Efek Gastroprotektif Ekstrak Etanol Wortel  ( Daucus arota L . ) Pada Tikus Jantan Galur Wistar Yang Diinduksi Aspirin
Budi Rohman Sapta Aji, Ririn Lispita Wulandari*
Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim, Semarang *Email : ririnlispita88@gmail.com

## INTISARI
Aspirin  dapat  menimbulkan  efek  samping  yaitu  kerusakan  mukosa  lambung.  Perlindungan mukosa lambung dapat dilakukan menggunakan ekstrak wortel yang memiliki efek gastroprotektif. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan efek gastroprotektif ekstrak etanol wortel (EEW) pada tikus  jantan  galur  wistar  yang  diinduksi  aspirin.  Desain  penelitian  yang  digunakan  adalah randomized matched post test only control group . EEW dibuat dengan metode ekstraksi ultrasonik. Sebanyak 24 tikus jantan galur wistar dibagi menjadi 6 kelompok yaitu kelompok kontrol normal, kontrol negatif (CMC Na 0,5%), kontrol positif (ranitidin 20 mg/kgBB), EEW (200 mg/kgBB, 400 mg/kgBB, 800 mg/kgBB). Sediaan uji diberikan per oral satu kali sehari selama 14 hari. Setelah satu jam perlakuan pada hari ke-14, semua kelompok diberikan induksi aspirin (kecuali kontrol normal), selanjutnya  dipuasakan  12  jam.  Seluruh  hewan  uji  dieutanasi  pada  hari  ke  15  untuk  diambil lambungnya.  Preparat  histopatologi  dibuat  dengan  pewarnaan  hematoksilin  dan  eosin,  kemudian diamati  secara  mikroskopik  dan  ditentukan  skor  jumlah  dan  keparahan.  Data  tersebut  dianalisis secara  statistik.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  pemberian  EEW  dosis  200  mg/kgBB,  400 mg/kgBB, 800 mg/kgBB pada tikus menghasilkan skor jumlah dan keparahan tukak lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan kontrol negatif ( p <0,05), sehingga dapat disimpulkan bahwa semua dosis EEW memiliki efek gastroprotektif.
Kata kunci : ekstrak etanol wortel, gastroprotektif, tukak lambung

## ABSTRACT
Aspirin can cause side effects, namely gastric mucosal damage and carrots have the potential as a gastroprotective. This study aims to prove the gastroprotective effect of carrot ethanol extract on aspirin-induced Wistar strain male rats. The research design used was a randomized matched post test  only  control  group.  Carrot  ethanol  extract  was  prepared  by  ultrasonic  extraction  method. Twenty-four male Wistar rats were divided into 6 groups: normal control, negative control (0.5% CMC  Na),  positive  control  (20  mg/kgBW  ranitidine),  carrot  ethanol  extract  (200  mg/kgBW,  400 mg/kgBW, 800 mg/kgBB). The test preparation was given orally once a day for 14 days. After one hour  of  treatment  on  the  14th  day,  all  groups  were  given  aspirin  induction  (except  the  normal control), then fasted for 12 hours. On the 15th day, all rats were sacrificed and dissected, and their stomachs were collected. Histopathological preparations were made by staining with hematoxylin and eosin, then observed microscopically and the number and severity scores were determined. The data was analyzed statistically. The results showed that administration of carrot ethanol extract at doses of 200 mg/kg, 400 mg/kg, 800 mg/kg in rats resulted in scores of the number and severity of ulcers significantly lower than the negative control (p <0.05), so it can be concluded that carrot ethanol extract has a gastroprotective effect.
Keywords: carrot ethanol extract, gastroprotective, gastric ulcer
Nama : Ririn Lispita Wulandari Institusi : Universitas Wahid Hasyim Alamat institusi  : Jalan Raya Gunungpati KM. 15 Nongkosawit, Semarang E-mail
: ririnlispita88@gmail.com

## PENDAHULUAN
Non  streroidal  anti  inflammatory  drugs (NSAID) merupakan  analgesik  yang  diindikasikan untuk  penyakit  seperti rheumatoid dan osteoartritis dengan  cara  menekan  reaksi  peradangan  dan meringankan  nyeri.  Golongan  obat  tersebut  selain  berfungsi  sebagai  analgesik  juga  sebagai antiinflamasi. Penggunaaan NSAID jangka panjang memiliki resiko 2-4% berkembangnya tukak dan perdarahan gastrointestinal (Jean dkk ., 2016). Efek samping yang sering terjadi karena penggunaan NSAID ditandai dengan gejala perut terasa perih, mual, muntah (Harirforoosh dkk., 2013). Golongan obat  tersebut  merusak  mukosa  lambung  melalui  dua  mekanisme  yaitu  penghambatan  sistemik prostaglandin endogen sintesis di mukosa dan iritasi langsung atau efek topikal ke epitel lambung. Hambatan  tersebut  dapat  mengakibatkan  peningkatan  sekresi  asam  lambung  yang  berakibat  pada kerusakan  lambung  berupa  gastritis  maupun  ulkus  (Ari  dan  Makmun,  2014).  Penambahan  terapi dengan  agen  gastroprotektif  diperlukan  untuk  menghindari  efek  samping  NSAID  pada gastrointestinal (Kim dkk . , 2011) seperti antagonis reseptor H 2 , penghambat pompa proton inhibitor, penangkal  kerusakan  mukus,  analog  prostaglandin,  dan  antasida  (DiPiro  dkk.,  2020).  Namun penggunaan obat kimia tersebut dapat menimbulkan efek samping yaitu  menginduksi hipoasiditas lambung atau hipergastrinemia, gangguan ginjal, resiko fraktur tulang, dan lain-lain (Fossmark dkk., 2019), (Casciaro dkk . , 2019). Oleh karena itu, diperlukan penemuan lebih lanjut sumber obat dengan memanfaatkan  bahan  alam  yang  memiliki  manfaat  atau  potensi  sebagai  agen  gastroprotektif  dan memiliki  minimal  efek  samping.  WHO  merekomendasikan  penggunaan  obat  tradisional  untuk memelihara kesehatan, mencegah dan mengobati penyakit, terutama untuk penyakit kronis, penyakit degeneratif, dan kanker (Indriani, 2021).
Salah  satu sumber  alami  yang  diduga  memiliki  potensi sebagai  agen  gastroprotektif  adalah wortel ( Daucus carota L). Tanaman tersebut memiliki efek antioksidan dan antiinflamasi (Suhatri dkk.,  2015).  Kedua  efek  tersebut  berperan  dalam  mekanisme  kerja  gastroprotektif,  antioksidan bertindak untuk menghambat stres oksidatif intraseluler (ROS) yang diinduksi oleh lipopolisakarida dan nitric oxide, sedangkan  antiinflamasi membuat hambatan aktivitas makrofag yang melepaskan molekul toksik inflamasi seperti NO dan ROS. Sintesis kedua molekul tersebut bertanggung jawab menyebabkan tukak lambung (Akanda dkk . , 2018). Wortel mengandung  flavonoid dan beta karoten (Pramono, 2005). Kedua senyawa tersebut berperan dalam menimbulkan efek gastroprotektif  (De Lira  Mota  dkk . ,  2009;    Abdallah,  dkk . ,  2007).  Untuk  membuktikan  efek  gastroprotektif  ekstrak etanol wortel maka dilakukan pengujian pada tikus jantan galur wistar yang diinduksi aspirin.

## METODE PENELITIAN
Desain penelitian menggunakan randomized matched post test only control group . Sebanyak 24 ekor tikus yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi digunakan sebagai hewan uji. Kriteria inklusi yaitu : jenis kelamin jantan, galur wistar, berat badan 150-200 gram, usia 2-3 bulan, sehat dan tidak cacat, dan kriteria eksklusi yaitu mati atau cacat selama proses adaptasi.

## Alat
Sonicator (Cole Palmer/CPX 130), rotary evaporator (Heidolp), alat penyaring vacuum , waterbath, lemari pengering, alat-alat gelas (Iwaki Pyrex), kandang tikus, tempat pakan dan minum, timbangan hewan  uji,  timbangan  analitik  (Henher  scale),  alat  bedah  (gunting,  pinset),  papan  bedah,  kapas alkohol,  jarum  oral  tikus  3  ml,  objek  glass  (slide),  mikroskop, moisture  balance (Ohaus),  tabung reaksi (Pyrex), rak tabung, pisau, talenan, corong dan kertas saring.

## Bahan
Wortel  diperoleh  dari  desa  Kopeng,  Kota  Semarang,  Jawa  Tengah,    etanol  70%  (PT  Brataco), Ranitidin HCl, Aspirin, CMC-Na , hematoksilin, eosin.

## Prosedur Penelitian Pembuatan ekstrak wortel
Ekstraksi wortel dilakukan menggunakan metode ultrasonik. Serbuk wortel dimasukkan ke dalam dua gelas beker masing-masing sebanyak 50 gram, selanjutnya serbuk ditambahkan pelarut etanol 70% masing-masing 500 mL sesuai dengan rasio bahan : pelarut yang akan digunakan, yaitu 1:10 b/v dan ditutup menggunakan alumunium foil agar pelarut tidak menguap, kemudian diletakkan pada alat  ekstraksi  ultrasonik.  Ektraksi  dilakukan  selama  20  menit  dengan  suhu  40˚(Handayani  dan Sriherfyna,  2016).  Selanjutnya,  hasil  ekstraksi  disaring  dengan  kertas  saring  menggunakan  alat penyaring vakum. Filtrat hasil penyaringan kemudian dipekatkan menggunakan rotary evaporator pada  suhu  50˚C.  Ekstrak  etanol  wortel  yang  diperoleh  selanjutnya  dikumpulkan  dan  ditimbang bobotnya.

## Pengujian efek gastroprotektif
Seluruh  hewan  dibagi  menjadi  6  kelompok  yang  mendapat  perlakuan  berbeda  yaitu  kontrol normal (hanya diberikan pakan minum ad libitum ), kontrol negatif (diberikan larutan CMC Na 0,5 %0, kontrol positif (diberikan ranitidin 20 mg/kgBB), dosis EEW 200 mg/kgBB, dosis EEW 400 mg/kgBB, dosis EEW 800 mg/kgBB. Masing-masing kelompok terdiri atas 4 ekor tikus yang
Pemberian ekstrak dan ranitidin dilakukan secara per oral satu kali sehari selama 14 hari. Satu jam setelah pemberian terakhir ekstrak pada hari ke-14, seluruh tikus diinduksi aspirin 200 mg/kgBB per oral (kecuali kontrol normal) lalu dipuasakan selama 12 jam. Semua hewan uji dieutanasi dengan cara dibius kloroform dan diambil organ lambungnya (Widyaningsih dkk., 2018). Lambung dipotong pada  bagian  pertemuan  esophagus  (di  atas  kardia)  sampai  di  bawah  pilorus  (bagian  distal  yang berhubungan dengan duodenum). Lambung dibuka dan dicuci dengan larutan garam fisiologis.
Pemeriksaan  histopatologi  dilakukan  dengan  cara  lambung  direndam  dalam  larutan  buffer formalin, didehidrasi, difiksasi dalam paraffin dan dibuat preparat mikroskopis dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin, dilihat lima lapang pandang dengan perbesaran 400x (Naveen dkk., 2004). Perubahan histopatologi lambung dinilai berdasarkan jumlah dan keparahan tukak. Penilaian jumlah dan keparahan tukak dinyatakan dengan skor yang dapat dilihat pada tabel I dan II.
Tabel I. Penilaian Berdasarkan Jumlah Tukak (J) ( Chaplin, 1985) Keterangan Skor Ulkus 1 Normal (tidak ada luka) 1 2 Timbul kemerahan 1,5 3 Timbul bintik pendarahan 2 4 Ada tukak terhitung sejumlah 1-3 3 5 Ada tukak terhitung sejumlah 4-6 4 6 Ada tukak terhitung sejumlah 7-9 5 7 Ada tukak terhitung sejumlah >9 atau perforasi 6 Tabel II. Penilaian Berdasarkan Keparahan Tukak (K) (Chaplin, 1985) No Keterangan Skor Ulkus 1 Normal (tidak ada luka) 1 2 Timbul kemerahan 1,5 3 Timbul bintik pendarahan atau ada tukak dengan panjang <0,5 mm 2 4 Ada tukak dengan panjang 0.5-1.5 mm 3 5 Ada tukak dengan panjang 1.6-4.0 mm 4 6 Ada tukak dengan panjang>4.0 mm 5 7 Sudah perforasi 6

## Analisis Data
Data  skor  jumlah  dan  keparahan  tukak  semua  kelompok  hewan  diuji  normalitas  dan homogenitasnya.  Data  yang  didapat  tidak  terdistribusi  normal  sehingga  dilanjutkan  dengan  uji Kruskal Wallis . Selanjutnya diuji menggunakan uji Mann-Whitney untuk mengetahui perbedaan skor jumlah  dan  keparahan  tukak  antar  kelompok.  Skor  jumlah  dan  keparahan  tukak  disebut  berbeda signifikan  apabila  nilai  signifikansi  kurang  dari  0,05  dengan  taraf  kepercayaan  95%  ( p <0,05). Ekstrak etanol wortel memiliki efek gastroprotektif apabila skor jumlah dan keparahan tukak lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan kontrol negatif ( p <0,05).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil pemeriksaan mikroskopis dapat dilihat pada gambar 1.
(a) (b) (c)                                                                      (d) (e) (f)
Gambar 1.  Hasil pemeriksaan mikroskopis histopatologi lambung; (a = kelompok kontrol normal) bagian  mukosa  lambung  (M),  sub  mukosa  lambung  (SM)  tidak  terjadi  tukak  atau peradangan; (b = kelompok kontrol negatif (aspirin 200mg/kgBB)) b1 dan b3 terdapat tukak  dan  b2  hanya  bintik  kemerahan;  (c  =  kelompok  kontrol  positif  (ranitidin 20mg/kgBB) tidak terjadi tukak atau peradangan (d) EEW dosis 200 mg/kgBB (e) EEW dosis 400 mg/kg BB dan (f) EEW dosis 800 mg/kgBB hanya terjadi bintik kemerahan pada mukosa.
Pemberian  aspirin  200  mg/kgBB  secara  per  oral  pada  tikus  dapat  menyebabkan  tukak lambung seperti yang terlihat pada gambar 1b dengan rata-rata skor jumlah tukak sebanyak 3 dan keparahan  tukak  sebanyak  3,25,  sedangkan  rata-rata  skor  jumlah  dan  keparahan  tukak  kelompok normal berturut-turut sebanyak 1;1 seperti terlihat pada gambar 1a tidak ada iritasi dan tukak. Hasil rata-rata skor jumlah dan keparahan tukak dapat dilihat pada gambar 2 di bawah ini.
SM SM M 2 1 3
Keterangan : KNO : kontrol normal KN : kontrol negatif KP : kontrol positif (ranitidin 20 mg/kgBB) D1 : dosis EEW 200 mg/kgBB D2 : dosis EEW 400 mg/kgBB D3 : dosis EEW 800 mg/kgBB Mean± SEM ( Standar error of mean ) *Hasil uji Mann Whitney menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan KT

## Gambar 2. Grafik rata-rata skor jumlah tukak dan keparahan tukak
Berdasarkan  grafik  di  atas dapat  diketahui  bahwa tikus  kontrol  negatif  memiliki  rata-rata skor  jumlah  dan  keparahan  tukak  yang  lebih  tinggi  secara  signifikan  dibandingkan  dengan  tikus kontrol  normal  ( p <0,05),  hal  ini  menunjukkan  bahwa  pemberian  aspirin  pada  tikus  dapat menyebabkan kerusakan lambung. Hewan uji pada kontrol positif memiliki rata-rata skor jumlah dan keparahan tukak yang lebih rendah secara signifikan dibandingkan kontrol negatif ( p <0,05) maka hal  ini  berarti  bahwa  ranitidin  mempunyai  efek  untuk  dapat  mencegah  kerusakan  lambung  yang disebabkan  oleh  aspirin.  Grafik  2  dapat  dilihat  bahwa  D1,  D2,  dan  D3  rata-rata  skor  jumlah  dan keparahan tukak lebih rendah secara signifikan dibandingkan kontrol negatif ( p <0,05) maka artinya ekstrak  etanol  wortel  dosis  200  mg/kgBB,  400  mg/kgBB,  dan  800  mg/kgBB  memiliki  efek gastroprotektif pada tikus yang diinduksi aspirin.
Penggunaan non steroid antiinflamation drugs berkaitan erat dengan terjadinya perdarahan lambung  melalui  iritasi  sel-sel  epitel  secara  langsung  dan  inihibi  sistemik  sintesis  prostaglandin mukosa  saluran  pencernaan  (Chany  dkk.,  2008).  Aspirin  200  mg/kgBB  dapat  menimbulkan kerusakan pada lambung pada tikus percobaan (Dhasan, 2010). Obat tersebut dapat menimbulkan tukak lambung dengan indeks tukak lebih tinggi yaitu 5,39 dibandingkan dengan natrium diklofenak yang hanya  menimbulkan indeks tukak 2,6 sehingga dapat digunakan sebagai agen induksi tukak lambung pada pengujian anti tukak lambung (Chany dkk., 2008). Aspirin merusak lambung dengan cara  menekan  produksi  prostaglandin  dengan  menghambat  COX-1  ( cyclo-oxygenase-1 )  yang berfungsi mensintesis prostaglandin dan menyebabkan timbulnya tukak lambung (Isnatin, 2012).
Pemberian ekstrak wortel secara per oral dosis 200 mg/kgBB, 400 mg/kgBB, 800 mg/kgBB terlihat dapat mengurangi terjadinya tukak dengan rata-rata skor jumlah tukak masing-masing adalah 1,75; 1,25; 1,13, dan rata-rata skor keparahan tukak masing-masing yaitu 1,75; 1,25; 1,13 (gambar 2). Pengurangan jumlah dan keparahan tukak semakin meningkat dengan peningkatan dosis yang diberikan. Pengurangan tukak mungkin disebabkan oleh pengaruh senyawa aktif yang terkandung dalam ekstrak etanol wortel. Wortel  merupakan  tumbuhan  yang  kaya akan  manfaat. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa ekstrak wortel memiliki aktivitas antiinflamasi
1.00±0,000 3.00±0,408 1.00±0,000* 1.75±0,144* 1.25±0,144* 1.13±0,125* 1.00±0,000 3.25±0,250 1.00±0,000* 1.75±0,144* 1.25±0,144*1.13±0,125* 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 KNO KT KP D1 D2 D3 S k or Jumlah Tukak Keparahan Tukak Kelompok KN
dan antioksidan (Aulia dkk., 2017;  Bystrická dkk . , 2015). Aktivitas tersebut berhubungan dengan adanya peran kandungan senyawa flavonoid dan β-carotene. Flavonoid dapat mengatasi inflamasi melalui  jalur  penghambatan  enzim  fosfolipase,  enzim  COX,  atau  enzim  lipooksigenase.  Proses tersebut  akan  menghambat  pelepasan  prostaglandin  sebagai  mediator  inflamasi.  Senyawa  aktif tersebut juga mampu melindungi lambung dan mukosa duodenum terhadap berbagai model induksi tukak yang berbeda yaitu etanol, NSAID, stres dan ligasi pilorus, melalui berbagai mekanisme aksi seperti  sitoprotektor  (meningkat  lendir),  antioksidan  (peningkatan  aktivitas  enzim  SOD  dan  CAT dan  kadar  GSH),  imunoregulatori  (penurunan  sitokin  proinflamasi  dan  peningkatan  sitokin antiinflamasi), antisekresi (pengurangan H + ) dan anti- H.pylori . (Patil dkk., 2012). Senyawa tersebut berpotensi  digunakan  sebagai  pencegahan  dan  pelengkap  obat-obatan  atau  sebagai  suplemen makanan  untuk  mencegah  perkembangan  tukak  lambung  dan  episodenya  kekambuhan  atau membantu dalam pengobatan tradisional lesi ulseratif (Serafim dkk . , 2020). Beta karoten diketahui dapat melindungi kerusakan lambung melalui mekanisme aktivitas antioksidannya yaitu mencegah pembentukan  stress  oksidatif  (ROS, reactive  nitrogen  species ,  peroksidasi  lipid)  dengan mengaktifkan singlet-oxygen quencing dan menangkal radikal bebas (González et.al ,, 2021).

## KESIMPULAN
Ekstrak etanol wortel ( Daucus carota L .) memiliki efek gastroprotektif pada tikus yang diinduksi aspirin berdasarkan skor jumlah dan keparahan tukak yang terbentuk lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan kontrol negatif.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih diucapkan kepada civitas akademika Universitas Wahid Hasyim yang telah mendukung pelaksanaan penelitian ini,

## DAFTAR PUSTAKA
Abdallah, D., Saleh, S. and Shorbagy, M. Al (2007) ‘Beta-Carotene Protects Against Indomethacine- Induced Gastric Ulceration : Involvement Of Antioxidant Mechanisms’, 36, pp. 265–275. Akanda, M.R. Kim In-Shik, Ahn D., Tae Hyun-Jin, Nam Hyeon-Hwa, Choo Byung-
Kil, Kim K., dan Park Byung-Yong . (2018) ‘Anti‐inflammatory and gastroprotective roles of rabdosia inflexa through downregulation of pro‐inflammatory cytokines and MAPK/NF‐κB signaling pathways’, International Journal of Molecular Sciences , 19(2), pp. 1–15. Available at: https://doi.org/10.3390/ijms19020584.
Ari,  F.  dan  Makmun,  D.  (2014)  ‘Current  Prevention  and  Management  of  Non  Steroid  Anti Inflammatory  Drugs  Associated  Gastroenteropathy’, The  Indonesian  Journal  of Gastroenterology, Hepatology, and Digestive Endoscopy , 15(3), pp. 161–169. Available at: https://doi.org/10.24871/1532014161-169.
Aulia,  Y.,  Safitri,  F.  dan  Fadilah,  R.  (2017)  ‘Efek  Anti  Inflamasi  Ekstrak  Etanol  Wortel (Daucus Carota  L.)  Terhadap  Tikus  Strain  Wistar  (Rattus  Novergicus)  Yang  Diinjeksi  Karagenan’, Saintika Medika , 9(2), p. 65. Available at: https://doi.org/10.22219/sm.v9i2.4131. Bystrická, J., Kavalcova P., Musilova J. dan lenkova M . (2015) ‘Carrot (Daucus carota L. ssp. sativus (Hoffm.) Arcang.) as source of antioxidants’, Acta Agriculturae Slovenica , 105(2), pp. 303– 311. Available at: https://doi.org/10.14720/aas.2015.105.2.13.
Casciaro,  M.,  Navarra M., Inferrera G., Liotta M., Gangemi S., dan  Minciullo P.L. . (2019)  ‘PPI adverse drugs reactions: A retrospective study’, Clinical and Molecular Allergy , 17(1), pp. 1– 5. Available at: https://doi.org/10.1186/s12948-019-0104-4.
Chaplin, A.J. (1985) ' Manual of histological techniques' . Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York. Available at: https://doi.org/https://doi.org/10.1002/path.1711450410. Dipiro  J.T.,  Yee  G.C.,  Posey  M.L.,  Haines  S.T.,  Nolin  T.D.,  dan  Ellingrod  V.  (2020).
' Pharmacoteraphy : A Patophysiologc Approach' .
Fossmark,  R.,  Martinsen,  T.C.  and  Waldum,  H.L.  (2019)  ‘Adverse  effects  of  proton  pump inhibitors—evidence and plausibility’, International Journal of Molecular Sciences , 20(20). Available at: https://doi.org/10.3390/ijms20205203.
González-Peña,  M.A.,  Lozada-Ramírez,  J.D.  dan  Ortega-Regules,  A.E.  (2021) ‘Carotenoids  from mamey (Pouteria sapota) and carrot (Daucus carota) increase the oxidative stress resistance of Caenorhabditis  elegans’, Biochemistry  and  Biophysics  Reports ,  26.  Available  at: https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2021.100989.
Handayani, H. dan Sriherfyna, F.H. (2016) ‘Antioxidant Extraction of Soursop Leaf with Ultrasonic Bath ( Study of Material : Solvent Ratio and Extraction Time )’, 4(1), pp. 262–272.
Harirforoosh, S., Asghar, W. and Jamali, F. (2013) ‘Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs:  An  update  of  gastrointestinal,  cardiovascular  and  renal  complications’, Journal  of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , 16(5), pp. 821–847. Available at: https://doi.org/10.18433/j3vw2f.
Indriani, R. (2021) ‘Cerdas Memilih dan Menggunakan Obat Tradisional yang Aman’, Badan POM , p. 21.
Isnatin Miladiyah (2012) ‘Therapeutic Drug Monitoring (TDM) pada Penggunaan Aspirin sebagai
Antireumatik’, Jurnal Unisula , 4(2). Available
at: https://jurnal.unissula.ac.id/index.php/sainsmedika/article/view/378/317.
Jean-Pierre Pelletier, Johanne Martel-Pelletier, François Rannou, C.C. (2016) ‘Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting  trials  and  surveys’, Seminars  in  Arthritis  and  Rheumatism ,  45(4),  pp.  S22–S27. Available at: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2015.11.009.
Kim, H.-C., Lee M.C.,  Moon Y.W., Seo S.S., Lee K.W., Lee J.H. dan Choi C-H . (2011) ‘The Pattern of  Use  of  Oral  NSAIDs  with  or  without  Co-prescription  of  Gastroprotective  Agent  for Arthritic Knee by Korean Practitioners’, Knee Surgery & Related Research , 23(4), pp. 203– 207. Available at: https://doi.org/10.5792/ksrr.2011.23.4.203.
De Lira Mota, K.S., Dias G. E. N., Pinto M. E. F., Luiz-Ferreira A., Souza-Brito A.R.M., Hiruma- Lima  C.A., Barbosa-Filho  J.M. dan Batista  L.M . (2009)  ‘Flavonoids  with  gastroprotective activity’,
Molecules , 14(3),
pp.
979–1012. Available at:
https://doi.org/10.3390/molecules14030979.
Naveen K. Jain, Chandrashekhar S. Patil, R. E. Kartasasmita, M. Decker, J. Lehmann, S.K.K. (2004) ‘Pharmacological  studies  on  nitro-naproxen  (naproxen-2-nitrooxyethylester)’, Drug Development Research , 61(2), pp. 66–78. Available at:
https://doi.org/https://doi.org/10.1002/ddr.10337.
P.B.  Dhasan,  M.J.  (2010)  ‘Gastro  protective  activity  of  Momordica  cymbalaria  fruits  against experimentally induced gastric ulcer in rats’, International  Journal of  Phytomedicine , 2(4),
pp. 385–391. Available at:
https://doi.org/http://dx.doi.org/10.5138/ijpm.2010.0975.0185.02054.
Patil, M.V.K., Kandhare, A.D. dan Bhise, S.D. (2012) ‘Anti-inflammatory effect of daucus carota root on experimental colitis in rats’, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , 4(1), pp. 337–343.
Pramono, S. (2005) ‘Efek Antiinflamasi Beberapa Tumbuhan Umbelliferae’, HAYATI  Journal  of Biosciences , 12(1), pp. 7–10. Available at: https://doi.org/10.1016/S1978-3019(16)30316-3. Saputri F.C., Sari S.P. dan   Mu'nin A. (2008) ‘Pengembangan Metode Induksi  Tukak Lambung’, Majalah Ilmu Kefarmasian , 5(2). Available at: https://scholarhub.ui.ac.id/mik/vol5/iss2/4/. Serafim, C., Araruna M.E., Júnior E.A., Diniz M., Hiruma-Lima C. dan Batista L. . (2020) ‘A Review of  the  Role  of  Flavonoids  in  Peptic  Ulcer  (2010–2020)’, Molecules ,  25(22),  pp.  1–32. Available at: https://doi.org/10.3390/MOLECULES25225431.
Suhatri, S., Rusdi, R. and Sugesti, E. (2015) ‘Pengaruh Pemberian Sari Wortel (Daucus carota L.) terhadap Tukak Lambung Pada Tikus Putih Jantan’, Jurnal Sains Farmasi & Klinis , 2(1), p. 99. Available at: https://doi.org/10.29208/jsfk.2015.2.1.56.
Widyaningsih, W., Sary .N., Halimah D.N., Jannah W.O.M. (2018) ‘Efek Gastroprotektif Kombinasi Perasan  Daun  Cincau  dan  Kulit  Manggis  Pada  Tikus  yang  Diinduksi  Etanol’, Traditional Medicine Journal , 23(2), pp. 103–112.