## POTENSI KOMBINASI NANOPARTIKEL FULLERENOL DAN INHIBITOR UREASE DALAM TATALAKSANA INFEKSI HELICOBACTER PYLORI: SEBUAH KAJIAN LITERATUR
Nathaniel Gilbert Dyson, 1 Aldithya Fakhri 1
1 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Depok

## ABSTRAK
Pendahuluan:  Helicobacter  pylori ( H.  pylori ) menginfeksi  lebih  dari  50% populasi manusia di dunia. Hingga saat ini, tatalaksana farmakologis untuk infeksi H.  pylori masih  memiliki  banyak  tantangan,  terutama  resistansi antibiotik  dan  efek  samping  penggunaan  PPI.  Berbagai  studi  terbaru mengungkap  bahwa  nanopartikel  fullerenol  yang  dimodifikasi  dan dikombinasikan  dengan  inhibitor  urease  memiliki  kemampuan  untuk mengeradikasi H. pylori . Metode: Pencarian  literatur  dilakukan  pada  tiga database ,  yaitu  PubMed, Scopus,  dan  Google  Scholar,  dengan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  yang telah  ditentukan  sebelumnya.  Hasil  pencarian  dengan  metode  tersebut didapatkan 5 studi yang terpilih yang digunakan dalam kajian literatur ini. Pembahasan: Nanopartikel  fullerenol  dapat  mengalami  proses pinacol rearrangement dan memiliki gugus fungsional karboksil atau karbonil yang dapat berperan menyerupai aktivitas enzim peroksidase untuk menghancurkan  polisakarida  pada  dinding  sel H.  pylori. Biotoksisitas  dari nanopartikel  fullerenol  termodifikasi  pada  uji  toksisitas  dengan Drosophila melanogaster menunjukkan  tidak  adanya  efek  samping  yang  berarti. Inhibitor  urease,  seperti  katekol  dan  p-benzonequinol,  dapat  menurunkan sintesis  ammonia  sehingga  menurunkan  pH  lumen  lambung.  Kondisi  ini akan  menghambat  pertumbuhan H.  pylori dan  meningkatkan  kerja nanopartikel fullerenol termodifikasi. Biotoksisitas dari inhibitor urease juga sangat  rendah  dibuktikan  dengan  terjadinya  perubahan  morfologis  sel glioblastoma (GL- 15) manusia secara in vitro konsentrasi di atas 200 μM. Simpulan: Nanopartikel fullerenol memiliki sifat seperti enzim peroksidase yang  dapat  menghancurkan  dinding  sel H.  pylori. Sedangkan  inhibitor urease  mampu  menurunkan  sintesis  ammonia  sehingga  menurunkan  pH dan  mencegah  infeksi.  Kombinasi  antara  nanopartikel  fullerenol  dan inhibitor  urease  sangat  potensial  sebagai  alternatif  tatalaksana  infeksi H. pylori .
Kata Kunci: H. pylori, Inhibitor urease, Nanopartikel fullerenol
Korespondensi:
Nathaniel Gilbert Dyson
Email Korespondensi:

## nathanielgilbert88@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 07 Agustus 2021 Selesai revisi: 01 November 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.441
e-ISSN : 2721-1924
ISSN : 2302-6391
INDONESIA
THE POTENCY OF FULLERENOL NANOPARTICLES AND UREASE INHIBITORS AS TREATMENT OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION: A LITERATURE REVIEW

## ABSTRACT
Background: Over 50% of global  population  have  been  infected  by  H. pylori. However, current pharmacological management of H. pylori infection still possess many challenges, especially antibiotic resistance and side effects of PPI drugs usage. Recent studies have found  that  fullerenol  nanoparticles  and  urease  inhibitors  are  potential  to  eradicate  H. pylori infection.
Methods: Literature search is done from three international databases, namely PubMed, Scopus,  and  Google  Scholar,  independently  with  previously  stated  inclusion  and exclusion  criteria.  The  final  search  results  in  5  eligible  studies  which  will  further  be discussed.
Discussion:  Fullerenol  nanoparticles  can  undergo  a  pinacol  rearrangement  and  have carboxyl  or  carbonyl  functional  group  that  can  act  similarly  like  peroxidase  enzyme activity to destroy polysaccharides in the cell wall of H. pylori. Biotoxicity of the fullerenol nanoparticles in the toxicity test with the Drosophila melanogaster showed no significant side effects. On the other hand, urease inhibitors such as catechol and p-benzonequinol, can  decrease  ammonia  synthesis  and  lower  the  pH  in  the  gastric  lumen. This  condition inhibit growth of H. pylori and increase the work of fullerenol nanoparticles.  Biotoxicity of urease  inhibitors  are  also  very  low,  proved  by  the  morphological  changes  of  human glioblastoma cells (GL-15) in vitro at concentrations above 200 M.
Conclusion:  Fullerenol  nanoparticles  act  similarly  like  proxidase  enzyme  to  destroy  the cell  wall  of  H.  pylori.  On  the  other  hand,  urease  inhibitors  decrease  ammonia  synthesis and lower  gastric lumen  pH to prevent infection. Combination of fullerenol nanoparticles and  urease  enzyme  inhibitors  are  highly  potential  as  pharmacological  treatment  of  H. pylori.
Keywords: Fullerenol nanoparticles, H. pylori, Urease inhibitors
1.  PENDAHULUAN Helicobacter pylori ( H.pylori ) merupakan bakteri gram negatif
berbentuk  batang  spiral  yang  dapat ditemukan  pada  lambung  manusia.
Infeksi H.  pylori dapat  menyebabkan berbagai penyakit gastrointestinal, seperti  gastritis  kronis,  penyakit  tukak peptik,  kanker  laring,  kanker  lambung dan mucosa-associated  lymphoid  tissue
(MALT) lymphoma .  Selain  itu,  dalam beberapa  studi  lainnya,  ditemukan  pula bahwa  infeksi H.  pylori berhubungan dengan  kondisi    defisiensi  vitamin  B12, defisiensi  zat  besi,  dan  idiopathic thrombocytopenia. [1,2]
Infeksi H.  pylori merupakan  salah satu  isu  kesehatan  yang  sangat  urgen mengingat  lebih  dari  50%  populasi manusia di dunia saat ini telah terinfeksi. Berdasarkan  studi  Syam et  al (2015), prevalensi  infeksi H.  pylori di  Indonesia
mencapai angka rata-rata 22,1%. Namun,  angka  ini  sangat  bervariasi pada  etnis  dan  lokasi  tinggal  yang berbeda,  dimana  etnis  Batak  memiliki prevalensi tertinggi sebesar 40%. [3,4] Sifat patogenisitas yang dimiliki H. pylori terkait  dengan  kemampuannya untuk bertahan hidup di lingkungan yang sangat  asam,  seperti  di  lambung. H. pylori memiliki beberapa faktor virulensi, seperti  membran  vesikel,  VacA  dan CagA  yang  bersifat  sangat  toksik  dan dapat memicu berbagai penyakit, termasuk kanker. [5,6]
Hingga saat ini, tatalaksana farmakologis lini pertama yang diberikan kepada  pasien  terinfeksi H.  pylori berupa triple  therapy ,  yaitu  kombinasi antibiotik, seperti tetrasiklin dan metronidazole  dengan proton  pump inhibitor (PPI).  Dalam  beberapa  kasus dimana lini pertama pengobatan
mengalami kegagalan, penambahan bismuth  diusulkan  sebagai  terapi  lini kedua atau quadruple therapy . [7] Namun,  penggunaan  antibiotik dalam upaya eradikasi H. pylori memiliki banyak tantangan dalam penerapannya. Salah  satu  hal  utama  yang  menjadi perhatian  adalah  timbulnya  resistansi antibiotik.  Kasus  yang  paling  banyak dilaporkan  adalah  resistansi  terhadap metronidazole  dengan  jumlah  kasus lebih  dari  70%  pada  beberapa  negara, seperti  China  dan  Iran. [8,9] Beberapa negara  lain  juga  mengalami  kenaikan tingkat resistansi terhadap metronidazole,  seperti  Polandia  yang mengalami  kenaikan  jumlah  kasus  dari 36% menjadi 83%. [10] Resistansi metronidazol  diketahui  diperantarai  oleh beberapa  mekanisme,  salah  satunya adalah pengurangan penyerapan antibiotik  dan  peningkatan  pengeluaran antibiotik  melalui  dinding  sel  bakteri. [11]
Tidak  hanya  itu,  clarithromycin  sebagai bagian  dari  lini  pertama triple  therapy , juga telah dilaporkan mengalami banyak kasus resistansi. Meskipun jumlah kasus  ini  tidak  setinggi  pada  kasus resistansi  metronidazole,  namun  kasus ini  marak  ditemui  di  sebagian  besar negara, seperti Spanyol, Italia, Iran, dan Amerika  Serikat. [12] Beberapa  negara lain, seperti Iran, Polandia, Maroko, dan Jerman  juga  memiliki  nilai  resistansi  di atas  20%. [13] Sedangkan  jumlah  kasus resistansi  clarithromycin  di  Indonesia dilaporkan  sebesar  9%. [14] Resistansi terhadap clarithromycin diperantarai oleh adanya beberapa mutasi titik dalam domain gen V asam ribonukleat ribosom (23R)  23S  sehingga  dapat  menurunkan afinitas  ribosom  untuk  clarithromycin.  Di sisi  lain,  antibiotik  lainnya  seperti tetrasiklin atau amoksisilin juga dilaporkan mengalami resistansi meskipun  dalam  jumlah  kasus  yang lebih rendah. [15]
Hal  lain  yang  harus  diperhatikan juga  adalah  penggunaan proton  pump inhibitor (PPI)  sebagai  pendamping antibiotik. Penggunaan PPI dalam jangka  panjang  pasca  pengobatan infeksi  H.  pylori. [16] Sebuah  penelitian lain  juga  melaporkan  bahwa  terdapat peningkatan risiko kanker lambung pada pasien yang diberikan PPI dalam jangka waktu  yang  lama. [17] Pada  awalnya, diketahui bahwa obat PPI dapat
menginduksi hiperplasia
sel enterochromaffin-like (ECL).  Selain  itu, pada sebagian pasien ditemukan adanya  peningkatan  gastrin  meski  tidak signifkan. Sebuah studi lain dari Finlandia  menemukan  bahwa  pasien dengan jumlah gastrin yang tinggi dalam beberapa tahun kedepan memiliki peningkatan  risiko  kanker  lambung. [18] Dapat  ditarik  suatu  kesimpulan  bahwa efek karsinogenik pada pengobatan PPI disebabkan  oleh  peningkatan  jumlah gastrin  di  lambung,  dan  hal  ini  tentunya merupakan masalah yang sangat serius dan membutuhkan kajian lebih lanjut.
Efek samping tatalaksana farmakologis  yang  sangat  merugikan tersebut membuat penulis tertarik menelusuri lebih lanjut mengenai alternatif  lain  tatalaksana  farmakologis untuk  infeksi H.  pylori .  Salah  satu teknologi  baru  dalam  dunia  kedokteran yang  berkembang  sangat  pesat  akhir- akhir  ini  adalah  nanopartikel.  Dalam beberapa studi terkini, dijelaskan bahwa nanopartikel  sangat  potensial  sebagai alternatif  pengobatan  dengan  antibiotik, termasuk untuk eradikasi bakteri. Selain itu,  penggunaan  nanopartikel  memiliki banyak  kelebihan  dalam  hal  spesifisitas dan  efektivitas  yang  jauh  mengungguli tatalaksana konvensional. [19]

## 2. METODE
Kajian literatur ini disusun dengan menggunakan  metode  sebagai  berikut oleh  tim  penelusuran  literatur  pada berbagai  pusat  data  daring,  yaitu PubMed,  Scopus,  dan  Google  Scholar. Kata  kunci  yang  digunakan  adalah H. pylori,  fullerenol  nanoparticles, dan urease  inhibitors. Kriteria  inklusi  yang digunakan  dalam  pencarian  literatur  ini yaitu  literatur  diterbitkan  dalam  kurun waktu  10  tahun  terakhir,  menguji efektivitas  nanopartikel  Fullerenol  dan inhibitor  urease  terhadap  eradikasi infeksi H.  pylori ,  serta  merupakan  studi in  vivo atau in  vitro. Sedangkan  kriteria eksklusi  yang  digunakan  adalah  studi yang  tidak  tersedia  dalam  bentuk  akses penuh  dan  studi  dalam  bahasa  selain Inggris dan Indonesia. Dari hasil pencarian literatur dengan metode tersebut,
3.

## PEMBAHASAN
3.1  Karakteristik  Fisik  dan  Kimiawi Nanopartikel Fullerenol Fulerena adalah kelompok molekul  berukuran  besar  yang  tersusun seluruhnya  atas  atom  karbon  hingga membentuk  berbagai  struktur,  seperti bola  (C60),  elips  (C70),  atau  silinder. Fulerena  C60  memiliki  struktur  yang sangat  khas,  menyerupai  bola  sepak, sehingga sering disebut juga “buckyball”. Fullerenol [C60(OH)x] merupakan  turunan  polihidroksil  dari Fulerena C60. Fullerenol memiliki diameter  sekitar  1  nm  dengan  gugus hidroksil  yang  simetris  pada  setiap sisinya.  Secara  makroskopis,  fullerenol tampak  seperti  zat  amorf  berwarna cokelat  yang  mudah  larut  dalam  air maupun dimetil sulfoksida. [21]
Gambar 1 . Struktur (a) Fulerena C60 dan (b) Fullerenol C60(OH)24 [21]
3.2  Mekanisme  Kerja  Nanopartikel Fullerenol
Dalam  penelitian  terbaru  oleh Zhang et  al (2020),  Fullerenol  yang dimodifikasi  terbukti  sangat  potensial sebagai  pengganti  terapi  lini  pertama eradikasi H.  pylori yang  selama  ini digunakan  dalam  dunia  kedokteran. Fullerenol nanoparticles (FNPs) modifikasi  tersebut  memiliki  sifat  baru, yaitu  dapat  mengalami  proses pinacol rearrangement yang  mengubah  gugus hidroksil  vicinal  menjadi  gugus  karbonil pada  pH  rendah/  asam.  Hal  tersebut ditunjukkan  oleh  adanya  peningkatan rasio  gugus  C=O/C-O  pada  molekul FNPs.  Perubahan  bentuk  molekul  yang hanya  terjadi  pada  lingkungan  pH rendah  ini  menjadi  keuntungan  dalam segi  spesifisitas  dan  efektivitas  untuk eradikasi H. pylori pada lambung. [20]
Menurut beberapa studi, ditemukan  bahwa  nanopartikel  yang mengandung gugus fungsional karboksil atau karbonil dapat berperan menyerupai aktivitas enzim peroksidase. [22] Aktivitas  peroksidase yang  ditunjukkan  oleh  FNPs  tersebut menunjukkan  aktivitas  eradikasi  yang sangat  baik  terhadap H.  pylori .  Hal  ini dilakukan FNPs dengan cara menghancurkan polisakarida pada dinding sel yang menyebabkan kehancuran dan kematian bakteri. [20]
Selain  itu,  dalam  studi  lainnya oleh  Wu et  al (2010),  ditemukan hubungan yang signifikan  antara jumlah gugus  karboksil  molekul  Fullerenol dengan  kekuatan  interaksi  dengan protein. Hubungan ini ditunjukkan dalam hal semakin berkurangnya jumlah gugus karboksil pada molekul Fullerenol, maka kekuatan  ikatan  dengan  protein  akan semakin besar. [23] Dalam hal ini, penurunan jumlah  gugus karboksil yang diikuti peningkatan jumlah gugus karbonil pada FNPs ditemukan berhubungan dengan peningkatan kekuatan  ikatan  molekul  FNPs  dan enzim peroksidase dengan cara meningkatkan  jumlah  situs  pengikatan aktif  antara  kedua  molekul.  Selain  itu, peningkatan  jumlah  situs  pengikatan yang  aktif  terbukti  berhubungan  dengan meningkatnya aktivitas peroksidase FNPs  terhadap H.  pylori . [20] Dengan demikian, melalui modifikasi rasio
C=O/C-O  pada  molekul  FNPs,  dapat dirancang  sebuah  sistem  switch  yang sangat spesifik dan efektif untuk mengaktifkan molekul FNPs hanya pada pH rendah.
Gambar 2 . Hubungan rasio C=O/C-OH dengan special acitivity (unit aktivitas per milligram FNP (a). Hubungan jumlah situs ikatan dengan special activity (b) [20]

## 3.3  Metode  Sintesis  Nanopartikel Fullerenol
Fullerenol  nanoparticles (FNPs) disintesis  dari  larutan  Fulerena  dan melibatkan beberapa tahapan. Pertama, Fulerena  C60  ditambahkan  ke  dalam
larutan toluena (1,5 mg/mL). Setelah itu, larutan TBAH 40% dan NaOH ditambahkan  ke  dalam  larutan  Fulerena
C60 dan toluena. Selanjutnya, dilakukan evaporasi  vakum  untuk  mengeliminasi sisa komponen organik. Proses berikutnya  adalah  pencucian  dengan MeOH  sehingga  didapatkan  residu TBAH dan NaOH yang sekecil mungkin. Tahapan terakhir adalah purifikasi dengan menggunakan kromatografi. Produk  FNP  pun  akan  didapatkan setelah proses pengeringan beku ( freeze-drying )  dengan  menggunakan lyophilizer . [20,24]

## 3.4  Aspek  Keamanan  Nanopartikel Fullerenol
Terkait  aspek  keamanan  atau
biosafety , Fullerenol nanoparticles (FNPs)  memiliki  efek  toksisitas  yang jauh lebih rendah dibandingkan
Fulerena C60. [19] Dalam percobaan oleh
Bolshakova et  al (2019),  uji  toksisitas fullerenol C60(OH)30 pada lalat Drosophila  melanogaster  menunjukkan tidak adanya efek samping yang berarti, selain  sedikit  gangguan  kemampuan adhesi  sel  pada  pemberian  dosis  yang sangat tinggi. [25] Namun demikian, dalam beberapa studi lainnya, didapatkan bahwa sitotoksisitas fullerenol C60(OH)x bervariasi tergantung  pada  tipe  sel  tau cell  lines . Su et  al (2010)  melakukan  uji  agregasi, serapan sel, dan uji toksisitas C60(OH)x pada  tiga  tipe  sel  berbeda  (L929,  CHL dan  CHO)  dan  ditemukan  nilai  LC-50 yang  berbeda-beda  dengan  urutan CHL>CHO>L929.  Pada  sel  L929,  nilai LC50 sangat besar (>1000µg/mL) sehingga dapat disimpulkan bahwa efek toksisitas sel tipe L929 sangat kecil dan dapat  diabaikan.    Menurut  Su et  al (2010),  mekanisme  toksisitas  yang terjadi  adalah  melalui  penghambatan siklus sel, khususnya pada fase G1. [26]
Gambar 3 . Sitotoksisitas C60(OH)x
(x=22,24) dalam konsentrasi yang berbeda-beda pada tiga tipe sel (L929,
CHL, CHO) selama 48 jam. Viabilitas sel
kontrol dianggap 100% [26]

## 3.5 Mekanisme Kerja Inhibitor Urease
Menurut studi yang telah dilakukan,  urease  berperan  penting dalam  patogenesis  infeksi H.  pylori . Urease dapat menghidrolisis urea menjadi  amonia  sehingga  menaikkan pH mukosa lambung
dan memungkinkan  kelangsungan  hidup H. pylori .  Amonia  yang  dihasilkan  juga dapat  menghasilkan  efek  sitotoksik terhadap  sel  epitel  lambung.  Selain  itu, urease  juga  dapat  memicu  respons imun  selama  infeksi  akut. [27] Oleh karena  itu,  penggunaan  penghambat/ inhibitor urease sangat diperlukan dalam upaya eradikasi H. pylori untuk meningkatkan efektivitasnya.
Saat  ini,  sudah  banyak  penelitian yang mengungkapkan beberapa set dan ragam  inhibitor  urease.  Namun,  hal  ini harus tetap ditelaah  mengingat terdapat banyak  inhibitor  yang  tidak  dapat digunakan berkaitan dengan bioavabilitas  dan  toksisitasnya  pada  uji klinis. [28] Hingga  saat  ini,  senyawa polifenolik  adalah  inhibitor  urease  yang paling menjanjikan dengan derivat, yaitu katekol dan p-benzonequinol. [29]
Mekanisme  kerja  dari  katekol  dan  p- benzoquinon  dapat  diamati  melalui pengamatan struktur kristalografi. Penelitian dilakukan dengan menggunakan Sporosarcina  pasteurii urease (SPU) dan diamati bahwa kedua senyawa ini dapat terikat secara kovalen dengan  residu  Cys332  dan  membentuk
jembatan  sistein.  Ikatan  ini  mencegah gerakan  pentupan  flap  dan  pembukaan sisi  katalitik  dari  urease,  sehingga menghambat fungsi enzim ini.

## 3.6 Aspek Keamanan Inhibitor Urease
Sintesis  inhibitor  urease  yang paling baik adalah menggunakan katekol  sebagai  struktur  dasar  dengan penambahan gugus alkil, seperti karboksilat,  tiokarboksilat,  sulfanyl,  atau fenol  pada  posisi  4  dalam  cincin katekol. [29] Terdapat  tujuh  kemungkinan model yang dapat dibentuk
menggunakan  modul  “Build”  pada software HyperChem  8.0  Pro.  Model nomor  2  diambil  dari  salah  satu  yang terbaik  untuk  inhibitor  urease  berbasis katekol  dengan  IC50  sebesar  1,5  μM. Dengan  menggunakan  prinsip  desain ini, penambahan gugus alkil pada posisi 4  dari  cincin  cathecol  adalah  desain inhibitor  urease  yang  paling  sukses pada level teoretis. [29]
Gambar 4 . Struktur model inhibitor urease dengan bahan dasar catechol [29]
Katekol  sebagai  turunan  dari benzena memiliki beberapa efek samping  pada  manusia.  Efek  samping benzena  yang  paling  terkenal  adalah toksisitas hematopoietik. Paparan benzena pada tubuh manusia berkontribusi dalam proses leukemogenik melalui mekanisme
multimodal  dan  berhubungan  dengan leukemia  pada  masa  kanak-kanak. [30] Ada  juga  sedikit  informasi  mengenai efek  benzena  pada  sistem  saraf  pusat (SSP).  Suatu  penelitian  menguji  efek
toksisitas  dari  katekol  terhadap  sel glioblastoma  (GL-15)  manusia.  Katekol menginduksi efek sitotoksik yang tergantung pada waktu dan konsentrasinya.  Perubahan  morfologis yang diamati, seperti retraksi sitoplasma dan  kondensasi  kromatin  nampak  pada sel  yang  terpapar  katekol  dengan konsentrasi  200  μM  selama  48  jam. Paparan  katekol  dengan  konsentrasi 600  μM  selama  48  jam  menyebabkan 78,0%  sel  dengan  kondensasi  nukleus terkondensasi  dan  kerusakan  DNA. Paparan  katekol  dengan  konsentrasi yang lebih besar dari 100 μM selama 48 jam  menunjukan  adanya  peningkatan kadar  Bax  dan  penurunan  kadar  Bcl- 2. [31] Melalui  informasi  tersebut,  dapat disimpulkan bahwa katekol dapat menginduksi kematian sel terutama oleh mekanisme apoptosis.
Gambar 5 . Sitotoksisitas katekol terhadap sel GL-15. Sel dikultur dalam medium pertumbuhan dengan atau tanpa katekol untuk periode waktu yang berbeda (A) Sel GL-15 dengan
pemberian katekol selama 24 jam. (B) Sel GL-15 dengan pemberian katekol selama 48 jam. (C) Sel GL-15 dengan pemberian katekol 72 jam. [31]

## 4.  KESIMPULAN
Gugus  karbonil  pada  FNP  yang telah  dimodifikasi  dapat  meningkatkan aktivitas  mirip  enzim  peroksidase  yang dapat menghancurkan dinding sel bakteri  dan  mengakibatkan  kematian sel.  Selain  usaha  dalam  mengeradikasi H. pylori , terapi ini juga dapat dikombinasi  dengan  beberapa  inhibitor urease, seperti katekol dan p- benzoquinone.  Kombinasi  FNP  dan inhibitor enzim urease merupakan tatalakasana  yang  potensial  karena
efektivitasnya  untuk mengeradikasi  H.
pylori tanpa menunjukan adanya resistensi.
Di  sisi  lain,  struktur  modifikasi fullerenol  nanoparticles (FNP)  belum menunjukkan  hasil  yang  optimal  pada penelitian  sebelumnya.  Oleh  karena  itu, diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk menentukan  modifikasi  struktur  yang paling optimal sehingga tingkat keberhasilan eradikasi H. pylori semakin tinggi.  Selain  itu,  kajian  literatur  ini  juga merekomendasikan penelitian lebih lanjut mengenai aspek keamanan/ biosafety struktur  modifikasi  FNPs  dan inhibitor urease pada sel epitel lambung manusia  terkait  jumlah  penelitian  yang masih sangat terbatas saat ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Uwan  WB,  Syam  AF,  Lesmana
CRA,    Rumende  CM.  Perbedaan
Prevalensi Infeksi Helicobacter pylori  antara  Etnis  Tionghoa  dan Dayak dengan Sindrom Dispepsia. J Penyakit Dalam Indones. 2017. 2.  Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Gisbert JP, Kuipers EJ,
Axon  A,  et  al.  Management  of helicobacter pylori infection-the Maastricht  V/Florence  consensus report. Gut. 2017.
3.  Syam AF, Miftahussurur M, Makmun D, Nusi IA, Zain  LH, Zulkhairi, et al. Risk  factors  and  prevalence  of Helicobacter  pylori  in  five  largest islands  of  Indonesia:  A  preliminary study. PLoS One. 2015. 4.  Delahay RM, Rugge M. Pathogenesis  of  Helicobacter  pylori Infection. Helicobacter. 2012. 5.  Backert S, Neddermann M, Maubach G, Naumann M. Pathogenesis  of  Helicobacter  pylori infection. Helicobacter. 2016. 6.  Matos  JI,  De  Sousa  HAC,  Marcos- Pinto R, Dinis-Ribeiro M. Helicobacter  pylori  CagA  and  VacA genotypes and gastric phenotype: A meta-analysis.  Eur  J  Gastroenterol Hepatol. 2013.
7.  Argueta EA, Moss SF. Treatment of Helicobacter  pylori.  Current  Opinion in Gastroenterology. 2019.
8.  Ji Z, Han F, Meng F, Tu M, Yang N,
Zhang  J.  The  Association  of  Age and Antibiotic Resistance of Helicobacter Pylori. Medicine (Baltimore). 2016.
9.  Li  L,  Ke  Y,  Yu  C,  Li  G,  Yang  N, Zhang  J,  et  al.  Antibiotic  resistance of  Helicobacter  pylori  in  Chinese children:  A  multicenter  retrospective study  over  7  years.  Helicobacter.
2017.
10. Karpiński TM, Andrzejewska E, Eder P,  Linke  K,  Szkaradkiewicz  A.
Evaluation of antimicrobial
resistance  of  Helicobacter  pylori  in the  last  15  years  in  west  Poland.
Acta Microbiol Immunol Hung. 2015. 11.  Hanafi A, Lee WC, Loke MF, Teh X, Shaari  A,  Dinarvand  M,  et  al. Molecular and proteomic analysis of levofloxacin and metronidazole resistant  Helicobacter  pylori.  Front Microbiol. 2016.
12.  Di  Giulio  M,  Di  Campli  E,  Di Bartolomeo  S,  Cataldi  V,  Marzio  L, Grossi  L,  et  al.  In  vitro  antimicrobial susceptibility  of  Helicobacter  pylori to  nine  antibiotics  currently  used  in Central Italy. Scand J Gastroenterol.
2016.
13.  Goudarzi  M,  Heidary  M,  Azad  M, Fazeli  M,  Goudarzi  H.  Evaluation  of antimicrobial susceptibility and integron  carriage  in  Helicobacter pylori isolates from patients. Gastroenterol  Hepatol  from  Bed  to Bench. 2016.
14.  Miftahussurur M, Syam AF, Nusi IA, Makmun D, Waskito LA, Zein LH, et al.  Surveillance  of  Helicobacter pylori  antibiotic  susceptibility  in Indonesia: Different resistance types among  regions  and  with  novel genetic mutations. PLoS One. 2016.
15.  Chen D, Cunningham SA, Cole NC, Kohner PC,  Mandrekar JN, Patel R. Phenotypic
and molecular antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori. Antimicrob
Agents Chemother. 2017.
16.  Cheung  KS,  Chan  EW,  Wong  AYS, Chen  L,  Wong  ICK,  Leung  WK. Long-term  proton  pump  inhibitors and risk of gastric cancer development  after  treatment  for Helicobacter  pylori:  A  population- based study. Gut. 2018.
17.  Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand
L, Lagergren J. Maintenance therapy  with  proton  pump  inhibitors and  risk  of  gastric  cancer:  A nationwide  population-based  cohort study in Sweden. BMJ Open. 2017.
18.  Murphy G, Abnet CC, Choo-Wosoba H,  Vogtmann  E,  Weinstein  SJ,
Taylor  PR,  et  al.  Serum  gastrin  and cholecystokinin  are  associated  with subsequent  development  of  gastric cancer  in  a  prospective  cohort  of Finnish  smokers.  Int  J  Epidemiol. 2017.
19.  Safarov  T,  Kiran  B,  Bagirova  M,
Allahverdiyev  AM,  Abamor  ES.  An overview  of  nanotechnology-based treatment approaches against
Helicobacter  Pylori.  Expert  Review of Anti-Infective Therapy. 2019.
20.  Zhang  J,  Chen  Z,  Kong  J,  Liang  Y, Chen  K,  Chang  Y,  et  al.    Fullerenol
Nanoparticles Eradicate Helicobacter pylori via pH-
Responsive  Peroxidase  Activity  . ACS Appl Mater Interfaces. 2020.
21.  Injac  R,  Prijatelj  M,  Strukelj  B. Fullerenol  nanoparticles:  Toxicity and  antioxidant  activity.  Methods  in Molecular Biology. 2013.
22.  Sun H, Zhao A, Gao N, Li K, Ren J,
Qu  X.  Deciphering  a  Nanocarbon- Based Artificial Peroxidase: Chemical Identification of the
Catalytically  Active  and  Substrate- Binding Sites on Graphene Quantum  Dots.  Angew  Chemie  -  Int Ed. 2015. 23.  Wu  X,  Yang  ST,  Wang  H,  Wang  L, Hu W, Cao A, et al. Influences of the size and hydroxyl number of fullerenes/fullerenols on their
interactions with proteins. J Nanosci Nanotechnol. 2010. 24.  Semenov KN, Charykov
NA,
Keskinov  VN.  Fullerenol  synthesis and  identification.  properties  of  the fullerenol  water  solutions.  J  Chem Eng Data. 2011. 25.  Bolshakova  O,  Borisenkova  A, Suyasova M, Sedov V, Slobodina A, Timoshenko  S,  et  al.  In  vitro  and  in vivo  study  of  the  toxicity  of fullerenols  С60,  С70  and  С120О obtained  by  an  original  two  step method. Mater Sci Eng C. 2019.
26.  Su Y, Xu J ying, Shen P, Li J, Wang L,  Li  Q,  et  al.  Cellular  uptake  and
cytotoxic  evaluation  of  fullerenol  in different cell lines. Toxicology. 2010.
27.  Kao CY, Sheu BS, Wu JJ. Helicobacter  pylori  infection:  An overview of bacterial virulence factors and pathogenesis. Biomedical Journal. 2016.
28. Hassan  S,  Šudomová  M.  The Development  of  Urease  Inhibitors: What  Opportunities  Exist  for  Better Treatment  of  Helicobacter  pylori Infection  in  Children?  Children. 2017.
29.  Xiao ZP, Ma TW, Fu WC, Peng XC, Zhang  AH,  Zhu  HL.  The  synthesis, structure  and  activity  evaluation  of pyrogallol  and  catechol  derivatives as Helicobacter pylori urease inhibitors. Eur J Med Chem. 2010. 30.  Smith MT. Advances in Understanding Benzene Health
Effects and Susceptibility. Annu Rev Public Health. 2010.
31.  De  Oliveira  DM,  Pitanga  BPS, Grangeiro  MS,  Lima  RMF,  Costa MFD,  Costa  SL,  et  al.  Catechol cytotoxicity  in  vitro:  Induction  of glioblastoma cell
death by apoptosis. Hum Exp Toxicol. 2010.