## Penurunan Nilai Ambang Dengar Penderita Keganasan Kepala Leher

## yang Mendapat Kemoterapi Cisplatin dan Radiasi Eksternal

## Ferri Daniel, Wiratno, Muyassaroh
Latar belakang : Cisplatin dan radiasi eksternal tunggal maupun kombinasi, memproduksi radikal bebas yang bisa menyebabkan kerusakan sel rambut organ korti dengan akibat penurunan nilai ambang dengar. Tujuan penelitian ini adalah membuktikan bahwa penurunan  nilai  ambang  dengar  pada  kelompok  penderita keganasan  kepala  leher  (KKL)  yang  mendapatkan cisplatin dan radiasi eksternal lebih besar dibandingkan kelompok yang hanya mendapat cisplatin saja.
Metode  : Penelitian randomized  controlled  trial  pre-post  test group design pada KKL selama 3 bulan. Subyek yang memenuhi kriteria inklusi di klinik THT-KL RSUP Dr. Kariadi Semarang dibagi dua  kelompok,  yaitu cisplatin 2  seri+2000cGy  radiasi  eksternal (perlakuan)  dan cisplatin (kontrol).  Data  meliputi  nilai  ambang hantaran tulang audiogram nada murni kedua kelompok. Analisis data dengan chi-square dan independent-sample t-test . Hasil  : Terdapat  29  subyek  terdiri  dari  14  subyek  kelompok perlakuan dan 15 subyek kelompok kontrol. Rerata nilai ambang kedua kelompok tidak berbeda bermakna (telinga kanan p =0,34; telinga  kiri p =0,26).  Penurunan  nilai  ambang  dengar  hantaran tulang  kelompok  perlakuan  lebih  besar  dibanding  kelompok kontrol dengan  perbedaan  selisih nilai ambang  hantaran  tulang bermakna (telinga kanan p =0,02 ; telinga kiri p =0,01 ) . Simpulan : Penurunan nilai ambang hantaran tulang audiogram nada  murni  penderita  KKL  dengan  terapi cisplatin dan  radiasi eksternal terbukti lebih besar dibanding kelompok dengan terapi cisplatin saja.
Kata  kunci  : Kanker  kepala  dan  leher, cisplatin dan  radiasi eksternal, hantaran tulang.

## Abstrak
Background : Cisplatin and  external radiation either singular  or combined, produce free radicals that can cause damage to hair cell of organ corti with the decrease of bone conduction threshold on pure  tone audiogram.  The  aim  is  to prove  that the  decrease  of bone conduction threshold pure tone audiogram in the group of head and neck cancer patients who received cisplatin and external radiation is greater than the group with cisplatin only. Methods  : A  randomized  controlled  trial  pre-post  test  group design  reseach.  Subjects  that  met  the  inclution  criteria  at  ENT- H&N clinic and ward of Kariadi Hospital, Semarang divided into two groups; cisplatin + 2000 cGy external radiation (studied group) and cisplatin only  (control  group).  The  data  include  the  bone conduction  threshold  pure  tone  audiometry  of  two  original groups.  The  data  were  analized  with Chi-square  test and Independent–sample t test . Results : Twenty-nine subjects were divided into 2 groups; 14 subjects of   the study group and 15 subjects of control group. The average of bone conduction threshold of the study group and the control group was not significantly different, (right ear p =0 . 34; left ear p =0 . 26). The decrease of bone conduction threshold in the study group is higher than that of the control group with significant differences in the bone conduction threshold (right ear p =0 . 02; left ear p =0 . 01 ). Conclusion : The decrease of bone conduction threshold pure tone audiogram  in  head  and  neck  cancer  patients  who  received cisplatin and external radiation therapy proved greater than that of the group with cisplatin only.
Keywords : Head and neck cancer, cisplatin and external radiation, bone conduction

## Abstract
The Decrease of Bone Conduction Threshold of Head and Neck Cancer Patients Treated by Cisplatin and External Radiation

## Original Article
Med Hosp 2012; vol 1 (2) : 83-88

## Medica Hospitalia
Bagian Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi  Semarang

## TABEL 1 Karakteristik sampel penelitian
Kelompok usia(tahun) Variabel 20 – 29 30 – 39 40 – 49 50 – 59 >60
Perlakuan (%) ( n =14) Kontrol (%)
( n =15) Total (%)
( n =29) p 2 (6,9)
3 (10,3) 6 (20,7) 3 (10,3)
1 (3,4)
6 (20,7)
9 (31,0) 10 (34,5) 3 (10,3) 1 (3,4) 0,087 Jenis kelamin
Laki-laki Perempuan
5 (17,2)
10 (34,5)
7 (24,1) 22 (75,9) 0,019

## Jenis tumor
Karsinoma nasofaring Kavum nasi Karsinoma tonsil Karsinoma laring Karsinoma palatum 1 (3,4) 1 (3,4)
0 (0)
1 (3,4) 12 (41,4)
2 (6,9) 1 (3,4)
1 (3,4) 1 (3,4) 24 (82,8) 0,360 Stadium tumor Awal
Lanjut
11 (37,9) 4 (13,8) 23 (79,3) 6 (20,7) 0,108 Chi-square , signifikan p < 0,05
4 (13,8) 6 (20,7) 4 (13,8) 0 (0) 0 (0) 2 (6,9) 12 (41,4) 1 (3,4) 0 (0) 1 (3,4) 0 (0) 12 (41,4) 12 (41,4) 2 (6,9)

## PENDAHULUAN
Keganasan  kepala  dan  leher  (KKL)  sering  dijumpai  di 1,2 Indonesia.   Penatalaksanaan  keganasan  kepala  dan leher  meliputi  operasi,  radiasi,  kemoterapi  atau 3,4 kombinasi.   Kemoterapi  paling  banyak  digunakan adalah cisplatin -5FU.  Di  RSUP  Dr.  Kariadi  cisplatin dikombinasikan  dengan  paklitaksel. Cisplatin terbukti berkhasiat  memperkecil  ukuran  tumor,  mengurangi kemungkinan  terjadinya  mikrometastasis  serta meningkatkan sensitivitas tumor terhadap radiasi. Efek cisplatin adalah  sitotoksik,  radiosensitizer  terhadap 4,5,6 tumor  dan  ototoksik. Ototoksisitas cisplatin terjadi karena  peningkatan  produksi  radikal  bebas  (ROS)  di dalam  koklea  sehingga  memacu  terjadinya  apoptosis pada sel-sel di koklea yang menyebabkan rusaknya  sel- sel  rambut  koklea  ( outer dan inner  hair  cells ),  stria vaskularis,  dan  saraf  di  ganglion  spiralis.  Hal  ini menyebabkan gangguan pendengaran/penurunan nilai 4,7,8 ambang dengar. Gangguan pendengaran ditemukan pada daerah frekuensi tinggi, meskipun bisa ke daerah frekuensi  rendah,  bilateral,  dan irreversible .  Insidensi bervariasi antara 50% hingga 60% dan meningkat pada dosis kumulatif (>400 mg).  Efek ototoksik sering muncul 7,9 2 – 7 hari setelah kemoterapi.
Radiasi diberikan juga pada KKL. Radiasi bersifat nonselektif  yaitu  dapat  merusak  sel  normal  dan  sel kanker. Kerusakan sel dapat terjadi karena efek langsung /tidak  langsung.  Efek  langsung  ionisasi  sinar elektromagnetik  dan efek tidak langsung karena adanya radikal bebas berlebihan akibat radiasi air (H2O) terurai menjadi radikal bebas. Radikal bebas merusak DNA dan struktur sel sehingga sel mengalami apoptosis, termasuk sel  sel  rambut  koklea,  akibatnya  penderita  mengalami
5,6 penurunan  nilai  ambang  pendengaran.   Sataloff meneliti  22  penderita  KNF  yang  menjalani  radiasi eksternal,  terdapat  hubungan  bermakna  antara penurunan nilai ambang hantaran tulang (NA HT) mulai minggu kedua radioterapi dan meningkat pada minggu
10 keenam dari 10% menjadi 31,4%.  Penelitian Wang dkk, 2004 bahwa penurunan NA HT setelah pemberian radiasi awalnya  kemungkinan  bersifat  sementara  tetapi pengaruh  radiasi  pada  pendengaran  cenderung  kronik 11 dan progresif.
Penelitian  mengenai  penurunan  NA  HT  yang mendapat  kemoterapi cisplatin dan  radiasi  eksternal pada  penderita  KKL  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang belum pernah dilaporkan. Tujuan penelitian ini adalah membandingkan  NA  BC  audiogram  nada  murni penderita KKL yang mendapatkan cisplatin dan eksternal
Perlakuan (dB) Rerata (SB)
9,29 (4,445) 10,14 (4,074) Kontrol (dB) Rerata (SB) 4,44 (6,544) 4,00 (7,368) p* 0,027 0,011

## TABEL 3
Hasil NAHT BC telinga kanan-kiri penderita KKL sesudah cisplatin II + radiasi eksterna dan cisplatin II saja
Δ NA telinga kanan Δ NA telinga kanan
Kelompok
Menurun (%)
Tetap/Membaik (%)
TABEL 2
Hasil NAHT BC telinga kanan-kiri penderita KKL sesudah cisplatin II + radiasi eksterna dan
cisplatin II saja Telinga kanan Kelompok Perlakuan Kontrol Telinga kiri Perlakuan
Kontrol Pendengaran p 14 (48,3) 12 (41,4) 14 (48,3) 10 (34,5) 0 (0) 3 (10,3) 0 (0) 5 (17,2) 0,224 0,042
Penurunan Nilai Ambang Dengar Penderita Keganasan Kepala Leher yang Mendapat Kemoterapi Cisplatin dan Radiasi Eksternal
radiasi  (ER)  dengan  yang  hanya  mendapat  kemoterapi cisplatin saja.

## METODE
Penelitian pre-post  test  design pada  penderita  KKL  di RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  selama  bulan  Nopember 2011–Januari 2012 dengan kriteria inklusi penderita KKL dengan  kemoterapi cisplatin dengan/tanpa  ER,  KKL stadium II-IV, usia   >15 tahun, hasil laboratorium darah dalam  batas  normal, Karnofsky  performance  status  scale (status Karnofsky )  ≥60%  dan  bersedia  ikut  dalam penelitian  sampai  selesai  dengan  menanda  tangani informed  consent .  Kriteria  eksklusi  adalah  penderita dengan  penyakit  telinga  kronik,  DM,  hipertensi, hiperkolesterolemia,  riwayat  terpapar  bising,  pernah mendapat radiasi di daerah kepala dan leher sebelumnya dan  NAHT  awal  sebelum  kemoterapi  ER  ≥60  dB  serta penderita  pernah  mendapat  terapi  obat-obat  yang bersifat  ototoksik  sebelumnya,  misalnya  antibiotika golongan  aminoglikosida,  diuretik,  dan  sitostatika  lain (Vinkristin,  Bleomycin).  Besar  sampel  minimal  masing masing  kelompok  14,  ditentukan  dengan  tingkat kemaknaan  0,05  dengan  beda  derajat  kurang  dengar 15dB.  Pengelompokan  sampel  dilakukan  secara  acak blok,  besar  blok  ditentukan  empat  penderita.
Pemeriksaan  audiometri  dilakukan  sebelum pemberian  kemoterapi/kemoradiasi  dan  sesudah pemberian  cisplatin  seri  ke-2  +  ER  2000cGy  (kelompok kasus),  sesudah  pemberian cisplatin seri-2  (kelompok kontrol).  Dinilai  NA  HT  yang  terjadi  pada  kedua kelompok selanjutnya dianalisis hasil audiometri NA HT pre dan post cisplatin dan ER. Analisis data dengan uji chi square dan Uji beda NA HT setelah Cisplatin seri ke-2 dan selisih  NA  HT  sebelum  dan  setelah Cisplatin seri  ke-2 antara  kedua  kelompok,  dianalisis  dengan  uji Independent-sample t  test . Ethical  clearance disetujui Komite  Etik  Penelitian  Kedokteran  dan  Kesehatan  FK Undip/RSUP Dr. Kariadi Semarang

## HASIL
Terdapat  29  subyek  terdiri  dari  14  subyek  kelompok perlakuan dan 15 subyek kelompok kontrol. Rerata nilai ambang  kedua  kelompok  tidak  berbeda  bermakna (telinga  kanan p =0,34;  telinga  kiri p =0,26).  Penurunan nilai  ambang  dengar  hantaran  tulang  kelompok perlakuan  lebih  besar  dibanding  kelompok  kontrol dengan perbedaan selisih nilai ambang hantaran tulang bermakna (telinga kanan p =0,02 ; telinga kiri p =0,01 ).

## PEMBAHASAN
Hasil penelitian menunjukkan bahwa rerata usia pasien KKL  46,5  tahun,  dengan  usia  termuda  20  tahun    dan tertua  60  tahun.  Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian  di RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  (2001–2005)  yang menyatakan bahwa prevalensi keganasan paling banyak pada kelompok usia lebih dari 40 tahun dan insidennya
3 meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia.
Karakteristik  penderita  menurut  jenis  kelamin laki-laki  lebih  banyak  22  (75,86%)  daripada perempuan 7 (24,14%) dengan perbandingan 3 : 1. Hasil ini  sesuai  dengan  Munir  di  RSCM  Jakarta  yang menyatakan  bahwa  prevalensi  laki-laki  lebih  besar daripada  perempuan  untuk  terkena  KKL.  Hal  yang menyebabkan  jumlah  penderita  laki-laki  lebih  banyak daripada perempuan karena adanya faktor lingkungan yang berhubungan dengan paparan alkohol, polusi, dan 1,12 rokok.
Distribusi  jenis  keganasan  menunjukkan  bahwa jenis keganasan terbanyak adalah karsinoma nasofaring 24 (82,759%) kasus yang merupakan keganasan tersering 1,2 di daerah kepala dan leher.
Stadium  penyakit  yang  ditemukan  pada penelitian  terbanyak  adalah  stadium  lanjut.  Penderita datang  berobat  biasanya  bila  sudah  stadium  lanjut dimana  tumor  sudah  meluas  ke  jaringan  sekitar  atau kelenjar  limfe  leher  serta  sangat  mengganggu aktivitasnya  sehari-hari.  Hal  ini  disebabkan  karena kurangnya  pengetahuan  masyarakat  terhadap  KKL terutama gejala dini, selain itu keadaan sosial ekonomi 1 yang rendah. Pengaruh  ototoksisitas cisplatin dapat  timbul karena adanya kerusakan daerah koklea, terutama di sel- sel rambut putaran basal organ corti, sel-sel di ganglion spiralis,  dan  stria  vaskularis. Cisplatin dapat menyebabkan produksi ROS meningkat di dalam tubuh. Akumulasi  ROS  akan  melepaskan  sitokrom-c  dari mitokondria  melalui  aktivasi  c-Jun-N-terminal  kinase (JNK)  dan  p38MAPK.  Sitokrom-c  kemudian  akan mengaktivasi  caspase-8,  -9,  dan  -3  (apoptosis  jalur intrinsik),  sehingga  menyebabkan  terjadinya  apoptosis 13,14 pada sel, dalam hal ini sel-sel di koklea.
Ototoksisitas  akibat  cisplatin  berkaitan  dengan dosis  yang  diberikan  pada  penderita. Cisplatin dosis rendah akan menyebabkan kerusakan awal di stereosilia sel rambut di dalam organ Corti. Kerusakan yang terjadi 13,14 ini  dapat  bersifat  sementara  maupun  permanen. Cisplatin dosis  tinggi  dengan  siklus  pemberian  yang meningkat, atau pada pengulangan terapi untuk siklus berikutnya  akan  membuat  efek  akumulasi  dari 15,16 cisplatin. Brock et al melaporkan 64% pasien pediatrik mengalami  ototoksisitas cisplatin hanya  dengan  dosis 17 kumulatif cisplatin 200 mg.
Cisplatin pada  penelitian  ini  diberikan  dengan 2 dosis 80 mg/m  untuk satu seri kemoterapi. Setelah dua seri  kemoterapi  rata-rata  sampel  telah  mendapatkan dosis kumulatif cisplatin sebanyak 200–250 mg.
Penurunan  nilai  ambang  hantaran  tulang  akibat radiasi  telah  lama  diketahui  merupakan  efek  samping yang penting. Penurunan pendengaran hantaran tulang dengan  onset  awal  terjadi  selama  atau  segera  setelah radiasi diberikan, biasanya terjadi beberapa bulan atau tahun  setelah  diberikan  radiasi.  Beratnya  kejadian kurang  pendengaran  tersebut  berhubungan  dengan 12 dosis  radiasi  yang  digunakan.   Apoptosis  pada  sel rambut koklea ditemukaan terutama terjadi pada 72 jam paska radiasi dan tergantung dosis paparannya, dengan kematian  sel  apoptosis  lebih  banyak  terjadi  pada  dosis
18 radiasi 20 Gy daripada 5 Gy.
Proses apoptosis terkait gen p53 berperan dalam kematian  sel  koklear  akibat  radiasi,  namun  bukan mekanisme  satu-satunya  yang  terlibat,  sejumlah mekanisme  yang  berbeda  juga  terlibat  dalam  proses ototoksisitas akibat radiasi.
Pertama,  kematian  nekrotik  sel  terutama  pada dosis radiasi tinggi. Hal ini merupakan bentuk pasif dari kematian  sel  yang  tidak  mencakup  aktivasi    program selular  spesifik.  ROS  dapat  berkontribusi  terhadap proses  kematian  dengan  menyebabkan  terjadinya  lipid 18 peroksidasi  pada  sel  membran.   Kedua,  mekanisme tidak tergantung gen p53, hal ini karena apoptosis yang diinduksi oleh radiasi LET  tinggi, tidak dipengaruhi oleh status  gen  p53.  Radiasi  ionisasi  dapat  menginduksi caspase-dependent tetapi  terjadi  kematian  sel  tergantung p53  pada  Drosophilia.  Hal  ini  mungkin  terjadi  sebagai akibat  dari  pembentukan  ceramide,  di  mana  ceramide telah diketahui memicu aktivasi caspase selama proses apoptosis yang diinduksi oleh gamma pada sel glioma manusia  yang  memiliki  p53  yang  telah  berkurang 18 fungsinya.
Ketiga,  mekanisme  kematian  sel  terprogram caspase-independent . Protease  non-caspase seperti cathepsins,  calpains,  dan  granzymes  juga  terlibat, menyebabkan  proses  pensinyalan  intraseluler  yang dapat  menyebabkan  terbentuknya  sel  yang  mirip mengalami  apoptotik  atau  nekrotik  pada  program kematian  sel.  Leupeptin  (inhibitor  calpain)  dapat melindungi  sel-sel  telinga  dalam  dari  ototoksisitas 18 aminoglikosida.
Pasien  pada  kelompok  kemoradiasi  mengalami kerusakan  hantaran  tulang  yang  lebih  parah dibandingkan  pasien  pada  kelompok  kemoterapi  saja. Pada  penelitian  terhadap  hewan  dan  patologi,  sel  silia luar pada koklea menderita kerusakan yang berat setelah diberikan radioterapi, dan perubahan yang mirip dapat 19 ditemukan pada efek ototoksisitas cisplatin .
Low  dkk  menunjukkan  adanya  pembentukan ROS intraseluler terkait dengan dosis radiasi pada satu jam pertama setelah radiasi dan  menjadi faktor pencetus penting dalam proses apoptosis akibat radiasi pada sel OC-k3  telinga  dalam.  Pada  studi  eksperimen  hewan mengenai  ototoksisitas  aminoglikosida,  kematian  sel rambut  luar di dalam Organ Corti diamati untuk dinilai gradient dari  dasar  ke  apeksnya  kemudian  dapat dikurangi dengan menggunakan agen antioksidan. Hal ini berdampak pada sel rambut luar di dalam basal coil (yang berespon terhadap suara berfrekuensi tinggi) yang memiliki kadar glutathione yang lebih rendah daripada yang  ada  di  regio  apikal  (berespon  terhadap  suara berfrekuensi rendah) dan oleh karena memiliki kapasitas 20 antioksidan yang lebih rendah.
Berdasarkan penurunan NA HT kedua kelompok penelitian  mengalami  penurunan  nilai  ambang  baik telinga  kanan  maupun  kiri,  dan  jumlah  subyek  dari kelompok  perlakuan  lebih  banyak  daripada  kelompok kontrol  dengan  perbedaan  yang  bermakna p =0,04 (telinga kiri) dan p =0,22 (telinga kanan). Penurunan NA HT dikatakan signifikan jika menunjukkan perbedaan 49 10 dB dari NA HT sebelumnya  dan pada penelitian ini terdapat perbedaan rerata selisih NA HT yang bermakna
Medica Hospitalia | Vol. 1, No. 2, November 2012
antara kelompok perlakuan dan kontrol ( p =0,027) pada telinga kanan dan ( p =0,011) pada telinga kiri.
Fungsi  pendengaran  ditentukan  oleh  sistem 21 konduktif  dan  sensorineural  pada  telinga.   Kelompok kontrol  tidak  dilakukan  pemeriksaan  audiometri  nada murni  yang  ketiga  karena  rerata  dan  uji  statistik  nilai ambang  kelompok  perlakuan  dan  kelompok  kontrol yang  dapat  dinilai  keduanya  sesudah cisplatin II  dan membuktikan  hasil  penelitian  Sataloff  bahwa  terdapat hubungan  yang  bermakna  antara  penurunan  nilai ambang  hantaran  tulang  mulai  minggu  kedua radioterapi.
Penelitian  ini  hanya  menilai  fungsi  hantaran tulang  dari  pendengaran.  Berdasarkan  NA  hantaran tulang  setelah  kemoterapi  II,  didapatkan  kurang  lebih hanya  30%  penderita  yang  mengalami  penurunan pendengaran  setelah  kemoterapi  II,  dimana  jumlah kelompok  perlakuan  lebih  banyak  dibanding  kontrol. Kelompok  perlakuan  mengalami  penurunan  NA hantaran tulang lebih berat dibanding kelompok kontrol dengan  perbedaan  bermakna  didapat  pada  telinga  kiri p =0,01 rerata NA hantaran tulang kelompok perlakuan masih  lebih  baik  dibanding control ,  tetapi  tidak didapatkan  perbedaan  yang  bermakna  diantara  kedua kelompok p =0,18  pada  telinga  kanan  dan p =0,33  pada telinga kiri.
Hasil ini sesuai dengan penelitian De Jongh et al melaporkan 42% dari 400 pasien yang mendapat cisplatin 2 dosis  tinggi  (70–85  mg/m ,  median  dosis  kumulatif
22 420 mg) mengalami gejala ototoksik berat.  Bokemeyer et al melaporkan bahwa insiden ototoksik akan meningkat drastis  jika  dosis  kumulatif  total cisplatin mencapai 23 400mg.   Low et  al melaporkan  bahwa  penderita karsinoma  nasofaring  yang  menerima  kemoterapi cisplatin dan radioterapi mengalami penurunan NA HT yang  lebih  berat  disbanding  penderita  yang  hanya mendapat  radioterapi  saja,  terutama  pada  frekuensi 19 tinggi. Penurunan  NA  HT  setelah  pemberian cisplatin pada umumnya bersifat bilateral, simetris, dimulai dari frekuensi  tinggi,  dan ireversibel dimana  sekresi  pada ginjal  masih  dapat  terdeteksi  hingga  4  bulan  setelah 7,24 pemberian cisplatin . KP unilateral jarang terjadi, pada umumnya disebabkan karena lokasi tumor dan riwayat operasi  atau  radioterapi  sebelumnya  pada  sisi  telinga 19 tersebut.  Hasil penelitian ini didapatkan bahwa selisih NA HT telinga kanan dan telinga kiri berbeda bermakna diantara kedua kelompok.
Rerata  NA  HT  yang  tidak  bermakna  diantara kedua kelompok kemungkinan dipengaruhi oleh faktor- faktor  berikut,  yaitu  keadaan  umum  pasien  pada  saat pemeriksaan,  sensitivitas  masing-masing  individu terhadap cisplatin , ketaatan pasien dalam minum vitamin yang  diberikan,  dan  pengaruh  obat-obat  lain  yang diminum  oleh  pasien.  Keadaan  umum  pasien  saat pemeriksaan  audiometri  sangat  berpengaruh  terhadap
hasil audiometri. Biasanya pasien yang mendapat obat- obat  kemoterapi  berada  dalam  kondisi  sakit,  sehingga m e n y u l i t k a n   p e m e r i k s a a n   a u d i o m e t r i   y a n g membutuhkan perhatian penuh dan respon pasien.
Penurunan NA HT pada kedua kelompok sampel penelitian ini diperkirakan akan terus menurun seiring waktu  dengan  dilanjutkannya  kemoterapi cisplatin dan radiasi  eksterna  sampai  dosis  optimal  dan  onset terjadinya  penurunan  nilai  ambang  hantaran  tulang akibat reaksi lambat radioterapi. Keterbatasan penelitian ini  dilakukan  pada  penderita  dengan  pemberian  terapi belum  penuh  ( cisplatin baru  sampai  2  seri  dari  6–8  seri seharusnya, radiasi eksternal 2000 cGy dari 6000 cGy) dan belum seluruh faktor-faktor yang berpengaruh ditelaah dengan cermat dan mendalam.

## SIMPULAN
Penurunan  nilai  ambang  hantaran  tulang  audiogram nada murni penderita KKL yang mendapat cisplatin dan radiasi  eksternal  lebih  besar  dibandingkan  dengan penderita  yang  hanya  mendapat cisplatin saja.  Perlu dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  pada  penderita mendapat  terapi cisplatin dan  radiasi  eksternal  secara penuh,  dan  mempertimbangkan  faktor-faktor berpengaruh  termasuk  faktor  resiko  secara  lebih mendalam.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bernardus  JJ.  Pengaruh  polyphenols  teh  hijau  terhadap kapasitas  produksi  IFN-γ  oleh  sel  mononuclear  darah  tepi akibat radioterapi pada penderita karsinoma nasofaring (tesis). Semarang.  FK  Undip,  2008.  (diunduh  :  25  Januari  2011). http://eprints.undip.ac.id/17979/1/pdf
2. Munir  M.  Keganasan  dibidang  telinga  hidung  tenggorok. Dalam : Soepardi EA, Iskandar N, Bashiruddin J, Restuti RD, eds. Buku  Ajar  Ilmu  Kesehatan  Telinga,  Hidung,  Tenggorok  dan Kepala Leher , edisi ke enam .Jakarta : Balai Penerbit FKUI; 2007 : 162–73.
3. Wiliyanto  O.  Insidensi  kanker  kepala  dan  leher  berdasarkan diagnosis  patologi  anatomi  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang periode  1  Januari–31  Desember  2005  [artikel  penelitian]. Semarang: FK Undip; 2006. Belum dipublikasikan
4. Brockstein  BE,  Vokes  EE.  Principles  of  chemotherapy  in  the management of head and neck cancer. In : Bailey  BJ,  Calhoun th KH,  eds. Head  and  Neck  Surgery  -  Otolaryngology .  4 ed. Philadelphia: Lippincot- William & Wilkins; 2006 :1428–41.
5.   Droge  W.  Free  radicals  in  the  physiological  control  of  cell function. Physiol Rev 2002; (82) : 47–85.
6.     Johnson S, O'Dwyer P. Cisplatin and its analogues. In : DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer Principles and Practice of th Oncology . 7  ed. Philadelphia: Lippincott ; 2005 : 344–54.
7. Riggs LC. Ototoxicity. In : Bailey BJ, ed. Head & Neck Surgery nd Otolaryngology .  2   ed.  Philadelphia:  Lippincot  Raven;  1998: 2165–8.
8.   Rybak LP, Toullitas JS,  Campbell. Ototoxicity. In: Van de Water TR,  Staecker  H,  eds. Otolaryngology  Basic  Science  and  Clinical Review .  New York:  Thieme; 2006 : 129–36
9.      Bhandare  N,  Jackson  A,  Eisbruch  A,  Pan  CC,  Flickinger  JC, Antonelli  P,  et  al.  Radiation  therapy  and  hearing  loss. Int.  J.
Penurunan Nilai Ambang Dengar Penderita Keganasan Kepala Leher yang Mendapat Kemoterapi Cisplatin dan Radiasi Eksternal
Radiation Oncology Biol. Phys 2010; 76: 50–7.
10.  Satalof RT.  Effect  of  cranial  irradiation  on  hearing  acuity: a review  of  the  literature. Am J Otol 1994; 15: 669–93
11.  Wang LF. Along term   study   on   hearing   status   in   patient with  nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. J Laryngol Otol . 2004; 25: 168–73.
12.  Nurmasari  S,  Samiadi  D,  Purwanto  B.  Pengaruh  radioterapi eksternal  terhadap  fungsi  sel  rambut  luar  koklea  penderita karsinoma nasofaring. Dalam MKB, (42), 2, Bandung; 2010.
13.  Gratton MA, Smyth BJ. Ototoxicity of Platinum Compunds. In: Roland,  Rutko,  eds. Ototoxicity .  New  York:  BC  Decker,  Inc; 2004: 60–75.
14.  Barabas K, Milner R, Lurie D, Adin C. Cisplatin: a review of toxicities and therapeutic applications. Vet & Comp Oncol . 2008;
(6), 1: 1–18.
15.  Rybak, L.P. Mechanisms of cisplatin ototoxicity and progress in otoprotection. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg . 2007; 15: 364–9.
16.  Hitchcock YJ, Tward JD. Relative contribution of radiation and cisplatin-based  chemotherapy  to  SNHL  in  head  and  neck cancer patients. Int. J. Radiation Oncology Biol, Phys , 2009 ; (73); 779–788.
17.  Brock  PR,  Bellman  SC,  Yeomans  EC.  Cisplatin  ototoxicity  in children: a   practical grading system. Med Pediatr Oncol . 1991; 19: 295–300.
th 18.  Low  WK,  Tan  GK,  Chua  WC,  Sun  L,  Wang  DY.  12   Yahya cohen memorial lecture – the cellular and molecular basis of radiation-induced sensori-neural hearing loss. Ann Acad Med Singapore . 2009; 38: 91–4.
19.  Low WK, Toh ST, Wee J, Toh ST, Stephanie MC, Chong F, Wang DY.  Sensorineural  hearing  loss  after  radiotherapy  and chemoradiotherapy: a single, blinded, randomized study. J Clin Oncol 2006; 24: 1904–09
20.  Seidman MD, Vivek P. Intratympanic treatment of hearing loss with novel and traditional agents. Otolaryngol Clin North Am 2004; 37: 973–90.
21.  Rademaker JM. Relationship between cisplatin administration and the development of ototoxicity. J Clin Onc . 2006 : (24), 6 : 918–24.
22.  De  Jongh  FE,  van  Veen  RN,  Veltman  SJ.  Weekly  high-dose cisplatin is a feasible  treatment option : analysis on prognostic factors  for  toxicity  in  400  patients. Br  J  Cancer .  2003;  88: 1199–206.
23.  Bokemeyer C,Berger CC,Hartmaan JT. Analysis of risk factors for  cisplatin  induced  ototoxicity  in  patients  with  testicular cancer. Br J Cancer . 1998; 77: 1355–62
24.  Ekborn  A.  Cisplatin  induced  ototoxicity,  pharmacokinetics, prediction  and  prevention.  Stockholm:  Department  of Otolaryngology  and  Head  &  Neck  Surgery  Karolinska Hospital; 2003 ; 13–16.

## Medica Hospitalia
| Vol. 1, No. 2, November 2012