## EMBOLI PARU PADA COVID-19
Arie Zainul Fatoni 1* , Nasywa Florean Dzakiyyah 1 , Christian Ambrosius
Soeiono 1

## ABSTRAK
COVID-19 adalah sebuah penyakit menular yang disebabkan oleh severe acute respiratory syndrome coronavirus -2 (SARS-CoV- 2) dan telah dinyatakan sebagai pandemi oleh WHO. Spektrum klinis penyakit ini begitu luas, mulai dari asimtomatik hingga acute respiratory distress syndrome (ARDS). Pada  penyakit  COVID-19,  terdapat  gangguan  hiperkoagulabulitas  dan  hiperinflamasi/  c ytokine storm , yang dapat menimbulkan komplikasi berupa emboli paru (EP). Gejala yang muncul biasanya berupa sesak, batuk, dan nyeri pleuritik; dengan tanda berupa takipneu, takikardi, dan sianosis pada keadaan yang parah. Penegakkan diagnosis EP dilakukan berdasarkan temuan klinis dan pemeriksaan penunjang.  Sampai  sekarang  belum  ada  bukti  yang  cukup  terkait  penggunaan marker tertentu sebagai acuan diagnosis klinis dari EP. Berbagai ssistem skoring pun dibuat sebagai panduan untuk diagnosis dan juga sebagai upaya dalam melakukan stratifikasi risiko. Manajemen EP pada COVID-19 dibagi menjadi dua, yaitu terapi profilaksis dan terapeutik, baik secara farmakologis maupun non farmakologis. Prognosis EP COVID-19 lebih baik apabila dilakukan diagnosis dini dan tatalaksana dini berhasil dilakukan.
Kata Kunci : COVID-19, Emboli Paru, Heparin, Hiperinflamasi, Hiperkoagulabilitas
TINJAUAN LITERATUR
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v39i3.212
1. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Brawijaya, Malang, Jawa T imur , Indonesia

## ABSTRACT
COVID-19 is an infectious disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS- CoV-2) and has been declared a pandemic by WHO. The clinical spectrum of this disease is very broad, ranging from asymptomatic to Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). In COVID-19, there is a condition of hypercoagulation disorders and hyperinflammation/cytokine storms, which can cause complications in the form of pulmonary embolism. Symptoms usually include shortness of breath, coughing, and pleuritic pain; with signs of tachypnea, tachycardia, and cyanosis in severe circumstances. Diagnosis is made based on clinical findings and assisted by investigations, but there is still no evidence consistent with the use of certain markers as a clinical diagnosis of pulmonary embolism. Various scoring systems are established as a guide for diagnosis and also as an effort to stratify risks. Therapy that can be done is divided into two, namely prophylactic and therapeutic therapy,  both  pharmacologically  and  non-pharmacologically.  Better  prognosis  of  PE  in  COVID-19 patients depends on early diagnosis and successful early management.
Keywords: COVID-19, Pulmonary Embolism, Heparin, hyperinflammation, hypercoagulability
ARTICLE REVIEW
*corresponding author
PULMONARY EMBOLISM IN COVID-19
Arie Zainul Fatoni 1* , Nasywa Florean Dzakiyyah 1 , Christian Ambrosius Soeiono 1 1. Department  of  Anesthesiology and Intensi ve Care, Faculty of Medicine, Universitas Brawijaya, Malang, Jawa T imur , Indonesia
World  Health  Organization  (WHO)  pada  tahun 2020 menyatakan coronavirus disease 2019 (COVID-19)  sebagai  suatu  pandemi.  Spektrum klinis  COVID-19  yang  disebabkan  novel  severe acute respiratory syndrome coronavirus -2 (SARS-CoV-2) begitu luas, mulai dari asimtomatik hingga kondisi kritis yang memerlukan perawatan di ruang intensif. Angka mortalitas pada pasien COVID-19  dengan  kondisi  kritis  sangat  tinggi yaitu  berkisar  20%  -  90%.  Faktor  risiko  terkait meningkatnya  keparahan  penyakit  dan  risiko kematian COVID-19  adalah usia yang lebih tua, komorbid  penyakit  lain  (hipertensi,  diabetes mellitus,  penyakit  jantung  dan  penyakit  paru paru), skor sequential organ failure assessment yang  lebih  tinggi  (SOFA),  dan  D-dimer  lebih tinggi. 1 Manifestasi  klinis  pasien  COVID-19 yang  mengalami  kondisi  kritis  sebagian  besara adalah pasien dengan Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Kidney Injury (AKI), kardiomiopati,  komplikasi  thrombosis  (seperti emboli paru) , sepsis dan syok sepsis. 1, 2 Pasien dengan COVID-19 yang kritis juga dapat menunjukkan gambaran hiperinflamasi sistemik atau cytokine storm /badai sitokin dan gangguan koagulasi.  Gambaran  gangguan  koagulasi  pada COVID-19 biasanya ditandai dengan level D-dimer dan  produk  degradasi  fibrin  yang  meningkat. Beberapa  laporan  telah  menunjukkan  bahwa terdapat asosiasi antara hiperinflamasi sistemik dan  juga  profil  koagulasi  yang  abnormal, serta  dapat  menyebabkan  komplikasi  yang mengancam  jiwa  yaitu  emboli  paru  (EP). Sayangnya,  sedikit  yang  diketahui  tentang epidemiologi dan mekanisme patofisiologis yang mendasari EP terkait COVID-19 karena kurangnya studi prospektif dilakukan. Beberapa penelitian menyebutkan  prevalensi  EP  pada  pasien COVID-19  yang  dirawat  di  rumah  sakit  sekitar 2,6 – 8,9 %. Sedangkan pada pasien  COVID-19 yang mengalami kondisi kritis angka kejadian EP meningkat  sampai  30  –  60%  walaupun  pasien pasien sudah mendapat obat antikoagulan. 2 Data  otopsi  postmortem  pada  12  pasien  di Jerman  menyebutkan  bahwa  58%  pasien mengalami  tromboemboli  vena  (TEV)  padahal pasien pasien tersebut tidak ada tanda dan gejala TEV  sebelum  kematian.  Pada  otopsi  lain  juga menyebutkan bahwa penyebab kematian pasien
pasien COVID-19 kemungkinan disebabkan oleh thrombosis  pada  arteri  pulmonalis  segmental dan subsegmental serta arteri pulmonalis yang kecil walaupun obat obatan antiokoagulan sudah diberikan.  Hal  tersebut  semakin  memperkuat dugaan  bahwa  EP  dapat  merupakan  salah satu  penyebab  langsung  dari  kematian  pada COVID-19. 2,3 Oleh sebab itu pemahaman yang baik tentang diagnosis dini dan penanganan yang tepat  terhadap  EP  pada  COVID-19  sangatlah penting  untuk  menurunkan  angka  mortalitas pasien  pasien  COVID-19  dalam  kondisi  kritis yang dirawat di intensive care unit (ICU).

## Definisi
Penyakit tromboemboli vena (TEV) adalah suatu spektrum  penyakit  yang  mencakup  trombosis vena  dalam  (TVD)  dan  emboli  paru  (EP).  TVD terjadi  akibat  pembentukan  gumpalan  darah di dalam vena besar, biasanya di kaki. EP dapat disebabkan dari TVD yang telah putus dan berjalan ke  sirkulasi  arteri  pulmonal.  Untuk  COVID-19 sendiri, selain EP yang ditimbulkan dapat berasal dari TVD, terdapat suatu keadaan yang disebut sebagai pulmonary microthrombosis (PMT). 2,3
Etiologi Severe acute respiratory syndrome coronavirus -2 (SARS-CoV-  2)  termasuk  dalam  kelompok betacoronavirus  yang  mengandung  RNA rantai  tunggal  ( positive-sense )  yang  memiliki nukleoprotein  di  dalam  kapsid  yang  terdiri dari  protein  matriks.  Sebagai  virus  betacorona baru,  SARS-CoV-2  memiliki  kemiripan  79% identitas  urutan  genom  dengan  SARS-CoV  dan 50% dengan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV2). 4
SARS-CoV-2  ‘menjalankan  aksinya’  dengan berikatan  dengan  reseptor angiotensin- converting  enzyme 2  (ACE2)  melalui protuberansnya  ( spike ),  kemudian  memasuki dan  menginfeksi  sel  epitel  alveolar,  makrofag, dan selanjutnya virus tersebut akan melakukan transkripsi dan translasi gen.
Gejala  utama  infeksi  SARS-CoV-2  ialah  pada sistem  pernapasan,  tetapi  dari  beberapa penelitian terbaru diketahui juga bahwa infeksi dari SARS-CoV-2 dapat menimbulkan gangguan koagulasi  yang  dapat  menimbulkan  berbagai komplikasi, salah satunya adalah EP.4

## Epidemiologi
Per  24  Mei  2020,  27  laporan  kasus  yang menggambarkan  karakteristik  klinis  dari  30 pasien  dengan  EP  terkait  COVID-19  telah dipublikasikan.  Usia  rata-rata  pasien  ini  adalah 59 tahun dengan 18 dari 30 pasien adalah laki- laki. Sepertiga dari kasus tidak memiliki kondisi komorbiditas sebelum masuk ICU dan sebagian besar (80%) tidak ada sumber terjadinya EP yang terdeteksi.
Diagnosis  EP  rata-rata  dibuat  pada  hari  ke-11 sejak timbulnya gejala COVID-19. Fakta lain juga menunjukkan  bahwa  angka  kejadian  EP  pada pasien  COVID-19  tidak  berhubungan  dengan tingkat keparahan penyakit dan komorbid yang dimiliki pasien.2 Pasien  dengan  COVID-19  yang  mengalami EP  memiliki  level  d-dimer  yang  lebih  tinggi, menunjukkan  tingkat  keparahan  penyakit yang  lebih  tinggi  dan  respons  inflamasi  yang lebih  nampak,  dibandingkan  mereka  yang tidak mengalami EP. Hal ini juga sesuai dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Alonso  dkk 2 dimana prevalensi EP banyak terjadi pada pasien dengan  COVID-19  dengan  kadar  D-dimer  lebih tinggi  dari  1  μg/mL.  Selain  itu,  pasien  dengan EP  rata-rata  berusia  lebih  tua  dan  memiliki marker  inflamasi  (jumlah  trombosit,  CRP)  dan prokoagulan  (D-dimer)  yang  lebih  tinggi  yang berkorelasi  dengan  kemungkinan  penyakit tromboemboli  yang  lebih  tinggi  dibandingkan dengan pasien tanpa EP.5 Dalam  studi  observasional  prospektif  dari  150 pasien yang dirawat di empat ICU di dua rumah sakit  Prancis,  EP  terjadi  pada  16,7%  pasien COVID-19  yang  dirwat  di  ICU  meskipun  sudah diberikan  obat  -  obatan  tromboprofilaksis. 6 Penelitian  tersebut  juga  melaporkan  bahwa kejadian tromboemboli lebih sering terjadi pada pasien  COVID-19  dengan  ARDS.  Berdasarkan studi  Lodigiani  dkk7,  insiden  EP  pada  pasien rawat inap dengan COVID-19 dilaporkan sekitar 1,9-8,9%.  Namun,  penelitian  ini  mempunyai kekurangan  yaitu  penelitian  yang  dilakukan bersifat  retrospektif  dari  kelompok  yang dilaporkan,  dan  periode  follow  up  yang  relatif singkat  sehingga  insiden  EP  yang  ditemukan mungkin  lebih  rendah  dari  yang  sebenarnya terjadi.7

## Faktor Risiko
Beberapa faktor risiko genetik, seperti faktor V Leiden  dan  mutasi  protrombin  G20210A, telah diidentifikasi, tetapi hanya sebagian kecil penyakit tromboemboli  vena  yang  disebabkan  karena kondisi  ini. 3 Risiko  TEV  juga  dikaitkan  dengan faktor risiko terkait pasien individu, seperti usia, imobilisasi, obesitas, riwayat TEV baik personal maupun  riwayat  keluarga  sebelumnya,  kanker, sepsis,  gagal  napas  atau  jantung,  kehamilan, stroke, trauma, atau pembedahan baru-baru ini. Faktor risiko khusus ICU juga dapat berkontribusi terhadap risiko ini, termasuk tetapi tidak terbatas pada sedasi, imobilisasi, pemberian vasopressor, dan penggunaan kateter vena sentral. 2

## Patofisiologi
Patogenesis  infeksi  SARS-CoV-2  pada  manusia secara  sederhana  dapat  dilihat  melalui  siklus hidup  virus  dengan  inangnya  yang  terdiri dari  5  langkah  berikut:  perlekatan,  penetrasi, biosintesis, pematangan dan pelepasan. Setelah virus mengikat reseptor inang (perlekatan), virus memasuki sel inang melalui endositosis atau fusi membran (penetrasi). Setelah isi virus dilepaskan di dalam sel inang, RNA virus memasuki nukleus untuk  replikasi.  mRNA  virus  digunakan  untuk membuat protein virus (biosintesis). Kemudian, partikel  virus  baru  dibuat  (pematangan)  dan dilepaskan. Replikasi cepat SARS-CoV-2 di paru- paru  dapat  memicu  respons  imun  yang  kuat dan dapat bermanifestasi mulai dari gejala yang ringan hingga gejala yang berat.8 Mekanisme  COVID-19  dalam  meningkatkan risiko EP sendiri masih belum banyak diketahui. EP merupakan hasil dari trias klasik Virchow, yaitu gangguan  endotel  vaskular,  stasis  aliran  darah, dan/atau peningkatan koagulabilitas. COVID-19 secara  hipotetis  dapat  mempengaruhi  semua 3  jalur  tersebut.  SARS-CoV-2  menggunakan angiotensin-converting  enzyme  receptor-2 (ACE-2)  untuk  masuk  ke  dalam  sel  pneumosit di paru-paru. ACE-2 ini juga diekspresikan pada sel  endotel  sehingga  sel  endotel  juga  dapat menjadi target virus ini. Selain itu, hipoksia, yang terjadi  pada  sebagian  besar  pasien  yang  sakit parah  dengan  COVID-19,  dapat  menyebabkan trombosis dengan meningkatkan viskositas darah dan  dengan  meningkatkan  respons  inflamasi sistemik.  Terakhir,  pasien  dengan  COVID-19
Gambar 1. Skema Patofisiologi yang Mendasari Terjadinya Emboli Paru pada Pasien COVID-19. CD: CD receptor, CKD: chronic renal failure, COPD: chronic obstructive pulmonary disease, FDP: fibrin degradation products, GCSF: granulocyte-colony stimulating factor, HF: heart failure IFN: interferon, IL: interleukin, IP: interferon-gamma induced protein, MCP: monocyte chemotactic protein, MIP: macrophage inflammatory protein, NK: natural killer cells, PT: prothrombin time, SARS CoV-2: acute respiratory syndrome coronavirus 2, TNF alpha: tumor necrosis factor alpha 8
yang parah dapat memicu keadaan sepsis yang dapat  memicu  pelepasan  sitokin  inflamasi seperti  interleukin-6  (IL-6),  interleukin-8  (IL- 8), tumor necrosis factor-α (TNF-α) yang dapat memicu  suatu cytokine storm .  Hal  tersebut
juga  dapat  mendorong  aktivasi  gangguan hiperkoagulabilitas.  Berikut  akan  dijabarkan secara  lebih  rinci  terkait  patofisiologi  EP  pada pasien pasien COVID-19 (Gambar 1). 8
KEADAAN HIPERKOAGULASI DALAM COVID-19 Terdapat  beberapa  mekanisme  yang  dapat berkontribusi pada keadaan hiperkoagulasi dan PMT pada COVID-19. Perlu diketahui, terdapat 2 aspek  faktor  pembentukan  hiperkoagulabilitas dan  penyakit  trombotik:  pertama,  terdapat peningkatan  koagulasi  dan  yang  kedua  adalah melemahnya  antikoagulasi  dan  fibrinolisis. Reseptor ACE-2 merupakan komponen penting dari  RAS  ( renin-angiotensin  system )  dan diekspresikan  pada  sel  endotel  vaskular.  ACE- 2  secara  bergantian  mengubah  angiotensin (Ang)-II  menjadi  Ang-(1-7)  dan  Ang  I  menjadi Ang-(1-9)  (Gambar  2).  Ang-(1-9)  meningkatkan
perkembangan trombosis, menurunkan konsentrasi plasma tissue plasminogen activator (t-PA),  dan  meningkatkan  level  plasminogen activator  inhibitor-1  (PAI-1).  Oleh  karena  itu, keseimbangan  antara  t-PA  dan  PAI-1  menjadi rusak dan produksi plasmin menjadi berkurang, sehingga  meningkatkan  risiko  trombosis  di pembuluh darah. 8
Dari  kaskade  koagulasi,  dapat  dilihat bahwa  peningkatan  koagulasi  dapat  terjadi melalui  jalur  intrinsik  atau  ekstrinsik,  yang menyebabkan  meningkatnya  faktor  koagulasi dan pembentukan trombin. Banyak faktor yang menjadi  activator  dari  sistem  koagulasi,  dan
Gambar  2. Patogenesis  SARS-CoV-2  yang  Berikatan  dengan  Reseptor  ACE-2  dan Mekanisme ACE-2 dalam Mempengaruhi Hiperkoagulabilitas Darah 8
kerusakan pada endotel vaskular adalah pemicu utama  terjadinya  koagulasi.  Inti  dari  sistem fibrinolitik  adalah  plasmin,  yang  digunakan untuk mendegradasi gumpalan benang-benang fibrin.  Plasmin  diaktivasi  oleh  plasminogen di  bawah  kendali  t-PA  dan  kemudian  dengan cepat  bergabung  dengan  a 2 -antiplasmin  untuk membentuk  kompleks  plasmin-antiplasmin (PAP). Sel endotel vaskular mensekresikan t-PA, yang biasanya dalam bentuk kompleks tPA-PAI-1. Sel  endotel  vaskuler  memiliki  peran  penting dalam mengatur sistem koagulasi, antikoagulasi, dan fibrinolisis dan terkait erat dengan keadaan hiperkoagulasi  tubuh  dan  terjadinya  penyakit trombotik. 8 Dari penjabaran di atas, diketahui bahwa SARS- CoV-2  mengikat  reseptor  ACE-2  dan  kemudian masuk  ke  dalam  sel,  menyebabkan  kerusakan jaringan  yang  luas  dan  kerusakan  sel  endotel organ. Pada saat yang sama, aktivitas koagulasi yang  menjembatani  regulasi  RAS  meningkat
tetapi  aktivitas  antikoagulasi  dan  fibrinolitik melemah,  sehingga  dapat  menimbulkan trombosis yang ekstensif di pembuluh darah. Apabila  keadaan  hiperkoagulabilitas  ini  terjadi secara  ekstensif  dan  trombosis  intravaskular terjadi  secara  difus,  maka  dapat  menjadi penyebab  terjadinya  komplikasi  seperti  seperti EP. 8 Selain  itu,  konsekuensi  patologis  langsung dan  tidak  langsung  dari  COVID-19,  seperti hipoksia  berat,  penyakit  penyerta  yang  sudah ada  sebelumnya,  dan  disfungsi  organ  terkait dapat  mempengaruhi  kelainan  hemostatik, salah satunya adalah disseminated intravascular coagulation (DIC). Hipoksia dapat mempengaruhi trombosis dengan meningkatkan viskositas darah dan melalui jalur pensinyalan yang bergantung pada faktor transkripsi yang diinduksi hipoksia. Terdapat  juga  peningkatan  disfungsi  endotel faktor  von  Willebrand  (vWF),  aktivasi  Toll-like receptor (TLR), dan aktivasi jalur faktor jaringan dapat  menginduksi  efek  proinflamasi  dan
prokoagulan  melalui  aktivasi  komplemen  dan pelepasan  sitokin,  mengakibatkan  disregulasi kaskade koagulasi dengan pembentukan bekuan fibrin intra-alveolar atau sistemik. 2 Pelepasan  sitokin  proinflamasi  dengan jumlah  tinggi  pada  plasma  (IL-2,  IL-6,  IL-7, IL-8,  granulocyte  colony-stimulating  factor, interferon  gamma-induced  protein  10  (IP10), monocyte  chemotactic  protein-1  (  MCP1), macrophage  inflammatory  protein  1A  (MIP1A) dan  tumor  necrosis  factor  (TNF-α)-yang disebut  juga  sebagai  “badai  sitokin/ cytokine storm ”, yang merupakan ciri umum dari sepsis, menyebabkan  perkembangan  limfohistiositosis hemofagositik  dengan  aktivasi  koagulasi darah,  meningkatnya  risiko  mikrotrombosis intravaskular  yang  mendorong  terjadinya  TEV. Aktivasi platelet saat pengenalan antigen dapat memfasilitasi  klirens  patogen  melalui  aktivasi sel  darah  putih  dan  pembentukan  clot.  Badai sitokin  ini  juga  menyebabkan  peningkatan risiko  hiperpermeabilitas  vaskular,  kegagalan multiorgan,  dan  akhirnya  kematian  ketika konsentrasi  sitokin  yang  tinggi  tidak  berkurang dari  waktu  ke  waktu. 9 Penelitian  Middeldorp dkk 10 menunjukkan  bahwa  jumlah  sel  darah putih,  rasio  neutrofil-limfosit  yang  tinggi  dan level  D-dimer  yang  tinggi  merupakan  faktor risiko independen yang terkait dengan TEV. Penelitian  Rouhezamin  dkk 11 menunjukkan bahwa pada orang dengan COVID-19, terdapat keadaan hiperkoagulasi yang ditunjukkan dengan tingkat d-dimer, fibrinogen, dan produk degradasi fibrinogen yang lebih tinggi, serta prothrombin time (PT), rasio normalisasi internasional (INR), dan  thrombin  time  (TT)  yang  memanjang. Kelainan  ini  telah  dikaitkan  dengan  prognosis yang  buruk  pada  pasien  yang  terinfeksi  SARS- CoV-2.  Penelitian  Oudkerk    dkk 12 menunjukkan bahwa tingkat d-dimer yang sangat tinggi yang diamati  pada  pasien  COVID-19  tidak  hanya sebagai akibat sekunder dari adanya peradangan sistemik,  tetapi  juga  mencerminkan  penyakit trombotik  yang  sebenarnya,  yang  mungkin disebabkan oleh aktivasi seluler yang dipicu oleh virus. 12 Penelitian Cui  dkk 13 menunjukkan bahwa nilai cut-off 3,0 μg/mL untuk d-dimer memiliki sensitivitas, spesifisitas dan nilai prediksi negatif masing-masing  76,9%, 94,9% dan  92,5% untuk memprediksi TEV. Infeksi virus SARS-CoV 2 dapat
menjadi  faktor  predisposisi  terjadinya  TEV, mengaktifkan  respon  inflamasi  sistemik  yang dapat menyebabkan ketidakseimbangan antara prokoagulan  dan  antikoagulan.  Jalur  koagulasi dan sistem kekebalan memiliki keterkaitan antar satu  sama  lain.  Pembentukan  gumpalan  dapat membatasi  hilangnya  darah  dan  komponen imunitas.  Disamping  itu,  penggumpalan  darah dapat  memperlambat  invasi  mikroorganisme ke  sistem  sirkulasi.  Hal  ini  disebabkan  karena trombin  dan  trombosit  juga  memainkan peran  penting  dalam  hubungan  antara  sistem kekebalan dan koagulasi. 2
Pembentukan  trombus  pada  mikrovaskulatur sebenarnya  merupakan  upaya  fisiologis  untuk membatasi viral  load .  Memang,  invasi  virus menyebabkan  inflamasi  pada  paru-paru  yang intens  yang  pada  gilirannya  dapat  memicu aktivasi  hemostasis  lokal  yang  didorong  oleh interaksi antara trombosit dan endotel. Diduga bahwa  dasar  dari  pembentukan  mikrotrombi pada pasien COVID-19 terkait dengan disfungsi sel endotel. 14
Pola  aktivasi  koagulasi  pada  pasien  ARDS COVID-19  di  ICU  tidak  sama  dengan  pada pasien  ARDS  non-COVID-19  Pada  ARDS  non- COVID-19,  tingkat  D-dimer  kurang  meningkat, PT, activated partial thromboplastin time (aPTT), dan  AT  berada  dalam  kisaran  normal,  dan fibrinogen lebih tinggi. Pola ini juga berbeda dari yang  diamati  pada  pasien  dengan  syok  septik, yang  sering  berkembang  menjadi  DIC.  Hal  ini disebabkan karena mekanisme yang mendasari koagulopati  yang  diinduksi  COVID-19  mungkin berbeda  dari  yang  dilaporkan  pada  pasien  lain dengan syok sepsis. 2
Aktivasi  jalur  koagulasi  selama  respon  imun terhadap infeksi menyebabkan produksi sitokin proinflamasi  yang  berlebihan  yang  dapat berujung pada kerusakan multiorgan. Meskipun fungsi utama trombin adalah untuk meningkatkan pembentukan  gumpalan  dengan  mengaktifkan trombosit  dan  dengan  mengubah  fibrinogen menjadi fibrin, trombin juga memiliki beberapa efek seluler dan selanjutnya dapat memperkuat proses  inflamasi  melalui  proteinase  activated receptors (PARs), terutama PAR-1. PAR-1 adalah yang reseptor thrombin utama yang memediasi agregasi trombosit yang diinduksi trombin serta interaksi antara koagulasi, inflamasi, dan respons
fibrotic. 9 Pembentukan trombin dikontrol secara ketat oleh umpan balik negatif dan antikoagulan fisiologis, seperti  antitrombin  III,  tissue  factor  pathway inhibitor, dan sistem protein C. Selama inflamasi, ketiga  mekanisme  kontrol  ini  dapat  terganggu, dengan  penurunan  konsentrasi  antikoagulan karena  penurunan  produksi  dan  peningkatan konsumsi.  Keseimbangan  prokoagulan  dan antikoagulan yang rusak ini menjadi predisposisi perkembangan  mikrotrombosis,  DIC,  dan kegagalan  multiorgan  yang  dibuktikan  pada kasus COVID-19 yang parah dengan peningkatan konsentrasi  d-dimer  menjadi  fitur  prognostik yang  buruk. 9 Akibat  beberapa  perubahan patologis  tersebut,  akan  terjadi  kelainan pertukaran  gas,  dimana  yang  paling  umum dijumpai adalah adalah hipoksemia (penurunan PO2  arteri)  dan  peningkatan  gradien  tegangan oksigen  alveolar-arterial,  yang  menunjukkan inefisiensi  transfer  oksigen  melintasi  paru- paru.  Ruang  mati  anatomis/  anatomic  dead space bertambah karena gas yang dihirup tidak masuk ke unit pertukaran gas paru. Ruang mati fisiologis  juga  meningkat  karena  ventilasi  ke unit pertukaran gas melebihi aliran darah vena melalui kapiler paru. 3 Abnormalitas  patofisiologi  lainnya  adalah sebagai berikut: 3 1.  Peningkatan  resistensi  vaskuler  paru  akibat obstruksi vaskuler atau sekresi platelet yaitu vasokonstriksi  agen  neurohumoral  seperti serotonin.  Pelepasan  mediator  vasoaktif dapat  menghasilkan  ventilation-perfusion mismatch di tempat yang jauh dari embolus 2.  Gangguan pertukaran gas akibat peningkatan ruang mati alveolar akibat obstruksi vaskular, hipoksemia  akibat  hipoventilasi  alveolar relatif  terhadap  perfusi  di  paru  yang  tidak mengalami obstruksi, right to left shunt , dan gangguan transfer karbon monoksida akibat hilangnya luas permukaan untuk pertukaran gas.
3.  Peningkatan  resistensi  jalan  nafas  karena penyempitan saluran udara di distal bronkus

## MANIFESTASI KLINIS
Tanda dan gejala EP kadang tidak khas bahkan tidak menunjukkan gejala/asimtomatik sehingga kadang  EP  timbul  dengan  kematian  yang
mendadak. Tanda dan gejala karakteristik yang mungkin  dapat  dijumpai  adalah  takikardia, dispnea,  nyeri  dada,  hipoksemia,  dan  syok. Dalam  penelitian  Prospective  Investigation  of Pulmonary  Embolism  Diagnosis  II  (PIOPED  II), pasien dengan EP memiliki berbagai tanda dan gejala. Tanda-tanda umum adalah takipnea (54%) dan takikardia (24%). Gejala yang paling umum adalah dispnea, biasanya timbul dalam hitungan detik, saat istirahat atau dengan aktivitas (73%), nyeri pleuritik (44%), nyeri betis atau paha (44%), pembengkakan betis atau paha (41%), dan batuk (34%). 15 Terdapat  dua  fenotipe  utama  pasien COVID-19 dengan penyakit paru trombotik yang dapat  diidentifikasi:  (1)  pasien  yang  terkena TEV  “biasa”  dan  (2)  pasien  yang  menunjukkan PMT. Beberapa jurnal menunjukkan bahwa TVD atau sumber VTE lainnya tidak secara konsisten ditemukan  pada  pasien  COVID-19  dengan  EP. Oleh sebab itu PMT dianggap merupakan ‘hasil’ dari hiperkoagulabilitas lokal yang menyebabkan EP  pada  pasien  dengan  COVID-19  dan  hal tersebut  bukan  diakibatkan  oleh  emboli  yang lepas dari tungkai bawah. 15

## Diagnosis
Tanda  dan  gejala  emboli  paru  dapat  meniru atau  tumpang  tindih  dengan  gejala  infeksi COVID-19 sehingga sulit untuk mengidentifikasi secara  dini  EP  pada  COVID-19.  Oleh  karena itu,  setiap  dokter  yang  mengevaluasi  pasien dengan  COVID-19  di  tempat  rawat  jalan  atau rawat  inap  harus  memiliki  ambang  batas  yang rendah  untuk  mempertimbangkan  kejadian emboli  paru  yang  terjadi  secara  bersamaan. Proses anamnesa yang baik dengan penggalian riwayat  pasien  seperti  onset,  keparahan, dan  tingkat  perkembangan  gejala  COVID-19, bersama  dengan  faktor  risiko  klasik  tambahan untuk  emboli  paru,  dapat  memandu  dokter dalam  mengidentifikasi  dini  kejadian  EP.16 Pada  pemeriksaan  fisik,  adanya  emboli  paru pada  infeksi  COVID-19  (atau  pada  orang  yang sedang  diselidiki  terinfeksi  COVID-19)  harus dipertimbangkan  ketika  pasien  menunjukkan ketidakstabilan  hemodinamik  atau  fungsi pertukaran  gas  buruk  yang  tidak  sepenuhnya dapat dijelaskan atau tidak proporsional dengan stadium, durasi, dan laju perkembangan infeksi COVID-19. Misalnya pada pasien dengan infiltrat
paru  minimal  dan  ringan  dengan  gejala  jangka pendek, tetapi disertai sinkop, syok, gagal napas akut, atau tanda overload ventrikel kanan akut. Untuk  pasien  dalam  perawatan  di  rumah  sakit dengan infeksi COVID-19 yang sudah pasti atau terduga,  harus  diterapkan  kewaspadaan  dan perhatian  pada  perkembangan  tanda  emboli paru yang bertumpang tindih dengan gangguan kardiorespirasi yang ada. Emboli paru khususnya harus dipertimbangkan jika pasien menunjukkan sesak napas onset akut, perburukan oksigenasi, hipotensi, atau takikardia, distensi vena jugular, denyut  parasternal,  peningkatan  bunyi  jantung kedua, murmur pada regurgitasi katup trikuspid, edema perifer dan nyeri dada, punggung, atau panggul  terutama jika pencitraan  atau  temuan klinis  tidak  konsisten  dengan  memburuknya pneumonia  COVID-19.  Perubahan  seperti  ini harus  memicu  kebutuhan  akan  pemeriksaan diagnostik. 2,17 Data  dari  Prancis  menunjukkan bahwa  EP  yang  terlihat  pada  pasien  dengan COVID-19 rata-rata terjadi pada hari ke-6  sejak onset. 17-19 Penggunaan  biomarker  seperti  D-dimer  untuk membantu  mengidentifikasi  pasien  dengan COVID-19  yang  berisiko  mengembangkan tromboemboli  vena  telah  dieksplorasi  dalam beberapa  seri  kasus  dan  studi  kohort.  Dalam sebuah  studi  kohort  pusat  tunggal  dengan 198  pasien,  peningkatan  D-dimer  dikaitkan dengan  peningkatan  risiko  sebesar  50%  untuk mengembangkan tromboemboli vena. 10 Demikian pula dalam sebuah penelitian terhadap 400  pasien  rawat  inap  dengan  COVID-19, peningkatan D-dimer mencapai 1 hingga 2,5 μg/ mL memiliki nilai OR untuk komplikasi trombotik sebesar 3,04 (95% CI, 1,26-7,31) dan D-dimer > 2,5 μg/mL memiliki nilai OR 6,79. (95% CI, 2,39- 19,30; P <0,001). Peningkatan D-dimer >2,5 μg/ mL  pada  presentasi  awal  dapat  memprediksi komplikasi perdarahan selama rawat inap. Data dari  China  juga  menunjukkan  bahwa  pasien dengan  risiko  tertinggi  untuk  mengembangkan emboli  paru  adalah  pasien  yang  sama  dengan pasien  yang  memiliki  risiko  perdarahan tertinggi. 19,20 Akan  tetapi,  pedoman  American College  of  Chest  Physicians  menyatakan belum  terdapat  bukti  yang  cukup  untuk merekomendasikan  penggunaan  peningkatan D-dimer  atau  data  laboratorium  lainnya  untuk
memandu diagnosis klinis EVD dan EP. 20
Mengingat keterbatasan data untuk mendukung penggunaan  biomarker  untuk  mendiagnosis EP  pada  pasien  dengan  COVID-19,  pengujian diagnostik  standar  harus  dipertimbangkan seperti  dalam  algoritma  yang  disusun  oleh consortium  pulmonary  embolism  response team  (PERT)  dan  dapat  dilihat  di  (Gambar  3). Diagnosa EP dapat ditegakkan dari pemeriksaan CT  angiografi  (CTA).  CTA  dengan  multideteksi dapat  melihat  vaskularisasi  pulmoner  pada pasien  yang  disuspek  suatu  PE.  Alat  ini  dapat memvisualisasikan arteri pulmonalis  sampai ke level subsegmental. Pada studi The Prospective Investigation On Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED)  II  menunjukkan  CTA  mempunyai sensitivitas  83%  dan  specifisitas  96%  untuk mendiagnosa PE. Namun, karena kekhawatiran mengenai  pajanan  pada  staf,  tes  diagnostik standar  termasuk  CTA  mungkin  tidak  mudah untuk diperoleh. Sebagai alternatif, evaluasi foto thorkas, elektrokardiografi (EKG), ekokardiografi dan  ultrasonografi  ekstremitas  bawah  (area paha  dan  area  fossa  poplitea)  dapat  menjadi pemeriksaan  tambahan  yang  penting  dalam menegakkan diagnosis emboli paru. 17, 19, 21
Tanda  EP  pada  gambaran  foto  thoraks  sangat jarang  terdeteksi  tetapi  jika  ada  akan  muncul tanda  Hampton  hump  (gambaran  opasitas yang  berbentuk  wedge  sebagai  tanda  infark) atau  tanda  Westermark  (gambaran  prominen pada  proksimal  arteri  pulmonalis  denga penurunan  tanda  pembuluh  darah  perifer). Pada  EKG,  gambaran  yang  biasanya  muncul pada EP adalah sinus takikardia / atrial fibrilasi, regangan  jantung  kanan  termasuk  tanda S1Q3T3  (gelombang  S  di  lead  I,  gelombang  Q di lead III, dan inversi gelombang T di lead III), inversi  gelombang  T  pada  lead  anterior  dan elevasi  segmen  ST  di  lead  inferior/anterior. EP  akut  dapat  menyebabkan  disfungsi  dan peningkatan  tekanan  pada  ventrikel  kanan yang  dapat  dideteksi  dengan  ekokardiografi. Gambaran  lain  ekokardiografi  yang  mungkin pertanda  suatu  EP  adalah  adanya  dilatasi  atau disfungsi ventrikel kanan, trombus intrakardiak, kompresi  interventricular  septal  atau  gerakan septum yang paradoks, peningkatan regurgitasi tricuspid  (jet  velocity  >  3.8  m/s  atau  tricuspid valve peak systolic gradient >60 mmHg), tanda
McConnell’s  (hypokinesia  pertengahan  dinding jantung  kanan  yang  bebas  dengan  pergerakan apek jantung kanan yang normal), tanda 60/60 ( pulmonary  ejection  acceleration  time <60 ms  dan peak  systolic  tricuspid  valve  gradient <60  mmHg)  dan  penurunan tricuspide  annular plane  systolic  excursion (TAPSE).  Pemeriksaan ultrasnografi (USG) untuk mengevaluasi adanya TVD juga sebaiknya dilakukan karena salah satu penyebab EP adalah lepasnya bekuan dari TVD. USG pada area paha (vena femoralis dan vena safena)  dan  fossa  popltea  (vena  poplitea)  kaki kanan-kiri  dengan  teknik  kompresi  dan  dopler untuk  melihat  adanya  hambatan  aliran  darah ataupun  klot/kompresi  vena  yang  inkomplet mempunyai  sensitifitas  >90%  dan  spesifisitas 95% untuk mendiagnosa adanya TVD. 17, 19, 21 Secara umum alur deteksi dan diagnose EP pada COVID-19 dapat dilihat pada gambar 3 dimana secara umum skreeningnya dibagi menjadi tiga tahap yaitu 1) skrining dengan CTA, 2) skrining dengan  USG/ekokardiografi  dan  yang  ke-3) skrining  dengan  sistem  skoring.  Jika  terdapat
Gambar  3. Algoritma  Pemeriksaan  dan  Tatalaksana  Pasien  COVID-19  dengan  Kecurigaan Emboli Paru oleh Konsortium Tim Respon Emboli Paru (PERT). AC = anticoagulation; COVID-19 = coronavirus disease 2019; CTA = CT angiografi; ECMO = extracorporeal membrane oxygenation; LE = lower extremity; LMWH = low-molecular-weight heparin; PCR = polymerase chain reaction; PE = pulmonary embolysm; PERT =  pulmonary embolism response team; PESI = PE severity index; RV = right ventricular; sPESI  = simplified PE severity index; TTE = transthoracic echocardiogram 16
bukti mengenai dilatasi atau disfungsi ventrikel kanan, trombus intrakardiak, atau bekuan dalam transit  yang  akut  atau  tidak  dapat  dijelaskan, pasien  harus  dianggap  menderita  emboli akut  dan  pengobatan  dengan  antikoagulasi dosis  penuh  harus  segera  dimulai. 22 Tidak  ada gambaran  ekokardiografi  yang  spesifik  telah diidentifikasi  untuk  infeksi  COVID-19.  Bukti untuk  adanya  kelebihan  tekanan  sisi  kanan seperti dilatasi ruang jantung sisi kanan, tanda McConnell,  atau  gerakan  septum  paradoks, meskipun tidak spesifik, tetap berperan sebagai sebuah temuan diagnostik. Demikian pula, jika teridentifikasi  adanya  atau  sangat  mungkin untuk terjadinya thrombosis vena dalam, pasien harus diobati dengan antikoagulasi dosis penuh. Kadang-kadang,  pasien  dengan  COVID-19 mungkin  tidak  dapat  dievaluasi  dengan  CTA, ultrasonografi,  atau  ekokardiogram  karena kekhawatiran  terpaparnya  staf  pada  COVID-19 atau ketidakstabilan kardiorespirasi. Maka dalam kondisi  ini,    jika  gambaran  klinis  mendukung emboli  paru,  pasien  harus  diobati  dengan
antikoagulasi  dosis  penuh,  kecuali  adanya kontraindikasi, sambil menunggu diagnosis pasti. Konsultasi  dengan  PERT  ( Pulmonary  Embolism Response Team ) dapat membantu mengklarifikasi diagnosis  jika  kemungkinan  terdapat  batasan dalam  kesempatan  pemeriksaan  dan  tumpang tindih antara gejala COVID-19 dan emboli paru. 22 Gambaran klinis yang mendukung emboli paru dapat  dipertimbangkan  dari  skor  probabilitas yang mencakup kriteria Wells, skor Geneva, dan skor untuk eksklusi dengan Pulmonary Embolism Rule-out Criteria (terdiri dari 8 variabel : umur<50 tahun;  laju  nadi  <100  kali  per  menit;  SpO2 >94%; tidak ada pembengkakan kaki unilateral; tidak ada hemoptisis; tidak mengalami trauma/ pembedahan; tidak ada riwayat TEV; tidak dalam terapi hormon). 17, 19, 21
Setelah  EP  didiagnosis,  stratifikasi  risiko standar  direkomendasikan  menggunakan  data gabungan  dari  tampilan  klinis,  tekanan  darah sistolik,  denyut  jantung,  laju  pernapasan, kebutuhan  oksigen,  indeks  keparahan  emboli paru, pencitraan untuk disfungsi ventrikel kanan (CTA atau ekokardiogram), dan/atau biomarker (troponin, brain natriuretic peptide ). Stratifikasi risiko  terutama  didasarkan  pada  kemampuan ventrikel  kanan  untuk  mengatasi  dampak beban yang disebabkan oleh trombus.  PE akut dengan adanya hipotensi (didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik [TDS] <90 mm Hg selama> 15  menit,  penurunan  TDS  sebesar  40  mmHg atau  lebih  dari  baseline,  atau  membutuhkan dukungan  hemodinamik)  dianggap  EP  berisiko tinggi (masif). Jika tidak ada hipotensi, stratifikasi lebih  lanjut  dengan  menggunakan  biomarker, pencitraan  (CTA  atau  ekokardiografi),  dan Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) atau simplified  Pulmonary  Embolism  Severity  Index (sPESI) dapat dilakukan. 22,17 Peningkatan  troponin  juga  dapat  terlihat  pada infeksi COVID-19 sehingga mungkin mengganggu kegunaan klinisnya. Demikian pula, kardiomiopati terkait  COVID-19  dapat  menjadi  penyebab  lain dari  disfungsi  ventrikel  kanan.  Namun,  adanya kardiomiopati tidak menyingkirkan diagnosis EP yang terjadi  bersamaan dan mungkin  memang menjadi faktor risiko independen untuk emboli paru akibat curah jantung yang buruk. Stratifikasi risiko harus memperhitungkan kontribusi relatif dari  infeksi  saluran  pernafasan  bagian  bawah
COVID-19  atau  emboli  paru  sebagai  penyebab gagal  pernafasan.  Gangguan  pernapasan  dan hemodinamik  dari  pneumonia  virus  dan  EP perlu diselidiki sepenuhnya untuk menentukan gangguan mana yang memiliki dampak terbesar dan  untuk  menentukan  pengobatan  yang optimal. Konsultasi dengan multidisiplin PERT, jika tersedia,  direkomendasikan  untuk  membantu stratifikasi  dan  mempengaruhi  pengambilan keputusan  diagnostik  dan  terapeutik. 22 Studi sebelum  COVID-19  telah  menunjukkan  bahwa memiliki  PERT  dapat  mengurangi  waktu  untuk menegakkan  diagnosis  emboli  paru,  waktu hingga  pemberian  antikoagulasi  terapeutik, lamanya waktu perawatan di RS, dan kematian. 19

## Terapi
Sejauh  ini,  indikasi  profilaksis  pada  infeksi COVID-19  sebagian  besar  didukung  oleh  data yang  dikumpulkan  dari  pasien  ICU  yang  sakit parah.  Penelitian  di  Prancis  memperluas pengetahuan  yang  ada  mengenai  pemberian profilaksis  kepada  pasien  yang  awalnya  stabil. Prevalensi  EP  dalam  populasi  ini  jauh  lebih rendah, meskipun lebih terkait dengan intensitas infeksi  seperti  yang  dinilai  dari C-reactive protein (CRP),  daripada  kondisi-kondisi  biasa yang diketahui mempengaruhi TEV seperti usia, obesitas, riwayat TEV, atau kanker. Di luar CRP, berdasarkan  analisis  multivariat,  hanya  ada beberapa  faktor  lain  yang  berkorelasi  dengan keberadaan  EP  pada  pasien  COVID-19  yang dirawat di rumah sakit, yaitu jenis kelamin laki- laki,  penundaan  waktu  dari  kemunculan  gejala awal hingga masuk rumah sakit, dan ada tidaknya pemberian  antikoagulan  sebelum  diagnosis  EP. Antikoagulasi profilaksis parenteral oral dikaitkan dengan insiden EP yang lebih rendah. Selain itu, prevalensi EP yang lebih tinggi ditemukan pada pasien dengan waktu yang lebih lama dari gejala awal hingga masuk rumah sakit dapat diartikan sebagai  cerminan  keterlambatan  pengenalan profilaksis  TEV  parenteral.  Secara  keseluruhan, berdasarkan bukti yang ada, pendapat ahli yang muncul, dan hasil penelitian saat ini semuanya menyarankan  inisiasi  antikoagulasi  profilaksis segera  pada  semua  pasien  rawat  inap  dengan COVID-19,  terlepas  dari  ada  atau  tidak  adanya faktor risiko biasa untuk TEV. 21
International  Society  on  Thrombosis
MajAnestCriCare Vol. 39 No.3
and Haemostasis (ISTH)  dan American Society  of  Hematology (ASH)  baru-baru  ini merekomendasikan  dosis profilaksis  low molecular weight heparin (LMWH) (enoksaparin 1  x  40  mg  subkutan)  atau unfractionated heparin (UFH) subkutan (3 x 5000 IU subkutan) harus  dimulai  pada  semua  pasien  yang dicurigai  atau  dikonfirmasi  COVID-19  yang dirawat  di  rumah  sakit.  Pada  pasien  dengan kemungkinan  trombositopenia  yang  diinduksi heparin,  peggunaan  fondaparinuks  dapat dipertimbangkan  karena  fondaprinuks  juga efektif  dalam  mengurangi  koagulopati  yang diinduksi  sepsis  pada  model  hewan  coba. Jika  profilaksis  farmakologis  merupakan kontraindikasi, profilaksis tromboemboli vena  mekanis  (misalnya,  kompresi  pneumatik intermiten)  harus  dipertimbangkan  pada pasien  yang  tidak  bisa  bergerak.  Kombinasi profilaksis farmakologis dan mekanis umumnya tidak  direkomendasikan.  Penggunaan  LMWH dosis menengah (misalnya, enoxaparin 4000 IU subkutan setiap 12 jam) dapat dipertimbangkan secara  individual  pada  pasien  dengan  faktor risiko  multipel  untuk  tromboemboli  vena  dan pada pasien COVID-19 dengan sakit kritis. Pada pasien obesitas, dosis berdasarkan berat badan yang  lebih  tinggi  mungkin  diperlukan,dengan dosis 7500 IU UFH tiga kali sehari atau enoxaparin 40 mg dua kali sehari. 2
Dalam Pedoman Tatalaksana COVID-19 Indonesia setiap  pasien  yang  dirawat  dengan  COVID-19, dilakukan  pemeriksaan  apakah  memerlukan tromboprofilaksis dan tidak terdapat kontraindikasi
pemberian antikoagulan. 23
Pemberian antikoagulan profilaksis pada pasien COVID 19 derajat ringan harus didasarkan pada hasil pemeriksaan D- dimer. Pada setiap pasien COVID-19 rujukan pasien yang dirawat di RS dan dilakukan  pemberian  antikoagulan  profilaksis. Untuk  menentukan  risiko  kejadian  TEV dikembangkan suatu model penilaian risiko yang merupakan  suatu  sistem  skor  risiko  dan  skor stratifikasi  risiko  kejadian  komplikasi.  Dengan mengetahui  faktor-faktor  risiko  terjadinya  TEV, dokter  diharapkan  dapat  lebih  bijak  dan  tepat dalam mengambil keputusan pasien yang akan diberikan  profilaksis.  Skor  yang  dipakai  untuk menilai  risiko  TEV  adalah  skor  PADUA  yang dimodifikasi. Profilaksis diberikan jika nilai skor
PADUA modifikasi >4.24. Kemudian  dilakukan  pemeriksaan  kelainan sistem/organ  dan  komorbiditas  sebagai penilaian resiko terjadinya perdarahan sebelum pemberian  antikoagulan  menggunakan  Skoring Risiko Perdarahan IMPROVE. Jika  tidak  terdapat kontraindikasi    (absolut/relatif)    pada  pasien tersebut (perdarahan aktif, riwayat alergi heparin atau  heparin-induced    thrombocytopenia, riwayat    perdarahan  sebelumnya,  jumlah trombosit < 25.000/mm3, gangguan hati berat), pemberian antikoagulan profilaksis LMWH   1   x 0,4   cc subkutan atau UFH 5.000 unit 2x sehari secara  subkutan  dapat  dipertimbangkan  pada pasien  COVID-19  berat  yang  dirawat  di  rumah sakit.  Hal  lain  yang  harus  dipertimbangkan sebelum  memberikan  antikoagulan  adalah adanya penyakit  komorbid  seperti  gangguan ginjal,    atau    pasien    sudah  dalam  terapi antiplatelet  seperti  aspirin,  clopidogrel  atau obat antiplatelet lain (pada penderita penyakit jantung koroner, stroke atau  penyakit  lain). 23,25 Berdasarkan  panduan  yang  sama,  peningkatan dosis profilaksis antikoagulan direkomendasikan pada  pasien  COVID-19  yang  dirawat ICU  atau post-ICU.  Pemberian  antikoagulan  profilaksis pada  pasien  COVID-19  kondisi  kritis  mengikuti kriteria berikut ini:
Kriteria inklusi: • Pasien  terkonfirmasi  COVID-19  atau PDP  (Pasien  Dalam  Pemantauan)  yang membutuhkan  perawatan  ICU  dan/atau setelah dipindahkan dari perawatan ICU
• Trombosit lebih 25.000
Kriteria eksklusi:
• Jumlah  tombosit  kurang  dari  25.000  atau memiliki manifestasi perdarahan
• Pasien  bedah  saraf  (neurosurgery)  atau memiliki perdarahan aktif
Monitoring anti-Xa pada pemberian LMWH dan activated  partial  thromboplastin  time  (aPTT) pada pemberian UFH secara rutin umumnya tidak diperlukan, namun dapat menjadi pertimbangan untuk  menyesuaikan  dosis  bila  ada  risiko perdarahan.  Target  anti-  Xa  untuk  profilaksis adalah  0,2-0,5  (puncak  terapi  dalam  4-6  jam setelah 3-4 injeksi). APTT sering kali memanjang pada  pasien  kritis  sehingga  tidak  digunakan
untuk  menjadi  penyesuaian  dosis,  kecuali  bila dari awal terapi APTT tidak memanjang. 23
Antikoagulasi  terapeutik  juga  merupakan inti  dalam  pengelolaan  pasien  EP.  Pemilihan agen  yang  tepat  dan  dosis  yang  tepat memerlukan pertimbangan komorbiditas yang mendasari, seperti  disfungsi  ginjal  atau hati,    trombositopenia,  dan  fungsi  saluran pencernaan.  Zhai  et  al 29 ,  merekomendasikan LMWH (mis., enoxaparin 100IU/kg dua kali sehari atau 150 IU/kg sekali sehari, atau nadroparin 86 IU/kg  dua  kali  sehari)  sebagai  pengobatan  lini pertama. Pada gangguan ginjal berat, atau jika besar kemungkinan untuk dibutuhkan prosedur invasif, penggunaan UFH intravena diikuti dengan rute  subkutan  dilakukan  dengan  pemantauan rutin  untuk  penyesuaian  dosis  antikoagulasi. Berdasarkan  Pedoman  Tatalaksana  COVID-19 Indonesia. 23 Pada  pasien  COVID-19  yang mengalami  emboli  paru  atau  trombosis  vena dalam, jika tidak terdapat kontraindikasi, harus diberikan  antikoagulan  dosis  terapi  berupa LMWH  1  mg/kgBB  dua  kali  sehari  subkutan atau  UFH  dengan  dosis  loading  80  unit/kgBB iv  dilanjutkan  drip  kontinyu  18  unit/kgBB/jam
dengan  monitor  APTT  untuk  menyesuaikan dosis dengan target 1,5 – 2,5x kontrol. Dosis UFH memerlukan  titrasi  dosis  sesuai  dengan  nilai APTT, dapat dilihat pada (Tabel 1).
Direct  oral  anticoagulants (DOAC)/  obat  oral antikoagulan hanya menjadi pilihan setelah fase akut lewat pada pasien stabil, dengan kelebihan berupa kurangnya kebutuhan untuk pemantauan sehingga memfasilitasi pemulangan tepat waktu dari  rumah  sakit  dan  manajemen  rawat  jalan. Meski demikian, potensi resiko DOAC terutama dalam  kondisi  disfungsi  organ  memungkinkan terjadinya  penurunan  keadaan  klinis  dan kurangnya agen pembalikan keadaan yang efektif di beberapa pusat kesehatan. EP yang berulang dalam  keadaan  telah  diberikan  antikoagulasi optimal dan tromboemboli vena yang signifikan secara klinis dalam kondisi kontraindikasi absolut pemberian antikoagulasi akan menjadi salah satu dari  beberapa  skenario  di  mana  penempatan filter vena kava inferior dapat dipertimbangkan. Bahkan  dalam  kasus  seperti  ini,  antikoagulasi harus dilanjutkan secepat mungkin. Pada pasien yang  membutuhkan  dosis  terapi  LMWH  atau menerima  terapi  DOAC,  fungsi  ginjal,  kadar
APTT (detik) Dosis Modifikasi <35 detik (1,2x normal) 80 unit/kg bolus, naik drip 4 unit/kg/jam dari sebelumnya 35-45 (1,2-1,5x normal) 40 unit/kg bolus, naik drip 2 unit/kg/jam dari sebelumnya 46-70 (1,5-2,3x normal) Tidak ada penyesuaian dosis 71-90 (2,3-3x normal) Turun drip 4 unit/kg/jam
>90 (>3x normal) Hentikan drip 1-2 jam. Mulai drip 3 unit/kg/jam
Tabel 1. Dosis Modifikasi Heparin berdasarkan Nilai APTT 23
anti-faktor  Xa,  dan  kadar  plasma  DOAC  harus dipantau. 26 Pasien yang stabil secara hemodinamik dengan risiko menengah (risiko menengah-rendah atau risiko  menengah-tinggi  emboli  paru  menurut klasifikasi European  Society  of  Cardiology (ESC);  atau  EP  sub-masif  menurut  klasifikasi sebelumnya) harus dikelola dengan antikoagulasi dan  pemantauan  ketat.  Jika  kondisi  tiba-tiba memburuk dengan tanda-tanda ketidakstabilan hemodinamik  yang  jelas  (emboli  paru  masif atau berisiko tinggi dengan hipotensi atau henti jantung mendadak) dan bukti pada pemeriksaan
bed-side  ekokardiografi  berupa  onset  baru adanya peningkatan beban ventrikel kanan atau hipertensi  arteri  pulmonalis,  terapi  trombolitik harus  segera  dimulai  dengan  memperhatikan kontraindikasi. Dosis dan agen yang tepat harus dipilih  sesuai  dengan  protokol  kelembagaan dan  konsensus  dari  tim  yang  merawat.  Terapi trombolitik  membawa  risiko  perdarahan  yang harus  diperhitungkan  dalam  pengambilan keputusan  klinis.  Beberapa  penelitian  telah menyoroti risiko perdarahan pada pasien dengan COVID-19  memiliki  angka  yang  bervariasi. 22 Beberapa agen trombolisis yang telah diterima

## MajAnestCriCare Vol. 39 No.3
sebagai  regimen  yang  cocok  diberikan  pada emboli paru adalah: 27
1.  Recombinant  tissue  plasminogen  activator (rtPA): 100 mg dalam 2 jam atau 0.6 mg/kg dalam 15 menit. Dosis maksimal pemberian rtPA adalah 50 mg.
2.  Streptokinase: 250.000 unit dalam 30 menit, diikuti dengan 100.000 unit/jam selama 12- 24 jam.
3.  Urokinase: 4.400 unit dalam 10 menit, diikuti dengan 4.400 unit/kg/jam selama 12-24 jam.
Dalam kasus syok refraktori atau henti jantung, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)  bisa  menjadi  pilihan,  dalam  kombinasi dengan  trombektomi  bedah  atau  terapi yang  menggunakan  kateter  sebagai  upaya penyelamatan. 28 Sebuah rekomendasi algoritma tatakalaksana emboli paru pada pasien COVID-19 diajukan  oleh  Adams  dkk 29 pada  (Gambar  4) sebagai panduan dalam pemilihan terapi sesuai kondisi  pada  pasien  COVID  dengan  emboli paru.  Mengingat  tidak  adanya  manfaat  yang jelas untuk terapi invasif dan besarnya potensi penularan  virus,  pendekatan  konservatif  yang condong ke terapi medis harus dipertimbangkan
pada  pasien  dengan  COVID-19.  Secara  umum, cara  prosedural  untuk  mengobati  EP  harus diterapkan  hanya  pada  kasus  yang  parah  di mana terapi medis tidak mungkin berhasil atau terdapat kontraindikasi. 22
Efek  prokoagulan  dari  infeksi  COVID-19  dapat diperpanjang  beberapa  minggu  setelah pemulangan dari rumah sakit pada pasien yang tampaknya stabil dan tanpa gejala. Oleh karena itu,  dapat  dicurigai  adanya  emboli  paru  pada pasien COVID-19 yang masuk kembali ke rumah sakit  setelah  sempat  dipulangkan  dari  rawat inap  awal.  Keputusan  tentang  perpanjangan terapi profilaksis dengan LMWH setelah pasien keluar  dari  rumah  sakit  dari  penyakit  medis akut  harus  dibuat  dengan  mempertimbangkan keseimbangan  antara  penurunan  risiko TEV  dengan  risiko  peningkatan  kejadian perdarahan.  Karena  belum  adanya  bukti  yang kuat,  profilaksis  farmakologis  dalam  konteks ini  harus  disediakan  untuk  pasien  dengan risiko  tertinggi  saja,  termasuk  pasien  dengan mobilitas  terbatas  dan  riwayat  tromboemboli vena  sebelumnya  atau  keganasan  aktif. 26 Seperti  yang  direkomendasikan  oleh  Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET),
Gambar 4. Algoritma Tatalaksana Emboli Paru pada Pasien COVID-19 29
antikoagulasi  profilaksis  harus  dipertahankan di  rumah  selama  7–14  hari  setelah  keluar  dari rumah  sakit  atau  dalam  fase  pra-rumah  sakit selama dilakukan isolasi di rumah, dalam kasus pasien dengan faktor risiko tromboemboli vena yang sudah ada atau menetap (yaitu, mobilitas yang berkurang, indeks massa tubuh (BMI)> 30 kg/m 2 , TEV sebelumnya, kanker aktif, dll). 30

## Prognosis
Dengan  meningkatnya  laporan  emboli  paru setelah infeksi COVID-19, temuan menunjukkan bahwa emboli paru berkembang pada 2 dari 10 pasien,  di  antara  total  1.835  pasien  COVID-19. Imobilisasi,  peradangan,  koagulasi  yang diaktifkan,  dan  penekanan  fibrinolisis  telah diusulkan untuk menjelaskan terjadinya emboli paru  pada  pasien  COVID-19;  Namun,  kejadian emboli paru pada pasien COVID-19 lebih tinggi jika dibandingkan pada pasien dengan pandemi influenza  dan  influenza  musiman  (3%).  Selain itu, laporan yang ada juga menunjukkan bahwa pasien COVID-19 dengan emboli paru memiliki tingkat  kematian  hingga  45%  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  kasus  umum  (tingkat kematian  di  rumah  sakit  4%).  Oleh  karena  itu, penyedia layanan kesehatan lini pertama harus waspada  tentang  terjadinya  komplikasi  emboli paru  yang  parah  dan  berpotensi  fatal  pada pasien COVID-19. 31 Emboli paru adalah diagnosis menantang  yang  dapat  terabaikan  karena presentasi klinisnya yang tidak spesifik. Namun, diagnosis  dini  menjadi  sangat  penting,  karena pengobatan yang tepat waktu sangat efektif dan secara signifikan mempengaruhi hasil klinis. 1

## KESIMPULAN
Penyakit  Coronavirus  2019  (COVID-19)  masih menjadi  pandemi  global  dengan  angka pasien  yang  meningkat,  dengan  morbiditas dan  mortalitas  yang  signifikan.  Komplikasi parah  dari  COVID-19  yang  terkait  dengan perubahan koagulasi, terutama ditandai dengan peningkatan  D-dimer  dan  tingkat  fibrinogen dengan  risiko  trombosis  yang  lebih  tinggi, khususnya  emboli  paru.  Koeksistensi  penyakit coronavirus  2019  (COVID-19)  dan  emboli  paru (PE)  sebagai  dua  penyakit  yang  mengancam jiwa  pada  pasien  yang  sama  menghadirkan
tantangan unik dalam tatalaksananya. Beberapa panduan  telah  menjelaskan  cara  terbaik  untuk mendiagnosis  dan  mengelola  pasien  dengan PE,  namun,  aspek  unik  dari  infeksi  COVID-19 mengacaukan  diagnosis  dan  pengobatan  PE sehingga  diperlukan  modifikasi  algoritme  yang mapan dalam alur diagnosis dan tatalaksananya. Pertimbangan  penting  termasuk  penyesuaian modalitas diagnostik, penggabungan kontribusi prothrombotik  COVID-19,  pengelolaan  dua penyakit kardiorespirasi kritis pada pasien yang sama, dan keutamaan perlindungan bagi pasien dan petugas kesehatan sambil mempertahankan pemberian perawatan yang optimal. Salah satu pendekatan  diagnosis  dan  tatalaksana  yang bisa  diterapkan  didasarkan  pada  pendekatan multidisiplin dengan PERT, yang secara signifikan dapat  membantu  dalam  perawatan  pasien yang  rentan  dan  rumit  ini.  Melalui  diskusi klinis  multidisiplin,  evaluasi  PERT  menilai status  hemodinamik,  memberikan  evaluasi kardiopulmoner,  menimbang  dampak  kondisi komorbiditas,  dan  menentukan  antikoagulasi atau  manajemen  intervensi  terbaik  yang  akan dilakukan.  Kewaspadaan  dan  tindakan  khusus juga  diperlukan  dalam  menangani  pasien tersebut  untuk  mengoptimalkan  hasil  sambil melindungi staf medis yang ikut berperan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054- 62.
2.  Sakr Y, Giovini M, Leone M, et al. Pulmonary embolism  in  patients  with  coronavirus disease-2019 (COVID-19) pneumonia: a  narrative  review.  Ann  Intensive  Care. 2020;10(1).
3.  Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo L, Loscalzo J. Harrison’s principles of internal medicine 18E Vol 2 EB. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. McGraw Hill Education; 2020:9–14.
4.  Yuki  K,  Fujiogi  M,  Koutsogiannaki  S. Since  January  2020  Elsevier  has  created a  COVID-19  resource  centre  with  free information in English and Mandarin on the
novel coronavirus COVID- 19 . The COVID-19 resource  centre  is  hosted  on  Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . 2020;(January).
5.  Alonso-Fernández  A,  Toledo-Pons  N,  Cosío BG, et al. Prevalence of pulmonary embolism in  patients  with  COVID-19  pneumonia  and high  D-dimer  values:  A  prospective  study. PLoS One. 2020;15(8 August 2020):1-15. 6.  Helms  J,  Tacquard  C,  Severac  F,  et  al.
High  risk  of  thrombosis  in  patients  with severe  SARS-CoV-2  infection:  a  multicenter prospective  cohort  study.  Intensive  Care Med. 2020;46(6):1089-98.
7.  Lodigiani  C,  Iapichino  G,  Carenzo  L,  et al.  Venous  and  arterial  thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to  an  academic  hospital  in  Milan,  Italy. Thromb Res. 2020;191(April):9-14.
8.  Haimei MA. Pathogenesis and Treatment Strategies of COVID-19- Related  Hypercoagulant  and  Thrombotic Complications. Clin
Appl Thromb. 2020;26(168):1-5.
9.  Amit Kumar Mandal , Paulami Dam , Octavio
L. Franco , Hanen Sellami , Sukhendu Mandal , Gulten Can Sezgin , Kinkar Biswas , Partha Sarathi Nandi IO. Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the  novel  coronavirus  COVID-.  Ann  Oncol. 2020;(January):19-21.
10. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al.  Incidence  of  venous  thromboembolism in  hospitalized  patients  with  COVID-19.  J Thromb Haemost. 2020;18(8):1995-2002.
11. Rouhezamin MR HS. Diagnosing Pulmonary Thromboembolism in COVID-19: A Stepwise Clinical and Imaging Approach. Acad Radiol. 2020;27(6)::896-7.
12. Oudkerk  M,  Buller  HR,  Kuijpers  D,  et  al. Diagnosis,  prevention,  and  treatment  of thromboembolic complications in COVID-19: Report  of  the  national  institute  for  public health  of  the  Netherlands.  Radiology. 2020;297(1):E216-E222.
13. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of  venous  thromboembolism  in  patients with  severe  novel  coronavirus  pneumonia. J  Thromb  Haemost.  2020;18(6):1421-4.
doi:10.1111/jth.14830 14. Mosleh  W,  Chen  K,  Pfau  SE,  Vashist  A. Endotheliitis  and  Endothelial  Dysfunction in  Patients  with  COVID-19:  Its  Role  in Thrombosis  and  Adverse  Outcomes.  J  Clin Med. 2020;9(6):1862.
15. Thachil J SA. SARS-2 Coronavirus-associated hemostatic  lung  abnormality  in  COVID-19: is  it  pulmonary  thrombosis  or  pulmonary embolism? Semin Thromb Hemost. 2020.
16. Rosovsky  RP,  Grodzin  C,  Channick  R,  et  al.
Diagnosis  and  Treatment  of  Pulmonary Embolism  During  the  Coronavirus  Disease 2019 Pandemic: A Position Paper From the National PERT Consortium. Chest. 2020. 17. Konstantinides  S  V.,  Meyer  G,  Galié  N,  et al.  2019  ESC  Guidelines  for  the  diagnosis and  management  of  acute  pulmonary embolism  developed  in  collaboration  with the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J. 2019;54(3).
18. Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary Embolism  in  Patients  with  COVID-19: Awareness  of  an  Increased  Prevalence. Circulation. 2020;142(2):184-6.
19. Chaudhury  P,  Gadre  S,  Schneider  E,  et  al. Impact  of  Multidisciplinary  Pulmonary Embolism  Response  Team  Availability  on Management  and  Outcomes.  Am  J  Cardiol. 2019;124(9):1465-9.
20. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, et al. Prevention, Diagnosis, and Treatment of VTE in Patients With Coronavirus Disease 2019: CHEST  Guideline  and  Expert  Panel  Report. Chest. 2020;158(3):1143-63.
21. Torbicki  A.  COVID-19  and  pulmonary embolism: An unwanted alliance. Eur Heart J. 2020;41(32):3069-71.
22. Rivera-Lebron  B,  McDaniel  M,  Ahrar  K,  et al.  Diagnosis,  Treatment  and  Follow  Up  of Acute  Pulmonary  Embolism:  Consensus Practice  from  the  PERT  Consortium.  Clin Appl Thromb. 2019;25.
23. Burhan  E,  Susanto  AD,  Nasution  SA,  et  al. Pedoman  Tatalaksana  COVID-19.  Edisi  2. Jakarta: PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN, dan IDAI; 2020.
24. Kurnianda  J,  Darmawan  B,  Djamaludin  N, Setiawan  B,  C.  S.  Profilaksis  Tromboemboli Vena  Pada  Medik.  In:  Panduan  Nasional
Tromboemboli Vena. ; 2018. 25. Dobromirski  M,  Cohen  AT.  How  I  manage venous thromboembolism risk in hospitalized medical  patients.  Blood.  2012;120(8):1562-
9.
26. Bikdeli  B,  Madhavan  M  V.,  Jimenez
D,  et  al.  COVID-19  and  Thrombotic  or Thromboembolic  Disease:  Implications  for Prevention,  Antithrombotic  Therapy,  and Follow-Up:  JACC  State-of-the-Art  Review.  J Am Coll Cardiol. 2020;75(23):2950-73.
27. Octaviani  F,  Kurniawan  A.  Emboli  Paru. Medicinus. 2018;4(9):313-22.
28. Zhai  Z,  Li  C,  Chen  Y,  et  al.  Prevention  and Treatment  of  Venous  Thromboembolism Associated  with  Coronavirus  Disease
2019  Infection:  A  Consensus  Statement before  Guidelines.  Thromb  Haemost. 2020;120(6):937-48.
29. Adams E, Broce M, A. M. Proposed Algorithm for  Treatment  of  Pulmonary  Embolism in  COVID-19  Patients.  Ann  Vasc  Surg. 2020;S0890-509.(20):30768-8.
30. Marietta  M,  Ageno  W,  Artoni  A,  et  al. COVID-19  and  haemostasis:  A  position paper  from  Italian  Society  on  Thrombosis and  Haemostasis  (SISET).  Blood  Transfus. 2020;18(3):167-9.
31. Liao  SC,  Shao  SC,  Chen  YT,  Chen  YC,  Hung MJ.  Incidence  and  mortality  of  pulmonary embolism in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2020;24(1):1-5.