## Retinal Findings in COVID-19 Patient: A Literature Review
Tristira Urvina 1 , Erwanda Fredy Purliawan 2
1) RSUD Dungus, tristira.urvina@gmail.com
2) Departemen Ilmu Kesehatan Mata RSD dr.Soebandi, fredy_family@yahoo.com

## ABSTRAK
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) telah ditetapkan sebagai pandemi di dunia. Gejala yang paling sering adalah demam, kelelahan, flu-like syndrome, dan dapat disertai distress pernafasan. Sekitar 10% pasien COVID-19 pada fase akut  menunjukkan adanya manifestasi pada mata terutama pada  retina.  Aktivitas  cell surface enzyme protein angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) dipercaya mendasari manifestasi klinis pada mata. Tujuan literature review ini adalah untuk mendeskripsikan gambaran klinis COVID-19 pada retina yang berfungsi sebagai salah satu acuan diagnosis.  Telaah  dilakukan  dengan  metode  PRISMA  dengan  kata  kunci  “retinal  findings  in  COVID-19”, “ophthalmology  finding”,  “retina”  dan  “cotton  wool  spot  COVID-19”  dengan  manifestasi  pada  retina  sebagai luaran  pada  literatur  yang  dipublikasikan  pada  tahun  2020-2021  dengan  menggunakan  mesin  pencarian  Google Scholar,  SchiHub  dan  Pubmed.  Didapatkan  14  literatur yang  sesuai  dengan  kriteria  inklusi.  Keterlibatan  segmen anterior mata seperti konjungtivitis dan keratitis cukup banyak ditemukan. Pembuluh darah arteri dan vena retina pada pasien COVID-19 mengalami pelebaran yang disebabkan oleh adanya mediator inflamasi. Lebar diameter vena berkorelasi dengan derajat keparahan penyakit. “COVID-19 retinopathy” diusulkan menjadi suatu terminologi yang menunjukkan adanya  gambaran  cotton  wools  spots  pada posterior pole  retina  yang  diasosiasikan  dengan  adanya perdarahan  intraretina  tanpa  tanda  inflamasi  okular  pada  pasien  COVID-19.  Dengan  pemeriksaan  funduskopi, didapatkan  gambaran  cotton  wool  spots,  flame  shaped  hemorrhages  atau  microhemorrhages  pada  retina  pasien COVID-19. Hal ini diakibatkan oleh proses inflamasi pada pembuluh darah mikro di retina.
Kata kunci: COVID-19, cotton wool spots, flame shaped hemorrhages, retina

## ABSTRACT
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has been declared as worldwide pandemic. The most common symptoms are fever, fatigue, flu-like syndrome and accompanied by respiratory distress. About 10% of patients with COVID-19 in the acute phase show manifestations in the eye, especially in the retina. The activity of the cell surface enzyme protein angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is believed underlying the clinical manifestations in the eye. This study aim to describe the clinical findings of COVID-19 in the retina which serves as a reference for diagnosis. The study was carried out using the PRISMA method with the keywords "retinal findings in COVID-19", "ophthalmology finding", "retina" and "cotton wool spot COVID-19" with retinal manifestations as an outcome in the literature published in 2020-2021  with  search  using Google  Scholar, SchiHub  and  Pubmed. There  were  14  literatures  that  matched  the inclusion criteria. Involvement of the anterior segment of the eye such as conjunctivitis and keratitis are quite common. The retinal arteries and veins in COVID-19 patients are enlarged due to the inflammatory mediators. The width of the vein diameter is related to the severity of the disease. “COVID-19 retinopathy” has been proposed as a term to describe  the  appearance  of  cotton  wool  spots  on  the  posterior  pole  of  the  retina  associated  with  intraretinal hemorrhage without signs of ocular inflammation in COVID-19 patients. With fundoscopic examination, the clinical features of the retina of COVID-19 patients were cotton wool spots, flame shaped hemorrhages or microhemorrhages caused by an inflammatory process in the micro blood vessels in the retina .
Keywords: COVID-19, cotton wool spots, flame shaped hemorrhages, retina
* Korespondensi Author: Tristira Urvina, RSUD Dungus, tristira.urvina@gmail.com, 085649151190

## I. PENDAHULUAN
Coronavirus  disease  2019  (COVID-19) yang  disebabkan  oleh  virus  SARS-CoV-2  telah ditetapkan  sebagai  pandemi  oleh  WHO  sejak Maret  2020.  Hingga  Oktober  2021,  dilaporkan sebanyak  239.437.517  kasus  di  dunia  dengan angka  kematian  4.879.235.  Kasus  di  Indonesia sebanyak 4.234.758 dengan 142.952 kematian. 1,2
COVID-19  dikaitkan  dengan  terjadinya adult respiratory distress syndrome dengan trombosis mikrovaskuler yang berhubungan dengan inflamasi  interstitial  dan  alveolar  ekstensif. 3
Diantara  pasien  COVID-19  pada  fase  akut, sekitar  10%  menunjukkan  adanya  manifestasi pada  mata  seperti  konjungtivitis,  mata  merah, sensasi  benda  asing, dry  eye ,  fotofobia,
pandangan  kabur, itching ,  epifora, ocular  pain, dan floaters . 4,5
Analisis
struktur
dan genomik menunjukkan  hasil  bahwa  salah  satu  bagian terpenting  yang  menyebabkan  SARS-CoV-2 masuk  ke  sel  host  adalah cell  surface  enzyme protein angiotensin-converting enzyme 2 ( ACE2).  Pada  mata,  protein  ini  terdapat  pada kornea,  konjungtiva,  aquos  humor  dan  retina.
Sesuai  dengan  fisiologi  sistem  regulasi  sistem Renin-Angiotensin intraokuler,  komponen  RNA virus  dapat  terdeteksi  dengan  RT-PCR  melalui biopsi  retina  pada  pasien  COVID-19. 4,5 Hal  ini mendasari  terjadinya  manifestasi  klinis  pada mata pasien COVID-19, khususnya pada retina.
Mata  merupakan  salah  satu  organ  yang menarik  apabila  dilihat  pengaruhnya  terhadap COVID-19.  Hal  ini  didasari  oleh  tiga  alasan. Pertama  transmisi  melalui  mata  dapat  terjadi melalui  saluran  lakrimal  ke  dalam  hidung  dan saluran napas bagian atas. Kedua, pada fase akut COVID-19, beberapa pasien menunjukkan gejala mata  termasuk  keratokonjungtivitis,  epifora  dan kemosis. Ketiga, pengikatan protein Spike  virus melalui reseptor ACE2 dan protease transmembran  serine  2  (TMPRSS2),  yang berperan penting atas masuknya SARS-CoV-2 ke sel  inang,  ditemukan  dengan  baik  di  jaringan mata. Dengan demikian, terdapat dua kemungkinan  rute  infeksi  COVID-19  melalui mata.  Pertama, melalui tear film dan saluran air mata  yang  mengalir  ke  bagian  atas  saluran pernapasan  dan  saluran  pencernaan.  Kedua, secara teoritis melalui konjungtiva ke  dalam sel superfisial  limbus  ke  mata  bagian  dalam kemudian  didistribusikan  melalui  darah  atau sistem saraf. 16
Penelitian  yang  menunjukkan  adanya gambaran klinis COVID-19 pada mata khususnya  retina  masih  cukup  terbatas.  Dengan adanya pandemi dan sebagaian besar pasien yang datang  ke  fasilitas  kesehatan  dalam  keparahan yang  beragam  memberikan  suatu  tantangan kepada klinisi untuk mendiagnosis dan mengambil  keputusan    dalam  keterbatasan fasilitas  yang  ada.  Hal  ini  mendasari  penulis untuk melakukan telaah pustaka untuk mengetahui  gambaran  retina  pada  pasien
COVID-19  sehingga  dapat  digunakan  sebagai acuan diagnosis.

## II. METODOLOGI
Tinjauan  sistematis  studi  observasional yang  dijabarkan  sesuai  dengan  rekomendasi Preferred  Reporting  Items  for  Systematic Reviews and Meta-Analyzes (PRISMA). 17
Dimulai  dengan  perumusan  masalah  bagaimana gambaran  retina  pada  pasien  COVID-19. Kemudian  dilakukan  teknik  pencarian  dengan mengidentifikasi  literatur  yang  memuat  kata kunci  sebagai  berikut:  “ COVID-19” atau “ coronavirus OR SARS-COV2 ”  atau  “ retinal finding ”  atau  “ ophthalmology  finding ”  dan
“ cotton  wool  spot”. Kriteria  inklusi  adalah literatur  baik  jurnal  maupun  artikel  yang dipublikasi pada tahun 2020-2021, ditulis dalam Bahasa Inggris dan tidak memiliki komorbid lain selain COVID-19. Kriteria eksklusi adalah jurnal yang tidak lengkap, tidak menunjukkan manifestasi  pada  mata,  terdapat  penyakit penyerta  maupun  metabolik  lain,  dan  adanya riwayat vaksin.
Pencarian  literatur  dilakukan  pada November  2021  s.d.  Desember  2021  dengan mesin  pencarian  Google  Scholar,  SciHub,  dan Pubmed.  Penapisan  literatur  yang teridentifikasi pada database dilakukan  secara  mandiri  oleh penulis  dengan  membaca  judul  dan  abstrak. Kemudian  dilakukan  analisis  kesesuaian  isi literatur secara lengkap dengan kriteria inklusi.
Ekstraksi data dilakukan oleh penulis dan disajikan  pada  Lampiran  1.  Dilakukan  telaah terhadap instrumen penelitian, pemilihan pasien, dan protokol diagnosis COVID-19 pada literatur yang terpilih. Literatur yang memuat kata kunci dan  menunjukkan  manifestasi  klinis  pada  retina sebagai luaran dimasukkan dalam kriteria inklusi. Literatur  yang  tidak  menunjukkan  manifestasi klinis COVID-19 pada retina serta tidak lengkap maupun  tidak  dapat  diakses  secara  keseluruhan dieksklusi.  Mengingat  sejumlah  kecil  studi  dan heterogenitas  dalam  kriteria  evaluasi  yang digunakan, sebuah narasi sintesis dilakukan pada gambaran  retina  pasien  COVID-19. Literature review ini  tidak  memerlukan  persetujuan  etik karena data berasal dari artikel yang diterbitkan.

## Gambar 1. Prisma Chart

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari pencarian  dengan Google Scholar,  SciHub  dan  PubMed  didapatkan 4754  jurnal  dengan  kata  kunci “ COVID-19” atau “ coronavirus OR SARS-COV2 ” atau “ retinal finding ”  atau  “ ophthalmology  finding ”  dan “ cotton  wool  spot”. Didapatkan  3960  literatur dengan  tahun  publikasi  2020-2021.  Kemudian dilakukan  eksklusi  jurnal  maupun  artikel. Terdapat  literatur  yang  tidak  menunjukkan gambaran COVID-19 pada mata (2750 literatur), manifestasi  pada  mata  selain  pada  retina  (919 literatur),  adanya  penyakit  penyerta  maupun penyakit  metabolik  lainnya  (166  literatur),  dan riwayat  vaksin  (92  literatur).  Setelah  semua literatur dinyatakan masuk dalam kriteria inklusi, dilakukan  pengecekan  terhadap  kelengkapan jurnal  maupun  artikel,  kesesuaian  metode,  serta adanya  manifestasi  COVID-19  pada  retina sebagai luaran. Didapatkan 19 literatur yang tidak dapat diakses secara lengkap. Dengan demikian, didapatkan 14 literatur untuk ditelaah.
Diagnosis COVID-19 dan Pemeriksaan
Oftalmologi
Pemeriksaan  swab  dari  orofaring  dan nasofaring  dengan reverse  transcriptase  poly-
merase  chain  reaction (RT-PCR)  digunakan sebagai prosedur diagnostik. Apabila pada pasien terdapat  manifestasi  klinis  pada  mata,  dapat dilanjutkan  untuk  diambil  sampel  biologis dengan  metode  yang  sama.  Pemeriksaan oftalmologis  secara bedside dilakukan  pada kedua  mata  termasuk  visus,  adneksa  mata  dan segmen anterior menggunakan direct lighting dan lensa  20-dioptri.  Apabila  dari  pemeriksaan didapatkan  hiperemia  konjungtiva  bilateral, dilakukan  swab  konjungtiva  pada  kedua  mata. Pemeriksaan  dengan  funduskopi  dilakukan setelah pupil didilatasi menggunakan tropicamide 1%, diperiksa menggunakan oftalmoskop  indirek.  Gambaran  pada  segmen posterior dapat didokumentasikan menggunakan
foto. 3,8

## Manifestasi COVID-19 pada Mata
Manifestasi COVID-19 pada mata cukup variatif.  Keterlibatan  segmen  anterior  seperti konjungtivitis,  keratitis  dan acute  angle  closure cukup  banyak  ditemukan.  Pada  retina  pasien COVID-19  didapatkan  gambaran cotton  wool spots,  hemorrhages dan  oklusi  pembuluh  darah retina  yang  diakibatkan  oleh  karena  gangguan transport  axon  dan  perdarahan.  Manifestasi neurooftalmologis  yang  dapat  muncul  pada pasien  COVID-19  antara  lain  neuritis  optik, extraoculer  muscle  palsies, dan idiopathic intracranial hypertension with papilledema. 3,6,7

## Efek Terapi COVID-19 pada Mata
Penelitian yang dilakukan oleh Goyal et al menunjukkan  adanya  terapi  COVID-19  yang bermanifestasi  pada  mata,  salah  satunya voriconazole.  Voriconazole  diketahui  sebagai salah  satu  obat  yang  menyebabkan  gejala penurunan  visus  termasuk  fotopsia,  fotofobia, pandangan  kabur,  atau  gangguan  mengenali warna.  Beberapa  penelitian  COVID-19  dengan terapi  voriconazole  menunjukkan  gambaran patofisiologis  pada  retina.  Retina  diasumsikan sebagai  lokasi  gangguan  visual didasarkan  pada gambaran  penurunan  amplitudo  ERG  yang reversibel pada pasien dengan terapi
Variconazole. 7

## Gambaran Retina pada Pasien COVID-19
Gambaran retina pada pasien COVID-19 dapat  terjadi  bahkan  pada  pasien  asimtomatis, yakni  munculnya  gambaran  retinopati  berupa cotton  wool  spot dengan  atau  tanpa  perdarahan retina tanpa adanya inflamasi okular. Cotton wool spot menunjukkan  adanya end-organ  damage oleh  karena  penyebab  sistemik.  “Retinopati COVID-19”  adalah suatu istilah  yang diusulkan untuk  menunjukkan  adanya cotton  wool  spot pada posterior  pole ,  yang  dikaitkan  dengan perdarahan  intraretinal  tanpa  adanya  tanda peradangan mata pada pasien COVID-19. 14
Dibandingkan dengan pasien yang sehat, arteri  dan  vena  retina  pada  pasien  COVID-19 mengalami pembesaran karena adanya mediator inflamasi. Lebarnya diameter vena berhubungan dengan  derajat  keparahan  penyakit.  Pelebaran vena  retina  secara  pasif  terjadi  oleh  karena adanya  gangguan  drainase  yang  berhubungan dengan  respon  arteri  terhadap  outflow  oksigen dan  CO2.  Dilatasi  pembuluh  darah  retina  dapat terdeteksi dengan funduskopi dan CT-kontras. 9
Pemeriksaan dengan oftalmoskop
indirek  pada  mata  pasien  yang  terdiagnosis COVID-19  menunjukkan  tidak  adanya  lesi vaskuler  pada  area  makula.  Akan  tetapi,  pada retina midperifer didapatkan lesi vaskuler seperti intraretinal microvascular abnormalities
(IRMA), arterial  saccular    dilatation , cotton wool    spots pada  vascular  arcades  dan
microhaemorrhages lebih  dari  satu  kuadran. 3
Pemeriksaan  klinis  dan  patologi  anatomi menunjukkan  suatu  kerusakan  endotel  sebagai salah satu penyebab utama adanya tromboemboli sistem  vaskuler  dan  manifestasi  inflamasi  pada COVID-19. 8 Penelitian lain menunjukkan adanya retinopati hemoglobinopati pada beberapa pasien COVID-19,  yakni  adanya  area  non-perfusif  dan perubahan  neovaskular  pada  arteni  perifer, dengan  perubahan  minimal  pada  area  makula. Hal ini sesuai dengan gambaran infeksi virus lain seperti cytomegalovirus (CMV), herpes  simplex virus,  varicella  zoster  virus dan Human Immunodeficiency  Virus yang  mengakibatkan gambaran  retina  yang  luas  pada  pasien imunokompeten dan
imunocompromized . 3
Gambaran retina pasien COVID-19 berdasarkan beberapa literatur dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Gambaran Retina Pasien COVID-19 No Penulis (Tahun) Gambaran Retina 1 Invernizzi et al (2020) Dilatasi  vena  dan turtuous vessel pada COVID-19, retinal hemorrhage dan cotton wool spots pada foto fundus. 2 Marinho et al (2020)
Cotton wool spot pada Covid- 19 hyper-reflective  lesions pada  inner  plexiform  dan ganglion  cell  layers pada  B- scan OCT
3 Louzada et al (2020)
Lesi  vaskular  pada  retina seperti flame-shaped atau
microhemorrhages dan nerve fiber layer infarcts
4 Caporossi et al (2021) Lesi vaskuler seperti abnormalitas mikrovaskular intraretina  (IRMA),  dilatasi pembuluh  arteri, cotton  wool spots pada  arkade  vaskular dan microhaemorrhages pada lebih dari satu kuadran
5 Aydemir et al (2021) Vasodilatasi  pembuluh  darah retina 6 Bansal et  al (2021) Cotton wool spots dengan atau tanpa retinal  hemorrhage ,
tanpa gambaran patologis retina lain maupun gejala pada mata
Pada  pasien  COVID-19  juga  terdapat gambaran  lesi  hiperreflektif  pada  sel  ganglion dan inner  plexiform  layer dan  tampak  melalui pemeriksaan Optical  Coherence  Tomography (OCT). Dari pemeriksan fundus, gambaran retina yang  sering  muncul  pada  pasien  COVID-19 adalah cotton wool spots dan microhemorrhages yang merupakan gambaran umum mikroangiopati. Hal ini didukung oleh penelitian yang  menunjukkan  bahwa  meskipun  telah sembuh  dari  COVID-19,  proses  inflamasi  pada retina pasien masih dapat terjadi. 5,6,9
Kondisi  Terkait  Manifestasi  pada  Retina Pasien COVID-19
Beberapa kondisi yang dikaitkan dengan adanya manifestasi retina pada pasien COVID-19 antara lain okulasi arteri dan vena, C entral Serous Chorioretinopathy (CSCR), retinitis candida, dan
syphilitic retinitis. Pada pasien yang mengeluhkan  adanya  kehilangan  visus  secara mendadak setelah terinfeksi COVID-19, diagnosis Central  Retinal  Artery  Occlusion (CRAO) harus  dipertimbangkan.  Meskipun sejauh  ini,  hanya  ada  tiga  laporan  kasus  CRAO yang berkaitan dengan COVID-19. Onset CRAO dari  diagnosis  COVID-19  dilaporkan  sekitar  2 minggu  hingga  2  bulan  pada  pasien  diterapi hydroxychloroquine/  tocolizumab.  Pemeriksaan fundus, menunjukkan adanya mild-to-significant retinal  whitening .  Lesi  pada  retina  dikaitkan dengan  proses  iskemik  mikrovaskuler  yang terjadi  pada  COVID-19. 10 Inflamasi  COVID-19 dapat  menjadi  trigger  terjadinya  CRAO  pada pasien dengan faktor risiko kardiovaskuler. 11
Penelitian oleh Ucar dan Ceinkaya pada seorang pasien COVID-19 yang disertai CRAO, menunjukkan adanya gambaran khas pada retina. Pada  fotografi  fundus,  sisi  temporal  retina tampak  putih  akibat  pembengkakan  keruh  yang disebabkan oleh edema. Bagian fovea pusat tidak didapatkan  serat  saraf  dan  lapisan  sel  ganglion, didapatkan  warnanya  oranye  yang  menonjol menyebabkan  adanya  gambaran  “cherry-red spot”.  Foto  diambil  dua  jam  setelah  timbulnya keluhan pada pasien, sehingga gambaran cherry- red spot tidak terbentuk sempurna. Hasil fundus fluorescein  angiography ,  menunjukkan  adanya penundaan  pengisian  arteri  dan  perpanjangan waktu transit arteriovenal. Gambaran OCT pada pasien yang sama. Didapatkan adanya hiperreflektifitas  pada  lapisan  retina  bagian dalam,  peningkatan  ketebalan  makula  dan penurunan  reflektifitas  di  bagian  luar  lapisan retina. Pada pasien dengan CRAO, terapi inisial sangat  berpengaruh  terhadap  luaran  visus pasien. 10
Hipertensi mengakibatkan adanya peningkatan  Angiotensin-II  dan  penurunan angiotensin  1-7.  ACE2  menjadi  kunci  adanya penyumbatan pembuluh darah dan aterosklerosis.
Adanya  kerusakan  pembuluh  darah  retina berkorelasi  dengan  ekspresi  ACE2  pada  mata. Pada  pasien  COVID-19  terdapat  deplesi  fungsi ACE2  yang  diikuti  dengan  penempelan  SARS CoV-2  melalui  proses  preolitik.  Adanya  defisit genetik  ACE2  dapat  menginduksi  mediator aterogenesis dan menghambat
faktor proinflamator serta molekul adesi pada sirkulasi retina. Defisiensi ACE2 menyebabkan profibrotik dan gangguan proninflamator mikrovaskuler  dan  infark retinal  nerve  ﬁber layer . 11
Central  Retinal  Vein  Oclusion  (CRVO) dan Branch Retinal Vein Oclusion (BRVO) dapat mengakibatkan pandangan kabur hingga penurunan  visus  yang  parah.  Hal  ini  tergantung lokasi  mana  yang  mengalami  penyumbatan. Penyebab  penurunan  visus  pada  pasien  BRVO berkorelasi  dengan  gambaran  edema  makula, iskemia, neovaskularisasi dan perdarahan. 12
Sanjay et  al melaporkan  adanya  CSCR pada  pasien  post  COVID-19  yang mendapatkan terapi steroid. Dari evaluasi funduskopi didapatkan  gambaran  hilangnya  refleks  fovea dengan  elevasi  serous  pada  retina  dengan ring reflex pada  makula.  Pemeriksaan  SD-OCT menunjukkan  adanya hyperreflective  dots di vitreus  posterior,  dengan  kontur  fovea  yang berubah  disertai serous  and  pigmen  epithelial pada  makula. Fundus  fluoroscein  angiography menunjukkan  gambaran arm-retina  time  18s dengan multiple  hyperfluoroscent  spots dengan pembesaran  ukuran  makula  dan  intensitas  film dengan gambaran inkblot pattern yang khas pada central  serous  retinopathy .  Lesi  menunjukkan adanya  mixed  “ smoke  stack ”  dan “ink  blot” appearance. Peningkatan tekanan hidrostatik dari jaringan koroid dapat mengakibatkan penurunan barier RPE dan mengakibatkan akumulasi cairan antara RPE dan retina yang berakibat pada epithel detachmen t.  Pinpoint  area  yang  mengalami kerusakan yang tampak pada CSCR akut disebut sebagai “ microrips ” atau “ blowout ”. 13
Goyal et al melaporkan pasien COVID- 19  dengan  retinitis  Candida.  Pasien  tidak mengeluhkan  pandangan  kabur  akan  tetapi  saat dilakukan  pemeriksan  visus  terjadi  penurunan yang signifikan. Didapatkan pula adanya 2+ cells
and  flare dan  1+  vitreous  cells  dan    tiga well-circumscribed  retinitis  lesions. Dapat  juga terjadi abses koroid sejak 2 bulan setelah infeksi COVID-19  dan  4  minggu  setelah terapi  steroid. Pemeriksaan  oftalmologi  menunjukkan  adanya 1+ vitreous cells dan abses koroid supratemporal luas  pada  makula.  Abses  tampak  terfokus  pada bagian  sentral  dengan  jaringan  parut  pada  tepi dengan dikelilingi lesi multiple kekuningan. OCT menunjukkan  adanya  traksi  vitreus.  Gambaran CT-scan  menunjukkan  lesi  hipodense  multiple pada  limfa  dengan  aktivitas  metabolik minimal. Selain  itu  gambaran yellowish  inflammatory deposits disekitar lesi korioretinal juga digambarkan sebagai syphilitic retinitis . 7

## IV. SIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan  pemeriksaan  funduskopi, didapatkan  gambaran cotton  wool  spots,  flame- shaped atau microhemorrhages pada  retina pasien  COVID-19 . Hal  ini  didasari  oleh  adanya respon inflamasi pembuluh darah mikro terhadap SARS  COV-2  yang  mengakibatkan  proses mikroangiopati dan oklusi pembuluh darah.

## REFERENSI
1. Satuan Tugas Penanganan COVID-19
[homepage  on  the  Internet].  Indonesia:  Data Sebaran  COVID-19  Indonesia;  2021[Updated 2021 Oct 29; cited 2021 Oct 30]. Available from: https://covid19.go.id/.
2. World  Health  Organization  [homepage  on  the Internet].  Swiss:  WHO  Coronavirus  (COVID- 19)  Dashboard;  2021  [Updated  2021  Oct  30; cited 2021 Oct 30]. Available from: https://covid19.who.int.
3. Caporossi T, Bacherini D, Tartaro R, Virgili G, Peris A, Giansanti F. Retinal Findings in Patients Aﬀected by COVID-19 Intubated in an Intensive Care  Unit.  Acta  Ophthalmologica.  2021;  99(7): e1244-e1245.
4. Costa  ÍF,  Bonifácio  LP,  Bellissimo-Rodrigues F, et al. Ocular findings among  patients surviving COVID-19. Scientific Reports. 2021 [cited  2021  Nov  13]:  11.  Available  from: https://www.nature.com/articles/s41598-021- 90482-2.
5. Louzada RL, Ramos CVF, Cordeiro RM, Sadun AA.  Retinal  Changes  in  Covid-19  Hospitalized Cases.  PLos  One.  2020  [cited  2021  Dec
1];15(12):1-17. Available
from: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243346.
6. Aydemir  E,  Bayat  AH,  Ören  B,  Atesoglu  HI, Göker YS, Özçelik KC. Retinal vascular findings in  patients  with  COVID-19.  Therapeutic Advances in Ophthalmology. 2021; 13:1–5.
7. Goyal  M,  Murthy  SI,  Annum  S.  Retinal Manifestations in Patients Following COVID-19 Infection:  A  Consecutive  Case  Series.  Indian Journal of Ophthalmology. 2021; 69:1275-82.
8. Pirraglia MP, Ceccarelli G, Cerini A, Visioli G, d’Ettorre  G,  Mastroianni  CM,  et  al.  Retinal Involvement and Ocular Findings in COVID-19 Pneumonia  Patients.  Scientific  Reports.  2020 [cited  2021  Dec  1];  10(17419):1-7.  Available from:    https://www.nature.com/articles/s41598- 020-74446-6.
9. Invernizzi  A,  Torre  A,  Parrulli  S,  Zicarelli  F, Schiuma M, Colombo V, et al. Retinal Findings in  Patients  with  COVID-19:  Results  from  the SERPICO-19  Study. EClinical  Medicine.  2020 [cited  2021  Dec  1];  27(100550).  [about  9p].
Available
from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM C7502280/.
10. Ucar  F,  Cetinkaya  S.  Central  Retinal  Artery Occlusion in a Patient Who Contracted Covid-19 And  Review  of  Similar  Cases.  British  Medical Journal Case Report. 2021; 14:e244181.
11. Montesel  A,  Bucolo  C,  Mouvet  V,  Moret  E,  & Eandi CM. Case Report: Central Retinal Artery Occlusion  in  a  COVID-19  Patient. Frontiers  in Pharmacology. 2020; 11(588384): 1-6.
12. Duff  SM,  Wilde  MG.  Branch  Retinal  Vein Occlusion  in  a  COVID-19  Positive  Patient. Cureus 2021; 13(2): e13586.
13. Sanjay  S,  Gowda  PB,  Rao  B,  Mutalik  D, Mahendradas P, Kawali A, et al. “Old wine in a New Bottle” - post COVID-19 Infection, Central Serous  Chorioretinopathy  and  The  Steroids. Journal  of  Ophthalmic  Inflammation  and Infection.  2021  [cited  2021  Des  3];11(4):1-5.
Available from: https://joii-
journal.springeropen.com/articles/10.1186/s123 48-021-00244-4.
14. Bansal  R,  Markan  A,  Gautam  N,  Guru  RR, Lakshmi  PVM,  Katoch  D,  et  al. Retinal Involvement  in  COVID-19:  Results  from  a Prospective  Retina  Screening  Program  in  the Acute  and  Convalescent  Phase.  Frontiers  in Medicine.  2021[cited  2021  Des  3];8.  Available from: https:
//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.20 21.681942/full.
15. Marinho, P.M., Macros, A.A.A., Romano, A.C., Nascimento,  H.,  Belfort,  R.  Retinal  findings  in Patients with COVID-19. Correspondence. 2020 [cited 2021 Dec 4]; 395(10237): 1610. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM C7217650/.
16. Brantl V, Schworm B, Weber G, Schiefelbein J, Kreutzer  TC,  Michalakis  S,  Siedlecki  J,
Priglinger SG. Long-Term Ocular Damage After Recovery From COVID-19: Lack of Evidence At Three  Months.  BMC  Ophthalmology.  2021;
21(421):1-6.
17. Silva,  D.F.O.,  Cobucci,  R.N.,  Lima,  S.C.V.C., Andrade,  F.B.D.  Prevalence  of  Anxiety, Depression, and Stress Among Teachers During The  Covid-19  Pandemic:  a  Prisma-Compliant
Systematic  Review.  Medicine  2021;  100(44):1-
8.

## Lmpiran 1. Artikel yang Ditelaah
No Penulis, Tahun, Judul Metode Sampel Hasil 1 Caporossi  T,  Bacherini D,  Tartaro  R,  Virgili  G, Peris  A,  Giansanti  F. (2021).  Retinal  Findings in  Patients  Aﬀected  by COVID-19  Intubated  in an Intensive Care Unit. Cross- sectional 28  mata dari  15 pasien
All the eyes showed no vascularlesions at the macular area, but at the retinal mid-periphery, 4 patients (8 out of 28 eyes (28.6%)  showed  vascular  lesions  such  as  intraretinal microvascular  abnormalities  (IRMA),  arterials  vascular dilatation,  cotton  wool  spots  at  the  vascular  arcades  and microhaemorrhages in more than one quadrant
2 Costa  ÍF,  Bonifácio  LP,
Bellissimo-Rodrigues F, et  al. (2021).  Ocular findings  among  patients surviving COVID-19. Cohort 128 mata dari  64 pasien Higher  percentage  (46.8%)  of  patients  complaining  of blurry vision, 31.2% reported that it appeared or worsened simultaneously  with  the  acute  phase  of  COVID-19. Regarding diabetic retinopathy, its frequency was 52.7% in sample.
3 Louzada RL, Ramos
CVF, Cordeiro RM, Sadun AA. (2020). Retinal Changes in Covid-19 Hospitalized Cases. PLos One. Case Series 47  mata dari  25 pasien Funduscopically  evident  retinal  vascular  lesions  such  as flame-shaped  or  microhemorrhages  and  nerve  fiber  layer infarcts  may  be  present  in  not  insignificant  percentage  of severe  or  critically  ill  COVID-19  patients  during  their hospitalization.
4 Aydemir  E,  Bayat  AH,
Ören  B,  Atesoglu  HI, Göker  YS,  Özçelik  KC. (2021).  Retinal  vascular findings  in  patients  with COVID-19. Case control 46 pasien Patients  who  had  COVID-19  have  vasodilation  in  the retinal vascular structure after recovery. As they may be at risk of retinal vascular disease, COVID-19 patients must be followed after recovery.
5 Goyal  M,  Murthy  SI,
Annum S. (2021). Retinal Manifestations in Patients Following COVID-19  Infection:  A Consecutive Case Series. Indian Journal of Ophthalmology. 2021 Case series 7 pasien  Vision  threatening  manifestations  included  infections:
endogenous  endophthalmitis,  candida  retinitis  and tubercular  choroidal  abscess  and  bilateral  pre-foveal hemorrhages.  Milder  manifestations  included  paracentral acute middle maculopathy, central serous chorioretinopathy and  voriconazole  induced  visual  symptoms.  Final  visual acuity was 6/36 or better in the four severe cases and 6/9 or better in the mild cases.
6 Pirraglia  MP,  Ceccarelli
G,  Cerini  A,  Visioli  G, d’Ettorre G, Mastroianni CM, et al. (2020). Retinal Involvement  and  Ocular Findings  in  COVID-19 Pneumonia Patients. Scientific Reports. Cross- sectional 92  mata dari  46 pasien
Observed  3  cases  (7%)  of  bilateral  conjunctivitis characterized  by  mild  serous  secretion,  both  bulbar  and tarsal  conjunctival  hyperemia  with  no  chemosis.  The patient  with  chorioretinitis,  was  a  67-year-old  male, hospitalized in the ICU for stage V disease, who presented grade 1 vitreous haze, and a wide area of deep chorioretinal whitening  involving  the  posterior  pole,  associated  with deep retinal haemorrhages.
7 Invernizzi  A,  Torre  A,
Parrulli  S,  Zicarelli  F,
Schiuma M, Colombo V,
Cross- sectional 54 pasien
Retinal  findings  in  COVID-19  included:  haemorrhages (9·25%), cotton wools spots (7·4%), dilated veins (27·7%), tortuous vessels (12·9%). COVID-19 can affect the retina.
No Penulis, Tahun, Judul Metode Sampel Hasil et  al.  (2020).  Retinal Findings in Patients with COVID-19: Results from the SERPICO-19 Study. Retinal  veins  diameter  seems  directly  correlated  with  the disease severity. 8 Ucar  F,  Cetinkaya  S. Central  Retinal  Artery Occlusion  in  a  Patient Who  Contracted  Covid- 19 And  Review  of Similar  Cases.  (2021). British  Medical  Journal Case Report. Case report 1 pasien  In  fundus  photography,  the  temporal  side  of  the  retina appears  white  as  a  result  of  cloudy  swelling  caused  by oedema;  as  the  central  fovea is  devoid  of nerve fibre  and ganglion cell layers, its orange reflex stands out, causing the ‘cherry-red  spot’  appearance.  In  fundus  fluorescein angiography,  delayed  arterial  filling  and  prolonged arteriovenous transit time were observed in the right eye. In optical  coherence  tomography  imaging,  hyper-reflectivity at  inner  retinal  layers  increased  macular  thickness  and decreased  reflectivity  in  the  outer  retinal  layers  were observed. 9 Montesel  A,  Bucolo  C, Mouvet  V,  Moret  E,  & Eandi  CM.  (2020).  Case Report:  Central  Retinal Artery  Occlusion  in  a COVID-19 Patient. Case report 1 pasien  Fundus photography of the left eye showing the presence of a pale optic disc, diffuse arterial narrowing, a mild ‘cherry- red spot’ macula and peripheral areas of retinal pigmented epithelium hyperpigmentation. IR and SD-OCT acquisition over the macular region of the same eye denoting atrophy of the inner retina layers with loss of foveal depression and temporal  macular  thinning.  [IR,  infrared  reflectance,  SD- OCT, spectral  domain  optical  coherence  tomography]. Retinal  vascular damage could be correlated to the ocular expression  of  the  angiotensin-converting  enzyme  2 (ACE2). 10 Duff  SM,  Wilde  MG. (2021).  Branch  Retinal Vein  Occlusion  in  a COVID-19 Positive Patient. Case Report 1 pasien  Retinal  vein  occlusions  (RVOs)  are  a  common  cause  of morbidity in elderly patients. RVOs include central retinal vein  occlusions  (CRVOs)  and  branch  retinal  vein occlusions (BRVOs) and may cause blurry vision or severe loss  of  vision,  depending  on  the  location  and  severity  of obstruction.  Causes  of  visual  decline  in  BRVOs  include macular  edema,  ischemia,  neovascularization,  and hemorrhage. A  multitude  of  risk  factors  have  been indicated  in  RVOs  including  atherosclerotic  disease, hypertension, diabetes mellitus, open angle glaucoma, connective  tissue  diseases,  thrombophilia,  and other  causes  of  hypercoagulability.  In  our  patient,  her development of a BRVO of the left eye coincided with her diagnosis and symptoms of COVID-19.
11 Sanjay  S,  Gowda  PB,
Rao  B,  Mutalik  D, Mahendradas  P,  Kawali A,  et  al.  (2021).  “Old wine  in  a  New  Bottle”  - post COVID-19 Infection, Central Serous Chorioretinopathy and The Steroids. Case report 1 pasien  CSCR  can  occur  post  COVID-19  due  to  steroid administration  and  physicians  administering  it  should  be aware  of  this  and  refer  the  patients  to  an ophthalmologist earlier.  Corticosteroids  may  affect  choroid,  Bruch’s membrane, or the retinal pigment epithelium. Fundoscopic evaluation  revealed  loss  of  foveal  reflex  with  serous elevation of the retina with ring reflex on the macula. SD- OCT  examination  showed  hyperreflective  dots  in  the posterior  vitreous,  with  an  altered  foveal  contour  with serous  and  epithelial  pigment  in  the  macula.  Fundus fluorescein angiography shows an arm-retina time 18s with multiple hyperfluorescent spots with enlarged macular size and film intensity with an inkblot pattern.
12 Bansal  R,  Markan  A,
Gautam  N,  Guru  RR, Lakshmi  PVM,  Katoch
D, et al. Retinal Involvement  in  COVID- Prospect ive Cross- sectional 235 pasien
None in acute phase showed any retinal lesion that could be attributed exclusively to COVID-19. Five patients (5.38%) in  convalescent  phase  had  cotton  wool  spots  (CWSs) with/without  retinal  hemorrhage,  with  no  other  retinal finding,  and  no  visual  symptoms,  seen  at  a  median  of  30
No Penulis, Tahun, Judul Metode Sampel Hasil 19:  Results  from  a Prospective Retina Screening Program in the Acute  and  Convalescent Phase. Frontiers in Medicine. 2021
days  from  COVID-19  diagnosis.  CWSs  (and  retinal hemorrhages)  were  an  incidental  finding  in  COVID-19, detected  only  in  the  convalescent  phase.  We  propose  the term  “COVID-19  retinopathy”  to  denote  the  presence  of CWSs  at  the  posterior  pole,  occasionally  associated  with intraretinal  hemorrhages,  in  the  absence  of  ocular inflammation  in  patients  with  a  history  of  COVID-19 disease.
13 Marinho,  P.M.,  Macros,
A.A.A.,  Romano,  A.C., Nascimento,  H.,  Belfort,
R. (2020). Retinal findings  in  Patients  with COVID-19. Cross- sectional 12 pasien All patients showed hyper-reflective lesions at the level of ganglion cell and inner plexiform layers more prominently at the papillomacular bundle in both eyes (figure). Results of OCT-angiography and ganglionar cells complex analysis appeared  normal.  Furthermore,  four  patients  presented subtle cotton wool spots and microhaemorrhages along the retinal  arcade,  observed  on  fundus  examination,  color fundus  photography,  and  red-free  imaging.  Visual  acuity and  pupillary  reflexes  were  normal  in  all  eyes,  and  we detected no symptoms or signs of intraocular inflammation
14
Brantl  V,  Schworm  B, Weber G, Schiefelbein J, Kreutzer TC, Michalakis S, Siedlecki J, Priglinger SG.  (2021).  Long-Term Ocular  Damage  After Recovery From COVID- 19: Lack of Evidence At Three Months. Prospect ive cross- sectional study 21 pasien None  of  our  patients  reported  ocular  complaints  like conjunctivitis, eye redness or visual impairment during or after  COVID-19  infection.  Slit-lamp  examination  showed normal findings for both anterior and posterior segments of the  eye  in  all  patients  of  both  groups,  with  no  signs  of infammation. OCT scans showed no hyperrefective foci in the  retina  or  vitreous.  Using  OCT-A  to  test  for microvascular  disorders,  we  did  not  find  any  pathologies related to a vascular or infammatory response. Our results suggest that long-term complications of the eye are unlikely after  recovery  from  COVID-19,  although  receptors allowing  for  SARS-CoV-2  entry  are  present  in  the conjunctiva,  limbal  superfcial  cells,  retina  and  aqueous humor.