## KOKRISTALISASI KETOPROFEN-ASAM TARTRAT-NaCl UNTUK PENINGKATAN SIFAT KELARUTAN
Muhammad Taqiyyuddin Fahmi 1 , Eka Deddy Irawan 2 , Budipratiwi Wisudyaningsih 1 , Kuni Zu’aimah Barikah 1 , Yudi Wicaksono 1 *
1 Kelompok Riset Bahan Aktif Farmasi dan Eksipien Fakultas Farmasi Universitas Jember, Jember, Indonesia
2 Kelompok Riset Penghantaran Obat Fakultas Farmasi Universitas Jember, Jember, Indonesia
*Penulis Korespondensi: yudi.farmasi@unej.ac.id

## Abstrak
Ketoprofen  merupakan  senyawa  obat  dengan  efek  analgesik,  antiinflamasi,  dan  antipiretik  yang mempunyai  kelarutan  sangat  rendah.  Tujuan  penelitian  adalah  peningkatan  kelarutan  ketoprofen dengan  metode  kokristalisasi.  Kokristalisasi  dilakukan  dengan  metode  penguapan  pelarut menggunakan  koformer  asam  tartrat  dan  penambahan  garam  anorganik  NaCl.  Karakterisasi  padatan kokristal  dilakukan  dengan  PXRD,  DSC,  FTIR  dan  SEM.  Kokristal  dievaluasi  kelarutan  dan disolusinya  dalam  media  air  suling.  Hasil  karakterisasi  menunjukkan  bahwa  padatan  kokristal ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  merupakan  padatan  kristalin  yang  mempunyai  sifat  padatan  berbeda dibandingkan padatan bahan awal ketoprofen dan asam tartrat. Kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl menunjukan  kelarutan  dan  disolusi  ketoprofen  yang  lebih  tinggi  secara  signifikan  (p<0,05) dibandingkan kelarutan dan disolusi ketoprofen awal.
Kata kunci : Ketoprofen, kokristalisasi, asam tartrat, NaCl, kelarutan

## Abstract
Ketoprofen  is  a  drug  compound  with  analgesic,  anti-inflammatory,  and  antipyretic  effects  with  very low  solubility.  The  research  aims  to  increase  the  solubility  of  ketoprofen  using  the  cocrystallization method.  Cocrystallization  was  carried  out  using  a  solvent  evaporation  method  using  a  tartaric  acid coformer and adding the inorganic salt NaCl. Cocrystal solids were characterized using PXRD, DSC, FTIR, and SEM. The cocrystals were evaluated for their solubility and dissolution in distilled water. The  characterization  results  show  that  the  ketoprofen-tartaric  acid-NaCl  cocrystal  solid  is  a crystalline  solid  with  different  solid  properties  than  the  solid  starting  materials  of  ketoprofen  and tartaric  acid.  Ketoprofen-tartaric  acid-NaCl  cocrystals  showed  significantly  higher  ketoprofen solubility and dissolution (p<0.05) than initial ketoprofen solubility and dissolution.
Keywords: Ketoprofen, cocrystallization, tartaric acid, NaCl, solubility

## PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan obat golongan antiinflamasi  non  steroid  turunan  asam  propionat yang  mempunyai  efek  farmakologis  sebagai analgesik,  antiinflamasi,  dan  antipiretik  (Shohin  et al.,  2011).  Mekanisme  kerja  dari  ketoprofen  yaitu melalui  penghambatan  siklooksigenase-1  dan siklooksigenase-2  secara  nonselektif  pada  sintesis prostaglandin (Alkandahri et al., 2018). Penggunaan  ketoprofen  dalam  pengobatan  antara lain yaitu untuk mengatasi nyeri dan inflamasi pada
osteoarthritis  dan  rheumatoid  arthritis  (Shohin  et al., 2012).
Ketoprofen pada sistem klasifikasi biofarmasetika  ( Biopharmaceutical  Classification System )  termasuk  senyawa  obat  kelas  II  yaitu mempunyai  permeabilitas  tinggi  namun  kelarutan sangat  rendah.  Kelarutan  ketoprofen  dalam  air hanya  sekitar  51  mg/L  sehingga  pada  penggunaan per  oral  menyebabkan  bioavailabilitasnya  sangat rendah (Shohin et  al., 2011). Oleh karena itu perlu upaya  untuk  meningkatkan  kelarutan  ketoprofen
dalam  rangka    memperbaiki  bioavailabilitas  per oralnya.
Kelarutan  senyawa  obat  dapat  ditingkatkan dengan berbagai macam metode seperti pembentukan garam, dispersi padat dan kokristalisasi (Ainurofiq et al., 2021). Kokristalisasi  merupakan  salah  satu  metode  yang sering  digunakan  untuk  meningkatkan  kelarutan senyawa  obat  terutama  golongan  asam  lemah. Kokristal  adalah  padatan  kristalin  terdiri  dari  dua atau  lebih  molekul  berbeda  yang  terangkai  dalam kisi kristal yang sama oleh interaksi intermolekuler nonkovalen  seperti  ikatan  hidrogen,  gaya  van  der waals  dan  tumpang  tindih π-π (Sun  et  al.,  2019).
Kokristalisasi diketahui dapat meningkatkan kelarutan  senyawa  obat  melalui  mekanisme penurunan  energi  kisi  kristal.  Keuntungan  dari metode  kokristalisasi  yaitu  dapat  memperbaiki kelarutan  bahan  obat  tanpa  mempengaruhi  sifat farmakologis (Babu & Nangia, 2011).
Beberapa  penelitian  pembentukan  kokristal menunjukkan  bahwa  penggunaan  garam-garam anorganik  dapat  mempermudah  pembentukan kokristal  antara  senyawa  obat  dan  koformer. Garam-garam  anorganik  pada  proses  kokristalisasi dapat  berperan  sebagai  jembatan  atau  penghubung antara  molekul  senyawa  obat  dengan  koformer sehingga  interaksi  intermolekuler  meningkatkan (Song  et  al.,  2020).  Beberapa  garam  anorganik yang telah digunakan untuk pembentukan kokristal antara lain adalah NaCl, CaCl 2 , CuCl 2 , dan AgNO 3
(Song et al., 2020; Shemchuk et al., 2020).
Asam  tartrat  merupakan  senyawa  golongan asam  karboksilat  yang  bersifat  mudah  larut  dalam air,  etanol  dan  metanol.  Struktur  molekul  asam tartrat  mempunyai  4  gugus  donor  dan  6  gugus akseptor  ikatan  hidrogen  yang  mudah  membentuk
interaksi  ikatan  hidrogen  dengan  molekul  lain. Senyawa ini termasuk senyawa golongan Generally Recognized  as  Safe ( GRAS )  sehingga  sering digunakan  sebagai  koformer  untuk  kokristalisasi senyawa  obat  (Wouters et  al., 2011).    Berdasarkan uraian  diatas  maka  dilakukan  penelitian  untuk peningkatan  kelarutan  ketoprofen  dengan  metode kokristalisasi.  Kokristalisasi  ketoprofen  dilakukan dengan  menggunakan  koformer  asam  tartrat  dan penambahan garam anorganik.

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Bahan yang digunakan adalah ketoprofen dari PT  Dexa  Medica  (Palembang,  Indonesia),  asam tartrat  (Merck  KGaA,  Jerman),  NaCl  (Merck KGaA,  Jerman),  metanol  (Smart-Lab  Indonesia, Indonesia) dan air suling.

## Alat
Alat  yang  digunakan  antara  lain  adalah powder  x-Ray  diffractometer  (Panalytical  Xpert Pro),  differential  scanning  calorimeter  (Thermo plus  8230),  spektrofotometer  UV-VIS  (Thermo Scientific), fourier transform infrared spektrofotometer  (Bruker  Alpha  II),  scanning electron  microscope  (Hitaci  TM3000),  alat  uji disolusi (Logan UDT 804), orbital shaker (Thermo Scientific),  timbangan  analitik  (Precisa  ES)  dan magnetic strirer (IKA C-MAG HS7).

## Kokristalisasi ketoprofen
Kokristalisasi  ketoprofen  dilakukan  dengan koformer  asam  tartrat  dan  garam  anorganik  NaCl menggunakan  perbandingan  stoikiometris  (1:1:1). Ketoprofen  (548,41  mg),  asam  tartrat  (325,42  mg) dan  NaCl  (126,15  mg)  dimasukkan  dalam  gelas
Beaker,  kemudian  ditambahkan  metanol  sebanyak 10  ml. Larutan  dalam  gelas  Beaker  kemudian diaduk  dengan  pengaduk  magnit  kecepatan  200 rpm  selama  30.  Gelas  Beaker  kemudian  ditutup dengan  lembaran  aluminium  yang  diberi    lubang- lubang kecil dan didiamkan pada suhu ruang (25 o C) sehingga  semua  pelarut  menguap.  Padatan  kering yang  dihasilkan  kemudian  direduksi  dengan menggunakan  mortar-stamper  dan  disimpan  dalam desikator sampai pengujian berikutnya.
Karakterisasi dengan powder x-Ray diffractometer (PXRD)
Serbuk  sampel  dimasukkan  dalam  ruang sampel  holder dari  PXRD.  Pengujian  dilakukan dengan  sumber  radiasi  CuKα  (1,54060  λ)  dengan tegangan  diatur  pada  40kV    dan  arus  30  mA. Pengukuran pada posisi sudut 2  dilakukan rentang 5-50 o dengan  kecepatan  pemindaian  10 o /menit (Wicaksono et al., 2018).
Karakterisasi dengan differential scanning calorimeter (DSC)
Sampel  sebanyak  2  mg  dimasukkan  dalam wadah  aluminium,  kemudia  ditutup  rapat  dengan bantuan  alat  tekan.  Wadah  berisi  serbuk  sampel kemudian  dimasukkan  dalam  ruang  sampel  pada DSC dan alat dijalankan. Pengujian dilakukan pada rentang  suhu  30-250 o C  dengan  laju  pemanasan 10 o C  per  menit  pada  kondisi  aliran  udara  kering dengan  laju  50  mL  per  menit  (Wicaksono  et  al., 2018).
Karakterisasi  dengan fourier  transform  infrared spectrophotometer (FTIR)
Sejumlah  serbuk  sampel  diletakkan  pada papan  sampel  dari  alat  FTIR.  Kemudian  dilakukan
pengujian  pada  rentang  bilangan  gelombang  600- 4000  cm -1 dengan  resolusi  pengujian  4  cm -1
(Wicaksono et al., 2018).
Karakterisasi dengan scanning electron microscope (SEM)
Papan  sampel  dari  SEM  diberi  perekat  dua sisi  kemudian  ditaburkan  merata  sejumlah  serbuk sampel.  Papan  sampel  selanjutnya  dimasukkan  ke dalam  holder  base dari  SEM  dan  dilakukan pengamatan  partikel  sampel  pada  tegangan  15  kV dengan  perbesaran  yang  sesuai  (Wicaksono  et  al., 2018).

## Uji Kelarutan
Kelarutan jenuh dalam air suling dari sampel kokristal  dan  ketoprofen  murni  diuji  dengan menggunakan  metode  pengocokan.  Serbuk  sampel berlebih  (±  50  mg)  dimasukkan  Erlenmeyer  250 mL,  kemudian  ditambahkan  air  suling  25  mL. Erlenmeyer ditutup rapat dengan lembaran aluminium kemudian dikocok dengan alat pengocok  selama  12  jam  (150  rpm,  37±0,5 o C). Setelah  pengocokan,  larutan  disaring  dengan membran  filler  selulosa  nitrat  0,45µm,  kemudian kadar  ketoprofen  dalam  filtrat  ditentukan  dengan spektrofotometer  UV-VIS.  Pengujian  kelarutan dilakukan pengulangan sebanyak 3 kali (Wicaksono et al., 2018).

## Uji disolusi
Serbuk sampel yang ekuivalen dengan 50 mg ketoprofen dilakukan uji disolusi menggunakan alat disolusi tipe II. Pengujian dilakukan dengan media air  suling  sebanyak  900  mL  pada  suhu  37±0,5 o C dengan kecepaan pengadukan 100 rpm. Pengambilan  sampel  media  disolusi  (5  mL)
dilakukan  pada  menit  ke-0,  15,  30,  45,  60,  90  dan 120 dan dilakukan penggantian media disolusi baru dengan  volume  yang  sama.  Kadar  ketoprofen dalam  sampel  ditentukan  dengan  spektrofotometer UV-VIS.  Pengujian  disolusi  dilakukan  dengan pengulangan  sebanyak  3  kali  (Wicaksono  et  al., 2018).

## Analisis Statistik
Analisis  statistik  pada data  sampel dilakukan dengan  uji  T  independen  menggunakan  perangkat lunak  SPSS  25.0.  Data  antar  kelompok  sampel dianggap  berbeda  secara  signifikan  jika  nilai  p <0,05 dan dianggap tidak berbeda secara signifikan jika nilai p >0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Difraktogram PXRD
Difraktogram  dari  ketoprofen,  asam  tartrat dan  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  dapat  dilihat pada Gambar 1. Difraktogram ketoprofen menunjukan  puncak-puncak  difraksi  dari  posisi  2  antara  lain  pada  6,43;  18,37;  23,03;  dan  26,19 o , sedangkan  difraktogram  asam  tartrat  menunjukan puncak-puncak  difraksi  dari  posisi  2  antara  lain pada  11,74;  18,75;  dan  30,01 o ,  yang  mana mempunyai kesesuaian dengan penelitian sebelumnya  (Roca-Paixão et  al.,  2022;  Wicaksono et al., 2023).
Kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl menunjukan  difraktogram  dengan  puncak-puncak difraksi  yang  merupakan  kombinasi  dari  puncak- puncak  difraksi  ketoprofen  dan  asam  tartrat. Namun  demikian,  pada  difraktogram  kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl menunjukkan hilangnya  beberapa  puncak  difraksi  dan  terjadinya
puncak difraksi baru jika dibandingkan difraktogram  individual  dari  ketoprofen  dan  asam tartrat.  Puncak  difraksi  asam  tartrat  yang  tidak tampak  pada  difraktogram  kokristal  ketoprofen- asam  tartrat-NaCl  pada  posisi  2  antara  lain  pada 20,59; 30,01 dan 47,84  . Puncak difraksi baru yang tampak  pada  difraktogram  kokristal  ketoprofen- asam  tartrat-NaCl  dibandingkan  difraktogram individual  ketoprofen  dan  asam  tartrat  pada  posisi 2  antara  lain  pada  31,51  .  Terjadinya  puncak difraksi baru dan tidak tampaknya beberapa puncak difraksi  pada  difraktogram  kokristal  ketoprofen- asam  tartrat-NaCl  dibandingkan  difraktogram ketoprofen  dan  asam  tartrat  mengindikasikan bahwa  antara  ketoprofen  dan  asam  tartrat  terjadi interaksi  intermolekuler  sehingga  menghasilkan padatan  kristalin  baru  yaitu  kokristal  ketoprofen- asam  tartrat-NaCl  (Wicaksono  et  al.,  2022). Perubahan  pola  difraksi  dari  padatan  kokristal ketoprofen  dibandingkan  dengan  difraktogram individual ketoprofen dan koformer juga ditunjukkan pada kokristal ketoprofen-asam malonat,  ketoprofen-trometamin  dan  ketoprofen- asam  suksinat-sakarin  (Wicaksono  et  al.,  2018; Fitriani et al., 2022, Imanto et al., 2024).
Gambar 1. Difraktogram PXRD dari a) ketoprofen, b)  asam  tartrat,  dan  c)  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl
Pembentukan  padatan  dengan  fase  kristalin  baru pada  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  dapat mempengaruhi  sifat  kelarutan  dari  bahan-bahan penyusunnya.  Kokristal  ketoprofen-asam  tartrat- NaCl  merupakan  padatan  kristalin  multikomponen dimana  kelarutan  dari  masing-masing  bahan penyusunnya dipengaruhi oleh kekuatan energi kisi antar  molekul  dalam  padatan  kristalin  tersebut. Penurunan  energi  kisi  dari  padatan  kokristal  dapat menyebabkan  peningkatan  kelarutan  dari  bahan penyusun kokristal (Wicaksono et al., 2018).

## Termogram DSC
Termogram  DSC  dari  ketoprofen,  asam tartrat  dan  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  dapat dilihat  pada  Gambar  2.  Pada  termogram  DSC ketoprofen  tampak  puncak  endotermik  tajam  pada suhu 96,2 o C dengan nilai entalpi sebesar 96,36 J/g.
Puncak  endotermik  tersebut  mengindikasikan  titik lebur  dari  ketoprofen  yang  mempunyai  kesesuaian dengan  penelitian  sebelumnya  (Wicaksono  et  al., 2018). Asam tartrat menunjukan termogram dengan puncak  endotermik  tajam  pada  suhu  172,6 o C dengan  nilai  entalpi  sebesar  229,10  J/g.  Puncak endotermik  tersebut  sesuai  dengan  pustaka  yang mengindikasikan titik lebur dari asam tartrat (Roca- Paixão et al., 2022).
Gambar  2.  Termogram  DSC  dari  a)  ketoprofen,  b) asam  tartrat,  dan  c)  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl
Termogram  DSC  dari  kokristal  ketoprofen- asam  tartrat-NaCl  menunjukan  adanya  puncak endotermik pada suhu 79,9 o C dengan nilai entalpi sebesar  23,548  J/g.  Puncak  endotermik  tersebut mengindikasikan  titik  lebur  dari  padatan  kokristal ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  yang  mana  lebih rendah  dibandingkan  titik  lebur  individual  dari ketoprofen  dan  asam  tartrat.  Titik  lebur  padatan yang lebih rendah mengindikasikan bahwa komponen  penyusun  padatan  membentuk  interaksi intermolekuler  sehingga  menghasilkan  padatan kristalin  dengan  energi  kisi  kristal  yang  lebih rendah  pula  (Wicaksono  et  al., 2020).  Padatan dengan  titik  lebur  rendah  mengindikasikan  sifat kelarutan  yang  lebih  tinggi  (Wicaksono  et  al., 2018).  Padatan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat- NaCl  menunjukkan  titik  lebur  dan  entalpi peleburan  yang  lebih  rendah  dibandingkan  bahan penyusun kokristal sehingga diperkirakan mempunyai kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan padatan ketropofen awal.

## Spektra FTIR
Spektra  FTIR  dari  ketoprofen,  asam  tartrat dan kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl ditunjukan pada Gambar 3. Ketoprofen mempunyai spektra  dengan  puncak-puncak  serapan  spesifik pada  bilangan  gelombang  2979  dan  2938  cm -1 (regangan  -OH),  1693  cm -1 (regangan  C=O karboksilat),  1653  cm -1 (regangan  C=O  keton), serta 1597 dan 1456 cm -1 (regangan C=C aromatis) (Wicaksono  et  al., 2018).  Spektra  dari  asam  tartrat menunjukan  puncak-puncak  serapan  spesifik  pada bilangan gelombang 3327 cm -1 (regangan OH) dan 1695  cm -1 (regangan  C=O  karboksilat)  (Himawan et al., 2019).
Gambar  3.  Spektra  FTIR  dari  a)  ketoprofen,  b) asam  tartrat,  dan  c)  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl
Spektra dari kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl  mempunyai  puncak-puncak  serapan yang  merupakan  gabungan  dari  puncak-puncak serapan  ketoprofen  dan  asam  tartrat.  Namun demikian,  pada  beberapa  puncak  serapan  dari gugus-gugus  fungsi  tampak  adanya  perubahan  dan pergeseran  pada  posisi  bilangan  gelombang. Adanya  puncak-puncak  serapan  yang  mengalami perubahan  atau  pergeseran  mengindikasikan  telah terjadinya  interaksi  intermolekuler  antar  gugus- gugus  fungsi  dari  puncak-puncak  serapan  tersebut (Wicaksono et al., 2023). Hal sama juga ditunjukan pada  spektra  FTIR  dari  kokristal  ketoprofen-asam malonat,  ketoprofen-trometamin  dan  ketoprofen- asam  suksinat-sakarin  (Wicaksono  et  al.,  2018; Fitriani  et  al.,  2022,  Imanto  et  al.,  2024).  Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa ketoprofen dan asam tartrat dalam padatan kokristal tersebut bukan campuran  fisik  namun  telah  membentuk  interaksi intermolekuler  sehingga  menghasilkan  sistem padatan baru dari kokristal ketoprofen-asam tartrat- NaCl.

## Mikrograf SEM
Mikrograf  pemeriksaan  dengan  SEM  dari ketoprofen,  asam  tartrat  dan  kokristal  ketoprofen- asam tartrat-NaCl ditunjukan pada Gambar 4.
Gambar  4.  Mikrograf  pemeriksaan  dengan  SEM dari a) ketoprofen, b) asam tartrat, dan c) kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl (perbesaran 300x)
Morfologi partikel ketoprofen menunjukkan bentuk tidak  beraturan,  sedangkan  asam  tartrat  berbentuk piramid  dengan  permukaan  halus.  Kokristal ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  tampak  sebagai partikel  tidak  beraturan  dengan  permukaan  halus. Ukuran  partikel  dari  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl  berkisar  antara  10-30  µm.  Morfologi kokristal  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  tampak berbeda  dengan  ketoprofen  dan  asam  tartrat mengindikasikan  bahwa  padatan  kokristal  tersebut bukan campuran fisik dari bahan-bahan penyusunnya  melainkan  merupakan  fase  padatan baru dari bahan-bahan penyusunnya (Wicaksono et al., 2022).

## Kelarutan
Kelarutan merupakan parameter penting yang mempengaruhi proses absorpsi dan efek farmakologis  dari  suatu  senyawa  obat.  Pengujian kelarutan  dalam  air  menunjukan  ketoprofen
mempunyai  kelarutan  sebesar  29,77±0,18  mg/L, sedangkan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl mempunyai  kelarutan  sebesar  35,49±0,10  mg/L. Kokristalisasi ketoprofen menjadi kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl menghasilkan padatan  dengan  kelarutan  lebih  tinggi  secara signifikan  (p<0,05).  Pengujian  PXRD  dan  DSC menunjukkan  bahwa  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl  merupakan  padatan  kristalin  dengan titk  lebur  yang  lebih  rendah  dibandingkan  titik lebur individual dari ketoprofen dan asam tartrat.
Kelarutan  padatan  kristalin  salah  satunya dipengaruhi  oleh  kekuatan  interaksi  antar  molekul penyusun  dalam  padatan.  Semakin  kuat  interaksi antar  molekul  dalam  padatan  maka  energi  kisi kristal  akan  semakin  tinggi  pula  sehingga  padatan sulit larut dan sebaliknya (Wicaksono et al., 2018). Pembentukan ketoprofen menjadi padatan kokristal menunjukan  peningkatan  kelarutan.  Hal  ini mengindikasikan  bahwa  energi  kisi  kristal  dari padatan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl lebih rendah dibandingkan padatan kristal ketoprofen. Kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl merupakan padatan kristalin multikomponen dimana  keberadaan  asam  tartrat  dan  NaCl mempengaruhi  kekuatan  interaksi  antar  molekul dalam  sistem  padatan  dan packing  kristal sehingga menurunkan  energi  kisi  kristal  (Wicaksono  et  al., 2020).

## Disolusi
Profil  disolusi  dalam  media  air  dari ketoprofen  dan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat- NaCl ditunjukan pada Gambar 5.
Gambar  5.  Profil  disolusi  dari  (a)  ketoprofen  dan (b)  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  dalam media air
Padatan  ketoprofen  murni  menunjukkan  % terdisolusi  pada  waktu  15  dan  120  menit  sebesar 35,77±3,29 dan 63,69±1,96 %, sedangkan kokristal ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  pada  waktu  yang sama  menunjukkan  ketoprofen  terdisolusi  sebesar 41,93±1,46  dan  68,26±1,59  %.  Hasil  tersebut menunjukkan  bahwa  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl  pada  awal  dan  akhir  disolusi mempunyai  %  ketoprofen  terdisolusi  yang  lebih tinggi  secara  signifikan  (p<0,05)  dibandingkan padatan  ketoprofen  murni.  Laju  disolusi  suatu padatan  berbanding  lurus  dengan  kelarutannya (Deng et al., 2012). Hasil uji kelarutan menunjukan bahwa  padatan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat- NaCl  mempunyai  kelarutan  dalam  air  lebih  tinggi dibandingkan  padatan  ketoprofen  murni.  Oleh karena  itu  peningkatan  laju  disolusi  kokristal ketoprofen-asam tartrat-NaCl dikarenakan kelarutannya dalam  air  yang lebih  tinggi  (Li  et  al., 2021). Berdasarkan hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa pembentukan kokristal ketoprofen-asam  tartrat-NaCl  meningkatkan  laju disolusi dari ketoprofen.

## PENUTUP

## Kesimpulan
Kokristalisasi  ketoprofen  telah  dilakukan dengan koformer asam tartrat dan garam anorganik NaCl  dengan  perbandingan  stoikiometris  (1:1:1). Karakterisasi dengan PXRD, DSC, FTIR dan SEM menunjukan  bahwa  kokristalisasi  menghasilkan padatan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat-NaCl dengan  sifat  padatan  yang  berbeda  dibandingkan bahan awal ketoprofen dan asam tartrat.
Pembentukan  kokristal  ketoprofen-asam  tartrat- NaCl  menunjukan  peningkatan  kelarutan  dan disolusi  ketoprofen  secara  signifikan  (p<0,05) dibandingkan  ketoprofen  murni.  Oleh  karena  itu, kokristalisasi  merupakan  salah  satu  metode  yang dapat  digunakan  untuk  mengatasi  permasalahan sifat kelarutan dari ketoprofen.

## Saran
Penelitian selanjutnya yang perlu dilakukan adalah  karakerisasi  untuk  mengetahui  pengaruh NaCl  terhadap  padatan  kokristal  ketoprofen-asam tartrat-NaCl.

## DAFTAR PUSTAKA
Ainurofiq, A., Putro, D., Ramadhani, D., Putra, G.,
& Do Espirito Santo, L. C. (2021). A review on  solubility  enhancement  methods  for poorly  water-soluble  drugs.  Journal  of Reports  in  Pharmaceutical  Sciences,  10(1), 137.
Alkandahri,  MY.,  PN  Siahaan.,  Salim,  E.,  and
Fatimah,  C.  AntiInflammatory  Activity  of
Cep-cepan Leaves ( Castanopsis costata (Blume) A.DC). International Journal  of  Current  Medical  Sciences . 2018;
8(4A): 424-429.
Babu,  N.  J.,  &  Nangia,  A.  (2011).  Solubility Advantage of Amorphous Drugs and Pharmaceutical Cocrystals. Crystal Growth & Design, 11(7), 2662–2679.
Deng,  Y.,  Sun,  Wang,  Sui,  She,  Zhai,  &  Wang.
(2012).  Effect  of  particle  size  on  solubility, dissolution  rate,  and  oral  bioavailability: evaluation  using  coenzyme  Q10  as  naked nanocrystals. International Journal of Nanomedicine, 5733.
Fitriani,  L.,  Firdaus,  W.A.,  Sidadang,  W.,  Rosaini,
H.,  Putra,  O.D.,  Oyama,  H.,  Uekusa,  H.,  & Zaini,  E.  (2022).  Improved  Solubility  and Dissolution  Rate  of  Ketoprofen  by  the Formation  of  Multicomponent  Crystals  with Tromethamine. Crystals, 12, 275.
Himawan,  A.,  Djide,  N.  J.  N.,  Mudjahid,  M.,
Lukita,  A.  D.  I.,  Arjuna,  A.,  &  Aliyah. (2019).  Physicochemical  and  Micromeritics Properties of Ketoprofen-Tartaric Acid Binary System. Journal of Physics: Conference Series, 1341(7), 072004.
Imanto,  T.,  Wikantyasning,  E.R.,  Nurwaini,  S.,
Amalia,  M.,  Sambudi,  N.S.,  &  Harun,  N.Y. (2024). Preparation And Solid-State
Characterization of Ketoprofen-Succinic
Acid-Saccharin  Co-Crystal  with  Improved Solubility.  International  Journal  of  Applied Pharmaceutics, 16(1), 275-279.
Li, J., Hao, X., Wang, C., Liu, H., Liu, L., He, X., &  Sun,  C.  C.  (2021).  Improving  the Solubility, Dissolution, and Bioavailability of Metronidazole  via  Cocrystallization  with Ethyl Gallate. Pharmaceutics, 13(4), 546.
Roca-Paixão,  L.,  Correia,  N.  T.,  Danède,  F.,
Guerain,  M.,  &  Affouard,  F.  (2022). Carbamazepine/Tartaric  Acid  Cocrystalline
Forms:  When  Stoichiometry  and  Synthesis Method  Matter.  Crystal  Growth  &amp;
Design, 23(3), 1355–1369.
Shemchuk,  O.,  Braga,  D.,  Grepioni,  F.,  &  Turner,
R. J. (2020). Co-crystallization of
antibacterials with inorganic salts: paving the way to activity enhancement. RSC Advances, 10(4), 2146–2149.
Shohin, I. E., Kulinich, J. I., Ramenskaya, G. V., &
Vasilenko,  G.  F.  (2011).  Evaluation  of  In Vitro Equivalence for Drugs Containing BCS Class  II  Compound  Ketoprofen.  Dissolution Technologies, 18(1), 26–29.
Shohin,  I.  E.,  Kulinich,  J.  I.,  Ramenskaya,  G.  V.,
Abrahamsson,  B.,  Kopp,  S.,  Langguth,  P., Polli,  J.  E.,  Shah,  V.  P.,  Groot,  D.  W., Barends,  D.  M.,  &  Dressman,  J.  B.  (2012).
Biowaiver  Monographs  for Immediate- Release Solid Oral Dosage Forms: Ketoprofen. Journal of Pharmaceutical Sciences, 101(10), 3593–3603.
Song,  L.,  Robeyns,  K.,  Tumanov,  N.,  Wouters,  J.,
&  Leyssens,  T.  (2020).  Combining  API  in  a dual-drug ternary cocrystal approach.
Chemical  Communications,  56(86),  13229–
13232.
Sun, L., Wang, Y., Yang, F., Zhang, X., & Hu, W.
(2019). Cocrystal
Engineering: A
Collaborative  Strategy  toward  Functional Materials.  Advanced  Materials,  31(39).
Portico.
Wicaksono,  Y.,  Setyawan,  D.,  &  Siswandono,  S.
(2018).  Multicomponent  Crystallization  of
Ketoprofen-nicotinamide  for  Improving  the Solubility  and  Dissolution  Rate.  Chemistry Journal of Moldova, 13(2), 74–81.
Wicaksono,  Y.,  Setyawan,  D.,  Nugraha,  A.  S.,  & Siswandono, S.  (2020).  Thermal Behavior  of Cocrystal:  A  Case  Study  of  Ketoprofen- Malonic  Acid  and  Ketoprofen-Nicotinamide Cocrystals.  Sains  Malaysiana,  49(11),  2679– 2687.
Wicaksono,  Y.,  Tsaniyah,  S.  F.,  Wisudyaningsih,
B.,  Barikah,  K.  Z.,  &  Sari,  L.  O.  R.  K.
(2022).  Preparation  of  Atorvastatin  Calcium- Dipicolinic  Acid  Multicomponent  Solids  by Liquid-Assisted Grinding Method to Increase Solubility. Molekul, 17(3), 365-372.
Wicaksono,  Y.,  Wisudyaningsih,  B.,  Priyadi,  K.P.,
Laily,  A.P.,  &  Putri,  S.B.  (2023).  Effect  of
Hydrophilic Polymers on Solubility Properties of Ketoprofen - 2,5- Dihydroxybenzoic Acid Multicomponent
Solids. Molekul. 18 (3), 369-377.
Wouters,  J.,  Rome,  S.,  &  Quéré,  L.  (2011).
Monographs  of  most  Frequent  Co-Crystal Formers.  Pharmaceutical  Salts  and  Co- Crystals, 338–382