## MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA PRIMER Jimmy Hadi Widjaja Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

## ABSTRAK
Yang disebut sebagai nyeri kepala primer adalah suatu nyeri kepala tanpa disertai adanya penyebab struktural  organik. Berdasarkan  klasifikasi  Internasional  Nyeri  Kepala  Edisi  2  dari  IHS  (International Headache  Society)  yang  terbaru  tahun  2004,  Nyeri  Kepala  Primer  terdiri  atas  Migraine,  Tension  type Headache,  Cluster  Headache  and  other  trigeminal-autonomic  cephalalgias  dari  Other  Primary  Headaches (IHS,  2004). Banyak  faktor  yang  berperan  dalam  mekanisme  patofisiologi  nyeri  kepala  primer  ini,  akan tetapi pada dasarnya secara umum patofisiologinya hampir mirip satu sama lainnya dengan disertai adanya sedikit perbedaan spesifik yang masing-masing belum diketahui selengkapnya dengan benar.
Kata kunci : patofisiologi Nyeri Kepala Primer, Migraine, Tension type Headache

## PRIMARY MECHANISMS OF HEAD PAIN Jimmy Hadi Widjaja Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya

## ABSTRACT
The so-called primary headache is a headache without any organic cause of structural. Based on the classification of the International Headache second edition of the IHS (International Headache Society) the most recent in 2004. Primary Head Pain consists of Migraine, Tension-type Headache, Cluster Headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias from Other Primary Headaches (IHS, 2004). Many  factors play a role in the pathophysiological mechanisms of primary headache is but basically the general pathophysiology is almost similar  to  each other  with slight  differences with the  specific individual is  not  known more correctly
Keywords : pathophysiology of Primary Head Pain, Migraine, Tension-type Headache

## PENDAHULUAN
Sebagian  besar  orang  pernah mengalami  nyeri  kepala  (sefalgi)  pada sepanjang  hidupnya,  terbukti  dari  hasil penelitian population base di Singapore (Ho, 2002) didapati  prevalensi  life  time  nyeri kepala penduduk Singapore adalah pria 80%, wanita  85%  (p=  0.0002).  Angka  tersebut hampir  mirip  dengan  hasil  penelitian pendahuluan  di Medan terhadap mahasiswa Fakultas  Kedokteran  USU  mendapati  hasil pria 78% sedangkan wanitanya 88% (Sjahrir, 1978).
Dalam  tulisan  ini  di  jelaskan mekanisme  perkembangan  terkini  mengenai neuropatofisiologi  nyeri  kepala  primer berdasarkan  bukti-bukti  penelitian  yang teruji.  Lebih  tahu  mengenai  hal  mekanisme terjadinya  suatu  penyakit,  maka  lebih  tahu
pula  kita  mengenai  prospek  pengobatannya untuk masa mendatang.

## Patofisiologi Nyeri kepala.
Pada  nyeri  kepala,  sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neuron trigeminal  sentral.  Fenomena  pengurangan nilai  ambang  dari  kulit  dan  kutaneus allodynia  didapat  pada  penderita  yang mendapat serangan migren dan nyeri kepala kronik  lain  yang disangkakan  sebagai refleksi  pemberatan  respons  dari  neuron trigeminalsentral (Milanov, 2003).
lnervasi  sensoris  pembuluh  darah intrakranial  sebagian  besar  berasal  dari ganglion  trigeminal  dari  didalam  serabut sensoris  tersebut  mengandung  neuropeptid dimana jumlah  dan peranannya  adalah  yang paling besar adalah CGRP (Calcitonin Gene Related  Peptide),  kemudian  diikuti  oleh  SP
(substance  P),  NKA  (Neurokinin  A), pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP)  nitricoxide  (NO),  molekul prostaglandin  E 2 (PGEJ 2 ),  bradikinin, serotonin  (5-HT)  dan  adenosin  triphosphat (ATP),  mengaktivasi  atau  mensensitisasi nosiseptor-nosiseptor.  Khusus  untuk  nyeri kepala  klaster  clan  chronic  parox-ysmal headache ada lagi pelepasan VIP (vasoactive intestine  peptide)  yang  berperan  dalam timbulnya  gejala  nasal  congestion  dan rhinorrhea (Bolay, 2002).
Marker pain sensing nerves lain yang berperan  dalam  proses  nyeri  adalah  opioid dynorphin,  sensory  neuron-specific  sodium channel  (Na v 1.8),  purinergic  reseptors (P2X 3 ),  isolectin  B 4 (IB 4 ),  neuropeptide  Y, galanin  dan  artemin  reseptor(  GFR-α3  = GDNF  Glial  Cell  Derived  Neourotrophic Factor  family  receptor-α3)  (Machelska, 2003). Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan dalam transmisi dan modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak memainkan peranan yang paling penting sebagai  dalam  pembawa  impuls  nosiseptif dan juga sebagai modulator impuls tersebut. Modulasi transmisi sensoris sebahagian besar berpusat  di  batang  otak  (misalnya periaquaductal  grey  matter,  locus  coeruleus, nukleus  raphe  magnus  dan  reticular formation),  ia  mengatur  integrasi  nyeri, emosi  dan  respons  otonomik  yang melibatkan  konvergensi  kerja  dari  korteks somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate cortex, dan struktur sistem limbik lainnya.  Dengan  demikian  batang  otak disebut juga sebagai generator dan modulator sefalgi (Cecchini, 2003).
Stimuli  elektrode,  atau  deposisi  zat besi  Fe  yang  berlebihan  pada  periaquaduct grey  (PAG)  matter  pada  midbrain  dapat mencetuskan  timbulnya  nyeri  kepala  seperti migren  (migraine  like  headache).  Pada penelitian  MRI  (Magnetic  Resonance Imaging)  terhadap  keterlibatan  batang  otak pada penderita migren, CDH (Chronic Daily Headache)  dan  sampel  kontrol  yang  non sefalgi,  didapat  bukti  adanya  peninggian deposisi  Fe  di  PAG  pada  penderita  migren dan  CDH  dibandingkan  dengan  kontrol (Lake, 2002).
Patofisiologi CDH belumlah diketahui  dengan  jelas  .Pada  CDH  justru yang  paling  berperan  adalah  proses sensitisasi  sentral.  Keterlibatan  aktivasi reseptor NMDA (N-metil-D-Aspartat), produksi  NO  dan  supersensitivitas  akan menaikkan  produksi  neuropeptide  sensoris yang  bertahan  lama.  Kenaikan  nitrit  Likuor serebrospinal  ternyata  bersamaan  dengan kenaikan  kadar  cGMP  (cytoplasmic Guanosine Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP,  SP  maupun  NKA  juga  tampak meninggi  pada  likuor  pasien  CDH  (Gallai, 2003).
Reseptor  opioid  di  downregulated oleh  penggunaan  konsumsi  opioid  analgetik yang cenderung menaik setiap harinya. Pada saat serangan akut migren, terjadi disregulasi dari  sistem  opoid  endogen,  akan  tetapi dengan  adanya  analgesic  overusedmaka terjadi  desensitisasi  yang  berperan  dalam perubahan dari migren menjadi CDH (Lake, 2002).
Adanya  inflamasi  steril  pada  nyeri kepala  ditandai  dengan  pelepasan  kaskade zat  substansi  dari  perbagai  sel.  Makrofag melepaskan  sitokin  lL1  (Interleukin  1),  lL6 dan TNFα (Tumor Necrotizing Factor α) dan NGF  (Nerve  Growth  Factor).  Mast  cell melepas/mengasingkan  metabolit  histamin, serotonin, prostaglandin dan arachidonic acid dengan  kemampuan  melakukan  sensitisasi terminal sel saraf. Pada saat proses inflamasi, terjadi  proses  upregulasi  beberapa  reseptor (VR1,  sensory  specific  sodium/SNS,  dan SNS-2)  dan  peptides  (CGRP,  SP)  (Buzzi, 2003).

## Patofisiologi Migren
Cutaneous  allodynia  (CA)  adalah nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus non  noxious  terhadap  kulit  normal. Saat serangan/migren  79%  pasien  menunjukkan cutaneus  allodynia  (CA)  di  daerah  kepala ipsilateral  dan  kemudian  dapat  menyebar kedaerah  kontralateral  dan  kedua  lengan (Bolay,2002).
Allodynia  biasanya  terbatas  pada daerah  ipsilateral  kepala,  yang  menandakan sensitivitas  yang  meninggi  dari  neuron
trigeminal  sentral  (second-order)  yang menerima  input  secara  konvergen.  Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkan karena  adanya  kenaikan  sementara  daripada sensitivitas  third  order  neuron  yang menerima  pemusatan  input  dari  kulit  pada sisi  yang  berbeda,  seperti  sama  baiknya dengan  dari  duramater  maupun  kulit  yang sebelumnya (Bolay,2002).
Ada  3  hipotesa  dalam  hal patofisiologi migren yaitu
1.  Pada  migren  yang  tidak  disertai  CA, berarti  sensitisasi  neuron  ganglion trigeminal  sensoris  yang  meng-inervasi duramater.
2.  Pada  migren  yang  menunjukkan  adanya CA  hanya  pada  daerah  referred  pain, berarti  terjadi  sensitisasi  perifer  dari reseptor  meninggal  (first  order)  dan sensitisasi  sentral  dari  neuron  komu dorsalis  medula  spinalis  (second  order) dengan daerah reseptif periorbital.
3.  Pada  migren  yang  disertai  CA  yang meluas  keluar  dari  area  referred  pain, terdiri  atas  penumpukan  dan  pertambahan sensitisasi  neuron  talamik  (third  order) yang  meliputi  daerah  reseptif  seluruh tubuh.
Pada  penderita  migren,  disamping terdapat  nyeri  intrakranial  juga  disertai peninggian  sensitivitas  kulit.  Sehingga patofisiologi  migren  diduga  bukan  hanya adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh  darah  intrakranial,  akan  tetapi juga  terjadi  kenaikan  sensitisasi  set  safar sentral terutama pada sistem trigeminal, yang memproses  informasi  yang  berasal  dari struktur intrakranial dan kulit.
Pada  beberapa  penelitian  terhadap penderita  migren  dengan  aura,  pada  saat paling  awal  serangan  migren  diketemukan adanya penurunan cerebral blood flow (CBF) yang  dimulai  pada  daerah  oksipital  dan meluas pelan-pelan ke depan sebagai seperti suatu gelombang ("spreading oligemia”), dan dapat menyeberang korteks dengan kecepatan  2-3  mm  per  menit.  hal  ini berlangsung  beberapa  jam  dan  kemudian barulah  diikuti  proses  hiperemia.  Pembuluh darah  vasodilatasi,  blood  flow  berkurang,
kemudian  terjadi  reaktif  hiperglikemia  dan oligemia  pada  daerah  oksipital,  kejadian depolarisasi  sel  saraf  menghasilkan  gejala scintillating aura, kemudian aktifitas sel saraf menurun  menimbulkan  gejala  skotoma. Peristiwa  kejadian  tersebut  disebut  suatu cortical  spreading  depression  (CDS).  CDS menyebabkan  hiperemia  yang  berlama didalam  duramater,  edema  neurogenik didalam  meningens  dan  aktivasi  neuronal didalam  TNC  (trigeminal  nucleus  caudalis) ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut mempunyai kontribusi pada aktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala (Lauritzen, 2001).
Pada  serangan  migren,  akan  terjadi fenomena  pain  pathway  pada  sistem trigeminovaskuler,  dimana  terjadi  aktivasi reseptor  NMDA,  yang  kemudian  diikuti peninggian  Ca  sebagai  penghantar  yang menaikkan  aktivasi  proteinkinase  seperti misalnya  5-HT,  bradykinine,  prostaglandin, dan  juga  mengaktivasi  enzym  NOS.  Proses tersebutlah  sebagai  penyebab  adanya penyebaran nyeri, allodynia dan hiperalgesia pada penderita migren.
Fase sentral sensitisasi pada migren, induksi  nyeri  ditimbulkan  oleh  komponen inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion  potasium,  protons,  histamin,  5HT (serotonin),  bradikin,  prostaglandin  E  di pembuluh  darah  serebral,  dan  serabut  saraf yang  dapat  menimbulkan  nyeri  kepala. Pengalih  komponen  inflamasi  tersebut terhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat  dengan  obat-obatan  NSAIDs  (non steroid  anti  inflammation  drugs)  dan  5-HT
1B/1D agonist,  yang  memblokade  reseptor vanilloid  dan  reseptor  acid-sensittive  ion channel  yang  juga  berperan  melepaskan unsur protein inflamator).
Fase  berikutnya  dari  sensitisasi sentral  dimediasi  oleh  aktivasi  reseptor presinap  NMDA  purinergic  yang  mengikat adenosine  triphosphat  (reseptor  P2X 3 )  dan reseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor  C-fiber.  Nosiseptor  C-fiber memperbanyak  pelepasan  transmitter.  Jadi obat-obatan  yang  mengurangi  pelepasan transmitter  seperti  opiate,  adenosine  dan  5-
HT 1B/1D reseptor  agonist,  dapat  mengurangi induksi daripada sensitisasi sentral.
Proses  sensitisasi  di  reseptor meningeal  perivaskuler  mengakibatkan hipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi  sebagai  perasaan  nyeri  yang ditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat di kepala,  atau  pada  saat  menolehkan  kepala. Sedangkan  sensitivitas  pada  sentral  neuron trigeminal  menerangkan  proses  timbulnya nyeri  tekan  pada  daerah  ektrakranial  dan cutaneus  allodynia.  Sehingga  ada  pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai marker dari adanya sentral sensitisasi pada migren.
Pada  pemberian  sumaptriptan  maka aktivitas  batang  otak  akan  stabil  dan menyebabkan  gejala  migren  pun  akan menghilang  sesuai  dengan  pengurangan aktivasi  di  cingulate,  auditory  dan  visual association  cortical.  Hal  itu  menunjukkan bahwa  patogenesis  migren  sehubungan dengan  adanya  aktivitas  yang  imbalance antara  brain  stem  nuclei  regulating antinoception  dengan  vascular  control.  Juga diduga  bahwa  adanya  aktivasi  batang  otak yang  menetap  itu  berkaitan  dengan  durasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren  sesudah efek  obat  sumatriptan tersebut menghilang (Lake, 2002).
Kruit MC dalam laporan penelitiannya yang dimuat pada The Journal of  American  Medical  Association  Januari
2004 vol 291 mengenai gambaran MRI yang supersensitif  pada  161  pasien  migren dibandingkan dengan  141  orang  tanpa migren.  Temuan  ini  telah  mengubah pandangan terhadap migren yang selama ini dianggap  sebagai  suatu  episodic  disorder dengan  gejala  transient  menjadi  suatu chronic progressive
disorder yang mengakibatkan  perubahan  permanen  dari parenkhim  otak.  Pada  subyek  kontrol  tanpa migren  didapati  38%  adanya  tiny  brain lesion.  Peneliti  mendapatkan  adanya  lesi diotak yang lebih banyak dan lebih luas pada pasien  wanita  migren  2  kali  banyak dibandingkan  dengan  laki-laki  secara signifikan.  Pasien  yang lebih  sering mendapat serangan migren dan juga disertai aura  lebih  banyak  menunjukkan  lesi  infark dibandingkan tanpa aura (IHS, 2004).

## Patofisiologi Tension Type Headache.
Pada  penderita  Tension  type headache  didapati  gejala  yang  menonjol yaitu  nyeri  tekan  yang  bertambah  pada palpasi  jaringan  miofascial  perikranial. Impuls  nosiseptif  dari  otot  perikranial  yang menjalar kekepala mengakibatkan timbulnya nyeri kepala dan nyeri yang bertambah pada daerah  otot  maupun  tendon  tempat insersinya.
TTH  adalah  kondisi stress  mental, non-physiological motor stress, dan miofasial lokal  yang  melepaskan  zat  iritatif  ataupun kombinasi  dari  ke  tiganya  yang  menstimuli perifer  kemudian  berlanjut  mengaktivasi struktur persepsi supraspinal pain, kemudian berlanjut  lagi  ke  sentral  modulasi  yang masing-masingh  individu  mempunyai  sifat self  limiting  yang  berbeda-beda  dalam  hal intensitas nyeri kepalanya (Jensen, 2001).
Pengukuran tekanan palpasi terhadap otot  perikranial  dilakukan  dengan  alat palpometer  (yang  ditemukan  oleh  Atkins, 1992)  sehingga  dapat  mendapatkan  skor nyeri  tekan  terhadap  otot  tersebut. Langemark  &  Olesen  tahun  1987  telah menemukan  metode  palpasi  manual  untuk penelitian  nyeri  kepala  dengan  cara  palpasi secara  cepat  bilateral  dengan  cara  memutar jari  ke-2  dan  ke-3  ke otot  yang  diperiksa, nyeri  tekan  yang  terinduksi  dinilai  dengan skor Total Tenderness Scoring system. Yaitu suatu  sistem  skor  dengan  4  point  penilaian kombinasi  antara  reaksi  behaviour  dengan reaksi  verbal  dari  penderita  (Bendtsen, 2000).
Pada penelitian Bendtsen tahun 1996 terhadap  penderita  chronic  tension  type headache ternyata otot yang mempunyai nilai Local  tenderness  score  tertinggi  adalah  otot Trapezeus,  insersi  otot  leher  dan  otot sternocleidomastoid (Bendtsen, 2000). Nyeri tekan  otot  perikranial  secara  signifikan berkorelasi  dengan  intensitas  maupun frekwensi  serangan  tension  type  headache kronik. Belum diketahui secara jelas apakah nyeri  tekan  otot  tersebut  mendahului  atau sebab  akibat  daripada  nyeri  kepala,  atau nyeri kepala yang timbul dahulu baru timbul nyeri  tekan  otot.  Pada  migren  dapat  juga terjadi  nyeri  tekan  otot,  akan  tetapi  tidak
selalu  berkorelasi  dengan  intensitas  maupun frekwensi serangan migren.
Nyeri  miofascial  adalah  suatu  nyeri pada  otot  bergaris  termasuk  juga  struktur fascia dan tendonnya. Dalam keadaan normal nyeri miofascial di mediasi oleh serabut kecil bermyelin  (Aoc)  dan  serabut  tak  bermyelin (C), sedangkan serabut tebal yang bermyelin (Aα  dan  AB)  dalam  keadaan  normal mengantarkan  sensasi  yang  ringan/  tidak merusak  (inocuous).  Pada  rangsang  noxious dan  inocuous  event,  seperti  misalnya  proses iskemik,  stimuli  mekanik,  maka  mediator kimiawi  terangsang  dan  timbul  proses sensitisasi  serabut  Aa  dan  serabut  C  yang berperan  menambah  rasa  nyeri  tekan  pada tension type headache (Sjahrir, 2003).
Pada  zaman  dekade  sebelum  ini dianggap  bahwa  kontraksi  dari  otot  kepala dan  leher  yang  dapat  menimbulkan  iskemik otot  sangatlah  berperan  penting  dalam tension  type  headache  sehingga  pada  masa itu  sering  juga  disebut  muscle  contraction headache. Akan  tetapi  pada  akhir-akhir  ini pada  beberapa  penelitian-penelitian  yang menggunakan  EMG  (elektromiografi)  pada penderita  tension  type  headache  ternyata hanya  menunjukkan  sedikit  sekali  terjadi aktifitas  otot,  yang  tidak  mengakibatkan iskemik otot, jika meskipun terjadi kenaikan aktifitas otot maka akan terjadi pula adaptasi protektif terhadap nyeri. Peninggian aktifitas otot  itupun  bisa  juga  terjadi  tanpa  adanya nyeri kepala.
Nyeri  myofascial  dapat  di  dideteksi dengan  EMG  jarum  pada  miofascial  trigger point  yang  berukuran  kecil  beberapa milimeter  saja  (tidak  terdapat  pada  semua otot).  Mediator  kimiawi  substansi  endogen seperti  serotonin  (dilepas  dari  platelet), bradikinin  (dilepas  dari  belahan  precursor plasma  molekul  kallin)  dan  kalium  (yang dilepas  dari sel  otot),  SP  dan  CGRP  dari aferens  otot  berperan  sebagai  stimulan sensitisasi  terhadap  nosiseptor  otot  skelet. Jadi dianggap yang lebih sahih pada saat ini adalah  peran  miofascial  terhadap  timbulnya tension type headache (Bendtsen, 2000).
Untuk  jenis  TTH  episodik  biasanya terjadi sensitisasi perifer terhadap nosiseptor, sedang  yang  jenis  kronik  berlaku  sensitisasi sentral.  Proses  kontraksi  otot  sefalik  secara
involunter, berkurangnya supraspinal descending  pain  inhibitory  activity,  dan hipersensitivitas supraspinal terhadap stimuli nosiseptif amat berperan terhadap timbulnya nyeri  pada  Tension  type  Headache.  Semua nilai ambang pressure pain detection, thermal &  electrical  detection  stimuli akan  menurun di  sefalik  maupun  ekstrasefalik  (Bendtsen, 2000)
Stress  dan  depresi  pada  umumnya berperan  sebagai  faktor  pencetus  (87%), exacerbasi maupun mempertahankan lamanya  nyeri  kepala.  Prevalensi  life  time depresi  pada  penduduk  adalah  sekitar  17%. Pada  penderita  depresi  dijumpai  adanya defisit  kadar  serotonin  dan  noradrenalin  di otaknya (DeNoon, 2004).
Pada  suatu  penelitian  dengan  PET
Scan, ternyata membuktikan bahwa kecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih  cepat  52%  dibandingkan  dengan wanita.  Dengan  bukti  tersebut  di  asumsikan bahwa  memang  terbukti  bahwa angka kejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3 kali dari pria (Gutman, 2002).

## CGRP
CGRP immunoreactive fibres bermula  dari  ganglion  trigeminal  yang menginervasi  pembuluh  darah  serebral bagian  kranial.  Terletak  di  serabut  saraf perivaskuler yang mensupply sebagian arteri serebral  besar  (seperti  misalnya  arteri temporalis  superfisial)  dan  pial  arteriole dipermukaan korteks.
CGRP  didapati  dalam  jumlah  yang terbanyak  (40%  dari  sel  body  semua  sel neuron)  bersamaan  dengan  SP  (18%),  dan neurotransmitter  lain  NOS  (15%),  dan PACAP (20%) di serabut sensoris trigeminal perivaskuler (Lassen, 2002).
Fungsi  CGRP  di  neuron  sensoris belumlah  jelas  sekali,  diduga  berfungsi sebagai vasodilator atau "anti- vasokonstriktor" (Jensen, 2001). Stimuli pada serabut safar sensoris tersebut mengakibatkan  pelepasan  CGRP  sehingga menyebabkan  vasodilatasi  serebral  terutama arteri  serebri  media.  CGRP  juga  berperan sebagai  mediator  dalam  proses  inflamasi neurogenik  dan  CGRP  juga  berpengaruh
menurunkan  tekanan  darah.  Pada  saat serangan migren  datang  ternyata  CGRP meninggi  dalam  darah  didaerah  vena jugularis  ekstema  (cephalic  release)  yang kemudian  mengalir  ke  daerah  jaringan ekstrakranial  seperti  pada  duramater  dan ganglion  Gasseri,  sedangkan  didaerah ekstrakranial  lain  tidak  meninggi  (Lassen, 2002).
CGRP  bukan  hanya  dapat  berperan sebagai  penyebab  timbulnya  proses  nyeri kepala  seketika,  akan  tetapi  berperan menginduksi timbulnya migren. CGRP akan meninggi  pada  penderita  migren  maupun nyeri kepala klaster. Sehingga peptide CGRP ini  menjadi  suatu  marker  bagi  penderita migren.Sedangkan VIP menjadi suatu marker bagi  aktifitas  parasematik  .  Pada  saat serangan  migren  kadar  SP  tidak  meninggi, sehingga  diduga  bahwa  SP  tidak  ikut berperan  dalam  bagian  proses  nosisepsi vaskular.

## NOS & PACAP
Peranan  NO  pada  sistem  sensoris belum  jelas  benar,  kan  tetapi  diduga  kuat bahwa NO berpatisipasi dalam patogengenisis timbulnya sefalgi primer. NO juga  berperan  sebagai  mediator  pelepasan CGRP untuk menginduksi nyeri kepala. NO mempunyai  sifat  otoinduksi  dimana  akan terjadi  produksi  NO  yang  berlama. Transmitter-tranmitter  tersebut  dilepas  pada ruang  perivaskuler  dan  kemudian  mengalir difus kedarah vena (Lassen, 2002).
NOS  (Nitric  Oxyde  Synthesa)
serabut saraf perivascular terutama
disirkulasi seberal pembuluh darah besar dan didaerah  sphenopalatina  dan  ganglia oticucum.  Adanya  NOS  Immunureactivy didalam  sel  bodi  saraf  trigeminal menunjukan  bahwa  NO  berperan  dalam induksi  timbulnya  migren,  TTH  dan  nyeri kepala klaster. NO dilepas dari endotel atau dari  saraf  perivaskuler,  dan  mengaktifkan sistem guanylate cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini mengakibatkan penurunan kadar Ca ++ intraseluler,  vasodilatasi  dan  ini  akan mengaktivasi  struktur  pain  sensitif  disekitar pembuluh darah kranial (Jensen, 2001).
Diduga  pada tension  type  headache aktivasi  terhadap  brain  stem  interneuron lebih  sedikit  sedikit  dibandingkan  dengan migren. Keadaan tersebut diatas menyokong teori  bahwa  nyeri  kepala  disebabkan aktivitasi  batang  otak.  Keberadaan  PACAP bersamaan  dengan  SP  dan  CGRP  diserabut saraf dan ganglia. Ia terdapat di dorsal horn medula  spinalis,  dan  di  sel  bodi  ganglia spinal  spinal  dan  ganglia  trimegeminal, diganglia dan parasimpatik, homolog dengan VIP.  PACAP  berperan  penting  sebagai neuromodulator  di  sistem  sensorik  dan otonomik.  PACAP  membuat  dilatasi  dan kenaikan  ceberal  blood  flow  (Milanov, 2003).

## SP & NEUROKININ
Substance  (SP)  adalah  suatu neuropeptide pain transmitter yang berfungsi sebagai  nosisepsi  modulator,  inflamsi neurogenik dan menjadi suatu bagian integral CNS  pathway  dari  stress  psikologis.  Juga Substance  P  berfungsi  sebagai  vasodilator yang potensial. Jika timbul suatu stress maka Subtance  P  akan  dilepas  sebagai  respon terhadap  stress  atau  depresi  tersebut. Substance P adalah termasuk salah satu jenis famili  neurokinin.  Hanya  jenis  reseptor Neurokinin  1  (NK1)  yang  mempunyai afinitas  kuat  dengan  substance  P.  Substance P juga berperan sebagai transmitter nosiseptif primer  di  serabut  saraf  aferen  sensoris  (C Fibers).  pada  beberapa  penelitian  diduga bahwa SP terlibat dalam ekstrapasasi plasma dari  post-capitallary  venules  di  duramater pada  saat  serangan  nyeri  kepla  primer (Lindsay, 2001).
SP-Immunoreactive  nerve  fibers berasal  dari  ganglion  trigeminal,  dijumpai banyak  berlebihan  di  pembuluh  darah anterior  daripada  Sirkulus  Willisii,  terutama arteri  serebri  anterior  dan  juga  disebagian vena  serebral.  Serabut  saraf  perivakular tersebut  juga  berada  di  ganglia  radiks dorsalis servekalis superior.
SP  dan  NK1  banyak  konsentrasinya kornu  dorsalis  medula  spinalis  akan  tetapi terdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem Saraf Pusat) yaitu di sistem limbik, termasuk di  hipotalamus,  amygdala  yang  mengurus behaviour emosional. Substance P mengatur regulasi  transmisi  sinaptik  di  kornu  dorsalis
dan seterusnya memproses informasi noxious sensory cutaneous ke otak, terintegrasi dalam semua proses nyeri, stress, ansietas, muntah- muntah,  tonus  kardiovaskuler,  stimulasi sekresi  saliva,  kontraksi  otot  polos,  dan vasodilatasi (Lindsay, 2001).

## Serotonin dan nor-epinefrin
Serotonin  (5-HT)  dan nor-epinefrin (NE)  adalah  neurotransmitter  yang  berperan dalam  proses  nyeri  maupun  depresi,  yang mengurus  mood  dan  depresi  terletak  di korteks  prefrontal  dan  sistem  limbik, sedangkan  yang  mengurus  pain  modulating circuit  terletak  di  amygdala,  periaquaductal gray (PAG), dorsolateral pontine tegmentum (DLPT),  dan  rostroventral  medulla  (RVM). Modulasi efek serotonin di otak menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual behaviour;  appetite  dan  agresi.  Sedang  NE sistem  menunjukkan  modulasi  waspada, sosialisasi,  energi,  dan  motivasi.  Kalau keduanya  bersamaan  maka  ia  akan memodulasi  ansietas,  iritabilitas,  nyeri, mood,  emosi  dan  fungsi  kognitif.  Pada penderita  depresi  dijumpai  adanya  defisit kadar serotonin dan norad renalin di otaknya.
Platelet mempunyai kemiripan fungsi, bentuk, biokimiawi maupun farmakologikal  dengan  serotonergic  nerve ending.  Platelet  sendiri  tidak  mensintesa 5HT, akan tetapi hanya tempat menumpuknya  5HT  yang  berasal  dari sirkulasi di plasma dan terutama yang berasal dati  enterochromaffin  tissue  daripada traktusgastrointestinal (Bendtsen, 2000).
Serotonin  platelet  (Platelet  5HT) disimpan  dalam  bentuk  granul  padat  yang akan  berubah  secara  lambat  sekali  jikalau sifat farmakologikalnya tidak aktif.
Sebaliknya  pada  plasma  5HT  ekstraselular sangat cepat berubah dan farmakologikalnya aktif.  Kadar  5HT  di  platelet  dan  plasma mengekspresikan  kandungan  5HT  di serotonergic  nerve  ending  dan  sinaps. Banyak  laporan  penelitian  mengenai metabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yang mendapatkan hasil yang berbeda beda secara tidak  konsisten.  Akan  tetapi  pada  dasarnya disimpulkan  bahwa  pasien  dengan  Episodik TTH menunjukkan platelet 5HT uptake akan berkurang,  dan  terdapat  peninggian  kadar platelet  5HT  dan  plasma  5HT.  Sedangkan
pada TTH kronik didapati kadar platelet 5HT ataupun  plasma  5HT  adalah  normal  atau menurun). 5HT adalah suatu neurotransmitter  penting  yang  berperan dalam modulasi nyeri secara kompleks. Yaitu sebagai  antinociceptive  pathway  ascending maupun descending dari brain stem ke spinal cord.  Reseptor-reseptor  5HT  tersebar  di meningens,  beberapa  lapis  korteks,  struktur otak bagian dalam, dan paling banyak di inti- inti di batang otak (Bendtsen, 2000).
Neurotransmitter
maupun neurokimiawi  lain  yang  berperanan  pada proses  nyeri  kepala  maupun  migren adalahjenis  katekolamin  seperti  misalnya noradrenalin/  norepinefrin  &  dopamin  yang terutama banyak dijumpai di locus ceruleous. Yang  berperanan  sebagai  media  proses vasokonstriksi  maupun  vasodilatasi  dan pelepasan  asam  lemak  bebas  yang  berguna sebagai  signal  kepada  platelet  untuk melepaskan serotonin.
Norepinefrine dan serotonin berperan  sangat  penting  dalam  fungsi endogen pain-supressing descending projection. Stress yang kronik  memproduksi peninggian  aktivitas  tyrosine  hydroxylase, yaitu  suatu  enzym  yang  terlibat  dalam biosintesa  NE  di  LC.  Pada  suatu  penelitian terhadap  pasien  depresi  ternyata  didapati pengurangan  kadar  NE  dan  metabolitnya, dan  homovanilic  acid  (metabolit  dari dopamin)  di  darah  venoarteriai.  Komponen Dorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAG mengirim  pancaran  serotonergik  ke  korteks serebri  dan  pembuluh  darah,  yang  dapat melancarkan  neuron  excitability  dan vasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yang abnormal dari PAG dapat menyebabkan area ini  menjadi  lebih  peka  dan  mudah  rusak terhadap modulasi reseptor sesudah penggunaan  obat2an  abortif  maupun analgetikum  yang  terlampau  sering  (Lake, 2002).

## Penutup
Seperti  yang  telah  diterangkan diatas, begitu kompleks mekanisme bagaimana  terjadinya  nyeri  kepala  primer yang  melibatkan  perubahan  neurokimiawi dikepala, perubahan dinding pembuluh darah otak,  aktivasi  serabut  safar  trigeminal  dan batang  otak  dan  lain-lain,  yang  dapat
ditimbulkan  oleh  pelbagai  faktor  pencetus seperti  stres,  depresi,  makanan  tertentu, cuaca dan lain-lain.
Demikianlah sekilas mengenai perkembangan terkini  mekanisme  dan pengobatan dari nyeri kepala, dengan adanya tulisan  seperti  diatas  maka  diharapkan semoga  ada  manfaatnya  bagi  upaya penyembuhan  dan  mengurangi  penderitaan bagi penderita nyeri kepala pada khususnya, juga  dapat  mencegah  timbulnya  angka kesakitan  serangan  nyeri  kepala  sehingga dapat  meningkatkan  kapasitas  sumber  daya manusia  pada  masyarakat  Indonesia  pada khususnya.

## Kepustakaan
Bendtsen  L.  2000.  Central  sensitization  in tension type headache-possible pathophysiological mechanisms. Cephalalgia;20:486-508.
Bolay H, Moskowitz MA. 2002. Mechanism of  pain  modulation  in  chronic  syndromes. Neurology;59(suppl):S2-S7.
Buzzi  MG,  Tassolrelli  C,  Nappi  G.  2003. Peripheral  and  central  activation  of trigeminal  pain  pathways  in  migraine:  data from experimental animal models. Cephalalgia;23(Suppl.l): 1-4.
Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A, Nappi  G.  2003.  Trigeminofacial  reflexes  in primary  headaches.  Cephalalgia;23(Suppl  1 ):33-41.
DeNoon D. 2004. Migraine Linked to Brain Lesions,  damage  worse  with  more  frequent, more severe migraines.
Gallai  V,  Alberti  A,  Gallai  B,  Coppola  F, Floridi A, Sarchielli P. 2003. Glutamate and nitic  oxide  pathway  in  chronic  daily headache: evidence from cerebrospinal fluid. Cephalagia;23: 166-174.
Gutman  D,  Nemeroff  CB. 2002.  The Neurobiology  of  Depression.  Laboratory  of Neuropsychopharmacology,  Department  of Psychiatry,  Emory  University  School  of Medicine, Atlanta, Georgia.
Ho  KH,  Ong  BKC.  2002.  A  community based  study  of  headache  diagnosis  and
prevalence  in  Singapore.  Cephalalgia;23:6- 13.
Jensen R. 2001. Mechanisms of tension type headache. Cephalalgia;21:786-789.
Lake  III  AE,  Saper  JR.  2002.  Chronic Headache:  New  advances  in  treatment strategies. Neurology;59(Suppl 2):S8-S 13.
Lassen  Lh,  Hadersley  PA,  Jacobson  VB, Inversen  HK,  Perling  B,  Olesen  J.  2002. CGRP  may  Play  a  Causative  role  in migraine. Cephalalgia; 22:54-61.
Lauritzen  M.  2001.  Cortical  spreading depression  in  migraine.  Cephalalgia;21:757- 760.
Lindsay  DeVane  C.  2001.  Substance  P:  A Era,  a  New  Role.  Pharmacotherapy;  21(9): 1061-1069.
Machelska  H,  Heppenstall  PA,  Stein  C. 2003.  Breaking  the  Pain  Barrier.  Nat Med;9(11): 1353-1354.
Milanov  I,  Bogdanova  D.  2003.  Trigemino- cervical  reflex  in  patients  with  headache. Cephalalgia;23:33-38.
Sjahrir  H,  Nasution  D,  Rambe  H. 1978. Prevalensi  nyeri  kepala  paroksismal  pada mahasiswa  FK.USU  Medan.  Biennieal Meeting PNPNCh, Surabaya 1978.
Sjahrir  H.  2003.  Insidens  jenis  penyakit pasien  yang  berobat  jalan  dipraktek  klinik saraf Klinik spesialis Bunda.
The International Classification of Headache Disorders,2nd Edition. 2004. Cephalalgia;42 Supplement.