## LAPORAN PENELITIAN
\Hubungan Nilai Prokalsitonin dengan Angka Mortalitas Pasien Ventilator Associated Pneumonia di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang
Zulkifli, 1 Agustina br Haloho, 1 Theodorus, 2 Riety Irmalia, 1 1 Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Departemen Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya/ RS dr. Muhammad Hoesin

## Abstrak
Prokalsitonin banyak digunakan sebagai marker dalam menentukan prognosis dan respon terapi pada VAP dimana sensitifitas dan spesifisitas kadar prokalsitonin dalam menentukan tingkat mortalitas pada VAP mencapai 90% dan 74%. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan nilai prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP di Unit Perawatan Intensif.Penelitian observasional analisis dengan studi kohort telah dilakukan di ruang ICU, HCU IGD dan HCU BHC periode Juli 2016–September 2016. Didapatkan sampel sebanyak 30 pasien VAP yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Analisis statistik yang dilakukan adalah titik potong ( cut off point ) untuk mengetahui titik potong kadar prokalsitonin menggunakan ROC curve sedangkan hubungan antara kedua variabel dianalisa dengan Uji Chi square . Analisis data menggunakan SPSS versi 20.0.Dengan analisa ROC curve didapatkan nilai cut off (titik potong) nilai prokalsitonin adalah 20.475ng/mL sehingga dari 30 pasien VAP dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok risiko sebanyak 13 orang (prokalsitonin ≥ 20,475 ng/mL) dan kelompok pembanding  sebanyak  17  orang  (prokalsitonin  <20,475  ng/mL).  Dari  uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara nilai prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP (OR = 7,467 (IK 1,400–39,836) dan p = 0,023). Uji log rank menunjukkan tidak ada perbedaan ketahanan hidup 28 hari antara kelompok pembanding dan kelompok risiko (p = 0,481). Dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara nilai prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP dimana nilai prokalsitonin ≥20,475 ng/ mL 7,467 x lebih berisiko secara signifikan terhadap angka mortalitas pada pasien VAP.
Kata Kunci : Mortalitas, Prokalsitonon, VAP
Correlation Value Of Procalcitonin With Mortality Rate In Patients With Ventilator Associated Pneumonia Treated In The Intensive Care Unit Of Dr. Moh Hoesin Hospital Palembang

## Abstract
Procalcitonin is widely used as a marker to determine prognosis and therapy response in VAP with sensitivity and specificity levels of procalcitonin in determining the mortality rate in VAP was 90 % and 74 %. This study aims to determine the relationship of the levels of procalcitonin with a mortality rate of VAP patients in Intensive Care Unit. The study was observational analysis with cohort studies have been conducted in the ICU, ER and HCU BHC periode July 2016 until August 2016. Obtained a sample of 30 patients with VAP who meet the inclusion and exclusion criteria. the cutoff point (cut-off point) to determine the point of intersection of procalcitonin levels using ROC curve while the relationship between the two variables were analyzed with Chi - square test. Data were analyzed using SPSS version 20.0.The  ROC  curve  analysis  obtained  cut-  off point  the  levels  of procalcitonin is 20.475ng/mL.  From  30  VAP  patients  were  divided  into  two  groups:  the  risk  by  13  people (procalcitonin ≥ 20.475 ng/ml) and a comparison group of as many as 17 people (procalcitonin 20.475 ng/mL). From the Chi Square test were concluded that there is a significant correlation between the levels of procalcitonin with a mortality rate of patients with VAP (OR = 7.467 (CI 1.400–39.836) and p = 0.023). Log rank test showed no difference in survival of 28 days between the comparison group and risk group (p = 0.481). It is concluded that there is a significant correlation between the levels of procalcitonin with a mortality rate of patients with VAP where procalcitonin levels ≥ 20.475ng/mL 7.467 time more at risk of significantly to mortality in patients with VAP .
Key words: mortality, procalcitonin VAP

## Pendahuluan
Ventilator associated pneumonia (VAP) adalah infeksi nosokomial yang paling umum terjadi di Unit Perawatan Intensif dan berhubungan dengan  morbiditas  yang  signifikan  dan  biaya perawatan yang tinggi. 1,2 VAP  didefinisikan sebagai pneumonia yang terjadi  lebih  dari  48 jam pada pasien dengan bantuan ventilasi mekanis baik itu melalui pipa endotrakeal maupun pipa trakeostomi.
3–6 Ventilation associated pneumonia (VAP) merupakan bentuk infeksi nosokomial yang paling sering ditemukan di Unit Perawatan Intensif. Insidensi terjadinya
VAP semakin meningkat berdasarkan lamanya penggunaan ventilasi mekanis. Sebanyak 10%–28% pasien yang mendapatkan bantuan ventilasi mekanis dapat mengalami VAP. 3,5 Insidensinya  diperkirakan  meningkat  3%  per hari pada 5 hari pertama, 2% per hari pada hari 6–10, dan meningkat 1 % per hari setelah hari ke-10. 3 Studi besar di Eropa yang melibatkan 107  UPI  menunjukan  bahwa  angka  kejadian pneumonia sebesar 9%. Selain itu, studi kohort 16 UPI di Kanada menunjukkan sebanyak 177 (18%)  kejadian  VAP  dari  1.014  pasien  yang mendapatkan bantuan ventilasi mekanik. 7 Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh seorang peneliti, angka kejadian VAP di RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang sejak bulan  Juli  2011  sampai  Juni  2012  cukup tinggi  yaitu  sekitar  31,69%  dari  total  124 pasien yang menggunakan ventilator dengan angka  mortalitas  54,7%. 8 Menurut penelitian yang lain, dari 32 pasien yang menggunakan ventilator mekanik di RSUP Dr. Moh Hoesin Palembang  sejak  bulan  Januari  2016  sampai Maret  2016,  17  pasien  berkembang  menjadi VAP. 54 Pasien dengan VAP akan mengakibatkan perawatan di ICU menjadi lebih lama dan juga meningkatkan tingkat mortalitas 14%–70%. 6 Banyak penelitian menyatakan bahwa banyak faktor yang mempengaruhi tingkat mortalitas pada pasien VAP seperti keganasan, terapi awal yang tidak tepat, bakterimia, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), syok, sepsis, tingkat keparahan penyakit,
dan sepsis-related organ failure score .  Namun, sangat sulit menentukan penyebab utama terjadinya VAP. 8 Angka kematian yang tinggi tersebut  terutama  ditemui  pada  pasien-pasien dengan pneumonia akibat patogen yang resisten terhadap berbagai obat-obatan. Saluran pernapasan normal memiliki mekanisme pertahanan terhadap infeksi seperti glotis dan larings, refleks batuk, sekresi trakeobronkial, gerak mukosilier, imunitas humoral serta sistem fagositik yaitu makrofag alveolar  dan  neutrofil.  Pneumonia  terjadi bila sistem pertahanan tersebut terganggu dan terdapat invasi mikroorganisme virulen atau mikroorganisme dalam jumlah sangat banyak. Sebagian besar VAP disebabkan oleh mikroaspirasi kolonisasi kuman pada mukosa orofaring. Intubasi juga dapat mempermudah masuknya kuman ke dalam paru serta menyebabkan kontaminasi dan kolonisasi di ujung pipa endotrakeal. Enterobacteriaceae umumnya ditemukan di saluran orofaring sedangkan Pseudomonas aeruginosa lebih sering ditemukan di trakea. Koloni kuman gram negatif sering ditemukan di saluran pernapasan atas saat perawatan lebih dari lima hari. Organisme yang paling sering menyebabkan terjadinya VAP yaitu Pseudomonas (24,4%) , Staphylococcusaureus (20,4%) , Golongan Enterobacteriaciae (14,1%)
seperti Klebsiella spp, E. Coli, Proteus spp,
Enterobacter spp, Serratia spp, Citrobacter spp, Streptococcus (12,1%), Hemophilus (9,8%), Acinetobacter (7,9%), Neisseria
(2,6%), Stenotrophonas maltophilia (1,7%), dan  penyebab  lain  (4,7%). 9 Berbagai peralatan medis seperti alat nebulisasi, sirkuit ventilator atau  humidifier  juga  dapat  menjadi  sumber infeksi. Selain itu, VAP dapat pula terjadi melalui cara  lain  seperti  makroaspirasi  material/isi lambung ke daerah orofaring dan trakeal. Proses peradangan yang terjadi akan memberikan gejala klinis peradangan paru pada umumnya 10–12 Gejala klinis yang dapat ditemukan pada pasien dengan VAP yaitu demam, batuk, sesak napas dan ditemukan pula ronki, leukositosis atau leukopenia, serta dari pemeriksaan radiologi dapat ditemukan adanya infiltrat, konsolidasi dan kavitas.
Zulkifli, Agustina br Haloho, Theodorus, Riety Irmalia
Hubungan Nilai Prokalsitonin denga n Angka Mortalitas Pasien Ventilator Associated Pneumonia di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang
Evaluasi prognosis pada pasien VAP tidak bisa hanya mengandalkan parameter tunggal, namun banyak penilaian/skor lain yang dapat digunakan, seperti acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II) score , Sequential organ failure assesment (SOFA) score , Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS). 4 Selain itu, beberapa  zat  seperti midregional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP), provasopressin C-terminal (copeptin), C-reaktif protein (CRP), dan  procalcitonin (PCT) telah diteliti sebagai biomarker dalam menentukan prognosis dan respon pengobatan pada pasien dengan VAP. Pada beberapa penelitian sebelumnya, Prokalsitonin lebih banyak digunakan dibandingkan dengan marker lain dalam menentukan prognosis dan respon terapi pada VAP. 3,4,6,13
Prokalsitonin merupakan molekul prekursor dari kalsitonin yang terdiri dari 116 asam amino yang disekresi oleh parafollicular (C cells) dari kelenjar tiroid dan sel neuroendocrine dari  paru-paru  dan  usus. 3,4,13–15 Pada orang normal, kadar konsentrasi prokalsitonin dalam sirkulasi rendah (<0,05 ng/mL), tetapi infeksi bakteri akan menyebabkan peningkatan konsentrasi prokalsitonin (dalam jaringan parenkim) karena pelepasan endotoksin (lipopolisakarida) dari dinding sel bakteri dan respons host terhadap infeksi yang merangsang produksi prokalsitonin oleh sitokin, seperti IL-1  b,  tumor  necrosis  faktor-alfa,  dan  IL-6. Peningkatan kadar prokalsitonin berkorelasi dengan keparahan dan luasnya infeksi bakteri. Prokalsitonin  meningkat  2–4  jam  setelah stimulus endotoksin bakteri. 14–16 Peningkatan kadar PCT bisa saja tidak selalu terkait dengan infeksi sistemik. Peningkatan kadar PCT dapat dijumpai pada hari-hari pertama setelah trauma, intervensi bedah mayor, luka bakar, dan obat-obatan yang menstimulasi pelepasan sitokin proinflamasi, karsinoma paru sel kecil, karsinoma sel C medular tiroid, neonatus (2 hari pertama kehidupan), syok kardiogenik berat, atau kelainan perfusi organ yang berat. Rendahnya kadar PCT tidak selalu meniadakan infeksi bakteri. Keadaan false negative ini dapat disebabkan oleh, antara lain: tahap awal infeksi, infeksi terlokalisir, endokarditis infeksi
subakut, infeksi oleh kuman atipikal (terutama kuman intrasellulear). 14,15
Beberapa penelitian sebelumnya telah menyatakan bahwa prokalsitonin dianggap lebih akurat dalam menentukan prognosis pada infeksi bakteri berat dibanding dengan marker yang lain seperti CRP ataupun laju endap darah (LED). Menurut suatu penelitian, terdapat 7,9% terjadi peningkatan kadar prokalsitonin pada pasien pneumonia komunitas kultur bakteri positif dibandingkan dengan kultur bakteri negatif. Sebuah penelitian  menyatakan bahwa pasien  dengan  kadar  prokalsitonin>0,5ng/mL memiliki outcome yang lebih jelek. 14,15
Hal ini didukung pula oleh penelitian yang dilakukan seorang peneliti, didapatkan hubungan yang bermakna antara kadar prokalsitonin dan tingkat  kematian  (p=0,0001). 16 Sensitifitas  dan spesifisitas kadar prokalsitonin dalam menentukan tingkat mortalitas pada VAP mencapai 90% dan 74%. 17 Suatu penelitian mengungkapkan nilai rata-rata  prokalsitonin  memiliki  hubungan  yang signifikan pada VAP yang hidup dan meninggal (p<0,01). 18 Begitu pula dengan penelitian yang dilakukan seseorang, kadar prokalsitonin pada pasien VAP yang meninggal lebih tinggi dibandingkan  dengan  yang  hidup  (p<0,01) pada saat pertama kali didiagnosis dan setelah hari ke 7. 13 Suatu penelitian menyatakan, kadar prokalsitonin lebih meningkat di hari ke 1, 4 dan hari ke 7 pada pasien meninggal dibanding yang hidup. 4
Peningkatan kadar prokaslitonin juga terjadi pada pasien meninggal dan terjadi penurunan kadar prokalsitonin pada pasien yang hidup dengan  kadar  prokalsitonin  >1ng/mL  pada hari ke 1 merupakan prediktor mortalitas yang kuat. 4,13,52,54 Serum prokalsitonin juga lebih tinggi pada pasien dengan outcome yang jelek (p=0,02). 55 Di RSCM, terdapat hubungan yang bermakna antara kadar prokalsitonin dan tingkat mortalitas pasien dengan p=0,01 .22
Berdasarkan  hal-hal  tersebut  diatas  dapat diperoleh rumusan tentang tema sentral dari penelitian  ini  yaitu  sebagai  berikut: V AP merupakan masalah klinis yang paling umum terjadi di Unit Perawatan Intensif dengan angka mortalitas dan morbiditas yang tinggi. Evaluasi
prognosis VAP saat ini dapat menggunakan APACHE score ,  SOFA score , dan CPIS score . Prokalsitonin merupakan salah satu biomarker yang dapat digunakan untuk menentukan prognosis dan respons pengobatan pada pasien dengan VAP. Dengan melakukan pemeriksaan prokalsitonin pada pasien. VAP diharapkan kita dapat menentukan prognosis pasien ke depan dan mengarahkan terapi yang sesuai sehingga dapat berkontribusi ke arah menurunnya angka morbiditas dan mortalitas.

## Subjek dan Metode
Penelitian ini adalah penelitian observasional analisis dengan studi kohort yang dilaksanakan di di ruang ICU, HCU IGD dan HCU BHC RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang dari bulan Juli 2016 sampai jumlah sampel terpenuhi. Populasi penelitian ini adalah semua pasien VAP yang dirawat di ICU dan HCU RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang. Sampel penelitian adalah pasien pasien yang dirawat di ICU dan HCU RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang yang telah memenuhi kriteria inklusi. Semua pasien yang di rawat di ICU dan HCU RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang baik surgikal maupun medikal yang memenuhi diagnosis VAP dengan nilai PCT pada D0 > nilai cut off Usia 17- 65  tahun . Bersedia mengikuti penelitian denga menandatangani formulir persetujuan oleh pasien atau wali yang bersangkutan.
Kelompok pembanding Semua pasien yang di rawat di ICU dan HCU  RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang   baik   surgikal
maupun medikal yang memenuh diagnosis VAP dengan nilai PCT D0 ≤ nilai cut off usia 17–65 tahun. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani formulir persetujuan oleh pasien atau wali yang bersangkutan. Kriteria eksklusi Penyebab  dirawat  ICU:  luka  bakar,  karsinoma paru, karsinoma sel C medular tiroid, dan syok kardiogenik berat.

## Hasil
Telah  dilakukan  penelitian  analitik  rancangan kohort untuk mengetahui hubungan nilai prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang. Penelitian ini dilakukan dari bulan Juli 2016 sampai dengan bulan September 2016.  Didapatkan  sampel  sebanyak  30  pasien VAP yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Selama penelitian berlangsung hingga selesai dan tidak adatidak ada sampel yang dropout. Karakteristik umum subjek penelitian pasien VAP diperlihatkan pada tabel 1. Dari 30 pasien VAP dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok risiko sebanyak 13 orang dan kelompok pembanding sebanyak 17 orang berdasarkan titik potong nilai prokalsitonin dengan menggunakan kurva ROC, dimana didapatkan titik potongnya adalah  20,475  ng/mL. Pada kelompok risiko terdapat  6  orang  (46,2%)  berjenis  kelamin perempuan  dan  7  orang  (53,8%)  berjenis kelamin  laki- laki, begitupula pada kelompok pembanding  terdapat  8  orang  (47,1%)  berjenis kelamin perempuan dan 9 orang (52,9%) berjenis kelamin laki-laki.

## Tabel 1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian
Variabel Kelompok Kelompok Pembanding Populasi Risiko Usia,tahun rata-rata±SD 37,33±1,50 (17–63) Jenis kelamin (%) Perempuan 14 (46,7%) 6 (46,2%) 8 (47,1%) Laki-laki 16 (53,3%) 7 (53,8%) 9 (52,9%) Usia ≥38 tahun 14 (46,7%) 6 (46,2%) 8 (47,1%) < 38 tahun 16 (53,3%) 7 (53,8%) 9 (52,9%)
Zulkifli, Agustina br Haloho, Theodorus, Riety Irmalia
Hubungan Nilai Prokalsitonin denga n Angka Mortalitas Pasien Ventilator Associated Pneumonia di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang
Pada kelompok risiko, subjek dengan kelompok  usia  ≥38  tahun  sebanyak  6  orang (46,2%) dan 7 orang (53,8%) dengan kelompok usia<38  tahun,  sedangkan  pada  kelompok pembanding kelompok usia ≥38 tahun sebanyak 8  orang  (47,1%)  dan  9  orang  (52,9%)  dengan kelompok usia< 38 tahun.
Pada kedua kelompok mayoritas subjek berpendidikan  tinggi  yaitu  sebanyak  10  orang
(76,9%)  pada  kelompok  risiko  dan  16  orang (94,1%)  pada  kelompok  pembanding.  Angka kejadian VAP pada pasien yang dirawat di Unit Perawatan Intensif RSUP adalah 44,7 %. Semua pasien VAP baik kelompok risiko maupun pembanding dilakukan pemeriksaan kultur kuman, didapatkan hasil seperti tabel 2.
Dari uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna hasil kultur kuman antara kelompok risiko dan

## Tabel 2 Karakteristik Kultur Kuman Subjek Penelitian
Kuman Kelompok p value Risiko Pembanding Acinetobacter baumanii 8 (61,5%) 9 (62,9%) 0,718* Acinetobacter calcoace 1 (7,7%) 3 (17,6%) Klebsiella pneumonia 1 (7,7%) 2 (11,8%) Psedomonas aeruginosa 3 (23,1%) 2 (11,8%) Staphylococcus aureus 0 (0%) 1 (5,9%) Keterangan: * Uji Chi kuadrat p=0,05

## Tabel 3  Distribusi Insiden VAP berdasarkan Lamanya Pemakaian Ventilasi Mekanik
Insiden VAP Kelompok Total p value Risiko Pembanding Onset cepat ( ≤ 4 hari) 6 (46,2%) 9 (52,9%) 15 1,000 Onset lambat (>4 hari) 7 (53,8%) 8 (47,1%) 15 Total 13 17 30 Keterangan: Uji Chi kuadrat p=0,05
Survival Functions 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0,0 5,00 10,00 15,00 20,00
25,00
30,00 CUM Survival Hari Gambar 1 Analisis Kesintasan Pasien PAV Menggunakan kaplan meier
kelompok pembanding dimana diperoleh p value Pada  tabel  3  dapat  dilihat  distribusi  insiden VAP berdasarkan lamanya pemakaian ventilasi mekanik  yang  dibagi  menjadi  VAP  onset  cepat dan VAP onset lambat. Dari uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna onset terjadinya VAP antara kelompok risiko dan kelompok pembanding dimana diperoleh p value =1,000  (p>0,05). Hubungan  Nilai  Prokalsitonin  dengan  Angka Mortalitas Pasien VAP.
Nilai  prokalsitonin  semua  subjek  di  analisa dengan  kurva  ROC  untuk  mendapatkan cut off point (titik potong), didapatkan nilai titik potongnya  adalah  20.475ng/mL.Nilai  titik potong  ini  memiliki  area  under  curve  sebesar 0,816 (0,638–0,993)
Dari uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara kadar prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP dimana diperoleh p value =0,023 (<0,05).  Nilai  RR  nilai  prokalsitonin  terhadap angka  mortalitas  adalah  7,467  yang  berarti kelompok  risiko7,467  x  lebih  berisiko  secara signifikan terhadap angka mortalitas pada pasien VAP (p=0,023).
Dari 30 orang penderita VAP didapatkan sensor (penderita  hidup)  sebanyak  19  orang  (63,3%) dimana pada kelompok risiko sebanyak 7 orang (53,8%) dan kelompok pembanding sebanyak 12 orang (70,6%) sedangkan kejadian kematian penderita  VAP  sebanyak  11  orang  (36,7%) dimana pada kelompok risiko sebanyak 6 orang (46,2%) dan kelompok pembanding sebanyak 5 orang (29,4%).
Ketahanan  hidup  28  hari  kelompok  risiko sebesar 53,8% dengan rata-rata lama hidup 17,3 hari  (CI  95%:10,95–23,67)  sedangkan  pada kelompok  pembanding  ketahanan  hidup  28 hari sebesar 70,6% dengan rata-rata lama hidup 20,4  hari  (CI  95%  :  14,8–26,0).  Uji log rank menunjukkan tidak ada perbedaan ketahanan hidup 28 hari antara kelompok pembanding dan kelompok risiko (p=0,481)

## Pembahasan
Pada penelitian ini terdapat dua kelompok yang dibagi berdasarkan nilai titik potong
prokalsitonin.  Berdasarkan  analisa  ROC curve didapatkan  titik  potongnya  adalah  20,475  ng/ mL  yaitu  nilai  yang  memiliki  sensitivitas  dan spesifisitas  terbaik  dimana  nilai  AUC  0.816 (0,638–0,993)  yang  berarti  nilai  titik  potong ini baik karena mendekati nilai 1. Berdasarkan titik potong tersebut kelompok pada penelitian ini dibagi dua yaitu pertama kelompok risiko dengan  nilai  prokalsitonin  20.475ng/l  sebanyak 13 responden dan kedua kelompok pembanding dengan nilai prokalsitonin < 20.475 ng/l sebanyak 17 responden.
Pada penelitian ini jumlah seluruh responden laki-laki  sebanyak  16  orang  (53,3%)  dan perempuan 14 orang (46,7%). Jumlah responden laki-laki  maupun  perempuan  pada  kedua kelompok hampir sama dimana jumlah responden  laki-lakilebih  banyak  dibanding dengan jumlah responden perempuan. Dengan analisa statistik tidak didapatkan perbedaan signifikan  antara  jenis  kelamin  antara  kedua kelompok  pada  penelitian  ini  (p=1,000).  Pada penelitian yang dilakukan Saragih. Dkk, pasien VAP  lebih  banyak  pada  laki-laki  (53,7%) dibandingkan perempuan. Hasil penelitian ini juga tidak jauh berbeda dengan penelitian di Taiwan  (66,7%)  dan  Amerika  Serikat  (65,8%). Jenis  kelamin  laki-laki  merupakan  salah  satu faktor risiko terjadinya VAP. 53
Rata-rata  usia  pasien  VAP  pada  penelitian adalah  37,33±1,50  tahun  dengan  rentang  umur 17–63  tahun.  Variabel  usia  dibagi  menjadi  ≥38 tahun dan < 38 tahun. Pembagian ini berdasarkan kurva  ROC.  Rata-rata  usia  antar  kelompok dianalisa dengan uji Continuity Correction didapatkan p value 1.000  (p>0,05)  yang  berarti tidak terdapat perbedaan bermakna umur antara kelompok risiko dan kelompok pembanding. Jumlah  pasien  dengan  kelompok  usia≥38  tahun lebih sedikit dibanding dengan kelompok usia<  38  tahun.  Hasil  penelitian  ini  tidak  jauh berbeda dengan suatu penelitian, jumlah pasien dengan usia dewasa (19–60 tahun) lebih banyak dibandingkan pasien dengan usia >60 tahun. Hal ini disebabkan oleh sebagian besar orang dewasa sangat rentan terhadap kelainan sistem pernapasan, kondisi neurologis yang semakin menurun, acute renal failure s hock , dan sindrom
Zulkifli, Agustina br Haloho, Theodorus, Riety Irmalia
Hubungan Nilai Prokalsitonin denga n Angka Mortalitas Pasien Ventilator Associated Pneumonia di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang
metabolik . 30 Berdasarkan data sistem survailens ICU Jerman, Krakenhaus Infection Survailans System (KISS), didapatkan perbedaan insidensi jenis infeks inosokomial pada berbagai tipe ruang rawat ICU, salah satu jenis infeksi yang paling sering terjadi di ICU pada usia dewasa adalah pneumonia dibanding dengan pada anak (jenis yang paling sering adalah penyakit sistemik). Hal ini dikaitkan dengan seringnya pasien ICU usia dewasa yang masuk karena gangguan pada sistem pernapasan dan memerlukan bantuan ventilator mekanik .61 Pada variabel pekerjaan, data dianalisis dengan uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna pekerjaan antara kelompok risiko dan kelompok pembanding (p=0,325). Sedangkan pada variabel pendidikan, data diuji dengan Fisher’s Exact Test, didapatkan tidak ada perbedaan bermakna pendidikan antara kelompok risiko dan kelompok pembanding (p = 0,290).
VAP merupakan infeksi nosokomial kedua tersering dan menempati urutan pertama penyebab kematian akibat infeksi nosokomial pada pasien di ICU. Penelitian terbesar di Amerika Serikat dengan data lebih dari 9000 pasien menemukan bahwa  VAP  terjadi  pada  9,3%  penderita  yang menggunakan ventilasi mekanis lebih dari 24 jam. Penelitian di Eropa menyimpulkan bahwa ventilasi mekanik dapat meningkatkan risiko pneumonia  3  kali  lipat  dibandingkan  penderita tanpa ventilator, sedangkan di Amerika dilaporkan 24 kali lipat. 22,23 Angka kematian VAP di ICU dilaporkan sebesar 24 hingga 76% dari berbagai lembaga penelitian. Pasien dengan ventilator mekanik yang mengalami VAP di ICU memiliki risiko 2 hingga 10 kali lipat berisiko tinggi mengalami kematian dibanding dengan pasien tanpa pneumonia. 23 Angka kejadian VAP pada pasien yang dirawat di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr.  Moh.  Hoesin  Palembang  adalah  44,7  %, dengan  angka  mortalitas  36,6%.  Penelitian ini tidak jauh berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh seorang peneliti, dimana angka kejadian VAP di RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang sejak bulan Juli 2011 sampai 13,2
Pasien  pascapembedahan  memiliki  risiko  lebih tinggi terkena VAP. Penelitian lainnya pada pasien dewasa di ICU menunjukkan bahwa pasien pasca pembedahan di ICU lebih banyak terkena VAP dari pada pasien non bedah. VAP pada pasien  pasca  bedah  dikaitkan  dengan  beberapa kondisi seperti penyakit yang mendasari, kadar albumin preoperatif yang rendah, riwayat merokok, lamanya perawatan preoperatif dan prosedur operasi yang lama. Tidak semua pasien paska operasi dengan ventilator mekanik di ICU memiliki risiko yang sama untuk terkena VAP karena hal ini di pengaruhi oleh lokasi dan indikasi operasi. Pasien yang mengalami operasi kardiotoraks dan operasi trauma (biasanya kepala) memiliki risiko lebih besar terkena VAP dibanding dengan  operasi pada lokasi tubuh lainnya. 62 Banyak penelitian menyatakan bahwa banyak faktor yang memengaruhi tingkat mortalitas pada pasien VAP seperti keganasan, terapi awal yang tidak tepat, bakterimia, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), syok, sepsis, tingkat keparahan penyakit,dan sepsis- related organ failure score . Namun, sangat sulit menentukan penyebab utama terjadinya VAP 8 Tingginya mortalitas VAP di Indonesia dapat disebabkan oleh rendahnya kesanggupan pasien dalam mendapatkan tata laksana optimal karena keterbatasan dana. 53 Karakteristik kultur kuman pada pasien VAP  berbeda-beda.  Organisme  yang  paling sering menyebabkan terjadinya VAP yaitu Pseudomonas (24,4%) , Staphylococcus aureus (20,4%) , Golongan Enterobacteriaciae (14,1%) seperti Klebsiella spp, E. Coli, Proteus spp, Enterobacter spp, Serratia spp, Citrobacter spp, Streptococcus (12,1%), Hemophilus (9,8%), Acinetobacter (7,9%), Neisseria (2,6%),
Stenotrophonas maltophilia (1,7%), dan penyebab  lain  (4,7%).
9 Pada penelitian ini ditemukan  5  jenis  spesies  dari  hasil  kultur. Acinetobacter baumanii merupakan kuman yang paling banyak ditemukan pada sampel penelitian ini (56,6%).  Dari  uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna hasil kultur kuman antara kelompok risiko dan kelompok pembanding
dimana diperoleh p value =0,718  (p>0,05). Serupa dengan penelitian yang dilakukan oleh seorang peneliti, Acinetobacter baumanii
(38%)  merupakan penyebab VAP yang paling banyak. 59 Hasil berbeda ditemukan di Taiwan, yang melaporkan bahwa Pseudomonas aeruginosa merupakan penyebab VAP paling
sering (31%) 53 Pneumonia nosokomial (HAP) dan VAP onset cepat  terjadi  dalam  4  hari  pertama  masuk  RS, biasanya disebabkan oleh bakteri yang sensitif terhadap  antibiotik,  kecuali  bila  sebelumnya pernah mendapat antibiotik atau dirawat di RS dalam waktu 90 hari. HAP dan VAP onset lanjut (hari ke-5 atau lebih) lebih mungkin disebabkan oleh patogen MDR yang berkaitan dengan mortalitas dan morbiditas yang tinggi. 24
Dari hasil penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh seorang peneliti, VAP onset lambat lebih sering terjadi daripada VAP onset cepat .59 Sama dengan hasil penelitian lain VAP onset lambat lebih banyak ditemukan (64,29%). 3 Berbeda dengan hasil penelitian ini didapatkan distribusi insiden VAP onset cepat 50% dan VAP onset lambat 50%. Dengan uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna onset terjadinya VAP antara kelompok risiko dan kelompok pembanding dimana diperoleh p value =1,000 (p>0,05).
Prokalsitonin (PCT) adalah prohormon kalsitonin, berupa peptida yang terdiri atas  116  asam  amino  yang  dilepaskan  oleh sel C tiroid dalam keadaan normal dan konsentrasinya sangat rendah (<0,05 ng/mL). 37 Pada infeksi bakteri yang berat atau sepsis fragmen PCT berakumulasi dalam plasma. 39 Pada orang sehat PCT diubah dan tidak ada sisa yang bebas ke aliran darah, karena itu kadar PCT  tidak  terdeteksi  (<  0,1  ng/mL). 51 Tetapi selama infeksi berat yang bermanifestasi sistemik, kadar PCT dapat meningkat hingga melebihi 100 ng/mL. Berbeda dengan waktu paruh kalsitonin yang hanya 10 menit, PCT memiliki waktu paruh yang panjang yaitu 25–30 jam. 38 Konsentrasi PCT berhubungan dengan ringan atau beratnya infeksi, tetapi tidak dipengaruhi
oleh tipe kuman. Prokalsitonin diukur pada serum dengan. Menggunakan pemeriksaan imunoluminometrik. Batas untuk mengetahui pemeriksaan  adalah  0,1  ng/mL  dengan  rentang 1  sampai  1000  ng/mL.  Pemeriksaan  tidak dipengaruhi antibiotika, sedatif dan agen vasoaktif yang secara umum digunakan di dalam unit perawatan intensif. 60 Pada infeksi berat, sepsis, kegagalan fungsi organ nilai prokalsitonin meningkat 1–100 ng/mL. 60
Nilai  prokalsitonin  semua  subjek  di  analisa dengan kurva ROC untuk mendapatkan nilai cut off . Pada penelitian ini didapatkan nilai cut off 20.475  ng/mL. Terdapat  perbedaan  nilai cut off dari penelitian sebelumnya. Hal ini disebabkan karena faktor yang mempengaruhi kondisi klinis juga berbeda. Dari tabel 6 dapat dilihat beberapa nilai cut off prokalsitonin dan hasil penelitian yang telah dilakukan sebelumnya. Berdasarkan uji Chi Square didapatkan kesimpulan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara kadar prokalsitonin dengan angka  mortalitas  pasien  VAP  (p=0,023). Kelompok risiko dimana nilai prokalsitoninnya ≥20.475ng/mL memiliki risiko 7,467 x secara signifikan  terhadap  angka  mortalitas  pada pasien VAP ( RR = 7,467 (CI, 1,400–39,836), p=0,023).  Hasil  penelitian  ini  sesuai  dengan suatu penelitian, nilai prokalsitonin memiliki hubungan yang bermakna pada pasien VAP yang  hidup  dan  meninggal(p<0,01) . 18 Begitu pula dengan penelitian yang dilakukan oleh seorang peneliti, kadar prokalsitonin pada pasien VAP yang meninggal lebih tinggi dibandingkan dengan yang hidup (p<0,01) pada saat pertama kali didiagnosis dan setelah hari ke  7. 13 Serupa dengan hasil penelitian lainnya, terdapat hubungan yang bermakna antara nilai prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP dengan p< 0,001. 3 Dari  30  orang  penderita  VAP  didapatkan penderita  hidup  sebanyak  19  orang  (63,3%) dimana pada kelompok risiko sebanyak 7 orang (53,8%)  dan  kelompok  pembanding  sebanyak 12 orang (70,6%) sedangkan kejadian kematian penderita  VAP  sebanyak  11  orang  (36,7%) dimana pada kelompok risiko sebanyak 6 orang

## Zulkifli, Agustina br Haloho, Theodorus, Riety Irmalia
Hubungan Nilai Prokalsitonin denga n Angka Mortalitas Pasien Ventilator Associated Pneumonia di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang
(46,2%) dan kelompok pembanding sebanyak 5 orang (29,4%).
Ketahanan  hidup  28  hari  kelompok  risiko sebesar 53,8% dengan rata-rata lama hidup 17,3 hari  (CI  95%:10,95–23,67)  sedangkan  pada kelompok  pembanding  ketahanan  hidup  28 hari sebesar 70,6% dengan rata-rata lama hidup 20,4  hari  (CI  95%:14,8–26,0).  Uji log rank menunjukkan tidak ada perbedaan ketahanan hidup  28  hari  antara  kelompok  pembanding dan  kelompok  risiko  (p=0,481).  Hal  ini berarti kelompok pembanding dengan nilai prokalsitonin  <20.475ng/m  memiliki  responden dengan  ketahanan  hidup  28  hari  lebih  banyak dibandingkan kelompok risiko dengan nilai prokalsitonin ≥20.475ng/l dengan rata-rata lama hidup kelompok risiko lebih pendek dibanding dengan  kelompok  pembanding.  Namun,  bila dibandingkan secara statistik ketahanan hidup 28 hari kedua kelompok tidak berbeda.

## Simpulan
Terdapat hubungan yang bermakna antara kadar prokalsitonin dengan angka mortalitas pasien VAP dimana diperoleh p value = 0,023 ( <0,05). Nilai  RR  nilai prokalsitonin terhadap angka mortalitas  adalah  7,467  yang  berarti  kelompok risiko  7,467  x  lebih  berisiko  secara  signifikan terhadap angka mortalitas pada pasien VAP (p= 0,023).

## Daftar Pustaka
1.  Keyt  H,  Faverio  P,  Restrepo  MI. Prevention of  ventilator  associated  pneumonia  in  the intensive care unit: A review of the clinically relevant recent advancements. Indian J Med Res. 2014 Jun; 139: 814–21.
2.  SARI Working Group. Guidelines for the prevention of ventilator associated pneumonia in adults in Ireleland. 2011 February: 6–22.
3. Halim AAE, Attia A, Zytoun T, Salah HE. The  Diagnostic  and  Prognostic  Value  of Serum  Procalcitonin  among  Ventilator Associated PneumoniaPatients. Open Journal of Respiratory Disease 2013; 3: 73–8.
4. Afifi  MH,  Elhendy  AA,  Eltaweel  MM, Soliman  NM,  Elfeky  EM,  Salama  AE.
Biomarker predictors of survival in patients with  ventilator  associated  pneumonia. Menoufia Medical Journal 2015; 28: 254–8.
5.  Wagh  H, Acharya  D.  Ventilator Associated Pneumonia - an Overview . BJMP 2009; 2 (2) 16–9.
6.  Tanriverdi  H,  Tor  MM,  Kart  L,  Altin  R, Atalay F, Sumbulolu V. Prognostic value of serum  procalcitonin  and  c-reactive  protein levels in critically ill patiens who depeloved ventilator  associated  pneumonia.  Annals  of Thoracic Medicine 2015;10: 137–42.
7. Porzecanski  I,  Bowton  DL.  Diagnosis  and treatment of ventilator associated pneumonia. Chest 2006;130: 59–604.
8.  Nugraha  H,  Zulkifli,  Puspita  Y.  Insidensi dan mortality rate kasus  ventilator acquired pneumonia di GICU RSUP. Dr.Moh. Hoesin Palembang Periode Juli 2011-Juni  2 0 1 2 Palembang: Universitas Sriwijaya; 2013.
9.  Kalanuria AA, Mirski M, Zai W. Ventilator- associated pneumonia in the ICU. Baltimore. Departement  of  Anesthesiology  /  Critical Care  Medicine  John  Hopkins  University. Critical Care. 2014; 18:208–16.
10.  Kollef  MH.  The  prevention  of  ventilator- associated pneumonia. N Engl J Med 2005; 340:627–34.
11. Eggimann P, Pittet D. Infection control in the ICU. Chest 2001; 120:2059–093.
12. Povoa P, Coelho L, Almeida E, Fernandes A, Mealha R, Moreira P, Sabino H. C-reactive protein  as  a  marker  of  ventilator-associated pneumonia  resolution:  a  pilot  study. Eur Respir J 2005;25: 804–12. 13.  Hillas G, Vassilakopoulos T, et al.  C-reactive protein  and  procalcitonin  as  predictors of  survival  and  septic  shock  in  ventilator associated pneumonia. European Respiratory Journal 2010;35: 805–11.
14. Seligman  R,  Seligman  BGS,  Teixeira  PJZ. Comparing  the  accuracy  of  predictors  of mortality in ventilator associated pneumonia. J Bras Pneumol 2011;37 (4): 495–503
15.  Koncoro  Hendra,  Suta  Ida  Bagus.Peranan Prokalsitonin Dalam Bidang Pulmonologi. Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Udayana. Denpasar. J Respir Indo Vol.35 2015 (3): 194-7
16.  Palazzo  SJ,  Simpson  T.  Biomarkers  for ventilator  associated    pneumonia:  Review of  the  literature.  Heart  Lung  2011;  40  (4): 293–8.
17.  Elkhashab AEA, Swelem RS, Alla AEDA,
Hattata  EA,  Atta  MS.  Etiological  and prognostic values of procalcitonin in hospital acquired  pneumonia.  Egyptian  Journal  of chest diseases and tuberculosis 2014;63:201– 6. 18.   El-dib Ayman  S., E l - S r o u g y Hesham A. Diagnostic and Prognostic role of procalcitonin in CAP. ELSEVIER.2015; 64: 871–5. 19. Jiao  J,  Wang  M,  Zhang  J,  Shen  K,  Liao
X,  Zhou X.  Procalcitonin as  a diagnostic marker    of ventilator associated pneumonia in  cardiac  surgery    patients.    Experimental and theurapeutic medicine 2015; 9: 1051–7
20.  Azeem  AA,  Hamdy  G,  et  al.The role of procalcitonin  as  a  guide  for  the  diagnosis, prognosis,  and  the  decision  of  antibiotic therapy for lower respiratory tract infections. Egyptian  Journal  of  chest  diseases  and tuberculosis 2013; 62: 68-695.
21.  Meissner M, Reinhart K. Biomarkers in critically ill patient: Procalcitonin. Crit Care Clin. 2011; 27: 253–63.
22. Wirasiti  D,  Nawas  A.  Pneumonia  pada penderita dengan ventilator di instalasi perawatan  intensif.  J  resp  Ind.  2006;
26(3):150-58 23.  Chastre  J,  Fagon  JY.  Ventilator-associated Pneumonia. American Journal o f Respiratory  and  Critical  Care  Medicine. 2002; 165: 867–903. 24.  24.  PDPI.  Pedoman Diagnosis & Penatalaksanaan Pneumonia Nosokomial di  Indonesia.  Indah  Offset  Citra  Grafika. Jakarta. 2003; 1–25
25. Ewig E, Bauer T, Torres A. The pulmonary physician  in  critical  care:  nosocomial pneumonia. Thorax 2002; 57:366–71 26.  Rotstein  C,  Evans  G,  Born  A.  Clinical practice  guidelines  for  hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults.Canadian Journalof Infectious Disease.2008;19(1):19–53
27.  Dodek P, Keenan S, Cook D, Heyland D,
Jacka  M,  Hand  L,  et.al.  Evidance-based clinical Practice Guideline for the Prevention of  ventilation  associated  pneumonia.  Ann Intern Med.2004; 141: 305–13.
28.  Luna  CM,  Blanzaco  D,  Niederman  MS, Matarucco  W,  Baredes  NC,  Desemery  P, et  al.  Resolution  of  ventilator-associated pneumonia:  prospective  evaluation  of  the clinical  pulmonary  infection  score  as  an early clinical predictor of outcome. Crit Care Med,2003; 31 (3) :676–82.
29.  Kollef  MH.  The  prevention  of  hospital- associated  pneumonia  and  ventilator- associated pneumonia. Crit Care Med.2004; 32(6): 1396–405.
30.  Hunter JD. Ventilator Associated Pneumonia. Postgrad Med J.2006; 82 (965): 172–8.
31.  Bonten  MJM.  Ventilator  Associated Pneumonia:  Preventing  in  the  inevitable. Healthcare Epidemiology. 2011; 52: 115–21.
32.  Munro N, Ruggierro M. Ventilator associated pneumonia bundle. AACN Advance Critical Care. 2014; 25 (2): 163–75.
33.  Tan  JC,  Banzon  AG,  Ayuyao  F,  Guia  TD. Comparison  of  CPIS  (clinical  pulmonary infection  score)  and  Clinical  Criteria  in the  Diagnosis  of  Ventilator-associated Pneumonia  in  ICU  Complex  Patients.  Phil Heart Center J, 2007; 13 (2):135–8. 34.  Fowler  RA,  Flavin  KE,  Barr  J,  Weinacker AB, Parsonnet J, Gould MK. Variability in antibiotic prescribing patterns and outcomes in patients with clinically suspectedventilator- associated pneumonia. Chest. 2003;123 (3) : 835–44.
35. Kalanuria AA, Mirski M, Ziai W. Ventilator associated  pneumonia  in  the  ICU.  Annual Update  in  Intensive  Care  and  Emergency Medicine. 2014; 66–75.
36.  Lim WS, Baudouin SV, George RC, Hill AT,
Jamieson C, Jeune IL, et.al. British Thoracic Society Guidelines For The Management of Community Acquired Pneumonia in Adults: update  2009.  Thorax.  2009;  64  (suppl  II):
1–55.
37.  Cairns  C.  Procalcitonin.  Department  of Anaesthetics.  University  of  Kwazulu  Natal. 2010: 3–24.
38.  Gilbert  DN.  Use  of  Plasma  Procalcitonin

## Zulkifli, Agustina br Haloho, Theodorus, Riety Irmalia
Hubungan Nilai Prokalsitonin denga n Angka Mortalitas Pasien Ventilator Associated Pneumonia di Unit Perawatan Intensif RSUP Dr. Moh. Hoesin Palembang
Levels as an Adjunct to Clinical Microbiology. Journal  of  Clinical  Microbiology.2010;  48 (7): 2325–9.
39.  Aabenhus  R,  Jensen  JUS.  Procalcitonin  - Guided antibiotik treatment of respiratory tract infection in primary care setting: are we there yet? Prim Care Respir J. 2011; 20 (4): 360–7.
40.  Irwin AD, Carrol ED. Procalcitonin. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2011; 96: 228–33.
41. Schuetz  P,  Albrich  W,  Mueller  B. Procalcitonin  for  diagnosis  of  infection  and guide  to  antibiotik  decisions:  past,  present and future. BMC M e d . 2011;9: 107–16.
42. Schuetz P, Christ CM, Muller B. Procalcitonin and other biomarkers to improve assessment and antibiotic stewardship in infection- hope for hype? Swiss Med Wkly. 2009; 139: 318– 26.
43.  Kosanke R, Beier W, Lipecky R, Meisner M. Clinical Benefits of Procalcitonin. Tannafos. 2008; 7:14–8.
44. Christ CM, Stolz D, Bingisser R, Mueller C, Mledinger  D,  Huber  P,  et.al.  Procalcitonin Guidance  of  Antibiotics  Therapy  in Community  Acquired  Pneumonia.  Am  J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 84–3.
45.  Christ  CM,  Opal  SM.  Clinical  Review: The Role of Biomarkers in the Diagnosis and  Management  of  Community  Acquired pneumonia.Critical care.2010;14: 203–14
46.  Summah  H,  Qu  JM.  Biomarkers:  A Definite  Plus  in  Pneumonia.  Mediator  of Inflamation.2009:1–9
47. Mandell  LA,  Wunderik  RG,  Arzueto  A, Bartlett  JG,  Campbell  GD,  Dean  NC,  et.al. Infectious  Diseases  Society  of  America/ American  Thoracic  Society  Consensus Guidelines on The Management of
Community Acquired Pneumonia in Adults.
CID. 2007; 44: 27–72.
48.  Rumende  CM,  Mahdi  D.  Role  of combined procalcitonin and Lipopolysaccharide- Binding  Protein  as  prognostic  markers of mortality in patients with Ventilator Associated  Pneumonia.  The  Indonesian Journal  of  Internal  Medicine.2013;  45  (2): 89–93.
49.  Pande  R.  ICU  Protocols:  Ventilator  –
Associated Pneumonia. 2012; 11:85–91.
50.  Meissner  M.  Update  on  Procalcitonin Measurements.  Annals  of  Laboratory Medicine 2014; 34: 263–73.
51.  Luyt CE, Guerin V, Combes A, Trouillet JL, Ayed  SB,  Bernard  M,  et.al.  Procalcitonin Kinetic as a Prognostic Marker of Ventilator- associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med.2005; 171: 48–53.
52.  Ramirez  P,  Garcia  MA,  Ferrer  M, Aznar  J, Valencia M, Sahuquillo JM, et.al. Sequential measurements  of  procalcitonin  levels  in diagnosing ventilator associated pneumonia. Eur RespirJ 2008; 31: 356–62.
53. Saragih RJ, Amin Z, Sedono R, Pitoyo CW, Rumende CM. Prediktor Mortalitas Pasien dengan  Ventilator-Associated  Pneumonia  di RS Cipto Mangunkusumo. Jurnal Kedokteran Indonesia. 2014; 2(2): 323-–30.
54.  Ekasari  D,    Puspita    Y,    Irwanto    FH. Efektivitas pemakaian pipa endotrakeal dengan drainase sekret subglotik terhadap pencegahan ventilator associated pneumonia. Palembang: Universitas Sriwijaya; 2016.
55.  Kulkarni  VN,    Putta  SD,  Putta  MV. Evaluationofusefulnessof quantitative estimation  of  procalcitonin  in  diagnosis  of bacterial  sepsis.  International  Journal  of Scientific Research. 2016; 747–9.
56.  Niederman  MS,  Craven  DE,  Bonten  MJ, Chastre  J,  Craig  WA,  Fagon  JY,  et.al. Guidelines for the management of adult with hospital-acquired, ventilator associated, and  healthcare-associated  pneumonia. Am  J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 388–416.
57.  Truscott,  Wava,  2009,  Importance  of  oral care  in  the  prevention  of  VAP.Available from:  http://www.hpnonline.com/inside/20 09-05/0905-InfectProtect.html . Diunduh tanggal 09 Januari 2016.
58.  Universityof  Virginia,  2003,  Pneumonia Available  from:  http://www.meded.virginia. edu/cours es/rad/cxr/pathology3chesthtml Diunduh tanggal 09 Januari 2016 59.  Su  LX,  Meng  K,  Zhang  X,Wang  HJ,  Yan
P,  Jia  YH,  et.al.  Diagnosing  Ventilator associated pneumonia in critically ill patients with sepsis. AJCC. 2012; 21: 110-–6. 60.  Buchori, Prihatini. Diagnosisi
sepsismenggunakan prokalsitonin. Indonesian Journal of clinical pathology and medical laboratory. 2006; 12: 131–7 61.  Wiryana  M,  2007.  Ventilator  association pneumonia. Available from: http:// ejournal.unud.ac.id/abstrak/ven  tilator%20 associated%20pneumonia.  pdf . Diunduh
tanggal 10 Juni 2016.
62.  Clare  M.,  Hopper  K,  2005.  Mechanical ventilation: indications, goals, and prognosis.  Available  from: www.vetfolio. com/monitoring-and-nursing/mechanical- ventilation-ventilator-settings-patient- management-and-nursing-care . Diunduh tanggal 10 Juni 2016.
Zulkifli, Agustina br Haloho, Theodorus, Riety Irmalia