## Injeksi Botulinum untuk Tatalaksana Overactive Bladder
Daniel Mahendra Krisna, 1 Akhada Maulana 2
1 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta, 2 Departemen Urologi, Universitas Mataram, Mataram, Indonesia

## ABSTRAK
Overactive bladder (OAB) adalah kelainan yang berkaitan dengan gangguan berkemih, baik disertai inkontinensia maupun tidak, dibuktikan dengan  tidak  adanya  infeksi  atau  kelainan  patologis  yang  mendasari.  OAB  dapat  mengenai  semua  usia  dan  sangat  mengganggu  kualitas hidup.  Tatalaksana  OAB  meliputi  terapi  perilaku  dan  medikamentosa  sebagai  lini  pertama,  tetapi  ketidakpatuhan  dan  efek  samping  sering menyebabkan kegagalan. Injeksi botulinum menghambat pelepasan neurotransmiter, sehingga dapat menurunkan kontraksi otot polos, dan dapat dipertimbangkan sebagai tatalaksana lini pertama.
Kata kunci Injeksi BonT, overactive bladder , tatalaksana

## ABSTRACT
Overactive bladder (OAB) is a urinary urgency, with or without urinary incontinence, without proven infection or other obvious pathology. OAB affects  uality of life. The first-line treatment consists of combination of behavioural therapy and drugs, but failure is high due to side effects and noncompliance. Botulinum injection is an optional therapy that should be considered as a first line therapy. Its mechanism is to inhibit neurotransmitter release to reduce smooth muscle contractility. Daniel Mahendra Krisna, Akhada Maulana . Botulinum Injection for Overactive Bladder Management
Keywords: BonT injection, overactive bladder, treatment

## DEFINISI
Overactivity bladder (OAB)  atau  overaktivitas buli-buli menurut The International Continence Society (ICS)  adalah  ketidakmampuan  untuk menahan  kencing  segera  setelah  sensasi berkemih  muncul  ( urinary urgency ),  dengan atau  tanpa  ketidakmampuan  menahan keluarnya  kencing  atau  mengompol  setelah timbul sensasi ingin berkemih (inkontinensia), biasanya  disertai  peningkatan  frekuensi berkemih  pada  siang  hari  ( daytime )  ataupun malam  hari  ( nocturia ),  dan  dibuktikan  tidak ada  infeksi  atau  kelainan  patologis  yang mendasarinya. 1

## PATOFISIOLOGI 1,2
Saluran  kemih  bagian  bawah  memiliki  dua fungsi,  yaitu  fungsi  penampungan  dan fungsi  pengosongan  urin.  Mekanisme  ini membutuhkan kontrol neuroaksis yang sangat kompleks.  Sistem  persarafan  mekanisme  ini melibatkan  suprapontin  dan  fungsi  pontin, koneksi pons dan korda sakralis, serta koneksi
dengan  saraf  perifer,  menuju  organ  buli-buli dan  saluran  uretra.  Buli-buli  memiliki  banyak reseptor  muskarinik  seperti  M2,  M3,  dan reseptor beta 3 adrenergik yang dipengaruhi kolinergik  (parasimpatis)  untuk  berkontraksi dan  noradrenergik  (simpatis)  untuk  relaksasi. Pada saluran uretra terdapat banyak reseptor alfa  1A/D  adrenergik  dan  reseptor  nikotinik (somatis)  yang  dipengaruhi  noradrenergik (simpatis)  untuk  berkontraksi  dan  kolinergik (somatis) untuk relaksasi.
Peran  saraf  perifer  sangat  krusial  dalam menghasilkan  proses  miksi.  Saraf  simpatis berasal  dari  segmen  spinal  torakolumbalis, melalui  saraf  hipogastrik,  berfungsi  untuk mempertahankan  penutupan  spinkter  uretra interna  selama  pengisian  kandung  kemih dan menghambat stimulasi parasimpatis dari kandung  kemih.  Saraf  parasimpatis  berperan melalui  saraf  splanknikus  pelvikus,  untuk memproduksi  kontraksi  otat-otot  detrusor dan  relaksasi  otot  polos  uretra,  sehingga
dapat  memfasilitasi  proses  miksi.  Persarafan eferen  parasimpatis  kandung  kemih  dan uretra  berasal  dari  kolum  interomedio-lateral S2 dan S4.
Meskipun berkemih merupakan fungsi sistem saraf otonom perifer dan terjadi refleks miksi karena  pengaruh sacral micturition centre , keadaan  ini  dipengaruhi  juga  oleh  impuls inhibisi  atau  eksitasi  dari  pusat  saraf  yang lebih  tinggi.  Pusat  regulasi  miksi  terdapat  di formasio  retikularis  pontin-mesensefalik  dan dipengaruhi  oleh  korteks  serebri,  ganglia basalis, nukleus talamikus, dan vermis anterior serebelum.
Dua pusat kontrol miksi terletak di pons, yaitu pontine micturition centre (PMC)  dan pontine storage centre. Periaquadectal grey (PA )  juga turut membantu PMC dalam proses pengisian kandung kemih.
PMC  memproyeksikan  serabut  desending
danielkrisna24@yahoo.com

## TINJAUAN PUSTAKA
spinalis  mengandung  glutamat  untuk mengaktivasi  nukleus  preganglionik  sakralis di  kandung  kemih,  selain  itu  PMC  juga memproyeksikan  serabut  ke  interneuron sakralis  yang  mengandung gamma-amino- butyric-acid ( ABA)  dan  glisin  sebagai neurotransmiter inhibitor untuk  menekan nukleus  motorik  sakralis  di  uretra  (nukleus Onuf).

## DIAGNOSIS
ejala  klinis  sering  berupa  gangguan berkemih, seperti urgency , inkontinensia, dan peningkatan  frekuensi  berkemih  pada  siang hari  ataupun  malam  hari.  Penderita  OAB cenderung  sering  berkemih,  namun  dengan volume  air  kemih  sedikit.  Harus  disingkirkan kemungkinan kelainan yang dapat mendasari gangguan  berkemih,  yaitu  infeksi,  kelainan saraf,  riwayat  kelainan  organ  seksual  pada wanita, riwayat pembedahan atau radioterapi, gangguan  pencernaan,  dan  obat-obatan. Pada  penderita  lanjut  usia  juga  perlu diperhatikan adanya riwayat glaukoma sudut tertutup  yang  tidak  terkontrol  (karena  obat- obatan  OAB  dapat  menginduksi  serangan akut), 3 gangguan kognitif, dan riwayat retensi urin pada laki-laki. 1
Pemeriksaan  fisik  terfokus  pada  pemeriksaan abdomen dan pelvis serta pemeriksaan saraf. Penentuan  gejala  atau  diagnosis  umumnya dapat  dengan  bantuan  kuesioner  tervalidasi. Urinalisis perlu untuk menyingkirkan kemungkinan infeksi saluran kemih, hematuria, dan  leukosituria.  Beberapa  pemeriksaan seperti  urodinamik,  sistokopi,  ultrasound ginjal  dan  buli-buli  dapat  dilakukan,  namun tidak direkomendasikan pada penderita tanpa komplikasi.

## Kuesioner
Kuesioner  seperti  diari  berkemih  ( voiding diary ) atau frequency volume chart (F C). Pada F C  frekuensi  didefinisikan  sebagai  jumlah berkemih  yang  tercatat  selama  bangun  atau beraktivitas  termasuk  berkemih  terakhir sebelum  tidur  dan  pertama  setelah  bangun tidur pagi hari. Beberapa kuesioner lain dapat digunakan  untuk  membantu  menegakkan diagnosis  OAB  seperti bladder sensation scale dan the patient perception of intensity of urgency scale (PPIUS). 1

## Urodinamik
Pemeriksaan urodinamik seringkali digunakan
sebagai  penunjang  penegakkan  diagnosis pada  kasus  inkontinensia.  pemeriksaan ini  dipercaya  dapat  membantu  dalam membuktikan diagnosis, memprediksi hasil  dari  terapi,  ataupun  sebagai  bahan pertimbangan  diskusi  dengan  pasien  pada saat  konsultasi. 4 Akurasi  urodinamik  yang baik  dalam  penegakkan  diagnosis  dapat juga  digunakan  untuk  menentukan  derajat dari  inkontinensia. 4 Pada guidelines yang dibuat  oleh European Association of Urology (EAU) menyarankan pemeriksaan urodinamik untuk  membantu  menegakkan  diagnosis dan  pemilihan  terapi  pada  kasus  urgensi inkontinensia. 4

## TATALAKSANA
Lini  pertama  adalah  terapi  perilaku  seperti
bladder training, bladder control strategies , dan pelvic floor muscle therapy . 1 Terapi perilaku  dapat  dikombinasikan  dengan medikamentosa.  Beberapa  obat  yang  dapat digunakan sebagai lini pertama dicantumkan di tabel. 1,4,5
Kegagalan  lebih  dari  2  golongan  obat  lini pertama dapat didefinisikan sebagai refractory OAB . Pengobatan lebih lanjut sesuai algoritma, salah satunya adalah terapi injeksi botulinum .

## BOTULINUM TOXIN (BONT) 1 Definisi
Botulinum neurotoxins (BoNT)  adalah  protein neurotoksin  yang  diproduksi  oleh  bakteri berspora  dan  anaerobik  neurotoksigenik Clostridium ( Clostridium botulinum, Clostridium
Gambar 1. Hubungan proses miksi dengan sistem saraf (Sumber   https //www.intechopen.com/books/computational-intelligence-in-electromyography-analysis-a- perspective-on-current-applications-and-future-challenges/sphincter-emg-for-diagnosing-multiple-system- atrophy-and-related-disorders)
butyrricum , Clostridium barati , dan Clostridium argentinensis ). 6
Terdapat 7 serotipe BoNT, namun yang sering digunakan  adalah  tipe  A.  Beberapa  jenis BoNT  yang  dikembangkan  oleh  perusahaan farmasi  dikenal  dengan onabotulinumtoxinA ( OnabotA ), abobotulinumtoxinA ( AbobotA ), dan incobotulinumtoxinA ( IncobotA ). 1

## Sejarah
BonT  sangat  selektif  terhadap  saraf  tepi, berpotensi  tinggi  menghambat  pelepasan neurotransmiter,  serta  difusinya  terbatas di  tempat  injeksi.  BoNT  untuk  tatalaksana potensial  tercetus  pada  sekitar  tahun  1970 oleh  Scott,  dkk.  yang  berhasil  mengobati strabismus  pada  monyet  dengan  BoNT, lalu  menginjeksi  BoNT  pada  otot  orbikularis manusia  dan  berhasil. 7 Obat  ini  diakui Food and Drug Administration (FDA)  pada  tahun 1989 untuk tatalaksana blefarospasmus. 3 Salah satu kemampuan unik toksin ini adalah tidak memiliki  reaksi  balik,  sehingga  aktivitasnya tidak akan berubah sampai terdegradasi total. 8
Terdapat beberapa jenis BoNT, namun BoNT/ A1  seringkali  dipakai.  BoNT/A1  menginduksi paralisis  setelah  2-3  hari  pasca-injeksi  dan mencapai  potensi  maksimum  dalam  1-2 minggu.  Efek  obat  ini  gradual  hilang  dalam 3-5 bulan. 8
Pada kasus urologi BoNT sering dipakai pada kasus dissinergia sphincter-detrusor , gangguan berkemih  karena  BPH,  dan  overaktivitas detrusor (baik neurogenik maupun idiopatik). 9 Neurogenik pada overaktivitas detrusor terjadi pada orang dengan gangguan atau lesi pada korda spinalis. 10

## Mekanisme Kerja
Mekanisme  kerja  BoNT  pada  kasus  urologi tidak  diketahui  pasti,  namun  diduga berhubungan  dengan  aksi  penghambatan yang kompleks pada reseptor, neuropeptida, dan  neurotransmiter  yang  berkaitan  dengan patofisiologi  overaktivitas  kandung  kemih. 7 BoNT  menyebabkan  paralisis  flasid  seperti pada botulism dengan  cara  menghambat pelepasan  neurotransmiter  terutama  pada ujung terminal saraf kolinergik perifer otot dan sistem  saraf  otonom.  BoNT  terdiri  dari  rantai besar  dan  kecil  yang  terikat  oleh  disulfida. Rantai  ini  yang  akan  berikatan  dengan synaptic vesicle protein 2 ( S 2.) masuk ke dalam
sitosol tepatnya pada celah protein SNARE lalu menghambat  pelepasan  neurotransmiter. 8 Di  sisi  lain,  BoNT  menurunkan  pelepasan glutamat, substansi P, dan kalsitonin dari saraf aferen  dan  neurotropin  dari  urothelium. 11
BoNT  juga  berasosiasi  dengan  penurunan reseptor  purinergik  P2 3  dan  reseptor capsaicin TRP 1, dua reseptor yang berkaitan dengan  peran  nosieptif  pada  serabut  saraf suburothelial. 11,12

## TINJAUAN PUSTAKA

## Hasil
Injeksi  BoNT  dengan  dosis  antara  100-300  U, dosis awal 100 U, diencerkan dalam 10-20 mL NacL  0,9%.  Pada  umumnya  dilakukan  injeksi sekitar  10-20  tempat  pada  buli-buli  dengan dosis 1 mL tiap injeksi. 1
Gambar 3. Contoh tempat injeksi BoNT 17

## Efektivitas
Beberapa  parameter  yang  sering  digunakan untuk  menilai  efektivitas  obat  pada  OAB adalah  frekuensi  kejadian  inkontinensia urin  per  hari,  frekuensi  miksi  per  hari,  serta kapasitas maksimum; sistometri dan post void residual (P R)  dinilai  dengan  menggunakan pemeriksaan  urodinamik. 13,14 Injeksi  BoNT menurunkan  frekuensi  kejadian  inkontinesia urin  per  hari  dan  frekuensi  miksi  per  hari dibandingkan  plasebo. 13,14 Chapple,  dkk. 15 membandingkan pemberian injeksi BoNT 100 U  dengan  plasebo  pada randomized control trial (RCT)  melaporkan  penurunan  signifikan frekuensi inkontinensia urin per hari ( p <0,001).
Penurunan  signifikan  juga  ditemukan  pada frekuensi  inkontinensia  urgensi  per  hari, frekuensi berkemih per hari, frekuensi urgensi per  hari,  dan  frekuensi  kejadian  nokturia  per hari  ( p <0,001). 15 Dosis  pemberian  dan  lokasi penyuntikan  turut  berpengaruh  terhadap hasil terapi. 14 Dosis kurang dari 50 U dilaporkan tidak sebaik dosis di atas 100 U (angka bebas kejadian  frekuensi  inkontinensia  50  U,  29,8%; 100 U, 37%; 150 U, 40,8%; 200 U, 50,9%; 300U,
57,1%). 14 Injeksi  pada  trigonum  buli  ataupun dasar  buli  hasilnya  lebih  baik  dibandingkan injeksi pada detrusor ataupun urothelial ( p = 0,0253). 16
Selain  itu,  pada  pemeriksaan  urodinamik injeksi  BoNT  ditemukan  meningkatkan kapasitas  maksimum  sistometri  dan  P R, terutama pada terapi minggu ke-12. 14,17 Injeksi
BoNT  juga  meningkatkan  tekanan  maksimal, volume  miksi  pertama,  serta  absennya kontraksi detrusor tidak terkontrol. 18,19

## Kualitas Hidup Penderita
OAB diketahui sangat mengganggu kualitas hidup penderitanya. 18,19 Injeksi
BoNT meningkatkan kualitas hidup penderita  OAB.  Chapple,  dkk. 15 melaporkan peningkatan  signifikan incontinence quality of life (I- OL)  dan King’s health questionnaire (KH )  dibandingkan  plasebo  ( p <000,1). Brubaker,  dkk. 21 melaporkan  peningkatan overactive bladder patient satisfaction with treatment questionnaire (OAB-PTS )  pada  2 minggu  terapi  BoNT  berbagai  dosis  (rerata peningkatan  -27,0  ke  -48,0; p <0,001)  dan stabil hingga injeksi minggu ke-36 ( p <0,05). 21 Patient global assesment (P A)  rerata  berada pada kategori  perbaikan  di minggu ke-12. 21 Fowler,  dkk. 17 melaporkan  peningkatan  skor I- OL  dan  KH   pada  injeksi  BoNT  dosis  di atas  100  U  dibandingkan  plasebo  ( p <0,05). Kualitas  hidup  berkorelasi  kuat  terhadap
keseharian  fungsi  buli-buli  pasien  (frekuensi berkemih,  frekuensi  inkontinensia,  dan frekuensi  nokturia)  ( p <0,001).  Kualitas  hidup penderita  dilaporkan  meningkat  rata-rata pada pemberian di minggu ke-12. 17,18

## Efek Samping
Tidak ada efek samping serius mengenai injeksi BoNT  di  buli-buli 9 yang  dapat  disebabkan karena  BoNT  memiliki  efek  terlokalisir.  Risiko difusi  lokal  atau  bocor  ke  sirkulasi  sistemik dipengaruhi  berbagai  faktor  seperti  volume dan  kecepatan  injeksi,  dosis,  dan  tempat injeksi. Efek paralisis di luar otot target biasanya karena  adanya  difus  lokal  dan  terbatas  ke otot  sekeliling  tempat  injeksi.  Chapple,  dkk. 15 melaporkan  efek  samping  pada  minggu  ke- 12,  paling  sering  infeksi  saluran  kemih  tanpa komplikasi.  Kuo,  dkk. 16 melaporkan  pada  217 pasien dengan OAB didapatkan 52,1% subjek mengalami  efek  samping.  Efek  samping yang  sering  terjadi  adalah  P R,  kesulitan memulai  berkemih,  infeksi  saluran  kemih, retensi  urin  akut,  hematuria,  dan  kelemahan
Tabel. Obat lini pertama OAB 1 Golongan Nama obat Tingkatan Rekomendasi Antimuskarinik Darifenacin C Fesoterodine A Imidafenacin A Solifenacin A Tolterodine A Trospium A Drugs with Mixed Action Oxybutinin A Propiverine A Flavoxate D Aktivitas pada Kanal Membran Antagonis kalsium D Aktivator kanal potasium D Anti-depresan Imipramine C Duloxetine C Alfa Bloker Alfuzosin C Doxazosin C Prazosin C Tamsulosin C Solodosin C Naftopidil C Terazosin C Agonis Beta Adrenergik Terbutaline C Salbutamol C Mirabegron B Fosfodiesterase 5 Inhibitor Sildenafil B Vardenafil B Siklooksigenase Inhibitor Indometasin C Flurbiprofen C Toksin Botulinum A Capsaicin C Hormon Estrogen C
Desmopressin A 1cc each TRIGONE
umum, berurutan dari paling sering ke jarang. Beberapa  faktor  risiko  efek  samping  adalah usia,  jenis  kelamin,  komorbiditas,  jenis  OAB, dosis  injeksi  BoNT,  dan  kadar  P R  awal. 16 Tempat injeksi juga turut berpengaruh; 16 letak injeksi  pada  dasar  buli-buli  atau  trigonum buli secara signifikan menurunkan risiko efek samping  dibandingkan  pada  detrusor  atau urothelial. 16 Efek  samping  lain  yang  pernah dilaporkan adalah nyeri buli-buli. 1,14
Biaya ral n, dkk. 20 di Swedia menyimpulkan bahwa injeksi  BoNT  sangat cost-effective dari  segi aplikasi klinisnya. Tidak tersedianya akses atau fasilitas, lamanya terapi, dan sistem reimburse menjadi limitasi penelitian tersebut. 20

## SIMPULAN
OAB  merupakan  kelainan  yang  sangat mengganggu  kualitas  hidup  penderitanya.
Berbagai  macam  terapi  telah  diteliti  untuk mengatasi kelainan ini, namun masih memiliki banyak  efek  samping  dan  cenderung mudah  untuk  refrakter.  Injeksi  BoNT  dapat dikembangkan  untuk  menjadi  tatalaksana lini  pertama  karena  terbukti  efektif  dengan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan terapi lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Drake MJ. Overactive bladder In   ein AJ, Kavoussi L, Partin A , Peters CA, editors. Campbell- alsh urology. 11 th ed. Philadelphia  Elsevier. 2016 .p. 1796-805
2.  Sakakibara R, Tateno F, Nagao T,  amamoto T, Uchiyama T,  amanishi T, et al. Bladder function of patients with Parkinson s disease. Int J Urol. 2014;21(7) 638-46.
3.  Sekeroglu MA, Hekimoglu E, Petricli IS, Tasci  , Dolen I, Arslan U. The effect of oral solifenacin succinate treatment on intraocular pressure  glaucoma paradox during overactive bladder treatment. Int Urogynecol J. 2014;25(11) 1479-82.
4.  Burkhard  FC,  Lucas  M ,  Berghmans  LC,  Bosch  JLHR,  Cruz  F,  Lemack  E,  et  al.  EAU  uidelines  on   Urinary  incontinence  in  adults.  EAU  uidelines  on  Urinary Incontinence 2016. ISBN 978-90-79754-98-4
5. ormley E, Lightner D, Burgio K, Chai T, Clemens J, Culkin D, et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults  AUA/SUFU guideline. J Urol. 2012;188(6) 2455-63.
6.  Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi  T, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin a has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology. 2004;64 871 5, discussion 875.
7.  Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophthalmology 1980;87 1044 9.
8.  Rossetto O, Pirazzini M, Montecucco C. Botulinum neurotoxins   enetic, structural and mechanistic insights. Nat Rev Microbiol. 2014;12 535 49.
9.  Eldred-Evans D, Dasgupta P. Use of botulinum toxin for voiding dysfunction. Transl Androl Urol. 2017;6(2) 234-51.
10.  Kn pfer S, Schneider S, Averhoff M, Naumann C, Deuschl  , J nemann K, et al. Preserved micturition after intradetrusor onabotulinumtoxinA injection for treatment of neurogenic bladder dysfunction in Parkinson s disease. BMC Urol. 2016;16(1).
11.  Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, Montecucco C. Botulinum neurotoxins  Biology, pharmacology, and toxicology. Pharmacol Rev. 2017;69(2) 200-35.
12.  Jiang  , Liao C, Tang D, Kuo H. Efficacy and safety of intravesical OnabotulinumtoxinA injection on elderly patients with chronic central nervous system lesions and overactive bladder. PLoS ONE. 2014;9(8) e105989.
13.  Cui  ,  hou  ,  ong H,  an H,  hang  . The efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in treating idiopathic OAB  A systematic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn. 2015;34(5) 413-9.
14.  Cui  ,  ang  L,  Liu  L,  eng  F,  Niu  J,  i  L,  et  al.  Botulinum  toxin-A  injections  for  idiopathic  overactive  bladder   A  systematic  review  and  meta-analysis.  Urol Int. 2013;91(4) 429-38.
15.  Chapple  C,  Sievert  KD,  MacDiarmid  S,  Khullar  ,  Radziszewski  P,  Nardo  C,  et  al.  OnabotulinumtoxinA  100  U  significantly  improves  all  idiopathic  overactive bladder  symptoms  and  uality  of  life  in  patients  with  overactive  bladder  and  urinary  incontinence   A  randomised,  double-blind,  placebo-controlled  trial.  Eur Urol. 2013;64(2) 249-56.
16.  Kuo HC, Liao CH, Chung SD. Adverse events of intravesical botulinum toxin a injections for idiopathic detrusor overactivity  Risk factors and influence on treatment outcome. Eur Urol. 2010;58(6) 919-26.
17.  Fowler CJ, Auerbach S,  insberg D, Hale D, Radziszewski P, Rechberger T, et al  OnabotulinumtoxinA improves health-related  uality of life in patients with urinary incontinence due to idiopathic overactive bladder  A 36- week, double-blind, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial. Eur Urol. 2012;62 148 57.
18.  Denys P, Le Normand L,  hout I, Costa P, Chartier-Kastler E,  rise P, et al. Efficacy and safety of low doses of onabotulinumtoxinA for the treatment of refractory idiopathic overactive bladder  A multicentre, doubleblind, randomised, placebo-controlled doseranging study. Eur Urol. 2012;61 520 9
19.  Kulaksizoglu H, Parman  . Use of botulinim toxin-A for the treatment of overactive bladder symptoms in patients with Parkinsons s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(8) 531-4.
20.  ral n K, Elm r C, Brostr m E, Althin R, Malmberg L. Clinical practice of BOTO  treatment for overactive bladder syndrome in Sweden  An assessment of resource use and external validity. Scand J Urol. 2017;5 1-5.
21.  Brubaker L,  ousse A, Sand P, Thompson C, Patel  ,  hou J, et al. Treatment satisfaction and goal attainment with onabotulinumtoxinA in patients with incontinence due to idiopathic OAB. Int Urogynecol J. 2012;23(8) 1017-25.
22.  Amb hl D, Bedretdinova DA, Farag F, Lombardo R, Schneider MP. Urinary incontinence. EAU  uidelines  Internet . 2017  cited 2017 Oct 18 . Available from  https // uroweb.org/guideline/urinary-incontinence/