## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## POTENSI METABOLIT SEKUNDER DARI JAMUR YANG BERASOSIASI DENGAN SPONS LAUT SEBAGAI SUMBER SENYAWA ANTIKANKER
(POTENTIAL SECONDARY METABOLITS FROM MARINE SPONGE-DERIVED FUNGI AS THE SOURCES OF ANTI-CANCER COMPOUNDS)
Iqbal A. Fitriyanto 1,3 , Muhammad Hasan Bashari 2 , Eko Fuji Ariyanto 2
1 Program Studi Magister Ilmu Kedokteran Dasar Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Bandung, Jawa Barat, Indonesia
2 Departemen Ilmu Kedokteran Dasar Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Bandung, Jawa Barat, Indonesia
3 Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
Email Korespondensi: iqbal.anugrah.fitriyanto@fk.unjani.ac.id

## ABSTRAK
Beban kesehatan  yang ditimbulkan akibat kanker terus meningkat seiring dengan  morbiditas dan  mortalitas  yang  nyata  baik  di  negara  maju  maupun  berkembang.  Jamur  laut  merupakan sumber  metabolit  sekunder  yang  berguna  untuk  tujuan  penemuan  obat.  Sejumlah  senyawa metabolit yang dihasilkan oleh jamur laut telah menunjukkan efek antikanker kuat. Metabolit Cytochalasin K  yang  dihasilkan  jamur Arthrinium  arundinis ZSDS1-F3  yang  diisolasi  dari spons laut Phakellia fusca memiliki aktivitas sitotoksik terhadap lini sel K562, A549, Huh-7, H1975,  HL60,  Hela,  dan  MOLT-4.  Metabolit Disydonol A  yang  diproduksi  oleh  jamur Aspergillus sp.  yang  diisolasi  dari  spons  laut Xestospongia  testudinaria memiliki  aktivitas sitotoksik  terhadap  lini  sel  HepG-2  and  Caski . Metabolit  Marilines  A1  dan  A2  yang dihasilkan  oleh  jamur Stachylidium  sp. yang  diisolasi  dari  spons  laut Callyspongia cf. C. flammea memiliki  aktivitas  sitotoksik  terhadap  lini  sel  HLE . Dalam  ulasan  ini,  kami menyoroti  beberapa  jamur  yang  berasal  dari  laut  dengan  metabolit  yang  dapat  memodulasi aktivitas beberapa enzim yang berperan penting pada pertumbuhan dan metastasis sel tumor.
Kata Kunci : antikanker, sitotoksik, jamur laut, metabolit sekunder

## ABSTRACT
The  health  burden  caused  by  cancer  continues  to  increase  along  with  significant  morbidity and mortality in both developed and developing countries. Marine fungi are a useful source of  secondary  metabolites  for  drug  discovery  purposes.  The  metabolite  Cytochalasin  K produced  by  the  fungus  Arthrinium  arundinis  ZSDS1-F3  isolated  from  the  marine  sponge Phakellia  fusca  has  cytotoxic  activity  against  cell  lines  K562,  A549,  Huh-7,  H1975,  HL60,
DOI DOI
ARTIKEL PENELITIAN
Hela, and MOLT-4. Disydonol A metabolite produced by the fungus Aspergillus sp. isolated from the marine sponge Xestospongia testudinaria had cytotoxic activity against HepG-2 and Caski  cancer  cell  lines.  Marilines  A1,  and  A2  metabolites  produced  by  the  fungus Stachylidium sp. isolated from the marine sponge Callyspongia cf. C. flammea has cytotoxic activity against HLE cell lines. In this review, we highlight several marine-derived fungi with metabolites that can modulate the activity of several  enzymes that play an important role in tumor cell growth and metastasis. The data in this literature review serve as initial clues so that a detailed exploration is needed to determine the cellular targets that produce cytotoxic effects from marine fungal metabolites.
Keywords: anticancer, cytotoxic, marine-derived fungi, secondary metabolite

## PENDAHULUAN
GLOBOCAN (Global Cancer statistic) 2018  memperkirakan  terdapat sekitar 18,1 juta kasus kanker baru dan 9,6 juta  kematian  akibat  kanker  pada  tahun 2018. 1,2 Pada  gabungan  kedua  jenis kelamin,  kanker  paru-paru  adalah  jenis yang paling sering didiagnosis (11,6% dari total kasus) dan penyebab utama kematian akibat  kanker  (18,4%  dari  total  kematian akibat kanker), diikuti oleh kanker payudara  wanita  (11,6%),  kanker  hati (8,2%),  kanker  prostat  (7,1%),  dan  kanker kolorektal (6,1%). 1–3 Meningkatnya
kejadian  kanker  dikarenakan  pertumbuhan dan penuaan penduduk, serta meningkatnya  prevalensi  faktor  risiko seperti  merokok,  kelebihan  berat  badan, kurangnya  aktivitas  fisik,  dan  perubahan pola  reproduksi  yang  terkait  dengan urbanisasi dan pembangunan ekonomi. 3,5,6
Jamur  laut  salah  satu  sumber penting penghasil metabolit sekunder yang banyak  diteliti  untuk  penemuan  obat  baru. Jamur menghasilkan lebih banyak senyawa
metabolit  yang  memiliki  efek  antimikroba dan antikanker daripada bakteri.
Keistimewaan  jamur  dari  lingkungan  laut sebagai  sumber  agen  antikanker  yang menjanjikan  adalah  kemampuannya  untuk menghasilkan  beberapa  senyawa  dan enzim  yang  efektif  menekan  pertumbuhan sel  kanker. 3,5,7 Lingkungan  laut  memiliki secondary  bioactive  compounds  of  the marine  natural  products (MNPs)  seperti zat  antikanker,  antivirus,  dan  antibiotik yang dihasilkan dari jamur. Organisme dari lingkungan  laut  juga  menghasilkan novel secondary  metabolites (SMs).  Produk sekunder  ini  memiliki  struktur  kimia  yang unik  dan  beragam  serta  berpotensi  tinggi sebagai obat baru. 7–9
Dalam  ulasan  ini,  kami  menyoroti beberapa  jamur  yang  berasal  dari  laut dengan  metabolit  yang  dapat  memodulasi aktivitas  beberapa  enzim  yang  berperan penting  pada  pertumbuhan  dan  metastasis sel  tumor.  Data  pada  telaah  pustaka  ini menjadi  petunjuk  awal  sehingga  perlu dilakukan  eksplorasi  secara  rinci  untuk
menentukan target seluler yang menghasilkan efek sitotoksik dari senyawa metabolit jamur laut.

## METODE
Metodologi pencarian literatur pada tinjauan  pustaka  ini  sistematis  dilakukan menurut  kata  kunci anticancer,  cytotoxic, marine-derived fungi, secondary metabolite melalui mesin pencarian google scholar dan pubmed . Artikel yang digunakan  ialah  terbitan  10  tahun  terakhir meliputi original  article maupun review article .  Jumlah  total  literatur  akhir  yang dipilih  dan  digunakan  untuk  meninjau potensi metabolit sekunder dari jamur yang berasosiasi  dengan  spons  laut  sebagai sumber senyawa antikanker adalah sebanyak 31 makalah.

## BAGIAN ISI
a. Aktivitas  Metabolit  Jamur  Laut dengan Efek Antikanker
Jamur  memiliki  berbagai  aplikasi
medis karena
kemampuannya menghasilkan berbagai enzim dan berbagai metabolit (Gambar 1). Enzim asparaginase yang  telah  diisolasi  dari A.  niger,  A. tubingensis,  A.  terreus,  Fusarium  sp. pinophilus, Trichosporon asahii,
Trichoderma  viride,  dan  Sarocladium strictum memiliki  sifat  antikanker  paling banyak di antara enzim lainnya. Selain itu, beberapa  produk  antikanker  baru  telah diidentifikasi  dari  produksi  metabolisme
sekunder  jamur  laut  seperti  gliotoxin  yang diisolasi dari
Aspergillus sp .,
versicolactone  B  dari A.  terreus ,  preussin dari A. candidus , patulin dan deoxytryptoquivaline  dari A.  giganteus , dan octadecanoic dari Aspergillus sp . 10–15
Wijesekara et al . melakukan pemurnian terhadap physcion yang menginduksi  apoptosis  sel  melalui down-
regulation ekspresi Bcl-2 dari Microsporum sp. 20 Senyawa
nortryptoquivaline, 2,4-dihydroxy-3- methylacetophenone,  chevalone  C  dari Neosartorya  siamensis menunjukkan  efek yang  kuat  terhadap  DNA  dan  akumulasi intraseluler serta menginduksi sitotoksisitas  terhadap  sel  kanker  dan kematian  sel  pada  kanker  paru-paru.  3- hidroksi, benzenemethanol,
2- bromogentisyl  alkohol,  2-chlorogentisyl alkohol,  dan  senyawa  epoxydon  6- dehydroxy-6-bromogabosine C yang dimurnikan  dari  metabolit  sekunder P. concentricum menunjukkan  aktivitas  anti- kanker  terhadap human  caucasian  colon adenocarcinoma  cells  line . 21-23 Pentasiklik decalinoylspirotetramic acid dan
pyrenoetin  D  dari Pyrenochaetopsis  sp .
menunjukkan aktivitas anti-kanker terhadap lini sel melanoma dan noncancerous  keratinocyte  cell  line. ,23,24
Berbagai  macam  senyawa  yang  dihasilkan oleh  jamur  serta  aplikasinya  dalam  medis disajikan pada Gambar 1. 14–21
Gambar 1 Aktivitas anti-kanker jamur laut.
Dikutip dari : Noman E, 2021. 2
b. Jamur  yang  Berasosiasi  dengan
Spons Laut Jamur Arthrinium
arundinis ZSDS1-F3 dikumpulkan dari spons Phakellia  fusca di  Kepulauan  Xisha  Cina yang menyebabkan isolasi metabolit cytochalasin dan  senyawa 10-phenyl-[12]- cytochalasin  Z16 yang menunjukkan sitotoksisitas terhadap lini sel K562, A549, Huh-7,  H1975,  MCF-7,  U937,  BGC823, HL60, HeLa, dan lini sel MOLT-4, dengan nilai IC 50 10.5, 13.7, 10.9, 19.1, 11.1, 47,4, dan  11,8μM.  10-phenyl-[12]-cytochalasin Z16  sitotoksik  terhadap  lini  sel  K562, A549,  Huh-7,  H1975,  MCF-7,  U937,
BGC823,  HL60,  HeLa  dan  MOLT-4 dengan nilai IC 50 6,2, 1.1, >50, 14.2, 18.5,
3.4,  18.8,  6.2,  3.2,  dan  4.1μM.Sebagai kontrol  positif, trichostatin A  bersifat sitotoksik  terhadap  lini  sel  yang  sama dengan  nilai  IC 50 0,24,  0,05,  0,09,  0,10,
0,08, 0,06, 0,09, 0,09, 0,11, dan
0,03μM.22–24
Jamur  yang  berasal  dari  karang Neosartorya  laciniosa (KUFC  7896)  yang dikumpulkan  dari  tanah  hutan  pantai  di pulau  Samaersarn,  Provinsi  Chonburi, Thailand  adalah  sumber aszonapyrone  A, 13-oxofumitremorgin  B,  sartorypyrone  A dan sartorypyrone B. 13-oxofumitremorgin
B,  sartorypyrone  A, dan sartorypyrone  B mampu  menghambat  pertumbuhan  lini  sel MCF-7,  NCI-H460,  dan  A375-C5.  Hal tersebut  tampak  disajikan  pada  tabel  1. Hasil sitotoksisitas menunjukkan bahwa, di antara  meroditerpen  yang  diuji,  senyawa aszonapyrone  A memiliki  penghambatan pertumbuhan  yang  paling  kuat  terhadap lini  sel  MCF-7,  NCIH460,  dan  NCI-H460 dengan  nilai  GI 50 masing-masing  13.6, 11.6  dan  10.2μM.  Senyawa sartorypyrone A juga  ampuh  dalam  penghambatan pertumbuhan,  namun  kurang  aktif  dari senyawa aszonapyrone A dengan nilai GI 50 17,8,  20,5,  dan  25.0μM  untuk  lini  sel MCF-7, NCI-H460 dan A375- C5. 25–27
Senyawa  13-oxofumitremorgin  B hanya
menunjukkan aktivitas
penghambatan yang lemah terhadap lini sel MCF-7,  NCIH460  dan  A375-C5  dengan nilai GI 50 115.0, 123,3, dan 68.6μM. Jamur laut Aspergillus sp. dari spons
Xestospongia testudinaria, yang
dikumpulkan  dari  Laut  Cina  Selatan memberikan dua senyawa fenolik bisabolane  sesquiterpenoid dimer,  yaitu disydonols  A dan C.  disydonols  A menunjukkan sitotoksisitas moderat terhadap lini sel HepG-2 dan Caski human tumor  cell  lines dengan  nilai  IC 50 masing- masing  sebesar  9,31  dan  12,40μg/mL. Senyawa disydonols  C memiliki  efek sitotoksik  terhadap  lini  sel  HepG-2  dan Caski  dengan  nilai  IC 50 2,91  dan 10,20μg/mL.  Hal  tersebut  disajikan  pada Tabel 1. 22–24
Tabel 1 Aktivitas sitotoksik dari metabolit jamur yang berasosiasi dengan spons laut 22–27
No Metabolit yang diisolasi Aktivitas Strain fungi endofit Host Lokasi Lini sel (IC 50 ) Referensi 1 Cytochalasi n K (1) (known) Cytotoxic   Arthriniu m arundinis ZSDS1- F3 Marine sponge Phakellia fusca Xisha Islands of China K562,  A549, Huh-7, H1975, HL60,  Hela, and MOLT-4 10.5 to 47.4 μM Wang et al. 2015 2 10-phenyl- [12]- cytochalasin Z16 (2) (known) Cytotoxic   Arthriniu m arundinis ZSDS1- F3 Marine Spong Phakellia fusca Xisha Islands of China K562,  A549, Huh-7, H1975, HL60,  Hela, and MOLT-4 1.13 to 18.8 μM Wang et al. 2015 3 Aszonapyro ne A (3) (known) Cytotoxic   Neosartor ya fischeri (KUFC 6344) Coastal forest soil Chonburi Province, Thailand MCF-7  NCI- H460 and A375-C5 GI50 = 13.6,  11.6 and 10.2 μM. Eamvijar n et  al . 2013
4 13- oxofumitre morgin B (4) (known) Cytotoxic   Neosartor ya fischeri (KUFC 6344) Coastal forest soil Chonburi Province, Thailand MCF-7  NCI- H460 and A375-C5 GI50 = 115.0, 123.31 and 68.6μM, Eamvijar n et  al . 2013 5 Sartorypyro ne A (5) (known) Cytotoxic   Neosartor ya fischeri (KUFC 6344) Coastal forest soil Chonburi Province, Thailand A375-C5, MCF-7  NCI- H460 GI50=21.5 ,  46.3  and 37.3 μM Eamvijar n et  al . 2013 6 Sartorypyro ne B (6) (known) Cytotoxic   Neosartor ya fischeri (KUFC 6344) Coastal forest soil Chonburi Province, Thailand MCF-7  NCI- H460 and A375-C5 GI50=17.8 μM, 20.5μM and 25.0 μM Eamvijar n et  al . 2013 7 Disydonol A (7) (New) Aspergill us sp. Sponge Xestospongi a testudinaria South China Sea HepG-2  and Caski cancer 9.31 and 12.40 μg/mL Sun et  al 2012 8 Disydonol C (8) (New) Aspergill us sp. Sponge Xestospongi a testudinaria South China Sea HepG-2  and Caski cancer 2.91 and 10.20 μg/mL Sun et  al 2012 9 Xestospongi amide (9) (New) Xestospo ngia sp. Red Sea sponge Xestospongi a sp Jeddah, Saudi Arabia Ehrlich ascites carcinoma and lymphocytic leukemia 5.0 μM Ayyad  et al. 2015 10 11 Marilines A1, A2 (10,11) (New) Stachylidi um sp. Sponge Callyspongi
a cf. C. flammea NA HLE 0.86 μM Almeida et al . 2012 Sebuah poliasetilen baru,
xestospongiamide diperoleh  dari  spons Laut  Merah, Xestospongia  sp. yang dikumpulkan  dari  perairan  dalam  Sharm Obhur,  Jeddah,  Arab  Saudi.  Senyawa xestospongiamide menunjukkan efek antitumor terhadap Ehrlich asites carcinoma dan  sel  leukemia  limfositik
dengan  nilai  LD 50 masing-masing  5.0μM.
Investigasi  kimia  ekstrak  jamur  laut  genus Stachylidium diisolasi dari spons Callyspongia cf. C. flammea menghasilkan turunan p hthalimidine baru yaitu marilines A1 dan A2. Senyawa marilines A1 dan A2 menghambat human  leucocyte  elastase (HLE)  dengan  nilai  IC 50 0,86μM.  Daftar
studi mengenai aplikasi metabolit sekunder jamur  laut  sebagai  agen  anti-kanker  yang
telah  dilaksanakan  tercantum  pada  Tabel 2. 25–31
Tabel 2 Studi aplikasi metabolit sekunder jamur laut sebagai agen anti-kanker yang telah
dipublikasikan 25–31 No  Genus Fungi Spesies Fungi Bahan Aktif Efek terhadap Sel Kanker Referensi
1. Alternaria Alternaria  sp. Dari buah mangrove Aegiceras corniculatum Alterprriol L Alterporriol  L  merubah morfologi,  menginhibisi pertumbuhan, dan induksi apoptosis/ nekrosis  lini  sel  kanker payudara Dasari et al . 2014 Alternaria  sp. Dari sponge Callyspongia sp . Perylenequinone derivatives  altenusin derivative Phthalide racemates, Phenol derivatives. Sitotoksik terhadap human  erythroleukemia, human gastric carcinoma cells, dan hepatocellular carcinoma cells. Ashok,  A. et al. 2019 2. Aspergillus
Aspergillus sp., dari marine  brown algae Gliotoxin Aktivitas antikanker, apoptosis, DNA fragmentasi, induksi aktivasi caspase-3, 8 and 9,  down-regulasi  Bcl-2, up-regulasi  Bax  human cervical  cancer  (Hela) dan human chondrosarcoma Elshafei, A.M et  al 2015. A. candidus associated with the marine  sponge Epipolasis sp. Preussin (10 _M) Preussin membunuh kanker dengan konfirmasi caspase-3 immunostaining of breast cancer cells Golbabaie, A et  al . 2020 Aspergillus giganteus dari Ulva lactuca Aspergilsmins AG, Patulin, Deoxytryptoquivaline , Tryptoquivaline Quinadoline  B.  IC 50 2.77.3 _M Aktivitas antikanker terhadap human hepatocellular carcinoma cells dan prostate cancer cells.
Nguyen et al. 2013
Aspergillus sp . Hexadecanoic, Octadecanoic (13), Octadecenoic acids. Aktivitas sitotoksik terhadap colorectal cancer cells. Qi, C et al 2018 A.  Protuberus isolated  from marine n-butanol  extract  of mycelium Aktivitas antikanker terhadap Hep 2 cell line.
Elshafei, A.M. et al .

## sediments
A.  terreus dari sea deposit Butenolide derivatives, Asperlides AC Butenolides (+)-30,30-di- (dimethylallyl)- butyrolactone II, Versicolactone B (14) Aktivitas antikanker terhadap hepatocellular carcinoma, hepatocellular carcinoma, and pancreatic duct cancer. Huang, C et al . 2012

## 3. Microsporum
Microsporum sp. isolated dari marine red alga Lomentaria catenata Physcion (11.8 mg) Induksi apoptosis melalui down-regulasi of Bcl-2, up-regulasi of Bax,  induksi  formasi reactive oxygen  species HeLa cells. Malhão, F. et al 2019 Microsporum sp. dari marine red algae, Lomentaria catenata, Physcion physcion activated  caspase-3,8, 9,  Ras,  Bcl-xL,  and Bcl-2 Bax (050 _M) Physcion menurunkan proliferasi  dan  induksi apoptosis human prostate cancer cells. Pang,  X et al. 2018
4. Penicillium P. concentricum dari liverwort Trichocolea tomentella 2-Bromogentisyl alcohol (6), 3- hydroxy, benzenemethanol, Epoxydon 6-dehydroxy-6 bromogabosine  C,  2 chlorogentisyl alcohol, gentisyl alcohol Griseofulvin (IC 50 values of 8.4, 9.7, dan 5.7 _M) Aktivitas antikanker terhadap human caucasian colon adenocarcinoma cells line Chen,  J.-J et al. 2020 Penicillium  sp. dari marine sediments (Z)-Octadec-9- enamide (oleamide) IC 50 = 22.79_g/mL Aktivitas
antikanker terhadap breast  cancer cells . Fedrowitz, M. et  al . 2011
P. citrinum dari marine sediments Penicitrinine A (12100 _M) Induksi  apoptosis  sel  A- 375 dengan downregulasi Bcl-2  dan up-regulasi Bax Ding, Y.-S et al. 2018 P. oxalicum dari marine algae Chaetomorpho Anthraquinone Cinnamic acid. (20100 _g/mL) Meningkatkan kerusakan membran  dan  apoptosis in breast  cancer  cells
dan HeLa cells.
Eamvijarn, A et  al. 2012

## anteria

## PEMBAHASAN
Peningkatan fokus  pada  studi mengenai potensi kimia dan biologis jamur laut,  serta  studi  penapisan  struktur  kimia baru  dengan  aktivitas  antikanker  yang menjanjikan  mengarah  pada  identifikasi beberapa  senyawa. Selama  beberapa tahun terakhir, beberapa metabolit yang dihasilkan oleh jamur laut telah menunjukkan  efek  antikanker  kuat,  yang dimediasi oleh beberapa mekanisme seperti memblokir enzim kunci, merangsang jalur kematian atau
menghentikan mendorong seluler.
Sejumlah  senyawa  yang  dilaporkan  dalam telaah  pustaka  ini  menyoroti  penemuan dari  beberapa  molekul  alami  yang  sudah diketahui  maupun  baru  yang  memiliki aktivitas  antikanker  terhadap  berbagai  lini sel  kanker.  Aktivitas  antikanker  dari senyawa tersebut bervariasi dengan konsentrasi  penghambatan  (IC 50 )  mulai dari rendah hingga konsentrasi yang tinggi. Beberapa metabolit ini memiliki konsentrasi  penghambatan  sebanding  atau lebih baik daripada beberapa obat antikanker yang digunakan saat ini.
Pada  umumnya  metabolit  tersebut telah menunjukkan
konsentrasi
penghambatan (IC 50 ) dalam kisaran mikromolar yang rendah sehingga
menandai potensi mereka untuk dikembangkan  sebagai  obat  antikanker baru. Namun, perlu dilakukan peningkatan konsentrasi penghambatan (IC 50 ) ini karena  dosis  yang  lebih  rendah  akan membantu  mengurangi  munculnya  efek samping yang tidak diinginkan. Penjelajahan  menuju  arah  ini  harus dilakukan  dengan  pendekatan  dua  cabang, yaitu: 1) perlu dilakukan identifikasi target seluler  aktual  yang  mengarah  pada  efek sitotoksik yang diinginkan, dan 2) identifikasi bagian struktural yang bertanggung jawab terhadap efek sitotoksisitas.  Upaya  selanjutnya  akan mengarah  pada  program  desain  obat berdasarkan aktivitas struktur untuk mengubah fungsi kimia sehingga mencapai kemanjuran yang lebih tinggi.

## KESIMPULAN
Jamur laut memiliki potensi sebagai  sumber  senyawa  dengan  aktivitas antikanker  melalui  metabolit  sekunder dengan aktivitas farmakologis yang menarik.  Selama  tiga  dekade  terakhir terdapat  berbagai  kemajuan  penelitian yang dianggap berharga untuk
pengembangan agen kemoterapi baru. Data pada  telaah  pustaka  ini  menjadi  petunjuk dan perlu dilakukan eksplorasi secara rinci
untuk  menentukan  target  seluler  yang menghasilkan efek sitotoksik.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulisan  artikel  telaah  pustaka  ini tidak terdapat konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan banyak terima  kasih  kepada  Bapak  M.  Untung K.A,  Program  Magister  Ilmu  Kedokteran Dasar  FK  Unpad,  dan  FK  Unjani  atas segala  dukungan  yang  telah  diberikan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Bray  F,  Ferlay  J,  Soerjomataram  I,
Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer  statistics  2018:  GLOBOCAN estimates  of  incidence  and  mortality worldwide  for  36  cancers  in  185 countries.  CA:  A  Cancer  Journal  for Clinicians. 2018;68:1-5. doi:10.3322/caac.21492
2.  Deshmukh  SK,  Prakash  V,  Ranjan  N.
Marine  fungi:  A  source  of  potential anticancer  compounds.  Frontiers  in Microbiology. 2018;8:1-21. doi:10.3389/fmicb.2017.02536 3.  Noman E, Al-Shaibani MM, Bakhrebah MA,  et  al.  Potential  of  anti-cancer activity of secondary metabolic
products from marine fungi. Journal of Fungi. 2021;7:1,13-16. doi:10.3390/jof7060436 4.  Nguyen  VT,  Lee  JS,  Qian  ZJ,  et  al. Gliotoxin isolated from marine fungus
Aspergillus  sp.  induces  apoptosis  of human cervical cancer and
chondrosarcoma  cells.  Marine  Drugs. 2014;12:71-77. doi:10.3390/md12010069
5.  Gomes NGM, Lefranc F, Kijjoa A, Kiss R.  Can  some  marine-derived  fungal metabolites  become  actual  anticancer agents?  Marine  Drugs.  2015;13:3950- 3977. doi:10.3390/md13063950
6.  Huang  C,  Jin  H,  Song  B,  et  al.  The cytotoxicity
and anticancer mechanisms of alterporriol L, a marine bianthraquinone, against MCF-7 human  breast  cancer  cells.  Applied Microbiology and Biotechnology. 2012;93:777-784.
doi:10.1007/s00253-011-3463-4
7.  Wang J, Wang Z, Ju Z, et al. Cytotoxic cytochalasins  from  marine-derived fungus  Arthrinium  arundinis.  Planta Medica.
2015;81:160-165.
doi:10.1055/s-0034-1383403
8.  Malhão  F,  Ramos  AA,  Buttachon  S,
Dethoup  T,  Kijjoa  A,  Rocha  E.
Cytotoxic and Antiproliferative Effects of Preussin, a
Hydroxypyrrolidine  Derivative  from the Marine Sponge-Associated Fungus Aspergillus candidus KUFA 0062, in a Panel of Breast Cancer Cell Lines and Using  2D  and  3D  Cultures.  Marine
Drugs.
2019;17:1-23.
doi:10.3390/md17080448
9.  Ding  YS,  Kim  WS,  Park  SJ,  Kim  SK.
Apoptotic  effect  of  physcion  isolated from  marine  fungus  Microsporum  sp. In  PC3  human  prostate  cancer  cells.
Fisheries and Aquatic Sciences. 2018;21:1-6.  doi:10.1186/s41240-018- 0099-7
10.  Vala  AK, Sachaniya B, Dudhagara D, et al. Characterization of L- asparaginase from marine-derived Aspergillus  niger  AKV-MKBU,  its antiproliferative  activity  and  bench scale  production  using  industrial waste. International Journal of
Biological Macromolecules.
2018;108:8-14. doi:10.1016/j.ijbiomac.2017.11.114 11.  Doriya  K,  Kumar  DS.  Solid  state fermentation of mixed substrate for L- asparaginase production using tray and in-house  designed  rotary  bioreactor.
Biochemical Engineering Journal. 2018;138:8-13. doi:10.1016/j.bej.2018.07.024
12.  Paul  V,  Tiwary  BN.  An  investigation on the acrylamide  mitigation potential of  L-asparaginase  from  Aspergillus terreus  BV-C  strain.  Biocatalysis  and
Agricultural Biotechnology.
2020;27:10-17.
doi:10.1016/j.bcab.2020.101677
13.  El-Gendy  MMAA,  Awad  MF,  El-
Shenawy  FS,  El-Bondkly  AMA.
Production,
purification, characterization, antioxidant and antiproliferative activities of extracellular  L-asparaginase  produced by  Fusarium  equiseti  AHMF4.  Saudi Journal of Biological Sciences. 2021;28:2540-2547. doi:10.1016/j.sjbs.2021.01.058
14.  Krishnapura  PR,  Belur  PD.  Partial purification  and characterization of  L- asparaginase  from  an  endophytic Talaromyces  pinophilus  isolated  from the  rhizomes  of  Curcuma  amada. Journal  of  Molecular  Catalysis  B: Enzymatic. 2016;124:12-21. doi:10.1016/j.molcatb.2015.12.007
15.  Jenila VA, Gnanadoss JJ. Formulation of  a  Suitable  Medium  and  its Optimization  for  Maximizing  L- asparaginase Production from
Endophytic Fungi Fusarium sp. LCJ273.  Biosciences  Biotechnology Research Asia. 2018;15:887-898.
doi:10.13005/bbra/2699
16.  Eamvijarn A, Gomes NM, Dethoup T, et  al.  Bioactive  meroditerpenes  and indole  alkaloids  from  the  soil  fungus Neosartorya  fischeri  (KUFC  6344), and the marine-derived fungi Neosartorya  laciniosa  (KUFC  7896) and  Neosartorya  tsunodae  (KUFC
9213).  Tetrahedron.  2013;69:8583-
8591. doi:10.1016/j.tet.2013.07.078
17.  Baskar  G,  Supria  Sree  N.  Synthesis,
characterization and anticancer activity of β-cyclodextrin- Asparaginase  nanobiocomposite  on prostate  and  lymphoma  cancer  cells. Journal  of  Drug  Delivery  Science  and Technology. 2020;55:7-12.
doi:10.1016/j.jddst.2019.101417 18.  Fan  B,  Dewapriya  P,  Li  F,  et  al.
Pyrenosetin  d,  a  new  pentacyclic decalinoyltetramic acid derivative from the algicolous fungus pyrenochaetopsis sp. FVE-087. Marine Drugs. 2020;18:1-10.
doi:10.3390/md18060281 19.  Ashok  A,  Doriya  K,  Rao  JV,  Qureshi A,  Tiwari  AK,  Kumar  DS.  Microbes Producing  L-Asparaginase  free  of Glutaminase and Urease isolated from Extreme  Locations  of  Antarctic  Soil and Moss. Scientific Reports. 2019;9:1-8.  doi:10.1038/s41598-018- 38094-1 20.  Elshafei A, El-Ghonemy D. Screening
and Media Optimization
for Enhancing L-asparaginase Production,
an  Anticancer  Agent,  from  Different
Filamentous  Fungi  in  Solid  State Fermentation.  British  Biotechnology Journal.
2015;9:2-12. doi:10.9734/bbj/2015/19728 21.  Golbabaie  A,  Nouri  H,  Moghimi  H, Khaleghian A.
l-asparaginase production and enhancement by Sarocladium strictum: In vitro
evaluation of anti-cancerous properties. Journal of Applied
Microbiology. 2020;129:1-20. doi:10.1111/jam.14623
22.  Sun LL, Shao CL, Chen JF, et al. New bisabolane  sesquiterpenoids  from  a marine-derived  fungus  Aspergillus  sp. isolated from the sponge Xestospongia testudinaria. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2012;22:1326- 1329. doi:10.1016/j.bmcl.2011.12.083
23.  Ayyad  SEN,  Katoua  DF,  Alarif  WM, et al. Two new polyacetylene derivatives  from  the  Red  Sea  sponge Xestospongia sp. Zeitschrift fur Naturforschung - Section C Journal of
Biosciences. 2015;70:297-
301.doi:10.1515/znc-2015-5015
24.  Almeida  C,  Hemberger  Y,  Schmitt SM,  et  al.  Marilines  A-C:  Novel phthalimidines  from  the  sponge- derived fungus Stachylidium sp. Chemistry  -  A  European  Journal. 2012;18:1-7. doi:10.1002/chem.201103278
25.  Qi  C,  Gao  W,  Guan  D,  et  al.
Butenolides  from  a  marine-derived fungus Aspergillus terreus with antitumor  activities  against  pancreatic ductal adenocarcinoma cells.
Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry. 2018;26:1-8. doi:10.1016/j.bmc.2018.10.040 26.  Chen JJ, Wang SW, Chiang YR, et al. Highly  Oxygenated  Constituents  from a Marine Alga-Derived Fungus
Aspergillus giganteus NTU967. Marine Drugs. 2020;18:1-9. doi:10.3390/md18060303 27.  Abd  El-Hady FK,  Shaker KH, Souleman  AMA,  et  al.  Comparative Correlation Between Chemical Composition  and  Cytotoxic  Potential of the Coral-Associated Fungus
Aspergillus  sp.  2C1-EGY  Against Human  Colon  Cancer  Cells.  Current
Microbiology.
2017;74:1-6. doi:10.1007/s00284-017-1316-9 28.  Gederaas OA, Søgaard CD, Viset T, et al.  Increased  anticancer  efficacy  of intravesical  mitomycin  C  therapy when combined with a PCNA
targeting peptide.
Translational Oncology. 2014;7:812-823.
doi:10.1016/j.tranon.2014.10.005 29.  Dasari  S,  Bernard  Tchounwou  P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms  of  action.  European Journal of Pharmacology. 2014;740:2- 11. doi:10.1016/j.ejphar.2014.07.025 30.  Pang  X,  Lin  X,  Wang  P,  et  al. Perylenequione derivatives with anticancer  activities  isolated  from  the marine sponge-derived fungus, alternaria  sp.  SCSIO41014.  Marine Drugs. 2018;16:1-10.
doi:10.3390/md16080280
31.  Eamvijarn  A,  Kijjoa  A,  Bruyère  C,  et al.  Secondary  metabolites  from  a culture  of  the  fungus  Neosartorya pseudofischeri  and  their  in  vitro cytostatic  activity  in  human  cancer cells.  Planta  Medica.  2012;78:1767- 1776. doi:10.1055/s-0032-1315301