## RESEARCH ARTICLE

## Journal of Islamic Pharmacy. Online ISSN: 2527-6123
Volume 8 (2) 2023; p89-95 DOI: 10.18860/jip.v8i2.24449

## Pembentukan dan Karakterisasi Fisika Kimia Ko-Kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin dengan Metode Solvent Drop Grinding
Formation and Physical Chemical Characterization of Co-Crystals Piroxicam-Tartric Acid-Saccharin by Method Solvent Drop Grinding
Teguh Imanto 1 *, Hany Kartika Pertiwi², Erindyah Retno Wikantyasning 1
1Departemen Farmasetikan dan Teknologi Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Sukoharjo, Jawa Tengah, Indonesia 2Program Studi Sarjana Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Sukoharjo, Jawa Tengah, Indonesia
*E-mail: teguh.imanto@ums.ac.id

## ABSTRAK
Piroxicam merupakan obat turunan asam enolat (oksikam) sebagai antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Piroxicam digunakan untuk  mengurangi  atau  menghilangkan  resiko rheumatoid arthritis dan osteoarthritis .  Piroxicam  dikategorikan  sebagai  BCS ( Biopharmaceutical Classification System ) kelas II yaitu memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi. Tujuan dari penelitian ini ialah untuk meningkatkan kelarutan obat piroxicam yang telah termodifikasi ko-kristal pada uji kelarutan dan mengkarakterisasi sifat fisika kimia ko-kristal piroxicam meliputi uji Fourier Transform Infra Red (FTIR), uji Differential Scanning Calorimetry (DSC), uji X-Ray Diffraction (XRD), uji sifat alir, dan uji kerapatan mampat. Pembentukan ko-kristal menggunakan metode Solvent Drop Grinding dengan cara menggerus secara bersama-sama piroxicam, asam tartrat, sakarin selama 15 menit, kemudian ditambahkan sedikit pelarut metanol dan disimpan pada eksikator. Ko-kristal yang terbentuk diuji karakterisasi sifat fisika kimianya.  Hasil analisis menunjukkan ko-kristal piroxicam asam tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 dalam pelarut HCl 0,1 N memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan piroxicam murni dan ko-kristal piroxicam asam tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1. Hasil analisis ko-kristal formula 1 (1:1:1) pada uji FTIR menunjukkan panjang gelombang serapan gugus C=O karboksilat yaitu 1736,73 cm -1 , hasil uji XRD mengalami penurunan intensitas puncak difraksi pada sudut 8, 14, 17 dan 27 o yaitu 1431,23, 1081,58, 1726,28 dan 1228,92 cts. Hasil uji DSC mengalami penurunan titik leleh 163,90 o C dan penurunan energi entalpi 53,97J/g. Ko-kristal formula 1 memiliki rata-rata indeks kompresibilitas yaitu 10,8%, hasil uji kelarutan piroxicam dalam pelarut HCl 0,1 N yaitu 59,10 mg/mL.
Kata Kunci: Kelarutan, ko-kristal, piroxicam, solvent drop grinding

## ABSTRACT
Piroxicam is an enolic acid derivative (oxicam) as a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Piroxicam is used to reduce or eliminate the risk of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Piroxicam is categorized as BCS (Biopharmaceutical Classification System) class II, which has low solubility and high permeability. The purpose of this study was to increase the solubility of co- crystal modified piroxicam in the solubility test and to characterize the physical and chemical properties of piroxicam co-crystal including Fourier Transform Infra Red (FTIR), Differential Scanning Calorimetry (DSC) test, X-Ray test. Diffraction (XRD), flow properties  test  and  incompressible  density  test.  Formation  of  co-crystals  using  the  Solvent  Drop  Grinding  method  by  grinding together piroxicam, tartaric acid, saccharin for 15 minutes, then adding a little methanol solvent and stored in a desiccator. The co-crystals formed were tested for their physicochemical characterization. The results of the analysis showed that the co-crystal piroxicam tartaric acid-saccharin molar ratio of 1:1:1 in 0.1 N HCl solvent had a higher solubility than pure piroxicam and co- crystals of piroxicam tartaric acid-saccharin molar ratio of 2:1:1. The results of the co-crystal analysis of formula 1 (1:1:1) in the FTIR test showed the absorption wavelength of the C=O group was 1736.73 cm -1 , the XRD test results experienced a decrease in the intensity of the diffraction peaks at angles of 8, 14, 17 and 27 o namely 1431.23, 1081.58, 1726.28 and 1228.92 cts. The results of the DSC test decreased the melting point of 163.90 o C and the enthalpy energy decreased by 53.97J/g. The average compressibility index test results were 10.8%, the average solubility test results for piroxicam in 0.1 N HCl solvent was 59.10 mg/mL.
Keywords: Co-crystal, piroxicam, solubility, solvent drop grinding
Submitted: December 3 rd 2023 | 1 st Revision: December 12 th 2023 |Accepted: December 20 th 2023  | Published: December 31 st 2023 89
©2023 Journal of Islamic Pharmacy http://ejournal.uin-malang.ac.id/index.php/index/index . This is Open Access article under the CC-BY-SA License (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/ ).

## Pendahuluan
Piroxicam  merupakan  yang  salah  satu  obat  turunan asam enolat (oksikam) yang digunakan sebagai antiinflamasi nonsteroid  (NSAID)  untuk  mengurangi  atau  menghilangkan resiko rheumatoid arthritis dan osteoarthritis [1].  Piroxicam membutuhkan  waktu  3-5  jam  untuk  mencapai  konsentrasi plasma  puncak  setelah  pemberian  peroral,  sehingga menyebabkan  ketersediaan  hayati  yang  kurang  optimal [2].  Piroxicam  dikategorikan  sebagai Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas II yaitu memiliki kelarutan rendah  dan  permeabilitas  tinggi  [3].  Kelarutan  merupakan sifat fisikokimia yang penting untuk memprediksi penyerapan obat  di  saluran  pencernaan  [4].  Kelarutan  yang  rendah  akan menyebabkan  bioavailabilitas  obat  yang  rendah  [5].  Bentuk ko-kristal  atau  rekristalisasi  diharapkan  dapat  meningkatkan kelarutan dari obat piroxicam. Rekristalisasi digunakan untuk memodifikasi  sifat  fisika  kimia  suatu  obat  yaitu  kelarutan, stabilitas, sifat alir, dan indeks kompresibilitas [6].
Ko-kristal  merupakan  proses  terbentuknya  kristal  yang terdiri  dari  dua  atau  lebih  senyawa  yang  berbeda  dan  saling berinteraksi  atau  terikat  melalui  ikatan  non  kovalen.  Ikatan non kovalen yang saling berinteraksi adalah ikatan hidrogen, ikatan  Van  Der  Waals,  dan  ikatan  ionik  [7].  Pemilihan koformer  menentukan  adanya  interaksi  yang  terjadi  pada gugus  fungsional  ko-kristal  yang  terbentuk  [8].  Koformer yang digunakan dalam penelitian ini adalah asam tartrat dan sakarin. Asam tartrat memiliki gugus fungsi asam karboksilat, sedangkan  sakarin  memiliki  gugus  fungsi  amida,  sehingga diharapkan  dapat  berikatan  dengan  gugus  fungsi  amida  dari piroxicam [9], [10]. Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah metode solvent drop grinding (SDG).
Metode  SDG  memiliki  keunggulan  yaitu  mudah, murah, waktunya lebih singkat untuk pembentukan ko-kristal, dan  menghasilkan  lebih  banyak  ko-kristal  [11].  Metode SDG  merupakan  metode  pembuatan  ko-kristal  dengan  cara menggerus  secara  bersama-sama  bahan  aktif  farmasi  dan koformer  dengan  penambahan  sedikit  pelarut  sebagai  katalis [12].  Tujuan  dari  penelitian  ini  ialah  untuk  meningkatkan kelarutan  obat  piroxicam  yang  telah  termodifikasi  ko-kristal pada  uji  kelarutan  dan  mengkarakterisasi  sifat  fisika  kimia ko-kristal piroxicam meliputi uji Fourier Transform Infra Red (FTIR), uji Differential Scanning Calorimetry (DSC), uji X-Ray Diffraction (XRD), uji sifat alir, dan uji kerapatan mampat. Penelitian ini diharapkan dapat menunjukkan peningkatan kelarutan  obat  piroxicam  yang  telah  termodifikasi  ko-kristal pada  uji  kelarutan  dan  mengkarakterisasi  sifat  fisika  kimia ko-kristal  piroxicam  meliputi  keberadaan  gugus  aktif  pada uji Fourier Transform Infra Red (FTIR), penurunan titik leleh dan energi entalpi pada uji Differential Scanning Calorimetry (DSC),  penurunan  intensitas  puncak  difraksi  pada  uji X-Ray Diffraction (XRD), peningkatan sifat alir pada uji sifat alir,  dan nilai indeks kompresibilitas pada uji kerapatan mampat.

## Bahan dan Metode
Alat dan Bahan Peralatan  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah neraca analitik (Ohaus), mortir, stemper, cawan perti, eksikator, lemari pengering, loyang, ayakan granul nomor 20, mikro pipet 100-1000  μm,  vial,  kertas  saring,  membran  filter  0,45  μm,
magnetik stirer, kompor listrik, pH meter (Ohaus Starter 3100), moisture analyzer , volumenometer (Dua Tapped Density), kuvet (Hemmet),  Spektrofotometer  Fourier  Transform  Infra  Red, Differential  Scanning  Calorimetry  (Mettler  Toledo  Star  SW 11), X-Ray Diffraction. Sedangkan bahan yang digunakan pada penelitian ini adalah bahan baku piroxicam (PT.Graha Farma), bahan baku pembanding piroxicam (BPOM Semarang), asam tartrat (Merck p.a), sakarin teknis (CV Agung Jaya), HCl 0,1 N (Smart-Lab), KH 2 PO 4 (analytical grade, E.Merck), NaOH 2 N (analytical grade, E.Merck), metanol (Merck p.a), dan akuades.

## Pembentukan Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat-
Sakarin dengan Metode Solvent Drop Grinding Ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin  dibuat  dua formula  dengan  perbandingan  molar  1:1:1  dan  2:1:1.  Ko- kristal  formula  1  dengan  perbandingan  molar  1:1:1  dibuat dengan  cara  menimbang    bahan  piroxicam  sebanyak  59,83 gram, asam tartrat 27,10 gram, dan sakarin 32,90 gram. Ko- kristal  formula  2  dengan  perbandingan  molar  2:1:1  dibuat dengan  cara  menimbang    bahan  piroxicam  sebanyak  79,84 gram, asam tartrat 18,10 gram, dan sakarin 22,10 gram. Ketiga bahan ko-kristal formula 1 digerus sedikit demi sedikit selama 15 menit dalam mortir dan ditambahkan 12 tetes metanol (0,32 mL)  menggunakan  pipet  ukur  1  mL  [13].  Ko-kristal  yang dihasilkan  dimasukkan  ke  dalam  cawan  petri  dan  disimpan pada eksikator. Ko-kristal formula 2 dibuat dengan perlakuan yang sama seperti ko-kristal formula 1. Tabel 1 memuat bobot penimbangan bahan dan volume pelarut pada masing-masing formula. Perhitungan jumlah bahan yang dibutuhkan dihitung dengan  mengalikan  masing-masing  bobot  molekul  bahan dengan perbandingan molar dari setiap formula.
Tabel 1. Formula ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin dengan perbandingan molar 1:1:1 dan 2:1:1
Perband- ingan Molar Piroxicam (gram) Asam Tar- trat (gram) Sakarin (gram) Metanol (mL) Formula 1 (1:1:1) 59,83 27,10 32,90 0,32 Formula 2 (2:1:1) 79,84 18,10 22,10 0,32
Ko-kristal yang diperoleh dipindahkan ke dalam wadah loyang, kemudian dikeringkan dalam lemari pengering selama 1 jam pada suhu 40 o C. Hasil pengeringan berupa serbuk padat. Kemudian  serbuk  ko-kristal  tersebut  diayak  menggunakan ayakan  granul  nomor  20.  Serbuk  halus  ko-kristal  yang dihasilkan diuji kadar air menggunakan moisture analyzer .
Karakterisasi Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin dengan Analisis Fourier Transform Infra Red (FTIR) Fourier  Transform  Infra  Red (FTIR)  digunakan  untuk menganalisis  gugus  fungsi  suatu  senyawa.  Sebanyak  1  mg piroxicam  murni  diletakkan  di  antara  interferometer  dan detektor.  Setelah  itu  sampel  didispersikan  dalam  pelet  KBr dan  dipindai  menggunakan  spektrometri  inframerah  dengan bilangan  gelombang  450-4000  cm-1  [14].  Analisis  ini  akan menghasilkan  spektrum  yang  menggambarkan  adanya  gugus fungsional  pada  sampel.  Ko-kristal  formula  1  dan  ko-kristal formula  2  diuji  FTIR  dengan  perlakuan  yang  sama  seperti piroxicam murni.
Journal of Islamic Pharmacy. Online ISSN: 2527-6123

## Karakterisasi Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin dengan Analisis Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Differential  Scanning  Calorimetry (DSC)  digunakan untuk mengetahui titik leleh suatu sampel dengan menghasilkan puncak  endotermik  atau  eksotermik  [15]. Analisis  termal  uji DSC menggunakan kecepatan pemanasan 20 o C/menit dengan temperatur 20-300 o C, sehingga menunjukkan pergeseran suhu pada puncak endotermik sampel [16].
Karakterisasi Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin dengan Analisis X-Ray Diffraction (XRD)
X-Ray  Diffraction (XRD)  digunakan  untuk  mengetahui intensitas  puncak  difraksi  suatu  sampel.  Sampel  sebanyak  1 mg dimasukkan ke dalam tube kapiler, kemudian diputar dalam difraktormeter dan disinari dengan radiasi Cu Kα. Pola difraksi diambil dengan pemindaian kontinu pada kecepatan 3°/menit dengan sudut 2ϴ dan suhu 5 o C hingga 50 o C [15].
Uji Kelarutan Piroxicam Murni dan Ko-kristal Piroxicam- Asam Tartrat-Sakarin

## 1. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Piroxicam
Penentuan  panjang  gelombang  maksimum  piroxicam dilakukan dengan menggunakan tiga pelarut yaitu HCl 0,1 N, akuades, dan dapar fosfat pH 7,5. Hasil pengukuran panjang gelombang  maksimum  piroxicam  dalam  pelarut  HCl  0,1  N pada  konsentrasi  48  µg/ml  menghasilkan  λ  maks  =  345  nm. Hasil  pengukuran  panjang  gelombang  maksimum  piroxicam dalam pelarut akuades pada konsentrasi 20 µg/ml menghasilkan λ  maks  =  354  nm.  Hasil  pengukuran  panjang  gelombang maksimum piroxicam dalam pelarut dapar fosfat pH 7,5 pada konsentrasi 14 µg/ml menghasilkan λ maks = 353 nm.

## 2.  Pembuatan  Kurva  Baku  Piroxicam  dengan  Pelarut HCl 0,1 N
Larutan  kurva  baku  dibuat  menggunakan  lima  seri konsentrasi yaitu 24, 32, 40, 48, dan 56 ppm. Larutan kurva baku tersebut, ditambahkan pelarut HCl 0,1 N dalam labu takar 5 mL, kemudian  diukur  serapannya  menggunakan  spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 345 nm. Persamaan regresi linier  dibuat  dengan  memasukkan  data  konsentrasi  (x)  dan absorbansi (y), sehingga diperoleh persamaan kurva baku y = 0,0125x + 0,0759 dengan nilai r = 0,9951.

## 3.  Pembuatan  Kurva  Baku  Piroxicam  dengan  Pelarut Akuades
Larutan  kurva  baku  dibuat  menggunakan  lima  seri konsentrasi yaitu 8, 12, 16, 20, dan 24 ppm. Larutan kurva baku tersebut ditambahkan pelarut akuades dalam labu takar 5 mL, kemudian  diukur  serapannya  menggunakan  spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 354 nm. Persamaan regresi linier  dibuat  dengan  memasukkan  data  konsentrasi  (x)  dan absorbansi (y), sehingga diperoleh persamaan kurva baku y = 0,026x + 0,023 dengan nilai r = 0,992.

## 4.  Pembuatan  Kurva  Baku  Piroxicam  dengan  Pelarut Dapar Fosfat pH 7,5
Larutan  kurva  baku  dibuat  menggunakan  lima  seri konsentrasi  yaitu  2,  6,  10,  14,  dan  18  ppm.  Larutan  kurva baku tersebut, ditambahkan dengan dapar fosfat pH 7,5 dalam labu takar 5 mL, kemudian diukur serapannya menggunakan spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang  gelombang  353 nm.  Persamaan  regresi  linier  dibuat  dengan  memasukkan
data  konsentrasi  (x)  dan  absorbansi  (y),  sehingga  diperoleh persamaan kurva baku y = 0,0283x + 0,2414 dengan nilai r = 0,9981.
5.  Uji  Kelarutan  Ko-kristal  Piroxicam-Asam  Tartrat- Sakarin Uji  kelarutan  dilakukan  terhadap  ko-kristal  piroxicam- asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar  1:1:1,  2:1:1, piroxicam  murni  menggunakan  pelarut  HCl  0,1  N,  akuades, dan dapar fosfat pH 7,5. Piroxicam murni ditimbang 20 mg, sedangkan  ko-kristal  formula  1  dan  2  ditimbang  dengan kesetaraan  20  mg  piroxicam  murni.  Ko-kristal  formula  1 ditimbang sebanyak 40,11 mg, ko-kristal formula 2 sebanyak 30,06 mg. Piroxicam murni 20 mg dimasukkan ke dalam vial, kemudian ditambahkan masing-masing media pelarut 10 mL, lalu  kelereng  dimasukkan  ke  dalam  vial  untuk  membantu pengadukan. Sampel dalam vial dihomogenkan menggunakan sonikasi,  kemudian  vial  tersebut  dimasukkan  ke  dalam  alat shaking water bath pada suhu 25 o C dengan kecepatan 100 rpm selama 72 jam [15]. Larutan ko-kristal formula 1 dan formula 2 dibuat dengan perlakuan yang sama seperti piroxicam murni. Larutan  sampel  diambil  5  mL,  lalu  disaring  menggunakan membran filter. Larutan sampel dalam pelarut HCl 0,1 N yang telah disaring diambil 2 mL, sedangkan larutan sampel dalam pelarut akuades dan dapar fosfat pH 7,5 diambil 1 mL. Larutan tersebut ditambahkan masing-masing pelarut dalam labu takar 5 mL dan diukur serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis pada  masing-masing  panjang  gelombang.  Uji  kelarutan  ko- kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin  dengan  perbandingan molar  1:1:1,  2:1:1  dan  piroxicam  murni  dilakukan  replikasi tiga kali.
6.  Uji  Sifat  Alir  Ko-kristal  Piroxicam-Asam  Tartrat- Sakarin Sebanyak  100  gram  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat- sakarin dengan perbandingan molar 1:1:1 dimasukkan ke dalam corong yang ujung bawahnya ditutup. Penutup bawah corong dibuka sekaligus dihitung waktu alir ko-kristal menggunakan stopwatch [17].  Ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin dengan perbandingan 2:1:1 dan piroxicam murni diuji sifat alir dengan perlakuan yang sama seperti ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin dengan perbandingan molar 1:1:1.

## 7.  Uji  Kerapatan  Mampat  Ko-kristal  Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin
Sebanyak  100  gram  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat- sakarin  perbandingan  molar  1:1:1  dimasukkan  ke  dalam gelas  ukur  250  mL,  dicatat  volume  sebelum  pengetukan sebagai  V o .  Ko-kristal  diketuk  sebanyak  10,  500,  dan  1250 kali  menggunakan  volumenometer Dua  Tapped  Density [17].  Volume  pengetukan  terakhir  atau  volume  pengetukan ke-1250  dicatat  sebagai V f .  Uji  kerapatan  mampat  ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar  1:1:1, 2:1:1 dan piroxicam murni dilakukan replikasi tiga kali. Hasil uji  kerapatan  mampat  dapat  dihitung  dengan  nilai  indeks kompresibilitas.  Rumus  perhitungan  indeks  kompresibilitas menggunakan persamaan berikut.
: V o = Volume awal sebelum pengetukan (mL) V f = Volume setelah pengetukan akhir (mL)

## Hasil dan Pembahasan
Hasil Pembentukan Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat- Sakarin Ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin  perbandingan molar  1:1:1,  2:1:1  yang  dihasilkan  berupa  serbuk  ko- kristal  kering,  berwarna  putih  tulang  dan  hablur.  Ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  dengan  perbandingan  molar 1:1:1  mempunyai  kadar  air  1,45%  sedangkan  ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  dengan  perbandingan  molar 2:1:1 mempunyai kadar air 0,91%.
Hasil Uji Fourier Transform Infra Red (FTIR) Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin
Fourier  transform  infrared (FTIR)  digunakan  untuk mengetahui  keberadaan  gugus  aktif  suatu  senyawa  berupa frekuensi vibrasi [18]. Gambar 1 menunjukkan hasil Fourier transform  infrared piroxicam  murni  yang  ditunjukkan  pada spektrum  (A),  asam  tartrat  pada  spektrum  (B),  sakarin  pada spektrum  (C),  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin perbandingan  molar  1:1:1  pada  spektrum  (D),  dan  ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1 pada spektrum (E).
Gambar 1. Hasil  spektrum  FTIR  dari  piroxicam  murni  (A), asam  tartrat  (B),  sakarin  (C),  ko-kristal  piroxicam-asam tartrat-sakarin  perbandingan  molar  1:1:1  (D),  dan  ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1 (E)
Hasil  FTIR  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin pada Tabel 2 menunjukkan adanya suatu ikatan antara gugus piroxicam dengan gugus asam tartrat. Hal ini ditunjukkan oleh adanya  gugus  O-H  pada  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat- sakarin  perbandingan  molar  1:1:1  yang  memiliki  panjang gelombang serapan 3337,55 cm -1 dan gugus C=O karboksilat dengan  panjang  gelombang  serapan  yaitu  1736,73  cm -1 . Berdasarkan penelitian Mudjahid (2018) hasil FTIR ko-kristal
ketoprofen yang menggunakan koformer asam tartrat memiliki gugus  C=O  karboksilat  dengan  panjang  gelombang  serapan 1697,36 cm -1 [19].
Tabel 2. Hasil spektrum FTIR ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan 1:1:1 dan 2:1:1 Gugus Fungsi Piroxi- cam murni Asam Tartrat Sakar- in Ko-kristal
(cm -1 ) (cm -1 ) (cm -1 ) 1:1:1 2:1:1 N-H stretch - ing - 3499,96 - - O-H 3337,51 3400,66 3329,65 - 3337,55 3337,45 C=O Kar - boksilat - 1714,49 - 1736,73 1735,13 C=O Keton 1628,99 - 1627,48 1628,93 1628,83 N-H bending 1525,51 - - 1525,76 1525,41 C 5 H 5 N (Piridin) 1298,07 - - 1298,21 1298,02
Hasil  Uji  Differential  Scanning  Calorimetry  (DSC)  Ko- kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin Differential  Scanning  Calorimetry (DSC)  digunakan untuk mengetahui titik leleh suatu sampel dengan menghasilkan puncak  endotermik  atau  eksotermik  [15].  Hasil  puncak endotermik  atau  eksotermik  menunjukkan  adanya  perubahan struktur kristal obat. Gambar 2 menunjukkan termogram hasil DSC  piroxicam  murni  (hitam),  ko-kristal  piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 (biru) dan ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar  2:1:1 (merah).
Gambar 2. Termogram  hasil  DSC  ko-kristal  piroxicam- asam tartrat-sakarin perbandingan 1:1:1 dan 2:1:1. Piroxicam murni  (hitam),  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 (biru) dan ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1 (hijau)
Hasil  DSC  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin pada Gambar 2 menunjukkan  puncak  endotermik  dari piroxicam  murni,  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin perbandingan  molar  1:1:1  dan  ko-kristal  piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1. Hasil uji DSC pada tabel  3  menunjukkan  piroxicam  murni  memiliki  titik  leleh sebesar  202,03 o C,  ko-kristal  formula  1  sebesar  163,90 o C
dan  ko-kristal  formula  2  sebesar  188,18 o C.  Ko-kristal  yang terbentuk,  memiliki  titik  leleh  dan  energi  entalpi  yang lebih  rendah  dibandingkan  piroxicam  murni.  Hasil  uji  DSC piroxicam  murni  memiliki  energi  entalpi  sebesar  101,60 J/g.  Ko-kristal  formula  1  memiliki  energi  entalpi  53,97  J/g, sedangkan ko-kristal formula 2 memiliki energi entalpi 81,50 J/g.  Berdasarkan  penelitian  Mudjahid  (2018)  hasil  ko-kristal ketoprofen-asam  tartrat  memiliki  titik  leleh  81,53 o C  lebih rendah dibandingkan ketoprofen murni yaitu 97,35 o C. Menurut Mudjahid (2018) penurunan titik leleh dan energi entalpi terjadi karena  perubahan  kristal.  Berdasarkan  hasil  DSC  ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  menunjukkan  penurunan  titik leleh  hasil  kokristalisasi  yang  mengkonfirmasi  terbentuknya fase kristalin baru [19].
Tabel 3. Hasil uji DSC ko-kristal piroxicam-asam tartrat- sakarin perbandingan 1:1:1 dan 2:1:1 Sampel Peak ( o C) ΔH (J/g) Piroxicam murni 202,03 101,60 Ko-kristal formula 1 (1:1:1) 163,90 53,97 Ko-kristal formula 2 (2:1:1) 188,18 81,50
Hasil Uji X-Ray Diffraction (XRD) Ko-kristal Piroxicam- Asam Tartrat-Sakarin
Uji  menggunakan X-Ray  Diffraction digunakan  untuk mengetahui  perubahan  simetri  struktur  ko-kristal  yang  dapat memunculkan pola difraksi baru [20]. Hal tersebut disebabkan karena adanya interaksi antar molekul pada ko-kristal, sehingga menghasilkan  perubahan  puncak  difraksi  pada  difraktogram [2]. Gambar 3 menunjukkan  hasil  difraktogram  piroxicam murni  berupa  puncak  difraksi  warna  merah,  ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar  1:1:1 berupa  puncak  difraksi  warna  biru  dan  ko-kristal  piroxicam- asam tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1 berupa puncak difraksi warna hijau.
Gambar 3. Difraktogram dari piroxicam murni (merah), ko- kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar 1:1:1  (biru)  dan  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin perbandingan molar 2:1:1 (hijau)
Hasil  difraktogram  piroxicam  murni  pada Gambar 3 menunjukkan puncak difraksi yang tajam dan khas pada sudut 2θ  (8,5144;  14,3970;  17,5863;  dan  27,2865).  Difraktogram
pada ko-kristal mempunyai tinggi puncak difraksi yang lebih rendah dibandingkan piroxicam murni. Tabel 4 menunjukkan sudut puncak difraksi dan tinggi puncak difraksi pada piroxicam murni, ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 (formula 1) dan ko-kristal piroxicam-asam tartrat- sakarin perbandingan molar 2:1:1 (formula 2).
Hasil  XRD  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin menunjukkan  penurunan  puncak  difraksi  pada  ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 dan 2:1:1  dibandingkan  piroxicam  murni. Tabel 4 menunjukkan ko-kristal  mengalami  penurunan  puncak  difraksi  yang signifikan pada sudut 8, 14, 17 dan 27°. Pada sudut 8°, tinggi puncak difraksi piroxicam murni yaitu 2922,69 cts, sedangkan ko-kristal 1 dan 2 memiliki puncak difraksi yang lebih rendah yaitu 1431,23 dan 2049,86 cts. Pada sudut 14°, puncak difraksi piroxicam murni yaitu 2710,26 cts, sedangkan ko-kristal 1 dan 2 memiliki puncak difraksi 1081,58 dan 1622,91 cts. Pada sudut 17°, piroxicam murni memiliki puncak difraksi 4003,41 lebih tinggi  dibandingkan  yang  lain,  sedangkan  ko-kristal  1  dan  2 memiliki puncak difraksi 1726,28 dan 2347,35 cts. Pada sudut 27°, puncak difraksi piroxicam murni 3135,38 cts, sedangkan ko-kristal 1 dan 2  memiliki puncak difraksi yang lebih rendah yaitu 1228,92 dan 1664,90 cts. Berdasarkan penelitian Varma et al. (2019) ko-kristal asam zoledronat dengan asam DL-tartrat perbandingan molar 1:1:1 memiliki puncak diftaksi 386,87 cts pada sudut 37 o . Hasil XRD ko-kristal piroxicam-asam tartrat- sakarin menunjukkan perubahan struktur kristal produk hasil kokristalisasi yang mengkonfirmasi terbentuknya fase kristalin baru.
Tabel 4. Hasil uji XRD ko-kristal piroxicam-asam tartrat- sakarin perbandingan 1:1:1 dan 2:1:1
Pos. [°2Th.] Piroxi- cam Murni Height [cts] Piroxi- cam Murni Pos. [°2Th.] Ko- kristal Formu- la 1 Height [cts] Ko- kristal Formu- la 1 Pos. [°2Th.] Ko- kristal Formu- la 2 Height [cts] Ko- kristal Formu- la 2 8,5144 14,3970 17,5863 27,2865 2922,69 2710,26 4003,41 3135,38 8,5457 14,4521 17,6321 27,3589 1431,23 1081,58 1726,28 1228,92 8,5513 14,4323 17.6070 27.3250 2049,86 1622,91 2347,35 1664,90
Hasil Uji Kelarutan Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat- Sakarin Hasil  uji  kelarutan  ko-kristal  piroxicam  asam  tartrat- sakarin  perbandingan  molar  1:1:1  dalam  pelarut  HCl  0,1  N memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan piroxicam murni dalam pelarut akuades dan dapar fosfat pH 7,5. Piroxicam murni  setelah  dimodifikasi  menjadi  ko-kristal  mengalami reaksi ionisasi. Ko-kristal piroxicam asam tartrat-sakarin lebih bersifat tak terion pada media pelarut HCl 0,1 N [15].
Tabel 5. Hasil uji kelarutan ko-kristal piroxicam-asam tartrat- sakarin perbandingan 1:1:1 dan 2:1:1 Sampel Kelarutan Piroxicam (mg/mL) HCl 0,1 N Akuades Dapar Fos- fat  pH 7,5 Piroxicam murni 37,64 ± 2,60 32,88 ± 4,59 27,85 ± 1,38 Ko-kristal for - mula 1 (1:1:1) 59,10 ± 3,02 54,17 ± 2,31 23,93 ± 1,15 Ko-kristal for - mula 2 (2:1:1) 48,33 ± 1,46 43,27 ± 1,93 15,31 ± 0,37
Hasil  uji  kelarutan  ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat- sakarin pada Tabel 5 menunjukkan ko-kristal formula 1 dalam HCl 0,1 N memiliki kelarutan paling tinggi yaitu 59,10 mg/mL. Piroxicam murni, ko-kristal formula 1, dan ko-kristal formula 2 dalam pelarut akuades memiliki kelarutan sebesar 32,88; 54,17; dan 43,27 mg/mL. Piroxicam murni, ko-kristal formula 1 dan ko-kristal formula 2 dalam pelarut dapar fosfat pH 7,5 memiliki kelarutan yang lebih rendah yaitu 27,85; 23,93; dan 15,31 mg/ mL dibandingkan dalam pelarut HCl 0,1 N dan akuades. Hasil uji  anova  yang  membandingkan  kelarutan  piroxicam  dalam pelarut HCl 0,1 N dengan kelarutan piroxicam dalam pelarut akuades dan dapar fosfat pH 7,5 setelah terbentuk ko-kristal memiliki nilai F hitung > F critical yaitu 6,36 > 5,14 dan nilai P (0,03) < 0,05. Hal tersebut menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan antara kelarutan piroxicam murni dengan ko- kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin  dengan  perbandingan molar 1:1:1, 2:1:1 dalam pelarut HCl 0,1 N, akuades dan dapar fosfat pH 7,5.

## Hasil Uji Kerapatan Mampat Ko-kristal Piroxicam-Asam Tartrat-Sakarin
Kompresibilitas  adalah  kemampuan  serbuk  untuk menurunkan  volumenya  setelah  diberikan  tekanan.  Nilai indeks kompresibilitas yang kecil menunjukkan semakin baik sifat  alirnya,  sedangkan  nilai  indeks  kompresibilitas  yang besar  menunjukkan  sifat  alir  semakin  buruk  [21].  Indeks kompresibilitas  dapat  dipengaruhi  oleh  luas  permukaan, ukuran, bentuk dan kadar air [22]. Hasil uji kerapatan mampat ko-kristal  piroxicam-asam  tartrat-sakarin  pada Tabel 6 menunjukkan  volume  sebelum  pengetukan  (V o )  dan  volume setelah pengetukan terakhir (V 125 ). Ko-kristal piroxicam-asam tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 (formula 1) memiliki rata-rata nilai indeks kompresibilitas lebih tinggi yaitu 10,8% dibandingkan  piroxicam  murni  dan  formula  2.  Ko-kristal piroxicam-asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar  2:1:1 (formula  2)  memiliki  rata-rata  nilai  indeks  kompresibilitas yaitu  6,4%.  Piroxicam  murni  memiliki  rata-rata  nilai  indeks kompresibilitas  lebih  rendah  yaitu  5,6%  dibandingkan formula 1 dan formula 2. Nilai indeks kompresibilitas < 10% menunjukkan serbuk memiliki sifat alir yang sangat baik. Nilai indeks kompresibilitas antara 11-15% menunjukkan sifat alir yang baik [22].
Tabel 6. Hasil uji kerapatan mampat ko-kristal piroxicam- asam tartrat-sakarin perbandingan 1:1:1 dan 2:1:1
Sampel Rata-rata nilai indeks kompresibilitas (%) Piroxicam murni 5,6 ± 0,65 Formula 1 (1:1:1) 10,8 ± 0,33 Formula 2 (2:1:1) 6,4 ± 0,64

## Kesimpulan
Hasil penelitian menunjukkan ko-kristal piroxicam asam tartrat-sakarin  perbandingan  molar  1:1:1  (F1)  dalam  pelarut HCl 0,1 N memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan piroxicam murni dan ko-kristal piroxicam asam tartrat-sakarin perbandingan  molar  2:1:1  karena  adanya  perubahan  sifat kristalinitas. Peningkatan kelarutan pada ko-kristal piroxicam asam tartrat-sakarin perbandingan molar 1:1:1 ditandai dengan hasil  uji  XRD  yang  mengalami  penurunan  intensitas  puncak difraksi pada sudut 8, 14, 17 dan 27 o yaitu 1431,23; 1081,58; 1726,28; dan 1228,92 cts dan pada hasil uji DSC mengalami penurunan  titik  leleh  163,90 o C  dan  penurunan  energi  entalpi 53,97J/g. Kemampuan sifat alir yang rendah dari partikel ko- kristal  piroxicam  asam  tartrat-sakarin  perbandingan  molar 1:1:1 (F1) dapat diatasi dengan menggunakan metode granulasi basah pada saat proses pembuatan tablet.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis  mengucapkan  terimakasih  kepada  Universitas Muhammadiyah  Surakarta  yang  memberikan  pendanaan penelitian  melalui  Program  Penelitian  Individu  Dosen  (PID) tahun 2022.

## Referensi
[1]  Abdeen A, Aboubakr M, Elgazzar D, Abdo M, Abdelkader A,  Ibrahim  S,  Elkomy  A.  Rosuvastatin  attenuates piroxicam-mediated  gastric  ulceration  and  hepato-renal toxicity  in  rats.  Biomed.  Pharmacother.  2019;110:895- 905.
[2]  Panzade  P,  Shendarkar  G,  Shaikh  S,  Rathi  PB. Pharmaceutical  Cocrystal  of  Piroxicam:  Design, Formulation  and  Evaluation.  Adv  Pharm  Bull., 2017;7(3):399-408.
[3]  Kusuma  IY,  Prabandari  R.  Optimization  of  Piroxicam Tablet  Formula  Using  Excipients  Lactose,  Avicel  pH- 101,  and Amprotab  by  Simplex  Lattice  Design  Method. Pharmacon J Farm Indones. 2020;17(1):31–44.
[4]  Imanto  T,  Wikantyasning  ER,  Nurwaini  S,  Amalia  M, Sambudi  NS,  Harun  NY.  Preparation  and  Solid-State Characterization  of  Ketoprofen-Succinic  Acid-Saccharin co-Crystal  with  Improved  Solubility.  Int  J Appl  Pharm. 2024;16(1).
[5]  Abdullah A, Mutmainnah, Wikantyasning ER. Cocrystals of  Cefixime  with  Nicotinamide:  Improved  Solubility, Dissolution,  and  Permeability.  Indones  J  Pharm. 2022;33(3):394–400.
[6]  Hou X, Feng Y, Zhang P, Wei H, Dang L. Selective Crystal Growth  of  Theophylline-Saccharin  Cocrystal  on  Self- Assembled  Monolayer  from  Incongruent  System.  Cryst
Growth Des. 2015:1-29.
[7]  Savjani  JK.  Co-crystallization: An  approach  to  improve the  performance  characteristics  of  active  pharmaceutical ingredients. Asian J of Pharm. 2015:147-51.
[8]  Samanta R, Kanaujia S, Reddy CM. New co-crystal and salt form of sulfathiazole with carboxylic acid and amide. J Chem Sci. 2014;126(5):1363-7.
[9]  Chun  NH,  Lee  MJ,  Song  GH,  Chang  KY,  Kim  CS, Choi  GJ.  Combined  anti-solvent  and  cooling  method  of manufacturing  indomethacin-saccharin  (IMC-SAC)  co- crystal powders. J Cryst Growth. 2014;408:112-8.
[10] Varma  A,  Laxmi  P,  Pai  A,  Pai  G,  Vasantharaju  SG, Sathyanarayana  MB.  Designing  of  stable  co-crystals  of zoledronic  acid  using  suitable  coformers.  Chem  Pharm Bull; 2019;67(8):816-23.
[11] Setyawan D, Jovita RO, Iqbal M, Paramanandana A, Yusuf H,  Lestari  MLAD.  Co-crystalization  of  quercetin  and malonic acid using solvent-drop grinding method. Trop J Pharm Res. 2018;17(6):997-1002.
[12] Braga  D,  Maini  L,  Grepioni  F.  Mechanochemical preparation of co-crystals. Chem Soc Rev. 2013;42(18).
[13] Gozali  D,  Bahti  HH,  Soewandhi  SN.  Pembentukan Kokristal  Antara  Kalsium  Atorvastatin  dengan Isonikotinamid dan Karakterisasinya. Jurnal Sains Mater Indonesia. 2012.
[14] Octavia MD, Zaini E, Halim A. Karakterisasi Kompleks Inklusi  Simvastatin-β-Siklodekstrin  yang  Dibuat  dengan
Metoda  Kneading  Artikel  Penelitian.  Jurnal  Farmasi Indonesia. 2015.
[15] Hidayati  N,  Murrukmihadi  M.  Karakterisasi  Kompleks Inklusi  Ketoprofen-β-  Siklodekstrin  Dengan  Analisis FTIR Dan DSC. Cerata. 2018;9(1):1–7.
[16] Nursyamsu  I.  Pembentukan,  Karakterisasi,  dan  Uji Disolusi Kokristal Piroxicam Menggunakan Asam Tartrat sebagai Koformer. Skripsi. 2017.
[17] Balfas  RF,  Nanda  MD.  Uji  Waktu  Alir  Dan  Uji Kompresibilitas  Granul  Pati  Kentang  Dengan  Metode Granulasi Basah. Syntax Idea. 2019;01(5):58–63.
[18] Gracesella  C,  Sopyan  I.  Ko-Kristal  Di  Bidang  Farmasi: Review Jurnal. Farmaka. 2016;14(1):63–79.
[19] Mudjahid  M.  Pengaruh  Koformer  Asam  Suksinat  dan Asam  Tartrat  Terhadap  Karakteristik  Fisika-Kimia  Ko- Kristal Ketoprofen. J Chem Inf Model. 2018;01(01):1689– 99.
[20] Gao  H, Wei  J,  Jie  L,  Gazi  H,  Lei X,  Xiang  K, Teng  C. Synthesis  and  Characterization  of  a  New  Co-Crystal Explosive with High Energy and Good Sensitivity. J Energ Mater. 2017;35(4):490–8.
[21] Purba PO, Sari R, Fahrurroji A. Formulasi Sediaan Tablet Kunyah  Ekstrak  Etanol  Daun  Sambiloto  (Andrograpis paniculata Ness.). Pharmacy. 2014;pp. 1–17.
[22] Arulkumaran  KS,  Padmapreetha  J.  Enhancement  of Solubility of Ezetimibe by Liquisolid Technique. Int J of Pharm Chem and Analysis. 2014;1(1):14-38.