## Perbandingan Efektifitas Bisoprolol 2,5 mg dan Bisoprolol 5 mg dalam Mengontrol Denyut Jantung Pada Pasien Sepsis di Ruang Rawat Intensif
Alfindy Maulana Pohan 1 , Bastian Lubis 1* , Andriamuri Primaputra Lubis 1
1.  Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara - RSUP H. Adam Malik, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Sepsis merupakan keadaan disfungsi organ yang mengancam jiwa di mana terjadi disregulasi respon tubuh terhadap infeksi. Sepsis dikaitkan dengan pelepasan katekolamin endogen masif yang memberikan hasil klinis buruk. Takikardia merupakan prognostik yang buruk pada pasien sepsis. Pasien sepsis dengan takikardi yang mendapat terapi beta-blocker dihubungkan  dengan penurunan  angka  kematian.  Bisoprolol  merupakan  antagonis  selektif-ß 1 yang mempunyai efek kronotropik negatif. Penggunaan beta-blocker dapat berkontribusi pada perlindungan sistemik dari lonjakan katekolamin yang terjadi selama sepsis. Bisoprolol menurunkan denyut jantung sehingga dapat  mengurangi  kontraktilitas  miokard,  lalu  mengurangi  kebutuhan  oksigen  miokard  yang meningkat pada pasien sepsis.
Metode: Penelitian ini merupakan randomized clinical trial (RCT) dengan double blind . Pengumpulan data dengan metode prospektif dilaksanakan di RSUP. H. Adam Malik Medan periode Desember 2022 – Februari 2023. Pemilihan sampel dengan consecutive  sampling yang memenuhi kriteria inkusi dan eksklusi. Semua sampel akan diambil data denyut jantung, tekanan darah, tekanan arteri rata-rata (MAP), dan laktat yang nantinya akan dilakukan perhitungan secara statistik.  lanjut dengan secara statistik.
Hasil: Dengan uji T Independent pada denyut jantung, tekanan darah sistol, tekanan darah diastol, dan MAP pada 2 jam dan 12 jam setelah perlakuan terdapat perbedaan yang signifikan, didapatkan nilai p < 0,05. Hasil serupa didapatkan pada pemeriksaan laktat pada 24 jam setelah perlakuan, terdapat perbedaan yang signifikan, nilai p < 0,05. Simpulan :  Berdasarkan  hasil  studi  kami,  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  antara  pemberian bisoprolol 2,5 mg dan bisoprolol 5 mg. Pada penelitian ini menunjukkan bahwa pada pemberian bisoprolol 5 mg lebih efektif dibandingkan dengan bisoprolol 2,5 mg dalam menurunkan denyut jantung pada pasien sepsis.
Kata Kunci : Bisoprolol; denyut jantung; laktat; sepsis
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v42i2.339

## ABSTRACT
Background: Sepsis is a life-threatening state of organ dysfunction where there is a dysregulation of  the  body’s  response  to  infection.  Sepsis  is  associated  with  a  massive  release  of  endogenous catecholamine that has a poor clinical outcome. Tachycardia is a poor prognostic in septic patients. Septic patients with tachycardia receiving beta-blockers are associated with a reduced mortality. Bisoprolol  is  a  ß1-selective  antagonist  that  has  a  negative  chronotropic  effect.  The  use  of  beta blockers may contribute to systemic protection from the catecholamine surge that occurs during sepsis. Bisoprolol reduces heart rate thereby reducing myocardial contractility, thereby reducing the increased myocardial oxygen demand in septic patients. Methods: This study was a double blind randomized clinical trial. Data collection using the prospective method was carried out at H. Adam Malik General Hospital Medan for the period December 2022 – February 2023. The sample was selected using consecutive sampling which met the inclusion and exclusion selections. All samples will be taken for heart rate, blood pressure, mean arterial pressure (MAP), lactate data which will later be carried out statistical calculations. Results: With the Independent T test on heart rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, MAP at 2 hours and 12 hours after treatment there were significant differences, obtained p <0.05. Similar  results  were  obtained  for  exposure  to  lactate  at  24  hours  after  treatment,  there  was  a significant difference, a p value <0.05 was obtained. Conclusion: Based on the results of our study, there was a significant difference between Bisoprolol 2.5 mg and Bisoprolol 5 mg. This study showed that giving Bisoprolol 5 mg was more effective than bisoprolol 2.5 mg in reducing heart rate in septic patients.
Keywords: Bisoprolol; heart rate; lactate; sepsis

## ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Comparison of the Effectiveness of Bisoprolol 2.5 mg and Bisoprolol 5 mg in Controlling Heart Rate in Sepsis Patients in the Intensive Care Unit
Alfindy Maulana Pohan 1 , Bastian Lubis 1* , Andriamuri Primaputra Lubis 1
1.  Departement  of  Anesthesiology  and  Intensive  Therapy,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Sumatera Utara – H. Adam Malik General Hospital, Medan, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v42i2.339
Sepsis adalah salah satu masalah medis yang sangat  penting.  Seiring  perjalanan  sepsis menjadi syok sepsis, risiko kematian meningkat signifikan. 1 Sepsis merupakan keadaan disfungsi organ  yang  mengancam  jiwa  dimana  terjadi disregulasi  respon  tubuh  terhadap  infeksi. 2 Penyebab  terbesar  sepsis  adalah  bakteri Gram-negatif  (60-70%  kasus). Staphylococci , Pneumococci , Streptococci ,  dan  bakteri  Gram- positif  lain  lebih  jarang  menimbulkan  sepsis dengan  angka  kejadian  antara  20-40%  dari seluruh  angka  kejadian  sepsis. 3 Gejala  klinis sepsis sangat bervariasi, tergantung pada lokasi awal infeksi, organisme penyebab, pola disfungsi organ akut, dan status kesehatan pasien. 4 Sepsis sering terjadi pada pasien berusia tua, dan juga memengaruhi pasien kanker dan pasien dengan imunosupresi. 5 Sepsis  sudah  menjadi  masalah yang serius pada pasien berusia tua dengan angka mortalitas  yang  tinggi  seiring  bertambahnya usia.  Berdasarkan  penelitian  terdahulu  pasien berusia  ≥  65  tahun  memiliki  angka  mortalitas sepsis yang tinggi dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Penelitian oleh Tambajong et al .  didapatkan  usia  pasien  yang  lebih  banyak mengalami sepsis adalah usia di atas 45 tahun yaitu  sebanyak  34%. 6 Sepsis  dikaitkan  dengan pelepasan  katekolamin  endogen  yang  masif. Agen adrenergik dapat meningkatkan toksisitas katekolamin  dan  memberikan  hasil  klinis  yang buruk. 7 Takikardia  merupakan  prognostik  yang  buruk pada  pasien  yang  mendapatkan  norepinefrin dosis besar dan pada pasien dengan takikardia yang  berlangsung  selama  24  jam.  Takikardia meningkatkan beban kerja jantung dan konsumsi oksigen miokard. Pemendekan waktu pengisian diastolik selama takikardia menurunkan volume sekuncup  dan  perfusi  koroner,  berkontribusi pada pengurangan ambang iskemik. Peningkatan denyut  jantung  dikaitkan  dengan  peningkatan mortalitas  pada  pasien  sakit  kritis. 8 Pasien sepsis  dengan  takikardi  yang  mendapat  terapi beta-blocker dihubungkan  dengan  penurunan angka  kematian. 9 Seperti  yang  ditunjukkan dalam penelitian ini, dan manfaat kelangsungan hidup  dari  blokade  selektif  beta  adrenergik telah  ditemukan.  Dengan  menurunkan  denyut jantung, beta-blocker menurunkan  konsumsi
oksigen  miokard  dan  memperpanjang  waktu diastolik dan perfusi koroner, mengurangi risiko iskemia  miokard.  Beberapa  penelitian  telah menunjukkan  bahwa  disfungsi  diastolik  hadir pada  sekitar  setengah  dari  pasien  septik  dan merupakan prediktor kematian yang signifikan. Beta-blocker telah  terbukti  meningkatkan fungsi diastolik pada pasien. Namun demikian, pengobatan  takikardia  selama  syok  septik masih kontroversial. Pada fase awal syok septik, takikardia  mengkompensasi  setiap  penurunan curah  jantung.  Pengurangan  denyut  jantung dapat  mengganggu  respon  fisiologis  ini, mengurangi  curah  jantung  dan  meningkatkan pengiriman  oksigen.  Namun,  takikardia  yang menetap  setelah  resusitasi  yang  memadai dapat  menunjukkan  overstimulasi  simpatis. Pada pasien dengan takikardia (denyut jantung >  95  bpm)  yang  menerima beta-blocker dengan  tujuan  mengurangi  denyut  jantung menjadi 80-94 bpm, penurunan denyut jantung diimbangi  dengan  peningkatan  waktu  dan volume pengisian ventrikel, yang pada akhirnya menghasilkan  peningkatan  volume  sekuncup, yang mengkompensasi untuk penurunan denyut jantung. 10 Mekanisme  selain  pengurangan denyut  jantung  dapat  menjelaskan  hasil  sepsis yang lebih baik terkait dengan penggunaan beta- blocker . Respon fisiologis terhadap stres meliputi peningkatan  pelepasan  katekolamin.  Fase  awal sepsis  biasanya  ditandai  dengan  curah  jantung yang  tinggi  dengan  penurunan  tonus  vaskular, takikardia, dan gangguan fungsi miokard. Semua faktor  ini  dapat  dikaitkan  dengan  peningkatan dorongan adrenergik untuk meningkatkan aliran darah global dan mikrovaskular serta pengiriman oksigen ke organ vital. Efek kardiotoksik langsung dari  katekolamin,  terutama  norepinefrin,  telah dikenal selama beberapa dekade.
Bisoprolol  adalah  obat  antagonis  selektif-ß 1 tanpa  aktivitas  agonis  intrinsik  yang  signifikan. Semua beta-blocker mempunyai  struktur  kimia yang mirip dengan isoproterenol. Isoproterenol adalah  obat  adrenergik/agonis  yang  dapat menduduki  semua  reseptor-ß,  disebut adrenergik karena efek yang ditimbulkan mirip perangsangan  saraf  adrenergik  atau  mirip  efek neurotransmitter  norepinefrin  dan  epinefrin. Bisoprolol  merupakan  senyawa  antagonis selektif-ß1 mempunyai karakteristik utama yaitu

## METODE PENELITIAN
substituen terletak pada posisi  para. Substitusi isopropil pada gugus amin sekunder diperlukan untuk  berinteraksi  dengan  adrenoreseptor-ß. Subtitusi  pada  cincin  aromatik  menentukan kardioselektivitasnya, sedangkan gugus hidroksi  alifatik  diperlukan  untuk  aktivitasnya. Bisoprolol dieliminasi secara merata oleh ginjal dan  mekanisme  nonrenal.  Metabolit  secara farmakologis tidak aktif. Efek farmakologis yang paling  menonjol  dari  bisoprolol  adalah  efek kronotropik negatif. 11 Menurut  penelitian  yang  dilakukan  Andrea et al .,  pemakaian beta-blocker pada pasien septik dikaitkan  dengan  penurunan  denyut  jantung sesuai target, tanpa peningkatan efek samping. 10 Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Cheng  Long  Ge et al. menunjukkan  bahwa  penggunaan beta- blocker dikaitkan  dengan  penurunan  denyut jantung  sehingga  bersifat  proteksi  pada  pasien dengan  sepsis. 12 Tujuan  penelitian  ini  adalah untuk  mengetahui  perbandingan  efektifitas bisoprolol  2,5  mg  dan  bisoprolol  5  mg  dalam mengontrol  denyut  jantung  pasien  sepsis  di ruang rawat intensif.
Penelitian ini menggunakan metode randomized

## HASIL PENELITIAN
Penelitian ini diikuti oleh 44 subjek yang dibagi menjadi  dua  kelompok  dengan  jumlah  yang sama  yaitu  masing-masing  sebanyak  22  subjek dimana  pada  kelompok  A  diberikan  bisoprolol 2,5 mg dan kelompok B diberikan 5 mg.
clinical trial (RCT)  dengan double blind . Pengumpulan  data  dengan  metode  prospektif dilaksanakan  di  RSUP  H.  Adam  Malik  Medan periode  Desember  2022  –  Februari  2023. Pemilihan sampel dengan consecutive sampling yang  memenuhi  kriteria  inkusi  dan  eksklusi. Semua sampel akan diambil data denyut jantung, tekanan  darah  sistol,  tekanan  darah  diastol, tekanan arteri rata-rata (MAP), dan laktat yang dilakukan  perhitungan  secara  statistik.  Subjek penelitian adalah pasien penderita sepsis yang dirawat  di  ICU  RSUP  H.  Adam  Malik  Medan sebanyak  44  sampel.  Penelitian  ini  sudah mendapatkan  persetujuan  dari  Komite  Etik Penelitian  Kesehatan  Universitas  Sumatera Utara  dengan  No.  42/KEPK/USU/2023.  Pada penelitian ini nilai denyut jantung, tekanan darah sistol,  tekanan  darah  diastol,  MAP,  dan  laktat, kemudian  dinilai  hubungan  secara  statistik dengan menggunakan uji T Independent .
Tabel 1. Data karakteristik sampel penelitian
Karakteristik Bisoprolol 2,5 mg (n=22) Bisoprolol 5 mg (n = 22) Jenis Kelamin Laki-laki 14(63,6%) 12 (54,5%) Perempuan 8 (36,4%) 10 (45,5%) Usia (tahun) Rata-rata (SD) 57,04 ± 12,01 57,45 ± 18,56
Berdasarkan  Tabel  1,  jumlah  sampel  pada penelitian  ini  terdiri  dari  44  orang,  dimana pada  kelompok  bisoprolol  2,5  mg  berdasarkan jenis  kelamin  didapatkan  laki-laki    sebesar  14 orang (63,6%) dan perempuan 8 orang (36,4%), dengan  usia  rata  rata  sebesar  57,04  ±  12,01.
Pada  kelompok  bisoprolol  5  mg    berdasarkan jenis kelamin didapat proporsi jenis kelamin laki laki sebesar 12 pasien (54,5 %) dan perempuan 10 (45,5%) dengan usia rata rata 57,45 ± 18,56.
Tabel 2. Perbandingan hemodinamik kedua kelompok pada T0 Karakteristik Bisoprolol 2,5 mg (n=22) Bisoprolol 5 mg (n = 22) Nilai P Sistolik T0 106,86 ± 4,31 107,13 ± 3,35 0,816 Diatolik T0 59,54 ± 5,67 60,31 ± 4,53 0,621 MAP T0 75,40 ± 4,63 75,95 ± 3,29 0,291 Denyut jantung T0 127,31 ± 9,31 128,77 ± 10,22 0,624
Berdasarkan Tabel 2, perbandingan hemodinamik pada  kelompok  bisoprolol  2,5  mg  dengan bisoprolol 5 mg didapatkan rerata  sistolik  pada kelompok  menggunakan  bisoprolol  2,5  mg  T0 didapatkan  sistolik rerata sebesar 106,86 ± 4,31 dan    pada  bisoprolol  5  mg  didapatkan  rerata sistolik sebesar 107,13 ± 3,35 dengan nilai p = 0,816  yang  berarti  tidak  terdapat    perbedaan
signifikan antara sistolik pada bisoprolol 2,5 mg dengan  bisoprolol  5  mg.  Hal  ini  sama  dengan karaterisik pada diastolik, MAP, denyut jantung, dan  laktat  dimana  didapatkan  nilai  p  >  0,05 sehingga  tidak  terdapat    perbedaan  signifikan antara  diastolik  ,  MAP  dan  denyut  jantung  T0 pada kelompok bisoprolol 2,5 mg dibandingkan dengan kelompok bisoprolol  5 mg.
Tabel 3. Perbandingan hemodinamik kedua kelompok pada T1 Karakteristik Bisoprolol 2,5 mg (n=22) Bisoprolol 5 mg (n = 22) Nilai P Sistolik T1 101,72 ± 2,88 100,13 ± 4,22 0,152 Diatolik T1 56,31 ± 4,21 56,81 ± 4,65 0,711 MAP T1 71,45 ± 3,44 71,27 ± 3,19 0,857 Denyut jantung T1 107,09 ± 5,57 106,27± 2,86 0,543
Berdasarkan Tabel 3 dapat dilihat perbandingan hemodinamik kedua kelompok pada T1, rerata sistolik  pada  kelompok  yang  menggunakan bisoprolol  2,5  mg  didapatkan  rerata  sebesar 101,72  ±  2,88  dan    pada  kelompok  bisoprolol 5 mg didapatkan rerata sistolik sebesar 100,13 ± 4,22 dengan nilai p = 0,152 yang berarti tidak terdapat  perbedaan  signifikan  antara  sistolik
pada bisoprolol 2,5 mg dengan bisoprolol 5 mg. Hal ini sama dengan karakterisik pada diastolik, MAP,  denyut  jantung,  dan  laktat  dimana didapatkan nilai p > 0,05 sehingga tidak terdapat perbedaan  signifikan  antara  diastolik,  MAP, denyut  jantung  pada  kelompok  bisoprolol  2,5 mg dengan kelompok bisoprolol  5 mg.

## Tabel 4. Perbandingan hemodinamik kedua kelompok pada T2
Karakteristik Bisoprolol 2,5 mg (n=22) Bisoprolol 5 mg (n = 22) Nilai P Sistolik T2 98,77 ± 2,77 93,77 ± 1,47 0,001 Diatolik T2 53,68 ± 3,80 52,72 ± 3,38 0,001 MAP T2 68,72 ± 2,88 66,45± 2,26 0,001 Denyut jantung T2 91,27 ± 3,57 88,13 ± 2,31 0,001
Berdasarkan Tabel 4 dapat dilihat perbandingan hemodinamik kedua kelompok pada T2, rerata sistolik    pada  kelompok  yang  menggunakan bisoprolol  2,5  mg  didapatkan    rerata  sebesar 98,77 ± 2,77 dan  pada kelompok  bisoprolol  5 mg  didapatkan  rerata  sistolik  sebesar  93,77  ± 1,47 dengan nilai p = 0,001 yang berarti terdapat perbedaan  signifikan  antara  sistolik  pada bisoprolol 2,5 mg dengan bisoprolol 5 mg. Hasil yang sama ditemukan pada karaterisik diastolik, MAP,  denyut  jantung,  dan  laktat  di  mana didapatkan  nilai  p  <  0,05  sehingga  terdapat perbedaan signifikan antara diastolik, MAP, dan denyut  jantung  pada  kelompok  bisoprolol  2,5 mg dengan kelompok bisoprolol  5 mg.

## PEMBAHASAN
Sepsis adalah penyebab utama kegagalan organ yang  mengancam  jiwa  karena  respons  inang yang  tidak  terorganisir  terhadap  infeksi.  Syok sepsis  adalah  sepsis  berat  dengan  gangguan kardiovaskular  dan  metabolik/seluler,  dengan peningkatan angka kematian yang signifikan. 13
Seperti  diketahui,  sepsis  adalah  respon inflamasi  sistemik  terhadap  infeksi,  ditandai dengan  banyak  perubahan  patofisiologi  dalam hal  perubahan  kardiovaskular,  gangguan metabolisme  dan  imunomodulasi.  Mekanisme yang  mendasari  modifikasi  ini  adalah  produksi mediator,  seperti  epinefrin,  yang  merupakan respons  adrenergik  organisme  terhadap  agresi eksternal.  Stimulasi  adrenergik  yang  intens ini  menghasilkan  efek  jantung  (peningkatan kontraktilitas,  detak  jantung,  dan  energi miokard) dan ekstra jantung (keadaan katabolik, hiperglikemia,  hiperkoagulabilitas,  modulasi pelepasan  sitokin  inflamasi  sistemik).  Jantung adalah  korban  utama  dari  stimulasi  adrenergik karena stres adrenergik terutama dimediasi oleh reseptor β dan 80% reseptor adrenergik miokard adalah  subtipe  β1.  Antagonis  β-adrenoseptor dengan  afinitas  spesifik  untuk  reseptor  β1 didefinisikan  sebagai  kardioselektif  (atenolol, bisoprolol,  esmolol,  metoprolol).  Selektivitas reseptor  ini  bergantung  pada  dosis  dan  hilang ketika antagonis dosis besar diberikan. 14
Takikardia  meningkatkan  disfungsi  jantung dengan  meningkatkan  kebutuhan  oksigen  dan mengurangi  pengisian  jantung  diastolik  dan perfusi  koroner.  Diperkirakan  50%  pasien  syok
sepsis  berkembang  menjadi  kardiomiopati, yang  dinilai  dengan  ekokardiografi.  Pemberian bisoprolol  dapat  melindungi  pasien  dari toksisitas  katekolamin  endogen  dan  eksogen dan  meningkatkan  fungsi  jantung  dan homeostasis  proses  imunologi  dan  koagulasi, namun,  beberapa  kekhawatiran  tentang bahaya  penurunan cardiac ouput dan  tekanan darah  harus  dipertimbangkan. 13 Aplikasi beta-blocker dapat  meningkatkan  densitas reseptor  β  dan  memiliki  efek  antagonis  yang kuat  pada  katekolamin,  sehingga  mengurangi kardiotoksisitas  dan  meningkatkan  respon miokard.  Bisoprolol  tidak  hanya  memiliki  efek pemblokiran  yang  kuat  pada  bagian  β1  tetapi juga secara signifikan mengurangi kemungkinan reaksi merugikan pada sistem saraf pusat. Bisoprolol  meningkatkan  kompliansi  miokard, meningkatkan  perfusi  darah  koroner,  dan secara  efektif  memperbaiki  gejala  dan  tanda klinis  pada  pasien  dengan  infark  miokard  dan insufisiensi jantung. Analisis data menunjukkan bahwa kombinasi bisoprolol dengan pengobatan konvensional dapat secara efektif meningkatkan denyut jantung dan fungsi jantung pada pasien dengan infark miokard dan insufisiensi jantung. 15 Perbandingan  hemodinamik  pada  kelompok bisoprolol  2,5  mg  dengan  bisoprolol  5  mg didapatkan rerata  sistolik  pada kelompok yang menggunakan  bisoprolol  2,5  mg  T1  adalah sebesar  101,72  ±  2,88  dan  pada  kelompok bisoprolol 5 mg sebesar 100,13 ± 4,22 dengan nilai  p  =  0,152  yang  berarti  tidak  terdapat perbedaan  signifikan  antara  sistolik  pada bisoprolol 2,5 mg dengan bisoprolol 5 mg. Hal ini sama dengan karaterisik pada diastolik, MAP, denyut jantung, dan laktat di mana didapatkan nilai p > 0,05 sehingga tidak terdapat  perbedaan signifikan antara diastolik, MAP, denyut jantung, pada  kelompok  bisoprolol  2,5  mg  dengan kelompok bisoprolol  5 mg.
Perbandingan  hemodinamik  pada  kelompok bisoprolol  2,5  mg  dengan  bisoprolol  5  mg didapatkan  rerata  sistolik  pada  kelompok  yang menggunakan  bisoprolol  2,5  mg  T2  adalah sebesar  98,77  ±  2,77  dan  pada  kelompok bisoprolol  5  mg  sebesar  93,77  ±  1,47  dengan nilai p = 0,001 yang berarti terdapat perbedaan signifikan  antara  sistolik  pada  bisoprolol  2,5 mg  dengan  bisoprolol  5  mg.  Hal  ini  sama
dengan karaterisik pada diastolik, MAP, denyut jantung,  dan  laktat  dimana  didapatkan  nilai  p < 0,05 sehingga terdapat  perbedaan signifikan antara diastolik, MAP, dan denyut jantung pada kelompok  bisoprolol  2,5  mg  dibandingkan dengan  kelompok  bisoprolol    5  mg.  Hasil  ini sesuai  dengan  penelitian  Morelli et al . 10 Yang juga menyebutkan bahwa perubahan signifikan ditemukan  pada  pemberian  akhir  pada  pasien esmolol  dan  non  esmolol.  Hasil  ini  juga  sama dengan penelitian yang dilakukan oleh Fayed et al . yang menyebutkan terjadi penurunan denyut jantung  dengan  pemberian  bisoprolol  pada pasien sepsis. 16 Berdasarkan  hasil  penelitian  kami  bisoprolol dapat  digunakan  untuk  mengurangi  takikardi pada pasien sepsis, di mana bisoprolol 5 mg lebih efektif  dibandingkan  dengan  bisoprolol  2,5  mg dalam menurunkan denyut jantung pada pasien sepsis.  Penggunaan  Bisoprolol  pada  pasien sepsis yang mengalami takikardi membutuhkan monitoring yang ketat terhadap hemodinamik.

## SIMPULAN
Terdapat  perbedaan  yang  bermakna  antara pemberian  bisoprolol  2,5  mg  dan  bisoprolol  5 mg.  Pada  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa pada  pemberian  bisoprolol  5  mg  lebih  efektif dibandingkan  dengan  bisoprolol  2,5  mg  dalam menurunkan denyut jantung pada pasien sepsis.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Purwanto DS, Astrawinata DAW. Mekanisme Kompleks  Sepsis  dan  Syok  Septik.  J Biomedik.  2018;10(3):143.  doi:  10.35790/ jbm.10.3.2018.21979.
2.  Rhodes  A,  Evans  LE,  Alhazzani  W,  Levy MM, Antonelli  M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis  Campaign:  International  Guidelines for  Management  of  Sepsis  and  Septic Shock:  2016.  Intensive  Care  Med.  2017 Mar;43(3):304-77.  doi:  10.1007/s00134- 017-4683-6.
3.  Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik Indonesia.  Keputusan  Menteri  Kesehatan Republik  Indonesia  tentang  Pedoman
Nasional Pelayanan Kedokteran Tata Laksana Sepsis; Kemenkes RI, 2017
4.  Mayr FB, Yende S, Angus DC. Epidemiology of severe sepsis. Virulence. 2014 Jan 1;5(1):4- 11. doi: 10.4161/viru.27372. 5.  Gotts JE, Matthay MA. Sepsis:
Pathophysiology  and  clinical  management. BMJ.  2016;353:i1585.  doi:  10.1136/bmj. i1585.
6.  Tambajong RN, Lalenoh DC, Kumaat L. Profil penderita sepsis di ICU RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou  Manadoperiode  Desember  2014 –  November  2015.  e-CliniC.  2016;4(1).  doi: 10.35790/ecl.v4i1.11011.
7.  Carrara  M,  Ferrario  M,  Bollen  Pinto  B, Herpain  A.  The  autonomic  nervous  system in  septic  shock  and  its  role  as  a  future therapeutic  target:  a  narrative  review.  Ann Intensive Care. 2021;11(1):80. doi: 10.1186/ s13613-021-00869-7.
8.  Kara  D,  Akinci  SB,  Babaoglu  G,  Aypar  U. Increased heart rate on first day in intensive care  unit  is  associated  with  increased mortality. Pak J Med Sci. 2016;32(6):1402-7. doi: 10.12669/pjms.326.11507.
9.  Chacko  CJ,  Gopal  S.  Systematic  review  of use  of  β-blockers  in  sepsis.  J  Anaesthesiol Clin  Pharmacol.  2015;31(4):460-5.  doi: 10.4103/0970-9185.169063.
10. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, Rehberg S,
Kampmeier T, Ligges S, et al. Effect of Heart Rate Control With Esmolol on Hemodynamic and  Clinical  Outcomes  in  Patients  With Septic  Shock:  A  Randomized  Clinical  Trial. JAMA. 2013;310(16):1683–91. doi: 10.1001/ jama.2013.278477.
11. McCarthy RJ. Pharmacology and Physiology in  Anesthetic  Practice.  3rd  ed.  Vol.  89, Anesthesia & Analgesia. 1999. 807 p.
12. Ge CL, Zhang LN, Ai YH, Chen W, Ye ZW, Zou Y,  et  al.  Effect  of  β-blockers  on  mortality in  patients  with  sepsis:  A  propensity- score  matched  analysis.  Front  Cell  Infect Microbiol.  2023;13:1121444.  doi:  10.3389/ fcimb.2023.1121444.
13. Singer  M,  Deutschman  CS,  Seymour  C,
Shankar-Hari  M,  Annane  D,  Bauer  M,  et al.  The  Third  International  Consensus Definitions  for  Sepsis  and  Septic  Shock (Sepsis-3).  JAMA.  2016;315(8):801-10.  doi:
10.1001/jama.2016.0287. 14. Coppola S, Froio S, Chiumello D. β-blockers in  critically  ill  patients:  from  physiology  to clinical evidence. Crit Care. 2015;19(1):119. doi: 10.1186/s13054-015-0803-2.
15. The  Efficacy  and  Safety  of  Bisoprolol  in the  Treatment  of  Myocardial  Infarction with  Cardiac  Insufficiency.  Comput  Math
Methods  Med.  2022;2022:3098726.  doi: 10.1155/2022/3098726.
16. Fayed  AM,  Mahrous  AA,  Dighidy  MA.  The early  use  of  bisoprolol  in  patients  with severe sepsis and its impact on the patients outcome.  Res  opin  anaesth  intensive  care. 2023;10(4):p  366-77.  doi:  10.4103/roaic. roaic_4_22.