39 Cakradonya Dental Journal p-ISSN: 2085-546X; e-ISSN: 2622-4720. Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ

## PERAWATAN KANDIDIASIS ORAL PADA PASIEN HIV/AIDS
(Studi Pustaka)

## MANAGEMENT OF ORAL CANDIDIASIS IN HIV/AIDS PATIENTS
(Literature Review)
Sri Rezeki 1 , Febrina Rahmayanti 2
1 Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Syiah Kuala
2 Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Indonesia Corresponding Email: iy_99fkg@unsyiah.ac.id

## Abstrak
Kandidiasis  oral  merupakan  infeksi  jamur  oportunistik  yang  paling  sering  terjadi  pada  pasien HIV/AIDS . Terdapat beberapa obat antijamur yang dapat digunakan dalam perawatan kandidiasis oral pada  pasien  HIV/AIDS,  namun  pemilihannya  tergantung  beberapa  faktor,  seperti  perluasan  lesi, keparahan  penyakit,  kondisi  asam  lambung,  level  supresi  imun,  farmakodinamik/farmakokinetik, interaksi  obat,  resistensi,  dan  tingkat  kepatuhan  pasien.  Namun,  kandidiasis  oral refractory dapat terjadi  yaitu  kegagalan  dalam  merespon  perawatan  dengan  antijamur.  Pada  kasus  seperti  ini, identifikasi Candida dari  daerah  orofaring  dapat  membantu  membedakan  penyebab  kegagalan  lain secara  mikrobiologis.  Pasien  AIDS  diketahui  mengalami hypochlorhydria dan  peningkatan  pH lambung,  sehingga  berpotensi  terjadi  penurunan  absorpsi  dan  bioavailabilitas  beberapa  obat antijamur. Pasien dengan kondisi ini dapat diberikan flukonazol oral karena tidak tergantung pada pH lambung,  dapat  diabsorpsi  dengan  cepat,  serta  memiliki  bioavailabilitas  tinggi,  sehingga  flukonazol lebih  unggul  dibandingkan  golongan  azol  lain  dan  antijamur  topikal  seperti  nistatin  supsensi  oral maupun klotrimazol troches. Larutan itrakonazol dan posakonazol dapat dijadikan terapi second-line yang dapat digunakan, selain itu peningkatan imunitas lokal dan sistemik merupakan hal yang penting dalam  melawan  infeksi Candida .  Dengan  demikian,  berdasarkan  tinjauan  pustaka  flukonazol  lebih baik digunakan dalam perawatan kandidiasis oral pada pasien HIV/AIDS.
Kata Kunci: Perawatan, kandidiasis oral, antijamur, HIV/AIDS

## Abstract
Oral candidiasis is the most frequent opportunistic fungal infection in HIV/AIDS patients. There are numerous  of  antifungal  agents  that  can  be  used  in  the  oral  candidiasis  treatment  in  HIV/AIDS patients,  but  the  choice  are  depends  on  the  lesion  extention,  severity  of  the  disease,  gastric  acidity condition,  level  of  immune  supression,  pharmacodynamic/pharmacokinetic,  drug’s  interaction, clinical  drug  resistance,  and  the  patient  adherence.  However,  failure  to  respond  on  appropriate antifungal therapy,  i.e  refractory  oral  candidiasis  also  occurs.  In  this  case,  identification  of  Candida isolates  from  oropharynges  can  help  distinguish  microbial  failures  from  other  causes.  Patient  with AIDS  known  for  their  gastric  hypochlorhydria  and  increased  gastric  pH  which  potentially  decrease drug  absorption  and  bioavailability  of  some  antifungal  agents.  Patients  with this  condition  could  be managed with mainly oral fluconazole, which are not depend on gastric pH, rapidly absorbed and has high  bioavailabilty.  This  made  fluconazole  superior  to  other  azole  and  topical  therapies  such  as nystatin  oral  suspension  or  clotrimazole  troches.  The  second-line  reasonable  alternatives  are itraconazole solution and posaconazole. In addition, it is important to enhance the local and systemic host  immunity  against  oral  Candida.  Thus,  arguably  on  literature  findings,  this  review  shows fluconazole better for oral candidiasis management in HIV/AIDS patients.
Keyword: Management, oral candidiasis, antifungal, HIV/AIDS
Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ

## PENDAHULUAN
Kandidiasis  merupakan  infeksi  jamur oportunistik  yang  umum  terjadi di rongga  mulut akibat  beberapa  faktor  predisposisi, 1 sehingga menyebabkan  perubahan Candida komensal menjadi  patogen. 2 Candida spp. merupakan penyebab  paling  sering  kandidiasis  orofaring pada  pasien  HIV/AIDS, 3 terutama Candida albicans , 4-6 ditemukan sekitar 10-96%, sedangkan  individu  sehat  10-68%. 7 Dewasa  ini kandidiasis oral pada pasien HIV-positif umumnya disebabkan oleh Candida dubliniensis . 8,9 Selain  itu  ditemukan  pula Candida  glabrata , Candida  krusei , Candida tropicalis . 7
Kandidiasis  orofaring  merupakan  infeksi oportunistik  terkait  HIV  yang  paling  sering terjadi, 6,10,11 ditemukan 75% 12 - 90% 13 baik pada stadium awal maupun akhir, 14 Keadaan imunodefisiensi  mempengaruhi  limfosit  T-CD4 + selama  infeksi  HIV  sehingga  lebih  cenderung terjadi  infeksi  sekunder. 15 Frekuensi  kandidiasis oral  terkait  dengan viral  load HIV  dan  jumlah limfosit  T-CD4 + , 7 biasanya  infeksi  terjadi  pada jumlah  CD4 + <200  sel/μL. 5 Kandidiasis  oral memiliki  sedikit  keterkaitan  dengan  morbiditas, namun  memiliki  pengaruh  signifikan  terhadap kondisi klinis, 8 ketidaknyamanan, 16 rasa terbakar, 8 kehilangan  sensasi  pengecapan, 8,16 mengganggu  pemberian  obat-obatan  dan  asupan nutrisi adekuat. 8
Kegagalan memulai perawatan dini dengan obat  antijamur  pada  pasien  imunokompromis menyebabkan  penyebaran  infeksi  jamur. 17 Pada pasien  HIV/AIDS  dengan  kandidiasis  oral  dapat berkembang komplikasi sekunder, seperti kandidiasis  esofagus, 8,14,16 oleh  karena  itu diperlukan  perawatan  kandidiasis  oral  dengan obat antijamur yang tepat.
Sejumlah  obat  antijamur  efektif  dalam perawatan  kandidiasis  oral.  Beberapa  faktor penting  mempengaruhi  respon  klinis,  termasuk pemilihan  obat  antijamur,  perluasan  lesi  dan keparahan  penyakit,  kepatuhan  pasien  terhadap aturan  pakai  obat,  dan  farmakodinamik/kinetik obat. 8 Pemilihan obat antijamur dalam perawatan kandidiasis oral pada pasien HIV/AIDS merupakan  tantangan  bagi  klinisi,  diantaranya terkait  permasalahan  absorpsi  obat  dan  sering ditemukan  kandidiasis  oral refractory .  Oleh karena  itu,  penulis  merasa  perlu  membahas
mengenai perawatan kandidiasis oral pada pasien HIV/AIDS  dan    faktor-faktor  agar  keberhasilan perawatan dapat tercapai.

## PEMBAHASAN
Berdasarkan publikasi Centers for Disease Control  and  Prevention (CDC)  tahun  2004 mengenai  panduan  perawatan  kandidiasis  oral pasien HIV/AIDS, pada episode awal kandidiasis oral  dapat  secara  adekuat  dirawat  dengan  obat antijamur  topikal,  seperti  klotrimazol  obat  isap atau nistatin.  Namun,  dibandingkan  dengan  obat antijamur  topikal,  flukonazol  lebih  efektif,  efek terapi  yang  lebih  baik,  sesuai  dan  lebih  dapat diterima. 5
Flukonazol  masih  merupakan  pilihan  obat antijamur first-line 18 karena  keamanan  dan efikasinya  baik,  sesuai  untuk  pasien  gangguan imunitas. 19 Hasil penelitian yang membandingkan  keefektifan  antara  flukonazol suspensi  oral  100  mg/hari  dan  nistatin  cair 50.000  IU  4  kali  sehari  pada  pasien  HIV/AIDS dengan kandidiasis orofaring, ditemukan flukonazol  sistemik  lebih  efektif  dibandingkan nistatin  topikal  serta  memberikan  interval  bebas penyakit  yang  lebih  panjang. 2 Flukonazol  dapat diabsorpsi dengan baik melalui saluran pencernaan 2 dan  tidak  tergantung  pada  pH lambung. 17 Pada  pasien  HIV/AIDS  terjadi hypochlorhydria 20 ataupun achlorhydria 8 dan peningkatan  pH  lambung.  Hal  ini  dapat menurunkan  absorpsi  serta  bioavailabilitas  obat yang  tergantung  pada  pH  lambung,  seperti  obat antijamur  golongan  azol  lainnya. 20 Flukonazol dapat  dideteksi  dalam  saliva  2  jam  setelah pemakaian secara sistemik dengan rasio konsentrasi saliva-plasma sebesar 0.55, 21 memiliki kemampuan mengurangi adhesi Candida sampai  8  minggu  setelah  terapi  karena terjadi akumulasi obat pada lapisan sel basal. 22 Efektivitas  flukonazol  dipengaruhi  pula oleh  interaksinya  dengan  obat  lain.  Flukonazol dosis  tinggi  dapat  meningkatkan  konsentrasi siklosporin  dalam  darah  bila  dipakai  secara bersamaan. 20,23 Bila  digunakan  bersama  dengan obat  antidiabetes  maka  metabolisme  obat antidiabetes  akan  turun, 20 sehingga  dapat meningkatkan konsentrasinya dalam darah, 23 dan menyebabkan  hipoglikemi. 20 Kadar  teofilin, takrolimus  dan  kortikosteroid  meningkat  dalam plasma bila dikonsumsi bersama dengan
4 1 Cakradonya Dental Journal p-ISSN: 2085-546X; e-ISSN: 2622-4720. Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ
flukonazol.  Pada  pemakaian  flukonazol  bersama dengan  fenitoin,  maka  metabolisme  fenitoin dapat berkurang, 23 sehingga meningkatkan toksisitas fenitoin. 20
Pemakaian obat antikoagulan bersama flukonazol dapat meningkatkan efek antikoagulan. 23,24
Metabolisme alprazolam, klordiazepoksid, klonazepam,  klorazepat,  diazepam,  estazolam, flurazepam,  halazepam,  midazolam,  triazolam, quazepam, zolpidem dihambat. Rifampin meningkatkan  metabolisme 23 dan  menurunkan keefektifan flukonazol. 17 Efek samping haloperidol, antidepresan trisiklik obat antihipertensi losartan ditingkatkan. Hidroklorotiazid menurunkan renal  clearance flukonazol.  Keefektifan  kontrasepsi  oral  diduga dapat  diturunkan. 23 Pemakaian  bersama  dengan cisapride menyebabkan aritmia jantung fatal. 24
Itrakonazol larutan oral selama 7 – 14 hari memiliki keefektifan yang sama dengan flukonazol  oral, 5 namun  kurang  dapat  diterima sebagai  terapi first-line . 19 Larutan  10mg/ml dikulum  di  mulut  kemudian  ditelan,  dipakai  1 kali  sehari  dengan  dosis  total  sehari  20ml. 23 Sediaan dalam bentuk larutan sebaiknya digunakan  dalam  keadaan  lambung  kosong. Absorbsi itrakonazol membutuhkan pH lambung yang  rendah.  Oleh  karena  pasien  HIV/AIDS terjadi  peningkatan  pH  lambung,  maka  absorbsi itrakonazol dapat menurun. 25
Interaksi  obat  diantaranya  dengan  antasid, H 2 antagonis, didanosin, yang dapat menurunkan absorpsi  itrakonazol. 23 Fenitoin,  rifampin  dan fenobarbital menurunkan konsentrasi itrakonazol. 20 Konsentrasi  serum  siklosporin, sirolimus, takrolimus, metilprednisolon ditingkatkan,  sehingga  diperlukan  pemantauan konsentrasi  serum  dan  fungsi  ginjal. 25 Kadar plasma alfentanil, buspiron, karbamazepin, vinka alkaloid, trimetrexate , zolpidem, digoksin, lovastatin dan simvastatin ditingkatkan. Metabolisme antikoagulan oral dihambat, efeknya  ditingkatkan, 23 sehingga  diperlukan pemantauan  INR. 25 Risiko  hipoglikemi  obat antidiabetes  oral  ditingkatkan.  Metabolisme alprazolam, klordiazepoksid, klonazepam, klorazepat,  diazepam,  estazolam,  flurzepam, halazepam, midazolam, triazolam, alopurinol dan felodipin dihambat. 23 Diduga menurunkan keefektifan  kontrasepsi  oral.  Kadar  plasma itrakonazol  ditingkatkan  bila  dipakai  bersama
dengan eritromisin, protease inhibitor (amprenavir,  indinavir,  nalfinavir,  ritonavir, saquinavir), 25 cola 23 dan  buah  anggur. 26 Etanol menimbulkan disulfiram-like  reaction .  Aritmia terjadi  bila  dipakai  bersama cisapride dan terfenadin. 26
Ketokonazol dan itrakonazol kapsul kurang  efektif  dibandingkan  flukonazol  terkait absorpsi  obat  dan  dipertimbangkan  sebagai alternatif second-line . 5 Food and Drug
Administration (FDA) menyatakan bahwa ketokonazol  tidak  dipakai untuk  perawatan  rutin kandidiasis  oral  awal. 27 Pada  pH  lambung  yang meningkat,  bioavailibilitas  dan  absorbsi  obat menurun. 20 Indikasi  terutama  pada  kandidiasis oral  sekunder.  Telah  dilaporkan  penurunan germinasi  dan  adhesi C.albicans terhadap  sel epitel  bukal  setelah  pemberian  ketokonazol. 2 Pemakaian  ketokonazol  tablet  200-400mg,  1-2 kali  sehari  bersama  makan  atau  jus  jeruk  dapat dipakai  pada  perawatan  kandidiasis  oral. 2,24
Apabila  perawatan  lebih  dari  2  minggu, direkomendasikan  pemeriksaaan  fungsi  hati. Sekitar  1  dari  10.000  individu  yang  dirawat dengan  ketokonazol  mengalami  toksisitas  hati idiosinkrasi. 27
Asetaminofen,  karbamazepin,  sulfonamid, alkohol, herbal echinacea meningkatkan hepatotoksisitas ketokonazol. 23
Eritromisin meningkatkan  konsentrasi  serum  ketokonazol. 25 Absorpsi ketokonazol diturunkan oleh antikolinergik,  H 2 antagonis,  omeprazol,  antasid. Rifampin  dan  isoniazid  menurunkan  konsentrasi ketokonazol  dalam  darah. 23 Konsentrasinya siklosporin,  levostatin  dan  simvastatin  dalam darah ditingkatkan, risiko toksisitas meningkat, 23 disarankan  untuk  memantau  fungsi  ginjal  dan kadar plasma darah. 20 Kadar indinavir, saquinavir,  ritonavir,  nisoldipin,  haloperidol, karbamazepin,  antidepresan  trisiklik,  buspiron, zolpidem  dan  kortikosteroid  dalam  serum meningkat. 23 Ketokonazol menghambat metabolisme alprazolam, klordiazepoksid, klonazepam,  klorazepat,  diazepam,  estazolam, flurazepam,  halazepam,  midazolam,  quazepam, triazolam, zolpidem, 23,25 dan temazepam. 25 Metabolisme  warfarin  dihambat, 23 dianjurkan pemantauan prothrombin  time bila  digunakan bersama  antikoagulan. 20 Gangguan  leukosit terjadi  bila  digunakan  bersama  takrolimus.  Efek terapi  didanosin  dihambat. 23 Pemakaian  etanol
4 2 Cakradonya Dental Journal p-ISSN: 2085-546X; e-ISSN: 2622-4720.
Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ
menyebabkan disulfiram-like  reaction . 25 Aritmia jantung  bila  digunakan  bersama  terfenadin, astemizol 20 dan cisapride . 24
Klotrimazol memiliki aktivitas fungistatik, 2 fungisid 2,20 dan
anti Staphylococcus . 2 Digunakan  untuk  perawatan kandidiasis  oral  superfisial,  terlokalisasi  pada kulit  perioral  dan  membran  mukosa,  tidak diindikasikan  untuk  infeksi  sistemik. 17,25 Efektif pada  perawatan  kandidiasis  oral  pasien  HIV, namun  memiliki  tingkat  rekurensi  yang  tinggi. 28 Flukonazol dan klotrimazol memiliki keefektifan yang  sama  pada  perawatan thrush pasien HIV/AIDS. 2 Namun  ada  pula  yang  menyatakan kurang efektif bila dibandingkan dengan flukonazol  pada  pasien  imunokompromis. 21
Ketika  kandidiasis  orofaring  pasien  HIV/AIDS berkembang  progresif,  pemakaian  klotrimazol diganti  dengan  antijamur  sitemik,  seperti flukonazol. 11
Bentuk sediaan klotrimazol berupa troche/lozenge/ tablet  isap  (10  mg), 20,24 krim  (10 mg/g) 17 dan  larutan. 2 Sebuah  tablet  isap dilarutkan  di  mulut  secara  perlahan  dilakukan sebanyak  5  kali  sehari. 20,24 Setelah  dilarutkan  di mulut  secara  perlahan,  terdapat  pada  saliva selama  beberapa  jam, 29 selanjutnya  berikatan dengan  mukosa  rongga  mulut  dan  dilepaskan perlahan, 2,29 sehingga  dapat  mempertahankan konsentrasi  fungistatik  selama  beberapa  jam. 2 Pasien  diinstruksi  tidak  makan  dan  minum selama  20  menit  kemudian. 24 Klotrimazol  krim 1%  pada  komisura,  3  kali  sehari  selama  3-4 minggu 2 dapat digunakan untuk merawat angular cheilitis . 20 Pada  pemakaian  secara  topikal, absorpsi sistemik  minimal. 23 Klotrimazol larutan sebanyak  5  ml  dapat  diaplikasikan  pada  daerah yang terinfeksi, dilakukan 3-4 kali sehari selama 2  minggu. 2 Pemakaian  bersama  dengan  fentanil dapat  meningkatkan  efek  opioid,  yaitu  depresi sistem saraf pusat. Toksisitas takrolimus maupun trimitrexate meningkat.  Konsentrasi  serum benzodiazepin  ditingkatkan  sehingga  risiko toksisitas meningkat. 23
Pemakaian  nistatin  untuk  kandidiasis  oral pada  pasien  HIV/AIDS  sering  tidak  efektif. 28 Pemakaian  nistatin  sering  menjadi  terapi  pilihan untuk  kandidiasis  oral  terlokalisasi 18 dan superfisial  yang  disebabkan  oleh C.  albicans . 2
Nistatin  digunakan  secara  topikal, 8 memiliki aktivitas  fungisid  dan  fungistatik,  menekan
adhesi C.albicans pada  sel  epitel  bukal, menghambat  pembentukan germ  tube serta membatasi  aktivitas  proteolitiknya. 2 Absorpsi melalui  gastrointestinal  kurang  baik,  tidak terdeteksi  pada  darah  setelah  dosis  terapi 20 dan memiliki  efek  samping  minimal. 8 Sangat dianjurkan untuk melakukan perawatan kandidiasis  oral  dengan  nistatin  minimal  selama 10-14  hari  dan  dilanjutkan  sekurang-kurangnya 48-72  jam  setelah  perbaikan  tanda  klinis. 17 Pasien  diinstruksikan  untuk  mengaplikasikan suspensi  2 20,28,30 sampai  5 8,23,24 ml  kemudian ditahan di mulut minimal 2 24,28 sampai 5 menit. 30 Dapat  dibuang 24,25 ataupun  ditelan 17,24,25,28 untuk merawat daerah esofagus yang mungkin terlibat, 29 dilakukan sebanyak 4 kali sehari. 17,24,28
HIV/AIDS  dapat  terjadi  kasus refractory . Kandidiasis oral refractory didefinisikan sebagai kegagalan  merespon  obat  antijamur 8 selama durasi  perawatan  standar,  yaitu  7 5 sampai  14 5,8 hari dengan dosis yang tepat. 5 Infeksi refractory ini  dapat  menyebabkan  rasa  sakit  yang  hebat, dehidrasi dan malnutrisi pada pasien HIV/AIDS. 31
Kandidiasis refractory cenderung  terjadi pada  pasien  dengan  penyakit  HIV  lanjutan (jumlah  sel  T  limfosit  CD4 + <50  sel/mm 3 ) 8,32 yang telah terpapar obat antijamur dosis rendah, 8 pemakaian secara berulang 4,31 dan terus- menerus. 5,8,32 Faktor yang turut berperan diantaranya keadaan imunosupresi yang semakin berkembang 33 dengan  penurunan  jumlah  sel  T limfosit  CD4 + 12 ,  level  paparan  obat  golongan azol,  sifat  instrinsik  jamur  dan  kepekaan terhadap obat. 33
Candida  albicans merupakan  penyebab paling umum kandidiasis orofaring yang menjadi resisten  terhadap  flukonazol  dan  antijamur golongan azol lainnya. 31 Pada dasarnya, C.dubliniensis peka terhadap derivat azol, namun beberapa penelitian terhadap pasien HIV dengan kandidiasis  orofaring  yang  sebelumnya  telah terpapar  flukonazol  ditemukan  bahwa  strain Candida tersebut  resisten  terhadap  flukonazol. Pada penelitian in vitro , resistensi C.dubliniensis terhadap  flukonazol  lebih  mudah  dibandingkan C.albicans . Oleh karena itu, pada kasus resistensi terhadap obat antijamur golongan azol, C.dubliniensis cenderung berperan lebih tinggi. 34 Selain  itu  terdapat  strain Candida yang  resisten terhadap  flukonazol,  seperti C.glabrata 5,35 dan
4 3 Cakradonya Dental Journal p-ISSN: 2085-546X; e-ISSN: 2622-4720. Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ
C.krusei .  Spesies Candida tesebut  dapat  terlibat dalam  kasus-kasus  kegagalan  perawatan  dengan flukonazol. 35 Oleh karena itu, identifikasi spesies Candida hendaknya dipertimbangkan pada kasus kandidiasis  oral refractory 5,35 untuk  mengetahui penyebab kegagalan terletak pada faktor mikrobiologis atau hal lain seperti interaksi obat dan ketidakpatuhan pasien. 36
Faktor riwayat penyakit oportunistik sebelumnya  diperkirakan  dapat  menyebabkan kandidiasis oral refractory , seperti Mycobacterium  avium  complex. Pemakaian trimethoprim-sulfamethoxazole sebagai profilaksis  juga  dapat  berperan. 8 Sebagian  besar tenaga  kesehatan  yang  menangani  HIV/AIDS tidak  merekomendasikan  profilaksis  sekunder obat antijamur (terapi pemeliharaan secara terus- menerus)  pada  kandidiasis  orofaring  karena dengan  semakin  efektif  terapi  pada  penyakit akut,  maka  semakin  rendah  mortalitas  terkait kandidiasis mukosa. Profilaksis memiliki potensi berkembangnya  resistensi Candida sehingga diberikan bila rekurensi sangat sering terjadi atau berat.  Faktor  lain  yang  perlu  dipertimbangkan dalam  pemberian  profilaksis  adalah  pengaruh rekurensi  terhadap  status  kesehatan  pasien, kualitas  hidup,  kebutuhan  untuk  infeksi  jamur lainnya,  harga,  toksisitas,  interaksi  obat,  status nutrisi  dan  potensi  resistensi  obat  terhadap Candida dan fungi lainnya. 5
Kandidiasis refractory sangat  menyulitkan perawatan. Langkah pertama yang paling penting adalah  mengetahui  obat-obat  serta  dosis  yang sudah  diberikan  serta  memastikan  kepatuhan pasien terhadap aturan pakai obat. Menghentikan obat-obat yang memiliki interaksi atau meningkatkan  dosis  obat  antijamur  dapat menyembuhkan  pada  beberapa  pasien. 8 Pada perawatan kandidiasis  orofaring refractory diperlukan  pemberian  antijamur  golongan  azol, amfoterisin B suspensi atau intra vena. 37
Pasien kandidiasis oral yang tidak memberikan  respon  klinis  terhadap  perawatan dengan  klotrimazol,  nistatin,  ketokonazol  atau itrakonazol  tablet  pada  umumnya  memberikan respon  dengan  pemberian  flukonazol. 8 Sampai saat  ini,  flukonazol  masih  merupakan  obat pilihan  pertama  dalam  perawatan  kandidiasis orofaring  pada  pasien  HIV/AIDS, 38 namun terjadi  resistensi  klinis  flukonazol in  vitro
sehingga  perhatian  ditujukan  pada  efikasi  obat pilihan lain. 38
Pada  kasus  kandidiasis  oral refractory terhadap  flukonazol,  dengan  tingkat  keparahan ringan sampai menengah, itrakonazol cyclodextrin ,  ataupun  posakonazol  merupakan pilihan yang rasional. 8
Kandidiasis  oral  pada  pasien  HIV/AIDS yang sulit disembuhkan dengan flukonazol, akan memberikan respon sementara dengan itrakonazol  larutan  oral. 5,19 Sekitar  64%  -  80% pasien  dengan  infeksi refractory terhadap flukonazol  memberikan  respon  klinis  terhadap itrakonazol  larutan. 37 Obat  ini  dapat  menjadi terapi second-line ,  sebagai  alternatif  perawatan apabila terjadi kegagalan flukonazol. 19 Kandidiasis oral yang disebabkan oleh C.albicans , C.krusei serta C.glabrata efektif dirawat dengan itrakonazol. 2 Pasien
imunokompromis dengan kandidiasis
pseudomembran  ataupun  eritematus  yang  sulit disembuhkan dengan flukonazol, dapat diberikan itrakonazol  200mg 30 sampai  400  mg  perhari. 39 Itrakonazol larutan memiliki profil
farmakokinetik  yang  lebih  menguntungkan dibandingkan dengan
kapsul terkait bioavailabilitas dan absorpsi yang tidak konsisten. 19 Itrakonazol  kapsul  konvensional tidak  memiliki  paparan  topikal  pada  mukosa. Dewasa  ini  dikembangkan  larutan  itrakonazol hydroxypropyl-β-cyclodextrin. 40
Itrakonazol cylcodextrin (CD-ITRA) meningkatkan  kelarutan,  absorpi  lambung  dan memberikan konsentrasi tinggi obat topikal pada rongga mulut dan esofagus. Pada penelitian yang membandingkan CD-ITRA larutan dengan itrakonazol kapsul ditemukan bahwa bioavailabilitas  CD-ITRA  lebih  tinggi,  memiliki efikasi  klinis  pada  perawatan  kandidiasis orofaring  primer  dan  sekunder.  Pemakaian  CD- ITRA  pada  pasien  dengan  resistensi  terhadap flukonazol  mampu  memberikan  respon  klinis. CD-ITRA  dapat  diterima  dengan  baik  dan memiliki  efikasi  dalam  perawatan  kandidiasis orofaring  pasien  HIV/AIDS  usia  ≥  5  tahun, remaja dan dewasa. 40
Amfoterisin  B  suspensi  100  mg/mL terkadang  efektif  pada  pasien  kandidiasis  oral yang tidak memberikan respon terhadap perawatan  dengan  intrakonazol. 5 Suspensi
Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ
sebanyak  1  ml  diteteskan  di  mulut  setelah makan, dikulum di daerah lesi, 2,24 ditahan selama 3-4  menit  kemudian  ditelan, 24 digunakan  4  kali sehari. 2 Namun,  saat  ini  suspensi  tidak tersedia. 5,20 Sediaan  parenteral  yang  dicairkan dapat  digunakan  sebagai  obat  kumur  dalam perawatan kandidiasis oral refractory . 20
Amfoterisin  B  larutan  telah  berhasil  digunakan dalam  perawatan thrush yang  resisten  terhadap flukonazol. 37 Apabila golongan azol gagal dalam perawatan  kandidiasis  oral  pasien  HIV/AIDS, maka  amfoterisin  B  secara  intra  vena  dapat diberikan. 26 Namun,  rute  pemberian  ini  perlu dipertimbangkan dengan bijaksana karena memerlukan  pemakaian  intra  vena  jangka panjang  dan  potensi  efek  samping  bermakna, 40 terkait toksisitas, nefrotoksik, gangguan elektrolit. 41
Amfoterisin  B  dapat  menekan  adhesi C. albicans pada  sel  epitel  bukal  dan  menghambat pembentukan germ  tube .  Enzim secretory aspartyl proteinases (Saps) yang dihasilkan oleh Candida berperan dalam perlekatan dan penetrasi pada membran mukosa dapat dihambat oleh  amfoterisin  B.  Adhesi Candida pada  gigi tiruan  akrilik  ditekan.  Kemungkinan  karena mekanisme  aksinya  pada  dinding  sel Candida sehingga menghambat sisi perlekatan yeast pada gigi  tiruan  akrilik. 2 Interaksi  obat  dapat  terjadi dengan  digoksin  yaitu  meningkatkan  risiko hipokalemia.  Pemakaian  bersama  dengan  obat- obat  yang  bersifat  depresan  terhadap  sumsum tulang  dapat  meningkatkan  risiko  anemia. 23
Nefrotoksisitas  aminoglikosid  dan  siklosporin ditingkatkan. 2 Pemakaian bersama dengan steroid  dapat  menyebabkan  hipokalemia  berat. 23 Mekloretamin dan obat antikanker lainnya dapat meningkatkan nefrotoksisitas, bronkospasme dan hipotensi dari obat amfoterisin B. 2,23
Posakonazol merupakan antijamur golongan  triazol  baru  dengan  aktivitas  spektrum luas in  vitro melawan  fungi  patogen,  termasuk Aspergillus  spp ., Candida  spp ., Cryptococcus spp .,  dan Histoplasma  spp . 42 Berdasarkan  data klinis,  posakonazol  berhasil  digunakan  pada perawatan kandidiasis  orofaring refractory pasien  HIV/AIDS. 37 Posakonazol in  vitro memiliki  aktivitas  antijamur  yang  lebih  tinggi dibandingkan flukonazol dan sempurna melawan C.tropicalis . 42 Obat-obat  antijamur  baru,  seperti
echinocandin,  flucytosine  juga  secara  umum digunakan pada pasien imunokompromis disertai infeksi fungal sistemik. 43
Perawatan dengan protease inhibitor memberikan  perbaikan  klinis  pada  kasus  yang sulit  untuk  dirawat.  Protease  inhibitor  dapat menghambat secretory aspartic protease , menunjukkan aktivitas antijamur secara langsung terhadap Candida ,  walaupun  kemaknaan  klinis masih belum jelas. 8 Protease inhibitor saquinavir dan  indinavir in  vitro setelah  diberikan  pada pasien  HIV/AIDS,  aktivitas  protease  terlihat berkurang. 44 Optimalisasi pemakaian antiretrovirus  pada  kandidiasis  oral refractory pasien  HIV/AIDS  merupakan  hal  yang  penting. 8 Selain  itu,  peningkatan  imunitas  lokal  dan sistemik memiliki peran penting dalam melawan infeksi Candida. 45

## SIMPULAN
Flukonazol  merupakan  obat  antijamur pilihan pertama pada pasien HIV/AIDS.  Larutan itrakonazol  diberikan  bila  terjadi  kandidiasis orofaring refractory terhadap flukonazol. Amfoterisin B suspensi atau larutan memberikan respon  klinis  pada  kasus  kandidiasis  orofaring refractory . Pemakaian secara intra vena digunakan  secara  hati-hati  terkait  efek  samping yang  besar.  Ketokonazol  tidak  digunakan  dalam perawatan rutin awal kandidiasis oral. Posakonazol  berhasil  digunakan  pada  perawatan kandidiasis orofaring refractory pasien HIV/AIDS.  Protease  inhibitor  memberikan perbaikan klinis pada kasus yang sulit dirawat.
Pada  kasus  kandidiasis  oral refractory diperlukan  identifikasi  strain Candida untuk eksklusi faktor non-mikrobiologis yang mungkin terlibat.  Selain  itu,  menggali  riwayat  obat antijamur yang sudah pernah diberikan, memastikan  ketepatan  dosis  dan  aturan  pakai, menghentikan obat yang memiliki interaksi serta memantau jumlah sel T CD4 + .
Perawatan kandidiasis oral, baik refractory ataupun tidak pada pasien HIV/AIDS dipengaruhi  pula  oleh  kondisi  imonosupresi  dan peningkatan pH lambung. Oleh karena itu, klinisi diharapkan  mengetahui  patogenesis  penyakit pada pasien HIV/AIDS, farmakokinetik/dinamik, indikasi,  kontraindikasi  dan  interaksi  obat antijamur, agar pemilihan obat lebih tepat.
Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ

## DAFTAR PUSTAKA
1. Regezi  JA,  Sciubba  JJ,  Jordan  RC.  Oral pathology  clinical  pathologic  correlations. 4 th ed. St. Louis: Saunders; 2017.p.104-8.
2. Ellepola  ANB,  Samaranayake  LP.  Oral candidal  infection  and  antimycotics.  Crit Rev  Oral  Biol  Med.  2000;11(2):172-98.
Available from: https://doi.org/10.1177/1045441100011002 0301
3. Tumbarello  M,  Caldarola  G,  Tacconelli  E, Morace  G,  Posteraro  B,  Cauda  R,  et  al. Analysis  of the  risk  factors  associated  with the  emergence  of  azole  resistant  oral candidosis  in  the  course  of  HIV  infection. JAC.  1996  Oct;38(4):691-9.  Available from: https://doi.org/10.1093/jac/38.4.691
4. Sanglard  D,  Ischer  F,  Koymans  L,  Bille  J. Amino  acid  substitution  in  the  cytochrome P-450 lanosterol
14α-demethylase
(CYP51A1)  from  azole-resistant Candida albicans clinical  isolates  contribute  to resistance  to  azole  antifungal  agents. Antimicrob.  Agents  Chemother.  1998  Feb; 42(2):241-53.
5. Benson  CA,  Kaplan  JE,  Masur  H,  Pau  A, Holmes KK. Treating opportunistic infections  among  HIV-infected  adults  and adolescents:recommendations  from  CDC, the  National  Institutes  of  Health,  and  the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America. MMWR . 2004 Dec;53(RR15):1-112.
6. Chattopadhyay  A,  Gray  LR,  Patton  LL, Caplan  DJ,  Slade  GD,  Tien  HC,  et  al. Salivary secretory leukocyte protease inhibitor  and  oral  candidiasis  in  human immunodeficiency  virus  type  1-infected persons. Infect Immun. 2004 Apr;72(4):1956-63. Available from: https://doi.org/10.1128/iai.72.4.1956- 1963.2004
7. Frezzini  C,  Leao  JC,  Porter  S.  Current trends  of  HIV  disease  of  the  mouth.  J  Oral Pathol Med. 2005 Oct;34(9):513-31. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1600- 0714.2005.00337.x
8. Fichtenbaum  CJ,  Pappas  PG.  Candidiasis. In: Dolin R, Masur H, Saag M, editors. Aids
therapy.  3 th ed.  Philadelphia:  Churchill Livingstone; 2008. p. 801-13.
9. Pinjon  E, Jackson  CJ, Kelly  SLS,  Sanglard D,  Moran  G,  Coleman  DC,  et  al.  Reduced azole  susceptibility  in  genotype  3 Candida dubliniensis isolates associated with increased CdCDR1 and CdCDR2 expression. Antimicrob. Agents Chemother. 2005;45(4):1312-8. Available from: https://doi.org/10.1128/AAC.49.4.1312- 1318.2005
10.  Chattopadhyay  A,  Caplan  DJ,  Slade  GD,
Shugars DC, Tien HC, Patton LL. Insidence of oral candidiasis and oral hairy leukoplakia  in  HIV-infected  adult  in  North Carolina.  Oral  Surg  Oral  Med  Oral  Pathol Oral  Radiol  Endod.  2005  Jan;99(1):39-47. Available from: https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2004.06.08 1
11.  Pelletier R, Peter J, Antin C, Gonzales CE,
Wood  L,  Walsh  TJ.  Emergence  of resistance of Candida albicans to clotrimazole  in  human  immunodeficiency virus-infected children: In vitro and clinical correlation. J Clin Microbiol. 2000 Apr;38(4):1563-8. Available from: https://doi.org/10.1128/JCM.38.4.1563-
1568.2000
12.  Lattif AA, Banerjee U, Prasad R, Biswas A, Wig  N,  Sharma  N,  et  al.  Susceptibility pattern  and  molecular  type  of  species- specific Candida in  oropharyngeal  lesions of  indian  human  immunodeficiency  virus- positive  patients.  J  Clin  Microbiol.  2004 Mar;42(3):1260-2. Available from:
https://doi.org/10.1128/jcm.42.3.1260-
1262.2004
13.  Barchiesi F, Maracci M, Radi B, Arzeni D, Baldassarri  I,  Giacometti  A,  et  al.  Point prevalence,  microbiology  and  fluconazole susceptibility  patterns  of  yeast  isolates colonizing the oral cavities of HIV-infected patients  in  the  era  of  highly  acive antiretroviral therapy. JAC. 2002 Dec;50(6):999-1002. Available from: https://doi.org/10.1093/jac/dkf233 14.  Makarova NU, Pokrowsky VV, Kravchenko AV, Serebrovskaya LV, James MJ,  Mc  Neil  MM,  et  al.  Persistence  of oropharyngeal Candida  albicans strains
4 6 Cakradonya Dental Journal p-ISSN: 2085-546X; e-ISSN: 2622-4720.
Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ
with  reduced  susceptibilities  to  fluconazole among  human  immunodeficiency  virus- seropositive  children  and  adults  in  a  long- term  care  facility.  J  Clin  Microbiol. 2003;41(5):1833-7. Availablle from:
https://doi.org/10.1128/JCM.41.5.1833- 1837.2003 15.  Farah  CS,  Ashman  RB,  Challacombe  SJ.
Oral candidosis. Clin Dermatol. 2000;18(5):553-62. Available from: https://doi.org/10.1016/s0738-
081x(00)00145-0
16.  Patton LL, Bonito AJ, Shugars DC, Hill C. A systematic review of the effectiveness of antifungal  drugs  for  the  prevention  and treatment  of  oropharyngeal  candidiasis  in HIV-positive  patients.  Oral  Surg  Oral  Med Oral  Pathol  Oral  Radiol  Endod.  2001
Aug;92(2):170-9. Available from: https://doi.org/10.1067/moe.2001.116600
17.  Sherman  RG,  Prusinski  L,  Ravenel  MC, Joralmin RA. Oral candidosis. Quintessence Int. 2002 Jul-Aug;33(7):521-32.
18.  Patil  S,  Majumdar  B,  Sarode  SC,  Sarode GS,  Awan  KH.  Oropharyngeal  candidosis in HIV-infected patients - An update. Front Microbiol.  2018  May;9:980.  Available from:
https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00980
19.  Martin  MV.  The  use  of  fluconazole  and itraconazole  in  the  treatment  of Candida albicans infections:  A  review.  JAC.  1999 Oct;44(4):429-37. Available from: https://doi.org/10.1093/jac/44.4.429
20.  Muzyka  BC,  Glick  M.  A  review  of  oral fungal  infections  and  appropriate  therapy. JADA.  1995  Jan;126(1):63-72.  Available from:
https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.
0025
21.  Epstein  JB,  Gorsky  M,  Caldwell  J.
Fluconazole mouthrinses for oral candidiasis  in  postradiation,  transplant,  and other  patients.  Oral  Surg  Oral  Med  Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002 Jun;93(6):671-5. Available from: https://doi.org/10.1067/moe.2002.122728
22.  Willis AM, Coulter WA, Fulton CR, Hayes JR.  The  influence  of  antifungal  drugs  on virulence properties of Candida albicans in patients  with  diabetes  mellitus.  Oral  Surg
Oral  Med  Oral  Pathol  Oral  Radiol  Endod. 2001  Mar;91(3):317-21.  Available  from: https://doi.org/10.1067/moe.2001.112155
23.  Gage  TW,  Little  JW.  Mosby's  2007  dental drug consult. St.Louis: Mosby Co; 2007. p. 70, 290-1, 498, 662-3, 896.
24.  Zunt  SL.  Oral  candidiasis:  diagnosis  and treatment. J Pract Hyg. 2000;9:31-6.
25.  Wynn  RL,  Meiller  TF,  Crossley  HL.  Drug information  handbook  for  dentistry.  8 th ed. Ohio:  Lexi-Comp;  2002.  p.92,  312,  508, 667-8, 673-4, 880.
26.  Bennet  JE.  Antimicrobial  agents  antifungal agents.  In:  Brunton  LL,  Lazo  JS,  Parker KL,  editors. Goodman  &  Gilman's  The pharmacological  basis  of  therapeutics.  11 th ed.  New  York:  McGraw-Hill;  2006.  p. 1225-41.
27.  Neville  BW,  Damm  DD,  Allen  CM,
Bouquot JE. Oral & maxillofacial pathology.  4 th ed.  Philadelphia:  Saunders; 2016. p. 191-201.
28.  Little  JW,  Falace  DA,  Miller  CS,  Rhodus NL.  AIDS,  HIV  infection,  and  related conditions.  In:  Punjabi  AP,  editor.  Dental management of the medically compromised patient. 8 th ed. St.Louis: Mosby Co; 2013. p. 284-303.
29.  Fleischmann  CJ.  Topical  and  systemic antifungal and antiviral agents. In: Newman MG,  Winkelhoff  AJV,  editors.  Antibiotic and antimicrobial use in dental practice .2 nd ed.  Chicago:  Quintessence  Publishing  Co; 2001. p. 69-76.
30.  Park  NH,  Kang  MK.  Antifungal  and antiviral  agents.  In:  Yagiela  JA,  Dowd  FJ, Neidle  EA,  editors.  Pharmacology  and therapeutics  for  dentistry.  5 th ed.  New
Delhi: Mosby Co; 2004. p. 660-6.
31.  Walsh TJ, Gonzales CE, Piscitelli S, Bacher CD.  Correlation  between  in  vitro  and  in vivo  antifungal  activities  in  experimental fluconazole-resistant  oropharyngeal  and esophageal  candidiasis.  J  Clin  Microbiol. 2000 Jun;38(6):2369-73.
32.  Akpan  A,  Morgan  R.  Oral  candidiasis. Postgrad  Med  J.  2002  Aug;78(922):455-9. Available
from:
https://doi.org/10.1136/pmj.78.922.455
33.  Lyons  C,  White  TC.  Transcriptional analyses  of  antifungal  drug  resistance  in
4 7 Cakradonya Dental Journal p-ISSN: 2085-546X; e-ISSN: 2622-4720. Available at http://www.jurnal.unsyiah.ac.id/CDJ
Candida  albicans .  Antimicrob  Agents Chemother. 2000 Sept;44(9):2296-303. Available from: https://doi.org/10.1128/aac.44.9.2296- 2303.2000 34.  Martinez  M,  Lopez-Ribot  JL,  Kirkpatrick
WR, Coco BJ, Bachmann SP, Petterson TF. Replacement  of Candida  albicans with C. dubliniensis in  human  immunodeficiency virus-infected  patients  with  oropharyngeal candidiasis  treated  with  fluconazole.  J  Clin Microbiol.  2002;40(9):3135-9.  Available from: https://doi.org/10.1128/jcm.40.9.3135- 3139.2002
35.  Haberland-Carrodeguas C, Allen CM, Beck FM, Buesching WJ, Koletar SL, Sundstrom P.  Prevalence  of  fluconazole-resistant strains  of  Candida  albicans  in  otherwise healthy  outpatients.  J  Oral  Pathol  Med. 2002  Feb;31(2):99-105.  Available  from: https://doi.org/10.1034/j.1600- 0714.2002.310207.x
36.  Rex JH, Pfaller MA, Walsh TJ, Chaturvedi V,  Epinel-Ingroff  A,  Ghannoum  MA,  et  al. Antifungal  susceptibility  testing:  Practical aspects  and  current  challenges.  Clin Microbiol  Rev.  2001  Oct;14(4):643-58.
Available from: https://doi.org/10.1128/CMR.14.4.643-
658.2001
37.  Pappas  PG,  Rex  JH,  Sobel  JD,  Filler  FG, Dismukes  WE,  Walsh  TJ,  Edwards  JE. Guidelines  for  treatment  of  candidiasis.
CID.  2004  Jan;38(2):161-89.  Available from: https://doi.org/10.1086/380796
38.  Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann  M.  In  vitro  activities  of variconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and-resistant Candida albicans isolates from oral cavities of  patients  with  human  immunodeficiency virus infection. Antimicrob. Agents Chemother. 1997 Mar;41(3):575-7. Available from: https://doi.org/10.1128/AAC.41.3.575 39.  Gandolfo  S,  Scully  C,  Carrozzo  M. Oral medicine .  3 th ed.  Philadelphia:  Elsevier; 2006. p. 148.
40.  Groll AH, Wood L, Roden M, Mickiene D, Chiou  CC,  Townley  E,  et  al.  Safety, pharmacokinetics,  and  pharmacodynamics of  cyclodextrin  itraconazole  in  pediatric patients  with  oropharyngeal  candidiasis.
Antimicrob.  Agents  Chemother.  2002 Aug;46(8):2554-63. Available from:
https://doi.org/10.1128/aac.46.8.2554-
2563.2002
41.  Kartsonis NA, Saah A, Lipka CJ, Taylor A, Sable  CA.  Second-line  therapy  with caspofungin  for  mucosal  or  invasive candidiasis:  result  from  the  caspofungin compassionate-use study. JAC. 2004 May;53(5):878-81. Available from: https://doi.org/10.1093/jac/dkh179 42.  Carrillo-Munoz  A,  Quindos  G,  Ruesga  M, Alonso R. Antifungal activity of posaconazole  compared  with  fluconazole and  amphotericin  B  against  yeast  from oropharyngeal candidiasis and other infections.  JAC.  2005  Mar;55(3):317-9. Available from:
https://doi.org/10.1093/jac/dki022 43.  Manfredi  M,  Polonelli  L,  Giovati  L,
Alnuami  A,  McCullough  MJ.  Oral  and maxillofacial fungal infection. In: Farah CS, Balasubramaniam  R,  McCullough  MJ, editors.  Contemporary  oral  medicine  a comprehensive approach to clinical practice.  1st  ed.  Switzerland:  Springer; 2019. p. 967-973
44.  Korting HC, Schaller M, Eder G. Hamm G, Bohmer  U,  Hube  B.  Effects  of  the  human immunodeficiency  virus  (HIV)  proteinase inhibitors  saquinavir  and  indinavir  on in vitro activities of secreted aspartyl proteinases  of Candida  albicans isolates from  HIV  infected  patients.  Antimicrob. Agents  Chemother.  1999;43(8):2038-42. Available
from: https://doi.org/10.1128/AAC.43.8.2038 45.  Nittayananta  W.  Oral  fungi  in  HIV: Challenges  in  antifungal  therapies.  Oral Diseases. 2016  Apr;22(suppl  1):107-13. Available from: https://doi.org/10.1111/odi.12394