## META ANALISIS MEROKOK DALAM KEHAMILAN SECARA PARADOKS DIKAITKAN DENGAN PENURUNAN RISIKO PREEKLAMSIA
Joko Tri Atmojo 1 *, Ika Yulianti 2 , Dewi Arradini 3 , Amallia Wijiwinarsih 4 , Catur Setyorini 1 , Aris Widiyanto 1
1 STIKES Mamba ul Ulum Surakarta, Jl Ring Road Utara, Km 0.3, Tawangsari, Mojosongo, Jebres, Kota Surakarta, Jawa Tengah 57127, Indonesia
2 Program Studi S1 Kebidanan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Borneo Tarakan, Jalan Amal Lama No. 1, Kota Tarakan, Kalimantan Utara 77115, Indonesia
3 STIKES Mitra Husada Karanganyar, Jl. Brigjen Katamso Barat, Gapura Papahan Indah, Papahan, Tasikmadu, Kabupaten Karanganyar, Jawa Tengah 57722, Indonesia
4 Institut Sains, Teknologi dan Kesehatan Mulia, Kompleks Balapan, JL Kalisahak No. 28, Klitren, Gondokusuman, Kota Yogyakarta, Daerah Istimewa Yogyakarta 55222, Indonesia
*jokotriatmojo1@gmail.com

## ABSTRAK
Meskipun  merokok  selama  kehamilan  dapat  menyebabkan  hasil  yang  merugikan,  banyak  penelitian telah  melaporkan  hubungan  terbalik  paradoks  antara  ibu  yang  merokok  selama  kehamilan  dan preeklamsia.  Studi  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  risiko  merokok  dalam  kehamilan  terhadap preeklamsia.  Penelitian  ini  merupakan  meta  analisis  menggunakan  PRISMA.  Pencarian  basis  data dilakukan  2011–2021.  12  dari  1.056  studi  masuk  dalam  kriteria  untuk  dianalisis.  Penyajian  data menggunakan  forest  plot  dengan  model  statistik random  effect .  Besar odds  ratio (OR)  gabungan menunjukkan  bahwa  merokok  dalam  kehamilan  menurunkan  risiko  preeklamsia  sebesar  0.77  kali  lebih rendah dibanding ibu yang tidak merokok (AOR: 0.84; CI: 0.74-0.95; p< 0,001). Heteroginitas tinggi 73%, secara  statistik  signifikan  dan  funnel  plot  menunjukan  tidak  ada  bias  publikasi.  Terdapat  bukti  bahwa merokok  dalam  kehamilan  berbanding  terbalik  terhadap  risiko  terjadinya  preeklamsia,  namun  bukti juga menunjukan merokok dapat beresiko komplikasi berbagai penyakit dalam kehamilan.
Kata kunci: kehamilan; merokok; preeklampsi

## SMOKING IN PREGNANCY IS PARADOXALLY ASSOCIATED WITH A REDUCED RISK OF PREECLAMSIA

## ABSTRACT
Although  smoking  during  pregnancy  can  lead  to  adverse  outcomes,  many  studies  have  reported  a paradoxical inverse relationship between maternal smoking during pregnancy and preeclampsia. This study aims to determine the risk of smoking in pregnancy against preeclampsia. This  study is a meta- analysis using PRISMA. The database search was conducted from 2011 to 2021. Twelve of the 1.056 studies  met  the  criteria  for  analysis.  Presentation  of  data  using  a  forest  plot  with  a  random  effect statistical  model.  The  combined  adjusted  odds  ratio  (AOR)  showed  that  smoking  in  pregnancy reduced the risk of preeclampsia by 0.77 times lower than that of mothers who did not smoke (AOR: 0.84;  CI:  0.74-0.95;  p<0.001).  High  heterogeneity  73%,  statistically  significant  and  the  funnel  plot showed  no  publication  bias.  There  is  evidence  that  smoking  in  pregnancy  is  inversely  related  to  the risk  of  developing  preeclampsia,  but  evidence  also  shows  that  smoking  can  increase  the  risk  of complications of various diseases in pregnancy.
Keywords: preeclampsia; pregnancy; smoking

## Jurnal Keperawatan
Volume 13 Nomor 3, September 2021 e-ISSN 2549-8118;   p-ISSN 2085-1049 http://journal.stikeskendal.ac.id/index.php/Keperawatan

## PENDAHULUAN
Preeklampsia  adalah  komplikasi  utama  kehamilan  yang  mempengaruhi  sekitar  4-5% kehamilan  yang  berkontribusi  terhadap  morbiditas  serta  mortalitas  ibu  dan  anak  secara global (Abalos  et  al.,  2013;  Laine  et  al.,  2019a).  Pre-eklamsia  didefinisikan  sebagai hipertensi  disertai  proteinuria  yang  pertama  kali  terdeteksi  setelah  usia  kehamilannya  20 minggu  dengan  atau  tanpa  edema  umum  (Endeshaw  et  al.,  2016).  Menurut Center  for Disease Control and Prevention (CDC) tanda dan Gejala preeklamsia meliputi; Sakit kepala yang tak kunjung hilang, serta perubahan penglihatan, nyeri di daerah perut bagian atas, mual atau  muntah,  pembengkakan  pada  wajah atau  tangan.  kenaikan  berat  badan  secara  tiba-tiba dan kesulitan bernapas (CDC, n.d.).
Penelitian  melaporkan  faktor  risiko  preeklamsia  antara  lain:  kehamilan  pertama,  riwayat keluarga  yang  pernah  mengalami  preeklamsia,  indeks  masa  tubuh  yang  tinggi,  hipertensi kronis,  anemia  dalam  kehamilan,  diabetes  militus,  kurangnya  kunjungan  ANC  dan penggunaan  teknologi  reproduksi  (Bartsch  et  al.,  2016;  Meazaw  et  al.,  2020;  Handayani  et al., 2020). Meskipun studi telah menunjukkan bahwa faktor genetik, lingkungan dan vaskular dapat berperan dalam patogenesisnya (Phipps et al., 2019), namun etiologi yang tepat masih belum dipahami secara memuaskan.
Merokok  selama  kehamilan  merupakan  masalah  kesehatan  masyarakat  yang  signifikan karena  hasil  kesehatan  yang  merugikan  pada  ibu  dan  bayi  seperti  keguguran,  berat  badan lahir  rendah  (BBLR),  kelahiran  prematur,  dan  asma  (Wei  et  al.,  2015a).  Berbeda  dengan pengetahuan  umum  mengenai  efek  berbahaya  dari  merokok  pada  kehamilan,  ibu  yang merokok  selama  kehamilan  justru  terhindar  dari  risiko  kejadian  preeklamsia  (Perni  et  al., 2012).  Selama  beberapa  dekade  terakhir,  banyak  studi  epidemiologi  telah  menunjukkan bahwa  merokok  selama  kehamilan  berbanding  terbalik  dengan  kejadian  preeklampsia (Anderson  et  al.,  2012a;  Egeland  et  al.,  2016;  Khalil  et  al.,  2013a;  Lisonkova  et  al.,  2020; Perni et al., 2012; Robillard et al., 2020).
Data  menunjukan  bahwa  efek  merokok  dalam  mengurangi  risiko  preeklamsia  pada  awal kehamilan  disebabkan  oleh  profil  penanda  pro-angiogenik  yang  menunjukan  peningkatan pada pro-angiogenic placental growth factor (PlGF) dan penurunan konsentrasi pada soluble form  of  endoglin (SEng)  (Jääskeläinen  et  al.,  2019).    Selain  itu  rokok  dapat  meningkatkan invasi  trofoblas  dan  mengurangi  kerusakan  oksidatif  plasenta  melalui  aktivasi  aryl hidrocarbon receptor (AhR) (K.  Wang et al., 2011). Meskipun ada  studi meta analisis  yang memberikan ringkasan kuantitatif ( RR = 0,67, 95% CI: 0,60-0,75 dalam studi kohort) (Wei et al., 2015a), namun bukti hanya diringkas sampai tahun 2015 dan informasi dari lebih banyak studi belum dimasukan. Meta analisis komprehensif dan kuantitatif terkini yang merangkum semua  bukti  sangat  penting  untuk  menilai  secara  lebih  akurat  terkait  masalah  merokok selama kehamilan yang hasil studinya berbanding terbalik dengan kejadian preeklampsi.

## METODE
Studi  ini  menggunakan  metode    meta-analisis  dan telaah  sistematis.  Pencarian  database sistematis  dari  beberapa  indexing  diantaranya:  PubMed,  DOAJ dan  Mendeley.  Pencarian menggunakan  kata  kunci    “ pre-eclampsia”  AND  “smoking”  AND  “pregnancy ”  dan  “ pre- eclampsia”  AND  “smoking”  AND  “pregnancy ”  AND “multivariate”. Kriteria  inklusi penelitian  ini  adalah  menggunakan  desain  studi  cohort  dengan  analisis  multivariat adjusted odds  ratio yang  dapat  mengontrol confounding  factor dengan  intervensi  merokok  dalam kehamilan. Penelitian ini melaporkan artikel yang diterbitkan dari tahun 2011-2021. Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah studi yang dilakukan dengan RCT, kasus kontrol,  cross-
sectional,  quasi  eksperimental,  study  protocol  atau  pilot  study.  Artikel  yang  dipublikasikan dengan  bahasa  Arab,  Spanyol,  Tionghoa,  Perancis,  dan  Rusia  juga  merupakan  kriteria eksklusi penelitian.
Menurut  The  International  Society  for  the  Study  of  Hypertension  in  Pregnancy  (ISSPH), preeklamsia  adalah  hipertensi  gestasional  yang  disertai  proteinuria  pada  atau  setelah  usia kehamilan  20  minggu  (Brown  et  al.,  2018).  Sedangkan  Merokok  adalah  Tindakan  yang disengaja  untuk  menghirup  dan  menghembuskan  asap  rokok  dari  bahan  yang  dipegang dengan  tangan.  Program  meta-analisis  RevMan  5.4  digunakan  dalam  penelitian  ini  dengan pendekata analisis fixed effect, random effect dan multivariat.

## HASIL
Pencarian  artikel  dilakukan  melalui  database  jurnal  yang  meliputi:  PubMed,  DOAJ  dan Mendeley  dengan  menggunakan  kata  kunci  pencarian  “ pre-eclampsia”  AND  “smoking” AND  “pregnancy ”  dan  “ pre-eclampsia”  AND  “smoking”  AND  “pregnancy ”  AND “multivariate”. Proses review artikel  dapat  dilihat  dalam  diagram  alur  pencarian  pada gambar berikut:
Artikel yang teridentifikasi
melalui pencarian database
PubMed (n = 378   ) DOAJ  ( n = 31) Mendeley (n= 647) n Total= 1.056 Data  ganda yang dihapus (n = 94) Artikel yang tersaring (n = 962 ) Artikel yang di-eksklusi (n =  705 )  Bukan  studi cohort (n= 694)
 Artikel tidak berbahasa Inggris (n=11)
Full-text article yang dinilai
layak ( eligible ) (n = 257 ) Full-text article yang di-eksklusi (n = 245 ) dengan alasan sebagai berikut:
 Outcome bukan Preeklampsia (n= 55)
 Subjek bukan ibu hamil (n= 67)
 Intervensi bukan merokok (n= 53)
 Bukan analisis multivariat (n= 36)
 Tidak mengontrol confounding factor (n=34)
Artikel yang diikutkan dalam sintesis kualitatif
(n = 12 )
Artikel yang diikutkan dalam sintesis kuantitatif/meta analisis (n = 12 ) Id ent if ika si Skr ini ng K el aya ka n Ma suk K ri te ri a

## Gambar 1. Diagram Alur Pencarian
Melalui diagram alur pencarian peneliti melakukan beberapa tahapan untuk menemukan hasil penelitian  yang  relevan  dengan  PICO  dan  kriteria  inklusi  yang  sudah  ditetapkan.  Proses identifikasi  melalui  pencarian database ,  skrining  artikel,  kelayakan  artikel  dan  tahapan terakhir adalah menilai artikel yang masuk dalam kriteria penelitian. Berdasarkan Gambar 1. artikel  yang  teridentifikasi  melalui  pencarian database PubMed,  DOAJ  dan  Mendeley sebanyak  1.056  artikel,  setelah  data  ganda  sebanyak  94  artikel  dihapus  tersisa  962  artikel. Kemudian artikel di eksklusi sebanyak 705 artikel dengan alasan bukan studi cohort dan tidak menggunakan bahasa Inggris dan Full-text article yang dinilai layak ( eligible ) sebanyak 257 artikel.
Peneliti  kemudian  melakukan  telaah  kritis  secara  mendalam  untuk  mengeksklusikan  artikel yang  tidak  sesuai  dengan  kriteria  inklusi  yaitu: outcome bukan  pre-eklamsia,  subjek  bukan ibu  hamil,  intervensi  bukan  merokok,  bukan  analisis  multivariat  dan  tidak  mengontrol confounding factor sehingga dari 257 artikel hanya 12 artikel yang di ikutkan dalam sintetis kualitatif  untuk  dijadikan  studi  telaah  sistematis  maupun  sintetis  kuantitatif  yang  dijadikan studi  meta  analisis.  Hasil  akhir  artikel  yang  didapat  kemudian  dinilai  kualitasnya  dengan menggunakan critical apraisal dari The Joanna Briggs Institute (JBI) dengan hasil skor check list semua layak digunakan untuk systematic review dan meta analisis. Dua belas artikel yang dapat dianalisis diperoleh dari berbagai sumber referensi dengan jurnal terbanyak berasal dari BMJ Global  Health , The  Australian  and  New  Zeland  Journal  of  Obstetric  and  Gynecology (ANZJOG),  BJOG  an  International  Journal  of  Obstetric  and  Gynecology  dan  American Journal  of  Hypertention,  yaitu  masing-masing  berjumlah  2  artikel.  Perolehan  artikel  dari masing-masing jurnal dirangkum dalam Tabel 1.
Tabel 1. Sumber Jurnal
Tabel 2. Karakteristik artikel
No Penulis Judul Tahun Lokasi Desain  Sampel Hasil 1 . Robillard, et al(Robillar d et al., 2020) The blurring boundaries between placental and maternal preeclampsia: a critical appraisal of 2020 Prancis Cohort 1.814 Merokok menurunkan risiko pre-eklamsia 0.75 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok No Sumber Jurnal Jumlah Referensi 1. BMJ Global Health 2 2. Journal of Clinical Medicine 1 3. The Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology (ANZJOG) 2 4 Twin Research and Human Genetics 1 5. BJOG an International Journal of Obstetric and Gynecology 2 6. Ultrasound in Obstetric and Gynecology 1 7. American Journal of Hypertention 2 8. American Journal of Obstetric and Gynecology 1
No Penulis Judul Tahun Lokasi Desain  Sampel Hasil 1800 consecutive preeclamptic cases 2 . Lewandow ska et al (Lewandow ska & Więckowsk a, 2020) The Influence of Various Smoking Categories on The Risk of Gestational Hypertension and Pre- Eclampsia 2020 Polandia  Cohort 912 Merokok meningkatkan risiko pre-eklamsia 2.49 kali dibandingkan yang tidak merokok 3 . Laine et al (Laine et al., 2019a) Prevalence and risk of pre-eclampsia and gestational hypertension in twin pregnancies: a population-based register study 2019  Norwegia  Cohort  929.963 Merokok menurunkan risiko pre-eklamsia 0.78 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok 4 . Rubaie, et al (Bartsch et al., 2016) The association between ethnicity and pre‐eclampsia in Australia: A multicentre retrospective cohort study 2019 Australi a Cohort  40.824 Merokok tidak berpengaruh terhadap risiko pre-eklamsia 5 . Cleary, et al(Cleary; Eogan; Sheehan, 2016) Oral contraceptive induced hypertension6and subsequent pre- eclampsia: A retrospective cohort study 2016 Irlandia Cohort  61.213 Merokok menurunkan risiko pre-eklamsia 0.63 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok 6 . Bartnik, et al(Bartnik et al., 2016) Twin Chorionicity and the Risk of Hypertensive Disorders: Gestational Hypertension and Pre- eclampsia 2016 Polandia  Cohort 315 Merokok meningkatkan risiko pre-eklamsia 1.17 kali dibandingkan yang tidak merokok 7 . Egeland, et al(Egeland et al., 2016) Preconception Cardiovascular Risk Factor Differences Between Gestational Hypertension and Preeclampsia Cohort Norway Study 2016 Norwegi a Cohort  13.217 Merokok Menurunkan risiko pre-eklamsia 0.8 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok 8 . Tandberg, et al(Tandber g et al., 2015) Pre-eclampsia and assisted reproductive technologies: consequences of advanced maternal age, interbirth 2015  Norwegia  Cohort  501.766 Merokok meningkatkan risiko pre-eklamsia 1.21 kali dibandingkan yang tidak merokok
No Penulis Judul Tahun Lokasi Desain  Sampel Hasil intervals, new partner and smoking habits 9 . Khalil, et al(Perry et al., 2018) Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study 2013 UK Cohort 76158 Merokok menurunkan risiko pre-eklamsia 0.9 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok 10  Perni, et al(Perni et al., 2012) Interpregnancy Change in Smoking Habits and Risk of Preeclampsia: A Population-Based Study 2012 Swedia Cohort  10.343 Merokok menurunkan risiko pre-eklamsia 0.81 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok 11  O’brien, et al(O’Brien et al., 2012) Pregnancy-onset habitual snoring, gestational hypertension, and preeclampsia: prospective cohort study 2012 Amerik a Serikat Cohort 1.712 Merokok meningkatkan risiko pre-eklamsia 1.72 kali dibandingkan yang tidak merokok 12.  Anderson, et al(Anderso n et al., 2012b) Ethnicity, body mass index and risk of pre- eclampsia in a multiethnic New Zealand population 2012 New Zealand Cohort  29.158 Merokok Menurunkan risiko pre-eklamsia 0.81 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok
Tabel  2.  Karakteristik  artikel,  terdapat  dua  belas  artikel  dari  tahun  2012-2020  yang  sudah masuk  kedalam  kriteria  inklusi  penelitia  yang  berasal  dari  berbagai  benua  yaitu  Eropa, Australia,  Amerika  dan  Oseania.  Tiga  penelitian  dari  negara  Norwegia,  dua  penelitian  dari negara Polandia dan masing-masing satu penelitian di negara Prancis, Australia, Irlandia, UK, Swedia,  Amerika  serikat  dan  New  zealand.  10  artikel  dari  negara  maju  dan  2  artikel  dari negara berkembang.
Hasil  dari  12  artikel  menunjukan  7  artikel  melaporkan  bahwa  ibu  hamil  yang  merokok menurunkan  risiko  pre-eklamsia  dan  5  artikel  melaporkan  ibu  hamil  yang  merokok meningkatkan  risiko  pre-eklamsia.  Sebanyak  tujuh  penelitian  yaitu  studi:  Robilard  (2020) (Robillard  et  al.,  2020),  Laine  (2019)  (Laine  et  al.,  2019b),  Rubaie  (2019)  (Bartsch  et  al., 2016), Cleary (2016) (Cleary; Eogan; Sheehan, 2016), Egeland (2016) (Egeland et al., 2016), Tandberg (2015) (Tandberg et al., 2015) dan Perni (2012) (Perni et al., 2012) menghasilkan hasil  analisis  statistik  yang  signifikan.  Sedangkan  lima  studi  lainnya  tidak  menunjukkan analisis  statistik  tidak  signifikan,  yaitu  studi;  Lewandoska  (2020)  (Lewandowska  & Więckowska,  2020),  Bartnik  (2016)  (Bartnik  et  al.,  2016),  Khalil  (2013)  (Khalil  et  al., 2013b),  O’Brien  (2012)  (Diaz-Santana  et  al.,  2020)  dan  Anderson  (2012)  (Anderson  et  al., 2012b). Hasil studi ini secara rinci dijabarkan pada Tabel 3.
Jurnal Keperawatan Volume  13 No 3, Hal  727 - 740, September 2021                   Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
Kriteria  inklusi: Full  paper ,  desain  studi  kohort,  analisis  multivariat Adjusted  Odds  Ratio (AOR),  Intervensi  merokok,  subjek  ibu  hamil, outcome  pre-eklamsia. AOR: Adjusted  Odds Ratio. Berdasarkan  hasil forest  plot pada  Gambar  2.  Merokok  dalam  kehamilan  secara paradoks  dapat  menurunkan  resiko  terjadinya preeklamsia 0.84  kali  (OR=0.84;  95%  CI= 0.74  hingga  0.95)  secara  statistik  signifikan  (p=  0.006).  I 2 =  75%  menunjukan  bahwa  variasi studi  pada forest  plot besar  atau  hoterogen  sehingga  menggunakan  model  analisis random effect .
Tabel 3. Ekstraksi data berdasarkan referensi yang masuk dalam analisis No Studi Tahun  AOR 95% CI P Desain studi Jumlah Sampel 1. Robilard, et al 2020 0.75 0.6-0.9 0.008 Cohort 1.817 2. Lewandowska, et al 2020 2,49 0.27- 22.51 0.418 Cohort 912 3. Laine, et al 2019 0.78 0.71-0.86 0.001 Cohort 929.963 4. Rubaie, et al 2019 1.02 0.85–1.23  0.001 Cohort 40.824 5. Cleary, et al 2016 0.63 0.57- 0.69  0.001 Cohort 61.213 6. Bartnik, et al 2016 1.17 0.24-5.72 0.85 Cohort 315 7. Egeland, et al 2016 0.8 0.56–1.08  <0.05 Cohort 13.217 8. Tandberg, et al 2015 1.21 0.38-3.82 <0.05 Cohort 501.766 9. Khalil, et al 2013 0.90 0.75-1.08 0.261 Cohort 76158 10. Perni, et al 2012 0.81 0.70-0.94 <0.05 Cohort 10.343 11. O’brien, et al 2012 1.72 1.05–2.81 0.31 Cohort 1.712 12. Anderson, et ak 2012 0.81 0.64–1.04 0.10 Cohort 29.158
Gambar 2. Forest plot merokok dalam kehamilan terhadap risiko preeklamsia
Pada  Gambar  4. funnel  plot merokok  dalam  kehamilan  terhadap  risiko  preeklamsia menggambarkan  grafik  berbentuk  corong  simetris  menghadap  ke  bawah  yang  menandakan tidak adanya  bias  publikasi.  Selain  itu  jarak  antar  plot  baik  sisi  kiri  dan  kanan terlihat  tidak terlalu  lebar  kecuali  satu  plot  dengan standard  error >0.8,  akan  tetapi  plot  tersebut  masih berada pada grafik corong simetris.
Jurnal Keperawatan Volume  13 No 3, Hal  727 - 740, September 2021                   Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
Gambar 3 . Funnel plot merokok dalam kehamilan terhadap risiko preeklamsia

## PEMBAHASAN
Terdapat 12 artikel dari total 1.056 artikel yang didapatkan dari pencarian database jurnal. 12 artikel  berasal  dari  banua  Eropa,  Amerika,  Australia  dan  Oseania.  10  artikel  berasal  dari negara maju dan 2 artikel berasal dari negara berkembang. Sesuai dengan data World Health Organization  (WHO)  yang  memperkirakan  kejadian  preeklamsia  menjadi  tujuh  kali  lebih tinggi  di  negara  berkembang  (2,8%  dari  kelahiran  hidup)  dibandingkan  di  negara  maju (0,4%). Insiden  preeklampsia  di  negara  maju  di  Amerika  Utara  dan  Eropa  serupa  dan diperkirakan  sekitar  5-7  kasus  per  10.000  persalinan. Di  sisi  lain,  kejadian  eklampsia  di negara berkembang sangat bervariasi, mulai dari 1 kasus per 100 kehamilan hingga 1 kasus per 1700 kehamilan (Osungbade & Ige, 2011).
Berdasarkan  hasil  penelitian  Merokok  dalam  kehamilan  secara  paradoks  dapat  menurunkan risiko terjadinya preeklamsia 0.84 kali (OR=0.84; 95% CI= 0.74 hingga 0.95) secara statistik signifikan  (p=  0.006).  I 2 =  75%  menunjukan  bahwa  variasi  studi  pada forest  plot besar  atau hoterogen sehingga menggunakan model analisis random effect. Pada hasil funnel plot tidak mengindikasikan terdapat bias publikasi pada penelitian.
Penelitian  meta  analisis  terdahulu  melaporkan  temuan  yang  sama  bahwa  merokok  selama kehamilan  memiliki  hubungan  terbalik  dengan  kejadian  pre-eklamsia  yang  terbukti menurunkan  0.67  kali  (RR=0.67;  95%  CI=  0.6  hingga  0.75)  risiko  terjadinya  pre-eklamsia dengan heterogenitas yang signifikan ( I 2 = 91,7%) (Wei et al., 2015b).  Penelitian lain juga melaporkan  temuan  yang  sama  bahwa  merokok  selama  kehamilan  menjadi  faktor  protektif dalam  menurunkan  risiko  pre-eklamsia  sebesar  0.65  kali  (OR=0.67;  95%  CI=  0.58  hingga 0.73) dibandingkan dengan ibu hamil yang tidak merokok(J. Wang et al., 2021).
Hubungan merokok selama kehamilan dengan kejadian pre-eklamsia belum diketahui secara pasti  mekanismenya,  akan  tetapi  beberapa  mekanisme  biologis  yang  potensial  telah dikemukakan. Penelitian sebelumnya menemukan bahwa faktor-faktor antiangiogenic seperti soluble  fms-like  tyrosine  kinase 1  (sFlt1;  juga  dikenal  sebagai  faktor  pertumbuhan  endotel vaskular  reseptor-1)  dan soluble  endoglin (sEng)  mungkin  memainkan  peran  penting  dalam patogenesis  preeklampsia  (Leaños-Miranda  et  al.,  2012).   Karbon  monoksida,  salah  satu bahan  kimia  beracun  utama  dari  merokok,  menurunkan  sFlt1  dan  SEng  terlarut  dalam  sel
Jurnal Keperawatan Volume  13 No 3, Hal  727 - 740, September 2021                   Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
endotel  dan  kultur  plasenta  melalui  jalur heme  oksigenase -1/karbon  monoksida(S  et  al., 2015).  Ibu  hamil  yang  tidak  merokok  memiliki  tingkat  sirkulasi  sFlt1  yang  lebih  tinggi  dari pada ibu yang merokok selama kehamilan (Jeyabalan et al., 2008). Selanjutnya, karena sistem antioksidan  di  plasenta  ditemukan  dideregulasi  pada  ibu  hamil  yang  merokok,  penurunan tingkat  stres  oksidatif  dapat  mengakibatkan  penurunan  risiko  preeklamsia  (N  et  al.,  2010). Pemahaman  ini  sejalan  dengan  temuan  kami  bahwa  merokok  selama  kehamilan  dapat berbanding terbalik dengan risiko preeklamsia.
Meskipun merokok menjadi efek protektif dalam menurunkan risiko pre-eklamsia akan tetapi merokok  juga  dapat  meningkatkan  risiko  penyakit  lain  dalam  kehamilan.  Seperti  dalam penelitian  yang  melaporkan  bahwa  merokok  selama  kehamilan  dapat  meningkatkan kemungkinan  anak  mengalami  kelebihan  berat  badan  1.43  kali    (OR:  1.43,  95%  CI:  1,35; 1,52)  dibandingkan  dengan  ibu  yang  tidak  merokok  (EIDS  et  al.,  2019).  Merokok  dalam kehamilan juga dapat meningkatkan risiko diabetes militus dalam kehamilan sebesar 0.79 kali (RR 0,79, 95% CI, 0,71-0,87) dibandingkan dengan ibu yang tidak merokok (K et al., 2019). Temuan pada sistematik review juga menunjukan hasil bahwa ibu hamil yang merokok dapat berakibat vaskularisasi plasenta yang abnormal sehingga menghambat tumbuh kembang janin (Atmojo et al., 2017; D et al., 2019).
Penelitian  ini  memiliki  beberapa  kekuatan.  Pertama,  penelitian  ini  memberikan  bukti hubungan antara merokok selama kehamilan dan risiko preeklamsia berdasarkan studi kohort terbaru,  yang  merupakan  perbedaan  utama  dari  meta  analisis  sebelumnya.  Kedua,  meta analisis kami mencakup 17 studi kohort yang melibatkan 61.089 pasien dari total sekitar 1,6 juta peserta, yang memberikan kekuatan yang cukup untuk mendeteksi hubungan sederhana. Ketiga, meta-analisis ini berasal dari studi kohort multivariat addjusted odds ratio yang dapat mengontrol confounding factor sehingga meminimalisir terjadinya bias.
Beberapa  keterbatasan  penelitian  harus  diakui  dalam  temuan  ini.  Pertama,  tahun  referensi dalam mencari artikel primer dibatasi selama rentan yang cukup lama yaitu 10 tahun karena keterbatasan  artikel  yang  sesuai  dengan  kriteria  inklusi  sehingga  temuan  di  khawatirkan kurang  relevan  dengan  situasi  saat  ini.  Kedua,  peneliti  tidak  mempertimbangkan  ibu  hamil dengan  perokok  pasif  sebagai  faktor  risiko  terjadinya  pre-eklamsia  dan  hanya memperhitungkan ibu hamil yang merokok secara aktif. Ketiga, studi kohort yang digunakan adalah studi kohort retrospektif yang cenderung lebih lemah kualitas buktinya dibandingkan dengan studi kohort prospektif .

## S IMPULAN
Kesimpulan dalam penelitian ini yaitu merokok dalam kehamilan sebagai efek protektif dalam menurunkan risiko terjadinya preeklamsia. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian meta analisis dari  studi  kohort.  Studi  meta  analisis  lebih  lanjut  dibutuhkan  untuk  memberikan  hasil  yang lebih  rinci  dengan  mengelompokkan  berdasarkan  status  merokok,  subtipe  dan  tingkat keparahan  preeklamsia.  Studi  lebih  lanjut  dibutuhkan  untuk  memahami  mekanisme  biologis yang  tepat  dari  hubungan  tersebut  yang  dapat  berkontribusi  untuk  mengidentifikasi  strategi terapi yang sesuai Evidence Base Medicine (EBM).

## DAFTAR PUSTAKA
Abalos,  E.,  Cuesta,  C.,  Grosso,  A.  L.,  Chou,  D.,  &  Say,  L.  (2013).  Global  and  regional estimates of preeclampsia and eclampsia: A systematic review. In European Journal of Obstetrics  and  Gynecology  and  Reproductive  Biology (Vol.  170,  Issue  1,  pp.  1–7). Elsevier Ireland Ltd. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.05.005.
Anderson, N. H., Sadler, L. C., Stewart, A. W., Fyfe, E. M., & McCowan, L. M. E. (2012a). Ethnicity,  body  mass  index  and  risk  of  pre-eclampsia  in  a  multiethnic  New  Zealand population. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology , 52 (6), 552–558. https://doi.org/10.1111/j.1479-828X.2012.01475.x.
Anderson, N. H., Sadler, L. C., Stewart, A. W., Fyfe, E. M., & McCowan, L. M. E. (2012b). Ethnicity,  body  mass  index  and  risk  of  pre-eclampsia  in  a  multiethnic  New  Zealand population. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology , 52 (6), 552–558. https://doi.org/10.1111/j.1479-828X.2012.01475.x.
Atmojo,  J.  T.,  Soemanto,  R.  B.,  &  Murti,  B.  (2017).  Determinants  of  successful  smoking cessation in Surakarta, Central Java. Journal of Health Promotion and Behavior , 2(4), 332-342. https://doi.org/10.26911/thejhpb.2017.02.04.05.
Bartnik, P., Kosinska-Kaczynska, K., Kacperczyk, J., Ananicz, W., Sierocińska, A., Wielgos, M., & Szymusik, I. (2016). Twin Chorionicity and the Risk of Hypertensive Disorders: Gestational  Hypertension  and  Pre-eclampsia. Twin  Research  and  Human  Genetics , 19 (4), 377–382. https://doi.org/10.1017/thg.2016.17.
Bartsch, E., Medcalf, K. E., Park, A. L., Ray, J. G., Al-Rubaie, Z. T. A., Askie, L. M., Berger, H.,  Blake,  J.,  Graves,  L.,  Kingdom,  J.  C.,  Lebovic,  G.,  Lord,  S.  J.,  Maguire,  J.  L., Mamdani, M. M., Meloche, J., Urquia, M. L., & Van Wagner, V. (2016). Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy:  Systematic review and meta- analysis of large cohort studies. The BMJ , 353 . https://doi.org/10.1136/bmj.i1753.
Brown,  M.  A.,  Magee,  L.  A.,  Kenny,  L.  C.,  Karumanchi,  S.  A.,  McCarthy,  F.  P.,  Saito,  S., Hall, D. R., Warren, C. E., Adoyi, G., & Ishaku, S. (2018). The hypertensive disorders of  pregnancy:  ISSHP  classification,  diagnosis  &  management  recommendations  for international practice. In Pregnancy Hypertension (Vol. 13, pp. 291–310). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2018.05.004.
CDC.  (n.d.). Tekanan  Darah  Tinggi  Selama  Kehamilan  |  cdc.gov .  Retrieved  July  1,  2021, from https://www.cdc.gov/bloodpressure/pregnancy.htm.
Cleary; Eogan; Sheehan. (2016). Oral contraceptive induced hypert... preview & related info | Mendeley .
Pharmacoepidemiology
and
Drug Safety.
https://www.mendeley.com/catalogue/9de6c55a-6f60-39ec-b68c-0097dd1a1454/.
D,  P.,  AA,  P.,  S,  S.,  &  D,  M.  (2019).  Effects  of  maternal  smoking  on  human  placental vascularization:  A  systematic  review. Taiwanese  Journal  of  Obstetrics  &  Gynecology , 58 (4), 454–459. https://doi.org/10.1016/J.TJOG.2019.05.004.
Diaz-Santana,  M.  V.,  O’Brien,  K.  M.,  D’Aloisio,  A.  A.,  Regalado,  G.,  Sandler,  D.  P.,  & Weinberg,  C.  R.  (2020).  Perinatal  and  postnatal  exposures  and  risk  of  young-onset
Jurnal Keperawatan Volume  13 No 3, Hal  727 - 740, September 2021                   Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
breast  cancer. Breast  Cancer  Research , 22 (1).  https://doi.org/10.1186/s13058-020- 01317-3.
Egeland,  G.  M.,  Klungsøyr,  K.,  Øyen,  N.,  Tell,  G.  S.,  Næss,  Ø.,  &  Skjærven,  R.  (2016). Preconception  cardiovascular  risk  factor  differences  between  gestational  hypertension and  preeclampsia:  Cohort  Norway  study. Hypertension , 67 (6),  1173–1180. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07099.
EIDS,  M.,  BA,  S.,  NP,  L.,  &  BL,  H.  (2019).  Maternal  smoking  during  pregnancy  and offspring  body  mass  index  and  overweight:  a  systematic  review  and  meta-analysis. Cadernos  de  Saude  Publica , 35 (12),  e00176118.  https://doi.org/10.1590/0102- 311X00176118.
Endeshaw, M., Abebe, F., Worku, S., Menber, L., Assress, M., & Assefa, M. (2016). Obesity in  young  age  is  a  risk  factor  for  preeclampsia:  A  facility  based  case-control  study, northwest Ethiopia. BMC Pregnancy and Childbirth , 16 (1). https://doi.org/10.1186/s12884-016-1029-2.
Handayani, R. T., Widiyanto,  A.,  Atmojo, J. T., & Setyorini, C. (2020). Effect of Antenatal Mental  Health  Disorder  on  Fetal  Growth:  A  Systematic  Review. Journal  of  Maternal and Child Health , 5(2), 147-153. https://doi.org/10.26911/thejmch.2020.05.02.04.
Jääskeläinen,  T.,  Heinonen,  S.,  Hämäläinen,  E.,  Pulkki,  K.,  Romppanen,  J.,  Laivuori,  H., Laivuori,  H.,  Heinonen,  S.,  Kajantie,  E.,  Kere,  J.,  Kivinen,  K.,  &  Pouta,  A.  (2019). Impact  of  obesity  on  angiogenic  and  inflammatory  markers  in the  Finnish  Genetics  of Pre-eclampsia Consortium (FINNPEC) cohort. International Journal of Obesity , 43 (5), 1070–1081. https://doi.org/10.1038/s41366-018-0217-8.
Jeyabalan,  Powers,  Durica,  Harger,  Roberts,  &  Ness.  (2008).  Cigarette  smoke  exposure  and angiogenic factors in pregnancy and preeclampsia. American Journal of Hypertension , 21 (8), 943–947. https://doi.org/10.1038/AJH.2008.219.
K,  H.,  SY,  Z.,  &  BM,  S.  (2019).  The  influence  of  maternal  body  mass  index,  maternal diabetes  mellitus,  and  maternal  smoking  during  pregnancy  on  the  risk  of  childhood- onset type 1 diabetes mellitus in the offspring: Systematic review and meta-analysis of observational  studies. Obesity  Reviews :  An  Official  Journal  of  the  International Association for the Study
of
Obesity , 20 (8), 1106–1120. https://doi.org/10.1111/OBR.12858.
Khalil, A., Syngelaki, A., Maiz, N., Zinevich, Y., & Nicolaides, K. H. (2013a). Maternal age and  adverse  pregnancy  outcome:  A  cohort  study. Ultrasound  in  Obstetrics  and Gynecology , 42 (6), 634–643. https://doi.org/10.1002/uog.12494.
Khalil, A., Syngelaki, A., Maiz, N., Zinevich, Y., & Nicolaides, K. H. (2013b). Maternal age and  adverse  pregnancy  outcome:  A  cohort  study. Ultrasound  in  Obstetrics  and Gynecology , 42 (6), 634–643. https://doi.org/10.1002/uog.12494.
Laine, K., Murzakanova, G., Sole, K. B., Pay, A. D., Heradstveit, S., & Raïsänen, S. (2019a). Prevalence and risk of pre-eclampsia and gestational hypertension in twin pregnancies:
Jurnal Keperawatan Volume  13 No 3, Hal  727 - 740, September 2021                   Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
A  population-based  register  study. BMJ  Open , 9 (7).  https://doi.org/10.1136/bmjopen- 2019-029908.
Laine, K., Murzakanova, G., Sole, K. B., Pay, A. D., Heradstveit, S., & Raïsänen, S. (2019b). Prevalence and risk of pre-eclampsia and gestational hypertension in twin pregnancies: A  population-based  register  study. BMJ  Open , 9 (7).  https://doi.org/10.1136/bmjopen- 2019-029908.
Leaños-Miranda,  Campos-Galicia,  Isordia-Salas,  Rivera-Leaños,  Ayala-Méndez,  R.-A.,  & Ulloa-Aguirre.  (2012).  Changes  in  circulating  concentrations  of  soluble  fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor measured by automated electrochemiluminescence  immunoassays  methods  are  predictors  of  preeclampsia.
Journal of Hypertension , 30 (11), 2173–2181. https://doi.org/10.1097/HJH.0B013E328357C0C9.
Lewandowska, M., & Więckowska, B. (2020). The Influence of Various Smoking Categories on  The  Risk  of  Gestational  Hypertension  and  Pre-Eclampsia. Journal  of  Clinical Medicine , 9 (6), 1743. https://doi.org/10.3390/jcm9061743.
Lisonkova, S., Razaz, N.,  Sabr, Y., Muraca, G. M.,  Boutin, A., Mayer, C., Joseph,  K. S., & Kramer, M. S. (2020). Maternal risk factors and adverse birth outcomes associated with HELLP  syndrome:  a  population-based  study. BJOG:  An  International  Journal  of Obstetrics  and  Gynaecology , 127 (10),  1189–1198.  https://doi.org/10.1111/1471- 0528.16225.
Meazaw, M. W., Chojenta, C., Muluneh, M. D., & Loxton, D. (2020). Systematic and meta- analysis  of  factors  associated  with  preeclampsia  and  eclampsia  in  sub-Saharan  Africa. PLoS ONE , 15 (8 August). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237600.
N,  R.,  R,  D.,  DS,  A.,  M,  K.,  N,  B.,  &  R,  K.  (2010).  Role  of  oxidative  stress  markers  and antioxidants  in  the  placenta  of  preeclamptic  patients. The  Journal  of  Obstetrics  and Gynaecology Research , 36 (6), 1189–1194. https://doi.org/10.1111/J.1447- 0756.2010.01303.X.
O’Brien, L. M., Bullough, A. S., Owusu, J. T., Tremblay, K. A., Brincat, C. A., Chames, M. C.,  Kalbfleisch,  J.  D.,  &  Chervin,  R.  D.  (2012).  Pregnancy-onset  habitual  snoring, gestational hypertension, and preeclampsia: Prospective cohort study. American Journal of Obstetrics
and Gynecology , 207 (6), 487.e1-487.e9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2012.08.034.
Osungbade,  K.  O.,  &  Ige,  O.  K.  (2011).  Public  Health  Perspectives  of  Preeclampsia  in Developing  Countries:  Implication  for  Health  System  Strengthening. Journal  of Pregnancy , 2011 , 481095. https://doi.org/10.1155/2011/481095.
Perni, U. C., Wikström, A. K., Cnattingius, S., & Villamor, E. (2012). Interpregnancy change in  smoking  habits  and  risk  of  preeclampsia:  A  population-based  study. American Journal of Hypertension , 25 (3), 372–378. https://doi.org/10.1038/ajh.2011.225.
Perry,  H.,  Sheehan,  E.,  Thilaganathan,  B.,  &  Khalil,  A.  (2018).  Home  blood-pressure monitoring  in  a  hypertensive  pregnant  population. Ultrasound  in  Obstetrics  and Gynecology , 51 (4), 524–530. https://doi.org/10.1002/uog.19023.
Phipps,  E.  A.,  Thadhani,  R.,  Benzing,  T.,  &  Karumanchi,  S.  A.  (2019).  Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies. In Nature Reviews Nephrology (Vol. 15, Issue  5,  pp.  275–289).  Nature  Publishing  Group.  https://doi.org/10.1038/s41581-019- 0119-6.
Robillard,  P.  Y.,  Dekker,  G.,  Scioscia,  M.,  Bonsante,  F.,  Iacobelli,  S.,  Boukerrou,  M.,  & Hulsey,  T.  C.  (2020).  The  blurring  boundaries  between  placental  and  maternal preeclampsia:  a  critical  appraisal  of  1800  consecutive  preeclamptic  cases. Journal  of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine . https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1786516.
S, T., TJ, K.-L.,  K, O.,  S,  B., R,  H.,  NK, B., C, C.,  L, T., C,  W.,  F,  B.,  M, D.  S., & NJ, H. (2015).  Heme  Oxygenase-1  Is  Not  Decreased  in  Preeclamptic  Placenta  and  Does  Not Negatively Regulate Placental Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1 or Soluble Endoglin Secretion. Hypertension
(Dallas, Tex. : 1979) , 66 (5), 1073–1081. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05847
Tandberg, A., Klungsøyr, K., Romundstad, L. B., & Skjærven, R. (2015). Pre-eclampsia and assisted  reproductive  technologies:  Consequences  of  advanced maternal  age,  interbirth intervals,  new  partner  and  smoking  habits. BJOG:  An  International  Journal  of Obstetrics and Gynaecology , 122 (7), 915–922. https://doi.org/10.1111/1471- 0528.13051.
Wang,  J.,  Yang,  W.,  Xiao,  W.,  &  Cao,  S.  (2021).  The  association  between  smoking  during pregnancy  and  hypertensive  disorders  of  pregnancy:  A  systematic  review  and  meta- analysis. International Journal of Gynecology & Obstetrics . https://doi.org/10.1002/IJGO.13709.
Wang, K., Zhou, Q., He, Q., Tong, G., Zhao, Z., & Duan, T. (2011). The possible role of AhR in the protective effects of cigarette smoke on preeclampsia. Medical Hypotheses , 77 (5), 872–874. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.07.061.
Wei,  J.,  Liu,  C.  X.,  Gong,  T.  T.,  Wu,  Q.  J.,  &  Wu,  L.  (2015a).  Cigarette  smoking  during pregnancy and preeclampsia risk: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Oncotarget , 6 (41), 43667–43678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6190.
Wei,  J.,  Liu,  C.  X.,  Gong,  T.  T.,  Wu,  Q.  J.,  &  Wu,  L.  (2015b).  Cigarette  smoking  during pregnancy and preeclampsia risk: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Oncotarget , 6 (41), 43667–43678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6190.