## ORIGINAL ARTICLE
Perbandingan kadar magnesium serum setelah terapi magnesium sulfat rute berbeda pada preeklampsia
Lily Marliany Surjadi1, Djaswadi Dasuki2, Mustofa3

## ABSTRAK

## LATAR BELAKANG
Preeklampsia  merupakan  penyakit  hipertensi  dalam  kehamilan  yang menjadi masalah terburuk dalam bidang obstetrik. Sepuluh persen dari seluruh  kehamilan  mengalami  preeklampsia,  dan  menjadi  salah  satu penyebab utama kesakitan/kematian. Diperkirakan setiap tahun terjadi 50- 60 ribu kematian akibat preeklampsia di seluruh dunia. Magnesium sulfat dipakai sebagai obat terpilih untuk preeklampsia, dan diberikan dengan mengikuti  protokol  Pritchard  atau  Zuspan.  Efek  magnesium  berguna dalam  mencegah  komplikasi  lebih  lanjut  dari  preeklampsia,  namun intoksikasi magnesium dapat menyebabkan depresi pernafasan sampai kematian. Penelitian dilakukan untuk membandingkan kadar magnesium serum  pada  rute  pemberian  yang  berbeda  dan  membandingkannya dengan kadar terapeutiknya.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  uji  klinik  secara  acak  pada  70  penderita preeklampsia  yang  dibagi  menjadi  2  kelompok.  Kelompok  pertama mendapat protokol Zuspan (intra vena=IV) dan kelompok kedua dengan protokol  Pritchard  (intra  muskuler=IM).  Kriteria  inklusinya  adalah semua penderita dengan preeklampsia/eklampsia, semua usia dan paritas, kehamilan  tunggal  dan  hidup,  bersedia  mengikuti  penelitian.  Kriteria eksklusinya  adalah  komplikasi  perdarahan  antepartum  atau  penyakit kronis, misalnya diabetes mellitus (DM) dan atau gangguan fungsi ginjal, dan memiliki kontraindikasi untuk terapi magnesium. Uji independent sample t test digunakan untuk analisis data dengan tingkat kemaknaan p<0.05.

## HASIL
Rerata  kadar  magnesium  kedua  kelompok  tidak    menunjukkan perbedaan (p>0.05) kecuali pada menit ke 10 (p=0.005). Kelompok  IM menunjukkam  rerata  lebih  tinggi  daripada  kelompok  IV,  tetapi  masih berada dalam kadar terapeutik.

## KESIMPULAN
Dosis  magnesium  yang  lebih  tinggi  pada  protokol  Pritchard  (IM) menyebabkan kadar dalam serum yang lebih tinggi dibanding kelompok IV, namun aman karena masih berada dalam kadar terapeutik.
Kata kunci : preeklampsia, terapi magnesium, kadar magnesium serum
1 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia 2 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan UGM, Indonesia 3 Departemen Farmakologi dan Terapi, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan UGM, Indonesia
Korespondensi: Lily Marliany Surjadi Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia, Jalan Kyai Tapa No. 260, Grogol, Jakarta Barat Email: lily0712@trisakti.ac.id
J Biomedika Kesehat 2019;2(3):92-98 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2019. v2.92-98
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution  4.0  International (CC-BY 4.0)

## Comparison of serum magnesium level of different route in
magnesium sulfate therapy in preeclampsia

## BACKGROUND
Preeclampsia is a hypertensive disease in pregnancy which is the worst problem in the obstetric field. Ten percent of all pregnancies experience preeclampsia and are one of the leading causes of morbidity/death. Base on estimated that every year 50-60 thousand deaths occur due to preeclampsia throughout the world. Magnesium sulfate is used as the drug of choice for preeclampsia, and is administered following the Pritchard or Zuspan protocol. The effect of  magnesium is  useful  in  preventing further complications of  preeclampsia, but  magnesium intoxication can cause respiratory depression to death. The study was conducted to compare serum magnesium levels in different administration routes and compare them with therapeutic levels.

## METHODS
This study was a randomized clinical trial of 70 patients with preeclampsia who were divided into 2 groups. The first group got the Zuspan (intra venous=IV) protocol and the second group with the Pritchard (intra muscular=IM) protocol. The inclusion criteria were all patients with preeclampsia / eclampsia, all ages and parity, single and living pregnancies, willing to participate in the study. Exclusion criteria are complications of antepartum bleeding or chronic diseases, such as diabetes mellitus (DM) and/or impaired kidney function, and are contraindicated for magnesium therapy. Independet sample t test was used to analysis data with p<0.005.

## RESULT
The mean of magnesium levels between two groups showed no difference (p> 0.05) except at the 10th minute (p=0.005). The IM group showed a higher rate than group IV, but it was still in therapeutic levels.

## CONCLUSION
Higher magnesium doses in the Pritchard (IM) protocol cause higher serum levels compare to IV group, but are safe because they are still in therapeutic levels.
Keywords : preeclampsia, magnesium therapy, serum magnesium levels

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Preeklampsia  merupakan  salah  satu bentuk penyakit hipertensi dalam kehamilan yang menjangkiti  sekitar  10%  kehamilan.  Penyakit ini  tetap  merupakan  masalah  obstetrik  yang belum  terpecahkan  dan  menjadi  salah  satu  dari 3  penyebab  utama  kematian  maternal  (bersama dengan perdarahan dan infeksi), dan terjadi sekitar 50-60  ribu  kematian  yang  berhubungan  dengan kejadian preeklampsia per tahun di seluruh dunia.
(1) Preeklampsia  merupakan  kelainan  yang  unik, yang  disebabkan  karena  adanya  plasenta  dengan patogenesis yang sampai saat ini belum dimengerti seluruhnya. (2) Kelainan  ini  memiliki  spektrum klinis  yang  sangat  bervariasi,  bisa  dalam  bentuk hipertensi disertai proteinuria yang asimptomatik saja,  sampai  kondisi  yang  terburuk  dengan kegagalan organ multipel. (3)
Sampai saat ini, patofisiologi preeklampsia masih  belum  dapat  dijelaskan  dengan  lengkap.
(2–5) Saat  ini,  patogenesis  yang  paling  penting adalah  adaya  plasentasi  yang  tidak  sempurna, predisposisi  genetik,  maladaptasi  sistem  imun, toleransi yang buruk terhadap perubahan inflamasi menyeluruh,  faktor  angiogenik—antiangiogenik yang  tidak  seimbang  dan  nutrisi  yang  buruk. (2,6)
Disfungsi endotel diketahui memiliki peran sentral dalam  kejadian  preeklampsia, (7) menyebabkan munculnya respons inflamasi sistemik yang pada akhirnya  tampak  sebagai  gejala  preeklampsia. Banyak  senyawa  kimia  termasuk  oksida  nitrat ( nitric oxyde=NO )  yang  diproduksi  oleh  sel endotel, berfingsi untuk mengatur tonus vasomotor. Sel endotel juga mempunyai peranan dalam proses koagulasi,  agregasi  trombosit  dan  adhesi  sel-sel inflamasi. (8,9)
Spasme  vaskuler  adalah  kondisi  yang sering  dijumpai  pada  penderita  preeklampsia, disebabkan  karena  gangguan  invasi  sel  trofoblas ke dalam arteri spiralis selama plasentasi. Kondisi ini  akan  berakhir  dengan  terjadinya  iskemia plasenta,  yang  berpengaruh  pada  aktivasi/ disfungsi  sel  endotel,  yang  selanjutnya  akan melepaskan oksigen radikal dan lipid peroksidase.
(9) Peningkatan  produksi  radikal  bebas  termasuk superoksida  menyebabkan  penurunan  produksi NO  dan  berakhir  dengan  munculnya  gejala preeklampsia. (10) Terapi  magnesium  diharapkan dapat  memperbaiki  kondisi  spasme  vaskuler yang  dijumpai  pada  kasus  preeklampsia (11) ,  yang kemudian akan memperbaiki oksigenasi plasenta dan kondisi preeklampsia secara keseluruhan.
Magnesium  sulfat  merupakan  garam anorganik  yang  mengandung  magnesium,  sulfur dan  oksigen.  Kadar  magnesium  bebas  dalam darah ibu dan janin pada kehamilan normal adalah 0.75  mmol/L  dan  0.83  mmol/L.  Pada  kondisi preeklampsia, angka ini ini berubah menjadi 0.66 mmol?l  pada  serum  ibu  dan  1.01  pada  serum janin.  Walaupun  belum  ada  penjelasan  yang rinci  mengenai  potensi  akumulasi  Mg 2+ dalam sirkulasi  janin  pada  kasus  preeklampsia,  hal ini  mungkin  bisa  menyebabkan  gangguan  pada metabolisme  magnesium  secara  keseluruhan. Karena  itu,  mungkin  menjadi  penting  untuk memepertahankan  kadar  Mg 2+ plasma  ibu  yang lebih  tinggi  dari  kadar  fisiologisnya,  untuk mengurangi  efek  buruk  dari  preeklampsia (12) .  Di lain  pihak,  dosis  magnesium  yang  berlebihan dapat  menyebabkan  intoksikasi  yang  berat, termasuk  deperesi,  bahkan  sampai  terhentinya pernafasan (13) .  Magnesium  juga  memiliki  efek antihipertensi  pada  kasus  preeklampsia  berat. Sebuah penelitian di Jepang menunjukkan bahwa efek  antihipertensi  maksimum  dicapai  segera setelah pemberian dosis awal ( loading dose ) dan kemudian  bertahan  sampai  persalinan (14) .  Kadar terapeutik magnesium adalah 1.8-3.0 mmol/L (15) , atau  sekitar  2-3.5  mmol/L (16) ,  setara  dengan  4.8- 8.4 mg/dL (13) atau 4-7 mEq/L. Magnesium  sulfat  telah  digunakan sebagai  obat  terpilih  untuk  mencegah  terjadinya kejang,  tetapi  walaupun  regimen  yang  sama telah  dibuktikan  efektif  dan  aman,  tetap  perlu untuk  dijelaskan  secara  lebih  rinci (17) .  Cara pemberiannya  adalah  dengan  bolus  intravena untuk  dosis  awal  dengan  tujuan  mencapai  efek lebih  cepat.  Dosis  pemeliharaan  selanjutnya dapat  diberikan  secara  infus  intravena,  dikenal sebagai  protokol  Zuspan,  atau  sebagai  suntukan intramuskular  berkala  (protokol  Pritchard).
(15,18–20) Pada protokol Zuspan diikuti dengan cara memberikan  4-6  gram  dosis  awal  magnesium sulfat  (MgSO 4 )  yang  dilarutkan  dalam  100  mL cairan  dan  diberikan  secara  intravena  perlahan, dalam  waktu  15-20  menit.  Berikutnya  diberikan infus dengan dosis 2 gram/jam untuk pemeliharaan (sebagian pakar merekomendasikan 1 gram/jam). Kemungkinan  intoksikasi  magnesium  dipantau dengan  cara  memeriksa  tendon  secara  berkala. Selain itu dapat dilakukan dengan mengukur kadar magnesium serum pada jam 4-6 untuk selanjutnya
menyesuiakan dosis infus untuk mempertahankan kadar megnesium antara 4-7 mEq/L (atau 4.8-8.4 mg/dL).  Pengukuran  kadar  magnesium  serum dilakukan  juga  jika  didapatkan  kadar  kreatinin serum  1.0  mg/dL.  Terapi  magnesum  sulfat dihentikan 24 jam setelah persalinan. Sedangkan  pada  protokol  Pritchard, pemberian  4  gram  larutan  (MgSO 4 )  20%  secara bolus  intravena  dengan  kecepatan  kurang  dari  1 gram/menit.  Segera  lanjutkan  dengan  pemberian 10 gram larutan MgSO 4 50% secara intramuskular pada  otot  gluteus,  terbagi  dua  kiri  dan  kanan. Bila perlu bisa ditambahkan 1 mL lidocaine 2% untuk  mengurangi  nyeri  saat  penyuntikan.  Jika kejang  masih  ada  setelah  15  menit,  berikan  lagi 2  gram  larutan  20%  secara  intravena  dengan kecepatan kurang dari 1 gram/menit. Jika pasien gemuk, dosis bisa dinaikkan sampai 4 gram secara perlahan-lahan. Untuk dosis pemeliharaan berikan injeksi 5 gram MgSO 4 50% secara berkala setiap 4  jam  pada  otot  gluteus.  Sebelum  penyuntikan, pastikan bahwa; (a) refleks patella (+); (b) tidak ada deperesi pernafasan; (c) produksi urine dalam 4  jam  sebelumnya  lebih  dari  100  mL.Terapi magnesum  sulfat  dihentikan  24  jam  setelah persalinan.
Melihat  perbedaan  jumlah  dosis  yang diberikan  pada  kedua  protokol,  kita  perlu mengetahui  apakah  dosis  yang  diberikan  pada keduanya  tidak  melebihi  kadar  terapeutik  serum sehingga  intoksikasi  magnesium  dapat  kita hindari. Penelitian ini dilakukan untuk mengukur kadar magnesium serum pada perempuan dengan preeklampsia yang mendapat terapi MgSO 4 dengan rute  pemberian  yang  berbeda.  Berbeda  dengan penelitian-penelitian  sebelumnya,  penelitian  ini dilakukan  pada  perempua  Indonesia,  dengan mengambil contoh serum dari 9 titik waktu selama terapi magnesium berjalan.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  uji klinik secara acak yang dilakukan pada Juni 2013- Mei 2014 dengan lokasi di RSUD Subang, Jawa Barat. Subjek penelitian yaitu semua perempuan dengan  preeklampsia.  Dengan  kriteria  inklusi, semua  perempuan  dengan  preeklampsia  dari semua golongan usia dan paritas dengan kehamilan janin tunggal dan hidup, serta bersedia mengikuti penelitian.  Kriteria  eksklusi  penelitian  adalah
jika  didapatkan  komplikasi  kehamilan  berupa perdarahan antepartum atau penyakit kronis lain seperti  DM  dan  gangguan  fungsi  ginjal,  serta mereka yang memiliki kontraindikasi untuk terapi magnesium.
Pengukuran jumlah sampel menggunakan rumus:
Dengan : α sebesar 5% sehingga Zα = 1.645 β sebesar 20% sehingga Zβ = 0.842 S (21) = 5.00836 X1 – X2 = 3 (rerata perbedaan kadar magnesium serum) Tujuh  puluh  subjek  penelitian  diambil secara  konsekutif  ( consecutive sampling ), selanjutnya  secara  acak  dibagi  menjadi  2 kelompok.  Kelompok  pertama  adalah  kelompok dengan rute magnesium intravena dan kelompok kedua  dengan  suntikan  intramuskuler  secara berkala.  Dosis  yang  digunakan  pada  kelompok intravena yaitu dosis awal dengan 4 gram larutan MgSO 4 20%  diberikan  secara  bolus  intravena perlahan  selama  10-15  menit.  Lalu  pada  dosis pemeliharaan berikan 1 gram/jam larutan MgSO 4 20%  dilarutkan  dalam  larutan  dan  diberikan  per infus.
Sedangkan pada kelompok intramuskuler dosis  awal  dengan  4  gram  larutan  MgSO 4 20% diberikan  sebagai  bolus  intravena  dalam  10-15 menit,  langsung  diikuti  dengan  pemberian  10 gram  larutan  MgSO 4 40%  secara  intramuskuler pada  otot  gluteus  terbagi  kiri  dan  kanan.  Pada dosis pemeliharaan berikan 5 gram larutan MgSO 4 40% secara intramuskuler setiap 4 jam pada otot gluteus bergantian kiri dan kanan. Setelah ditentukan subjek yang memenuhi kriteria  penelitian,  selanjutnya  dilakukan pencatatan data berisi umur ibu, usia kehamilan, tekanan  darah  sistolik  dan  distolik  serta pemeriksaan  laboratorium  darah  awal  meliputi pemeriksaan  kadar  hemoglobin,  hematokrit, jumlah trombosit, kadar magnesium awal, kadar urea  N,  kreatinin,  serum  glutamat  oksaloasetat transaminase (SGOT) dan serum glutamat piruvat transaminase ( SGPT).  Data  ini  akan  menjadi data  demografik  dan  laboratorik  awal  dan  akan dibandingkan  antar  kedua  kelompok.  Jika  tidak didapatkan  perbedaan  yang  bermakna  antar kelompok, maka kadar magnesium serum selama terapi  magnesium  pada  kedua  kelompok  layak untuk dibandingkan.
Pada  analisis  laboratorium  kadar magnesium  serum  selanjutnya  diperiksa  dari sampel  darah  yang  diambil  pada  menit  ke  10, jam ke 1, 2, 4, 24, 26, 28 dan 30. Analisis statistik menggunakan uji independent sample t test untuk analisis  data  dengan  tingkat  kemaknaan  p<0.05.
T abel 1. Karakteristik demografik dan laboratorik kelompok intra vena (IV) dan intra muskuler (IM)
Variabel IV [n = 35] [rerata ± SD] IM [n = 35] [rerata ± SD] p Usia (tahun) 30.2 ± 7.7 28.7 ± 7.9 0.572 Usia kehamilan (minggu) 35.0 ± 4.5 36.1 ± 3.9 0.577 TD sistolik (mmHg) 178.0 ± 26.2 175.7 ±28.9 0.534 TD diastolik (mmHg) 112.0 ± 15.7 109.7 ± 15.6 0.372 MAP  [mmHg] 134.2 ± 17.8 129.3 ± 16.1 0.183 Hasil pemeriksaan laboratorium : Hemoglobin [gr/dL] Hematokrit [%] Trombosit [10 3 /mm 3 ] Kadar Mg  [mg/dL] Urea N [mg/dL] Kreatinin [mg/dL] SGOT  [U/L] SGPT [U/L] 11.05 ± 1.44 36.3 ± 3.8 249.97 ± 68.85 2.11 ± 0.32 23.34 ± 8.52 0.76 ± 0.25 28.43 ± 21.77 32.31 ± 53.84 10.34 ± 1.45 34.4 ± 4.6 267.03 ± 88.33 2.23 ± 0.47 21.31 ± 7.96 0.91 ± 0.31 22.80 ± 12.48 25.03 ± 112.95 0.505 0.053 0.116 0.197 0.432 0.111 0.129 0.114
Keterangan:  n=jumlah  sample,  SD=standar  deviasi,  TD=tekanan  darah,  mmHg=milimeter    hydrargirum,  gr/ dL=gram  per  desiliter,  %=persen,  mm 3 =milimeter  kubik,  mg/dL=miligram  per  desiliter,  U/ L=unit  per  liter,  MAP=mean  arterial  pressure  (tekanan  darah  arterial  rata-rata),  p=tingkat kemaknaan.
Penelitian  ini  sudah  mendapat  persetujuan  dari Komisi  Etik  untuk  Penelitian  Kedokteran  dan Kesehatan  Fakultas  Kedokteran  Universitas Gadjah Mada dengan nomor KE/FK/556/EC pada tanggal 23 Juli 2012.

## HASIL
Berdasarkan  data  demografi  (usia,  usia kehamilan,  tekanan  darah  sistolik/diastolik  dan tekanan  arterial  rata-rata)  serta  data  laboratorik (kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah trombosit, kadar magnesium serum, urea N, kreatinin, SGOT dan  SGPT)  tidak  didapatkan  perbedaan  yang bermakna  (p>  0.05)  sehingga  kedua  kelompok layak untuk dibandingkan (Tabel 1).
Sampel  darah  vena  selanjutnya  diambil dari  subjek  penelitian  pada  waktu  yang  sudah ditentukan di atas (total 9 titik waktu) dan dilakukan pemeriksaan  kadar  magnesium  serum.  Hasil menunjukkan  bahwa  semua  kadar  magnesium serum pada kelompok intramuskuler lebih tinggi daripada  kelompok  intravena  pada  waktu  yang sama,  tetapi  perbedaan  yang  bermakna  hanya dijumpai  pada  sampel  menit  ke  10  (p=0.005) (Tabel  2).  Pada  titik  waktu  lainnya,  perbedaan kadar  magnesium  serum  pada  kedua  kelompok tidak  bermakna  (p>0.05).  Data  menunjukkan bahwa  kadar  magnesium  serum  pada  kedua kelompok  masih  berada  dalam  rentang  kadar terapeutik (Gambar 1).

## PEMBAHASAN
Hasil  menunjukkan  bahwa  perbedaan bermakna  dari  kadar  magnesium  serum  hanya ditemukan  pada  sampel  darah  menit  ke  10 (segera setelah pemberian dosis awal). Perbedaan
yang  bermakna  ini  mungkin  disebabkan  karena adanya perbedaan dosis awal ( loading dose ) yang diberikan, dimana untuk kelompok intramuskuler ada  tambahan  dosis  10  gram  MgSO 4 40%  yang diberikan intramuskuler.
Kondisi  yang  berpengaruh  pada perubahan kadar magnesium serum adalah kondisi ginjal.  Alasannya  adalah  karena  magnesium tidak  dimetabolisme,  dan  eliminasinya  hanya denagn ekskresi melalui ginjal. Adaptasi maternal terhadap  kehamilan  melibatkan  perubahan besar  pada  hemodinamik  ginjal,  termasuk  40- 65%  peningkatan  laju  filtrasi  ginjal  ( glomerular filtration  rate ). (22) Perempuan  preeklampsia seringkali  memiliki  gangguan  fungsi  ginjal yang  mungkin  dapat  berdampak  pada  ekskresi magnesium melalui ginjal.
Data  menunjukkan  terdapat  perbedaan kadar  magnesium  serum  pada  kedua  rute pemberian.  Walaupun  begitu,  jika  dibandingkan dengan  rentang  kadar  terapeutik  magnesium ternyata sebagian besar kadarnya pada kelompok intravena masih berada di bawah rentang tersebut, sedangkan  untuk  kelompok  intramuskuler seluruhnya  terdapat  dalam  rentang  terapeutik (Gambar  1).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  dosis yang digunakan tidak melampaui batas keamanan terapi.  Dari  seluruh  subjek  yang  ikut  pada penelitian,  tidak  ada  kasus  yang  menunjukkan gejala  kejang.  Hasil  ini  sesuai  dengan  hasil penelitian  di  Israel,  yang  menyimpulkan  bahwa kebanyakan  perempuan  yang  mendapat  terapi magnesium  dengan  dosis  pemeliharaan  1  gram/ jam, tidak mencapai kadar terapeutik magnesium serum. (16,23) Dari  hasil  tersebut  para  peneliti menduga, kemungkinan kadar efektif magnesium
Tabel 2. Perbandingan kadar rerata magnesium serum pada kelompok intravena (IV) dan intramuskuler (IM)
kadar Mg serum (mg/dL) waktu pengambilan contoh darah (jam) IV IM Perbedaan rerata p Rerata  ± SD Rerata  ± SD 0 0.1667 1 2 4 24 26 28 30 2.11 ± 0.32 4.67 ± 1.23 3.83 ± 1.03 3.74 ± 1.13 3.52 ± 0.87 3.51 ± 0.91 3.11 ± 2.03 3.15 ± 1.13 2.94 ± 1.08 2.23 ± 0.47 5.30 ± 1.93 4.76 ± 1.24 4.85 ± 1.15 4.26 ± 0.98 4.15 ± 1.26 4.63 ± 1.28 4.30 ± 1.33 3.95 ± 0.97 - 0.12 - 0.64 - 0.92 - 1.11 - 0.74 - 0.64 - 1.52 - 1.15 - 1.01 0.197 0.005* 0.196 0.930 0.547 0.087 0.138 0.612 0.862
Keterangan: mg/dL=miligram per desiliter, SD=standar deviasi, p=tingkat kemaknaan
serum  minimal  adalah  lebih  rendah  dari  yang sudah diketahui sebelumnya, dan dengan rentang yang mungkin lebih lebar. (16) Penelitian  lain  di  India  membandingkan terapi magnesium protokol Zuspan dengan terapi magnesium dosis rendah (dikenal sebagai protokol Dhaka). Protokol Dhaka ini menggunakan dosis 4 gram larutan MgSO 4 20% yang diberikan dengan bolus  intravena  perlahan-lahan  (dalam  10-15 menit), dan segera dilanjutkan dengan pemberian 6 gram larutan MgSO 4 50% intramuskuler terbagi dua yaitu pada otot gluteus kiri dan kanan sebagai dosis awal dan untuk dosis pemeliharaan diberikan 2.5 gram larutan MgSO 4 50% secara intramuskuler tiap  4  jam.  Penelitian  ini  menemukan  bahwa jumlah  subjek  yang  mencapai  kadar  magnesium dalam  rentang  terapeutik  pada  protokol  Dhaka adalah separuh dari jumlah subjek yang menerima protokol Zuspan. Selain itu juga ditemukan lebih banyak  subjek  dengan  protokol  Zuspan  yang mengalami kehilangan refleks patella. (24) Dalam pemberian pengobatan, efektivitas sama  pentingnya  dengan  keamanan  pengobatan. Karena itu, kita harus hati-hati dalam menentukan dosis  yang  tepat  serta  cara  pemberian  yang sesuai  untuk  semua  penderita  preeklampsia,  dan menyesuaikannya  dengan  kondisi  spesifik  dan keadaan  pasien.  Rencana  ke  depan  dibutuhkan penelitian selanjutnya dengan jumlah subjek yang lebih besar dan lebih bervariasi dalam hal kondisi dan komplikasi preeklampsia untuk mencari dosis optimum  pada  tiap  kondisi  sehingga  keamanan terapi magnesium dapat ditingkatkan.

## KESIMPULAN
Dosis magnesium yang lebih tinggi pada protokol Pritchard (IM) menyebabkan kadar dalam serum yang lebih tinggi dibanding kelompok IV, namun  aman  karena  masih  berada  dalam  kadar terapeutik.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penelitian ini.

## REFERENSI
1.  The  American  College  of  Obstetricians  and Gynecologists.  Task  Force  on  Hypertension in  Pregnancy.  Hypertension  in  pregnancy. Washington,DC; 2013.
2.  Ngene NC, Moodley J. Role of angiogenic factors in  the  pathogenesis  and  management  of  pre‐ eclampsia.  Int  J  Gynecol  Obstet.  2018;141(1):5– 13.
3.  Myatt L, Roberts JM. Preeclampsia: syndrome or disease? Curr Hypertens Rep. 2015;17(11):83.
4.  Bills V, Varet J, Millar A, Harper S, Soothill P, Bates D. Failure to up-regulate VEGF165b in maternal plasma  is  a  first  trimester  predictive  marker  for pre-eclampsia. Clin Sci. 2009;116:265–72.
5.  Triunfo S, Crovetto F, Crispi F, Rodriguez-Sureda V,  Dominguez  C,  Nadal A,  et  al. Association  of first-trimester  angiogenic  factors  with  placental histological  findings  in  late-onset  preeclampsia. Placenta. 2016;42:44–50.
6.  Cunningham  FG,  Leveno  KJ,  Bloom  SL,  Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams obstetrics. 23rd ed.  Twickler  D,  Wendel  G,  editors.  New  York: McGraw-Hill Education; 2010.
7.  Hubel  C  a.,  Sipos  PI,  Crocker  IP.  Endothelial progenitor cells: Their potential role in pregnancy and preeclampsia. Vol. 1, Pregnancy Hypertension: An  International  Journal  of  Women’s Cardiovascular Health. 2011. p. 48–58.
8.  Ozkor  MA,  Murrow  JR,  Quyyumi  AA. Endothelium:  Dysfunction  and  Repair.  In:
Gambar 1. Kadar rerata magnesium serum selama terapi magnesium pada kelompok intravena (IV) dan intra muskuler (IM)
Advances  in  Vascular  Medicine.  Springer;  2010. p. 187–210.
9.  Wu  F,  Tian  F,  Lin  Y,  Xu  W.  Oxidative  stress: placenta function  and  dysfunction. Am  J  Reprod Immunol. 2016;76(4):258–71.
10.  Covarrubias AE, Lecarpentier E, Lo A, Salahuddin S,  Gray  KJ,  Karumanchi  SA,  et  al.  Response and  Oxidative  Stress  in  Hypoxia-Exposed Trophoblasts :  Relevance  AP39  ,  a  Modulator of  Mitochondrial  Bioenergetics  ,  Reduces Antiangiogenic  Response  and  Oxidative  Stress in  Hypoxia-Exposed  Trophoblasts  Relevance for  Preeclampsia  Pathogenesis.  Am  J  Pathol [Internet].  2018;189(1):104–14.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2018.09.007 11.  Torshin  IY,  Gromova  O.  Magnesium  and pyridoxine:  fundamental  studies  and  clinical practice. Nova Science Publishers; 2009.
12.  Chiarello  DI,  Marín  R,  Proverbio  F,  Coronado P,  Toledo  F,  Salsoso  R,  et  al.  Mechanisms  of the  e  ff  ect  of  magnesium  salts  in  preeclampsia. 2018;69(April):134–9.
13.  Leetheeragul J, Boriboonhirunsarn D, Reesukumal K,  Srisaimanee N,  Horrasith  S, Wataganara T. A retrospective  review  of  on-admission  factors  on attainment  of  therapeutic  serum  concentrations of  magnesium  sulfate  in  women  treated  for  a diagnosis of preeclampsia. J Matern Neonatal Med [Internet]. 2018;0(0):1–9. Available from: https:// doi.org/10.1080/14767058.2018.1489531
14.  Takenaka  S,  Matsuoka  R,  Maruyama  D. Magnesium sulfate has an antihypertensive effect on  severe  pregnancy  induced  hypertension. 2016;11–5.
15.  Lu  JF,  Nightingale  CH.  Magnesium  sulfate  in eclampsia and pre-eclampsia. Clin Pharmacokinet. 2000;38(4):305–14.
16.  Okusanya BO, Oladapo OT, Long Q, Lumbiganon P,  Carroli  G,  Qureshi  Z,  et  al.  Clinical pharmacokinetic properties of magnesium sulphate in women with pre-eclampsia and eclampsia. Vol. 123, BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2016.
17.  Cunningham  FG,  Nelson  DB.  Magnesium sulphate : too much of a good thing ? 2015;2015.
18.  Cunningham  FG,  Leveno  KJ,  Bloom  SL,  Spong CY, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24th ed. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong  CY,  Dashe  J,  Hoffman  B,  et  al.,  editors. New York: McGraw-Hill education; 2014.
19.  Abad C, Vargas FR, Zoltan T, Proverbio T, Pinero S,  Proverbio  F,  et  al.  Magnesium  sulfate  affords protection against oxidative damage during severe preeclampsia. Placenta. 2015;36(2):179–85.
20.  Pratt JJ, Niedle PS, Vogel JP, Oladapo OT, Bohren M,  Tuncalp  O,  et  al.  Alternative  regimens  of magnesium sulfate for treatment of preeclampsia and  eclampsia:  A  systematic  review  of  non- randomized  studies.  Vol.  95, Acta  Obstetricia  et Gynecologica Scandinavica. 2016.
21.  Manorot  M,  Tongsong  T,  Khettglang  T.  A comparison of serum magnesium sulfate levels in pregnant women with severe preeclampsia between intravenous and intramuscular magnesium sulfate regimens:  a  randomized  controlled  trial.  J  Med Assoc Thai [Internet]. 1996 Feb [cited 2014 May 28];79(2):76–82. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8868017
22.  Brookfield  KF,  Su  F,  Elkomy  MH,  Drover DR,  Lyell  DJ,  Carvalho  B.  Pharmacokinetics
and  placental  transfer  of  magnesium  sulfate  in pregnant women. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2016;214(6):737.e1-737.e9. Available from: http:// dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.12.060
23.  Yefet E, Braester Y, Suleiman A, Nachum Z. The effect  of  magnesium  sulfate  at  1  gram  versus  2 grams  maintenance  doses  on  serum  magnesium concentrations and adverse effects profile in women with severe pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol [Internet].  2017;216(1):S504–5.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2016.11.793
24.  Saha  PK.  Safety  and  ef  fi  cacy  of  low  dose intramuscular  magnesium  sulphate  (  MgSO4  ) compared to intravenous regimen for treatment of eclampsia. 2017;43(10):1543–9.