## LITERATURE REVIEW : IDENTIFIKASI PENYEBAB HEPATITIS AKUT TANPA ETIOLOGI PADA ANAK
Bangkit Ary Pratama 1 , Wahyuni 2
1 Politeknik Kesehatan Bhakti Mulia, Sukoharjo, Jawa Tengah, Indonesia
2 Universitas Aisyiyah Surakarta, Surakarta, Jawa Tengah, Indonesia

## Abstrak
Kasus hepatitis akut tanpa etiologi yang menyerang anak-anak telah dikaitkan dengan beberapa  kemungkinan  etiologi  termasuk  penyakit  coronavirus  2019  (COVID-19), vaksinasi  COVID-19,  agen  infeksi  baru,  racun,  dan  kemungkinan  etiologi  terkait makanan.  Masih  perlu  banyak  penelitian  yang  dilakukan  untuk  secara  tepat mengidentifikasi agen penyebab hepatitis akut tanpa etiologi. Penelitian ini bertujuan untuk  mengidentifikasi  kemungkinan  penyebab  hepatitis  akut  tanpa  etiologi  pada anak.  Penelitian  ini  menggunakan  kajian  literatur  ( literature  review ).  Sumber  data pada  penelitian  ini  adalah  jurnal  ilmiah  yang  tersedia  di  PubMed  dengan  tema hepatitis  akut  tanpa  etiologi  pada  anak.  Berdasarkan  pencarian  jurnal  menggunaan database  di  PubMed  dengan  menggunakan  kata  kunci  “ acute  hepatitis  of  unknown aetiology ”  dan  “ children ”,  didapatkan  14  jurnal  dan  hanya  4  jurnal  saja  yang memenuhi  kriteria  dan  selanjutnya  dianalisis.  Hasil  penelitian  menunjukkan  terdapat beberapa kemungkinan penyebab kasus hepatitis akut tanpa etiologi meliputi infeksi Human  Adenovirus  41  Subtipe  F (HAdV41-F),  infeksi  coronavirus–2  (SARS-CoV-2), vaksinasi  COVID-19,  infeksi  virus  lainnya,  dan  faktor  non-infeksi.  Kesimpulan  pada penelitian ini adalah etiologi hepatitis akut tanpa etiologi pada anak-anak belum dapat ditentukan sehingga perlu adanya penelitian lebih lanjut.

## Kata kunci : anak, hepatitis akut tanpa etiologi

## LITERATURE REVIEW: CAUSES IDENTIFICATION’S ACUTE HEPATITIS OF UNKNOWN AETIOLOGI IN CHILD
Bangkit Ary Pratama 1 , Wahyuni 2

## Abstract
Cases of acute hepatitis with no etiology affecting children have been associated with several possible etiologies including coronavirus disease 2019 (COVID-19), COVID-19 vaccination, new infectious agents, toxins, and possible food-related etiologies. More research  was  needed  to  accurately  identify  the  causative  agent  of  acute  hepatitis without  an  etiology. This  study  aimed  to  identify  possible  causes  of  acute  hepatitis without  etiology  in  children.  This  study  used  a  literature  review.  The  data  sources  in this  study  were  scientific  journals  available  on  PubMed  with  the  theme  of  acute hepatitis  without  etiology  in  children.  Based  on  a  journal  search  using  the  PubMed database using the keywords “acute hepatitis of unknown aetiology” and “children”, 14 journals  were  obtained  and  only  4  journals  met  the  criteria  and  were  then  analyzed. The results showed that there were several possible causes of acute hepatitis cases without  etiology  including  Human  Adenovirus  41  Subtype  F  (HAdV41-F)  infection, coronavirus-2  (SARS-CoV-2)  infection,  COVID-19  vaccination,  other  viral  infections, and  other  factors.  non-infectious.  The  conclusion  in  this  study  is  that  the  etiology  of acute hepatitis without an etiology in children has not been determined so that further research is needed.
Keywords: acute hepatitis of unknown aetiologi, children
Korespondensi:  Bangkit  Ary  Pratama,  Poltekkes  Bhakti  Mulia,  Jl.  Solo-Sukoharjo No.KM.  9,  Sukoharjo,  Jawa  Tengah,  email:  bangkit@poltekkesbhaktimulia.ac.id, 085326333050
LATAR BELAKANG Penyakit Coronavirus (COVID- 19) yang disebabkan virus coronavirus –2 (SARS-CoV-2) pertama  kali  ditemukan  di  Wuhan, Cina,  pada  akhir  Desember  2019, telah  menyebar  dengan  cepat  ke seluruh dunia. COVID-19 menyerang sistem penapasan dengan gejala batuk kering, demam, sesak  napas,  kelelahan,  dispnea, dan  pneumonia.  Selanjutnya,  virus SARS-CoV-2  akan  mempengaruhi kinerja jantung, ginjal, gastrointestinal,  sistem  saraf  dan dapat menyebabkan disfungsi organ ganda (Desai et al ., 2022). Komplikasi parah dapat terjadi pada orang  dengan  gangguan  kekebalan dan  orang  tua  yang  menderita diabetes,  gangguan  kardiovaskular, dan  hipertensi.  Infeksi  SARS-CoV-2 di  hati  dapat  secara  langsung berkontribusi  pada  gangguan  hati dan  cedera  hati  akut  pada  pasien COVID-19  (Mehandru  &  Merad, 2022).  Sebuah  studi  baru-baru  ini menilai  bahwa  cedera  hati  akut, kelainan enzim hati, dan
hipoproteinemia  adalah  komplikasi hati  yang  sering  terjadi  pada  pasien COVID-19  yang  dirawat  di  rumah sakit.  Selain  itu,  pasien  COVID-19 dengan  penyakit  hati  yang  sudah ada  sebelumnya  mengalami  hasil yang  lebih  buruk  (Mohapatra et  al ., 2022).
Pada  tanggal  5  April  2022, ketika  kehidupan  kembali  ke  normal pasca  pandemi  COVID-19,  Inggris Raya  (UK)  pertama  kali  melaporkan penemuan  kasus  hepatitis  akut tanpa  etiologi  pada  anak-anak.
Setelah sepuluh hari sejak pemberitahuan tersebut, maka World  Health  Organization (WHO) mengumumkan  peringatan  tentang kasus hepatitis akut parah yang
tidak  diketahui  penyebabnya  pada anak-anak  usia  <10  tahun.  Pada bulan Mei 2022, lebih dari 400 kasus hepatitis  akut  telah  dilaporkan  dari 21  negara  (De  Kleine et  al .,  2022). Di  Indonesia,  kasus  hepatitis  akut tanpa  etiologi  pada  anak-anak  pada usia  1-6  tahun  dilaporkan  pertama kali  pada  tanggal  27  April  2022 dengan  3  kasus  dan  meningkat menjadi 18 kasus hingga tanggal 12 Mei  2022.  Delapan  belas  kasus  ini tersebar  di  5  provinsi,  yaitu  DKI
Jakarta, Sumatera Utara, Kalimantan  Timur,  Jawa  Timur  dan angka  kematian  mencapai  7  anak pada saat itu (Kementerian Kesehatan RI, 2022).
Secara  global,  kasus  yang dilaporkan  merujuk  pada  anak-anak yang sebelumnya sehat berusia satu bulan  hingga  16  tahun  yang menderita tanda dan gejala hepatitis akut, termasuk muntah, sakit kuning, sakit  perut,  dan  mual.  Beberapa pasien  berkembang  menjadi  gagal hati  akut  yang  dapat  menyebabkan kematian  dan  beberapa  diantaranya memerlukan transplantasi hati (Mücke  &  Zeuzem,  2022).  Infeksi pada  hati  biasanya  diakibatkan  oleh infeksi virus hepatitis A, B, C, D dan E,  akan  tetapi  pada  kasus  ini  tidak teridentifikasi  sama  sekali  sehingga ada yang menyebut dengan hepatitis  akut  non-hepatitis  A-E.  Di Inggris,  sebanyak  setengah  dari keseluruhan anak-anak
yang teridentifikasi  penyakit  hepatitis  akut tanpa  etiologi  diuji  dan  didapatkan hasil  setengahnya  positif  terinfeksi Human  Adenovirus 41 Subtipe F (HAdV41-F) (Uribe et al ., 2022). AdV  adalah  keluarga  besar virus  yang  terdiri  dari  lebih  dari  100 serotipe  yang  diketahui  dapat menginfeksi berbagai spesies vertebrata, termasuk mamalia,
burung,  ikan,  reptil,  dan  amfibi.
Human  Adenovirus (HAdV)  dapat menginfeksi manusia, menyebabkan penyakit pernapasan akut, gastroenteritis,  keratokonjungtivitis, dan  obesitas.  Penyakit-penyakit  ini umumnya  sembuh  sendiri,  tetapi infeksi  yang  parah  dan  mematikan dapat  terjadi  pada  seseorang  yang memiliki  sistem  kekebalan  lemah.
Anak-anak  lebih  rentan  terhadap infeksi HAdV karena sistem kekebalan mereka kurang berkembang.  HAdV  menyebabkan berbagai  gejala  ringan,  termasuk pilek,  muntah,  diare,  dan  kadang- kadang  pneumonia  (Wang et  al ., 2022). HAdV-F dikenal sebagai Enteric  Adenovirus (EAD)  yang dibedakan  menjadi  HAdV40  dan HAdV41.  Namun  saat  ini,  karena kurangnya  penelitian  yang  berfokus pada  hubungan  antara  HAdV41 dengan  hepatitis,  jadi  tidak  mungkin untuk  menentukan  penyebab  utama penyakit  tersebut.  Meskipun  virus adalah  penyebab  paling  umum  dari hepatitis  akut,  infeksi  bakteri  juga harus dipertimbangkan sebagai salah satu kemungkinan etiologi dari entitas  klinis  ini  (Ulhaq  &  Soraya, 2022).  Kasus  hepatitis  akut  tanpa etiologi  telah  dikaitkan  dengan beberapa kemungkinan etiologi termasuk penyakit coronavirus 2019 (COVID-19),  vaksinasi  COVID-19,
agen  infeksi  baru,  racun,  dan kemungkinan etiologi terkait makanan.  Jadi,  masih  perlu  banyak penelitian  yang  dilakukan  untuk secara  tepat  mengidentifikasi  agen penyebab  hepatitis  akut  tanpa etiologi  (Frediansyah et  al .,  2022). Pentingnya identifikasi agen penyebab  hepatitis  akut  tanpa etiologi  pada  anak  adalah  untuk memandu respons kesehatan masyarakat  dan  pengembangan panduan manajemen klinis termasuk pendekatan  untuk  investigasi  dan intervensi pencegahan dan pengendalian infeksi tersebut. Novelty pada  penelitian  ini adalah  belum  adanya  penelitian yang membahas mengenai
penyebab  hepatitis  akut  tanpa etiologi  pada  anak  di  Indonesia karena  penemuan  kasus  pertama kali baru pada tanggal 27 April 2022. Identifikasi  penyebab  hepatitis  akut tanpa  etiologi  pada  anak  pada penelitian  ini  berdasarkan  hasil penelitian  yang  telah  dilakukan  di luar  negeri.  Oleh  karena  itu,  kajian literatur ini diharapkan dapat dijadikan referensi untuk mengetahui gambaran  penyebab  hepatitis  akut tanpa etiologi pada anak.

## TUJUAN PENELITIAN
Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengidentifikasi  penyebab  hepatitis akut tanpa etiologi pada anak.

## METODE/DESAIN PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan penelitan kepustakaan ( library research ), yaitu serangkaian penelitian  yang  berkenaan  dengan metode  pengumpulan  data  pustaka, atau penelitian yang objek penelitiannya digali melalui beragam informasi kepustakaan (buku,
ensiklopedi,  jurnal  ilmiah,  koran, majalah,  dan  dokumen).  Penelitian kepustakaan  atau  kajian  literatur ( literature review, literature research ) atau  studi  pustaka  yaitu  penelitian yang  dilakukan  dengan  mengkaji mengenai  konsep  dan  teori  yang digunakan berdasarkan literatur yang  tersedia,  terutama  dari  artikel- artikel  yang  dipublikasikan  dalam berbagai  jurnal  ilmiah  berisi  teori- teori yang relevan dengan masalah– masalah  penelitian.  Sumber  data pada  penelitian  ini  adalah  jurnal ilmiah  yang  tersedia  di  PubMed dengan  tema  hepatitis  akut  tanpa etiologi pada anak.

## SUBJEK PENELITIAN
Subjek penelitian yang digunakan pada penelitian ini adalah jurnal  penelitian  dengan  tema
hepatitis  akut  tanpa  etiologi  pada anak  yang  tedapat  pada PubMed . Kriteria  inklusi  pada  penelitian  ini adalah jurnal yang terbit pada tahun 2022  karena  kasus  hepatitis  akut tanpa  etiologi  pada  anak  ditemukan pertama  kali  pada  bulan  April  2022, jurnal menggunakan bahasa Inggris, dan  dapat  diakses  secara free  full text. Kata  kunci  pencarian  jurnal menggunakan  kata  kunci  “ acute hepatitis  of  unknown  aetiology ”  dan “children” .  Pencarian  jurnal  pada databased PubMed menggunakan kata  kunci  yang  sesuai  didapatkan 14 jurnal dimana hanya 4 jurnal saja yang  diambil  sesuai  dengan  kriteria inklusi yang telah ditetapkan.
Gambar 1. Pencarian jurnal pada
databased PubMed
Analisis data yang digunakan dalam penelitian ini adalah analisis anotasi bibliografi  ( annotated  bibliography ). Anotasi  berarti  suatu  kesimpulan sederhana  dari  suatu  artikel,  buku, jurnal, atau beberapa sumber tulisan yang  lain,  sedangkan  bibliografi diartikan  sebagai  suatu  daftar sumber  dari  suatu  topik.  Anotasi bibliografi  diartikan  sebagai  suatu daftar sumber-sumber yang digunakan  dalam  suatu  penelitian, dimana  pada  setiap  sumbernya diberikan  simpulan  terkait  dengan apa yang tertulis di dalamnya.

## HASIL
Pencarian  jurnal  penelitian pada databased PubMed menggunakan  kata  kunci  “ acute hepatitis  of  unknown  aetiology ”  dan
“children” didapatkan  14  jurnal penelitian, kemudian dipilih berdasarkan kriteria inklusi sehingga diperoleh  4  jurnal  yang  memenuhi syarat dan selanjutnya akan dianalisis. Tabel 1. Hasil Pencarian Jurnal No Peneliti, Tahun Judul Metode Penelitian Hasil 1. Chen et al . (2022) Diagnosis, Treatment, and Prevention of Severe Acute Hepatitis of Unknown Etiology in Children Penelitian  ini  merupakan hasil pengkajian dari penelitian  yang  ada  dan laporan kasus dari organisasi kesehatan mengenai  wabah  kasus hepatitis akut tanpa etiologi. Sumber data yang digunakan  adalah  situs web UK Health  Security
Agency , European  Centre for Disease Prevention and
sejak tanggal 26 Mei 2022, total  650  kasus  telah dilaporkan di 33 negara; 38 (6%)  anak  memerlukan transplantasi  hati,  dan  9 (1%)  meninggal.  Kasus didominasi  berusia  antara 3  dan  5  tahun,  dan  tidak ada hubungan epidemiologi di antara mereka. Manifestasi umum adalah  penyakit  kuning, muntah dan tinja pucat. Kata kunci: “ acute hepatitis of unknown aetiology ” 14 jurnal Kata kunci: “ acute hepatitis of unknown aetiology ”
and “children” 6 jurnal
Filter: jurnal terbit tahun 2022, jurnal menggunakan
bahasa Inggris, dan dapat diakses secara free full text
4 jurnal
No  Peneliti, Tahun Judul Metode Penelitian Hasil Control ,  CDC,  WHO,  dan basis data termasuk PubMed/ Medline , Perpustakaan Cochrane , Embase  and  Web  of Science dengan tema pencarian  tentang  kasus hepatitis akut tanpa etiologi Adenovirus dinyatakan positif dalam banyak kasus,  dan  SARS-CoV-2 dan virus lainnya terdeteksi dalam  beberapa  kasus, tetapi  partikel  virus  tidak ditemukan di jaringan hati. 2. Nishiura et al . (2022) High Population Burden of Omicron Variant (B.1.1.529) is Associated with The Emergence of Severe Hepatitis of Unknown Etiology in Children Penelitian  ini  merupakan penelitian yang menganalisis hubungan antara kasus hepatitis akut tanpa  etiologi  dan  jumlah kumulatif  kasus  Omicron (B.1.1.529),  yang  diambil dari  laporan  pemerintah yang  ada  di  38  negara yang  tergabung  dalam
Organization  for  Economic Cooperation and Development (OECD). Hubungan  antara  jumlah kumulatif  kasus  Omicron dan  negara  dengan/tanpa kasus hepatitis yang dilaporkan diperiksa menggunakan  uji-t Student atau analisis varians Welch (ANOVA) setelah uji-F. Tiga puluh sembilan negara  yang  diteliti,  12 negara (30,8%) mendeteksi setidaknya satu  kasus  hepatitis  akut tanpa etiologi, dan diagnosis  konfirmasi  kasus Omicron  berkisar  antara 4,4–11,9 juta. Di antara 27 negara yang tersisa, jumlah  kumulatif  berkisar antara  0,5-5,5  juta  kasus. Membandingkan kedua kelompok ini dengan varians  yang  berbeda  (p=
0,026 dengan uji F), Welch ANOVA menunjukkan bahwa negara-negara dengan  kasus  hepatitis lebih  mungkin  mengalami lebih banyak kasus Omicron (p = 0,013). 3. Sallam et al . (2022) Hepatitis of Unknown Origin and Etiology (Acute Non HepA-E Hepatitis) among Children in 2021/2022: Review of the Current Findings Penelitian  ini  memberikan gambaran  tentang  kasus hepatitis akut tanpa etiologi pada  anak-anak  meliputi definisi  kasus,  distribusi geografis,  gambaran  klinis, kemungkinan hipotesis etiologi,  dan  pemeriksaan laboratorium.  Sumber  data yang digunakan pada penelitian ini adalah nomenklatur yang dikeluarkan  oleh World Health Organization (WHO)  dan  UK Health Security Agency . Beberapa  kelompok  dan kasus  individu  hepatitis akut telah dilaporkan di AS, Eropa  dan  baru-baru  ini  di Asia  dan  Amerika  Tengah sejak Oktober 2021. Penyelidikan  laboratorium dari  agen  hepatitis  virus umum  (HAV,  HBV,  HCV, HDV dan HEV) menghasilkan hasil negatif. mendorong penggunaan istilah  " acute  non  HepA-E hepatitis " untuk menggambarkan kondisi ini. 4. Zhang et al . (2022) Acute Hepatitis of Unknown Origin in Children: Early Observations from the 2022 Outbreak Penelitian  ini  merupakan penelitian observasional dimana  peneliti  melakukan pengamatan  pada  awal kemunculan wabah hepatitis  akut  yang  tidak diketahui penyebabnya hingga bulan April 2022. Lebih  dari  800  anak  di bawah  usia  16  tahun  di lebih  dari  40  negara terinfeksi  hepatitis  akut yang tidak diketahui penyebabnya dengan karakteristik penyakit kuning dan gejala gastrointestinal. Kadar aminotransaminase  serum mereka  di  atas  500  IU/L, dengan  tes  negatif  untuk virus hepatitis A-E.
Penelitian pertama yaitu penelitian yang dilakukan oleh Chen et al . (2022) dengan judul Diagnosis, Treatment, and Prevention of
Severe  Acute  Hepatitis  of  Unknown Etiology  in  Children. Penelitian  ini merupakan  hasil  pengkajian  dari penelitian  yang  ada  dan  laporan kasus  dari  oganisasi  kesehatan mengenai  wabah  kasus  hepatitis akut  tanpa  etiologi.  Sumber  data yang  digunakan  adalah  situs web UK Health Security Agency , European Centre for Disease Prevention and Control , CDC, WHO, dan basis data termasuk PubMed/ Medline , Perpustakaan
Cochrane , Embase  and  Web  of
Science dengan  tema  pencarian tentang  kasus  hepatitis  akut  tanpa etiologi. Hasil penelitian ini digunakan  sebagai  referensi  dalam menegakkan diagnosis dan pengobatan  pada  kasus  hepatitis akut tanpa etiologi.
Hasil  penelitian  Chen et  al . (2022)  menunjukkan  hasil  bahwa sejak tanggal 26 Mei 2022, total 650 kasus telah dilaporkan di 33 negara; 38 (6%) anak memerlukan transplantasi  hati,  dan  9  (1%) meninggal. Kasus didominasi
berusia  antara  3  dan  5  tahun,  dan tidak  ada  hubungan  epidemiologi  di antara  mereka.  Manifestasi  umum adalah penyakit kuning, muntah dan tinja  pucat. Adenovirus dinyatakan positif  dalam  banyak  kasus,  dan SARS-CoV-2  serta  virus  lainnya terdeteksi  dalam  beberapa  kasus, tetapi  partikel  virus  tidak  ditemukan di  jaringan  hati.  Imunohistokimia Adenovirus menunjukkan imunoreaktivitas dalam lumen
intranusoidal  dari  beberapa  sampel hati.  Perawatan  hierarkis  meliputi terapi  simtomatik  dan  suportif, pengelolaan  gangguan  koagulasi dan  ensefalopati  hepatik,  dukungan hati  buatan,  dan  transplantasi  hati (sekitar  6%-10%  kasus  memerlukan transplantasi hati).
Penelitian kedua yaitu
penelitian  yang  dilakukan  oleh Nishiura et  al .  (2022)  dengan  judul High  Population  Burden  of  Omicron Variant  (B.1.1.529)  is  Associated with  The  Emergence  of  Severe Hepatitis  of  Unknown  Etiology  in Children. Penelitian  ini  merupakan penelitian yang menganalisis hubungan  antara  kasus  hepatitis akut  tanpa  etiologi  dan  jumlah kumulatif kasus Omicron (B.1.1.529),  yang  diambil  dari laporan  pemerintah  yang  ada  di  38 negara  yang  tergabung  dalam Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Negara-negara OECD secara khusus diteliti karena negara ini memiliki kapasitas untuk pengambilan  sampel  virus  dan pengujian laboratorium. Pada
penelitian  ini,  peneliti  menganalisis laporan  pemerintah  tentang  kasus yang  dikonfirmasi  sebagai  indikator risiko  kumulatif  infeksi  Omicron. Mengingat  saat  varian  Omicron mulai  dianggap  meluas,  maka digunakan  jumlah  kumulatif  kasus COVID-19  dari  1  Desember  2021– 27  April  2022.  Hubungan  antara jumlah kumulatif kasus Omicron dan negara dengan/tanpa kasus
hepatitis  yang  dilaporkan  diperiksa menggunakan  uji-T Student atau analisis  varians Welch (ANOVA) setelah uji-F.
Hasil  penelitian  Nishiura et  al .
(2022)  menunjukkan  hasil  bahwa dari  39  negara  yang  diteliti,  12 negara (30,8%) mendeteksi setidaknya satu kasus hepatitis akut tanpa etiologi, dan diagnosis konfirmasi  kasus  Omicron  berkisar antara  4,4–11,9  juta.  Di  antara  27 negara yang tersisa, jumlah kumulatif berkisar antara 0,5-5,5 juta kasus. Membandingkan kedua kelompok  ini  dengan  varians  yang berbeda  (p=  0,026  dengan  uji  F), Welch ANOVA  menunjukkan  bahwa negara-negara dengan kasus hepatitis  lebih  mungkin  mengalami
lebih  banyak  kasus  Omicron  (p  = 0,013).  Peneliti  membandingkan insiden kumulatif kasus Omicron per kapita  antara  dua  kelompok,  12 negara  dengan  setidaknya  satu kasus  hepatitis  menghasilkan  rata- rata  insiden  yang  lebih  besar (21.868  per  100.000)  daripada  27 negara  yang  tidak  ada  kasus hepatitis  akut  tanpa  etiologi  (18,532 per  100.000),  namun  perbedaannya tidak signifikan (t = 0,866, p= 0,40).
Penelitian ketiga yaitu penelitian  yang  dilakukan  oleh Sallam et  al .  (2022)  dengan  judul Hepatitis  of  Unknown  Origin  and Etiology (Acute Non HepA-E Hepatitis) among Children in 2021/2022:  Review  of  the  Current Findings. Penelitian  ini  memberikan gambaran  tentang  kasus  hepatitis akut  tanpa  etiologi  pada  anak-anak meliputi definisi  kasus,  distribusi geografis, gambaran klinis, kemungkinan  hipotesis  etiologi,  dan pemeriksaan  laboratorium.  Sumber data yang digunakan pada penelitian ini adalah nomenklatur yang dikeluarkan  oleh World  Health Organization (WHO)  dan  UK Health
Security  Agency .  Kata  kunci  yang digunakan  untuk  pencarian  data menggunakan  “ acute  non  HepA-E hepatitis ” yang merujuk pada
hepatitis  akut  tanpa  etiologi  atau tidak  diketahui  penyebabnya  pada anak-anak.
Hasil  penelitian  Sallam et  al . (2022),  menunjukkan  hasil  bahwa beberapa  kelompok  dan  kasus individu hepatitis akut telah
dilaporkan  di  AS,  Eropa  dan  baru- baru ini di Asia dan Amerika Tengah sejak  Oktober  2021.  Penyelidikan laboratorium  dari  agen  hepatitis virus  umum  (HAV,  HBV,  HCV,  HDV dan  HEV)  menghasilkan  hasil negatif dan mendorong penggunaan istilah " acute non HepA-E hepatitis " untuk  menggambarkan  kondisi  ini.
Kasus-kasus tersebut ditandai
dengan  manifestasi  hepatitis  akut (nyeri perut, muntah, diare, penyakit
kuning  dan  tingkat  enzim  hati  yang sangat  tinggi)  yang  mempengaruhi anak-anak dengan usia rata-rata 3-4 tahun.  Etiologi  yang  tepat  belum terungkap  namun,  hipotesis  utama adalah  agen  infeksius,  merupakan penyebab  yang  mendasari  atau faktor  risiko  terjadinya  hepatitis  non HepA-E  akut.  Sejauh  ini,  pengujian laboratorium  telah  menunjukkan adanya kelompok F human adenovirus serotipe  41  (HAdV-F41) pada  sekitar  tiga  perempat  dari kasus  yang  diselidiki.  Pada  13  Mei 2022, lebih dari 450 kasus dilaporkan di seluruh dunia,
sebagian besar di Inggris (n = 176), AS  (n  =  109),  13  negara  Eropa (setidaknya  103  kasus)  dan  di Argentina,  Brasil,  Kanada,  Kosta Rika,  Indonesia,  Israel,  Jepang, Palestina,  Panama,  Singapura,  dan Korea  Selatan.  Surveilans  dan investigasi epidemiologi untuk mengidentifikasi  kasus  lebih  lanjut diperlukan  untuk  menggambarkan fitur dari masalah kesehatan masyarakat yang muncul ini. Kemungkinan peran agen lingkungan  dan  racun  termasuk racun  bawaan  makanan  juga  harus dipertimbangkan. Penelitian keempat yaitu
penelitian  yang  dilakukan  oleh Zhang et  al .  (2022),  dengan  judul Acute Hepatitis of Unknown Origin in Children:  Early  Observations  from the  2022  Outbreak .  Penelitian  ini merupakan  penelitian  observasional dimana peneliti melakukan
pengamatan pada awal kemunculan wabah  hepatitis  akut  yang  tidak diketahui penyebabnya hingga bulan April  2022.  Data  yang  diperoleh menginformasikan
diagnosis, pengobatan, dan pencegahan hepatitis  akut  yang  tidak  diketahui penyebabnya dalam konteks
pandemi COVID-19.
Hasil  penelitian  Zhang et  al . (2022)  menunjukkan  hasil  bahwa lebih dari 800 anak di bawah usia 16 tahun  di  lebih  dari  40  negara
terinfeksi  hepatitis  akut  yang  tidak diketahui penyebabnya dengan karakteristik  penyakit  kuning  dan gejala gastrointestinal. Kadar aminotransaminase  serum  mereka di atas 500 IU/L, dengan tes negatif untuk virus hepatitis A-E.
Kesimpulan  pada  penelitian  ini adalah  masih  belum  ada  penyebab yang  dikonfirmasi,  meskipun  ada beberapa  hipotesis  kerja  yang berbeda, seperti sindrom pernafasan akut  yang  parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), adenovirus serotipe 41,  atau  sel  imun  yang  dimediasi superantigen SARS-CoV-2.

## PEMBAHASAN
World Health Organization (WHO)  telah  menerima  laporan pada  5  April  2022  dari  Inggris  Raya mengenai  10  kasus  hepatitis  akut tanpa  etiologi  ( acute  hepatitis  of unknown aetiology ) pada anak-anak usia  11  bulan-5  tahun  pada  periode Januari  hingga  Maret  2022  di Skotlandia  Tengah.  Sejak  secara resmi dipublikasikan sebagai Kejadian  Luar  Biasa  (KLB)  oleh WHO  pada  tanggal  15  April  2022, jumlah laporan kasus terus
bertambah (Mohapatra et al ., 2022).
Kasus  hepatitis  akut  tanpa  etiologi terjadi  pada  anak  usia  1  bulan sampai  dengan  16  tahun.  Tujuh belas  anak  di  antaranya  (10%) memerlukan  transplantasi  hati,  dan 1  kasus  dilaporkan  meninggal. Gejala  klinis  pada  kasus  yang teridentifikasi  adalah  hepatitis  akut dengan  peningkatan  enzim  hati, sindrom jaundice akut,  dan  gejala gastrointestinal  (nyeri  abdomen, diare  dan  muntah-muntah),  serta tidak  ditemukan  adanya  gejala demam  pada  sebagian  besar  kasus (Uribe et al ., 2022).
Penyebab dari penyakit tersebut masih belum diketahui. Pemeriksaan laboratorium  telah  dilakukan  dan virus hepatitis tipe A, B, C, D dan E tidak  ditemukan  sebagai  penyebab dari  penyakit  tersebut.  Oleh  karena
itu  ada  juga  yang  menyebutkan kasus  hepatitis  akut  tanpa  etiologi dengan  sebutan  hepatitis  akut  non- hepatitis  A-E  (Frediansyah et  al ., 2022).  Etiologi  dari  wabah  hepatitis akut  tanpa  etiologi  saat  ini  masih belum diketahui dan dalam penyelidikan.  Semua  etiologi  yang dilaporkan oleh literatur dan terdaftar masih  hipotesis  dan  perlu  dipelajari lebih  lanjut  secara  komprehensif. Pada literature  review ini,  peneliti mengidentifikasi
kemungkinan penyebab kasus hepatitis akut tanpa etiologi  pada  anak  berdasarkan  4 jurnal penelitian yang terpilih. Adapun  kemungkinan  penyebab kasus  hepatitis  akut  tanpa  etiologi meliputi  infeksi Human  Adenovirus 41 Subtipe F  (HAdV41-F),  infeksi coronavirus –2 (SARS-CoV-2),
vaksinasi  COVID-19,  infeksi  virus lainnya, dan faktor non-infeksi. 1.  Infeksi Human  Adenovirus 41 Subtipe F (HAdV41-F) UK Health  Security  Agency (UKHSA)  mencurigai  adanya kemungkinan  hubungan  kasus hepatitis  akut  tanpa  etiologi dengan infeksi HAdV41-F, karena  ini  adalah  virus  yang paling  sering  terdeteksi  dalam sampel yang diuji. Asam nukleat atau antibodi adenovirus
terdeteksi  dalam  banyak  kasus.
UKHSA melaporkan bahwa adenovirus terdeteksi  pada  91 (72%)  dari  semua  126  pasien, dan  18  pasien  diantaranya terinfeksi  HAdV41-F  (Van  Beek et al ., 2022). Human Adenovirus 41 Subtipe F biasanya menyebabkan infeksi gastrointestinal  dengan  infeksi self-limited pada  anak-anak. Infeksi disertai dengan komplikasi peradangan hati jarang terjadi. Beberapa serotipe adenovirus dapat menyebabkan  hepatitis  pada pasien yang telah menerima LT atau transplantasi sumsum tulang atau menjalani
kemoterapi  berkelanjutan  untuk tumor ganas (Chen et al ., 2022). UKHSA menyatakan bahwa hipotesis  kerja  yang  paling sesuai  dengan  data  surveilans mengasumsikan  bahwa  infeksi Adenovirus  normal  pada  anak- anak  dapat  diperparah  oleh kofaktor  yang  membuat  infeksi ini menjadi bentuk yang berbahaya  atau  dapat  memicu imunopatologi.  Kofaktor  yang dimaksud adalah adanya masalah  kerentanan  yang  lebih tinggi sebagai akibat dari paparan  Adenovirus  yang  lebih rendah selama pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19).  Pembatasan  yang diberlakukan di tengah pandemi COVID-19 yang sedang berlangsung mungkin telah menyebabkan paparan Adenovirus  pada  anak-anak  di kemudian  hari  menjadi  tertunda sehingga menghasilkan respons imun  yang  lebih  kuat  dan menyebabkan  kerusakan  hati yang  parah  (Sallam et  al ., 2022). Imunohistokimia Adenovirus telah menunjukkan imunoreaktivitas  dalam  lumen intranusoidal  dari  sampel  hati. Hal  ini  menunjukkan  bahwa cedera imunologi yang disebabkan  oleh  Adenovirus mungkin terkait dengan penyakit hepatitis  akut  tanpa  etiologi. Sebuah  Adenovirus  varian  baru dengan  kerentanan  abnormal terhadap hati mungkin dianggap menyebabkan  hepatitis  akut tanpa  etiologi  secara  langsung meskipun  tidak  ada  partikel Adenovirus di jaringan hati yang ditemukan  (Chen et  al .,  2022). Oleh  sebab  itu,  perlu  adanya penelitian  lebih  lanjut  dengan melakukan  studi  kohort  untuk membandingkan manifestasi penyakit antara anak-anak dengan  infeksi  HAdV41-F  yang
terdeteksi  dan  tidak  terdeteksi dalam darah.
2.  Infeksi Coronavirus –2  (SARS- CoV-2)
Per  31  Mei  2022,  SARS- CoV-2  terdeteksi  (hasil  positif) pada  11,8%  dari  204  kasus hepatitis akut tanpa etiologi yang diuji  dengan  PCR  dan  pada 67,6%  dari  34  kasus  hepatitis akut  tanpa  etiologi  yang  diuji dengan  serologi  di  Eropa.  Dua kasus  pertama  yang  dilaporkan oleh Israel dirawat di rumah sakit karena  hepatitis  pada  awal Februari  2021,  dan  dua  lainnya dirawat  dari  Agustus  hingga September  2021,  bahkan  lebih awal  dari  kasus  di  Alabama. Pada  rentang  waktu  satu  tahun, infeksi  hepatitis  memperlihatkan adanya peningkatan kasus
dimana  waktu  ini  bersamaan dengan  pandemi  penyebaran SARS-CoV-2.  Jadi  ada  asumsi bahwa  kasus  hepatitis  akut tanpa  etiologi  muncul  dipicu karena seseorang juga terinfeksi SARS-CoV-2.  Seperti  virus  RNA lainnya, SARS-CoV-2 telah berevolusi dengan cepat, menghasilkan mutan yang berbeda  secara  signifikan  dari strain  leluhur.  Hal  ini  dikaitkan dengan peningkatan transmisibilitas dan virulensi virus,  penurunan  sensitivitas diagnostik, dan potensi pengaruh pada  vaksinasi,  seperti Alpha, Beta,  Gamma,  Delta ,  dan  varian Omicron (Zhang et al ., 2022). Negara dengan infeksi varian
Omicron SARS-CoV-2 yang lebih  besar  frekuensinya  akan lebih  mungkin  melaporkan  satu atau  lebih  kasus  hepatitis  akut tanpa  etiologi  pada  anak-anak. UKHSA melaporkan bahwa lebih dari  10%  pasien  dengan  infeksi hepatitis  akut  tanpa  etiologi memiliki  infeksi  SARS-CoV-2 saat masuk atau sebelum masuk rumah sakit. Superantigen
SARS-CoV-2 seharusnya menjadi  mekanisme  penyebab sindrom  inflamasi  multisistem pada  anak-anak.  Baik  SARS- CoV-2 dan adenovirus terdeteksi pada beberapa pasien dan pada pasien  dengan  hepatitis  akut tanpa etiologi, infeksi adenovirus di  usus  dapat  menyebabkan reaksi  superantigen  SARS-CoV- 2  dan  menyebabkan  hepatitis imunopatologis.  COVID-19  pada anak-anak  berusia  3  tahun  ke bawah  cenderung  asimtomatik atau secara klinis sangat ringan. Koinfeksi selama periode puncak kasus  hepatitis  ditemukan  dan sejumlah  kecil  kasus adenovirus negatif dengan COVID-19 (Nishiura et  al .,  2022).  Infeksi
Omicron  di  antara  anak-anak belum dipantau secara konsisten di  seluruh  negara.  Oleh  karena itu masih perlu dilakukan penelitian  tentang  keterkaitan infeksi Omicron dengan peningkatan risiko hepatitis parah  di  anak-anak.  Studi semacam itu harus mengeksplorasi,  tanpa  batasan, kemungkinan keterlibatan manifestasi ekstrapulmoner COVID-19 sebagai faktor penting dalam  menginduksi  hepatitis akut parah di antara anak-anak. 3.  Vaksinasi COVID-19 Kemungkinan
penyebab hepatitis akut tanpa etiologi yang diakibatkan  oleh  efek  setelah vaksinasi COVID-19 masih perlu dipertimbangkan  lagi.  Hipotesis ini tampak jauh dan tidak masuk akal  mengingat  sebagian  besar kasus  hepatitis  akut  tanpa etiologi  terjadi  pada  anak-anak yang  belum  divaksinasi  COVID- 19.  Berdasarkan  laporan,  anak- anak  yang  terinfeksi  hepatitis akut  tanpa  etiologi  sebagian besar  berumur  kurang  dari  5 tahun dimana pada umur tersebut belum memenuhi syarat untuk dilakukan
vaksinasi
COVID-19  (Sallam et  al .,  2022).
Inokulasi  vaksin  mRNA  SARS-
CoV-2 dapat menyebabkan hepatitis  autoimun  berbasis  sel- T,  namun,  sebagian  besar  anak yang dilaporkan dengan hepatitis akut  tidak  divaksinasi.  Hal  ini kemungkinan  disebabkan  oleh mutasi  baru  atau  rekombinasi HAdV dengan virus lain,
termasuk  SARS-CoV-2,  tetapi kemungkinan rekombinasi antara virus DNA dan virus RNA sangat rendah.  Jadi,  untuk  saat  ini vaksinasi COVID-19 dapat
dikesampingkan  sebagai  pemicu potensial karena sebagian besar anak  yang  terkena  dampak belum  divaksinasi  (Wang et  al ., 2022).
4.  Infeksi Virus Lainnya Selain  HAdV  dan  SARS- CoV-2, patogen lain juga terdeteksi  antara  lain human herpes  virus (HHV)  6  dan  7, virus Epstein-Barr , Cytomegalovirus ,
R espiratory
S yncytial virus, Enterovirus , virus influenza A,  dll.  Virus  lain  atau bahkan dua jenis virus, terdeteksi pada beberapa pasien hepatitis  akut  tanpa  etiologi. Berdasarkan sekuensing
metagenomik, Adeno-associated virus 2  (AAV2)  terdeteksi  di jaringan  hati  atau  sampel  lain yang  dikumpulkan  dari  pasien  di beberapa  laboratorium.  UKHSA melaporkan  bahwa  ketika  19 spesimen dari 11 pasien
terdeteksi,  9  sampel  dari  8 pasien  memiliki  hasil  positif untuk AAV2 (Zhang et al ., 2022). Beberapa  virus  yang  terdeteksi dapat
mengindikasikan kolonisasi  patogen  usus  atau infeksi  sekunder  akibat  gagal hati.  Beberapa  peneliti  telah berspekulasi kemungkinan munculnya  virus  hepatotrofik atau  non-hepatotrofik  baru  yang tidak  diketahui,  meskipun  hal  ini belum dilaporkan. Ada
kemungkinan  lain  bahwa  virus yang  tidak  dikenal,  atau  lebih dari  satu  jenis  virus,  mungkin telah  menginfeksi  inang  (tubuh manusia)  dan  menyebabkan penyakit ini (Chen et al ., 2022).
5.  Faktor Non-Infeksi Faktor  non-infeksi  mungkin termasuk racun tertentu, makanan,  obat-obatan,  atau paparan  lingkungan.  Namun, belum  ada  bukti  epidemiologis yang  dikonfirmasi  di  antara kasus-kasus  yang  dilaporkan  di seluruh  negara  atau  wilayah.  Di Inggris  dan  Amerika  Serikat, tidak ada paparan umum (seperti parasetamol) yang telah diidentifikasi  berdasarkan  studi toksikologi  (Zhang et  al .,  2022). Pada  penelitiannya,  Chen et  al . (2022) menyebutkan jika asetaminofen  adalah  penyebab paling  umum  dari  hepatitis  yang diinduksi  obat  pada  anak-anak. Obat non-acetaminophen, seperti antibiotik, obat antiepilepsi  atau  obat  herbal, juga berhubungan dengan kerusakan hati. Riwayat pajanan obat  atau  toksikan  merupakan petunjuk penting untuk mendiagnosis. Tes untuk konsentrasi serum sangat membantu untuk konfirmasi identifikasi. Di  Inggris  dan  agen  toksik potensial (misalnya, logam dalam  urin,  senyawa  organik dalam serum) tidak mengungkapkan  temuan  yang signifikan setelah membandingkan  kasus  (n  =  11) dan kontrol yang sehat (n = 16). Ini mungkin mengisyaratkan kemungkinan  yang  lebih  rendah dari  hubungan  antara  agen hepatotoksik  dan  kasus  saat  ini. Namun,  penyelidikan  toksikologi sedang berlangsung, dan mengesampingkan kemungkinan peran  kausal  dari  agen  toksik menunggu  bukti  lebih  lanjut.
Sebuah  laporan  baru-baru  ini oleh European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) mengangkat poin  yang  relevan  sehubungan dengan  kemungkinan  bahwa kasus  saat  ini  mungkin  terkait dengan  makanan.  Hipotesis  ini harus  diuji  mengingat  produksi pangan  dapat  menjadi  proses terpusat  dengan  distribusi  dari produsen  tunggal  ke  berbagai tujuan di seluruh dunia. Aflatoksin muncul sebagai kandidat  utama  untuk  terlibat dalam skenario kasus ini, mengingat hubungannya dengan kerusakan  hati  parah  akut  di antara  individu  yang  terpapar (Sallam et al ., 2022).
Identifikasi kasus lebih lanjut di  berbagai  negara  sangat penting  terutama  di  negara- negara  di  mana  kasus  pertama kali  dicatat,  serta  di  negara- negara  lain  di  seluruh  dunia. Oleh  karena  itu,  pengawasan terhadap  kasus-kasus  tersebut menjadi  sangat  penting.  Hal  ini harus diikuti dengan penyelidikan kemungkinan hubungan  epidemiologi.  Oleh karena itu penyelidikan epidemiologi berkelanjutan diperlukan  untuk  membantu dalam  mengidentifikasi  kasus hepatitis akut tanpa etiologi dan dapat  membantu  menentukan etiologi  yang  mendasari  kasus hepatitis akut tanpa etiologi.

## KESIMPULAN
Hepatitis  akut  tanpa  etiologi mengacu  pada  jenis  peradangan hati  akut  yang  terjadi  tanpa  adanya virus hepatitis A-E. Etiopatogenesisnya  masih  belum ditentukan,  akan  tetapi  berdasarkan pengkajian  dari  laporan  terdapat beberapa  kemungkinan  penyebab kasus  hepatitis  akut  tanpa  etiologi meliputi  infeksi Human  Adenovirus
41 Subtipe F  (HAdV41-F),  infeksi coronavirus –2 (SARS-CoV-2),
vaksinasi  COVID-19,  infeksi  virus lainnya, dan faktor non-infeksi.

## SARAN
Etiologi  hepatitis  akut  tanpa etiologi  pada  anak  belum  diketahui dengan  pasti,  jadi  sebaiknya  orang tua  dan  anak  sebaiknya  melakukan upaya pencegahan dengan menerapkan  gaya  hidup  sehat, menjaga  kebesihan  tubuh  terutama pada bagian tangan dan pernapasan,  seperti  rajin  mencuci tangan  dan  menggunakan  masker. Tenaga medis seperti dokter sebaiknya  waspada  terhadap  anak- anak  yang  menunjukkan  gejala  dan tanda hepatitis yang mungkin memerlukan tes serum transaminase  dan  didorong  untuk mendiagnosis, menyelidiki, dan melaporkan kasus potensial. Pemerintah  sebaiknya  melakukan persiapan  untuk  mengembangkan langkah-langkah  pencegahan  dan pengendalian  pada  kasus  hepatitis akut  tanpa  etiologi  yang  menyerang anak-anak. Peneliti selanjutnya sebaiknya dapat melakukan penelitian  dengan  menghubungkan faktor penyebab kasus hepatitis akut tanpa  etiologi  dengan  kejadian hepatitis  akut  tanpa  etiologi  pada anak  untuk  mengetahui  besarnya korelasi  dan  faktor  yang  paling berpengaruh terhadap kejadian hepatitis  akut  tanpa  etiologi  pada anak.

## DAFTAR PUSTAKA
Chen, Y. H., Lou, J. G., Yang, Z. H., Chen, Q. J., Hua, C. Z., Ye, S., Zhang, C. M., Chen, J., Huang, Z.  W.,  Yu,  J.  D.,  Gao,  Z.  G.,  & Shu,  Q.  (2022).  Diagnosis, Treatment,  and  Prevention  of Severe  Acute  Hepatitis  of Unknown  Etiology  in  Children. World  Journal  of  Pediatrics , June 2022 , 1–7.
De  Kleine,  R.  H.,  Lexmond,  W.  S.,
Buescher,  G.,  Sturm,  E.,  Kelly, D.,  Lohse,  A.  W.,  Lenz,  D.,  &
Hørby  Jørgensen,  M.  (2022). Severe  acute  hepatitis  and acute  liver  failure  of  unknown origin in children: a questionnaire-based study within 34 paediatric liver centres in 22 European countries and Israel, April 2022. Euro Surveillance : Bulletin Europeen  Sur  Les  Maladies Transmissibles  =  European Communicable Disease Bulletin , 27 (19), 1–7. Desai, A. D., Lavelle, M., Boursiquot, B.  C.,  &  Wan,  E.  Y.  (2022). Long-term  complications  of COVID-19. American Journal of Physiology  -  Cell  Physiology ,
322 (1), C1–C11. Frediansyah,  A.,  Sallam,  M.,  Yufika, A.,  Sharun,  K.,  Iqhrammullah, M.,  Chandran,  D.,  Mamada,  S.
S.,  Sallam,  D.  E.,  Khader,  Y., Lemu, Y. K., Yusuf, F., Kretchy, J.-P.,  Abdeen,  Z.,  Torres- Roma,  J.  S.,  Acharya,  Y., Bondarenko,  A.,  Ikram,  A., Jamil,  K.  F.,  Kotfis,  K.,  … Sandro  Vento,  F.  N.  (2022). Acute  severe  hepatitis  of unknown etiology in children: A mini-review. Narra Journal , 2 (2), 1–9. Surat Edaran Nomor: HK.02.02/C/2515/2022  tentang Kewaspadaan terhadap Penemuan  Kasus  Hepatitis Akut  yang  Tidak  Diketahui
Etiologinya  (Acute  Hepatitis  of Unknown Aetiology), 1 (2022).
Mehandru,  S.,  &  Merad,  M.  (2022).
Pathological  sequelae  of  long- haul COVID. Nature Immunology , 23 (2), 194–202. Mohapatra, R. K., Kandi, V., Tuli, H. S.,  Verma,  S.,  Chakraborty,  S., Rabaan, A. A., Chakraborty, C., &  Dhama,  K.  (2022).  Emerging cases  of  acute  hepatitis  of unknown origin in children amid
the ongoing COVID-19 pandemic:  Needs  attention. International Journal of Surgery , 102 (May), 106682. Mücke, M. M., & Zeuzem, S. (2022). The  recent  outbreak  of  acute severe  hepatitis  in  children  of unknown origin – what is known so  far. Journal  of  Hepatology , 77 (1), 237–242.
Nishiura,  H.,  Jung,  S.  mok,  & Hayashi,  K.  (2022).  High population  burden  of  Omicron variant (B.1.1.529) is associated  with  the  emergence of  severe  hepatitis  of  unknown etiology in children. International Journal of Infectious  Diseases , 122 ,  30– 32. Sallam,  M.,  Mahafzah,  A.,  &  Şahin, G.  Ö.  (2022).  Hepatitis  of Unknown  Origin  and  Etiology (Acute  Non  HepA-E  Hepatitis) among  Children  in  2021/2022: Review of the Current Findings. Healthcare , 10 (6), 973. Ulhaq, Z. S., & Soraya, G. V. (2022). An  urgent  call  to  identify  the probable cause of severe acute hepatitis  outbreak  in  children. Medicine in Microecology , 100056. Uribe,  M.,  Panduro,  A.,  Dupont,  G.,
&  Fierro,  N.  A.  (2022).  Annals of Hepatology Clues to decipher  the  origin  of  severe acute  hepatitis  in  children :  a new enigma during the COVID- 19 pandemic. Annals of
Hepatology , 27 (4), 100731. Van  Beek,  J.,  Fraaij,  P.  LA, Giaquinto,  C.,  Shingadia,  D., Horby,  P.,  Indolfi,  G.,  &
Koopmans,  M.  (2022).  Case numbers  of  acute  hepatitis  of unknown aetiology among children in 24 countries up to 18 April  2022  compared  to  the previous 5 years. Euro Surveillance : Bulletin Europeen Sur Les Maladies Transmissibles= European
Communicable Disease Bulletin , 27 (19), 17–20. Wang,  H.,  Yang,  S.,  Liu,  J.,  Fu,  Z., Liu, Y., Zhou, L., Guo, H., Lan, K.,  &  Chen,  Y.  (2022).  Human adenoviruses: a suspect behind the  outbreak  of  acute  hepatitis in  children  amid  the  COVID-19 pandemic. Cell Insight , 100043. Zhang, L.-Y., Huang, L.-S., Yue, Y.- H.,  Fawaz,  R.,  Lim,  J.  K.,  & Fan,  J.-G.  (2022a).  Acute Hepatitis  of  Unknown  Origin  in Children:  Early  Observations from  the  2022  Outbreak.
Journal of Clinical and Translational Hepatology , 10 (3), 522–530.