Research article Pengaruh Ekstrak Ikan Gabus (Channa striata) dan Metformin Terhadap Kontrol Glikemik Tikus Model Diabetes Melitus
OK Yulizal 1 , Ravinder Singh 2 , Hendra Salim 3 , Hendy Million 4 1,2,3,4 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Prima Indonesia
Article Info Abstract Article History: Received 2021-07-01 Accepted 2021-09-02 Published 2021-12-31

## Key words:
Ekstrak ikan gabus; diabetes melitus; HbA1c Pendahuluan;  Diabetes  melitus  (DM)  masih  menjadi  masalah utama  dimana  penderita  DM  di  kala  ini  berkisar  463  juta  orang dewasa  dengan  umur  20-79  tahun  (9,3%).  Ikan  gabus  ( Channa striata )  merupakan  salah  satu  bahan  alamiah  yang  mengandung albumin yang ditinjau memiliki aktivitas antioksidan pada sel beta pancreas  sehingga  dipercaya  dapat  mengobati  DM.  Ikan  gabus memiliki  khasiat  diantaranya;  memiliki  aktivitas  antinociceptive, mempercepat  penyembuhan  luka  dan  sebagai  antiinflamasi. Tujuan;  mengetahui  pengaruh  pemberian  ekstrak  ikan  gabus  dan metformin terhadap kontrol glikemik tikus model diabetes melitus. Metode;  Penelitian  ini  menggunakan  metode  eksperimental dengan  rancangan  post  test  only  control  group  design.  Hasil; Berdasarkan uji kruskal walis menunjukan (p < 0,05) dengan arti terdapat  pengaruh  pemberian  EIG  terhadap  penurunan  kadar glukosa darah tikus, dan terdapat penurunan HbA1c namun tidak signifikan. Kesimpulan; Kombinasi ekstrak ikan gabus
300mg/kgBB  dan  metformin  45  mg/kgBB  lebih  unggul  untuk penurunan glukosa darah dan HbA1c dibandingkan terapi tunggal EIG atau metformin.
Introduction;  Diabetes  mellitus  (DM)  is  still  a  major  problem where people with DM today range from 463 million adults aged 20-79 years (9.3%). Cork fish (Channa striata) is one of the natural ingredients  containing  albumin  that  is  reviewed  to  have antioxidant activity in beta-pancreatic cells so it is believed to treat DM.  Snakehead  fish  has  some  efficacy  including;  has antinociceptive activity, accelerates wound healing, and is an anti- inflammatory. Objective; To determine the effect of snakehead fish extract  and  metformin  on  glycemic  control  of  male  rats  with diabetes  mellitus.  Methods;  This  study  used  an  experimental method with a post-test-only control group design. Results; Based on the Kruskal Walis test, it showed (p < 0.05) meaning that there was  an  effect  of  EIG  administration  on  reducing  blood  glucose levels  in  rats,  and  there  was  a  reduction  of  HbA1c  but  not significant. Conclusion; The combination of snakehead fish extract 300mg/kg  BW  and  metformin  45  mg/kg  BW  was  superior  in lowering  blood  glucose  and  HbA1c  levels  compared  to  single therapy with snakehead fish extract or metformin. Corresponding author : Ravinder Singh Email : ravin.s0804@gmail.com
Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada https://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Volume 10| Nomor 2| Desember|2021 e-ISSN: 2654-4563 dan p-ISSN: 2354-6093 DOI 10.35816/jiskh.v10i2.639

## Pendahuluan
Diabetes  melitus  (DM)  ialah  kelainan  metabolisme  karbohidrat  kronis  yang  dimana penderitanya didapati kenaikan kadar glukosa darah oleh karena berkurangnya aktivitas ataupun sekresi  insulin    (Padhi,  Nayak,  &  Behera,  2020). Patogenesis  terjadinya  DM  meliputi  dua mekanisme utama ; penghancuran sel β pancreas secara autoimun yang berakibat produksi insulin yang tidak memadai dan resistensi insulin dimana menjadi penyebab utama hiperglikemia kronis (Lovic et al., 2019). Penyandang DM di kala ini berkisar 463,0 juta orang dewasa dengan umur 20-79  tahun  (9,3%  dari  seluruh  orang  dewasa  direntang  usia  ini).  Sekitar  79,4%  bertempat  di negara  dengan  pendapatan  rendah  dan  menengah.  Diprediksi  578,4  juta  orang  akan  mengidap diabetes di tahun 2030 hal ini berdasarkan perhitungan pada tahun 2019, serta akan terdapat 700,2 juta orang berumur 20–79 tahun akan menderita diabetes di tahun 2045 (Atlas, 2019).
Tipe utama dari diabetes melitus adalah tipe 1 dan 2 dimana kasus tersering adalah DM tipe  2  (Ayuni,  N,  2020). Pada  pasien  dengan  diabetes  tipe  2,  meningkatkan  risiko  terjadinya komplikasi mikro ataupun makrovaskuler (Caro-Ordieres et al., 2020). Beberapa komplikasi yang dapat  terjadi  akibat  diabetes  antara  lain  masalah  makrovaskuler  yang  mempengaruhi  jantung, serebrum dan pembuluh darah. Serta gangguan yang mengenai mata, ginjal dan gangguan pada sistem  saraf  (neuropati)  yang  merupakan  komplikasi  mikrovaskular.  Hal  ini  terkait  dengan kontrol  glikemik  yang  jelek  yang  ditandai  dengan  peningkatan  nilai  HbA1c  (Soelistijo  et  al., 2019).  Hemoglobin  terglikasi  (HbA1c)  merupakan  salah  satu  parameter  utama  untuk mendiagnosis dan monitoring terapi diabetes, dimana HbA1c dapat sebagai acuan untuk kadar glukosa  darah  rerata  individu  dalam  2-3  bulan  belakangan.  HbA1c  telah  digunakan  untuk biomarker pemantauan kadar glukosa di antara pasien diabetes yang pertama kali telah diusulkan oleh Koenig dkk pada tahun 1976 (Sherwani et al., 2016). Kadar HbA1c digolongkan  menjadi tiga yaitu ; tidak DM dengan nilai 3,5% -5,0%, pasien  prediabetes nilai  antara  5,7%-6,4%,  dan pengidap    DM    yaitu    diatas    6,5%  (Susilo,  Zulfian,  &  Artini,  2020).  Hal  ini  merujuk  pada penelitian Supri Hartini (2016) dimana menyatakan jika didapatkan penurunan 1 % kadar HbA1c mengurangi  risiko  kematian  sekitar  14%  akibat  serangan  jantung,  diabetes  21%,  komplikasi pembuluh darah kecil 37% dan gangguan pembuluh darah tepi 43% (Hartini, 2016).
Penanganan DM relatif komprehensif, salah satunya adalah pemberian obat hipoglikemi oral.  Berdasarkan  riset  dijepang,  terapi  lini  pertama  untuk  diabetes  melitus  yang  terbanyak digunakan  adalah,  DPP-4  inhibitor  (56,8%)  diikuti  metformin  (15,4%)  (Morita,  Murayama, Odawara, & Bauer, 2019). Selama bertahun-tahun , metformin telah digunakan sebagai obat lini pertama  dalam  terapi  DM  tipe  2.  Dari  tahun  1957  di  Eropa  dan  1995  di  Amerika  Serikat metformin  telah  digunakan  untuk  efek  penurun  glukosa.  Selain  itu,  pengguaan  metformin memiliki risiko hipoglikemia yang sedikit dan baik dalam meningkatkan kontrol glikemik. Baik dipakai sebagai terapi tunggal atau dikombinasikan dengan obat thiazolidinediones, sulfonylureas dan insulin, metformin tetap menjadi lini pengobatan pertama untuk DM tipe 2 (Asif, Acharya, & Imran, 2020).
Banyak peneliti  telah  melakukan  uji  menggunakan  bahan-bahan  alamiah  yang  ditinjau bersifat  antioksidan  untuk  mengatasi  penyakit  metabolik  ini  (Listiana,etal,  2019). Ada  banyak tanaman dimana memiliki potensi dalam mengontrol gula dalam darah oleh karena mengandung zat-zat diantaranya flavonoid, curcuma, chromium, tanin, isoflavon, dan lain-lain yang dipercaya berkhasiat sebagai antidiabetes (Hamzah, 2019). Salah satu bahan alamiah untuk mengobati DM adalah dengan menggunakan ikan gabus. I kan gabus ( Channa striata ) ialah suatu jenis ikan yang berada di air tawar, merupakan karnivora dan juga predator yang belum banyak dibudidayakan oleh masyarakat (Mustafa, etal, 2012). Ikan ini memiliki khasiat diantaranya ; memiliki aktivitas antinociceptive,  mempercepat  penyembuhan  luka  dan  sebagai  antiinflamasi  (Ningrum  & Abdulgani, 2014). Berdasarkan penelitian Prasatari dkk (2017) disebutkan bahwa dari 15 macam asam amino yang dikandung protein ikan gabus, terdapat 9 macam asam amino esensial meliputi arginin,  isoleusin,  lisin,  valin,  histidine,  treonin,  fenialanin,  metionin  dan  leusin.  Kandungan

## Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada
Volume 10 Nomor 2 Desember 2021
senyawa  albumin  pada  ikan  gabus  difungsikan  sebagai  antioksidan  pada  sel  beta  pancreas. Nantinya ekstrak ikan gabus dapat meregenerasi jaringan pankreas yang rusak akibat diinduksi aloksan dan diharapkan dapat menurunkan kadar gula darah tikus (Ningum and Abdulgani, 2014). Tujuan penelitian ini untuk mengetahui pengaruh pemberian ekstrak ikan gabus dan metformin terhadap kontrol glikemik tikus model diabetes melitus.

## Metode
Pada  penelitian  eksperimental  ini  digunakan  rancangan posttest  only  control  group design .  Dikarenakan sampel yang digunakan adalah sekumpulan tikus jantan sebagai hewan coba setelah  diberi  perlakuan.  Riset  ini  dilakukan  di  bulan  April  2021  sampai  Mei  2021,  dimana berlangsung selama 2 bulan. Riset dilakukan di Laboratorium ECK (Eldwin Cipta Kompetensi) Medan  dan  Laboratorium  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sumatera  Utara  Terpadu.  Sampel penelitian ini menggunakan 30 ekor tikus jantan ( Rattus norvegicus ) galur Wistar, yang berumur 6-8 minggu dan bobot 180- 220 gram. Adapun instrument yang dipakai saat meneliti meliputi : Box  tikus,  sonde  makan  tikus,  spuit  injeksi  aloksan,  sarung  tangan  (gloves),  masker,  alat  ukur gula darah (glucometer), alat pemeriksaan HbA1c metode ELISA, timbangan digital dan analytic, lanset, Alcohol swab 70%, alat dokumentasi. Bahan yang digunakan meliputi ekstrak ikan gabus, metformin,  aloksan,  CMC  Na  0,5%.  Ekstrak  ikan  gabus  dipenelitian  ini  diperoleh  dari PT. Phytochemindo Reksa ( 𝐴𝐿𝐵𝑈𝑆𝑀𝐼𝑁 ® ), yang telah melalui proses pengukusan, pengeringan dan didapatkan  ekstrak  ikan  gabus yang  siap  digunakan.  Kemudian  ekstrak dibagi  menjadi  2 dosis utuh dan 1 dosis kombinasi meliputi : dosis ekstrak ikan gabus 150 mg, dosis ekstrak ikan gabus 300 mg, kombinasi ekstrak ikan gabus 300 mg dan metformin 45 mg.
Pertama  kami  lakukan  pengumpulan  tikus  sebanyak  30  ekor dengan umur  6-8  minggu dan bobot 180-220 gr, kemudian aklimatisasi selama 7 hari dengan suhu ruangan 23°C  - 27°C. Tikus dipuasakan selama 10-18 jam dan lakukan pembacaan nilai glukosa darah baseline (awal), selanjutnya tikus dibagi menjadi 6 kumpulan dengan tiap kumpulan 5 ekor tikus yaitu; normal, kontrol  negatif  (-),  kontrol  positif  (+),  perlakuan  1-3.  Kumpulan  yang  menerima  aloksan 180mg/kgBB dimulai dari kontrol negatif, positif dan perlakuan 1-3. Setelah 4 hari pasca induksi, tikus  yang mengalami  diabetes  dari  kumpulan perlakuan  1,2,3  diberi  terapi  ekstrak  ikan gabus berurut (150mg, 300mg, dan kombinasi EIG 300mg dan metformin 45mg) untuk 14 hari. Terakhir dilakukan  pengecekan  kadar gula darah  dihari  ke 7 dan 14  setelah  pemberian  terapi  dan darah jantung  tikus  diambil  untuk  memeriksa  kadar  HbA1c.  Data  akhir  diuji  dengan  menggunakan software  SPSS.  Data  dites  normalitasnya  dengan  Shapiro  wilk,  dan  dilanjutkan  analisis menggunakan tes Kruskal Wallis.

## Hasil Dan Pembahasan
Tabel 1
Rerata Gula Darah Sebelum Perlakuan, Sesudah Perlakuan Dan Setelah Pemberian Terapi
Kelompok Rerata Hasil Glukosa Darah (mg/dL) Awal Post Induksi Aloksan Setelah Pemberian terapi Normal 101,2 85,6 88,8 Kontrol Negatif (-) 101,7 393,0 337,5 Kontrol Positif (+) 102,8 494,0 92,25 P1 88,0 435,8 188,5 P2 99,0 305,2 108,5 P3 98,2 348,2 86,5
Gambar 1  Penurunan Nilai Glukosa Darah Tikus Jantan Di Setiap Kelompok Perlakuan Keterangan :
Post 1 : Nilai glukosa darah setelah induksi aloksan Post 2 : Nilai glukosa darah 1 minggu terapi Post 3 : Nilai glukosa darah 2 minggu terapi
Tabel 2 Hasil Normalitas Data KGD Tes Normalitas (Shapiro Wilk) Kelompok Statistic df Sig Normal ,840 5 ,166 Kontrol Negatif (-) ,971 4 ,847 Kontrol Positif (+) ,814 4 ,130 P1 ,734 4 ,027 P2 ,683 4 ,007 P3 ,887 4 ,369
Berdasarkan distribusi data didapatkan adanya ketidaknormalan data dimana ( p < 0,05 ) maka selanjutnya dengan tes Kruskal-Wallis didapati P dengan nilai 0,003 (< 0,05).

## Tabel 3
Rerata kadar HbA1c post pemberian Ekstrak Ikan Gabus
Berdasarkan  hasil  uji  Shapiro  wilk  pada  semua  kelompok perlakuan menunjukkan  p  > 0,05 dimana menunjukkan tersebarnya data HbA1c yang normal. Konsentrasi HbA1c dilanjutkan analisis statistika menggunakan uji ANOVA didapatkan nilai p < 0,05. Rata-rata nilai konsentrasi HbA1c  sesuai  pada  Tabel  3.  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  kelompok  perlakuan  dengan pemberian ekstrak ikan gabus dan metformin dapat menurunkan kadar HbA1c tikus namun tidak signifikan, kemungkinan dikarenakan pemberian ekstrak dilakukan hanya selama 2 minggu.
Kelompok N Mean (ng/ml) ± SD Normal 5 25,19 ± 1,45 K– 4 75,03 ± 4,64 K+ 4 37,41 ± 1,69 P1 4 51,24 ± 1,21 P2 4 42,63 ± 2,01 P3 4 31,35 ± 0,95

## Volume 10 Nomor 2 Desember 2021

## Pembahasan
Data  hasil  kadar  glukosa  darah  dilakukan  analisis  menggunakan  uji  statistik  kruskal- Wallis yang menghasilkan nilai p 0,003 (< 0,05) maka didapati penolakan Ho, sehingga terapi dengan ekstrak ikan gabus dan metformin mampu menurunkan kadar glukosa darah tikus.
Hal ini merujuk pada hasil Aisyatusofi dan Abdulgani (2013) dimana menyatakan ekstrak ikan  gabus  dengan  dosis  0,148  ml  sehari  mampu  memperbaiki  jaringan  pancreas  yaitu  pulau langerhans sekitar 68 % dan didapatkan penurunan glukosa dalam darah 34,4 % untuk 2 minggu terapi (Chasanah, etal, 2015). I kan gabus ( Channa striata ) ialah suatu jenis ikan yang berada di air  tawar,  merupakan  karnivora  dan  juga  predator  yang  belum  banyak  dibudidayakan  oleh masyarakat (Mustafa, etal, 2012). Disebut juga Ophiocephalus striatus yang dalam masyarakat dikenal dengan nama ikan gabus merupakan suatu jenis ikan air tawar. Ikan gabus telah dipercaya dimasyarakat dalam mempercepat proses penyembuhan luka pada ibu paska melahirkan ataupun paska  operasi  dan  pemulihan  penyakit  dikarenakan  tingginya  kandungan  albumin  (Asfar,  etal, 2015),  juga  sebagai  antiinflamasi  dengan  mengubah  produksi  sitokin  pro-inflamasi  dan mengurangi  jumlah  sel  makrofag  (Mahmood,  2020). Penelitian  lain  oleh  Firinda  Sonia  (2020) menyatakan  ikan  gabus  bertindak  sebagai  sumber  antioksidan  dimana  dapat  memberikan  efek menurunkan kadar gula darah dikarenakan kandungan senyawa berupa  asam  amino  di  dalam protein ikan gabus (Soniya & Fauziah, 2020). Dan pada penelitian ini kami melakukan kombinasi ekstrak  ikan  gabus  bersama  dengan  metformin  (obat  penghambat  glukoneogenesis)  dan didapatkan hasil penurunan glukosa dan HbA1c yang lebih unggul dibanding terapi tunggal dari ekstrak ikan gabus atau metformin.
Data hasil kadar HbA1c tikus dilakukan analisis menggunakan uji statistik ANOVA dan didapatkan nilai p < 0,05 artinya ada penurunan kadar HbA1c tikus pada pemberian ekstrak ikan gabus dan metformin. HbA1c merupakan pemeriksaan tunggal terbaik yang direkomendasikan sebagai marker yang optimal untuk mendiagnosis dan memantau diabetes (Bloomgarden, 2017). Untuk mencegah komplikasi pada pengidap diabetes melitus, maka pengoptimalan dari kontrol glikemik adalah hal yang sangat penting.
Hal ini merujuk pada penelitian Supri Hartini (2016) dimana menyatakan jika didapatkan penurunan 1 % kadar HbA1c mengurangi risiko kematian sekitar 14% akibat serangan jantung, diabetes 21%, komplikasi pembuluh darah kecil 37% dan gangguan pembuluh darah tepi 43% (Hartini, 2016). Penurunan kadar glukosa darah dan HbA1c ini dikarenakan ikan gabus sebagai sumber  albumin  yang potensial  dimana  albumin  terkandung  sekitar  60  %  dari  protein  plasma. Albumin berfungsi sebagai pembentuk jaringan sel baru dan mempercepat regenerasi jaringan sel apabila terjadi kerusakan. Albumin dapat pula bersifat sebagai antioksidan serta memiliki peran dalam  penangkapan  dan  pembersihan  ROS  karena  dapat  mengikat  radikal  bebas  hal  ini dikarenakan  megandung  gugus  sulfhidril  (-SH).  Berdasarkan  penelitian  terdapat  asam  amino 51,15  %  di  hidrolisat  ikan  gabus,  memiliki  aktivitas  penghambatan  enzim  α-glukosidase  dan senyawa albumin ikan gabus memiliki fungsi sebagai antihiperglikemik (Prastari, etal, 2017).

## Simpulan Dan Saran
Bahwa  ekstrak  ikan  gabus  ( Channa  striata )  mampu  menurunkan glukosa  dalam  darah dan  HbA1c  tikus  model  diabetes  melitus,  metformin  mampu  menurunkan  glukosa  darah  dan HbA1c lebih poten dibanding terapi tunggal ekstrak ikan gabus dan penurunan terbaik glukosa darah  dan  HbA1c  didapatkan  oleh  pemberian  kombinasi  ekstrak  ikan  gabus  dan  metformin dibandingkan  terapi  tunggal  ekstrak  ikan  gabus  atau  metformin.  Saran  kami  dapat  dilakukan penelitian yang lebih komprehensif dengan metode dan parameter yang berbeda mengenai efek ekstrak ikan gabus dan metformin terhadap kontrol glikemik tikus jantan.

## Daftar Rujukan
Asfar, M., Hasanuddin, U., Mahendradatta, M., & Hasanuddin, U. (2015). Potensi Ikan Gabus
(  Channa  Striata  )  Sebagai  Sumber  Makanan  Kesehatan  (  Review  )  Mahasiswa  Program Doktor Ilmu Pertanian Pascasarjana Universitas Hasanuddin , Jurusan Teknologi Pertanian , Fakultas Pertanian Universitas Hasanuddin. Prosiding Seminar Nasional Teknologi Industri II , (October 2014), 150–154.
Asif, M., Acharya, M., & Imran, M. (2020). Metformin: a review on its ethnobotanical source and versatile uses. Egyptian Pharmaceutical Journal , 19 (2), 81. Atlas, I. D. F. D. (2019). 463 PEOPLE LIVING WITH DIABETES million .
Ayuni, N, M. (2020). Effect of Red Dragon Fruit (Hylocereus Polyrhizus) on Reducing Blood Glucose Levels in Type 2 Diabetes. JIKSH: Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada , 11 (1), 554–560. Retrieved from https://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Bloomgarden, Z. (2017). Beyond HbA1c. Journal of Diabetes , 9 (12), 1052–1053. Caro-Ordieres, T., Marín-Royo, G., Opazo-Ríos, L., Jiménez-Castilla, L., Moreno, J. A., Gómez- Guerrero,  C.,  &  Egido,  J.  (2020).  The  Coming  Age  of  Flavonoids  in  the  Treatment  of Diabetic Complications. Journal of Clinical Medicine , 9 (2), 346.
Chasanah, E., Nurilmala, M., Purnamasari, A. R., & Fithriani, D. (2015). Komposisi kimia, kadar albumin  dan  bioaktivitas  ekstrak  protein  ikan  gabus  (Channa  striata)  alam  dan  hasil budidaya. Jurnal Pascapanen dan Bioteknologi Kelautan dan Perikanan , 10 (2), 123–132. Hamzah,  D.  F.  (2019).  Analisis  Penggunaan  Obat  Herbal  Pasien  Diabetes  Mellitus  Tipe  Ii  Di Kota Langsa. JUMANTIK (Jurnal Ilmiah Penelitian Kesehatan) , 4 (2), 168.
Hartini, S. (2016). Hubungan HBA1c Terhadap Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Diabetes Mellitus  Di  RSUD  Abdul  Wahab  Syahranie  Samarinda. Jurnal  Husada  Mahakam , 4 (3),
171–180.
Listiana, D., Effendi, & Indriati, B. (2019). The Effectiveness of Red Betel Leaf Boiled Water on Reducing Blood Sugar Levels in Diabetes Mellitus Patients in the Work Area of the  2018 Saling  Health  Center. Jurnal  Keperawatan  Muhammadiyah  Bengkulu , 07 (August  2018), 62–70.
Lovic,  D.,  Piperidou,  A.,  Zografou,  I.,  Grassos,  H.,  Pittaras,  A.,  &  Manolis,  A.  (2019).  The Growing Epidemic of Diabetes Mellitus. Current Vascular Pharmacology , 18 (2), 104–109. Mahmood,  Z.  (2020).  VIPALBUMIN  ® :  AN  ANTI-INFLAMMATORY  SUPPLEMENT,
02 (01), 2663–2664.
Morita, Y., Murayama, H., Odawara, M., & Bauer, M. (2019). Treatment patterns of drug-naive patients with type 2 diabetes mellitus: A retrospective cohort study using a Japanese hospital database. Diabetology and  Metabolic  Syndrome , 11 (1), 1–10. BioMed  Central.  Retrieved from https://doi.org/10.1186/s13098-019-0486-y
Mustafa, A., Widodo, M. A., & Kristianto, Y. (2012). Albumin And Zinc Content Of Snakehead Fish (Channa striata) Extract And Its Role In Health. IEEE International Journal of Science and Technology , 1 (2), 1–8.
Ningrum, D. I. L., & Abdulgani, N. (2014). Pengaruh Pemberian Ekstrak Ikan Gabus ( Channa striata ) pada Struktur Histologi Hati Mencit ( Mus musculus ) Hiperglikemik. Jurnal Sains Dan Seni Pomits , 2 (1), 1–6.
Padhi, S., Nayak, A. K., & Behera, A. (2020). Type II diabetes mellitus: a review on recent drug- based  therapeutics. Biomedicine  and  Pharmacotherapy , 131 ,  110708.  Elsevier  Masson SAS. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110708
Prastari, C., Yasni, S., & Nurilmala, M. (2017). Characterization of snakehead fish protein that’s potential as antihyperglikemik. Jurnal Pengolahan Hasil Perikanan Indonesia , 20 (2), 413. Sherwani, S. I., Khan, H. A., Ekhzaimy, A., Masood, A., & Sakharkar, M. K. (2016). Significance of HbA1c test in diagnosis and prognosis of diabetic patients. Biomarker Insights , 11 , 95– 104.
Soelistijo, S. A., Lindarto, D., Decroli, E., Permana, H., Sucipto, K. W., Kusnadi, Y., Budiman, et  al.  (2019).  Pedoman  pengelolaan  dan  pencegahan  diabetes  melitus  tipe  2  dewasa  di Indonesia  2019. Perkumpulan  Endokrinologi  Indonesia ,  1–117.  Retrieved  from https://pbperkeni.or.id/wp-content/uploads/2020/07/Pedoman-Pengelolaan-DM-Tipe-2-
Dewasa-di-Indonesia-eBook-PDF-1.pdf Soniya,  F.,  &  Fauziah,  M.  (2020).  Efektivitas  Ekstrak  Ikan  Gabus  sebagai  Antihiperglikemik.
Jurnal Penelitian Perawat Profesional , 2 (1), 65–70.
Susilo,  A.  S.,  Zulfian,  Z.,  &  Artini,  I.  (2020).  Korelasi  Nilai  HbA1c  dengan Kadar  Kolesterol Total pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2. JIKSH: Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada ,
12 (2), 640–645.