Alamat Korespondensi email:

## Juvenile-type Chronic Myeloid Leukemia pada Bayi Usia 3 Bulan
Arfandhy Sanda, 1 Agus Alim Abdullah, 2 Mansyur Arif, 3 Nadirah Rasyid Ridha 4 1 PPDS Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUP dr. Wahidin Sudirohusodo, 2 Departemen Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUD Labuang Baji, 3 Departemen Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, 4 Departemen Ilmu Kesehatan Anak Subdivisi Hematologi-Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Leukemia mieloid kronik (LMK) pada anak mencakup 2-5% kasus mieloproliferatif pada anak. LMK pada anak dibagi dalam 2 tipe, yaitu tipe dewasa dan tipe remaja, berdasarkan ada tidaknya kromosom Philadelphia beserta fusi gen BCR-ABL dalam kromosom tersebut. Kasus: Seorang bayi laki-laki usia 3 bulan dengan keluhan utama perut membesar. Diagnosis berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan laboratorium: leukosit 41.700/ l, hemoglobin 8,6 g/dL, trombosit 46.000/ l. Pada apusan darah tepi ditemukan semua tahapan maturasi sel seri mieloid dan mieloblast 5%. Aspirasi sumsum tulang mendapatkan peningkatan leukopoietik dengan semua tahapan maturasi mieloid. Malaria mikroskopik negatif. Hasil pemeriksaan molekular tidak ditemukan fusi gen BCR-ABL.
Kata kunci: Bayi usia 3 bulan, leukemia mieloid kronik, tipe remaja

## ABSTRACT
Chronic myeloid leukemia (CML) consist of 2-5% of myeloproliferative cases in children. CML in children are divided into two types: adult and juvenile type based on presence of Philadelphia chromosome with fusion gene BCR-ABL in chromosome. Case: A baby boy aged 3 months with chief complaint of enlarged abdomen. Diagnosis was based on clinical symptoms and laboratory tests: leukocytes 41.700/ l, hemoglobin 8.6 gr/dL, platelets 46,000/ l. Peripheral blood smear shows all stages of cell myeloid series maturation and 5% myeloblast. Bone marrow aspiration shows increased leukopoietic activity and all stages of myeloid cell series. Malaria microscopy was negative. Molecular test results found no BCR- ABL fusion gene. Arfandhy Sanda, Agus Alim Abdullah, Mansyur Arif, Nadirah Rasyid Ridha. Juvenile-type Chronic Myeloid Leukemia in 3-month old Infant
Keywords: 3 months old infant, chronic myeloid leukemia, juvenile type

## PENDAHULUAN
Chronic myeloid leukemia (CML)/Leukemia mieloid kronik merupakan gangguan mieloproliferatif sel induk pluripoten hematopoetik.  Penyakit  ini  ditandai  oleh hiperplasia  mieloid  pada  sumsum  tulang dan ditemukannya semua stadium granulosit dengan dominasi mielosit dan neutrofil pada pemeriksaan  apusan  darah  tepi  dan  aspirasi sumsum tulang. 1,2,3
Dari  seluruh  kasus  mieloproliferatif  pada anak, 2-5% kasus merupakan CML. 1,2,3 Chronic myeloid leukemia pada  anak  dibagi  dalam 2  tipe,  yaitu adult-type chronic myeloid leukemia ( adult type-CML )  dan juvenile-type chronic myeloid leukemia ( juvenile type-CML ). Perbedaan kedua tipe tersebut adalah adanya
kromosom  Philadelphia  yang  khas  beserta gen BCR-ABL pada adult-type CML , sedangkan pada juvenile-type CML tidak ada. 2,5 Kromosom tersebut  merupakan  translokasi  t(9;22), (q34; q11) antara kromosom 9 dan 22 akibat onkogen  ABL1  berpindah  ke  gen  BCR  pada kromosom 22 dan bagian dari kromosom 22 berpindah ke kromosom 9. 2,3
Translokasi  sebagian  materi  genetik  pada lengan  panjang  kromosom  22  ke  lengan panjang  kromosom  9  akan  berdampak sebagian  besar  onkogen  ABL  pada  lengan panjang kromosom 9 mengalami jukstaposisi (bergabung)  dengan  onkogen  BCR  pada lengan  panjang  kromosom  22  membentuk chimeric oncogen BCR-ABL . Gen baru tersebut akan mentranskripsikan chimeric RNA,
sehingga  terbentuk chimeric protein (protein 210  kd).  Pembentukan  protein  baru  ini  akan mempengaruhi  transduksi  sinyal  terutama melalui tyrosine kinase ke  inti  sel,  sehingga terjadi  proliferasi  berlebihan  pada  sel-sel  seri mieloid dan menurunnya apoptosis. 3,4
Chronic myeloid leukemia baik adult-type maupun juvenile-type memiliki  3  fase perjalanan  penyakit,  yaitu  fase  kronik,  fase akselerasi,  dan  fase  krisis  blast.  Gejala  CML pada  anak  pada  fase  kronik,  yaitu  gejala hiperkatabolik  seperti  berat  badan  menurun, lemah,  anoreksia,  dan  berkeringat  malam, splenomegali ditemukan pada 60-80% kasus, dan  dapat  disertai  hepatomegali  pada  50% kasus. Jumlah trombosit pada kasus CML anak dapat normal, meningkat, atau menurun. 4,5,6 arfandhysanda@gmail.com

## LAPORAN KASUS
Respons CML terhadap pengobatan ditentukan  berdasarkan  kriteria NCCN Clinical
Practical Guidelines in Oncology (Tabel): 7

## KASUS
Seorang  anak  laki-laki  usia  3  bulan  dirawat dengan keluhan perut membesar sejak 10 hari. Pasien  tidak  demam  saat  datang  ke  rumah sakit, namun sering mengalami demam sejak 1 bulan. Pasien pucat, sesak napas, batuk, mual disertai muntah frekuensi 2 kali dengan isi sisa makanan  dan  lendir,  buang  air  besar  biasa dan warna feses kuning, buang air kecil lancar warna kuning, riwayat perdarahan hidung dan gusi  disangkal.  Riwayat  penyakit  keganasan dalam keluarga disangkal.
Riwayat kehamilan ibu sampai usia kehamilan cukup bulan. Riwayat persalinan lahir spontan ditolong  oleh  bidan  di  rumah  keluarga,  bayi
lahir  segera  menangis,  air  ketuban  tidak diketahui,  berat  badan  lahir  3000  g,  panjang badan  lahir  tidak  diketahui.  Riwayat  minum ASI dan mendapat vaksinasi.

## Pemeriksaan Fisik
Keadaan  umum  sadar  (compos  mentis), pucat, tidak ada demam, gizi baik. Berat badan 4,3  kg,  tekanan  darah:  90/60  mmHg,  Nadi: 106  x/menit,  Pernapasan:  38  x/menit,  suhu badan:  36,8 o C.  Didapatkan  limfadenopati:  di regio servikal posterior 1 buah ukuran 1x1 cm, regio servikal dekstra 2 buah ukuran 1,5x1 cm, regio  aksila  sinistra  3  buah  ukuran  1,5x1  cm, regio  aksila  dekstra  2  buah  ukuran  1,3x1  cm, regio  inguinal  sinistra  2  buah  ukuran  0,5x0,5 cm, regio inguinal dekstra 1 buah ukuran 1x1 cm. Abdomen distended , peristaltik (+) kesan normal.  Hepar  teraba  8  cm  di  bawah arcus costa ,  7  cm  di  bawah processus xiphoideus ,
permukaan rata, tepi tajam, tidak nyeri tekan, lien  teraba Schuffner III kenyal,  ditemukan manifestasi perdarahan yaitu petekie. Rumple Leede test: positif dengan waktu perdarahan 8 menit 30 detik. Genitalia: teraba 2 buah testis di  dalam  skrotum  dengan  konsistensi  kenyal ukuran  1x1  cm.  Anggota  gerak:  tidak  ada kelainan.

## Pemeriksaan Hematologik.
Pemeriksaan apusan darah tepi dengan hasil pada tabel 3.
Gambaran  apusan  darah  tepi  pasien  dapat dilihat pada Gambar 1 dan 2 .
Gambar 1 dan 2. Apusan  darah  tepi:  ditemukan peningkatan jumlah leukosit dengan eosinofil, dan dominasi  seluruh  sel  seri  mieloid,  yaitu  neutrofil segmen,  neutrofil  batang,  metamielosit,  mielosit, promielosit,  dan  beberapa  sel  blast  (pewarnaan MGG-Giemsa, foto kiri pembesaran 10x, foto kanan pembesaran 100x)
Aspirasi  sumsum  tulang  dengan  hasil  pada tabel 4.
Gambaran  hasil  evaluasi  aspirasi  sumsum tulang dapat dilihat pada gambar 3 dan 4.
Tabel 1. Kriteria respons CML berdasarkan NCCN Clinical Practical Guidelines in Oncology 7
Respons Hematologik Keseluruhan :  Jumlah leukosit di bawah 10.000/ l
 Jumlah trombosit di bawah 450.000/ l
 Tidak ditemukan sel muda seperti mielosit, promielosit, atau blast pada apusan darah tepi.
 Tidak ditemukan splenomegali
Respons Sitogenetik ;  Complete response : negatif kromosom Philadelphia
 Partial response : 1%-35% sel positif kromosom Philadelphia.
 Major response : 0%-35% sel positif kromosom Philadelphia
 Minor response : lebih dari 35% sel memiliki kromosom Philadelphia
Respons Molekuler (menggunakan Quantitave-Polymerase Chain Reaction (QPCR):
 Respons molekuler komplit: tidak terdeteksi gen BCR-ABL
 Respons molekuler major : terdeteksi gen BCR-ABL pada 0,1% sel
Tabel 2. Hasil pemeriksaan complete blood count (CBC) menggunakan alat hematologi otomatis.
Hitung Darah Lengkap Nilai Normal I 3 hari kemudian Hemoglobin (Hb) 8,6 g/dL 7,8 g/dL 12-16 g/dL Leukosit (WBC) 41.700/ l 35.000/ l 4.000-10.000/ l Eritrosit (RBC) 3.000.000/ l 2.760.000/ l 4.000.000-6.000.000/ l Hematokrit (Ht) 27% 25% 37-48% MCV 91 fL 90 fL 80-97 fL MCH 29 pg 28 pg 26-35 pg MCHC 31 gr/dL 31 gr/dL 31,5-35 gr/dL Trombosit (PLT) 46.000/ l 58.000/ l 150.000-450.000/ L Neutrofil 46,1% 35,7% 52-75% Limfosit 30,8% 32,6% 20-40% Monosit 15,3% 21,7% 2-8% Eosinofil 6,5% 7,1% 1-3% Basofil 1,3% 2,9% 0-0,1% Tabel 3. Hasil pemeriksaan apusan darah tepi (pewarnaan MGG-Giemsa). Evaluasi Hasil Pemeriksaan Eritrosit Normositik normokrom, anisositosis, ovalosit(+), benda inklusi(-), normoblast(+) Leukosit Jumlah  sangat  meningkat,  PMN>Limfosit,  dominasi  sel-sel  mieloid  dengan  ditemukan semua tahapan maturasi, mieloblast 6% Trombosit Jumlah menurun, morfologi normal Kesan Suspek CML Saran Konfirmasi bone marrow punction (BMP)
Gambar 3 dan 4. Apusan  aspirasi  sumsum  tulang menunjukkan  aktivitas  leukopoietik  meningkat dan  ditemukannya  seluruh  tahapan  seri  mieloid, yaitu  neutrofil  segmen,  neutrofil  batang,  mielosit, metamielosit, promielosit, dan beberapa mieloblas (Pewarnaan MGG-Giemsa, foto kiri pembesaran 10x, foto kanan pembesaran 100x).

## DISKUSI
Seorang bayi laki-laki usia 3 bulan didiagnosis Juvenile-type Chronic Myeloid Leukemia (Juvenile-type CML) .  Kasus  ini  jarang  karena CML  lebih  sering  pada  kisaran  usia  40-60 tahun,  meningkat  seiring  pertambahan  usia dengan rasio laki-laki dan perempuan 2:1. 2,3,4
Kriteria World Health Organization (WHO), 13 untuk  diagnosis  CML  fase  kronik  pada  anak adalah sebagai berikut: 2,5,6 1.  Leukositosis dengan ditemukannya granulosit matur dan imatur. 2.  Promielosit, mielosit, metamielosit berjumlah >10% dari leukosit. 3.  Jumlah basofil <2% dari leukosit
4.  Evaluasi  sumsum  tulang  hiperseluler dengan proliferasi granulosit dan displasia eritroid.
5.  Jumlah  sel  blast  <20%  dalam  apusan darah  tepi  dan  apusan bone marrow puncture (BMP).
Diagnosis juvenile-type CML  pada  kasus  ini berdasarkan  gejala  klinis  dan  pemeriksaan laboratorium. Gejala klinis berupa hepatosplenomegali,  pucat,  sesak  napas,
batuk,  nafsu  makan  berkurang,  mual  disertai muntah  dengan  frekuensi  2  kali  berisi  sisa makanan  dan  cairan  serta  riwayat  demam sejak sebulan. Ditemukan rumple leede positif menandakan  manifestasi  perdarahan  karena trombositopenia.  Splenomegali  pada  pasien ini  karena  peningkatan  fungsi  limpa  untuk menyaring  sel  darah  dan  menyingkirkan sel  abnormal,  yaitu  infiltrasi  sel-sel  ganas; pembesaran  limpa  ini  akan  mendesak lambung  menyebabkan  keluhan  cepat kenyang dan mual. 3,5
Pada  pemeriksaan  apusan  darah  tepi didapatkan  anemia  normositik  normokrom, leukositosis dengan pergeseran ke kiri,  dominasi  sel  seri  mieloid  dengan ditemukannya  semua  tahapan  maturasi  sel seri mieloid serta mieloblas sebanyak 5% dan trombositopenia. Hasil ini sesuai kriteria WHO untuk diagnosis juvenile-type CML fase kronik, yaitu  leukositosis,  ditemukannya  seluruh  sel seri mieloid, dan jumlah sel blast kurang dari 20%. 2,7,8 Hasil lain yang mendukung diagnosis yaitu  pemeriksaan  sumsum  tulang  yang menyatakan  aktivitas  eritropoetik  tertekan dan  aktivitas  leukopoetik  meningkat  dengan ditemukan  semua  tahapan  maturasi  sel seri  mieloid  serta  mieloblast  5%  dan  hasil pemeriksaan  molekuler  tidak  ditemukan  fusi gen BCR-ABL pada darah. Karena pemeriksaan molekuler tidak menemukan fusi gen, pasien ini  digolongkan  dalam juvenile- type CML , berbeda  dari adult-type CML yang  pada pemeriksaan  molekulernya  ditemukan  fusi gen BCR-ABL. 2,9,10,11
Pasien  diterapi  dengan hydroxyurea 20 mg/kgBB/hari  selama  4  hari,  menunjukkan respons  jumlah  leukosit  turun  menjadi 35.000/ l. Hydroxyurea berfungsi  sebagai kemoterapi  untuk  mempertahankan  jumlah leukosit  dalam  batas  normal,  cara  kerjanya adalah  dengan  menghambat  aktivitas tirosin kinase, sehingga menurunkan proses  proliferasi  sel-sel  seri  mieloid  yang berlebihan. 1 Pasien  juga  mendapat  transfusi thrombocyte concentrate (TC)  dan packed red cell (PRC)  untuk  meningkatkan  kadar trombosit  dan  Hb.  Pemberian  PRC  pada keadaan  leukositosis  harus  hati-hati  karena dapat  meningkatkan  viskositas  darah  yang berdampak mengganggu sirkulasi darah. 1,10,12
Saat  pasien  pulang,  keluarga  diberi  nasehat untuk  kontrol  sesuai  jadwal,  yaitu  sekali
Tabel 4. Hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang (pewarnaan MGG-Giemsa)
Pemeriksaan Evaluasi Aspirasi Sumsum Tulang Selularitas Hiperseluler Eritropoietik Aktivitas tertekan, ditemukan prekursor eritroid satu-satu Leukopoietik Aktivitas  meningkat,  dominasi  sel-sel  seri  mieloid  dengan  ditemukan  semua  tahapan maturasi, mieloblas 5% Trombopoietik Aktivitas cukup, ditemukan megakariosit Sel plasma Tidak ditemukan Mitosis Ditemukan ME Ratio Sangat meningkat (10:1) Kesan Juvenile Chronic Myeloid Leukemia (CML) Tabel 5. Hasil pemeriksaan kimia klinik Parameter Kimia Klinik Hasil Nilai Rujukan Glukosa 84 mg/dL 80-140 mg/dL Ureum 15 mg/dL 10-50 mg/dL Kreatinin 0,20 mg/dL L(<1,3 mg/dL), P(<1,1 mg/dL) Bilirubin total 0,48 mg/dL <1,1 mg/dL Bilirubin direk 0,31 mg/dL <0,3 mg/dL SGOT 45 U/L <38 U/L SGPT 30 U/L <41 U/L Protein total 6,4 g/dL 6,6-8,7 g/dL Albumin 3,8 g/dL 3,5-5,0 g/dL Elektrolit: Natrium Kalium Klorida 140 mmol/L 5,0 mmol/L 109 mmol/L 136-145 mmol/L 3,5-5,1 mmol/L 97-111 mmol/L
Pemeriksaan parasitologi : Malaria mikroskopik (DDR): negatif Pemeriksaan molekuler : Tidak terdeteksi adanya fusi gen BCR-ABL.
Diagnosis : Juvenile- type Chronic Myeloid Leukemia.
Pengobatan: Infus dextrose 5% 12 tetes/menit, transfusi thrombocyte concentrate (TC) 2 unit, transfusi packed red cell (PRC) 30 mL, hydroxyurea 20 mg/kgBB/hari,
seminggu.  Untuk  memantau  respons  dan evaluasi pengobatan, disarankan pemeriksaan darah  lengkap  dan  apusan  darah  tepi  setiap kali  kontrol.  Beberapa  keadaan  pasien  ini yang  mengarah  ke  prognosis  baik  antara lain  usia  muda  dan  bukan  ras  kulit  hitam,
namun  ditemukan  beberapa  keadaan yang  mengarah  ke  prognosis  buruk,  yaitu adanya hepatosplenomegali, anemia, trombositopenia,  dan  basofilia  pada  darah tepi.  Prognosis  jangka  panjang  pasien  ini adalah dubia ad bonam.

## SIMPULAN
Dilaporkan  satu  kasus juvenile type-CML pada  bayi  laki-laki  usia  3  bulan.  Diagnosis berdasarkan  gejala  klinis,  pemeriksaan laboratorium,  apusan  darah  tepi,  aspirasi sumsum tulang, dan pemeriksaan molekuler.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Leukemia mieloid kronik dan mielodisplasia dalam Kapita Selekta Hematologi. 4th Ed. Jakarta. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2006 .p. 167-76
2.  Nikumbh DB, Khsirsagar VY, Wader JV, Khedkar JK. Adult type-chronic myeloid leukemia in childhood: A case report. J Krishna Inst Med Sci University. 2012; 1:113-17
3.  Patel AA, Patel KM, Jain A. Chronic myeloid leukemia in childhood: Review article. GCSMC Medical Science. 2013;II:5-8
4.  Wirawan R, Indrasari ND, Gatot D. Chronic myelogenous leukemia fase akselerasi pada anak dengan asidosis metabolik dan gizi kurang: Suatu laporan kasus. Berkala Ilmu Kedokt. 2005;37(1):43-50
5.  Hakiki H. Manifestasi klinis dan gambaran laboratorik leukemia mieloid kronik di RSUP Dr. Kariadi Periode 1 Januari 2005-31 Maret 2007. Karya Tulis Ilmiah. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro; 2008.
6.  Bakta IM. Leukimia dan penyakit limfoproliferatif dalam hematologi klinik ringkas. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2006 .p. 123-5.
7.  Bain BJ. Chronic myeloid leukemia in leukaemia diagnosis. 4th ed. United Kingdom: Wiley-Blackwell; 2010 .p. 16, 27, 90,160.
8.  Shah NP, Arceci RJ. Chronic myeloid leukemia. San Fransisco: Bristol Myers-Squibb; 2014.
9.  Abboud CN, Akhtari M, Berman E, et al. Chronic myelogenous leukemia. Version 3. NCCN Clinical Practical Guidelines In Oncology. 2014
10.  Provan D. Chronic myeloid leukemia in ABC of clinical haematology. 2nd ed. London: BMJ Books; 2003 .p. 19-22
11.  Anonymous. Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). The Leukemia and lymphoma society [Internet]. 2016 Sept 3]. Available from: http://www.lls.org.
12.  Mehta AB, Hoffbrand AV. Chronic myeloid leukemia in hematology at a glance. Oxford. Blackwell Science. 2000; 56-7
13.  Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100(7):2292-302