Pengaruh  Penambahan  SPACE  terhadap  Karakteristik  dan  Stabilitas Gel  Freeze  Dried  Amniotic  Membrane Stem Cell-Metabolite Product
Ria Hanistya 1 , Tristiana Erawati 1 , Cita Rosita Sigit Prakoeswa 2,3 , Fedik Abdul Rantam 4,5 , Widji Soeratri 1*
1 Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
2 Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
3 Departemen Dermatologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
4 Pusat Penelitian dan Pengembangan Stem Cell, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
5 Laboratorium Virologi dan Imunologi, Departemen Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
*Corresponding author: widjisoeratri@yahoo.com
Submitted: 17 Januari 2020 Accepted: 31 Januari 2020 Published: 30 November 2020

## Abstract
Background :  Skin,  the  largest  organ  in  human  body  is  an  important  site  for  delivering  drug  or  active ingredients. Some active ingredients are macromolecule with molecule size more than 500 Da hence delivering it into stratum corneum become more challenging and need penetration enhancer to traverse the stratum corneum. SPACE  (Skin  Penetrating  and  Cell  Entering)  are  sequences  of  small  molecule  of  peptide  which  have demonstrated their potential as enhancer in delivering macromolecule in non invasive way. SPACE is nouvelle enhancer and the study about their effects on physical characteristic and stability in topical gel formulation are limited. Objective : This research was conducted to examine the effect of SPACE toward physical characteristic and  stability  of  Amniotic  Membrane  Stem  Cell-Metabolite  Product  gel. Methods :  Gel  physical  characteristics were measured by evaluating gel physical appearance, pH and spreading diameter measurement. The physical stability  test  was  evaluated  by  observing  organoleptic  parameter,  pH  and  spreading  diameter  measurement during  30  days  of  storage. Results :  The  result  of  physical  stability  test  showed  that  the  observed  gel  have transparent  appearance, thick consistency and smooth texture  with pH around 6.1 and spreading diameter 6.0 cm. Freeze dried AMSC-MP gel  was stable  during 30 days of  storage. Conclusion :  The addition of SPACE to gel formulation did not disturb the gel physical characteristic and stability.
Keywords: amniotic membrane stem cell-metabolite product, SPACE-peptide, gel, characteristic, stability

## Abstrak
Pendahuluan :  Sebagai  organ  terluas  yang  menyusun  tubuh  manusia,  kulit  menjadi  salah  satu  lokasi  penting dalam  menghantarkan  obat  atau  bahan  aktif  tertentu  ke  dalam  tubuh  manusia.  Beberapa  bahan  aktif  berbentuk makromolekul  dengan  berat  molekul  lebih  dari  500  Da  tidak  dapat  menembus  stratum  korneum  sehingga membutuhkan bantuan penetration enhancer. SPACE ( Skin Penetrating and Cell Entering ) merupakan rangkaian molekul peptida berukuran kecil yang berpotensi bekerja sebagai enhancer dalam menghantarkan makromolekul dengan cara yang tidak invasif. Namun SPACE merupakan enhancer golongan baru sehingga efek penambahan SPACE  terhadap  karakteristik  dan  stabilitas  fisik  pada  formulasi  sediaan  gel  masih  belum  banyak  diketahui. Tujuan :  Penelitian  kali  ini  bertujuan  untuk  mengevaluasi  efek  pemberian  SPACE  pada  karakteristik  dan stabilitas  fisik  sediaan gel  freeze  dried  Amniotic  Membrane  Stem  Cell-Metabolite  Product . Metode : Karakteristik  fisik  sediaan gel  freeze  dried AMSC-MP  dengan  SPACE  dievaluasi  menggunakan  parameter organoleptis (warna, bau, bentuk, tekstur), pH dan diameter sebar sediaan. Stabilitas fisik sediaan akan dievaluasi dengan  menguji  karakteristik  fisik  sediaan  selama  30  hari  penyimpanan. Hasil : Gel  freeze  dried  Amniotic Membrane Stem Cell memiliki pH sekitar 6,1 dan diameter sebar sediaan sekitar 6,0 cm. Seluruh hasil pengujian karakteristik  masih  memenuhi  rentang  yang  dipersyaratkan.  Hasil  uji  karakteristik  dianalisis  menggunakan
statistika metode ANOVA satu arah dan tidak menunjukkan adanya perbedaan bermakna antar formula. Semua formula  F1,  F2,  F3  dan  F4  stabil  selama  30  hari  penyimpanan. Kesimpulan :  Penambahan  SPACE  tidak mempengaruhi  karakteristik  dan  stabilitas  fisik  sediaan gel  freeze  dried  Amniotic  Membrane  Stem  Cell- Metabolite Product .
Kata kunci : amniotic membrane stem cell-metabolite product , SPACE- peptide , gel, karakteristik, stabilitas

## PENDAHULUAN
Sebagai  organ  terluas  yang  menyusun  tubuh manusia, kulit menjadi salah satu lokasi penting dalam menghantarkan obat atau bahan aktif tertentu ke dalam tubuh manusia agar dapat memberikan efek farmakologis.  Penghantaran  bahan  aktif  melalui  kulit mendapatkan  perhatian  yang  besar  dari  para  peneliti dari tahun ke tahun karena bersifat non invasif, mudah dilakukan  dan  memberikan  banyak  keuntungan  bagi penggunanya.  Hanya  saja  penghantaran  melalui  kulit memiliki  kesulitan  sendiri  karena  kulit  memiliki hambatan protektif terhadap masuknya bahan aktif dari lingkungan  sekitarnya.  Lapisan  stratum  korneum menyusun  lapisan  kulit  bagian  luar  dan  terdiri  dari keratin  tertanam  dalam  lipid  kristalin  interselular  dan bersifat impermeable terhadap  bahan  aktif  yang memiliki berat molekul lebih dari 500 Da.
Amniotic  membrane  stem  cells (AMSC)  sebagai salah  satu  alternatif  bahan  aktif  yang  dapat  digunakan memiliki  potensi  yang  besar  penggunaanya  untuk diaplikasikan  secara  klinis  (Insausti  dkk.,  2014;  Miki, 2011).  Rosita  dkk.  (2018)  mengkondisikan  sebuah medium  untuk  AMSC  dimana  medium  tersebut terdapat metabolite  product yang  mengandung growth factors seperti TGF-β yang memicu protein yang dapat mencerahkan  kulit, hepatocyte growth  factors ,  dan insulin growth  factors yang  memicu  pembentukan protein  yang  berfungsi  untuk  mencegah  kerutan  pada kulit.  Sitokin  dan growth  factors di  dalam Amniotic Membrane  Stem  Cells-Metabolite  Product (AMSC- MP)  memiliki  karakteristik  berupa  makromolekul hidrofilik  yang  memiliki  ukuran  molekul  lebih  dari 15000  Da  sehingga  tidak  dapat  menembus  lapisan stratum  korneum  untuk  dapat  memberikan  efek farmakologisnya.    Agar  dapat  meningkatkan  penetrasi suatu  bahan  aktif  di  dalam  sediaan  topikal,  maka dibutuhkan adanya penambahan enhancer .
Peptida  sebagai enhancer pada  mulanya  dikenal dengan  sebutan Protein  Transductions  Domain (PTD) atau cell  penetrating  protein (CPP).  PTD  merupakan suatu sekuens  dari asam  amino  dengan panjang antara 5  -  30  rangkaian  (Borelli  dkk.,  2018).  PTD  dirancang untuk  menembus  membran  biologis  secara  efisien dan
memfasilitasi cell uptake dari molekul yang dipasangkan  pada  PTD.  Kemampuan  PTD  dalam meningkatkan penetrasi molekul menyebabkan peningkatkan  penggunaan  PTD  dalam  penelitian  pada penghantaran bahan aktif farmasetik maupun kosmetik (Chen dkk., 2013).  SPACE ( Skin Penetrating and Cell Entering )  adalah  bagian  dari  PTD  yang  berfungsi sebagai enhancer peptida yang berpotensi meningkatkan penetrasi bahan aktif berbentuk makromolekul  seperti  AMSC-MP  ke  dalam  kulit.  Hsu &  Mitragotri  (2011)  melakukan  penelitian  pada SPACE dengan sekuens ACTGSQTHHQTH. Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  SPACE  dapat berpenetrasi  dengan  baik  ke  dalam  dermis  pada  kulit babi dan manusia termasuk pada keratinosit, fibroblast dan  sel  endotelial.  Penggunaan  SPACE  dalam formulasi  SiRNA  sebagai  terapi  atopik  dermatitis menunjukkan  bahwa  SPACE  dapat  melewati  stratum korneum  menuju  membran  sel  viabel.  Analisa  dengan FTIR menggunakan kulit manusia menunjukkan bahwa SPACE bekerja dengan cara mengubah susunan keratin pada  korneosit  dan  tidak  mempengaruhi  susunan  lipid pada  stratum  korneum.  Pernyataan  ini  diperjelas  oleh Kumar dkk. (2014)  yang  menyebutkan  bahwa SPACE bekerja  tanpa  mempengaruhi  sifat  elektrostatis  dari kulit  namun  secara  signifikan  mempengaruhi  susunan keratin  α-helix  pada  stratum  korneum.  SPACE berikatan  dengan  keratin  dan  menstabilkan  struktur coiled  coil dari  keratin  di  dalam  korneosit  sehingga menciptakan  lebih  banyak  rute  penghantaran  secara transelular  yang  lebih  mudah  dilalui  bagi  bahan  aktif yang  bersifat  hidrofilik  dibandingkan  jika  harus melewati susunan lipid di stratum korneum.
Gel  merupakan  suatu  pembawa  yang  ideal  bagi suatu sediaan perawatan kulit karena gel  bersifat lebih tidak  berminyak  dibanding  sediaan  krim,  tidak menimbulkan  rasa  yang  tidak  nyaman  karena  gel memiliki tekstur yang lembut dan tidak lengket (Lund, 1994).  Gel  membentuk  suatu  lapisan  yang  menempel dengan  elegan  dan  baik  sehingga  melindungi  kulit. Kadar  air  yang  tinggi  pada  gel  menimbulkan  sensasi yang menyejukkan sehingga meningkatkan kenyamanan  penggunanya.  Basis  gel  terdiri  dari
berbagai macam polimer. Polimer yang digemari dalam penggunaannya  sebagai  basis  gel  dalam  industri farmasi  dan  kosmetik  adalah  carbomer  (Barry,  1983). Carbomer  940  dipilih  karena  stabil  terhadap  suhu selama  proses  pembuatan  dan  menghasilkan  gel transparan  dengan  konsistensi  yang  baik.  Pada  produk kosmetik,  Carbomer  940  digunakan  pada  rentang konsentrasi 0,5 - 5% (Rosita dkk., 2010). Penelitian ini bertujuan  untuk  mengevaluasi  pengaruh  SPACE terhadap  karakteristik  dan  stabilitas  fisik gel  freeze dried Amniotic Membrane Stem Cell .

## BAHAN DAN METODE Bahan
Seluruh  bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian ini  memiliki  kemurnian pharmaceutical  grade ,  antara lain  AMSC-MP  (Instalasi  Bank  Jaringan  dan  Sel, RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya),  SPACE- Peptide (MedChem,  USA)  dan  basis  gel  Carbopol  940  (PT Adimitra Prima).

## Metode Pembuatan sediaan gel
Langkah  pertama  dalam  membuat  sediaan  gel adalah  dengan  melarutkan  bahan  aktif  AMSC-MP  di dalam aquabidest .  Campuran  tersebut  kemudian dicampur  dengan  SPACE- Peptide .  AMSC-MP  yang sudah  menyatu  dengan  SPACE  selanjutnya  diaduk  ke dalam  Carbopol  940  yang  sudah  dikembangkan kemudian dicampur dengan homogenizer Ultra Turrax High  Shear  Homogenizer pada  kecepatan  100  rpm selama 10 menit. Pada pembuatan sedian gel dilakukan replikasi  pembuatan  sebanyak  tiga  kali.  Rancangan formula  pembuatan  gel  freeze  dried  AMSC-MP  dapat dilihat pada Tabel 1.
Evaluasi karakteristik fisik sediaan gel Pemeriksaan parameter organoleptis
Evaluasi terhadap parameter organoleptis dilakukan  dengan  cara  mengamati  penampilan  dari sediaan  meliputi  warna,  bau,  tekstur  dan  konsistensi dari  sediaan.  Hasil  evaluasi  terhadap  parameter organoleptis sediaan dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 1 . Rancangan formula sediaan gel Bahan Fungsi Konsentrasi Formula (%) (b/b) FI FII FIII FIV AMSC-MP Bahan Aktif 0,008 0,008 0,008 0,008 SPACE-Peptide Enhancer 0 0,008 0,016 0,024 Carbopol 940 Basis - - - - Tabel 2 . Hasil pengamatan organoleptis sediaan gel Formula Pemeriksaan Organoleptis Warna Bau Konsistensi Tekstur F1 Tidak Berwarna Berbau amis seperti telur Kental Lembut F2 Tidak Berwarna Berbau amis seperti telur Kental Lembut F3 Tidak Berwarna Berbau amis seperti telur Kental Lembut F4 Tidak Berwarna Berbau amis seperti telur Kental Lembut Evaluasi pH sediaan pH sediaan dari tiap formula diperiksa menggunakan  alat  pH  meter  Schotz  glass  mainz  tipe CG-842  yang  sudah  terkalibrasi.  Pemeriksaan  pH dilakukan  dengan  cara  mengambil  sediaan  sebanyak 1 gram kemudian dilarutkan dalam 9 mL aquademineralisata  bebas  CO 2 .  Selanjutnya  eletroda dimasukkan kemudian dicatat pH sediaan di layar yang tertera (Ghayah dkk., 2014).

## Pengukuran diameter penyebaran sediaan
Penentuan diameter penyebaran sediaan dilakukan dengan  cara  meletakkan  sediaan  gel  yang  akan  diuji sebanyak 1 gram di atas pelat kaca berskala. Kemudian sediaan tersebut ditutup menggunakan pelat kaca yang
lain. Pelat kaca yang digunakan berukuran 20 x 17 cm, tebal  5  mm  dan  berat  404,5  gram.  Setelah  ditutup dengan  pelat  kaca,  kemudian  ditambahkan  beban  di atasnya.  Setelah  tiga  menit,  diameter  sediaan  dicatat. Penambahan  beban  dilakukan  secara  bertingkat  setiap 10  gram  dan  dihentikan  ketika  diameter  sediaan konstan (Rosita dkk., 2010).

## Evaluasi stabilitas fisik sediaan gel
Uji  stabilitas  fisik  dilakukan  untuk  mengetahui ketahanan  sistem  secara  fisika  selama  disimpan  pada suhu  ruang.  Sampel  gel  AMSC-MP  disimpan  pada suhu  ruang  selama  30  hari  pada  suhu  30  ±  0,5  dan diamati organoleptis, pH dan diameter sebarnya.
Analisis statistika
Analisis  statistika  untuk  uji  karakteristik  fisik  dan uji  stabilitas  fisik  selama  30  hari  pada  kelompok  F1 hingga  F4  dianalisis  dengan  menggunakan  metode analisis varian (ANOVA) one way . Apabila hasil yang diperoleh α < 0,05 maka ada perbedaan bermakna antar formula  dan  dapat  dilanjutkan  dengan  uji post  hoc tukey HSD.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  hasil  pengamatan  pada  parameter organoleptis  diperoleh  sediaan  yang  transparan  dan jernih  pada  semua  formula,  konsintensi  yang  sedikit kental  dan  memiliki  tekstur  yang  lembut.  Dari keseluruhan  sediaan  gel  yang  dibuat,  semuanya
memiliki bau yang spesifik. Hal ini dikarenakan bahan aktif freeze  dried AMSC-MP  memiliki  bau  yang  amis seperti telur.
Pemeriksaan  pH  dilakukan  untuk  mengetahui apakah  penambahan  SPACE  memberikan  pengaruh terhadap pH sediaan. Penentuan  nilai pH pada sediaan gel  freeze  dried AMSC-MP  dilakukan  menggunakan alat pH meter. pH sediaan gel freeze dried AMSC-MP di dalam  basis  yang sudah dikembangkan  berada  pada rentang  pH  antara  5,5  -  5,8.  SPACE  memiliki  pH antara 7,2 sehingga penambahan SPACE meningkatkan pH  sediaan gel  freeze dried AMSC-MP menjadi 6,1. Hasil pengukuran pH sediaan dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Histogram hasil pengujian pH sediaan gel
Pengukuran  pH  dilakukan  untuk  mencegah terjadinya iritasi kulit yang disebabkan pH yang terlalu tinggi  atau  terlalu  rendah.  Iritasi  yang  dapat  terjadi karena pH sediaan terlalu tinggi ataupun terlalu rendah adalah kulit akan menjadi kering, bersisik dan menjadi gatal  (Shoviantari,  2017).  Sehingga  rentang  pH  harus dijaga pada rentang yang aman bagi kulit yaitu antara 4 - 6 (Rahmasari, 2018).
Kemampuan  diameter  sebar  sediaan  ditentukan dengan  cara  mengukur  diameter  penyebaran  sediaan. Evaluasi  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  kemudahan sediaan  digunakan.  Diameter  sebar  suatu  sediaan  gel dapat  dikatakan  baik  apabila  gel  dapat  dengan  mudah dioleskan pada kulit tanpa penekanan yang kuat dengan jari-jari  tangan  (Oktaviasari &  Abdul,  2017). Kemudahan suatu sediaan untuk menyebar dihubungkan  dengan  luasan  permukaan  kulit  tempat dimana  sediaan  digunakan.  Semakin  mudah  sediaan digunakan,  maka  sediaan  yang  kontak  dengan  kulit
akan semakin luas sehingga bahan aktif dalam sediaan dapat  terdistribusi  secara  merata.  Pengujian  ini dilakukan  pada  semua  formula  sehingga  perlu digunakan  salah  satu  titik  penambahan  beban  untuk membandingkan  luas  sebaran  masing-masing  formula. Persyaratan  daya  sebar  yang  baik  adalah  dengan pertambahan  luas  4,0  -  6,0  cm  (Oktaviasari  &  Abdul, 2017).  Dari  hasil  pengujian  didapatkan  bahwa kemampuan  diameter  sebar  sediaan gel  freeze  dried AMSC-MP  berkisar  antara  5,9  -  6,1  cm  (Gambar  2). Kemudahan  penyebaran  sediaan  didapatkan  dari  nilai slope persamaan  regresi  hasil  profil  penyebaran  yang diperoleh  dengan  cara  menghubungkan  beban  dan diameter  penyebaran.  Semakin  besar  nilai slope yang diperoleh  dapat  disimpulkan  bahwa  sediaan  semakin mudah  menyebar.  Analisis  statistika  menyatakan bahwa  nilai p  value (sig.)  lebih  besar  dari  0,05 sehingga  tidak  ada  perbedaan  bermakna  pada  profil penyebaran sediaan F1 sampai F4.
0 1 2 3 4 5 6 7 F1 F2 F3 F4 pH Formula
Gambar 2. Histogram hasil pengujian daya sebar sediaan gel pada berat konstan 40 gram
Pada evaluasi terhadap  stabilitas  fisik sediaan gel, pengamatan organoleptis dilakukan setiap 7 hari sekali dan  dbandingkan  dengan  hari  ke  0.  Dari  hasil pengamatan  secara  visual  didapatkan  gel  yang  tidak berwarna,  berbau  spesifik  dengan  konsistensi  yang kental  dan  tekstur  yang  lembut  pada  semua  formula. Pada  akhir  penyimpanan  (hari  ke  30),  konsistensi  gel pada  F3  dan  F4  meningkat  dibanding  F1  dan  F2. Peningkatan  konsistensi  ini  terjadi  karena  gel mengalami syneresis . Syneresis menghilangkan kelembaban  pada  gel  karena  ionisasi  gugus  hidroksil yang berkurang dan terbentuknya ikatan intramolekuler pada  hidrogen.  Hilangnya  kelembaban  tersebut  akan mengeliminasi  ikatan  antara  pelarut  dengan  molekul
polimer sehingga pelarut akan memisah dan meningkatkan konsistensi dari gel (Rosita dkk., 2010).
Evaluasi  terhadap  pH  sediaan  dilakukan  untuk mengetahui pengaruh SPACE terhadap pH sediaan gel freeze  dried AMSC-MP.  Berdasarkan  hasil  statistika Annova  pada  pengujian  stabilitas  pH  gel  di  semua formula didapatkan nilai p value (sig.) lebih besar dari 0,05  yang  artinya  penambahan  konsentrasi  SPACE- Peptide tidak  berpengaruh  terhadap  pH  sediaan gel freeze  dried AMSC-MP  dan  pH  sediaan  stabil  selama penyimpanan di suhu ruang selama 30 hari. Histogram hasil  evaluasi  pH  sediaan gel  freeze  dried AMSC-MP selama 30 hari penyimpanan dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Hasil pengujian pH sediaan gel selama 30 hari penyimpanan
Pengujian terhadap kemampuan penyebaran sediaan  dilakukan  sebagai  salah  satu  parameter akseptabilitas  sediaan  (Martin  dkk.,  1993).  Sediaan akan diminati jika sediaan tersebut mudah diaplikasikan  di  kulit.  Evaluasi  terhadap  diameter
penyebaran  sediaan  dilakukan  untuk  mengetahui apakah SPACE- Peptide berpengaruh terhadap kemampuan menyebar sediaan ketika disimpan selama 30  hari.    Berdasarkan  hasil  uji  statistika  Annova one way pada  pengujian  kemampuan  daya  sebar  semua
0 1 2 3 4 5 6 7 F1 F2 F3 F4 Da y a S eb ar ( cm ) Formula Uji
0 5 10 15 20 25 0 1 8 16 24 30 p H S ed ia an Lama Penyimpanan (hari) F1 F2 F3
F4
formula  uji  didapatkan  nilai p  value (sig.)  lebih  besar dari 0,05 sehingga tidak ada perbedaan bermakna antar formula  pada  diameter  sebar  sistem gel AMSC-MP selama  penyimpanan.    Histogram  hasil  evaluasi
diameter  sebar  sediaan gel  freeze  dried AMSC-MP selama 30 hari penyimpanan dapat dilihat pada Gambar 4.
Gambar 4. Grafik hasil pengujian daya sebar pada berat 40 gram selama 30 hari masa penyimpanan

## KESIMPULAN
Dari hasil penelitian diketahui bahwa penambahan SPACE- Peptide tidak mempengaruhi karakteristik fisik (organoleptis,  pH,  diameter  sebar)  dari  sediaan.  Gel yang diperoleh memiliki warna yang jernih (transparan),  konsistensi  yang  kental  tekstur  yang lembut  dan  berbau  amis.  Sediaan  gel freeze  dried AMSC-MP  dengan enhancer SPACE  memiliki  pH antara  6,1  dan  diameter  sebar  6,0  cm  sehingga  masih berada  dalam  rentang  yang  dipersyaratkan.  Sediaan cenderung  stabil  selama  masa  penyimpanan  30  hari. Penelitian  lebih  lanjut  mengenai  efek  penambahan SPACE terhadap karakteristik fisik dan stabilitas kimia sediaan dalam waktu yang lebih lama ( real time ) perlu dilakukan untuk menunjang data stabilitas penggunaan SPACE  dalam  formulasi  sediaan  gel freeze  dried AMSC-MP.

## DAFTAR PUSTAKA
Barry,  B.  W.  (1983).  Dermatological  Formulations:
Percutaneus  Absorption.  New  York:  Marcell Dekker, Inc.
Borelli,  A., Anna, L. T., Maria, L. T. & Franco, M. B.
(2018).  Cell  Penetrating  Peptides  as  Molecullar Carriers for Anti Cancer Agents. Molecules; 23; 2-8.
Chen, Y., Manli,  W. &  Liang, F. (2013). Biomaterials as Novel Penetration Enhancers for Transdermal and  Dermal  Drug  Delivery  System. Drug Delivery; 20; 199-209.
Ghayah,  N.,  Erawati,  T.  &  Hendradi,  E.  (2014).
Pengaruh  Sistem  Tipe  Mikroemulsi W/O terhadap  Karakteristik.  Sediaan  dan  Pelepasan Natrium  Diklofenak  (Perbandingan  Konsentrasi Surfaktan  (Span  80-Tween  80):  Kosurfaktan (Etanol  96%)  =  6:1  dalam  Basis  Gel  HPMC 4000. Jurnal  Farmasi  dan  Ilmu  Kefarmasian Indonesia; 1; 48-54
Hsu,  T.  &  Mitragotri,  S.  (2011).  Delivery  of  SiRNA and  Other  Macromolecules  into  Skin  and  Cells Using  a  Peptide  Enhancer. Proceedings  of  the National  Academy  of  Sciences  of  the  United States of America; 108; 15816-15821.
Insausti,  C.  L.,  Miguel,  B.,  Ana,  M.,  Garcia,  F.  & Gregorio,  C.  (2014).  Amniotic  Membrane Derived-Stem Cell: Imunomodulatory Properties and  Potential  Clinical  Application. Stem  cells and Cloning: Clinical Application; 7; 53-63. Kumar,  S.,  Michael,  Z.,  Ming,  C.,  Stefano,  M.,  John, A.,  Muraski  &  Samir,  M.  (2014).  Peptides  as Skin  Penetration  Enhancers:  Mechanism  of
0 5 10 15 20 25 30 0 1 8 16 24 30 L am a P en y im pa na n ( h ar i) Diameter (cm) F1 F2 F3
F4
Action. Journal  of  Controlled  Release;  199; 168-178.
Lund,  W.  (1994).  The  Pharmaceutical  Codex: Principles  and  Practice  of  Pharmaceutics  (12th ed). London: The Pharmaceutical Press.
Martin,  A.,  Swarbrick,  J.  &  Cammarata,  A.  (1993). Physisical Pharmacy (3rd ed). Philadelphia: Lea and Febiger.
Miki, T. (2011). Amnion Derived Stem Cells: In Quest of Clinical Application. Stem Cell Research and Therapy; 25; 1-11.
Oktaviasari,  L.  &  Abdul,  K.  Z.  (2017).  Formulasi  dan Uji  Stabilitas  Fisik  Sediaan  Lotion O/W Pati
Kentang ( Solanum tuberosum ) Serta
Aktivitasnya  Sebagai  Tabir  Surya. Majalah Farmaseutik ; 13 ; 9-27
Rahmasari,  D.  (2018).  Pengaruh  Kadar  Surfaktan Kombinasi  Tween  80  dan  Span  20  terhadap Stabilitas  Fisik,  Iritabilitas  dan  Penetrasi
Resveratrol. Tesis; Fakultas Farmasi Universitas Airlangga, Surabaya.
Rosita, C. S. P., Febrina D. P., Nanny H., Irmadita C.,
Diah, M. I., Dwi, M. & Fedik, A. R. (2018). The Effects  of  Amniotic  Membrane  Stem  Cell- Conditioned Medium on Photoaging. Journal of Dermatological Treatment; 30; 478-482. Rosita,  N.,  Purwanti,  T.  &  Agustin.  (2010).  Stabilitas
Fisik  dan  Efektifitas  Sediaan  Tabir  Surya Kombinasi Oksibenson dan Oktil Metoksisinamat  dengan  Penambahan  Asam
Glikolat. Majalah Ilmu Kefarmasian; 7; 16-26. Shoviantari,  F.  (2017).  Efektivitas,  Iritabilitas  dan
Stabilitas  Fisik  Coenzym  Q10  dalam  Sistem Penghantaran  Nanoemulsi  dan Nanostructured Lipid  Carriers Sebagai  Kosmetika  Antiaging.
Tesis ;  Fakultas  Farmasi  Universitas  Airlangga,
Surabaya.