KAJIAN PUSTAKA: APLIKASI TERAPEUTIK GERANIIN DARI  EKSTRAK  KULIT  RAMBUTAN  ( Nephelium lappaceum )  SEBAGAI  ANTIHIPERGLIKEMIK  MELALUI  AKTIVITASNYA  SEBAGAI ANTIOKSIDAN PADA DIABETES MELITUS TIPE 2
( LITERATURE REVIEW:
THERAPEUTIC APPLICATION OF GERANIIN FROM RAMBUTAN (Nephelium lappaceum) PEEL EXTRACT AS ANTIHYPERGLYCEMIC THROUGH ITS ANTIOXCIDANT ACTIVITY IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS )

## Desie Dwi Wisudanti
Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Jember Jl. Kalimantan No. 37 Jember 68121 e-mail: desie.fk@unej.ac.id

## ABSTRAK
Diabetes melitus (DM) merupakan gangguan pada metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein, yang ditandai dengan adanya hiperglikemia. Prevalensi di dunia semakin meningkat khususnya DM tipe 2 yang menyebabkan peningkatan insiden kesakitan dan kematian di seluruh  dunia  akibat  komplikasi  hiperglikemia.  Hiperglikemia  merangsang  pelepasan superoksida (O2-) di tingkat mitokondria yang merupakan pemicu awal timbulnya stres oksidatif  pada  penderita  DM  tipe  2.  Maka  salah  satu  modalitas  terapi  yang  bisa dikembangkan pada DM tipe 2 adalah zat yang bersifat antioksidan poten. Geraniin dari ekstrak kulit rambutan diketahui memiliki kemampuan sebagai antioksidan dan radical scavenging  poten ,  sehingga  dimungkinkan  untuk  menjadi  kandidat  utama  antidiabetes pada DM tipe 2. Kajian pustaka ini menggunakan data base Cochrane Library , Google Scholar , Medline dan PubMed ,  dari  2006  sampai  2016  dan  diperoleh  17  artikel  yang sesuai  dengan  kriteria  inklusi.  Pada  kulit  rambutan  ( Nephelium  lappaceum ), geraniin merupakan senyawa fenolik utama yang memiliki kemampuan potensial sebagai antioksidan dan  antihiperglikemik  melalui  hambatan  terhadap  alfa-glucosidase  dan  alfa-amylase, mencegah  poliol  ( aldol  reductase  inhibition )  dan  mencegah  pembentukan advanced glicosilation product (AGEs). Terdapat korelasi sangat kuat antara kemampuan sebagai antioksidan dengan kemampuan dalam menghambat alfa-glucosidase dan alfa-amylase, sehingga geraniin dari ekstrak kulit rambutan ( Nephelium lappaceum ) dinyatakan sebagai kandidat ideal untuk manajemen hiperglikemia pada individu dengan diabetes.

## ABSTRACT
Diabetes mellitus is a disorder in the metabolism of carbohydrates, lipids and proteins, which is characterized by hyperglycemia. Its prevalence in the world is increasing, espe- cially type 2 diabetes, causes an increased incidence of morbidity and mortality throughout the world due to complications of hyperglycemia. Hyperglycemia stimulates the release of  superoxide  (O2-)  at  the  level  of  mitochondria  which  is  the  trigger  early  onset  of oxidative stress in patients with diabetes mellitus type 2. Therefore one of the therapeu-

## NurseLine Journal

## Vol. 1 No. 1 Mei 2016 ISSN 2540-7937
Kata kunci: Antioksidan
Diabetes Geraniin
Hiperglikemia
Rambutan

## Keywords:
Antioxidant
Diabetes Geraniin Hyperglycemia Rambutan

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  adalah  suatu gangguan pada metabolisme  karbohidrat, lipid, dan protein  dengan  berbagai  penyebab  dan  merupakan suatu penyakit yang kronik.  Seseorang dengan DM memiliki kadar glukosa darah yang tinggi atau disebut hiperglikemia ( National Instititues of Health , 2014). Diabetes melitus terbagi menjadi 2 tipe utama, yaitu DM  tipe  1  dan  DM  tipe  2.  Diabetes  melitus  tipe  1 dikarakterisasi dengan ketidakmampuan produksi in- sulin  karena  kerusakan  sel  pankreas  akibat  reaksi autoimun (Diabetes UK, 2014), sedangkan DM tipe 2  merupakan  penyakit  yang  melibatkan  beberapa patofisiologi, termasuk gangguan fungsi pulau Langer- hans  dan  resistensi  insulin  yang  menghasilkan gangguan  toleransi  glukosa  dan  produksi  glukosa hepatik puasa yang tinggi ( World Health Organiza- tion , 2010).
Prevalensi  DM  diperkirakan  pada  orang dewasa berusia antara 20 sampai 79 tahun. Jumlah penderita  DM  pada  tahun  2012  di  seluruh  dunia mencapai 371 juta jiwa, dimana proporsi kejadian DM tipe 2 adalah 95% dan hanya 5% dari jumlah tersebut yang menderita DM tipe 1 (Diabetes UK, 2014). In- donesia    kini  telah  menduduki  rangking  keempat jumlah penyandang DM terbanyak setelah Amerika Serikat,  China,  dan  India.  Berdasarkan  data  dari Badan Pusat Statistik (BPS) jumlah penyadang DM di Indonesia pada tahun 2003 sebanyak 13,7 juta or- ang  dan  berdasarkan  pola  pertambahan  penduduk diperkirakan  pada  2030  akan  ada  20,1  juta penyandang  DM  dengan  tingkat  prevalensi  14,7% untuk daerah urban dan 7,2% daerah rural. Sementara itu Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memprediksi kenaikan jumlah penyandang diabetes DM di Indone- sia dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3
tic modalities that can be developed in type 2 diabetes mellitus is a substance as potent antioxidant. Geraniin of rambutan peel extract is known to have the ability as a potent antioxidant and radical scavenging, so it is possible to be a prime candidate antidiabetes in the ype 2 diabetes melitus. We searched Cochrane Library data bases, Google Scholar, Medline and PubMed, from 2006 to 2016, to assess the effect of rambutan peel extract for type 2 diabetes melitus. We obtained 17 articles in accordance with the inclusion criteria. In the peel of rambutan (Nephelium lappaceum), geraniin is the main phenolic compounds that have the potential ability as an antioxidant and antihyperglycemic through inhibition of alfa-glucosidase and alfa-amylase, preventing the polyol (aldol reductase inhibition) and prevents the formation of advanced glicosilation products (AGEs). There is  a  very  strong  correlation  between  the  ability  as  an  antioxidant  with  the  ability  to inhibit  alfa-glucosidase  and  alfa-amylase,  so  geraniin  of  rambutan  peel  extract (Nephelium lappaceum) expressed as the ideal candidate for the management of hyper- glycemia in individuals with diabetes.
juta pada tahun 2030 (pdpersi, 2011).
Diabetes mellitus menyebabkan peningkatan insiden kesakitan dan kematian di seluruh dunia akibat komplikasi hiperglikemia. Hiperglikemia merangsang pelepasan superoksida (O2-) di tingkat mitokondria yang  merupakan  pemicu  awal  timbulnya  stres oksidatif  pada  penderita  DM  tipe  2.  Komplikasi hiperglikemia  jangka  panjang  berhubungan  dengan risiko  trombosis,  aterosklerosis,  dan  penyakit kardiovaskuler.  Tujuh  puluh  sampai  delapan  puluh persen  penderita  DM  meninggal  karena  penyakit vaskuler  (Wahyuni,  2011).  Komplikasi  DM  dapat mengenai beberapa organ, oleh karena itu penelitian mengenai mekanisme penyakit ini dan terapinya terus dikembangkan, salah satunya melalui pengembangan obat-obatan  yang  berasal  dari  alam  (herbal) dihubungkan  dengan  kemampuannya  sebagai antioksidan yang dapat mengatasi stres oksidatif pada pasien DM tipe 2.
Rambutan  dengan  nama  latin Nephelium lappaceum merupakan  jenis  tanaman  yang  banyak ditemukan  di  daerah Asia  Tenggara  seperti  Indone- sia, Malaysia, Thailand, dan Filipina, juga merupakan komoditi  ekspor,  baik  dalam  bentuk  buah  segar maupun kalengan. Bagian dari rambutan yang dapat dikonsumsi  dan  memiliki rasa  manis  adalah  daging buahnya,  sedangkan  bagian  kulit  dan  bijinya  akan dibuang  bahkan  menjadi  sampah  produksi  pada industri  buah  rambutan  kaleng.  Telah  banyak dilakukan  penelitian  mengenai  sampah  dari  hasil pertanian, seperti terhadap biji dan kulit buah-buahan, yang  ternyata memberikan  manfaat bagi  kehidupan manusia,  termasuk  juga  kulit  buah  rambutan ( Nephelium lappaceum ) (Perera et al, 2012).
Ekstrak kulit Nephelium lappaceum diketahui memiliki  sitotoksisitas  yang  rendah  terhadap  sel manusia  dan  tikus,  memiliki  kemampuan  sebagai
antioksidan kuat dan aktivitas free radical scaveng- ing (Manaharan  et  al,  2012;  Ling  et  al,  2012), antihiperglikemia dan anti infeksi (Bhat and Al-daihan, 2014). Oleh karena itu diperlukan studi lebih lanjut untuk memahami mekanisme molekuler geraniin dari ekstrak  kulit  rambutan  ( Nephelium  lappaceum ) sebagai antidiabetik, terutama karena kemampuannya sebagai antioksidan poten. Tujuan dari studi ini adalah untuk melakukan kajian pustaka ( literature review ) mengenai potensi terapeutik geraniin dari ekstrak kulit rambutan ( Nephelium lappaceum ) sebagai salah satu modalitas terapi pasien DM tipe 2 melalui aktivitasnya sebagai  antioksidan  sehingga  dapat  menurunkan komplikasi hiperglikemia pada organ tubuh pasien DM tipe  2  dan  terjadi  perbaikan  kualitas  hidup  serta penurunan angka mortalitas pasien DM tipe 2.

## METODE
Strategi  pencarian  studi  berbahasa  Inggris yang  relevan  dengan  topik  dilakukan  dengan menggunakan data base Cochrane Library, Google Scholar, Medline dan PubMed , dibatasi dari Januari tahun  2006  sampai Agustus  2016.  Keyword  yang digunakan adalah " geraniin and diabetes ", "rambu- tan peel extract and diabetes ," geraniin rambutan peel extract ", "rambutan and antihyperglycemia ", " anti- oxidant rambutan". Artikel fulltext dan abstrak di- re- view untuk memilih studi yang sesuai dengan kriteria. Kriteria inklusi dalam kajian ini adalah geraniin ram- butan  sebagai  antihiperglikemik,  rambutan  sebagai antioksidan, geraniin dari  ekstrak  kulit  rambutan sebagai antidiabetes pada DM tipe 2, baik berupa studi in  vitro, in  vivo maupun  uji  klinis pada  DM  tipe  2 dan komplikasinya. Pencarian menggunakan keyword di atas diperoleh 17 artikel yang sesuai dengan kriteria inklusi.  Artikel  yang  digunakan  sebagai  sampel selanjutnya  diidentifikasi  dan  disajikan  dalam  tabel 2.  Dari  17  artikel  tersebut,  artikel  yang  membahas potensi  ekstrak  kulit  rambutan  sebagi  antioksidan sebanyak 9 artikel, membuktikan potensi ekstrak kulit rambutan sebagai antioksidan dan antihiperglikemia sebanyak  6  artikel  dan  2  artikel  membuktikan  efek ektrak kulit rambutan sebagai antihiperglikemia.

## HASIL

## Diabetes Melitus
Diabetes  melitus  adalah  gangguan metabolisme yang ditandai dengan hiperglikemia yang berhubungan  dengan  abnormalitas  metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein yang disebabkan oleh penurunan sekresi insulin atau penurunan sensitivitas
insulin, atau keduanya dan meyebabkan komplikasi kronis mikrovaskular, makrovaskular, dan neuropati (Sukandar et al, 2009). Tiga tipe utama dari diabetes adalah  diabetes  tipe  1,  diabetes  tipe  2  dan  diabetes gestasional  yang  terjadi  ketika  tubuh  tidak  cukup memproduksi  hormon  insulin  atau  tidak  dapat menggunakan insulin secara efektif. Insulin bertindak sebagai  kunci  yang  memungkinkan  sel-sel  tubuh mengambil  glukosa  dan  menggunakannya  sebagai energi ( International Diabetes Federation , 2013). Orang  dengan  DM  tipe  1  merupakan  hasil dari  proses  autoimun  dengan onset yang  sangat mendadak,  membutuhkan  terapi  insulin  untuk bertahan  hidup.  Sebaliknya  pada  DM  tipe  2  dapat tidak  diketahui  dan  terdiagnosis  selama  beberapa tahun.  Diabetes  gestasional  adalah  diabetes  yang terjadi  selama  kehamilan  dapat  menjadi  resiko kesehatan  yang  serius  pada  ibu  dan  janinnya  dan meningkatkan  resiko  berkembangnya  DM  tipe  2 dikemudian hari ( International Diabetes Federation , 2013).  Diperkirakan 366  juta  orang menderita  DM pada  tahun  2011,  pada  tahun  2030  hal  ini  akan meningkat  menjadi  552 juta.  Jumlah  penderita  DM tipe 2  meningkat di  setiap negara  dengan 80%  dari penderita  DM  yang  hidup  di  negara-negara berpenghasilan  rendah  dan  menengah.  Diabetes Melitus menyebabkan 4,6 juta kematian pada tahun 2011.  Diperkirakan  439.000.000  orang  akan menderita DM tipe 2 pada tahun 2030. Kejadian DM tipe 2 bervariasi secara substansial dari satu wilayah geografis  ke  yang  lain,  sebagai  akibat  dari  faktor lingkungan  dan  resiko  gaya  hidup.  Diperkirakan bahwa prevalensi DM pada orang dewasa dari jenis DM  tipe  2  akan  meningkat  dalam  dua  dekade berikutnya  dan banyak  dari  kenaikan tersebut  akan terjadi di negara berkembang di mana sebagian besar pasien yang berusia antara 45 dan 64 tahun (Olokoba et al, 2012).
Diabetes  melitus  tipe  2  disebabkan  oleh kombinasi lingkungan dan faktor genetik yang terkait dengan gangguan sekresi insulin dan resistensi insu- lin.  Faktor-faktor  seperti  obesitas,  makan  yang berlebihan, kurang olahraga, stres, serta penuaan. Hal ini  biasanya  karena  penyakit  multifaktorial  yang melibatkan beberapa gen dan faktor lingkungan untuk berbagai taraf. Jumlah pasien diabetes yang meningkat pesat  mencerminkan  perubahan  gaya  hidup.  Baru- baru  ini,  sebuah Genomewide  Association  Study (GWAS) telah mengidentifikasi terdapat mutasi pada gen  KCNQ1  terkait  kelainan  sekresi  insulin  yang berhubungan  dengan  patogenesis  diabetes  pada kelompok etnis Asia (Kaku, 2010).
Sekitar 25% pasien dengan DM tipe 2 telah
memiliki komplikasi mikrovaskuler di saat diagnosis yang  menunjukkan  bahwa  pasien  telah  memiliki penyakit ini selama lebih dari 5 tahun pada saat diag- nosis.  Hal  ini  masih  berdasarkan  pada  pedoman American Diabetic Association (ADA) tahun 1997 atau World  Health  Organization (WHO) National diabetic group criteria tahun 2006, yang dibuat untuk pembacaan  tunggal  naiknya  glukosa  dengan  gejala (poliuria,  polidipsia,  polifagia  dan  penurunan  berat badan) dan nilai yang meningkat baik glukosa plasma puasa  atau fasting  plasma  glucose (FPG)    >=7,0 mmol/L  (126  mg/dL)  ataupun  dengan  tes  toleransi glukosa  oral  (TTGO),  dua  jam  setelah  dosis  oral glukosa plasma dengan kadar >=11,1 mmol/L (200 mg/dL).  Pada  tahun 1997  rekomendasi ADA  untuk diagnosis  DM  fokus  pada  FPG,  sementara  WHO berfokus pada oral glucose tolerence test (OGTT). Hemoglobin terglikasi (HbA1c) dan fruktosamin juga masih berguna untuk menentukan kontrol gula darah dari waktu ke waktu. Pada bulan Juli 2009, Interna- tional  Expert  Committee (IEC)  merekomendasikan kriteria  diagnostik  tambahan  hasil  HbA1c  >=6,5% untuk  DM.  Komite  ini  menyarankan  bahwa penggunaan istilah pra-diabetes dapat dihapus tetapi mengidentifikasi berbagai tingkat HbA1c >=6,0% dan <6,5% untuk mengidentifikasi mereka yang berisiko tinggi berkembang DM (Olokoba, 2012).
Diabetes melitus tipe 2 atau Non-Isulin De- pendent  Diabetes  Mellitus (NIDDM)  terjadi  pada 90% dari semua kasus diabetes dan biasanya ditandai dengan resistensi insulin perifer dan defisiensi insulin relatif  oleh  sel  beta  pankreas.  Resistensi  insulin dikaitkan dengan peningkatan kadar asam lemak bebas dan sitokin pro-inflamasi dalam plasma, menyebabkan penurunan  transpor  glukosa  ke  dalam  sel  otot, meningkatnya  produksi  glukosa  hepatik  dan peningkatan  pemecahan  lemak.  Peran  kelebihan glukagon tidak dapat dikesampingkan, pada DM tipe 2 terjadi parakrinopati pada pulau Langerhans dimana hubungan timbal balik antara sel alfa yang mensekresi glukagon  dan  sel  beta  tidak  mensekresi  insulin, menyebabkan hiperglukagonemia (Abdul Ghani et al, 2010).
Diabetes melitus tipe 2 sejauh ini merupakan tipe  yang  lebih  sering  ditemukan  dengan  peranan kerentanan  genetik  yang  lebih  besar  lagi.  Penyakit tersebut tampaknya terjadi karena sekumpulan cacat genetik  yang  masing-masing  menimbulkan  risiko predisposisinya sendiri dan dimodifikasi oleh faktor- faktor lingkungan. Berbeda dengan tipe 1, pada DM tipe  2  tidak  ada  bukti  yang  menunjukkan  dasar autoimun. Dua defek metabolik utama yang menandai DM tipe 2 adalah resistensi insulin dan disfungsi sel-
beta  (Mitchell  et  al,  2008).  Sebagai  contoh,  semua individu kelebihan berat badan memiliki resistensi in- sulin, tetapi diabetes hanya berkembang pada mereka yang tidak dapat meningkatkan sekresi insulin yang cukup  untuk  mengimbangi  resistensi  insulinnya (Medscape, 2014).
Resistensi  insulin  merupakan  keadaan berkurangnya  kemampuan  jaringan  perifer  untuk merespons  hormon  insulin.  Sejumlah  penelitian fungsional pada orang-orang dengan resistensi insu- lin memperlihatkan sejumlah kelainan kuantitatif dan kualitatif  pada  lintasan  penyampaian  sinyal  insulin yang  meliputi  penurunan  jumlah  reseptor  insulin, penurunan fosforilasi reseptor insulin serta aktivitas tirosin kinase, dan berkurangnya kadar zat-zat antara yang aktif dalam lintasan penyampaian sinyal insu- lin. Resistensi insulin diakui sebagai fenomena yang kompleks dan dipengaruhi oleh berbagai faktor genetik serta lingkungan. Sebagian besar faktor genetik yang berkaitan  dengan  resistensi  insulin  masih  menjadi misteri karena mutasi pada reseptor insulin itu sendiri sangat sedikit menyebabkan seseorang mengidap DM tipe 2 (Mitchell et al, 2008).
Pada individual yang mengalami resisten in- sulin  terjadi  gangguan  pada  kadar  IRS-1  yang menyebabkan  menurunnya  transpor  glukosa  atau fosforilasi atau metabolisme  dan gangguan aktivasi sintase nitrit oksida dan fungsi endotel. Meningkatnya intramioselular  lemak  dan  jumlah  metabolit asamlemak dan disfungsi mitokondrial juga terdapat pada otot skeletal pada individu dengan resistensi in- sulin (Abdul-Ghani dan DeFronzo, 2010). Disfungsi sel beta bermanifestasi sebagai sekresi insulin yang tidak cukup dalam menghadapi resistensi insulin dan hiperglikemia.  Disfungsi  sel  beta  bersifat  kualitatif (hilangnya  pola  sekresi  insulin  normal)  serta pelemahan  fase  pertama  sekresi  insulin  cepat  yang dipicu  oleh  peningkatan  glukosa  plasma,  ataupun bersifat  kuantitatif  (berkurangnya  massa  sel  beta, degenerasi  pulau  Langerhans,  dan  pengendapan amiloid  dalam  pulau  Langerhans)  (Mitchell  et  al, 2008).  Kerusakan  sel  beta  dapat  diakibatkan  oleh inflamasi yang diinduksi sitokin, obesitas dan resistensi insulin, dan juga berlebihnya konsumsi lemak jenuh dan asam lemak bebas. Penurunan secara progresif fungsi sel beta menyebabkan kepayahan sel beta yang mendahului kematian sel beta. Hilangnya massa sel beta dan fungsinya menyebabkan berkembangnya baik DM tipe 1 dan tipe 2 (Cerf, 2013).
Gangguan sekresi insulin umumnya progresif dan perkembangannya melibatkan toksisitas glukosa dan  lipotoksisitas.  Perkembangan  pada  kerusakan fungsi  sel  pankreas  sangat  mempengaruhi  jangka
panjang  kontrol  glukosa  darah.  Sementara  pasien dalam tahap awal setelah onset penyakit menunjukkan peningkatan glukosa darah posprandial sebagai hasil dari  peningkatan  resistensi  insulin  dan  penurunan sekresi fase awal, berkembanganya kerusakan fungsi sel  pankreas  kemudian  menyebabkan  peningkatan glukosa darah yang permanen (Kaku, 2010).
Geraniin dari Ekstrak Kulit Rambutan ( Nephelium lappaceum )
Rambutan  dengan  nama  latin Nephelium lappaceum ( N. lappaceum ) merupakan jenis tanaman yang  banyak  ditemukan  di  daerah Asia  Tenggara seperti  Indonesia,  Malaysia,  Thailand,  dan  Filipina (Menzel,  2003).  Bagian  dari  rambutan  yang  dapat dikonsumsi  dan  memiliki rasa  manis  adalah  daging buahnya sedangkan bagian kulit dan bijinya dibuang. Namun di beberapa negara telah dimanfaatkan sebagai sumber  antioksidan  alamiah  dan  dijadikan  sebagai komponen bioaktif dalam makanan, obat, kosmetik, dan fungsinya tersebut dikaitkan dengan kandungan metabolit  aktifnya  yaitu  geraniin  (Gambar  1)
kelompok elagitanin yang menjadi komponen utama pada ekstrak kulit rambutan (Perera et al, 2012).
Geraniin sebagai senyawa kimia telah lama digunakan di Jepang sebagai obat herbal tradisional ( traditional Japanese medicine ) (Hatano et al, 2012). Konsentrasi  geraniin  tinggi  di  bagian  kulit  dan  biji rambutan, tetapi pada bijinya tidak tersedia sumber antioksidan, sedangkan di kulit menunjukkan potensi sebagai  antioksidan  kuat,  sehingga  penelitian  lebih dikembangkan pada bagian kulit (Thitilertdecha et al, 2010).  Ekstrak  kulit  rambutan  ( N.  lappaceum ) diketahui memiliki sitotoksisitas yang rendah terhadap sel manusia dan tikus, memiliki kemampuan sebagai antioksidan kuat, dan aktivitas free radical scaveng- ing (Manaharan  et  al,  2012;  Ling  et  al,  2012), antihiperglikemia dan anti infeksi (Bhat and Al-daihan, 2014). Dari beberapa penelitian telah membuktikan geraniin  memiliki  kemampuan  sebagai  antioksidan tinggi  dan  kapasitas scavenging terhadap  NO  juga tinggi, sehingga dapat dimungkinkan menjadi senyawa potensial  untuk  mencegah  terjadinya  kanker (Wongnoppavich, 2009). Kemampuannya sebagai free
Gambar 1. Struktur kimia geraniin (Sumber: Ling et al, 2011)
radical  scavenging menunjukkan  bahwa    geraniin dapat  bereaksi  dengan  radikal  bebas,  menurunkan jumlah  radikal  bebas  yang  dapat  menginduksi kerusakan  sel,  dan  melindungi  sel  dari  efek  tidak lagsung  radikal  bebas  yang  dihasilkan  oleh  radiasi pengion serta berpotensi sebagai zat pencegah kanker (Perera, 2012). Juga ditemukan bukti bahwa geraniin efektif digunakan sebagai antiviral melawan virus-vi- rus seperti HIV-1, HSV dan hepatitis B (Yang et al, 2007; Jassim et al, 2003). Aktivitas biologik lainnya yaitu  sebagai  antihipertensi  (Lin  et  al,  2008), melindungi sel hati (Nakanishi et al, 1999), anti-ulkus, menstimulasi fibroblas dan keratinosit pada lapisan dermal kulit dan memiliki aktivitas antihiperglikemik secara in vitro (Palanisamy et al, 2011a). Penelitian secara in vivo membuktikan bahwa geraniin memiliki efek  menghambat  perkembangan  tumor  dan dimetabolisme  dengan  aman  pada  tikus  untuk menghasilkan asam galat, asam elagik, dan corilagin (Ito et al, 2008).
Karakteristik  Biokimiawi  dan  Farmakokinetik Geraniin dari Ekstrak Kulit Rambutan (Nephelium lappaceum)
Geraniin dengan rumus kimia C41H28O27 adalah kelompok elagitanin yang menjadi komponen utama pada ekstrak kulit rambutan, kadarnya sekitar 37,9  mg/g  dari  ekstrak  kasar  ( crude  extract )  atau 3,79%  dari  berat  kering  (Palanisamy  et  al,  2008).
Dengan menggunakan ultrasound-assisted extraction (UAE) yang merupakan metode ekstraksi ideal yang mampu menghasilkan jumlah besar komponen bioaktif dengan waktu ekstraksi yang pendek, didapatkan hasil bahwa  dalam kulit rambutan terutama berisi senyawa fenolik dibandingkan dengan total antosianin dan fla- vonoid  (Maran  et  al,  2013). Aktivitas free  radical scavenging pada  ekstrak  kulit  rambutan  ( N. lappaceum )  berhubungan  dengan  komponen fenoliknya (Thitilertdecha et al, 2011), tiga komponen fenolik utama yaitu geraniin, corilagin dan ellagic acid (Gambar  3). Geraniin merupakan  senyawa metabolit utama dalam rambutan merupakan kristal tanin dengan astringen rendah pada lidah manusia dan memiliki kemampuan poten untuk berikatan dengan protein (Perera et al, 2012).
Mengetahui potensi geraniin yang besar dan untuk  medapatkan  pengetahuan  yang  lengkap mengenai potensinya dalam industri termasuk dalam bidang kesehatan, dibutuhkan geraniin dalam jumlah besar  dan  dengan  kemurnian  yang  tinggi  mencapai >90%. Geraniin yang  dipurifikasi  dari  jenis Phyllanthus telah  tersedia  komersial  dengan  harga mahal (Perera, 2012). Oleh karena itu dikembangkan metode isolasi dan pemurnian geraniin dalam skala besar  dari  ekstrak  kulit  rambutan  dengan menggunakan  kromatografi reverse-phase C18 sebagai metode tunggal untuk menghasilkan geraniin dalam jumlah banyak dan dengan kemurnian tinggi.
Gambar  2.  Kromatogram  HPLC  dari  ekstrak  metanol  kulit N.  lappaceum .  1. Ellagic acid ;  2. Corilagin ;  3. Geraniin (Sumber: Thitilertdecha et al, 2010)
Ekstraksi bisa menggunakan pelarut metanol atau air (Palanisamy  et  al,  2011a;  Thitilertdecha  & Rakariyatham, 2011) atau menggunakan etanol (Ling et al, 2010; Palanisamy et al, 2011b; Subramaniam et al, 2015).
Langkah  dengan  metode  kristalisasi  dapat menghasilkan geraniin dengan kemurnian lebih tinggi (mencapai 98%) jika dibandingkan dengan pemurnian tanpa kristalisasi. Geraniin terkristalisasi juga berisi hanya  satu  senyawa  pengotor  yaitu  corilagin, sedangkan geraniin tanpa  tahap  kristalisasi menghasilkan corilagin, elaeocarpusin dan senyawa pengotor lainnya. Akan tetapi, jumlah geraniin yang didapatkan lebih rendah dengan kristalisasi (Perera, 2012).
Penelitian  lainnya  yang  dilakukan  oleh Thinkratok et al (2013) didapatkan bahwa pada tikus jenis wistar jantan, bertujuan untuk menilai keamanan dan  toksisitas  ekstrak  kulit  rambutan  ( geraniin ). Toksisitas akut dievaluasi dengan cara memberikan dosis  tunggal  pada  tikus  (1000,  2000,  3000,  4000, dan 5000 mg/kg) dan toksisitas subkronik diobservasi pada  tikus  yang  diberikan  secara  per oral dengan ekstrak kulit rambutan ( geraniin ) sebanyak masing- masing  (500,  1000,  dan  2000  mg/kg)  setiap  hari selama  30  hari.  Pada  studi  toksisitas  akut,  LD50 didapatkan lebih dari 1000 mg/kg/hari ekstrak kulit rambutan.  Pada  dosis  2000  mg/kg/hari,  tingkat
mortalitas  12,5%.  Pada  studi  baik  toksisitis  akut maupun  sub  kronik  menunjukkan  penurunan signifikan  kenaikan  berat  badan  dan  penurunan konsumsi makanan. Pada studi toksisitas akut, semua dosis ekstrak yang diberikan tidak mengubah kadar serum  trigliserida,  SGOT  dan  SGPT.  Pada  studi toksisitas  sub  kronik,  semua  dosis  menunjukkan penurunan  signifikan  kadar  plasma  trigliserida  dan blood  urea  nitrogen ,  tetapi  tidak  mengubah  kadar plasama SGOT dan SGPT. Kadar total kolesterol tidak menujukkan perubahan signifikan di kedua studi. Hasil tersebut  memberikan  informasi  dasar  melalui penelitian in vivo potensi farmakologik ekstrak kulit rambutan (Thinkratok et al, 2013).

## PEMBAHASAN
Keadaan hiperglikemia kronik menyebabkan terjadinya  resistensi  insulin  sehingga  memicu peningkatan kadar glukosa darah. Hiperglikemia dapat memicu  terjadinya  stres  oksidatif  dengan meningkatkan  produksi reactive  oxygen  species (ROS).  Hiperglikemia  menyebabkan  autooksidasi glukosa, glikasi protein, dan aktivasi jalur metabolisme poliol  yang  selanjutnya  mempercepat  pembentukan senyawa  oksigen  reaktif.  Pembentukan  senyawa oksigen  reaktif  tersebut  dapat  meningkatkan modifikasi  lipid,  DNA,  dan  protein  pada  berbagai
Gambar 3. Kromatogram HPLC dari ekstrak methanol kulit N. lappaceum. 1. Ellagic acid ; 2. Corilagin ; 3. Geraniin (Sumber: Thitilertdecha et al, 2010)
jaringan (Ueno et al, 2002). Modifikasi molekuler pada berbagai  jaringan  tersebut  mengakibatkan ketidakseimbangan  antara  antioksidan  protektif (pertahanan  antioksidan)  dan  peningkatan  produksi radikal  bebas.  Hal  itu  merupakan  awal  kerusakan oksidatif  yang  dikenal  sebagai  stres  oksidatif (Setiawan dan Suhartono,  2005). Peran fenol sebagai antioksidan  diduga  mampu  melindungi  sel  beta pankreas  dari  efek  toksik  radikal  bebas  yang diproduksi  di  bawah  kondisi  hiperglikemia  kronis. Antioksidan fenol dalam ekstrak etanol kulit buah ram- butan  berperan  dalam  menurunkan  kadar  glukosa darah dengan cara mencegah terjadinya oksidasi yang berlebihan sehingga kerusakan pada sel beta pankreas dapat  dicegah  dan  menjaga  kandungan  insulin  di dalamnya.  Antioksidan  adalah  substansi  yang diperlukan tubuh untuk menetralisir radikal bebas dan mencegah  kerusakan yang  ditimbulkan oleh  radikal bebas  terhadap  sel  normal,  protein  dan  lemak.
Beberapa  penelitian terdahulu  membuktikan  bahwa antioksidan fenol teh hijau mampu mengurangi stres oksidatif  dengan  cara  mencegah  terjadinya  reaksi berantai  pengubahan  superoksida  menjadi  hidrogen superoksida dengan mendonorkan atom hidrogen dari kelompok  aromatik  hidroksil  (-OH)  fenol  untuk mengikat radikal bebas dan membuangnya dari dalam tubuh melalui sistem ekskresi (Sabu et al, 2002). Stres oksidatif  secara  langsung  mempengaruhi  dinding vaskular,  sehingga  berperan  penting  dalam patofisiologi  terjadinya  komplikasi  DM  tipe  2. Peningkatan  suplai  antioksidan  yang  cukup  akan membantu  pencegahan  komplikasi  klinis  diabetes melitus.
Penelitian  terkini  menunjukkan  bahwa hiperglikemia merangsang pelepasan superoksida (O2- ) di tingkat mitokondria yang merupakan pemicu awal timbulnya stres oksidatif pada penderita DM dengan mengaktifkan nuclear factor kappa B cells (NF- K B),
Gambar 4. Proses hiperglikemia pada DM dan komplikasinya (Sumber: Wahyuni, 2011)
p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), jalur poliol (sorbitol), heksosamin, protein kinase C (PKC) dan advanced glicosilation product (AGEs) (gambar 2). Peningkatan PKC dan AGEs menyebabkan umpan balik positif sintesis ROS dan reactive nitrogen spe- cies (RNS) yang akan menimbulkan kelainan vaskuler pada DM (Ueno et al, 2002).
Sumber  penyebab  stres  oksidatif  pada penderita  DM  dapat  melalui  jalur  nonenzimatis, enzimatis  dan  jalur  mitokondria.  Sumber  enzimatis dari  stres  oksidatif  berasal  dari  enzimatis  glukosa. Glukosa  dapat  mengalami  autooksidasi  dan  radikal OH. Selain itu, glukosa juga bereaksi dengan protein nonenzimatik  yang  menghasilkan  produk Amadori yang  diikuti  pembentukan AGEs.  Jalur  poliol  pada hiperglikemia juga menghasilkan radikal O2-. Adanya proses  autooksidasi  pada  hiperglikemia  dan  reaksi glikasi  akan  memicu  pembentukan  radikal  bebas khususnya radikal superoksida dan hidroksi peroksida melalui  reaksi  Haber-Weis  dan  Fenton  akan membentuk  radikal  hidroksil.  Radikal  bebas  yang terbentuk  dapat  merusak  membran  sel  menjadi peroksidasi lipid atau MDA (malondialdehid) (Ueno et al, 2002).
Implikasi dari stres oksidatif pada patogenesis diabetes  melitus  kemungkinan  diduga  bukan  hanya akibat generasi radikal bebas oksigen akan tetapi juga oleh karena akibat glikosilasi protein nonenzimatik, autooksidasi  glukosa,  gangguan  metabolisme glutation, perubahan pada enzim antioksidan, senyawa peroksidasi  lipid,  dan  penurunan  asam  askorbat. Reaksi  oksidasi  seringkali  menyebabkan  kerusakan oksidatif. Akibatnya terjadi kerusakan atau kematian sel.  Senyawa  radikal  bebas  yang  ada  mengoksidasi dan menyerang komponen lipid membran sel. Namun, perlu  dipahami  bahwa  reaksi  oksidasi  tidak  hanya menyerang komponen-komponen lipid melainkan juga menyerang komponen penyusun sel-sel lainnya antara lain  seperti  protein,  lipoprotein,  maupun  DNA (Wahyuni, 2011).
Efek Geraniin sebagai Antioksidan
Antioksidan merupakan zat yang melindungi bahan  kimia  lainnya  di  dalam  tubuh  terhadap kerusakan-kerusakan  reaksi  oksidasi  dengan  cara bereaksi  dengan  radikal  bebas  dan reactive  oxygen species (ROS), sehingga  dapat menghambat proses oksidasi (Halliwell et al, 1995). Ekstrak kulit rambu- tan ( Nephelium lappaceum ) mengandung fenolik to- tal yang tinggi dan kapasitas antioksidan yang lebih tinggi  jika  dibandingkan  dengan  antioksidan  alami lainnya yang telah kita kenal sebelumnya seperti vita- min  C,  alfa-tocopherol,  biji  anggur,  dan  teh  hijau
(Palanisamy et al, 2008; Ling et al, 2010b). Ekstrak etanol yang berasal dari kulit rambutan ( Nephelium lappaceum )  terbukti  memiliki  aktivitas  antioksidan yang tinggi (Palanisamy et al, 2008; Ling et al, 2010a). Diketahui  bahwa geraniin merupakan  komponen bioaktif  utama  dan  memiliki  aktivitas  sebagai free radical  scavenging ,  sehingga  dinyatakan  sebagai antioksidan  poten  (Palanisamy  et  al,  2011a; Thitilertdecha et al,  2010; Ling e t al, 2010b; Sun et al, 2012).
Pada penelitian Manaharan et al (2012) yang meneliti sejumlah 14 ekstrak tanaman, salah satunya adalah Nephelium  lappaceum .  Penelitian  tersebut menunjukkan  bahwa  salah  satu  pendekatan  terapi untuk menurunkan hiperglikemia pada post prandial pada  diabetes  melitus  adalah  dengan  cara memperlambat  absorpsi  glukosa  melalui  hambatan terhadap enzim penghidrolisis karbohidrat yaitu alfa- glucosidase  dan  alfa-amylase  yang  terdapat  pada saluran  pencernaan.  Pada  penelitian  tersebut  selain meneliti kemampuan antioksidan (DPPH radical scav- enging activity ), aktivitas antihiperglikemik (alfa-glu- cosidase dan alfa-amylase inhibitor), dan total fenolik yang  terkandung  dalam  ekstrak,  juga  meneliti  atau menilai  korelasi  antara  kemampuannya  sebagai antioksidan dan aktivitasnya sebagai antihiperglikemik melalui hambatan terhadap alfa-glucosidase dan alfa- amylase.  Hal yang  menarik  dari  penelitian  tersebut adalah bahwa ekstrak-ekstrak yang diteliti memiliki aktivitas  yang  sebanding  dan  lebih  tinggi  daripada antihiperglikemik  komersial  seperti  acarbose  dan ekstrak biji anggur komersial (Manaharan et al, 2012). Di  antara  ekstrak  tanaman  yang  diteliti  bahwa Nephelium  lappaceum memiliki  aktivitas  inhibitor alfa-glucosidase  dan  alfa-amylase  tertinggi  setelah Peltophorum pterocarpum . Peltophorum pterocarpum (daun, kulit, dan bunganya), Nephelium lappaceum (kulit dan daunnya) dan Syzygium aqueum (daunnya) menunjukkan kemampuan yang menonjol sebagai antioksidan dan inhibitor alfa-glucosidase dan alfa-amylase yang merupakan inhibitor yang lebih baik dibanding dengan Garcinia mangostana (kulitnya), sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut secara in vivo mengenai hal tersebut (Manaharan et al, 2012). Hasil  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Manaharan menunjukkan  bahwa  terdapat  korelasi  yang  sangat kuat  antara  kemampuan  ekstrak-ekstrak  tersebut dalam  menghambat  alfa-glucosidase  dengan kemampuannya  sebagai  antioksidan  (0,9734)  dan korelasi yang sangat kuat antara kemampuan ekstrak- ekstrak  tersebut  sebagai  inhibitor  alfa-glucosidase dengan kemampuannya sebagai antioksidan (0,9469) (Manaharan et al, 2012).
Efek Geraniin sebagai  Antidiabetes  melalui Akti`vitasnya Sebagai Antioksidan
Penelitian  mengenai geraniin menunjukkan bahwa  senyawa  ini  memiliki  kemampuan  sebagai antioksidan tinggi dan kapasitas scavenging terhadap NO juga tinggi. Kemampuannya sebagai free radical scavenging menunjukkan  bahwa geraniin dapat bereaksi dengan  radikal bebas,  menurunkan jumlah radikal bebas yang dapat menginduksi kerusakan sel, dan  melindungi  sel  dari  efek  tidak  lagsung  radikal bebas  yang  dihasilkan  oleh  radiasi  pengion (Palanisamy et al, 2008). Penambahan geraniin pada media kultur memberikan efek sitoprotektif melawan kerusakan yang diinduksi oleh peroxynitrite genera- tor  3-morpholinosydnonomine  (SIN-1)  dan  peroxyl radical  generator  2,2'-azobis  (2-amidinopropane) dihydrochloride  (AAPH). Geraniin menunjukkan aktivitas antioksidan poten melawan ROS seperti ni- tric  oxide  (NO),  superoxide  anion  (O2-)  dan peroxynitrite yang disintesis secara kimia (Ling et al, 2011).  Umumnya  aktivitas radical  scavenging polifenol  bergantung  pada  struktur  molekulnya. Adanya  struktur  katekol  (grup  orthodihidroxyl), diketahui sebagai target radikal bebas. Geraniin terdiri atas grup galloyl yang merupakan struktur hidroksil tambahan  yang  penting  dihubungkan  dengan kemampuan  sebagai scavenging NO.  Peningkatan jumlah  grup  galloyl  memperkuat  kapasitas antioksidan.  Dari  penelitian  tersebut  menunjukkan bahwa geraniin sebagai komponen utama pada kulit Nephelium lappaceum juga  memiliki  efikasi  paling tinggi sebagai antioksidan. Sedangkan corilagin, juga memiliki  grup  galloyl  dan  menunjukkan  aktivitas antioksidan  lebih  poten  dibandingkan ellagic  acid (Ling et al, 2011).
Hasil  penelitian  Palanisamy  et  al  (2011) melaporkan bahwa kemampuan geraniin sebagai free radical scavenging dan aktivitas hipoglikemik secara in vitro . Efek potensiasi didapatkan dari kemampuan geraniin sebagai antioksidan poten dan kapasitas scav- enging terhadap NO yang juga tinggi, serta aktivitas antioksidan poten geraniin melawan ROS seperti ni- tric  oxide  (NO),  superoxide  anion  (O2-)  dan peroxynitrite yang disintesis secara kimia (Ling et al, 2011).  Sedangkan  corilagin,  juga  menunjukkan aktivitas antioksidan lebih poten dibandingkan ellagic acid (Ling et al, 2011).
Efek  antihiperglikemik geraniin selain melalui  kemampuannya  sebagai  antioksidan  poten, juga  sebagai  inhibitor  poten  enzim  penghidrolisis karbohidrat  (alfa-glucosidase  dan  alfa-amylase) melebihi akarbose (carbohydrate hydrolysis inhibitor) sebagai  kontrol  positif. Geraniin lebih  efektif
Gambar 5. Struktur kimia senyawa utama pada kulit N.  lappaceum :  A.  Ellagic  acid,  B. Corilagin,  C.  Geraniin  (Sumber:  Ling  et al, 2011)
(A)
(B) (C)
130 NurseLine Journal Vol. 1 No. 1 Mei 2016: 120-138
Tabel 1. Artikel yang digunakan sebagai sampel
No.  Penulis, th  Perlakuan Kontrol Sampel (n) Metode Random Hasil Yang diukur Temuan 1.  Ling et al, 2010(a) In vitro study  Grape seed extract N. lappaceum peel extracts Antioxidant assays:
1. DPPH (1,1- diphenyl-2-

## picrylhydrazyl)
2. Galvinoxyl
3. ABTS (2,2-azino- bis-3-
ethylbenzothiazol ine 6-sulfonate)
free radicals 4. Lipid peroxidation
Free radical scavenging activity (IC50)
Perlakuan > kontrol Perlakuan > kontrol Perlakuan > kontrol Perlakuan > kontrol
2.  Sun et al, 2012 In vitro study  Vc (ascorbic acid).
BHT (Butylated hydroxyl toluene). Vc BHT Vc Free phenolic compounds
of peel of rambutan 1. Reducing power assay 2. 1, 1-diphenyl-2- picrylhydrazyl
radicals (DPPH)-
scavenging
activity assay
3. Hydroxyl radical
(OH)-scavenging
activity assay
4. Lipid peroxidation
inhibition ability assay 5. Nitrite- scavenging ability assay EC50 IC50 IC50 IC50 IC50 Perlakuan > Vc Perlakuan > BHT Perlakuan > Vc Perlakuan < BHT Perlakuan < Vc
3.  Ling et al,
2010(b) In vitro study  1. Commercial antioxidant on the market extracted from Phyllanthus emblica 2. L-ascorbic acid (vitamin C) 3. Green tea 4. Grape seed N. lappaceum peel extracts Scavenging activity
on DPPH (1,1- diphenyl-2-picrylh ydrazyl) free radicals
IC50 Perlakuan > kontrol 4.  Palanisamy et al, 2011
(a)
In vitro study  Acarbose Rambutan peel extract 1. The carbohydrate hydrolyzing enzymes 2. Alpha glucosidase and alpha amylase
inhibition 3. Advanced glycation end- products (AGE) inhibition
IC50 Perlakuan > kontrol 5.  Muhtadi et al, 2015 Ethnaolic extract of rambutan peel in variant concentration Tikus diabetes diberi
glibenklamid 40 Male albino rats of Wistar
strain True experimental with pre and post test ya Kadar glukosa darah  1. Rambutan peel extract
menurunkan kadar glukosa darah pada semua konsentrasi 2. Rambutan >
kontrol
6.  Samuagam
et al, 2015
Peel extracts of rambutan (Nephelium lappaceum), mangosteen
(Garcinia mangostana), and langsat (Lansium domesticum) Ada Blood and liver from
rats experimental Comparative study, true experimental ya 1. Blood enzyme
marker levels
2. Superoxide dismutase, glutathione
reductase, catalase, and lipid
peroxidation levels
Perlakuan > kontrol Perlakuan > kontrol, Rambutan > ekstrak lainnya 7.  Thinkratok et al, 2014 In vitro study  Tidak ada Acarbose Rambutan rind
extract 1. DPPH (1,1- diphenyl-2- picrylhydrazyl
radical) method
2. Alpha-Amylase
Enzyme 3. Alpha- glucosidase activity was determined by measuring IC50 IC50 IC50 Menghambat, tetapi perlakuan < kontrol Perlakuan > kontrol Perlakuan > kontrol 8.  Widowati et al,2015 In vitro study  Geraniin
Rambutan peel extract 1. DPPH method
2. α-glucosidase inhibitory activity test IC50 IC50 Perlakuan > kontrol
Perlakuan > kontrol
9.  Nethaji et
al, 2015 In vitro study  Ascorbic acid  Rambutan peel extract DPPH
IC50
Perlakuan > kontrol 10.  Palanisamy et al, 2008 In vitro study  1. Vitamin C
2. α-
tocopherol
3. Grape seed
4. Green tea
Rambutan peel extract 1. Pro-oxidant capabilities 2. DPPH Pro-oxidant capabilities IC50 Perlakuan < kontrol Perlakuan = kontrol
11.  Thitilertdec ha et al,
2008 In vitro study  BHT Rambutan peel extract 1. A lipid peroxidation inhibition assay 2. DPPH assay
IC50
IC50 Perlakuan > kontrol Perlakuan > kontrol 12.  Khonkarn
et al, 2010 In vitro study  BHT dan Vitamin E Rambutan peel extract 1. BTS assay (based on the decolorization of

## ABTS free
radical
2. FRAP assay (based on the reduction of the ferric ion)
1. Trolox equivalent antioxidant capacity (TEAC) value.
2. Equivalent capacity (EC) Perlakuan = BHT > Vitamin E
Perlakuan > BHT dan Vitamin E 13.  Suhendi et al, 2015 Tikus diberi dosis ekstrak kulit rambutan dengan beberapa konsentrasi
Tikus diabetes diberi glibenklamid 25 tikus Kadar glukosa darah  Ya Kadar glukosa darah  Perlakuan > kontrol 14.  Manaharan et al, 2012 In vitro study  Acarbose and grape fruit The 14 local plant parts
(rind, bark, leaf, seed, pod, and flower)
1. Alpha-amylase and alpha- glucosidase colorimetric
assays 2. The DPPH free
radicals scavenging
activity
% inhibition and EC50 EC50 Perlakuan (ekstrak kulit rambutan) > kontrol
Perlakuan (ekstrak kulit rambutan) > kontrol
15.  Palanisamy et al, 2011
(b) In vitro study  1. Without control 2. Vitamin C and Emblica™ (a
commercial anti-oxidant
with very
low pro- oxidant activity) 3. Acarbose 3.5 mg/ml 4. Acarbose 12 lg/ml 5. Quercetin 6. Green tea Geraniin dan Ekstrak
etanol kulit rambutan
1. Galvinoxyl and
ABTS assay
2. Pro-oxidant assay
3. Alpha glucosidase inhibitory activity
4. Alpha-amylase inhibitory activity
5. Aldose reductase
(AR) inhibitory activity
6. Advanced glycation end products (AGE) formation inhibitory activity 1. IC50 2. Pro-oxidant assay 3. IC50 4. IC50 5. IC50 6. IC50
1. Geraniin has similar anti- oxidant activity in both the assays studied. 2. Perlakuan < kontrol 3. Perlakuan > kontrol 4. Perlakuan > kontrol
5. Geraniin > 40x dari kontrol Ekstrak > 15x kontrol 6. Perlakuan > kontrol 16  Thitilertdec
ha & Rakhariyat am, 2011 In vitro study (comparative study) Seed, peel and pulp of Rambutan extract Seed, peel and pulp of Rambutan extract DPPH scavenger test IC50 Peel > seed and pulp
mencegah  poliol  ( aldol  reductase  inhibition )  dan pembentukan  hasil  akhir  dari  glikasi  lanjut dibandingkan dengan quercetin , dan teh hijau, sebagai kontrol positif. Penelitian lainnya yang sejenis dengan cara menilai kemampuan dari ekstrak kulit rambutan ( Nephelium  lappaceum )  dalam  menghambat  enzim alfa-glucosidase dan alfa-amylase jika dibandingkan dengan akarbose menunjukkan potensi ekstrak tersebut sebagai antihiperglikemia (Palanisamy et al, 2011a; Palanisamy  et  al,  2011b;  Manaharan  et  al,  2012; Thinkratok et al, 2014; Soeng et al, 2015). Sehingga geraniin kemudian dinyatakan sebagai kandidat ideal untuk manajemen penatalaksanaan hiperglikemia pada individu yang mengidap diabetes melitus (Palanisamy, 2011).
Namun di kemudian hari dapat dikembangkan potensi yang berasal dari geraniin ekstrak kulit ram- butan ( Nephelium lappaceum ) pada diabetes melitus tipe  2  melalui  mekanisme  lainnya,  salah  satunya melalui mekanisme inhibitor DPP-4. Dipeptidyl pep- tidase-4  (DPP-4)  inhibitor  memperbaiki  kondisi hiperglikemik dengan cara menstabilkan kadar post- prandial  glukosa  darah  dengan  cara  meningkatkan kadar GLP-1 dan GIP pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan telah disetujui dan direkomendasikan sebagai target untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2  (Bak  et  al,  2011).  Menghambat  enzim  DPP-IV adalah pilihan terapi alternatif, dimana hambatan pada enzim tersebut akan menghasilkan peningkatan kadar sirkulasi  biologis  aktif  GLP-1.  DPP-IV  inhibitor secara oral berbeda dengan inkretin mimetik. Selain itu, DPP-IV inhibitor menghambat degradasi GIP, dan peptide  lainnya  yang  berpotensi  terlibat  dalam pengaturan  homeostatis  glukosa.  DPP-IV  inhibitor dapat  menginduksi  sekresi  insulin,  menurunkan glukosa  darah,  menurunkan  kadar  HbA1c, mengurangi apoptosis dan meningkatkan proliferasi sel beta (Liu et al, 2014).
Kajian Pustaka: Aplikasi Terapeutik Geraniin Dari            135 17.  Soeng et al, 2015 In vitro study Rambutan peel extract (methanol extract) 1. DPPH scavenger test 2. Superoxide Dismutase (SOD) test
3. α-glucosidase inhibitor test IC50 IC50 IC50 IC50 rendah Fraksinasi air > ekstrak High α-glucosidase inhibitor activity

## SIMPULAN
Pada kulit rambutan ( N. lappaceum ) geraniin merupakan  senyawa  fenolik  utama  yang  memiliki kemampuan  potensial  sebagai  antioksidan  dan antihiperglikemik melalui hambatan terhadap alfa-glu- cosidase dan alfa-amylase, mencegah poliol ( aldol re- ductase inhibition ) dan pembentukan hasil akhir dari glikasi lanjut (AGEs). Terdapat korelasi sangat kuat antara  kemampuan  sebagai  antioksidan  dengan kemampuan dalam menghambat alfa-glucosidase dan alfa-amylase, sehingga geraniin dan juga ekstrak kulit rambutan  ( N.  lappaceum )  dinyatakan  sebagai kandidat ideal untuk manajemen hiperglikemia pada individu diabetes.

## SARAN
Pemanfaatan  lebih  luas  kulit  rambutan ( Nephelium  lappaceum )  sebagai  solusi  terapi  bagi pasien DM tipe 2.
Uji lebih lanjut aktifitas geraniin sebagi terapi DM tipe 2, dari  berbagai mekanisme salah satunya sebagai inhibitor DPP-4 untuk mendapatkan evidence based medicine (EBM) sehingga penggunaan geraniin dapat semakin memberikan manfaat.
Pengidentifikasian dosis yang aman dan tepat dari penggunaan geraniin ekstrak kulit rambutan bagi pasien DM tipe 2.

## KEPUSTAKAAN
Abdul-Ghani, M.A., & DeFronzo R.A. 2010. Review Article Pathogenesis of Insulin Resistance in Skeletal Muscle. Hindawi Publishing Corpo- ration Journal of Biomedicine and Biotech- nology. 1-19.
Bak E-J., Park H-G., Lee C-H., Lee T-I., Woo G-H.,

## 136
NurseLine Journal Vol. 1 No. 1 Mei 2016: 120-138
Na Y-H., et al. 2011. Effects of novel chal- cone derivatives on ?-glucosidase, dipeptidyl peptidase-4, and adipocyte differentiation in vitro. BMB reports. 44(6):410-414.
Bhat, R.S., & Al-daihan, S. 2014. Antimicrobial Ac- tivity  of  Litchi  chinensis  and  Nephelium lappaceum Aqueous  Seed  Extracts Against Some Pathogenic Bacterial Strains. Journal of king Saud University-Science; 26: p. 79-
82.
Cerf, M.E. 2013. Review Article: Beta cell dysfunc- tion and insulin resistance. Frontiers in En- docrinology. [Internet]. 2013 [cited 2015 Jun 28];4. Available from: http:// journal.frontiersin.org/article/10.3389/ fendo.2013.00037/abstract.
Diabetes UK Care. 2014. http://www.diabetes.org.uk/
Documents/About%20Us/Statistics/ Diabe- tes-key-stats-guidelines-April2014.pdf.
Halliwell, B., & Gutteridge, J.M.C. 1995. The defi- nition  and  measurement  of  antioxidants  in biological systems. Free Radical Biol. Med. 1995, 18, 125-126.
Hatano, T. 2012. Herbal Drugs in Traditional Japa- nese  Medicine. Alternative  Medicine,  Prof. Hiroshi Sakagami (Ed.), InTech.
International Diabetes Federation. 2013. Diabetes at- las, sixth edition: www.idf.org/diabetesatlas. Ito, H., Iguchi, A., & Hatano, T. 2008. Identification
of urinary and intestinal bacterial metabolites of ellagitannin geraniin in rats, J. Agric. Food Chem. 56:393-400.
Jassim, S.A.A., & Naji, M.A. 2003. Novel antiviral agents: a medicinal plant perspective, J.Appl. Microbiol. 95: 412-427.
Kaku, K. 2010. Research and Reviews: Pathophysi- ology of Type 2 Diabetes and Its Treatment Policy. JMAJ. 53(1):41-46
Khonkarn,  R.,  Okonogi,  S.,  Ampasavate,  C.,  &
Anuchapreeda, S. 2010. Investigation of Fruit Peel Extract as Source for Compounds With Antioxidant and Antiproliferative Activities Against Human Cell Lines. Food and Chemi- cal Toxicology. 48: 2122-2129.
Lin, S.I., Wang, C.C., Lu, Y.L., Wu, W.C., & Hou, W.C. 2008. Antioxidant, antisemicarbazide- sensitive amine oxidase, and anti-hyperten- sive  activities  of  geraniin  isolated  from Phyllanthus  urinaria,  Food  Chem. Toxicol. 46: 2485-2492.
Ling, L.T., Radhakrishnan, A.K., Subramaniam, T.,
Cheng,  H.M.,  &  Palanisamy,  U.D.  2010a.
Assessment of Antioxidant Capacity and Cy-
totoxicity of Selected Malaysian Plants. Mol- ecules. 15: 2135-2151.
Ling, L.T., Palanisamy, U.D., & Cheng, H.M. 2010b. Prooxidant/ Antioxidant Ratio (ProAntidex) as A Better Index of Net Free Radical Scav- enging Potential. Molecules. 15: 7884-7892.
Ling, L.T., Saito, Y., Palanisamy, U.D., Cheng, H.M.,
& Noguchi, N. 2012. Cytoprotective Effects of  Geraniin  Against  Peroxynitrite-  and Peroxyl Radical- Induced Cell Death Via Free Radical Scavenging Activity. Food Chemis- try. 132: p. 1899-1907.
Liu, J., Huan, Y., Li, C., Liu, M., & Shen, Z. 2014.
Establishment  of  a  selective  evaluation method for DPP4 inhibitors based on recom- binant human DPP8 and DPP9 proteins. Acta Pharmaceutica Sinica B. 4(2):135-140.
Manaharan,  T.,  Palanisamy,  U.D.,  &  Ming,  C.H.
2012.  Tropical  Plant  Extracts  as  Potential antihyperglycemic Agents. Molecule; 17: p. 5915-5923.
Menzel, C.M. 2003. Fruits of tropical climates, fruits of  the  sapindaceae,  in:  B.  Caballero,  P. Finglas,  L.  Trugo  (Eds.),  Encyclopedia  of Food  Sciences  and  Nutrition,  Second  ed., Elsevier Science Ltd., Oxford, p. 2786-2790.
Mitchell, R., Kumar, V., Fausto, N., Abbas, A.K., &
Aster, J. 2008. Pocket Companion to Robbins and  Cotran  Pathologic  Basis  of  Disease. Copyright  by Elsevier (Singapore).
Muhtadi, M., Primarianti, A.U., & Sujono, T.A. 2015.
Antidiabetic  Activity  of  Durian  (Durio zibethinus Murr.) and Rambutan (Nepelium lappaceum  L.)  Fruit  Peels  in Alloxan  Dia- betic Rats. Procedia Food Science. 3: 255- 261.
Muhtadi, M., Haryoto, H., Sujono, T.A., & Suhendi,
A. 2016. Antidiabetic and Antihypercholesterolemia Activities of Ram- butan (Nephelium lappaceum L.) and Durian (Durio zibethinus Murr.) Fruit Peel Extracts. Journal of Applied Pharmaceutical Science.
6 (04): 190-194.
National  Instititues  of  Health  Publication.  2014.
www.diabetes.niddk.nih.gov. Sukandar, E.Y., Andrajati,  R.,  Sigit,  J.I.,  Adnyana,  I.K., Setiadi,  A.A.P.,  Kusnandar.  2009.  ISO Farmakoterapi. PT. ISFI, Jakarta Barat.
Nakanishi, Y., Okuda, T., & Abe, H. 1999. Effects of geraniin on the liver in rats III. Correlation between lipid accumulations and liver dam- age in CC14-treated rats, Nat. Med. 53: 22- 26.
Kajian Pustaka: Aplikasi Terapeutik Geraniin Dari            137
Nethaji, R., Thooyavan, G., Mullai, N.K., & Ashok,
K. 2015. Phytochemical Profiling, Antioxi- dant and Antimicrobial Activity of Methanol Extract  in  Rambutan  Fruit  (Nephelium lappaceum)  Epicarp  Against  The  Human Patogen. International Journal of Current In- novation Research. 1 (9): 201-206.
Olokoba, A.B., Obateru, O.A., & Olokoba, L.B. 2012.
Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Cur- rent Trends. Oman Med J. 27(4):269-273.
Palanisamy,  U.D.,  Ming,  C.H.,  Masilamani,  T.,
Subramaniam,  T.,  Teng,  L.L.,  & Radhakrishnan, A. 2008. Rind of the rambu- tan, Nephelium lappaceum, a potential source of natural antioxidants, Food Chem. 109: 54- 63.
Palanisamy,  U.D.,  Manaharan,  T.,  Teng,  L.L.,
Radhakrishnan, A.K.C., Subramaniam, T., & Masilamani, T. 2011a. Rambutan Rind in The Management  of  Hyperglycemia.  Food  Re- search International; 44: p. 2278-2282.
Palanisamy,  U.D.,  Ling,  L.,  Manaharan,  T.,  &
Appleton,  D.  2011b.  Rapid  Isolation  of Geraniin  from  Nephelium  lappaceum  Rind Waste  and  Its Anti-hyperglycemic Activity. Food Chem; 127: p. 21-27.
Perera, A., Appleton, D., Ying, L.H., Elendran, S., &
Palanisamy, U.D. 2012. Large Scale Purifi- cation  of  Geraniin  From  Nephelium lappaceum Rind Waste Using Reverse-Phase Chromatography. Separation and Purification
Technology: 98:  p. 145-149.
Pusat  Data  &  Informasi  Persatuan  Rumah  Sakit
Seluruh  Indonesia.  2011.  RI  Ranking Keempat  Jumlah  Penderita  Diabetes Terbanyak Dunia. www.pdpersi.co.id.
Sabu,  M.C.,  Smitha,K.,  &  Ramadasan,  K.  2002. Antidiabetic Activity of Green Tea Polyphe- nols and Their Role In Reducing Oxidative Stress In Experimental Diabetes. Journal of Ethnopharmacol. 83: 109-116.
Samuagam,  L.,  Sia,  C.M.,  Akowuah,  G.A.,
Okechukwu, P.N., & Yim, H.P. 2015. In Vivo Antioxidant  Potentials of  Rambutan,  Man- gosteen and Langsat Peel Extract and Effects on Liver Enzymes in Experimental Rats. Food Science Biotechnol. 24:191.
Setiawan, B., & Suhartono, E. 2005. Stres Oksidatif dan  Peran  Antioksidan  pada  Diabetes Melitus. Majalah Kedokteran Indonesia. 55 (2): 86-89.
Soeng, S., Evacuasiany, E., Widowati, W., & Fauziah,
N.  2015.  Antioxidant  and  Hypoglycemic
Activities of Extract and Fractions of Ram- butan Seeds (Nephelium lappaceum L.). Bio- medical Engineering. 1(1): 13-17.
Sun, L., Zang, H., & Yongliang, Z. 2012. Prepara- tion  of  Free,  Soluble  Conjugate,  and  In- soluble-Bound  Phenolic  Compounds  from Peels of Rambutan (Nephelium lappaceum) and  Evaluation of Antioxidant Activities  in vitro. Journal of Food Science. 77(2): 198- 204.
Thinkratok,  a.,  Supkamonseni,  N.,  &  Srisawat,  R. 2014. Inhibitory Potential of The Rambutan Rind  Extract  and  Tannin  Against  Alpha- Amyase and Alpha-Gucosidase Activities in vitro. International Conference on Food, Bio- logical and Medical Science.
Thitilertdecha,  N.,  Teerawutgulrag,  A.,  &
Rakariyatham, N. 2008. Antioxidant and An- tibacterial Activities of Nephelium lappaceum L.  Extracts.  LWT-Food  Science  and  Tech- nology; 41: p. 2029-2035.
Thitilertdecha, N., Teerawutgulrag, A., Kilburn, J.D.,
&  Rajakariyatham,  N.  2010.  Identification of  major  phenolic  compounds  from Nephelium lappaceum L. and their antioxi- dant activities, Molecules. 15:1453-1465.
Thitilertdecha, N., & Rakariyatham, M. 2011. Phe- nolic Content and Free Radical Scavenging Activities in Rambutan  during Fruit Matu- ration. Scientia Horticulturae; 129: p. 247- 252.
Ueno, Y., Kizaki, M., Nakagiri, R., Kamiya, T., Sumi, H., & Osawa, T. 2002. Dietary gluthatione protects rats from diabetic nephropathy and neuropathy.  Journal  of  Nutrition.132:  897- 900.
World Health Organization. "About Diabetes. http:// www.who.int/diabetes/action_ online/basics/ en/. Diakses pada tanggal 14 Juni 2015.
Wongnoppavich, A., Jaijoi, K., & Sireeratawong, S.
2009. Triphala: the Thai traditional formula- tion for cancer treatment, Songklanakarin J. Sci. Technol. 31:139-149.
Yang, C.M., Cheng, H.Y., Lin, T.C., Chiang, L.C., & Lin,  C.C.  2007.  The  in  vitro  activity  of geraniin and 1,3,4,6-tetra-O-galloyl-b-D-glu- cose  isolated  from  Phyllanthus  urinaria against herpes simplex virus type 1 and type 2 infection, J. Ethnopharmacol. 110 (2007) 555-558.
Wahyuni,  E.  2011.  Pengaruh  Pemberian  Folat Terhadap  Kadar  Homosistein  Serum  dan Malondialdehid Plasma Studi Eksperimental
138 NurseLine Journal Vol. 1 No. 1 Mei 2016: 120-138
pada Tikus Sprague Dawley yang Diinduksi Streptozotocin.  http://eprints.undip.ac.id/ 29184/. diakses pada tanggal 25 April 2014 Widowati, W., Maesaroh, Fauziah, N., Erawijantari, P.P., & Sandra, F. 2015. Free Radical Scav- enging and ?/?-glucosidase Inhibitory Activi- ties of Rambutan (Nephelium lappcaeu L.) Peel  Extract.  The  Indonesian  Biomedical Journal. 7 (3): 157-162. World Health Organization. "About Diabetes. http:// www.who.int/diabetes/action_ online/basics/ en/. Diakses pada tanggal 14 Juni 2015.