Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)

## Antidiabetic Activity of Curcuma mangga Val. Rhizome Ethyl Acetate
Fraction against Mice Induced by Alloxan
Aktivitas Antidiabetes Fraksi Etil Asetat Rimpang Curcuma mangga Val. terhadap Mencit yang Diinduksi Aloksan
Yan Hendrika 1 , Nofri Hendri Sandi 2
Fakultas Farmasi dan Ilmu Kesehatan Universitas Abdurrab 1 Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Riau 2
Email: yan.hendrika20@gmail.com

## Abstract
The rhizome of the temu mangga is a member of the Zingiberaceae family that has been used since ancient times for treatment of diabetes. The aim of this study was  to  examine  the  activity  of  reducing  blood  glucose  levels  in  diabetic  mice induced  by  alloxan  after  administration  of  the  ethyl  acetate  fraction  of  temu mangga rhizome at a dose of 100; 200  and 300 mg/KgBW were compared with  negative  control  (Na  CMC)  and  positive  control  (Glibenclamide  0.65 mg/Kg  BW).  The  research  data  were  statistically  analyzed  using  two-way ANOVA  for  the  parameters  of the  percentage  decrease  in  blood  glucose  and the percentage change in body weight followed by the Tukey multiple range test.
The  results  showed  that  the  administration  of  the  ethyl  acetate  fraction  of  the mangga rhizome at doses of 100, 200 and 300 mg/KgBW prevented weight loss  in  mice  compared  to  negative  controls  (p<0.05).  The  decrease  in  blood glucose  levels  of  mice  that  were  given  the  ethyl  acetate  fraction  of  the  temu mangga  rhizome  at  doses  of  100,  200  and  300  mg/KgBW  showed  a significant  difference  compared  to  the  negative  control,  and  the  dose  of  300 mg/KgBW showed an insignificant difference compared to the positive control.
The activity of lowering blood glucose levels is thought to be influenced by the content of terpenoid compounds.
Keywords: Temu manga; antidiabetic; ethyl acetate fraction; alloxan

## Abstrak
Rimpang  temu  mangga  merupakan  famili Zingiberaceae sudah  digunakan sejak  dahulu  untuk  pengobatan  diabetes.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk melihat  penurunan  kadar  glukosa  darah  mencit  yang  diinduksi  aloksan setelah  pemberian  fraksi  etil  asetat  rimpang  temu  mangga  dengan  dosis 100;  200  dan  300  mg/KgBB  dibandingkan  dengan  kontrol  negatif  (Na CMC) dan kontrol positif (Glibenklamid 0,65 mg/KgBB). Data hasil penelitian dianalisa  statistik  dengan  ANOVA  dua  arah  untuk  parameter  persentase penurunan  glukosa  darah  dan  persentase  perubahan  berat  dilanjutkan dengan  Uji  Wilayah  Berganda  Tukey . Hasil  pengamatan  menunjukkan pemberian fraksi etil asetat rimpang temu mangga dosis 100, 200 dan 300 mg/KgBB  mencegah  penurunan  berat  badan  mencit  dibandingkan  kontrol negatif (p<0,05). Penurunan kadar glukosa darah mencit yang diberi fraksi etil  asetat  rimpang  temu  mangga  dosis  100,  200  dan  300  mg/KgBB menunjukkan  perbedaan  signifikan  dibandingkan  dengan  kontrol  negatif, dan  dosis  300  mg/KgBB  menunjukkan  perbedaan  tidak  signifikan

## Article Info

## Article history
Received date: 2021-07-05 Revised date: 2021-07-22 Accepted date: 2021-08-27
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)
dibandingkan  kontrol  positif.  Aktivitas  penurunan  kadar  glukosa  darah diduga karena kandungan senyawa terpenoid.
Kata Kunci
Temu mangga, antidiabetes, fraksi etil asetat, aloksan
PENDAHULUAN Diabetes  Mellitus  (DM)  merupakan  suatu sindrom terganggunya metabolisme karbohidrat,  lemak  dan  protein  yang disebabkan  oleh  berkurangnya  sekresi insulin  atau  penurunan  sensitivitas  jaringan terhadap  insulin  [1].  Penyakit  diabetes mellitus  dapat  dikenali  dari  hiperglikemia yang terjadi pada pasien. Gejala yang khas pada  penderita  diabetes  mellitus  sering kencing ( poliuria ), banyak minum ( polidipsia ), banyak  makan  ( polifagia ),  dan  penurunan berat  badan  yang  disertai  dengan  hasil pemeriksaan  gula  darah  sewaktu  lebih  dari 200  mg/dl  atau  gula  darah  puasa  lebih dari 126 mg/dl. Diabetes melitus juga diikuti dengan  komplikasi  mikrovaskular  seperti retinopati, nueropati, nefropati dan makrovaskular seperti stroke, hipertensi, dan jantung  koroner  [2]. International  Diabetes Federation (IDF)  memperkirakan  akan  ada 13,6  juta  kasus  yang  terjadi  di  Indonesia pada tahun 2023 [3].
Kekurangan  produksi  hormon  insulin  dapat menimbulkan penyakit diabetes. Kekurangan hormon  insulin  ini  bisa  disebabkan  karena kerusakan  sel β yang  berada  di  pulau Langerhans  pancreas  sehingga  menurunkan sekresi  hormon  insulin,  hal  ini  dapat mengganggu  pemanfaatan  zat  makanan berupa glukosa oleh sel. Glukosa akan tetap berada  di  dalam  pembuluh  darah  yang menyebabkan  kadar  glukosa  di  dalam darah meningkat [4].
Pengobatan  diabetes  mellitus  memerlukan waktu  yang  lama  sehingga  menyebabkan penggunaan  biaya  yang  tidak  murah, sedangkan obat sintetis maupun insulin yang dijual  dipasaran  harganya  cukup  mahal sehingga  banyak  penderita  yang  beralih pada pengobatan tradisional yang
harganya relatif lebih murah dan dianggap memiliki efek samping yang kecil [5]. Kelompok  tumbuhan  famili Zingiberaceae menunjukkan  aktifitas  antidiabetes,  salah satunya  adalah  rimpang  temu  mangga ( Curcuma  mangga .  Val).  Rimpang  temu mangga  kaya  akan  senyawa  bioaktif seperti  tannin,  kurkumin,  minyak  atsiri, senyawa  flavonoid,  dan  senyawa  fenolik lain  [5].  Berdasarkan  hasil  penelitian kandungan  flavonoid  dan  kurkumin  ini memiliki  aktivitas  antidiabetes.  Senyawa fenolik  pada  ekstrak  etanol  temu  mangga mampu  menginduksi  aktivitas  glutation- Stransverase  (GST)  yaitu  suatu  enzim  yang berperan dalam proses detoksifikasi senyawa-senyawa  asing  di  dalam  tubuh, dan  mampu  menekan  terjadi stress  oksidatif [6].  Ektrak  etanol  rimpang  temu  mangga dosisi 400 mg/kg optimum untuk menurunkan kadar  glukosa  darah  dan  ektrak  etanol rimpang  temu  mangga  diketahui  juga mampu  menahan  kerusakan  sel β pancreas akibat  pemberian  aloksan  dengan  dosis yang  paling  efektif  adalah  200  mg/kg  BB [5][7].
Fraksinasi  adalah  suatu  proses  pemisahan senyawa-senyawa berdasarkan tingkat kepolaran.  Dengan  tujuan  utama  untuk menyederhanakan
komposisi dan homogenitas  sifat  zat  sehingga lebih  mudah dimurnikan  atau  diisolasi  menjadi  senyawa tunggal  atau  zat  murni.  Etil  asetat merupakan  pelarut  semi  polar  yang  akan menarik  senyawa  semi  polar  seperti flavonoid dan terpenoid [8].
Berdasarkan uraian di atas, maka penelitian ini  dilakukan  untuk  mengetahui  kandungan dan  aktivitas  antidiabetes  fraksi  etil  asetat rimpang  temu  mangga  terhadap  mencit putih jantan ( Mus musculus L.)  yang diinduksi
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)
aloksan.  Aloksan  dipilih  karena  bersifat toksik secara selektif terhadap sel β karena akan  terakumulsasi  di  sel-sel β sebagai analog  glukosa  yang  masuk  ke  dalam  sel melaui tranporter glukosa [9].

## METODE Alat dan Bahan
Bahan uji yang digunakan adalah fraksi etil asetat  rimpang  temu  mangga  ( Curcuma mangga  Val .)  dan  aloksan  (Sigma  Aldrich). Hewan  uji  yang  digunakan  adalah  mencit putih  jantan  ( Mus  musculus L.)  berumur  2-3 bulan  yang  telah  diaklimatisasikan  dengan berat 20-30 g.
Prosedur Kerja 1. Skrining Fitokimia Sampel  yang  digunakan  untuk  skrining fitokimia  adalah  fraksi  etil  asetat  rimpang temu  mangga  yang  sudah  dikentalkan dengan rotary evaporator . Uji Alkaloid Sebanyak  2  mL  fraksi  diuapkan  di  atas cawan  porselin.  Residu  yang  dihasilkan kemudian dilarutkan dengan 5 mL HCl 2  M, Larutan  yang  diperoleh  dibagi  ke  dalam  3 tabung  reaksi.  Tabung  pertama  berfungsi sebagai  blanko,  ditambahkan  dengan  3 tetes  HCl  2  M.  Tabung  kedua  ditambahkan 3  tetes  pereaksi  Dragendorff  dan  tabung ketiga ditambahkan 3 tetes pereaksi Mayer. Pada  pereaksi  Dragendorff  akan  terbentuk endapan  berwarna  jingga  sedangkan pereaksi  Mayer  akan  terbentuk  endapan putih  hingga  kekuningan  yang  menandakan positif adanya alkaloid.

## Uji Flavonoid
Sebanyak  2 mL  fraksi  ditambahkan  dengan air  panas  secukupnya,  kemudian  dididihkan selama  5  menit  lalu  disaring.  Filtrat sebanyak  5  mL  ditambahkan  0,05  mg serbuk  Mg  dan  1  mL  HCl  pekat,  kemudian dikocok  kuat-kuat.  Uji  positif  ditunjukkan dengan  terbentuknya  warna  merah,  kuning atau jingga.

## Uji Tanin
Sebanyak  1 mL  fraksi  ditambahkan  dengan beberapa tetes larutan besi(III) klorida 10%. Jika  terjadi  warna  biru  tua  atau  hitam kehijauan menunjukkan adanya tannin.
Uji Steroid dan Terpenoid Sebanyak  2  mL  ekstrak  ditambahkan CH 3 COOH  glasial  sebanyak  10  tetes  dan H 2 SO 4 pekat  sebanyak  2  tetes.  Larutan dikocok  perlahan  dan  dibiarkan  selama beberapa  menit.  Adanya  steroid  ditunjukan oleh  warna  biru  atau  hijau,  sedangkan terpenoid  memberikan  warna  merah  atau ungu.
Uji Saponin
Sebanyak  2-3  mL  ekstrak  dimasukkan  ke dalam tabung reaksi, kemudian ditambahkan  10  mL  air  panas  lalu didinginkan,  kemudian  dikocok  kuat-kuat selama  10  detik  lalu  ditambahkan  1  tetes HCl  2  N.  Uji  positif  ditunjukkan  dengan terbentuknya buih yang stabil setinggi 1-10 cm selama tidak kurang dari 10 menit.

## 2. Perlakuan
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  metode eksperimen  menggunakan  Rancangan  Acak Lengkap  (RAL)  pola  faktorial  dengan  tiga kali  ulangan  dan  6  kelompok  perlakuan, masing-masing kelompok terdiri atas 5 ekor mencit  yang  telah  diaklimatisasi  dalam kondisi  laboratorium  selama  1  minggu. Kelompok Perlakuan
- Kelompok  1:  diinduksi  aloksan  175 mg/kg BB dan pemberian Na CMC 1% selama 15 hari (kontrol negatif)
- Kelompok  2:  diinduksi  aloksan  175 mg/kgBB  dan  pemberian  suspensi glibenklamid  0,65  mg/kgBB  selama  15 hari  (kontrol positif)
- Kelompok  3:  diinduksi  aloksan  175 mg/kgBB dan pemberian suspensi fraksi etil  asetat  rimpang  temu  mangga  dosis 100 mg/kgBB selama 15 hari
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)
- Kelompok  4:  diinduksi  aloksan  175 mg/kgBB dan pemberian suspensi fraksi etil  asetat  rimpang  temu  mangga  dosis 200 mg/kgBB selama 15 hari
- Kelompok  5:  diinduksi  aloksan  175 mg/kgBB dan pemberian suspensi fraksi etil  asetat  rimpang  temu  mangga  dosis 300mg/kgBB selama 15 hari
- Kelompok  6  tidak  diinduksi  aloksan, tidak  mendapatkan  fraksi  etil  asetat rimpang temu mangga (Normal)
Mencit  yang  akan  diinduksi  aloksan  harus dipuasakan  selama  16  jam,  kemudian  di induksi dengan aloksan
secara intraperitonial  dengan  dosis  175  mg/kgBB. Mencit  diberi  makan  seperti  biasa  dan minum  yang  mengandung  glukosa  10% selama  2  hari  setelah  pemberian  aloksan. Pada hari ke-3 diukur kadar glukosa darah mencit,  dan  dinyatakan  diabetes  apabila kadar  glukosa  darah  ≥  200  mg/dl,  dan langsung diberi perlakuan. Lakukan pengukuran kadar glukosa darah dan berat badan  mencit  setiap  hari  pada  hari  ke  5, 10,  dan  15  setelah  mencit  dinyatakan diabetes.  Hitung  persentase  perubahan kadar  glukosa  darah  dengan  menggunakan persamaan:
Dimana: Ko    =  kadar  glukosa  darah  pada  awal diabetes (hari ke-1 dinyatakan diabetes) Kd  = kadar glukosa darah pada hari pengamatan (hari ke-5, 10, dan 15 perlakuan).

## Analisis Data
Data  hasil  penelitian  dianalisa  secara statistik  dengan  ANOVA  dua  arah  untuk parameter  persentase  penurunan  glukosa darah dan persentase perubahan berat Jika hasil  analisa  bermakna  analisa  lanjut
digunakan  Uji  Wilayah  Berganda  Tukey ( Tukey multiple range test).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  skrining  fitokimia  menunjukkan  bahwa fraksi  etil  asetat  rimpang  temu  mangga mengandung  kelompok  senyawa  terpenoid. Tabel 1  Menunjukkan  hasil  skrining fitokimia fraksi etil asetat rimpang temu mangga.

## Tabel 1. Hasil Skrining Fitokimia Fraksi Etil Asetat
Rimpang Temu Mangga Uji Hasil Alkaloid - Flavonoid - Steroid - Saponin - Tanin - Terpenoid +
Pada  parameter  persentase  perubahan berat  badan  menunjukkan  bahwa  pada dosis  100,  200,  dan  300  mg/KgBB  dapat mencegah penurunan berat badan dibandingkan dengan kontrol negatif. Hal ini dapat  dilihat  dari  perbedaan  yang signifikan  (p<0,05)  dari  kelompok  dosis 100, 200, dan 300 mg/KgBB dibandingkan dengan  kontrol negatif.  Hal  ini menunjukkan bahwa fraksi etil asetat ini dapat mencegah penurunan  berat  badan.  Lama  pemberian mempengaruhi  terhadap  penurunan  berat badan (p<0,05). Grafik persentase perubahan berat badan datap dilihat pada Gambar  1.  Penurunan  berat  badan  pada kelompok  negatif  (NaCMC)  disebabkan tingginya  glukosa  dalam  darah  namun jumlah  insulin  yang  ada  tidak  mampu  untuk memfasilitasi masuknya glukosa ke dalam sel untuk dimetabolisme menjadi energi, akibatnya pusat nafsu makan di hipotalamus akan  terangsang  untuk  memenuhi  energi tubuh
dengan cara meningkatkan katabolisme  lemak  dan  protein  pada jaringan  otot  secara  berlebih,  yang
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)
mengakibatkan  penurunan  berat  badan [12].
Dengan adanya pemberian fraksi etil asetat rimpang temu  mangga  dosis  100, 200,  dan 300  mg/KgBB  dapat  mencegah  penurunan berat badan. Diperkirakan senyawa terpenoid yang terkandung dalam fraksi etil asetat  memiliki  aktivitas  salah  satunya merangsang  sekresi  insulin,  maka  produksi
insulin lebih tinggi dibandingkan mencit yang disuntik  aloksan  tanpa  pemberian  fraksi  etil asetat.  Insulin  tersebut  akan  meningkatkan ambilan  glukosa  selular  sehingga  glukosa tadi  akan  dimetabolisme  menjadi  energi dalam  mitokondria  sel.  Dengan  demikian proses  katabolisme  lemak  dan  protein  otot tidak  terjadi  secara  berlebihan  dan  tidak terjadi  penurunan  berat  badan  [11].
Gambar 1. Grafik persentase perubahan Berat badan mencit
Berdasarkan hasil
analisis statistik menunjukkan  bahwa  pemberian  fraksi  etil asetat  rimpang  temu  mangga  ( Curcuma mangga Val .) pada dosis 100, 200 dan 300 mg/KgBB dapat  menurunkan  kadar  glukosa darah  mencit diabetes  dan  terlihat perbedaan  signifikan  (p<0,05)  terhadap kontrol  negatif. Pada fraksi etil asetat dosis 300  mg/KgBB  menunjukan  tidak  berbeda
signifikan  (p>0,05)  terhadap  kontrol positif. Lama  pemberian  mempengaruhi  persentase kadar  glukosa  darah  secara  signifikan (p<0,05).  Data  rata-rata  kadar  kadar glukosa  darah  mencit  dapat  dilihat  pada Tabel  2.  Data  hasil  uji  homogenitas persentase perubahan kadar glukosa darah dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 2. Data Rata-Rata Kadar Glukosa Darah Mencit
Kelompok Perlakukan Rata-rata kadar glukosa darah mencit mg/dl Persentase penurunan kadar glukosa darah (%) Hari ke-1 Hari ke-5 Hari ke-10 Hari ke-15 Normal 134.2± 18.52836 130.2± 21.73016 129.6± 16.8166 126,25± 16.39512 4,18 Kontrol negatif 379.8± 51.57228 371.2± 53.11968 415.4± 53.52382 430.6± 59.21351 -13,29 Kontrol positif 279.4± 34.40494 197± 40.79828 146.8± 38.40182 107.8± 13.60882 62,90 Dosis 100 mg/KgBB 273.8± 50.02699 258.6± 47.02446 214.2± 42.22203 182± 32.94693 33,34* Dosis 200 mg/KgBB 319.6± 94.71695 276.2± 89.35435 227.6± 52.32877 192± 50.02499 39,27* Dosis 300 mg/KgBB 418.8± 138.3065 315.4± 121.7797 253± 111.7788 159.2± 54.89262 61,71*
-15 -10 -5 0 5 10 15 0 5 10 15 20 P e r se n ta se
P e r u b a h a n B e r a t
B a d a n ( % ) Hari ke- Kontrol Negatif (NaCMC) Kontrol Positif (Glibenklamid)
Dosis 100 mg/ KgBB
Dosis 200 mg/ KgBB
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)
Keterangan : Data dianalisis dengan ANAVA dengan taraf kepercayaan 95 % * Dosis 100, 200, dan 300 mg/KgBB berbeda signifikan dibandingkan kontrol negatif (p<0,05) Dosis 300 mg/KgBB tidak berbeda signifikan dibandingkan konstrol positif (p>0,05)
Tabel 3. Hasil Uji Homogenitas Persentase Perubahan Kadar Glukosa Darah Mencit
Hal ini menunjukkan bahwa pemberian fraksi etil  asetat  rimpang  temu  mangga  dengan dosis  100,  200  dan  300  mg/KgBB mempunyai  aktivitas  sebagai  antidiabetes.
Penurunan
kadar glukosa darah kemungkinan dapat disebabkan oleh adanya  senyawa  bioaktif  semi  polar  yang terkandung dalam fraksi etil asetat tersebut. Berdasarkan  skrining  fitokimia,  senyawa bioaktif  yang  terdapat  dalam  fraksi  etil asetat  rimpang  temu  mangga  adalah terpenoid.  Terpenoid  diketahui  memiliki aktivitas  antidiabetes  dengan  mekanisme merangsang  dan  menstabilkan  pelepasan insulin dari sel β pulau Langerhans pankreas [13].  Senyawa  terpenoid  juga  diketahui memiliki  aktivitas  penghambatan  enzim α glukosidase sehingga mencegah
peningkatan glukosa darah [14].
Terpenoid  ini  juga  memiliki  aktivitas antidiabetes  terkait  dengan  aktivasi  jalur enzyme AMP- activated  protein  kinase. Enzim ini  dapat  mengatur  translokasi  glukosa. Proses  ini  penting  sekali  untuk  memfasilitasi masuknya  glukosa  ke  dalam  sel  dan  juga diduga  dapat  meningkatkan  metabolism perifer glukosa dan melepaskan insulin [15]. Peningkatan  dosis  berpengaruh  terhadap penurunan  kadar  glukosa  darah.  Mencit yang  diberi  fraksi  etil  asetat  dengan  dosis 300  mg/KgBB  menunjukkan  persentase penurunan  kadar  glukosa  darah  yang  lebih tinggi  dengan  persentase  penurunan  hingga 61,7%  dari  pada  dosis  200  mg/KgBB dengan  persentase  penurunan  hingga 39,26%  dan  100  mg/KgBB  dengan pesentase  penurunan    hingga  33,34%. Sedangkan  persentase  penurunan  glukosa darah  mencit  yang  diberi  fraksi  etil  asetat dengan  dosis  300  mg/KgBB  tidak  berbeda signifikan  (p>0,05)  dibandingkan  kontrol positif.  Jika  dilihat  persentase  penurunan kadar  glukosa  darah  dengan  pemberian dosis  100  dan  200  mg/KgBB  lebih  lemah dibandingkan dosis 300 mg/KgBB. Sedangkan  dengan  pemberian  dosis  300 mg/KgBB  memiliki  aktivitas  penurunan glukosa  darah  yang  sebanding  dengan kontrol  positif  (glibenklamid).  Sehingga pemberian  fraksi  etil  asetat  rimpang  temu mangga  dengan  dosis  300  mg/kgBB merupakan  dosis  ynag  terbaik  untuk menurunkan kadar glukosa darah.

## SIMPULAN
Pemberian  fraksi  etil  asetat  rimpang  temu mangg  ( Curcuma  mangga  Val .)  dapat menurunkan  kadar  glukosa  darah  mencit diabetes  yang  diinduksi  aloksan  dengan
Kelompok N Subset 1 2 3 Kontrol Negatif 20 - 5.0080 Dosis 100 mg/KgBB 20 15.172 4 Dosis 200 mg/KgBB 20 20.170 5 Dosis 300 mg/KgBB 20 32.121 5 Kontrol Positif 20 36.440 0 Sig. 1.000 .080 .174 Keterangan:
Perbedaan  kolom  subset  menunjukkan  perbedaan yang  signifikan,  jika  berada  dalam  kolom  subset yang  sama  maka  menunjukkan  perbedaan  yang tidak signifikan
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.10, No.1, Mei 2021, pp. 55-61 ISSN 2580-0191 (Online), ISSN 2338 – 5634 (Print)
Yan Hendrika and yan.hendrika20@gmail.com
dosis  yang  paling  baik  dalam  menurunkan kadar  glukosa  darah  adalah  dosis  300 mg/KgBB.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Guyton, A. C dan Hall, J.E, “Buku Ajar Fisiologi Kedokteran”, Edisi 11, Penerbit  Buku  Kedokteran  EGC, Jakarta, 2007.
[2] Greenstein,  B.,  dan  Diana,  W,  “At  a Glance  Sistem  Endokrin”,  Edisi  Kedua,
Erlangga, Jakarta, 2010.
[3] Anonim, “Anonim Diabetes Atlas’. Ninth
Edition, International Diabetes Federation, 2019. [4] D.  A.  Nugent,  D.  M.  Smith,  and  H.  B. Jones, “A Review of Islet of Langerhans Degeneration  in  Rodent  Models  of Type 2 Diabetes,” Toxicol. Pathol. , vol. 36,  no.  4,  pp.  529–551,  2008,  doi: 10.1177/0192623308318209.
[5] M. Madihah, F. Alfina, and Y. Y. Gani, “Blood  Glucose  Level  and  Pancreas Histological  Section  of  Mice  (Mus Musculus  L.)  Induced  by Aloxxan  After Treatment  of Curcuma  mangga  Val . Rhizome Extract,” J. Biol. Udayana , vol. 20,  no.  2,  p.  64,  2016,  doi:
10.24843/jbiounud.2016.v20.i02.p04
.
[6] Tedjo.  A.,  Dondin.  S,  Latifah.  K.D, “Aktivitas  kemoprevensi  ekstrak  temu mangga,” Makara,  Kesehatan ,  vol.  9, no. 2, pp. 57–62, 2005.
[7] R.  Hendrikos,  N.  Marusin,  and  D.  H. Tjong,  “Efek  Ekstrak  Etanol  Rimpang Temu Mangga Curcuma mangga {Val}.
Terhadap  Sel β Pankreas  Mencit  Putih Yang Diinduksi Aloksan Secara Histologis,” J.  Biol.  Univ.  Andalas ,  vol.
3,  no.  September,  pp.  317–323,
2014.
[8] F.  W  Mandey,  E.  Handayani,  W.  Eka Nanda,  and  A.  Noor,  “Extraction, Fractionation, And Antioxidant
Examination  Of  Polyfloral  Honey Originated From Bone Prefecture South
Sulawesi Province,” Indo. J. Chem. Res. , vol.  7,  no.  1,  pp.  86–91,  2019,  doi:
10.30598//ijcr.2020.7-fmd.
[9] S. Lenzen, “The mechanisms of alloxan- and  streptozotocin-induced  diabetes,” Diabetologia , vol.  51, no. 2,  pp. 216– 226,  2008,  doi:  10.1007/s00125- 007-0886-7.
[10] S. ES, “Skrining Fitokimia Ekstrak Etanol Daun  Gatal  (Laportea  decumana (Roxb.) Wedd),” Pharmacy , vol. 11, no.
01, pp. 98–107, 2014.
[11] R. K Murray, D. A Bender, P. J Kennely, V.  W  Rodwell,  P.  A,  Weil,  “Biokimia Harper” ,  Edisi  30,  Penerbit  Buku Kedokteran EG, Jakarta, 2017.
[12] S.  Yang,  S.  Wang,  B.  Yang,  J.  Zheng, Y.  Cai,  and  Z.  Yang,  “Weight  loss before a diagnosis of type 2 diabetes mellitus  is  a  risk  factor  for  diabetes complications,” Med.  (United  States) , vol.  95,  no.  49,  p.  e5618,  2016,  doi: 10.1097/MD.0000000000005618.
[13] P. E. Aba and I. U. Asuzu, “Mechanisms of  actions  of  some  bioactive  anti- diabetic principles from phytochemicals of  medicinal  plants:  A  review,” Indian J. Nat. Prod. Resour. , vol. 9, no. 2, pp. 85–96, 2018.
[14] S.  K.  Panigrahy,  R.  Bhatt,  and  A. Kumar,  “Targeting  type  II  diabetes with  plant  terpenes:  the  new  and promising  antidiabetic  therapeutics,” Biologia  (Bratisl). ,  vol.  76,  no.  1,  pp. 241–254, 2021, doi: 10.2478/s11756-020-00575-y. [15] M. J. Tan et al. , “Antidiabetic Activities of  Triterpenoids  Isolated  from  Bitter Melon Associated with Activation of the AMPK  Pathway,” Chem.  Biol. ,  vol.  15, no.  3,  pp.  263–273,  2008,  doi: 10.1016/j.chembiol.2008.01.013