Alamat Korespondensi email:

## Patient–controlled Analgesia untuk Nyeri Akut pada Sickle Cell Vaso–occlusive Crisis

## I Made Prema Putra
Dokter PTT Dinas Kesehatan Kabupaten Belu, Nusa Tenggara Timur, Indonesia

## ABSTRAK
Sickle cell disease /SCD  masih  menjadi  masalah  kesehatan.  Pada  pasien sickle cell disease /SCD,  nyeri  akut  yang  berat  merupakan  manifestasi klinis vaso-occlusive crisis yang paling sering karena bentuk sel darah merah seperti sabit dapat memicu sumbatan/infark jaringan. Penilaian dan penanganan nyeri tersebut harus segera dan tepat. Tidak ada metode penanganan nyeri yang lebih superior dari yang lainnya. Salah satu rekomendasi terapi adalah patient-controlled analgesia (PCA) dengan opioid intravena, on-demand , intermiten di bawah kontrol pasien.
Kata kunci: Nyeri akut, opioid, patient-controlled analgesia, sickle cell disease , vaso-occlusive crisis

## ABSTRACT
Sickle cell disease/SCD still becomes global health problem. Severe acute pain in patient of SCD is commonly found clinical manifestation of vaso-occlusive crisis caused by sickle-shape of red blood cells, and leads to tissue occlusion and infarct. Assessment and treatment should be immediate. No pain treatments are superior to others. One of recommendation therapy for rapid severe acute pain control caused by vaso- occlusive crisis, is patient-controlled analgesia (PCA) with intravenous opioid, on-demand, or patient-controlled. I Made Prema Putra. Patient– controlled Analgesia for Acute Pain in Sickle Cell Vaso–occclusive Crisis.
Keywords: Acute pain, opiod, patient-controlled analgesia, sickle cell disease, vaso-occlusive crisis

## PENDAHULUAN
Penyakit  sel  sabit  atau  sering  disebut sickle cell disease /SCD  saat  ini  menjadi  masalah kesehatan global, diperkirakan setiap tahunnya  hampir  300.000  bayi  lahir  dengan anemia  sel  sabit,  karena  hemoglobinopati disebabkan perubahan asam amino ke-6 dari rantai  globin β . 1 SCD  merupakan  penyakit herediter  yang  mengenai  sebagian  besar orang Afro-Caribbean/African, Mediteranian, Middle Eastern, dan Asian . 2 Pasien  SCD mengalami  episode  nyeri  akut  akibat vaso- occlusive crisis yang  disebabkan  oleh  bentuk sel  darah  merah  yang  berubah  menyerupai sel  sabit;  perubahan  bentuk  tersebut  dapat memicu terjadinya sumbatan/infark jaringan 2 menyebabkan  nyeri  yang  bervariasi;  90%  di antaranya  nyeri  berat/ severe pain . 2 Tidak  ada metode penanganan nyeri yang lebih superior dari  yang  lainnya. 3 Salah  satu  rekomendasi terapi  untuk  kontrol  cepat  terhadap  nyeri akut akibat vaso-occlusive crisis adalah patient- controlled analgesia (PCA)  yang  diasumsikan sebagai pemberian opioid intravena/ subkutan/lainnya, on-demand ,  intermiten  di
bawah kontrol pasien. 3
Sickle Cell Disease Penyakit  sel  sabit  atau sickle cell disease /SCD merupakan  kelainan  darah  hemoglobinopati perubahan  asam  amino  ke-6  rantai  globin β yang  menyebabkan  perubahan  bentuk  sel darah  merah  menjadi  seperti  sabit,  disebut HbS. 1,9,11 Penyakit sel sabit dibedakan menjadi penyakit  sel  sabit  heterozigot  dan  penyakit sel  sabit  homozigot.  Pada  penyakit  sel  sabit heterozigot,  hemoglobin  pasien  tidak  hanya HbS,  ada  bentuk  Hb  lain,  seperti  HbC,  HbD, HbE, ataupun β -thalasemia. Pada penyakit sel sabit homozigot hanya terdapat satu kelainan hemoglobin,  yaitu  HbS.  Kelainan  homozigot lebih  parah  bila  dibandingkan  dengan heterozigot.  Anemia  sel  sabit  termasuk penyakit sel sabit homozigot. 1,9
Perubahan  asam  amino  ke-6  pada  rantai globin β dari  asam  glutamat  menjadi  valin memberikan  perubahan  sangat  besar terhadap  morfologi  sel  darah  merah  dan interaksi hemoglobin dalam sel darah merah
tersebut. 5 Perubahan  asam  amino  tersebut menyebabkan  HbS  cenderung  berikatan dengan  HbS  lain  membentuk  rantai  spiral ketika  mengalami  deoksigenasi,  sehingga secara  keseluruhan  bentuk  sel  darah  merah tidak  lagi  bikonkaf,  tapi  menyerupai  sabit. Seluruh  proses  tadi  dinamakan  polimerasi, akan  meningkatkan  kekentalan/viskositas darah  yang  kemudian  dapat  menyebabkan penyumbatan pembuluh darah kecil. 1,2,5,9,11
Pada  tahap  awal  penyakit,  sel  darah merah  yang  mengalami  polimerasi  masih dapat  kembali  ke  bentuk  semula  jika mengalami  oksigenasi. 5,9 Beberapa  faktor yang  mempengaruhi  proses  polimerasi, yaitu:  oksigen,  konsentrasi  HbS  darah,  suhu, hemoglobin  lain  selain  HbS,  dan  infeksi. 5,9 Pada pasien yang masih banyak mempunyai sel darah merah reversibel, sel darah tersebut cenderung menempel ke sel endotelium. Hal tersebut berkaitan dengan vaso-occlusive crisis pada penderita anemia sel sabit. 5,9
Manifestasi klinis anemia sel sabit bersifat akut
premaputradxt@gmail.com

## TINJAUAN PUSTAKA
dan kronis. Manifestasi klinis akut seperti vaso- occlusive crisis , hand-foot syndrome , priapismus, krisis  aplastik,  krisis  hemolisis.  Sedangkan manifestasi klinis kronis seperti terhambatnya pertumbuhan dan perkembangan, osteonekrosis, retardasi mental, berkurangnya perhatian  dan  konsentrasi,  kardiomegali, obstructive lung disease, gangguan fungsi hati, hematuria,  gagal  ginjal,  kebutaan,  dan leg ulcer . 2,5

## Vaso-occlusive Crisis
Vaso-occlusive crisis disebabkan  oleh  iskemi jaringan  akibat  sumbatan  aliran  darah  oleh sel  darah  merah  berbentuk  sabit. 1,2,4-6,10,11 Patofisiologinya  sesuai  gambar.  Penurunan aliran  darah  menyebabkan  hipoksia  dan asidosis. Vaso-occlusive crisis juga  dapat diperberat  kondisi  infeksi,  demam,  asidosis, hipoksia,  dehidrasi, sleep apnea ,  paparan ekstrim terhadap panas dan dingin. 6,11
Nyeri vaso-occlusive merupakan  komplikasi penyakit sel sabit yang paling sering. 1,7,8 Lokasi nyeri  paling  umum  di  tulang  (ekstremitas, hand/foot syndrome ,  punggung)  dan  nyeri abdomen.  Pneumonia  dan chest crisis bisa juga  terjadi  seiring  nyeri  abdomen.  Apabila penyumbatan  terjadi  di  pembuluh  darah jantung, pasien juga dapat mengalami acute chest syndrome dan  penyumbatan  pada pembuluh  darah  otak  dapat  mengakibatkan gangguan  sistem  saraf  pusat,  seperti stroke . Nyeri  harus  ditangani  sedini  mungkin  dan agresif.  Rekomendasi  terapi  untuk  kontrol cepat  nyeri  akut  akibat vaso-occlusive crisis adalah  dengan patient-controlled analgesia (PCA). 2-4,6

## Patient-controlled Analgesia
PCA  merupakan  alat  mekanis  yang memberikan  kebebasan  pasien  untuk mengatur  dosis  analgesik  berdasarkan penilaian  nyerinya  sendiri. 2 Atau  dalam  kata lain  pemberian  analgesia on demand dan intermiten  di  bawah  kontrol  pasien  (dengan atau  tanpa  bantuan  infus  kontinu). 3 Teknik ini  didasarkan  pada  penggunaan  pompa infus yang dikendalikan mikroprosesor untuk memberikan opioid dengan dosis terprogram sesuai  permintaan.  PCA  merupakan  konsep kerangka  kerja  pemberian  analgesia.  Konsep luas  PCA  tidak  terbatas  pada  satu  kelas analgetik saja atau rute tunggal atau satu cara administrasi.  Setiap  analgetik  yang  diberikan melalui rute apapun (oral, subkutan, epidural,
kateter  saraf  perifer,  atau  transdermal)  dapat dianggap  sebagai  PCA  apabila  diberikan segera  atas  permintaan  pasien  dan  cukup secara kuantitas. 3
PCA  memiliki  beberapa  metode  pemberian/ administrasi.  Yang  paling  umum  digunakan adalah demand dosing (dosis  tetap  diberikan sesuai  permintaan  secara  intermiten)  dan infus  kontinyu  ditambah demand dosing (pasien  mendapat  analgetik  secara  infus kontinyu  ditambah  analgetik  dengan  dosis sesuai permintaan pasien secara intermiten). 3 Sebagian  besar  perangkat  PCA  modern menawarkan kedua metode ini. 2
Untuk  semua  PCA,  ada  beberapa  variabel dasar:  dosis  awal (initial loading dose), dosis
permintaan  ( demand dose) , lockout interval , dukungan  infus  kontinyu. 2 Dosis  awal memungkinkan  titrasi  obat  jika  diaktivasi oleh programmer (bukan  pasien)  hingga mencapai minimum effective analgesic concentration (MEAC).  Dosis  permintaan atau  kadang  disebut  dosis  PCA  merupakan jumlah  analgetik  yang  diberikan  saat  pasien menekan tombol permintaan. Lockout interval atau delay merupakan  rentang  waktu  mesin tidak  akan  mengeluarkan  obat  sesuai  dosis permintaan  (bahkan  jika  pasien  menekan tombol  permintaan)  setelah  permintaan yang  sukses  sebelumnya,  hal  ini  untuk mencegah overdosis akibat  permintaan berkelanjutan.  Infus  kontinyu  pendukung merupakan  infus  dengan  kecepatan  konstan yang  terus  diberikan  tanpa  menghiraukan
Gambar. Patofisiologi vaso-occlusive pada SCD. 11
Ket.: Ketika  mengalami  deoksigenasi  HbS  pada  SCD  mempunyai  kecenderungan  berikatan  dengan  HbS yang lain sehingga membentuk suatu rantai spiral (polimerasi), sehingga sel darah merah menyerupai sel sabit.  Proses  polimerasi  yang  akan  menyebabkan  peningkatan  viskositas  dan  solubilitas  darah  yang  dapat menyebabkan penyumbatan pembuluh darah kecil ( vaso-occlusive crisis ), sehingga bermanifestasi klinis nyeri akut yang hebat dan hipoksia/infark/nekrosis dari organ vital.
Tabel. Regimen opioid parenteral yang paling umum untuk patient controlled analgesia . 2,3
Opioid Dosis Permintaan ( Demand dose ) Lockout (menit) Infus Kontinyu Morfin 1 – 2 mg 6 – 10 0 – 2 mg/jam Hidromorfon 0,2 – 0,4 mg 6 – 10 0 – 0,4 mg/jam Fentanyl 20 – 50 µg 5 – 10 0 – 60 µg/jam Sufentanil 4 – 6 µg 5 – 10 0 – 8 µg/jam Meperidine 10 – 20 mg 6 – 10 0 – 20 mg/jam Tramadol 10 – 20 mg 6 – 10 0 – 20 mg/jam
penekanan  tombol  permintaan.  Beberapa alat mempunyai dose limit - batas maksimum jumlah dosis PCA yang dapat diberikan pada suatu periode tertentu (umumnya 1 jam atau 4 jam). 2,3,6

## PEMBAHASAN
Nyeri  akut  dan  berat  merupakan  tanda paling  sering  SCD  dan  langsung  ditangani di  unit  gawat  darurat.  Penanganan  optimal nyeri  akut  sebaiknya  dengan  dosis  opioid intravena  dan  penilaian  ulang  skala  nyeri lebih  sering  secara  berkala. American Pain Society Guidelines merekomendasikan patient- controlled analgesia (PCA)  untuk  nyeri  akut vaso-occlusive crisis pada pasien SCD. 4,12
Penilaian nyeri/ pain assessment harus dilakukan  sebelum  tatalaksana.  Pada  awal, pasien  harus  sudah  dianamnesis  tentang keluhannya  tersebut  seperti;  lokasi, onset , kronologi,  kualitas,  kuantitas,  faktor  yang memperberat/memperingan, keluhan penyerta  lain.  Kemudian  hitung  skala/ intensitas  nyeri  berdasarkan pain assessment tool misalnya; visual analog scale (VAS), numeric pain rating scale (NPRS), faces pain rating scale (untuk anak), McGill pain questionnaire (MPQ), dan lainnya. 2,3,10
Penilaian  nyeri  adalah  elemen  penting diagnosis  dan  evaluasi  tatalaksana  nyeri, 2,3 harus secara detail didokumentasikan sebelum dan  setelah  diberi  analgesik. 2 Hanya  pasien yang  mengetahui  sifat  nyeri,  intensitas,  dan lokasinya. Pantau tanda verbal dan non-verbal nyeri selama penilaian. Pasien dianggap yang paling tahu mengenai kondisinya dengan cara mendengarkannya  dan  berdiskusi  mengenai rencana penatalaksanaan. 2
PCA  bisa  digunakan  pada  pasien-pasien yang  memenuhi  syarat,  yaitu:  pasien  harus sadar,  respons  tepat  dan  dapat  mengikuti instruksi,  pernapasan  >10/menit  dan  saturasi oksigen  dalam  udara  ruangan  >92%,  atau saturasi  oksigen  >95%  dengan  terapi oksigen.  Persetujuan  verbal  dan  mampu mengoperasikan  alat  PCA  secara  efektif  dan pasien  setuju  tidak  meninggalkan  ruang perawatan  selama  penggunaan  PCA. 2,3,6 Opioid  parenteral  menggunakan  PCA selama  nyeri vaso-occlusive dikatakan  aman pada  kehamilan. 2 Hindari  NSAIDs,  tramadol, pregabalin,  dan  gabapentin  karena  risiko kelainan janin. 2,12
Perhatian  khusus  pada  pasien  dengan penurunan  kesadaran  dan  tidak  dapat mengikuti  instruksi  atau  dalam high anxiety . 2 Opioid parenteral dikontraindikasikan/ perhatian  khusus  pada  pasien  dengan  alergi atau penyakit respirasi, sleep apnea , serangan asma akut atau penyakit paru obstruktif kronis berat. 2,3,6,9 PCA juga tidak dapat diberikan pada pasien  yang  menolak  atau  tidak  dapat/tidak mengerti  menggunakan  PCA.  Penggunaan opioid  juga  perlu  perhatian  khusus  pada gangguan  ginjal  atau  hati  sedang  sampai berat. 2,3
Tatalaksana  nyeri  sesuai World Health Organization (WHO) analgesia step ladder . 3 Jika  obat  pereda  nyeri  oral  tidak  efektif, gunakan  pendekatan  multimodal  obat  oral NSAIDs  (kecuali  kontraindikasi)  dengan opioid  parenteral  yang  sesuai. American Pain Society guidelines merekomendasikan patient-controlled analgesia (PCA) untuk nyeri akut vaso-occlusive crisis pasien  SCD. 4 Pilihan parenteral opioid dan dosis bisa dilihat pada tabel. 2,3
Morfin tetap merupakan drug of choice untuk PCA-IV. 3 Penting dicatat bahwa morfin memiliki metabolit aktif, morphine-6-glucuronide (M6G), yang juga memberikan efek analgesia, sedasi, dan  depresi  pernapasan.  Morfin  terutama tereliminasi  oleh  glukuronidasi,  metabolit aktif  ini  eliminasinya  bergantung  pada ekskresi ginjal. Depresi napas yang dalam dan berkepanjangan  dengan onset lambat  telah dilaporkan  pada  pasien  gagal  ginjal  yang menerima morfin parenteral. 2,3,6,7
Hidromorfon adalah alternatif yang baik untuk pasien  intoleran  morfin  atau  pasien  gagal fungsi ginjal, karena metabolismenya terutama di  hati  dan  diekskresi  sebagai  metabolit glukuronat  tidak  aktif.. 2,3,7 Fentanil  dianggap 80-100  kali  lebih  kuat  daripada  morfin  jika diberikan  sebagai  dosis  tunggal. 3,6 Cocok untuk pasien gagal ginjal karena eliminasinya tidak  bergantung  pada  ekskresi  ginjal. 3 Meperidin  untuk  penggunaan  rutin  PCA-IV tidak  dianjurkan  karena  memiliki  metabolit yang  bersifat  neurotoksik, normeperidine . 3,6 Sebagian  besar  eliminasinya  tergantung ekskresi  ginjal. 3 Akumulasi normeperidine menyebabkan  eksitasi  sistem  saraf  pusat, menyebabkan  sejumlah  reaksi  toksik  mulai dari  cemas  dan  tremor  hingga  kejang. 3,6 Beberapa  penulis  merekomendasikan  10
mg/kg meperidine per hari (dosis relatif kecil) sebagai  dosis  maksimum  yang  aman  untuk PCA-IV dan tidak digunakan lebih dari 3 hari. 3,6 Tramadol dan kodein tidak direkomendasikan pada acute painful crisis . 2
Tidak ada rancangan dosis PCA yang lebih baik dibandingkan dengan yang lain. 3 Komponen kunci  terapi  PCA  yang  efektif  adalah  titrasi mencapai  analgesia  awal.  Efek  samping  PCA sama  dengan  efek  samping  opioid  melalui berbagai  jalur,  seperti;  gatal,  mual,  muntah, sedasi, dan depresi napas. 9 Terapi simptomatis dikatakan cukup membantu. 9
Penghentian  ( wean off )  PCA  dapat  dilakukan dengan  kriteria:  skala  nyeri  pasien  nihil  atau derajat  ringan,  pasien  masih  bisa  dengan medikasi oral dan pasien mengurangi jumlah penggunaan PCA bolus atau opioid parenteral pada  24  jam  sebelumnya. 2 Pasien  dapat diberi  analgetik  oral  dan  PCA  dihentikan. Pengurangan  dosis  bila  mungkin  dilakukan pada pagi hari dengan penilaian nyeri secara seksama.  Setelah  keluar  dari  rumah  sakit, pastikan pasien memiliki persediaan analgesik yang cukup dan kontrol rawat jalan rutin. 2,12
Pada  prinsipnya  penatalaksanaan  nyeri pada  SCD  tetap  menggunakan  multimodal analgesia  sesuai  WHO analgesia step ladder . 2,3,12 Beberapa  hal  harus  diperhatikan pada  pemberian  opioid  pada  nyeri  akut vaso-occlusive crisis seperti adverse effect opioid. 2 Penilaian  dan monitoring berkala harus  dilakukan  saat  penggunaan  PCA.  Efek sedasi  pada overdosis opioid  yang  tidak disengaja  harus  dinilai  dengan  seksama  dan berkala,  pada  SCD  mungkin  ada  penyebab lain,  seperti stroke akibat  penyumbatan pembuluh  darah  otak. 2 Konstipasi  akibat pemberian  opioid  juga  harus  diperhatikan pada  SCD. 2 Pemberian  laksatif  secara  reguler direkomendasikan mencegah mengejan saat buang  air  besar  agar  tidak  terjadi  komplikasi akibat lepasnya plak darah ke pembuluh darah kecil  terutama  pembuluh  darah  jantung. 2,7 Pendekatan  terapi  multimodal  diharapkan dapat  mengoptimalkan  efek  analgesik  dan mengurangi  kebutuhan  opioid,  sehingga mengurangi efek samping dan depresi napas.

## SIMPULAN
Vaso-occlusive crisis adalah tanda yang paling sering  ditemukan  pada  pasien sickle cell disease /SCD,  manifestasi  klinisnya  berupa

## TINJAUAN PUSTAKA
nyeri  berat  yang  harus  mendapatkan penanganan  segera  dan  tepat.  Tidak  ada satupun  metode  penanganan  nyeri  lebih superior dibandingkan dengan yang lainnya.  Rekomendasi  tatalaksana  nyeri akut  pada  SCD  tetap  mengacu  pada  terapi multimodal;  penggunaan  opioid  PCA  sangat direkomendasikan  pada  nyeri  hebat  dengan
tetap  memperhatikan  kondisi  pasien,  efek samping,  dan  penilaian  nyeri  secara  berkala dan berkesinambungan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Frederic BP, Martin HS, David CR. Sickle cell disease. The New England Journal of Medicine 2017;376(16):1561-73
2.  North West London Haemoglobinopathy Managed Clinical Network. Guidelines for the management of acute pain in adult patients with sickle cell disease. NHS. 2017;1-19
3.  Siska PS, Mahaalit IGN. Penatalaksanaan nyeri akut pada pasien dengan patient controlled analgesia. Bali: Universitas Udayana; 2012 .p. 1-18
4.  Santos J, Jones S, Wakefield D, Grady J, Andemariam B. Patient controlled analgesia for adults with sickle cell disease awaiting admission from the emergency department. Pain Research and Management. 2016;ID3218186:1-5
5.  Suwiryawan GA, Sutirta IWP, Rasmika DAP. Anemia sel sabit. Bali: Universitas Udayana; 2013 .p. 1-11
6.  Bridget H. Wilson PhD, Jessica Nelson DNP. Sickle cell disease pain management in adolescents: A literature review. PMN. 2015;16(2):146-51
7.  Paul T, Nawal B, Alice L, Joanne C. Management of the acute painful crisis in sickle cell disease- a re-evaluation of the use of opioids in adult patients. British Journal of Haematology 2014;166(2):157-64
8.  Jeffrey AG, Paula T, Annie C, Katrina H, Carlton H, Michael R. Emergency provider analgesic practices and attitudes toward patients with sickle cell disease. Annals of Emergency Medicine 2013;64(4):293-302
9.  Michael W, Elliott V. Sickle cell disease: Management of complications. Nonmalignant Hematology. Spring Nature; 2016 .p. 75-87
10.  Samir KB, Kalpna G, Patricia AG. Sickle cell pain: A critical reappraisal. Blood. 2012;120:3647-56
11.  David CR, Thomas NW, Mark TG. Sickle cell disease. The Lancet. 2010;376:2018-31 12.  Samir KB. Update on pain management in sickle cell disease. International Journal for Hemoglobin Research 2011;35:520-9