Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) pada Acute Kidney Injury
(AKI): Jebakan Biomarka Serbaguna

## Marilaeta Cindryani
Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif RSUP Prof IGNG Ngoerah - Denpasar, Indonesia
Pada masa sekarang ini di mana kebutuhan akan terapi yang menyesuaikan dengan individu yang semakin presisi, keberadaan marka atau suatu penanda akan gejala penyakit sedini mungkin akan sangat membantu untuk mendeteksi penyakit dan ketepatan terapi. Unit rawat kritis ( Intensive Care Unit /ICU) menjadi salah satu unit yang memerlukan kecepatan dan ketepatan usulan terapi yang didasarkan pada diagnosis sedini mungkin. Unit ini menjadi lokasi di mana terdapat penggunaan banyak biomarka demi pemantauan  dan  diagnostik  berkelanjutan. Kendala dari pemakaian biomarka adalah variabilitas biomarka yang berlimpah, kurangnya familiaritas terhadap pemakaian dan keterbatasan sediaan di seluruh tempat yang dirasakan memerlukan. Sebab semakin sederhana  dan  efisien  suatu  biomarka  akan sangat membantu demi efektivitas layanan dan terapi, sehingga pencarian akan biomarka yang bersifat  serbaguna  dan  multipotensial  masih menjadi tantangan dunia kedokteran sampai saat ini. 1
Adapun Acute Kidney Injury /AKI merupakan salah satu penyakit yang menjadi faktor risiko independen  kematian  di  ICU.  Angka  kematian AKI yang membutuhkan terapi sulih ginjal ( Renal Replacement Therapy /RRT) berkisar antara 40%  hingga  55%,  lebih  tinggi  dibandingkan infark miokard, sepsis tanpa AKI, dan sindroma distres pernapasan akut. Selain itu pasien AKI cenderung mengalami morbiditas di kemudian hari berupa gagal ginjal maupun gangguan fungsional setelah keluar dari ICU. 2
Para  ahli  sepakat  bahwa  penentuan  stratifikasi risiko terjadinya AKI sangat diperlukan untuk mencegah jatuhnya pasien ke dalam kelompok pasien yang memerlukan RRT. Oleh sebab itu banyak biomarka yang ditelusuri untuk mempermudah  dalam  kategorisasi  stratifikasi risiko ini, dan salah satunya adalah NLR.
Di negara berkembang, gangguan ginjal akibat glomerulonefritis  dan  penyakit  interstisial merupakan penyebab utama yang paling banyak ditemukan. Penyebab dasar infeksi mulai dari jenis  AKI,  glomerulonefritis  akut  dan  kronik, nefritis  interstisial,  pyelonefritis  dan  uropati obstruktif  menjadi  titik  tolak  konsep  di  mana infeksi yang terus-menerus adalah dasar dari progresivitas AKI. 1
Studi biomolekuler dari Aranda-Rivera dan rekannya tahun 2022 menjelaskan terlebih dahulu bahwa inflammasomes merupakan kompleks  multiprotein  yang  berperan  penting dalam  respon  imun.  Aktivasi  terus-menerus dari inflammasomes akan menghasilkan aktivasi caspase -1  dan  maturasi  sitokin  interleukin-1β dan-18. Studi pada hewan dengan penyakit ginjal memperlihatkan adanya keterlibatan inflammasome dalam inflamasi, piroptosis, dan fibrosis. Salah satu komponen nucleotide-binding domain-like  receptor dari famili pirin yang disebut NLRP3 ternyata diduga terlibat penting dalam hal ini. Namun ditemukan pula bahwa komponen inflammasome lainnya dalam kisaran yang sangat banyak dan saling berinteraksi juga mempengaruhi dalam penyakit ginjal. 3
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i3.379

## MajAnestCriCare Vol. 41 No.3
Bu et al . dari Wuhan University tahun 2019 juga berupaya meneliti lewat studi retrospektif mereka  dari  total  222  pasien  dewasa  dengan sepsis dan syok septik yang dirawat di ICU selama Januari 2015 sampai Desember 2017. Luaran utama  yang  dicari  adalah  kejadian  sepsis  AKI, dan luaran sekundernya adalah angka mortalitas intra-rumah-sakit dari pasien sepsis AKI. Ternyata didapatkan  bahwa  NLR  pada  grup  AKI  secara signifikan lebih tinggi daripada grup non-AKI (P <  0,001).  Regresi  logistik  yang  dilakukan  juga memperlihatkan bahwa NLR menjadi prediktor independen dari sepsis AKI (OR = 1,047, 95% CI: 1,005–1,091, P = 0,026). Area Under Curve dari NLR untuk prediksi sepsis AKI adalah 0,656 (95% CI 0,584–0,728, P < 0,001)  dengan ambang nilai 17,11  (sensitivitas  62,1%;  spesifisitas  68,9%). Namun, tidak ditemukan adanya korelasi antara NLR dengan angka mortalitas intra-rumah-sakit dari  pasien  sepsis  AKI.  Sehingga  NLR  sebagai suatu  marka  sederhana  memiliki  masa  depan yang potensial untuk stratifikasi risiko AKI. 2
Chen et al . di tahun yang sama juga menjalankan studi  meta  analisis  terhadap  penelitian- penelitian di PubMed, EMBASE, Web of Science dan Cochrane Library, menemukan 9 penelitian homogen  yang  masuk  dalam  kriteria  inklusi yang  mengikutsertakan  9766  pasien.  Analisis bivariatnya  menyatakan  terdapat  sensitivitas dari  NLR  sebesar  0,736  (95%  CI  0,675–0,790) dan spesifisitasnya 0.686 (95% CI 0,601–0,759) dengan SROC 0,77 (95% CI 0,74–0,81). Temuan ini  menandakan  bahwa  NLR  dapat  menjadi biomarka yang cukup terpercaya untuk deteksi dini AKI. 4
Zu et al .  pada  tahun  2020  yang  melakukan penelitian  pada  semua  pasien  dewasa  yang dirawat  sejak  Januari-Juni  2016  menemukan bahwa  insiden  dari  AKI  adalah  sebesar  1,8% (1.188/65.329).  Kemudian  ditemukan  pula bahwa  penggunaan  komponen Red Blood Cell  Distribution  Width /RDW  dikombinasikan dengan  NLR  dalam  stratifikasi  pasien  AKI memiliki  kekuatan  prediksi  yang  serupa dengan  pemeriksaan  serum  kreatinin.  Pada analisis  subgrup  juga  ditemukan  bahwa  RDW yang  tinggi  dan  NLR  secara  independen  dapat memperkirakan kebutuhan RRT pada pasien AKI.
Hasil  penelitian  ini  turut  mendukung  potensi kegunaan RDW bersama NLR dalam stratifikasi risiko  pasien  AKI  untuk  tujuan  tambahan informasi penunjang untuk terapi lanjutan. 5
Melihat potensi dari penggunaan NLR tersebut, salah satu penelitian yang dilakukan oleh Jaelani dan rekannya dari Makassar pada periode Januari 2019  –  Desember  2021  yang  dibagi  dalam  40 sampel  kelompok  AKI  dan  40  sampel  non-AKI, ternyata  menemukan  adanya  perbedaan  yang signifikan  dari  nilai  NLR  dan  kadar  kreatinin hari  pertama  dan  ketiga  pada  kelompok  AKI dibandingkan  non-AKI  (p<0,001).  Selain  itu ditemukan korelasi antara nilai NLR dan kejadian AKI  dengan  hubungan  linier  sedang  (r=0,577 dan r=0,534, berurutan) pada hari pertama dan ketiga  pengamatan  pada  pasien  sepsis  yang dirawat di ICU. Sehingga peneliti berkesimpulan bahwa  NLR  dapat  digunakan  sebagai  prediktor terjadinya AKI sepsis pada nilai NLR yang diukur pada 24 jam saat masuk ICU. 6
Potensi  penggunaan  NLR  yang  luas  harus  pula diperhatikan secara seksama dan dengan kehati- hatian dalam interpretasi. Kemungkinan terjadi bias dan pemahaman yang keliru sangat mungkin terjadi. Berdasarkan hal tersebut, Lang dan Schiffl pada tahun 2021 tergerak untuk mengomentari tentang penggunaan NLR sebagai biomarka ini. Yang pertama ditekankan adalah belum adanya suatu uji prospektif terandomisasi yang menguji kemampuan prediksi dari NLR pada pasien AKI. Studi  kohort  yang  beredar  sebelumnya  kurang mampu mengendalikan variabel perancu seperti merokok,  obesitas,  dan  penyakit  komorbid lainnya.  Data-data  dokumentasi  sekunder juga  dianggap  banyak  yang  kurang  dan  sering tidak  tercatat.  Di  samping  itu,  beberapa  studi retrospektif  juga  dianggap  tidak  mampu membedakan antara penyebab dengan kejadian secara jelas. 7
Ada  beberapa  penelitian  NLR  pada  AKI  yang memakai  rancangan cross-sectional ,  namun sayangnya tidak mampu menangkap secara tepat waktu  mulai/onset  dan  perjalanan  penyakit dari  berbagai  penyakit  dasar  yang  dicurigai menyebabkan  AKI  misalnya  AKI  pasca  bedah jantung, contrast  media-induced  nephropathy ,
1. Zhang  J,  Tian  J,  Sun  H,  Digvijay  K,  Neri  M, Bhargava V, et al. How Does Continuous Renal Replacement  Therapy  Affect  Septic  Acute Kidney Injury?. Blood Purif. 2018;46(4):326– 31.
2. Bu  X,  Zhang  L,  Chen  P,  Wu  X.  Relation  of neutrophil-to-lymphocyte  ratio  to  acute kidney  injury  in  patients  with  sepsis  and septic  shock:  A  retrospective  study.  Int Immunopharmacol. 2019;70:372–7.
3.  Aranda-Rivera  AK,  Srivastava  A,  Cruz- Gregorio  A,  Pedraza-Chaverri  J,  Mulay  SR, Scholze  A.  Involvement  of  Inflammasome Components in Kidney Disease. Antioxidants. 2022;11(2):246.
4.  Chen  D,  Xiao  D,  Guo  J,  Chahan  B,  Wang  Z. Neutrophil–lymphocyte  count  ratio  as  a diagnostic  marker  for  acute  kidney  injury: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Nephrol. 2020;24(2):126–35.
5. Zhu  J,  Zeng  C,  Zhang  L,  Shu  S,  Liu  Y,  Chen G,  et  al.  Red  Blood  Cell  Distribution  Width and  Neutrophil-to-Lymphocyte  Ratio  in Predicting  Adverse  Outcomes  of  Acute Kidney Injury in Hospitalized Patients. Kidney Diseases. 2020;6(5):371–81.

## DAFTAR PUSTAKA
atau penyakit yang sifatnya kombinasi. Sebagian besar biomarka untuk AKI memiliki pola seluler yang  dinamis  dan  muncul  pada  waktu  yang berbeda seiring dengan perjalanan tahapan AKI. Sehingga  perlu  metode  pengukuran  multipel yang  dilakukan  pada  beberapa  satuan  waktu dibanding dilakukan pada satu waktu saja supaya dapat memperkirakan lebih tepat akan perlunya dimulai terapi sulih ginjal. 7
Lebih  lanjut  lagi,  terdapat  variasi  nilai  ambang dari  NLR  yang  diperiksakan  dengan  berbagai metode  pada  populasi  AKI  yang  berbeda  pula. Belum  ada  nilai  acuan  yang  dipakai  untuk mendefinisikan pasien yang berisiko AKI, dalam tahap  AKI  yang  mana,  maupun  mortalitas  dari AKI. Harus disadari bahwa NLR bukan merupakan biomarka  yang  spesifik  untuk  kerusakan  ginjal, hanya  merupakan  penanda  adanya  penyakit yang terkait inflamasi sistemik. Variabilitas tinggi ini  ditambah  stratifikasi  risiko  yang  dilakukan secara  sembrono  dapat  berujung  pada  adanya suatu bias seleksi. 7
Belum ada nilai ambang NLR sebagai acuan yang diambil pada pasien AKI yang berasal dari pasien sehat.  Tentu  diperlukan  suatu  nilai  referensi yang  dipatok  berbeda  tergantung  dari  usia, ras,  karakteristik  pasien  lainnya  serta  panyakit komorbid  dasar  yang  ada.  Diperlukan  analisis subgrup yang mendetail misalnya analisis bertingkat  terhadap  subgrup-subgrup  antara yang  usia  lebih  tua  dengan  lebih  muda,  ras/ etnis, riwayat merokok, obesitas, riwayat pasca bedah jantung, dan masih banyak lainnya. 7
Hasil  berbagai  studi  terhadap  NLR  untuk  AKI juga  masih  tidak  konsisten,  Di  satu  sisi,  NLR dapat  berpotensi  untuk  menjadi  parameter prediktor setara dengan serum kreatinin, namun ternyata  di  penelitian  lain  NLR justru  dianggap dapat  menjadi  marka  untuk  deteksi  lebih  dini. Sayangnya  penelitian-penelitian  tersebut  tidak mengujikan NLR bersama dengan biomarka AKI lain yang lebih canggih. 7
Belum  ada  pula  penelitian  terkini  yang membandingkan  antara  NLR  dengan  marka inflamasi lain yang lebih canggih atau mumpuni. Sehingga  belum  bisa  dipastikan  apakah  NLR
secara tunggal atau dikombinasikan dengan yang lain dapat memberikan kegunaan klinis yang lebih baik. Terlalu banyak penelitian berbasis penyakit yang menggunakan NLR sebagai parameter atau indikator  spesifik,  mulai  dari  kanker,  penyakit genetik,  kardiovaskuler,  inflamasi  kronis,  dan masih banyak lagi. Saking banyaknya, tentu tidak relevan  apabila  satu  biomarka  dianggap  dapat menjadi penanda untuk segalanya. 7
Di sisi lain, sampai saat ini ternyata belum ada hasil  penelitian  yang  memperlihatkan  bahwa deteksi  dini  maupun  terapi  terhadap  AKI  yang lebih dini dapat menjamin mortalitas yang lebih rendah.  Oleh  karena  itu,  penelitian-penelitian bermutu dengan level berbasis bukti yang lebih tinggi, disertai analisis subgrup detail terhadap NLR,  ditambah  pula  dengan  kewaspadaan  dan ketelitian peneliti dalam menginterpretasi hasil akan  sangat  membantu  dalam  menjamin  hasil studi yang tidak saja efektif namun lebih penting terpercaya.
6.  Abd Qadir Jaelani, Syafri Kamsul Arif, Faisal Muchtar, Haizah Nurdin, Syamsul Hilal Salam, Andi  Husni  Tanra.  Hubungan  Neutrophil- Lymphocyte  Ratio  dengan  Kejadian  Acute Kidney  Injury  pada  Pasien  Sepsis  yang Dirawat  di  Perawatan  Intensive  Care  Unit  . Majalah Anestesia & Critical Care.
7. Lang  SM,  Schiffl  H.  The  Neutrophil  to Lymphocyte  Ratio:  An  Ideal  Marker  for Early  Diagnosis  and  Short-Term  Prognosis of  Acute  Kidney  Injury?  Kidney  Diseases. 2021;7(3):241–3.
MajAnestCriCare Vol. 41 No.3