## TATALAKSANA ORAL NON- ANTIMIKROBA PADA PASIEN AKNE VULGARIS
Ayu Wulandari 1 , Dwi Indria Anggraini 2
1 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
2 Departemen Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin,
Rumah Sakit Dr. H. Abdoel Moeloek –
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung

## ABSTRAK
Pendahulan: Akne  vulgaris  (jerawat)  merupakan  kondisi  kulit  non-infeksi  yang  sangat umum terjadi dan sering datang dalam praktik dermatologis. Karena akne biasanya bersifat kronis dan dapat bertahan selama bertahun-tahun, terapi jangka panjang yang aman dan efektif  sangat  diperlukan.  Mengingat  semakin  seringnya  bakteri  resisten  antibiotik  dan beratnya  konsekuensi  jika  terjadi  resisten,  maka  diperlukan  penggunaan  terapi  non- antimikroba ketika merawat pasien dengan jerawat.
Metode: Artikel  disusun  menggunakan  metode  literature  review,  melibatkan  32  literatur bersumber dari jurnal nasional dan internasional serta buku.
Pembahasan: Munculnya dan potensi transfer resistensi antibiotik dalam mikroorganisme kulit menjadi perhatian saat ini dalam pengobatan terutama dalam konteks dermatologi di mana pengobatan jangka panjang dengan antibiotik. Hebatnya, terapi non-antibiotik dalam bentuk isotretinoin - retinoid non-antimikroba efektif dalam mengurangi atau memberantas anaerob Propionibacterium acnes yang secara kausal terlibat dalam patogenesis kompleks Akne  vulgaris.  Dalam  ulasan  literatur  ini  kami  menyajikan  data  mengenai  efek  dari penggunaan  yang  tepat  terapi  non-antimikroba  untuk  jerawat.  Ada  berbagai  pilihan pengobatan topikal dan oral yang dapat digunakan secara bertahap sesuai dengan tingkat keparahan  dan  respons  terapeutik  pasien.  Perawatan  non-antimikroba  bisa  sangat  baik dalam  mengendalikan  jerawat,  terutama  ketika  digunakan  sebagai  terapi  pemeliharaan. Sementara  antibiotik  memiliki  peran  dalam  pengobatan  jerawat,  mereka  tidak  boleh digunakan sebagai monoterapi, dan penggunaan antibiotik yang lama tidak dianjurkan. Simpulan: Beberapa  obat  yang  mekanismenya  hormonal  dapat  menjadi  obat  oral  non- antimikroba pada tatalaksana akne vulgaris.
Kata kunci : Akne, Antibiotik, Isotretinoin, Propionibacterium acnes

## MANAGEMENT NON-ANTIMICROBIAL ORAL FOR ACNE VULGARIS PATIENT

## ABSTRACT
Introduction: Acne vulgaris (acne) is a non-infectious skin condition that is very common and often comes in dermatological practice. Because acne is usually chronic and can last for years, safe and effective long-term therapy is needed. Given the increasingly frequent antibiotic-resistant bacteria and the severity of the consequences if there is resistance, it is necessary to use non-antimicrobial therapy when treating patients with acne.
Methods:  The  articles  were  compiled  using  the  literature  review  method,  involving  32 literatures sourced from national and international journals and books.

## Tinjauan Pustaka
Discussion:  The  emergence  and  potential  of  transfer  of  antibiotic  resistance  in  skin microorganisms is of current concern in treatment especially in the context of dermatology where long-term treatment with antibiotics. Remarkably, non-antibiotic therapy in the form of isotretinoin - non-antimicrobial retinoids is effective in reducing or eradicating anaerobic Propionibacterium acnes which is causally involved in the complex pathogenesis  of acne vulgaris. In this literature review we present data regarding the effects of the proper use of non-antimicrobial  therapy  for  acne.  There  are  various  topical  and  oral  treatment  options that  can  be  used  gradually  according  to  the  severity  and  therapeutic  response  of  the patient. Non-antimicrobial treatments can be very good at controlling acne, especially when used as maintenance therapy. While antibiotics have a role in the treatment of acne, they should not be used as monotherapy, and the use of old antibiotics is not recommended. Conclusion: Some drugs whose hormonal mechanism can be oral non-antimicrobial drugs in the treatment of acne vulgaris.
Keywords: Acne, Antibiotics, Isotretinoin, Propionibacterium acnes

## 1.  PENDAHULUAN
Akne  vulgaris  (jerawat)  terjadi pada  kurang  lebih  80%  remaja  dan dewasa  muda  berusia  11-30  tahun. Mayoritas  kasus  penyakit  ini  terjadi sebelum  memasuki  dekade  ketiga, meninggalkan  sisa  atau  bekas  pada wajah  mereka.  Ciri  utama  utama  akne termasuk hiperproliferasi dan penyumbatan folikel, pembentukan sebum yang luas, aktivitas Propionibacterium acnes , dan peradangan.  Standarisasi  terapi  pada akne  tidak  mungkin  dilakukan  dengan jumlah  data  penelitian  yang  sangat besar. [1] Standar pengobatan akne saat ini masih menggunakan antibiotik. Antibiotik digunakan  karena  perjalanan  penyakit akne  vulgaris  ini  dikarenakan  infeksi bakteri,  namun  secara  hormone  juga berpengaruh terhadap patofisiologi akne.
Penggunaan antibiotik yang sembarangan  dan  tidak  rasional  dapat mengakibatkan  tubuh  menjadi  resisten terhadap  antibiotik.  Belakangan  ini  ada banyak terapi akne berdasarkan mekanisme  patofisiologi  terbentuknya akne vulgaris. [2] Terapi  hormon  diberikan  tidak hanya  untuk  pasien  dengan  penanda biokimia  hiperandrogenisme  tetapi  juga untuk  kasus  yang  parah,  serta  untuk pasien yang menunjukkan resisten yang tidak  terduga.  Pemahaman  yang  baik tentang  hormonal  dalam  tubuh  manusia dapat  memperlihatkan  terapi  akne  yang optimal,  lebih  cepat,  dan  lebih  tepat. [3] Terapi  non-hormonal  lain  juga  dapat  di aplikasikan  pada  pasien  dengan  akne.
Pada  tulisan  ini  akan  menjelaskan  obat sistemik non-antibiotik yang dapat digunakan pada terapi akne.

## 2.  METODE
Metode  yang  digunakan  dalam penulisan  tinjauan  pustaka  ini  yaitu dengan  literature  review  menggunakan literature  searching.  Pencarian  pustaka menggunakan  alat  bantu  cari  berbasis website seperti, Google, Google Scholar, PubMed,  MeSH,  dan  SCOPUS.  Kriteria inklusi  yang  masuk  dalam  tinjauan  ini yaitu  pustaka  yang  berkisar  tahun  terbit 2014  hingga  2020.  Dalam  pencarian pustaka  menggunakan  kata  kunci  yang berhubungan  terapi  oral  non-antibiotik pada akne, meliputi definisi, gejala klinis, patogenesis, diagnosis, terapi, antibiotik, hormonal,  dll.  Hasil literature  searching , didapatkan  32  sumber  pustaka  yang berasal dari jurnal maupun buku.

## 3.  PEMBAHASAN
Akne vulgaris merupakan penyakit unit  folikuler.  Mekanisme  penyakit  ini melibatkan  produksi  berlebih  serum secara  patologis,  keratinisasi  folikel abnormal,  pembentukan  biofilm  dan koloni P. acnes , dan akhirnya pelepasan mediator proinflamasi ke kulit. Sementara itu terjadi pembentukan mikro komedo  sebagai  gejala  awal  akne, alasan  mengapa  dapat  memicu  reaksi seperti ini masih belum diketahui. [4]
Individu yang rawan terkena akne memiliki  kelenjar  sebaseus  berukuran lebih  besar  yang  distimulasi  pada  saat
pubertas. Dihydrotestosterone (DHT) terbukti  lebih  selektif  terhadap  sebosit wajah  tetapi  tidak  pada  kaki.  Hal  ini menentukan kecenderungan lesi jerawat ke area tertentu pada tubuh. [5] Beberapa jalur  dan  hormon  di  samping  androgen mengatur  aktivitas  sebosit,  misalnya, reseptor yang diaktifkan proliferasi peroksisom, zat reseptor P, hormon yang merangsang  melanosit,  hormon  seperti insulin  dan  faktor  pertumbuhan,  hormon pelepas  kortikotropin  (CRH),  vitamin  D, dan  ektopeptidase. [6] Sementara  itu, produksi sebum terus berlanjut, kegagalan untuk melepaskan keratinosit intra-folikular  menghasilkan  penyum- batan pilosebaceous dengan sebum dan serpihan keratolitik sehingga menghasilkan komedo yang lebih besar. Pada gilirannya, selama proses ini masih berlangsung mengarah ke penyumbatan unit folikel dengan patogen P.acnes yang mengarah  ke  respon  inflamasi  yang berlebihan. [7] Sejumlah  zat  dikeluarkan oleh P.acnes dan termasuk enzim lipase dan protease yang berhasil mengganggu dan menurunkan kekuatan dinding folikel dan  memulai  kaskade  inflamasi  dan pelepasan faktor kemotaksis. [8] Karena  akne  terikat  erat  dengan stimulasi androgen dan kelenjar
sebaseous,  maka  manipulasi  hormon merupakan  salah  satu  tindakan  dalam pengobatan  akne.  Sampai  saat  ini, semua  obat  sistemik  yang  mengobati akne  secara  hormon  memiliki  efek samping  menjadi  feminimisasi  sehingga cara  ini  hanya  berguna  pada  wanita. Sering diasumsikan bahwa hanya wanita yang hiperandrogenik yang akan mendapat  manfaat  dari  terapi  hormon tetapi  ini  tidak  terjadi.  Wanita  dengan androgen normal dan menstruasi teratur juga  akan  merespons  dengan  terapi hormonal. [2] Spironolakton adalah anti- androgen  yang  paling  efektif  digunakan pada  akne.  Obat  ini  diperkenalkan sebagai  diuretik  pada  tahun  1959, ditemukan feminisasi dan penggunaannya  sebagai  anti-androgen berevolusi tanpa mendapatkan
persetujuan  pemerintah  untuk  indikasi tersebut.  Spironolakton  memiliki  sejarah panjang  dalam  penggunaannya  yang aman  menurut  dokter  kulit,  tetapi  data
yang terbatas dalam mendukung tingkat keamanannya. Roberts dkk mempelajari 395 wanita dalam studi retrospektif tahun 2007-2017  yang  diberikan  pajanan  obat spironolakton  sering  buang  air  kecil sebagai efek samping yang paling sering dilaporkan,  efektif  sebagai  terapi  akne pada wanita. [9]
Barker  dkk  melaporkan  tingkat sekresi  sebum  selama  3  bulan  terapi spironolakton  untuk  akne  vulgaris  berat. Mereka menemukan pengurangan ketergantungan  pada  sekresi  sebum yang  tidak  tergantung  pada  tingkat androgen. [10] Secara  umum  ada  bukti positif
dalam literatur bahwa spironolakton  efektif  dalam  akne,  tetapi itu  semua  dalam  studi  yang  relatif  kecil dan  tidak  memenuhi  standar  untuk. Layton dkk melakukan tinjauan sistematik  literatur  dan  menemukan bahwa  semua uji coba  dianggap "memiliki  bias  yang  tinggi"  dan  memiliki kualitas evidence yang baik, rendah atau sangat  rendah  bahwa  obat  tersebut belum terbukti menjadi terapi yang efektif dalam  pengobatan  akne. [11] Untungnya, bukti  anekdotal  kolektif  memberikan dukungan  yang  baik  untuk  kegunaan obat ini pada akne.
Spironolakton tampaknya menjadi obat yang aman untuk pengobatan akne. Meskipun  itu  merupakan  diuretik  hemat kalium,  telah  ditemukan  bahwa  wanita yang  diterapi  dengan  diagnosis  akne vulgaris  tidak  berisiko  hiperkalemia. [12] Karena  aktivitas  hormonalnya,  risiko kanker  payudara  mungkin  ada  dengan penggunaan spironolakton. Namun, pada sebuah studi retrospektif baru-baru ini  pada  lebih  dari  dua  juta  wanita Denmark  yang  menerima  obat  ini  tidak ada  peningkatan  kanker  payudara  atau kelainan ginekologis  lain yang signifikan secara statistik. [13]
Cyproterone acetate adalah pemblokir  androgen  yang  tersedia  di Eropa  sebagai  kombinasi  kontrasepsi bersama dengan etinil estradiol dan telah terbukti bermanfaat dalam terapi akne. [14] Kontrasepsi  oral  lainnya  (OCP)  juga berguna dalam mengobati akne. Drospirinone merupakan  kerabat  kimia dari  spironolakton  dan  tersedia  dalam beberapa  persiapan  OCP  yang  telah terbukti  efektif  dalam  terapi  akne. [15]
Semua  kontrasepsi  kombinasi  yang menghambat  ovulasi  bekerja  menekan produksi androgen dan dapat digunakan dalam terapi akne. Kesimpulan yang kuat tentang  manfaat  relatif  dari  OCP  dapat digunakan dalam terapi akne. [16] Sebuah meta-analisis baru-baru ini membandingkan  respon  akne  terhadap antibiotik  atau  terapi  OCP ditemukan bahwa  antibiotik  lebih  unggul  pada  3 bulan pertama tetapi setara dengan OCP pada  6  bulan.  Mengingat  kekhawatiran yang  cukup  tinggi  tentang  penggunaan antibiotik yang berlebihan, mungkin OCP adalah  pilihan  yang  lebih  baik  untuk terapi  akne  jangka  panjang.  Juga  harus dipertimbangkan bahwa OCP membawa risiko  sangat  kecil  pada  penyakit tromboemboli. Sehingga OCP tidak bisa dikatakan  sebagai  terapi  untuk  akne walaupun tidak memiliki risiko tromboemboli.  Tentu  saja  wanita  yang menginginkan menjadi pengobatan akne dapat  mengambil  manfaat  dari  OCP tersebut. [17]
Isotretinoin  adalah  retinoid  yang berguna dalam terapi akne. Retinoid oral lainnya, misalnya,
Acetretin dan etretinate memiliki  efek  minimal  pada kelenjar  sebaceous  yang  merupakan target  utama  pengobatan  pada  akne. Melnik dalam artikel tinjauan pustakanya telah
menunjukkan bahwa efek isotretinoin bukan mencegah pengikatan pada reseptor asam retinoat nuklir, tetapi lebih pada ligan sitosolik yang menginduksi  apoptosis  pada  sebosit. [18] Selain itu, isotretinoin dapat menormalkan  respon  imun  bawaan berlebihan melalui TLR-2 yang mengandung  monosit  dan  meredam respon terhadap P.acnes . [19]
Sebuah  studi  prospektif  besar (638  pasien  dengan  akne  sedang;  20 mg/hari  selama  24  minggu)  melaporkan "hasil  yang  baik"  pada  sekitar  94% pasien, penurunan kejadian efek samping,  dan  tingkat  kekambuhan  5% pada  4  tahun.  Studi  pengamatan  yang lebih  kecil  (dosis  sekitar  20  mg/d) mendukung  temuan  ini;  2  penelitian melaporkan  peningkatan  hasil  dengan dosis  kumulatif  total  120mg/kg.  Obat  ini efektif dalam semua dosis dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perbaikan  akne  yang  terlihat  di  antara
kelompok.  Tercatat  bahwa  42%  dari mereka  yang  diobati  dengan  dosis kurang  dari  120mg/kg  memerlukan pengobatan  ulang.  Pemberian  dosis harus mempertimbangkan manfaat, meminimalkan efek samping dan respons klinis terhadap akne. [20]
Baru-baru  ini,  sebuah  penelitian single-center melaporkan  penggunaan 1,6  mg/kg/hari  untuk  dosis  kumulatif sekitar 290 mg/kg pada 80 pasien. Tidak ada  efek  samping  yang  menyebabkan penghentian  pengobatan.  Selama  3 tahun  penelitian,  12,5%  pasien  terjadi kekambuhan dan membutuhkan perawatan  ulang.  Pada  pasien  yang lainnya  pasien  bebas  akne  pada  akhir percobaan  selama  3  bulan  tersebut. Studi  kedua  melaporkan  180  pasien yang  diobati  dengan  isotretinoin  dalam berbagai  dosis.  Mereka  dibagi  menjadi dua  kelompok  untuk  analisis,  mereka yang  menerima  <220  mg/kg  dan  satu kelompok lain dengan dosis >220mg/kg. Tingkat  kekambuhan  pada  1  tahun adalah  47,4%  pada  kelompok  dosis rendah dan 26,9% pada kelompok dosis tinggi. [21]
Faktor-faktor  yang  menentukan kemungkinan kekambuhan setelah perawatan isotretinoin, dosis merupakan faktor  dan  penyerapan  obat  adalah variabel  yang  sama  pentingnya  dengan dosis obat yang diberikan. Ada formulasi isotretinoin  yang  lebih  baru,  isotretinoin lidose, yang meminimalkan efek makanan  dan  mendapat  penyerapan substansial jika dikonsumsi dengan perut kosong. [21] Faktor-faktor lain yang tampaknya  menyebabkan  kekambuhan pasca-isotretinoin  termasuk  usia  dini timbulnya akne dan kebutuhan akan obat tersebut  saat  masih  muda.  Meskipun mekanisme ini terbukti, hal ini mencerminkan  kecenderungan  kelenjar sebaceous  yang  terlalu  aktif  atau hipersensitivitas  berlebihan  terhadap P.acnes yang  memungkinkan  akne muncul  kembali.  Demikian  juga  wanita virilisasi  yang  memiliki  androgen  tinggi tampaknya  lebih  mudah  memulihkan aktivitas  sebasea  pasca  isotretinoin  dan mungkin  perlu  perawatan  berulang. Diperlukan  lebih  banyak  studi  di  kedua bidang ini. [22]
Masalah utama dengan mengkonsumsi isotretinoin dalam mencegah/  mengobati  akne  memiliki risiko  bayi  cacat  lahir.  Isotretinoin menyebabkan bayi cacat lahir pada 25% bayi  yang  terpapar  selama  trimester pertama. [23] Embriopati isotretinoin termasuk malformasi telinga, cacat SSP, dan  cacat  kardiovaskular. [24] Masalah yang  sering  dan  jarang  terjadi  berkaitan dengan akne tercantum dalam Tabel 1.
Selama  bertahun-tahun,  laporan- laporan  kasus  yang  tersebar  dan  studi retrospektif yang kecil telah menjelaskan hubungan  antara  terapi  isotretinoin  dan penyakit  radang  usus  ( infalamatorry bowel  disease ;  IBD).  Hingga  saat  ini belum  ada  penelitian  besar  yang membahas masalah ini. Dalam beberapa tahun  terakhir  penelitian  yang  sangat besar  telah  melaporkan  kejadian  IBD sebagai  konsekuensi  dari  pengobatan isotretinoin. [25] Mereka tidak menemukan hubungan antara obat tersebut dan IBD. Menariknya,  banyak  dukungan  untuk hubungan  sebab  akibat  antara  obat  ini dan  IBD  berasal  dari  sistem  pelaporan kejadian  efek  samping  obat  FDA  US yang  mengidentifikasi 2.214  kasus dihasilkan dari penggunaan isotretinoin. [22]
Tabel 1. Efek samping yang terkait dengan terapi isotretinoin [22] Sering Kulit dan bibir kering Hipertrigliseridemia Mialgia Jarang Mata kering Penglihatan malam berkurang Akne Fulminans Gangguan kejiwaan Gangguan hati
Pemantauan  laboratorium  selama perawatan  isotretinoin  saat  ini  tidak memiliki standar yang jelas. [26] Tes yang biasanya  diperiksa  adalah aspartate transaminase (AST), alanine aminotransferase (ALT),  pemeriksaan darah  lengkap,  profil  Lipid,  dan human Chorionic  Gonadotropin (hCG).  Banyak dokter  memesan  tes  bulanan  lainnya namun  lebih  jarang.  Hansen  dkk  juga menemukan  bahwa  di  antara  pasien
mereka, kelainan signifikan jarang terjadi yang  berasal  dari  tes  awal  dan  2  bulan selanjutnya. [27] Webster  dkk  meninjau temuan  laboratorium  di  246  pasien berturut-turut yang diobati dengan isotretinoin. AST, ALT, Gamma-glutamyl transferase (GGT), creatinine  kinase (CK),  darah  lengkap,  dan  lipid  diukur. Tidak  ada  kelainan  darah  lengkap  yang signifikan  terjadi.  Elevasi  AST  dan  ALT ringan dan tidak disertai dengan elevasi GGT,  menunjukkan  bahwa  elevasi  ini bukan  dari  sumber  hepatik.  Sebagian besar peningkatan ALT dan AST disertai dengan  peningkatan  CK,  menunjukkan sumber otot. Ketinggian CK cukup umum dan  sebagian  besar  pada  pria  muda, misalnya,  4  x  normal  atau  lebih  besar. Biasanya,  pasien-pasien  ini  terlibat dalam  aktivitas  fisik  yang  berat  dan sebagian  besar  tidak  menunjukkan gejala. [28]
Akne  fulminans  adalah  erupsi eksplosif  yang  secara  klasik  disertai dengan  demam,  artralgia,  leukositosis, dan lesi akne ulseratif. Selama 30 tahun terakhir  telah  diamati  bahwa  isotretinoin dapat  memicu  pembentukam  akne fulminan  terbatas  pada  kulit. [28] Ini biasanya terjadi pada awal terapi pasien dengan akne batang nodular. Dosis awal isotretinoin  yang  tinggi  menjadi  faktor risiko terjadinya akne fulminans. Respons yang tepat adalah menurunkan atau  menghentikan  isotretinoin  dan memulai kortikosteroid oral hingga isotretinoin dapat digunakan kembali. [22] Pseudotumor cerebri adalah komplikasi terapi isotretinoin yang
jarang. Etiologi dan hubungannya dengan  obat  tidak  pasti.  Serangkaian kasus baru-baru ini telah mendokumentasikan penggunaan
isotretinoin yang aman pada tiga pasien akne yang sebelumnya memiliki episode psuedotumor cerebri. [29]
Perubahan  mineralisasi  tulang telah dilaporkan sebagai hasil dari terapi isotretinoin  dalam  beberapa  studi  kecil. Sebuah  penelitian  baru-baru  ini  tentang keamanan  dua  formulasi  isotretinoin mengamati Bone Mineral Density (BMD) pada  476  pasien  sebelum  dan  sesudah 20  minggu.  Hanya  satu  pasien  yang mengalami  sedikit  penurunan  sehingga
efek terkait obat tidak dapat dikesampingkan. [30]
Isotretinoin  telah  memiliki  laporan gangguan kejiwaan terkait dengan terapi. Sebagian  besar  adalah  serangkaian kasus  kecil  atau  laporan  kasus  pasien tunggal dan  tidak  mungkin  untuk menentukan  apakah  benar-benar  ada risiko.  Pada  tahun  2008,  pasien  yang dirawat  di  rumah  sakit  Quebec  terdapat depresi dan memiliki risiko relatif 2,68 (CI 1,0-6,5) dari paparan isotretinoin. Dalam sebuah  studi  keselamatan  476  pasien yang menerima isotretinoin yang termasuk  evaluasi  psikologis  setiap pasien,  ada  56  efek  samping  kejiwaan yang muncul termasuk insomnia,
kecemasan,
depresi, perubahan suasana  hati,  gangguan  tidur  dan serangan  panik. [31] Huang  dan  Cheng pada  tahun  2017  melakukan  tinjauan sistemik  dan  meta-analisis  literatur tentang isotretinoin dan depresi. Mereka menemukan tidak ada perbedaan dalam skor depresi pasien yang diobati dengan isotretinoin vs terapi alternatif. Prevalensi depresi  setelah  isotretinoin  menurun secara  signifikan  dan  rata-rata  skor depresi menurun selama terapi. Dengan demikian,  bahwa  data  ini  menunjukkan bahwa  isotretinoin  tidak  menyebabkan gangguan  afektif  pada  sebagian  besar pasien. Namun harus diingat bahwa ada kemungkinan  kecil  isotretinoin  dapat memicu masalah kejiwaan. [32]

## 4.  SIMPULAN
Terapi  hormon  disediakan  tidak hanya  untuk  pasien  dengan  penanda biokimia  hiperandrogenisme  tetapi  juga untuk  kasus  yang  parah  dan  resisten serta  bagi  pasien  yang  menunjukkan perjalanan  penyakit  tidak  jelas  dan frekuensi  serangan  jerawat  yang  tinggi tanpa hiperandrogenemia. Evaluasi hormon  wajib  dan  disediakan  untuk kasus-kasus  yang  resisten  terhadap antibiotik  dan  bagi  mereka  yang  gagal pada  terapi  konvensional.  Pemahaman yang  memadai  tentang  mekanisme hormonal  dalam  tubuh  manusia  dapat menunjukkan  pengobatan  jerawat  yang optimal,  lebih  cepat,  dan  lebih  tepat. Penggunaan isotretinoin oral juga sangat berguna  dalam  terapi  akne  vulgaris  dan sedikit  memiliki  efek  samping.  Jadi,
tatalaksana  pada  akne  vulgaris  yang resisten antibiotik dan tidak menunjukkan hasil pada terapi standar dapat diberikan terapi  sistemik  non-antimikroba  lainnya seperti terapi hormon dan non-hormon.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Suh DH, Kwon HH. What’s new in the physiopathology of acne? Br J
Dermatol.  2015  Jul;172(Supp
1):13 –9.
2. Elsaie ML. Hormonal treatment of acne  vulgaris:  an  update .  Clin Cosmet Investig Dermatol. 2016;9:241 –8. 3. Ghosh  S,  Chaudhuri  S,  Jain  VK,
Aggarwal K. Profiling and hormonal  therapy  for  acne  in women .  Indian  J  Dermatol.  2014
Mar;59(2):107 –15. 4. Gollnick HPM, Dreno B. Pathophysiology and management of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jun;29(Suppl 4):1 –2. 5. Husein-ElAhmed H. Management of  acne  vulgaris  with  hormonal therapies in adult female patients.
Dermatol  Ther.  2015;28(3):166 – 72.
6. Bettoli  V,  Zauli  S,  Virgili  A. Is hormonal treatment still an option in  acne  today? Br  J  Dermatol.
2015 Jul;172(Suppl 1):37 –46.
7. Beylot  C,  Auffret  N,  Poli  F, Claudel  J-P,  Leccia  M-T,  Del Giudice P, et al. Propionibacterium acnes: an update  on  its  role  in  the pathogenesis of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Mar;28(3):271 –8. 8. Gollnick HPM. From new findings in  acne  pathogenesis  to  new approaches  in  treatment. J  Eur Acad  Dermatol  Venereol.  2015 Jun;29(Suppl 5):1 –7.
9. Roberts  EE,  Nowsheen  S,  Davis MDP, McEvoy MT, Newman CC, Sartori Valinotti JC, et al. Treatment of acne with spironolactone:  a  retrospective review  of  395  adult  patients  at Mayo  Clinic,  2007-2017. J  Eur Acad  Dermatol  Venereol.  2020 Feb;Feb(1):1 –4.
10. Barker RA, Wilcox C, Layton AM.
Oral  Spironolactone  for  Acne
Vulgaris  in  Adult  Females:  An
Update  of  the  Literature. Am  J
Clin  Dermatol.  2020  Mar;1(1):2 – 6.
11. Layton AM, Eady EA, Whitehouse H, Del JQ, Fedorowicz Z, Zuuren EJ  Van. Oral  Spironolactone  for Acne Vulgaris in Adult Females: A Hybrid  Systematic  Review .  Am  J Clin  Dermatol.  2017;18(2):169 – 91. 12. Plovanich M, Weng QY,
Mostaghimi A. Low Usefulness of Potassium  Monitoring  Among Healthy  Young  Women  Taking Spironolactone  for  Acne .  JAMA
Dermatology.  2015;151(9):941 – 4.
13. Lortscher  D,  Admani  S,  Satur  N,
Eichenfield LF. Hormonal Contraceptives  and  Acne:  A Retrospective  Analysis  of  2147
Patients. J  drugs  dermatology
JDD. 2016 Jun;15(6):670 –4. 14. Trivedi MK, Shinkai K, Murase JE. A  Review  of  hormone-based therapies  to  treat  adult  acne vulgaris in women . Int J women’s dermatology. 2017 Mar 30;3(1):44 –52.
15. Barros B, Thiboutot D. Hormonal
Therapies For Acne . Clin Dermatol. 2017;35(2):168 –72.
16. Słopień  R,  Milewska  E, Rynio P, Męczekalski  B. Use  of  oral
contraceptives  for  management of  acne  vulgaris  and  hirsutism  in women  of  reproductive  and  late reproductive age . Prz menopauzalny = Menopause
Rev. 2018 Mar;17(1):1 –4. 17. Koo  EB,  Petersen  TD,  Kimball AB. Meta-analysis  comparing efficacy  of  antibiotics  versus  oral contraceptives in acne vulgaris . J Am Dermatology. 2014;71(3):450 –9. 18. Melnik BC. Apoptosis May
Explain the Pharmacological Mode  of  Action  and  Adverse Effects  of  Isotretinoin,  Including Teratogenicity . Acta Derm
Venereol. 2017;97:173 –81.
19. Lee  YB,  Byun  EJ,  Kim  HS.
Potential  Role  of the  Microbiome in Acne: A Comprehensive Review . J Clin Med. 2019;8(987):1 –25. 20. Brar G, Grewal P, Korownyk C. Is less  more  with  isotretinoin  and acne ? Can  Fam  Physician.
2016;62(May):409.
21. Leyden  JJ,  Rosso  JQ  Del, Mcguigan  KA. The  Use  of Isotretinoin  in  the  Treatment  of
Acne  Vulgaris .  J  Clin  Aesthet Dermatol. 2014;7(2 Suppl):S3-21. 22. Webster G. Systemic Nonantibiotic  Therapy  in  Acne and  Rosacea .  In:  Biologic  and Systemic Agents in Dermatology. New  York:  Springer  International Publishing; 2018. p. 525 –9. 23. Webster  GF,  Leyden  JJ,  Gross JA. Results of a Phase III, double- blind, randomized, parallel-group, non-inferiority  study  evaluating the safety and efficacy of isotretinoin-Lidose in patients with severe  recalcitrant  nodular  acne. J Drugs Dermatol. 2014 Jun;13(6):665 –70. 24. Henry D, Dormuth C, Winquist B, Carney G, Bugden S, Teare G, et al. Occurrence of pregnancy and pregnancy outcomes during isotretinoin therapy . CMAJ. 2016;188(10):723 –30. 25. Webster GFM.
Isotretinoin:
Mechanism of Action and Patient Selection. Semin  Cutan  Med Surg. 2015 Sep;34(5):S86-8. 26. Lee YH, Scharnitz TP, Muscat J,
Chen A, Gupta-elera G, Kirby JS. Laboratory Monitoring During Isotretinoin  Therapy  for  Acne:  A Systematic  Review  and  Meta- analysis .  JAMA  Dermatology.
2016;152(1):35 –44.
27. Hansen TJ, Lucking SM, Miller JJ, Kirby JS, Thiboutot DM, Zaenglein AL. Standardized laboratory  monitoring  with  use  of isotretinoin  in  acne .  J  Am Dermatology. 2016;75(2):323 –8.
28. Webster GF, Webster TG, Grimes LR. Laboratory  tests  in  patients treated with isotretinoin:
occurrence  of  liver  and  muscle abnormalities  and  failure  of  AST
and ALT to predict liver abnormality. Dermatol  Online  J.
2017
May;23(5):13030/qt7rv7j80p. 29. Tintle  SJ,  Harper  JC,  Webster GF, Kim GK, Thiboutot DM. Safe Use  of  Therapeutic-Dose  Oral
Isotretinoin  in  Patients  With  a History  of  Pseudotumor  Cerebri. JAMA dermatology. 2016 May;152(5):582 –4. 30. Miziołek  B,  Bergler-czop  B,
Stańkowska A, Brzezińska-wcisło L. The  safety  of  isotretinoin
treatment  in  patients  with  bone fractures . Adv Dermatology Allergol. 2019;36(1):18 –24. 31. Suuberg A. Psychiatric and Developmental Effects of Isotretinoin  (Retinoid)  Treatment for Acne Vulgaris . Curr Ther Res.
2019;90:27 –31.
32. Huang  Y,  Cheng  Y. Isotretinoin treatment  for  acne  and  risk  of depression:  A  systematic  review and meta-analysis . J Am Dermatology.  2017;76(6):1068 – 76.