## Diagnosis dan Tata Laksana Dispepsia

## Abdul Jafar Sidik
Rumah Sakit Unipdu Medika, Jombang, Jawa Timur, Indonesia

## ABSTRAK
Dispepsia adalah salah satu penyakit yang sering ditemukan oleh dokter umum. Gejala utama dispepsia yaitu perasaan tidak nyaman atau nyeri ulu hati yang dapat disertai rasa penuh, mual, dan muntah. Dispepsia dapat dibedakan menjadi dispepsia organik dan dispepsia fungsional. Penatalaksanaan dispepsia dimulai dari edukasi, pengendalian pola makan, pengendalian stres, hingga terapi obat-obatan.
Kata Kunci: Dispepsia, dispepsia fungsional, dispepsia organik.

## ABSTRACT
Dyspepsia is commonly managed by general practitioners. The main symptom is a feeling of discomfort or heartburn and may be accompanied by a feeling of fullness, nausea, and vomiting. Dyspepsia can be divided into organic dyspepsia and functional dyspepsia. Management of dyspepsia starts from education, diet control, stress management, to drug therapy. Abdul Jafar Sidik. Diagnosis and Management of Dyspepsia.
Keywords: Dyspepsia, functional dyspepsia, organic dyspepsia.

## PENDAHULUAN
Dispepsia adalah salah satu penyakit yang cukup sering dijumpai dokter umum. Banyaknya faktor risiko dan etiologi membuat angka kejadiannya cukup tinggi dan tersebar mulai usia remaja hingga usia lanjut. 1 Gejala utama dispepsia yang paling sering adalah perasaan tidak nyaman di perut bagian atas, terutama ulu hati, yang dapat disertai rasa penuh, mual bahkan sampai muntah. 2,3 Beberapa mekanisme yang mendasari terjadinya dispepsia yaitu mulai dari reaksi alergi atau hipersensitivitas, gangguan motilitas, pergerakan saluran pencernaan atas, infeksi lapisan dalam lambung, hingga faktor psikososial. 3 Sebagian besar masyarakat menyebut dispepsia dengan istilah maag dan menganggapnya sebagai penyakit ringan, tetapi jika tidak ditangani dengan tepat dapat menimbulkan gejala atau komplikasi lain, sehingga menurunkan kualitas hidup penderita. 1 Tujuan penulisan tinjauan pustaka ini adalah untuk mengenal dan mempelajari lebih lengkap dispepsia dan tata laksana terbaru agar dapat menurunkan morbiditas.

## DEFINISI
Secara harfiah kata dispepsia bermakna pencernaan yang buruk, berasal dari bahasa
Yunani, yaitu kata “ dis ” yang artinya buruk dan kata “ peptei ” yang artinya pencernaan. 2 Secara medis, dispepsia adalah sekumpulan gejala terlokalisir di perut bagian atas, terutama dari ulu hati sampai perut kiri atas. 2

## EPIDEMIOLOGI
Dispepsia adalah salah satu penyakit tidak menular yang cukup sering dijumpai di seluruh dunia. WHO (World Health Organization) memperkirakan prevalensi dispepsia global mencapai 13%-40% dari total populasi setiap negara. 3 Di Indonesia, angka rata-rata kejadian dispepsia di kota besar seperti Surabaya mencapai 31%, di Bandung 32%, Palembang 35%, Denpasar 46%, dan Jakarta hampir mencapai 50%. 1 Mayoritas penelitian prevalensi dispepsia tidak menunjukkan perbedaan jenis kelamin yang signifikan. Prevalensi berdasarkan usia paling banyak pada usia di bawah 40 tahun, yaitu sekitar 85%. 6

## FAKTOR RISIKO
Faktor risiko dispepsia sebagian besar berasal dari faktor diet dan gaya hidup. Makanan yang dipanggang atau dibakar, pedas, berlemak, cepat saji, dan kopi diyakini berkontribusi memicu gejala dispepsia. Faktor gaya hidup
seperti merokok, alkohol, obat anti-inflamasi, dan kurang olahraga juga turut memicu timbulnya dispepsia. 1 Merokok diyakini dapat menurunkan efek proteksi lapisan dalam lambung, sedangkan obat anti-inflamasi dan alkohol dapat memicu peningkatan produksi asam lambung. 1,4,5
Studi di India menyatakan penderita dispepsia rata-rata berusia 20 tahun dan berkaitan erat dengan pola gaya hidup seperti konsumsi rokok, makanan berlemak, obat anti-inflamasi, serta kurangnya aktivitas fisik. 6 Studi di Arab menemukan penderita dispepsia rata-rata berusia 23 tahun dan terdapat hubungan bermakna dengan konsumsi rokok, kurang tidur, stres, dan faktor akademis. 7
Penyebab dispepsia fungsional sampai sekarang masih perlu diteliti, diduga karena proses hipersensitivitas organ viseral dan faktor psikososial seperti gangguan pola tidur, cemas, panik, stres, hingga depresi berat. 3 Studi di Pakistan pada sekitar 100 penderita dispepsia fungsional (hasil endoskopi normal), dengan rata-rata usia 35 tahun didapatkan sekitar 90% mengalami depresi berdasarkan nilai Hamilton depression rating scale ; depresi ringan 22,8%, depresi sedang 33,7%, depresi
jafarsidik.abdul@gmail.com
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI

## INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
berat 31,7%, dan depresi sangat berat 10,9%. 6 Studi di beberapa kota di Indonesia menyatakan bahwa remaja tingkat SMA yang mengalami stres berpeluang dispepsia rata- rata 5,43 kali lebih besar dibandingkan remaja yang lebih adaptif terhadap stres. 8

## PATOFISIOLOGI

## KLASIFIKASI
Dispepsia dapat dibedakan berdasarkan etiologi, yaitu dispepsia organik (struktural) dan fungsional (non-struktural). 3,9
1.  Dispepsia organik memiliki penyebab yang berkaitan dengan struktur saluran pencernaan atas antara lain; GERD ( gastroesophageal reflux disease ), ulkus peptikum ( peptic ulcer disease ), kanker lambung, gangguan motilitas lambung (gastroparesis), infeksi lambung oleh bakteri Helicobacter pylori , malabasorpsi karbohidrat, efek samping obat NSAID ( non-steroid anti-inflammation drugs ), dan gangguan organ pencernaan lain seperti pankreatitis, kolesistitis, kolelitiasis, dan tumor intra-abdomen. 2,3
2.  Dispepsia fungsional tanpa etiologi yang jelas atau idiopatik karena tidak ditemukan abnormalitas pada pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang endoskopi, USG abdomen, dan rontgen abdomen. Dispepsia fungsional biasanya berkaitan dengan gangguan psikosomatik akibat cemas, stres, dan depresi. 2,9

## DIAGNOSIS
Penegakan diagnosis dispepsia dilakukan secara sistematis mulai dari anamnesis, pemeriksaan fisik, dan penunjang diagnostik. 2
1.  Anamnesis
Manifestasi klinis dispepsia secara umum meliputi rasa tidak nyaman atau nyeri bagian ulu hati, cepat kenyang dan terasa penuh setelah makan, kembung, bersendawa, mual, dan muntah. Gejala dispepsia biasanya intermiten diselingi periode remisi. 2,3 Beberapa gejala yaitu nyeri bagian epigastrik atau ulu hati seperti terbakar (60%-70%), perasaan begah terutama setelah makan (80%), cepat kenyang (60- 70%), mual (60%), dan muntah (40%). 4 Dispepsia juga sering dikaitkan sebagai bagian dari gangguan psikosomatik akibat cemas, stres, dan depresi. 2,5
2.  Pemeriksaan Fisik Temuan pemeriksaan fisik paling sering adalah nyeri tekan epigastrik. Tanda-tanda lainnya distensi perut, perkusi hipersonor, dan bising usus meningkat. 2,4
3.  Pemeriksaan Penunjang Modalitas penunjang tergantung ketersediaan fasilitas meliputi pemeriksaan laboratorium, EKG, USG abdomen, foto rontgen abdomen, dan endoskopi. 2,3 Infeksi Helicobacter pylori dapat dideteksi dengan urea breath test (uji napas urea), uji serologi, atau tes antigen tinja. 10
Indikasi endoskopi jika terdapat tanda dan gejala alarm (red flags) berikut: 9,10 a.  Usia di atas 55 tahun b.  Perdarahan saluran pencernaan (hematemesis dan melena)
c.  Cepat kenyang atau terasa penuh d.  Sulit menelan (disfagia) atau nyeri menelan (odinofagia)
e.  Muntah berulang
f.  Riwayat keluarga kanker lambung atau kanker esofagus
g.  Teraba massa intra-abdominal
Menurut kriteria Roma III, definisi dispepsia fungsional adalah gejala saluran pencernaan atas tanpa adanya kelainan organik, sistemik, atau metabolik. Kriteria diagnosis dispepsia fungsional harus mencakup satu atau lebih dari gejala berikut: 11,12 a.  Rasa penuh setelah makan
b.  Rasa cepat kenyang saat makan
c.  Nyeri ulu hati
d.  Rasa terbakar di ulu hati
Jika terdapat salah satu atau lebih gejala di atas dan tidak ada bukti kelainan organik melalui pemeriksaan endoskopi, maka dapat ditetapkan sebagai dispepsia fungsional. 11
Dispepsia fungsional dibedakan menjadi 2 subtipe, yaitu sindrom nyeri epigastrium dan sindrom distres post-prandial . Kedua subtipe ini memiliki kriteria masing-masing. 3,11
Kriteria dispepsia fungsional subtipe nyeri epigastrium: 3,11
 Nyeri seperti terbakar di epigastrium
 Nyeri bukan di dada atau bagian perut lainnya
 Nyeri menetap saat flatus atau buang air besar
Bagan 1. Patofisiologi dispepsia.
 Nyeri biasanya dipicu atau reda dengan konsumsi makanan
 Nyeri bukan berasal dari kandung empedu atau sfingter Oddi
Kriteria dispepsia fungsional subtipe distres post-prandial : 3,11
 Rasa penuh setelah makan dengan porsi biasa
 Rasa cepat kenyang sehingga porsi makan berkurang
 Rasa mual dan kembung setelah makan

## Alur diagnosis dispepsia dapat dilihat pada
Bagan 2. 2,3,9,10

## DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding dispepsia dibedakan berdasarkan atas penyakit saluran pencernaan lain dan non-saluran pencernaan. 2,3
1.  Penyakit saluran pencernaan lain: GERD,
functional heartburn , irritable bowel syndrome , pankreatitis, kolesistitis, kolelitiasis, dan tumor intraabdomen.
2.  Penyakit non-saluran pencernaan: penyakit jantung koroner, gangguan irama jantung, chronic fatigue syndrome, fibromialgia, dan interstitial bladder pain syndrome .

## PENATALAKSANAAN
Terapi dispepsia disesuaikan dengan jenisnya, yaitu terapi dispepsia organik meliputi dispepsia terkait GERD, ulkus peptikum terkait infeksi Helicobacter pylori dan penggunaan NSAID, serta terapi dispepsia fungsional. 4
Terapi GERD bertujuan mengurangi akumulasi asam lambung yang naik dan masuk ke esofagus dengan cara menetralisir asam lambung, menekan produksi, dan mempercepat pengosongan lambung. 2,3 Terapi pilihan adalah PPI ( proton pump inhibitor) seperti omeprazole 2x20-40 mg , lansoprazole 2x30 mg, pantoprazole 1-2x40 mg, atau histamine-2 blocker ( ranitidine 2x150 mg atau 1x300 mg, cimetidine 2x200 mg, famotidine 2x20 mg atau 1x40 mg) , dapat ditambah dengan antasida ( aluminium hydroxide 200 mg, magnesium hydroxide 200 mg) 3x1-2 tablet, atau prostaglandin analog seperti sucralfate 3x15 mL. 3,16,17
Edukasi penderita agar mengurangi makanan dan minuman yang memicu gejala dispepsia seperti makanan berlemak dan pedas, asam,
dan alkohol. 2,5 Selain itu, juga disarankan untuk mengatur makan dengan porsi sedikit namun sering, tidak langsung berbaring setelah makan, menaikkan bagian tubuh atas ketika tidur (posisi setengah duduk), dan mengurangi berat badan jika obesitas. 5,7

## Terapi ulkus peptikum terkait infeksi
Helicobacter pylori bertujuan eradikasi bakteri dan penyembuhan ulkus melalui terapi 3 regimen, yaitu: PPI ( omeprazole 2x20-40 mg, lansoprazole 2x30 mg, pantoprazole 1-2x40 mg) atau H2-blocker ( ranitidine 2x150 mg atau 1x300 mg, cimetidine 2x200 mg, famotidine 2x20 mg atau 1x40 mg), ditambah dua antibiotik yaitu
clarithromycin 2x500 mg, dan amoxicillin 2x1 g atau ditambah metronidazole 2x500 mg selama 2 minggu sebagai regimen alternatif. Jika penderita alergi terhadap penicillin dapat diberi obat 4 regimen yaitu: PPI ( omeprazole) ,
bismuth 4x120 mg, metronidazole 3x250 mg, dan tetracycline 4x500 mg selama 14 hari. 3,16,17 Eradikasi bakteri Helicobacter pylori harus dikonfirmasi dengan uji napas urea atau tes antigen tinja 4 minggu setelah terapi selesai. 10,16
Terapi ulkus peptikum akibat obat anti- inflamasi non-steroid adalah dengan mengganti penggunaan obat tersebut dengan selective COX-2 inhibitor ( celecoxib 2x100-200 mg atau 1x400 mg). 17 Regimen PPI lebih efektif dibandingkan H2-blocker untuk terapi ulkus peptikum terkait penggunaan NSAID. Direkomendasikan pemberian infus PPI selama 72 jam secara kontinu pada kasus berat agar pH lambung dapat dipertahankan >6. 10,17
Terapi dispepsia fungsional dibedakan untuk sub-tipe nyeri epigastrium dan distres post- prandial. Pada sub-tipe nyeri epigastrium, terapi pilihan pertama dengan PPI atau histamine-2 blocker bertujuan untuk menurunkan
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
produksi asam lambung. Pada subtipe distres post-prandial , terapi pilihan pertama dengan agen prokinetik seperti domperidone 10 mg, 1-3 kali sehari dengan dosis maksimal 30 mg per hari, metoclopramide 10-15 mg, 1-3 kali sehari dengan dosis maksimal 40 mg per hari, acotiamide 3x100 mg, cisapride 3x10 mg. 10,16,17 Jika tidak berhasil, dapat diberikan PPI untuk subtipe distress post-prandial dan agen prokinetik untuk subtipe epigastrium. 13,17
Berbagai jenis terapi bisa diberikan secara berurutan atau kombinasi bertahap berdasar rekurensinya. Kombinasi obat penekan produksi asam lambung dan prokinetik lebih bermanfaat untuk beberapa penderita. 10,13
Pada kasus dispepsia fungsional yang tidak berespons terhadap obat-obatan tersebut, dapat dipertimbangkan pemberian ansiolitik
(anti-cemas) seperti buspirone 2-3x5 mg,
dosis dapat ditingkatkan bertahap menjadi 2-3x15 mg. Selain ansiolitik, dapat digunakan anti-depresan. Anti-depresan trisiklik seperti amitriptyline 50 mg/hari, nortriptyline 10 mg/hari, imipramine 50 mg/hari) selama
8-10 minggu cukup efektif untuk dispepsia fungsional. 15,17
Terapi psikologis, akupunktur, herbal, dan probiotik untuk dispepsia fungsional belum
Tabel . Pedoman tata laksana dispepsia. 3,15-17 Jenis Dispepsia Etiologi Tata Laksana Dispepsia Organik Gastro-esophageal reflux disease PPI ( omeprazole 2x20-40 mg, lansoprazole 2x30 mg, pantoprazole 1-2x40 mg) atau H2-blocker ( ranitidine 2x150 mg atau 1x300 mg, cimetidine 2x200 mg, famotidine 2x20 mg atau 1x40 mg) dan PPI/ H2-blocker dikombinasi dengan antasida ( aluminium hydroxide 200 mg, magnesium hydroxide 200 mg) 3x1-2 tablet atau sucralfate 3x15 mL
Tukak terkait NSAID Mengganti NSAID dengan
COX2-inhibitor ( celecoxib 2x100-200 mg atau 1x400 mg).
COX2-inhibitor dikombinasi dengan PPI (PPI lebih efektif daripada H2-blocker pada sebagian besar kasus).
Infus PPI kontinu selama 72 jam dapat dipertimbangkan pada kasus berat.
Tukak terkait Helicobacter pylori Regimen lini pertama (terapi 14 hari):  PPI atau H2-blocker (PPI lebih efektif )
 Clarithromycin 2x500 mg
 Amoxicillin 2x1 g Regimen alternatif (terapi 14 hari):  PPI
 Clarithromycin 2x500 mg
 Amoxicillin 2x1 g  Metronidazole 2x500 mg Regimen alternatif lain (terapi 14 hari):
 PPI  Bismuth 3-4x120 mg  Metronidazole 3x500 mg  Tetracycline 4x500 mg Infeksi atau batu saluran empedu Tata laksana sesuai indikasi Tumor atau keganasan intraabdomen Tata laksana sesuai indikasi Penyakit saluran pencernaan bawah atau lainnya Tata laksana sesuai indikasi Tukak terkait pola makan dan gaya hidup Menghindari faktor risiko atau pemicu dan salah satu atau kombinasi PPI, H2-blocker , antasida, dan sucralfate . Kombinasi diberikan bertahap berdasar rekurensinya.
Dispepsia Fungsional Idiopatik atau terkait gangguan psikosomatik Subtipe nyeri epigastrium: Pilihan pertama PPI atau H2-blocker, dapat dikombinasikan dengan salah satu agen prokinetik ( domperidone 3x10 mg, metoclopramide 3x10-15 mg, acotiamide 3x100 mg, cisapride 3x10 mg).
Subtipe distres post-prandial : Pilihan pertama agen prokinetik seperti domperidone, metoclopramide, acotiamide , dan cisapride ; dapat dikombinasi dengan PPI atau H2-blocker.
Jika kedua subtipe tidak berespons dengan PPI, H2-blocker , ataupun agen prokinetik, dapat dipertimbangkan obat ansiolitik seperti buspirone 2-3x5 mg, dapat ditingkatkan bertahap menjadi 2-3x15 mg, atau anti-depresan trisiklik ( amitriptyline 50 mg/hari, nortriptyline 10 mg/hari, imipramine 50 mg/hari).

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI

## INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
terbukti signifikan. Edukasi penderita sangat penting agar menghindari faktor-faktor pencetus seperti pola makan tidak teratur, menghindari makan atau minuman pemicu, dan mengurangi kecemasan. 2,5,7

## Pedoman tata laksana dirangkum dalam Tabel.

## KOMPLIKASI
Dispepsia sering dianggap ringan, namun berisiko komplikasi yang memperparah kondisi dan memengaruhi kualitas hidup. 9
Beberapa komplikasi dispepsia: 1.  Striktur Esofagus
Paparan asam lambung yang berlebihan dan terus-menerus dapat mengakibatkan timbulnya jaringan parut di saluran esofagus. Jaringan parut akan mempersempit esofagus dan dapat menyebabkan kesulitan menelan hingga nyeri dada. 3,4 Pada kondisi yang lebih
berat, dapat dibutuhkan tindakan operatif untuk memperlebar saluran esofagus. 4
2.  Stenosis Pilorus Penyembuhan ulkus dapat berakibat penyempitan pilorus, sehingga mengganggu proses pengosongan lambung. 4,10
3.  Perforasi Lambung
Ulkus yang makin dalam dapat menyebabkan perforasi dinding lambung menyebabkan asam lambung keluar
menuju rongga abdomen menyebabkan peritonitis. 10
4.  Kanker Lambung dan Esofagus Iritasi asam lambung berpeluang memicu pertumbuhan sel abnormal. 13

## PROGNOSIS
Berdasarkan studi populasi, 15%-20% kasus persisten, 55% mengalami perbaikan, dan 25%-30% mengalami gejala yang fluktuatif. Sebagian penderita dispepsia fungsional
mengalami gejala kronis dengan periode tanpa gejala diikuti episode kambuh. 3,11 Prognosis dispepsia fungsional dapat dipengaruhi beberapa faktor, seperti masalah keluarga dan kurang tidur berdampak negatif, sedangkan kepribadian ekstrovert berdampak positif. 5,7 Walaupun dispepsia dapat menjadi kronis dan dapat memengaruhi kualitas hidup, namun belum terbukti dapat menurunkan harapan hidup. 7

## SIMPULAN
Dispepsia yang ditandai dengan gejala saluran pencernaan atas sering terjadi di masyarakat dan dapat mengganggu kualitas hidup. Pemeriksaan yang baik dan sistematis dapat membedakan dispepsia organik dan fungsional. Tata laksana dispepsia meliputi menghindari faktor risiko dan pemicu serta pemberian terapi obat-obatan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Zakiyah W, Agustin AE, Fauziyah A, Sadiyyah N, Mukti GI. Definisi, penyebab, klasifikasi, dan terapi sindrom dispepsia. J Health Sains. 2021;2(7):978-85.
2.  Madisch A, Andresen V, Enck P, Labenz J, Frieling T, Schemann M. The diagnosis and treatment of dyspepsia. J Deutsch Arztebllat Intl. 2018;115:222–32.
3.  Black CJ, Paine PA, Agrawal A, Eugenicos MP, Houghton LA, Hungin P, et al. Guidelines on management of functional dyspepsia. British Soc Gastroenterol. 2022;71:1697-723.
4.  Hwan JO, Kwon JG, Jung HK, Tae CH, Song KH, Kang SJ, et al. Clinical practice guidelines for functional dyspepsia in Korea. J Neurogastroenterol. 2020;26(1):30-8.
5.  Wibawani EA, Faturahman Y, Purwanto A. Faktor-faktor yang berhubungan dengan dispepsia. J Kesehatan Komunitas Indonesia 2021;17(1):257-66.
6.  Basandra S, Bajaj D. Epidemiology of dyspepsia in medical students of Northern India. J Clin and Diag. 2019;8(12):13-6.
7.  Jaber N, Oudah M, Kowatli A, Baig I. Dietary and lifestyle factors associated with dyspepsia among medical student in Ajman UAE. Central Asian Journal of Global Health 2016;5(1):1-16.
8.  Widyatuti, Putri IS. Stres dan gejala ispepsia fungsional pada remaja. Jurnal Kesehatan Jiwa 2019;7(2):203-14.
9.  Otero W, Zuleta MG. Update on approaches to patients with dyspepsia and functional dyspepsia. J Col Gastroenterol. 2018;29(2):129-34.
10.  National Institute of Health and Care Excellence. Dyspepsia and gastro-oesophageal reflux disease. Investigation and Management of Dyspepsia London: NICE; 2016.
11.  Fujiwara Y, Arakawa T. Overlap in patients with yspepsia and functional dyspepsia. J Neurogastroenterol. 2014;20(4):447-57.
12.  Drossman DA, editor. Rome III diagnostic criteria for functional gastrointestinal disorders. NC: Rome Foundation; 2006 .p. 885-97.
13.  Schellack N, Sandt N, Masuku B. Gastric pain. Afr Fam Prac. 2015;57(4):13-9.
14.  Talley NJ, Ford AC. Functional dyspepsia. New Eng J Med. 2016;373(19):1853-63.
15.  Lu Y CM, Huang Z, Tang C. Antidepressants in the treatment of unctional dyspepsia. PLoS ONE 2019;11(6):e0157798. DOI:10.1371/journal.pone.0157798 16.  Syam AF, Miftahussurur M, Rani AA, Marcellus S, Wibawa DN. Management of dyspepsia and Helicobacter pylori infection. The 2022 Indonesian Consensus Report. BioMed Central Medicine 2023;15(1):25.
17.  Gwee KA, Yeong YL, Hidekazu S, Ghoshal U, Haltmann G. Asia-Pacific guidelines for managing functional dyspepsia overlapping with other gastrointestinal symptoms. J Gastroenterol Hepatol. 2022; 38(1):197-209.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.