Ninik Rustanti, Vifin Zakiahtin Nafsih, Rosita Nur Avisha, dkk.
Pengaruh  yoghurt  dan soyghurt kayu  manis  ( Cinnamomum  burmannii ) terhadap  kadar  glukosa  darah,  insulin  serum,  dan malondialdehyde tikus pra sindrom metabolik
Ninik  Rustanti * , Vifin Zakiahtin Nafsih, Rosita Nur Avisha, Dewi Marfu’ah Kurniawati, Rachma Purwanti, Choirun Nissa, Hartanti Sandi Wijayanti, Diana Nur Afifah

## ABSTRACT
Background: Pre metabolic syndrome is characterized by two of five risk factors: central obesity, dyslipidemia, hypertension, and increased fasting blood glucose. Cinnamon yogurt and soygurt contain antioxidants and fiber which can improve insulin sensitivity and blood glucose homeostasis and prevent cell damage in pre-metabolic syndrome conditions Objective: This  study  aimed  to  determine  the  effect  of  cinnamon  yogurt  and  soygurt  on  fasting  blood  glucose  (FBG),  serum insulin, and malondialdehyde (MDA) levels in pre-metabolic syndrome rats.
Method: This study was an experimental study with a pre and post-test control group design. The subjects were 15 male Sprague Dawley rats which were divided into 5 normal control mice (K) and 10 pre metabolic syndrome mice with a diet high in fat and fructose for group P1 (yogurt) and P2 (soygurt) each of 5 mice. The yogurt and soygurt were given as much as 3.4 ml / g BW for  28  days.  FBG  levels  were  measured  by  the  GOD-PAP  method,  while  serum  insulin  and  MDA  levels  were  by  the  ELISA method. Different tests before and after treatment using Paired t-test or Wilcoxon. The difference tests between groups using the One-Way ANOVA test or Kruskal Wallis . Results: There were no differences in FBG and MDA levels between groups after intervention (p> 0.05). The highest percentage reduction in FBG in the P2 (-11.59%), then P1 (-4.06%). The decrease in MDA levels in group P1 = 19.17%, and P2 = 15.44% lower than K  = 24.43%. After the intervention, the insulin level in group P2 (0.46 ng / ml) was significantly higher than P1 (0.318 ng/ml), but both were not different from K (0.384 ng / ml).
Conclusion: There was no significant effect on the administration of cinnamon yogurt and soygurt to FBG, serum insulin, and MDA levels.
Keywords: yogurt; cinnamon; GDP; serum insulin; plasma MDA

## ABSTRAK
Latar Belakang : Pra sindrom metabolik merupakan awal terjadinya sindrom metabolik yang ditandai dengan munculnya dua dari lima faktor risiko: obesitas sentral, dislipidemia, hipertensi, dan meningkatnya glukosa darah puasa. Yoghurt dan soyghurt kayu  manis  mengandung antioksidan  dan  serat  yang  dapat  memperbaiki  sensitivitas  insulin  dan  homeostasis  glukosa  darah serta mempercepat degradasi senyawa radikal bebas untuk mencegah kerusakan sel pada kondisi pra sindrom metabolik. Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh yoghurt dan soyghurt kayu manis terhadap kadar gula darah puas (GDP), insulin serum, dan kadar malondialdehyde (MDA) pada tikus pra sindrom metabolik.
Metode :  Penelitian  ini  adalah  penelitian  eksperimental  dengan  rancangan  pre  and  post  test  control  group  design.  Subjek merupakan 15 tikus Sprague Dawley jantan yang dibagi menjadi 5 tikus normal sebagai kontrol (K) dan 10 tikus pra sindrom metabolik  dengan  diet  tinggi  lemak  dan  fruktosa  untuk  kelompok  P1  (yoghurt)  dan  P2  (soyghurt)  masing-masing  5  tikus. Intervensi  yoghurt  dan  soyghurt  diberikan  sebanyak  3,4  ml/gBB  selama  28  hari.  Pengukuran  kadar  GDP  dilakukan dengan metode GOD-PAP, sedangkan insulin serum dan kadar MDA dengan metode ELISA. Uji beda sebelum dan setelah perlakuan menggunakan  Paired t-test atau  Wilcoxon. Uji perbedaan antar kelompok menggunakan uji One-Way ANOVA atau  Kruskal Wallis.
Hasil :  Tidak  terdapat  perbedaan  kadar  GDP  dan  kadar  MDA  antar  kelompok  setelah  intervensi  (p>0,05).  Persentase penurunan kadar GDP tertinggi pada kelompok P2(-11,59%), kemudian P1 (-4,06%). Penurunan kadar MDA pada kelompok P1 = 19,17%, dan P2 =15,44% lebih rendah dibanding K = 24,43%. Selain itu setelah intervensi, Kadar insulin kelompok P2 (0,46 ng/ml) lebih tinggi secara signifikan dibanding P1(0,318 ng/ml), tetapi keduanya tidak berbeda dengan K (0,384 ng/ml). Simpulan : Tidak terdapat pengaruh yang signifikan pada pemberian yoghurt dan soyghurt kayu manis terhadap kadar GDP, insulin serum, dan kadar MDA.
Kata Kunci : yoghurt; kayu manis; GDP; insulin serum; MDA plasma

## PENDAHULUAN
Sindrom  metabolik  mempunyai  ciri  utama  yaitu
memiliki tiga atau lebih dari faktor risiko metabolik yaitu obesitas, resistensi insulin, dislipidemia, dan hipertensi. Peningkatan  pravalensi  sindrom  metabolik  diawali
Departemen Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro. Jl. Prof. Soedharto, SH, Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia * Korespondensi : E-mail: ninik.rustanti@gmail.com, Telp/HP. (024) 76402881
Jurnal Gizi Indonesia (The Indonesian Journal of Nutrition) Vol. 8, No. 1, Desember 2019 (60-68) Submitted: 17 Mei 2019, Accepted: 14 Januari 2020 Tersedia Online di https://ejournal.undip.ac.id/index.php/jgi/

## Jurnal Gizi Indonesia
dengan  banyaknya  jumlah  individu  yang  memiliki  dua faktor  risiko  dari  sindrom  metabolik  yang  disebut  pra sindrom  metabolik.  Kondisi  hiperkolesterolemia,  kadar LDL  tinggi,  dan  hiperglikemia  yang  terjadi  pada penderita  pra  sindrom  metabolik  mengindikasikan adanya akumulasi radikal bebas dalam tubuh. (1)
Sindrom  metabolik  seringkali  diawali  dengan obesitas dan resistensi insulin. Asam lemak bebas yang berlebihan pada obesitas menyebabkan resistensi insulin. Resistensi  insulin  adalah  berkurangnya  sensitivitas insulin  di  dalam  otot,  jaringan  adiposa,  dan  sel  hati sehingga  menurunnya  kemampuan  insulin  untuk meningkatkan  penyerapan  glukosa  serta  menghambat glukoneogenesis dan lipolisis. Kondisi tersebut menyebabkan  terjadinya  peningkatan  kadar  insulin (hiperinsulinemia)  sebagai  kompensasi  tubuh  untuk mempertahankan glukosa darah tetap normal. (1,2) Resistensi  insulin  juga  akan  menyebabkan terjadinya  stress  oksidatif. (3) Hal  ini  terjadi  karena meningkatnya Reactive Oxygen  Species (ROS)  yang berdampak  pada  terganggunya  keseimbangan  reaksi reduksi oksidasi (redoks) sehingga antioksidan di dalam tubuh  menurun. (4) Hasil  penelitian  dan  uji  klinis membuktikan  bahwa  ROS  meningkat  pada  DM  tipe  1 maupun  tipe  2. (5) Stress  oksidatif  di  dalam  tubuh  perlu diatasi dengan antioksidan yang berasal dari dalam tubuh (endogen)  maupun  dari  luar  tubuh  (eksogen)  yaitu asupan. (6,7)
Pangan  fungsional  tinggi  antioksidan  mulai dikembangkan  untuk  mengatasi  masalah  sindrom metabolik, yang berfungsi menetralkan dan mempercepat  degradasi  senyawa  radikal  bebas  untuk mencegah  kerusakan  komponen  makromolekul  sel. Salah  satu  sumber  bahan  pangan  tinggi  antioksidan adalah  kayu  manis (Cinnamomum  burmanii) .  Kayu manis  mengandung  beberapa  flavonoid  utama  yang merupakan  antioksidan  yaitu cinnamic  aldehyde , cinnamyl  acetat dan eucalyptol . (8) Kayu  manis  juga mempunyai kandungan senyawa kimia lain berupa fenol, terpenoid,  saponin,  polifenol,  sinamaldehid,  flavonoid yang  merupakan  sumber  antioksidan. (9,10). Penelitian menunjukkan  bahwa  sinamaldehid  dapat  menurunkan kadar glukosa pada tikus diabetes dan senyawa polifenol dapat mencegah resistensi insulin. (11)
Selain kayu manis, yoghurt juga dapat menurunkan  ROS  dan  memperbaiki  DM.  Yoghurt merupakan  produk  pangan  yang  berasal  dari  susu  sapi yang  difermentasi  menggunakan  bakteri Lactobacillus bulgaricus dan Streptococcus thermophilus . Bakteri ini mampu  memfermentasi  laktosa  menjadi  asam  laktat yang  berpengaruh  positif terhadap  DM  tipe 2. (12) serta mempunyai  efek  antioksidan  yang  dapat  menurunkan akumulasi ROS pada penderita DM tipe. (13,14)
Penambahan  inulin  pada  pembuatan  yoghurt memberikan efek prebiotik. Berdasarkan hasil penelitian, inulin dengan nilai 1,5% memiliki efek yang positif pada
probiotik. (15) Selain  bahan  antioksidan  juga  diperlukan bahan yang mengandung tinggi serat dalam yoghurt dan soyghurt seperti  karagenan.  Diet  tinggi  serat  dapat berpengaruh terhadap pengaturan berat badan, homeostasis glukosa, sensitivitas insulin dan menurunkan profil lipid dalam darah.
Inovasi  yoghurt  yang  kini  mulai  dikembangkan adalah soyghurt , yaitu yoghurt dengan bahan dasar susu kedelai. Soyghurt memiliki  keunggulan  dibandingkan yoghurt  susu  sapi  karena  memiliki  kemampuan antioksidan yang lebih tinggi untuk  mencegah oksidasi lemak.  Kandungan  antioksidan  pada  kedelai  adalah isoflavon.  Isoflavon  memiliki  bentuk  glikosida  seperti genistin, daidzin dan glisitin. Selain sebagai antioksidan, isoflavon  juga  berpotensi  sebagai  antiinflamasi,  dan mencegah  plak  ateroskelerosis. (10) Produk  fermentasi kedelai terdapat isoflavon bebas (aglikon) dalam jumlah yang  melimpah.  Aglikon  merupakan  antioksidan  yang dapat  melindungi  sel-sel  dari  oksidasi  atau  memotong rantai peroksida.
Selain  itu,  dilakukan  penambahan  karagenan untuk  pembentukan  tekstur  pada  yoghurt  maupun soyghurt. Karaganen biasa digunakan sebagai pembentuk gel, pengental dan bahan penstabil. Selain itu karagenan  mempunyai  sifat  anti  kolesterol,  anti immunomodulator, anti inflamasi pada usus (16) Malondialdehyde (MDA)  merupakan  salah  satu senyawa  yang  dapat  menggambarkan  aktivitas  radikal bebas di dalam sel sehingga dijadikan sebagai salah satu parameter terjadinya stres oksidatif. Penelitian mengenai pengaruh  pemberian  yoghurt  dan  s oyghurt terhadap kadar gula darah puasa (GDP) dan insulin serum belum pernah  dilakukan  sebelumnya.  Berdasarkan  uraian tersebut,  maka  perlu  dilakukan  penelitian  tentang pengaruh  yoghurt  dan soyghurt sinbiotik jelly  drink ekstrak  kayu  manis  ( Cinnamomum  burmanni )  terhadap kadar  GDP,  insulin  serum,  dan  kadar  MDA  pada  tikus Sprague Dawley pra sindrom metabolik.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  ini  menggunakan  jenis  penelitian eksperimental dengan pre-post test control group design. Penelitian  dilakukan  di  di  Laboratorium  Hewan  Coba Fakultas Kedokteran  Undip  dan  Laboratorium  Terpadu Undip.  Analisis  kadar  GDP,  trigliserida  (TG)  dan high density  lipoprotein (HDL)  dilakukan  di  Balai Laboratorium  Kesehatan  Semarang,  sedangkan  analisis hasil  berupa  kadar  insulin  serum  dilaksanakan  di Laboratorium Pusat Pangan dan Gizi Universitas Gajah Mada Yogyakarta.
Subjek yang digunakan pada penelitian ini adalah tikus Sprague dawley dengan kriteria inklusi yaitu tikus jantan dengan berat badan 100-210 gram, kondisi sehat dan  tidak  cacat,  umur  8-12  minggu,  bergerak  aktif, memiliki  2  kriteria  dari  sindrom  metabolik.  Kriteria
ekslusinya  yaitu  tikus  mati  saat  perlakuan,  mengalami perubahan  perilaku  (tidak  mau  makan,  minum,  dan lemas) dan penurunan berat badan hingga 10%.
Subjek diperoleh dari LPPT UNIT IV Universitas Gadjah  Mada  Yogyakarta.  Besar  sampel  minimal dihitung  menurut World  Health  Organization (WHO) yaitu  5  ekor  per  kelompok  perlakuan. (17) Sebanyak  15 tikus  yang  terdiri  dari  5  tikus  sehat  yang  menjadi kelompok  kontrol  (K)  dan  10  tikus  dengan  pemberian diet  tinggi  lemak  dan  fruktose  yang  nantinya  akan menjadi  pra  sindrom  metabolik  yang  akan  diintervensi dengan  menggunakan  yoghurt  (P1)  dan  soyghurt  (P2) masing-masing 5 tikus per kelompok. Pada penelitian ini terdapat  3  kelompok,  terdiri  dari:  1)  kelompok  kontrol (K),  tikus  normal  tanpa  perlakuan;  2)  kelompok perlakuan  1  (P1),  tikus  pra  sindrom  metabolik  yang diberi  intervensi  pemberian  yoghurt  sebanyak  3,4 ml/200gBB/hari;  3)  kelompok  perlakuan  2  (P2),  tikus pra sindrom metabolik yang diberi intervensi pemberian soyghurt sebanyak 3,4 ml/200gBB/hari.
Penelitian pendahuluan berupa pembuatan yoghurt dan soyghurt kayu manis. Penelitian pendahuluan dimulai dari pembuatan ekstrak kayu manis dengan  metode  ekstraksi  infundasi  yaitu  dengan perebusan  pada  suhu  90 o C  selama  15  menit menggunakan  pelarut  air.  Setelah  mendapatkan  filtrat cair,  maka  filtrat  di  masukkan  ke  dalam  alat  evaporasi untuk  mendapatkan  ekstrak  yang  kental.  Selanjutnya, pembuatan yoghurt dibuat dengan campuran susu yang ditambah  dengan  inulin  2%,  stevia  2% serta  gula  pasir 5%  yang  dihomogenisasi.  Campuran  dipasterurisasi dengan  suhu  70 o C  selama  30  detik.  Saat  suhu  turun mencapai 45 o C dilakukan penambahan starter sebanyak 10%  pada  susu  serta  kayu  manis  4%.  Kemudian campuran  tersebut  diinkubasi  selama  18-20  jam. Penambahan karagenan juga diperlukan setelah inkubasi yaitu  sebanyak  2%.  Sementara  untuk  pembuatan soyghurt,  dibuat  dengan  metode  illinois,  yaitu  kedelai dibersihkan terlebih dahulu kemudian kedelai direndam dalam  larutan  sodium  bikarbonat  (NaHCO 3 )  0,5%  di dalam  air  sebanyak  240  ml  selama  8  jam.  Kedelai ditiriskan  kemudian  dimasukkan  ke  grinder  untuk dihaluskan dan selanjutnya diambil sarinya. Sari kedelai kemudian  dipasteurisasi  menjadi  susu  dengan  langkah yang  sama  dalam  pembuatan  yoghurt  susu  sapi. Kandungan antioksidan dengan metode 1,1-diphenyl-2- picrylhydrazyl (DPPH)  pada  kayu  manis  18,45%, yoghurt  11%  dan soyghurt 6%.  Jumlah  BAL  (Bakteri Asam  Laktat)  berdasarkan  metode Total  Plate  Count (TPC)  pada  yoghurt  sebanyak  5,4x10 8 CFU/ml  dan soyghurt 3,8x10 7 CFU/ml.
Pada awal penelitian, tikus diaklimatisasi selama 7  hari.  Subjek  dipelihara  di  kandang  individual  dan diberi  pakan  standar  dan  air  minum ad  libitum .  Setiap 100 gram pakan standar AD-II mengandung air 12%, abu 7%, protein kasar 15%, lemak  kasar 3-7%, karbohidrat
51%,  serat  kasar  6%,  kalsium  0,9-11%,  phosphor  0,6- 0,9%,  antibiotika  serta coccidiostat .  Data  asupan  berat pakan  tikus  dicatat  setiap  hari  dan  penimbangan  berat badan  dilakukan  3  hari  sekali.  Pemberian  pakan  tinggi lemak berupa minyak babi 2 ml/200g BB tikus/hari dan kuning  telur  puyuh  1  ml/200g  BB  tikus/hari,  serta ditambah  pakan  tinggi  fruktosa  murni  sebanyak  1 ml/200g  BB/hari  yang  kemudian  dihomogenisasi  dan diberikan  melalui  sonde  selama  4  minggu  untuk mencapai  tikus  pra  sindrom  metabolik  pada  kelompok P1 dan P2. (18) Selanjutnya tikus dipuasakan 8-10 jam dan dilakukan  pengambilan  darah  tikus  sebanyak  2  ml melalui plexus retroorbitalis untuk memastikan kondisi pre  sindrom  metabolik  sekaligus  pemeriksaan  darah sebelum  diberikan  intervensi.  Kadar  glukosa  darah diukur  menggunakan metode  GOD-PAP, kadar trigliserida  menggunakan  metode glycerol  phospahate oxidase-phenol amino phenazone (GPOP-PAP), kolesterol  HDL  dan  kolesterol  total  menggunakan metode cholesterol  oxidase  –  phenol  aminophenazone (CHOD-PAP).  Tikus  pada  kelompok  perlakuan dianggap  meemiliki  Kriteria  pra  sindrom  metabolik dicapai jika memiliki 2 dari 3 kriteria berupa kadar HDL (<35  mg/dl),  GDP  (>110  mg/dl),  trigliserida  (>114 mg/dl). (19)
Intervensi yang diberikan pada kelompok P1 dan P2  berupa  pemberian  yoghurt  dan soyghurt .  Dosis pemberian yoghurt dan soyghurt didasarkan pada dosis penelitian sebelumnya, yaitu dosis efektif yoghurt dalam menurunkan  beberapa  kriteria  pada  pasien  sindrom metabolik  sebesar  125  ml/hari  selama  4  minggu. (20) Perhitungan dosis menggunakan perbandingan allometric  scalling dengan  membandingkan  dosis  pada manusia dan tikus, sehingga didapatkan dosis pemberian 3,4g/200gBB  tikus/hari  selama  4  minggu.  Tikus dipuasakan  8-10  jam  dan  darah  tikus  diambil  untuk diukur  kadar  GDP  dengan  metode  GOD-PAP,  insulin serum  dan  kadar  MDA  dengan  metode  ELISA  pada semua kelompok.
Data yang didapat kemudian diolah dan dianalisis secara statistik. Data tersebut diuji normalitasnya dengan uji Saphiro  wilks karena  jumlah  subjek  <30.  Jika distribusi  data  normal,  maka  untuk  mengetahui hubungan  perbedaan  sebelum  dan  setelah  perlakuan menggunakan  uji statistik dengan Paired T-test dan uji wilcoxon jika data tidak berdistribusi normal. Perbedaan pengaruh keempat kelompok dianalisis mnggunakan uji statistik  parametrik  ANOVA  dan  dilanjutkan  uji Post Hoc LSD  jika  data  berdistribusi  normal.  Apabila didapatkan distribusi data yang tidak normal, dilakukan uji  statistik  non  parametrik Kruskal-Wallis dan Mann- Whitney .  Seluruh  pelaksanaan  penelitian  ini  telah memperoleh  persetujuan  dari  Komite  Etik  Penelitian Kesehatan  (KEPK)  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro No.87/EC/H/FK-RSDK/XII/2017.

## HASIL
Kondisi  Tikus  Pra  Sindrom  Metabolik  Setelah Pemberian Pakan Tinggi Lemak dan Fruktosa
Pengkondisian tikus pra sindrom setelah pemberian  pakan  tinggi  lemak  dan  fruktosa  (Tabel  1) menunjukkan bahwa tikus mengalami hiperglikemia dan hipertrigliserida, dengan kadar rerata HDL yang normal.

## Berat Badan Tikus
Tabel  2  menunjukkan  peningkatan  berat  badan tikus secara sigfinikan pada semua kelompok kecuali P1 (p>0,05)  pada  masa  aklimatisasi,  pengkondisian  pra sindrom dan intervensi. Tidak terdapat perbedaan berat badan yang signifikan antar kelompok pada semua fase baik aklimatisasi, pengkondisian pra sindrom metabolik dan intervensi.

## Konsumsi Pakan Tikus
Pada  fase  aklimatisasi  konsumsi  pakan  standar setiap  kelompok  tidak  berbeda  nyata  (p>0,05).  Saat pengkondisian,  kelompok  K  memiliki  konsumsi  pakan
standar yang paling banyak secara signifikan dibandingkan  kelompok  lainnya.  Kelompok  P1  dan  P2 mengalami  penurunan  konsumsi  pakan  standar  yang signifikan.  Pada  fase  intervensi,  konsumsi  pakan kelompok  kontrol  lebih  banyak  secara  signifikan  jika dibandingkan kelompok perlakuan. Konsumsi kelompok K  cenderung  tetap  sejak  aklimatisasi  sampai  inervensi, sedangkan pada P2 terjadi peningkatan yang signifikan (Tabel 3).
Kadar  Gula  Darah  Puasa  (GDP)  Sebelum  dan Setelah Pemberian Intervensi Yoghurt dan Soyghurt Pada  Tabel  4  menunjukkan  perbedaan  yang signifikan pada kadar GDP sebelum intervensi (p<0,05), tetapi  tidak  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  kadar GDP  setelah  intervensi  pada  masing-masing  kelompok (p>0,05). Penurunan kadar GDP terdapat pada kelompok intervensi P1 (-4,061%) dan P2 (-11,59%) namun tidak signifikan, sedangkan kelompok K mengalami peningkatan (44,49%) secara signifikan.
Tabel 1. Kondisi Tikus Pra Sindrom Metabolik Kelompok Rerata ± SD Kadar GDP Kadar TG Kadar HDL K 83,34±16,86 b 78,00±18,53 44,00±6,25 P1 131,96±32,32 a * 115,20±49,44* 38,80±10,94 P2 143,88±38,13 a * 115,06±25,49* 36,80±9,26 p 0,024 1 ** 0,182 1 0,452 1
*memenuhi kriteria pra sindrom metabolik (hiperglikemia, hipertrigliserida), 1 Uji One way Anova, a,b ) Notasi yang berbeda menunjukkan perbedaan yang bermakna pada uji lanjut Post Hoc LSD, **signifikan (p<0,05)
Tabel 2. Berat Badan Tikus Kelompok Rerata ± SD (g) p1 p2 Aklimatisasi Pengkondisian Intervensi K 183,57±34,41 223,92±25,34 251,64±15,23 0,001 2 0,010 2 P1 163,06±36,24 208,84±19,30 260,86±61,45 0,068 2 0,070 2 P2 165,44±31,91 206,80±25,48 230,65±20,02 0,001 2 0,010 2 p 0,664 1 0,439 1 0,369 1
1 uji one way Anova, 2 uji paired t-test, p1 = p value pengkondisian, p2 = p value intervensi,
Tabel 3. Konsumsi Pakan Tikus
Kelompok Rerata ± SD (g) p1 p2 Aklimatisasi Pengkondisian Intervensi K 16,62±2,50 15,94±0,84 a 15,61±1,62 a 0,486 2 0,730 2 P1 15,31±2,38 11,59±0,86 b 12,10±0,70 b 0,035 2 0,111 2 P2 15,39±2,30 11,57±0,91 b 13,09±0,73 b 0,008 2 0,009 2 p 0,262 1 0,00 1 0,002 1
p1=p value pengkondisian, p2= p value intervensi, 1 uji one way Anova, 2 uji paired t-test ; a,b ) Notasi yang berbeda menunjukkan perbedaan yang bermakna pada uji lanjut Post Hoc LSD
Tabel 4.Kadar GDP Tikus Sebelum dan Setelah Intervensi Kelompok Rerata±SD (mg/ml) ∆Rerata±SD (mg/dL) % ∆ Rerata p value Sebelum Sesudah K 83,34±16,86 b 120,42±10,88 37,08±1,73 b 44,49 0,009 2** P1 131,96±34,32 a 126,6±8,73 -5,36±4,19 a -4,061 0,789 2 P2 143,88±38,13 a 127,2±16,27 -16,68±4,18 a -11,59 0,423 2 p 0,023 1** 0,638 1 0,039 1 1 Uji One Way Anova, 2 Uji Paired t-test, a,b ) notasi berbeda menunjukkan perbedaan yang bermakna pada uji lanjut LSD, ** signifikan (p<0,05)
Kadar  Insulin  Serum  Setelah  Pemberian  Intervensi Yoghurt dan Soyghurt
Kadar  insulin  setelah  intervensi  menunjukkan adanya perbedaan yang nyata antar kelompok  (p<0,05) pada Tabel 5. Kadar insulin kelompok P2 (0,46 ng/ml) lebih tinggi secara signifikan dibanding P1(0,318 ng/ml), tetapi keduanya tidak berbeda dengan K (0,384 ng/ml).

## Kadar MDA Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Tabel 6 menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan  antara  kadar  MDA  sebelum  dan  sesudah intervensi pada masing-masing kelompok (p>0,05). Jika
dibandingkan pada kelompok yang diberikan perlakuan, penurunan  kadar  MDA  P1  (19,17%)  lebih  besar dibandingkan P2 (15,44%).
Tabel 5. Kadar Insulin Setelah Intervensi Kelompok Rerata±SD (ng/ml) p K 0,384±0,042 ab 0,035 1 P1 0,318±0,63 b P2 0,460±0,66 a 1 Uji One  Way Anova, a,b )  notasi  berbeda  menunjukkan  perbedaan  yang bermakna pada uji lanjut LSD, ** signifikan (p<0,05)
Tabel 6. Kadar MDA Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Kelompok N Rerata±SD (µg/ml) Penurunan % Penurunan p Sebelum Sesudah K 4 69,46+16,85 52,49+16,26 17,0 24,43 0,194 2 P1 5 56,42+19,27 45,82+10,93 10,6 19,17 0,464 2 P2 5 57,00+4,9 48,20+23,23 8,8 15,44 0,465 3 p 0,241 1 0,833 1 0,540 1
1 Uji one way Anova, 2 Uji Paired t-test, 3 Uji Wilcoxon

## PEMBAHASAN
Pengkondisian  tikus  pra  sindrom  setelah pemberian pakan tinggi lemak (kuning telur puyuh dan minyak  babi)  serta  ditambah  fruktosa  menunjukkan bahwa  tikus  mengalami  2  dari  3  kriteria  sindrom metabolik  yaitu  hiperglikemia  (GDP>110  mg/dl)  dan hipertrigliserida  (TG>114  mg/dl),  dengan  kadar  rerata HDL  yang  normal  (HDL>35  mg/dl)  pada  kelompok yang diberikan pakan tinggi lemak dan tinggi fruktosa. Asupan kalori yang berasal dari lemak dan fruktosa akan menyebabkan  timbunan  lemak  yang  berlebih  pada jaringan  adiposa.  Asupan  lemak  yang  berlebihan  dari makanan  akan  menyebabkan  peningkatan  aktivitas lipogenesis dan peningkatan produksi asam lemak bebas sehingga  terjadi  mobilisasi  asam  lemak  bebas  dari jaringan  lemak  menuju  ke  hati  dan  berikatan  dengan gliserol membentuk trigliserida. Pembentukan trigliserida yang berlebihan dapat menurunkan sensitivitas  insulin  dan  resistensi  insulin  hepatik  atau intoleransi  glukosa.  Penurunan  sensivitas  insulin menggangu  penggunaan  dan  penyimpanan  karbohidrat sehingga  akan  meningkatkan  kadar  gula  darah  dan merangsang peningkatan sekresi insulin. Pemberian diet tinggi  lemak  juga  dapat  menyebabkan  kadar  LDL  dan kolesterol  di  sirkulasi  meningkat  sehingga  memicu pengeluaran HDL dari hati untuk mengangkut kolesterol di  sirkulasi  ( reverse  cholesterol  transport ).  HDL  ini diesterifikasi  menjadi  ester  kolesterol  yang  dapat langsung dibawa ke hati untuk langsung diekskresi atau ditukar  dengan  trigliserida  dari  VLDL  dan  kilomikron. Ketika  ester  kolesterol  berlebih,  HDL  yang  kaya  akan trigliserida  (HDL  densitas  rendah)  dipecah  oleh  lipase hepatik  sehingga  menurunkan  kadar  HDL  yang bersirkulasi. (18,21,22)
Diet  tinggi  fruktosa  menyebabkan  stimulasi lipogenesis secara cepat dan akumulasi trigliserida yang berpengaruh  terhadap  tingginya  produksi  ROS.  Hal tersebut  disebabkan  karena  jalur  glikolisis  yang  pada akhirnya memproduksi glukosa, glikogen, laktat, piruvat dan glycerol dan acyl-glicerol . Berlebihnya asam lemak bebas  atau Free  Fatty  Acids (FFAs)  memicu  tingginya oksidasi FFA dan asetil ko-enzim A (CoA) pada siklus TCA  yang  menghasilkan  donor  elektron  NADH  dan FADH 2 sebagai hasil dari oksidasi glukosa. Hal tersebut memicu  aktifnya  NADPH  oxidase  yang  menyebabkan berlebihnya produksi ROS, sehingga dapat meningkatkan kadar MDA. (23)
Hasil penelitian menunjukkan terdapat peningkatan berat badan secara signifikan untuk semua kelompok  pada  masa  aklimatisasi,  pengkondisian  pra sindrom metabolik dan intervensi kecuali kelompok P1 yang  mengalami  peningkatan  namun  tidak  signifikan. Tidak  terdapat  perbedaan  berat  badan  signifikan  antar kelompok  pada semua fase baik aklimatisasi, pengkondisian pra sindrom dan intervensi. Peningkatan berat  badan  disebabkan  konsumsi  pakan  sebelum intervensi  dan  variasi  perlakuan  yang  berpengaruh terhadap  besarnya  asupan  energi  yang  kemudian  akan diubah  sebagai  lemak  dan  berimplikasi  terhadap penambahan  berat  badan  hewan  coba. (24) Peningkatan berat  badan  yang  tidak  signifikan  pada  P1  berkaitan dengan  berat  badan  awal,  jumlah  rerata  pakan  yang dikonsumsi dan intervensi yang diberikan.
Asupan pakan standar setiap kelompok pada fase aklimatisasi  tidak  berbeda  nyata.  Saat  pengkondisian terdapat  perbedaan  yang  signifikan  antar  kelompok, kelompok K memiliki asupan pakan standar yang paling tinggi  dibandingkan  kelompok  lainnya.  Kelompok  P1 dan  P2  mengalami  penurunan  yang  signifikan.  Hal  ini
disebabkan  karena  kelompok  P1  dan  P2  diberi  sonde pakan  tinggi  lemak  dan  fruktosa  sedangkan  kapasitas lambung tikus terbatas yaitu 3,4 ml. (25)
Pada  fase  intervensi,  terdapat  perbedaan  yang signifikan  asupan  pakan  standar  antar  kelompok. Kelompok kontrol memiliki asupan pakan standar yang lebih  tinggi  dibandingkan  kelompok  perlakuan. Kelompok  K  asupannya  cenderung  tetap  sejak aklimatisasi. Kelompok perlakuan P1 terjadi peningkatan  namun  tidak  signifikan  dan  P2  terjadi peningkatan yang signifikan. Hal ini disebabkan karena pemberian  yoghurt  pada  P1  dan soyghurt pada  P2 , sehingga  kapasitas  lambung  tikus  berkurang  untuk mengkonsumsi pakan standar. Peningkatan asupan pada fase  intervensi  dibandingkan  fase  pengkondisian  pada kelompok P1 dan P2 disebabkan efek diet tinggi lemak pada fase pengkondisian yang menyebabkan penurunan kadar  hormon  leptin,  sehingga  nafsu  makan  meningkat pada  fase  intervensi. (26) Pada  kelompok  P1  dan  P2 asupan  pakan  standarnya  lebih  rendah  dibanding  pada masa  aklimatisasi  karena  masih  dalam  tahap  adaptasi, sedangkan pada masa intervensi asupan pakan standar P1 dan P2 lebih rendah dibandingkan kelompok lain karena kapasitas  lambung  terbatas  disebabkan  pemberian yoghurt untuk P1 dan soyghurt untuk P2.
Penurunan GDP pada kelompok perlakuan tidak signifikan  dimungkinkan  karena  kurang  lamanya  masa intervensi  sehingga  yogurt  dan  soygurt  belum  mampu menurunkan  GDP  secara  signifikan.  Buktinya  pada perlakuan P1 dan P2 terjadi penurunan GDP walaupun tidak signifikan. Penurunan kadar GDP tertinggi terdapat pada kelompok P2 (-11,59%) dengan perlakuan soyghurt dibandingkan  kelompok  P1.  Hal  ini  disebabkan  karena soyghurt mengandung isoflavon yang tinggi berasal dari kedelai.  Isoflavon  merupakan  fitoestrogen  di  dalam kedelai  yang  dapat  berperan  sebagai  estrogen  yang berikatan dengan reseptor estrogen di sel β pankreas dan menyebabkan  pelepasan  insulin.  Isoflavon  berupa genistein dan daidzein menghambat absorbsi glukosa ke dalam  lumen  usus  halus  sehingga  menurunkan hiperglikemia .
Kandungan  polisakarida  pada  kedelai  mampu menekan  kadar  glukosa  dan  trigliserida  postpandrial, serta  menurunkan  rasio  insulin-glukosa  postpandrial akibat kandungan protein arginin dan glisin yang terlibat dalam  sekresi  insulin  dan  glukagon  dari  pankreas. Polisakarida pada kedelai mampu mengendalikan kadar gula  darah  yang  berlebihan  dalam  tubuh.  Kandungan Polyunsaturated Fatty Acids (PUFAs) yang cukup tinggi terutama alfa  linolenic  acid (n-3)  dapat  menurunkan resistensi  insulin  dan  gangguan  toleransi  glukosa  pada DM  tipe  2. Alfa  lenolenic  acid (n-3)  merupakan  ligan untuk peroxisome  proliferator  activated  receptor (PPAR),  yang  meregulasi  ekspresi  gen  yang  terlibat dalam  homeostasis  glukosa  dengan  meningkatkan
ekspresi  gen  yang  mengkode Glucose  Transporter -4 (GLUT4). (27)
Peningkatan  kadar  GDP  pada  kelompok  K (44,49%) yang signifikan dibandingkan kelompok lain, disebabkan karena beberapa faktor, diantaranya asupan pakan  standar  kelompok  K  lebih  banyak  dibandingkan kelompok  lainnya.  Pakan  standar  AD-II  mengandung karbohidrat yang cukup tinggi yaitu 51%, dan serat yang rendah yaitu 6% setiap 100 gramnya. Jumlah karbohidrat yang  dikonsumsi  dari  makanan  mempengaruhi  kadar glukosa  darah  dan  sekresi  insulin.  Karbohidrat  akan dipecah  dan  diserap  dalam  bentuk  monosakarida, terutama  glukosa.  Penyerapan  glukosa  menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah dan sekresi insulin. Hal ini  juga  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  yang melihat  hubungan  konsumsi  karbohidrat  dan  serat terhadap kadar glukosa darah. (28)
Kadar insulin post-test pada penelitian ini, tidak memiliki  perbedaan  yang  bermakna  antar  kelompok. Pada  penelitian  ini  kadar  insulin  masing-masing kelompok  normal  yaitu  antara  0,3-1,4  ng/ml.  Hormon insulin  berkaitan  dengan  kadar  HDL  di  dalam  tubuh karena  HDL  yang  tinggi  akan  menstimulasi  sekresi insulin  serta  menghambat  apoptosis  sel-β  pankreas. Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  kadar  HDL  pada masing-masing  kelompok  dalam  rentang  normal (HDL>35  sehingga  sel-β  pankreas  masih  berfungsi dengan baik dalam memproduksi hormon insulin. (29)
Kelompok  P1  dengan  pemberian  yoghurt  yang mengandung  protein  susu  seperti  whey  memiliki insulintropik dengan kadar indeks glikemik yang rendah, sedangkan  pada  kelompok  P2  dengan  pemberian soyghurt , memiliki kandungan protein dan asam amino esensial berupa arginin dan glisin yang mampu menjaga keseimbangan  hormon  insulin  dan  menurunkan  insulin darah  yang  diikuti  penurunan  sintesis  kolesterol. (27,30) Pemberian kayu manis pada kelompok perlakuan P1 dan P2  memiliki  kandungan  antioksidan  seperti  polifenol dapat mempengaruhi fungsi glukosa dan insulin di dalam tubuh dengan cara meningkatkan protein reseptor insulin pada sel, sehingga meningkatkan sensitivitas insulin dan menurunkan  kadar  glukosa  darah  mendekati  normal. (31,32) Yoghurt dan soyghurt yang memiliki serat pangan dan kaya antioksidan memberikan pengaruh pada insulin dengan  menurunkan  resistensinya  yaitu  menangkap radikal  bebas  dan  mengurangi  peradangan  sehingga ekspresi  GLUT-4  meningkat  yang  pada  akhirnya menurunkan kadar glukosa darah.
Kadar  MDA  plasma  tikus  sebelum  dan  setelah intervensi  tidak  terdapat  perbedaan  yang  signifikan. Berdasarkan  uji  antar  kelompok,  juga  tidak  terdapat perbedaan yang signifikan pada kadar MDA, meskipun terdapat  penurunan.  Tidak  signifikannya  perbedaan kadar  MDA  antar  kelompok  kemungkinan  disebabkan karena  berat  badan  yang  juga  tidak  berbeda  signifikan. Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  rerata  kadar  MDA
setelah perlakuan pada kelompok P1 dan P2 lebih rendah dari pada K. Pada fase pengkondisian, kadar MDA pada kelompok K cenderung tinggi. Hal ini disebabkan karena kemungkinan adanya peradangan pada saat pengambilan darah  awal  sehingga  meningkatkan  radikal  bebas.  Saat fase  intervensi  kondisi  tikus  tersebut  mulai  membaik sehingga  dapat  mengembalikan  pertahanan  tubuhnya dan  masih  memiliki  pertahanan  antioksidan  endogen yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok tikus pra  sindrom  metabolik.  Selain  itu,  pemberian  pakan standar juga berperan dalam penurunan kadar trigliserida sehingga berpengaruh terhadap penurunan kadar MDA.
Kelompok perlakuan terjadi penurunan tertinggi pada  kelompok  P1  yaitu  sebesar  19,17%,  dan  pada kelompok P2 sebesar 15,44%. Adanya penurunan pada kadar  MDA  dengan  yoghurt  dan soyghurt kayu  manis tidak memberikan pengaruh yang signifikan. Kemungkinan  yang  terjadi  adalah  karena  tidak optimalnya antioksidan dari susu, baik susu sapi maupun kedelai.  Hal  ini  berkaitan  dengan  proses  glikasi  antara gugus  karbon  gula  reduksi  dengan  gugus  asam  amino bebas pada protein susu dalam reaksi maillard sehingga dapat  membentuk  berat  molekul  protein  yang  lebih besar. (33) Selain  itu,  juga  sejalan  dengan  penelitian  lain yang  mengungkapkan  bahwa  pemberian  ekstrak  kayu manis  dengan  etanol  belum  mampu  menurunkan  kadar MDA jaringan ginjal pada tikus wistar hiperglikemi. (34)
Penyebab lebih tingginya perubahan penurunan pada yoghurt dibandingkan dengan soyghurt antara lain karena kandungan protein susu sapi, terutama kasein dan whey  yang  mengandung  asam  amino  esensial  serta sumber peptida bioaktif yang sangat vital. (35) Kandungan protein susu sapi lebih tinggi dibandingkan dengan susu kedelai. Selain kasein dan whey pada protein susu, juga terdapat kandungan antioksidan dan bakteri asam laktat. Protein  whey  pada  susu  merupakan  18-20%  dari  total protein  dalam  susu,  terdiri  dari  α-  Lactalbumin  (α-La) 20%,  β-Lactoglobulin  (β-Lg)  50%,  bovine  serum albumin  (BSA)  10%,  imunoglobulin  (Ig)  10%  dan lactoferrin (Lf) 2%. (36)
Komponen  whey  terlibat  dalam  peningkatan sistem  imun,  antioksidan,  anti  hipertensi,  anti  tumor, hipolipidemik, anti viral, anti bakteri dan agen pengkelat. Mekanisme  utama  protein  whey  adalah  mengkonversi asam  amino  intraseluler  sistein  menjadi  glutation, glutation  berperan  sebagai  antioksidan  intraseluler. Selain whey protein, kasein juga merupakan antioksidan yang ada dalam susu. Fraksi kasein utama (α, β and κ) memiliki kandungan fosfat yang berbeda dengan kasein pada  susu  lain.  Fosfat  ini  dapat  memberikan  efek antioksidan  pada  molekul  kasein.  Kasein  juga  mampu menghambat peroksidasi Fe oleh asam arakidonat. (37)
Protein  pada  susu  sapi  merupakan  sumber peptida  bioaktif.  Fermentasi  susu  dengan  bakteri  asam laktat  meningkatkan  peptida  bioaktif  dan  asam  amino bebas  dengan  beberapa  aktivitas  biologis  seperti
penghambatan  ACE,  aktivitas  imun,  dan  antioksidan. Antioksidan dalam susu memiliki kontribusi besar dalam menghambat radikal bebas. BAL yang digunakan dalam pembuatan  yoghurt  mampu  menghidrolisis  kasein menjadi molekul protein yang lebih kecil (peptida) dan dapat mengaktifkan fungsi protein. (38,39)
Pada  penelitian  ini, soyghurt kayu  manis memberikan  efek  penurunan  MDA  yang  lebih  rendah dibandingkan  dengan  yoghurt  kayu  manis.  Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa kandungan protein pada susu  kedelai  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  susu sapi.  Hal  tersebut  berpengaruh  terhadap  asam  amino yang  dihasilkan  dari  susu.  Kedelai  juga  mengandung antitripsin  dan  hemaglutinin/lectin  yang  berpengaruh terhadap  kurangnya  tingkat  penyerapan  protein.  Suatu penelitian  menunjukkan  bahwa  lectin  dapat  bergabung dengan  reseptor  spesifik  ( polyose )  pada  permukaan  sel epitel pada dinding usus halus, menghancurkan struktur mukosa  pertahanan  ( brush  border )  usus  halus  dan mengganggu  fungsi  enzim  yang  ada  pada  mukosa pertahanan sehingga menurunan keefektifan penyerapan protein. (30) Selain itu, aktivitas antioksidan pada soyghurt diketahui  lebih  rendah  dibandingkan  yoghurt  pada  uji pendahuluan  dengan  metode  DPPH  yaitu  6%  pada soyghurt  dan  11%  yoghurt,  sehingga  berpengaruh terhadap  lebih  rendahnya  penurunan  MDA  pada kelompok soyghurt dari pada yoghurt.
Selain itu, walaupun kayu manis (Cinnamomum burmanii) juga  sebagai  salah  satu  sumber  antioksidan tetapi  dapat  menurun  karena  proses  pengolahan. Penelitian  terdahulu  menyebutkan  bahwa  antioksidan yang  menurun  terjadi  selama  pengolahan  dan  lamanya waktu perebusan. (8) Namun, pada uji bahan baku, kayu manis  ternyata  hanya  memiliki  kandungan  antioksidan sebesar 18,54%.

## SIMPULAN
Pemberian  yoghurt  dan soyghurt herbal  kayu  manis dengan  dosis  3,4g/200gBB  selama  4  minggu  tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap kadar GDP, insulin serum dan MDA pada tikus Sprague Dawley pra sindrom (p> 0,05).

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terimakasih  kepada  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro yang telah mendanai  penelitian ini melalui hibah Riset Penelitian dan Pengembangan (RPP).

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Kaur  J.  A  Comprehensive  Review  on  Metabolic Syndrome. Cardiol Res Pract. 2014;2014(943162).
2.   Farooq  W,  Farwa  U,  Khan  FR.  The  metabolic syndrome  and  inflammation  role  of  insulin
resistance  and  increased  adiposity.  Oman  Med  J. 2015;30(2):100–3.
3.   Kim  J  TK,  Yokoyama  N,  Zempo  H,  Kuno  S. Association  Physical  Activity  and  Metabolic Syndrom  in  middle-aged  Japanese :  a  cross sectional study. BMC Public Health.
2011;11(624):1–8.
4.   Eckel R, Khan S, Ferrannini E, Goldfine G, Nathan
D, Schwartz M. Obesity and Type 2 Diabtes : What
Can  Be  Unified  and  What  Needs  to  be
Individualized. Am Diabetes Assoc. 2011;34(6):1424–30.
5.   Afrianti  R,  Mukhtar  MH,  Baksir  A.  Uji  Aktivitas Antidiabetes  Tipe  II Ekstrak  Etanol  Sisa Penyulingan  Kulit  Batang  Kayu  Manis  dengan Induksi Lemak terhadap Mencit Putih Jantan. Sci - J Farm dan Kesehat. 2015;4(2):51–4.
6.   Rajendiran  D,  Packirisamy  S,  Gunasekaran  K.  A review on role of antioxidants in diabetes. Asian J Pharm Clin Res. 2018;11(2):48–53.
7.   Asmat U, Abad K, Ismail K. Diabetes mellitus and oxidative stress—A concise review. Saudi Pharm J [Internet].  2016;24(5):547–53.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsps.2015.03.013
8.   Anderson  RA,  Benaraba  R,  Ziegenfuss  TN, Hininger I, Roussel A-M. Antioxidant Effects of a Cinnamon Extract in People with Impaired Fasting Glucose That Are Overweight or Obese. J Am Coll Nutr. 2009;28(1):16–21.
9.   Qin  B,  Panickar  KS,  Anderson  RA.  Cinnamon: Potential role in the prevention of insulin resistance, metabolic syndrome, and type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(3):685–93.
10.   Adams MR, Golden DL, Williams JK, Franke AA, Register  TC,  Kaplan  JR.  Soy  Protein  Containing Isoflavones  Reduces  the  Size  of  Atherosclerotic Plaques  without  Affecting  Coronary  Artery Reactivity  in  Adult  Male  Monkeys.  J  Nutr. 2018;135(12):2852–6.
11.   Zhu AR, Liu H, Liu C, Wang L. Cinnamaldehyde in diabetes : A  review  of  pharmacology  ,
pharmacokinetics  and  safety.  Pharmacol  Res [Internet].
2017;
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2017.05.019
12.   Kim  J.  Dairy  food  consumption  is  inversely associated with the risk of the metabolic syndrome in Korean adults. J Hum Nutr Diet. 2013;26(SUPPL.1):171–9.
13.   Ejtahed HS, Sc M, D JMP, D AHP, D MNM, Ph D, et  al.  Probiotic  yogurt  improves  antioxidant  status in type 2 diabetic patients. 2012;28:539–43.
14.   Barengolts  E,  Smith  ED,  Reutrakul  S,  Tonucci  L, Anothaisintawee T. The Effect of Probiotic Yogurt on  Glycemic  Control  in  Type  2  Diabetes  or Obesity :  A  Meta-Analysis  of  Nine  Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2019;11(671):1–18.
15.   Shaghaghi M, Pourahmad R, Adeli HRM. Synbiotic yogurt  production  by  using  prebiotic  compounds and probiotic lactobacilli. Int Res J Appl Basic Sci. 2013;5(7):839–46.
16.   Necas J, Bartosikova L. Carrageenan: A review. Vet Med (Praha). 2013;58(4):187–205.
17.   General  Guidelines  for  Metodologies  on  Research and  Evaluation  of  Traditional  Medicine.  Geneva : WHO:  World  Health  Organization  (WHO);  2001. 1–71 p.
18.   Wong SK, Chin K-Y, Suhaimi2 FH, Fairus A, Ima- Nirwana S. Animal models of metabolic syndrome: a review. Nutr Metab. 2016;13(65):1–12.
19.   Wahyudi  T,  Widyastuti  SK,  Suarsana  IN.  Profil Lipoprotein Plasma Tikus dalam Kondisi Hiperglikemia. Indones Med Veterinus.
2015;4(2):116–21.
20.   Kaminskas  A,  Abaravičius  JA,  Liutkevičius  A, Jablonskienė  V,  Valiūnienė  J.  Quality  of  Yoghurt Enriched  by  Inulin  and  Its  Influence  on  Human Metabolic  Syndrome.  Vet  Ir  Zootech  (Vet  Med Zoot). 2013;
21.   Dissard  R,  Klein  J,  Caubet  C,  Breuil  B,  Siwy  J, Hoffman J, et al. Long Term Metabolic Syndrome Induced by a High Fat High Fructose Diet Leads to Minimal  Renal  Injury  in  C57BL  /  6  Mice. 2013;8(10):1–14.
22.   Ye J. MEchanisms of Insulin Resistance in Obesity. Front Med. 2014;7(1):14–24.
23.   Yepes-Calderón M, Sotomayor C, Gomes-Neto A, Gans  R,  Berger  S,  Rimbach  G,  et  al.  Plasma Malondialdehyde and Risk of New-Onset Diabetes after Transplantation in Renal Transplant Recipients:  A  Prospective  Cohort  Study.  J  Clin Med. 2019;8(4):453.
24.   Soesanto  E,  Ariyadi  T.  Pengaruh  Pemberian Ekstrak  Rebung  Bambu  Apus  Terhadap  Proporsi Kenaikan  Berat  Badan  Tikus  Putih  (Rattus norvegicus  strain  wistar)  Jantan.  In:  Prosiding Seminar  Nasional&  Internasional.  Semarang: Lembaga  Penelitian  dan  Pengabdian  Kepada Masyarakat Universitas Muhammadiyah Semarang; 2014. p. 1–6.
25.   Hatton  GB,  Yadav  V,  Basit  AW,  Merchant  HA.
Animal Farm: Considerations in Animal Gastrointestinal Physiology and Relevance to Drug Delivery  in  Humans.  J  Pharm  Sci  [Internet]. 2015;104(9):2747–76. Available
from: http://dx.doi.org/10.1002/jps.24365
26.   Izadi V, Saraf-bank S, Azadbakht L. Dietary intakes and  leptin  concentrations  Abstract  Review  Article Introduction Leptin , a 16 kDa protein , is a peptide contained  146  amino-acids  that  are  discovered  in 1994 . Leptin is mostly secreted from adipose tissue , and it has a critical role on r. ARYA Atheroscler. 2014;10(5):266–72.
27.   Liu Z, Chen Y, Ho SC, Ho YP, Woo J. Effects of soy protein and isoflavones on glycemic control and insulin  sensitivity :  a  6-mo  double-blind  , randomized , placebo-controlled trial in postmenopausal  Chinese  women  with  prediabetes or untreated. Am J Clin Nutr. 2010;91:1394–401. 28.   Jung  C,  Choi  KM.  Impact  of  High-Carbohydrate
Diet on Metabolic Parameters in Patients with Type 2 Diabetes. Nutrients. 2017;9(322):1–21.
29.   Zheng  T,  Gao  Y,  Tian  H.  Relationship  between blood  lipid  profiles  and  pancreatic  islet  β  cell function  in  Chinese  men  and  women  with  normal glucose  tolerance:  A  cross-sectional  study.  BMC Public Health. 2012;12(634):1–9.
30.   Gu  C,  Pan  H,  Sun  Z,  Qin  G.  Effect  of  soybean variety  on  anti-nutritional  factors  content,  and growth  performance  and  nutrients  metabolism  in rat. Int J Mol Sci. 2010;11(3):1048–56.
31.   Sartorius  T,  Peter  A,  Schulz  N,  Drescher  A, Bergheim  I,  Weigert  C.  Cinnamon  Extract Improves  Insulin  Sensitivity  in  the  Brain  and Lowers  Liver  Fat  in  Mouse  Models  of  Obesity. PLoS One. 2014;9(3):1–12.
32.   Li  J-E,  Futawaka  K,  Yamamoto  H,  Kasahara  M, Tagami  T,  Liu  T-H,  et  al.  Cinnamaldehyde Contributes  to  Insulin  Sensitivity  by  Activating PPAR  ,  PPAR  ,  and  RXR.  Am  J  Chin  Med. 2015;43(5):1–14.
33.   Diftis,  Kiosseoglou.  Stability  against  heat-induced aggregation  of  emulsions  prepared  with  a  dry-
heated soy protein isolate-dextran mixture. J Food Hydrocoll. 2006;20(6):787–92.
34.   Muqsita  V,  Sakinah  EN,  Santosa  A.  Efek  Ekstrak Etanol  Kayu  Manis  (Cinnamomum  burmannii) terhadap  Kadar  MDA  Ginjal  pada  Tikus  Wistar Hiperglikemi. e-Jurnal Pustaka Kesehat. 2015;3(2):235–8.
35.   Cozma  A,  Andrei  S,  Miere  D,  Filip  L,  Loghin  F. Proteins  Profile  in  Milk  from  Three  Species  of Ruminants. Not Sci Biol. 2018;3(1):26.
36.   Jovanovic  S,  Barac  M,  Macej  O,  Vucic  T, Lacnjevac  C.  SDS-PAGE  analysis  of  soluble proteins  in  reconstituted  milk  exposed to  different heat treatments. Sensors. 2007;7(3):371–83.
37.   Corrochano  AR,  Buckin  V,  Kelly  PM,  Giblin  L.
Invited review : Whey proteins as antioxidants and promoters of cellular antioxidant pathways. J Dairy Sci  [Internet].  2018;101(6):4747–61.  Available from: http://dx.doi.org/10.3168/jds.2017-13618
38.   Park YW, Nam MS. Bioactive Peptides in Milk and Dairy  Products :  A  Review  Functionalities  of Bioactive  Peptides.  Korean  J  Food  Sci  An. 2015;35(6):831–40.
39.   Mohanty DP, Mohapatra S. Milk derived bioactive peptides  and  their  impact  on  human  health  –  A review. Saudi J Biol Sci [Internet]. 2016;23(5):577–
83. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.sjbs.2015.06.005