## POTENSI GO-FUN (GOLD AND FUCOIDAN (SARGASSUM SP.)

## NANOPARTICLE) DALAM DIAGNOSTIK DAN TERAPI RETINOBLASTOMA
Sri Rezki Wahdania J 1 , Indrasari 2
Universitas Islam Negeri Makassar e-mail : rezkiwj04@gmail.com

## Abstract
Retinoblastoma is one of the malignant diseases of the eye originating from embryonal tissue. This disease most often  occurs  in  children  aged  less  than  5  years.  The  prevalence  of  retionoblastoma  ranges  from  2-4%  of  all pediatric  malignancies  with  an  incidence  of  1  from  15,000-20,000  birth  rates.  This  disease  can  occur unilaterally or bilaterally. The most common initial symptom is leukoria. The diagnosis of retinoblastoma are biopsy, X photos, ultrasound, Ct-Scan and MRI. However, this detection methods has side effects in children, so a  diagnostic  method  is  needed  that  has  minimal  side  effects.  As  for  the  treatment  of  retinoblastoma  are chemotherapy, surgery, focal therapy (cryotherapy, laser thermotherapy), external radiation and enucleation. However, this methods of therapy has side effects in the form of orbital bone growth disorders and mortality due to  secondary  malignancy.  The  use  of  chemotherapy  not  only  attacks  cancer  cells  but  also  can  attack  healthy cells  so  that  patients  can  experience  disorders  such  as  diarrhea,  anemia,  etc.  So  from  tha  ,  the  right  and effective method of detection and therapy is needed.
The  writing  of  this  review  is  to  examine  the  most  effective  and  efficient  detection  and  therapy  methods  for treating  retinoblastoma.  In  this  review,  there  were  Pubmed  and  Google  Scholar-based  data  searches  and  no factor  index  restrictions  using  the  keywords  Gold  Nanoparticle,  fucoidan,  nanoparticle,  retinoblastoma  and Surgassum  sp.  A  review  showed  that  Gold  Nanoparticle  (GNP)  effectively  used  in  the  detection  of retinoblastoma and Fucoidan nanoparticle is effective for the treatment of retinoblastoma. Gold Nanoparticle (GNP) and Fucoidan nanoparticle are potentially diagnostic and therapy on retinoblastoma .
Keywords : fucoidan, Gold Nanoparticle, nanoparticle, retinoblastoma, Surgassum sp.

## Abstrak
Retinoblastoma  merupakan  salah  satu  penyakit  keganasan  pada  mata  yang  berasal  dari  jaringan  embrional. Penyakit  ini  paling  sering  terjadi  pada  anak  dengan  usia  kurang  dari  5  tahun.  Prevalensi  retionoblastoma berkisar 2-4% dari seluruh keganasan pediatri dengan insiden 1 dari 15.000-20.000 angka kelahiran. Penyakit ini  dapat  terjadi  secara  unilateral  maupun  bilateral.  Gejala  awal  yang  paling  sering  muncul  adalah  leukoria. Adapun  penegakan  diagnosis  pada  retinoblastoma  adalah  biopsi,  X  foto,  USG,  Ct-Scan  dan  MRI.  Namun metode  deteksi ini memiliki efek  samping pada  anak    sehingga  dibutuhkan  metode  diagnostik  yang  memiliki efek samping yang minimal. Adapun untuk terapi retinoblastoma adalah kemoterapi, pembedahan, terapi fokal (krioterapi, termoterapi laser), radiasi ekterna dan enukleasi. Namun, metode terapi ini memiliki efek samping berupa gangguan pertumbuhan tulang orbita dan mortalitas akibat keganasan sekunder.Penggunaan kemoterapi bukan  hanya  menyerang  sel  kanker  saja  namun  juga  dapat  menyerang  sel  sehat  sehingga  pasien  dapat mengalami gangguan seperti diare, anemia, dan lain sebagainya. Maka dari itu, diperlukan metode deteksi dan terapi yang tepat dan efektif.
Penulisan  review  ini  adalah  untuk  mengkaji  metode  deteksi  dan  terapi    yang  paling  efektif  dan  efisien  untuk mengatasi retinoblastoma. Dalam review ini adalah penelusuran data berbasis Pubmed dan Google Scholar dan tanpa  pembatasan  index  factor  dengan  menggunakan  kata  kunci Gold  Nanoparticle ,  fucoidan,  nanopartikel, retinoblastoma  dan Surgassum sp.  Review  menunjukkan  bahwa Gold  Nanoparticle (GNP)  efektif  digunakan dalam  deteksi  retinoblastoma  dan Fucoidan  nanoparticle juga  efektif  dalam  terapi  retinoblastoma. Gold Nanoparticle (GNP) dan Fucoidan nanoparticle berpotensi dalam diagnostik dan terapi retinoblastoma.
Kata kunci : fucoidan, Gold Nanoparticle, nanopartikel, retinoblastoma, Surgassum sp.

## PENDAHULUAN
Retinoblastoma  merupakan  penyakit keganasan  pada intraokuler yang  berasal dari  jaringan  embrional  paling  sering terjadi pada anak-anak kurang dari 5 tahun dan dapat terjadi secara unilateral maupun bilateral.  Sekitar  2-4%  dari  keseluruhan keganasan pediatri, dengan insidens  1 dari 15.000-20.000  kelahiran  hidup.  Terdapat 60-75%  penyakit  ini  terjadi  unilateral  dan terdiagnosis  pada  usia  24-30  bulan  dan terdapat sebanyak 25%-40% terjadi secara bilateral  dan  terdiagnosis  lebih    mudah dengan  median  usia  12  bulan.  Pasien retinoblastoma  bilateral  dan  unilateral dengan  riwayat  keluarga  retinoblastoma (herediter)  menempati  30-40%.  Pasien retinoblastoma  unilateral  tanpa  riwayat keluarga  (non-herediter)  menempati  60- 70%  kasus.  Sedangkan  6-10%    kasus memiliki riwayat keluarga dengan retinoblastoma 1,2,3 . Retinoblastoma adalah suatu neuroblastik  tumor  ganas  yang  tidak berdeferiasiasi  yang  muncul  dari  lapisan retina manapun, dan secara biologik mirip dengan
neuoblastoma dan meduloblastoma.  Studi  imunohistokimia menunjukkan  bahwa  sel  tumor  terwarnai positif  pada  enolase  neuron-spesifik, fotoreseptor  segmen  ros-outer-S  antigen spesifik,  dan  rhodopsin.  Sel  tumor  juga menyekresi  substansi  ektrasel  seperti interfotoreseptor  retinoid-binding  protein (produk  normal  fotorsesptor).  Adanya sebagian  kecil  jaringan  glial  dalam retinoblastoma  menunjukkan  bahwa  sel tumor  dapat  mempengaruhi  kemampuan berdiferensiasi  menjadi  astroglia  atau  sel glial  residen  berproliferasi  sebagai  respon sel  neoplasma  primer. Gejala  awal  yang sering  muncul  pada  retinoblastoma  adalah leukoria  (50-62%),  strabismus  (20%), hifema  spontan,  dan amourotik  cat eye. diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan  X  foto,  USG,  CT  Scanatau MRI,  dan  LDH.  Konseling  genetik  juga diperlukan  dalam  pemeriksaan  pasien
retinoblastoma  dan  penegakan  diagnosis dari retinoblastoma. 4 Penegakan diagnosis untun retinoblastoma secara umum dapat diketahui dengan pemeriksaan mata secara lengkap.  Pemeriksaan  awal  meliputi pemeriksaan  fungsi  penglihatan,  slit  lamp biomikroskop  pada  vitreus  dan  segmen anterior bila memugkinkan dan oftalmoskop  indirect  dengan  depresi sklera.  Secara  umum,  diagnosis  pasti retinoblastoma yang dapat digunakan yaitu dengan  pemeriksaan  patologi  anatomi. Sehingga  terdapat  beberapa  pemeriksaan penunjang  yang  dapat  dilakukan  untuk menegakkan  diagnosis  retinoblastoma yaitu:  pemeriksaan  X  foto:  dengan pemeriksaan ini hampir 60%-70% terdeteksi  adanya  kalsifikasi  di  dalam tumor, bila tumor mengadakan infiltrasi ke saraf optik, foramen optikum akan tampak melebar.  pemeriksaan  USG  atau  CT  scan atau MRI: untuk mengetahui adanya massa tumor  intraokuler  meskipun  media  keruh. Tetapi pemeriksaan dengan radiasi sinar-X atau  CT  Scan  dan  MRI    memiliki  efek samping pada anak-anak. 5
Penelitian terbaru mengungkap dampak negatif radiasi sinar-X atau CT Scan pada anak-anak, yang mana paparan radiasi dari ketiga  pemeriksaan  tersebut    alat-alat tersebut bisa meningkatkan resiko terserang  penyakit  leukimia  karena menggunakan  sinar  X  yang  merupakan radiasi  yang  terionisasi, 5 selain  dari harganya  yang  mahal  pada  pemeriksaan MRI.  Penggunaan  USG  juga    dapat digunakan  karena  mengurangi  paparan radiasi  pada  anak  tetapi  tidak  sensitif. Adapun  pemeriksaan  lain  yang  dapat dilakukan  yaitu  biopsi,  dimana  diagnosis pasti pada retinoblastoma dengan menggunakan  tes  patologi  anatomi. Namun,  tes  ini  harus  di  lakukan  secara hati-hati karena bisa menyebabkan kontrindikasi,  dan  memerlukan  waktu yang  cukup  lama  untuk  menunggu  hasil dari  biopsinya. 6,7 Selain  diagnosis  yang tepat,  diperlukan  juga  metode  terapi  yang efektif dalam pengobatan retinoblastoma.
Terapi  retinoblastoma  yang    digunakan adalah  kemoterapi,  pembedahan,  terapi fokal (krioterapi, termoterapi laser), radiasi ekterna  dan  enukleasi.  Radiasi  ekterna sempat  menjadi  terapi  utama  pada sebagian  besar  retinoblastoma,  dengan tingkat  preservasi  bola  mata  yang  baik. Namun  efek  samping  radiasi  berupa gangguan  pertumbuhan  tulang  orbita  dan mortalitas  akibat  keganasan  sekunder menyebabkan  penggunan  radiasi  eksterna sebagai modalitas tatalaksana retinoblastoma telah berkurang. Penggunaan kemoterapi memiliki kekurangan  yaitu  kerjanya  tidak  spesifik, dimana  kemoterapi  juga  dapat  mengenai sel  yang  sehat  sehingga  muncul  beberapa gejala  pada  pasien  seperti    lemah,  dan mengalami gangguan seperti diare, anemia,  mual  dan  muntah-muntah,  sering pingsan, kerontokan rambut, dan konstipasi. Enukleasi sendiri memiliki efek samping  perforasi  dari  bola  mata. Sedangkan  terapi  dengan  menggunakan karioterapi  dapat  mengakibatkan  nekrosis jaringan  dengan  kedalam  5-6  mm. 8,9 Berdasarkan  premis  diatas,  diperlukan sebuah metode diagnostik dan terapi yang efektif  dan  bekerja  secara  spesifik  dalam diagnosis  dan  terapi  retinoblastoma  yaitu dengan  menggunakan  Gold  Nanoparticle (GNP)  dan  Fucoidan  Nanoparticle  dalam deteksi dan terapi retinoblastoma.

## METODE
Metode yang digunakan adalah metode studi  pustaka  dari  berbagai  sumber  ilmiah bereputasi  dengan  kriteria  rilis  10  tahun terakhir.  Literatur  yang  dipilih  adalah literatur  dengan  metode  eksperimental, tinjauan  pustaka,  dan  kajian  sistematis. Literatur  review  ini  dibuat  dari  hasil penelusuran  data  penelitian-penelitian yang  berkaitan  dengan  Gold  nanoparticle (GNP)  dalam  mendeteksi  retinoblastoma dan fucoidan  nanoparticle dalam  terapi tumor  dan  kanker  berbasis  PubMed  dan Google Scholar dengan menggunakan kata kunci Gold  Nanoparticle ,  fucoidan,
nanoparticle, retinoblastoma dan Surgassum sp.  Referensi  juga  diperoleh dari  tesis.  Referensi  yang  digunakan adalah  artikel  dengan  menggunakan bahasa  Indonesia  dan  Bahasa  Inggris. Jumlah literatur yang didapatkan sejumlah 23 referensi, dimana 22 diantaranya adalah artikel jurnal dan 1 diantaranya merupakan referensi tesis. Penelusuran referensi tanpa pembatasan index  factor ,  dan  semua referensi  yang  didapatkan  adalah free journal .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Diagnostik Retinoblastoma dengan Gold Nanoparticle (GNP)
Gold  Nano  Particle (GNP)  atau nanopartikel emas merupakan nanopartikel berbasis  logam  emas  yang  berpotensi digunakan  untuk  meningkatkan  kualitas diagnosa penyakit, meningkatkan spesifikasi  obat  pada  jaringan  tertentu, serta  menghantarkan  dan  menerima gelombang  elektromagntik. 10-13 GNP memiliki  karakteristik  khusus  sehingga lebih unggul daripada nanopartikel lainnya karena  ukuran  molekulnya  yang  lebih besar  dibandingkan  dengan  nanopartikel yang  digunakan  saat  ini,  nanopartikel  ini lebih  mudah  terakumulasi  pada  jaringan kanker. Hal ini terjadi karena peningkatan permabilitas  pembuluh  darah  disekitar  sel kanker. 10 Selain  itu,  GNP  juga  dapat menjaga  kadar  substansi  yang  dibawanya karena tidak ada molekul pada tubuh yang dapat  berikatan  dengan  emas  sehingga nanopartikel tidak akan terdestruksi. 7
Untuk  dapat  mendeteksi  sel  kanker, kebanyakan  sel  kanker  memiliki  protein yang  dikenal  sebagai Epidermal  Growth Factor  Receptor (EFGR)    di  setiap permukaan,  sementara  itu  sel  yang  sehat/ normal  tidak  mengekspresikan  protein tersebut. Melalui konjugasi atau pengikatan,  GNP  dalam  antibodi  untuk EFGR  atau  anti-EFGR.  GNP  dapat menarik  dirinya  sendiri  pada  sel  kanker. Ketika  GNP  mengikat  sel  kanker  akan
tampak  dalam  mikroskop  bahwa  sel kanker tersebut akan bersinar. Sel sehat/sel normal  tidak  akan  mengikat  GNP, sehingga  sel  tersebut  tidak  akan  terlihat. Sehingga  apabila  didapatkan  sel  yang
bersinar  saat  diberikan  GNP,  dapat dipatikan  bahwa  sel  tersebut  merupakan sebuah tumor atau kanker.
Gambar 1. Sel kanker dilapisi oleh Gold nanoparticle 13
Afinitas GNP terhadap sel kanker 600% yang  lebih  besar  dibandingkan  afinitasnya terhadap sel bukan kanker, oleh karena itu teknologi  GNP  dapat  digunakan  untuk deteksi pada kanker mata ini (retinoblastoma). Selain
penyerapan spektrum  GNP  yang  dapat  digunakan untuk  membedakan  sel  kanker,  kelebihan lain dari GNP adalah prosesnya cepat. Jika kita  mengambil  sel  kanker  dari  sebuah jaringan  kemudian  menyemprotkannya dengan  GNP  kita  akan  dapat  melihat hasilnya  langsung.  Selain  itu  teknik  ini tidak berbahaya bagi sel tubuh. Teknologi GNP  membuat  pendeteksian  kanker
menjadi  lebih  mudah,  cepat,  dan  tidak begitu  mahal.  Penggunaan  GNP  sebagai pendeteksi  sel  kanker  diharapkan  dapat membuat pengobatan kanker menjadi lebih efektif,  karena  pengobatan  langsung  tepat sasaran pada sel kankernya sehingga tidak merusak sel sehat yang lainnya.
Terapi
Retinoblastoma dengan Fucoidan Nanoparticle Fucoidan nanoparticle sangat
berpotensi dalam terapi tumor dan kanker. Dimana  fucoidan  dalam  nanopartikel  ini memiliki kelebihan yaitu memiliki
stabilitas  yang  tinggi  dan  biovailabilitas yang luar biasa. Sistem penghantaran obat berbasis  nanoteknologi  ini  memiliki kemampuan untuk mengenkapsulasi berbagai  obat,  seperti  molekul-molekul kecil  (baik  hidrofil  maupun  hidrofob), protein,  peptida  dan  asam  nukleat  (DNA maupun RNA). 14 Dengan mengenkapsulasi
molekul-molekul tersebut  dalam  sistem  nano  karier, kelarutan  dan  stabilitas  dapat  diperbaiki serta  memperbaiki  profil  farmakokinetik. Fucoidan  nanopartikel  dapat  masuk  ke dalam sitoplasma, dan langsung dihantarkan  ke  organ  atau  sel  spesifik sehingga  tidak  memiliki  dampak  negatif terhadap sel yang lainnya. Berbeda dengan terapi  retinoblastoma  lainnya  seperti radiasi  yang  dapat  menimbulkan  efek samping  berupa  gangguan  pertumbuhan orbita. 15 sehingga  fuxoidan  nanopartikel ini  sangat  memungkinkan  digunakan dalam terapi retinoblastoma.
Fucoidan yang berasal dari  rumput laut coklat (Sargassum sp. ) merupakan  sebuah tanaman  yang  telah  terbukti  dalam mengobati tumor maupun kanker. Tanaman  ini  berbentuk  silindris  atau gepeng  yang  memiliki  banyak  kandungan zat  aktif  seperti  alkaloid,  flavonoid, saponin,  polifenol  dan  lain  sebagainya yang  berperan  sebagai  antiokasidan, antikanker, antiimflamasi, dan imunomodulator.  Dimana  kandungan  dari zat  aktif  ini  berperan  dalam  perubahan permeabilitas sel sehingga dapat menghambat  pertumbuhan  sel  atau  proses kematian  sel. Fucoidan  juga  berperan dalam menghentikan metastase sel dengan menggunakan cell  line MCF-7  yang berkerja  dengan  mempengaruhi  proses Bcl-2,  Bcl-xL,  Bcl-w,  dan  Bad  sehingga menurunkan  transformasi,  imortilitas  dan menurunkan  timbulnya  keganasan  pada sel.  Kematian  dari  sel  kanker  ini  ditandai dengan  terjadinya  penyusutran  sitoplasma dan  kondensasi  kromatin.  Apoptosis terjadi melalui jalur ekstrinsik (sitoplasmik)  di  mana  reseptor  kematian sel  memicu  apoptosis  atau  jalur  intrinsik
(mitokondria)  di  mana  perubahan  dalam potensial  membran  mitokondria  (MMP) menyebabkan  pelepasan  sitokrom  C  dan aktivasi  sinyal  kematian.  Kedua  jalur mengaktifkan  caspase  eksekutif  yang memecah molekul pengatur dan struktural. Fucoidan  memiliki  kemampuan  dalam menghancurkan  sel  kanker  dengan  cara menginduksi  apatosis  sel.  Fuciodan  dapat menurunkan  proliferasi  sel  dengan  cara mengurangi aktivitas ERK dan pembentukan  koloni  oleh  sel-sel  kanker secara in vitro. Hal tersebut dibuktikan dari penelitian Zhang dimana terjadi penurunan pertumbuhan sel kanker setelah pemberian fucoidan pada  hewan  coba  yang  bekerja menghambat  proliferasi  sel  di cell  line MDA-MB-231, MCF-7 dan 4T1.
Selain  itu,  fucoidan  berperan  sebegai agen  antiangiogenik  pada  sel  kanker sehingga  secara  tidak  langsung  dapat membunuh sel-sel kanker dengan mengurangi  nutrisi  melalui  pembuluh darah  baru  (anti  VEGF).  Hal  ini  juga dibutikan  pada  penelitian  Xue  dkk  (2012) bahwa  fucoidan  telah  terbukti  berperan sebagai  anti  VEGF  ( Vascular  Endothelial Growth  Factor) . Penelitian  Riu,  dkk  juga telah membuktikan bahwa efek antiangiogenesis  fucoidan  dan  penurunan ekspresi  STAT  pathway.  Fucoidan  juga mengaktivasi  caspase  8  dan  9    yang berperan  dalam  proses  apatosis  sel.  Pada penelitian  Coombee  dkk,  fucoidan  juga dapat  menghambat  metastasi  dari  sel tumor,  dimana  fucoidan  menghambat invasi  sel  dengan  pengikatan  sel  tumor dengan  laminin  pada  membran  basement. Fucoidan juga berikatan dengan fibronektin  yang  memiliki  afinitas  yang tinggi  dan  mencegah  perlakatan  dari  sel tumor  sehingga  menghambat  sel  tumor untuk bermetastasis ke jaringan yang lain. Agen  anti-proliferasi  dari  fucoidan juga menekan aktivitas
MMP-2 serta menurunkan  PI3K-Akt-mTOR  pada  jalur ERK1/2  dalam  menghentikan  metastasis kanker. Selain itu, fucoidan juga memiliki efek  stimulasi  kekebalan  antikanker  tubuh dengan  mengaktivasi  sel  imun  dan
menstimulasi pembentukan sitokin antikanker.  Fucoidan  ini  memicu  THP-1 degan  meningkatkan  kadar  IFN-γ,  p53, Bax,  TNFα,  IL-12. Fucoidan juga menginduksi  produksi  dari interleukin-1 (IL-1)  dan  IFN-γ  secara  in  vitro, peningkatan fungsi dari Limfosit T, sel B, makrofag  dan  sel  NK  serta  memberikan respon antibodi utama di Sheep Red Blood Cells (SRBC)  secara in  vivo sehingga efektif berperan dalam imunomodulasi dan imunosupresi tumor dan kanker. 19,22
Pemberian  fucoidan  nanopartikel  yang diberikan  secara  intravena  akan  masuk  ke dalam  pembuluh  darah  dan  sirkulasi  ke seluruh  tubuh.  Fucoidan  nanopartikel  ini akan  menempel  pada  ligan  reseptor makrofag  kelas  A  menuju  target  tumor atau  kanker  baik  melalui  jalur  intrinsik maupun  ekstrinsik.  Pada  jalur  ekstrinsik, fucoidan  akan  berdifusi  ke  reseptor  sel kanker. Fucoidan yang berdifusi, menginduksi signal PI3K/Akt dan reseptor EGF-R  yang  spesifik  terhadap  sel  kanker. Pada  jalur  instrinsik Fucoidan pada makrofag kelas A memroduksi IL-12 yang menginduksi  pembentukan  sel Natural Killer (NK)  yang  menuju  ke  mitokondria sel target. Penelitian Satyarsan, 2019 menunjukkan  bahwa  fuciodan  memiliki waktu  paruh  selama  48-72  jam  dalam menghambat  proliferasi  dan  apaptosis  sel. Ekstrak fucoidan ini akan tetap menginduksi  sinyal  PI3K/AKT  dalam  sel kanker  dan  bertahan  sampai  mengalami apoptosis.  Fucoidan  ini  juga  tidak meninggalkan residu asing yang abnormal di dalam tubuh sehingga aman digunakan. Selain  itu,  fucoidan  juga  memiliki kelebihan  lain  yaitu  dapat  bekerja  pada banyak  sel  target  (multitarget)  untuk mengindukasi  apatosis  melalui  regulasi dari  Bcl-2,  Bad,  Bax,  kaspase  8-7-3, pI3k/Akt/mTOR,  jalur  MAPK,  MMP-2, THP-1,  JKN,  ERK1/2  serta  CDKs  pada siklus sel kanker.

## KESIMPULAN DAN SARAN

## Kesimpulan
Gold  nanoparticle (GNP)  sangat berpotensi  dalam  deteksi  retinoblastoma dan fucoidan nanoparticle efektif digunakan  dalam  terapi  retinoblastoma. Dimana  fucoidan  menyerang  langsung pada  sel  target  dan  mengapaptosis  sel tumor maupun kanker.

## Saran
Perlu  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut tentang  peranan  GNP  dan fucoidan nanoparticle dalam  deteksi  dan  terapi tumor  dan  kanker  khususnya  pada retinoblastoma.

## DAFTAR PUSTAKA
1. American  Cancer  Society.  Cancer Facts  And  Figures.  2017. Genes  Dev . 2017;21(20):2525–38.
2. Delhiwala Ks, Vadakkal Ip, Mulay K, Khetan  V,  Wick  Mr.  Retinoblastoma: An  Update. Semin  Diagn  Pathol .
2016;33(3):133–40.
3. Ghassemi  F,  Khodabande  A.  Risk
Definition And Man-Agement Strategies  In  Retinoblastoma:  Current Perspec-Tives. Clin Ophthalmol . 2015;9:985–94.
4. Rares  Laya.  Retinoblastoma . Bagian Ilmu  Kesehatan  Mata  Fakultas
Kedokteran Universitas Sam
Ratulangi  Manado. Jurnal  E-Clinic (Eci). 2016; 4 (2).
5. Orman  A,  Koru-Sengul  T,  Miao  F, Markoe  A,  Panoff  JE.  The  modern role  of  radiation  therapy  in  treating advanced-stage  retinoblastoma:  Long- term  outcomes  and  racial  differences. Int  J  Radiat  Oncol  Biol  Phys . 2014;90(5):1037–43.
6. Fontanesi  J,  Taub  J,  Kirkpatrick  Jp, Halperin  Ec.  Reti-Noblastoma.  In: Halperin  Ec,  Constine  Ls,  Tarbell  Nj, Kun  Le,  Editors. Pediatric  Radiation Oncology .  5th  Ed.  Philadelphia: Lippincot  Williams  &  Wilkins;  2011. P. 85–107.
7. Prajapati Parimal M, Shah Yastri, And Sen  D.J.  (2010). Gold  Nanoparticles:
A  New  Approach  For  Cancer Detection .  Http://Jocpr.Com/Second- Issue/J.%20chem.%20pharm.%20res., 2010,%202(1)%2030-37.Pdf
8. Yanık  O,  Gunduz  K,  Yavuz  K, Tacyildiz N, Unal E. Chemotherapy In
Retinoblastoma:  Current  Approaches. Turk Oftalmoloiji Derg . 2015;45(6):259–67. 9. Kodrat H, Gondhowiardjo S.Radioterapi and Onkologi
Indonesia. Journal Of The Indonesian Radiation  Oncology  Society .  2013;    4 (1):17-23.
10. Dreaden  Ec,  Austin  La,  Mackey  Ma, El-Sayed  Ma.  Size  Matters:  Gold Nanoparticles  In  Targeted  Cancer Drug  Delivery. Ther  Deliv .  2012; 3(4):457–78.
11. Dreaden  Ec,  Mwakwari  Sc,  Sodji  Qh,
Oyelere Ak, El-Sayed Ma. Tamoxifen−Poly(Ethylene Glycol)−Thiol  Gold  Nanoparticle Conjugates:  Enhanced  Potency  And Selective  Delivery  For  Breast  Cancer Treatment. Bioconjug Chem . 2009;20(12):2247–53.
12. Von  Maltzahn  G,  Centrone  A,  Park  J- H,  Ramanathan  R,  Sailor  Mj,  Hatton Ta, Et Al. Sers-Coded Gold Nanorods As  A  Multifunctional  Platform  For Densely  Multiplexed  Near-Infrared Imaging  And  Photothermal  Heating.
Adv Mater . 2009;21(31):3175–80.
13. Rohadi  Awaludin.  (2009). Pembuatan Nanopartikel Emas Radioaktif dengan Aktivasi Neutron .http://journal.ui.ac.id/technol ogy/article/view/495/491. 14. Chandra, Egy, Dkk. Studi
Biodistribusi  Dan  Farmakokinetik
Nanokarier  Plga-Poloxamer  Bertanda
Radioisotop Iodium-131 Pada Mencit. 2014; 1(2): 39-47
15. Sinambela, Aurika,
Dan H.M Djakaria.  Radioterapi  Dan  Onkologi Indonesia. Journal  Of  Indonesian
Radiation  Oncology  Society .  2017;  8 (2): 77-83.
16. Hervidea, Radella. 2017. Efek Ekstrak Metanol Makroalga Cokelat ( Sargassum Sp.),Makroalga  Merah ( Gracillaria Sp.) Dan Taurin Terhadapgambaran Histopatologi Hepar Dan Ginjal Mencit Jantan ( Mus Musculus ) Yang Diinduksi Benzo(Α)Piren  (Tesis).  Lampung:
Universitas Lampung.
17. Sandapare,  Martina,  Dkk.  2015.  Uji Aktivitas  Antioksidan  Dan  Toksisitas Ekstrak  Kasar  Polisakarida  Yang Diisolasi Dari Alga Coklat Sargassum  Duplicatum .  Makassar: Unhas.
18. Satyarsa,  Agung  B.  Studi  Pustaka: Potensi Fucoidan Dari  Rumput  Laut Coklat (Sargassum Sp. ) Sebagai Inovasi Terapi Pada Kanker Payudara. Journal  Of  Medicine  And  Health. 2019; 2(3):909-919.
19. Aquib,  Md,  Dkk.    A  Review  On  The Chemotherapeutic  Role  Of  Fucoidan In Cancer As Nanomedicine. Research Journal Of Life Sciences, Bioinformatics,  Pharmaceutical  And Chemical  Science .  2019;  5(1):  512- 537.
20. Zhang,  Z.;  Teruya,  K.;  Eto,  H.; Shirahata, S. Fucoidan Extract Induces Apoptosis  In  Mcf-7  Cells  Via  A Mechanism  Involving  The  Ros- Dependent  Jnk  Activation  And Mitochondria-Mediated Pathways.
Plos One . 2011; 6(1).
21. Xue, M.; Ge, Y.; Zhang, J.; Wang, Q.;
Hou,  L.;  Liu,  Y.;  Sun,  L.;  Li,  Q. Anticancer Properties And Mechanisms  Of  Fucoidan  On  Mouse
Breast  Cancer  In  Vitro  And  In  Vivo.
Plos One .2012; 7 (4).
22. Coombe, D.R.; Parish, C.R.; Ramshaw,  I.A.;  Snowden,  J.M.
Analysis  Of  The  Inhibition  Of
Tumour  Metastasis  By  Sulphated Polysaccharides.  Int.  J.  Cancer  1987, 39, 82–88.
23. Senthilkumar  K,  Manivasagan  P, Venkatesan  J,  Kim  Sk.  Brown
Seaweed Fucoidan: Biological Activity  And  Apoptosis,  Growth Signaling  Mechanism  In  Cancer.
International  Journal  Of  Biological Macromolecules . 2013;60:366-74.