Hubungan Nilai Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR) Dan Kadar C-Reactive Protein (CRP) Dengan Tingkat Keparahan Penyakit Pada Pasien Covid-19
Renja Fristiani 1 , Warida¹ * , Harny Edward 2
1 Program Studi Diploma IV Teknologi Laboratorium Medis, Politeknik Kesehatan Kementerian Kesehatan Jakarta III, Kota Bekasi, Provinsi Jawa Barat, Indonesia
2 Rumah Sakit Metropolitan Medical Centre, Jakarta, Indonesia
A R T I C L E   I N F O O R I G I N A L   A R T I C L E Article Type: Research ABSTRACT Introduction: Patients  infected  with  SARS  CoV-2  experience  a  series  of  inflammatory processes.  Virus-induced  inflammation  increases  the  Neutrophil-Lymphocyte  Ratio  (NLR). The increase in NLR triggers the progression of COVID-19 and is significantly associated with the severity of the disease. Besides NLR, C-Reactive Protein (CRP) is also a marker of acute inflammatory  response,  which  increases  rapidly.  Elevated  CRP  was  predicted  to  be  an independent predictor of COVID-19 severity. The purpose of this study was to determine the correlation between NLR and CRP with disease severity in COVID-19 patients. Methods: This research method is analytic observational with a cross sectional design, the source of medical record  data  on  84  COVID-19  patients  who  underwent  NLR  and  CRP  examinations  on  the same day in 2021. The data analysis used was the Chi- square test with 95% CI (α = 0.05). Results: From the study, it was found that the average NLR and CRP of COVID-19 patients tended to be high, namely 9,92 and 42,93. A total of 13,1% had normal NLR in patients with mild symptoms. A total of 86,9% had abnormal  NLR in patients with moderate, severe and critical symptoms. A total of 10,7% had normal CRP in patients with mild symptoms. A total of 89,3%  had  abnormal  CRP  in  patients  with  moderate,  severe  and  critical  symptoms. Conclusion: It can be concluded that there is a significant correlation (p value = 0,002) in NLR and (p value = 0,009) in CRP with disease severity in COVID-19 patients. Examination of NLR values and CRP levels is needed as an early identification to predict the condition of patients who are at risk of worsening symptoms to become more severe.
Keywords: Neutrophil-Lymphocyte  Ratio  (NLR),  C-Reactive  Protein  (CRP),  Disease Severity, COVID-19.
Article History: Received: 9/13/2022 Accepted: 9/29/2022 Corresponding author Email: waridadaulay61@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan: Pasien  yang  terinfeksi  SARS  CoV-2  mengalami  serangkaian  proses inflamasi.  Inflamasi  yang  dipicu  oleh  virus  meningkatkan  Neutrophil-Lymphocyte  Ratio (NLR).  Peningkatan  NLR  memicu  progresivitas  COVID-19  dan  secara  signifikan berhubungan dengan keparahan dari penyakit. Selain NLR, C-Reactive Protein (CRP) juga sebagai penanda respon inflamasi akut, yang meningkat dengan cepat. Peningkatan CRP diprediksi  sebagai  prediktor  independen  dari  keparahan  COVID-19.  Tujuan  penelitian  ini adalah  untuk  mengetahui  hubungan  antara  NLR  dan  CRP  dengan  tingkat  keparahan penyakit pada pasien COVID-19. Metode: Metode penelitian ini adalah observasional analitik dengan desain cross sectional, sumber data rekam medis pada 84 pasien COVID-19 yang melakukan pemeriksaan NLR dan CRP pada hari yang sama pada tahun 2021. Analisis data yang  digunakan  adalah  uji  Chi- square  dengan  CI  95%  (α=  0,05).  Hasil:  Dari  penelitian didapatkan rata-rata NLR dan CRP pasien COVID-19 cenderung tinggi yaitu 9,92 dan 42,93. Sebanyak 13,1% memiliki NLR normal pada pasien dengan gejala ringan. Sebanyak 86,9% memiliki NLR tidak normal pada pasien dengan gejala sedang, berat dan kritis. Sebanyak 10,7% memiliki CRP normal pada pasien dengan gejala ringan. Sebanyak 89,3% memiliki CRP tidak normal pada pasien dengan gejala sedang, berat  dan kritis. Kesimpulan: Dapat disimpulkan  terdapat  korelasi  yang  signifikan  (p  value  =  0,002)  pada  NLR  dan  (p  value  = 0,009) pada CRP dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19. Pemeriksaan NLR dan CRP diperlukan sebagai identifikasi awal untuk memprediksi kondisi pasien yang berisiko mengalami perburukan gejala menjadi lebih berat.
Kata  Kunci: Neutrophil-Lymphocyte  Ratio  (NLR),  C-Reactive  Protein  (CRP),  Tingkat keparahan penyakit, COVID-19.

## AHMAR METASTASIS HEALTH JOURNAL
Available online at: http://journal.ahmareduc.or.id/index.php/AMHJ Vol. 2. No. 2. September 2022, Halaman 68-74 P-ISSN: 2797-6483  E-ISSN: 2797-4952

## PENDAHULUAN
World Health Organization (WHO) China Country Office pada tanggal 31 Desember 2019 melaporkan  kasus  pneumonia  yang  tidak  diketahui  etiloginya  di  Kota  Wuhan,  Provinsi  Hubei, Cina.  Penyakit  ini  berkembang  sangat  pesat  dan  telah  menyebar  ke  berbagai  provinsi  lain  di Cina. WHO mengumumkan nama penyakit ini sebagai Virus Corona Disease (COVID-19) yang disebabkan oleh virus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS  CoV-2), WHO melaporkan  angka  global  COVID-19  mencapai  209.876.613  jiwa,  dengan  kematian  sekitar 4.400.284 jiwa per tanggal 20 Agustus 2021 (WHO, 2020).
Kasus konfirmasi COVID-19 di Indonesia masih terus bertambah berdasarkan data yang dipublikasikan  Satuan  Tugas  Penanganan  (Satgas)  COVID-19 per  21  Agustus  2021  adalah 3.950.304 jiwa, dengan pasien meninggal sebanyak 123.981 jiwa dan pasien  sembuh sebanyak 327.286  jiwa  (Satuan  Petugas  Penanganan  COVID,  2021).  Oleh  karena  progresi  penyakit  ini semakin cepat dan jumlah pasien yang terpapar semakin banyak, sejak tanggal 11 Maret 2020, WHO  mendeklarasikan  keadaan  darurat  kesehatan  global  ini  ditetapkan  menjadi  sebuah pandemik (Whitworth, 2020).
Pasien yang terinfeksi virus SARS CoV-2 mengalami serangkaian  proses  inflamasi dalam tubuh. Respon inflamasi yang berat berkontribusi pada respon imun adaptif yang lemah, hal ini menyebabkan  ketidakseimbangan  dari  respon  imun.  Pada  reaksi  inflamasi,  neutrofil  dan makrofag masuk ke dalam jaringan yang mengalami cidera. Di samping itu, respon imun manusia yang diakibatkan oleh virus terutama bergantung pada limfosit, dimana inflamasi yang sistemik secara  signifikan  menekan  imunitas  seluler.  Oleh  karena  itu,  inflamasi  yang  dipicu  oleh  virus meningkatkan  neutrofil-limfosit rasio.  Peningkatan  rasio  neutrofil  limfosit memicu  progresivitas COVID-19 dan  secara signifikan berhubungan dengan keparahan dari penyakit (Yang,  et  al., 2020).
Selain NLR, CRP juga merupakan biomarker peradangan akut. Selama respon inflamasi akut,  kadar  CRP  meningkat  dengan  cepat.  Beberapa  penelitian  menganggap  peningkatan penanda inflamasi seperti CRP diprediksi sebagai prediktor independen dari keparahan COVID- 19 (Luan  Yao, 2018).
Hasil  penelitian  yang  dilakukan  Daniel  et  al.,  (2021),  tentang  hubungan  antara neutrofillimfosit  rasio  dengan  derajat  klinis  COVID-19  pada  pasien  anak  di  RSUD  Tarakan Provinsi  Kalimantan  Utara,  didapatkan  peningkatan  neutrofil-limfosit  rasio  3,13  pada  derajat klinis sedang dan pada derajat klinis ringan tidak mengalami peningkatan  neutrofil-limfosit rasio. Hasil  penelitian  yang  dilakukan  Bedah,  et  al.,  (2021),  tentang  respons  CRP  dan  Laju  Endap Darah  (LED)  sebagai  petanda  inflamasi  pada  pasien  COVID-19,  didapatkan  hasil  70  pasien mengalami infeksi lebih banyak dialami lansia usia 46-65 tahun yaitu sebanyak  42 orang (60,0%) dan sebanyak 65 orang (92.85%) mengalami kenaikan kadar CRP di atas nilai normal (5 mg/dl) dan 5 orang (7,15%) dengan kadar CRP normal.
Rumah  Sakit  Metropolitan  Medical  Centre  (RS MMC) Jakarta  Selatan merupakan  salah satu rumah sakit rujukan yang menangani pasien COVID-19. Dimana pasien COVID-19 yang akan menjalani perawatan di ruang isolasi harus melakukan pemeriksaan laboratorium standar internis berupa pemeriksaan hematologi lengkap (Complete Blood Count), pemeriksaan fungsi ginjal, fungsi hati, elektrolit, pemeriksaan koagulasi berupa D-Dimer dan pemeriksaan petanda inflamasi  berupa  CRP.  Pemeriksaan  tersebut  digunakan  sebagai  skrining  awal  untuk menentukan perawatan dan kondisi pasien.
Sampai saat ini, COVID-19 di Indonesia masih mengalami peningkatan dengan varian baru yang terus berkembang. Pasien yang menjalani perawatan di RS MMC terus bertambah. Pada situasi  ini  sangat  diperlukan  identifikasi  awal  untuk  memprediksi  kondisi  pasien  yang  berisiko mengalami  perburukan  gejala  menjadi  lebih  berat.  Parameter  klinis  dan  laboratoris  berupa pemeriksaan nilai NLR dan kadar CRP sangat diperlukan dalam penatalaksanaan COVID-19.
Pemeriksaan sederhana seperti nilai NLR dan kadar CRP dapat membantu manajemen klinis,  stratifikasi  risiko  serta  pendekatan  yang  lebih  maksimal  pada  pasien  dengan  risiko mortalitas  tinggi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan  antara  Nilai  NLR  dan kadar  CRP  dengan  tingkat  keparahan  penyakit  pada  pasien  COVID-19.
Penelitian  ini  adalah  penelitian  observasional  analitik  dengan  menggunakan  desain penelitian cross sectional atau potong lintang dan analisa data menggunakan uji Chi-square. Data yang dipakai menggunakan data sekunder yang diambil dari lab RS MMC Jakarta Selatan                pada Januari 2022 hingga Juni 2022. Adapun populasi pada penelitian ini  adalah  seluruh             pasien di RS MMC Jakarta Selatan yang terkonfirmasi covid-19. Pengambilan sampel dilakukan   secara consecutive  sampling,yaitu  semua  subjek  yang  datang  dan  memenuhi  kriteria  pemilihan dimasukkan  dalam  penelitian  hingga  memenuhi  kuota  sesuai  rumus  besaran  sampel  Dahlan, (2018). Rumus yang digunakan adalah sebagai berikut:
2 + 3 n 2 + 3 n 76
Keterangan:
n = besar sampel Zα = tingkat kemaknaan 5% = 1,96 Zβ = power 5% = 1,65 r = perkiraan koefisien korelasi 0,400
Penelitian ini menggunakan sampel sejumlah 84 sampel. Kriteria dalam penelitian ini adalah data  pasien  terkonfirmasi  COVID-19  dan  telah  melakukan  pemeriksaan  darah  lengkap  dan CRP  pada  hari  yang  sama  di  laboratorium  RS MMC Jakarta Selatan kemudian dikategorikan berdasarkan tingkat keparahan yaitu: ringan, sedang, berat dan kritis. Gejala Ringan: Demam (+) Batuk  (+)  Pharingitis  (+)  Anosmia  (+)  Malaise  (+)  Myalgia  (+)  Frekuensi  napas  12-20x/menit. Gejala Sedang: Tanda Pneumonia berat (-), SpO 2 93%, Frekuensi napas ≥20x/menit. Gejala Berat:  Tanda  Pneumonia  berat  (+), SpO2    93%,  Frekuensi  napas ≥30x/menit.  Gejala  Kritis  : ARDS, sepsis dan syok sepsis.

## HASIL PENELITIAN
Tabel 1. Karakteristik Responden Berdasarkan Jenis Kelamin.
Frekuensi Persentase Laki-Laki 48 57,1% Perempuan 36 42,9% Total 84 100%
Berdasarkan data deskriptif dari tabel 1 dapat diketahui bahwa mayoritas responden pada penelitian  ini  berjenis  kelamin  laki-laki  sebanyak 48  orang  dengan  persentase  sebesar  57,1%, sedangkan perempuan sebanyak 36 orang dengan persentase sebesar 42,9%.
Tabel 2 . Karakteristik Responden Berdasarkan Usia.
Usia Responden Frekuensi Persentase 0-5 tahun 0 0,0% 6-11 tahun 0 0,0% 12-25 tahun 11 13,1% 26-45 tahun 22 26,2% 46-65 tahun 33 39,3% 65 tahun 18 21,4% Total 84 100%

## METODE PENELITIAN
Pada  penelitian  ini,  karakteristik  usia  responden dibagi  menjadi  6  kelompok  berdasarkan Kemenkes,  (2020),  yaitu  balita  (0-5  tahun),  kanakkanak  (6-11  tahun),  remaja  (12-25  tahun), dewasa  (26-45  tahun),  lansia  (46-65  tahun),  dan  manula  (65  tahun).  Berdasarkan  tabel  2, diketahui bahwa responden yang mendominasi adalah kategori usia lansia sebanyak 33 orang dengan persentase sebesar 39,3%.
Tabel 3. Statistik Deskriptif Data kategorik. Tingkat Keparahan Penyakit Frekuensi Persentase Ringan 15 17,9% Sedang 34 40,4% Berat 20 23,8% Kritis 15 17,9% Total 84 100%
Berdasarkan data deskriptif dari tabel 3 dapat diketahui bahwa mayoritas tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19 pada penelitian ini pada tingkat keparahan sedang sebanyak 34 orang dengan persentase sebesar 40,4%.

## Tabel 4. Tabulasi silang NLR dengan Tingkat Keparahan
Tingkat Keparahan Penyakit Kadar NLR Total p-value Normal Tidak Normal Ringan 11  (73,3%) 4 (26,7%) 15 (100%) 0,002 Sedang 0 (0%) 34 (100%) 34 (100%) Berat 0 (0%) 20 (100%) 20 (100%) Kritis 0 (0%) 15 (100%) 15 (100%) Total 11 (13,1%) 73 (86,9%) 84 (100%)
Hasil analisis hubungan antara nilai NLR dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19,  diperoleh  bahwa  sebanyak  11  (73,3%)  pasien  memiliki  nilai  NLR  normal  dan  4 (26,7%) pasien memiliki nilai NLR tidak normal pada derajat penyakit ringan. Sedangkan pada derajat penyakit sedang sebanyak 34 (100%) pasien memiliki nilai NLR tidak normal.
Derajat  penyakit  berat  sebanyak  20  pasien  memiliki  nilai  NLR  tidak  normal  dengan persentase sebesar  100%,  pada  derajat  penyakit kritis  sebanyak  15  pasien memiliki  nilai NLR yang tidak normal  dengan  persentase  sebesar  100%.  Hal  ini  menunjukan  bahwa  pada  derajat penyakit sedang,  berat  dan  kritis  didapatkan  nilai  NLR  yang  tidak  normal.  Hasil  uji  statistik diperoleh  nilai  p  value  =  0,002,  menunjukkan  ada  hubungan  antara  nilai  NLR     dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19.
Tabel 5. Tabulasi silang CRP dengan Tingkat Keparahan
Tingkat Keparahan Penyakit Kadar CRP Total p-value Normal Tidak Normal Ringan 9 (60,0%) 6 (40,0%) 15 (100,0%) 0,009 Sedang 0 (0%) 34 (100%) 34 (100%) Berat 0 (0%) 20 (100%) 20 (100%) Kritis 0 (0%) 15 (100%) 15 (100%) Total 9 (10,7%) 75 (89,3%) 84 (100%)
Hasil analisis hubungan antara kadar CRP dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19,  diperoleh  bahwa  sebanyak  9  (60,0%)  pasien  memiliki  kadar  CRP  normal  dan  6 (40,0%) pasien memiliki kadar CRP tidak normal pada derajat penyakit ringan. Sedangkan pada derajat penyakit sedang sebanyak 34 (100%) pasien memiliki kadar CRP tidak normal.
Derajat  penyakit  berat  sebanyak  20  pasien  memiliki  kadar  CRP  tidak  normal  dengan
persentase sebesar 100%, pada derajat penyakit kritis sebanyak 15 pasien memiliki kadar CRP yang tidak normal dengan  persentase sebesar 100%. Hal ini menunjukan bahwa pada derajat penyakit  sedang,  berat  dan  kritis  didapatkan  kadar  CRP  yang  tidak  normal.  Hasil  uji  statistik diperoleh nilai p value = 0,009, menunjukkan ada hubungan antara kadar CRP dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19.
Hasil uji statistik baik nilai NLR dan kadar CRP dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19, didapatkan hubungan yang signifikan (p value = 0,002) pada nilai NLR dan (p value = 0,009) pada kadar CRP, dengan berpola positif artinya semakin tinggi derajat penyakit maka nilai NLR dan kadar CRP juga meningkat.

## PEMBAHASAN
Pasien  COVID-19  pada  penelitian  cenderung  lebih  banyak  berjenis  kelamin  laki  -laki dibandingkan perempuan. Hal ini sesuai dengan penelitian Daud et al., (2022). Hal ini disebabkan karena laki-laki memiliki mobilitas yang lebih tinggi daripada perempuan sehingga kemungkinan untuk terpapar COVID-19 lebih besar, selain itu kebiasaan merokok dan mengonsumsi  alkohol dapat  menurunkan  imunitas  tubuh  sehingga  berisiko  terinfeksi  COVID-19.  Sistem  imunitas tubuh  yang  turun  dapat  menyebabkan  terganggunya  mekanisme  respon  imun  seluler  dan humoral terhadap virus, adanya infeksi oleh virus dapat meningkatkan respons inflamasi berupa nilai NLR dan kadar CRP.
Pasien  COVID-19  yang  mendominasi  adalah  kategori  usia  lansia.  Hal  ini  menandakan pasien  COVID-19  umumnya  terjadi  pada  usia  lansia,  karena  pada  usia  lansia  prognosis  yang buruk mungkin terkait dengan proporsi penyakit penyerta yang lebih tinggi pada pasien yang lebih tua daripada pasien muda. Dengan bertambahnya usia, perubahan anatomi paru-paru dan atrofi otot  pada  usia  lansia  menyebabkan  perubahan  fungsi  fisiologis  sistem  pernapasan  sehingga kemungkinan terpapar COVID-19 lebih besar. Mayoritas tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19 pada penelitian ini pada tingkat keparahan sedang dengan persentase sebesar 40,5%. Pasien dengan derajat penyakit sedang umumnya menjalani perawatan di ruang isolasi RS MMC adalah  pasien  dengan  tanda  klinis  pneumonia  (demam,  batuk,  sesak,  napas  cepat  dengan frekuensi  napas  20x/menit)  tetapi  tidak  ada  tanda  pneumonia  berat  termasuk  SpO 2 93% dengan  udara  ruangan.  Pada  pasien  dengan  manifestasi  COVID-19  yang  ringan  ini  tidak ditemukan  peningkatan  kemokin  dan  sitokin  proinflamasi,  meskipun  pada  saat  bergejala sehingga nilai NLR masih dalam batas normal (Andersen et al., 2020).
Sebuah penelitian di Cina yang bertujuan menilai batas NLR untuk perkembangan penyakit melaporkan bahwa NLR ≥ 3,13 secara independen terkait dengan COVID-19 yang lebih parah. NLR  harus  dipantau  mulai  dari  rawat  inap,  karena  konsentrasi  NLR  yang  tinggi  berpotensi meningkatkan  keparahan  gejala  dan  dengan  demikian  angka  kematian  COVID-19. Pimentel et al., (2020). Hal ini sesuai dengan penelitian Fuad et al., (2021), yaitu pada pasien yang pertama kali masuk rawatan, didapatkan hasil NLR yang bervariasi antar pasien bergejala ringan-sedang, namun pasien yang memiliki gejala sedang-berat memiliki NLR awal 4,63-8,50 dan pasien-pasien yang meninggal memiliki NLR yang cenderung lebih tinggi.
Pasien yang terinfeksi virus SARS CoV-2 mengalami serangkaian proses inflamasi dalam tubuh. Respon inflamasi yang berat berkontribusi pada respon imun adaptif yang lemah, hal ini menyebabkan ketidakseimbangan dari respon imun. Neutrofil merupakan komponen utama dari leukosit yang secara aktif bermigrasi menuju sistem atau organ imunitas. Pada reaksi inflamasi, neutrofil dan makrofag masuk ke dalam jaringan yang mengalami cidera.  Sel-sel ini kemudian akan  memproduksi  Reactive  Oxygen  Species  (ROS)  dalam  jumlah  besar  yang  menginduksi kerusakan dari DNA sel dan menyebabkan virus bebas keluar dari sel (Yang et al., 2020).
Neutrofil dapat dipicu oleh faktor-faktor inflamasi yang berkaitan dengan virus. Di samping itu, respon imun manusia yang diakibatkan oleh virus terutama bergantung pada  limfosit, dimana inflamasi  yang sistemik secara  signifikan  menekan  imunitas  seluler. Oleh  karena  itu,  inflamasi yang  dipicu  oleh  virus  meningkatkan  neutrofil-limfosit  rasio.  Peningkatan  NLR  memicu progresivitas  COVID-19  dan  secara  signifikan  berhubungan  dengan  keparahan  dari  penyakit (Yang et al., 2020).
Pada pasien dengan manifestasi COVID-19 yang ringan ini tidak ditemukan peningkatan kemokin  dan  sitokin  proinflamasi,  meskipun  pada  saat  bergejala  sehingga  kadar  CRP  masih
dalam batas normal (Andersen et al., 2020). Sedangkan pada derajat penyakit sedang, berat dan kritis didapatkan kadar CRP yang tidak normal.
Seperti studi observasional retropektif yang dilakukan oleh Luo et al., (2020) yang meneliti rekam medis pasien dengan infeksi COVID-19 menemukan bahwa kadar CRP saat awal masuk rumah sakit bermanfaat sebagai diskriminator keparahan infeksi COVID-19. Sebagai salah satu reaktan fase akut, CRP meningkat dengan pesat pada awal terjadinya inflamasi,  serta kerusakan sel dan jaringan. Adanya hubungan antara kadar CRP yang tinggi dengan luaran klinis yang buruk juga dijumpai pada pasien dengan ARDS dan pada pasien lanjut usia, kadar CRP yang  tinggi berkorelasi dengan kematian.
Kadar  CRP  yang  meningkat  signifikan  pada  pasien  COVID-19  mengindikasikan  adanya stress  inflamatori  berlebih  dan  berkontibusi  terhadap  timbulnya  gejala  klinis  berat  dan  bahkan kematian  pada  pasien  COVID-19.  Studi  tersebut  merekomendasikan  pengukuran  kadar  CRP saat awal rawat inap untuk menentukan keparahan infeksi dan memprediksi luaran klinis pada pasien COVID-19 (Luo et al., 2020).
Penelitian  observasional  retrospektif  oleh  Chen  et  al.,  (2020)  menemukan  bahwa  kadar CRP  plasma  yang  lebih  tinggi  mengindikasikan  pneumonia  akibat  COVID-19  yang  lebih  berat dan  durasi  perawatan  yang  lebih  lama.  Kadar  CRP  berkorelasi  positif  dengan  keparahan pneumonia akibat COVID-19.

## KESIMPULAN
Sebanyak  13,1%  memiliki  nilai  NLR  normal  pada  pasien  dengan  gejala  ringan  dan sebanyak 86,9% memiliki nilai NLR tidak normal pada pasien dengan gejala sedang, berat dan kritis.  Sebanyak  10,7%  memiliki  kadar  CRP  normal  pada  pasien  dengan  gejala  ringan  dan sebanyak 89,3% memiliki kadar  CRP tidak normal pada pasien dengan gejala sedang, berat dan kritis. Terdapat hubungan yang signifikan pada nilai NLR dan kadar CRP dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19.

## REFERENSI
Andersen, K. G., Rambaut, A., Lipkin, W. I., Holmes, E. C.,  Garry, R. F.  (2020).  The proximal origin      of      SARS-CoV-2.      Nature Medicine, 26(4), 450 –452. https://doi.org/10.1038/s41591-0200820-9
Bedah, S., Chairlan, C.,  Sari, I. N. (2021). Respons C-Reactive Protein (CRP) dan Laju Endap Darah (LED)  Sebagai  Petanda  Inflamasi  Pada  Pasien  Covid-19. Anakes:  Jurnal  Ilmiah  Analis Kesehatan , 7 (2), 157-164.
Chen, W., Zheng, K. I., Liu, S., Yan, Z., Xu, C.,  Qiao, Z. (2020). Plasma CRP level is positively associated  with  the  severity  of  COVID-19.  Annals  of  Clinical  Microbiology  and Antimicrobials, 19, 1 –7. https://doi.org/10.1186/s12941-020-00362-2
Dahlan,  M.  S.  (2018). Besar  sampel  dalam  penelitian  kedokteran  dan  kesehatan .  4th  ed. Jakarta: Epidemiologi Indonesia.
Daniel, O. (2021). Hubungan antara rasio neutrofil limfosit dengan derajat klinis COVID-19 pada pasien  anak  di  RSUD  Tarakan  provinsi  Kalimantan  Utara.  12(2),  449 –452. https://doi.org/10.15562/ism.v12i2.985.
Daud,  M.  L.,  Nelwan,  J.  E.,  Ratag,  B.  T.,  Kesehatan,  F.,  Universitas,  M.,  Ratulangi,  S., Kelamin,  J.  (2022).  190  Hubungan  Antara  Umur  Dan  Jenis  Kelamin  Dengan  Kejadian Coronavirus Disease-19 Di Kota Bitung Tahun 2020. 11(1), 190 –195.
Fuad, M., Oehadian, A., Prihatni, D.,  Marthoenis, M. (2021). Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Covid-19 Symptom-based Severity at Admission. Althea Medical Journal, 8(1), 1 –6. https://doi.org/10.15850/amj.v8n1.2255
Luan, Y. Y.,  Yao, Y. M. (2018). The clinical significance and potential role of C-reactive protein in  chronic  inflammatory  and  neurodegenerative  diseases.  Frontiers  in  Immunology,  9, 1302. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01302
Luo, X., Zhou, W., Yan, X., Guo, T., Wang, B., Xia, H., Ye, L., Xiong, J., Jiang, Z., Liu, Y., Zhang, B.,  Yang, W. (2020). Prognostic Value of C-Reactive Protein in Patients with Coronavirus 2019. Clinical Infectious Diseases, 71(16), 2174 –2179. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa641
Pimentel,  G.  D.,  Dela  Vega,  M.  C.  M.,    Laviano,  A.  (2020).  High  neutrophil  to  lymphocyte ratio as a prognostic marker in COVID-19 patients. Clinical Nutrition ESPEN, 40, 101 –102. https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2020.08.004
Satuan  Tugas  Penanganan  COVID-19.  (2021).  Indonesia:  Peta  Sebaran  COVID-19  2021. https://covid19.go.id/peta-sebaran-covid1
Whitworth J. (2020). COVID-19: a fast evolving pandemic. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene , 114 (4), 241 –248. https://doi.org/10.1093/trstmh/traa025 WHO.  (2020). WHO  Director- General  ’s  remarks  at  the  media  briefing  on  2019-nCoV  on  11 February . WHO Director General’s Statement.
Yang, A. P., Liu, J. P., Tao, W. Q.,  Li, H. M. (2020). The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR  and  PLR  in  COVID19  patients. International  Immunopharmacology ,  84,  106504. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106504