## PENELITIAN

## PERBEDAAN ANTARA PARASETAMOL DAN KETOROLAK TERHADAP KADAR SUBSTANSI P SERUM TIKUS WISTAR SEBAGAI ANALGESIK

## ABSTRACT
Background: Preemptive  analgesic  is  an  analgesic  interventions  initiated  before stimulation noxious appear in the conjunction  with peripheral block or with central nociceptive. The aim is to decrease post - acute pain in trauma tissue, to prevent pain modulation in the central nervous system and prevent the occurrence of chronic pain. An important element in the process of pain perception is substance P in which the function of sensory substance P are related to the transmission of pain information to the  central  nervous  system.  Paracetamol  and  ketorolac  as  an  anti - inflammatory steroid  with  antipyretic  and  analgesic  effects  and  it’s  role  in  inhibiting  the  enzyme cyclooxygenase. The aim of this present study is to determine differences in the levels of  substance  P  in  Wistar  rats  in  both  of  the  drugs  as  a  selection  in  preemptive analgesic.
Objective: Knowing the difference in effectiveness between paracetamol and ketorolac which assessed on the levels of Substance P on Wistar rats as a preemptive analgesic. Methods: This  study  is  conducted  as  a  laboratory  experimental  with  Pre  and  post Randomize control group design test. A number of 21 rats, divided into three groups that  carried  out  as  random  group,  each  consisting  of  7  rats  for  the  control  group called  K,  7  rats  for  the  Paracetamol  treatment  group  called  K(1),  7  rats  for  the Ketorolac treatment group called K (2). After being adapt for 7 days, the rats of the treatment group and the control are being anaesthetized by using ketamine. One hour prior  to  anaesthetize ,  group  K  (1)  were  given  an  intravenous  injection  of  18  mg paracetamol and group K (2) are injected with 0.54 mg intravenous ketorolac. After anaesthetized,  the  fur  around  rats  back  are  shaved  and  disinfected  using  betadine. Furthermore,  2 - cm  depth  incision  is  made  until  subcutaneous.  Incision  cleaned  and smeared  with  betadine  solution,  then  the  wound  is  closed  with  five  stitches  using  a simple  single  thread  side  and  the  stitching  are  cleaned,  smeared  with  betadine  and cared.  After  Post - surgery  were  also  given  penicillin  oil  15  mg.  Blood  samples  for examination of a Substance P levels performed on the group K, K (1) and K (2) 1 hour prior to the administration of paracetamol and ketorolac, and the 4th hour after the

## DIFFERENCE BETWEEN PARACETAMOL AND KETOROLAC AGAINST P SERUM SUBSTANCE AS PREEMPTIVE ANALGESIA
Agus Purwo Hidayat*, M Sofyan Harahap**, Yulia Wahyu Villyastuti**
Volume IX, Nomor 1, Tahun 2017 Terakreditasi DIKTI dengan masa berlaku 3 Juli 2014 - 2 Juli 2019 Dasar SK Menteri Pendidikan dan Kebudayaan RI Nomor 212/P/2014
* PPDS 1 Bagian Anestesi dan Terapi Intensif FK Undip/RSUP Dr. Kariadi Semarang ** Staf Pengajar Bagian Anestesi dan Terapi Intensif FK Undip/RSUP Dr. Kariadi Semarang
 Correspondence / Korespondensi :  dr_yat@gmail.com

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
incision in Wistar rats model.
Results: Treatment  demonstrated  with  Wistar  rats  model,  there  are  two  rats  that dropped out, so the number of samples to be analyzed as many as 30 samples. With the Mann - Whitney  test,  levels  of  substance  P  in  the  paracetamol  group  compared  with ketorolac group were founded significantly different (p = 0.016; p <0.005), whereas levels of substance P group Paracetamol founded lower than ketorolac group. Conclusion: Giving  paracetamol  as  a  preemptive  analgesic  can  reduce  levels  of substance P in Wistar rats model are more significant than with ketorolac.
Keywords : Preemptive Analgesic, P Substance, Paracetamol, Ketorolac

## ABSTRAK
Latar Belakang : Analgesik preemptif merupakan intervensi  analgesik yang dimulai sebelum  stimulasi  noksius  muncul  dalam  hubungannya  dengan  blok  perifer  maupun nosisepsi  sentral.  Tujuanannya  untuk  menurunkan  nyeri  akut  pasca  trauma  jaringan, mencegah  modulasi  nyeri  pada  SSP  dan  mencegah  terjadinya  nyeri  kronis.  Elemen penting  dalam  proses  persepsi  nyeri adalah  substansi  P  dimana Fungsi  sensoris substansi  P  diperkirakan  berkaitan  dengan  transmisi  informasi  nyeri  ke  sistem  saraf pusat. Parasetamol dan ketorolak sebagai obat anti - inflamasi non steroid dengan efek antipiretik dan analgetik. Berperan dalam menghambat enzim siklooksigenase . Hal ini diharapkan dapat mengetahui perbedaan kadar substansi P tikus wistar  pada keduanya sebagai pilihan analgesik preemptif.
Tujuan :  Mengetahui  perbedaan  efektivitas  antara  Parasetamol  dan  Ketorolak  yang dinilai dari kadar Substansi P pada tikus Wistar sebagai analgesik preemptif .
Metode : Penelitian  ini  merupakan  eksperimental  laboratorik  dengan  disain Rondomize  Pre  and  Post  test    control  group  design. Sejumlah 21 ekor tikus, dibagi menjadi tiga kelompok yang dilakukan secara acak masing - masing terdiri dari 7 ekor tikus untuk kelompok kontrol (K), 7 ekor tikus untuk kelompok perlakuan parasetamol atau  K(1),  7  ekor  tikus  untuk  kelompok  perlakuan  ketorolak  atau    K(2).  Setelah adaptasi selama 7 hari, tikus - tikus dari kelompok perlakuan maupun kontrol dilakukan pembiusan dengan menggunakan ketamin. Satu jam sebelum pembiusan, kelompok  K (1)  diberi  injeksi  paracetamol  18  mg  intravena  dan  kelompok  K(2)  diberi  injeksi ketorolak  0,54 mg intravena. Sesudah terbius, bulu di sekitar punggung dicukur bersih dan didesinfeksi menggunakan betadine. Selanjutnya dibuat irisan sepanjang 2 cm dan kedalaman  sampai  subkutan.  Luka  irisan  dibersihkan  dan  dioles  larutan  betadine, kemudian  luka  ditutup  dengan  lima  jahitan  tunggal  sederhana  menggunakan  benang side. Selanjutnya jahitan dibersihkan, diolesi betadin dan dirawat. Paska pembedahan juga diberikan penisilin oil 15 mg. Pengambilan sampel darah untuk pemeriksaa kadar Substansi  P  dilakukan  pada  kelompok  K,  K(1)  dan  K(2)  1  jam  sebelum  pemberian parasetamol  dan  ketorolak,  dan  pada  jam  ke - 4  setelah  dilakukan  insisi  pada  tikus

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## PENDAHULUAN
Nyeri  paska  operasi  adalah  hasil  yang tidak  diinginkan  yang  paling  umum untuk  pasien  yang  menjalani  prosedur bedah.  Selain  menyebabkan  pasien menderita,  nyeri  pasca  operasi  dapat menunda
pemulihan
dan memperpanjang waktu tinggal di rumah sakit. Teknik Opioid dengan kombinasi menggunakan  mekanisme  analgesik yang  berbeda  dari  tindakan  diakui sebagai  strategi  komponen  penting untuk manajemen nyeri pasca operasi. 1
Nyeri  yang  sering  tidak  diobati, menyertai  lebih  dari  23  juta  prosedur pembedahan  yang  dilakukan  setiap tahun  dan  dapat  bertahan  lama  setelah penyembuhan  jaringan.  Analgesik Preemtif,  konsep  klinis  yang  mulai berkembang,  melibatkan  pengenalan analgesik sebelum timbulnya rangsangan  nyeri,  dengan  tujuan mencegah  sensitisasi  dari  sistem  saraf terhadap  rangsangan  berikutnya  yang bisa memperkuat rasa sakit. 2
Parasetamol  merupakan  obat  anti - inflamasi  non  steroid  yang  memiliki efek  antipiretik  dan  analgetik.  Efek analgetik  parasetamol  karena  perannya dalam
menghambat
enzim siklooksigenase  baik  disentral  maupun perifer.  Mekanisme  lain  melalui  jalur nitric  oxide,  dimana  parasetamol
menghambat hiperralgesia yang dimediasi  substansi  P.  Cethan  et  al. menyebutkan  pre - emptive  intravena parasetamol dibandingkan dengan intra operasi parasetamol, menunjukkan hasil yang  efektif  dan  dapat  diandalkan sebagai analgesia pasca operasi setelah FESS.
Ketorolak  adalah  obat  antiinflamasi nonsteroid  injeksi  dengan  sifat analgesik.  Smith  et  al.  mengevaluasi efektivitas  dosis  tunggal  ketorolak diberikan pasca operasi untuk pengobatan  nyeri  sedang  sampai  berat paska operasi dalam tinjauan kuantitatif dan  hasilnya  menunjukkan  efek  yang menguntungkan.  Mayoritas  penelitian yang  terlibat  dalam  analisis  yang dilakukan  oleh  Smith  et  al.  meneliti formulasi  oral  ketorolak  dan  hanya  1 studi meneliti dosis sistemik yang lebih tinggi  dari  30  mg.  Review  sistematis yang  dilakukan  oleh  Smith  et  al. mengevaluasi  efek  dari  ketorolak setelah pembentukan nyeri tapi anestesi paska  operasi  sering  memberikan  satu dosis ketorolak sistemik sebelum akhir prosedur  bedah  dalam  upaya  untuk mengurangi  nyeri  paska  operasi; khasiat
ketorolakserta efek ketergantungan  dosis  dalam  keadaan yang belum ditetapkan.Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ketorolak  memiliki  efek  analgesik preemptif. 2

## wistar.
Hasil :  Dilakukan  perlakuan  terhadap  tikus  wistar,  terdapat  2  ekor  yang drop  out , sehingga jumlah sampel yang dianalisa sebanyak 30 sampel . Pada Uji Mann - Whitney
Potensi  Parasetamol  dan  Ketorolak intravena  sebagai  analgesik  preemptif dalam  mengurangi  nyeri  paska  operasi menarik  untuk  diteliti.  Perlu  diketahui perbedaan
keduanya mengukur Substansi  P  sebagai  mediator  nyeri pada tikus Wistar.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental laboratorik dengan disain Rondomize  Pre  and  Post  test    control group  design dengan  tujuan  mencari pengaruh  pemberian  parasetamol  dan ketorolak  intravena  terhadap  kadar substansi  P  dalam  darah  sebagai preemtif  analgesi.  Sampel  penelitian 21  ekor  tikus wistar jantan, sehat dan tidak  tampak  cacat  secara  anatomi Umur  dua  sampai  dua  setengah  bulan Berat  badan  250 - 300  gram  Tidak terdapat  abnormalitas  anatomis  yang tampak
Kelompok  kontrol  merupakan  tikus wistar yang  dilakukan insisi dan tidak diberi  injeksi  paracetamol  maupun ketorolak  sebelumnya . Kelompok perlakuan  1  merupakan  tikus  wistar yang  dilakukan  insisi  sepanjang  2  cm dan  diberi  injeksi  ketorolak  intravena yang  sebanding  dengan  dosis  manusia 30 mg 1 jam sebelum insisi . Kelompok perlakuan  2  merupakan  tikus  wistar yang  dilakukan  insisi  sepanjang  2  cm dan diberi injeksi paracetamol intravena yang  sebanding  dengan  dosis  manusia 1000 mg 1 jam  sebelum insisi Dimana masing - masing  kelompok  dilakukan pegambilan darah dalam tabung EDTA
dan  dilakukan  pengukuran  subtasansi serum P
Dosis  obat  yang  diberikan  dikalikan konstanta  uji  terapi  pada  hewan  coba tikus wistar yaitu 0,018. Jadi dosis yang diberikan yaitu :
Ketorolak 30 mg 30 mg x 0,018 = 0,54 mg
Paracetamol 1000 mg
1000  mg
x 0,018 = 18 mg

## HASIL PENELITIAN
Pemeriksaan kadar Substansi P dengan menggunakan  reagen  mouse  elisa ( ellabscience TM )    terhadap  42  sampel serum    tikus  Wistar.  Masing - masing kelompok  diwakili  7  sediaan  uji.  Pada saat dilakukan perlakuan terhadap tikus wistar,  terdapat  2  ekor  yang drop  out , sehingga jumlah sampel yang dianalisa sebanyak  30  sampel,  masing  masing kelompok  diwakili  oleh  5  sampel  tiap kelompok. Pemeriksaan sampel menggunakan  spektrofotometri  untuk pembacaan  serum,  intensitas  warna area substansi P dapat diketahui sebagai penilaian kuantitatif.
Dari  tabel  2  menunjukkan  kelompok control(K),  perlakuan  parasetamol  dan ketorolak  baik  pra  maupun  pasca perlakuan ,varian datanya tidak normal (p  >  0,05),  tetapi  pada  selisih didapatkan kelompok perlakuan ketorolak memiliki nilai p = 0,003 (p <
0,005). Untuk selanjutnya dilakukan uji beda  dengan One  Way  ANOVA ,

## dilanjutkan  dengan
Paired  T  Test untuk kelompok kontrol dan parasetamol,  sedang  untuk  kelompok ketorolak dilakukan uji Wilcoxon Selanjutnya  dilakukan  Uji beda  berpasangan  terhadap  kelompok Perlakuan  kontrol,  Parasetamol  dan ketorolak  dengan  One  Way  Anova, dilanjutkan  Paired  T  Test.  Jika  tidak Normal/homogen  dilanjutkan  Kruskal wallis test dan one way anova.
Data  dari  tabel  3  menunjukan    kadar substansi  P  antara  kelompok  kontrol (K),  perlakuan  parasetamol  dan perlakuan ketorolak sebelum perlakuan (pre  test)    (p=  0,385;  p>0,05)  tidak berbeda  bermakna  dan  kadar  substansi P antara kelompok kontrol,parasetamol dan  ketorolak  setelah  perlakuan  (post op) ( p = 0,454; p>0,05)   tidak berbeda bermakna.
Uji beda  dilanjutkan dengan Paired T test dan Wilcoxon ,  uji Paired  T  test untuk  membandingkan  kelompok kontrol sebelum dan sesudah perlakuan dan  untuk  membandingkan  kelompok parasetamol  sebelum  dan  sesudah perlakuan,  dan  uji Wilcoxon untuk membandingkan  kelompok  ketorolak sebelum  dan  setelah  perlakuan.  Dari tabel    di  atas  didapatkan  bahwa perbedaan  kadar  substansi  P  pada kelompok  parasetamol  sebelum  dan sesudah perlakuan berbeda bermakna (p = 0,014; p<0,05) , dan pada kelompok kontrol dan ketorolak kadar substansi P tidak berbeda bermakna antara sebelum perlakuan  dengan  setelah  perlakuan.
0,024;p<0,05), pada K2 kadar substansi P  berbeda  bermakna  sebelum  dan sesudah  perlakuan  (p  =  0,043;p<0,05). Selanjutnya  dilakukan  uji  beda  selisih antara kelompok K, K1 dan K2
Dari  data  tabel  4  menunjukkan  bahwa terdapat  perbedaan  bermakna  antar kelompok  K,  K1  dan  K2    (p  =  0,011, p<0,05). Maka untuk melihat grup yang terdapat  perbedaan  bermakna  dengan uji Mann Whitney
Dari  data  tabel  5  di  atas  didapatkan bahwa  kadar  substansi  P  pada kelompok  Parasetamol  dibandingkan dengan  Kelompok  Ketorolak  berbeda bermakna  (p  =  0,016;p<0,005), kelompok  Parasetamol  dibandingkan dengan Kontrol juga berbeda bermakna (p  =  0,009;p<0,005)  dan  kadar substansi  P  pada  kelompok  Kontrol dibandingkan  dengan  Ketorolak  tidak berbeda bermakna (p=0,465 ;p<0,05).

## PEMBAHASAN
Pencegahan  nyeri  dengan  analgesia preemptif menunjukkan angka keberhasilan  yang  cukup  memuaskan hampir  pada  semua  kelompok. Analgesik  preemptif  merupakan  suatu tindakan tatalaksana nyeri yang dimulai sebelum  tindakan  pembedahan  dengan tujuan  mengurangi  sensitisasi  jalur nyeri  perifer  dan  juga  sentral  akibat tindakan pembedahan. Tindakan “protektif”  terhadap  sistem  nosiseptif pada  tatalaksana  analgesik  preemptif lebih  efektif  jika  dibandingkan  dengan tatalaksana  nyeri  yang  dilakukan  pada
saat  pasca  bedah.  Secara  teoritis, tindakan  analgesia  preemptif  akan mengurangi  nyeri  pascabedah  dan mencegah kejadian nyerikronik.
Pada  penelitian  ini  dilakukan  terhadap 21  ekor  tikus  wistar  yang  dilakukan insisi  pada  kulit  punggung,  kemudian untuk kontrol (K) tidak diberikan obat, pemberian  parasetamol  pada  perlakuan 1  ,  dan  ketorolak  pada  perlakuan  2 sebelum  dilakukan  insisi  dan  dilihat perbedaan  kadar  substansi  P  pada sebelum dan setelah perlakuan.
Untuk  uji  homogenitas  kelompok dengan  variabel  yang  dapat  diukur, dimana  didapat  hasil  statistik  yang berbeda  tidak  bermakna  dengan  nilai p= 0,385 (pre operasi) dan p = 0,0454 (post operasi); p>0,05 (tabel 7). Hal ini menunjukkan  semua  kelompok  berasal dari  populasi  yang  homogen,  karena pada  umumnya  tikus  berasal  dari  satu indukan  dimana  memiliki  karakteristik yang mirip.
Dari analisis statistik, kadar substansi P didapatkan perbedaan  bermakna antara kelompok kontrol (K) dengan kelompok parasetamol (p=0,009;p<0,05), dan kelompok
parasetamol dan ketorolak  pasca insisi (p=  0,0,016;  p<0,05)    (tabel  5).  Pada penelitian  ini  bertujuan  membuktikan perbandingan  kadar  substansi  P  pada parasetamol  dan  ketorolak  yang merupakan  penghambat  COX  yang tidak spesifik pada tikus wistar sebagai analgesia preemtif.  Hasil menunjukkan bahwa  dari  kelompok  pasca  perlakuan
yang diberi Parasetamol memiliki kadar substansi  P  lebih  rendah  dibandingkan dengan kelompok kontrol dan kelompok  ketorolak,    perbedaan  kadar substansi  P  antara  kelompok  kontrol dengan  kelompokparasetamol  maupun ketorolak  pasca  insisi    menunjukan perbedaan  yang  bermakna  berdasarkan hasil uji selisih .
Parasetamol  merupakan  golongan sintetik  non - opioid  yang  bekerja sebagai analgetik dan antipiretik sentral yang  merupakan  turunan  dari  p - aminofenol. Parasetamol bekerja secara sentral  dengan  cara  menghambat sintesis  prostaglandin  dan  juga  enzin siklooksigenase,  serta  penghambatan transmisi  sinyal  melalui  sistem serotogenik  desenden  pada  sumsum tulang belakang.
Ketorolak  merupakan  analgetik  poten yang termasuk golongan anti inflamasi nonsteroid  yang  mempunyai  efek  anti inflamasi  sedang  yang  bekerja  dengan cara menghambat enzim cyclooxygenase  (COX)  non  selektif. Namun  pada  sistem  hematologi, ketorolak  dapat  menghambat  agregasi tombosit  dan  dapat  memperpanjang waktu  perdarahan  karena  ketorolak lebih  banyak  menghambat  COX - 1 dibanding  COX - 2.  Pada  sistem pencernaan ketorolak dapat
menyebabkan  iritasi  lambung  dan perdarahan gastrointestinal.
Pada  penelitiannya  Simin,  dkk mengemukakan  bahwa  pemberian penecegahan parasetamol 1 gr iv dapat
menurangi  intensitas  nyeri  di  PACU dan  sampai  4  jam  setelah  operasi  dan konsumsi analgesik pada operasi sesar.
Guldem Turan, dkk, dalam penelitiannya berpendapat bahwa paracetamol  dan  tramadol  sebagai analgesia  preemtif,  efisien  dalam menangani  nyeri  pasca  operasi adenotonsilektomi  pada  anak - anak, meskipun  antara  paracetamol  dengan tramadol  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan.
Pada  dasarnya,  proses  inflamasi merupakan  respon  fisiologis  sebagai pertahanan tubuh yang bertujuan untuk membersihkan atau membuang penyebab  cedera  (seperti  toksin  atau mikroba) serta penyembuhan luka yang membutuhkan  komponen  seluler  untuk membersihkan  debris  lokasi  cedera serta meningkatkan perbaikan jaringan. Namun  aktifitas  sitokin  proinflamasi yang  berlebih  dapat  menyebabkan gangguan  metabolisme  berat,  stabilitas hemodinamik dan gagal organ dan jika aktifitas  anti  inflamasi  yang  berlebih juga  dapat  menyebabkan  kondisi imunocomprimised dan  kerentanan terhadap infeksi.
Pada  penelitian  ini  perbandingan parasetamol  dan  ketorolak  sebagai analgetik  preemtif  didapatkan  bahwa Parasetamol sebagai analgesik preemptif  dalam  menurunkan  kadar substansi P lebih bermakna dibandingkan ketorolak sebagai analgesik preemptif. Namun kondisi ini kurang
dapat menggambarkan
keseluruhan  proses  inflamasi  di jaringan yang memang sangat komplek dan  dipengaruhi  oleh  berbagai  faktor seperti  neuroendokrin,  metabolik  dan imunologi.  Sehingga  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  untuk  melihat fenomena  inflamasi  di  jaringan  yang berhubungan  dengan  proses  perbaikan jaringan  yang  luka  berkaitan  dengan faktor - faktor  tersebut,  terutama  dalam kaitannya dengan analgesia preemtif.

## Kesimpulan
Pemberian parasetamol sebagaianalgesia preemtif dapat menurunkan  kadar  substansi  P  pada tikus wistar lebih bermakna dibandingkan dengan ketorolak.
Tabel 1. Hasil pengamatan rerata ± SD (Median) kadar Substansi P
Tabel 2. Hasil Uji Normalitas dengan Saphiro Wilk
Variabel Kadar Substansi P
Pre Test Post Test Kontrol 506,1 ± 82,18 632,04 ± 199,52 Parasetamol 585,37 ± 74,58 501,93 ± 72,59 Ketorolak 538,53 ± 103,61 635,23 ± 267,47
Shapiro - Wilk Kelompok Statistik Sig. Pre Ops Kontrol Parasetamol Ketorolak .980 .914 .962 .936 .495 .820 Post Ops Kontrol Parasetamol Ketorolak .779 .953 .659 .054 .756 .003
Tabel 3. Hasil Uji Beda kadar substansi P (mean ± SD) pada 3 kelompok Kelompok PreOps PostOps P Kontrol 506,1 ± 82,18 632,04 ± 199,52 0,178 § Parasetamol 585,37 ± 74,58 501,93 ± 72,59 0,014* § Ketorolak 538,53 ± 103,61 635,23 ± 267,47 0,138 ¥ P 0,385 £ 0,454 ‡
Keterangan : £ One Way Anova; ‡ Kruskal Wallis test; § Paired t - test; ¥ Wilcoxon test
Tabel 4. Hasil Perubahan kadar selisih substansi P pada 3 kelompok
Kelompok Median (Min - Maks) p ‡ Kontrol 53,1 (17,5 – 427,16) 0,011* ‡ Parasetamol - 101,74 ( - 130,22 – ( - 19,89)) Ketorolak 22,11 ( - 20,14 – 415,93)
Keterangan : ‡ Kruskal Wallis test
Tabel 5. Hasil uji beda Mann Whitney antar kelompok Kelompok Parasetamol Ketorolak Kontrol 0,009* 0,465 Parasetamol – 0,016*
Gambar 1. Grafik uji Beda kadar substansi P pada 3 Kelompok
Gambar 2.  Grafik scaterplot rerata substansi P pre dan post test

## DAFTAR PUSTAKA
1. Hurley,Robert.  Acute  postoperative Pain. Dalam:  Miller  RD.  Miller’s anesthesia.  Edisi  7.  Pennsylvania: Elsevier  Churchill  Livingstone; 2010. Hlm.2757 - 2 781.
2. De Oliveria, Gildasio. Perioperative Single  Dose  Ketorolac  to  Prevent Postoperative  Pain:  A  Meta - Analysis  of  Randomized  Trials. Departement  of  anesthesiology, Northwestern  University,Chicago;
2011
3. Gottschalk  A.  New  concepts  in acute  pain  theraoy:  preemptive anelgesia. American family physician.2001;63 (10) 4. Kelly  Dj,Ahmad  M,  Sorin  J,  Brull MD. Preemptive analgesia II: recent advances  and  current  trends.  Can  J Anest 2001;48 (11): 1091 - 1101.
5. Sandkuhler  J,  Ruscheweyh  R. Opioid  and  central  sensitisation: I.Preemptive  analgesia.  European journal 2002;97(2): 306 - 14
6. Kissin  i.  Pain  medicine  preemptive anelgesia at the crossroad. Anesthesia analgesia 2005;100:754 - 6
7. Substance  P.  Wikipedia  [internet]. 2013  May  8  [cited  2013  June  16].
Available from: http:// en.wikipedia.org/wiki/Substance_P 8. Turner  RJ,  Vink  R.  The  Role  Of Substance  P  In  Ischaemic  Brain Injury. Brain Sci 2013; 3: 123 - 142 9. Papp  A,  Valtonen  P.  Tissue substance  P  levels  in  acute experimental burns. Burns 2006; 32: 842–5
10. Duggan  ST  And  Scott  LJ. Intravenous Paracetamol (Acetaminophen).Drugs 2009;69:101 - 13
11. Wilsey  B,  Fishman  S  .  Minor  and short  acting  opioids.  Essential  of pain  management  and  regional
anesthesia 2 nd ed; 2005; 106 - 107. 12. OFIRMEV (acetaminophen) injection  prescribing  information. San Diego, CA: Cadence Pharmaceuticals,  Inc.;  November 2010. http://www.ofirmev.com/pdf/ OFIRMEV
PrescribingInformation.pdf . Diakses
20 Juni 2013
13. U.S. Food and Drug Administration. Acetaminophen  overdose  and  liver injury - background  and  options  for reducing injury; 22 Mei 2009. http:// www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/ briefing/2009–4429b1–01 - FDA.pdf. Diakses 20 Juni 2013 14. Skoglund  LA,  Skjelbred  P,
Fyllingen  G.  Analgesic  efficacy  of acetaminophen 1000 mg, acetaminophen  2000  mg,  and  the combination of acetaminophen 1000 mg  and  codeine  phosphate  60  mg versus placebo in acute postoperative pain. Pharmacotherapy. 1991;11:364 - 369
15. Pasero C, Stannard D.  The Role of Intravenous  Acetaminophen  in Acute  Pain  Management.  Pain Manag Nurs. 2012;13(2):107 - 124 16. Aronoff DM, Oates JA, Boutaud O.
New  Insights  Into  The  Mechanism Of  Action  Of  Acetaminophen:  Its Clinical Pharmacologic Characteristics Reflect Its Inhibition
Of  The  Two  Prostaglandin  H2 Synthases.  Clin  Pharmacol  Ther. 2006 Jan;79(1):9 - 19 17. Smith  HS.  Potential  Analgesic Mechanisms  Of  Acetaminophen. Pain Physician 2009; 12:269 - 280 18. Malaise  O,  Bruyere  O,  Reginster JY.  Intravenous  Paracetamol:  A Review  Of  Efficacy  And  Safety  In Therapeutic  Use.  Future  Neurology 2007; 22 (6): 673 - 88 19. Bertolini  A,  Ferrari  A,  Ottani  A, Guerzoni  S,  Tacchi  R,  Leone  S. Paracetamol: New Vistas Of An Old
Drug. CNS Drug Reviews 2006; 12 ( 3–4):  250–75
20. Mattia  C,  Coluzzi  F.  What Anesthesiologists  Should  Know About
Paracetamol (Acetaminophen). Minerva Anestesiologica  2009;  75(11):  644 - 53
21. Stouten  E,  Armbruster  S,  Houmes R,  et  al.  Comparison  of  ketorolac and morphine for postoperative pain after majorsurgery.
Acta Anaesthesiol Scand ; 1992; 36:716– 721.
22. Brown C, Mazzulla J, Mok M, et al. Comparison  of  repeatdoses  of intramuscular ketorolac tromethamine  and  morphinesulfate for  analgesia  after  major  surgery. Pharmacotherapy;  1990;  10:45S– 50S.
23. Bosek  V,  Smith  D,  Cox  C. Ketorolac or fentanyl to supplementlocal  anesthesia?  J  Clin Anesth ; 1992; 4:480–483.
24. Greer  I.  Effects  of  ketorolac tomethamine
on hemostasisPharmacotherapy ; 1990; 10:71S–76S.
25. Burke  A,  Smyth  E,  Fitzgerald  GA. Analgesic - antipyretic  agents.  In  : Goodman
&  Gilman’s  The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed. The McGraw - Hill Companies ; 2006.