## Efek Induksi Gaya Mekanis Ortodonti terhadap Perubahan Jumlah Sel Osteoblas Tulang Alveolar Gigi Tikus pada Daerah Tarikan
(Induced of Orthodontic Force Effect on the Change of Osteoblast Cells in Tension Side of Rat Alveolar Bone)
Reganita Nurmaulawati Saputri 1 , Herniyati 2 , Dwi Prijatmoko 2 1 Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Jember
2 Departemen Ortodonsia Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Jember Jl. Kalimantan No. 37 Kampus Tegalboto Jember 68121 e-mail korespondensi: reganita12@yahoo.com

## Abstract
Orthodontic  treatment  is  one  treatment  that  can  improve  the  dental  malocclusion.  Bone  remodeling involves  the  coordination  of  three  cell  types  namely  osteocytes,  osteoclasts,  and  osteoblasts. Osteoblast  cells  is  important  in  the  process  of  bone  remodeling,  especially  in  the  process  of  bone aposition  in  tension  side.  This  study  aimed to  analyze the  changes  in number of  osteoblasts  cell  in tension side of Sprague Dawley alveolar bone which induced by orthodontic force during one weeks, two  weeks,  and three  weeks.  36  rats were divided  into  6  groups, the treatment group with applied  the orthodontic  force  for  1  weeks  (P-1),  2  weeks  (P-2),  and  3  weeks  (P-3) and  thr  control  group without applied the orthodontics force group for 1 weeks (K-1), 2 weeks (K-2), and 3 weeks (K-3). Wire ligature  0,20  mm  was  applied  on  the  right  region  of maxillary  first  Molar  and  Incicivus, then  mesially activated  with  maximally  tension  gauge  of Orthodontic  appliance  of  Ni-Ti  closed  coil  springs. Those samples were sacrificed and sliced vertically on the regio right maxillary bone with mesiodistal position, then  the  preparation  of  histological  section  with  Hematoxylin  Eosin  staining  (HE)  was  made. The number  of  osteoblast  cells  were  observed  in  3  areas  of  tension  side  using  microscope  with  400 magnification. The result showed that the osteoblasts number of 2- and 3-weeks treatment groups were greater  significantly  than  control  group.  It  concluded  that the  induction  of orthodontic  appliance mechanic  increased the  number  of  osteoblasts on  tension  area.  The increasing  of osteoblast  number is parallel with the duration of the orthodontic appliance mechanic induction.
Keywords: orthodontic mechanical force, osteoblasts cell, tension area

## Abstrak
Perawatan  ortodonti  merupakan  salah  satu  perawatan  yang  bisa  memperbaiki  maloklusi  pada  gigi geligi. Remodeling tulang melibatkan koordinasi tiga tipe sel yaitu  osteosit, osteoklas, dan osteoblas. Sel osteoblas berperan penting dalam proses remodeling tulang  terutama dalam proses aposisi tulang pada  daerah  tarikan.  Penelitian  ini  bertujuan  menganalisis  perubahan  jumlah  sel  osteoblas  tulang alveolar  daerah  tarikan  gigi  tikus  yang  diinduksi  gaya  mekanis  ortodonti  selama  1,  2,  dan  3 minggu. Tiga  puluh  enam  ekor  tikus  dibagi  menjadi  6  kelompok  yaitu  kelompok  perlakuan  yang  diberi pemasangan alat ortodonti selama 1 minggu (P-1), 2 minggu (P-2), dan 3 minggu (P-3) serta kelompok kontrol tanpa pemasangan alat ortodonti selama 1 minggu (K-1), 2 minggu (K-2), dan 3 minggu  (K-3). Pada gigi molar-1 (M1) rahang atas (RA) kanan dan pada kedua gigi insisivus RA diberi kawat ligatur dengan  diameter  0,20  mm.  Selanjutnya  M-1  RA  kanan  digerakkan  ke  mesial  menggunakan Tension gauge sampai maksimal dengan Nickel Titanium Orthodontic closed coil spring dengan panjang 6 mm. Selanjutnya hewan coba di eutasia dan tulang rahang atas regio kanan dipotong secara vertikal dengan arah mesial-distal dan dibuat sediaan dan pengecatan Haematoksilin Eosin (HE). Jumlah sel osteoblas diamati pada daerah tarikan menggunakan mikroskop dari 3 lapang pandang dengan perbesaran 400x. Hasil  penelitian  menunjukkan  jumlah  sel  osteoblas  pada  kelompok  perlakuan  2  dan  3  minggu  lebih banyak  secara  signifikan  dibandingkan  kontrol.  Dapat  disimpulkan  bahwa  induksi gaya  mekanis ortodonti  meningkatkan  jumlah  sel  osteoblas  di  daerah  tarikan.  Peningkatan  jumlah  sel  osteoblas  ini seiring dengan lamanya induksi gaya mekanis ortodonti.
Kata kunci: daerah tarikan, sel osteoblas, gaya mekanis ortodonti

## Pendahuluan
Maloklusi  merupakan  masalah kesehatan  gigi dan  mulut  yang cukup  besar di Indonesia  dan prevalensinya  sekitar  80%  dari  jumlah penduduk  serta  berada  pada  urutan  ketiga setelah karies gigi dan penyakit periodontal [1].
Maloklusi  bukan  merupakan  suatu  penyakit tetapi  bila  tidak  dirawat  dapat  menimbulkan gangguan pada fungsi penguyahan, penelanan, bicara, dan keserasian wajah yang berakibat pada gangguan fisik maupun mental. Faktor yang menyebabkan terjadinya maloklusi  dibagi  mejadi  faktor  instrinsik  dan faktor ekstrinsik [2].
Perawatan  ortodonti  merupakan perawatan  di bidang  kedokteran  gigi  yang  bertujuan  untuk memperbaiki  maloklusi  pada  gigi  geligi  [3]. Perawatan ortodonti, berbeda dengan cabang kedokteran  gigi  lainnya,  memerlukan  waktu yang lama sekitar 1-2 tahun bahkan lebih lama lagi  sehingga  perlu  diupayakan  untuk mempersingkat  perawatan.  Faktor  yang mempengaruhi  lamanya  perawatan  ortodonti, diantaranya  usia  pasien,  tipe  maloklusi,  perlu tidaknya  dilakukan  pencabutan,  macam piranti  yang  digunakan,  keparahan  maloklusi, dan kerjasama pasien [4]. Pergerakan  gigi  ortodontik  merupakan  suatu proses  yang  kompleks  dan  terjadi  karena adanya  perubahan  selular  dan  kimiawi. Pergerakan  gigi  pada  perawatan  ortodonti diperoleh  melalui remodeling tulang  alveolar dan  jaringan  periodontal  sebagai  respon terhadap  adanya  gaya  mekanis  (gaya ortodonti)  [3].  Gaya  ortodontik  akan menyebabkan  trauma  jaringan,  kompresi ligamen  periodontal,  dan  deformasi  tulang. Kejadian  ini  diikuti  dengan  reaksi  biokimia pada tingkat sel yang menghasilkan remodeling tulang [5]. Sel  osteoblas  adalah  sel  yang  berasal  dari mesenchymal  stem  cells (MSC)  dari  sumsum tulang  belakang  dan  berperan  dalam pembentukan tulang [10]. Osteoblas merupakan  sel  yang  berperan  penting  dalam proses  pembentukan  tulang.  Menurut  Arrifin dkk  osteoblas  berperan  dalam  pembentukan tulang  yang  dimulai  40-48  jam  setelah  di apikasikan gaya ortodonti. Selain itu, osteoblas juga  mensekresikan  berbagai  macam  non- kolagen
protein seperti osteokalsin, osteopontin,  dan  sialoprotein.  Ekspresi osteopontin  (OPN)  dan  sialoprotein  pada  sel osteoblas  akan  meningkat  oleh  adanya pengaruh  tekanan  mekanis.  Osteopontin  juga mampu  mempengaruhi  homeostasis       tulang [11].
Sel  osteoblas  berperan  penting dalam  proses remodeling tulang,  terutama  dalam  proses
aposisi  tulang  pada  daerah  tarikan,  serta terdapat perbedaan waktu pengamatan dalam proses remodeling tulang. Tujuan penelitian ini adalah  menganalisis  perubahan  jumlah  sel osteoblas  pada  daerah  tarikan  dalam pergerakan  gigi  pada  tikus  yang  diinduksi gaya  mekanis  ortodonti  dengan  perbedaan waktu  pengamatan  selama  1  minggu,  2 minggu, dan 3 minggu.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  adalah  penelitian  eksperimental laboratoris  dengan  rancangan  penelitian The Post  Test  Only Control  Group  Design. Tiga puluh  enam  ekor  tikus Sprague  dawley , jantan,  umur  2-3  bulan,  berat  badan  250-300 gram dan kondisi fisik sehat dibagi menjadi 6 kelompok,  masing-masing  6  ekor.  Pada kelompok  perlakuan,  dilakukan  induksi mekanis ortodonti pada tikus dengan cara tikus di  anastesi  menggunakan  ketamin  dengan dosis 0,2 ml/grBB dan xylal 0,1 ml/grBB. Pada gigi molar-1 (M1) rahang atas (RA) kanan dan pada  kedua  gigi  insisivus  RA  diberi  kawat ligatur dengan diameter 0,20 mm. Selanjutnya M-1  RA  kanan  digerakkan  ke  mesial menggunakan Tension gauge sampai maksimal dengan Nickel Titanium Orthodontic closed  coil  spring dengan  panjang  6  mm selama  1  minggu  (Kelompok  P-1),  2  minggu (Kelompok  P-2)  dan  3  minggu  (Kelompok  P- 3).  Sedangkan kelompok kontrol  adalah tidak dilakukan pemasangan alat ortodonti 1 minggu (Kelompok  K-1),  2  minggu  (Kelompok  K-2) dan  3  minggu  (Kelompok  K-3).    Tikus Kelompok K-1 dan P-1 dikorbankan pada hari ke-8, kelompok K-2 dan P-2 dikorbankan pada hari  ke-15,  dan  kelompok  K-3  dan  P-3 dikorbankan  pada  hari  ke-22  dengan  larutan eter. Jaringan yang diambil kedua gigi M-1 RA dan  M-2  RA  kanan  beserta  jaringan periodontalnya [7] untuk selanjutnya dilakukan prosesing  jaringan  dan  pembuatan  sediaan histologi. Tahap ini diawali  dengan perendaman  jaringan  dengan  larutan  buffer formalin  10%  selama  minimal  24  jam  [8].
Dilanjutkan  dengan  proses  dekalsifikasi menggunakan  larutan  asam  formiat  10% sampai  jaringan  lunak  dan  mudah  dipotong. Tahap dehidrasi menggunakan alkohol dengan konsentrasi  rendah  ke  tinggi,  tahap  clearing menggunakan  xylol,  kemudian  jaringan dibungkus  dengan  kertas  saring  yang  sudah diberi  label  identitas  sampel  dan  dimasukkan ke  dalam  bahan  embedding  yaitu  parafin dengan titik didih 56 0 -60 0 C selama 2 jam dan dilakukan  pengulangan  sebanyak  3  kali. Kemudian  meletakkan  jaringan  kedalam  alat cetak  blok  berisi  parafin  cair  dan  ditunggu beberapa menit hingga parafin beku kemudian
dilakukan pemotongan [9].
Pemotongan  menggunakan  mikrotom  arah mesio-distal  dengan  ketebalan  6-7μm  untuk prosedur  pengecatan Haematoxylin  Eosin (HE).  Penghitungan  sel  osteobls  dilakukan pada  3  potongan  jaringan  di  3  lapang pandang  terpilih  menggunakan  mikroskop dengan  perbesaran  400  kali  .  Data  hasil penelitian diuji normalitasnya menggunakan uji Saphiro  Wilk dan  diuji  homogenitasnya dengan  uji Levene .  Kemudian  dianalisis menggunakan  uji  parametrik, One  Way Annova dilanjutkan  dengan  uji Tukey-HSD untuk mengetahui perbedaan lebih lanjut.
Hasil Hasil  penelitian  didapatkan  bahwa  rata-rata jumlah  sel  osteoblas  pada  kelompok  P-1 dengan  pemasangan Ni-Ti  closed  coil  spring selama  1  minggu  adalah  8,81,  lebih  banyak dibandingkan  kelompok  K-1  yaitu  8,31. Demikian  juga  pada  kelompok  P-2  dengan pemasangan Ni-Ti closed coil spring selama 2 minggu,  rata-rata  jumlah  sel  osteoblasnya adalah  12,17  lebih  banyak  dibandingkan kelompok  K-2, yaitu  9,00  dan  pada  kelompok P-3  dengan  pemasangan Ni-Ti  closed  coil spring selama 3 minggu, rata- rata jumlah sel osteoblasnya  adalah  12,73  lebih  banyak dibandingkan  kelompok  K-3  yang  rata-rata jumlah sel osteoblasnya adalah 8,94 (Tabel 1).
Tabel  1.  Rata-rata  jumlah  sel  osteoblas  pada daerah  tarikan  tulang  alveolar  gigi tikus  pada tiap kelompok 1 minggu  2 minggu  3 minggu Kelp Kontrol 8,31 9,00* 8,94* Kelp Perlaku an 8,81 12,17 12,73 *terdapat perbedaan signifikan (p<0,05) Hasil uji Saphiro Wilk didapatkan nilai p≥  0,05 yang menandakan  data  berdistribusi  normal. Hasil  uji Levene didapatkan nilai p≥0,05 yang artinya  data  homogen.  Selanjutnya  dilakukan uji  beda  parametrik  menggunakan One  Way Annova dan  didapatkan  hasil  p≤0,05,  yang artinya  terdapat  perbedaan  yang  signifikan pada  setiap  kelompok  perlakuan.  Hasil  yang signifikan  ini  kemudian  dilanjutkan  dengan  uji Tukey-HSD untuk  mengetahui  perbedaan yang  lebih  rinci.  Dari  uji Tukey-HSD didapatkan  hasil  bahwa  tidak  terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok P- 1  dan  K-1.  Perbedaan  yang  signifikan didapatkan antara kelompok P-2 dan K-2 serta
antara kelompok P-3 dan K-3. Pada kelompok perlakuan,  terdapat  perbedaan  signifikan antara  kelompok  P-1  dan  P-2  serta  antara kelompok  P-1  dan  P-3,  sedangkan  antara kelompok  P-2  dan  P-3  tidak  menunjukkan perbedaan yang signifikan.

## Pembahasan
Penelitian  ini  menggunakan  jumlah  total sampel  sebesar  36  ekor,  namun  hanya didapatkan total 34 ekor sampel. Berkurangnya jumlah sampel dalam penelitian ini  disebabkan  karena  faktor  kesalahan  saat proses  pembuatan  sediaan  histologis  dan sampel  yang  mati  selama  penelitian berlangsung. Beberapa faktor kesalahan yang mungkin  terjadi  saat  proses  pembuatan sediaan  histologis  antara  lain  pada  tahap embedding jaringan, peletakkan jaringan yang tidak  tegak  lurus  dengan  bidang  parafin mengakibatkan  jaringan  tidak  lengkap  dari mahkota sampai akar gigi pada saat dilakukan pemotongan,  kurang  hati-hati  pada  saat memindahkan  hasil  potongan  jaringan  dari waterbath ke objek  glass hal  ini  dapat menyebabkan  jaringan  sobek  dan  terlipat, ketelitian  pada  saat  proses  pewarnaan  agar saat  pembilasan  jaringan  tidak  ikut  terbawa, terlalu berlebihan ketika memotong di mikrotom yang  mengakibatkan  jaringan  tidak  bisa diamati [12]. Pada  hasil  penelitian  yang  dilakukan menunjukkan  jumlah  sel  osteoblas  pada tulang  alveolar  daerah  tarikan  bahwa  pada kelompok  kontrol  1  minggu  dan  kelompok perlakuan  1  minggu  tidak  menunjukkan perbedaan yang signifikan. Hal ini disebabkan karena  pada  awal  minggu  ke-1  aplikasi  gaya mekanis  ortodonti  osteoklas  akan  melakukan fungsinya  terlebih  dahulu  untuk  meresorbsi tulang,  biasanya  terjadi  2 hari  setelah  aplikasi gaya mekanis ortodonti. Selanjutnya diikuti sel osteoblas  akan  menginvasi  area  tersebut untuk memulai proses aposisi tulang [13]. Pada  kelompok  kontrol  2  minggu  dengan kelompok perlakuan 2  minggu serta kelompok kontrol 3 minggu dengan kelompok perlakuan 3  minggu  menunjukkan  perbedaan  yang signifikan  hal  ini  dikarenakan  dengan  lama waktu  pemberian  induksi  gaya  mekanis ortodonti  yang  diaplikasikan  pada  gigi  tikus mampu  meningkatkan  jumlah  sel  osteoblas pada daerah tarikan. Banyaknya sel osteoblas ini dikarenakan     gaya     mekanis yang dihasilkan oleh alat ortodonti akan mengakibatkan peningkatan produksi prostaglandin  karena  adanya  aktivasi  dari COX-2  ( Cyclooxygenase )  yang  mampu meningkatkan  jumlah  sel  osteoblas  untuk menstimulasi perbaikan tulang [14]. Hasil  penelitian  yang  dilakukan  menunjukkan
dengan  adanya  gaya  mekanis  ortodonti mampu  meningkatkan  jumlah  sel  osteoblas pada  tulang  alveolar  daerah  tarikan  gigi  tikus yang  diinduksi gaya  mekanis  ortodonti  setiap minggunya.  Pada  hasil  penelitian  yang dilakukan  berdasarkan  waktu  pengamatan menunjukkan  pada  hari  ke-8  dan  hari  ke-15 menunjukkan peningkatan jumlah sel osteoblas yang signifikan. Hal ini dikarenakan pada hari ke-7  sampai  hari  ke- 14  terjadi initial  phase dimana  gigi  akan  berpindah  dengan  cepat sekitar  24  sampai  48  jam  setelah  aplikasi pertama  kekuatan  gigi  [15].  Hal  ini  sesuai dengan  penelitian  oleh  Rosiana  dkk,  yang menyatakan  bahwa  pada  hari  ke-7  dengan adanya  induksi  gaya mekanis  ortodonti  dapat merangsang terjadinya aktivitas osteoblas dan pada  hari ke-14  jumlah  sel  osteoblas  semakin meningkat.
Pada  pengamatan  hari  ke-22  menunjukkan jumlah  rata-rata  sel osteoblas  meningkat  dari hari  ke-15  namun  peningkatan  ini  tidak menunjukkan signifikansi.  Hal  ini  dikarenakan terjadi proses perbaikan yang hampir  selesai. Pada hari ke-22 ini sudah memasuki lag phase dimana  pada  fase  ini  ditandai  dengan  sedikit perubahan  atau  tidak  ada  perubahan  yang disebabkan  karena  terjadi  hialinisasi  pada ligamen  periodontal  yang  menerima  tekanan [16].  Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  oleh Pinandi Sri dkk, yang menyatakan bahwa pada hari ke-21 pergerakan gigi terjadi sangat kecil dibandingkan dengan hari ke-0, ke-3, ke-7,    dan ke-14.
Gaya  yang  diaplikasikan  pada  mahkota  gigi pada  pergerakan  gigi  secara  ortodonti  akan diteruskan  ke  akar,  ligamen periodontal,  dan tulang  alveolar  yang  akan  mengakibatkan perubahan  pada  fungsi  dan  sel-sel  tulang alveolar. Perubahan tersebut adalah terjadinya aposisi pada daerah tarikan dan resorbsi pada daerah  tekanan  yang  disebut  dengan remodeling tulang. Pembentukan sel osteoblas melalui  proses  proliferasi,  maturasi  matriks, dan proses mineralisasi [11]. Pembentukan  sel  osteoblas  diawali  dengan proliferasi  sel  osteoblas  dimana  akan menghasilkan immature  bone yang terdiri  dari kolagen  tipe  1  dan  mensekresikan  sejumlah besar  alkali  fosfatase  yang  memegang peranan  penting  dalam  proses  maturasi matriks.  Ekspresi  enzim  alkali  fosfatase digunakan  sebagai  penanda  awal  terjadinya proses  diferensiasi  dan  mineralisasi  dalam proses penyembuhan tulang dan juga sebagai penentu berlangsungnya aktivitas sel osteoblas  [6].  Selanjutnya,  pada  fase mineralisasi,  osteokalsin  yang  merupakan protein  nonkolagen  yang  diproduksi  oleh osteoblas digunakan sebagai penanda aktivitas sel osteoblas dalam pembentukan tulang [17].
Pada  akhir  fase  mineralisasi  terdapat  juga ekspresi  osteopontin  pada  sel osteoblas  yang akan  meningkat  oleh  adanya  pengaruh tekanan  mekanis.  Osteopontin  juga  mampu mempengaruhi homeostasis tulang [11]. Pada kelompok kontrol mengalami peningkatan dan penurunan yang menyebabkan  tidak  signifikansinya  jumlah sel osteoblas tiap minggunya. Hal ini dikarenakan pergerakan  gigi  akan  terjadi sepanjang  hidup apabila  gigi  ada kesempatan  untuk  bergerak. Sehingga,  jumlah  sel  osteoblas  pada kelompok  kontrol  tidak  selalu  mengalami kenaikan  di  setiap  minggu,  namun  juga mengalami penurunan. Hal ini sesuai  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Miyoshi  dkk., pada  sampel  kontrol  yang  tidak  diberi perlakuan  menunjukkan  terjadinya pergerakan gigi  oleh  karena  terjadinya remodeling tulang yang terjadi terus menerus [18].

## Simpulan dan Saran
Hasil  penelitian  dapat  disimpulkan  bahwa adanya  induksi  gaya  mekanis  ortodonti meningkatkan  jumlah  sel  osteoblas  di  daerah tarikan.  Peningkatan  jumlah  sel  osteoblas  ini seiring dengan lamanya induksi gaya mekanis ortodonti.  Perlu  dilakukan  penelitian  lebih lanjut  untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian gaya  mekanis  ortodonti  yang  besarnya bervariatif  terhadap  jumlah  sel  osteoblas dengan waktu pengamatan yang bervariatif.

## Daftar Pustaka
[1] Sudarso,  I.S.R..  Solusi  Penetapan  Waktu dan Manajemen Perawatan Ortodonti pada Anak  Masa  Tumbuh  Kembang.  Dentika Dental Journal. 2008;13(1): 68-73. [2] Feroza,  N.  A.,  F.  Kusuma  D.  K,  dan  D. Wibowo.  Hubungan  Antara  Kebiasaan Buruk  Bernafas  melalui  Muut  dan Tingkat Keparahan Maloklusi di SMPN 4 Banjarbaru dan  SMAN  4  Banjarbaru.  Dentino  Jurnal Kedokteran     Gigi . 2017; 2(1): 39-43.
[3] Hikmah, N. Profil Osteoblas dan Osteoklas Tulang  Alveolar  pada  Model  Tikus Diabetes  Tahap  Awal  dengan  Aplikasi Gaya  Ortodonti  yang  Berbeda. El-Hayah. 2015; 5(2): 97-102.
[4] Handayani, B., dan L. Mardanus. Pengaruh Ekstrak  Propolis  dalam  Meningkatkan Fibroblas  untuk Remodeling di  Daerah Tarikan  pada  Pergerakan  Gigi  Ortodonti. Denta Jurnal Kedokteran Gigi. 2016; 10(2): 142- 148.
[5] Wijaya, A., N. Prameswari, dan M. Lisdiana T.  Pengaruh  Pemberian  Gel  Teripang Emas  terhadap  Jumlah  Osteoklas  di Daerah  Tekanan  pada Remodeling Tulang Pergerakan  Gigi  Ortodonti  Denta  Jurnal
Kedokteran Gigi. 2015: 1-6.
[6] Ariffin, S.H.Z., Z. Yamamoto, I. Z. Z. Abidin, R.  M.  A. Wahab,  dan  Z.  Z.  Ariffin.  Celular and  Molecular  Changes  in  Orthodontic Tooth  Movement.  The  Scientific  World Journal. 2011;11: 1788-1803. [7] Muntiha, M. Teknik Pembuatan Histopatologi  dari  Jaringan  Hewan  dengan Pewarnaan  Hematoksilin  dan  Eosin  (HE) . Temu Teknis Fungsional non Peneliti. 2001. [8] Pratiwi,  H.C  dan  A.  Manan.  Teknik  dasar Histologi  Ikan  Gurami  ( Osphronemus gouramy ).  Jurnal  Ilmiah  Perikanan  dan Kelautan. 2015; 7(2): 153-158.
[9] Sudiana, I. K. Teknik Praktis untuk Jaringan Sel . Bali: Cv Dharma Sandi. 1993.
[10]  Kini,  U  dan  B.  N.  Nandesh. Physiology of  Bone  Formation,  Remodeling,  and Metabolism .,  dalam Radionuclide  and Hybrid  Bone  Imaging. Verlag  Berlin Heidelberg : Springer. 29-57. [11]  Neve,  Anna.,  Corrado,  Addolorata., Cantatore,  Fransesco  Paolo. Osteoblast Physiology  in  Normal  and  Pathological Conditions . Springer . 2010.
[12]  Santoso,  E. Buku  Ajar  Etik  Penelitian Kesehatan .  Malang:  Brawijaya  University Press. 2011. [13]  Sihombing,  I.,  S.  Wangko,  dan  S. J.  R. Kalangi. Peran Estrogen pada Remodeling Tulang.  Jurnal  Biomedik. 2012;  4(3): S18-28. [14]  Fracon, R. N., J. M. Teofilo, R. B. Satin, dan T. Lamano. Prostagandins and Bone: Potential Risks  and  Benefits  Related  to the  Use of  Nonsteroidal  anti-inflammatory Drugs in Clinical Dentistry. Journal of Oral Science. 2008; 50(3): 247-252.
[15]  Bhalajhi,  S.I. The  Art  and  Science  3 rd ed .  New  Delhi:  Arya  (MEDI)  Publishing House. 2004.: 181-184.
[16]  Krishnan,  V  dan  Z.  Davidovitch.. Biological Mechanisms of Tooth Movement 2 nd ed . Chichester: Wiley Blackwell. 2015:
16-25.
[17]  Caetano-Lopes J, H. Canhao, dan J. E. Fonseca. Osteoblast and Bone Formation. Orgao Oficial Da Sociedade Portuguesa De Reumatologia-  ACTA  Reum  Port.  2007;
32(1): 102-110.
[18]  Patil, A. dan V. P. Jayade. Advances In Biology  of  Orthodontic  Tooth  Movement  - A  Review.  J  Ind  Orthod  Soc.  2006;  39: 155-164.