SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN
Patofisiologi Otitis Media Efusi  (OME) Pada Pasien Dengan Refluks Laringofaringeal (LPR)
Aurora Rahyu Pasya 1* , Tri Yunita Alicia 2 , Chanelia Dirgatni Liow 3 , Alvin Rinaldo 4 , Yonatan Adinata 5
1 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Jakarta, Indonesia; aurora28rp@gmail.com 2 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Jakarta, Indonesia; t.yunitaalicia@gmail.com 3 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Jakarta, Indonesia; chanelialiow5@gmail.com 4 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Jakarta, Indonesia; alvinrinaldoalvin@gmail.com 5 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Jakarta, Indonesia; yonatan.adinata55@gmail.com *(Korespondensi e-mail: aurora28rp@gmail.com )

## ABSTRAK
Otitis media dengan efusi (OME) adalah suatu kondisi di mana terdapat efusi non-purulen pada telinga tengah  tanpa  disertai  perforasi  membran  timpani.  Selama  beberapa  dekade  terakhir,  refluks gastroesofageal,  yang  kemudian  dapat  berkembang  menjadi  refluks  laringofaringeal,  telah  diusulkan sebagai salah satu faktor etiologi yang penting untuk OME. Sebuah studi prevalensi pada tahun 2019 menyatakan  kejadian  OME  ditemukan  4,5  kali  lebih  banyak  pada  kelompok  pasien  dengan  LPR dibandingkan kelompok tanpa riwayat LPR. Mekanisme patofisiologis ini sering dipertanyakan dalam penelitian terdahulu, karena terdapat berbagai hipotesis yang dapat menjelaskan pengaruh LPR terhadap patogenesis  OME.  Tujuan:  Penulis  ingin  memberikan  referensi  baru  yang  lebih  akurat  mengenai patofisiologi  terjadinya  otitis  media  efusi  pada  kasus  refluks  laringofaringeal  berdasarkan  referensi- referensi  yang  telah  dibuat  sebelumnya.  Metode:  Pencarian  literatur  dilakukan  dengan  menggunakan database  seperti  PubMed,  Cochrane  Library,  dan  Science  Direct  dengan  kata  kunci  “patofisiologi”, “otitis  media  efusi",  “OME”,  “refluks  laringofaringeal”  dan  “LPR”.  Kriteria  inklusi  dalam  studi  ini adalah semua studi yang membahas definisi, etiologi, epidemiologi dan mekanisme patofisiologi OME pada pasien dengan LPR. Literatur-literatur yang memenuhi kriteria inklusi dianalisis secara sistematis dan  disajikan  dalam  bentuk  artikel,  tabel  dan  diagram  yang  sesuai  untuk  mempermudah  pemahaman mengenai patofisiologi  otitis  media efusi pada kasus refluks laringofaringeal. Hasil: Mekanisme LPR dalam mengembangkan OME dapat dibagi menjadi beberapa kemungkinan sugestif: a) disfungsi tuba Eustachius  karena  LPR;  b)  stimulasi  inflamasi  di  telinga  tengah  oleh  H.  pylori;  dan  c)  aktivitas proteolitik  pepsin  di  telinga  tengah.  Konten  yang  mengalami  refluks  dari  gaster  dapat  mencapai  tuba Eustachius dan menyebabkan obstruksi tuba secara langsung atau menyebabkan inflamasi, adhesi, dan kolaps pada saluran tersebut sehingga memfasilitasi mikroorganisme untuk mengembangkan OME. Di sisi lain, konten refluks  yang  mengandung bakteri H. pylori  dan pepsin  juga berperan dalam  memicu respon inflamasi yang menyebabkan OME. Kesimpulan: Mekanisme yang paling mungkin menjelaskan patogenesis  otitis  media  efusi  (OME)  pada  kasus  refluks  laringofaringeal  (LPR)  terbagi  dalam  tiga proses  patofisiologi  utama  sebagaimana  telah  dijelaskan  sebelumnya.  Pembahasan  lebih  lanjut mengenai upaya eradikasi H. pylori dan modifikasi gaya hidup yang bersifat preventif untuk LPR perlu dilakukan.
Kata kunci : Patofisiologi, Otitis Media Efusi, OME, Refluks Laringofaringeal, LPR

## Abstract
Otitis media with effusion (OME) is a condition in which there is a non-purulent effusion in the middle ear without perforation of the tympanic membrane. Over the last few decades, gastroesophageal reflux, which  can  then  develop  into  laryngopharyngeal  reflux,  has  been  proposed  as  one  of  the  important
etiologic factors for OME. A prevalence study in 2019 stated that the incidence of OME was found to be 4.5 times more in the group of patients with LPR than in the group without a history of LPR. This pathophysiological  mechanism  has  often  been  questioned  in  previous  studies  because  various hypotheses can explain the effect of LPR on the pathogenesis of OME. Objective: The author wants to provide a new, more accurate reference regarding the pathophysiology of otitis media with effusion in cases  of  laryngopharyngeal  reflux  based  on  previous  references.  Methods:  A  literature  search  was performed using databases such as PubMed, Cochrane Library, and Science Direct with the keywords "pathophysiology", "otitis media with effusion", "OME", "laryngopharyngeal reflux" and "LPR". The inclusion criteria in this study were all  a study discussing the definition, etiology, epidemiology, and pathophysiological mechanisms of OME in patients with LPR. Literature that met the inclusion criteria was analyzed systematically and presented in appropriate articles, tables, and diagrams to facilitate an understanding of the pathophysiology of otitis media with effusion in cases of laryngopharyngeal reflux. Results: The mechanism of LPR in developing OME can be divided into several suggestive possibilities: a)  Eustachian  tube  dysfunction  due  to  LPR;  b)  stimulation  of  inflammation  in  the  middle  ear  by  H. pylori; and c) proteolytic activity of pepsin in the middle ear. gastric can reach the Eustachian tube and cause direct tubal obstruction a tau causes inflammation, adhesions, and collapse of the duct thereby facilitating  microorganisms  to  develop  OME.  On  the other  hand,  reflux  content  containing  H.  pylori bacteria  and  pepsin  also  plays  a  role  in  triggering  the  inflammatory  response  that  causes  OME. Conclusion:  The  mechanism  that  most  likely  explains  the  pathogenesis  of  otitis  media  with  effusion (OME)  in  cases  of  laryngopharyngeal  reflux  (LPR)  is  divided  into  three  main  pathophysiological processes  as  previously  described.  Further  discussion  regarding  efforts  to  eradicate  H.  pylori  and lifestyle modifications that are preventive for LPR needs to be done.
Keywords : pathophysiology, otitis media with effusion, OME, laryngopharyngeal reflux, LPR

## PENDAHULUAN
Otitis media dengan efusi (OME) adalah suatu kondisi di mana terdapat efusi non-purulen pada telinga tengah tanpa disertai perforasi membran timpani. Berbeda dengan otitis media akut (OMA), OME tidak disertai tanda peradangan akut pada telinga seperti otalgia atau demam. OME  merupakan  diagnosis  paling  umum  kedua  yang  ditegakkan  pada  pasien  anak,  setelah selesma (Boronat-Echeverría et al., 2016). Kondisi ini harus mendapat perhatian khusus karena dapat  dapat  merusak  mukosa  telinga  tengah  secara  permanen  dan  menyebabkan  gangguan pendengaran. Pada orang dewasa, OME kurang lazim, tetapi masih menyebabkan morbiditas yang cukup besar (Du et al., 2020). OME merupakan penyakit inflamasi kronis dengan etiologi multifaktorial, termasuk infeksi virus dan bakteri pada sistem pernapasan bagian atas, defisiensi aktivitas mukosiliar telinga tengah, alergi, dan disfungsi tuba Eustachius (Emmett et al., 2018). Selama beberapa dekade terakhir, refluks gastroesofageal, yang kemudian dapat berkembang menjadi refluks laringofaringeal, telah diusulkan sebagai salah satu faktor etiologi yang penting untuk OME (Ghadersohi et al., 2017).
Refluks  gastroesofageal  (GER)  didefinisikan  sebagai  kondisi  di  mana  isi  gaster mengalami  refluks  ke  esofagus  tanpa  disertai  gejala  muntah.  Jika  refluks  ini  telah  mencapai ketinggian otot sfingter esofagus bagian atas, maka disebut sebagai refluks laringofaringeal atau laryngopharyngeal  reflux  (LPR)  (Hidaka  et  al.,  2022).  GER  dan  LPR  memiliki  pola  refluks yang berbeda. LPR biasanya terjadi pada siang hari dalam posisi tegak sedangkan GER lebih sering  terjadi  pada  posisi  terlentang  pada  malam  hari  atau  saat tidur.  Selama  tahun  pertama kehidupan,  refluks  gastroesofageal  dapat  ditemukan  secara  fisiologis  pada  bayi  baru  lahir; namun kondisi  ini dianggap patologis  jika persisten sampai rentang waktu setelah  itu. Asam yang terkandung dalam cairan dari gaster dapat menyebabkan perubahan patologis sekunder pada epitel saluran pernapasan bagian atas, di mana LPR sendiri juga merupakan penyebab dari

## SUPLEMEN
laringitis kronis, granuloma kontak laring, stenosis laring, kejang laring paroksismal, dan batuk kronis (Hooi et al., 2017).
Sebuah  studi  prevalensi  yang  dilakukan  oleh  Karyanta  et  al.  pada  pasien  di  RSUP  dr. Sardjito,  Yogyakarta  pada  tahun  2019  menyatakan  rasio  OME  pada  kelompok  dengan  LPR dibandingkan dengan kelompok non-LPR adalah 4,5:1, artinya, kejadian OME ditemukan 4,5 kali lebih banyak pada kelompok pasien dengan LPR (Karyanta et al., 2019). Mendukung hasil tersebut, studi kohort berbasis populasi pada tahun 2021 mengungkapkan hubungan risiko yang cukup  signifikan  antara  LPR  dengan  OME,  di  mana  orang  dewasa  yang  memiliki  riwayat refluks  gastroesofageal  dan/atau  laringofaringeal  memiliki  risiko  1,84  kali  lebih  tinggi  lebih tinggi  untuk  menderita  OME  dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol  (Kowalik  &  Krzeski, 2017).
Mekanisme  patofisiologis  ini  sering  dipertanyakan  dalam  penelitian  terdahulu,  karena terdapat berbagai hipotesis yang dapat menjelaskan pengaruh LPR terhadap patogenesis OME. Sebuah  studi  yang  dilakukan  pada  hewan  coba  menunjukkan  bahwa  LPR  berperan menyebabkan  disfungsi  tuba  Eustachius.  Lebih  lanjut,  teori  ini  menjelaskan  mengapa  OME umum ditemukan pada pasien anak,  yakni terkait kondisi tuba Eustachius  yang belum  matur dan  memiliki  sudut  yang  lebih  lebar  pada  anak-anak.  Oleh  karena  itu,  isi  gaster  dapat  lebih mudah mencapai telinga tengah dan memicu proses inflamasi (Jerome R Lechien, Akst, et al., 2019). Mengingat bahwa sebagian besar kasus ulkus peptikum disebabkan oleh infeksi bakteri H.  pylori,  bakteri  tersebut  juga  dapat  meningkatkan  perkembangan  refluks  gastroesofageal dengan  menginduksi  keasaman  esofagus.  Helicobacter  pylori  (H.  pylori)  adalah  bakteri mikroaerofilik  gram  negatif  yang  menginfeksi  lapisan  epitelium  gaster.  Ditinjau  dari  sisi epidemiologi,  infeksi  H.  pylori  merupakan  salah  satu  bentuk  infeksi  kronis  yang  ditemukan dalam  jumlah  signifikan,  yakni  meliputi  lebih  dari  separuh  populasi  global.  Berdasarkan perkiraan prevalensi regional, ada sekitar 4,4 miliar orang dengan infeksi H pylori di seluruh dunia  pada  tahun  2015  (Jerome  R  Lechien,  Saussez,  et  al.,  2020).  Dalam  beberapa  tahun terakhir, H. pylori juga telah ditemukan di jaringan adenoid, jaringan polip hidung, serta cairan telinga tengah (Lei et al., 2021). Selain itu, patogenesis LPR tidak dapat dilepaskan dari peran enzim pepsin. Pepsin adalah bentuk aktif dari pepsinogen, enzim peptidase yang disekresikan oleh sel chief gaster. Pepsin berperan dalam mencerna protein melalui proses hidrolisis ikatan peptida. Saat terjadi refluks isi gaster, pepsin ikut mengalir keluar bersama isi gaster lainnya dan merusak membran mukosa dari struktur saluran yang berkontak dengannya sehingga pada akhirnya menimbulkan inflamasi (Nemade et al., 2018).
Penelitian  terdahulu  telah  melakukan  tinjauan  mengenai  berbagai  kemungkinan mekanisme  LPR  dalam  mempengaruhi  OME  dan  menetapkan  hubungan  kausal  di  anatra keduanya. Namun, hubungan antara keberadaan H. pylori, kadar pepsinogen dan OME masih kerap kali dibahas secara terpisah. Oleh karena itu, kami ingin mengintegrasikan berbagai teori yang  mendukung  patogenesis  OME  pada  kasus  LPR  dan  menilai  kualitas,  kuantitas,  dan konsistensi  penelitian  yang  telah  dipublikasikan  mengenai  aspek-aspek  tersebut  dan memberikan referensi terbaru mengenai patofisiologi terjadinya otitis media efusi pada kasus refluks laringofaringeal.

## METODE
Tinjauan  literatur  ini  mengambil  sampel  berupa  studi  ilmiah  terkait  yang  diterbitkan dalam  jangka  waktu  10  (sepuluh)  tahun  terakhir.  Pencarian  literatur  dilakukan  dengan menggunakan  database  seperti  PubMed,  Cochrane  Library,  dan  Science  Direct  dengan  kata kunci  “patofisiologi”,  “otitis  media  efusi",  “OME”,  “refluks  laringofaringeal”  dan  “LPR”. Kriteria  inklusi  dalam  studi  ini  adalah  semua  studi  yang  membahas  definisi,  etiologi,
epidemiologi  dan  mekanisme  patofisiologi  OME  pada  pasien  dengan  LPR.  Studi  yang  tidak membahas tentang populasi dan sampel yang sesuai dieksklusikan (Salihefendic et al., 2017). Literatur-literatur  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dianalisis  secara  sistematis  dan  hasil  dari analisis  tersebut  dipresentasikan  dalam  bentuk  artikel,  tabel  dan  diagram  yang  sesuai  untuk mempermudah  pemahaman  mengenai  patofisiologi  otitis  media  efusi  pada  kasus  refluks laringofaringeal (Yeo et al., 2021) .

## HASIL
Otitis  media  dengan  efusi  (OME)  merupakan  suatu  kondisi  di  mana  terdapat  cairan  di telinga tengah, namun tidak disertai tanda infeksi akut. Bukti menunjukkan adanya proliferasi kelenjar  mukosa dan sel goblet di epitel telinga tengah pasien dengan OME. Tingkat sekresi mukus  lebih  besar  daripada  yang  dapat  dibersihkan  dengan  aktivitas  mukosiliar,  dan  cairan kaya musin kemudian mengisi rongga telinga tengah dan memberikan tekanan pada membran timpani. Tekanan ini mengganggu getaran membran timpani dan menurunkan proses konduksi suara  di  telinga,  yang  pada  akhirnya  mengakibatkan  penurunan  pendengaran  pasien  pada kisaran 15-50 dB (Erlangga, 2022).
OME dapat dikembangkan baik pada anak-anak maupun orang dewasa, namun etiologi OME pada kedua populasi ini berbeda. Posisi tuba Eustachius yang lebih mendatar pada anak menyebabkan OME lebih sering terjadi pada populasi dengan rentang usia lebih muda. Sebuah studi lain menyatakan posisi kepala anak pada usia ini juga dapat mempengaruhi perkembangan OME (Jenny et al., 2029). Berbagai faktor risiko lain yang berperan termasuk merokok pasif, konsumsi  susu  formula,  riwayat  pergi  ke  penitipan  anak,  dan  riwayat  atopi  (Zernotti  et  al., 2017). Anak dengan anomali perkembangan seperti langit-langit mulut sumbing dan Sindrom Down juga cenderung lebih berisiko mengembangkan OME (Han & Lv, 2018). Di luar variasi anatomi  ini,  pasien  dengan  sindrom  Down  juga  memiliki  gangguan  fungsi  mukosiliar  yang meningkatkan risiko berkembangnya OME  (Abou Halfa et al., 2022). Meskipun kasus OME kurang  umum  ditemukan  pada  populasi  orang  dewasa,  namun  tetap  menjadi  penyebab morbiditas  yang  tidak  dapat  diabaikan.  Sejumlah  faktor  risiko  telah  diidentifikasi  seperti riwayat  keganasan,  penyakit  sinonasal,  penyakit  refluks  gastroesofageal  dan/atau laringofaringeal,  disfungsi  tuba  Eustachius,  riwayat  merokok,  rujukan  perawatan  intensif, infeksi  HIV/AIDS,  dan  gangguan  autoimun  (Restuti  et  al.,  2022).  Penurunan  pendengaran merupakan  keluhan  paling  umum  pada  kasus  OME,  meskipun  tidak  selalu  ditemukan  pada semua  pasien.  Tanda  dan  gejala  yang  mungkin  dikeluhkan  adalah  kesulitan  komunikasi, menarik diri, dan kurang perhatian dari pasien dan/atau keluarga serumah pasien. Gangguan bicara  dan  perkembangan  bahasa  dapat  ditemukan  dalam  pemeriksaan.  Gejala  non-spesifik untuk OME seperti otalgia, telinga terasa penuh atau telinga  berdenging dapat terjadi  secara intermiten. Baik pada anak-anak atau orang dewasa, infeksi saluran pernapasan atas merupakan riwayat penyakit yang paling sering terkait dengan OME (Otteson, 2022). Selama pemeriksaan fisik,  tanda-tanda  OME  meliputi  kekeruhan  membran  timpani  dan  hilangnya  refleks  cahaya (Mostafa Abd El-Moniem Ali et al., 2021).
Refluks  laringofaringeal  (LPR)  dapat  didefinisikan  reaksi  inflamasi  pada  membran mukosa  faring,  laring  dan  organ  pernapasan  terkait  lainnya  yang  disebabkan  oleh  refluks  isi gaster ke esofagus. Jika inflamasi ini berlangsung kronis, maka dapat menginduksi perubahan morfologi  pada  struktur  tersebut.  Iritasi  saluran  napas  oleh  isi  gaster  paling  sering bermanifestasi  sebagai  gejala  laring  seperti  batuk,  suara  serak,  disfagia,  globus  dan  sakit tenggorokan, tetapi bisa juga ada tanda-tanda infeksi hidung, sinus, dan paru-paru (Jerome R Lechien,  Chiesa-Estomba,  et  al.,  2020).  Berdasarkan  durasi  perkembangan  keluhan  selama rentang waktu terapeutik dan non-terapeutik, LPR dapat dikategorikan menjadi akut dan kronis.
LPR  yang  terklasifikasi  sebagai  akut  terdiri  dari  perkembangan  LPR  yang  sporadis  yang ditangani dengan baik dengan pengobatan yang memadai, sehingga tidak menampilkan gejala kronis. Pasien dengan gejala LPR kronis biasanya memiliki respon terapeutik yang buruk atau gejala  berulang  yang  sering  terjadi  dari  waktu  ke  waktu  (>2  episode  per  tahun)  yang membutuhkan percobaan terapi berulang. Dalam kedua definisi tersebut, LPR dapat didiagnosis dengan pengujian objektif atau pengobatan empiris (Jerome R Lechien, Mouawad, et al., 2019). Sebuah studi prevalensi pada tahun 2019 memperkirakan gejala LPR dapat ditemukan pada 5- 30%  individu  berdasarkan  variasi  kebiasaan  geografis,  pola  makan  dan  gaya  hidup  (J.R. Lechien et al., 2018).
Hubungan  antara  OME  dan  LPR  telah  didukung  oleh  beberapa  studi  yang  sudah dilakukan selama beberapa dekade terakhir  (Swain & Pradhan, 2019). Meskipun  mekanisme LPR dalam mengembangkan OME belum diklarifikasi secara pasti, namun terdapat beberapa kemungkinan  sugestif:  a)  disfungsi  tuba  Eustachius  karena  LPR;  b)  stimulasi  inflamasi  di telinga tengah oleh H. pylori; dan c) aktivitas proteolitik pepsin di telinga tengah. Menurut hasil penelitian,  keluhan  telinga  yang  paling  dominan  pada  kasus  LPR  berturut-turut  adalah  rasa penuh di telinga (25%), gangguan pendengaran (21,43%), dan tinnitus (10,71%)  (Schneider- Stickler, 2021).

## OME akibat disfungsi tuba Eustachius pada LPR
Sebagaimana  telah  dibahas  pada  bagian  sebelumnya,  refluks  laringofaringeal  dapat menjadi penyebab dari disfungsi tuba Eustachius. Konten yang mengalami refluks dari gaster dapat  mencapai  tuba  Eustachius  dan  menyebabkan  obstruksi  tuba  secara  langsung  atau menyebabkan inflamasi, adhesi, dan kolaps pada saluran tersebut (Jenny et al., 2029). Obstruksi pada tuba Eustachius dalam waktu lama mengakibatkan akumulasi cairan pada rongga telinga tengah,  sehingga  memberikan  kesempatan  bagi  mikroorganisme  untuk  mengkontaminasi cairan  ini dan  bermanifestasi sebagai otitis  media. Brunworth et al.  melakukan  studi kontrol kasus yang membandingkan pH nasofaring antara pasien kontrol dan pasien dengan disfungsi tuba Eustachius menggunakan probe pH yang memungkinkan deteksi tingkat keasaman dalam lingkungan non-likuid. Hasil dari penelitian ini menyatakan disfungsi tuba eustachius dikaitkan dengan  jumlah  kejadian  LPR  yang  lebih  tinggi  dan  skor  pH  yang  lebih  rendah  (Han  &  Lv, 2018).  Beberapa  studi  juga  menyelidiki  efek  LPR  pada  fungsi  tuba  Eustachius  dengan menggunakan  tikus  coba.  Tikus  dalam  kelompok  intervensi  menerima  suntikan  pepsin  dan asam  klorida,  sedangkan  tikus  dalam  kelompok  kontrol  menerima  suntikan  larutan  garam fisiologis. Hasil pengukuran tekanan pembukaan dan penutupan pasif tuba Eustachius sebelum dan sesudah injeksi yang diukur pada kedua kelompok mengemukakan bahwa disfungsi tuba Eustachius berkembang pada kelompok intervensi (Ghadersohi et al., 2017).

## Stimulasi inflamasi oleh Infeksi H. pylori dalam perkembangan OME pada LPR
Mekanisme lain yang dapat menjelaskan peran LPR dalam perkembangan OME adalah kolonisasi H. pylori, mikroorganisme gram negatif berbentuk spiral, katalase (+), oksidase (+), protease  (+),  dan  urease  (+)  yang  bergerak  mikroaerofilik  aktif.  Bakteri  ini  tidak  memiliki reservoir  selain  gaster  manusia.  H.  pylori  merupakan  patogen  utama  yang  menyebabkan gastritis  dan  penyakit  ulkus  peptikum  yang  ditransmisikan  melalui  jalur  gastro-oralis. Prevalensi H. pylori bervariasi pada berbagai letak geografis, namun terutama terkait dengan kondisi ekonomi dan kesehatan setempat. Prevalensi  infeksi H. pylori di negara berkembang dan negara maju berturut-turut mencapai angka 50,8% dan 34,7%. Ditinjau dari populasi, anak- anak  rentan  terhadap  infeksi  H.  pylori  dengan  tingkat  infeksi  mencapai  32,6%  dan  biasanya dapat persisten seumur hidup (Jerome R Lechien, Mouawad, et al., 2019).
Otot  sfingter  esofagus  bagian  bawah  (lower  esophageal  sphincter  atau  LES)  adalah struktur  penghalang  penting  untuk  mencegah  terjadinya  refluks  gastroesofagus  yang  dapat berujung pada refluks laringofaringeal. Paparan oksida nitrat dan amonium dapat menyebabkan relaksasi  LES  dan  kedua  senyawa  nitrat  ini  meningkat  dalam  getah  lambung  pasien  yang terinfeksi H. pylori. Namun, tidak memungkinkan bagi kedua senyawa nitrat dapat mencapai konsentrasi yang cukup untuk mempengaruhi sel otot kecil esofagus dan menurunkan tekanan LES.  Kemungkinan  besar  peningkatan  kadar  gastrin  serum  pada  gastritis  H.  pylori  yang dominan antrum dapat meningkatkan tekanan LES. Pada sebuah studi yang meninjau frekuensi relaksasi  sementara  LES  (mekanisme  umum  yang  berperan  dalam  patogenesis  refluks gastroesofagus),  tidak  ditemukan  perbedaan  frekuensi  yang  signifikan  antara  pasien  yang terinfeksi H. pylori dan yang tidak terinfeksi.
Terdapat bukti ilmiah bahwa H. pylori dapat bermigrasi melalui jalur refluks isi gaster ke laringofaringeal  hingga  mencapai  area  timpanum  dan  telinga  tengah  dan  memicu  respon inflamasi. Studi lain menunjukkan bahwa tingkat pepsinogen dalam cairan telinga tengah anak- anak  dengan  OME  lebih  tinggi  secara  signifikan  jika  dibandingkan  kadar  pepsinogen  dalam serum, dan tingkat pepsinogen dalam cairan berhubungan dengan tingkat deteksi H. pylori di telinga  tengah.  Fakta  bahwa  pepsinogen  terutama  berasal  dari  gaster,  maka  keberadaan  H. pylori mungkin berhubungan dengan LPR (Swain & Pradhan, 2019).

## Efek proteolitik pepsin terhadap patogenesis OME pada LPR
Keberadaan  pepsinogen  di  telinga  tengah  diduga  berasal  dari  tiga  sumber:  1)  difusi pepsinogen dari darah; 2) produksi pepsinogen endogen di telinga tengah; dan 3) pepsinogen mencapai  telinga  tengah  dari  mekanisme  LPR.  Gaster  merupakan  tempat  terjadinya  sekresi enzim-enzim  pencernaan,  salah  satunya  adalah  pepsinogen.  Gaster  memiliki  berbagai  sel kelenjar, namun sel chief adalah yang bertanggung jawab dalam sekresi enzim peptidase ini. Pepsinogen  baru  dapat  bekerja  jika  sudah  dikonversi  menjadi  bentuk  aktifnya,  yaitu  pepsin. Pepsin  bekerja  dalam  proses  pemecahan  protein  (proteolitik)  dengan  menghidrolisis  ikatan peptida  dan  mencapai  aktivitas  puncaknya  di  lingkungan  asam  dengan  kisaran  pH  2-3,2. Bersama dengan isi gaster lainnya, pepsin ikut mengalir keluar saat terjadi refluks. Selain itu, episode refluks asam yang terjadi berturut-turut mengaktifkan pepsin yang terletak di struktur laring  dan  nasofaring  sehingga  menyebabkan  kerusakan  membran  mukosa  dari  bagian  yang dilewatinya tersebut. Pepsin merusak pelindung (barrier) epitel dengan mencerna sambungan celah  (gap-junction)  dari  sel  epitelial.  Walaupun  bekerja  paling  optimal  pada  lingkungan dengan pH rendah, beberapa aktivitas pepsin juga diamati pada pH lebih tinggi. Dalam kondisi fisiologis,  pH rongga  mulut dan saluran pernapasan  bagian atas  berkisar pada 6-7,2. Setelah penetrasi  pepsin  ke  dalam  struktur  tersebut,  dapat  diamati  proses  destruksi  mukosa  saluran napas  bagian  atas  dapat  terjadi  tidak  hanya  selama  episode  refluks  yang  sedikit  basa,  tetapi dapat  bertahan  karena  kemungkinan  aktivasi  pepsin  pada  pH  tersebut.  Maka,  dapat  ditarik kesimpulan  bahwa  refluks  dengan  pH  sedikit  basa  juga  dapat  mengaktifkan  pepsin  (J.R. Lechien et al., 2018).
LPR  mengakibatkan  terjadinya  proses  transfer  pepsin  ke  area  laringofaringeal  dan menjadi faktor predisposisi inflamasi kronis yang dapat berujung pada proses neoplastik. Studi menunjukkan  peningkatan  kadar  pepsin  pada  jaringan  pita  suara  dengan  leukoplakia, menguatkan efek LPR pada perkembangan  lesi prakanker. Luo et  al. mendeteksi keberadaan pepsinogen pada epitel yang menutupi tonsil faring pada subjek sehat dan pasien dengan otitis media  menggunakan  uji  imunohistokimia.  Hasilnya,  terdapat  konsentrasi  pepsinogen  yang lebih besar yang ditemukan pada kelompok pasien dengan otitis media dibandingkan dengan kelompok kontrol. Selain itu, keberadaan pepsin dikonfirmasi pada cairan telinga tengah pada kelompok  intervensi.  LPR  terjadi  melalui  mekanisme  yang  bersifat  dinamis,  bukan  statis.

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Setelah terjadi refluks, pH telinga tengah turun dan aktivitas proteolitik akan dimulai. Meskipun mekanisme peningkatan pH sebagai upaya kompensasi dilakukan, penghambatan pepsinogen secara ireversibel tidak dapat dilakukan pada pH <8. Oleh karena itu, pepsinogen yang masih inaktif dapat diaktivasi oleh episode refluks berikutnya (Restuti et al., 2022).
Tubuh manusia memiliki sistem proteksi bawaan terhadap integritas sel mukosa saluran napas bagian atas, misalnya dengan keberadaan enzim carbonic anhydrase isoenzyme (CAIII) dan  protein  Hsp70.  Enzim  CAIII  berfungsi  sebagai  katalisator  reversibel  CO2  yang menghasilkan ion bikarbonat. Proses ini memfasilitasi penonaktifan pepsin dengan melakukan alkalisasi  lingkungan  sekitar,  sehingga  dapat  menimbulkan  efek  proteksi  sel  mukosa  yang dimediasi  oleh  CAIII.    Sedangkan  heat  shock  protein  atau  Hsp70  berperan  dalam  regulasi perjalanan protein lain melalui sel. Enzim pepsin menurunkan kadar CAIII dan Hsp70 sehingga berdampak pada penurunan fungsi sel mukosa saluran napas bagian atas (Jerome R Lechien, Chiesa-Estomba, et al., 2020).

## KESIMPULAN
Mekanisme yang paling mungkin menjelaskan patogenesis otitis media efusi (OME) pada kasus  refluks  laringofaringeal  (LPR)  terbagi  dalam  tiga  proses  patofisiologi  utama,  yaitu disfungsi  tuba  Eustachius,  stimulasi  inflamasi  di  telinga  tengah  oleh  infeksi  H.  pylori,  dan dampak aktivitas proteolitik pepsin di telinga tengah. Refluksi  isi gaster dapat  menyebabkan inflamasi  dan  obstruksi  pada  tuba  Eustachius,  di  mana  obstruksi  kronis  struktur  ini  dapat mengakibatkan  akumulasi  cairan  pada  rongga  telinga  tengah  yang  memfasilitasi mikroorganisme untuk mengkontaminasi cairan  ini dan  mengembangkan otitis  media. Selain itu,  H.  pylori  dapat  bermigrasi  melalui  jalur  refluks  isi  gaster  ke  laringofaringeal  hingga mencapai  area  timpanum  dan  telinga  tengah  dan  memicu  respon  inflamasi.  Terakhir,  efek proteolitik  dari  pepsin  yang  dapat  ditemukan  pada  cairan  refluks  menyebabkan  kerusakan membran  mukosa  laringofaringeal.  Pembahasan  lebih  lanjut  mengenai  upaya  eradikasi  H. pylori dan modifikasi gaya hidup yang bersifat preventif untuk LPR perlu dilakukan.

## DAFTAR PUSTAKA
Abou Halfa, M. A. B., El-Rahman, A., Abdallah Abd El-Rahman, A., Mustafa Emran, T., & Fatehy Ramadan, M. (2022). Prescence Of Gastric Pepsinogen In The Middle Ear Fluid Of  Patients  With  Otitis  Media  With  Effusion. Al-Azhar  Medical  Journal , 51 (4),  2113– 2120. Https://Doi.Org/10.21608/Amj.2022.258343
Boronat-Echeverría,  N.,  Aguirre-Mariscal,  H.,  Carmolinga-Ponce,  M.,  Sevilla-Delgado,  Y., Miceli-Flores,  R.,  Kennedy-Padilla,  A.,  &  Mejía-Aranguré,  J.  M.  (2016).  Helicobacter Pylori Detection And Clinical Symptomatology Of Gastroesophageal Reflux Disease In Pediatric  Patients  With  Otitis  Media  With  Effusion. International  Journal  Of  Pediatric Otorhinolaryngology , 87 , 126–129. Https://Doi.Org/10.1016/J.Ijporl.2016.06.023
Du, P., Zong, S., Wen, Y., Liu, T., Qu, Y., Li, H., Yu, W., Wang, E., Zhong, Y., & Xiao,  H. (2020).  Association  Between  Helicobacter  Pylori  And  Otitis  Media  With  Effusion  In Children: A Systematic Review. International Journal Of Pediatric Otorhinolaryngology , 135 , 110091. Https://Doi.Org/10.1016/J.Ijporl.2020.110091
Emmett, S. D., Kokesh, J., & Kaylie, D. (2018). Chronic Ear Disease. Medical Clinics Of North America , 102 (6), 1063–1079. Https://Doi.Org/10.1016/J.Mcna.2018.06.008
SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Erlangga,  E.  (2022).  Perbaikan  Tuli  Konduksi  Pasca  Pemberian  Terapi  Lpr. Malang Otorhinolaryngology Head And Neck Surgery Journal , 1 (2), 23–28.
Ghadersohi, S., Ida, J. B., Bhushan, B., & Billings, K. R. (2017). Outcomes Of Tympanoplasty In Children With Down Syndrome. International Journal Of Pediatric Otorhinolaryngology , 103 , 36–40. Https://Doi.Org/10.1016/J.Ijporl.2017.10.004
Han,  H.,  &  Lv,  Q.  (2018).  Characteristics  Of  Laryngopharyngeal  Reflux  In  Patients  With Chronic  Otitis  Media. American  Journal  Of  Otolaryngology , 39 (5),  493–496. Https://Doi.Org/10.1016/J.Amjoto.2018.05.010
Hidaka, H., Ito, M., Ikeda, R., Kamide, Y., Kuroki, H., Nakano, A., Yoshida, H., Takahashi, H., Iino, Y., Harabuchi, Y., & Kobayashi, H. (2022). Clinical Practice Guidelines For The Diagnosis And Management Of Otitis Media With Effusion (Ome) In Children In Japan – 2022 Update. Auris Nasus Larynx . Https://Doi.Org/10.1016/J.Anl.2022.12.004
Hooi,  J.  K.  Y.,  Lai,  W.  Y.,  Ng,  W.  K.,  Suen,  M.  M.  Y.,  Underwood,  F.  E., Tanyingoh,  D., Malfertheiner, P., Graham, D. Y., Wong, V. W. S., Wu, J. C. Y., Chan, F. K. L., Sung, J. J.  Y.,  Kaplan,  G.  G.,  &  Ng,  S.  C.  (2017).  Global  Prevalence  Of  Helicobacter  Pylori Infection:  Systematic  Review  And  Meta-Analysis. Gastroenterology , 153 (2),  420–429. Https://Doi.Org/10.1053/J.Gastro.2017.04.022
Jenny,  S.,  Darmastuti,  B.,  Thtkl,  S.,  Djohar,  T.  H.,  &  Soewito,  M.  Y.  (2029). West  Java Othorhinoloaryngology  Head  And  Neck  Surgery  Update  On  Daily  And  Emergency Setting .
Karyanta, M., Satrowiyoto, S., & Wulandari, D. P. (2019). Prevalence Ratio Of Otitis Media With  Effusion  In  Laryngopharyngeal  Reflux. International  Journal  Of  Otolaryngology , 2019 , 1–3. Https://Doi.Org/10.1155/2019/7460891
Kowalik,  K.,  &  Krzeski,  A.  (2017). The  Role  Of  Pepsin  In  The  Laryngopharyngeal  Reflux. Otolaryngologia Polska , 71 (6), 7–13. Https://Doi.Org/10.5604/01.3001.0010.7194
Lechien,  J.R.,  Schindler,  A.,  Hamdan,  A.  L.,  Bobin,  F.,  Barillari,  M.  R.,  Harmegnies,  B., Dequanter, D., Rodriguez, A., Bartaire, E., Ayad, T., Karkos, P., Crevier-Buchman, L., Finck,  C.,  &  Saussez,  S.  (2018).  The  Development  Of  New  Clinical  Instruments  In Laryngopharyngeal Reflux Disease: The International Project Of Young Otolaryngologists  Of  The  International  Federation  Of  Oto-Rhino-Laryngological Societies. European Annals Of Otorhinolaryngology, Head And Neck Diseases , 135 (5), S85–S91. Https://Doi.Org/10.1016/J.Anorl.2018.05.013
Lechien, Jerome R, Akst, L. M., Hamdan, A. L., Schindler, A., Karkos, P. D., Barillari, M. R., Calvo‐Henriquez, C., Crevier‐Buchman, L., Finck, C., Eun, Y.-G., Saussez, S., & Vaezi, M. F. (2019). Evaluation And Management Of Laryngopharyngeal Reflux Disease: State Of  The  Art  Review. Otolaryngology–Head  And  Neck  Surgery , 160 (5),  762–782. Https://Doi.Org/10.1177/0194599819827488
Lechien, Jerome R, Chiesa-Estomba, C. M., Calvo Henriquez, C., Mouawad, F., Ristagno, C., Barillari, M. R., Schindler, A., Nacci, A., Bouland, C., Laino, L., & Saussez, S. (2020). Laryngopharyngeal  Reflux,  Gastroesophageal  Reflux  And  Dental  Disorders:  A

## SUPLEMEN
Systematic Review. Plos One , 15 (8), E0237581.
Https://Doi.Org/10.1371/Journal.Pone.0237581
Lechien, Jerome R, Mouawad, F., Mortuaire, G., Remacle, M., Bobin, F., Huet, K., Nacci, A., Barillari, M. R., Crevier-Buchman, L., Hans, S., Finck, C., Akst, L. M., & Karkos, P. D. (2019).  Awareness  Of  European  Otolaryngologists  And  General  Practitioners  Toward Laryngopharyngeal  Reflux. Annals  Of  Otology,  Rhinology  &  Laryngology , 128 (11), 1030–1040. Https://Doi.Org/10.1177/0003489419858090
Lechien, Jerome R, Saussez, S., Muls, V., Barillari, M. R., Chiesa-Estomba, C. M., Hans, S., &  Karkos,  P.  D.  (2020).  Laryngopharyngeal  Reflux:  A  State-Of-The-Art  Algorithm Management  For  Primary  Care  Physicians. Journal  Of  Clinical Medicine , 9 (11),  3618. Https://Doi.Org/10.3390/Jcm9113618
Lei, L., Yu, Z., Yu, R., Yang, H., Zou, J., Ren, J., Zhang, J., & Zhong, D. (2021). Correlation Of Pathogenic Effects Of Laryngopharyngeal Reflux And Bacterial Infection In Come Of Children.
Acta Oto-Laryngologica , 141 (5), 454–458.
Https://Doi.Org/10.1080/00016489.2021.1883732
Mostafa Abd El-Moniem Ali, A., Mohamed Ahmed, A., & Shams El-Din Abd El-Haliem, M. (2021). Tympanometric Changes In Gastro Esophageal Reflux Disease Patients. Al-Azhar Medical Journal , 50 (2), 1209–1216. Https://Doi.Org/10.21608/Amj.2021.158467
Nemade,  S.  V.,  Shinde,  K.  J.,  Rangankar,  V.  P.,  &  Bhole,  P.  (2018).  Evaluation  And Significance  Of  Eustachian  Tube  Angles  And  Pretympanic  Diameter In  Hrct  Temporal Bone  Of  Patients  With  Chronic  Otitis  Media. World  Journal  Of  Otorhinolaryngology  - Head And Neck Surgery , 4 (4), 240–245. Https://Doi.Org/10.1016/J.Wjorl.2017.12.012
Otteson,  T.  (2022).  Otitis  Media  And  Tympanostomy  Tubes. Pediatric  Clinics  Of  North America , 69 (2), 203–219. Https://Doi.Org/10.1016/J.Pcl.2022.01.001
Restuti, R. D., Tamin, S., Nugroho, D. A., Hutauruk, S. M., & Mansyur, M. (2022). Factors Affecting The Occurrence Of Otitis Media With Effusion In Preschool And Elementary School  Children:  A  Comparative  Cross-Sectional  Study. Bmj  Open , 12 (9),  E065291. Https://Doi.Org/10.1136/Bmjopen-2022-065291
Salihefendic, N., Zildzic, M., & Cabric, E. (2017). Laryngopharyngeal Reflux Disease - Lprd. Medical Archives , 71 (3), 215. Https://Doi.Org/10.5455/Medarh.2017.71.215-218
Schneider-Stickler, B. (2021). Extraesophageal Gerd And Management. In Multidisciplinary Management  Of  Gastroesophageal  Reflux  Disease (Pp.  83–98).  Springer  International Publishing. Https://Doi.Org/10.1007/978-3-030-53751-7_6
Swain,  S.,  &  Pradhan,  S.  (2019).  Impact  Of  Laryngopharyngeal  Reflux  On  Professional Singers. Apollo Medicine , 16 (4), 220. Https://Doi.Org/10.4103/Am.Am_24_19
Yeo, C. D., Kim, J. S., & Lee, E. J. (2021). Association Of Gastroesophageal Reflux Disease With Increased Risk Of Chronic Otitis Media With Effusion In Adults. Medicine , 100 (29), E26727. Https://Doi.Org/10.1097/Md.0000000000026727

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp