## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PP IAI–2 SKP
chalberd@yahoo.com

## Kejadian Mual Muntah Pasca-Laparatomi (PONV) setelah Pemberian Granisetron Dibandingkan setelah Pemberian Kombinasi Ondansetron - Deksametason

## Mulyo Hadi Sudjito, Mulyata, Titik Setyawati
Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Rumah Sakit Dr. Moewardi, Surakarta,
Indonesia

## ABSTRAK
Pendahuluan :  Mual  muntah  pasca-operasi  (PONV)  adalah  pengalaman  tidak  menyenangkan  yang  sering  dialami  pasien  setelah  menjalani operasi  dengan  anestesi  umum  seperti  laparatomi. Metode :  Penelitian  desain  eksperimental  tersamar  tunggal;  58  subjek  yang  menjalani laparatomi dengan anestesi umum dibagi menjadi 2 kelompok secara acak. Kelompok I diberi granisetron 1 mg, 30 sampai 60 menit sebelum operasi selesai, kelompok II diberi deksametason 8 mg sebelum induksi dan ondansetron 4 mg, 30 sampai 60 menit sebelum operasi selesai. Kejadian PONV semua pasien diamati selama 24 jam. Hasil : Pada kelompok I mampu dicegah 72,4% kejadian PONV, pada kelompok II mampu dicegah 79,3% kejadian PONV. Simpulan : Tidak ada perbedaan bermakna manfaat ondansetron 4 mg dan deksametason 8 mg dibanding granisetron 1 mg dalam mencegah mual muntah pasca-laparatomi.
Kata kunci : Deksametason, granisetron, laparatomi, ondansetron, PONV

## ABSTRACT
Introduction : Post operative nausea and vomiting (PONV) is usually experienced after laparatomy with general anesthesia. Methods : A single blind experimental design; 58 subject underwent laparatomy with general anesthesia were randomly divided into 2 groups. Group I received 1 mg granisetron, 30 to 60 minutes before the end of surgery, and group II received 8 mg dexamethasone before anesthesia induction and were given 4 mg ondansetron, 30 to 60 minutes before the end of surgery. All patients were observed for PONV until 24 hours post surgery. Result : In group I PONV could be prevented in 72,4% subject whereas in group II PONV could be prevented in 79,3% subject. Conclusion : No significant difference of efficacy between 4 mg ondansetron and 8 mg dexamethasone, compared to 1 mg granisetron in preventing post laparatomy PONV. Mulyo Hadi Sudjito, Mulyata, Titik Setyawati. Post-operative Nausea and Vomiting (PONV) after Administration of Granisetron Compared with after Administration of Ondansetron – Dexamethasone
Keywords : Dexamethasone, granicetron, laparatomy, ondancetron, PONV.

## PENDAHULUAN
Persiapan  pasien  dengan  baik  akan mempengaruhi  keberhasilan  anestesi  dan pembedahan,  baik  elektif  maupun  darurat. Pemilihan obat serta teknik anestesi dilakukan sebaik-baiknya.  sehingga  pasien  dapat  cepat pulih  sadar  tanpa  efek  samping,  khususnya mual muntah. Mual muntah dapat merupakan manifestasi  berbagai  kondisi  termasuk  efek samping  pengobatan,  gangguan  iskemik atau  infeksi,  kehamilan,  disfungsi  vestibuler, peningkatan  tekanan  intrakanial,  gangguan hepatobilier,  pasca-radiasi  atau  kemoterapi,
serta  gangguan  usus  berupa  obstruksi, dismotilitas atau infeksi. 1,2
Mual  dan  muntah  pasca-operasi  atau dikenal  dengan post operative nausea and vomiting (PONV)  merupakan  salah  satu keluhan  paling  sering  setelah  operasi. 3 Mual dan  muntah  dapat  menyulitkan  terutama pada  operasi  minor  atau  rawat  jalan. 4 PONV dapat  menimbulkan  berbagai  komplikasi, misalnya  berkeringat,  nyeri  perut,  lemah, dan  mengganggu  kenyamanan  pasien. Risiko  pembedahan  meliputi  terbukanya
kembali  luka  operasi,  perdarahan,  sampai terhambatnya  penyembuhan  luka.  Dari  segi anestesi  dapat  meningkatkan  risiko  aspirasi isi  lambung  ke  paru,  gangguan  cairan,  dan elektrolit. Hal ini dapat menimbulkan implikasi perpanjangan  masa  perawatan  dan  rawat inap serta peningkatan biaya perawatan. 3,4
Obat  antiemetik  yang  tersedia  saat  ini tidak  ada  yang  efektif  sepenuhnya  (100%) mencegah PONV. 5 Dosis tinggi menimbulkan banyak  efek  samping,  sehingga  dianjurkan pemberian  kombinasi. 5,6 Kombinasi  obat

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
dengan mekanisme dan tempat kerja berbeda digunakan  untuk  mencapai  efek  antiemetik yang maksimal serta saling menguatkan. 7,8
Granisetron  merupakan  antagonis  reseptor serotonin  lebih  selektif  dan  masa  kerja lebih  lama.  Dosis  efektif  untuk  mencegah PONV  adalah  10  µg/kgBB. 9 Pada  wanita yang  menjalani  pembedahan  payudara didapatkan dosis efektif adalah 20 µg/kgBB. 10 Namun,  harganya  yang  mahal  membatasi penggunaan  granisetron  dalam  aplikasi klinis. 11,12 Ondansetron  merupakan  antagonis selektif  reseptor 5-hidroksi-triptamin (5-HT 3 ), dosis  intravena  ondansetron  adalah  0,1  mg/ kgBB. 13 Granisetron  lebih  efektif  mengontrol PONV dibanding ondansetron dalam operasi laparaskopi  ginekologi;  hanya  7%  pasien mengalami  PONV  dalam  6  jam  pertama pasca-operasi dibanding 20% pada kelompok ondansetron. 14
Kombinasi ondansetron 8 mg dan deksametason 8 mg efektif mengontrol PONV pasca-kemoterapi  cisplatin  dibandingkan ondansetron 8 mg saja dengan efek samping minimal. 15 Deksametason merupakan golongan  glukokortikoid  yang  digunakan sebagai  tambahan  antiemetik  karena  dapat mengontrol  PONV  melalui  inhibisi  sintesis prostaglandin,  menurunkan  5HT 3 di  sistem saraf  pusat,  dan  aktivitas  anti-inflamasi  pada daerah  operasi. 16 Pemberian  deksametason dosis  8-10  mg  sebelum  operasi  jauh  lebih efektif dibanding pemberian setelah operasi. 16 Mengingat  efektivitas,  keamanan,  dan  biaya yang  relatif  murah  maka  deksametason direkomendasikan  sebagai  obat  pilihan pertama  untuk  dikombinasikan  dengan
antiemetik lain. 17,18

## METODE
Penelitian  dilakukan  setelah  memperoleh izin  komisi  etik  rumah  sakit,  dilaksanakan selama  bulan  Januari  hingga  Maret  2010 di  Instalasi  Bedah  Sentral  RS  Dr.  Moewardi Surakarta.  Penelitian  menggunakan  desain eksperimental  acak  tersamar  tunggal,  58 subjek  yang  memenuhi  kriteria  dan  bersedia mengikuti  penelitian  dibagi  menjadi  2 kelompok secara acak. Kriteria inklusi meliputi perempuan  berusia  17-45  tahun  dengan status  fisik  ASA  I  atau  II  dengan  berat  badan normal yang akan menjalani laparatomi, serta tidak  memiliki  kontraindikasi  untuk  anestesi umum dan tidak memiliki riwayat alergi obat. Kriteria eksklusi meliputi adanya riwayat PONV, menderita gangguan gastrointestinal, sedang hamil, obesitas, dan durasi operasi kurang dari 1 jam.
Semua  subjek  dipuasakan  6  jam  sebelum operasi  lalu  dilakukan  pemasangan  kateter intravena  dengan  jarum  ukuran  18G  dan diberi  cairan  kristaloid  sebanyak  2  mL/kgBB, sejam  sebelum  operasi  sebagai  pengganti cairan  puasa.  Pemeriksaan  tanda  vital  dan pemasangan monitor dilakukan  di  ruang operasi.  Lalu  3-5  menit  sebelum  dianestesi, pada  kelompok  I  diberi  2  mL normal saline (plasebo)  dan  pada  kelompok  II  diberi  2  mL atau 8 mg deksametason intravena.
Induksi anestesi dengan propofol 2 mg/kgBB, fentanyl  1  µg/kgBB,  serta  vecuronium  0,1 mg/kgBB untuk fasilitasi intubasi. Selanjutnya pemeliharaan  anestesi  dengan  isofluran, N 2 O, O 2 . Sekitar 30-60 menit sebelum operasi
selesai diberikan antiemetik. Kelompok I diberi granisetron  1  mg  dan  kelompok  II  diberi ondansetron 4 mg.
Sebelum  dan  sesudah  operasi,  perubahan hemodinamik pasien dicatat. Diberikan cairan yang  cukup,  sesuai  beratnya  operasi  dan perdarahan.  Pada  semua  pasien  dilakukan evaluasi  PONV  selama  di  ruang  pemulihan dan  ruang  perawatan  (3,  6,  12,  dan  24  jam pasca-operasi). Kejadian PONV dinilai dengan 5 skala nilai menurut Pang, dkk. yaitu: 19
 0 = tidak ada mual muntah.
 1 = mual kurang dari 10 menit dan muntah hanya sekali, tidak memerlukan terapi.
 2 = mual menetap lebih 10 menit, muntah 2 kali, tidak memerlukan terapi.
 3 = mual menetap lebih 10 menit, muntah lebih 2 kali, serta memerlukan terapi.
 4  =  mual  muntah  yang  tidak  berespons terhadap terapi.
Jika  PONV  dengan  nilai  3  atau  lebih,  diberi antiemetik  tambahan  golongan  lain,  yaitu droperidol 0,625 mg intravena. 6,20
Analisis  data  deskriptif  untuk  data  berskala kategorikal  (misalnya  jenis  kelamin,  status ASA) dan dinyatakan dalam bentuk distribusi frekuensi  dan  presentasi,  sedangkan  data berskala numerik (misalnya berat badan, tinggi badan,  BMI,  tekanan  darah,  denyut  jantung) dinyatakan dalam rerata dan standar deviasi.

## HASIL
Deskripsi  variabel  kuantitatif  penelitian baik  variabel  umum,  klinis,  dan  variabel  lain dibatasi  pada  pengungkapan  nilai  minimal, maksimum, mean ,  dan  standar  deviasi.

## Tabel 1. Deskripsi karakteristik umum subjek penelitian
Variabel Kelompok Granisetron Kelompok Ondansetron + Deksametason Min Maks Mean ± SD Min Maks Mean ± SD Umur (tahun) 17 45 39,10 ± 7,24 19 45 40,00 ± 6,09 Berat badan (kg) 40 61 50,69 ± 5,49 40,00 80,00 52,21 ± 7,92 Tinggi badan (m) 1,50 1,62 1,56 ± 0,03 1,52 1,70 1,56 ± 0,04 BMI 16,87 24,03 20,71 ± 1,79 17,09 31,25 21,28 ± 2,61 Lama anestesi (menit) 85,00 235,00 149,41 ± 34,13 80,00 300,00 155,52 ± 53,04 Lama operasi (menit) 75,00 220,00 137,59 ± 33,53 65,00 280,00 138,45 ± 52,39 TD sistolik (mmHg) 111,00 160,00 132,07 ± 13,56 110,00 170,00 132,21 ± 13,40 TD diastolik (mmHg) 70,00 120,00 83,21 ± 9,96 70,00 110,00 81,59 ± 8,97 MAP (mmHg) 83,67 133,33 99,49 ± 10,33 83,33 130,00 98,46 ± 9,60 HR (x/menit) 65,00 112,00 85,21 ± 8,99 62,00 131,00 84,55 ± 11,44 RR (x/menit) 14,00 25,00 19,34 ± 2,33 12,00 25,00 17,52 ± 3,30 Suhu ( O C) 36,00 37,70 36,63 ± 0,29 36,30 37,00 36,63 ± 0,20
Keterangan: BMI: body mass index (indeks massa tubuh) dalam kg/m 2 ; TD: tekanan darah; MAP: mean arterial pressure (tekanan arteri rerata); HR: heart rate (denyut jantung); RR: respiratory rate (laju pernapasan).

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Deskripsi  variabel  kualitatif  dalam  penelitian ini sebatas pada jumlah frekuensi baik secara nominal maupun relatif (persentase). Deskripsi umum responden adalah seperti pada tabel 1.
Uji  homogenitas  untuk  variabel  kualitatif seperti  variabel  ASA  menggunakan  analisis statistik Chi square .  Hasil  uji  homogenitas variabel baik dengan Mann Whitney (variabel umur)  dan  uji  t  sampel  independen  (berat badan,  tinggi  badan,  indeks  massa  tubuh, lama anestesi, dan lama operasi) serta uji chi square (variabel ASA), tampak pada tabel 3.
Hasil  uji  homogenitas  atas  variabel karakteristik  penelitian  menunjukkan  bahwa variabel  tersebut  homogen,  artinya  sama antara  kelompok  granisetron  dan  kelompok ondansetron-deksametason.  Variabel  RR merupakan  variabel  tidak  homogen,  akan tetapi  setelah  diuji  dengan independent-t test ,  ditemukan  nilai  p  =  0,198,  sehingga disimpulkan  tidak  ada  perbedaan  signifikan (homogen).  Dengan  demikian,  variabel penelitian  antara  kedua  kelompok  itu  dapat diperbandingkan.  Pola  kejadian  PONV diperlihatkan pada tabel 4.
Kejadian  PONV  dengan  skala  1  yang  berarti terjadi  mual  <10  menit  dan  muntah  1  kali pada  kelompok  ondansetron-deksametason terlihat  lebih  sedikit  dibandingkan  kelompok granisetron.  Pada  kelompok  granisetron terdapat 1 orang atau 1,7% yang mengalami PONV  skala  2  yang  berarti  mual  >10  menit dan muntah 2 kali, sedangkan pada kelompok ondansetron-deksametason  tidak  terdapat PONV skala 2. Uji Chi square memperoleh nilai =  0,377  dengan  signifikansi  sebesar  0,539  (p >0,05)  berarti  tidak  ada  perbedaan  signifikan kejadian  PONV  antara  kelompok  granisetron dan kelompok ondansetron-deksametason.
Pola  kejadian  efek  samping  pemakaian granisetron  dan  ondansetron-deksametason dapat dilihat pada tabel 5.
Pada pemakaian granisetron hanya terdapat  13,8%  yang  mengalami  efek samping,  dibandingkan  dengan  kelompok ondansetron-deksametason  34,5%  yang mengalami efek samping; tidak ada perbedaan signifikan kejadian efek samping antara kedua kelompok (p = 0,066 > 0,05).

## PEMBAHASAN
Mual  muntah  pada  penelitian  ini  tetap terjadi  meskipun  seluruh  subjek  telah  diberi antiemetik.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa laparatomi dengan anestesi umum memang merupakan  faktor  risiko  PONV  yang  cukup tinggi.  Faktor  risiko  ini  berasal  dari  operasi sendiri,  agen  inhalasi,  N 2 O,  dan  pemakaian opioid  selama  operasi.  PONV  terjadi  pada  10 – 20% pasien tanpa faktor risiko atau dengan faktor  risiko  rendah  dan  dapat  meningkat hingga 40 – 80% pada pasien dengan 2 faktor risiko atau lebih. 4,8
PONV  pada  penelitian  ini  bersifat  ringan dengan skala 1 dan 2 yang tidak memerlukan terapi tambahan, mungkin berkaitan dengan efektivitas  antiemetik  yang  diberikan.  Hal  ini sesuai dengan penemuan Habib bahwa pada 21 pasien kistektomi, dosis rendah granisetron (1 mg) mampu mengendalikan PONV hingga 93,3%. 17 Granisetron lebih efektif mengontrol PONV  dibandingkan  ondansetron  dalam operasi  laparaskopi  ginekologi,  hanya  7% yang  mengalami  episode  PONV  dalam  6 jam  pertama  pasca-operasi  dibanding  20% pada  kelompok  ondansetron  pada  saat yang  sama. 14 Smith,  dkk.  menemukan  hasil menguntungkan kombinasi ondansetron dan
Tabel 2. Deskripsi karakteristik kualitatif subjek penelitian
Variabel Kelompok Granisetron Kelompok Ondansetron + Deksametason Jumlah Persen Jumlah Persen ASA I 12 41,4 9 31,0 ASA II 17 58,6 20 69,0 Jumlah 29 100,0 29 100,0
Keterangan: ASA: Status fisik menurut American Society of Anesthesiologist .
Tabel 3. Uji homogenitas variabel penelitian
Variabel Uji Homogenitas Uji Statistik Nilai Statistik p Keterangan Umur Mann-Whitney -0,401 0,689 Homogen Berat badan Uji t -0,848 0,400 Homogen Tinggi badan Uji t -0,107 0,915 Homogen BMI Uji t -0,963 0,340 Homogen Lama anestesi Uji t -0,521 0,604 Homogen Lama operasi Uji t -0,075 0,941 Homogen ASA Chi Square 0,672 0,293 Homogen TD sistolik Mann-Whitney -0,118 0,906 Homogen TD diastolik Mann-Whitney -0,728 0,467 Homogen MAP Uji t -0,429 0,668 Homogen HR Uji t 0,243 0,809 Homogen RR Uji t 2,434 0,018 Tidak homogen Suhu Mann-Whitney -0,200 0,842 Homogen
Keterangan: BMI: body mass index (indeks massa tubuh) dalam kg/m 2 ; TD: tekanan darah; MAP: mean arterial pressure (tekanan arteri rerata); HR: heart rate (denyut jantung); RR: respiratory rate (laju pernapasan). Nilai p >0,05 berarti tidak ada perbedaan signifikan.
Tabel 4. Pola PONV antara kedua kelompok
Nilai PONV Kelompok Granisetron Kelompok Ondansetron & Deksametason Jumlah % terhadap total Jumlah % terhadap total 0 21 36,2 23 39,7 1 7 12,1 6 10,3 2 1 1,7 0 0 3 0 0 0 0 4 0 0 0 0 Tabel 5. Pola kejadian efek samping Jenis Efek Samping Kelompok Granisetron Kelompok Ondansetron & Deksametason Jumlah % terhadap total Jumlah % terhadap total Tidak ada efek 25 43,1 19 32,8 Dispepsia 0 0 4 6,9 Mengantuk 2 3,4 4 6,9 Konstipasi 0 0 2 3,4 Pusing 2 3,4 0 0

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
deksametason  dibanding  ondansetron  saja dalam mengontrol PONV, selain efek samping yang minimal. 15
Kombinasi ondansetron 4 mg dan deksametason  8  mg  dalam  penelitian  ini terlihat  lebih  mampu  mencegah  PONV dibanding  granisetron  1  mg,  tetapi  tidak berbeda  signifikan  (p=0,539).  Hal  ini  sesuai dengan  penelitian  di  Varanasi,  India,  yang menemukan  tidak  ada  perbedaan  signifikan antara  kombinasi  ondansetron  0,1  mg/kgBB dan  deksametason  8  mg  dibandingkan granisetron  40  µg/kgBB. 11 Harga  granisetron yang mahal, membatasi penggunaan obat ini dalam praktik sehari-hari. 11
Dari  penelitian  juga  ditemukan  tidak  ada perbedaan  signifikan  efek  samping  antara kelompok granisetron dan kombinasi ondansetron-deksametason.  Hal  ini  sesuai dengan  penelitian  Smith 15 yang  menyatakan hanya  sedikit  efek  samping  kombinasi ondansetron-deksametason,  tetapi  di  lain pihak,  Gan 5 dan  Wallenborn 6 menyatakan bahwa  pemberian  obat  secara  kombinasi meskipun
memberikan keuntungan multimodal,  namun  berisiko  banyak  efek samping.  Efek  samping  granisetron  di antaranya  konstipasi,  dispepsia,  nyeri  perut dengan  kram,  dan  mengantuk. 18 Sedangkan efek  samping  ondansetron  yang  sering ditemukan  adalah  konstipasi,  sakit  kepala,
pusing, dan mengantuk, 20 yang sesuai dengan hasil  penelitian  ini.  Efek  samping  dispepsia juga  ditemukan  pada  pemberian  kombinasi ondansetron-deksametason  yang  mungkin disebabkan  oleh  hipoperistaltik  akibat penggunaan N 2 O, analgetik opioid, dan lama tirah baring. 18,20

## SIMPULAN
Tidak  ada  perbedaan  bermakna  antara pemberian  ondansetron  4  mg  dan deksametason  8  mg  dibanding  granisetron 1 mg dalam mencegah mual muntah pasca- laparatomi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. Nausea and vomiting. In: Clinical anesthesiology. 4 th ed. New York: Lange Medical Book; McGraw-Hill Co.; 2006. p.1004-8.
2.  Wilks DH. Postoperative nausea and vomiting. In: Decision making in anesthesiology. 3 rd ed. Philadelphia: Mosby; 2000. p.596-7.
3.  Gupta  V,  Wakloo  R,  Lahori  VU,  Mahajan  MK.  Prophylactic  antiemetic  therapy  with  ondancetron,  granicetron,  and  metochlorpramide  in  patients  undergoing laparascopic cholecyctectomy under general anesthesia. The Internet J Anesthesiol. 2007;1:1-5.
4.  Saeda I. Post operative nausea and vomiting (PONV): A review article. Indian J Anesth. 2004;1:253-8.
5.  Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, Chung F, Davis PJ, Eubanks S, et al. Concencus for managing post operative nausea and vomiting. Anesth Analgesia. 2003;97:62-71.
6.  Wallenborn  J,  Gelbrich  G,  Bulst  D,  Behrends  K,  Rohrbach  A,  Krause  U,  et  al.  Prevention  of  postoperative  nausea  and  vomiting  by  granicetron  combined  with dexamethasone: Randomized double blind multicentre Trial. BMJ. 2006;333:324-41.
7.  Wells BG, Dipiro JT, Shwinghammer TL, Hamilton CW. Pharmacotherapy. 5 th ed. Philadelphia: McGraw-Hill; 2003. p.247-52.
8.  Ting PH. Post operative nausea and vomiting (PONV): An overview [Internet]. 2004. Available from: www.anesthesiologinfo.com/articles/0425204.php-27k
9.  Hanaoka K, Toyooka H, Kugimiya T, Ohashi. Efficacy of prophylactic intravenous granicetron in post operative emesis in adults. J Anesth. 2004;18:58-65.
10.  Fuji Y, Nakayama M. Dexamethasone for reduction of nausea, vomiting, and analgesic use after gynecological laparascopic surgery. Internat J Gynecol Obstetr. 2008;100:27-30.
11.  Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, Singhal AK. Granicetron and ondancetron for prevention of nausea and vomiting in patients undergoing modified radical mastectomy. Anesthesia Intensive Care 2004;32:74-6.
12.  Janicki PK. A meta analysis of the efficacy and safety of granicetron 0,1 mg for post operative nausea and vomiting. The Internet J Anesthesiol. 2007;4:15-9. 13.  Goldman G. The pharmacological basic of therapeutics. 10 th ed. Boston: McGraw-Hill; 2001. p.344-7.
14.  Dipasri B, Arnab B. Comparison of ondancetron and granicetron for prevention of nausea and vomiting following day care gynaecological laparascopy. Indian J Anesthesiol. 2003;47:279-84.
15.  Smith DB, Newlands ES, Rustan GJ, Begent RH, Howells N, McQuade B, Bagshawe KD. Comparison of ondancetron and ondancetron plus dexamethasone as antiemetic prophylaxis during cisplatin containing chemotherapy. Br J Anesthesiol. 1997;78:247-55.
16.  Kang KL, Hsu CC, Chia YY. The effective dose of dexamethasone for antiemetic after mayor gynaecological surgery. Anesthesia & Analgesia. 1999;89:1316.
17.  Habib AS, Gan TJ. Evidence based management of post operative nausea and vomiting: A review. Canad J Anesth. 2004;5:326-41. 18.  Stoelting RK. Pharmalogy and physiology in anesthesia practice. 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p.444-8.
19.  Pang WW, Wu HS, Lin CH, Chang DP, Huang MH. Metochlorpramide decreases emesis but increase sedation in tramadol patient-controlled analgesia. Canadian J Anesth. 2002;49:1029-33.
20.  Dewoto  HR,  Lousia  M.  Serotonin,  obat  serotoninergik,  dan  obat  antiserotoninergik.  In:  Farmakologi  dan  terapi.  5 th ed.  Jakarta:  Fakultas  Kedokteran  Universitas Indonesia; 2007. p.288-98.