Jurnal Pharmascience, Vol. 07 , No.01, Februari 2020, hal: 43 - 50 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience
Research Article

## Analisis Cost Of Illness Drug Reaction With Eosinophilia Systemic Symptoms Di RSUP

## Dr.Sardjito Yogyakarta
Vicryanto R. Halid 1 * , Dyah Aryani Perwitasari 1 , Sri Awalia Febriana 2,3
1 Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta 2 Departemen Dermatologi dan Venereologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
2 Fakultas Kedokteran dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta *Email: kikyhalid61@gmail.com

## ABSTRAK
Drug  Reaction  with  Eosinophilia  and  Systemic  Symptom (DRESS)  adalah  reaksi alergi  kulit  dengan  demam,  kenaikan  eosinofil  darah  dan  komplikasi  organ.  Sulitnya diagnosa  dan  lama  terapi  serta  berpotensi  kekambuhan  membuat  DRESS  menjadi masalah  karena  mempengaruhi  ekonomi. Cost  of  illness (COI)  merupakan  analisis menentukan beban ekonomi penyakit yang terdiri dari beberapa perspektif. Penelitian ini  bertujuan  mengetahui  total  COI  dari  perspektif  Rumah  sakit  berdasarkan  jenis DRESS,  jenis  obat,  dan  jumlah  obat  penyebab  DRESS.  Penelitian non-experimental dengan desain cross-sectional retrospektif . Subyek penelitian 21 pasien. Parameter biaya komponen  biaya  medis  langsung  yaitu  biaya  instalasi  gawat  darurat,  pengobatan, monitoring,  penunjang  dan  rawat  jalan.  Hasil  analisis  data  berupa  median  ( range ). Median  total  COI  DRESS  dengan  komplikasi  organ  adalah  Rp.13.194.963  dan Rp.10.123.495  untuk  pasien  DRESS  tanpa  komplikasi  organ.  Antibiotik  menjadi  obat penyebab  DRESS  terbanyak  (55,55%)  dengan  range  total  biaya  tertingginya Rp.53.576.350.  Kesimpulan:  Total  COI  DRESS  di  RSUP  Dr.Sardjito  tahun  2014-2018 satu pasien adalah Rp.13.546.700.
Kata Kunci: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom , Cost OF illness, biaya medis langsung, komplikasi organ, perspektif Rumah sakit .

## ABSTRACT
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) are allergic skin reactions  with  fever,  elevated  blood  eosinophils  and  organ  complications.  Difficult diagnosis  and  duration  of  therapy  and  potential  recurrence  make  DRESS  a  problem because  it  affects  the  economy.  Cost  of  illness  (COI)  is  an  analysis  determining  the economic  burden  of  a  disease  consisting  of  several  perspectives.  This  study  aims  to determine the total COI from the perspective of the hospital based on the type of DRESS, the  amount  and  type  of  causative  drug  of  DRESS.  Non-experimental  research  with  a retrospective cross-sectional design. Study subjects 21 patients. The cost parameters of the
direct  medical  component  costs  are  the  costs  of  the  emergency  department,  treatment, monitoring, support and outpatient care. The results of data analysis are in the form of a median (range). Results: The total  median of COI DRESS with organ complications was Rp.13,194,963  and  Rp.10,123,495  for  DRESS  patients  without  organ  complications. Antibiotics became the most common drug causing DRESS (55.55%) with the highest total cost  range  of  Rp.53,576,350.  Conclusion:  Total  COI  DRESS  at  Dr.Sardjito  General Hospital in 2014-2018 one patient was Rp.13,546,700.
Keywords: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom, Cost of Illness, direct medical costs, organ complications, perspective of the hospital.

## I. PENDAHULUAN
Kemajuan dalam bidang ilmu kesehatan  khususnya  farmasi  memberi dampak dengan meningkatnya penggunaan berbagai macam obat-obatan yang menyebabkan resiko adanya  kejadian efek samping  obat  ( Adverse  Drug  Reaction ) (Vanini et  al ,  2010).  Salah  satu  jenis ACDR  adalah Drug  Reaction  with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS)  atau  sindrom  DRESS  yang merupakan  kumpulan  gejala  dan  reaksi alergi  idiosinkratik  yang  terjadi  pada pemberian  obat  dalam  dosis  terapi  yang sebelumnya tidak pernah terjadi dan jarang bisa  dideteksi  dini.  DRESS  disebabkan oleh  obat-obat  yang  salah  satunya  adalah antibiotik dan termasuk juga dalam hal ini antibiotik untuk infeksi bakteri tuberkulosis atau sering disebut OAT (obat anti-tuberkulosis) serta obat anti- konvulsan  dengan  persentase  terbesar, diikuti  obat  golongan non-steroid  anti- inflammatory  drugs (NSAID)  dan anti- retroviral  (ARV).  Namun  pada  beberapa
kasus  yang  terjadi  didapatkan  adanya kejadian  DRESS  yang  disebabkan  lebih dari 1 obat penyebab (Abhishek et al , 2010;
Roy et al , 2016; Yi-Chun et al , 2019).
DRESS  sering  ditandai  adanya erupsi eritematous pada kulit, demam serta kelainan  hematologi  terutama  adanya peningkatan  eosinofilia  dalam  darah  yang menjadi  salah  satu  tanda  pasti  terjadinya DRESS  serta  terdapat  juga  keterlibatan organ dalam seperti komplikasi organ hati menjadi  hepatitis,  kelainan  fungsi  ginjal menjadi  nefritis,  komplikasi  ke  organ paru-paru yang dapat menyebabkan pneumonitis  serta  ke  organ  jantung  yang menyebabkan  miokarditis  namun  masih jarang terjadi (Fong et al , 2016; Musette et al ,  2017;  Vanini et  al ,  2010).  Selain pemeriksaan  awal  yang  kompleks  dan lamanya  terapi  pada  penyakit  ini,  serta adanya  potensi  kekambuhan  membuat DRESS  harus  mendapat  perhatian  serius dalam penanganannya karena jelas berhubungan dengan beban ekonomi  yang ditimbulkannya (James et al , 2018) .
Salah  satu  fokus  ilmu  yang  dapat menganalisis beban ekonomi suatu penyakit  adalah  analisis Cost  Of  Illness (COI)  yang  bisa  dilihat  dari  beberapa sudut  pandang  atau  perspektif  yang  salah satunya  instalasi  pelayanan  kesehatan dalam  hal  ini  Rumah  sakit  dengan  tujuan agar suatu penyakit bisa tertangani dengan baik karena sudah diketahui seberapa besar total  biaya  pelayanan  penyakitnya  selama masa  perawatan  yaitu  sejak  awal  masuk sampai  pasien  sembuh  dan  dapat  juga bermanfaat  untuk  membantu  Rumah  sakit terkait penentuan kebijakan pemaksimalan dan  pembiayaan  pengobatan  (Andayani, 2013; Amalia, 2017; Bootman et al , 2005;
Tarricone, 2006). Rumah sakit yang dipilih adalah  RSUP  Dr.Sardjito  Yogyakarta sebagai  Rumah sakit terbesar dan menjadi pusat rujukan penyakit di Yogyakarta serta terdapat  perhimpunan  dokter  kulit  dan kelamin  Indonesia  (PERDOSKI)  sehingga diharapkan bisa memperoleh jumlah pasien  yang  lumayan  banyak.  Tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui total  COI  DRESS  berdasarkan  jenis DRESS  serta  jenis  obat  penyebab  dan jumlah  obat  penyebab  pada  pasien  yang menjalani  rawat  inap  pada  tahun  2014- 2018  dan  dilanjut  sampai  sembuh  dengan rawat jalan.

## II. METODE
Penelitian  ini  dilakukan  dengan rancangan cross-sectional dengan pengambilan  data  secara retrospektif . Analisa  dilakukan  pada  komponen  biaya medik  langsung  ( direct  medical  cost ) berdasarkan  perspektif  Rumah  sakit  mulai dari  biaya  penanganan  di  instalasi  gawat darurat,  pengobatan,  monitoring  selama perawatan, administrasi, diagnostik, pemeriksaan  laboratorium,  rawat  inap, kunjungan dokter, jasa perawat,  dan biaya tindakan  serta  kunjungan  rawat  jalan sampai  pasien  sembuh.  Populasi  target dalam  penelitian  ini  adalah  seluruh  pasien yang  terdiagnosa    DRESS  dan  menjalani rawat  inap  di  Rumah  Sakit  Dr.  Sardjito Yogyakarta  sejak  tahun  2014-2018  yang memenuhi  kriteria  inklusi.  Hasil  data dianalisis  menggunakan  analisis  deskriptif yang  menghasilkan  data  berupa  median (range).  Alasan  pelampiran  hasil  data berupa median (range) dalam penelitian ini adalah dikarenakan bentuk data biaya tidak terdistribusi  normal  baik  biaya  masing- masing  komponen  maupun  biaya  total yang  tidak  cocok  jika  dilampirkan  hasil dalam  bentuk  rata-rata  sehingga  dipilih untuk  melampirkan  hasil  berupa  nilai median  dan  range  karena  dianggap  dapat lebih mewakili dengan lebih jelas bagaimana sebaran data biaya dimana juga terlampir  data  biaya  terendah  sampai tertinggi.

## A. Alat dan bahan
Data  diperoleh  dengan  melakukan dokumentasi atau pencatatan menggunakan alat case report form (CRF) pada  catatan  medik  pasien  di  bagian Instalasi  Catatan  Medik  (ICM)  dengan  , serta penelusuran biaya akuntansi pasien di bagian  Instalasi  Informasi  dan Tehknologi (INSTI)  RSUP  Dr.Sardjito  Yogyakarta menggunakan perangkat komputer dengan bantuan aplikasi Sistem Informasi
Manajemen Rumah Sakit (SIMRS). Analisis data menggunakan bantuan software  Statistical  product  and  Service Solutions (SPSS) versi 22.

## B. Analisis data
Analisis  data  karakteristik  pasien menggunakan  analisis frequencies pada software SPSS  IBM  versi  22.  Dilakukan uji  normalitas  shapiro  wilk  pada  semua variable.  Hasilnya  keseluruhan  data  tidak terdistribusi normal sehingga data dinyatakan  dengan  median  dan range .
Analisis data meliputi perhitungan seluruh komponen  biaya  medis  langsung  mulai dari  biaya instalasi  gawat  darurat  (IGD), pengobatan  selama  di  rawat  inap,  alat kesehatan, terapi dan pemeriksaan penunjang, jasa dokter, jasa perawat, biaya ruangan  awat  inap,  administrasi  serta kunjungan  rawat  jalan.  Analisis  data dibagi  dalam  3  kelompok  data  yaitu berdasarkan  jenis  DRESS  (biaya  DRESS
dengan  komplikasi  organ  dan  tanpa komplikasi  organ),  berdasarkan  jenis  obat penyebab  dan  banyaknya  jumlah  obat penyebab.  Seluruh  biaya  menggunakan nilai mata uang Rupiah.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Analisis Cost Of Illness
Analisis cost  of  illness (COI) dilakukan  dengan  menyajikan  data  biaya medis  langsung  tiap  kelompok  pasien. Biaya medis langsung dalam penelitian ini meliputi instalasi gawat darurat, pengobatan,  monitoring,  penunjang  dan rawat  jalan,  namun  yang  dilampirkan  dan dijelaskan  di  pembahasan  adalah  yang paling  menonjol  hasilnya  dan  yang  paling berpengaruh  dalam  hal  informasi  baru tentang  penelitian  DRESS  di  Indonesia, seperti  biaya  visite  dokter  yang  mewakili bagian montioring serta biaya tindakan dan laboratorium yang mewakili biaya penunjang. Data dikelompokkan berdasarkan jenis DRESS (disertai komplikasi  organ  dan  tanpa  komplikasi organ), berdasarkan jumlah obat penyebab DRESS  (1  dan  2  obat  penyebab),  dan berdasarkan  jenis  obat  penyebab  DRESS (Abhishek et al , 2010) (antibiotik, nonsteroidal anti-inflammatory drugs , obat  anti-tuberkulosis,  obat  anti-retroviral, dan anti-konvulsan.
B. Total Cost Of Illness 21 pasien

## DRESS
Total  biaya  medis  langsung  secara keseluruhan  sejumlah  21  pasien  DRESS yang menjalani rawat inap dan melanjutkan kontrol sampai sembuh dalam periode  5  tahun  terakhir  dari  tahun  2014 hingga  tahun  2018  adalah  sebesar  Rp 11.271.292  sebagai  nilai  median  dan  Rp 3.504.507 adalah total biaya yang terendah serta Rp 53.576.350 yang tertinggi dengan total  biaya  keseluruhan  Rp.  288.480.000 serta  total  biaya  perpasien  adalah  Rp 13.546.700. Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh (Wolfson et al ,  2018)  dengan  pasien  DRESS  di Amerika  bahwa  total  biaya  rawat  inap pasien  dengan  diagnosa  DRESS  adalah sekitar  $  17.000  yang  jika  dirupiahkan adalah  sebesar  Rp  241.298.000.  Hasil tersebut  tidak  jauh  berbeda  dengan  hasil yang ada di Indonesia dikarenakan peneliti juga  memasukan  biaya  kunjungan  rawat jalan sampai pasien sembuh (Wolfson et al , 2018).  Alasan  kenapa  pasien  DRESS rawat  inap  harus  melanjutkan  kontrol rawat  jalan  sampai  sembuh  adalah  karena menurut penjelasan dari (James et al , 2018) bahwa  pasien  yang  saat post rawat  inap yang  mendapatkan  prednison  oral  dengan dosis  1mg/kg  setiap  hari  selama  14  hari dan  dilanjutkan  dengan  penurunan  dosis 10mg  setiap  2  minggu  tanpa  gejala kekambuhan,  maka  pasien  akan  sembuh
setidaknya  dalam  waktu  6  minggu  atau  6 kali kunjungan (James et al , 2018).

## C. Cost Of Illness berdasarkan jenis DRESS
Median  total  biaya  medis  langsung untuk  kelompok  pasien  DRESS  dengan komplikasi  organ  adalah  sebesar  Rp 13.194.963  dengan  range  (Rp  7.273.222  - Rp  21.301.843).  Sedangkan  untuk  pasien tanpa  komplikasi  organ,  median  total biayanya  adalah  sebesar  Rp  10.123.495 dengan  range  biaya  (Rp  3.504.507  -  Rp 53.576.350). Perbedaaan total biaya medis langsung  pada  range  tertinggi  pada  dua kelompok  pasien  tersebut  dapat  dilihat cukup  jauh  antara  Rp  21.301.843  dan  Rp 53.576.350  sehingga  dapat  memberi  bukti bahwa  para  tenaga  medis  terutama  para Dokter yang tergabung dalam perhimpunan  dokter  spesialis  kulit  dan kelamin Indonesia khususnya di Yogyakarta  dalam  hal  ini  di  RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta lebih memfokuskan  untuk  mencegah  pasien DRESS  tanpa  komplikasi  organ  menjadi pasien  DRESS  dengan  komplikasi  organ melalui pemberian pelayanan yang maksimal  saat  rawat  inap  dan  sampai pasien  melanjutkan  kontrol  di  poli  rawat jalan. Hal ini dapat dilihat pada perbedaan yang  cukup  jauh  pada  bagian  range tertinggi  biaya  medis  langsung  visite dokter  yaitu  sebesar  Rp  11.100.000  untuk
pasien  DRESS  tanpa  komplikasi  organ sedangkan  hanya  Rp  2.725.000  untuk pasien  DRESS  dengan  komplikasi  organ. Hal  yang  sama  untuk  range  tertinggi  pada biaya tindakan yaitu sebesar Rp 3.635.700 pada  pasien  DRESS  tanpa  komplikasi organ  dan  hanya  sebesar  Rp  1.299.800 pada pasien DRESS yang disertai komplikasi  organ,  serta  pada  range tertinggi  biaya  laboratorium  yaitu  sebesar Rp  6.194.000  pada  pasien  DRESS  tanpa komplikasi  organ  dan  hanya  sebesar  Rp 2.693.500  untuk  pasien  DRESS  dengan komplikasi organ.
Khusus untuk Indonesia yang sampai saat ini belum ada yang melakukan penelitian  farmakoekonomi  pada  pasien DRESS,  maka  berdasarkan  hasil  analisis COI ini dapat menjadi informasi yang baru jika  total  biaya  medis  langsung  pasien DRESS  tanpa  komplikasi  organ  di Indonesia lebih tinggi dibandingkan pasien DRESS dengan komplikasi organ.
Sehingga  dapat  diasumsikan  bersama bahwa  para  dokter  lebih  memaksimalkan pelayanan  untuk  fokus  mencegah  pasien DRESS yang belum mengalami komplikasi  organ  akan  menjadi  DRESS dengan komplikasi organ.
D. Cost Of Illness berdasarkan jenis obat penyebab DRESS
Hasil  median  total  biaya  medis langsung  pasien  berdasarkan  kelompok
jenis  obat  penyebab,  range  total  biaya medis  langsung  yang  paling  tinggi  adalah DRESS  yang  disebabkan  oleh  antibiotik yaitu  sebesar  Rp  53.576.350,  diikuti  oleh DRESS  dengan  obat  penyebab  NSAID yang  memiliki  total  range  tertinggi  kedua yaitu Rp 23.306.912. Antikonvulsan sebagai  obat  penyebab  yang  range  biaya tertinggi ketiga yaitu sebesar Rp 12.654.090. Selanjutnya untuk jenis DRESS  yang  disebabkan  oleh  obat  OAT dan  ARV  keduanya  memiliki  range  biaya tertinggi  yang  hampir  sama  yaitu  masing- masing  sebesar  Rp  7.639.087  dan  Rp 7.273.222.
E. Cost Of Illness berdasarkan jumlah obat penyebab DRESS
Jika  dilihat  berdasarkan  kelompok banyaknya jumlah obat penyebab, DRESS yang  disebabkan  oleh  jumlah  1  obat penyebab  adalah  sebesar  Rp  12.654.089 dengan  range  (Rp  4.798.410  -  Rp 53.576.350),  sedangkan  yang  disebabkan oleh  jumlah  2  obat  adalah  sebesar  Rp 9.204.619  untuk  hasil  median,  dengan range (Rp 3.504.507 - Rp 23.306.912).
Menurut  ( Byford  et  al.  2000 ), menentukan biaya total  penyakit  atau COI ( Cost Of Illness ) diklaim dapat memberikan beberapa informasi bermanfaat. Pertama,  yaitu itu mengetahui berapa  banyak  rumah  sakit  menghabiskan dana untuk pelayanan terhadap masyarakat
yang  pada  khususnya  terhadap  suatu penyakit yang diderita, dan besaran jumlah yang  akandisimpan  dan  dihemat  oleh Rumah  Sakit  jika  penyakit  tersebut berkurang. Kedua, yaitu identifikasi berbagai komponen biaya dan ukurankontribusi  masing-masing  sektor Rumah  sakit.    Sehingga  dapat  membantu untuk  menentukan  prioritas  pendanaan yang  menyorot  unit  mana  yang  lebih banyak berperan.
Hasil  ini  berupa  hasil  analisis deskriptif  yang  diharapkan  dapat  menjadi acuan untuk para peneliti selanjutnya yang berminat mengembangkan penelitian terkait  khususnya  di  Indonesia  dan  oleh karena  belum  adanya  penelitian  sejenis maka  literatur  pembanding  hasil  dalam pembahasan  menjadi  terbatas  sehingga diharapkan  hasil  penelitian  inilah  yang akan  jadi  pembanding  dan  acuan  literatur penelitian selanjutnya.

## IV. KESIMPULAN
Median  total  COI  DRESS  dengan komplikasi  organ  adalah  Rp.13.194.963 dan  Rp.10.123.495  untuk  pasien  DRESS tanpa komplikasi organ. Antibiotik menjadi  obat  penyebab  DRESS  terbanyak (55,55%)  dengan  range  total  biaya tertingginya  Rp.53.576.350.  Kesimpulan: Total  COI  DRESS  di  RSUP  Dr.Sardjito tahun  2014-2018  satu  pasien  adalah Rp.13.546.700.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  kepada  para pegawai  di  RSUP  Dr.  Sardjito,  baik pegawai  dibagian  instalasi  catatan  medik (ICM  dan  pegawai  di  instalasi  informasi dan tehnologi (INSTI) yang telah membantu  kelancaran  pengambilan  dan pelengkapan data penelitian

## DAFTAR PUSTAKA
Abhishek  De.,  Murlidhar  Rajagopalan., Aarti  Sarda.,  Sudip  Das.,    and  P. B.,2018, Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic
Symptoms:  An  Update  and  Review of  Recent  Literature, Indian  Journal Dermatology ,  63,  pp.  30–40.  doi: 10.4103/ijd.IJD_582_17.
Amalia,  R.,  2017,  Analisis  Efektivitas
Direct  Medical  Cost  Pengobatan Pasien Demam Tifoid Anak Menggunakan Seftriakson Dan
Sefotaksim  di  RSUD  DR.M.M.
Dunda Limboto Tahun 2016, Skripsi .
Universitas Negeri Gorontalo,
Gorontalo.
Andayani,  T.  M.,2013, Farmakoekonomi : Prinsip  Dan  Metodologi .  Pertama.
Yogyakarta: Bursa Ilmu
Bootman,  J.L.,  McGhan,  W.F.,  dan Towssend,  R.  J.,  2005, Principles  of Pharmacoeconomics . Edisi III. Edited by H. W. B. Company. USA.
Byford,  S.,  Torgerson,  D.  J.,  and  Raftery, J.,  2000,  Economic  Note:  Cost  of illness  studies, Bmj ,  320(7245),  pp. 1335–1335. doi: 10.1136/bmj.320.7245.1335
Fong,  C.  Y. , 2016,  Sulthiame-induced drug  reaction  with  eosinophilia  and systemic symptoms (DRESS) syndrome, European  Journal  of Paediatric  Neurology ,  20(6),  pp. 957–961.
doi: 10.1016/j.ejpn.2016.07.023.
James,  J. , 2018,  Drug  reaction  with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)  syndrome  secondary  to furosemide:  Case  report  and  review of  literature, American  Journal  of Case  Reports ,  19,  pp.  163–170.  doi: 10.12659/AJCR.907464.
Musette,  P.,  and  Janela,  B.,  2017,  New
Insights  into  Drug  Reaction  with Eosinophilia and Systemic Symptoms Pathophysiology, Frontiers in Medicine , 4(December). doi: 10.3389/fmed.2017.00179.
Roy  Akur  P.,  Rengganis,  I.,  2016,
Pendekatan  Diagnosis  dan  Tata Laksana  Alergi  Obat  Approach  to Diagnosis  and  Treatment  of  Drug
Allergy, Penyakit  Dalam  Indonesia ,
3(1), pp. 45–52
Tarricone, R., 2006, Cost-of-illness analysis.  What  room  in  health economics?, Health  Policy ,  77(1),
pp. 51–63. doi: 10.1016/j.healthpol.2005.07.016 Vanini, A., Hutomo, M., 2010, Manifestasi Klinis  Sindroma  DRESS  (Drug Reaction  with  Eosinophilia  and Systemic Symptom) (Clinical Manifestation  of  DRESS  (  Drug Reaction  with  Eosinophilia  and Systemic Symptom) Syndrome)
Wolfson,  A.R.,  Li  Zhou.,  Yu  Li.,  Neelam
A, Phadke., Ohn A, Chow.,
Kimberly. G. B., 2018, Dress Syndrome  Cases  In  The  Us:  Rare, Morbid,  And  Costly , The  Journal  of Allergy and Clinical Immunology: In Practice  is  an  official  journal  of  the AAAAI, focusing on practical information for the practicing clinician. Available at: https:// www.aaaai.org/global/latest- research-summaries/New-Research- from-JACI-In-Practice/dress.
Yi-Chun,  Chen,  MD.,  Hsein-Ching  Chiu,
MD.,  Chia-Yu  Chu,  MD.,  P.,  2019, Reaksi Obat  Dengan Eosinofilia dan Gejala  Sistemik,  146(12),  pp.  1373– 1379.