ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Faktor  yang  Mempengaruhi  Respon  Terapi  Gangguan  Ansietas  dengan Alprazolam
Factors Associated with Therapeutical Response of Anxiety Disorder with Alprazolam Ni Nyoman Yudianti Mendra 1 , Zullies Ikawati 2* , Cecep Sugeng Kristanto 3 1 Fakultas Farmasi, Universitas Mahasaraswati Denpasar
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 Departemen Ilmu Kedokteran Jiwa, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada
Corresponding author: Zullies Ikawati: Email: zullies_ikawati@ugm.ac.id Submitted: 01-06-2021 Revised: 29-06-2021 Accepted: 29-06-2021

## ABSTRAK
Tujuan utama terapi ansietas yakni mencapai remisi dan mencegah terjadinya kekambuhan. Dalam praktek klinik remisi lebih sulit untuk dicapai, sehingga tujuan terapi yang lebih diharapkan ialah  ketercapaian  respon  terapi.  Berkaitan  dengan  hal  tersebut,  pilihan  terapi  untuk  gangguan ansietas  mempertimbangkan  beberapa  faktor.  Salah  satu  terapi  yang  umum  digunakan  untuk menangani ansietas yakni golongan benzodiazepin khususnya alprazolam. Penelitian ini bertujuan untuk  mengetahui  hubungan  antara  beberapa  faktor  terkait  yang  meliputi  usia,  jenis  kelamin, penggunaan  obat  lain,  dosis  alprazolam,  dan  riwayat  penyalahgunaan  obat  dengan  ketercapaian respon terapi pasien dengan gangguan ansietas dengan terapi alprazolam.  Penelitian ini merupakan jenis  penelitian  observasional  dengan  rancangan cross  sectional. Pengambilan  data  secara retrospektif pada rekam medis dan kartu pengobatan pasien rawat jalan dengan gangguan ansietas periode Januari 2018 – Oktober 2020 di RS Bethesda Yogyakarta. Respon terapi berupa perbaikan gejala  dan  kondisi  pasien  selama  6  bulan  penggunaan  alprazolam  yang  tertera  pada  data  rekam medis berdasarkan penilaian dokter spesialis kedokteran jiwa. Jumlah subjek penelitian yakni 84 pasien yang terdiri atas 39 subjek dengan perbaikan dan 45 subjek belum menunjukkan perbaikan. Berdasarkan  hasil  uji Chi-Square dan Fisher’s  Exact  test ,  faktor  penggunaan  obat  lain  dan  dosis alprazolam yang mempengaruhi respon terapi. Kombinasi dengan antidepresan (RR 2,308; 95%CI 1,387-3,840) dan penggunaan alprazolam dosis rendah (RR 2,151; 95% CI 1,508-3,067) memiliki kecenderungan menunjukkan perbaikan terhadap respon terapi.
Kata kunci: alprazolam; gangguan ansietas; respon terapi

## ABSTRACT
Goal therapy in anxiety disorder are to achieve complete remission and prevent relapse. In the clinical  practice  remission  was  more  complicated  to  achieved,  it  more  applicable  if  using therapeutical  responses  as  a  target.  Related  to  this  goal,  management  of  anxiety  consider  some factors. One of common therapy to treat anxiety is benzodiazepine especially alprazolam. This study was  conducted  to  determine  the  association  between  related  factors  include  ages,  gender,  co- therapy,  dose  of  alprazolam,  and  history  of  drug  abuse  with  therapeutical  responses  in  anxiety disorder.  This  was  an  observational  study  using  cross  sectional  design.  Data  were  collected retrospectively by tracing the medical records and patient’s medical card in outpatients with anxiety disorder between January  2018 – October 2020 that conducted in Bethesda Yogyakarta hospital. Therapeutical responses include symptom improvement during 6 months of alprazolam therapy that listed on medical records based on clinician assessment. The data from 84 outpatients showed that 39 subjects were improved and 45 were not. Based on chi square and fisher exact test, co-therapy and dose of alprazolam associated with therapeutical responses. Combination with antidepressant (RR 2,308; 95%CI 1,387-3,840) and low dose of alprazolam factors (RR 2,151; 95% CI 1,508-3,067) tends to show improvement in therapeutical responses.
Keywords: alprazolam; anxiety disorder; therapeutical responses

## PENDAHULUAN
Gangguan  ansietas  merupakan  sinyal yang  mengingatkan  seseorang  terkait  bahaya yang mengancam dan mempersiapkan individu untuk mengatasi bahaya tersebut (Sadock et al., 2015). Proporsi populasi global dengan ansietas pada tahun 2015 diestimasi mencapai 3,6% atau sekitar  264  juta  jiwa,  yang  cenderung  dialami oleh  kaum  wanita  sebesar  4,6%  (WHO,  2017). Berdasarkan riset kesehatan dasar tahun 2018, prevalensi  gangguan  mental  emosional  di Indonesia meningkat secara signifikan dari data di  tahun  2013  yakni  sebesar  38,7%.  Daerah Istimewa  Yogyakarta  menempati  posisi  20 dengan  kasus  terbanyak  di  Indonesia (Kemenkes RI, 2018).
Pilihan  terapi  untuk  gangguan  ansietas memperhatikan  beberapa  faktor  di  antaranya preferensi  pasien,  motivasi  pasien,  tingkat keparahan  penyakit,  ketersediaan  terapi, respon  pasien  sebelum  menjalani  terapi,  dan penyakit  penyerta.  Salah  satu  terapi  untuk menangani  ansietas  yakni  benzodiazepin. Benzodiazepin  memiliki  onset  aksi  yang  cepat jika dibandingkan dengan antidepresan sehingga efektif untuk menangani ansietas akut atau  agitasi  (Locke,  2015).  Alprazolam merupakan salah satu golongan benzodiazepin yang paling umum diresepkan untuk menangani ansietas dan gangguan panik (Chowdhury et al., 2016;  Iii et al., 2013). Alprazolam lebih  dipilih karena  memiliki  onset  cepat  dibandingkan golongan ansiolitik lainnya.
Alprazolam membutuhkan  waktu  1,8  jam  untuk  mencapai kadar  puncak,  dengan  waktu  paruh  eliminasi berkisar  antara  10-18  jam.  Selain  faktor tersebut,  alprazolam  mengungguli  karena ketersediaan  yang  banyak  serta  harga  yang murah (Chowdhury et al., 2016).
Luaran  klinik  dari  gangguan  ansietas dapat dibedakan menjadi 2 yakni respon terapi dan remisi. Seseorang dikatakan merespon jika menunjukkan  tanda-tanda  pengurangan  gejala atau perbaikan namun belum mencapai resolusi atau  bebas  gejala  (Sadock  et  al.,  2015). Sementara  remisi  didefiniskan  sebagai  kondisi bebas  gejala  atau  hampir  bebas  gejala  dan kembali ke level fungsional premorbid (sebelum terdiagnosa  gangguan  ansietas).  Berdasarkan penelitian  pada Child/Adolescent  Anxiety Multimodal  Study (CAMS),  angka  ketercapaian remisi secara signifikan lebih rendah dibandingkan angka ketercapaian respon terapi (Ginsburg  et  al.,  2011).  Beberapa  penelitian
telah  mengemukakan  faktor  resiko  dari ketercapaian  respon  terapi  dan  remisi  di antaranya  status  ekonomi  yang  lebih  baik, tingkat keparahan gangguan yang lebih rendah (Denys & de Geus, 2005), onset usia yang lebih tua  saat  terdiagnosa  (Kelly  &  Mezuk,  2017), penyakit  penyerta  (Rodriguez  et  al.,  2006), penambahan
pregabalin pada pasien Generalized  Anxiety  Disorder (GAD)  yang  tidak merespon  dengan  SSRI/SNRI  (Rickels  et  al., 2012),  tingkat  pendidikan  yang  lebih  tinggi, kepercayaan  diri  yang  lebih  baik,  tingkat kesulitan  hidup  yang  lebih  rendah  serta populasi wanita (Batelaan et al., 2009). Namun hasil dari studi tersebut, tidak spesifik mengacu pada terapi anti ansietas yang diterima pasien. Sejauh  ini  belum  terdapat  penelitian  yang membahas
terkait faktor-faktor yang mempengaruhi perbaikan respon pada gangguan ansietas dengan terapi  benzodiazepin khususnya alprazolam. Dalam praktek klinik, peresepan alprazolam  sebagai  anti  ansietas  tergolong cukup  tinggi.  Tidak  hanya  diberikan  untuk mengatasi  kondisi  akut,  peresepan  alprazolam dilanjutkan sebagai terapi pemeliharaan jangka panjang.  Berdasarkan  latar  belakang  tersebut, maka penelitian ini ingin mengetahui hubungan antara  faktor  usia,  jenis  kelamin,  penggunaan obat  lain,  dosis,  dan  riwayat  penyalahgunaan obat  terhadap  respon  terapi  pasien  gangguan ansietas  dengan  terapi  alprazolam.  Sehingga dapat  diketahui  faktor-faktor  yang  berperan terhadap  ketercapaian  respon  terapi  pada gangguan ansietas.

## METODE Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional dengan rancangan cross sectional . Pengambilan data dilakukan secara retrospektif dengan metode consecutive sampling . Penelitian dilaksanakan  di  bagian  rekam  medis  dan Instalasi Farmasi RS Bethesda Yogyakarta pada Oktober-November  2020.    Penelitian  ini  telah disetujui oleh Komite Etik Penelitian Kesehatan RS Bethesda Yogyakarta dalam surat Keterangan Layak Etik bernomor 105/KEPK-RSB/VIII/20.

## Subjek Penelitian
Pengambilan data bersumber dari rekam medis dan kartu pengobatan pasien rawat jalan dengan  gangguan  ansietas  per  Januari  2018 hingga Oktober 2020. Populasi penelitian adalah

## Ni Nyoman Yudianti Mendra, et al
seluruh  pasien  rawat  jalan  dengan  gangguan ansietas  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  yakni dalam rentang usia ≥ 18 hingga ≤ 65 tahun serta mengonsumsi  alprazolam  sebagai  anti  ansietas selama minimal 6 bulan. Pasien dengan kondisi hamil, menyusui, memiliki gangguan medis berat (gangguan  jantung,  gangguan  ginjal,  HIV,  dan kanker), dengan riwayat atau sedang mengalami gangguan jiwa lain (bipolar, skizofren, obsessive compulsive  disorder ,  gangguan  fungsi  seksual, dan  delirium),  serta  pasien  yang  sedang menjalani psikoterapi dieksklusi dari penelitian. Berdasarkan  kriteria  yang  telah  ditetapkan, diperoleh subjek penelitian sejumlah 84 pasien.

## Tahap Penelitian
Data  rekam  medis  yang  sesuai  dengan kriteria yang telah ditetapkan, didokumentasikan  menggunakan  instrumen pengambilan  data.  Luaran  klinik  berupa efektivitas  terapi  dinilai  berdasarkan  respon terapi berupa perbaikan gejala dan kondisi yang dialami  pasien  selama  6  bulan  terapi alprazolam.  Perbaikan  dapat  berupa  kondisi yang  lebih  stabil,  berkurangnya  gejala,  dapat beraktivitas  seperti  sedia  kala,  dan  kualitas tidur yang lebih baik. Gejala perbaikan tersebut tertera pada data rekam medis yang merupakan hasil penilaian dokter spesialis kedokteran jiwa. Data karakteristik pasien yang meliputi usia, jenis kelamin, penggunaan obat lain, dosis alprazolam, serta riwayat penyalahgunaan obat diperoleh  dari  rekam  medis  serta  kartu pengobatan pasien.

## Analisis Data
Analisis data dalam penelitian ini berupa analisis  deskriptif  dan  analisis  hubungan. Analisis  deskriptif  atau  univariat  ditujukan untuk mengetahui karakteristik subjek penelitian.  Data  karakteristik  selanjutnya disusun  dalam  tabel  dekriptif  dan  disajikan dalam bentuk kategori dan numerik. Data yang bersifat  kategori  disajikan  dalam  bentuk proporsi (%) terhadap total sampel penelitian, sementara data yang bersifat numerik disajikan dalam bentuk rata-rata ± standar deviasi (SD). Analisis  hubungan  dilakukan  untuk mengetahui hubungan antara faktor usia, jenis kelamin, penggunaan obat lain, dosis alprazolam, serta riwayat penyalahgunaan obat terhadap  respon  terapi  alprazolam.    Analisis hubungan   menggunakan  uji Chi-Square serta
Fisher’s Exac t Test dengan tingkat kepercayaan 95%.  Uji Fisher’s  Exact  Test digunakan  apabila syarat uji Chi-Square tidak terpenuhi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Pasien
Berdasarkan  hasil  penelaahan  data rekam  medis  per  Januari  2018-Oktober  2020 serta seleksi dari kriteria yang telah ditetapkan, diperoleh sejumlah 84 subjek gangguan ansietas dengan  terapi  alprazolam.  Adapun  data karakteristik subjek tersaji pada tabel I.
Berdasarkan  hasil  penelitian,  diketahui 48 dari 84 subjek mendapatkan terapi obat lain selain alprazolam. Peneliti membatasi jenis obat yang disertakan pada penelitian ialah obat lain yang digunakan oleh pasien secara rutin selama 6  bulan  bersamaan  dengan  alprazolam,  yang dapat  mempengaruhi  luaran  ansietas.  Adapun golongan obat tersebut di antaranya antidepresan,  antipsikotik,  analgesik  opioid, antikonvulsan,  antimuskarinik,  dan  non benzodiazepin.  Dalam  penelitian  Brady  dan kawan-kawan tahun 2013, dikemukakan bahwa 17,7% responden dengan penyalahgunaan obat, dalam  12  bulan  terakhir  memiliki  gejala gangguan  ansietas  (Brady  et  al.,  2013). Sependapat dengan hal tersebut,  Goodwin  dan Stein  menyatakan  bahwa  adanya  riwayat penyalahgunaan  obat  di  masa  lalu  dapat memprediksi  timbulnya  gangguan  panik,  fobia sosial, dan agorafobia (Goodwin & Stein, 2013). Sesuai  dengan  persebaran  subjek  pada penelitian  ini,  pasien  ansietas  dengan  riwayat penyalahgunaan lebih mendominasi
dibandingkan  tanpa  riwayat.  Adapun  obat  dan zat  yang  pernah  disalahgunakan  di  antaranya berupa  ganja,  sabu,  miras,  benzodiazepin, putaw,  tembakau  gorilla,  serta  ekstasi. Umumnya  tiap  pasien  memiliki  riwayat penyalahgunaan  pada  lebih  dari  1  zat,  dengan proporsi penggunaan terbanyak ialah ganja dan sabu.  Berdasarkan  survei  yang  dilakukan  oleh National  Survey  on  Drug  Use  and  Health  di tahun 2015, menyebutkan bahwa ganja menjadi zat atau obat dengan persentase penyalahgunaan  tertinggi  di  Amerika  Serikat. Sekitar 22,2 juta  warga dalam rentang usia 12 tahun  ke  atas  menggunakan  ganja  sebagai rekreasi (Center for Behavioral Health Statistics and  Quality,  2016).  Beberapa  penelitian menyebutkan  bahwa  penggunaan  rutin  atau penghentian penggunaan ganja dapat
menginduksi  kejadian  gangguan  ansietas (Bonn-Miller  &  Moos,  2009;  Campbell  et  al., 2020; Kedzior & Laeber, 2014).

## Gambaran Luaran Klinik
Dari total 84 subjek, sejumlah 39 subjek mengalami  perbaikan  dalam  kurun  waktu  6 bulan. Perbaikan kondisi rata-rata muncul pada hari  ke  43  pemakaian  alprazolam.  Perbaikan dapat berupa kondisi lebih stabil, berkurangnya gejala, dapat beraktivitas seperti sedia kala, dan kualitas serta durasi tidur lebih baik
Analisis  Faktor  yang  Diduga  Berhubungan dengan Respon Terapi Alprazolam Informasi  mengenai  hasil  analisis  hubungan tertera pada tabel II.
Berdasarkan  hasil  uji  Chi-Square, diketahui  faktor  penggunaan  obat  lain  serta dosis  alprazolam  memiliki  hubungan  dengan respon terapi dengan nilai p < 0,05. Pemberian kombinasi  obat  cenderung  memberikan perbaikan  respon  (RR  1,909;  95%CI  1,104- 3,300).  Hal  ini  sejalan  dengan  penelitian  yang dilakukan oleh Rickles dan kawan-kawan pada pasien  GAD  yang  tidak  merespon  terapi SSRI/SNRI. Penambahan terapi pregabalin pada pasien  tersebut,  menunjukkan  perbaikan respon  jika  dibandingkan  dengan  kelompok kontrol  (Rickels  et  al.,  2012).  Adapun penjabaran obat lain yang digunakan subjek dan hubungannya  terhadap  respon  terapi  tertera pada tabel III.
Golongan  antidepresan  dan  antipsikotik mayoritas digunakan pada penelitian ini sebagai kombinasi  dengan  alprazolam.  Antidepresan merupakan  farmakoterapi  lini  pertama  dalam menangani  gangguan  ansietas  (Locke,  2015).
Antidepresan memiliki respon yang tertunda, di mana  efek  muncul  setelah  2-4  minggu  terapi (pada  beberapa  kasus  mencapai  hingga  6 minggu),  sehingga  dalam  praktik  klinik  kerap ditambahkan agen benzodiazepin (Bandelow et al.,  2017).  Pemberian  kombinasi  antidepresan pada subjek penelitian ini  memberikan  respon membaik  pada  54,17%  subjek  dengan penggunaan  obat  lain.    Berdasarkan  uji Chi- Square ,  diperoleh  nilai  p  =  0,01  yang menunjukkan  bahwa  terdapat  hubungan signifikan  antara  kombinasi  antidepresan dengan respon terapi gangguan ansietas. Subjek yang menerima kombinasi dengan antidepresan memiliki  kecenderungan  2,308  kali  lipat menunjukkan  respon  membaik  dibandingkan kombinasi dengan agen lainnya. Hal ini sejalan dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Pollack dan  kawan-kawan  yang  menyatakan  bahwa kombinasi
antara antidepresan dan benzodiazepin
dianggap lebih efektif dibandingkan  antidepresan  tunggal  (Pollack  et al.,  2003).  Dalam  suatu systematic  review dinyatakan bahwa resiko kejadian kekambuhan lebih  tinggi  pada  pasien  yang  menghentikan pengonsumsian  agen  antidepresan  (OR  3,11; 95%CI  2,48-3,89),  di  mana  onset  kejadian kekambuhan  lebih  singkat  ( hazard  ratio 2,63; 95%CI 2,58-5,10; n = 11 studi). Dengan kata lain pasien yang berhenti mengonsumsi antidepresan  sebagai  terapi  pemeliharaan, menunjukkan  resiko  kejadian  kekambuhan yang  lebih  besar  dibandingkan  pasien  yang tetap  mengonsumsi  antidepresan  (Batelaan  et al., 2017).
Selain
antidepresan,
antipsikotik menempati  posisi  kedua  dengan  peresepan terbanyak  pada  penelitian  ini.  Antipsikotik
Tabel I. Data karakteristik pasien gangguan ansietas Karakteristik Pasien Pasien Ansietas (n = 84 orang) Usia ( X̄ ± SD) 32,43 ± 10,65 Jenis Kelamin n (%) Laki-laki Perempuan 66 (78,6) 18 (21,4) Penggunaan Obat Lain n (%) 48 (57,1) Dosis Alprazolam n (%) 0,25-0,75 mg 1-2 mg 9 (10,7) 75 (89,3) Riwayat Penyalahgunaan Obat n (%) Dengan Riwayat Tanpa Riwayat 48 (57,1) 36 (42,9)

## Ni Nyoman Yudianti Mendra, et al
memberikan  onset  cepat  layaknya  alprazolam, namun tidak menyebabkan ketergantungan dan gejala  putus  obat  (Hershenberg  et  al.,  2014). Berdasarkan uji Chi-Square , diperoleh nilai p = 0,968 yang menunjukkan bahwa tidak terdapat hubungan signifikan antara kombinasi antipsikotik dengan respon terapi.
Terdapat  beberapa  subjek  penelitian dengan  kombinasi  pada  lebih  dari  2  agen. Adapun penjabarannya tertera pada tabel IV. Sejumlah 11 subjek menerima kombinasi antidepresan  dengan  agen  lain  seperti antipsikotik, antimuskarinik atau antikovulsan. Salah  satu  contohnya  yakni  kombinasi  antara trifluoperazin, amitriptilin, dan alprazolam. Dari
hasil penelusuran dengan Medscape interaction checker,
kombinasi
ketiganya dapat menimbulkan  interaksi  berupa  perpanjangan interval QT dari kombinasi antara trifluoperazin dan  amitriptilin,  serta  peningkatan  efek  sedasi ketika  dikombinasikan  bersama  dengan alprazolam.  Pada  pasien  dengan  gangguan jantung seperti aritmia, penggunaan kombinasi agen tersebut perlu diwaspadai karena beresiko menyebabkan Torsades  de  Pointes (TDP) (Preston, 2015).  Kombinasi lainnya melibatkan antara fluoksetin, karbamazepin, dan alprazolam. Kombinasi ketiganya dapat menimbulkan  beberapa  interaksi  karena dimetabolisme oleh enzim yang sama pada hati
Tabel II. Hubungan antara masing-masing faktor terhadap respon terapi alprazolam
Karakteristik Pasien Membaik (n = 39) Belum Membaik (n = 45) Nilai P Nilai RR 95%CI Usia n (%) 18-30 tahun 31-65 tahun 19 20 24 21 0,839* 0,960 0,572 – 1,434 Jenis Kelamin n (%) Laki-laki Perempuan 30 9 36 9 0,939* 0,909 0,534-1,548 Penggunaan Obat Lain n (%) 28 20 0,021* 1,909 1,104-3,300 Dosis Alprazolam 0,25-0,75 mg 1-2 mg 8 31 1 44 0,011** 2,151 1,508-3,067 Riwayat penyalahgunaan obat Dengan Riwayat Tanpa Riwayat 18 21 30 15 0,094* 0,643 0,407-1,016
Keterangan : *: Chi-square; ** : Fisher’s exact test
Tabel III. Analasis hubungan jenis golongan obat terhadap respon terapi pada gangguan
ansietas Golongan Obat Membaik (n=28) n (%) Belum membaik (n=20) n (%) Nilai P RR 95%CI Antidepresan 26 (92,86) 13 (65) 0,01* 2,308 1,387-3,840 Antipsikotik 8 (28,57) 8 (40) 0,968* 1,097 0,630-1,910 Analgesik Opioid 0 (0) 1 (5) 1,0** NA NA Antikonvulsan 1 (3,57) 0 (0) 0,464** 2,184 1,728-2,760 Antimuskarinik 1 (3,57) 4 (20) 0,366** 0,416 0,071-2,436 Non Benzodiazepin 1 (3,57) 0 (0) 0,464** 2,184 1,728-2,760
Keterangan : *: Chi-square; ** : Fisher’s exact test
yakni  CYP  3A4.    Karbamazepin  dapat menurunkan efek alprazolam
dengan menginduksi  enzim  CYP  3A4  serta  fluoksetin dapat  meningkatkan  kadar  karbamazepin dengan  menghambat  kerja  enzim  CYP  3A4 (Preston,  2015).  Penggunaan  obat  lain mempengaruhi  aksi  dari  alprazolam,  hal tersebut  dapat  mempengaruhi  respon  terapi dan  efek  samping  yang  muncul  pada  pasien. Adanya kombinasi antara alprazolam dan agen lain efektif untuk memberikan perbaikan  pada pasien  gangguan  ansietas,  namun  di  sisi  lain pemberiannya  perlu  dilakukan  pemantauan oleh  apoteker  sehingga  mencegah  efek  yang tidak diinginkan.
Merujuk pada tabel II, faktor lain dengan nilai  p  <  0,05  ialah  dosis  alprazolam.  Dosis alprazolam  yang  dikonsumsi  oleh  pasien  per hari  bervariasi  antara  0,25-2  mg,  yang diklasifikasikan menjadi 2 kategori yakni dosis rendah (0,25-0,75 mg) serta dosis menengah (1- 2 mg) (Amirullah, 2019). Sebagian besar subjek penelitian  mendapatkan  alprazolam  dengan dosis  menengah,  dan  tidak  terdapat  satupun subjek yang menerima dosis harian lebih dari 2 mg. Berdasarkan  hasil Fisher’s  exact  test , menyatakan bahwa terdapat hubungan signifikan  antara  dosis  alprazolam  dengan respon terapi. Kelompok yang menerima dosis 0,25-0,75  mg  memiliki  kecenderungan  2,151 kali  lipat  mengalami  perbaikan  dibandingkan kelompok yang menerima dosis 1-2 mg. Pasien yang  terdiagnosa  gangguan  ansietas  dengan gejala  yang  tidak  lebih  buruk,  umumnya
diresepkan  alprazolam  dosis  rendah.  Pasien dengan  dosis  rendah  cenderung  memberikan prognosis kondisi yang lebih baik. Dari 9 pasien yang  menerima  dosis  rendah,  8  (88,89%)  di antaranya  menunjukkan  perbaikan.  Sementara pada pasien yang menerima dosis 1-2 mg, hanya 31  (41,3%)  dari  total  75  pasien  yang menunjukkan  perbaikan.  Penggunaan  dosis tinggi  dalam  jangka  waktu  panjang  dapat menginduksi kejadian ketergantungan terhadap benzodiazepin  (Lader,  2012).  Apabila  pasien menggunakan  kombinasi  terapi  bersama dengan antidepresan, penggunaan
benzodiazepin  dengan  dosis  rendah  terbukti dapat mencegah agitasi dan peningkatan respon cemas (Pollack et al., 2003).
Faktor-faktor  lainnya  seperti  usia,  jenis kelamin,  dan  riwayat  penyalahgunaan  obat memiliki nilai p > 0,05 yang menunjukkan tidak terdapatnya  hubungan  signifikan  dengan respon  terapi  pasien.  Pada  penelitian  ini penilaian respon terapi hanya bersifat subjektif berdasarkan  pandangan  dokter  spesialis kedokteran  jiwa.  Penulis  menyarankan  untuk penelitian  lebih  lanjut  agar  dalam  penilaian respon  terapi  menggunakan  alat  ukur  yang tervalidasi seperti Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A).
KESIMPULAN Berdasarkan  hasil  penelitian,  diketahui hanya  faktor  penggunaan  obat  lain  dan  dosis alprazolam  yang  mempengaruhi  respon  terapi pasien  gangguan  ansietas  dengan  terapi alprazolam.  Berdasarkan  faktor  penggunaan
Tabel IV. Prevalensi penggunaan obat lain pada pasien gangguan ansietas di RS Bethesda
Yogyakarta Jenis Obat Total subjek dengan penggunaan obat lain (n =48) n (%) Membaik (n = 28) n (%) Belum membaik (n = 20) n (%) Antidepresan 28 (58,33) 18 (64,29) 10 (50) Antidepresan + Antipsikotik 8 (16,67) 6 (21,43) 2 (20) Antidepresan + Antipsikotik + Antimuskarinik 2 (4,17) 1 (3,57) 1 (5) Antidepresan + Antikonvulsan 1 (2,08) 1 (3,57) 0 (0) Antipsikotik 3 (6,25) 1 (3,57) 2 (20) Antipsikotik + Antimuskarinik 3 (6,25) 0 (0) 3 (15) Analgesik opioid 1 (2,08) 0 (0) 1 (5) Non Benzodiazepin 1 (2,08) 1 (3,57) 0 (0)

## Ni Nyoman Yudianti Mendra, et al
obat  lain,  kombinasi  dengan  antidepresan memiliki  kecenderungan  2,308  kali  lipat memberikan  respon  membaik  dibandingkan agen  lain.  Sementara  itu  untuk  faktor  dosis, alprazolam  dengan  dosis  rendah  yakni  0,25- 0,75  mg  memiliki  kecenderungan  2,151  kali lipat memberikan
respon
membaik dibandingkan  kelompok  yang  menerima  dosis 1-2 mg.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terimakasih
kepada  bagian  Rekam  Medis  dan  Instalasi Farmasi  RS  Bethesda  Yogyakarta  yang  telah mendukung  keberlangsungan  penelitian  dan pengambilan data penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Amirullah,  A.  (2019). Pengaruh  Penggunaan Alprazolam  On-Label  dan  Off-Label
Terhadap  Outcome  Klinik [Tesis,  M.Sc]. Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada.
Bandelow,  B.,  Michaelis,  S.,  &  Wedekind,  D. (2017). Treatment  of Anxiety  Disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience , 19 (2), 15. Batelaan,  N.  M.,  Bosman,  R.  C.,  Muntingh,  A., Scholten,  W.  D.,  &  Huijbregts,  K.  M.
(2017). Risk of Relapse After Antidepressant Discontinuation in Anxiety Disorders, Obsessive- Compulsive Disorder, and Post- Traumatic  Stress  Disorder:  Systematic
Review  and  Meta-Analysis  of  Relapse Prevention Trials. British Medical Journal , 358 , 12. Batelaan, N. M., de Graaf, R., Penninx, B. W. J. H., van Balkom, A. J. L. M., Vollebergh, W. A.
M., & Beekman, A. T. F. (2009). The 2-Year Prognosis  of  Panic  Episodes  in  The General Population. Psychological Medicine , 40 (1), 147 – 157. Bonn-Miller,  M.  O.,  &  Moos,  R.  H.  (2009).
Marijuana Discontinuation,
Anxiety Symptoms,  and  Relapse  to  Marijuana. Addictive Behaviors , 34 (9), 782 – 785. Brady,  K.  T.,  Haynes,  L.  F.,  Hartwell,  K.  J.,  & Killeen,  T.  K.  (2013).  Substance  Use Disorders  and  Anxiety:  A  Treatment Challenge for Social Workers. Social Work in Public Health , 28 (3 – 4), 407 – 423.
Campbell, A., Bailey, S. R., Hoffman, K. A., Ponce- Terashima, J., Fankhauser, K., Marino, M., &  McCarty,  D.  (2020).  Associations between  Psychiatric  Disorders  and Cannabis-Related Disorders Documented in  Electronic  Health  Records. Journal  of Psychoactive Drugs , 52 (3), 228 – 236. Center  for  Behavioral  Health  Statistics  and Quality. (2016). 2015 National Survey on Drug Use and Health: Detailed Tables (p. 3263).  Substance  Abuse  and  Mental Health  Services  Administration  Center for  Behavioral  Health  Statistics  and Quality.
Chowdhury, Z. S., Morshed, M. M., Shahriar, M., Bhuiyan, M. A., Islam, S. Mohd.  A., & Bin
Sayeed, M. S. (2016). The Effect of Chronic Alprazolam Intake on Memory, Attention, and  Psychomotor  Performance  in Healthy Human Male Volunteers.
Behavioural Neurology , 2016 , 1 – 9. Denys,  D.,  &  de  Geus,  F.  (2005).  Predictors  of Pharmacotherapy  Response  in  Anxiety Disorders. Current  Psychiatry  Reports , 7 (4), 252 – 257.
Ginsburg,  G.  S.,  Kendall,  P.  C.,  Sakolsky,  D., Compton, S. N., Piacentini, J., Albano, A. M., Walkup,  J.  T.,  Sherrill,  J.,  Coffey,  K.  A., Rynn, M. A., Keeton, C. P., McCracken, J. T., Bergman,  L.,  Iyengar,  S.,  Birmaher,  B.,  & March,  J.  (2011).  Remission  After  Acute Treatment  in  Children  and  Adolescents with  Anxiety  Disorders:  Findings  from the  CAMS. Journal  of  Consulting  and Clinical Psychology , 79 (6), 806 – 813. Goodwin,  R.  D.,  &  Stein,  D.  J.  (2013).  Anxiety Disorders  and  Drug  Dependence: Evidence  on  Sequence  and  Specificity Among  Adults. Psychiatry  and  Clinical Neurosciences , 67 (3), 167 – 173. Hershenberg,  R.,  Gros,  D.  F.,  &  Brawman- Mintzer,  O.  (2014).  Role  of  Atypical Antipsychotics  in  the  Treatment  of Generalized Anxiety Disorder. CNS Drugs , 28 (6), 519 – 533.
Iii,  C.  E.  G.,  Kaye,  A.  M.,  &  Kaye,  A.  D.  (2013). Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System – Mediated Effects .
13 (2), 10. Jung, M. E., Metzger, D. B., & Hall, J. (2020). The Long-Term  but  Not  Short-Term  Use  of Benzodiazepine Impairs Motoric Function  and  Upregulates  Amyloid  β  in Part  Through  the  Suppression  of
Translocator  Protein. Pharmacology
Biochemistry and Behavior , 191 , 172873. Kedzior, K. K., & Laeber, L. T. (2014). A Positive Association  Between  Anxiety  Disorders and  Cannabis  Use  or  Cannabis  Use Disorders  in  the  General  Population-  a Meta-Analysis  of  31  Studies. BMC Psychiatry , 14 (136), 22. Kelly,  K.  M.,  &  Mezuk,  B.  (2017).  Predictors  of Remission  From  Generalized  Anxiety Disorder and Major Depressive Disorder.
Journal  of  Affective  Disorders , 208 ,  467 – 474.
Kemenkes  RI.  (2018). Riset  Kesehatan  Dasar 2018 . Kementerian Kesehatan RI. Lader,  M.  (2012).  Benzodiazepine  Harm:  How Can  it  be  Reduced? British  Journal  of Clinical Pharmacology , 77 (2), 295 – 301.
Locke, A. B. (2015). Diagnosis and Management of  Generalized  Anxiety  Disorder  and Panic  Disorder  in  Adults. American Academy of Family Physician , 91 (9), 617 – 624. O’Brien, P. L., Karnell, L. H., Gokhale, M., K enneth Pack,  B.  S.,  Campopiano,  M.,  &  Zur,  J. (2017).  Prescribing  of  Benzodiazepines and  Opioids  to  Individuals  with Substance  Use  Disorders. Drug  and Alcohol Dependence , 178 , 223 – 230. Pollack,  M.  H.,  Simon,  N.  M.,  Worthington,  J.  J.,
Doyle, A. L., Peters, P., Toshkov, F., & Otto, M. W. (2003). Combined Paroxetine and Clonazepam Treatment Strategies Compared   to   Paroxetine   Monotherapy for Panic Disorder. Journal of Psychopharmacology , 17 (3), 276 – 282. Preston,  C.  L.  (2015). Stockley’s  Drug Interactions 2015 . Pharmaceutical Press.
Rickels, K., Shiovitz, T. M., Ramey, T. S., Weaver, J.  J.,  Knapp,  L.  E.,  &  Miceli,  J.  J.  (2012). Adjunctive  Therapy  with  Pregabalin  in
Generalized  Anxiety  Disorder  Patients with  Partial  Response  to  SSRI  or  SNRI Treatment. International Clinical
Psychopharmacology , 27 (3), 142 – 150. Rodriguez, B. F., Weisberg, R. B., Pagano, M. E., Bruce, S. E., Spencer, M. A., Culpepper, L., & Keller, M. B. (2006). Characteristics and Predictors  of  Full  and  Partial  Recovery From  Generalized  Anxiety  Disorder  in Primary  Care  Patients. The  Journal  of Nervous and Mental Disease , 194 (2), 91 – 97.
Sadock,  B.  J.,  Sadock,  V.  A.,  &  Ruiz,  P.  (2015). Anxiety  Disorder.  In Kaplan  &  Sadock’s Synopsis  of  Psychiatry:  Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry (Eleventh, pp. 832 – 904). Wolters Kluwer.
SAMHSA. (2014). Results from the 2013 National Survey on Drug Use and Health: Summary of  National  Findings (p.  184).  Substance Abuse  and  Mental  Health  Services Administration  Center  for  Behavioral Health Statistics and Quality.
WHO.  (2017). Depression  and  Other  Common Mental Disorders: Global Helath Estimates . World Health Organization.