## Review Artikel: Metode untuk Meningkatkan Absorpsi Obat Transdermal
Viviane Annisa* 1
1 Pasca Sarjana Farmasi Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Sleman, Yogyakarta, 55821
*E-mail: vivianeannisa@mail.ugm.ac.id

## ABSTRACT
The route of  administration of transdermal drugs is preferred because it is easy to  use. However, there are limitations associated with the difficulty of drugs penetrating into the skin. This is caused by the presence of the stratum corneum which is the  main  barrier  for  drug  entry  into  the  skin.  Penetration  of  the  drug  into  the  skin  can  be  through  the  trans-epidermal (transcellular  and  paracellular)  route  and  the  trans-appendegeal  route  depending  on  the  dosage  form.  To  increase  the penetration ability of transdermal drugs, it can use chemical enhancers and physical enhancers. Chemical enhancers can be classified based on chemical structure or based on the mechanism of action. Chemical compounds that have the same functional groups  can  have  different  mechanisms  of  action  depending  on  the  physical-chemical  nature.  Chemical  enhancers  are categorized  based  on  their  chemical  structure,  including:  water,  alcohol,  amides,  esters,  alcohol  ethers,  pyrrolidone, hydrocarbons, sulfides, surfactants, terpenes, phospholipids, vesicles. Whereas physical enhancers in the form of drug delivery use external energy to encourage or physically damage the stratum corneum. Physical enhancer methods such as Iontophoresis, Electroporation,  Magnetophoresis,  Sonophoresis,  Photomechanics,  Radiofrequency,  Thermophoresis,  Microneedle,  and  Jet Injectors.
Keyword: transdermal; permeation enhancer; chemical enhancer; physical enhancer

## ABSTRAK
Rute pemberian obat transdermal lebih disukai karena mudah dalam penggunaannya. Namun, terdapat keterbatasan terkait dengan sulitnya obat penetrasi ke dalam kulit. Hal  ini disebabkan oleh adanya stratum korneum  yang  menjadi  barier utama masuknya obat ke dalam kulit. Penetrasi obat ke dalam kulit dapat melalui rute trans-epidermal (trans-selular dan paraselular) dan rute trans-appendegeal. Untuk meningkatkan kemampuan penetrasi obat transdermal maka dapat menggunakan enhancer kimia maupun enhancer fisik. Enhancer kimia dapat diklasifikasikan berdasarkan struktur kimia atau berdasarkan mekanisme aksinya. Senyawa kimia yang memiliki gugus fungsi sama dapat memiliki mekanisme kerja yang berbeda tergantung dari sifat fisik-kimianya.  Enhancer  kimia  dikategorikan  berdasarkan  struktur  kimianya,  antara  lain:  air,  alkohol,  amida,  ester,  eter alkohol,  pirolidon,  hidrokarbon,  sulfoksida,  surfaktan,  terpen,  fosfolipid,  vesikel.  Sedangkan  enhancer  fisik  berupa penghantaran  obat  menggunakan  energi  eksternal  untuk  memberikan  dorongan  atau  merusak  secara  fisik  stratum  korneum. Metode  enhancer  fisik  seperti  Iontoforesis,  Elektroporasi,  Magnetoforesis,  Sonoforesis,  Fotomekanik,  Radiofrekuensi, Termoforesis, Microneedle, dan Jet Injektor.
Kata kunci: obat transdermal; penetrasi kulit; enhancer kimia; enhancer fisik

## 1. Pendahuluan
Transdermal  merupakan sistem penghantaran obat  secara sistemik  dengan  mengaplikasikan  obat  ke  permukaan  kulit. Obat penetrasi melewati stratum korneum lalu ke lapisan yang lebih  dalam,  yakni  epidermis  dan  dermis.  Setelah  mencapai dermis,  obat  masuk  ke  sirkulasi  sistemik  melalui mikrosirkulasi dermal [1].
Rute  pemberian  obat  transdermal  memiliki  keterbatasan, yakni  sulitnya  penetrasi  ke  dalam  kulit.  Hal  ini  disebabkan oleh  adanya  stratum  korneum  yang  menjadi  barier  utama masuknya  obat  ke  dalam  kulit.  Penetrasi  obat  transdermal dapat  mempengaruhi  bioavailabilitasnya.  Semakin  sedikit obat  yang  berhasil  penetrasi  ke  dalam  kulit,  maka bioavailabilitasnya  menjadi  lebih  rendah.  Struktur  stratum korneum  berupa  “bata” dan  “semen”. Bata diidentifikasikan sebagai korneosit sedangkan semen diidentifikasikan sebagai matriks interselular lipid. Korneosit mengandung keratin yang saling cross-linked sedangkan  interselular  lipid  mengandung ceramid,  asam  lemak,  kolesterol  yang  tersusun  membentuk kristalin lamellar bilayer (Gambar 1) [2].

## Gambar 1. Struktur Kulit (a) Lapisan Kulit (b) Stratum
Korneum (c) Interselular Lipid [2]
Penetrasi  obat  ke  dalam  kulit  dapat  melalui  rute  trans- epidermal  (trans-selular  dan  paraselular)  dan  rute  trans- appendegeal (Gambar 2).
a) Rute Trans-epidermal
Rute  trans-epidermal  dibagi  menjadi  2,  yakni  rute trans-selular  dan  paraselular.  Pada  rute  trans-selular, molekul  obat  melewati  korneosit  dan  interselular  lipid secara  lurus  menembus epidermis. Sedangkan pada rute paraselular, obat  hanya  melewati  interseluler  lipid tanpa melewati  keratinosit.  Sebagian  besar  rute  penetrasi transdermal  melalui  rute  paraselular.  Molekul  polar  dan non-polar  berdifusi  melalui  rute  trans-selular  dan paraselular  dengan  mekanisme  yang  berbeda.  Molekul polar sebagian besar berdifusi melalui jalur polar dengan mengikat  air  pada  stratum  korneum  yang  terhidrasi, biasanya  lebih  disukai  melalui  rute  trans-selular. Sedangkan  molekul  non-polar  (Log  P>2)  akan  terlarut
dan terdifusi melalui matriks lipid dari stratum korneum, biasanya lebih disukai melalui rute paraselular [3], [4]. b) Rute Trans-appendegal
Rute  trans-appendegal  adalah  rute  penetrasi  obat melalui kanal/pori  yang  berasal dari  folikel rambut atau kelenjar keringat. Meskipun rute ini memiliki permeabilitas  yang  tinggi,  namun  peranannya  tidak terlalu besar karena luas area rambut di permukaan kulit hanya 0.1% dari total keseluruhan kulit. Rute ini biasanya untuk  molekul  ion  dan  molekul  yang  sangat  polar sehingga sulit permeasi melalui stratum korneum [3], [4].
Gambar 2. Rute Penetrasi Obat Transdermal [4]
Sifat  fisik-kimia  dari  molekul  obat  dapat  menyebabkan terjadinya variasi kemampuan penetrasi obat ke dalam kulit. Sifat  fisik-kimia  obat  dipengaruhi  oleh  koefisien  partisi, ukuran  molekul,  kelarutan,  titik  leleh,  kemampuan  ionisasi, serta  koefisien  difusi.  Selain  itu,  kemampuan  pentrasi  ke dalam  kulit  juga  dipengaruhi  oleh  sistem  penghantaran obatnya,  seperti  karakteristik  perilisan,  komposisi  sistem penghantaran  obat,  serta  kemampuan  permeasi  transdermal [4],  [5].  Secara  umum  permeasi  transdermal  dapat ditingkatkan  melalui  3  mekanisme,  yaitu  merusak  atau mengubah sifat fisik-kimia stratum korneum, interaksi dengan interselular  dalam  stratum  korneum,  serta  meningkatkan partisi obat dalam stratum korneum [6]. Untuk meningkatkan kemampuan  permeasi  transdermal  dapat  menggunakan enhancer kimia maupun enhancer fisik.

## 2. Enhancer Kimia
Senyawa kimia diketahui dapat berinteraksi dengan kulit dan dapat menembus struktur lipid bilayer. Terdapat lebih dari 300  senyawa  kimia  yang  dapat  berperan  sebagai  enhancer kimia  untuk  meningkatkan  transport  molekul  obat  ke  dalam kulit,  diantaranya:  air,  alkohol,  amida,  ester,  eter  alkohol, pirolidon,  hidrokarbon,  sulfoksida,  surfaktan,  terpenoid, fosfolipid, dan vesikel. Enhancer kimia memiliki keuntungan dari  metode  fisik  karena  lebih  mudah  diformulasi,  mudah diaplikasikan, tidak memerlukan alat yang rumit, serta dapat digunakan  sendiri  oleh  pasien.  Enhancer  kimia  tidak  hanya untuk  meningkatkan  penetrasi  obat,  tetapi  juga  dapat meningkatkan kelarutan obat, memberikan estetika, berperan
sebagai  pengemulsi,  pengawet  dan  pengisi.  Mekanisme  aksi enhancer  kimia  dikategorikan  berdasarkan  aksinya  pada stratum  korneum.  Enhancer  kimia  meningkatkan  penetrasi obat ke dalam kulit dengan cara mengekstraksi lipid dari kulit sehingga  merusak  lipid  lamella  dan  menyebabkan  fluidisasi serta membentuk jalur difusi atau melakukan partisi senyawa kimia  ke  dalam  lipid  bilayer.  Enhancer  kimia  juga  dapat bekerja  dengan  cara  meningkatkan  aktivitas  termodinamika pada formulasi [7].
Setelah sediaan transdermal diaplikasikan ke permukaan kulit,  terjadi  interaksi  obat-enhancer  kimia,  enhancer  kimia- kulit,  dan  obat-kulit.  Interaksi  obat  dan  enhancer  kimia berefek pada kecepatan dan jumlah perilisan obat dari pelarut. Interaksi  obat-enhancer  dapat  dijelaskan  dengan  parameter kelarutan.  Interaksi  enhancer  kimia  dan  kulit  menyebabkan terjadi  peningkatan  ataupun  penurunan  penetrasi  obat  ke dalam  kulit.  Interaksi  obat  dan  kulit  dipengaruhi  oleh  sifat fisik-kimia  obat  seperti  log  P,  titik  leleh,  dan  kelarutan. Interaksi  obat-palarut-kulit  dapat  dijelaskan  oleh  efek dorongan dan tarikan (Gambar 3) [8].
Efek  dorongan  terbagi  menjadi  2  tipe.  Jika  perbedaan kelarutan antara obat dan enhancer kimia tinggi, maka atraksi obat menjadi lebih rendah dan obat akan lebih mudah terlepas dari enhancer kimia di dalam kulit. Interaksi yang dihasilkan akan  lebih  tinggi  jika  perbedaan  parameter  kelarutan  antara obat dan enhancer kecil. Jika afinitas interaksi antara obat dan enhancer  kimia  tinggi  maka  kemampuan  permeabilitasnya obat  ke  dalam  kulit  rendah  sebab  obat  akan  tertahan  oleh enhancer  kimia  sehingga  tidak  dapat  penetrasi  melewati stratum korneum. Dengan meningkatkan aktivitas termodinamik,  obat  akan  terdorong  masuk  ke  stratum korneum oleh enhancer kimia. Efek tarikan dapat  dijelaskan bahwa enhancer kimia merubah struktur transpormasi stratum korneum  sehingga  dapat  meningkatkan  kelarutan  obat  ke dalam  stratum  korneum  atau  membawa  obat  berdifusi melewati kulit [8].
Gambar 3. Interaksi Enhancer Kimia, Obat dan Kulit [8]
Enhancer kimia  idealnya  memiliki  sifat sebagai  berikut: tidak  toksik,  tidak  mengiritasi,  tidak  menimbulkan  alergi, bekerja cepat, aktivitasnya dapat diprediksi dan reprodusibel, tidak menimbulkan efek farmakologi (inert), cepat pemulihan,
dapat  kompatibel  dengan  obat  dan  eksipien,  serta  idelanya tidak  berbau  dan  tidak  berwarna  [9].  Enhancer  kimia  dapat diklasifikasikan berdasarkan struktur kimia atau berdasarkan mekanisme  aksinya.  Senyawa  kimia  yang  memiliki  gugus fungsi  sama  dapat  memiliki  mekanisme  kerja  yang  berbeda tergantung  dari  sifat  fisik-kimianya  [7].  Beberapa  enhancer kimia sebagai berikut:

## 2.1 Air
Air  merupakan  enhancer  penetrasi  alami.  Hidrasi  stratum korneum  merupakan  parameter  penting  untuk  meningkatkan penetrasi  obat  karena  meningkatkan  fluks  transdermal  dari berbagai obat [7]. Pada kondisi normal, terdapat 10-20% air di dalam stratum korneum. Natural Mosturizing  Factor (NMF) berperan  sebagai  metdiator  untuk  sifat  hidrosgopik  di korneum.  NMF  mengandung  asam  amino  bebas  dan garamnya. Tingkat hidrasi epidermis sangat penting terhadap peningkatan permeasi karena menyebabkan keratin mengembang  dan  berefek  pada  kemasan  lipid  dengan menginterupsi pada jalur polar dan non-polar [4].
Air  dapat  meningkatkan  permeasi  obat  hidrofilik  dan lipofilik  pada  jalur  trans-selular  dan  paraselular.  Pada  rute trans-selular,  stratum  korneum  yang  kering  akan  menjadi barier  yang  signifikan  karena  keberadaan  beberapa  ikatan hidrogen. Jika stratum korneum terhidrasi, konfigurasi protein menjadi  terganggu  sehingga  air  dapat  berkompetisi  dengan ikatan hidrogen pada protein yang menyebabkan berkurangnya  interaksi  antara  ikatan  hidrogen  dan  protein. Hal ini menyebabkan meningkatnya permeasi obat ke dalam kulit. Air berada dalam kuantitas yang sangat kecil pada gugus polar  dari  lipid  bilayer.  Kelebihan  air  yang  diabsorpsi  dari stratum  korneum  akan  berada  pada  korneosit  atau  dapat berada sebagai fase terpisah dalam interselular [8].

## 2.2 Alkohol
Alkohol  biasanya  digunakan  sebagai  vesikel,  pelarut,  atau enhancer  penetrasi.  Alkohol  dapat  meningkatkan  penetrasi kulit dengan berbagai mekanisme, seperti ekstraksi lipid dan protein, swelling dari stratum korneum, meningkatkan partisi obat  ke  dalam  kulit  atau  meningkatkan  kelarutan  obat  [7]. Pada  konsentrasi  tinggi,  etanol  mengekstraksi  lipid  dan protein dari stratum korneum sehingga membentuk pori pada stratum  korneum.  Etanol  membantu  penetrasi  obat  dengan meningkatkan  kelarutan  formula  dan  mengubah  parameter kelarutan dari stratum korneum. Aktivitas termodinamika dari obat  yang  terlarut  dalam  etanol  akan  mendorong  obat  ke dalam stratum korneum sehingga mempercepat penetrasi obat ke stratum korneum [8].

## 2.3 Amida
Amida  siklik  dan  asiklik  dapat  berperan  untuk meningkatkan  penetrasi  obat.  Amida  biasanya  digunakan sebagai  pelarut  atau  meningkatkan  partisi  obat  pada  kulit. Azone  merupakan  senyawa  sintetis  enhancer  permeasi pertama,  memiliki  7  gugus  polar  dan  rantai  samping  12 karbon.  Azone  utamanya  akan  mengurangi  resistensi  difusi dari  obat  ke  dalam  stratum  korneum,  juga  mengganggu struktur  dari  lipid  bilayer.  Azone  dapat  meningkatkan permeasi  obat  hidrofilik,  hidrofobik,  dan  beberapa  peptida. Konsentrasi efektif Azone pada konsentrasi kecil, yaitu 1-5%. Meskipun Azone telah diteliti selama 25 tahun, namun belum digunakan  untuk  formulasi  skala  komersil.Urea  dan analognya  biasanya  digunakan  sebagai  enhancer  permeasi pada pelarut. Efeknya berbeda tergantung dari sistem pelarut yang  dipilih,  tetapi  pada  umumnya  beraksi  dengan  merusak lipid pada kulit [7], [8].

## 2.4 Ester
Ester  dapat  meningkatkan  permeasi  berberapa  obat  ke dalam  kulit.  Isopropil  miristat  paling  banyak  digunakan sebagai  enhancer  kimia  dan  beberapa  ester  asam  lemak. Mekanisme kerja ester umumnya dengan  membentuk partisi dalam  order  lipid  stratum  korneum  [7].  Isopropilmiristat memberikan fluidisasi dan menghambat lipid lamella. Selain itu  juga  menyebabkan  segregasi  fase  dan  ekstraksi  lipid  dan stratum korneum [8].

## 2.5 Eter Alkohol
Eter  alkohol  yang  banyak  digunakan  adalah  Transcutol. Transcutol  merupakan  enhancer  kimia  hidrofilik  yang memiliki  kelarutan  yang  sama  dengan  kulit.  Mekanisme utamanya  adalah  meningkatkan  partisi  obat  ke  dalam  kulit sehingga kelarutan dari Transcutol mendekati kelarutan kulit. Hal ini menyebabkan obat dapat permeasi dan terakumulasi di dalam kulit [8].

## 2.6 Pirolidon
Pirolidon  yang  banyak  digunakan  adalah  N-metil-2- pirolidon  (NMP)  dan  2-pirolidon  (2P).  Mekanismenya  pada konsentrasi  rendah  adalah  dengan  cara  berpartisi  ke  dalam korneosit  melalui  rute  trans-selular  dan  pada  konsentrasi tinggi  berpartisi  melalui  rute  paraselular.  Pirolidon  dapat melonggarkan  kemasan  lipid  bilayer  yang  rapat  serta menginduksi  fluiditas  lipid.  Apabila  pirolidon  hidrofilik  dan hidrofobik  (NMP)  bekerja  pada  daerah  lipofilik  maka pirolidon hidrofobik dapat menyebabkan eritema, iritasi kulit, ketebalan pada kulit sehingga  dibatasi penggunaannya [8].

## 2.7 Hidrokarbon
Beberapa hidrokarbon seperti alkana, alkena, squalene, dan mineral  oil  digunakan  sebagai  vesikel  untuk  meningkatkan penetrasi obat ke dalam kulit. Mekanisme kerja  hidrokarbon adalah  dengan  cara  membentuk  partisi  ke  dalam  stratum korneum dan merusak struktur lipid bilayer [7].

## 2.8 Sulfoksida
Dimetil  sulfoksida  (DMSO)  adalah  senyawa  kimia  yang dipelajari  sebagai  enhancer  permeasi.  Biasanya  digunakan sebagai pelarut untuk meningkatkan partisi obat ke dalam kulit [7].  Seperti  pirolidin,  DMSO  berinteraksi  dengan  keratin ketika  diaplikasikan  pada  konsentrasi  rendah  (20%).  DMSO merupakan molekul kecil sehingga mudah penetrasi ke daerah yang  berprotein.  Kemudian  akan  menggantikan  protein-air dan  menghambat  konfigurasi  natif  dari  protein  dengan  cara mengganggu ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik. DMSO dapat melonggarkan kemasan lipid sehingga dapat meningkatkan  daerah  aqueous  pada  rute  paraselular  dan membantu permeasi komponen hidrofilik [8].

## 2.9 Surfaktan
Surfaktan biasanya digunakan bersama dengan vesikel atau sistem  pelarut.  Aktivitasnya  tergantung  dari  keseimbangan hidrofilik  dan  lipofilik,  muatan,  serta  panjang  ekor  lipid. Surfaktan anion dan non-ionik paling banyak digunakan  [7]. Surfaktan  anion  seperti  SLS  dapat  meningkatkan  permeasi melalui  rute  trans-selular  dan  paraselular,  namun  surfaktan anion paling sering menyebabkan iritasi dan kerusakan kulit. SLS  menyebabkan  stratum  korneum  mengembang  sehingga stratum  korneum  dapat  lebih  banyak  mengabsorpsi  air  lalu akan  memudahkan penetrasi obat. SLS juga dapat membuka lipatan  dan  memanjangkan  alfa  keratin  serta  membuka  jalur polar  untuk  permeasi  obat.  Surfaktan  kation  seperti  amin, alkil-imidazolin,  kuartenari  amonium,  dll  dapat  merusak susunan  lipid  stratum  korneum  lebih  kuat  dibandingkan dengan surfaktan anion dan non-ionik. Surfaktan kation  juga dapat  menyebabkan  iritasi  pada  kulit.  Surfaktan  non-ionik biasa  digunakan  untuk  kosmetik  seperti  cetyl  atau  stearil alkohol. Surfaktan non-ionik merusak stratum korneum lebih lemah  dibandingkan  surfaktan  ionik  sehingga  lebih  aman digunakan  karena  tidak  terlalu  mengiritasi  kulit.Namun, efektivitas penetrasinya lebih kecil dibandingkan dengan jenis surfaktan lainnya [8].

## 2.10 Terpen
Terpen merupakan pilihan yang banyak digunakan sebagai enhancer  permeasi  pada  penghantaran  obat  transdermal karena  bersifat  alami  sehingga  aman  digunakan.  Terpen banyak ditemukan pada essensial oil. Umumnya, terpen yang memiliki  gugus  non-polaryang  lebih  sedikit  akan  memiliki
sifat  enhancer  permeasiyang  lebih  baik[7].  Molekul  terpen dengan BM yang lebih rendah akan lebih efektif dibandingkan dengan  BM  yang  lebih  besar.  Terpen  yang  bersifat  polar meningkatkan penetrasi  molekul  hidrofilik sedangkan terpen yang  bersifat  non-polar  meningkatkan  penetrasi  molekul hidrofobik dalam stratum korneum [8].

## 2.11 Fosfolipid
Fosfolipid  berhasil  digunakan  sebagai  enhancer  kimia dalam  bentuk  vesikel,  mikroemulsi,  dan  sistem  micellar. Fosfolipid sebagai molekul individu tidak memiliki efek yang signifikan ketika berinteraksi dengan stratum korneum. Dalam bentuk  struktur self-assembled, fosfolipid  dapat  menembus lipid  bilayer  dari  stratum  korneum  sehingga  meningkatkan partisi dari obat yang terenkapsulasi [7].

## 2.12 Vesikel
Vesikel  adalah  partikel  koloid  dalam  bentuk  bilayer  dari molekul amfifilik/surfaktan  yang berperan sebagai pembawa obat sehingga dapat membantu meningkatkan penetrasi obat. Komposisi  vesikel  mempengaruhi  karakteristik  fisik- kimianya,  seperti  ukuran,  muatan,  fase  termodinamika, lamellaritas, serta elastisitas bilayer. Karakteristik fisik-kimia ini akan mempengaruhi efektivitas vesikel dalam meningkatkan penetrasi obat transdermal. Beberapa mekanisme interaksi vesikel dan stratum korneum tergantung dari elastisitas dari vesikel. Interaksi antar komponen vesikel, serta interaksi antar vesikel dan kulit dipercaya bertanggungjawab  terhadap  peningkatan  permeasi  kulit  dari sistem vesikel [7], [9].
a. Liposom
Liposom  berupa  struktur  lipid  bilayer  berbentuk lingkaran  dengan  bagian  inti  kosong.  Obat  hidrofilik ditempatkan  ke  dalam  inti  liposom  sedangkan  obat lipofilik  ditempatkan  diantara  bilayer  (Gambar  4). Struktur  liposom  terbuat  dari  kolesterol  dan  fosfolipid. Liposom  dapat  bermuatan  netral,  negatif,  atau  positif tergantung  dari  gugus  fungsi  dan  pH  dari  media. Keterbatasan  liposom  adalah  tidak  efektif  untuk menghantarkan obat ke lapisan kulit yang lebih dalam [7], [9].  Contoh  aplikasi  liposom  pada  senyawa  aktif curcumin yang dienkapsulasi dalam vesikel fosfatidilkolin [10].
Gambar 4. Struktur Liposom [11] b. Niosom
Niosom  terdiri  dari  surfaktan  non-ionik  yang  hampir mirip  fungsinya  dengan  liposom.  Berperan  sebagai pembawa  untuk  aplikasi  sejumlah  obat  dan  kosmetik. Niosom  mampu  meningkatkan  permeasi  obat  melintasi stratum korneum [7], [12]. Contoh aplikasi niosom pada obat Gallidermin untuk mempermudah absorpsi Gallidermin yang memiliki struktur molekul besar [13] . c. Transfersom
Transfersom  terdiri  dari  fosfolipid  yang  mengandung surfaktan 10-25% dan etanol 3-10%. Surfaktan berperan sebagai “ edge activator ” untuk meningkatkan deformabilitas  bilayer.  Transfersom  dapat  menembus brier  stratum  korneum  secara  spontan,  dibandingkan dengan liposom karena terlalu besar untuk melewati pori dengan ukuran kurang dari 50 nm  [12]. Contoh aplikasi transfersom  kationik  pada  vaksin  hepatitis  B  untuk menginduksi  respon  imun  humoral  dan  selular  secara topical [14].
d. Etosom
Etosom  mengandung air, etanol, dan  fosfolipid. Etosom mirip  seperti  liposom,  namun  etosom  mengandung alkohol  tinggi  sehingga  dapat  meningkatkan  penetrasi obat  ke  dalam  jaringan  dan  sirkulasi  sistemik.  Alkohol dapat  memfluidasi  lipid  etosom  dan  stratum  korneum bilayer sehingga stratum korneum  menjadi  lebih  lembut lalu memudahkan etosom untuk penetrasi ke dalam kulit [12].  Contoh  aplikasi  etosom  pada  Lamivudin  untuk mempermudah melewati lipid serta meningkatkan ruang interselular lipid lamella dari stratum korneum [15] . e. Aquasom
Aquasom  merupakan  sistem  pembawa  obat  padat  yang baru  ditemukan.  Strukturnya  terdiri  dari  tiga  lapisan, yakni  berupa  inti, obat, dan penyalut, dihubungkan oleh ikatan non-kovalen, ionik, dan Van der Waals. Aquasom cocok untuk menghantarkan molekul protein dan peptida [12].

## 3. Enhancer Fisik
Keterbatasan enhancer adalah rendahnya efikasi, keamanan,  kemampuan  transport  obat,  serta  banyaknya variasi. Maka dari itu, digunakan enhancer fisik atau metode secara  aktif  [2].  Metode  ini  dapat  menghantarkan  berbagai jenis obat ke dalam kulit menggunakan energi eksternal untuk memberikan  dorongan  atau  merusak  secara  fisik  stratum korneum.  Dibandingkan  dengan  metode  penghantaran  pasif, enhancer  fisik  dapat  secara  efektif  menghantarkan  banyak jenis obat. Selain itu, enhancer fisik memiliki reprodusibilitas dalam mengontrol durasi pengobatan, juga dapat mengurangi lag time. [1]. Beberapa metode enhacer fisik sebagai berikut :

## 3.1 Iontoforesis
Iontoforesis merupakan teknik non-invasif yang menggunakan modulasi dari intensitas dan durasi arus listrik. Iontoforesis memerlukan arus listrik lemah, yaitu sebesar 0.1- 1.0  mA/cm  untuk  mendorong  obat  masuk  ke  sirkulasi sistemik.  Proses  iontoforesis  berdasarkan  hukum  Faraday, dimana  semakin  besar  arus  yang  digunakan  maka  semakin besar  pula  jumlah  obat  yang  penetrasi  ke  dalam  kulit. Mekanisme  iontophoresis  dapat  secara  elektrorepulsif  atau elektroosmosis.  Pada  mekanisme  eletrorepulsif,  terjadi penolakkan dari ion yang berada pada kutub yang bermuatan sama  sehingga  terjadinya  dorongan  menuju  ke  kutub  yang bermuatan beda (Gambar 5).
Gambar 5. Sistem Penghantaran Iontophoresis [11]
Obat  yang  bermuatan  tidak  mampu  mencapai  elektroda yang  berlawanan  karena  obat  memiliki  berat  molekul  yang lebih  besar  sehingga  tidak  dapat  mencapai  elektroda  yang berlawanan  dan  lebih  mudah  terbawa  arus  sirkulasi  darah. Kemudian  obat  yang  masuk  sirkulasi  darah  dapat  mencapai target  aksinya  sehingga  menimbulkan  respon  terapetik. Sedangkan  pada  elektroosmosis,  molekul  netral  ditranspor dengan  aliran  pelarut.  Aplikasi  secara  elektroosmosis  atau reverse-iontoforesis telah  digunakan  pada  alat  GlucoWatch untuk  mengukur  kadar  glukosa  darah  dari  cairan  interstisial [1], [4], [5].
3.2 Elektroporasi
Elektroporasi menggunakan elektrik voltase tinggi sebesar 50-500 V dalam waktu yang singkat (Gambar 6). Voltase yang tinggi  akan  membentuk  jalur/pori  sehingga  obat  dapat melewati  stratum  korneum.  Molekul  kecil  lipofilik  dapat berpartisi ke dalam stratum korneum, tetapi molekul hidrofilik atau  molekul  bermuatan  tidak  dapat  penetrasi  secara signifikan [9].
Gambar 6. Sistem Penghantaran Elektroporasi [4]
Pada  elektroporasi  irreversible,  permeabilitas  membran menyebabkan  kerusakan  besar  pada  homeostasis  sel  yang menyebabkan  kematian  sel,  seperti  nekrosi  atau  apoptosi. Pada  elektroporasi  reversible,  hanya  menimbulkan  efek sementara  untuk  meningkatkan  permeabilitas  sehingga  sel tetap hidup. Cara ini dapat digunakan pada penghantaran obat dan bioteknologi [1], [5].

## 3.3 Magnetoforesis
Magnetoforesis menggunakan medan magnet (5-450 mT) yang  diaplikasikan  pada  sekeliling  obat  yang  akan  penetrasi ke dalam kulit (Gambar 7). Biasanya dikombinasikan dengan partikel magnetik sebagai pembawa obat untuk meningkatkan penghantaran  obat.  Mekanisme  magnetoforesis  secara magnetorepulsi, yaitu adanya dorongan yang dihasilkan oleh medan magnet dari pembawa obat sehingga obat dapat ditekan masuk  ke  dalam  kulit.  Perpindahan  air  dan  molekul  obat dibawah medan magnet eksternal disebabkan oleh dimagnetisme,  yaitu  sebuah  kuantum  efek  mekanik  yang terjadi pada semua material dan menginduksi medan magnet dalam  jalur  yang  berlawanan  ke  medan  magnet  yang diaplikasikan  secara  eksternal.  Perpindahan  ini  dapat membawa obat hidrofilik melintasi jaringan seperti epidermis [2].

## Gambar 7. Sistem Penghantaran Magnetoforesis [4]

## 3.4 Sonoforesis
Sonoforesis  merupakan  aplikasi  menggunakan  energi ultrasonik secara sementara untuk meningkatkan permeabilitas  kulit  (Gambar  8).  Kekuatan  frekuensi ultrasound  tergantung  dari  kegunaannya,  yakni  untuk keperluan  diagnosis  (frekuensi  tinggi,  3-10  MHz),  terapi (frekuensi  medium,  0,7-3  MHz),  dan  regulator  (frekuensi rendah,  18-100  KHz).  Penghantaran  obat  transdermal menggunakan frekuensi yang rendah untuk mengurangi efek samping.  Ketika  ultrasound  diaplikasikan,  energi  secara parsial diabsorpsi. Pada tubuh manusia, energi diabsorpsi oleh jaringan  yang  menyebabkan  temperatur  lokal  meningkat tergantung  dari  energi  ultrasound  yang  diberikan,  durasi pemaparan, serta kecepatan hilangnya panas oleh aliran darah atau konduksi. Resultan dari kenaikan temperatur pada kulit dapat  meningkatkan  permeabilitas  karena  adanya  kenaikan difusivitas  pada  kulit.  Selain  itu,  ultrasound  juga  dapat meningkatkan  fluiditas  dari  lipid,  serta  meningkatkan permeasi  melalui  rute  trans-selular  lalu  membentuk gelembung  yang  menyebabkan  terbentuknya  pori  sebagai jalur masuknya molekul obat termasuk makromolekul seperti protein [4], [5].
Gambar 8. Sistem Penghantaran Sonoforesis [4]

## 3.5 Fotomekanik
Teknik  ini  menggunakan  laser  untuk  memberi  tekanan pada  gelombang  yang  dihasilkan  dari  bagian  subtansi
polistiren  (Gambar  9).  Teknik  laser  dapat  menyebabkan terjadinya  interaksi  antara  laser  dan  kulit  sehingga  dapat membantu meningkatkan fluks obat. Mekanisme yang terjadi dapat  secara  ablasi  langsung  dan  melalui  gelombang fotomekanik. Secara ablasi  langsung,  laser  yang  ditembakan akan  membentuk  pori  pada  stratum  korneum.  Irradiasi  dari energi  laser  menyebabkan  penguapan  jaringan  yang disebabkan  oleh  evaporasi  cepat  dari  air  dalam  area  yang iritasi  diikuti  dengan  mikroeksplosi.  Energi  cepat  ini  hilang dari  lokasi  terablasi  yang  melindungi  sekitar  jaringan  dari kerusakan  yang  diinduksi  panas.  Jumlah  stratum  korneum yang  hilang  dapat  dikontrol  dengan  mengatur  level  energi yang diberikan pada kulit, terutama ketika diaplikasikan pada level  energi  rendah.  Teknik  ini  dapat  menghantarkan makromolekul  yang  sangat  besar  sampai  77.000  KDa  [4], [16].
Gambar 9. Sistem Penghantaran Sonoforesis [4]
Gelombang  fotomekanik  bersifat  kompresional  unipolar yang  ditimbulkan  selama  diberi  radiasi  laser  secara  intens. Gelombang  ini  berjumlah  ratusan  atmosfer  dalam  medan magnet yag dapat menyebabkan deformasi sel sehingga terjadi permeabilitas pada kulit meningkat [2].

## 3.6 Radiofrekuensi
Radiofrekuensi  melibatkan  elektroda  seperti  jarum  yang secara  langsung  masuk  ke  dalam  kulit  lalu  mengaplikasikan frekuensi  tinggi  arus  bolak-balik  (100  kHz).  Mekanisme pengaplikasiannya  dimulai  dari  menempelkan  mikro- elektroda ke permukaan kulit  lalu kulit terjadi ablasi dengan adanya  panas  dari  energi  radiofrekuensi.  Setelah  dilepaskan dari  kulit,  terbentuk  pori  mikro  sebagai  jalur  masuk  obat. Teknik  ini  dapat  diaplikasikan  untuk  obat  hidrofilik  dan makromolekul [1].

## 3.7 Termoforesis
Pada  keadaan  normal,  permukaan  kulit  memiliki  suhu 32 0 C. Apabila dilakukan kenaikan suhu pada permukaan kulit, akan  terjadi  peningkatan  fluks  sebesar  2-3x  lipat  setiap kenaikan  7-8 0 C.  Peningkatan  permeasi  disebabkan  oleh
adanya  peningkatan  fluiditas  lipid  karena  adanya  panas  dari peningkatan suhu. Vasodilatasi dari pembuluh darah subkutan sebagai  respon  homeostasis  dari  peningkatan  suhu  yang diberikan juga memiliki peranan penting terhadap peningkatan permeasi obat ke dalam kulit [12].

## 3.8 Microneedle
Microneedle merupakan  teknik  secara  mekanik  berupa jarum  ukuran  miron  yang  memilik  panjang  100-500  µm. Jarum  dari  sediaan microneedle hanya  menembus  sampai epidermis sehingga tidak menimbulkan rasa sakit. Microneedle membentuk  jalur  untuk  dilewati  oleh  obat  ke dalam kulit, obat yang dilepaskan kemudian menuju ke dermis lalu  ke  sirkulasi  sistemik.  Terdapat  4  jenis microneedle (Gambar  10),  antara  lain: solid  microneedle,  coated microneedle, dissolving microneedle dan hollow microneedle.
Gambar 10. Jenis Microneedle [17]
a. Solid Microneedle
Biasanya  untuk pre-treatment , microneedle yang diaplikasikan  tidak  mengandung  obat.  Setelah  jarum menembus  kulit  dan  membentuk  jalur  ukuran  mikron, obat  kemudian  aplikasikan  ke  permukaan  kulit. Solid microneedle cocok  digunakan  untuk  obat  yang memerlukan  volume  besar  karena  pengaplikasiannya terpisah  dari microneedle .  Jarum  yang  biasa  digunakan adalah jenis logam yang dapat disterilisasi tanpa merusak obat  karena  obat  tidak  dienkapsulasi  pada microneedle . Solid  microneedle dapat  memicu  eritema  atau  edema. Perlu  dimonitoring  waktu  pemulihan  dari  jalur  mikron yang terbentuk karena kemungkinan dapat menimbulkan infeksi  oleh  mikroba  yang  masuk  melalui  jalur  tersebut [18], [19].
b. Coating Microneedle Coating  Microneedle adalah solid  microneedle yang disalut dengan  larutan penyalut  yang  mengandung obat. Larutan penyalut harus aman, tidak menimbulkan reaksi iritasi  pada  kulit.  Jumlah  obat  yang  dimasukkan tergantung  dari  ketebalan  lapisan  salut  serta  ukuran
jarum. Ukuran jarum biasanya relatif kecil sehingga dosis obat yang dapat disalut hanya sedikit [18], [19].
c. Dissolving Microneedle
Dissolving  Microneedle merupakan microneedle yang terbuat  dari  polimer  biodegradable  yang  dienkapsulasi dengan obat. Microneedle yang penetrasi ke dalam kulit akan  membentuk  rongga  sebagai  jalur  masuk  obat  dan jalur  keluar  cairan  interstisial. Dissolving  Microneedle yang  mengandung  polimer  akan  terlarut  dalam  cairan interstisial  kulit  kemudian  obat  dilepaskan  menuju sirkulasi  sistemik.  Difusi  obat  terjadi  oleh  adanya kelembapan  yang  berasal  dari  cairan  interstisial  kulit. Dissolving  Microneedle tidak  menghasilkan  limbah jarum  karena  terlarut  di  dalam  tubuh.  Namun keterbatasannya  adalah  perlu  diperhatikan  kekuatan jarum  harus cukup menembus kulit dan distribusi  jarum juga  perlu  diperhatikan  agar  tercapai  efek  terapi  yang reprodusibel antar pasien [18], [19].
d. Hollow Microneedle
Hollow  Microneedle memiliki  jarum  dengan  celah ditengahnya sebagai tempat untuk diisi obat. Obat secara langsung  dapat  terdeposit  ke  dalam  dermis.  Sebagian besar digunakan untuk obat dengan berat molekul besar. Hollow  microneedle memiliki drug  loading yang  lebih banyak tergantung dari celah kosong yang terdapat dalam microneedle .  Celah  kosong  yang  semakin  besar  akan meningkatkan flow  rate serta  mengurangi  kekuatan  dan ketajaman jarum [18], [19].

## 3.9 Jet Injektor
Jet  injektor  merupakan  metode high-velocity  particles yang  mirip  dengan  injeksi  hipodermik,  tetapi  tidak menimbulkan  rasa  sakit.  Penghantaran  obat  ke  dalam  kulit dilakukan dengan cara menembakkan partikel cair atau padat dengan  kecepatan  supersonik  melewati  lapisan  luar  kulit menggunakan  sumber  energi  yang  sesuai.  Alat powderject mengandung  obat  padat  yang  dimasukkan  ke  kulit menggunakan  gas  (helium)  sebagai  medium  dengan kecepatan  600-900  m/s.  Sedangkan liquid  jet  injector menggunakan  tekanan  tinggi  untuk  memasukkan  tetesan cairan ke dalam kulit dengan kecepatan 100-200 m/s. Jenis jet injektor, antara lain : intra-ject, impla-ject, jet-syringe, il-ject, mini-ject, dan cross-ject [12], [20].

## 4. Aplikasi Enhancer Transdermal
Telah beberapa penelitian dilakukan untuk meningkatkan penetrasi  obat  ke  dalam  kulit,  baik  menggunakan  enhancer kimia atau fisik, maupun kombinasi keduanya. Ronnander et al (2019)  melakukan  penelitian  untuk  meningkatkan  daya penetrasi obat ke dalam kulit dengan kombinasi enhancer fisik
antara  DMN  dan  iontophoresis.  Hasilnya  memperlihatkan daya  penetrasi  dan  perilisan  obat  lebih  besar  dibandingkan kelompok DMN tanpa iontophoresis. Kombinasi microneedle dan  iontophoresis  juga  dapat  menurunkan  dosis  yang digunakan  menjadi  lebih  kecil  sepertiga  kalinya  dari  dosis terapetik [21].

## 5. Kesimpulan
Kemampuan penetrasi sediaan obat transdermal dipengaruhi  oleh  sifat  fisik-kimia  dari  obat  serta  formulasi sediaannya.  Faktor  fisik-kimia  yang  harus  diperhatikan  dari zat  aktif  obat  adalah  koefisien  partisi,  ukuran  molekul, kelarutan,  titik  leleh,  kemampuan  ionisasi,  serta  koefisien difusi. Formulasi sediaan obat dapat menambah kemampuan penetrasi  obat  transdermal  melalui  penambahan  enhancer kimia atau menggunakan teknologi enhancer  fisik. Enhancer kimia  dikategorikan  berdasarkan  struktur  kimianya,  antara lain:  air,  alkohol,  amida,  ester,  eter  alkohol,  pirolidon, hidrokarbon, sulfoksida, surfaktan, terpen, fosfolipid, vesikel. Sedangkan  metode  enhancer  fisik  yang  dapat  dilakukan seperti Iontoforesis, Elektroporasi, Magnetoforesis, Sonoforesis,  Fotomekanik,  Radiofrekuensi,  Termoforesis, Microneedle, dan  Jet  Injektor.  Dapat  pula  dilakukan kombinasi  antar  enhancer  kima  dan  enhancer  fisik  untuk menambah kemampuan penetrasi obat transdermal  ke dalam kulit sehingga efek yang dihasilkan juga meningkat.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis  menyampaikan  ucapan  terima  kasih  kepada  Bu Rina  Kuswahyuning, M.Si., Ph.D., Apt atas ilmu  yang telah diberikan  tentang  mata  kuliah  Sistem  Penghantaran  Obat Transdermal sehingga memotivasi penulis untuk menulis dan mempublikasikan artikel ini.

## Daftar Pustaka
[1]  A. Z. Alkilani, M. T. C. McCrudden, and R. F. Donnelly, “Transdermal drug delivery: Innovative pharmaceutical developments  based  on  disruption  of  the  barrier properties of the stratum corneum,” Pharmaceutics , vol. 7, no. 4, pp. 438–470, 2015, doi: 10.3390/pharmaceutics7040438.
[2]  R. Yang, T. Wei, H. Goldberg, W. Wang, K. Cullion, and D.  S.  Kohane,  “Getting  Drugs  Across  Biological Barriers,” Adv.  Mater. ,  vol.  29,  no.  37,  2017,  doi: 10.1002/adma.201606596.
[3]  H. Tanwar, “A Review: Physical Penetration Enhancers For  Transdermal  Drug  Delivery  Systems,” IOSR  J. Pharm.  Biol.  Sci.  e-ISSN ,  vol.  11,  no.  1,  pp.  101–105, 2016, doi: 10.9790/3008-1111101105.
[4]  H.  Marwah,  T.  Garg,  A.  K.  Goyal,  and  G.  Rath, “Permeation  enhancer  strategies  in  transdermal  drug delivery,” Drug Deliv. , vol. 23, no. 2, pp. 564–578, 2016,
doi: 10.3109/10717544.2014.935532.
[5]  L.  N.  Carpentieri-Rodrigues,  J.  M.  Zanluchi,  and  I.  H. Grebogi, “Percutaneous absorption enhancers: Mechanisms  and  potential,” Brazilian  Arch.  Biol. Technol. ,  vol.  50,  no.  6,  pp.  949–961,  2007,  doi: 10.1590/S1516-89132007000700006.
[6]  H.  Benson,  “Transdermal  Drug  Delivery:  Penetration Enhancement  Techniques,” Curr.  Drug  Deliv. ,  vol.  2, no. 1, pp. 23–33, 2005, doi:
10.2174/1567201052772915.
[7]  P.  Karande  and  S.  Mitragotri,  “Enhancement  of transdermal  drug  delivery  via  synergistic  action  of chemicals,” Biochim.  Biophys.  Acta  -  Biomembr. ,  vol. 1788, no. 11, pp. 2362–2373, 2009, doi: 10.1016/j.bbamem.2009.08.015.
[8]  T. Haque and M. M. U. Talukder, “Chemical enhancer: A  simplistic  way  to  modulate  barrier  function  of  the stratum corneum,” Adv. Pharm. Bull. , vol. 8, no. 2, pp. 169–179, 2018, doi: 10.15171/apb.2018.021.
[9]  J. Juan, I. Marlen, and C. Luisa, “Chemical and Physical Enhancers for Transdermal Drug Delivery,”
Pharmacology , 2012, doi: 10.5772/33194. [10]  P.  Basnet,  H.  Hussain,  I.  Tho,  and  N.  Skalko-Basnet, “Liposomal Delivery System Enhances Anti- Inflammatory Properties of Curcumin,” J.  Pharma  Sci , vol. 101, pp. 598–609, 2012, doi: 10.1002/jps.22785.
[11]  D. I. . Morrow, P. . McCarron, A. . Woolfson, and R. . Donnelly, “Innovative Strategies for Enhancing Topical and Transdermal Drug Delivery,” Open Drug Deliv. J. , vol. 64, no. 14, p. 220, 2007, doi: 10.1016/j.addr.2012.04.005.Microneedles.
[12]  V.  Mathur,  Y.  Satrawala,  and  M.  S.  Rajput,  “Physical and chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery system,” Asian J. Pharm. , vol. 4, no. 3, pp. 173– 183, 2010, doi: 10.4103/0973-8398.72115.
[13]  A.  Manosroi,  P.  Khanrin,  and  W.  Lohcharoenkal, “Transdermal absorption enhancement through rat  skin of  gallidermin  loaded  in  niosomes,” Int  J  Pharm ,  vol. 392, no. 304–310, 2010, doi:
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2010.03.064.
[14]  N.  Li,  L.  Peng,  and  X.  Chen,  “Antigen-loaded nanocarriers  enhance  the  migration  of  stimulated Langerhans  cells  to  draining  lymph  nodes  and  induce effective transcutaneous  immunization,” Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med. , vol. 19, no. 1, pp. 215–223, 2014, doi: https://doi.org/10.1016/j.nano.2013.06.007.
[15]  S. Jain, A. K. Tiwary, and N. K. Jain, “Formulation and evaluation  of  ethosomes  for  transdermal  delivery  of lamivudine,” AAPS PharmSciTech , vol. 8, pp. 249–257, 2007, doi: https://doi.org/10.1208/pt0804111.
[16]  R. . Donnelly and T. R. . Singh, Novel Delivery Systems for  Transdermal  and  Intradermal  Drug  Delivery .  UK: John WIley and Sons, LLd, 2015.
[17]  K.  Ita,  “Dissolving  microneedles  for  transdermal  drug delivery: Advances and challenges,” Biomed. Pharmacother. ,  vol.  93,  pp.  1116–1127,  2017,  doi: 10.1016/j.biopha.2017.07.019.
[18]  Y. Kim, J. Park, and M. R. Prausnitz, “Microneedles for
drug and vaccine delivery ,” Adv. Drug Deliv. Rev. , vol.
64, no. 14, pp. 1547–1568, 2012, doi: 10.1016/j.addr.2012.04.005.
[19]  S.  Dharadhar,  A.  Majumdar,  S.  Dhoble,  and  V. Patravale, “Microneedles for transdermal drug delivery: a  systematic  review,” Drug  Dev.  Ind.  Pharm. ,  vol.  45, no. 2, pp.
188–201, 2019,
doi: 10.1080/03639045.2018.1539497.
[20]  H.  A.  E.  Benson,  J.  E.  Grice,  Y.  Mohammed,  S. Namjoshi, and M. S. Roberts, “Topical and Transdermal Drug  Delivery:  From  Simple  Potions  to  Smart Technologies,” Curr.  Drug  Deliv. ,  vol.  16,  no.  5,  pp.
444–460, 2019,
doi: 10.2174/1567201816666190201143457.
[21]  J. P. Ronnander, L. Simon, and A. Koch, “Transdermal Delivery of Sumatriptan Succinate Using Iontophoresis and Dissolving Microneedles,” J. Pharm. Sci. , vol. 108, no.
11,
pp. 3649–3656,
2019,
doi: 10.1016/j.xphs.2019.07.020.