## ANALISIS

## Penghambat CDK4/6 untuk Terapi Kanker Payudara

## Hastarita Lawrenti
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Terapi endokrin masih menjadi terapi utama kanker payudara reseptor estrogen positif; tetapi sampai dengan 50% pasien akan mengalami kekambuhan yang umumnya dikenal dengan resistensi didapat. Salah satu terapi untuk mengatasi resistensi tersebut adalah penghambat CDK4/6. Penghambat CDK4/6 dalam kombinasi dengan terapi endokrin tidak hanya efektif untuk pasien kanker payudara reseptor hormon positif, HER2 negatif yang progresif setelah terapi endokrin, tetapi juga untuk terapi awal berbasis endokrin.
Kata kunci: Kanker payudara, penghambat CDK4/6, terapi endokrin

## ABSTRACT
Endocrine therapy is the mainstay treatment for patients with estrogen receptor positive breast cancer, however up to 50% patients will eventually experience relapse, known as acquired resistance. One of the treatment options to overcome resistance is CDK4/6 inhibitor. CDK4/6 inhibitor, in combination with endocrine therapy, is not only effective for patients with hormone receptor positive, HER2-negative breast cancer after progression with previous endocrine therapy, but also for initial endocrine-based therapy. Hastarita Lawrenti. CDK4/6 Inhibitor for Breast Cancer Therapy
Keywords: Breast cancer, CDK4/6 inhibitor, endocrine therapy

## PENDAHULUAN
Kanker payudara termasuk kanker yang sering dijumpai pada wanita di seluruh dunia. 1,2 Menurut data Globocan tahun 2020, kanker payudara menempati urutan pertama di Indonesia dengan lebih dari 65.000 kasus baru dan lebih dari 22.000 kematian karena kanker payudara. 3 Estrogen diketahui sebagai regulator pertumbuhan dan diferensiasi jaringan payudara. 4 Sekitar 70-75% semua kanker payudara adalah reseptor estrogen (ER) positif. 4,5 Kanker payudara ER positif dikaitkan dengan laju proliferasi dan derajat rendah, ekspresi reseptor progesteron (PR) positif, kurangnya amplifikasi/overekspresi HER2, metastasis ke jaringan lunak dan tulang, dan kemungkinan rekurensi yang lebih rendah. 4 Kanker payudara yang mengekspresikan ER dan/atau PR dikenal juga dengan kanker payudara reseptor hormon positif. 1

## Kanker Payudara Reseptor Estrogen Positif
Pada kanker payudara tergantung hormon, estrogen berdifusi ke dalam sel kanker dan mengikat reseptor estrogen. 6 Molekul estrogen dan reseptornya kemudian mengalami dimerisasi dan berikatan dengan
protein ko-aktivator atau ko-repressor, yang selanjutnya mengikat estrogen response element (ERE) untuk terjadinya transkripsi. 5,6 Jalur ini termasuk jalur genomik nuklear klasik
(yang paling sering). 5,7 Mekanisme lainnya adalah molekul estrogen dan reseptornya tidak mengikat DNA, tetapi berinteraksi dengan faktor transkripsi lain, seperti protein

## ANALISIS
AP-1, SP1, dan nuclear factor- κβ (NF κβ ). 5,6 Jalur alternatif ini termasuk jalur genomik nuklear non-klasik. 5,7 Selain itu, reseptor estrogen yang tidak mengikat estrogen juga dapat mengikat ERE untuk terjadinya transkripsi. 6 Akibat transkripsi adalah induksi proliferasi sel kanker yang mengekspresikan reseptor estrogen. 6,7
Jalur lain adalah melalui non-genomik non- nuklear yang diperantarai oleh reseptor estrogen di membran sel. 5,7 Setelah estrogen mengikat reseptor estrogen, reseptor estrogen berinteraksi dengan dan/atau mengaktifkan beberapa reseptor tyrosine kinase faktor pertumbuhan, seperti HER2, EGFR, IGF1R, sehingga akhirnya mengaktifkan jalur pertumbuhan sel (misalnya jalur MAPK dan AKT). 5,7 Reseptor estrogen juga dapat memicu kaskade signaling yang melibatkan c-Src dan ko-aktivator lain. 5,7 Signaling kinase diinduksi stres (misalnya radikal bebas, hipoksia) juga mempengaruhi fosforilasi reseptor estrogen dan ko-regulatornya. 5,7 (Gambar 1).
Terdapat tiga golongan terapi utama untuk terapi kanker payudara ER positif, yaitu selective estrogen receptor modulator (SERM, misalnya tamoxifen ), penghambat sintesis estrogen (penghambat aromatase , misalnya anastrozole, letrozole, dan exemestane ), dan selective estrogen receptor downregulator (SERD, misalnya fulvestrant ). 5,8 Tamoxifen bersifat agonis atau antagonis reseptor estrogen tergantung jenis sel atau jaringannya, sedangkan fulvestrant tidak hanya menghambat reseptor estrogen, tetapi juga degradasi reseptornya, sehingga memiliki efek anti-estrogen yang komplit. 5 Terapi-terapi di atas termasuk terapi endokrin dan telah menjadi terapi utama untuk kanker payudara ER positif sampai saat ini. 8

## Resistensi Terapi Endokrin
Walaupun sebagian besar pasien stadium dini diterapi dengan tujuan kuratif, sekitar 20-30% pasien akan mengalami kekambuhan dengan penyakit metastatik (disebut resistensi didapat). 5,7 Penelitian lain menyebutkan bahwa 40-50% pasien kanker payudara ER positif yang diterapi dengan terapi endokrin adjuvan akhirnya akan mengalami kekambuhan. 6 Sementara itu, pada pasien dengan diagnosis awal penyakit metastatik, hampir 50%-nya tidak berespons terhadap tamoxifen lini pertama (disebut resistensi de novo ). 5
Beberapa mekanisme terjadinya resistensi terhadap terapi endokrin tampak di Gambar 2.  Ekspresi ER: Adanya variasi terhadap reseptor estrogen pada tingkat gen (termasuk mutasi ESR1, gen yang mengkode ER) atau protein. 5,8 Selain itu, hilangnya reseptor estrogen pada tumor dijumpai pada sekitar 20% pasien yang diterapi endokrin. 5  ER dan transcription machinery : Overekspresi atau peningkatan ko- aktivator reseptor estrogen, AIB1 dikaitkan dengan resistensi terhadap tamoxifen . 5 Selain itu, peningkatan aktivitas faktor transkripsi seperti AP-1, SP-1, dan NF κβ dikaitkan dengan resistensi terapi endokrin. 5,9  Adanya cross-talk dengan reseptor tyrosine kinase dan jalur downstream -nya: Reseptor estrogen dapat menyebabkan up-regulate signaling reseptor tyrosine kinase melalui aktivitas nuklear dan non-nuklear. 5 Akibatnya adalah jalur pertumbuhan sel melalui MAPK dan PI3K/AKT diaktifkan. 8 Secara simultan, beberapa jalur reseptor tyrosine kinase juga memodulasi aktivitas reseptor estrogen secara genomik dan non-genomik. 5  Regulator siklus sel dan apoptosis: Overekspresi regulator MYC, cyclin E1, dan D1 menentukan resistensi terapi endokrin dengan mengaktifkan cyclin-dependent kinase yang penting untuk fase G1 atau menghilangkan efek penghambatan
regulator siklus sel p21 dan p27. 5,8 Selain itu, inaktivasi penekan tumor RB dikaitkan dengan resistensi tamoxifen . 5,8

## Strategi Mengatasi Resistensi Terapi Endokrin
Beberapa cara telah digunakan untuk mengatasi resistensi terapi endokrin pada pasien kanker payudara ER positif. 8 SERD menyebabkan destabilisasi reseptor estrogen dan berperan sebagai antagonis estrogen murni. 7,8 Fulvestrant (termasuk SERD) mengikat reseptor estrogen bahkan dengan adanya mutasi ESR1, namun diperlukan dosis lebih tinggi untuk mempertahankan efikasi klinisnya. 8 Dalam beberapa uji klinik fase III, fulvestrant diberikan pada pasien pasca- menopause yang telah mendapat terapi endokrin sebelumnya. 8 Analisis retrospektif menunjukkan perbaikan PFS pada pasien dengan mutasi ESR1 yang mendapat fulvestrant dibandingkan penghambat aromatase . 10
Penghambat jalur PI3K/AKT/mTOR kombinasi dengan terapi endokrin diberikan untuk mengatasi resistensi endokrin. 8 Penghambat mTOR, everolimus dikombinasikan dengan tamoxifen pada pasien resisten terapi endokrin, atau exemestane pada pasien yang progresif setelah penghambat aromatase non- steroid . 8 Penghambat PI3K, buparlisib dan alpelisib dikombinasikan dengan fulvestrant untuk pasien yang telah mendapat terapi endokrin sebelumnya. 8

## ANALISIS
Berikutnya adalah penghambat cyclin dependent kinase 4/6 (CDK4/6) (Gambar 3) . 8,11

## Penghambat CDK4/6
Dalam siklus sel, transisi dari G1 ke S hanya dapat terjadi jika sel melewati restriction point ( R point ). 11 CDK4/6 memperantarai transisi dari fase G1 ke S dari siklus sel dengan cara mengikat cyclin tipe D dan kemudian regulasi fosforilasi Rb. 12,13 Setelah fosforilasi Rb, Rb terpisah dari faktor transkripsi E2F, sehingga melepaskan faktor tersebut agar dapat berperan dalam replikasi DNA dan pembelahan sel. 12,13 Studi pra-klinik menunjukkan bahwa cyclin D1- CDK4/6 merupakan faktor penting dalam mempertahankan potensi tumorigenik sel kanker payudara. 14 Dalam kanker payudara, sering terjadi perubahan jalur cyclin D-CDK4/6- INK4-Rb, oleh karena itu, penghambat CDK4/6 menjadi pendekatan terapi baru pada pasien kanker payudara. 12,13
Penghambat CDK4/6 bekerja dengan menghambat terjadinya kompleks CDK4/6- cyclin D1, sehingga mencegah fosforilasi Rb yang mengakibatkan faktor transkripsi E2F tidak dilepaskan dan dengan demikian menghentikan siklus sel dari fase G1 ke fase S. 12,15 (Gambar 4) . Sampai saat ini, terdapat 3 penghambat CDK4/6 yang tersedia untuk kanker payudara, yaitu palbociclib , ribociclib , dan abemaciclib . 12-15

## Palbociclib
Palbociclib adalah penghambat CDK4/6 oral pertama dan sangat selektif. 16,17 Secara in vivo , palbociclib menunjukkan aktivitas penghambatan yang spesifik terhadap CDK4/ cyclin D1, CDK4/ cyclin D3, dan CDK6/ cyclin D2. 16 Secara in vitro , palbociclib dapat menghambat pertumbuhan sel kanker payudara subtipe luminal ER positif yang paling sensitif. 16 Palbociclib 125 mg oral memiliki rerata bioavailabilitas absolut 46%. 16,18 Kadar puncak dalam plasma tercapai setelah 6-12 jam pemberian dengan kadar mantap dihasilkan dalam 8 hari dengan pemberian berulang satu kali sehari. 16,18 Ikatan dengan protein plasma adalah sekitar 85%. 16,18 Palbociclib dimetabolisme di hati secara ekstensif dengan jalur utamanya adalah oksidasi (oleh CYP3A4) dan sulfonasi (oleh SULT2A1). 16,18 Karena metabolisme oleh CYP3A4, maka pemberian bersama dengan penghambat CYP3A4 (seperti clarithromycin, indinavir, itraconazole ) atau penginduksi
(seperti carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s Wort ) harus dihindari. 16,18 Sejumlah 74,1% dosis yang diberikan diekskresikan di feses, 17,5% dosis diekskresikan di urin, terutama sebagai metabolit. 16,18 Waktu paruh eliminasi plasma palbociclib adalah 29 jam. 16,18
Palbociclib sudah disetujui oleh US FDA untuk terapi pasien kanker payudara stadium lanjut atau metastatik reseptor hormon positif,
HER2 negatif dalam kombinasi dengan penghambat aromatase sebagai terapi awal berbasis endokrin dan dalam kombinasi dengan fulvestrant pada pasien yang telah mendapat terapi endokrin sebelumnya. 16,18 Dosis palbociclib adalah 125 mg, 1 kali sehari selama 3 minggu diikuti istirahat selama 1 minggu, diberikan bersama makanan. 18
Tabel 1 menggambarkan efikasi palbociclib
Gambar 3. Penghambat CDK4/6 untuk mengatasi resistensi. 8

## ANALISIS
untuk kanker payudara reseptor hormon positif, HER2 negatif.
Secara umum, palbociclib dapat ditoleransi oleh pasien. 16 Efek samping yang sering dijumpai (≥10%) adalah neutropenia, infeksi, leukopenia, fatigue , mual, stomatitis, anemia, alopesia, diare, trombositopenia, ruam, muntah, penurunan nafsu makan, astenia, pireksia. 18
Neutropenia diinduksi palbociclib terjadi melalui mekanisme unik, yaitu siklus sel terhenti tanpa apoptosis sel prekursor hematopoietik. 20 Neutropenia diatasi dengan interupsi dosis dan/atau penurunan dosis, tanpa penggunaan faktor pertumbuhan secara rutin dan pemulihan jumlah neutrofil terjadi secara cepat. 20,21 Neutropenia terjadi lebih awal (median waktu sampai terjadinya neutropenia 16 hari), bersifat reversibel (median durasi 7 hari), dan tidak bersifat kumulatif (kejadiannya berkurang pada siklus berikutnya). 20

## Ribociclib
Ribociclib merupakan penghambat CDK4/6 oral kedua dan sangat selektif. 22,23 Secara in vitro , ribociclib memiliki potensi lebih besar terhadap penghambatan CDK4/ cyclin D1 (IC50 = 8 nM) dibandingkan CDK6/ cyclin D3
(IC50 = 39 nM). 24,25 Sebaliknya, palbociclib terlihat tidak selektif dalam menghambat CDK4/ cyclin D1 (IC50 = 11 nM) dibandingkan CDK6/ cyclin D2 (IC50 = 15 nM). 24 Ribociclib diabsorpsi secara cepat dan mencapai kadar maksimum antara 1 sampai 5 jam setelah pemberian. 23,26 Kadar mantap tercapai pada hari 8 setelah pemberian berulang. 23,26 Ikatan dengan protein plasma sekitar 70%. 26 Ribociclib dimetabolisme secara ekstensif di hati terutama melalui CYP3A4. 23,26 Waktu paruh eliminasi plasma ribociclib adalah 32,6 jam dan diekskresikan terutama di feses (69%) dan urin (23%), 17% dengan bentuk utuh dan 15% di feses dan urin. 23,26 Sama halnya dengan palbociclib , penggunaan ribociclib bersama penghambat CYP3A kuat (seperti ritonavir ) atau penginduksi CYP3A4 (seperti rifampicin ) harus dihindari. 23,26
Ribociclib telah disetujui oleh US FDA untuk terapi kanker payudara stadium lanjut atau metastatik reseptor hormon positif, HER2 negatif dalam kombinasi dengan penghambat aromatase sebagai terapi awal
berbasis endokrin, atau dalam kombinasi dengan fulvestrant sebagai terapi awal berbasis endokrin atau setelah progresif dengan terapi endokrin. 26
Ribociclib diberikan dengan dosis 600 mg, 1 kali sehari selama 21 hari diikuti istirahat selama 7 hari yang diberikan dengan atau tanpa makanan. 26
Tabel 2 menggambarkan efikasi ribociclib pada pasien kanker payudara reseptor hormon positif, HER2 negatif.
Efek samping yang sering (≥20%) dijumpai pada penggunaan ribociclib adalah neutropenia, mual, infeksi, fatigue , diare,
leukopenia, muntah, alopesia, sakit kepala, konstipasi, ruam, dan batuk. 26 Efek samping lain yang termasuk penting adalah peningkatan kadar transaminase dan pemanjangan interval QT. 20 Pemantauan fungsi hati perlu dilakukan pada awal terapi dan selama terapi. 21 Median waktu sampai terjadinya hepatotoksisitas berat (derajat ≥3) adalah 85 hari dan median waktu sampai terjadinya resolusi ke derajat ≤2 adalah 22 hari, jika digunakan dalam kombinasi dengan letrozole atau fulvestrant . 21 Interupsi, penurunan, atau penghentian dosis dapat diperlukan jika terjadi hepatotoksisitas. 21 Selain itu, ribociclib dikaitkan dengan pemanjangan interval QT yang reversibel dan tergantung konsentrasi. 21 Pemantauan interval QT harus dilakukan saat mulai terapi dan selama terapi,
Tabel 1. Rangkuman uji klinik palbociclib. 14,17,19 Uji Klinik Terapi ORR (%) Median PFS (bulan) Median OS (bulan) Efek Samping Terapi Awal Berbasis Endokrin PALOMA-1 Palbociclib + Letrozole (n= 84) Letrozole (n= 81) 55 39 20,2 10,2 p= 0,0004 37,5 34,5 p tidak bermakna Derajat 3-4: neutropenia (54% vs 1%), fatigue (4% vs 1%). PALOMA-2 Palbociclib + Letrozole (n= 444) Plasebo + Letrozole (n= 222) 55 44 24,8 14,5 p < 0,001 n/a Derajat 3-4: neutropenia (66,5% vs 1,4%), anemia (5,4% vs 1,8%), trombositopenia (1,6% vs 0%), fatigue (1,8% vs 0,5%) Terapi Berbasis Endokrin Lini Berikutnya PALOMA-3 Palbociclib + Fulvestrant (n= 347) Plasebo + Fulvestrant (n= 174) 25 11 9,5 4,6 p < 0,0001 34,9 28 p= 0,09 Derajat 3-4: neutropenia (62% vs 0,6%), anemia (2,6% vs 1,7%), trombositopenia (2,3% vs 0%), fatigue (2% vs 1,2%)
ORR: objective response rate; PFS: progression free survival ; OS: overall survival
Tabel 2. Rangkuman uji klinik ribociclib. 14,17,27 Uji Klinik Terapi ORR (%) Median PFS (bulan) Median OS (bulan) Efek Samping Terapi Lini Pertama MONALEESA-2 Ribociclib + Letrozole Plasebo + Letrozole (n= 668) 53 37 25,3 16,0 p < 0,001 n/a Derajat 3-4: neutropenia (59,3% vs 0,9%), infeksi (4,2% vs 2,4%), fatigue (2,4% vs 0,9%), diare (1,2% vs 0,9%), anemia (1,2% vs 1,2%), peningkatan ALT (9,3% vs 1,2%), peningkatan AST (5,7% vs 1,2%) Terapi Lini Pertama atau Kedua MONALEESA-3 Ribociclib + Fulvestrant Plasebo + Fulvestrant (n= 726) 41 29 33,6 19,2 p < 0,001 NR 40 p= 0,00455 Derajat 3-4: neutropenia
(53,4% vs 0%), fatigue
(1,7% vs 0,4%), diare (0,6% vs 0,8%), anemia
(3,1% vs 2,1%), nyeri punggung (1,7% vs 0,8%) Terapi Lini Berikutnya MONALEESA-7 Ribociclib + Tamoxifen atau NSAI + Goserelin Plasebo + Tamoxifen atau
NSAI + Goserelin (n= 672) 51 36 23,8 13,0 p < 0,0001 58,7 48 95% CI 0,61- 0,96 Derajat 3-4: neutropenia (63,5% vs 4,5%), toksisitas hepatobiliaris (11% vs 6,8%), pemanjangan interval QT (1,8% vs 1,2%)
ORR: objective response rate ; PFS: progression free survival ; OS: overall survival

## ANALISIS
dan ribociclib tidak boleh diberikan pada pasien yang berisiko mengalami pemanjangan interval QT. 21,26 Elektrolit juga harus dipantau pada pasien yang mendapat ribociclib . 21,26

## Abemaciclib
Abemaciclib adalah penghambat CDK4/6 oral ketiga dan selektif menghambat CDK4/ cyclin D1 (IC50 = 2 nmol/L) dan CDK6/ cyclin D1 (IC50 = 10 nmol/L). 28 Senyawa ini berperan sebagai penghambat kompetitif domain ATP-binding dari CDK4 dan CDK6 dan dikatakan 14 kali lebih poten terhadap CDK4 dibandingkan CDK6. 28 Abemaciclib memiliki bioavailabilitas absolut 45% dan waktu untuk mencapai kadar maksimum adalah 8 jam. 29,30 Abemaciclib terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 dengan metabolit utama N-desethylabemaciclib (M2). 29,30 Sama halnya dengan palbociclib dan ribociclib , penggunaan abemaciclib bersama penghambat atau penginduksi CYP3A4 harus dihindari. 30 Waktu paruh eliminasi plasma adalah 18,3 jam. Sekitar 81% dosis diekskresikan di feses dan sekitar 3% diekskresikan di urin. 29,30
Abemaciclib termasuk unik dibandingkan penghambat CDK4/6 lainnya; obat ini dapat menembus sawar darah otak dengan konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal sebanding dengan kadar di plasma. 28,31 Dalam studi fase II pada pasien kanker payudara metastatik (otak) reseptor hormon positif, HER2 negatif heavily pretreated (n= 58), didapatkan bahwa respons objektif intrakranial sebesar 6% dan intracranial clinical benefit rate sebesar 25%. 32 Median progression free survival (PFS) pada pasien adalah 4,4 bulan. 32
Abemaciclib telah disetujui oleh US FDA untuk beberapa indikasi, yaitu sebagai terapi adjuvan pasien kanker payudara stadium dini reseptor hormon positif, HER2 negatif, node positif, risiko tinggi rekurensi dan skor Ki67 ≥ 20% (kombinasi dengan tamoxifen atau penghambat aromatase ), terapi awal berbasis endokrin dalam kombinasi dengan penghambat aromatase pada pasien kanker payudara stadium lanjut atau metastatik reseptor hormon positif, HER2 negatif, dan pada pasien yang progresif
setelah terapi endokrin dalam kombinasi dengan fulvestrant , serta sebagai monoterapi pada pasien kanker payudara stadium lanjut atau metastatik reseptor hormon positif, HER2 negatif yang progresif setelah terapi endokrin dan kemoterapi sebelumnya dalam setting metastatik. 29 Dibandingkan dengan palbociclib dan ribociclib , hanya abemaciclib yang dapat diberikan tunggal pada pasien kanker payudara. 31
Abemaciclib diberikan dengan dosis 150 mg, 2 kali sehari jika dalam kombinasi dan 200 mg, 2 kali sehari jika sebagai monoterapi,
Tabel 3 menggambarkan efikasi abemaciclib pada pasien kanker payudara reseptor hormon positif, HER2 negatif.
Efek samping yang sering (≥20%) dijumpai pada terapi abemaciclib adalah diare, neutropenia, mual, nyeri perut, infeksi, fatigue , anemia, leukopenia, penurunan nafsu makan, muntah, sakit kepala, alopesia, trombositopenia. 29 Diare termasuk efek samping yang dijumpai lebih awal (median waktu sampai terjadinya diare adalah 6-7 hari) dan dapat diatasi dengan anti- diare diikuti interupsi atau penurunan dosis jika
diperlukan. 20,21 Median durasi diare derajat 2-3 adalah 6-11 hari. 20,21 Lebih dari 70% pasien dalam uji klinik MONARCH-2 yang mengalami diare tidak memerlukan penurunan dosis. 20,21 Efek samping lain adalah kejadian tromboemboli vena yang dilaporkan pada pasien uji klinik MONARCH-2 dan -3 ( abemaciclib vs plasebo: 5% vs 0,9% dan 5% vs 0,6%), oleh karena itu, harus dilakukan edukasi mengenai risiko dan tanda/gejala kejadian tromboemboli vena pada pengguna abemaciclib . 21

## Simpulan
Kekambuhan pada pasien kanker payudara yang mendapat terapi endokrin adjuvan umumnya dikenal sebagai resistensi yang didapat. Salah satu terapi untuk mengatasi resistensi tersebut adalah penghambat CDK4/6 ( palbociclib, ribociclib, abemaciclib ) dalam kombinasi dengan penghambat aromatase atau fulvestrant . Abemaciclib juga dapat diberikan secara tunggal pada pasien yang telah diterapi sebelumnya. Toksisitas palbociclib dan ribociclib adalah hematologi terutama neutropenia, sedangkan toksisitas diare lebih sering dikaitkan dengan abemaciclib . Toksisitas ini umumnya dapat diatasi dan jika perlu dilakukan interupsi/penurunan dosis

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, Gnant M, Houssami N, Poortmans P, et al. Breast cancer. Nat Rev. 2019;5:66.
2.  Harbeck N, Gnant M. Breast cancer. Lancet 2017;389:1134-50.
3.  Indonesia. Globocan 2020 [Internet]. 2021 [cited 2022 Feb 25]. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/360-indonesia-fact-sheets.pdf
4.  Krauss K, Stickeler E. Endocrine therapy in early breast cancer. Breast Care 2020;15:337-46.
Tabel 3. Rangkuman uji klinik abemaciclib. 14,17,33 Uji Klinik Terapi ORR (%) Median PFS (bulan) Median OS (bulan) Efek Samping Terapi Lini Pertama MONARCH-3 Abemaciclib + Anastrozole atau Letrozole Plasebo + Anastrozole atau Letrozole (n= 493) 59,2 43,8 p= 0,004 28,18 14,76 p= 0,000002 n/a Derajat 3-4: neutropenia (21,1% vs 1,2%), diare (9,5% vs 1,2%), leukopenia (7,6% vs 0,6%) Terapi Lini Kedua MONARCH-2 Abemaciclib + Fulvestrant Plasebo + Fulvestrant (n= 669) 48 21 16,4 9,3 p < 0,001 46,7 37,3 p= 0,01 Semua derajat: diare (86,4% vs 24,7%), neutropenia (46% vs 4%), mual (45,1% vs 22,9%), fatigue (39,9% vs 26,9%), nyeri abdomen (35,4% vs 15,7%) Terapi Lini Kedua dan Berikutnya (Fase II) MONARCH-1 Abemaciclib (n= 132) 19,7 6 22,3 Semua derajat: diare (90,2%), fatigue (65,2%), mual (64,4%), penurunan nafsu makan (45,5%) (sebagian besar derajat 1-2)
ORR: objective response rate ; PFS: progression free survival ; OS: overall survival

## ANALISIS
5.  Giuliano M, Schiff R, Osborne CK, Trivedi MV. Biological mechanisms and clinical implications of endocrine resistance in breast cancer. The Breast 2011;20:S3,S42-9. 6.  Dixon JM. Endocrine resistance in breast cancer. New Journal of Science 2014 doi: 10.1155/2014/390618.
7.  Nagaraj G, Ma C. Revisiting the estrogen receptor pathway and its role in endocrine therapy for postmenopausal women with estrogen receptor-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2015 doi: 10.1007/s10549-015-3316-4.
8.  Hartkopf AD, Grischke EM, Brucker SY. Endocrine-resistant breast cancer: Mechanisms and treatment. Breast Care 2020;15:347-54.
9.  Haque MM, Desai KV. Pathways to endocrine therapy resistance in breast cancer. Front Endokrinol. 2019;10:573.
10.  Fribbens C, O’Leary B, Kilburn L, Hrebien S, Garcia-Murillas I, Beaney M, et al. Plasma ESR1 mutations and the treatment of estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2961-8.
11.  McAndrew NP, McCann KE. Why CDK 4/6 inhibitors are practice changing in advanced breast cancer? Oncology & Hematology Review (US) 2020;16(1):23-9.
12.  Preusser M, De Mattos-Arruda L, Thill M, Criscitiello C, Bartsch R, Ruhstaller T, et al. CDK4/6 inhibitors in the treatemtn of patients with breast cancer: Summary of a multidisciplinary round-table discussion. ESMO Open 2019;3:e000368.
13.  Hamilton E, Infante JR. Targeting CDK4/6 in patients with cancer. Cancer Treatment Reviews 2016;45:129-38.
14.  Niu Y, Xu J, Sun T. Cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitors in breast cancer: Current status, resistance, and combination strategies. Journal of Cancer 2019;10(22):5504- 17.
15.  Pernas S, Tolaney SM, Winer EP, Goel S. CDK4/6 inhibition in breast cancer: Current practice and future directions. Ther Adv Med Oncol. 2018;10:1-15.
16.  Kim ES, Scott LJ. Palbociclib: A review in HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Targ Oncol. 2017;12:373-83.
17.  Ettl J. Palbociclib: First CDK4/6 inhibitor in clinical practice for the treatment of advanced HR-positive breast cancer. Breast Care 2016;11:174-6.
18.  Palbociclib. Product Information. Available from: www.fda.gov
19.  Hui R, de Boer R, Lim E, Yeo B, Lynch J. CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: The new standard of care. Asia Pac J Clin Oncol. 2021;17(suppl. 1):3-14.
20.  Shah M, Nunes MR, Stearns V. CDK4/6 inhibitors: Game changers in the management of hormone receptor-positive advanced breast cancer? Oncology (Williston Park) 2018;32(5):216-22.
21.  Spring LM, Wander SA, Zangardi M, Bardia A. CDK 4/6 inhibitors in breast cancer: Current controversies and future directions. Curr Oncol Rep. 2019;21(3):25.
22.  Spring L, Bardia A. Cycling toward progress: Ribociclib, a CDK 4/6 inhibitor for breast cancer. Clin Cancer Res. 2018 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0463.
23.  Burris III HA. Ribociclib for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Exp Rev Anticancer Ther 2018;18(3):201-13.
24.  Shah A, Bloomquist E, Tang S, Fu W, Bi Y, Liu Q, et al. FDA approval: Ribociclib for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2- negative advanced or metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2018 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2369.
25.  Barroso-Sousa R, Shapiro GI, Tolaney SM. Clinical development of the CDK4/6 inhibitors ribociclib and abemaciclib in breast cancer. Breast Care 2016;11:167-73.
26.  Ribociclib. Product Information. Available from: www.fda.gov
27.  Yardley DA. MONALEESA clinical program: A review of ribociclib use in different clinical settings. Future Oncol. 2019;15(23):2673-86.
28.  Corona SP, Generali D. Abemaciclib: A CDK4/6 inhibitor for the treatment of HR+/HER2- advanced breast cancer. Drug Design, Development and Therapy 2018;12:321-30.
29.  Abemaciclib. Product Information. Available from: www.fda.gov
30.  Kotake T, Toi M. Abemaciclib for the treatment of breast cancer. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2018 doi: 10.1080.14656566.2018.1448787.
31.  Chong QY, Kok ZH, Bui NLC, Xiang X, Wong ALA, Yong WP, et al. A unique CDK4/6 inhibitor: Current and future therapeutic strategies of abemaciclib. Pharmacol Res.
2020 doi: 10.1016/j.phrs.2020.104686.
32.  Anders CK, Le Rhun E, Bachelot TD, Yardley DA, Awada A, Conte PF, et al. A phase II study of abemaciclib in patients (pts) with brain metastases (BM) secondary to HR+, HER2- metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl):1017.
33.  Martin M, Garcia-Saenz JA, Manso L, Llombart A, Cassinello A, Atienza M, et al. Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor for the treatment of metastatic breast cancer. Future Oncol. 2020 doi: 10.221/fon-2020-0604.