Hipertensi pada Pasien Kanker Kolorektal Metastatik dengan Terapi Bevacizumab di RSUP Dr. Kariadi
1 2 2 3
Bayu Prio Septiantoro , Dyah Aryani Perwitasari , Imaniar Noor Faridah , Indra Pradipta
Latar  belakang  : Kanker  kolorektal  saat  ini  sudah  menjadi  penyebab  utama  ketiga kematian akibat kanker di dunia, penyakit ini membutuhkan terapi yang progresif dimana salah  satu  terapinya  adalah  bevacizumab.  Namun  diketahui  bevacizumab  dapat menimbulkan  hipertensi  pada  sebagian  pasien.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  untuk mengetahui onset terjadinya hipertensi akibat bevacizumab dengan rejimen kemoterapi apa yang digunakan.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  sebuah  tinjauan  deskriptif  restrospektif  yang dilakukan  di  RSUP  Dr.  Kariadi,  Semarang.  Kriteria  inklusi  terdiri  dari  pasien  kanker kolorektal metastatik yang berusia ≥18 tahun dengan hipertensi tingkat ≥2 berdasarkan NCI CTCAE version 5.0 setelah diberikan terapi bevacizumab 5 mg/kg berat badan di RSUP Dr. Kariadi. Pengambilan data dalam 1 tahun (bulan April 2018 hingga April 2019) melalui peninjauan  dari  rekam  medis,  laporan  penggunaan  obat  bevacizumab  dan  laporan penggunaan obat kardiovaskuler instalasi farmasi. Kriteria ekslusi dalam penelitian ini yaitu hipertensi tingkat ≥2 berdasarkan NCI CTCAE version 5.0 yang muncul setelah ≥4 kali waktu paruh bevacizumab (t 1/2 = 20 hari) dari kemoterapi yang terakhir.
Hasil  : Total  95  pasien  sesuai  kriteria,  sebanyak  24  pasien  (25,26%)  teridentifikasi mengalami hipertensi tingkat ≥2 berdasarkan NCI CTCAE version 5.0. Dengan 20 pasien (83,33%)  pasien  mendapatkan  kemoterapi  rejimen  FOLFOX4,  sedangkan  sisanya (16,66%) dengan rejimen de Gramont . Hipertensi ini muncul sebagian besar pada siklus III, diikuti siklus ke II, ke I dan ke VI. Tidak satu pun pasien dengan kombinasi FOLFIRI yang terdeteksi mengalami hipertensi ini.
Simpulan : Penelitian ini menunjukkan onset munculnya hipertensi tingkat ≥2 NCI CTCAE version 5.0 paling banyak adalah pada siklus awal terapi yaitu I–III dan dengan rejimen kombinasi FOLFOX4 + bevacizumab.
Kata kunci : Kanker kolorektal, bevacizumab, hipertensi
1,3 Instalasi Farmasi, RSUP Dr. Kariadi, Semarang
2 Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta Abstrak
Original Article
Med Hosp 2020; vol 7 (2) : 388–392
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i2.502
Diajukan: 28 Agustus 2019 Diterima: 18 Februari 2020
Afiliasi Penulis: Instalasi Farmasi RSUP Dr. Kariadi Semarang
Korespondensi Penulis: Bayu Prio Septiantoro Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: bayupharm.d@gmail.com
Background : Colorectal cancer nowadays is the third leading cause of cancer deaths in the world, this disease requires progressive therapy where one of the treatments is bevacizumab. But it is known that bevacizumab can cause hypertension in some patients. This study aims to determine the onset of the hypertension with chemotherapy regimen used.
Methods : This  research  is  a  retrospective descriptive  review  conducted  at Dr.  Kariadi  General  Hospital,  Semarang.  Inclusion  criteria consisted of metastatic colorectal cancer patients aged ≥18 years old with hypertension level ≥2 based on NCI CTCAE version 5.0 after being given bevacizumab therapy dose 5 mg/kg body weight. Retrieval of data in 1 year (April 2018 to April 2019) through a review of medical records, reports on the use of bevacizumab drugs and reports on the use of cardiovascular drugs in Department of Pharmacy. The exclusion criteria in this study were hypertension level on NCI CTCAE version 5.0 which appeared after 4 times the half-life of bevacizumab (t 1/2 = 20 days) from the last chemotherapy.
Results : Total 95 patients according to the criteria, 24 patients (25.26%) were identified as having hypertension level ≥ 2 based on NCI CTCAE version 5.0. With 20 patients (83.33%) patients received FOLFOX4 regimen, while the rest (16.66%) with de Gramont regimen. This hypertension occurs mostly in cycle III, followed by cycle II, to I and to VI. None of the patients with a combination of FOLFIRI.
Conclusion : This research shows that the onset of hypertension level ≥2 NCI CTCAE version 5.0 mostly in the initial cycle of therapy (I-III) with the FOLFOX4 + bevacizumab combination regimen.
Keywords : Colorectal cancer, bevacizumab, hypertension

## Abstract

## Hypertension in metastatic colorectal cancer with bevacizumab therapy in Dr. Kariadi General Hospital Center

## PENDAHULUAN
Kanker  kolorektal  kini  menjadi  penyebab  ketiga kematian akibat kanker di dunia, dan insidensinya terus meningkat  di  negara-negara  berkembang.  Pada  tahun 2018,  hampir  2  juta  diagnosis  dan  1  juta  kematian
1 diperkirakan  karena  kanker  ini.   Bevacizumab,  sebuah antibodi monoklonal yang bekerja pada VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) mempunyai peran yang sangat 2 penting pada terapi kanker kolorektal metastatik.  VEGF sendiri  merupakan  faktor  pertumbuhan  proangiogenik kuat  yang  merangsang  proliferasi,  migrasi,  dan kelangsungan  hidup  selendotel  dan  merupakan  salah
3,4 satu protein penting yang diekspresikan oleh sel tumor. Penambahan  bevacizumab  dosis  5  mg/kg  berat  badan pada kemoterapi untuk kanker kolorektal menunjukkan tingkat  respon  yang  lebih  baik,  memperlama progresivitas penyakit, dan waktu kelangsungan hidup 5 rata-rata yang lebih lama.
Bevacizumab  telah  terbukti  dapat  mencetuskan 6 hipertensi,  yang  bahkan  mencapai  56%  pasien. Munculnya  hipertensi  ini  mungkin  juga  dapat
7 digunakan  untuk  memprediksi  luaran  terapi.   Namun onset  munculnya  hipertensi  ini  belum  terdokumentasi
8 dengan baik.  Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan  kombinasi  bevacizumab  dengan  rejimen kemoterapi  yang  digunakan  terhadap  terjadinya hipertensi  tingkat  ≥2  berdasarkan National  Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI  CTCAE) version 5  serta  siklus  mulai  munculnya 9 hipertensi tersebut.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  sebuah  tinjauan  restrospektif dengan penyajian data secara deskriptif. Kriteria inklusi yaitu  pasien  kanker  kolorektal  metastatik  yang  berusia ≥18 tahun dengan hipertensi tingkat ≥2 berdasarkan NCI CTCAE version 5.0 setelah diberikan terapi bevacizumab
Pengecekan laporan obat mahal bevacizumab pada pasien kanker kolorektal tahun 2018 – 2019 Instalasi Farmasi RSUP Dr. Kariadi
Laporan penggunaan obat anti hipertensi tahun 2018 - 2019 Instalasi Farmasi RSUP Dr. Kariadi

## Peninjauan pada rekam medis pasien
Gambar 1. Teknik pengambilan data
Hipertensi pada Pasien Kanker Kolorektal Metastatik dengan Terapi Bevacizumab di RSUP Dr. Kariadi
di RSUP Dr. Kariadi dalam 1 tahun (April 2018 hingga April  2019).  Kriteria  ekslusi  dalam  penelitian  ini  yaitu hipertensi tingkat ≥2 berdasarkan NCI CTCAE version 5.0 yang muncul setelah ≥4 kali waktu paruh bevacizumab terakhir  ( t 1/2  =  20  hari).  Pengambilan  data  dilakukan dengan  peninjauan  rekam  medis,  laporan  penggunaan obat  mahal  bevacizumab  dari  instalasi  farmasi  RSUP Dr.  Kariadi,  dan  laporan  penggunaan  obat-obat  anti hipertensi tahun 2018–2019.

## HASIL
Sebanyak  114  pasien  kanker  kolorektal  metastatik mendapatkan  terapi  kombinasi  bevacizumab  dari  awal tahun  2018–2019,  dengan  95  pasien  yang  memenuhi kriteria,  sebanyak  24  pasien  (25,26%)  teridentifikasi mengalami  hipertensi  tingkat  ≥2  berdasarkan  NCI CTCAE version 5.0.  Dua  puluh  pasien  (83,33%)  pasien m e n d a p a t k a n   k e m o t e r a p i   r e j i m e n   F O L F O X 4
2 2 2 (Oksaliplatin 85 mg/m  + 5-FU 400mg/m , 600mg/m  +
2
Leukovorin  200mg/m )  sedangkan  sisanya  (16,66%)
2 dengan rejimen de Gramont (5-FU 400mg/m , 600mg/m2 + Leukovorin 200mg/m2). Tabel 1 menunjukkan jumlah total  pasien  yang  menerima  kemoterapi  dengan kombinasi bevacizumab.
Hipertensi ini muncul sebagian besar pada siklus III (33,33%), diikuti siklus ke II (20,83%), ke I (20,83%), dan siklus ke VI (12,5%), sisanya yaitu siklus IX, XI, dan XII (4,66%). Tidak ada yang muncul pada siklus selain siklus- siklus yang disebutkan di atas dan tidak ada yang muncul
2 pada kombinasi rejimen FOLFIRI (Irinotekan 180mg/m
2 2 +  Leukovorin  400mg/m   +  5-FU  400mg/m ,
2 2400mg/m ).  Distribusi  munculnya  hipertensi  tersebut dapat dilihat pada Tabel 2.

## PEMBAHASAN
Banyak  obat  telah  terbukti  berhubungan  dengan munculnya  hipertensi,  misalnya  agen  simpatomimetik seperti pseudoefedrin, efedrin, pseudoefedrin, obat anti inflamasi  non  kortikosteroid  (NSAID),  kortikosteroid, stimultan  sistem  saraf  pusat,  imunosupresan  dan  lain-

## Rejimen Kemoterapi

## TABEL 1
Jumlah pasien menjalani kemoterapi kombinasi dengan bevacizumab yang mengalami hipertensi tingkat ≥2 NCI CTCAE version 5.0
FOLFOX4 Jumlah Pasien Prosentase FOLFIRI De Gramont Total 4 13 Hipertensi tingkat ≥2 NCI CTCAE version 5.0 78
95 20 24 0 4 83,33% 100% 0% 16,67% 2 2 2 2 2 2 FOLFOX4 : Oksaliplatin 85 mg/m  + 5-FU 400 mg/m , 600 mg/m  + Leukovorin 200 mg/m , FOLFIRI: Irinotekan 180 mg/m  + Leukovorin 400 mg/m  + 5-FU 2 2 2 2 2
400 mg/m , 2400 mg/m , De Grammont: 5-FU 400 mg/m , 600 mg/m  + Leukovorin 200 mg/m

## TABEL 2
Distribusi munculnya hipertensi tingkat ≥2 berdasarkan NCI CTCAE version 5.0 berdasarkan siklus kemoterapi
FOLFOX4 Siklus Prosentase
2 3 Jumlah 1 6 4 3 5 6 9 12 Total 20 1 1 16,67% 12,5% 20,83% 25% 83,33% 4,17%
4,17% De Gramont 3 11
1 Total 1 4 2 1 4,17% 16,67% 8,33% 4,17%

## Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 2, November 2020
10 lain.  Hipertensi sendiri merupakan efek samping yang sering  muncul  pada  terapi  bevacizumab.  Bahkan munculnya  hipertensi  ini  mungkin  dapat  digunakan untuk menilai luaran terapi, dimana adanya hipertensi dalam  3  bulan  setelah  dimulai  terapi  dapat meningkatkan overall  survival (OS)  dan progression  free 6 survival (PFS). National Cancer Institute (NCI) mengeluarkan tools yang dapat digunakan untuk menilai tingkat keparahan (severity) efek  samping  sebuah  obat.  Efek  samping hipertensi sendiri berdasarkan NCI terdapat 5 tingkatan, dapat dilihat pada Tabel 3.
Patogenesis  hipertensi  yang  diinduksi  oleh penghambat  sinyal  VEGF  ini  masih  belum  jelas, dilaporkan bahwa gangguan angiogenesis atau disfungsi
11,21 endotel  yang  mungkin  bertanggungjawab. Pada tumor padat, VEGF sebagian besar diproduksi oleh sel- sel  kanker,  ia  akan  berikatan  dengan  VEGFR1  (Flt–1),
12,13 VEGFR2, dan reseptor neuropilin (NRP1 dan NRP2). Namun  VEGFR2  lah  yang  paling  bertanggungjawab 12,14 untuk  sebagian  besar  efek  angiogenik  ini. Sebuah penelitian  terhadap  tikus  telah  membuktikan  bahwa terdapat  penurunan  dari  ekspresi  NOS (nitric  oxide synthase) pada ginjal tikus yang diberikan anti–VEGFR2 (vascular  endothelial  growth  factor  receptor  2) .  Hal  ini menunjukkan  bahwa  penghambatan  kronis  pemberian sinyal pada VEGFR2 dapat mengurangi sintesis NO di ginjal  dan  mungkin  di  jaringan  lain  juga,  sehingga
15 menyebabkan hipertensi.  Bevacizumab sendiri mampu 3 mengikat VEGF serum hingga>97%.

## TABEL 3
9 Tingkatan hipertensi berdasarkan NCI CTCAE version 5.0
Tingkat 1 Tekanan darah sistolik 120–139 mmHg atau diastolik 80–90 mmHg Tingkat 2 Tekanan darah sistolik 140–159 mmHg atau diastolik 90–99 mmHg. Jika sebelumnya tekanan darah sudah tinggi, terdapat peningkatan berulang atau persisten ≥24 jam dan diperlukan perubahan intervensi medis. Peningkatan  tersebut  sebesar  >20  mmHg  (diastolik)  atau  tekanan  darah  menjadi  >140/90  mmHg. Diperlukan pengobatan monoterapi. Tingkat 3 Tekanan darah sistolik ≥160 mmHg atau diastolik ≥100 mmHg. Diperlukan intervensi medis, lebih dari satu obat atau pengobatan yang lebih intensif daripada yang sebelumnya digunakan. Tingkat 4 Hipertensi mengancam jiwa (misalnya hipertensi maligna, transient or permanent neurologic deficit , krisis hipertensi). Diperlukan intervensi tingkat urgensi.
Tingkat 5 Kematian VEGF inhibitor VEGF activity Endothelial cell Vascular rarefaction NO down regulation Vascular resistance Hypertension Dysregulaion of VEGF expression Gambar 2. Mekanisme obat anti–VEGF dalam menyebabkan hipertensi.
16 VEGF; vascular endothelial growh factor, NO; nitric oxide
Hipertensi pada Pasien Kanker Kolorektal Metastatik dengan Terapi Bevacizumab di RSUP Dr. Kariadi
Beberapa penelitian telah menunjukkan sebanyak 11–16%  pasien  membutuhkan  pengobatan  untuk h i p e r t e n s i n y a   s a a t   d i b e r i k a n   t e r a p i   d e n g a n 17–19 bevacizumab. Pada  penelitian  ini  bahkan  muncul dengan  frekuensi  yang  lebih  tinggi  yaitu  25,26%. Penelitian  ini  juga  menunjukkan  frekuensi  tertinggi untuk munculnya hipertensi ini adalah pada awal siklus kemoterapi (siklus I–III). Hal ini mendukung penelitian sebelumnya yang dilakukan terhadap 45 pasien kanker kolorektal metastatik hepar dimana sebanyak 75% pasien
8 mengalami  hipertensi  dengan  onset  pada  siklus  I–III. Tidak satu pun pasien dengan kombinasi FOLFIRI yang terdeteksi mengalami hipertensi tingkat ≥2 NCI CTCAE version 5.0  dalam  penelitian  ini.  Hal  ini  mungkin disebabkan  karena  jumlah  pasien  yang  menjalani kemoterapi  kombinasi  dengan  FOLFIRI  hanya  sedikit (4,21%).  Meskipun  begitu,  penelitian  retrospektif  di Jepang  dengan  pengumpulan  data  tahun  2005–2009 menunjukkan  frekuensi  peningkatan  tekanan  darah yang  lebih  banyak  terjadi  juga  pada  pasien  dengan rejimen  kombinasi  FOLFOX  (17,1%)  dibandingkan 20 dengan FOLFIRI (14,3%).

## SIMPULAN
Munculnya  hipertensi  pada  terapi  bevacizumab  telah dikaitkan  dengan  luaran  terapi  yang  lebih  baik. Penelitian ini menunjukkan onset munculnya hipertensi tingkat ≥2 NCI CTCAE version 5.0 paling banyak adalah pada  siklus  awal  terapi  yaitu  I-III  dan  dengan  rejimen kombinasi FOLFOX4 + bevacizumab.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Rawla  P,  Sunkara  T,  Barsouk  A.  Epidemiology  of  colorectal cancer:  incidence,  mortality,  survival,  and  risk  factors. Gastroenterology  Rev  [Internet].  2019  [cited  2019  March  19]. Available  from:  https://www.researchgate.net/publication/ 330211370_Epidemiology_of_colorectal_cancer_incidence_mo r t a l i t y _ s u r v i v a l _ a n d _ r i s k _ f a c t o r s   D O I : https://doi.org/10.5114/pg.2018.81072.
2. Rosen  LS,  Jacobs  IA,  Burkes  RL.  Bevacizumab  in  colorectal cancer:  current  role  in  treatment  and  the  potential  of biosimilars. Targ Oncol . 2017; 12:599–610.
3. Kazazi  HF,  Beinjen  JH,  Schellens  JHM.  Bevacizumab. Oncologist . 2010; 15(8): 819–825.
4. Mancuso  MR,  Davis  R,  Norberg  SM, et  al .  Rapid  vascular regrowth  in  tumors  after  reversal  of  VEGF  inhibition. J  Clin Invest . 2006; 116:2610–2621.
5. Fernando  NH,  Hurwitz  HI.  Targeted  therapy  of  colorectal cancer:  clinical  experience  with  bevacizumab. The  Oncologist . 2004; 9: 11–18.
6. Osterlund P, Soveri LM, Isoniemi H, Poussa T, Alanko T, Bono P.  Hypertension  and  overall  survival  in  metastatic  colorectal cancer  patients  treated  with  bevacizumab–containing chemotherapy. BJC . 2011; 104, 599–604.
7. Chen  C,  Sun  P,  Ye  S,  Weng  H,  Dai  Q.  Hypertension  as  a predictive biomarker for efficacy of bevacizumab treatment in metastatic  colorectal  cancer:  A  meta-analysis. JBUON .  2014; 19(4): 933–940.
8. Dewdney  A,  Cunningham  D,  Barbachano  Y,  Chau  I. Correlation  of  bevacizumab-induced  hypertension  and outcome in the BOXER study, a phase II study of capecitabine, oxaliplatin  (CAPOX)  plus  bevacizumab  as  peri-operative treatment  in  45  patients  with  poor-risk  colorectal  liver-only metastases  unsuitable  for  upfront  resection. BJC .  2012;  106, 1718–1721.
9. National  Cancer  Institute:  CTEP  [Internet].  Bethesda  (MD): National  Institute  of  Health;  2017.  Common  Terminology Criteria  for  Adverse  Events  version  5.0;  [published  2017 November  27,  cited  2019  March  28];  Available  from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_ap plications/docs/ctcae_v5_quick_reference_8.5x11.pdf
10.  Darrell H, Melissa L. Drug-Induced Hypertension. US Pharm [Internet].  2008  [cited  2019  April  01];  33(9):  HS11-HS20. Available  from:  https://www.uspharmacist.com/article/ drug-induced-hypertension.
11.  Dionisio de Sousa IJ, Ferreira J, Rodrigues J, et al . Association between  bevacizumab-related  hypertension  and  response  to treatment in patients with metastatic colorectal cancer. ESMO Open [Internet].  2016  [cited  2019  March  20];  1:  e000045. Available  from:  https://esmoopen.bmj.com/content/1/3/ e000045 DOI:10.1136/esmoopen-2016-000045.
12.  Adamcic U, Skowronski K, Peters C, Morrison J, Coomber BL. The  Effect  of  Bevacizumab  on  Human  Malignant  Melanoma Cells with Functional VEGF/VEGFR2 Autocrine and Intracrine Signaling Loops. Neoplasia . 2012; 14(7): 612–623.
13.  Neufeld  G,  Cohen  T,  Gengrinovitch  S,  Poltorak  Z.  Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J . 1999; 13:9–22.
14.  Zachazry  I,  Gliki  G.  Signaling  transduction  mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family. Cardiovasc Res . 2001; 49:568–581.
15.  Facemire CS, Nixon AB, Griffiths R, Hurwitz H, Coffman TM. Vascular  endothelial  growth  factor  receptor  2  controls  blood pressure  by  regulating  nitric  oxide  synthase  expression. Hypertension [Internet].  2009  [cited  2019  April  08].  Available from:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ P M C 2 7 4 6 8 2 2 / p d f / n i h m s 1 3 9 5 1 7 . p d f DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.129973.NIH.
16.  Leon-Mateos L, Mosquera J, Anton Aparicio L. Treatment of sunitinib-induced hypertension in solid tumor by nitric oxide donors. Redox Biol . 2015; 421–425.
17.  Kamba  T,  McDonald  DM.  Mechanisms  of  adverse  effects  of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer . 2007; 96:1788–1795.
18.  Nakaya A, Kurata T, Yokoi T, Iwamoto S, Torii Y, Katashiba Y, et  al .  Retrospective  analysis  of  bevacizumab–induced hypertension and clinical outcome in patients with colorectal cancer and lung cancer. Cancer Med . 2016; 5(7):1381–1387.
19.  Yang JCL, Haworth RM, Sherry P, Hwu DJ, Schwartzentruber SL, Topalian, et al . A randomized trial of bevacizumab, an anti- vascular  endothelial  growth  factor  antibody,  for  metastatic renal cancer. N Engl J Med . 2003; 349:427–434.
20.  Ohtani T, Hata E, Wakushima B, Moriki K, Iwai C, Sasaki N et al . Blood  Pressure  Elevation  in  Patients  Undergoing  FOLFOX  / FOLFIRI Therapy. J–STAGE [Internet]. 2011 [cited 2019 April 0 9 ] .   V o l . 3 2 - V o l . 3 7   N o . 4 .   A v a i l a b l e   f r o m : https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjphcs/37/6/37_327/_ar ticle/-char/en.
21.  Saltz  LB,  Clarke  S,  Diaz-Rubio  E, et  al .  Bevacizumab  in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:2013–19.