## Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity
C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
Stefanus Erdana Putra 1 , Fauzi Novia Isnaening Tyas 1 , Muhammad Hafizhan 1 , Raden Ajeng Hanindia Riani Prabaningtyas 1 , Diah Kurnia Mirawati 1
KSM Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Korespondensi : stefanuserdanaputra@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan:  Stroke adalah  penyebab  utama  kecacatan  jangka  panjang  dengan  dampak klinis  dan  sosial  ekonomi  yang  signifikan  di  seluruh  dunia.  Hiperlipidemia  dan  inflamasi memainkan peranan penting dalam patofisiologi stroke iskemik. Meskipun high-sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP) dan kadar lipid merupakan penentu risiko penyakit pembuluh darah,  kekuatan  penggunaan biomarker ini  dalam  penentuan  prognosis stroke iskemik belum dapat dipastikan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan kadar hs-CRP dan profil lipid pada pasien stroke iskemik akut dan memahami hubungan antara biomarker tersebut dengan outcome jangka pendek. Metode  penelitian: Penelitian cross-sectional dilakukan  pada  34  pasien  dengan  serangan stroke iskemik  pertama  kali.  Profil  lipid  dan  hs-CRP  diukur  pada  hari  pertama  masuk rumah  sakit.  Defisit  neurologis  diukur  menggunakan National  Institutes  of  Health  Stroke Scale (NIHSS) dan outcome diukur menggunakan Barthel Index pada hari ke-7 perawatan di  unit stroke .  Selanjutnya,  kadar  serum  hs-CRP  dan  profil  lipid  dianalisis  korelasinya dengan defisit neurologis dan outcome jangka pendek. Hasil  penelitian: Pasien stroke iskemik  memiliki  kadar  hs-CRP,  kolesterol  total  (TC), trigliserida (TG), low-density lipoprotein (LDL) yang lebih tinggi; serta kadar high-density lipoprotein (HDL) yang lebih rendah dari kriteria normal. Berdasarkan uji korelasi Pearson, LDL memiliki korelasi signifikan dengan NIHSS (r = 0,447; p = 0,008) sedangkan hs-CRP memiliki  korelasi  signifikan  yang  lebih  kuat  dengan  Barthel Index daripada  NIHSS  (r  =  - 0,412; p = 0,015). TC dan HDL juga memiliki korelasi signifikan dengan NIHSS. Kesimpulan: Penelitian ini menunjukkan bahwa profil lipid  dan hs-CRP dapat  digunakan sebagai prediktor prognosis outcome stroke iskemik akut. Kata  kunci: Barthel  Index,  C-Reactive  Protein,  National  Institutes  of  Health  Stroke Scale, profil lipid, stroke iskemik

## ABSTRACT
Introduction:  Stroke  is  the  leading  cause  of  long-term  disability  with  significant  clinical and socioeconomic impact  worldwide. Hyperlipidemia and inflammation  play major roles in ischemic stroke. While high-sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP) and lipid levels are established risk determinants for vascular disease, the relative strength of these biomarkers for ischemic stroke is uncertain. The purpose of this study is to investigate the association of  hs-CRP  levels  and  lipid  profile  in  acute  ischemic  stroke  patients  and  understand correlation between those markers and short-term outcome.
Methods: This was a cross-sectional study of 34 first-timer ischemic stroke patients. Lipid profiles  and  hs-CRP  were  measured  on  admission  day.  The  neurological  deficit  was quantified  using  National  Institutes  of  Health  Stroke  Scale  (NIHSS)  and  outcome  was quantified using Barthel Index at the 7 th day in stroke unit. Serum level of hs-CRP and lipid profile were estimated and correlated with neurological deficit and short-term outcome.
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
Results:  Ischemic  stroke  patients  had  higher  levels  of  hs-CRP,  total  cholesterol  (TC), triglyceride  (TG),  low-density  lipoprotein  (LDL);  and  lower  level  of  high-density lipoprotein  (HDL)  than  normal  criteria.  Based  on  Pearson  correlation  test,  LDL  had significant  correlation  with  NIHSS  (r=0.447;  p=0.008)  while  hs-CRP  had  stronger significant  correlation  with Barthel Index than  NIHSS (r=-0.412; p=0.015). TC and HDL also had significant correlation with NIHSS.
Conclusions:  This  research  suggests  that  lipid  profile  and  hs-CRP  can  be  used  as predictors of prognosis for acute ischemic stroke outcome.
Keywords:  Barthel  index, C-reactive protein,  National  Institutes of Health Stroke Scale, lipid profile, ischemic stroke

## PENDAHULUAN
Stroke merupakan  penyakit  berupa gangguan  fungsional  otak  fokal  maupun general  secara  akut  yang  terjadi  lebih  dari  24 jam. Stroke menyerang  saat  pembuluh  darah yang  membawa  oksigen  dan  nutrisi  ke  otak tersumbat atau pecah. Saat hal tersebut terjadi, terdapat  bagian  otak  yang  tidak  mendapat nutrisi  dan  oksigen,  sehingga  dapat  terjadi proses  kematian  sel  otak 1 .  Terdapat  dua  jenis stroke ,  yaitu stroke iskemik  dimana  adanya sumbatan  di  pembuluh  darah,  dan stroke hemoragik  dimana  pembuluh  darah  otak pecah.  Menurut  Kementerian  Kesehatan Republik  Indonesia,  prevalensi  penyakit stroke di Indonesia meningkat dari 7 per 1000 penduduk  pada  tahun  2013  menjadi  10,9  per 1000  penduduk  pada  tahun  2018 2 .  Sebagian besar  kejadian stroke tersebut  merupakan stroke iskemik 3 . Stroke memiliki  beberapa  faktor risiko. Faktor risiko stroke meliputi hipertensi, usia  di  atas  50  tahun,  peningkatan  kolesterol total,  serta  peningkatan  gula  darah.  Pada penelitian  Dinati et  al .  di  Sumatera  Barat, 69,79% pasien stroke mengalami peningkatan kadar  kolesterol  total 3 .  Peningkatan  kadar kolesterol total dapat menyebabkan aterosklerosis yang dapat menyebabkan tersumbatnya  pembuluh  darah.  Salah  satu proses  yang  berperan  pada  pembentukan aterosklerosis  adalah  proses  inflamasi. High- sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)
merupakan  protein  fase  akut  yang  diproduksi
oleh hepar yang akan meningkat pada kondisi inflamasi 4 . Hs-CRP banyak digunakan sebagai penanda stroke akut.  Peningkatan  kadar  hs- CRP berhubungan dengan stroke iskemik dan beberapa penelitian juga menunjukkan hubungan yang sama pada stroke hemoragik 5 . Stroke merupakan  penyebab  tertinggi kecacatan  kronik  kelompok  umur  di  atas  45 tahun.  Disabilitas  akibat stroke menyebabkan hilangnya  produktivitas  dan  menyebabkan beban  ekonomi  dan  sosial  pada  keluarga pasien 6 . Terdapat beberapa cara untuk menilai disabilitas  yang  disebabkan  oleh stroke ,  di antaranya  menggunakan National  Institute  of Health  Stroke  Scale (NIHSS)  dan  Barthel Index . NIHSS merupakan sistem scoring yang digunakan  untuk  menilai  secara  objektif disabilitas yang disebabkan oleh stroke secara klinis.  Sedangkan  Barthel Index menilai kemampuan  aktivitas  harian  pasien  pasca stroke .
Karena  tingginya  prevalensi  serta angka disabilitas yang disebabkan oleh stroke , maka  peneliti  tertarik  untuk  melakukan penelitian  tentang  hubungan  profil  lipid  dan kadar  hs-CRP  dengan outcome pasien stroke iskemik akut.

## METODE
Penelitian  observasional  analitik  ini dilaksanakan di laboratorium, poliklinik, serta bangsal  sebuah  rumah  sakit  di  Kabupaten Sukoharjo  pada  bulan  Mei  sampai  dengan Agustus  2019  dengan  desain cross  sectional .
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
Subjek penelitian ditentukan secara consecutive  sampling yaitu  dengan  mendata pasien  dengan  serangan stroke pertama  yang sesuai  dengan  kriteria  inklusi  dan  ekslusi sehingga  memenuhi  jumlah  yang  memenuhi syarat  analisis.  Penelitian  ini  telah  dinyatakan layak  etik  oleh  Komisi  Etik  Penelitian Kesehatan  Universitas  Sebelas  Maret  melalui Surat Keterangan Layak Etik nomor 118/UN27.06/KEPK/2019.
Kriteria  inklusi  pada  penelitian  ini adalah  semua  pasien  yang  terdiagnosa stroke iskemik dengan riwayat masuk ke rumah sakit dalam  waktu  72  jam  pasca  onset  serta  pasien yang setuju mengikuti penelitian ini dibuktikan  dengan  menandatangani  surat pernyataan  persetujuan  ( informed  consent ) oleh  dirinya  sendiri  ataupun  oleh first-degree relative sebagaimana  diatur  dalam  protokol etika  penelitian.  Peneliti  mengekslusikan pasien  dengan transient  ischemic  attack (TIA), recurrent  ischemic  stroke ,  serangan stroke kedua, stroke hemoragik,  sindrom koroner  akut,  diabetes  mellitus,  gangguan hematologi (khususnya abnormalitas pemeriksaan  fungsi  hepar  dan  ginjal),  serta neoplasma;  pasien  dengan  riwayat  masuk  ke rumah  sakit  dalam  waktu  lebih  dari  72  jam pasca  onset;  pasien  dengan  riwayat  merokok dan  mengonsumsi  alcohol;  pasien  dengan tanda  dan  gejala  klinis  infeksi  aktif,  misalnya demam,  batuk,  sensasi  terbakar  saat  miksi, serta  pasien  yang  asimptomatik  dengan  bukti infeksi  pada  pemeriksaan  penunjang  seperti leukositosis pada pemeriksaan darah rutin, pus atau  leukosit  pada  urinalisis,  gambaran infiltrat  pada  foto  polos thorax ;  serta  pasien
dengan
riwayat penyakit
inflamasi
sebelumnya  seperti rheumatoid  arthritis dan Systemic  Lupus  Eritematosus (SLE)  atau riwayat pemakaian steroid dan obat imunomodulator. Dalam  penelitian  ini,  kadar  hs-CRP
merupakan nilai yang diperoleh dari pemeriksaan laboratorium darah pasien berupa  nilai  serum  hs-CRP  yang  dilakukan
pada  hari  pasien  masuk  rumah  sakit.  Peneliti menggunakan  reagen  CRP  Sekisui  dalam penelitian  ini.  Sementara  itu,  profil  lipid merupakan nilai yang diperoleh dari pemeriksaan laboratorium darah pasien
berupa  nilai  serum high-density  lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL),
trigliserida, dan kolesterol total yang dilakukan pada hari pasien masuk rumah sakit Outcome pasien stroke iskemik  akut  berupa skor  NIHSS  dan  Barthel Index yang  diukur pada hari ke-7 pasca onset stroke iskemik.
Data  hasil  uji  penelitian  dapat  diuji dengan uji korelasi Pearson untuk mengetahui adanya hubungan antara profil lipid dan kadar hs-CRP  dengan outcome pasien stroke iskemik  akut  yang  diwujudkan  dalam  skor NIHSS dan Barthel Index karena data tersebut terdistribusi secara normal dengan  uji Kolmogorov-Smirnov.  Hasil  dari  uji  korelasi Pearson  dinyatakan  dalam  koefisien  korelasi (r),  yang  akan  mengukur  arah  dan  kekuatan hubungan linier antara kedua variabel.

## HASIL
Jumlah  subjek  dalam  penelitian  ini adalah  34  pasien  yang  menderita stroke iskemik  akut  terdiri  dari  20  orang  laki-laki (58,8%)  dan  14  orang  perempuan  (41,2%). Usia  rata-rata  subjek  penelitian  adalah 57,12±9,80  tahun  dengan  rentang  usia  30 hingga  75  tahun.  Jumlah  tertinggi dari  subjek penelitian  berada  pada  kelompok  usia  45-60 tahun,  sebanyak  20  (dua  puluh)  orang  pasien (58,8%).  Sementara  itu,  jumlah  subjek penelitian terendah ditemukan pada kelompok usia  antara  30−45  tahun,  berjumlah  empat orang (11,8%).
Kadar kolesterol total subjek penelitian  berkisar  antara  79–311  mg/dL dengan  rata-rata  185,56±46,81  mg/dL.  Kadar serum  HDL  subjek  penelitian  berkisar  antara 13-48  mg/dL  dengan  rata-rata  31,71±9,24 mg/dL.  Kadar  serum  LDL  subjek  penelitian berkisar antara 29-193 mg/dL dengan rata-rata
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
125,26±37,11 mg/dL. Kadar serum trigliserida subjek  penelitian  berkisar  antara  73-419 mg/dL  dengan  rata-rata  162,18±74,35  mg/dL. Sementara  itu,  kadar  serum  hs-CRP  subjek penelitian  berkisar  antara  1,05-25,65  mg/L dengan rata-rata 4,94±5,02 mg/L.
Pengukuran
outcome subjek penelitian pada hari ketujuh perawatan di unit stroke dilakukan dengan penilaian NIHSS dan Barthel Index. Pada  pemeriksaan  NIHSS didapatkan hasil rentang skor antara 4-24 dan rata-rata  10,97±5,69  dengan  sebaran  seperti terlihat  pada  gambar  1.  Sementara  itu,  dari pengukuran  Barthel Index subjek  penelitian diperoleh  rentang  skor  antara  20-70  dengan rata-rata  42,50±13,10  dengan  sebaran  seperti terlihat pada gambar 2.
Gambar 1. Sebaran Hasil Pemeriksaan NIHSS
Gambar 2. Sebaran Hasil Pemeriksaan

## Barthel Index
Hasil  uji One-Sample Kolmogorov- Smirnov  dengan  menggunakan SPSS  20.0  for Windows menunjukkan  bahwa  semua  data terdistribusi  normal  (p>0,05).  Korelasi  profil lipid  dengan  NIHSS  yang  mencerminkan outcome stroke iskemik akut kemudian dinilai
dengan  melakukan  uji  korelasi  Pearson  untuk menentukan  koefisien  kontingensi.  Hasil  uji menunjukkan  korelasi  linier  dengan  kekuatan korelasi  sedang  dan  signifikan  secara  statistik pada  pemeriksaan  kolesterol  total,  HDL,  dan LDL seperti terlihat pada gambar 3.
Gambar 3. Korelasi Profil Lipid dengan NIHSS
Selanjutnya,  korelasi  profil  lipid dengan  Barthel Index yang  mencerminkan
outcome  stroke iskemik  akut  juga  dinilai dengan  melakukan  uji  korelasi  Pearson  untuk menentukan  koefisien  kontingensi.  Hasil  uji korelasi  menunjukkan  korelasi  linier  dengan kekuatan korelasi sedang, tetapi tidak signifikan secara statistik baik pada pemeriksaan  kolesterol  total,  HDL,  LDL,
maupun  trigliserida  seperti  terlihat  pada gambar 4.
Gambar 4. Korelasi Profil Lipid dengan Barthel Index
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
Setelah  itu,  korelasi  hs-CRP  dengan
NIHSS  dan  Barthel Index sebagai outcome stroke iskemik  akut  dinilai  juga dengan
melakukan uji  korelasi Pearson untuk menentukan koefisien  kontingensi.  Hasil  uji korelasi  menunjukkan korelasi  linier  sedang dan  signifikan  secara  statistik  seperti  yang terlihat pada gambar 5.

## Gambar 5. Korelasi hs-CRP dengan NIHSS dan Barthel Index
Dari  gambar  3  terlihat  bahwa  LDL memiliki  korelasi  yang  paling  signifikan secara  statistik  dengan outcome  stroke iskemik  akut.  Selanjutnya,  perbedaan  antara nilai profil lipid dan hs-CRP sebagai prediktor prognosis outcome  stroke iskemik  akut  dapat dinilai  dengan  membandingkan  akurasi  dari kedua  tes  (LDL  dan  hs-CRP  yang  paling signifikan  secara  statistik)  dan  kemudian menghitung  nilai  Z  untuk  mendapatkan signifikansi.  Hasil  analisis  menunjukkan bahwa  tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan secara  statistik  terkait  akurasi  antara  nilai profil  lipid  dan  hs-CRP  sebagai  prediktor outcome  stroke iskemik  akut  (p=0,6554) seperti yang terlihat pada Tabel 1 dan 2.
Tabel  1.  Korelasi  nilai  LDL  dengan  NIHSS sebagai outcome stroke iskemik akut
Outcome (NIHSS) : Defisit neurologis Total Sedang - Sangat Berat Ringan LDL Risiko tinggi 26 2 28 Risiko rendah 4 2 6 Total 30 4 34
Tabel  2.  Korelasi  nilai  hs-CRP  dengan  Barthel
Index  sebagai  outcome  stroke  iskemik akut Outcome (Barthel Index ): Ketergantungan Tota l Berat- Total Ringan- Sedang hs- CRP Risiko tinggi 17 0 17 Risiko rendah 14 3 17 Total 30 4 34 Nilai  akurasi  profil  lipid  yang digunakan untuk memprediksi outcome buruk dari stroke iskemik  akut  berasal  dari  tabel  1 diperoleh  sebagai  a+d/N=  26+2/34=  28/34= 82,4%.  Nilai  akurasi  hs-CRP  yang  digunakan untuk memprediksi outcome buruk dari stroke iskemik  akut  berasal  dari  tabel  2  diperoleh sebagai a+d/N = 17+3/34= 20/34= 58,8%.
Dalam  analisis  data  penelitian  ini, peneliti  juga  mencoba  melakukan  analisis korelasi  Pearson  antara  profil  lipid  dan  hs- CRP untuk menentukan koefisien kontingensi. Hasil uji korelasi menunjukkan korelasi linier lemah  dan  tidak  signifikan  secara  statistik seperti yang terlihat pada tabel 3.
Tabel 3 Korelasi profil lipid dengan hs-CRP
Variabel yang diuji r p Kolesterol total – hsCRP 0,288 0,099 HDL – hsCRP -0,154 0,385 LDL – hsCRP 0,280 0,108 Trigliserida – hsCRP 0,059 0,742

## PEMBAHASAN
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa  hiperlipidemia  dan  inflamasi  dapat mempercepat proses aterosklerosis dan memburuknya outcome  stroke .  Napoli et  al . melaporkan  bahwa  kadar  hs-CRP, biomarker inflamasi  perifer,  secara  konsisten  telah diamati  memiliki  keterkaitan  dengan  risiko kejadian  serebrovaskular  dan  kardiovaskular serta  secara  sistematis  meningkat  dalam
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
sirkulasi  darah  pasien  setelah stroke akut 7 . Rost et  al. menunjukkan  bahwa  peningkatan kadar  hs-CRP  secara  independen  dapat memprediksi  risiko stroke dan transient ischemic attack (TIA) pada orang tua di masa depan 8 .  Wakugawa et  al. menemukan  bahwa hs-CRP mungkin terlibat dalam setiap tahapan ini  secara  langsung  dengan  memengaruhi proses aktivasi komplemen, apoptosis, aktivasi  sel  vaskular,  akumulasi  lemak,  dan trombosis 9 .
CRP, protein fase akut yang disintesis oleh  hepatosit,  dilepaskan  dalam  aliran  darah sebagai  respons  terhadap  inflamasi  dan kerusakan  jaringan.  CRP  merangsang  sel endotel untuk menghasilkan berbagai molekul adhesi, seperti intracellular adhesion molecule -1, vascular  cell  adhesion  molecule - 1,  dan E - selectin 10 .  Molekul-molekul  ini memungkinkan  migrasi  sel  mononuklear  dan limfosit  T  ke  dinding  pembuluh  darah  dan memainkan peranan penting dalam pembentukan  plak  aterosklerotik 11 .  CRP  juga membantu  pelepasan  anion  superoksida  dan proses  stimulasi  aktivitas tissue  factor .  Selain itu,  CRP  juga  menginduksi plasminogen
activator inhibitor -1 (PAI-1), sebuah
biomarker gangguan fibrinolisis dan aterosklerosis 12 .  Selain  itu,  CRP  dapat meningkatkan  kemungkinan  lisisnya  sel endotel  dan  erosi  plak  yang  dapat  memicu stroke iskemik  akut  atau  sindrom  koroner akut.  Semuanya  ini  merupakan  predisposisi aterosklerosis  dalam  sirkulasi  otak  dan jantung.
Sebagaimana hasil analisis data
penelitian ini, kadar hs-CRP yang menunjukkan  korelasi  linear  dengan  tingkat keparahan  atau outcome  stroke iskemik  akut mencerminkan  bahwa  nilai  CRP  dapat menjadi  cerminan  prognosis stroke iskemik akut. Sebagian besar penelitian telah menunjukkan kegunaan dari pengukuran CRP yang mengalami peningkatan dalam 12 dan 24 jam  sejak  serangan stroke 13 .  Beberapa penelitian  lain  menunjukkan  bahwa  CRP
sebagai  faktor  pro-aterogenik,  memainkan kedua  peranan  pentingnya  dalam  regulasi peningkatan reseptor angiotensin II tipe 1 dan sebagai  agen  pro-inflamasi 14 .  Ulasan  oleh Napoli et al. menambahkan bahwa peningkatan  kadar  serum  CRP  merupakan penanda  prognostik  yang  ada  pada stroke iskemik,  tetapi  masih  belum  ada  indikasi terapi  yang  pasti  untuk  menurunkan  kadar CRP  dalam  rangka  pencegahan  sekunder penyakit serebrovaskular 7 . NIHSS  dan  Barthel Index digunakan dalam  penelitian  ini  untuk  mengevaluasi tingkat  keparahan stroke .  Banyak  penelitian menunjukkan  bahwa  kedua  instumen  tersebut dapat  membantu  dalam  prediksi outcome stroke 15 . Sebuah penelitian pada pasien stroke iskemik  mengidentifikasi  keparahan  pasien stroke yang  diukur  dengan  skor  NIHSS  dan Barthel Index saat  masuk  rumah  sakit  dan menjadi  prediktor  terkuat  mortalitasnya  tiga bulan kemudian 16 .
Dalam  penelitian  ini,  hasil  analisis korelasi profil lipid ditemukan lebih signifikan  secara  statistik  terhadap  NIHSS dibandingkan  Barthel Index .  Hal  ini  sejalan dengan  penelitian  Young et  al .  yang menyebutkan  bahwa  penggunaan  NIHSS dalam  penentuan  prognosis stroke lebih sensitif  daripada  Barthel Index 17 .  NIHSS adalah  skala  yang  relevan  digunakan  dalam pengukuran  prognosis  pasien stroke fase  akut karena  lebih  sensitif  terhadap  perubahan status  neurologis  pasien  dan  dapat  mengukur efek terapi dibandingkan Barthel Index . Lyden
dan Lau menyebutkan juga bahwa pemeriksaan  Barthel Index terkadang  dapat menimbulkan  bias  karena  dipengaruhi  oleh kondisi  psikis  pasien,  misalnya  pasien stroke yang  mengalami  depresi  ringan  akan  lebih malas  mengurus  dirinya  (makan,  merapikan diri,  mandi,  dan  sebagainya)  dibandingkan pasien stroke yang tidak depresi 18 .
Hubungan  antara  kadar  CRP  yang tinggi  dan  tingkat  keparahan  atau  buruknya outcome stroke dapat  dijelaskan  sebagai
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
berikut.  Aterosklerosis  pembuluh  darah  otak merupakan gangguan inflamasi dengan protein  reaktan  fase  akut  yang  diproduksi dalam  beberapa  jam  pertama.  Tingkat inflamasi  yang  ditentukan  oleh  peningkatan kadar CRP berkaitan erat dengan peningkatan risiko komplikasi vaskular 19 . Ada
kemungkinan  juga  bahwa  CRP  meningkat sebagai  respon  langsung  terhadap  tingkat cedera jaringan otak 20 . Sebagai biomarker inflamasi,  ada kemungkinan  bahwa  kadar  CRP  yang  tinggi terkait dengan proses mendasar yang
menyebabkan stroke lebih  parah.  Teori  lain yang  berhubungan  adalah  aktivasi  faktor koagulasi  oleh  peningkatan  kadar  CRP memiliki  peran  penting  dalam  ekspresi tissue factor .  Penelitian  sebelumnya  menunjukkan bahwa  aktivasi  faktor  koagulasi  pada  pasien stroke meningkatkan mortalitas dan fibrinogen  diduga  memiliki  peran  yang penting dalam proses ini 21 . Penelitian lain juga telah menunjukkan  bahwa CRP  dapat berkontribusi  dalam  kerusakan  otak  sekunder setelah  kejadian  iskemia  serebral  fokal, mungkin  melalui  eksaserbasi  yang  dimediasi oleh  komplemen  akibat  cedera  jaringan 22 . Oleh  karena  itu,  peningkatan  kadar  CRP setelah stroke tidak hanya merupakan konsekuensi dari infark otak, tetapi berkontribusi  terhadap  kerusakan  iskemik juga.
Dislipidemia  adalah  salah  satu  faktor risiko  utama  untuk  penyakit  kardiovaskular dan  serebrovaskular.  Dalam  penelitian  ini, outcome pasien stroke iskemik  berkorelasi secara signifikan dengan kadar serum kolesterol  total  (TC),  HDL,  dan  LDL,  tetapi tidak  berkorelasi  signifikan  dengan  kadar serum  trigliserida  (TG),  yang  sesuai  dengan hasil  penelitian  sebelumnya 23 . Stroke iskemik biasanya  disebabkan  oleh  penyumbatan  tiba- tiba  arteri  yang  membawa  darah  ke  bagian otak.  Ketika  ada  kelebihan  kolesterol  di dinding arteri, penyempitan arteri atau bahkan sebuah  penyumbatan  lengkap  dapat  terjadi  di
arteri. Di titik-titik sempit di arteri, pembekuan  darah  dapat  terbentuk  dan memblokir  arteri  atau  memutuskan  alirannya. Gorelick dan Mazzone menunjukkan hubungan  antara  kadar  serum  TC  dan  risiko stroke terutama berhubungan langsung dengan stroke iskemik 24 .  Konishi et  al .  menemukan bahwa  terdapat  perbedaan  efek  kolesterol pada  lokasi  pembuluh  darah  yang  berbeda, sehingga menyebabkan hubungan yang kompleks  antara  kadar  kolesterol  total  serum dengan stroke 25 .  Arteri  karotis  interna  adalah lokasi  yang  paling  umum  untuk  terjadinya aterosklerosis  yang  mengarah  ke  TIA  atau stroke .
Rendahnya  kadar  serum  HDL  adalah faktor  yang  memperburuk outcome pada pasien  dengan stroke iskemik  akut  pada penelitian  ini.  HDL  merupakan  sebuah antioksidan  yang  berperan  penting  dalam patogenesis stroke iskemik  akut  dengan menghambat  oksidasi  fosfolipid  dan  aktivitas LDL yang teroksidasi 26 . Penelitian sebelumnya membuktikan bahwa peningkatan kadar dan/atau fungsi HDL dan apolipoproteinnya dapat melindungi
pembuluh  darah  utama  dan  mencegah  cedera vaskuler.  HDL  berperan  penting  dalam perpindahan kolesterol dari jaringan perifer ke hati  serta  proses  metabolisme  kilomikron  dan VLDL-kolesterol.  HDL  juga  memengaruhi metabolisme  dan  transportasi  fraksi  lipid lainnya. Menariknya, sebuah penelitian tentang  model  tikus  dengan stroke iskemik baru-baru ini menunjukkan efek menguntungkan  dari  HDL  yang  dimurnikan dan  diberikan  secara  intravena  dalam  fase hiperakut stroke , yaitu dalam hal
berkurangnya  volume  infark  dan  defisit neurologis 27 .  Studi  lain  berupa  pemberian niasin  untuk  meningkatkan  kadar  HDL  pada tikus  memberikan  manfaat  serupa  dalam outcome fungsional 28 . Kolesterol yang teroksidasi, khususnya  LDL,  memulai  peradangan  dan membentuk  plak  dalam  dinding  pembuluh
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
darah yang menghambat aliran darah di arteri. LDL  adalah  faktor  reaksi  oksidasi  yang  lebih kuat  dari  TC  dan  HDL,  dan  pengendalian kadar LDL pada pasien dengan stroke iskemik akut  selama  perawatan  di  rumah  sakit  bisa meningkatkan  prognosis  mereka 29 .  Penelitian ini  mengungkapkan  korelasi  positif  antara LDL  dan outcome stroke iskemik.  Pedro- Botet et  al .  dan  Hachinski et  al .  juga menemukan korelasi positif antara kadar LDL dan  risiko stroke iskemik 30,31 .    Kar et  al . membuktikan bahwa ada korelasi positif yang signifikan  dari  peningkatan  LDL  menuju proses aterosklerosis 32 . LDL adalah lipoprotein  paling  aterogenik.  Lima  puluh persen  kolesterol  dalam  plasma  ditemukan dalam  bentuk  LDL.  LDL  mengantarkan kolesterol  ke  jaringan  perifer  melalui  sebuah reseptor  LDL  berafinitas  tinggi  khusus  yang mengontrol  serapan  kolesterol  oleh  sel. Kelebihan  jumlah  LDL  dalam  darah  akan menumpuk  di  dalam  dinding  pembuluh darah dan membuat darah lebih sulit untuk mengalir dengan  bebas.  Hal  inilah  yang  meningkatkan risiko seseorang untuk terkena stroke 33 .
Sementara  itu,  TG  tidak  berkorelasi signifikan secara statistik dalam penelitian ini. Beberapa alasan dapat menjelaskan hubungan ini.  Pertama,  hubungan  antara  kadar  serum trigliserida  yang  rendah  dengan outcome stroke akut  seolah-olah  menentang  proses inflamasi  pada  hubungan  ini.  Butterworth et al . menunjukkan bahwa konsentrasi trigliserida  tidak  berubah  pada  minggu pertama  setelah stroke iskemik;  sebaliknya, penelitian  mereka  mencatat  bahwa  kolesterol total  dan  LDL  turun  setelah  serangan stroke dan mencapai signifikansi dalam  satu minggu pertama  pasca  serangan 34 .  Kedua,  pada pemeriksaan  kadar  trigliserida  serum  total puasa,  mayoritas  trigliserida  yang  diukur bersirkulasi  dalam  bentuk  partikel  dengan densitas  lipoprotein  yang  sangat  rendah  atau VLDL  ( very  low-density  lipoprotein )  yang juga membawa kolesterol 35 . Ketiga, hubungan kadar  serum  trigliserida  yang  rendah  dengan
peningkatan  mortalitas  setelah stroke iskemik sebenarnya konsisten dengan elemen
kekurangan  gizi.  Penurunan  trigliserida  yang signifikan dapat dipengaruhi oleh pembatasan asupan  energi,  terlepas  dari  penurunan  berat badan.  Selain  itu,  ada  banyak  data  untuk menunjukkan  pembatasan  energi  itu  dapat mengurangi  trigliserida  jauh  lebih  banyak daripada kolesterol 36 .
Penelitian  sebelumnya  menyebutkan bahwa  ada  perbedaan profil  lipid  berdasarkan jenis kelamin 37 . Beberapa penelitian terdahulu menyebutkan  bahwa  pada  masa  transisi  baik pre-menopause maupun  pasca-menopause pada  wanita  sering  timbul  sindrom  metabolik dan  peningkatan  kadar  serum  trigliserida hampir  16%  dari  nilai  normal 38 .  Analisis  dari National  Health  and  Nutrition  Examination Survey (NHANES) selama lebih dari 4 dekade mengungkapkan  bahwa  perbedaan  kadar trigliserida  antara  pria  dan  wanita  mulai berkurang  pada  kelompok  usia  50-59  tahun dan  setelah  usia  60  tahun  ke  atas,  wanita memiliki  kadar  trigliserida  yang  lebih  tinggi daripada  pria 39 .  Sementara  itu,  Devaraj et  al . dan  Wakugawa et  al .  menemukan  bahwa peningkatan  kadar  serum  CRP  adalah  faktor risiko  independen  untuk stroke iskemik  masa depan  hanya  pada  pria  dan  bukan  pada wanita 9,40 .  Estrogen  endogen  telah  terbukti mencegah  perkembangan  aterosklerosis,  dan memiliki  efek  anti-inflamasi  pada  wanita. Namun,  Muir et  al .  tidak  menemukan hubungan antara jenis kelamin dan peningkatan  kadar  CRP  pada  pasien stroke iskemik akut 41 .
Dalam  penelitian  ini,  keterbatasan jumlah subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan  kriteria  ekslusi  menjadi  alasan  belum dilakukannya  analisis  kovariat  terhadap  jenis kelamin  dan  umur.  Hal  ini  mungkin  menjadi penyebab  hasil  koefisien  korelasi  yang didapatkan  belum  cukup  kuat,  walaupun sudah  signifikan  secara  statistik.  Studi  kohort prospektif  dengan  jumlah  sampel  yang  lebih besar  yang  menilai  hubungan  profil  lipid  dan
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke
Iskemik Akut
kadar  CRP  terhadap outxome  stroke masih diperlukan. Analisis longitudinal dari populasi ini  dapat  memberikan  pengetahuan  lebih lanjut di bidang neurologi perihal kemungkinan  memprediksi outcome pasien stroke iskemik  akut  dan  menentukan  target terapi dengan menggunakan biomarker inflamasi  perifer  atau  profil  lipid  di  masa depan.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  dan  uji  statistik  data yang  dilakukan  menunjukkan  bahwa  ada hubungan  antara  profil  lipid  dan  kadar  hs- CRP  dengan outcome pasien stroke iskemik akut. Profil lipid dan hs-CRP dapat digunakan sebagai  prediktor  prognosis outcome  stroke iskemik akut.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada Direktur dan Manajemen Rumah Sakit Universitas  Sebelas  Maret  serta  Bagian Medical  Education  and  Research  Centre Rumah  Sakit  Universitas  Sebelas  Maret  yang telah membantu terlaksananya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kustiowati,  E.  2003. Trombosis  di  bidang neurologi:  stroke  iskemik .  Semarang:  Bagian Neurologi Universitas Diponegoro.
2. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia. 2018. Laporan  Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar Indonesia  Tahun  2018 .  Jakarta:  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
3. Dinata  CA,  Safrita  Y,  Sastri  S.  2013. Gambaran  Faktor  Resiko  dan  Tipe  Stroke pada  Pasien  Rawat  Inap  di  Bagian  Penyakit Dalam  RSUD  Kabupaten  Solok  Selatan Periode  1  Januari  2010-31  Juni  2012. Jurnal
Kesehatan Andalas ; 2(2):16-22.
4. Aguiar  FJB,  Ferreira-Junior  M,  Sales  MM, Cruz-Neto  LM,  Fonseca  LAM,  Sumita  NM, et  al .  2013.  C-reactive  Protein:  Clinical Applications  and  Proposals  for  a  Rational Use. Associacao Medica Brasileira ; 59(1):85-92. 5. Zhou  Y,  Han  W,  Gong  D,  Man  C,  Fan  Y. 2015.  Hs-CRP  in  Stroke:  A  Meta  Analysis. Clinica Chemica Act .; 26(1):15-24.
6. Misbach J, Ali W. 2001. Stroke in Indonesia: a  first  large  prospective  hospital-based  study of  acute  stroke  in  28  hospitals  in  Indonesia. Journal  of  Clinical  Neuroscience ;  8(3):245- 249.
7. Napoli  M,  Papa  F,  Bocola  V.  2001. Prognostic  influence  of  increased  C-reactive protein  and  fibrinogen  levels  in  ischemic stroke. Stroke ; 32(1):133-138.
8. Rost NS, Wolf PA, Kase CS, Kelly-Hayes M, Silbershatz  H,  Massaro  JM, et  al .  2001.
Plasma  concentration  of  C-reactive  protein and  risk  of  ischemic  stroke  and  transient ischemic  attack:  the  Framingham  study. Stroke ; 32(11):2575-2579.
9. Wakugawa Y, Kiyohara Y, Tanizaki Y, Kubo M,  Ninomiya  T,  Hata  J, et  al .    2006.  C- reactive  protein  and  risk  of  first-ever ischemic and hemorrhagic stroke in a general Japanese  population:  the  Hisayama  Study. Stroke ; 37(1):27-32 10. Sabatine  MS,  Morrow  DA,  Jablonski  KA, Rice MM, Warnica JW, Domanski MJ, et al .
2007.  Prognostic  significance  of  the  Centers for Disease Control/American Heart Association high-sensitivity C-reactive protein  cut  points  for  cardiovascular  and other  outcomes  in  patients  with  stable coronary artery disease. Circulation ; 115(12): 1528-1536.
11. Hulthe  J,  Wikstrand  J,  Mattsson-Hulten  L, Fagerberg  B.  2002.  Circulating  ICAM-1
(intercellular  cell-adhesion  molecule  1)  is associated with early stages of atherosclerosis development and with inflammatory cytokines  in  healthy  58-year-old  men:  the
Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) study. Clin Sci (Lond) ; 103(2):123-129.
12. Chen  C,  Nan  B,  Lin  P,  Yao  Q.  2008.  C- reactive protein increases plasminogen activator  inhibitor-1  expression  in  human endothelial  cells. Thromb  Res ;  122(1):125- 133.
13. Ridker  PM,  Cook  N.  2004.  Clinical usefulness  of  very  high  and  very  low  levels of  C-reactive  protein  across  the  full  range  of Framingham risk scores. Circulation ; 109:1955–1959.
14. Dandona P. 2008. Eﬀects of antidiabetic and antihyperlipidemic  agents  on  C-reactive protein. Mayo Clin Proc ; 83:333–342.
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke
Iskemik Akut
15. Dhamoon  MS,  Moon  YP,  Paik  MC,  Boden- Albala  B,  Rundek  T,  Sacco  RL, et  al .  2009.
Long-term  functional  recovery  after  ﬁrst ischemic  stroke:  the  Northern  Manhattan Study. Stroke ; 40(8):2805–2811.
16. Chang  KC,  Tseng  MC,  Tan  TY,  Liou  CW. 2006.  Predicting  3-month  mortality  among patients  hospitalized  for  ﬁrst-ever  acute ischemic  stroke. J  Formos  Med  Assoc ; 105(4):310–317.
17. Young  FB,  Weir  CJ,  Lees  KR.  2005.  GAIN International  Trial  Steering  Committee  and Investigators.  Comparison  of  the  National Institutes  of  Health  Stroke  Scale  with disability  outcome  measures  in  acute  stroke trials. Stroke ; 36:2187–2192.
18. Lyden PD, Lau GT. 1991. A critical appraisal of stroke evaluation and rating scales. Stroke ; 22:1345–1352.
19. Bahadursingh  S,  Beharry  K,  Maharaj  K, Mootoo C, Sharma P, Singh J, et al . 2009. C- reactive  protein:  adjunct  to  cardiovascular risk  assessment. West  Indian  Med  J ; 58(6):551–555.
20. Audebert  HJ,  Rott  MM,  Eck  T,  Haberl  RL. 2004. Systemic inﬂammatory  response depends  on  initial  stroke  severity  but  is attenuated by successful thrombolysis. Stroke ; 35(9):2128–2133.
21. Feinberg  WM,  Erickson  LP,  Bruck  D, Kittelson  J.  1996.  Hemostatic  markers  in acute  ischemic  stroke.  Association  with stroke  type,severity,  and  outcome. Stroke; 27(8):1296–300.
22. Pepys  MB,  Hirschﬁeld  GM,  Tennent  GA, Gallimore  JR,  Kahan  MC,  Bellotti  V, et  al . 2006.  Targeting  C-reactive  protein  for  the treatment  of  cardiovascular  disease. Nature ; 440(7):1217–1221.
23. Amarenco  P,  Labreuche  J.  2009.  Lipid management  in  the  prevention  of  stroke: review  and  updated  meta-analysis  of  statins for  stroke  prevention. Lancet  Neurol ;  8:453- 463.
24. Gorelick PB, Mazzone T. Plasma lipids  and stroke.  1999. J  Cardiovasc  Risk ;  6(4):217- 221.
25. Konishi  M,  Iso  H,  Komachi  Y,  Iida  M, Shimamoto  T,  Jacobs  DR  Jr., et  al .  1993.
Associations  of  serum  total  cholesterol, different  types  of  stroke,  and  stenosis distribution  of  cerebral  arteries.  The  Akita Pathology Study. Stroke ; 24(7):954-964.
26. Navab  M,  Berliner  JA,  Subbanagounder  G. 2001.  HDL  and  the  inflammatory  response
induced by LDL-derived oxidized phospholipids. Arterioscler  Thromb  Vasc
Biol ; 21:481-488.
27. Lapergue  B,  Moreno  JA,  Dang  BQ.  2010. Protective  effect  of  high-density  lipoprotein- based  therapy  in  a  model  of  embolic  stroke.
Stroke ; 41:1536–1542.
28. Chen  J,  Cui  X,  Zacharek  A.  2007.  Niaspan increases angiogenesis and improves functional  recovery after stroke. Ann Neurol ; 7:49–58.
29. Adibhatla  RM,  Hatcher  JF.  2010.  Lipid oxidation and peroxidation in CNS health and disease:  from  molecular  mechanisms  to therapeutic  opportunities. Antioxid  Redox Signal ; 12:125-169.
30. Pedro-Botet  J,  Senti  M,  Nogues  X,  Rubies- Prat  J,  Roquer  J,  D'Olhaberriague  L, et  al .
1992.  Lipoprotein  and  apolipoprotein  profile in  men  with  ischemic  stroke.  Role  of lipoprotein  (a),  triglyceride-rich  lipoproteins, and  apolipoprotein  E  polymorphism. Stroke ; 23(11):1556-1562.
31. Hachinski  V,  Graffagnino  C,  Beaudry  M, Bernier  G,  Buck  C,  Donner  A, et  al .  1996. Lipids  and  stroke:  a  paradox  resolved. Arch Neurol ; 53(4):303-308.
32. Kar  AM,  Garg  RK,  Gaur  SPS.  1993.  Serum Lipids and Stroke. Neurol India ; 41(1):1-5.
33. Willey JZ, Xu Q, Boden-Albala B, Paik MC, Moon  YP,  Sacco  RL, et  al .  2009.  Lipid profile  components  and  risk  of  ischemic stroke:  the  Northern  Manhattan  Study (NOMAS). Arch Neurol ; 66(11):1400-1406.
34. Butterworth  RJ,  Marshall  WJ,  Bath  PMW. 1997.  Changes  in  serum  lipid  measurements following acute ischaemic stroke.
Cerebrovasc Dis ; 7:10–13.
35. Tan  CE,  Squires  L,  Caslake  MJ.  1995.
Relationship  between  very  low  and  low density lipoprotein subfractions in normolipaemic men and women. Arterioscler
Thromb Vasc Biol ; 13:1839–1848.
36. Kempf  M:  Effect  of  nutrition  on  combined hyperlipidaemia.  1997. Ann  Endocrinol ; 58:292–296.
37. Bittner  V.  2008.  Impact  of  Gender  and  Life Cycle  on  Triglyceride  Levels.  Omaha Nebraska: Medscape Family Medicine (CME).
38. Poehlman ET, Toth MJ, Ades PA, and Rosen CJ.  1997.  Menopause-associated  changes  in plasma lipids, insulin-like growth factor I and blood pressure: a longitudinal study.
Putra et al ., Hubungan Profil Lipid dan Kadar High-Sensitivity C-Reactive Protein dengan Outcome Pasien Stroke Iskemik Akut
European  Journal  of  Clinical  Investigation ; 27(4):322–326.
39. Carroll  MD,  Lacher  DA,  Sorlie  PD.  2005. Trends  in  serum  lipids  and  lipoproteins  of adults,  1960–2002. Journal  of  the  American
Medical Association ; 294(14):1773–1781.
40. Devaraj  S,  Du  Clos  TW,  Jialal  I.  2005. Binding  and  internalization  of  C-reactive protein  by  Fcgamma  receptors  on  human aortic  endothelial  cells  mediates  biological effects. Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol ; 25(7):1359-1363.
41. Muir  KW,  Weir  CJ,  Alwan  W,  Squire  IB, Lees  KR.  1999.  C-reactive  protein  and outcome after ischemic stroke. Stroke ;  30(5): 981-985.