## Abstrak
Pengetahuan  tentang  sinergisme  bermanfaat  untuk  menentukan  kombinasi  polimer alami  yang  memberikan  efek  menguntungkan  ketika  dikombinasikan.  Interaksi  yang saling menguntungkan antar polimer alami dapat dilihat dari nilai sinergisitas dari data pengujian  viskositas.  Kombinasi  polimer  yang  memiliki  efek  sinergi  dapat  memberikan banyak kegunaan serta manfaat yang besar dalam pengembangan teknologi formulasi obat sehingga dapat mengatasi kekurangan yang dimiliki oleh masing-masing zat aktif obat.  Pada  studi  ini,  dilakukan  review  artikel  tentang  sinergisme  kombinasi  polimer, pengaruh  kation  sebagai cross-linker ,  serta  aplikasi  kombinasi  alginat  dengan  polimer alami  dalam  formulasi  sediaan  obat  dan  aspek  farmakologinya.  Database  yang digunakan untuk mengambil referensi, meliputi Scopus, PubMed, dan Google Schoolar. Tipe  data  dari  database  meliputi  jurnal,  artikel  review,  maupun  buku  tanpa  ada pembatasan tahun. Referensi yang diperoleh dari database lalu diidentifikasi, dianalisis, dan  dipilih  yang  sesuai  dengan  topik  yang  akan  direview.  Formulasi  dengan  polimer menghasilkan  obat  dengan  pelepasan  terkontrol,  yang  memiliki  keuntungan,  yakni dapat  menurunkan  frekuensi  pemberian  dosis,  menurunkan  efek  samping  obat, meningkatkan  tingkat  kepatuhan  pasien,  menurunkan  fluktuasi,  serta  memperlama durasi  aksi  obat,  dan  memastikan  respon  farmakokinetik  dan  farmakodinamik  dapat reprodusibel dan diprediksi. Selain itu, polimer dapat pula dimodifikasi sedemikian rupa untuk  menjadi  sistem  penghantaran  obat  tertarget  pada  organ  tertentu.  Polimer  alami yang paling banyak digunakan dan dikombinasikan dengan polimer lain adalah alginat karena  memiliki  struktur  dengan  banyak  gugus  negatif  berupa  karboksil  dan  hidroksil sehingga  memiliki  berbagai  keuntungan,  seperti  dapat  meningkatkan  kelarutan  obat, meningkatkan  kemampuan  mukoadesif,  melepaskan  obat  secara  terkontrol,  serta menghantarkan obat pada target organ tertentu.
Kata  kunci:  Alginat,  tautan  silang,  sinergisitas  polimer,  formulasi  polimer,  kombinasi polimer alami
Majalah Farmasetika, 6 (5) 2021, 436-461 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v6i5.35935 Artikel Review
Review Sinergisitas Kombinasi Polimer Alami Serta Pemanfaatan dalam Formulasi Obat
e-ISSN : 2686-2506
Viviane Annisa 1, *, Teuku Nanda Saifullah Sulaiman 2 , Akhmad Kharis Nugroho 2 , Agung Endro Nugroho 3
1 Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
2 Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
3 Departemen Farmakologi dan Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
*Email: shirvij5@gmail.com (Submit 30/09/2021, Revisi 15/10/2021, Diterima 08/11/2021, Terbit 10/12/2021)

## Pendahuluan
Interaksi antar kombinasi dua polimer alami cukup menarik untuk dipelajari lebih lanjut sebab  beberapa  tahun  terakhir  telah  banyak  formulasi  obat  maupun  aplikasi  pada produksi  makanan  yang  menggunakan  kombinasi  polimer.  Pengetahuan  tentang sinergisme  dapat  bermanfaat  untuk  mengetahui  sifat  mekanik  dari  kombinasi  polimer (1) .  Semakin  kuat  sifat  mekanik  kombinasi  polimer,  maka  pelepasan  obat  dari  matriks polimer akan lebih lama dan dapat menurunkan kebocoran sebagai matriks enkapsulasi obat. Kombinasi antar polimer dapat memberikan efek sinergi yang kuat dibandingkan dengan polimer tunggal. Mikrostruktur dari gel yang dihasilkan oleh kombinasi polimer dapat berbeda total dibandingkan dengan gel tunggal (2) . Interaksi antar kedua polimer akan menghasilkan perubahan terhadap sifat fisika kimia dari polimer dalam campuran. Salah  satu  sifat  fisika  kimia  yang  dapat  mengalami  perubahan  adalah  viskositas.  Dari data  viskositas,  dapat  diketahui  sinergisitas  dalam  kombinasi  polimer (3) .  Dikatakan adanya efek sinergi jika sistem dispersi memiliki viskositas lebih tinggi pada kombinasi lebih  dari  satu  hidrokolid  polimer  dibandingkan  dengan  hidrokoloid  tunggal.  Viskositas campuran  hidrokoloid  dapat  meningkat  secara  non-linear  terhadap  peningkatan konsentrasi  hidrokoloid,  sehingga  diperlukan  mengetahui  rasio  atau  konsentrasi kombinasi  yang  sesuai (4) .  Adanya  sinergisitas  antara  kedua  campuran  polimer  juga dapat  menurunkan  biaya  produksi  karena  jumlah  yang  dibutuhkan  lebih  sedikit  untuk menghasilkan  viskositas  yang  sama (2) .  Sinergisme  suatu  kombinasi  polimer  dapat ditingkatkan  dengan  penambahan  suatu  agen cross-linker .  Tautan  silang dapat dilakukan secara fisika maupun kimia (5,6) . Tautan silang yang menggunakan komponen kimia  sebagian  besar  bersifat  toksik  dan  bereaksi  dengan  zat  aktif  yang  direaksikan yang  menyebabkan  zat  aktif  tersebut  menjadi  tidak  aktif.  Maka  dari  itu,  tautan  silang lebih  disukai  menggunakan  metode  secara  fisik.  Metode  secara  fisik  dapat  dilakukan dengan  cara  interaksi  ionik, self-assembly dari  polisakarida  hidrofob,  kristalisasi polisakarida,  induksi  ikatan  hidrogen  antara  polisakarida,  dan  menggunakan  molekul protein (7) .  Penyalutan  maupun  tautan  silang dapat  mengubah  kecepatan  difusi  dari molekul yang terenkapsulasi sehingga dapat mengontrol pelepasan molekul.
Kombinasi polimer yang memiliki efek sinergi dapat memberikan banyak manfaat yang besar  dalam  pengembangan  teknologi  formulasi  obat  sehingga  dapat  mengatasi kekurangan  yang  dimiliki  oleh  masing-masing  zat  aktif  obat.  Disamping  itu,  polimer alami lebih disukai dibandingkan dengan polimer sintetik karena bersifat biodegradable, biokompatibel,  tidak  toksik,  memiliki  kapabilitas  tinggi  untuk  mengembang,  stabil  pada berbagai  macam  pH,  lebih  ekonomis,  serta  mudah  diperoleh (8) .  Polimer  alami  yang paling  banyak  digunakan  dalam  aplikasi  formulasi  obat  maupun  biomedis  adalah alginat.  Alginat  dapat  dengan  mudah  dimodifikasi  secara  kimia  mapun  fisika  melalui tautan  silang  sehingga  terbentuk  hidrogel  dan  meningkatkan  sifat  fisika  kimia  serta aktivitas biologi (9) .
Kajian  tentang  polimer  alami  tunggal  terkait  kemanfaatannya  untuk  formulasi  obat sudah  banyak  yang  melakukan.  Namun,  kajian  artikel  tentang  sinergisitas  serta penggunaan kombinasi alginat dalam formulasi obat dan aspek farmakologinya, sejauh pencarian  penulis,  belum  ada  yang  melakukan.  Maka  dari  itu,  pada  artikel  ini,  penulis akan  mengkaji  artikel  penelitian  yang  telah  dilakukan  mengenai  sinergisitas  dari kombinasi polimer alami, pengaruh kation sebagai cross-linker , serta aplikasi kombinasi alginat  terhadap  dengan  polimer  alami  untuk  formulasi  sediaan  obat  dan  aspek farmakologinya.

## Metode
Beberapa  database  digunakan  untuk  mengambil  referensi,  meliputi  database  Scopus, PubMed,  dan  Google  Schoolar. Tipe  data  dari  database  meliputi  jurnal,  artikel  review, maupun  buku  tanpa  ada  pembatasan  tahun.  Referensi  yang  diperoleh  dari  database lalu diidentifikasi, dianalisis, dan dipilih yang sesuai dengan topik yang akan dikaji. Kata kunci yang digunakan, meliputi ” Synergy* AND polymer ”, “ Nature* Polymer AND Drug Formula* ”, “ Crosslink* AND Polymer ”, “ Combinat* AND Alginate ”, “ Alginate AND Pectin AND Formulat * AND Drug ”, “ Alginate AND Gum AND Formulat* AND Drug ”, “ Alginate AND  Carrageenan AND  Formulat* AND  Drug ”,  “ Alginate AND  release AND  controlled AND drug AND in vivo AND pharmacol*”, “Alginate AND solubility AND bioavailability”.

## Hasil

## Sinergisme Kombinasi Polimer
Sinergisme kombinasi polimer mengacu pada adanya asosiasi antar campuran polimer. Campuran  gel  polimer  yang  homogen  ditentukan  dari  polimer  yang  kompatibel  dan mampu  berasosiasi  satu  dengan  lainnya,  dapat  diketahui  dari  sifat  fisika  kimianya, seperti  viskositas  dan  kekuatan  gel (10) .  Penelitian  mengenai  sinergisitas  kombinasi polimer  yang  telah  dilakukan  sebelumnya,  sebagian  besar  menggunakan  dari  data viskositas.  Perubahan  viskositas  berdasarkan  data  reologi  dari  campuran  biner  dapat menentukan sinergisitas suatu kombinasi polimer. Penurunan viskositas mengindikasikan  adanya  interaksi  asosiatif  dengan  penurunan  volume  hidrodinamik dari  polimer  yang  disebabkan  oleh  asosiasi  dari  polimer  menjadi  agregat  yang  dapat terlarut atau terpresipitasi, sedangkan peningkatan viskositas mengindikasikan interaksi asosiatif dengan interaksi kooperatif intrapolimer dan interpolimer seperti induksi gelasi (10,11) .  Sinergisitas  dapat  berupa  sinergi  negatif  (antagonis)  yang  ditunjukkan  adanya penurunan  viskositas  dan  sinergi  positif  yang  ditunjukkan  adanya  kenaikan  viskositas (12) .  Sinergi  positif  ditentukan  dari  pembentukan  jaringan,  dapat  berpasangan  dengan atau tanpa adanya pembentukan agregat (10) .
Table 1. Sinergisme Kombinasi Polimer
No Jenis Polimer Hasil Referensi 1 Alginat, gum dari batang Triumfetta
cordifolia and Bridelia thermifolia, biji dari Irvingia gabonensis dan Beilschmiedia obscura, dan daun dari Ceratotheca sesamoides, Adansonia digitata dan Corchorus olitorius
Di dalam larutan air, campuran antar alginat dan gum dari T.
cordifolia, B. obscura, C. sesamoides and C. olitorius saling
sinergis. Dalam larutan CaCl 2 ,
campuran alginat dan ketujuh gum alami menghasilkan interaksi sinergis (10) 2 Gum vinal, gum xanthan, karagenan, natrium alginat Gum vinal dan gum xanthan menghasilkan efek yang sinergis. Gum vinal tidak memperlihatkan sinergisme dengan k-karagenan atau natrium alginat (14) 3 Gum ghatti dan natrium alginat Terdapat interaksi sinergi yang kuat antara natrium alginat dan gum ghatti (3) 4 Gum guar dan alginat Terdapat interaksi sinergi antara gum guar dan natrium alginat (15) 5 Kacang kedelai/minyal zaitun dengan 3 gum (gum xanthan, natrium alginat, gum locust bean) Terdapat interaksi sinergi dari kombinasi gum xanthan dan locust bean yang dilihat dari nilai index viscous synergy (16) 6 Gum Gleditsia triacanthos (Gt), gum xanthan, karagenan, Carboxymethyl cellulose (CMC), dan alginat Sinergisme yang paling bagus terdapat pada gum Gt dengan gum xanthan dibandingkan dengan polimer lainnnya (4) 7 Gum konjac, gum xanthan, gum guar, karangenan, natrium alginat, CMC, Hidroxypropyl Methyl cellulose (HPMC), gum akasia Interaksi gum konjac yang paling kuat adalah dengan gum xanthan. Kekuatan interaksi gum konjac dengan polisakarida lainnya,
berturut-turut mulai yang paling kuat sampai paling lemah: non-ionik
(gum guar) > ionik (karagenan, natrium alginat, dan CMC) > hidrofobik (HPMC) > hidrofobik teremulsi (gum akasia) (17) 8 K-karagenan, gum locust bean, gum guar, gum xanthan, i-karagenan, Na-CMC, dan natrium alginat Campuran k-karagenan dengan gum locust bean memperlihatkan efek sinergi. Campuran k-karagenan dengan natrium alginat memperlihatkan interaksi sinergis yang kuat secara termal, tetapi tidak ada efek partikular yang terinduksi pada sifat fungsional (18)
9 Kalsium alginat dan karagenan Kombinasi kalsium alginat dan karagenan memiliki interaksi yang sinergi sehingga dapat meningkatkan kekuatan mekanik (19) 10 K-karagenan, gum akasia, gum locust bean, gum guar, gum konjac, gum xanthan, alginat, CMC, HPMC, i-karagenan, dan agar K-karagenan memiliki efek sinergi yang baik dengan gum akasia, gum locust bean, gum konjac, dan HMPC, sedangkan efek antagonis terjadi pada gum xanthan, alginat, CMC, dan agar (11) 11 Alginat dan pektin Kombinasi alginat dan pektin memiliki interaksi yang sinergi (20) 12 Alginat dan pektin Alginat dan pektin memiliki efek sinergis untuk meningkatkan sifat mekanik microbeads dari kombinasi polimer tersebut (21) 13 Alginat dan pektin Interaksi sinergi yang paling kuat antara alginat dan pektin terdapat pada rasio M/G alginat yang rendah dan derajat esterifikasi pektin yang tinggi (2) 14 Alginat dan gum xanthan Koefisien viskositas dari dispersi komposit lebih rendah dari dispersi gum xanthan. Hal ini mengindikasikan terdapat efek sinergisme antara alginat dan gum xanthan (22) 15 Gum xanthan dan gum locust bean Terdapat intermolekular sinergisme antara gum xanthan dan gum locust bean pada rasio 60%:40% (23) 16 Hidrokoloid gum C. olitorius, gum locust bean, dan karagenan Hidrokoloid gum C. olitorius memiliki sinergi yang kuat terhadap karagenan sehingga dapat dijadikan alternatif pengganti gum locust bean (24)
Ekstrak  gum  yang  berasal  dari  spesies  vegeta  tropikal  meliputi Triumfetta  cordifolia, Bridelia  thermifolia,  Irvingia  gabonensis,  Beilschmiedia  obscura,  Ceratotheca sesamoides,  Corchorus  olitorius dan Adansonia  digitata telah  diteliti  sinergisitasnya terhadap alginat (10) . Di dalam larutan CaCl 2 , seluruh gum berinteraksi dengan alginat. Namun, di dalam air, tidak semua gum menunjukkan interaksi yang sinergi. Sinergisitas ini dilihat dari nilai deviasi viskositas, sinergi negatif menunjukkan adanya asosiasi yang kemudian  memicu  terbentuknya  agregat,  sedangkan  sinergi  positif  menunjukkan terdapat  interaksi  kooperatif  yang  dominan  sehingga  terbentuk  jaringan  berpasangan, hal  ini  dapat  diindikasikan  dari  gel  campuran  yang  potensial  pada  konsentrasi  lebih tinggi (10) .
Tambahan  CaCl 2 2  mM  memperlihatkan  adanya  interaksi  sinergi  yang  positif  dengan alginat.  Hal  ini  dapat  dilihat  dari  peningkatan  viskositas  yang  mengindikasikan  adanya interaksi  koperatif  antara  polimer.  Gum  dan  alginat  sama-sama  bermuatan  negatif sehingga dapat berinteraksi dengan kation divalen dari logam Ca 2+ dari larutan garam CaCl 2 lalu dapat menurunkan repulsi elektrostatik. Gum yang bermuatan rendah seperti B.  obscura ,  memiliki  interaksi  yang  lebih  tinggi  di  dalam  air  dibandingkan  dengan  di dalam  CaCl 2 sebab  jumlah  ikatan  hidrogen  yang  terbatas.  Namun,  pada  gum  lain bermuatan lebih tinggi, interaksi permukaan yang dihasilkan lebih rendah. Berdasarkan hal tersebut, maka dapat disimpulkan bahwa keberadaan muatan dari gugus karboksil dapat  berperan  terhadap  sinergisitas  dengan  alginat,  tetapi  ketika  melewati  batas, maka dapat menyebabkan terjadinya repulsi (10) .
Kombinasi  alginat  dan  gum  akasia  yang  bertautan  silang  dengan  kalsium  dapat menghasilkan  hidrogel.  Kombinasi  alginat  dan  gum  akasia  berinteraksi  menggunakan teknik  gelasi  ionotropik  melalui  reaksi  tautan  silang  antara  gugus  hidroksi  dari  kedua polimer (25) .  Penambahan  gum  akasia  ke  dalam  larutan  alginat  dapat  mereduksi side-by-side agregasi dari struktur egg-box alginat akibat adanya ion Ca 2+ . Side-by-side agregasi ini memicu terjadinya kehilangan kapasitas swelling dari kalsium alginat. Gum akasia  merupakan  polimer  amfolitik  sehingga  gum  akasia  dapat  menarik  molekul alginat  melalui  gaya  elektrostatik (26) .  Ion  Ca 2+ berinteraksi  dengan  residu  glukoronat alginat  serta  gugus  hidroksil  dari  alginat  dan  gum  karena  kaya  elektron  sehingga disukai  oleh  kation  dari  ion  Ca 2+ .  Kombinasi  tersebut  menghasilkan  sifat  mekanik  dari network  polymer untuk  membentuk  suatu  hidrogel  yang  lebih  kuat.  Ion  Ca 2+ berikatan dengan gugus negatif dari polimer sehingga muatan negatifnya menurun (27) .
Ikatan antara pektin dan alginat terbentuk pada region metil ester dari pektin dan gugus asam guluronat (G) dari alginat (2) . Ikatan antar alginat dan pektin dapat menstabilkan komposit  yang  dihasilkan.  Ikatan  ini  berasal  dari  gugus  guluronat-guluronat  (G-G)  dan manuronat-guluronat  (M-G)  dari  alginat  terhadap  gugus  galakturonat  dari  pektin. Menurut  Walkenstrom,  et  al  (2003),  mikrostruktur  dari  pektin  tunggal  memperlihatkan bahwa  jaringan  pektin  memiliki  ukuran  pori  yang  lebih  kecil  dibandingkan  dengan kombinasi  jaringan (2) .  Ion  Ca 2+ berinteraksi  dengan  gugus  karboksil  dari  alginat  dan pektin,  kemudian  membentuk  tautan  silang  antara  rantai  polimer  yang  terpisah  dan mengurangi  repulsi  elektrostatik  antara  polimer.  Dalam  pembentukan egg-box dari kombinasi  alginat  dan  pektin,  daya  dorong    utamanya  adalah  interaksi  elektrostatik, selain itu ada pula interaksi lainnya yang berkontribusi, seperti ikatan hidrogen, Van der Waals, serta interaksi hidrofobik (28) . Pengaruh pH sangat krusial terhadap karakter dari gel  alginat/pektin  yang  terbentuk.  Kekuatan  gel  akan  meningkat  seiring  dengan penurunan  pH  dari  3.5  menjadi  3.0 (2) .  Telah  banyak  studi  telah  dilakukan  untuk menginvestigasi  hubungan  sinergi  antara  alginat  dan  berbagai  tipe  pektin  (metoksi rendah, metoksi tinggi, dan pektin teramidasi). Efek sinergisme yang dihasilkan berasal dari  interaksi  molekular  antara  α-D-asam  galakturonat  pada  pektin  dengan  α-D-asam guluronat pada alginat (20) .
Koefisien viskositas dari dispersi alginat mengalami peningkatan yang signifikan seiring dengan  kenaikan  jumlah  gum  xanthan.  Hal  ini  mengindikasikan  adanya  sinergisme antara  alginat  dan  gum  xanthan.  Meskipun  demikian,  struktur  gel  dari  gum  xanthan rusak  ketika  berikatan  dengan  alginat.  Hal  ini  menyebabkan  kehilangan  jaringan kompleks  gum  xanthan  sehingga  viskositas  gum  xanthan  menurun.  Namun,  gum xanthan  masih  dapat  membentuk  agregasi  kecil  yang  dapat  dilihat  secara  visual. Agregasi ini dapat membentuk ikatan intermolekular, seperti ikatan hidrogen dari gugus karboksil,  hidroksil,  dan  eter  pada  alginat  dan  dari  gugus  hidroksil  dan  karboksil  pada xanthan. Kemudian menyebabkan viskositas kedua campuran dispersi meningkat (22,29) . Kombinasi  alginat  dan  karagenan  dapat  membentuk  hidrogel  dengan  ion  kalsium melalui gugus karboksil dari alginat dan gugus sulfat maupun karboksil dari karagenan (30) .  Penambahan  garam  seperti  CaCl 2 dengan  konsentrasi  yang  sesuai  dapat meningkatkan kekuatan gel atau modulus elastis dari gel karagenan dari meningkatnya susunan  konformasi coil-to-helix dan  selanjutnya  teragregasi.  Jaringan  gel  sangat tergantung  dengan  konsentrasi  dan  jenis  garam  yang  ditambahkan.  Mekanisme pengaruh  dari  konsentrasi  garam  terhadap  kekuatan  gel  masih  belum  jelas  terhadap efek  non-spesifik  kontribusi electrostatic  shielding ,  efek  ikatan  ion  berpasangan,  dan hidrasi  kation.  Kation  mendorong  gelasi  karagenan  yang  dapat  menstabilisasi konformasi heliks dari karagenan dengan shielding muatan dari gugus sulfat, lalu diikuti dengan  koordinasi  intermolekular  (ion-dipol)  yang  berikatan  dengan  polisakarida menjadi agregat (31) .
Gum  Locust  Bean (GLB)  merupakan  galaktoman  yang  tidak  dapat  membentuk  gel dengan  sendirinya.  Hidrokoloid Corchorus  olitorius (HC)  merupakan  tanaman  alami yang  menghasilkan  hidrokoloid  dari  daun.  HC  yang  dapat  berinteraksi  dengan kappa-karagenan.  Sifat  reologi  dari  campuran  gel  karagenan  dengan  HC  atau  GLB dapat  diukur  dari  kekuatan  gel.  Penambahan  HC  ke  dalam  dispersi  karagenan  dapat menghasilkan  kekuatan  gel  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  gel  tanpa  HC. Kekuatan  gel  tertinggi  diperoleh  pada  perbandingan  90:10  (HC:karagenanan).  Untuk sinergi  karagenan  dan  GLB  diperoleh  kekuatan  gel  yang  lebih  tinggi  2x  dibandingkan dengan  campuran  karagenan  dan  HC.  Penambahan  GLB  ke  dalam  karagenan  dapat meningkatkan  jaringan  berpasangan  dengan  jembatan  spesifik,  kemudian  dapat memperbaiki reologi dari campuran gel (24) .
Kekuatan  gel  karagenan  meningkat  dengan  adanya  penambahan  kalsium.  Gelasi karagenan merupakan kompleks dan transisi rantai helix yang diikuti oleh agregasi dan pembentukan  jaringan.  Namun,  ketika  ditambahkan  pada  campuran  karagenan  dan HC, terjadi penurunan kekuatan gel sehingga mengindikasikan bahwa pengaruh kation terhadap kekuatan gel adalah kecil (24) .
Gum xanthan dikenal memiliki interaksi sinergi yang kuat dengan galaktomanan, seperti GLB  dan  gum  guar.  Interaksi  ini  melalui  ikatan  intermolekular  antara  xanthan  dan galaktomanan  dari  eksklusi  mutual  dari  molekul  inkompatibel (23,32) .  Studi  mengenai interaksi antara xanthan dan GLB telah dilakukan oleh Tako (1984) menggunakan sifat reologi.  Hasilnya  memperlihatkan  bahwa  interaksi  yang  terjadi  antara  rantai  samping xanthan  yang  dapat  berikatan  dengan  lebih  dari  1  rantai  GLB  memiliki  model  seperti lock  and  key (33) . Sinergisme  campuran  gum  yang  lebih  tinggi  ditemukan  pada kombinasi  xanthan  60%  dan  GLB  40%  dengan  dibuktikan  dari  nilai  komponen  elastik yang  mencapai  2-3  kali  lebih  besar  dibandingkan  rata-rata  kedua  gum.  Hal  ini  juga sejalan dengan data viskositas (23) .

## Ion Logam Sebagai Cross-Linker
Tautan  silang dapat  dilakukan  secara  fisika  maupun  kimia.  Tautan  silang secara  fisik dapat berupa ikatan non-kovalen seperti ikatan hidrogen dan Van der Waals, interaksi hidrofobik,  maupun  lilitan  antar  polimer.  Tautan  silang secara  kimia  melalui  ikatan kovalen  antara  rantai  polimer  dengan cross-linker seperti  glutaradelhid,  silikat,  epoksi, dll (5,6) .  Metode  secara  kimia  melalui  2  pendekatan,  yaitu  tautan  silang  polifungsional material dari monomer hidrofilik atau melalui polimerisasi 3 dimensi. Tautan silang yang menggunakan komponen kimia sebagian besar bersifat toksik dan bereaksi dengan zat aktif  yang  direaksikan  yang  menyebabkan  zat  aktif  tersebut  menjadi  tidak  aktif.  Maka dari  itu,  tautan  silang lebih  disukai  menggunakan  metode  secara  fisik.  Metode  secara fisik  dapat  dilakukan  dengan  cara  interaksi  ionik, self-assembly dari  polisakarida hidrofob,  kristalisasi  polisakarida,  induksi  ikatan  hidrogen  antara  polisakarida,  dan menggunakan molekul protein (7) .
Logam  multivalen  dapat  berperan  sebagai cross-linker untuk  polimer  bermuatan negatif. Adanya  penambahan  kation  akan  mempengaruhi  hasil  pembentukan  gel  dari kombinasi  polimer  karena  sifat  fisika  kimianya  dapat  berubah.  Perubahan  yang dihasilkan,  antara  lain:  perubahan  jaringan  struktur  yang  terbentuk,  sifat  reologi,  atau hidrofobisitas.  Kation  bervalensi  seperti  kalsium  dari  garam  CaCl 2 dapat  berinteraksi dengan gugus negatif dari polimer, seperti gugus hidroksil, karboksil, amino, dan gugus sulfat  melalui  ikatan  hidrogen.  Kation  divalen dilaporkan  dapat  menambah  kekuatan pembentukan obat (34) .
Terdapat  dua  metode  untuk  preparasi  penambahan  Ca 2+ sebagai cross-linker ,  yakni secara eksternal dan internal (Gambar 1).
Gambar 1 Teknik gelasi alginat dengan garam kalsium (28)
Perbedaan  kedua  metode  terletak  pada  cara  pencampuran  dengan  garam  kalsium serta  kinetika  gelnya.  Metode  gelasi  eksternal  dikenal  sebagai  metode  pengaturan difusi,  dimana  ion  kalsium  dapat  secara  bebas  berdifusi  ke  dalam  droplet  polimer. Metode ini dilakukan dengan cara meneteskan larutan alginat yang telah berisi obat ke dalam larutan yang mengandung garam kalsium, seperti CaCl 2 (35) . Kation berdifusi dari daerah  konsentrasi  lebih  tinggi  ke  dalam  interior  partikel  alginat.  Gel  yang  dipreparasi melalui  metode  gelasi  eksternal  memiliki  struktur  yang  tidak  homogen  karena konsentrasi  kalsium  cenderung  lebih  tinggi  di  permukaan  daripada  tengah.  Pada lapisan terluar hidrogel-kation, kinetik gel bergerak dengan cepat dan formasi gel terjadi secara  instan (28,36) .  Metode  gelasi  internal  dikenal  sebagai  “ internal  setting” yang dikarakterisasi  dengan  perilisan  ion  kalsium  dalam  pelepasan  terkontrol  dari  sumber kalsium yang tidak larut, seperti kalsium karbonat dalam larutan alginat. Pelepasan ion kalsium ke dalam larutan polimer secara terkontrol biasanya ditentukan oleh perubahan pH,  keterbatasan  kelarutan  dari  sumber  garam  kalsium,  atau  keberadaan  agen pengkhelat (35) .  Gel  yang  dipreparasi  melalui  metode  gelasi  internal  memperlihatkan struktur  gel  yang  homogen.  Namun,  memiliki  kekurangan,  yaitu  struktur  gel  yang dihasilkan  lebih  longgar  dan  kekuatannya  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  metode gelasi eksternal (28,36) .
Gum  memiliki  muatan  negatif,  ketika  ditambahkan  garam  seperti  CaCl 2 ,  maka  terjadi perubahan  konformasi  dan  viskositas  intrinsik,  yakni  viskositas  intrinsiknya  lebih  kecil dibandingkan  dalam  air.  Hal  ini  disebabkan  karena  ion  kalsium  dalam  larutan menurunkan repulsi dan membiarkan gum mengadopsi konformasi fungsionalnya yang sebenarnya.  Sebaliknya,  di  dalam  air  terjadi  mutual  repulsi  yang  mengakibatkan  gum terdorong untuk ekspansi dan mengadopsi beberapa konformasi rigid sehingga gyration radius lebih  tinggi  kemudian  terjadi  peningkatan  viskositas  intrinsik.  Gum  lebih  larut dalam larutan CaCl 2 (selain B. obscura ), hal ini menunjukkan bahwa rantai polimer dari gugus  karboksil  pada  residu  uronil  gum  dapat  berinteraksi  dengan  ion.  Peningkatan konsentrasi garam yang mengandung kation divalen pada awalnya akan menghasilkan kontraksi gum sehingga viskositasnya menurun (10) .
Adanya kation bervalensi seperti kalsium dapat meningkatkan viskositas larutan alginat (37) .  Penambahan  ion  kalsium  ke  dalam  polimer  alginat  menyebabkan  terbentuknya ikatan  antara  2  rantai  G  pada  sisi  yang  berlawanan.  Ikatan  ion  kalsium  oleh multi-koordinasi  dengan  gugus  oksigen  dan  karboksil.  Konfigurasi  ikatan  polimer  yang kuat menghasilkan formasi junction zone seperti bentuk “egg-box” (Gambar 2).

## Gambar 2 Egg-box alginat (38)
Setiap  ikatan  kation  dengan  4  residu  G  dalam  formasi  “egg-box”  membentuk  jaringan 3-D  dari  region  interkoneksi  tersebut (36) .  Alginat  dapat  membentuk  ikatan  hidrogen dengan polimer lain melalui interaksi molekuler dari gugus karboksil, hidroksil, dan eter (10) .  Pada  sistem  tautan  silang  alginat  dengan  CaCl 2 ,  gradien  tekanan  osmosis  antara gel  alginat  dan  lingkungan  merupakan  faktor  penting  dalam  proses swelling. Pada  pH rendah  atau  kondisi  lambung,  pelepasan  makromolekul  dari  alginat  secara  signifikan menurun dan tidak terjadi swelling . Ketika alginat masuk ke dalam usus (suasana basa atau  netral),  lapisan  asam  alginat  dikonversikan  ke  dalam  lapisan  kental  terlarut sehingga  akan  mengalami swelling ,  dimana  pelepasan  obat  tergantung  pada  proses swelling dan  erosi (39,40) .  Tautan  silang alginat  dapat  juga  terjadi  secara  gelasi  asam ketika pH larutan dibawah pKa polimer atau dibawah 3. Gelasi asam alginat distabilkan oleh ikatan hidrogen dan residu M. Kekuatan gel berkorelasi dengan komposisi residu G  dalam  rantai  polimer (36) .  Jika  dibandingkan  dengan  gelasi  ionik,  gelasi  ionik  dapat membentuk jaringan 3 dimensi yang lebih kuat dibandingkan dengan gelasi asam (7) .
Pektin  dapat  membentuk  struktur  “egg-box”  dengan  adanya  ion  Ca 2+ seperti  halnya dengan alginat. Pembentukan “egg box” dari pektin melalui gugus -COOH dengan ion Ca 2+ (Gambar 3).

## Gambar 3 Egg-box Pektin (41)
Rantai pektin terdiri dari gugus yang teresterifikasi dengan gugus metil dan gugus asam bebas  yang  dapat  berikatan  degan  ion  logam  atau  ammonium.  Pektin  tergolong menjadi  2  kelompok  berdasarkan  derajat  esterifikasi  (DE),  yakni  DE  tinggi  atau high methoxyl (HM)  dengan  nilai  DE  sebesar  60-75%  dan  DE  rendah  atau low  methoxyl (LM) dengan nilai DE 20-40% (41) . Pembentukan gel pada pektin dengan ion Ca 2+ lebih disukai jika pektin memiliki DE rendah dibandingkan dengan DE tinggi. Semakin rendah derajat  esterifikasi,  maka  semakin  banyak  gugus  karboksilat  yang  tidak  termetilasi sehingga  dapat  lebih  banyak  berikatan  dengan  Ca 2+  (28) .  DE  tinggi  tidak  mengandung cukup  gugus  asam  untuk  membentuk  gel  atau  presipitat  terhadap  ion  Ca 2+ .  Ikatan hidrogen  dan  interaksi  hidrofobik  merupakan  faktor  penting  terjadinya  agregasi  dari molekul  pektin.  Pembentukan  gel  dapat  terjadi  karena  adanya  ikatan  hidrogen  antara gugus  karboksil  bebas  dan  gugus  hidroksil  dari  molekul  lain (41) .  Meskipun  demikan, distribusi  gugus  metil  pada  rantai  pektin  tidak  diketahui,  sehingga  sulit  untuk mengetahui  pengaruh  dari  perbedaan  dalam  struktur  blok  terhadap  peningkatan kekuatan gel. Aksi region pektin teramidasi dalam sistem dapat menyebabkan reduksi dalam repulsi elektrostatik, hal ini sama seperti region yang termetilasi (2) .
Karagenan  dapat  mengalami  gelasi  ionik  dengan  ion  monovalen  maupun  ion  divalen, seperti  ion  K + atau  Ca 2+ .  Interaksi  karagenan  dengan  ion  Ca 2+ terjadi  melalui  tarikan elektrostatik  yang  kemudian  membentuk  jembatan  intramolekular  antara  oksigen  dari endoeter  dan  gugus  OSO 3 - dari  karagenan.  Lalu  selanjutnya  terbentuk  suatu  jaringan tautan  silang  antar  makromolekul  karagenan.  Kation  dapat  menginduksi  konformasi dalam polimer melalui transisi coil-helix lalu terjadi agregasi dari helix untuk membentuk gel (42) .  Fase  separasi  dapat  terjadi  tergantung  pada  kandungan  ester  sulfat  dari karagenan.  Semakin  sedikit  gugus  sulfat,  maka  kemungkinan  terjadinya  fase  separasi akan lebih lambat (43) . Terdapat 3 tipe karagenan yang dibedakan berdasarkan jumlah dari gugus sulfat, yaitu iota (i), kappa (k), dan gamma (λ).
Iota karagenan merupakan karagenan yang memiliki jumlah gugus sulfat terbanyak dari polisakarida helix-forming dibandingkan  dengan  jenis  karagenan  lainnya,  sehingga berat  molekulnya  juga  tinggi.  Interaksi  iota  karagenan  lebih  efektif  dengan  ion  divalen seperti  Ca 2+ dibandingkan  dengan  kation  monovalen.  Jembatan  intramolekular terbentuk  dari  ion  Ca 2+ yang  berada  diantara  gugus  sulfat  dari  residu anhydro-D-galaktosa  dan  D-galaktosa  yang  berdekatan  (Gambar  4).  Meskipun demikian,  kation  monovalen  juga  dapat  membentuk  jembatan  intramolekular,  namun tidak  sama  kuatnya  dengan  kation  divalen  karena  hanya  terbentuk  struktur rod-like tunggal, tidak dapat membentuk double helix (44) .

## Gambar 4 Interaksi iota karagenan dengan kation monovalen (45)
Kappa  karagenan  memiliki  sifat  fungsional  fisik  yang  baik  maupun  memiliki  aktivitas biologi  sehingga  banyak  digunakan  pada  industri  makanan,  kosmetik,  tekstil,  maupun farmasi (46) . Kappa karagenan memiliki 1 muatan negatif dari gugus sulfat yang memiliki kemampuan membentuk gel dan pembentukan film yang baik serta memiliki kekuatan tensil  tertinggi  diantara  tipe  karagenan  lainnya (47) .  Kappa  karagenan  dapat  berikatan dengan  kation  monovalen  (Gambar  5)  dan  kation  divalen  (Gambar  6).  Gelasi  kappa karagenan  umumnya  dapat  dicapai  dalam  2  tahapan,  yakni  transisi coil-helix yang diikuti dengan agregasi helices. Proses ini berdasarkan keberadaan double helix dalam zona  penghubung  dari  jaringan  gel  karagenan.  Kappa  karagenan  merupakan  poli-ion dan  sangat  sensitif  terhadap  keberadaan  garam  karena  kation  mempengaruhi  transisi coil-helix dan agregrasi dari helices . Kation monovalen dapat berikatan dengan helices lalu akan memicu agregasi dari helices, selanjutnya akan menurunkan densitas muatan dari helices (31) .
Gambar 5 Interaksi kappa karagenan dengan kation monovalen (45)
Gambar 6 Interaksi kappa karagenan dengan kation divalen (45)
Penambahan garam seperti NaCl, KCl, dan CaCl 2 pada konsentrasi yang sesuai dapat meningkatkan kekuatan gel atau modulus elastis, lalu dapat meningkatkan penyusunan konformasi  dan  agregasi  sub-sekuen.  Efektivitas  pengaruh  logam  terhadap peningkatan  sifat  alir  dapat  diurutkan  untuk  kation  monovalen,  yakni  Rb + >  Cs + >  K + > Na + > Li + (48) . Logam dari ion Rb + , Cs + , dan K + lebih efektif sebab cenderung sebagai ion structural  disordering ,  sedangkan  Na + dan  Li + sebagai  ion structural  ordering . Kapabilitas  pembentukan  pelindung  repulsi  elektrostatik  dari  gugus  sulfat  lebih  efektif karena  mempengaruhi  pembentukan  dan  agregasi  dari  helices.  Keberadaan  ion monovalen  dapat  memnstabilkan  jaringan  gel  yang  kemudian  meningkatkan  stabilitas jaringan  gel (31) .  Sedangkan  untuk  kation  divalen,  yakni  Ba ++ >  Sr ++ >  Ca ++ >  Mg ++ . Efektivitas  pengaruh  ion  terhadap  peningkatan  gel  dan  temperatur  leleh  gel  diurutkan mulai  dari  K + >  Ca ++ >  Na + .  Kation  meningkatkan  gelasi  karagenan  melalui  stabilisasi dari  konformasi  helical  dengan  melindungi  muatan  gugus  sulfat  yang  diikuti  dengan ikatan kordinasi intermolekular (ion-dipol) dengan polisakarida ke dalam agregat (48) .

## Pemanfaatan Kombinasi Polimer
Polimer  alami  telah  banyak  digunakan  dalam  bidang  farmasi  (Tabel  2) (49) .  Polimer alami lebih disukai dibandingkan dengan polimer sintetik karena bersifat biodegradabel, biokompatibel,  tidak  toksik,  memiliki  kapabilitas  tinggi  untuk  mengembang,  stabil  pada berbagai  macam  pH,  lebih  ekonomis,  serta  mudah  diperoleh (8) .  Polimer  alami  jenis polisakarida  seperti  alginat,  gum  akasia,  karangenan,  dan  pektin  telah  banyak digunakan  dalam  formulasi  obat,  polimer  tersebut  memiliki  struktur  yang mampu membentuk ikatan, mudah dimodifikasi, serta memiliki potensi yang besar (49) . Polimer alami  yang  paling  banyak  digunakan  dalam  aplikasi  formulasi  obat  maupun  biomedis adalah  alginat.  Alginat  dapat  dengan  mudah  dimodifikasi  secara  kimia  maupun  fisika melalui  tautan  silang  sehingga  terbentuk  hidrogel  dan  meningkatkan  sifat  fisika  kimia serta  aktivitas  biologi (9) . Alginat  telah  banyak  digunakan  secara  luas  untuk  formulasi (Tabel  2).  Kombinasi  alginat  dengan  gum  akasia  telah  banyak  digunakan  dalam formulasi mengenkapsulasi bahan aktif yang bertujuan untuk mencegah degradasi (50) , meningkatkan  stabilas  thermal  dan  kimia (26,51–53) ,  mengurangi  toksisitas (54,55) , meningkatkan  efektivitas  zat  aktif (55,56) ,  meningkatkan  efiesiensi  enkapsulasi (8,57) , meningkatkan  adsorpsi  pada  mata (58) ,  serta  mengontrol  pelepasan  zat  aktif (25,34,57,59) . Kombinasi  alginat  dengan  pektin  telah  banyak  digunakan  dalam  industri  makanan, farmasi,  kosmetik,  dan  biomedis  dikarenakan  interaksinya  yang  sinergi.  Material kombinasi alginat dan pektin dapat berupa film, gel, dan partikel (20) . Penggunaan dalam formulasi obat dapat dimanfaatkan untuk mengenkapsulasi bahan aktif yang bertujuan untuk  memproteksi  dari  degradasi (60) ,  mengontrol  pelepasan  zat  aktif,  meningkatkan absorpsi  air  selama  swelling (20) ,  meningkatkan  sifat  mekanik  mikrobeads (61) , memproteksi  dari  cairan  lambung,  serta  meningkatkan  efisiensi  enkapsulasi (62) . Kombinasi  alginat  dengan  karagenan  telah  banyak  digunakan  dalam  formulasi mengenkapsulasi  bahan  aktif  yang  bertujuan  untuk  meningkatkan  efektivitas  zat  aktif (47,63) , meningkatkan kekuatan mekanik (19,64) , memiliki kapasitas adsorpsi yang baik (64) , mengontrol  lipid  digesti (65) ,    mengontrol  pelepasan  zat  aktif (6,66–73) ,  meningkatkan stabilitas (74–76) , meningkatkan stabilitas tekstur (77) , meningkatkan efesiensi enkapsulasi
(74,78) , meningkatkan kekuatan mekanik dan biologis (79,80) , serta sebagai pembawa obat tertarget (73) .
Kombinasi  algiant  dan  karagenan  sebagai  matriks  untuk  invertase  enzim  juga bermanfaat  untuk  mengatasi  masalah  kebocoran  pada  enzim  dengan  meningkatkan kekuatan mekanik dan stabilitas dari bead alginat (76) .
Tabel 2 Aplikasi Penggunaan Kombinasi Polimer Terhadap Formulasi Obat
No Jenis Kombinasi Polimer Obat Bentuk Sediaan Kegunaan Polimer Referensi 1 Alginat dan Gum Akasia Bromelain Hidrogel topikal Meningkatkan absorpsi air (34) 2 Alginat dan Gum Akasia dengan cross-linker CaCl 2 L-Asam askorbat Mikroenkapsulasi Melindungi degradasi oksidatif thermal (50) 3 Alginat dan pektin dengan cross-linker CaCl 2 Nisin Mikroenkapsulasi Meningkatkan efisiensi penjerapan, meningkatkan kestabilan dan perilisan selama periode penyimpanan (61) 4 Alginat dan Gum Akasia dengan cross-linker CaCl 2 Natrium diklofenak Beads kering Meningkatkan efisiensi penjerapan, meningkatkan kestabilan dan perilisan yang terkontrol (8) 5 Alginat dan karagenan dengan cross-linker EDTA Anti-mikrobia Film Meningkatkan efek antimibrobia (47) 6 Alginat dan karagenan dengan cross-linker CaCl 2 Minyak jagung Mikrogel Mengontrol kecepatan dan memperpanjang digesti lipid (65) 7 Alginat dan gum akasia dan glutaraldehid Zinc oksida Nanohidrogel Meningkatkan efektifitas antimikroba (81) 8 Alginat dan graft-karagena n termodifikasi
dengan
cross-linker AlCl 3 Diltiazem HCl Hidrogel bead Membentuk suatu pelepasan terkontrol (82) 9 Alginat dan gum akasia dengan cross-linker CaCl 2 Kurkumin Nanopartikel Meningkatkan efek antioksidan (25)
10 Alginat dan pektin dengan
cross-linker CaCl 2 Asam folat Mikrokapsul Meningkatkan stabilitas asam folat (62) 11 Alginat dan karagenan dengan cross-linker CaCl 2 Enzim amilase Mikrosperes Meningkatkan stabilitas enzim α-amilase (68) 12 Alginat dan karagenan dengan cross-linker glutaraldehid Kompleks propanolol resin Tablet Pelepasan obat terkontrol (69) 13 Alginat dan karagenan dengan cross-linker CaCl 2 Siprofloksasin Gel absorben Meningkatkan sifat mekanik sebagai absorben untuk polutan (64) 14 Alginat dan karagenan dengan cross-linker CaCl 2 Insulin Insulin oral Meningkatkan kestabilan insulin dalam lingkungan asam lambung dan membuat pelepasan insulin terkontrol dari intestin (71) 15 Alginat dan gum akasia dengan cross-linker glutaraldehid Zinc oksida Nanopartikel Meningkatkan efikasi zink oksida sebagai penyembuhan luka (56) 16 Alginat dan karagenan dengan cross-linker KCl dan CaCl2 N/A N/A Sebagai pengenkapsulasi obat dan sistem penghantaran obat terkontrol (72) 17 Alginat dan gum akasia N/A N/A Sebagai material polimer yang stabil secara thermal (51) 18 Alginat dan gum akasia dengan cross-linker CaCl 2 Glibenkamid Beads kering Pelepasan obat terkontrol (57) 19 Alginat dan pektin dengan cross-linker CaCl 2 BSA Komposit gel Sebagai penyembuh luka (20)
20 Alginat dan gum akasia dengan cross-linker glutaraldehid Zinc oksida Nanopartikel Meningkatkan efikasi zink oksida sebagai penyembuhan luka dan mengurangi efek samping (55) 21 Alginat dan karagenan ditambah PEG dan agen
cross-linker
dengan 3-Aminopropil triethoxysilane Lidokain Hidrogel Pelepasan obat terkontrol (6) 22 Alginat dan karagenan ditambah CaCl 2 BSA Beads Melindungi dari pH (66) 23 Alginat dan karagenan dengan cross-linker CuCl 2 Enzim polyphenol oxidase Beads Meningkatkan aktivitas katekolase (75) 24 Alginat dan karagenan dengan cross-linker gliserol Logam Ag Hidrogel nanopartikel Meningkatkan mekanik, struktul, dan sifat kimia untuk penyembuh luka bakar (80)
Alginat bersifat biokompatibel untuk pemberian obat melalui okular, nasal, topikal, lokal, maupun  oral.    FDA  ( Food  and  Drug  Administration )  telah  mengonfirmasi  terkait keamanan  alginat  sebagai  komposisi  obat  untuk  pemberian  oral.    Namun,  ada kemungkinan material alginat mengandung komposisi yang bersifat imunogenik, seperti logam  berat,  endotoksin,  protein,  dan  polifenol.  Maka  dari  itu,  pentingnya dekontaminasi pada proses ekstraksi untuk memastikan alginat yang digunakan sudah sangat murni (9) .
Polimer  alami  seperti  polisakarida,  gum,  kitosan,  dan  alginat  dapat  membentuk  suatu spherical  microbeads yang  berpotensi  sebagai  alternatif  penghantaran  obat  menjadi bentuk perilisan terkontrol (83,84) . Tujuan dari pelepasan terkontrol adalah untuk menjaga konsentrasi  obat  pada  level  yang  tetap  dalam  periode  waktu  tertentu,  untuk menurunkan  frekuensi  pemberian  dosis,  meningkatkan  level  keamanan  dari  obat, meningkatkan  tingkat  kepatuhan  pasien,  menurunkan  fluktuasi,  menurunkan  efek samping  lokal  dan  sistemik (85) ,  serta  memperlama  durasi  aksi  obat,  dan  memastikan respon  farmakokinetik  dan  farmakodinamik  dapat  reprodusibel  dan  diprediksi.  Selain itu,  polimer  dapat  pula  dimodifikasi  sedemikian  rupa  untuk  menjadi  sistem penghantaran obat tertarget pada organ tertentu (83) .
Polimer  alami  yang  memiliki  gugus  hidroksil  bersifat  mukoadesif.  Gugus  hidroksil  dari polimer  hidrofilik  dapat  menempel  pada  membran  mukus  yang  berasal  dari  berbagai interaksi,  seperti  ikatan  hidrogen,  van  der  Waal's,  interaksi  ionik,  dan  pembentukan matriks  jaringan  polimer.  Daya  tarik  elektrostatik  yang  kuat  akan  berkontribusi terbentukna  suatu  mukoadesi  yang  baik  antara  mucin  dan  polimer (86) .  Alginat merupakan  polimer  mukoadesif  larut  air  yang  memiliki  struktur  berupa  polisakarida linear  berupa  asam  guluronat  dan  asam  manuronat  yang  dapat  membentuk  ikatan hidrogen  kuat  dengan  glikoprotein  musin  mucosal  dari  interaksi  gugus  karboksil  dan hidroksil (87) . Alginat dapat meningkatkan permeasi obat termasuk protein seperti insulin melewati mukosa intestinal dengan cara meningkatkan kemampuan absorpsinya serta mampu  menghantarkan  insulin  melalui  oral  karena  dapat  melindungi  obat  dari degradasi enzim gastrointestinal (88) .
Polimer  alami  telah  banyak  digunakan  sebagai  agen  penyembuh  luka,  khususnya alginat.  Hal  ini  dikarenakan  sifat  alginat  yang  biokompatibel,  biodegradable,  dan kemiripan  dengan  matriks  ekstraselular  tubuh  yang  membantu  dalam  proses penyembuhan  luka (89) .  Alginat  berpotensi  sebagai  material  agen  penyembuh  luka karena  mengandung  tinggi  air,  elastik,  permeable,  kemampuan  untuk  membentuk lingkungan  yang  lembab,  terlarut  dalam  pH  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan medium  asam,  hal  ini  sejalan  dengan  pH  lingkungan  luka  antara  7.15-8.9 (90) . Alginat dapat  membantu  memicu  re-epitelisasi  dan  mengurangi  pembentukan  scar (91) , meningkatkan  aktivitas  makrofag  dan  level  sitokin (92) ,  memiliki  kemampuan anti-inflamasi,  dan  melepaskan  obat  secara  terkontrol  untuk  menyembuhkan  luka (89) . Penambahan  agen cross-linker seperti  kalsium  ke  dalam  pembuatan  alginat  juga memberikan  manfaat  farmakologis,  yakni  kemampuan  hemostatis  yang  dapat mengagregasi  plate  dan  eritrosit  sehingga  bermanfaat  terhadap  penyembuhaan  luka (91) .  Kombinasi  alginat  dengan  pektin  dapat  mempercepat  pengelupasan  eksudat  luka dengan membentuk gel lembut diatas luka, membentuk barier bakteri atau virus melalui retensi keasaman atmosfer, dan juga melindungi faktor pertumbuhan dari degradasi (92) .
Alginat telah banyak digunakan dalam modifikasi penghantaran obat, termasuk sebagai penghantaran  obat  tertarget  pada  kolon  karena  dapat  termetabolisme  oleh  enzim glukosidase di kolon (93,94) . Alginat memperlihatkan efek perilisan terkontrol dan tertarget pada  sekum  (bagian  dari  usus  besar),  khususnya  untuk  natrium  alginat  viskositas rendah (95) . Alginat mudah mengembang dan terdisintegrasi di usus halus karena pada pH  gastrointestinal  yang  lebih  tinggi  seperti  suasana  pada  usus,  matriks  alginat  akan berubah menjadi lapisan viscous larut yang merusak integritas polimer dan melepaskan obat dari mikrokapsul. Hal ini dapat meningkatkan porositas dan solubilisasi polimer (95) . Kombinasi alginat dan pektin juga telah digunakan dalam formulasi obat penghantaran tertarget pada kolon. Namun, diperlukan tambahan polimer agar tidak terjadi pelepasan yang terlalu cepat di usus (94) .

## Kesimpulan
Sinergisitas merupakan parameter untuk mengetahui apakah kombinasi polimer dapat memberikan  efek  yang  lebih  menguntungkan  ketika  dikombinasi.  Interaksi  yang  saling menguntungkan  antar  polimer  dapat  dilihat  dari  nilai  sinergisitas  viskositas.  Dikatakan adanya efek sinergi jika sistem dispersi memiliki viskositas lebih tinggi pada kombinasi lebih dari satu hidrokolid polimer dibandingkan dengan hidrokoloid tunggal. Efek sinergi dapat  ditingkatkan  dengan  menambahkan  suatu  agen cross-linker seperti  ion  logam Ca 2+ . Pada polimer seperti alginat, pektin, dan karagenan, dapat membentuk interaksi dengan  ion  logam  Ca 2+ .  Kombinasi  polimer  telah  banyak  digunakan  dalam  formulasi obat,  terutama  penggunaan  alginat  yang  dikombinasi  dengan  polimer  alami  lainnya. Tujuan  penggunaannya  dalam  formulasi  obat  antara  lain  untuk  mencegah  degradasi, meningkatkan  stabilas  thermal  dan  kimia,  mengurangi  toksisitas,  meningkatkan efektivitas zat aktif, meningkatkan efiesiensi enkapsulasi, meningkatkan adsorpsi pada mata,  mengontrol  pelepasan  zat  aktif,  maupun  sebagai  pembawa  obat  tertarget. Formulasi  dengan  polimer  menghasilkan  obat  dengan  pelepasan  terkontrol,  yang memiliki keuntungan, yakni dapat menurunkan frekuensi pemberian dosis, menurunkan efek  samping  obat,  meningkatkan  tingkat  kepatuhan  pasien,  menurunkan  fluktuasi, serta  memperlama  durasi  aksi  obat,  dan  memastikan  respon  farmakokinetik  dan farmakodinamik  dapat  reprodusibel  dan  diprediksi.  Selain  itu,  polimer  dapat  pula dimodifikasi  sedemikian  rupa  untuk  menjadi  sistem  penghantaran  obat  tertarget  pada organ tertentu.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada  Kementerian  Pendidikan,  Kebudayaan, Riset  dan  Teknologi  yang  telah  memberikan  beasiswa  PMDSU  sehingga  penulis termotivasi untuk menulis artikel ini.

## Daftar Pustaka
1. Gohil  RM.  Synergistic  Blends  of  Natural  Polymers,  Pectin,  and  Sodium  Alginate. Journal of Applied Polymer Science, 2010; 120(2011):2324–2336.
2. Walkenström  P,  Kidman  S,  Hermansson  AM,  Rasmussen  PB,  Hoegh  L. Microstructure  and  rheological  behaviour  of  alginate/pectin  mixed  gels.  Food Hydrocolloids, 2003; 17(5):593–603.
3. Cheng T,  Xu  J,  Li Y,  Zhao Y,  Bai Y,  Fu  X,  Gao  X,  Mao  X.  Effect  of  gum  ghatti  on physicochemical  and  microstructural  properties  of  biodegradable  sodium  alginate edible  films.  Journal  of  Food  Measurement  and  Characterization,  2020; (0123456789).
4. Cengiz  E,  Dogan  M,  Karaman  S.  Characterization  of  rheological  interactions  of Gleditsia triacanthos gum with some hydrocolloids: Effect of hydration temperature. Food Hydrocolloids, 2013; 32(2):453–462.
5. Ahmad S, Ahmad M, Manzoor K, Purwar R, Ikram S. A review on latest innovations in natural gums based hydrogels: Preparations & applications. International Journal of Biological Macromolecules, 2019; 136:870–890.
6. Rasool A, Ata S, Islam A, Rizwan M, Azeem MK, Mehmood A, Khan RU, Qureshi A ur  R,  Mahmood  HA.  Kinetics  and  controlled  release  of  lidocaine  from  novel carrageenan and alginate-based blend hydrogels. International Journal of Biological Macromolecules, 2020; 147:67–78.
7. Pal  K,  Banerjee  I,  Sarkar  P,  Kim  D,  Deng  W-P,  Dubey  NK,  Majumder  K. Biopolymer-Based Formulations : Biomedical and Food Applications., 2020.
8. Benfattoum  K,  Haddadine  N,  Bouslah  N,  Benaboura  A,  Maincent  P,  Barillé  R, Sapin-Minet A,  El-Shall  MS.  Formulation  characterization  and  in  vitro  evaluation  of acacia  gum–calcium  alginate  beads  for  oral  drug  delivery  systems.  Polymers  for Advanced Technologies, 2018; 29(2):884–895.
9. Plavšić  M,  Strmečki  S.  Carbohydrate  polymers  as  constituents  of  exopolymer substances  in  seawater,  their  complexing  properties  towards  copper  ions,  surface and  catalytic  activity  determined  by  electrochemical  methods.  Carbohydrate Polymers, 2016; 135:48–56.
10. Nkenmogne  Kamdem  IE,  Saidou  C,  Ngassoum  MB,  Ndjouenkeu  R.  Synergistic interactions  in  dilute  aqueous  solutions  between  alginate  and  tropical  vegetal hydrocolloids. Heliyon, 2020; 6(7).
11. Marimuthu  M,  Ilansuriyan  P,  Yap  TN,  Shanmugam  M.  Interaction  of  semi-refined carrageenan  (E407A)  with  nano  quanta  of  some  food  hydrocolloids  and  their physiochemical,  functional  and  rheological  properties.  Journal  of  Microbiology, Biotechnology and Food Sciences, 2017; 6(4):1049–1053.
12. Menchicchi B, Fuenzalida JP, Hensel A, Swamy MJ, David L, Rochas C, Goycoolea FM. Biophysical Analysis of the Molecular Interactions between Polysaccharides and Mucin. Biomacromolecules, 2015; 16(3):924–935.
13. Rao MA. Rheology of Food Gum and Starch Dispersions. 1980; (1986).
14. Busch  VM,  Delgado  JF,  Santagapita  PR,  Wagner  JR,  Buera  MP.  Rheological characterization  of  vinal  gum,  a  galactomannan  extracted  from  Prosopis  ruscifolia seeds. Food Hydrocolloids, 2018; 74:333–341.
15. Singh  V,  Preeti,  Singh  A,  Singh  D,  Singh  Y,  Pandey  AK.  Synthesis  and characterization  of  guar-alginate  hybrid  bead  templated  mercury  sorbing  titania spheres. International Journal of Biological Macromolecules, 2015; 72:261–268.
16. Karasu S, Doǧan M, Toker ÖS, Caniyilmaz E. Modeling of rheological properties of mellorine  mix  including  different  oil  and  gum  types  by  combined  design, ANN,  and ANFIS models. Turkish Journal of Agriculture and Forestry, 2014; 38(5):745–757.
17. Liang  S,  Li  B,  Ding  Y,  Xu  BL,  Chen  J,  Zhu  B,  Ma  MH,  Kennedy  JF,  Knill  CJ. Comparative  investigation  of  the  molecular  interactions  in  konjac  gum/hydrocolloid blends:  Concentration  addition  method  (CAM)  versus  viscosity  addition  method (VAM). Carbohydrate Polymers, 2011; 83(3):1062–1067
18. Pérez-Mateos  M,  Hurtado  JL,  Montero  P,  Fernández-Martín  F.  Interactions  of κ-carrageenan  plus  other  hydrocolloids  in  fish  myosystem  gels.  Journal  of  Food Science, 2001; 66(6):838–843.
19. Ye Z, Ma P, Tang M, Li X, Zhang W, Hong X, Chen X, Chen D. Interactions between calcium  alginate  and  carrageenan  enhanced  mechanical  property  of  a  natural composite  film  for  general  packaging  application.  Polymer  Bulletin,  2017; 74(8):3421–3429.
20. Oh GW, Nam SY, Heo SJ, Kang DH, Jung WK. Characterization of ionic cross-linked composite  foams  with  different  blend  ratios  of  alginate/pectin  on  the  synergistic effects  for  wound  dressing  application.  International  Journal  of  Biological Macromolecules, 2020; 156:1565–1573.
21. Bekhit  M,  Sánchez-González  L,  Ben  Messaoud  G,  Desobry  S.  Design  of microcapsules  containing  Lactococcus  lactis  subsp.  lactis  in  alginate  shell  and xanthan  gum  with  nutrients  core.  LWT  -  Food  Science  and  Technology,  2016; 68:446–453.
22. Pongjanyakul  T,  Puttipipatkhachorn  S.  Xanthan-alginate  composite  gel  beads: Molecular  interaction  and  in  vitro  characterization.  International  Journal  of Pharmaceutics, 2007; 331(1):61–71.
23. Higiro  J,  Herald  TJ,  Alavi  S.  Rheological  study  of  xanthan  and  locust  bean  gum interaction in dilute solution. Food Research International, 2006; 39(2):165–175.
24. Yamazaki E, Kurita O, Matsumura Y. Hydrocolloid from leaves of Carchorus olitorius and  its  synergistic  effect  on  k-carrageenan  gel  strength.  Food  Hydrocolloids,  2007; 22(2008):819–825.
25. Hassani A, Mahmood S, Enezei HH, Hussain SA, Hamad HA, Aldoghachi AF, Hagar A, Doolaanea AA, Ibrahim WN. Formulation, characterization and biological activity screening  of  sodium  alginate-gum  Arabic  nanoparticles  loaded  with  curcumin. Molecules, 2020; 25(9).
26. Tsai  F-H,  Kitamura  Y,  Kokawa  M.  Effect  of  gum  arabic-modified  alginate  on physicochemical  properties,  release  kinetics,  and  storage  stability  of  liquid-core hydrogel beads. Carbohydrate Polymers, 2017; 174:1069–1077.
27. Chanamai  R,  McClements  DJ.  Comparison  of  gum  arabic,  modified  starch,  and whey protein isolate as emulsifiers: Influence of pH, CaCl2 and temperature. Journal of Food Science, 2002; 67(1):120–125.
28. Cao L, Lu W, Mata A, Nishinari K, Fang Y. Egg-box model-based gelation of alginate and pectin: A review. Carbohydrate Polymers, 2020; 242(April):116389.
29. Sworn G. Handbook of Hydrocolloids. Cambridge: Woodhead Publishing, 2000.
30. Kim  MH,  Lee  YW,  Jung  W-K,  Oh  J,  Nam  SY.  Enhanced  rheological  behaviors  of alginate  hydrogels  with  carrageenan  for  extrusion-based  bioprinting.  Journal  of  the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, 2019; 98:187–194.
31. Liu  S,  Li  L.  Thermoreversible  gelation  and  scaling  behavior  of  Ca2+-induced κ-carrageenan hydrogels. Food Hydrocolloids, 2016; 61:793–800.
32. Morris  ER.  Mixed  Polymer  Gels.  Pp.  291–359  in  Peter  Harris  (ed).  Food  Gels. London: Elsevier Applied Science, 1990.
33. Mesakuni  T,  Atsushi  A,  Sanehisa  N.  Rheological  aspects  of  the  intermolecular interaction  between  xanthan  and  locust  bean  gum  in  aqueous  media.  Agricultural and Biological Chemistry, 1984; 48(12):2995–3000.
34. Ataide J, Cefali L, Rebelo M, Spir L, Tambourgi E, Jozala A, Chaud M, Silveira E, Gu X,  Gava  Mazzola  P.  Bromelain  Loading  and  Release  from  a  Hydrogel  Formulated Using Alginate and Arabic Gum. Planta Medica, 2017; 83(10):870–876.
35. Spadari  C  de  C,  Lopes  LB,  Ishida  K.  Potential  use  of  alginate-based  carriers  as antifungal delivery system. Frontiers in Microbiology, 2017; 8(JAN).
36. Ching  SH,  Bansal  N,  Bhandari  B.  Alginate  gel  particles–A  review  of  production techniques and physical properties. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2017; 57(6):1133–1152.
37. Belitz H., Grosch W, Schieberle P. Food Chemistry. 3rd ed. Jerman: Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2004.
38. Li L, Yu F, Zheng L, Wang R, Yan W, Wang Z, Xu J, Wu J, Shi D, Zhu L, Wang X, Jiang Q. Natural hydrogels for cartilage regeneration: Modification, preparation and application. Journal of Orthopaedic Translation, 2019; 17(2):26–41.
39. Martau  GA,  Mihai  M,  Vodnar  DC.  The  use  of  chitosan,  alginate,  and  pectin  in  the biomedical and food sector-biocompatibility, bioadhesiveness, and biodegradability. Polymers, 2019; 11(11).
40. Nahar  K,  Hossain  MK,  Khan  TA.  Alginate  and  its  versatile  application  in  drug delivery. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2017; 9(5):606–617.
41. Raj  S. A  Review  on  Pectin:  Chemistry  due  to  General  Properties  of  Pectin  and  its Pharmaceutical Uses. 2012; 1(12):10–13.
42. MacArtain P, Jacquier JC, Dawson KA. Physical characteristics of calcium induced κ- carrageenan networks. Carbohydrate Polymers, 2003; 53(4):395–400.
43. Wurm F, Pham T, Bechtold T. Modelling of phase separation of alginate-carrageenan gels based on rheology. Food Hydrocolloids, 2019; 89:765–772.
44. Kara  S,  Arda  E,  Pekcan  Ö.  Monovalent  and  divalent  cation  effects  on  phase transitions  of  ι-carrageenan.  Journal  of  Bioactive  and  Compatible  Polymers,  2007; 22(1):42–61.
45. Tari Ö, Pekcan Ö. Comparison of cation effects on phase transitions of kappa and iota carrageenan. E-Polymers, 2010; (083):1–13.
46. Fan L, Peng K, Li M, Wang L, Wang T. Preparation and properties of carboxymethyl κ-carrageenan/alginate  blend  fibers.  Journal  of  Biomaterials  Science,  Polymer Edition, 2013; 24(9):1099–1111.
47. Cha  DS,  Choi  JH,  Chinnan  MS,  Park  HJ. Antimicrobial  films  based  on  Na-alginate and κ-carrageenan. LWT - Food Science and Technology, 2002; 35(8):715–719.
48. Lai VMF, Wong PAL, Lii CY. Effects of cation properties on sol-gel transition and gel properties of κ-carrageenan. Journal of Food Science, 2000; 65(8):1332–1337.
49. Kulkarni  V,  Butte  K,  Rathod  S.  Natural  Polymers  –  A  Comprehensive  Review. International  Journal  of  Research  in  Pharmaceutical  and  Biomedical  Sciences, 2012; 3(4):1597–1613.
50. Barra  PA,  Márquez  K,  Gil-Castell  O,  Mujica  J,  Ribes-Greus  A,  Faccini  M. Spray-drying performance and thermal stability of L-ascorbic acid microencapsulated with sodium alginate and gum Arabic. Molecules, 2019; 24(16).
51. Nair RM, Bindhu B, V L R. A polymer blend from Gum Arabic and Sodium Alginate - preparation and characterization. Journal of Polymer Research, 2020; 27(6).
52. Fagury  HS,  Talib  MA,  Rayis  OA,  El-Hag  KH.  Extending  Cloud  Stability  of Tamarindus indica L. Juice Using Sodium Alginate and Gum Arabic During Storage in the Refrigerator. Pp. 173–180 in Gum Arabic. Elsevier, 2018.
53. Li  J,  Zhai  J,  Dyett  B,  Yang  Y,  Drummond  CJ,  Conn  CE.  Effect  of  gum  arabic  or sodium  alginate  incorporation  on  the  physicochemical  and  curcumin  retention properties of liposomes. Lwt, 2020:110571.
54. Chopra M, Bernela M, Kaur P, Manuja A, Kumar B, Thakur R. Alginate/gum acacia bipolymeric  nanohydrogels-Promising  carrier  for  Zinc  oxide  nanoparticles.
International Journal of Biological Macromolecules, 2015; 72:827–833.
55. Raguvaran R, Manuja BK, Chopra M, Thakur R, Anand T, Kalia A, Manuja A. Sodium alginate and gum acacia hydrogels of ZnO nanoparticles show wound healing effect on  fibroblast  cells.  International  Journal  of  Biological  Macromolecules,  2017; 96:185–191.
56. Manuja A, Raguvaran R, Kumar B, Kalia A, Tripathi BN. Accelerated healing of full thickness  excised  skin  wound  in  rabbits  using  single  application  of  alginate/acacia based  nanocomposites  of  ZnO  nanoparticles.  International  Journal  of  Biological Macromolecules, 2020; 155:823–833.
57. Nayak  AK,  Das  B,  Maji  R.  Calcium  alginate/gum  arabic  beads  containing glibenclamide:  Development  and  in  vitro  characterization.  International  Journal  of Biological Macromolecules, 2012; 51(5):1070–1078.
58. Singh  V,  Preeti.  Mesoporous  titania  spheres  derived  from  sodium  alginate-gum acacia composite beads: Efficient adsorbent for “Reactive blue H5G” dye. Journal of Environmental Chemical Engineering, 2015; 3(4):2727–2737.
59. Li  M,  Li  H,  Li  X,  Zhu  H,  Xu  Z,  Liu  L,  Ma  J,  Zhang  M. A  Bioinspired Alginate-Gum Arabic  Hydrogel  with  Micro-/Nanoscale  Structures  for  Controlled  Drug  Release  in Chronic  Wound  Healing.  ACS  Applied  Materials  and  Interfaces,  2017; 9(27):22160–22175.
60. Guo J, Giusti MM, Kaletunç G. Encapsulation of purple corn and blueberry extracts in  alginate-pectin  hydrogel  particles:  Impact  of  processing  and  storage  parameters on encapsulation efficiency. Food Research International, 2018; 107:414–422.
61. Bekhit  M,  Sánchez-González  L,  Ben  Messaoud  G,  Desobry  S.  Encapsulation  of Lactococcus  lactis  subsp.  lactis  on  alginate/pectin  composite  microbeads:  Effect  of matrix  composition  on  bacterial  survival  and  nisin  release.  Journal  of  Food Engineering, 2016; 180:1–9.
62. Kiaei Pour P, Alemzadeh I, Vaziri AS, Beiroti A. Potential effects of alginate–pectin biocomposite on the release of folic acid and their physicochemical characteristics. Journal of Food Science and Technology, 2020; 57(9):3363–3370.
63. Tudorache  M,  Gheorghe  A,  Negoi  A,  Enache  M,  Maria  G-M,  Parvulescu  VI. Bifunctional  carbohydrate  biopolymers  entrapped  lipase  as  catalyst  for  the  two consecutive  conversions  of  α-pinene  to  oxy-derivatives.  Carbohydrate  Polymers, 2016; 152:726–733.
64. Li L, Zhao J, Sun Y, Yu F, Ma J. Ionically cross-linked sodium alginate/ĸ-carrageenan double-network  gel  beads  with  low-swelling,  enhanced  mechanical  properties,  and excellent adsorption performance. Chemical Engineering Journal, 2019;
372:1091–1103.
65. Chen  F,  Deng  Z,  Zhang  Z,  Zhang  R,  Xu  Q,  Fan  G,  Luo  T,  McClements  DJ. Controlling  lipid  digestion  profiles  using  mixtures  of  different  types  of  microgel: Alginate  beads  and  carrageenan  beads.  Journal  of  Food  Engineering,  2018; 238:156–163.
66. Sarıyer  S,  Duranoğlu  D,  Doğan  Ö,  Küçük  İ.  pH-responsive  double  network alginate/kappa-carrageenan hydrogel beads for controlled protein release: Effect of pH and crosslinking agent. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2020; 56(January).
67. Giri  TK,  Verma  D,  Badwaik  HR.  Effect  of  aluminium  chloride  concentration  on diltiazem  hydrochloride  release  from  pH-sensitive  hydrogel  beads  composed  of hydrolyzed  grafted  k-carrageenan  and  sodium  alginate.  Current  Chemical  Biology, 2017; 11(1):44–49.
68. Kolesnyk I, Konovalova V, Burban A. Alginate/κ-Carrageenan Microspheres and their Application  for  Protein  Drugs  Controlled  Release.  Chemistry  &  Chemical Technology, 2015; 9(4):485–492.
69. Kulkarni  R  V.,  Baraskar  V  V.,  Mallikarjun  Setty  C,  Sa  B.  Interpenetrating  polymer network  matrices  of  sodium  alginate  and  carrageenan  for  controlled  drug  delivery application. Fibers and Polymers, 2011; 12(3):352–358.
70. Wang  Y,  Liu  M,  Ni  B,  Xie  L.  κ-Carrageenan-sodium  alginate  beads  and superabsorbent  coated  nitrogen  fertilizer  with  slow-release,  water-retention,  and anticompaction  properties.  Industrial  and  Engineering  Chemistry  Research,  2012; 51(3):1413–1422.
71. Lim H-P, Ooi C-W, Tey B-T, Chan E-S. Controlled delivery of oral insulin aspart using pH-responsive  alginate/κ-carrageenan  composite  hydrogel  beads.  Reactive  and Functional Polymers, 2017; 120:20–29.
72. Mohamadnia  Z,  Zohuriaan-Mehr  MJ,  Kabiri  K,  Jamshidi  A,  Mobedi  H.  Ionically cross-linked carrageenan-alginate hydrogel beads. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2008; 19(1):47–59.
73. Ana  Belšcˇak-Cvitanovic´  a, ⇑ ,  Drazˇenka  Komes  a,  Sven  Karlovic´  a  SD  a,  Igor Špoljaric´  b,  Gordan  Mršic´  b  DJ.  Improving  the  controlled  delivery  formulations  of caffeine  in  alginate  hydrogel  beads  combined  with  pectin,  carrageenan,  chitosan and psyllium. Food chem, 2015; 167(2015):378–386.
74. Abdelghany  S,  Alkhawaldeh  M,  AlKhatib  HS.  Carrageenan-stabilized  chitosan alginate  nanoparticles  loaded  with  ethionamide  for  the  treatment  of  tuberculosis. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2017; 39:442–449.
75. Yagar  H,  Kocaturk  S.  Comparison  of  some  biochemical  properties  of  artichoke polyphenol  oxidase  entrapped  in  alginate-carrageenan  and  alginate  gels.  Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology, 2014; 42(4):268–273.
76. Malhotra  I,  Basir  SF.  Immobilization  of  invertase  in  calcium  alginate  and  calcium alginate-kappa-carrageenan  beads  and  its  application  in  bioethanol  production. Preparative Biochemistry & Biotechnology, 2020; 50(5):494–503.
77. Farhah AN,  Ekantari  N.  Combination  of  Sodium Alginate  and  Kappa-Carrageenan Increases  Texture  Stability  of  Spirulina  platensis  Ice  Cream.  P.  in  E3S  Web  of Conferences. Vol 147. 2020.
78. Güven  KC,  Yurdun  T,  Aksoy  A.  The  clarification  and  retention  of  zinc  and manganese  from  raw  water  by  alginate  and  carrageenan.  Acta  Pharmaceutica Sciencia, 2006; 48(2):129–139.
79. Ki  SB,  Singh  D,  Kim  SC,  Son TW,  Han  SS.  Effect  of  cross-linkers  in  fabrication  of carrageenan-alginate matrices for tissue engineering application. Biotechnology and Applied Biochemistry, 2013; 60(6):589–595.
80. Zia  T,  Usman  M,  Sabir  A,  Shafiq  M,  Khan  RU.  Development  of  inter-polymeric complex  of  anionic  polysaccharides,  alginate/k-carrageenan  bio-platform  for  burn dressing. International Journal of Biological Macromolecules, 2020; 157:83–95.
81. Chopra M, Bernela M, Kaur P, Manuja A, Kumar B, Thakur R. Alginate/gum acacia bipolymeric  nanohydrogels-Promising  carrier  for  Zinc  oxide  nanoparticles. International Journal of Biological Macromolecules, 2015; 72:827–833.
82. Giri  TK,  Verma  D,  Badwaik  HR.  Effect  of  Aluminium  Chloride  Concentration  on Diltiazem  Hydrochloride  Release  from  pH-sensitive  Hydrogel  Beads  Composed  of Hydrolyzed Grafted k-Carrageenan and Sodium Alginate. Current Chemical Biology, 2017; 11(1):44–49.
83. Ghosal K, Adak S, Agatemor C, G P, Kalarikkal N, Thomas S. Novel interpenetrating polymeric  network  based  microbeads  for  delivery  of  poorly  water  soluble  drug. Journal of Polymer Research, 2020; 27(4).
84. Kulkarni AR, Soppimath KS, Aminabhavi TM, Rudzinski WE. In-vitro release kinetics of  cefadroxil-loaded  sodium  alginate  interpenetrating  network  beads.  European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2001; 51(2):127–133.
85. Mandhar  P,  Joshi  G.  Development  of  Sustained  Release  Drug  Delivery  System: A Review. Asian Pacific Journal of Health Sciences, 2015; 2(1):179–185.
86. Azad  AK,  Doolaanea  AA,  Al-Mahmood  SMA,  Kennedy  JF,  Chatterjee  B,  Bera  H. Electro-hydrodynamic assisted synthesis of lecithin-stabilized peppermint oil-loaded alginate  microbeads  for  intestinal  drug  delivery.  International  Journal  of  Biological Macromolecules, 2021; 185:861–875.
87. Al-Joufi F, Elmowafy M, Alruwaili NK, Alharbi KS, Shalaby K, Alsharari SD, Ali HM. Mucoadhesive  in  situ  rectal  gel  loaded  with  rifampicin:  Strategy  to  improve bioavailability and alleviate liver toxicity. Pharmaceutics, 2021; 13(3):1–17.
88. Koland  M,  Anchan  RB,  Mukund  SG,  Mulleria  SS.  Design  and  investigation  of alginate  coated  solid  nanoparticles  for  oral  insulin  delivery.  Indian  Journal  of Pharmaceutical Education and Research, 2021; 55(2):283–294.
89. Summa  M,  Russo  D,  Penna  I,  Margaroli  N,  Bayer  IS,  Bandiera  T, Athanassiou A, Bertorelli R. A biocompatible sodium alginate/povidone iodine film enhances wound healing.  European  Journal  of  Pharmaceutics  and  Biopharmaceutics,  2018; 122:17–24.
90. Sarheed  O,  Abdul  Rasool  BK,  Abu-Gharbieh  E,  Aziz  US.  An  Investigation  and Characterization on Alginate Hydogel Dressing Loaded with Metronidazole Prepared by Combined Inotropic Gelation and Freeze-Thawing Cycles for Controlled Release. AAPS PharmSciTech, 2015; 16(3):601–609.
91. Yu  W,  Jiang  YY,  Sun  TW,  Qi  C,  Zhao  H,  Chen  F,  Shi  Z,  Zhu  YJ,  Chen  D,  He  Y. Design  of  a  novel  wound  dressing  consisting  of  alginate  hydrogel  and simvastatin-incorporated  mesoporous  hydroxyapatite  microspheres  for  cutaneous wound healing. RSC Advances, 2016; 6(106):104375–104387.
92. Rezvanian  M,  Ng  SF,  Alavi  T,  Ahmad  W.  In-vivo  evaluation  of  Alginate-Pectin hydrogel  film  loaded  with  Simvastatin  for  diabetic  wound  healing  in Streptozotocin-induced diabetic rats. International Journal of Biological Macromolecules, 2021; 171:308–319.
93. Wang  Y,  Li  Y,  He  L,  Mao  B,  Chen  S,  Martinez  V,  Guo  X,  Shen  X,  Liu  B,  Li  C.
Commensal  flora  triggered  target  anti-inflammation  of  alginate-curcumin  micelle  for ulcerative  colitis  treatment.  Colloids  and  Surfaces  B:  Biointerfaces,  2021; 203(April):111756.
94. Zhao  QQ,  Zhang  XY,  Tang  XF,  Qiao  H.  A  novel  and  oral  colon  targeted isoliquiritigenin  delivery  system:  Development,  optimization,  characterization  and  in vitro  evaluation.  Journal  of  Drug  Delivery  Science  and  Technology,  2021; 66(199):102777.
95. Wagle  SR,  Kovacevic  B,  Ionescu  CM,  Walker  D,  Jones  M,  Carey  L,  Takechi  R,
Mikov  M,  Mooranian  A,  Al-Salami  H.  Pharmacological  and  biological  study  of microencapsulated  probucol-secondary  bile  acid  in  a  diseased  mouse  model. Pharmaceutics, 2021; 13(8).
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506) berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International  ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/.