## CARDIAC STEM CELL DENGAN INDUKSI TNFR1-BLOCKER DAN NRG-1/ERB-B4 SEBAGAI TERAPI PEREMAJAAN GAGAL JANTUNG AKIBAT PENYAKIT JANTUNG ISKEMIK
Aiman Hilmi Asaduddin, 1 Alya Sabilah Siregar, 1 ‘Aininna ‘Izzah Zafira, 1 Farah Nur Adiba, 1 Annisa Syarifa Istighfarini, 1
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta

## ABSTRAK
Pendahuluan: Gagal  jantung  merupakan  sindrom  klinis  kompleks  karena kelainan  jantung.  Insidensi  gagal  jantung  dapat  mencapai  37,7  juta  pada 2010.  Riset  meta-analisis  menunjukkan Cardiacstem  cell (CSC)  dapat meningkatkan fungsi jantung. Terapi menggunakan CSC pada gagal jantung dapat  dioptimalisasi  dengan  induksi  komponen Tumor  Necrosis  Factor- α receptor  type-1 (TNFR1)- Blocker dan  Neuregulin-1  (NRG-1)/Erb-B4. Literature  review ini  memiliki  tujuan  mengetahui  potensi  CSC  pada  gagal jantung  dan  pengaruh  induksi  TNFR1- Blocker dan  NRG-1/Erb-B4  dalam optimalisasi terapi CSC.
Metode: Metode yang digunakan  adalah pencarian  melalui database ilmiah sciencedirect,  NCBI,  dan  google  scholar  dengan  kata  kunci  CSC,  TNFR1 - Blocker, NRG-1/Erb-B4,  dan  Gagal  Jantung.  Kriteria  inklusi  dan  eksklusi digunakan  untuk  mengeliminasi  jurnal  yang  tidak  berkaitan  dan  didapatkan 39 jurnal. Jurnal yang diperoleh kemudian dianalisis secara deskriptif.
Pembahasan: CSC  dapat  berdiferensiasi  menjadi  tiga  komponen lineage utama  pada  jantung,  yaitu  kardiomiosit,  sel  endotel,  dan  otot  polos. Komponen  tersebut  merupakan  struktur  yang  penting  dalam  terapi peremajaan  jantung.  Ekspresi  TNFR1  mengalami  peningkatan  untuk  kasus gagal  jantung.  Disamping  itu,  TNF- α berperan  pada  disfungsi  kontraktil, memicu  hipertrofi  jantung,  dan  menginduksi  apoptosis  miosit  jantung. Interaksi  TNF- α dan  TNFR1  menyebabkan  apoptosis  melalui Receptor Interacting  Protein 1  (RIP1)  dan  menghambat  proliferasi  dari  CSC.  Oleh karena  itu,  blokade  TNFR1  berpotensi  mencegah  terjadinya  apoptosis  dan memicu  terjadinya  proliferasi.  Ditambah,  NRG-1  memiliki  peran  dalam sejumlah  mekanisme  seluler  melalui Erythroblastic  leukemia  viral  oncogene homolog 4  (ErbB4).  NRG-1/Erb-B4  dapat  menginduksi  proliferasi  dan diferensiasi sel kardiomiosit dari stem cell dan dapat meningkatkan mobilitas dan menghambat apoptosis melalui pengaktifkan jalur PI3K/Akt. Simpulan: Induksi  NFR1- blocker dan  NRG1/Erb-B4  berpotensi  dalam optimalisasi CSC pada terapi peremajaan gagal jantung akibat IHD
Kata Kunci: CSC, TNFR1-Blocker, NRG-1/Erb-B4, Gagal Jantung
Korespondensi:

## Aiman Hilmi Asaduddin
Email Korespondensi:

## aimanhilmi01@gmail.coml

## Riwayat Artikel
Diterima: 13 Agustus 2021
Selesai revisi: 1 November 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.442

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
MAHASISWA KEDOKTERAN INDONESIA

## CARDIAC STEM CELL WITH TNFR1-BLOCKER AND NRG- 1/ERB-B4 INDUCTION AS A REJUVENATION THERAPY OF HEART FAILURE DUE TO ISCHEMIC HEART DISEASE

## ABSTRACT
Introduction:  Heart  Failure  (HF)  is  a  complex  clinical  syndrome  because  of  cardiac abnormalities.  The  incidence  of  heart  failure  could  reach  37.7  million  in  2010.  Meta- analysis research showed that stem cell can improve cardiac function. Cardiac stem cell (CSC)  therapy  on  HF  can  be  optimized  using  Tumor  Necrosis  Factor- α  receptor  type-1 (TNFR1)-Blocker  and  Neuregulin-1  (NRG-1)/  Erythroblastic  leukemia  viral  oncogene homolog  4  (Erb-  B4)induction.  Thus,  the  aims  of  this  literature  review  are  to  determine CSC  potency  on  HF  and  TNFR1-Blocker  and  NRG-1/Erb-B4  effects  on  CSC  therapy optimization.
Method: The method used was a search through the scientific database of sciencedirect, NCBI,  and  google  scholar  with the  keywords  CSC,  TNFR1-Blocker,  NRG-1/Erb-B4,  and Heart  Failure.  Inclusion  and  exclusion  criteria  were  used  to  eliminate  unrelated  journals and obtained 39 journals. The journals obtained were then analyzed descriptively. Discussion:  CSC  could  differentiate  into  three  major  cardiac  lineage,  cardiomyocyte, endothelial  cell,  and  smooth  muscle  cell.  Those  components  are  essential  for  cardiac rejuvenation therapy. Expression  level of TNFR1 was significantly  increased in ischemic HF.  Besides,  TNF- α  have  a role for contractile dysfunction and  induce hypertrophy and apoptosis of cardiac myocyte. Interaction between TNF- α and TNFR1 led to apoptosis via Receptor  Interacting  Protein  1  (RIP1)  and  inhibited  CSC  proliferation.  Thus,  TNFR1 blockade  will  potentially  leads  to  apoptosis  prevention  and  induce  proliferation.  In  the other hand, NRG-1 proved to plays some cellular mechanism via Erb-B4. NRG-1/Erb-B4 also could increase cell mobility and inhibit apoptosis via activation of PI3K/Akt. Conclusion: TNFR1-blocker and NRG1/Erb-B4 induction have potential role to optimized CSC rejuvenating therapy on heart failure due to IHD
Keywords: CSC, TNFR1-Blocker, NRG1/Erb-B4, Heart Failure

## 1.  PENDAHULUAN
Gagal jantung adalah suatu penyakit yang menjadi inti
permasalahan  kesehatan  global  karena jumlah  penderitanya  terus  meningkat setiap  tahun.  Jumlah  kasus  gagal jantung pada tahun 2010 mencapai 37,7 juta  penderita. [1] Berdasarkan  jurnal American  Heart  Association (AHA), jumlah  kasus  terjadinya  gagal  jantung diperkirakan  akan  meningkat  hingga 46%  pada  2012  sampai  2030. [2] Gagal jantung  adalah  bentuk  kondisi  kronis dari  berbagai  penyakit  jantung.  AHA mengartikan  gagal  jantung  sebagai sindrom klinis kompleks yang
disebabkan  oleh  gangguan  struktural atau  fungsional  dari  pengisian  ventrikel atau  pengeluaran  darah  pada  jantung. [3] Gagal  jantung  memiliki  penyebab  yang multifaktorial,  dua  pertiga  diantaranya dikaitkan dengan penyakit jantung iskemik  ( Ischemic  Heart  Disease/ IHD), penyakit paru obstruktif kronik,
hipertensi, dan penyakit jantung rematik. [4,5]
Usia  termasuk  dalam  salah  satu faktor  risiko  gagal  jantung.  Pengaruh usia pada pasien geriatri dapat memengaruhi relaksasi dan pengembangan  miokardium  kelistrikan jantung dan saraf, serta faktor komorbid berupa  hipertensi  dan  IHD  yang  dapat meningkatkan  risiko  terjadinya  gagal jantung. [3,6,7] Lebih  dari  50%  penderita gagal  jantung  akan  meninggal  dalam jangka  waktu  5  tahun [8] ,  sehingga penanganan  dan  manajemen  jangka panjang perlu
dilakukan untuk mencegah progresivitas penyakit ini.
Di  sisi  lain, Stem  Cell merupakan salah  satu  terapi  yang  dianggap  efektif untuk  manajemen  berbagai  penyakit jantung.  Dari  uji  klinis  pertama  pada manusia hingga berkembang menjadi uji klinis multicenter ,  >200  uji  klinis  dan  50 meta-analisis, telah menunjukkan bagaimana stem  cell dapat  menaikkan fungsi jantung dan telah menjadi arahan
untuk  penelitian  dengan  pendekatan yang paling efektif. [9]
Prinsip  kerja cardiac  stem  cell
(CSC) yaitu dengan menstimulasi regenerasi dari miokardium (otot
jantung) yang telah mengalami kerusakan. [10] Terapi  berbasis  sel  ini mempromosikan  regenerasi  jaringan melalui trans-diferensiasi jaringan langsung,  pensinyalan  secara  parakrin, serta
mempromosikan neoangio- genesis. [11] Stem  cell juga  termasuk terapi yang diandalkan dalam manajemen  gagal  jantung  akibat  IHD. Faktor  risiko  utama  dari  gagal  jantung adalah hipertrofi jantung yang ditunjukkan dengan adanya peningkatan ukuran  dari  kardiomiosit  (sel  otot jantung). Kardiomiosit merupakan pengisi  utama  massa  jantung  dan  telah terbukti  menjadi  kontributor  utama  pada kasus  disfungsi  kontraktilitas. [12] Salah satu  target  terapi  yang  berkembang untuk  IHD  lanjutan  adalah  pembedahan regeneratif,  yaitu  dengan  transplantasi sel-sel  progenitor  imatur  ke  dalam jantung  yang  rusak  dengan  harapan bahwa  sel-sel  ini  akan  menghasilkan pembuluh darah dan sel-sel otot jantung yang baru. [13] Saat ini penuaan pada sel jantung merupakan  salah  satu  faktor  risiko dominan untuk pengembangan penyakit kardiovaskular. [14] Namun, jantung manusia  hanya  memiliki  kapasitas  yang sangat minimal untuk melakukan regenerasi  kardiomiosit , yaitu  kurang dari  1%  per  tahun. [15] Penuaan  sel jantung  dipengaruhi  oleh  beberapa mekanisme molekuler. Semakin tua usia jantung,  regulasi  terhadap  nutrisi  dan sinyal pertumbuhan akan semakin menurun sehingga proliferasi sel jantung menjadi berkurang. [14] Produksi mitochondrial  Reactive oxygen  species (ROS)  yang  berlebihan juga  mempengaruhi  penuaan  sel.  ROS dapat  merusak  DNA  mitokondria  dan menyebabkan terjadinya penurunan fungsi  seluler  serta  organ [14] sehingga terapi  peremajaan  diperlukan  untuk memulihkan  kerusakan  jaringan  dan organ akibat penuaan sel. [16]
Pengembangan stem  cell berupa  CSC yang  distimulasi  secara  lokal  dapat menghentikan efek buruk penuaan pada jantung [16] sehingga  berpotensi  sebagai
strategi  baru  pada  manajemen  gagal jantung akibat IHD pada geriatri.
Terapi  CSC  dapat  dioptimalisasi dengan  induksi  komponen  TNFR1- Blocker dan  Neuregulin-1  (NRG-1). Salah  satu  patofisiologi  penting  pada gagal jantung adalah apoptosis, ekstrinsik  maupun  intrinsik.  Apoptosis berperan  penting  pada  hilangnya  sel miosit  pasien  pasca Acute  myocardial infarction (AMI) dan perjalanannya menuju  gagal  jantung  ( heart  failure). [17] Rusaknya cardiomyocites dalam  jumlah banyak  karena  apoptosis  dan  tidak beregenerasi, menjadi determinan morbiditas  dan  mortalitas  pasien. [18] Apabila proses apoptosis dapat dicegah, hal
ini dapat meningkatkan kelangsungan  hidup  sel  ( cell  survival) dan menekan terjadinya disfungsi sel. [19] Salah  satu  kunci  inisiasi  apoptosis  jalur ekstrinsik  ada  pada death  ligand (TNF- α)  dan death  receptor ( Tumor  Necrosis Factor- α  Receptor) .  Interaksi  keduanya memicu  rekrutmen death  domain (e.g., Fas-associated  death  domain (FADD)), yang mengaktivasi caspase-8 dan
rangkaian efek selanjutnya hingga proses  apoptosis  ekstrinsik  dimulai. [18] Induksi TNFR1- blocker pada CSC diharapkan  mampu  menekan  terjadinya kematian  sel  jantung  (kardiomiosit) akibat  apoptosis  ekstrinsik.  Sedangkan,
NRG-1/Erb-B4 diharapkan mampu meningkatkan diferensiasi dan proliferasi miosit jantung,
serta menurunkan  apoptosis  baik in  vitro maupun in  vivo . [20,21] Induksi  keduanya diharapkan  dapat  menambah  efektivitas terapi cardiac  stem  cell (CSC)    dalam manajemen gagal jantung akibat IHD.
2.  METODE .
Metode  pada  penelusuran literature review ini  menggunakan  kata  kunci Medical  Subject  Headings (yaitu  CSC , TNFR1- Blocker, NRG1/Erb-B4,  dan Heart  Failure )  dan boolean  operator .
Pencarian literasi dilakukan menggunakan  mesin  pencari  berupa Google scholar, ScienceDirect, Researchgate,  dan National  Center  for Biotechnology Information (NCBI). Kriteria  inklusi  yang  digunakan  pada literature  ini  ialah  jurnal  penelitian evidence based medicine serta penelitian  dengan  tipe  eksperimental, baik secara in silico, in vitro, in vivo , dan
penelitian klinis dengan ketentuan publikasi  dalam  jangka  waktu  10  tahun terakhir  dan  terdapat  minimal  2  kata kunci  dari literature  review ini.  Kriteria eksklusi  pada  literatur  ini  adalah  jurnal penelitian  di  luar  publikasi  dalam  10 tahun  terakhir.  Dari  hasil  pencarian literasi  dengan  kriteria  inklusi  dan eksklusi,  didapatkan  39  jurnal  yang digunakan. Jurnal yang diperoleh kemudian dianalisis secara deskriptif.

## 3.  PEMBAHASAN

## 3.1  Stem Cell pada Manajemen Gagal Jantung Akibat IHD
Gagal  jantung  memiliki  etiologi terpenting  yaitu Ischemic  Heart  Disease (IHD)  dengan  prevalensi  yang  tinggi. Transplantasi  organ  dinilai  tidak  efektif sebagai  terapi  definitif  gagal  jantung karena  jumlah  suplai  organ  terbatas, kemungkinan organ rejection, dan faktor lain.  Metode cell  transplantation pada terapi stem  cell dianggap  memiliki potensi yang baik karena profil keamanan  serta  mekanisme cellular reprogramming yang  baik. [25] Strategi c ellular  reprogamming pada  terapi  ini memudahkan kontrol perilaku sel [25] , dan memberikan  efek  parakrin [26] .  Fungsi tersebut  dapat  meningkatkan  fungsi ventrikuler, mengembalikan fungsi miokard, ejection fraction, meningkatkan proliferasi  sel , mengecilkan  ukuran infark [27] ,  serta  mencegah  apoptosis. [26] Selain  itu,  dari  berbagai  percobaan menggunakan  hewan  telah  membktikan bahwa stem  cell dapat  menghasilkan kardiomiosit  serta  pembuluh  darah koroner baru sehingga cardiac stem cell sangat  direkomendasikan  untuk  kasus gagal jantung akibat IHD yang penyebab  utamanya  adalah  minimnya suplai  oksigen  ke  jantung  karena terjadi gangguan di pembuluh darah. [13] Dalam transplantasi sel intracardiac, dibutuhkan  tipe stem  cell yang mudah berkembang ketika dilakukan  transplantasi  autologous [28] , memenuhi kebutuhan
immunosuppression, menyebar  dengan cepat  pada  kultur in  vitro ,  diferensiasi spesifik  menjadi cardyomyocytes, dan clonogenic  ( membentuk  koloni  yang identik). [25] Stem cell dikategorikan dalam beberapa jenis dari segi anatomi, fungsi, cell  surface  marker, ekspresi protein,  dan  faktor  transkripsi.  Namun,
secara  umum stem  cell diklasifikasikan berdasar
sumber atau asal mendapatkannya. [13]
Cardiac  Stem  Cell  (CSC) adalah sel-sel  progenitor  spesifik  pada  jaringan jantung.  Pada  terapi  CSC,  sel  punca memperbaiki  jantung  secara  langsung (direct) dan  tidak  langsung (indirect). Perbaikan  jantung  langsung (direct) merupakan  penggantian  miokardium yang hilang dengan CSC yang ditransplantasikan. CSC yang ditransplantasikan  ini  dapat  membelah diri  secara  simetris  untuk  menghasilkan lebih  banyak  sel  punca  klonogenik  atau secara  asimetris  dapat  menghasilkan sel punca klonogenik dan sel yang akan berdiferensiasi menjadi jaringan jantung. Sementara  itu,  perbaikan  jantung  tidak langsung (indirect) merupakan kemampuan  CSC  dalam  memperbaiki miokard dengan cara merekrut progenitor  endogen  melalui  efek  yang dimediasi  parakrin  tanpa  perlu  adanya engraftment jangka  panjang  dari  sel yang ditransplantasi. Mekanisme seluler tersebut  efektif  digunakan  dalam  gagal jantung akibat IHD. [22]

## 3.2  Peran TNFR1-Blocker pada
Cardiac Stem Cells
Stem  cell dan  sel  hematopoeitik memiliki  kemampuan  regenerasi  dan diferensiasi yang sangat tinggi, sehingga  sel  ini  dapat  berdiferensiasi menjadi  bentuk  sel  lain,  termasuk kardiomiosit.  Oleh  karena  itu,  beberapa tahun terakhir, studi mengenai stem cell dan hematopoietic progenitor cells untuk menggantikan kerusakan pada sel jantung menjadi sangat populer. [29] Reaksi inflamasi berperan terhadap perubahan patologis kardiomiosit  yang  merupakan  ciri  khas dari  penyakit  jantung  iskemik,  salah satunya  infark  myocard,  yang  mana apabila tidak tertangani dapat berkembang  lebih  lanjut  menjadi  gagal jantung. [29] Dari  penelitian  yang  telah dilakukan,  ditemukan  bahwa  sitokin inflamasi dapat menghambat diferensiasi  dan  fungsi  CSC. [24] TNF- α merupakan  sitokin  bersifat  pleiotropik yang dapat meregulasi ekspresi mediator inflamasi lainnya seperti interleukin (IL) 1 dan IL-6. [20] Pada kasus gagal jantung akibat IHD, TNF- α berkontribusi  pada  disfungsi  kontraktil,
memicu hipertrofi jantung, dan
menginduksi  apoptosis  miosit  jantung, memediasi  apoptosis pada kardiomiosit neonatal,
menstimulasi
proliferasi fibroblas dan sintesis kolagen. [20,31]
Efek TNF- α dimediasi melalui dua reseptor  transmembran,  yaitu   reseptor tipe 1 (TNFR1) terletak  pada kromosom 12p13  dan  Reseptor  tipe  2  (TNFR2) yang terletak
pada
kromosom 1p36.2. [24,31] Soluble  TNF  (sTNF)  lebih efektif  mengikat  TNFR1,  sedangkan TNF  yang  terikat  membran  (mTNF) adalah  ligan  utama  untuk  TNFR2. [24]
TNFR1  banyak  diekspresikan  pada  sel berinti termasuk kardiomiosit, sedangkan  ekspresi  TNFR2  banyak ditemukan  terutama  pada  sel  endotel dan sel imun. [24]
Gambar 1. Level TNFR1 dan TNFR2 mengalami peningkatan pada kasus gagal jantung [23] Penelitian  dengan  model  analisis biomarker  plasma  menggunakan  kit ELISA  mendapatkan  hasil  bahwa  level TNFR1 dan TNFR2 mengalami peningkatan  untuk  kasus  gagal  jantung (gambar 1). [23]
Gambar 2 . Proliferasi WT CSC, TNFR1 - /- CSC, dan TNFR2 -/- CSC [24]
Selain  itu,  induksi  TNFR1  juga dapat menghambat proliferasi dari CSC. Uji proliferasi yang menggunakan Colorimetric  dehydrogenase  enzyme- based MTS assay (celltiter 96 Aqueous, Promega) menunjukkan  peningkatan proliferasi  TNFR1  yang  lebih  kecil dibandingkan  dengan wild-type (WT) dan  TNFR2  /  CSC  (Gambar  2). [24] Dari data  yang  diperoleh,  dapat  disimpulkan bahwa pensinyalan TNFR1 menghambat proliferasi CSC. Arslan et  al menemukan  bahwa TNF- α yang berinteraksi dengan TNFR1
dapat menginduksi sekresi protein penyebab apoptosis dengan ketergantungan Receptor  Interacting Protein 1  (RIP1),  sehingga  aktivasi  dari TNFR1 dapat diblokade untuk mencegah terjadinya apoptosis. [32] Interaksi TNFR1 dan TNF- α menyebabkan TRADD (TNFR1- associated  death  domain)  mengikat Fas- associated protein with death domain (FADD), yang kemudian merekrut caspase-8. [33] Konsentrasi tinggi dari caspase-8 menginduksi aktivasi  autoproteolytic  dan  selanjutnya membelah  caspase  efektor,  sehingga memediasi  terjadinya  apoptosis  sel. [33]
Penelitian  lain  menyebutkan  bahwa TNFR1 berperan sebagai faktor
pencetus terjadinya gagal jantung, sehingga  sering  menjadi  biomarker untuk  mencari  faktor  resiko  gagal jantung. [23] Sementara itu, TNFR2
merupakan  biomarker  yang  lebih  baik digunakan  untuk mengukur tingkat keparahan dari gagal jantung itu sendiri. [23] Peran  lain  dari  TNFR1  yaitu menghambat program gen kardiomiogenik selama diferensiasi CSC secara in vitro dan memfasilitasi sel otot polos  dan  sel  endotel. [24] Ikatan  antara TNF- α  dan  TNFR1  dapat  membentuk trimer  dan  menyebabkan  terjadinya perubahan konformasi yang menginduksi  terjadinya  disosiasi  protein penghambat Silencer  of  Death  Domain (SODD)  sehingga  disosiasi  ini  dapat menyebabkan TRADD (TNFR1- associated  death  domain )  mengikat  ke domain  kematian  sel  dan Mitogen- activated  Protein  Kinase (MAPK). [33] Di
antara  tiga  kaskade  utama  MAPK utama,  TNF- α  menginduksi  aktivasi terkuat  dari c-Jun  N-terminal  kinase
(JNK) yang responsif terhadap rangsangan  stres  serta  mengaktifkan faktor  transkripsi  (seperti  c-Jun  dan faktor  transkripsi  2  yang  terlibat  dalam proses penghambatan diferensiasi sel. [33] Maka,  TNFR1- Blocker diperlukan untuk  meningkatkan  efektivitas  CSC sebagai  salah  satu  terapi  untuk  kasus gagal jantung akibat IHD.

## 3.3  Peran NRG1/Erb-B4 pada Cardiac Stem Cells
Neuregulin-1 (NRG-1) merupakan sebuah faktor pertumbuhan yang berperan  dalam  sejumlah  mekanisme seluler melalui pensinyalan parakrin dan juxtacrine melalui reseptor tirosin kinase yang  disebut Erythroblastic  leukemia viral  oncogene  homologs (ErbBs)  dari golongan Epidermal  Growth  Factor Receptors (EGFR). [34]
Gambar 3. Pengaruh NRG1 pada Proliferasi dan Diferensiasi
Kardiomiosit [21] , Penelitian terdalulu telah menyebutkan bahwa NRG-1/Erb-B4 memiliki  peran  dalam  menginduksi proliferasi dan diferensiasi sel kardiomiosit (gambar 3) [21] Penelitian dengan pemetaan
optical  fate secara in  vitro menunjukkan bahwa NRG1 dapat menginduksi diferensiasi  kardiomiosit  untuk  kembali ke siklus sel. Data tersebut menginterpretasikan NRG1 dapat menstimulasi sebagian besar kardiomiosit mononuklear untuk bereplikasi. [21] NRG1 juga dapat menstimulasi pertumbuhan Human Embryonic  Stem  Cell (hESC)  sel kardiomiosit dari  pengamatan perluasan area
sel pada
pewarnaan Immunofluorescence . [35] Penelitian  oleh
Liang et al membuktikan bahwa implantasi  stem  sel  dengan  NRG-1/Erb- B4  dapat  mengurangi  fibrosis  dan memperbaiki  fungsi  jantung  secara in vivo . [36] NRG1  meningkatkan  aktivitas mitokondria  dalam  kardiomiosit  dan profil  metabolik  basal  dari  hESC  sel kardiomiosit dapat dinormalisasi menjadi sel hidup. [34] Hal tersebut menggambarkan potensi NRG1 sebagai komponen  yang  dapat  meningkatkan kekuatan  kontraktilitas  pada  hESC  sel kardiomiosit  yang  telah  berdiferensiasi. Ekspresi  Erb-B4  yang  berlebihan  dapat mengurangi  fibrosis  setelah Myocard infarc (MI). Pewarnaan Masson’s trichrome menunjukkan  penipisan  dan perluasan bekas luka infark (warna biru) pada kelompok MI. [36]
Selain  berperan  dalam  proliferasi dan  diferensiasi,  NRG1  juga  memiliki peran  dalam  menghambat  apoptosis pada sel. Pada pewarnaan Annexin V/PI diikuti  oleh  analisis flow  cytometry menunjukkan  bahwa  tingkat  apoptosis pada Mesechymal  Stem  Cell (MSC)-
Erb-B4  dapat  dikurangi  oleh  NRG1 dalam  kondisi  hipoksia. [36] Semakin tinggi  konsentrasi  NRG1,  apoptosis akan dihambat secara signifikan. Penelitian  tesebut  membuktikan  secara komprehensif bahwa Erb-B4 yang berlebihan dapat meningkatkan kelangsungan hidup MSC melalui peningkatan mobilitas dan anti- apoptosis  dengan  mengaktifkan  jalur PI3K/Akt. [36]
NRG1/ErbB4  memiliki  beberapa mekanisme  dalam  menangani  gagal jantung dalam terapi stem sel. Beberapa aktivasi  reseptor  yang  berbeda  telah terbukti berpengaruh dalam terapi mESC  dengan  NRG1.   Reseptor  ErbB4 dapat  meningkatkan  diferensiasi  pada sel  dan  NRG1  berpengaruh  pada peningkatan  ekspresi  mRNA embryoid bodies dari komponen kontraktil kardiomiosit,  yaitu  troponin-T  (TNT), myosin  light  chain  2a (MLC2a),  Nkx2.5 (faktor  transkripsi  lineage  yang  penting pada jantung), dan connexin (komponen penting dalam sistem konduksi jantung). [37] Persinyalan  NRG1/ErbB4 juga  memiliki  mekanisme  kardioprotektif melalui  peningkatan  ekspresi  kanal  ion voltage-gated , pembaharuan mitokondria,  dan  penekanan  mRNA transporter  asam  lemak. [34] NRG1  dapat
memperbaiki fungsi
mitokondria,
mengurangi stress oksidatif, dan menghambat pelepasan sitokrom-C dalam  gagal  jantung  yang  diinduksi ligase koroner. [34] Mekanisme  kedua  dari  NRG1 sebagai  kardioprotektif  adalah  dengan menurunkan  aktivasi  Src/ focal  adhesion kinase (FAK).  NRG- 1β  yang  spesifik pada  forforilasi  Src  dan  FAK  dapat meningkatkan  pembentukan  sarkomer (melalui  protein  p130CAS  dan  CRB- adaptor),  aktivasi  rantai  myosin  terang (melalui  Erk1/2),  ketahanan  hidup  sel, dan formasi sel pada diskus interkalatus. [38] NRG1  yang  berasal  dari sel  endotel  juga  memiliki  pengaruh sebagai mekanisme kardioprotektif pada gagal jantung akut dan kronis
bersamaan dengan mekanisme peningkatan regulasi Vascular Endhotelial Growht Factor (VEGF) pada mikrovaskularisasi  yang  diamati  pada infark myokard. [39] Pada sel endotel yang diinduksi  kondisi  hipoksia  juga  terbukti dapat meningkatkan angiogenesis melalui  peningkatan  regulasi  parakrin dari VEGF. [34] Oleh karena itu, pemanfaatan  peran  NRG1/ErbB4  dapat memfasilitasi  penanganan  peremajaan jantung  dengan  stem  sel  sehingga  sel dan  komponen  sel  yang  ada  di  dalam jantung,  khususnya  kardiomiosit,  dapat berfungsi  secara  optimal  setelah  terapi gagal jantung tersebut.
Gambar 4 . (A) Mekanisme inhibisi TNFR1 pada CSC dan (B) NRG-1/Erb- B4 dalam mengatur homeostasis jantung) [24,34] Pada penggunaan model pengaruh TNF,
CSC memiliki kemampuan  berdiferensiasi  menjadi  sel endotel,  sel  otot  polos,  dan  kardiomiosit (gambar  4A). [24] Dalam  kondisi baseline normal,  CSC  akan  mengekspresikan TNFR1  sedangkan  kadar soluble  form - TNF  rendah.  Tingkat  interaksi  sTNF- TNFR1  yang  rendah  akan  memberikan pengaruh  yang  minimal  pada  CSC, menghambat  diferensiasi  kardiomiosit, mempromosikan  kematian  sel  endotel dan  sel  otot  polos.  Sebaliknya,  selama keadaan  inflamasi  dan  stres,  CSC mengekspresikan  TNFR1  dan  TNFR2, dan  ada  tingkat  yang  jauh  lebih  tinggi dari  kedua  sTNF  dan  TNF  yang  terikat membran  (mTNF)  pada  permukaan  sel yang  mengekspresikan  mTNF.  Hal tersebut  menghasilkan  tingkat  interaksi sTNF-TNFR1  dan  mTNF-TNFR2  (dan  - TNFR1)  yang  jauh  lebih  tinggi  sehingga menigkatkan penghambatan diferensiasi kardiomiosit dan mempromosikan kematian  sel  endotel  dan  sel  otot  polos secara lebih signifikan, dan menghubungkan  penyaluran  kematian neuroadrenergic -CSC dari pathway alternatif. [24] Sedangkan, pada persinyalan NRG-1,  pengikatan  NRG-1  ke  reseptor Erb-B4  dan  dimerisasi  dengan  reseptor ErbB2  akan  memulai cascade sinyal downstream di  jantung.  Pemberian sinyal berperan penting dalam perkembangan  dinding  ventrikel,  dan katup arteriovenous (AV), perkembangan sistem konduksi jantung, A
B
fungsi  homeostatik  jantung  melalui adaptasi kardiomiosit terhadap stres dan dukungan  mikrovaskular,  serta  adaptasi terhadap  penyakit  seperti Myocard infarc (MI)  pada Cardiac  heart  failure (CHF) akut dan kronis yang terproyeksikan  dari  perubahan Left
ventricular  ejection  fraction (LVEF) (Gambar  4B). [34] Etiologi  iskemia  pada gagal  jantung  memiliki  peran  dalam meningkatkan  respon  inflamasi  yang sudah  terjadi  secara  kronis.  Dengan demikian,  inhibisi  atau  blokade  fungsi TNFR1  dan  induksi  persinyalan  NRG- 1/Erb-B4  memiliki  peran  penting  dalam menghentikan keberlanjutan proses tersebut. 4.  SIMPULAN Gagal  jantung  yang  disebabkan oleh penyakit jantung iskemik
merupakan  faktor  utama  penyebab kematian  akibat  gagal  jantung  sehingga preferensi  terapi  perlu  ditelusuri  agar dapat  ditemukan  terapi  yang  maksimal. Cardiac  Stem  Cell (CSC)  ialah  sel-sel
progenitor spesifik pada jaringan jantung yang  memliki  kemampuan  sebagai terapi gagal jantung dengan berdiferensiasi  menjadi  tiga  bagian lineage utama  pada  jantung,  yaitu kardiomiosit, sel endotel, dan otot polos.
Untuk memaksimalkan fungsi sistem  dari  CSC,  induksi  persinyalan TNFR1- blocker dan  NRG1/Erb-B4  telah dibuktikan  memiliki  kemampuan  terapi pemulihan  gagal  jantung.  Pemberian persinyalan  tersebut  diharapkan  dapat menjadi terapi alternatif dari transplantasi jantung dan pengonsumsian obat-obatan kimia dalam  tatalaksana  gagal  jantung  akibat IHD.
5.  SARAN Berdasarkan hasil yang didapatkan,  penulis  merekomendasikan adanya:
1.  Penelitian  lebih  lanjut  pada  taraf klinis  untuk  melihat  efek  samping dan  efektivitas  terapi  pada  gagal jantung akibat IHD pada manusia 2.  Melakukan  peninjauan  sistematis ( systematic review ) mengenai pemanfaatan stem  cell sebagai terapi peremajaan jantung
dengan
berbagai induksi
persinyalan yang berbeda.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Reinhart L, Knight W, Roberts L,
Mendes  C.  HHS  Public  Access Global  Burden  of  Disease  Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2163 –96. 2. Benjamin  EJ,  Muntner  P,  Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson  AP,  et  al.  Heart  Disease and Stroke Statistics-2019 Update:  A  Report  From  the American Heart Association. Vol. 139, Circulation. 2019. 56 –528 p. 3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH,
et  al.  2013  ACCF/AHA  guideline for  the  management  of  heart failure:  A  report  of  the  american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation. 2013;128(16):240 –327.
4. Hawkins  NM,  Petrie  MC,  Jhund PS,  Chalmers  GW,  Dunn  FG, McMurray  JJV.  Heart  failure  and chronic  obstructive  pulmonary disease:  Diagnostic  pitfalls  and epidemiology.  Eur  J  Heart  Fail. 2009;11(2):130 –9. 5. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiology  and  aetiology  of heart  failure.  Nat  Rev  Cardiol. 2016;13(6):368 –78.
6. Ding  Q,  Yehle  KS,  Edwards  NE, Griggs RR. Geriatric heart failure:
Awareness, evaluation, and treatment  in  primary  care.  J Nurse Pract [Internet]. 2014;10(1):49 –54. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.nurpra. 2013.06.014 7. Ahmed  A.  DEFEAT  -  Heart failure:  A  guide  to  management of  geriatric  heart  failure  by generalist  physicians.  Minerva Med. 2009;100(1):39 –50.
8. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin  EJ,  Berry  JD,  Borden WB,  et  al.  Heart  disease  and stroke  statistics-2013  update:  A Report  from  the  American  Heart
Association. Circulation. 2013;127(1). 9. Banerjee  MN,  Bolli  R,  Hare  JM.
Clinical  studies  of  cell  therapy  in cardiovascular  medicine  recent developments and future directions. Circ Res. 2018;123(2):266 –87. 10. Müller  P,  Lemcke  H,  David  R. Stem  Cell  Therapy  in  Heart
Diseases-Cell Types, Mechanisms  and  Improvement Strategies. Cell Physiol Biochem. 2018;48(6):2607 –55.
11. Litwinowicz R, Kapelak B,
Sadowski  J,  K ȩdziora  A,  Bartus K.  The  use  of  stem  cells  in ischemic heart disease treatment. Kardiochirurgia i Torakochirurgia Pol. 2018;15(3):196 –9. 12. Peter  AK,  Bjerke  MA,  Leinwand LA.  Biology  of  the  cardiac myocyte  in  heart  disease.  Mol Biol Cell. 2016;27(14):2149 –60. 13. Michler RE. Stem cell therapy for heart failure. Cardiol Rev. 2014;22(3):105 –16. 14. Obas  V,  Vasan  RS.  The  aging heart. Clin Sci. 2018;132(13):1367 –82. 15. Park  M,  Yoon  YS.  Cardiac regeneration with human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.  Korean  Circ  J.
2018;48(11):974 –88.
16. Kaur  G,  Cai  C.  Current  progress in  the  rejuvenation  of  aging stem/progenitor cells for improving the therapeutic effectiveness of myocardial repair. Stem Cells Int. 2018;2018. 17. Teringova E, Tousek P. Apoptosis  in  ischemic  heart disease. J Transl Med.
2017;15(1):1 –37. 18. Kim  NH,  Kang  PM.  Apoptosis  in cardiovascular diseases: Mechanism and clinical implications.  Korean  Circ  J. 2010;40(7):299 –305.
19. Takemura G, Kanamori H,
Okada H,  Miyazaki N,  Watanabe T,  Tsujimoto  A,  et  al.  Anti- apoptosis  in  nonmyocytes  and pro-autophagy in cardiomyocytes:  two  strategies against postinfarction heart
failure  through  regulation  of  cell death/degeneration.  Heart  Fail Rev. 2018;23(5):759 –72. 20. Wajant  H,  Siegmund  D.  TNFR1 and  TNFR2  in  the  control  of  the life and death balance of macrophages.  Front  Cell  Dev Biol. 2019;7(May):1 –14.
21. Galindo  CL,  Ryzhov  S,  Sawyer DB. Neuregulin as a heart failure therapy  and  mediator  of  reverse remodeling.  Curr  Heart  Fail  Rep. 2014;11(1):40 –9.
22. Mayfield  AE,  Tilokee  EL,  Davis
DR. Resident Cardiac Stem Cells and  Their  Role  in  Stem  Cell Therapies  for  Myocardial  Repair. Can J Cardiol. 2014;30(11):1288 –98. 23. Putko  BN,  Wang  Z,  Lo  J, Anderson  T,  Becher  H,  Dyck JRB,  et  al.  Circulating  levels  of tumor necrosis factor-alpha receptor 2 are increased in heart failure  with  preserved  ejection fraction  relative  to  heart  failure with  reduced  ejection  fraction: Evidence  for  a  divergence  in pathophysiology. PLoS One. 2014;9(6):1 –19.
24. Hamid T, Xu Y, Ismahil MA, Li Q, Jones  SP,  Bhatnagar  A,  et  al. TNF  receptor  signaling  inhibits cardiomyogenic  differentiation  of cardiac  stem  cells  and  promotes a neuroadrenergic-like fate. Am J Physiol  -  Hear  Circ  Physiol. 2016;311(5):H1189 –201. 25. Garbern  JC,  Lee  RT.  Cardiac stem cell therapy and the promise  of  heart  regeneration. Cell Stem Cell [Internet]. 2013;12(6):689 –98. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2 013.05.008 26. Jayaraj JS, Janapala RN,
Qaseem  A,  Usman  N,  Fathima
N,  Kashif  T,  et  al.  Efficacy  and Safety  of  Stem  Cell  Therapy  in Advanced Heart Failure Patients: A  Systematic  Review  with  a
Meta-analysis  of  Recent  Trials Between 2017 and 2019. Cureus. 2019;(Cdc):7 –8.
27. Puliafico  SB,  Penn  MS,  Silver
KH.  Stem  cell  therapy  for  heart
disease.  J  Gen  Intern  Med. 2013;28(10):1353 –63. 28. Van  Den  Bos  EJ,  Van  Der Giessen  WJ,  Duncker  DJ.  Cell transplantation for cardiac regeneration: Where do  we stand?  Netherlands  Hear  J. 2008;16(3):88 –95.
29. Tian, Ming; Yuan, Yun-Chuan; Li, Jia-Yi;  Gionfriddo,  Michael  R.; Huang  R-C.  Tumor  necrosis factor  alpha  and  its  role  as  a mediator in myocardial infarction:
A brief review. Chronic Dis Transl Med. 2015;1:18 –26. 30. Miao, Zhou  L, Ba  H,  Li  C,  Gu  H,
Yin  B,  et  al.  Transmembrane tumor necrosis factor alpha attenuates pressure-overload cardiac  hypertrophy  via  tumor necrosis  factor  receptor  2.  PLoS Biol  [Internet].  2020;18(12):1 –25. Available from: http://dx.doi.org/10.1371/journal. pbio.3000967 31. Martínez-Reza  I,  Díaz  L,  García- Becerra R. Preclinical and clinical aspects of TNF- α  and  its receptors  TNFR1  and  TNFR2  in breast  cancer.  J  Biomed  Sci.
2017;24(1):1 –8.
32. Arslan  SÇ,  Scheidereit  C.  The prevalence of TNF α-induced necrosis over apoptosis is determined by TAK1-RIP1 interplay. PLoS One. 2011;6(10):1 –17. 33. Urschel,  Katharina;  Cicha  I.  TNF
Alpha inthe cardiovascular system: from physiology to therapy.  Int  J  Interf  Cytokine, Mediat Res. 2015;7:9 –25.
34. Rupert  CE,  Coulombe  KLK.  The roles  of  neuregulin-1  in  cardiac development,  homeostasis,  and
disease. Biomark Insights. 2015;2015(Suppl 1):1 –9. 35. Rupert,  Cassady  E.;  Coulombe KLK.  IGF1  and  NRG1  Enhance Proliferation,  Metabolic  Maturity, and the Forec-Frequency Response in hESC-Derived Engineered Cardiac Tissues. Hindawi Stem Cells Int. 2017; 36. Liang  X,  Ding  Y,  Zhang  Y,  Chai YH,  He  J,  Chiu  SM,  et  al. Activation of NRG1-ERBB4 signaling potentiates mesenchymal stem cell-mediated myocardial repairs following myocardial  infarction.  Cell  Death
Dis. 2015;6(5):1 –37.
37. Sun M, Yan X, Bian Y, Caggiano AO, Morgan JP. Improving murine  embryonic  stem  cell differentiation into cardiomyocytes  with  neuregulin-
1:  Differential  expression  of microRNA.  Am  J  Physiol  -  Cell Physiol. 2011;301(1):1 –20.
38. Pentassuglia  L,  Sawyer  DB. ErbB/integrin signaling interactions in regulation of
myocardial  cell-cell  and  cell- matrix interactions. Biochim Biophys  Acta  -  Mol  Cell  Res [Internet].  2013;1833(4):909 –16. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamc r.2012.12.007 39. Aliska  G,  Fadil  M,  Ilhami  YR, Usman  E,  Raditya  IM,  Zhuhra RT,  et  al.  Relationship  between plasma  neuregulin-1  and  mda levels  with severity  of  cad.  Open Access  Maced  J  Med  Sci. 2020;8(B):687 –91.

## Lampiran
Tabel 1. Tipe-tipe Stem Cell Tipe Stem Cell Deskripsi Referensi ESCs - Embryonic Stem Cell ⚫ Diperoleh  dari inner  mass blastokista  berumur
3 sampai 5 hari (embrio)
⚫ ESCs  yang  terpapar  activin  A  dan bone morphogenic  protein  4 ,  dapat  membentuk  sel kardiomiosit yang sesungguhnya ( highly purifiedof human ESCderived cardiomyocytes) ⚫ Dianggap “ideal”  karena  potensi  proliferasi  tak terbatas ⚫ Terhalang  isu  etik  dalam  percobaannya  ke manusia [13,22,28] ASCs - Adipose-derived Stem Cell ⚫ Didapat dari jaringan adiposa subkutan ⚫ Kombinasi Endothelial Progenitor Cell , Hematopoietic  Stem  Cell ,  dan Mesenchymal Stem Cell . Mereka berdiferensiasi ke beberapa
jenis sel, termasuk cardiomyocytes . [27] BMMnC - Bone Marrow Mononuclear Cells ⚫ Berasal  dari  sumsum  tulang  (berisi  sel  dan matriks ekstraseluler yang mengandung banyak sitokin dan growth factor ) ⚫ Populasi  stem  cell  yang  belum  terdiferensiasi apabila diisolasi dan disentrifugasi menghasilkan  produk  akhir  BMMnC  (Bone Marrow  Mononuclear  Cells),  dan  sel  imatur HSC  (Hematopoetic  Stem  Cell),  serta  MSC
(Mesenchymal Stem Cell)
⚫ Pada  in  vitro  dapat  berdiferensiasi  menjadi berbagai  jenis  sel,  termasuk cardiomyocytes
dan vascular endothelial cell ⚫ Dapat  ditransplantasi  secara  autologous.  Pada
2001,  injeksi  BMC  secara  autologous  pada pasien Acute  Myocardial  Infarction (AMI) berhasil mengurangi ukuran infark dan meningkatkan ejection fraction (EF) ⚫ Menunjukkan  profil  keamanan  yang  baik  pada hewan dan percobaan klinisnya
[13,25,27]
SM - Skeletal Myoblast ⚫ Mudah berproliferasi, didapat, dan dikultur ⚫ Pada beberapa percobaan menunjukkan ketidaksinkronan kontraktilitas dengan miokardium ⚫ Pada  hasil  percobaan  klinis  MAGIC,  hasilnya mengecewakan.  Ada  peningkatan  kejadian arrhythmia pada pasien penerima terapi.
⚫ Termasuk  jenis  sel  yang  awal  diteliti,  tetapi telah mengalami penolakan dewasa ini. [13,25]