## Perbandingan Efektivitas Metamizol 15 mg/kgBB IV dengan Asetaminofen 15 mg/kgBB IV untuk Analgesia Pasca-bedah di Bawah Umbilikus pada Pasien Pediatrik
Andi Ade Wijaya Ramlan 1* , Raden B. Sukmono 1 , Yasir Mustafa Banadji 1
1. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Penanganan nyeri yang tidak adekuat memicu timbulnya respons stres dan biokimia sehingga menyebabkan gangguan fungsi metabolisme, kardiovaskular, pulmoner, neuro-endokrin, gastrointestinal, dan imunologi. Saat ini, manajemen nyeri pascabedah pada regio di bawah umbilikus dilakukan  secara  multimodal  dengan  kombinasi  anestesi  regional  dan  obat  analgesia  sistemik. Asetaminofen  merupakan  obat  analgetik  yang  paling  sering  digunakan  untuk  menangani  nyeri derajat ringan-sedang. Metamizol telah banyak digunakan sebagai obat analgetik yang efektif untuk nyeri pascabedah. Namun, penggunaan metamizol di Indonesia tidak sepopuler asetaminofen. Di RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo, penggunaan asetaminofen intravena sebagai analgetik pascabedah direstriksi berdasarkan formularium nasional.
Metode: Penelitian uji klinik acak tersamar ganda dilakukan untuk menilai efektivitas  metamizol 15  mg/KgBB  intravena  dan    asetaminofen  15  mg/KgBB  intravena  sebagai  analgesia  pascabedah pada  regio  di  bawah  umbilikus  untuk  pasien  pediatrik  dengan  teknik  kombinasi  anestesi  umum dan  kaudal.  Enam  puluh  empat  subjek  penelitian  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  bersedia mengikuti penelitian, dirandomisasi menjadi dua kelompok. Subjek mendapatkan regimen analgetik asetaminofen  15  mg/KgBB  intravena  atau  metamizol  15  mg/KgBB  intravena  sesuai  kelompok randomisasi di akhir pembedahan. Pemberian regimen analgetika diulang setiap 8 jam dalam 24 jam pertama pascabedah. Dilakukan penilaian skala Face, Legs, Activity, Cry , dan Consolability (FLACC) saat istirahat dan bergerak pada saat pasien sadar, jam ke-4, jam ke-6, jam ke-12, dan jam ke-24 pascabedah. Dilakukan juga pencatatan kebutuhan fentanil, waktu pertama pasien membutuhkan fentanil, dan efek samping yang timbul selama 24 jam pertama pascabedah.
Hasil: Skala Face, Legs, Activity, Cry, dan Consolability (FLACC) pada saat istirahat maupun bergerak tidak berbeda antarkedua kelompok pada setiap pengukuran. Terdapat 4 subjek yang membutuhkan fentanil rescue pada kelompok asetaminofen dengan waktu pertama membutuhkan fentanil rescue berkisar  antara  300  hingga  700  menit  pascabedah.  Pada  kelompok  metamizol,  seluruh  subjek penelitian tidak memerlukan obat analgetik rescue . Simpulan: Metamizol 15 mg/kgBB intravena memiliki efektifitas serupa dengan asetaminofen 15 mg/kgBB intravena untuk analgesia pascabedah di bawah umbilikus pada pasien pediatrik.
Kata Kunci: Asetaminofen; analgesia multimodal; metamizol; nyeri; pascabedah di bawah umbilikus; pediatrik

## ARTIKEL PENELITIAN
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v38i2.180

## Effectivity Comparison between Meramizole 15 mg/BW IV and Acetaminophen 15 mg/kgBW IV for Pediatric Post-operative Analgesia in Surgery below Umbilical Region
Andi Ade Wijaya Ramlan 1* , Raden B. Sukmono 1 , Yasir Mustafa Banadji 1
1.  Departement of Anesthesiology and Intensif Care, Faculty of Medicine,  Universitas Indonesia,
Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jakarta, Indonesia

## ABSTRACT
Background: Inadequate pain treatment can induce stress and biochemical response which can lead to  metabolism,  cardiovascular,  pulmonary,  neuro-endocrine,  gastrointestinal,  and  immunological dysfuctions. Nowadays, pediatric pain management for post-operative pain below umbilical surgery is  done  in  multimodal  fashion  with  combination  of  regional  anesthesia  and  systemic  analgesia drugs. Acetaminophen is often used for analgesia in mild-moderate pain. Metamizole has also been used  and  quite  effective  for  post-operative  analgesia.  However,  metamizole  is  not  as  popular  as acetaminophen  for  post-operative  analgesia  in  Indonesia.  In  dr.Cipto  Mangunkusumo  Hospital, intravenous acetaminophen usage for post-operative analgesia is restricted due to National Drugs Regulation.
Methods: We  conducted  double-blinded  clinical  trial  to  evaluate  effectiveness  of  intravenous metamizole 15 mg/kgBW and intravenous acetaminophen 15 mg/KgBW for post-operative analgesia of below umbilical surgery in pediatric patients. Sixty-four subjects who met inclusion criteria and had  signed  consent  randomized  into  2  groups.  Before  surgery,  subjects  received  acetaminophen 15 mg/kgBW or metamizole 15 mg/kgBW. The analgesia regiment was given every 8 hours for 24 hours post-operative. The Face, Legs, Activity, Cry, and Consolability (FLACC) scale at rest and during movement were recorded at time of full recovery from anesthesia, 4-hours, 6-hours, 12-hours, and 24-hours post-operative. Fentanyl rescue requirement, time to first fentanyl rescue, dan drug side effect were recorded for 24 hours post-operative. Result: Face, Legs, Activity, Cry, and Consolability (FLACC) scale at rest and during movement between two  groups  for  24  hours  were  not  significantly  different.  There  were  4  subjects  needed  fentanyl rescue in acetaminophen group with time to first fentanyl rescue between 300 to 700 minutes post- operative. No subjects in the metamizole group need a rescue analgetic. Conclusion: Metamizole  15  mg/kgBW  is  as  effective  as  acetaminophen  15  mg/kgBW  for  post- operative analgesia of below umbilical surgery in pediatric patients
Keywords: Acetaminophen;  metamizole;  multimodal  analgesia;  pain;  pediatric;  post-operative; below umbilical surgery
100
*corresponding author
Nyeri akut pascabedah pada anak-anak sering tidak ditangani dengan baik karena dogma yang populer adalah anak-anak tidak merasakan nyeri sehingga  berbahaya  jika  diberikan  analgesia yang kuat. 1 Meskipun  telah  diberikan  obat analgesia,  nyeri  derajat  sedang-berat  masih dapat dirasakan hingga 40% pasien anak-anak yang dirawat di rumah sakit.2 Penanganan nyeri yang tidak adekuat memicu timbulnya respons stres  dan  biokimia  sehingga  menyebabkan gangguan  fungsi  metabolisme,  kardiovaskular, pulmonar, neuro-endokrin, gastrointestinal, dan imunologi. 1,3 Salah  satu  pembedahan  yang  cukup  sering dilakukan  pada  anak  adalah  pembedahan  di bawah umbilikus. Selama ini, penanganan nyeri akut pascabedah di bawah umbilikus pada anak dilakukan  dengan  pendekatan  multimodal. Pendekatan ini dilakukan dengan menggunakan kombinasi  berbagai  obat  dan  teknik.  Jenis anestesi  dan  analgesia  yang  biasa  digunakan adalah  kombinasi  anestesi  umum  dengan regional  kaudal  atau  intratekal.  Pemberian analgetika  pada  kasus  tersebut  di  antaranya adalah  obat  anti-inflamasi  non-steroid  (OAINS) dan  opioid  yang  diberikan  secara  parenteral ataupun  enteral. 4 Berbagai studi pada dewasa dan  anak-anak  menunjukkan  penggunaan analgetik  non-opioid  seperti  asetaminofen, OAINS,  dan  metamizol  dapat  memperbaiki kualitas analgesia pascabedah. 3 Asetaminofen  merupakan  obat  analgesik dan  antipiretik  yang  paling  sering  digunakan untuk menangani nyeri derajat ringan-sedang. 5 Asetaminofen dapat diberikan untuk mengatasi nyeri  pascabedah  dan  mengurangi  kebutuhan opioid pascabedah.
Metamizol, sebagai derivat dari pirazolin, telah banyak  digunakan  sebagai  obat  antipiretik  dan analgetik yang efektif. 4 Metamizol memiliki efek samping yang bersifat fatal namun jarang terjadi, yaitu  agranulositosis  dan  reaksi  anafilaktik. 6,7 Efek samping ini menyebabkan metamizol ditarik dari  peredaran  di  Amerika  Serikat  pada  tahun 1977  dengan  insidensi  0,79–0,86%.  Di  Swedia, metamizol  sempat  dilarang  digunakan  pada tahun  1996  namun  dilegalkan  penggunaannya kembali  pada  tahun  1999  setelah  terbukti hanya  terjadi  10  kasus  agranulositosis  dalam
3  tahun  penggunaan  metamizol  dengan  risiko terkalkulasi  agranulositosis  yang  dicetuskan oleh  metamizol  sebesar  1/31.000  penggunaan di rumah sakit. 6 Meski demikian, angka kejadian agranulositosis  yang  berhubungan  dengan pemakaian  metamizol  bervariasi  dengan variabilitas  regional  yang  luas. International Agranulositosis  and  Aplastic  Anemia  Study menunjukkan  insidensi  agranulositosis  1,1 dari satu juta pemakaian metamizol. 7,8 Saat ini, metamizol masih digunakan di beberapa bagian di  Eropa,  Asia,  Amerika  Tengah,  dan  Amerika Selatan. 8
Secara finansial, sediaan asetaminofen intravena memiliki  harga  yang  lebih  mahal  hingga  10 kali  harga  metamizol  intravena. 6 Di  Indonesia, sediaan asetaminofen intravena juga lebih mahal dibandingkan metamizol intravena (Novalgin®). Asetaminofen  intravena  memiliki  harga  eceran tertinggi Rp. 20.625,- per vial, sedangkan harga eceran  tertinggi  metamizol  Rp.  15.061,-  per ampul.  Di  RSUPN  Dr.  Cipto  Mangunkusumo, penggunaan  asetaminofen  intravena  untuk analgesia  pascabedah  direstriksi  berdasarkan formularium  nasional,  sedangkan  tidak  ada restriksi untuk penggunaan metamizol.
Penelitian  ini  bertujuan  membandingkan efektivitas  metamizol  15  mg/kgBB  IV  dengan asetaminofen  15  mg/kgBB  IV  untuk  analgesia pascabedah  di  bawah  umbilikus  pada  pasien pediatrik. Bila didapatkan perbedaan bermakna, diharapkan metamizol dapat menjadi alternatif pilihan  tatalaksana  nyeri  pascabedah,  maupun sebagai  tambahan  pada  blok  neuroaksial  dan opioid.

## PENDAHULUAN

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan uji klinik acak tersamar ganda  untuk  mengetahui  perbandingan efektivitas  metamizol  15  mg/kgBB  IV  dengan asetaminofen  15  mg/kgBB  IV  untuk  analgesia pascabedah  di  bawah  umbilikus  pada  pasien pediatrik.  Penelitian  ini  dilakukan  dengan membandingkan derajat nyeri pascabedah pada saat  pulih,  4  jam,  6  jam,  12  jam,  dan  24  jam pascabedah  dengan  menggunakan  skala Face, Legs,  Activity,  Cry,  and  Consolability (FLACC). Penelitian  ini  dilakukan  di  Unit  Pelayanan Bedah  Terpadu,  Kamar  Operasi  Bedah  Urologi, dan Ruang Rawat RSCM pada bulan April 2019

## MajAnestCriCare Vol. 38 No.2
hingga Oktober 2019. Populasi  penelitian  ini  adalah  semua  pasien pediatrik yang menjalani pembedahan di bawah umbilikus  di  RSUPN  Dr.  Cipto  Mangunkusumo dengan  kriteria  penerimaan  yaitu  pasien berusia  6  bulan  hingga  7  tahun,  berat  badan ≥  5  kg,  memiliki  status  fisik American  Society of  Anesthesiologist (ASA)  I-II,  dijadwalkan menjalani pembedahan dengan teknik anestesi kombinasi  anestesi  umum  dan  kaudal,  serta orangtua/wali  pasien  setuju  anaknya  menjadi peserta penelitian. Kriteria penolakan penelitian ini adalah pasien alergi terhadap metamizol atau asetaminofen,  pengguna  analgetik  dan  anti- inflamasi  prabedah,  dan  pasien  yang  memiliki gangguan  fungsi  hati,  ginjal,  dan  gangguan koagulasi.  Kriteria  pengeluaran  penelitian  ini adalah  orang  tua/wali  pasien  menarik  diri dari  penelitian,  terjadi  reaksi  alergi,  terjadi kegawatdaruratan pada periode perioperatif. Sampel  didapatkan  dengan  melakukan consecutive  sampling .  Pasien  yang  memenuhi kriteria dberikan penjelasan mengenai prosedur penelitian  oleh  peneliti  dan  menandatangani lembar  persetujuan  jika  setuju  mengikuti prosedur  penelitian.  Pasien  yang  setuju
mengikuti  penelitian  dirandomisasi  dengan bantuan randomizer.org menjadi  2  kelompok sesuai  perlakuan  yang  diberikan  (kelompok metamizol atau kelompok asetaminofen). Bila telah terpasang akes intravena (IV), pasien diberikan  premedikasi  dengan  midazolam  0,05 mg/kgBB  intravena  sebelum  masuk  kamar operasi.  Kemudian  pasien  diberikan  koinduksi fentanil 2–3 mcg/kgBB intravena dan dilakukan induksi dengan propofol 1,5 mg/kgBB intravena. Bila  tidak  terpasang  akses  intravena,  pasien diinduksi  dengan  sevofluran  8  volume  %, kemudian  dipasang  akses  intravena.  Intubasi endotrakea atau insersi Laryngeal Mask Airway (LMA)  difasilitasi  dengan  atrakurium  0,5  mg/ kgBB. Rumatan anestesia menggunakan O 2 50% dalam compressed  air ,  gas  sevofluran  1,5–2,5 volume  %,  fentanil  1–2  µg/kgBB  intravena setiap jam (sesuai kebutuhan), dan atrakurium 0,1  mg/kg  BB  intravena  setiap  30–45  menit (sesuai  kebutuhan).  Dilakukan  anestesi  kaudal menggunakan bupivakain 0.25% dengan volume total 1 ml/kgBB oleh dokter residen Anestesiologi dan Terapi Intensif FKUI tahap magang. Selama pembedahan  dilakukan  pemantauan  tekanan darah,  laju  nadi,  elektrokardiografi,  saturasi  O 2
Gambar 1. Skema seleksi subjek penelitian
perifer Persiapan regimen analgetik baik jenis obat yang diberikan  dan  proses  pelarutan  (asetaminofen IV  atau  metamizol  IV)  hanya  diketahui  dan dilakukan  oleh  Unit  Farmasi  RSUPN  Dr.  Cipto Mangunkusumo. Metamizol atau asetaminofen sebesar 15 mg/KgBB dilarutkan dalam NaCl 0,9% hingga volume 50 ml. Kemudian obat diberi label “Analgesia” serta identitas pasien. Saat  operator  bedah  menutup  luka  (20–30 menit  sebelum  pembedahan  selesai).  Pasien mendapatkan analgetik yang telah dipersiapkan dan  sesuai  randomisasi  kelompok  yang  telah ditentukan.  Metamizol  ataupun  asetaminofen diberikan secara drip IV dalam waktu 15 menit oleh  PPDS  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif FKUI  yang  bertugas  di  kamar  operasi.  Setelah pembedahan  selesai,  pasien  dibangunkan  dan diberikan reversal pelumpuh otot. Saat di ruang pulih, dilakukan pencatatan skala FLACC saat pulih dan efek samping yang timbul seperti  ruam,  anafilaksis,  mual,  atau  muntah. Derajat  nyeri  dan  efek  samping  dinilai  kembali oleh peneliti atau dokter residen Anestesiologi dan Terapi Intensif FKUI yang telah dilatih pada jam  ke-4,  ke-6,  ke-12,  dan  ke-24  pascabedah. Pemberian regimen analgetika diulangi kembali setiap 8 jam sejak pertama kali diberikan. Bila dalam 24 jam pertama pascabedah pasien merasakan nyeri hebat atau memiliki skala FLACC lebih dari 4, pasien akan diberikan fentanil dengan dosis rescue 0,5  mcg/kgBB  secara  intravena oleh  dokter  residen  Anestesiologi  dan  Terapi Intensif  FKUI  stase  nyeri,  dapat  diulangi  setiap 5 menit dengan dosis 0,25 mcg/kgBB maksimal 2,5  mcg/kgBB  per  jam.  Dilakukan  pencatatan waktu pertama kali pasien membutuhkan fetanil intravena dan total kebutuhan fentanil dalam 24 jam pascabedah.
Data  yang  telah  diperoleh  dianalisis  secara statistik  dengan  menggunakan software Statistical Package for Social Scientist (SPSS). Data akan diuji untuk persebaran normalitas dengan uji  Kolmogorov-Smirnov.  Perbandingan  rerata antar  kelompok  asetaminofen  dan  metamizol akan di uji menggunakan independent samples t-test  apabila  persebaran  data  normal.  Apabila persebaran data tidak normal, uji Mann Whitney akan digunakan untuk menilai kekuatan statistik dari data.

## HASIL PENELITIAN
Setelah  mendapatkan  persetujuan  dari  Komite Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas  Kedokteran Universitas  Indonesia,  pengambilan  data dilakukan pada bulan April 2019 – Oktober 2019. Didapatkan 66 subjek penelitian yang memenuhi kriteria  inklusi  dan  bersedia  menjadi  subjek penelitian.  Subjek  penelitian  yang  bersedia mengikuti  penelitian  telah  menandatangani lembar  persetujuan  penelitian  ( informed consent ). Subjek dikelompokkan secara acak menjadi dua kelompok.  Tiga  puluh  tiga  pasien  termasuk  ke dalam kelompok yang mendapatkan metamizol 15 mg/kgBB IV dan 33 pasien termasuk ke dalam kelompok yang mendapat asetaminofen 15 mg/ kgBB  IV.  Pada  penelitian  ini  terdapat  2  pasien yang  dikeluarkan (drop  out )  karena  orangtua pasien menarik diri dari penelitian. Kedua kelompok memiliki karakteristik demografi meliputi usia, jenis kelamin, berat badan, tinggi badan,  status  fisik  ASA,  lama  pembedahan, dan  kebutuhan  fentanil  intrabedah.  Tabel  1 menunjukkan  data  karakteristik  demografi subyek  pada  kedua  kelompok.  Pasien  yang mengikuti  penelitian  ini  adalah  anak  laki-laki atau perempuan dengan usia, berat badan, dan tinggi badan yang homogen.
Tabel 2, Gambar 2, dan Gambar 3 menunjukkan hasil  analisis  skala  FLACC  pasien  pada  saat istirahat  dan  saat  bergerak.  Dilakukan  uji Kolmogorov-Smirnov  untuk  menilai  normalitas data derajat nyeri dan didapatkan nilai p<0,01. Karena nilai p<0,05, dapat disimpulkan distribusi derajat  nyeri  pada  setiap  pengukuran  tidak normal.  Uji  Mann-Whitney  dilakukan  untuk menilai  perbedaan  derajat  nyeri  pada  tiap pengukuran.  Pada  penelitian  ini  tidak  terdapat perbedaan  derajat  nyeri  yang  bermakna  pada tiap  pengukuran.  Skala  FLACC  tertinggi  pada kedua kelompok didapatkan pada waktu 6 jam pasca pemberian analgesia pertama kali. Analgetik rescue diberikan bila subjek mengalami nyeri  dengan  skala  FLACC  >4.  Pada  kelompok asetaminofen,  terdapat  4  subjek  penelitian yang  membutuhkan  obat  analgetik rescue dari total  32  subjek.    Pada  kelompok  metamizol, seluruh  subjek  penelitian  tidak  memerlukan obat analgetik rescue . Kebutuhan fentanil pada kelompok asetaminofen terjadi antara 300–720
Variabel Kelompok Nilai p Metamizol (n=32) Asetaminofen (n=32) Jenis kelamin Laki-laki 25 (78,1%) 28 (87,5%) 0,509* Perempuan 7 (21,9%) 4 (12,5%) Umur (tahun) 2,25 (0,30-7,00) 2,75 (0,50-7,00) 0,191α Berat badan (kg) 11,45 (5,40-30,00) 14,00 (6,20-26,00) 0,154α Tinggi badan (cm) 95,81 ± 17,05 99,26 ± 17,54 0,430ß ASA I 8 (25,0%) 10 (31,3%) 0,782* II 24 (75,0%) 22 (68,8%) Jenis pembedahan Genitalia Eksterna 17 (53,1%) 13 (40,6%) 0,597‡ Abdomen Bawah 14 (43,8%) 18 (56,2%) Ekstremitas Bawah 1 (3,1%) 1 (3,1%) Lama pembedahan (jam) 3,25 (1,00-7,50) 2,75 (1,00-8,00) 0,134α Fentanyl Intraoperasi (mcg/kg) 2,47 (1,05-18,75) 2,12 (0,58-20,69) 0,242α
Variabel kategorik disajikan dengan n (%), variabel numerik distribusi normal disajikan dengan nilai rerata± simpang baku, variabel numerik distribusi tidak normal disajikan dengan nilai median (nilai minimum- nilai maksimum). *=Uji Fisher. α= Uji Mann-Whitney. ß=Uji t-tidak berpasangan. ‡=Uji Chi-square

## Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian
FLACC
Perbedaan kelompok Nilai p Metamizol (n=32) Asetaminofen (n=32) Median FLACC saat Istirahat (RAK) Pulih Sadar 0 (0 - 1) 0 (0 - 2) 0,881 Jam ke-4 1 (0 - 2) 1 (0 - 2) 0,849 Jam ke-6 1 (0 - 3) 1 (0 - 5) 0,553 Jam ke-12 0 (0 - 1) 0 (0 - 4) 0,981 Jam ke-24 0 (0 - 1) 0 (0 - 1) 1,000 Median FLACC saat bergerak (RAK) Pulih Sadar 1 (0 - 2) 1 (0 - 2) 0,417 Jam ke-4 1 (0 - 2) 1 (0 - 2) 0,455 Jam ke-6 1 (0 - 4) 1 (0 - 8) 0,517 Jam ke-12 1 (0 - 2) 1 (0 - 5) 0,586 Jam ke-24 0,5 (0 - 1) 0 (0 - 2) 1,000
Uji Mann-Whitney
Tabel 2. Hasil Analisis Perbandingan Skala FLACC Istirahat dan Bergerak antara Kelompok Metamizol dan Asetaminofen pada Saat Pulih Sadar, Jam ke-4, ke-6, ke-12, ke-24.
menit pasca pemberian obat analgetik pertama kali dengan nilai median 330 menit dan rerata kebutuhan fentanil 0,35 ± 0,2 mcg/kgBB. Reaksi  efek  samping  dinilai  selama  periode pemberian  obat  analgetik  (24  jam  pertama pascabedah).  Angka  kejadian  reaksi  mual  dan muntah  lebih  banyak  terjadi  pada  kelompok asetaminofen  (Tabel  5).  Secara  statistik, perbedaan antara kelompok asetaminofen dan metamizole tidak bermakna.
Gambar 2. Skala FLACC saat istirahat
Gambar 3. Skala FLACC saat bergerak

## PEMBAHASAN
Penanganan  nyeri  merupakan  hak  dasar manusia  tanpa  memandang  perbedaan  usia. Penelitian  pada  subjek  neonatus  hewan menunjukkan  kegagalan  penanganan  nyeri
menyebabkan munculnya jaras saraf baru yang mentransmisikan impuls nyeri ke kornu dorsalis pada medula spinalis dan meningkatkan persepsi nyeri pada saat terjadi kembali perlukaan yang menimbulkan  nyeri. 9 Pemberian  obat-obatan pada  pasien  pediatrik  tidaklah  sama  dengan pasien  dewasa.  Perbedaan  ini  tidak  hanya semata-mata  pada  perbedaan  ukuran  tubuh, namun  juga  mencakup  perbedaan  maturitas organ  yang  mempengaruhi  ambilan,  distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat. 10
Komposisi    tubuh  pada  pasien  pediatrik mengalami perubahan seiring pertambahan usia. Perubahan  komposisi  yang  signifikan  terlihat pada  jumlah  total  cairan  tubuh    ( total  body water  content ),  distribusi  cairan  ekstraselular
Komplikasi Perbedaan kelompok Nilai p Metamizol (n=32) Asetaminofen (n=32) Mual 6 (18,8) 10 (31,3) 0,583 Muntah 4 (12,5) 8 (25,0) Nyeri Ulu Hati 0 (0) 1 (3,1) Ruam 0 (0) 0 (0) Anafilaksis 0 (0) 0 (0)

## Tabel 3. Efek samping kelompok metamizol dan asetaminofen
dan  intraselular,  massa  otot,  dan  massa lemak.  Perubahan  jumlah  total  cairan  tubuh menyebabkan  perbedaan  volume  distribusi obat. Jumlah total cairan tubuh menurun hingga 60%  berat  badan  pada  usia  5  bulan.  Angka  ini bertahan hingga pasien mencapai usia pubertas. Pada  penelitian  ini  dilakukan  pembatasan  usia dan  berat  badan  untuk  menghindari  variasi biometrik  yang  besar.  Pada  penelitian  ini didapatkan  64  subjek  pasien  pediatrik.  Variasi usia pada kedua kelompok tidak berbeda dengan rerata  usia  subjek  pada  kelompok  metamizol 2,25 tahun (2 tahun 3 bulan) dan pada kelompok asetaminofen 2,75 tahun (2 tahun 9 bulan). Jenis  pembedahan  mempengaruhi  tingkat nyeri  pascabedah  dan  konsumsi  opioid pascabedah  pada  pasien  pediatrik.  Selain itu,  jenis  pembedahan  juga  mempengaruhi durasi  timbulnya  nyeri  pascabedah. 11 Pada penelitian ini, kedua kelompok memiliki subjek dengan  jenis  pembedahan  yang  tidak  jauh berbeda.  Jenis  pembedahan  pada  masing- masing  kelompok  meliputi  pembedahan genitalia  eksterna,  pembedahan  abdomen bawah,  dan  pembedahan  ekstremitas  bawah. Jenis pembedahan ini memiliki area insisi yang berbeda-beda dengan skala nyeri (skala FLACC) yang ditimbulkan antara 5-7.12-14 Pada penelitian ini, derajat nyeri tidak berbeda antar kedua kelompok pada saat istirahat maupun saat bergerak. Hal ini sesuai dengan penelitian yang  dilakukan  oleh  Caliskan  dkk.  bahwa  tidak ada  perbedaan  bermakna  skala  nyeri  antara kelompok  asetaminofen  dan  metamizol  dalam 6  jam  pertama  pasca-  bedah  abdomen  bawah pada anak-anak usia 8-15 tahun. 4 Hasil ini berbeda dengan penelitian sebelumnya
yang dilakukan oleh Grundmann dkk. Grundmann dkk.  melaporkan  metamizol  memberikan  efek analgesia yang lebih baik dibandingkan dengan asetaminofen,  parecoxib,  dan  plasebo  pada pasien yang menjalani mikrodisektomi lumbal. 15 Oreskovic  dkk.  melaporkan  asetaminofen dan  metamizol  memiliki  efikasi  yang  baik saat  dikombinasikan  dengan  opioid,  namun metamizol mampu memberikan analgesia yang lebih baik dari asetaminofen pada pasien yang menjalani hip  arthroplasty . 6 Perbedaan  ini kemungkinan disebabkan oleh perbedaan jenis pembedahan.
Metamizol  memberikan  efek  analgesia  dengan menghambat  enzim  COX-1,  COX-2,  dan  COX-3 (COX= cyclooxygenase ).  Selain  itu,  metamizol memiliki  metabolit  aktif 4-methyl-amino- antipyrine dan 4-acetyl-amino-antipyrine (MAA  dan  AA)  yang  mempu  memberikan  efek analgesia  dengan  berikatan  dengan  reseptor kanabinoid. Ikatan MAA dan AA pada reseptor kanabinoid  memberikan  efek  antinosiseptif dengan  mengaktivasi ATP-sensitive  K-channel dan  menurunkan  transmisi  GABA-ergik  pada periaqueductal grey area. 8,16 Ikatan MAA dan AA pada  reseptor  kanabinoid  juga  menyebabkan efek  spasmolitik  dari  metamizol.  Efek  ini juga  berkontribusi  memberikan  analgesia dibandingkan  dengan  obat  analgetik  non- narkotika lainnya. 8
Asetaminofen memberikan efek analgesia setelah konsentrasi dalam sistem saraf pusat mencapai kadar  terapeutik.  Asetaminofen  memberi efek  analgesia  dengan  cara  menghambat sintesis  prostaglandin  di  otak. 5 Asetaminofen menghambat  sintesis  prostaglandin  dengan menjadi  faktor  reduksi  pada  lokasi  COX
Ramlan A. A. W. dkk.
peroxidase  sehingga  menghambat  oksidasi asam  arakidonat.  Asetaminofen  juga  dapat memberikan pain-suppressing  effect pada reseptor  opioid  dan  jalur descending serotonergic dengan  target  konsentrasi  di  otak 11,8 mg/L. Target konsentrasi ini dapat tercapai dengan  pemberian  asetaminofen  15  mg/kgBB intravena. 5,17 Asetaminofen  memberikan  efek analgesia  superior  saat  konsentrasi  plasma asetaminofen lebih dari 70 µmol/L. Pada pasien dewasa,  pemberian  asetaminofen  intravena dapat  memberikan  konstentrasi  plasma asetaminofen sebesar 14 mg/L ( 92,4 µmol/L). 17 Hal  ini  dapat  menyebabkan  asetaminofen memiliki  efek  analgesia  yang  baik  pada  nyeri pascabedah.
Kebutuhan  analgesia  rescue  berbanding  lurus dengan derajat nyeri yang timbul pascabedah. 18 Nilai  FLACC  tertinggi  pada  kedua  kelompok didapatkan  pada  6  jam  pasca  pemberian analgetik pertama kali meskipun tidak signifikan secara statistik.
Pada  penelitian  ini,  sebagian  besar  subjek penelitian  mampu  menyelesaikan  periode penelitian  tanpa  memerlukan  analgetik  rescue (fentanil).
Asetaminofen  mencapai  konsentrasi  puncak plasma  pada  0,9  jam  pasca  pemberian intravena, kemudian menurun hingga 10 µg/mL setelah  2–4  jam. 19-21 Konsentrasi  ini  berkurang secara perlahan hingga lebih dari 6 jam. 19,20 Efek terapeutik  asetaminofen  tidak  berhubungan secara  linear  dengan  konsentrasi  plasma.  Efek terapeutik  asetaminofen  bergantung  pada konsentrasi  obat  di  sistem  saraf  pusat.  Hal  ini menyebabkan  asetaminofen  memiliki  efek kompartemen yang mempengaruhi durasi kerja obat. 22 Hasil  penelitian  Baskin  dkk.  menunjukkan asetaminofen  tidak  dapat  mencegah  respons nyeri  viseral  pada  tikus  percobaan,  sedangkan metamizol  mampu  menurunkan  respons  nyeri viseral  secara  signifikan  pada  dosis  400  mg/ kgBB dan 600 mg/kgBB pada tikus percobaan. 23 Perbedaan  efek  antinosiseptif  asetaminofen ini  kemungkinan  disebabkan  perbedaan  jalur nosiseptif nyeri viseral pada jalur spinal ataupun supraspinal.  Efek  nosiseptif  metamizol  diduga terjadi akibat adanya interaksi dengan reseptor opioid karena efek metamizol dapat hilang pasca
pemberian nalokson. 23
Efek  terapetik  metamizol  dihasilkan  oleh metabolit  aktif  metamizol  (MAA  dan  AA). 7 Farmakokinetik metamizol pada bayi dan anak- anak dipengaruhi oleh usia. Dengan dosis yang sama,  pasien  pediatrik  memiliki  kadar  MAA yang lebih tinggi dibandingkan pasien dewasa. 24 MAA  kemudian  akan  dimetabolisme  menjadi 4-formyl-amino-antipyrine (metabolit akhir) dan 4-amino-antipyrine  (AA)  dalam  2,6–3,5  jam. AA  akan  diasetilasi  menjadi 4-acetyl-amino- antipyrine (AAA)  oleh  asetilator  cepat  (waktu paruh  3,8  jam)  dan  asetilator  lambat  (waktu paruh 5,5 jam). 25
Proses  metabolisme  mempengaruhi  durasi dan  awitan  kerja  metamizol.7,25  MAA  dan  AA memiliki  awitan  kerja  dan  durasi  kerja  yang berbeda.  MAA  memiliki  awitan  lebih  cepat dari  MAA,  namun  durasi  kerja  AA  lebih  lama dibandingkan  MAA  (MAA:  2,2–7  jam;  AA:  5–8 jam).  Kondisi  ini  membuat  metamizol  mampu memiliki efek analgesia yang bertahan hingga 8 jam. 7
Pada  penelitian  ini,  terjadi  efek  samping pemberian  asetaminofen  dan  metamizol  pada subjek  penelitian.  Efek  samping  yang  muncul melibatkan  organ  gastroinestinal  berupa  mual, muntah, dan nyeri ulu hati.
Subjek  yang  mengalami  efek  samping gastrointestinal pasca pemberian analgetik lebih banyak  terjadi  pada  kelompok  asetaminofen (mual:  31,3%  dibandingkan  dengan  18,8%; Muntah: 25% dibandingkan dengan 12,5%). Hal serupa  terjadi  pada  penelitian  yang  dilakukan oleh  Kötter  dkk.  bahwa  kejadian  muntah  dan gejala digestif lainnya lebih banyak terjadi pada pasien  yang  diterapi  dengan  asetaminofen, namun angka kejadian mual lebih banyak terjadi pada  pasien  yang  mendapat  terapi  metamizol meskipun  secara  statistik  perbedaan  tersebut tidak bermakna. 26 Metamizol dikatakan memiliki tolerabilitas  gaster  yang  baik  dengan  kejadian mual,  muntah,  dan  iritasi  gaster  yang  terjadi hanya pada pemberian dosis besar. 7
Hasil  ini  tidak  sejalan  dengan  penelitian  yang dilakukan  oleh  Mathiesen  dkk.  di  mana  pada penelitian  tersebut  didapatkan  insidensi timbulnya  efek  samping  pada  pemberian asetaminofen  intravena  sangat  rendah  bahkan pada beberapa studi tidak berbeda dibandingkan
MajAnestCriCare Vol. 38 No.2
dengan plasebo. 27 Perbedaan ini mungkin terjadi disebabkan pada penelitian tersebut pemberian asetaminofen  intravena  dilakukan  secara  dosis tunggal.
Mual  dan  muntah  pascabedah    pada  pasien pediatrik dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor yang berbeda dibandingkan pasien dewasa. Eberhart dkk. melaporkan faktor risiko terjadinya mual  dan  muntah  pascabedah  (POVOC, postoperative  vomiting  in  children ),  yaitu durasi pembedahan ≥ 30 menit, usia ≥ 3 tahun, pembedahan  strabismus,  dan  riwayat  mual/ muntah  pascabedah  sebelumnya  atau  riwayat mual/muntah  pascabedah  pada  keluarga. 27-30
Pada  penelitian  ini,  faktor  risiko  tersebut  tidak dikendalikan  selain  jenis  pembedahan.  Hal  ini dapat berpengaruh terhadap angka kejadian mual dan muntah pada penelitian ini. Pada  penelitian  ini,  tidak  ada  subjek  yang mengalami reaksi ruam ataupun anafilaksis pada kedua kelompok. Hal ini dapat terjadi disebabkan jumlah  sampel  penelitian  ini  yang  tidak  cukup besar untuk mendeteksi adanya reaksi tersebut. Pada  penelitian  sebelumnya,  insidensi  reaksi ruam  pada  kelompok  metamizol  sebesar  2,5% dan  insidensi  terjadinya  reaksi  anafilaksis sebesar 1 dari 5000 pemberian metamizol. 6 Pada pemberian asetaminofen, reaksi ruam ataupun anafilaksis sangat jarang terjadi .31-33 Efek samping jangka  panjang  dari  kedua  obat  ini  juga  tidak dapat dinilai pada penelitian ini. Pada penelitian ini, pasien diberikan kombinasi anestesia  kaudal  dan  obat  anti-inflamasi nonsteroid  (OAINS).  Penggunaan  anestesia kaudal  pada  penelitian  ini  dilakukan  tanpa adjuvan. Hal ini membuat efek anestesia kaudal dapat  bersisa  hingga  pascabedah.  Durasi bupivakain  kaudal  dapat  berlangsung  hingga 4  jam  pasca-injeksi. 13 Dengan  demikian,  pada penelitian ini efek analgesia yang terjadi setelah 4  jam  pasca-injeksi  anestesia  kaudal  dapat menggambarkan efektivitas analgesia OAINS. Selain itu, harga obat metamizol intravena lebih murah  dibandingkan  asetaminofen  intravena sehingga  diharapkan  dapat  menghasilkan efisiensi dari sisi farmako-ekonomi. Berdasarkan penelitian  ini,  metamizol  dapat  menjadi  agen alternatif dari asetaminofen untuk penanganan nyeri pascabedah pada pasien pediatrik.

## SIMPULAN

## SARAN

## DAFTAR PUSTAKA

## KONFLIK KEPENTINGAN
Pemberian metamizol 15 mg/kgBB IV tidak lebih efektif  dibandingkan  dengan  asetaminofen  15 mg/kgBB untuk analgesia pascabedah di bawah umbilikus pada pasien pediatrik.
Pemberian  metamizol  15  mg/kgBB  IV  dapat dijadikan  obat  alternatif  untuk  analgesia pascabedah  di  bawah  umbilikus  pada  pasien pediatrik yang memiliki kontraindikasi terhadap asetaminofen. Pada penelitian sejenis berikutnya perlu  dilakukan  analisis  farmako-ekonomi sehingga  diharapkan  dapat  memberikan efisiensi  biaya  pengobatan.  Pada  penelitian sejenis  berikutnya  dapat  dilakukan  pada  jenis pembedahan yang spesifik dengan derajat nyeri yang lebih berat.
1. Gehdoo RP. Post operative pain management in  paediatric  patients .  Indian  J  Anaesth. 2004;48(5):406 – 14.
2.  Walker  SM. Pain  after  surgery  in  children: clinical  recommendations .  Curr  Opin Anaesthesiol. 2015;28(5):570 – 6.
3.  Lo¨nnqvist  P-A,  Morton  NS. Postoperative analgesia  in  infants  and  children .  Br  J Anaesth. 2005;95(1):59 – 68.
4. Caliskan  E,  Sener  M,  Kocum  A,  Ozyilkan NB,  Ezer  SS,  Aribogan  A. The  efficacy  of intravenous  paracetamol  versus  dipyrone for  postoperative  analgesia  after  day-case lower  abdominal  surgery  in  children  with spinal anesthesia: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. BMC Anesthesiol. 2013;13(1):34
5. Martino  M, Chiarugi  A. Recent  advances  in pediatric use of oral paracetamol in fever and pain management . Pain Ther. 2015;4(2):149 – 68.
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.
6. Oreskovic  Z,  Bicanic  G,  Hrabac  P,  Tripkovic B,  Delimar  D. Treatment  of  postoperative pain after total hip arthroplasty: comparison between  metamizol  and  paracetamol  as adjunctive to opioid analgesics—prospective, double-blind, randomised study. Arch Orthop Trauma Surg. 2014;134(5):631 – 6.
7.  Nikolova I, Petkova V, Tencheva J, Benbasat N,  Voinikov  J,  Danchev  N. Metamizole:  a review  profile  of  a  well-known  “forgotten” drug. Biotechnol  Biotechnol  Equip. 2013;27(2):3605 – 19.
8.  Leeuw TG, Dirckx M, Gonzalez CA, Scoones GP,  Huygen  FJPM,  de  Wildt  SN. The  use  of dipyrone  (metamizol)  as  an  analgesic  in children:  What  is  the  evidence? .  Pediatric Anesth. 2017;27(12):1193 – 201.
9. Monitto  C,  Yaster  M,  Byerly  SK. Pain Management. In: Davis PJ, Cladis FP, editors. Smith’s Anesthesia for Infants and Children.
9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2017. 423 – 60.
10. Pian MT. Galikin JL, Davis PJ. Opioid. In: Davis PJ, Cladis FP, editors. Smith’s anesthesia for infants  and  children.  9th  ed.  Philadelphia: Elsevier; 2017. 219 – 238.
11. Cai Y, Lopata L, Roh A, Huang M, Monteleone MA,  Wang  S,  et  al. Factors  influencing postoperative  pain  following  discharge  in pediatric ambulatory surgery patients. J Clin Anesth. 2017;39:100 – 4.
12. Claure  R,  Golianu  B,  Hammer  G,  Wall  J, Albanese  C. Pediatric  General  Surgery. In: Jaffe  R,  Schmiesing  C,  Golianu  B,  editor. Anesthesiologist’s  Manual  of  Surgical Procedures. 5th ed. California: Wolter Kluwer Health; 2014. 1964 – 2078. 13. Ashrey  E,  Bosat  B. Single-injection  penile block versus caudal block in penile pediatric surgery. Ain-Shams J  Anaesthesiol. 2014;7(3):428.
14. Hendarman  I,  Triratna  S,  Kamaludin  M, Theodorus T. Ketorolac vs. tramadol for pain management  after  abdominal  surgery  in children . PI. 2014;54(2):118.
15. Grundmann U, Wörnle C, Biedler A, Kreuer S, Wrobel M, Wilhelm W. The efficacy of the non- opioid  analgesics  parecoxib,  paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. Anesth Analg.
2006;103(1):217 – 22. 16. Jasiecka  A,  Maślanka  T,  Jaroszewski JJ. Pharmacological  characteristics  of metamizole. Pol J Vet Sci. 2014;17(1):207 – 14. 17. Brett CN, Barnett SG, Pearson J. Postoperative plasma paracetamol levels following oral or intravenous  paracetamol  administration: a  double-blind  randomised  controlled  trial. Anaesth Inten Care. 2012;40(1):166 – 71. 18. Tantri A, Perdana A, Larasati PI. Perbandingan Efektivitas Ibuprofen 800 mg Intravena/6 jam dengan Asetaminofen 1000 mg Intravena/6 jam untuk Analgesia Pascabedah Ekstrmitas Bawah  di  RSUPN  Cipto  Mangunkusumo. Universitas Indonesia; 2018:55 — 56.
19. Fuster-Lluch  O,  Zapater-Hernández  P, Gerónimo-Pardo  M. Pharmacokinetic  study of intravenous acetaminophen administered to  critically  ill  multiple-trauma  patients at  the  usual  dosage  and  a  new  proposal for  administration. J  Clin  Pharmacol. 2017;57(10):1345 – 52.
20. Jahr JS, Lee VK. Intravenous acetaminophen. Anesthesiol Clin. 2010;28(4):619 – 45.
21. Jiang  X-L,  Zhao  P,  Barrett  JS,  Lesko  LJ, Schmidt  S. Application  of  physiologically based  pharmacokinetic  modeling  to predict  acetaminophen  metabolism  and pharmacokinetics in children . Pharmacomet Syst Pharmacol. 2013;2(10):e80.
22. Martino  M, Chiarugi  A. Recent  advances  in pediatric use of oral paracetamol in fever and pain management. Pain Ther. 2015;4(2):149 – 68.
23. Baskin V, Bilge Ss, Bozkurt A, Akyuz B, Agri A, Guzel H, dkk. Effect of nonsteroidal anti- inflammatory drugs on colorectal distension- induced  visceral  pain. Indian  J  Pharmacol. 2016;48(2):150.
24. Ziesenitz V, Rodieux F, Atkinson A, Borter C, Bielicki J, Haschke M, et al. Dose evaluation of  intravenous  metamizole  (dipyrone) in  infants  and  children:  a  prospective population pharmacokinetic study. Arch Dis Child. 2019;104(6):e66.1 — e66. 25. Levy  M,  Katz  E,  Rosenkranz  B. Clinical pharmacokinetics  of  dipyrone  and  its metabolites. Clin Pharmacokinet. 1995;28(3). 26. Kötter  T,  da  Costa  BR,  Fässler  M,  Blozik  E,
MajAnestCriCare Vol. 38 No.2
Linde K, Jüni P, et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta- analysis. PLoS ONE. 2015;10(4):e0122918.
27. Mathiesen  O,  Wetterslev  J,  Kontinen  VK, Pommergaard H-C, Nikolajsen L, Rosenberg J,  et  al. Adverse  effects  of  perioperative paracetamol, NSAIDs, glucocorticoids, gabapentinoids  and  their  combinations:  a topical review: Adverse effects of multimodal analgesia. Acta  Anaesthesiol  Scand. 2014;58(10):1182 – 98.
28. Eberhart  LHJ,  Geldner  G,  Kranke  P,  Morin AM,  Schäuffelen  A,  Treiber  H,  dkk. The development  and  validation  of  a  risk  score to  predict  the  probability  of  postoperative vomiting in pediatric patients: Anesth Analg.
2004;1630 – 7.
29. Efune PN, Minhajuddin A, Szmuk P. Incidence and  factors  contributing  to  postdischarge nausea  and  vomiting  in  pediatric ambulatory surgical cases. Pediatr Anaesth.
2018;28(3):257 – 63.
30. Kranke  P,  Eberhart  LH,  Toker  H,  Roewer  N, Wulf  H,  Kiefer  P. A  prospective  evaluation of  the  POVOC  score  for  the  prediction  of postoperative  vomiting  in  children. Anesth Analg. 2007;105(6):1592 – 7.
31. Bachmeyer C, Vermeulen C, Habki R, Blay F, Leynadier F. Acetaminophen (paracetamol)- induced  anaphylactic  shock .  South  Med  J.
Juli 2002;95(7):759 – 60.
32. Couto  M,  Gaspar  A,  Morais-Almeida  M. Selective  anaphylaxis  to  paracetamol  in a  child. Eur  Ann  Allergy  Clin  Immunol. 2012;44(4):163 – 6.
33. Rutkowski  K,  Nasser  SM,  Ewan  PW. Paracetamol hypersensitivity:
clinical features, mechanism and role of specific IgE. Int Arch Allergy Immunol. 2012;159(1):60 – 4.