## Prospek Kontrasepsi Pria dalam Pengendalian Pertumbuhan Penduduk Melalui Pendekatan Molekular
Putri Rahayu Ratri 1* , Mira Andriani 2
1 Jurusan Kesehatan, Politeknik Negeri Jember, putri_ratri@polije.ac.id
2 Jurusan Peternakan, Politeknik Negeri Jember, andriani@polije.ac.id

## ABSTRAK
Metode  kontrasepsi  yang  berkembang  saat  ini  sebagian  besar  ditunjukkan  pada  pihak  perempuan,  sedangkan metode  kontrasepsi  yang  ditunjukkan  pada  pria  saat  ini  dirasakan  masih  sangat  sedikit  di  antaranya  kondom, vasektomi,  dan  senggama  terputus.  Metode  tersebut  masih  memiliki  banyak  kekurangan  seperti  pada  metode kondom  dan  senggama  terputus  memiliki  tingkat  kegagalan  yang  tinggi  dan  adanya  ketidaknyamanan  dalam penggunaannya.  Metode  kontrasepsi  dengan  vasektomi  merupakan  metode  yang  cukup  efektif  namun  bersifat invasif dan mahal. Pengembangan metode kontrasepsi yang berbasis molekular dengan dampak yang minimal bagi kesehatan  diharapkan  menjadi  terobosan  yang  baik  dalam  rangka  pengendalian  penduduk  dan  peningkatan kualitas  kesehatan.  Penulisan  artikel  review  ini  bertujuan  untuk  merangkum  sekaligus  menganalisis  awal  mula perkembangan  metode  kontrasepsi  pada  pria  hingga  mulai  munculnya  kontrasepsi  berbasis  molekular  saat  ini, ditinjau  dari  segi  imunologi,  proteomik,  maupun  metabolomik.  Metode  yang  dilakukan  dalam  penulisan  artikel review  dilakukan  dengan  cara  studi  literatur  pada  database  PubMed  Central  (PMC),  Springer,  dan  Open  Access ScienceDirect.  Pencarian  dilakukan  dengan  kata  kunci  “Contraception”,  “Molecular  Contraception”,  “Male Contraception”,  dan  “Immunocontraception”.  Artikel  jurnal  yang  sesuai  dengan  tema  review  kemudian  ditelaah dengan  cara  memparafrasa  kembali  inti  dan  benang  merah  dari  penelitian  tersebut.  Penarikan  kesimpulan  dari telaah review adalah kontrasepsi pria menggunakan metode molekular hingga saat ini masih dikembangkan pada tahapan  eksperimental  pra-klinis  menggunakan  hewan  coba  maupun  in  vitro.  Kunci  keberhasilan  dari  metode molekular  ini  adalah  semakin  spesifik  target  molekul  pada  tingkat  kesuburan  pria  maka  semakin  baik  efek kontraseptifnya. Kontrasepsi berbasis molekular ini diharapkan mampu menjadi terobosan dalam hal pengendalian penduduk yang lebih efektif, aman dan nyaman khususnya kontrasepsi yang diperuntukkan bagi pria.
Kata kunci: kontrasepsi pria, kontrasepsi molekular, imunokontrasepsi

## ABSTRACT
Nowadays,  developing  contraception  methods  were  mostly  addressed  to  women.  The  development  of  male contraception was still limited. There were condoms, vasectomies, and interrupted intercourse, which used in male contraception.  The  condom  method  and  interrupted  intercourse  have  a  high  failure  rate  and  inconvenience  in  its use. The vasectomy method is invasive and expensive. The development of molecular-based contraceptive methods with  minimal  impacts  on  health  is  expected  to  be  a  good  breakthrough  in  the  context  of  population  control  and improving the quality of health. The study aims to  summarize and analyze the early development of contraception until  the  invention  of  molecular  contraception  through  immunologic,  proteomic,  and  metabolomics  science.  This article  review  was  done  by  studying  literature  in  the  PubMed  Central  (PMC),  Springer,  and  Open  Access ScienceDirect  databases.  The  search  was  performed  with  the  keywords  "Contraception",  "Molecular Contraception",  "Male  Contraception",  and  "Immunocontraception".  Journal  articles  that  fit  the  theme  of  the review are then reviewed by paraphrasing the core of the research. The conclusion drawn from the review is that male contraception using the molecular method is still being developed at a pre-clinical experimental  stage using animal laboratory technique and in vitro technique. The key to the success of this molecular method is that the more specific  the  molecular  target  at  male  fertility  levels,  the  better  of  contraceptive  effect.  The  molecular-  based contraception  is  expected  to  be  a  breakthrough  in  terms  of  population  control  that have  more  effective,  safe,  and comfortable, especially for male contraception
Keywords: male contraception, molecular contraception , immunocontraception
*Korespondensi  Author : Putri  Rahayu  Ratri ,  Jurusan  Kesehatan Politeknik  Negeri  Jember , putri_ratri@polije.ac.id +6281384105501

## I. PENDAHULUAN
Rata-rata
perkembangan populasi
penduduk dunia saat ini diperkirakan meningkat
sekitar 80 juta orang per tahun dan diperkirakan peningkatannya  akan  melebihi  angka  9  miliar pada tahun 2050. 1 Pertumbuhan penduduk yang
Vol. 1, No. 2, Februari 2020, hlm. 147-153 DOI https://doi.org/10.37148/arteri.v1i2.53
terlalu pesat akan mempengaruhi berbagai aspek kehidupan  termasuk  aspek  sosial,  ekonomi, ekologi,    sains,  dan  medis.  Para  peneliti  di bidang sains dan medis melakukan berbagai cara untuk dapat mengendalikan pertumbuhan penduduk  yang  sangat  cepat  khususnya  di negara berkembang. 1,2,3
Sejak  Salah  satu  cara  yang  sering dipakai dalam pengendalian pertumbuhan penduduk  adalah  kontrasepsi.  Salah  satu penyebab  sedikitnya  penggunaan  kontrasepsi pada pria adalah terbatasnya jumlah pilihan pada kontrasepsi  pria.  Metode  kontrasepsi  yang berkembang saat ini sebagian besar ditunjukkan pada  pihak  perempuan,  sedangkan  metode kontrasepsi yang ditunjukkan pada laki-laki saat ini  dirasakan  masih  sangat  sedikit  di  antaranya kondom,  vasektomi,  dan  senggama  terputus. 4 Metode  tersebut  masih  memiliki  banyak kekurangan  seperti  pada  metode  kondom  dan senggama  terputus  memiliki  tingkat  kegagalan yang tinggi dan adanya ketidaknyamanan dalam penggunaannya.  Metode  kontrasepsi  dengan vasektomi  merupakan  metode  yang  cukup efektif namun bersifat invasif dan mahal. 5
Pengembangan metode kontrasepsi pada pria  telah  lama  dikembangkan.  Beberapa penelitian  fokus  pada  kontrasepsi  hormonal yang  mampu  menekan  jumlah  sperma  yang dihasilkan oleh testis. Metode tersebut menggunakan androgen dan/atau progestin yang mampu menghambat produksi hormon gonadotropin  dari  hipofisis.  Hasil  penelitian pada  pria  fertil  menunjukkan  metode  tersebut memiliki  angka  kegagalan  yang  lebih  rendah bila  dibandingkan  dengan  kondom.  Namun, metode  kontrasepsi  hormonal  tersebut  dirasa kurang  efektif  dan  memiliki  banyak  hambatan seperti  sulitnya  mengontrol  jutaan  sperma  yang dihasilkan  setiap  hari  dengan  jumlah  hormon yang tepat tanpa mempengaruhi sistem endokrin normal. 2,4,6,7
Pengendalian  pertambahan  penduduk  di negara  berkembang  dengan  cara  yang  tepat  dan efektif  bukan  hanya  berdampak  pada  satu individu  atau  keluarga  saja,  namun  juga  sangat bermanfaat dalam meningkatkan kualitas kesehatan. 5 Pengembangan  metode  kontrasepsi
yang  berbasis  molekular  dengan  dampak  yang minimal  bagi  kesehatan  diharapkan  menjadi terobosan yang baik dalam rangka pengendalian penduduk dan peningkatan kualitas kesehatan.

## II. METODOLOGI
Artikel  review  ini  bertujuan  untuk merangkum literatur-literatur  yang berhubungan dengan  kontrasepsi  molekular  ditinjau  dari  segi imunologi,  proteomik,  maupun  metabolomik. Penulisan  artikel  review  dilakukan  dengan  cara merangkum  sekaligus  menganalisis  awal  mula perkembangan  metode  kontrasepsi  pada  pria hingga  mulai  munculnya  kontrasepsi  berbasis molekular  saat  ini. Artikel  yang  ditelaah diperoleh  dengan  cara  pencarian  pada  jurnal- jurnal  internasional  berbahasa  Inggris  pada database PubMed Central (PMC), Springer, dan Open Access ScienceDirect. Pencarian dilakukan  dengan  kata  kunci  “ Contraception ”, “ Molecular Contraception ”, “ Male
Contraception ”, dan “ Immunocontraception ”.
Artikel  yang  diperoleh  sebagian  besar merupakan hasil penelitian ekperimental menggunakan  metode  hewan  coba,  analisis  in vitro, dan sebagian lain merupakan jurnal review dari beberapa penelitian terdahulu. Artikel  yang sesuai  dengan  tema  review  kemudian  ditelaah dengan  cara  memparafrasa  kembali  inti  dan benang  merah  dari  penelitian  tersebut.  Berikut dipaparkan  rincian  artikel  yang  telah  ditelaah dan di parafrase kembali.
Tabel 1. Rincian metode pencarian artikel dengan kata kunci tertentu.
No Kata kunci Jumlah Referensi 1. Contraception 4 artikel 5,  10,  28, 35 2. Male contraception 8 artikel 1,  3,  4,  6, 7, 8, 9, 11 3. Molecular contraception 10 artikel 19, 20, 21, 24, 25, 36, 37, 38, 39, 40 4. Immunocontrac eption 17 artikel 2, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30,
Vol. 1, No. 2, Februari 2020, hlm. 147-153 DOI https://doi.org/10.37148/arteri.v1i2.53
No Kata kunci Jumlah Referensi 31, 32, 33, 34

## III.  HASIL DAN PEMBAHASAN
Metode  kontrasepsi  pada  pria  sudah dikembangkan  sejak  tahun  1970  di  negara berkembang  seperti  Cina  dan  India  serta  di negara  maju  seperti  Amerika.  Pendekatan  yang dilakukan yaitu menggunakan metode intervensi hormonal. Pada tahun 1990 penelitian mengenai kontrasepsi  pria  secara  multicenter  pertama  kali dilakukan.  Pemberian  200  mg  testosteron enanthat  (TE)  pada  271  pria  sehat  selama  6 bulan  dapat  menimbulkan  efek  azoospermia sebanyak
65%. 8 Beberapa penelitian
menunjukkan keberhasilan pada metode hormonal tersebut. Diketahui pemberian hormon testosteron  dan  turunannya  baik  secara  tunggal maupun  kombinasi  mampu  menimbulkan  efek oligospermia  bahkan  hingga  azoospermia  pada pria. 9 Dibalik keberhasilan kontrasepsi hormonal pada  pria,  masih  banyak  terdapat  keluhan  efek samping  seperti  jerawat,  perubahan  emosi, peningkatan berat badan, dan memicu ketidakseimbangan jumlah leak dalam tubuh. 8,9
Alternatif  kontrasepsi  pria  yang  mulai dikembangkan  saat  ini  dan  memiliki  prospek yang  cukup  baik  dan  menjanjikan  adalah kontrasepsi  non-hormonal  berbasis  molekular. Vaksin  kontrasepsi  telah  mulai  dikembangkan sebagai upaya pengembangan kontrasepsi molekular.
Penelitian-penelitian yang dikembangkan memiliki fokus
target penghambatan produksi sperma atau melemahkan  bahkan  menghilangkan  fungsi normal  sperma  dalam  membuahi  sel  telur. Protein  antibodi  atau  molekul  kecil  lainnya digunakan  sebagai  agen  kontraseptif  dalam penurunan  produksi  dan/atau  fungsi  sperma pada hewan coba maupun manusia. 10,11 Menurut Naz  (2011)  Vaksin  kontrasepsi  yang  mulai dikembangkan umumnya dikelompokkan menjadi tiga kategori:
1. Vaksin  yang  ditargetkan  pada  produksi gamet.  Vaksin  ini  biasanya  bekerja  dengan cara memengaruhi kerja hormon Gonadotropin  Releasing  Hormon  (GnRH),
Folikel  Stimulating  Hormone  (FSH),  dan Luteinizing Hormone (LH).
2. Vaksin  yang  memiliki  target  mengganggu fungsi  normal  gamet  sel  gamet.  Vaksin jenis  ini  biasanya  memiliki  sel  target  pada sel  telur  atau  sel  spermatozoa  sehingga fungsi  normalnya  dalam  proses  fertilisasi terganggu,  seperti  contoh  antigen  sperma dan antigen zona pelusida (ZP).
3. Vaksin yang memiliki target hasil fertilisasi gamet.  Salah  satu  contoh  yaitu  vaksi  yang memengaruhi produksi hormon hCG (human Chorionic Gonadotrophin) 12

## Kontrasepsi  Pria  dengan  Target  Molekul pada Sel Gamet
Beberapa  sel  memiliki  permukaaan antigen  yang  unik,  salah  satunya  adalah  sel gamet  (sperma)  yang  bersifat  imunogenik, spesifik,  dan  dapat  dikenali  oleh  antibodi. Sperma  memiliki  sifat  yang  unik  yaitu  bersifat autoantigen  dan  isoantigen  sehingga  mampu memicu produksi antibodi pada tubuh. Penelitian  telah  banyak  dilakukan  dalam pengembangan  kontrasepsi  molekular,  seperti produksi  antibodi  memalui  proses  rekayasa genetika.  Berbagai  macam  metode  proteomik dan genomik, seperti tekhnik hibridisasi sel line dan    substraktif  DNA  komplemen  telah digunakan  untuk  mendapatkan  gen  atau  protein spesifik dengan efektifitas yang kuat. 13,14,15
Salah  satu  protein  molekul  yang digunakan  dalam  pengembangan  kontrasepsi molekular  adalah epididymal  protease  inhibitor (eppin).  Eppin  merupakan  salah  satu  molekul protein  yang  terdapat  pada  saluran  reproduksi pria  yang  mengatur  fungsi  normal  sperma. Interaksi antara eppin dengan senyawa semenogelin menyebabkan sperma dapat bertahan  hidup  di  dalam  saluran  reproduksi wanita. 16 Pemberian  antibodi  eppin  pada  hewan coba  monyet  menunjukkan  adanya  penurunan angka  fertilitas.  Hal  ini  membuktikan  bahwa senyawa  eppin  dapat  dijadikan  kandidat kontrasepsi molekular bagi pria. 17,18
Molekul  spesifik  lain  yang  juga  dapat dijadikan  sebagai  kandidat  kontrasepsi  adalah bromodomain testis associated (BRDT).
Vol. 1, No. 2, Februari 2020, hlm. 147-153 DOI https://doi.org/10.37148/arteri.v1i2.53
Senyawa  BRDT  merupakan  protein  spesifik yang  hanya  ditemukan  pada  sistem  reproduksi pria.  Protein  tersebut  diketahui  ditemukan  di spermatosit  dan  spermatid  yang  berperan penting dalam proses remodeling kromatin pada sel germinal sperma. Melalui penelitian diketahui  bahwa  kerja  protein  BRDT  yang dihambat oleh molekul JQ1 dapat menyebabkan sterilitas pada hewan coba mencit. 19
Molekul penting dalam proses fertilisasi juga  dapat  digunakan  sebagai  agen  kontrasepsi molekular. Sperm  Adhesion  Molecule  1 (SPAM 1)  merupakan  molekul  penting  yang  terdapat pada testis, epididimis, dan sperma. Gen SPAM 1 mengkode enzim hyaluronidase yang berperan penting  dalam  hal  proses  penetrasi  sperma  ke dalam  sel  telur. 20,21 Uji  coba  imunisasi  SPAM1 murni  mampu  menyebabkan  100%  infertilitas terhadap guinea pig jantan. 22
Senyawa glikoprotein juga telah dikembangkan  dalam  penelitian  kontrasepsi molekular  pria.  Molekul  80  kDa Human  Sperm Antigen (80kD  HSA)  merupakan  glikoprotein yang  hanya  ditemukan  pada  testis  dan epididimis. Imunisasi peptida yang diisolasi dari protein  HSA  dapat  menyebabkan  infertilitas terhadap tikus. 23 Senyawa BRDT, SPAM 1, dan 80  kD  HSA  yang  digunakan  dalam  penelitian kontrasepsi molekular berbasis imunokontrasepsi memiliki kemampuan memicu infertilitas  dengan  cara  menekan  produksi sperma. Selain menurunkan jumlah sperma yang diproduksi,  pengembangan  metode  kontrasepsi pria  juga  menggunakan  prinsip  penurunan kualitas sperma dalam memfertilisasi sel telur. 23
Penurunan kualitas sperma meliputi kemampuan dalam  menembus  zona  pelusida  pada  sel  telur, kemampuan  sperma  berenang  dan  bergerak (motilitas), serta kemampuannya bertahan hidup. Gerakan  bergerak  aktif  pada  sperma  diketahui sangat  dipengaruhi  oleh  protein  yang  mengatur pompa  ion  Ca 2+ .  Protein  tersebut  dinamakan Cation  channel  of  Sperm (CatSper).    Penelitian menunjukkan  sperma  normal  yang  mampu bergerak  dan  berenang  aktif  memiliki  protein CatSper. Mencit jantan yang memiliki defisiensi CatSper menurut percobaan Zhang &
Gopalakhrisnan diketahui tetap mampu
menghasilkan  sperma  yang  cukup  banyak, namun  sperma  tersebut  banyak  yang  bersifat pasif atau lambat bergerak. 24,25
Baru-baru  ini  telah  dikembangkan protein spesifik sperma sebagai bahan immunokontrasepsi.  Protein tersebut  dinamakan Voltage  Dependent  Anion  Channel (VDAC) karena  merupakan  protein  kanal  ion  yang terdapat  pada bagian  membran  mitokondria  dan ekor sperma. Protein tersebut mengatur pertukaran  molekul  dan  ion-ion  kecil  seperti Na + ,Ca 2+ , Cl - , ATP, dan  metabolit kecil lainnya. Protein  VDAC  diketahui  berhubungan  dengan berbagai  proses  biologis  yang  terjadi  pada mitokondria  seperti  metabolisme  energi  dan apoptosis. 26,27,28
Penelitian  dengan  metode knock  out  gene VDAC3  pada  ekson  5  –  8  pada  mencit menunjukan  VDAC3  bersifat  spesifik  sperma dan  mampu  mempengaruhi  motilitas  sperma sehingga  mencit  jantan  yang  tidak  memliliki fragmen  gen  tersebut  menjadi  infertil  tanpa mengubah  struktur  testis  dan  jumlah  sperma. 29 Berdasarkan  uji  hambatan  antibodi  antiVDAC3 terhadap sperma dapat diketahui bahwa antibodi VDAC3  murni  dapat  meningkatkan  jumlah sperma  yang  tidak  bergerak  dan  juga  dapat menurunkan  kecepatan  pergerakan  sperma normal.  Hal  tersebut  membuktikan  bahwa antibodi  anti-VDAC3  dapat  berikatan  dengan protein VDAC3 yang terdapat pada mitokondria dan  ODF  sperma.  Hal  tersebut  sejalan  dengan penelitian  yang  telah  dilakukan  oleh  Liu et  al. dan Asmarinah et al. yang membuktikan bahwa pemberian  anti  VDAC  mampu  menurunkan motilitas  sperma. 30,31,32,33 Antibodi  poliklonal VDAC3  yang  diperoleh  dari  imunisasi  10  asam amino  sintetik  VDAC3  (SVFNKGYGFM)  pada kelinci  dapat  mempengaruhi  motilitas  sperma manusia  dengan  cara  meningkatkan  sperma tidak  bergerak  dan  meningkatkan  waktu  yang diperlukan untuk menempuh jarak 0,1 mm. 31 Penelitian-penelitian  tersebut  di  atas merupakan bentuk usaha pengembangan kontrasepsi berbasis molekuler. Kesulitan dalam pengembangan  ini  yaitu  mencari  molekul  yang tepat dan sangat spesifik sehingga menghasilkan agen immunokontrasepsi yang tepat dan efektif.
Vol. 1, No. 2, Februari 2020, hlm. 147-153 DOI https://doi.org/10.37148/arteri.v1i2.53
Metode  imunokontrasepsi  tersebut  diharapkan memiliki  banyak  kelebihan  seperti  memiliki efek  jangka  panjang  namun  tidak  permanen, spesifitas  tinggi  terhadap  sel  target,  efek samping  terhadap  sistem  endokrin  lebih  sedikit dan tidak membutuhkan proses bedah. 2,34
Tantangan dalam Pengembangan Kontrasepsi Berbasis Molekular pada Pria Lebih dari 25 tahun telah dikembangkan penelitian
mengenai
reproduksi yang
menggunakan  perangkat  genomik  maupun proteomic sebagai alat keberhasilannya. Namun, proses mencari, mengidentifikasi, serta mengkarakterisasi gen dan protein serta menelaah mekanisme kerja pada sistem
reproduksi pria yang kompleks masih sulit untuk ditelaah  dengan  tepat.  Metode  dan  alat  yang sesuai
sangat
dibutuhkan dalam pengembangannya. 35
Pengembangan  kontrasepsi  melekular berawal  dari  penelitian    mengenai  molekul- molekul  esensial  yang  berperan  penting  dalam proses  fertilisasi.  Molekul  tersebut  kemudian dikembangkan di uji keefektifannya menggunakan  hewan  coba  maupun  secara  i n vitro .  Peran  ilmu  Imulogis,  genomik,  dan proteomik  merupakan  penunjang  yang  sangat penting bagi kesuksesan aplikasi klinis kontrasepsi molecular (gambar 1).
Cara  yang  umum  dilakukan  untuk mengetahui  gen  dan  protein  yang  tepat  salah satunya  adalah  menggunakan  hewan  coba (biasanya  mencit)  yang  telah  di knockout .  Cara ini  dianggap  efektif  untuk  membuktikan  kerja suatu gen atau protein dalam sistem reproduksi. Namun,  kendala  pada  penyediaan  mencit  yang telah knockout tidaklah mudah dan membutuhkan dana yang tidak sedikit. Selain itu diperlukan  banyak  sekali  hewan  coba  yang  di knockout dengan  gen  tertentu  karena  saat  ini telah  diketahui  ratusan  gen  yang  memiliki potensi  sebagai  agen  kontrasepsi.  Berdasarkan hal  tersebut  maka  dapat  dismpulkan  bahwa sangat  diperlukan  validasi  yang  menyeluruh mengenai  molekul  yang  paling  tepat  dalam pengembangan  kontrasepsi  berbasis  molekular, sehingga  pengembangannya  lebih  mudah  dan
efektif. 36,37,38,39,40
Gambar 1. Prinsip pengambangan molekular kontrasepsi.

## IV.   SIMPULAN DAN SARAN
Pengandalian peningkatan populasi penduduk  khususnya  di  negara  berkembang dapat  dilakukan  dengan  cara  menekan  jumlah kehamilan melalui metode kontrasepsi.
Walaupun  jumlah  dan  variasi  kontrasepsi  pada wanita  lebih  banyak,  namun  perkembangan kontrasepsi  pria  juga  sudah  mulai  dijadikan alternatif.  Hal  tersebut  disasarkan  pada  prinsip bahwa  kualitas  kesehatan  keluarga  yang  baik adalah  tanggung  jawab  dari  kedua  belah  pihak yaitu suami dan istri.
Kontrasepsi  pria  menggunakan  metode molekular  hingga  saat  ini  sudah  dikembangkan
Molekul Esensial
Sperma
Menunjang fungsi normal sperma Penentuan antigen spesifik Immunokontrasepsi Infertilitas pada
Pria
Imunologik Genomik Proteomik Metabolomik Kontrasepsi Molekular
Vol. 1, No. 2, Februari 2020, hlm. 147-153 DOI https://doi.org/10.37148/arteri.v1i2.53
pada tahapan eksperimental pra-klinis menggunakan  hewan  coba  maupun in  vitro . Kunci  keberhasilan  dari  metode  molekular  ini adalah  semakin  spesifik  target  molekul  pada tingkat  kesuburan  pria  maka  semakin  baik  efek kontraseptifnya.  Hasil akhir yang diharapkan di masa  depan  adalah  mampu  menciptakan  dan menghasilkan  kontrasepsi  pria  ideal  yang bersifat  aman,  efektif,  murah,  reversibel,  dan minim efek samping.

## V. UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada Jurusan Kesehatan dan Jurusan Peternakan  Politeknik  Negeri  Jember  sehingga artikel review ini dapat terwujud dan bermanfaat bagi perkembangan ilmu kesehatan.

## REFERENSI
1. Khourdaji  I,  Zillious  J,  Eisenfrats  K,  Foley  D. The  future  of  male  contraception:  a  fertile ground.  Translational  Andrology  and  Urology. 2018;7(2):220–35.
2. Kaur K, Prabha V. Immunocontraceptives: New approaches to fertility kontrol. BioMed Research International. 2014;1-15.
3. Chao  J,  Page  ST,  Anderson  RA.  Male contraception.  Best  Practice  &  Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2014;28:845-57.
4. Bremner  WJ.  Contraception  for  men:  a breakthrough  new  approach.  Cell.  August 2012;150(4):[about  1  p.].  Available  from: https://www.cell.com/fulltext/S0092- 8674(12)00934-8.
5. Sitruk-Ware R, Nath A, Mishell DR. Contraception  Technology:  past,  present  and future. Contraception. 2013;87(3):319–30.
6. Page ST, Amory JK, Bremner WJ. Advances in Male  Contraception.  Endocrinology.  2008;29: 465–93.
7. Wang C, Struk-Ware R, Serfaty D. It is time for new  male  contraceptives.  Andrology.  2016;4: 773–75.
8. World  Health  Organization  Task  Force  on Methods  for  the  Regulation  of  Male  Fertility. Contraceptive  efficacy  of  testosterone-induced azoospermia in normal men. Lancet 1990;336:955–59.
9. Gava  G,  Meriggiola  MC.  Update  on  male hormonal  contraception.  Therapeutic  Advances in Endocrinology and Metabolism. 2019;10:1-9. 10. Blithe DL. Pipeline for contraceptive development.  Fertil  Steril.  2016;106(6):1295– 1302.
11. Anderson  RA,  Baird  DT.  Male  contraception. Endocrine Reviews. 2002;23(6):735–62.
12. Naz  RK.  Contraceptive  vaccines:  Success, status and future perspective. American Journal of Reproductive Immunology. 2011;66:2-4.
13. Naz  RK,  Rowan  S.  Update  on  male contraception.  Current  Opinion  in  Obstetrics and Gynecology. 2009;21:165-9.
14. Naz  RK.  Status  of  contraceptive  vaccines.  The American
Journal of Reproductive Immunology. 2009;61:11-8.
15. Naz  RK.  Antisperm  vaccine  for  contraception. The American Journal of Reproductive Immunology. 2005;54:378-83.
16. Wang  Z,  Widgren  E,  Sivashanmugam  P. Association  of  Eppin  with  semenogelin  on human  spermatozoa.  Biology  of  Reproduction. 2005;72:1064-70.
17. Silva  EJ,  Hamil  K,  Richardson  R,  et  al. Characterization  of  EPPIN’s  semenogelin  I binding  site:  a  contraceptive  drug  target. Biology of Reproduction. 2012;87:56.
18. Chen  Z,  He  W,  Liang  Z,  et  al.  Protein  prime- peptide  boost  as  a  new  strategy  induced  and Eppin dominant B-cell epitope specific immune response  and  suppressed  fertility.  Vaccine. 2009;27:733-40.
19. Matzuk MM, McKeown M,  Filippakopoulos P. Small-molecule  inhibition  of  BRDT  for  male contraception. Cell. 2012;150:673-84.
20. Zhang H, Martin-DeLeon PA. Mouse epididymal  Spam1  (PH-20)  is  released  in  the luminal  fluid  with  its  lipid  anchor,  Journal  of Andrology. 2003 24(1):51–58.
21. Cherr  GN,  Yudin  AI,  Overstreet  JW.  The  dual functions of GPI-anchored PH-20:
hyaluronidase and intracellular signaling,
Matrix Biology. 2001;20(8):515–25.
22. Primakoff  P,  Woolman-Gamer  L,  Tung  KSK, Myles  DG.  Reversible  contraceptive  effect  of PH-20  immunization  in  male  guinea  pigs, Biology of Reproduction. 1997;56(5):1142-46.
23. Khobarekar  BG,  Vernekar  V,  Raghavan  V, Kamada  M,  Maegawa  M,  Bandivdekar  AH. Evaluation of the potential of synthetic peptides of  80  kDa  human  sperm  antigen  (80  kDaHSA)
for  the  development  of  contraceptive  vaccine for male. Vaccine. 2008;26(29):3711-18.
24. Panigrahi  M,  Panigrahi  A.  Male  contraception: a  molecular  approach.  Indian  Journal  of Community Medicine. 2010;35(3):439-40.
25. Zhang  D,  Gopalakrishnan  M.  Sperm  ion channels:  Molecular  targets  for  the  next generation  of  contraceptive  medicines. Journal of Andrology. 2005;26:643–53.
26. Liu B, Wang P, Wang Z, Zhang W. The use of anti-VDAC2 antibody for the combine assessment  of  human  sperm  acrosome  integrity and  ionophore  A23187-Induced  acrosome reaction. Plos One. 2011;6(2):1-7.
27. Asmarinah, Nuraini T, Sumarsih T, Paramita R, Saleh MI, Narita V, et al. Mutation in exons 5,
7,  and  8  of  human  voltage  dependent  anion channel  type  3  (VDAC3)  gene  in  sperm  with low motility. Andrologia. 2011;44:46-52.
28. Colombini M. VDAC Structure, selectivity, and dynamics. Biochim
Biophys Acta.
2012;1818(6):1457-65.
29. Sampson  MJ,  Decker    WK,  Beaudet  AL, Ruitenbeek  W,  Armstrong  D,  Hicks  MJ, et  al .
Immotile  sperm  and  infertility  in  mice  lacking mitochondrial  voltage-dependent  anion  channel type  3.    Journal  of  Biology  Chemistry 2001;276:39206-12.
30. Liu B, Wang P, Wang Z, Zhang W. The use of anti-VDAC2 antibody for the combine assessment  of  human  sperm  acrosome  integrity and  ionophore  A23187-Induced  acrosome reaction. Plos One. 2011;6(2):1-7.
31. Asmarinah,  Saleh  MI,  Wanandi  SI,  Narita  V, Damayanti  R,  Moeloek  NH, et  al .  Polyclonal
VDAC3  antibody  decreases  human  sperm motility: A novel approach in male contraception.  Medical  Jornal  of  Indonesia. 2011;20(1):5-10.
32. Asmarinah,  Bachtiar  EW,  Malik  A,  Rahayu  S. Establishment of human sperm-specific voltage- ependent  anion  channel  3  recombinant  vector for  the  production  of  male  contraception vaccine. Medical Journal of Indonesia.
2012;21(2):61-5.
33. Liu B, Wang P, Wang Z, Zhang W. The use of anti-VDAC2 antibody for the combine assessment  of  human  sperm  acrosome  integrity and  ionophore  A23187-Induced  acrosome reaction. Plos One. 2011;6(2):1-7. 34. Chao  J,  Page  ST,  Anderson  RA.  Male contraception.  Best  Practice  &  Research
Clinical Obstetrics and
Gynaecology.
2014;28:845-57.
35. Aitken  RJ,  Baker  MA,  Doncel  GF,  Matzuk MM,  Mauck  CK,  Harper  MJK.  As  the  world grows;  contraception  in  the  21th  century. Journal  of  Clinical  Investigation.  2008.  118(4): 1330 – 43.
36. Matzuk  MM,  Lamb  DJ.  Genetic  dissectsion  of mammalian fertility pathways. Natural
Medicine. 2002;8: 41 – 49.
37. Roy A, Matzuk MM. Deconstructing mammalian  reproduction:  using  knockouts  to define fertility pathways. Reproduction. 2006;23:201 - 212.
38. Schultz,  N.,  Hamra,  F.K.,  Garbers,  D..  A multitude  of  genes  expressed  solely  in  meiotic or  postmeiotic  spermatogenic  cells  offers  a myriad  of  contraceptive  targets. Proceeding National Academy of Sciences. 2003; 100:12201-06.
39. Andreu-Vieyra,  C.,  Lin,  Y.N.,  Matzuk,  M.M. Mining  the  oocyte  transcriptome. Trends  in Endocrinology  and  Metabolism. 2006; 17 :130- 143.
40. Lin,  Y.N.,  Matzuk,  M.M.  High-throughput discovery of germ-cell-specific genes. Seminars in Reproductive Medicine. 2005;23:201-21