## FORMULASI GLIBENKLAMID DENGAN METODE SELF
EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM (SEDDS) DAN UJI IN- VITRO DISOLUSI
Michrun Nisa 1) , Abdul Halim Umar 1) , Aisyah Fatmawati 2)
1) Akademi Farmasi Kebangsaan Makassar
1) Fakultas Farmasi Universitas Hasanudin Makassar

## ABSTRACT
Glibenclamide  formulation  has  been  research  by  the  method  of    Self  Emulsifying  Drug  Delivery Systems  ( SEDDS ) and studies  in-  vitro  dissolution . This study aims to improve the dissolution rate  of  glibenclamide  with    solid  self-    emulsifying  system    (  SSE  ).    Solid  self    -    emulsifying process using the method of adsorption into the  solid carrier  . Glibenklamid  solid self emulsifying ( SSE ) using a variation phase lipid of oleic acid and oleum  cocos , surfactant (  Tween 80) , and a variation  of  solid  carrier  (Avicel  pH  101  ,  Lactose  and  Aerosil).  Characterization  results  of glibenclamide    solid  self-emulsifying    in-    vitro  dissolution  test  using  the  medium  of  pH  7.4 phosphate buffer containing 8.5  % alcohol 96 % and 0.24 % tween 80 , sampling was conducted at 20,  40  ,  60  ,  80  ,  100  and  120  minutes,  were  measured  using  a  UV  spectrophotometer  at  a wavelength  224  nm  .  The  results  showed  that the  formula  4  (  oleic  acid    -    lactose  )  release  rate 62,628  %  at minute 120 , formula 5 ( oleic acid  -aerosil ) release rate  37,938 %,  formula 2 ( oleum cocos    -    lactose  )  release rate  24,093  %  ,  formula  3  (oleum  cocos-avicel  pH  101)  release rate  23,689% , and the formula 1 (oleic acid - lactose ) release rate 21,977% .
Key Words : Glibenclamide, SEDDS, Solid Carier, Dissolution.

## ABSTRAK
Penelitian  formulasi  glibenklamid  dengan  metode Self  Emulsifying  Drug  Delivery  Systems (SEDDS)  dan    studi in-vitro Disolusi  bertujuan    untuk  meningkatkan    laju  disolusi glibenklamid  dengan  menggunakan  sistem solid  self  emulsifying (SSE).  Proses solid  self- emulsifying dilakukan  dengan  metode  adsorpsi  ke  dalam  pembawa  padatan  ( solid  carrier ). Formulasi  Glibenklamid solid  self  emulsifying (SSE)  menggunakan  variasi  minyak  asam  oleat dan oleum cocos, surfaktan (Tween 80), serta  variasi  solid carrier  (Avicel  pH  101, Laktosa dan Aerosil).  Karakterisasi  hasil  glibenklamid solid  self-emulsifying meliputi  uji in-vitro disolusi menggunakan  medium  dapar  posfat  pH  7,4  mengandung  8,5  %  alkohol  96%  dan  0,24%  tween 80, pengambilan sampel dilakukan pada menit ke- 20, 40, 60, 80, 100 dan 120 , kadarnya diukur menggunakan  spektrofotometer  UV  pada  panjang  gelombang  224  nm.  Dari  hasil  penelitian diketahui  bahwa  formula  4  (asam  oleat-laktosa)  terdisolusi  hingga    62,628%    pada    menit    ke 120,    formula    5    (asam    oleat-aerosil)    terdisolusi  37,938%,  formula  2  (oleum  cocos-laktosa) terdisolusi  24,093%,  formula  3  (asam  oleat-avicel  pH  101)  terdisolusi  23,689%,  dan  formula  1 (oleum cocos-avicel pH 101) terdisolusi 21,977%.
Kata kunci : Glibenklamid, Sistem Solid Self Emulsifying (SSE), Solid carrier , Disolusi

## PENDAHULUAN
Glibenklamid  merupakan  senyawa obat golongan sulfonilurea yang
digunakan  sebagai  antidiabetik  oral  dan merupakan  pilihan  pengobatan  awal untuk diabetes melitus tipe 2 pada pasien dengan hiperglikemia.Berdasarkan
Biopharmaceutical  Classification  System (BCS)    Glibenklamid  termasuk  dalam BCS Kelas II yang memiliki
permeabilitas baik namun  kelarutan yang rendah.  Untuk  golongan  obat  tipe  ini, peningkatan  kecepatan  disolusi  penting untuk  mencapai  bioavailabilitas  yang diinginkan  (Neal,  2006;  Kumar  dkk., 2010).
Kelarutan  merupakan  salah  satu sifat  fisikokimia  senyawa  obat  yang penting dalam meramalkan derajat absorpsi  obat  dalam  saluran  cerna.  Obat- obat  yang  mempunyai  kelarutan  kecil dalam air ( poorly soluble drugs )
seringkali menunjukkan ketersediaan hayati  rendah  dan  kecepatan  disolusi merupakan  tahap  penentu  ( rate  limiting step )  dari  proses  absorpsi.  Glibenklamid memiliki  kelarutan  yang  praktis  tidak larut air, dimana  hanya sekitar  45%  dari dosis  oral  yang  dapat  diserap  melalui saluran gastrointestinal ( Patel dkk.,2008). Kemajuan teknologi dibidang farmasi menjadikan kelarutan suatu bahan obat  tidak  lagi  menjadi  kendala  utama, beberapa  metode  dapat  digunakan  untuk meningkatkan kelarutan obat salah satunya  dengan  metode Self  Emulsifying
Drug  Delivery  System (SEDDS)  (Craig dkk., 2000).
Self  Emulsifying  Drug  Delivery Systems (SEDDS)  merupakan  sistem penghantaran  bentuk    emulsi  yang  terdiri dari campuran  obat,  fase lipid, surfaktan, atau  terkadang  dicampurkan co-solvent , digunakan    dalam  merancang  suatu formula  untuk  meningkatkan    absorpsi secara  oral  dari  obat-obat  yang  sangat lipofilik.  Beberapa  kelemahan  dari self- emulsifying yaitu  rendahnya  stabilitas dan  inkompabilitas  obat,  rendahnya kandungan  obat,  pilihan  bentuk  sediaan yang  sedikit,  prespitasi eksipien juga dapat menimbulkan masalah. Oleh karena itu,  pengubahan  cairan    self-emulsifying menjadi  bentuk solid    self-emulsifying sangat  diharapkan  dan  beberapa  sediaan padat mulai dikembangkan (Kumar dkk.,2012). Solid Self Emulsifying Drug
Delivery  System (S-SEDDS)  merupakan sediaan  padat  dengan  sifat  sama  seperti self-emulsifying .  S-SEDDS  fokus  pada pengubahan  bahan  cair  menjadi  serbuk dengan  teknik  pemadatan  yang  hasilnya dapat digunakan untuk membuat berbagai sediaan  padat.  Salah  satu  teknik  yang digunakan  dalam  penelitiaan  ini  adalah metode adsorbsi ke dalam suatu pembawa padatan ( solid carrier ) (Kumar dkk.,2012). Beberapa    hasil  penelitian  telah dilaporkan beberapa teknik untuk meningkatkan  kelarutan  glibenklamid melalui pembentukan mikroemulsi menggunakan  asam  oleat  sebagai  basis lipid    dan  formulasi  spironolactone
metode  SEDDS  menggunakan  variasi solid  carier  yang  kemudian  dilakukan pengujian  studi in-vitro  disolusi (Kumar dkk, 2012).
Tujuan  dari  Penelitian  ini  adalah mengetahui  proporsi  fase  lipid  dan  solid carier  yang  dapat  membentuk  serbuk self emulsifying dan profil disolusinya. Penelitian  ini    dalam  pengembangan keilmuan farmasi diharapkan dapat memberikan  informasi  mengenai  potensi glibenklamid    untuk    diformulasi  secara SEDDS  dan  menjadi  titik  awal  untuk mengembangkan  Glibenklamid  menjadi sebuah  formulasi  sediaan  tablet  yang memiliki  disolusi  dan  bioavailabilitas yang baik.

## METODE PENELITIAN

## Alat Dan Bahan Penelitian
Alat yang digunakan yaitu seperangkat  Alat  Uji  Disolusi    Tipe  II Metode Dayung (Dissolution Test Apparatus Labindia DS 8000), Waterbath,Spektrofotometer UV-Vis (Agilent  8453  UV-Vis),  Timbangan Analitik,    Desikator,    Mikropipet,  pH Meter, Membran Filter 0,45 mm. Bahan yang digunakan yaitu Glibenklamid  (Industrial  Estate  Anklesh War-    Gujarat,  India,  diperoleh  dari  PT Indofarma  Tbk),  Asam  Oleat,  Oleum cocos,  Tween  80,  Avicel  pH  101, Laktosa,  Aerosil,  NaOH,  Alkohol  96% p.a, KH2PO4 p.a, air suling.

## Formulasi Glibenklamid S-SEDDS
Formulasi Glibenklamid Self Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) ke bentuk Solid Self Emulsifying  Drug  Delivery  System (S- SEDDS) dibuat dengan teknik adsorben(Solid Carier). Formulasi Glibenklamid metode S-SEDDS menggunakan  Fase Lipid, Surfaktan serta variasi solid carrier .
Tabel 1. Formula Glibenklamid SEDDS
Bahan-Bahan Kegunaan F.I F.II F. III F.IV F.V Glibenklamid Zat Aktif 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg Oleum Cocos Fase Lipid 1 g 1 g - - - Asam Oleat Fase Lipid - - 1 g 1 g 1g Tween 80 Surfaktan 1 g 1 g 1 g 1 g 1 g Avicel pH 101 Solid Carier 1,2 g - 1,4 g - - Laktosa Solid Carier - 3,6 g - 3 g - Aerosil Solid Carier - - - - 0,6 g Keterangan: F1 (Oleum Cocos-Avicel pH 101) F2 (Oleum Cocos-Laktosa) F3 (Asam Oleat-Avicel pH 101) F4 (Asam Oleat-Laktosa) F5(Asam Oleat-Aerosil)

## Pembuatan Larutan Dapar Fosfat pH 7,4
Larutan  Dapar    Fosfat  pH  7,4  dibuat dengan    melarutkan  KH 2 PO 4 sebanyak  6,805 gram dalam air bebas CO 2 kemudian ditambahkan volume tertentu NaOH 0,2 M dan 8,5%w/w alkohol 96% serta 0,24%w/w Tween 80,  kemudian  diukur  pHnya  dan  dicukupkan volumenya  dengan  air  bebas  CO 2 hingga  1000 mL di dalam labu ukur.

## Pembuatan Kurva Kalibrasi Glibenklamid
Ditimbang  dengan  seksama  ±  50  mg Glibenklamid baku, dimasukkan ke dalam labu ukur 50,0 mL. kemudian dimasukkan NaOH (± 10  mL)  ke  dalam  labu  ukur,  dikocok  hingga larut.  Ditambahkan  Larutan  Dapar  Fosfat  pH 7,4  hingga  garis  batas  labu  ukur  lalu  dikocok hingga  homogen.  Dipipet  10,0  mL  larutan tersebut,  kemudian  dimasukkan  ke  dalam  labu ukur  100,0  mL  dicukupkan  dengan  Larutan Dapar  Fosfat  pH  7,4  hingga  batas  labu  ukur, lalu  dikocok  homogen.  Kemudian  dipipet sebanyak  5,0mL;  10,0  mL;  15,0  mL;  20,0mL, masing-masing  larutan  yang  telah  dipipet dimasukkan  ke  dalam  labu  ukur  25,0  mL, ditambahkan  Larutan  Dapar  Fosfat  pH  7,4 hingga garis batas labu ukur, dikocok homogen hingga diperoleh konsentrasi  20, 40, 60,dan 80 ppm,  Serapan  masing-masing  diukur  dengan spektrofotometer  UV  pada  panjang  gelombang 224  nm,  kemudian  dibuat  persamaan  kurva kalibrasi dalam persamaan y= a ± bx Pengujian  disolusi  Serbuk  Glibenklamid  S-

## SEDDS
Ditimbang dengan seksama Glibenklamid solid  self-emulsifying    setara  dengan  ±  10  mg glibenklamid  standar.  Uji  disolusi  dilakukan menggunakan  aparatus  2  yaitu  metode  dayung
pada  suhu  370C  ±  0,50C  dalam  medium  900 mL  Larutan  Dapar  Fosfat  pH  7,4  dengan kecepatan  50  rpm.  Pengambilan  sampel dilakukan  pada  menit  ke  20,  40,  60,  80,  100, dan menit ke 120 sebanyak 10 mL. kemudian di saring  menggunakan  membran  filter  0,45  mm. Setiap  pengambilan  sampel  selalu  digantikan dengan  medium  yang  digunakan  sebanyak  10 mL  dengan  suhu  yang  sama,  kemudian dilakukan  tiga  kali  replikasi  pada  masing- masing formula, lalu diukur serapannya.

## Analisis Data
Analisis  data  dilakukan  untuk  menentukan kecepatan pelepasan  serbuk  GlibenklamidSelf Emulsifying,  maka  dibuat  kurva  hubungan antara  waktu  (menit)  dengan  jumlah  obat  yang terdisolusi  (mg),  slope  yang  diperoleh  dari hubungan ini merupakan nilai k (mg/menit)

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel 1. Hubungan antara konsentrasi glibenklamid dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 dan absorbansi No. Konsentrasi Glibenklamid (µg/mL) Absorbansi 224 nm 1. 20 0,15956 2. 40 0,44745 3. 60 0,61487 4. 80 0,81692 5. 100 0,99872 R 0,9908 Persamaan Regresi Linear y= 0,0102x - 0,0068
Gambar 1. Kurva Baku Glibenklamid dalam dapar fosfat pH 7,4
Tabel 2. Persentase Glibenklamid yang terdisolusi Waktu (menit) Persentase  Glibenklamid yang terdisolusi (%) F.1 F.2 F.3 F.4 F.5 20 6,113 10,432 15,371 54,959 20,182 40 14,138 15,034 16,907 55,146 20,185 60 15,064 19,787 17,987 56,927 28,595 80 16,366 21,662 19,638 58,669 35,715 100 18,475 23,269 22,511 59,353 37,128 120 21,977 24,093 23,689 62,628 37,938 Keterangan : F1 (Oleum cocos-Avicel pH 101) F2 (Oleum cocos-Laktosa)
F3 (Asam Oleat-Avicel pH 101)
F4 (Asam Oleat-Laktosa)
F5 (Asam Oleat-Aerosil)
y = 0,0102x - 0,0068 R² = 0,9908 0 0,5 1 1,5 0 50 100 150 A b so rb an s i Konsentrasi (µg/mL ) Absorbansi
Gambar 2. Kurva hubungan antara waktu (menit) dengan persentase glibenklamid yang terdisolusi (%) pada larutan dapar fosfat pH 7,4.
Tabel 3. Mekanisme Pelepasan disolusi glibenklamid sampai menit ke-120 dari
berbagai formula dalam dapar fosfat pH 7,4 Formula Orde nol Orde satu Higuchi Kinetika pelepasan Mekanisme pelepasan Slope r r r I 2,1268 0,960 9 0,752 9 0,8449 Orde nol Difusi II 2,1708 0,982 9 0,729 7 0,9088 Orde nol Difusi III 1,3108 0,990 0 0,606 3 0,9317 Orde nol Difusi IV 1,1353 0,969 5 0,842 2 0,8585 Orde nol Erosi V 3,2714 0,952 2 0,921 7 0,9267 Orde nol Erosi

## PEMBAHASAN

## Uji Disolusi
Pada  Uji  disolusi  serbuk  glibenklamid self  emulsifying,  digunakan  medium  larutan dapar fosfat 0,1 M dengan pH 7,4 pada suhu 37  ±0,5 0 C  sebanyak  900  mL.  Metode disolusi serbuk glibenklamid self
emulsifying  menggunakan  alat  disolusi  tipe
2  (dayung)  dengan  kecepatan  pengadukan sebesar  50  rpm.  Lama  uji  adalah  2  jam dengan  waktu  pengambilan  sampel  pada menit  ke-20,  40,  60,  80,  100  dan  120.
Volume setiap pengambilan sampel sebanyak  10  mL  dan  digantikan  kembali dengan  medium  yang  sama  untuk  menjaga volume  tetap  konstan.  Hasil  uji  disolusi serbuk,  memperlihatkan  Formula  4  dengan
0 10 20 30 40 50 60 70 0 50 100 150 Per sen tase G lib e n kl am id (% ) yan g te rl e p as Waktu (Menit) Formula I Formula II Formula III Formula IV Formula V
menggunakan  fase  minyak  asam  oleat  dan solid  carrier laktosa,  hingga  menit  ke  120 terdisolusi 62,628%, sedangkan tablet glibenklamid terdisolusi sebanyak 60% pada menit ke 120. (20). Hal ini dipengaruhi oleh penambahan  asam  oleat  sebagai  fase  lipid dalam formulasi. Lipid merupakan komponen penting dalam formulasi SEDDS, dan  membantu  memfasilitasi  terbentuknya self  emulsifying .  Asam  Oleat  merupakan asam lemak tak jenuh  tersusun dari 18 atom C    (rantai  panjang)    dengan  satu  ikatan rangkap  di  antara  atom  C  ke-9  dan  ke-10 sehingga  lebih  mudah  untuk  mengemulsi dan melarutkan obat yang lipofilik, dibandingkan  dengan  fase  lipid  seperti oleum  cocos  yang  memiliki  lebih  dari  18 atom carbon (Baghwat dan D’Souza.,2012).
Penggunaan laktosa sebagai solid carrier menunjukkan  laju  disolusi  yang  baik dibandingkan  dengan  avicel  pH    101  dan aerosil.  Penambahan  laktosa  cenderung meningkatkan  hidrofilisitas  zat  aktif  pada permukaan serbuk dan memperbaiki karakteristik  disolusinya.  Avicel  pH  101 dengan konsentrasi yang lebih terbukti dapat memperlambat  laju  disolusi  zat  aktif  yang kelarutannya  kecil.  Partikel-partikel  kecil secara  fisik  terperangkap  di  antara  partikel avicel menyebabkan pembasahan dan disolusi  menjadi  tertunda.  Aerosil  memiliki ukuran  partikel  yang  lebih  kecil  dan  luas permukaan  spesifik  lebih  besar  dari  pada laktosa  dan  avicel  pH  101.  Ukuran  granul pada  dasarnya  dapat  mempengaruhi  laju disolusi zat aktif, peningkatan ukuran granul akan menyebabkan penurunan laju disolusi.Penambahan  surfaktan  (tween  80) pada  zat  aktif  yang  hidrofobik  dapat
meningkatkan  laju  disolusi  zat    aktif  yang sukar  larut.  Hal  ini  disebabkan  oleh penurunan tegangan antarpermukaan sehingga  meningkatkan  luas  permukaan, yang  selanjutnya  memberikan  laju  disolusi yang  lebih  cepat.  Surfaktan  membantu dengan  segera  terbentuknya  tetesan-tetesan minyak/air  serta  mempercepat  penyebaran formulasi  di  dalam  media  air.  Surfaktan memiliki kemampuan amfipilik secara alami dan  dapat  melarutkan  komponen-komponen obat  hidrofobik  dengan  jumlah  yang  relatif tinggi.  Surfaktan  juga  dapat  mencegah terjadinya  pengendapan  obat    di  dalam lumen  gastrointestinal  dan  memperpanjang eksistensi  molekul  obat.  (Baghwat  dan D’Souza.,2012)

## Kecepatan Pelepasan Glibenklamid
Dari  kurva  jumlah  glibenklamid  yang terdisolusi versus waktu terlihat bahwa profil disolusi  kelima  formula  serupa,  yang membedakan  adalah  jumlah  yang  terlarut persatuan waktu. Hasil uji disolusi dimasukkan  ke  dalam  beberapa  persamaan pelepasan  obat  seperti  orde  nol,  orde  satu dan  higuchi  sehingga  dapat  diketahui mekanisme pelepasan obat tersebut.
Pelepasan obat  yang mengikuti orde nol memiliki  kecepatan  pelepasan  yang  konstan dari waktu ke waktu tanpa terpengaruhi oleh konsentrasi  obat  dalam  sediaan.  Sedangkan sediaan  yang  mengikuti  obat  kinetika  orde satu  menandakan  bahwa  pelepasan  obat dalam  sediaan  tergantung  dari  dalam  air yang tinggi  dan rendah dalam sediaan solid. Kinetika Higuchi menjelaskan profil pelepasan obat secara difusi yang tergantung
oleh  akar  waktu,  konsentrasi  obat  di dalamnya.
Higuchi  telah  mengembangkan  model teori  pelepasan  suatu  obat  dengan  kelarutan jika  plot  jumlah  obat  yang  terdisolusi terhadap  akar  waktu  menghasilkan  grafik yang  linear  dengan  slope  satu  atau  lebih maka  mekanisme  pelepasan  obat  mengikuti kinetika  higuchi.Setelah  profil  disolusi  dari kelima  formula  dimasukkan  ke  dalam persamaan kinetika pelepasan obat orde nol, orde  satu  dan  higuchi.  Didapatkan  bahwa semua  formula  serbuk  glibenklamid    self- emulsifying  cenderung  mengikuti  kinetika pelepasan orde nol. Hal ini dilihat dari nilai r yang  paling  mendekati  1.  Orde  nol menunjukkan  pelepasan  obat  yang  konstan pada setiap waktu.
Mekanisme pelepasan obat pada formula I, II, III mengikuti kinetika orde nol secara  difusi.    Pelepasan  obat  secara  difusi pada prinsipnya ialah terjadinya perpindahan obat melalui bahan penghalang atau adsorben,  sedangkan  mekanisme  pelepasan obat  pada  formula  IV  dan  V  mengikuti kinetika  orde  nol  secara  erosi.    Pada mekanisme  erosi,  sediaan  terkikis  sehingga obat  terlepas  ketika  bersentuhan  dengan medium.

## KESIMPULAN
Peningkatan terbesar laju disolusi formulasi    serbuk  glibenklamid    self emulsifying  terlihat  pada  formula  4  (asam oleat-laktosa), pada menit ke-120 terdisolusi hingga 62,628%. Kinetika pelepasan
glibenklamid  self  emulsifying    mengikuti kinetika pelepasan orde nol yang
menunjukkan  pelepasan  obat  konstan  tiap waktu.

## DAFTAR PUSTAKA
Baghwat,D  dan  D’Souza  .2012.    Formulation and evaluation of Solid selmicro emulsifying  drug  delivery  system  using aerosil  200  as  solid  carrier. International Current  Pharmaceutical  Journal ,  India,
1(12): 414-419.
Elbary,  Abd,  et  al.  2010.  In  vitro  and  in  vivo
Evaluation of Glibenclamide using Surface Solid Dispersion (SSD) Approach. British Journal of Pharmacology  and  Toxicology .,  Egypt.
2(1): 51-62.
Kumar, et al. 2012. Approaches to development of  solid-self  micron  emulsifying  drug delivery  system:  formulation  techniques and  dosage  forms-a  review. Asian Journal  of  Pharmachy  and  Life  Science , Vol.2(2), ISSN 2231-4423.India.
Neal,  M.  2006.    Medical  Pharmacology  at  a Glance  Fifth  Edition.  Editor  Translation Juwita Surapsari. Jakarta: Penerbit
Erlangga.
PA  Patel,  GM  Chaulang,  et  al.  2008.    Self Emulsifying  Drug  Delivery  Systems  A Review.  Department  of  Pharmaceutics, India. Research J.Pharm. And Tech . 1(4):
Oct-Dec.2008.