## ANALISIS DERAJAT FIBROSIS HATI DENGAN FIBROSCAN, INDEKS
FIB4, KING’S SCORE dan APRI SCORE PADA PENYAKIT HEPATITIS KRONIS
Rosa Dwi Wahyuni
Departemen Ilmu Patologi Klinik FKIK-UNTAD/FK-UH/RSUP DR.Wahidin Sudirohusodo Makassar Email: rosa.rudy989@gmail.com

## ABSTRAK
Penyakit hepatitis kronis akan mengakibatkan fibrosis, sirosis, hingga karsinoma hepatoseluler. Penyakit tersebut dengan berbagai etiologi terutama akibat infeksi hepatitis B Virus (HBV) dan hepatits C Virus (HCV)  menjadi  penyebab  utama  meningkatnya  angka  kesakitan  dan  angka  kematian  diseluruh  dunia. Tujuan  penelitian  ini  untuk  menentukan  derajat  fibrosis  hati  dengan fibroscan ,  Indeks  FIB4, King’s Score dan APRI Score secara bersamaan.  Jenis penelitian ini adalah retrospektif dengan menggunakan data rekam medik. Hasil analisis menunjukan kesesuaian yang signifikan antara hasil fibroscan dengan indeks FIB4 (p<0,001), King’s Score (p<0,001) , dan APRI Score (p<0,001). Terdapat kesesuaian yang bermakna  antara  indeksFIB4, King’s  Score dan APRI  Score terhadap  hasil fibroscan pada  pasien hepatitis kronik.
Kata kunci : Hepatitis, fibrosis, FIB4, King Score , APRI Score

## ABSTRACT
Hepatitis  chronic  diseases  will  result  in  fibrosis,  cirrhosis,  and  carcinoma  hepatoseluler.  The  disease with  various  etiology  is  mainly  due  to  the  infection  of  hepatitis  B  Virus  (HBV)  and  hepatits  C  Virus (HCV) being the main cause of the increasing number of pain and mortality throughout the world. The purpose of this research was to determine the degree of liver fibrosis with fibroscan, FIB4 Index, APRIL King's  Score  and  Score  simultaneously.  This  type  of  research  is  retrospective  medical  record  data  by using.  The  results  of  the  analysis  showed  significant  results  between  suitability  fibroscan  with  index FIB4  (p  <  0.001),  King's  Score  (p  <  0.001),  and  APRIL  Score  (p  <  0.001).  There  is  a  conformity between  meaningful  indeks  FIB4,  APRI  Score,  King's  Score  and  Score  against  results  of  chronic hepatitis patients fibroscan.
Keywords : Hepatitis, fibrosis, FIB4, King Score, APRI Score

## PENDAHULUAN
Penyakit  hepatitis  kronis  dengan berbagai etiologi terutama akibat infeksi hepatitis B Virus (HBV) dan hepatits C Virus  (HCV)  menjadi  penyebab  utama meningkatnya  angka  kesakitan  dan angka kematian diseluruh dunia. Penyakit  hepatitis  kronis  merupakan suatu  penyakit  nekroinflamasi    hati yang  berlanjut  dan  tanpa  perbaikan paling  sedikit  selama  6  bulan,  yang melibatkan proses destruksi yang progresif  dan  regenerasi  dari  parenkim hati  yang  pada  akhirnya  akan  menuju fibrosis, sirosis hingga karsinoma hepatoseluler  (KHS),  dimana  keduanya dapat  menyebabkan  kematian  akibat gagal hati [1] .
Fibrosis  hati  merupakan  akumulasi jaringan parut protein matriks ekstraseluler  (MES)  setelah  jejas  hati akut  atau  kronis.  Sintesis  protein  MES dipicu oleh peningkatan aktifitas
Hepatic Stellate Cells (HSC) sebagai sel utama,  sel Kupffer ,  sitokain pro inflamasi, growth factor dan inhibitornya serta berbagai jenis kolagen [2,3] .
Penentuan  derajat  fibrosis  sangat membantu  klinisi  untuk  mendapatkan gambaran  perjalanan  penyakit  serta pemberian  pengobatan  secara  dini  dan akurat.  Biopsi  hati  merupakan  metode baku  emas    dalam  menentuan  stadium fibrosis, namun cara ini bersifat invasif , sehingga  pemeriksaan  dengan  metode non-invasif terus dikembangkan.
Teknik imaging dengan fibroscan
( transient elastography ) merupakan
metode cepat, akurat, dengan sensitifitas yang  tingggi,namun  mahal,  sehingga
masih  sulit  dijadikan  tes  rutin  di Indonesia [3,4] .
Beberapa penelitian terdahulu, menunjukkan bahwa pengukuran kekakuan hati dengan fibroscan merupakan alternatif yang baik daripada biopsi  hati.  Ziol  dkk  (thn  2005), meneliti perbandingan akurasi fibroscan dan  biopsi  hati  pada  251  pasien hepatitis  C  kronik,  menemukan  bahwa pengukuran  kekakuan  hati  dan  gradasi fibrosis  berkorelasi  baik    dengan  nilai cut-off optimal  yang  ditentukan  pada 8,7  dan  14,5  kPa  untuk  derajat  fibrosis sedang  (F  ≥2)  dan  sirosis  (F=4). Amellal  dkk  (thn  2009)  mendapatkan adanya  hubungan  signifikan  (p<0,001) antara  hasil fibroscan dengan  hasil biopsi  hati  pada  125  pasien  hepatitis  C kronik.  Marcellin  dkk  (thn  2009),  juga meneliti  akurasi  fibroscan  pada  173 pasien hepatitis B kronik, hasil penelitiannya menunjukkan adanya korelasi  yang  signifikan  antara  hasil fibroscan dengan  hasil  biopsi  hati (p<0,001), fibroscan dapat  diandalkan untuk  mendeteksi  fibrosis  dan  sirosis pada  pasien  hepatitis  B  kronik  dengan sensitivitas  70%  dan  spesifitas  83% untuk  F≥2  dan  sensitivitas  93%  serta spesifitas  87%  untuk  F=4. Penelitian
Juan Macias, Spanyol(2005-2011)
melalui  penelitian  kohort  retrospektif pada 297 pasien hepatitis kronik menilai bahwa  fibroscan  8,4%  lebih  baik daripada biopsi hati [5,6] . Indeks fibrosis4 (FIB4) diperkenalkan  oleh  Sterling  dkk  pada tahun 2006, bersifat non-invasif, memiliki  sensitifitas  90%,  spesifitas 64%  dan negative  predictive  value (NPV) 98%, sensitifitas dan  NPV lebih
tinggi dibandingkan metode non-invasif lainnya [4,5] .
King’s  Score merupakan  metode non  –  invasif  yang  diusulkan  oleh Institute  of  Liver  Studies  (King’s College  Hospital )  pada  tahun  2000 dengan  sensitifitas  86%,  spesifitas  80% dan NPV 96% [7,8] . APRI ( aspartate  aminotransferase- to-platelet ratio index ) Score
merupakan  metode  lain  pemeriksaan fibrosis  hati  yang  bersifat  non-invasif, diperkenalkan  pada  tahun  2003  oleh Wai  dkk  dengan  sensitifitas  30%  dan spesifitas  93%.  Indikator  AST  dan jumlah platelet merupakan  indikator tidak langsung karena tidak
berhubungan  langsung  dengan  fibrosis hati, namun berhubungan dengan terjadinya disfungsi hati ataupun fenomena  lain  akibat    fibrosis  hati [1,3,8,9,10] . Tujuan penelitian ini untuk menentukan derajat fibrosis hati dengan fibroscan ,  Indeks  FIB4, King’s  Score dan APRI Score secara bersamaan pada penyakit  hepatitis  kronik  di  Indonesia khususnya di Makassar.

## BAHAN DAN CARA
Penelitian  ini  merupakan  penelitian retrospektif  yang  dilakukan  dengan mengambil  data  sekunder  penderita penyakit  hepatitis  kronik  kausa  virus hepatitis B dan C pada Instalasi Rekam Medik  RSUP  dr.Wahidin Sudirohusodo Makassar  periode  Januari  2011  sampai Desember  2013. Populasi  penelitian adalah  data  rekam  medik  penderita penyakit  hepatitis  kronik  di  RSUP dr.Wahidin Sudirohusodo  Makassar yang  menjalani  pemeriksaan fibroscan
di  Subdivisi  Gastroenterohepatologi disertai pemeriksaan AST, ALT, Platelet, INR dan pemeriksaan imunoserologi HBsAg dan Anti HCV di Instalasi Laboratorium RSUP dr.Wahidin Sudirohusodo Makassar. Pemeriksaan AST (nilai rujukan:  6
– 40 IU/L) dan ALT (nilai rujukan: 30- 45  IU/L)  menggunakan  alat  ABX Pentra  400  dengan  metode kinetik kolorimetrik , platelet (nilai  rujukan:
150  –  400.10 9 U/L)  menggunakan  alat Sysmex  XT  2000i  dengan  metode impedans dan  INR  (nilai  rujukan    0.9- 1.2)    menggunakan  alat  automatik Hemostasis  CA-500.  Data  penyakit hepatitis kronik dikelompokkan menurut  derajat  fibrosis  berdasarkan hasil pemeriksaan fibroscan yaitu normal(F0),  ringan  (F1),  sedang  (F2), berat (F3) dan sirosis (F4). Indeks FIB4 dinilai  berdasarkan  formulasi  Sterling, King’s  Score  dihitung  berdasarkan formulasi  Cross,  TJ.dkk,  sedangkan formulasi APRI Score dihitung berdasarkan  formulasi  Wai,  dkk.  Data dianalisis  secara  statistik  menggunakan SPSS  22  dengan  uji Kruskal-Wallis
untuk menilai perbandingan hasil pengukuran  masing-masing  variabel marker non-invasif terhadap hasil pengukuran fibroscan, sedangkan  uji sensitivitas  dan  spesifitas  terhadap masing-masing marker non-invasif dianalisis  dengan  melihat  nilai  AUC masing-masing  marker  terhadap  hasil fibroscan ,  data  disajikan  dalam  bentuk tabel dan gambar.

## HASIL
Selama  periode  Januari  2011- Desember  2013  diperoleh  130  data
pasien  penyakit  hepatitis  kronik  kausa virus  hepatitis,  sebagian  besar  laki-laki (70%)  dengan  rentang  umur  12-75 tahun.  Jenis  penyakit  hepatitis  kronik
yang  terbanyak  adalah  Hepatitis  B (71,5%)  serta  derajat  fibrosis  hati terbanyak  adalah  fibrosis  derajat  ringan (27,7%) Tabel 1. Tabel 1. Karakteristik Sampel Variabel Frekuensi  (n = 130) % Jenis Kelamin Laki-laki 91 70.0 Perempuan 39 30.0 Umur (tahun) <20    tahun 20 15.4 20-29 tahun 20 15.4 30-39 tahun 40-49 tahun 50-59 tahun 31 40 19 23.8 30.8 14.6 Diagnosis Hepatitis B kronik 93 71.5 Hepatitis C kronik 12 9.2 Sirosis Hepatis 25 19.2 Derajat fibrosis berdasarkan fibroscan Normal (F0) 25 19.2 Ringan (F1) 36 27.7 Sedang (F2 ) Berat    (F3) Sirosis  (F4) 31 15 23 23.8 11.5 17.7 Sumber : Data sekunder Uji Kruskal-Wallis dilakukan untuk menilai  perbandingan  rerata  indeks FIB4 ,  King’s  Score dan APRI  Score berdasarkan  hasil fibroscan .  Hasil  uji ini,  terdapat  kesesuaian  yang  signifikan antara  indeks  FIB4  dengan  hasil fibroscan (p<0,001),  nilai  indeks  FIB4 semakin  meningkat  sesuai  dengan derajat  hasil fibroscan ,  dimana  nilai indeks FIB4 paling rendah pada kondisi normal  yaitu  (0,59),  fibrosis  ringan (0,77)  dan  meningkat  sampai  paling
tinggi pada sirosis hepatis (6,17). King’s
Score terdapat kesesuaian yang signifikan (p<0,001)  dengan  hasil fibroscan ,  dimana  nilai  terendah  pada fibroscan normal(4,12)  dan  meningkat sampai paling tinggi pada hasil fibroscan sirosis hepatis(73,81). Sedangkan  hasil APRI  Score (p<0,001) nilai terendah pada fibrosis ringan(0,24) dan  meningkat  sampai  paling  tinggi pada  hasil fibroscan sirosis  hepatis( 3,06).Tabel 2.
Tabel 2. Perbandingan Rerata Indeks FIB4, King’s Score dan APRI Score terhadap hasil Fibroscan.
Keterangan: *Uji Kruskal-Wallis
Gambar 1. Kurva Perbandingan Rerata Indeks FIB4 terhadap  hasil Fibroscan
Variabel Fibroscan n Mean SD P* Indeks FIB4 Normal 25 0,59 0,40
0,000 Ringan 36 0,77 0,48 Sedang 31 1,87 2,58 Berat 15 3,97 4.32 SH 23 6,17 3,91 King’s Score Normal 25 4,12 2,76 0,000 Ringan 36 4,34 6,50 Sedang 31 9,02 8,28 Berat 15 33,22 71,15 SH 23 73,81 68,17 APRI Score Normal 25 0,33 0,23
0,000 Ringan 36 0,24 0,12 Sedang 31 0,57 0,40 Berat 15 1,16 2,02 SH 23 3,06 3,51
. 59
Gambar 2. Kurva Perbandingan Rerata King’s Score terhadap hasil Fibroscan
Gambar 3.Kurva Perbandingan Rerata APRI Score terhadap hasil Fibroscan
Uji sensitivitas dan spesifitas indeks FIB4, King’s  Score dan APRI  Score pada  fibrosis  ringan  sampai  sedang memiliki  nilai  AUC  <80%    terhadap hasil fibroscan ,  pada  keadaan  fibrosis berat,  indeks  FIB4  memiliki  AUC; 78,6%,  dengan cut-off 1,26  memiliki
sensitivitas 80,0% dan spesifitas 61,7%. Nilai AUC masing-masing marker pada keadaan  sirosis  dianggap  baik  yaitu ≥80%, APRI Score memiliki nilai AUC;
96,6%,  dengan cut-off 0,92  memiliki sensitivitas  91,3%  dan  spesifitas  90,7%
Tabel 3.
Tabel 3. Sensitivitas dan spesifitas indeks FIB4, King’s Score dan APRI Score terhadap hasil fibroscan.
Fibroscan Variabel Nilai Cut- off AUC (%) Sensitivitas (%) Spesifisitas (%) Ringan Skor APRI 0,20 19,7 80,6 13,8 Skor KING 1,81 22,7 80,6 8,5 FIB4 0,46 24,1 80,6 9,6 Sedang Skor APRI 0,20 52,9 87,1 16,2 Skor KING 2,59 50,3 83,9 23,2 FIB4 0,54 48,2 80,6 16,2 Berat Skor APRI 0,30 62,6 80,0 47,0 Skor KING 5,15 68,4 80,0 53,9 FIB4 1,26 78,6 80,0 61,7 SH Skor APRI 0,92 96,6 91,3 90,7 Skor KING 14,49 95,1 91,3 89,7 FIB4 1,83 90,9 87,0 82,2 Keterangan : AUC= Area Under Curve

## PEMBAHASAN
Subyek  penelitian  sebanyak  130 orang,  sebagian  besar  laki-laki  (70,0%) dengan    kelompok  umur  terbanyak  40- 49  tahun.  Hasil  ini  sesuai  dengan laporan  Hadi  (2008)  bahwa  insiden penyakit  hati  kronik  di  seluruh  dunia termasuk  di  Indonesia,  lebih  banyak ditemukan  pada  laki-laki  dibandingkan wanita  (2-4:1)  dengan  umur  rata-rata terbanyak  antara  umur  30-59  tahun (puncaknya sekitar 40-49 tahun).
Rentang  usia  tersebut,  merupakan  usia produktif sehingga lebih banyak terpajan  dengan  faktor  risiko  penyakit hati  kronik  seperti  virus  hepatitis  yang merupakan  penyebab  yang    paling banyak  dari  penyakit  hati  kronik.  Data nasional  (tahun  2010)  melaporkan perbandingan pria:wanita rata-rata adalah 2.1:1 dan usia rata-rata 44 tahun [2,11] .
Penyakit  hepatitis  kronik  terbanyak disebabkan  oleh  virus  hepatitis  B. Prevalensinya  sangat tinggi di kawasan
Asia  Tenggara  yaitu  5-15%  populasi merupakan karier hepatitis B kronik dan hampir  25%  diantaranya  mengalami penyakit hati kronik seperti fibrosis hati hingga sirosis dan karsinoma hepatoseluler [12] .
Perbandingan  rerata  indeks  FIB4, King’s  Score dan APRI  Score terhadap hasil fibroscan pada  penelitian  ini menunjukkan kesesuaian yang signifikan (p<0,001), hal ini menunjukkan  bahwa  peningkatan  nilai indeks  FIB4, King’s  Score dan APRI Score berbanding  lurus  dengan  hasil fibroscan , semakin tingggi nilai masing- masing  marker  semakin  berat  derajat fibrosis  hati.  Hal  ini  sesuai  dengan hipotesis sebelumnya bahwa peningkatan masing-masing nilai
marker  yang  diteliti    sebanding  dengan beratnya  derajat  fibrosis  hati.  Indeks FIB4 ,  King’s  Score dan APRI  Score menggunakan indikator AST dan platelet  dalam  formulasinya,  sehingga peningkatan  kadar  AST  dan  penurunan platelet  sejalan  dengan  beratnya  derajat fibrosis hati. Peningkatan
AST berhubungan  dengan  kerusakan  sel  hati yang  memicu  pelepasan  AST  dari mitokondria dan penurunan klirens AST akibat fibrosis hati. Menurunnya jumlah platelet  akibat  penurunan  produksi trombopoeitin  oleh  hepatosit  yang rusak.
Pada  keadaan  fibrosis  hati  yang berlanjut  hingga  hipertensi  portal, platelet akan mengalami sekuestrasi dan destruksi  di  limfe.  Berdasarkan  nilai rerata  masing-masing  marker  pada penelitian ini, menunjukkan pola peningkatan  nilai  rerata  indeks  FIB4 lebih  teratur  jika  dibandingkan  dengan
marker  yang  lainnya,  mulai  paling rendah  (0,59)  pada  keadaan  normal sampai  paling  tinggi  pada  keadaan sirosis  (6,17).    Pada  formulasi  indeks FIB4 selain parameter AST dan platelet, juga  dilengkapi  dengan  parameter  nilai ALT,  enzim  ALT  merupakan  enzim intraseluler yang terletak pada sitoplasma sel hati sehingga enzim ALT akan dilepaskan ketika terjadi kerusakan sel  hati  yang  ringan,  berbeda  dengan enzim  AST  yang  terkonsentrasi  pada mitokondria sel hati, sehingga pelepasan  enzim  AST  umumnya  terjadi pada kerusakan sel hepatosit yang lanjut [13,14] .
Sensitivitas  dan  spesifitas  indeks FIB4  terhadap fibroscan ,  pada  fibrosis ringan,  sedang  dan  berat  memiliki  nilai AUC<80%,  artinya  marker  ini  belum cukup  baik  untuk  memprediksi  derajat fibrosis hati pada stadium ringan sampai berat.  Pada  keadaan  fibrosis  ringan sampai  sedang  peningkatan  AST  masih fluktuatif  akibat  adanya  fase  resolusi dari aktivitas nekroinflamasi sel hepatosit dan seringkali tanpa flare akut dengan  kadar  transaminase  yang  stabil. Meskipun  demikian  Indeks  FIB4  pada keadaan  fibrosis  berat  memiliki  nilai AUC yang paling lebar jika dibandingkan  dengan King’s  Score dan APRI  Score, AUC=78,6%, cut-off 1,26 dengan sensitivitas 80,0% dan spesifitas 61,7%, begitu juga pada keadaan sirosis indeks  FIB4  memiliki  nilai  AUC  yang baik  yaitu;  90,9%,  pada cut-off 1,83 dengan sensitivitas 87,0% dan spesifitas 82,2%.  Hal  ini  berarti  bahwa  indeks FIB4  dianggap  baik  untuk  mendeteksi fibrosis  hati  pada  stadium    sirosis. Hampir  sama  dengan  hasil  penelitian
yang  dilakukan  oleh  Mallet  V  dkk  (thn 2008) pada 372 pasien hepatitis  kronik, pada cut-off 1,45 sensitivitas 71,1% dan
spesifitas 73,1%. Pada penelitian Yuanyuan Li dkk (thn 2014)  pada cut-
off 1,45  sensitivitas  78%  dan  spesifitas
65% untuk menilai fibrosis berat [15,16] .
Uji sensitivitas dan spesifitas
King’s  Score  terhadap fibroscan ,  pada keadaan  fibrosis  ringan,    sedang  dan berat    memiliki  nilai  AUC  <80%, artinya  pada  stadium  ini King’s  Score belum  cukup  baik  untuk  memprediksi derajat  fibrosis  hati.  Pada  keadaan sirosis AUC= 95,1%, pada cut-off 14,49
memiliki sensitivitas 91,3% dan spesifitas 89,7%. Penelitian yang
dilakukan  oleh  Cross,  dkk  (2009) didapatkan cut-off ≥  16.7  dengan sensitivitas  86%  dan  spesitifitas  80% untuk  mengkonfirmasi  sirosis  akibat hepatitis  C.  Demikian  pula  penelitian
yang dilakukan Marpaung (2013) mendapatkan cut-off ≥16.7  dengan sensitivitas 83.3% dan spesitifitas
85.7%  untuk  mengkonfirmasi  sirosis akibat hepatitis B [17,18] .
Uji  sensitivitas  dan  spesifitas APRI Score terhadap fibroscan ,  pada  fibrosis ringan,  sedang  dan  berat  memiliki  nilai AUC  <80%,  artinya APRI  Score belum cukup  baik  untuk  memprediksi  derajat fibrosis  hati  pada  stadium  tersebut. Tetapi pada keadaan sirosis APRI Score memiliki  nilai  AUC;  96,6%,  pada cut- off 0,92  dengan  sensitivitas  91,3%  dan spesifitas  90,7%.    Pada  penelitian  yang dilakukan  oleh  Lin  ZH  dkk(2011)  pada pasien  hepatitis  C  kronik  didapatkan nilai  AUC  pada  sirosis  yaitu  83% mendapatkan cut-off 1,0 dengan sensitivitas  76%  dan  spesifitas  72%.
Penelitian  lain  yang  dilakukan  oleh Dilshad  dkk  (thn2008)  pada  pasien hepatitis  C  kronik  pada  fibrosis  berat mendapatkan cut-off 0,90 dengan sensitivitas  90%  dan  spesifitas  70%
[19,20] .
Pada  sirosis  hati, King’s  Score AUC=95,1%, pada cut-off 14,49 dengan sensitivitas  91,3%  dan  spesifitas  89,7% dan APRI  Score memiliki  AUC  96,6% pada cut-off 0,92  dengan  sensitivitas 91,3%  dan  spesifitas  90,7%,  hal  ini berarti  bahwa King’s  Score dan APRI Score juga  dapat  digunakan  untuk menilai  sirosis  hati  seperti  halnya dengan  indeksFIB4.  Secara  garis  besar, masing-masing  marker  ini  memiliki sensitivitas  yang  tinggi  (80,0%-91,3%) untuk  menilai  fibrosis  hati,  sehingga marker  ini  dapat  berguna  sebagai  alat skrining  sederhana  untuk  membantu klinisi  pada  fasilitas  kesehatan  yang belum memiliki alat fibroscan .

## KESIMPULAN DAN SARAN
Terdapat kesesuaian yang bermakna antara  indeksFIB4, King’s  Score dan APRI  Score terhadap  hasil fibroscan pada  pasien  hepatitis  kronik.  Indeks FIB4, King’s  Score dan APRI  Score dapat  dijadikan  sebagai  petanda  yang baik  untuk    menilai  fibrosis  hati  pada keadaan  sirosis.  Secara  keseluruhan masing-masing petanda memiliki sentivitas  yang  tinggi  untuk  menilai derajat fibrosis  hati  tapi  dengan spesifitas yang rendah, sehingga petanda ini dapat  dijadikan sebagai  alat skrining sederhana pada fasilitas kesehatan  yang  belum  memiliki  alat fibroscan .

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terima  kasih kepada  direktur RSUP  DR.Wahidin Sudirohusodo  Makassar yang  telah membantu kelancaran penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA

## 1. Elena  Buzzetti,  Rosa  L  et  al.
Noninvasive Assessment of Fibrosis
in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease . International
Journal  of  Endocrinology,  Vol.XII,
2015; 1-9.
2. Linda  Ferrel. Update on Staging of
Fibrosis  and  Cirrhosis .  University of California,2013; 1-22.
3. Sandrin  Laurent,  Oudry  J  et  al.
Noninvasive  Assessment  of  Liver Fibrosis  by  Vibration-Controlled
Transient Elastography ( Fibroscan ® ). University of Heidelberg, 2011; 1-28.
4. Yoshio  Sumida,  Masato  Y  et  al. Validation  of  the  FIB4  in  a Japanese  nonalcoholic  fatty  liver disease population , Biomed Central
Gastroenterology, 2012; 1-12.
5. Hind I.  Fallatah, Noninvasive
Biomarkers  of  Liver  Fibrosis ,
Advance  in  Hepatology,  2014;  1-
15.
6. Thad  Wilkins,  Altaf  Tadkod  et  al,
Nonalcoholic  Fatty  Liver  Disease : Diagnosis and Management.
American  Family  Physician, 2013 ;
35-42 .
7. Anca Trifan, Carol S, Checkmate to
Liver  Biopsy  in  Chronic  Hepatitis C ?, World Journal of Gastroenterology , 2012; 5514-
5520.
8. Atsushi  Nakajima,  Yoshio  S  et  al.
Non-invasive  scoring  systems  for predicting NASH in Japan:
evidence  from  Japan  Study  Group of  NAFLD,  Integrative  Molecular
Medicine , 2015; 145-149.
9. Becker  L, Evaluation  and  Staging of Liver Fibrosis , 2015; 1-16.
10. Wai  C,  Greenson  J  et  al ,  A  Simple noninvasive  index  can  predict  both signigficant  fibrosis  and  cirrhosis in  patient  with  chronic  hepatitis  c. Hepatology . 2003; 38: 518-526.
11. Fauzi Achmad. EPIDEMI-
Prevalensi    Penyakit  Hepatitis Kronis  di  Indonesia.  Available  at:
http://www.depkes.go.id .  Februari
2011
12. David  S,  Penilaian  Skor  APRI
Sebagai Penanda Fibrosis Hati pada Hepatitis B Kronik, Divisi
Hepatologi  Fakultas  Kedokteran
Universitas Indonesia. 2012; 1-30.
13. Halim  SL,  Harny  Edward  et  al,
Pemeriksaan  Faal  Hepar,  Buku
Ajar Kimia Klinik  Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UKRIDA, Edisi I, 2011; 116-133.
14. Simona  B,  Roxana  S  et  al, A  New
Scoring  System  for  Predicting  of Fibrosis  in  Chronic  Hepatitis  C,
Department  of  Gastroenterology
and  Hepatology  ,  University  of
Medicine and Pharmacy,
Timisoara,Rumania,  2011;  548-
554.
15. Mallet  V,  Roussin,  et  al, The Accuracy  of  The  FIB4  Index  for The  Diagnosis  of  Mild  Fibrosis  in Chronic  Hepatitis  B, Allimentary
Pharmacology  and  Therapeutics,
2009; 409-415.
16. Yuanyuan  Li,  Yu  Chen,  et  al ,  The
Diagnostic  Value  of  the  FIB-4
Index  for  Staging  Hepatitis  B-
Related  Fibrosis: A  Meta-Analysis ,
Department of Laboratory Medicine, Zhejiang University,
Hangzhou China,2014; 1-13.
17. Cross  ,  et.al. King’s  Score : an accurate  marker  of  cirrhosis  in chronic hepatitis C. European Journal  of  Gastroenterology  &
Hepatology 2008;21(7):730-8.
18. Marpaung  Y.A.,Akurasi  derajat fibrosis  hati  berdasarkan  King’s
Score  terhadap  fibroscan  pada
penyakit hepatitis B kronik.
Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam
Fakultas  Kedokteran  Universitas Sumatra Utara Medan. 2013

## 19. Lin  Z,  Xin  Y,  Dong  Q,  et  al.
Performance  of  the  Aspartate Aminotransferase  to  Platelet  Ratio Index for the Staging of Hepatitis c- Related  Fibrosis : An  updated meta-analysis. Hepatology .  2011;
53: 726-736.
20. Dilshad Ahmad, Fatima TZ, Farooq,  et  al ,  Evaluation  of
Diagnostic  Accuracy  of  APRI  for
Prediction  of  Fibrosis  in  Hepatitis C Patients , Department of Pathology Medical College , National University of Sciences and Technology ,  Pakistan,  2008;  122-
126.