## Narrative Review : Efek Samping Penggunaan Antibiotik Azitromycin Pada Pasien Covid-19
Valentina Dian Suryani 1* , Nera Umilia Purwanti 2 , Nurmainah 3
1,2,3 Jurusan Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura, Kota Pontianak, Indonesia.
* E-mail: dianvalentinaaa@gmail.com
Article Info: Received: 26 Januari 2023 in revised form: 19 Maret 2023 Accepted: 29 April 2023 Available Online: 15 Mei 2023

## ABSTRACT
Corona virous is the cause of infection with Severe Acute Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2  (SARS-CoV-2). This  disease  was  named  by  the  World  Health Organization, namely Coronavirus Disease 2019 or also known as COVID-19. In the management of COVID-19 patients  using  antibiotic  therapy.  Azithromycin  is  a broad-spectrum macrolide antibiotic that is the first line in the treatment of COVID- 19, because azithromycin has anti-inflammatory properties. The purpose of this study was to examine the side effects of using azithromycin as a treatment in COVID-19 patients based on a systematic review of various research articles that have been carried out. The method used is Literature review with SPIDER analysis.  The  results  showed  that  azithromycin  caused side effects in COVID-19 patients in the form of sudden cardiac death by triggering torsade de pointes and other ventricular  arrhythmias.  The  conclusion  is  that azithromycin  has  been  shown  to  cause  the  most  side effects in COVID-19 patients.
Keywords : COVID-19;
Azitromycin; Side effects, Combination

## Corresponding Author:
Valentina Dian Suryani
Jurusan Farmasi Fakultas Kedokteran
Universitas Tanjungpura Kota Indonesia E-mail: dianvalentinaaa@gmail.com
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style):
Suryani. V.D., Purwanti. N.U., Nurmainah (2023). Narrative Review : Efek Samping Penggunaan Antibiotik Azitromycin Pada Pasien Covid-19. Indonesian Journal of Pharmaceutical  (e-Journal), 3 (2), 325- 335.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2023; 3 (2): 325 – 335 ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v3i2.20720

## ABSTRAK
Virus  corona  adalah  penyebab  infeksi Severe  Acute  Respiratory  Syndrom  Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Penyakit ini diberi nama oleh World Health Organization yakni Coronavirus Disease 2019 atau dianggap pula dengan COVID- 19. Pada tata laksana pasien COVID-19 menggunakan terapi antibiotik. Azitromycin adalah salah satu antibiotik spektrum luas kalangan  makrolida  yang  merupakan  lini  pertama  dalam  pengobatan  COVID-19, dikarenakan  azitromycin  mempunyai  sifat  anti-inflamasi.  Tujuan  dari  penelitian  ini adalah untuk mengkaji efek samping penggunaan azitromycin sebagai pengobatan pada pasien COVID-19 berdasarkan tinjauan sistematis dari berbagai artikel penelitian yang telah dilakukan. Metode yang digunakan Literature review dengan analisis SPIDER. Hasil penelitian menunjukkan bahwa azitromycin menimbulkan efek samping pada  pasien COVID-19 berupa kematian jantung mendadak dengan  memicu torsade de pointes dan aritmia  ventrikel  lainnya.  Kesimpulannya  bahwa  azitromycin  terbukti  menimbulkan efek samping terbanyak pada pasein COVID-19.
Kata Kunci: COVID-19; Azitromycin; Efek Samping; Kombinasi

## 1. Pendahuluan
Penyakit  virus  korona  2019  (COVID-19)  merupakan  wabah  global  yang diakibatkan oleh sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID- 19 pertama kali dilaporkan di Wuhan, Tiongkok pada Desember 2019 [1]. COVID- 19 dilaporkan masuk ke Indonesia pada tanggal 2 Maret 2020 sejumlah 2 kasus. Informasi 31 Maret 2020 menampilkan kasus yang terkonfirmasi berjumlah 1.528 kasus  serta  136  kasus  kematian.  Tingkatan  mortalitas  COVID-19  di  Indonesia sebesar  8,9%,  angka  ini  adalah  yang  paling  tinggi  di  Asia  Tenggara  [3]. Virus korona  merupakan  virus  yang  melanda  saluran  pernapasan.  Virus  ini menyebabkan peradangan pada saluran pernapasan dengan cara menggunakan sel  epitel  serta  mukosa  saluran  nafas  sebagai  sasaran  dini  serta  menimbulkan infeksi pada saluran respirasi ataupun kerusakan organ [5].
Gejala  klasik  COVID-19  meliputi  demam,  batuk  kering,  sesak  nafas,  sakit kerongkongan,  malaise,  serta  diare.  Anosmia  serta  ageusia  bisa  ditemui  pada sebagian kasus [1]. Penelitian tentang obat-obatan COVID-19 saat ini masih dan sedang dilakukan guna menemukan penyembuhan yang efisien dan efektif dalam mengurangi  tingkat  mortalitas  COVID-19.  Azitromycin  adalah  antibiotik spektrum  luas  kalangan  makrolida  yang  merupakan  lini  pertama  dalam pengobatan  COVID-  19  yang  direkomendasikan  dalam  tata  laksana  pasien COVID-19,  dikarenakan  azitromycin  mempunyai  sifat  anti-inflamasi. Azitromycin  umumnya  digunakan  sebagai  terapi  untuk  peradangan  saluran pernapasan  akibat  bakteri  contohnya    adalah  pneumonia  [4].  COVID-19 merupakan penyakit  yang disebabkan oleh infeksi virus SARS-CoV-2, sehingga, tentunya  dapat  dipahami  bahwa  penggunaan  azitromycin  dalam  pengobatan COVID-19 tidaklah tepat apabila penderita COVID-19  tersebut  tidak  mengalami infeksi  bakteri  sekunder,  yang  nantinya  dapat  menyebabkan  resistensi  bakteri terhadap azitromycin [4].
Selain  dari  potensi  resistensi  bakteri,  hal  yang  tak  kalah  penting  adalah potensi  efek  samping  yang  mungkin  muncul  dari  konsumsi  azitromycin.
Beberapa efek samping yang mungkin muncul menurut Badan Pengawas Obat dan Makanan yaitu di antaranya adalah mual, muntah, gangguan pendengaran yang  reversibel  pernah  dilaporkan  setelah  pemberian  dosis  besar;  ikterus kolestatik dan gangguan jantung (pemanjangan interval QT yang dapat berlanjut menjadi aritmia dan nyeri dada). Oleh karena itu, pemberian azitromycin memang harus  diberikan  oleh  dan  dalam  pengawasan  dokter,  yang  mana  tentunya diharapkan telah melalui berbagai pertimbangan [39].
Suatu penelitian oleh Gautret et al [2]  membuktikan daya guna pengobatan pada  total  36  pasien  dengan  pemberian  campuran  hidroksiklorokuin  serta azitromycin menunjukkan bahwa pengobatan hidroksiklorokuin secara signifikan menampilkan  terdapatnya  penyusutan  ataupun  hilangnya  viral  load  pada penderita COVID-19 serta efeknya diperkuat dengan azitromycin. Perbandingan terhadap penelitian ini memunculkan persoalan untuk mengetahui efek samping penggunaan  antibiotik  azitromycin  pada  pasien  COVID-19.  Penelitian  ini menggunakan metode peninjauan literatur artikel dengan analisis SPIDER yang dilakukan melalui penelusuran di internet dengan mengakses database PubMed, Google Scholar , science direct, dan scopus . Dengan demikian hasil dari literature review ini  diharapkan  bisa  memberikan  informasi  serta  pertimbangan  klinis  terkait pemberian antibiotik azitromycin pada pasien COVID-19 [2].

## 2.  Metode
Rancangan desain penelitian adalah suatu metode yang akan dilaksanakan oleh seorang peneliti dalam penelitian untuk menyelesaikan suatu masalah yang sedang diteliti. Rancangan desain penelitian yang digunakan dalam penelitian ini adalah  penelitian  kepustakaan  atau  kajian  pustaka  ( literatur  review ).  Metode penelitian yang digunakan dalam penelitian ini adalah analisis SPIDER. Analisis SPIDER  merupakan  kepanjangan  dari Sample,  Phenomenon  of  Interest,  Design, Evaluation, dan Research type [35] Sampel ( sample ) adalah subjek dari penelitian yang dikerjakan, sampel penelitian yang digunakan adalah Azitromycin. Phenomenon of interest adalah  mewakili  hal  atau  fenomena  yang  sedang  ingin  diteliti.  Dalam penelitian  ini Phenomenon  of  interest adalah  efek  samping  penggunaan  obat antibiotik. Design merupakan jenis kerangka yang digunakan dalam penelitian. Kerangka  penelitian  ini  menggunakan  metode  analisis  deskriptif  dilakukan dengan cara mendeskripsikan fakta-fakta yang kemudian disusul dengan analisis, tidak semata-mata menguraikan, melainkan juga memberikan pemahaman  dan penjelasan  secukupnya.  Data  yang  diperoleh  dikompulasi,  dianalisis,  dan disimpulkan  sehingga  mendapatkan  kesimpulan  mengenai  studi  literatur. Evaluation merupakan  target  yang  ingin  dicapai  dari  suatu  penelitian,  dalam penelitian  ini evaluationny a  adalah  mengetahui  informasi  tentang  efek  samping dari obat antibiotik melalui studi literatur. Research type merupakan penentu jenis penelitian yang digunakan dalam penelitian ini menggunakan analisis kualitatif. [35].
Bahan
Penelusuran literatur terhadap 39 artikel COVID-19 dengan menggunakan database PubMed, Google Scholar , science direct, dan scopus dengan kata kunci “efek samping” AND “COVID” AND “COVID-19” AND “ azitromycin ” dalam Bahasa Indonesia  ,  “Treatment  Covid”  OR  “Therapy  COVID”  AND  “ Azithromycin ”; adverse  event  and  “ Azithromycin ”;side  effect  and “ Azithromycin ”  dalam  Bahasa Inggris.
Suryani et al., 2023; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 3(2): 325-335

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Ekstraksi data dapat dilakukan apabila semua data yang didapatkan telah memenuhi syarat yang ditentukan. Ekstraksi data dilakukan pada penelitian ini  dengan  tujuan  untuk  mencari  pustaka  yang  sesuai  dengan  kriteria  inklusi maupun eksklusi. Pengumpulan pustaka terkait dilakukan dengan penelusuran melalui internet  pada situs-situs data base jurnal  ilmiah seperti  PubMed, Google Scholar , science direct, dan scopus. Jumlah seluruh jurnal yang dikumpulkan adalah 39  jurnal . Jurnal  yang  telah  dikumpulkan  kemudian  dipelajari  dan  diekstraksi sehingga didapatkan 5 jurnal yang masuk kedalam kriteria inklusi dan  eksklusi yang  terdiri  dari  4  (80%)  jurnal  internasional  bereputasi elseiver [42][43][45] dan JACC [44] dan 1 (20%) jurnal nasional [6]. Jurnal yang telah diekstraksi kemudian hasilnya  dimasukkan  ke  dalam  tabel  yang  meliputi  :  judul  jurnal,pengarang, tahun, metode penelitian, dan implikasi. Tabel hasil ekstraksi data dapat  dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Hasil Esktraksi Data No Pengarang Bahasa Metode Penelitian Nama Jurnal Tujuan Penelitian Hasil 1. Bernardini. Inggris  Studi International Menilai Hasil penelitian ini Et al. retrospektif pusat tunggal Journal of Cardiology (elsevier) efek obat ini pada menyebutkan bahwa, 61% pasien yang diobati interval QT dengan dan hidroksiklorokuin hasil pada saja atau dalam populasi kombinasi dengan COVID-19 azitromycin memiliki interval QT yang memanjang. Di antaranya, 41/53 (77%) mengalami perpanjangan ringan (440-480
ms), 8/53 (15%)
perpanjangan sedang (480–500 ms), 4/53 (8%) perpanjangan QTc yang parah (>500 ms). Kombinasi hidroksiklorokuin/a zitromycin adalah prediktor terkuat perpanjangan QT, memberikan peningkatan risiko 9 kali lipat. 2. Chorin et Inggris  Studi Heart Menilai Hasil penelitian ini
al. retrospektif Rhythm , Vol 17, No 9, September 2020 (elsevier) perubahan interval QT (QTc) terkoreksi dan menyebutkan bahwa pengobatan COVID-19 dengan azitromycin dan hidroksiklorokuin kejadian dapat aritmia memperpanjang pada pasien interval QTc ke COVID-19 tingkat yang yang ekstrim pada diobati sebagian besar dengan pasien, azitromycin meningkatkan dan risiko TdP. hidroksiklo roku in. 3. Thomas F et al. Inggris  Studi kohort Jacc: clinical electrophysiol Mengkarakt eris Hasil penelitian ini menyebutkan retrospektif ogy vol. 7, no. asi bahwa terapi 1, 2021 perpanjang kombinasi antara (JACC an Hidroksiklorokuin journal ) QT(QTC) dan azitromycin pada dapat kohort meningkatkan pasien interval QTc COVID-19 dengan cara yang memblokir diobati KCNH2 saluran dengan kalium hERG yang hidroksiklo dikodekan. roku in dan azitromycin 4. Sunkak s et  Inggris  Studi Journal Menilai Hasil penelitian ini al. secara Carbohydr efek menyebutkan prospektif Polym azitromycin bahwa Pengobatan (elsevier) pada azitromisin oral repolarisasi saja tidak ventrikel mempengaruhi pada repolarisasi anak-anak ventrikel pada anak-anak COVID- 19. Azitromycin membuat pasien rentan terhadap torsades de pointes dan keganasan lainnya dengan cara meningkatkan aliran natrium
jantung intraseluler dan mendukung kelebihan natrium. Namun, bila digunakan dalam
Suryani et al., 2023; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 3(2): 325-335
kombinasi dengan hidroksiklorokuin,
itu dapat memperpanjang QTc . 5. Ida Lisni Indone  Deskriptif Jurnal Ilmiah  Mengetahui Hasil penelitian ini et al. sia analitik Farmako gambaran menyebutkan dengan Bahari terapi azitromycin metode antibiotik merupakan cross- pada antibiotic yang sectional pasien terbanyak COVID- digunakan sebesar 19 (40,42%). Diketahui potensi interaksi obat dengan level keparahan moderate atau sedang. Pemberian kombinasi azitromycin dan ceftriakson (28,03%), azitromycin dan remdesivir (30,57%), azitromycin dan ondansetron (5,73%), azitromycin dan levofloksasin
(38,04%).
Antibiotik merupakan salah satu terapi yang digunakan untuk pengobatan COVID-19.  Penggunaan  antibiotik  pada  pasien  COVID-19  bertujuan  untuk menghambat bakteri patogen pada pasien yang mengalami infeksi tambahan oleh bakteri.  Antibiotik  azitromycin  merupakan  pilihan  utama  dalam  pengobatan pasien  COVID-19  yang direkomendasikan  pada  tatalaksana  pasien  COVID-19. Antibiotik azitromycin adalah antibiotik makrolida yang dapat mencegah infeksi pada  saluran  pernafasan,  paru-paru,  dan  tenggorokkan.  Azitromycin  juga digunakan  sebagai  terapi  untuk  infeksi  bakteri  seperti  pada  kasus  otitis  media, infeksi  pada  tenggorokan,  dan  sinusitis  [40].  Azitromycin  bekerja  dengan  cara mengikat sub unit 50s dari ribosom bakteri, sehingga dapat menghambat aktivitas translasi  mRNA.  Dengan  demikian,  sintesis  protein  akan  terganggu  dan pertumbuhan bakteri dapat terhambat. Hal inilah yang mendasari digunakannya antibiotik azitromycin sebagai terapi pasien COVID-19 [40].
Penggunaan Azytromicin dalam pengobatan COVID-19 dapat diberikan dalam bentuk tunggal maupun kombinasi. Penggunaan kombinasi azytromicin dengan hidroksiklorokuin dapat memperburuk kondisi pasien dengan ditandai adanya perpanjangan gelombang QT. Penggunaan kombinasi obat ini berpotensi menyebabkan  interaksi  farmakodinamik  melalui  perpanjangan  interval  QT. Perpanjangan  interval  QT  dapat  meningkatkan  risiko  aritmia,  bahkan  risiko toksisitas  yang  lebih  serius.  Gelombang  QT  adalah  lamanya  waktu  yang
dibutuhkan jantung untuk melakukan repolarisasi setelah terjadinya depolarisasi. Nilai  Qtc  normal  adalah  330-430  m/s.  Perpanjangan  interval  QT  dapat meningkatkan  risiko  aritmia,  bahkan  risiko  toksisitas  yang  lebih  serius.  Ada beberapa  faktor  risiko  yang perlu  diperhatikan  karena  memiliki  efek  toksisitas yang  cenderung  berisiko  lebih  besar,  diantaranya  adalah  usia  yang  lebih  tua, perempuan, bradikardia, penyakit jantung, dan konsentrasi obat yang tinggi. (42) Pada umumnya, azitromycin diberikan untuk pengobatan infeksi bakteri yang  disebabkan  oleh H.  influenza,  M.  catarrhalis,  S.  pneumonia,  C.  pneumonia, Streptococcus  pyogenes,  Staphylococcus  aureus,  atau  Staphylosossus  agalactiae . Berdasarkan deskripsi singkat tentang azitromycin tersebut, sudah jelas bahwa azitromycin adalah obat golongan antibiotik yang digunakan dalam pengobatan penyakit yang disebabkan oleh infeksi bakteri. COVID-19 merupakan penyakit yang  disebabkan  oleh  infeksi  virus  SARS-CoV-2,  sehingga,  dapat  disimpulkan bahwa  penggunaan  azitromycin  dalam  pengobatan  COVID-19  kurang  tepat apabila penderita COVID-19 tersebut tidak mengalami infeksi bakteri sekunder. [44].
Penelitian  oleh Ida  Lisni et  al. menampilkan  peresepan  antibiotik secara kombinasi yangterbanyak adalah kombinasi azitromycin dan seftriakson (28,03%), dan  diikuti  oleh  peresepan  kombinasi  antibiotik  azitromycin,  seftriakson,  dan levofloksasin (25,48%). Dosis azitromycin yang diberikan sehari satu tablet 500 mg perhari selama lima hari, dan levofloksasin dapat diberikan apabila dicurigai ada infeksi bakteri dengan dosis 750 mg selama 24 jam intravena atau per oral untuk 5-7  hari.  Pemberian  seftriakson  adalah  1–2  gram/hari  selama  4–14  hari, meropenem diberikan dengan dosis 0,5-1 g setiap 8 jam melalui injeksi intravena selama 15-30 menit [6].
Tabel 2. Jumlah kejadian potensi interaksi berdasarkan nama obat [6]
Potensi Interaksi € Efek Level Keparahan Tipe Azitromycin- Remdesivir 48 Meningkatkan gangguan fungsi hati Moderate/sedang  Farmakodinamik Azitromycin- Ondansetron 9 Meningkatkan gangguan pada jantung Moderate/sedang  Farmakodinamik Azitromycin - Levofloksasin 35 Meningkatkan gangguan pada jantung Moderate/sedang  Farmakodinamik Total 92
Potensi  interaksi  obat  pada  tabel  2,  diketahui  dengan  level  keparahan moderate  atau  sedang.  Azitromycin  dan  remdesivir  dapat  meningkatkan
Suryani et al., 2023; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 3(2): 325-335
gangguan fungsi hati, perlu dilakukan uji laboratorium untuk memantau kondisi tersebut  sebelum  dan  selama  perawatan  pada  pasien  yang  menggunakan remdesivir.  Potensi  interaksi  kedua  yaitu  azitromycin  dan  ondansetron penggunaan secara bersama- sama dapat meningkatkan risiko irama jantung yang tidak teratur yang dapat menjadi serius dan berpotensi mengancam keselamatan pasien,  meskipun  dampak  dari  interaksi  obat  ini  relatif  jarang  terjadi. Kemungkinan  interaksi  obat  akan  lebih  rentan  jika  pasien  memiliki  kondisi jantung yang disebut sindrom QT panjang bawaan. Penggunaan azitromycin dan Levofloksasin secara bersamaan dapat memicu terjadinya aritmia jantung. (6) Choi dkk,  menemukan  bahwa  usia  tua  merupakan  faktor  risiko  perpanjangan  QT karena pengobatan azitromisin, dan risiko meningkat seiring bertambahnya usia. [45].

## 4.  Kesimpulan
Kesimpulan  dari  penelitian  ini  didapatkan  bahwa  azitromycin  terbukti menimbulkan  efek  samping  terbanyak  pada  pasein  COVID-19  berupa  aritmia jantung.  Faktor  risiko  yang  menyebabkan  azitromycin  menimbulkan  efek samping yang serius dipengaruhi oleh faktor usia, komorbid, dan kombinasi obat bersama hidroksikuinolon.

## Referensi
[1] Siswanto, S., S. Utama, O., S. Adisetiadi, A., E. Pranasakti, M., & S. Hakim, M. (2020). Early hydroxychloroquine and azithromycin as combined therapy for COVID-19:  a  case  series. Journal  of  Thee  Medical  Sciences  (Berkala  Ilmu Kedokteran) , 52 (03), 173–180. https://doi.org/10.19106/jmedscisi005203202016 .
[2] Donsu,  Y.  C.,  &  Hasmono,  D.  (2020).  Tinjauan  Azitromisin  Pada  Penyakit Virus Korona 2019 (COVID-19). Pharmacon: Jurnal Farmasi Indonesia , 17 (2), 133–
147. https://doi.org/10.23917/pharmacon.v17i2.12359 .
[3] Susilo,  A.,  Rumende,  C.  M.,  Pitoyo,  C.  W.,  Santoso,  W.  D.,  Yulianti,  M., Herikurniawan, H., Sinto, R., Singh, G., Nainggolan, L., Nelwan, E. J., Chen, L. K., Widhani, A., Wijaya, E., Wicaksana, B., Maksum, M., Annisa, F., Jasirwan,
C. [4] O. M., & Yunihastuti, E. (2020). Coronavirus Disease 2019: Tinjauan Literatur Terkini. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia , 7 (1), 45.https://doi.org/10.7454/jpdi.v7i1.415 Volume, P. (2021). PharmacoscriptVolume 4 No. 1 Februari 2021 . 4 (1), 10–3.
[5] Parra-lara, L. G., Martínez-arboleda, J. J., & Rosso, F. (2020). Since January 2020
Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19 . The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . January .
[6] Levani,  Prastya,  &  Mawaddatunnadila.  (2021).  Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19):  Patogenesis,  Manifestasi  Klinis  dan  Pilihan  Terapi. Jurnal Kedokteran Dan Kesehatan , 17 (1),44–57.
https://jurnal.umj.ac.id/index.php/JKK/article/view/6340 .
[7] Lisni, I., Mujianti, D., & Anggriani, A. (2021). Antibiotic Profile For Covid-19 Treatment In A Hospital In Bandung. Jurnal Ilmiah Farmako Bahari , 12 , 99–106.
[8] Davies, P. D. O. (2002). Multi-drug resistant tuberculosis. CPD Infection , 3 (1),9– 12.
[9] Sagala,  S.  H.,  Maifita,  Y.  and  Armaita  (2020)  ‘Hubungan  Pengetahuan DanSikap  Masyarakat  Terhadap  Covid-19’, Jurnal  Menara  Medika ,  2(1),  pp. 119–127.
[10] Muharramah, D. H., & Prihartono, N. (2021). Obesity and Severity COVID-19 : Literature Review Study. Jurnal Epidemiologi Kesehatan Komunitas , 6 (2), 323– 332. https://doi.org/10.14710/jekk.v6i2.11662 .
[11] Wijaya, H., Ayu, N., Saraswati, S., & Amanda, D. A. (2021). Majalah Kesehatan IndonesiaIvermectin dan Covid-19 :2 (1), 9–15. https://doi.org/10.30604/makein.202119 .
[12] Indah.N.F  .2020.  Tinjauan  Pustaka  Covid-19:  Virologi,  Patogenesis,  Dan Manifestasi Klinis. Jurnal Medika Malahayati , 4(3) :194-201.
[13] Sukmana, M., & Yuniarti, F. A. (2020). The Pathogenesis Characteristics and Symptom  of  Covid-19  in  the  Context  of  Establishing  a  Nursing  Diagnosis. Jurnal Kesehatan Pasak Bumi Kalimantan , 3 (1),21.
https://doi.org/10.30872/j.kes.pasmi.kal.v3i1.3748 .
[14] Sawikr,  Y.  (2020).  Transmission  and  Pathogenesis  of  Coronavirus  Disease (COVID-19) Outbreak. Journal of Drug Delivery and Therapeutics , 10 (6), 239– 241. https://doi.org/10.22270/jddt.v10i6.4577 .
[15] Yuliana, Y. (2020). Corona virus diseases (Covid-19): Sebuah tinjauan literatur. Wellness And Healthy Magazine , 2 (1), 187–192. https://doi.org/10.30604/well.95212020.
[16] Mus, R., Thaslifa, T., Abbas, M., & Sunaidi, Y. (2021). Studi Literatur: Tinjauan Pemeriksaan  Laboratorium  pada  Pasien  COVID-19. Jurnal  Kesehatan Vokasional , 5 (4), 242. https://doi.org/10.22146/jkesvo.58741 .
[17] Sohrabi, C., Alsafi, Z., O’Neill, N., Khan, M., Kerwan, A., Al-Jabir, A., Iosifidis, C., & Agha, R. (2020). World Health Organization declares global emergency: A  review  of  the  2019  novel coronavirus  (COVID-19). International  Journal  of Surgery , 76 (February), 71–76. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2020.02.034 .
[18] Mor, J. I. (2020). Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19
. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . January . No Title . (2020). 4 , 194–201.
[19] Ouassou,  H.,  Kharchoufa,  L.,  Bouhrim,  M.,  Daoudi,  N.  E.,  Imtara,  H., Bencheikh, N., Elbouzidi, A., & Bnouham, M. (2020). Evaluation and Prevention .
2020 , 1–7. https://doi.org/10.1155/2020/1357983 .
[20] Setiadi, A. P., Wibowo, Y. I., Halim, S. V., Brata, C., Presley, B., & Setiawan, E. (2020). Tata Laksana Terapi Pasien dengan COVID-19: Sebuah Kajian Naratif.
Indonesian Journal of Clinical Pharmacy , 9 (1), 70. https://doi.org/10.15416/ijcp.2020.9.1.70 .
[21] Yanti, B., Syahputra, T. A., Rahma, F. A., Katuri, R. A., &  Safitri, R. M. (2020).
Keanekaragaman Manifestasi Klinis Pada Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19). Journal of Health Science (Jurnal IlmuKesehatan) , V (II),47
54.https://www.ejournalwiraraja.com/index.php/JIK/article/view/997.
[22] Pangestu, N. (2020). 472-Transcripts-1652-2-10-20200911 . 7 , 304–319.
[23] Mikrobiologi, D., Kedokteran, F., Fkik, K., Kristen, U., & Wacana, K. (2019). Pemeriksaan Diagnosis Laboratorium COVID-19 : Keterbatasan dan Tantangannya Saat  Ini  Laboratory  Diagnostic  Tests  for  COVID-19  :  Current  Limitations  and Challenges . 27 (2), 173–182.
[24] Sitepu, Y. R. B. T. P. D. melitus T. 1. 2019. 89-94, & Simanungkalit, J. N. (2019).
Jurnal  Penelitian  Perawat Profesional. YSitepu , 1 (November),  89–94.
http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP/article/downl oad/83/ 65.
[25] Yanti, B., Ismida, F. D., & Sarah, K. E. S. (2020). Perbedaan uji diagnostik antigen, antibodi,  RT-PCR  dan  tes  cepat  molekuler  pada  Coronavirus  Disease 2019. Jurnal Kedokteran  Syiah  Kuala , 20 (3),  172–177. https://doi.org/10.24815/jks.v20i3.18719
[26] Hairunisa, N., & Amalia, H. (2020). Review: penyakit virus corona baru 2019 (COVID-19). Jurnal Biomedika Dan Kesehatan , 3 (2), 90–100. https://doi.org/10.18051/jbiomedkes.2020.v3.90-100 .
[27] Nursofwa,  R.  F.,  Sukur,  M.  H.,  Kurniadi,  B.  K.,  &  .  H.  (2020).  Penanganan Pelayanan Kesehatan Di Masa Pandemi Covid-19 Dalam Perspektif Hukum Kesehatan. Inicio Legis , 1 (1), 1–17. https://doi.org/10.21107/il.v1i1.882 .
[28] Dinos,  G.  P.  (2017).  The  macrolide  antibiotic  renaissance. British  Journal  of Pharmacology , 174 (18), 2967–2983. https://doi.org/10.1111/bph.13936
[29] Echeverría-Esnal,  D.,  Martin-Ontiyuelo,  C.,  Navarrete-Rouco,  M.  E.,  De- Antonio  Cuscó,  M.,  Ferrández,  O.,  Horcajada,  J.  P.,  &  Grau,  S.  (2021).
Azithromycin in the treatment of COVID-19: a review. Expert Review of Anti- Infective Therapy , 19 (2), 147–163. https://doi.org/10.1080/14787210.2020.1813024 .
[30] Firth,  A.,  &  Prathapan,  P.  (2020). Since  January  2020  Elsevier  has  created  a COVID-19 resource centre  with free  information in English  and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19 . The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . January .
[31] Damle, B., Vourvahis, M., Wang, E., Leaney, J., & Corrigan, B. (2020). Clinical
[32] Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in  COVID-19. Clinical  Pharmacology  and  Therapeutics , 108 (2),  201–211. https://doi.org/10.1002/cpt.1857 .
[33] Since  January  2020  Elsevier  has  created  a  COVID-19  resource  centre  with  free information in English and Mandarin on the  novel coronavirus  COVID- 19 . The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . (2020). January , 2020–2022.
[34] Sifareina,Alifiar I,Priatna M.2021.Studi Famakovigilans Pada Pasien COVID- 19. Pharmacoscript .4(2) :194-208.
[35] Redaksi, P., Idrus, N. I., Neil, M., Pelaksana, R., Kadir, Y., Tahara, T., Hijjang, P., Laksana, M. T., Ismail, A., Hamka, I. M., Isra, B. Al, Teknis, P., Kamil, M., Idris, U., Yunus, M., & Redaksi, D. (n.d.). 2016. Menulis Kajian Literatur .1(2) : 27-36.
[36] Keperawatan, P. S., Dian, A. K., Studi, P., Keperawatan, I., & Keperawatan, P. S. (2019). © 2019 Jurnal Keperawatan .
[37] Cooke, A., Smith, D., & Booth, A. (2012). Beyond PICO : The SPIDER Tool for Qualitative Evidence Synthesis . July . https://doi.org/10.1177/1049732312452938 .
[38] Kecemasan, T., Di, P., Inap, R., & Bangkinang, R. (2019). Viewmetadata, citation and similar papers at core.ac.uk . 3 (23), 84–96.
[39] Sandman  Z,  IqbalOA,  Azithromycin,.Stat  pearls[Internet]  StatPearls publishing ; 2021(Cited 2021 nov 2).
[40] Ali.bf.rry RAW. Torsade de pointes. Anaesthesia. 1983;38(9):910–910.
[41] Keputusan_Kepala_Badan_Pengawas_Obat_Dan_Makanan_Nomor_Hk_02_02
_ 1_2_03_20_134_Tahun_2020.Pdf. 2020.
[42] University  of  West  Florida  (2020)  Writing  the  lit  review  -  evidence  based nursing-libguides at University of West Florida Libraries
[43] Prayoga,  F.  M.  and  Yuhertiana,  I.  (2021)  ‘Studi  Literatur  Faktor  yang Mempengaruhi Implementasi E-Budgeting dalam Sektor Publik’, JPSI (Journal of Public Sector Innovations) , 5(2), p. 68. doi: 10.26740/jpsi.v5n2.p68-79
[44] Bernardini A, Ciconte G, Negro G, Rondine R, Mecarocci V, Viva T, et al.
[45] Assessing  QT  interval  in  COVID-19  patients:safety  of  hydroxychloroquine- azithromycin  combination  regimen.  Int  J  Cardiol  [Internet].  2021;324:242–8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.09.038
[46] Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, Dai M, Bar-cohen R, Kogan E, et al. Since January  2020  Elsevier  has  created  a  COVID-19  resource  centre  with  free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19 . The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . 2020;(January).
[47] O’Connell TF, Bradley CJ, Abbas AE, Williamson BD, Rusia A, Tawney AM, et al.  Hydroxychloroquine/Azithromycin  Therapy  and  QT  Prolongation  in Hospitalized  Patients  With  COVID-19.  JACC  Clin  Electrophysiol. 2021;7(1):16– 25.
[48] Annuar AS, Rahman RA, Munir A, Murad A, El-enshasy HA, Illias R. Jo ur l P
re. Carbohydr Polym [Internet]. 2021;118159. Available from: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2021.118159
[49] Sohrabi et al. Jurnal Bedah Internasional. 2020;76: