## SKRINING VIRTUAL DAN PENAMBATAN MOLEKUL SEBAGAI METODE PEMILIHAN PENGGUNAAN OBAT YANG SUDAH ADA
( REPURPOSING DRUG ) KANDIDAT TERAPI COVID-19
I Gede Ari Sumartha 1 , Tegar Achsendo Yuniarta 2, I Putu Gede Adi Purwa Hita 3 1,2) Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
3) Universitas Bali Internasional, Jl. Seroja Denpasar - Bali 80114
e-mail: 1) igedearisumartha@staff.ubaya.ac.id
2) tegar.achsendo@staff.ubaya.ac.id
3) adipurwah.1@gmail.com

## ABSTRAK
COVID  19  merupakan  penyakit  yang  mematikan  dan  masih  belum  ditemukan obatnya.  Penelitian  terhadap  obat  baru  hingga  dapat  diedarkan  membutuhkan waktu  yang  lama,  sehingga  penggunaan  obat  yang  sudah  ada  dapat  dijadikan alternatif  terhadap  terapi  COVID  19.  Metode  skrining  virtual  dan  penambatan molekul  dapat  dijadikan  salah  satu  metode  untuk  mendapatkan  pilihan  dari pangkalan  data  obat-obat  yang FDA-approved .  Skrining  virtual  dengan  metode electroshape diharapkan  mendapatkan  obat-obat  dengan  sifat  yang  sama  seperti obat  yang  sudah  terbukti  secara  in  vitro  menghambat  enzim  Mpro.  Validasi metode perlu dilakukan terlebih dahulu sebelum dilakukan penambatan molekul dari  obat-obat  hasil  skrining  dengan  menggunakan  senyawa  perangkap.  Hasil validasi didapatkan kurva ROC sebesar 0,900 yang merupakan hasil validasi yang baik. Setelah dilakukan penambatan molekul obat-obat hasil skrining didapatkan dua  obat  dengan binding  affinity yang  lebih  rendah  dari  senyawa  penuntunnya yaitu natamycin dan pitavastatin.
Kata kunci: COVID 19, skrining virtual, penggunaan obat yang sudah ada

## ABSTRACT
COVID 19 is  a deadly disease and there is  still no cure. Research on new drugs takes a long time so that repurposing drugs can be used as an alternative to COVID 19 therapy. Virtual  screening  and  molecular  docking  methods  can  be  used  to  get  choices  from  the FDA-approved drug database.  Virtual  screening with  electroshape  method is expected to get drugs with the same properties as drugs proven in vitro to inhibit the Mpro enzyme. Validation  of  the  method  needs  to  be  done  before  docking  the  molecules  of  the  screening drugs  using  a  decoy  compound.  The  validation  results  obtained  a  ROC  curve  of  0.900, which is a good validation result. After docking the molecules of the screening drugs, two drugs  with a lower binding affinity than the  guiding compounds  were obtained, namely natamycin and pitavastatin.
Keywords: COVID 19, virtual screening, drug reuse

## PENDAHULUAN
COVID 19 merupakan penyakit mematikan dan sangat mudah menular (Wu et al., 2020). Hingga saat ini penanganan terhadap COVID 19 di Indonesia terbatas pada penggunaan obat antivirus lainnya seperti favipiravir, remdesivir dan lain sebagainya  (BPOM,  2020).  Penggunaan  obat  yang  sudah  ada  ( repurposing  drug ) yang telah mendapatkan ijin edar dengan indikasi berbeda merupakan tindakan yang paling cepat untuk dilakukan untuk menangani wabah yang cepat menular seperti  COVID  19  (Cusinato  et  al.,  2021).  Hal  ini  disebabkan  karena pengembangan  obat  membutuhkan  waktu  yang  cukup  lama  hingga  dapat diedarkan.
Salah  satu  metode  yang  dapat  digunakan  dalam  melakukan  penggunaan  obat yang  sudah  ada  yang  sudah  mendapatkan  ijin  edar  adalah  dengan  skrining secara  virtual  lalu  dilakukan  penambatan  molekul  (Sekhar,  2020).  Kita  dapat menggunakan  kemiripan  dari  struktur  senyawa  hasil  penelitian  yang  berhasil menghambat enzim Mpro dari COVID 19 seperti boceprevir (Qiao et al., 2021). Mpro  atau Main  protease adalah  salah  satu  enzim  yang  dapat  memediasi transkripsi  protein  dari  COVID  19  sehingga  hambatan  terhadap  enzim  ini diharapkan akan menghambat kelangsungan hidup dari virus (Zang et al., 2020). Metode  skrining  dengan electroshape digunakan  untuk  memperoleh  senyawa obat  yang  memiliki  kemiripan  dengan  boceprevir  yang  diterapkan  pada pangkalan data obat-obat yang sudah FDA-approved . Metode tersebut dikatakan mampu  mendapatkan  data  senyawa  hasil  skrining  yang  baik  karena memperhitungkan  bentuk  3  dimensi,  muatan  parsial  dan  lipofilisitas  atom (Armstrong  et  al.,  2011).  Lalu  pada  studi  ini,  senyawa  senyawa  obat  hasil skrining  tersebut  akan  dilakukan  penambatan  molekul  yang  hasilnya  berupa binding  affinity sebagai parameter  dalam penentuan  aktivitas  senyawa  senyawa yang ditambatkan.

## METODOLOGI PENELITIAN

## Skrining virtual
Senyawa  boceprevir  diambil  dengan  cara  mengekstrak  data  ligan  pada webserver Protein  Data  Bank (https://www.rcsb.org)  .  Enzim  yang  digunakan
adalah  enzim  dengan  PDB  ID  7COM  (Qiao  et  al.,  2021).  Setelah  data  ligan boceprevir  diekstrak  lalu  disimpan  dalam  bentuk  .smiles  yang  kemudian diinputkan  ke  webserver  SwissSimiliarity  (http://www.swisssimilarity.ch) (Zoete et al., 2016). Pangkalan data yang digunakan adalah data obat yang sudah approved dengan  metode  skrining electroshape .  Setelah  skrining  data  dapat diambil dalam file .csv yang kemudian digambarkan strukturnya menggunakan aplikasi MarvinSketch 20.21 (http://www.chemaxon.com) dan disimpan dalam .mol2.

## Validasi metode penambatan molekul
Data  .smiles  dari  boceprevir  dimasukkan  ke  dalam  webserver  DUD-E (http://dude.docking.org)  untuk  memperoleh  data  senyawa  perangkap  yang diduga  tidak  memiliki  aktivias  terhadap  enzim  yang  dipilih  (Mysinger  et  al., 2012).  Setelah  didapatkan  data  senyawa  perangkap  kemudian  digambarkan menggunakan  aplikasi  Marvinsketch  20.21  (http://www.chemaxon.com)  yang kemudian  disimpan  dalam  bentuk  .mol2.  Preparasi  dan  penambatan  molekul senyawa  perangkap  dan  ligan  dilakukan  menggunakan  EasyDockVina  2.2 (Eltijani  et  al.,  2019).  Untuk  mendapatkan  data grid  box ,  digunakan
AutoDockTools 1.5.6  yang kemudian diperoleh gridcenter x = -21.411, y = 5.817, z = 29.334 dengan gridsize x = 16, y = 16, z = 16 dengan spacing sudah default yaitu
1.000  Angstrom.  Kemudian  hasil  penanambatan  dilakukan  analisa  ROC menggunakan  webserver screening  explorer (http://stats.drugdesign.fr). Apabila nilai  ROC  lebih  dari  0,5  maka  metode  yang  dilakukan  dapat  dikatakan  valid (Triballeau et al., 2005).

## Penambatan molekul senyawa hasil skrining
Senyawa hasil skrining diawal dipreparasi dan ditambatkan pada enzim dengan cara yang sama seperti pada validasi metode. Ukuran gridbox juga menyesuaikan dengan  validasi  metode  yang  sudah  dilakukan.  Setelah  itu  dianalisa  hasil penambatan molekul berdasarkan binding affinity nya.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  hasil  skrining  virtual  didapatkan  53  senyawa  obat  yang  dikatakan  mirip dengan tingkat kemiripan 0,824 sampai 0,700 berdasarkan metode electroshape .
Tabel 1. Hasil skrining virtual senyawa mirip boceprevir dengan pangkalan data FDA-approved dan metode skrining electroshape .
Skor Similarity Usual Name SMILES 0.824 Carboprost Tromethamine CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@@H](O)C[C@H]( O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O 0.812 Rosuvastatin CC(C)C1=NC(=NC(C2=CC=C(F)C=C2)=C1\C=C\[C@ @H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)N(C)S(C)(=O)=O 0.810 Fexofenadine CC(C)(C(O)=O)C1=CC=C(C=C1)C(O)CCCN1CCC(CC 1)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 0.808 Treprostinil [H][C@]12C[C@@H](O)[C@H](CC[C@@H](O)CCCCC) [C@@]1([H])CC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1C2 0.803 Atorvastatin CC(C)C1=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C(=C(N1CCC(O) CC(O)CC(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1)C1=CC=CC=C1 0.798 Dinoprost Tromethamine CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O) [C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O 0.798 Candoxatril COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(=O)N[C@H]1CC[C@ H](CC1)C(O)=O)C(=O)OC1=CC=C2CCCC2=C1 0.796 Dinoprostone CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@ @H]1C\C=C/CCCC(O)=O 0.793 Alprostadil CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@ H]1CCCCCCC(O)=O 0.770 Bepotastine OC(=O)CCCN1CCC(CC1)OC(C1=CC=C(Cl)C=C1)C1 =NC=CC=C1 0.767 Cholic Acid [H][C@@](C)(CCC(O)=O)[C@@]1([H])CC[C@@]2([H])[ C@]3([H])[C@]([H])(O)C[C@]4([H])C[C@]([H])(O)CC[ C@]4(C)[C@@]3([H])C[C@]([H])(O)[C@]12C 0.766 Epoprostenol [H][C@]12C[C@@H](O)[C@H](\C=C\[C@@H](O)CCC CC)[C@@]1([H])CC(O2)=CCCCC(O)=O 0.763 Benzylpenicilloyl Polylysine [H]N[C@H](CCCCNC(=O)C(NC(=O)CC1=CC=CC=C 1)[C@]1([H])N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S1)C(O)=O 0.763 Montelukast CC(C)(O)C1=C(CC[C@@H](SCC2(CC(O)=O)CC2)C2= CC(\C=C\C3=CC=C4C=CC(Cl)=CC4=N3)=CC=C2)C =CC=C1 0.763 Cetirizine OC(=O)COCCN1CCN(CC1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC =C(Cl)C=C1 0.761 Gentamicin CNC(C)C1CCC(N)C(OC2C(N)CC(N)C(OC3OCC(C)(O )C(NC)C3O)C2O)O1 0.760 Alvimopan C[C@H]1CN(C[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)NCC(O )=O)CC[C@@]1(C)C1=CC(O)=CC=C1 0.760 Tiagabine CC1=C(SC=C1)C(=CCCN1CCC[C@H](C1)C(O)=O)C1 =C(C)C=CS1 0.755 Olopatadine CN(C)CC\C=C1\C2=C(COC3=C1C=C(CC(O)=O)C=C 3)C=CC=C2 0.753 Mezlocillin [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[ C@H](NC(=O)N1CCN(C1=O)S(C)(=O)=O)C1=CC=CC =C1)C(O)=O
MEDFARM: Jurnal Farmasi dan Kesehatan, Vol.10, No.2, Des 2021, Hal, 65-74 e-ISSN : 2715-9957 p-ISSN: 2354-8487
0.751 Difenoxin OC(=O)C1(CCN(CCC(C#N)(C2=CC=CC=C2)C2=CC= CC=C2)CC1)C1=CC=CC=C1 0.747 Mitoxantrone OCCNCCNC1=CC=C(NCCNCCO)C2=C1C(=O)C1=C( C(O)=CC=C1O)C2=O 0.746 Fluvastatin CC(C)N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O) =C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(F)C=C1 0.742 Ceftazidime [H][C@]12SCC(C[N+]3=CC=CC=C3)=C(N1C(=O)[C@ H]2NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 )C([O-])=O 0.738 Pravastatin [H][C@]12[C@H](C[C@H](O)C=C1C=C[C@H](C)[C@ @H]2CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)OC(=O)[C @@H](C)CC 0.734 Cyclacillin [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O) C1(N)CCCCC1)C(O)=O 0.733 Levocabastine C[C@@H]1CN(CC[C@]1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1)C1C CC(CC1)(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 0.733 Mycophenolic acid COC1=C(C)C2=C(C(=O)OC2)C(O)=C1C\C=C(/C)CC C(O)=O 0.731 Natamycin C[C@H]1OC(O[C@@H]2C[C@@H]3O[C@@](O)(C[C@ H](O)[C@H]3C(O)=O)C[C@@H](O)C[C@H]3O[C@@H ]3\C=C\C(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\C=C\C=C\2 )[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]1O 0.731 Piperacillin [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[ C@H](NC(=O)N1CCN(CC)C(=O)C1=O)C1=CC=CC= C1)C(O)=O 0.727 Ampicillin [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[ C@H](N)C1=CC=CC=C1)C(O)=O 0.723 Pitavastatin O[C@H](C[C@H](O)\C=C\C1=C(N=C2C=CC=CC2= C1C1=CC=C(F)C=C1)C1CC1)CC(O)=O 0.722 Moxifloxacin [H][C@]12CN(C[C@@]1([H])NCCC2)C1=C(F)C=C2C( =O)C(=CN(C3CC3)C2=C1OC)C(O)=O 0.720 Chenodeoxycholic acid [H][C@@]1(CC[C@@]2([H])[C@]3([H])[C@H](O)C[C@] 4([H])C[C@H](O)CC[C@]4(C)[C@@]3([H])CC[C@]12C) [C@H](C)CCC(O)=O 0.718 Besifloxacin N[C@@H]1CCCCN(C1)C1=C(F)C=C2C(=O)C(=CN(C3 CC3)C2=C1Cl)C(O)=O 0.716 Cefradine [H][C@]12SCC(C)=C(N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H]( N)C1=CCC=CC1)C(O)=O 0.716 Sparfloxacin C[C@H]1CN(C[C@@H](C)N1)C1=C(F)C(N)=C2C(=O) C(=CN(C3CC3)C2=C1F)C(O)=O 0.716 Repaglinide CCOC1=C(C=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C2=C(C =CC=C2)N2CCCCC2)=C1)C(O)=O 0.715 Amoxicillin [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[ C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O 0.713 Deferasirox OC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1N=C(N=C1C1=CC=CC=C 1O)C1=CC=CC=C1O 0.709 Fosamprenavir CC(C)CN(C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](CC1=CC=C C=C1)NC(=O)O[C@H]1CCOC1)S(=O)(=O)C1=CC=C( N)C=C1 0.709 Leucovorin NC1=NC2=C(N(C=O)[C@@H](CNC3=CC=C(C=C3)C( =O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CN2)C(=O)N1 0.707 Azidocillin [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[ C@H]([N-][N+]#N)C1=CC=CC=C1)C(O)=O
Berdasarkan  tabel  1,  diketahui  bahwa  banyak  senyawa  yang  mirip  boceprevir berupa obat antibiotika seperti amoxicillin, ampicilin, meropenem, moxifloxacin dan  sebagainya.  Kemudian  terdapat  beberapa  golongan  lain  seperti  golongan statin  dan  turunan  dari  asam  kolik.  Menariknya  terdapat  satu  antivirus  yaitu fosamprenavir yang merupakan obat untuk terapi infeksi HIV (Wire et al., 2006).
Setelah  dilakukan  validasi  metode  diperoleh  data  kurva  ROC  dimana  data tersebut  dapat  digunakan  untuk  membedakan  dua  populasi  yang  berbeda, dalam  hal  ini populasi  aktif  yaitu senyawa  boceprevir  dan  populasi  tidak  aktif yaitu senyawa perangkap (Triballeau et al., 2005).
0.707 Ursodeoxycholic acid [H][C@@]1(CC[C@@]2([H])[C@]3([H])[C@@H](O)C[C @]4([H])C[C@H](O)CC[C@]4(C)[C@@]3([H])CC[C@]12 C)[C@H](C)CCC(O)=O 0.707 Netilmicin CCN[C@@H]1C[C@H](N)[C@@H](O[C@H]2OC(CN)= CC[C@H]2N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1OC[C@H](O)[ C@@H](NC)[C@@]1(C)O 0.706 Cephalexin [H][C@]12SCC(C)=C(N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H]( N)C1=CC=CC=C1)C(O)=O 0.704 Cefpiramide [H][C@]12SCC(CSC3=NN=NN3C)=C(N1C(=O)[C@@] 2([H])NC(=O)[C@H](NC(=O)C1=C(O)C=C(C)N=C1)C 1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O 0.703 Azlocillin [H][C@](NC(=O)N1CCNC1=O)(C(=O)N[C@@H]1C(= O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@]12[H])C1=CC=C C=C1 0.703 Lubiprostone [H][C@@]12CC(=O)[C@@H](CCCCCCC(O)=O)[C@@]1 ([H])CC[C@@](O)(O2)C(F)(F)CCCC 0.703 Aspartame COC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](N )CC(O)=O 0.701 Eltrombopag CC1=NN(C(=O)C1=NNC1=CC=CC(C2=CC(=CC=C2) C(O)=O)=C1O)C1=CC(C)=C(C)C=C1 0.701 Folic Acid NC1=NC2=NC=C(CNC3=CC=C(C=C3)C(=O)N[C@@ H](CCC(O)=O)C(O)=O)N=C2C(=O)N1 0.700 Meropenem [H][C@]1([C@@H](C)O)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(S[C@@ H]3CN[C@@H](C3)C(=O)N(C)C)[C@H](C)[C@]12[H]
Gambar 1. Kurva ROC dari validasi metode senyawa aktif (boceprevir) dan senyawa tidak aktif (senyawa perangkap)
Dari  gambar  1  diketahui  bahwa  ROC  dari  validasi  metode  tersebut  adalah sebesar  0.900,  dimana  artinya  metode  ini  dapat  digunakan  dengan  baik  dalam membedakan populasi aktif dan populasi inaktif.
Penambatan  molekul  pada  senyawa  senyawa  hasil  skrining  virtual  dilakukan dengan  cara  yang  sama  seperti  langkah  pada  validasi  metode  yang  kemudian diperoleh binding  affinity .  Semakin  rendah  nilai binding  affinity menunjukkan kestabilan interaksi antara ligan dengan protein.

## Tabel 2. Hasil penambatan molekul senyawa mirip boceprevir
Nama obat Binding affinity (kcal/mol) Natamycin -8.3 Pitavastatin -8.2 Boceprevir -7.9 Eltrombopag -7.9 Sparfloxacin -7.9 Ceftazidime -7.6 Moxifloxacin -7.3 Deferasirox -7.2 Fluvastatin -7.2 Mezlocillin -7.1 Rosuvastatin -7.0 Besifloxacin -7.0
Azlocillin -6.8 Folic_acid -6.8 Olopatadine -6.8 Piperacillin -6.7 Atorvastatin -6.6 Difenoxin -6.6 Fosamprenavir -6.6 Leucovorin -6.6 Levocabastine -6.6 Montelukast -6.6 Dinoprostone -6.5 Benzylpenicilloyl_polylysine -6.5 Candoxatril -6.4 Cholic_acid -6.4 Fexofenadine -6.4 Cephalexin -6.4 Chenodeoxycholic_acid -6.4 Netilmicin -6.4 Repaglinide -6.4 Tiagabine -6.4 Ursodeoxycholic_acid -6.4 Cefpiramide -6.3 Mycophenolic_acid -6.3 Alvimopan -6.2 Azidocillin -6.2 Gentamicine -6.2 Pravastatin -6.2 Dinoprost_tromethamine -6.1 Carboprost_tromethamine -6.1 Mitoxantrone -6.1 Alprostadil -6.0 Aspartame -6.0 Bepotastine -6.0 Cetirizine -6.0 Cefradine -5.9 Lubiprostone -5.8 Cyclacillin -5.7 Epoprostenol -5.7 Meropenem -5.7 Trepostinil -5.6 Amoxicillin -5.6 Ampicillin -5.6
Dari  data binding  affinity tersebut  diketahui  terdapat  2  obat  potensial  yang memiliki nilai yang lebih rendah dibandingkan boceprevir (-7,9 kcal/mol), yaitu
natamycin dan patavastatin yang masing masing binding affinity nya adalah -8,3 kcal/mol  dan  -8,2  kcal/mol.  Nilai  binding  affinity  yang  rendah  tersebut menunjukkan bahwa kedua obat tersebut dapat berinteraksi secara stabil dengan enzim Mpro dari COVID 19.
Natamycin  merupakan  antimikroba  yang  digunakan  sebagai  pengawet  pada makan  dan  minuman  (Davidson  dan  Doan,  2020).  Sementara  pitavastatin merupakan golongan statin yang penginduksi Low Density Lipoprotein-Cholesterol
(LDL-C)  hepatosit  yang  efektif  menurunkan  LDL-C  dengan  dosis  yang  rendah (Saito, 2011). Berdasarkan penelitian ini, dua kandidat obat tersebut dapat diteliti lebih lanjut untuk dilakukan penggunaan kembali sebagai kandidat obat COVID 19.  Namun  tetap  perlu  dilakukan  validasi  metode  dengan  senyawa  yang  lebih banyak lagi agar didapatkan hasil yang lebih baik lagi.

## SIMPULAN
Skrining  virtual  dengan  penambatan  molekul  dapat  memberikan  pilihan penggunaan  obat  sebagai  alternatif  terapi  COVID  19.  Validasi  metode menunjukkan bahwa metode ini dapat digunakan dengan baik walaupun masih perlu dilakukan penambahan senyawa senyawa aktif lainnya dan penambahan perangkap  lainnya  dari  hasil  penelitian  secara  in  vitro.  Dari  penelitian  ini didapatkan  dua  pilihan  alternatif  obat  COVID  19  pada  hambatan  enzim  Mpro yaitu natamycin dan pitavastatin.

## DAFTAR PUSTAKA
Armstrong, M.S., Finn, P.W., Morris, G.M., Richards, W.G. 2011. Improving the accuracy  of  ultrafast  ligand-based  screening:  incorporating  lipophilicity into  ElectroShape  as  an  extra  dimension. Journal  of  Computer-Aided Molecular Design , 25, 785
BPOM. 2020. Informatorium obat COVID 19 di Indonesia. Badan Pengawas Obat dan Makanan
Cusinato,  J.,  Cau,  Y.,  Calvani,  A.M.,  Mori,  M.  2020.  Repurposing  drugs  for  the management of COVID-19. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 31, 295- 307.
Davidson,  P.M.,  Doan,  C.  2020.  Natamycin.  In  Davidson,  P.M.,  Taylor,  T.M., David, J.R.D. Antimicrobials in Food , 359-356. CRC Press
ElTijani, A., Alsafi, M.Y., Ahmed, A.F. 2019. EasyDockVina: Graphical Interface for  Ligand  Optimization  and  High  Throughput  Virtual  Screening  with Vina (2.2). Zenodo .
Mysinger, M.M., Carchia, M., Irwin, J.J., Shoichet, B.K.  2012. Directory of Useful Decoys,  Enhanced  (DUD-E):  Better  Ligands  and  Decoys  for  Better Benchmarking. Journal of Medicinal Chemistry , 55(14), 6582-6594.
Qiao, J., Li, Y.S., Zeng, R., Liu, F.L., Luo, R.H., Huang, C., Wang, Y.F., Zhang, J., Quan, B., Shen, C., Mao, X., Liu, X., Sun, W., Yang, W., Ni, X., Wang, K., Xu, L., Duan, Z.L., Zou, Q.C., Zhang, H.L., Qu, W., Long, Y.H., Li, M.H., Yang, R.C., Liu, X., You, J., Zhou, Y., Yao, R., Li, W.P., Liu, J.M., Chen, P., Liu, Y., Lin, G.F., Yang, X., Zou, J., Li, L., Hu, Y., Lu, G.W., Li, W.M., Wei, Y.Q., Zheng, Y.T., Lei, J., Yang, S. 2021. SARS-CoV-2 M pro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model. Science , 371, 1374-1378.
Saito, Y.  2011.  Pitavastatin:  An  overview. Atherosclerosis Supplements, 12(3),  271- 276.
Sekhar,  T.  2021.  Molecular  Docking  and  Virtual  Screening  Based  Prediction  of Drugs  for  COVID-19. Combinatorial  Chemistry  &  High  Throughput Screening, 24, 716-728.
Triballeau,  N.,  Acher,  F.,  Brabet,  I.,  Pin,  J.  P.,  &  Bertrand,  H.  O.  2005.  Virtual screening  workflow  development  guided  by  the  “receiver  operating characteristic”  curve  approach.  Application  to  high-throughput  docking on  metabotropic  glutamate  receptor  subtype  4. Journal  of  medicinal chemistry , 48(7), 2534-2547.
Wire,  M.B.,  Shelton,  M.J.,  Studenberg,  S.  2006.  Fosamprenavir. Clinical Pharmacokinetics , 45(2), 137–168.
Wu, F., Zhao,  S., Yu,  B., Chen, Y.M.,  Wang,  W., Song,  Z.G.,  Hu,  Y.,  Tao,  Z.W., Tian,  J.H.,  Pei,  Y.Y.,  Yuan,  M.L.,  Zhang,  Y.L.,  Dai,  F.H.,  Liu,  Y.,  Wang, Q.M.,  Zheng,  J.J.,  Xu,  L.,  Holmes,  E.C.,  Zhang,  Y.Z.  2020.  A  new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature , 579, 265-269.
Zhang, L., Lin, D., Kusov, Y., Nian, Y., Ma, Q., Wang, J., Brunn, A.v., Leyssen, P., Lanko, K., Neyts, J., Wilde, A.d., Snijder E.J., Liu, H., Hilgenfeld, R. 2020. Alpha-ketoamides  as  broad-spectrum  inhibitors  of  coronavirus  and enterovirus  replication  Structure-based  design,  synthesis,  and  activity assessment. Journal of Medicinal Chemistry , 63, 4562-4578.
Zoete, V., Daina, A., Bovigny, C., Michielin, O. 2016. SwissSimilarity: A Web Tool for  Low  to  Ultra  High  Throughput  Ligand-Based  Virtual  Screening.
Journal of Chemical Information and Modeling , 56(8), 1399-1404.