Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PROLOTERAPI DEKSTROSA PADA OSTEOARTRITIS LUTUT
(DEXTROSE PROLOTHERAPY FOR KNEE OSTEOARTHRITIS)
Rohmania Setiarini 1
1 Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Islam Al-Azhar Mataram, Nusa Tenggara Barat, Indonesia

## Email Korespondensi: nianeuro@gmail.com

## ABSTRAK
Osteoartritis lutut merupakan penyakit degeneratif kronis yang menyebabkan nyeri, kekakuan, dan  terbatasnya  gerak  sendi  sehingga  terjadi  disabilitas  dan  penurunan  kualitas  hidup. Prevalensi semakin meningkat dengan peningkatan usia. Terdapat berbagai jenis terapi untuk osteoartritis  tetapi  hanya  sedikit  yang  dapat  memperbaiki  derajat  degenerasinya.  Injeksi intraartikular  masih  merupakan  terapi  non  bedah  yang  popular  untuk  osteoartritis  lutut, terutama  jika  dengan  obat  oral  dan  latihan  masih  dirasakan  nyeri.  Proloterapi  merupakan teknik injeksi regeneratif non bedah yang memasukkan sedikit larutan iritatif ke tempat yang nyeri  dan  insersi  tendon,  sendi,  ligamen  serta  daerah  sekitar  sendi  selama  beberapa  kali pemberian  untuk  merangsang  pertumbuhan  sel  dan  jaringan  normal.  Agen  proloterapi  yang sering  digunakan  adalah  dekstrosa  dengan  konsentrasi  berkisar  antara  12,5%  sampai  25%. Dekstrosa  dianggap  agen  proloterapi  yang  ideal  karena  sifatnya  yang  larut  air  dan  dapat diinjeksikan  ke  beberapa  area  dengan  aman.  Injeksi  dekstrosa  hipertonik  intraartikular  dan ekstrartikular  dalam  tiga  sampai  lima  kali  sesi  memiliki  efek  klinis  dan  statistik  yang signifikan  dalam  perbaikan  skor  WOMAC  ( Western  Ontario  McMaster  University Osteoarthritis  Index ),  skala  nyeri  dan  fungsional.  Keuntungan  proloterapi  dekstrosa  yaitu aman, murah, dan mudah diberikan serta belum ada penelitian yang melaporkan efek samping jangka panjang maupun permanen.
Kata kunci : larutan dekstrosa, osteoartritis lutut, proloterapi

## ABSTRACT
Knee Osteoarthritis is a chronic degenerative disease that causes pain, stiffness and limited joint  motion  resulting  in  disability  and  decreased  quality  of  life.  Prevalence  increases  with increasing age. There are various types of therapy for osteoarthritis, but few can improve the degree  of  degeneration.  Intra-articular  injection  is  still  a  popular  non-surgical  therapy  for knee  osteoarthritis,  especially  if  pain  is  still  felt  with  oral  medications  and  exercise. Prolotherapy is a non-surgical regenerative injection technique that injects a small amount of an irritating solution into the painful site and inserts tendons, joints, ligaments and the area around  the  joints  over  several  times  to  stimulate  normal  cell  and  tissue  growth.  The prolotherapy agent that is often used is dextrose with concentrations ranging from 12.5% to 25%. Dextrose is considered an ideal prolotherapy agent because it is water soluble and can be  safely  injected  into  several  areas.  Intra-articular  and  extra-articular  injections  of
DOI DOI

## TELAAH PUSTAKA
hypertonic dextrose in three to five sessions had clinically and statistically significant effects in  improving  WOMAC ( Western  Ontario  McMaster  University  Osteoarthritis  Index ) scores, pain  and  functional  scales.  The  advantages  of  dextrose  prolotherapy  are  that  it  is  safe, inexpensive,  easy  to  administer  and  there  are  no  studies  reporting  long-term  or  permanent side effects.
Keywords : Dextrose solution, knee osteoarthritis, prolotherapy

## PENDAHULUAN
Osteoartritis  merupakan  kelainan degeneratif  kronis  yang  menyebabkan nyeri,  kekakuan,  dan  terbatasnya  gerakan pada sendi yang terkena. Hal ini menyebabkan disabilitas, terbatasnya fungsi, dan penurunan kualitas hidup. 1 Penyebab  osteoartritis  meliputi degradasi  kartilago,  pertumbuhan  tulang subkondral, hipertropi sinovial, dan perubahan  integritas  ligamen. 2 Prevalensi osteoartritis  meningkat  seiring  dengan peningkatan  usia,  sekitar  30%  populasi usia  65  tahun  mengalami  osteoartritis. 3
Prevalensi osteoartritis  lutut di dunia  yaitu 16% pada usia  15 tahun dan 22,9% pada individu  usia  40  tahun.  Tahun  2020 terdapat  sekitar  654,1  juta  individu  yang berusia  40  tahun  ke  atas  menderita osteoartritis lutut. Insidensi global osteoartritis lutut 203 per 10.000 orang per tahun  pada  individu  yang  berusia  20 tahun.  Prevalensi  dan  insidensi  berbeda pada  tiap  negara  dan  meningkat  seiring dengan peningkatan usia. Rasio prevalensi dan  insidensi  osteoartritis  lutut  laki-laki dan  perempuan  adalah  1,39:1,69. 4 Di
Indonesia, berdasarkan hasil riset kesehatan  dasar  tahun  2018  prevalensi penyakit  sendi  yaitu  7,3  %.  Prevalensi  di Indonesia  juga  meningkat  seiring  dengan peningkatan  usia.  Pada  usia  15-24  tahun prevalensi  osteoartritis  adalah  1,2  %, meningkat  menjadi  18,9%  pada  usia  75 tahun. 5
Terdapat  beberapa  pilihan  terapi yang  dapat  membantu  menurunkan  gejala osteoartritis  lutut  tapi  hanya  sedikit  yang mengubah kondisi biokimia ataupun derajat  degenerasinya.  Akan  tetapi  terapi konservatif pada osteoartritis yang meliputi latihan  penguatan  otot,  perubahan  gaya hidup,  analgesik  (obat  antiinflamasi  non steroid), injeksi intraartikular, dan suplemen (kondroitin sulfat dan glukosamin).  Untuk  nyeri  derajat  berat, bisa  juga  diberikan  golongan  opioid.  Jika manajemen  konservatif  tidak  memberikan penurunan  gejala  yang  cukup  baik, terdapat pilihan terapi pembedahan termasuk penggantian total sendi. 6–8
Injeksi intraartikular masih merupakan  terapi  non  bedah  yang  popular untuk  osteoartritis  lutut,  terutama  jika
dengan  obat  oral  dan  latihan  masih dirasakan  nyeri. 9 Terapi  injeksi  yang tersedia sampai saat ini yaitu kortikosteroid,  asam  hialuronat, platelet rich plasma, dan proloterapi.
Kortikosteroid intraartikular dapat menghilangkan  nyeri  jangka  pendek  yaitu sekitar 4 minggu dan biasanya diindikasikan  untuk  inflamasi  akut.  Asam hyaluronat  memiliki  efek  anti  nyeri  yang lebih  lama,  bisa  sampai  6  bulan  tetapi harganya  mahal. Platelet  rich  plasma intraartikular  mulai  muncul  dengan  cepat akhir-akhir  ini  tapi  bukti  ilmiahnya dikatakan  masih  kurang. 10 Proloterapi merupakan prosedur terapi yang digunakan untuk  manajemen  kondisi  muskuloskeletal kronis  termasuk  osteoartritis. 6 Prinsip proloterapi  adalah  injeksi  larutan  iritan volume kecil (0,5-6 ml), biasanya menggunakan  dekstrosa  hipertonik  pada ligamen  yang  sakit  dan  pelekatan  tendon serta  sendi  yang  berdekatan. 11 Dekstrosa hipertonik  merupakan  larutan  yang  paling banyak dipakai untuk proloterapi dan pada beberapa  penelitian  klinis  memiliki  luaran yang  memuaskan.  Keunggulan  lain  yaitu larutan  dekstrosa  ini  murah,  banyak tersedia  dan  dilaporkan  cukup  aman. 12
Pada  tinjauan  kepustakaan  ini  diharapkan dapat  memberikan  informasi  yang  lebih jelas mengenai terapi proloterapi dekstrosa pada osteoartritis lutut.

## Definisi
Proloterapi merupakan terapi injeksi  untuk  kondisi  muskuloskeletal kronis,  termasuk  osteoartritis  lutut,  yang memiliki  target  nyeri  beragam  di  dalam dan  sekitar  sendi.  Proloterapi  ini  pertama kali  muncul  pada  tahun  1937,  yang  juga disebut “ sclerotherapy ” karena pembentukan  scar  pada  awal  injeksi. Teknik  injeksi  ini  diresmikan  pada  tahun 1950,  dengan  istilah  “proloterapi”  (dari “terapi  proliferasi”),  yang  diadopsi  ketika peneliti  menemukan  pembesaran  area penampang  lintang  pada  jaringan  ligamen setelah  injeksi  proloterapi  pada  hewan coba.  Beberapa  literatur  dari  tahun  1930 sampai  awal  2000  menunjukkan  hasil klinis yang positif. 13,14
Teknik pada proloterapi merupakan teknik  injeksi  regeneratif  non  bedah  yang memasukkan  sedikit  larutan  iritatif  ke tempat  yang  nyeri  dan  insersi  tendon, sendi,  dan  ligamen  serta  daerah  sekitar sendi  selama  beberapa  kali  pemberian untuk  merangsang  pertumbuhan  sel  dan jaringan  normal. 15 Terdapat  beberapa proliferan  yang  dapat  diklasifikasikan menjadi 3 kelas. Agen osmotik merupakan kelas pertama, meliputi dekstrosa hiperosmolar,  zinc  sulfat,  dan  gliserin, agen  ini  menyebabkan  dehidrasi  sel  lokal. Agen  iritan  yaitu  fenol  dan  guaiacol bertindak secara langsung merusak membran  sel  atau  menyebabkan  sel  lokal
menjadi antigenik. Agen kemotaktik merupakan  kelas  terakhir,  yang  sering dipakai adalah sodium morrhuate, bertindak sebagai kemotaktik terhadap sel- sel inflamasi. 16
Agen proloterapi yang sering digunakan  dalam  praktik  klinis  adalah dekstrosa  dengan  konsentrasi  berkisar antara  12,5%  sampai  25%. 17 Dekstrosa dianggap  proliferan  yang  ideal  karena sifatnya  yang  larut  air  yang  merupakan komponen  kimia  darah  normal  dan  dapat diinjeksikan ke beberapa area dengan aman serta  bisa  diberikan  dalam  jumlah  besar. Larutan dekstrosa hipertonik menyebabkan dehidrasi  sel  di  tempat  injeksi  sehingga memicu  trauma  jaringan  lokal.  Hal  ini dapat  menarik  granulosit  dan  makrofag serta merangsang penyembuhan. 18

## Mekanisme
Pada sel normal manusia
mengandung  0,1%  dekstrosa.  Peningkatan konsentrasi
glukosa (dekstrosa) menyebabkan  peningkatan  sintesis  protein seluler,  sintesis  DNA,  volume  sel,  dan proliferasi. 19 Diduga
proloterapi menyebabkan inflamasi ringan dan penekanan  sel  pada  ligamen  atau  area tendon,  pelepasan  sitokin,  dan  faktor pertumbuhan  yang  menimbulkan  kaskade penyembuhan  baru  di  area  tersebut  serta menyebabkan pengaktifan fibroblas, menghasilkan  prekursor  kolagen,  dan
penguatan jaringan ikat. 16 Pada proloterapi dekstrosa, terjadi peningkatan level glukosa  ekstraseluler  dan  adanya  kontak sel manusia  dengan lingkungan hipertonik yang  menyebabkan  peningkatan  beragam faktor pertumbuhan pada sel yang berbeda. 20 Larutan  dekstrosa  hipertonik menstimulasi proliferasi kondrosit, osteosit, dan fibroblas. Sel-sel ini kemudian mengeluarkan matriks ekstraseluler  yang  dapat  meningkatkan stabilitas  sendi  dengan  mengencangkan dan  menguatkan  ligamen,  tendon,  dan struktur penstabil sendi. 20,21
Pada  penelitian  hewan,  diduga dekstrosa  memiliki  efek  biologis  spesifik terutama inflamasi dan penguatan ligamen. Dekstrosa  dilaporkan  dapat  menciptakan respons  inflamasi  lokal pada  ligamen  lutut tikus.  Jaringan  fleksor  retinakulum  pada kelinci menunjukkan peningkatan kekuatan dan  ketebalan jaringan  dibandingkan kelinci  yang  diberikan  injeksi  salin. Penelitian hewan dilaporkan bahwa injeksi dekstrosa  sekitar  tendon  menyebabkan proliferasi  vaskuler dan  fibroblas, deposisi kolagen, dan peningkatan ketebalan ligamen  serta  penyerapan  energi  dan kemampuan  menahan  beban.    Dekstrosa juga diduga  memiliki efek spesifik  sensori neural yang berhubungan dengan neuroinflamasi  yang  dipahami  memegang peran dalam nyeri osteoartritis. 22,23
Mekanisme yang lain dari proloterapi dekstrosa yaitu  larutan glukosa hiperosmolar  menyebabkan  hiperpolarisasi saraf melalui pembukaan saluran potasium sehingga  dapat  menurunkan  transmisi serabut  nyeri  nosiseptif.  Disamping  itu, proloterapi  dekstrosa  dapat  menghambat reseptor  vanilloid  tipe  1,  membran  kanal kation  yang  mengizinkan  masuknya  Na+ dan Ca2+. Masuknya sodium menghasilkan potensial aksi dan nosisepsi, sedangkan kalsium menyebabkan pelepasan substansi P dan peptida kalsitonin. Penghambatan kedua kation  ini secara teori meminimalkan nyeri neuropatik,  edema,  dan  tekanan  jaringan intramuskular. 6 Hipotesis
mengenai mekanisme anti nyeri meliputi: merangsang  penyembuhan  lokal  jaringan intra  dan  ekstra  artikular,  menurunkan instabilitas sendi dengan penguatan ligamen,  menstimulasi  proliferasi  sel. 11,17,24,25

## Metode Pemberian
Terdapat tiga metode utama proloterapi. Proloterapi enthesofascial intraartikular  merupakan  metode  klasik, lokasi  injeksinya terletak di korteks tulang atau ke dalam sendi. Proloterapi miofascial yaitu  injeksi  jaringan  lunak  spesifik  dari korteks tulang,  di  luar  sendi  dan  di  bawah fasia  subkutan.  Proloterapi  neurofasial
yaitu  injeksi  di  sekitar  saraf  sensorik perifer. 23 Pada  gambar  1  dipaparkan  letak lokasi injeksi proloterapi dekstrosa. 16
Dosis  yang  diberikan  bervariasi, antara  1  sampai  5  dosis  dengan  rata-rata pemberian  3  dosis.  Frekuensi  pemberian antara  sekali  dalam  2  bulan  sampai  sekali dalam  seminggu,  tapi  paling  banyak digunakan  adalah  sekali  dalam  sebulan. Konsentrasi  dekstrosa  yang  digunakan untuk  injeksi  intraartikular  juga  bervariasi antara  10-25%,  yang  paling  sering  adalah 25%,  dengan  volume  yang  digunakan  2-8 ml,  biasanya  6  ml. 26 Konsentrasi  25% dekstrosa bisa didapatkan dengan melarutkan  5  ml  dekstrosa  50%  dengan  5 ml  lidokain  1%. 16 Untuk  pemberian ekstraartikular,  konsentrasi  yang  paling sering  adalah 15%, diinjeksikan ke tendon dan  insersi  ligamen,  titik  nyeri  dan  titik saraf  sensorik  superfisial. 26 Konsentrasi dekstrosa 15 % didapat dengan melarutkan 6,75  ml  dekstrosa  50%,  4,5  ml  lidokain 1%,  11,25  ml  0,9%  salin. 16 Dosis  yang direkomendasikan untuk mencapai keuntungan  terapeutik  maksimal  adalah  2- 6  sesi  proloterapi  dengan  interval  setiap bulan,  menggunakan  konsentrasi  25% untuk  intraartikular  dan  15%  untuk ekstraartikular. 26
Gambar 1 Lokasi injeksi proloterapi.
Dikutip dari: Rabago et al. , 2012 16

## Kontraindikasi dan Efek Samping
Terdapat  beberapa  kontraindikasi absolut  pada  proloterapi  osteoartritis  lutut, yaitu  infeksi  lutut  akut,  gout  artritis  akut, fraktur  akut,  dan  artritis  reumatoid  akut yang  mengalami flare .  Alergi  jagung  juga kontraindikasi  pada  proloterapi  dekstrosa tapi  jarang  terjadi.  Efek  jarum  meliputi nyeri  dan  sedikit  perdarahan  serta  adanya sensasi  penuh  dan  kebas  di  sekitar  tempat injeksi  tapi  semua  ini  biasanya  hilang sendiri.  Nyeri  ringan  sampai  sedang setelah  prosedur  proloterapi  terjadi  pada sekitar  10%  partisipan  pada  penelitian Rabago et  al dengan  durasi  1  sampai  5 hari.  Nyeri  setelah  tindakan  ini  berespons baik  terhadap  asetaminofen. 20 Beberapa klinisi  biasanya  memberikan  kompres  air dingin (es), asetaminofen/hidrokodon dosis rendah atau oxikodon untuk nyeri dalam 3 hari setelah tindakan. Obat-obat antiinflamasi  non  steroid  secara  umum
dihindari karena efeknya yang menghambat kaskade inflamasi dan penyembuhan. Kegiatan rutin dapat dilakukan  secara  bertahap  dalam  1-2 minggu setelah tindakan. 27

## PEMBAHASAN
Aplikasi proloterapi dekstrosa hipertonik  pada  pasien  osteoartritis  lutut menunjukkan perbaikan nyeri dan fungsinya selama 12 bulan atau lebih serta tanpa  ada  efek  samping  yang  muncul. 16,21
Injeksi  dekstrosa  hipertonik  intraartikular dan ekstraartikular dalam tiga sampai lima kali  sesi  memiliki  efek  klinis  dan  statistik yang  signifikan  dalam  perbaikan  skor WOMAC  ( Western  Ontario  McMaster University  Osteoarthritis  Index ),  skala nyeri dan fungsionalnya. 11 Proloterapi memberikan  efek  positif  pada  skor WOMAC dan skor nyeri dalam 12 minggu terapi  dan  akan  terus  bertahan  sampai  52 minggu. 6 Bahkan  pada  penelitian  Rabago
et  al menyatakan  bahwa  proloterapi memiliki  efek  jangka  panjang  yang ditunjukkan  dengan  perbaikan  WOMAC sampai 3,5 tahun setelah terapi pertama. 27
Dibandingkan dengan terapi konservatif (fisioterapi dan program latihan),  proloterapi  dekstrosa  hipertonik pada pasien osteoartritis lutut menunjukkan penurunan nyeri dan perbaikan fungsi yang lebih besar. Proloterapi dekstrosa juga memiliki efikasi yang  lebih  besar  dibandingkan  anestesi lokal.  Kemungkinan  mekanisme  yang mendasari  efek  analgetik  jangka  pendek proloterapi  dekstrosa  yaitu  berdasarkan mekanisme  neurogenik  dan  efek  analgesik jangka  panjangnya  melalui  mekanisme perbaikan jaringan dan kartilago. 26
Pada  review  sistematik,  didapatkan bukti  kuat  level  1  bahwa  pada  pasien osteoartritis  lutut,  proloterapi  dekstrosa menyebabkan  perbaikan  yang  signifikan, termasuk  penurunan  nyeri  dan  edema, peningkatan fleksi lutut, penebalan kartilago patellofemoral lateral, dan penurunan kelemahan. 15 Keunggulan proloterapi  dekstrosa  yaitu  aman,  murah, mudah  diberikan,  dan  tidak  ada  penelitian yang  melaporkan  efek  samping  jangka panjang maupun permanen. 6

## KESIMPULAN
Proloterapi  merupakan  salah  satu modalitas  pilihan  untuk  osteoartritis  lutut.
Pemberian  bisa  dilakukan  sekali  sebulan dengan  durasi  3  bulan.    Dosis  dekstrosa yang dapat diberikan,  yaitu dekstrosa 25% intraartikuler  dan  dekstrosa  15%  untuk ekstraartikuler. Mekanisme proloterapi dekstrosa  ini  merangsang  penyembuhan lokal  jaringan  intra  dan  ekstra  artikular, menurunkan  instabilitas  sendi  dengan penguatan  ligamen,  dan  menstimulasi proliferasi sel. Proloterapi dekstrosa mempunyai  beberapa  keunggulan,  yaitu aman,  murah,  mudah  diberikan,  dan  tidak ada  penelitian  yang  melaporkan  efek samping jangka panjang maupun permanen.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Pada penulisan artikel tinjauan pustaka ini tidak terdapat konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terimakasih kepada  pihak  yang  membantu  penulisan karya ilmiah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Tuhina  Neogi.  The  Epidemiology  and Impact  of  Pain  in  Osteoarthritis. Osteoarthr Cartil. 2014;21(9):1145–53.
2.  Mobasheri  A,  Matta  C,  Zákány  R, Musumeci G. Chondrosenescence:
Definition,  hallmarks  and  potential  role in  the  pathogenesis  of  osteoarthritis. Maturitas  [Internet].  2015;80(3):237–
44. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.20
14.12.003
3.  Sit  RWS,  Wu  RWK,  Reeves  KD,
Rabago D, Chan DCC, Yip BHK, et al. Efficacy  of  intra-articular  hypertonic dextrose  prolotherapy  versus  normal saline for knee osteoarthritis: A protocol for a triple-blinded randomized controlled  trial.  BMC  Complement Altern Med. 2018;18(1):1–8.
4.  Cui A, Li H, Wang D, Zhong J, Chen Y,
Lu  H.  Global,  regional  prevalence, incidence  and  risk  factors  of  knee osteoarthritis in population-based studies.  EClinicalMedicine  [Internet]. 2020;29–30:100587.  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.10 0587
5.  Kemenkes  RI.  Hasil  Riset  Kesehatan
Dasar Tahun 2018. Kementrian
Kesehatan RI. 2018;53(9):1689–99.
6.  Hassan  F,  Trebinjac  S,  Murrell  WD,
Maffulli  N.  The  effectiveness  of prolotherapy in treating knee osteoarthritis  in  adults:  A  systematic review.  Br  Med  Bull.  2017;122(1):91– 108.
7.  Smith-Ray RL, Fitzgibbon ML,
Tussing-Humphreys L, Schiffer L, Shah
A,  Huber  GM,  et  al.  Fit  and  Strong!
Plus: Design of a Comparative
Effectiveness  Evaluation  of  a  Weight Management  Program  for  Older  Adults with  Osteoarthritis.  Bone  [Internet]. 2014;23(1):1–7.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artic les/PMC3624763/pdf/nihms412728.pdf
8.  Lapane  KL, Yang S, Driban JB, Liu S-
H,  Dubé  CE,  McAlindon  TE,  et  al. Effects  of  prescription  non-steroidal anti-inflammatory  agents  on  symptoms and  disease  progression  among  patients with knee osteoarthritis. Bone [Internet].  2015;23(1):1–7.  Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artic les/PMC3624763/pdf/nihms412728.pdf
9.  Hung  CY,  Hsiao  MY,  Chang  KV,  Han
DS, Wang TG. Comparative effectiveness  of  dextrose  prolotherapy versus control injections and exercise in the  management  of  osteoarthritis  pain: A  systematic review and  meta-analysis. J Pain Res. 2016;9(October):847–57.
10. Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE,
Arden  NK,  Bennell  K,  Bierma-Zeinstra SMA,  et  al.  OARSI  guidelines  for  the non-surgical  management  of  knee,  hip,
and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthr Cartil [Internet]. 2019;27(11):1578–89.  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.joca.2019.06.0
11.  Sit  RWS,  Chung  VCH,  Reeves  KD,
Rabago  D,  Chan  KKW,  Chan  DCC,  et al. Hypertonic dextrose injections (prolotherapy)  in  the  treatment  of symptomatic  knee  osteoarthritis:  A systematic  review  and  meta-analysis. Sci  Rep  [Internet].  2016;6(May):1–11.
Available
from:
http://dx.doi.org/10.1038/srep25247 12.  Reeves  KD,  Sit  RWS,  Rabago  DP.
Dextrose Prlotherapy: Review of Evidence. Clin Key. 2016;1–37.
13.  Rabago  D,  Patterson  JJ,  Mundt  M, Zgierska  A,  Fortney  L,  Grettie  J,  et  al. Dextrose and morrhuate sodium injections (Prolotherapy) for knee osteoarthritis:  A  prospective  open-label trial.  J  Altern  Complement  Med. 2014;20(5):383–91.
14.  Rabago  D,  Slattengren  A,  Zgierska  A.
Prolotherapy  in  Primary  Care  Practice.
Prim Care - Clin Off Pract. 2010;37(1):65–80.
15. Hauser RA, Lackner JB, Steilen-Matias D,  Harris  DK.  A  systematic  review  of dextrose prolotherapy for chronic
musculoskeletal pain. Clin Med Insights
Arthritis Musculoskelet Disord. 2016;9:139–59.
16. Rabago  D,  Zgierska  A,  Fortney  L,
Kijowski  R,  Mundt  M,  Ryan  M,  et  al. Hypertonic dextrose injections
(prolotherapy)  for  knee  osteoarthritis: Results  of  a  single-arm  uncontrolled study  with  1-year  follow-up.  J  Altern Complement Med. 2012;18(4):408–14.
17.  Distel  LM,  Best  TM.  Prolotherapy:  a clinical  review  of  its  role  in  treating chronic  musculoskeletal  pain.  PM  R [Internet].  2011;3(6  Suppl  1):S78–81.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pmrj.2011.04 .003
18. DeChellis DM, Cortazzo MH.
Regenerative  medicine  in  the  field  of pain  medicine:  Prolotherapy,  platelet- rich  plasma  therapy,  and  stem  cell therapy-Theory and evidence. Tech Reg
Anesth Pain Manag [Internet].
2011;15(2):74–80. Available from: http://dx.doi.org/10.1053/j.trap.2011.05. 002
19.  Hauser  RA,  Hauser  MA.  Evidence- Based Use of Dextrose Prolotherapy for Musculoskeletal  Pain:  A  Scientific Literature  Review.  J  Prolotherapy. 2011;3(4):765–89.
20.  Rabago  D,  Patterson  JJ,  Mundt  M, Kijowski  R,  Grettie  J,  Segal  NA,  et  al. Dextrose prolotherapy for knee osteoarthritis:  A  randomized  controlled trial.  Ann  Fam  Med.  2013;11(3):229– 37.
21. Eslamian F, Amouzandeh B.
Therapeutic effects of prolotherapy with intra-articular  dextrose  injection  in patients with moderate knee osteoarthritis: A single-arm study with 6 months follow up. Ther Adv
Musculoskelet Dis. 2015;7(2):35–44.
22.  Reeves  KD,  Sit  RWS,  Rabago  DP. Dextrose  Prolotherapy:  A  Narrative
Review  of  Basic  Science,  Clinical Research, and Best Treatment Recommendations.  Phys  Med  Rehabil Clin  N  Am  [Internet].  2016;27(4):783– 823. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pmr.2016.06. 001 23. Bayat M, Hadavand F.   Comparison of Efficacy between Dextrose Neurofascial Prolotherapy
and Intra-articular Corticosteroid  Injection  in  Patient  with Moderate to Severe Knee Osteoarthritis: A  Double-Blind  Randomized  Clinical Trial. 2019;1(4):194–202.
24.  Vora  A,  Borg-Stein  J,  Nguyen  RT.
Regenerative  Injection  Therapy  for
Osteoarthritis:  Fundamental  Concepts and  Evidence-Based  Review.  PM  R
[Internet].  2012;4(5  SUPPL.):S104–9.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pmrj.2012.02 .005 25. Jahangiri A, Moghaddam FR, Najafi S. Hypertonic dextrose versus corticosteroid  local  injection  for  the treatment  of  osteoarthritis  in  the  first carpometacarpal  joint:  a  double-blind randomized  clinical  trial.  J  Orthop  Sci. 2014;19(5):737–43.
26.  Arias-Vázquez  PI,  Tovilla-Zárate  CA,
Legorreta-Ramírez  BG, Burad Fonz  W, Magaña-Ricardez  D,  González-Castro TB,  et  al.  Prolotherapy  for  knee osteoarthritis  using  hypertonic  dextrose vs  other  interventional  treatments: systematic review of clinical trials. Adv Rheumatol (London, England). 2019;59(1):39.
27. Rabago D, Nourani B. Prolotherapy for Osteoarthritis  and  Tendinopathy:  a Descriptive  Review.  Curr  Rheumatol Rep. 2017;19(6).