Chronic traumatic encephalopathy (CTE) is a neurodegenerative disease caused by repetitive brain trauma that can continues to be dementia, alzheimer and parkinsonism. Traumatic brain injury increased free radicals in brain that caused  oxidative  stress  and  induced  lipid  peroxidation,  neuron damage  and  producing  MDA.  The purpose  is  to determine the correlation between administration of ALA and MDA level in rat’s brain model of traumatic brain injury and its effective dose. Rats are randomLy divided into 7 groups. Normal group without treatment, K(-) was given NaCl 0,9% 1,5 mL, K(+) was given citicoline 6,75 mg, K1 was given ALA 1,0125 mg, K2 was given ALA 2,025 mg, K3 was given ALA 4,05 mg, K4 was given ALA 8,1 mg and received 30 days traumatic brain injury treatment by dropped 245 g load on the rat’s head at 35 cm height. MDA level in brain were measured on the 31th day with MDA-TBA method by spectrofotometer. The averages of MDA levels were N 1,64 µg/mL; K(+) 2,09 µg/mL; K(-) 4,87 µg/mL; K1 2,73 µg/mL; K2 2,68 µg/mL; K3 2,20 µ g/mL and K4 2,02 µg/mL. Pearson’s analysis shows strong and significant negative correlation (r= - 0,790) between administration of ALA and MDA level in rat’s brain model of traumatic brain injury (p<0,05). The effective dose of ALA is 8,625 mg/150gBW.
Keywords : Alpha lipoic acid, MDA, traumatic brain injury, CTE
Chronic traumatic encephalopathy (CTE) merupakan sindrom neurodegeneratif progresif yang disebabkan cedera otak  berulang  yang  akan  mengakibatkan  demensia,  alzheimer  dan  parkinsonisme.  Cedera  otak  traumatik meningkatkan radikal bebas di otak kemudian menyebabkan stres oksidatif dan menginduksi peroksidasi lipid yang akan merusak sel neuron dan menghasilkan MDA. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara pemberian ALA  dengan kadar MDA otak tikus model cedera otak traumatik dan dosis efektifnya. 28 ekor tikus dibagi secara acak menjadi 7 kelompok. Kelompok N tanpa perlakuan, K(-) diberikan NaCl 1,5 mL, K(+) diberikan citicoline 6,75 mg, K1 diberikan ALA 1,0125 mg, K2 diberikan ALA 2,025 mg, K3 diberikan ALA 4,05 mg, K4 diberikan ALA 8,1 mg dan mendapat perlakuan cedera otak traumatik selama 30 hari yang dilakukan dengan menjatuhkan beban 245 g di kepala tikus pada ketinggian 35 cm. Pengukuran kadar MDA otak pada hari ke-31 dengan metode MDA-TBA menggunakan spektrofotometer. Hasil rata-rata kadar MDA otak N 1,64 µg/mL; K(+) 2,09 µg/mL; K(-) 4,87 µg/mL; K1 2,73 µg/mL; K2 2,68 µg/mL; K3 2,20 µg/mL dan K4 2,02 µg/mL. Uji korelasi Pearson menunjukkan hubungan  negatif  yang  kuat  dan  signifikan  (r=  -0,790)  antara  pemberian  ALA  dengan  kadar  MDA  otak  tikus (p<0,05). Dosis efektif ALA adalah 8,625 mg/150gBB.
Kata Kunci : Alpha lipoic acid, MDA, cedera otak traumatik, CTE
Hubungan antara Pemberian Alpha Lipoic Acid dengan Kadar Malondialdehid pada Otak Tikus Model Cedera Otak Traumatik
The Correlation between Administration of Alpha Lipoic Acid and Malondialdehyde Level on Traumatic Brain Injury Model Rat ’s Brain
Nastiti Bekti Utami 1 , Dini Agustina 2 , Erfan Efendi 3 .
1 Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Jember
2 Laboratorium Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Jember
3 Laboratorium Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Jember Jalan Kalimantan no 37 Kampus Tegalboto, Jember 68121 e-mail korespondensi: dini_agustina@unej.ac.id ; nastibekti@gmail.com
Abstrak
Abstract

## Pendahuluan
Chronic  traumatic  encephalopathy (CTE)  adalah sindrom neurodegeneratif progresif yang disebabkan cedera  benda  tumpul  yang  mengenai  kepala  secara tunggal,  episodik,  atau  berulang  dan  perpindahan gaya  akselerasi-deselerasi  pada  otak  (Omalu et  al ., 2011).  CTE  merupakan  konsekuensi  jangka  panjang dari  cedera  otak  traumatik  berulang  yang  biasanya terjadi pada atlet olahraga maupun tentara yang ada di medan perang yang selanjutnya dapat menyebabkan  atrofi  dari  sebagian  otak  sehingga menimbulkan demensia, alzheimer dan parkinsonisme (Wold et al ., 2015; Baugh et al ., 2012). Di Amerika Serikat dari 51 kasus neuropatologi yang telah  dikonfirmasi  mengalami  CTE,  46  (90%) diantaranya  terjadi  pada  atlet,  meliputi  39  orang petinju,  5  orang  pemain    football  Amerika,  1  orang pegulat dan 1 orang pemain sepak bola (McKee et al ., 2009). Di Indonesia belum banyak penelitian tentang CTE  namun  kasus  cedera  otak  traumatik  terus meningkat.  Data  cedera  kepala  di  RS  dr.  Wahidin Sudirohusodo  Makasar  pada  tahun  2006  terdapat 817 kasus dan tahun 2007, 1078 kasus. Data di RS dr. Saiful  Anwar  Malang  tahun  2007  terdapat  89  kasus cedera  kepala  berat  dengan  angka  kematian  42,7% (Purwati, 2009; Lisnawati, 2012).
Otak  sangat  rentan  terhadap  stres  oksidatif  karena menggunakan  oksigen  relatif  besar  dibanding massanya,  memiliki  kapasitas  perbaikan  sel  yang rendah  dan  sifat  jaringan  otak  yang  tidak  replikatif. Jaringan  otak  terutama  terbentuk  dari  lipoprotein, dengan  konsentrasi poly  unsaturated  fatty  acid (PUFA)  tinggi  yang  mudah  mengalami  peroksidasi lipid (Homi et al ., 2002). Cedera otak traumatik akan meningkatkan radikal  bebas yang akan menginduksi terjadinya  peroksidasi  lipid  yang  akan  merusak  sel dengan  memecah  PUFA  sehingga  menghasilkan malondialdehid  (MDA)  yang  menjadi  salah  satu biomarker  adanya  radikal  bebas  yang  tidak  dapat dinetralisir oleh antioksidan dalam tubuh (Ayala et al ., 2014).
Radikal  bebas  memerlukan  antioksidan  untuk menetralisir  dan  mencegah  kerusakan  yang ditimbulkan.  Secara  alami,  tubuh  memiliki  sistem pertahanan  untuk  menghadapi  serangan  radikal bebas  dengan  mengaktifkan  antioksidan  endogen yang  diproduksi  oleh  tubuh.  Selain  itu,  terdapat antioksidan  eksogen  yang  berasal  dari  luar  tubuh yang  terdapat  dalam  makanan  sehari  hari,  seperti minyak  ikan,  hati,  buah,  sayur,  vitamin  (vitamin  C, vitamin  E),  mineral  (zinc,  selenium),  beta  karoten,
likopen,  asam  lemak,  alpha  lipoic  acid  (ALA)  dan senyawa lainnya (Stahl & Sies, 2002).
ALA merupakan antioksidan potensial yang memiliki kemampuan  yang  luas  karena  sifatnya  yang  larut dalam  air  dan  lemak  sehingga  dapat  berdifusi  pada lingkungan lipofilik maupun hidrofilik dan menembus sawar  darah  otak  (Suzuki et  al .,  1993).  ALA  juga berperan  dalam  regenerasi  antioksidan  lain  seperti vitamin C dan E, koenzim Q, dan glutation (Kim et al ., 2013).  ALA  dengan  dosis  50  mg/kg  memiliki  efek neuroprotektif  pada  cedera  medula  spinalis  pada tikus metode penjatuhan beban standar 10 gram dari ketinggian  10  cm  (Toklu et  al .,  2010).  Efek neuroprotektif lain terbukti pada tikus yang diinduksi haloperidol dengan dosis 2 mg/kgBB selama 21 hari ditandai dengan berkurangnya atrofi neuron (Perera et  al .,  2011).  Selama  ini  pencegahan  CTE  hanya memakai  helm  sebagai  alat  pelindung  diri  pada benturan kepala seperti pada permainan rugby atau hockey ,  namun  ternyata  hal  tersebut  belum  efektif dan  tidak  bisa  meminimalisir  terjadinya  CTE (Cusimano,  2010)  sehingga  perlu  pencegahan alternatif  untuk  mengurangi  angka  morbiditas  CTE. Penelitian  ini  dirancang  untuk  menjawab  persoalan tersebut mengenai hubungan pemberian ALA dengan kadar  MDA  pada  otak  tikus  model  cedera  otak traumatik.

## Metode Penelitian
Jenis  penelitian  yang  digunakan  adalah  penelitian true  experimental  design  secara in  vivo dengan rancangan  penelitian post  test  only  control  group design ,  bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan pemberian  ALA  dengan  kadar  MDA  pada  otak  tikus model cedera otak traumatik. Penelitian dilakukan di laboratorium  Farmakologi  dan  Biokimia  Fakultas Kedokteran Universitas Jember. JumLah sampel yang digunakan  sebanyak  28  ekor  tikus  putih  jantan ( Rattus  norvegicus )  galur  Wistar  dengan  berat  150- 200  gram  yang  diambil  secara simple  random sampling dan  dibagi  menjadi  7  kelompok  yaitu kelompok normal (N), kelompok kontrol positif (K(+)), kelompok kontrol negatif (K(-)), kelompok perlakuan 1  (K1),  kelompok  perlakuan  2  (K2),  kelompok perlakuan  3  (K3)  dan  kelompok  perlakuan  4  (K4). Kelompok  normal  tidak  diberi  obat  maupun perlakuan cedera otak traumatik. Kelompok kontrol positif  K(+)  diberikan  citicoline  intraperitoneal dengan  dosis  6,75  mg/150  gBB  5  menit  sebelum perlakuan.  Kelompok  kontrol  negatif  K(-)  diberikan
NaCl  0,9%  sebanyak  1,5  mL  intraperitoneal  5  menit sebelum perlakuan.
ALA  dalam  bentuk  bubuk  dibeli  dari  perusahaan Santacruzz  Biotechnology sebanyak  5  gram.  ALA digerus dan dilarutkan dalam NaCl 0,9% sebanyak 1,5 mL.  Dosis  ALA  yang  digunakan  yaitu  600  mg/hari untuk manusia yang dikonversi menjadi dosis untuk tikus  sebesar  8,1  mg/150  gBB.  Kelompok  perlakuan K1, K2, K3 dan K4 diinjeksi ALA secara intraperitoneal dengan  variasi  dosis  1,0125  mg/150  gBB,  2,025 mg/150 gBB, 4,05 mg/150 gBB dan 8,1 mg/150 gBB. ALA diberikan 5 menit sebelum tikus diberi perlakuan cedera otak traumatik, 1 kali per hari selama 30 hari.
Sampel  dianestesi  sebelum  diberi  perlakuan  cedera otak traumatik menggunakan pethidine dengan dosis 0,45  mg/150  gBB  dan  midazolam  0,75  mg/150  gBB diinjeksikan  intraperitoneal.  Perlakuan  cedera  otak traumatik menggunakan alat non penetration closed head injury menggunakan prinsip weight drop injury dengan gaya sebesar 0,84 Joule.  Perlakuan diberikan 1 kali per hari selama 30 hari. Pada hari ke-31 semua sampel diterminasi dengan cara tikus dimasukkan ke dalam  toples  berisi  kapas  yang  telah  dibasi  dengan eter  kemudian  dilakukan  pembedahan  kraniotomi untuk  mengambil  organ  otak  dan  mengukur  kadar MDA dengan metode MDA-TBA.
Pengukuran  kadar  MDA  pada  otak  tikus  dilakukan menggunakan  metode  MDA-TBA  dan  diukur menggunakan spektrofotometri. Organ otak dipotong  kecil-kecil lalu dicuci dengan menggunakan PBS.  Organ  otak  yang  sudah  bersih  ditimbang sebanyak  1  gram  dan  digerus  dalam  mortar  di  atas balok  es  kemudian  ditambahkan  NaCl  0,9%  dingin. Dari  masing-masing  kelompok  setelah  dilakukan pembuatan  homogenat,  kemudian  disentrifugasi dengan  kecepatan  8000  rpm  selama  20  menit, supernatan  diambil,  dan  dipindahkan  dalam microtube.  Sebanyak  100  µL  supernatan  otak ditambahkan 550 µL aquades steril, 100 µL TCA, 250 µL  HCl  1  M,  dan  100  µL  Na-Thiobarbiturat. Supernatan  dipanaskan  dalam    waterbath    dengan suhu 100 °C selama 20 menit, diangkat, dan dibiarkan dingin  pada  suhu  ruang.  Selanjutnya,  disentrifugasi dengan  kecepatan  500  rpm  selama  10  menit. Supernatan  diambil,  dan  dipindahkan  dalam microtube  baru.  Sampel  diukur  absorbansinya  pada panjang  gelombang  maksimum  533  nm.  Hasil dinyatakan dengan satuan µg/mL.
Analisis  data  yang  digunakan  adalah  uji  normalitas dengan Saphiro-Wilk .  Jika  data  terdistribusi  normal dilanjutkan  dengan  uji  korelasi Pearson untuk
mengetahui  hubungan  antara  pemberian  ALA dengan kadar MDA otak antar kelompok (p<0,05). Uji regresi  digunakan  untuk  menentukan  dosis  efektif ALA.
Tabel  1 .  Rata-rata  dan  standar  deviasi  kadar  MDA  otak tikus.
Kelompok Perlakuan Rata-rata Kadar MDA Otak (µg/mL ± SD) N K(+) K (-) K1 K2 K3 K4 1,64 ± 0,61 2,09 ± 0,17 4,87 ± 0,86 2,73 ± 0,60 2,68 ± 0,35 2,20 ± 0,23 2,02 ± 0,16
*data disajikan sebagai rata-rata + SD.

## Hasil Penelitian
Data  yang  didapatkan  berupa  kadar  MDA  otak dengan satuan µg/mL dapat dilihat pada Tabel 1 dan Gambar 1.
Gambar  1. Histogram  hasil  rata-rata  kadar  MDA  otak  ± standar deviasi
Hasil  uji  normalitas  menggunakan  uji Saphiro-Wilk menunjukkan  p>0,05  menunjukkan  bahwa  data ketujuh  kelompok  perlakuan  terdistribusi  normal sehingga syarat untuk melakukan uji korelasi Pearson terpenuhi.  Hasil  uji  korelasi  Pearson  menghasilkan data seperti pada Tabel 2.
Tabel 2 . Hasil uji korelasi Bivariat Pearson .
Kadar MDA Otak Dosis Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N -0,790 0,000 20
Hasil uji korelasi Pearson menunjukkan nilai p = 0,000 (p<0,05)  maka  terdapat  korelasi  yang  bermakna antara pemberian dosis ALA dengan kadar MDA otak tikus.  Nilai  koefisien  korelasi  Pearson  r  =  -0,790 menunjukkan arah korelasi negatif dengan kekuatan korelasi yang kuat. Arah korelasi negatif menunjukkan hubungan negatif, yaitu semakin tinggi pemberian dosis alpha lipoic acid maka semakin turun kadar MDA otak.
Selanjutnya,  dilakukan  uji regresi untuk mengetahui dosis efektif. Dari kurva yang dihasilkan,  didapatkan persamaan  yang  digunakan  untuk  mencari  dosis efektif  dengan  memasukkan  rata-rata  kelompok normal dan didapatkan dosis efektif dari ALA adalah 8,625 mg/150 gBB.

## Pembahasan
Berdasarkan hasil penelitian, kelompok normal yang tidak  diberikan  perlakuan  cedera  otak  traumatik memiliki  rata-rata  kadar  MDA  otak  sebesar  1,64 µg/mL  sedangkan  kelompok  kontrol  negatif  yang diberikan perlakuan cedera otak traumatik dan NaCl 0,9% sebesar 1,5 mL memiliki rata-rata  kadar MDA otak sebesar 4,87 µg/mL. Hasil rata-rata kadar MDA otak  kelompok  normal  lebih  rendah  daripada kelompok  kontrol  negatif.  Hal  ini  menunjukkan perlakuan cedera otak traumatik meningkatkan kadar MDA otak dari 1,64 µg/mL ke 4,87 µg/mL. Kadar MDA yang  tinggi  pada  kelompok  kontrol  negatif menunjukkan  adanya  peningkatan  peroksidasi  lipid dan  stres  oksidatif.  Cedera  otak  traumatik  yang terjadi dapat menyebabkan disfungsi neuron, iskemi, edema,  ketidakseimbangan  ion  dan  perubahan proses biokimiawi yang menghasilkan neurotoksisitas bahkan kematian. Eksotoksisitas yang dimediasi oleh aktivasi  reseptor  glutamat  dan  influks  Ca 2+ terbukti menyebabkan  terbentuknya  ROS  terutama  anion superoksida  dan  hidrogen  peroksida  yang  akan meningkatkan toxic  oxygen  metabolites serta terjadinya peroksidasi lipid yang berkontribusi dalam menyebabkan  disfungsi  neuron  dan  kerusakan  sel seiring  adanya  kerusakan  akibat  trauma  dan  iskemi
pada sistem saraf pusat (Ersahin et al ., 2009; Toklu et al ., 2010).
Tingginya  kadar  ROS  akibat  cedera  otak  traumatik dapat meningkatkan kadar MDA otak. Malondialdehid  merupakan  senyawa  aldehid  yang terbentuk  selama  tahap  propagasi  dalam  proses terjadinya  kerusakan  sel.  Radikal  bebas  seperti radikal  hidroksil  (•OH),  radikal  anion  superoksida (•O2 - ) dan radikal peroksil (ROO•) tidak dapat diikat oleh glutation (GSH). Radikal bebas tersebut bereaksi dengan  asam  lemak  tak  jenuh  lebih  dari  satu  pada membran sel otak sehingga menginisiasi peroksidasi lipid, yaitu suatu keadaan dimana asam lemak tidak jenuh yang ada pada membran sel berikatan dengan radikal  bebas  yang  selanjutnya  akan  mengubah struktur dan fungsi membran sel berupa meningkatnya  permeabilitas  membran  hingga kerusakan sel (Aytul, 2010; Damayanti et al ., 2016).
Pada Tabel 1 dan Gambar 1 dapat diketahui terdapat perbedaan  kadar  MDA  otak  tikus  antara  kelompok kontrol  negatif  atau  K(-)  dan  kelompok  perlakuan dengan  perbedaan  pemberian  dosis  ALA  yaitu  8,1 mg/150  gBB;  4,05  mg/150  gBB;  2,025  mg/150  gBB; dan 1,0125 mg/150 gBB. Rata-rata kadar MDA pada kelompok  yang  diberi  ALA  yaitu  K1  2,73  µg/mL;  K2 2,68 µg/mL; K3 2,20 µg/mL; dan K4 2,02 µg/mL lebih rendah  jika  dibandingkan  dengan  kadar  MDA  pada kelompok kontrol negatif yaitu kelompok perlakuan cedera otak traumatik tanpa pemberian ALA. Hal ini menunjukkan pemberian ALA pada perlakuan cedera otak  traumatik  dapat  mencegah  peningkatan  kadar MDA  otak  tikus.  Hasil  ini  diperkuat  oleh  penelitian dari  Ersahin et  al .,  (2009)  yang  menyatakan  bahwa pemberian ALA dapat mencegah peningkatan kadar MDA  otak  tikus  yang  diberi  perlakuan  cedera  otak hingga mengalami perdarahan subaraknoid.
Alpha  lipoic  acid sebagai  antioksidan  eksogen membantu  mengatasi  ketidakseimbangan  kadar oksidan  dan  antioksidan  dalam  tubuh  akibat berkurangnya  antioksidan  endogen.  ALA  mampu mengurangi  aktivitas  hiperfosforilasi  oksidatif penyebab  radikal  bebas  karena  dapat  melewati sawar  darah  otak  dan  bertindak  sebagai  pasangan redoks dengan potensial reduksi yang sangat rendah. Karena  sifat  ini  ALA  mampu  meregenerasi antioksidan penting lainnya seperti glutation, vitamin C,  dan  vitamin  E  yang  melindungi  tubuh  dari kerusakan  oksidatif  (Kim et  al .,  2011;  Gomes et  al ., 2014).  ALA  juga  memiliki  kemampuan  untuk menetralisir  radikal  bebas  dan  mengikat  radikal bebas serta berfungsi sebagai kelasi ion logam yang
terlibat dalam pembentukan ROS (Perera et al ., 2011; Wold et al ., 2015).
Pada  penelitian  ini  rata-rata  kadar  MDA  otak  pada kelompok  kontrol  positif  atau  K(+)  yaitu  kelompok perlakuan  cedera  otak  traumatik  yang  diberi  terapi citicoline  sebesar  2,09  µg/mL  lebih  rendah  jika dibandingkan  dengan  kelompok  perlakuan  cedera otak  yang  diberi  dosis  ALA  (K1-K3).  Hal  ini menunjukkan  bahwa  pemberian  citicoline  dengan dosis 6,75 mg/150gBB pada tikus model cedera otak traumatik lebih efektif dalam mencegah peningkatan kadar  MDA  otak  daripada  pemberian  ALA  pada kelompok  K1-K3  dengan  dosis  1,0125  mg/150gBB, 2,025 mg/150gBB dan 4,05 mg/150gBB. Tetapi pada kelompok K4 yaitu kelompok perlakuan cedera otak traumatik  yang  diberi  ALA  dengan  dosis  8,1 mg/150gBB memiliki rata-rata kadar MDA otak 2,02 µg/mL yang sedikit lebih rendah daripada kelompok K(+)  yaitu  2,09  µg/mL.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa pemberian  ALA  lebih  efektif  dibandingkan  dengan citicoline  dalam  mencegah  peningkatan  kadar  MDA otak.
Pernyataan  tersebut  didukung  oleh  penelitian sebelumnya  mengenai  pemberian  suplemen  ALA, magnesium,  taurin  dan  koenzim  Q10  terbukti membantu  penyembuhan  pasien  cedera  otak traumatik dan stroke sedangkan terapi menggunakan citicoline  menunjukkan  hasil  yang  kurang  efektif (Curtis & Epsten, 2014). Penelitian sebelumnya oleh Senoglu et  al .,  (2009)  menunjukkan  bahwa  ALA memiliki  efek  proteksi  yang  signifikan  pada  cedera kompresi  saraf  skiatik  dengan  menurunkan  stres oksidatif  dan  menurunkan  kadar  MDA  secara signifikan  pada  satu  jam  pertama  sehingga  ALA disarankan menjadi terapi untuk cedera saraf perifer.
Kadar  MDA  otak  paling  rendah  terdapat  pada kelompok  K4  yaitu  kelompok  dengan  pemberian dosis ALA tertinggi (8,1 mg/150 gBB) dengan rata-rata sebesar 2,02 µg/mL. Sebaliknya, rata-rata kadar MDA otak paling tinggi sebesar 2,73 µg/mL terdapat pada kelompok  K1  yaitu  kelompok  dengan  pemberian dosis ALA terendah (1,0125 mg/150gBB). Hal tersebut menunjukkan  bahwa  semakin  tinggi  dosis  ALA  yang diberikan maka akan semakin rendah hasil rata-rata kadar MDA otak. Hal ini didukung dengan penelitian yang dilakukan oleh Wei et al (2015) tentang efek ALA dalam  menghambat  apoptosis  neuron  melalui  jalur mitokondria pada tikus yang telah mengalami cedera otak traumatik terbukti menurunkan kadar MDA dan meningkatkan  aktivitas  GPx sehingga  ALA  dikatakan memiliki  efek  antioksidan  yang  baik  dalam
melindungi mitokondria. Penelitian sebelumnya oleh Toklu et al (2010) menunjukkan efek neuroprotektif ALA  terhadap  cedera  medula  spinalis  pada  tikus metode  penjatuhan  beban  standar  10  gram  dari ketinggian 10 cm dengan dosis 50 mg/kg. Selain  itu efek neuroprotektif ALA juga terbukti pada tikus yang diinduksi haloperidol dengan dosis 2 mg/kgBB selama 21 hari (Perera et al ., 2011).
Pemberian  ALA  terbukti  mampu  mencegah peningkatan  kadar  MDA  pada  jaringan  otak  tikus model  cedera  otak  traumatik.  Hasil  uji  korelasi bivariat  Pearson  menghasilkan  nilai  korelasi  -0,790 yang  menunjukkan  adanya  hubungan  negatif  yang kuat antara pemberian dosis ALA dengan kadar MDA otak  tikus  model  cedera  otak  traumatik.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  kandungan  antioksidan  yang terdapat  pada  ALA  memiliki  efek  neuroprotektif karena  mampu  menghambat  pembentukan  radikal bebas sehingga kadar MDA menurun. Semakin tinggi dosis  ALA  yang  diberikan  memiliki  kecenderungan untuk  mencegah  peningkatan  kadar  MDA  pada jaringan otak tikus model cedera otak traumatik.
Penelitian  terdahulu  oleh  Ersahin et  al (2009) menyatakan  bahwa  ALA  terbukti  memiliki  efek neuroprotektif  dengan  meringankan  stres  oksidatif dan  mempertahankan  permeabilitas  sawar  darah otak tikus yang mengalami perdarahan subaraknoid. ALA berhasil memperbaiki kerusakan neurologis yang terjadi  dilihat  berdasarkan  beberapa  perubahan biokimiawi seperti menurunkan kadar MDA otak dan meningkatkan  kadar  GSH  sehingga  ALA  disarankan untuk  menjadi  terapi  potensial  dalam  mengurangi kerusakan sekunder yang terjadi setelah SAH.

## Kesimpulan
Pemberian  ALA  dan  kadar  MDA  otak  tikus  model cedera otak traumatik memiliki hubungan yang kuat dan  bermakna  dengan  arah  korelasi  negatif  yaitu semakin tinggi pemberian ALA maka semakin rendah kadar  MDA  otak  tikus.  Dosis  efektif  ALA  dalam mencegah  peningkatan  kadar  MDA  pada  otak  tikus model cedera otak traumatik sebesar 8,625 mg/150 gBB.

## Ucapan Terima Kasih
Pada  kesempatan  ini  peneliti  mengucapkan terimakasih kepada dr. Dini Agustina, M.Biomed. dan dr.  Erfan  Efendy,  Sp.An.  atas  bimbingan  yang diberikan hingga tersusunnya artikel penelitian ini.

## Daftar Pustaka
Ayala  A,  Muñoz  MF,  dan  Argüelles  S.  2014. Lipid
Peroxidation:  Production,  Metabolism,  and Signaling  Mechanisms  of  Malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal . Oxidative
Medicine and Cellular Longevity. 2014: 2.
Aytul  KK.  2010. Antimicrobial  and  Antioxidant Activities of Olive Leaf Extract And its Food Applications .  [Tesis].  Graduate  School  of Engineering and Sciences of Izmir Institute of Technology, Turki.
Baugh  CM, et  al .  2012. Chronic  traumatic encephalopathy: neurodegeneration following repetitive concussive and
subconcussive  brain  trauma .  Brain  Imaging Behavior (mTBI Special Issue). 6: 244 – 54.
Curtis  L,  dan  Epstein  P.  2014. Nutritional  treatment for acute and chronic traumatic brain injury patients . Journal Of Neurosurgical Sciences. 8(3): 151-60.
Cusimano  MD,  Nassiri  F,  dan  Chang  Y.  2010. The effectiveness  of  interventions  to  reduce neurological  injuries  in  rugby  union:  a systematic  review. Neurosurgery,  Oxford Academic. 67(5): 1404-18.
Damayanti R, Fitri LE, dan Dalhar M. 2016. Pengaruh pemberian  propolis  terhadap  ekspresi  INOS dan MDA pada otak tikus model cedera otak traumatik .  Jurnal  Kedokteran  Brawijaya. 29(2): 110-116.
Ersahin  M, et  al .  2009. Alpha  lipoic  acid  alleviates oxidative  stress  and  preserves  blood  brain permeability  in  rats  with  subarachnoid hemorrhage . Neurochemical Research Journal. 35: 418 – 428.
Gomes MB, dan Negrato CA. 2014. Alpha-lipoic acid as  a  pleiotropic  compound  with  potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases . Diabetol Metabolic Syndr. 6(1):80.
Homi  HM, et  al .  2002. Changes  in  superoxide dismutase and catalase activities of rat brain regions  during  early  global  transient ischemia/reperfusion .  Neurosci  Lett.  333: 37-40.
Kim DC, et al . 2013. Lipoic acid prevents the changes of intracellular lipid partitioning by free fatty acid . Gut and Liver. 7(2): 221-227.
Lisnawati  KL, et  al .  2012. Hubungan  antara  Skor Cognitive  Test  For  Delirium  (CTD)  dengan Outcome  menurut  Glasgow  Outcome Scale (GOS)  pada  Penderita  Cedera  Kepala Tertutup  Ringan  Sedang .  Jurnal  Sains  & Teknologi  Seri  Ilmu-Ilmu  Kesehatan.  2(2): 163-170.
McKee  AC, et  al .  2009. Chronic  traumatic encephalopathy  in  athletes:  progressive tauopathy  after  repetitive  head  injury . Journal  of Neuropathology & Experimental Neurology. 68(7): 709 – 735.
Omalu  B, et  al .  2011. Chronic  traumatic encephalopathy in an Iraqi war veteran with posttraumatic stress disorder who committed suicide . Journal of Neurosurgery. 31(5):E3.
Perera J, et al . 2011. Neuroprotective effects of alpha lipoic acid on haloperidol-induced oxidative stress  in  the  rat  brain .  Cell  &  Bioscience. 1:12.
Purwati  WD, et  al .  2009. Penggunaan  suksinilkolin setelah  rapid  sequence  intubation  tidak meningkatkan  kadar  kalium  plasma  pasien dengan  cedera  kepala  berat .  Jurnal Kedokteran Brawijaya. 2009. 25(2): 71-76.
Senoglu  M, et  al .  2009. Intraperitoneal  alpha-lipoic acid  to  prevent  neural  damage  after  crush injury  to  the  rat  sciatic  nerve .  Journal  of Brachial plexus and Peripheral Nerve Injury. 5(4): 22.
Stahl W, dan Sies H. 2002. Carotenoid and protection against  solar  uv  radiation .  Skin  Pharmacol Appl Skin Physiol. 15(5): 291-296.
Suzuki  YJ,  Tsuchiya  M,  dan  Packer  L.  1993. Antioxidant  activities  of  dihydrolipoic  acid and  its  structural  homologues .  Free  Radic Res Commun. 18(2): 115 – 122.
Toklu  HZ, et  al .  2010. Neuroprotective  effects  of alpha-lipoic acid in experimental spinal cord injury in rats . J Spinal Cord Med 33 (4), 401- 409.
Wei  W, et al . 2015. Alpha lipoic acid inhibits neural apoptosis  via  a  mitochondrial  pathway  in
rats  following  traumatic  brain  injury . Neurochemistry International. 87: 85-91.
Wold BPL, et al . 2015. Amelioration of nicotinamide adenine  dinucleotide  phosphate  mediated
stress reduces cell death after blast induced traumatic  brain  injury .  The  Journal  of
Laboratory  and  Clinical  Medicine.  166(6): 509 – 528.