Optimasi Jumlah Etil Selulosa dan Kecepatan Pengadukan dalam Preparasi Hollow Microspheres Kaptopril
( Optimization of Ethyl Cellulose and Stirring Rate In

## Captopril Hollow Microspheres Preparation )

## Eka Deddy Irawan, Taffana Windy Hananta, Dwi Nurahmanto
Fakultas Farmasi, Universitas Jember Jln. Kalimantan 37, jember 68121 e-mail korespondensi: eka.deddyi@unej.ac.id

## Abstract
Captopril  is  an  Angiotensin-Converting  Enzyme  inhibitor  (ACE  Inhibitor)  used  for  the  treatment  of hypertension. It has been reported that the duration of antihypertensive action after a single oral dose of captopril is only 6 –8 h, specific absorption in the stomach, stable at acidic pH and degraded at high pH.  These  indicate  a  promising  potential  of  the  captopril  hollow  microspheres  system  as  an alternative  to  the  conventional  dosage  form.  The  preparation  method  used  in  this  study  is  non- aqueous  solvent  evaporation.  This  study  aims  to  determine  the  amount  of  ethyl  cellulose  (EC)  and stirring  speed  to  produce  hollow  microspheres  having  entrapment  efficiency  (EE),  buoyancy  and particle  size  maximum.  Determination  of  the  optimum  hollow  formula  microspheres  captopril  uses  a design  factorial of two factors two levels.  The factors used in this study were the  amount  of EC and stirring  speed,  while  the  observed  response  were  EE,  buoyancy  and  particle  size.  The  chosen optimum formula will be verified and characterized (yield, SEM, FT-IR). Formula AB was the optimum formula  with  EE  90.68%,  buoyancy  81.52%  and  particle  size  267.10µm.  The  verification  obtained results  in  accordance  with  the  prediction  of  the  Design  Expert  software.  The  characterization  results obtained yield value of 98.33%, with a spherical shape, uneven surface morphology, and hollow core. The  results  of  FT-IR  analysis  showed  that  there  was  no  interaction  between  the  drug  and  polymer used in the formulation.
Keywords: Hollow microspheres captopril, ethyl cellulose, stirring speed, non-aquoeous solvent evaporation, factorial design .

## Abstrak
Kaptopril  merupakan inhibitor  Angiotensin-Converting  Enzyme (ACE  Inhibitor)  yang  digunakan dalam  pengobatan  hipertensi.  Durasi  aksi  dosis  tunggal  kaptopril  oral  hanya  6-8jam,  penyerapan spesifik  di  lambung,  stabil  pada  pH  asam  dan  terdegradasi  pada  pH  tinggi.  Dengan  demikian  tepat untuk  dihantarkan  dalam  sistem gastroretentive yaitu hollow  microspheres .  Metode  preparasi  yang digunakan dalam penelitian ini adalah non-aqueous solvent evaporation . Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  jumlah  etil  selulosa  (EC)  dan  kecepatan  pengadukan  yang  dapat  menghasilkan  nilai entrapment  efficiency  (EE) , buoyancy dan  ukuran  partikel  maksimum . Penentuan  formula  optimum hollow  microspheres kaptopril  menggunakan  desain  faktorial  dua  faktor  dua level .  Faktor  yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  jumlah  EC  dan  kecepatan  pengadukan,  sedangkan  respon yang  diamati  adalah  EE, buoyancy dan  ukuran  partikel.  Formula  optimum  yang  terpilih  dilakukan verifikasi dan karakterisasi ( yield, SEM, FT-IR). Formula optimum dihasilkan pada formula AB dengan rata-rata  nilai  EE  90,68%, buoyancy 81,52%  dan  ukuran  partikel  267,10µm.  Pada  verifikasi didapatkan  hasil  yang  sesuai  dengan  prediksi  hasil software  design  expert. Hasil  karakterisasi didapatkan nilai yield 98,33%, memiliki bentuk sferis dengan permukaan yang tidak rata dan terbentuk rongga didalamnya. Hasil analisis FT-IR menunjukkan bahwa tidak terjadi interaksi antara bahan aktif dengan polimer.
Kata kunci : Hollow microspheres kaptopril , etil selulosa, kecepatan pengadukan, non-aquoeous solvent evaporation , desain faktorial.

## Pendahuluan
Sediaan controlled  release  sistem gastroretentive merupakan  sistem  pelepasan obat  yang  didesain  dapat  mempertahankan sediaan obat dalam jangka waktu yang lama di lambung,  sehingga  secara  signifikan  dapat memperpanjang waktu retensi obat di lambung [1]  .  Salah  satu  bentuk  pengembangan  ini adalah hollow  microspheres [16]. Hollow microspheres merupakan    partikel  bentuk sferis,  berongga  tanpa  inti  dan  memiliki  berat jenis yang lebih rendah dibandingkan cairan lambung sehingga  dapat mengapung tanpa dipengaruhi  laju  pengosongan  lambung  [8]. Kaptopril  merupakan first-line terapi  dalam pengobatan hipertensi, yang bekerja dengan menghambat  konversi  angiotensi  I  menjadi angiotensi II sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh  darah  perifer.  Kaptopril  memiliki waktu  paruh  yang  singkat  yaitu  2-3  jam  dan hanya 40% obat yang dapat mencapai saluran sistemik    karena  mengalami first     pass- metabolism di hati [15]. Kaptopril spesifik di absorbsi di lambung, stabil pada pH asam dan terdegradasi pada pH tinggi sehingga tepat untuk dihantarkan       dalam sistem gastroretentive yaitu hollow microspheres [13]. Non-aqueouse     solvent    evaporation merupakan metode yang digunakan dalam penelitian  ini.  Metode  ini  tanpa  menggunakan air sebagai pelarut sehingga cocok digunakan sebagai      metode pembuatan hollow microspheres dengan    bahan   aktif      yang memiliki  kelarutan  baik  dalam  air.  Kelebihan metode  ini     adalah  dapat  meningkatkan entrapment    efficiency dengan    mencegah terjadinya  hidrolisis  pada  obat  atau  polimer yang larut dalam air [9].
EC merupakan polimer derivat selulosa yang tidak larut dalam air (hidrofobik), inert , non-biodegradle, biocampatible dan tidak toksis.  EC  banyak  digunakan  sebagai barrier pada  sediaan controlled  release [10]  dan mampu menghasilkan nilai entrapment efficiency yang paling tinggi jika di bandingkan dengan  HPMC  dan  kitosan  [7].  Peningkatan kecepatan  pengadukan  dapat  menurunkan ukuran  partikel.  Kecepatan  pengadukan  yang tinggi  dapat  memberi  gaya  geser  tinggi  yang diperlukan  untuk  memecah  tetesan  polimer- obat  menjadi  partikel  yang  lebih  kecil, sedangkan  kecepatan  pengadukan  yang rendah  tidak  cukup  untuk  membentuk  tetesan emulsi  yang  stabil.  Jumlah  polimer  dan kecepatan  pengadukan  dapat  mempengaruhi nilai entrapment  efficiency,  buoyancy dan ukuran partikel [14].

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  laboratorik  yang  dilakukan  di Laboratorium Teknologi Sediaan Solida Farmasi  Bagian  Farmasetika,  Laboratorium Farmasi  Klinik  dan  Komunitas,  Laboratorium Kimia Analisis Bagian Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi  Universitas  Jember.  Bahan  yang digunakan  dalam  penelitian  ini adalah Kaptopril  (KPT)  sebagai  bahan  aktif  ( Phapros Tbk),  Etil  Selulosa  (EC)  sebagai  polimer ( Phapros Tbk),  Hidroksipropil  Metilselulosa (HPMC)  sebagai  polimer  ( Phapros Tbk),
Diklorometana (D) sebagai pelarut ( Bratachem ),  Etanol  (E)  96%  sebagai  pelarut ( Bratachem ), Paraffin Liquid (PL) sebagai fase eksternal  ( Bratachem ),  Span  (S)  80  sebagai surfaktan  ( Bratachem )  ,  Petroleum  Eter  (PE) sebagai agen pencuci ( Bratachem ). Desain  faktorial  dua  faktor  dua level digunakan  untuk  menentukan  jumlah  formula yang  akan  dipreparasi  dalam  penelitian  ini, yang  membedakan  dari masing-masing formula  adalah  jumlah  polimer  EC  dan kecepatan  pengadukan  (KP).  Pemilihan level tinggi level rendah  mengacu  pada  jurnal sebelumnya.  Preparasi hollow  microspheres (HM)  kaptopril  masing-masing  formula  seperti terlihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Preparasi (HM) Kaptopril
F Kpt (mg) HC (mg) EC (mg) S (ml) D:E (ml) KP 1 50 50 200 2 5 : 10  400 rpm A 50 50 400 2 5 : 10  400 rpm B 50 50 200 2 5 : 10  800 rpm AB 50 50 400 2 5 : 10  800 rpm Hollow  microspheres kaptopril  dibuat dengan melarutkan kaptopril kedalam campuran  polimer  EC  dan  HPMC  yang  telah dilarutkan  kedalam  pelarut  diklorometana  dan etanol,  larutan  obat  dan  polimer  yang terbentuk  disebut  sebagai  fase  internal.  Fase internal  diteteskan  secara  perlahan  pada  fase eksternal yang berisi paraffin cair dan span 80 hingga  terbentuk droplet, dengan  dilakukan pengadukan menggunakan four blades propeller pada  suhu  30ºC  selama  2jam. Disaring  dan  dicuci  dengan  petroleum  eter, kemudian  dikeringkan  menggunakan  oven pada  suhu  50ºC  selama  24jam  dan  disimpan dalam desikator.
Penentuan  nilai entrapment  efficiency dilakukan  dengan  mendispersikan hollow microsphers kaptopril  yang  setara  dengan kaptopril 10 mg dalam larutan dapar asam
asetat  0,1N  pH  1,2  dilabu  ukur  100ml. Diultrasonik  selama  15  menit,  disaring  dan diencerkan  sebanyak  dua  kali  mengggunakan larutan  dapar  asam  asetat  0,1N  pH  1,2.  Hasil pengenceran dianalisis menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 221nm  untuk  menentukan  konsentrasi  obat yang selanjutnya dimasukkan kedalam persamaan 1.
%EE = Konsentrasi obat hasil analisis x 100% Konsentrasi obat teoritis
Penentuan  nilai buoyancy dilakukan dengan  menimbang hollow  microspheres kaptopril  sebanyak  50mg,  kemudian  serbuk dimasukkan  kedalam beaker  glass berisi 100ml  HCl  0,1N  pH  1,2  yang  mengandung tween  pada  suhu  37 ᵒ C.  Campuran  kemudian diaduk  dengan  kecepatan  pengadukan  100 rpm  selama  4  jam. Hollow  microspheres kaptopril  yang  mengapung  dan  tenggelam dipisahkan dan disaring, kemudian dikeringkan selama 24 jam dengan oven pada  suhu 40 ᵒ C. Timbang dan tentukan nilai buoyancy , dengan menggunakan persamaan:
berwarna  putih,  seperti  terlihat  pada  Gambar 1.
Gambar  1.  Serbuk  HM  kapotopril  F1(EC  200mg, kecepatan pengadukan 400rpm, serbuk HM kaptopril FA(400mg, kecepatan pengadukan 400rpm),  serbuk  HM  kaptopril  FB(EC 200mg,  kecepatan  pengadukan  800rpm), serbuk  HM  kaptopril  FAB(EC  400mg, kecepatan pengadukan 800rpm).
Berdasarkan  hasil  uji  EE  masing- masing  formula  menunjukkan  bahwa  formula AB  menghasilkan  nilai  EE  yang  paling  tinggi. Data  hasil  penentuan  nilai  EE  seperti  terlihat
% Buoyancy = Berat yang mengapung
Berat  mengapung+tenggelam X 100% pada Tabel 2.
Tabel 2. Hasil Pengujian Nilai EE
Penentuan  ukuran  partikel  dilakukan dengan  menggunakan  mikroskop  digital  yang dilakukukan  dengan  meletakkan  50  partikel hollow  microspheres secara  acak  dikaca preparat  kemudiaan  diamati  pada  perbesaran 400x, ditentukan rata-ratanya.
Hasil penentuan respon EE, buoyancy dan  ukuran  partikel  dimasukkan  kedalam software  design  expert  versi 11.0,  sehingga akan  didapatkan  formula  optimum  melalui contour  plot dan overlay  plot yang  dihasilkan. Formula  optimum  yang  dipilih  adalah  formula yang  menghasilkan  nilai  EE, buoyancy tertinggi  dan  ukuran  partikel  yang  masuk dalam  rentang.  Formula  optimum  yang didapatkan  selanjutnya  dilakukan  verifikasi dan  karakterisasi  meliputi  nilai yield, analisis SEM  yang  digunakan  untuk  melihat  morfologi hollow microspheres  dan  analisis  FT-IR  untuk melihat ada tidaknya interaksi antara kaptopril dengan  polimer  HPMC  dan  EC.  Verifikasi dilakukan  untuk  membandingkan  prediksi respon  dari  desain  faktorial  dan  respon  hasil percobaan.

## Hasil
Hasil  pembuatan  empat formula hollow  microspheres kaptopril hampir memiliki bentuk  yang  sama  yaitu  berupa  serbuk  kasar
*data disajikan dalam rerata ±SD (n=3)
Berdasarkan hasil uji buoyancy masing-masing  formula  menunjukkan  bahwa formula AB menghasilkan nilai buoyancy yang paling  tinggi.  Data  hasil  penentuan  nilai buoyancy seperti terlihat pada Tabel 3.
Tabel 3. Hasil Pengujian Buoyancy F EC (mg) Kecepatan pengadukan (rpm) %Buoyancy ±SD 1 200 400 58,698± 1,420 A 400 400 45,026± 0,930 B 200 800 72,458± 1,520 AB 400 800 81,521± 1,109 *data disajikan dalam rerata ±SD (n=3)
Data  hasil  penentuan  ukuran  partikel seperti terlihat pada Tabel 4.
F EC
(mg) Kecepatan pengadukan (rpm) %EE±SD 1 200 400 57,420± 1,779 A 400 400 77,219± 1,505 B 200 800 65,029± 0,745 AB 400 800 90,689± 1,437

## Tabel 4. Penentuan Ukuran Partikel
F EC (mg) Kecepatan pengadukan (rpm) Ukuran partikel±SD 1 200 400 581,464± 99,852 A 400 400 636,074± 129,786 B 200 800 219,587± 66,050 AB 400 800 267,109± 108,784
*data diajikan dalam rerata ±SD (n=150) Hasil pengujian nilai EE, buoyancy dan  ukuran  partikel  dimasukkan  kedalam software design expert versi 11.0, sehingga didapatkan  persamaan  dari masing-masing respon sebagai berikut:
EE=+72,59+11,36*A+5,27 *B+1,47*AB ........ (1) Buoyancy= +64,39-1,19*A+12,60*B+5,72*AB .. (2) Ukuran Partikel = +426,08+25,55*A-182,73*B- 1,79*AB ......................................................... (3) Pada software  design  expert  versi
11.0  juga  didapatkan contour  plot dari persamaan  diatas. Contour  plot menunjukkan komposisi  optimum  serta  efek  jumlah  EC  dan kecepatan pengadukan terhadap nilai entrapment  efficiency,  buoyancy dan  ukuran partikel.  Grafik contour  plot dilihat  dari lengkungan  garis  pada  grafik,  yang  dapat memberikan prediksi terhadap  respon. Sumbu x  mewakili  jumlah  EC,  sedangkan  sumbu  y mewakili kecepatan pengadukan.
Gambar 2. Menunjukkan hasil contour plot dari respon EE.
Gambar 2. Hasil Contour plot EE Gambar 3. Menunjukkan hasil contour plot dari respon buoyancy.
Gambar 3. Hasil Contour plot bouyancy Gambar 4. Menunjukkan hasil contour plot dari respon ukuran partikel.
Gambar 4. Contour Plot ukuran partikel
Formula yang ditawarkan oleh
software  design  expert  versi 11.0  ditampilkan dalam bentuk overlay plot (Gambar 5). Overlay plot menunjukkan  daerah  optimum  yang dihasilkan.  Daerah  optimum merupakan daerah  yang  memiliki  kriteria  respon  yang  di inginkan,  biasanya  ditunjukkan  dengan  warna kuning.  Daerah  tersebut  menunjukkan  jumlah EC  dan  kecepatan  pengadukan  yang  dapat memenuhi  kriteria  dari  respon entrapment efficiency,  buoyancy dan  ukuran  partikel. Kriteria  ketiga  respon  dalam  penentuan formula optimum seperti terlihat pada Tabel 5.
Tabel 5. Kriteria respon dalam penentuan
formula optimum Respon Goal Limit Maximize EE Maximize 50 100 Buoyancy  Maximize 50 100 Ukuran partikel In Range 150 800
Formula  dapat  di  katakan  baik  dan optimum  apabila,  nilai entrapment  effficiency, buoyancy melebihi  50%  dan  ukuran  partikel dalam  rentang  150-800µm.  Semakin  tinggi nilai entrapment  efficiency maka  semakin banyak  obat  yang  terjerap  dalam  polimer, sehingga  jumlah  obat  yang  dilepaskan  dalam tubuh  semakin  besar.  Semakin  tinggi  nilai buoyancy yang  dihasilkan  maka  semakin banyak  obat  yang mengapung dalam lambung, sehingga akan meningkatkan gastric retention  time (GRT)  dan  waktu  tinggal  obat dalam  lambung.  Ukuran  partikel  pada  rentang 150-800  µm  menunjukkan  sifat  alir  yang  baik, mikropartikel  berpori  dan  memiliki  berat  jenis yang  lebih  rendah  dibandingkan  cairan lambung,  sehingga  obat  dapat  mengapung dalam lambung [12,17].
Pada  daerah  optimum  tersebut  dapat ditetapkan  satu  formula  optimum  berdasarkan pendekatan  nilai desirability. Desirability merupakan  nilai  yang  besarnya  nol  sampai satu,  dimana  apabila  nilainya  semakin mendekati  satu  maka  memberikan  makna semakin  tinggi  kemungkinan  mendapatkan respon yang diinginkan [11]. Formula optimum yang dipilih berdasarkan solusi yang ditawarkan  oleh  desain  faktorial  adalah formula  yang  memiliki  nilai desirability paling mendekati  1  yaitu  0,716,  pada  formula  AB dengan  jumlah  EC  400mg  dan  kecepatan pengadukan 800rpm.
Gambar 5. Overlay plot
Hasil  verifikasi  formula  optimum hollow microspheres kaptopril  yang  tertera  pada Tabel  6.  menunjukkan  bahwa  hasil  prediksi respon dari desain faktorial dibandingkan hasil percobaan, secara statistik  menghasilkan nilai signifikansi  untuk  ketiga  respon  yang  meliputi entrapment  efficiency , buoyancy ,  dan  ukuran partikel  yaitu  nilai  p>0,05  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  hasil  prediksi  respon
formula  optimum  dari  desain  faktorial  tidak berbeda bermakna dengan hasil percobaan.
Tabel 6. Hasil verifikasi Respon Hasil Prediktif Hasil Observ atif Signifikasi EE(%) 90,689 91,699 0,356 Buoyancy(%) 81,521 83,485 0,079 Ukuran Partikel(µm) 267,109 269,43 7 0,406 Hasil karakterisasi formula optimum menghasilkan  rata-rata  nilai yield sebesar 98,33%. Morfologi hollow microspheres kaptopril (Gambar  6.)  yang  diamati menggunakan  SEM pada perbesaran 500x, menghasilkan morfologi permukaan  yang  kasar,  tidak  rata,  berbentuk bulat  sferis  dan  memiliki  rongga  di  dalam partikel.
Gambar 6. Hasil analisis SEM Hasil  analisis  FT-IR  (Gambar  7.) menunjukkan bahwa spektra yang dihasilkan oleh sampel hollow  microspheres kaptopril  masuk kedalam  spektra  kaptopril  murni,  EC dan  HPMC ketika  dihimpitkan.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa tidak  terjadi  pergeseran  spektra  yang  tajam antara  spektra hollow  microspheres kaptoril dengan kaptopril murni, EC dan HPMC, sehingga dapat  dikatakan  bahwa  tidak  ada  interaksi  yang terjadi  antara  bahan  aktif  dengan  polimer  dalam pembentukan hollow microspheres kaptopril.
Gambar  7.  Hasil  analisis  FT-IR Gambar    8.    Menunjukkan    bilangan gelombang  pada  analisis  spktra  FT-IR
kaptopril  murni,  EC,  HPMC  dan hollow microspheres kaptopril.
Gambar  8.  Bilangan  gelombang  kaptopril murni,  EC,  HPMC  dan hollow microspheres kaptopril.

## Pembahasan
Hasil  analisis  dengan software  design expert  versi 11.0 menunjukkan bahwa Jumlah EC  memiliki  pengaruh  meningkatkan  nilai entrapment  efficiency,  buoyancy dan  ukuran partikel,  sedangkan  kecepatan  pengadukan meningkatkan  nilai entrapment  efficiency, buoyancy dan  menurunkan  ukuran  partikel. Interaksi  antar  kedua  faktor  tersebut  dapat meningkatkan  nilai entrapment  efficiency, buoyancy dan  menurunkan  ukuran  partikel. Hal  ini  ditunjukkan  dalam  persamaan  yang dihasilkan  dan  tampilan contour  plot (Gambar 2.)
Peningkatan jumlah EC dapat meningkatkan  nilai entrapment  efficiency .  Hal ini,  disebabkan  karena  semakin  tinggi  jumlah polimer EC yang digunakan maka kemampuan polimer  EC  untuk  melingkupi  bahan  aktif semakin  tinggi.  Polimer  EC  bertindak  sebagai lapisan  yang  mencegah  difusi  bahan  aktif  ke fase  eksternal,  sehingga  peingkatan  EC  akan meningkatkan  nilai  EE  [5].  EC  juga  dapat bertindak sebagai floating  enhancer , sehingga peningkatan  jumlah  EC  dapat  meningkatkan nilai buoyancy [4] . Ukuran  partikel hollow microspheres yang terbentuk dipengaruhi oleh jumlah  polimer,  semakin  tinggi  jumlah  polimer yang  digunakan  maka  ukuran  partikel  yang dihasilkan semakin besar. Peningkatan jumlah polimer  akan  meningkatkan  viskositas  dari medium,  gaya  geser  dari  pengadukan  akan menurun pada viskositas yang tinggi, sehingga partikel yang dihasilkan berukuran besar [1].
Kecepatan pengadukan yang rendah tidak cukup  untuk  menghasilkan  emulsi  yang  stabil
dan  ukuran  partikel  yang  dihasilkan  relatif besar,  sehingga  obat  yang  terjerap  kedalam sistem  sedikit . Kecepatan  pengadukan  yang rendah menyebabkan droplet berukuran relatif lebih besar dan pembentukan hollow microspheres menjadi kurang optimal. Pembentukan hollow microspheres yang kurang  optimal  menyebabkan  bentuk  partikel tidak  beraturan  dan  rongga  yang  terbentuk tebal  sehingga  menurunkan  kemampuan sediaan  untuk  mengapung  [6].  Peningkatan kecepatan  pengadukan  dapat  meningkatkan nilai buoyancy , karena peningkatan kecepatan pengadukan  mampu  mencegah  pembentukan busa,  yang  dapat  memepengaruhi  laju penguapan pelarut. Penguapan pelarut berperan  penting  dalam  pembentukan  rongga [5] . Semakin  tinggi  kecepatan  pengadukan yang  digunakan  maka  ukuran  partikel  yang dihasilkan  semakin  kecil,  karena  pada kecepatan  pengadukan  yang  tinggi  partikel mengalami segregasi. Semakin rendah kecepatan pengadukan yang digunakan maka ukuran  partikel  semakin  besar,  karena  pada kecepatan  pengadukan  yang  rendah  partikel mengalami agregasi [3]. Kecepatan pengadukan  yang  tinggi  akan  memberi  gaya geser  tinggi  yang  diperlukan  untuk  memecah tetesan  polimer-obat  menjadi  partikel  yang lebih kecil, sedangkan kecepatan pengadukan yang  rendah  tidak  cukup  untuk  membentuk tetesan  emulsi  yang  stabil  sehingga  ukuran partikel yang dihasilkan besar [13].
Formula optimum yang dipilih berdasarkan  solusi  yang  ditawarkan  oleh desain  faktorial  adalah  formula  yang  memiliki nilai desirability paling  mendekati  1  yaitu 0,716.  Formula  optimum  dihasilkan  pada jumlah  etil  selulosa  400mg  dan  kecepatan pengadukan  800rpm  yaitu  pada  formula  AB. Hasil verifikasi berdasarkan percobaan menunjukkan  kemiripan  dengan  nilai  prediksi (Tabel 6.).
Nilai yield yang  dihasilkan  mendekati 100%,  hal  ini  menunjukkan  bahwa  metode non-aqueouse  solvent  evaporation tipe  O/O menghasilkan  jumlah hollow  microspheres yang  maksimal.  Kecepatan  pengadukan  yang tinggi  dapat  meningkatkan  nilai yield, karena pada  kecepatan  pengadukan  yang  rendah menyebabkan hollow microspheres menempel  pada  pada  baling-baling  pengaduk sehingga dihasilkan nilai yield yang rendah.
Hollow  microspheres yang  dihasilkan menunjukkan  permukaan  yang  kasar,  tidak rata,  berbentuk  bulat  sferis,  terbentuk  rongga di dalam partikel dan memiliki rata-rata ukuran partikel 267,109 µm . Struktur  yang tidak rata
pada  permukaan hollow  microspheres dapat disebabkan oleh adanya pelarut yang terjebak pada  saat  mengalami  evaporasi  [19].  Adanya proses  penguapan  pelarut  mengakibatkan terbentuknya rongga pada
hollow microspheres [9].
Analisis FT-IR hollow microspheres kaptopril  menunjukkan  bahwa  tidak  adanya interaksi  yang  terjadi  antara  kaptopril  dengan EC  dan  HPMC  dalam hollow  microspheres kaptopril  yang  terbentuk.  Hal  ini  ditunjukkan dengan  tidak  terjadinya  pergeseran  bilangan gelombang pada hollow microspheres kaptopril yang terbentuk (Gambar 7.).
Berdasarkan  hasil  karakterisasi  dapat dikatakan  bahwa  proses  pembuatan  atau preparasi hollow  microspheres kaptopril  ini berhasil. Keberhasilan preparasi hollow microspheres kaptopril  perlu  diikuti  dengan keberhasilan hollow  microspheres itu  pada  uji disolusi karena pada uji ini hollow microspheres diuji  kemampuannya  sebagai sistem penghantaran obat terkontrol, selain itu keberhasilan  tersebut  juga  harus  diikuti dengan keberhasilan pada uji stabilitas karena pada  uji  ini hollow  microspheres diuji ketahanan  atau  stabilitasnya  baik  pada penyimpanan maupun saat pengiriman sediaan.

## Simpulan dan Saran
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa jumlah  EC  dan  kecepatan  pengadukan memiliki  pengaruh  yang  signifikan  terhadap nilai  EE, buoyancy dan  ukuran  partikel . Kombinasi  optimum  antara  jumlah  EC  dan kecepatan  pengadukan  yang  menghasilkan nilai  EE, buoyancy yang  maksimum  dan ukuran  partikel  yang  masuk  dalam  rentang adalah 400mg dan 800rpm.
Penelitian  yang  perlu  dikembangkan selanjutnya adalah uji disolusi untuk mengetahui profil pelepasan hollow microspheres kaptopril  sebagai  penghantaran obat  terkontrol  dan  uji  stabilitas  untuk menjamin  mutu  sediaan hollow  microspheres kaptopril

## Ucapan Terima kasih
Penulis  mengucapkan  terima  ksih kepada  PT.  Phapros  Tbk,  Jawa  Tengah, Indonesia  yang  telah  memberikan  bantuan berupa  kaptopril  yang  digunakan  dalam penelitian ini.

## Daftar Pustaka
[1] Bandana,  S.,  K.  Jovita,  P.  Manisha,  dan
S.
S.  A.  2010.  Formulation  and  evaluation of  floating  microspheres  of  famotidine. International  Journal  of  PharmaTech Research .  2(2):1415 – 1420.
[2] Brahmareddy,  D.  R.,  P.  R.  Kumar,  dan  G. V.  Kumar.  2016.  Formulation  and evaluation of microspheres of glibenclamide  in  pharmaceutical  dosage forms. /International Journal of Pharmaceutical Sciences . 6(2):27 – 31.
[3] Dash, S., S.Khan, S. . Das, A. Padhan, D. Rout, dan B. . Behera. 2012. Formulation and  in-vitro  evaluation  of  sustained released  glibenclamide  microspheres. International Journal Pharmaceutical Sciences  And  Research .  3(05):1433 – 1443.
[4] Devi,  C.  G.  dan K. P.  R.  Chowdary.  2012. Reclinical  pharmacokinetic  evaluation  of pioglitazone  floating  tablets  formulated employing cross-linked starch-urea. International  Journal  of  Pharmacy  and Pharmaceutical Sciences .  4(SUPPL.1) :104 – 106.
[5] Ekta,  G.,  J.  Rahu,  dan  J.  Aviral.  2015. Preparation  and  characterization  of gastro-retentive  floating  microballoons  of acrycoat  s-100  bearing  carvedilol. Asian Journal of Pharmaceutics . 9(2):120 – 125.
[6] Gandhi,  S.,  A.  Bhandari,  G.  K.  Jani,  N. Upadhyay,  dan  R.  Pathak.  2012. Optimization  of  floating  microspheres  of captopril using full factorial design. Asian Journal  Of  Biomedical  &Pharmaceutical Sciences . 2(15):69 – 94.
[7] Garud  dan  Garud.  2012.  Preparation  and in-vitro evaluation of metformin microspheres using non-aqueous solvent evaporation  technique. Tropical  Journal of  Pharmaceutical  Research .  11(4):577 – 583.
[8] Gholap,  S.  B.,  S.  K.  Banarjee,  D.  D. Gaikwad, S. L. Jadhav, dan R. M. Thorat. 2010.  Hollow microsphere : a  review. International  Journal  of  Pharmaceutical Sciences Review and Research . 1(1):74 – 79.
[9] Koteswararao, K. R. dan L. Srinivas. 2018. A  review  on  multi-particulate  floating microspheres  drug  delivery  system  with solvent evaporation approach. International Journal of Pharma Research and Health Sciences . 6(2):2419 – 2426.
[10] Maji, R., S. Ray, B. Das, dan A. K. Nayak. 2012.  Ethyl  cellulose  nicroparticles containing
metformin hcl by emulsification-solvent evaporation technique : effect of formulation variables. International Scholarly Research Network . 2012:1 – 7.
[11] Nurniswati.  2012.  Optimasi  tablet  hisap ekstrak  kulit  buah  manggis  (  garcinia mangostana  l  .)  dengan  metode rancangan  faktorial. Politeknik  Harapan Bersama. 40 – 44.
[12] Pande, A. V, P. D. Vaidya, A. Arora, dan M.  V  Dhoka.  2010.  In  vitro  and  in  vivo evaluation  of  ethyl  cellulose  based floating  microspheres  of  cefpodoxime proxetil. International Journal of Pharmaceutical and Biomedical Esearch. 1(4):122 – 128.
[13] Prasanth,  V.  V,  S.  Rawat,  S.  Tribedi,  M. Rinku, dan S. Mathew. 2013. Formulation and  evaluation  of  floating  microspheres of  captopril. International  Journal  of Research  In  Pharmacy  And  Chemistry. 3(4):834 – 841.
[14] Rathod,  U.  C.,  A.  K.  Patel,  dan  D.  A. Shah.  2012.  Statistical  evaluation  and optimization of influence of stirring speed and  polymer  concentration  on  hollow microspheres  of  diltiazem  hcl. Der Pharmacia Lettre. 4(3):972 – 978.
[15] Sweetman,  S.  C.  2009. Martindle  The Complate  Drug  Reference,  Thirty-Sixth Edition. Chicago: Pharmaceutical Press.
[16] Taneja, R., M. Kataria, dan A. Bilandi. 2014. Formulation  and  evaluation  of  floating microspheres of glibenclamide. International Journal  for  Pharmaceutical  Research Scholars ( IJPRS ). 3(1 – 2):48 – 57.
[17]  Tripathi,  M.,  P.  R.  Radhika,  dan  T. Sivakumar. 2011. Formulation and evaluation  of  glipizide  hollow  microballoons for floating delivery. Bulletin of Pharmaceutical Research. 1(1):67 – 74.
[18]  Varde,  N.  K.  dan  D.  W.  Pack.  2004. Microspheres  for  controlled  release  drug delivery. Ashley Publication. 4(1):35 – 51.
[19]  Verma,  N.,  A.  G,  J.  Mishra,  dan  D. Vishwakarma.  2015.  Formulation  and characterization  of  floating  microspheres  of ibuprofen. International Journal of Research in  Pharmacy  and  Science.  5(1):18 – 22.