## Pengaruh Suplementasi Koenzim Q10 terhadap Kadar Laktat Dehidrogenase Penderita Limfoma Non-Hodgkin yang Menjalani Kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi Semarang
1 1 1 2 Farryanto Kusulistyo , Suprihati , Willy Yusmawan , Dwi Antono , 2 2 2 Rery Budiarti , Farokah , Pujo Widodo
Latar belakang : Peningkatan kadar LDH menggambarkan aktivitas tumor termasuk LNH. Koenzim  Q10  bekerja  sebagai  kofaktor  dalam  Siklus  Krebs  yang  berperan  dalam mengatasi  kondisi  kekurangan  ATP  karena  akumulasi  kadar  LDH  pada  pasien  LNH. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuktikan  pengaruh  pemberian  koenzim  Q10 terhadap  kadar  LDH  penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi  di  RSUP  Dr.  Kariadi, Semarang.
Metode : Penelitian intervensi dengan desain randomized pre and post test double blind control  group  design .  Subyek  yang  ditentukan  sebanyak  34  orang.  Subjek  penelitian adalah penderita LNH yang mendapat kemoterapi dengan pemberian terapi selama 21 hari. Kelompok penelitian dibagi menjadi 2, yaitu kelompok perlakuan (penderita LNH yang mendapat kemoterapi, dan koenzim Q10 100mg/hari) sebanyak 17 orang, serta kelompok  kontrol  (penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi  dan  plasebo)  sebagai sisanya. Analisis data dengan deskriptif dan uji hipotesis.
Hasil  : Terdapat perbedaan  signifikan  sebelum  dan  setelah  intervensi, dimana  terjadi penurunan  kadar  LDH  pada  kelompok  perlakuan  sedangkan  pada  kelompok  kontrul justru terjadi peningkatan kadar LDH.
Simpulan : Suplementasi koenzim Q10 pada pasien LNH yang mendapat terapi standar diduga  dapat menurunkan  kadar  LDH.  Terdapat perbedaan  bermakna  secara  statistik pada penelitian ini.
Kata kunci : Limfoma Non-Hodgkin; Lactate Dehidrogenase ; Koenzim Q10, prognosis
1 Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Kelompok Staf Medis Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 207–212 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.580
Diajukan: 31 Maret 2021 Diterima: 28 Mei 2021

## Afiliasi Penulis:
Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
Korespondensi Penulis: Farryanto Kusulistyo Jalan Dr. Sutomo 16, Jawa Tengah, Semarang 50244, Indonesia
E-mail: kusulistyo@gmail.com
Background : Increased LDH levels reflect tumor activity including LNH. Coenzyme Q10 acts as a cofactor in the Krebs Cycle which plays a role in overcoming ATP deficiency conditions due to accumulated LDH levels in LNH patients. The objectives of this study was to prove the effect of coenzyme Q10 on LDH levels in LNH patients receiving chemotherapy at Dr. Kariadi Hospital, Semarang Methods : This study was an intervention study with a randomized pre and post test double blind control group design. The subjects were determined as many as 34. The subjects of the study were LNH patients who received chemotherapy with 21 days of therapy. The study group was divided into 2, namely the treatment group (LNH patients who received chemotherapy and coenzyme Q10 100 mg / day) as many as 17 people, and the control group (LNH patients who received chemotherapy and placebo) as the rest. Descriptive data analysis and hypothesis testing.
Results : There was a significant difference before and after the intervention, where there was a decrease in LDH levels in the treatment group while in the control group there was an increase in LDH levels.
Conclusion : Coenzyme Q10 supplementation in LNH patients receiving standard therapy is thought to reduce LDH levels. There is a statistically significant difference in this study.
Keywords : Limfoma Non-Hodgkin, Lactate Dehidrogenase, Coenzim Q10, prognosis

## Abstract
The Effect of Coenzyme Q10 Supplementationon Lactate Dehydrogenase (LDH) Levels of Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving Chemotherapy at Dr. Kariadi Hospital Semarang

## PENDAHULUAN
Limfoma adalah keganasan primer pada Kelenjar Getah Bening  (KGB)  dan  jaringan  limfoid,  yang  berdasarkan tipe histologiknya dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu  Limfoma  Non  Hodgkin  (LNH)  yang  merupakan kasus  terbanyak  pada  kanker  kepala  dan  leher  dan
1 Limfoma  Hodgkin  (LH).   Sel-sel  tumor  dapat menghasilkan enzim Lactate Dehidrogenase (LDH) sebagai respon terhadap penurunan Adenosine Triphospate (ATP) dalam  sel  serta  peningkatan  asam  laktat  maupun  hasil reaksi  oksidatif–reduktif  yang  menjadi  asam  piruvat.
2–4 Mekanisme  ini  dikenal  dengan  efek  Warburg.   Kadar L D H   d i k e n a l   s e b a g a i   p e n a n d a   t u m o r   y a n g menggambarkan aktivitas tumor, serta penanda sel pada beberapa  keganasan  yang  bersifat  agresif  termasuk 5 tumor sel germinal, sarkoma dan LNH.
Koenzim Q10 dikenal dengan nama ubiquinone, merupakan  nutrient  penting  dalam  aktifitas  regulasi enzim  untuk  membawa  berbagai  reaksi  biokimia  yang berpengaruh  terhadap  penurunan  produksi  ATP  oleh
6 penghambat  glikolisis.   Pada  sel  kanker  terjadi peningkatan  metabolisme  sel  melalui  jalur  yang  tidak efektif,  menyebabkan  ATP  yang  dihasilkan  sangat rendah  sehingga  terjadi  peningkatan  laktat  sebagai
7 kompensasinya.  Koenzim Q10 bekerja sebagai kofaktor dalam  Siklus  Krebs  yang  berperan  dalam  mengatasi kondisi  kekurangan  ATP  dalam  sel  melalui  reaksi reduksi dan oksidasi.6 Sebuah penelitian menyebutkan adanya  relevansi  biologis  dari  koenzim  pada
8 metabolisme  kanker.   Tujuan  penelitian  adalah mengetahui pengaruh pemberian koenzim Q10 terhadap kadar LDH penderita LNH yang mendapat kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi, Semarang.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  intervensi  dengan  desain randomized  pre  and post test double blind control group design . Subjek penelitian adalah  penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi dengan  pemberian  terapi  selama  21  hari.  Sampel  yang telah ditentukan sebanyak 34 sampel. Data diambil pada bulan  Agustus  hingga  Oktober  2020.  Kelompok penelitian  dibagi  menjadi  2  kelompok,  yaitu  kelompok perlakuan (penderita LNH yang mendapat kemoterapi, dan koenzim Q10 100mg/hari) serta kelompok kontrol (penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi  dan plasebo).  Kadar  LDH  dinilai  sebelum  dan  setelah intervensi.
Kriteria inklusi adalah semua pasien LNH dengan kadar  LDH  awal  <1000U/L,  laboratorium  memenuhi syarat kemoterapi (darah rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, elektrolit,  dan  EKG),  serta  pasien  setuju  mengikuti penelitian  ini.  Kriteria  eksklusi  diantaranya  pasien dengan  kelainan  sistemik  berupa  infark  miokard, kelainan hati, anemia hemolitik, kelainan ginjal dan paru, serta pasien dengan trauma otot.
Data  dilakukan  analisis  deskriptif  dan  uji normalitas  menggunakan  uji Shapiro–Wilk . Ethical Clearance dan ijin penelitian telah disetujui oleh Komisi Etik Penelitian (KEPK) RSUP Dr. Kariadi, Semarang.

## HASIL
Didapatkan  34  subjek  penelitian  (pasien  dengan  LNH) yang  terbagi  atas  17  kelompok  perlakuan  dan 17 kelompok kontrol, serta sebaran sample berdasarkan jenis kelamin, usia, jenis histopatologi, siklus kemoterapi, ECOG (Eastern Coorperative Oncology Group) , keterlibatan
ekstranodal, stadium, serta kadar LDH awal.
Tabel  1.  Didapatkan  hasil  tidak  signifikan  antar dua kelompok   ( p >0,05), yang berarti variabel perancu tersebut  homogen.  Analisis  uji  komparatif  dalam  satu kelompok  menggunakan  uji t berpasangan  (uji parametrik)  atau  uji Wilcoxon (uji  non  parametrik).
Analisis  uji  komparatif  antara  dua  kelompok menggunakan  uji t tidak  berpasangan  (uji  parametrik) atau  uji Mann  Whitney (uji  non  parametrik).  Derajat kemaknaan yang digunakan adalah <0,05. Perhitungan menggunakan program komputer Statistical Product and Service Solution (SPSS).
Pengaruh Suplementasi Koenzim Q10 terhadap Kadar Laktat Dehidrogenase Penderita Limfoma Non-Hodgkin yang Menjalani Kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi Semarang
Variabel

## TABEL 1
Data Demografi Kelompok ¥ p Jenis kelamin Usia Histopatologi Kemoterapi Laki-laki
Perempuan ≤ 60 tahun > 60 tahun DLBCL Burkitt Lumphoma NKT Nasal Type Diffuse Folikular ICE RCHOP CHOP
Kemoterapi ≤3
Kemoterapi >3 1 >1 ≥ 3 ≥ 3 1 dan 2 1 dan 2 ¥ Keterangan: Chi Square
(64,7) (35,3) (76,5) (23,5) (64,7) (5,9) (23,5) (5,9) (11,8) (23,5) (64,7) (58,8) (41,2) (94,1) (5,9) (56,3) (11,8) (47,1) (88,2) % 11 6
13
4 11
1 4 1 2 4 11
10
7 16
1
9 2 8 15 n Perlakuan
Kontrol (58,8) (41,2) (82,4) (17,6) (94,1) (0) (5,9) (0) (11,8) (23,5) (54,7) (52,9) (47,1) (94,1) (5,9) (41,2) (17,6) (58,8) (82,4) % 10 7
14
3 16 0 1 0 2 4 11
9
8 16
1
7 3 10 14 n
Data diambil saat ECOG Ekstranodal Stadium 0,725 0,500 0,193 1,000 0,730 0,758 0,492 0,500
LDH

## TABEL 2
Tabel perbedaan LDH awal, akhir dan selisih berdasarkan perlakuan
Kelompok
Awal
P
494,00 ± 147,69 394,18 ± 131,67 Ŧ* 0,007 Perlakuan Kontrol 427,82 ± 156,53 461,00 ± 102,60 Ŧ 0,136 Akhir Ŧ Keterangan: *Signifikan ( p <0,05);  Wilcoxon
Tabel  2.  Pada  kelompok  perlakuan,  perubahan kadar LDH awal dan akhir menggunakan Wilcoxon test , diperoleh hasil bermakna ( p < 0,05). Hal tersebut berbeda pada kelompok kontrol terhadap kadar LDH awal dan akhir ( p >0,05). Selisih perubahan kadar LDH awal dan akhir pada kedua kelompok dengan menggunakan Mann Whitney test , diperoleh hasil signifikan ( p < 0,05).
Perubahan  kadar  LDH  pada  kelompok  kontrol dan  perlakuan  dari  sebelum  penelitian  hingga  setelah selesai  penelitian  tampak  pada  gambar  1.  Penurunan kadar  LDH  merupakan  hal  yang  diharapkan  pada penelitian ini.

## PEMBAHASAN
Limfoma adalah keganasan primer pada Kelenjar Getah Bening  (KGB)  dan  jaringan  limfoid,  yang  berdasarkan tipe histologiknya dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu  Limfoma  Non  Hodgkin  (LNH)  yang  merupakan kasus  terbanyak  pada  kanker  kepala  dan  leher  dan
1 Limfoma  Hodgkin  (LH).   LNH  dapat  berasal  dari limfosit B, limfosit T, dan walaupun amat jarang dapat berasal dari sel Natural Killer (NK) yang berada di sistem 9 limfe.   LNH  menduduki  urutan  ke–6  keganasan  yang
9 sering terjadi baik di Indonesia  dan Thailand pada tahun 10 2014.   Globocan  untuk  Indonesia  pada  tahun  2018, mencatat  14.164  kasus  baru  LNH,  dimana  7.565 diantaranya meninggal dunia karena LNH. Hal tersebut membuatnya menduduki peringkat ke–7 angka kejadian kanker  dan  peringkat  ke–9  penyebab  kematian  karena 11 kanker tersering di Indonesia.  Angka kejadian LNH di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr. Kariadi, Semarang pada  bulan  Januari  2015    Mei  2017  mencatat  insiden 12 terbanyak, yaitu sebesar 60 kasus.
Penelitian  mengikutsertakan  34  pasien  LNH dengan  usia  terendah  19  tahun  dan  tertinggi  65  tahun. Kelompok usia terbanyak <60 tahun, serta jenis kelamin laki-laki  sedikit  lebih  banyak  (21  orang)  dibandingkan perempuan (13 orang). International Prognostic Index (IPI) adalah  alat  prognostik  yang  kuat  yang  dikembangkan lebih  dari  20  tahun  yang  lalu  berdasarkan  pada
13 karakteristik  klinis.   Pada  IPI,  jenis  kelamin  tidak termasuk  dalam  faktor  yang  mempengaruhi  prognosis pasien,  namun  faktor  usia  diatas  60  tahun  dapat 13,14 memperburuk  prognosis  pasien. Penelitian  lain menyebutkan  bahwa  pada  pasien  dengan  LNH,  faktor usia  dan  jenis  kelamin  selalu  merupakan  indikator kelangsungan  hidup  yang  lebih  buruk,  namun  belum 15 ditemukannya alasan yang mendasari.
Koenzim  Q10  (CoQ10)  merupakan  koenzim utama  untuk  ATP  dalam  mitokondria  dan  memiliki fungsi  sebagai  antioksidan  intraseluler  dalam melindungi  membran  protein  mitokondrial  dan fosfolipid  dari  radikal  bebas  yang  terbentuk  oleh
8 kerusakan  oksidatif.   CoQ10  dipercaya  mengatasi kerusakan sel yang diakibatkan oleh sel kanker melalui proses  yang  telah  dikenal  dengan  efek  Warburg.  Efek tersebut  menyebabkan  energi  yang  dihasilkan  sel menurun  secara  tajam,  sehingga  memberikan kompensasi  berupa  penumpukan  asam  laktat.  CoQ10 dapat memberikan efek peningkatan ATP pada sel yang bekerja pada mitokondria, sehingga dapat menurunkan
16 asam  laktat.   Penelitian  yang  pernah  dilakukan, didapatkan data penurunan kadar LDH yang signifikan pada tikus dengan pemberian koenzim Q10 100mg/hari 17 selama 18 hari.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  histopatologi tersering adalah DLBCL. Hal ini sesuai dengan penelitian
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Perlakuan 7 24 Kelompok -600 400 Se lis ih L D H Kontrol 200 0 -200 -400
Gambar 1. Perubahan kadar LDH antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol sebelum dan setelah intervensi
terdahulu  yang  pernah  dilakukan  di  Asia  Tenggara (tahun 2017), bahwa jenis histopatologi terbanyak pada 14 LNH adalah DLBCL.  Hasil penelitian tidak didapatkan perbedaan  bermakna  pada  perbedaan  jumlah  siklus kemoterapi, terhadap perubahan kadar LDH baik pada perlakuan maupun pada kontrol.  Penilaian status klinis berdasarkan  ECOG  dan  ada  tidaknya  keterlibatan ekstranodal, juga merupakan faktor yang mempengaruhi prognosis pasien dengan LNH sesuai dengan kriteria IPI 13,18 dan NCCN-IPI. Pasien dengan ECOG 1 lebih banyak dibandingkan dengan ECOG >1. Hal ini sesuai dengan syarat  untuk  pasien  mendapatkan  kemoterapi  dimana kondisi pasien harus stabil sebelumnya. Hasil penelitian lain melaporkan bahwa ECOG tidak berkorelasi dengan stadium  penyakit  pada  pasien  LNH,  namun berhubungan  dengan  lokasi  tumor  primer  dan ukurannya yang menyebabkan perubahan kondisi klinis pasien,  karenanya  ECOG  merupakan  salah  satu  poin
13 dalam  menentukan  prognosis  pasien  LNH.   Pada penelitian  ini,  tidak  didapatkan  perbedaan  bermakna pada  perbedaan  nilai  ECOG  serta  ada-tidaknya keterlibatan  ekstranodal,  terhadap  perubahan  kadar LDH baik pada perlakuan maupun pada kontrol.
Ann Arbor menilai stadium pasien LNH melalui lokasi  benjolan  yang  terjadi  dan  berkaitan  dengan 1 4 keterlibatan  ekstranodal.   NCCN-IPI  menilai penambahan skor pada faktor-faktor risiko, terkait nilai 13 prognosis.   Pada  penelitian  ini,  subjek  dengan  LNH kelompok  stadium  1  dan  2  sebanyak  29  pasien, sedangkan  stadium  >3  terdapat  5  pasien.  Didapatkan hasil tidak terdapat perbedaan bermakna antara stadium terhadap  perubahan  kadar  LDH  baik  pada  kelompok perlakuan  maupun  pada  kelompok  kontrol.  Stadium pada kasus ini juga beragam mulai dari stadium 1 hingga stadium 3, dengan data terbanyak pada stadium 1 yaitu 6  pasien.  Pada  pasien  LNH  prognosis  menjadi  lebih 13 buruk pada stadium III dan IV.
Pada kelompok kontrol penelitian ini didapatkan angka  peningkatan  kadar  LDH  terbesar  248  IU/L, dengan histopatologi berupa sel NKT. Kelompok kontrol lainnya  yang  mengalami  peningkatan  kadar  LDH, didapatkan  pada  12  pasien  yang  semuanya  memiliki histopatologi  DLBCL.  Dua  belas  pasien  tersebut diperoleh  data  siklus  kemoterapi  yang  beragam  mulai dari siklus kemoterapi pertama hingga ke tujuh, dengan data  terbanyak  pada  siklus  ke  2  yaitu  3  pasien. Keterlibatan  ekstranodal  didapatkan  pada  7  pasien, sedangkan  sisanya  (5  pasien)  tidak  mengalami keterlibatan ekstranodal.
Pada  kelompok  perlakuan,  didapatkan  angka penurunan  kadar  LDH  terbesar  sebesar  385  IU/L, dengan  histopatologi  DLBCL.  Kelompok  perlakuan lainnya  yang  mengalami  penurunan  kadar  LDH, didapatkan pada 12 pasien dengan 8 diantaranya dengan histopatologi DLBCL, dan 4 pasien dengan sel NKT. Dua belas  pasien  tersebut  diperoleh  data  siklus  kemoterapi
yang  beragam  mulai  dari  siklus  kemoterapi  pertama hingga ke enam, dengan data terbanyak pada siklus ke 1 dan  2  yaitu  masing-masing  3  pasien.  Stadium,  jumlah siklus kemoterapi, ada tidaknya keterlibatan ekstranodal tidak  berpengaruh  terhadap  perubahan  kadar  LDH sebelum dan setelah intervensi.
Penilaian  kadar  LDH  sebelum  dan  sesudah pemberian  terapi  dilakukan  untuk  dapat  melihat  efek pada  tiap  kelompok  (perlakuan  dan  kontrol).  Semua variabel  perancu  (tabel  2),  didapatkan  hasil  tidak signifikan  ( p >0,05),  yang  berarti  data  variabel  perancu homogen.  Efek  antioksidan  terhadap  LNH  sangat berperan  dalam  penelitian  ini.  Efek  yang  dihasilkan berupa  ATP  yang  sangat  diperlukan  akibat  dari  tidak terjadinya  fosforilasi  oksidatif  meskipun  pada  kondisi
7 cukup  oksigen  (efek  Warburg).   Penambahan  ATP  ini, membuat  sel  tidak  memerlukan  energi  jenuh  yang berasal  dari  pengolahan  asam  laktat  yang  membuat respon imun tidak bekerja.

## SIMPULAN
Terjadi  penurunan  kadar  LDH  pada  kelompok perlakuan  dengan  intervensi  kemoterapi  dan suplementasi  koenzim  Q10,  dan  sebaliknya,  pada kelompok  kontrol  dengan  intervensi  kemoterapi  saja terjadi  peningkatan  kadar  LDH  pada  pasien  LNH  di RSUP  Dr.  Kariadi,  Semarang.  Faktor  prognostik  lain seperti  stadium,  ECOG,  usia,  siklus  kemoterapi,  dan keterlibatan  ekstranodal  tidak  mempengaruhi penurunan  kadar  LDH  penderita  LNH  yang mendapatkan  kemoterapi  di  RSUP  Dr.  Kariadi, Semarang.
Kami  menyarankan  pada  penelitian  kami  untuk dilakukan penelitian lebih lanjut pada sampel yang lebih besar.  Banyaknya  faktor  risiko  yang  mempengaruhi penurunan kadar LDH dapat mempengaruhi hasil yang kami temukan yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Komite  Penanggulangan  Kanker  Nasional.  Panduan penatalaksanaan  limfoma  non-Hodgkin.  Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2016
2. Level L.D, Ali M. Lactate dehydrogenase level and the response of non hodgkin. 2001;1988(1978)
3. Do  C.W.  Normal  Cell  Metabolism,  What  Cancer  Cells  Do Differently Hypoxia and the Tumor Environment. 2018;9–12
4. Tan  J,  Le  A.  Breast  Cancer  Metabolism  berrant  Metabolic Pathways Present in Breast Cancer. 2018;95–106.
5. Purnamasidhi CAW, Suega K, Bakta IM. Association between lactate dehydrogenase levels to the response of non-hodgkin lymphoma  in  elderly  patients  who  treated  with  first-line chemotherapy in sanglah general hospital. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(12):1984–6.
6. Jaykaran, Saxena D, Yadav P, Kantharia ND. Non significant P values cannot prove null hypothesis: Absence of evidence is not evidence of absence. J Pharm Bioallied Sci. 2011;3(3):465–6
7. San-Millán  I,  Brooks  GA.  Reexamining  cancer  metabolism:
Lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation  of  the  Warburg  Effect.  Carcinogenesis. 2017;38(2):119–33
8. Thapa  M,  Dallmann  G.  Role  of  coenzymes  in  cancer metabolism. Semin Cell Dev Biol [Internet]. 2019;(May):1–10. A v a i l a b l e   f r o m :   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 0 1 6 / j.semcdb.2019.05.027
9. Kasir DR, Wahid I, Bachtiar H. Artikel Penelitian Hubungan Kadar  Laktat  Dehidrogenase  dengan  Stadium  Limfoma Maligna Non Hodgkin di Rumah Sakit Dr . M . Djamil Padang periode Desember 2009 sampai Maret 2013. 2014;3(2):128–30.
10. Intragumtornchai T, Bunworasate U, Wudhikarn K, Lekhakula A, Julamanee J, Chansung K, et al . Non-Hodgkin lymphoma in South  East  Asia:  An  analysis  of  the  histopathology,  clinical features,  and  survival  from  Thailand.  Hematol  Oncol. 2018;36(1):28–36.
11. World  Health  Organization.  Indonesia  Source  GLOBOCAN 2018. Int Agency Res Cancer [Internet]. 2019;256:1–2. Available from: http://gco.iarc.fr/
12. Bakri  S,  Kusnanto  H,  Hasanbasri  M.  Copyright  ©  2017  by M e d i c a l   F a c u l t y   o f   D i p o n e g o r o   U n i v e r s i t y . 2017;2(April):69–74.
13. Zhou  Z,  Sehn  LH,  Rademaker  AW,  Gordon  LI,  LaCasce  AS, Crosby-Thompson  A, et  al .  An  enhanced  International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell  lymphoma  treated  in  the  rituximab  era.  Blood. 2014;123(6):837–42
14. Sorigue M, Mercadal S, Alonso S, Fernández-Álvarez R, Sancho JM.  Is  there  a  role  for  the  international  prognostic  index  in follicular lymphoma? Ann Hematol. 2018;97(4):713–5
15. Pfreundschuh  M.  Age  and  Sex  in  Non-Hodgkin  Lymphoma Therapy: It's Not All Created Equal, or Is It? Am Soc Clin Oncol Educ B. 2017;37:505–11
16. Nevzat  D.  The  impact  of  coenzyme  Q10  supplement  on  the indicators  of  muscle  damage  in  young  male  skiing  athletes. Educ Res Rev. 2015;10(1):75–80.
17. Ghule  AE,  Kulkarni  CP,  Bodhankar  SL,  Pandit  VA.  Effect  of pretreatment  with  coenzyme  Q  10  on  isoproterenol-induced cardiotoxicity and cardiac hypertrophy in rats. CurrTher Res - Clin  Exp  [Internet].  2009;70(6):460–71.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.curtheres.2009.12.004
18. Armitage  JO,  Gascoyne  RD,  Lunning  MA,  Cavalli  F.  Non- H o d g k i n   l y m p h o m a .   L a n c e t   [ I n t e r n e t ] . 2 0 1 7 ; 3 9 0 ( 1 0 0 9 1 ) : 2 9 8 – 3 1 0 .   A v a i l a b l e   f r o m : http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(16)32407-2
19. Buruiana S, Robu M, Mazur-nicorici L, Tomacinschii V, Mazur M. Original paper assessing the quality of life in patients with non-hodgkin's  lymphoma  is  a  burden  or  an  advantage? 2020;55(3):418–23