## Evaluasi Ketepatan Antibiotik pada Pasien Sepsis
Evaluation of Antibiotic Therapy in Sepsis Patients
Ambar Yunita Nugraheni 1* , Mahyastuty Shintya Putri Utami 1 , Adi Yusron Saputro 1
1 Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Jl. A. Yani, Kartasura, Sukoharjo, Indonesia *E-mail: ayn122@ums.ac.id
Received: 13 Desember 2021; Accepted: 30 Desember 2021; Published: 31 Desember 2021

## Abstrak
Pemberian  antibiotik  dini  secara  intravena  ialah  salah  satu  tata  laksana  mendasar  pada  sepsis.  Pemberian antibiotik yang tidak tepat pada pasien sepsis berdampak terhadap mortalitas dan memperpanjang perawatan. Tujuan dari penelitian ini ialah untuk mengevaluasi ketepatan terapi antibiotik pada pasien sepsis rawat inap rumah sakit di Jawa Tengah berdasarkan parameter tepat indikasi, tepat pasien, tepat obat, dan tepat dosis. Penelitian  dilakukan  secara  observasional.  Pengambilan  data  dilakukan  secara  retrospektif  dan  dianalisis secara  deskriptif.  Pengambilan  sampel  dilakukan  secara purposive  sampling .  Kriteria  inklusi  ialah  pasien rawat inap dengan diagnosis sepsis yang mendapatkan terapi antibiotik serta memiliki catatan rekam medis lengkap.  Kriteria  eksklusi  ialah  pasien  sepsis  yang  meninggal  dunia.  Antibiotik  dianalisis  menggunakan pedoman  DIH  25 th edition 2016,  IONI  2014,  Tata  Laksana  Sepsis  Pada  Anak  IDAI  2016,  Neofax  2014, Kepmenkes  PNPK  Tata  Laksana  Sepsis  2017,  PPK  rumah  sakit,  dan  SHC Antimicrobial  Dosing 2017. Berdasarkan data 108 pasien yang memenuhi kriteria inklusi didapatkan hasil tepat indikasi sebanyak 100%, tepat  pasien  sebanyak  97,22%,  tepat  obat  sebanyak  90,74%,  dan  tepat  dosis  sebanyak  48,15%.  Antibiotik yang  paling  banyak  digunakan  yaitu  kombinasi  ampicillin  dengan  gentamicin  (41,67%),  sedangkan  untuk antibiotik tunggal yaitu ceftriaxone (12,96%).
Kata Kunci : antibiotik, sepsis, rawat inap

## Abstract
The  administration  of  early  intravenous  antibiotics  was  one  of  the  fundamental  procedures  in  sepsis. Inappropriate of antibiotics in septic patients has an impact on mortality and prolongs treatment. The purpose of  this  study  was  to  evaluate  the  appropriateness  of  antibiotics  therapy  in  hospitalized  sepsis  patients  in Central Java based on the parameters right indication, right patient, right drug, and the right dose. This study was  observational.  Data  collected  retrospectively  and  analyzed  descriptively.  Sampling  was  done  by purposive  sampling.  The inclusion  criteria  were inpatients diagnosed  with  sepsis  who  received antibiotics therapy  with  complete  medical  record  data.  The  exclusion  criteria  were  patients  who  died  of  sepsis. Antibiotics analyzed using the DIH 25 th edition 2016, IONI 2014, Tata Laksana Sepsis Pada Anak IDAI 2016, Neofax 2014, Kepmenkes PNPK Tata Laksana Sepsis 2017, PPK RS, and SHC Antimicrobial Dosing 2017. Based on data from 108 patients who fulfilled the inclusion criteria obtained results right indication 100%, right  patient  97.22%,  right  drug  90.74%,  and  the  right  dose  48.15%.  The  most  used  antibiotic  was  a combination of ampicillin and gentamicin (41.67%), while the single antibiotic was ceftriaxone (12.96%). Keywords: antibiotic, sepsis, inpatient

## PENDAHULUAN
Sepsis  didefinisikan  sebagai  disfungsi  organ yang mengancam kehidupan yang disebabkan oleh  disregulasi  respons  tubuh  terhadap infeksi.  Syok  septik  didefinisikan  sebagai bagian  dari  sepsis  dimana  sirkulasi  dan metabolik  seluler  yang  abnormal  dapat meningkatkan  mortalitas  secara  substansial (Napolitano,  2018).  Salah  satu  penyebab
morbiditas dan mortalitas anak di ruang rawat inap dan ruang intensif ialah sepsis dan syok septik  sebesar  50-60%.  Angka  mortalitas sepsis  pada  anak  di  Rumah  Sakit  Cipto Mangunkusumo  (RSCM)  mencapai  54% (Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia,  2016). Berdasarkan  penelitian  Rahmantika et  al. , (2016) pada pasien pediatri di PICU RSUP X ditemukan  bahwa  penyakit  infeksi  bakteri
terbanyak  yang  dialami  pasien  antara  lain sepsis  dan  komplikasi  pneumonia  dengan sepsis.  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Estiningsih et al. , (2016) pada pasien neonatal di NICU rumah sakit yang sama menunjukkan infeksi  bakteri  terbanyak  yang  ditemukan antara  lain  sepsis  (54,3%),  sepsis  dengan pneumonia (28,3%), dan pneumonia (17,4%). Pada  tahun  2012,  pada  penelitian  di  ruang intensif  RSCM  selama  satu  bulan,  diketahui mortalitas sepsis selama perawatan mencapai 47,8%  dan  angka  mortalitas  pada  fase  dini mencapai 34,7% (Kepmenkes, 2017).
Pemberian antibiotik dini secara intravena  ialah  salah  satu  tata  laksana mendasar  pada  sepsis. Surviving  Sepsis Campaign (SSC)  menyarankan  antibiotik harus diberikan segera dalam waktu satu jam setelah  pasien  terdiagnosis  sepsis  untuk mengurangi  risiko  kematian  (Napolitano, 2018).  Faktor  yang  berkaitan  dengan  efek samping  dan  kematian  pada  pasien  sepsis ialah inisiasi terapi antibiotik yang tidak tepat dan keterlambatan terapi antibiotik yang tepat. Ketidaktepatan  terapi  antibiotik  empiris terjadi  pada  46,5%  kasus  dengan  kematian 35%  dari keseluruhan kasus (Lueangarun and Leelarasamee, 2012). Keterlambatan pemberian  antibiotik  berhubungan  dengan peningkatan  mortalitas  di  rumah  sakit  (RS). Sepsis  tanpa  antibiotik  meningkatkan  risiko kematian  pada  pasien  syok  septik  sebesar 7,6%  selama  6  jam  pertama  (Ferrer et  al. , 2014).
Terapi antibiotik empiris dimulai dengan antibiotik spektrum luas menunjukkan adanya keefektifan.  Penggunaan  antibiotik  spektrum luas  yang  lama  harus  dihindari  untuk mencegah infeksi multi-drug-resistant bakteri (Oshima et al. , 2015). Resistensi pada sepsis dapat meningkatkan angka kematian sebanyak dua  kali  lipat  (Turnidge,  2003).  Penelitian Rukmana (2018) menunjukkan dari 46 pasien sepsis di  ICU di RSUD Dr. Moewardi tahun 2016-2017  terdapat  13  kasus  (28,3%)  yang sudah  rasional.  Berdasarkan  dampak  yang dapat terjadi pada terapi antibiotik yang belum rasional  maka  diperlukan  adanya  penelitian
tentang ketepatan terapi antibiotik pada pasien sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional.  Pengambilan  data  dilakukan secara  retrospektif.  Pengambilan  sampel dilakukan  secara purposive  sampling dengan melihat catatan rekam medis pasien rawat inap RS  di  Jawa  Tengah  yang  terdiagnosis  sepsis pada  tahun  2018  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi.

## Populasi dan sampel
Populasi  pada  penelitian  ini  ialah  pasien yang  terdiagnosis  sepsis  rawat  inap  RS  di Jawa  Tengah.  Sampel  yang  digunakan  pada penelitian  ini  ialah  pasien  rawat  inap  yang terdiagnosis  sepsis  dan  memenuhi  kriteria inklusi  sebagai  berikut:  pasien  sepsis  yang mendapatkan  terapi  antibiotik,  pasien  yang memiliki data rekam medis meliputi identitas pasien  (nomor  rekam  medis,  nama  pasien, jenis  kelamin,  umur,  dan  berat  badan  untuk anak);  diagnosis;  karakteristik  obat  (nama obat,  besaran  dosis,  frekuensi,  durasi,  dan rute);  dan  data  laboratorium  (kultur  bakteri, bilirubin,  AST,  ALT,  dan  serum  kreatinin) jika  ada.  Sedangkan  kriteria  eksklusi  pada penelitian yaitu pasien sepsis yang meninggal dunia.

## Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  pada  penelitian  ini ialah  DIH  25 th edition 2016  (American Pharmacist  Association,  2016),  IONI  2014, Tata  Laksana  Sepsis  Pada  Anak  IDAI  2016, Neofax  2014,  Kepmenkes  PNPK  Tata Laksana  Sepsis  2017,  PPK  RS,  dan  SHC Antimicrobial  Dosing 2017.  Bahan  yang digunakan  pada  penelitian  ini  ialah  catatan rekam  medis  pasien  yang  terdiagnosis  sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah.

## Analisis Data
Data  dianalisis  menggunakan  metode deskriptif berdasarkan pedoman yang digunakan untuk mengetahui ketepatan terapi antibiotik dilihat berdasarkan besarnya persentase  dengan  masing-masing  rumus sebagai berikut:

## Tepat indikasi:
Jumlah pasien tepat indikasi Banyaknya pasien dalam penelitian x 100%       (1)
Tepat pasien:
Jumlah pasien tepat pasien
Banyaknya pasien dalam penelitian x 100%       (2)
Tepat obat:
Jumlah pasien tepat obat Banyaknya pasien dalam penelitian x 100%       (3)
Tepat dosis:
Jumlah pasien tepat dosis
Banyaknya pasien dalam penelitian x 100%       (4)

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Populasi  pasien  sepsis  rawat  inap  RS  di Jawa  Tengah  ialah  476  pasien.  Pasien  sepsis yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 108 pasien. Pasien yang tereksklusi sebanyak 368 pasien,  dikarenakan  229  pasien  meninggal dunia,  139  pasien  tidak  memiliki  data  tidak lengkap.

## Karakteristik Pasien
Pada tabel 1, dapat diketahui bahwa jenis kelamin pasien sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah yang terbanyak ialah laki-laki dengan persentase  64,81%,  sedangkan  perempuan 35,19%. Laki-laki memiliki tingkat prevalensi sepsis  yang  lebih  tinggi  jika  dibandingkan dengan  perempuan  (van  Vught et  al. ,  2017).
Hal ini dapat terjadi karena adanya perbedaan respons imun antara laki-laki dan perempuan. Perempuan memiliki respons imun yang lebih baik  dibanding  laki-laki  karena  perempuan memiliki  kadar  hormon  estrogen  yang  lebih tinggi.  Hormon  estrogen  berperan  dalam meningkatkan  respons  imun  adaptif.  Jumlah Tumor Necrosis Factor (TNF) pada perempuan  juga  lebih  tinggi  dibanding  laki- laki.  TNF  berperan  sebagai  sitokin  dalam respons inflamasi terhadap infeksi (Astutik et al. , 2017).  Meskipun banyak  penelitian  yang melaporkan  bahwa  laki-laki  lebih  rentan terkena  sepsis,  literatur  yang  membahas mengenai hubungan antara jenis kelamin dan angka  kematian  sepsis  masih  bervariasi  (van Vught et al. , 2017).
Kelompok  usia  pasien  sepsis  pada penelitian  ini  didominasi  oleh  kelompok pediatri.  Faktor  yang  berpengaruh  dalam mortalitas sepsis pada anak antara lain faktor tubuh pasien, mikroorganisme penyebab, serta tata  laksana  yang  diberikan.  Faktor  penting lain  yang  dapat  menentukan  luaran  pada sepsis  ialah  status  imun  pasien.  Sistem  imun pada  anak  belum  sepenuhnya  matang sehingga  kemampuan  tubuh  membunuh patogen juga rendah (Saraswati et al. , 2014)
Tabel 1. Karakteristik pasien sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah Karakteristik Jumlah Pasien Persentase (n=108) Jenis Kelamin Laki-laki 70 64,81% Perempuan 38 35,19% Kelompok Usia Neonatus (0-1 bulan) 64 59,26% Bayi (> 1 bulan-1 tahun) 4 3,70% Anak-anak muda (2-5 tahun) 1 0,93% Anak-anak (6-11 tahun) 1 0,93% Remaja (12-18 tahun) - - Dewasa (19-44 tahun) 7 6,48% Usia pertengahan (45-59 tahun) 11 10,19% Lanjut usia (60-74 tahun) 15 13,89% Lanjut usia tua (75-90 tahun) 5 4,63%

## Penyakit Penyerta
Penyakit  penyerta  pasien  sepsis  yang terbanyak ialah jaundice pada pasien pediatri yaitu  45  pasien  (41,67%).  Berdasarkan penelitian  Najib et  al. ,  (2013)  faktor  risiko
bayi  mengalami jaundice akibat  adanya hiperbilirubinemia  ialah  sepsis.  Hal  ini dipertegas  dengan  penelitian  yang  dilakukan oleh  Halisanti  (2017)  di  RSUD  Kabupaten Karanganyar  tahun  2016  bahwa  terdapat
hubungan  yang  signifikan  antara  neonatus yang  mengalami  sepsis  dengan  terjadinya jaundice . Jaundice dapat  terjadi  karena adanya  produksi  bilirubin  yang  berlebihan, sedangkan bayi belum mampu mengeluarkan produksi bilirubin secara maksimal (Tazami et al. , 2013).
Penyakit  penyerta  lainnya  yang  terdapat pada pasien sepsis yaitu kondisi imunodefisiensi.  Pada  kelompok  pediatri sistem  imunitas  belum  sepenuhnya  matang sehingga  kemampuan  tubuh  membunuh patogen  juga  rendah.  Faktor  penting  yang menentukan  luaran  pada  sepsis  ialah  status imun pasien. Respons  pasien terhadap sepsis berkaitan  pula  terhadap  kematangan  sistem imunitas.  Imunodefisiensi  selain  ditemukan pada  pediatri,  dapat  pula  dijumpai  pada kondisi  malnutrisi,  penyakit  kronis,  luka bakar, atau penyakit keganasan  (Saraswati et
al. , 2014). Acute Renal Failure (ARF) paling banyak terjadi pada pasien sepsis dewasa dan geriatri  yaitu  sebanyak  14  pasien  (12,96%). ARF  merupakan  bagian  dari  sindrom disfungsi  multi-organ  pada  sepsis  berat  dan syok septik. Pasien ARF dengan sepsis berat dilaporkan memiliki  angka mortalitas  hingga 70%, sedangkan angka mortalitas ARF tanpa sepsis  ialah  40-45%  (Oppert et  al. ,  2008). Disfungsi  awal  ginjal  selama  sepsis  dapat terjadi karena stres bio-energetik dari sel epitel tubular  sebagai  respons  terhadap  sinyal inflamasi  yang  dihasilkan  oleh  disfungsi mikrovaskular  peritubular  (Zarbock et  al. , 2014).

## Karakteristik Hasil Kultur Bakteri
Beberapa  pasien  sepsis  memiliki  hasil kultur  bakteri.  Jenis  bakteri  penyebab  sepsis terbanyak  pada  pasien  sepsis  RS  di  Jawa Tengah ialah bakteri gram negatif.
Tabel 2. Karakteristik hasil kultur bakteri pasien sepsis rawat inap RS di Jawa tengah Nama Bakteri Jumlah Pasien Persentase (n=108) Bakteri gram negatif Escherichia coli 3 2,78% Enterobacter cloacae 2 1,85% Klebsiella pneumoniae 1 0,93% Stenotrophomonas maltophilin 1 0,93% Bakteri gram positif Staphylococcus aureus 2 1,85% Tidak ada kultur - 99 91,66%
Bakteri  gram  negatif  terbanyak  ialah Escherichia  coli (2,78%)  dan  bakteri  gram positif  ialah Staphylococcus  aureus (1,85%) (Tabel  2).  Hal  ini  sejalan  dengan  penelitian yang  dilakukan  oleh  Abdullah et  al. ,  (2015) bahwa bakteri gram negatif yang paling sering menyebabkan  sepsis  ialah Escherichia  coli dan  bakteri  gram  positif  yang  paling  sering menyebabkan  sepsis  ialah Staphylococcus aureus .  Berdasarkan  etiologi  sepsis,  bakteri gram  negatif  memang  menjadi  penyebab paling sering yaitu sekitar 60-70% Kepmenkes,  2017).  Namun,  di  negara  maju didapatkan  hasil  yang  berlawanan,  penyebab sepsis terutama sepsis neonatorum awitan dini paling  sering  disebabkan  oleh  bakteri  gram positif  (Kardana,  2011).  Perbedaan  ini  dapat terjadi  karena  pola  bakteri  penyebab  sepsis berbeda-beda antar negara dan selalu berubah
dari  waktu  ke  waktu. Perbedaan  pola bakteri ini  juga  terjadi  di  negara  berkembang, meskipun rata-rata penyebab utama dari sepsis neonatorum  paling  banyak  adalah  bakteri gram negatif (Haryani and Apriyanti, 2016). Karakteristik Pengobatan a. Terapi Antibiotik Antibiotik perlu diberikan segera setelah diagnosis  sepsis  ditegakkan.  Pemberian antibiotik  diberikan  secara  deeskalasi, yaitu diawali  dengan  pemberian  antibiotik  empiris kemudian dihentikan atau disesuaikan dengan respons  klinis  atau  hasil  kultur.  Pemberian antibiotik  empiris  dapat  diberikan  dengan antibiotik  tunggal  maupun  kombinasi  sesuai spektrum bakteri penyebab sepsis (Kepmenkes,  2017).  Antibiotik  untuk  terapi pasien  sepsis  RS  di  Jawa  tengah  diberikan secara tunggal maupun kombinasi (Tabel 3).
Tabel 3. Karakteristik terapi antibiotik pasien sepsis rawat inap RS di Jawa tengah Nama Antibiotik Jumlah Pasien Persentase (n=108) Pediatri  Dewasa dan Geriatri Tunggal Inj. Ceftriaxone 1 13 12,96% Inj. Ceftazidime 2 5 6,48% Inj. Cefoperazone - 5 4,63% Inj. Ampicillin-sulbactam 3 - 2,78% Inj. Cefoperazone-sulbactam - 3 2,78% Inj. Ciprofloxacin 2 1 2,78% Inj. Meropenem - 3 2,78% Inj. Ampicillin 2 - 1,85% Inj. Cefotaxime 1 1 1,85% Inj. Levofloxacin 1 1 1,85% Cefixime tablet - 1 0,93% Clindamycin tablet - 1 0,93% Kombinasi Inj. Ampicillin + Inj. Gentamicin 45 - 41,67% Inj. Ampicillin-sulbactam + Inj. Amikacin 10 - 9,23% Inj. Cefotaxime + Inj. Amikacin 2 - 1,85% Inj. Ampicillin-sulbactam + Inj. Gentamicin 1 - 0,93% Inj. Ceftazidime + Inj. Levofloxacin - 1 0,93% Inj. Ceftriaxone + Cotrimoxazole tablet - 1 0,93% Inj. Ceftriaxone + Inj. Levofloxacin - 1 0,93% Inj. Ciprofloxacin + Inj. Cefoperazone - 1 0,93%
Jenis  antibiotik  tunggal  yang  banyak digunakan pasien sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah ialah  antibiotik  sefalosporin  generasi ketiga  yaitu  ceftriaxone  dengan  persentase 12,96%, sedangkan antibiotik kombinasi yang paling  banyak  digunakan  ialah  kombinasi ampicillin dan  gentamicin  dengan persentase 41,67%  (Tabel  3).  Sefalosporin  generasi ketiga  memiliki  aktivitas  terhadap  bakteri gram  negatif  yang  lebih  luas  dibandingkan sefalosporin  generasi  kedua.  Cefoperazone, cefotaxime,  ceftazidime,  ceftriaxone,  dan cefixime  termasuk  ke  dalam  antibiotik golongan sefalosporin generasi ketiga. Ceftazidime dan cefoperazone ialah antibiotik yang aktif terhadap P. aeruginosa . Antibiotik golongan  karbapenem  memiliki  mekanisme kerja  mencegah  pembentukan  dinding  sel bakteri.  Karbapenem  diindikasikan  untuk infeksi bakteri yang serius seperti pneumonia dan sepsis (Deck and Winston, 2012).
Antibiotik  aminoglikosida  pada  terapi sepsis sering dikombinasikan dengan antibiotik  golongan  lain  yang  memiliki mekanisme  kerja  menghambat  dinding  sel bakteri  seperti  β-laktam.  Kombinasi  ini digunakan  terutama  pada  terapi  sepsis  yang bertujuan untuk memperluas aktivitas
spektrum  empiris  dari  regimen  antibiotik sehingga dapat dipastikan setidaknya ada satu antibiotik  yang  aktif  melawan  patogen  yang dicurigai (MacDougall and Chambers, 2011). b. Terapi Suportif Terapi  suportif  yang  banyak  diberikan pada  pasien  sepsis  rawat  inap  RS  di  Jawa Tengah adalah cairan elektrolit yaitu 53 pasien (49,07%). Selain itu, analgetik antipiretik dan anti  tukak  sebanyak  44  pasien  (40,74%). Cairan elektrolit yang banyak diberikan, salah satunya  infus  NaCl  0,9%  yang  merupakan terapi penunjang pada sepsis. Pemberian infus NaCl  0,9%  bertujuan  untuk  resusitasi  cairan pada  pasien.  Penggantian  cairan  dapat memperbaiki  fungsi  jantung  dan  hantaran oksigen sehingga dapat meningkatkan perfusi jaringan  dan  menghentikan  metabolisme anaerob (Kepmenkes, 2017).
Analgetik  antipiretik  diberikan  pada pasien  sepsis  karena  lebih  dari  90%  pasien sepsis  mengalami  demam  saat  diagnosis. Paracetamol secara signifikan dapat menurunkan  lama  perawatan  intensif  dan angka mortalitas di rumah sakit. Paracetamol tidak dapat meningkatkan luaran pada pasien sepsis  tetapi  dapat  memperpanjang  kualitas hidup pasien (Chiumello et al. , 2017).
Pada  pasien  sepsis  direkomendasikan juga pemberian terapi profilaksis stress ulcer . Terapi  ini  hanya  direkomendasikan  untuk pasien sepsis yang memiliki risiko perdarahan gastrointestinal.  Golongan Proton  Pump Inhibitor (PPI)  atau  golongan Histamine-2- Receptor Antagonist (H 2 RA)  merupakan  anti tukak yang direkomendasikan (Rhodes et al. , 2017).
Ketepatan Antibiotik a. Tepat indikasi
Tepat  indikasi  ialah  antibiotik  yang digunakan  harus  sesuai  dengan  diagnosis dokter  yang  tercantum  pada  rekam  medik
yaitu sepsis. Pada penelitian ini, semua pasien sepsis  rawat  inap  RS  di  Jawa  Tengah mendapatkan  antibiotik,  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  seluruh  kasus  tepat indikasi (100%).
b. Tepat pasien Tepat  pasien  ialah  antibiotik  yang digunakan sesuai dengan kondisi pasien baik secara  fisiologis  maupun  patologis  dan  tidak dikontraindikasikan. Hasil pada penelitian ini menunjukkan bahwa beberapa antibiotik yang digunakan oleh pasien sepsis rawat inap RS di Jawa  Tengah  belum  memenuhi  ketepatan pasien (Tabel 4).
Tabel 4. Evaluasi ketepatan pasien pada pasien sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah
Antibiotik Ketepatan Pasien Alasan Ketidaktepatan Tepat Tidak Tepat Tunggal Ceftriaxone 14 - Ceftazidime 7 - Cefoperazone 5 - Ampicillin-sulbactam 3 - Cefoperazone-sulbactam 3 - Ciprofloxacin 2 1 Antibiotik kuinolon dikontraindikasikan pada anak < 1 tahun Levofloxacin 1 1 Meropenem 3 - Ampicillin 2 - Cefotaxime 2 - Cefixime 1 - Clindamycin 1 - Kombinasi Ampicillin + Gentamicin 45 - Ampicillin-sulbactam + Amikacin 10 - Cefotaxime + Amikacin 2 - Ampicillin-sulbactam + Gentamicin 1 - Ceftazidime + Levofloxacin 1 - Ceftriaxone + Cotrimoxazole - 1 Cotrimoxazole kontraindikasi pada pasien CKD Ceftriaxone + Levofloxacin 1 - Ciprofloxacin + Cefoperazone 1 - Total Pasien 105 3 Persentase (n=108) 97,22% 2,78%
Ketepatan  pasien  dievaluasi  berdasarkan pedoman  American  Pharmacist  Association, 2016 (DIH 25 th edition 2016) dan IONI 2014. Hipersensitivitas  dievaluasi  berdasarkan  data alergi pasien yang terdapat pada rekam medik. Hasil  penelitian  didapatkan  105  (97,22%) pasien  memenuhi  parameter  tepat  pasien (Tabel 4). Pada penelitian ini terdapat pasien berusia  20  hari  mendapatkan  ciprofloxacin
dan  pasien  berusia  2  bulan  mendapatkan levofloxacin,  sehingga  pemberian  kuinolon belum  tepat  pasien  (Tabel  4).  Antibiotik golongan  kuinolon  dikontraindikasikan  pada anak-anak dan remaja <18 tahun karena dapat menyebabkan  artropati  pada  sendi  (Badan POM  RI,  2014).  Namun,  ketika  manfaat pengobatan melebihi risiko, pemberian kuinolon diizinkan pada anak di atas 1 tahun
untuk  infeksi  berat  seperti  pada  saluran pernapasan dan sistem pencernaan (termasuk demam tifoid) (Baxter et al. , 2016).
Cotrimoxazole dikontraindikasikan untuk pasien  dengan  gagal  ginjal  dikarenakan menyebabkan nekrosis tubular atau kristaluria,  dan  mengurangi  sekresi  tubulus yang menyebabkan peningkatan serum kreatinin  tanpa  perubahan  GFR  yang sebenarnya  (Eyler  and  Shvets,  2019).  Pada penelitian ini terdapat pasien dengan penyakit penyerta Chronic  Kidney  Disease (CKD) mendapatkan  cotrimoxazole,  sehingga  tidak tepat pasien (Tabel 4).
c. Tepat obat Tepat obat ialah antibiotik yang digunakan  merupakan drug  of  choice .
Pedoman yang digunakan untuk mengevaluasi ketepatan  obat  pada  pasien  sepsis  pediatri yaitu  PPK  RS  di  Jawa  Tengah  dan  Tata Laksana Sepsis Pada Anak IDAI 2016. Ketentuan antibiotik sepsis anak: 1.) Berdasarkan  pedoman  PPK  RS  yaitu kombinasi  Ampicillin  dan  Gentamicin. Bila tanda infeksi masih menetap dalam 48 jam  dapat  diganti  dengan  kombinasi Cefotaxime dan Gentamicin.
2.) Berdasarkan  pedoman  tata  laksana  sepsis pada  anak  (IDAI  2016),  terapi  empiris secara umum digunakan Extended spectrum Penicillin ± Aminoglikosida atau Sefalosporin  generasi  3  atau  4  ±
Aminoglikosida atau Kuinolon ± Vancomycin. Tabel 5. Evaluasi ketepatan obat pasien sepsis pediatri rawat inap RS di Jawa Tengah Antibiotik Kultur Bakteri dan Uji Sensitivitas Ketepatan Obat Alasan Ketidaktepatan Tepat Tidak Tepat Ampicillin + Gentamicin - 45 - Ampicillin-sulbactam  + Amikacin - 10 - Ampicillin-sulbactam  + Gentamicin - 1 - Cefotaxime + Amikacin - 2 - Ampicillin - 2 - Ampicillin-sulbactam - 3 - Cefotaxime - 1 - Ceftriaxone - 1 - Ciprofloxacin, Ciprofloxacin* (+) Klebsiella pneumoniae (S)  Amikacin, Amoxiclav,  Gentamicin, Meropenem,  Ceftriaxon,  Tobramycin, Levofloxacin,Ciprofloxacin, Cefadroxil,  Cotrimoxazole, Piperacilin- tazobactam, Cefuroxime (R) Ampicillin 1 1 Tidak kombinasi dengan sefalosporin Levofloxacin* (+) Stenotrophomonas maltophilin (S) Levofloxacin (R)  Ampicillin  Amikacin,  Amoxiclav, Gentamicin,  Meropenem,  Ceftriaxone, Tobramycin,  Cefepim,    Cotrimoxazol, Cefuroxim 1 - Ceftazidime, Ceftazidime* (+) Enterobacter cloacae (S)Amikacin,Levofloxacin, Tobramycin (R) Ampicillin-sulbactam, Cefuroxim 1 1 Tidak sesuai dengan hasil kultur Total Pasien 68 2 Persentase (n=108) 62,96% 1,85%
Keterangan: *Terapi definitif sesuai hasil kultur bakteri
Tabel 6. Evaluasi ketepatan obat pada pasien sepsis dewasa dan geriatri rawat inap RS di Jawa Tengah
Antibiotik Kultur Bakteri dan Uji Sensitivitas Ketepatan Obat Alasan Ketidaktepatan Tepat Tidak Tepat Cefixime - 1 - - Ceftazidime - 1 - - Ceftriaxone - 1 - - Ceftriaxone + Levofloxacin - - 1 Kombinasi dengan kuinolon Cefoperazone, Cefoperazone* (+) Escherichia coli (S) Amikacin, Meropenem, Fosfomycin, Tobramycin,
Nitrofuran, Levofloxacin,
Eritromycin, Cefepime, Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Cotrimoxazole, Cefadroxil (R) Ampicillin, Cefuroxime 2 1 Tidak sesuai dengan hasil kultur Meropenem* (+) Escherichia coli (S) Amikacin, Meropenem, Fosfomycin, Tobramycin,
Nitrofuran (R) Ampicillin, Amoxiclav,
Cefuroxime, Cotrimoxazole, Levofloxacin, Ceftriaxone, Cefepime, Ciprofloxacin, Cefadroxil 1 - - Cefoperazone - - 1 Tidak kombinasi dengan Azithromycin/ Kuinolon Cefoperazone- sulbactam - - 1 Meropenem* (+) Escherichia coli (S) Amikacin, Gentamicin, Cefepime, Meropenem,
Ceftriaxone, Cefuroxime (R) Ampicillin, Tobramycin, Levofloxacin, Ciprofloxacin (+) Enterobacter cloacae (S) Amikacin, Meropenem, Levofloxacin
(R) Ampicillin, Gentamicin, Cefepime, Ceftriaxone, Cefuroxime, Tobramycin, Cefadroxil, Cotrimoxazol 1 - - Ceftriaxone - 12 - - Ceftazidime - 4 - - Cefoperazone- sulbactam - 2 - - Cefoperazone - 1 - - Clindamycin - 1 - - Meropenem - 1 - - Ceftazidime+ Levofloxacin - 1 - - Cefotaxime - 1 - - Ciprofloxacin - - 1 Kuinolon tidak kombinasi dengan sefalosporin Levofloxacin - - 1

## Tabel 6. Lanjutan
Antibiotik Kultur Bakteri dan Uji Sensitivitas Ketepatan Obat Alasan Ketidaktepatan Tepat Tidak Tepat Ciprofloxacin* + Cefoperazone* (+) Staphylococcus aureus (S) Eritromycin, Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Cotrimoxazol, Linezolid, Tetracyclin, Clindamycin (R) Penicillin - 1 Cefoperazone  tidak sesuai  dengan  hasil kultur Ceftriaxone* + Cotrimoxazole* (+) Staphylococcus aureus (S) Eritromycin, Chloramphenicol, Cotrimoxazol, Linezolid, Clindamycin (R) Penicillin, Tetracyclin, Ciprofloxacin - 1 Ceftriaxone tidak sesuai  dengan  hasil kultur Total Pasien 30 8 Persentase (n=108) 27,78% 7,41%
Keterangan: *Terapi definitif sesuai hasil kultur bakteri
Evaluasi  ketepatan  obat  pada  pasien sepsis  dewasa  dan  geriatri  berdasarkan pedoman  PNPK  Tatalaksana  sepsis  2017 (Kepmenkes,  2017).  Terapi  empiris  yang digunakan  pada  pasien  dewasa  dan  geriatri yaitu:
1.) Prinsip  secara  umum  adalah  antibiotik spektrum  luas  seperti  Karbapenem  atau Sefalosporin  generasi  3  atau  4  atau Piperacillin  -  Tazobactam  ±  Kuinolon atau Aminoglikosida. Selain itu, antibiotik bakteriostatik masih tetap dapat digunakan.
2.) Berdasarkan penyakit penyerta Pasien  sepsis  dengan  ISK  dapat  diterapi dengan antibiotik Sefalosporin generasi 3 atau  Kuinolon  atau  Karbapenem  ± Aminoglikosida.
Pasien  sepsis  dengan  CAP  diberikan antibiotik  β-lactam  +  Azithromycin  atau Kuinolon.
Antibiotik  sebagai  terapi  empiris  pada pasien  sepsis  dapat  digunakan  pilihan antibiotik  secara  umum  maupun  disesuaikan berdasarkan lokasi infeksi bakteri. Antibiotik untuk  terapi  empiris  dapat  digunakan  secara tunggal  maupun  dikombinasikan  dengan antibiotik golongan lain. Pemilihan antibiotik sebagai  terapi  definitif  disesuaikan  dengan hasil kultur bakteri.
Hasil  penelitian  didapatkan  tepat  obat pada  kelompok  pediatri  sebanyak  68  pasien (62,96%), sedangkan pada pasien dewasa dan geriatri  sebanyak  30  pasien  (27,78%). Berdasarkan hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa  total  jumlah  pasien  yang  tepat  obat ialah  98  pasien  (90,74%)  (Tabel  5  dan  6). Berdasarkan penelitian  Yulianasari  (2019) di Instalasi  Rawat  Inap  RSUD  dr.  Soediran Mangun Sumarso Wonogiri tahun 2016-2018 mengenai  evaluasi  penggunaan  antibiotik secara  kualitatif  pada  pasien  sepsis  dengan metode  Gyssens,  dari  34  kasus  terdapat 14,71% antibiotik yang lebih efektif.
Penelitian  sejenis  yang  dilakukan  oleh Mentari (2019) di Instalasi Rawat Inap RSUD Pandan  Arang  Boyolali  tahun  2018,  dari  72 pasien terdapat  18,10% antibiotik yang  lebih efekif dan 1,3% antibiotik yang kurang toksik. Pemberian antibiotik secara tepat dan adekuat terbukti  dapat  menurunkan  angka  mortalitas pada  sepsis  maupun  syok  septik  dan  harus diberikan segera setelah diagnosis ditegakkan. Pemberian  antibiotik  yang  tidak  tepat dilaporkan dapat meningkatkan risiko kematian  pada  pasien  sepsis,  cepatnya pertumbuhan bakteri resisten, timbulnya efek samping  potensial  yang  berbahaya  bagi pasien,  berkaitan  pula  dengan  lamanya perawatan di rumah sakit sehingga
meningkatkan beban biaya bagi pasien (Budi et al. , 2017).
Pertimbangan pemilihan antibiotik harus disesuaikan  dengan  asal  infeksi  (komunitas atau nosokomial), lokasi, dan sumber infeksi. Pemberian  antibiotik  spektrum  luas  sangat ideal untuk terapi empiris pada sepsis karena dapat  mencakup  berbagai  jenis  bakteri. Efikasi monoterapi karbapenem telah terbukti sama  dengan  kombinasi  β-laktam  dengan aminoglikosida.  Sefalosporin  generasi  ketiga dan  keempat  telah  terbukti  sama  efektifnya dengan kombinasi β-laktam atau clindamycin dengan  aminoglikosida  (Blair  Sarbacker  and Sarbacker,  2012).  Sefalosporin  generasi ketiga  diindikasikan  untuk  terapi  empiris sepsis  yang  penyebabnya  belum  diketahui, baik  pada  pasien  imunokompeten  maupun dengan  gangguan  kekebalan  (Deck  and Winston, 2012).
d. Tepat dosis Tepat dosis ialah besaran dosis, frekuensi, dan  rute  antibiotik  yang  digunakan  harus sesuai  dengan  pedoman.  Pedoman  untuk mengevaluasi  ketepatan  dosis  pada  pasien pediatri  menggunakan  Tata  Laksana  Sepsis Pada  Anak  IDAI  2016  dan  Neofax  2014, sedangkan  pada  pasien  dewasa  dan  geriatri menggunakan  SHC Antimicrobial Dosing 2017  dan  IONI  2014.  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  dari  total  108  pasien, terdapat  52  pasien  (48,15%)  tepat  dosis berdasarkan besaran dosis, frekuensi, dan rute antibiotik  yang  digunakan.  Antibiotik  yang banyak tidak memenuhi ketepatan dosis yaitu kombinasi  ampisillin  dan  gentamisin  pada pasien sepsi anak Sebagian besar karena dosis lebih (Tabel 7).
Penggunaan  dosis  yang  berlebih  pada penggunaan obat dapat menyebabkan toksisitas. Beberapa antibiotik seperti cefoperazone,  cefoperazone  -  sulbactam, ceftazidime,  ciprofloxacin,  dan  meropenem memerlukan  penyesuaian  dosis  pada  pasien dengan  penurunan  fungsi  ginjal.  Sedangkan,
Antibiotik seperti ceftriaxone tidak memerlukan  penyesuaian  dosis.  Akan  tetapi, dosis  ceftriaxone  pada  pasien  dengan penurunan fungsi ginjal tidak boleh melebihi dari  2  g  sehari.  Pasien  dengan  penurunan fungsi ginjal yang tidak dilakukan penyesuaian  dosis  maka  dapat  menyebabkan terjadinya  peningkatan  atau  akumulasi  dan toksisitas antibiotik dengan cepat. Oleh sebab itu, diperlukan adanya penyesuaian dosis agar keamanan obat dapat  meningkat  (Hidayati et al. , 2016).
Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan oleh Budi et al. , (2017) di RS X Yogyakarta selama  periode  Januari-Desember  2015 mengenai  evaluasi Drug  Related  Problems (DRPs) antibiotik pada pasien sepsis, dari 162 kasus terdapat 7,14% kasus tidak tepat dosis. Pada penelitian Azaria (2018) mengenai pola penggunaan  antibiotik  pada  pasien  sepsis rawat  inap  penyakit  dalam  RSUP  dr.  M. Djamil  Padang  tahun  2017,  didapatkan  hasil penggunaan dosis yang tidak sesuai (17,6%), interval  yang  tidak  sesuai  (19,7%),  lama pemberian  yang  tidak  sesuai  (42,6%),  dan semua  rute  sesuai  (100,0%).  Penggunaan dosis  yang  tidak  tepat  dapat  menyebabkan munculnya  patogen  yang  resisten  sehingga penggunaan  dosis  yang  tepat  penting  untuk mencegah terjadinya resistensi dan menentukan  keberhasilan  terapi  (Wardani, 2017).  Resistensi  antibiotik  dapat  memiliki dampak yang  besar  pada  luaran sepsis  untuk sebagian  besar  patogen.  Resistensi  yang terjadi pada pasien sepsis menyebabkan angka kematian  meningkat  sekitar  dua  kali  lipat (Turnidge, 2003).
Berdasarkan  hasil  evaluasi  ketepatan indikasi,  pasien,  obat  dan  dosis  dapat disimpulkan  bahwa  ketepatan  penggunaan antibiotik pada pasien sepsis rawat inap di RS Jawa  Tengah  yaitu  sebesar  48,15%.  Akan tetapi, jika dilihat dari hasil klinis pasien pada saat  keluar  rumah  sakit  yaitu  dalam  kondisi membaik.
Tabel 7. Evaluasi ketepatan dosis pada pasien sepsis rawat inap RS di Jawa Tengah Antibiotik Pasien Ketepatan Dosis Alasan Ketidaktepatan Tepat Tidak Tepat Ampicillin Pediatri 1 1 OD Ampicillin + Gentamicin Pediatri 19 26 12 resep gentamicin OD, 7  resep  ampicillin  dan gentamicin  OD,  5  resep gentamicin  UD,  1  resep ampicillin FL dan gentamicin  UD,  1  resep ampicillin OD & FH Ampicillin-sulbactam Pediatri 2 1 FH Ampicillin-sulbactam + Amikacin Pediatri 5 5 2 resep ampicillin- sulbactam  dan  amikacin OD,  1  resep  amikacin OD,  1  resep  amikacin UD,  1  resep  ampicillin OD FH & amikacin OD Ampicillin-sulbactam + Gentamicin Pediatri 1 - - Cefixime Dewasa 1 - - Cefoperazone Dewasa dan Geriatri 5 - - Cefoperazone-sulbactam Dewasa dan Geriatri 3 - - Cefotaxime Pediatri - 1 UD Geriatri 1 - - Cefotaxime + Amikacin Pediatri 1 1 Cefotaxime dan amikacin UD Ceftazidime Pediatri - 2 1 resep UD, 1 resep UD dan FH Dewasa dan Geriatri 3 2 1  resep  FL,  1  resep  UD dan FH Ceftazidime + Levofloxacin Dewasa 1 - - Ceftriaxone Pediatri 1 - - Dewasa dan Geriatri 2 11 FH Ceftriaxone + Cotrimoxazole Dewasa - 1 Ceftriaxone FH Ceftriaxone + Levofloxacin Dewasa 1 - - Ciprofloxacin Pediatri 1 1 UD dan FH Geriatri - 1 UD dan FH Ciprofloxacin + Cefoperazone Dewasa 1 - - Clindamycin Dewasa - 1 FL Levofloxacin Pediatri - 1 FL Dewasa 1 - - Meropenem Dewasa dan Geriatri 2 1 FH Total Pasien 52 56 Persentase (n=108) 48,15% 51,85% Keterangan: a Informatorium Obat Nasional Indonesia 2014; b Stanford Health Care Antimicrobial Dosing 2017 ; c Neofax 2014; d Tata Laksana Sepsis Pada Anak IDAI 2016; UD: Underdose; OD: Overdose; FL: Frequency Low; FH: Frequency High

## KESIMPULAN
Antibiotik  tunggal  yang  paling  banyak digunakan untuk  terapi  sepsis  rawat  inap RS di  Jawa  Tengah  ialah  antibiotik  golongan sefalosporin generasi ketiga yaitu ceftriaxone dengan persentase 12,96%. Sedangkan untuk antibiotik  kombinasi  yang  paling  banyak
digunakan  ialah  ampicillin  dan  gentamicin dengan  persentase  41,67%.  Hasil  analisis ketepatan  terapi  antibiotik  didapatkan  tepat indikasi  sebanyak  100%,  tepat  pasien sebanyak  97,22%,  tepat  obat  sebanyak 90,74%,  dan  tepat  dosis  sebanyak  48,15%. Semua pasien pulang dalam kondisi membaik.

## Daftar Pustaka
Abdullah, Ramatillah D.L. and Eff A.R., 2015. Drug Related Problems that Occurred in Patient Sepsis Macrovascular Disease Complications General Hospital Treatment Room Central of the Army (Army Hospital) Gatot Subroto. Global Journal of Medical Research, 15 (3), 10–14.
American Pharmacist Association, 2016. Drug Information Handbook: A Clinically Relevant Resource for All Healthcare Proffessionals 25 th Edition . Lexicomp. Philadelphia.
Astutik  A.W.,  Annisa  N.,  Rusli  R.  and  Ibrahim  A.,  2017.  Kajian  Kesesuaian  Pemilihan Antibiotik  Empiris  pada  Pasien  Sepsis  di  Instalasi  Rawat  Inap  RSUD  Abdul  Wahab Sjahranie Samarinda. Proceeding of the 5 th Mulawarman Pharmaceuticals Conferences Fakultas Farmasi Universitas Mulawarman Samarinda , pp. 38–47.
Azaria A., 2018. Pola Penggunaan Antibiotik pada Pasien Sepsis Rawat Inap Penyakit Dalam RSUP  dr.  M.  Djamil  Padang  Tahun  2017. Skripsi .  Fakultas  Kedokteran.  Universitas Andalas. Padang.
Baxter K., Towers K., Fowlie K., Patel H., McFarlane A.M.G., Callachand N., Corbett T.F., Donnelly J., Villén B.G. and Hossin B., 2016. BNF for Children September 2016–2017 . Pharmaceutical Press. London.
Blair Sarbacker G. and Sarbacker L.C., 2012. Empiric Antimicrobial Management of Sepsis. U.S. Pharmacist , 37 (8).
Badan POM RI, 2014. Informatorium Obat Nasional Indonesia (IONI). Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta.
Budi S., Ikawati Z., Dwiprahasto I. and Nuryastuti T., 2017. Evaluasi Drug Related Problems (DRPs)  Antibiotik  pada  Pasien  Sepsis  di  Rumah  Sakit  di  Yogyakarta. Jurnal  Ilmu Kefarmasian Indonesia , 15 (1), 43–49.
Chiumello  D.,  Gotti  M.  and  Vergani  G.,  2017.  Clinical  Review:  Paracetamol  in  Fever  in Critically Ill Patients - An Update. Journal of Critical Care , 38, 245–252.
Deck D.H. and Winston L.G., 2012. Antibiotik Beta-Laktam & Aktif Dinding & Membran Sel Lainnya, Dalam Pendit, B. U., ed. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 12 Vol. 2 . Buku Kedokteran EGC. Jakarta., p. 900.
Estiningsih D., Puspitasari I. and Nuryastuti T., 2016. Identifikasi Infeksi Multidrug-Resistant Organisms (MDRO) pada Pasien yang Dirawat di Bangsal Neonatal Intensive Care Unit (NICU) Rumah Sakit. Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi , 6 (3), 243–248.
Eyler R.F. and Shvets K., 2019. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clinical Journal of the American Society of Nephrology , 14, 1080–1090.
Ferrer R., Martin-Loeches I., Phillips G., Osborn T.M., Townsend S., Dellinger R.P., Artigas A., Schorr C. and Levy M.M., 2014. Empiric Antibiotic Treatment Reduces Mortality in Severe Sepsis and Septic Shock From The First Hour: Results From a Guideline-Based Performance Improvement Program. Critical Care Medicine , 42 (8), 1749–1755.
Halisanti  O.,  2017.  Hubungan  Antara  Sepsis  Neonatorum  dengan  Terjadinya  Ikterus Neonatorum  di  RSUD  Karanganyar. Skripsi. Fakultas  Kedokteran.  Universitas Muhammadiyah Surakarta. Surakarta.
Haryani  S.  and  Apriyanti  Y.F.,  2016.  Evaluasi  Terapi  Obat  pada  Pasien  Sepsis  Neonatal  di Ruang  Perinatologi  RSUP  Fatmawati  Januari–Februari  Tahun  2016. Journal  of Fatmawati Hospital .
Hidayati,  Arifin  H.  and  Raveinal,  2016.  Kajian  Penggunaan  Antibiotik  pada  Pasien  Sepsis dengan Gangguan Ginjal. Jurnal Sains Farmasi & Klinis , 2 (2), 129–137.
Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia,  2016. Konsensus  Diagnosis  dan  Tata  Laksana  Sepsis  pada Anak . Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta.
Kardana  I.M.,  2011.  Pola  Kuman  dan  Sensitifitas  Antibiotik  di  Ruang  Perinatologi. Sari Pediatri , 12 (6), 381–385.
Kepmenkes, 2017, Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.01.07/MENKES/342/2017  tentang  Pedoman  Nasional  Pelayanan  Kedokteran  Tata Laksana Sepsis , Jakarta.
Lueangarun  S.  and  Leelarasamee  A.,  2012.  Impact  of  Inappropriate  Empiric  Antimicrobial Therapy on Mortality of Septic Patients with Bacteremia: A Retrospective Study.
MacDougall  C.  and  Chambers  H.F.,  2011.  Aminoglycosides,  Dalam  Brunton,  L.  L.,  ed. Goodman  &  Gilman’s  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics  12 th Edition .  The McGraw-Hill Companies, Inc., San Diego. p. 1505.
Mentari R., 2019. Evaluasi Penggunaan Antibiotik pada Pasien Sepsis di Instalasi Rawat Inap RSUD  Pandan  Arang  Boyolali  Tahun  2018  dengan  metode  Gyssens. Skripsi .  Fakultas Farmasi. Universitas Setia Budi. Surakarta.
Najib K.S., Saki F., Hemmati F. and Inaloo S., 2013. Incidence, Risk Factors and Causes of Severe  Neonatal  Hyperbilirubinemia  in  South  of  Iran  (Fars  Province). Iranian  Red Crescent Medical Journal , 15 (3), 260–263.
Napolitano L.M., 2018. Sepsis 2018: Definitions and Guideline Changes. Surgical Infections , 19 (2), 117–125.
Oppert  M.,  Engel  C.,  Brunkhorst  F.-M.,  Bogatsch  H.,  Reinhart  K.,  Frei  U.,  Eckardt  K.-U., Loeffler M. and John S., 2008. Acute Renal Failure in Patients with Severe Sepsis and Septic  Shock  -  A  Significant  Independent  Risk  Factor  for  Mortality:  Results  from  The German Prevalence Study. Nephrology Dialysis Transplantation , 23 (3), 904–909.
Oshima T., Kodama Y., Takahashi W., Hayashi Y., Iwase S., Kurita T., Saito D., Yamaji Y. and  Oda  S.,  2015.  Empiric  Antibiotic  Therapy  for  Severe  Sepsis  and  Septic  Shock, Surgical Infections , 20 (10), 1–7.
Rahmantika  F.,  Sari  I.P.  and  Wahyono  D.,  2016.  Identifikasi  Infeksi  Multidrug-Resistant Organisms (MDRO) pada Pasien yang Dirawat di Bangsal Pediatric Intensive Care Unit (PICU)  RSUP  dr.  Soeradji  Tirtonegoro  Klaten  Periode  Januari  2013-Desember  2015.
Thesis. Fakultas Farmasi. Universitas Gadjah Mada. Yogyakarta.
Rhodes  A.,  Evans  L.E.,  Alhazzani  W.,  Levy  M.M.,  Antonelli  M.,  Ferrer  R.,  Kumar  A., Sevransky J.E., Sprung C.L., Nunnally M.E., Rochwerg B., Rubenfeld G.D., Angus D.C., Annane  D.,  Beale  R.J.,  Bellinghan  G.J., et  al. ,  2017.  Surviving  Sepsis  Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Critical Care Medicine , 45 (3), 486–552.
Rukmana  R.W.,  2018.  Evaluasi  Rasionalitas  Penggunaan  Antibiotik  pada  Pasien  Sepsis  di Intensive  Care  Unit  (ICU)  RSUD  dr.  Moewardi  Surakarta  Tahun  2016-2017. Skripsi . Fakultas Farmasi. Universitas Muhammadiyah Surakarta. Surakarta.
Saraswati D.D., Pudjiadi A.H., Djer M.M., Supriyatno B., Syarif D.R. and Kurniati N., 2014. Faktor Risiko yang Berperan pada Mortalitas Sepsis. Sari Pediatri , 15 (5), 281–288.
Stanford  Antimicrobial  Safety  and  Sustainability  Program,  2017. Stanford  Health  Care Antimicrobial Dosing Reference Guide . Stanford Medicine. Stanford.
Tazami R.M., Mustarim and Syah S., 2013. Gambaran Faktor Risiko Ikterus Neonatorum pada Neonatus  di  Ruang  Perinatologi  RSUD  Raden  Mattaher  Jambi  Tahun  2013. Jambi Medical Journal , 1 (1).
Truven Health Analytics, 2014. Micromedex Neofax Essentials 2014 . Truven Health Analytics. Greenwood Village.
Turnidge J., 2003. Impact of Antibiotic Resistance on The Treatment of Sepsis. Scandinavian Journal of Infectious Diseases , 35, 677–682.
van Vught L.A., Scicluna B.P., Wiewel M.A., Hoogendijk A.J., Klouwenberg P.M.C.K., Ong D.S.Y.,  Cremer  O.L.,  Horn  J.,  Franitza  M.,  Toliat  M.R.,  Nürnberg  P.,  Bonten  M.M.J., Schultz M.J. and van der Poll T., 2017. Association of Gender With Outcome and Host Response in Critically Ill Sepsis Patients. Critical Care Medicine , 20 (30), 1–9.
Wardani  I.S.,  2017.  Tatalaksana  Sepsis  Berat  pada  Pasien  Lanjut  Usia. Jurnal  Kedokteran Unram , 7 (4), 33–39.
Yulianasari M., 2019. Evaluasi Penggunaan Antibiotik secara Kualitatif pada Pasien Sepsis di Instalasi Rawat Inap RSUD dr. Soediran Mangun Sumarso Wonogiri Tahun 2016-2018 dengan metode Gyssens. Skripsi. Fakultas Farmasi. Universitas Setia Budi. Surakarta.
Zarbock A., Gomez H. and Kellum J.A., 2014. Sepsis-Induced Acute Kidney Injury Revisited: Pathophysiology, Prevention and Future Therapies. Current Opinion in Critical Care , 20 (6), 588–595.