## Efek Pemberian Tiamin Oral sebagai Adjuvan Opioid terhadap Kadar Enzim Cathecol-O-Methyltransferase (COMT) pada Penderita Kanker Serviks
Ferdinan Bastian Sirait 1* , Nur Surya Wirawan 1 , Muh. Ramli Ahmad 1 , Syafruddin Gaus 1 , Alamsyah Ambo Ala Husain 1 ,

## Madonna Damayanthie Datu
1
1.  Departemen Anestesiologi, Terapi Intensif dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Jumlah nyeri kanker yang masih tinggi menunjukkan bahwa penanganan nyeri kanker masih belum maksimal. Alternatif tambahan pengobatan yang banyak diteliti pada pasien kanker saat ini adalah vitamin B. Enzim Cathecol-O-Methyltransferase (COMT) merupakan salah satu faktor penting munculnya gejala nyeri yang mungkin dapat dicegah dengan memberikan tiamin. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek pemberian tiamin oral sebagai adjuvan opioid terhadap kadar COMT pada penderita kanker serviks.
Metode: Penelitian  ini  merupakan  penelitian quasi-experimental dengan  desain pretest-posttest control group .  Pasien  penelitian  ini  berjumlah  32  pasien  kanker  serviks  yang  mengalami  nyeri kanker  yang  dibagi  dalam  2  kelompok  (kelompok  perlakuan  dan  kontrol).  Kelompok  perlakuan yang mendapatkan morfin ditambah dengan tiamin 500 mg/8 jam/oral, dan kelompok kontrol yang mendapatkan morfin saja. Pengukuran dan evaluasi skor numeric rating scale (NRS) dilakukan setelah 72 jam pemberian tiamin dan dilakukan pengambilan darah kembali 4 jam setelah pemberian tiamin yang terakhir untuk pemeriksaan kadar COMT, kemudian dilakukan pengumpulan dan analisis data. Hasil: Dari  32  pasien  kanker  serviks  yang  diteliti  didapatkan  hasil  bahwa  terdapat  perbedaan perubahan tingkat NRS dan kadar COMT pada kelompok perlakuan yang diberikan tiamin. Simpulan : Pemberian tiamin dapat menurunkan kadar enzim COMT dan secara klinis menurunkan NRS pada pasien dengan kanker serviks.
Kata Kunci : COMT; NRS; Nyeri kanker; kanker serviks; tiamin.
*penulis korespondensi DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i1.273

## ABSTRACT
Background: The high prevalence of cancer pain shows that a lot of the patients are undertreatment. Vitamin B is one of the additional alternative substances studied in cancer pain management. It is believed that thiamine can modulate pain mechanism in lowering Cathecol-O-Methyltransferase (COMT) enzyme level. This study aim is to determine the effect of Oral Thiamine as an Opioid Adjuvant on Cathecol-O-Methyltransferase (COMT) Enzyme Levels in Cervical Cancer Patients. Methods: : This research is a quasi-experimental study with a pretest-posttest control group design. Patients  in  this  study  were 32  cervical  cancer  patients  who  experienced  cancer  pain  which  were divided into 2 groups (treatment and control group). The treatment group received morphine plus thiamine 500 mg/8 hours/oral, and the control group received morphine alone. Measurement and evaluation  of  pain  scores  were  carried  out  after  72  hours  of  thiamine  administration  and  blood collection was carried out again 4 hours after the last thiamine administration to check COMT level, then data collection and analysis is being evaluated. Results: From 32 cervical cancer patients studied, there were differences in changes in NRS levels and COMT levels in the thiamine treatment group. Conclusion: The administration of thiamine can reduce COMT enzyme levels and clinically reduce NRS in cervical cancer patients.
Keywords: COMT; NRS; Cancer pain; cervical cancer; thiamine .
13

## ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Effect of Oral Thiamine as an Opioid Adjuvant on Cathecol-O- Methyltransferase (COMT) Enzyme Levels in Cervical Cancer Patients
Ferdinan Bastian Sirait 1* , Nur Surya Wiralan 1 , Muh. Ramli Ahmad 1 , Syafruddin Gaus 1 , Alamsyah Ambo Ala Husain 1 , Madonna Damayanthie Datu 1
1.  Department of Anesthesiology, Intensive Care and Pain Management, Faculty of Medicine, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i1.273
Kanker serviks merupakan keganasan yang terjadi di leher rahim yang disebabkan oleh Human Papilloma Viru s (HPV). Kanker serviks merupakan salah satu jenis kanker dengan tingkat insiden sekaligus mortalitas yang paling tinggi  di  dunia.  Berdasarkan  data  dari Global Cancer 2018, kanker serviks adalah kanker paling umum keempat pada wanita di seluruh dunia dan diperkirakan ada 569.847 kasus baru dan 311.360 kematian di seluruh dunia setiap tahunnya. Lebih dari 85% dari seluruh kejadian kanker serviks terjadi di negara-negara berkembang dengan tingkat  mortalitas  menempati  urutan  kedua setelah kanker payudara. 1 Indonesia sebagai salah satu negara berkembang juga memiliki prevalensi kanker serviks yang tinggi.  Secara  keseluruhan,  kanker  merupakan penyebab  13%  dari  seluruh  kematian  dan seluruh kejadian kanker di Indonesia, kanker serviks  menempati  urutan  kedua  kejadian kanker terbanyak. 2 Berdasarkan data Kementerian Kesehatan tahun 2019, kejadian kanker serviks di Indonesia terjadi pada 23,4 per 100.000  penduduk  dengan  rata-rata  kematian 13,9 per 100.000 penduduk. 3 Kanker serviks terbagi menjadi dua jenis yaitu Squamous Cell Carcinoma (SCC) dan Adenocarcinoma (AC). 1 Kanker serviks termasuk penyakit dengan tingkat mortalitas  yang  tinggi  sehingga  pengobatan yang diberikan harus adekuat. Pengobatan yang  diberikan  pada  tiap  pasien  kanker serviks  didasarkan  pada  stadium  atau  tingkat keparahannya. Berdasarkan International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 2018, stadium kanker serviks dimulai dari stadium  IB1  sampai  IIIC2  dengan  pilihan  tata laksananya  adalah  reseksi  bedah,  diikuti  oleh kemoterapi dan radioterapi. 4 Pada  penelitian  meta-analisis  (lebih  dari  100 penelitian) nyeri terkait kanker ditemukan 39,3% setelah  pengobatan  kuratif,  55  %  pada  pasien kanker yang sedang menjalani pengobatan anti kanker, sementara pada pasien kanker stadium lanjut  didapati  sebanyak  66,4%.  Derajat  nyeri sedang sampai berat ditemukan pada 38% dari  keseluruhan  pasien  nyeri  kanker.  Data  di Amerika Serikat menyebutkan dari 4.526 pasien kanker yang hidup terdapat 1648 (34,6%) orang mengalami nyeri kronik terkait kanker dan ada
768 orang (16,1%) yang mengalami penurunan kualitas hidup akibat nyeri tersebut. 5
Jumlah nyeri kanker di atas tersebut menunjukkan bahwa penanganan nyeri kanker belum maksimal. Hal ini mungkin diakibatkan karena penatalaksanaan nyeri selama ini hanya terbatas pada  gejala  saja.  Seharusnya,  penatalaksanaan nyeri  berdasarkan  kepada  patofisiologi  yang mendasarinya bukan hanya melakukan penghambatan transmisi nyeri saja tetapi harus mempengaruhi perjalanan penyakit. 5 Selain itu akses terhadap penggunaan dan ketersediaan obat-obatan  analgetik  golongan  opioid  seperti morfin  sangat  terbatas.  Indonesia  dalam  hal penggunaan  opioid  morfin  tergolong  sangat kecil dibandingkan dengan negara lain. 6 Untuk itu diperlukan alternatif pengobatan tambahan yang lain yang dinilai ketersediaannya banyak dan memiliki efektifitas yang baik.
Hubungan antara pemberian vitamin pada penyakit kanker telah menjadi fokus investigasi peneliti  belakangan  ini.  Alternatif  pengobatan tambahan yang banyak diteliti pada pasien kanker saat ini adalah vitamin B. 6 Kelompok vitamin B telah lama diteliti tentang kemampuannya dalam memberikan  manfaat  untuk  mengatasi  nyeri. Tiamin (Vitamin B1) dinilai memiliki kemampuan anti  nyeri  melalui  mekanisme  antinosiseptif, anti-inflamasi  dan  antineuropatik.  Khususnya pada  pasien  kanker  telah  banyak  penelitian yang  mengamati  mengenai  peran  pemberian tiamin terhadap outcome pasien kanker. Hal ini diperhatikan  karena  penelitian  menunjukkan hasil signifikan bahwa kanker menurunkan kadar tiamin serum. 7
Perubahan  kadar  tiamin  pada  pasien  kanker serviks dihubungkan dengan menurunnya ekspresi gen SLC19 yang memiliki peran dalam transpor  dan  homeostasis  tiamin  dalam tubuh.  Penurunan  kadar  tiamin  ini  telah dibuktikan memberikan banyak dampak, seperti abnormalitas proses transketolase, terjadinya kerusakan DNA yg dihubungkan dengan gen p53, dan penurunan dari protein nuklear Poly (ADP- ribose) Polymerase-1 (PARP-1) yang berperan terhadap pertahanan sel dalam kondisi stress. 8 Hingga  saat  ini  pemberian  tiamin  pada  pasien kanker masih menjadi kontroversi, terdapat penelitian menuliskan pemberian tiamin dengan dosis rendah akan meningkatkan survival rate ,

## METODE PENELITIAN
laju  proliferasi  dari  sel  kanker,  serta  resistensi terhadap  kemoterapi.  Namun,  beberapa penelitian  lain  menuliskan  dengan  pemberian tiamin  terutama  dengan  dosis  tinggi,  akan memberikan efek inhibisi terhadap pertumbuhan sel  kanker  dan  berefek  baik  pada  perubahan kadar Prostaglandin, Cyclooxygenase-2 (COX2), Reactive oxygen species (ROS), dan Nitric Oxide Synthetase (NOS). 9 Salah  satu  efek  perubahan  metabolisme  yang sangat terpengaruh terhadap perubahan kadar  tiamin  pada  sel  kanker  adalah  reaksi transketolase. Reaksi ini memiliki peran penting dalam penggunaan karbon dari glukosa dalam sistesis  asam  nukleotida  ribose  pada  proses pertumbuhan sel tumor. Reaksi transketolase terutama bekerja dalam siklus Krebs yang perubahannya bergantung pada keberadaan tiamin. Tiamin yang diberikan akan menyebabkan modulasi pada transketolase sehingga siklus Krebs akan masuk ke jalur nonoksidatif dengan sedikit produksi ATP, sedangkan keberadaan ATP ini akan mempengaruhi kadar enzim lain, contohnya pada kanker serviks yaitu Catechol-O- methyltransferase (COMT). 10 COMT  adalah  salah  satu  enzim  yang  banyak terlibat  pada  reaksi  fisiologis  tubuh  seperti suasana hati, kognisi dan respon stres. Salah satu fungsi enzim COMT adalah untuk mendegradasi neurotransmitte r  dopamin,  epinefrin  dan norepinefrin. 11 Epinefrin dan norepinefrin adalah neurotransmitter yang berperan dalam persepsi nyeri.  Kadar  rendah  COMT  akan  meningkatkan kadar  epinefrin  dan  norepinefrin  sehingga akan meningkatkan stimulus terhadap reseptor adrenergik terutama β2/β3. 12, 13 Menurut  penelitian  pada  hewan  coba, tiamin  dapat  mencegah  munculnya  gejala nyeri  neuropatik  sekaligus  meningkatkan penghambatan terhadap TNF-α and IL-6. Selain itu  juga  tiamin  juga  memiliki  efek  anti  nyeri jika digunakan sebagai obat tunggal walaupun efeknya  masih  diobervasi  di  tingkat  penelitian hewan coba, selain itu tiamin jika dikombinasikan dengan obat antinyeri yang lain seperti obat anti inflamasi non steroid (OAINS) dan glukokortikoid, dapat  meningkatkan  kerja  antinosiseptif  dan antinflamasi dari obat tersebut sehingga efek anti nyeri obat tersebut akan meningkat. Sementara itu  pemberian  tiamin  juga  akan  menurunkan
reaksi  transketolase  di  tingkat  seluler  sehingga terjadi  penurunan  aktivitas  dan  kadar  COMT dalam plasma. 14 Hasil dari penelusuran literatur yang dilakukan didapatkan bahwa penggunaan tiamin  tunggal  dalam  praktik  klinis  hanya sebatas  laporan  kasus  seperti  untuk  kasus fibromialgia dan cluster headach e walau dengan dosis yang bervariasi. Penggunaan tiamin untuk nyeri kanker masih belum banyak ditemukan termasuk mengenai dosis, lama penggunaannya dan efek samping yang ditimbulkan. 15
Berdasarkan  uraian  di  atas  dapat  disimpulkan sepertinya  terlihat  hubungan  yang  kuat antara  tiamin  dengan  penurunan  enzim COMT  dan  peran  epinefrin  dan  norepinefrin dalam  terjadinya  nyeri.  Pemberian  tiamin  dan hubungan dengan nyeri terkait kanker masih jarang apalagi dikatikan dengan COMT. Namun, penelitian  mengenai  tiamin  untuk  digunakan pada pasien nyeri masih sangat terbatas sehingga  perlu  penelitian  lanjutan.  Untuk  itu banyak  hal  potensial  yang  bisa  diteliti  secara mendalam  mengenai  hubungan  tiamin,  nyeri kanker, dan adjuvan terapi. Untuk itu maka diperlukan  penelitian  mendalam  tentang pemberian  tiamin  pada  pasien  kanker  dalam rangka  melihat  efektivitasnya  sebagai  adjuvan terapi dalam menurunkan skor nyeri dan melihat kemampuannya dalam mempengaruhi kadar COMT  sebagai  penanda  awal  nyeri  neuropatik pada pasien nyeri terkait terutama kanker serviks.
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  quasi- experimental dengan desain pretest-posttest control  group untuk  mengetahui  efektivitas pemberian  tiamin  oral  sebagai  adjuvan opioid terhadap kadar enzim cathecol-o- methyltransferase (COMT)  pada  penderita kanker serviks. Penelitian ini dilakukan di RSPTN Unhas dan rumah sakit jejaring pendidikan mulai bulan Desember 2021 sampai Juni 2022. Populasi yang termasuk dalam penelitian ini adalah pasien kanker serviks yang menjalani perawatan di RSPTN Unhas dan rumah sakit jejaring Pendidikan di  Makassar.  Sampel  adalah  seluruh  populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan setuju untuk ikut dalam penelitian, yang diambil dengan metode consecutive  sampling . Kriteria
inklusi penelitian adalah pasien yang berusia 19- 60 tahun, pasien yang menderita nyeri kanker serviks,  skor  Nyeri  NRS  ≥  4  serta  pasien  yang bersedia  ikut  serta  dalam  penelitian.  Kriteria ekslusi dalam penelitian ini adalah pasien yang pernah  mengonsumsi  psikofarmaka,  alkohol, memiliki  riwayat  cedera  kepala,  serta  pasien tidak mampu mengisi kuesioner secara mandiri. Kriteria drop out meliputi  adanya  komplikasi pengobatan pada pasien, serta pasien mengundurkan  diri  dari  penelitian.  Kelaikan etik  ( ethical  clearance ) didapatkan dari Komisi Etik Penelitian Biomedis pada manusia Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin dan Bagian Pendidikan dan Penelitian Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo dengan nomor 126/UN4.6.4.5.31/ PP36/2022.  Semua  pasien  yang  memenuhi kriteria inklusi diberi penjelasan secara lisan dan menandatangani lembar persetujuan untuk ikut dalam  penelitian  secara  sukarela.  Pasien  yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dibagi secara acak menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok perlakuan  yang  mendapatkan  tiamin  500mg/8 jam/oral  dan  kelompok  kontrol  yang  diberikan morfin saja. Pada penelitian ini juga melibatkan asisten  peneliti  yang  telah  dilatih  sebanyak 1 orang yang berperan mengambil sampel dan  memastikan  obat  (tiamin)  diminum  oleh pasien. Pasien yang akan diberikan intervensi
(tiamin  500mg/8jam/oral)  atau  tidak  diberikan intervensi, ditentukan berdasarkan tabel random yang  sebelumnya  telah  dibuat.  Selanjutnya, pasien yang masuk dalam kelompok intervensi diberikan tiamin 500 mg per 8 jam diberikan oral selama 72 jam oleh asisten penelitian. Seluruh pasien pada kelompok kontrol dan kelompok tiamin tetap mendapatkan morfin sebagai obat standard  penanganan  nyeri  kanker.  Setelah  72 jam, pasien dilakukan pemeriksaan kembali skor nyeri oleh peneliti menggunakan skor NRS dan dilakukan pengambilan darah kembali 4 jam  setelah  pemberian  tiamin  yang  terakhir oleh asisten peneliti untuk pemeriksaan COMT. Kemudian,  peneliti  melakukan  pengumpulan dan melakukan analisis data dengan bantuan piranti  lunak  di  komputer.  Usia,  berat  badan, tinggi  badan,  IMT,  diuji  dengan  menggunakan uji Independent T Test dan Mann  Whitney  U Test .  Perbandingan  antara  NRS  dan  COMT sebelum perlakuan dan sesudah diuji dengan uji Wilcoxon . Tingkat kemaknaan yang digunakan <0,05 dengan interval kepercayaan 95%.

## HASIL PENELITIAN
Hasil uji homogenitas sampel berdasarkan karakteristik  sampel  penelitian  dapat  dilihat pada tabel berikut:

## Tabel 1. Karakteristik sampel
Kelompok CP CT Nilai p Mean ± SD Mean ± SD Usia 44,69 ± 9,30 48,38 ± 8,89 0,261 (a)c Berat Badan 51,18 ± 9,88 51,75 ± 9,55 0,868 (a)c Tinggi Badan 154,56 ± 4,56 152,69 ± 5,02 0,332 (b)c IMT 21,34 ± 3,38 22,24 ± 3,54 0,468 (a)c
a Data diuji dengan Uji independent T Test
b Uji Mann Whitney U Test
c Hasil tidak signifikan
Tabel 1 menunjukkan perbandingan rata-rata usia,  berat  badan  (BB),  tinggi  badan  (TB),  dan indeks  massa  tubuh  (IMT).  Hasil Independent T Test dan Mann Whitney U Tes t menghasilkan nilai (p>0,05) yang berarti tidak ada perbedaan signifikan  antara  usia,  BB,  TB,  dan  IMT,  antara sampel kedua kelompok. Tabel 2 menunjukkan
Perbandingan  antara  NRS  sebelum  perlakuan dan  sesudah,  perubahan  NRS  dan  perubahan kadar  COMT  pada  kelompok  kontrol  dan perlakuan,  serta  perbandingan  COMT  pada kelompok kontrol dan perlakuan dapat dilihat pada tabel 2, tabel 3, dan tabel 4.
Tabel 2 menunjukkan hasil pengujian dengan uji  Wilcoxon  kelompok  kontrol  dan  kelompok perlakuan  untuk  variabel  NRS  pada  kondisi sesudah menunjukkan perbedaan yang bermakna dari sebelumnya dengan nilai p<0.001. Hal tersebut menunjukkan bahwa pada
Tabel 3 menunjukkan bahwa terdapat perbedaan perubahan tingkat NRS dan kadar COMT antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dengan nilai p < 0,05 yang bermakna bahwa perbedaan  tersebut  bermakna  secara  statistik.
Hal  tersebut  berarti  bahwa  adanya  perlakuan yang  diberikan  yakni  pemberian  tiamin  dapat mempengaruhi perubahan derajat nyeri dan kadar COMT.

## Tabel 2. Perbandingan NRS sebelum dan sesudah perlakuan dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan
Variabel Kelompok Sebelum Sesudah Nilai p Median (Min-Max) Median (Min-Max) NRS CP 5,5 (4-7) 2 (1-3) <0,001* CT 5 (4-7) 3 (2-4) <0,001*
Data diuji dengan uji Wilcoxon ; *: p<0,05, berbeda secara bermakna
kelompok  perlakuan  cenderung  mengalami penurunan yang lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan perubahan yang bermakna secara statistik.
Tabel 3. Perbandingan perubahan NRS dan perubahan kadar COMT antara kelompok kontrol dan perlakuan pada pasien nyeri terkait kanker serviks.
Variabel CP CT Nilai p Median Min-Max Median Min-Max Perubahan NRS -4 -6-(-2) -2 -4-(-1) 0,003* Perubahan COMT -3,01 -20,42-(-1,39) 0,48 -6,19-14,73 <0,001* Data diuji dengan uji Mann Whitney ; *: p<0,05, berbeda secara bermakna;
Tabel 4. Perbandingan  perubahan COMT sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok
kontrol dan kelompok perlakuan
Variabel Kelompok Sebelum Sesudah Nilai p Median (Min-Max) Median (Min-Max) COMT CP 11,30 (8,03-34,15) 8,65 (5,00-25,06) <0,001 * CT 12,84 (8,71-27,37) 12,83 (8,77-33,76) 0,278 c
* Data diuji dengan uji Wilcoxon; *:p<0,05, berbeda secara bermakna
c Hasil tidak signifikan
Tabel 4 menunjukkan selisih kadar enzim COMT kelompok kontrol pada kondisi sebelum dan sesudah menunjukkan hasil yang tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p=0,569). Hal tersebut menunjukkan pada kelompok kontrol kadar  enzim  COMT  cenderung  meningkat, sementara pada kelompok perlakuan mengalami perbedaan selisih sebelum dan sesudah yang bermakna dengan nilai p<0,001, yang menunjukkan  kadar  enzim  COMT  kelompok perlakuan mengalami penurunan.

## PEMBAHASAN
Hasil pengujian pada kelompok kontrol dan kelompok  perlakuan  untuk  variabel  NRS  pada kondisi sesudah menunjukkan perbedaan yang bermakna dari sebelumnya. Hal tersebut disebabkan pemberian morfin sebagai analgetik pada kedua kelompok. Kemudian temuan menarik  pada  penelitian  ini  adalah  penurunan NRS  yang  lebih  besar  dan  signifikan  secara statistiuk  pada  kelompok  perlakuan  (yang diberikan  tiamin  sebagai  adjuvan)  daripada kontrol  (yang  tidak  diberikan  tiamin  sebagai adjuvan). Hal tersebut menunjukkan bahwa tiamin  memberikan  efek  penurunan  NRS  bila diberikan sebagai adjuvan opioid morfin. Pemberian  tiamin  mampu  menurunkan  kadar prostaglandin dan Cyclooxygenase-2 (COX2) yang berkontribusi dalam proses inflamasi. Selain itu, tiamin juga mampu menurunkan jumlah reactive oxygen  species (ROS)  dan nitric  oxide  synthase (NOS)  yang  berperan  dalam  mengaktivasi faktor  transkripsi  dan  meningkatkan  berbagai ekspresi protein yang mengontrol transformasi, proliferasi,  dan  invasi  dari  sel  tumor  serta menjadi inisiator dalam terbentuknya berbagai sel tumor. 16 Selisih kadar enzim COMT kelompok kontrol pada kondisi sebelum dan sesudah menunjukkan hasil yang tidak signifikan. Hal tersebut menunjukkan pada  kelompok  kontrol  kadar  enzim  COMT cenderung  meningkat,  sementara  pada kelompok perlakuan mengalami perbedaan selisih sebelum dan sesudah yang bermakna. Hal ini menunjukkan kadar enzim COMT kelompok perlakuan mengalami penurunan. Hasil  penelitian  ini  juga  menunjukkan  bahwa terdapat  perbedaan  perubahan  kadar  COMT
antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol, yang bermakna bahwa perbedaan tersebut bermakna secara statistik. Hal tersebut berarti bahwa adanya perlakuan yang diberikan yakni  pemberian  tiamin  dapat  mempengaruhi perubahan kadar COMT.
Hasil  penelitian  memperlihatkan  nilai  kadar enzim  COMT  dari  32  pasien  kanker  serviks dengan nilai rerata selisih penurunan lebih tinggi pada  kelompok  tiamin  dibandingkan  dengan rerata selisih pada kelompok kontrol. Hal ini menunjukkan  bahwa  tiamin  kemungkinan menurunkan kadar COMT pada kelompok tiamin dengan mekanisme yang belum diketahui secara pasti. Tiamin yang diberikan akan menyebabkan modulasi pada transketolase sehingga siklus Krebs akan masuk ke jalur nonoksidatif dengan sedikit memproduksi ATP. 17 Sementara  itu, ATP adalah faktor utama yang berperan dalam meningkatkan  fungsi  dari  COMT. 18 Mungkin ini  bisa  menjelaskan  kenapa  COMT  bisa  lebih rendah pada kelompok yang diberikan tiamin. Penurunan  kadar  COMT  setelah  pemberian tiamin pada pasien kanker sebelumnya juga telah diteliti juga oleh Hamdi dkk (2021) memberikan hasil  yang  sejalan  dengan  penelitian  ini  yaitu didapatkan  penurunan  COMT  pada  kelompok perlakuan yang mendapatkan tiamin. Selain itu pada kelompok yang diberikan terapi adjuvan tiamin,  didapatkan  penurunan visual  analogue scale (VAS)  secara  signifikan  dibandingkan dengan kelompok kontrol. 19
Hubungan  tiamin  dan  COMT  ini  berbeda dengan  hasil  penelitian  Nasution  dkk  (2020), yang  menyatakan  bahwa  pemberian  tiamin pada pasien ansietas preoperatif menunjukkan peningkatan kadar enzim COMT pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan kelompok kontrol.  Tetapi,  berbeda  dengan  penelitian ini,  penelitian  tersebut  dilakukan  pada  subjek penelitian yang bukan kanker. 8 Memang selama ini  dosis  yang  aman  dan  efektif  serta  berapa lama waktu yang baik untuk pemberian tiamin masih kontroversi dan laporan klinis penggunaan tiamin tunggal masih sebatas laporan kasus. Hal ini juga didukung oleh Kambur dan Männistö bahwa pada studi eksperimental pain models pada manusia dalam kondisi nyeri akut, didapatkan terjadi peningkatan sensitifitas nyeri pada pasien dengan aktivitas COMT yang rendah.
Pemberian  tiamin  dapat  menurunkan  kadar enzim COMT dan secara klinis menurunkan NRS pada  pasien  dengan  kanker  serviks.  Peneliti mengharapkan dapat memberikan rekomendasi tiamin sebagai adjuvan dalam panduan praktik klinik pengobatan nyeri kanker serta dapat memberikan  masukan  tentang  peran  COMT sebagai target terapi dalam menangani nyeri kanker.
Namun  pada  nyeri  kanker,  aktivitas  COMT yang rendah dapat meningkatkan ketersediaan reseptor opioid dan meningkatkan analgesia opioid, sehingga dapat menurunkan kebutuhan opioid  dan  menurunkan  efek  samping  yang ditimbulkan.  Selain  itu  bahwa  tiamin  yang menghambat aktivitas COMT mungkin memiliki sifatnya sendiri, seperti kapasitas melawan stres oksidatif,  yang  dapat  mengganggu  setidaknya beberapa bentuk-bentuk rasa sakit. 20

## SIMPULAN

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bray  F,  Ferlay  J,  Soerjomataram  I,  Siegel RL,Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality  worldwide  for  36  cancers  in  185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6):394- 424.
2. Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado JJ,  Gómez  D,  et  al.  Human  Papillomavirus and Related Diseases in Indonesia: Summary Report, ICO Information Centre on HPV and Cancer  (HPV  Information  Centre).  2016. Available  from:  http://www.hpvcentre.net/ statistics/reports
3.  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Hari  Kanker  Sedunia  2019.  2019.  Available from: https://www.depkes.go.id
4. Matsuo  K,  Machida  H,  Mandelbaum  RS, Konishi I, Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019; 152(1):87-93.
5. Everdingen  MHJB,  Hochstenbach  LMJ, Joosten EAJ, Tjan-Heijnen VCG, Janssen DJA. Update  on  Prevalence  of  Pain  in  Patients With Cancer: Systematic Review and Meta- Analysis.  J  Pain  Symptom  Manage.  2016; 51(6):1070-90.
6. Javier FO, Irawan C, Mansor MB, Sriraj W, Tan KH,  Thinh  DHQ.  Cancer  Pain  Management Insights and Reality in Southeast Asia: Expert Perspectives  From  Six  Countries.  J  Glob Oncol. 2016; 2(4):235-43.
7. Braga  AV,  Costa  SOAM,  Rodrigues  FF,  Melo ISF, Morais MI, Coelho MM, et al. Thiamine, riboflavin, and nicotinamide inhibit paclitaxel- induced  allodynia  by  reducing  TNF-α  and CXCL-1 in dorsal root ganglia and thalamus and  activating  ATP-sensitive  potassium channels.  Inflammopharmacology.  2020; 28(1):201-13.
8. Nasution  AH,  Lelo  A,  Effendy  E,  Wijaya DW.  The  Effect  of  Tiamine  Administration on  Catechol-O-Methyltransferase  (COMT) Enzyme Level and Amsterdam Preoperative Anxiety and Information Scale (APAIS) Value in Patients with Preoperative Anxiety. J Drug Alcohol Res. 2019; 8:1-6.
9. Nackley-Neely  AG,  Tan  KS,  Fecho  K,  Flood P,  Diatchenko  L,  Maixner  W.  Catechol-O- methyltransferase  inhibition  increases  pain sensitivity through activation of both beta2- and beta3-adrenergic receptors. Pain. 2007; 128(3):199-208.
10. Isenberg-Grzeda E, Shen MJ, Alici Y, Wills J, Nelson C, Breitbart W. High rate of thiamine deficiency  among  inpatients  with  cancer referred  for  psychiatric  consultation: results  of  a  single  site  prevalence  study. Psychooncology. 2017; 26(9):1384-9.
11. Osiezagha  K,  Ali  S,  Freeman  C,  Barker  NC, Jabeen S, Maitra S, et al. Thiamine deficiency and  delirium.  Innov  Clin  Neurosci.  2013; 10(4):26-32.
12. Liu  X,  Montissol  S,  Uber  A,  Ganley  S, Grossestreuer AV, Berg K, et al. The Effects of Thiamine on Breast Cancer Cells. Molecules. 2018; 23(6):1464.
13. Rietz  A,  Spiers  J.  The  relationship  between the  MMP  system,  adrenoceptors  and phosphoprotein  phosphatases.  Br  J
Pharmacol. 2012; 166(4):1225-43. 14. Wu W, Wu Q, Hong X, Xiong G, Xiao Y, Zhou J, et al. Catechol-O-methyltransferase inhibits colorectal  cancer  cell  proliferation  and invasion. Arch Med Res. 2015 Jan; 46(1) 17- 23.
15. Antonio  C,  Massimo  T,  Gianpaolo  Z, Immacolata  PM,  Erika  T.  Oral  High-Dose Thiamine Improves the Symptoms of Chronic Cluster  Headache.  Case  Rep  Neurol  Med. 2018; 2018:3901619.
16. Lu’o’ng KV, Nguyễn LT. The role of thiamine in cancer: possible genetic and cellular signaling mechanisms. Cancer Genomics Proteomics. 2013; 10(4):169-85.
17. Cascante M, Centelles JJ, Veech RL, Lee WN, Boros LG. Role of thiamin (vitamin B-1) and transketolase  in  tumor  cell  proliferation. Nutr Cancer. 2000; 36(2):150-4.
18. Fernandes  LMP,  Bezerra  FR,  Monteiro  MC, Silva ML, Oliveira FR, Lima RR, et al. Thiamine deficiency,  oxidative  metabolic  pathways and  ethanol-induced  neurotoxicity:  how poor  nutrition  contributes  to  the  alcoholic syndrome, as Marchiafava-Bignami disease. Eur J Clin Nutr. 2017; 71(5):580-6.
19. Hamdi  T,  Ganie  RA,  Lelo  A,  Wijaya  DW, Nasution IPA, Munir D, et al. The Influence of Oral Thiamine as an Adjuvant to Morphine on Catechol-O-Methyltransferase (COMT) in Pain  Associated  with  Breast  Cancer.  J  Drug Alcohol Res. 2021;10:1-6.
20. Kambur  O,  Männistö  PT.  Catechol-O- methyltransferase  and  pain.  Int  Rev Neurobiol. 2010;95:227-79.