INNOVATIVE: Journal Of Social Science Research Volume 4 Nomor 1 Tahun 2024 Page 9240-9256 E-ISSN 2807-4238 and P-ISSN 2807-4246
Website: https://j-innovative.org/index.php/Innovative
Analisis Neutrofil dan Limfosit Pada Pasien Anak Demam Berdarah Dengue Di Instalasi Rawat Inap RS. Ibnu Sina Kota Makassar
Rafidah Arfan 1 ✉ , Irmayanti 2 , Andi Alamanda Irwan 3 , Irna Diyana Kartika 4 ,
Prema Hapsari Hidayati 5
Universitas Muslim Indonesia Email: rafidaharfan@gmail.com 1 ✉

## Abstrak
Tujuan diadakannya penelitian ini adalah untuk mengetahui kadar neutrofil dan limfosit pada pasien Demam Berdarah Dengue anak di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar, untuk Mengetahui Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) pada pasien Demam Berdarah Dengue anak di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar dengan derajat keparahan pada pasien DBD anak, untuk mengetahui derajat keparahan pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar, untuk mengetahui hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan derajat keparahan pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak, untuk mengetahui hubungan Neutrofil Limfosit (NLR) dan Trombosit  pada  pasien  Demam  Berdarah  Dengue  pada  anak.  Penelitian  ini  adalah  penelitian  yang menggunakan metode analitik deskriptif dengan pengambilan data secara retrospektif dari hasil Rekam Medik pada pasien anak Demam Berdarah Dengue di RS Ibnu Sina Kota Makassar. Dari hasil peneltian didapatkan  kadar  neutrofil  rendah  dan  kadar  limfosit  rendah  yaitu  pada  pasien  Demam  Berdarah Dengue Anak di RS Ibnu Sina Kota Makassar. Didapatkan kadar Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) normal pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar. Didaptakan derajat keparahan pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar berada pada fase DBD Derajat 1. Tidak adanya hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan derajat keparahan pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak. Tidak adanya hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Trombosit pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak.
Kata Kunci: Neutrofil, Limfosit, Trombosit, NLR, Demam Berdarah Dengue

## Abstract
The purpose of this study was to determine the levels of neutrophils and lymphocytes in pediatric Dengue Fever patients at the inpatient installation of Ibn Sina Hospital Makassar City, to know the Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) in pediatric Dengue Fever patients at the inpatient installation of Ibn Sina Hospital Makassar City with the degree of severity in pediatric DHF patients, to determine the degree of severity in Dengue Fever patients in children at the inpatient installation of Ibn Sina Hospital Makassar City, to determine the relationship between Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) with severity in Dengue Fever patients in children, to determine the relationship between Neutrophil Lymphocytes (NLR) and Platelets in Dengue Fever patients in children. This study is a descriptive analytic method with  retrospective  data  collection  from  the  results  of  medical  records  on  pediatric  Dengue  Fever patients at Ibnu Sina Hospital Makassar City. From the results of the research obtained low neutrophil levels  and  low  lymphocyte  levels  in  patients  with  Dengue  Fever  in  Children  at  Ibnu  Sina  Hospital Makassar City. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) levels were normal in Dengue Fever patients in children at the inpatient installation of Ibnu Sina Hospital Makassar City. There was no relationship between Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) with severity in Dengue Fever patients in children at the inpatient installation of Ibnu Sina Hospital Makassar City. There is no relationship between Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) and Platelet in Dengue Fever patients in children.
Keywords: Neutrophil, Lymphocyte, Platelet, NLR, Dengue Fever

## PENDAHULUAN
Demam  Berdarah  Dengue  (DBD)  merupakan  suatu  penyakit  epidemis  akut  yang disebabkan  oleh  virus  yang  ditransmisikan  oleh  nyamuk Aedes  aegypti  dan  Aedes albopictus. Penyakit infeksi dengue ini merupakan penyakit yang disebabkan oleh infeksi virus  dengue,  dari  genus Flavirus,  famili  Flaviviridae,  terutama  menyerang  anak-anak dengan  ciri-ciri  demam  tinggi  mendadak  dengan  manifestasi  perdarahan  dan  dapat menimbulkan syok dan kematian, ditularkan melalui  gigitan nyamuk Aedes aegypti  dan albopictus.  World  Health  Organization  (WHO)  memperkirakan  hampir  90%  dari  pasien rawat inap di Rumah Sakit adalah anak-anak.(Rahmayanti & Fitriangga, 2022) , (Java et al., 2018)
Penyakit  infeksi  dengue  masih  menjadi  masalah  kesehatan  di  Dunia.  Termasuk masalah kesehatan masyarakat yang muncul kebanyakan didaerah tropis dan subtropis di Dunia.  DBD  merupakan  salah  satu  masalah  kesehatan  global  yang  ada  di  Negara berkembang. Centers  for  Disease  Control  and  Prevention  (CDC)  melaporkan  sekitar  2,5 milyar orang atau 40% dari populasi Dunia, hidup di daerah yang terdapat risiko penularan DBD.  WHO  memperkirakan  50-100  juta  infeksi  terjadi  setiap  tahunnya.  Angka  kejadian infeksi  dengue  di  wilayah  Asia  kurang  lebih  70%  dari  seluruh  kasus  yang  dilaporkan.
Indonesia dilaporkan sebagai Negara kedua dengan kasus infeksi dengue terbanyak dari 30 Negara endemis.(Akbar & Maulana Syaputra, 2019) , (Rahmayanti & Fitriangga, 2022) Laporan Dinas  Kesehatan (Dinkes, 2022) Kota Makassar, kejadian DBD pada tahun 2021 lalu, Dinas Kesehatan Kota Makassar mencatat ada 583 kasus DBD sepanjang tahun dengan satu kasus meninggal dunia. Angka ini meningkat tajam dibandingkan tahun 2020 dimana tercatat ada 175 kasus dengan nol kasus meninggal dunia. Angka kasus 2021 juga menjadi yang tertinggi sejak tujuh tahun terakhir untuk kasus DBD di Kota Makassar.(Dinas Kesehatan  Provinsi  Sulawesi  Selatan,  2020) , (Dinas  Kesehatan  Provinsi  Sulawesi  Selatan, 2021). Berdasarkan kriteria laboratoris (WHO,2011), terdapat beberapa hasil pemeriksaan darah  seperti  leukosit,  trombosit,  hematokrit,  yang  berperan  penting  dalam  perjalanan klinis  infeksi  dengue.  Tipe  leukosit  terdiri  dari  lima  jenis  antara  lain  neutrofil,  eosinofil, basofil, monosit dan limfosit.(Nusa et al., 2015) , (Menkes RI, 2020)
Abnormalitas hematologi yang sering muncul pada infeksi dengue adalah leukopenia, trombositopenia,  dan  gangguan  koagulasi.  Pada  awal  demam,  jumlah  leukosit  dapat normal atau dengan predominan neutrofil kemudian menurun pada hari ketiga sampai hari kedelapan. Pada umumnya, terjadinya leukopeni bersamaan dengan trombositopeni, yaitu mulai  hari  ketiga  demam.  Dapat  ditemukan  cukup  banyak  (20%-50%)  limfosit bertransformasi atau atipik dalam sediaan apus darah tepi yang dikenal sebagai limfosit plasma biru.(Tanjung et al., 2016) , (Rena et al., 2009). Pada infeksi dengue, leukopeni adalah pertanda 24 jam kemudian, demam akan turun dan pasien akan masuk dalam masa kritis. Pada  fase  awal  demam  pada  infeksi  dengue,  nilai  dari  neutrofil  akan  mengalami peningkatan, selanjutnya diikuti dengan penurunan jumlah neutrofil yang mencapai titik terendah  pada  akhir  fase  demam.  Perubahan  jumlah  rasio  antara  neutrofil  dan  limfosit (neutrofil < limfosit) berguna dalam memprediksi masa kritis pembesaran plasma. Yang dimana sering kali ditemukan limfositosis relatif dengan peningkatan limfosit atipik pada fase akhir demam.(Java et al., 2018) , (Irmayanti, Nurulita A, 2017)
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Aditia, dkk yang menyatakan bahwa rasio neutrofil  limfosit  dan  trombosit  memiliki  perbedaan  yang  bermakna  dimana  nilai  rerata kebocoran plasma pada neutrofil dan limfosit lebih tinggi dibanding nilai rerata kebocoran plasma pada trombosit.(Aditia et al., 2021) , (Prijanto, Suryawan, et al., 2023). Rasio jumlah neutrofil dan limfosit akan meningkat pada inflamasi sistemik atau infeksi berat sebagai hasil, dapat digunakan sebagai evaluasi klinis pada pasien dengan peradangan sistemik. Neutrofil dan limfosit merupakan 80% dari keseluruhan jumlah leukosit serta berperan aktif sebagai respon terhadap infeksi, sehingga sebagian besar respon imun dapat digambarkan dari kadar kedua sel tersebut. Dengan demikian pemeriksaan laboratorium terhadap kadar
leukosit khususnya kadar neutrofil dan lomfosit dapat digunakan sebagai penanda proses infeksi di dalam tubuh.(Java et al., 2018) , (Irmayanti, Nurulita A, 2017)
Infeksi  dengue  sering  ditemukan  pada  anak-anak  dibandingkan  dengan  orang dewasa. Berdasarkan penelitian oleh Bella Rosita Fitriana dkk (2018) mengatakan bahwa setiap golongan umur memiliki tingkat risiko masing-masing dan dapat mempengaruhi terjadinya  penularan  penyakit.  Infeksi  dengue  ditemukan  terbanyak  pada  anak  dengan umur  dibawah  15  tahun  karena  faktor  imun.  Penelitian  sebelumnya  juga  menunjukkan infeksi dengue pada anak-anak secara signifikan lebih sering disertai dengan manifestasi kebocoran plasma dibandingkan dengan infeksi dengue pada orang dewasa. Hal ini terjadi diduga karena  imunitas  pada anak masih  belum berkembang sempurna sehingga  lebih rentan terhadap kejadian kebocoran plasma.(Rahmayanti & Fitriangga, 2022) , (Nisa, 2019) Anak rentan untuk terkena infeksi virus dengue  karena  rendahnya  imunitas  selular yang  menyebabkan  memori  imunologik  dan  respon  imun  yang  belum  sempurna berkembang, pembentukan antibodi spesifik terhadap antigen tertentu masih minim yang menyebabkan sekresi sitokin oleh makrofag akibat infeksi virus kurang yang menyebabkan kurangnya  produksi  interferon  (IFN)  yang  berfungsi  menghambat  replikasi  virus  dan mencegah penyebaran infeksi ke sel yang belum terkena. Hal ini menjadi alasan mengapa rendahnya imun tubuh anak dibawah umur.(Podung et al., 2021) , (Novitasari, Permatasari & Ramaningrum, 2015).
Berdasarkan uraian latar belakang diatas menunjukkan bahwa pentingnya mengkaji analisis kadar neutrofil dan limfosit pada pasien Demam Berdarah Dengue anak. Penelitiaan ini bertujuan untuk mengetahui analisis kadar neutrofil dan limfosit pada pasien Demam Berdarah  Dengue  anak  berdasarkan  data  jenis  kelamin,  usia,  keluhan  utama,  penyakit penyerta serta derajat keparahan pada pasien Demam Berdarah Dengue anak di RS Ibnu Sina Kota Makassar selama periode Januari 2022 – Desember 2022.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini adalah penelitian yang menggunakan metode analitik deskriptif dengan pengambilan data secara retrospektif dari hasil Rekam Medik pada pasien anak Demam Berdarah Dengue di RS Ibnu Sina Kota Makassar. Pengumpulan data yang dilakukan setelah meminta  perizinan  dari  pihak  pemerintah  dan  RS  Ibnu  Sina  Kota  Makassar.  Data  yang dikumpulkan  dari  data  sekunder  berupa  catatan  perawatan  yang  diperoleh  dari  rekam medik pasien di intalasi rawat inap khusus pasien anak DBD. Kemudian, nomor Rekam Medik pasien anak DBD dalam periode yang telah ditentukan dikumpulkan di bagian Rekam Medik
RS Ibnu Sina Kota Makassar. Setelah itu, dilakukan pengamatan dan pencatatan langsung ke dalam daftar yang telah disediakan oleh peneliti.
Data yang telah diolah akan disajikan dalam bentuk tabel, kemudian menggunakan program komputer Microsoft Word dan Microsoft Excel lalu disusun disertai penjabarannya sesuai yang diharapkan. Jenis data yang digunakan adalah data sekunder menggunakan teknik pengambilan total sampling. Yaitu semua sampel yang ditemui sesuai dengan waktu, tempat penelitian, dan masuk dalam kriteria inklusi Data yang didapatkan akan analisis dan dicari persentase berdasarkan kriteria inklusi pada pasien anak DBD di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Analisis Univariat
Distribusi Sampel Berdasarkan Jenis Kelamin
Tabel 1. Distribusi Sampel Berdasarkan Jenis Kelamin Jenis Kelamin n % Laki-Laki 44 50,5 Perempuan 43 49,4 Total 87 100,0
Tabel  1  menunjukan  distribusi  sampel  berdasarkan  jenis  kelamin,  dimana  sebagian besar sampel berjenis kelamin laki-laki yaitu sebesar 50,5%.
Distribusi Sampel Berdasarkan Usia Tabel 2. Distribusi Sampel Berdasarkan Usia Usia (Tahun) n % ≤10 53 60,9 >10 34 39,0 Total 87 100,0
Tabel 2 menunjukan distribusi sampel berdasarkan kelompok usia, dimana sebagian besar sampel berada pada kelompok usia ≤10 yaitu sebesar 60,9%.

## Distribusi Sampel Berdasarkan Kadar Neutrofil
Tabel 3. Distribusi Sampel Berdasarkan Kadar Neutrofil Kadar Neutrofil n % Rendah 50 57,4 Normal 33 37,9 Tinggi 4 4,5 Total 87 100,0
Tabel 3 menunjukan distribusi sampel berdasarkan kadar neutrofil, dimana sebagian besar sampel memiliki kadar neutrofil rendah yaitu sebesar 57,4%.
Distribusi Sampel Berdasarkan Kadar Limfosit
Tabel 4. Distribusi Sampel Berdasarkan Kadar Limfosit Kadar Limfosit n % Rendah 80 91,9 Normal 6 6,8 Tinggi 1 1,1 Total 87 100,0
Tabel 4 menunjukan distribusi sampel berdasarkan kadar limfosit, dimana sebagian besar sampel memiliki kadar limfosit rendah yaitu sebesar 91,9%.
Distribusi Sampel Berdasarkan Kadar NLR Tabel 5. Distribusi Sampel Berdasarkan Kadar NLR Kadar NLR n % Tinggi 68 78,1 Rendah 19 21,8 Total 87 100,0
Tabel 5 menunjukan distribusi sampel berdasarkan kadar kadar NLR, dimana sebagian besar sampel memiliki kadar NLR normal yaitu sebesar 78,1%.
Distribusi Sampel Berdasarkan Derajat Keparahan Penyakit
Tabel 6. Distribusi Sampel Berdasarkan Derajat Keparahan Penyakit Derajat Keparahan n % DBD Grade 1 59 67,0 DBD Grade 2 22 25,0 DBD Grade 3 6 6,8 Total 87 100,0
Tabel  6  menunjukan  distribusi  sampel  berdasarkan  derajat  keparahan  penyakit, dimana sebagian  besar sampel memiliki  derajat keparahan penyakit  pada kategori DBD yaitu sebesar 37,5%.

## Analisis Bivariat
Analisis Hubungan Kadar Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Derajat Keparahan pada Pasien Demam Berdarah Dengue Pada Anak
Tabel 7. Analisis Hubungan Kadar Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Derajat
Keparahan pada Pasien Demam Berdarah Dengue Pada Anak Derajat Keparahan NLR Total P Value Rendah Tinggi DBD Grade 1 DBD Grade 2 DBD Grade 3 13 5 1
44 17 5
59 22 6 0,9 Total 19 68 87
Tabel 7 merupakan hasil Chi-Aquare Tests, dimana didapatkan nilai-p sebesar 0,9 yang artinya tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar NLR dengan derajat keparahan pada pasien demam berdarah dengue anak.
Analisis Hubungan Kadar Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Trombosit pada Pasien Demam Berdarah Dengue Pada Anak
Tabel 8. Analisis Hubungan Kadar Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Trombosit pada
Pasien Demam Berdarah Dengue Pada Anak Trombosit NLR Total P-Value Rendah Tinggi Rendah Normal Tinggi 17 2 0
53 14 1
70 16 1 0,5 Total 19 68 87
Tabel 8 merupakan hasil Chi-Aquare Tests, dimana didapatkan nilai-p sebesar 0,5 yang artinya  tidak  ada  hubungan  yang  signifikan  antara  kadar  NLR  dengan  Trombosit  pada pasien demam berdarah dengue Pada anak.

## Pembahasan
Kadar Neutrofil dan Limfosit Pada Pasien Demam Berdarah Dengue Anak
Dari  hasil  penelitian  didapatkan  distribusi  kadar  neutrofil  sebagian  besar  sampel memiliki kadar neutrofil rendah sebesar 57,471% dan memiliki kadar limfosit rendah yaitu sebesar 91,954%. Dari hasil penelitian  Putri Java (2018) menge nai “Perbandingan Antara Nilai  Rasio  Neutrofil  Limfosit  (Nlcr)  Pada  Anak  Dengan  Demam  Dengue  Dan  Demam Berdarah  Dengue”  didapatkan  rerata  neutrofil  pada  DBD  (1530  sel/ul)  lebih  rendah  dari pada DD (2384 sel/ul). Rerata limfosit pada DBD (3251 sel/ul) lebih tinggi dari pada DD (1659 sel/ul).(Java Islami Yuntoharjo & Arkhaesi, 2018)
Kemudian  penelitian  dari  Maesarah  (2023)  mengenai  “Profil  Pemeriksaan  Darah Lengkap Pada Pasien Anak Infeksi Virus Dengue Di Instalasi Rawat Inap Smf Anak Rsud Dr. Soetomo Surabaya” ditemukan jumlah leukosit pada DD lebih rendah dibandingkan dengan DBD.  Rerata  jumlah  leukosit  pada  DD  mengalami  penurunan  pada  H- 1  (4,70  ±  2,97 ribu/ 𝑚𝑚 3) dan H0 (4,98 ± 2,55 ribu/ 𝑚𝑚 3). Dan rerata jumlah leukosit pada DBD mengalami penurunan  pada H- 1 (3,84 ± 2,38 ribu/ 𝑚𝑚 3) dan H- 2 (4,92 ± 3,60 ribu/ 𝑚𝑚 3) sebelum defervescence.(Maesarah et al., 2023)
Dalam beberapa tahun terakhir, telah menjadi jelas bahwa sel neutrofil tidak hanya memiliki peran fundamental dalam fase akut inflamasi ketika mereka aktif mengeliminasi patogen, tetapi juga mampu memodifikasi respon kekebalan tubuh secara keseluruhan. Sel neutrofil dapat melakukannya dengan bertukar informasi dengan makrofag, sel dendritik, dan sel-sel lain dari sistem kekebalan adaptif melalui mediator yang larut dalam air atau kontak  langsung  antar  sel.  Neutropenia  pada  infeksi  dengue  juga  telah  dilaporkan, meskipun  jarang  terjadi.  Neutrofil  memiliki  peran  penting  dalam  memulai  dan  menjaga respon  kekebalan  tubuh  yang  mengarah  pada  penghancuran  mikroorganisme.  Secara umum,  individu  dengan  neutropenia  berat,  yang  didefinisikan  sebagai  jumlah  neutrofil kurang  dari  0,5  ×  10 9 /L,  berisiko  lebih  tinggi  terhadap  infeksi  bakteri  sekunder,  dan pemberian  antibiotik  secara  profilaksis  kepada  pasien  yang  mengalami  neutropenia berat.(Khandelwal & Professor, 2017)
Limfosit dan neutrofil merupakan bagian dari pada leukosit yang mana fungsi leukosit untuk  membunuh  yang  bukan  merupakan  sel  normal  dalam  tubuh.  Leukosit  akan meningkat ketika tubuh mengalami infeksi. Salah satu respon fisiologis pada sistem imunitas terhadap inflamasi sistemik adalah peningkatan jumlah neutrofil serta penurunan jumlah limfosit.  Akibat  peningkatan  jumlah  neutrofil  dan  penurunan  jumlah  limfosit,  akan menyebabkan terjadi peningkatan rasio absolut neutroil dan limfosit apabila dibandingkan dengan pasien tanpa reaksi inflamasi sistemik.(Masihor et al., n.d.)
Pada penelitian yang dilakukan oleh renny dkk (2012) mengenai “kelainan hematologi pada demam berdarah dengue” menjelaskan bahwa,  pada penderita DBD dapat terjadi leukopenia ringan sampai lekositosis sedang. Lekopeni dapat dijumpai antara hari pertama dan ketiga dengan hitung jenis yang masih dalam batas normal. Pada syok berat, dapat dijumpai  lekositosis  dengan  neutropenia  absolut.  Hal  lain  yang  menarik  adalah ditemukannya cukup banyak (20-50%) limfosit bertransformasi atau atipik dalam sediaan apus  darah  tepi  penderita  DBD,  tertutama  pada  infeksi  sekunder.  Limfosik  atipik  ini merupakan sel berinti satu (mononuklear) dengan struktur kromatin inti halus dan agak padat, serta sitoplasma yang relatif lebar dan berwarna biru tua. Oleh karenyanya sel ini
juga dikenal sebagai limfosit plasma biru. Limfosit plasma biru ini sudah dapat ditemukan sejak hari ketiga  panas  dan  digunakan sebagai  penunjang  diagnostik.( 3932-1-5714-1-10- 20121128, n.d.)
Neutropenia,  dengan penurunan  produksi akibat hipoplasia sumsum tulang, dapat bersifat  primer  dan  disebabkan  oleh  neutropenia  jinak  kronis,  neutropenia  siklik,  dan neutropenia bawaan dan familial lainnya. Penyakit ini bisa disebabkan oleh obat sitotoksik, anemia  aplastik,  leukemia,  reaksi  obat,  dan  infeksi.  Neutropenia,  dengan  peningkatan kerusakan  akibat  hiperplasia  sumsum  tulang,  disebabkan  oleh  hipersplenisme  dan neutropenia  imun.  Penyebab  sekunder  adalah  yang  paling  umum.  Misalnya  saja neutropenia  yang  disebabkan  sebagai  efek  samping  kemoterapi  untuk  penyakit ganas.( Neutropenia - StatPearls - Rak Buku NCBI, n.d.)
Meskipun banyak penelitian telah dilakukan untuk mengungkap penyebab limfopenia selama  infeksi  virus,  mekanisme  yang  mendasarinya  masih  belum  jelas.  Secara  umum, sebagian besar virus menyebabkan limfositosis relatif, sementara hanya sedikit virus yang menyebabkan  penyakit  parah  yang  dapat  menyebabkan  limfopenia,  seperti  sindrom pernapasan  akut  parah  virus  corona-2  (SARS-CoV-2)  dan  cedera  parah  lainnya,  sepsis, kanker,  faktor  genetik,  penyakit  sistemik  terkait  autoimun,  agen  perusak  limfosit  secara kimia  dan  fisik.  Penurunan  nyata  dalam  jumlah  limfosit  darah  terjadi  karena  infeksi virus.( Limfopenia Yang Disebabkan Oleh Infeksi Virus Dan Mekanisme Di Luarnya - PMC, n.d.)
Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) pada Pasien Demam Berdarah Dengue Anak
Dari  hasil  penelitian  didapatkan  distribusi  sampel  berdasarkan  kadar  kadar  NLR sebagian besar sampel memiliki kadar NLR normal yaitu sebesar 78,161%.  Hasil penelitian ini sejalan  dengan penelitian Akhil (2021) mengenai "Rasio Neutrofil ke  Limfosit  sebagai Faktor  Prognostik  dan  Prediktor  Keparahan  Demam  Dengue  -  Studi  Observasional Retrospektif di Pusat Perawatan Tersier" didapatkan nilai rata-rata neutrofil dan limfosit dari kelompok penelitian adalah 48,9 (12 hingga 82) dan 41,6 (10 hingga 80) secara berturut- turut. Rasio N:L rata-rata kelompok penelitian adalah 2,12 (0,1 hingga 8,2).(Akhil Koundinya et al., n.d.)
Kemudian  penelitian  dari  Djalillah  (2018)  mengenai  "Hubungan  Neutrophil Lymphocyte Ratio (Nlr) Terhadap Infeksi Dengue Anak Di Instalasi Rawat Inap Anak Rsud Ra Basoeni Kabupaten Mojokerto" didapatkan sampel berjumlah 80 pasien. Usia terbanyak adalah  1-5  tahun,  jenis  kelamin  terbanyak  yaitu  perempuan,  status  gizi  baik. Trombositopenia DD terbanyak < 150.000 dan DBD <100.000. HCT pada DD normal dan
(normal).(Djalilah et al., n.d.)
Infeksi  demam  dengue  umumnya  menyebabkan  leukopenia.  Leukopenia  adalah penanda yang mengindikasikan bahwa demam akan mereda dan pasien akan memasuki fase kritis. Pada fase kritis, jumlah sel darah putih akan menurun (< 5000 sel/mm3) dan rasio hitung neutrofil dan limfosit akan berubah di mana neutrofil akan menurun sehingga jumlah neutrofil lebih rendah dari limfosit. Kondisi ini akan menjadi prediktor fase kritis di mana terjadi kebocoran plasma. Perubahan ini terjadi sebelum trombositopenia atau peningkatan hematokrit  terjadi.  Lymphositosis  relatif  dengan  peningkatan  limfosit  atipikal  biasanya ditemukan  lebih  lanjut  dalam  fase  demam  atau  fase  pemulihan.  Kondisi  neutropenia disebabkan  oleh  infeksi  virus  yang  menyebabkan  apoptosis  neutrofil  karena  tingkat apoptosis  neutrofil  memiliki  korelasi  positif  dengan  tingkat  keparahan  penyakit,  yang mendukung  peran  pelindung  neutrofil  dalam  respons  antivirus.  Pernyataan  ini  juga didukung oleh banyak jurnal yang menyatakan bahwa tingkat keparahan demam dengue memiliki hubungan erat dengan inflamasi berlebihan yang terjadi akibat respons kekebalan yang berlebihan.(Yuditya & Sudirgo, 2020)
Kadar NLR (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio) yang normal pada pasien anak dengan demam  dengue  menandakan  bahwa  pasien  mungkin  tidak  mengalami  perubahan signifikan  dalam  rasio  neutrofil  dan  limfosit  mereka  sebagai  respons  terhadap  infeksi dengue.  Dalam  beberapa  kasus  demam  dengue,  perubahan  dalam  NLR  dapat mengindikasikan  perkembangan  keparahan  penyakit.  Oleh  karena  itu,  kadar  NLR  yang normal pada anak dengan demam dengue dapat diinterpretasikan sebagai tanda bahwa kondisi mereka mungkin belum mencapai tingkat keparahan yang memerlukan perhatian medis intensif.(Yuditya & Sudirgo, 2020)
Derajat Keparahan Pasien Demam Berdarah Dengue pada Anak di Instalasi Rawat Inap RS Ibnu Sina Kota Makassar
Dari hasil  penelitian didapatkan  sebagian besar  sampel memiliki  derajat keparahan penyakit pada kategori DBD Grade 1 yaitu sebesar 50,575%. Penelitian ini sejalan dengan penelitian Mishra (2016) mengenai "Profil Klinis Demam Dengue pada Anak-Anak: Sebuah Studi  dari  Bagian  Selatan  Odisha,  India"  didapatkan  sebanyak  97  kasus  diklasifikasikan menjadi  84  (86,59%)  kasus  demam  dengue  non-severe  dan  13  (13,40%)  kasus  demam dengue  berat.  Usia presentasi paling  umum adalah di atas 11 tahun. Usia rata-rata saat masuk adalah 8,7 tahun. Gejala presentasi paling umum adalah demam, terjadi pada 100% kasus, dan hepatomegali (43,8%) adalah temuan fisik paling umum.(Mishra et al., 2016)
Kemudian  penelitian  dari  Yolanda  (2018)  mengenai  "Profil  Klinis  dan  Laboratorium Awal  untuk  Memprediksi  Keparahan  Infeksi  Dengue  pada  Anak-anak"  didapatkan  data dikumpulkan dari 110 pasien dengan usia rata-rata 9,5 (SD 5) tahun. Profil klinis awal yang secara  signifikan  berhubungan  dengan  demam  dengue  berat  adalah  usia  ≤5  tahun mengalami DBD sebanyak 56 pasien (51,00%).(Yolanda & Alfan, 2018).
Dengue adalah penyakit demam akut yang disebabkan oleh flavivirus dengan empat serotipe  yang  diketahui  (DENV-1,  DENV-2,  DENV-3,  dan  DENV-4).  Keempat  serotipe  ini dapat menyebabkan berbagai presentasi klinis, mulai dari tanpa gejala hingga bentuk yang parah.  Anak-anak  memiliki  karakteristik  khusus  karena  diagnosis  demam  dengue  dan pengenalan  bentuk-bentuk  beratnya  lebih  sulit  ditemukan  dibandingkan  pada  orang dewasa.  Tanda  dan  gejala  umum  meliputi  demam,  sakit  kepala,  mialgia,  artralgia,  dan manifestasi pendarahan. Profil klinis yang tepat sangat penting untuk pengelolaan pasien dan oleh karena  itu, sangat penting untuk menyelamatkan nyawa. Pasien yang dicurigai mengidap demam dengue sering kali dirawat di rumah sakit untuk pemantauan yang ketat. Kebocoran plasma terjadi sekitar waktu defervescence. Sebelum fase kritis ini, seringkali sulit untuk  membedakan  antara  kasus  demam  dengue  ringan  dengan  yang  berat.  Idealnya, hanya kasus-kasus berat demam dengue (DF) dan demam dengue berdarah (DHF) yang seharusnya dirawat di rumah sakit. Namun, identifikasi dini tanda-tanda penyakit dengue berat (SD) dapat menyelamatkan nyawa dengan memfasilitasi inisiasi tindakan intervensi yang cepat dan pemantauan yang sering. Oleh  karena  itu, pada tahun 2009, Organisasi Kesehatan  Dunia  (WHO)  dan  Program  Khusus  untuk  Penelitian  dan  Pelatihan  dalam Penyakit Tropis (TDR), mengusulkan tujuh tanda  peringatan (nyeri atau rasa  sakit perut, muntah  yang  berkelanjutan,  akumulasi  cairan  klinis,  pendarahan  mukosa,  letargi  atau gelisah,  pembesaran  hati  lebih  dari  2  cm,  peningkatan  hematokrit  bersamaan  dengan penurunan cepat jumlah trombosit) untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko mengalami SD.  Tanda-tanda  peringatan  ini  terbukti  memiliki  nilai  praktis  dalam  manajemen  kasus infeksi demam dengue selanjutnya.(Adam et al., 2018)
Hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Derajat Keparahan Pada Pasien Demam Berdarah Dengue Pada Anak
Berdasarkan hasil  data penelitian tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar NLR dengan derajat keparahan (p-value 0,908) pada pasien demam berdarah dengue anak. Penelitian ini sejalan dengan penelitian Ekawati (2022) mengenai “Hubungan Nlr Dengan Kadar Hs-Crp Pada Kasus Demam Dengue Periode Tahun 2019- 2021 Di Prodia Depok”, hasil yang  diperoleh  dari  penelitian  ini  adalah  16  responden  laki-laki  dan  14  responden perempuan. Berdasarkan Uji Spearman p-value 0,989 yaitu tidak ada hubungan antara nilai
NLR  dengan  kadar  Hs-CRP  pada  kasus  DD  Prodia  Depok.(Ekawati  et  al.,  n.d.)  Namun, penelitian  dari  Prijan to  (2023)  mengenai  “Rasio  Neutrofil -Limfosit  sebagai  Prediktor Kejadian Syok pada Demam Berdarah Dengue pada Anak di Rumah Sakit Umum Daerah Wangaya, Denpasar” didapatkan dengan uji Chi -square, didapatkan hubungan signifikan antara  cut-off  NLR  dengan  kejadian  syok.  Analisis  multivariat  menunjukkan  hubungan signifikan  antara  NLR  (OR:  39,576  (95%  CI:  8,751-178,975),  p=  0,000)  terhadap  kejadian syok.(Prijanto, Wayan, et al., 2023)
Pada anak, sistem imunitas masih berkembang dan belum sesempurna orang dewasa hingga  masa  pubertas  dimana  hormon  sex  diperkirakan  bertanggung  jawab  terhadap pematangan penuh dari sistem kekebalan anak. Pada bayi terdapat penurunan produksi IFN oleh limfosit serta penurunan respon makrofag untuk aktivasi IFN. Selain itu, ada pula penurunan produksi Th1 sitokin  oleh  fagosit mononuklear. Sehingga  kemampuan tubuh untuk  merespon  adanya  virus  dengan  terjadinya  demam  belum  optimal.  Hal  ini  dapat menjadi  faktor  yang  menyebabkan  lama  demam  pada  anak  relatif  lebih  singkat dibandingkan  dewasa  dimana  semakin  muda  usia,  lama  demam  cenderung  lebih singkat.(Rindang et al., n.d.)
Keempat  serotipe  Dengue  dapat  menyebabkan  berbagai  presentasi  klinis  yang beragam, mulai dari tanpa  gejala hingga  bentuk yang  parah. Bayi dan anak prasekolah seringkali  menunjukkan  penyakit  demam  yang  tidak  dapat  dibedakan.  Dalam  studi  ini, meskipun pendarahan lebih sering terjadi pada kasus-kasus yang berat, kedua kelompok menunjukkan  trombositopenia.  Ketidakadaan  hubungan  antara  trombositopenia  dan pendarahan juga ditemukan dalam sampel anak-anak yang dirawat di rumah sakit dari Sri Lanka. Jumlah leukosit lebih tinggi pada kasus demam dengue berat, tetapi hubungan ini tidak konsisten dalam studi lainnya.(Pone et al., 2016)
Pada penelitian ini didapatkan 88 total sampel yang termasuk pada kriteria diagnosis infeksi dengue berdasarkan diagnosis pada uji serologi NS1, IgG, IgM anti dengue terdapat 44 sampel diantaranya 28 sampel positif IgG, 15 sampel positif IgM, 1 sampel positif NS1 dan 10 sampel negatif. Terdapat 34 sampel yang tidak memiliki uji serologi dan di diagnosis oleh dokter yang terekap pada data Rekam Medis. Kemudian pada penelitian Infeksi. Naess A, Mo R, Nilssen SS, Eide GE, Sjursen H. mengenai Infeksi pada pasien yang dirawat di rumah sakit  karena  demam  terkait  dengan  durasi  dan  prediktor  lain  saat  masuk.  menemukan bahwa  NLR  lebih  tinggi  pada  pasien  dengan  demam  diakibatkan  oleh  infeksi  bakteri dibandingkan dengan infeksi virus.(Kurnia, 2022)
Tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara rasio neutrofil dan limfosit pada infeksi  virus.  Hal  ini  dapat  dipengaruhi  oleh  faktor  lama  demam.  Pada  infeksi
dengueditemukan  hitung  sel  darah  putih  yang  normal  atau  diperoleh  neutrofil  yang mendominasi pada awal demam Pada pemeriksaan imunologi IgG/IgM dengue merupakan salah  satu  parameter  penting  dalam  diagnosis  dengue.  Antibodi  yang  terbentuk  pada dengue  adalah  antibodi  netralisasi,  anti  hemaglutin,  dan  anti  komplemen  untuk mengelompokkan infeksi DBD primer dan sekunder. Pemeriksaan IgG/IgM berguna untuk sarana membantu penegakan dari diagnosis DBD sebagai upaya pencegahan perjalanan penyakit DBD ke arah DSS antibodi.(Kurnia, 2022)
IgM  menunjukkan  hasil  yang  positif  setelah  sekitar  4-5  hari  dari  munculnya  gejala demam. Hal tersebut menunjukkah bahwa termasuk ke dalam infeksi primer. Antibodi IgG menunjukkan hasil positif pada infeksi sekunder yang juga bisa disertai dengan antibodi IgM yang kemungkinan dapat menunjukkan hasil yang positif atau negatif (Mahasurya et al, 2017).
Infeki primer sering bersifat subklinis sehingga jumlah kasus rawat inap dirumah sakit cenderung kurang dibandingkan dengan infeksi sekunder yang gejala penyakitnya lebih berat  dan  dapat  mengarah  ke  DSS.  IgM  anti  dengue  merupakan  antibodi  primer  yag berperan pada seseorang yang terjangkit virus dengue untuk pertama kalinya (Mahasurya et al, 2017).(Naess et al., 2017)
Hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Trombosit Pada Pasien Demam Berdarah Dengue Pada Anak
Pada  infeksi  dengue,  jumlah  trombosit  dapat  menurun  dengan  cepat  dari  nilai 150.000-50.000 sel/μL .  Pada  infeksi  sekunder,  antibodi  Pada  infeksi  sekunder,  antibodi heterolog  yang  telah  ada  sebelumnya  dapat  berikatan  dengan  virus  lain,  kemudian membentuk kompleks antigen antibodi yang kemudian berikatan dengan Fc receptor dari membran  sel  leukosit  terutama  makrofag  sehingga  makrofag  tidak  dapat  menetralisir antigen  heterolog  tersebut  Virus  dengue  tersebut  kemudian  mengaktivasi  makrofag menybabkan makrofag memfagositosis kompleks virus-antibody non netralisasi sehingga virus dapat bereplikasi di makrofag. Makrofag yang terinfeksi ini menyebabkan aktivasi sel T helper dan T sitotoksik sehingga berbagai mediator inflamasi seperti TNF-a, PAF, IL-1 dan IL-6 serta histamin disekresikan ke dalam sirkulasi. Akibatnya, terjadinya disfungsi sel endotel dan terjadi kebocoran plasma. Virus dengue juga mempengaruhi produksi dan ekspresi protein permukaan sel endotel seperti ekspresi ICAM-1 dan beta integrin, serta aktivitas transkripsi. Di sisi lain, komplemen C3a dan C5a juga meningkat melalui aktivasi oleh  kompleks  virus-antibody  yang  juga  mengakibatkan  terjadinya  kebocoran  plasma. (Nopianto H., 2012)
Trombositopenia    memiliki    peran    yang    penting    dalam    patogenesis    infeksi dengue.  Jumlah    trombosit    pada    pasien    infeksi    dengue  mengalami  penurunan pada  hari  ke  tiga  sampai  hari  ke  tujuh  dan  mencapai  normal  kembali  pada  hari ke  delapan  atau  sembilan.   Trombositopenia   pada   infeksi   dengue  terjadi  melalui mekanisme  supresi  sumsum   tulang,   destruksi   trombosit   dan   pemendekan masa hidup  trombosit.  Jumlah  trombosit  ini  secara  tidak  langsung  mengambarkan  derajat keparahan klinis yang terjadi pada pasien DBD. Jumlah trombosit adalah salah satu faktor prediktor terjadinya syok pada pasien DBD maupun prediktor lama rawat inap pasien DBD Pada pasien  DBD, semakin  rendah  jumlah trombosit maka semakin  parah  pula  derajat klinisnya atau derajat keparahannya akan semakin berat. (Sunaryo., 2013)
Pada  saat  demam,  mulai  terjadi  pengurangan  jumlah  leukosit  dan  netrofil  disertai limfositosis  relatif.  Leukopenia  mencapai  puncaknya  sesaat  sebelum  demam  turun  dan normal kembali pada 2-3 hari setelah defervescence (demam turun). Penurunan trombosit umumnya  mengikuti  turunnya  leukosit  dan  mencapai  puncaknya  bersamaan  dengan turunnya demam. (Sugianto et al., 2013).

## SIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  dan  pembahasan  didapatkan  kadar  neutrofil  rendah dan kadar limfosit rendah yaitu pada pasien Demam Berdarah Dengue Anak di RS Ibnu Sina Kota Makassar. Didapatkan kadar Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) normal pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar. Didaptakan  derajat  keparahan  pada  pasien  Demam  Berdarah  Dengue  pada  anak  di instalasi rawat inap RS Ibnu Sina Kota Makassar berada pada fase DBD Derajat 1. Tidak adanya hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan derajat keparahan pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak. Tidak adanya hubungan Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Trombosit pada pasien Demam Berdarah Dengue pada anak.

## DAFTAR PUSTAKA
3932-1-5714-1-10-20121128. (n.d.).
Adam, A. S., Pasaribu, S., Wijaya, H., & Pasaribu, A. P. (2018). Clinical profile and warning sign finding in children with severe dengue and non-severe dengue. IOP Conference Series: Earth and Environmental Science, 125(1). https://doi.org/10.1088/1755-1315/125/1/012038
Aditia, F., Meliala, S., Silaen, J. C., & Simanjuntak, N. H. (2021). Perbandingan antara Rasio Neutrofil Limfosit dan Trombosit pada Kebocoran Plasma Demam Berdarah Dengue Anak. 7(1), 10 – 12.
Akbar, H., & Maulana Syaputra, E. (2019). Faktor Risiko Kejadian Demam Berdarah Dengue (DBD) di  Kabupaten  Indramayu. MPPKI  (Media  Publikasi  Promosi  Kesehatan  Indonesia):  The
Indonesian Journal of Health Promotion, 2(3), 159 – 164.
https://doi.org/10.31934/mppki.v2i3.626
Akhil Koundinya, M., Dasari, D., Kumar, S. A., Manjula, B., Vinaya 5 1 Post, D., & Resident, S. (n.d.). Neutrophil To Lymphocyte Ratio As Prognostic And Predictor Factor For Severity Of Dengue Fever-A  Retrospective  Observational  Study  In  A  Tertiary  Care  Centre. http://iaimjournal.com/
Dinas Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan. (2020). Profil Dinas Kesehatan Kota Makassar Tahun 2020. Das Europäische Gleichgewicht Der Zukunft , 11 – 16. https://doi.org/10.1007/978-3-642- 94500-7_1
Dinas Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan. (2021). Profil Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan 2021. Djalilah,  G.  N.,  Diwangkara,  A.  P.,  Ambar,  N.  S.,  &  Hartati,  E.  (n.d.). PROCEEDING  SERIES HUBUNGAN NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO (NLR) TERHADAP INFEKSI DENGUE ANAK DI INSTALASI RAWAT INAP ANAK RSUD RA BASOENI KABUPATEN MOJOKERTO.
Ekawati, D., Rachma Wijayanti, D., & Ritonga, A. F. (n.d.). HUBUNGAN NLR DENGAN KADAR HS- CRP PADA KASUS DEMAM DENGUEPERIODE TAHUN 2019-2021 DI PRODIA DEPOK.
Irmayanti, Nurulita A, S. N. (2017). Neutrophil/Lymphocyte Count Ratio On Dengue Hemorrhagic Fever. Indonesian Journal Of Clinical Pathology And Medical Laboratory, 23(3), 234 – 239. Java  Islami  Yuntoharjo,  P.,  &  Arkhaesi,  N.  (2018).  PERBANDINGAN  ANTARA  NILAI  RASIO NEUTROFIL  LIMFOSIT  (NLCR)  PADA  ANAK  DENGAN  DEMAM  DENGUE  DAN  DEMAM BERDARAH DENGUE. Hardian JKD, 7(2), 801 – 812.
Java, P., Yuntoharjo, I., & Arkhaesi, N. (2018). Perbandingan Antara Nilai Rasio Neutrofil Limfosit (Nlcr)  Pada  Anak  Dengan  Demam  Dengue  Dan  Demam  Berdarah  Dengue. Diponegoro Medical Journal (Jurnal Kedokteran Diponegoro), 7(2), 801 – 812.
Khandelwal, R., & Professor, A. (2017). Issue 10 Pediatric Review: International Journal of Pediatric Research Aailable online at: www.pediatricreview. www.pediatricreview.in
Kurnia, N. (2022). Pemeriksaan Serologis IgG-IgM pada Pasien Demam Berdarah Dengue di RSUD Dr. Chasan Basoeri Ternate Periode Oktober  -  Desember 2021. JUMANTIK  (Jurnal Ilmiah Penelitian Kesehatan), 7(2), 117. https://doi.org/10.30829/jumantik.v7i2.11294
Limfopenia yang Disebabkan oleh Infeksi Virus dan Mekanisme di Luarnya - PMC. (n.d.).
Maesarah,  M.,  Wardhani,  P.,  &  Puspitasari,  D.  (2023).  Profil  Pemeriksaan  Darah  Lengkap  pada Pasien  Anak  Infeksi  Virus  Dengue  di  Instalasi  Rawat  Inap  Smf  Anak  Rsud  Dr.  Soetomo Surabaya. Malahayati Nursing Journal, 5(1), 113 – 122. https://doi.org/10.33024/mnj.v5i1.7679 Masihor, J. J. G., Mantik, M. F. J., Memah, M., Mongan, A. E., Patologi, B., Fakultas, K., Universitas,
K., & Manado, S. R. (n.d.). HUBUNGAN JUMLAH TROMBOSIT DAN JUMLAH LEUKOSIT PADA PASIEN ANAK DEMAM BERDARAH DENGUE.
Menkes RI. (2020). PEDOMAN NASIONAL PELAYANAN KEDOKTERAN TATA LAKSANA INFEKSI
DENGUE PADA DEWASA. 1 – 9.
Mishra, S., Ramanathan, R., & Agarwalla, S. K. (2016). Clinical Profile of Dengue Fever in Children:
A Study from Southern Odisha, India. Scientifica, 2016. https://doi.org/10.1155/2016/6391594 Naess, A., Nilssen, S. S., Mo, R., Eide, G. E., & Sjursen, H. (2017). Role of neutrophil to lymphocyte and monocyte to lymphocyte ratios in the diagnosis of bacterial infection in patients with fever. Infection, 45(3), 299 – 307. https://doi.org/10.1007/s15010-016-0972-1
Neutropenia - StatPearls - Rak Buku NCBI. (n.d.).
Nisa, K. (2019). Karakteristik Infeksi Dengue Dengan Kebocoran Plasma di RSUD Dr . H . Abdul Moeloek tahun 2018-2019. Medula, 9(3), 520 – 525.
Novitasari,  Permatasari,  D.  Y.,  &  Ramaningrum,  A.  (2015).  Analisis  Faktor yang Mempengaruhi Derajat Infeksi Dengue Pada Anak. Jurnal Kedokteran Muhammadiyah, 4(2013), 1 – 7.
Nusa, K. C., Mantik, M. F. J., & Rampengan, N. (2015). Hubungan Ratio Neurtofil Dan Limfosit Pada
Penderita Penyakit Infeksi Virus Dengue. E-CliniC, 3(1). https://doi.org/10.35790/ecl.3.1.2015.6764
Podung, G. C. D., Tatura, S. N. N., & Mantik, M. F. J. (2021). Faktor Risiko Terjadinya Sindroma Syok Dengue  pada  Demam  Berdarah  Dengue. Jurnal  Biomedik  (Jbm),  13(2),  161. https://doi.org/10.35790/jbm.13.2.2021.31816
Pone, S. M., Hökerberg, Y. H. M., de Oliveira, R. de V. C., Daumas, R. P., Pone, T. M., Pone, M. V. da S., & Brasil, P. (2016). Sinais clínicos e laboratoriais para o dengue com evolução grave em crianças hospitalizadas.
Jornal de Pediatria, 92(5),
464 – 471. https://doi.org/10.1016/j.jped.2015.12.005
Prijanto, S. A., Suryawan, I. W. B., & Suarca, I. K. (2023). Rasio Neutrofil-Limfosit sebagai Prediktor Kejadian Syok pada Demam Berdarah Dengue pada Anak di Rumah Sakit Umum Daerah Wangaya, Denpasar. Sari Pediatri, 24(5), 307. https://doi.org/10.14238/sp24.5.2023.307-13
Prijanto, S. A., Wayan, I., Suryawan, B., Kadek, I., Departemen, S., Kesehatan, I., Rumah, A., Umum, S., Wangaya, D.,  & Suarca, K. (2023). Rasio Neutrofil-Limfosit sebagai Prediktor Kejadian Syok pada Demam Berdarah Dengue pada Anak di Rumah Sakit Umum Daerah Wangaya, Denpasar Neutrophile Lymphocyte Ratio as a Predictor of Shock in Dengue Hemorrhagic Fever in Children at Wangaya Hospital, Denpasar. In Sari Pediatri (Vol. 24, Issue 5).
Rahmayanti, S., & Fitriangga, A. (2022). ARTIKEL PENELITIAN Hubungan Infeksi Dengue Dengan Rasio Trombosit dan Limfosit. 45(1), 1 – 10.
Rena, N. M. R. A., Utama, S., & Parwati, T. (2009). Kelainan Hematologi pada Demam Berdarah Dengue. Journal Penyakit Dalam, 10(3), 218 – 225.
Rindang, D., Annisa, G., Hapsari, M., & Farhanah, N. (n.d.). MEDIA MEDIKA MUDA PERBEDAAN PROFIL KLINIS PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE (DBD) PADA ANAK DAN DEWASA. In Nur Farhanah MMM (Vol. 4, Issue 4).
Tanjung, A. H., Nurnaningsih, N., & Laksono, I. S. (2016). Jumlah Leukosit, Neutrofil, Limfosit, dan Monosit sebagai Prediktor Infeksi dengue pada Anak dengan Gizi Baik di Fasilitas Kesehatan dengan Sumber Daya Terbatas. Sari Pediatri, 17(3), 175. https://doi.org/10.14238/sp17.3.2015.175-9
Yolanda, N., & Alfan, H. (2018). Initial clinical and laboratory profiles to predict pediatric dengue
infection severity. Paediatrica Indonesiana, 57(6), 303.
https://doi.org/10.14238/pi57.6.2017.303-9
Yuditya, D. C., & Sudirgo, I. (2020). The Relation between Neutrophil Lymphocyte Count Ratio (NLCR)  and  Dengue  Infection  Grade  of  Severity  in  Adult  Patients  in  RS  Muhammadiyah Ahmad  Dahlan  Kediri  in  January  2019. STRADA  Jurnal  Ilmiah  Kesehatan,  9(1),  20 – 25. https://doi.org/10.30994/sjik.v9i1.265
Nopianto H. Faktor - Faktor yang Berpengaruh Terhadap Lama Rawat Inap Pada Pasien Demam Berdarah Dengue di RSUP DR Kariadi Semarang. 2012
Sunaryo. Hubungan Antara Trombositopenia Dengan Lamanya Hari Perawatan Pada Penderita Demam  Berdarah  Dengue  (DBD)  Di  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Embung  Fatimah  Kota Batam Tahun 2013
D. Sugianto, Samsi TK, Wulur H, A Sefanya, Dirgagunarsa, Jennings GB. Changes in Thrombocyte Count in Dengue Hemorrhagic Fever. 17 Januari 2013.