© 2021 Penulis. Dibawah lisensi CC BY-SA 4.0. Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Attribution (CC BY), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan  reproduksi tanpa  batas  dalam media  apa  pun,  selama  penulis  dan  sumber  aslinya  disebutkan.  Tidak  diperlukan  izin  dari penulis atau penerbit.

## Journal of Experimental and Clinical Pharmacy (JECP)
Doi: 10.52365/jecp.v3i2.617 http://jurnal.poltekkesgorontalo.ac.id/index.php/JECP/
2023, 3(2), 98-106

## Review Article
Abstrak: Leukemia  Limfoblastik  Akut  (ALL/LLA)  adalah  proliferasi  ganas  sel limfoid  yang  tersumbat  pada  tahap  awal  diferensiasi  yang  dapat  menyerang sumsum tulang, darah, dan situs ekstrameduler. Penatalaksanaan leukemia meliputi terapi  kuratif  dan  suportif.  Studi  kasus  ini  bertujuan  untuk  memperoleh  gambaran tentang  regimen  kemoterapi  pasien  ALL  yang  disertai  Hepatitis  B  Kronik  dan  HIV positif.  Pengumpulan  data  menggunakan  desain  deskriptif  dengan  metode wawancara  serta  observasi  langsung  kondisi  pasien  dan  e-rekam  medik,  e-resep yang dikaji kesesuaiannya berdasarkan protokol kemoterapi. Berdasarkan sequencing regimen  kemoterapi  diperoleh  bahwa  pasien  menerima  regimen Hyper CVAD dengan  nilotinib,  dimana  penilaian  resiko Chemotherapy  Induced  Nausea  Vomiting diperoleh  bahwa  protokol  kemoterapi  yang  diterima  termasuk  dalam  kategori Moderate Emetogenic . Regimen ini juga disertai dengan pemberian Methotrexate dosis tinggi sebagai profilaksis CNS. Akan tetapi, untuk mengurangi resiko nefrotoksisitas akibat  pemberian  Methotrexate  dosis  tinggi,  maka  diperlukan  tambahan  natrium bikarbonat dan allopurinol untuk mencegah TLS pada pasien dengan ALL.
Kata kunci: Kemoterapi; Hyper CVAD; Nilotinib
Abstract: Acute  Lymphoblastic  Leukaemia  (ALL)  is  a  malignant  proliferation  of  lymphoid cells  that  are  occlude  at  an  early  stage  of  differentiation  and  can  invade  the  bone  marrow, blood,  and  extramedullary sites.  Management  of  leukemia  includes  curative  and  supportive therapy.  This  case  study  aims  to  obtain  an  overview  of  the  chemotherapy  regimen  of  ALL patients with chronic hepatitis B and HIV. Data  were collected in a descriptive design with interview  methods  and  direct  observation  of  patient  conditions  and  e-medical  records.  E- prescriptions  were  reviewed  for  suitability  based  on  chemotherapy  protocols.  Based  on  the chemotherapy regimen  sequencing,  it  was  found  that  the  patient received  the  hyper-CVAD regimen  with  nilotinib,  while  the  chemotherapy-induced  nausea  and  Vomiting  risk assessment  found  that  the  chemotherapy  protocol  received  was  included  in  the  Moderate Emetogenic category. This regimen is also accompanied by the administration of high doses of Methotrexate as CNS prophylaxis. However, to reduce the risk of nephrotoxicity due to the administration of high doses of Methotrexate, it is necessary to add sodium bicarbonate and allopurinol to prevent TLS in patients with ALL.
Keywords : Chemotherapy; Hyper CVAD; Nilotinib

## ABSTRAK
Analisis  Kemoterapi  pada  Pasien  Tn.  “AM”  dengan Acute Lymphoblastic  Leukaemia (ALL)  disertai  HIV  Positif  dan Hepatitis B

## Hartati
Jurusan Farmasi, Poltekkes Kemenkes Gorontalo, Gorontalo

## INFO ARTIKEL
Submit : 16 Feb. 2023 Revisi : 17 Jul. 2023
Diterima : 28 Jul. 2023
*Corresponding Author:
Hartati, Poltekkes Kemenkes Gorontalo, Indonesia,
Email: hartati@poltekkesgorontal o.ac.id

## PENDAHULUAN
Leukemia  Limfoblastik  Akut  (LLA)  adalah  proliferasi  ganas sel limfoid yang tersumbat pada tahap awal diferensiasi yang dapat menyerang  sumsum  tulang,  darah,  dan situs  ekstrameduler. Meskipun  sebagian  besar  leukemia  limfoblastik  akut  muncul  pada individu yang sehat, kerentanan genetik yang diwariskan dan faktor risiko  lingkungan  telah diidentifikasi  pada  beberapa  pasien.  LLA paling sering dijumpai pada anak. Insiden spesifik usia paling tinggi pada  anak usia  1–4  tahun,  kemudian  turun  tajam  melalui  masa kanak-kanak (5–14 tahun), remaja, dan dewasa muda (15–39 tahun), mencapai titik terendah antara 25 tahun dan 45 tahun  (Malard and Mohty 2020).
Penyebab  leukemia  belum  diketahui  secara  pasti,  diduga terkait  dengan  beberapa faktor,  antara  lain:  faktor  genetik  (kembar monozigot, trisomi 21), faktor orang tua meliputi usia orang tua saat hamil,  riwayat  keguguran  sebelumnya,  urutan  lahir;  prakonsepsi dan pajanan  prenatal  meliputi  alkohol,  rokok,  obat-obatan  (sulfa, agen  alkilasi,  penghambat topoisomerase),  bahan  kimia  seperti pestisida, paparan medan elektromagnetik seperti tempat tinggal di jalur  listrik  bertegangan  tinggi,  radiasi  pengion;  paparan  sinar-x selama kehamilan,  dan  faktor  anak  termasuk  berat  badan  lahir rendah dan durasi menyusui (Assa and Ariawati 2019).
Manifestasi  klinis  leukemia  akut  berasal  dari  adanya  sistem hematopoiesis oleh pertumbuhan sel leukemia, infiltrasi sel leukemia di  berbagai  organ  seperti  hati,  limpa, kelenjar  getah  bening,  sistem saraf  pusat,  ginjal,  testis,  paru-paru,  tulang  sendi,  saluran pencernaan,  dan  lain  sebagainya.  Gejala  yang  paling  umum  adalah demam  yang  disebabkan oleh  leukemia,  pucat  dan  lemah  karena anemia,  manifestasi  perdarahan  akibat  trombositopenia.  Selain  itu, infiltrasi sel leukemia pada organ dapat menyebabkan splenomegali, hepatomegali,  dan  pembesaran  kelenjar  getah  bening  (Assa  and Ariawati 2019).
Penatalaksanaan  leukemia  meliputi  terapi  kuratif  dan suportif.  Terapi  kuratif  bertujuan untuk  menyembuhkan  leukemia, suatu  bentuk  kemoterapi  yang  meliputi  fase  induksi, konsolidasi, intensifikasi, profilaksis sistem saraf pusat, dan pemeliharaan. Terapi suportif meliputi pengobatan penyakit lain yang menyertai leukemia dan pengobatan komplikasi seperti transfusi darah, terapi antibiotik
atau  antijamur  sesuai  indikasi,  nutrisi  yang  baik  dan pendekatan aspek  psikososial.  Selain  itu,  pada  kondisi  dengan  anemia  dan trombositopenia diperlukan  transfusi  sel  darah  merah  (PRC)  dan konsentrat  trombosit  (TC)  untuk  persiapan kemoterapi  (Assa  and Ariawati 2019).
Studi kasus ini bertujuan untuk mengetahui terapi pasien ALL yang  disertai  HIV  positif  dan  Hepatitis  B  akut  serta  kesesuaiannya dengan  protokol  kemoterapi  yang  ditetapkan  berdasarkan  studi literatur.

## MATERIAL DAN METODE

## Material
Sistem  Informasi  Rumah  Sakit, Google  Scholar,  Official  Journal  of  The National  Comprehensive  Cancer  Network , Medscape , CINV  Risk  Assessment ,
Baxter 16 th Edition, BC Cancer .

## Metode
Studi  kasus  ini  menggunakan  desain  deskriptif  dengan  metode wawancara serta observasi langsung kondisi pasien dan e-rekam medik, e- resep yang dikaji kesesuaiannya berdasarkan protokol kemoterapi.

## HASIL

## Urutan Regimen Kemoterapi
Tn.  AM  (23  th),  penderita Acute  Lymphoblastic  Leukaemia (ALL) disertai HIV Positif dan Hepatitis B kronik, menerima regimen kemoterapi berupa  Methotrexate  dosis  tinggi  yang  diikuti  dengan  Hyper  CVAD (Cyclophosphamide,  Vincristine,  Doxorubicin,  dan  Dexamethasone)  dan Tasigna  (nilotinib).  Berdasarkan  riwayat  e-resep,  pasien  juga  menerima TLD  (Tenovofir,  Lamivudine,  Dolutegravir)  sebagai  terapi  tambahan. Selain itu, pasien juga diberi terapi tambahan berupa: Uromitexan sebagai uroprotector;  Ranitidin  sebagai  profilaksis  hipersensitivitas;  Ondansetron dan  Diphenhidramine  sebagai  profilaksis  CINV;  Acyclovir,  Fluconazole dan  Levofloxacine  sebagai  profilaksis  infeksi;  Allopurinol  sebagai profilaksis hiperurisemia; Natrium Bikarbonat untuk alkalinasi urine; serta Nystatin  dan  Chlorhexidine  sebagai  profilaksis  maupun  pengobatan  oral mucositis.  Urutan  administrasi  obat  telah  disesuaikan  dengan sequencing regimen  kemoterapi  dengan  mempertimbangkan  potensi vesicant demi
meminimalisir  ekstravasasi  sebagai  salah  satu  kejadian  ADR  akibat pemberian kemoterapi.

## CINV Risk Assessment
Berdasarkan  hasil  penilaian  resiko Chemotherapy  Induced  Nausea Vomiting diperoleh  bahwa  protokol  kemoterapi  yang  diterima  termasuk dalam kategori Moderate Emetogenic , seperti yang terlihat pada gambar 1 .
Gambar 1. CINV Risk Assessment (riskcinv.org)

## Profilaksis Antimikroba
Pasien  menerima  kombinasi  trimethoprim-sulfamethoxazole  dan levofloxacin sebagai profilaksis antibiotik, Acyclovir sebagai antiviral serta Fluconazole  sebagai  profilaksis  antifungal.  Berdasarkan  hasil  kultur mikroorganisme  pasien,  resisten  terhadap  levofloxacin,  sehingga penggunaan levofloxacin dihentikan setelah hari kesepuluh perawatan.
Tumor Lysis Syndrome (TLS) dan Alkalinisasi Urine
Allopurinol  sebagai  terapi  profilaksis  TLS  bagi  pasien  dan  natrium bikarbonat  untuk  mencegah  nefrotoksisitas  akibat  pemberian  terapi Methotrexate melalui alkalinisasi urine.

## PEMBAHASAN

## Sequencing Regimen Kemoterapi
Hyper CVAD  merupakan  salah  satu  regimen  kemoterapi  yang menggunakan kombiasi Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicine dan Dexamethasone  (kortikosteroid)  yang  disertai  dengan  pemberian Methotrexate  dosis  tinggi.  Kombinasi  Hyper  CVAD  dengan  Nilotinib dimaksudkan  untuk  menghasilkan  tingkat Complete  Remission (CR)  yang lebih  baik  bagi  pasien  dengan  ALL.  Studi  percontohan  yang  dilakukan terhadap  pasien  dengan  Ph+  ALL  yang  diberi  kombinasi  Hyper  CVAD dengan nilotinib ( Tyrosine Kinase Inhibitor ) menunjukkan hasil yang sangat bermanfaat  (Sekimizu  et  al.  2014).  Nilotinib  sebagai  generasi  kedua  TKIs menunjukkan  potensi  yang  lebih  besar  dalam  menghambat  mutasi  gen BCR-ABL  pada  pasien  leukimia  dibandingkan  imatinib  (TKIs  generasi pertama)  dan  menahan  aktivitas  antileukemia  pada  sel  dengan  mutasi ABL-resisten imatinib tertentu (Brown et al. 2021).

## CINV Risk Assessment
Kombinasi  kemoterapi  yang  termasuk  dalam  kategori Moderete Emetogenic ,  akan  disarankan  pemberian  regimen  premedikasi  kemoterapi kombinasi  5HT3RA  dan  Dexamethasone,  tetapi  tidak  diperlukan penambahan  antiemetik  berdasarkan  level  resiko  emetogenik  pasien (RISKCINV,  2022).  Pasien  diberikan  ondansetron  8  mg/8  jam, diphenhidramine 10 mg, ranitidin 50 mg/12 jam secara intravena sebagai terapi  premedikasi.  Selain  itu,  pasien  juga  menerima  Dexamethasone  40 mg secara i.v sebagai bagian dari regimen terapi. Tidak ada keluhan emesis pada pasien, sehingga pasien tidak memerlukan tambahan antiemetik.

## Profilaksis Antimikroba
Infeksi merupakan penyebab umum morbiditas dan mortalitas pada pasien  dengan  kanker  lymphoid.  Antibiotik,  antifungal  dan  antiviral diperlukan  untuk  menurunkan  resiko  infeksi  selama  kemoterapi. Antimikroba  seperti  trimetophrim-sulfamethoxazole,  fluconazole  200 mg/hari  dengan  regimen Hyper -CVAD  standar  diperlukan  selama  fase intensif  perawatan.  Demikian  pula  acyclovir  400  mg  dua  kali  sehari (Thomas et al. 2010).
Selain itu, diperlukan terapi tambahan bagi pasien yang mengalami oral  mucositis  merupakan  salah  satu  efek  samping  regimen  kemoterapi. Nystatin  dan  Chlorhexidine  pada  umumnya  digunakan  untuk  mengatasi hal  tersebut.  Efektivitas  nystatin  terhadap Candida  sp. dan  chlorhexidine dengan  aktivitas  spektrum  luasnya,  menjadikan  kombinasi  kedua  agent
antimikroba  ini  sangat  efektif  pada  kondisi  oral  mucositis,  tetapi  dengan tetap  mempertimbangkan  secara  hati-hati  laporan  kontraindikasi  kedua agent antimicrobial tersebut (Scheibler et al. 2017).
Tumor Lysis Syndrome (TLS) dan Alkalinisasi Urine
Pasien  dengan  ALL  beresiko  tinggi  untuk  mengalami  TLS  yang merupakan  gangguan  metabolisme  sebagai  akibat  dari  kerusakan  sel secara  cepat,  salah  satunya  akibat  kemoterapi.  Indikasinya  dapat  berupa gangguan elektrolit yang khas, di antaranya hiperurisemia, hiperkalsemia, hiperfosfatemia dan hiperkalemia. Meskipun pada pasien tidak ditemukan adanya  tanda  gangguan  elektrolit,  tetapi  beberapa guideline ,  di  antaranya National Comprehensive Cancer Network (NCCN), merekomendasikan hidrasi dengan  diuresis,  pemberian  Allopurinol  dan  alkalinisasi  urine  sebagai terapi standar profilaksis TLS (ELJack et al. 2019).
Alkalinisasi  urine  juga  diperlukan  pada  pasien  dengan  regimen Hyper CVAD.  Penggunaan  Methotrexate  dosis  tinggi  pada  regimen  ini dimaksudkan  untuk  mengobati  dan  mencegah  gangguan  sistem  saraf pusat pada pasien dengan leukimia. Akan tetapi, pemberian methotrexate dapat  menyebabkan  terjadinya  nefrotoksisitas  yang meningkat  dalam  pH asam  di  dalam  tubulus  ginjal.  Alkalisasi  urine  merupakan  metode pencegahan terhadap resiko nefrotoksisitas tersebut, salah satunya melalui pemberian  natrium  bikarbonat  secara  per  oral  (Rausch  et  al.  2020). Pemberian  regimen  alkalisasi  secara  peroral  dengan  natrium  bikarbonat dan  asetazolamide  layak  dan  mengurangi  biaya  pengobatan,  meskipun terjadi peningkatan polifarmasi (Reed et al. 2019).

## HIV dan Hepatitis
HIV dapat dikaitkan dengan beberapa penyakit, di antaranya adalah ALL  (meskipun  jarang).  Kombinasi  antara Hyper -CVAD  dengan Highly Active  Antiretroviral  Therapy (HAART)  dapat  memberikan  kelangsungan hidup  jangka  panjang  pada  pasien  ALL  dengan  HIV  positif  (Herdrich  & Weinberger,  2011).  Pasien  memperoleh  terapi  tambahan  berupa  TLD (Tenofovir 300, Lamivudine 300, Dolutegravir 50)/24 jam.
Pasien kanker yang menjalani kemoterapi, juga seringkali mengalami reaktivasi  dari  hepatitis  B.  Steroid  dan  obat  imunosupresan  yang merupakan  bagian  dari  regimen  kemoterapi  dapat  menyebabkan terjadinya  hal  tersebut.  Pemberian  nukleosida  analog,  seperti  Lamivudin dimaksudkan  untuk  mencegah  terjadinya  reaktivasi  maupun  mencegah semakin parahnya gejala hepatitis B yang diderita oleh pasien (Law et al. 2022).  Lamivudine  secara  efektif  menekan  replikasi  virus  Hepatitis  B  dan menurunkan  kadar  DNA  virus  Hepatitis  B  dalam  serum  serta memperbaiki  kerusakan  hati  pada  pasien  hepatitis  B  kronis.  Lamivudine
juga memiliki profil keamanan jangka panjang yang baik dan secara umum dapat ditoleransi dengan baik (Kurniawan and Sulaiman 2013).

## Keterbatasan Penelitian
Keterbatasan  peneliti  dalam  mengakses Lexicomp sebagai  salah  satu literatur yang memerlukan akses dari akun berbayar serta waktu penelitian yang  terbatas,  sehingga  tidak  memungkinkan  peneliti  untuk  terus memantau efikasi terapi terhadap pasien.

## KESIMPULAN
Terapi  pasien  ALL  yang  disertai  HIV  positif  dan  Hepatitis  B  akut diberikan methotrexate dosis tinggi disertai dengan regimen Hyper CVAD dan  Tasigna  (nilotinib)  serta  antivirus  TLD  (Tenovofir,  Lamivudine, Dolutegravir)  telah  sesuai  dengan protokol  kemoterapi  yang  ditetapkan berdasarkan  studi  literatur. Penelitian  lebih  lanjut  secara  prospektif  tetap diperlukan untuk memantau efikasi terapi terhadap pasien.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terima  kasih  tak  terhingga  kami  kepada  Kementerian  Kesehatan yang  telah  memberikan  kesempatan  kepada  kami  untuk  melakukan magang klinik dosen Poltekkes Kemenkes, juga kepada pihak Rumah Sakit Kanker  Dharmais  atas  dukungan  dan  ilmu  yang  diberikan  dalam melakukan studi kasus ini.

## KONFLIK KEPENTINGAN

## Tidak ada

## DAFTAR PUSTAKA
Assa, Novita, and Ketut Ariawati. 2019. “Leukaemia Cutis in a 12-Year-Old Boy with Acute Myeloblastic Leukaemia and Severe Malnutrition: A Case Report.” Medicina 50 (3): 550–56. https://doi.org/10.15562/medicina.v50i3.566 .
Brown,  Patrick  A.,  Bijal  Shah,  Anjali  Advani,  Patricia  Aoun,  Michael  W. Boyer,  Patrick  W.  Burke,  Daniel  J.  DeAngelo,  et  al.  2021.  “Acute Lymphoblastic  Leukemia,  Version  2.2021.” JNCCN  Journal  of  the
National  Comprehensive  Cancer  Network .  Harborside  Press. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.0042 .
ELJack,  Ammar,  Mohamad  el  Abdallah,  Kadhim  Al-Banaa,  Kashif Chaudhry,  and  Faisal  Musa.  2019.  “a  New  Challenging  Strategy  in
the  Prevention  and  Management  of  Tumor  Lysis  Syndrome  in Patients  with  Chemo-Sensitive  Hematological  Malignancies.” Case Reports in Oncological Medicine 2019 (May): 1–3. https://doi.org/10.1155/2019/3740547 .
Herdrich,  K.  &  Weinberger,  H.  2011.  “Baxter  16 th Edition”.  Amerika: American Society of Oncology, 3-16.
Kurniawan,  Andree,  and  Andri  Sanityoso  Sulaiman.  2013.  “Role  of
Lamivudine as Preemptive Therapy in Cancer Patients with Hepatitis
B  Undergoing  Chemotherapy.” The  Indonesian  Journal  of
Gastroenterology, Hepatology and Digestive Endoscopy 14(3): 189-194
Law, Man Fai, Hay Nun Chan, Shun Yin Kong, Ho Kei Lai, Chung Yin Ha,
Celia Ng, Yiu Ming Yeung, and Sze Fai Yip. 2022. “Clinical Outcomes of  Patients  with  Acute  Lymphoblastic  Leukemia  Receiving  the Hyper-CVAD  Regimen  and  Assessment  of  the  Risk  of  Hepatitis Flares  Due  to  Hepatitis  B  Virus  Reactivation  after  Chemotherapy.” Archives of Medical Science 18 (1): 121–28. https://doi.org/10.5114/aoms/103606 . Malard,  Florent,  and  Mohamad  Mohty.  2020.  “Acute  Lymphoblastic Leukaemia.” The Lancet 395 (10230): 1146–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33018-1 . NCCN. 2022. “Acute Lymphoblastic Leukaemia” National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines , https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/all.pdf
Rausch,  Caitlin  R.,  Elias  J.  Jabbour,  Hagop  M.  Kantarjian,  and  Tapan  M.
Kadia.  2020.  “Optimizing  the  Use  of  the  HyperCVAD  Regimen: Clinical  Vignettes  and  Practical  Management.” Cancer .  John  Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1002/cncr.32606 .
Reed, Daniel R., Eric J. Pierce, Jeremy M. Sen, and Michael K. Keng. 2019. “A  Prospective  Study  on  Urine  Alkalization  with  an  Oral  Regimen Consisting  of  Sodium  Bicarbonate  and  Acetazolamide  in  Patients Receiving High-Dose Methotrexate.” Cancer Management and Research
11: 8065–8072. https://doi.org/10.2147/CMAR.S190084 . RISKCINV. 2022. “CINV Risk Assessment” https://www.riskcinv.org/#/chemoEmtoLevel.
Scheibler,  Elusa,  Maria  Claudia  Rosa  Garcia,  Renata  Medina  da  Silva,
Maria  Antonia  Figueiredo,  Fernanda  Gonçalves  Salum,  and  Karen Cherubini.  2017.  “Use  of  Nystatin  and  Chlorhexidine  in  Oral
Medicine: Properties, Indications and Pitfalls with Focus on Geriatric Patients.” Gerodontology 34(3):  291-298  Blackwell  Munksgaard. https://doi.org/10.1111/ger.12278 .
Sekimizu,  Masahiro,  Yuka  Yamashita,  Hideaki  Ueki,  Nobuhiro  Akita, Hiroyoshi Hattori, Naoko Maeda, and Keizo Horibe. 2014. “Nilotinib Monotherapy Induced Complete Remission in Pediatric Philadelphia Chromosome-Positive  Acute  Lymphoblastic  Leukemia  Resistant  to Imatinib  and  Dasatinib.” Leukemia  and  Lymphoma 55(7):  1652-1653 Informa Healthcare. https://doi.org/10.3109/10428194.2013.842984 .
Thomas,  Deborah  A.,  Susan  O’Brien,  Stefan  Faderl,  Guillermo  Garcia- Manero, Alessandra Ferrajoli, William Wierda, Farhad Ravandi, et al. 2010.  “Chemoimmunotherapy  with  a  Modified  Hyper-CVAD  and Rituximab  Regimen  Improves  Outcome  in  de  Novo  Philadelphia Chromosome  -  Negative  Precursor  B-Lineage  Acute  Lymphoblastic
Leukemia.” Journal  of  Clinical  Oncology 28  (24):  3880–3889.
https://doi.org/10.1200/JCO.2009.26.9456 .