Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol 7.No.1 Juni 2021 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p-ISSN : 2442-6032 e-ISSN :  2598-9979

## Review:  Tanaman Obat Yang Memiliki Aktivitas Terhadap Ekspresi Gen Reseptor ACE1 dan ACE2
Yani Mulyani, Nisa Nur Afifah * , Ari Yuniarto Fakultas Farmasi, Universitas Bhakti Kencana

## ABSTRAK
Hipertensi  adalah  salah  satu  penyakit  dengan  angka kesakitan dan kematian yang terus meningkat, termasuk di  Indonesia.  Dalam  mengatasi  hipertensi  obat-obatan seperti  ACE  inhibitor  berperan  dalam  menurunkan tekanan darah diastol dan sistol, namun tanaman obat seperti  ekstrak  buah  hawthorn,  buah  zaitun  (Olea europaea L.), Hibiscus Sabdariffa, Allium sativum dan Allium  cepa  juga  memiliki  efek  antihipertensi  dengan harga yang relatif murah, mudah didapat, efek samping yang  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  obat  sintesis atau  kimia  lainnya.  Review  jurnal  ini  ditujukan  untuk menginformasikan  potensi  tanaman  obat  dalam mengatur  tekanan  darah  melalui  ekspresi  gen  reseptor ACE  1  dan  ACE  2.  Penelusuran  referensi  dilakukan melalui  database  PubMed,  Science  Direct,  dan  Google Scholar,  dengan  kata  kunci  “Medicinal  Plant”,  “Gene expression”,  “Angiotensin  Converting  Enzyme  1”, “Angiotensin Converting Enzyme
2”, dan “Antihypertension”.  Tanaman  obat  digunakan  sebagai
terapi  alternatif  penurun  tekanan  darah  tinggi  dan merupakan  salah  satu  cara  pengobatan  non farmakologis  hipertensi.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa tanaman  obat  memiliki  pengaruh  dalam  menurunkan tekanan  darah  tinggi  karena  kandungan  senyawa  yang ada  dalam  masing-masing  tanaman  sehingga  mampu menghambat  reseptor  hipertensi  ACE1  dan  ACE2 dengan berbagai metode ekspresi gen. Banyak tanaman obat  yang  telah  diteliti  memiliki  aktivitas  sebagai antihipertensi.  Dari  14  tanaman  obat  dengan  aktivitas sebagai  anti  hipertensi,  sebanyak  90%  tanaman berpengaruh terhadap ekspresi gen ACE 1, dan sebanyak 10%  tanaman  memiliki  pengaruh  terhadap  ACE  2. Tanaman  obat  yang  telah  ditemukan  dan  memiliki aktivitas  terhadap  ekspresi  gen  ACE  1  paling  banyak merupakan  tanaman  obat  dengan  family  Poaceae, Oleaceae, dan Zingiberaceae.
Kata Kunci : ACE, ekspresi gen, hipertensi, tanaman obat

## ABSTRACT
Hypertension is a disease with increasing morbidity and mortality,  including  in  Indonesia.  In  treating hypertension, drugs such as ACE inhibitors play a role in lowering  diastolic  and  systolic  blood  pressure,  but medicinal  plants  such  as  hawthorn  fruit  extract,  olives (Olea  europaea  L.),  Hibiscus  Sabdariffa,  Allium sativum  and  Allium  cepa  also  have  antihypertensive effects at a price. relatively cheap, easy to obtain, less side effects  compared  to  other  synthetic  or  chemical  drugs. This journal review is intended to inform the potency of medicinal  plants  in  regulating  blood  pressure  through the  expression  of  ACE  1  and  ACE  2  receptor  genes. Reference searches are carried out through the PubMed, Science Direct, and  Google Scholar databases, with the keywords  "Medicinal  Plant",  "Gene  expression", "Angiotensin  Converting  Enzyme  1",  "Angiotensin Converting  Enzyme  2",  and  "Antihypertension". Medicinal  plants  are  used  as  alternative  therapies  for
lowering  high  blood  pressure  and  are  a  non- pharmacological treatment for hypertension. This shows that  medicinal  plants  have  an  effect  in  lowering  high blood  pressure  because  of  the  content  of  compounds present in each plant so that they can inhibit ACE1 and ACE2 hypertension receptors by various gene expression methods. Many medicinal plants that have been studied have antihypertensive activity. Of the 14 medicinal plants with  anti-hypertensive  activity,  as  many  as  90%  of  the plants affected the expression of the ACE 1 gene, and as many as 10% of the plants had an influence on ACE 2. Medicinal plants that have been found and have activity on the expression of the ACE 1 gene are mostly medicinal plants  in  the  Poaceae,  Oleaceae,  and  Zingiberaceae families.
Keywords  :  ACE,  gene  expression,  hypertension, medicinal plants Penulis Korespondensi :                                                                                 Informasi Artikel Nisa Nur Afifah Submitted : 1 April 2021 Fakultas Farmasi, Universitas Bhakti Kencana Accepted : 25 Mei 2021 Email : 11171023@bku.ac.id Published : 30 Juni 2021 DOI : https://doi.org/10.35311/jmpi. v7i1.72

## PENDAHULUAN
Penyakit  kardiovaskular  adalah
masalah kesehatan global yang
menyebabkan  angka  mortalitas  dan morbiditas di dunia mengalami peningkatan  (H.  Li  et  al.,  2020). Hipertensi  adalah  salah  satu  penyakit kardiovaskular  dengan  angka  kesakitan dan  kematian  yang  terus  meningkat, termasuk  di  Indonesia.  Menurut  Riset Kesehatan  Dasar  (Riskesdas)  tahun  2018 prevalensi hipertensi di Indonesia mengalami  peningkatan,  dengan  jumlah penduduk  sekitar  260  juta  yaitu  27,8% pada  tahun  2013  menjadi  34,1%  pada tahun  2018  (Lukito,  Harmeiwaty,  & Hustrini, 2019)
Salah  satu  patofisiologi  dari hipertensi yaitu melibatkan Sistem Renin Angiotensin  Aldosteron  (RAAS)  di  ginjal. Ginjal merupakan pengatur tekanan darah yang  penting  dan  dapat  terlibat  dalam patogenesis  hipertensi.  Gen  Angiotensin Converting  Enzyme  (ACE)  yang  ada  di dalam  ginjal  terlibat  dalam  hipertensi bertanggung  jawab  atas  fungsi  ginjal seperti  resorpsi  natrium,  aktivitas  sistem renin-angiotensin  (RAS),  dan  regulasi katekolamin  (Williamson  et  al.,  2017). Enzim pengubah angiotensin (ACE), yang dikodekan oleh gen ACE, adalah protease katalitik  utama  dalam  sistem  renin- angiotensin-aldosteron (RAAS) yang mengubah angiotensin (Ang) I menjadi II (Fazal  et  al.,  2015).  Angiotensin  II  akan berikatan  dengan  reseptor  yang  terdapat
pada  membran  sel  berbagai  organ sehingga menyebabkan vasokintriksi
(Prodjosudjadi, 2010). Selain
menyebabkan  vasokontriksi,  Angiotensin II juga merangsang rasa haus pada sistem saraf  pusat,  mengeluarkan  hormon antidiuretik (ADH) pada kelenjar pituitari untuk menahan retensi cairan, merangsang  sekresi  aldosteron  dari kelenjar  adrenal,  yang  bekerja  pada tubulus  ginjal  untuk  mempertahankan natrium  dan  mengeluarkan  kalium sehingga tekanan darah meningkat. Peran sistem  renin  angiotensin  yaitu  menjaga tekanan  darah  dan  mengembalikan keseimbangan  natrium,  kalium  dan cairan.  Namun  jika  sistem  renin angiotensin  terlalu  berlebihan  dapat menyebabkan  tekanan  darah  tinggi (Sanders, 2020).
Peran enzim pengubah angiotensin 1  (ACE1)  dalam  jalur  regulasi  tekanan darah  memiliki  peran  penting  sebagai faktor  pemecahan  dalam  menurunkan berbagai  angiotensin,  senyawa  utama yang bersifat vasopresif. Sedangkan enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2) dianggap sebagai  counter-regulator  penyeimbang ACE1  di  RAS,  karena  mampu  membelah secara  khusus.  Bioaktif  Angiotensin  II (Ang  II)  untuk  membentuk  Angiotensin (1-7) (Ang (1-7)), dan Angiotensin I (Ang I) untuk membentuk Angiotensin (1-9) (Ang (1-9)).  Hal  ini  penting  karena  Ang  (1-7) dan  Ang  (1-9)  memiliki  efek  fisiologis misalnya, vasodilatasi, berlawanan
dengan  Ang  II.  Berbeda  dengan  ACE1,
ACE2 tidak mampu mendegradasi bradykinin sehingga dengan tidak adanya ACE2,  efek  utama  Ang  II  menyebabkan vasokonstriksi.  (Luhtala  et  al.,  2009) Kedua  enzim  pengubah  angiotensin  ini memiliki peran penting dalam pengaturan tekanan  darah  namun  memiliki  posisi yang  berbeda  dimana  ACE1  merupakan upstream  dan  ACE  2  merupakan downstream  dalam  jalur  pensinyalan terkait  ACE-mediated  blood  pressure regulation.
Dalam mengatasi hipertensi
diperlukan  obat-obatan  seperti  ACE inhibitor yang berperan dalam menurunkan  tekanan  darah  diastol  dan sistol, namun tanaman obat yang memiliki efek  sebagai  anti  hipertensi  dapat digunakan  sebagai  terapi  komplementer. Dengan  harga  yang  relatif  murah  dan mudah  didapat,  tanaman  obat  juga memiliki  efek  samping  lebih  rendah dibandingkan  dengan  obat  obat  sintesis atau kimia (Donsu et al., 2018). Tanaman obat  yang  digunakan  memiliki  manfaat untuk menjaga kesehatan, mempertahankan stamina dan mengobati penyakit.  Seperti  beberapa  tanaman  obat yang  memiliki  efek  antihipertensi  yaitu ekstrak buah hawthorn, buah zaitun (Olea europaea L.), Hibiscus sabdariffa, Allium sativum dan Allium cepa.
Metode  ekspresi  gen  memiliki beberapa peran dalam variabilitas respon individu terhadap terapi, dapat digunakan
juga  pada  tanaman  obat.  Metode  ini merupakan respons terhadap pengobatan yang dapat memberikan wawasan tentang mekanisme  patogenetik.  Variasi  antar individu  dalam  menanggapi  blokade sistem  renin-angiotensin  (RAS)  sebagian mungkin  ditentukan  secara  genetik. Sehingga  metode  ekspresi  gen  dengan latar  belakang  genetik  yang  digunakan diduga  memiliki  hubungan  dengan hipertensi esensial yang dapat menentukan pengaruh terhadap inhibitor ACE (Srivastava et al., 2012)
Maka  dari  itu,  tujuan  dari  review ini  adalah  untuk  menginformasikan potensi  tanaman  obat  dalam  mengatur tekanan  darah  melalui  ekspresi  gen reseptor ACE 1 dan ACE 2.

## METODE PENELITIAN
Metode  yang  digunakan  dalam review ini yaitu penelusuran pustaka dari berbagai jurnal terpublikasi taraf internasional pada 10 tahun terakhir yaitu (2010-2020). Pencarian dilakukan melalui database PubMed, Science Direct, dan  Google  Scholar  dengan  kata  kunci “Medicinal  Plant”,  “Gene  expression”, “Angiotensin  Converting  Enzyme  1”, “Angiotensin  Converting  Enzyme  2”, “Antihypertension”,  “Gene  expression, Angiotensin Converting Enzyme 1”, “Gene expression, Angiotensin Converting Enzyme 2”, “Gene expression, Angiotensin Converting  Enzyme,  Antihypertension”, dan  “Gene  expression,  Angiotensin Converting  Enzyme,  Antihypertension,
Medicinal  Plants”.  Hasil  temuan  yang didapat  berdasarkan  data  base  Pubmed, Science Direct dan Google Scholar masing masing adalah 15, 52 dan 51 paper.
Pustaka  yang  didapat  kemudian disusun  sesuai  kerangka,  data  tanaman obat  dengan  aktivitas  antihipertensi  dan mekanisme  pada  reseptor  ACE  dalam bentuk tabel, dan penulisan review jurnal dilakukan  sesuai  format  yang  diberikan. Dari  hasil  studi  literature  diperoleh  14 jurnal  tahun  2015-2020  yang  memuat informasi mengenai tanaman obat dengan aktivitas  antihipertensi  dan  memiliki pengaruh  terhadap  reseptor  ACE1  dan ACE2, yang akan ditampilkan pada tabel 1 dan 2.
Kriteria  jurnal  atau  artikel  yang digunakan  berisi  tanaman  obat  yang memiliki  efek  sebagai  antihipertensi  dan memiliki pengaruh terhadap ekspresi gen hipertensi
Angiotensin Converting Enzyme (ACE) 1 dan 2.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## 1. Jalur yang Terlibat dalam Sistem Renin-Angiotensin
Sistem  renin  angiotensin  (RAS) merupakan  agen  farmakologis  yang memiliki  target  dengan  mekanisme tertentu dalam tatalaksana hipertensi dan terlibat dalam pengaturan tekanan darah. Misalnya  seperti  penghambat  enzim mengubah  angiotensin  (ACE-I)  dan penghambat beta. Dalam dua puluh tahun terakhir pengaturan sistem renin
angiotensin jauh lebih kompleks daripada sebelumnya  (Gambar  1).  Hal  ini disebabkan  oleh  ditemukannya  ACE2 yang  dapat  mengkatalisis  pembentukan Angiotensin  (Ang)  (1-7).  Dari  Ang  II reseptor  berpasangan  dengan  G-protein, untuk  Ang  (1-7)  bernama  Reseptor  Mas yang  telah  ditemukan  untuk  menengahi efek vasodilatasi dari Ang (1-7). Meskipun Ang  (1-7)  juga  dapat  berfungsi  melalui reseptor  angiotensin  2  (AT2)  untuk menyebabkan vasodilatasi, namun reseptor  ini  memiliki  nilai  yang  sangat rendah.  Selanjutnya,  Ang  (1-7)  memiliki efek  antagonis  Ang  II  pada  reseptor angiotensin  1  (AT1),  sedangkan  ACE inhibitor tidak menghambat ACE2. ACE2 juga  dapat  menghidrolisis  Ang  I  menjadi Ang (1-9), yang kemudian diubah menjadi Ang  (1-7)  oleh  ACE  (De  Lange-Jacobs  et al., 2020).
ACE2  memiliki  kemampuan  yang sangat  penting  utuk  memetabolisme  Ang II  dalam  mengontrol  tekanan  darah  dan hipertensi.  Karena  Ang  (1-7)  terbukti dapat mencegah hipertensi dan hipertrofi jantung  dengan  efek  vasodilatasinya. ACE2  adalah  enzim  utama  yang  terlibat dalam mengimbangi vasokonstriktor Ang II dan efek vasodilatasi Ang (1-7), sehingga ACE2 berperan dalam penyakit kardiovaskular  (CVD)  seperti  hipertensi. Ketika  ekspresi  ACE2  berlebih  maka keseimbangan  produksi  Ang  (1-7)  dapat terganggu,  akibatnya  dapat  menurunkan Ang II dan menyebabkan hipertensi. Efek
menguntungkan  dari  ACE2  itu  mungkin tidak memproduksi Ang (1-7) dari Ang II, tetapi  kapasitasnya  untuk  menurunkan Ang  II.  Dengan  demikian  ACE2  dapat mencegah  efek  kardiovaskular  yang merugikan dari Ang II. Pilihan
pengobatan  yang  ada  untuk  hipertensi termasuk  obat-obatan  farmasi  yang
menargetkan  jalur  RAS  seperti  antagonis reseptor  angiotensin,  penghambat  ACE dan  penggerak  ACE2.  Namun,  penelitian saat  ini  juga  berfokus  pada  potensi  efek terapeutik tanaman obat pada jalur ini (De Lange-Jacobs et al., 2020).
Gambar 1 Perspektif saat ini dari jalur ACE1 dan ACE2 RAS. ACE :angiotensin converting enzyme; AT: angiotensin.
2. Penggunaan  Obat  Tradisional dalam Penatalaksanaan Hipertensi
Tanaman obat memiliki karakteristik yang dapat  meningkatkan  kesehatan.  Lebih dari 80% populasi di negara berkembang di  dunia  bergantung  pada  tanaman
sebagai  sumber  obat  untuk  kebutuhan perawatan  kesehatan  primer  harian mereka. Beberapa
penelitian menunjukkan  bahwa  tanaman  obat merupakan  pilihan  pengobatan  yang sering  digunakan  untuk  berbagai  macam penyakit, termasuk hipertensi.
Penggunaan  tanaman  obat  sebagai pengobatan  hipertensi  telah  banyak digunakan di Asia, Eropa, Amerika Utara dan Afrika (De Lange-Jacobs et al., 2020). Tanaman  obat  dapat  dikonsumsi  sebagai penurun  tekanan  darah  tinggi  sebagai salah satu cara pengobatan non farmakologis  hipertensi  (Kusumastuti, 2014).

## 3. Tanaman  Obat  Yang  Memiliki Aktivitas Sebagai Antihipertensi
Pengobatan  dengan  menggunakan  bahan herbal  yang  berasal  dari  tanaman  obat
menjadi  salah  satu  alternatif  masyarakat dalam  mengobati  penyakit  hipertensi. Alasan  penggunaan  pengobatan  herbal oleh masyarakat adalah untuk menghindari  efek  samping  dari  obat obatan  anti  konvensional.  Dari  beberapa penelitian tanaman obat yang telah diteliti dengan  dosis  tertentu  telah  terbukti memiliki  aktivitas  sebagai  antihipertensi (Hidayah  &  Sulistiyaningsih,  2019). Berikut  adalah  tanaman  obat  yang memiliki aktivitas sebagai antihipertensi.

## Tabel 1 Tanaman Obat Dengan Aktivitas sebagai Antihipertensi
Nama Tanaman dan Nama Ilmiah Bagian Tanaman Kandungan Hasil Referensi Bawang Putih (Allium sativum L.) Umbi/Kuncup Bunga “S-allyl cysteine” dan “allicin” Tekanan darah sistol berkurang 11,2 mmHg (Chan, et al., 2020) (Rawat et al., 2016) Benih Adlay (Coix larchryma-jobi L.) Biji Glutelin Menurunkan ACE, reseptor AngII tipe 1 (AT1R) dan ekspresi mRNA ACE2 sebagai antihipertensi (P. Chen et al., 2020) Benih Chia (Salvia hispanica L.). Biji Omega-3 dan serat Dapat menurunkan tekanan darah sistol dan diastol (Toscano et al., 2014) Camellia sinensis Daun Flavonoid (Katekin) Tekanan darah sistol dan diastol berkurang masing masing 0,6 dan 0,5 mmHg (Sánchez, González-Burgos, Iglesias, Lozano, & Gómez- Serranillos, 2020) (Chrysant & Chrysant, 2017) Crocus sativus L. Bunga Crocin, picrocrocin, safranal dan crocetin, Memperbaiki efek kardiovaskular AngII,
produk utama RAS dan memiliki efek pencegahan pada hipertensi yang diinduksi oleh RAS (Plangar et al., 2019) (Hidayah & Sulistiyaningsih,
2019)
Nama Tanaman dan Nama Ilmiah Bagian Tanaman Kandungan Hasil Referensi flavonoid, dan antosianin (Chrysant & Chrysant, 2017) Delima (Punica granatum)
Buah
Tannin, ellagic tannin, anthocyanin, cathechin, gallic dan ellagic acid. Asam ursolat dan quercetin pada delima menyebabkan penurunan tekanan darah tikus hipertensi yang signifikan dibandingkan dengan tikus kontrol (Monir, Abd Elkarim, Shalaby, Zaki, & Shabana, 2020) (Ozturk, Altay, Latiff, & Shareef, 2018) Eucommia ulmoides Oliv. Kulit Batang Lignan Tekanan darah sistol berkurang 5,8 mmHg setelah 7 minggu percobaan (Hosoo et al., 2015; Monir et al., 2020) (Hidayah & Sulistiyaningsih, 2019) Hawthorn (Crataegus spp.) Daun, bunga, buah, biji Procyanidins dan flavonoid Tekanan darah sistol dan diastol berkurang masing masing 9 ± 5,97 dan 84 ± 5 mmHg (Cloud, Vilcins, & McEwen, 2020) (Chrysant & Chrysant, 2017) Jahe (Zingiber officinale Roscoe) Akar Minyak atsiri, senyawa fenol gingerol, sesquiterpenoi ds, dan shogaols, antosianin dan tanin Menurunkan tekanan darah sistol sebesar 14,88% dari 164,00 ± 2,61 mmHg dan tekanan darah diastol turun menjadi 96,67 ± 8,55 mmHg dari 106,00 ± 5,97 mmHg atau sebesar 17,52% (Ahad et al., 2020) Jambu (Psidium guajava Linn.) Daun Tanin, senyawa polifenol, flavonoid, pentasiklik triterpenoid, guajaverin, quercetin Penurunan yang signifikan pada tekanan darah arteri sistemik dan denyut jantung hipertensi yang bergantung pada dosis (800 mg/kg). (Ozougwu, 2017) (Eghianruwa, Oridupa, & Saba, 2016) Kunyit (Curcuma longa) Akar Curcumin Pemberian kunyit dengan dosis 300mg/kg/hari dapat menurunkan tekanan darah sistol dan diastol (Yao et al., 2016) Minyak Zaitun (Olive oil) Daun, buah, akar Flavonoid Menurunkan tekanan darah 15,4/9,6 mmHg dosis rendah, dan 14,9/9,4 mmHg dosis tinggi (Elkafrawy et al., 2020)
Nama Tanaman dan Nama Ilmiah Bagian Tanaman Kandungan Hasil Referensi Nigella sativa Biji Thymoquinon e Menurunkan tekanan darah sistolik yang disertai dengan signifikan penurunan aktivitas ACE (Jaarin et al., 2015) (Chrysant & Chrysant, 2017) Rosella (Hibiscus sabdariffa) Bunga Cyanidin Tekanan darah diastol berkurang 18,75 mmHg (Farida, Abdillah, & Farasari, 2020) Zaitun (Olea europaea) Daun, buah, akar Flavonoid Menurunkan tekanan darah 15,4/9,6 mmHg dosis rendah, dan 14,9/9,4 mmHg dosis tinggi (Elkafrawy et al., 2020) (Balogun & Ashafa, 2019)

## 4. Ekspresi Gen

## Angiotensin Converting Enzyme (ACE)
Angiotensin adalah
hormon endokrin peptida dan bagian penting dari sistem renin-angiotensin-aldosterone,
sistem  endokrin  saling  terkait  dalam mengontrol tekanan darah.
Angiotensinogen,  alpha-globulin,  dan prohormone  peptida  disintesis  terutama oleh  hati  dan  bersirkulasi  dalam  plasma. Ketika  tekanan  darah  turun,  atau  ketika sinyal  simpatik  mencapai  ginjal,  renin, peptida  yang  diproduksi  terutama  oleh sel-sel  juxtaglomerular  ginjal,  dilepaskan dan secara enzimatis membelah dua asam amino  membentuk  angiotensin  I  (ATI), decapeptide.  ATI  selanjutnya  dibelah menjadi octapeptide, angiotensin II (ATII) oleh  aksi  enzim  konversi  angiotensin (ACE),  terutama  di  endotelium  paru, meskipun  enzim  ini  hadir  dalam
endotelium  organ  lain  termasuk  jantung (Morris et al., 2020)
Angiotensin  Converting  Enzyme (ACE) adalah enzim kedua dalam sintesis angiotensin  II,  mengubah  dekapeptida tidak aktif angiotensin I, menjadi hormon tekanan oktapeptida kuat, angiotensin II. ACE  adalah  peptidase  nonspesifik  yang dapat  membelah  dipeptida  terminal-C dari berbagai peptida (dipeptidil karboksipeptidase).  Enzim  kininase  II identik  dengan  ACE  dan  berkontribusi pada  inaktivasi  kinin,  seperti  bradikinin, dan peptida vasodilator kuat lainnya. ACE terutama terlokalisasi di sisi luminal dari endotel vaskular. Paru-paru, yang memiliki luas permukaan endotel vaskuler yang luas, kaya akan ACE. Selain itu, ACE hadir  di  organ  lain  termasuk  ginjal, jantung, otak, dan kulit otot lurik, karena ini  merupakan  bagian  dari  RAAS  lokal (Kaschina, Steckelings, & Unger, 2018)
Angiotensin  II,  hormon  oktapeptida, adalah  komponen  aktif  utama  RAAS.  Ini berkontribusi  pada  regulasi  tekanan darah,  volume  plasma  (melalui  ekskresi natrium  yang  diatur  aldosteron),  dan aktivitas  saraf  simpatis.  Angiotensin  II dimediasi  oleh  dua  subtipe  reseptor angiotensin  yang  digabungkan  dengan protein G yaitu reseptor angiotensin tipe 1 (AT1)  dan  reseptor  angiotensin  tipe  2 (AT2) (Kaschina et al., 2018)
5. Tanaman  Obat,  Hipertensi  dan
Pengaruhnya pada
Jalur
Angiotensin  Converting  Enzyme (ACE)-1 RAS
Beberapa tanaman obat yang telah dirangkum  dalam  Tabel  1  berpotensi untuk menurunkan tekanan darah dengan mempengaruhi  jalur  ACE1  RAS  dengan menggunakan  metode  ekspresi  gen.
Tanaman  obat  yang  digunakan  sebagian besar memiliki aktivitas penghambat ACE untuk  pengobatan  hipertensi.  Lebih  dari 50%  tanaman  obat  memiliki  potensi sebagai  penghambat  enzim  ACE  (dan konversi angiotensin I menjadi angiotensin  II)  (De  Lange-Jacobs  et  al.,
2020). Spesies tumbuhan yang menunjukkan  efek  pada  penghambatan ACE1  termasuk  Coix  larchryma-jobi, Hibiscus  sabdariffa,  Olea  europaea, Plukenetia  volubilis,  Salvia  hispanica, Cratoxylum  Formosum,  Chenopodium formosanum,  Zingiber  officinale  Roscoe, Curcuma longa, Psidium guajava, Punica granatum,  Leptadenia  hastata,  Nigella sativa,  Parinari  curatellifolia,  dan  Olive oil yang terdaftar di Tabel 2.

## Tabel 2 Tanaman yang memiliki pengaruh terhadap ekspresi gen reseptor ACE-1 dan ACE2
Nama Tanaman dan Nama Ilmiah Mekanisme Metode Family Hasil Temuan Referensi Benih Chia (Salvia hispanica L.) Menghambat ACE1 RT-PCR (PCR Real- Time) Labiatae Menghambat  ACE, ↓ produksi reseptor Ang- II  dan  AT2, ↓ sintesis NO dan ACE (Arredondo- Mendoza et al., 2020) Delima (Punica granatum) Menghambat ACE1 Metode transfer energi resonansi fluoresensi (FRET) Punicaceae ↓ stres  oksidatif  dan aktivitas ACE (dos Santos et al., 2016) Djulis (Chenopodiu m formosanum ) Menghambat ACE1 Cell Culture Western blot Poaceae Menghambat ACE dengan  nilai  IC50  261 μg / mL (S. Y. Chen, Chu, Chyau, Yang, & Duh, 2019) Eucommia ulmoides Oliv. Aktivasi jalur pensinyalan RT-PCR (PCR Real- Time) Eucommiaceae ↑ ekspresi  mRNA  dan protein ACE2 di ginjal (Ding et al., 2020)
Nama Tanaman dan Nama Ilmiah Mekanisme Metode Family Hasil Temuan Referensi ACE2-Ang- (1-7) -Mas Western Blot Geronggo (Cratoxylum Formosum) Menghambat ACE1 Western blot Hypericaceae ↑ penanda stres oksidatif  sistemik  dan jaringan, ↓ NOx plasma, mengurangi hipertrofi vaskular,
menekan aktivasi RAS,
↓ aktivitas ACE serum, konsentrasi  Ang  II
plasma  dan ↑ regulasi AT1R (Potue, Maneesai, Kukongviriyapa n, Prachaney, & Pakdeechote, 2020) Jahe (Zingiber officinale Roscoe) dan Kunyit (Curcuma longa) Menghambat ACE1 Tail-cuff Zingiberaceae dan Zingiberaceae ↓ aktivitas ACE (Ayodele Jacob Akinyemi et al., 2016) Jali (Coix larchryma- jobi L.) Menghambat ACE1 Ultrafiltrasi dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) Fase Terbalik Poaceae Menghambat ACE dengan nilai IC50 14,19 µmol.L -1 (H. Li et al., 2020) Jambu (Psidium guajava Linn.) Menghambat ACE1 Metode Spektrofotometri Myrtaceae Menghambat XO dengan ↓ ROS, menghambat ACE sehingga ↓ produksi angiotensin II (vasokonstriktor) dengan aktivasi bradikinin (vasodilator) (Irondi et al., 2016) Leptadenia hastata Menghambat ACE1 Metode Enzimatis kit skrining inhibisi ACE K – Assay Asclepiadaceae Menghambat ACE dengan nilai IC50 0,0090  ±  0,0007  U  / mL (Abdulazeez, Abubakar, Ibrahim, & Mu’azzam, 2017) Minyak Zaitun (Olive oil) Menghambat ekspresi reseptor angiotensin II tipe 1 PCR Kuantitatif Oleaceae ↓ ekspresi mRNA (NR1H2), ↓ regulasi kemokin (IL8RA), menghambat  ekspresi reseptor angiotensin II tipe 1 (Martín-Peláez et al., 2017)
Nama Tanaman dan Nama Ilmiah Mekanisme Metode Family Hasil Temuan Referensi Mobola plum (Parinari curatellifolia ) Menghambat ACE1 Metode Bradford Chrysobalanacea e Menghambat ACE dengan nilai IC50 13,54 mg / mL (Crown et al., 2017) Nigella sativa Menghambat ACE1 Tail-cuff Ranunculaceae ↓ aktivitas ACE, ↓ kadar NO (Jaarin et al., 2015) Rosella (Hibiscus sabdariffa) dan Zaitun (Olea europaea) Meninaktivas i ACE1 PCR Real-Time dan Imunohistokimia Malvaceae dan Oleaceae Menginaktivasi  enzim ACE sehingga mengurangi  Ang  II, ↑ gen  endotelial  nitric oxide synthase (eNOS), ↑ ekspresi  protein  di jantung  dan  ginjal tikus (Abdel-Rahman et al., 2017) Sacha inchi (Plukenetia volubilis L.) Menghambat ACE1 RNA-sekuensing (RNA-seq) dalam analisis transkriptom Euphorbiaceae Melemahkan kerusakan  oksidatif, ↓ hipertrofi jantung, menghambat  aktivitas angiotensin  converting enzyme (ACE) sehingga ↓ tekanan darah (P. Li et al., 2020)
Menurut  Li,  dkk.  tanaman  Coix larchryma-jobi  L  dapat  menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah manusia  melalui  stimulasi  dari  agonis saluran  L-  tipe  Ca  2+.  Gen  yang diekspresikan dari tanaman ini memiliki aktivitas  penghambatan  ACE  dengan nilai IC50 14,19 µmol.L- 1 dan pemberian oral  tunggal  (15  mg  /  kg  BB)  juga menunjukkan  aktivitas  antihipertensi signifikan  yang  mirip  dengan  kaptopril (H. Li et al., 2020).
Pada penelitian (Martín-Peláez et al.,  2017),  Martin  berhipotesis  bahwa minyak  zaitun  dapat  mempengaruhi
ekspresi  gen,  hal  ini  karena  minyak zaitun  kaya  akan  senyawa  fenolik  yang dimediasi  melalui  efek  nutrigenomik yang  berhubungan  dengan  tekanan darah.  Intervensi  diet  yang  dilakukan pada  penelitian  ini  secara  signifikan mempengaruhi  ekspresi  gen  yang  dapat mempengaruhi  RAAS  pada  tingkat angiotensin  I  (ACE,  NR1H2)  dan  II (IL8RA).  Penghambat  ACE  dapat mengurangi  kekakuan  arteri  melalui penurunan tekanan darah serta perubahan  struktural  di  dinding  arteri. Dalam penelitian Martin ini, penurunan regulasi  ACE  dengan  minyak  zaitun dapat  berkontribusi  pada  penurunan
tekanan  darah  sistolik  yang  diamati dengan senyawa fenolik yang tinggi. Gen PPARG  pengkode  protein  yang  terlibat dalam  patologi  hipertensi  setelah diamati  dapat  menghambat  ekspresi reseptor angiotensin II tipe 1 serta jalur pensinyalan  yang  dimediasi  angiotensin II.  Aktivasi  protein  ini  menurunkan tekanan  darah  dengan  mengatur  tonus pembuluh darah resisten. Pada uji klinis yang dilakukan, senyawa fenolik minyak zaitun  mampu  meningkatkan  ekspresi gen  PPARG  pada  keadaan  postprandial setelah  mengonsumsi  30  mL  polifenol tinggi minyak zaitun.
Dalam  penelitian  yang  dilakukan (Abdel-Rahman et al., 2017), kombinasi ekstrak  tanaman  dari  Rosella  (Hibiscus sabdariffa) dan Zaitun (Olea europaea) yang diinduksi L-NAME terbukti memberikan  efek  antihipertensi  yang efisien.  L-NAME  merupakan  metode pengujian yang menyebabkan hipertensi pada  hewan  dan  meniru  tekanan  darah tinggi pada manusia. Pemberian ekstrak dengan perbandingan 2:1 (Rosella:Zaitun) menunjukan
penghambatan  ACE  pada  jaringan  hati dan  ginjal  tikus  hipertensi  L-NAME. Efek ini menunjukan bahwa Zaitun (Olea europaea)  yang  mengurangi  tekanan darah karena aktivitas vasorelaksan yang dimediasi  oleh  inaktivasi  enzim  ACE. Hasil  kombinasi  Roselle-Olive  ini menunjukan  kombinasi  yang  efisien
untuk  menurunkan  tekanan  darah  dan secara bersamaan mengembalikan keseimbangan homeostatis agen vasoaktif dengan menghambat ACE yang kemudian  mengurangi  Ang  II  dan meningkatkan  ketersediaan  hayati  NO. Sehingga dengan mekanisme seperti itu akan lebih efektif dalam mencegah atau menghentikan penyakit organ lain.
(Arredondo-Mendoza et al., 2020)  mengatakan  pada  penelitiannya bahwa  ekstrak  etanol  Salvia  hispanica (EESH)  dapat  mengatur  tekanan  darah dengan  memodulasi  ekspresi  gen  yang terlibat  dalam  jalur  hipertensi.  Ekstrak tanaman ini dapat menghambat aktivitas ACE karena kandungan senyawa aromatik yang tinggi di dalamnya dengan fungsi antioksidan, seperti asam caffeic, asam  rosmarinic  dan  asam  litospermic. Asam  caffeic  yang  terdapat  pada tanaman  S.  Hispanica  menjadi  salah satu senyawa fenolik utama yang ada di EESH.  Senyawa  fenolik  ini  berfungsi untuk  menghambat  aktivitas  ACE  yang dapat  menjelaskan  efek  antihipertensi yang  diberikan  oleh  EESH.  Pada pengujian  in  vivo  pemberian  EESH menghambat peningkatan tekanan darah  pada  tikus  hipertensi,  efek  yang dihasilkan  mirip  dengan  yang  diamati pada tikus yang diberikan kaptopril. Efek hipotensif  pada  pengobatan  dengan fraksi ekstrak tanaman ini terkait dengan keberadaan senyawa antioksidan,
saponin  dan  peptida.  Selain  itu,  EESH ditunjukkan  dengan  penelitian  in  vitro dan in vivo, masing-masing mengandung senyawa kimia seperti glikosida terpene dan  glikosida  yang  terkait  dengan senyawa fenolik, dengan efek penghambatan ACE dan hipotensi. Tikus hipertensi juga menunjukkan peningkatan ekspresi gen, dibandingkan dengan  tikus  sehat.  Hal  ini  dikaitkan dengan  penurunan  produksi  reseptor Angiotensin-II (Ang-II) dan angiotensin tipe  2  (AT2),  yang  dapat  menurunkan sintesis NO dan ACE.
Dalam  penelitian  yang  dilakukan oleh (Potue et al., 2020), tekanan darah tinggi pada tikus yang diinduksi oleh L- NAME dapat berkurang dengan
menggunakan
ekstrak tanaman Cratoxylum  Formosum  (CF).  Induksi dengan  L-NAME  dapat  meningkatkan penanda  stres  oksidatif  sistemik  dan jaringan serta menurunkan NOx plasma pada  tikus  yang  diatasi  dengan  ekstrak CF.  Sehingga  ekstrak  CF  dapat memperbaiki  gangguan  vasorelaksasi yang  bergantung  pada  endotel  yang diinduksi  oleh  L-NAME.  Ekstrak  CF  ini juga  dapat  mengurangi  vaskular  dan dapat menekan aktivasi RAS pada tikus L-NAME,  serta  mengubah  ekspresi protein  Reseptor  Angiotensin  I  (AT1R) pada  hipertensi  yang  diobati  dengan ekstrak  CF.  Pada  pengujian  dengan ekstrak  CF,  penelitian  menunjukkan
bahwa  hasilnya  dapat  menurunkan aktivitas ACE serum, konsentrasi Ang II plasma  dan  peningkatan  regulasi  AT1R pada  tikus  hipertensi  L-NAME.  Hasil tersebut  relevan  dengan  penelitian  lain (Wunpathe et al., 2020) yang menunjukkan  overekspresi  AT1R  pada tikus  hipertensi  L-NAME  yang  relevan dengan  stres  oksidatif  (Rincón  et  al., 2015) dan Ang II yang tinggi (Zhang, et al.,  2015).  Kemudian  ekstrak  CF  ini dapat memulihkan ekspresi berlebih dari reseptor  AT1R  yang  mungkin  efek  dari antioksidan sehingga dapat menghambat Renin  Angiotensin  System  (RAS). Penghambatan  pada  sistem  renin angiotensin ini mungkin disebabkan oleh sifat antioksidannya yang dapat meningkatkan kemampuan NO dan efek penghambatan  ACE.  Kemudian  ekstrak CF ini akan menekan aktivasi RAS, hasil ini relevan dengan tindakan penghambatan  langsung  pada  aktivitas ACE selain melalui peningkatan ketersediaan  NO.  Bukti  penelitian  lain yaitu  efek  penghambatan  asam  fenolat pada aktivitas ACE secara in vitro karena gugus karboksilat dan hidroksil senyawa fenolik  dapat  berinteraksi  dengan  ion seng  di  situs  aktif  ACE  sehingga  dapat menghentikan  aktivitas  ACE  (Shukor  et al.,  2013).  Tanaman  dari  ekstrak  ini menunjukkan penghambat ACE sehingga direkomendasikan untuk
mengelola  hipertensi  karena  dapat mengurangi tekanan darah dan
meningkatkan perubahan kardiovaskular  pada  model  hewan hipertensi.
Menurut (S. Y. Chen et al., 2019)
pada penelitiannya menggunakan Ekstrak  Air  tanaman  Chenopodium formosanum  (EACF)  menunjukkan penurunan aktivitas ACE pada kelompok rutin dan betanin kemungkinan disebabkan  oleh  aktivitas  katalitik  yang berkurang. Selain itu, aktivitas penghambatan  ACE  tinggi  in  vitro  di WECF,  rutin  dan  betanin  diamati, sehingga  mengarah  pada  kemungkinan bahwa  penghambat  ACE  di  WECF, seperti  rutin  dan  betanin,  menghambat aktivitas ACE dari SHR, mengakibatkan berkurangnya  produksi  angiotensin  II dan BP dari SHR diobati dengan WECF (Cho  et  al.,  2015).  Pemberian  WECF berpotensi  memiliki  efek  antihipertensi pada  tikus  hipertensi  spontan.  Alasan untuk  ini  mungkin  korelasi  dengan penghambatan  aktivitas  ACE  dan, karenanya,  obstruksi  angiotensin  II  (Lu et al., 2011).
Penelitian  lain  yang  dilakukan oleh  (Ayodele  Jacob  Akinyemi  et  al., 2016)  mengatakan  bahwa  tanaman rimpang seperti Jahe (Zingiber officinale Roscoe)  dan  Kunyit  (Curcuma  longa) dapat  menyebabkan  penurunan  yang signifikan  dalam  aktivitas  ACE  yang dapat dikaitkan dengan efek sinergis dari senyawa  fenolik  seperti  asam  caffeic,
asam  galat,  quercetin,  kurkumin,  dan lain  lain  yang  ada  dalam  ekstrak. Senyawa fenol seperti kurkumin, kuersetin,  asam  galat  dan  asam  caffeic telah  dilaporkan  dapat  menghambat aktivitas  ACE  baik  sebagai  senyawa tunggal  maupun  bersinergi  dengan senyawa  lain  (Bhullar,  Lassalle-Claux, Touaibia,  &  Vasantha  Rupasinghe, 2014)(Kang  et  al.,  2015)(Pang  et  al., 2015). Angiotensin II yang diproduksi di RAS  dari  angiotensin  I  oleh  aksi  ACE merupakan vasokonstriktor di pembuluh ginjal dan berhubungan dengan hipertensi.  Namun,  efeknya  dalam kondisi patologis ditangkal oleh NO yang berfungsi  sebagai  vasodilator  kuat  dan memainkan  peran  penting  dalam mempertahankan  tonus  vascular.  Di ginjal, NO disintesis terutama oleh eNOS dan NOS neuronal. Karena eNOS terlibat dalam mempertahankan tonus vasodilator,  arginin  terlibat  sebagai substrat untuk pembentukan NO, tetapi arginin  terlibat  dalam  beberapa  jalur biokimia, dan ketersediaan arginin untuk pembentukan  NO  bergantung  pada konsentrasi  plasma  L-arginin  dan aktivitas relatif jalur intraseluler. Arginase  mengubah  L-arginine  menjadi urea  dan  ornithine.  Hasil  ini  sesuai dengan penelitian lain yaitu penghambatan aktivitas arginase sangat penting  untuk  pengelolaan  hipertensi (Maquiaveli  et  al.,  2014).  Namun, beberapa  penulis  telah  melaporkan
fenolat tanaman makanan menunjukkan efek  penghambatan  aktivitas  arginase (Kim et al., 2013). Peningkatan aktivitas arginase dapat mengganggu vasorelaksasi  yang  bergantung  pada endotelium dengan menurunkan ketersediaan  L-arginin  untuk  sintase oksida nitrat endotelial (eNOS), sehingga mengurangi  produksi  NO  dan  fungsi eNOS. Nitrit oksida (NO) penting untuk fungsi  kardiovaskular  normal  dan kontrol  tekanan  darah.  Hasil  dari penelitian  (Ayodele  Jacob  Akinyemi  et al.,  2016)  sesuai  dengan  penelitian sebelumnya  di  mana  L-NAME  telah terbukti  menjadi  penghambat  kronis NOS (Cardoso et al., 2014). Hal ini juga sesuai  dengan  penelitian  Akinyemi sebelumnya yang mengamati peningkatan  aktivitas  arginase  yang dapat  menguras  produksi  NO.  Namun demikian, rimpang jahe dapat mengembalikan  tingkat  NO  pada  tikus hipertensi.  Peningkatan  NO  ini  dapat disebabkan  oleh  rimpang  jahe  yang menunjukkan efek penghambatan terhadap  aktivitas  arginase  (Ayodele  J.
Akinyemi, Ademiluyi, & Oboh, 2013). NO merupakan
pengatur penting hemodinamik  ginjal  dan  penanganan natrium.  Penghambatan  sintesis  oksida nitrat  dengan  pemberian  L-NAME menyebabkan peningkatan kadar kreatinin  serum  dan  urea.  Hal  ini menunjukkan  penurunan  fungsi  ginjal akibat  keadaan  hipertensi.  Beberapa
penelitian melaporkan bahwa penurunan fungsi ginjal seperti penurunan ekskresi natrium urin seiring dengan  penurunan  aliran  darah  ginjal, laju  aliran  urin,  laju  filtrasi  glomerulus (GFR), dan pembersihan air bebas pada tikus hipertensi L-NAME.
Pada  penelitian  (Irondi  et  al., 2016) tanaman jambu (Psidium guajava Linn.)  dapat  menghambat  ACE.  Hasil dari  penelitian  yang  menunjukkan bahwa  polifenol  yang  diturunkan  dari tumbuhan  dapat  menghambat  ACE.  Di antara senyawa polifenol, flavonoid dan asam fenolik terkenal karena potensinya sebagai  anti-hipertensi.  Penghambatan ACE  adalah  mekanisme  anti-hipertensi flavonoid. Flavonoid memiliki kombinasi sub-struktur pada kerangka mereka yang mendukung  efek  penghambatan  ACE. Mekanisme  anti-hipertensi  flavonoid yaitu perbaikan fungsi endotel, modulasi otot polos pembuluh darah, pensinyalan sel,  dan  ekspresi  gen.  Selain  itu, quercetin, flavonoid paling melimpah di ekstrak daun jambu biji, telah dilaporkan memiliki  sifat  anti  hipertensi  sebagai penghambat  ACE.  Asam  fenolat  juga memediasi  efek  anti-hipertensi  dengan menghambat ACE dan mempertahankan fungsi  endotel  vaskular.  (Bhullar  et  al., 2014) menunjukkan bahwa asam caffeic danturunannya  menunjukkan  efek  anti- hipertensi yang kuat dalam
penghambatan ACE.
Penelitian dengan ekstrak hidroalkohol  dari  kulit  Delima  (Punica granatum)  yang  dilakukan  oleh  (dos Santos et al., 2016) menunjukan bahwa ekstrak  dapat  menurunkan  stress oksidatif dan aktivitas ACE koroner pada tikus  hipertensi  spontan.  Studi  pada tikus  menunjukkan  bahwa  buah  delima kaya akan antioksidan polifenol (Mohan, Waghulde,  &  Kasture,  2010),  yang meliputi tanin, antosianin, dan flavonoid (Puneeth  &  Sharath  Chandra,  2020). Polifenol  memiliki  struktur  kimia  yang mendukung chelation logam redoksaktif yang mungkin mendukung penghambatan  ACE.  Selain  itu,  (Mohan et  al.,  2010)  menunjukkan  bahwa konsumsi  jus  delima  selama  4  minggu pada  tikus  dengan  hipertensi  diabetes menurunkan  kadar  ACE  serum.  Pada hipertensi,  angiotensin  II  diketahui berperan  dalam  remodeling  vaskular. Dengan  demikian,  penghambatan  ACE koroner  yang  dihasilkan  oleh  ekstrak kulit  buah  delima  mungkin  dapat mempengaruhi  morfologi  sel  arteri koroner seperti pada penelitian ini. Sifat antioksidan pada Punica granatum yang dapat  menurunkan  stres  oksidatif ditunjukan dengan penurunan produksi O2.  Bukti  menunjukkan  bahwa  ekstrak delima  juga  dapat  memberikan  efek menguntungkan pada penderita hipertensi. Hasil penelitian ini mungkin dapat dikaitkan dengan penurunan stres oksidatif yang dimediasi oleh
penghambatan  ACE  koroner  dan  aksi antioksidan dari senyawa polifenol. Efek ini mungkin berkorelasi dengan aktivitas antioksidan  dari  buah  delima  yang terkait  dengan  kandungan  polifenol tinggi dan dengan jenis polifenol tertentu yang ada dalam buah delima, khususnya, tanin  terhidrolisis,  yang  menampilkan kapasitas yang tinggi untuk radikal bebas (Aviram & Rosenblat, 2012).

## 6. Jalur  ACE2  dan  Pengaruhnya terhadap Hipertensi
ACE2 dapat menurunkan tekanan darah dengan meningkatkan sensitivitas baroreflex.  Disisi  lain  Angiotensin  II (Ang  II)  memiliki  efek  berlawanan dengan  ACE2  dan  bekerja  melalui Angiotensin  Receptor  Type  1  (AT1R) untuk menghilangkan kepekaan barorefleks, meningkatkan sekresi arginine vasopressin  dan mengaktifkan sistem  saraf  simpatis,  menyebabkan peningkatan  tekanan  darah  (Nakagawa, Gomez, Grobe, & Sigmund, 2020).
Menurut  penelitian  (Ding  et  al., 2020)  ACE2  dilaporkan  mengkatalisis degradasi  Ang  II  menjadi  Ang-  (1-7), yang  kemudian  mengikat  reseptor  Mas dan mengurangi tekanan darah. Mengingat  ekstrak  air  bunga  jantan Eucommia  ulmoides  Oliv.  (EU)  dapat meningkatkan ekspresi ACE2 pada tikus hipertensi spontan. Dalam penelitian ini menunjukkan  bahwa  ekstrak  air  bunga jantan  dapat  menginduksi  mRNA  dan
ekspresi  protein  ACE2  di  ginjal  tikus hipertensi,  yang  pada  gilirannya  dapat mengurangi  tekanan  darah.  Semakin banyak  penelitian  in  vivo  dan  in  vitro telah  menunjukkan  bahwa  Ang-  (1-7) melawan  efek  Ang  II  dan  melebarkan pembuluh  darah  untuk  menurunkan tekanan darah. Ekstrak bunga jantan ini mendorong  degradasi  Ang  II  menjadi Ang- (1-7) pada tikus hipertensi spontan. Salah  satu  penelitian  menunjukkan bahwa  empat  kategori  yang  diekstraksi dari  daun  dan  kulit  kayu  EU  termasuk lignan, iridoid, flavonoid, dan terpenoid memiliki  aksi  antihipertensi  (Trinder, 2012). Tentu saja, studi lebih lanjut akan diperlukan untuk menentukan komponen  antihipertensi  pada  bunga jantan EU.
7. Tantangan  dan  Prospek  Masa Depan  Penggunaan  Tanaman Obat Anti Hipertensi Mengingat tantangan sosial- ekonomi  yang  dihadapi  masyarakat  di Indonesia,  penggunaan  tanaman  obat adalah  alternatif  yang  lebih  murah  dan lebih mudah didapat untuk obat-obatan terapeutik  anti-hipertensi.  Ada  juga persepsi  umum  bahwa  tanaman  obat berhubungan erat dengan keamanan dan kealamian bagi mereka yang
menggunakannya untuk perawatan kesehatan primer dan sebagai pengobatan anti-hipertensi. Penggunaan tanaman  obat  juga  dikaitkan  dengan
pelestarian sistem pengetahuan asli yang telah  diturunkan  dari  generasi  ke generasi.  Terlepas  dari  banyaknya keuntungan yang terkait dengan penggunaan  produk  tanaman  obat  anti hipertensi, ada beberapa tantangan yang telah  diidentifikasi  juga.  Beberapa tantangan tersebut antara lain kurangnya standarisasi sediaan tanaman (misalnya  mentah,  direbus,  dan  seduh), mengingat spesies tanaman yang berbeda  memiliki  potensi  yang  berbeda dan  akan  mempengaruhi  dosis  yang dibutuhkan  (De  Lange-Jacobs  et  al., 2020).
Berdasarkan  penelitian,  sebagian besar  spesies  tanaman  yang  saat  ini digunakan  untuk  tujuan  pengobatan tidak  dibudidayakan  sebagai  tanaman tetapi tumbuh di alam liar. Namun, ada kemungkinan tanaman ini terkontaminasi dengan senyawa
xenobiotik  yang  ditemukan  dalam pestisida  melalui  air  tanah  dan permukaan, tanah dan udara (Kumar et al., 2018).
World  Health  Organisation  (WHO) menganjurkan untuk penggunaan tanaman  obat  dan  merekomendasikan penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi  konstituen  fitokimia aktif  anti-hipertensi  dari  tanaman  obat, standar  kualitas  dan  khasiat  klinis. Kolaborasi  antar  disiplin  ilmu  yang  kuat yang  menjembatani  antara  pengobatan
biomedis modern dan pengobatan tradisional diperlukan guna mengembangkan pengobatan yang efektif untuk penanganan dan penyakit kardiovaskular
seperti hipertensi (Whitworth & Chalmers, 2004).

## KESIMPULAN
Setiap  tanaman  obat  yang  telah diteliti terbukti memiliki aktivitas sebagai antihipertensi.  Tanaman  tersebut  90% memiliki pengaruh terhadap ekspresi gen Angiotensin  Converting  Enzyme  1  (ACE
1),  dan  sebanyak  10%  tanaman  memiliki pengaruh terhadap Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE 2). Tanaman obat  yang  memiliki  aktivitas  terhadap ekspresi  gen  Angiotensin  Converting Enzyme  1  (ACE  1)  paling  banyak merupakan  tanaman  obat  dengan  family Poaceae, Oleaceae, dan Zingiberaceae.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada  Universitas  Bhakti  Kencana Bandung khususnya pembimbing saya ibu Yani Mulyani dan bapak Ari Yuniarto yang telah mendukung penulisan naskah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdel-Rahman,  R.  F.,  Hessin,  A.  F., Abdelbaset, M., Ogaly, H. A., Abd- Elsalam,  R.  M.,  &  Hassan,  S.  M. (2017).  Antihypertensive  Effects of  Roselle-Olive  Combination  in L-NAME-Induced  Hypertensive Rats.  Oxidative  Medicine  and Cellular Longevity,
2017.
https://doi.org/10.1155/2017/94
60653 Abdulazeez, M., Abubakar, S. M., Ibrahim, S.,  &  Mu’azzam,  J.  M.  (2017). Isolation and Characterization of a Potential Angiotensin- Converting  Enzyme  Inhibitory Peptide  from  the  Leaves  of Leptadenia hastata (Asclepiadaceae).pdf.
Ahad,  A.,  Raish,  M.,  Bin  Jardan,  Y.  A., Alam, M. A., Al-Mohizea, A. M., & Al-Jenoobi, F. I. (2020). Effect of Hibiscus  sabdariffa  and  Zingiber officinale on the antihypertensive activity  and  pharmacokinetic  of losartan  in  hypertensive  rats. Xenobiotica,  50(7),  847–857. https://doi.org/10.1080/004982 54.2020.1729446 Akinyemi, Ayodele J., Ademiluyi, A. O., & Oboh, G. (2013). Aqueous extracts of two varieties of ginger (Zingiber officinale) inhibit angiotensin  I- Converting  enzyme,  iron(II),  and sodium nitroprusside-induced lipid peroxidation in the rat heart in  vitro.  Journal  of  Medicinal Food, 16(7), 641–646. https://doi.org/10.1089/jmf.2012
.0022
Akinyemi,  Ayodele  Jacob,  Thome,  G.  R., Morsch,  V.  M.,  Stefanello,  N., Goularte, J. F., & Schetinger, M. R. C.  (2016).  Effect  of  dietary supplementation  of  ginger  and turmeric
rhizomes on angiotensin-1 converting enzyme.
Arredondo-Mendoza, G. I., Jiménez-Salas, Z.,  Guzmán-De  la  Garza,  F.  J., Solís-Pérez, E., López-Cabanillas- Lomelí, M., González-Martínez, B. E., & Campos-Góngora, E. (2020). Ethanolic  Extract  of  Salvia hispanica  L.  Regulates  Blood Pressure  by  Modulating  the Expression  of  Genes  Involved  in BP-Regulatory Pathways. Molecules, 25(17), 1–12. https://doi.org/10.3390/molecul es25173875
Aviram,  M.,  &  Rosenblat,  M.  (2012). Pomegranate  protection  against cardiovascular diseases. Evidence-Based  Complementary
and  Alternative  Medicine,  2012. https://doi.org/10.1155/2012/38 2763 Balogun, F. O., & Ashafa, A. O. T. (2019). A Review of Plants Used in South African  Traditional  Medicine  for the  Management  and  Treatment of  Hypertension.  Planta  Medica,
85(4),
312–334. https://doi.org/10.1055/a-0801- 8771
Bhullar,  K.  S.,  Lassalle-Claux,  G., Touaibia, M., & Vasantha Rupasinghe, H. P. (2014). Antihypertensive  effect  of  caffeic acid and its analogs through dual renin-angiotensin-aldosterone system inhibition. European Journal of Pharmacology, 730(1), 125–132. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.
2014.02.038
Cardoso,  A.  M.,  Abdalla,  F.  H.,  Bagatini, M.  D.,  Martins,  C.  C.,  Da  Silva Fiorin,  F.,  Baldissarelli,  J.,  … Schetinger,  M.  R.  C.  (2014). Swimming training prevents alterations in acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activities  in  hypertensive  rats. American Journal of Hypertension,  27(4),  522–529. https://doi.org/10.1093/ajh/hpt0
30
Chan, W. J. J., McLachlan, A. J., Luca, E. J., & Harnett, J. E. (2020). Garlic (Allium  sativum  L.)  in  the management of hypertension and dyslipidemia  –  A  systematic review. Journal of Herbal Medicine, 19(July), 100292.
https://doi.org/10.1016/j.hermed .2019.100292
Chen, P., Li, L., Huo, X., Qiao, L., Zhang, Y.,  Chen,  Z.,  &  Wang,  L.  (2020).
New angiotensin-converting enzyme  inhibitory  peptide  from Coix prolamin and its influence on the  gene  expression  of  renin- angiotensin  system  in  vein endothelial  cells.  Journal  of
Cereal Science, 96(March),
103099.
https://doi.org/10.1016/j.jcs.202
0.103099
Chen, S. Y., Chu, C. C., Chyau, C. C., Yang, J.  W.,  &  Duh,  P.  Der.  (2019). Djulis
(Chenopodium formosanum)  and  its  bioactive compounds  affect  vasodilation, angiotensin  converting  enzyme activity,  and  hypertension.  Food Bioscience,
32(May 2018), 100469. https://doi.org/10.1016/j.fbio.20
19.100469
Chrysant, S. G., & Chrysant, G. S. (2017).
Herbs  Used  for  the  Treatment  of Hypertension and their Mechanism  of  Action.  Current Hypertension  Reports,  19(9). https://doi.org/10.1007/s11906- 017-0775-5
Cloud,  A.,  Vilcins,  D.,  &  McEwen,  B. (2020).  The  effect  of  hawthorn (Crataegus spp.) on blood pressure:  A  systematic  review. Advances in Integrative Medicine, 7(3), 167–175. https://doi.org/10.1016/j.aimed.
2019.09.002
Crown, O. O., Olayeriju, O. S., Kolawole, A. O.,  Akinmoladun,  Clement,  A., Olaleye, M. T., & Akindahunsi, A. A.  (2017).  Mobola  plum  benih ekstrak methanolic menunjukkan campuran  jenis  penghambatan angiotensin Ⅰ -converting  enzimin vitro.pdf.
De  Lange-Jacobs,  P.,  Shaikh-Kader,  A., Thomas,  B.,  &  Nyakudya,  T.  T. (2020).  An  overview  of  the potential  use  of  ethno-medicinal plants targeting the renin- angiotensin system in the treatment of hypertension. Molecules, 25(9). https://doi.org/10.3390/molecul es25092114
Ding,  Z.  J.,  Liang,  C.,  Wang,  X.,  Yao,  X., Yang, R. H., Zhang, Z. S., … Li, Q. (2020).  Antihypertensive  Activity of Eucommia Ulmoides Oliv: Male Flower  Extract  in  Spontaneously Hypertensive  Rats.  Evidence-
Based Complementary and Alternative Medicine, 2020.
https://doi.org/10.1155/2020/64 32173
Donsu, J. D. T., Harmillah, & Sasmita, A. (2018). Manfaat Averrhoa Carambola  Dalam  Menurunkan Hipertensi. E-Conversion - Proposal  for  a  Cluster  of Excellence, 9(April), 126–128.
dos  Santos,  R.  L.,  Dellacqua,  L.  O., Delgado, N. T. B., Rouver, W. N., Podratz,  P.  L.,  Lima,  L.  C.  F.,  … Moyses, M. R. (2016). Pomegranate peel extract attenuates  oxidative  stress  by decreasing  coronary  angiotensin- converting enzyme (ACE) activity in  hypertensive  female  rats. Journal  of  Toxicology  and Environmental  Health  -  Part  A: Current Issues, 79(21), 998–1007. https://doi.org/10.1080/1528739 4.2016.1213690
Eghianruwa, K. I., Oridupa, O. A., & Saba, A.  B.  (2016).  Medicinal  plants used for management of hypertension  in  Nigeria.  Annual Research and Review in Biology, 11(3), 1–10. https://doi.org/10.9734/ARRB/2 016/29045
Elkafrawy,  N.,  Younes,  K.,  Naguib,  A., Badr,  H.,  Kamal  Zewain,  S., Kamel,  M.,  …  Mohamed,  S. (2020).  Antihypertensive  efficacy and  safety  of  a  standardized herbal  medicinal  product  of Hibiscus  sabdariffa  and  Olea europaea extracts (NW Roselle): A phase-II,  randomized,  double- blind, captopril-controlled clinical trial.  Phytotherapy  Research, 34(12), 3379–3387.
https://doi.org/10.1002/ptr.6792
Farida,  F.,  Abdillah,  Y.,  &  Farasari,  P. (2020).  Effectiveness  Of  Rosella Tea On Decreasing Blood Pressure In  Hypertension  Patients  In Tulungagung  District.  STRADA Jurnal  Ilmiah  Kesehatan,  9(1), 162–169. https://doi.org/10.30994/sjik.v9i 1.277
Fazal,  Y.,  Fatima,  S.  N.,  Shahid,  S.  M.,  & Mahboob,  T.  (2015).  Effects  of
curcumin
on angiotensinconverting enzyme gene  expression,  oxidative  stress and anti-oxidant status in thioacetamide-induced hepatotoxicity.  JRAAS  -  Journal of the Renin-Angiotensin- Aldosterone System, 16(4), 1046–
1051.
https://doi.org/10.1177/1470320
314545777
Hidayah, R. N., & Sulistiyaningsih. (2019). Tanaman dengan Aktivitas Antihipertensi.  Farmaka,  17(2),
161–166.
Hosoo, S., Koyama, M., Kato, M., Hirata, T.,  Yamaguchi,  Y.,  Yamasaki,  H., …  Nakamura,  K.  (2015).  The restorative  effects  of  Eucommia ulmoides  oliver  leaf  extract  on vascular
function in spontaneously  hypertensive  rats. Molecules,  20(12),  21971–21981. https://doi.org/10.3390/molecul es201219826
Irondi,  E.  A.,  Agboola,  S.  O.,  Oboh,  G., Boligon,  A.  A.,  Athayde,  M.  L.,  & Shode, F. O. (2016). Guava leaves polyphenolics-rich extract inhibits vital  enzymes  implicated  in  gout and hypertension in vitro. Journal of Intercultural Ethnopharmacology,  5(2),  122– 130. https://doi.org/10.5455/jice.2016
0321115402
Jaarin,  K.,  Foong,  W.  D.,  Yeoh,  M.  H., Kamarul, Z. Y. N., Qodriyah, H. M. S.,  Azman,  A.,  …  Kamisah,  Y. (2015).  Mechanisms  of  the antihypertensive effects of Nigella sativa  oil  in  L-NAME-induced hypertensive  rats.  Clinics,  70(11), 751–757. https://doi.org/10.6061/clinics/2 015(11)07 Kang, N., Lee, J. H., Lee, W. W., Ko, J. Y., Kim, E. A., Kim, J. S., … Jeon, Y. J.
(2015).  Gallic  acid  isolated  from Spirogyra
sp. improves cardiovascular  disease  through  a vasorelaxant and antihypertensive effect. Environmental Toxicology and  Pharmacology,  39(2),  764–
772. https://doi.org/10.1016/j.etap.20 15.02.006 Kaschina, E., Steckelings, U. M., & Unger, T.  (2018).  Hypertension  and  the renin-angiotensin-aldosterone system.  In  Encyclopedia  of Endocrine Diseases.  Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0- 12-801238-3.03969-6 Kim,  S.  W.,  Cuong,  T.  D.,  Hung,  T.  M., Ryoo,  S.,  Lee,  J.  H.,  &  Min,  B.  S. (2013).  Arginase  II  inhibitory activity  of  flavonoid  compounds from  Scutellaria  indica.  Archives of  Pharmacal  Research,  36(8),
922–926. https://doi.org/10.1007/s12272- 013-0125-3
Kumar,  S.,  Kaushik,  G.,  Dar,  M.  A., Nimesh,  S.,  Lopez-Chuken,  U.  J.,
&  Villarreal-Chiu,  J.  F.  (2018).
Microbial Degradation of Organophosphate  Pesticides:  A Review.  Pedosphere,  28(2),  190–
208. https://doi.org/10.1016/S1002- 0160(18)60017-7 Kusumastuti,  I.  R.  (2014).  Roselle (Hibiscus Sabdariffa Linn) Effects on Lowering Blood Pressure as A Treatment  For  Hypertension. Jurnal Mayority, 3(7), 70–74.
Li, H., Sureda, A., Devkota, H. P., Pittalà, V.,  Barreca,  D.,  Silva,  A.  S.,  … Nabavi,  S.  M.  (2020).  Curcumin, the  golden  spice  in  treating cardiovascular diseases. Biotechnology  Advances,  38,
#pagerange#. https://doi.org/10.1016/j.biotech adv.2019.01.010
Li, P., Cai, X., Xiao, N., Ma, X., Zeng, L., Zhang,  L.  H.,  …  Du,  B.  (2020). Sacha  inchi:  (Plukenetia  volubilis L.) shell extract alleviates hypertension  in  association  with the  regulation  of  gut  microbiota.
Food  and  Function,  11(9),  8051–
8067. https://doi.org/10.1039/d0fo017 70a Luhtala,  S.,  Vaajanen,  A.,  Oksala,  O., Valjakka,  J.,  &  Vapaatalo,  H.
(2009).  Activities  of  angiotensin- converting  enzymes  ACE1  and ACE2  and  inhibition  by  bioactive peptides in porcine ocular tissues. Journal of Ocular Pharmacology and  Therapeutics,  25(1),  23–28. https://doi.org/10.1089/jop.200 8.0081
Lukito, A. A., Harmeiwaty, E., & Hustrini,
N. M. (2019). Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2019. 118.
Maquiaveli, C. C., Da Silva, E. R., Rosa, L. C.,  Francescato,  H.  D.  C.,  Lucon Júnior,  J.  F.,  Silva,  C.  G.  A.,  … Coimbra,  T.  M.  (2014).  Cecropia pachystachya  extract  attenuated the renal lesion in 5/6 nephrectomized  rats  by  reducing inflammation  and  renal  arginase activity. Journal of Ethnopharmacology,  158(PART A), 49–57. https://doi.org/10.1016/j.jep.201 4.09.042 Martín-Peláez, S., Castañer,
O.,
Konstantinidou,  V.,  Subirana,  I., Muñoz-Aguayo, D., Blanchart, G., …  Fitó,  M.  (2017).  Effect  of  olive oil  phenolic  compounds  on  the expression  of  blood  pressure- related genes in healthy individuals. European Journal of Nutrition, 56(2), 663–670. https://doi.org/10.1007/s00394-
015-1110-z
Mohan,  M.,  Waghulde,  H.,  &  Kasture,  S. (2010).  Effect  of  pomegranate juice  on  angiotensin  II-induced hypertension  in  diabetic  wistar rats.  Phytotherapy  Research, 24(SUPPL. 2), 196–203. https://doi.org/10.1002/ptr.309
0
Monir, R., Abd Elkarim, A. S., Shalaby, M. F.,  Zaki,  A.  A.,  &  Shabana,  S.
(2020). Anti-hypertensive activity of  punica  granatum  peels  ethyl acetate extract on fludrocortisones induced
hypertension  in  wistar  rats. Pharmacognosy  Journal,  12(5), 1135–1142. https://doi.org/10.5530/PJ.2020
.12.160
Morris, D. L., Sanghavi, D., Kahwaji, C. I.,
Un, M., Assistant, P., & Clinic, M. (2020). Angiotensin II. 2–5. Nakagawa,  P.,  Gomez,  J.,  Grobe,  J.  L.,  & Sigmund,  C.  D.  (2020).  The Renin-Angiotensin  System  in  the Central  Nervous  System  and  Its Role in Blood Pressure Regulation. Current Hypertension  Reports,  22(1).
https://doi.org/10.1007/s11906- 019-1011-2 Ozougwu,  J.  (2017).  Nigerian  Medicinal Plants  with  Anti-Diabetic  and
Anti-Hypertensive Properties. European  Journal  of  Medicinal Plants, 21(3), 1–9. https://doi.org/10.9734/ejmp/20 17/37468
Ozturk, M., Altay, V., Latiff, A., & Shareef, S.  (2018).  Potential  Medicinal Plants  Used  in  the  Hypertension in Turkey, Pakistan, and Malaysia.
Plant and Human Health, Volume 1, 1. https://doi.org/10.1007/978-
3-319-93997-1
Pang, X. F., Zhang, L. H., Bai, F., Wang, N. P.,  Ijaz  Shah,  A.,  Garner,  R.,  & Zhao,  Z.  Q.  (2015).  Dual  ACE- inhibition and angiotensin II AT1 receptor antagonism with curcumin  attenuate  maladaptive cardiac  repair  and  improve ventricular  systolic  function  after myocardial infarctionin rat heart.
European Journal of Pharmacology, 746, 22–30. https://doi.org/10.1016/j.ejphar. 2014.11.001
Plangar,  A.  F.,  Anaeigoudari,  A., Khajavirad,  A.,  &  Shafei,  M.  N.
(2019).  Beneficial  cardiovascular effects  of  hydroalcoholic  extract from crocus sativus in hypertension induced by angiotensin II. Journal of Pharmacopuncture,  22(2),  95–
101. https://doi.org/10.3831/KPI.201 9.22.012 Potue, P., Maneesai, P., Kukongviriyapan, U., Prachaney, P., & Pakdeechote, P. (2020). Cratoxylum Formosum
extract  exhibits  antihypertensive effects  via  suppressing  the  renin- angiotensin cascade in
hypertensive  rats.  Journal  of Functional  Foods,  73(February), 104137. https://doi.org/10.1016/j.jff.202 0.104137
Prodjosudjadi,  W.  (2010).  Hipertensi, mekanisme dan penatalaksanaan.pdf. Berkala Neuro Sains, Vol. 1, pp. 133–139. Puneeth, H. R., & Sharath Chandra, S. P. (2020).  A  review  on  potential therapeutic properties of Pomegranate  (Punica  granatum L.). Plant Science Today, 7(1), 9–
16.
https://doi.org/10.14719/PST.20 20.7.1.619 Rawat,  P.,  Singh,  P.  K.,  &  Kumar,  V. (2016). Anti-hypertensive medicinal  plants  and  their  mode of  action.  Journal  of  Herbal Medicine, 6(3), 107–118. https://doi.org/10.1016/j.hermed .2016.06.001
Rincón, J., Correia, D., Arcaya, J. L., Finol, E.,  Fernández,  A.,  Pérez,  M.,  … Romero,  F.  (2015).  Role  of Angiotensin  II  type  1  receptor  on renal NAD(P)H oxidase, oxidative stress  and  inflammation  in  nitric oxide inhibition induced- hypertension. Life Sciences, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015 .01.005
Sánchez, M., González-Burgos, E., Iglesias, I., Lozano, R., & Gómez-
Serranillos,  M.  P.  (2020).  The pharmacological activity of camellia  sinensis  (L.)  kuntze  on metabolic and endocrine disorders:  A  systematic  review. Biomolecules, 10(4), 2–33. https://doi.org/10.3390/biom10 040603 Sanders,  T.  A.  B.  (2020).  Chapter  21  - Hypertension. In Present
Knowledge  in  Nutrition.  Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0- 12-818460-8.00021-6 Shukor, N. Al, Camp, J. Van, Gonzales, G.
B.,  Staljanssens,  D.,  Struijs,  K., Zotti, M. J., … Smagghe, G. (2013). Angiotensin-Converting  Enzyme Inhibitory  E  ff  ects  by  Plant Phenolic Compounds: A Study of Structure Activity Relationships. Srivastava,  K.,  Chandra,  S.,  Bhatia,  J., Narang,  R.,  &  Saluja,  D.  (2012). Association  of  angiotensinogen (M235T) gene polymorphism with blood pressure lowering response to angiotensin converting enzyme inhibitor  (Enalapril).  Journal  of Pharmacy  and  Pharmaceutical Sciences, 15(3), 399–406.
https://doi.org/10.18433/j3kw3b
Toscano, L. T., da Silva, C. S. O., Toscano,
L. T., de Almeida, A. E. M., da Cruz
Santos,  A.,  &  Silva,  A.  S.  (2014).
Chia Flour Supplementation Reduces  Blood  Pressure  in Hypertensive Subjects. Plant Foods  for  Human  Nutrition,
69(4), 392–398.
https://doi.org/10.1007/s11130- 014-0452-7 Trinder,  Y.  (2012).  Common  and  less common  adverse  effects  of antihypertensives: A general practitioner’s  perspective.  South African  Family  Practice,  54(2),
2–4. https://doi.org/10.1080/207862 04.2012.10874209 Whitworth,  J.  A.,  &  Chalmers,  J.  (2004).
World  Health  Organisation  – International Society of Hypertension  (  WHO  /  ISH  ) Hypertension  Guidelines.  26,
747–752. https://doi.org/10.1081/CEH- 200032152
Williamson,  C.  R.,  Khurana,  S.,  Nguyen,
P., Byrne, C. J., & Tai, T. C. (2017). Comparative  Analysis  of  Renin- Angiotensin
System (RAS)- Related Gene Expression Between Hypertensive  and  Normotensive Rats.  Medical  Science  Monitor Basic  Research,  23,  20–24. https://doi.org/10.12659/msmbr.
901964 Wunpathe, C., Maneesai, P., Rattanakanokchai,  S.,  Bunbupha, S., Kukongviriyapan, U., Tong-Un, T.,  &  Pakdeechote,  P.  (2020). Tangeretin  mitigates  l-NAME- induced  ventricular  dysfunction and  remodeling  through  the AT1R/pERK1/2/pJNK  signaling pathway  in  rats.  Food  and Function, 11(2), 1322–1333. https://doi.org/10.1039/c9fo023
65h
Yao, Y., Wang, W., Li, M., Ren, H., Chen,
C.,  Wang,  J.,  …  Zeng,  C.  (2016).
Curcumin Exerts its Anti- hypertensive  Effect  by  Down- regulating  the  AT1  Receptor  in Vascular  Smooth  Muscle  Cells. Scientific  Reports,  6(February), 1–8. https://doi.org/10.1038/srep255 79 Zhang,  L.,  Pang,  X.,  Bai,  F.,  Wang,  N.,  & Shah, A. I. (2015). Preservation of
Glucagon-Like  Peptide-1  Level Attenuates Angiotensin II- Induced  Tissue  Fibrosis  by Altering  AT  1  /  AT  2  Receptor Expression  and  Angiotensin- Converting  Enzyme  2  Activity  in Rat Heart. https://doi.org/10.1007/s10557- 015-6592-7
Copyright (c) 2021 Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia; This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )