Potensi Terapi Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Untuk Gagal Hati Kronis Eksaserbasi Akut Akibat Infeksi Virus Hepatitis B: Tinjauan Sistematis dan Meta- analisis Terhadap Studi Uji Acak Terkontrol
Yehuda Tri Nugroho Supranoto 1* , Dini Cynthia Dewi Tanuwijaya 1 , Irawan Fajar Kusuma 1,2
1. Fakultas Kedokteran Universitas Jember, Indonesia
2. Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSD dr. Soebandi Jember, Indonesia
Korespondensi : yehuda.supranoto@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan: Gagal hati kronis eksaserbasi akut merupakan dekompensasi penyakit hati kronis  yang  sering  berkaitan  dengan  infeksi  virus  hepatitis  B  (HBV).  Terapi Mesenchymal  stem  cells (MSCs)  telah  menunjukkan  hasil  yang  menjanjikan  untuk meningkatkan fungsi hati secara in vivo. Kajian ini bertujuan untuk menilai potensi MSCs pada pasien dengan gagal hati kronis eksaserbasi akut terkait infeksi HBV.
Metode: Meta-analisis  ini  dibuat  berdasarkan  pedoman  PRISMA.  Pencarian  literatur dilakukan  dengan  beberapa database elektronik,  yakni  PubMed,  ScienceDirect,  PMC, Google Scholar, dan Cochrane Library. Risk ratio (RR) dan standardized mean difference (SMD)  dengan  standar  deviasi  (SD)  digunakan  untuk  membandingkan  risiko  mortalitas, skor model for end-stage liver disease (MELD), dan total bilirubin (TBIL) dari pemberian MSCs dan standard medical therapy (SMT). Hasil: Kajian  ini  menunjukkan  bahwa  risiko  mortalitas  cenderung  lebih  tinggi  pada kelompok SMT (pooled RR= 0.52, 95%CI (0.40,0,69), p<0.00001, I 2 = 0%). Skor MELD juga  cenderung  lebih  tinggi  pada  kelompok  SMT  sampai  12  bulan  setelah  pengobatan (pooled  SMD  0.36,  95%CI  (0.07,  0.65),  p=  0.00002, I 2 = 65%).  Perubahan  TBIL  lebih besar  pada  kelompok  MSCs  sampai  dengan  4  minggu  (pooled  SMD=  0.20,  95%CI  (- 0.11,0.52),  p=0.3, I 2 =16%)  dan  perubahan  TBIL  secara  keseluruhan  sampai  12  bulan menunjukkan adanya perbedaan antara intervensi MSCs dan SMT (pooled SMD=  -0.07, 95%CI (-0.23,0.08), p=0.05, I 2 = 42%). Kesimpulan: Kajian  ini  memberikan  bukti  kuat  yang  menunjukkan  terapi  MSCs memiliki  potensi  yang  bermanfaat  untuk  meningkatkan  fungsi  hati  pada  pasien  dengan gagal hati kronis eksaserbasi akut terkait infeksi HBV.
Kata  Kunci:  Gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut;  Infeksi  virus  hepatitis  B;  MSCs; Tinjauan sistematis; Meta-analisis

## ABSTRACT
Introduction: Acute-on-chronic  liver  failure  (ACLF)  is  decompensation  of  chronic  liver disease  that  is  frequently  related  to  the  infection  of  Hepatitis  B  virus  (HBV). Mesenchymal stem cells (MSCs) transfusion have already been shown a promising result to improve liver function in vivo. This review aimed to assess the potencies of MSCs for ACLF patients associated with HBV infection.
Methods: This  meta-analysis  was  reported  based  on  PRISMA  guidelines.  A  literature search  was  conducted  with  multiple  electronic  databases,  including  PubMed, ScienceDirect,  PMC,  Google  Scholar,  and  Cochrane  Library.  Risk  ratio  (RR)  and standardized mean difference (SMD) with standard deviation (SD) were used to compare the risk of mortality, model for end-stage liver disease (MELD) score, and total bilirubin (TBIL) outcomes of MSCs and Standard Medical Therapy (SMT) intervention.
Results: This  review  showed  that  risk  of  mortality  tends  to  be  higher  in  the SMT  group (pooled  RR=  0.52,  95%CI  (0.40,0,69),  p<0.00001,  I 2 =0%).  The  MELD  score  also strongly associated with the treatment and tends to be higher in the SMT group until 12 months after treatment (pooled SMD 0.36, 95%CI (0.07, 0.65), p= 0.00002, I 2 =65%). The change of TBIL is bigger on MSCs intervention until 4 weeks (pooled SMD= 0.20, 95%CI (-0.11,0.52),  p=0.3,  I 2 =16%)  and  the  overall  change  of  TBIL  until  12  months  showed a differences  between  MSCs  and  SMT  intervention  (pooled  SMD=  -0.07,  95%CI  (- 0.23,0.08), p=0.05, I 2 = 42%). Conclusion: This  review  provides  strong  evidence  showing  MSCs  treatment  has beneficial potencies to elevate the liver function in a patient with HBV-related ACLF.
Keywords: ACLF; HBV infection; MSCs; Systematic review; Meta-analysis

## PENDAHULUAN
Infeksi  virus  Hepatitis  B  merupakan salah  satu  masalah  kesehatan  global  utama. Diperkirakan  2  miliar  orang  di  seluruh  dunia telah  terinfeksi  oleh  virus  ini,  dan  650.000 orang  diantaranya  meninggal  setiap  tahunnya akibat  komplikasi  dari  Hepatitis  B  kronis, seperti  sirosis,  gagal  hati,  dan  kanker hepatoselular. 1 Selain itu, 75% pasien dengan Hepatitis  B  kronis  di  seluruh  dunia  berasal dari  Asia  Tenggara  dan  Pasifik  Barat,  yang menjadikannya  sebagai  salah  satu  masalah utama di Indonesia. 2
Gagal hati kronis eksaserbasi akut, atau yang  juga  dikenal  sebagai Flare  Hepatitis  B , didefinisikan  sebagai  suatu  sindrom  yang ditandai oleh dekompensasi akut penyakit hati kronis  yang  terkait  dengan  kegagalan  organ dan  mortalitas  jangka  pendek  yang  tinggi. 3
Flare  Hepatitis  B paling  sering  terjadi  pada fase  imunoaktif  (40-50%),  dimana  pada  fase ini  terjadi  peningkatan  aktivitas  sel  imun,
kadar Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT),  dan  kadar  virus Hepatitis  B.  Hal  ini juga  dapat terjadi selama fase resolusi namun lebih jarang dibandingkan dengan fase imunoaktif. Manifestasi klinisnya bervariasi dari asimtomatis
sampai menyerupai hepatitis akut berat dengan tanda- tanda  dekompensasi  hati  (ikterik,  asites,  dan ensefalopati
hepatik), bahkan dapat menyebabkan kematian. 4
Rendahnya  tingkat  harapan  hidup pasien  dengan  gagal  hati  kronis  eksaserbasi
akut  yang  dikarenakan  adanya  gagal  organ multipel,  membuat  terapi  transplantasi  hati menjadi  solusi  tunggal  dan  terapi  definitif yang  ada  saat  ini.  Transplantasi  hati menunjukkan  perbaikan  hasil  pada  banyak kasus  gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut. Namun, kurangnya ketersediaan donor membuat  transplantasi  hati  sering  dianggap sebagai  kontraindikasi  pada  kasus  dengan kualitas  hidup  setelah  transplantasi  yang rendah  (<50%  dalam  5  tahun).  Faktor pencetus  juga  menjadi  salah  satu  kriteria apakah  seseorang  dengan  gagal  hati  kronis eksaserbasi
akut dapat
dilakukan transplantasi. 5 Selain  itu,  daftar  tunggu  yang panjang,  biaya  tinggi,  dan  komplikasi  yang dapat terjadi (seperti penolakan, masalah yang terkait  dengan  penggunaan  imunosupresan jangka panjang, dan morbiditas dan mortalitas perioperatif)  seringkali  menjadikan  hal  ini sebagai pilihan yang tidak praktis bagi banyak pasien. 6
Terapi  berbasis  sel  punca  muncul sebagai  alternatif  baru  untuk  pengobatan penyakit  hati  stadium  akhir. Mesenchymal stem  cells (MSCs)  merupakan  sel  multipoten yang  memiliki  kemampuan  memperbaharui diri  dan  berpotensi  untuk  berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel, termasuk hepatosit. Lebih penting lagi, sel-sel ini dapat berinteraksi  dengan  sel-sel  imun,  yang mengarah  ke  imunomodulasi. 7 Terapi  MSCs pada gagal hati kronis memiliki potensi untuk menurunkan derajat keparahan dan
meningkatkan prognosis baik yang dinilai dari
beberapa keluaran hasil baik seperti penurunan  skor Model  for  End-Stage  Liver Disease (MELD),  total  bilirubin  (Tbil),  dan risiko  mortalitas.  Skor  MELD  merupakan sistem  penilaian  prognostik,  berdasarkan parameter laboratorium yang digunakan untuk memprediksi  kematian  dalam  3  bulan  akibat penyakit hati.
Untuk  memperoleh  bukti  ilmiah  kuat terkait  potensi  terapi  MSCs  terhadap  pasien dengan  gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut, sebuah  tinjauan  sistematis  dan  meta-analisis sangatlah perlu dilakukan secara berkala. Oleh karena  itu,  penelitian  ini  bertujuan  untuk menilai secara sistematis potensi terapi MSCs dengan  membandingkannya  secara  kualitatif dan  kuantitatif  serta  sistematis  pada  terapi medis standard ( Standard Medical Therapy/ SMT) pada pasien dengan gagal hati kronis  eksaserbasi akut  yang  disebabkan  oleh infeksi virus hepatitis B.

## METODE

## Metodologi Penelitian
Penelitian  ini  mengikuti  pedoman Preferred
Reporting  Items  for  Systematic  Reviews  and Meta-Analyses (PRISMA). Protokol penelitian  meta-analisis  ini  telah  diregistrasi dan  dipublikasi  di International  Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) dengan nomor registrasi CRD42021266956.

## Kriteria Kelayakan
Kriteria  kelayakan  studi  yang  digunakan untuk  menentukan  studi  inklusi  meliputi  tipe studi penelitian, jenis sampel, ukuran hasil, tes indeks, dan standar referensi.

## Tipe Studi Penelitian.
Studi  penelitian  asli  atau  laporan penelitian yang  membandingkan terapi MSCs dan  SMT  pada  pasien  gagal  hati  kronis eksaserbasi  akut  akibat  infeksi  virus  hepatitis B  merupakan  studi  yang  terinklusi.  Tinjauan naratif,  tinjauan  sistematis,  meta-analisis, penelitian  non-komparatif, penelitian  in  vitro,
laporan  teknis  penelitian,  tanggapan  editor, protokol  penelitian,  dan  abstrak  konferensi termasuk  dalam  studi  yang  tereksklusi.  Studi yang  tidak  dapat  diakses  secara  penuh,  studi dengan  Bahasa  selain  Inggris  dan  Indonesia, serta  topik  yang  tidak  relevan  juga  termasuk dalam studi yang tereksklusi.

## Jenis Sampel.
Sampel  yang  digunakan  dalam  studi penelitian  tersebut  merupakan  pasien  dengan gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut  akibat infeksi  virus  hepatitis  B.  Dalam  penelitian tersebut,  kelompok  perlakuan  merupakan pasien  gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut akibat  infeksi  virus  hepatitis  B  yang memperoleh  terapi  MSCs.  Kelompok  kontrol dalam  penelitian  tersebut  merupakan  pasien gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut  akibat infeksi  virus  hepatitis  B  yang  memperoleh SMT.

## Ukuran Hasil.
Ukuran  hasil  yang  dinilai  pada penelitian  tinjauan  sistematis  dan  meta- analisis ini  meliputi skor model for end-stage liver  disease (MELD),  nilai  total  bilirubin (Tbil),  dan  risiko  mortalitas.  Skor  MELD memiliki  rentang  nilai  6  hingga  40  yang menunjukkan semakin tinggi nilainya, semakin  tinggi  potensi  mortalitas  pasien karena  penyakit  hati.  Kerusakan  hati  juga ditandai  dengan  peningkatan  total  bilirubin, sehingga  terapi  MSCs  diharapkan  dapat menurunkan  total  bilirubin  sebagai  indikator perbaikan  kondisi  hati.  Risiko    mortalitas merupakan nilai rujukan akhir yang menjadikan  indikator  potensi  terapi  MSCs dibandingkan dengan SMT.

## Tes Indeks
Studi  penelitian  yang  mengevaluasi perubahan  nilai  skor  MELD,  Tbil,  dan  risiko mortalitas diinklusikan untuk dilakukan analisis  secara  kuantitatif.  Sementara,  studi penelitian  yang  tidak  menyertakan  perubahan nilai  skor  MELD,  Tbil,  dan  risiko  mortalitas, namun  membahas  terapi  MSCs  untuk  gagal hati  kronis  eksaserbasi  akut  akibat  infeksi
virus  hepatitis  B  tetap  diinklusikan  untuk dilakukan analisis secara kualitatif.

## Standar Referensi
Standar referensi studi penelitian yang digunakan  merupakan  studi  penelitian  asli atau  orisinil  dengan  metode  penelitian Randomized  Controlled  Trial (RCT)  atau  Uji Acak  Terkontrol  dengan  mencantumkan  nilai keluaran  hasil  perubahan  nilai  skor  MELD, Tbil,  dan  risiko  mortalitas  pasien  gagal  hati kronis  eksaserbasi  akut  setelah  diberi  terapi MSCs dan SMT.

## Sumber Data dan Strategi Pencarian Data
Pencarian  literatur  dilakukan  pada beberapa database yaitu MEDLINE (PubMed), PMC, Google Scholar, ScienceDirect,  dan  CENTRAL  (Cochrane Library).  Pencarian  studi  dilakukan  hingga Maret 2021. Kata kunci yang digunakan untuk
pencarian  studi  telah  sesuai  dengan  pedoman Boolean operator . Seluruh  studi yang ditemukan disimpan dalam aplikasi
Rayyan.ai.

## Seleksi Studi
Setelah  studi  duplikat  disingkirkan, studi  yang  telah  ditemukan  dari  seluruh database  disaring  berdasarkan  judul  dan abstrak  oleh  tiga  penulis (YTNS,  DCDT,  dan IFK).  Studi  yang  memiliki  potensi  kelayakan yang tinggi dinilai dan dievaluasi oleh penulis lebih  lanjut.  Perbedaan  pendapat  antara reviewer  diselesaikan  dengan  konsensus  di antara penulis. Seluruh proses seleksi studi ini dijelaskan lebih lanjut dengan skema PRISMA. Ekstraksi dan Analisis Data Kualitatif Studi penelitian yang telah
diinklusikan  ditinjau  kembali  untuk  proses ekstraksi data. Data disimpan dalam Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corporation, USA) dan Rayyan.ai.  Data  yang  diekstrak  dari  setiap studi penelitian meliputi: penulis utama, tahun terbit, negara, desain penelitian, besar sampel,
usia,  tipe  MSC,  skor  MELD,  dosis  MSC, administrasi  MSC,  dan Follow  up serta kualitas  studi yang dinilai dari proses analisis risiko  bias.  Seluruh  tes  statistik  untuk prosedur  meta-analisis  dilakukan  dengan aplikasi  Review  Manager  (RevMan)  v5.4 (Cochrane Colaboration, UK).

## Analisis  Risiko  Bias  di  Setiap  Studi Individu
Kualitas  setiap  studi  penelitian  yang terinklusi dalam tinjauan sistematis ini dinilai oleh  2  penulis  (YTNS  dan  DCDT)  sesuai dengan pedoman Cochrane Risk of Bias (RoB) Tool untuk  studi  uji  acak  terkontrol.  Kami mengeksklusi  studi  penelitian  dengan  risiko bias  yang  tinggi  atau  kualitas  studi  yang sangat  rendah  demi  menjaga  kekokohan  data yang ditampilkan dalam penelitian ini.

## Analisis Data Kuantitatif
Perbedaan rerata tersandarisasi ( Standardized  Mean  Difference /SMD)  dan deviasi  standar  ( Standard  deviation /SD) dengan  interval  kepercayaan  ( Confidence Interval/CI) sebesar  95%  digunakan  dalam penelitian  meta-analisis  ini.  Untuk  menilai ukuran efek meta-analisis, kami menggunakan 2  tipe  analisis  forest  plot,  yaitu Fixed-effect model (FEM)  dan Random-effect  model (REM) sesuai dengan nilai heterogenitas yang muncul.  FEM  digunakan  jika  studi  yang terinklusi  bersifat  homogen  (variabilitas rendah)  yang  diindikasikan  oleh  nilai I 2 lebih rendah  dari  50%  pada  forest  plot.  REM digunakan  jika  studi  yang  terinklusi  bersifat heterogen (variabilitas tinggi) yang diindikasikan  oleh  nilai I 2 lebih  tinggi  dari 50% pada forest plot.

## Analisis Risiko Bias di Seluruh Studi
Risiko  bias  di  seluruh  studi  terinklusi dapat dinilai dari funnel plot yang didapatkan dari aplikasi Review Manager (RevMan) v5.4. Simetrisitas  bentuk  dari  funnel  plot  menjadi indikator  ada  tidaknya  bias  publikasi.  Bentuk
funnel plot yang tidak simetris
mengindikasikan  adanya  potensi  bias  pada meta-analisis ini.

## HASIL

## Seleksi Studi
Pencarian  studi  yang  kami  lakukan menemukan  1.847  studi  dari  5  database seperti yang dijelaskan pada Tabel 1 di bawah ini. Dari penelusuran manual, kami menemukan 18 studi yang cocok dengan topik kami.  Empat  puluh  delapan  duplikat  dari database  tersebut  telah  dihapus.  Kemudian, penulis  membaca  judul  dan  abstrak  dari  996 studi  yang  tersisa  untuk  penyaringan  awal. Penulis  mengecualikan  studi  yang  tidak memenuhi  kriteria  kelayakan  yang  telah ditentukan.  Teks  lengkap  diambil  untuk  803
studi  penelitian  dan  633  studi  penelitian dikeluarkan  karena  studi  tersebut  tidak menjelaskan  dengan  jelas  efek  MSCs  pada pasien  dengan  gagal  hati  kronis  eksaserbasi akut  akibat  infeksi  virus  hepatitis  B.  Teks lengkap  ditelaah  kembali  untuk  170  studi penelitian  dan  136  penelitian  diekslusikan karena studi penelitian tersebut tidak menjelaskan  dengan  jelas  hasil  pemberian MSCs  pada  pasien  gagal  hati  kronis eksaserbasi  akut  akibat  infeksi  virus  hepatitis B.  Sebanyak  10  studi  diinklusikan  ke  dalam tinjauan  sistematis  kualitatif  (tujuh  studi  dari pencarian melalui database dan tiga studi dari pencarian manual). Sebanyak 5 studi diinklusikan  untuk  analisis  kuantitatif.  Proses seleksi  studi  ini,  kami  sajikan  dalam  skema PRISMA pada Gambar 1 di bawah ini.
Tabel 1. Strategi Pencarian Studi
Database Kata Kunci Jumlah Studi PubMed (((Mesenchymal  stem  cells[Text  Word])  AND  (Hepatitis  B Virus-related  Acute-on-Chronic  Liver  Failure[Text  Word]))  OR (Hepatitis  B  Virus-related  Cirrhosis[Text  Word]))  OR  (Hepatitis B Virus-related Liver Fibrosis[Text Word]) 130 PMC ("Mesenchymal  Stem  Cells"  OR  "MSCs")  AND  ("Hepatitis  B Virus-related  Acute-on-Chronic  Liver  Failure"  OR  "Hepatitis  B Virus-related  Cirrhosis"  OR  "Hepatitis  B  Virus-related  Liver Fibrosis") 81 Google Scholar ("Mesenchymal  Stem  Cells"  OR  "MSCs")  AND  ("Hepatitis  B Virus-related  Acute-on-Chronic  Liver  Failure"  OR  "Hepatitis  B Virus-related  Cirrhosis"  OR  "Hepatitis  B  Virus-related  Liver Fibrosis") 224 Science Direct ("Mesenchymal  Stem  Cells"  OR  "MSCs")  AND  ("Hepatitis  B Virus-related  Acute-on-Chronic  Liver  Failure"  OR  "Hepatitis  B Virus-related Cirrhosis" OR "Liver Fibrosis") 1348 Cochrane Library ((“Mesenchymal  Stem  Cell”)  AND  (“Hepatitis  B  Virus-related Acute-on-Chronic  Liver  Failure”  OR  “Hepatitis  B  Virus-related Cirrhosis” OR “Hepatitis B Virus-related Liver Fibrosis”)) 64
SMART MEDICAL JOURNAL (2021) Vol. 4 No. 3. eISSN : 2621-0916
Gambar 1. Skema Pencarian Studi Sesuai Pedoman PRISMA
Tabel 1. Karakteristik Studi Terinklusi Penulis Utama Tahun Negara Besar Sampel Usia Tipe MSCs Dosis MSCs Follow Up Administrasi Kualitas Studi Jia et al 8 2020 China 513 40(35-46,5)/42(33-50) UC-MSC 1 x 10 6 sel/kg 8 minggu Infus intravena/ minggu selama 4 minggu Tinggi Li et al 9 2016 China 51 51,1±11,2/50,0±10,9 UC-MSC 100 x 10 6 sel/60 mL saline 24 bulan Arteri hepatic 1 kali Rendah Lin et al 10 2017 China 110 40±9,9/42,8±8,4 ABM- MSC 1,0 – 10 x 10 6 sel/kg 24 minggu Infus  intravena  3 kali selama 4 minggu Tinggi Mohamadnejad et al 11 2013 Iran 27 43,1±17,6/34,6±13,8 BM-MSC 100 mL MSC in saline 12 bulan Infus  intravena  1 kali Sedang Peng et al 12 2011 China 53 42,2±10,8/42,2±11,4 BM-MSC 3,4  -  3,8x  10 7 sel/  10  mL saline 48 minggu Arteri hepatic 1 kali Rendah Shi et al 7 2012 China 43 40(24-59)/45926-62) UC-MSC 0,5 x 10 6 sel/kg 72 minggu Infus  intravena  3 kali dalam 4 minggu Tinggi Shi et al 13 2021 China 252 47(19-65)/48(21-65) UC-MSC 0,5 x 10 6 sel/kg 48 minggu Infus  intravena  3 kali dalam 4 minggu Tinggi Xu et al 14 2019 China 110 44,97±11,8/40,7±9,89 UC-MSC 1,0 x 10 5 sel/kg 90 hari Infus intravena/ minggu  selama  4 minggu Tinggi Xue et al 15 2015 China 50 32-78 UC-MSC 3 x 10 7 sel/15mL saline 24 minggu Arteri hepatic 1 kali Sedang Zhang et al 16 2012 China 45 47(29-64)/48(25-64) UC-MSC 0,5 x 10 6 sel/kg 40 minggu Infus  intravena  3 kali selama 4 minggu Rendah
RCT, Randomized  Controlled  Trial; PC, Prospective  Cohort; UC-MSC, Umbilical  Cord  Mesenchymal  Stem  Cell ;  ABM-MSC, Allogenic  Bone  Marrow-derived Mesenchymal Stem Cell ; BM-MSC, Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell

## Analisis Data Kualitatif
Detail  ekstraksi  data  setiap  studi terinklusi  ditampilkan  pada Tabel  2. Subjek penelitian  ini  merupakan  pasien  dengan diagnosis  gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut akibat infeksi virus hepatitis B yang menerima terapi  MSCs.  Kami  berfokus  pada  perubahan skor MELD, Tbil, dan risiko  mortalitas pasca terapi  MSCs  tersebut.  Dari  10  studi  yang terinklusi  dalam  analisis  kualitatif,  5  studi tidak  menunjukkan  nilai  skor  MELD,  Tbil, dan  risiko  mortalitas  pasca  terapi  MSCs  pada pasien  gagal  hati  kornis  eksaserbasi  akut akibat infeksi virus hepatitis B.

## Analisis Data Kuantitatif
Kami  membandingkan  ukuran  efek gabungan dari terapi MSCs dan SMT terhadap pasien  gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut akibat  infeksi  virus  hepatitis  B  berdasarkan perubahan  nilai  skor  MELD  ( Gambar  2 ), Tbil  ( Gambar  3 ),  dan  risiko  mortalitas ( Gambar  4 ).  Kami  menggunakan  nilai  skor MELD  dan  Tbil  dari  evaluasi  minggu  ke-2, minggu  ke-4,  bulan  ke-3,  bulan  ke-6,  dan bulan ke-12. Sementara, terkait risiko mortalitas,  kami  menggunakan  evaluasi  pada bulan  ke-12  dan  evaluasi  akhir  pada  setiap studi penelitian yang terinklusi.
Gambar 2. Meta-analisis rata-rata perubahan skor MELD dari awal hingga setelah pemberian terapi MSCs dan SMT
Gambar 3. Meta-analisis rata-rata perubahan nilai Tbil dari awal hingga setelah pemberian terapi MSCs dan SMT
Gambar 4. Meta-analisis risiko mortalitas pada minggu ke-12 dan pada akhir evaluasi setelah pemberian terapi MSCs dan SMT
Hasil  meta-analisis  dengan random effect  model rata-rata  perubahan  skor  MELD dari  awal  hingga  setelah  pemberian  terapi MSCs dan SMT pada pasien gagal hati kronis eksaserbasi  akut  akibat  infeksi  virus  hepatitis B  menunjukkan  skor  MELD  cenderung  lebih tinggi  pada  kelompok  SMT  sampai  12  bulan setelah  pengobatan  ( pooled SMD  0.36,  95% CI  (0.07,  0.65),  p=  0.00002, I 2 = 65%).  Hasil meta-analisis  dengan fixed  effect  model rata- rata  perubahan  nilai  Tbil  dari  awal  hingga setelah  pemberian  terapi  MSCs  dan  SMT menunjukkan  bahwa  perubahan  TBIL  lebih besar pada kelompok MSCs sampai dengan 4 minggu  ( pooled SMD=  0.20,  95%CI  (- 0.11,0.52),  p=0.3, I 2 =16%)  dan  perubahan TBIL  secara  keseluruhan  sampai  12  bulan menunjukkan adanya perbedaan antara
intervensi  MSCs  dan  SMT  ( pooled SMD=  - 0.07,  95%CI  (-0.23,0.08),  p=0.05, I 2 = 42%). Sementara  itu,  hasil  meta-analisis  dengan fixed  effect  model risiko  mortalitas  pada minggu ke-12 dan pada akhir evaluasi setelah pemberian terapi MSCs dan SMT menunjukkan bahwa risiko mortalitas
cenderung  lebih  tinggi  pada  kelompok  SMT ( pooled RR=  0.52,  95%CI  (0.40,0,69), p<0.00001, I 2 = 0%).

## Analisis Risiko Bias di Seluruh Studi
Untuk  menilai  tingkat  bias  publikasi, kami membuat funnel plot. Hasil analisis bias ini  tidak  menunjukkan  tingkat  bias  yang terdeteksi  tinggi  yang  dinilai  dari  simetrisitas grafik funnel  plot. Analisis funnel  plot ditampilkan  pada Gambar  5 sebagai  berikut.
Gambar 5. Funnel Plot hasil meta-analisis. (A) Funnel Plot meta-analisis nilai Tbil dari evaluasi minggu ke-2,  minggu  ke-4,  bulan  ke-3,  bulan  ke-6,  dan  bulan  ke-12.  (B) Funnel  Plot meta-analisis risiko mortalitas dari evaluasi minggu ke-12 dan evaluasi akhir. (C) Funnel Plot meta-analisis skor MELD dari evaluasi minggu ke-2, minggu ke-4, bulan ke-3, bulan ke-6, dan bulan ke- 12.

## PEMBAHASAN
Gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut ditandai  dengan  eksaserbasi  akut  pada  pasien dengan  penyakit  hati  kronis  yang  sudah  ada sebelumnya,  dengan  reaktivasi  infeksi  HBV sebagai  etiologi  utamanya  di  Asia.  Belum adanya  terapi  efektif  yang  tersedia  selain transplantasi  hati  membuat  penyakit  ini memiliki prognosis yang buruk dengan angka mortalitas yang tinggi. 9
Terapi  berbasis  sel  punca  muncul sebagai  alternatif  baru  untuk  pengobatan penyakit hati stadium akhir. Penelitian terbaru melaporkan  bahwa  pemberian  UC-MSC secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan  hidup  pada  pasien  Hepatitis  B kronis  yang  mengalami  gagal  hati  kronis eksaserbasi  akut;  mengurangi  skor  MELD; peningkatan  serum  albumin,  kolinesterase, dan  PTA;  peningkatan  jumlah  PLT;  dan penurunan  kadar  serum  TBIL  dan  ALT.  Hal ini terjadi karena UC-MSC memiliki kemampuan untuk berproliferasi dan
berdiferensiasi  menjadi  beberapa  jenis  sel, salah satunya hepatosit. 9
Penjelasan  lain  yang  mungkin  adalah karena  UC-MSC  secara  umum  meningkatkan fungsi hepatosit. Beberapa laporan sebelumnya menunjukkan bahwa MSC memiliki  kapasitas  untuk  melakukan  sekresi berbagai  molekul  bioaktif,  seperti  beberapa faktor pertumbuhan dan sitokin. Efek tersebut juga  dapat  meningkatkan  proliferasi  sel endogen dan revaskularisasi hati, seperti yang ditunjukkan pada hewan coba. Kontribusi efek parakrin  lebih  lanjut  didukung  oleh  beberapa penelitian  di  mana  pemberian  MSC  dapat menginduksi  emigrasi  selektif  leukosit  dari hati  yang  mengalami  kerusakan,  sehingga memodulasi  respon  imun  terhadap  cedera hati. 7
Selain  itu,  beberapa  penelitian  juga
menemukan
bahwa UC-MSC tidak
mengekspresikan  protein  membran  kompleks histokompatibilitas  utama  kelas  II  (MHC-II) dan  hanya  mengekspresikan  MHC-I  tingkat rendah,  yang  menunjukkan  bahwa  UC-MSC dapat  lolos  dari  identifikasi  sistem  imun, sehingga tidak ada penolakan ketika UC-MSC diinjeksikan ke dalam tubuh. Oleh karena itu, pencocokan  antigen  leukosit  manusia  (HLA) tidak diperlukan dalam pemberian UC-MSC. 15
Penelitian  tinjauan  sistematis  dan meta-analisis ini bertujuan untuk
mengevaluasi  efektivitas  dan  keamanan  dari terapi  MSCs  pada  pasien  gagal  hati  kronis eksaserbasi  akut  akibat  infeksi  virus  hepatitis B.  Hasil penelitian ini  memberikan  gambaran bahwa  terapi  MSC  dapat  menurunkan  risiko mortalitas secara
signifikan tanpa meningkatkan  insidensi  komplikasi  serius, walaupun  perlu  ada  penelitian  lebih  lanjut terkait  peningkatan  fungsi  liver  yang  diambil dari indikator lain. Sebagai terapi baru, MSCs sangat  dipertimbangkan  oleh  dokter  dan pasien  terkait  tingkat  keamanannya.  Dari keseluruhan  studi  terinklusi,  tidak  ada  efek samping  berbahaya  yang  ditunjukkan  dari pasien  yang  menjalani  terapi  dengan  MSC dibanding  pasien  yang  menjalani  terapi dengan  SMT.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa penelitian  ini  dapat  digunakan  sebagai  dasar ilmiah  bahwa  terapi  MSC  aman  pada  pasien gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut  akibat infeksi  virus  hepatitis  B.  Berdasarkan  hasil ukuran  efek  gabungan  risiko  mortalitas penelitian  ini,  terapi  MSC  sangat  berdampak baik,  dilihat  dari  signifikansi  yang  kuat  serta homogenitas  data  dari  keseluruhan  studi terinklusi ( pooled RR= 0.52, 95%CI (0.40,0,69), p<0.00001, I 2 = 0%).
Ketidakseimbangan imunitas dan inflamasi  sistemik  berperan  penting  dalam perkembangan  gagal  hati.  Hasil  penelitian yang  dikemukakan  Lin et  al menunjukkan bahwa  terapi  MSCs  meningkatkan  fungsi imunomodulasi dan anti-inflamasi yang dapat
meringankan  peradangan  hati,  meningkatkan fungsi  hati,  mengurangi  kejadian  infeksi parah, dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. 10 Penelitian yang dilakukan  Shi et  al juga  menunjukkan  bahwa tingkat  α-fetoprotein  meningkat  pada  minggu ke-1  setelah  terapi  UC-MSC  pertama,  dan tetap pada level yang tinggi selama 8 minggu berikutnya.  Selain  itu,  Shi et  al juga menjelaskan  bahwa  level    serum  Tbil  secara signifikan  menurun  setelah  pemberian  terapi UC-MSC.  Namun,  pada  penelitian  ini  tidak didapatkan  perbedaan  penurunan  level  serum Tbil yang signifikan  antara kelompok
pemberian  MSCs  dan  SMT  ( pooled SMD= 0.20,  95%CI  (-0.11,0.52),  p=0.3, I 2 =16%). Hal  ini  berarti  pemberian  UC-MSC  dapat meningkatkan proliferasi hepatosit dan membantu pasien pulih dari kondisi gagal hati kronis  eksaserbasi  akut  akibat  infeksi  virus hepatitis B selama 3 bulan pertama. 7
Skor  MELD  seringkali  digunakan dalam  menilai  atau  mengevaluasi  prognosis dari  penyakit  hati  stadium  akhir.  Kami menilai  bahwa  skor  MELD  menurun  pada kelompok  pemberian  terapi  MSCs  dan  SMT. Perbedaan  yang  signifikan  telah  ditunjukkan pada Gambar 2 (p = 0,01). Walaupun terdapat perbedaan yang signifikan, hasil penelitian ini memiliki  heterogenitas  data  ( I 2 =  65% ).  Hasil ini  juga  menunjukkan  bahwa  terapi  MSCs dapat  lebih  menurunkan  skor  MELD  pada pasien  gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut akibat infeksi virus hepatitis B.

## KESIMPULAN
Penelitian  tinjauan  sistematis  dan meta-analisis  ini  menunjukkan  bukti  ilmiah bahwa  terapi  MSCs  secara  signifikan  lebih menurunkan  risiko  mortalitas  pasien  dengan gagal  hati  kronis  eksaserbasi  akut  akibat infeksi virus hepatitis B dibandingkan dengan terapi  SMT.  Penelitian  ini  juga  menunjukkan terapi MSCs tidak menimbulkan efek samping yang  berbahaya.  Secara  keseluruhan,  terapi
MSCs  efektif  dan  aman  digunakan  sebagai pilihan terapi pasien dengan gagal hati kronis eksaserbasi  akut  akibat  infeksi  virus  hepatitis B.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Maulidia VNR, Wardhani P, Setyoboedi B.
AST,  ALT  and  Albumin  Level  in  Chronic Hepatitis  B  Patients  with  and  without Complications of Cirrhosis and Hepatocellular  Carcinoma.  Indones  J  Clin Pathol Med Lab. 2020;26(3):344–9. 2. Leroi  C,  Adam  P,  Khamduang  W, Kawilapat S, Ngo-Giang-Huong N, Ongwandee  S,  et  al.  Prevalence  of  chronic hepatitis  B  virus  infection  in  Thailand:  a systematic  review  and  meta-analysis.  Int  J
Infect Dis [Internet]. 2016;51:36–43. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.08.017 3. Hernaez  R,  Solà  E,  Moreau  R,  Ginès  P. Acute-on-chronic  liver  failure:  An  update. Gut. 2017;66(3):541–53.
4. Cahyono  SB,  Rasari  N,  Bayupurnama  P,
Maduseno S, Nurdjanah S. Reactivation and Flare  of  Chronic  Hepatitis  B:  Natural History, Diagnosis, Therapy and Prevention.  Acta  Interna  J  Intern  Med. 2014;4(1):40–9.
5. Trebicka  J,  Sundaram  V,  Moreau  R,  Jalan R,  Arroyo  V.  Liver  Transplantation  for Acute-on-Chronic Liver Failure: Science or Fiction?  Liver  Transplant.  2020;26(7):906–
15.
6. Kang  SH,  Kim  MY,  Eom  YW,  Baik  SK. Mesenchymal  stem  cells  for  the  treatment of  liver  disease:  Present  and  perspectives. Gut Liver. 2020;14(3):306–15.
7. Shi M, Zhang Z, Xu R, Lin H, Fu J, Zou Z, et  al.  Human  Mesenchymal  Stem  Cell
Transfusion  Is  Safe  and  Improves  Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients. Stem Cells Transl Med. 2012;1(10):725–31. 8. Jia Y, Shu X, Yang X, Sun  H, Cao H, Cao H,  et  al.  Enhanced  therapeutic  effects  of umbilical  cord  mesenchymal  stem  cells after  prolonged  treatment  for  HBV-related liver  failure  and  liver  cirrhosis.  Stem  Cell Res Ther. 2020;11(1):1–10.
9. Li  YH,  Xu  Y,  Wu  HM,  Yang  J,  Yang  LH, Yue-Meng  W.  Umbilical  Cord-Derived Mesenchymal  Stem  Cell  Transplantation  in Hepatitis  B  Virus  Related  Acute-on- Chronic  Liver  Failure  Treated  with  Plasma Exchange  and  Entecavir:  a  24-Month
Prospective  Study.  Stem  Cell  Rev  Reports [Internet].  2016;12(6):645–53.  Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s12015- 016-9683-3 10.   Lin BL, Chen JF, Qiu WH, Wang KW, Xie DY,  Chen  XY,  et  al.  Allogeneic  bone marrow-derived  mesenchymal  stromal  cells for  hepatitis  B  virus  related  acute-on- chronic liver failure: a randomized controlled  trial.  Hepatology  2017;  66:209– 219. 11.   Mohamadnejad  M,  Alimoghaddam  K,
Bagheri  M,  Ashrafi  M,  Abdollahzadeh  L, Akhlaghpoor S, et al. Randomized placebo- controlled  trial  of  mesenchymal  stem  cell transplantation  in  decompensated  cirrhosis.
Liver Int. 2013;33(10):1490–6. 12.   Peng  L,  Xie  D  ying,  Lin  BL,  Liu  J,  Zhu  H peng, Xie C, et al. Autologous bone marrow mesenchymal  stem  cell  transplantation  in liver  failure  patients  caused  by  hepatitis  B: Short-term and long-term outcomes. Hepatology. 2011;54(3):820–8.
13.   Shi M, Li Y, Xu R, Meng F, Yu S, Fu J, et
al.  Mesenchymal  Stem  Cell  Therapy  in
Decompensated  Liver  Cirrhosis :  A  Long-
Term Follow-up Analysis
of the Randomized  Controlled  Clinical  Trial.  :1–
14.
14.   Xu W xiong, He H liang, Pan S wen, Chen Y  li,  Zhang  M  ling,  Zhu  S,  et  al.
Combination treatments of plasma exchange and umbilical cord-derived mesenchymal  stem  cell  transplantation  for patients with hepatitis B virus-related acute- on-chronic  liver  failure:  A  clinical  trial  in China. Stem Cells Int. 2019;2019. 15.   Xue  HL,  Zeng  WZ,  Wu  XL,  Jiang  MD,
Zheng  SM,  Zhang  Y,  et  al.  Clinical therapeutic effects of human umbilical cord- derived mesenchymal stem
cells transplantation in the treatment of end-stage liver disease.
Transplant
Proc.
2015;47(2):412–8.
16.   Zhang Z, Lin H, Shi M, Xu R, Fu J, Lv J, et al.  Human  umbilical  cord  mesenchymal stem  cells  improve  liver  function  and ascites  in  decompensated  liver  cirrhosis patients. J Gastroenterol
Hepatol.
2012;27(SUPPL.2):112–20.