## Prabaningsih et al./Galenika Journal of Pharmacy
POTENSI EFEK HIPOGLIKEMIK KOMBINASI EKSTRAK ETANOL UMBI BAWANG HUTAN ( Eleutherine bulbosa ) DAN KULIT BATANG KAYU MANIS ( Cinnamomum burmanii ) PADA TIKUS ( Rattus norvegicus ) DIABETES YANG DIINDUKSI STREPTOZOTOSIN DAN TOLERANSI GLUKOSA
POTENTIAL HYPOGLYCEMIC EFFECTS OF ETHANOL EXTRACT COMBINATION OF ONION FOREST BULBS ( Eleutherine bulbosa ) AND BURMANI CORTEX ( Cinnamomum burmanii ) IN STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETIC AND GLUCOSE TOLERANT RATS ( Rattus norvegicus )
Devyayu Prabaningsih 1* , Yuliet 1 , Ririen Hardani 1
1 Jurusan Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Tadulako, Palu, Indonesia
Received 25 Desember 2015, Accepted 28 Februari 2016

## ABSTRAK
Telah  dilakukan  penelitian  mengenai  potensi  efek  hipoglikemik  kombinasi  ekstrak  etanol  umbi bawang  hutan (Eleutherine  bulbosa) dan  ekstrak  etanol  kulit  batang  kayu  manis (Cinnamomum  burmanii) pada  tikus  diabetes  yang  diinduksi  streptozotosin  dan  toleransi  glukosa.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  efek hipoglikemik dan menentukan dosis efektif  kombinasi ekstrak etanol umbi bawang hutan (EEBH)  dan  kulit  batang  kayu  manis  (EEKM).  Ekstrak  diperoleh  melalui  proses  maserasi  dengan  pelarut etanol 96%. Sejumlah 30 ekor tikus putih jantan dibagi menjadi 6 kelompok dan setiap kelompok terdiri dari 5  ekor.  Kelompok  pertama  (kontrol  negatif)  diberikan  Na  CMC;  kelompok  ke-dua  (kontrol  positif  1) diberikan  glibenklamid  0,45  mg/Kg  BB;  kelompok  ke-tiga  (kontrol  positif  2)  diberikan  akarbose  9  mg/Kg BB; sedangkan kelompok ke-4, ke-5, dan ke-6 secara berturut-turut diberikan kombinasi ekstrak etanol umbi bawang hutan dan kulit batang kayu manis sebesar (100+100), (50+50) dan (25+25) mg/kg BB. Digunakan 2 metode yaitu induksi STZ 40 mg/Kg BB secara intraperitoneal (i.p) kemudian diberi perlakuan selama 14 hari dan setelah tikus mengalami diabetes dilakukan uji toleransi glukosa dengan induksi sukrosa 150 mg/Kg BB  kemudian  diamati  pada  menit  ke-60,  90,  120,  150,  dan  180.  Data  hasil  perlakuan  dianalisis menggunakan ANOVA ( analysis of variance ) dengan taraf kepercayaan 95%. Hasil penelitian menunjukkan bahwa  kombinasi  ekstrak  etanol  umbi  bawang  hutan  dan  kulit  batang  kayu  manis  memiliki  potensi  efek hipoglikemik  pada  tikus  jantan  dengan  metode  induksi  streptozotosin  dan  toleransi  glukosa.  Kombinasi dosis paling efektif yaitu kombinasi dosis 50+50 mg/Kg BB.
Kata Kunci :hipoglikemik, kulit batang kayu manis, umbi bawang hutan, streptozotosin, toleransi glukosa

## ABSTRACT
Research  on  potential  hypoglycemic  effects  of  ethanol  extract  combination  of  onion  forest  bulbs ( Eleutherine  bulbosa )  and  burmani  cortex  ( Cinnamomum  burmanii )  in  streptozotocin  (STZ)-induced diabetic and glucose tolerant rats ( Rattus norvegicus ) has been conducted. This study aimed to determine the hypoglycemic  effect  and  the  effective  dose  of  ethanol  extract  combination  of  forest  onion  bulbs  and cinnamon  cortex.  Extract  was obtained  by  maceration  using  96%  ethanol.  A  number  of  30  male  rats  were divided  into  6  groups  and  each  group  consisted  of  5  rats.  The  first  group  (negative  control)  was  given Na.CMC;  the  second  group  (positive  control  1)  glibenclamide  0.45  mg/kgBW;  the  third  group  (positive control 2) acarbose 9 mg/kgBW; while the 4th, 5th, and 6th were successively given combination of ethanol extract of forest onion bulbs and cinnamon cortex at doses of 100+100, 50+50, and 25+25  mg/kgBW.Each rat  group was  intraperitoneally (ip)  induced with  STZ 40 mg/kgBW and then treated for 14 days, after the rats  developed  diabetic  condition,  glucose  tolerance  test  was  performed  with  the  induction  of  sucrose 150mg/kgBW  which  was  continued  with  observation  in  minute  60,  90,  120,  150,  and  180. Treatment  data were analyzed using ANOVA (analysis of variance) with 95% confidence interval. The results showed that ethanol extract combination of forest onion bulbs and cinnamon cortex had potential hypoglycemic effects in male rats of which the most effective combination dose was at a dose of 50 + 50 mg/kgBW.
Keywords: hypoglycemic, cinnamon cortex, forest onion bulbs, streptozotosin, glucose tolerance.
GALENIKA Journal of Pharmacy Vol. 2 (1) : 8 - 17
March 2016

## PENDAHULUAN
Diabetes  Melitus  (DM)  adalah  gangguan metabolisme yang ditandai dengan hiperglikemia  yang  berhubungan  dengan abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, dan  protein  yang  disebabkan  oleh  penurunan sekresi  insulin  atau  penurunan  sensitivitas insulin,  atau  keduanya  dan  menyebabkan komplikasi kronis mikrovaskuler dan neuropati (Yulinah, 2009).
Menurut  IDF  ( International  Diabetes Federation )  pada  tahun  2013,  382  juta  orang menderita  diabetes.  Jumlah  ini  diperkirakan akan  meningkat  menjadi592  juta  pada  tahun 2035  (Guariguata, et  al. ,  2014).  Berdasarkan Profil Kesehatan Indonesia, prevalensi diabetes  yang  terdiagnosis  dokter  atau  gejala, tertinggi  terdapat  di  Sulawesi  Tengah  (3,7%), Sulawesi  Utara  (3,6%),  Sulawesi  Selatan (3,4%)  dan  Nusa  Tenggara  Timur  (3,3%) (Anonim, 2013).
Obat  bahan  alam  yang  diperoleh  dari tanaman  obat  yang  digunakan  sebagai  terapi alternatif  pengobatan  DM  adalah  kayu  manis dan  bawang  hutan  (Khan et  al .,  2003).  Kayu manis  mengandung  bahan  aktif  sinamaldehid yang  berpotensi  sebagai  anti  diabetes  dimana pada    kadar  50  ppm  mampu  menghambat enzim  α-glukosidase  sebesar  93,29%,  dengan nilai  IC 50 sebesar  27,96  ppm.  Nilai  IC 50 merupakan  bilangan  yang  menunjukkan konsentrasi  ekstrak  (ppm)  yang  mampu menghambat  50%  aktivitas  enzim  α- glukosidase (Ngadiwiyana et al ., 2011).
Gabriella  A. et  al .,  (2014),  menyatakan bahwa  pemberian  ekstrak  etanol  kulit  batang kayu  manispada  tikus  putih  jantan  galur Wistar  yang  diinduksi  sukrosa  dengan  dosis 1,26g/200g BB, 2,52g/200g BB, dan
5,04g/200g  BB  semuanya  memiliki  efek menurunkan  kadar  glukosa  darah  pada  tikus jantan galur Wistar. Penelitian yang dilakukan oleh  Selly  H.,  (2013),  juga  menjelaskan bahwa seduhan bubuk kayu manis berpengaruh  sangat  nyata  terhadap  kadar glukosa darah mencit dengan dosis 0,73 mg/g BB.
Menurut  Leyama.,  (2011),    salah  satu tumbuhan  yang  memiliki  sifat  antidiabetes yakni  bawang  hutan  (umbi),  dengan  bahan aktif Eleutherinoside A.  Pada  penelitian sebelumnya  ekstrak  etanol  umbi  bawang hutan  memiliki  efek  hipoglikemik  yang efektif  pada  mencit  jantan  sebesar  39,11%
dengan  dosis  50  mg/Kg  BB  (Saleh,  2010). Sedangkan  pada  penelitian  Febrinda et  al ., (2014),  ekstrak  etanol  umbi  bawang  hutan dengan  dosis  100  mg  memberikan  efek penurunan  kadar  glukosa  darah  dibandingkan dengan  tikus  yang  tidak  diberi  perlakuan (tidak diberikan ekstrak).
Penggunaan kombinasi dua ekstrak dapat menimbulkan  efek  yang  sinergis  ataupun sebaliknya, salah satunya yaitu pada penelitian  uji  efek  kombinasi  ekstrak  etanol kulit  batang  kayu  manisdan  madu  terhadap penurunan  kadar  glukosa  darah  tikus  jantan. Hasil  kombinasi  ekstrak  etanol  kulit  batang kayu manis dosis 50; 100; 200 mg/Kg BB dan madu  0,75;  1,5;  3  mL/Kg  BB  mampu menurunkan  kadar  glukosa  darah.  Kombinasi ekstrak  etanol  kulit  batang  kayu  manis  dan madu  mampu  menurunkan  kadar  glukosa darah  secara  sinergis  dan  lebih  baik  jika dibandingkan dengan masing-masing kelompok  ekstrak  etanol  kulit  batang    kayu manis  50  mg/Kg  BB  dan  madu  0,75  mL/Kg BB  dengan  metode  uji  toleransi  glukosa (Yolin H., 2013).
Oleh karena itu, peneliti ingin mengetahui  efek  hipoglikemik    kombinasi ekstrak etanol umbi bawang hutan dan ekstrak etanol  kulit  batang  kayu  manis  terhadap penurunan  kadar  glukosa  darah  tikus  yang diinduksi streptozotosin.untuk melihat efektivitasnya,  pemberian  kombinasi  dapat berdampak  semakin  baik  dengan  berdaya secara  sinergis  yaitu  kedua  ekstrak  saling memperkuat  khasiatnya  atau  efek  semakin berkurang karena terjadi interaksi.

## BAHAN DAN METODE Bahan
Bahan  uji  yang  digunakan  dalam penetian  ini  yaitu  umbi  bawang  hutan,  kulit batang  kayu  manis,  glibenklamid  (PT.  Kimia Farma),  akarbose  (Eclid  100)  (PT.  Dexa Medika),  sukrosa,  NaCl  0,9%,  asam  sitrat, Natrium  sitrat,  Na  CMC,  akuades,  etanol 96%, etanol 70%, streptozotosin (P.T Nacalai),  serbuk  Mg,  asam  klorida,  FeCl 3 , eter, reagen Dragendorff, Wagner, Mayer, dan Lieberman Buchard.

## Hewan Uji
Hewan  uji  yang  digunakan  yaitu  tikus putih  jantan  galur  wistar  yang  sehat  ( Rattus norvegicus L.), berumur 3 bulan dengan berat
badan  200  g  sebanyak  30  ekor  dan  dibagi  ke dalam  6  kelompok  perlakuan,  dengan  tiap kelompok terdiri atas 5 ekor. Tikus diadaptasikan  dalam  kandang  kurang  lebih selama  1  minggu  untuk  proses  aklimatisasi dan  dipuasakan  selama  16  jam  sebelum perlakuan, namun air minum tetap diberikan.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  murni  dengan  menggunakan rancangan  acak  lengkap  searah  untuk  metode induksi STZ dan rancangan acak lengkap pola dua arah untuk metode toleransi glukosa.

## Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian  ini  dilaksanakan  pada  bulan mei  sampai  Agustus  2015.Bertempat  di Laboratorium Farmakognosi-Fitokimia, Laboratorium Farmakologi-Biofarmasi Jurusan  Farmasi,  Fakultas  Matematika  dan Ilmu Pengetahuan Alam,
Universitas Tadulako, Palu, Sulawesi Tengah.

## Tahap Persiapan Bahan Uji
Kulit  batang  kayu  manis  yang  segar diperoleh  dari  Desa  Toro  Kecamatan  Kulawi Kabupaten Sigi dan Umbi bawang hutansegar diperoleh  dari  Desa  Lolidondo  Kecamatan Banawa  Kabupaten  Banawa.  Setelah  itu dilakukan  identifikasi  di  Unit  Pelaksana Teknis  (UPT)  Sumber  Daya  Hayati  Sulawesi Universitas  Tadulako  Palu  untuk  memastikan bahwa bawang hutan adalah jenis Eleutherine
bulbosa dan  kayu  manis  adalah  jenis Cinnamomum  burmanii .  Bagian  tanaman bawang  hutan    yang  digunakan  adalah  umbi yang  berwarna  merah,  sedangkan  kayu manisyang  digunakan  adalah  bagian  kulit batangnya.

## Tahap Ekstraksi
Simplisia  bawang  hutan  dan  kulit  batang kayu manis yang sudah kering masing-masing diblender hingga
halus. Kemudian dimasukkan  serbuk  masing-masing  750  gram ke  dalam  wadah  maserasi  dan  ditambahkan etanol 96% sehingga serbuk terendam. Diaduk dan didiamkan selama 3 x 24 jam lalu disaring untuk  mendapatkan  filtrat.  Lalu  filtrat  yang diperoleh dipekatkan dengan rotary evaporator dengan  suhu  60ºC dan  kecepatan 100 rpm hingga didapatkan ekstrak kental dan ditimbang untuk menghitung rendemennya.
Tahap  Uji  Penapisan  Fitokimia  (Harbone, 1987 dan Raaman, N., 2006)
Ekstrak  kulit  batang  kayu  manis  dan umbi  bawang  hutan  yang  telah  didapatkan kemudian  diuji  kualitatif  terhadap  adanya senyawa flavonoid, fenolik, saponin, steroid,alkaloid, dan tannin.

## Tahap  Pengujian  efek  hipoglikemikdengan metode induksi streptozotosin
Hewan  uji  yang  digunakan  berjumlah  30 ekor,  kemudian  dibagi  menjadi  6  kelompok uji, dengan masing-masing kelompok berjumlah  5  ekor.  Perlakuan  diberikan  secara peroral selama 14 hari. Kelompok 1 :  Diberi suspensi Na CMC 0,5%. Kelompok 2 :  Diberi glibenklamid 0,45 mg/KgBB. Kelompok 3 :  Diberikan akarbose 9 mg/KgBB. Kelompok 4 :  Diberi kombinasi EEKM dan EEKM dosis (100+100) mg/kgBB. Kelompok 5 : Diberi kombinasi EEKM dan EEKM dosis (50+50) mg/kgBB. Kelompok 6 : Diberi kombinasi EEKM dan EEKM dosis (25+25) mg/kgBB.
Pengukuran  kadar  glukosa  darah  tikus dilakuakan  pada  hari  ke-11  dan  18  dengan menggunakan glukometer.

## Uji Toleransi Glukosa Pada Tikus Diabetes Streptozotosin
Tikus yang telah hiperglikemia dipuasakan  selama  16  jam  (air  minum  tetap diberikan),  dilakukan  pemeriksaan  kadar glukosa  darah  awal,  kemudian  diberikan perlakuan  sesuai  kelompok.  Setelah  30  menit diberikan  larutan  sukrosa  secara  oral.  Setelah itu  diukur  kadar  glukosa  darahnya  dengan menggunakan  glukometer  pada  menit  ke-30’, 60’, 90’, 120’, dan 150’.

## Analisis Data
Masing-masing  data  diuji  Data  yang diperoleh  berupa  selisih  penurunan  kadar glukosa  darah  diuji  normalitasnya  dengan  uji Saphiro  Wilk .  Data  dikatakan  terdistribusi normal  jika  p  >  0,05.  Kemudian  dilanjutkan dengan uji homogenitas (uji Levene ), nilai p >
0,05  berarti  data  yang  di  dapatkan  homogen.
Selanjutnya  dilakukan  uji  statistik One  Way ANOVA untuk  metode  induksi  streptozotosin dan Two  Way  ANOVA untuk  metode  uji toleransi  glukosa.  Apabila  ada  perbedaan antar  kelompok  dilanjutkan  dengan  uji analisis Post Hoc Duncan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil Pembuatan Ekstrak Serbuk Biji Salak
Hasil  proses  maserasi  simplisia  umbi bawang  hutan  dan  kulit  batang  kayu  manis menggunakan  pelarut  etanol  96%,  diperoleh ekstrak kental masing-masing sebanyak masing-masing 80 gram dan 211 gram dengan hasil  rendemen  yang  diperoleh  yaitu  masing- masing10,67% dan 28,13%.

## Hasil Penapisan Fitokimia
Ekstrak  umbi  bawang  hutan  dan  kulit batang  kayu  manis  mengandung  senyawa bioaktif  yang  berperan  dalam  memberikan khasiat  atau  efek  farmakologi,  antara  lain flavonoid,  fenolik,  saponin,  triterpenoid, alkaloid, dan tanin.

## Hasil  Pengukuran  Kadar  Glukosa  Darah Metode Induksi Streptozotosin
Agar  terjadi  kondisi  diabetes  hewan  uji diinduksi  dengan  streptozotosin    dosis  40 mg/Kg  BB  secara  intraperitoneal  (i.p). Setelah  3  hari  dilakukan  pengukuran  kadar glukosa  darah  kembali  untuk  memastikan hewan  uji  telah  mengalami  hiperglikemia dengan  KGD>200  mg/dL.    Hasil  yang diperoleh dapat dilihat pada gambar 1.
Gambar 1.  Diagram kadar glukosa darah masing- masing kelompok setelah hiperglikemia
Keterangan Kontrol (-)    : Diberikan Na CMC 0,5%. Kontrol (+) 1 : Diberikan glibenklamid 0,45 mg/KgBB. Kontrol (+) 2 : Diberikan  akarbose 9 mg/KgBB.
Kombinasi 1  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (100+100) mg/kgBB. Kombinasi 2  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (50+50) mg/kgBB. Kombinasi 3  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (25+25) mg/kgBB. Pre induksi  : Sebelum induksi STZ Post induksi  : Setelah induksi STZ
Selama  penelitian  dilakukan  pengamatan terhadap  kadar  glukosa    darah  tikus,  baik sebelum  induksi  maupun  setelah  tikus mengalami  hiperglikemia  yang  dilanjutkan dengan  pemberian  perlakuan  selama  14  hari. Pada hari ke-11, dan 18 dilakukan pengukuran kembali  kadar  glukosa  darah  untuk  semua kelompok.  Data  rerata  kadar  glukosa  darah hewan  uji  ditampilkan  pada  Tabel  1  sebagai berikut.

## Tabel 1. Kadar glukosa darah
Kelompok Perlakuan Kadar glukosa darah (rata-rata ± SD) mg/dL H 0 H 4 H 11 H 18 Kontrol (-) 79,6 ± 10,45 494,6 ± 67,05 438,4 ± 40,59 405,6 ± 42,15 Kontrol (+) 1 93 ± 7,87 523 ± 61,71 201,6 ± 44,01 95,2 ± 12,03 Kontrol (+) 2 86 ± 7,97 497,6 ± 94,77 279,8 ± 64,82 88 ± 11,25 Kombinasi 1 97,8 ± 5,45 478,2 ± 81,17 199,8 ± 44,99 93,4 ± 9,56 Kombinasi 2 93 ± 8.60 534,6 ± 20,11 338,2 ± 47,86 139 ± 33,29 Kombinasi 3 88,8 ± 6,26 481,2 ± 30,65 481,2 ± 50,07 216,6 ± 24,36 Keterangan Kontrol (-)    : Diberikan Na CMC 0,5%.
Kontrol (+) 1 : Diberikanglibenklamid 0,45 mg/KgBB.
Kontrol (+) 2 : Diberikan akarbose 9 mg/KgBB. Kombinasi 1  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (100+100) mg/kgBB. Kombinasi 2  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (50+50) mg/kgBB.
Kombinasi 3  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (25+25) mg/kgBB.
Terlihat  variasi  yang  besar  terhadap  data penurunan  kadar  glukosa  darah  oleh  masing- masing  kelompok  perlakuan,  untuk  melihat tingkat  penurunan  kadar  glukosa  darah  yang merata, maka berikut disajikan pada gambar 2 diagram  selisih  penurunan  kadar  glukosa darah  masing-masing  kelompok  perlakuan terhadap hari ke-4 setelah hiperglikemia.
Gambar 2.  Diagram selisih penurunan kadar glukosa darah masing-masing kelompok perlakuan terhadap hari ke-4 setelah hiperglikemia
Keterangan Kontrol (-)    : Diberikan Na CMC 0,5%. Kontrol (+) 1 : Diberikan glibenklamid 0,45 mg/KgBB.
Kontrol (+) 2 : Diberikan akarbose 9 mg/KgBB. Kombinasi 1  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (100+100) mg/kgBB. Kombinasi 2  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (50+50) mg/kgBB. Kombinasi 3  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (25+25) mg/kgBB.
Hasil  Pengukuran  Kadar  Glukosa  Darah Metode  Toleransi  Glukosa  Pada  Tikus Diabetes Streptozotosin
Dilakukan  penelitian  pada  tikus  yang telah  hiperglikemia  yang  telah  diukur  kadar glukosa  darah  awalnya  (T 0 )  kemudian dibebani  dengan  sukrosa  untuk  tes  toleransi glukosa  oral.  Hal  ini  bertujuan  untuk mengetahui  efek  penurunan  kadar  glukosa darah  kombinasi  ekstrak  kulit  batang  kayu manis  dan  umbi  bawang  hutan  dalam penggunaan  dosis  jangka  pendek.  Tikus diberikan perlakuan setelah 30 menit kemudian diberi larutan sukrosa dengan dosis 150  mg/Kg  BB,  setelah  30  menit  kemudian diukur  kadar  glukosa  darahnya  untuk  T 60 , kemudian  diikuti  dengan  pengukuran  kadar glukosa  darah  pada  menit  ke-90,  120,  150, dan 180.
Data  rerata  kadar  glukosa  darah  tikus hasil  pengukuran  pada  menit  ke-60,  90,  120, 150  dan  180  disajikan  pada  gambar3  sebagai berikut.
\
Gambar 3. Data rerata kadar glukosa darah tikus hasil pengukuran pada menit ke-60, 90, 120, 150 dan 180
Keterangan Kontrol (-)    : Diberikan Na CMC 0,5%. Kontrol (+) 1 : Diberikan glibenklamid 0,45 mg/KgBB.
Kontrol (+) 2 : Diberi suspensi akarbose 9 mg/KgBB.
Kombinasi 1  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (100+100) mg/kgBB. Kombinasi 2  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (50+50) mg/kgBB. Kombinasi 3  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (25+25) mg/kgBB.
Terlihat  variasi  yang  besar  terhadap data  penurunan  kadar  glukosa  darah  oleh masing-masing  kelompok  perlakuan,  untuk melihat  tingkat  penurunan  kadar  glukosa darah  yang  merata,  maka  berikut  disajikan Tabel 2.
Tabel  2.  selisih  penurunan  kadar  glukosa darah  masing-masing  kelompok  perlakuan terhadap T 0 setelah hiperglikemia
Keterangan Kontrol (-)    : Diberikan Na CMC 0,5%. Kontrol (+) 1 : Diberikanglibenklamid 0,45 mg/KgBB.
Kontrol (+) 2 : Diberikan akarbose 9 mg/KgBB. Kombinasi 1  : Diberikan kombinasi EEKM dan Kelompok Perlakuan Selisih penurunan Rerata Kadar glukosa darah (rata- rata ± SD) mg/dL ΔT 60 ΔT 90 ΔT 120 ΔT 150 ΔT 180 Kontrol (-) 6,8 ± 18,19 71 ± 19,03 73 ± 25,21 61,6 ± 29,96 15,2 ± 6,65 Kontrol (+) 1 201 ± 86,91 313,8 ± 75,91 368 ± 64,50 419,6 ± 61,36 434 ± 56,67 Kontrol (+) 2 208,8 ± 63,24 347,4 ± 52,87 406,8 ± 83,85 404,6 ± 86,98 412,4 ± 100,815 Kombinasi 1 167,8 ± 135,25 232,4 ± 110,61 297,2 ± 120,04 358,4 ± 80,93 400,2 ± 84,92 Kombinasi 2 85,2 ± 85,67 261,4 ± 112,92 326,8 ± 83,96 427,4 ± 28,83 445,4 ± 27,23 Kombinasi 3 68,2 ± 22,85 128,6 ± 28,112 214 ± 63,34 211,6 ± 37,94 192,2 ± 68,12
EEKM dosis (100+100) mg/kgBB. Kombinasi 2  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (50+50) mg/kgBB. Kombinasi 3  : Diberikan kombinasi EEKM dan EEKM dosis (25+25) mg/kgBB.
ΔT 60 : Selisih penurunan kadar glukosa darah setelah pemberian glukosa 30mg/200gBB. ΔT 90 : Selisih penurunan kadar glukosa darahsetelah 30 menit pemberian glukosa ΔT 120 : Selisih penurunan kadar glukosa darahsetelah 60 menitpemberian glukosa ΔT 150 :Selisih penurunan kadar glukosa darah setelah 90 menit pemberian glukosa ΔT 180 :Selisih penurunan kadar glukosa darah setelah 120 menitpemberian glukosa

## Pembahasan
Bahan uji yang digunakan pada penelitian  ini  adalah  kulit  batang  kayu  manis dan umbi bawang hutan yang telah diidentifikasi  di  UPT  Sumber  Daya  Hayati Sulawesi, Universitas Tadulako. Hasil identifikasi  menunjukkan  bahwa  tanaman yang  digunakan  adalah  benar  jenis  tanaman kayu  manis (Cinnamomum  burmanii) yang termasuk  suku  Lauraceae  dan  tanaman bawang  hutan  ( Eleutherine  bulbosa .  Mill.Urb Sinonim Eleutherine palmifolia ) yang termasuk suku Iridaceae.
Ekstrak  kulit  batang  kayu  manis  dan umbi  bawang  hutan  diperoleh  dengan  metode maserasi  menggunakan  pelarut  etanol  96% Rendemen  ekstrak  yang  diperoleh  dengan persentase  rendemen  28,13%  (b/b)  dan  80 gram  untuk  ekstrak  bawang  hutan  dengan persentase rendemen 10,67% (b/b).
Hasil penapisan yang diperoleh menunjukkan bahwa pada ekstrak kulit batang kayu  manis  menunjukkan  hasil  positif  pada golongan senyawa alkaloid, flavonoid, fenolik, tanin, saponin dan pada ekstrak umbi bawang  hutan  menunjukkan  hasil  postif  pada alkaloid, flavonoid, tanin, saponin, fenolik.
Penelitian  ini  menggunakan  hewan  uji tikus.Tikus  dikelompokkan  terlebih  dahulu yakni kelompok 1 untuk kontrol negatif yakni Na  CMC  0,5%.  Kelompok  2  digunakan kontrol  positif  glibenklamid.  Kelompok  3 yaitu  kontrol  positif  akarbose.  Kelompok  4 untuk  dosis  kombinasi  EEKM  dan  EEBH (100+100). Kelompok 5 untuk dosis
kombinasi  EEKM  dan  EEBH  (50+50). Kelompok  6  untuk  dosis  kombinasi  EEKM dan EEBH (25+25).
Pada penelitian yang dilakukan menggunakan 2 metode yakni metode induksi STZ  dan  metode  uji  toleransi  glukosa  oral. Terlebih dahulu dilakukan induksi STZ  yakni induksi  hewan  coba  dengan  menggunakan STZ  agar  menjadi  diabetes.  Metode  induksi STZ  bertujuan  untuk  mengetahui  efek hipoglikemik dosis pemberian berulang kombinasi  ekstrak  kulit  batang  kayu  manis dengan  umbi  bawang  hutan  pada  tikus hiperglikemik  yang  diinduksi  STZ  dan membandingkannya  dengan  kontrol  negatif Na-CMC  serta  kontrol  positif  akarbose  dan kontrol positif glibenklamid.
Sebelum  perlakuan  diukur  kadar  glukosa darah puasa sebagai kadar glukosa darah awal. Tikus  dipuasakan  selama  16  jam  terlebih dahulu  sebelum  diukur  darahnya  agar  tidak terpengaruh  oleh  adanya  absorbsi  glukosa. Pada  gambar  1  dapat  dijelaskan  bahwa  kadar glukosa  darah  awal  tikus  (pre  induksi) berkisar  antara    (79,6±10,45)  –  (97,8±5,45) mg/dL.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  semua kelompok  hewan  uji  memiliki  kadar  glukosa darah  normal,  yakni  berkisar  62-175  mg/dL (Malole  &  Pramono,  1989).  Selanjutnya dilakukan  induksi  STZ  dengan  dosis  40 mg/Kg  BB    yang  diberikan  secara  intra peritoneal (i.p) (Ernawati, 2013).
Setelah  diinduksi  streptozotosin,  tikus dibiarkan  selama  3  hari  untuk  melihat  efek hiperglikemia  yang  ditimbulkan.  Setelah  3 hari  diinduksi  peningkatan  kadar  glukosa darah hewan  uji hiperglikemia bervariasi. Hal ini  disebabkan  karena  daya  tahan  tubuh masing-masing  hewan  uji  yang  berbeda terhadap streptozotosin sehingga menyebabkan kondisi hiperglikemia dari tikus menjadi  tidak  seragam.  Peningkatan  kadar glukosa  darah  rata-rata  yang  terjadi  yakni (478,2±81,17)
– (534,6±20,11)
mg/dLdibandingkan  dengan  kadar  glukosa darah  puasa  normal.  Tikus  mengalami hiperglikemia  mengalami  poliuria  ditandai dengan  kondisi  kandang  yang  lembab  dan berbau  tidak  sedap.  Tikus  yang  telah mengalami  hiperglikemia  kemudian  diberi perlakuan  sesuai  kelompoknya  secara  oral selama  14  hari.  Pengukuran  kadar  glukosa darah  dilakukan  pada  hari  ke-11  dan  hari  ke- 18.
Berdasarkan  gambar  2  selisih  penurunan kadar glukosa darah sangat bervariasi, kontrol negatif  memiliki  penurunan  kadar  glukosa darah  paling  kecil  dibandingkan  dengan perlakuan  yang  lainnya.  Hal  ini  menunjukkan bahwa  kontrol  negatif  tidak  memberikan  efek terhadap penurunan kadar glukosa darah pada hewan  diabetes  streptozotosin.  Penurunan kadar  glukosa  darah  kombinasi  EEKM  dan EEBH  dosis  25+25  mg/Kg  BB  memiliki penurunan yang relatif kecil juga dibandingkan  perlakuan  kombinasi  EEKM dan  EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB, kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  100+100 mg/Kg  BB,  kontrol  positif  glibenklamid  dan kontrol  positif  akarbose,  tetapi  penurunannya lebih  besar  dibandingkan  dengan  kontrol negatif.  Hal  ini  diduga  karena  kandungan  zat aktif  yang  kecil  sehingga  belum  mampu menghasilkan  efek  yang  maksimal.  Selisih penurunan  glukosa  darah  paling  besar  yaitu kontrol positif glibenklamid Selisih penurunan kadar glukosa darah paling besar dimiliki oleh kontrol positif glibenklamid, karena glibenklamid menyebabkan hipoglikemik pada  penggunaan  dosis  jangka  panjang. Glibenklamid  merangsang  produksi  insulin pada  sel  beta  pankreas.  Sedangkan  akarbose hanya  menghambat  enzim  α  glukosidase  di usus  sehingga  tidak  terjadi  penyerapan glukosa  karena  polisakarida  dan  disakarida tidak  dapat  dipecah  menjadi  glukosa  akibat penghambatan enzim α glukosidase. Sehingga pada  penggunaan  dosis  panjang  glibenklamid memiliki efek hipoglikemik yang besar.
Analisis data dilakukan dengan menggunakan One  way  ANOVA terhadap kadar glukosa darah tikus pada hari ke-11 dan ke-18. Hasil uji statistik tersebut menunjukkan bahwa  pada  hari  ke-11  kontrol  negatif    tidak berbeda  signifikan  dengan  kombinasi  EEKM dan  EEBH  dosis  25+25  mg/Kg  BB,  berbeda signifikan  dengan  kombinasi  EEKM  dan EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB,  kombinasi EEKM dan EEBH dosis 100+100 mg/Kg BB, kontrol  positif  akarbose,  dan  kontrol  positif glibenklamid.  Kontrol  positif  glibenklamid berbeda  tidak  signifikan  dengan  kombinasi EEKM dan EEBH dosis 100+100 mg/Kg BB, kontrol  positif  akarbose,  namun  berbeda signifikan  dengan  kombinasi  EEKM  dan EEBH  dosis  25+25  mg/Kg  BB,  dan kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  50+50 mg/Kg  BB.  Kombinasi  EEKM  dan  EEBH
dosis  100+100  mg/Kg  BB  berbeda  tidak signifikan  dengan  kombinasi  EEKM  dan EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB.  Pada penggunaan  dosis  kombinasi  EEKM  dan EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB  dan  EEKM dan  EEBH dosis  100+100  mg/Kg  BB dengan bertambahnya  dosis  yang  digunakan  maka efek penurunan glukosa darah juga bertambah besar.  Kondisi  ini  sama  dengan  efek  yang disebabkan oleh glibenklamid.
Pada  hari  ke-18  menunjukkan  bahwa kontrol  negatif  memiliki  perbedaan  yang signifikan terhadap semua kelompok perlakuan. kombinasi EEKM dan EEBH dosis 25+25  mg/Kg  BB  memiliki  perbedaan  yang signifikan  dengan  kontrol  negatif  Na-CMC, juga  berbeda  signifikan  dengan  kombinasi EEKM  dan  EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB, kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  100+100 mg/Kg  BB,  kontrol  positif  akarbose  dan kontrol positif glibenklamid. Kombinasi dosis ekstrak  paling  baik  dimiliki  oleh    kombinasi ekstrak  kayu  manis  dengan  bawang  hutan dosis 50 mg/KgBB.
Berdasarkan  hasil  uji One  Way  ANOVA menunjukkan bahwa pada hari ke-11 kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  100+100 mg/Kg  BB  memiliki  perbedaan  yang  tidak signifikan  dengan  kombinasi  EEKM  dan EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB  walaupun kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  100+100 mg/Kg  BB  memiliki  selisih  penurunan  kadar glukosa  darah  yang  lebih  besar  (278,4  ± 111,05)  dibandingkan  dengan  kombinasi ekstrak  kulit  batang  kayu  manis  dengan  umbi bawang  hutan  dosis  50+50  mg/Kg  BB  (196,4 ±  58,38).  Namun  pada  hari  ke-18  kombinasi EEKM  dan  EEBH  dosis  50+50  mg/Kg  BB memiliki  efek  yang  lebih  besar  (395,6  ± 33,98) dibandingkan dengan kombinasi EEKM dan  EEBH dosis  100+100 mg/Kg  BB (384,8  ±  76,75)  serta  memiliki  perbedaan yang  tidak  signifikan.  Sehingga  dosis  paling efektif  yaitu  kombinasi  EEKM  dan  EEBH dosis 50+50 mg/Kg BB.
Kedua  dilakukan  metode  uji  toleransi glukosa  oral  pada  tikus  jantan (Rattus norvegicus) yang  telah  hiperglikemia  untuk melihat  seberapa  signifikan  penurunan  kadar glukosa darah yang dihasilkan dari pemberian sediaan  uji  pada  pemberian  dosis  tunggal dibandingkan dengan kelompok kontrol negatif  dan  obat  hipoglikemik  oral  sebagai pembanding.
Pada metode uji toleransi glukosa, hewan uji  diabetes  diinduksi  dengan  glukosa  yang diberikan secara oral, glukosa dapat menaikkan  kadar  glukosa  darah  dan  disertai glikosuria  serta  metabolisme  lemak  yang  ikut bertambah  karena  berkurangnya  ketahanan tubuh  terhadap  glukosa  yang  disebabkan  oleh sekresi  insulin  yang  semakin  berkurang, pengujian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui kemampuan  tubuh  untuk  mentoleransi  pada pemberian  larutan  glukosa  sehingga  dapat diketahui adanya pengaruh pemberian kombinasi  bahan  dengan  melihat  kurva toleransi glukosa.
Pada  tahap  pertama  perlakuan  dengan menggunakan  metode  toleransi  glukosa  tikus yang telah hiperglikemia diukur kadar glukosa darah  puasanya  (T 0 ),  kemudian    diberikan sediaan uji dan kontrol terlebih dahulu setelah 30  menit  diberikan  glukosa  dengan  dosis  150 mg/Kg  BB  dengan  tujuan  untuk  mengetahui penghambatan  sediaan  uji  terhadap  absorpsi glukosa  dalam  tubuh.  Pemberian  selang  30 menit  dilakukan  untuk  mengoptimalisasi absorpsi  sediaan  uji  dan  kontrol  sebelum diberikan  glukosa.  Setelah  30  menit  diukur kembali  kadar  glukosa  darah  tikus  untuk menit ke-60, 90, 120, 150 dan 180. Kemudian hasil  pengukuran  kadar  glukosa  darah  tikus dianalisis  menggunakan  metode  analisis Two Way Anova.
Grafik    profil  rerata  kadar  glukosa  darah (Gambar  3)  menunjukkan  bahwa  kelompok perlakuan  kontrol  positif  akarbose  dan glibenklamid,  kombinasi  EEKM  dan  EEBH dosis 100+100, 50+50 mg/Kg BB pada menit ke-60  dan  90  menunjukkan  efek  penurunan kadar  glukosa  darah  yang  signifikan.  Hal  ini menunjukkan bahwa kelompok tersebut memiliki  toleransi  glukosa  yang  lebih  baik dibandingkan dengan kelompok kontrol diabetes melitus. Pada menit ke-120 penurunan kadar glukosa darah terus berlangsung  hingga  mencapai  kadar  glukosa darah normal (menit ke-150 dan 180). Hal ini sesuai  kondisi  yang  mengatur  kadar  glukosa darah  akan  kembali  normal  setelah  2,5-3  jam setelah pemberian glukosa. Kombinasi EEKM dan EEBH dosis 25+25 mg/Kg BB menurunkan kadar glukosa darah namun tidak terlalu  signifikan  karena  dosisnya  yang  kecil diduga  kandungan  zat  aktif  didalamnya  yang memberikan  efek  penurunan  kadar  glukosa darah  juga  semakin  sedikit.  Sedangkan
kontrol negatif tidak memiliki efek penurunan kadar  glukosa  darah  karena  Na  CMC  tidak memiliki  efek  tersebut  dibandingkan  dengan kelompok perlakuan yang lain.
Berdasarkan  hasil  analisis Two  Way Anova menunjukkan  bahwa  kontrol  negatif berbeda  signifikan  dengan  semua  kelompok perlakuan.  Kombinasi  EEKM  dan  EEBH dosis  25+25  mg/Kg  BB  juga  berbeda signifikan dengan semua kelompok perlakuan. Kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  100+100 mg/Kg BB berbeda signifikan dengan kontrol negatif Na CMC, kontrol positif glibenklamid,  kontrol  positif  akarbose  dan kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis  25+25 mg/Kg  BB.  Namun,  berbeda  tidak  signifikan dengan  kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis 50+50  mg/Kg  BB.  Kontrol  positif  akarbose berbeda  tidak  signifikan  dengan  kontrol positif  glibenklamid,  tetapi  kontrol  positif akarbose  memiliki  selisih  penurunan  paling besar  dibandingkan  dengan  kontrol  positif glibenklamid.  Jadi,  kombinasi  yang  efektif yaitu  kombinasi  EEKM  dan  EEBH  dosis 50+50  mg/Kg  BB.  Hal  ini  disebabkan  karena pada  kombinasi  dosis  yang  rendah  sudah mampu memberikan efek hipoglikemia. Dosis yang  rendah  keamanannya  lebih  baik  bagi tubuh dan harganya lebih ekonomis dibandingkan  kombinasi  dosis  yang  tinggi dengan terapi efek yang sama.
Efek  hipoglikemia  pada  tikus (Rattus norvegicus) diabetes  streptozotosin  diduga karena  adanya  efek  sinergis  dari  kandungan metabolit  sekunder  yang  terkandung  didalam ekstrak  kayu  manis  dan  bawang  hutan  dalam meregenerasi  sel  β  pankreas  yang  mengalami kerusakan  sehingga  dapat  meningkatkan sensitivitas sel β pankreas dengan meningkatkan  sekresi  insulin  serta  dapat meningkatkan  sensitivitas  jaringan  perifer terhadap  insulin.  Hal  ini  sesuai  dengan  hasil uji  fitokimia  yang  menunjukkan  positif adanya senyawa golongan tersebut.
Penelitian pada hewan coba dan manusia menunjukkan  bahwa  senyawa  polifenol  dapat melemahkan  respon  glikemik  postprandial dan  hiperglikemik  puasa  dan  peningkatkan sekresi  insulin  akut  serta  sensitivitas  insulin. Mekanisme  kerjanya  meliputi  penghambatan pencernaan karbohidrat dan penyerapan glukosa  diusus.  Stimulasi  sekresi  insulin  dari sel  β  pankreas,  modulasi  glukosa  di  hati, aktivasi  reseptor  insulin,  dan  modulasi  jalur
signal  intraselluler  dan  genetik  (Hanhineva, 2010).
Flavonoid mempunyai kemampuan untuk bertransformasi menghasilkan senyawa- senyawa  yang  mempunyai  aktivitas  tinggi sebagai  antioksidan.  Flavonoid  diketahui sebagai antioksidan yang baik karena mempunyai  sedikitnya  dua  gugus  hidroksil pada  posisi orto dan para (Kuntorini,  2013). Antioksidan  dapat  mengikat  radikal  bebas (Taheri,  2012),  dan  membentuk  kompleks dengan  logam.  Kedua  mekanisme  tersebut membuat  flavanoid  memiliki  beberapa  efek, diantaranya  menghambat  peroksidasi  lipid, menekan  kerusakan  jaringan  oleh  radikal bebas  dan  menghambat  aktivitas  enzim glukokinase yang dapat memproduksi senyawa glukosa (Lukacinova, 2008).
Peningkatan  enzim  antioksidan  berperan penting  terhadap  komplikasi  diabetes  dan resistensi insulin juga
membantu dalammengurangistresoksidatif padapasien diabetes tipe 2 (Taheri, 2012).
Triterpenoid  dapat  bekerja  sebagai  anti diabetes  dengan  efek  menstimulasi  insulin- dependent dan melindungi sel β pankreas dari stress  oksidatif  dan  juga  dapat  berperan sebagai anti insulin resisten (Guttierez, 2013).
Saponin memiliki potensi aktivitas antidiabetes  terhadap  sekresi  insulin,  yang disebabkan  modulasi  saluran  kalsium,  dan peremajaan  sel-β  pankreas  (Koneri,  2013). Mekanisme  kerja  dari  saponin  mirip  dengan OHO golongan sulfonilurea yakni berinteraksi dengan ATP - sensitive  K  channel pada membrane  sel-sel  β  sehingga  aliran  kalium (K +) keluar  sel  menjadi  terganggu  yang  akan menimbulkan  depolarisasi  membran  dan keadaan  ini  akan  membuka  kanal  Ca  terbuka (Suherman,  2007).  Dengan  terbukanya  kanal Ca maka ion Ca ++ akan masuk sel sitoplasma, adanya ion kalsium  akan mengaktifkan enzim kalmodium  dalam  sel  sehingga  merangsang granula  yang  berisi  insulin  akan  terjadi eksositosis insulin dari vesikel untuk diekskresikan keluar sel (Murray et al , 2003). Tanin  dapat    memodulasi  pemecahan enzimatik  karbohidrat  dengan  menghambat enzim  amilase  dan  α  glukosidase  (Narkhede, 2012).  Sehingga  penyerapan  glukosa  di  usus menjadi  berkurang  sehingga  kadar  glukosa darah menjadi terkontrol.

## DAFTAR PUSTAKA
American  Diabetes  Association.  (2012).
Standards of Medical Care in Diabetes . Diabetes Care, 35, S12.
Anonim. (2013). Hasil Riset Kesehatan Dasar 2013.
Ernawati.  (2013). Pengaruh  penginduksian streptozotosin (STZ) terhadap
kerusakan  sel  B  pankreas  tikus  jantan galur  wista, Undergraduate  thesis, Widya  Mandala  Catholic  University Surabaya.
Guariguata,  L.,  Whiting,  D.R.,  Hambleton,  I., Beagley.,  Linnenkamp,  U.,  Shaw,  J.E. (2014). IDF  diabetes  atlas:  Global estimates  of  diabetes  prevalence  for 2013  and  projection  for  2035 ,  diabetes research and clinical practice.
Handayani,  S.  (2013). Pengaruh  seduhan bubuk  kayu  manis  (Cinnamomum burmanii)  terhadap  kadar  glukosa darah  mencit  (Mus  musculus)  strain balb-c  diabetik  setelah  pemaparan aloksan ,  Jurusan  Biologi,  FMIPA, Universitas Jember.
Hanhineva,  kati.  (2010). Impact  of  Dietary Poliphenols on Carbohhydrate Metabolism ,  Departement  of  clinical Nutrition and Food and Health Research centre, Finlandia. Harborne. (1987). Tumbuhan Berguna
Indonesia (Vol.  III).  Jakarta:  Badan Litbang Kehutanan.
Hartika, Y. (2013). Uji efek kombinasi ekstrak etanol kulit kayu manis ((Cinnamomum burmanii (Nees & T. Nees) Blume)) dan madu terhadap penurunan kadar glukosa  darah  tikus  jantan, Fakultas Farmasi,  Universitas  Sumatera  Utara, Medan.
Khan, A., Safdar, M., Muzzafar, M., Khattak,
K.N., Anderson, A.R. (2003). Cinnamon  improves  glucose  and  lipids
of  people  with  Type  2  Diabetes, Diabetes care , 26(12), 3215-3218.
Koneri,  R.B.  (2014). Antidiabetic  activity  of Triterpenoid  Saponin  Isolated  from ((Momordica cymbalaria) Fenzl.) , Department of Pharmacology, Karnataka Collage of Pharmacy, Bangalore. Leyama, T.,Puteri, G., Kawabata, J. (2011). α- Glucosidase inhibitors from the bulb of Eleutherine americana , Food Chemistry , 128( 2), 308-311.
Mahendra,  B.,  Krisnatuti,D.,Tobing,  A.,  Boy,
Z.  (2008). Care  Your  Self  Diabetes Mellitus , Penebar Plus, Jakarta.
Murray,  R.K,  dkk.  (2003). Biokimia  Klinik Edisi 4 , EGC,Jakarta.
Narkhede,  M.B.  (2012). Evaluation  of  alpha Amylase  Inhibitory  Potential  of  four Traditional Culinary leaves , Departement of Pharmacology, Malkapur. Ngadiwiyana., Ismiyarto., Norbasid., Purbowatiningrum. (2011). Potensi
sinamaldehid  hasil  isolasi  minyak  kayu manis  sebagai  senyawa  antidiabetes , Jurusan  Kimia,  FMIPA,  Universitas Diponegoro. Majalah Farmasi indonesia, 22(1), 9-14. Raaman, N. (2006). Phytochemical
Techniques ,  New  India  Publishing Agency, India.
Ruhe,  R.  C.,  &  McDonald.,R.B.  (2001),  Use
of Antioxidant Nutrient in The Prevention  and  Treatment  of  Type  2
Diabetes, J. Am. Coll. Nutr., 20(5), 363- 369.
Saleh,  C.  (2010). Uji  hipoglikemik  ekstrak etanol  umbi  Eleutherine  americana , Jurusan  Kimia,  FMIPA,  Universitas Mulawarman, Samarinda.
Suherman, S. (2007). Insulin dan antidiabetik oral , in Farmakologi dan Terapi edisi 5, Badan Penerbit FKUI, jakarta.
Taheri,  Ehsaneti.  (2012).  The  Relationship between  the  activates  of  antioxidant enzymes  in  red  blood  cells  and  body mass  index  in  Iranian  Type  2  diabetes and  Healthy  subject, Journal  of Diabetes & Metabolic disorder .
Yulinah,  E.  (2009). ISO  Farmakoterapi , Penerbit ISFI, Jakarta barat.