## ________________________________________________________________
Mekanisme  Kerja  Peningkat  Penetrasi  Golongan  Asam  Lemak  Pada Sediaan Transdermal: Review.
Vini Almira, Sabrina Dahlizar * , Supandi Department  of  Pharmacy,  Faculty  of  Health  Sciences,  UIN  Syarif  Hidayatullah  Jakarta, Jl.  Kertamukti  No.  5,  Pisangan, Ciputat, Tangerang Selatan 15419, Indonesia

## *Corresponding author: sabrina@uinjkt.ac.id
Received: 01 December 2020; Accepted: 01 March, 2021
Abstract: Transdermal dosage forms are products that are applied to the surface of the skin and are designed to deliver the drug through the skin to the systemic circulation. To have a therapeutic effect, transdermal drugs must be able to penetrate the skin layer. The penetration of transdermal preparations into the skin can be increased by adding a penetration enhancer. Fatty acids are chemical penetration enhancers that can increase the permeation of hydrophilic and lipophilic drugs. This study uses the systematic literature review (SLR) method and discusses research articles over the last 15 years that discuss the use of penetration enhancers fatty acid groups in transdermal products. The results obtained were 30 articles that match the criteria. The results of this study prove that fatty acids are proven to increase the permeation of hydrophilic and lipophilic drugs in transdermal products. Factors that affect the ability to increase penetration of fatty acids include variations in fatty acids, the concentration of fatty acids used, and the combination of fatty acids with other penetration enhancers. Unsaturated fatty acids are more effective at increasing permeation than saturated fatty acids and the most widely used fatty acid to increase permeation is oleic acid.
Keywords: chemical penetration enhancer, fatty acid, transdermal
Abstrak :  Sediaan  transdermal  merupakan  sediaan  yang  diaplikasikan  pada  permukaan  kulit  dan  dirancang  untuk  dapat mengantarkan obat melalui kulit ke sirkulasi sistemik. Untuk dapat memberikan efek terapeutik, suatu sediaan transdermal harus  mampu  menembus  lapisan  kulit . Penetrasi  obat  sediaan  transdermal  ke  dalam  kulit  dapat  ditingkatkan  dengan menambahkan peningkat penetrasi. Asam lemak merupakan peningkat penetrasi kimia yang dapat meningkatkan permeasi obat hidrofilik dan lipofilik. Penelitian ini menggunakan metode systematic literature review (SLR) dan membahas artikel penelitian selama 15 tahun terakhir yang membahas tentang penggunaan peningkat penetrasi golongan asam lemak dalam sediaan transdermal. Diperoleh hasil sebanyak 30 artikel yang memenuhi kriteria. Hasil penelitian ini membuktikan bahwa asam  lemak  terbukti  dapat  meningkatkan  permeasi  obat  hidrofilik  maupun  lipofil  pada  sediaan  transdermal.  Faktor  yang mempengaruhi kemampuan peningkatan penetrasi asam lemak diantaranya variasi asam lemak, konsentrasi asam lemak yang digunakan dan kombinasi asam lemak dengan peningkat penetrasi lain. Asam lemak tak jenuh lebih efektif meningkatkan permeasi  dibandingkan  dengan  asam  lemak  jenuh  dan  asam  lemak  yang  paling  banyak  digunakan  untuk  meningkatkan permeasi adalah asam oleat.
Kata Kunci: peningkat penetrasi kimia, asam lemak, transdermal

## 1. PENDAHULUAN
Sediaan  transdermal  merupakan  sediaan  yang diaplikasikan  pada  permukaan  kulit  dan  dirancang untuk  dapat  mengantarkan  obat  melalui  kulit  ke sirkulasi sistemik (Ueda et al. , 2009). Biasanya suatu obat  dibuat  menjadi  sediaan  topikal  dan  transdermal karena tujuan tertentu, diantaranya untuk mengurangi atau menghindari efek merugikan jika obat diberikan melalui  per  oral  (Singh et  al ,  2016).  Sediaan transdermal memiliki
beberapa kelebihan
dibandingkan  dengan  sediaan  oral,  diantaranya  dapat menghindari first  pass metabolisme  di  hati  dan  dan juga  mencegah  terjadinya  interaksi  obat  dan  efek samping  obat  (Kaur  dan  Singh,  2015).  Selain  itu pemberian  obat  melalui  rute  transdermal  juga  dapat dilakukan  untuk  obat  dengan  pelepasan  terkontrol. Pemberian  obat  terkontrol  melalui  rute  transdermal memberikan  kemungkinan  untuk  memformulasikan obat  dengan  waktu  paruh  biologis  yang  pendek  dan atau  rentan  terhadap  enzim  pencernaan,  sehingga

## Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal
Volume 3(1), 2021, 1-8
dapat  mengurangi  frekuensi  pemberian  obat  secara oral  atau  parenteral  (Harjoh,  Wong  dan  Caramella, 2020).
Untuk  dapat  memberikan  efek  terapeutik,  suatu sediaan transdermal harus mampu menembus lapisan kulit  terutama  stratum  korneum  yang  merupakan penghalang  utama  pada  penetrasi  obat  melalui  kulit (Bolzinger et  al. ,  2012;  Ruela et  al. ,  2016).  Stratum korneum  adalah  lapisan  epidermis  yang  paling  luar (Alkilani,  McCrudden  dan  Donnelly,  2015).  Stratum korneum  terdiri  dari  korneosit  dan  matriks  lipid ekstraseluler, yang dikenal sebagai lapisan penghalang utama  untuk  difusi  pasif  molekul  obat  ke  dalam  dan melalui kulit (Kezutyte et al. , 2013). Sehingga untuk dapat meningkatkan penetrasi obat melalui kulit dapat dilakukan  dengan  modifikasi  permeabilitas  kulit dengan  penambahan enhancer atau  peningkat penetrasi (Heng et al. , 2014).
Peningkat  penetrasi  atau  e nhancer adalah  senyawa yang  ditambahkan  pada  sediaan  topikal  dan transdermal  yang  dapat  mengurangi  resistensi  kulit dan  meningkatkan  permeabilitas  kulit  sehingga meningkatkan permeasi obat melalui kulit (Smith dan Maibach, 2006; Ahad et al. , 2009). Contoh peningkat penetrasi  yaitu  air,  hidrokarbon,  sulfoksida,  asam lemak,  ester,  alkohol,  surfaktan,  amida,  minyak esensial, dan terpen (Smith dan Maibach, 2006).
Salah satu contoh golongan peningkat penetrasi yang dapat  ditambahkan  pada  sediaan  transdermal  adalah golongan asam lemak (Ahad et al. , 2009). Asam lemak merupakan  peningkat  penetrasi  kimia  lipofilik  yang dapat  menyebabkan  fluidisasi  dan  gangguan  matriks lipid  stratum  korneum  sehingga  dapat  meningkatkan permeabilitas  kulit  (Kezutyte et  al. ,  2013).  Asam lemak telah digunakan untuk meningkatkan penghantaran  secara  transdermal  pada  obat  estradiol, progesteron,  asiklovir,  5-fluorourasil  dan  asam
salisilat, yang menunjukkan bahwa asam lemak dapat digunakan untuk meningkatkan permeasi obat lipofilik dan  hidrofilik  (Williams  dan  Barry,  2012).  Asam lemak memiliki banyak variasi dilihat dari strukturnya, panjang rantai atom karbon, derajat kejenuhannya dan jumlah ikatan rangkap (Kandimalla et al. , 1999; Smith dan  Maibach,  2006).  Asam  lemak  yang  dapat digunakan  sebagai  peningkat  penetrasi  diantaranya asam  laurat,  asam  miristat,  asam  palmitat,  asam palmitoleat,  asam  stearat,  asam  oleat,  asam  linoleat, asam linolenat dan asam arakidonat (Choi et al. , 2012).
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut,  penulis  ingin menyajikan  tinjauan  mengenai  mekanisme  kerja peningkat  penetrasi  golongan  asam  lemak dan faktor apa  saja  yang  dapat  mempengaruhi  kemampuan peningkat penetrasi golongan asam lemak berdasarkan artikel  penelitian  selama  15  tahun  terakhir  yang membahas  tentang  penggunaan  peningkat  penetrasi golongan asam lemak pada sediaan transdermal.

## 2. METODE
Metode  yang  digunakan  dalam  penulisan  ini  adalah sistematik literatur review (SLR) dengan sumber data primer berupa jurnal atau artikel ilmiah yang diperoleh dari  basis  data  PubMed  menggunakan  kata  kunci pencarian  “ skin  permeation    enhancement”,  ”  fatty acids  as  transdermal  penetration  enhancer”, “chemical  penetration  enhancer” .    Dengan  kriteria inklusi  artikel  dipublikasikan  pada  tahun  2005-2020, artikel  berbahasa  inggris,  artikel  sesuai  dengan  kata kunci  dan  topik  penelitian,  artikel  dapat  diakses full text , dan artikel termasuk ke dalam kuartil Q1, Q2, Q3 dan  kriteria  eksklusi  artikel  dengan  desain  review⸒ meta analisis dan case report.
Total  hasil  pencarian  literatur  diperoleh  sejumlah 5.873  artikel.  Strategi  pengumpulan  data  dimulai dengan  skrining  dan  mengambil  artikel  yang  sesuai dengan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  dan  didapatkan
1.204 artikel. Kemudian dilakukan pembacaan artikel lebih  mendalam  dengan  menyesuaikan  judul  dan abstrak artikel  dengan kata kunci dan topik penelitian dan  artikel  termasuk  kedalam  Q1,  Q2  dan  Q3, sehingga  didapatkan  30  artikel  yang  memenuhi kriteria.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  5873  artikel  yang  dihasilkan  pada  pencarian  di basis  data  PubMed  pada  akhirnya  didapat  hasil sejumlah 30 artikel terpilih yang sesuai dengan kriteria inklusi  dan  kriteria  eksklusi  yang  telah  ditetapkan. Dari  30  artikel  terpilih,  13  artikel  melakukan pengujian dengan membandingkan antara asam lemak jenuh  dan  asam  lemak  tak  jenuh,  9  artikel  hanya menggunakan  peningkat  penetrasi  asam  oleat,  dan  8 artikel melakukan pengujian dengan membandingkan penggunaan  peningkat  penetrasi  asam  lemak  tunggal dengan  kombinasi  antara  asam  lemak  dengan peningkat  penetrasi  golongan  lain.  Diantara  artikel tersebut terdapat 3 artikel yang juga melakukan uji in vivo untuk  mengetahui  adanya  potensi  iritasi  pada kulit. Parameter yang diamati berupa jumlah kumulatif permeasi obat, laju permeasi dan fluks permeasi.
Asam  lemak  dikenal  sebagai  peningkat  penetrasi dengan  sifat  lipofilik  dan  berbagai  penelitian  telah menunjukkan  bahwa  efek  peningkatan  permeabilitas kulit dari asam lemak lebih besar dari propilen glikol (Hashmat et al. , 2020). Berdasarkan artikel yang telah dikumpulkan,  penambahan  asam  lemak  pada  sediaan transdermal dapat memberikan keuntungan meningkatkan  permeasi  obat  (Karakatsani,  Dedhiya dan  Plakogiannis,  2010).  Pemberian  propofol  secara transdermal  dengan  penambahan  peningkat  penetrasi asam  lemak  diharapkan  dapat  menjaga  kadar  obat  di dalam darah dapat dipertahankan dalam jangka waktu yang  lama,  sehingga  dapat  menimbulkan  efek penenang  atau  hipnotik  yang  lebih  lama  (Yamato et al. , 2009). Penghantaran ambroxol secara transdermal
dengan  pelepasan  terkontrol  dapat  dikembangkan dengan  penggunaan  matriks  EVA  dan  penambahan asam  lemak  sebagai  peningkat  penetrasi  (Cho et  al. , 2012).
Asam lemak memiliki variasi yang dapat mempengaruhi  kemampuannya  sebagai  peningkat penetrasi  di  kulit  yaitu  seperti  panjang  rantai  atom karbon,  derajat  kejenuhan,  dan  karakteristik  ikatan rangkap (posisi, bilangan, dan konfigurasi) (Cho et al ., 2009;  Kim et  al .,  2008).  Asam  lemak  tak  jenuh, terutama  yang  memiliki  konformasi cis dan  panjang rantai  C18,  telah  dilaporkan  sebagai  peningkat permeasi  yang  lebih  efektif  daripada  asam  lemak lainnya  (Cho et  al. ,  2009).  Asam  oleat  merupakan asam lemak tak jenuh tunggal (monounsaturated fatty acid) rantai panjang dengan konfigurasi cis yang telah terbukti dapat meningkatkan penghantaran transdermal obat hidrofilik dan lipofilik (Maurya dan Murthy, 2014). Asam oleat dapat meningkatkan obat hidrofilik  seperti  ketorolak  tromethamine  (Dubey et al. ,  2009),  atenolol  (Nair,  Reddy  dan  Jacob,  2009), kafein (Thakur, Michniak dan Meidan, 2007) dan obat lipofilik  seperti  phenmetrazine  (Jiang et  al. ,  2019), kodein (Ravula et al. , 2016), lumiracoxib (Moreira, De Sousa  dan  Pierre,  2010),  propofol  (Yamato et  al. , 2009), indapamide (Ren et al. , 2008), ambroxol (Cho et al. , 2012), ethinylestradiol (Schroeder et al. , 2007), fisostigmin (Wang, Yang dan Heng, 2005).
Asam  miristat  dapat  meningkatkan  flux  permeasi ambroxol  dari  matriks  EVA  sebesar  2,38  kali  lipat dibandingkan  dengan  tanpa  penambahan  peningkat penetrasi  (Cho et  al. ,  2012).  Asam  miristat menghasilkan  fluks  permeasi  tertinggi  diltiazem hidroklorida  dari  sediaan  gel  berbasis  HPMC dibandingkan  asam  kaprilat  dan  asam  oleat,  karena pada proses pembuatan sediaan gel asam miristat dapat menurunkan  viskositas  gel  sedangkan  asam  kaprilat
dan  asam  oleat  tidak  mengubah  viskositas  gel (Karakatsani, Dedhiya dan Plakogiannis, 2010).

## 3.1 Mekanisme Kerja Asam Lemak
Asam  lemak  dapat  meningkatkan  penetrasi  obat fluidisasi  dan  delipidasi  lapisan  ganda  lipid  stratum korneum  sehingga  meningkatkan  permeabilitas  kulit (Thakur,  Michniak  dan  Meidan,  2007).  Asam  lemak mengganggu susunan lipid stratum korneum, sehingga meningkatkan  fluiditas  stratum  korneum,  dengan membentuk  pori-pori  yang  permeabel,  yang  pada akhirnya  mengakibatkan  berkurangnya  resistensi untuk permeasi molekul obat (Puri et al. , 2017). Asam lemak  dapat  masuk  di  antara ekor hidrofobik  lapisan ganda lipid stratum korneum, mengganggu susunannya,  meningkatkan  fluiditas  dan  selanjutnya menurunkan  resistensi  difusi  terhadap  permeant  atau molekul obat (Cho et al ., 2009).
Efek  penambahan  peningkat  penetrasi  pada  struktur kimia stratum korneum dapat diuji dengan menggunakan  instrument  ATR-FTIR  dan  diperoleh hasil bahwa terdapat pergeseran vibrasi stretching CH 2 simetris dan asimetris. Pergeseran ini menggambarkan  adanya  gangguan  atau  fluidisasi lapisan ganda lipid (lipid bilayer) oleh asam oleat yang membentuk  domain  terpisah  yang  memecah  struktur multilamellar dari stratum korneum dan menghasilkan peningkatan permeasi obat (Puri et al. , 2017).
3.2 Faktor  yang  Mempengaruhi  Peningkatan Penetrasi Asam Lemak
a. Pengaruh  Panjang  Rantai  Karbon  Asam Lemak
Terdapat  korelasi  parabola  antara  panjang  rantai karbon  pada  asam  lemak  jenuh  dengan  kemampuan meningkatkan  permeasi.  Diantara  asam  lemak  jenuh
(C12-C20), asam palmitat (C16) paling efektif dalam meningkatkan  laju  permeasi  diklofenak,  yaitu  3  kali lipat  dibandingkan  tanpa  penambahan  peningkat penetrasi  (Kim et  al. ,  2008).  Semakin  banyak  atom karbon  asam  lemak  jenuh  maka  flux  permeasi diltiazem hidroklorida akan meningkat. Efek maksimum peningkatan permeasi terdapat pada asam miristat  (C14)  dan  kemudian  akan  berkurang  pada asam  lemak  jenuh  dengan  atom  karbon  lebih  dari  14 (Karakatsani,  Dedhiya  dan  Plakogiannis,  2010). Diantara  asam  kaprilat(C8),  asam  laurat  (C12)  dan asam miristat (C14), asam miristat menghasilkan laju permeasi  glimepirid  dari  matriks  EVA  yang  paling besar (Cho et al ., 2009).
Penambahan  panjang  atom  karbon  pada  asam  lemak tak  jenuh  tunggal  dapat  meningkatkan  laju  permeasi diklofenak. Laju permeasi diklofenak pada penambahan asam oleat (C18:1) lebih besar dari pada dengan  penambahan  asam  palmitoleat  (C16:1),  dan penambahan  asam  miristoleat  (C14:1)  memberikan permeasi yang paling sedikit (Kim et al. , 2008). Asam lemak  rantai  pendek  menghasilkan  permeasi  kulit yang  lebih  rendah  karena  lipofilisitasnya  yang  tidak mencukupi.  Sebaliknya,  rantai  asam  lemak  yang terlalu  panjang  menghambat  permeasi  karena afinitasnya  terhadap  lipid  di  stratum  korneum berdasarkan interaksi hidrofobik (Kim et al. , 2008).

## b. Pengaruh Derajat Kejenuhan Asam Lemak
Asam  lemak  tak  jenuh  memberikan  peningkatan permeasi yang lebih besar dibandingkan dengan asam lemak jenuh (Shin et al. , 2007; Kim et al. , 2008; Mittal et al. , 2008).  Asam lemak jenuh dengan bentuk rantai lurus  dan  kelarutan  dalam  lipid  yang  rendah  kurang mampu  mengganggu  struktur  lipid  pada  stratum korneum  dan  masuk  ke  dalam  lapisan  ganda  lipid dibandingkan asam lemak tak jenuh dengan kelarutan tinggi (Cho et al. , 2009).  Asam lemak tak jenuh telah
terbukti  dapat  meningkatkan  permeasi  yang  lebih tinggi  jika  dibandingkan  dengan  asam  lemak  jenuh dengan panjang rantai yang sama. Hal ini dikarenakan kemampuan asam lemak tak jenuh dalam mengganggu susunan  lipid  stratum  korneum  lebih  besar  dari  pada asam lemak jenuh (Ibrahim dan Li, 2009).
Pada  konsentrasi  yang  sama  yaitu  1%  (w/v),  asam lemak  tak  jenuh  menghasilkan  peningkatan permeasi yang  lebih  besar  dibandingkan  dengan  asam  lemak jenuh (Choi et al. , 2012). Adanya ikatan rangkap pada asam  lemak  tak  jenuh  asam  oleat  (C18:1),  dapat meningkatkan laju permeasi donepezil jika dibandingkan  dengan  asam  stearat  (C18)  yang merupakan  asam  lemak  jenuh  yang  tidak  memiliki ikatan  rangkap  (Choi et  al. ,  2012).  Asam  lemak  tak jenuh  dapat  menurunkan  kelarutan  diklofenak  dan meningkatkan  laju  permeasi  diklofenak  lebih  besar jika  dibandingkan  dengan  asam  lemak  jenuh  lainnya (Kim et al. , 2008).

## c. Pengaruh Jumlah Ikatan Rangkap Pada Asam Lemak Tak Jenuh
Penambahan jumlah ikatan ganda pada asam lemak tak jenuh dapat meningkatkan fluks permeasi ubidecarenone  pada  sediaan  PSA  transdermal.  Fluks permeasi  ubidecarnon  dengan  penambahan  asam linoleat  lebih  besar  dibandingkan  dengan  asam  oleat (Jung et  al. ,  2009).  Penambahan  asam  linoleat memberikan  fluks  permeasi  loratadine  dari  matriks EVA  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  asam oleat (Cho et al ., 2009). Namun pada penelitian yang dilakukan oleh Kim et al , penambahan jumlah ikatan rangkap  asam  lemak  tidak  mempengaruhi  fluks permeasi diklofenak. Sehingga diperlukan studi lebih lanjut  untuk  dapat  menjelaskan  hal  tersebut  (Kim et al. , 2008).
d. Pengaruh Konsentrasi Asam lemak
Peningkatan konsentrasi asam oleat dapat meningkatkan permeabilitas stratum korneum, sehingga  memudahkan  obat  untuk  berdifusi  melalui membran kulit dan lebih cepat mencapai waktu steady state .  Gel yang mengandung 25% poloxamer dengan asam oleat 10% (w/w) merupakan formula yang paling optimal untuk sistem penghantaran lumiracoxib secara transdermal  (Moreira,  De  Sousa  dan  Pierre,  2010). Semakin tinggi konsentrasi asam oleat,maka semakin dapat meningkatkan fluiditas epidermis dan menghasilkan  permeabilitas  kulit  yang  lebih  tinggi. Asam  oleat  dengan  konsentrasi  5%  memberikan permeasi  atenolol  yang  paling  besar  dibandingkan dengan  konsentrasi  1%  dan  3%    (Nair,  Reddy  dan Jacob,  2009).  Asam  lemak  dengan  konsentrasi  6% memberikan  laju  permeasi  ubidecarnon  yang  lebih tinggi  dibandingkan  dengan  konsentrasi  asam  lemak 10% (Jung et al. , 2009).
Penggunaan  peningkat  penetrasi  dengan  dosis  tinggi juga  perlu  diperhatikan  karena  dapat  menyebabkan iritasi  kulit  dan  toksisitas  (Del  Rio-Sancho et  al. , 2012). Sehingga perlu dilakukan uji iritasi pada kulit. Pada  penelitian  yang  dilakukan  Moreira et  al pada tahun  2010  dilakukan  uji in  vivo untuk  mengetahui potensi adanya iritasi setelah penggunaan  lumiracoxib berbasis gel poloxamer yang mengandung 10% asam oleat pada kulit kelinci. Hasilnya menunjukan bahwa formulasi  sediaan  tersebut  tidak  menyebabkan  iritasi pada kelinci. Patch transdermal heparin sodium yang menggunakan asam oleat sebagai peningkat penetrasi tidak  memberikan  efek  iritasi  pada  kulit  (Patel, Gaiakwad  dan  Patel,  2014).  Penggunaan  patch lornoxicam  dengan  kombinasi  peningkat  penetrasi asam  oleat  3%  dan  propilen  glikol  10%    tidak menyebabkan iritasi pada kulit tikus dan aman untuk digunakan (Hashmat et al. , 2020).

## 3.3 Kombinasi  Asam  Lemak  dengan  Peningkat Penetrasi Lain
Penggunaan kombinasi asam lemak dengan peningkat penetrasi lainnya juga dapat memberikan efek sinergis dalam meningkatkan permeasi. Kombinasi asam oleat dengan  propilen  glikol  memberikan  efek  permeasi yang  sinergis  (Thakur,  Michniak  dan  Meidan,  2007; Hashmat et  al. ,  2020).    Propilen  glikol  bertindak sebagai cosolvent yang  meningkatkan  konsentrasi enhancer dan  molekul  obat  di  stratum  korneum (Hashmat et  al. ,  2020).  Asam  oleat  dengan  efek fluidisasi lipidnya dapat memfasilitasi partisi molekul obat dan propilen glikol (Puri et al. , 2017).  Asam oleat dan  propilen  glikol  memberikan  efek  sinergis meningkatkan  permeasi  glipizid  yang  mungkin disebabkan  karena  penggabungan  asam  oleat  yang difasilitasi  ke  dalam  domain  alkil  lipid  stratum korneum  oleh  interaksi  propilen  glikol  di  wilayah gugus  kepala  polar  (Ammar et  al. ,  2006).  Propilen glikol  dapat  digunakan  sebagai vehicle karena  dapat dengan  mudah  menembus  kulit  dan  membawa molekul obat sehingga dapat meningkatkan permeasi obat  (Jiang et  al. ,  2019).  Kombinasi  asam  oleat  dan propilen glikol memberikan efek sinergis meningkatkan permeasi alendronat (Choi et al. , 2008). Penggunaan  kombinas    10%  asam  oleat  dengan propilen  glikol meningkatkan  flux  permeasi  vitamin B12  sebesar  3.79  kali  lipat  dibandingkan  dengan penggunaan tunggal propilen glikol (Yang, Kalluri dan Banga, 2011).
Selain  kombinasi  dengan  propilen  glikol,  kombinasi asam oleat dengan isopropil miristat juga memberikan efek sinergis.  Kombinasi 10% asam oleat dengan 10% isopropil  miristat  memberikan  permeasi  heparin sodium  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan penggunaan asam oleat tunggal (Patel, Gaiakwad dan Patel,  2014).  Kombinasi  antara  asam  oleat  dengan isopropil miristat memberikan efek sinergis
meningkatkan  permeasi  fluoxetin.  Isopropil  miristat meningkatkan  permeasi  obat  dengan  mempartisi lapisan ganda lipid stratum korneum dan mengganggu struktur lapisan ganda lipid (Jung et al. , 2013).

## 4. KESIMPULAN
Asam  lemak  dapat  digunakan  sebagai  peningkat penetrasi  pada  sediaan  transdermal.  Asam  lemak meningkatkan  permeabilitas  kulit  dengan  cara fluidisasi  atau  delipidasi  lapisan  ganda  lipid  stratum korneum  sehingga  meningkatkan  permeabilitas  kulit dan  memudahkan  penetrasi  dan  permeasi  obat  ke dalam kulit. Faktor yang mempengaruhi kemampuan peningkatan penetrasi golongan asam lemak diantaranya  variasi  asam  lemak,  konsentrasi  asam lemak  yang  digunakan  dan  kombinasi  asam  lemak dengan peningkat penetrasi lain. Selain adanya variasi asam  lemak,  faktor  lain  juga  dapat  mempengaruhi daya peningkatan penetrasi asam lemak.

## 5. DAFTAR PUSTAKA
Ahad, A. et al. (2009) “Chemical penetration enhancers: A patent  review,”  Expert  Opinion  on  Therapeutic  Patents, 19(7), hal. 969–988. doi: 10.1517/13543770902989983.
Alkilani,  A.  Z.,  McCrudden,  M. T.  C.  dan  Donnelly,  R.  F. (2015) “Transdermal drug delivery: Innovative pharmaceutical  developments  based  on  disruption  of  the barrier  properties  of  the  stratum corneum,”  Pharmaceutics, 7(4), hal. 438–470. doi: 10.3390/pharmaceutics7040438.
Ammar, H. et al. (2006) “A Transdermal Delivery System for Glipizide,” Current  Drug Delivery, 3(3), hal. 333–341. doi: 10.2174/156720106777731037.
Bolzinger,  M.  et  al.  (2012)  “Penetration  of  drugs  through skin,  a  complex  rate-controlling  membrane,”  Current Opinion  in  Colloid  and  Interface  Science.  Elsevier  Ltd, 17(3), hal. 156–165. doi: 10.1016/j.cocis.2012.02.001.
Cho, C. W., Choi, J. S., Yang, K. H., et al. (2009) “Enhanced transdermal  absorption  and  pharmacokinetic  evaluation  of pranoprofen-ethylene-vinyl acetate matrix containing penetration  enhancer  in  rats,”  Archives  of  Pharmacal Research,  32(5),  hal.  747–753.  doi:  10.1007/s12272-009- 1514-5.
Cho, C. W., Choi, J. S., Kim, S. J., et al. (2009) “Enhanced transdermal  delivery  of  loratadine  from  the  EVA  matrix Transdermal delivery of loratadine from the EVA matrix,”
Drug
Delivery,
16(4), hal. 230–235. doi:
10.1080/10717540902872264.
Cho, C. W. et al. (2012) “Enhanced controlled transdermal delivery of ambroxol from the EVA matrix,” Indian Journal of  Pharmaceutical  Sciences,  74(2),  hal.  127–132.  doi: 10.4103/0250-474X.103844.
Cho,  C.  W.,  Choi,  jun  S.  dan  Shin,  S.  C.  (2008) “Development  of  the  ambroxol  gels  for  enhanced transdermal  delivery,”  Drug  Development  and  Industrial Pharmacy,
34(3),
hal. 330–335. doi: 10.1080/03639040701662644.
Cho, C. W., Choi, J. S. dan Shin, S. C. (2009) “Enhanced transdermal  controlled  delivery  of  glimepiride  from  the ethylene-vinyl acetate matrix Enhanced transdermal delivery of glimepiride from the EVA matrix,” Drug Delivery, 16(6), hal. 320–330. doi: 10.1080/10717540903031084.
Choi, A. et al. (2008) “The effects of fatty acids in propylene glycol on the percutaneous absorption of alendronate across the  excised  hairless  mouse  skin,”  International  Journal  of Pharmaceutics,
357(1–2),
hal. 126–131. doi: 10.1016/j.ijpharm.2008.01.050.
Choi, J. et al. (2012) “Effect of fatty acids on the transdermal delivery  of  donepezil:  In  vitro  and  in  vivo  evaluation,” International  Journal  of  Pharmaceutics.  Elsevier  B.V., 422(1–2), hal. 83–90. doi: 10.1016/j.ijpharm.2011.10.031.
Dubey,  R.  et  al.  (2009)  “Ketorolac  tromethamine transdermal  gel:  Development,  in  vitro  and  in  vivo evaluation,”  Journal  of  Pain  and  Palliative  Care Pharmacotherapy,
23(1),
hal. 26–34. doi:
10.1080/15360280902728062.
Harjoh,  N.,  Wong,  T.  W.  dan  Caramella,  C.  (2020) “Transdermal  insulin  delivery  with  microwave  and  fatty acids  as  permeation  enhancers,”  International  Journal  of Pharmaceutics.  Elsevier,  584(April),  hal.  119416.  doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119416.
Hashmat,  D.  et  al.  (2020)  “Lornoxicam  controlled  release transdermal  gel  patch:  Design,  characterization  and optimization  using  co-solvents  as  penetration  enhancers,” PLoS ONE, 15(2), hal. 1–23. doi:
10.1371/journal.pone.0228908.
Heng,  K.  Y.  et  al.  (2014)  Handbook  of  Cosmeceutical Excipients  and  Their  Safeties.  Cambridge:  Woodhead Publishing.
Ibrahim,  S.  A.  dan  Li,  S.  K.,  (2009)  “Efficiency  of  Fatty Acids as Chemical Penetration Enhancers: Mechanisms and  Structure  Enhancement  Relationship,”  Pharmaceutical Research,  27  (1),  hal.  115-125.  doi:  10.1007/s11095-009- 9985-0.
Jiang, Y. et al. (2019) “Skin Delivery and Irritation Potential of Phenmetrazine as a Candidate Transdermal Formulation for  Repurposed  Indications,”  AAPS  Journal.  The  AAPS Journal, 21(4), hal. 1–9. doi: 10.1208/s12248-019-0335-9.
Jung,  E.  et  al.  (2013)  “Effect  of  permeation  enhancers  on transdermal  delivery  of  fluoxetine:  In  vitro  and  in  vivo evaluation,” International Journal of Pharmaceutics. Elsevier B.V., 456(2), hal. 362–369.
doi:
10.1016/j.ijpharm.2013.08.080.
Jung,  S.  Y.  et  al.  (2009)  “Formulation  and  evaluation  of ubidecarenone transdermal delivery systems Ubidecarenone transdermal  delivery  systems,”  Drug  Development  and Industrial Pharmacy, 35(9), hal. 1029–1034.  doi: 10.1080/03639040902755205.
Kandimalla,  K.  et  al.  (1999)  “Effect  of  Fatty  acids  on  the Permeation  of  Melatonin  across  Rat  and  Pig  Skin  In-vitro and  on  the  Transepidermal  Water  Loss  in  Rats  In-vivo,” Journal  of  Pharmacy  and  Pharmacology,  51(7),  hal.  783– 790. doi: 10.1211/0022357991773140.
Karakatsani,  M.,  Dedhiya,  M.  dan  Plakogiannis,  F.  M. (2010) “The effect of permeation enhancers on the viscosity and  the  release  profile  of  transdermal  hydroxypropyl methylcellulose gel formulations containing diltiazem HCl,” Drug  Development  and  Industrial  Pharmacy,  36(10),  hal. 1195–1206. doi: 10.3109/03639041003695105.
Kaur,  D.  dan  Singh,  R.  (2015)  “A  Novel  Approach: Transdermal Gel,” International Journal of Pharma Research & Review, 4(10), hal. 41–50.
Kezutyte, T. et al. (2013) “Studying the penetration of fatty acids  into  human  skin  by  ex  vivo  TOF-SIMS  imaging,” Biointerphases, 8(1), hal. 1–8. doi: 10.1186/1559-4106-8-3.
Kim, M. J. et al. (2008) “Skin permeation enhancement of diclofenac by fatty acids,” Drug Delivery, 15(6), hal. 373– 379. doi: 10.1080/10717540802006898.
Maurya,  A.  dan  Murthy,  S.  N.  (2014)  “Pretreatment  with skin  permeability  enhancers:  Importance  of  duration  and composition on the delivery of diclofenac sodium,” Journal of  Pharmaceutical  Sciences,  103(5),  hal.  1497–1503.  doi: 10.1002/jps.23938.
Mittal, A. et al. (2008) “The effect of penetration enhancers on permeation kinetics of nitrendipine in two different skin models,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, 31(9), hal. 1766–1772. doi: 10.1248/bpb.31.1766.
Moreira,  T.  S.  A.,  De  Sousa,  V.  P.  dan  Pierre,  M.  B.  R. (2010)  “A  novel  transdermal  delivery  system  for  the  anti- inflammatory lumiracoxib: Influence of oleic acid on in vitro percutaneous  absorption  and  in  vivo  potential  cutaneous irritation,” AAPS PharmSciTech, 11(2), hal. 621–629. doi: 10.1208/s12249-010-9420-1.
Nair,  A.,  Reddy,  C.  dan  Jacob,  S.  (2009)  “Delivery  of  a classical  antihypertensive  agent  through  the  skin  by chemical enhancers and iontophoresis,” Skin Research and Technology,  15(2),  hal.  187–194.  doi:  10.1111/j.1600- 0846.2009.00350.x.
Patel,  R.  P.,  Gaiakwad,  D.  R.  dan  Patel,  N.  A.  (2014) “Formulation, optimization, and evaluation of a transdermal patch of heparin sodium,” Drug discoveries & therapeutics, 8(4), hal. 185–193. doi: 10.5582/ddt.2014.01030.
Puri,  A.  et  al.  (2017)  “Effects  of  chemical  and  physical enhancement  techniques  on  transdermal  delivery  of  3- fluoroamphetamine hydrochloride,” International Journal of Pharmaceutics. Elsevier B.V., 528(1–2), hal. 452–462. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.041.
Ravula, R. et al. (2016) “Formulation optimization of a drug in  adhesive  transdermal  analgesic  patch,”  Drug Development  and  Industrial  Pharmacy.  Taylor  &  Francis, 42(6), hal. 862–870. doi: 10.3109/03639045.2015.1071832. Ren,  C.  et  al.  (2008)  “Effect  of permeation  enhancers  and organic  acids  on  the  skin  permeation  of  indapamide,” International  Journal  of  Pharmaceutics,  350(1–2),  hal.  43– 47. doi: 10.1016/j.ijpharm.2007.08.020.
Del Rio-Sancho, S. et al. (2012) “Transdermal absorption of memantine  -  Effect  of  chemical  enhancers,  iontophoresis, and  role  of  enhancer  lipophilicity,”  European  Journal  of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. Elsevier B.V., 82(1), hal. 164–170. doi: 10.1016/j.ejpb.2012.06.005.
Ruela, A. L. M. et al. (2016) “Evaluation of skin absorption of  drugs  from  topical  and  transdermal  formulations,” Brazilian  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences,  52(3),  hal. 527–544.
Schroeder,  I.  Z.  et  al.  (2007)  “Delivery  of  ethinylestradiol from  film  forming  polymeric  solutions  across  human epidermis in vitro and in vivo in pigs,” Journal of Controlled Release,
118(2),
hal.
196–203.
doi: 10.1016/j.jconrel.2006.12.013.
Shin,  S.  C.  et  al.  (2007)  “Development  and biopharmaceutical evaluation of quinupramine-EVA matrix containing  penetration  enhancer  for  the  enhanced transdermal absorption in rats,” Pharmaceutical Development  and  Technology,  12(5),  hal.  429–436.  doi: 10.1080/10837450701555695.
Singh  Malik,  D.,  Mital,  N.  dan  Kaur,  G.  (2016)  “Topical drug delivery systems: A patent review,” Expert Opinion on Therapeutic Patents, 26(2), hal. 213–228. doi: 10.1517/13543776.2016.1131267.
Smith,  E.  W.  dan  Maibach,  H.  I.  (2006)  Percutaneous Penetration Enhancers. 2nd Editio. Boca Raton: CRC Press. doi: 10.4324/9781315573007-1.
Thakur, R. A., Michniak, B. B. dan Meidan, V. M. (2007) “Transdermal  and  buccal  delivery  of  methylxanthines through  human  tissue  in  vitro,”  Drug  Development  and Industrial Pharmacy, 33(5), hal. 513–521. doi: 10.1080/03639040600901994.
Ueda,  C.  T.  et  al.  (2009)  “Topical  and  Transdermal  Drug Products,”  Pharmacopeial  Forum,  35,  hal.  750–764.  doi: 10.1787/9789264071087-pt.
Wang, M. Y., Yang, Y. Y. dan Heng, P. W. S. (2005) “Skin permeation  of  physostigmine  from  fatty  acids-based
formulations:  Evaluating  the  choice  of  solvent,” International  Journal  of  Pharmaceutics,  290(1–2),  hal.  25– 36. doi: 10.1016/j.ijpharm.2004.10.027.
Williams,  A.  C.  dan  Barry,  B.  W.  (2012)  “Penetration enhancers,”  Advanced  Drug  Delivery  Reviews.  Elsevier B.V., 64(SUPPL.), hal. 128–137. doi: 10.1016/j.addr.2012.09.032.
Yamato, K. et al. (2009) “Effect of penetration enhancers on transdermal  delivery  of  propofol,”  Biological  and Pharmaceutical  Bulletin,  32(4),  hal.  677–683.  doi: 10.1248/bpb.32.677.
Yang, Y., Kalluri, H. dan Banga, A. K. (2011) “Effects of chemical  and  physical  enhancement  techniques  on transdermal  delivery  of  cyanocobalamin  (vitamin  B12)  in vitro,”  Pharmaceutics,  3(3),  hal.  474–484.  doi: 10.3390/pharmaceutics3030474.