ISSN-p : 1410-590x
ISSN-e : 2614-0063
Analisis  Farmakoekonomi  ( Cost  Effectiveness  Analysis )  Penggunaan  Terapi Infus Imunoglobulin  Intravena (IVIG)  Pada  Kasus Coronary  Virus  Disease (Covid-19)
Pharmacoeconomic Analysis (Cost Effectiveness Analysis) Intravena Immunoglobulin Infusion (IVIG) Therapy in Covid- 19’s Patients
Issaura * ,  Novianti  Fatli  Azizah,  Renny  Nurul  Faizah,  Ika  Putri  Jami’atusholihah,  Shafinaz Nabila Rahmania
Rumah Sakit Umum Daerah Sidoarjo Corresponding author: Issaura; Email: ichaissaura@gmail.com Submitted: 29-11-2021 Revised: 10-01-2022 Accepted: 05-01-2022
ABSTRAK Imunoglobulin Intravena (IV IG)  merupakan produk derivatif plasma pendonor yang dapat memberikan proteksi imun secara pasif terhadap berbagai macam patogen.  Pada infeksi Covid-19 yang berat, pemberian terapi infus IV IG dapat mengurangi respon inflamasi, antibodi autoreaktif yang  mengikat sitokine dan  domain  variabel  antibodi  lain  (antibodi  anti-idiotipik).  Selain  itu, kehadiran dimer IgG pada IV IG dapat memblokir pengaktifan FcγR pada sel efektor imun. Tujuan untuk menganalisis Average Cost Effectiveness Ratio (ACER) dan Length of Stay (LOS) penggunaan terapi IV IG sebagai penilaian terhadap urgensitas pemberian terapi IV IG pada pasien COVID-19. Penelitian ditinjau dari perspektif rumah sakit sebagai penyedia layanan kesehatan, menggunakan Total Medical Cost dengan efektifitas LOS pasien. Disajikan dengan analisis deskriptif dan analisa farmakoekonomi efektifitas biaya yang dikerjakan secara retrospektif, pada periode waktu 3 bulan (Juni- Agustus 2020) di Instalasi Rawat Inap Intensive Care Unit (ICU) Isolasi Mawar Merah Putih RSUD  Kabupaten  Sidoarjo.  Didapatkan  jumlah  sampel  yang  masuk  kriteria  inklusi  38  pasien. Kelompok pasien tanpa pemberian IV IG (25 pasien) lebih cost effective dibanding kelompok dengan pemberian IV IG, yaitu lebih menghemat Rp. 2.510.741 dengan LOS ICU 11 hari dibanding IV IG merk Gamaras ® (4 pasien), dan lebih menghemat  Rp  3.702.561 dengan LOS ICU 6 hari dibanding IV IG merk Intratect ® (9 pasein). Dengan uji statistik tanpa pemberian IVIG dengan IVIG merk Gamaras ® dan  Intratect ® menunjukkan  LOS  tidak  bermakna  (sig>0,05)  dan  ACER  yang  berbeda  bermakna (sig<0,05),  dengan  peringkat  efektifitas  Tanpa  pemberian  IV  IG,  IV  IG  merk  Gamaras ® dan  IV  IG Intratect ® Kata kunci: Analisis Efektivitas Biaya; CEA; ACER; IVIG; Covid-19
ABSTRACT
Intravenous Immunoglobulin (IVIG) is a donor plasma derivative product that can provide passive  immune  protection  against  various  pathogens.  In  severe  Covid-19  infection,IVIG  infusion therapy can reduce the inflammatory response, autoreactive antibodies that bind to cytokines and variable  domains  of  other  antibodies  (anti-idiotypic  antibodies).  This  study  was  to  analyze  the Average Cost Effectiveness Ratio (ACER) and Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) of IVIG to Covid-19  patients.This  research  viewed  from  the  perspective  of  the  hospital  as  health  service provider,using Total Medical Cost with the effectiveness of the patient's Length of Stay (LOS). This is descriptive analysis and carried out retrospectively for 3 months (June-August 2020) at the Intensive Care Unit (ICU) Isolation Sidoarjo Hospital. There were 38 patients who met the inclusion criteria. The group of patients without IVIG (25 patients) was more cost effective than the group with IVIG, which saved IDR 2.510.741 compared to Gamaras ® (4 patients with average 11 days ICU LOS) and saved IDR 3.702.561 compared to Intratect ® (9 patients with average 6 days ICU LOS). The smallest ICER value for giving Gamaras ® is  IDR-620,798,16. Through statistical tests, ACER’sof the groups were significantly different (sig<0.05) and patients without IVIG are less expensive and have a good ACER than Gamaras ® and Intratect ® . Keywords :  Cost  Effectiveness  Analysis;  Pharmacoeconomics;  Intravenous  Immunoglobulin; Covid-19

## PENDAHULUAN
Pada umumnya tubuh manusia memiliki suatu respon imun yang dapat mencegah tubuh terserang  infeksi  virus  dan  menghasilkan antibodi  untuk  memerangi  virus  asing  yang masuk ke dalam tubuh (Blackford et al. , 2016). Respon imun bawaan akan menghambat proses replikasi virus, mendorong pembersihan virus, perbaikan  jaringan  dan  memicu  respon  imun adaptif (Li et al., 2020). Kemunculan virus baru, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus- 2 (SARS-CoV-2),  yang  merupakan  penyebab terjadinya  pandemi Novel  Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19)  menjadi  perhatian  utama dunia  dan  menimbulkan  tantangan  dalam sistem  pelayanan  kesehatan  karena  tingginya Rate of Infectivity (Ro) dan mortalitas (Nguyen et al., 2020). Perkembangan  kasus  COVID-19  terus mengalami  peningkatan  yang  signifikan. Menurut data terbaru Satuan Tugas Penanganan (SATGAS)  COVID-19  terkait  sebaran  COVID-19 di  Indonesia update tanggal  11  Agustus  2021 menunjukkan bahwa terdapat 3.774.155 kasus terkonfirmasi  positif,  dengan  angka  kematian 113.664  jiwa  (3.0%  dari  kasus  terkonfirmasi) dan angka kesembuhan 3.247.715 jiwa (86.1% dari  kasus  terkonfirmasi).  Berdasarkan  data Satgas  COVID-19,  peta  sebaran  kasus  per Provinsi  di  Indonesia,  provinsi  Jawa  Timur menduduki  peringkat  keempat  teratas  setelah Jawa  Tengah  dengan  kasus  terkonfirmasi 345.613  kasus  (9.2%)  yang  didominasi  oleh kelompok usia 46-59 tahun. Pusat Informasi dan Komunikasi  COVID-19  Kabupaten  Sidoarjo melaporkan  angka  kejadianCOVID-19  di Sidoarjo  yaitu  kasus  terkonfirmasi  positif sejumlah 22.708 kasus dengan angka kematian 868  jiwa  dan  angka  kesembuhan  20.147  jiwa per  tanggal  12  Agustus  2021.  Rumah  Sakit Umum  Daerah  (RSUD)  Kabupaten  Sidoarjo sebagai  Rumah  Sakit  rujukan  COVID-19 Nasional,  sampai  dengan  tanggal  22  Agustus 2021  telah  merawat  sejumlah  7.026  pasien terkonfirmasi COVID-19.
Sehubungan  dengan Rate  of  Infectivity
(Ro) COVID-19 yang cepat dan terus meningkat maka pilihan terapi didasarkan pada terapi yang sudah
ada sebelumnya dengan
mempertimbangkan  patogenesis  COVID-19 (Cao et  al., 2020). Imunoglobulin  Intravena (IVIG)  merupakan  terapi  suportif  yang  perlu dipertimbangan  untuk  diberikan  pada  pasien COVID-19  kategori severe atau  kritis  sesuai
pedoman  tatalaksana  terapi  COVID-19  di Indonesia  (PDPI  dkk.,  2020). Imunoglobulin Intravena berasal dari plasma ribuan pendonor sehat
yang mengandung polyclonal immunoglobulin  G dan  dilaporkan  dapat digunakan  sebagai  sebagai  terapi  profilaksis pada kasus infeksi berat (Cao et al., 2020). Saat ini, penelitian  terkait dengan penggunaan IVIG dalam  pengobatan  infeksi  SARS-CoV-2  sangat terbatas.  Alasan  penggunaan  IVIG  pada  infeksi SARS-CoV-2 adalah modulasi inflamasi.
Beberapa  mekanisme  anti  inflamasi  pada  IVIG akan  mengurangi  respons  peradangan  pada infeksi  SARS-CoV-2  tingkat severe, termasuk adanya autoreactive  antibodies yang  mengikat sitokin  atau  mengikat  antibodi  lain  ( anti- idiotpypic  antibodies ).  Selain  itu,  adanya  IgG dimers  pada  IVIG  akan  menghambat  aktivasi FcγR pada sel efektor imun bawaan (Nguyen et al., 2020). Studi  terkait  efektivitas  penggunaan terapi IVIG telah  dibuktikan berhasil pada  tiga pasien  SARS-CoV-2  di  Cina  dengan  tingkat keparahan severe dan  memiliki  limfositopenia (jumlah  limfosit  <  (1.1-3.2)  x  10 9 )  dengan penanda inflamasi yang tinggi. Pasien menerima IVIG  dengan  dosis  0.3-0.5  g/kg/hari  selama  5 hari  pada  tahap  awal  setelah  dianyatakan kondisi severe COVID-19. Hasilnya ketiga pasien mengalami  prognosis  yang  baik  setelah  5  hari pengobatan dan tidak  ada laporan efek buruk selama penggunaan IVIG. Namun, efektivitas ini masih  perlu untuk dikaji ulang karena adanya faktor  perancu  yaitu  penggunaan  bersamaan dengan antivirus dan steroid (Cao et al., 2020). Beberapa  penelitian  terkait  penggunaan  IVIG sebagai terapi suportif selain kortikosteroid dan ribavirin  juga  telah  dilaporkan  dalam pengobatan  infeksi  virus  corona  lainnya, termasuk  SARS-  CoV  (Stockman et  al., 2006).
Penelitian retrospektif di Singapura menemukan  bahwa  pasien  SARS  yang  diterapi dengan  metilprednisolon  (400  mg)  dan  IVIG (0.4  mg/kg)  per  hari  selama  3  hari  berturut- turut  memiliki hazard  ratio 0.41  kategori mortalitas dibandingkan dengan kelompok yang tidak  diberi  IVIG.  Namun  penelitian  ini  juga tidak  signifikan  secara  statistik  (95%  CI  0.14- 1.23;  P  =  11)  dan  masih  dipengaruhi  adanya variabel  komorbiditas,  tingkat  keparahan penyakit  dan  efek  dari  obat  lainnya  yang digunakan bersamaan (Nguyen et al., 2020). Penggunaan IVIG dalam rangkaian terapi COVID-19  mengalami  peningkatan  yang
Issaura, et al
signifikan.  Hingga  saat  ini,  efektivitas penggunaan IVIG pada kasus SARS-CoV-2 masih menjadi  kontroversi.  Hal  ini  akan  memicu timbulnya pemberian terapi yang tidak rasional. Penggunaan  IVIG  lebih  didasarkan  pada keberhasilan  pemberian  IVIG  pada  kasus lainnya  yang  mungkin  memiliki  kemiripan dengan  COVID-19.  Ketersediaan  IVIG  yang terbatas  dan  beban  biaya  yang  mahal  menjadi alasan  penting  untuk  mengevaluasi  urgensitas pemberian  IVIG  dan  pembatasan  penggunaan dengan  indikasi  yang  jelas  akan  memberikan efikasi.  Penggunaan  IVIG  yang  tidak  rasional akan meningkatkan pengeluaran biaya baik bagi pasien,  rumah  sakit  dan  pemerintah.  Di  RSUD Sidoarjo,  penggunaan  IVIG  pada  pasien terkonfirmasi COVID-19 masih belum memiliki panduan yang pasti.  Analisis farmakoekonomi merupakan  analisis  pengambilan  keputusan pemilihan  terapi  yang  rasional  serta  evaluasi dampak  ekonomi  penggunaanya.  Salah  satu jenis  analisis  farmakoekonomi  adalah  C ost Effective  Analysis .  Pada  analisis  ini,  total  biaya akan  dibandingkan  dengan  efek  dari  dua  atau lebih pilihan pengobatan.
Berdasarkan keadaan yang telah dipaparkan  bahwa  masih  adanya    kerancuhan dari keberhasilan penggunaan terapi IVIG pada pasien COVID-19 dan potensi risiko pemberian terapi  IVIG  yang  tidak  rasional,  sehingga penelitian  mengenai  analisis  farmakoekonomi penggunaan  terapi  IVIG  pada  kasus  COVID-19 sangat  perlu  dilakukan.  Tujuan  penelitian  ini yaitu  untuk  mendapatkangambaran  efektivitas terapi  IVIG  dan  penilaian  terhadap  urgensitas pemberian  terapi  IVIG  pada  pasien  COVID-19. Studi  yang  diamati  adalah  analisis  efektivitas biaya  pasien  COVID-19  kategori severe atau kritis  yang  mendapatkan  terapi  IVIG  dan dibandingkan dengan yang tidak mendapatkan terapi  IVIG  sehingga  hasil  dari  penelitian  ini dapat diketahui
ACER ( Average Cost Effectiveness
Ratio)  pada  pasien  COVID-19 kategori severe.
METODE Desain  penelitian  observasional  dengan analisis deskriptif. Pengumpulan data dilakukan secara retrospektif selama periode Juni-Agustus 2020,  denganteknik  pengambilan  sampel  total sampling.Penelitian  farmakoekonomi  yang digunakan  yaitu  C ost  Effective  Analysis (CEA ) , menggunakan  perspektif  rumah  sakit  sebagai penyedia  pelayanan  kesehatan.    Metode  CEA,
ditunjukkan  dengan  nilai Average  Cost Effectiveness Ratio (ACER) dan Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER). ACER membandingkan total  cost dengan  efektifitas. Total cost yang digunakanadalah direct medical cost yaitu seluruh biaya yang telah dikeluarkan pasien  terkait  dengan  pelayanan  jasa  medis untuk  terapi  COVID-19  kategori severe atau kritis.  Sedangkan  ICER  digunakan  untuk mengetahui  kenaikan  biaya  terapi  dengan dilakukannya  penambahan  atau  penggantian pengobatan  yang  mungkin  akan  terjadi kenaikan  biaya,  tetapi  memberikan  efek  obat yang lebih baik. Data diambil dari SIM RS RSUD Sidoarjo.  Biaya  tersebut  meliputi  biaya pengobatan  (termasuk  biaya  IVIG),  biaya laboratorium, alat medis habis pakai dan biaya perawatan  selama  rawat  inap.  Sedangkan efektifitas yang digunakan adalah Length Of Stay (LOS)  pasien  selama  MRS  di  ruang  rawat  inap ICU Isolasi Mawar Merah Putih RSUD Kabupaten Sidoarjo.  Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini yaitu  pasien  dewasa  COVID-19  kategori severe atau kritis, pasien dengan dan tanpa pemberian terapi IVIG dengan rekam medis lengkap.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari hasil penelitian menunjukkan bahwa jumlah  pasien  COVID-19  yang  memenuhi kriteria inklusi 38 orang. Data karakteristik dan subjek penelitian dapat dilihat di tabel I.
Berdasarkan  hasil  penelitian  diperoleh distribusi  jenis  kelamin  pasien  laki-laki sebanyak  26  pasien  (68.42%)  dan  pasien perempuan  sebanyak  12  pasien  (31.58%). Distribusi pasien laki-laki pada kasus COVID-19 ini  memiliki  jumlah  yang  lebih  banyak dibanding  pasien  perempuan.  Hal  ini  sesuai dengan data survei terbesar yang dilakukan di China  pada  72.314  pasien  terkonfirmasi  dan suspect COVID-19,  dimana  dari  data  survei tersebut  jumlah  pasien  laki-laki  (63.8%)  lebih banyak  dibanding  pasien  perempuan  (36.2  %) dengan risiko case-fatality laki-laki (2.8%) lebih tinggi  dibanding  perempuan  (1.7%)  (Liu et  al, 2020). Dalam sisi biological factors, perempuan memiliki sistem kekebalan innate dan adaptive yang  lebih  kuat  daripada  pria.  Hal  ini dikarenakan perempuan memiliki gen kromosom  XX  yang  mengandung immune- related genes yang tinggi dibandingkan laki-laki (XY).  Selain  itu  laki-laki  memiliki  kadar  ACE-2 lebih  tinggi  di  paru-paru  daripada  perempuan sehingga  peningkatan  ekspresi  reseptor  ACE-2
ini  akan  mempermudah  virus  SARS-CoV-2 masuk  ke  dalam  sel.  Sistem  pertahanan  tubuh terhadap  infeksi  virus  SARS-CoV-2  pada  laki- laki  menunjukkan  respon  sitokin  yang  rendah dibanding  perempuan  termasuk  CCL2,  CCL3, CCL4,  dan  CXCL16  (Griffith et  al., 2020; Naaraayan et  al., 2020).  Selain  itu,  dalam  sisi psikososial, risiko laki-laki lebih tinggi terinfeksi dikarenakan  kebiasaan  merokok  dan  alkohol yang  memicu  peningkatan  ekspresi  reseptor ACE-2  di  saluran  napas  bawah.  Sebuah penelitian  yang  dilakukan  di  China,  dimana prevalensi  perokok  pada  laki-laki  (57,6%) hampir  10  kali  lebih  tinggi  dibanding perempuan  (6.7%)  (Nasiri et  al ,  2020). Perbedaan  kesadaran  penerapan  protokol kesehatan  dengan  mencuci  tangan  dan perawatan pencegahan pada laki-laki jauh lebih buruk  dibanding  perempuan  (Griffith et  al., 2020; Naaraayan et al., 2020). Distribusi usia pasien COVID-19 kategori severe dibagi  menjadi  6  kelompok  usia berdasarkan Age  Classification menurut  WHO yaitu adolescent (10-17 tahun), young age (18- 44  tahun) ,  middle  age (45-59  tahun),  lanjut usia/ elderly (60-74  tahun),  tua/ old (75-90 tahun)  dan very  old (>90  tahun).  Berdasarkan data  yang  diperoleh,  kejadian  COVID-19 kategori severe didominasi oleh kelompok usia middle  age dan  kelompok  lanjut  usia/ elderly dengan jumlah 12 pasien (31.58%) seperti yang telah ditampilkan pada tabel I. Usia merupakan faktor risiko signifikan dalam kematian COVID- 19.  Kelompok  usia middle  age dan older  adults merupakan  kelompok  usia  yang  paling  sering tertular  COVID-19.  Tingkat  risiko  keparahan COVID-19  meningkat  seiring  bertambahnya usia. Hal ini menunjukkan orang yang lebih tua
akan berisiko membutuhkan perawatan intensif lebih  lama  di  Rumah  Sakit,  kebutuhan pemasangan  ventilator  untuk  membantu pernapasan  atau  bahkan  menambah  tingkat mortalitas  (CDC,  2020).  Penelitian  jenis systematic  review yang  dilakukan  Neumann- Podczaska et  al, menunjukkan  hasil  sama  yaitu dari  total  4531  pasien  usia elderly dalam  14 penelitian  menunjukkan  sekitar  50.5%  pasien mendapatkan  perawatan  di  rumah  sakit  dan 23.5%  mendapat  perawatan  intensif  di  ICU. Tingkat  mortalitas  pasien  usia  ≥60  tahun menunjukkan  1  dari  5  pasien  meninggal (20.0%). Faktor ketahanan tubuh yang melemah seiring  bertambah  usia  dan  adanya  penyakit penyerta  pada elderly menjadi  pemicu  pasien lebih  rentan  terhadap  infeksi  COVID-19  dan meningkatkan  risiko Case  Fatality  Ratio (CFR) (CDC, 2020).
Komorbid yang paling sering terjadi pada pasien  dapat  dilihat  pada  tabel  II  dimana komorbid  yang  paling  sering  yaitu  diabetes mellitus  (34%),  kemudian  emboli/ thrombosis dan  emboli  pulmonal  (18%),  serta congestive heart  disease dan  anemia  (13%).  Hal  ini didasarkan pada patogenesis virus SARS-CoV-2 dimana virus akan berikatan dengan sel target melalui  reseptor ACE-2. Ekspresi ACE-2 secara substansial meningkat pada pasien dengan DM tipe  1  dan  2  dan  pasien  kardiovaskular  yang menggunakan  terapi  ACE  inhibitor  atau  ARB. Dalam hal ini, pasien dengan DM dan penyakit kardiovaskular  merupakan  kelompok  risiko tinggi  terjadinya  infeksi  COVID-19  kategori severe (Fang et al, 2020). Penelitian systematic review yang dilakukan Zhou et al, menunjukkan hasil  prevalensi  komorbid  peringkat  ketiga tertinggi pada pasien COVID-19 kategori severe
Tabel I. Data Karakteristik dan Subjek Penelitian Karakteristik Jumlah pasien Persentase Jenis kelamin Laki-laki 26 68.42% Perempuan 12 31.58% Usia Adolescent (10-17 tahun) 1 2.63% Young age (18-44 tahun) 10 26.32% Middle age (45-59 tahun) 12 31.58% Lanjutusia/ elderly (60-74 tahun) 12 31.58% Tua / old (75-90 tahun) 3 7.89% Very old (>90 tahun) 0 0% Jumlah sampel 38 100%
Issaura, et al
yaitu  diabetes  mellitus  (17%)  dan Cardio- Vascular Disease (CVD) (13%). Pasien diabetes mellitus  yang  terinfeksi  virus  SARS-CoV-2 memiliki  prognosis  yang  buruk  dimana  dosis insulin  akan  meningkat  dan  glukosa  darah menjadi  sulit  dikendalikan  (resistensi  insulin). Selain  itu  pada  pasien  CVD,  termasuk Acute coronary  syndrome, gagal  jantung,  dan  aritmia pada  pasien  COVID-19  menjadi  tidak  stabil dimana  terjadi  ketidakseimbangan  antara demand dan suplai oksigen miokard bersamaan dengan  respon  inflamasi  virus  sehingga  akan memicu  kerusakan  pada  miokard  ( infarct miocard) (Zhou et al, 2020). Inklusi  38  sampel  dibagi  menjadi  3 kelompok, yaitu kelompok yang tidak mendapat infus IVIG sebanyak 25 pasien (73%) (lihat tabel III), kelompok yang mendapat infus IVIG dengan merek Gammaraas Intratect ® sebanyak 4 pasien (10,52%)  (lihat  tabel  IV),  dan  kelompok  yang mendapatkan  infus  IVIG  dengan  merek Intratect ® sebanyak  9  pasien  (23,68%)  (lihat tabel V). Pada ketiga kelompok telah dilakukan analisis  farmakoekonomi  dengan  pendekatan analisis cost  effectivenes .  Pengukuran direct medical cost meliputi biaya laboratorium, harga obat (IVIG dan lain-lain), alat medis habis pakai. Untuk  kelompok  tanpa  pemberian  IVIG didapatkan rerata direct medical cost yaitu Rp. 10.492.025,  rerata  LOS  di  ICU  Isolasi  Mawar Merah Putih 7 hari. Untuk kelompok pemberian IVIG merek Gamaras ® , didapatkan Direct Medial Cost Rp.  Rp.  45.877.520,  rerata  LOS  11  hari dengan  rerata  pemberian  2  vial/  hari  dan kelompok  pemberian  IVIG  merek  Intratect ® , didapatkan direct  medial  cost Rp.  26,745,399, rerata  LOS  6  hari  dengan  rerata  pemberian  3 vial/ hari.
Analisa  farmakoekonomi  selain direct medical  cost per  pasien  adalah Average  Cost- Effectiveness  Ratio (ACER),  yang  diperolehdari rata-rata direct  medical  cost per  pasien  dibagi efek klinis yaitu LOS di ICU Isolasi Mawar Merah Putih.  Dari  hasil  perhitungan Average  Cost- Effectiveness  Ratio (ACER ), kelompok  pasien tanpa pemberian IVIG, kelompok pasien dengan pemberian IVIG merek Gamaras ® dan kelompok pasien dengan pemberian IVIG merek Intratect ® yaitu  Rp.  1.616.109;  Rp.  4.126.850;  Rp 5.318.670  sehingga  dapat  ditarik  kesimpulan bahwa kelompok pasien tanpa pemberian IVIG lebih cost effective dibanding kelompok dengan pemberian  IVIG  merek  Gamaras ® dan  IVIG merek  Intratect®.  Kelompok  pasien  tanpa pemberian  IVIG  (LOS  ICU  7  hari)  lebih menghemat Rp. 2.510.741 dibanding kelompok IVIG merek Gamaras ® (LOS ICU 11 hari). Selain itu kelompok pasien tanpa pemberian IVIG juga lebih  menghemat  Rp3.702.561  dibandingkan dengan  kelompok  IVIG  merek  Intratect ® (LOS ICU 6 hari).
ICER  merupakan  rasio  perbedaan  biaya antara 2 alternatif dengan perbedaan efektivitas antara  alternatif  untuk  mengetahui  besarnya biaya tambahan dari setiap perubahan satu unit efektivitas  biaya  dan  untuk  mempermudah pengambilan kesimpulan alternatif pengobatan mana  yang  lebih cost  effective. Berdasarkan tabel VI  diperoleh  nilai  ICER  terkecil  pada pemberian IVIG merek  Gamaras ® sebesar -Rp. 620.798,16 Untuk mengetahui apakah ada perbedaan bermakna  kelompok  tanpa  pemberian  IVIG, pemberian  IVIG  merek  Gamaras ® dan pemberian  IVIG  merek  Intratect ® terhadap ACER,  maka  analisa  dilanjutkan  dengan
Tabel II. Penyakit penyerta pada pasien COVID-19 kategori severe atau kritis Penyakit Penyerta Jumlah pasien* Persentase** Diabetes Mellitus Emboli dan Trombosis Emboli Pulmonal
Congestive Hearth Failure Anemia Infark Miokard Hipoosmolalitas dan Hiponatremia
Hiperkalemia Chronic Kidney Disease
Gangguan Metabolisme Protein Plasma
Acute Respiratory Distress Syndrome 13 7 7 5 5 4 4 4 4 4 4 34% 18% 18% 13% 13% 11% 11% 11% 11% 11% 11%
menggunakan Analisa Statistik dengan program SPSS 20.0. Didapatkan hasil adanya  perbedaan bermakna  pada  ACER  ketiga  kelompok  uji (tanpa  IVIG  vs  Gamaras ® vs  Intratect ® ) (sig<0.05)  sehingga  pengujian  dilanjutkan menggunakan Mann  Whitney  test untuk mengetahui kelompok paling baik berdasarkan hasil mean rank . Kesimpulan yang didapat dari pengujian Mann  Whitney menunjukkan  secara statistik  tanpa  pemberian  IVIG  memiliki  nilai
ACER  yang  baik  dibanding  pemberian  IVIG merek Gamaras ® dan Intratect ® . Beberapa  bias  atau comfounding  factor dalam  penelitian  ini  yaitu  pemberian  terapi yang  tidak  seragam,  misalnya  dosis  infus  IVIG yang  tidak  adekuat.  Rekomendasi  dosis pemberian IVIG untuk pasien COVID-19 severe atau kritis yaitu 0.3 – 0.4  g/kg BB per hari untuk 5  hari  dengan  awal  pemberian  <7  hari  (Lin, 2020).  Misalnya  diketahui  Tn  X  BB=  50kg,

## Tabel III. Perhitungan Efektifitas, ACER Tanpa Pemberian IVIG
Sampel LOS ICU* (a) cost ICU** ACER (b) (b/a) n1 8 Rp 14,014,338 Rp 1,751,792 n2 3 Rp 5,540,908 Rp 1,846,969 n3 5 Rp 10,115,720 Rp 2,023,144 n4 6 Rp 9,235,148 Rp 1,539,191 n5 3 Rp 4,523,409 Rp 1,507,803 n6 3 Rp 4,196,602 Rp 1,398,867 n7 6 Rp 9,454,833 Rp 1,575,806 n8 6 Rp 8,124,638 Rp 1,354,106 n9 6 Rp 22,547,462 Rp 3,757,910 n10 4 Rp 6,585,125 Rp 1,646,281 n11 5 Rp 8,163,234 Rp 1,632,647 n12 4 Rp 5,026,531 Rp 1,256,633 n13 4 Rp 5,853,634 Rp 1,463,409 n14 4 Rp 5,835,269 Rp 1,458,817 n15 9 Rp 15,637,567 Rp 1,737,507 n16 3 Rp 3,339,343 Rp 1,113,114 n17 12 Rp 19,002,972 Rp 1,583,581 n18 3 Rp 3,054,620 Rp 1,018,207 n19 20 Rp 23,186,740 Rp 1,159,337 n20 21 Rp 32,317,682 Rp 1,538,937 n21 11 Rp 16,110,386 Rp 1,464,581 n22 5 Rp 8,909,435 Rp 1,781,887 n23 7 Rp 9,685,321 Rp 1,383,617 n24 4 Rp 6,455,815 Rp 1,613,954 n25 3 Rp 5,383,889 Rp1,794,630 Rata-rata 7 Rp10.492.025 Rp1.616.109
* LOS = Length of Stay / jumlah hari dirawat di Ruang ICU; ** direct medical cost di Ruang ICU
Tabel IV. Perhitungan Efektifitas, ACER merek Gamaras®
Sampel LOS ICU* (a) cost ICU** ACER Jumlah vial Rerata pemberian perhari (vial) (b) (b/a) g1 13 Rp56.176.087   Rp4.321.237 6 3 g2 7 Rp32.148.674   Rp4.592.668 4 2 g3 15 Rp57.751.059   Rp3.850.071 1 1 g4 10 Rp37.434.259   Rp3.743.426 4 2 Rata-rata 11 Rp45.877.520   Rp4.126.850 2
* LOS = Length of Stay / jumlah hari dirawat di Ruang ICU; ** direct medical cost di Ruang ICU
Issaura, et al
sediaan  IVIG  5%,  maka  dibutuhkan  (50kg  x 0,3kg)  /  (5%  x  50ml)  =  6  vial  IVIG  (minimal pemberian).  Pasien  yang  mendapat  IVIG Gamaras®  dan  Intratect ® diberikan  <7hari setelah MRS di ICU Isolasi Mawar Merah Putih sebanyak 12 pasien (92,31%) dan 1 pasien >7 hari (7,69%), dengan rearata pemberian perhari Gamaras® 2 ampul dan Intratect ® yaitu 3 ampul ( underdose ).
Penelitian
multicenter retrospective cohort study , di Cina antara bulan Desember  2019-  Maret  2020,  dengan  jumlah sampel  325  pasien  dewasa  dengan  kategori pasien  COVID-19  berat  dan  kritis.  Analisis subkelompok  (pasien  kritis),  mortalitas  yang menurun  pada 28 hari,  menurunkan inflamasi, dan  meningkatkan  fungsi  organ  (p<  0,05)  dan dengan pemberian IVIG (< 7 hari), dengan dosis tinggi (>15g/ hari) mortalitas menurun pada 60 hari (Shao, 2020).
Selain itu bias penelitian yang ditemukan yaitu jenis dan lama pemberian anti virus yang berbeda  (karena  ketersediaan  antivirus), steroid  dan  tocilizumab.  Didapatkan  data  di kelompok   Intratect ® yaitu   pasien   I3,   I5,   I8 mendapat  terapi  Tocilizumab.  Pasien  I3 memiliki  LOS  5  hari,  ACER  Rp.  4.241.356  dan Total  Cost Rp  21.206.779;  Pasien  I5  memiliki
LOS 2 hari, ACER Rp. 12.038.476 dan Total Cost Rp  24.076.951  dan  Pasien  I8  memiliki  LOS  4 hari,  ACER  Rp.  8.116.374  dan Total  Cost Rp. 32.465.495.  Pasien  I3,  I5  dan  I8  memiliki  LOS dibawah  rerata  yaitu  kurang  6  hari.  Pasien  I5 dan  I8  memiliki  ACER  diatas  rerata  yaitu Rp.  5,318,670.  Hal  ini  terjadi  karena harga Tocilizumab yang mahal yaitu Rp.  8.526.090/  vial  (data  diambil  dari  SIM Farmasi  RSUD  Sidoarjo)  dan  efek  farmakologi Tocilizumab yaitu menghambat IL-6 (mediator inflamasi kuat), sehingga dapat mempengaruhi dan  memberikan  efek  bias  nilai  efektifitas, durasi  lama  rawat  inap/ Length  of  Stay (LOS),  ACER  dan  total  cost  ( direct  medical cost ). Selain  itu  dalam  desain  penelitian  ini terdapat keterbatasan dan proporsional jumlah sampel.  Secara  khusus,  pasien  tidak  diacak untuk  menerima  IVIG  atau  tanpa  IVIG,  dan pasien  dalam  kelompok  usia  dan  penyakit penyerta  IVIG  dibandingkan  dengan  kelompok tanpa IVIG.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini,  dapat disimpulkan  bahwa  kelompok  pasien  tanpa

## Tabel V. Perhitungan Efektifitas, ACER merek Intratect
® Sampel LOS ICU* (a) cost ICU** ACER Jumlah vial Rerata pemberian (b) (b/a) Perhari (vial) i1 7 Rp 26,397,429 Rp 3,771,061 10 2 i2 9 Rp 43,723,439 Rp 4,858,160 22 4 i3 5 Rp 21,206,779 Rp 4,241,356 4 2 i4 6 Rp 28,560,936 Rp 4,760,156 13 3 i5 2 Rp 24,076,951   Rp 12,038,476 8 4 i6 13 Rp 44,239,279 Rp 3,403,021 4 2 i7 3 Rp 7,898,463 Rp 2,632,821 1 1 i8 4 Rp 32,465,495 Rp 8,116,374 3 1.5 i9 3 Rp 12,139,824 Rp 4,046,608 6 3 Rata-rata 6 Rp 26,745,399   Rp 5,318,670 3
* LOS = Length of Stay / jumlah hari dirawat di Ruang ICU; ** direct medical cost di Ruang ICU
Tabel VI. Perhitungan ICER Tanpa Penggunaan IVIG, Penggunaan IVIG merek Gamaras ® dan Intratect ® Total Biaya (C)  Efektivitas (E) Δ C Δ E ICER ( ΔC / Δ E) Tanpa IVIG Rp10.492.025 100% - - IVIG merel Gamaras® Rp45.877.520 157% Rp. 35.385.495 (57%) (Rp. 620.798,16) IVIG merk Intratect ® Rp 26,745,399 85,17% Rp. 16.253.374 14,83% Rp. 1.095.979,36
pemberian IVIG (25 pasien dengan rata-rata LOS ICU  7  hari)  lebih  menghemat  Rp.  2.510.741 dibanding  kelompok  IVIG  merek  Gamaras ® (4 pasien dengan rata-rata LOS ICU 11 hari). Selain itu kelompok pasien tanpa pemberian IVIG juga lebih  menghemat  Rp  3.702.561  dibanding kelompok  IVIG  merek  Intratect ® (9  pasien dengan  rata-rata  LOS  ICU  6  hari).  Kemudian diuji  statitik,  menunjukkan  adanya  perbedaan bermakna  pada ACER ketiga kelompok sampel uji  (tanpa  IVIG  vs  Gamaras ® vs  Intratect ® ) (sig<0.05).  Nilai  ICER  terkecil  pada  pemberian Gamaras ® yaitu - Rp. 620.798, 16

## DAFTAR PUSTAKA
Blackford,  M.G.,  Glover,  M.L.,  and  Reed,  M.D., 2016. Lower respiratory  tract infection.
In: Dipiro,  J.T.,  Talbert  R.L.,  Yee,  G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., and Posey, L.M., (Eds.). Pharmacotherapy a Pathophysiologic  Approach ,  Ed.  7 th , America: The Mc Graw-Hill, pp. 4733-88.
Cao, W., Liu, X., Bai, T., Fan, H., Hong, K., Song, H.,
Han, Y., Lin, L., Ruan, L., and Li, T., 2020. High-Dose Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Deteriorating Patients With Coronavirus
Disease 2019. Open Forum Infect Disease , pp.1-6.
Centers  for  Disease  Control  and  Prevention (CDC).  2020.  Coronavirus  Disease  2019 (COVID- 19): OlderAdults .Diaksesdarihttps://ww w.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/need-extra-precautions/older- adults.html, pada tanggal 15 November2020. Fang,  L.,  Karakiulakis,  G.,  and  Roth,  M.,  2020.
Are  patients  with  hypertension  and diabetes  mellitus  at  increased  risk  for COVID-19 infection?. The Lancet , Vol. 18. p. 21. Griffith,  D.M.,  Sharma,  G.,  Holliday,  C.S.,  Enyia, O.K.,  Valliere, M., Semlow, A.R., Stewart, E.C., and Blumenthal, R.S., 2020. Man and COVID-19: A Biopsychosocial Approarch to  Understanding  Sex  Differences  in Mortality  and  Recommendations  for Practice  and  Policy  Interventions. Prev
Chronic Dis ., Vol. 17, No. 63, pp. 1-9 Li, G., Fan, Y., Lai, Y., Han, T., Li, Z., Zhou, P., Pan, P., Wang, W., Hu,
D., Liu,X.,Zhang,Q.,andWu,J.,
2020.CoronavirusInfectionsandImmune
Responses. J. Med Virol. , pp. 1-9. Lin, L., Lu, L., Cao, W., Li, T., 2020. Hypothesis for potential  pathogenesis  of  SARS-CoV-2 infectiona review of immune changes in patients  with  viral  pneumonia. Emerg Microbes Infect, 2020;9:727-32. Liu,  Z.,  Bing,  X.,  and  Zhi,  X.Z.,  2020.  The Epidemiological  Characteristics  of  an Outbreaks  of  2019  Novel  Coronavirus Disease (COVID-19) in China. J. Epidemiol Chin. , Vol. 41 No. 2, pp. 145-51. Naaraayan,  A.,  Nimkar,  A.,  Hasan,  A.,  Pant,  S.,
Durdevic,  M.,  Elenius,  H.,  Suarez,  C.N., and Jesmajian, S. 2020. Analysis of Male Sex as a Risk Factor in Older Adult with Coronavirus Disease 2019: A Retrospective  Cohort  Study  From  the New  York  City  Metropolitan  Region. Cureus ., Vol. 12, No. 8, pp. 1-13.
Nasiri, M.J., Haddadi, S., Tahvildari, A., Farsi, Y., Arbabi,  M.,  Hasanzadeh,  S.,  Jamshidi,  P., Murthi,  M.,  and  Mirsaeidi,  M.,  2020. Covid-19 Clinical Characteristic, and Sex- Specific  Risk  of  Mortality:  Systemic Review  and  Meta-Analysis. Front.  Med. , Vol. 7, No. 459, pp. 1-10.
Nguyen, A.A., Habiballah, S.B., Platt, C.D., Geha,
R.S., Chou, J.S., and McDonald,D.R., 2020. Immunoglobulins  In  The  Treatment  of COVID-19  Infection:  Proceed  With Caution. Clin. Immunol. , Vol. 216, pp. 1-4. PDPI,  PERKI,  PAPDI,  PERDATIN,  IDAI.,    2020. Pedoman  Tatalaksana  Covid-19 ,  Edisi  2, ISBN: 978-623-92964-8-3, Jakarta. Shao,  Z.,  Feng,  Y.,  Zhong,  L.,  2020.  Clinical efficacy  of intravenous immunoglobulin therapy in critical patients with COVID- 19:  A  multicenter  retrospective  cohort study. medRxiv . 2020;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1 101/2020.04.11.20061739v2
Stockman,  L.J.,  Bellamy,  R.,  and  Gaul,  P.,  2006. SARS:  Systematic  Review  of  Treatment Effects. PLoS Med. , Vol. 3 No. 9, pp. 1525- 31.
Zhou,  Y.,  Yang,  Q.,  Chi,  J.,  Dong,  B.,  Wenshan.,
Shen,  L.,  and,  Wang,  Y.  2020. Comorbidities and The Risk of Severe or Fatal Outcomes Associated with Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review  and  Meta-Analysis. International J. of Infect Dis. Vol. 99, pp. 47-56.