Jurnal Pharmascience, Vol 2, No. 2, Oktober 2015, hal: 63 - 70 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 http://jps.ppjpu.unlam.ac.id/
Research Article

## Formulasi dan Evaluasi Tablet Dispersi Padat Kalsium Atorvastatin
Dolih Gozali, Yoga Windhu Wardhana, Shofa Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran email : dolihgozali@gmail.com

## ABSTRAK
Kalsium  Atorvastatin    merupakan  obat  antihiperlipidemia  golongan  statin. Berdasarkan Biopharmaceutical  Classification  System (BCS),      Kalsium  Atorvastatin termasuk  dalam  golongan  obat  yang  memiliki  kelarutan  rendah.  Kelarutan atorvastatin yang rendah dalam air menyebabkan laju disolusi rendah. Salah satu cara untuk  meningkatkan  disoluisi  adalah  dengan    dispersi  padat.  Dispersi  padat    yaitu suatu keadaan dimana satu atau lebih bahan aktif terdispersi dalam polimer pembawa pada  keadaan  padat.  Pada  penelitian  sebelumnya  (Lakshmi,  2010),  dispersi  padat atorvastatain  kalsium  dengan  PEG  6000  (1:3)  menunjukkan  hasil  laju  disolusi  yang tertinggi.  Pada penelitian  ini  dispersi  padat kalsium atorvastatain  (ATC) dengan PEG 6000 sebagai pembawa hidrofilik dalam perbandingan 1:3, 1:6, 1:9 Kemudian hasilnya dibuat  tablet  dengan  metode  kempa  langsung . Uji  disolusi  dilakukan  dengan Spektrofotometri  UV-Vis.  Hasil disolusi  yang dilakukan, menunjukkan bahwa  bahwa adanya peningkatan laju  disolusi dilihat dari persen terdisolusi yang dihasilkan setelah 30  menit  yaitu  sebesar    formula  1  (ATC  tanpa  PEG  6000)    25,63%,  formula  2    (1:3) 27,90 %), formula 3 (1:6)  31,83 % dan  formula 4  (1:9)   13,61 %.
Kata Kunci :  Kalsium Atorvastatin, Dispersi Padat, Disolusi, PEG 6000

## ABSTRACT
Atorvastatin  calcium  is  anti-hyperlipidemia  drugs  known  as  statins.  Based  on Biopharmaceutical Classification System (BCS), Calcium Atorvastatin belongs to a class of drugs  which  have  low  solubility.  The  low  solubility  of  atorvastatin  in  water  causes  low dissolution rate. One way to improve disolution is by solid dispersion. Solid dispersion is a condition which one or more active ingredients dispersed in a polymer carrier in the solid state. In the previous study (Lakshmi, 2010), solid dispersion of calcium atorvastatain with PEG  6000  (1:  3)  showed  the  results  of  highest  dissolution  rate.  In  this  study,  solid dispersions of calcium atorvastatain (ATC) with a hydrophilic PEG 6000 as a carrier in a ratio  of  1:  3,  1:  6,  1:  9  Then  the  results  are made  into  tablet  by  direct  compress method. Dissolution rates are tested by UV-Vis spectrophotometry. The dissolution result shows that there is an increase of the  dissolution rate, viewed by percent dissolved after 30 minutes in
the  amount  of  formula  1  (ATC  without  PEG  6000)  25.63%,  formula  2  (1:  3)  27.90%), formula 3 (1: 6) 31.83% and the formula 4 (1: 9) 13.61%.
Keyword : Atorvastatin calcium, Solid Dispersion, Dissolution, PEG 6000

## I. LATAR BELAKANG
Kelarutan  obat  yang  rendah  dalam air  merupakan  faktor  penting  yang mempengaruhi bioavailabilitas obat.
Kelarutan  dari  obat  merupakan  salah  satu faktor yang menentukan kecepatan absorbsi obat tersebut  (Varshosaz J., et al, 2008).  Atorvastatin  termasuk  kelompok obat statin yang digunakan untuk menangani  dhilipidemia  dan  mencegah penyakit  jantung  koroner.  Atorvastatin memiliki  bioavailabilitas  sebesar  12% (British Pharmacopeia, 2007).
Bioavailabilitas yang kecil dapat dijadikan indikasi  bahwa  obat  tersebut  mempunyai laju disolusi yang rendah. Suatu obat yang memiliki  laju  disolusi  rendah  dapat mengakibatkan  penurunan  daya  absorbsi (Shargel.  L,  &  Yu.  2005).  Peningkatan bioavailabilitas  dari  obat  yang  memiliki kelarutan  rendah,  merupakan  salah  satu tantangan  dalam  aspek  pengembangan formulasi  obat.  Salah  satu  cara  untuk meningkatkan  laju  disolusi  adalah  dengan mengurangi  ukuran  partikel,  yang  akan meningkatkan total luas permukaan, sehingga  obat  akan  mudah  melarut (Varshosaz J., et al, 2008).
Beberapa  metode  dapat  digunakan untuk  meningkatkan  kelarutan  obat.  Salah
satunya yaitu dengan teknik dispersi padat. Dispersi  padat    yaitu  suatu  keadaan dimana  bahan  aktif  terdispersi  dalam polimer  pembawa  pada  keadaan  padat. Proses  pembuatan  nya  dengan  metode peleburan  (fusi),  pelarutan  dan  metode campuran  peleburan  pelarut.  Obat  yang sukar  larut  apabila  didispersikan  dalam polimer yang mudah larut akan membentuk  ukuran  partikel  yang  lebih kecil, sehingga akan meningkatkan kelarutannya  (Chiou,  WL,  Riegelman  S. 1971).
Dalam penelitian ini, teknik dispersi padat    dilakukan  menggunakan  salah  satu polimer  yang  umum  digunakan  pada pembuatan dispersi padat adalah polietilen glikol  (PEG).  PEG  6000  telah  banyak digunakan sebagai pembawa dalam dispersi padat.  Bahan ini merupakan salah satu  jenis  polimer  yang  dapat  membentuk komplek  polimer  apabila  ditambahkan dalam  formulasi  untuk  meningkatkan kecepatan  pelarutan  (Wahyuni,  2014). Setelah  itu  dilakukan  pembuatan  tablet dengan  metode  kempa  langsung.  Untuk melihat kemampuan polimer dalam meningkatkan  kelarutan    obat  tersebut, sebagai zat pembawa, maka dilakukan dua
perlakuan  yaitu dengan penambahan PEG 6000 dan tanpa penambahan PEG 6000.
Selanjutnya  dilakukan  uji  disolusi menggunakan  spektrofotometer  UV-Vis dengan  panjang  gelombang  242  nm  dan dilihat absorbansi maksimum dari masing- masing perlakuan.

## II. BAHAN DAN METODE

## A. Alat dan Bahan
Peralatan gelas standar laboratorium,  timbangan  digital  analitik (Ohaus Carat series), Difraktometer sinar – X Philips X’pert Powder), Spektrofotometer  UV-VIS  (  Shimazu), Spektrofotometer
IR Tcientific),
Desikator,  ayakan  dan  alat-alat  yang menunjang penelitian.
Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah:  Atorvastatin  (DSM Anti-Infectivef India Limited, Batch 3141200676  kedaluarsa  05/2015),  Avicel 101  (Bratachem),  PEG  6000  (Bratachem), laktosa  (ex  Grande),  talk  (ex  Haicen, China), aquadest (Lab. Kimia Organik).

## B. Penetapan Panjang Gelombang Serapan Maksimum Atorvastatin
Dilarutkan  10  mg  atorvastatin  di dalam  10  ml  metanol,  kemudian  dibuat larutan stok atorvastatin dengan kadar 100 µg/ml  dalam  setiap  medium  dapar  yang digunakan.  Sebanyak  5  ml  dari  masing- masing  medium  dapar  diencerkan  dengan
masing-masing  larutan  dapar  tersebut hingga  50  ml.  Kemudian  diukur  masing- masing serapannya pada panjang gelombang 200-400 nm. Hasil pengukuran berturut-turut menunjukkan panjang serapan  maksimum  pada  medium  dapar asam  hidroklorida  (pH  1,2)  adalah  241,6 nm;  pada  medium  dapar  sitrat  (pH  4,5) adalah  241,8  nm;  dan  pada  dapar  fosfat (pH 6,8) adalah 240,6 nm.

## C. Pembuatan Dispersi Padat
PEG  6000  yang  telah  ditentukan banyaknya  (mg)  dipanaskan  di  atas waterbath  hingga  melebur,  kemudian dimasukkan  Ca-Atorvastatin  sebanyak  10 mg, diaduk hingga Ca-Atorvastatin terdispersi,  kemudian  didinginkan  dengan cepat pada penangas es, kemudian digerus, serbuk hasil dispersi diayak dengan ayakan mesh 70.

## D. Evaluasi  serbuk  dispersi  padat  dan
campuran fisik Kalsium
atorvastatin-PEG 6000
Uji  Kelarutan. Pengujian  dilakukan dengan  cara  menimbang  dispersi  padat setara dengan 10,0 mg kalsium atorvastatin  kemudian  dilarutkan  dengan air  suling  sebanyak  10,0  mL  ke  dalam vial..  Kemudian  diaduk  menggunakan magnetic  stirerr selama 48 jam pada suhu ruangan.  Supernatan  diambil,  kemudian diukur serapannya pada panjang

## gelombang pengukuran pada air suling 242
nm
Difraksi Sinar-X. Pola-pola  XRD serbuk ditelusuri  menggunakan  difraksi  sinar-X untuk sampel-sampel, menggunakan radiasi  Ni-disaring  Cu-K,  voltase  40kV, arus  30mA  radiasi  disebar  dalam  wilayah serbuk  sampel,  yang  diukur  dengan goniometer  vertikal.  Pola-pola  diperoleh dengan  menggunakan  lebar  tahapan  0,04 o dengan  resolusi  detektor  pada  2  θ  (  sudut difraksi)  antara  10 0 dan  80 0 pada  suhu ruangan ( Chiou & Riegelman, 1971).
Analisis  spektroskopi  FT-IR. Pengujian dilakukan  terhadap  sampel  yang  terlah disiapkan dengan metode cakram KBr, dan dianalisis pada bilangan gelombang antara 3500  –  400  cm -1 dengan  spektrofotometer FTIR  (  Kibria,  et  al.,  2011).  Sampel digerus  sampai  menjadi  serbuk  dengan KBr,  lalu  dipindahkan  ke  cetakan die kemudian dikempa ke dalam suatu cakram pada  kondisi  hampa  udara  (  Liandong, 2014).
Analisis Scanning  Electron  Microscope (SEM). Analisis  SEM  dilakukan  terhadap senyawa  kalsium  atorvastatin  murni,  PEG 6000 dan dispersi padat Kalsium atorvastatin-PEG  6000.  Sampel  dilapisi dengan lapisan tipis palladium-emas sebelum dianalisis. SEM bekerja menggunakan kecepatan sinar 5kV (Sharma, 2013).

## E. Pembuatan Tablet
Untuk formula pembuatan tablet :
Tabel 1. Formulasi Pembuatan Tablet

## F. Evaluasi Tablet
Pertama, dilakukan pengujian keseragaman  bobot,  diambil  secara  acak 20  tablet  lalu  ditimbang  masing-masing, dihitung  bobotnya  serta  penyimpangan bobotnya,  penyimpangan  bobot  ±  5  %. Kedua,  dilakukan  pengujian  keseragaman ukuran,  diambil  secara  acak  20  tablet  lalu diukur diameter dan tebal tablet menggunakan  jangka  sorong.  Ketiga, dilakukan  pengujian  kerapuhan  tablet menggunakan  alat  Friabilator,  diambil secara  acak  20  tablet,  ditimbang  dan dicatat berat awalnya (Wo) lalu dimasukan kedalam  alat  friabilator  selama  4  menit, ditimbang  berat  setelah  diuji  (Wt)  lalu dihitung menggunakan rumus
𝑓 = 𝑊𝑜 − 𝑊𝑡 𝑊𝑡 𝑥 100 %
Friabilitas  yang  baik  yaitu  kurang  dari  1
%. Keempat, dilakukan pengujian kekerasan  tablet,  dilakukan  menggunakan
Hardness  tester  terhadap  20  tablet  yang diambil  secara  acak.  Kelima,  dilakukan pengujian  waktu  hancur  tablet,  dimasukan 6  tablet  pada  masing-masing  tabung  dari keranjang,  alat  dijalankan.  Digunakan  air bersuhu  37°  ±  2°  sebagai  media,  diamati selama  30menit,  kemudian  dicatat  waktu yang  diperlukan  sampai  semua  tablet terdisintegrasi secara sempurna.

## G. Uji Disolusi
Dimasukkan sebanyak 6 tablet  Ca- atorvastatin  pada  6  keranjang  yang  berisi larutan  aquadest,  dimasukkan  ke  dalam 900  mL  larutan  aquadest  sebagai  media disolusi  dan  dilakukan  pengujian  disolusi menggunakan  alat  disolusi  tipe  II  dengan kecepatan  50  rpm  dan  suhu  ±  37°  C. Pengambilan  sampel  dilakukan  pada  0,  5, 10,  15,  30,  dan  45  menit  sebanyak  5  ml. Setiap kali pengambilan sampel, dilakukan penambahan  5  ml  larutan  medium  untuk menjaga volume disolusi tetap. Absorbansi sampel diukur menggunakan spektrofotometer UV-Vis (SPECORD 200,  UK)  pada  panjang  gelombang  242 nm.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Pembuatan Kurva Baku
Setelah dilakukan pengujian disolusi, didapatkan absorbansi dari masing-masing konsentrasi kemudian dibuat  kurva  baku.  Berikut  adalah  kurva
baku  yang  dibuat  (Gambar  1)  dengan linearitas  0,9966  dan  persamaan  garis  y  = 0,111x -  0,01.
Gambar 1. Kurva Baku Kalsium
Atorvastatin

## B. Pembuatan Dispersi Padat
Pembuatan dispersi padat ini bertujuan  untuk  meningkatkan  kelarutan atorvastatin yang berdasarkan BCS ( Biopharmaceutical Classification System ) memiliki kelarutan yang rendah. Hasil dari pembuatan  dispersi  padat  adalah  Ca- Atorvastatin terdispersi sempurna kedalam PEG  6000  membentuk  suatu  padatan kemudian  digerus  hingga  menjadi  serbuk, kemudian  dicampur  dengan  eksipien lainnya dan diayak menggunakan mesh 60 agar  atorvastatin  yang  terdipersi  kedalam PEG 6000 tercampur rata dengan eksipien lainnya.

## C. Hasil Kelarutan
Gambar 2. Kelarutan Dispersi padat ATC
Gambar  3 .  Difraktogram  Dispersi  Padat ATC-PEG 6000
Gambar 4. Spektrum FTIR Dispersi Padat
ATC-PEG dan campuran Fisik ATC-PEG
Gambar 5. SEM  Dispersi padat ATC- PEG 6000

## D. Pembuatan Tablet
Untuk pembuatan tablet dari masing- masing  formula  dengan  metode  kempa langsung, Kalsium Atorvastatin yang telah tersipersi kedalam PEG 6000 dicampurkan dengan semua eksipien yang telah ditimbang  sesuai  dengan  komposisi  dari masing-masing eksipien. Sebelum dilakukan  pengempaan,  diayak  terlebih dahulu  agar  semua  bahan  tercampur merata  kemudian  dicetak  secara  kempa langsung. Setelah dicetak, kemudian tablet di evaluasi.

## E. Evaluasi Tablet
Uji Keseragaman Ukuran dan Bobot Tabel  2. Uji  Keseragaman  Ukuran  dan Bobot
Uji Waktu Hancur
Tabel 3. Uji Waktu Hancur

## Profil  Disolusi
F4  = ATC = Atorvastatin calcium F1  = ATC –PEG 6000 = 1 :3 F2  = ATC –PEG 6000 = 1 :6 F3  = ATC –PEG 6000 = 1 :9 Innnovator ( Ex. Pfizer)
Gambar 6 : Kurva Profil Disolusi Meninjau  hasil  secara  umum,  F2, memiliki laju disolusi yang lebih baik, hal ini  dapat  dilihat  dari  persen  terdisolusi pada setiap pengujian pada menit terakhir.
Hasil  kelarutan    dispersi  padat ATC-PEG  6000  (1:6)    lebih  tinggi daripada  dispersi  padat  ATC-PEG  (1:3) dan terjadi penurunan pada dispersi padat ATC-PEG 6000 (1:9). Hal ini disebabkan kemampuan PEG 6000 untuk menghambat  pertumbuhan  kristal  masih terjadi  pada  ATC-PEG  1:3,  dan  1:6  serta tidak terjadi pada 1:9.

## IV. KESIMPULAN
Hasil  kelarutan  dari  dispersi  padat ATC-PEG  6000  (1:6)    menunjukkan peningkatan    tertinggi  daripada  dispersi padat  ATC-PEG  (1:3)  dan  menurun  pada dispersi  padat  ATC-PEG  6000  (1:9). Tablet  F2  (1:6)  memberikan  peningkatan laju  disolusi  yang  lebih  besar  setelah  30 menit    (31,83  %)  dibandingkan  F1  (25,63
%), F3 (27,90 , dan F4 (13,61 %).

## DAFTAR PUSTAKA
British Comission Secretariat. 2007. British  Pharmacopeia .  London:
British Comission Secretariat. Chiou, WL, Riegelman S. 1971. Pharmaceutical  applications  of solid  dispersions  systems .  J  Pharm
Sci 60: 1281-1320 Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia IV .
Jakarta.ion of S
Liandong Hu, et al., 2014, Investigation of
Solid  Dispersion  of  Atorvastatin alcium  in  Polyethylene  Glycol
6000 and Polyvinilpyrrolidone ,Tropical Journal of Pharmaceutical
Research , 13 (6) : 835-842.
Sharma,  Monika,    Rajeev    Garg,  G.G.
Gupta,  2013,  Formulation  and evaluation  of  Solid  Dispersion  of Atorvastatin  Calcium, Journal  of Pharmaceutical and Scientific Innovation , 2(4), 73-81.
Narasaiah,  Lakshmi  V.,  et  al.,  2010,
Improved dissolution rate of Atorvastatin  calcium  using  solid dispersions  with  PEG-4000 ,  J.
Chem. Pharm. Res . 2(3) : 304-311.
0 20 40 60 80 5 10 15 20 30 45 60 % Te rd is o lu si Waktu ( Menit) Hasil Uji Disolusi Tablet Dispersi Padat ATC-PEG Innovator F1 F2 F3 F4

## Narasaiah,  Lakshmi  V.,  et  al.,  2010,
Enhanced  Dissolution  Rate  of Atorvastatin  Calcium  using  Solid Dispersion  with  PEG  6000  by
Dropping  Method ,  IJ.  Pharm.  Sci
& Res.Vol.2 (8), 484-491.
Shargel.  L,  &  Andrew  B.C.YU.  2005.
Biofarmasetika dan Farmakoterapi Terapan .  Surabaya:  Airlangga Press.
The United States Pharmacopeia, USP 36,
2013, Volume 1, The United states pharmacopeial  Convention 12601,
Twinbrook,  Prkway,  Rockville,
MD 20852, 2553- 2555.
Varshosaz  J.,  et  al.,  2008.  Dissolution enhancement of  gliclazide using in situ  micronization  by  solvent change method . Powder Tech . 187:
222-300.
Wahyuni,  Rina,  Auzal  Halim,  dan  Siska
F.,  2014,  Studi  Sistem  Dispersi Padat Karbamazepin Menggunakan Campuran  Polimer  PEG  6000  dan HPMC  dengan  Metoda  Pelarutan,
Prosiding  Seminar  Nasional  dan Workshop  Perkembangan  Terkini Sains dan klinik IV . 233-240.
Zameeruddin,  Mohammad,  et  al.,  2014,
Fromulation  and  Evaluation  of Immediate Release Tablet Containing Atorvastatin Solid
Dispersion ,  World  Journal  of
Pharmacy  and  Pharmaceutical
Sciences ,  Vol.3,  Issue  8,  1925- 1941.