## LAPORAN KASUS

## Potensi  Pemberian  Tocilizumab  pada  Pasien  COVID-19  Di ICU RSUD Ulin Banjarmasin
Potency  of  Tocilizumab  Administration  for  COVID-19  Patients  in  ICU RSUD Ulin Banjarmasin
Rohmantuah  Trada  Purba  * ,  Mahendratama  Purnama  Adhi * ,  Rapto  Hardian * ,  Andri Lumban Tobing * , Erna Kusumawardhani **
* Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Lambung Mangkurat/RSUD Ulin, Banjarmasin, Indonesia
** Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lambung Mangkurat/RSUD Ulin, Banjarmasin, Indonesia
 Korespondensi: rohmantuahtradapurba@gmail.com

## ABSTRACT
Background: Corona  Virus  Disease  2019  (COVID-19)  is  a  pandemic  disease  that become global problem around the world. Clinical manifestation and severity of COVID- 19 varies for every patient. There was cytokine storm event that increase mortality dan morbidity in COVID-19 patients especially who`s admitted to intensive care unit (ICU) where interleukin-6 (IL-6) plays an important role in this cytokine storm.
Case: We report 5 cases of COVID-19 patients with moderate to critical ill condition that given tocilizumab (TCZ) as IL-6 inhibitor which has therapeutic potency to reduce its mortality and morbidity.
Discussion: There  are  potential  use  of  tocilicumab  as  IL-6  inhibitor  in  COVID-19 patients because its pathophysiology is related to IL-6 and cytokine storm that occurs. This  event  was  monitored  by  evaluate  the  inflammation  and  coagulation  disorder biomarker, such as c-reactive protein (CRP), lactate dehydrogenase (LDH), D-Dimer, ferritin  and  also  the  disease  onset.  Five  patients  that  given  TCZ,  3  patients  were discharged and 2 others died.
Conclusion: TCZ has therapeutic potency if being given before 10 days of the disease onset. Further research needs to be done to prove the potency of therapeutic effect of tocilizumab and timing administration of this drug.
Keywords : cytokine storm; COVID-19; ICU; interleukine-6; tocilizumab

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## ABSTRAK
Latar  Belakang: Corona  Virus  Disease 2019  (COVID-19)  adalah  penyakit  pandemi yang menjadi masalah global yang melanda seluruh dunia. Manifestasi klinis dan tingkat keparahan penyakit COVID-19 sangat bervariasi. Pada pasien COVID-19 derajat kritis yang memerlukan perawatan di intensive care unit (ICU) telah ditemukan adanya proses badai sitokin yang meningkatkan mortalitas dan morbiditas. Interleukin-6 (IL-6) berperan dalam terjadinya badai sitokin.
Kasus: Berikut  kami  laporkan  serial  kasus  5  pasien  COVID-19  terkonfirmasi  positif derajat sedang-kritis yang diberikan tocilizumab (TCZ) sebagai suatu IL - 6 inhibitor yang memiliki potensi terapi menurunkan mortalitas dan morbiditas pasien COVID-19 derajat berat-kritis.
Pembahasan: Dari 5 pasien yang diberikan TCZ, didapatkan hasil 3 pasien bisa pulang dan  2  pasien  meninggal.  Terdapat  potensi  pemberian  IL - 6 inhibitor karena  dari patofisiologi  penyakit  COVID-19  yang  berkaitan  dengan  IL-6  dan  badai  sitokin.  IL-6 inhibitor dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas dengan mencegah terjadinya badai sitokin. Hal ini diukur menggunakan evaluasi onset penyakit, kadar biomarker inflamasi dan  gangguan  koagulasi  yang  sering  diteliti  pada  pasien  COVID-19  seperti c-reactive protein (CRP) , lactate dehydrogenase (LDH), D-Dimer dan ferritin.
Kesimpulan: Pemberian TCZ memiliki potensi efek terapeutik jika diberikan pada onset penyakit <10 hari. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk menilai efek terapeutik dan timing pemberian yang tepat.
Kata Kunci : badai sitokin; COVID-19; ICU; interleukin-6; tocilizumab

## PENDAHULUAN
Corona  Virus  Disease 2019  (COVID- 19) telah menjadi pandemi global yang mempengaruhi seluruh dunia. Data yang tercatat  sampai  tanggal  11  September 2020  sebanyak  28.040.853  kasus COVID-19  dan  906.092  kematian terkait  COVID-19  telah  dilaporkan kepada World  Health  Organization (WHO). 1 Sedangkan  di  Indonesia, jumlah  kasus  terus  bertambah  dari  2 kasus  konfirmasi  COVID-19  pertama kali  diumumkan  pada  tanggal  2  Maret 2020,  hingga  tanggal  11  September 2020  telah  tercatat  sebanyak  210.940 pasien dengan 8.544 kasus kematian. Di wilayah Kalimantan Selatan dilaporkan sebanyak 9.038 pasien terkonfirmasi dan 381 kasus kematian terkait COVID-19. 2
Manifestasi klinis dan derajat keparahan penyakit  COVID-19  sangat  bervariasi, sekitar  80%  kasus  bergejala  ringan- sedang dan sekitar 5% atau lebih pasien dengan  derajat  berat-kritis  memerlukan perawatan  di intensive  care  unit (ICU) dengan tingkat mortalitas antara 1-2%. 3 Pada  kasus  COVID-19  derajat  berat, seringkali  disertai  suatu  sindrom  yang dikenal  sebagai cytokine  storm atau istilah  lain cytokine  release  syndrome (CRS). 4 Sindrom ini utamanya dimediasi oleh interleukin - 6 (IL-6) yang berperan dalam meningkatkan morbiditas  dan  mortalitas  pasien COVID-19. 5 Karakteristik  CRS  adalah kadar  IL-6  yang  tinggi,  demam  tinggi dan pneumonitis hipoksik yang seringkali memerlukan ventilasi mekanik. 6,7

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Penanganan  terhadap  CRS  ini  menjadi bagian  penting  untuk  menyelamatkan pasien  COVID-19  derajat  berat-kritis. Dikarenakan  IL-6  memiliki  peran penting  dalam  terjadinya  CRS,  maka terapi  yang  dapat  menghambat  jalur sinyal transduksi IL-6 diharapkan dapat menjadi  salah  satu  pilihan  dalam penanganan  pasien  COVID-19  derajat berat-kritis. 8 Tocilizumab (TCZ) adalah obat jenis IL-6 inhibitor yang dilaporkan memiliki  potensi  mengurangi  derajat keparahan  COVID-19  pada  beberapa clinical trial . 9
TCZ  sebenarnya  merupakan  suatu antibodi monoklonal yang telah
digunakan  secara  luas  untuk  beberapa jenis  penyakit auto-immune terutama rheumatoid arthritis. 10 IL-6  merupakan mediator  CRS  yang  menjadi  target inhibisi  TCZ,  sehingga  secara  teori dapat  menurunkan  respons  inflamasi, yang pada akhirnya akan meminimalkan komplikasi  respirasi  terutama acute respiratory distress syndrome (ARDS). 11 Berikut kami laporkan serial kasus  dari  5  pasien  terkonfirmasi COVID-19 yang diberikan TCZ sebagai terapi  tambahan  COVID-19  yang dirawat  di  ICU  COVID  RSUD  Ulin pada bulan Mei- Juli 2020.

## KASUS KASUS 1
Wanita usia 46 tahun, berat badan 55 kg, terkonfirmasi COVID-19 dengan pemeriksaan positif real time- polymerase  chain  reaction (RT-PCR) hari  perawatan  ke-1.  Pasien  dirujuk masuk  ICU  dalam  keadaan  hipoksia dengan respiration  rate (RR) 35 kali/menit  (x/m),  dan  saturasi  oksigen
(SpO 2 )  80-85  %  dengan  oksigen  (O 2 ) non  rebreathing  mask (NRM)  15 liter/menit  (lpm).  Keluhan  sesak  yang dialami  sejak  9  hari  sebelum  masuk rumah  sakit  disertai  demam,  batuk  dan malaise,  dan  5  hari  terakhir  keluhan semakin  memberat.  Pasien  dengan ancaman gagal napas karena pneumonia dengan peningkatan
biomarker inflamasi (Tabel 1).
Pasien  diberikan  terapi  COVID-19 sesuai tingkat keparahan penyakit yaitu oksigenasi high  flow  nasal  cannula (HFNC)  50  lpm  dan  FiO 2 90%,  dan protokol  terapi  standar  COVID-19 menurut  Kemenkes  yang  terdiri  dari antibiotik  meropenem,  levofloksasin, dan antiinflamasi azitromisin, hidroksiklorokuin, oseltamivir, metilprednisolon, omeprazole, asetilsistein,  vitamin  B  Komplek, vitamin  C,  vitamin  D,  zink,  probiotik, serta  pemberian  heparin  intravena melalui syringe pump dosis 1000 IU per jam.  Pada  hari  perawatan  ke-2 ditambahkan  hepatoprotektor  dan  dua kali pemberian TCZ 400 mg dengan jeda waktu  12  jam.  Setelah  pemberian  TCZ terjadi  perbaikan  kondisi  dan  dalam  6 hari berhasil dilakukan penyapihan flow dan  FiO 2 HFNC,  dilanjutkan  dengan pemberian  O 2 NRM  15  lpm  pada  hari perawatan  ke-7  dan  menggunakan  O 2 simple mask (SM) pada hari perawatan ke-8.  Pasien  dipindahkan  ke  ruang perawatan  isolasi  pada  hari  ke-9.  Total hari perawatan
hingga pasien diperbolehkan  pulang  adalah  34  hari, sampai  didapatkan  hasil  dua  kali  RT- PCR  negatif  SARS-CoV-2  berturut- turut.  Serial  foto  toraks  pasien  dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Ronsen toraks evaluasi pasien kasus 1
Tabel 1. Parameter klinis dan laboratorium kasus 1 Parameter Hari-1  Hari- 2 Hari- 3 Hari- 4 Hari- 5 Hari- 6 Hari- 7 Hari- 8 Hari- 13 Hari- 19 Hari- 30 RR (10-20 x / m) 32 30 30 30 30 30 28 24 24 24 12 Temp (36.5-37.5 °C) 36,8 37,2  37,1  37.0  37,1  36,9  36,9  36,9  36.9 36,9  36,8 Hb (12-16 mg/dL) 12.5 11.6  12,0 12.5 11,8 12.1  12,4 Leukosit (4-10 ribu/ul) 15,8 14,6  11.9 10,3 6,9 4,6 4,5 Trombosit (150-450 ribu/ul) 450 519  608 585 374 256  299 PT (9.9-13.5 detik)  12.1 12.1  11.1  12,1  12.8  12,7  12,7  16,6 10,8 APTT (22.2-37 detik) 24.5 64.6  27  111,4  26.5  24,8  24,8  37,4 27,9 INR (< 2) 1.13 1,13  1,03  1,13  1,2  1,05  1,05  1,59 Ureum (0-50 mg/dL) 34 11 45 41 21 15 13 Creatinin (0,57-1.11 mg/dL) 0.72 0.31  0,7 0,60 0,6 0.58  0,5 GDS (<200 mg/dL)  159 131 167 90 99 84 SGOT (5-34 U/L) 82 97 31 41 22 30 18 SGPT (0-55 U/L) 167 70  151 114 51 79 24 Albumin (3,5-5.2 gr/dL) 2.6 2.8 2.8 3,2 3,4 3,6 Natrium (136-145 Meq/L) 134 136  139 132 138 140  141 Kalium (3,5-5,1 Meq/L) 4.1 4.1  4,7 5,1 4,1 4,1 4,0 Clorida (98-107 Meq/L) 106 106  107 105 107 109  111 O 2 Saturasi (75-99 %) 85 92 91 87 88 88 90 97 94 P/F Ratio 57.5 64 62 48  81.6  108  88.3  128.3  133 LDH (125-220 U/L)  846 410 438 207  192 CRP (< 5 mg/dL) 180 32,9 8,0 0,4 0,5 0,2 Ferritin (4-204 ng/dL) 1360 944 395,61  339,65  154 D-Dimer (< 2 mg/L) 1.14  2.14 5,64 1,49 0,98  0,78

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Keterangan: RR, respiration rate ; PT, protrombin time ; APTT, activated partial thromboplastin time ; GDS, gula darah sewaktu; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase , SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase ; LDH, lactate dehydrogenase ; CRP, C- reactive Protein.

## KASUS 2
Pasien  laki-laki,  usia  48  tahun,  berat badan  63  kg,  terkonfirmasi  positif COVID-19  dengan  pemeriksaan  RT- PCR. Pasien masuk ICU dengan keluhan sesak, demam, batuk berdahak dan nyeri tenggorokan  dialami  sejak  7  hari. Kondisi  pasien  saat  diterima  memiliki gejala  ringan-sedang,  tidak  demam, batuk  dan  nyeri  tenggorokan,  dengan
RR 24-26  x/m,  SpO 2 98  % menggunakan O 2 nasal cannula (NC) 4 lpm. Didapatkan rhonki pada kedua sisi paru, dominan di regio inferior. Pasien diputuskan  dirawat  di  ICU  karena gambaran pneumonia dengan peningkatan biomarker inflamasi (Tabel 2), dan untuk antisipasi ancaman gagal napas.
Selama dirawat di ICU pasien diberikan terapi  COVID-19  sesuai  tingkat keparahan penyakit yaitu oksigenasi NC 4  lpm,  dan  protokol  terapi  standar COVID-19  serta  penambahan  heparin dosis 5000 IU per 12 jam subcutan (SC). Pada  hari  perawatan  pertama  di  ICU, pasien  mendapatkan  terapi  tambahan TCZ 400 mg dua kali pemberian dengan jeda waktu 12 jam. Pasien menunjukkan perbaikan  klinis  dan  pada  hari perawatan  ke-3  pasien  dipindahkan  ke ruang  perawatan  isolasi.  Total  hari perawatan hingga pasien diperbolehkan pulang  adalah  20  hari,  sampai didapatkan  hasil  dua  kali  RT-PCR negatif  SARS-CoV-2  berturut-turut. Serial  foto  toraks  pasien  dapat  dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Ronsen toraks evaluasi pasien kasus 2

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 2. Parameter klinis dan laboratorium kasus 2 Parameter Hari-1  Hari- 2 Hari-3  Hari-4  Hari-6  Hari-9  Hari- 12 Hari- 16 Hari- 19 RR (10-20 x / m) 24 24 24 20 20 18 18 16 16 Temp (36.5-37.5 °C) 36,9 37,1  37,1  37,1  36,8  36,6 36,6 36,8 36,8 Hb (12-16 mg/dL) 14,6 14,1 13,6  14,5  14,4 15,2 14,8 13,5 Leukosit (4-10 ribu/ul)  11,2 11,2 10,5 6,5 8,5 8,1 9,6 8,7 Trombosit (150-450 ribu/ul) 221 398 475 442 586 540 423 310 PT (9.9-13.5 detik) 11,2 23,9  12,5  10,5 10,6 10,8 10,7 APTT (22.2-37 detik) 49,2 30,8  29,5  2,76 30,1 35,1 27,6 INR (< 2) 1,09 2,31  1,08  0,97 0,96 0,98 0,97 Ureum (0-50 mg/dL) 30 49 41 34 24 21 32 28 Creatinin (0,57-1.11 mg/dL) 0,65 1,1 0,9 0,9 0,9 1,2 1 0,8 GDS (<200 mg/dL) 131 111 95 92 86 87 127 SGOT (5-34 U/L) 190 80 113 178 112 74 51 76 SGPT (0-55 U/L) 109 70 79 135 134 107 85 88 Albumin (3,5-5.2 gr/dL) 3,5 3.0 3,2 3,7 3,8 3,7 Natrium (136-145 Meq/L) 136 136 137  137 137 139 Kalium (3,5-5,1 Meq/L) 4,7 4,4 4,3 4,8 5,7 4,3 Clorida (98-107 Meq/L) 106 107 104 105 106 108 O 2 Saturasi (75-99 %) 97 96 97 99 95 P/F Ratio 257 254 268 202 242 LDH (125-220 U/L) 641 407 526 270 256 244 243 CRP (< 5 mg/dL) 129,2  13,9 8,2 3,5 1,4 1 Ferritin (4-204 ng/dL) >2000 1376 D-Dimer (< 2 mg/L) 5,6 0,2 0,7 0,19
Keterangan: RR, respiration rate ; PT, protrombin time ; APTT, activated partial thromboplastin time ; GDS, gula darah sewaktu; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase , SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase ; LDH, lactate dehydrogenase ; CRP, C- reactive protein.

## KASUS 3
Pasien  laki-laki,  usia  52  tahun,  berat badan  70  kg,  terkonfirmasi  COVID-19 dengan  pemeriksaan  RT-PCR  positif. Pasien  dirujuk  ke  RSUD  Ulin  dengan keluhan  sesak  napas,  demam  dan  nyeri tenggorokan  sejak  10  hari.  Pasien kemudian dirawat selama 2 hari di ruang perawatan.
Pada  saat  masuk,  pasien  dengan  gejala sedang-berat,  RR  28-32  x/m,  dan  SpO 2 92 % menggunakan oksigen (O 2 ) NRM 10  lpm.  Didapatkan  rhonki  pada  kedua lapang paru, dominan di bagian inferior, ditemukan gejala distress napas ditandai dengan penggunaan otot bantu napas dan
tanda hipoksia. Hari pertama di ruangan perawatan pasien diberikan TCZ dengan dosis 400 mg di ulang 12 jam kemudian. Hari perawatan ke-3 pasien dipindahkan ke ruang ICU karena penurunan kondisi dan  kemungkinan  gagal  napas  yang memerlukan ventilator.
Selama dirawat di ICU pasien diberikan terapi COVID-19 sesuai tingkat keparahan  penyakit  yaitu  oksigenasi HFNC  40  lpm  dan  FiO 2 70%,  protokol terapai standar COVID-19 dan pemberian  heparin  dosis  1000-1350  IU per  jam  intravena.  Terjadi  perbaikan klinis  selama  perawatan  di  ICU,  dan berhasil dilakukan penyapihan flow dan

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
FiO 2 HFNC. Oksigenasi diganti menjadi
NC 4 lpm setelah 8 hari di ICU. Pasien kembali ke ruang perawatan biasa pada hari  perawatan  ke-10.  Total  hari
perawatan  hingga  pasien  diperbolehkan pulang  untuk  isolasi  mandiri  adalah  24 hari.
Gambar 3. Ronsen dan CT-Scan toraks evaluasi pasien kasus 3
Tabel 3. Parameter klinis dan laboratorium kasus 3 Parameter Hari-1 Hari-2  Hari-6  Hari-10  Hari-12  Hari-18  Hari-24 RR (10-20 x / m) 28 32 30 24 22 20 16 Temp (36.5-37.5 °C) 36,9 37,1 36,8 36,8 36,9 37,1 36,8 Hb (12-16 mg/dL) 14,3 13.8 15.1 15.6 17.2 15,6 15,9 Leukosit (4-10 ribu/ul) 3 3.0 4 7,3 7.1 6,9 4,7 Trombosit (150-450 ribu/ul)  185 218 306 183 246 350 227 PT (9.9-13.5 detik) 11.5 12.4 12.6 10.5 10.7 15,4 12,4 APTT (22.2-37 detik) 33.7 29.7 32.6 36,9 33.3 37,5 34,0 INR (< 2) 1,06 1.16 1.18 0,97 0.97 1,44 1,14 Ureum (0-50 mg/dL) 21 16 26 18 24 16 22 Creatinin (0,57-1.11 mg/dL)  0,94 0.80 0,91 0,68 0.80 0,21 0,8 GDS (<200 mg/dL) 137 190 125 100 132 206 SGOT (5-34 U/L) 108 114 75 33 25 25 23 SGPT (0-55 U/L) 130 137 82 73 43 35 51 Albumin (3,5-5.2 gr/dL) 3,3 3,1 3,5 4,2 Natrium (136-145 Meq/L) 135 128 132 134 135 136 131 Kalium (3,5-5,1 Meq/L) 3,7 4,0 4,2 3,8 4.2 4,1 4,5 Clorida (98-107 Meq/L) 106 100 100 107 101 103 100 O 2 Saturasi (75-99 %) 95 95 97 98 99 P/F Ratio 118 130 124 140 413 LDH (125-220 U/L) 963 634 509 CRP (< 5 mg/dL) 40,7 140 1,6 1,6 1,2 Ferritin (4-204 ng/dL) 1800 340,6 56,5 D-Dimer (< 2 mg/L) <0,19 1,19 0,2

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Keterangan: RR, respiration rate ; PT, protrombin time ; APTT, activated partial thromboplastin time ; GDS, gula darah sewaktu; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase , SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase ; LDH, lactate dehydrogenase ; CRP, C- reactive protein.

## KASUS 4
Pasien  laki-laki,  usia  61  tahun,  berat badan  73  kg,  terkonfirmasi  COVID-19 dengan  pemeriksaan  RT-PCR  positif. Keluhan pasien adalah demam dan batuk dialami  sejak  14  hari  sebelum  masuk rumah sakit.
Kondisi  pasien  saat  masuk  ICU  sadar penuh  namun  tampak  hipoksia.  Sesak napas  dengan  RR  30-35  x/m,  HR 115x/m,  dengan  SpO 2 85  %  dengan  O 2 NRM 15 lpm. Work of breathing (WOB) meningkat dengan gejala keringat dingin dan  gelisah,  pernapasan  abdominal  dan retraksi suprasternal. Diputuskan  untuk perawatan  langsung  ke  ICU  dengan penggunaan  ventilator,  namun  keluarga
dan  pasien  memutuskan  untuk  menolak terapi  menggunakan  ventilasi  mekanik. Pasien  akhirnya  dirawat  menggunakan HFNC 60 lpm dan FiO 2 90%.
Hari  perawatan  ke-1  di  ICU  pasien diberikan  terapi  COVID-19  sesuai tingkat  keparahan  penyakit  yaitu oksigenasi  HFNC,  protokol  terapi standar COVID-19, dan heparin SC dosis 5000  IU  per  12  jam.  Pasien  segera mendapatkan  TCZ  pada  hari  perawatan ke-1,  dengan  dosis  400  mg  di  ulang  12 jam  kemudian.  Kondisi  pasien  semakin memburuk, terjadi penurunan kesadaran dan  pasien  meninggal  setelah  36  jam dirawat di ruang ICU.
Gambar 4. Ronsen toraks evaluasi pasien kasus 4

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 4. Parameter klinis dan laboratorium kasus 4 Parameter Hari-1 Hari-2 RR (10-20 x / m) 35 38 Temp (36.5-37.5 OC) 37,1 37,1 Hb (12-16 mg/dL) 16,7 14,2 Leukosit (4-10 ribu/ul) 12,9 12,8 Trombosit (150-450 ribu/ul) 187 167 PT (9.9-13.5 detik) 16,8 APTT (22.2-37 detik) 22,5 INR (< 2) 1,47 Ureum (0-50 mg/dL) 41 33 Creatinin (0,57-1.11 mg/dL) 1,3 1,1 GDS (<200 mg/dL) 114 182 SGOT (5-34 U/L) 72 64 SGPT (0-55 U/L) 118 94 Albumin (3,5-5.2 gr/dL) 3,3 3,3 Natrium (136-145 Meq/L) 135 132 Kalium (3,5-5,1 Meq/L) 3,5 3,8 Clorida (98-107 Meq/L) 3,8 105 O 2 Saturasi (75-99 %) 85 87 P/F Ratio 40 60 LDH (125-220 U/L) 935 CRP (< 5 mg/dL) 9 30,8 Ferritin (4-204 ng/dL) >2000 D-Dimer (< 2 mg/L) 7,04
Keterangan: RR, respiration rate ; PT, protrombin time ; APTT, activated partial thromboplastin time ; GDS, gula darah sewaktu; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase , SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase ; LDH, lactate dehydrogenase ; CRP, C- reactive protein.

## KASUS 5
Pasien  laki-laki,  55  tahun,  BB  70  kg, konfirmasi  COVID-19  dari  hasil pemeriksaan  RT-PCR.  Pasien  datang dengan gejala sedang-berat, sadar penuh, RR  26-28  x/m,  HR  110  x/m,  dan  SpO 2 99%  dengan  O 2 NRM  15  lpm  namun tampak  WOB  meningkat,  pernapasan abdominal  dan  retraksi  suprasternal. Keluhan awal berupa demam, batuk dan nyeri tenggorokan, onset 10 hari.
Pasien dirawat di ruang perawatan biasa selama  24  jam  lalu  pasien  dipindahkan ke ruang ICU karena perburukan kondisi dan ancaman gagal napas.
Selama  dirawat  di  ruang  ICU,  pasien diberikan  terapi  COVID-19  sesuai tingkat  keparahan  penyakit  yaitu oksigenasi  HFNC flow 60  lpm,  FiO 2 90%, protokol terapi standar COVID-19, dan  heparin  SC  dosis  5000  IU  per  12 jam. Pasien baru mendapatkan TCZ pada hari perawatan ke-5 atau setelah dirawat 4 hari di ICU dengan dua kali pemberian dosis 400 mg di ulang 12 jam kemudian. Pasien tidak mengalami perbaikan klinis, cenderung  semakin  memburuk.  Pasien meninggal setelah 6 hari dirawat di ICU.
Gambar 5. Ronsen toraks evaluasi pasien kasus 5
Tabel 5. Parameter klinis dan laboratorium kasus 5 Parameter Hari-1 Hari-2 Hari-3 Hari-4 Hari-5 Hari-6 RR (10-20 x / m) 28 35 30 32 35 38 Temp (36.5-37.5 °C) 36,8 36,9 37,4 38,5 39,0 39,2 Hb (12-16 mg/dL) 14,5 13,0 11,7 Leukosit (4-10 ribu/ul) 3,9 4,3 9,2 Trombosit (150-450 ribu/ul) 160 198 218 PT (9.9-13.5 detik) 11,1 10,5 12,9 11,3 12,8 10,9 APTT (22.2-37 detik) 33,9 31,3 29,1 26,7 27,7 26,4 INR (< 2) 0,97 0,95 1,2 1,05 1,2 1,01 Ureum (0-50 mg/dL) 44 36 30 Creatinin (0,57-1.11 mg/dL) 0,99 1,05 0,7 GDS (<200 mg/dL) 101 106 SGOT (5-34 U/L) 64 44 SGPT (0-55 U/L) 24 18 Albumin (3,5-5.2 gr/dL) 3,3 2,7 Natrium (136-145 Meq/L) 124 132 138 Kalium (3,5-5,1 Meq/L) 4,6 4,7 4,3 Clorida (98-107 Meq/L) 104 104 110 O 2 Saturasi (75-99 %) 95 87 94 91 87 80 P/F Ratio 145 120 70 61,5 35,5 41,1 LDH (125-220 U/L) 1015 939 955 CRP (< 5 mg/dL) 163 165 226 Ferritin (4-204 ng/dL) 1776 >2000 D-Dimer (< 2 mg/L) 1,28 7,08 Keterangan: RR, respiration rate ; PT, protrombin time ; APTT, activated partial thromboplastin time ; GDS, gula darah sewaktu; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase , SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase ; LDH, lactate dehydrogenase ; CRP, C- reactive protein.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
PEMBAHASAN COVID-19 merupakan penyakit pernapasan  akut  yang  disebabkan  oleh virus  SARS-CoV-2.  Manifestasi  klinis dan derajat keparahannya bervariasi dan melibatkan  banyak  organ.  Derajat penyakitnya  di  kategorikan  menjadi asimtomatik,  ringan,  sedang,  berat  dan kritis,  dimana  derajat  berat  dan  kritis memiliki  gambaran  klinis  serius  yaitu adanya pneumonia, hipoksemia, ARDS, hingga  gejala  ekstrapulmoner  seperti syok,  ensefalopati,  disfungsi  koagulasi sampai gangguan ginjal dan jantung. 12
Virus  SARS-CoV-2  ini  utamanya menyerang  sel  epitel  jalan  napas  dan alveolar,  sel  endotel  vaskular,  dan makrofag di paru yang mengekspresikan angiotensin- converting  enzyme  2 (ACE2),  yang merupakan reseptor target untuk SARS-
CoV-2.  Selanjutnya  ekspresi  ACE2  di paru akan berkurang, yang menyebabkan acute  lung  injury dan disfungsi renin-angiotensin  system
(RAS).  Selain  itu  akan  terjadi  proses
pyroptosis, yaitu kematian sel terprogram  akibat  inflamasi cytopathic virus (virus  yang  dapat  mengubah struktur  lalu  membunuh  sel)  yang akhirnya menyebabkan respons inflamasi lokal. 12 Proses inflamasi akan berlanjut dengan peningkatan sekresi sitokin dan kemokin proinflamasi seperti IL- 1β, IL - 6, interferon  gamma (IFNγ), monocyte chemoattractant  protein 1  (MCP1), IFNγ -induced  protein 10  (IP-10),  dan lain-lain ke dalam sirkulasi. 4 Pada kasus COVID-  19  berat  dan  kritis  terjadi proses  pelepasan  sitokin  dan  kemokin proinflamasi ini secara tidak terkendali yang  disebut  sebagai cytokine  release syndrome (CRS)  atau  badai  sitokin. Pelepasan  sitokin  termasuk  IL-6  ini akan meningkatkan permeabilitas
vaskuler, influx cairan  dan  sel  darah berlebih ke alveolus yang menyebabakan  gangguan  oksigenasi, ARDS,  dan lung  injury. 13 Fenomena CRS  inilah  yang  diduga  kuat  sebagai proses  patologi  terjadinya  ARDS, disfungsi koagulasi, dan beragam proses kerusakan organ yang menjadi penyebab  morbiditas  dan  mortalitas
COVID-19.  Berdasarkan  patogenesis penyakit  diatas  maka  muncul  hipotesis yang  sekarang  sedang  diteliti  untuk pengobatan COVID-19 yaitu TCZ, yang merupakan golongan IL - 6 inhibitor . 12
Pada serial kasus ini, kami memberikan TCZ  sebagai  terapi  tambahan  pada protokol standar pengobatan COVID-19 berdasarkan derajat keparahan penyakit yang sama, namun ada perbedaan pada waktu pemberiannya yang dihitung dari onset  munculnya  gejala  yang  diderita kelima  pasien.  Semua  pasien  tersebut diberikan  TCZ  tanpa  terapi  tambahan lain seperti plasma konvalesen ataupun intravena imunoglobulin (IVIg).
Dari  serial  kasus  kami,  4  pasien merupakan laki-laki, 1 pasien merupakan  perempuan.  Dari  kategori usia 4 pasien kategori usia 46-59 tahun, 1 pasien kategori >60 tahun. Berdasarkan  data nasional  yang dikeluarkan  oleh  pemerintah  Indonesia sampai 11 September 2020, perbandingan  pasien  COVID-19  laki- laki dan wanita adalah 51,6 % laki-laki dan 48,4 % wanita. Untuk kategori usia, persentase  pasien  umur  46-59  yang positif  COVID-19  adalah  24,5  %, sedangkan kategori >60 tahun persentasenya  adalah  11  %. 14 Dari  5
pasien  ini,  3  pasien  bisa  dipindahkan dari ruang ICU dan akhirnya dipulangkan  (kasus  1-3),  sedangkan  2 pasien  meninggal  di  ICU  (kasus  4-5). Perbandingan  pasien  meninggal  ini tidak  bisa  dijadikan  patokan,  namun

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
berdasarkan  data  pendahuluan  yang pernah  diteliti  oleh  Quah  et  al,  tingkat kematian  pasien  COVID-19  yang dirawat di ICU adalah 25,7 %. 15
Kelima  pasien  ini  mendapatkan  IL-6 inhibitor TCZ dengan dosis yang sama yaitu  400  mg  per  pemberian,  dua  kali pemberian  dengan  jeda  waktu  12  jam. Semua pasien diberikan TCZ pada awal perawatan,  kecuali  kasus-5  yang diberikan TCZ pada hari perawatan ke- 5. Satu pasien yang diberikan TCZ pada hari onset gejala ke-7 (kasus-2), 2 pasien pada  hari  onset  ke-10  (kasus  1  dan  3) dan  2  pasien  pada  hari  onset  ke-14 (kasus-4 dan 5). Pemberian TCZ kurang dari 10 hari setelah onset gejala timbul (kasus  1,  2  dan  3)  memperlihatkan hubungan  yang  bermakna  antara penurunan  level  biomarker  inflamasi dan  perbaikan  klinis  pasien.  Hal  yang sebaliknya terjadi pada pemberian TCZ setelah onset gejala timbul lebih dari 10 hari  (kasus  4  dan  5).  Kedua  pasien tersebut  tidak  mengalami  perbaikan klinis dan tren parameter inflamasi tidak dapat diketahui karena pasien
meninggal.  Grafik  hubungan  antara timing pemberian  TCZ  terhadap  tren parameter  inflamasi,  perbaikan  klinis berdasarkan:  frekuensi  napas,  saturasi oksigen dan PaO 2 , serta lama perawatan ICU  dari  masing-masing  pasien  dapat terlihat pada Gambar 6.
Beberapa  laporan  terkait  penggunaan TCZ  pada  pasien  COVID-19  sudah diterbitkan dan menunjukkan hasil yang menjanjikan.  Salah  satunya  penelitian yang  dilakukan  di  Cina  oleh  Xu  et  al yang  mengevaluasi  21  pasien  yang
diberikan TCZ. Dari 21 pasien, 4 pasien merupakan  pasien  kritis  dan  hanya  1 yang  membutuhkan  ventilasi  mekanik. Semua  pasien  menunjukkan  perbaikan dan tidak ada pasien yang meninggal. 16 Saat  ini,  kriteria  kandidat  ideal  untuk terapi  IL-6  masih  belum  disepakati. Secara umum case series oleh Xu et al dapat  menjadi  patokan.  Kriteria  pasien yang dapat menjadi kandidat pemberian terapi  IL-6 inhibitor adalah: 16 (1) Pneumonia  Berat,  dengan  hipoksemia, SpO 2 < 94% saat bernapas udara bebas, takipnea (RR >30 x/m) atau PaO 2 / FiO 2 ratio < 300; (2) Pneumonia kritis, yaitu pasien  yang  memerlukan  bantuan ventilasi mekanik, dalam keadaan syok dan gagal multiorgan yang memerlukan perawatan ICU.
Dari kriteria diatas  kelima pasien yang kami laporkan, semuanya masuk dalam kriteria  kandidat  pasien  yang  dapat diberikan terapi IL-6 inhibitor.
Pada  serial  kasus  ini,  pemberian  TCZ berbeda  ‘timing’  pemberiannya  jika dihitung  dari  mulai  munculnya  onset gejala, 1 pasien (kasus-2) pada hari ke-7 onset, 2 pasien (kasus 1 dan 3) pada hari ke-10  onset,  dan  2  pasien  (kasus  4-5) pada  hari  onset  ke-14.  Terdapat perbedaan outcome pada  pasien  terkait timing  pemberian  TCZ.  Hal  ini  bisa disebabkan oleh kadar IL-6 yang sudah berproses  lebih  lama  sehingga  sudah terjadi  proses  CRS  yang  lebih  luas. 15 Untuk  Gambaran  perjalanan  penyakit dan  pendekatan  terapi  COVID-19 berdasarkan  onset  penyakit  terangkum di Gambar 7.
Gambar 6. Grafik timing pemberian TCZ terhadap tren parameter inflamasi, perbaikan klinis  berdasarkan:  frekuensi  napas,  saturasi  oksigen  dan  PaO 2 ,  serta  lama  perawatan ICU. Pemberian TCZ kurang dari 10 hari setelah onset klinis muncul memperlihatkan penurunan  parameter  inflamasi  yang  disertai  dengan  perbaikan  klinis  pasien  dan kebutuhan perawatan di ICU yang lebih singkat (A. Kasus 3. TCZ diberikan hari ke 10 onset klinis, perawatan di ICU selama 8 hari. B. Kasus 1. TCZ diberikan hari ke 10 onset klinis, perawatan di ICU selama 8 hari. C. Kasus 2. TCZ diberikan hari ke 7 onset klinis, perawatan di ICU selama 2 hari). Sedangkan pasien yang mendapat terapi TCZ setelah lebih dari 10 hari onset klinis, tidak terlihat adanya perbaikan klinis dan tren parameter inflamasi  tidak  diketahui  dikarenakan  pasien  meninggal  (D.  Kasus  5.  Kasus  4  pasien meninggal saat tiba di ICU).

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
IL-6  adalah  suatu pro-inflammatory cytokine yang diproduksi berbagai jenis sel,  diantaranya  limfosit,  monosit,  dan fibroblast.  Infeksi  yang  terkait Corona Virus SARS  memicu  pelepasan  IL-6 pada sel epitel bronkial. Kenaikan kadar IL-6  dapat  menjadi  mediator  yang penting  terjadinya  s evere  systemic inflammatory response. 18 Sebuah
penelitian oleh Tobias et al memberikan hasil bahwa cut off kadar IL-6 80 pg/mL merupakan  indikator  kuat  prediksi terjadinya  gagal  napas  dan  kematian. 19 Penelitian oleh Zeming et al membandingkan dan menganalisis derajat keparahan penyakit melalui CT-
Scan  toraks  dengan  kadar  IL-6 menyebutkan  bahwa  pada  pasien  akan mencapai  puncak  keparahan  penyakit dan  kadar  IL-6  pada  hari  ke-20  sampai dengan hari ke-24. 13
Inflamasi  sistemik  dan  gagal  napas hipoksik  pada  pasien  COVID-19 disebabkan oleh meningkatnya
pelepasan  sitokin  yang  bisa  dideteksi selain dengan mengukur IL-6, juga dapat diukur  dengan  menghitung  kadar  CRP, D-Dimer,  Ferritin  dan  LDH. 20 Karena tidak tersedianya pemeriksaan kadar IL- 6, maka kami mengasumsikan  terjadinya CRS  berdasarkan  kenaikan  kadar  CRP, D-dimer,  ferritin  dan  LDH.  Kenaikan biomarker  dan  gejala  klinis  pneumonia inilah  yang  dapat  menjadi  dasar  alasan pemberian TCZ pada pasien COVID-19. Seperti  penelitian  yang  dilakukan  oleh Sciascia  dkk,  di  Italia,  yang  menguji penggunaan off  label TCZ  pada  pasien COVID-19  derajat  berat.  Sciascia  dkk, melakukan  penelitian  dengan  kriteria inklusi : 21 (1) Pasien positif COVID-19 berdasarkan  RT-PCR;  (2)  Keterlibatan gangguan berat paru yang dinilai dengan SpO 2 < 93% saat bernapas udara bebas, dan atau PaO 2 / FiO 2 ratio < 300; (3) tiga dari kriteria terpenuhi : CRP > 10x nilai normal, ferritin > 1000 ng/ml, D-Dimer
> 10 kali nilai normal, atau LDH > 2 kali nilai normal.
Pada  laporan  kasus  kami,  diawal perawatan  semua  pasien  mengalami peningkatan CRP. Pada 2 pasien (Kasus- 4  dan  Kasus-5)  yang  meninggal peningkatan  CRP  tetap  terjadi  selama perawatan, namun 3 pasien yang berhasil dipulangkan  (Kasus  1-3)  mengalami penurunan kadar CRP sampai pada nilai normal  pada  pemeriksaan  terakhir sebelum  pasien  dipulangkan.  CRP adalah  protein  plasma  yang  diproduksi liver  dan  pelepasannya  dipicu  oleh berbagai  mediator  inflamasi  salah satunya  IL-6. 22 Walaupun  bersifat  non- spesifik  namun  kadar  CRP  sering digunakan  untuk  menilai  keparahan penyakit  COVID-19.  Hal  ini  telah dilaporkan dalam 2 penelitian retrospective cohort study di China oleh Qin  et  al  dan  Liu  et  al,  dimana kesimpulan  kedua  penelitian  tersebut adalah  kadar  CRP  merupakan  indikator kuat yang dapat merefleksikan keberadaan  dan  derajat  keparahan penyakit COVID- 19. 23,24
Data kadar D-Dimer pada kelima pasien memiliki  pola  yang  bervariasi.  Pada kasus 1 sempat terjadi peningkatan kadar D-Dimer >2 mg/L di tengah perawatan, kasus  2  dan  3  stabil  dengan  kadar  D- dimer normal <2 mg/L, namun pada saat pemeriksaan  terakhir  semua  kadar  D- dimer  pasien  normal  <2  mg/L  saat dipulangkan.  Pada  grup  pasien  yang meninggal,  kadar  D-Dimer  keduanya memiliki nilai >7 mg/L. D-Dimer berasal dari hasil lisis cross-linked fibrin , dimana kenaikan  kadarnya  mengindikasikan terjadinya  aktivasi  koagulasi  dan fibrinolysis. 25 Pada  pasien  COVID-19 terjadi  proses  hiperkoagulasi  yang diakibatkan  inflamasi.  Peningkatan sitokin  pro  inflamasi  (IL-1,  IL-6)  dan hipoksia akibat ARDS akan

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
mengaktivasi  sel  endotel  dan  ekspresi tissue factor . Peningkatan ekspresi tissue factor ini akan  memicu  aktivasi  jalur koagulasi ekstrinsik. 26 Sebuah penelitian retrospective cohort study oleh Zhang et al di China mengatakan kadar D-Dimer > 2 mg/L meningkatkan mortalitas pada pasien  COVID-19  dimana  penelitian tersebut juga mengatakan kadar D-Dimer >  2  mg/L  pada  saat  pertama  dirawat dapat  menjadi  prediktor  untuk in- hospital mortality pasien COVID-19. 27
Data  ferritin  pasien  juga  menunjukkan hasil  yang  bervariasi pada  awal perawatan,  pemeriksaan  ferritin  semua pasien memiliki nilai > 1000 ng/dL. Pada pasien yang berhasil pulang, kasus ke-1 dan  3  menunjukkan  penurunan  sampai ke batas normal yaitu < 200 ng/dL, dan kasus  2  mengalami  penurunan  namun masih  >  1000  ng/dL.  Pada  pasien meninggal konsisten kadar feritin >2000 ng/dL  (kasus  4  dan  5).  Kadar  ferritin secara  independen  berkaitan  dengan kejadian ARDS, mortalitas dan COVID- 19 derajat kritis. Tingginya kadar ferritin
dapat mengarah pada secondary hemophagocytic lymphohisticytosis
(sHLH).  Kejadian  sHLH  ini  adalah kondisi  hiperinflamasi  yang  memiliki karakteristik cytokine  storm yang menyebabkan kegagalan multi organ. 28
Data  LDH  konsisten  pada  2  pasien meninggal (kasus 4-5) dimana ditemukan kadar LDH yang tinggi antara 900-1000  dan  tidak  ada  penurunan setelah pemberian terapi. Untuk kelompok  pasien  pulang,  pada  awal perawatan ditemukan kadar tinggi LDH namun tidak setinggi kasus 4-5. Setelah pasien mendapat terapi untuk COVID-19 terjadi  penurunan  kadar  LDH  namun hingga  pasien  dipulangkan  LDH, penurunan  LDH  tidak  mencapai  batas normal.  LDH  merupakan  enzim  yang merubah  piruvat  menjadi  laktat  pada
metabolisme  glukosa.  Sekresi  LDH dipicu  oleh  nekrosis  membran  sel  yang mungkin menandakan infeksi virus atau kerusakan  paru  walaupun  munkin  tidak spesifik  disebabkan  oleh  penyakit COVID-19. 29 Sebuah  penelitian  oleh Guan et al, yang melibatkan 1099 pasien memberikan  bukti  mendukung  bahwa peningkatan  LDH  berhubungan  dengan derajat kerusakan jaringan. 30
Respons  terpenting  untuk  menilai  efek terapi  TCZ  ini  adalah  penilaian perbaikan  klinis,  walaupun  masih terdapat alasan kuat untuk menggunakan nilai biomarker seperti  yang  disebut  di atas sebagai panduan, baik untuk seleksi pasien maupun respons terapi mengingat pemeriksaan  IL-6  masih  belum  tersedia di  banyak  rumah  sakit.  Namun  jika menilai  kadar  IL-6  sebgai  acuan,  perlu dilakukan  pengawasan  yang  lebih  ketat karena pada beberapa penelitian disebutkan bahwa dapat terjadi
peningkatan  IL-6  setelah  pemberian TCZ. 31

## KESIMPULAN
Telah kami laporkan serial kasus dari 5 pasien  yang  mendapatkan  tambahan terapi TCZ berdasarkan klinis terjadinya badai  sitokin  dan  peningkatan  kadar CRP,  D-dimer,  ferritin,  LDH  karena tidak  adanya  data  kadar  IL-6.  Kelima pasien  ini  memiliki  derajat  keparahan penyakit yang sama tetapi berbeda dari segi onset penyakit dan saat pemberian TCZ.  Tiga  pasien  bertahan  hidup  dan pulang  ke  rumah  sedangkan  2  lainnya meninggal  dunia.  Dari  analisis  kami, TCZ  memberikan  efek  terapi  jika diberikan pada onset gejala kurang dari 10  hari  tetapi  hal  ini  masih  perlu dibuktikan lebih lanjut dengan penelitian  yang  menggunakan  jumlah pasien yang cukup.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## DAFTAR PUSTAKA
1. World  Health  Organization.  WHO Coronavirus  Diseases  (COVID-19)
Dashboard  [Internet].  2020  [cited 2020  Sep  12].  Available  from: https://covid19.who.int/
2. COVID-19  GTPP.  Situasi  Virus COVID-19  di  Indonesia  [Internet].
2020 [cited 2020 Sep 12]. Available from: https://covid19.go.id/ 3. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics  of  and  Important Lessons  from  the  Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak  in  China:  Summary  of  a Report  of  72314  Cases  from  the Chinese Center for Disease Control and  Prevention.  Vol.  323,  JAMA  - Journal  of  the  American  Medical Association. 2020. p. 1239–42
4. Huang  C,  Wang  Y,  Li  X,  Ren  L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus  in  Wuhan,  China. Lancet. 2020;395(10223):497–506
5. Betts BC, Young JW. Less Can Be More  When  Targeting  Interleukin- 6-Mediated Cytokine Release Syndrome  in  Coronavirus  Disease 2019. Crit Care Explor. 2020;2(6):e0138 6. Chen  G,  Wu  D,  Guo  W,  Cao  Y,
Huang  D,  Wang  H,  et  al.  Clinical and  immunological  features  of severe  and  moderate  coronavirus disease  2019.  J  Clin  Invest. 2020;130(5):2620–9
7. Zhou  Y,  Fu  B,  Zheng  X,  Wang  D, Zhao C, Qi Y, et al. Pathogenic T- cells  and  inflammatory  monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19  patients.  Natl  Sci  Rev. 2020;7(6):998–1002
8. Wang L, Peng X, Wang ZH, Cai J,
Zhou  FC.  Tocilizumab  in  the treatment  of  a  critical  COVID-19 patient: A case report. Eur Rev Med
Pharmacol Sci. 2020;24(10):5783–7
9. Hitawala A, Kumar S, Gopalakrishna  K  V.  Early  Use  of Tocilizumab  May  Prevent  Clinical Deterioration  in  Select  COVID-19
Patients:  A  Case  Series.  Cureus.
2020;12(7) 10. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017;77(17):1865–79 11. Tadepalli  S,  Vanjarapu  JMR,  De Dona  A,  Cheriyath  P,  Nookala  V. The Role of Interleukin-6 Inhibitors in  the  Treatment  of  COVID-19
Infections:  A  Case  Series.  Cureus.
2020;12(6) 12. Atal S, Fatima Z. IL-6 Inhibitors in the  Treatment  of  Serious  COVID- 19: A Promising Therapy? Pharmaceut Med. 2020;(0123456789) 13. Liu Z, Li J, Chen D, Gao R, Zeng W, Chen S, et al. Dynamic Interleukin- 6  Level  Changes  as  a  Prognostic Indicator  in  Patients  With  COVID- 19. Front Pharmacol. 2020;11(July):1–11 14. KEMENKES. Peta Sebaran COVID-19  di  Indonesia  [Internet]. 2020 [cited 2020 Sep 12]. Available from: https://covid19.go.id/peta- sebaran 15. Quah  P,  Li  A,  Phua  J,  Phua  J. Mortality  rates  of  patients  with
COVID-19  in  the  intensive  care unit:  A  systematic  review  of  the emerging  literature.  Crit  Care. 2020;24(1):1–4
16. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, et al. Effective treatment of severe  COVID-19  patients  with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(20):10970–5 17. BUMN, Pertamina, Indonesia Healthcare Corporation. Buku Pegangan Pencegahan & Penatalaksanaan COVID-19. Revisi-1. Jakarta; 2020

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
18. Yoshikawa  T,  Hill  T,  Li  K,  Peters CJ,  Tseng  C-TK.  Severe  Acute Respiratory  Syndrome  (SARS) Coronavirus-Induced Lung Epithelial  Cytokines  Exacerbate SARS  Pathogenesis  by  Modulating Intrinsic  Functions  of  Monocyte- Derived Macrophages and Dendritic Cells. J Virol. 2009;83(7):3039–48 19. Herold T, Jurinovic V, Arnreich C, Lipworth BJ, Hellmuth JC, Bergwelt-Baildon  M  von,  et  al. Elevated  levels  of  IL-6  and  CRP predict  the  need  for  mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2020;146(1):128-136.e4.  Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.0 5.008 20. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y,
Liu Z, et al. Clinical course and risk factors  for  mortality  of  adult inpatients  with  COVID-19  in Wuhan,  China:  a  retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–62 21. Sciascia  S,  Aprà  F,  Baffa  A, Baldovino S, Boaro D, Boero R, et al.  Pilot  prospective  open,  single- arm  multicentre  study  on  off-label use  of  tocilizumab  in  patients  with severe  COVID-19.  Clin  Exp Rheumatol. 2020;38(3):529–32
22. Gong  J,  Dong  H,  Xia  SQ,  Huang YZ,  Wang  D,  Zhao  Y,  et  al. Correlation Analysis Between Disease Severity and Inflammation- related  Parameters  in  Patients  with COVID-19 Pneumonia. 2020;
23. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang
S,  Tao  Y,  et  al.  Dysregulation  of
Immune Response in Patients With Coronavirus  2019  (COVID-19)  in Wuhan,  China.  Clin  Infect  Dis. 2020;71(15):762–8 24. Liu F, Li L, Xu M Da, Wu J, Luo D, Zhu  YS,  et  al.  Prognostic  value  of
interleukin-6,  C-reactive  protein, and  procalcitonin  in  patients  with COVID-19. J Clin Virol. 2020;127 25. Kermali  M,  Khalsa  RK,  Pillai  K,
Ismail  Z,  Harky  A.  The  role  of biomarkers in diagnosis of COVID- 19 – A systematic review. Vol. 254, Life Sciences. 2020 26. Hajra  A,  Mathai  SV,  Ball  S, Bandyopadhyay  D,  Veyseh  M, Chakraborty S, et al. Management of Thrombotic Complications in COVID-19:  An  Update.  Drugs [Internet]. 2020;(0123456789). Available from: https://doi.org/10.1007/s40265-020- 01377-x 27. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X,  Liu  Z,  et  al.  D-dimer  levels  on admission  to  predict  in-hospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1324–9 28. Huang  I,  Pranata  R,  Lim  MA,
Oehadian  A,  Alisjahbana  B.  C- reactive  protein,  procalcitonin,  D- dimer,  and  ferritin  in  severe coronavirus  disease-2019:  a  meta- analysis.  Ther  Adv  Respir  Dis. 2020;14:1–14 29. Han Y, Zhang H, Mu S, Wei W, Jin C,  Tong  C,  et  al.  Lactate dehydrogenase, an independent risk factor of severe COVID-19 patients: A  retrospective  and  observational study. Aging (Albany NY). 2020;12(12):11245–58 30. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical characteristics of  coronavirus  disease  2019  in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–20 31. Calabrese C, Rajendram P, Sacha G, Calabrese  L.  Practical  aspects  of targeting IL-6 in COVID-19 disease: Posted april 21, 2020. Cleve Clin J
Med. 2020;87(5):1–5