Kajian Penggunaan Antibiotik pada Pasien Meningitis dan Ensefalitis Bakteri di Bangsal Rawat Inap Rumah Sakit Rujukan Utama
Study of Antibiotic Use in Meningitis and Encephalitis Bacterial Patients at Top Referral Hospital's in-Patient Ward
Diyan Ajeng Rossetyowati 1,4* , Ika Puspitasari 2 , Tri Murti Andayani 2 , Titik Nuryastuti 3
1 Department of Pharmacy, Pharmacy Academy of Jember, Jember, Indonesia, 68125
2 Department of  Pharmacology and Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmacy Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta, Indonesia 55281
3 Department of  Microbiology, Faculty Of Medicine, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta, Indonesia 55281
4 Doctoral Program in Pharmacology and Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta, Indonesia 55281 *E-mail: diyanajeng@akademifarmasijember.ac.id
Received: 25 Desember 2021; Accepted: 27 Desember 2021; Published: 31 Desember 2021

## Abstrak
Pemberian terapi antibiotik untuk pasien meningitis dan ensefalitis bakteri yang kurang tepat merupakan salah satu hal yang dapat membahayakan bagi keselamatan pasien dan menjadi permasalahan bidang kesehatan di berbagai  negara,  termasuk  Indonesia.  Fenomena  tersebut  berpotensi  meningkatkan  biaya  kesehatan  yang seharusnya dapat dihindari di era implementasi program JKN. Tujuan penelitian ini adalah untuk memberikan deskripsi profil penggunaan dan biaya antibiotik pada pasien meningitis dan ensefalitis bakteri yang menjalani rawat inap. Penelitian observasional ini dilakukan secara cross sectional selama Januari  – Desember 2019. Rekam medis pasien serta data tagihan biaya perawatan (billing) pasien digunakan sebagai bahan penelitian. Konfirmasi  dengan  tenaga  medis  dan  tenaga  kefarmasian  untuk  memperkuat  hasil  data  yang  diperoleh. Analisis deskriptif digunakan untuk mendeskripsikan penggunaan antibiotik dan biaya. Sebanyak 71 pasien anak dan dewasa memenuhi kriteria inklusi penelitian ini. Seluruh pasien mendapatkan antibiotic, dari hasil diketahui  sefalosporin  generasi  ketiga  (49.375%)  merupakan  golongan  antibiotik  yang  paling  banyak diresepkan  baik  dalam  bentuk  tunggal  maupun  kombinasi.  Rata-rata  pembiayaan  obat  dialokasikan  untuk penggunaan antibiotic yaitu 46.94%. Berdasarkan kategori lama perawatan, pasien dengan jumlah lebih besar menjalani rawat inap selama 8 – 14 hari berturut turut (45.99%) dengan terapi antibiotik secara berturut-turut. Penggunaan  antibiotik  yang  lazim  diberikan  kepada  pasien  meningitis  dan  ensefalitis  bakteri  tidak memperpendek  lama  tinggal  di  rumah  sakit.  Peresepan  antibiotik  pada  perlu  dipertimbangkan  lebih  lanjut dengan mempertimbangkan peta kuman lokal tentunya pada top referral hospital.
Kata Kunci : meningitis-ensefalitis bakteri, antibiotik, biaya obat

## Abstract
Inadequate  antibiotic  therapy  for  meningitis  and  bacterial  encephalitis  is  one  of  the  factors  that  can jeopardize patient safety and turn into a public health issue in a number of  nations, including Indonesia. This phenomena has the potential to raise health-care expenses, which should be avoided in the era of the JKN program's implementation. The goal of this research was to describe the profile of antibiotic use and cost in hospitalized meningitis and bacterial encephalitis patients. This cross-sectional observational study took place from January to December 2019. As study materials, patient medical records and billing data were employed. To enhance the data obtained, confirmation with medical and pharmaceutical personnel is required. Antibiotic use and expenditures were described using descriptive analysis. A total of 71 patients, both children and adults, met the study's inclusion criteria. Antibiotics were given to all of the patients, and the results revealed that third generation cephalosporins (49.375%) were the most commonly recommended antibiotic class, either alone or in combination. Antibiotic use receives 46.94% of total medication funding. According to the length of stay category, the majority of patients (45.99 %) were hospitalized for 8-14 days consecutively  with  antibiotic  medication.  Antibiotics,  which  are  typically  administered  to  patients  with
meningitis  and  bacterial  encephalitis,  had  no  effect  on  the  length  of  stay  in  the  hospital.  Antibiotic prescriptions must be carefully reviewed at top referrel hospital, taking into account the local germ map. Keywords: bacterial meningitis-encephalitis, antibiotics, drug costs.

## PENDAHULUAN
Kasus  meningitis  bakterial  di  negara berkembang  menjadi  suatu  penyakit  infeksi yang    menakutkan.  Kasus  ini  menyebabkan mortalitas dan morbiditas yang tinggi, sekitar 1,2 juta kasus meningitis bakteri terjadi setiap tahun  di  dunia  dengan  tingkat  kematian mencapai  135.000  jiwa.  Tingkat  kematian dari  pasien  meningitis  bakteri  antara  2-30% tergantung dari bakteri penyebab (Mitropoulos,  et  al  ,2008).  Data  dari Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia (2011)  melaporkan  hingga  akhir  tahun  2010 jumlah  kasus  meningitis  terjadi  pada masyarakat Indonesia berdasar jenis kelamin laki-laki  sebesar  12.010  (62,3%)  pasien, sedangkan pada wanita sekitar 7.371 (38,7%) pasien,  dari  kasus  tersebut  diketahui  pasien yang  meninggal  dunia  sebesar  1.025  (5,3%) pasien (Kemenkes RI, 2019).
Kematian yang terjadi disebabkan keterlambatan  pengenalan  tanda  dan  gejala atau  diagnosis,  keterlambatan  pemberian antibiotik,  dan  ketidaktepatan  pemberian antibiotik  (Stockdale  et  al, 2011).  Terapi meningitis  dilakukan  dengan  pemberian antibiotik  spektrum  luas  secara  intravena. Cara  ini  diharapkan  dapat  bekerja  efektif untuk  membunuh  dan  menghambat  dengan menembus  sawar  darah  otak    atau    Blood Brain Barrier (BBB), serta mampu masuk ke cairan serebrospinal (CSS). Antibiotik empiris yang sering digunakan pada pengobatan  meningitis  adalah  sefalosporine generasi tiga yaitu cefotaxime dan ceftriaxone,  serta  golongan  carbapenems (Mace, 2008).
Bersamaan dengan perkembangan penyakit meningitis beberapa antibiotik yang digunakan dalam terapi mengalami resistensi. Beberapa antibakteri yang resisten diantaranya  Staphylococcus  aureus  yang resisten  terhadap  metisilin  serta  golongan antibiotik β-lactam seperti vankomisin, selain
itu acinetobacter meningitis resisten carbepenem. Pemberian vankomisin maupun carbapenems bersama kortikosteroid mengalami hambatan untuk menembus sawar darah  otak.  Permasalahan  resistensi  tersebut menyebabkan  permasalahan  dalam  efek terapi  yang  diharapkan  untuk  mengatasi meningitis  dan ensefalitis bakteri  (Viladrich, 2004; Fiore et al, 2000).
Pembiayaan pengobatan dan peran model non  kompartemen  meningitis  dikategorikan menjadi pembiayaan kesehatan langsung dan tidak  langsung.  Penderita  meningitis  bakteri mengeluarkan biaya cukup besar yang harus dikeluarkan sepanjang hidup mereka. Pembiayaan terhitung dimulai pada pengobatan  gejala  sampai  dengan  perawatan jangka  panjang  pasien  (Wright  et  al.,  2013). Pembiayaan    meningitis  bakteri  menjadi sangat  besar  bukan  hanya  untuk  penderita, namun dialami pula oleh keluarga. Pembiayaan  penyakit  meningitis  cukup kompleks  terutama  pembiayaan  yang  harus dikeluarkan  untuk  meningitis  berat  (severe) meliputi perawatan di rumah sakit selama 5-6 bulan,  dengan  pengobatan  menggunakan antibiotik  secara  parenteral  (Benard  et  al, 2016 dan Wachter, 2005).
Pembiayaan dengan menggunakan antibiotik  akan  semakin  meningkat  apabila terjadi  ketidak  tepatan  pemilihan  antibiotik, seperti yang disebutkan dalam penelitian Lee et  al  (2014)  di  US  bahwa  penggunaan antibiotik  yang  tidak  sesuai  menyebabkan peningkatan  biaya  perawatan  di  rumah  sakit rata-rata 13 juta US dolar.
Penelitian ini bertujuan untuk memberikan deskripsi profil penggunaan dan beban biaya antibiotik pada pasien meningitis dan ensefalitis bakteri termasuk membandingkan  lama  rawat  inap  pasien dengan pemberian antibiotic yang digunakan dalam terapi.
METODE PENELITIAN
Penelitian ini bersifat deskriptif observasional  dan  dilakukan  secara  cross sectional  di  bangsal  rawat  inap  selama periode  Januari-Desember  2019.  Penelitian dilakukan dengan melakukan pencatatan data yang  terdapat  dalam  rekam  medis  pasien dengan  dasar  pengambilan  sesuai  dan memenuhi  etika  yang  ditetapkan  MHREC Fakultas  Kedokteran  Universitas  Gadjah Mada dengan no KE/FK/0066/EC/2018.

## Bahan
Seluruh  data  rekam  medis  pasien  yang terdiagnosa  meningitis  dan  ensefalitis  (G00 dan G005) di RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta dan  RSUP  Dr.  Kariadi,  Semarang.  Data pasien  yang  digunakan  yaitu  pasien  dengan kriteria terdiagnosa meningitis dan ensefalitis bakteri  ,pasien  rawat  inap  (72  jam  setelah diagnosa ditegakkan), memiliki data laboratorium  CSS  dan/atau  kultur  darah, menerima  resep  antibiotik  secara  parenteral, memiliki  catatan  pembiayaan  yang  lengkap baik umum dan pasien JKN.

## Alat
Lembar pengumpul data, Pedoman Dasar Terapi  Rumah  Sakit  (PDT-RS),  Guideline Diagnosis  and  Treatment  of  Acute  Bacterial Meningitis  (ESCMID),  Practice  Guidelines for Management Bacterial Meningitis (IDSA).

## Analisis Data
Pengumpulan  data  dilakukan  melalui pencatatan  rekam  medis  pada  kedua  Rumah Sakit selama   bulan Januari–Desember  2019, adapun dalam tahap awal dilakukan pengumpulan  data  dari  kelengkapan  data pasien (nama, umur, jenis kelamin, diagnosis awal,  diagnose  akhir,  anamnesis,  hasil pemeriksaan    laboratorium  patologi  dan mikrobiologi,  EEG,    ECG,    CT    Scan,    dan radiografi)    dan    profil  penggunaan    obat. Data  yang  telah  lengkap  dipindahkan  ke lembar  pengumpul  dan  ditransfer  ke  dalam Microsoft Excel.
Pada  analisa  biaya  antibiotik  dihitung dari data billing pasien dengan memperhitungkan cost to charge ratio (CCR) untuk merepresentasikan biaya yang
sesungguhnya.  Hasil  analisis  dinyatakan dalam  bentuk  persentase  atau  mean  yang disertai dengan standard deviasi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Terdapat  83  pasien  dari  rumah  sakit rujukan  di  Yogyakarta  dan  81  pasien  dari rumah  sakit  rujukan  di  Semarang  dengan diagnosis  meningitis  dan  ensefalitis  bakteri tanpa penyakit penyerta.
Diketahui  pada Tabel 1  tidak  seluruh pasien meningitis dan ensefalitis yang terdata di  RS  dapat  digunakan  sebagai  partisipan dalam penelitian, dikarenakan tidak memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  meninggal (22%  dan  17%),  pulang  paksa  (1,20%)  dan penyebab meningitis non bakteri  atau pasien dengan TBC (21% dan 32%).
Dari data karakteristik sampel ( Tabel 2 ) menunjukkan  bahwa  morbiditas  usia  pasien dengan  meningitis  dan  ensefalitis  bakteri, banyak  diketemukan  pada  pasien  pediatri, anak,  dewasa  dan  tua,  sedangkan  pada  usia remaja  jarang  terjadi.  Tingkat  kejadian  dari kedua rumah sakit menunjukkan jumlah yang tinggi pada kelompok usia < 1 bulan sampai dengan  <  12  tahun,  serta  20  tahun  sampai dengan  60  tahun.  Hal  ini  tentunya  berkaitan dengan kondisi fungsi sistem organ, lemahnya  imunitas,  dan  intensitas  interaksi serta kegiatan sehari-hari yang aktif.
Tabel 1. Jumlah kasus pasien rawat inap dengan meningitis pada top referral hospital di
Yogyakarta dan Jawa Tengah Kriteria Rumah Sakit di Yogyakarta Rumah Sakit di Semarang Jumlah (n) (%) Jumlah (n) (%) Meningitis bakteri 19 23,46 24 28,92 Ensefalitis bakteri 2 2,47 0 0,00 Meningoensefalitis bakteri 17 20,99 9 10,84 Meninggal 22 27,16 17 20,48 Pulang paksa 0 0,00 1 1,20 Meningitis non bakteri (HIV, Jamur, TB) 21 25,93 32 38,55 Total 81 100 83 100
Penelitian  Cho,  et  al  (2010)  menyebutkan bahwa  pasien  anak  dengan  meningitis bakterial paling banyak menyerang kelompok usia < 2 tahun (82,1%).
Penderita  meningitis  bakteri,  ensefalitis bakteri,  dan  meningoensefalitis  bakteri menunjukkan  jenis  kelamin  laki-laki  (57.89 % dan 57.58%), lebih beresiko dibandingkan dengan  perempuan  (42.11%  dan  42.42%). Laki-laki cenderung lebih banyak mengalami resiko  disebaban  gaya  hidup  dan  tuntutan aktivitas  laki-laki  sehari  hari  lebih  sering dilakukan di luar rumah. Tingkat keterpaparan tentunya cukup tinggi sehingga dengan  kondisi  imunitas  dan  fisik  yang lemah, menyebabkan mudah terinfeksi bakteri ataupun virus (Schurz dkk, 2019).
Lama  perawatan  pasien  di  rumah  sakit pada penelitian ini berkisar antara 5 – 48 hari. Berdasarkan kategori lama perawatan
diketahui  pasien  dengan  jumlah  lebih  besar menjalani  rawat  inap  selama  8  –  14  hari (39,47% dan 52,52%).
Hal lain yang ditemui, yaitu terdapat pula pasien  dengan  lama  perawatan  lebih  dari  14 hari dengan jumlah cukup besar yang menjadi perhatian  yaitu  15  –  21  hari  (23,68%  dan 24,24%) dan > 28 hari (15,79% dan 12,12%). Pada pasien meningitis dan ensefalitis bakteri memiliki  kondisi  klinis  yang  berat.    Adanya komplikasi  neurolis  dan  sistemik  semakin memperumit  manifestasi  klinis  yang  terjadi, hingga dapat mempengaruhi lama perawatan (Van  de  Beek  et  al,  2004).    Pasien  dengan meningitis  dan  ensefalitis  bakteri  memiliki kondisi klinis yang berat.  Adanya komplikasi neurolis  dan  sistemik  semakin  memperumit manifestasi  klinis  yang  terjadi,  hingga  dapat mempengaruhi lama perawatan (Steiner et al, 2005).
Tabel 2. Karakteristik pasien rawat inap dengan meningitis dan ensefalitis bakteri pada top referral hospital di Yogyakarta dan Jawa Tengah No Karakteristik RS di Semarang RS Di Yogyakarta Jumlah pasien (n) Persentase (%) Jumlah pasien (n) Persentase (%) 1 Usia < 1 bulan 5 13.16 10 30.30 1 bulan - <2 tahun 10 26.32 6 18.18 2 tahun - <12 tahun 12 31.58 6 18.18 12 tahun - <18 tahun 0 0.00 3 9.09 18 tahun - <20 tahun 0 0.00 1 3.03 20 tahun - <40 tahun 7 18.42 6 18.18 40 tahun - 60 tahun 4 10.53 0 0.0 > 60 tahun 0 0.00 1 3.03 2 Jenis Kelamin Laki-laki 22 57.89 19 57.58 Perempuan 16 42.11 14 42,42 3 Status Pembiayaan Umum/ Mandiri 4 10.53 5 15.15 JKN Non PBI 28 73.68 15 45.45 JKN PBI 4 10.53 8 24.24 Jamkesda 2 5.26 5 15.15 4 Lama Perawatan (LOS) 3 - 7 hari 7 18.42 2 6.06 8 – 14 hari 15 39.47 17 51.52 15 – 21 hari 9 23.68 8 24.24 21 – 28 hari 1 2.63 2 6.06 > 28 hari 6 15.79 4 12.12
Dari  hasil  penelitian  ini  menegaskan pemberian  antibiotik  pada  kasus  meningitis dan  ensefalitis  bakteri  memberikan  manfaat bagi  pasien.  Rata-rata  lama  perawatan  pada pasien  meningitis  dan  ensefalitis  bakteri dengan  dan  tanpa  terapi  antibiotik,  jauh berbeda  lama  perawatan.  Seperti  pada  suatu publikasi  diketahui  angka  mortalitas  pada pasien  yang  diobati  adalah  sekitar  10%  dari jumlah  kasus  yang  dilaporkan.  Angka kematian untuk kasus yang tidak diobati dapat mencapai 50-90% (Japardi, 2012).
Mayoritas  antibiotik  pada  penelitian  ini diberikan  melalui  rute  intravena.  Jenis antibiotik yang paling sering digunakan dalam penelitian  ini  adalah  sefalosporin  generasi  3 (49,375%)  dengan  seftriakson  sebagai  jenis antibiotik  yang  paling  sering  digunakan  dan diberikan  secara  tunggal  (Gambar  1). Golongan  antibiotik  lain  yang  paling  sering
diresepkan  pada  pasien  dalam  penelitian  ini adalah cefotaxime (16,250%).
Golongan  sefalosporin  yaitu  ceftriaxone  dan cefotaxime  merupakan  antibiotik  spektrum luas  yang  memiliki  kemampuan  dalam penetrasi  ke  CSS.  Antibiotik  ceftriaxone digunakan  sebagai  antibiotik  empiris  pilihan pertama untuk meningitis bakteri yang efektif terhadap  perbaikan  kondisi  klinis  pasien dewasa,  biasanya  dikombinasikan  dengan dexamethasone  (Griffiths et  al ,  2018). Penggunaan  sefalosporin  generasi  ketiga (ceftriaxone,  cefotaxime,  dan  ceftazidime) efektif  terhadap  terapi  empiris  meningitis bakteri, terutama pada anak yang disebabkan karena bakteri Streptococcus, Staphylococcus,
dan E. coli (Mangistu, dkk, 2013). Dari pola penggunaan  antibiotik  pada top  referral hospital dalam  penelitian  ini  menunjukkan adanya  penggunaan  antibiotic  cefoperazon- sulbactam yang mulai digunakan dalam terapi pasien  rawat  inap  meningitis  dan  ensefalitis bakteri  pada  rumah  sakit  di  Semarang. Pemberian  cefoperazon  sulbactam  biasanya diberikan  karena  kondisi  pasien  yang  tidak stabil  dan  cenderung  memburuk.  Diketahui pada  suatu  publikasi  penelitian  bahwa penetrasi  CSS  dari cefoperazone  sulbactam dalam  pengobatan  meningitis  dewasa  telah dilaporkan  rasio  konsentrasi  14,5%.  Hal  ini terkait  dengan  tingkat  keparahan  kerusakan pada  sawar  darah-otak  oleh  peradangan (Wang et al , 2015).
Pada penelitian ini, rata-rata biaya terapi untuk semua obat yang harus dikeluarkan yaitu Rp. 2.095.725,90  (rentang  biaya  Rp  121.507-Rp 13.878.890), sedangkan untuk rata-rata biaya antibiotika  yang  dikeluarkan  yaitu  Rp.

## Tabel 3. Biaya pemakaian antibiotik meningitis dan ensefalitis bakteri pada top referral hospital di
Yogyakarta dan Jawa Tengah Biaya Antibiotik (Rp)  Total Biaya Terapi (Rp)  Persentase (%) Total Biaya untuk 71 pasien 69.839.981,87 148.796.538,64 46,94 Mean 983.661,72 2.095.725,90 46,94 SD 1.702.537,38 2.602.330,81 Min-Maks 26.985 - 9.134.555 121.507 - 13.878.890
Gambar 1. Jenis antibiotik pada pasien meningitis dan ensefalitis bakteri. Satu pasien dapat memperoleh lebih dari satu antibiotik .
983.661,72  (rentang  biaya  Rp.  26.985  –  Rp. 9.134.555) tentunya hal ini juga memperhitungkan  CCR  0,76  dan  1  secara berturut  turut  ( Tabel 3).  Proporsi  biaya antibiotik  terhadap  total  biaya  terapi  pasien adalah  46,94%.  Secara  deskriptif  terdapat perbedaan pada, biaya obat non antibiotik dan biaya  antibiotik,  baik  antara  penggunaan antibiotik rasional dan tidak rasional.
Peningkatan dan penurunan biaya terapi dapat berkontribusi pada beban yang harus dibayar pasien  (umum),  pihak  asuransi  swasta,  atau oleh Badan
Penyelenggara
Jaminan
Kesehatan
Sosial Kesehatan (BPJS Kesehatan)  yaitu  pasien  dengan  status  JKN yang saat ini sedang digalakkan di Indonesia. Pemilihan  antibiotik  dalam  terapi  perlu dipertimbangkan  secara  lebih  mendalam. Terutama  ada  ataupun  tidak  terdapatnya manfaat  klinis  bagi  pasien.  Selain  itu, penggunaan  antibiotik  perlu  kewaspadaan terjadinya  peningkatan  risiko  resistensi  yang berdampak  terhadap  pengeluaran  biaya kesehatan  yang  tidak  diperlukan  (Korinek et al ,  2006).  Dampak  negatif  penggunaan antibiotik  yang  tidak  sesuai  berpengaruh terhadap lama perawatan dan dapat merugikan
bukan hanya pasien secara individu tetapi juga rumah  sakit  dan  pembiayaan  kesehatan  oleh negara secara keseluruhan.

## KESIMPULAN
Seluruh  pasien  meningitis  dan  ensefalitis bakteri  dalam  penelitian  ini  mendapatkan antibiotik selama menjalani perawatan di top referral  hospital  yang  berada  di  wilayah Yogyakarta  dan  Jawa  Tengah.  Golongan antibiotik yang paling sering digunakan dalam penelitian  ini  adalah  sefalosporin  generasi  3 (49,375%)  dengan  seftriakson  sebagai  jenis antibiotik  yang  paling  sering  digunakan  dan diberikan secara tunggal. Pemberian antibiotik pada  meningitis  dan  ensefalitis  bakteri  tidak terbukti dapat memperpendek lama perawatan di  rumah  sakit.  Lama perawatan  pada pasien dengan  terapi  antibiotik  adalah  8-14  hari. Selain  tidak  memperpendek  lama  tinggal  di rumah  sakit,  penggunaan  antibiotik  juga berkontribusi cukup besar terhadap total biaya terapi pasien. Sebesar 46.94% dari total biaya terapi dipergunakan untuk pembiayaan antibiotik. Penggunaan antibiotik pada pasien meningitis  dan  ensefalitis  bakteri  perlu pertimbangan  lebih  mendalam,  terutama dengan menyusun peta bakteri di rumah sakit.

## DAFTAR PUSTAKA
Bénard,  S.,  Wright,  C.,  Voisine,  J.,  Olivier,  C.  W.,  &  Gaudelus,  J.,  2016.  Lifetime  cost  of meningococcal  disease  in  France:  Scenarios  of  severe  meningitis  and  septicemia  with purpura fulminans. Journal of infection and public health, 9(3), 339-347.
Cho, H. K., Lee, H., Kang, J. H., Kim, K. N., Kim, D. S., Kim, Y. K., & Kim, K. H., 2010. The Causative Organisms of Bacterial Meningitis In Korean Children in 1996-2005. Journal of Korean medical science, 25(6), 895-899.
Fiore, A. E., Moroney, J. F., Farley, M. M., Harrison, L. H., Patterson, J. E., Jorgensen, J. H., &  Schuchat,  A.,  2000.  Clinical  Outcomes  Of  Meningitis  Caused  By  Streptococcus Pneumoniae in The Era of Antibiotic Resistance. Clinical infectious diseases, 30(1), 71- 77.
Griffiths, M. J., McGill, F., & Solomon, T., 2018. Management of acute meningitis. Clinical Medicine, 18(2), 164.
Japardi, I., 2012. Meningitis Meningococcus. USU digital library.
Kemenkes  RI.,  2019.  Panduan  Deteksi  dan  Respon  Penyakit  Meningitis  Meningokokus. Direktorat Jenderal Pencegahan dan Pengendalian Penyakit, Kementerian Kesehatan RI.
Korinek, A. M., Baugnon, T., Golmard, J. L., van Effenterre, R., Coriat, P., & Puybasset, L., 2006.  Risk  factors  for  adult  nosocomial  meningitis  after  craniotomy  roleof  antibiotic prophylaxis. Neurosurgery, 59(1), 126-133.
Lee,  Y.  H.,  Liu,  G.,  Thiboutot,  D.  M.,  Leslie,  D.  L.,  &  Kirby,  J.  S.,  2014.  A  retrospective analysis  of  the  duration  of  oral  antibiotic  therapy  for  the  treatment  of  acne  among adolescents:  investigating  practice  gaps  and  potential  cost-savings.  Journal  of  the American Academy of Dermatology, 71(1), 70-76.
Mace, S. E., 2008. Acute bacterial meningitis. Emergency medicine clinics of North America, 26(2), 281-317.
Mangistu, A., Gaeseb, J., Uaaka, G., Ndjavera, C., Kambyambya, K., Indongo, L., & Sagwa, E.,  2013.  Antimicrobial  sensitivity  patterns  of  cerebrospinal  fluid  (CSF)  isolates  in Namibia:  implications  for  empirical  antibiotic  treatment  of  meningitis.  Journal  of pharmaceutical policy and practice, 6(1), 1-10.
Mitropoulos, I.F., Hermsen, D.E., Rotschafer, D.J., 2008.Central nervous system Infections In: Pharmacotherapy-A pathophysiologic approach. McGraw-Hill. pp:1923-1942
Steiner, I., Budka, H., Chaudhuri, A., Koskiniemi, M., Sainio, K., Salonen, O., & Kennedy, P. G.  E.,  2005.  Viral  encephalitis:  a  review  of  diagnostic  methods  and  guidelines  for management. European journal of Neurology, 12(5), 331-343.
Stockdale, A.J., Weekes, M.P., Aliyu, S.H. An Audit of Acute bacterial meningitis in a large teaching hospital 2005-10., 2011. QJM. 104 (12):1055-1063
Schurz H, Salie M, Tromp G, Hoal EG, Kinnear CJ, Möller M., 2019. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility. Human Genomics;13:2:1-12
Tunkel, A.R., Gleaser, C.A., Bloch, K.C., et al., 2008. The management of enchepalitis: clinical practice  guidelines  by  the  infectious  diseases  society  of  america.  IDSA  guidelines.  47: p.303-327
Van de Beek, D., De Gans, J., Spanjaard, L., Weisfelt, M., Reitsma, J. B., & Vermeulen, M. 2004.  Clinical  features  and  prognostic  factors  in  adults  with  bacterial  meningitis.  New England Journal of Medicine, 351(18), 1849-1859.
Viladrich,  P.F.,  2004.  Management  of  Meningitis  Caused  by  Resistant  Streptococcus pneumoniae. Management of Multiple Drug-Resistant Infection. p:31-48
Wang,  Q.,  Wu,  Y.,  Chen,  B.,  &  Zhou,  J.,  2015.  Drug  concentrations  in  the  serum  and cerebrospinal  fluid  of  patients  treated  with  cefoperazone/sulbactam  after  craniotomy. BMC anesthesiology, 15(1), 1-8.
Wright,  C.,  Wordsworth,  R.,  Glennie,  L.  Counting  the  cost  of  meningoccal  disease.,  2013 Pediatric Drugs. 15:49-58.
Wachter, K., 2005. Look for Neurologic Complications of Anesthesia. Ob. Gyn. News, 40(18), 10-11.