## PEMANFAATAN SENYAWA METABOLIT SEKUNDER
KAWISTA ( Limonia acidissima ) UNTUK PENGELOLAAN

## DIABETES: TINJAUAN ANALISIS JEJARING FARMAKOLOGI
Dina Siti Rahma M. Hentu*, M. Artabah Muchlisin, Ahmad Shobrun Jamil, Engrid Juni Astuti, Agustin Rafikayanti
Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Malang, Malang, Jawa Timur, Indonesia *Penulis Korespondensi: dinasitirahma@webmail.umm.ac.id

## ABSTRAK
Penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi potensi senyawa metabolit sekunder dari tanaman kawista  ( Limonia  acidissima )  sebagai  agen  antidiabetes  melalui  pendekatan in  silico .  Kami menggunakan  metode  jejaring  farmakologi  dan  analisis  protein  paling  penting  untuk mengidentifikasi  protein-target  potensial  serta  jalur-jalur  sinyal  yang  terlibat  dalam  regulasi diabetes.  Analisis  menunjukkan  bahwa  senyawa  metabolit  sekunder  kawista  memiliki kemungkinan  untuk  memengaruhi  berbagai  aspek  penting  dari  metabolisme  glukosa  dan  lipid dalam  tubuh,  termasuk  melalui  interaksi  dengan  protein-protein  kunci  seperti  AKT1.  Hasil  ini memberikan  wawasan  baru  dalam  pengembangan  terapi  tambahan  untuk  pengobatan  diabetes, serta menunjukkan potensi metode in silico dalam mempercepat penemuan dan pengembangan obat-obatan baru.
Kata Kunci: Jejaring farmakologi, Kawista, Limonia acidissima , MCC.

## ABSTRACT
This study aims to explore the potential of secondary  metabolite compounds from the kawista plant  ( Limonia  acidissima )  as  antidiabetic  agents  through  an  in  silico  approach.  We  utilized pharmacological  network  analysis  and  analysis  of  the  most  important  proteins  to  identify potential  protein  targets  and  signaling  pathways  involved  in  diabetes  regulation.  The  analysis revealed that secondary metabolite compounds from kawista have the potential to affect various crucial aspects of glucose and lipid metabolism in the body, including through interactions with key  proteins  such  as  AKT1.  These  findings  provide  new  insights  into  the  development  of additional therapies for diabetes treatment, and demonstrate the potential of in silico methods in accelerating the discovery and development of new drugs.
Keywords: Network pharmacology, Kawista, Limonia acidissima , MCC.

## PENDAHULUAN
Diabetes
melitus (DM)
merupakan  penyakit  dengan  gangguan metabolisme  yang  ditandai  dengan meningkatnya  kadar  glukosa  dalam darah yang disebabkan adanya kecacatan  dalam  mensintesis  insulin,
sekresi,  pengikatan  pada  reseptor  atau terjadinya  peningkatan  pada  resistensi insulin  (Alkandahri et  al .,  2021).
Penyakit  ini  menjadi  penyakit  yang mengkhawatirkan bagi kesehatan global (Al-Ishaq et
al ., 2019).
Diabetes  menjadi  ancaman  yang serius  bagi  kesehatan  global  karena termasuk  kedalam  10  besar  penyebab kematian didunia, dimana terjadi peningkatan  dari  151  juta  (4,6%)  pada tahun  2000  menjadi  463  juta  (9,3%) pada tahun 2019 pada orang berusia 20- 79  tahun.  Peningkatan  ini  diperkirakan akan  terus  melonjak hingga  tahun  2030 dengan  perkiraan  578  juta  (10,2%)  jika tindakan yang dilakukan tidak memadai,  dan  akan  terus  berlanjut  ke tahun  2045  dengan  700  juta  (10,9%) (International Diabetes Federation,
2019).  Kawista  ( Limonia  acidissima ) adalah  tanaman  dari  keluarga  Rutaceae (Dhakar et al ., 2019) yang sudah cukup lama  dikenal  sebagai  tanaman  obat kuno  di  zaman  Romawi  serta  Yunani (Prastiwi  dan  Haryoto,  2023).  Kawista mengandung  senyawa  flavanoid  yang memiliki  potensi  terapeutik  sebagai antidiabetes  dengan  cara  menghambat mekanisme  enzim  alfa  amilase  sebagai senyawa  bioaktif  dan  antioksidan  (Al- Ishaq et al ., 2019).
Metode in  silico Saat  ini  mulai dilirik orang orang seiring
berkembangnya zaman disebabkan biaya  yang  terbilang  lebih  murah  serta hasil  yang  didapatkan  lebih  cepat dibandingkan  dengan  penelitian  yang
menggunakan  hewan  uji  yang  relatif waktunya  lebih  lama  serta  biaya  yang dikeluarkan lebih besar dan juga terkait dengan  kode  etik  (Gunawan et  al ., 2021).  Selain  itu,  in  silico  juga merupakan  metode  riset  terbaru  dengan hanya  menggunakan database untuk pengembangan  penelitian  (Makatita et al .,  2020).  Salah  satu  merode  tersebut adalah jejaring farmakologi, yang merupakan  pendekatan in  silico untuk menganalisis dan memodelkan interaksi antara  obat-obatan  dan  target  dalam skala  besar  (Hopkins,  2008),  sehingga menawarkan potensi besar dalam memperdalam pemahaman tentang mekanisme  aksi L.  acidissima dalam antidiabetes dengan  memanfaatkan data molekuler  yang  tersedia.  Metode  ini dapat  mengidentifikasi  target  biologis potensial dari senyawa metabolit sekunder  yang  ada  dalam L  acidissima , serta dapat memahami interaksi mereka dengan  jalur-jalur  yang  terkait  dalam regulasi  diabetes.  Hasil  dari  penelitian ini diharapkan dapat memberikan wawasan  baru  dalam  pengembangan terapi  tambahan  untuk  pengobatan diabetes.

## METODE PENELITIAN
Alat
Alat yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  beberapa online web  server dan online  tools seperti PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), SwissTargetPrediction (http://swisstargetprediction.ch/), GeneCards (https://www.genecards.org/), Venny (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venn y/), dan STRING (https://string-db.org/).
Selain itu penelitian ini juga
menggunakan bantuan
software
Cytoscape 3.10.1 dengan plugin CytoHubba 0.1.

## Bahan
Daftar
senyawa metabolit
sekunder L.  acidissima yang  digunakan dalam  penelitian  ini  berasal  dari literatur (Murthy and Dalawai, 2020).

## Metode Penelitian
Dicari kode SMILES dari masing- masing  senyawa  metabolit  sekunder L. acidissima pada PubChem (Kim et  al .,
2023).  Kemudian  dimasukkan  kode
SMILES tersebut ke SwissTargetPrediction untuk dicari prediksi  protein  yang  mampu  berikatan
dengan  senyawa  metabolit  sekunder (Daina et  al .,  2019).  Hanya  protein dengan  nilai probability lebih  dari  0 yang  akan  digunakan  untuk  analisis lebih  lanjut  (Lena et  al .,  2023).  Protein yang  berhubungan  dengan  diabetes dicari dengan menggunakan GeneCards (Safran et  al .,  2022).  Untuk  mencari
irisan protein antara hasil
SwissTargetPrediction dan pencarian di GeneCards digunakan Venny (Oliveros, 2015).  Hasil  protein  perpotongan  lalu dimasukkan  ke  dalam STRING untuk menghetahui jejaring farmakologi antara  protein-protein  yang  diprediksi mampu  berinteraksi  dengan  senyawa metabolit  sekunder  pada L.  acidissima serta  berhubungan  dengan  diabetes (Szklarczyk et al ., 2023).

## Analisis Data
Data hasil dari STRING dilakukan analisis  dengan  menggunakan Gene Ontology dan KEGG enrichment . Selain itu,  data  juga  di  import  ke  dalam Cytoscape (Shannon et al ., 2003) untuk dicari protein mana yang paling penting dalam jejaring ini dengan menggunakan plugin CytoHubba (Chin et al ., 2014).
HASIL DAN PEMBAHASAN Jejaring Farmakologi Senyawa Metabolit Sekunder L. Acidissima
Terdapat  47  senyawa  metabolit sekunder  yang  ada  pada  tanaman L. acidissima yang  mana  dapat  ditemukan pada  beberapa  bagian  tanaman  seperti buah, batang,  akar,  dan daun  (Tabel  1). Dari  hasil  analisis  didapatkan  bahwa terdapat  629  protein  yang  diprediksi
dapat  berinteraksi  dengan  senyawa metabolit  sekunder L.  acidissima dan 18.798  protein  yang  berkaitan  dengan diabetes, dengan 565 protein merupakan irisan  keduanya,  yaitu  protein  yang berhubungan  dengan  diabetes  dan diprediksi  mampu  berinteraksi  dengan senyawa metabolit sekunder L.
acidissima (Gambar 1).
Tabel 1. Daftar Nama Senyawa dan Bagian Tanaman Metabolit Sekunder L. Acidissima
(Murthy and Dalawai, 2020) No Nama Senyawa Bagian Tanaman No Nama Senyawa Bagian Tanaman 1 2,6-Dimethoxy benzoquinone 1 24 Lupeol 2 2 3-Formylindole 2 25,26  Marmesin 2,3 3 4-Hydroxybenzoic acid 1 27 N, N- dimethyltryptamine 2 4 4-Methoxy-1-methyl-2-quinolone 2 28 N-benzoyltyramine 1 5 4-Methoxy-2-quinolone 2 29 Obacunone 2 6 5-(3-Acetoxypropenyl)-2-(4-hydroxy- 3-methoxyphenyl)-7-methoxy-2,3- dihydroxybenzofuran-3-ylmethyl acetate 2
30
Orientin 4 7 5-Hydroxy-2-(-hydroxyphenyl)-7- methoxy-6-(3-methylbut-2- enyl)chroman-4- one
3
31 Osthenol 1-3 8 Acidissimin 1,3 32 Osthol 3 9 Acidissiminol 1 33 Physcion 2 10  Acidissiminol epoxide 1 34 Psoralen 1-3 11  Aurapten 3 35 Rutaevin 2 12  Bergapten 1-4 36 Saponarin 1,4
13  Columbianetin 2 37 Seselin 2 14  Demethylsuberosin 1,2 38 Stigmasterol 2-4 15  Dihydrosuberenol 3 39 Suberenol 2 16  Dihydroxyacidissiminol 1 40 Syringaldehyde 2 17  Edulitine 2 41 Syringaresinol 2 18  Gallic acid 1 42 Tanakamine 2 19  Gallocatechin 1 43 Tanakine 2 20  Hederatriol 2 44 Tembamide 2 21  Isopimpinellin 1-3 45 Vitexin 1,4 22  Limodissimin A 2 46 Xanthotoxin 1-3 23  Limonin 2 47 Yangambin 2
Keterangan : (1) buah; (2) batang; (3) akar; dan (4) daun.
Gambar  1. Diagram  Venn  Interseksi  Antara  Protein  yang  Diprediksi  Mampu Berinteraksi  dengan  Metabolit  Sekunder L.  acidissima dan  Protein  yang  Berhubungan dengan Diabetes.
Dari  565  protein  yang  telah didapatkan,  dilakukan  analisis  jejaring farmakologi dengan menggunakan STRING.  Analisis  ini  dilakukan  untuk mendapatkan  jejaring  antara  protein target  yang  sudah  terseleksi  dengan jalur biologis yang berhubungan dengan
protein-protein  tersebut  (Gambar  2). STRING  sendiri  merupakan  sebuah database  dengan  lebih  dari  sembilan juta  protein  dari  berbagai  sumber  yang dapat  digunakan  untuk  melakukan prediksi interaksi antar protein (Susanto et al ., 2023).

## Gambar 2. Jejaring Farmakologi Menggunakan STRING
Analisis Gene  Ontology dan  KEGG

## Enrichment
Untuk  menghetahui  bagaimana proses  molekular  yang  terlibat  dalam jejaring  farmakologi,  maka  dilakukan analisis  lanjutan. Gene  ontology (GO) enrichment adalah  sebuah  alat  yang dapat digunakan untuk dapat mengetahui  mekanisme  biologis  yang didasarkan  dari  kumpulan  gen  atau protein yang berasal dari data penelitian.  Analisis  ini  terdiri  dari analisis  proses  biologis  ( Biological Process (BP)), fungsi molekuler
( Molecular Function (MF)), dan komponen kimia ( Chemical Component
(CC))  (Aleksander et  al .,  2023).
Sedangkan KEGG ( Kyoto Encyclopedia of  Genes  and  Genomes ) enrichment merupakan  alat  yang  dapat  digunakan untuk  menghetahui  jalur-jalur  biologis yang terlibat dalam jejaring farmakologi (Kanehisa et  al .,  2023).  Hasil  analisis ini didasarkan pada nilai False Discovery  Rate (FDR),  yaitu  jumlah kemungkinan  data  yang  memberikan nilai  positif  palsu  yang  diharapkan ditolak.  Dalam  penelitian  ini  FDR dinyatakan  dalam  bentuk  -  Log  ( p- values ),  sehingga  semakin  besar  nilai FDR,  maka  akan  semakin  rendah kemungkinan  kesalahannya  (Zhong et al ., 2004).
Gambar 3. Hasil Analisis GO dan KEGG Enrichment Jejaring Farmakologi
Berdasarkan  hasil GO  enrichment jejaring  farmakologi  senyawa  metabolit sekunder L.  acidissima ,  didapatkan hanya  analisis  BP  dan  KEGG  (Gambar 3).  Terdapat  beberapa  mekanisme proses biologis yang sangat berhubungan dengan diabetes. Hasil GO
mencakup  berbagai  aspek  penting  dari metabolisme karbohidrat dan
regulasinya  dalam  sel  seperti    regulasi proses seperti biosintesis dan metabolisme glikogen, generasi metabolit  pendahulu  dan  energi,  impor glukosa,  dan  metabolisme  glukosa seluler.  Selain  itu,  hasil  ini  juga
menampilkan  adanya  regulasi  positif dan negatif proses metabolisme glukosa, bersama dengan respons terhadap  insulin.  Biosintesis  glikogen sendiri adalah proses krusial yang diatur secara ketat untuk  menjaga homeostatis glukosa dan penyimpanan energi di hati dan otot (Zhang et al ., 2021). Gambaran komprehensif  ini  menegaskan  bahwa senyawa metabolit sekunder L.
acidissima diprediksi memiliki
mekanisme  pengendalian  yang  rumit dalam  penggunaan  dan  penyimpanan karbohidrat  dalam  sel,  yang  sangat
penting  untuk  menjaga  keseimbangan energi dan homeostasis metabolik.
Berdasarkan  hasil  analisis  KEGG enrichment senyawa-senyawa  metabolit
sekunder L.
acidissima juga menunjukkan dapat berinteraksi dengan protein-protein yang terdapat pada pada jalur biologis yang berhubungan dengan diabetes,  khususnya  dalam  konteks resistensi insulin dan metabolisme lipid. Resistensi  insulin merupakan  gambaran utama  dari  diabetes  melitus  (Sakurai et al .,  2021).  Pada  keadaan  resisten insulin,  jaringan  seperti  hati,  otot rangka, dan jaringan adiposa
menunjukkan penurunan respon terhadap insulin, menyebabkan
gangguan pengambilan glukosa, metabolisme  lipid  yang  tidak  teratur, dan  hiperglikemia.  (Ahmed et  al ., 2021).  Jalur  sinyal  insulin  menjadi fokus penting, karena memainkan peran sentral  dalam  mengatur  penyerapan glukosa dan metabolisme lipid di dalam jaringan,  termasuk  hati  (Bechmann et al .,  2012).  Ketika  insulin  berikatan dengan  reseptornya,  hal  ini  akan mengawali  rangkaian  peristiwa  sinyal intraseluler yang meningkatkan pengambilan glukosa, sintesis glikogen, dan  lipogenesis  sekaligus  menghambat glukoneogenesis  dan  lipolisis  (Saltiel,
2021).  Selain  itu,  jalur  sinyal  glucagon juga  menjadi  relevan,  karena  glucagon berkontribusi  pada  regulasi  glukosa darah  dan  dapat  memiliki  efek  yang berlawanan  dengan  insulin  (Galsgaard et  al .,  2019).  AMPK  dan  mTOR,  dua jalur sinyal  yang terlibat dalam regulasi metabolisme  energi  dan  pertumbuhan sel, juga terkait dengan hasil enrichment ini. AMPK dapat mempengaruhi lipolisis (Entezari et al ., 2022), sedangkan  mTOR  memiliki  peran dalam  mengontrol  sintesis  lipid  dan pertumbuhan  seluler  (Bechmann et  al ., 2012).  Selanjutnya,  regulasi  lipolisis dalam  adiposit,  yang  merupakan  proses utama  dalam  metabolisme  lipid  dan homeostatis  energi  (Grabner et  al ., 2021).  Dengan  demikian,  hasil  KEGG enrichment menunjukkan bahwa senyawa  metabolit  sekunder  kawista memiliki  potensi  untuk  memengaruhi jalur-jalur  sinyal  kunci  dan  proses biologis  yang  terlibat  dalam  resistensi insulin dan metabolisme lipid, memberikan  wawasan  yang  berharga untuk pengembangan terapi yang berorientasi
pada
gangguan metabolisme tersebut.
Analisis Protein Paling Penting
Pada analisis jejaring farmakologi di  STRING,  didapatkan  17  protein
yang  berhubungan  dengan  diabetes (Gambar 4). Analisis selanjutnya dilakukan dengan hub network menggunakan  metode  MCC  ( Maximal Clique Centrality ) untuk mengidentifikasi  simpul  (node)  yang paling  penting  atau  sentral  dalam  suatu jaringan. MCC mengukur tingkat keterkaitan  simpul  dalam  jaringan dengan cara mengidentifikasi dan mengevaluasi  " cliques "  maksimal  di dalamnya. Clique adalah  subset  simpul dalam  jaringan  di  mana  setiap  simpul
terhubung  langsung  dengan  setiap simpul lain dalam subset tersebut (Chin et  al .,  2014).  Dengan  menggunakan metode  MCC,  analisis  jaringan  biologi dapat  memberikan  wawasan  yang  lebih dalam  tentang  simpul-simpul  yang krusial dalam suatu proses biologis atau jalur  sinyal  tertentu.  Hal  ini  dapat membantu  dalam  pemahaman  lebih lanjut  tentang  mekanisme  biologis  dan identifikasi target potensial untuk pengembangan  terapi  (Ye et  al .,  2022).
Gambar  4 .  Protein-protein  dalam  Jejaring  Farmakologi  yang  Berhubungan  Langsung dengan Diabetes
Berdasarkan hasil yang didapatkan (Gambar 5), AKT1
merupakan  protein  yang  paling  banyak berpengaruh  pada  jejaring  famakologi ini.  AKT1  merupakan  salah  satu  dari
protein  kinase  serin-treonin  yang  juga disebut sebagai protein kinase B. AKT1 berpengaruh terhadap homeostatsis glukosa  serta  bertanggung  jawab  pada diabetes  melitus  dan  kanker  pankreas
(Albury-Warren et al ., 2016). Dari hasil penelusuran lebih lanjut data dari Swiss Target Prediction, AKT1 sendiri diprediksi  mampu  berinteraksi  dengan senyawa metabolit sekunder acidissiminol epoksida, limonin,
isopimpinellin,  dan  rutaevin.  Hasil penelitian  ini  bisa  dikembangkan  untuk penelitian L. acidissima yang selanjutnya  dalam  aktivitas  sebagai antidiabetes.
Gambar  5 .  Hasil  Analisis  MCC  dengan  Menggunakan  CytoHubba,  Semakin  Merah Warnanya Semakin Tinggi Pentingnya Protein tersebut dalam Jejaring Farmakologi

## KESIMPULAN
Penelitian  ini  menggali  potensi senyawa metabolit sekunder dari tanaman  kawista  ( Limonia  acidissima ) sebagai agen antidiabetes melalui pendekatan in silico. Dengan menggunakan metode jejaring farmakologi  dan  analisis  protein  paling penting,  kami  berhasil  mengidentifikasi protein-target  potensial  serta  jalur-jalur sinyal  yang  terlibat  dalam  regulasi diabetes.  Hasil  analisis  menunjukkan bahwa  senyawa  metabolit  sekunder
kawista  memiliki  kemungkinan  untuk memengaruhi  berbagai  aspek  penting dari  metabolisme  glukosa  dan  lipid dalam tubuh, termasuk melalui interaksi dengan  protein-protein  kunci  seperti AKT1.  Hasil  ini  memberikan  wawasan baru dalam pengembangan terapi tambahan  untuk  pengobatan  diabetes, serta  menunjukkan  potensi  metode  in silico  dalam  mempercepat  penemuan dan  pengembangan  obat-obatan  baru. Dengan demikian, penelitian ini memberikan  dasar  yang  kuat  untuk
penelitian lanjutan yang bertujuan untuk memahami  secara  lebih  mendalam mekanisme aksi senyawa-senyawa tersebut  serta  uji  klinis  untuk  validasi potensi terapeutiknya dalam pengobatan diabetes.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahmed,  B.,  Sultana,  R.,  and  Greene,
M.W.  Adipose  Tissue  and  Insulin
Resistance  in  Obese. Biomedicine and Pharmacotherapy . 2021, 137, 1-13.
Albury-Warren,  T.M.,  Pandey,  V., Spinel,  L.P.,  Masternak,  M.M.,
and  Altomare,  D.A.  Prediabetes Linked  to  Excess  Glucagon  in Transgenic  Mice  with  Pancreatic Active AKT1. Journal of
Endocrinology .  2016,  228(1),  49- 59.
Aleksander,  S.A.,  Balhoff,  J.,  Carbon,
S.,  Cherry,  J.M.,  Drabkin,  H.J., Ebert,  D., et  al .  The  Gene
Ontology knowledgebase in
2023. Genetics . 2023, 224(1), iyad031.
Al-Ishaq,  R.K.,  Abotaleb,  M.,  Kubatka, P.,  Kajo.  K.,  and  Büsselberg,  D.
Flavonoids and Their Anti- Diabetic Effects: Cellular Mechanisms and Effects to Improve Blood Sugar Levels. Biomolecules . 2019,
9(9),1-35.
Alkandahri,  M.Y.,  Sujana,  D.,  Hasyim,
D.M.,  Shafirany,  M.Z.,  Sulastri,
L., Arfania, M., et al . Antidiabetic Activity  of  Extract  and  Fractions of Castanopsis  costata Leaves  on Alloxan-induced  Diabetic  Mice.
Pharmacognosy  Journal .  2021,
13(6)Suppl, 1589-1593.
Bechmann,  L.P.,  Hannivoort,  R.A.,
Gerken,  G.,  Hotamisligil,  G.S., Trauner,  M.,  and  Canbay,  A.  The
Interaction  of  Hepatic  Lipid  and
Glucose  Metabolism  in  Liver Diseases. Journal  of  Hepatology . 2012, 56(4), 952-964.
Chin,  C.H.,  Chen,  S.H.,  Wu,  H.H.,  Ho,
C.W.,  Ko,  M.T.,  and  Lin,  C.Y. CytoHubba: Identifying Hub Objects  and  Sub-Networks  from Complex Interactome. BMC Systems Biology . 2014, 8(4), 1-7.
Daina,  A.,  Michielin,  O.,  and  Zoete, V. Swiss  Target  Prediction:  Updated Data  and  New  Features  for Efficient  Prediction  of  Protein Targets  of  Small  Molecules.
Nucleic  Acids  Research .  2019,
47(W1), W357-W3664.
Dhakar,  A.,  Chorotiya,  P.,  Meena,  M., Singh,  C.,  Purvia,  R.P.,  and Adlakha,  M.K.  Pharmacological Properties  and  Phytochemical  of Limonia  acidissima :  A  Review. World  Journal  of  Pharmaceutical Research . 2019, 8(10), 637-645.
Entezari, M., Hashemi, D., Taheriazam, A., Zabolian, A., Mohammadi, S., Fakhri, F., et al . AMPK Signaling in  Diabetes  Mellitus,  Insulin Resistance and Diabetic Complications:  A  Pre-Clinical and Clinical Investigation. Biomedicine and Pharmacotherapy . 2022, 146(112563), 1-17. Galsgaard,  K.D.,  Pedersen,  J.,  Knop, F.K.,  Holst, J.J.,  and  Albrechtsen, N.J.W. Glucagon Receptor

## Signaling  and  Lipid  Metabolism.
Frontiers  in  Physiology .  2019, 10(413), 1-11.
Grabner, G. F., Xie, H., Schweiger, M.,
and Zechner, R. Lipolysis: Cellular  Mechanisms  for  Lipid Mobilization  from  Fat  Stores. Nature  Metabolism .  2021,  3(11), 1445-1465.
Gunawan, I.P.W., Santoso,
P., Pramitha,  D.A.I.,  dan  Adrianta, K.A.  Uji  Aktivitas  Antiinflamasi serta Toksisitas Senyawa Eristrophine  Terhadap  Reseptor Prostaglandin  Sintase  2  (PTGS2) Secara In Silico. USADHA: Integrasi  Obat  Tradisional .  2021, 1(1), 1-8.
Hopkins,  A.L.  Network  Pharmacology:
The  Next  Paradigm  In  Drug Discovery. Nature Chemical
Biology . 2008, 4(11), 682-690.
International Diabetes Federation. 2019. IDF  Diabetes  Atlas (Ninth  Edit). International  Diabetes  Federation. https://diabetesatlas.org/atlas- reports/.
Kanehisa,  M.,  Furumichi,  M.,  Sato,  Y., Kawashima,  M.,  and  Ishiguro-
Watanabe, M. KEGG for
Taxonomy-Based Analysis of Pathways  and  Genomes. Nucleic Acids  Research .  2023,  51(D1), D587-D592.
Kim, S., Chen, J., Cheng, T., Gindulyte, A., He, J., He, S., et al . PubChem 2023 update. Nucleic Acids
Research . 2023,  51(D1),  D1373-
D1380.
Lena, N., Jamil, A.S., Muchlisin, M.A., dan  Almuhtarihan,  I.F.  Analisis Jejaring  Farmakologi  Tanaman
Jati  Belanda  ( Guazuma  ulmifolia Lamk.)  Sebagai  Imunomodulator. Journal  of  Islamic  Pharmacy . 2023, 8(1), 1-6.
Makatita,  F.A.,  Wardhani,  R.,  dan
Nuraini.  Riset  In  Silico  dalam Pengembangan  Sains  di  Bidang Pendidikan, Studi Kasus: Analisis Potensi  Cendana  Sebagai  Agen Anti-Aging. Jurnal  Abdi .  2020,
2(1), 59-67.
Murthy,  H.N.,  and  Dalawai,  D.  2020.
Bioactive  Compounds  of  Wood Apple ( Limonia acidissima L.). In H.  N.  Murthy  &  V.  A.  Bapat (Eds.), Bioactive  Compounds  in
Underutilized  Fruits  and  Nuts (pp.  543-569).  Springer  Nature
Switzerland.
Oliveros, J.C. 2015. Venny. An interactive  tool  for  comparing lists with Venn’s diagrams. Prastiwi, L.D., dan Haryoto. Isolasi dan Identifikasi  Ekstrak  Etanol  Kulit Batang Kawista ( Limonia acidissima L.). Medical  Sains: Jurnal Ilmiah Kefarmasian . 2023, 8(2), 597-604.
Safran,  M.,  Rosen,  N.,  Twik,  M.,
BarShir,  R.,  Stein,  T.I.,  Dahary,
D., et  al .  The  GeneCards  Suite. Practical  Guide  to  Life  Science Databases . 2022, 27-56.
Sakurai,  Y.,  Kubota,  N.,  Yamauchi,  T., and  Kadowaki,  T.  Role of  Insulin Resistance in MAFLD. International  Journal  of Molecular  Sciences .  2021, 22(8),
1-26.
Saltiel, A.R. Insulin Signaling In Health and  Disease. The  Journal  of
clinical investigation . 2021, 131(1), 1-12.
Shannon,  P.,  Markiel,  A.,  Ozier,  O., Baliga, N.S., Wang, J.T., Ramage,
D., et  al .  Cytoscape:  A  Software Environment for Integrated
Models. Genome  Research .  2003, 13, 2498-2503.
Susanto, A.F.F.S., Jamil, A.S., Muchlisin, M.A., and Almuhtarihan,  I.F.  A  Network Pharmacology of Brotowali ( Tinospora cordifolia ) on Immunity  Cases. Proceedings  of
International Pharmacy Ulul Albab  Conference  and  Seminar
(PLANAR) . 2023, 3, 29-37.
Szklarczyk,  D.,  Kirsch,  R.,  Koutrouli, M.,  Nastou,  K.,  Mehryary,  F.,
Hachilif,  R., et  al .  The  STRING database  in  2023:  Protein-protein Association Networks and Functional  Enrichment  Analyses for  Any  Sequenced  Genome  of
Interest. Nucleic  Acids  Research .
2023, 51(1D), D638-D646. Ye,  X.W.,  Wang,  H.L.,  Cheng,  S.Q., Xia,  L.J.,  Xu,  X.F.,  and  Li,  X.R. Network Pharmacology-Based Strategy to Investigate the Pharmacologic  Mechanisms  of Coptidis Rhizoma for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience .  2022,  14(June),  1- 19.
Zhang, H., Ma, J., Tang, K., and Huang,
B. Beyond  Energy Storage: Roles of Glycogen Metabolism in
Health and Disease. FEBS Journal .  2021,  288(12),  3772- 3783.
Zhong, S., Tian, L., Li, C., Storch, K.F.,
and  Wong,  W.H.  Comparative Analysis  of  Gene  Sets  In  The Gene  Ontology  Space  Under  The Multiple Hypothesis Testing Framework. Proceedings-2004 IEEE Computational Systems Bioinformatics  Conference , 2004. CSB 2004, 425-435.