## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Akreditasi PB IDI–2 SKP

## Efektivitas Progesteron Oral dan Vagina pada Tata Laksana Abortus Imminens

## Pika Novriani Lubis
Dokter Umum di Kabupaten Bogor, Indonesia

## ABSTRAK
Abortus imminens adalah perdarahan yang terjadi sebelum usia kehamilan 20 minggu, tanpa keluarnya janin. Selama kehamilan, progesteron berperan dalam proses implantasi janin ke dalam rahim. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa progesteron bermanfaat dalam penanganan abortus imminens, baik dalam bentuk oral maupun supositoria. Sediaan oral terbukti lebih efektif dibandingkan progesteron vaginal.
Kata Kunci: Abortus imminens, progesteron oral, progesteron vaginal

## ABSTRACT
Threatened miscarriage or imminent abortion is vaginal bleeding that happened before a 20-week gestation without fetus expulsion. During pregnancy, progesterone plays a role in the process of implanting the fetus into the uterus. Several studies have shown that oral and suppository progesterone are beneficial for imminent abortion treatment, both in oral and suppository form. Oral preparations have proved to be more effective than vaginal progesterone. Pika Novriani Lubis. Effectivity of Oral and Vaginal Progesterone in the Management of Imminent Abortus
Keywords: Imminent abortion, oral progesterone, vaginal progesterone

## PENDAHULUAN

## Abortus Imminens dan Progesteron
Abortus imminens/mengancam didefinisikan sebagai perdarahan vagina yang terjadi sebelum umur kehamilan 20 minggu, dengan atau tanpa adanya nyeri perut, namun serviks masih tertutup dan janin masih hidup dalam kavum uteri. Abortus imminens bisa berkelanjutan menjadi abortus inkomplit atau komplit. 1
Salah satu teori yang menerangkan patofisiologi abortus adalah adanya defek/ defisiensi luteal. Sekitar 35% abortus terjadi akibat faktor ini. Pada awal kehamilan, korpus luteum akan memproduksi progesteron yang berperan penting dalam proses implantasi dan mempertahankan kehamilan. Peran korpus luteum dibantu oleh human chorionic gonadotropin (HCG) yang berasal dari hasil konsepsi. Setelah 7-8 minggu atau 36 hari pasca- ledakan LH ( LH surge ) , produksi progesteron akan digantikan oleh plasenta. 1 Kadar progesteron yang rendah diduga menjadi salah satu penyebab abortus imminens. Teori inilah
yang menjadi dasar pemberian suplementasi progesteron. Dalam penanganan abortus imminens, progesteron bekerja memengaruhi otot dan pembuluh darah rahim serta berperan pada jalur imunologi. 1-5

## Efek Progesteron terhadap Otot Rahim
Progesteron memiliki efek utama dalam pencegahan abortus dengan cara menghambat pelepasan asam arakidonat, memperbaiki sensitivitas terhadap prostaglandin dan estrogen, sehingga terjadi relaksasi otot polos dan pengurangan rasa nyeri. Perubahan kontraktilitas otot juga terjadi akibat ekspresi enzim pada produksi prostasiklin. Efek progesteron lainnya adalah menstimulasi sintesis protein otot rahim, progesterone induced blocking factor (PIBF) dan mencegah dilatasi serviks. 6-10

## Efek Progesteron terhadap Vaskularitas Rahim
Progesteron bekerja terhadap vaskularitas rahim dengan menormalkan resistensi vaskular, sehingga terjadi perbaikan oksigen dan
suplai nutrisi untuk perkembangan embrio. Efisiensi transportasi vaskular bergantung pada kapasitas pembuluh darah rahim yang terutama disuplai oleh arteri uterina. Pada saat kehamilan terjadi penurunan tonus vaskular uterus dan peningkatan aliran darah uterus akibat pengaruh hormon steroid, yakni estrogen, progesteron, dan kortisol. Sebelum usia kehamilan 8 minggu, jaringan pembuluh darah arteri maternal masih berupa jaringan intervilus yang berliku-liku. Kemudian, terbentuklah hubungan langsung antar keduanya dan pada usia kehamilan 11- 12 minggu, kapiler darah menjadi matur dan ukurannya lebih besar. Selain itu, progesteron juga akan menginduksi ekspresi dan aktivitas nitrit oksida sintase di endotelial rahim. Produksi nitrit oksida akan meningkatkan aliran darah dan oksigenasi uterus selama kehamilan. 1,11

## Efek Progesteron dalam Imunomodulasi
PIBF yang dihasilkan oleh progesteron juga berperan dalam imunomodulasi Pada proses ini, PIBF akan merangsang perubahan produksi sitokin Th1-dependent pro-inflammatory pikanovr@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
menjadi sitokin Th2-dependent antiinflammatory yang menyokong kehamilan. Pada penelitian telah terbukti adanya hubungan antara respons imun diperantarai Th1 dan kegagalan implantasi. TNF α yang merupakan sitokin Th1- dependent pro-inflammatory akan menginisiasi aktivitas sitotoksik dan menghasilkan apopotosis trofoblas. Pada sistem imun, selain menghambat aktivitas natural killer cell, progesteron juga menyebabkan peningkatan produksi IL-12 yang merupakan Th1-dependent pro-inflammatory dan penurunan produksi IL- 10 yang merupakan sitokin antiinflamasi yang akan memberi proteksi pada kehamilan. 3,6,7,9,10
Progesteron yang biasa digunakan untuk mengatasi abortus imminens adalah dalam bentuk sediaan oral, injeksi, dan supositoria. Artikel ini akan membahas perbandingan pemberian dydrogesterone oral dan micronized progesterone supositoria. Suplementasi progesteron umumnya dilakukan sampai usia kehamilan 10-12 minggu dengan dosis via vagina adalah 400 mg/hari yang diberi sampai perdarahan berhenti atau via oral dengan dosis awal 40 mg diikuti dengan dosis lanjutan 20- 30 mg/hari sampai 7 hari pasca-perdarahan berhenti. 7,10

## DISKUSI
Dydrogesterone Oral pada Abortus Imminens Struktur kimia dydrogesterone mirip dengan progesteron endogen, sehingga obat ini memiliki sensitivitas dan selektivitas tinggi terhadap reseptor progesteron. Selektivitasnya yang tinggi berfungsi mencegah efek samping yang disebabkan pengikatannya dengan reseptor hormonal lainnya. Dibanding sediaan oral lainnya, obat ini memiliki aktivitas bioavailabilitas yang baik, mudah diabsorpsi di hati serta menghasilkan efek samping minimal. Metabolitnya DHD ( 20- α -dihydrodydrogesterone ) memiliki aktivitas seperti progestin, tidak mengalami aromatisasi (tidak terdapat efek estrogen) dan tidak mengalami hidroksilasi, sehingga tidak memiliki efek androgen. 6,11
Penelitian tinjauan sistematis dan meta-analisis RCT ( randomized controlled trial ) menunjukkan terjadi penurunan tingkat abortus setelah pemberian dydrogesterone yang lebih besar (RR 0,49; 95% CI 0,33–0,75) dibandingkan progesteron natural (RR 0,69; 95% CI 0,4–1,19). 12
Dalam mengatasi abortus imminens,
dydrogesterone bekerja dengan cara, antara lain:  Menginduksi PIBF yang merupakan antiabortus.
 Menghasilkan sitokin non-inflamasi Th2 yang menurunkan rejeksi maternal terhadap fetus dan protektif terhadap janin.
 Metabolit
dydrogesterone akan mengaktivasi nitrit oksida sintase endotel
(eNOS) dan meningkatkan fungsi nitrit oksida sintase. 6,7,10
Dibanding bentuk progesteron lainnya, administrasi obat secara oral akan memberikan tingkat kepatuhan yang lebih tinggi dan biayanya lebih murah. Di sisi lain, obat ini juga memiliki kerugian berupa:  Sediaan oral akan menyebabkan konsentrasi plasma bervariasi karena variabilitas individual pada pengisian lambung dan sirkulasi enterohepatik
 Menyebabkan efek samping berupa mual, sakit kepala, mengantuk 1,13
 Walaupun terbukti tidak menyebabkan maskulinasi pada fetus janin perempuan, 6 pada studi klinis lainnya didapatkan peningkatan risiko penyakit jantung kongenital pada ibu yang mengonsumsi dydrogesterone , sehingga obat ini sempat ditarik FDA pada tahun 1999 dan baru dipakai kembali pada tahun 2011. 1
Micronized Progesterone Vagina pada Abortus Imminens Mikronisasi adalah proses pengurangan diameter partikel, sehingga diameternya hanya dalam ukuran mikrometer. Micronized progesterone disintesis dari tanaman diosgenin, memiliki struktur molekul dan efek farmakologi yang sama dengan progesteron endogen. 10 Penelitian RCT double-blind menyimpulkan bahwa pemberian 400 mg micronized progesterone vagina 2 kali sehari sampai 16 minggu kehamilan akan menurunkan tingkat abortus. 1 Angka abortus lebih rendah pada pemberian progesteron vagina dibandingkan dengan plasebo pada kejadian abortus berulang (75% vs 70%; RR 1,09; 95% CI 1,03– 1,15). 14
Hasil penelitian Palagiano, dkk. menunjukkan bahwa sediaan vagina menghasilkan konsentrasi lebih tinggi di uterus akibat sistem portal dari vagina ke uterus, sehingga terjadi difusi jaringan secara langsung, serta terjadi transpor kanalis servikalis, vena, dan limfatik. Konsentrasi progesteron di dalam darah
memang menunjukkan kadar lebih rendah, namun kadarnya konstan. 13,15 Pada meta- analisis juga disebutkan bahwa pemberian vaginal tidak menyebabkan gangguan perkembangan janin, dan digolongkan kategori A oleh The Australian Drug Evaluation Committee. 1,4 Kerugian rute supositoria adalah terjadinya efek samping berupa keputihan dan iritasi vagina. Pasien juga terkadang tidak nyaman menggunakannya jika ada keluhan perdarahan vagina. Selain itu, proses absorpsi obat berkurang bila diberikan setelah hubungan seksual atau bila ikut keluar bersama darah yang mengalir. 9,11,16

## Dydrogesterone vs. Micronized Progesterone pada Abortus Imminens
Penelitian RCT yang dilakukan menyimpulkan bahwa pemberian progesteron oral lebih efektif dibanding progesteron supositoria dalam penanganan abortus imminens. Penelitian RCT terbaru di Pakistan menyebutkan bahwa progesteron oral secara statistik signifikan dalam mencegah abortus (92%) dibanding jika diberikan melalui vagina (74%). 17 Hal ini sesuai dengan studi meta-analisis RCT yang menyimpulkan bahwa rute oral menurunkan risiko abortus lebih baik (RR 0,55; 95% CI 0,38– 0,79) dibandingkan via vagina (RR 0,58; 95% CI 0,28–1,12). 12 Studi meta-analisis RCT lainnya juga menyimpulkan hal yang sama dengan RR 0,58; 95% CI 0,42–0,8 dan RR 0,9; 95% CI 0,8–1,0, berturut-turut untuk rute oral dan vagina. 16 Hasil tersebut juga konsisten dengan studi sebelumnya yang dilakukan secara parallel- group, double-blind, double dummy-controllled study dengan cara satu kelompok diberikan micronized progesterone vagina (300 mg/hari selama 6 hari) dan plasebo oral. Kelompok lainnya diberi dydrogesterone oral (30 mg/hari selama 6 hari) dan plasebo vagina. Hasilnya adalah 6 dari 53 pasien (11,3%) mengalami abortus berkelanjutan di mana pada grup micronized progesterone terjadi 4 kasus, sedangkan pada grup dydrogesterone terjadi 2 kasus. 13 Penelitian oleh Salda Abrar, dkk. juga menyimpulkan bahwa efektivitas progesteron oral terdapat pada 90% kasus, sedangkan progesteron vagina efektif pada 71% kasus dengan indikator efektivitas adalah terhentinya perdarahan vagina. 7 Dari hasil penelitian Parveen, dkk. juga didapat tingkat kesuksesan progesteron oral (200 mg 2 kali sehari) lebih besar (92%) bila dibandingkan pemberian supositoria 400 mg 1 kali sehari (92% vs 74%) dalam mempertahankan kehamilan. 17
71

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
Hasil serupa juga diperoleh pada penelitian systematic review dan meta-analisis dengan 9 RCT yang melibatkan 913 wanita (322 diterapi dengan dydrogesterone , 213 diterapi dengan micronized progesterone vagina dan 378 kontrol), menyimpulkan bahwa sediaan oral lebih baik dalam mencegah abortus, namun tidak berbeda signifikan (insiden abortus setelah pemberian kedua obat 17,1% vs 16,7%; p =0,90). 4
Berdasarkan hasil penelitian terdapat perbedaan mekanisme kerja antara pemberian dydrogesterone oral dan micronized progesterone vagina. Pada sistem vaskular, progesteron vagina menyebabkan penurunan pulsatility index (PI) arteri spiralis dan resistance index (RI) dan rasio sistolik/diastolik sementara dydrogesterone hanya menyebabkan penurunan rasio sistolik/
diastolik saja. Pada sistem imun, pemberian progesteron oral akan menurunkan produksi interferon α oleh sel mononuklear darah perifer dan mengubah produksi sitokin menjadi sitokin Th2-dependent anti-inflammatory, yakni IL-4 dan IL-6. Sementara micronized progesterone vagina memberikan efek protektif dengan menurunkan interferon α dan peningkatan kadar IL-10. 1,4,13
Mengenai efek pada janin, dari data analisis selama tahun 1977 sampai 2005 memang terdapat 28 kasus kongenital akibat pemberian dydrogesterone . Namun, setelah diteliti lebih lanjut dengan metode RCT, insiden penyakit kongenital setelah pemberian kedua obat adalah di bawah 2% dan secara statistik tidak ada perbedaan signifikan antar keduanya. 11

## SIMPULAN
Progesteron, baik sediaan oral maupun vagina, masing-masing efektif dalam mengurangi risiko abortus. Bila dibandingkan, cara kerja micronized progesterone terlihat tampak lebih superior dalam mempertahankan kehamilan, namun dari dua studi meta-analisis disebutkan bahwa efek progesteron lebih baik jika diberikan secara oral dibandingkan bentuk supositoria. Preferensi pemberian progesteron mungkin lebih didasarkan atas pemilihan individual pasien karena sejatinya baik progesterol oral maupun vagina sama-sama dapat menimbulkan efek samping seperti mual, nyeri kepala, atau iritasi vagina.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Alokananda Ray. The role of progesteron in miscarriage. Int J Gynecol Obstet & Neona Care. 2016;3:34–40.
2.  Shah D, Nagarajan N. Luteal insufficiency in first trimester. Indian J Endocr Metab. 2013;17(1):44.
3.  Arab H, Alharbi A Jaber, Oraif A, Sagr E, Al Madani H, Abduljabbar H, et al. The role of progestogens in threatened and idiopathic recurrent miscarriage. IJWH. 2019 Nov;Volume 11:589–96.
4.  Lee HJ, Park TC, Kim JH, Norwitz E, Lee B. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A systematic review and meta-analysis. BioMed Res Internati. 2017;2017:1–10.
5.  Ku CW, Tan ZW, Lim MK, Tam ZY, Lin CH, Ng SP, et al. Spontaneous miscarriage in first trimester pregnancy is associated with altered urinary metabolite profile. BBA Clinical. 2017;8:48–55.
6.  Qing G, Hong Y, Feng X. Comparison of oral dydrogesterone and intramuscular progesterone in the treatment of threatened abortion. Biomedica. 2015;31(3):223–227.
7.  Salda Abrar, Tahira Abrar, Muhammad Tahir, Ehsan Sayyed. Role of progesterone in the treatment of threatened miscarriage in first trimester. BMC Pregnancy Childbirth. 2017;4:407–10.
8.  Yassaee F, Shekarriz-Foumani R, Afsari S, Fallahian M. The effect of progesterone suppositories on threatened abortion: a randomized clinical trial. J Reproduction Infertility. 2014;15(3):147–51.
9.  Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol. 2012;28(12):983–90.
10.  FOGSI. FOGSI position statement on the use of progestogens. 2015.
11.  Kaur KK. Luteal phase support using oral dydrogesterone-a prospective treatment for future replacing micronized vaginal progesterone. OAJRSD. 2018;1(4). 12.  Wang X, Luo Q, Bai W. Efficacy of progesterone on threatened miscarriage: Difference in drug types. J Obstet Gynaecol Res. 2019;45(4):794–802. 13.  Czajkowski K, Sienko J, Mogilinski M, Bros M, Szczecina R, Czajkowska A. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007;87(3):613–8.
14.  Coomarasamy A, Devall AJ, Brosens JJ, Quenby S, Stephenson MD, Sierra S, et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am J Obstetr Gynecol. 2020;223(2):167–76.
15.  Palagiano A, Bulletti C, Pace MC, De Ziegler D, Cicinelli E, Izzo A. Effects of vaginal progesterone on pain and uterine contractility in patients with threatened abortion before twelve weeks of pregnancy. Ann NY Acad Sci. 2004;1034(1):200–10.
16.  Li L, Zhang Y, Tan H, Bai Y, Fang F, Faramand A, et al. Effect of progestogen for women with threatened miscarriage: A systematic review and meta- analysis. BJOG. 2020;127(9):1055–63.
17.  Parveen R, Khakwani M, Tabassum S, Masood S. Oral versus vaginal micronized progesterone for the treatment of threatened miscarriage. Pak J Med Sci. 2021;37(3).

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]