## Abstrak
Latar belakang: Rinosinusitis kronis  merupakan penyakit  inflamasi pada  mukosa hidung dan sinus paranasal yang  menghasilkan  beberapa sitokin  proinflamasi , yaitu; IFN-γ,  TGF-β1,  IL-1β,  IL-3,  IL-6,  IL-8,  TNF-α  dan IL-5. Sitokin IL-1β, TNF-α dan IL-6 mempunyai peranan yang besar dalam menimbulkan gejala hidung berair. Pada beberapa literatur penggunaan cuci hidung dengan NaCl 0,9% pada rinosinusitis kronis dapat mengurangi sekresi  musin,  menurunkan  produksi postnasal  drip ,  mempercepat  perbaikan  mukosa  dan  mengurangi  gejala sumbatan hidung. Tujuan: Mengetahui pengaruh cuci hidung dengan NaCl 0,9% terhadap kadar sitokin IL-1β dan  TNF-α  pada  mukosa  hidung  dan  sinus  paranasal  pada  penderita  rinosinusitis  kronis. Metode: Studi eksperimental  dengan  teknik pre dan post  test  design untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian  cuci  hidung dengan  NaCl  0,9%  terhadap  ekspresi  gen  IL-1β  dan  TNF-α  mukosa  hidung    penderita  rinosinusitis  kronis. Hasil: Jumlah log copynumber gen IL-1β sebelum dan sesudah cuci hidung didapatkan 8,07 ± 0,95 dan 8,20 ± 0,93  (p>0,05). Jumlah log copynumber gen TNF-α sebelum dan sesudah cuci hidung dengan NaCl 0,9% adalah 8,83  ±  3,83  dan  6,72  ±  2,55  (p>0,05).  Ratio  gen  IL-1β awal  dan  akhir  pada  kelompok  perlakuan  dan  kontrol adalah 52,51 ± 1,21 dan 61,99 ± 1,13. Ratio gen TNF-α awal dan akhir pada kelompok perlakuan dan kontrol adalah 9,63 ± 2,21 dan 334,4 ± 1,31 . Kesimpulan: Pada penelitian ini tidak dijumpai penurunan yang bermakna pada ekspresi absolut (jumlah log copynumber ) gen IL-1β dan gen TNF-α mukosa hidung penderita rinosinusitis kronis setelah diberikan terapi medikamentosa disertai cuci hidung dengan NaCl 0,9%.
Katakunci — Rinosinusitis kronis, IL-1β, TNF-α, cuci hidung dengan NaCl 0,9%

## Abstract
Background: Chronic  rhinosinusitis  is  an  inflammatory  disease  of  the  nasal  mucosa  and  paranasal  sinuses which produces several proinflammatory cytokines including; IFN-γ, TGF-β1, IL-1β, IL-3, IL-6, IL-8,  TNF-α, IL-5. The use of    NaCl 0.9%  nasal wash  in chronic rhinosinusitis could reduce mucin secretion, decrease the production  of  postnasal  drip,  accelerate  mucosal  repair  and  reduce  the  symptoms  of  nasal  obstruction. Objective: To  know  the  effect  of  NaCl  0.9%  nasal  wash  of  the  levels  of  cytokines  IL-1β  and  TNF-α  in  the mucosa of the nose and paranasal sinuses in patients with chronic rhinosinusitis. Method: This research is an experimental  study  with  the  technique  of  pre  and  post  test  design  to  determine  the  effect  of  NaCl  0.9%  nasal wash of the gene expression of IL-1β and TNF-α of nasal mucosa of patients with chronic rhinosinusitis. Result: The amount of IL-1β gene copynumber before and after nasal wash is obtained 8.07 ± 0.95 and 8,20 ± 0.93 (p >0.05). The amount of TNF-α gene copynumber before and after nasal wash was 8,83 ± 3,83 and 6,72 ± 2,55 (p >0.05). IL-1β gene ratio starting and ending intervention in two groups was 52,51 ± 1.21 and 61,99 ± 1.13. TNF-α  gene  ratio  starting  and  ending  intervention  in  two  groups  was  9,63  ±  2.21  and  334,4  ±  1.31. Conclusion: there  was  no  significant  reduction  in  the  absolute  expression  (log  copynumber)  gene  IL-1β  and TNF-α of nasal mucosa after being given medical treatment with NaCl 0,9% nasal wash.
Keywords— Chronic rhinosinusitis, IL-1β, TNF-α,  NaCl 0,9% nasal wash

## Pengaruh Cuci Hidung dengan NaCl 0,9% Terhadap Ekspresi Gen IL-1Beta dan TNF-Alpha Mukosa Hidung Penderita Rinosinusitis Kronis di RSUP Dr M Djamil Padang
1 Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/ RSUP. Dr. M. Djamil Padang E-mail : triolaseres@gmail.com
Triola, S 1

## I. P ENDAHULUAN
Rinosinusitis  merupakan  proses  inflamasi pada  mukosa  hidung  dan  sinus  paranasal yang  menjadi  salah  satu  masalah  kesehatan di  dunia  dengan  peningkatan  secara  nyata serta  memberikan  dampak  bagi  pengeluaran finansial  masyarakat. Pada  tahun  2012 sebuah  panel  konsensus  mendefinisikan rinosinusitis kronis merupakan suatu inflamasi  hidung  dan  sinus  paranasal  yang disertai  gejala  karakteristik  (>  2  gejala sebagai  berikut:  hidung  tersumbat,  nyeri wajah,  sekret  hidung  anterior  atau  posterior, dan  gangguan  penciuman),  durasi  >12 minggu  dan  bukti  objektif  penyakit  disertai temuan  klinis  dengan  endoskopik  atau pencitraan. 1,2
Penyakit  infeksi  hidung  dan  sinus  paranasal memiliki prevalensi yang cukup tinggi dalam populasinya. 1-8 Rinosinusitis  kronis  menjadi salah  satu  penyakit  kronis  yang  paling populer  di  AS  melebihi  penyakit  asma, penyakit  jantung,  diabetes  melitus  dan sefalgia. 1,4 Di  RSUP  Dr.  M.Djamil  Padang pada periode Oktober 2011 sampai September  2012  ditemukan  106  kasus  baru rinosinusitis kronis. 9
Kondisi  yang  berperan  dalam  terjadinya rinosinusitis  kronis,  seperti;  abnormalitas dari struktur hidung, faktor pembawa, faktor lingkungan,  faktor  alergi,  virus,  bakteri/ fungi, biofilm dan superantigen. 2,5,10
Beberapa  pendapat  lain  mengelompokkan faktor-faktor yang berperan dalam terjadinya rinosinusitis  kronis,  di  antaranya;  faktor genetik (hiperaktifitas saluran nafas, imunodefisiensi, sensitifitas aspirin, disfungsi  mukosiliar  klirens,  kistik  fibrosis, penyakit    autoimun),  faktor  lingkungan (alergi,  merokok,  zat  iritan/  polusi,  virus, bakteri,  jamur,  stress)  dan  faktor  struktural (deviasi septum, konka  bulosa, konka media paradoks,  sel  Haller,  jaringan  sikatrik, inflamasi tulang, anomali kraniofasial,
penyakit  dentogen,  benda  asing,  trauma mekanik, barotrauma). 2,4,11-16
Rinosinusitis  kronis  menghasilkan  beberapa sitokin  proinflamasi  yang  menyebabkan terjadinya  perubahan  struktur  sel  dan jaringan. Beberapa  sitokin  yang  berperan dalam proses inflamasi rinosinusitis kronis di antaranya; Interferon (IFN), Colony- Stimulating  Factors (CSF), Tumor  Necrosis Factors (TNF),  Interleukin  (IL).  Sitokin- sitokin tersebut diproduksi oleh sel Th1, Th2 dan Treg. Pada rinosinusitis kronis mayoritas sitokin  dihasilkan  oleh  sel  Th1,  diantaranya; IFN-γ, TGF-β1, IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, TNF- α,  IL-5. Pada kasus  alergi,  sel  Th2 berperan besar  dalam  menghasilkan  beberapa  sitokin diantaranya; IL-4, IL-5, IL-13, IL-8. Sitokin- sitokin  di  atas  memiliki  peranan  penting dalam proses inflamasi sehingga menimbulkan  kumpulan  gejala  klinis  yang bervariasi. 10,13,15-17
Hipersekresi  musin  yang  sering  disebut hidung  berair  merupakan  gejala  klinis tersering yang dirasakan penderita rinosinusitis kronis. Pada beberapa penelitian dikatakan  bahwa  sitokin  inflamasi  IL-1β, TNF-α  dan  IL-6  bertanggung  jawab  dalam menimbulkan  hipersekresi  musin  melalui metaplasia  sel  goblet  pada  mukosa  saluran nafas.  IL-1β  dan  TNF-α  dapat  menginduksi ekspresi  gen  musin5AC    (MUC5AC)  pada sel  epitel  hidung  manusia  normal  dengan cara  inhibisi  kerja  secara  farmakologik  dan genetik  dari  ERK  atau  p38  MAP  kinase sehingga merangsang
terjadinya hipersekresi musin. 15,18-20
Pada  dekade  terakhir  ini  dikembangkan penggunaan terapi topikal untuk mengurangi efek samping yang muncul berupa penggunaan  cairan  salin/  cairan  hipertonik untuk  cuci  hidung  dan  kortikosteroid semprot hidung. 2,3,7,8,14
Beberapa  penelitian  telah  dilakukan  untuk menilai  efisiensi  dari  cuci  hidung  dalam menurunkan gejala klinis rinosinusitis
kronis.  Harvey  et  al 21 meneliti  tentang perbandingan  antara  cuci  hidung  dengan terapi  topikal  lainnya  dalam  memperbaiki gejala  klinis  penderita  rinosinusitis  kronis. Berdasakan  penelitian  tersebut  didapatkan bahwa  cuci  hidung  dengan  NaCl  0,9% cukup  berperan  dalam  mengurangi  gejala klinis  dari  rinosinusitis  kronis  dengan mekanisme  menurunkan  produksi postnasal drip ,  sekresi  cairan,  mempercepat  perbaikan mukosa  dan  mengurangi  gejala  sumbatan hidung. Perbaikan gejala klinis terjadi akibat mekanisme  kerja  dari  cuci  hidung  yang bekerja membilas mukosa hidung dari zat-zat iritan  sehingga  proses  inflamasi  dapat ditekan serta memperbaiki fungsi mukosiliar klirens  pada  mukosa  hidung  dan  sinus paranasal. 3,7,8,14,22-27
Di  Amerika  dan  Eropa,  NaCl  0,9%  sudah digunakan  sebagai  cairan  cuci  hidung  pada kasus-kasus  infeksi  hidung  dan  sinus paranasal.  Cuci  hidung  dengan  NaCl  0,9% ini  merupakan  salah  satu  terapi  tambahan yang  murah  dan  efektif  untuk  mengatasi kondisi inflamasi pada saluran nafas atas. 3,28- 30 Di China, penelitian mengenai NaCl 0,9% ini  terbukti  dapat  menurunkan  jumlah  dari netrofil  dan  eosinofil  pada  mukosa  hidung, yang  secara  nyata  diobservasi  pada  sekret hidung  dari  beberapa  pasien  dalam  waktu  2 minggu. 3,29-31
Di  RSCM  Jakarta,  NaCl  0,9%  telah digunakan  sebagai  cuci  hidung  untuk menjaga  stabilisasi  fungsi  hidung  dan  sinus paranasal.  Sub  divisi  Rinologi  RSCM  telah mengeluarkan  beberapa  leaflet  mengenai manfaat  dan  tatacara  cuci  hidung  dengan tujuan  sosialisasi  penggunaan  cuci  hidung pada  penderita  infeksi  hidung  dan  sinus paranasal. Kelompok studi Rinologi Indonesia  berpendapat  bahwa  penggunaan cuci  hidung  selain  mengurangi  proses inflamasi  lokal  pada  hidung,  juga  dapat membersihkan  debu-debu  yang  tersaring pada  siliar-siliar  epitel  hidung  sehingga iritasi  mukosa  dan  proses  infeksi  dapat dicegah. 32 Di  RSUP  Dr.  M.  Djamil,
penggunaan  cuci  hidung  dengan  NaCl  0,9% sudah  dilakukan  pada  penderita  rinosinusitis kronis  dengan  hasil  perbaikan  gejala  klinis pada beberapa pasien.
Penelitian mengenai jumlah sitokin inflamasi pada  rinosinusitis  kronis  setelah  proses  cuci hidung  belum  banyak  dilakukan. 2,33 Slapak dkk 38 menyatakan  terdapat  korelasi  antara cairan cuci hidung terhadap sitokin inflamasi pada kasus rinitis, dimana terlihat penurunan kadar  IL-8  setelah  dilakukan  cuci  hidung dengan cairan salin.
Dari uraian di atas peneliti ingin mengetahui pengaruh  cuci  hidung  NaCl  0,9%  terhadap ekspresi gen sitokin inflamasi terutama IL-1β dan  TNF-α  pada  mukosa  hidung  penderita rinosinusitis  kronis  yang  diperiksa  secara kwantitatif menggunakan Real Time PCR.

## II. M ETODOLOGI P ENELITIAN
Jenis penelitian ini adalah studi eksperimental  dengan  teknik pre dan post test  design untuk  mengetahui  pengaruh pemberian  cuci  hidung  dengan  NaCl  0,9% terhadap  ekspresi  gen  IL-1β  dan  TNF-α mukosa  hidung    penderita  rinosinusitis kronis.
Penelitian dilakukan di Poliklinik Subbagian Rinologi  Telinga  Hidung  Tenggorok  Bedah Kepala  Leher  (THT-KL)  RSUP.  Dr.  M. Djamil  Padang. Penelitian  dilakukan  dari bulan  Agustus  2014  sampai  jumlah  sampel tercapai. Populasi penelitian adalah penderita rinosinusitis kronis yang datang ke poliklinik THT-KL RSUP Dr. M. Djamil Padang  yang memenuhi  kriteria  penerimaan  dan  kriteria penolakan.
Besar  sampel  penelitian  ditentukan  dengan menggunakan rumus :
n1= n2 =     2           (Zα+Zβ)S 2
X1-X2 n1=  n2    =  besar  sampel  masing-masing kelompok
Zα   =  deviat  baku  alfa,  derajat  kepercayaan 5% = 1,96 Z β =  deviat  baku  beta  derajat  kepercayaan 20%  = 0,842 SD   = simpang baku populasi standar = 4,33 X 1 -X 2 = selisih minimal rerata yang dianggap bermakna = 4,75 n1= n2 = 14  orang
Standar deviasi 4,33 merupakan nilai SD dan 4,75  merupakan  selisih  minimal  rerata  yang dianggap  bermakna  menurut  Tuszynska dkk. 48 Kesalahan  tipe  I  (Zα)  ditetapkan sebesar 5% = 1,96 dan kesalahan tipe II (Z β ) ditetapkan 20% = 0,842. Berdasarkan rumus sampel  di  atas,  didapatkan  jumlah  sampel minimal n1= n2= 14 orang, sehingga jumlah total sampel minimal sebesar 28 orang. Drop out sampel  dihitung  sebanyak  10%    dari jumlah sampel.
Penelitian  ini  memiliki  kriteria  inklusi  dan kriteria eksklusi. Kriteria inklusi diantaranya yaitu  penderita  rinosinusitis  kronis  sesuai dengan    kriteria  berdasarkan  EPOS  2012, penderita  yang  bersedia  menjalani  prosedur penelitian  dan  berusia  diantara  18  tahun sampai  60  tahun.  Kriteria  eksklusi  meliputi penderita  yang  memiliki  polip  nasi  grade  3 bilateral,  memiliki  septum  deviasi  sedang dan  berat  menurut  Jin  RH 38 ,  memiliki rinosinusitis unilateral, memiliki pemeriksaan  kultur  dan  sensitivitas  kuman pada sekret hidung   didapatkan  hasil  kuman resisten  terhadap  amoksisilin  klavulanat  dan memiliki riwayat alergi terhadap amoksisilin klavulanat dan ambroksol.

## III. H ASIL P ENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  di  bagian  Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan  Leher (THT-KL)  Fakultas  Kedokteran  Universitas Andalas  (FK.  UNAND)/  RSUP  Dr.  M. Djamil  Padang  sejak  bulan  Agustus  2014 sampai Mei 2015.
Subjek penelitian adalah penderita rinosinusitis  kronis  dengan  kriteria  sesuai
EPOS  2012,  yang  berobat  ke  bagian  THT- KL  RSUP  Dr.  M.  Djamil  Padang  dan bersedia  untuk  dilakukan  terapi  cuci  hidung dengan  NaCl  0,9%.  Sebanyak  28  orang subjek  yang  memenuhi  kriteria  penelitian dibagi  menjadi  dua  kelompok.  Kelompok pertama  merupakan  kelompok  perlakuan, yaitu subjek yang mendapat terapi medikamentosa dengan tambahan cuci hidung  dengan  NaCl  0,9%  sedangkan kelompok  kedua  yaitu  kelompok  kontrol, yaitu subjek yang mendapat pemberian terapi medikamentosa tanpa cuci hidung. Pemeriksaan  sampel  yaitu  ekspresi  gen dengan  Real  Time  PCR  dilakukan  di Laboratorium Biomedik FK.UNAND.
Penelitian  dilakukan  terhadap  28  orang subjek  teliti  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dan  eksklusi  terdiri  dari  14  orang  kelompok perlakuan  dan  14  orang  kelompok  kontrol yang  dibagi  secara  random  pada  awal penelitian.  Berdasarkan  tabel  4.1  terlihat pada  kelompok  perlakuan  terdapat  14  orang (100%)    subjek  dengan  jenis  kelamin perempuan  dan  tidak  terdapat  jenis  kelamin laki-laki pada kelompok tersebut,  sedangkan pada  kelompok  kontrol  terdapat  perempuan sebanyak  10  orang  (71,42%)  dan  4  orang dengan  jenis  kelamin  laki-laki  (28,57%). Hampir  semua  responden  berumur  kurang dari  40  tahun  yaitu  sebanyak  10  orang (71,43%)  pada  kelompok  perlakuan  dan  13 orang  (92,85%)  pada  kelompok  kontrol. Subjek  yang  berusia  lebih  atau  sama  40 tahun  dijumpai  sebanyak  4  orang  (28,57%) pada  kelompok  perlakuan  dan  1  orang (7,14%) orang pada kelompok kontrol.
Keluhan hidung tersumbat, hidung berair dan rasa  tertelan  dahak  didapatkan  pada  seluruh subjek  penelitian.  Rasa  berat  di  wajah ditemukan  pada  27  subjek  (96,42%),  yang terdiri  dari  13  subjek  pada  kelompok perlakuan  dan  14  subjek  pada  kelompok kontrol.  Sakit  kepala  didapatkan  pada  22 subjek  (78,57%),  yang  terdiri  dari  10  kasus pada  perlakuan  dan  12  kasus  pada  kontrol. Gangguan  penciuman  ditemukan  pada  18
subjek  (64,28%),  10  subjek  pada  perlakuan dan  8  subjek  pada  kontrol.    Keluhan  lain diikuti  oleh  bersin-bersin,  batuk,  nafas berbau dan telinga terasa penuh.
Pada  penelitian  ini  dari  28  responden didapatkan  nilai  rerata log  copy  number IL- 1β adalah 8,71 ± 2,24 sedangkan nilai rerata log copy number TNF-α adalah 7,87 ± 3,24. Berdasarkan  perbandingan  nilai  rerata log copynumber dengan  gen  sel  basal  ( house keeping  gene /  GAPDH)  didapatkan  ekspresi IL-1β  yang  lebih  tinggi  2,8  kali  lipat dibanding  ekspresi  GAPDH  (8,71 ± 2,24  vs 3,06  ±  1,98 ).  Analisis  terhadap    ekspresi TNF-α  memperlihatkan  fenomena  yang sama, dimana log copy number TNF-α lebih tinggi  2,6  kali  lipat  dibandingkan  dengan GADPH (7,87 ± 3,24 vs 3,06 ± 1,98).
Kedua  kelompok  kontrol  dan  perlakuan mendapat  terapi  medikamentosa  yang  sama, sehingga  perbedaan  hanya  terdapat  pada perlakuan tanpa atau disertai pemberian cuci hidung  dengan  NaCl  0,9%.  Hasil  penelitian memperlihatkan  adanya  perbaikan  semua keluhan  subjektif  pada  dua  kelompok penelitian  sesudah  terapi,  kecuali  pada keluhan telinga terasa penuh pada kelompok perlakuan.  Perbaikan  yang  besar  ditemukan pada  rasa  berat  di  wajah,  nafas  berbau, batuk, hidung berair dan sakit kepala, karena hampir  semua  subjek  yang  memperlihatkan keluhan  pada  sebelum  pengobatan  menjadi tidak  ada  keluhan  setelah  pengobatan. Keluhan  hidung  tersumbat,  rasa  tertelan dahak dan gangguan penciuman memperlihatkan perbaikan yang cukup besar, berkisar  antara  30  –  80%,  walupun  secara umum  perbaikan  pada  kelompok  kontrol lebih banyak.
Perbandingan  nilai  rerata log  copy  number IL-1β antara sebelum dan sesudah pengobatan tidak mengalami penurunan pada kelompok  perlakuan,  berbeda  halnya  pada ekspresi  IL-1β  pada  kelompok  kontrol  yang mengalami  penurunan  yang  bermakna.  Pada kelompok perlakuan tidak terdapat
penurunan  atau  cenderung  sama  jika  dilihat dari nilai rerata log copy number IL-1β yang didapat  sebelum  dan  sesudah  pengobatan, yaitu  7,94 ± 0,99  dan  8,07 ± 0,96.  Pada kelompok  kontrol  terdapat  perbedaan  yang bermakna  pada  nilai  rerata log copy  number IL-1β  sebelum  dan  sesudah  pengobatan, yaitu 9,47 ± 2,86 dan 7,86 ± 0,66 (p<0,05).
Untuk  menggambarkan  perubahan  ekspresi yang  lebih  jelas  dilakukan  analisis  rasio tingkat ekspresi menggunakan metoda Livax. Tingkat ekspresi masing-masing gen dikoreksi  menggunakan  GAPDH  masing- masing  sampel  selanjutnya  dibandingkan antara kelompok perlakuan dan kontrol. Pada penelitian ini ditemukan rasio ekspresi IL-1β antara kelompok perlakuan dengan kelompok  kontrol  pada  awal  pengobatan adalah 16,27 ± 33,09. Pada akhir pengobatan didapatkan rasio ekspresi IL-1β adalah 10,31 ±  20,47.  Secara  umum  dapat  disimpulkan bahwa  ekspresi  IL-1β  mengalami  penurunan setelah  pemberian  cuci  hidung  dengan  NaCl 0,9%.
Perbandingan  nilai  rerata log  copy  number TNF-α antara sebelum dan sesudah pengobatan memperlihatkan  pola yang hampir  sama,  dimana  tingkat  ekspresi  tidak mengalami penurunan secara bermakna pada akhir  tahapan  penelitian.  Pada  kelompok perlakuan,  didapatkan  rata-rata log  copy number TNF-α  sebelum  dan  sesudah pengobatan  sebesar  8,42 ± 3,83    dan  6,30 ± 2,54.  Nilai-nilai  tersebut  secara  statistik memperlihatkan perbedaan yang tidak bermakna  (p>0,05).  Pada  kelompok  kontrol tidak  terdapat  penurunan  atau  cenderung sama  jika  dilihat  dari  nilai  rerata log copy number TNF-α  yang  didapat  sebelum  dan sesudah  pengobatan,  yaitu  7,32 ± 2,56  dan
7,84 ± 2,77 (p>0,05) (Tabel 4.5).
Pada analisis rasio tingkat ekspresi menggunakan metoda Livax, dapat disimpulkan bahwa ekspresi TNF-α memperlihatkan
penurunan setelah
pemberian  terapi  cuci  hidung  dengan  NaCl 0,9%.

## IV. P EMBAHASAN
Penelitian  ini  adalah experimental  study dengan  teknik  penelitian pre dan post  test design untuk  mengetahui  pengaruh  cuci hidung dengan NaCl 0,9% terhadap ekspresi gen  IL-1β  dan  TNF-α    mukosa  hidung penderita  rinosinusitis  kronis.  Responden dibagi  menjadi  dua  kelompok, yakni kelompok kontrol mendapat intervensi terapi medikamentosa  tanpa  disertai  cuci  hidung dengan  NaCl  0,9%  dan  kelompok  perlakuan dengan  intervensi  terapi  medikamentosa disertai  cuci  hidung  dengan  NaCl  0,9%. Subjek  diambil  secara simple  random sampling. Pada  penelitian  ini  dilakukan penilaian  ekspresi  gen  IL-1β  dan  TNF-α mukosa  hidung  dengan  menggunakan real time PCR  (RT-PCR)  dengan  hasil  berupa penilaian absolut ( copynumber ) dan penilaian  relatif  (ratio)  pada  penderita rinosinusitis  kronis  sebelum  dan  sesudah intervensi.
Berdasarkan  data  penelitian  didapatkan responden terbanyak berjenis kelamin perempuan  yakni  24  orang  (85,71%). Hampir  semua  responden  berumur  kurang dari  40  tahun  yaitu  sebanyak  23  orang (82,14%)  dan  hanya  5  orang  (17,85%)  yang berusia  lebih  atau  sama  40  tahun.  Sama halnya  dengan  penelitian  yang  dilakukan Dudvarski  dkk  ditemukan  penderita  RSK sebanyak  41%  pria,  59%  wanita,  namun dijumpai  umur  rata-rata  penderita  RSK adalah 44 tahun.
Menurut  EPOS  2012,  RSK  lebih  sering dijumpai  pada  wanita  dibandingkan  pria dengan  rasio  6:4.  Di  Kanada  dilaporkan penderita  RSK  berkisar  antara  umur  20-39 tahun  atau  50-59  tahun.  Setelah  usia  60 tahun  dijumpai  prevalensi  dari  RSK  mulai menurun hingga 50%. 5
Patogenesis  pasti  mengenai  predileksi  jenis kelamin  dan  usia  ini  masih  belum  begitu jelas.  Pada  beberapa  teori  dikatakan  bahwa hormon  estrogen  dan  hormon  pertumbuhan memiliki  korelasi  dengan  keadaan  mukosa hidung.  Pada  keadaan  hormon  yang  tidak stabil , vaskularisasi  dari  mukosa  hidung dapat  terganggu,  sehingga  terjadi  kerusakan sel,  gangguan  oksigenasi  dan  gangguan fungsi  dari  mukosa  hidung.  Selain  efek hormon, zat-zat polutan yang ada lingkungan di  sekitar  kita  dapat  bersifat  sebagai  iritan yang  merusak  epitel  pernafasan  sehingga terjadi  gangguan  pada  mukosiliar  klirens, fungsi  hidung  dan  sinus  paranasal.  Hal tersebut  yang  menjadi  alasan  pada  usia produktif sering menderita RSK dibandingkan usia di atas 40 tahun. 34-36
Berdasarkan  penelitian  ini,  didapatkan  pada 28  responden  mengalami  keluhan  hidung berair,  hidung  tersumbat  dan  ingus  rasa tertelan sebelum dilakukan intervensi. Keluhan lain yang mengikuti adalah keluhan sakit  kepala,  rasa  berat  di  wajah,  gangguan penghidu,  batuk  dan  nafas  berbau.  Nafas berbau  merupakan  keluhan  paling  sedikit yang muncul pada penelitian ini. 34-36
Berdasarkan beberapa penelitian yang dilakukan,  gejala  klinis  hidung  berair dikeluhkan  pada  93%  penderita  RSK, sedangkan keluhan hidung tersumbat menempati tempat teratas yaitu sebesar 95%. Keluhan lain pada rinosinusitis kronis berupa keluhan    rasa  berat  di  wajah,  gangguan penghidu, sakit kepala dan fatigue. 35-37
Gejala klinis pada rinosinusitis kronis terjadi akibat penurunan rasio transport mukus yang signifikan  dibandingkan  pada  orang  sehat. Hal  tersebut  berhubungan  dengan  kerusakan pada  silia  epitel  mukosa  hidung  yang menyebabkan terganggunya fungsi mukosiliar  klirens.  Kerusakan  pada  silia terjadi  akibat  kontak  jangka  panjang  antara mukosa  dengan  kolonisasi  mikroorganisme patogen  pada  mukosa  dan  penggunaan antibiotik jangka panjang. 35-37
Terdapat  perbaikan  dalam  keluhan  subyektif setelah  pemberian  terapi  pada  masing- masing  kelompok,  namun  pada  pengamatan terhadap  perbaikan  gejala  subyektif  tanpa dan  dengan  cuci  hidung,  perbaikan  gejala gangguan  penciuman  dan  sakit  kepala  lebih banyak  dijumpai  pada  kelompok  perlakuan dibandingkan kelompok kontrol. Pada kelompok  kontrol  dijumpai  perbaikan  yang lebih  banyak  pada  gejala  hidung  tersumbat, rasa tertelan dahak, hidung berair dan bersin- bersin dibandingkan pada kelompok perlakuan.
Rinosinusitis  kronis  merupakan  penyakit multifaktorial  dengan  beberapa  gejala  klinis yang ditimbulkannya. Banyak penderita yang mendapat pengobatan medis untuk mengurangi gejala klinis tersebut. Penggunaan  cuci  hidung  menjadi  perhatian pada  penelitian  ini  dalam  memperbaiki gejala  klinis  dan  kualitas  hidup  penderita rinosinusitis kronis. 35,37
Gejala klinis  merupakan suatu keluhan  yang bersifat subyektif sehingga diperlukan pemeriksaan  objektif  untuk  menguatkan pemeriksaan  subjektif  yang  didapat.  Gejala hidung  tersumbat  dapat  dilakukan  dengan pemeriksaan secara objektif dengan menggunakan rinomanometri akustik. Pemeriksaan  objektif  lain  yang  digunakan untuk  beberapa  gejala  klinis  pada  RSK antara  lain;  pemeriksaan  waktu  mukosiliari klirens dengan menggunakan sakarin, ciliary beat  frequency  (CBF) dengan  menggunakan mikroskop  elektron, diary  card sebagai follow up gejala klinis perhari , quality of life questionnaire, dsb. 38
Beberapa  jurnal  berpendapat  mengenai gejala  klinis  yang  diobservasi  setelah  terapi medikamentosa,  gejala  rasa  berat  di  wajah, hidung  tersumbat  dan  rasa  lelah  cukup signifikan  mengalami  perbaikan  setelah pemberian  1  bulan  terapi  medikamentosa pada penderita rinosinusitis, namun perbaikan gejala hidung berair dan gangguan penghidu mengalami perbaikan yang
signifikan  setelah  dilakukan  terapi  selama  3 bulan. Untuk gejala gangguan penghidu pada RSK  akan  bersifat  irreversible  apabila setelah  terapi  selama  18  bulan  tidak mengalami perbaikan. 22-26,35
Rinosinusitis  merupakan  proses  inflamasi pada  mukosa  hidung  dan  sinus  paranasal. Cuci  hidung  dilakukan  pada  rongga  hidung dengan  tujuan  memperbaiki  gejala  klinis pada  rinosinusitis.  Cuci  hidung  tidak  hanya membersihkan  sekret  yang  menumpuk  dan memperbaiki mukosiliar klirens pada rongga hidung, akan tetapi juga berpotensi memperbaiki  fungsi  dari  sinus  dengan menekan  proses  inflamasi  pada  mukosa kompleks  osteomeatal  sehingga  drainase udara  di  dalam  sinus  dan  fungsi  mukosiliar klirens mengalami perbaikan. 6
Pada  beberapa  penelitian,  penggunaan  cuci hidung  NaCl  0,9%  memberikan  perbaikan terhadap  gejala  klinis  setelah  pemberian  14 hari.  Namun  pada  penelitian  yang  dilakukan mengenai  cuci  hidung,  dijumpai  perbaikan gejala  hidung  tersumbat,  hidung  berair  dan rasa  berat  di  wajah  setelah  pemberian    cuci hidung selama 4 minggu. Pendapat lain juga menyatakan  waktu  4-12  minggu  merupakan waktu  yang  cukup  untuk  terapi  cuci  hidung dalam  memperbaiki  gejala  hidung  berair, hidung  tersumbat,  gangguan  penciuman  dan rasa  berat  di  wajah  pada  rinosinusitis kronis. 24-26
Cairan  isotonik  merupakan  cairan  dengan konsentrasi  zat  terlarut  dan  zat  pelarut  yang sama,  sehingga  cairan  isotonik  terhadap  sel tidak  memberikan  efek  transport  aktif  ke dalam  sel.  Mekanisme  kerja  cairan  isotonik sebagai  pembilas  zat-zat  iritan  dan  alergen yang  berada  di  rongga  hidung,  sehingga dapat  menekan  mediator-mediator  inflamasi yang ada. Cairan hipertonik merupakan suatu cairan  dengan  konsentrasi  yang  lebih  tinggi dibanding  cairan  di  dalam  sel,  sehingga proses  transpor  aktif  dapat  mempercepat stabilnya  keadaan  intra  sel.  Pada  beberapa literatur cairan hipertonik lebih efektif dalam
menurunkan  gejala  klinis  terutama  keluhan hidung  tersumbat,  hidung  berair,  batuk  dan sakit  kepala  dibandingkan  penggunaan cairan isotonik. 23
Gangguan  mukosiliar  klirens  terjadi  akibat peningkatan  jumlah  bakteri  dan  perubahan pada  viskoelastisitas  mukus  sehingga  terjadi proses  rehidrasi  pada  mukosa  hidung  yang menyebabkan  terjadinya  gangguan  gerakan silia.  Pencucian  hidung  berperan  dalam memperbaiki  fungsi mukosiliar  klirens melalui  pembilasan  terhadap  koloni-koloni kuman  yang  ada.  Pada  beberapa  penelitian menyatakan  peningkatan  mukosiliar  klirens tidak begitu signifikan terlihat pada penggunaan  cuci  hidung  dengan  cairan isotonik, tetapi sebaliknya terjadi peningkatan yang bermakna pada penggunaan cairan hipertonik. Cairan hipertonik menyebabkan terjadinya peningkatan  pelepasan  Ca +2 dari  dalam  sel yang  merangsang  peningkatan  frekwensi gerakan  silia  akibat  asupan  dari  adenosin tripospat pada akson silia. 35
Pada penelitian molekuler dengan menggunakan  teknologi  RT-PCR  secara penilaian  absolut  dan  relatif,  dapat  dilihat karakteristik  profil  sitokin  yang  ada  pada RSK.  Pada  penelitian  ini  terlihat  nilai  rata- rata  ekspresi  IL-1β    dan  TNF-β  lebih  tinggi dari  nilai  rata-rata  gen  sel  basal  (GAPDH). Tumor Necrosis Factors (TNF) dan Interleukin  (IL)  merupakan  sitokin  yang paling  dominan  dijumpai  pada  pada  proses inflamasi  rinosinusitis  kronis.  Kedua  sitokin tersebut  diproduksi  oleh  Th1 dan  memiliki peranan penting dalam proses inflamasi RSK sehingga  menimbulkan  kumpulan  gejala klinis yang bermakna bagi penderitanya. 10,13,16
Pada 28 sampel yang diperiksa terlihat kadar IL-1β  cenderung  lebih  tinggi  dibanding ekspresi TNF- α. . Kadar TNF- α pada proses inflamasi  rinosinusitis  kronis  dapat  ditekan oleh  suatu  zat  tertentu,  sehingga  sitokin tersebut  memiliki  nilai  lebih  rendah  dari
sitokin-sitokin  inflamasi  lainnya  termasuk IL-1β.  Zat  yang  dapat  menekan  kerja  dari TNF-α  yaitu Tumor  necrosis  factor-soluble receptor (sTNFR) merupakan suatu zat pada permukaan sel yang bekerja sebagai penghambat  ikatan  TNF- α dengan  reseptor inflamasi pada permukaan sel. Penghambatan  ikatan  tersebut  menyebabkan TNF- α tidak  berikatan  dengan  reseptor inflamasi sehingga tidak memperberat proses inflamasi yang terjadi. 36
Nilai ekspresi gen IL-1β dan TNF-α mukosa hidung  penderita  rinosinusitis  kronis  pada penelitian  ini  membuktikan  bahwa  tidak terdapat  penurunan  mediator  inflamasi  yang signifikan  pada  pemberian  cuci  hidung dengan  NaCl  0,9%  sedangkan  terdapat penurunan  ekspresi  gen  IL-1β  mukosa hidung pada pemberian terapi medikamentosa  saja.  Pada  penilaian  absolut disimpulkan  terdapat  peningkatan  ekspresi gen  IL-1β  dan  TNF-α  mukosa  hidung  yang dibandingkan pada awal dan akhir pengobatan di kedua kelompok.
Penelitian mengenai hubungan antara perubahan sitokin inflamasi terhadap penggunaan  cuci  hidung  belum  banyak dilakukan.  Pada  penelitian  yang  dilakukan Slapak dkk 38 menyatakan pengurangan kadar interleukin-8  setelah  dilakukan  cuci  hidung dengan  cairan  isotonik  pada  pasien  dengan infeksi saluran nafas atas dan rinitis, dimana pada  penelitian  tersebut  membuktikan  sifat alkali  yang  ada  pada  cairan  isotonik  mampu memperbaiki  mukosiliari  klirens  sehingga memberikan  efek  perbaikan  gejala  klinis pada  penderita  rinitis. 38 Berbeda  halnya dengan  penelitian  yang  dilakukan  Boek  dkk seperti  yang  dikutip  Slapak 39 ,  melaporkan penurunan  aktivitas  silia  terjadi  pada penggunaan larutan isotonik 0,9% dibandingkan  larutan  garam  hipertonik. Mekanisme  terjadinya  hal  tersebut  masih belum  diketahui  pasti.  Beberapa  faktor  yang mempengaruhi  dapat  berupa  faktor  cara pemakaian  cuci  hidung,  pembersihan  lendir masing-masing individu, alat yang
digunakan untuk cuci hidung atau komponen garam  yang  terkandung  dapat  memainkan peran  penting,  karena  sejumlah  produk tersedia  dalam  berbagai  tonisitas,  jenis cairan,  berbagai  jenis  perangkat  cuci  hidung dan lainnya. 38
Cuci  hidung  bekerja  melalui  beberapa mekanisme,  diantaranya;  secara  langsung cairan  cuci  hidung  membersihkan  atau menghilangkan sekret kental dan krusta yang berada  pada  rongga  hidung,  menghilangkan atau  menurunkan  mediator  inflamasi  seperti histamin,  prostalglandin,  leukotrin,  sitokin, eosinofil dan meningkatkan fungsi mukosiliar  klirenspada  mukosa  hidung  dan sinus. 22-24

## V. K ESIMPULAN D AN S ARAN
Kesimpulan dari penelitian ini adalah tingkat ekspresi  gen  IL-1β  dan  TNF-α  cenderung lebih tinggi  dibandingkan housekeeping gene (GAPDH)  atau  gen  sel  basal  penderita rinosinusitis  kronis,  terdapat  kecenderungan penurunan  ekspresi  gen  IL-1β  setelah pemberian  terapi  medikamentosa  namun tidak  dijumpai  perubahan  pada  ekspresi  gen TNF-α,  ketiga  tidak  terdapat  penurunan ekspresi  gen  IL-1β  dan  TNF-α  setelah pemberian medikamentosa yang dikombinasikan  dengan  cuci  hidung  dan terdapat  kecenderungan  penurunan  ekspresi gen  IL-1β  dan  TNF-α  akibat  pengaruh pemberian  kombinasi  medikamentosa  dan cuci hidung
Saran dari penelitian adalah pada penatalaksanaan rinosinusitis kronis, pemberian terapi   medikamentosa tanpa atau disertai cuci hidung dengan NaCl 0,9%  pada penelitian  ini  belum  terlihat  perbedaan  yang signifikan dari manfaat   klinisnya  sebaiknya dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  mengenai penggunaan cuci hidung dengan menggunakan  cairan  cuci  hidung  jenis  lain, waktu  pemberian  yang  lebih  lama,  teknik dan penggunaan alat   cuci  hidung  jenis  lain sehingga memberikan manfaat bagi
perbaikan gejala   klinis  RSK.  Selain  itu perlu  penelitian  lebih  lanjut  dengan  jumlah sampel  yang  lebih  banyak  serta  pemahaman yang  lebih  dalam  mengenai  pemilihan  cara pengambilan   sampel,  penyimpanan  sampel dan transportasi sampel ke laboratorium agar mendapatkan  hasil  yang  sesuai  dengan standar interpretasi   pemeriksaan  pada  RT PCR.  Hubungan  antara  gejala  klinis,  jumlah dan  jenis  kuman,  jumlah  sitokin  inflamasi dan aktifitas gen musin pada mukosa hidung penderita rinosinusitis kronis setelah pemberian  terapi  rinosinusitis  kronis  juga dapat  dijadikan  objek  untuk  penelitian selanjutnya.

## D AFTAR P USTAKA
[1] Guilemany JM, Alobid I, Mullol J. Controversies in  the  treatment  chronic  rhinosinusitis  Expert Rev. Resp. Med. 2010; 4(4): 463–77
[2] Fokkens  WJ,  Lund  VJ,  Mullol  J,  Bachert  C. Chronic  Rhinosinusitis  with  or  without  nasal polyps.
European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012: 55-107
[3] Kumar  RA,  Viswanatha  B,  Krishna  N,  Jayanna N,  Shetty  DR.  Efficacy  of  hypertonic  saline  and normal saline in the treatment of chronic sinusitis. International Journal of Otolaryngology and Head
& Neck Surgery 2013; (2): 90-6
[4] Hamilos
DL. Chronic rhinosinusitis:
epidemiology and medical. Allergy Clin Immunol
2011; (128): 693-707
[5] Dousary  DH,  Lima  WA,  Baudoin  T,  Cobo  R, Constantinidis  J,  Dhong  HJ,  et  al.  European Position  Paper  on  Rhinosinusitis  and  Nasal Polyposis. Rhinology 2012; 50 Supplement 23: 8- 13
[6] Hoffmans  R,  Schermer  T,  Weel  C,  Fokkens  W. Management  of  rhinosinusitis  in  dutch  general practice. Primary Care Respiratory Journal  2010; (19): 1-15
[7] Arnold  JL.  Rosenfeld  RM,  Andes  D  , Bhattacharyya  N,  Cheung  D,  Eisenberg  S, Ganiats  TG,  et  al.  Clinical  practice  guideline: adult  sinusitis.  Otolaryngology  Head  and  Neck Surgery 2007; (137): 1-31
[8] Uren  B,  Psaltis  A,  Wormald  PJ.  Nasal  lavage with  mupirocin  for  the  treatment  of  surgically recalcitrant  chronic  rhinosinusitis.  Laryngoscope 2008; (118): 1677–80
[9] Subbagian Rinologi THT-KL. Rekapitulasi pasien  poliklinik  periode  Oktober  2011  - September 2012. Padang. FK. UNAND. 2012
[10] Tan  BK,  Schleimer  RP,    Kern  RC. Perspectives on the etiology of chronic rhinosinusitis. Current
Opinion  in  Otolaryngology  &  Head  and  Neck Surgery 2010; (18): 21-6 [11] Busquets JM, Hwang PH. Nonpolypoid rhinosinusitis.  In:  Bailey  BJ,  Johnson  JT, Newlands  SD.  Classification,  diagnosis  and treatment. Eds. Head & Neck Surgery- Otolaryngology.  4 th ed.  Vol  1.  Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p. 406-16 [12] P. Piromchai, S. Thanaviratananich, M.
Laopaiboon.  Systemic  antibiotics  for  chronic rhinosinusitis  without  nasal  polyps  in  adults (Review). The  Cochrane  Library 2011;  Issue  5:
1-29
[13] Chu  YH,  Lu  DW,  Wang  HW.  Ambient  cold  air decreased  nasal  mucosa  blood  flow  measured  by laser  Doppler  flowmeter.  Rhinology  2010;  (48): 160-2
[14] GIGER, Roland. Current conservative treatments in  chronic  rhinosinusitis  with  or  without  nasal polyps.  Review  and  analysis  of  reports  on controlled clinical trials 2010; 17-53
[15] Song KS, Lee WJ, Chung KC, Koo JS, Yang EJ, Choi JY, et al. Lnterleukin-1β and tumor necrosis factor induce MUC5AC overexpression through a mechanism  involving  erk/p38  mitogen-activated protein  kinases-msk1-creb  activation  in  human airway epithelial cells. The Journal of Biological Chemistry 2003; (23): 243-50
[16] Jackman  AH,  Kennedy  DW.  Pathophysiology  of sinusitis.In:  Brook  I,  eds.  Sinusitis  from microbiology to management. New York: Taylor & Francis; 2006. p.109-29
[17] Eloy  P,  Poirrier  AL,  Dorlodot  CD,  Zele  TV, Watelet JB, Bertrand B, et al. Actual concepts in rhinosinusitis:  a  review  of  clinical  presentations, inflammatory pathways, cytokine profiles, remodeling,  and  management.  Curr  Allergy Asthma Rep 2011; (11): 146-62
[18] Fujisawa T, Velichko S, Thai P, Hung LY, Huang F,    Wu  R,  et  al.  Regulation  of  airway MUC5AC expression  by  IL-1_  and  IL-17A;  the  NF-_B paradigm.  The  Journal  of  Immunology  2009; (183): 6236-43
[19] Wang B, Lim DJ, Han J, Kim YS, Basbaum CB, Li  JD,  et  al.  Novel  cytoplasmic  proteins  of nontypeable  haemophilus  influenzae  up-regulate human  MUC5AC  mucin  transcription  via  a positive  p38  mitogen-activated  protein  kinase pathway  and  a  negative  phosphoinositide  3- kinase-akt  pathway.  The  Journal  Of  Biological Chemistry. January 11 2002; 2(277): 949–57
[20] Dong-Hyun  Kim a ,  Sang  Won  Yeo.  Up- regulation  of  MUC5AC  and  MUC5B  mucin genes in chronic rhinosinusitis . Arch Otolaryngology  Head  Neck  Surg.  2004;  (130): 747
[21] Harvey  RJ,  Debnath  N,  Srubiski  A,  Bleier  B, Schlosser  RJ.  Fluid  residuals  and  drug  exposure
in  nasal  irrigation.  Otolaryngology  Head  and Neck Surgery 2009; (141): 757-61
[22] Satdhabudha  A,  Poachanukoon  O.  Efficacy  of buffered  hypertonic  saline  nasal  irrigation  in children  with  symptomatic  allergic  rhinitis:  A randomized  double-blind  study.  International Journal  of  Pediatric  Otorhinolaryngology  2012;
(76): 583-8
[23] Culig  J,  Leppee  M,  Vceva  A,  Djanic  D. Efficiency  of  hypertonic  and  isotonic  seawater solutions in chronic rhinosinusitis. Med Glas Ljek komore  Zenicko-doboj  kantona  2010;  7(1):  116- 23
[24] Wei  JL,  Sykes  KJ,  Johnson  P,  He  J,  Mayo  MS. Safety and efficacy of once-daily  nasal irrigation for the treatment of pediatric chronic rhinosinusitis.  Laryngoscope  2011;  (121):  1989– 2000
[25] Arnold  JL.  Nasal  lavage  in  treatment  of rhinosinusitis.  Journal  of  Asthma  &  Allergy Educators 2011; (2): 189
[26] Hernandez  JG.  Nasal  saline  irrigation  for sinonasal  disorders.  Philipp  J  Otolaryngol  Head Neck Surg 2007; 22 (1,2): 37-9
[27] Lean  JL.  Nasal  lavage  in  treatment  of rhinosinusitis.  Journal  of  Asthma  &  Allergy Educators 2011; (2): 189
[28] Cervin  A,  Wallwork  B,  MackaySim  A,  Coman WB, Greiff L. Effects of long-term clarithromycin treatment on  lavage-fluid  markers of  inflammation  in  chronic  rhinosinusitis.  Clin Physiol Funct Imaging 2009; (29): 136-42
[29] Helms S, Miller AL. Natural treatment of chronic rhinosinusitis. Altern Med Rev 2006; 11(3): 196- 207
[30] Rohrer  JW,  Dion  GR,  Brenner  PS,  Abadie  WM, McMains  KC,  Roy  F,  et  al.  Surfactant  improves irrigant penetration into unoperated sinuses. Am J Rhinol Allergy 2012; (26): 197–200
[31] Ehnhage  A,  Kolbeck  KG,  Juto  JE,  Grudemo  G, Stjarne  P.  Swine  dust  exposure  is  a  model  for rapid  induction  of  non-allergic  neutrophil inflammation  in  the  nasal  mucosa  of  healthy volunteers,  and  the  symptoms  as  well  as  the microcirculation  are  modified  by  nasal  lavage. Rhinology 2007; 45: 292-8
[32] Rabago  D,  Barrett  B,  Marchand  L,  Maberry  R, Mundt  M.  Qualitative  aspects  of  nasal  irrigation use  by  patients  with  chronic  sinus  disease  in  a multi-method  study. Annals  of  Family Medicine . 2006; (4): 295-301
[33] Hamilos  DL.  Chronic  rhinosinusitis  pattern  of illness.  In:  Hamilos  DL,  Baroody  FM,  eds. Chronis  rhinosinusitis  pathogenesis  and  medical management. New York: Informa; 2007. p.1-12
[34] Walsh  WE,  Kern  RC.  Sinonasal  anatomy, function,  and  evaluation.  In:  Bailey  BJ,  Johnson JT,  et  al  editors.  Otolaryngology Head and Neck
Surgery,  4th  Ed  Vol  1.  Philadelphia:  Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p.331-40 [35] Taccariello  M, Parikh  A,  Darby  Y,  Scaddung  G. Nasal  douching  as  a  valuable  adjunct  in  the management of chronic rhinosinusitis. Rhinology
1999; 32: 29-32
[36] Soler  ZM,  Mace  J,  Smith  TL.  Symptom-based presentation  of  chronic  rhinosinusitis  and symptom-specific  outcomes  after  endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol 2008; (22): 297–301
[37] Dudvarski  Z,  Pendjer  I,  Djukic  V,  Janosevic  L, Mikic  A.  The  analysis  of  clinical  characteristics of  the  chronic  rhinosinusitis:  complicated  and uncomplicated  form.  Eur  Arch  Otorhinolaryngol
2008; (265): 923–27
[38] Jin  RH,  Lee  YJ.  New  description  method  and calssification  system  for  septal  deviation.  J Rhinol 2007; 14(1): 27-31
[39] Slapak I, Skoupa J, Strnad P, Hornik P.  Efficacy of isotonic nasal wash (seawater) in the treatment and  prevention  of  rhinitis  in  children.  Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 134(1): 67-74