## JIFI (JURNAL ILMIAH FARMASI IMELDA)
Vol.7, No.2, Maret 2024, pp. 114-122 ISSN: 2597-7164 (Online), 2655-3147 (Print) https://jurnal.uimedan.ac.id/index.php/JURNALFARMASI
 114

## POTENSI NIOSOMAL GEL SEBAGAI PENGHANTARAN OBAT ANTIINFLAMASI MELALUI SISTEM PENGHANTARAN TRANSDERMAL
Fith Khaira Nursal 1 , Nining Nining 2 1,2 Fakultas Farmasi dan Sains, Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka, Indonesia
Article Info ABSTRACT Article history: Received Feb 9, 2024 Revised Mar 24, 2024 Accepted Mar 25, 2024 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are one of the most popular  drugs  used,  and  the  WHO  model  lists  essential  medicines due  to  their  efficacy  in  reducing  pain  and  inflammation.  Orally administered  is  prone  to  causing  adverse  reactions,  while  injections administered  are  not  conducive  to  self-administration  of  the  drug because  the  patient  feels  uncomfortable,  thereby  reducing  patient compliance. Transdermal  delivery  is  one  solution  because  it has  the potential  to  improve  the  safety  profile  and  increase  the  drug's bioavailability.  The  use  of  drug delivery  systems  based  on colloidal particulate  carriers  such  as  niosomes  has  advantages  over conventional  dosage  forms  because  these  particles  can  act  as  a reservoir containing the drug and can increase penetration. Based on the discussion presented, gel-based niosomes formulations in various research results show better drug release and permeation through the skin  compared  to  conventional  formulations.  The  presence  of cholesterol  and  surfactant  components  plays  an  important  role  in helping  drug  permeation through  the  skin  in  terms  of  increasing  the number  of  permeating  drug  molecules  and  the  depth  of  permeation that  occurs.  Hydrogel-forming  polymers  are  the  first  choice  for loading niosomes because they are biocompatible and easy to obtain. Carpobol is the polymer most chosen because of its ability to spread easily, forming homogeneous and transparent preparations.
Keywords: NSAIDs Drug Delivery Systems Nanoparticle Niosomes
Hydrogel
This is an open access article under the CC BY-SA license.

## Corresponding Author:
Fith Khaira Nursal, Program Studi Farmasi Fakultas Farmasi dan Sains, Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka, Jl. Delima II, Malaka Sari, Kecamatan Duren Sawit, Kota Jakarta Timur, Daerah Khusus Ibukota Jakarta. Email: fithkhaira@uhamka.ac.id

## 1. INTRODUCTION
Inflamasi  atau  peradangan  merupakan  respon  fisiologis  tubuh  terhadap  cedera  jaringan, infeksi,  atau  perubahan  genetik  yang  dapat  dibedakan  menjadi  dua  fase  yaitu  akut  dan  kronis. Penekanan atau penghambatan mediator inflamasi/ proinflamasi menggunakan senyawa antiinflamasi sintetik  seperti  steroid  dan  nonsteroid  adalah  salah  satu  cara  utama  pengobatan  gangguan  inflamasi. Namun,  penggunaan  molekul  antiinflamasi  sintetis  dikaitkan  dengan  beberapa  efek  samping  yang umum  termasuk  iritasi  lambung,  ulserasi,  pendarahan,  gagal  ginjal,  gagal  hati,  sakit  kepala,  anemia
hemolitik,  eksaserbasi  asma,  ruam  kulit,  angioderma,  dan  pruritus  (Conte  et  al.,  2017).  Karena kemanjurannya  dalam  mengurangi  rasa  sakit  dan  peradangan, nonsteroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDs)  adalah  salah  satu  obat  yang  paling  populer  digunakan  dan  masuk  ke  dalam  daftar  model obat esensial WHO (Bindu et al., 2020).
Struktur  kimia  senyawa  golongan  NSAIDs  berbeda  satu  sama  lain.  Meskipun  demikian, semuanya  mencapai  efek  antiinflamasi  dengan  menghambat  konversi  asam  arakidonat  menjadi prostaglandin.  Semua  golongan  NSAIDs  dapat  menghambat cyclooxygenase (COX),  namun perbedaan efek dan cara pengikatan situs aktif COX terkait dengan struktur kimia NSAIDs. Meskipun NSAIDs  digunakan  secara  luas,  terdapat  beberapa  reaksi  merugikan  pada  saluran  cerna  dan  ginjal terkait  dengan  penghambatan  NSAIDs  terhadap cyclooxygenase-2 (COX-2)  dan  mencegah  produksi prostaglandin pada lokasi peradangan atau kerusakan jaringan lainnya (Xu et al., 2023). Obat jenis ini secara  umum  diberikan  secara  oral  dan  injeksi  parenteral.  Namun,  pemberian  oral  seringkali mempunyai efek lintas pertama yang mengurangi jumlah obat yang diserap ke dalam darah. Selain itu, pemberian oral rentan menyebabkan reaksi gastrointestinal, mual, ketidaknyamanan perut bagian atas, dan  reaksi  merugikan  lainnya.  Rendahnya  kepatuhan  pasien  terhadap  pemberian  suntikan  tidak kondusif  bagi  pemberian  obat  secara  mandiri  dan  memberikan  ketidaknyamanan  pada  pasien.  Oleh karena  itu,  penghantaran  obat  secara  transdermal  menjadi  salah  satu  solusi  karena  berpotensi meningkatkan  profil  keamanan  berbagai  obat  analgesik  dan  antiinflamasi  yang  memiliki  jendela terapeutik yang sempit (Kaur & Kumar, 2018).
Sistem  penghantaran  obat  secara  transdermal  merupakan  alternatif  yang  menarik dibandingkan penghantaran obat oral dan parenteral yang telah terbukti bermanfaat dalam mengurangi frekuensi  dosis,  mencapai target penghantaran,  kemudahan pemberian  dan  menghindari  metabolisme lintas  pertama  di  hati  (Ghanbarzadeh  et  al.,  2015).  Berbagai  sistem  transdermal  dan  pendekatan peningkatan  digunakan  untuk  mencapai  penghantaran  obat  yang  efektif  melalui  kulit.  Sistem penghantaran  ini  dapat  menghindari  kemungkinan  ketergantungan  obat  dan  potensi  risiko penyalahgunaan  dengan  mencegah  konsentrasi  puncak  dan  terendah  dalam  plasma  serta  mengurangi akumulasi obat. Selain itu, jalur penghantaran ini dapat mengatasi rasa pahit obat  (Shah et al., 2019). Namun,  penghantaran  ini  memiliki  rintangan  utama  berupa  penyerapan  kulit  dan  harus  berhasil dilewati  untuk  mendapatkan  hasil  terapi  yang  efisien  (Kumar  et  al.,  2018).  Selain  itu,  pilihan  sistem transdermal bergantung pada sifat fisikokimia obat serta penggunaan terapeutiknya (Shah et al., 2019). Efek terapeutik dari formulasi perkutan tidak hanya bergantung pada kerja obat itu sendiri tetapi juga pada faktor struktural lain dari pembawanya (Ghanbarzadeh et al., 2015).
Nanocarrier telah  menunjukkan  potensinya  untuk  meningkatkan  penyerapan  perkutan berbagai molekul obat. Nanopartikel ini dimasukkan ke dalam hidrogel untuk pemberian transdermal (Xu et al., 2023). Penggunaan sistem penghantaran obat berbasis pembawa partikulat koloidal seperti niosom  memiliki  keunggulan  dibandingkan  bentuk  sediaan  konvensional  karena  partikel  ini  dapat bertindak  sebagai  reservoir  yang  mengandung  obat  serta  penambah  penetrasi  (Ghanbarzadeh  et  al., 2015).  Niosom  adalah  vesikel  surfaktan  nonionik  yang  dapat  mengenkapsulasi  molekul  obat  dengan rentang kelarutan yang luas dan berpotensi menghantarkan obat hidrofobik dan hidrofilik (Auda et al., 2015).  Tinjauan ini adalah artikel yang berfokus pada pengembangan formulasi niosomal gel sebagai sistem  penghantaran  obat  antiinflamasi  yang  diberikan  melalui  transdermal.  Dalam  review  ini, pertama-tama disajikan pengenalan singkat mengenai niosom dan mekanismenya dalam meningkatkan penetrasi  obat  hidrofilik  maupun  hidrofobik.  Kedua,  berbagai  hasil  studi  dirangkum  berupa karakteristik  niosomal  gel  berisi  obat  antiinflamasi  dengan  berbagai  jenis  basis  polimer  dan membandingkan  efikasi  obatnya  dengan  sediaan  konvensional.  Mengingat  banyaknya  jenis  obat antiinflamasi,  tinjauan  ini  dapat  membantu  dalam  merancang  formulasi  trandermal  dalam  sistem pembawa niosom.

## 2. RESEARCH METHOD
Penelusuran  pustaka  dilakukan  melalui  mesin  pencari Google  Scholar dengan  kata  kunci berupa  “niosomal  gel”,  “ transdermal  drug  delivery ”,  “ anti-inflammation ”,  “niosom”  dan “pengahantaran transdermal”. Penelusuran lanjutan dilakukan secara manual dari daftar pustaka yang relevan dengan kriteria inklusi yaitu waktu terbit antara 2014-2023.
116

## 3. RESULTS AND ANALYSIS
Niosom  adalah  sistem  vesikular  yang  mengandung  lapisan  ganda  surfaktan  nonionik  di sekitar inti, berstruktur bulat tunggal atau berlapis-lapis (Gambar 1) yang terdiri dari kolesterol dan surfaktan  nonionik  (Thi  et  al.,  2020).  Komponen  tersebut  dapat  meningkatkan  fluiditas  membran kulit  dengan  berinteraksi  dengan  lapisan  lipofilik.  Sementara  itu,  dengan  mengurangi  kehilangan air  melalui  epidermis,  niosom  menyebabkan  perubahan  karakteristik  stratum  korneum  sehingga hidrasinya  meningkat  dan  struktur  selnya  yang  padat  mengendur.  Niosom  cocok  untuk  memuat obat  hidrofilik  dan  hidrofobik,  sedangkan  niosom  monolayer  yang  besar  memiliki  muatan  inti berair  yang  lebih  besar  dan  lebih  cocok  untuk  enkapsulasi  molekul  obat  hidrofilik  dan  niosom multilapis memiliki banyak lapisan ganda dan lebih cocok untuk memuat obat heterofilik (Xu et al., 2023). Sistem ini sangat bermanfaat dengan beberapa aplikasi. Vesikel niosomal banyak diselidiki untuk  meningkatkan  permeasi  obat  transdermal  untuk  beberapa  bahan  aktif  farmasi  (Auda  et  al., 2015; El-ridy et al., 2018).
Persyaratan penting untuk penghantaran transdermal adalah bahwa obat yang dibawa oleh pembawa  harus  mampu  mencapai  permukaan  kulit  dengan  kecepatan  memadai  dan  dalam  jumlah yang  cukup  (G  &  P,  2020).  Mekanisme  peningkatan  transdermal  obat  hidrofilik  meliputi  (a) peningkatan  aktivitas  termodinamika  obat–vesikel  obat  yang  dienkapsulasi  dapat  teradsorpsi  dan menyatu  pada  permukaan  kulit  sehingga  gradien  aktivitasnya  dapat  meningkatkan  tekanan  difusi untuk  permeasi  obat  pada  permukaan  yang  bertindak  sebagai  kekuatan  pendorong  penetrasi  obat melintasi  stratum  korneum;  (b)  modifikasi  muatan  listrik  permukaan  obat  ionik;  (c)    jalur  pori molekul besar yang larut dalam air dimuat dalam niosom. Sedangkan mekanisme peningkatan obat hidrofobik  secara  transdermal  meliputi  (a)  gangguan lipid  bilayer pada  stratum  korneum– modifikasi  struktur  stratum  korneum,  yaitu lipid  bilayer yang  padat,  membantu  mengisi  ruang ekstraseluler dengan gangguan untuk meningkatkan kecepatan permeasi; (b) peningkatan permeasi transdermal melalui ukuran nano; (c) mengubah partisi obat menjadi lapisan kulit; (d) hidrasi kulit dan pelebaran saluran antar sel stratum korneum–niosom menyebabkan perubahan sifat penghalang stratum  korneum,  peningkatan  hidrasi  stratum  korneum  dengan  menurunkan  kehilangan  air  trans- epidermal,  menjadikan  melonggarnya  struktur  padat  dan  lisisnya  membran  oleh  lisozim  dan melepaskan obat yang terperangkap ke dalam sistem; dan (e) mengubah jalur permeasi zat lipofilik menjadi penghantaran folikel (G & P, 2020).

## Gambar 1. Struktur Niosom
Selama  beberapa  tahun  terakhir,  pemberian  obat  transdermal  dengan  sistem  niosom  telah dipelajari  dalam  sejumlah  model  penyakit  dan  upaya  saat  ini  difokuskan  pada  optimalisasi prosedur, komposisi baru, dan formulasi akhir. Keterbatasan niosom adalah sifat sediaannya yang cair  sehingga  kemungkinan  kebocoran  pada  pengaplikasiannya.  Kondisi  ini  dapat  diatasi  dengan penggabungan  niosom  dengan  suatu  pembawa  seperti  agen  pembentuk  gel  untuk  membentuk dispersi niosomal yang disebut niosomal gel. Sediaan ini dibuat untuk meningkatkan retensi terapi oleh  kulit  dan  memberikan  konsentrasi obat yang tinggi dan berkelanjutan  di kulit  (Muzzalupo & Tavano,  2015).  Pemilihan  pembawa  yang  tepat  pada  formulasi  akhir  merupakan  faktor  penting dalam memodulasi pelepasan dan permeasi obat melalui stratum korneum untuk mencapai lapisan terdalam.  Banyaknya  penggunaan  polimer  hidrogel  dalam  niosomal  gel  disebabkan  oleh  jaringan tiga  dimensinya  yang  meningkatkan  karakteristik  yang  diinginkan  untuk  produk  topikal  seperti daya  lekat,  konsistensi  semi–padat,  penguapan  cepat  tanpa  efek  residu,  dan  biokompatibilitas.
Bentuk  ini  bertindak  sebagai  strategi  enkapsulasi  kedua  yang  kompatibel  untuk  penggabungan niosom,  meningkatkan  pelepasan  obat  hidrofilik  dan  lipofilik  secara  berkelanjutan  dengan meningkatkan penjagaan struktur bilayer surfaktan dan stabilitas vesikel (Nigro et al., 2020).
Niosom  yang  mengandung NSAIDs telah  dikembangkan oleh berbagai kelompok peneliti. Obat jenis ini dapat menyebabkan iritasi mukosa lokal dan mengalami metabolisme lintas pertama di hati setelah pemberian oral, yang menyebabkan inaktivasi parsial. Dengan demikian, hanya 50% obat yang mencapai sirkulasi. Bentuk sediaan topikal diperlukan untuk penggunaan jangka panjang obat  ini,  terutama  bila  digunakan  untuk  mengalami  gejala  rematik.  Kemanjuran  NSAIDs  secara topikal  sangat  bergantung  pada  kemampuannya  menembus  kulit  (Muzzalupo  &  Tavano,  2015). Beberapa studi  melaporkan berbagai karakteristik niosomal obat antiinflamasi yang  diperoleh  dan membandingkan  efikasi  obatnya  dibandingkan  dengan  sediaan  konvensional.  Formulasi  yang dilaporkan terangkum dalam Tabel 1.
Lornoksikam  merupakan  senyawa  golongan  NSAIDs  ampuh  yang  termasuk  ke  dalam golongan  obat  BCS  II  yang  dapat  digunakan  untuk  mengurangi  peradangan  dan  nyeri  pada rheumatoid  arthritis (Xu  et  al.,  2023).  El-ridy  dkk.  (2018)  menyiapkan  niosomal  gel  yang mengandung  lornoksikam  menggunakan  carbopol  934  sebagai  basis  gel.  Pola  pelepasan lornoksikam dari niosomal gel terjadi dalam dua fase yaitu fase pelepasan terkontrol yang ditandai dengan  laju  pelepasan  obat  yang  relatif  sedang  dan  diikuti  oleh  fase  stabil  dengan  laju  pelepasan berkurang  dan  lambat  yang  dipertahankan  selama  24  jam  (El-ridy  et  al.,  2018).  Selain  itu,  profil permeasi  obat  dari  niosomal  gel  dibandingkan  dengan  gel  yang  tanpa  pembentukan  niosom. Terdapat peningkatan yang signifikan (p>0,05) pada koefisien permeasi lornoksikam ketika dibuat dalam sistem niosom dibandingkan dengan yang tanpa pembentukan niosom. Peningkatan deposisi juga meningkat satu setengah kali lipat pada niosomal gel. Peningkatan permeasi ini didukung oleh fakta  bahwa  surfaktan  nonionik  dalam  formulasi  niosom  bertindak  sebagai  peningkat  penetrasi. Surfaktan dalam bentuk vesikular mengurangi  kristalinitas lipid bilayer intraseluler pada kulit dan meningkatkan  permeasi  obat. Selain  itu,  vesikel  niosomal  dalam  ukuran  nanometer  menunjukkan karakteristik oklusif yang lebih tinggi dibandingkan gel biasa sehingga meningkatkan hidrasi kulit dan deposisi obat. Uji iritasi kulit membuktikan niosomal gel lornoksikam tidak mengiritasi ketika diaplikasikan  pada  daerah  punggung  tikus  Wistar.  Persentase  penghambatan  edema  niosom lornoksikam  secara  signifikan  lebih  tinggi  (p<0,05)  dibandingkan  kelompok  lornoksikam  bebas yang menunjukkan peningkatan aktivitas antiinflamasi niosom lornoksikam (El-ridy et al., 2018).

## Tabel 1. Ringkasan Formulasi Niosomal Gel Yang Menghantarkan Berbagai Obat
Antiinflamasi Bahan aktif Metode pembuatan Surfaktan Basis gel Pustaka Lornoksikam Hidrasi lapis tipis Span 40 Carbopol 934 (El-ridy et al., 2018) Naproksen Hidrasi lapis tipis Span 60 Carbopol 940 (Mohanty et al., 2019) Selekoksib Hidrasi lapis tipis Span 60, Span 40 Poloxamer 407 Carbopol 934 Kitosan (Auda et al., 2015) Meloksikam Hidrasi lapis tipis Span 60 Poloxamer 407 Carbopol 934 Kitosan (El-badry et al., 2014) Meloksikam Penguapan fase terbalik Tween 20, 40, 80 Brij 35, 58 Myrj 52 Na alginat Na CMC HPMC (Usama et al., 2016) Ibuprofen Injeksi etanol Span 60, Tween 60, Tween 65 Carbopol 914 (Ghanbarzadeh et al., 2015) Natrium diklofenak Injeksi etanol Span 80 Na-CMC (Thi et al., 2020) Natrium diklofenak Teknik ultrasonik Span 20, Tween 20 Carbopol 941 (Akbari et al., 2021) Betametason valerat  Hidrasi lapis tipis Span 60, Span 40 Carbopol 934 (Mohamed et al., 2021) Baclofen Hidrasi lapis tipis Span 60, Span 40 Carbopol 934 (El-nabarawi et al., 2015) Diacerein Hidrasi lapis tipis Tween 40, Tween 60  HPMC 4000 Metilselulosa CMC (El-say et al., 2015)
118 Tapentadol Injeksi etanol Span 60 Carbopol 931 (Jabbar, 2020) Etodolak Hidrasi lapis tipis Span 60 Carbopol 940 (Asthana et al., 2016)
Mohanty  dkk.  (2019)  mengoptimasi  formulasi  proniosom  naproksen  yang  kemudian dimuat ke dalam niosomal gel untuk mengoptimasi penggunaan maltodekstrin, surfaktan, dan obat. Naproksen secara oral diberikan 0,75 – 2,25 g/hari dengan kelarutan yang rendah dalam air sekitar 15,9 mg/L pada suhu 25°C; log P 3,18; dan waktu paruh  eliminasi 12-14 jam yang  menyebabkan efikasi  yang  rendah  (Szura  et  al.,  2014).  Data  pelepasan  obat  menunjukkan  bahwa  formulasi optimal  niosomal  gel  naproksen  menunjukkan  perilaku  pelepasan  obat  yang  lebih  tinggi  dan berkepanjangan.  Penggabungan  naproksen  dalam  gel  berbasis  niosom  menghasilkan  profil pelepasan  obat  yang  jauh  lebih  lambat  (p<0,1)  dibandingkan  dengan  niosom  yang  tidak dimasukkan  kedalam  gel  selama  24  jam.  Perilaku  pelepasan  obatnya  menunjukkan  jenis  bifasik yaitu pelepasan cepat diikuti dengan pelepasan lebih lambat dengan mekanisme pelepasan Higuchi. Pelepasan  naproksen  diatur  oleh  difusi  melalui  lapisan  ganda  niosomal  yang  membengkak  dan matriks  gel.  Peningkatan  viskositas  matriks  gel  akan  menghambat  difusi  obat  dari  bilayer  niosom dan  pelepasan  obat  ke  medium.  Hasil  studi  antiinflamasi  menunjukkan  efek  yang  lebih  baik dibandingkan gel naproksen standar pada model tikus (Mohanty et al., 2019).
Selekoksib dengan sifat yang sangat lipofilik dikembangkan oleh Auda dkk. (2016) dalam formulasi  niosomal  gel  untuk  menurunkan  efek  merugikan  yang  diberikan  secara  oral. Penggabungan niosom ke dalam pembawa gel terstruktur menghasilkan pelepasan obat yang lebih lambat (p<0,05) dibandingkan dengan formulasi niosom. Perbedaan yang diamati dalam pelepasan obat  mungkin  disebabkan  oleh  perbedaan  struktur  dan  viskositas  gel  serta  perbedaan  interaksi obat–polimer.  Urutan  pelepasan  obat  dari  gel  niosomal  yang  berbeda  adalah  gel  niosomal poloksamer  >  gel  niosomal  kitosan  >  gel  niosomal  carbopol.  Hal  ini  mungkin  disebabkan  oleh viskositas  gel  yang  dihasilkan.  Viskositas  gel  adalah  1030,  1102,  dan  1220  mPas  untuk  gel poloksamer,  gel  kitosan,  gel  carbopol,  berturut-turut.  Viskositas  gel  diketahui  mengurangi  difusi obat  dari  pembawa.  Pelepasan  obat  dari  formulasi  gel  yang  berbeda  ditemukan  meningkat  seiring dengan  penurunan  viskositas  gel.  Gel  poloksamer  menunjukkan  pelepasan  obat  tertinggi  karena viskositas  terendah  dibandingkan  kedua  gel  lainnya.  Hal  ini  mungkin  karena  pembatasan  difusi yang disebabkan oleh jaringan polimer dari gel (Auda et al., 2015). Permeasi obat sebelum keadaan tunak  adalah  serupa  untuk  semua  formulasi  gel  selama  jam  pertama  kemudian  permeasi  berubah sesuai  dengan  kandungan  formulasi  gel. Lag  time ketiga  formula  berada  antara  0,5  dan  0,75  jam. Fluks obat selama steady state pada gel poloksamer secara signifikan lebih tinggi dibandingkan gel lainnya  (p>0,5)  sesuai  dengan  viskositas  masing-masing.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  terdapat hubungan berbanding terbalik antara viskositas formulasi gel dengan fluks obat (Auda et al., 2015). Penghambatan edema dengan metode yang sama menunjukkan tingkat yang berbeda dengan urutan yang  sama  seperti  pada  hasil  pelepasan  obat  secara in-vitro .  Hal  ini  membuktikan  korelasi  yang kuat antara persen pelepasan obat dari berbagai niosomal gel dengan aktivitas antiinflamasi  (Auda et al., 2015).
El-badry  dkk.  (2014)  memuat  meloksikam  dalam  niosom  dengan  variasi  komponen  span 60 sebagai surfaktan dan profil pelepasan obat diselidiki dengan tiga basis gel yang berbeda yaitu poloksamer  407,  kitosan,  dan  carbopol  934.  Hasil  pengamatan  menunjukkan  terdapat  perbedaan yang signifikan antara presentase pelepasan obat (p<0,5), persentase pelepasan obat tertinggi pada gel poloksamer 407 (80,5%), diikuti gel kitosan (70%) dan gel  carbopol (60,3%). Perbedaan yang diamati dalam pelepasan obat mungkin disebabkan oleh perbedaan struktur dan viskositas gel serta perbedaan  interaksi  polimer-obat.  Penggabungan  niosom  ke  dalam  pembawa  gel  terstruktur menghasilkan  pelepasan  obat  yang  lebih  lambat  (p<0,5)  secara  signifikan  dibandingkan  dengan formulasi  gel  obat  bebas.  Hal  tersebut  diakibatkan  oleh  pembatasan  difusi  yang  disebabkan  oleh jaringan polimer dari gelnya. Efek antiinflamasi meloksikan dari formulasi niosomal gel dievaluasi menggunakan  metode  edema  kaki  tikus  yang  diinduksi  karagenan  dan  menunjukkan  keunggulan niosomal  gel  dibandingkan  gel  konvensional  (El-badry  et  al.,  2014).  Usama  dkk.  (2016)  juga mengembangkan niosom meloksikam dengan surfaktan yang berbeda yaitu Tween 20, 40, dan 80; Brij  35  dan  58;  serta  Myrj  52  yang  kemudian  dimuat  dalam  tiga  basis  hidrogel  yang  berbeda. Pelepasan  obat  secara in-vitro dari  niosomal  gel  menunjukkan  pelepasan  obat  yang  lebih  rendah
namun  berkelanjutan  dibandingkan  dengan  gel  obat  bebas.  Penggabungan  gliserol  dan propilenglikol  ke  dalam  gel  juga  menghasilkan  peningkatan  pelepasan  obat  secara in-vitro . Niosomal gel terpilih menunjukkan penetrasi kulit yang lebih tinggi dibandingkan dengan gel obat bebas.  Selain  itu,  efek  antiinflamasi  dari  niosomal  gel  yang  dipilih  secara  signifikan  lebih  tinggi dibandingkan dengan gel obat bebas yang kandungan obatnya setara (Usama et al., 2016).
Studi  lain  mengembangkan  ibuprofen  ke  dalam  niosom  menggunakan  span  60,  tween  60, dan  tween  65  yang  dibuat  dengan  metode  injeksi  etanol.  Permeasi  obat  dari  sistem  niosom dipelajari  dan  dibandingkan  dengan  sistem  liposom  dan  konvensional  (dalam  gel  carbopol  dan larutan). Hasil menunjukkan terjadi peningkatan signifikan dalam permeasi ibuprofen melalui kulit pada  sistem  niosom  dibandingkan  lainnya  dengan  urutan  sebagai  berikut:  span  60  >  tween  65  > tween  60  >  liposom  > carbopol gel  >  larutan  hidroetanol.  Jumlah  maksimum  ibuprofen  yang berpermeasi  melalui  kulit  dan  nilai  fluks  dari  sistem  niosomal  sebesar  24  kali  lebih  tinggi dibandingkan  sistem  liposomal.  Hasil  tersebut  menunjukkan  formulasi  vesikular  terbukti meningkatkan akumulasi ibuprofen pada kulit tikus (Ghanbarzadeh et al., 2015).
Tran  dkk.  (2020)  memformulasikan  natrium  diklofenak  ke  dalam  sistem  niosom  dengan span  80  sebagai  surfaktan  nonionik  yang  dibuat  secara  injeksi  etanol.  Dalam  studi  permeasi in- vivo , konsentrasi obat dalam kulit, otot, dan darah diukur pada 1,5 jam setelah pemberian niosomal hidrogel  dan  emulgel  voltaren  pada  kulit.  Data  menunjukkan  bahwa  konsentrasi  obat  pada  kulit tikus  dari  kelompok  niosomal  hidrogel  secara  statistik  lebih  tinggi  tiga  kali  lipat  (p<0,005) dibandingkan  kelompok  voltaren  emulgel.  Konsentrasi  natrium  diklofenak  pada  tikus  kelompok voltaren  emulgel  secara  statistik  lebih  rendah  sekitar  1,8  kali  (p<0,005)  dibandingkan  kelompok niosomal  hidrogel.  Sedangkan  konsentrasi  obat  dalam  darah  pada  kedua  kelompok  tikus  tidak berbeda  secara  signifikan  (p<0,005).  Studi  tersebut  menunjukkan  bahwa  vesikel  niosomal  tidak hanya  meningkatkan permeasi natrium  diklofenak  melalui kulit tetapi juga terakumulasi ke  dalam kulit dan membawa jumlah obat yang lebih tinggi ke dalam jaringan otot di bawah tempat aplikasi. Namun,  konsentrasi  obat  dalam  darah  tinggi  karena  kelarutan  obat  yang  baik  dalam  air.  Hasil permeasi  kulit in-vivo menunjukkan  bahwa  vesikel  niosomal  yang  diisi  natrium  diklofenak memiliki  konsentrasi  obat  yang  lebih  tinggi  pada  jaringan  target  (otot)  dibandingkan  voltaren emulgel  komersil  (Thi  et  al.,  2020).  Akbari  dkk.  (2021)  juga  membuat  niosomal  natrium diklofenak yang diberikan secara transdermal. Niosom dibuat dengan kombinasi span 20 dan tween 20  yang  dibuat  dengan  teknik  ultrasonik.  Berdasarkan  hasil  penelitian,  natrium  diklofenak mempunyai  kemampuan  menembus  berbagai  lapisan  kulit.  Untuk  tujuan  penghantaran transdermal,  formulasi  niosom  dapat  menjadi  pilihan  yang  lebih  baik  dibandingkan  formulasi  gel konvensional.  Kolesterol  dalam  niosom  memiliki  peranan  penting  dalam  penetrasi  obat  ke  dalam kulit  yaitu dengan  mempengaruhi dan  memodulasi fluiditas, perilaku fase,  dan stabilitas permeasi membran. Kolesterol dan esternya juga telah banyak digunakan sebagai peningkat penetrasi untuk pemberian  topikal.  Pelepasan  obat in-vitro menunjukkan  bahwa  niosomal  gel  natrium  diklofenak memiliki  perilaku  pelepasan  terkontrol.  Selain  itu,  aktivitas  antiinflamasi  ditunjukkan  secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol pada model hewan (Akbari et al., 2021).
Betametason  valerat,  yang  termasuk  ke  dalam  kortikosteroid,  telah  banyak  digunakan untuk  mengobati  beberapa  kondisi  inflamasi  dan  alergi.  Bentuk  niosomnya  diformulasikan  untuk meningkatkan  aktivitas  dan  mengurangi  efek  samping  sistemiknya.  Mohamed  dkk.  (2020) membuat  niosom  dengan  hidrasi  lapis  tipis  menggunakan  kombinasi  span  60  dan  span  40, kolesterol, dan dengan atau tanpa bahan penginduksi muatan seperti stearilamin atau disetil fosfat. Niosom  menunjukkan  pola  pelepasan  bifasik  yang  lebih  berkelanjutan  dibandingkan  suspensinya. Penelitian in-vivo mengungkapkan  bahwa  niosomal  gel  menunjukkan  efek  antiinflamasi berkelanjutan  yang  lebih  baik  dibandingkan  gel  biasa  dan  produk  komersil  yang  dikonfirmasi dengan pemeriksaan hispatologi lebih lanjut pada jaringan kaki (Mohamed et al., 2021).
Formulasi  niosom  juga  diterapkan  pada  baklofen  dengan  penggunaan  surfaktan  span  60 dan  40  yang  dibuat  dengan  hidrasi  lapis  tipis.  Baklofen  adalah  agonis  langsung  pada  reseptor GAPA B dengan  efek  antiinflamasi.  Studi  permeasi in-vitro menunjukkan  pemberian  baklofen secara niosomal dalam basis gel carbopol menjadi sistem penghantaran yang cocok secara topikal. Hanya saja, pemeriksaan secara in-vivo setelah 24 jam mencerminkan tidak signifikannya perilaku antiinflamasi  antara  niosomal  gel  baklofen  dan  bentuk  tablet  yang  dipasarkan  (p>0,05).  Padahal
120
pembentukan  niosom  diharapkan  dapat  meminimalkan  efek  samping  akibat  penumpukan konsentrasi  obat  secara  selektif  sama  seperti  peningkatan  waktu  tinggal  obat  di  stratum  korneum dan epidermis sekaligus mengurangi penyerapan obat secara sistemik (El-nabarawi et al., 2015).
El-Say  dkk.  (2015)  mengoptimasi  sistem  niosom  pada  diacerein  dengan  metode response surface methodology (RSM) dan memuatnya kedalam basis gel untuk pemberian topikal. Aktivitas farmakodinamik niosomal gel diacerein dalam HPMC 3% menunjukkan penghambatan maksimum ukuran edema  yang signifikan sebesar 37,66% dibandingkan dengan gel komersil sebesar 20,83% (p<0,05).  Hasil  ini  merekomendasikan  penggabungan  niosom  diacerein  dalam  HPMC  3%  untuk aplikasi  topikal  sebagai  obat  antiinflamasi  yang  manjur  untuk  pengobatan  osteoartritis  (El-say  et al., 2015).
Tapentadol  yang  juga  obat  antiinflamasi  dengan  sebagian  besar  digunakan  untuk rheumatoid arthritis dengan dosis oral 200 mg per hari. Rendahnya bioavailabilitas memungkinkan diberikan secara transdermal dalam sistem niosom. Niosom dibuat dengan teknik injeksi etanol dan dikarakterisasi  fisikokimianya.  Studi  permeasi  kulit  secara in-vitro menunjukkan  98,92%  obat berpermeasi selama 24 jam. Niosomal gelnya dilakukan uji permeasi melalui kulit tikus secara ex- vivo menunjukkan bahwa suspensi niosomal menghasilkan fluks maksimal dibandingkan niosomal gel dan gel biasa (Jabbar, 2020).
Asthana  dkk.  (2016)  memformulasikan  etodolak  dalam  niosomal  gel  topikal.  Niosom dibuat  dengan  hidrasi  lapis  tipis  pada  berbagai  rasio  kolesterol  dan  span  60.  Formulasi  niosom menunjukkan persentase pelepasan obat yang tinggi setelah 24 jam (94,91%) pada rasio 1:1 antara surfaktan  dan  kolesterol.  Penelitian  sebelumnya  menunjukkan  bahwa  niosomal  gel  memiliki  studi permeasi  kulit  yang  lebih  baik  dibandingkan  gel  topikal  biasa.  Penelitian  lebih  lanjut mengungkapkan  penghambatan  peradangan  yang  lebih  baik  pada  kasus  niosomal  gel  topikal dibandingkan  gel  biasa  dan  formulasi  niosomal.  Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  formulasi  ke dalam niosomal gel memberikan pemberian obat yang berkelanjutan dan berkepanjangan  (Asthana et al., 2016).

## 4. CONCLUSION
Berdasarkan  bahasan  yang  dipaparkan,  formulasi  niosom  ke  dalam  basis  gel  pada  berbagai hasil penelitian menujukkan pelepasan dan permeasi obat melalui kulit yang lebih baik dibandingkan dengan  formulasi  konvensional.  Keberadaan  komponen  kolesterol  dan  surfaktan  menjadi  peran penting  dalam  membantu  permeasi  obat  melalui  kulit  dalam  hal  peningkatan  jumlah  molekul  obat yang  berpermeasi  maupun  tingkat  kedalaman  permeasi  yang  terjadi.  Polimer  pembentuk  hidrogel merupakan  pilihan  pertama  dalam  pemuatan  niosom  karena  bersifat  biokompatibel  dan  mudah diperoleh.  Carpobol  menjadi  polimer  terbanyak  yang  dipilih  karena  sifatnya  yang  mudah  menyebar, membentuk sediaan homogen dan transparan.

## REFERENCES
Akbari,  J.,  Saeedi,  M.,  Morteza-semnani,  K.,  Mohammad,  S.,  Hashemi,  H.,  Babaei,  A.,  Eghbali, M.,  Rostamkalaei,  S.  S.,  Asare-addo,  K.,  &  Nokhodchi,  A.  (2021).  Innovative  topical niosomal gel formulation containing diclofenac sodium (niofenac). Journal of Drug Targeting , 30 (1), 108–117. https://doi.org/10.1080/1061186X.2021.1941060
Asthana,  G.  S.,  Asthana,  A.,  Singh,  D.,  &  Sharma,  P.  K.  (2016).  Etodolac  containing  topical niosomal gel: formulation  development and evaluation. Journal of Drug Delivery , 2016 , 1–8. https://doi.org/10.1155/2016/9324567
Auda, S. H., Fathalla, D., Fetih, G., El-badry, M., & Shakeel, F. (2015). Niosomes as transdermal drug  delivery  system  for  celecoxib:  in  vitro  and  in  vivo  studies. Polymer  Bulletin , 73 ,  1229– 1245. https://doi.org/10.1007/s00289-015-1544-8
Bindu,  S.,  Mazumder,  S.,  &  Bandyopadhyay,  U.  (2020).  Non-steroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDs)  and  organ  damage:  A  current  perspective. Biochemical  Pharmacology , 180 (July). https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114147
Conte,  R.,  Marturano,  V.,  Peluso,  G.,  Calarco,  A.,  &  Cerruti,  P.  (2017).  Recent  advances  in nanoparticle-mediated  delivery  of  anti-inflammatory  phytocompounds. International  Journal
121
of Molecular Sciences , 18 (709), 1–23. https://doi.org/10.3390/ijms18040709
El-badry,  M.,  Fetih,  G.,  Fathalla,  D.,  &  Shakeel,  F.  (2014).  Transdermal  delivery  of  meloxicam using  niosomal  hydrogels:  in  vitro  and  pharmacodynamic  evaluation. Pharmaceutical Development and Technology , 20 (7), 820–826.
https://doi.org/10.3109/10837450.2014.926919
El-nabarawi,  M.  A.,  Bendas,  E.  R.,  El-ridy,  M.  S.,  Abdel-Jaleel,  G.  A.,  &  Nasr-Alla,  M.  (2015).
Formulation  and  evaluation  of  topical  niosomal  gel  of  baclofen. Journal  of  Chemical  and Pharmaceutical Research\ , 7 (1), 277–288.
El-ridy,  M.  S.,  Yehia,  S.  A.,  Mohsen,  A.  M.,  El-awdan,  S.  A.,  &  Darwish,  A.  B.  (2018).
Formulation  of  niosomal  gel  for  enhanced  transdermal  lornoxicam  delivery:  in-vitro  and  in- vivo evaluation.
Current Drug Delivery , 15 (1), 122–133.
https://doi.org/10.2174/1567201814666170224141548
El-say, K. M., Abd-allah, F. I., Lila, A. E., Hassan, A. E. A., & Kassem, A. E. A. (2015). Diacerein niosomal  gel  for  topical  delivery:  development,  in  vitro  and  in  vivo  assessment. Journal  of Liposome Research , 26 (1), 57–68. https://doi.org/10.3109/08982104.2015.1029495
G,  D.  B.,  &  P,  V.  L.  (2020).  Recent  advances  of  non-ionic  surfactant-based  nano-vesicles (niosomes  and  proniosomes):  a  brief  review  of  these  in  enhancing  transdermal  delivery  of drug. Future  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences , 6 (1).  https://doi.org/10.1186/s43094-020- 00117-y
Ghanbarzadeh, S., Khorrami, A., & Arami, S. (2015). Nonionic surfactant-based vesicular system for  transdermal  drug  delivery  drug  delivery. Drug  Delivery , 22 (8),  1071–1077. https://doi.org/10.3109/10717544.2013.873837
Jabbar, A. S. A. (2020). In-vitro; ex-vivo assessment of anti-inflammatory Tapentadol loaded non- ionic  surfactant  vesicular  systems  for  effective  transdermal  delivery. Systematic  Review  in Pharmacy , 11 (12), 636–643.
Kaur,  D.,  &  Kumar,  S.  (2018).  Niosomes:  Present  scenario  and  future  aspects. Journal  of  Drug Delivery and Therapeutics , 8 (5), 35–43. https://doi.org/10.22270/jddt.v8i5.1886
Kumar,  L.,  Verma,  S.,  Singh,  M.,  Tamanna,  T.,  &  Utreja,  P.  (2018).  Advanced  drug  delivery systems for transdermal  delivery  of  non-steroidal anti-inflammatory  drugs: a review. Current Drug Delivery , 15 (8), 1087–1099. https://doi.org/10.2174/1567201815666180605114131 Mohamed,  M.  I.,  Kassem,  M.  A.,  Khalil,  R.  M.,  Mohamed,  M.,  Darwish,  A.  B.,  Salama,  A.,  & Wagdi,  M.  A.  (2021).  Enhancement  of  the  anti-inflammatory  efficacy  of  betamethasone valerate  via  niosomal  encapsulation. Biointerface  Research  in  Applied  Chemistry , 11 (6), 14640–14660. https://doi.org/10.33263/BRIAC116.1464014660
Mohanty,  D.,  Rani,  M.  J.,  Haque,  M.  A.,  Jahangir,  M.  A.,  Imam,  S.  S.,  &  Jamal,  S.  (2019). Preparation  and  evaluation  of  transdermal  naproxen  niosomes:  formulation  optimization  to preclinical  anti-inflammatory  assessment  on  murine  model. Journal  of  Liposome  Research , 30 (4), 377–387. https://doi.org/10.1080/08982104.2019.1652646
Muzzalupo,  R.,  &  Tavano,  L.  (2015).  Niosomal  drug  delivery  for  transdermal  targeting:  recent advances. Research and Reports in Transdermal Drug Delivery , 23. https://doi.org/10.2147/rrtd.s64773
Nigro, F., Cerqueira, S., Pereira, E., Regina, C., & Mansur, E. (2020). Niosome-based hydrogel as a  potential  drug  delivery  system  for  topical  and  transdermal  applications. International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials , 0 (0), 1–18. https://doi.org/10.1080/00914037.2020.1848833
Shah, J., Nair, A. B., Shah, H., Jacob, S., Shehata, T. M., & Morsy, M. A. (2019). Enhancement in antinociceptive  and  anti-inflammatory  effects  of  tramadol  by  transdermal  proniosome  gel.
Asian Journal of Pharmaceutical Sciences , 15 (6), 1–11. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2019.05.001
Szura,  D.,  Ozimek,  L.,  Przybulo,  M.,  Karlowicz-bodalska,  K.,  Jazwinska-tarnawska,  E.,  Wiela- hojenska,  A.,  &  Han,  S.  (2014).  The  impact  of  liposome  on  transdermal  permeation  of naproxen - in vitro studies. Polish Pharmaceutical Society , 71 (1), 145–151.
Thi,  Y.,  Tran,  H.,  Tran,  G.  N.,  Hoang,  A.  L.,  Thi,  G.,  &  Vu,  T.  (2020).  Niosomes  loaded  with diclofenac  for  transdermal  administration:  Physico-chemical  characterization,  ex  vivo  and  in
122
vivo  skin  permeation  studies. Journal  of  Applied  Pharmaceutical  Science , 10 (12),  53–61. https://doi.org/10.7324/JAPS.2020.101207
Usama, A., Fetih, G., & El-faham, T. (2016). Performance of meloxicam niosomal gel formulations for  transdermal  drug  delivery. British  Journal  of  Pharmaceutical  Research , 12 (2),  1–14. https://doi.org/10.9734/BJPR/2016/26985
Xu, Y., Zhao, M., Cao, J., Fang, T., Zhang, J., Zhen, Y., Wu, F., Yu, X., Liu, Y., Li, J., & Wang, D. (2023).  Applications  and  recent  advances  in  transdermal  drug  delivery  systems  for  the treatment  of  rheumatoid  arthritis. Acta  Pharmaceutica  Sinica  B , 13 (11),  4417–4441. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.025