## ASBESTOS, RADON  DAN POLUSI UDARA SEBAGAI FAKTOR RESIKO KANKER PARU PADA PEREMPUAN BUKAN PEROKOK
Indra Buana 1 , Dwi Agustian Harahap 2
1 Departemen Pulmonologi, RSUD Cut Meutia, Aceh Utara
2 Mahasiswa Fakultas Kedokteran, Universitas Malikussaleh, Lhokseumawe Corresponding Author : dwiharahap3108@gmail.com

## Abstrak
Kanker  paru  merupakan  suatu  keganasan  pada  paru  yang  disebabkan  oleh  perubahan  genetika  pada  sel epitel saluran nafas, sehingga terjadi proliferasi sel yang tidak terkendali. Keganasan ini dapat berasal dari organ  paru  itu  sendiri  (primer)  maupun  yang  berasal  dari  luar  paru  (metastasis).  Menurut  data  WHO menyebutkan bahwa Penyebab paling umum kematian akibat kanker pada tahun 2020 adalah kanker paru dengan jumlah sebanyak 1,80 juta kematian. Risiko terkena kanker  paru meningkat seiring bertambahnya usia.  Lebih  dari  setengah  kasus  kanker  paru  yang  baru  didiagnosis  terjadi  pada  orang  berusia  60  tahun atau lebih. Menurut perkiraan American Cancer Society untuk kanker paru di Amerika Serikat pada tahun 2022  adalah  sekitar  236.740  kasus  baru  kanker  paru  dimana  117.910  pada  pria  dan  118.830  pada perempuan dan  sekitar  130.180  kematian  akibat kanker paru  dimana 68.820  pada  pria  dan  61.360  pada perempuan.  Beberapa  faktor  resiko  yang  dapat  menjadi  penyebab  kanker  paru  pada  orang  yang  tidak merokok diantaranya asbestos, radon dan polusi udara. Asbes atau asbestos merupakan salah satu bahan tambang  yang  terdiri  dari  Magnesium-Calsium-Silikat  yang  berbentuk  serat  yang  bersifat  karsinogenik bagi manusia. Radon adalah gas radioaktif yang tidak berwarna, tidak berbau yang terbentuk secara alami dari  penguraian  unsur-unsur  radioaktif.  Polusi  udara  adalah  kontaminasi  lingkungan  dalam  atau  luar ruangan oleh agen kimia, fisik, atau biologis apa pun yang mengubah karakteristik alami atmosfer.

## Kata Kunci : asbestos, kanker paru, polusi udara, radon

## Asbestos, Radon and Air Pollution as Lung Cancer Risk Factors in Non-Smoking Women

## Abstract
Lung  cancer  is  a  malignancy  caused  by  genetic  changes  in  respiratory  epithelial  cells,  resulting  in uncontrolled cell proliferation. This malignancy can come from the lung itself (primary) or from outside the lung (metastasis). According to WHO data, the most common cause of death from cancer in 2020 is lung  cancer  with  a total  of  1.80 million  deaths. The risk  of  developing lung  cancer  increases  with age. More than half of newly diagnosed lung cancer cases occur in people 60 years of age or older. According to the American Cancer Society estimates for lung cancer in the United States in 2022, there will be about 236,740 new  cases  of  lung  cancer  of  which  117,910 in men  and  118,830 in  women and about  130,180 deaths from lung cancer of which 68,820 in men and 61,360 in women. Several risk factors that can cause lung cancer in people who do not smoke include asbestos, radon and air pollution. Asbestos or asbestos is one  of  the  mining  materials  consisting  of  magnesium-calcium-silicate  in  the  form  of  fibers  that  are carcinogenic  to  humans.  Radon  is  a  colorless,  odorless  radioactive  gas  that  forms  naturally  from  the decomposition  of  radioactive  elements.  Air  pollution  is  the  contamination  of  the  indoor  or  outdoor environment  by  any  chemical,  physical  or  biological  agent  that  alters  the  natural  characteristics  of  the atmosphere.
Keywords : air pollution, asbestos, lung cancer, radon

## Pendahuluan
Kanker  merupakan  suatu  penyakit  keganasan  yang  terjadi  akibat  sel-sel  dalam tubuh  tumbuh  di  luar  kendali.  Kanker  adalah  penyebab  utama  kematian  di  seluruh dunia, terhitung  hampir 10  juta kematian pada tahun 2020 atau hampir satu dari enam kematian  akibat  kanker.  Kanker  yang  paling  umum  dijumpai  adalah  kanker  payudara, paru-paru, usus besar dan rektum dan prostat. Kanker paru merupakan suatu keganasan pada  paru  yang  disebabkan  oleh  perubahan  genetika  pada  sel  epitel  saluran  nafas, sehingga  terjadi  proliferasi  sel  yang  tidak  terkendali.  Keganasan  ini  dapat  berasal  dari organ  paru  itu  sendiri  (primer)  maupun  yang  berasal  dari  luar  paru  (metastasis). Menurut  data  WHO  menyebutkan  bahwa  Penyebab  paling  umum  kematian  akibat kanker pada tahun 2020 adalah kanker paru dengan jumlah sebanyak 1,80 juta kematian (1,2).
Faktor  risiko  adalah  sesuatu  yang  meningkatkan  risiko  terkena  kanker  paru diantaranya  dapat  berupa  perilaku,  substansi,  atau  kondisi.  Sebagian  besar  kanker adalah  hasil  dari  banyak  faktor  risiko.  Risiko  terkena  kanker    paru  meningkat  seiring bertambahnya usia. Lebih dari setengah kasus kanker paru yang baru didiagnosis terjadi pada  orang  berusia  60  tahun  atau  lebih.  Merokok  adalah  faktor  risiko  terbesar  dalam terjadinya kanker paru. Pria lebih sering terkena kanker paru daripada Perempuan. Akan tetapi,  angka  kanker  paru  pada  Perempuan  juga  terbilang  tinggi.  Menurut  perkiraan American Cancer Society untuk kanker paru di Amerika Serikat pada tahun 2022 adalah sekitar  236.740  kasus  baru  kanker  paru  dimana  117.910  pada  pria  dan  118.830  pada perempuan  dan  sekitar  130.180  kematian  akibat  kanker  paru  dimana  68.820  pada  pria dan 61.360 pada perempuan (3,4).
Tidak semua orang yang terkena kanker paru adalah seorang perokok. Sebanyak 20%  orang  yang  meninggal  akibat  kanker  paru  di  Amerika  Serikat  setiap  tahun  tidak pernah  merokok  atau  menggunakan  bentuk  lain  dari  tembakau.  Beberapa  faktor  risiko kanker  paru  dapat  menyebabkan  perubahan  atau  mutasi  pada  sel-sel  paru-paru. Perubahan  ini  dapat  menyebabkan  pertumbuhan  sel  abnormal  dan  terkadang  kanker. Beberapa  orang  yang  terkena  kanker  paru tidak  memiliki  faktor risiko  yang  diketahui. Beberapa faktor resiko yang dapat menjadi penyebab kanker paru pada orang yang tidak merokok diantaranya gas radon. Radon adalah gas radioaktif alami yang dihasilkan dari pemecahan  uranium  di  tanah  dan  batuan.  Di  luar  ruangan,  ada  sangat  sedikit  radon
sehingga  tidak  berbahaya.  Tetapi  jika  ada  radon  di  dalam  ruangan,  itu  bisa  lebih terkonsentrasi.  Menghirupnya  dapat  meningkatkan  risiko  seseorang  terkena  kanker paru.  Selain  itu  terdapat  juga  agen  penyebab  kanker  di  tempat  kerja  seperti  arsenik, uranium  dan  asbes.  Tak  hanya  itu        Polusi  udara  juga  dapat  meningkatkan  risiko terjadinya  kanker  paru.  Beberapa  faktor  resiko  tersebut  menjelaskan  terkait  tingginya angka kejadian kanker paru pada Perempuan bukan perokok (5,6).

## Tinjauan Teori
Kanker  paru  merupakan  suatu  keganasan  pada  paru  yang  disebabkan  oleh perubahan  genetika  pada  sel  epitel  saluran  nafas,  sehingga  terjadi  proliferasi  sel  yang tidak  terkendali.  Keganasan  tersebut  dapat  berasal  dari  organ  paru  itu  sendiri  (primer) ataupun  dari  luar  paru  (metastasis).  Dalam  pengertian  klinik  yang  dimaksud  dengan kanker paru primer adalah tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus (7).
Kanker paru merupakan penyebab utama keganasan di dunia,  mencapai hingga 13  %  dari  semua  diagnosis  kanker.  Berdasarkan  data  WHO,  kanker  paru  merupakan jenis  kanker  terbanyak  pada  laki-laki  di  Indonesia,  dan terbanyak  kelima  untuk  semua jenis  kanker  pada  perempuan.  Di  Amerika  Serikat,  kanker  paru  adalah  kanker  paling umum  kedua  yang  didiagnosis  pada  perempuan,  dan    mencakup  26%  dari  perkiraan kematian  akibat  kanker  pada  tahun  2012,  lebih  besar  dari  jumlah  kematian  akibat kanker payudara dan usus besar/rectum (7,8).
Perempuan memiliki 1 dari 16 risiko seumur hidup terkena kanker paru terlepas dari merokok ataupun tidak. Meskipun sebagian besar kanker paru terjadi pada perokok, sekitar 9-13% dari kasus kanker paru pada perempuan AS berkembang pada yang bukan perokok. Penyebab kanker paru pada bukan perokok belum dipelajari secara luas, tetapi mungkin  terdiri  dari  berbagai  faktor  termasuk  genetik,  faktor  pekerjaan,  diet,  dan riwayat  penyakit  paru-paru  nonmalignant  (9,10).  Persentase  kanker  paru  lebih  tinggi pada  perempuan  yang  tidak  merokok  dibandingkan  dengan  pria  yang  tidak  merokok. Hal ini menunjukkan bahwa kanker paru pada perempuan berbeda. Studi tentang kanker paru  pada  perempuan  menunjukkan  bahwa  ada  perbedaan  faktor  risiko,  histologi, patofisiologi, hasil pengobatan dan prognosis dibandingkan dengan pria (11).

## Pembahasan
1. Asbestos sebagai faktor resiko kanker paru pada perempuan bukan perokok
Asbes  atau  asbestos  merupakan  salah  satu  bahan  tambang  yang  terdiri  dari Magnesium-Calsium-Silikat  yang  berbentuk  serat.  Elemen  yang  terdapat  di  dalamnya seperti  silica  atau  pasir  dan  berserat  tipis,  dengan  masing-masing  serat  terlihat  terdiri dari jutaan fibril mikroskopis yang dapat terlepaskan ke udara karena abrasi dan proses lainnya. Bahan ini memiliki kekuatan dan ketahanan tinggi terhadap api serta zat kimia. Keuntungan lain dari bahan mineral ini adalah nilai ekonomis yang relatif lebih murah. Asbes  biasanya  digunakan  dalam  berbagai  bahan  bangunan  dan  produk  kendaraan karena  kekuatan  dan  kemampuannya  untuk  menahan  panas  dan  korosi  sebelum  efek yang  berbahaya  bagi  kesehatan  ditemukan.  Debu  atau  serat  asbes  adalah  partikel- partikel  asbes  yang  bertebaran  di  udara  atau terendap  dapat terhambur  ke  udara.  Serat asbes  memiliki  ukuran  diameter  kurang  dari  3um  (kira–kira  lebih  tipis  dari  1/700 rambut  manusia)  dengan  panjang  3  kali  diameter  yang  dapat  dengan  mudah  terhirup oleh  manusia  (12,13).  Bentuk  utama  asbes  adalah  chrysotile  (asbes  putih)  dan crocidolite  (asbes  biru).  Bentuk  lain  termasuk  amosite,  anthophylite,  tremolite  dan actinolite (13-15).
Semua  bentuk  asbes  bersifat  karsinogenik  bagi  manusia.  Paparan  asbes  dapat menyebabkan  kanker  paru,  laring,  dan  ovarium,  dan  juga  mesothelioma  (kanker  pada lapisan  pleura  dan  peritoneal).  Paparan  asbes  juga  bertanggung  jawab  untuk  penyakit lain seperti asbestosis (fibrosis paru-paru), dan plak, penebalan dan efusi di pleura (14). Saat ini, sekitar 125 juta orang di dunia terpapar asbes di tempat kerja. Sekitar setengah dari kematian akibat kanker akibat kerja diperkirakan disebabkan oleh asbes. Selain itu, diperkirakan  bahwa  beberapa  ribu  kematian  setiap  tahun  dapat  dikaitkan  dengan paparan  asbes  di  rumah.  Paparan  asbes  telah  dikaitkan  dengan  penyebab  kanker  paru sejak  tahun  1930-an,  dan  banyak  penelitian  telah  diterbitkan  sejak  saat  itu  pada  aspek epidemiologi, klinis, biologis, dan mediko-legal dari hubungan keduanya (14,16,17).
Penelitian  Olsson  tahun  2017  tentang Exposure–Response  Analyses  of  Asbestos and  Lung  Cancer  Subtypes  in  a  Pooled  Analysis  of  Case–Control  Studies yang melibatkan  14  studi  kasus-kontrol  yang  dilakukan  pada  1985-2010  di  Eropa  dan Kanada,  termasuk  17.705  kasus  kanker  paru  dan  21.813  kontrol,  mendapatkan  hasil Pada  wanita  bukan  perokok  yang  terpapar  asbes  dapat  mengalami  segala  macam
jenis/tipe  kanker  paru,  dengan  nilai  OR  1.06  (CI  0.72-1.54).  Insidensi  tertinggi  yaitu tipe small cell dengan OR 3.71(CI 1.75-7.86) artinya terdapat peningkatan faktor resiko terjadinya  kanker paru sebanyak 3 kali  lipat pada wanita bukan perokok yang terpapar asbes (18).
Patogenesis  seluler  dan  molekuler  dari  kanker  paru  yang  diinduksi  serat  telah dipelajari  secara  ekstensif  selama  20-30  tahun  terakhir.  Karsinogenesis  oleh  serat merupakan suatu proses multitahap yang mungkin timbul oleh kemampuan serat untuk menyebabkan  perubahan  ekspresi  gen  yang  timbul  dari  perubahan  genetik  atau epigenetik, proliferasi sel yang berubah, perubahan regulasi apoptosis serta peradangan yang kronis dan persisten (19).
Ketika  seseorang  menghirup  asbes,  serat  mikroskopis  dapat  mengendap  di jaringan paru-paru. Selama bertahun-tahun, serat dapat menyebabkan kerusakan genetik dan  seluler  yang  cukup  untuk  menyebabkan  sel  paru-paru  berubah  menjadi  kanker. Jenis  sel  dan  lokasi  kanker  paru  tidak  membantu  dalam  membedakan  kanker  paru terkait asbes dari kanker paru lainnya. Adanya plak pleura, badan asbes, atau serat asbes berguna  sebagai  penanda  paparan  asbes  dan  dengan  demikian  membantu  dalam mendukung  adanya  paparan  asbes  sebelumnya.  Semua  jenis  asbes  dikaitkan  dengan kanker paru (20).
International  journal  of  Environmental  research  and  public  health  :  Asbestos, Smoking and Lung Cancer: An Update 2020 . Melalui  meta analisis jurnal epidemiologi, patologi,  dan  biologi  dasar  yang  telah  diterbitkan  sebelumnya  menyimpulkan  bahwa kematian  akibat  kanker  paru  meningkat  dengan  paparan  asbes  saja  di  antara  bukan perokok yang tidak  memiliki  bukti asbestosis pada rontgen dada (rasio tingkat (risiko) [RR] = 3,6; interval kepercayaan (95%) [CI] = 1,7-7,6). dibandingkan dengan asbestosis di  antara  bukan  perokok  dengan  bukti  rontgen  dada  (RR  =  7,40;  95%  CI  =  4,0–3,7) (21).
Saat  ini,  ada  tiga  hipotesis  mengenai  patogenesis  Carsinoma  yang  diinduksi asbes, diantaranya (22) : Teori stres oksidatif, hal ini didasarkan pada fakta bahwa serat asbes  adalah  benda  asing.  Berdasarkan  studi  epidemiologi  menunjukkan  serat  asbes yang mengandung besi (logam transisi yang mengkatalisis pembentukan radikal bebas) menjadi  lebih  karsinogenik.  Dalam  teori  ini  terdapat  dua  komponen  yang mempengaruhi  proses  Carsinogenesis  yaitu  yaitu  zat  besi  endogen  dalam  serat  asbes
dan  fagosit.  Diketahui  bahwa  permukaan  besi  dapat  mengkatalisis  produksi  spesies oksigen  reaktif.  Dalam  diagnosis  patologis  pajanan  asbes,  keberadaan  badan  asbes (besi)  merupakan ciri penting. Komponen kedua  adalah  fagosit dimana  makrofag akan mengalami  frustasi  saat  menelan  serat  asbes  yang  terlalu  panjang.  Hal  ini  akan menyebabkan  peradangan  kronis  dimana  diketahui  bahwa  peradangan  kronis merupakan faktor risiko karsinogenesis.
Gambar 2. 1 Teori stress oksidatif
Teori  kromosom  tangling,  dimana  berdasarkan  teori  ini  menyebutkan  bahwa serat  asbes  merusak  kromosom  ketika  sel  membelah.  Serat  asbes  termasuk  crocidolite secara  aktif  diambil  oleh  beberapa  jenis  sel  yang  dikultur.  Selanjutnya,  serat  tersebut akan  memasuki  sitoplasma  dan  nukleus.  Dalam  situasi  ini,  serat  asbes  dapat mempengaruhi  kromosom  saat  sel  dimana  serat  asbes  akan  membuat  kromosom menjadi  kusut  sehingga  kromosom  akan  rusak  dan  akan  memulai  proses  proliferasi yang berlebihan sebagai awal dari proses carsinogenesis.
Gambar 2. 2 Teori Kekusutan kromosom
Teori  adsorpsi  banyak  protein  spesifik  serta  molekul  karsinogenik  yang menjelaskan bahwa asbes in vivo mengandung bahan kimia termasuk komponen seperti yang terdapat dalam asap rokok. Berdasarkan teori ini diketahui bahwa permukaan serat asbes  memiliki  afinitas  tinggi  terhadap  protein  dan  molekul  tertentu.  Hal  ini  terkait dengan muatan positif atau negatif pada permukaan asbes. MacCorkle dkk. melaporkan
temuan menarik bahwa protein sitoskeletal dan siklus sel memiliki afinitas tinggi untuk sel  CCD-18.  Namun,  masih  belum  jelas  bagaimana  tubuh  asbes  (besi)  diproduksi setelah  terpapar  asbes.  Pada  asbes  jenis  chrysotile  diketahui  akan  mengkonsentrasikan zat besi di jaringan sekitarnya, melalui hemolisis.

## Gambar 2. 3 Teori Absorpsi

## 2. Radon sebagai faktor resiko kanker paru pada perempuan bukan perokok
Radon  adalah  gas  radioaktif  yang  tidak  berwarna,  tidak  berbau  yang  terbentuk secara  alami  dari  penguraian  unsur-unsur  radioaktif,  seperti  uranium,  yang  ditemukan dalam  jumlah  yang  berbeda  di  tanah  dan  batuan  di  seluruh  dunia.  Gas  radon  di  dalam tanah  dan  batuan  dapat  berpindah  ke  udara  dan  masuk  ke  air  bawah  tanah  dan  air permukaan.  Radon  hadir  di  luar  ruangan  dan  di  dalam  ruangan.  Biasanya  ditemukan pada  tingkat  yang  sangat  rendah  di  udara  luar  dan  dalam  air  minum  dari  sungai  dan danau serta dapat ditemukan dalam jumlah yang lebih tinggi di udara dalam rumah dan bangunan  lain,  serta  di  air  dari  sumber  bawah  tanah,  seperti  air  sumur.  Radon  terurai menjadi  unsur  radioaktif  padat  yang  disebut  keturunan  radon  (seperti  polonium-218, polonium-214,  dan  timbal-214).  Keturunan  radon  dapat  menempel  pada  debu  dan partikel lain dan dapat terhirup ke dalam paru-paru. Saat radon dan keturunan radon di udara terurai,  mereka  mengeluarkan radiasi  yang dapat merusak DNA di dalam sel-sel tubuh (23).
Untuk  orang  dewasa  termasuk  Perempuan  yang  tidak  merokok  dan  anak-anak, sebagian  besar  paparan  radon  berasal  dari  berada  di  dalam  ruangan  di  rumah,  kantor, sekolah,  dan  bangunan  lainnya.  Tingkat radon  di  rumah  dan  bangunan  lain  tergantung pada karakteristik batuan dan tanah di daerah tersebut. Gas radon yang dilepaskan oleh tanah  atau  batu  dapat  memasuki  bangunan  melalui  retakan  di  lantai  atau  dinding; sambungan  konstruksi;  atau  celah  pada  fondasi  di  sekitar  pipa,  kabel,  atau  pompa. Tingkat  radon  biasanya  paling  tinggi  di  ruang  bawah  tanah.  Tingkat  ini  paling  dekat dengan  tanah  atau  batuan  yang  menjadi  sumber  radon.  Oleh  karena  itu,  orang  yang
menghabiskan sebagian besar waktunya di ruang bawah tanah di rumah atau di tempat kerja memiliki risiko lebih besar untuk terpapar (23).
United  States  Environmental  Protection  Agency  (EPA)  menjelaskan  bahwa radon  adalah  penyebab  nomor  satu  kanker  paru  di  antara  non-perokok,  dan  penyebab kedua  kanker  paru.  Radon  bertanggung  jawab  atas  sekitar  21.000  kematian  akibat kanker  paru  setiap  tahun. Sekitar  2.900  dari  kematian  ini  terjadi  di  antara orang-orang yang  tidak  pernah  merokok.  Penelitian  yang  dilakukan  EPA  Bersama  CDC mendapatkan  hasil  semakin  tinggi  konsentrasi  radon  (pCi/L)  maka  semakin meningkatkan  resiko  terjadinya  kanker  paru.  Paparan  radon  dengan  konsentrasi  20 pCi/L,  dapat  mengakibatkan  terjadinya  kanker  paru  36  orang  wanita  bukan  perokok, dan  260  orang  perokok.  Konsentarsi  10  pCi/L  dapat  mengakibatkan  kejadian  kanker paru pada 18 orang wanita bukan perokok dan 150 orang perokok (24,25).
Sejumlah kecil radon  juga dapat dilepaskan dari suplai air ke udara. Saat  radon bergerak  dari  air  ke  udara,  radon  dapat  terhirup.  Air  yang  berasal  dari  sumur  bawah tanah yang dalam di batuan mungkin memiliki kadar radon yang lebih tinggi, sedangkan air  permukaan  (dari  danau  atau  sungai)  biasanya  memiliki  kadar  radon  yang  sangat rendah.  Untuk  sebagian  besar,  air  tidak  berkontribusi  banyak  terhadap  paparan  radon secara keseluruhan. Paparan radon juga dapat terjadi dari beberapa bahan bangunan jika terbuat  dari  bahan  yang  mengandung  radon.  Hampir  semua  bahan  bangunan  yang terbuat  dari  bahan  alami,  termasuk  beton  dan  papan  dinding,  dapat  mengeluarkan beberapa tingkat radon. Dalam kebanyakan kasus tingkat ini sangat rendah, tetapi dalam beberapa kasus bahan-bahan ini dapat memberikan kontribusi yang signifikan terhadap paparan radon (23).
Penelitian Cong-Li tahun 2020 tentang residential radon and histological types of  lung  cancer:  a  meta-analysis  of  case‒control  studies yang  melibatkan  sebanyak  28 penelitian, yang mencakup 13.748 kasus kanker paru dan 23.112 kontrol. Kumpulan OR menunjukkan  bahwa  paparan  radon  perumahan  secara  signifikan  terkait  dengan peningkatan  risiko  kanker  paru  (OR  =  1,48,  (95%)  CI  =  1,26-1,73).  Tipe  kanker  paru banyak  adalah  small-cell  lung  kanker  (OR  =  2,03,  (95%)  CI  =  1,52-2,71)  diikuti  oleh adenocarsinoma (OR = 1,58,  (95%)  CI = 1,31-1,91), dan squamous cell  kanker (OR = 1,43,  (95%)  CI  =  1,18-1,74).  Dengan  meningkatnya  kadar  radon  perumahan  per  100 Bq/m 3 ,  risiko  squamous  cell  lung  kanker  dan  adenokarsinoma  meningkat  masing-
masing  sebesar  (19%)  dan  (13%).  Meta-analisis  ini  memberikan  bukti  baru  untuk hubungan  potensial  antara  radon  perumahan  dan  semua  jenis  histologis  kanker  paru (26).
Ada  bukti  substansial  bahwa  paparan  radon  dan  turunannya  adalah  penyebab utama  kedua  kanker  paru  setelah  merokok  dan  kekhawatiran  telah  dikemukakan mengenai potensinya untuk menginduksi neoplasma lain termasuk leukemia dan kanker kulit  non-melanoma.  Radiasi  pengion  dari  radon  dan  produk  turunannya  dapat menginduksi berbagai efek sitotoksik dan genotoksik yang diketahui bersifat mutagenik dan meningkatkan potensi karsinogenik. Efek tersebut dapat mencakup mutasi genetik, generasi  spesies  oksigen  reaktif,  modifikasi  regulasi  siklus  sel  (misalnya,  penundaan mitosis  dan  penghambatan  apoptosis),  regulasi  naik  dan/atau  turun  sitokin, pembentukan CA dan MN dan generasi spesies -H2AX (indikatif pemutusan DNA untai ganda). Efek ini dapat bervariasi tergantung pada sejumlah faktor yang berbeda namun tidak terbatas pada dosis, frekuensi dosis, jenis sel, kondisi seluler (seperti tahap siklus sel  selama  paparan)  dan  sinyal  intra  dan  antar  antara  sel  tetangga.  Identifikasi  respon genetik  spesifik  terhadap  paparan  radon  akan  memberikan  gambaran  yang  signifikan untuk  penjelasan  karsinogenesis  yang  diinduksi  radon  dan  dapat  bertindak  sebagai biomarker yang berguna dan pengidentifikasi risiko pada paparan yang khas (24,27). Penelitian Park tahun 2020 di korea tentang Residential Radon Exposure and Cigarette Smoking  in  Association  with  Lung  Cancer yang  mendaftarkan  total  6582  orang  antara Oktober  2015  dan  Maret  2018  dari  tujuh  rumah  sakit tersier  mendapatkan  hasil  dalam regresi logistik bersyarat yang disesuaikan untuk perokok pasif, jam tidur dan di dalam ruangan, tipe dan lantai perumahan, retakan rumah, dan rasio hijau, OR (95% CI) untuk radon tinggi bukan perokok, merokok dan perokok berat adalah 1,56 (1,03- 2,37), 2,53 (1,60–3,99),  dan  5,56(3,31–9,35). Ketika  dikelompokkan  berdasarkan  kombinasi paparan  radon  dan  status  merokok  (radon-non  perokok  ,  radon  rendah-perokok,  serta radon  tinggi-perokok),  perbedaan  OR  untuk  kanker  paru  berdasarkan  paparan  radon jauh lebih besar pada perokok dibandingkan bukan perokok. Artinya non-perokok radon rendah sebagai kelompok referensi, OR  yang disesuaikan (95% CI) untuk  kanker paru adalah 1,40 (0,81-2,43), 2,42 (1,49-3,92), dan 4,27 (2,14-8,52) (28).
Di  lingkungan,  paparan  radon  dianggap  bersifat  kronis  dan  efeknya  didasarkan pada  mekanisme  radiotoksikologi  seluler,  subseluler  dan  molekuler  Radon  mengubah
komunikasi  antara  sel  dan  lingkungan  mikronya,  karena  pesan  biofisik  dan  molekuler dari  proses  induksi  tidak  lagi  dikenali.  Hal  ini  akan  memicu  proliferasi  yang  tidak terkendali dan perubahan pada siklus sel  yang akan  memicu proses carsinogenesis dan berakhir dengan kanker paru (29).
Karsinogenisitas  radon  melibatkan  berbagai  mekanisme,  termasuk  generasi  produk DNA-reaktif,  ketidakstabilan  dan  penyimpangan  kromosom,  dan  mutasi  gen  penekan tumor. Beberapa  penelitian  in  vitro  telah  menyarankan  peningkatan  sinergis  dari penyimpangan  kromosom  dan  kemungkinan  kerentanan  yang  lebih  tinggi  terhadap paparan  radon  pada  limfosit. Juga  telah  diusulkan  bahwa  keturunan  radon  dapat menempel  pada  aerosol  asap  tembakau  dan  meningkatkan  dosis  potensial  untuk menargetkan  organ. Studi  molekuler  dan  sitogenetik  lebih  lanjut  diperlukan  untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari sinergi yang diamati antara radon dosis rendah dan merokok dalam hubungannya dengan kanker paru (28).

## 3. Polusi  udara  sebagai  faktor  resiko  kanker  paru  pada  perempuan  bukan perokok
Polusi udara adalah kontaminasi  lingkungan dalam atau luar ruangan oleh agen kimia,  fisik,  atau  biologis  apa  pun  yang  mengubah  karakteristik  alami  atmosfer.  Alat pembakaran  rumah  tangga,  kendaraan  bermotor,  fasilitas  industri  dan  kebakaran  hutan merupakan  sumber  umum  pencemaran  udara.  Polutan  yang  menjadi  perhatian  utama kesehatan  masyarakat termasuk  partikulat,  karbon  monoksida,  ozon,  nitrogen  dioksida dan  sulfur  dioksida.  Polusi  udara  luar  dan  dalam  ruangan  menyebabkan  penyakit pernapasan  dan  penyakit  lainnya  dan  merupakan  sumber  penting  morbiditas  dan mortalitas.  Polusi  udara  membunuh  sekitar  tujuh  juta  orang  di  seluruh  dunia  setiap tahun. Data WHO menunjukkan bahwa hampir semua populasi global (99%) menghirup udara  yang  melebihi  batas  pedoman  WHO  yang  mengandung  polutan  tingkat  tinggi, dengan  negara-negara  berpenghasilan  rendah  dan  menengah  menderita  paparan tertinggi.  WHO  mendukung  negara-negara  untuk  mengatasi  polusi  udara.  Dari  kabut asap  yang  menyelimuti  kota  hingga  asap  di  dalam  rumah,  polusi  udara  merupakan ancaman besar bagi kesehatan dan iklim. Efek gabungan dari polusi udara ambien (luar) dan  rumah  tangga  menyebabkan  jutaan  kematian  dini  setiap  tahun,  sebagian  besar
sebagai akibat dari peningkatan kematian akibat stroke, penyakit jantung, penyakit paru obstruktif kronik, kanker paru dan infeksi saluran pernapasan akut (30).
Sudah lama diketahui bahwa polusi udara baik itu polusi dalam ruangan maupun polusi  luar  ruangan  berkontribusi  terhadap  terjadinya  kanker  paru.  WHO  telah mengklasifikasikan  polusi  luar  ruangan  sebagai  karsinogenik  (31).  Myers  tahun  2021 mengemukakan  tentang High-Ambient  Air  Pollution  Exposure  Among  Never  Smokers Versus  Ever  Smokers  With  Lung  Cancer didapatkan  bahwa  dari  1005  pasien  kanker paru,  56%  adalah  perempuan  dan  33%  tidak  pernah  perokok.  Analisis  regresi  logistik multivariabel  mengungkapkan  hubungan  yang  signifikan  dengan  pasien  tidak  pernah merokok  dengan  kanker  paru  dan  berjenis  kelamin  perempuan  (OR  =  4,01,  interval kepercayaan  (95%)  [CI]:  2,76-5,82, p <0,001)  dan  perempuan  yang  tidak  pernah merokok  tetapi  memiliki  paparan  polusi  udara  yang  besar  OR  =  1,79,  95%  CI:  1,10– 7.2.90, p =0,019) (32).
Polusi udara merupakan hasil dari proses buangan yang dihasilkan dari aktivitas manusia  dalam  memenuhi  kebutuhannya,  dari  sektor  produksi  maupun  sektor transportasi.  Dengan    bertambahnya    jumlah    manusia  menyebabkan  terjadinya pertambahan  buangan  yang  mencemari  udara,  sehingga  akan  meningkatkan  zat pencemar  dan  akan  berkorelasi  dengan meningkatnya jumlah orang yang mengalami gangguan dan penyakit akibat polusi udara. Infeksi saluran pernapasan bawah, penyakit paru  obstruktif  kronik  (COPD),  tuberkulosis  dan  kanker  paru  masing-masing merupakan 10 penyebab utama kematian di seluruh dunia (17,31).
Analisis yang dilakukan Cheng tahun 2021 mendapatkan hasil di antara 188.699 orang yang tidak pernah merokok seumur hidup sebanyak 1.100 kematian terjadi akibat kanker paru. Dalam Studi Pencegahan Kanker kohort-II dari American Cancer Society, setiap  peningkatan  10  g/m 3 konsentrasi PM 2.5 dikaitkan  dengan  peningkatan  15%-27% kematian  akibat  kanker  paru.  Analisis  lanjutan  dari  Studi  Enam  Kota  Harvard  (n  = 8.096)  menemukan  hubungan  positif  antara  PM 2.5 dan  kematian  akibat  kanker  paru (rasio bahaya [HR] per setiap 10 g/m 3 = 1,27; 95% CI, 0,96-1,69). 33 Komposisi spesifik dari  polusi  udara  luar  ruangan  atau  ambien  bervariasi  di  seluruh  dunia. Itu  tergantung pada  kondisi  iklim  tertentu  dan  berbagai  sumber  pencemar  udara,  yang  muncul  dari banyak  proses  alam  dan  aktivitas  antropogenik,  termasuk  memasak  dan  memanaskan rumah  tangga,  pembakaran  biomassa,  transportasi,  pembangkit  listrik,  dan  proses
industri. Di antara polutan yang paling  melimpah dan berbahaya adalah sulfur dioksida (SO 2 ), nitrogen dioksida (NO 2 ), karbon  monoksida (CO), dan ozon (O 3 ), serta partikel padat  atau cair mikroskopis tertentu yang tersuspensi di udara, disebut sebagai partikel (PM) (33).
Studi  meta  analisis  yang  dilakukan  Turner  tahun  2020  tentang Outdoor  air pollution  and  cancer:  An  overview  of  the  current  evidence  and  public  health recommendations dari  14  studi  tentang  polusi  udara  luar  ruangan  yang  dilakukan sebagian  besar di  Amerika Utara dan Eropa melaporkan  peningkatan  signifikan secara statistik  sebesar  9%  (95%  CI,  4%  -14%)  dalam  risiko  kejadian  atau  kematian  kanker paru  per  setiap  10g/m 3 peningkatan  konsentrasi  PM 2.5 dan,  dalam  9  studi  PM 10 , meningkatkan  risiko  sebesar  8%  (95%  CI,  0%-17%)  per  10  g/m 3 PM 10 (PM  10  m dalam  diameter  aerodinamis)  termasuk  partikel  terhirup  terbesar. Partikel  >10  m umumnya  tidak  terhirup  melewati  trakea,  tersangkut  di  hidung  dan  tenggorokan,  dan tidak  terdeposit  di  paru-paru.  PM 2.5 ,  juga  dikenal  sebagai  partikel  halus  (PM  dengan diameter  aerodinamis  2,5  m),  dapat  dihirup  ke  dalam  relung  terdalam  paru-paru, termasuk  ke  kantung  alveoli,  tempat  terjadinya  pertukaran  oksigen  ke  aliran  darah. PM 2.5 dipancarkan  langsung  dari  sumber  pembakaran,  dan  juga  terbentuk  dari prekursor gas, seperti SO 2 dan NO x , atau senyawa organic (34).
Derajat  penuaan  atmosfer  (derajat  oksidasi)  dari  campuran  polusi  udara memiliki  dampak  besar  pada  komposisi,  sifat,  dan  efek  dari  campuran  polusi  udara. Meskipun  diketahui  secara  luas  bahwa  bahan  partikulat  organik  termasuk  alkana, hidrokarbon  aromatik,  dan  asam  dikarboksilat,  dan  berbagai  jenis  senyawa  organik terdapat  dalam  partikel  atmosfer,  biasanya  hanya  sekitar  20%  partikel  organik  yang diidentifikasi  pada  tingkat  molekuler.  Sebagian  besar  lainnya  tak  dikenal  terdiri  dari senyawa  multifungsi  berukuran  lebih  besar,  termasuk  bahan  seperti  humat  dan oligomer. Beberapa diantaranya dapat terhirup dan terakumulasi dalam tubuh. Gas yang larut  dalam  air  (misalnya  hidrogen  peroksida)  mudah  berdifusi  ke  permukaan  yang basah  di  mulut,  hidung,  dan  saluran  udara  bagian  atas  dan  dikeluarkan  secara  efisien. Partikulat  tersebut  akan  diangkut  ke  daerah  pertukaran  udara  paru-paru.  Partikel  juga menembus  ke  dalam  daerah  pertukaran  udara  di  paru-paru,  menghantarkan  senyawa fase  cair  dan  padat,  larut  dalam  air,  dan  larut  dalam  lemak.  Partikel  hasil  pembakaran segar  yang  terdiri  dari  karbon  grafit  padat,  logam,  dan  cairan  organik  kental  mungkin
mempertahankan  bentuk  partikelnya  setelah  pengendapan,  meskipun  organiknya  akan menyerap  ke  dalam  bahan  seperti  lipid.  Ketika  partikel  sekunder  yang  terdiri  dari larutan  encer  terkonsentrasi  mengendap  di  paru-paru,  zat tersebut  akan  larut  ke  dalam surfaktan  paru-paru.  Partikel  yang  sudah  terakumulasi  didalam  paru  ini  dapat mengangkut uap yang larut dalam air (misalnya hidrogen peroksida, peroksida organik) ke  dalam  paru-paru  bagian  bawah.  Semua  proses  ini  akan  memicu  proses karsinogenesis. Polusi udara perkotaan adalah kombinasi polutan yang dihasilkan secara regional  yang  secara  substansial  diubah  melalui  pemrosesan  atmosfer,  terutama  yang disebut  polutan  sekunder,  dan  polutan  yang  dihasilkan  secara  lokal  yang  lebih cenderung  didominasi  oleh  emisi  primer.  Hal  inilah  yang  menyebabkan  perempuan yang meskipun tidak merokok namun memiliki resiko terkena kanker paru (35).

## Kesimpulan
Kanker  paru  merupakan  suatu  keganasan  pada  paru  yang  disebabkan  oleh perubahan  genetika  pada  sel  epitel  saluran  nafas,  sehingga  terjadi  proliferasi  sel  yang tidak  terkendali.  Keganasan  ini  dapat  berasal  dari  organ  paru  itu  sendiri  (primer) maupun  yang  berasal  dari  luar  paru  (metastasis).  Menurut  data  WHO  menyebutkan bahwa Penyebab paling umum kematian akibat kanker pada tahun 2020 adalah  kanker paru  dengan  jumlah  sebanyak  1,80  juta  kematian.  Faktor  risiko  adalah  sesuatu  yang meningkatkan risiko terkena  Kanker paru diantaranya dapat berupa perilaku, substansi, atau  kondisi.  Sebagian  besar  kanker  adalah  hasil  dari  banyak  faktor  risiko.  Beberapa faktor resiko yang dapat menjadi penyebab kanker paru pada orang yang tidak merokok diantaranya  gas  radon.  Radon  adalah  gas  radioaktif  alami  yang  dihasilkan  dari pemecahan  uranium  di  tanah  dan  batuan.  Di  luar  ruangan,  ada  sangat  sedikit  radon sehingga  tidak  berbahaya.  Tetapi  jika  ada  radon  di  dalam  ruangan,  itu  bisa  lebih terkonsentrasi.  Menghirupnya  dapat  meningkatkan  risiko  seseorang  terkena  kanker paru.  Selain  itu  terdapat  juga  agen  penyebab  kanker  di  tempat  kerja  seperti  arsenik, uranium  dan  asbes.  Tak  .hanya  itu,  polusi  udara  juga  dapat  meningkatkan  risiko terjadinya  kanker  paru.  Beberapa  faktor  resiko  tersebut  menjelaskan  terkait  tingginya angka kejadian kanker paru pada perempuan bukan perokok.

## REFERENSI
1.   CDC. What is Lung Cancer. 2021. 2.   World Health Organization. Cancer. WHO. 2022.
3.   Canadian Cancer Society. Risk factors for lung cancer. 2015.
4.   American Cancer Society. Key statistics for lung cancer. 2022.
5.   American Cancer Society. Lung Cancer Risks for People Who Don’t Smoke. 2020.
6.   Nilsson  R,  Tong  J.  Opinion  on  reconsideration  of  lung  cancer  risk  from  domestic radon exposure. Radiat Med Prot. 2020;1(1):48–54.
7.   Komite Penanggulangan Kanker Nasional.  Panduan Penatalaksanaan Kanker Paru. Kementeri Kesehat Republik Indones. 2015;1–47.
8.   Siegel R, Naishadham D JA. Cancer statistics 2012. Ca Cancer J Clin. 2012;62:10– 29.
9.   Egleston BL, Meireles SI, Flieder DB  et al. Population-based trends in lung cancer incidence in women. Semin Oncol. 2009;36:506–515.
10.  Brownson,  R.  C    et  al.  Passive  smoking  and  lung  cancer  in  nonsmoking  women. Am J Public Health. 2014;82(11):1525–30.
11.  North CM, Christiani DC. Women and Lung Cancer: What is New? Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2013;25(2):87–94.
12.  OSHA. OSHA Asbestos Fact Sheet. 2014;
13.  INA-BAN. Mengenal Asbes. Indonesia Ban Asbestos Network.
14.  World  Health  Organization.  Asbestos:  elimination  of  asbestos-related  diseases. WHO. 2018.
15.  Gaffney SH, Grespin M, Garnick L, Drechsel DA, Hazan R, Paustenbach DJ, et al. Anthophyllite  asbestos:  state  of  the  science  review.  J  Appl  Toxicol.  2017 Jan;37(1):38–49.
16.  Olsson  AC,  Vermeulen  R,  Schüz  J,  Kromhout  H,  Pesch  B,  Peters  S,  et  al. Exposure-Response  Analyses  of  Asbestos  and  Lung  Cancer  Subtypes  in  a  Pooled Analysis of Case-Control Studies. Epidemiology. 2017;28(2):288–99.
17.  Dubin S, Griffin D. Lung Cancer in Non-Smokers. Mo Med. 2020 Sep;117(4):375. 18.  Olsson  AC,  Vermeulen  R,  Schüz  J,  Kromhout  H,  Pesch  B,  Peters  S,  et  al. Exposure–Response  Analyses of  Asbestos and Lung Cancer Subtypes  in a Pooled Analysis of Case–Control Studies. Epidemiology. 2017 Mar 1;28(2):288.
19.  Klebe  S,  Leigh  J,  Henderson  DW,  Nurminen  M.  Asbestos,  smoking  and  lung cancer: An update. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(1).
20.  Nielsen  LS,  Bælum  J,  Rasmussen  J,  Dahl  S,  Olsen  KE,  Albin  M,  et  al. Occupational  asbestos  exposure  and  lung  cancer  -  A  systematic  review  of  the literature. Arch Environ Occup Heal. 2014;69(4):191–206.
21.  Klebe  S,  Leigh  J,  Henderson  DW,  Nurminen  M.  Asbestos,  Smoking  and  Lung Cancer: An Update. Int J Environ Res Public Health. 2020 Jan 1;17(1).
22.  Toyokuni  S.  Mechanisms  of  asbestos-induced  carcinogenesis.  Nagoya  J  Med  Sci. 2009;71(1–2):1–10.
23.  American Cancer Society. Radon and Cancer. 2015.
24.  United States Environmental Protection Agency. Health Risk of Radon | US EPA. Int J Environ Res Public Health. 2022;
25.  United  States Environmental  Protection  Agency.  A  Citizen’s  Guide  to  Radon The Guide  to  Protecting  Yourself  and  Your  Family  from  Radon  Indoor  Air  Quality (IAQ). USA; 2016.
26.  Li  C,  Wang  C,  Yu  J,  Fan  Y,  Liu  D,  Zhou  W,  et  al.  Residential  Radon  and Histological Types of Lung Cancer: A Meta-Analysis of Case‒Control Studies. Int J Environ Res Public Health. 2020 Feb 2;17(4).
27.  Robertson A, Allen J, Laney R, Curnow A. The cellular and molecular carcinogenic effects  of  radon  exposure:  A  review.  Vol.  14,  International  Journal  of  Molecular Sciences. 2013. 14024-14063 p.
28.  Park  EJ,  Lee  H,  Kim  HC,  Sheen  SS,  Koh  SB,  Park  KS,  et  al.  Residential  Radon Exposure  and  Cigarette  Smoking  in  Association  with  Lung  Cancer:  A  Matched Case-Control  Study  in  Korea.  Int  J  Environ  Res  Public  Heal  2020,  Vol  17,  Page 2946. 2020 Apr 24;17(8):2946.
29.  Mauro  M.  Radon  risk  in  carcinogenesis  what  prevention.  Arch  Prev  Med. 2020;5(1998):043–4.
30.  World Health Organization. Air Pollution. 2022.
31.  Rosyidah M. Polusi Udara dan Kesehatan. J Tek Ind. 2016;1(11):5–8.
32.  Myers  R,  Brauer  M,  Dummer  T,  Atkar-Khattra  S,  Yee  J,  Melosky  B,  et  al.  High- Ambient  Air  Pollution  Exposure  Among  Never  Smokers  Versus  Ever  Smokers With Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2021 Nov 1;16(11):1850–8.
33.  Cheng ES, Weber M, Steinberg J, Yu XQ. Lung cancer risk in never-smokers: An overview  of  environmental  and  genetic  factors.  Chinese  J  Cancer  Res. 2021;33(5):548.
34.  Turner  MC,  Andersen  ZJ,  Baccarelli  A,  Diver  WR,  Gapstur  SM,  Pope  CA,  et  al. Outdoor air pollution and cancer:  An overview of the current evidence and public health recommendations. CA Cancer J Clin. 2020 Nov 1;70(6):460–79.
35.  Pershagen G. Air pollution and cancer. IARC scientific publications. 1990. 240-251
p.