## Tinjuan Pustaka

## ABSTRAK
Gangguan jiwa merupakan suatu penyakit yang umum ditemukan di semua negara di seluruh dunia. Diperkirakan satu dari setiap 10 orang di dunia mengalami gangguan cemas ataupun depresi. Banyak pasien  dengan  depresi  tidak  terdiagnosis.  Selain  itu,  hanya  sekitar  setengah  yang  akan  mengalami perbaikan dengan terapi antidepresan yang ada. Psikobiotik merupakan organisme hidup yang ketika dikonsumsi  dapat  memberikan  perbaikan  kesehatan  pada  pasien  yang  menderita  penyakit  jiwa. Mikroorganisme  dengan  inang  berkomunikasi  melalui  serangkaian  signal  hormonal  yang  disebut cross-kingdom  cell-to-cell  signaling.  Psikobiotik  ini  memperbaiki  hiperaktivitas  aksis  HPA, memperbaiki  respon  imunologis  yang  abnormal,  dan  mempengaruhi  kadar  neurotransmitter  pada penderita gangguan depresif mayor. Keunggulan terapi ini dibandingkan  dengan terapi antidepresan yang  tersedia  saat  ini  antara  lain,  konsumsi  psikobiotik  lebih  aman  dan  mudah,  tidak  memerlukan prosedur  reguler  seperti  penggunaan  obat-obatan  psikotropika,  dan  dapat  ditoleransi  dengan  baik oleh  tubuh  manusia.  Terapi  alternatif  menggunakan  psikobiotik  efektif  dalam  menangani  gangguan depresif mayor.
Kata kunci : cross-kingdom cell-to-cell signaling

## ABSTRACT
Mental disorders is a commonly found disease around the world. It is estimated that one in every 10 people suffers from anxiety or depression disorders. Depressive patients are often underdiagnosed. In addition,  only  half  of  these  patients  will  have  improvement  with  the  available  antidepressant. Psychobiotics  are  living  organisms  that  when  ingested  may  produce  health  benefits  in  patients suffering  from  mental  illness.  Microorganisms  communicate  with  their  host  through  an  array  of hormonal  signals  called  cross-kingdom  cell-to-cell  signaling.  These  organisms  repair  hypothalamic- pituitary-adrenal  (HPA)  axis  hyperactivity,  abnormal  immunologic  response,  and  change  in  level  of neurotransmitters in mayor depressive disorder patients. The benefits of using this therapy compared to  common  antidepressant are consuming  psychobiotic  is  considered  healthy,  doesn’t  need  regular procedure  as  in  using  psychotropic  drugs  because  psychobiotic  is  not  metabolized  by  human  body, and  generally  regarded  as  safe  and  well  tolerated.  In  conclusion,  psychobiotic  is  effective  for  major depressive disorder treatment.
Keywords : cross-kingdom cell-to-cell signaling

## POTENSI  PSIKOBIOTIK  SEBAGAI  TERAPI  ALTERNATIF GANGGUAN DEPRESIF MAYOR
Agustinus M. Sarayar 1 , Patrick Reteng 1 , Richard Kowel 1
1 Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi
Email: sarayar.agustinus@gmail.com

## 1.  PENDAHULUAN
Gangguan  jiwa  merupakan  suatu penyakit  yang  umum  ditemukan  di  semua negara.  Gangguan  jiwa  yang  didominasi  oleh depresi  dan  gangguan  mood  ini  memiliki prevalensi  yang  tinggi.  Diperkirakan  satu  dari setiap  10  orang  di  seluruh  dunia  mengalami gangguan cemas ataupun depresi. 1 Gangguan depresif  mayor  menyumbang  4,4%  dari  total keseluruhan  beban  penyakit  global  ( global disease  burden ),  suatu  kontribusi  yang  setara dengan penyakit jantung iskemik dan diare. 2
Banyak  pasien  dengan  depresi  tidak terdiagnosis dengan  baik. 2,3 Selain  itu, penderita  depresi  yang  terdiagnosis  seringkali mendapatkan pengobatan yang tidak adekuat. 4 Lebih  jauh  lagi,  di  antara  mereka yang  mengalami  gangguan  depresif  episode ringan  hingga  berat,  hanya  sekitar  setengah yang akan mengalami perbaikan dengan terapi antidepresan. 2 Tidak  semua  pasien  depresi  ini responsif terhadap antidepresan yang ada dan sebagian pasien menolak intervensi farmakologis. 5
Gangguan  depresif  mayor  merupakan kondisi yang sangat kompleks dan heterogen. 5
Pasien  yang  menderita  gangguan  depresif mayor  memperlihatkan  peningkatan  kadar sitokin proinflamasi, peningkatan stres oksidatif,  perubahan  fungsi  pencernaan,  dan penurunan  status  mikronutrien  dan  asam lemak  omega-3 .  Stres  yang  merupakan  faktor penting  gangguan  depresif  mayor  diketahui dapat  mengubah  komposisi  mikroba  saluran gastrointestinal, menurunkan jumlah lactobacilli dan bifidobacterium .  Beberapa studi  mendapatkan  bahwa  bakteri  dalam sistem  pencernaan  dapat  berkomunikasi dengan  sistem  saraf  pusat,  bahkan  ketika belum  muncul  respon  imun  terhadap  mikroba
tersebut.  Probiotik  memiliki  potensi  untuk menurunkan sitokin inflamasi sistemik, munurunkan  stres  oksidatif,  meningkatkan status nutrisi, dan memperbaiki keseimbangan kehidupan mikroba usus. 6
Sebuah  studi  menyatakan  bahwa probiotik  menawarkan  pengobatan  alternatif terhadap penderita depresi dan gangguan jiwa lain.  Probiotik  ini  dinamakan  psikobiotik,  yaitu organisme hidup yang ketika dikonsumsi dapat memberikan perbaikan kesehatan pada pasien yang  menderita  penyakit  jiwa.  Salah  satunya adalah Bifidobacterium infantis . Dalam sebuah studi,  tikus  yang  depresif  menunjukkan perbaikan  perilaku  dan  peningkatan  respon imun setelah mengonsumsi psikobiotik. 7
Beberapa  studi  mengenai  hubungan antara probiotik dengan perilaku menunjukkan hasil    yang  positif,  di  antaranya  sukarelawan yang menerima Lactobacillus helveticus R0052 dengan  penambahan Bifidobacterium longum selama  30  hari mengalami  penurunan tingkat stres dibanding mereka yang menerima plasebo.  Studi  lain  yang  melibatkan  124 sukarelawan  dengan  rerata  usia  61,8  tahun memperlihatkan bahwa subyek yang mengkonsumsi  yoghurt  yang  mengandung probiotik selama 3 minggu mengalami perbaikan  mood  dibanding  mereka  yang menerima plasebo. 7
Hal  di  atas  mendukung  pandangan bahwa  probiotik  memiliki  efek  psikotropik. 7
Oleh karena itu, penulis tertarik untuk mengkaji lebih dalam mencari hubungan antara probiotik dengan  depresi  serta  potensi  dari  psikobiotik sebagai  terapi  alternatif  terhadap  pasien  yang menderita gangguan depresif mayor.

## 2.  BAHASAN
2.1  Tinjauan Pustaka
2.1.1  Diagnosis dan Epidemiologi

## Gangguan Depresif Mayor
Depresi  mayor,  atau  disebut  juga gangguan unipolar, diartikan sebagai perubahan  suasana  hati  yang  terjadi  paling kurang  selama  dua  minggu. 8 Bila  gejala depresi  mayor  ini  timbul  berulang,  maka disebut  sebagai  gangguan  depresif  mayor. 4
Pasien  dengan  depresi  mayor  cenderung memperlihatkan  kehilangan  minat  terhadap segala  aktivitas  yang  menyenangkan,  sering terbangun  pada  pagi  hari,  dan  cenderung memperlihatkan variasi diurnal (gejala memburuk di pagi hari). 8
Diperkirakan ada 404 juta orang menderita  depresi  di  tahun  2013.  Hal  ini menyebabkan  depresi  menempati  peringkat pertama  dari  seluruh  gangguan  jiwa. 1 Hampir 15%  dari  populasi  dunia  pernah  mengalami episode  depresi  mayor  selama  hidupnya,  dan 6-8%  pasien  di  pelayanan  primer  memenuhi kriteria diagnosa untuk depresi mayor. 2
2.1.2  Patogenesis
Gangguan Depresif

## Mayor
Menurut  Zunszain  dkk,  mekanisme yang  berhubungan  dengan  patogenesis  dari gangguan  depresif  mayor  di  antaranya, disfungsi  aksis hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA),  defisiensi  monoamin,  dan  gangguan dari  inflamasi  dan/  atau  neurodegeneratif. Peningkatan  sekresi  dan  reaktivitas  dari kortisol,  bersama  dengan  gangguan  inhibisi dari  umpan  balik  merupakan  abnormalitas HPA  yang  paling  banyak  didapat  pada  pasien gangguan depresif mayor. 9
Aksis HPA  merupakan  suatu  sistem neuroendokrin  yang  mengatur  respons  tubuh terhadap  stres. 10 Respons  ini  bertujuan  untuk
mempertahankan homeostasis, namun aktivasi  sistem  ini  dalam  waktu  yang  lama dapat  mempunyai  efek  yang  berbahaya terhadap  tubuh  manusia. 1 Sebagai  respons terhadap  stres,  sistem  ini  akan  diaktifkan  dan akan  berakhir  pada  sekresi  dari  kortikosteron di kelenjar adrenal. 10,11,12 Hipotesis disregulasi  HPA  atau  disfungsi  glukokortikoid menyebutkan  bahwa  depresi  berhubungan dengan  gangguan  terhadap  aksis  HPA,  yang berujung  pada  peningkatan  kadar  kortisol plasma. 10 Beberapa  studi  memperlihatkan bahwa  aksis  HPA  menjadi  hipereaktif  pada penderita gangguan depresif mayor. 13
Stres  yang  dialami  seseorang  akan dipersepsikan  oleh  korteks  serebri,  yang kemudian  sinyal-sinyalnya  akan  diteruskan  ke hipotalamus. 11 Sebagai respon terhadap stimulus  tersebut  hipotalamus  (terutama  di daerah eminensia median) akan menyekresikan
corticotropin releasing hormone (CRH).  Selanjutnya  CRH  akan merangsang  kelenjar  pituitari,  khususnya  sel- sel corticotroph untuk mensekresikan adrenocorticotropic hormone (ACTH) ke dalam aliran  darah. 12 Kemudian  ACTH  dibawa menuju  kelenjar  adrenal,  dimana  ACTH dengan  cepat  akan  merangsang  biosintesis kortikosteroids dari kolesterol, termasuk kortisol. 10,12 Kortisol  dalam  darah  akan mengaktifkan  mekanisme  umpan  balik  negatif di  pituitari  dan  hipotalamus,  menurunkan produksi CRH dan ACTH ( Gambar 1 ). 10,12,13,14
Kortisol  merupakan  hormon  stres utama,  dan  mempengaruhi  banyak jaringan  di tubuh  termasuk  jaringan  otak.  Kortisol  akan berdifusi  ke  dalam  otak,  untuk  kemudian berikatan dengan dua macam reseptor dengan afinitas  yang  berbeda  yaitu:  reseptor  tipe  1 atau  reseptor  mineralkortikoid  (MR)  dan
reseptor  tipe  II  atau  reseptor  glukokortikoid (GR). 12 Reseptor  mineralkortikoid  yang  ada  di
hipokampus  berperan  dalam  kontrol  inhibisi terhadap aksis HPA. 12
Pada  pasien  dengan  depresi,  dapat
terjadi  beberapa  perubahan  pada  aksis  HPA (Gambar 1). Perubahan-perubahan ini meliputi:  adanya  peningkatan  kadar  kortisol plasma,  peningkatan  ukuran  kelenjar  pituitari anterior  dan  kelenjar  adrenal,  peningkatan kadar  CRH  dalam  cairan  serebrospinal,  serta peningkatan  ekspresi  CRH  di  dalam  sistem limbik. 11 Selain  itu  ditemukan  juga  pengecilan ukuran hipokampus, yang mungkin diakibatkan oleh  berkurangnya  neurogenesis  oleh  karena tingginya kadar kortisol dalam darah. 10,11
Adanya  komunikasi  antara  sistem endokrin,  sistem  imun,  dan  sistem  saraf, mengakibatkan  inflamasi  dapat  menghasilkan respon  neuroendokrin,  begitu  pula  sebaliknya. Oleh  karena  itu,  hiperaktivitas  aksis  HPA  dan inflamasi  bisa  dikatakan  merupakan  proses patofisiologi  yang  sama  yaitu:  hiperaktivitas aksis HPA, sebagai penanda aksi glukokortikoid  yang  tidak  efektif  pada  jaringan
target, dan dapat mengakibatkan terakivasinya sistem  imun;  namun  sebaliknya,  inflamasi dapat menstimulasi aktivitas aksis HPA secara langsung,  yaitu  aksi  sitokin  pada  otak,  dan menginduksi resistensi glukokortikoid. 9
2.1.3  Kekurangan Terapi Gangguan Depresif Mayor Terdahulu Antidepresan digolongkan
berdasarkan  cara  kerjanya  masing-masing. Beberapa  golongan  antidepresan  antara  lain selective  serotonin  reuptake  inhibitor (SSRI), norepinephrine  reuptake  inhibitor ,  monoamin oksidase  inhibitor  (MAO-I),  serta  antagonis reseptor α 2 -adrenergik, dan antagonis 5-HT2A.
Dari penggunaan berbagai jenis antidepresan,  hanya  kurang  dari  separuh  dari penderita  gangguan  depresif  mayor  ini  yang mengalami  perbaikan  gejala. 2 Studi  oleh Murrough  dkk,  memperlihatkan  bahwa  tingkat responsivitas terhadap antidepresan yang ada hanya  sekitar  54%  dan  data  efektivitas  nyata
Gambar 1. Perubahan Aksis HPA pada Penderita Depresi 11
di dunia menunjukan tingkat yang lebih rendah dari angka tersebut. 15 Studi meta-analisis oleh
Food and Drug Administration (FDA) mendapatkan bahwa
penggunaan antidepresan  hanya  sedikit  lebih  efektfif dibandingkan dengan plasebo. 16

## 2.1.4  Probiotik dan Psikobiotik
Lebih dari 500 spesies bakteri hidup di dalam  saluran  cerna  manusia  dewasa. Komunitas  mikroba  ini  tidak  hanya  hidup dengan  damai  dalam  tubuh  manusia,  tetapi juga  berperan  penting  dalam  kesehatan manusia. Terdapat interaksi yang konstan dan kompleks  antara  bakteri-bakteri  komensal  ini, sel-sel epitel usus, dan sistem imun. 17 Menurut Dinan,  pada  saluran  cerna  orang  dewasa terdapat kira-kira 1 — 2 kg bakteri yang memiliki kemampuan  memproduksi  ratusan  bahan kimia  esensial.  Individu  yang  tidak  memiliki pola  hidup  sehat  memiliki  keragaman  dan variasi  bakteri  yang  lebih  sempit  dibanding mereka yang sehat. 7
Probiotik didefinisikan sebagai mikroorganisme  hidup  yang  ketika  dikonsumsi dengan jumlah yang cukup, dapat memberikan efek  yang  menguntungkan  bagi  kesehatan. 17
Probiotik terdiri  dari  ragi  dan  bakteri,  terutama bakteri  asam  laktat.  Bakteri  dari  genus Lactobacillus dan Bifidobacterium, umum ditemukan pada saluran cerna manusia sehat, dan  merupakan  agen  probiotik  yang  paling sering  digunakan . Terdapat  variasi  yang signifikan dalam jumlah pada berbagai sediaan probiotik  karena  produksi  probiotik  ini  belum terstandadisasi  dengan  baik.  Sampai  saat  ini, dosis  yang  lazim  dari  probiotik  tertentu  untuk penggunaan klinis spesifik belum ditentukan. 17
Diperkirakan,  cara  kerja  dari  probiotik adalah  menekan  pertumbuhan    bakteri patogen,  mecegah  penempelan  atau  invasi
dari  patogen  terhadap  epitel,  meningkatkan fungsi  mukosa,  dan  memodulasi  respon  imun manusia.  Probiotik  yang  memperlihatkan  sifat tahan  asam  dan  garam  empedu  dengan tingkatan  yang  berbeda-beda  sesuai  dengan spesiesnya,  mempunyai  kemampuan  untuk berkoloni  di  mukosa  kolon.  Probiotik  tidak dimetabolisme  oleh  tubuh  manusia. 17 Selain berbagai kegunaan terhadap gangguan sistem gastrointestinal, 17 kini banyak studi menunjukkan  bahwa  probiotik  menawarkan pengobatan  alternatif  terhadap  penderita depresi dan gangguan jiwa lain. 7 Studi preklinis menemukan  bahwa  depresi  berhubungan dengan perubahan mikroba dalam usus. 7
Psikobiotik didefinisikan sebagai mikroorganisme  hidup  yang  ketika  berada  di dalam  usus  dalam  kuantitas  yang  adekuat, akan  menghasilkan  perbaikan  kondisi  pada pasien  yang  menderita  penyakit  jiwa. 18
Sebagai  salah  satu  kelas  dari  probiotik, bakteri-bakteri  ini  memiliki  kemampuan  untuk memproduksi, mengantarkan substansi neuroaktif  seperti gamma-aminobutyric  acid (GABA  )dan  serotonin,  yang  bekerja  pada brain-gut-axis . 18 Namun,  dari  berbagai  jenis probiotik  yang  sudah  lama  dikenal,  hanya sedikit  yang  memiliki  dampak  pada  perilaku manusia dan dikualifikasikan sebagai psikobiotik. 7
Evaluasi preklinis pada hewan pengerat  menggambarkan  psikobiotik  tertentu memiliki  aktivitas  antidepresan  dan  ansiolitik.
Efek  ini  dimediasi  oleh  nervus  fagus,  tulang belakang,  atau  sistem  endokrin.  Bukti-bukti ilmiah  menunjukkan  manfaat  penggunaan probiotik  dalam  mengurangi  gejala  depresi. Manfaat  ini  diyakini  berhubungan  dengan  aksi antiinflamasi  dan  kemampuan  mengurangi
aktivitas hypothalamic-pituitary-adrenal  axis dari beberapa jenis psikobiotik. 18
2.1.5 Gut-Brain Axis
Gut-brain  axis (GBA)  adalah  sistem komunikasi  dua  arah,  di  mana  melalui  sistem ini,  otak  memodulasi  dan  memonitor  fungsi sistem  gastrointestinal. 19 Otak  berkomunikasi dengan  saluran  pencernaan  manusia  melalui jalur  paralel  multipel,  termasuk  dua  cabang sistem  saraf  otonom,  aksis  HPA,  imunologis, dan  jalur  monoamin. 19,20 Interaksi  otak-usus ini  didasari  oleh  mekanisme  saraf,  endokrin, dan  imunologis. 19 Studi  dari  Philip  dan  Cowen memberikan  tinjauan  komprehensif  mengenai microbe-gut-brain axis dan mendapatkan bukti adanya  aksi  ansiolitik  dan  antidepresan  dari Bifidobacteria dan Lactobacilli pada  tikus  dan manusia  setelah  dikonsumsi  sebagai  kultur hidup. 7
Aksi  stres  yang  dirasakan  oleh  otak dapat  menyebabkan  perubahan  komposisi mikroba  di  dalam  usus.  Di  lain  sisi,  beberapa bukti  penelitian  terakhir  mengindikasikan bahwa bakteri dalam usus dapat mempengaruhi neurokimia otak dan perilaku. 21
Hal  ini  dapat  dilihat  dari  kemampuan  otak untuk  menyadari  adanya  mikroba  patogen meski  dalam  dosis  subklinik  karena  nuklei batang otak menjadi aktif. 19 Komunikasi antara mikroorganisme dengan inang melalui serangkaian signal hormonal. Hal yang disebut cross-kingdom cell-to-cell signaling ini melibatkan  molekul-molekul  kecil,  seperti hormon  yang  diproduksi  oleh  manusia  dan bahan  kimia  seperti  hormon  yang  diproduksi oleh bakteri. 22 Keterlibatan nukleus ini dimediasi oleh nervus vagus. 19
Bakteri  dalam  saluran  cerna  memiliki kemampuan  untuk  mensekresikan  substansi seperti  serotonin,  melatonin, gamma  amino
butyric  acid (GABA),  katekolamin,  histamin, dan asetilkolin yang dapat bekerja pada sistem saraf saluran cerna dari inang bakteri tersebut ( Gambar  2 ).  Lebih  jauh  lagi,  mikroba mensintesis  sekaligus  mempengaruhi  sintesis beberapa  jenis  gas  (karbon  monoksida, hidrogen  sulfida,  dan  nitrit  oksida),  yang berperan  dalam  transmisi  neurotransmitter pada  sistem  saraf  perifer  dan  pusat.  Di  lain sisi,  sistem  saraf  saluran  cerna  diperkirakan memiliki  peran  dalam  presentasi  mikroba kepada  sistem  imun  melalui  plak  peyer  dan sel-sel  dendritik. 19 Oleh  karena  itu,  otak  dan bakteri  komensal  saling  berhubungan  satu sama  lain.  Hal  ini  diperkirakan  bagian  dari homeostasis  yang  mempertahankan  tidak hanya  stabilitas  dari  mikroba  dalam  usus, tetapi juga  berpotensi  memodulasi fungsi  otak dan perilaku manusia. 19
Gambar 2. Mekanisme Dasar Interaksi Mikroba-otak dengan Sistem Saraf. 19
Studi  terbaru  menunjukkan  bahwa penanganan tikus-tikus dengan Bifidobacterium menyebabkan perubahan kadar  dopamin.  Selain  itu,  tikus-tikus  ini menampilkan peningkatan bermakna konsentrasi serotonin prekusor triptofan dalam plasma  dan  degradasi  produk  asam kynureic dibanding  kontrol.  Lactobacilli  memperlihatkan peningkatan aktivitas indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO),  enzim  yang  terlibat  dalam katabolisme  triptofan  dan  pembentukkan senyawa  neuroaktif  asam kynureic dan quinolinic ( Gambar 2 ). 19
2.1.6  Mekanisme Kerja Psikobiotik terhadap Gangguan Depresif Mayor Efek  menguntungkan  dari  probiotik terhadap  kecemasan  dan  depresi  dapat dijelaskan  dengan competitive exclusion dari patogen  yang  mengganggu,  menurunkan sitokin  pro-inflamasi  dan  komunikasi  dengan sistem  saraf  pusat  lewat  serat  saraf  sensoris nervus  vagus  yang  nantinya  mengarah  pada perubahan kadar neurotransmitter dan fungsinya. 23,24,25
Pemberian  probiotik  dalam  berbagai studi  yang  telah  dilakukan  memperlihatkan peran  probiotik  sebagai  agen anxiolytic . Sebagai contoh, pemberian kombinasi Lactobacillus
helveticus
R0052 dan Bifidobacterium  longum R0175  menunjukan
adanya  aktivitas anxiolytic pada  tikus. 26 Lebih lanjut,  suatu  formulasi  probiotik  yang  terdiri dari  kombinasi Lactobacillus helveticus R0052 dan Bifidobacterium longum selama  30  hari menyebabkan  penurunan  tingkat  stres  pada tikus,  dibanding  mereka  yang  menerima plasebo.  Selain  itu,  mereka  juga  mengalami penurunan  kortisol  bebas  dalam  urin  secara signifikan. 7
Beberapa  studi  terakhir  melaporkan bahwa chronic treatment dengan  probiotik Lactobacillus rhamnosus (JB-1)  lebih  dari  28 hari  menghasilkan  hewan  coba  dengan  kadar rendah  dari stress - induced corticosterone dan mengurangi depressive behaviour pada forced swim test .  Pada  hewan  coba  yang  diberikan Lactobacillus rhamnosus (JB-1)  menunjukkan perubahan  pada  mRNA  GABA B1b di  otak dengan  peningkatan  ekspresi  di  bagian korteks dan menurukan ekspresi di hippocampus ,  amigdala,  dan  lokus  coeruleus bersamaan  dengan  menurunnya  ekspresi mRNA  GABA Aα2 di hippocampus . 27 Selain  itu,
L. rhamnosus R0011 dan L. Helveticus R0052 memperbaiki  mRNA  dalam  otak  tikus  yang mengalami  perubahan  setelah  infeksi  kronis yang disebabkan oleh Helicobacter pylori . 19
Bifidobacterium longum adalah  bakteri Gram  positif  yang  terdapat  pada  saluran gastrointestinal
manusia. 28
Walaupun
Bifidobacterium longum dimasukkan  sebagai flora  normal  pada  pencernaan  manusia, ternyata  bukan  merupakan  bakteri  yang signifikan  ada  di  saluran  gastrointestinal  pada orang  dewasa  sehingga  perlu  tambahan jumlah  yang  adekuat  dari  bakteri  ini  untuk mendapatkan efek menguntungkan dari probiotik ini. Selain itu, kemampuan bakteri ini untuk memproduksi asam  laktat dapat mencegah  bertumbuhnya  organisme  patogen lainnya yang merugikan. 29
Strain Bifidobacterium yang  lain  yaitu Bifidobacterium  infantis yang  merupakan bakteri  yang  paling  banyak  terdapat  dalam usus  bayi  dan  sering  digunakan  sebagai probiotik,  dapat  memperbaiki  aksis  HPA  yang hiperaktif pada tikus yang mengalami gangguan  depresif.  Lebih  jauh  lagi,  probiotik ini menyebabkan penurunan konten
noradrenalin  pada  batang  otak,  peningkatan pelepasan  interleukin  (IL)-6  perifer  dan peningkatan kadar mRNA corticotropine releasing  factor pada  amigdala.  Pemberian B . infantis memberikan  efek  perbaikan  defisit perilaku dan kemampuan berenang pada tikus yang mengalami depresi dan perbaikan respon imun.  Penemuan  ini  mendemonstrasikan pengaruh bifidobacterium pada  fungsi  neuron dan  memperlihatkan  peran  probiotik  sebagai terapeutik  yang  lebih  luas  dari  yang  sudah diketahui. 30
Keterlibatan proses inflamasi terhadap emosi  ditunjukkan  dengan  ditemukannya hubungan  antara  depresi  dengan  elevasi  dari IL-6, tumor  necrosis  factor (TNF)  dan C- reactive protein . 31 Injeksi sitokin-sitokin tersebut ke dalam tubuh ternyata menginduksi terjadinya gejala
depresi 32,33 , dan pencegahannya  dilakukan  dengan  pemberian antidepresan. 34 Hal  ini  memperlihatkan  bahwa antidepresan  dapat  menghasilkan  IL-10  yang dapat menekan inflamasi dan depresi. 35 Strain
Lactobacillus dan
Bifidobacterium
melemahkan  respons  inflamasi  atau  juga menginduksi  produksi  IL-10  pada  tikus. 36,37,38
Berdasarkan  penemuan  ini,  kedua  bakteri yaitu Lactobacillus  rhamnosus R0052  dan Bifidobacterium longum R0175
memperlihatkan  efek  anti  inflamasi  pada  sel manusia. 39 Dengan  demikian,  bakteri  dapat digunakan  untuk  mempengaruhi  mood  pada pasien  dengan inflammatory chemicals yang meningkat. 6 2.1.7  Keunggulan dan Kekurangan

## Psikobiotik
Secara  umum,  konsumsi  psikobiotik menyehatkan  tubuh  manusia.  Di  samping  itu, perkembangan  dan  aplikasi  psikobiotik  ini dinilai lebih mudah daripada penggunaan obat-
obatan.  Selain  itu,  penggunaan  psikobiotik kemungkinan  tidak  memerlukan  prosedur reguler seperti penggunaan obat-obatan psikotropika. 7 Probiotik dianggap aman dikonsumsi  dan  dapat  ditoleransi  oleh  tubuh dengan  baik.  Namun,  beberapa  jenis  probiotik dikontraindikasikan pada pasien yang menderita  defisiensi  sistem  imun  atau  sedang menderita  penyakit  yang  parah,  di  mana terhadap pasien-pasien ini probiotik dilaporkan dapat menyebabkan bakteremia dan fungaemia. 17

## 2.2  Analisis
Probiotik  yang  termasuk  psikobiotik antara  lain Bifidobacterium infantis, B.  longum R0175, Lactobacillus  helveticus R0052, L. rhamnosus (JB-1), L. rhamnosus R0052. Cara kerja  psikobiotik  ini  di  antaranya  adalah memperbaiki hiperaktivitas aksis HPA, memperbaiki respon imunologis yang
abnormal, dan perubahan kadar
neurotransmitter  pada  penderita  gangguan depresif mayor.
Seperti yang telah diketahui,
psikobiotik  memiliki  potensi  sebagai  terapi alternatif  pada  penderita  gangguan  depresif mayor.  Terapi  ini mempunyai  tiga  keuntungan dibanding  terapi  dengan  antidepresan  yang sudah  ada.  Pertama  adalah  penggunaan psikobiotik, perkembangan, dan aplikasi psikobiotik  dinilai  lebih  mudah.  Keuntungan kedua, penggunaan psikobiotik tidak memerlukan prosedur reguler seperti penggunaan  obat-obatan  psikotropika  karena psikobiotik  tidak  dimetabolisme  oleh  tubuh. Ketiga,  psikobiotik  merupakan  bagian  dari probiotik yang tergolong aman dikonsumsi dan dapat  ditoleransi  dengan  baik  oleh  tubuh manusia.  Selain itu, psikobiotik dapat tersedia dalam  berbagai  bentuk  yang  praktis  atau
bahkan  menarik,  diantaranya,  kapsul,  bubuk, susu terfermentasi, atau yoghurt.
Beberapa jenis
probiotik dikontraindikasikan pada pasien yang menderita  defisiensi  sistem  imun  atau  sedang menderita  penyakit  yang  parah  karena  dapat menyebabkan  bakteremia  dan  fungaemia. Kelemahan  lain  dari  psikobiotik,  sampai  saat ini,  belum  ditemukan  dosis  yang  lazim  dari psikobiotik  tertentu  untuk  penggunaan  klinis
spesifik.  Selain  itu,  menurut  studi  lapangan peneliti, belum tersedia psikobiotik yang sudah terbukti bermanfaat terhadap gangguan depresif  mayor  yang  beredar  di  pasaran
Indonesia.  Saat  ini  baru  tersedia  di  pasaran antara lain Bifidobacterium BB12,
Bifidobacterium tanpa  diketahui  spesiesnya,
Lactobacillus bulgarius , L. acidophilus , L. casei strain Shirota .

## 2.3 Sintesis
Gambar 3. Skema Sintesis

## 3.  SIMPULAN
Dari hasil pembahasan, bisa disimpulkan bahwa  terapi  alternatif  dengan  menggunakan psikobiotik efektif dalam menangani gangguan depresif  mayor.  Secara  sederhana,  terapi  ini memperbaiki hiperaktivitas aksis HPA, memperbaiki respon imunologis yang
abnormal, dan perubahan kadar neurotransmitter  pada  penderita  gangguan depresif mayor. Psikobiotik mempunyai beberapa keuntungan dibandingkan dengan terapi antidepresan yang tersedia saat ini. Keuntungan  psikobiotik  diantaranya  lebih
mudah dan aman dikonsumsi, tidak memerlukan prosedur reguler seperti penggunaan  obat-obatan  psikotropika  karena psikobiotik  tidak  dimetabolisme  oleh  tubuh, dan  dapat  ditoleransi  dengan  baik  oleh  tubuh manusia.  Selain  itu,  psikobiotik  dapat  tersedia dalam  berbagai  bentuk  yang  praktis  atau bahkan  menarik,  di  antaranya,  kapsul,  bubuk, susu terfermentasi, atau yoghurt.

## 4.  SARAN
Berdasarkan  pembahasan  yang  telah dipaparkan,  karena  belum  tersedia  di  pasaran Indonesia,  penulis  menyarankan    perlu dilakukan kultur terhadap probiotik Bifidobacterium infantis, B.  longum R0175,
Lactobacillus  helveticus R0052, L.  rhamnosus (JB-1), L.  rhamnosus R0052  kemudian
dikemas  dalam  bentuk  yang  praktis  dan menarik. Terapi ini sebaiknya mulai diterapkan di Indonesia karena selain menarik dan aman, psikobiotik  sudah  terbukti  efektif  dalam mengobati gangguan depresif mayor.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Layard R, Chisholm D, Patel V, Saxena S. Mental  illness  and  unhappiness.  London: Centre for Economic Performance; 2013.
2.  Mann  JJ.  The  medical  management  of
depression. N Engl J Med
2005;353(17):1819-34.
3.  Lyness JM. Psychiatric disorder in medical practice.  In:  Goldman  L,  Schafer  AI, editors. Goldman’s cecil medicine. 24 th ed.
Philadelphia: Elsevier Saunders;2008.
4.  Whiteford  HA,  Degenhardt  L,  Rehm  J, Baxter  AJ,  Ferrari  AJ,  Erskine  H,  dkk.
Global  burden  of  disease  attributable  to mental  and  substance  use  disorder; findings  from  the  Global  Burden  Disease
Study  2010.  Lancet  [serial  online]  2013 [cited  2013  Dec  3].  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(13)61611-6.
5.  Dinan  TG,  Quigley  EM.  Probiotics  in  the Treatment  of  Depression:  Science  or Fiction?. Aust N Z J Psychiatry 2011;45:1023-25.
6.  Logan  AC,  Katzman  M.  Major  depressive disorder:  probiotics  may  be  an  adjuvant therapy. Medical Hypotheses 2005;64:533- 38.
7.  Brausser D. Probiotics a Potential
Treatment  for  Mental  Illness.  Medscape Medical  News:  Psychiatry  [serial  online] 2013  [Cited  2013  Dec  1]  Available  from: http://www.medscape.com/viewarticle/814
672.
8.  Reus  VI.  Mental  disorders.  In:  Kasper  DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL,  Jameson  JL,  Loscalzo  J,  editors. Harrison’s  principal  of  internal  medicine.
17 th ed.  New  York;  McGraw-Hill  Medical
Publishing: 2008.
9.  Zunszain  PA,  Anacker  C,  Cattaneo  A,
Carvalho LA, Pariante CM. Glucocorticoids, cytokines and brain abnormalities in depression. Prog
Neuropsychopharmacol  Biol  Psychiatry
2011;35:722 – 729.
10.  Pompili  M,  Serafini  G,  Innamorati  M, Möller-Leimkühler AM, Giupponi G, Girardi P,  Tatarelli  R,  et  al.  The  hypothalamic- pituitary-adrenal axis and serotonin abnormalities:  a  selective  overview  for  the mplications of suicide prevention. Eur Arch Psychiatry  Clin  Neurosci  2010;260:583- 600.
11.  Belmaker  RH,  Agam  G.  Mechanism  of disease: major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358(1):55-68.
12.  Andreatini R. Depression and the hypothalamic-pituitary-adrenal  increasing the scope. Acta Neuropsychiatrica
2012;24:1-3.
13.  Falkai P, Malchow B, Schmitt  A.
Neurobiological  background  of  affective disorder. In: Schoepf D, editor. Psychiatric disorders – new  frontiers  in  affective disorder. Croatia; Intech: 2013.
14.  Palazidou E. The neurobiology if depression.  Br  Med  Bull  2012;101:127-
145. 15.  Murrough  JW,  Charney  DS.  Is  There Anything Really Novel on the Antidepressant  Horizon?  Curr  Psychiatry
Rep 2012;14:643-49.
16.  Piggot  HE,  Levethal  AM,  Alter  GS,  Boren
JJ. Efficacy and Effectiveness of Antidepressants: Current Status of Research. Psychother Psychosom
2010;79:267-79.
17.  Pham M, Lemberg DA, Day AS. Probiotics: sorting  the  evidence  from  the  myths.  Med J Aust 2008;188:304-8.
18.  Dinan TG,  Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: A Novel Class of
Psychotropic. Biol Psychiatry 2013;74:720- 26.
19.  Bienestock  J,  Collins  S.  99 th Dahlem Conference on Infection, Inflammatory and Chronic  Inflammatory  Disorders:  Psycho- neuroimmunology and the intestinal microbiota:  clinical  observations  and  basic mechanisms.  The  journal  of  translational immunology. 2010;60: 85-91.
20.  Mayer  EA.  Gut  feelings:  the  emerging biology of gut-brain communication. Nature Reviews: Neurosciences 2011;12:453-466.
21.  Scott  LV,  Clarke  G,  Dinan  TG. The  Brain- Gut  Axis:  A  Target  for  treating  Stress- Related  Disorders.  Pharmacopsychiatry. 2013;28:90-99
22.  Hughes  DT,  Sperandio  V.  Inter-kingdom signalling: communication between bacteria  and  their  hosts.  Nature  Reviews Microbiology 2008;6:111-120.
23. Yan  F  &  Polk  DB  (2002)  Probiotic bacterium  prevents  cytokine-  induced apoptosis in intestinal epithelial cells. J Biol Chem 277;50959 – 65.
24.  Lammers  KM,  Brigidi  P,  Vitali  B,  et  al. Immunomodulatory  effects  of  probiotic bacteria  DNA:  IL-1  and  IL-10  response  in human  peripheral  blood  mononuclear cells.  FEMS  Immunol  Med  Microbiol 2003:38;165 – 72.
25.  Ramiah  K,  van  Reenen  CA  &  Dicks  LM. Surface-bound  proteins  of  Lactobacillus plantarum  423  that  contribute  to  adhesion of  Caco-2  cells  and  their  role  in competitive exclusion and displacement of Clostridium  sporogenes  and  Enterococcus faecalis. Res Microbiol 2008:159;470 – 5.
26.  Messaoudi  M.,  Lalonde  R.,  Violle  N., Javelot  H.,  Desor  D.,  Nejdi  A.,  et  all. . Assessment of psychotropic-like properties  of  a  probiotic  formulation ( Lactobacillus helveticus R0052
and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr 2011:105;755 – 64.
27.  Bravo  J.  A.,  Forsythe  P.,  Chew  M.  V., Escaravage  E.,  Savignac  H.  M.,  Dinan  T. G., Bienenstock J., Cryan J. F. Ingestion of Lactobacillus  strain  regulates  emotional
behavior  and  central  GABA  receptor expression  in  a  mouse  via  the  vagus nerve. Proc Natl Acad Sci 2011:108(38);16050-55.
28.  Schell  MA,  Karmirantzou  M,  Snel  B,
Vilanova  D,  Berger  B,  Pessi,  et  al.  The genome  sequence    by  Bifidobacterium longum  reflects  its  adaptation  to  the human  gastrointestinal  tract.  Proc  Natl Acad Sci 2002:99(22);14422-27.
29.  Yuan J, Zhu LL, X Li, T Zhang, Y, Ying T,
Wang  B,  et  al.    A  Proteome  Reference
Map and Proteomic Analysis of Bifidobacterium longum NCC2705. Molecular & Cellular Proteomics 2006;5(6):1105 – 18
30.  Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B,
Cryan  JF,  Dinan  TG.  Effects  of  the probiotic  Bifidobacterium  infantis  in  the maternal  separation  model  of  depression. Neuroscience. 2010;170:1179 – 88.
31.  Alesci  S,  Martinez  PE,  Kelkar  S,  et  al.
Major  depression  is  associated  with significant  diurnal  elevations  in  plasma interleukin-6  levels,  a  shift  of  its  circadian rhythm, and loss of physiological complexity in its secretion: clinical implications.  J  Clin  Endocrinol  Metab 2005;90:2522 – 30.
32.  Capuron  L,  Neurauter  G,  Musselman  DL, et al.  Interferon- alpha-induced changes in tryptophan  metabolism.  Relationhship  to depression  and  paroxetine  treatment.  Biol
Psychiatry 2003:54;906-14
33.  Hauser  P,  Khosla  J,  Aurora  H,  et  al.  A prospective  study  of  the  incidence  and open-label treatment of interferon- induced major  depressive  disorder  in  patients  with hepatitis  C.  Mol  Psychiatry  2002:7;942 –
947.
34.  Musselman  DL,  Lawson  DH,  Gumnick  JF, et  al.    Paroxetine  for  the  prevention  of depression induced by high-dose
interferon alfa. N Engl J Med 2001:344;961 – 966.
35.  Maes  M.  The  immunoregulatory  effects  of antidepressants.  Hum  Psychopharmacol 2001:16;95 – 103.
36.  Desbonnet  L,  Garrett  L,  Clarke  G,  et  al. The  probiotic  Bifidobacteria  infantis:  an assessment  of  potential  antidepressant properties  in  the  rat.  J  Psychiatr  Res 2008:43;164-74.
37.  Duncker SC, Wang L, Hols P, et al. The D- alanine  content  of  lipoteichoic  acid  is crucial for Lactobacillus plantarum- mediated  protection  from  visceral  pain perception  in  a  rat  colorectal  distension model. Neurogastroenterol Motil
2008:20;843 – 50.
38.  Karimi K, Inman MD, Bienenstock J, et al. Lactobacillus  reuteri-induced  regulatory  T cells  protect  against  an  allergic  airway response  in  mice.  Am  J  Respir  Crit  Care Med 2009:179;186 – 93.
39.  Wallace TD, Bradley S, Buckley ND, et al.
Interactions  of  lactic  acid  bacteria  with human intestinal epithelial cells: effects on cytokine production. J Food Prot
2003:66;466 – 72.