## REVIEW - PENGEMBANGAN KURKUMIN DAN ANDROGRAFOLIDA UNTUK SEDIAAN PARENTERAL
Karlah Lifie Riani Mansauda 1) ,  Erladys Melindah Rumondor 1 )
1) Program Studi Farmasi, FMIPA UNSRAT, Manado 95115

## ABSTRACT
Curcuma longa Linn (Kunyit) and Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees (Sambiloto) are some examples of plants that grown in Indonesia that provides many health benefits with their isolated coumpound  Curcumin  and  Andrographolide,  respectively.  However,  due  to  their  low  water- solubility, low stability, rapid metabolism, poor absorption, and degradation during processing or  within  the  gastrointestinal  tract  and  alkaline  conditions  therefor  reduces  its  oral bioavailability and consequently decreasing its development as a therapeutic drugs via oral. The advantage  of  parenteral  route  of  administration  including  reduced  toxicity,  improved  drug solubility and stability, prolonged circulation time, and enhanced tissue penetration. This review summarizes  and  discusses  published  journals  on  the  key  development  on  parenteral  delivery system of curcumin and andrographolide as active ingredients.
Keywords : Curcumin, Andrographolide, Parenteral

## ABSTRAK
Curcuma longa Linn  (Kunyit) dan Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees (Sambiloto) adalah beberapa  contoh  tanaman  yang  tumbuh  di  Indonesia  yang  memberikan  banyak  manfaat kesehatan dengan senyawa  yang terkandung didalamnya seperti Kurkumin dan  Andrografolida. Namun  karena  sifatnya  sukar  larut  dalam  air,  stabilitas  rendah,  metabolisme  yang  cepat,  susah diabsorbsi,  dan  terdegradasi  dalam  asam  lambung  dan  kondisi  alkali,  akibatnya  menurunkan bioavailabilitas  oralnya  dan  mengurangi  manfaatnya.  Pemberian  secara  parenteral  adalah  rute yang  memiliki  keuntungan  termasuk  mengurangi  toksisitas,  meningkatkan  kelarutan  obat  dan stabilitas,  memperpanjang  waktu  sirskulasi,  dan  peningkatan  penetrasi  jaringan.  Ulasan  ini merangkum  dan  membahas  jurnal  pada  mengenai  pengembangan  sistem  penghantaran  secara parenteral dengan kurkumin dan andrografolida sebagai senyawa aktifnya.
Kata Kunci : Kurkumin, Andrografolida, Parenteral

## PENDAHULUAN
Kurkumin dan
andrografolida menarik perhatian karena memiiki keamanan  dan  efek  farmakologis  yang sangat  baik.  Kurkumin  merupakan  senyawa fenolik alami dari tumbuhan Curcuma longa Linn  yang  digunakan  sebagai  obat  untuk pengobatan  beberapa  penyakit,  seperti anoreksia,  anti-bakteri,  anti-proliferasi,  anti- inflamasi,  antioksidan,  anti-karsinogenik dan  memiliki  efek  anti-amiloidogenik  yang diuji  secara in  vitro dan in  vivo (Mahmood et al ., 2015).
Andrografolida  merupakan  senyawa diterpenoid  yang  diisolasi  dari  tanaman Andrographis  paniculata (Burm.f.)  Nees (Acanthaceae)  atau  biasa  disebut  dengan sambiloto  dan  digunakan  sebagai  obat tradisional di beberapa wilayah seperti Cina, Hong  Kong,  Filipina,  Malaysia,  Thailand, dan Indonesia (Hidalgo et al ., 2013)
Kedua senyawa ini memiliki manfaat yang besar dalam pengobatan, akan tetapi  aplikasinya  terhambat  karena  sifat kelarutannya  dalam  air  yang  sangat  rendah dan  bioavailabilitas  per  oral  yang  buruk (Graverini et al ., 2018; Yang et al ., 2015) . Pemberian secara parenteral merupakan  salah  satu  rute  penghantaran obat  yang  baik  untuk  senyawa  aktif  obat yang  memiliki  bioavailabilitas  yang  rendah dan  memiliki  indeks  terapi  yang  sempit (Gulati dan Gupta, 2011). Pemberian secara parenteral  meliputi  subkutan,  intramuscular, intravena, intradermal dan intraarteri. Perkembangan  teknologi  juga  berpengaruh pada berkembangnya bentuk sediaan parenteral. Pengembangan formulasi sediaan parenteral  termasuk  pemberian  obat  koloid melalui  rute  parenteral  seperti  nanopartikel, niosom, liposom, polimer misel, dan bentuk in  situ sistem  pemberian  obat  secara parenteral  (Hitesh,  2010).  Sheikh et  al (2011)  dalam  reviewnya  menulis  adanya potensi dari pengembangan formulasi
sediaan parenteral dengan sistem pengiriman obat mukoadhesif seperti hidrogel, nanopatikulat untuk berbagai rute pemberian obat parenteral. Sekarang ini pengembangan sistem  pemberian  obat  parenteral  seperti sediaan  yang  dapat  terbiodegradasi,  obat kolodial  seperti  liposom,  nanopartikel, injeksi  depot  intramuskular  juga  menjadi salah  satu  pilihan  dalam  penghantaran  obat yang  terus  menerus,  tertarget  dan  terkontrol kepada pasien (Gulati and Gupta, 2011).
Dalam  review  ini  akan  dibahas tentang  pengembangan  senyawa  aktif  alami kurkumin dan andrografolida yang memiliki bioavailabilitas buruk dan larut lemak dalam pemberiannya secara parenteral.

## I. KURKUMIN A. Asal dan Manfaat Kurkumin
Kurkumin,  merupakan  senyawa  fenolik alami  yang  diisolasi  dari  rimpang  dari tumbuhan Curcuma  longa Linn  (Kunyit), famili  Zingiberaceae,  yang  telah  digunakan ribuan tahun secara luas sebagai obat herbal diberbagai  negara  di  Asia.  Curcuminoid yang  disebut  juga diferuloylmethane adalah komponen  utama  dari Curcumin (77  wt%), juga  kedua  kurkuminoid  lainnya  yaitu demethoxy  curcumin (17  wt%)  dan bis- demethoxy  curcumin (3  wt%) (Mahmood  et al ., 2015).
Gambar 1. Struktur Kurkumin (Mehanny et al., 2016)
Kurkumin  digunakan  sebagai  obat tradisional  untuk  pengobatan  beberapa penyakit,  seperti  anoreksia,  keluhan  pada empedu,  batuk,  penyakit  pada  hati,  dan sinusitis. Beberapa studi juga mengungkapkan  bahwa  kurkumin  memiliki sifat  anti-bakteri,  anti-proliferasi,  anti-
inflamasi,  antioksidan,  anti-karsinogenik dan  efek  anti-amyloidogenic  yang  diuji secara in  vitro dan in  vivo .  Beberapa aktivitas  biologi  yang  melibatkan  kurkumin seperti  anti-rematik,  penyembuhan  luka, antivirus,  hepatoprotektif,  dan  anti-HIV (Mahmood et al ., 2015).

## B. Pemberian Parenteral Kurkumin 1. Pemberian Kurkumin Melalui Intravena (IV)
Penelitian  dari  Hu et  al (2016a), melarutkan  kurkumin  dalam  Kolliphor  dan alkohol dengan rasio 1:40:12 (w/w). Larutan kemudian  ditambahkan  saline.  Hasilnya, formulasi  injeksi  kurkumin  stabil  dan  tidak terdapat  hemolisis  terhadap  darah  kelinci yang  diuji,  dan  tidak  terjadi  iritasi  pada hewan  uji  kelinci.  Hasil  farmakokinetik terhadap  formulasi  ini  juga  menunjukkan peningkatan area under curve (AUC) dalam plasma (Hu et al ., 2016a) Enkapsulasi senyawa hidrofobik dalam  misel  juga  telah  dikembangkan karena memiliki keunggulan yang signifikan seperti meningkatkan kelarutan air, stabilitas dan distribusi    (Kanai et  al., 2011). Polimer misel  dapat  meningkatkan  formulasi  obat hidrofobik,  memperpanjang  waktu  sirkulasi mereka  dalam in  vivo ,  meningkatkan serapan selular, dan secara pasif menargetkan  pada  daerah  tumor  dengan meningkatkan permeabilitas dan efek retensi (EPR) (Gong. et al. 2012). Ma et al 9 2008)  telah  mengembangkan  amphiphilic misel  kopolimer  blok  untuk  PEO-PCL sebagai  karir  untuk  kelarutan,  stabilisasi, dan penghantaran Kurkumin yang dikendalikan.  Namun,  menurut  Park et  al.
2008  kristalisasi  kuat  dari  poli  (ε- kaprolakton) (PCL) menyebabkan ketidakstabilan pada misel. Hipotesis bahwa non-kristalisasi  trimetilen  karbonat  (TMC) dalam  kopolimer  mungkin  menghambat kristalisasi PCL untuk meningkatkan stabilitas  pada  misel.  Untuk  itu  dalam
rangka  meningkatkan  kelarutan  air  dan membuatnya tersedia untuk injeksi, Kurkumin  dimuat  ke  dalam  monomethyl poli  (etilena  glikol)  -poly  (ε-kaprolakton)  - poly  (trimetilen  karbonat)  (MPEG-P  (CL- co-TMC)) misel (Yang et al ., 2015).
Yang et  al (2015),  Mengembangkan formulasi injeksi dan meningkatkan stabilitas  kurkumin  (Cur)  untuk  aplikasinya secara intravena untuk meningkatkan aktivitas  antitumor  sedangkan  (Song  et  al., 2011)  mengembangkan  formulasi  untuk menghambat pertumbuhan sel kanker prostat pada manusia dengan polimer misel.
Pada  penelitian  keduanya  Kurkumin dimuat  dalam  misel  MPEG-PCL-co-PDO dengan  metode  dispersi  padat.  Selain  itu, kurkumin yang dimuat dalam misel menunjukkan  stabilitas  yang  baik  selama proses liofilisasi dan mudah untuk menyusun  kembali  (rekonstitusi)  hanya dengan  pengocokan  manual.  Tidak  ada pemanasan  atau  sonikasi  dibutuhkan  dalam proses  rekonstitusi  ini.  Liofilisasi kurkumin yang  dimuat  dalam  misel  benar-benar terdispersi dalam air. Selain itu, menunjukkan  bahwa kurkumin yang  dimuat dalam  misel  cukup  stabil  selama  proses liofilisasi.  Misel  yang  hanya  dari  MPEG- PCL,  apabila  proses  liofilisasi  tanpa agen lyoprotective , sulit untuk terdispersi kembali dalam  air  tanpa  pemanasan  (Song et  al ., 2011).
2. Pemberian Kurkumin Melalui Intramuskular (IM) Pemberian kurkumin secara intramuskular  oleh  dari  (John et  al .,  2013) meneliti berbagai variasi kosolven seperti N- methyl  pyrrolidinone (NMP)  (15%  v/v), Tween 80 (25% w/v),  etanol (20% v/v) dan air  (40%  v/v).  Masing-masing  kosolven diformulasikan  dengan  kurkumin  dan  hasil evaluasinya terhadap kelarutan dan bioavailabilitasnya  dalam  pemberian  injeksi obat melalui intramuskular. Hasilnya,
kelarutan  kurkumin  meningkat  dengan penambahan  kosolven  NMP,  etanol  dan tween  80.  Peningkatan  yang  signifikan kelarutan  kurkumin  dari  11  ng/mL  menjadi 125  mg/mL  terjadi  pada  penambahan kosolven  NMP.  Injeksi  intramuskular  pada tikus Sprague-Dawley menunjukkan pelepasan lepas lambat dari kurkumin dalam plasma  dimana  konsentrasi  pada  kurkumin lebih dari 240 ng/mL selama 4 jam. Hasil uji bioavailabilitas  kurkumin  dengan  memakai kosolven meningkat hingga 28 kali daripada larutan kurkumin-DMSO.
Penelitian  dari  Wei et  al ,  (2013) memformulasikan sediaan nanokristal kurkumin didekanoat (CurDD)
menggunakan  dengan  metode wet  ball milling kemudian  nanokristal  yang  ada dibuat  kedalam  bentuk  suspensi  setelah dilakukan freeze-dry terlebih dahulu. Nanokristal  kemudian  ditambahkan peanut oil sehingga  membentuk  nanosuspensi  dan dievaluasi farmakokinetik setelah pemberiannya  melewati  rute  intramuskular. Kurkumin  didekanoat  adalah prodrug dari kurkumin  yang  digunakan  dengan  maksud memperpanjang  efek  terapetik  kurkumin. Pembuatan nanokristal kurkumin didekanoat Hasilnya,  formulasi  nanokristal  CurDD memiliki diameter 500 nm,
3. Pemberian
Kurkumin
Melalui

## Subkutan (SC)
Penelitian  tentang  sediaan  injeksi subkutan  kurkumin  oleh  Ranjan et  al. , (2016) dilakukan formulasi dan karakterisasi nanopartikel  kurkumin  yang  dienkapsulasi oleh polimer lipid DMPC (1,2-
dimyristoylsn- glycero- 3 -phosphocholine ) and  DMPG  (1,2- dimyristoyl-sn-glycero -3- phospho-rac -[1- glycerol ]) dengan rasio
(7:3) untuk terapi kanker paru-paru sel tidak kecil.
Farmakokinetik formulasi nanopartikel kurkumin kemudian diukur dan dilakukan  studi xenograft pada  mencit  yang membawa  tumor  A-549.  Mencit  diberi
perlakuan injeksi subkutan formulasi nanopartikel  kurkumin.  Hasilnya,  formulasi nanopartikel  kurkumin  memiliki  ukuran  ± 90  nm,  dengan  efisiensi  enkapsulasi  kira- kira  93%.  Studi xenograft pada  mencit menggambarkan efektivitas formulasi nanopartikel  kurkumin  secara  signifikan menghambat  pertumbuhan  tumor  setelah dilakukan pemberian secara subkutan.
Formulasi  injeksi  kurkumin  yang dapat  diberikan  secara  subkutan  juga  telah diteliti  oleh    Park et  al ,  (2017)  dimana formulasi  sediaan  kurkumin  melibatkan carboxymethyl cellulose (CMC) dan chitosan (CHI)  dalam  proses cross-linking sehingga menghasilkan hidrogel yang kemudian diformulasikan menjadi mikrokapsul  kurkumin.  Larutan  kemudian diinjeksikan  secara  subkutan  pada  mencit. Hasilnya,  formulasi  mikrokapsul  kurkumin yang diuji secara in-vivo dapat mempertahankan  senyawa  aktif  kurkumin dalam  waktu  lama  karena  adanya  hidrogel yang terbentuk dari CMC dan CHI sehingga dapat  memberikan  efek  depot  (lepas lambat).
Efek lepas lambat senyawa kurkumin juga telah diteliti oleh Shahani et  al (2010), yang  memformulasi  sediaan  mikropartikel curcumin untuk injeksi. Formulasi menggunakan  polimer poly (D,L- lactide - co - glycolide ) atau PGLA.
Hasilnya mikropatikel  kurkumin  didapat  memiliki diameter  kira-kira  22  µm.  Injeksi  dilakukan melalui  subkutan  pada  mencit,  kurkumin terdeteksi  dalam  darah  dan  jaringan  lain selama hampir sebulan.
4. Pemberian Kurkumin Melalui Intradermal (ID) Pemberian secara Intradermal
memiliki  beberapa  keuntungan  diantaranya tidak menyebabkan rasa sakit, dan pemberiannya  dapat  dilakukan  sendiri  oleh pasien. Penelitian terbaru injeksi intradermal kurkumin  dilakukan  oleh  Abdelghany et  al ,
(2019)  dimana  nanosuspensi  kurkumin ditambahkan  kedalam microneedle poli (vinilalkohol)  atau  PVA  dengan  tinggi  900 µm dan diameter dasarnya 300 µm. Partikel nanosuspensi  berukuran  kira-kira  520  nm. Mikroneedle kurkumin  mampu  berpenetrasi sedalam 500 µm, dan melebur di kulit dalam kurun  waktu  60  menit.  Senyawa  aktif kurkumin  kemudian  bermigrasi  ke  lapisan kulit  lebih  dalam  sampai  2300  µm.  Hal  ini menyatakan  bahwa  formulasi mikroneedle nanosuspensi kurkumin dapat menjadi salah satu  cara  untuk  pemberian  kurkumin  secara intradermal.

## II. ANDROGRAFOLIDA

## A. Asal dan Manfaat Andrografolida
Andrografolida  merupakan  senyawa diterpenoid  yang  diisolasi  dari  tanaman Andrographis  paniculata (Burm.f.)  Nees (Acanthaceae)  atau  biasa  disebut  dengan sambiloto.  Tanaman A.  paniculata dapat ditemukan  di  India  dan  Indo-Cina  dan digunakan  sebagai  obat  tradisional  di beberapa  wilayah  seperti  Cina,  Hong  Kong, Filipina, Malaysia, Thailand, dan Indonesia. (Al Batran., 2013 ;Hidalgo et al ., 2013) Andrografolida merupakan salah satu  dari  senyawa  lakton  yang  terdapat dalam  Andrografolida paniculata ,  selain deoksiandrografolida, neoandrografolida, dan  14-deoksi-11-12-idehidroandrografolida (Akbar,  S.,  2011).    Menurut  Chen et  al. , (2010)  andrografolida  mudah  larut  dalam metanol,  ethanol,  akan  tetapi  sedikit  larut dalam air.
. Gambar 2. Stuktur Andrografolida (Hidalgo et al ., 2013)
Andrografolida  merupakan  senyawa aktif  yang  berguna  sebagai  antioksidan  dan anti-inflamasi    (Low et  al .,  2015),  sebagai antibakteri  terhadap  bakteri Staphylococcus aureus , Streptococcus
thermophiles , Bacillus subtilis , Escherichia coli , Mycobacterium  smegmatis , Klebsiella pneumonia ,  dan Pseudomonas  aeruginosa (Arifullah et  al. ,  2013;Guan et  al., 2013). Menurut  penelitian  Wintachai et  al (2015), andrografolida berpotensi untuk menghambat  replikasi  virus  chikungunya serta  tidak  memiliki  efek  samping  yang berarti  ketika  diberikan  pada  manusia dengan  dosis  1  sampai  2  mg/kg/hari  ( Melchior et  al., 2000).  Adrografolida  juga diketahui memiliki kemampuan untuk menghambat  pertumbuhan  sel  tumor  dan mencegah  perkembangan  kanker  (Varma et al ., 2011).
Meskipun  memiliki  banyak  manfaat akan tetapi  senyawa adrografolida diketahui memiliki  hambatan  dalam  memaksimalkan efek terapinya dikarenakan rendahnya bioavabilitas  dan  kelarutannya  dalam  air sehingga membatasi distribusi dan akumulasi senyawa di dalam tubuh.
Adrografolida  juga  tidak  stabil  dalam gastrointestinal  dan  memiliki  waktu  patuh yang pendek (Casamonti et al ., 2019).
B. Pemberian Parenteral Andrografolida 1. Pemberian Andrografolida Melalui Intravena (IV) Pengobatan
terhadap penyakit memerlukan  rute  pemberian  yang  tepat untuk memaksimalkan efek terapinya. Andrografolida sendiri perlu diformulasikan dalam  sediaan  injeksi  intravena  untuk memaksimalkan efeknya. Formulasi nanosuspensi andrografolida merupakan salah  satu  solusi  yang  dikembangkan  untuk mendapatkan terapi terhadapi inflamasi yang lebih  selektif  dan  mampu  meminimalisir toksisitas  (Guo et al ., 2017). Penelitian Guo et  al (2017),  memformulasikan  injeksi nanosuspensi  andrografolida  menggunakan metode penggilingan basah dengan poloxamer 188 sebagai stabilisator non ionik dan sodium  deoxycholate atau sodium tauroursodeoxy  cholate sebagai  stabilisator ionik.  Hasilnya  didapatkan  nanosuspensi dengan  ukuran  300  nm  dan  kelarutan andrografolida  secara  signifikan  meningkat serta  stabil  secara  fisik  dan  kimia  dalam penyimpanan  selama  6  bulan  dengan penambahan manitol sebagai lioprotektan.
Formulasi  vesikel  surfaktan  non- ionik (niosom) untuk membawa adrografolida  telah  diteliti  oleh  Tu et  al ., (2013)  untuk  meningkatkan  bioavailabilitas dan  distribusinya  pada  jaringan  tubuh. Formulasi  niosome  menggunakan  span  60 dan  kolesterol  dengan  metode  hidrasi  lapis tipis  kemudian  dilanjutkan  dengan  sonikasi untuk  mengecilkan  ukuran  partikel  niosom. Produk  akhir  niosom  berukuran  rata-rata 206  nm,  dengan  efisiensi  enkapsulasi sebesar 72%. Studi farmakokinetik menunjukkan  bahwa  niosom  meningkatkan bioavailabiltas  adrografolida  dan  distribusi niosom dalam organ mengalami peningkatan serta  memiliki  potensi  terapi  obat  tertarget khususnya organ hati.
Strategi
untuk meningkatkan bioavailibilas adrografolida juga diteliti oleh (Graverini et  al. , 2017)  dalam penelitiannya untuk  meningkatkan  kemampuan  penetrasi adrografolida  yang  larut  lemak  untuk melewati  sawar  darah  otak  ( blood  brain barrier ).  Pada  penelitian  ini  adrografolida diformulasikan  kedalam  nanopartikel  lemak padat ( solid lipid nanoparticle ) yang dengan menggunakan  lemak  padat  Comprotol  888 ATO  dan  surfaktan  Brij  78.  Evaluasi  pada formulasi  nanopartikel  menyatakan  bahwa formulasi  memiliki  efisiensi  enkapsulasi sebesar  92%,  tidak  mengalami  perubahan dengan  adanya  serum  albumin  dan  plasma dan  setelah  diinjeksikan  melalui  intravena pada tikus, formulasi nanopartikel adrografolida  dapat  dideteksi  keberadaanya dalam otak tikus.

## 2. Pemberian Andrografolida Melalui
Intramuskular (IM)
Formulasi adrografolida yang diinjeksikan  secara  intramuskular  telah diteliti oleh Hu et al., (2016b) dengan tujuan untuk mengatasi rasa pahit dari adrografolida  dan  meningkatkan  tingkat kepatuhan  pemakaian  obat  pasien.  Pada penelitian  ini,  nanosuspensi  adrografolida yang paling baik didapat dengan menggunakan Tween 80 sebagai stabilisator. Metode  yang  digunakan  yaitu  penggilingan basah  kemudian  di  evaluasi  farmakokinetik intramuskular  nanosuspensi  adrografolida. Hasilnya,  konsentrasi  obat  dalam  plasma menunjukkan pelepasan lepas lambat adrografolida  dan  dideteksi  terdapat  dalam plasma  hingga  28  hari.  Pemerikasan  uji iritasi  menunjukkan  bahwa  formulasi  aman dan  dapat  digunakan  untuk  pemberian melalui intramuskular.
Adrografolida  juga  telah  diteliti potensinya sebagai obat lepas lambat dengan menggunakan
Poly(D,L-lactide-co- glycolide) (PLGA) untuk membentuk mikrosfer. Mikrosfer adrografolida
diformulasikan  untuk obat kemoterapi kanker. Hasilnya,  mikrosfer berukuran kira- kira  53  µm,  efisiensi  enkapsulasi  sebesar 75%  dan drug  loading sebesar  sekitar  47%. Setelah  diinjeksikan  secara  intramuskular konsentrasi  adrografolida  dalam  plasma bertahan  hingga  lebih  dari  1  minggu  dan pelepasan adrografolida bersifat lepas lambat.

## 3. Pemberian Andrografolida Melalui Subkutan (SC)
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Sulaiman et  al .,  (2010)  bertujuan  untuk mengevaluasi  aktivitas  antinosiseptif  dan antiedematogenik adrografolida yang diberikan kepada hewan uji secara subkutan. Kristal  adrografolida  dilarutkan  dalam larutan  dimetil  sulfoksida  (DMSO)  terlebih dahulu  sebelum  diuji.  Dosis  yang  dipakai adalah  10  ,25  dan  50  mg/kg  BB  mencit. Hasil  uji  menunjukkan  adanya  aktifitas antinosiseptif  dan  antiedematogenik  pada adrografolida yang berguna untuk menghilangkan  rasa  sakit  dan  mengobati inflamasi.

## KESIMPULAN
Beberapa  senyawa  aktif  yang  berasal dari  tanaman  telah  dilaporkan  berpotensi untuk  dikembangkan  sistem  pemberiannya secara parenteral untuk meningkatkan sistem penghantaran.  Dua  senyawa  aktif  tersebut adalah kurkumin dan andrografolida.
Kurkumin  merupakan  senyawa  aktif  yang ulasan pembahasan pengembangannya dapat diberikan melalui intravena (IV), intramuscular  (IM),  subkutan  (SC),  dan Intradermal  (ID)  sedangkan  untuk  senyawa Andrografolida  dapat  diformulasikan  untuk pemberian melalui intravena(IV), intramuskular (IM), dan subkutan (SC).

## SARAN
Perkembangan  teknologi  memungkinkan formulasi  Kurkumin  dan  Adrografolida
untuk  diberikan  secara  parenteral.  Hal  ini dapat  menjadi  dasar  penelitian  lebih  lanjut terhadap  pemilihan  eksipien,  stabilitas formulasi  sediaan  dan  manfaat  serta  efek samping aplikasinya pada manusia.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdelghany,  S.,  Tekko,  I.  A,,  Vora,  L., Larrañeta, E., Permana, A.D, dan
Donnelly,  R.F,  2019.  Nanosuspension- Based  Dissolving  Microneedle  Arrays  for Intradermal Delivery of Curcumin. Pharmaceutics , 11(7) :308-320.
Al Batran, R., Al-Bayaty, F., Al-Obaidi, M. M.,
&  Abdulla,  M.  A.  (2013).  Acute  toxicity and  the  effect  of  andrographolide  on Porphyromonas gingivalis -induced hyperlipidemia  in  rats. BioMed  Research International 2013(6) :1-7.
Arifullah,  M.,  Namsa,  N.  D.,  Mandal,  M.,
Chiruvella, K. K., Vikrama, P., dan Gopal, G.  R.  2013.  Evaluation  of  anti-bacterial and anti-oxidant potential of andrographolide  and  echiodinin  isolated from  callus  culture  of Andrographis paniculata Nees. Asian  Pacific  journal  of tropical biomedicine , 3(8) :604–610
Casamonti,  M., Risaliti,  L., Vanti, G., Piazzini, V., Bergonzi, M. C., dan Bilia, A.R. 2019. Andrographolide  Loaded  in  Micro-  and
Nano-Formulations: Improved Bioavailability, Target-Tissue Distribution, and Efficacy of the ‘‘King of Bitters” Engineering , 5(1) : 69 -75
Chen, M., Xie, C., dan Liu,  L. 2010. Solubility of  Andrographolide  in  Various  Solvents from  (288.2  to  323.2)◦K. Journal  of Chemical and Engineering Data , 55(11) :5297-5298.
Gong, C., Wang, C., Wang, Y., Wu, Q., Zhang, D.,  Luo,  F.,  dan  Qian,  Z.  2012.  Efficient inhibition of colorectal peritoneal
carcinomatosis by drug loaded micelles in thermosensitive hydrogel composites. Nanoscale , 4(10) :3095-3104
Graverini,  G.,  Piazzini,  V.,  Landucci,  E., Pantano,  D.,  Nardiello,  P.,  Casamenti,  F.,
Pellegrini-Giampietro,  D.,    Bilia,  A.,  dan Bergonzi, M. 2017. Solid lipid nanoparticles for delivery of
andrographolide  across  the  blood-brain barrier:  in  vitro  and  in  vivo  evaluation. Colloids  and  surfaces.  B,  Biointerfaces . 161 :302-313.
Guan,  S.  P.,  Tee,  W.,  Ng,  D.  S.,  Chan,  T.  K., Peh, H. Y., Ho, W. E., Cheng, C., Mak, J. C., dan Wong, W. S. 2013. Andrographolide protects against cigarette smoke-induced  oxidative  lung  injury  via augmentation  of  Nrf2  activity. British journal  of  pharmacology , 168(7) :  1707– 1718.
Gulati, N., dan Gupta, H. 2011. Parenteral drug delivery:  A  review. Recent  Patents  on Drug  Delivery  and  Formulation ,. 5(2 ), 133–145.
Guo, L, Kang, L., Liu, X., Lin, X., Di, D., Wu, Y.,  Kong,  D.,  Deng,  Y.,  dan  Song.  Y. 2017. A novel nanosuspension of andrographolide:
Preparation,
characterization  and  passive  liver  target evaluation  in  rats. European  Journal  of
Pharmaceutical Sciences , 104(1) :13-22.
Hidalgo, M. A., Hancke, J. L., Bertoglio, J. C., dan Burgos, R. A.  2013. Andrographolide a  new  potential  drug  for  long  term treatment  of  rheumatoid  arthritis  disease. Dalam:  Matsuno  H.,  editor. Innovative Rheumatology. InTech; Croatia. Hal  247– 270
Hitesh B. 2010. A prolonged release parenteral drug  delivery  system  –  an  overview . International  Journal  of  Pharmaceutical Sciences Review and Research. 3(1) : 1-11
Hu,  L.,  Zhao,  N.,  Zhang,  J.,  Shi,  Y.,  Hu,  Q., Jiao, Y., Xiong, X., dan Su, J. 2016. Novel Curcumin  Intravenous  Injection  System: Preparation,Characterization, Improved Bioavailability and Safety  In Vitro and In Vivo. Research  &  Reviews  in  Pharmacy and Pharmaceutical Science. 5(4) : 23-30
Hu,  L.,  Yang,  C.,  Kong,  D.,  Hu,  Q.,  Gao,  N., dan Zhai, F. 2016. Development of a long- acting intramuscularly injectable formulation with nanosuspension of andrographolide. Journal of Drug
Delivery  Science  and  Technology , 35(1) :
327-332.
John, M. K., Xie, H., Bell, E. C, dan Liang, D.
2013.  Development  and  Pharmacokinetic Evaluation  of  a  Curcumin  Co-solvent Formulation. Anticancer Research, 33(10) : 4285-4292.
Kanai,  M.,  Yoshimura,  K.,  Asada,  M., Imaizumi,  A.,  Suzuki,  C.,  Matsumoto,  S., Nishimura,  T.,  Mori,  Y.,  Masui,  T., Kawaguchi,  Y.,  Yanagihara,  K.,  Yazumi, S., Chiba, T., Guha, S., dan Aggarwal,  B. B.  2011.  A  phase  I/II  study  of gemcitabine-based chemotherapy plus curcumin  for  patients  with  gemcitabine- resistant  pancreatic  cancer . Cancer
Chemotherapy and Pharmacology . 68(1) :157-64
Low, M., Khoo, C. S., Münch, G., Govindaraghavan,  S.,  dan  Sucher,  N.  J. 2015.  An  in  vitro  study  of  anti- inflammatory  activity  of  standardised Andrographis  paniculata extracts  and pure andrographolide. BMC complementary and alternative
medicine , 15(18) :1-9.
Ma,  Z.,  Haddadi,  A.,  Molavi,  O.,  Lavasanifar, A.,  Lai,  R. dan Samuel,  J. 2008. Micelles of  poly(ethylene  oxide)-b-poly(epsilon- caprolactone) as vehicles for the solubilization, stabilization, and controlled delivery of curcumin, Journal of
Biomedical  Materials  Research  Part  A, 86(2) :300-310
Mahmood,  K.,  Zia,  K.  M.,  Zuber,  M.,  Salman,
M.,  dan  Anjum,  M.  N.  2015.  Recent developments  in  curcumin  and  curcumin based  polymeric  materials  for  biomedical applications:  A  review. International Journal  of  Biological  Macromolecules, 81(1) :877–890.
Melchior,  J.,  Spasov,  A.A.,  Ostrovskij,  O.V., Bulanov,  A.E,,  dan  Wikman,  G.  2000. Double-blind, placebo-controlled pilot and phase  III  study of activity  of standardised Andrographis  paniculata Herba  Nees extract  fixed  combination  (Kan  jang)  in the  treatment  of  uncomplicated  upper- respiratory tract infection. Phytomedicine . 7(5) :341–350.
Park, S. H., Choi, B. G., Joo, M. K., Han, D. K., Sohn,  Y.S.,  dan  Jeong,  B.  2008. Temperature-sensitive poly (caprolactone- co-trimethylene  carbonate)-poly(ethylene glycol)-poly(caprolactoneco-  trimethylene carbonate) as in situ gel-forming biomaterial. Macromolecules, 41(17) : 6486–6492.
Park,S., Kim, D., Panta, P., Heo, J. Y., Lee, H. Y.,  Kim,  J.  H.,  Min,  B.  H.,  dan  Kim,  M. S. 2017. An intratumoral injectable, electrostatic, cross-linkable curcumin depot  and  synergistic  enhancement  of anticancer  activity. NPG  Asia  Mater , 9(1) :1-14
Ranjan,  A.P.,  Mukerjee,  A.,  Gdowski,  A., Helson, L., Bouchard, A., Majeed, M., dan Vishwanatha,  J.  K.  2016.  Curcumin-ER prolonged  subcutaneous  delivery  for  the treatment  of  non-small  cell  lung  cancer. Journal  of  Biomedical  Nanotechnology , 12(4) :679-88.
Shahani, K., Swaminathan, S. K,, Freeman, D., Blum,  A.,  Ma,  L.,  dan  Panyam,  J.  2010. Injectable sustained release microparticles
of  curcumin:  a  new  concept  for  cancer chemoprevention.
Cancer Research . 70(11) :4443-4452
Sheikh,  R,  Rajsingh  T.  R,  Garland,  M.  J,
Woolfson, A. D, dan Donelly, R. F. 2011. Mucoadhesive  drug  delivery  system. Journal  of    Pharmacy  and  Bioallied Sciences ; 3(1) : 89-100.
Song,  L.,  Shen,  Y.,  Hou,  J.,  Lei,  L.,  Guo,  S., dan Qian, C. 2011. Polymeric micelles for parenteral delivery of curcumin: Preparation,  characterization  and  in  vitro evaluation . Colloids  and  Surfaces  A: Physicochemical and Engineering Aspects , 390(1) : 25–32.
Sulaiman,  M.  R.,  Zakaria,  Z.  A.,  Abdul Rahman,  A.,  Mohamad,  A.  S.,  Desa,  M. N.,  Stanslas,  J.,  Moin,S.,  dan  Israf,  D.  A
.2010. Antinociceptive and Antiedematogenic Activities of Andrographolide Isolated From Andrographis paniculata in Animal Models, Biological Research For Nursing , 11(3) ;293–301.
Tu, Y., Sun, D., Zhang, J., Jiang,  Z., Chen, Y., Zeng,  X.,  Huang,  D.,  dan  Yao,  N.  2013. Preparation and characterisation of andrographolide  niosomes  and  its  anti- hepatocellular carcinoma activity. Journal of microencapsulation . 31(4) :307-316.
Varma,  A.,  Padh,  H.,  dan  Shrivastava,  N. 2011. Andrographolide:  a  new  plant- derived  antineoplastic  entity  on  horizon. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM. 2011: 1-9
Wei, X. L., Han, Y. R., Quan, L. H., Liu, C. Y., dan Liao, Y.H. 2013. Oily nanosuspension for  long-acting  intramuscular  delivery  of curcumin
didecanoate
prodrug: preparation,  characterization  and  in  vivo evaluation. European journal of pharmaceutical  sciences:  official  journal
of the European Federation for
Pharmaceutical Sciences , 49(2) :286-293.
Wintachai,  P.,  Kaur,  P.,  Lee,  R.  C.,  Ramphan, S.,  Kuadkitkan,  A.,  Wikan,  N.,  Ubol,  S.,
Roytrakul,  S.,  Chu,  J.J.,  dan  Smith,  D.R. 2015.  Activity  of  andrographolide  against chikungunya  virus  infection. Scientific
Reports , 5 ; 1-14;
Yang, X., Li, Z., Wang, N., Li, L., Song, L., He, T.,Gong, C. 2015. Curcumin-encapsulated polymeric micelles suppress the development  of  colon  cancer  in  vitro  and in vivo . Scientific Reports, 5 :10322 .