Alamat Korespondensi email:

## Hubungan 25-hydroxyvitamin D dengan Sepsis pada Anak

## Austin Simon Tjowanta, Chairul Yoel
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Sumatera Utara, Indonesia

## ABSTRAK
Sepsis masih merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada anak. Bukti terbaru menunjukkan bahwa vitamin D dapat meningkatkan respons imun bawaan dengan menginduksi peptida antimikroba. Pada anak, sepsis dijumpai adanya penurunan kadar 25-hydroxyvitamin D dan risiko sepsis meningkat pada pasien kekurangan vitamin D. Risiko mortalitas lebih tinggi pada pasien sepsis yang kekurangan vitamin D. Pemberian vitamin D pada anak dapat mengurangi keparahan penyakit dan menurunkan mortalitas.
Kata kunci: 25-hydroxyvitamin D , anak, sepsis

## ABSTRACT
Sepsis is a major cause of morbidity and mortality in pediatric population, despite scientific progresses in the last decades. Recent evidences suggest that vitamin D may enhance the innate immune response by induction of antimicrobial peptides. Children with sepsis have decreased 25-hydroxyvitamin D levels and vitamin D deficiency patients have increased sepsis risk. Vitamin D-deficient sepsis patients have higher risk of mortality compared to sepsis patients with normal vitamin D levels. Vitamin D supplementation may decrease the severity of illness and also reduce mortality. Austin Simon Tjowanta, Chairul Yoel. The Association of 25-hydroxyvitamin D with Sepsis in Children.
Keywords: 25-hydroxyvitamin D, children, sepsis

## PENDAHULUAN
Sepsis  adalah  disfungsi  organ  yang mengancam  kehidupan  disebabkan  oleh disregulasi  imun  terhadap  infeksi. 1 Sepsis merupakan  penyebab  tersering  kematian pada  bayi  dan  anak. 1 Rekam  medik  internal Rumah  Sakit  Cipto  Mangunkusumo  (RSCM) tahun 2009 menunjukkan persentase kejadian sepsis  19,3%  dari  502  pasien  anak  yang dirawat  di Pediatric Intensive Care Unit (PICU) RSCM dengan angka mortalitas 10%. 2 Banyak anak  dirawat  di  PICU  dengan  infeksi  serius atau  dengan  peluang  besar  tertular  infeksi nosokomial saat dirawat. Sepsis berat memiliki morbiditas dan mortalitas tinggi. 3
Status imun pejamu merupakan faktor penting yang  menentukan  luaran  sepsis. Tahap perkembangan  sistem  imun  menunjukkan bahwa makin muda seseorang, makin rendah tingkat  kematangan  sistem  imun,  sehingga makin  rendah  pula  kemampuan  membunuh patogen. Selain  usia  muda,  imunodefisiensi dapat  ditemukan  pada  kondisi  malnutrisi, penyakit  kronis,  luka  bakar,  atau  penyakit keganasan. 2
Vitamin  D  memainkan  peran  penting  dalam banyak fungsi fisiologis yang berbeda. Banyak penelitian  diarahkan  pada  peran  baru vitamin  D  dalam  metabolisme  glukosa, fungsi  endotel,  dan  modulasi  sistem  imun. 4,5 Vitamin  D  memiliki  peran  penting  dalam mengoptimalkan fungsi sistem imun bawaan dengan  menginduksi  peptida  antimikroba dalam sel epitel, neutrofil, dan makrofag, serta memodulasi  respons  imun  adaptif. 6 Studi di  Amerika  menyebutkan  bahwa  defisiensi vitamin  D  pada  pasien  sepsis  berisiko mortalitas  saat  dirawat  di  unit  perawatan intensif. 7

## SEPSIS
Infeksi  dapat  menimbulkan  sepsis  yang ditandai  dengan  disfungsi  organ  akibat disregulasi respons imun. 1 Sepsis dapat terjadi tidak  hanya  melalui  penyebaran  langsung patogen  ke  aliran  darah,  tetapi  juga  secara tidak  langsung  seperti  komplikasi  pasca- operasi,  trauma,  terbakar,  perdarahan,  dan translokasi  bakteri  melalui  reperfusi  iskemik usus. Setelah patogen masuk, respons pejamu terhadap  patogen  dimediasi  sistem  imun bawaan dan adaptif. 8
Sistem  imun  bawaan  merupakan  baris pertahanan pertama, sedangkan sistem imun adaptif  terdiri  dari  sel-sel  sistemik  sangat khusus  untuk  mendeteksi  patogen  tertentu dan  menimbulkan  respons  yang  makin  kuat setiap kali patogen terdeteksi. Setelah dipicu oleh stimulus awal, sel-sel sistem imun bawaan akan  melepaskan  sejumlah  besar  sitokin, kemokin,  produk  aktivasi  komplemen,  dan molekul  endogen  intraseluler  baik  pada  fase awal maupun fase lanjut dari sepsis; demikian pula  respons  imun  adaptif  yang  diinduksi karena interaksi antara antigen-presenting cells (APC) dan patogen. Saat antigen telah dikenal, sel-sel sistem imun adaptif, seperti sel T naïve , akan berproliferasi untuk menghasilkan sel-sel efektor,  yang  akan  melepaskan  profil  sitokin yang berbeda. 8,9

## Patofisiologi Sepsis
Sepsis  adalah  proses  inflamasi  sistemik yang  berat  sebagai  respons  terhadap  invasi patogen.  Respons  imun  berlebihan  yang dimediasi  oleh  pelepasan  berbagai  mediator inflamasi, dapat menyebabkan syok, kerusakan organ multiple, dan bahkan kematian. 8

## ANALISIS
Setelah  infeksi  awal,  patogen  mulai bermultiplikasi  secara  lokal  dan  terjadi persaingan antara kemampuan patogen untuk berkembang  biak  dan  menyebar  dengan kemampuan  pejamu  untuk  menahan  dan membunuh  patogen.  Persaingan  ini  dimulai setelah  sistem  imun  bawaan  mendeteksi serangan  mikroorganisme  melalui pathogen recognition receptors ,  yang  diekspresikan pada  barier  epitel  serta  pada  sel-sel  imun seperti  sel-sel  dendritik  dan  makrofag.  Salah satu pathogen recognition receptors disebut toll-like receptors yang  mengenali  motif makromolekul  dari  mikroorganisme,  disebut pathogen-associated molecular patterns ; contohnya  lipopolisakarida,  peptidoglikan, asam  lipoteikoat,  flagelin,  dan  asam deoksiribonukleat  bakteri. 10 Stimulasi toll-like receptors memicu  kaskade  transduksi  sinyal yang  kemudian  akan  mengaktivasi nuclear factor kB (NF-kB) dan selanjutnya ditranslokasi ke  inti  serta  menimbulkan  pelepasan sitokin  dan  kemokin. Hal  ini  menyebabkan vasodilatasi  lokal,  peningkatan  permeabilitas vaskular,  perekrutan  neutrofil  dan  monosit, dan  koagulopati  lokal. 11 Kontrol  ketat  proses awal  sangat  penting  untuk  perlindungan pejamu.  Patogen  yang  ditahan  dan dieradikasi dapat melindungi pejamu. Namun, jika  inokulum  tinggi  dan  patogen  dapat menghindari  pertahanan  pejamu,  atau  jika respons  pejamu  lambat  untuk  mengontrol multiplikasi patogen, dapat terjadi infeksi dan inflamasi sistemik (sepsis). 12,13
Pada keadaan sepsis, sitokin proinflamasi yang dilepaskan  makrofag  seperti tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1), dan IL-6 akan meningkatkan inflamasi sistemik dan disfungsi barier  epitel,  sedangkan  sitokin  antiinflamasi seperti IL-10 dan transforming growth factor- β (TGF- β ) akan mengimbangi respons imun yang berlebihan. 14 Istilah  sitokin  menggambarkan suatu  bagian  fungsional  mediator  protein kecil dengan berat molekul rendah (sebagian besar <40 kDa), yang diproduksi secara teratur untuk mempengaruhi aktivasi dan diferensiasi respons  imun.  Ketika  dilepaskan,  sitokin proinflamasi  menyebabkan aktivasi  respons imun  bawaan  dan  adaptif,  ditandai  dengan produksi sitokin efektor lebih lanjut. 13
Kemokin  seperti  IL-8  dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)  yang dilepaskan  makrofag,  mengaktifkan  dan meningkatkan  migrasi  neutrofil  menuju
lokasi  inflamasi,  serta  organ-organ  jauh. Infiltrasi  neutrofil  yang  terlalu  banyak  akan menimbulkan  inflamasi  yang  berlebihan  dan cedera  organ  multipel  yang  berat  dengan melepaskan  mediator  proinflamasi  seperti myeloperoxidase (MPO), nitrite oxide (NO), reactive oxygen species (ROS), TNF, dan IL-6. 13
Sel  dendritik  imatur  berubah  menjadi  matur saat  berinteraksi  dengan  patogen  dan bertindak  sebagai  APC  untuk  mengaktifkan sistem  imun  adaptif  dengan  meningkatkan fungsi  sel  T  melalui  presentasi  antigen. Makrofag  juga  dapat  bertindak  sebagai APC  dengan  memakan,  memproses,  dan mempresentasikan  patogen  ke  sel  T  dan meningkatkan  aktivasi  dan  diferensiasi mereka. Sel T yang teraktivasi kemudian akan berdiferensiasi  menjadi  profil  sitokin  yang berbeda, yaitu T helper 1 (Th1): IL-2, TNF- α , and interferon gamma (IFN- γ ); Th2: IL-4, IL-5, dan IL-10;  dan  Th17:  IL-17  yang  masing-masing mendukung  imunitas  seluler  dan  humoral. Interleukin-10 mempunyai peran mengontrol produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan dan  juga  mengurangi  infiltrasi  neutrofil  dari berbagai  organ  sehingga  mencegah  cedera organ multipel. 8,13 Mekanisme pada infeksi lokal juga  terjadi  pada  infeksi  sistemik  atau  sepsis tapi bersifat meluas, yaitu vasodilatasi sistemik dan peningkatan permeabilitas vaskular yang mengarah  ke  syok  septik,  aktivasi  neutrofil dan  monosit  yang  menimbulkan  cedera organ  multipel,  dan  koagulopati  sistemik yang  menimbulkan  koagulasi  intravaskular diseminata dan akhirnya kematian. 12

## Vitamin D
Vitamin  D  adalah  unik  karena  bisa  disintesis di  kulit  dari  paparan  sinar  matahari.  Vitamin D  ada  dalam  dua  bentuk,  yaitu  vitamin D2  ( ergocalciferol )  dan  D3  ( cholecalciferol ). Vitamin D2 dapat dijumpai pada jamur yang terpapar sinar matahari. Manusia mensintesis vitamin  D3  setelah  terpapar  sinar  ultraviolet, merupakan  bentuk  alami.  Tanpa  vitamin  D, hanya  10%  sampai  15%  kalsium  dan  sekitar 60% fosfor diserap di usus. 15 Vitamin D, selain berasal  dari  produk  konversi  sinar  ultraviolet terhadap 7-dehydrocholesterol di  kulit,  juga dapat diperoleh dari asupan makanan, seperti telur, ikan, mentega, produk susu difortifikasi, dan  suplemen  yang  mengandung  vitamin D.  Vitamin  D  kemudian  dikonversi  menjadi 25-hydroxyvitamin D atau calcifediol oleh hati  dengan  enzim 25-hydroxylase atau
CYP2R1  dan  kemudian  diubah  menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D atau calcitriol oleh  ginjal  dengan  enzim 1- α -hydroxylase (CYP27B1)  untuk  meningkatkan  efisiensi penyerapan kalsium di usus. 5,16,17
Institute of Medicine melaporkan risiko rickets, fraktur,  dan  kelainan  tulang  lainnya  lebih tinggi  pada  kadar  25-hydroxyvitamin  D  <12 ng/mL. Institute of Medicine mengestimasi bahwa  sasaran  yang  perlu  dicapai  adalah kadar calcifediol 16  ng/mL.  Kadar calcifediol 20  ng/mL  digunakan  sebagai  batasan  yang dapat  melindungi  kesehatan  tulang  97,5% populasi. 3,18 Menurut American Academy of Pediatrics (AAP), status vitamin D didefinisikan sufisien jika kadar calcifediol 21 sampai 100 ng/ mL,  insufisien  jika  kadar calcifediol 16  sampai 20  ng/mL,  dan  defisien  jika  kadar calcifediol <16 ng/mL. 19
Diperkirakan  1  miliar  orang  di  seluruh dunia  mengalami  kekurangan  vitamin  D. 15 Kekurangan  vitamin  D  dapat  dijumpai  pada pengguna  tabir  surya,  sindrom  malabsorpsi lemak,  sarkoidosis,  tuberkulosis,  infeksi  jamur kronis, beberapa limfoma, hiperparatiroidisme primer, obesitas, sindrom nefrotik, penggunaan  antikonvulsan,  antikolesterol, dan obat HIV. 20
Sumber  utama  vitamin  D  adalah  paparan sinar  matahari  alami  dan  penyebab  utama kekurangan  vitamin  D  adalah  kurangnya paparan  sinar  matahari.  Menggunakan  tabir surya  dengan  faktor  perlindungan  sinar matahari  30  mengurangi  sintesis  vitamin  D di kulit lebih dari 95%. Ada hubungan terbalik antara calcifediol dan  indeks  massa  tubuh (IMT) >30 kg/m 2 , sehingga kekurangan vitamin D  berhubungan  dengan  obesitas.  Pasien sindrom malabsorpsi lemak sering tidak dapat menyerap vitamin D yang larut dalam lemak, dan  pasien  sindrom  nefrotik  kehilangan calcifediol terikat  protein  melalui  urin.  Pasien yang  mengonsumsi  berbagai  obat-obatan, termasuk  antikonvulsan  dan  obat-obatan AIDS/HIV,  berisiko  kekurangan  vitamin  D karena  obat  ini  meningkatkan  katabolisme calcifediol dan calcitriol .  Pasien  sarkoidosis, tuberkulosis,  dan  infeksi  jamur  kronis, beberapa  limfoma,  dan  hiperparatiroidisme primer yang mengalami peningkatan metabolisme calcifediol menjadi calcitriol juga berisiko tinggi untuk kekurangan vitamin D. 15
Kadar calcitriol dalam  sirkulasi  terutama ditentukan  oleh  aktivitas  enzim  CYP27B1 ginjal. Namun, tipe sel lainnya termasuk sel-sel imun  juga  mengekspresikan  enzim  CYP27B1 dan  mampu  mengubah calcifediol menjadi calcitriol . 21

## Vitamin D dan Sepsis
Peran  penting  vitamin  D  dalam  sistem  imun manusia  pada  awalnya  ditunjukkan  dengan ditemukannya  reseptor  vitamin  D  di  hampir semua  tipe  sel  imun,  termasuk  CD4+  dan CD8+ dari sel T yang teraktivasi, sel B, neutrofil, makrofag,  dan  sel  dendritik. 22 Sel-sel  ini memicu  respons  imun  bawaan  dan  adaptif terhadap  patogen.  Hubungan  vitamin  D dan  sistem  imun  adalah  kompleks,  dasarnya adalah  vitamin  D  memodulasi  respons  imun adaptif dan mengaktifkan imunitas bawaan. 23
Monosit  dan  makrofag  berperan  penting dalam sistem imun bawaan sebagai sel yang berhadapan  dengan  patogen  dan  dalam  hal fagositosis. Calcitriol (bentuk  aktif  vitamin  D) dapat  meningkatkan  efek  antimikroba  dari makrofag dan monosit termasuk kemampuan fagositosis.  Kompleks  reseptor  vitamin  D (pada  sel-sel  imun  bawaan)  dan calcitriol secara langsung akan mengaktifkan transkripsi peptida  antimikroba,  yaitu cathelicidin (LL- 37)  dan  defensin- β yang  memiliki  aktivitas antimikroba  luas  terhadap  bakteri  Gram positif  dan  Gram  negatif,  serta  virus  tertentu dan  jamur. Calcitriol juga  menghambat aktivasi  lipopolisakarida dan  vasodilatasi endotel  pembuluh  darah  pada  sepsis, sehingga  mencegah  koagulasi  intravaskular diseminata. 6,21 Peran  vitamin  D  pada  sistem imun  bawaan  dan  infeksi  adalah  pemberian calcitriol meningkatkan  kadar cathelicidin sepuluh  kali  lipat  pada  pasien cystic fibrosis dengan  infeksi  saluran  napas. 24 Penelitian  di Swedia juga menyebutkan bahwa pemberian calcifediol meningkatkan  kadar cathelicidin secara  signifikan  pada  pasien  dengan  infeksi saluran  kemih. 25 Peptida  antimikroba  seperti cathelicidin berperan  sebagai  pertahanan awal  saluran  napas  terhadap  patogen  yang terinhalasi. Cathelicidin juga  diekspresikan dan  disekresi  oleh  sel  epitel  kandung  kemih yang  melindungi  saluran  kemih  dari  infeksi patogen. 24,25
Dalam  hal  imunitas  adaptif,  vitamin  D mempengaruhi  proliferasi  dan  diferensiasi sel  T  dan  sel  B  serta  memodulasi  produksi
imunoglobulin. 6 Makrofag  dan  sel  dendritik matur  dapat  menginduksi  imunitas  yang dimediasi oleh sel T dan sel B adaptif setelah berinteraksi dengan patogen sehingga terjadi respons  imun  adaptif.  Makrofag  dan  sel dendritik matur juga mengekspresikan enzim CYP27B1  dan  akan  mensintesis calcitriol dari calcifediol . Salah satu tipe sel T adalah sel Th (T helper) . Calcitriol dapat menekan proliferasi sel Th serta memodulasi produksi sitokin dari sel Th. 26 Aktivasi sel Th setelah berinteraksi dengan antigen  dan  MHC  II  menghasilkan  generasi Th  dengan  profil  sitokin  berbeda:  Th1  (IL-2, interferon gamma, TNF- α ) dan Th2 (IL-3, IL-4, IL-5,  IL-10)  yang  masing-masing  mendukung imunitas seluler dan humoral. 26,27 Calcitriol akan menurunkan  sitokin  Th1  dan  meningkatkan respons  sel  Th2. 26 Sel  Th2  akan  berinteraksi dengan sel B yang berikatan dengan antigen dan mengaktivasinya, sehingga terjadi proses proliferasi dan diferensiasi sel B. Sel B (antibody secreting cells/ ASC ) yang  telah  berdiferensiasi akan menghasilkan antibodi (imunoglobulin) untuk  melawan  patogen. Calcitriol berperan menurunkan  proliferasi  sel  B,  sehingga mengontrol  secara  efisien  proses  respons imun. 21 Sel  Th  lain  yang  dipengaruhi  oleh vitamin D adalah sel efektor, memory, dan sel Th17 yang mensekresi IL-17. 21,27 Calcitriol akan menekan  produksi  IL-17  melalui  penekanan transkripsi langsung dari ekspresi gen IL-17. Sel T lain yang juga diinduksi oleh calcitriol adalah sel T regulator (Treg). T regulator berperan menekan respons imun yang distimulasi oleh sel  T  lainnya  sebagai  bagian  dari  mencegah respons  imun  berlebihan  ataupun  respons autoimun. 21,26,27
Penelitian  di  Amerika 17 menyebutkan  bahwa pada  pasien  sepsis  dijumpai  insufisiensi vitamin  D  (kadar calcifediol <30  ng/mL) disertai  penurunan  kadar  LL-37  sebagai peptida  antimikroba.  Pada  pasien  sepsis, protein  pengikat  vitamin  D  (Gc-globulin) selain berfungsi sebagai pembawa calcifediol dan calcitriol juga  berfungsi  mengikat actin monomer ,  sehingga  mencegah  polimerisasi menjadi F-actin. Polimerisasi actin yang dilepaskan  oleh  jaringan  cedera  pada  sepsis akan  menimbulkan  agregasi  trombosit, sehingga  terjadi  emboli  mikro  pada end- organs. Hal  ini  dicegah  oleh  Gc-globulin. 28 Actin yang  berikatan  dengan  Gc-globulin menurunkan  kadar  Gc-globulin,  sehingga vitamin D dan metabolitnya terbuang melalui ginjal,  menyebabkan  insufisiensi  vitamin
D  pada  sepsis. 17 Penelitian  lain  di  Amerika menyebutkan  bahwa  risiko  sepsis  dan  risiko mortalitas  pada  pasien  berusia  ≥18  tahun dengan defisiensi vitamin D (kadar calcifediol ≤15  ng/mL)  adalah  1,6  kali  lebih  tinggi dibandingkan pasien tanpa defisiensi vitamin D. 5
Mekanisme  potensial  peningkatan  risiko sepsis  pada  pasien  kekurangan  vitamin D  berhubungan  dengan  efek  stimulasi sistem  imun  bawaan  dan  supresi  reaktivitas imun;  terbukti  ada  cacat  fungsi  makrofag, seperti  kemotaksis,  fagositosis,  produksi sitokin  proinflamasi,  dan  pembentukan cathelicidin . 29,30
Mekanisme lain yang meningkatkan risiko kematian pasien sepsis  dengan kekurangan  vitamin  D  yaitu vasodilatasi dan inflamasi endotel pembuluh darah  disertai  berkurangnya  Gc-globulin. 31 Hasil studi lain di Amerika juga menyebutkan bahwa  ada  hubungan  antara  sepsis  pada anak  dan  kadar calcifediol <30  ng/mL  dan kadar  LL-37  ( cathelicidin )  rendah. Cathelicidin adalah  peptida  kecil  yang  berperan  penting dalam mekanisme imunitas bawaan terhadap infeksi  dan  membunuh  patogen  dengan cara merusak membran sel. 32 Sebuah studi di Amerika  menyebutkan  bahwa  pasien  anak yang  kekurangan  vitamin  D  (kadar calcifediol <20  ng/mL)  mempunyai  risiko  mengalami syok septik dan suplemen vitamin D pada anak sebelum  sakit  dapat  mencegah  kekurangan vitamin  D  sehingga  dapat  mengurangi keparahan penyakit. 33
Penelitian di Turki menyebutkan bahwa 84% neonatus  pada  kelompok  sepsis  memiliki kadar calcifediol <11 ng/mL. 34 Hasil penelitian di  India  menyimpulkan  bahwa  prevalensi pasien  anak  sepsis  dengan  kekurangan vitamin D (kadar calcifediol <20 ng/mL) lebih tinggi  (51%)  dibandingkan  dengan  kontrol (17%)  dan  90%  kematian  pada  anak  dengan kekurangan vitamin D. 35
Rekomendasi asupan harian vitamin D untuk bayi  berusia  0  hingga  1  tahun  adalah  400 IU/hari  dan  anak  berusia  1  tahun  ke  atas adalah  600  IU/hari.  Untuk  bayi  berusia  0 hingga  1  tahun  dengan  kekurangan  vitamin D  dianjurkan  pemberian  vitamin  D  2.000  IU/ hari atau 50.000 IU sekali seminggu selama 6 minggu diteruskan dengan dosis 400 sampai 1.000  IU/hari,  sedangkan  untuk  anak  berusia 1 sampai 18 tahun diterapi dengan vitamin D
2.000  IU/hari  atau  50.000  IU  sekali  seminggu selama  6  minggu  diteruskan  dengan  dosis 600 sampai 1.000 IU/hari. 20

## SIMPULAN
Status imun pejamu merupakan faktor penting yang menentukan luaran pada sepsis. Vitamin
D  mempunyai  peran  di  dalam  sistem  imun; bentuk  aktifnya  yaitu calcitriol mempunyai fungsi dalam mekanisme pertahanan humoral dan  seluler.  Pada  pasien  anak  dengan  sepsis dijumpai penurunan kadar 25-hydroxyvitamin D dan  risiko  sepsis  meningkat  pada  pasien kekurangan vitamin D. Risiko mortalitas lebih
tinggi  pada  pasien  sepsis  yang  kekurangan vitamin  D  dibandingkan  pasien  sepsis yang  mempunyai  kadar  vitamin  D  normal. Suplementasi  vitamin  D  pada  anak  sebelum sakit  dapat  mengurangi  keparahan  penyakit dan menurunkan mortalitas.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Latief A, Chairulfatah A, Alam A, Pudjiadi AH, Malisie RF, Hadinegoro SRS. Diagnosis dan tatalaksana sepsis pada anak. Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2016.
2.  Saraswati DD, Pudjiadi AH, Djer MM, Supriyatno B, Syarif DR, Kurniati N. Faktor risiko yang berperan pada mortalitas sepsis. Sari Pediatri 2014;15:281-8.
3.  Hebbar KB, Wittkamp M, Alvarez JA, McCracken CE, Tangpricha V. Vitamin D deficiency in pediatric critical illness. J Clin Transl Endocrinol. 2014;1:170-5.
4.  Grant WB. Solar ultraviolet-B irradiance and vitamin D may reduce the risk of septicemia. Dermatoendocrinol. 2009;1:37-42.
5.  Braun A, Chang D, Mahadevappa K, Gibbons FK, Liu Y, Giovannucci E, et al. Association of low serum 25-hydroxyvitamin D levels and mortality in the critically ill. Crit Care Med. 2011;39:671-7.
6.  Kempker JA, Han JE, Tangpricha V, Ziegler TR, Martin GS. Vitamin D and sepsis: An emerging relationship. Dermatoendocrinol. 2012;4:101-8.
7.  Rech MA, Hunsaker T, Rodriguez J. Deficiency in 25-hydroxyvitamin D and 30-day mortality in patients with severe sepsis and septic shock. AJCC. 2014;23:72-9.
8.  Aziz M, Jacob A, Yang WL, Matsuda A, Wang P. Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis. J Leukoc Biol. 2013;93:329-42.
9.  Rittirsch D, Flierl MA, Ward PA. Harmful molecular mechanisms in sepsis. Nat Rev Immunol. 2008;8:776-87.
10.  van der Poll T, Opal SM. Host-pathogen interactions in sepsis. Lancet Infect Dis. 2008;8:32-43.
11.  Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, van der Poll T. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis. J Leukoc Biol. 2008;83:536-45.
12.  Seeley EJ, Matthay MA, Wolters PJ. Inflection points in sepsis biology: From local defense to systemic organ injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303:355- 63.
13.  Schulte  W,  Bernhagen  J,  Bucala  R.  Cytokines  in  sepsis:  Potent  immunoregulators  and  potential  therapeutic  targets  -  An  updated  view.  Mediators  Inflamm. 2013;165974:1-16.
14.  Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature. 2002;420:885-91.
15.  Nair R, Maseeh A. Vitamin D: The “sunshine” vitamin. J Pharmacol Pharmacother. 2012;3:118-26.
16.  Walker VP, Modlin RL. The vitamin D connection to pediatric infections and immune function. Pediatr Res. 2009;65:106-13.
17.  Jeng L, Yamshchikov AV, Judd SE, Blumberg HM, Martin GS, Ziegler TR, et al. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J Transl Med. 2009;7:28.
18.  Ganji V, Zhang X, Tangpricha V. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and prevalence estimates of hypovitaminosis D in the U.S. population based on assay- adjusted data. J Nutr. 2012;142:498-507.
19.  Lee JY, So TY, Thackray J. A review on vitamin D deficiency treatment in pediatric patients. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013;18:277-91.
20.  Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30.
21.  Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients 2013;5:2502-21.
22.  Baeke F, Takiishi T, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D: Modulator of the immune system. Curr Opin Pharmacol. 2010;10:482-96. 23.  Bartley J. Vitamin D: Emerging roles in infection and immunity. Expert Rev Anti Infect Ther. 2010;8:1359-69.
24.  Yim S, Dhawan P, Ragunath C, Christakos S, Diamond G. Induction of cathelicidin in normal and CF bronchial epithelial cells by 1,25-dihydroxyvitamin D(3). J Cyst Fibros. 2007;6:403-10.
25.  Hertting O, Holm Å, Lüthje P, Brauner H, Dyrdak R, Jonasson AF, et al. Vitamin D induction of the human antimicrobial Peptide cathelicidin in the urinary bladder. PLoS One. 2010;5:e15580.
26.  Adams JS, Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: New perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4:80-90.
27.  Hewison M. Vitamin D and the immune system: New perspectives on an old theme. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:365-79.
28.  Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YE. Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism. Clin Chim Acta. 2006;372:33-42.
29.  Zanetti M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J Leukoc Biol. 2004;75:39-48.
30.  Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.
31.  Moromizato T, Litonjua AA, Braun AB, Gibbons FK, Giovannucci E, Christopher KB. Association of low serum 25-hydroxyvitamin D levels and sepsis in the critically ill. Crit Care Med. 2014;42:97-107.
32.  Ismail AM, Abdelrahman SH, Elsayed AH, Alkheshen GA, Sadaney MAE. A study of vitamin D status and cathelicidine plasma levels in pediatric population with sepsis. J Am Sci. 2015;11:1-6.
33.  Madden K, Feldman HA, Smith EM, Gordon CM , Keisling SM , Sullivan RM , et al. Vitamin D deficiency in critically ill children. Pediatrics. 2012;130:1-8.
34.  Cetinkaya M, Cekmez F, Buyukkale G, Ercan TE, Demir F, Tunc T. Lower vitamin D levels are associated with increased risk of early-onset neonatal sepsis in term infants. J Perinatol. 2015;35:39-45.
35.  Satheesh P, Verma S, Singhi S, Bansal A. Prevalence of vitamin D deficiency among children with sepsis, its association with sepsis severity and its outcome in a pediatric ICU. Crit Care. 2013;17:35.