## Seftarolin,  Antibiotik  Baru  dengan  Aktivitas  Anti-MRSA:  Sebuah  Kajian Efektivitas, Keamanan, dan Biaya Penggunaan
( Ceftaroline,  a  New  Anti-MRSA  Antibiotic:  a  Review  of  the  Efficacy,  Safety,  and  Cost  of Utilisation )
Steven Victoria Halim 1,2* , Eko Setiawan 1,2
1 Pusat Informasi Obat dan Layanan Kefarmasian (PIOLK), Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya, Surabaya
2 Departemen Farmasi Klinis dan Komunitas, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya, Surabaya. E-mail: stevenvictoria@staff.ubaya.ac.id
Article Info: Received: 13 Februari 2020 in revised form: 16 Februari 2020 Accepted: 17 Maret 2020
Available Online: 17 Maret 2020

## ABSTRACT
A  growing  problem  in  the  medical  field  is  the  development  of  antibiotic resistant  pathogens.  One  reason  this  development  is  so  important  is  that  in recent years there is a shortage of new antibiotics in development to combat resistant pathogens. It worths to mention that while 19 new antibiotics were released  in  the  period  1980  to  1984,  this  had  dropped  to  just  three  in  the period 2005 to 2009. Ironically, the shortage of new antibiotics occur in the era  where  growing  number  of  pathogens  develop  resistance  to  multiple antibiotics  that  previously  effectively  used  to  treat  the  infections.  As  a consequent, it is essential that the efficacy of last resort antibiotics, including the new antibiotics, be maintained as long as possible. Ceftaroline is a new antibiotic in Indonesia market which has methicillin-resistant Staphylococcus aureus activity and it belongs to the cephalosporins. Further understanding  related  to  basic  profile  of  ceftaroline,  efficacy  and  safety, cost,  and  place  in  therapy  is  needed  to  optimize  the  responsible  used  of ceftaroline in daily medical practice
Keywords : Ceftaroline Cephalosporins Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Corresponding Author: Steven Victoria Halim Fakultas Farmasi Universitas Surabaya Surabaya
60284
Indonesia email : stevenvictoria@staff.ubaya.ac.id
Copyright © 2019 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style):
Halim,  S.V.,  &  Setiawan,  E.  (2020).  Seftarolin,  Antibiotik  Baru  dengan  Aktivitas  Anti-MRSA:  Sebuah  Kajian  Efektivitas, Keamanan,  dan  Biaya  Penggunaan. Jurnal  Farmasi  Galenika:  Galenika  Journal  of  Pharmacy  (e-Journal), 6 (1),  160-180. doi:10.22487/j24428744.2020.v6.i1.15015
Jurnal Farmasi Galenika ( Galenika Journal of Pharmacy ) (e-Journal) 2020; 6(1): 160 – 180 ISSN : 2442-8744 (electronic); 2442-7284 (printed) Journal Homepage: https://bestjournal.untad.ac.id/index.php/Galenika DOI: 10.22487/j24428744.2020.v6.i1.15015

## ABSTRAK
Peningkatan jumlah patogen yang mengalami resistensi terhadap antibiotik merupakan permasalahan di bidang kesehatan.  Salah  satu  faktor  yang  menyebabkan  infeksi  akibat  patogen  resisten  menjadi  permasalahan  besar adalah  kelangkaan  antibiotik  baru  untuk  mengatasi  patogen  resisten.  Sebagai  catatan  penting,  jumlah  temuan antibiotik baru turun dari 19 jenis selama kurun waktu 1980-1984 menjadi tiga jenis selama periode waktu 2005- 2009. Sayangnya, kelangkaan antibiotik baru tersebut terjadi pada suatu masa dimana terjadi peningkatan jumlah patogen  yang  mengalami  resistensi  terhadap  lebih  dari  satu  jenis  antibiotik  yang  sebelumnya  efektif  untuk mengatasi  infeksi.  Oleh  karena  itu,  efektivitas  dari  antibiotik  lini  akhir,  termasuk  antibiotik  baru,  seharusnya dijaga  selama  mungkin.  Seftarolin  merupakan  sebuah  antibiotik  baru  di  Indonesia  dari  golongan  sefalosporin yang memiliki aktivitas terhadap MRSA. Pemahaman mendalam terkait profil dasar seftarolin, bukti efektivitas dan keamanan, biaya terapi, serta posisi seftarolin dalam terapi dibutuhkan untuk mengoptimalkan penggunaan seftarolin secara bertanggung jawab.
Kata kunci: Seftarolin, Sefalosporin, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus .

## PENDAHULUAN
Penyakit  infeksi  merupakan  salah  satu  permasalahan  yang  menyebabkan  peningkatan  beban,  baik secara  klinis  maupun  finansial,  suatu  sistem  kesehatan  secara  global  (GBD  2015  and  HALE Collborators,  2016;  Traebert et  al., 2016;  Van  Lier et  al., 2016).  Dibandingkan  dengan  data  satu dekade yang lalu, angka disability-adjusted life year (DALY) yang disebabkan oleh infeksi pada 195 negara  di  dunia  cenderung  mengalami  penurunan  (GBD  2015  and  HALE  Collborators,  2016). Disability-adjusted life year (DALY) merupakan salah satu parameter yang direkomendasikan untuk mengukur  beban  suatu  penyakit  sehingga  dapat  dilakukan  perbandingan  beban  antar  waktu,  antar golongan penyakit, dan antar negara (Devleesschauwer et al., 2014). Penemuan antibiotik baru dengan spektrum  aktivitas  antibakteri  yang  lebih  baik  hingga  akhir  dekade  tahun  2000-an  merupakan  salah satu  faktor  penting  yang  berkontribusi  terhadap  penurunan  DALY  tersebut  (Centers  for  Disease Control,  2013;  Lobanovska  &  Pilla,  2017).  Ironisnya,  keberhasilan  penggunaan  antibiotik  untuk menurunkan DALY akibat penyakit infeksi dapat mengalami penurunan yang bermakna (Kmietowicz, 2017). Faktor utama penyebab ancaman tersebut adalah peningkatan kasus infeksi oleh patogen yang mengalami  resistensi  terhadap  satu  atau  lebih  jenis  antibiotik  dan  kelangkaan  antibiotik  baru  untuk mnegatasi infeksi akibat patogen tersebut. Tanpa adanya intervensi yang tepat, pada tahun 2050, angka kematian yang disebabkan oleh infeksi dapat lebih tinggi dibandingkan dengan kematian akibat kanker (O’Neill, 2014).
Salah  satu  jenis  patogen  yang  sering  teridentifikasi  sebagai  penyebab  infeksi  dan  mengalami peningkatan temuan kasus resistensinya adalah Staphylococcus aureus (Chen & Huang, 2014; Ding et al., 2009;  Doyle et  al., 2011;  Tsering et  al., 2011;  Vincent et  al., 2009).  Penelitian  yang  dilakukan pada sebuah rumah sakit ( single site ) menunjukkan S. aureus sebagai patogen penyebab infeksi darah ( Blood  Stream  Infection ;  BSI)  dan  infeksi  saluran  nafas  bagian  bawah  ( Lower  Respiratory  Tract Infection ; LRTI) nomor 3 dan 4 terbanyak, secara berturut-turut (Ding et al., 2009). Hasil penelitian pada  sebuah  rumah  sakit  tersebut  selaras  dengan  hasil  temuan multi-site  research yang  semakin mempertegas besarnya beban penyakit infeksi yang disebabkan oleh S. aureus . Vincent et al., (2009) menemukan S. aureus sebagai patogen gram positif terbanyak di ruang rawat intensif ( intensive care unit ;  ICU)  rumah  sakit  di  kawasan  Eropa  Barat,  Eropa  Timur,  Amerika  Tengah/Selatan,  Amerika Utara,  Oseania,  Afrika,  dan  Asia  (Vincent et  al., 2009).  Ironisnya,  beberapa  bukti  penelitian menunjukkan  persentase  dari  S. aureus yang  mengalami  resistensi  menjadi methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) dapat dikatakan cukup besar (Doyle et al., 2011; Tsering et al., 2011; Vincent et  al., 2009).  Doyle et  al., (2011)  melaporkan  sebanyak  56,80%,  65,20%,  dan  54,40%  dari total  S. aureus yang  teridentifikasi  pada  kasus central  line  associated BSI, cathether  associated urinary  tract infection (UTI),  dan ventilator-associated  pneumonia (VAP)  telah  membentuk mekanisme resistensi terhadap metisilin (Doyle et al., 2011). Penelitian di kawasan Asia menunjukkan rentang  prevalensi  infeksi  yang  disebabkan  oleh  MRSA  berkisar  antara  0%-87,4%.  Di  Indonesia,
terdapat  sebuah  penelitian  terpublikasi  yang  menyatakan  persentase  temuan  MRSA  pada  sebuah rumah sakit sebesar 28% (Chen & Huang, 2014).
Vankomisin merupakan antibiotik pilihan pertama untuk infeksi yang disebabkan oleh MRSA (Liu et al., 2011).  Namun  demikian,  akhir-akhir  ini  efektivitas  vankomisin  untuk  terapi  infeksi  oleh  MRSA semakin  dipertanyakan  dengan  mempertimbangkan  temuan  strain  MRSA  dengan  peningkatan  nilai minimum inhibitory concentration (MIC) vankomisin (van Hal et al., 2012; Wi et al., 2012; Yeh et al., 2012).  Saat  ini  terdapat  beberapa  antibiotik  di  Indonesia  yang  dapat  digunakan  sebagai  terapi  untuk kasus  infeksi  oleh  MRSA  yang  tidak  dapat  teratasi  oleh  vankomisin,  antara  lain:  linesolid  dan daptomisin (Canut et al., 2012; Moore et al., 2011). Namun demikian, antibiotik tersebut tidak dapat digunakan  untuk  seluruh  kasus infeksi akibat MRSA,  misalnya:  daptomisin  yang  tidak  efektif  untuk kasus infeksi MRSA dengan site of infection di paru-paru (Sauermann et al., 2008; Silverman et al., 2005).  Oleh  karena  itu,  keberadaan  antibiotik  dengan  aktivitas  anti-MRSA  lain  dibutuhkan  sebagai alternatif terapi untuk kasus yang tidak dapat teratasi oleh beberapa antibiotik yang saat ini terdapat di Indonesia.
Seftarolin, sebuah antibotik sefalosporin generasi ke-5, merupakan antibiotik lain yang dapat berperan penting dalam tata laksana penyakit infeksi oleh MRSA (Beauduy & Winston, 2018; Craig & Andes, 2015;  Gallagher  &  MacDougall,  2018;  Tortora et  al., 2019).  Tinjuan  pustaka  ini  bertujuan  untuk mengkaji  literatur  terkait  profil  dasar  seftarolin,  bukti  efektivitas  dan  keamanan,  biaya  terapi,  serta posisi seftarolin dalam terapi. Profil dasar yang dibahas pada tinjauan pustaka ini meliputi: mekanisme kerja,  struktur  kimia,  parameter  farmakokinetika-farmakodinamika  (atau  disebut  juga  dengan  istilah farmakokinetika-farmakodinamika  indeks),  dan  indikasi  yang  disetujui  oleh  lembaga  yang  memiliki otoritas ( approved indication ). Konsep umum terkait prinsip farmakokinetika-farmakodinamika pada terapi  infeksi  akan  dipaparkan  terlebih  dahulu  sebagai  pengantar  sebelum  pembahasan  secara  lebih spesifik  untuk  seftarolin.  Hanya  artikel  penelitian  dalam  bentuk  kajian  sistematis  dan  meta-analisis pada  kasus  infeksi  sesuai  dengan approved  indication yang  ditampilkan  pada  bagian  efektivitas  dan keamanan  seftarolin.  Dasar  pemilihan  jenis  artikel  tersebut  mengacu  pada  hierarki  bukti  penelitian ( level  of  evidence ),  dimana  kedua  jenis  artikel  tersebut  ditempatkan  pada  tingkat  tertinggi.  Sebagai upaya  untuk  memetakan  posisi  seftarolin  dalam  tata  laksana  penyakit  infeksi,  beberapa  pedoman terapi sesuai dengan approved indication akan digunakan pada tinjauan pustaka ini. Selain seftarolin, masih  terdapat  antibiotik  lain  dari  golongan  sefalosporin  generasi  ke-5  yang  memiliki  aktivitas terhadap  MRSA,  yakni:  seftobiprol.  Namun  demikian,  informasi  terkait  seftobiprol  tidak  termasuk dalam tinjauan pustaka ini.

## MEKANISME KERJA, STRUKTUR KIMIA, DAN INDIKASI PADA LABEL
Seftarolin  dapat  mengeradikasi  bakteri  dengan  cara  berikatan  pada penicillin  binding  protein (PBP) 1a,  1b,  2a,  2b,  2x,  dan  3  yang  menyebabkan  proses  pembentukan  jembatan  ( cross-linking ) antar komponen  penyusun  dinding  sel  bakteri tidak  terjadi.  Aktivitas  seftarolin  terhadap  MRSA  terjadi melalui  ikatan  terhadap  PBP  2a.  Apabila  dibandingkan  dengan  antibiotik  lain  dari  golongan  beta- laktam, seftarolin memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap PBP 2a.  Aktivitas pada PBP 2a inilah yang  menjadi  target  resistensi  MRSA  terhadap  Seftarolin,  yaitu  dengan  mengubah  gen  MecA  yang berperan penting pada pembentukan PBP 2a (Craig & Andes, 2015; Gallagher & MacDougall, 2018; Zhanel et al., 2009). Selain afinitas terhadap PBP 2a yang tinggi, aktivitas seftarolin terhadap MRSA juga  terkait  dengan  keberadaan  cincin  1,3 thiazole dan oxime  group pada  strukturnya  (Gambar  1). Beberapa kelebihan lain dari struktur kimia seftarolin antara lain:
a. keberadaan  cincin  1,2,4 thiadiazole yang  dapat  meningkatkan  afinitas  terhadap  enzim transpeptidase,  salah  satunya PBP,  dan  meningkatkan  permeabilitas  terhadap  bakteri  gram negatif,
b. keberadaan  grup  fosfono  yang  dapat  meningkatkan  kelarutan  seftarolin  dalam  air,  namun  grup fosfono ini hanya terdapat pada saat seftarolin berada dalam bentuk prodrug (Zhanel et al., 2009).

## Gambar 1. Struktur Seftarolin
Seftarolin  yang  tersedia  di  pasaran  adalah  seftarolin  fosamil  yang  merupakan  prodrug.  Dalam  tubuh manusia, seftarolin fosamil akan segera dimetabolisme oleh enzim fosfatase di plasma menjadi bentuk aktif,  yakni:  seftarolin.  Metabolisme  seftarolin  tidak  melibatkan  enzim  sitokrom  P450  (CYP  P450) melainkan proses hidrolisis pada cincin beta laktam menjadi metabolit tidak aktif, yaitu seftarolin M- 1.  Detail  profil  farmakokinetika  seftarolin  mulai  dari  absorpsi  sampai  dengan  ekskresi  dapat  dilihat pada tabel 1 (American society of health-system pharmacist, 2018; Craig & Andes, 2015).

## Tabel 1. Farmakokinetika Seftarolin
Farmako- kinetika Keterangan Absorpsi
C max dan t max
1. Seftarolin  600  mg  diberikan  secara  IV  infus  selama  60  menit  setiap  12  jam dalam 14 hari menunjukkan C max 21,3 µg/ml dan t max 0,9 jam
2. Seftarolin  600  mg  diberikan  secara  IV  (50  ml)  selama  5  menit  setiap  8  jam menunjukkan C max 32,5 µg/ml
3. Seftarolin  600  mg  diberikan  secara  IV  (50  ml)  selama  60  menit  setiap  8 jam dalam 5 hari menunjukkan C max 17,4 µg/ml Distribusi
1. V d pada pasien dewasa sehat saat masa tunak adalah 20,3 L
2. Ikatan obat protein 20%
Metabolisme Seftarolin  fosamil  adalah  prodrug  yang  akan  dimetabolisme  enzim  fosfatase  di plasma  menjadi  bentuk  aktif  seftarolin.  Seftarolin  dimetabolisme  lebih  lanjut melalui proses hidrolisis menjadi bentuk tidak aktif Seftarolin M-1 Ekskresi Seftarolin  dan  metabolitnya  diekskresi  melalui  urin  setelah  melewati  filtrasi glomerulus  (64%  sebagai  bentuk  tidak  berubah,  dan  2%  bentuk  metabolit Seftarolin M-1) dan 6% diekskresi melalui feses Waktu paruh eliminasi adalah 2,7 jam
Keterangan Tabel 1: V d = volume distribusi, IV= intravena
Seftarolin  fosamil  mendapatkan  ijin  edar  di  Amerika  Serikat  dari Food  and  Drug  Administration (FDA)  pada  tahun  2010  dengan  nama  dagang  Teflaro ® (Food  and  Drug  Administration,  2012). Beberapa tahun kemudian, seftarolin fosamil memperoleh ijin edar di Eropa (oleh European Medicine Agency ; EMA tahun 2012) dan Australia (oleh Therapeutics Goods Administration ; TGA tahun 2013) dengan nama dagang  yang berbeda, yaitu Zinforo ® (European Medicines Agency, 2019; Therapeutic Goods Administration Health Safety Regulation, 2013). Selain nama dagang yang berbeda, seftarolin yang  tersedia  di  Amerika  Serikat  berbeda  dengan  yang  tersedia  di  Eropa  dan  Australia  dari  segi kekuatan sediaan. Teflaro ® memiliki 2 (dua) kekuatan, yaitu: 400 mg dan 600 mg serbuk steril dalam 20  ml  vial,  sedangkan  Zinforo ® hanya  memiliki  1  kekuatan  sediaan,  yaitu  600  mg  dengan  bentuk
sediaan  yang  sama.  Indikasi  penggunaan  seftarolin  yang  disetujui  di  tiga  negara  tersebut  ( approved indication ),  yaitu: acute  bacterial  skin  and  skin  structure  infections (ABSSSi)/ skin  and  soft  tissue infection (SSTi)  dan community-acquired  bacterial  pneumonia (CABP).  Aturan  penggunaan  untuk pasien dewasa yang disetujui di tiga negara tersebut adalah sebagai berikut:
a. untuk  indikasi  CABP,  ABSSi  atau  SSTi  dapat  menggunakan  Seftarolin  dengan  dosis  600  mg setiap 12 jam yang diberikan secara infus selama 1 jam.
b. untuk  indikasi  CABP  dan  ABSSi/SSTi  durasi  penggunaannya  adalah  5-7  hari  dan  5-14  hari, secara berturut-turut.
FARMAKOKINETIKA-FARMAKODINAMIK INDEKS DARI SEFTAROLIN ( PHARMACO- KINETICS/PHARMACODYNAMICS ; PK-PD)
PK-PD  indeks  merupakan  sebuah  parameter  yang  mengintegrasikan  aspek  farmakokinetik  antibiotik dalam  tubuh  pasien  dan  aspek  farmakodinamik  antibiotik  terhadap  patogen  penginfeksi  (Kuti,  2016; Onufrak et  al., 2016).  Aspek  farmakokinetik  menggambarkan  perjalanan  antibiotik  di  dalam  tubuh meliputi  absorpsi,  distribusi,  metabolisme,  dan  ekskresi  (ADME).  Proses  ADME  tersebut  dapat berbeda antar individu dan menentukan total paparan antibiotik dalam tubuh pasien. Paparan antibiotik dapat  digambarkan  sebagai  konsentrasi  per-satuan  waktu  atau  sebagai  suatu  area  di  bawah  suatu gambaran  kurva  ( area  under  the  curve ;  AUC).  Beberapa  nilai  konsentrasi  pada waktu  yang  berbeda diperlukan  untuk  dapat  menggambarkan  AUC  (Rowland  &  Tozer,  2011).  Efek  antibiotik  terhadap patogen  penginfeksi  digambarkan  dengan  nilai minimum  inhibitory  concentration (MIC),  yaitu konsentrasi  terkecil  dari  antibiotik  yang  dapat  menghambat  pertumbuhan  bakteri  (Jorgensen  & Ferraro,  2009).  Nilai  integrasi  data  farmakokinetik  dan  data  farmakodinamik  suatu  antibiotik  dapat memiliki  keterkaitan  dengan  keberhasilan  terapi,  baik  secara  klinis  maupun  mikrobiologis.  Oleh karena  itu,  nilai  PK-PD  indeks,  dewasa  ini,  digunakan  sebagai  target  untuk  menentukan  dosis  dan frekuensi  pemberian  antibiotik  yang  paling  optimal  untuk  setiap  individu  pasien.  Gambar  2  dapat digunakan sebagai ilustrasi PK-PD indeks.
Beberapa  hal  yang  perlu  diperhatikan  dalam  mengimplementasikan  prinsip  PK-PD  antibiotik,  antara lain (Kuti, 2016; Onufrak et al., 2016; Roberts et al., 2014; Setiawan et al., 2019):
1. PK-PD  indeks  ditentukan  oleh  aktivitas  eradikasi  bakteri  ( bacterial  killing  activities )  yang dibedakan menjadi: concentration- dan time-dependent bacterial killing ,
2. PK-PD indeks untuk suatu jenis antibiotik dapat lebih dari satu,
3. nilai target PK-PD indeks dapat berbeda untuk beberapa jenis antibiotik dalam satu golongan,
4. nilai  target  PK-PD  indeks  dapat  berbeda  untuk  suatu  jenis  antibiotik  terhadap  bakteri  yang berbeda,
5. nilai  target  PK-PD  indeks  dapat  berbeda  untuk  jenis  antibiotik  yang  berbeda  terhadap  suatu bakteri spesifik,
6. nilai PK-PD untuk suatu antibiotik terhadap suatu bakteri spesifik dapat berbeda pada uji dengan desain yang berbeda, khususnya uji pre-klinis ( in-vitro dan in-vivo ) dan uji klinis.
Perlu  diketahui  bahwa  nilai  PK-PD  target  yang  dihasilkan  dari  penelitian  uji  klinis,  umumnya, digunakan  sebagai  pilihan  pertama  pada  saat  melakukan  penelitian  terkait  simulasi  dosis  antibiotik. Namun demikian, nilai PK-PD dari uji klinis tidak selalu dapat ditemukan pada literatur terpublikasi.
Gambar 2. Ilustrasi PK-PD indeks (Setiawan et al., 2019) Keterangan gambar 2:
C max : Konsentrasi maksimum C min : Konsentrasi minimum AUC : Area under the curve C max /MIC : Rasio antara konsentrasi antibiotik maksimum dibandingkan dengan nilai MIC AUC 0-24 /MIC  : Rasio antara area dibawah kurva konsentrasi antibiotik persatuan waktu selama interval waktu tertentu dibandingkan dengan nilai MIC
%T >MIC : Persentase waktu dalam suatu interval dosis pemberian dimana konsentrasi antibiotik berada di atas nilai MIC
Sebagai  antibiotik  yang  bersifat time-dependent ,  PK-PD  indeks  yang  berkaitan  dengan  keberhasilan terapi  seftarolin  adalah  %fT >MIC (Bhavnani et  al., 2013;  Das et  al., 2019;  Li et al., 2019).  Huruf  “f” mengindikasikan  nilai  PK-PD  indeks  ditentukan  dengan  mempertimbang-kan  pengukuran  kadar seftarolin  bebas  (atau  tidak  terikat)  saja.  Berdasarkan  uji  pre-klinis,  nilai  %fT >MIC seftarolin  untuk menghasilkan efek statis, 1 log 10 kill , 2 log 10 kill terhadap S. aureus adalah 27%, 31%, dan 35%, secara berturut-turut  (Das et  al., 2019;  Li et  al., 2019).  Target  nilai  PK-PD  seftarolin  untuk  menghasilkan efek serupa terhadap beberapa bakteri yang lain dapat dilihat pada tabel 2 (Li et al., 2019). Penelitian uji  klinis  menunjukkan  nilai  target  %fT >MIC seftarolin  yang  berbeda  dengan  hasil  uji  pre-klinis. Penelitian  oleh  Bhavnani et  al., (2013)  pada  pasien  dengan community-acquired  pneumonia (CAP) menunjukkan  sebanyak  98,4%  pasien  dengan  keberhasilan  terapi  memiliki  nilai  %fT >MIC sebesar ≥63,3. Namun demikian, dengan mempertimbangkan keterbatasan jumlah sampel pasien, khususnya kasus  kegagalan  terapi,  Bhavnani et  al., (2013)  tidak  melakukan  uji  analisis univariate sehingga penelitian  tersebut  belum  dapat  menyimpulkan  nilai  63,3  sebagai threshold atau cut-off  point untuk keberhasilan  terapi  secara  klinis  (Bhavnani et  al., 2013).  Oleh  karena  itu,  penelitian  dengan  jumlah sampel  yang  lebih  besar  dibutuhkan  untuk  memperoleh  nilai  target  PK-PD  yang  dapat  digunakan sebagai threshold atau cut-off point keberhasilan terapi seftarolin.
Tabel 2. Target PK-PD Indeks Seftarolin untuk Beberapa Bakteri (Hasil Penelitian In-Vitro )
Bakteri Nilai %fT >MIC untuk menghasilkan efek Statis 1 log 10 kill 2 log 10 kill Streptococcus pneumoniae 35% 44% 51% Enterobacteriaceae 48,5% 73% NI Keterangan Tabel 2: NI: No Information
Informasi  terkait  nilai  PK-PD  indeks  dapat  digunakan  lebih  lanjut  untuk  menentukan  dosis  dan frekuensi  pemberian  seftarolin  yang  paling  tepat  untuk  kelompok  pasien  tertentu.  Perlu  diketahui bahwa  dosis  sebagian  besar  obat,  termasuk  seftarolin,  dibuat  dengan  memperhitungkan  profil
farmakokinetik  kelompok  dewasa  sehat  atau  pasien  dengan  kondisi  yang  relatif  stabil  pada  ras Kaukasian  ( Caucasian ).  Oleh  karena  itu,  pemberian  seftarolin  pada  kelompok  non- Caucasian, termasuk  pada  pasien  Indonesia,  dengan  dosis  sebagaimana  yang  tertera  pada leaflet tidak  dapat diasumsikan akan selalu menghasilkan paparan obat yang setara ketika dosis tersebut diberikan pada kelompok Caucasian .  Penentuan  profil  farmakokinetik  seftarolin  pada  pasien  Indonesia,  khususnya pada kelompok pasien dengan perubahan kondisi klinis yang sangat dinamis (contoh: pasien kritis di ruang  rawat  intensif),  perlu  diupayakan  sebagai  langkah  awal  optimalisasi  terapi  seftarolin  di Indonesia.  Hasil  dari  identifikasi  profil  farmakokinetik  tersebut  perlu  dilanjutkan  dengan  penentuan dosis  optimal  seftarolin  yang  dapat  mencapai  target  nilai  PK-PD  indeks.  Simulasi  dengan menggunakan  program  komputer  dapat  digunakan  sebagai  metode  untuk  menentukan  dosis  rejimen obat,  termasuk  seftarolin.  Metode  simulasi  makin  banyak  digunakan  sebagai  upaya  untuk  mengatasi permasalahan  dari  penelitian  klinis  yang  dilakukan  pada  manusia  secara  langsung,  misalnya: kebutuhan  akan  dana  yang  besar  dan  waktu  yang  lama  (Dong et  al., 2012;  Roberts et  al., 2011). Simulasi  komputer  merupakan  suatu  teknik  yang  menggunakan  prinsip  matematika  dan  didesain sedemikian rupa sehingga dapat menyerupai proses yang terjadi pada dunia nyata. Markov dan Monte Carlo  model  merupakan  dua  tipe  program  simulasi  yang  sering  digunakan  pada  penelitian  biomedis (Dong et al., 2012).

## PLACE ON THERAPY
Hasil  kajian  pada  beberapa  panduan  terapi  menunjukkan  bahwa  seftarolin  tidak  selalu direkomendasikan  sebagai  terapi  lini  pertama  pengobatan  pada  pasien  dengan  CABP  dan ABSSSi/SSTi (Chou et al., 2019; Golan, 2019; Metlay et al., 2019; National Institute for Health and Care  Excellence,  2019). Pada  kasus  CABP,  panduan  terapi National  Institute  for  Health  and  Care Excellence (NICE) tahun 2019 belum merekomendasikan penggunaan seftarolin sebagai pilihan terapi pada  pasien  pneumonia,  baik community  acquired  pneumonia (CAP), hospital  acquired  pneumonia (HAP),  maupun ventilator  associated  pneumonia (VAP).  Tidak  demikian  halnya  dengan  panduan terapi  yang  dikeluarkan  oleh Infectious  Diseases  Society  of  America (IDSA)  tahun  2019  yang merekomendasikan penggunaan kombinasi antara antibiotik golongan beta laktam, dan salah satu jenis yang  jelas  direkomendasikan  adalah  seftarolin,  dengan  golongan  makrolida  sebagai  rejimen  standar untuk pasien dengan CAP (Metlay et al., 2019). Panduan terapi lain yang dikeluarkan oleh salah satu negara  di  kawasan  Asia,  yakni  Taiwan,  memberikan  rekomendasi  yang  sejalan  dengan  rekomendasi dari IDSA (Chou et al., 2019). Hanya saja, pada panduan terapi dari negara Taiwan dinyatakan bahwa seftarolin  diutamakan  sebagai  terapi  alternatif  untuk  pasien  CAP  dengan  tingkat  keparahan  sedang (indeks  keparahan  pneumonia;  CURB  2-3).  Pada  kasus  ABSSSi/SSTI,  seftarolin  direkomendasikan oleh panduan terapi IDSA, secara khusus ABSSSi/SSTi yang diduga disebabkan oleh MRSA (Golan, 2019).
Perbedaan posisi terapi pada berbagai pedoman terapi mengindikasikan bahwa penggunaan seftarolin tidak selalu harus ditempatkan sebagai pilihan terapi pertama. Beberapa hal berikut dapat digunakan sebagai dasar pertimbangan untuk menggunakan seftarolin, antara lain: 1) prevalensi kejadian infeksi yang disebabkan oleh MRSA khususnya yang mengalami penurunan sensitivitas terhadap vankomisin atau  mengalami  resistensi,  2)  risiko  terjadinya  reaksi  obat  yang  tidak  dikehendaki  (ROTD),  sebagai contoh pada pasien dengan dosis vankomisin yang tinggi. Penurunan sensitivitas vankomisin ditandai dengan peningkatan nilai MIC dari strain MRSA walaupun masih diklasifikasikan sebagai strain yang sensitif terhadap vankomisin, atau dikenal juga sebagai fenomena “ MIC Creep ”. European Committee on  Antimicrobial  Susceptibility  Testing (EUCAST)  menyatakan  batas  atas  untuk  mengklasifikasikan MRSA  sensitif  terhadap  vankomisin  adalah  ≤  2  mg/L  (European  Committee  on  Antimicrobial Susceptibility  Testing,  n.d.).  Sebuah  kajian  terpublikasi  menunjukkan  bahwa  dosis  standar vankomisin,  yakni  1  gram  setiap  12  jam,  tidak  cukup  efektif  untuk  terapi  infeksi  yang  disebabkan strain  MRSA  dengan  MIC  >  1,5  mg/L  (Setiawan  &  Montakantikul,  2018).  Ironisnya,  fenomena peningkatan nilai MIC MRSA terhadap vankomisin ditemukan pada banyak literatur terpublikasi (Pitz
et  al., 2011;  Yeh et  al., 2012). Sebuah  penelitian  dengan  menggunakan  Monte  Carlo  Simulasi  pada pasien  kritis  di  Thailand  menunjukkan  dosis  vankomisin  sampai  dengan  3  g/hari  dan  4  g/hari dibutuhkan  untuk  mengatasi  infeksi  oleh  MRSA  dengan  MIC  1,5  mg/L  dan  2  g/L,  secara  berturut- turut. Peningkatan  dosis  tersebut  diikuti  dengan  peningkatan  risiko  terjadinya nephrotoxicity . Risiko nephrotoxicity pada  dosis  2  g/hari,  3  g/hari,  dan  4  g/hari  adalah  18,27%,  26,59-28,02%,  dan  31,20- 32,96%,  secara  berturut-turut  (Setiawan et  al., 2019). Selain  peningkatan  dosis,  beberapa  faktor  lain yang  dapat  menyebabkan nephrotoxicity pada  pasien  yang  mendapatkan  vankomisin,  antara  lain: mendapat  perawatan  di intensive  care  unit (ICU),  memiliki  nilai  serum  kreatinin  yang  tinggi, penggunaan  bersamaan  dengan  obat  lain  yang  dapat  menyebabkan nephrotoxicity (khususnya aminoglikosida), dan penggunaan vankomisin dalam jangka waktu lama (Cano et al., 2012; Kullar et al., 2011;  Minejima et  al., 2011;  Pritchard et  al., 2010;  Spapen et  al., 2011;  Wong-Beringer et  al., 2011).  Oleh  karena  itu,  penggunaan  seftarolin  dapat  dipertimbangkan  pada  pasien  dengan  beberapa kriteria berikut:
a. Pasien  terinfeksi  MRSA  dan  dirawat  di  rumah  sakit  dengan  prevalensi  tinggi  terkait  temuan MRSA resisten terhadap vankomisin atau “ MIC Creep ”
b. Pasien  memiliki  faktor  risiko  tinggi  mengalami nephrotoxicity akibat  penggunaan  vankomisin atau antibiotik alternatif yang lain.
Upaya  untuk  mengawal  penggunaan  seftarolin  yang  bertanggung  jawab  perlu  dioptimalkan  dengan mempertimbangkan  beberapa  hal.  Pertama,  sebagai  antibiotik  baru,  seftarolin  perlu  ditempatkan sebagai antibiotik last resort atau “senjata terakhir” untuk kasus infeksi yang tidak dapat teratasi oleh antibiotik  lain  dan  untuk  pasien  yang  terinfeksi  bakteri multiple  drug  resistant (MDR).  Penggunaan yang terlalu sering untuk kasus infeksi yang seharusnya tidak membutuhkan seftarolin akan memicu resistensi.  Oleh  karena  itu,  sebagaimana  juga  dinyatakan  oleh World  Health  Organization (WHO) dalam  program  AWaRe  ( Access,  Watch, Reserve),  seftarolin  seharusnya  dimasukkan  dalam  kategori antibiotik  yang  direstriksi  penggunaannya  (World  Health  Organization,  2019).  Kedua,  penggunaan seftarolin  pada  kasus  CABP  dan  ABSSSi/SSTi  tidak  selalu  lebih  efektif  dibandingkan  dengan antibiotik  lain.  Pada  bagian  efektivitas  seftarolin  untuk  CABP  dan  ABSSSi/SSTi  akan  dipaparkan lebih  terperinci  terkait  bukti  penelitian  yang  membandingkan  seftarolin  dan  antibiotik  lain.  Ketiga, biaya  penggunaan  seftarolin  lebih  mahal  dibandingkan  dengan  antibiotik  lain.  Pada  bagian  biaya penggunaan  akan  dipaparkan  total  biaya  per-hari  dan  per-siklus  pengobatan  pada  kasus  CABP  dan ABSSi/SSTi.

## EFEKTIVITAS SEFTAROLIN UNTUK CABP DAN ABSSSi/SSTi
Penting untuk disampaikan bahwa bakteri penyebab CABP dan ABSSSi/SSTi tidak hanya S. aureus atau  MRSA  saja.  Oleh  karena  itu,  antibiotik  pembanding  yang  digunakan  pada  penelitian  uji efektivitas  secara  klinis  tidak  selalu  harus  memiliki  aktivitas  terhadap S.  aureus atau  MRSA. Pemilihan antibiotik pembanding dapat didasarkan pada beberapa kriteria dan salah satu kriteria yang terpenting  adalah  antibiotik  pembanding  merupakan  salah  satu  antibiotik  terbaik untuk  indikasi tersebut.
Pada  kasus  pneumonia,  sebagian  besar  antibiotik  pembanding  yang  digunakan  dalam  penelitian- penelitian  yang  dilibatkan  pada  kajian  sistematis  dan  meta-analisis  adalah  seftriakson  (Chen et  al., 2019;  Hajj et  al., 2017;  Lan et  al., 2019;  Sotgiu et  al., 2018). Sebuah  meta-analisis  pada  kasus pneumonia  melibatkan  bukti  penelitian  yang  menggunakan  pembanding  vankomisin  baik  dengan maupun  tanpa  linezolid  (World  Health  Organization,  2019).  Hasil  analisis terhadap  kajian  sistematis dan  meta-analisis  menyatakan  bahwa  seftarolin  memiliki  efektivitas  yang  lebih  baik  dibandingkan dengan  antibiotik  pembanding  pada  beberapa outcome klinis.  Namun  demikian,  pada  beberapa  sub- grup  analisis,  efektivitas  seftarolin  tidak  berbeda  secara  bermakna  dibandingkan  dengan  antibiotik pembanding  (Lan et  al., 2019). Detail  hasil  dari  kajian  sistematik  dan  meta-analisis  mengenai efektivitas  seftarolin  pada  pasien  CABP  dapat  dilihat  pada  tabel  3.  Sebagai  catatan,  sampai  dengan
artikel  ini  ditulis,  kajian  sistematis  dan  meta-analisis  terpublikasi  terkait  efektivitas  seftarolin  pada kasus  CABP  dibandingkan  dengan  antibiotik  lain  yang  memiliki  aktivitas  anti  MRSA  lain  seperti linesolid belum ditemukan.
Pada  kasus  ABSSSi/SSTi,  antibiotik  pembanding  yang  digunakan  adalah  vankomisin  baik  sebagai terapi  tunggal  maupun  kombinasi  dengan  aztreonam,  metronidasol,  atau  ampisilin-sulbaktam  (Chih- wei  Chen et  al., 2019;  Hajj et  al., 2017;  Lan,  Chang,  Lai,  &  Lu,  2019). Sefazolin  juga  ditemukan sebagai antibiotik pembanding pada sebuah kajian sistematis dan meta-analisis (Chih-wei Chen et al., 2019). Secara umum, hasil dari beberapa kajian sistematis dan meta-analisis pada kasus ABSSSi/SSTi menunjukkan  bahwa  efektivitas  seftarolin  tidak  berbeda  secara  signifikan  dibandingkan  dengan antibiotik  pembanding.  Detail  hasil  dari  kajian  sistematik  dan  meta-analisis  mengenai  efektivitas seftarolin pada pasien CABP dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Ringkasan Kajian Sistematik Terkait Efektivitas Seftarolin pada Pasien CABP dan ABSSSi/ SSTi
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian Sotgiu et al (2018) 14 penelitian* Pasien CAP, HAP, VAP, HCAP Seftarolin vs Seftriakson (6 artikel) atau Vankomisin dengan maupun tanpa Linezolid (1 artikel) 1. Persentase pasien dengan keberhasilan terapi secara klinis setelah mendapatkan terapi seftarolin pada kasus: a. pneumonia secara keseluruhan, termasuk pasien CAP, HAP, VAP, dan HCAP adalah 81,2% (95% CI 79,9-82,6%) b. CAP adalah 81,3% (95% CI 80,0-
82,7%)
c. HAP/VAP/HCAP adalah 83,0%
(95% CI 65,0-95,0%)
2. Hasil pooled analysis pada 8 studi yang menyertakan antibiotik pembanding menunjukkan nilai RR untuk kesembuhan secara klinis berpihak pada seftarolin dengan nilai RR = 1,1 (95% CI 1,1-1,2; I 2 = 0,00%) 3. Analisis berdasarkan patogen penyebab infeksi menunjukkan bahwa persentase pasien dengan keberhasilan terapi secara klinis maupun mikrobiologis adalah sebagai berikut: a. Streptococcus pneumoniae : 82,6% (95% CI 78,6-86,4) b. MDR Streptococcus pneumoniae : 93,0% (95% CI 77,0-100,0%) c. MSSA: 72,3% (95% CI 64,5- 79,4%) d. MRSA: 71,7% (95% CI 59,7- 82,3%) Lan et al (2019) 5 RCT 3 RCT pasien Seftarolin vs Seftriakson 1. Tingkat kesembuhan secara klinis pada kelompok pasien dengan terapi
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian CABP dewasa dan 2 RCT pasien CABP anak-anak seftarolin lebih baik secara signifikan dibandingkan kelompok seftriakson dengan nilai OR sebagai berikut: a. Hasil analisis pada populasi MITT = 1,61 (95% CI 1,31- 1,99) b. Hasil analisis pada populasi CE = 1,38 (95% CI 1,07-1,78) c. Hasil analisis pada populasi ME = 1,98 (95% CI 1,20-3,25) d. Hasil analisis pada populasi dengan risiko PORT III = 1,83 (95% CI 1,26-2,67) e. Hasil analisis pada populasi pasien yang tidak menggunakan antibiotik sebelumnya = 1,90 (95% CI 1,22-2,95) 2. Tidak terdapat perbedaan signifikan terkait kesembuhan secara klinis antara kelompok seftarolin dibandingkan dengan kelompok seftriakson pada kelompok pasien berikut: a. Pasien dengan risiko PORT IV (OR 1,39; 95% CI 0,91-2,12), b. Pasien dengan riwayat menggunakan antibiotik sebelumnya (OR 1,18; 95% CI 0,75-1,87) c. Pasien lanjut usia (OR 1,72; 95% CI 0,95-3,11), dan d. Pasien yang mengalami bakteremia (OR 1,62; 95% CI 0,46-5,72) 3. Analisis berdasarkan bakteri penyebab infeksi menunjukkan keberhasilan terapi secara klinis pada kelompok seftarolin lebih baik secara signifikan dibandingkan kelompok seftriakson pada kasus infeksi yang disebabkan oleh: a. patogen secara keseluruhan (OR 1,94; 95% CI 1,25-3,01) b. gram positive cocci (OR 2,65;
95% CI 1,40-5,01). 4. Efektivitas Seftarolin tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan seftriakson pada kasus infeksi yang disebakan oleh:
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian a. Streptococcus pneumoniae (OR 2,05; 95% CI 0,99-4,25), b. Staphylococcus aureus (OR 2,17; 95% CI 0,74-6,33), c. Bakteri gram negatif (OR 1,26; 95% CI 0,65-2,42), d. Haemophilus influenzae (OR
1,13; 95% CI 0,26-4,99), e. Haemophilus parainfluenzae
(OR 2,44; 95% CI 0,34-17,60),
f. Escherichia coli (OR 1,76; 95% CI 0,36-8,50), dan
g. Klebsiella pneumoniae (OR 1,94; 95% CI 0,53-7,16). Hajj et al (2016) 3 RCT Pasien CAP dewasa Seftarolin vs Seftriakson 1. Kesembuhan secara klinis pada kelompok pasien yang memperoleh seftarolin lebih baik secara signifikan dibandingkan pasien yang mendapt seftriakson (RR 1,12; 95% CI 1,07-1,18)
2. Kematian akibat CAP tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang memperoleh terapi seftarolin dibandingkan dengan seftriakson (RR 1,12; 95% CI 0,58-2,19) Chen et al (2019) 3 randomized study Pasien pediatrik CAP (2 studi) dan ABSSSi CAP: Seftarolin vs Seftriakson ABSSSi: Seftarolin vs Vankomisin atau Sefazolin 1. Tingkat kesembuhan klinis pada EOT dan TOC tidak berbeda secara signifikan antara kelompok pasien yang mendapat seftarolin dibandingkan kelompok kontrol dengan nilai OR 1,93 (95% CI 0,88- 4,25) dan 1,36 (95% CI 0,64-2,91), secara berturut-turut.
2. Tingkat kegagalan klinis pada EOT dan TOC tidak berbeda secara signifikan antara kelompok pasien yang mendapat seftarolin
dibandingkan kelompok kontrol dengan nilai OR 0,62 (95% CI 0,22- 1,76) dan 0,68 (95% CI 0,24-1,91), secara berturut-turut Hajj et al (2016) 3 RCT Pasien cSSSI dewasa 2 RCT: Seftarolin vs Vankomisin kombinasi dengan Aztreonam 1. Kesembuhan secara klinis pada kelompok pasien yang memperoleh seftarolin tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kelompok pasien yang mendapatkan vankomisin dengan maupun tanpa aztreonam (RR 1,01; 95% CI 0,97-
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian 1 RCT: Seftarolin vs Vankomisin baik dengan maupun tanpa Aztreonam 1,05) 2. Kematian akibat cSSSI tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang memperoleh terapi seftarolin dibandingkan pasien yang mendapatkan vankomisin dengan maupun tanpa aztreonam (RR 6,92; 95% CI 0,36-133,49) Lan et al (2019) 5 RCT Pasien cSSSI dewasa 3 RCT: Seftarolin vs Vankomisin kombinasi dengan Aztreonam 1 RCT: Seftarolin vs Vankomisin baik dengan maupun tanpa Aztreonam 1 RCT: Seftarolin vs Vankomisin ± Seftriakson ± metronidazol atau ampisilin/ subaktam 1. Tingkat kesembuhan secara klinis tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok pasien dengan terapi seftarolin dibandingkan kelompok control dengan nilai RR sebagai berikut: a. Hasil analisis pada populasi MITT = 1,00 (95% CI 0,97-
1,04)
b. Hasil analisis pada populasi CE
= 1,00 (95% CI 0,97-1,03) 2. Efektivitas Seftarolin tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan pembanding pada kasus infeksi yang disebabkan oleh a. Staphylococcus aureus (RR 1,01; 95% CI 0,98-1,05),
b. MRSA (RR 0,99; 95% CI 0,94- 1,05),
c. MSSA (RR 1,01; 95% CI 0,96- 1,06),
d. Streptococcus spp (RR 1,07; 95% CI 0,92-1,24),
e. bakteri gram negatif (RR 0,94; 95% CI 0,83-1,08)
Keterangan Tabel 3:
*dari  total  14  penelitian  hanya  8  penelitian  yang  memaparkan  perbandingan  antara  seftarolin  dan antibiotik lain, sedangkan 6 yang lain tidak memaparkan adanya antibiotik pembanding. Ditinjau dari desain  penelitian,  dari  total  14  penelitian,  6  penelitian  RCT,  1 case  control ,  5  kohort  retrospektif,  1 penelitian observasional retrospektif, 1 retrospektif analisis dari sebuah penelitian.
±  dengan  atau  tanpa  kombinasi,  ABSSSi: acute  bacterial  skin  and  skin  structure  infections ,  CABP: community-acquired  bacterial  pneumonia ,  CAP: community-acquired  pneumonia ,  CE: clinical evaluable ,  CI: confidence  intervals ,  cSSSI: chronic  skin  and  soft  tissue  infections ,  EOT: end  of therapy ,  HAP: hospital-acquired  pneumonia ,  HCAP: health  care-associated  pneumonia ,  MDR: multiple drug resistant , ME: microbiologically evaluable , MITT: modified intention to treat , MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus , MSSA: methicillin-sensitive Staphylococcus aureus , OR: odds ratio, PORT: pneumonia outcome research team , RCT: randomized controlled trial , RR: relative risk , TOC: test of cure , VAP: ventilator-associated pneumonia

## KEAMANAN PENGGUNAAN SEFTAROLIN
Seftarolin  terbukti  memiliki  profil  keamanan  yang  tidak  berbeda  secara  signifikan  dibandingkan dengan  antibiotik  pembanding.  Risiko  kejadian  ROTD  ringan,  sedang,  dan  berat  pada  pasien  CABP yang  memperoleh  seftarolin  tidak  berbeda  signifikan  bila  dibandingkan  dengan  pasien  yang memperoleh  seftriakson  (Chen et  al., 2019;  Hajj et  al., 2017;  Lan et  al., 2019).  Pada  kasus ABSSSi/SSTi, beberapa kajian sistematis dan meta-analisis juga menunjukkan bahwa kejadian ROTD seftarolin  tidak  berbeda  secara  signifikan  bila  dibandingkan  dengan  terapi  pembanding  (Chen et  al., 2019;  Hajj et  al., 2017;  Lan et  al., 2019).  Detail  kajian  sistematik  terkait  keamanan  penggunaan seftarolin pada pasien CABP dan ABSSSi/SSTi dapat dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Ringkasan Kajian Sistematik Terkait Keamanan Seftarolin pada Pasien CABP dan ABSSSi/ SSTi
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian Sotgiu et al (2018) 4 ‡ Pasien CAP, HAP, VAP, HCAP Seftarolin vs Seftriakson atau Vankomisin ± Linezolid Persentase  kejadian  berbagai  macam ROTD  pada  kelompok  pasien  dengan terapi  seftarolin  dibandingkan  dengan ( vs )  kelompok  kontrol  adalah  sebagai berikut:
a. ROTD secara keseluruhan: 39,9- 53,7% vs 42,7-47,2% b. Diare: 3,8-6,3% vs 2,3-3,4%
c. Sakit  kepala:  1,6-3,5% vs 1,3- 2,4%
d. Insomnia: 3,0-3,2% vs 1,9-2,6%
e. Mual: 1,9-2,7% vs 0,8-2,6%
f. Flebitis: 2,3-3,2% vs 1,6-2,6%
g. Hipertensi: 2,0-2,5% vs 2,6%
h. Hipokalemi:  1,3-3,2% vs 1,1- 3,2% Lan et al (2019) 5 RCT 3 RCT pasien CABP dewasa dan 2 RCT pasien CABP anak-anak Seftarolin vs Seftriakson Profil keamanan penggunaan seftarolin tidak  berbeda  secara signifikan dibandingkan  seftriakson dengan nilai OR sebagai berikut: a. Jumlah pasien yang membutuhkan terapi tambahan untuk mengatasi ROTD = 0,99
(95% CI 0,75-1,30)
b. Kejadian ROTD dengan tingkat keparahan ringan = 1,08 (95%
CI 0,69-1,70)
c. Kejadian ROTD dengan tingkat keparahan sedang = 0,84 (95% CI 0,63-1,11) d. Kejadian ROTD dengan tingkat keparahan berat = 0,87 (95% CI 0,56-1,34) e. Jumlah pasien yang berhenti menggunakan terapi akibat
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian ROTD = 1,14 (95% CI 0,67- 1,96) f. Kejadian ROTD serius = 0,95 (95% CI 0,67-1,34) Hajj et al (2016) 3 RCT Pasien CAP dewasa Seftarolin vs Seftriakson Kejadian  ROTD  serius  pada  pasien yang  memperoleh  seftarolin tidak berbeda secara signifikan dibandingkan  seftriakson  (RR  0,98; 95% CI 0,75-1,27) Chen et al (2019) 3 randomize d study Pasien pediatrik CAP (2 studi)  dan ABSSSi CAP: Seftarolin vs Seftriakson ABSSSi: Seftarolin vs Vankomisin atau Sefazolin Kejadian  ROTD  antara  seftarolin tidak  berbeda  secara  signifikan dibandingkan  antibiotik  pembanding dengan OR sebagai berikut: a. Jumlah pasien yang membutuhkan terapi untuk ROTD  =  0,81  (95%  CI  0,37- 1,78)
b. Kejadian  ROTD  dengan  tingkat keparahan  ringan  =  0,90  (95% CI 0,54-1,51),
c. Kejadian  ROTD  dengan  tingkat keparahan  sedang  =  1,02  (95% CI 0,42-2,48)
d. Kejadian  ROTD  dengan  tingkat keparahan berat = 0,66 (95% CI 0,19-2,27) e. Jumlah  pasien  yang  berhenti menggunakan terapi akibat ROTD  =  1,44  (95%  CI  0,38- 5,51) f. Kejadian  ROTD  serius  =  1,09; (95% CI 0,22-5,44) Hajj et al (2016) 3 RCT Pasien cSSSI dewasa 2 RCT: Seftarolin vs Vankomisin +
Aztreonam
1 RCT: Seftarolin vs Vankomisin ± Aztreonam Kejadian  ROTD  serius  pada  pasien yang  memperoleh  seftarolin tidak berbeda secara signifikan dibandingkan  seftriakson  (RR  1,03; 95% CI 0,64-1,68) Lan et al (2019) 5 RCT Pasien cSSSI dewasa 3 RCT: Seftarolin vs Vankomisin + Aztreonam 1 RCT: Profil keamanan penggunaan seftarolin tidak  berbeda  secara signifikan dibandingkan  seftriakson dengan nilai OR sebagai berikut:
a. Jumlah pasien yang
membutuhkan terapi untuk
Pengarang (tahun) Jumlah penelitian Populasi Terapi Luaran penelitian Seftarolin vs Vankomisin ± Aztreonam 1 RCT: Seftarolin vs Vankomisin ± Seftriakson ± metronidazol atau ampisilin/ sulbaktam ROTD = 0,96 (95% CI 0,88- 1,05) b. Kejadian ROTD serius = 1,03
(95% CI 0,63-1,68)
c. Jumlah pasien yang berhenti menggunakan terapi akibat ROTD = 0,86 (95% CI 0,50-
1,49)
Keterangan Tabel 4:
‡ 4 penelitian RCT yang membandingkan Seftarolin dengan Seftriakson pada pasien CABP, ± dengan atau tanpa kombinasi, ABSSSi: acute bacterial skin and skin structure infections , CABP: community- acquired  bacterial  pneumonia ,  CAP: community-acquired  pneumonia ,  CI: confidence  intervals , cSSSI: chronic  skin  and  soft  tissue  infections ,  HAP: hospital-acquired  pneumonia ,  HCAP: health care-associated  pneumonia ,  OR: odds  ratio, RCT: randomized  controlled  trial ,  ROTD:  reaksi  obat yang tidak dikehendaki, RR: relative risk , VAP: ventilator-associated pneumonia

## BIAYA PENGGUNAAN
Biaya  penggunaan  seftarolin  untuk  terapi  CABP  maupun  ABSSSi/SSTi  cenderung  lebih  besar dibandingkan biaya terapi menggunakan antibiotik lainnya. Pada artikel ini, sebuah pustaka digunakan sebagai referensi standar untuk mendapatkan informasi terkait harga antibiotik (Santoso et al., 2018). Apabila  tidak  ditemukan  informasi  harga  antibiotik  pada  referensi  tersebut,  maka  informasi  dari sebuah rumah sakit swasta akan digunakan sebagai acuan. Regimen dosis yang digunakan pada tabel didasarkan  pada  beberapa  pustaka  acuan  (American  society  of  health-system  pharmacist,  2018; European  Medicines  Agency,  2019;  Food  and  Drug  Administration,  2012;  Metlay et  al., 2019; Stevens et  al., 2014;  Therapeutic  Goods  Administration  Health  Safety  Regulation,  2013).  Detail perbandingan harga dan biaya untuk 1 siklus pengobatan dapat dilihat pada tabel 5.
Tabel 5. Perbandingan Harga dan Biaya Penggunaan Seftarolin untuk CABP dan ABSSSi/SSTi
Produk obat Harga Indikasi, regimen dosis, dan biaya Seftarolin fosamil ‡ Inovator Rp. 612.000 per vial 600 mg CABP: 600 mg setiap 12 jam selama 5-7 hari Biaya/hari: Rp. 1.224.000
Total biaya: Rp. 6.120.000 – Rp. 8.568.000 ABSSSi/SSTi: 600 mg setiap 12 jam selama 5-14 hari
Biaya/hari: Rp. 1.224.000
Total biaya: Rp. 6.120.000 – Rp. 17.136.000 Non- inovator - - Generik - - Seftriakson Inovator - - Non- inovator Rp. 164.500 per vial 1 g CABP: 1-2 gram/hari selama 5-7 hari
Biaya/hari: Rp. 164.500 (1 gram) – Rp. 329.000 (2 gram) Total biaya:
Produk obat Harga Indikasi, regimen dosis, dan biaya - Regimen 1 gram/hari: Rp. 822.500 – Rp. 1.151.500 - Regimen 2 gram/hari: Rp. 1.645.000 – Rp. 2.303.000 Generik ‡ Rp. 14.125 per vial 1 g CABP: 1-2 gram/hari selama 5-7 hari 44
Biaya/hari: Rp. 14.125 (1 gram) – Rp. 28.250 (2 gram) Total biaya:
- Regimen 1 gram/hari: Rp. 70.625 – Rp. 98.875 - Regimen 2 gram/hari: Rp. 141.250 – Rp. 197.750 Sefotaksim Inovator - - Non- inovator Rp. 111.000 per vial 1 g CABP: 1-2 gram/8 jam selama 5-7 hari Biaya/hari: Rp. 333.000 (1 gram) – Rp. 666.000 (2 gram) Total biaya: - Regimen 1 gram/hari: Rp. 1.665.000 – Rp. 2.331.000 - Regimen 2 gram/hari: Rp. 3.330.000 – Rp. 4.662.000 Generik ‡ Rp. 9.280 per vial 1 g CABP: 1-2 gram/8 jam selama 5-7 hari Biaya/hari: Rp. 27.840 (1 gram) – Rp. 55.680 (2 gram) Total biaya: - Regimen 1 gram/hari: Rp. 139.200 – Rp. 194.880 - Regimen 2 gram/hari: Rp. 278.400 – Rp. 389.760 Levofloksasin Inovator - - Non- inovator Rp. 290.000 per kantong infus 750 mg CABP: 750 mg/hari selama 5-7 hari
Biaya/hari: Rp. 290.000 Total biaya: Rp. 1.450.000 – Rp. 2.030.000 Generik ‡ Rp. 58.700 per vial 500 mg CABP: 750 mg/hari selama 5-7 hari Biaya/hari: Rp. 117.400 (2 vial) Total biaya: Rp. 587.000 – Rp. 821.000 Amoksisilin- klavulanat Inovator - - Non- inovator Rp. 89.000 per vial 1 g CABP: 2000/125 mg setiap 12 jam selama 5-7 hari
Biaya/hari: Rp. 356.000 Total biaya: Rp. 1.780.000 – Rp. 2.492.000 Generik - - Vankomisin Inovator - - Non- inovator Rp. 180.000 per vial 500 mg ABSSSi/SSTi: 15 mg/kg setiap 12 jam selama 7-14 hari (misal BB 60 kg = 900 mg setiap 12 jam) Biaya/hari: Rp. 720.000 Total biaya: Rp. 5.040.000 – Rp. 10.080.000
Generik ‡ Rp. 279.330 per vial 500 mg ABSSSi/SSTi: 15 mg/kg setiap 12 jam selama 7-14 hari (misal BB 60 kg = 900 mg setiap 12 jam) Biaya/hari: Rp. 1.117.000
Total biaya: Rp. 7.821.240 – Rp. 15.642.480 Linezolid Inovator Rp. 594.669 ABSSSi/SSTi: 600 mg/12 jam selama 7-14 hari
Produk obat Harga Indikasi, regimen dosis, dan biaya per vial 600 mg Biaya/hari: Rp. 1.189.338 Total biaya: Rp. 8.325.366 – Rp. 16.650.732 Non- inovator - - Generik - - Keterangan Tabel 5.
‡ Informasi  harga  diperoleh  dari  sebuah  rumah  sakit  swasta  di  Surabaya  dengan  mempertimbangkan harga belum terdapat di referensi rujukan.
ABSSSi: acute  bacterial  skin  and  skin  structure  infections, BB:  berat  badan,  CABP: community- acquired bacterial pneumonia , SSTi: skin and soft tissue infection.

## KESIMPULAN
Sebagai antibiotik baru, seftarolin memiliki peran penting dalam tata laksana  penyakit infeksi CABP dan  ABSSSi/SSTi,  khususnya  yang  disebabkan  oleh  MRSA.  Namun  demikian,  tidak  dapat diasumsikan  bahwa  seftarolin  selalu  lebih  efektif  dibandingkan  dengan  antibiotik  lain  pada  setiap kasus  infeksi  CABP  dan  ABSSSi/SSTi.  Ditinjau  dari  aspek  keamanan  penggunaan,  seftarolin memiliki  profil  kemanan  yang  tidak  berbeda  bermakna  secara  signifikan  dibandingkan  dengan antibiotik  pembanding.  Tidak  demikian  halnya  dengan  aspek  biaya,  dimana  biaya  penggunaan seftarolin  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  antibiotik  pembanding.  Oleh  karena  itu.  strategi pengawalan  penggunaan  seftarolin  ( stewardship  program )  perlu  diupayakan  agar  keseimbangan keberhasilan dan keamanan penggunaan seftarolin dapat dioptimalkan.

## DAFTAR PUSTAKA
American  society  of  health-system  pharmacist.  (2018). AHFS  drug  information .  Canada:  American Society of Health-System Pharmacists, Inc.
Beauduy, C., & Winston, L. (2018). Beta-lactam & other cell wall & membrane-active antibiotics. In B.  Katzung  (Ed.), Basic  &  Clinical  Pharmacology (14th  ed,  pp.  795–814).  North  America: McGraw-Hill Companies, Inc.
Bhavnani,  S.,  Hammel,  J.,  Van  Wart,  S.,  Rubino,  C.,  Reynolds,  D.,  Forrest,  A.,  …  Friedland,  H. (2013).  Pharmacokinetic-pharmacodynamic  analyses  for  efficacy  of  ceftaroline  fosamil  in patients with community-acquired bacterial pneumonia. Antimicrob Agents Chemother , 57 (12), 6348–6350.
Cano, E., Haque, N., Welch, V., Cely, C., Peyrani, P., Scerpella, E., … Zervos, M. (2012). Incidence of  nephrotoxicity  and  association  with  vancomycin  use  in  intensive  care  unit  patients  with pneumonia: retrospective analysis of the IMPACT-HAP database. Clin Ther , 34 (1), 149–157.
Canut, A., Isla, A., Betriu, C., & Gascón, A. (2012). Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of daptomycin, tigecycline, and linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections in four western European countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis , 3 (9), 2227–2235.
Centers for Disease Control. (2013). Centers for Disease Control and Prevention, Office of Infectious Disease Antibiotic resistance threats in the United States. Retrieved November 28, 2019, from http://www.cdc.gov/drugresistance/ threat-report-2013
Chen,  Chih-wei,  Chang,  S.,  Huang,  H.,  Tang,  H.,  &  Lai,  C.  (2019).  The  efficacy  and  safety  of ceftaroline in the treatment of acute bacterial infection in pediatric patients – a systemic review and  meta-analysis  of  randomized  controlled  trials. Infection  and  Drug  Resistance , 12 ,  1303– 1310.
Chen, CJ, & Huang, Y. (2014). New epidemiology of Staphylococcus aureus in Asia. Clin Microbiol Infect , 20 (7), 605–623.
Chou, C., Shen, C., Chen, S., Chen, H., Wang, Y., Chang, W., … Chen, W. (2019). Recommendations and guidelines for the treatment of pneumonia in Taiwan. Journal of Microbiology, Immunology and Infection , 52 , 172–199.
Craig,  W.,  &  Andes,  D.  (2015).  Cephalosporins.  In  J.  Bennett,  R.  Dolin,  &  M.  Blaser  (Eds.), Principles and practice of infectious diseases (8th ed, pp. 278–292). Canada: Elsevier Inc.
Das,  S.,  Li,  J.,  Iaconis,  J.,  Zhou,  D.,  Stone,  G.,  Yan,  J.,  &  Melnick,  D.  (2019).  Ceftaroline  fosamil doses and breakpoints for Staphylococcus aureus in complicated skin and soft tissue infections. J Antimicrob Chemother , 74 (2), 425–431.
Devleesschauwer, B., de Noordhout, C., Smit, G., Duchateau, L., Dorny, P., Stein, C., … Speybroeck, N.  (2014).  Quantifying  burden  of  disease  to  support  public  health  policy  in  Belgium: opportunities and constraints. BMC Public Health , 14 (1196), 1–8.
Ding, J., Sun, Q., Li, K., Zheng, M., Miao, X., Ni, W., … Yang, J. (2009). Retrospective analysis of nosocomial infections in the intensive care unit of a tertiary hospital in China during 2003 and 2007. BMC Infect Dis , 9 (115).
Dong,  Y.,  Chbat,  N.,  Gupta,  A.,  Hadzikadic,  M.,  &  Gajic,  O.  (2012).  Systems  modelling  and simulation applications for critical care medicine. Ann Intensive Care , 2 (1), 18.
Doyle,  J.,  Buising,  K.,  Thursky,  K.,  Worth,  L.,  &  Richards,  M.  (2011).  Epidemiology  of  infections acquired in intensive care units. Semin Respir Crit Care Med , 32 (2), 115–138.
European  Committee  on  Antimicrobial  Susceptibility  Testing.  (n.d.).  Antimicrobial  wild  type distributions of microorganisms. Retrieved November 20, 2019, from
http://mic.eucast.org/Eucast2/SearchController/search.jsp?action=performSearch&BeginIndex= 0&Micdif=mic&NumberIndex=50&Antib=38&Specium=-1
European  Medicines  Agency.  (2019).  Zinforo:  summary  of  product  characteristic.  Retrieved November 10, 2019, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/zinforo-epar-product-information_en.pdf
Food  and  Drug  Administration.  (2012).  Teflaro  (ceftaroline  fosamil)  injection.  Retrieved  November 10, 2019, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/200327orig1s000toc.cfm
Gallagher, J., & MacDougall, C. (2018). Antibiotics simplified (4th ed). Philadelphia: Jones & Bartlett Learning.
GBD  2015  and  HALE  Collborators.  (2016).  Global,  regional,  and  national  disability-adjusted  life- years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet , 388 , 1603–1658.
Golan, Y. (2019). Current Treatment Options for Acute Skin and Skin- structure Infections. Clinical Infectious Diseases , 68 (S3), S206-12.
Hajj, M., Turgeon,  R.,  &  Wilby,  K.  (2017).  Ceftaroline  fosamil  for  community-acquired  pneumonia and  skin  and  skin  structure  infections :  a  systematic  review. International  Journal  of  Clinical Pharmacy .
Jorgensen, J., & Ferraro, M. (2009). Antimicrobial susceptibility testing: a review of general principles and contemporary practices. Clinical Infectious Diseases , 49 , 1749–1755.
Kmietowicz, Z. (2017). Few novel antibiotics in the pipeline, WHO warns. BMJ , 358 (j4339).
Kullar, R., Davis, S., Levine, D., & Rybak, M. (2011). Impact of vancomycin exposure on outcomes in  patients  with  methicillin-resistant  Staphylococcus  aureus  bacteremia:  support  for  consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis , 52 (8), 975–981.
Kuti, K. (2016). Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: a guide for your stewardship program. Rev Med Clin Condes , 27 (5), 615–624.
Lan,  S.,  Chang,  S.,  Lai,  C.,  &  Lu,  L.  (2019).  Ceftaroline  Efficacy  and  Safety  in  Treatment  of Complicated  Skin  and  Soft  Tissue  Infection :  A  Systemic  Review  and  Meta-Analysis  of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Medicine , 8 (776), 1–10.
Lan,  S.,  Chang,  S.,  Lai,  C.,  Lu,  L.,  &  Chao,  C.  (2019).  Efficacy  and  Safety  of  Ceftaroline  for  the Treatment  of  Community-Acquired  Pneumonia :  A  Systemic  Review  and  Meta-Analysis  of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Medicine , 8 (824).
Li,  J.,  Das,  S.,  Zhou,  D.,  &  Al-Huniti,  N.  (2019).  Population  Pharmacokinetic  Modeling  and Probability  of  Target  Attainment  Analyses  in  Asian  Patients  With  Community-Acquired Pneumonia Treated With Ceftaroline Fosamil. Clin Pharmacol Drug Dev , 8 (5), 682–694.
Liu, C., Bayer, A., Cosgrove, S., Daum, R., Fridkin, S., Gowritz, R., … Karchmer, A. (2011). Clinical practice  guidelines  by  the  Infectious  Diseases  Society  of  America  for  the  treatment  of methicillin-resistant  Staphylococcus  aureus  infections  in  adults  and  children. Clin  Infect  Dis , 52 (3), 18–55.
Lobanovska,  M.,  &  Pilla, G.  (2017).  Penicillin’s  discovery  and  antibiotic resistance:  lessons  for the future? Yale J Biol Med , 90 (1), 135–145.
Metlay, J. P., Waterer, G. W., Long, A. C., Anzueto, A., Brozek, J., Crothers, K., … Musher, D. M.
(2019).  Diagnosis  and Treatment  of  Adults  with  Community-acquired  Pneumonia:  an  Official Clinical  Practice  Guideline  of  the  American Thoracic  Society  and  Infectious  Diseases  Society of America. American Thoracic Society , 200 (7). https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST
Minejima,  E.,  Choi,  J.,  Beringer,  P.,  Lou,  M.,  Tse,  E.,  &  Wong-Beringer,  A.  (2011).  Applying  new diagnostic  criteria  for  acute  kidney  injury  to  facilitate  early  identification  of  nephrotoxicity  in vancomycin-treated patients. Antimicrob Agents Chemother , 55 (7), 3278–3283.
Moore, C., Osaki-Kiyan, P., Haque, N., Perri, M., Donabedian, S., & Zervos, M. (2011). Daptomycin versus  vancomycin  for  bloodstream  infections  due  to  methicillin-resistant  Staphylococcus aureus  with  a  high  vancomycin  minimum  inhibitory  concentration:  a  case-control  study. Clin Infect Dis , 54 (1), 51–58.
National  Institute  for  Health  and  Care  Excellence.  (2019).  Pneumonia  (community-acquired): antimicrobial prescribing. NICE Guideline , 1–30.
O’Neill,  J.  (2014).  Antimicrobial  resistance:  tackling  a  crisis  for  the  health  and  wealth  of  nations. 2014.  Retrieved  November  20,  2019,  from  https://amr-review.org/sites/default/files/ AMR%2520Review%25 20Paper%2520-%2520Tackling%2520a%2520crisis%2520for %2520the%2520health%2520and%2520wealth%2520of%2520nations_1.pdf
Onufrak, N., Forrest, A., & Gonzalez, D. (2016). Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles of
anti-infective dosing. Clin Ther , 38 (9), 1930–1947.
Pitz,  A.,  Yu,  F.,  Hermsen,  E.,  Rupp,  M.,  Fey,  P.,  &  Olsen,  K.  (2011).  Vancomycin  susceptibility trends  and  prevalence  of  heterogeneous  vancomycin-intermediate  Staphylococcus  aureus  in clinical methicillin-resistant S. aureus isolates. J Clin Microbiol , 49 (1), 269–274.
Pritchard,  L.,  Baker,  C.,  Leggett,  J.,  Sehdev,  P.,  Brown,  A.,  &  Bayley,  K.  (2010).  Increasing vancomycin serum trough concentrations and incidence of nephrotoxicity. Am J Med , 123 (12), 1143–1149.
Roberts,  J.,  Abdul-Aziz,  Lipman,  J.,  Mouton,  J.,  Vinks,  A.,  Felton,  T.,  …  Farkas,  A.  (2014). Individualised  antibiotic  dosing  for  patients  who  are  critically  ill:  challenges  and  potential solutionso Title. Lancet Infect Dis , 14 , 498–509.
Roberts,  J.,  Kirkpatrick,  C.,  &  Lipman,  J.  (2011).  Monte  Carlo  simulations:  maximizing  antibiotic pharmacokinetic  data  to  optimize  clinical  practice  for  critically  ill  patients. J  Antimicrob Chemother , 66 (2), 227–231.
Rowland,  M.,  &  Tozer, T.  (2011). Clinical  pharmacokinetics  and  pharmacodynamics:  concepts  and applications (4th ed). China: Lippincott Williams & Wilkins.
Santoso, A., Pusponegoro, A., Sani, A., Rani, A., Lelo, A., Kartasasmita, C., … Harimurti, G. (2018). MIMS  referensi  obat:  informasi  ringkas  produk  obat .  Jakarta:  PT.  Bhuana  Ilmu  Populer (Kelompok Gramedia).
Sauermann,  R.,  Rothenburger,  M.,  Graninger,  W.,  &  Joukhadar,  C.  (2008).  Daptomycin:  a  review  4 years after first approval. Pharmacology , 81 (2), 79–91.
Setiawan, E., & Montakantikul, P. (2018). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Approach in Adult Critically-Ill Patients Treated with Standard Dose of Vancomycin for MRSA Infection. Journal of Medical Association of Thailand , 101 (5), 555–562.
Setiawan, E., Suwannoi, L., Montakantikul, P., & Chindavijak, B. (2019). Optimization of Intermittent Vancomycin Dosage Regimens for Thai Critically Ill Population Infected by MRSA in the Era of “MIC Creep” Phenomenon. Acta Medica Indonesiana - Indones J Intern Med , 51 (1), 10–18.
Setiawan,  E.,  Widyati,  W.,  Marpaung,  F.,  Sukandar,  E.,  Susaniwati,  S.,  Lukas,  D.,  &  Wiyono,  H. (2019). Narrative Review on Pharmacokinetics of Antibiotics among Critically Ill Patients: the Implication  on  the  Pharmacokinetics-Pharmacodynamics  Target  Attainment. Pharmaceutical Sciences and Research , 6 (1), 1–12.
Silverman,  J.,  Mortin,  L.,  Vanpraagh,  A.,  Li,  T.,  &  Alder,  J.  (2005).  Inhibition  of  daptomycin  by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis , 191 (12), 2149–2152.
Sotgiu, G., Aliberti, S., Gramegna, A., Mantero, M., Pasquale, M. Di, Trogu, F., … Blasi, F. (2018). Efficacy  and  effectiveness  of  Ceftaroline  Fosamil  in  patients  with  pneumonia:  a  systematic review and meta-analysis. Respiratory Research , 19 (205), 1–13.
Spapen, H., Jansen van Doorn, K., Diltoer, M., Verbrugghe, W., Jacobs, R., Dobbeleir, N., … Jorens, P.  (2011).  Retrospective  evaluation  of  possible  renal  toxicity  associated  with  continuous infusion of vancomycin in critically ill patients. Ann Intensive Care , 1 (1), 26.
Stevens, D. L., Bisno, A. L., Chambers, H. F., Dellinger, E. P., Goldstein, E. J. C., Gorbach, S. L., … Wade,  J.  C.  (2014).  Practice  Guidelines  for  the  Diagnosis  and  Management  of  Skin  and  Soft Tissue  Infections:  2014  Update  by  the  Infectious  Diseases  Society  of  America. Clinical
Infectious Diseases , 99 , 147–159.
Therapeutic  Goods  Administration  Health  Safety  Regulation.  (2013). Australian  public  assessment report for ceftaroline fosamil . Australia.
Tortora,  G.,  Funke,  B.,  &  Case,  C.  (2019).  Antimicrobial  drugs.  In Microbiology:  an  introduction (13th ed, pp. 558–574). United State: Pearson Education, Inc.
Traebert, J.,  Nickel,  D., Traebert,  E.,  Escalante, J.,  &  Schneider,  I.  (2016). The burden  of infectious diseases in the Brazilian Southern state of Santa Catarina. J Infect Public Health , 9 (2), 181–191.
Tsering, D., Pal, R., & Kar, S. (2011). Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus: prevalence and current susceptibility pattern in Sikkim. J Glob Infect Dis , 3 (1), 9–13.
van  Hal,  S.,  Lodise,  T.,  &  Paterson,  D.  (2012).  The  clinical  signiﬁcance  of  vancomycin  minimum inhibitory  concentration  in  Staphylococcus  aureus  infections:  a  systematic  review  and  meta- analysis. Clin Infect Dis , 54 (6), 755–771.
Van Lier, A., McDonald, S., Bouwknegt, M., Kretzscmar, M., Havelaar, A., Mangen, M., & Wallinga, J. (2016). Disease burden of 32 infectious diseases in the Netherlands, 2007-2011. PLoS One , 11 (4).
Vincent,  J.,  Rello,  J.,  Marshall,  J.,  Silva,  E.,  Anzueto,  A.,  Martin,  C.,  …  Lipman,  J.  (2009). International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA , 302 (21), 2323–2329.
Wi, Y., Kim, J., Joo, E., Ha, Y., Kang, C., & Ko, K. (2012). High vancomycin minimum inhibitory concentration  is  a  predictor  of  mortality  in  methicillin-resistant  Staphylococcus  aureus bacteraemia. Int J Antimicrob Agents , 40 (2), 108–113.
Wong-Beringer, A., Joo, J., Tse, E., & Beringer, P. (2011). Vancomycin-associated nephrotoxicity: a critical appraisal of risk with high-dose therapy. Int J Antimicrob Agents , 37 (2), 95–101.
World  Health  Organization.  (2019).  The  2019  WHO  AWaRe  classification  of  antibiotics  for evaluation and monitoring of use. Retrieved November 10, 2019, from https://www.who.int/medicines/news/2019/WHO_releases2019AWaRe_classification_antibioti cs/en/
Yeh, Y., Yeh, K., Lin, T., Chiu, S., Yang, Y., Wang, Y., & Lin, J. (2012). Impact of vancomycin MIC creep  on  patients  with  methicillin-resistant  Staphylococcus  aureus  bacteremia. J  Microbiol Immunol Infect , 45 (3), 214–220.
Zhanel, G. G., Sniezek, G., Schweizer, F., Zelenitsky, S., Rubinstein, E., Gin, A. S., … Karlowsky, J. A. (2009). Ceftaroline: a novel broad-spectrum cephalosporin with activity against methicillin- resistant Stapylococcus aureus. Drugs , 69 (7), 809–831.