## IDENTIFIKASI DAN MANAJEMEN PADA NYERI SENTRAL PASCASTROKE

## IDENTIFICATION AND MANAGEMENT OF CENTRAL POST-STROKE PAIN
Felicia *, Michael Jaya
Fakultas  Kedokteran  dan  Ilmu  Kesehatan  Universitas  Katolik  Indonesia  Atma  Jaya,  Jl.  Pluit  Raya  No.  2, Jakarta, 14440 * Korespondensi: felicia-tjandra@hotmail.com

## ABSTRACT
Introduction: Central post-stroke pain (CPSP) is a central neuropathic pain that emerges after a stroke. This condition is found in 1-12% of stroke patients and generally occurs within the first 6 months after a stroke. Pain due  to  CPSP  could  affect  the  quality  of  life,  which  may  hinder  rehabilitation  and  disrupt  daily  activities  and social life.
Objective:  As  a  learning  material  that  elaborates  CPSP,  from  the  definition,  clinical  manifestation,  and pathophysiology to management.
Methods: This article used the narrative review method for a literature study.
Discussion:  Patients  with  CPSP  present  with  sensory  impairment  such  as  burning,  stabbing,  and  electric shock-like  sensations.  Allodynia,  dysesthesia,  and  hyperalgesia  are  the  most  common  manifestations  of CPSP.  The  pathophysiology  of  CPSP  is  not  fully  understood,  but  it  is  proposed  that  disinhibition,  central sensitization,  and  impairment  of  the  spinothalamic  pathway  and  thalamus  may  be  involved  in  CPSP. Management  of  CPSP  can  be  divided  into  pharmacological  and  non-pharmacological  approaches. Anticonvulsants such as gabapentin and pregabalin, and antidepressants such as amitriptyline are suggested as first-line treatments. At the same time, non-pharmacological treatments such as deep brain stimulation and motor cortex stimulation can be helpful in refractory CPSP. Several case series reported that peripheral nerve block shows promising results, but the number of the study is limited, and further research is needed.
Key Words: central pain, central post-stroke pain, neuropathic pain, stroke.

## ABSTRAK
Pendahuluan: Nyeri  sentral  pascastroke  (NSPS)  merupakan  nyeri  neuropatik  sentral  yang  timbul  setelah terjadinya stroke. Kondisi ini ditemukan pada 1-12% dari penderita stroke dan umumnya terjadi dalam 6 bulan pertama  setelah  terjadinya  stroke.  Nyeri  yang  ditimbulkan  pada  NSPS  dapat  mengakibatkan  penurunan kualitas hidup, menghambat proses rehabilitasi, serta menimbulkan keterbatasan aktivitas dan interaksi sosial. Tujuan: Sebagai bahan pembelajaran yang membahas mengenai diagnosis, manifestasi klinis, patofisiologi hingga tatalaksana dari NSPS.
Metode: Penulisan artikel ini menggunakan metode tinjauan naratif sebagai bagian dari studi literatur. Diskusi: Pasien dengan NSPS datang dengan gejala sensoris yang bervariasi mulai dari sensasi terbakar, tertikam,  hingga  tersengat  listrik.  Adanya  alodinia,  disestesia  dan  hiperalgesia  merupakan  manifestasi tersering yang ditemukan pada penderita NSPS. Patofisiologi dari NSPS masih belum diketahui secara pasti, namun dikatakan adanya disinhibisi, sensitisasi sentral dan kerusakan pada jalur spinotalamikus dan talamus turut berperan dalam NSPS. Pendekatan tatalaksana pada NSPS dapat berupa terapi farmakologis maupun non  farmakologis.  Golongan  antikonvulsan  seperti  gabapentin  dan  pregabalin,  serta  antidepresan  seperti amitriptilin saat ini masih direkomendasikan sebagai terapi lini pertama. Sedangkan pada kasus NSPS yang refrakter, dapat digunakan terapi non farmakologis seperti deep brain stimulation dan motor cortex stimulation (MCS). Peripheral nerve block dalam beberapa laporan kasus juga memperlihatkan hasil yang menjanjikan, namun hal ini perlu ditelusuri lebih lanjut.
Kata Kunci: nyeri neuropatik, nyeri sentral, nyeri sentral pascastroke, stroke.

## ARTIKEL TINJAUAN PUSTAKA

## PENDAHULUAN
Stroke  merupakan  penyebab  kematian kedua  tertinggi  dan  merupakan  penyebab ketiga dari gabungan kematian dan disabilitas di  dunia  berdasarkan Global  Burden  of Disease (GBD) 2019. 1 Hasil Riset Kesehatan Dasar  (Riskesdas)  tahun  2018  menunjukkan bahwa  prevalensi  stroke  di  Indonesia  masih cukup  tinggi,  yaitu  sebesar  10,9  per  mil dengan prevalensi tertinggi berada di provinsi Kalimantan  Timur  (14,7  per  mil). 2 Salah  satu komplikasi yang sering ditemukan pada pasi- en  pascastroke  adalah  timbulnya  nyeri  yang dialami  oleh  11-55%  dari  penyintas  stroke. 3
Penyebab nyeri pascastroke dapat timbul dari berbagai sumber, mulai dari masalah musku- loskeletal  hingga  sistem  sarat  tepi  maupun sistem  saraf  pusat.  Nyeri  pada  bahu  yang mengalami  hemiplegi,  nyeri  akibat  adanya spasme  atau  spastisitas,  nyeri  kepala pascastroke,  dan  nyeri  sentral  pascastroke (NSPS)  merupakan  berbagai  bentuk  nyeri yang dapat ditemukan pada pasien pascastroke. 3 –5
Berdasarkan International  Association for  the  Study  of  Pain  (IASP), nyeri  sentral pascastroke (NSPS) merupakan nyeri neuro- patik sentral yang timbul, sebagai akibat dari lesi  langsung  serebrovaskuler  pada  sistem somatosensorik  saraf  pusat.  Nyeri  sentral pascastroke  merupakan  komplikasi  pasca- stroke  yang  tidak  jarang  terjadi.  Prevalensi NSPS  sendiri  bervariasi  antar  tiap  studi, dengan  angka  kejadian  berkisar  antara  1% hingga  12%. 3 Studi  dengan  sampel  15.574 partisipan  dengan  stroke  iskemik  menunjuk- kan  bahwa  2,7%  di  antaranya,  mengalami
NSPS  dalam  kurun  waktu  setahun  setelah terjadinya  stroke .6 Mayoritas  pasien  meng- alami gejala NSPS dalam  3-6 bulan pertama setelah  terjadinya  stroke,  namun  terdapat kasus  NSPS  baru  muncul    setelah  16  bulan hingga  10  tahun  setelah  terjadinya  stroke. 7 –9
Berdasarkan  data  tersebut,  terlihat  bahwa waktu  timbulnya  NSPS  dapat  bervariasi. 3,7,8
Beberapa  faktor  risiko  yang  dipercaya  ber- pengaruh  terhadap  kejadian  NSPS  adalah usia muda, kebiasaan merokok, adanya riwa- yat  depresi,  dan  beratnya  derajat  stroke. 3,10
Studi Helsinki  Stroke memperlihatkan  bahwa penderita  stroke  dengan  usia  muda  memiliki resiko  dua  kali  lipat  untuk  mengalami NSPS. 10,11
Nyeri yang ditimbulkan pada NSPS da- pat  memengaruhi  kualitas  hidup,  mengham- bat  proses  rehabilitasi,  menyebabkan  keter- batasan  aktivitas  dan  interaksi  sosial,  menu- runkan  kualitas  tidur,  hingga  menyebabkan terganggunya mood. 3,5,7,12,13 Dikatakan bahwa seiring  berjalannya  waktu,  hanya  sebagian kecil pasien NSPS yang mengalami perbaikan, sebagian  diantaranya  akan  mengalami  nyeri kronik  yang  akan  berubah  menjadi  nyeri konstan  seumur  hidupnya.  Dalam  praktik klinis,  banyak  pasien  NSPS  yang  belum tertangani secara adekuat atau bahkan belum terdiagnosis. 7,14 Hal ini dapat disebabkan oleh adanya  keterbatasan  dalam  berkomunikasi pada pasien pascastroke serta pengungkapan sensasi  nyeri  yang  bersifat  subjektif. 13 Oleh karena  itu,  diperlukan  pendekatan  individu bagi  setiap  pasien  dan  penting  bagi  klinisi untuk  meningkatkan  kepekaan  terhadap NSPS  sehingga  penegakan  diagnosis  dan
pemberian  terapi  tidak  tertunda. 14 Artikel  ini bertujuan untuk merangkum mengenai definisi, manifestasi  klinis,  diagnosis,  hingga  terapi pada  NSPS  yang  diharapkan  dapat  mem- bantu mengidentifikasi dan manajemen NSPS dalam praktik klinis.

## NYERI SENTRAL PASCASTROKE
Nyeri  sentral  pascastroke  pertama  kali dijelaskan oleh ahli saraf Dejerine dan Roussy pada  tahun  1906  dalam  papernya Le syndrome  thalamique .  Dalam  tulisannya, dijelaskan  bahwa  terdapat  korelasi  antara temuan  klinis  dan  anatomis  pada  stroke talamus, yang menampilkan kumpulan gejala berupa  nyeri  yang  intens,  perubahan  pada persepsi sensori, hemiparesis ringan, gerakan choreathetoid, astereognosis, dan hemiataxia . Studi ini dihubungkan dengan kejadian stroke di  talamus,  terutama  pada  bagian  pulvinar, nukleus  ventral  posteromedial,  dan  nukleus posterolateral. 7 Oleh  karena  itu  sindrom  ini disebut  Sindrom  Dejerine  Roussy  atau Thalamic Pain Syndrome . 3,7 Walaupun kondisi ini umumnya muncul pada stroke yang terjadi di  bagian  yang  melibatkan  jalur  spinotala- mikus dan proyeksinya ke korteks (spinothala- mocortical pathway) , namun kejadian ini juga dilaporkan  dapat  terjadi  pada  perdarahan kapsula  interna,  pons,  infark  kortikal  pada daerah insula dan operkulum serta infark pada bagian  lateral  medula  oblongata.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  lesi  vaskular  ekstrata- lamik juga dapat mencetuskan nyeri sehingga selanjutnya  istilah  nyeri  sentral  pascastroke lebih dipakai. 7,10,15

## Manifestasi Klinis
Nyeri  sentral  pada  NSPS  dapat  terjadi secara  spontan  maupun  karena  terpicu (evoked pain) . 3,16 Nyeri terpicu dideskripsikan sebagai  peningkatan  sensitivitas  terhadap stimulasi  atau  hiperestesia,  yang  selanjutnya dapat  dibagi  menjadi  nyeri  yang  terpicu  oleh stimulus  non-nosiseptif  (alodinia)  dan  nyeri akibat  peningkatkan  sensitivitas  terhadap stimulus  nosiseptif  (hiperalgesia). 16 Nyeri terpicu  juga  dapat  disebabkan  oleh  faktor stimulus  internal  seperti  stres  dan  emosi. 3 Sebaliknya,  nyeri  spontan  merupakan  nyeri yang  tidak  dipengaruhi  oleh  stimulus  dan dapat terjadi secara kontinu maupun paroksismal. Nyeri pada NSPS terkadang sulit untuk  dikenali,  karena  umumnya  pasien NSPS  akan  mendeskripsikan  rasa  nyerinya secara subjektif. 13,16 Sensasi yang umumnya dideskripsikan  oleh  pasien  NSPS  dapat bervariasi,  mulai  dari  nyeri  tumpul,  sensasi terbakar,  tertusuk,  tertikam,  terpijit,  terkoyak, hingga tersengat listrik. 3,13,16,17
Nyeri pada NSPS akan terjadi pada area tubuh  yang  melibatkan  lokasi  anatomis  yang sesuai  dengan  lesi  SSP  yang  terdampak. Sebagai  contoh,  pada  lesi area  lenticulo- capsular ,  prevalensi  lokasi  nyeri  lebih  tinggi pada tungkai ekstremitas bawah, dibandinkan wajah atau ekstremitas atas. Pada lesi talmus, manifestasi  nyeri  paling  sering  ditemukan  di setengah tubuh sisi kontralateral. Sedangkan pada kerusakan medula oblongata, tanda dan gejala bergantung pada letak lesi, apakah lesi terletak di medial atau lateral. Jika lesi terletak di  lateral,  maka  kelainan  dapat  terjadi  pada sisi wajah ipsilateral disertai dengan kelainan
pada  sisi  tubuh  kontralateral,  kelainan  ini umumnya  berupa  nyeri  yang  dideskripsikan sebagai sensasi  terbakar atau dingin.
Sedangkan  pada  lesi  medial,  keluhan  sering dirasakan pada batang tubuh dan ekstremitas dengan  deskripsi  keluhan  berupa  baal dan/atau kesemutan. 7
Temuan  yang  penting  pada  NSPS adalah  timbulnya  tanda  serta  gejala  negatif dan/atau positif pada regio tubuh yang sama yang  tentunya  memiliki  korelasi  anatomis terkait  struktur  SSP  yang  terdampak. 14
Sebagai  contoh,  dapat  terjadi  penurunan sensitivitas  terhadap  satu  modalitas  sensori yang  disertai  dengan  hipersensitivitas  mo- dalitas  sensori  lainnya  seperti  adanya  pe- nurunan  atau  hilangnya  sensitivitas  terhadap panas  yang  disertai  dengan  hipersensitivitas terhadap  sentuhan. 3,10 Hiperalgesia,  dises- tesia  dan  alodinia  merupakan  temuan  yang sering  ditemukan  pada  pasien  NSPS, sedangkan  karakteristik  nyeri  yang  paling sering  diungkapkan  pada  NSPS  adalah sensasi terbakar atau sensasi seperti terpijit. 3,7,9,10 Jika  gejala  tersebut  ditemukan pada pasien stroke maka perlu dipikirkan ada- nya  keterlibatan  lesi  pada  jalur  somato- sensori. 14

## Diagnosis
Diagnosis  nyeri  neuropatik,  menurut guideline dari  IASP,  perlu  meliputi  riwayat klinis  akibat  kerusakan  neurologi,  terdapat somatotopi,  tanda,  serta  gejala  yang  sesuai dengan dampak kerusakan yang terjadi pada SSP. 3,7 Selain  itu,  diagnosis  perlu  disertai riwayat  dan  evaluasi  klinis,  yang  ditunjang
dengan  data  dari  gambar  pencitraan  otak untuk  meningkatkan  ketepatan  diagnosis. Evaluasi dari fungsi sensoris dapat digunakan untuk membantu sebagai prediktor timbulnya NSPS. Adanya disestesia, alodinia, dan hiper- algesia  pascastroke  berhubungan  dengan meningkatnya  risiko  kejadian  NSPS  dalam kurun 6 bulan setelah kejadian vaskular hing- ga  4,6x  lipat. 7 Klit ,  et  al. dan  Hansel ,  et  al. mengeluarkan  kriteria  diagnosis  yang  dapat digunakan  untuk  membantu  menilai  pasien dengan  NSPS.  Klit ,  et  al. membagi  kriteria diagnosis  NSPS  menjadi  1) Possible  CPSP yaitu  jika  penyebab  lain  dari  nyeri  telah dieksklusi,  nyeri  yang  dirasakan  sesuai dengan  distribusi  lesi  neuroanatomi,  dan adanya riwayat yang mengarah ke stroke, 2) Probable CPSP jika kriteria di atas terpenuhi dan  disertai  salah  satu  dari  kriteria  berikut: nyeri  sudah  terkonfirmasi  melalui  pemerik- saan  klinis  neurologis  atau  didapatkan  lesi vaskuler  yang  relevan  pada imaging ,  3) Definite  CPSP jika  seluruh  lima  poin  di  atas sudah terpenuhi. 3 Sementara itu Hansel , et al. pada  tahun  2012  menyatakan  kriteria  yang lebih sederhana seperti timbulnya nyeri pada saat  stroke  atau  pascastroke,  nyeri  terletak pada sisi tubuh yang berkaitan dengan lokasi stroke  dan  tidak  ada  penyebab  nyeri  lain seperti nyeri yang terisolasi pada sendi bahu dan  sekitarnya. 3,7,10 Salah  satu  penyebab tantangan  pada  penegakan  diagnosis  NSPS adalah nyeri yang dikeluhkan bersifat subjektif dan  sangat  bervariasi  sehingga  sulit  untuk membedakan nyeri tersebut merupakan nyeri neuropatik  atau  bukan.  Selain  itu  dapat dijumpai  afasia  dan  depresi  yang  berat  yang
menyertai  pasien,  sehingga  menyebabkan penilaian  nyeri  semakin  sulit  dilakukan  dan menimbulkan hambatan penegakan diagnosis dan pemberian terapi. 13
Perlu  dilakukan  langkah-langkah  yang sistematis  dalam  menilai  nyeri  neuropatik seperti  1)  menggali  riwayat  medis  dari  nyeri termasuk lokasi, distribusi, intensitas, kualitas, dan bersifat stimulus dependen atau tidak, 2) melakukan pemeriksaan klinis sensori dengan uji pinprick , sentuhan, tekanan, dingin, panas dan  getaran,  lalu  dinilai  ada  atau  tidaknya gejala  sensori  “negatif”  atau  “positif”,  3)  uji farmakologis  (terkadang  perlu  dilakukan proses trial  and  error untuk  mencapai  terapi yang  maksimal). 14 Penilaian  nyeri  serta peninjauan  dan  evaluasi  dari  terapi  yang diberikan, dapat digunakan berbagai alat ukur seperti pain detect question (PD-Q), the Leeds assessment  of  neuropathic  symptoms  and signs  (LANSS),  douleur  neuropathic  en  4 questions (DN4), visual analogue scale (VAS score), brief pain inventory (BPI), neuropathic pain symptoms inventory (NPSI), and neuropathic pain scale (NPS). 10,14

## Patofisiologi
Patofisiologi  pasti  dari  NSPS  masih belum  jelas,  namun  terdapat  beberapa  teori yang  dipercaya  berperan  dalam  terjadinya NSPS  seperti  teori  disinhibisi,  sensitisasi sentral dan ketidakseimbangan sentral akibat perubahan  atau  kerusakan  pada  fungsi spinotalamikus  dan  talamus. 4,11,16,18 Ketiga teori  dari  patofisiologi  ini  dapat  dilihat  pada Gambar 1. Head dan Holmes mengemukakan teori  disinhibisi  yang  mengatakan  bahwa  lesi
pada  talamus  lateral  akan  menyebabkan disinhibisi pada traktus spinotalamikus bagian medial  dalam  mentransmisi  sinyal  nyeri, sehingga  menyebabkan  NSPS. 10,17,18 Teori tersebut  diperbaharui  oleh  Craig ,  et  al. yang mengatakan  bahwa  nyeri  yang  diakibatkan oleh kerusakan pada jalur spinotalamokortikal berkaitan  dengan  hilangnya  inhibisi  normal pada sistem nyeri yang muncul pada stimulus dingin. 19 Dikatakan  bahwa  hilangnya  input stimulus  dingin  pada  korteks  insula  dapat mengganggu  homeostasis  termoregulator yang  akan  mengakibatkan  hiperaktivitas  dari korteks  singulata  anterior  sehingga  terjadi NSPS. 7,10 Hal  ini  sesuai  dengan  telaah sistematik yang dilakukan oleh Ramger , et al. yang  mengatakan  bahwa  alodinia  dingin banyak  ditemukan  pada  penderita  NSPS, selain  itu  dingin  seringkali  digambarkan sebagai faktor yang memperburuk nyeri pada NSPS. 9
Pemahaman mengenai teori sensitisasi sentral menyatakan bahwa adanya kerusakan pada  sistem  sensori  akan  disertai  dengan perubahan anatomi, neurotransmiter, eksitok- sisitas  dan  respon  inflamasi  yang  dapat mencetuskan  terjadinya  peningkatan  eksita- bilitas  neuron  pada  lesi  otak.  Menurunnya inhibisi  dan  meningkatnya  fasilitasi  dari  akti- vitas  asam  amino  eksitatorik  dapat  mengak- tivasi  reseptor N-methyl-d-aspartate (NMDA) yang  akan  menyebabkan  hipereksitabilitas pada  talamus  maupun  korteks  serebral. 8,10,18
Hal ini sesuai dengan penelitian yang menun- jukkan  bahwa  obat  seperti  NMDA  antagonis dan  GABA  agonis  dapat  digunakan  untuk memperbaiki  nyeri  pada  NSPS. 8,19 Nyeri
spontan  atau  alodinia  dapat  timbul  akibat adanya  kerusakan  pada  jalur  sensori  yang menyebabkan  kompensasi  pada  talamus sehingga terjadi overaktivasi atau hipereksitabilitas talamus. 10,16 Teori mengenai NSPS ini, selanjutnya dibuktikan dengan studi
menggunakan single photon emmision computerized  tomography  (SPECT) yang menemukan  bahwa  pada  dua  pasien  NSPS dengan hyperpathia ditemukan adanya hiperaktivitas  talamus  kontralateral  ketika nyeri dibangkitkan pada sisi hemiparesis. 16
Gambar 1. Patofisiologi Nyeri Sentral Pascastroke
Traktus  spinotalamikus  berfungsi  untuk menghantarkan  modalitas  nyeri  dan  suhu pada  sisi  tubuh  kontralateral  serta  sentuhan ringan dan tekanan pada sisi tubuh ipsilateral. Pada  tahun  1989,  Bovie ,  et  al. menemukan bahwa  adanya  kerusakan  pada  semua  level dari jaras ini berpotensi menyebabkan NSPS. 7
Pada stroke, adanya kerusakan pada traktus spinotalamikus tanpa disertai adanya kelainan pada  fungsi  jalur  dorsal-media  lemniskus dapat  menyebabkan  timbulnya  ketidakseim- bangan  sentral  antara  nosisepsi  dan sensasi
suhu  yang  abnormal.  Selain  itu,  ketidak- seimbangan  sentral  juga  dapat  berasal  dari neuron  ordo  ketiga  dari  jalur  spinotalamikus, proyeksi  anatomi  talamus  ke  korteks  insula, maupun  dari  daerah  singulata  anterior. 5 Terlihat  pada  studi  pasien  stroke  talamus (dengan  atau  tanpa  NSPS)  menggunakan Magnetic  Resonance  Imaging (MRI)  dan digital  radiographic  atlases bahwa  pada kelompok  dengan  NSPS,  mayoritas  ditemu- kan  lesi  yang  melibatkan  nukleus  ventral posterolateral (VPL) dengan sebagian temuan
yang juga memperlihatkan adanya keterlibat- an  nukleus  ventral  posteromedial.  Secara spesifik, lesi pada nukleus posterolateral dan inferior  dari  VPL  merupakan  daerah  yang paling berhubungan dengan kejadian NSPS. 5,16 Selain  jalur  spinotalamikus,  lesi pada  jaras  trigeminotalamik  dan  lemniskus juga  dapat  menyebabkan  gejala  NSPS  baik pada  tubuh  maupun  wajah.  Sindrom  medula oblongata  lateral (Wallenberg  Syndrome) memiliki gejala nyeri wajah dan baal pada sisi ipsilateral  lesi  disertai  baal  pada  tubuh  dan ekstremitas  sisi  kontralateral.  Bentuk  paling umum dari nyeri yang dirasakan adalah nyeri konstan berupa sensasi terbakar dan sensasi tertikam  yang  disertai  dengan  alodinia. Hubungan  antara  NSPS  pada  wajah  dengan tubuh  berkaitan  dengan  dekatnya  lokasi nukleus  trigeminal  spinal  dan  serabut traktus spinotalamikus  yang  terletak  pada  bagian lateral dari batang otak. 16

## TATALAKSANA FARMAKOTERAPI
Selama  20  tahun  terakhir  penggunaan farmakoterapi  masih  menjadi  lini  pertama dalam manajemen NSPS. Golongan medika- mentosa yang direkomendasikan untuk NSPS adalah  antikonvulsan,  antidepresan,  opioid, dan analgetik. Namun pada tahun 2015, IASP mengeluarkan  rekomendasi  terapi  yang  me- nyatakan  bahwa  antidepresan  trisiklik,  gaba- pentin, pregabalin, dan serotonin noradrenalin reuptake  inhibitor (SNRI)  tetap  direkomen- dasikan sebagai lini pertama medikamentosa pada  NSPS,  sedangkan  penggunaan  opioid dianjurkan sebagai lini ke tiga. 3,20
Antidepresan dan antikonvulsan meru-
pakan golongan yang paling sering digunakan dalam  terapi  NSPS.  Mekanisme  kerja  kedua obat  di  atas  adalah  dengan  memodulasi beberapa  neurotransmiter  antara  lain  adre- nalin, 5-hydroxytryptamine , aminobutyric acid , dan glutamat sehingga dapat mengendalikan episode  NSPS.  Dari  pedoman  tatalaksana nyeri neuropatik yang dibentuk oleh Europian Union  of  Neuropathic  Associations dikatakan bahwa  pada  terapi  nyeri  neuropatik  sentral, penggunaan gabapentin dan pregabalin dire- komendasikan sebagai lini pertama. 3,8 Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Chen , et al. , yang membandingkan efektivitas antara obat antikonvulsan (pregabalin, lamotrigin,  gabapentin,  dan  karbamazepin), antidepresan (amitriptilin, serqulin, fluoxetine, dan  duloxetine)  dan  vitamin  B.  Dari  hasil penelitiannya,  dikatakan  bahwa  pregabalin merupakan golongan yang paling baik dalam menurunkan  nyeri  pada  pasien  NSPS  (peni- laian  nyeri  menggunakan Numerical  Rating Scale (NRS) dan Hamilton Depression Scale (HAMD) ).
Pregabalin  merupakan  struktur  analog dari  neurotransmiter  inhibitor  GABA,  yang tidak  berikatan  secara  langsung  dengan reseptor  GABA.  Pregabalin  bekerja  dengan menginhibisi  subunit  protein  dari voltage- dependent  calcium  channel (VGCC)  di  SSP dan  menurunkan  pelepasan  neurotransmiter dan  influks  ion  kalsium.  Akibatnya,  terjadi penurunan pelepasan neurotransmiter seperti glutamat,  norepinefrin  dan  substansi  P  se- hingga  dapat  mengontrol  nyeri  neuropatik. 8
Efek  samping  dari  pregabalin  yang  sering ditemukan antara lain dizziness , peningkatan
berat  badan,  somnolen,  dan  edema. 5,6,20,21
Dalam  tinjauan  pustaka  oleh  Treister ,  et  al. , terdapat penelitian yang meninjau penggunaan  pregabalin  selama  52  minggu. Dalam  penelitian  tersebut,  50%  dari  pasien NSPS  dengan  total  sampel  60  orang mengalami  perbaikan  intensitas  nyeri  ≥  30% dibandingkan  sebelumnya.  Sedangkan  78% di antaranya berhasil menyelesaikan pengobatan  sehingga  dapat  disimpulkan bahwa tolerabilitas pada penggunaan pregabalin  cukup  baik  meskipun  insidensi efek samping yang ditimbulkan tinggi. 16
Mekanisme  aksi  gabapentin  dikatakan masih  belum  jelas,  namun  beberapa  studi mengatakan bahwa gabapentin dapat memperbaiki  nyeri  dengan  meningkatkan level  GABA  pada  beberapa  bagian  otak termasuk  talamus,  dan  menginduksi  sel  glia untuk melepaskan GABA. Selain itu, dikatakan  bahwa  ikatan  gabapentin  pada subunit α2δ  dari  VGCC  akan  menghambat masuknya  ion  kalsium  ke  dalam  sel  saraf, sehingga menyebabkan terjadinya penurunan pelepasan  neurotransmiter  di  daerah  pre- sinaps  yang  akan  mengurangi  hiperek- sitabilitas.  Gabapentin  telah  terbukti  efektif dan  memiliki  toleransi  yang  baik  sebagai terapi  pada  pasien  dengan  NSPS. 8,21 Hal  ini dibuktikan  dengan  studi  Hesami ,  et  al. yang menilai  efektivitas  gabapentin  dengan  dosis 600 mg/hari selama 30 hari. Dari penelitiannya didapatkan  bahwa  lebih  dari  50%  pasien mengalami perbaikan nyeri dengan penurun- an  skor  NRS  ≥3  setelah  penggunaan  gaba- pentin  selama  30  hari.  Dari  penelitian  ini, dikatakan bahwa pemberian gabapentin dosis
rendah  (600  mg/hari)  cukup  aman  karena dapat  memperbaiki  nyeri  secara  signifikan (p=0.002)  tanpa  menimbulkan  efek  samping yang tidak diinginkan. 21
Antikonvulsan  lain  yang  dapat  diguna- kan  untuk  menangani  nyeri  pada  NSPS adalah  karbamazepin  yang  memiliki  meka- nisme  aksi  berupa  modulasi  kanal  sodium. Karbamazepin  saat  ini  dianggap  sebagai terapi  lini  kedua  dalam  pengobatan  NSPS, namun  obat  ini  juga  dikenal  dengan  efek sampingnya yang dapat menyebabkan Stevens-Johnson  syndrome dan  anemia aplastik.  Namun,  jika  dibandingkan  dengan amitriptilin,  pemberian  karbamazepin  dalam NSPS menunjukkan efikasi yang lebih rendah dengan potensi efek samping yang lebih tinggi. Karbamazepin  juga  dilaporkan  tidak  berhasil dalam  menurunkan  nyeri  secara  signifikan (p=0.12) jika dibandingkan dengan plasebo. 16 Telaah sistematik dari Liampas , et al. , mendu- kung pernyataan di atas dengan mengatakan bahwa  baik  karbamazepin  maupun  levetira- cetam  tidak  efektif  dalam  memperbaiki NSPS. 16,22 Harrison dan Field dalam  tinjauan pustakanya juga menemukan bahwa terdapat 2 studi yang menyatakan bahwa levetiracetam terbukti tidak efektif sebagai terapi nyeri pada NSPS. 11 Lamotrigin merupakan obat antikon- vulsan  dengan  aktivitas  anti  glutamatergik non-NMDA  yang  merupakan  alternatif  dari antidepresan  trisiklik  sebagai  tatalaksana NSPS. Kemampuan analgesik dari lamotrigin terbukti efektif dalam menurunkan nyeri, baik nyeri  spontan  maupun  nyeri  terpicu. 21,22 Di antara obat-obat lainnya, lamotrigin dikatakan sebagai salah satu antikonvulsan yang paling
efektif sebagai terapi NSPS. Hal ini dibuktikan dengan  salah  satu randomized,  double-blind, placebo-controlled  cross-over  study yang menilai  efektivitas  terapi  lamotrigin  200 mg/hari  selama  8  minggu  dengan  periode wash-out selama  2  minggu  yang  menunjuk- kan  bahwa  terdapat  penurunan  nyeri  yang signifikan  pada  pemberian  terapi  lamotrigin 200mg/hari jika dibandingkan dengan plasebo (p=0.01). Sedangkan pada randomized controlled  trial (RCT)  dengan  30  partisipan NSPS memperlihatkan bahwa lamotrigin me- miliki  efektivitas  yang  serupa  dengan  prega- balin dalam memperbaiki nyeri. 5 Mendukung pernyataan di atas, Liampas , et al. pada studi meta analisisnya menyimpulkan bahwa lamotrigin  efektif  dalam  memperbaiki  nyeri pada NSPS ( level 2 of evidence ). 22
Berdasarkan pengalaman klinis, amitrip- tilin  dapat  dianggap  sebagai  salah  satu  obat pilihan  yang  terbukti  efektif  sebagai  terapi NSPS,  selain  itu  amitriptilin  dapat  digunakan pada  pasien  dengan  komorbid  depresi. 14,21,23
Potensi efek samping yang dapat ditimbulkan oleh amitriptilin seperti kelelahan, mulut kering, retensi urin, hipotensi ortostatik hingga aritmia jantung,  mengakibatkan  timbulnya  keterba- tasan dalam penggunaan amitriptilin. 10,14 Ber- beda  dengan  pernyataan  di  atas,  studi  meta analisis  oleh  Bo ,  et  al. mengatakan  bahwa amitriptilin  tidak  efektif  jika  dibandingkan  de- ngan plasebo, dan jika dibandingkan dengan antikonvulsan  seperti  lamotrigin  dan  leveti- racetam, efektifvitas dari amitriptilin dikatakan masih lebih rendah. Oleh karena itu, Bo , et al. menganjurkan perlunya evaluasi ulang dalam penggunaan amitriptilin sebagai rekomendasi
terapi pada penanganan NSPS. 20 Salah satu studi observasional yang dibahas dalam meta analisis  oleh  Liampas ,  et  al. melaporkan bahwa pemberian selective serotonin reuptake  inhibitor (SSRI)  selama  4  minggu dikatakan terbukti efektif pada NSPS. Namun, perbaikan  nyeri  yang  signifikan  (p=0.031) hanya terlihat pada kelompok yang mendapat terapi  dalam  1  tahun  pertama  setelah terjadinya  NSPS.  Pemberian serotonine- norepinephrine  reuptake  inhibitor (SNRI) sebagai  terapi  tambahan  pada  pasien  NSPS juga  dikatakan  dapat  memperbaiki  nyeri. 22
Dalam satu studi dengan 37 partisipan NSPS terlihat  bahwa  pemberian  duloxetine  terbukti dapat  mengurangi  intensitas  nyeri secara signifikan  (p<0,001).  Se lain  itu,  setelah  tiga minggu  dikatakan  bahwa  26  pasien  di  an- taranya  (70,3%)  mengalami  penurunan  nyeri hingga lebih dari 30% (penilaian nyeri meng- gunakan  NRS) .  Namun,  dalam  studi  ini  ter- dapat  beberapa  efek  samping  yang  timbul akibat  penggunaan  duloxetine  seperti  mual, agitasi,  dan  somnolen. 5 Berbeda  dengan kedua  pernyataan  di  atas,  beberapa  studi mengatakan bahwa bila dibandingkan dengan amitriptilin,  baik  SSRI  maupun  SNRI  kurang efektif  dalam  memperbaiki  nyeri  pada NSPS. 11,14
Opioid  merupakan  salah  satu  farma- koterapi  yang  penting  dalam  tatalaksana pasien  dengan  nyeri.  Namun  dalam  hu- bungannya  dengan  NSPS,  penggunaan  opi- oid  masih  bersifat  kontroversial.  Hal  ini dikarenakan adanya potensi adiksi, morbiditas hingga  mortalitas  yang  dapat  terjadi  akibat penggunaan  opioid  sehingga  penggunaan
opiod  dianjurkan  untuk  digunakan  sebagai terapi  lini  kedua  atau  ketiga  dalam  terapi NSPS. 5 Beberapa  efek  samping  yang  dapat ditimbulkan  dari  penggunaan  opioid  adalah mual,  muntah,  konstipasi,  nyeri  kepala, somnolen, dan gangguan berkemih. 24 Namun, pada  perencanaan  terapi  yang  singkat, misalnya pada episode NSPS yang berat dan resisten  terhadap  golongan  lain,  opoid intravena dikatakan masih berguna dan dapat digunakan. 21 Berbeda  dengan  pernyataan  di atas, terdapat studi yang menyatakan bahwa dibandingkan  plasebo,  penggunaan  opioid tidak  memberikan  perbedaan  yang  signifikan (p=0.88) baik pada nyeri terpicu maupun yang spontan.  Pada  NSPS,  terdapat  penurunan ikatan  reseptor  opioid  pada  otak,  terutama pada  talamus  bagian  medial,  insula,  korteks temporal  dan  prefrontal,  yang  terletak kontralateral  dari  sisi  yang  mengalami  nyeri. Sedangkan  pada  nyeri  neuropatik  perifer, tidak  terlihat  adanya  lateralisasi  dalam penurunan ikatan reseptor opioid. Perbedaan mekanisme  inilah  yang  mendasari  alasan mengapa  pada  nyeri  neuropatik  sentral respon  terhadap  opioid  tidak  sebaik  respon yang  ditemukan  pada  nyeri  neuropatik perifer. 21
Studi meta analisis oleh Bo , et al. yang meliputi 13 randomized controlled trial (RCT) menemukan  bahwa  selain  antikonvulsan, penggunaan  pamidronate,  prednison,  dan etanercept  cukup  efektif  dalam  kasus  NSPS. Etanercept  merupakan  agen anti-inflamma- tory tumor necrosis factor inhibitors (anti-TNF) sedangkan pamidronate umumnya digunakan pada terapi hiperkalsemia dan kelainan tulang.
Studi  RCT  yang  menilai  efektivitas  dari pamidronate  maupun  etanercept  ini  merupa- kan  studi  jangka  pendek  sehingga  bukti efektivitas  dalam  jangka  waktu  yang  lebih panjang  (>3  bulan)  masih  tidak  diketahui, sehingga timbul pertanyaan mengenai keamanan dan toleransi obat tersebut sebagai terapi jangka panjang dalam penggunaannya pada NSPS. Oleh karena itu diperlukan studi dan  penelitian  lebih  lanjut  untuk  mengetahui mekanisme kedua obat di atas. 20

## TATALAKSANA NON FARMAKOLOGI Tatalaksana Invasif
Keterlibatan dari traktus spinotalamikus, korteks  somatosensory,  dan  beberapa  area pada korteks serebral ditemukan pada NSPS. Tatalaksana  non-farmakologis  yang  dapat bekerja  pada  area  tersebut  secara  langsung adalah  melalui  stimulasi  otak,  yang  biasanya dilakukan  pada  NSPS  yang  refrakter.  Stimu- lasi  otak  dapat  dilakukan  dengan  cara menempelkan magnet atau elektroda ke per- mukaan  kulit kepala  atau  dengan  melakukan implantasi elektroda dengan prosedur bedah. Dikatakan bahwa implantasi elektroda dengan prosedur bedah, termasuk Motor Cortex (M1)
Stimulation (MCS) dan Deep Brain Stimulation (DBS)  dapat  memperbaiki  intensitas  nyeri untuk jangka pendek. 9
Deep  Brain  Stimulation (DBS)  merupa- kan  prosedur  yang  melibatkan  implantasi elektroda ke otak yang akan mengirimkan si- nyal kepada struktur neural yang dituju. Cara ini terbukti efektif dalam manajemen penyakit parkinson yang refrakter, depresi dan sindrom nyeri  kronik. 16 Beberapa  studi  mengatakan
bahwa peran DBS dalam NSPS masih belum terbukti efektif sehingga perlu penelitian lebih lanjut. 3,11,14 Namun,  studi  meta  analisis  yang melibatkan  45  pasien  dengan  NSPS  menga- takan bahwa 53% di antaranya mendapatkan terapi  DBS  dan  dari  58%  pasien  yang  men- jalani DBS ditemukan perbaikan nyeri jangka panjang. 16 Target  struktur  yang  dikatakan paling efektif dalam prosedur DBS pada NSPS adalah VPL dari talamus, periventricular gray matter (PVG), dan periaquedectal gray matter (PAG). 9,10,16,25 Pada prosedur DBS PAG/PVG, elektroda  akan  diimplantasi  secara  unilateral pada  sisi  hemisfer  ipsilesi.  Stimulasi  elektrik dari nukleus VPL ini dianggap dapat menekan timbulnya  eksitasi  yang  tidak  normal  pada talamus. 25
Beberapa  studi  mengatakan  bahwa MCS  efektif  dalam  memperbaiki  nyeri  pada kasus NSPS refrakter. 13,25 Motor Cortex (M1) Stimulation dikatakan  tidak  hanya  merubah aktivitas  pada  talamus  namun  juga  pada korteks  singulata  anterior  dan  insula  anterior yang berperan dalam fungsi emosi, sehingga MCS  akan  memodulasi  nyeri  yang  berkaitan dengan  mood  dan  emosi. 10 Katayama ,  et  al. mengatakan  bahwa  pada  pasien  NSPS dengan  fungsi  motor  yang  lebih  baik  akan ditemukan  hasil  MCS  yang  lebih  efektif. Penemuan ini menunjukkan bahwa pada MCS, untuk  mengontrol  nyeri  secara  signifikan (p<0.001),  diperlukan  adanya  sirkuit  neuron yang masih  bertahan  di traktus  kortikospinal. Oleh karena itu, MCS tidak menimbulkan hasil yang  bermakna  pada  pasien  dengan  kele- mahan motorik sedang hingga berat. 10,22,25
Pada nyeri kronik, seperti pada kondisi
yang diakibatkan oleh nyeri kanker atau nyeri pasca operasi, penggunaan anestesi regional seperti peripheral  nerve  block (PNB)  dan neuraxial  analgesia dapat  dipertimbangkan sebagai salah satu alternatif terapi. 23,26 Namun penggunaan prosedur ini dalam kasus NSPS masih  jarang  dilakukan  walaupun  sudah terdapat beberapa studi kasus yang menggu- nakan PNB sebagai terapi pada pasien NPSP dengan  nyeri  hebat  maupun  nyeri  yang refrakter. Liu Q , et al. dalam laporan kasusnya melakukan  intervensi  blok  ganglion  stelatum pada  pasien  dengan  NSPS  akibat  stroke hemoragik pada talamus kiri dan lobus medial temporal.  Pada  pasien  tersebut  ditemukan hemiparese  pada  sisi  kanan  tubuh  disertai peningkatan  produksi  keringat  dan  kelainan sensasi  suhu  terutama  terhadap  stimulus dingin  pada  sisi  yang  sama.  Intervensi  ini dilakukan setiap hari dengan menggunakan 2 mL lidokain 2%, dikatakan bahwa nyeri sangat berkurang  baik  dalam  intensitas  maupun frekuensi  dan  pada  hari  ke  7  sudah  tidak ditemukan  episode  nyeri  maupun  kelainan sensasi suhu. Pada peninjauan terakhir pada bulan  ke  9,  pasien  sudah  bebas  nyeri  tanpa pemakaian  obat  rutin  dan  gabapentin  dosis kecil  hanya  dikonsumsi  ketika  diperlukan. 27
Hasil serupa ditemukan pada studi Haroutounian , et al. , yang melakukan intervensi  blok  saraf  menggunakan  lidokain untuk  menghambat  nyeri  dari  input  sensori aferen. Penelitian ini dilakukan pada 8 pasien yang sudah terdiagnosis sebagai NSPS definit. Dari  intervensi  tersebut  didapatkan  bahwa tujuh dari delapan pasien, merasakan adanya eliminasi  total  dari  nyeri  yang  dikeluhkan
dengan  onset  30  menit  setelah  intervensi. Sedangkan  subyek  sisanya  mengatakan terdapat perbaikan pada nyeri hingga 50%. 28

## Tatalaksana Non Invasif
Repetitive
Transcranial
Magnetic
Stimulation (rTMS)  dan Transcranial  Direct Current Stimulation (tDCS) merupakan teknik stimulasi otak yang tidak memerlukan operasi sehingga  dianggap  non  invasif. 9 Dari  meta analisis  didapatkan  bahwa  pada  nyeri neuropatik termasuk NSPS, terdapat perubahan  rTMS  pada  M1.  Hingga  saat  ini, penelitian  menggunakan  rTMS  dan  tDCS menunjukkan efek yang positif dalam memperbaiki  nyeri,  termasuk  pada  kondisi cedera  medula  spinalis,  hiperalgesia  dan pemulihan motorik pascastroke. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa rTMS dan tDCS ternyata juga memiliki efek yang menjanjikan dalam  memperbaiki  nyeri  pada  NSPS. 29
Harrison dan Thalia dalam studinya mengatakan  bahwa  rTMS  dengan  stimulasi repetitif  yang  dilakukan  setiap  hari  pada korteks  motorik  dapat  memperbaiki  nyeri NSPS secara efektif. 11 Sesuai dengan studi di atas, RCT yang melibatkan 40 pasien dengan nyeri  post  stroke  thalamus  menunjukkan bahwa  terdapat  perbaikan  intensitas  nyeri yang signifikan pada grup yang mendapatkan terapi  rTMS  selama  3  minggu  dibandingkan grup yang tidak mendapatkan terapi. Perbaikan intensitas nyeri ini terlihat pada hari ke  7  terapi  (p<0.001)  dengan  efek  yang menetap hingga minggu ke 3 (p<0.01). Selain itu,  serum brain derived  neurotrophic  factor (BDNF) yang merupakan modulator neuronal
yang  berpengaruh  dalam  plastisitas  neuron juga terlihat lebih tinggi pada kelompok yang mendapatkan  terapi  rTMS  (p<0.05). 5 Telaah sistematik dari Ramger, , et al. dari empat studi juga menemukan bahwa terdapat penurunan VAS  yang  signifikan  setelah  dilakukannya percobaan  (p<0.05)  rTMS  atau  tDCS  pada korteks motorik dengan satu studi diantaranya menunjukkan  adanya  penurunan  VAS  yang signifikan  hingga  lebih  dari  12  minggu. 9 Sesuai dengan temuan tersebut, terlihat pada satu  studi  kecil  dengan  14  partisipan  NSPS yang  dibagi  menjadi  2  kelompok  bahwa kelompok  yang  mendapatkan  terapi  tDCS mengalami penurunan nyeri dan hipersensitivitas terhadap suhu yang signifikan  (p<0.05)  bila  dibandingkan  dengan kelompok  yang  tidak  mendapatkan  terapi tDCS (p>0.05). Pada studi ini, intervensi tDCS diberikan  sebanyak  3  sesi  dalam  seminggu selama  tiga  minggu  berturut-turut  dengan lokasi  elektroda  yang  diletakkan  di  atas korteks motorik primer. 5
Terapi cermin atau Mirror Therapy (MT) merupakan terapi yang menerapkan penggunaan refleksi cermin pada ekstremitas yang  sehat,  sehingga  dapat  menimbulkan persepsi  bahwa  ekstremitas  yang  sakit menjadi sehat. Mirror Therapy dapat memperbaiki  persepsi  nyeri  dengan  cara memaksimalkan keseimbangan antara aktivasi  sensori  motor  sisi  ipsilateral  dan kontralateral,  yang  mengalami  perubahan akibat  reorganisasi  maladaptif  pada  korteks somatosensori. 30 Selain itu MT dapat menekan  input  proprioseptif  yang  salah, dengan menginduksi plastisitas neuron
sensorimotor  dan  informasi  visual. 10 Terapi lain yang dapat dilakukan untuk NSPS adalah Transcutaneous  Electrical  Nerve  Stimulation (TENS)  dan  akupuntur.  Xu ,  et  al. ,  dalam telaah  sistematiknya  membahas  mengenai penelitian cross-sectional trial yang bertujuan untuk menilai akupuntur sebagai terapi NSPS. Penelitian ini dilakukan dengan membandingkan  pemberian  terapi  antara terapi akupuntur atau pemberian karbamazepin  yang  menunjukkan  bahwa kedua terapi memiliki manfaat yang sebanding  dalam  menurunkan  NSPS  pada stroke  talamus.  Selain  itu,  terapi  akupuntur dikatakan  memiliki  efek  analgesik  yang mungkin lebih superior dibandingkan pemberian  karbamazepin  (95%  CI  -1.00- 1.44, p =0 .72). 13

## SIMPULAN
Nyeri  sentral  pascastroke  (NSPS) merupakan  nyeri  sentral  yang  dapat  terjadi dalam  3-6  bulan  setelah  terjadinya  stroke. Nyeri  ini  dapat  timbul  sebagai  nyeri  tumpul, sensasi  terbakar,  terpijit,  tertikam,  tersengat listrik, dan terkoyak. Dampak buruk dari nyeri yang ditimbulkan pada NSPS dapat mempengaruhi  kualitas  hidup  penderita, menurunkan kualitas tidur, membatasi aktivitas  dan  interaksi  sosial,  menghambat proses rehabilitasi hingga meningkatkan risiko bunuh  diri.  Pada  praktik  klinis,  penderita NSPS  seringkali  belum  mendapatkan  terapi yang  adekuat  atau  bahkan  belum  terdeteksi. Oleh  karena  itu,  diperlukan  langkah-langkah yang  sistematis  dan  komprehensif  dalam mengidentifikasi  dan  menangani  NSPS.
Penegakan  diagnosis  dapat  dilakukan  jika ditemukan tiga hal berikut: nyeri terjadi sesaat atau  setelah  terjadinya  stroke,  nyeri  timbul pada  area  yang  sesuai  dengan  lokasi anatomis  yang  berhubungan  dengan  lesi serebrovaskuler,  dan  tidak  ditemukannya sumber  nyeri  yang  lain.  Selain  itu  perlu dilakukan evaluasi klinis, pemeriksaan neurologis serta pemantauan terapi sehingga nyeri  dapat  ditangani  secara  maksimal. Hiperalgesia dan alodinia merupakan temuan penting  yang  cukup  sering  ditemukan  pada pemeriksaan  fisik  pasien  NSPS.  Terapi farmakologis masih merupakan terapi terpilih pada NPSP. Antikonvulsan seperti gabapentin dan  pregabalin,  antidepresan  trisiklik  seperti amitriptilin,  dan  SNRI  direkomendasikan sebagai  terapi  lini  pertama  NSPS.  Namun perlu  diperhatikan  dalam  penggunaannya mengingat  potensi  efek  samping  yang  dapat ditimbulkan.  Karbamazepin  dan  opioid  dapat digunakan  sebagai  lini  kedua,  ketiga  atau sebagai  tambahan  terapi  pada  NSPS. Pamidronate dan etanercept dalam satu studi dikatakan efektif dalam perbaikan nyeri pada NSPS, namun studi yang menunjang data ini masih terbatas sehingga perlu penelitian lebih lanjut.  Terapi  non  farmakologis  yang  bersifat invasif seperti DBS dan MSC dapat dilakukan pada  kasus  NSPS  yang  refrakter. Peripheral Nerve  Block dan neuroaxial  analgesia pada beberapa laporan kasus terbukti efektif dalam NSPS  dan  mungkin  dapat  dipertimbangkan sebagai alternatif terapi pada NSPS refrakter, tetapi masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut terkait efektivitasnya dalam NPSP. Terapi non invasif  seperti  rTMS  dan  tDCS  serta mirror
therapy , akupuntur, dan TENS dapat dipertimbangkan  sebagai  terapi  adjuvan dalam kasus NSPS.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Feigin  VL,  Stark  BA,  Johnson  CO,  Roth  GA,
Bisignano C, Abady GG, et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990 – 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795.
2. Kementrian  Kesehatan  RI.  Hasil  Riset  Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2018. Jakarta: Badan Penelitian dan  Pengembangan  Kesehatan  Kementrian  RI. 2019;204.
3. Klit  H,  Finnerup  NB,  Jensen  TS.  Diagnosis, prevalence,  characteristics,  and  treatment  of  cen- tral poststroke pain. Pain Clin. Update 2015;23:1-7.
4. Sarkar  MSR,  Hasan  M,  Alam  MB,  Habib  M. Relationship  of  central  post-stroke  pain  with location and type of lesions in brain among thalamic stroke  patients.  Journal  of  National  Institute  of Neurosciences Bangladesh. 2022;8(1):9 –13.
5. Ri S. The management of poststroke thalamic pain: Update  in  clinical  practice.  Diagnostics  2022,  Vol 12, Page 1439. 2022 Jun 10;12(6):1439.
6. Mulla SM, Wang L, Khokhar R, Izhar Z, Agarwal A, Couban R, et al. Management of central poststroke pain:  Systematic  review  of  randomized  controlled trials. Stroke. 2015;46(10):2853 –60.
7. Betancur  DFA,  Tarragó M da GL,  Torres  IL  da  S, Fregni  F,  Caumo  W.  Central  post-stroke  pain:  An integrative review of somatotopic damage, clinical symptoms,  and  neurophysiological  measures. Front Neurol. 2021 Aug 18;12:678198.
8. Chen  KY,  Li  RY.  Efficacy  and  safety  of  different antidepressants  and  anticonvulsants  in  central poststroke  pain:  A  network  meta-analysis  and systematic  review.  PLoS  One.  2022;17(10): e0276012.
9. Ramger  BC,  Bader  KA,  Davies  SP,  Stewart  DA,
Ledbetter  LS,  Simon  CB,  et  al.  Effects  of  non- invasive brain stimulation on clinical pain intensity and experimental pain sensitivity among individuals with central post-stroke pain: A systematic review.
Vol.  12,  Journal  of  Pain  Research.  Dove  Medical Press Ltd.; 2019. p. 3319 –29.
10.  Widyadharma IPE,  Tertia  C, Wijayanti  IAS,  Barus JFA.  Central  post  stroke  pain:  What  are  the  new insights? Ro J Neurol. 2021;20(1)
11.  Harrison  RA,  Field  TS.  Post  stroke  pain: identification, assessment, and therapy. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):190-201.
12.  Osama A, Abo Hagar A, Elkholy S, Negm M, Abd El-Razek  R,  Orabi  M.  Central  post-stroke  pain: predictors and relationship with magnetic resonance  imaging  and  somatosensory  evoked potentials. Egyptian Journal of Neurology,
Psychiatry and Neurosurgery. 2018 Dec 1;54(1).
13.  Xu  XM,  Luo  H,  Rong  BB,  Zheng  XM,  Wang  FT, Zhang SJ, et al. Nonpharmacological therapies for central  poststroke  pain:  A  systematic  review.  Vol. 99,  Medicine  (United  States).  Lippincott  Williams and Wilkins; 2020. p. E22611.
14.  Sciupokas A. Central post stroke pain: The clinical- anatomical  correlations  from  pain  clinic  stories. Biomed J Sci Tech Res. 2018 Dec 3;11(4).
15.  Chen JM, Chen QF, Wang ZY, Ni GX. Quantitative and fiber-selective evaluation for central poststroke pain. Neural Plasticity, vol. 2022, Article ID 1507291, 11 pages.
16.  Treister  AK,  Hatch  MN,  Cramer  SC,  Chang  EY. Demystifying  post-stroke  pain:  from  etiology  to treatment. PM R. 2017 Jan 1;9(1):63.
17.  Jang SH, Lee J, Yeo SS. Central post-stroke pain due  to  injury  of  the  spinothalamic  tract in  patients with  cerebral  infarction:  a  diffusion  tensor tractography  imaging  study.  Neural  Regen  Res. 2017 Dec;12(12):2021-2024.
18.  Park JG, Hong BY, Park HY, Yoo YJ, Yoon MJ, Kim JS, et al. Alteration of white matter in patients with central  post-stroke  pain.  J  Pers  Med.  2021  May 1;11(5):417.
19.  Li SJ, Zhang YF, Ma SH, Yi Y, Yu HY, Pei L, Feng D. The role of NLRP3 inflammasome in stroke and central poststroke pain. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(33):e11861.
20.  Bo  Z,  Jian  Y,  Yan  L,  Gangfeng  G,  Xiaojing  L, Xiaolan L, Zhao C, Ke H, Yang F, Maoxia L, Jian W. Pharmacotherapies for central post-stroke pain: A systematic review and network meta-analysis.
Oxid Med Cell Longev. 2022 Aug 18;2022:3511385. 21.  Hesami  O,  Gharagozli  K,  Beladimoghadam  N,
Assarzadegan  F,  Mansouri  B,  Sistanizad  M.  The efficacy of gabapentin in patients with central post- stroke pain. Iran J Pharm Res. 2015 Winter;14(Suppl):95-101.
22.  Liampas A, Velidakis N, Georgiou T, Vadalouca A, Varrassi G, Hadjigeorgiou G, et al. Prevalence and management  challenges  in  central  post-stroke neuropathic  pain:  A  systematic  review  and  meta- analysis. Adv Ther. 2020 Jul;37(7):3278 –91.
23.  Staudt  MD,  Clark  AJ,  Gordon  AS,  Lynch  ME,
Morley-Forster  PK,  Nathan  H,  Smyth  C,  Stitt  LW,
Toth C, Ware MA, Moulin DE. Long-term outcomes in  the  management  of  central  neuropathic  pain syndromes:  A  prospective  observational  cohort study. Can J Neurol Sci. 2018 Sep;45(5):545-552.
24.  Scuteri  D,  Mantovani  E,  Tamburin  S,  Sandrini  G,
Corasaniti  MT,  Bagetta  G,  et  al.  Opioids  in  post- stroke pain: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2020 Nov 27;11.
25.  Morishita T, Inoue T. Brain stimulation therapy for central  post-stroke  pain  from  a  perspective  of interhemispheric neural network remodeling. Front
Hum Neurosci. 2016 Apr 21;10(APR2016):1 –8. 26.  Geil  D,  Thomas  C,  Zimmer  A,  Meißner  W.
Chronified  pain  following  operative  procedures: The  place  of  locoregional  and  systemic  local anesthetics. Dtsch Arztebl Int. 2019 Apr 12;116(15):261.
27.  Liu Q, Zhong Q, Tang G, Ye L. Ultrasound-guided stellate ganglion block for central post-stroke pain: A  case  report  and  review.  J  Pain  Res.  2020  Feb 26;13:461 –4.
28.  Haroutounian  S,  Ford  AL,  Frey  K,  Nikolajsen  L,
Finnerup NB, Neiner A, et al. How central is central poststroke  pain?  The  role  of  afferent  input  in poststroke neuropathic pain: A prospective, open- label pilot study. Pain. 2018 Jul 1;159(7):1317 –24. 29.  Tang SC, Lee LJH, Jeng JS, Hsieh ST, Chiang MC,
Yeh SJ, et al. Pathophysiology of central poststroke pain  motor  cortex  disinhibition  and  its  clinical  and sensory correlates. Stroke. 2019 Oct 1;50(10):2851 –7.
30.  Corbetta D, Sarasso E, Agosta F, Filippi M, Gatti R. Mirror therapy for an adult with central post-stroke pain:  a  case  report.  Arch  Physiother.  2018  Dec 1;8(1).