## Potensi Citicoline sebagai Terapi Neuroproteksi dan Neuroregenerasi pada
Stroke Iskemik Akut

## Laporan Kasus Berbasis Bukti
Zalfa Nihamuyassari Kanilla, 1 Maryam Azizah, 1 Fery Luvita Sari 2
1 Mahasiswa, 2 Dosen Pengajar, Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Islam Indonesia, Sleman, Indonesia

## ABSTRAK
Stroke iskemik disebabkan oleh sumbatan pembuluh darah otak merupakan keadaan gawat darurat yang membutuhkan penanganan segera. Studi ini bertujuan untuk menelaah bukti terkait efektivitas citicoline sebagai terapi adjuvan untuk perbaikan luaran stroke iskemik akut. Penelusuran literatur menggunakan 4 database : Cochrane Library, ScienceDirect, PubMed, dan Google Scholar. Sebanyak 5.265 artikel teridentifikasi; tiga uji klinik terpilih untuk telaah kritis. Studi Agarwal menunjukkan penurunan volume infark stroke lebih besar pada kelompok citicoline (4,22 cm 3 ) dibandingkan kelompok plasebo (2,63 cm 3 ) (p=0,483). Hasil pada hari ke-90, kelompok citicoline lebih baik dibandingkan grup plasebo pada skor mRS 0-2 (p=0,732), skor NIHSS 0-2 (p=0,934), indeks Barthel ≥95 (p=0,564), dan tingkat kematian pasien (p=0,468). Studi Seifaddini menunjukkan perbaikan kecepatan sistolik puncak dan kecepatan aliran rerata arteri pada sistem serebrovaskular. Studi Premi menemukan perbaikan rerata inhibisi latensi aferen pendek pada sirkuit kolinergik di kelompok citicoline (p=0,004). Citicoline efektif sebagai adjuvan neuroproteksi dan neuroregenerasi pada pasien stroke iskemik akut.
Kata Kunci: Citicoline , neuroproteksi, neuroregenerasi, stroke iskemik akut.

## ABSTRACT
Ischemic stroke, caused by a blockage in the brain’s blood vessels, is a critical emergency that requires immediate treatment. This study examined the efficacy of citicoline as an adjunct therapy to improve outcomes in acute ischemic stroke. A comprehensive search of four databases (Cochrane Library, ScienceDirect, PubMed, and Google Scholar) was conducted, identifying a total of 5265 articles. Three clinical trials were selected for critical appraisal. Agarwal demonstrated a larger reduction in stroke infarct volume in the citicoline group (4.22 cm 3 ) compared to the placebo group (2.63 cm 3 ) (p=0.483). On day 90, the citicoline group exhibited superior results in mRS scores of 0-2 (p=0.732), NIHSS scores of 0-2 (p=0.934), Barthel index ≥95 (p=0.564), and patient mortality (p=0.468). Seifaddini’s study revealed improved peak systolic velocity and mean arterial flow velocity in the cerebrovascular system. Enrico’s study showed improved mean short afferent latency inhibition in the cholinergic circuits of the citicoline group (p=0.004). Citicoline proves effective as an adjuvant neuroprotective and neuroregenerative therapy for acute ischemic stroke. Zalfa Nihamuyassari Kanilla, Maryam Azizah, Fery Luvita Sari. The Potential of Citicoline as Neuroprotective and Neuroregenerative Therapy in Acute Ischemic Stroke.
Keywords: Citicoline, neuroprotection, neuroregeneration, acute ischemic stroke.

## LATAR BELAKANG
Stroke masih menjadi penyebab kematian terbesar kedua dan menjadi penyebab utama disabilitas atau morbiditas di dunia. 1 Berdasarkan laporan World Stroke Organization (WSO) 2022, saat ini terdapat lebih dari 12,2 juta kasus stroke tiap tahun dan lebih dari 101 juta kasus pasien mengalami stroke di dunia. 2 Terdapat 2 jenis stroke , yaitu stroke iskemik dan stroke hemoragik. Stroke iskemik disebabkan oleh sumbatan pembuluh darah otak, sehingga
membutuhkan agen trombolitik sebagai terapi utama reperfusi dan antikoagulan untuk mencegah pembentukan trombus di otak. 1 Obat adjuvan berupa neuroprotektan juga dapat ditambahkan guna menginhibisi kerusakan sel dan jaringan akibat efek sitotoksik. 1 Obat neuroprotektan juga bermanfaat untuk meningkatkan perbaikan dan plastisitas otak, sehingga dapat mengurangi kerusakan akibat stroke iskemik. 3 Saat ini, citicoline menjadi salah satu terapi neuroprotektif adjuvan yang
aman dan tidak menyebabkan komplikasi. 4 Citicoline merupakan komponen cytidine- 5’-diphosphocholine yang diperlukan untuk sintesis phosphocholine pada membran sel. Citicoline juga dapat menurunkan kadar glutamat dan aktivasi caspase, sehingga dapat menginhibisi neuroinflamasi akibat iskemia. 3 Citicoline juga terbukti secara radiologi dapat mereduksi volume infark dan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien pasca- stroke iskemik. 4
117110406@uii.ac.id

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM
PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari Nebulizer Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.
Telah banyak penelitian mengenai citicoline, namun sampai saat ini masih terdapat perbedaan pendapat mengenai manfaat obat ini. Diana, et al, menyebutkan bahwa citicoline dapat meningkatkan fungsi motorik pasien stroke iskemik akut. 1 Hal ini berbeda dibandingkan penelitian Agarwal, et al , yang mendapatkan tidak ada perbedaan efek citicoline dengan plasebo pada stroke iskemik akut. 3 Laporan berbasis bukti ini bermaksud untuk mengetahui efek citicoline sebagai agen neuroprotektif dan neuroregenerasi pada pasien stroke .

## SKENARIO KLINIS
Pasien A, laki-laki berusia 49 tahun, datang dengan kelemahan anggota gerak kanan sejak 2 hari sebelum masuk rumah sakit, diikuti dengan nyeri kepala tak tertahankan; tekanan darah 170/80 mmHg. Sebelumnya, pasien dapat beraktivitas dan berkomunikasi normal, namun pada sore hari mendadak mengeluh tungkai dan lengan kanan sudah tidak dapat digerakkan. Saat ini, pasien tidak dapat berkomunikasi, namun memahami apa yang ditanyakan. Pasien masih bisa membedakan lokasi nyeri pada tubuhnya. Pemeriksaan tekanan darah 140/90 mmHg, nadi 102 kali/ menit, laju napas 24 kali/menit, suhu 36,1°C, SpO 2 98-99%, GCS E4V5M6, kompos mentis, tidak ada kelainan pada toraks dan abdomen. Ekstremitas teraba hangat dan capillary refill time /CRT <2 detik. Paresis N. fasialis (N. VII) kanan dan N. hipoglosus (N. XII) kanan, kekuatan otot tungkai dan lengan sisi kanan 2, sedangkan pada sisi kiri 5. Berdasarkan pemeriksaan darah ditemukan peningkatan hemoglobin, eritrosit, dan hematokrit ( Tabel 1 ). Pada CT scan kepala, didapatkan gambaran infark. Pada foto rontgen toraks didapatkan kardiomegali. Pada EKG didapatkan sinus bradikardi. Dokter memberikan injeksi citicoline 1.000 mg/12 jam selama 6 hari dilanjutkan dengan citicoline per oral 2x1.000 mg dan fisioterapi. Dalam 2 bulan, kekuatan otot motorik menjadi 3, yaitu dapat bergerak melawan gravitasi.
Pasien B, perempuan berusia 64 tahun, datang dengan keluhan badan lemas serta ekstremitas kiri terasa berat; keluhan muncul mendadak sekitar 4 jam sebelum ke rumah sakit. Pasien tidak mengeluh mual, muntah, dan nyeri kepala. Saat di rumah sakit, didapatkan E4V5M6, tekanan darah 195/97 mmHg, nadi 96 kali/menit, laju napas 24 kali/
menit, suhu 37,1°C, SpO 2 98%. Tidak terdapat kelainan toraks dan abdomen. Terdapat paresis N. fasialis (N. VII) sinistra, kekuatan tungkai dan lengan kanan 5, sedangkan kekuatan otot pada sisi kiri 1. Refleks fisiologis pasien meningkat (+2/+3) dan tidak ada refleks patologis. Pasien diberi injeksi citicoline 1.000 mg/12 jam selama 5 hari dilanjutkan citicoline per oral 2x1.000 mg dan fisioterapi. Dalam 3 bulan, terdapat peningkatan kekuatan otot menjadi 3 yang berarti dapat menggerakkan lengan dan tungkai.
Pasien A (kiri): infark luas di lobus parietal- temporal-oksipital sinistra, thalamus sinistra, korona radiata sinistra yang menunjukkan kecurigaan oklusi A. cerebri posterior sinistra .
Pasien B (kanan): infark periventrikel lateral bilateral kornu anterior. Atrofi serebri difus ventrikulomegali ex vacuo . Pada kedua pasien, tidak didapatkan perdarahan, massa, ataupun tanda infeksi intrakranial.
Pada foto rontgen toraks pasien A terdapat kardiomegali, pembesaran ventrikel kiri, dengan edema pulmonal awal. Pada pasien B, terdapat kardiomegali, pembesaran ventrikel kiri, dengan edema pulmonal awal. Hasil EKG pasien A sinus bradikardi, sedangkan pada pasien B tidak ada data.

## Rumusan Masalah
Rumusan masalah penelitian ini berdasarkan gambaran kasus serta latar belakang adalah: “Apakah Pemberian Citicoline
Berpotensi sebagai Agen Neuroprotektif dan Neuroregenerasi pada Kejadian Stroke Iskemik Akut?”.

## METODE

## Strategi Pencarian
Pencarian data dilakukan pada 26-27 Juni 2023 melalui PubMed, ScienceDirect, Cochrane Library, dan Google Scholar dengan kata kunci atau terminologi serupa sesuai

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## ANALISIS
CDK-325/ vol. 51 no. 3 th. 2024
Nama Pemeriksaan Nilai Rujukan Satuan Hasil Pasien A Pasien B
Formulasi PICO. Patient/Problem (P) Intervention (I) Comparison (C) Outcome (O) Pasien stroke iskemik akut Pemberian citicoline Terapi standar atau plasebo Perbaikan pasca stroke iskemik Pertanyaan klinik Terapi Desain studi Uji acak terkontrol atau randomized clinical trial
ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Nebulizer Kelebihan Kekurangan

## ANALISIS
CDK-325/ vol. 51 no. 3 th. 2024
Hasil pemeriksaan darah lengkap. Nama Pemeriksaan Nilai Rujukan Satuan Hasil Pasien A Pasien B Hemoglobin L=13,2-17,3; P=11,7-15,5 g/dL 16,7 9,8 Eritrosit L=4,4-5,9; P=3,8-5,2 juta/uL 5,4 4,92 Leukosit L=3.800-10.000; P=3.600-11.000 sel/uL 10.700 9.560 Trombosit 150.000-450.000 sel/uL 256.000 377.000 Hematokrit 35-47 % 49,3 30,6 Hitung Jenis Granulosit 52-73 % 59 81 Limfosit 25-40 % 35 16 Monosit 2-8 % 6 3
Gambar 1. Hasil pemeriksaan CT scan .
Patient/Problem (P) Intervention (I) Comparison (C) Outcome (O)
107

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Nebulizer Kelebihan Kekurangan
rumusan masalah, yaitu “ stroke ischemic/stroke non-hemorrhagic ”, “ acute stroke ischemic/acute stroke non-hemorrhagic ”, “ citicoline/cytidine diphosphate choline cytidine ”,” neuroprotective ”, dan ” neuroregeneration ”.
Pencarian data bertujuan untuk mendapatkan studi efek pemberian citicoline pada kasus stroke iskemik akut.

## Eligibilitas
Kriteria inklusi: 1.  Penelitian pengaruh citicoline terhadap stroke iskemik akut 2.  Desain penelitian randomized controlled trial (RCT)
3.  Populasi dewasa (berusia >18 tahun)
4.  Publikasi dalam 10 tahun terakhir
Kriteria eksklusi:
1.  Penggunaan bahasa selain Inggris dan Indonesia
2.  Penelitian bukan mengenai pengaruh citicoline terhadap stroke iskemik akut
3.  Naskah lengkap tidak dapat diakses
4.  Desain studi systematic review , meta- analisis, penelitian observasional, laporan kasus, dan opini.
5.  Terapi kombinasi citicoline dengan obat lain.

## Seleksi Artikel
Berdasarkan pencarian data yang dilakukan pada 27-28 Juni 2023 pada 4 search engine, didapatkan 5.265 artikel. Penapisan pertama
atas judul dan abstrak berdasarkan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi, didapatkan 9 jurnal potensial; 3 di antaranya duplikat. Pembacaan jurnal secara penuh pada 6 jurnal tersisa
Gambar 2. Alur pencarian dan penyaringan data.
Tabel 3. Karakteristik studi.
Penulis (Tahun) Desain Studi Subjek Intervensi Kontrol Hasil Level of Evidence Agarwal (2022) 3 Uji Acak Terkontrol 99 pasien stroke iskemik akut dewasa (50 kelompok plasebo, 49 kelompok intervensi) Citicoline IV 1 g 2 x sehari selama 3 hari dilanjutkan dengan citicoline PO tablet 1 g selama 39 hari (6 minggu)
Saline IV 3 hari
dilanjutkan dengan tablet multivitamin 2x sehari selama 39 hari (6 minggu) Tidak ada perbedaan signifikan antara citicoline dan plasebo dalam perbaikan stroke volume, skor NIHSS, dan indeks Barthel
2b Seifaddini (2017) 4 Uji Acak Terkontrol 64 pasien stroke iskemik akut dewasa (32 kelompok plasebo, 32 kelompok intervensi) Citicoline IV 500 mg/hari selama 1 minggu Plasebo Terapi citicoline dapat memperbaiki kecepatan sistolik puncak dan kecepatan aliran rerata serebrovaskular 2b Premi (2022) 5 Uji Acak Terkontrol 30 pasien stroke iskemik akut dewasa (15 kelompok kontrol dan 15 kelompok terapi) Terapi standar ( antiplatelet / antikoagulan, statin , antihipertensi sesuai tata laksana) ditambah CDP- choline (mengandung 1.000 mg garam citicoline sodium)
selama 8 minggu
Terapi standar ( antiplatelet / antikoagulan, statin , antihipertensi sesuai tata laksana) Terapi citicoline dapat memperbaiki eksitabilitas intrakortikal
2b

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak-
anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
untuk eligibilitas; 3 jurnal dieksklusi karena 1 penelitian belum selesai, 1 metode meta- analisis RCT, dan 1 penelitian merupakan studi kohort retrospektif. Hasil akhir pencarian mendapatkan 3 artikel yang selanjutnya dikaji ( Gambar 2 ).

## Hasil Penelusuran
Tiga artikel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, yaitu Agarwal, et al , Seifaddini, et al , dan Premi, et al. 3-5 Karakteristik studi dijelaskan pada Tabel 3. Telaah kritis menggunakan panduan The Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) dijelaskan pada Tabel 4, Tabel
5, dan Tabel 6. 8

## DISKUSI
Citicoline merupakan salah satu neuroprotektan yang meningkatkan komponen utama membran sel dengan cara mensintesis phosphatydilcholine
dan mencegah kerusakan membran sel. 3 Citicoline juga dapat menginhibisi pelepasan asam lemak bebas dan glutamat, sehingga mencegah apoptosis dan inflamasi neuron. Citicoline terbukti bermanfaat jangka panjang pada stroke iskemik yang dinilai menggunakan NIHSS pada hari ke-90 pasca-intervensi. 3
Head computed tomography scan ( CT scan ) merupakan modalitas utama untuk evaluasi awal pasien diduga stroke . Tiga tahap deskripsi manifestasi klinis stroke akut pada CT scan, yaitu akut (<24 jam), subakut (24 jam-5 hari), dan kronik (>seminggu). Selain itu, juga dapat terlihat perubahan iskemik berupa edema intraseluler. 7 Pemeriksaan ini juga dapat melihat trombus pada arteri cerebri medial (MCA) proksimal yang ditandai hiperatenuasi pada fase akut. 7 Pemeriksaan magnetic resonance imaging (MRI) dapat melihat perbedaan densitas dan perfusi jaringan otak. 8
Penelitian Agarwal menemukan perubahan volume jaringan stroke pada MRI dari baseline sampai 6 minggu adalah 4,22 cm 3 pada grup intervensi citicoline , sedangkan pada grup plasebo sebesar 2,63 cm 3 . Walaupun perbedaan ini cukup besar, hasil analisis secara statistik tidak signifikan (p>0,05). Hal ini bisa menjadi acuan bahwa efek citicoline dapat diobservasi pada jaringan terdampak stroke . 3
Seiffadini berfokus pada kondisi hemodinamik serebrovaskular pasien stroke iskemik akut yang menunjukkan hasil positif yang signifikan pada grup citicoline . Hasil yang dimaksud adalah perbaikan kecepatan sistolik puncak dan kecepatan aliran rerata pembuluh darah di beberapa pembuluh darah tertentu dengan nilai p <0,05. Hasil ini menunjukkan bahwa citicoline dapat meningkatkan perfusi otak pada fase akut, yang merupakan tujuan utama tata laksana stroke iskemik akut. Efek citicoline Tabel 4. Telaah validitas.
Pertanyaan Agarwal (2022) 3 Seifaddini (2017) 4 Premi (2022) 5 Apakah pemberian tata laksana untuk pasien dilakukan secara acak? Ya Ya Ya Apakah setiap kelompok memiliki karakteristik yang sama saat awal uji coba? Ya Ya Ya Selain perbedaan tata laksana, apakah setiap kelompok diberikan perlakuan yang sama? Ya Ya Ya Apakah semua pasien yang masuk percobaan diperhitungkan? Dan apakah mereka dianalisis dalam kelompok yang diacak? Ya Ya Ya Apakan uji coba objektif atau pasien dan dokter tetap “ditutup” terhadap pengobatan yang diterima? Ya Ya Ya Tabel 5. Telaah kepentingan. Pertanyaan Agarwal (2022) 3 Seifaddini (2017) 4 Premi (2022) 5 Seberapa besar efek pengobatan? Penurunan volume jaringan stroke pada grup plasebo 2,6 cm 3 , pada grup citicoline 4,2 cm 3 (p=0,483; p>0,05). Perbaikan skor mRS 0-2 (p=0,732; p>0,05), NIHSS 0-2 (p=0,934; p>0,05), indeks Barthel ≥95 (p=0,564;
p>0,05) dan tingkat kematian (p=0,468; p>0,05) pada grup citicoline . OR pada skor NIHSS 0-2, mRS 0-2, dan indeks Barthel ≥95 adalah 0,96 (95% CI 0,39-2,40), 0,92 (95% CI 0,040-2,05) dan 0,087 (95% CI 0,22-2,98).
Perbaikan kecepatan sistolik puncak pada arteri karotis komunis kanan (p=0,008), arteri karotis interna kanan (p=0,02), arteri vertebra kanan (p=0,008), dan arteri vertebra kiri (p=0,002) pada grup citicoline .
Perbaikan kecepatan aliran rerata arteri karotis interna kanan (p=0,031) dan arteri serebral anterior kiri (p=0,033) pada grup citicoline .
Perbaikan rerata inhibisi latensi aferen pendek pada sirkuit kolinergik pada grup citicoline (p=0,004) Seberapa presisi perkiraan efek terapi? OR pada skor NIHSS 0-2, mRS 0-2 dan indeks Barthel ≥95 adalah 0,96 (95% CI 0,39-2,40), 0,92 (95%CI 0,040- 2,05) dan 0,087 (95% CI 0,22-2,98). Tidak tersedia Tidak tersedia
Tabel 6. Telaah penerapan.
Pertanyaan Agarwal (2022) 3 Seifaddini (2017) 4 Premi (2022) 5
Apakah pasien saya berbeda dari pasien studi, sehingga hasil studi tidak dapat diterapkan? Tidak Tidak Tidak Dalam kondisi saya, apakah terapi yang diberikan mampu dilaksanakan? Ya Ya Ya Apakah keuntungan pengobatan melebihi potensi kerugian pasien saya? Ya Ya Ya

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat
diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
yang tidak merata pada semua pembuluh darah di sistem serebrovaskular menjadi petunjuk adanya perbedaan mekanisme kerja di masing-masing kondisi pembuluh darah, hal ini bisa menjadi petunjuk bahwa citicoline bisa berperan pada pembuluh darah intrakranial dan ekstrakranial. 4
Uji klinik Premi, et al , menunjukkan adanya perbaikan eksitabilitas intrakortikal pada inhibisi laten aferen pendek (p<0,05). Inhibisi laten aferen pendek ( short-afferent latency inhibition /SAI) adalah marker integrasi sistem sensorik dan motorik, sehingga dapat menampilkan derajat gangguan motorik pasca- stroke . 5 Gangguan motorik pasca- stroke dapat mencakup berbagai derajat keparahan (ringan, sedang, berat), hemisfer otak yang berbeda (salah satu atau keduanya) dan ekstremitas (atas atau bawah). Salah satu tujuan rehabilitasi pasca- stroke adalah memulihkan kembali kemampuan motorik, dengan itu perlu neuroplastisitas otak yang dapat menggantikan fungsi-fungsi neuron
motorik yang mengalami infark. 9 Salah satu cara untuk mendapatkan neuroplastisitas yang maksimal adalah neuroproteksi dan neuroregenerasi yang adekuat. 10 Citicoline dapat berperan membantu sistem neuroproteksi dan neuroregenerasi neuron; sesuai temuan Premi, et al , bahwa citicoline berperan pada perbaikan motorik pasien pasca- stroke . 5
Keunggulan penelitian ini adalah hanya menggunakan uji klinik dengan metode studi acak terkontrol yang merupakan baku emas studi terapi. Metode dan dosis terapi salah satu penelitian sudah sangat mirip dengan pasien kami, yaitu citicoline parenteral 1.000 mg/12 jam selama beberapa hari dilanjutkan dengan citicoline oral selama >1 bulan. Selain itu, usia subjek semua penelitian satu kategori dengan pasien kami, yaitu dewasa (>18 tahun). Keterbatasan penelitian ini adalah perbedaan jenis dan merk citicoline yang digunakan pada penelitian-penelitian tersebut.
SIMPULAN
Pemberian citicoline pada kasus stroke iskemik akut dapat meningkatkan proses neuroregenerasi dan menjadi neuroprotektan secara signifikan dengan membantu perbaikan membran sel saraf. Citicoline dapat mengurangi luas infark, mengembalikan eksitabilitas sel dan transmisi otak, serta meningkatkan aliran darah ke otak, sehingga meningkatkan perfusi serebral dan menghasilkan perbaikan klinis. Citicoline dapat menjadi obat adjuvan pada perbaikan pasca- stroke iskemik akut.

## REKOMENDASI
Studi lanjutan di Indonesia untuk evaluasi efek suplementasi citicoline baik secara injeksi maupun oral, dalam jangka panjang pada pasien dengan kejadian vaskular lain, seperti stroke hemoragik dan traumatic brain injury (TBI). Citicoline dapat dipertimbangkan sebagai tata laksana farmakoterapi stroke iskemik akut.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Diana DMI, Irfana L, Levani Y, Marlina U. The effect of citicoline in motoric improvement of acute ischemic stroke patients in Siti Khodijah Sepanjang Hospital. Med Health Sci J. 2020;4(2):76–82.
2.  Feigin VL, Brainin M, Norrving B, Martins S, Sacco RL, Hacke W, et al. World Stroke Organization (WSO): Global stroke fact sheet 2022. Vol. 17, International Journal of Stroke. SAGE Publications Inc.; 2022. p. 18–29.
3.  Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A, Dwivedi S, et al. Citicoline in acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. PLoS One 2022;17(5):e0269224.
4.  Seifaddini R, Moghadam AH, Iranmanesh F, Arvan H, Tahami A. The effects of citicoline on cerebrovascular hemodynamic status in ischemic stroke patients. J Kerman Univ Medical Sc. 2017;24(6):480–6.
5.  Premi E, Cantoni V, Benussi A, Gilberti N, Vergani V, Delrio I, et al. Citicoline treatment in acute ischemic stroke: A randomized, single-blind TMS study. Front Neurol. 2022;13:915362.
6.  Howick J, Chalmers I, Lind J, Glasziou P, Greenhalgh T, Heneghan C, et al. Oxford Centre for evidence-based medicine 2011 levels of evidence [Internet]. [cited 2023 Sept 20]. Available from: http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653.
7.  Birenbaum D, Bancroft LW, Felsberg GJ. Imaging in acute stroke. West J Emerg Med. 2011;12(1):67–76.
8.  Sen S. Magnetic resonance imaging in acute stroke. Medscape [Internet]. 2020. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1155506- overview?form=fpf.
9.  Aqueveque P, Ortega P, Pino E, Saavedra F, Germany E, Gómez B. After stroke movement impairments: A review of current technologies for rehabilitation. In: Tan U, editor. Physical disabilities - therapeutic implications. InTech; 2017 .p. 95-116.
10. Toricelli M, Pereira AR, Souza AG, Malerba H, Maia J, Buck H, et al. Mechanisms of neuroplasticity and brain degeneration: Strategies for protection during the aging process. Neural Regen Res. 2021;16(1):58.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering