## ANALISIS FARMAKOKINETIK, TOKSISITAS DAN DRUG-LIKENESS LIMA SENYAWA AKTIF BIJI PINANG SEBAGAI ANTIDEPRESAN SECARA IN SILICO

## ANALYSIS OF PHARMACOKINETICS, TOXICITY AND DRUG-LIKENESS OF FIVE ARECA NUTS COMPOUNDS AS ANTIDEPRESSANTS IN SILICO
Riryn Novianty 1 *
1 Program Studi Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Riau, Indonesia
*Email: rirynnovianty@lecturer.unri.ac.id
Diterima: 18 Februari 2023. Disetujui: 2 April 2023. Dipublikasikan: 21 April 2023
Abstrak: Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menskrining  potensi  lima  senyawa  aktif  biji  pinang L-phenylalanine, protocatechuic  acid,  okanin,  nicotinic  acid,  L-tyrosine  sebagai  antidepresan  melalui  analisis  farmakokinetik  dan analisis  drug  likeness  menggunakan  aplikasi  onlineSwissADME,  kemudian  prediksi  toksisitas  dan  penetrasi  otak melalui hasil 2D radar bioavailabilitas menggunakan aplikasi online ADMETLab. Senyawa yang memenuhi semua parameter adalah L-phenylalanine dan L-tyrosine dengan hasil high GI absorption , no P-gp inhibitor, no CYP1A2 inhibitor, no CYP2D6 inhibitor, yes BBB permeant dan memiliki nilai logKp < 2,5cm/s, no hepatotoxicity dan no AMES toxicity, memenuhi  aturan  Lipinski,  Ghose,  Veber,  bioavaibility  score  0,55,  dan  menunjukkan  kisaran optimal sebagai obat oral.
Kata Kunci: ADME, antidepresan, biji pinang, drug-likeness, toksisitas
Abstract: This  study  aims  to  screen  the  potential  of  five  active  compounds  in  areca  nut  L-phenylalanine, protocatechuic  acid,  ocanine,  nicotinic  acid,  L-tyrosine  as  antidepressants  through  pharmacokinetic  analysis  and drug likeness analysis using the SwissADME online application, then predict toxicity and brain penetration through 2D radar bioavailability results. using the ADMETLab online application. Compounds that met all parameters were L-phenylalanine  and  L-tyrosine  with  high  GI  absorption  results,  no  P-gp  inhibitors,  no  CYP1A2  inhibitors,  no CYP2D6 inhibitors, yes BBB permeant and had a logKp value <2.5cm/s, no hepatotoxicity and no AMES toxicity, complies  with  Lipinski,  Ghose,  Veber  regulations,  bioavailability  score  0.55,  and  showed  the  optimal  range  of values as an oral drug.
Keywords: ADME, antidepressant, areca nut, drug-likeness, toxicity

## PENDAHULUAN
Gangguan  kesehatan  mental  lebih  dikenal dengan  istilah  depresi.  Penderita  depresi  sering mengalami  perubahan  emosi,  kehilangan  minat dalam  melakukan  hal  yang  menyenangkan,  nafsu makan  menurun,  sulit  tidur,  bahkan  memicu keinginanmelakukan  bunuh  diri    [1].  Depresi  telah menjadi isu kesehatan dunia sehingga Mental Health Action Plan 2013–2020 berkomitmen untuk mengurangi tingkat bunuh diri akibat depresi sebesar 10% pada tahun 2020 supaya tidak terjadi penurunan produktivitas  sumber  daya  manusia  dalam  jangka panjang  [2].  Semenjak  terjadinya  penularan  wabah COVID-19,  pemerintah  melakukan  pembatasan sosial  yang  berdampak  pada  psikologis  masyarakat sehingga  menimbulkan  depresi.  Diketahui  dari  hasil survei  secara  daring  yang  dilakukan  oleh  Persatuan Dokter        Spesialis            Kedokteran          Jiwa Indonesia  (PDSKJI)  terhadap  masyarakat  terdampak COVID  19  ada  sekitar  65%    responden  mengalami kecemasan  dan  66%  responden  mengalami  depresi [3].
Neurotransmitter  memiliki  peran  penting dalam membawa sinyal neuron, diantara neurotransmitter  utama  yang  berperan  penting  pada pederita  depresi  ialah  monoamin  yang  terdiri  dari dopamin,  noradrenalin  dan  serotonin.  Namun
neutrotransmiter  tersebut  dapat  berkurang  akibat aktivitas  dari  enzim  monoamine  oxidase  yang mengurai  senyawa  dopamin,  noradrenalin,  dan serotonin  [4]  [5].  Enzim  monoamine  oxidase mengkatalisis  deaminasi  oksidatif  seperti  serotonin dengan hasil reaksi menghasilkan hidrogen peroksida,  aldehid  dan  amonia  (dari  amina  primer) atau  amina  tersubstitusi  (dari  amina  sekunder)  yang dapat  menyebabkan  timbulnya  stress  oksidatif  [6] [7].
Biji  pinang  berpotensi  sebagai  ligan  dan memiliki  aktivitas  sebagai  antidepresan  berdasarkan dari  penelitian  Abbas  [8]  yang  menyatakan    bahwa ekstrak  biji  pinang  dan  fraksi  aqueous  dapat meningkatkan  kadar  serotonin  dan  noradrenalin secara atipikal pada hippocampus tikus. Pada daerah Riau,  biji  pinang  sudah  lama  dimanfaatkan  sebagai tanaman  obat  untuk  menjaga  kesehatan  gigi  dan memperkuat  gusi.  Umumnya,  biji  pinang  dikunyah bersamaan dengan daun sirih dan kapur sirih (disebut juga menginang atau bersirih).
Berdasarkan
penelitian Peng [9] menggunakan  software  The  Bio-  Loom  1.5, Molinspiration  Property  Calculator  dan  ACD/I-LAB didapatkan  tiga  dari  tujuh  senyawa  aktif  pada  biji pinang  yang  memiliki  bioavaibilitas  baik  untuk  obat oral,  yaitu  arecoline,  guvacoline  dan  homoarecoline.
Pada  kajian  tanaman  obat  Indonesia,  pinang  dapat mengurangi  durasi  imobilitas  secara  signifikan bahkan sama dengan moclobemide (obat antidepresan  selektif  Inhibitor  MAO-A)  tanpa menyebabkan  perubahan  yang  signifikan  terhadap aktivitas  motoric    [10].  Namum,  moclobemide menimbulkan  efek  samping  seperti  kelelahan,  sakit kepala,  gelisah,  gugup,  dan  gangguan  tidur  yang dapat hilang dalam waktu 2 minggu pengobatan [11]. Pengobatan  depresi  menggunakan  tanaman  obat tidak  memiliki  efek  samping  dibandingkan  dengan obat sintetik  [12]. Penelitian Dar [13] secara in vivo didapatkan  fraksi  aqueous  dari  biji  pinang  yang paling  efektif  dalam  menghambat  MAO-A  yang menjadi  salah  satu  indikator  penyebab  depresi. Senyawa  arecoline,  guvacoline  dan  homoarecoline menghambat aktivitas MAO-A serta sebagai inhibitor  kompetitif  γ-amino-butyric  acid  (GABA) [14].  Jika  terjadi  defisiensi  GABA  maka  akan menyebabkan pikiran halusinasi, histeria, emosional, keterbelakangan mental.
Monoamine  oxidase  (MAO)  merupakan enzim  yang  berfungsi  menghancurkan  dopamin, serotonin dan norephineprine. Wahyuni [15] mengatakan  bahwa  MAO-A  selektif  menghacurkan serotonin dan dopamin jika dalam kadar yang tinggi. Sehingga  perlu  diketahui  efektivitas  senyawa  aktif biji  pinang  dalam  menghambat  MAO-A  dengan moclobemide  sebagai  kontrol  positif  menggunakan studi in silico yaitu metode penelitian secara simulasi komputer  berdasarkan  dengan  database  yang  telah tersedia.  Dengan  metode  in  silico  ini  memudahkan penelitian melihat secara detail interaksi yang terjadi serta dapat melihat prediksi sifat farmakokinetik dan drug-likeness  senyawa  aktif  biji  pinang  sebagai kandidat  obat  antidepresan. Uji  in  silico  yang  telah dilakukan  oleh  peneliti  sebelumnya  memberikan insight  dalam  kajian  potensi  bahan  alam  sebagai kandidat  obat  Covid19  [16]  dan  antidepresan  [17]– [20].
Didapatkan  informasi bahwa terdapat  5 senyawa bioaktif biji pinang yang berpotensi sebagai antidepresan  dari  hasil  analisis  UPLC-MS/MS  dan prediksi  network  farmakologi.  Lima    senyawa  aktif tersebut adalah L-phenylalanine, protocatechuic acid, okanin,  nicotinic  acid,  L-tyrosine,  benzocaine, syringic  acid,  phloretic  acid,  cynaroside,  3,4- dihydroxybenzaldehyde  [21].  Dari  semua  informasi tersebut,    peneliti  melakukan  studi in  silico yang komprehensif  untuk  memprediksi lead  compound antidepresan.                  Metoda  yang  digunakan diantaranya  analisis  sifat  farmakokinetik  dan drug- likeness senyawa  aktif  biji  pinang  menggunakan swissADME.  Target  utama  senyawa  antidepresan dalam  menembus  target  utama  sawar  darah  otak manusia  serta  toksisitas  diprediksi  menggunakan ADMETLab.

## METODE PENELITIAN
Alat  yang  digunakan  adalah  macOS  Big  Sur Version  11.4  Program  yang  digunakan  adalah
SwissADME.  Bahan  berupa  5  senyawa  aktif  biji pinang: L-phenylalanine, protocatechuic acid, okanin,  nicotinic  acid,  L-tyrosine  diperoleh  dari database Protein Data Bank.
Analisis  sifat  farmakokinetik  menggunakan aplikasi online Swiss ADME ( http://www.swissadme.ch/index.php )
dengan mengcopy  kode  SMILE  senyawa  uji  dan  kontrol positif di Pub Chem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).  Kode  SMILE setiap  senyawa  dimasukkan  dan  klik  run  untuk mendapatkan  hasil  data  prediksi.  Analisis  sifat farmakokinetik berdasarkan ADME meliputi parameter  GI  absorption,  P-gp,  inhibitor  CYP1A2 dan CYP2D6 dan Log Kp.
Analisis  toksisitas  dilakukan  menggunakan aplikasi online ADMETLab ( https://admet.scbdd.com/home/index/ ) dengan mengcopy  kode  SMILE  senyawa  uji  dan  kontrol positif di PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).  Kode  SMILE setiap  senyawa  dimasukkan  dan  klik  run  untuk mendapatkan  hasil  data  prediksi  Hepatotoxicity  dan AMES Toxicity
Analisis  druglikeness  menggunakan  aplikasi online SwissADME ( http://www.swissadme.ch/index.php )
dengan mengcopy  kode  SMILE  senyawa  uji  dan  kontrol positif di PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).  Kode  SMILE setiap  senyawa  dimasukkan  dan  klik  run  untuk mendapatkan hasil data prediksi. Analisis druglikeness  ADME  meliputi  parameter  Lipinski, Ghose, Veber dan skor bioavaibilitas
Prediksi penetrasi otak dilakukan menggunakan aplikasi online ADMETLab ( https://admet.scbdd.com/home/index/ ) dengan mengcopy  kode  SMILE  senyawa  uji  dan  kontrol positif di PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).  Kode  SMILE setiap  senyawa  dimasukkan  dan  klik  run  untuk mendapatkan hasil data prediksi BBB permeant.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  analisis  sifat  famakokinetik  dari  5 senyawa  aktif  biji  pinang  yang  dilihat  berdasarkan ADME  (Absorpsi,  Distribusi,  Metabolisme  dan Ekskresi) serta. Toksisitas dapat dilihat pada Tabel 1 dan Tabel  2 .  Hasil  prediksi  analisis drug-likeness dan 2D radar bioavaibilitas dapat dilihat pada Tabel 3 dan Tabel 4.
Tabel 1. Hasil Analisis Sifat Farmakokinetik
Seny awa Kimi a Sifat Farmakokinetik GI Absor ption P- gp Inhi bito r CY PIA 2 Inhi bito r CY P2 D6 Inhi bito r Log Kp B B B Per me ant L- phen ylala nine High No No No - 8.39 cm/s Yes Proto catec huic acid High No No No - 6.42 cm/s No Okan in High No Yes No - 6.30 cm/s Yes Nicot inic acid High No No No - 6.80 cm/s Yes L- tyrosi ne High No No No - 5.86 cm/s Yes
Farmakokinetik  adalah  ilmu  yang  mempelajari penyerapan  (absorbsi)  obat,  penyebaran  (distribusi) obat,  mekanisme  kerja  (metabolisme)  obat,  dan pengeluaran  (ekskresi)  obat  mulai  saat  masuknya obat  ke  dalam  tubuh  sampai keluarnya obat  tersebut dari  dalam  tubuh  [4].  Senyawa  dikatakan memenuhi semua  parameter  apabila  memiliki high GI absorption , no P-gp inhibitor, no CYP1A2 inhibitor, no CYP2D6  inhibitor, yes BBB permeant dan memiliki  nilai  logKp  <  2,5cm/s.  Berdasarkan prediksi  sifat  farmakokinetik  yang  ditampilkan  pada Tabel  1 ,  senyawa  yang  memenuhi  semua  parameter adalah  L-phenylalanine,  nicotinic  acid  dan  L- tyrosine.
Uji  toksisitas  dilakukan  untuk  mendapatkan informasi  atau  data  tentang  toksisitas  suatu  senyawa kimia  pada  hewan  uji.  Secara  umum  uji  toksisitas dapat  dikelompokkan  menjadi  uji  toksisitas  jangka pendek/akut,  dan  uji  toksisitas  jangka  panjang  [22]. Resiko  hepatotoksisitas  ( hepatotoxicity )  atau  cedera jaringan  hati  akibat  penggunaan  produk  herbal  telah menjadi  perhatian  penting  di  kalangan  para  ilmuan. Hepatotoksisitas  tanaman  obat  dapat  memberikan perubahan  pada  struktur  morfologik  hati  tergantung dari jenis, dosis yang diberikan, dan hepatotoksisitas yang  dimiliki  tanaman  obat  tersebut.  Perubahan morfologik  hati  yang  didapat  ialah  pembengkakan hepatosit,  degenerasi  lemak,  infiltrasi  sel  radang, perdarahan,  dilatasi  sinusoid,  inflamasi  portal, inflamasi lobular, lobular disarray, nekrosis, interface hepatitis,  mikrosteatosis,  kolestasis  hepatoseluler, dan  steatosis  [23,  24].  Uji  Ames toxicity adalah metode  yang  digunakan  secara  luas  untuk  menilai potensi  mutagenik  senyawa  dengan  menggunakan bakteri  [25].  Hasil  uji  yang  positif  menyatakan
senyawa  memiliki  sifat  mutagenik  yang  dapat bertindak sebagai karsinogen.
Tabel 2. Hasil Prediksi Toksisitas
Senyawa Kimia Toksisitas Hepatotoxicity AMES Toxicity L-phenylalanine No No Protocatechuic acid No No Okanin Yes No Nicotinic acid Yes No L-tyrosine No No
Hasil  prediksi  toksisitas  pada Tabel  2 menunjukkan  bahwa  senyawa  aktif  biji  pinang  yang no  hepatotoxicity dan no AMES toxicity adalah  L- phenylalanine, protocatechuic acid, dan L-tyrosine.
Tabel 3. Hasil Analisis Drug-likeness
Senyawa Kimia Drug likeness Lipins ki Gho se Veb er Bioavailabi lity Score L- phenylalani ne Yes Yes Yes 0.55 Protocatech uic acid Yes No Yes 0.56 Okanin Yes Yes No 0.55 Nicotinic acid Yes Yes Yes 0.85 L-tyrosine Yes Yes Yes 0.55
Analisis  sifat  kemiripan  dengan  obat  ( drug- likenes ) dilihat dari  aturan  Lipinski,  Ghose,  dan Veber  yang  positif  ‘ yes’ serta bioavailability  score sebesar  0,55.  Aturan  Lipinski  dapat  menentukan sifat  fisikokimia  dan  karakter  hidrofobik/hidrofilik suatu senyawa untuk melalui membran sel oleh difusi pasif.  Adapun  aturan  lipinski  tersebut  adalah  berat molekul kurang dari 500 Da, nilai logP kurang dari 5, jumlah  donor  ikatan  hidrogen  kurang  dari  5,  dan jumlah akseptor ikatan hidrogen kurang dari 10. Pada aturan  Ghose,  nilai  log  P  yang  dihitung  antara  -0,4 dan  -5,6,  massa  molekul  antara  160  dan  480, refraktivitas  molar  antara  40  dan  130  dan  jumlah total  atom  antara  20,  31  dan  70.  Aturan  Veber melihat kendala yang terlihat pada sifat drug-likeness seperti rotatable  bond ≤  10  dan polar  surface  are a (PSA)  ≤  [26].    Bioavailabilitas  merupakan  laju  dan jumlah  relatif  obat  yang  mencapai  sirkulasi  umum tubuh  atau  sistem  peredaran  darah.  Manfaat  dari biovailabilitas  diantaranya  adalah  dapat  diketahui waktu  yang  dibutuhkan  suatu  obat  agar  dapat memberikan  efek  terapi  dan  seberapa  banyak  obat tersebut  dapat  terserap  oleh  tubuh.  Suatu  senyawa dapat dikatakan mampu diserap secara baik di dalam tubuh  apabila  memiliki  nilai  bioavabilitas  sebesar  0,55  [27,  28]. Bioavability  score digunakan  untuk memprediksi  permeabilitas  pada  sel  Caco2  (cell monolayer  permeability).  Sel  Caco-2  merupakan model  in  vitro  untuk  mengetahui transport obat
melalui epitel intestinal yang berasal dari adenocarsinoma  kolon  manusia  yang  memiliki  jalur transportasi  ganda  [27].  Berdasarkan  data  yang ditampilkan  pada Tabel  3 dapat  dilihat  bahwa senyawa  yang  dapat  memenuhi  semua  parameter adalah L-phenylalanine,  nicotinic  acid,  dan  L- tyrosine.
Hasil  2D  radar  bioavailabilitas  pada Tabel  4 terdapat  area  merah  muda  yang  merupakan  kisaran optimum  senyawa  sebagai  obat  oral  dengan  melihat perhitungan  dari  enam  sifat  fisikokimia,  diantaranya
lipofilisitas  (kemampuan  senyawa  kimia  untuk  larut ke  dalam  lemak),  ukuran  molekul  (kisaran  150 hingga  500g/mol),  polaritas  (nilai  TPSA  kisaran  20 hingga  130Å),  kelarutan (nilai  LogS  tidak  lebih dari 6),  fleksibilitas  (jumlah  ikatan  yang  dapat  diputar tidak  lebih  dari  9)  dan  saturasi  (fraksi  karbon  pada hibridisasi  sp3  tidak  kurang  dari  0,25)  [28]. Berdasarkan  data  pada Tabel  4 senyawa  aktif  biji pinang  yang  berada  di  area  merah  muda  dan memenuhi semua parameter adalah L-phenylalanine, dan L-tyrosine.
Tabel 4. Hasil 2D Radar Bioavaibilitas Senyawa Kimia Struktur Radar Bioavaibilitas
L-phenylalanine Protocatechuic acid Okanin Nicotinic acid L-tyrosine

## KESIMPULAN
Senyawa  aktif  biji  pinang  yang  memberikan  hasil terbaik  dalam  analisis farmakokinetik,  toksisitas, drug-likeness dan  radar  bioavaibilitas  sebagai kandidat  antideprasan  adalah L-phenylalanine  dan L-tyrosine

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Prasetyaningrum,  E  dan  Advistasari,  Y.  D. (2018).  Kajian  Obat  Fluoxetin  dan  setralin pasien  depresi  berat  di  instalasi  rawat  inap RSJD  dr.  amino  gondohutomo  provinsi  Jawa Tengah  periode  juli-desember  2016. J.  Ilm. Cendekia Eksakta , 3(1).          38–42.
[2] Sari, O. (2019). Determinan Kejadian Keguguran  di  Indonesia  Tahun  2014  (Analisis Data  Sekunder  Indonesia  Family  Life  Survey). Skripsi . Universitas Sriwijaya.
[3] Ridlo,  I.  A.  (2020).    Pandemi  COVID-19  dan Tantangan  Kebijakan  Kesehatan  Mental  di Indonesia. Insan  J.  Psikologi  dan  Kesehatan Mental , 5 (2). 155–164.
[4] Wilar,  G.,  Indriyati,  W.,  dan  Subarnas,  A. (2014).  Pemanfaatan  Dan  Pengolahan  Limbah Kulit Pisang Menjadi Permen Kulit Pisang yang Berkhasiat Antidepresi Dalam Upaya
Pemberdayaan  Kesehatan  Dan  Perekonomian Masyarakat Desa Di Kecamatan Karang Tengah Kabupaten  Cianjur. J.  Apl.  Ipteks  untuk  Masy. , 3 (1). 5–8.
[5] Naoi,  M.,  Maruyama,  W.,  dan  Shamoto-Nagai, M.  (2017).  Type  A  Monoamine  Oxidase  and Serotonin are Coordinately Involved in Depressive  Disorders:  from  Neurotransmitter Imbalance to Impaired Neurogenesis. J. Neural Transm. , 125 (1). 53–66.
[6] Youdim, M. B. H.,  Edmondson, D, dan Tipton, K.  F.  (2006).  The  therapeutic  potential  of monoamine  oxidase  inhibitors. Nat.  Rev. Neurosci. , 7 (4). 295–309.
[7] Kaludercic,  N.,  Mialet-Perez,  J.,  Paolocci,  N., Parini,  A.  dan  Lisa,  F.  (2014).  Monoamine oxidases  as  sources  of  oxidants  in  the  heart. J. Mol. Cell. Cardiol. , 1 (1). 1–9.
[8] Abbas,  G.,  Naqvi,  S.,  Erum,  S.,  Ahmed,  S., Atta-Ur-Rahman, dan  Dar, A. (2012). Potential antidepressant  activity  of  areca  catechu  nut  via elevation  of  serotonin  and  noradrenaline  in  the hippocampus  of  rats. Phyther.  Res. , 27 (1).  39– 45.
[9] Peng, W., Liu, Y., Zhao, C., Huang, X., Wu, N., Hu,  M.,  Xie,  D.  dan  Wu,  C.  (2015).  In  Silico Assessment of Drug-like Properties of Alkaloids from Areca Catechu L nut. 635-639.
[10] Adelina,  R.  (2013).  Kajian  Tanaman  Obat
Indonesia yang Berpotensi sebagai
Antidepresan. J.  Kefarmasian  Indonesia , 3 (1).
9–18, 2013.
[11] Rimon,  R.  (1993).  Moclobemide  versus imipramine in depressed out-patients: a double- blind  multi-centre  study. Int. Clin.  Pharmacol. ,
7 . 141–147.
[12] Dhingra,  D  dan  Sharma,  A.  (2005).  Evaluation of Antidepressant-like Acitivity of Glycyrrhizin in Mice. J. Med. Food , 9 (1). 84–89.
[13] Dar, A.,  Khatoon, S., Rahman, G. dan Atta-Ur- Rahman.  (1997).  Anti-depressant  activities  of Areca  catechu  fruit  extract. Phytomedicine ,
4 (1).        41–45.
[14] Boucher,  B.  J.  dan  Mannan,  N.  (2002). Metabolic  effects  of  the  consumption  of  Areca catechu. Addict. Biol. , 7 (1). 103–110.
[15] Wahyuni,  A.  A.  S.  (2017).  Hubungan Genmonoamine  Oxidase  A  (MAO  A)  dengan Agresivitas  dan  Perilaku  Antisosial. Skripsi . Universitas Udayana.
[16] Novianty,  R.,  Ananta,  S.  dan  Karim,  M.  A. (2021).  Herbal  plants  from  Riau  Province  as inhibitors  of  COVID-19  binding  to  ACE2 receptor by computer aided molecular design an in-silico  method. J.  Phys.  Conf.  Ser. , 1788 (1). 1–8.
[17] Ananta,  S.  dan  Novianty,  R.  (2022).  Simulasi Dinamika Molekuler Senyawa Kompleks MAO-A dan Safrol sebagai Kandidat Antidepresan  menggunakan  Aplikasi  Gromacs. Repos. Univ. Riau . 1–9.
[18] Maylinda,  S.  dan  Novianty,  R.  (2022). Studi In  Silico Senyawa  Safrole  sebagai Kandidat  Antidepresan. Repos.  Univ.  Riau .  1– 18.
[19] Ningsih,  U.  P.  dan  Novianty,  R.  (2021).  Studi In Silico Senyawa Arecoline ( Areca catechu L.) sebagai  Kandidat  Antidepresan. Repos.  Univ. Riau . 1–12.
[20] Sirait,  V.  V.  dan  Novianty,  R.  (2022).  Analisis Studi  In  Silico  Seyawa  Guineensine  sebagai Kandidat  Obat  Antidepresan. Repos.  Univ. Riau .1–15.
[21] Yang,  Y.,  Huang,  H.,  Cui,  Z.,    Chu,  J.  dan G.  Du.  (2021).  UPLC–MS/MS  and  Network Pharmacology-Based  Analysis  of  Bioactive Anti-Depression  Compounds  in  Betel  Nut. Drug Des. Devel. Ther. , 15 . 4827–4836.
[22] Aufa,  W.,  Surya,  A. dan  Nurul,  M.  (2018).  Uji Toksisitas  Sub  Akut  Infusa  Daun  Afrika ( Vernonina amygdalina Del .) terhadap Histopatologi  Ginjal  Mencit  Galur  BALB/C. Pharm. J. Islam. Pharm. , 2 (1). 1–9.
[23] Kesuma,  D.,    Siswandono,  S.,  Purwanto,  B. dan Hardjono, S. (2018). Uji in silico Aktivitas Sitotoksik  dan  Toksisitas  Senyawa  Turunan  N- (Benzoil)-N’-  feniltiourea  Sebagai  Calon  Obat Antikanker. J. Pharm. Sci. Clin. Res. , 1 . 1–11.
[24] Ananta,  K.  D.  dan  Santoso,  B.  (2018).  Kajian Ikatan 3D Molekuler Senyawa Terpilih
Ketumbar  ( Coriandrum  sativum )  dan  Adas
Bintang  ( Anisi  Stellati )  terhadap  sintase  6  ,  7- dimetil-8-ribitillumazin
(2VI5
, 2C92) Mycobacterium tuberculosis. J. STIKES , 7 .320– 327.
[25] Jusnita, N. dan Syurya, W. (2019).
Karakterisasi  Nanoemulsi  Ekstrak  Daun  Kelor ( Moringa oleifera Lamk .). J. Sains Farm. Klin. , 6 (1).16–24.
[26] Nambiar,  M.  P.  dan  Biju,  A.  R.  (2022). Designing of promising Tromethamine-
Diflunisal-Pyrrole combinations based on COX binding,  drug-properties  and  safety. Indian  J. Biochem. Biophys. , 59 (7). 732–740.
[27] Narko,  T.,  Permana,  B.,  Prasetiawati,  R.,  Soni, D. dan Khairiyah, F. (2017). Molecular docking study  of  bulb  of  bawang  dayak  ( Eleutherine palmifolia (L) Merr ) compound as anti servical cancer. J. Ilm. Farm. Bahari , 8 (2).1–14.
[28] Daina, A., Michielin, O. dan Zoete, V.  (2017). SwissADME:  A  Free  Web  Tool  to  Evaluate Pharmacokinetics, Drug-likeness and Medicinal
Chemistry  Friendliness  of  Small  Molecules. Sci. Rep. , 7 (42717)1–13