## SAFFRON SEBAGAI TERAPI ADJUVANT PADA KOMPLIKASI VASKULAR DIABETES MELITUS

## Syifa Fakhirah Siregar
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. DR. Ir. Sumatri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung, Indonesia 35145 syifafakhirah27@gmail.com (+6281290898029)

## ABSTRAK
Peningkatan tajam insiden kasus dan tingginya angka kematian diabetes melitus di seluruh dunia dengan  komplikasi  vaskular  sebagai  penyebab  terbesar  telah  menjadi  beban  kritis  bagi masyarakat  juga  layanan  kesehatan  sejak  lama.  Telah  banyak  penelitian-penelitian  terdahulu yang  menyatakan  pengobatan  herbal  seperti  saffron  dan  kosntituen  aktifnya,  mampu menunjukkan  efek  antioksidan,  hipolipidemik,  anti-inflamasi,  dan  hipoglikemik  yang memainkan  regulasi  penting  dalam  patogenesis  komplikasi  vaskular  dari  diabetes  melitus. Penelitian  terhadap  pengobatan  herbal  ini  diharapakan  mampu  menjadi  terapi  adjuvant  bagi pasien diabetes melitus.  Review  ini disusun  dengan melakukan penelusuran dan telaah sumber pustaka  melalui  database  PubMed  NCBI.  Hasil  dari  penulusuran  17  jurnal  mulai  dari  tahun 2008-2019 ditemukan saffron dan konstituen aktifnya memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, hipolipidemik,  dan  hipoglikemik  yang  cukup  kuat.  Namun  efek  baik  tersebut  belum  mampu menurunkan risiko atau memperbaiki kondisi komplikasi vaskular pasien diabetes melitus.
Kata kunci: anti-inflamasi; antioksidan; hipoglikemik; hipolipidemik; saffron

## SAFFRON AS ADJUVANT THERAPY IN VASCULAR COMPLICATIONS OF DIABETES MELLITUS

## ABSTRACT
The  sharp  increase  in  the  incidence  of  diabetes  mellitus  cases  and  the  high  mortality  rate  of diabetes mellitus worldwide with vascular complications as the biggest cause has been a critical burden  for  society  as  well  as  health  services  for  a  long  time.  There  have  been  many  previous studies which stated that herbal remedies such as saffron and its active constituents were able to show  antioxidant,  hypolipidemic,  anti-inflammatory,  and  hypoglycemic  effects  that  play  an important  regulation  in  the  pathogenesis  of  vascular  complications  of  diabetes  mellitus. Research  on  this  herbal  medicine  is  expected  to  be  able  to  become  an  adjuvant  therapy  for diabetes  mellitus  patients.  This  review  was  prepared  by  conducting  searches  and  analyzing library sources through the NCBI PubMed database. The results of researching 17 journals from 2008-2019  found  that  saffron  and  its  active  constituents  have  strong  antioxidant,  anti- inflammatory,  hypolipidemic,  and  hypoglycemic  effects.  However,  these  good  effects  have  not been  able  to  reduce  the  risk  or  improve  the  conditions  of  vascular  complications  in  diabetes mellitus patients.
Keywords: anti-inflammatory, antioxidant, hipoglikemic, hipolipidemic, saffron

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 3 Nomor 1, Februari 2021 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 63 - 70, Februari 2021 Global Health Science Group

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan penyakit kronis yang terjadi dikarenakan pankreas tidak dapat menghasilkan  cukup  insulin  (gangguan sekresi  insulin)  atau  ketika  tubuh  tidak dapat  secara  efektif  menggunakan insulin  yang  dihasilkan  (resistensi insulin).  Saat  ini,  diabetes  melitus merupakan  salah  satu  penyakit  kronis yang  paling  umum  di  dunia,  dengan peningkatan  tajam  insiden  4-5%,  DM diproyeksikan  akan  menjangkau  lebih dari  650  juta  orang  di  seluruh  dunia pada  tahun  2040.  WHO  menyatakan bahwa  diabetes  melitus  merupakan penyakit yang menjadi beban kritis bagi pasien  dan  tenaga  kesehatan,  dengan  4 juta  kematian  setiap  tahun  di  seluruh dunia (Ebrahimi et al., 2019)(Samarghandian  et  al.,  2017). Diabetes  yang  tidak  terkontrol  dengan baik  dapat  menyebabkan  beberapa komplikasi  makro  dan  mikrovaskuler,
termasuk neuropati,
retinopati, aterosklerosis,  dan  nefropati  (Alireza Milajerdi,  Shima  Jazayeri,  Najmeh Hashemzadeh,  Elham  Shirzadi,  Zhaleh Derakhshan,  Abolghassem  Djazayeri, 2018). Komplikasi vaskular, baik mikrovaskular  maupun  makrovaskular merupakan  penyebab  utama  morbiditas dan  mortalitas  pada  pasien  dengan  DM (Samarghandian  et  al.,  2017).  Oleh karena itu, kontrol metabolik
merupakan  strategi  pencegahan  yang efektif untuk menurunkan risiko komplikasi  dan  kematian (Alireza Milajerdi,  Shima  Jazayeri,  Najmeh Hashemzadeh,  Elham  Shirzadi,  Zhaleh Derakhshan,  Abolghassem  Djazayeri, 2018).  Meskipun  terdapat  pengobatan yang  tersedia  untuk  diabetes,  obat  yang digunakan dikaitkan dengan efek samping  yang  tidak  diinginkan  dan tingginya  biaya  untuk  pasien  sehingga menimbulkan ketidakpatuhan dan kegagalan  terapi  (Samarghandian  et  al.,
2017).  Untuk  itu,  para  penyedia  medis terus mencari pengobatan tambahan dan alternatif, terutama di bidang pengobatan  herbal,  untuk  digunakan sebagai  adjuvan  pengendalian  diabetes yang  lebih  baik  (Alireza  Milajerdi, Shima  Jazayeri,  Najmeh  Hashemzadeh, Elham  Shirzadi,  Zhaleh  Derakhshan, Abolghassem Djazayeri, 2018).
Crocus  sativus  L. (saffron)  dalam pengobatan  tradisional  maupun  modern farmakologi,  telah  digunakan  untuk penyembuhan berbagai
penyakit.
Dilaporkan  bahwa  saffron  mengandung lebih dari 100 bahan aktif seperti crocin, crocetin, picrocrocin, dan safranal, yang memiliki  efek  antitumor,  efek  anti- inflamasi, efek antioksidan, efek antidepresan,  efek  hipoglikemik,  efek hipolipidemik, serta dapat meningkatkan  memori  yang  baik  pada tikus (Samarghandian et al., 2017)(Ebrahimi  et  al.,  2019).  Melihat tingginya angka morbiditas dan mortalitas  pasien  diabetes  melitus dengan  komplikasi  vaskular  sebagai penyebab terbesarnya, menjadikan peneliti  tertarik  untuk  melakukan  riset literature review dengan tujuan mengetahui efek hipolipidemik, hipoglikemik, antioksidan, dan
antiinflamsi  yang  ada  pada  saffron  dan konstituean  aktifnya,  sehingga  dapat digunakan  sebagai  terapi  adjuvant  pada pasien  komplikasi  vascular  diabetes melitus dan diharapkan dapat menurunkan kasus diabetes melitus.

## METODE
Metode  penulisan  yang  digunakan adalah literature  review dengan  kata kunci  saffron,  komplikasi  vaskular,  dan diabetes melitus dalam pencarian sumber  pustaka.  Sumber  pustaka  yang digunakan berasal dari 17 penelitian dan jurnal internasional
mengenai penggunaan  saffron  sebagai  terapi
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 63 - 70, Februari 2021 Global Health Science Group
adjuvant  pada  komplikasi  vaskular diabetes melitus dari tahun 2008 hingga 2019  yang  dapat  diakses  melalui  web PubMed  NCBI.  Kelima  belas  jurnal atau penelitian tersebut kemudian dievaluasi  hasil  dan  pembahasannya, dianalisis,  dan  dirangkum  kembali untuk  mengembangkan  penelitian  pada fokus tertentu.

## HASIL
Saffron dan konstituen aktifnya memiliki efek
hipolipidemik, hipoglikemik,  antioksidan,  dan  anti- inflamasi  yang  efektif  mengontrol hiperglikemia  pada  pasien  (Dehghan  et al.,  2016).  Hal  tersebut  didapat  melalui mekanisme  perbaikan  disfungsi  sel endotel,  menstimulasi  sel  beta  dan meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi peroksidasi lipid, menghambat agregasi platelet, menghambat  MDA,  NO,  dan  ROS, menghambat produksi mediator inflamasi IL-6 dan TNF-a serta mengaktifkan  superoksida  dismutase, gluthation,  dan  katalase  pada  tikus  DM (Samarghandian et al., 2017). Selain itu, konsumsi saffron juga mampu menurunkan  kadar  trigliserida  dan kolesterol  total  serta  menaikkan  kadar HDL  yang  memainkan  peran  penting pada komplikasi vaskular pasien diabetes melitus (Asbaghi et al., 2019).
Konsumsi  100  mg/hari  crocus-sativus (saffron) selama 12 minggu menunjukkan penurunan serum konsentrasi sitokin pro-inflamasi seperti IL-17  pada  pasien  dengan  sindrom metabolik (Faridi et al., 2019). Pengujian  efek  pemulungan  radikal bebas  ekstrak  kelopak  saffron  dengan dosis 500, 1000 dan 1500 mg/kg selama 15 hari pada domba yang menggunakan metode  uji  pembersihan  radikal  2,2- difenil-1- picrylhydra-zyl (DPPH) menunjukkan  bahwa  kandungan  anti-
oksidan  saffron  dan  konstituennya, safranal  dan  crocin,  pada  kelopak saffron  bertambah  di  semua  dosis (Azimi  et  al.,  2014)  (Hosseini  et  al., 2018)  (Mashmoul  et  al.,  2013).  Lebih spesifik  crocin  menunjukkan  aktivitas pembersihan  radikal  sebesar  50%  dan 65%  untuk  500  dan  1000  ppm  larutan dalam  metanol  diikuti  oleh  safranal sebesar  34%  untuk  500  ppm  larutan (Mashmoul  et  al.,  2013).  Dibuktikan juga  dengan  pemberian  100  mg/kg safron  setelah  12  minggu  pengobatan, nilai  PAB (prooxidant  antioxidant balance) sampel  meningkat  (Tayyebeh Kermani  et  al.,  2015)  dan  pemberian ekstrak  hidro-alkohol  saffron  selama  3 bulan  menunjukkan  penurunan  H-Cys, yang  merupakan  asam  amino  sulfat yang  mendorong  kerusakan  oksidatif vaskular dan meningkatkan stres oksidatif (Shahbazian et al., 2019).
Pemberian ekstrak etanol saffron dengan dosis 40 mg/kg secara intraperitoneal dinilai efektif
menurunkan  kadar  gula  darah  puasa sebesar  41,4%  untuk  tikus  diabetes ringan  dan  30,7%  untuk  tikus  diabetes berat serta meningkatkan insulin sebesar 33,3%  pada  tikus  diabetes  ringan  dan 27,3%  pada  tikus  diabetes  berat  setelah 14  hari  pemberian  (Mohajeri  et  al., 2008).  Konsumsi  saffron  secara  peroral dengan  dosis  600  mg/kg  juga  mampu menurunkan  kadar  glukosa  darah  dan insiden komplikasi dari kondisi hiperglikemia  yang  dibuktikan  dengan gambaran  histopatologi  sel  Langerhans yang  tampak  sehat  normal  (Elgazar  et al.,  2013).  Pada  tikus  diabetes  STZ diberikan ekstrak kelopak saffron dengan dosis 60 mg/kg secara intraperitoneal  dan  200  mg/kg  secara oral  selama  28  hari  juga  pada  pasien sindrom metabolik diberikan saffron 30 mg/hari  selama  12  minggu,  keduanya menunjukkan  penurunan  gula  darah
puasa  (Hosseini  et  al.,  2018)  (Alireza Milajerdi,  Shima  Jazayeri,  Najmeh Hashemzadeh,  Elham  Shirzadi,  Zhaleh Derakhshan,  Abolghassem  Djazayeri, 2018)  (Rajaei  et  al.,  2013).  Pemberian ekstrak hidro-alkohol
saffron menunjukkan  penurunan  bukan  hanya gula  darah  puasa  dari  173,25  menjadi 147,9  mg/dL  setelah  6  minggu  tetapi juga penurunan HbA1c dari 8,9 menjadi 8,2% setelah 3 bulan (Shahbazian et al., 2019).  Pemberian  ekstrak  metanol saffron  (80  dan  240  mg/kg),  crocin  (50 dan  150  mg/kg)  dan  safranal  (0,25  dan 0,5 ml/kg) selama 6 minggu juga secara signifikan  mengurangi  glukosa  darah puasa  dan  kadar  HbA1c  pada  tikus diabetes  yang  diinduksi  oleh  aloksan (Kianbakht & Hajiaghaee, 2011). Sedangkan  pemberian  saffron  dosis 80mg/kg  selama  3  minggu  dan  dosis 100  mg/hari  setelah  9  minggu  mampu menurunkan kolesterol total, trigliserida,  LDL,  indeks  aterosklerosis (LDL/HDL), indeks
aterogenik
(TC/HDL) serta menaikkan HDL (Hosseini  et  al.,  2018)  (Tayyebe
Kermani  et  al.,  2017)  dan  pemberian 50mg  saffron  dalam  10ml  susu  yang dikonsumsi  manusia  2x  sehari  dengan penyakit arteri kororner mampu menurunkan oksidasi lipoprotein
(Azimi et al., 2014).

## PEMBAHASAN
Saffron  merupakan  herba  tanpa  batang yang termasuk dalam keluarga
Iridaceae.
Tanaman ini banyak
dibudidayakan  di  Iran,  Spanyol,  India, Yunani,  dan  beberapa  negara  lain (Samarghandian  et  al.,  2017)  (Dehghan et  al.,  2016).  Selain  crocetin,  crocin, picrocrocin  dan  safranal,  saffron  juga mengandung  komponen  lain  seperti flavonoid, antosianin, riboflavin, tiamin, protein,  pati,  asam  amino,  dan  bahan mineral (Hosseini et al., 2018).
Farmakokinetik  karotenoid  yang  paling tersebar  luas  di  alam  diketahuii  bersifat lipofilik.  Setelah  terpecah  dari  matriks bahan  makanan,  karotenoid  diserap melalui  sel  usus  secara  difusi  pasif  dan masuk  ke  dalam  kilomikron  tanpa modifikasi  sebelum  disekresi  ke  aliran darah.  Namun,  karotenoid  utama  dalam saffron memiliki  keunikan  karena bersifat  larut  dalam  air.  Tidak  seperti karotenoid  lainnya,  crocetin  diserap dengan  cepat  dan  dapat  dideteksi  di plasma  dalam  waktu  1  jam  setelah pemberian. Konsentrasi maksimum
rata-rata sekitar 4 jam setelah pemberian dan menurun secara bertahap hingga  batas  24  jam  (José  Bagur  et  al., 2017).
Hiperglikemia, ciri  khas  diabetes  tipe  1 dan  2,  yang  terjadi  karena  peningkatan glikolisis  atau  penumpukan  zat  antara glikolitik  atau  modifikasi  AGE  protein, diyakini  dapat  meningkatkan  spesies oksigen reaktif (ROS) yang
Gambar 1. Struktur kimia konstituen aktif saffron.
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 63 - 70, Februari 2021 Global Health Science Group
menyebabkan  terjadinya  stres  oksidatif dan komplikasi mikrovaskuler di beberapa  organ.  Dalam  suatu  model eksperimental, terlihat bahwa pemberian STZ pada tikus menyebabkan  penurunan  GSH  plasma yang signifikan serta aktivitas CAT dan SOD,  disertai  dengan  peningkatan signifikan  MDA,  NO  dan  profil  lipid secara keseluruhan. Hal ini menunjukkan  peningkatan  ROS  dan perubahan keseimbangan menuju prooksidasi,  yang  menjadi  bukti  kuat terjadinya stres oksidatif, yang memainkan peran utama dalam timbulnya komplikasi diabetes (Samarghandian et al., 2017).
Pemberian ekstrak saffron dan termasuk di  dalamnya  konstituen  aktif  crocetin pada tikus diabetes mampu memulihkan secara  signifikan  penurunan  tingkat GSH, CAT dan SOD, serta menurunkan parameter  MDA  (indeks  peroksidasi lipid yang diinduksi oleh ROS) dan NO dibandingkan
dengan kelompok penderita  diabetes  yang  tidak  diobati. Ekstrak saffron mengembalikan
keseimbangan prooksidan dengan meningkatkan  pertahanan  antioksidan, menghambat ROS,
menstabilkan membran  atau  meningkatkan  fungsi endotel,  mengurangi  peroksidasi  lipid dan  asam  lemak  membran  tak  jenuh serta  mengurangi  agregasi  platelet (Alireza  Milajerdi,  Shima  Jazayeri, Najmeh Hashemzadeh, Elham Shirzadi, Zhaleh
Derakhshan, Abolghassem Djazayeri, 2018) (Samarghandian et al., 2017).  Efek  pemulungan  radikal  bebas dari  ekstrak  saffron  dilakukan  melalui mekanisme
mendonasikan atom
hidrogen  yang  dimilikinya  atau  dengan membersihkan  anion  superoksida  dari radikal  bebas  tersebut  (Azimi  et  al., 2014) (Mashmoul et al., 2013).
Crocetin,  crocin,  flavonoid,  tanin, antosianin,  alkaloid  dan  saponin  pada saffron meningkatkan pengambilan glukosa  melalui  jalur  yang  merangsang fosforilasi AMP-activated protein kinase (AMPK), asetil-KoA karbohidrat (ACC), dan protein kinase termitogenkan  (MAPKS)  (Azimi  et  al., 2014)  serta  meningkatkan  ekspresi adiponektin dan menghambat
peningkatan  ekspresi  leptin  di  jaringan adiposa (Dehghan et al., 2016).
AMPK  sendiri  melakukan  banyak fungsi  dalam  sintesis  lemak  di  jaringan otot, hati, atau rangka, seperti merangsang  oksidasi  asam  lemak, menghambat  sintesis  kolesterol,  dan memodulasi  insulin,  lipolisis  adiposit, serta  pengambilan  glukosa  otot.  AMPK juga  menurunkan  produksi  glukosa melalui  berbagai  mediator  misalnya dengan menghambat enzim glukoneogenik phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) atau translokasi  GLUT-4  (Dehghan  et  al., 2016).  Selain  itu,  kemampuan  crocin untuk  menurunkan  kadar  glukosa  darah bisa  dikaitkan  dengan  sifat  antioksidan yang kuat dari crocin. Karena kemampuannya  untuk  mengais  radikal bebas  dan  mencegah  terjadinya  stress oksidatif,  sehingga  crocin  mampu melindungi  sel  beta  pulau  Langerhans, yang mengakibatkan peningkatan sensitivitas  perifer  terhadap  sisa  insulin atau sekresi insulin (Rajaei et al., 2013).
Diabetes  melitus  sering  disertai  dengan kelainan lipid seperti peningkatan LDL- C  dan  kolesterol  yang  terjadi  karena peningkatan  serapan  lipid  plasma  oleh hati  dan  jaringan  adiposa  atau  sintesis asam  lemak berlebih yang pada akhirnya akan menginduksi insensitivitas insulin. Peningkatan glukosa  pada  diabetes  dapat  bereaksi dengan  peningkatan  lipid  yang  akan
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 63 - 70, Februari 2021 Global Health Science Group
semakin meningkatkan timbulnya ROS. Hal  ini  dapat  lebih  diperburuk  dengan peningkatan  lingkungan  pengoksidasi yang meningkatkan pembentukan teroksidasi.  Produk  lipid  teroksidasi dapat mengikat protein reseptor tertentu atau  mengaktifkan  protein  inflamasi. TNFα,  salah  satu  sitokin  proinflamasi, mampu  merusak  sel  endotel  vaskular dan mempengaruhi permeabilitas endotel  melalui  aktivasi  tirosin  kinase baik  in  vitro  maupun  in  vivo.  TNFα dapat  menstimulasi  sel  endotel  untuk meregulasi  molekul  adhesi  seperti ICAM-1.  Induksi  CAM-1  oleh  TNFα meningkatkan  adhesi  neutrophil  ke  sel endotel,  yang  mengundang  kaskade mediator inflamasi lainnya serta mempromosikan  akumulasi  lipid  yang akan berakibat vaskulopati (Samarghandian et al., 2017). Peroksidasi lipid membran yang disebabkan  oleh  hiperglikemia  juga berkontribusi pada patofisiologi
pembentukan  aterosklerotik  di  dinding arteri (Dehghan et al., 2016). Selain itu, peningkatan  TNFα  dan  IL-6  pada diabetes juga menghambat dan mengganggu sekresi insulin serta mengembangkan  resistensi  insulin  pada manusia  dengan  mengurangi  aktivitas reseptor  insulin  (Shahbazian  et  al., 2019). Thelper (Th1) penghasil limfosit IFN-γ  dan  IL-17  juga  secara  efektif berpartisipasi  dalam  pathogenesis  dari T1DM.  Proses  inflamasi  pada  tahap awal  T1DM  diprakarsai  oleh  IL-17 yang  menyebabkan  infiltrasi  besar- besaran beberapa sel inflamasi ke dalam pankreas (Faridi et al., 2019).
Selain  itu,  saffron  juga  diyakini menurunkan  kadar  serum  Chol,  TG, LDL, VLDL dan mencegah pembentukan plak aterosklerosis melalui mekanisme penghambatan penyerapan lemak dan kolesterol,
mencegah  hidrolisis  lemak  melalui penghambatan  lipase  pankreas,  serta meningkatkan  ekskresi  lemak  dan kolesterol  dari  feses  tikus  (Dehghan  et al.,  2016)  (Tayyebe  Kermani  et  al., 2017). Crocin menurunkan kadar kolesterol  dan  trigliserid  tidak  secara langsung dengan menghambat penyerapan  kolesterol  dari  jejunum tikus  tetapi  secara  selektif  memblokir aktivitas lipase pankreas sebagai inhibitor  kompetitif  (Mashmoul  et  al., 2013).  Orlistat  (agen  anti  obesitas) dengan  kuat  menghambat  aktivitas lipase  lambung  dan  pankreas,  tetapi crocin lebih tinggi selektivitasnya untuk lipase  pankreas.  Penghambatan  orlistat pada lipase tidak dapat diubah, sedangkan  penghambatan  crocin  dapat dibalikkan.  Crocin  sepenuhnya  tidak dapat  diserap,  sementara  orlistat  dapat diserap  yang  terkadang  menyebabkan hepatotoksisitas. Biasanya, orlistat memiliki beberapa efek samping gastrointestinal  seperti  perut  kembung dan  sering  buang  air  besar,  namun crocin  tidak  memiliki  efek  samping tersebut  dan  dipastikan  tidak  beracun (Mashmoul  et  al.,  2013).  Crocin  yang terkandung dalam saffron juga menyebabkan peningkatan aktivitas lesitin-kolesterol acyltransferase (LCAT), yang terlibat dalam pengaturan metabolisme lipid darah, seperti mengikat  kolesterol  bebas  menjadi HDL.

## SIMPULAN
Saffron dan konstituen aktifnya terbukti memiliki efek antioksidan, anti-
inflamasi, hipolipidemik, dan hipoglikemik yang cukup kuat. Namun, efek  baik  tersebut  tidak  ada  yang menyatakan secara nyata mampu mengembalikan atau memulihkan
kondisi komplikasi vaskular dari
diabetes  melitus.  Sehingga,  konsumsi saffron  masih  belum  cukup  untuk
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 63 - 70, Februari 2021 Global Health Science Group
digunakan  sebagai  terapi  adjuvant  pada komplikasi vaskular diabetes melitus.

## DAFTAR PUSTAKA
Alireza  Milajerdi,  Shima  Jazayeri,
Najmeh  Hashemzadeh,  Elham Shirzadi, Zhaleh Derakhshan, Abolghassem  Djazayeri,    and  S. A.  (2018).  The  effect  of  saffron (Crocus sativus L.) hydroalcoholic extract on metabolic  control  in  type  2 diabetes mellitus: A triple-blinded randomized  clinical  trial. J  Res Med Sci. , 23 (16). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pm c/articles/PMC5842443/
Asbaghi,  O.,  Soltani,  S.,  Norouzi,  N., Milajerdi,  A.,  Choobkar,  S.,  & Asemi,  Z.  (2019).  The  effect  of saffron  supplementation  on  blood glucose  and  lipid  profile:  A systematic  review  and  meta- analysis  of  randomized  controlled trials. Complementary  Therapies in  Medicine , 47 (June),  102158. https://doi.org/10.1016/j.ctim.201 9.07.017
Azimi,  P.,  Ghiasvand,  R.,  Feizi,  A., Hariri,  M.,  &  Abbasi,  B.  (2014).
Effects  of  Cinnamon,  Cardamom, Saffron, and  Ginger Consumption on  Markers  of  Glycemic  Control, Lipid  Profile,  Oxidative  Stress, and  Inflammation  in  Type  2 Diabetes  Patients. The  Review  of Diabetic  Studies , 11 (3–4),  258– 262.
Dehghan, F., Hajiaghaalipour, F.,
Yusof, A., Muniandy, S., Hosseini,  S.  A.,  Heydari,  S., Salim,  L.  Z.  A.,  &  Azarbayjani, M.  Al.  (2016).  Saffron  with resistance exercise improves diabetic  parameters  through  the GLUT4/AMPK  pathway  in-vitro
and in-vivo. Sci Rep. , 6 , 1–12.
Ebrahimi,  F.,  Sahebkar,  A.,  Aryaeian,
N.,  Pahlavani,  N.,  Fallah,  S., Moradi,  N.,  Abbasi,  D.,  & Hosseini, A. F. (2019). Effects Of Saffron Supplementation On Inflammation And Metabolic Responses  In  Type  2  Diabetic Patients:  A  Randomized,  Double- Blind,  Placebo-Controlled  Trial. Diabetes,  Metabolic  Syndrome and Obesity: Targets and Therapy , 12 , 2107–2115. https://doi.org/10.2147/DMSO.S2 16666 Elgazar, A. F., Rezq, A. A., & Bukhari,
H. M. (2013). Anti- Hyperglycemic  Effect  of  Saffron Extract in Alloxan-Induced Diabetic  Rats. European  Journal of  Biological  Sciences , 5 (1),  14–
22.
https://doi.org/10.5829/idosi.ejbs.
2013.5.1.7224
Faridi,  S.,  Delirezh,  N.,  &  Abtahi Froushani, S. M. (2019). Beneficial effects of hydroalcoholic  extract  of  saffron in alleviating experimental
autoimmune  diabetes  in  C57BL/6 mice. Iranian  Journal  of  Allergy, Asthma  and  Immunology , 18 (1), 38–47.
https://doi.org/10.18502/ijaai.v18i
1.629
Hosseini,  A.,  Razavi,  B.  M.,  & Hosseinzadeh,  H.  (2018).  Saffron (Crocus  sativus)  petal  as  a  new pharmacological target: A review.
Iranian  Journal  of  Basic  Medical
Sciences , 21 (11), 1091–1099.
https://doi.org/10.22038/ijbms.20
18.31243.7529
José  Bagur,  M.,  Alonso  Salinas,  G.  L., Jiménez-Monreal, A. M.,
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 63 - 70, Februari 2021 Global Health Science Group
Chaouqi, S., Llorens, S., Martínez-Tomé, M., & Alonso, G. L.  (2017).  Saffron:  An  Old Medicinal  Plant  and  a  Potential Novel Functional Food. Molecules  (Basel,  Switzerland) , 23 (1), 1–21. https://doi.org/10.3390/molecules 23010030
Kermani,  Tayyebe,  Kazemi,  T.,  Molki, S., Khadije, I., Sharifzadeh, G., &
Rajabi, O. (2017). The Efficacy of Crocin  of  Saffron  (Crocus  sativus L.)  on  the  Components  of Metabolic Syndrome: A Randomized  Controlled  Clinical Trial. J  Res  Pharm  Pract. , 6 (4), 228–232.
Kermani,  Tayyebeh,  Mousavi,  S.  H., Shemshian,  M.,  Norouzy,  A.,
Mazidi, M., Moezzi, A., Moghiman, T., Ghayour- Mobarhan,  M.,  &  Ferns,  G.  A. (2015). Saffron supplements modulate serum pro-oxidant- antioxidant  balance  in  patients with  metabolic  syndrome:  A randomized, placebo-controlled clinical trial. AJP , 5 (5).
Kianbakht, S., & Hajiaghaee, R. (2011). Anti-hyperglycemic effects of saffron and its active constituents, crocin  and  safranal,  in  alloxan- induced  diabetic  rats. Journal  of Medicinal Plants , 10 (39), 82–89.
Mashmoul,  M.,  Azlan,  A.,  Khaza’Ai, H.,  Yusof,  B.  N.  M.,  &  Noor,  S. M.  (2013).  Saffron:  A  natural potent  antioxidant  as  a  promising anti-obesity  drug. Antioxidants ,
2 (4),
293–308. https://doi.org/10.3390/antiox204
0293
Mohajeri,  D.,  Tabrizi,  B.  A.,  Mousavi, G.,  &  Mesgari,  M.  (2008).  Anti-
diabetic activity of Crocus sativus L.  (Saffron)  stigma  ethanolic extract in alloxan-induced diabetic rats. Research Journal of Biological  Sciences , 3 (9),  1102–
1108.
http://www.medwelljournals.com/ fulltext/rjbs/2008/1102-1108.pdf Rajaei,  Z.,  Hadjzadeh,  M.  A.  R., Nemati, H., Hosseini, M., Ahmadi, M., & Shafiee, S. (2013). Antihyperglycemic and antioxidant  activity  of  crocin  in streptozotocin-induced diabetic rats. Journal  of  Medicinal  Food , 16 (3), 206–210. https://doi.org/10.1089/jmf.2012.2 407 Samarghandian,  S.,  Azimi-Nezhad,  M., & Farkhondeh, T. (2017). Immunomodulatory and antioxidant  effects  of  saffron aqueous  extract  (Crocus  sativus L.) on streptozotocin-induced diabetes  in  rats. Indian  Heart Journal , 69 (2), 151–159. https://doi.org/10.1016/j.ihj.2016.
09.008
Shahbazian,  H.,  Moravej  Aleali,  A.,
Amani, R., Namjooyan, F., Cheraghian,  B.,  Latifi,  S.  M., Bahrainian,  S.,  &  Ghadiri,  A. (2019).  Effects  of  saffron  on homocysteine,  and  antioxidant and inflammatory biomarkers levels  in  patients  with  type  2 diabetes  mellitus:  a  randomized double-blind clinical trial. Avicenna Journal of Phytomedicine , 9 (5),  436–445. https://doi.org/10.22038/ajp.2019. 12854.