## EFEK PEMAKAIAN PIL KONTRASEPSI KOMBINASI TERHADAP KADAR GLUKOSA DARAH F. Y. Widodo Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Abstrak
Kontrasepsi oral adalah suatu cara kontrasepsi yang sangat  luas dipakai untuk menghambat kehamilan, baik  di  Indonesia  maupun  di  seluruh  dunia,  mengingat  efektifitasnya  serta  cara  pemakaian  yang  sangat mudah.
Namun, pil kontrasepsi ini juga memiliki beberapa efek samping yang tidak diinginkan, salah satunya dapat menimbulkan    abnormalitas  dari  tes  toleransi  glukosa.  Hal  tersebut  disebabkan  adanya  kandungan progesteron  pada  pil  kontrasepsi  tersebut.  Sampai  saat  ini  masih  banyak    dilakukan  kegiatan  penelitian lebih lanjut untuk menemukan suatu kontrasepsi oral yang mempunyai daya guna tinggi dan dengan efek samping yang sekecil mungkin terhadap kadar glukosa darah.
Kata Kunci : Kontrasepsi oral, progesteron, tes Toleransi glukosa

## EFFECT OF COMBINED USE OF CONTRACEPTIVES PIL CONTENT OF BLOOD GLUCOSE
F. Y. Widodo

## Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya
Abstract
Oral contraceptives are one of the very widely used contraception to prevent pregnancy, both in Indonesia and around the world, given its effectiveness and use of a very easy way. However, the contraceptive pill also has some undesirable side effects, one of which can cause abnormalities of glucose tolerance tests. This is due to the content of progesterone on the contraceptive pill. Until now there are many activities carried out further research to find an oral contraceptive that has high efficiency and with the least possible adverse effects on blood glucose levels.
Keywords: Kontrasepsi oral, progesteron, tes toleransi glukosa

## PENDAHULUAN
Kontrasepsi  oral,  merupakan  salah satu  alat  kontrasepsi  yang  banyak  disukai oleh  para  perserta  Keluarga  Berencana.  Hal ini  terungkap  dari  data  yang  disampaikan oleh  Badan  Kependudukan  dan  Keluarga Berencana  Nasional  (BKKBN)  pada bulan Maret 2011, yang menyatakan bahwa Peserta KB  Baru  secara  nasional  pada  bulan  Maret 2011  sebanyak  739.500  peserta,    apabila dilihat  per  mix  kontrasepsi  maka persentasenya adalah sebagai berikut : 48.891 peserta IUD (6,61%), 9.634 peserta  MOW  (1,30%), 2.508  peserta  MOP (0,34%),  47.824  peserta  Kondom  (6,47%), 50.781  peserta  Implant  (6,87%),  373.154 peserta  Suntikan  (50,46%),  dan  206.708 peserta Pil (27,94%). Dari data tersebut dapat
dilihat  bahwa  peserta  Pil  menduduki peringkat kedua setelah peserta Suntikan. (1).
Sedangkan  di  Jawa  Timur,  angka peserta KB yang menggunakan Pil tidak jauh berbeda dengan angka nasional, yaitu sebesar 23.53%, menduduki peringkat kedua setelah peserta  Suntikan,  sebesar  60.13%.  Untuk jumlah  peserta  KB  lain  adalah  IUD  5.84%, MOW 1.73 %. MOP 0.40%, Kondom 4.04% dan Implant 4.32% (1).
Diseluruh dunia, jumlah wanita yang menggunakan alat kontrasepsi oral mencapai lebih dari 100 juta jiwa. Di Amerika Serikat, pil  kontrasepsi    disetujui  untuk  digunakan sejak  tahun  1960,  dan  saat  ini  penggunanya hampir  mencapai  12  juta  jiwa    (2,3).  Data yang ada menunjukkan bahwa pemakaian pil kontrasepsi  mencapai  30%  dari  keseluruhan
cara KB yang dipakai, dan ini lebih banyak apabila  dibandingkan  dengan  pemakai  alat kontrasepsi  lain,  seperti  misalnya  MOW (20%),  kondom  (13%),  MOP  (15%),  IUD (6%),  sedangkan  sisanya  memakai  cara  KB yang lain (4).
Namun,  ternyata  alat  kontrasepsi yang paling banyak dipakai ini juga memiliki beberapa  efek  samping  yang  tidak diinginkan, yang berpengaruh pada pemakainya.  Salah  satu  efek  samping  yang dianggap paling berbahaya adalah gangguan pada  sistem  kardiovaskuler,  dimana  dapat menimbulkan  penyakit  jantung  koroner  (5, 6).
Dari  data-data  yang  ada,  pada awalnya  menyebutkan,  bahwa  peningkatan resiko kematian diantara wanita yang pernah memakai pil kontrasepsi, terutama disebabkan  adanya  gangguan  pembuluh darah pada para pemakai yang usianya lebih tua  dan  mempunyai  kebiasaan  merokok. Sedangkan  laporan  yang  lebih  baru menyebutkan, setelah dilakukan penelusuran lebih dari 25 tahun, diketahui bahwa efek pil kontrasepsi  yang  paling  meningkatkan mortalitas  terjadi  pada  pemakai  baru  dan yang sedang menggunakan. Efek ini menetap dalam  jangka  10  tahun  setelah  penghentian pemakaian  (7, 8).
Faktor  risiko  lain  yang  dapat memicu timbulnya penyakit jantung koroner adalah abnormalitas dari tes glukosa darah . Seperti diketahui, pemakaian pil kontrasepsi juga  dapat  meningkatkan  kadar  glukosa darah  pada  pemakainya,  sehingga  pada peserta KB yang memakai kontasepsi dalam bentuk  pil,  resiko  terjadinya  penyakit kardiovaskuler  ini  akan  menjadi  semakin lebih besar (4, 9)
Efek  pemakaian  kontrasepsi  oral terhadap  metabolisme  karbohidrat  ini diperkirakan oleh karena komponen estrogen pada  preparat  kontrasepsi  oral  tersebut  (4). Namun, penelitian selanjutnya  menunjukkan bahwa gangguan estrogen terhadap metabolisme  karbohidrat  adalah  kecil. Pernyataan ini juga ditunjang oleh penelitian yang dilakukan Berenson dan kawan-kawan , para  sarjana  tersebut  meneliti  preparat ethinyl  estradiol  and  desogestrel,  yang ternyata  juga  memberikan  dampak  kepada
metabolisme karbohidrat, walaupun gangguan  tersebut  secara  klinis  tidak bermakna  (10,  11).  Selain  itu,  penelitian tentang  efek  norgestimate  dan  desogestrel yang  dikombinasi  dengan  25 μg  ethinyl estradiol  (EE),  ternyata  hasilnya  tidak menunjukkan  perbedaan  dengan  kedua penelitian tersebut diatas (12).
Saat ini banyak dilakukan penelitian dengan  menggunakan  kontrasepsi  oral  tiga fase.  Nampaknya  kontrasepsi  oral  jenis  ini hanya  memberikan  efek  yang  minimal  pada metabolisme  karbohidrat,  dan  bahkan  tidak menunjukkan  efek  yang  berarti  pada pemakainya.  Efek  itu  tergantung  pada macam kontrasepsi oral yang dipakai,  serta ada  atau  tidak  adanya  latar  belakang  risiko timbulnya  penyakit-penyakit  tersebut.  (8, 12).

## Sejarah Pil Kontrasepsi
Perkembangan penggunaan pil kontrasepsi  sebagai  pencegah  kehamilan diawali  ketika  pada  tahun  1940  Sturgis  dan Albright menjelaskan tentang efek hambatan ovulasi  pada  wanita  yang    mengkonsumsi preparat  estrogen.  Selanjutnya,  dengan adanya  perkembangan  penemuan  preparat progesteron  oral  yang  kuat,  maka kemungkinan  untuk  menghambat  ovulasi secara konsisten dan membuat suatu periode menstruasi  yang  baru,  telah  menjadi kenyataan (4).
Penggunaan  preparat  progesteron untuk  menghambat  ovulasi  ini  pertama  kali dilakukan  oleh  Rock,  Pincus  dan  Gracia. Preparat yang digunakan adalah derivat dari 19-nortestosterone, yang diberikan selama 20 (dua puluh) hari, dimulai dari hari ke 5 (lima) menstruasi  sampai  dengan  hari  ke  25  (dua puluh  lima)  dalam  satu  siklus  menstruasi (13).
Secara  intensif,  penelitian  tentang penggunaan  pil  kombinasi  dilakukan dibawah  pimpinan  Pincus  dan  Rock  yang melakukan  percobaan  lapangan  di  Puerto Rico.  Pil  tersebut  mengandung  progestin norethynodrel  dan  estrogen  mestranol, ternyata  pil tersebut  memiliki  daya  yang sangat tinggi untuk mencegah kehamilan. Ini permulaan  terciptanya  pil  kombinasi.  (13, 14).  Pil  yang  terdiri  dari  kombinasi  antara
etinilestradiol  atau  mestranol  dengan  salah satu  jenis  progestagen  (progesteron  sintetik) kini  banyak  digunakan  untuk  kontrasepsi (14).
Kemudian,  sebagai  hasil  penelitian lebih  lanjut,  ditemukan  pil  sekuensial, mini pill,  morning  after  pill ,  dan  Depo-Provera yang diberikan sebagai suntikan (4, 14)
Dewasa  ini  masih  terus  dilakukan kegiatan  penelitian lebih  lanjut  untuk menemukan suatu cara kontrasepsi hormonal yang  mempunyai  daya  guna  tinggi  dan dengan  efek  samping  yang  sekecil  mungkin (14).

## Jenis Pil Kontrasepsi
Pada  dasarnya  sampai  saat  ini  telah diketahui  adanya  beberapa  jenis  pil kontrasepsi sebagai berikut:

## 1. Pil Kombinasi.
Pil  ini  mengandung  estrogen  dan progesteron,  diminum  1  tablet  setiap  hari, dan harus dimulai pada hari ke 5 (lima) saat menstruasi,  dan  diminum  selama  20  (dua puluh) atau 21 (dua puluh satu) hari. Dengan memakai  pil  kombinasi  maka  pengeluaran LH  (Luteinizing  Hormone)  akan  dihambat, sehingga ovulasi tidak terjadi. Disamping itu, motilitas  tuba  Fallopii  dan  uterus  juga ditinggkatkan,  sehingga  fertilisasi  akan  sulit terjadi.  Efek  yang  lain  terhadap  traktus urogenitalis  adalah  modifikasi  pematangan endometrium  sehingga  implantasi  menjadi sukar,  dan  terjadi  pula  pengentalan  dari lendir  serviks  uteri  sehingga  pergerakan  sel sperma menjadi terhalang (4, 14, 15)
2. Pil Kontrasepsi 2 Fase
Pil  ini  terdiri  dari  21  tablet,  yang kesemuanya  mengandung  ethinyl-estradiol 35 Ug, tetapi 10 tablet pertama mengandung progesteron 0.5 mg, dan 11 tablet berikutnya mengandung  progesteron  sebesar  1  mg. Model  pil  ini  lebih  mendekati  siklus menstruasi  yang  normal,  sehingga  dapat lebih  menurunkan  terjadinya  efek  samping yang  tidak  diinginkan.  Khasiat  pil  ini  untuk mencegah  kehamilan  tetap  sama  dengan  pil
lain yang mengandung jumlah estrogen yang sama (6, 13).
3. Pil Kontrasepsi Oral 3 Fase.
Dalam  pil  kontrasepsi  3  fase,  kadar estrogen dan progesteron bervariasi sedemikian  rupa,  sehingga  mirip  sekali dengan  keadaan  alamiah  dalam  tubuh penggunanya. Kadar hormon-hormon tersebut dalam pil adalah sebagai berikut: - 6 tablet berisi ethynilestradiol 30 Ug dan levonorgestrel 50 Ug - 5 tablet berisi ethynilestradiol 40 Ug dan levonorgestrel 75 Ug
- 10  tablet  berisi  ethynilestradiol 30 Ug dan levonorgestrel 125 Ug
Pil  kontrasepsi    jenis  ini  memiliki  efek samping  yang  paling  minimal  apabila dibanding dengan jenis yang lain, tetapi efek untuk  mencegah  kehamilan  tetap  sebanding (6, 13).
4.  Pil  Pasca  Sanggama  ( post  coital pill/morning after pill )
Pil  ini  hanya  mengandung  estrogen saja,  namun  dalam  dosis  yang  besar.  Cara mengkonsumsi  pil  ini  adalah  diberikan selama 5 (lima) hari berturut-turut, dan harus mulai deiberikan paling lama 72 (tujuh puluh dua) jam setelah sanggama. Cara kerja pil ini adalah  dengan  menghambat  terjadinya implantasi/penempelan  blastokist  kedalam endometrium (4, 6, 13, 14).

## 5. Pil Berurutan (sequential pill)
Dosis  pil  ini  merupakan  campuran antara  pil  estrogen  dan  pil  kombinasi. Estrogen  diberikan  selama  15  hari  pertama, selanjutnya  diikuti  dengan  pemberian  pil kombinasi estrogen dan progesteron selama 5 hari  berikutnya.  Khasiat  pil  ini  sebagian besar tergantung pada komponen estrogennya  yang  bekerja  menghambat LHRH ( Lutein Hormone Releasing Hormone ), sehingga FSH ( Folicle Stimulating  Hormone )  dan  LH  ( Luteinizing Hormone )  tidak  dikeluarkan.  Akibatnya, proses  ovulasi  akan  menjadi  terhambat  (6, 14).

## 6. Mini Pil
Pil  jenis  ini  merupakan  pil  tunggal yang  hanya  mengandung  progesteron  saja, dan  diberikan  setiap  hari.  Cara  kerja  pil  ini ialah dengan meningkatkan kekentalan lerdir serviks  uteri  sehingga  sperma  menjadi  sulit untuk  bergerak.  Pil  ini  juga  menyebabkan adanya  perubahan  pada  endometrium, sehingga implantasi dapat dihambat (14, 16).

## 7. Pil Kontrasepsi Untuk Pria
Saat ini telah ditemukan suatu bahan yang  disebut  Gosypol,  yang  ternyata memiliki  efek  spermatisida  (membunuh  sel sperma), baik pada pemakaian lokal maupun sistemik.  Lebih  lanjut,  penggunaan  obat ini masih  dalam  penelitian  para  ahli,  baik tentang  farmakologinya  maupun  tentang toksikologinya (17).

## Mekanisme Kerja Pil Kontrasepsi
Efek  pil  kontrasepsi  untuk  dapat mencegah kehamilan adalah merupakan kerja aktif  dari  komponen-komponen  yang  ada dalam pil  tersebut.  Pada  pil  kombinasi,
komponen estrogen dan komponen progesteron bekerja sama untuk menghambat terjadinya  ovulasi  (13,  14,  18). Aktifitas tersebut  terjadi  pada  tingkat  hipotalamus, yaitu dengan menghambat GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), sehingga  pelepasan  FSH  dan  LH  yang berasal  dari  kelenjar  hipofisa  anterior  akan terhambat, dan hal tersebut akan menimbulkan hambatan pada ovarium secara sekunder (13, 18)
Dikatakan  bahwa  estrogen  memiliki dominansi  untuk  menekan  FSH,  sehingga maturasi  folikel  dalam  ovarium  menjadi tehambat. Karena  pengaruh  estrogen  dari ovarium  tidak  ada,  maka  tidak  terdapat pengeluaran  LH.  Ditengah-tengah  daur  haid kurang  terdapat  FSH  dan  tidak  ada peningkatan  kadar  LH  akan  menyebabkan ovulasi  menjadi  terganggu.  Estrogen dalam dosis  tinggi  dapat  mempercepat  perjalanan ovum,  dan  hal  ini  akan  mempersulit terjadinya  implantasi  dalam  endometrium dari ovum yang sudah dibuahi(13, 14, 18)
Komponen
progesterone lebih banyak  menghambat  LH  dan  hanya  sedikit menghambat  FSH.  Fungsi dari  progesterone dalam  pil  kombinasi  adalah  untuk  lebih memperkuat  khasiat  estrogen,  sehingga dalam  95 – 98%  tidak  terjadi  ovulasi. Progesteron sendiri dalam dosis tinggi dapat menghambat  terjadinya  ovulasi,  tetapi  tidak pada  dosis  rendah.  Progesteron  memiliki khasiat (14, 15, 18):
- membuat  lendir  serviks  uteri menjadi  lebih  kental,  sehingga menghalangi penetrasi spermatozoon  untuk  masuk kedalam uterus. - Kapasitasi  spermatozoon  yang perlu  untuk  memasuki  ovum terganggu
- Beberapa  jenis  progesterone memiliki  efek  antiestrogenik terhadap  endometrium,  sehingga menyulitkan  implantasi  ovum yang telah dibuahi. Efek  progesterone  dan  estrogen bersama-sama dapat dilihat pada endometrium,  dimana  endometrium  menjadi sukar  untuk  mengalami  implantasi  dan menjadi lebih tipis, yang mengakibatkan para pemakai  pil  kontrasepsi  jarang  mengalami menstruasi (14, 18, 19).
Dengan banyaknya modifikasi dalam rumus kimia dan dosis dari progesterone dan estrogen,  maka  aktifitas  biologik  dari berbagai  jenis  pil  juga  berbeda-beda.  Untuk membandingkan  khasiat  farmakologi  dari pil-pil  kombinasi,  selain  dilihat  dosisnya, juga  harus  dilihat  dari  jenis  hormon  yang terkandung  dalam  pil  tersebut.  Sebagai contoh,  noretindron  dan  noretinodrel memiliki  kekuatan  yang  sama,  sedangkan noretindron  asetat dua  kali  lebih  kuat daripada  noretindron,  atau  noretinodrel. Etinodiol diasetat 15 kali lebih kuat daripada norgestrel  dan  kira-kira  30  kali  lebih  kuat daripada noretindron atau noretinodrel. Etinil estradiol  memiliki  kekuatan  1.7  sampai dengan 2 kali lebih kuat daripada mestranol. Hal ini penting untuk diketahui, apabila akan memberikan pil kontrasepsi, perlu dilakukan evaluasi  terlebih  dahulu  tentang  dosis  dan
jenis  kedua  hormon  yang  dipakai  dalam  pil kombinasi tersebut (14, 18, 19).

## Keuntungan
Apabila  diminum  secara  teratur,  pil kontrasepsi  memiliki  efektifitas  untuk mencegah  terjadinya  kehamilan  hampir mendekati  100%.  Tidak  ditemukan  adanya abortus spontan atau abnormalitas pada bayi yang  dikandung,  apabila  terjadi  kehamilan selama pemakain pil tersebut (18, 19, 20)
Pada  wanita  yang  menghentikan pemakaian  pil  kontrasepsi  karena  ingin hamil,  ternyata  tidak  menunjukkan  adanya infertilitas  yang  permanen,  serta  tidak didapatkan  hubungan  antara  besarnya  angka kehamilan  dengan  lamanya  pemakaian kontrasepsi oral (21)
Penggunaan  pil  kontrasepsi  pada masa  lalu  ternyata  juga  tidak  mengganggu kehamilan  yang  terjadi  kemudian  setelah penghentian pemakaian, dan tidak meningkatkan  risiko  kematian  janin  dalam rahim,  tidak  meyebabkan  prematuritas, kelainan kongenital  dan  kematian  perinatal (18). Pada beberapa penelitian menyebutkan bahwa penghentian penggunaan pil kontrasepsi  tidak  akan  menyebabkan  bayi yang lahir memiliki berat badan lahir rendah, namun  ada  yang  menyebutkan  akan  terjadi kelahiran  dengan  berat  badan  yang  rendah apabila pil kontrasepsi masih digunakan pada kehamilan  usia  dini  sekali,  yaitu  saat-saat mendekati waktu konsepsi (22, 23).
Selain  itu,  pil  kontrasepsi  juga memiliki  kelebihan  yang  menguntungkan pada pemakainya, yaitu:
a. Pencegahan terhadap infeksi/radang  panggul  ( pelvic inflamatory disease ) dan penyakit  menular  seksual.  Hal ini  bisa  terjadi  disebabkan mengentalnya  lendir  serviks uteri, sehingga mencegah masuknya kuman kedalam rahim (9, 18, 19). b. Pencegahan  terhadap  terjadinya kehamilan ektopik (9, 18, 19) c. Pencegahan  terhadap  penyakit kanker ovarium, kanker endometrium,  serta  pencegahan terhadap  timbulnya  tumor  jinak payudara (9, 18, 19) d. Mengurangi  risiko  terjadinya penyakit  rheumatoid  arthritis (9, 18) e. Memperbaiki  kelainan-kelainan menstruasi,  seperti  haid  tidak teratur, dismenorhea, premenstrual  tension ,  keluarnya darah  haid  yang  banyak,  serta mencegah endometriosis ( 4, 18)

## Kontraindikasi
Kontraindikasi penggunaan pil kontrasepsi  dapat  dibagi  menjadi  dua,  yaitu kontraindikasi mutlak/absolut dan kontraindikasi  relatif.  Kontraindikasi  mutlak meliputi  penyakit  trombofeblitis  atau tromboemboli, penyakit serebrovaskuler, dan juga  penyakit  jantung  koroner.  Penyakit tersebut diderita saat ini atau pernah diderita pada  saat  lampau..  Penyakti  lain adalah kanker  payudara  serta  penyakit  kanker  lain yang  dipengaruhi  oleh  estrogen,  perdarahan pervaginam abnormal yang tidak terdiagnosis,  kehamilan  dan  gangguan  faal hati  (4,  6,  14).  Sedangkan  kontra  inidikasi relatif  meliputi  penyakit  hipertensi,  diabetes melitus,  perokok,  umur  lebih  dari  35  tahun, penyakit  kandung  empedu,  gangguan  faal hati ringan, gangguan faal ginjal dimasa lalu, epilepsi dan mioma uteri (4, 6, 14).

## Efek Samping
Efek  samping  yang  paling  ditakuti pada  pemakaian  pil  kontrasepsi  adalah timbulnya penyakit pada sistem kardiovaskuler,  terutama  pada  pemakai  pil yang  berumur  lebih  dari  35  tahun  dan perokok  (7,  8).  Pemakaian  pil  kontrasepsi juga  akan  meningkatkan  risiko  terkena penyakit-penyakit  tromboemboli,  penyakit jantung  iskemik,  penyakit serebrovaskuler, serta hipertensi (14, 18).
Risiko  yang  lain  adalah  timbulnya tumor-tumor  ginekologik,  yaitu  tumor mammae  dan  serviks  uteri,  serta  timbulnya tumor-tumor  ditempat  lain,  seperti  tumor
pada hati, melanoma dan tumor pada kelenjar hipofisa (14, 18)
Selain  memungkinkan  timbul  efek samping  yang  berat,  pada  pemakai kontrasepsi  oral  juga  bisa  timbul  efek samping yang lebih ringan, yang disebabkan oleh  komponen-komponen  dalam  pil tersebut.  Dari  komponen  estrogen,  akan memberikan efek samping ringan berupa rasa mual, retensi cairan, sakit kepala, nyeri pada payudara,  dan  keputihan.  Sedangkan komponen  progesteron  akan  menyebabkan efek samping ringan berupa perdarahan yang tidak  teratur,  bertambahnya  berat  badan, payudara  mengecil,  keputihan,  jerawat  dan kebotakan (15, 16, 18)
Disamping  itu,  masih  banyak  efek samping  yang  lain,  yang  timbul  pada pemakai  pil  kontrasepsi,  seperti  misalnya adanya  gangguan  penglihatan,  gangguan metabolisme  lemak,  ganguan  metabolisme karbohidrat, gangguan pada sistem pembekuan darah, serta gangguan metabolisme protein (6, 16, 18)

## GLUKOSA DARAH
Kadar glukosa darah normal berkisar antara  65 - 110  mg/dl,  atau  3.6 – 6.1 mmol/l..
Pada keadaan posabsorbsi,
konsentrasinya  berkisar  antara  4.5 – 5.5 mmol/l.  Setelah  makan  yang  mengandung tinggi  karbohidrat,  akan  naik  menjadi  6.5 – 7.2 mmol/l. Saat puasa, kadar glukosa darah turun hingga 3.3 – 3.9 mmol/l (24).
Seseorang akan didiagnosa menderita  diabetes  melitus  apabila  (25,  26, 27) :
1. Gejala  klasik  berupa  poliuria, polidipsia,  polifagia,  dan  penurunan berat  badan  yang  tidak  dapat dijelaskan  penyebabnya,  ditambah gula  darah  sewaktu > 200  mg/dl. Gula darah sewaktu merupakan hasil pemeriksaan  sesaat  pada suatu  hari tanpa  memerhatikan  waktu makan terakhir. Atau:
2. Kadar gula darah puasa > 126 mg/dl. Puasa  diartikan  pasien  tidak
mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jam. Atau:
3. Kadar  gula  darah  2  jam  pada  Tes Toleransi  Glukosa  Oral  (TTGO) > 200 mg/dl. TTGO dilakukan dengan Standard WHO, menggunakan beban glukosa  yang  setara  dengan  75  g glukosa  anhidrus  yang  dilarutkan dalam air.
Penurunan kadar glukosa darah yang sangat  mendadak  seperti  misalnya  pada kelebihan  dosis  insulin,    dapat menyebabkan kejang. Hal ini disebabkan oleh  karena  menurunnya  kadar  glukosa di otak (24).

## Sumber Glukosa Darah
Sebagian  besar  karbohidrat  dalam makanan akan membentuk glukosa, galaktosa atau fruktosa, yang kemudian akan diangkut ke hati lewat vena porta. Kemudian galaktosa  dan  fruktosa  akan  dikonversi menjadi glukosa. (24)
Selain  dari  diet,  glukosa  juga  bisa diperoleh  dari  senyawa-senyawa  glukogenik yang  mengalami  glukoneogenesis.  Asam amino  dan  propionat,  akan  langsung  diubah menjadi  glukosa.  Asam  laktat  yang merupakan hasil oksidasi glukosa dalam otot, akan  dibawa  ke  hati  dan  ginjal  untuk disintesis  kembali  menjadi  glukosa,  yang selanjutnya  akan  masuk  ke  sirkulasi  darah untuk  dipakai  lagi  oleh  jaringan  tubuh. Demikian  juga  gliserol,  dibawa  ke  hati  dan ginjal untuk diubah menjadi glukosa (24).
Apabila  terjadi  kelaparan,  alanin yang  ada  dalam  otot  akan  dibawa  ke  hati untuk  diubah  menjadi  glukosa.  Sebaliknya, glukosa dalam hati bisa dibawa ke otot untuk diubah  menjadi  alanin  (Siklus  Glukosa- Alanin). Sumber  glukosa  darah  yang  lain bisa berasal dari proses glikogenolisis di hati. (24)

## Pengendalian Enzimatis
Sel  hati  memiliki  permeabilitas terhadap  glukosa  yang  lebih  tinggi  daripada sel-sel lain. Impermeabilitas sel ekstrahepatik disebabkan  oleh  membran  sel  yang menghalangi masuknya glukosa kedalam sel. Glukosa  yang telah  masuk,  akan  segera
mengalami fosforilasi oleh enzim heksokinase. Kecepatan pengambilan glukosa  dalam  hati  maupun  jaringan ekstrahepatik tergantung pada kadar glukosa darah.  Heksokinase  akan  dihambat  oleh glukosa-6-fosfat  (mekanisme  umpan  balik). Enzim  lain  yang  berperan  adalah glukokinase,  yang  tidak  dipengaruhi  oleh oleh glukosa-6-fosfat (24)
Apabila  konsentrasi  glukosa  darah meningkat,  maka  glukosa  akan  dibawa  ke hati melalui vena porta. Pada kadar glukosa yang  normal,  hati  merupakan  satu-satunya penghasil glukosa. Tetapi, bilakadar glukosa meningkat,  pengeluaran  glukosa  dari  hati akan terhenti (24).

## Pengendalian oleh Hormon
Hormon  pengendali  kadar  glukosa darah  yang  utama  adalah  insulin.  Adanya insulin,    akan  menyebabkan  pengambilan glukosa oleh otot dan jaringan lemak. Hal ini karena adanya peningkatan transport glukosa melalui  membran  sel.  Insulin  disekresi kedalam  sirkulasi  darah  sebagai  respon langsung  keadaan  hiperglikemia.  Asam amino,  asam  lemak  bebas,  keton,  glukagon, sekretin  dan  tolbutamida,  dapat  merangsang pengeluaran insulin (24)
Epinefrin dapat menghambat pelepasan  insulin,  serta  menyebabkan glikogenolisis  dalam  hati  dan  otot  dengan cara  merangsang  fosforilase.  Karena  dalam otot  tidak  terdapat  enzim  glukosa-6- fosfatase, maka hasil akhirnya berupa laktat. Hormon-hormon  lain  seperti  glukagon,  GH, ACTH,  glukokortikoid,  dan  hormon  tiroid, memiliki  efek  yang  sama  dengan  epinefrin, yaitu  bertindak  sebagai  hormon-hormon diabetogenik,  yang  masing-masing  memiliki kekhususan, bekerja dengan mekanisme yang berbeda-beda (24).

## Pengendalian oleh Ginjal
Secara  terus  menerus,  glukosa  akan difiltrasi  oleh  glomeruli.  Kemudian,  karena adanya sistem reabsorbsi dari tubulus ginjal, maka glukosa akan kembali masuk kedalam sirkulasi  darah.  kapasitas  sistem  tubuler untuk  mereabsorbsi  glukosa  memiliki  batas ambang. Bila  kadar  glukosa  meningkat, sebagian  glukosa  akan  terbuang  melalui
urine.  Glukosuria  akan  terjadi  apabila  kadar glukosa  darah  vena  melebihi  10.0  mmol/l, atau setara dengan 180 mg/dl. (24)

## Toleransi Glukosa
Menurunnya  toleransi  glukosa, merupakan  tanda  dari  Diabetes  Melitus, sebagai  akibat  menurunnya  sekresi  insulin. Manifestasi  dari  hal  tersebut  adalah  berupa naiknya kadar glukosa darah (hiperglikemia) dan  glukosuria.  Selain  itu,  toleransi  glukosa juga  bisa  menurun  karena  adanya  obesitas yang menimbulkan hiperlipidemia, atherosklerosis dan penyakit jantung koroner, yang  timbul  bersama-sama  dengan  diabetes melitus,  yang  secara  keseluruhan  dikenal dengan  sebutan  sindroma  metabolik. Penurunan toleransi glukosa  juga bisa terjadi pada  kerusakan  hepar,  beberapa  penyakit infeksi,  obat-obatan,  hiperaktifitas  kelenjar hipofisa  dan  korteks  adreanal  yang menghasilkan  hormon-hormon  antagonis insulin (24)
Pemberian  suntikan  insulin  akan menurunkan  kadar  glukosa  darah,  dimana penggunaan  serta  penyimpanan  glukosa sebagai  glikogen  dalam  otot  dan  hati  akan ditingkatkan.    Kelebihan  dosis insulin  dapat menyebabkan  hipoglikemia,  yang  akan menyebabkan  kejang-kejang,  dan  bahkan kematian,  walaupun  pengobatan  segera dilakukan dengan  pemberian  glukosa. Peningkatan  toleransi  glukosa  juga  nampak pada  insufisiensi  kelenjar  hipofisa  atau korteks  adrenal,  dimana  akan  terjadi penurunan  kadar  hormon-hormon  yang bekerja secara antagonis dengan insulin (24).
EFEK KONTRASEPSI ORAL TERHADAP KADAR GLUKOSA

## DARAH
Seperti  telah  disampaiakan  didepan, bahwa  pemakaian  kontrasepsi  oral  dapat menimbulkan  beberapa  efek  samping  yang merugikan  pemakainya,  yang  salah  satunya adalah  peningkatan  kadar  glukosa  dalam darah, sebagai akibat toleransi glukosa darah yang  menurun.  Hal  ini  akan  terlihat  apabila dilakukan perbandingan tes toleransi glukosa pada pemakai kontrasepsi oral dan yang tidak memakai  kontrasepsi  oral.  Kadar  glukosa
darah  pemakai  kontrasepsi  oral  akan  lebih tinggi  bila  dibandingkan  dengan yang  tidak memakai (6, 13, 18).
Kontrasepsi  oral  yang  hanya mengandung  estrogen saja, tidak  memiliki efek merugikan pada  metabolisme glukosa,
tetapi yang  mengandung progesteron menunjukkan antagonisme dengan insulin. Formulasi kontrasepsi oral dengan progesteron dosis  tinggi menunjukkan  tes toleransi glukosa yang  abnormal pada pemakainya, dengan tingkat  insulin yang meningkat  pada rata-rata  pasien. Efeknya pada metabolisme  karbohidrat,  akan menurunkan  toleransi  glukosa.  Progesteron juga  dapat  menurunkan  kecepatan  absorpsi karbohidrat dari sistem pencernaan makanan. Hal-hal tersebut diatas terkait dengan potensi androgenik dari progesteron, serta  tingi- rendahnya dosis progesteron (6, 13, 18)
Komponen progestogen yang digunakan  sebagai  bahan kontrasepsi oral kombinasi, telah  mengalami perubahan- perubahan  sejak pertama  kali  ditemukan. Diakui bahwa  struktur kimia itu dapat memberikan efek  yang  merugikan  maupun yang  menguntungkan. Pemikiran  tersebut diatas  menarik  minat  beberapa  ahli  untuk melakukan  beberapa  riset,  yang  hasilnya ternyata  masih  menunjukkan  adanya beberapa  perbedaan  pendapat.  Namun, sebagian  besar  dari  hasil  riset  tersebut menyatakan  bahwa,  obat-obat  kontrasepsi oral  generasi  baru  sebagian  besar  tidak menunjukkan  adanya  gangguan  pada metabolisme karbohidrat. Walaupun sebagian kecil ada gangguan, sifatnya hanya ringan  saja,  tidak  sampai  menunjukkan adanya  kemaknaan  secara  klinis.  Gejala klinis  akan  timbul  apabila    pemakai kontrasepsi  oral  tersebut  sebelumnya  telah memiliki  faktor  risiko  yang  mendasari  (19, 28)
Di  Amerika  Serikat,  data  yang disampaikan oleh Third National Health and Nutrition  Examination  Survey, yang membandingkan  efek  samping  berbagai macam  kontrasepsi  oral,  menunjukkan bahwa (29):
1. Pemakai  kontrasepsi  oral  pemula, tidak menunjukkan adanya peningkatan  kadar  glukosa  darah,
HbA1c, insulin, atau Peptida-C.
2. Tidak  ada  hubungan  antara  umur pemakai,  usia  ketika  pertama  kali memakai  kontrasepsi  oral,  dengan metabolisme karbohidrat 3. Penghentian  kontrtasepsi  oral  tidak menyebabkan perubahan pada metabolisme karbohidrat. Riset  terbaru  yang  dilakukan  oleh
Berenson  dan  kawan-kawan  pada  tahun 2011,  menunjukkan  bahwa  kontrasepsi  oral yang  mengandung  desogestrel,  suatu progesteron  generasi  ketiga,  ternyata  tidak menyebabkan  peningkatan  kadar  glukosa maupun insulin pada pemakainya, dibandingkan dengan pamakaian kontrasepsi suntik  yang  mengandung  DMPA,  yang ternyata  meningkatkan  kadar  glukosa  dan insulin, walaupun hanya sedikit (10).
Klipping  dan  Marr  melakukan  riset dengan membandingkan efek 2 (dua) macam kontrasepsi  oral  yang  masing-mnasing mengandung progesteron jenis terbaru, yaitu drospirenone  dan  desogestrel,  terhadap metabolisme lipid, karbohidrat dan parameter hemostatik.  Dari  hasil  Tes  Toleransi Glukosa, ternyata tidak menunjukkan adanya peningkatan  yang bermakna, sehingga keua jenis progesteron tersebut disimpulkan aman untuk dipakai (30)
Lüdickea  dan  kawan-kawan  melakukan riset  dengan membandingkan efek  2 (dua) jenis  kontrasepsi  oral  yang  masing-masing mengandung gestodene atau desogestrel yang dikombinasikan  dengan  ethinilestradiol terhadap  profil  karbohidrat  pemakainya. Hasilnya  menunjukkan  bahwa  terdapat peningkatan  kadar  glukosa  yang  bermakna, namun  tidak  ditemukan  peningkatan  kadar insulin  dan  peptida-C.  Tidak  ada  perbedaan antara  pengaruh  gestodene  dan  desogestrel terhadap metabolisme karbohidrat (12)
Penelitian  yang  dilakukan  di  Swedia pada  pemakai  kontrasepsi  oral  yang  berusia antara  36 – 56  tahun  menunjukkan  bahwa terdapat  hubungan  antara  pemakaian kontrasepsi  oral  dengan  timbulnya  gejala prediabetes.  Namun,  hal  tersebut  tidak ditemukan  pada  pemakai  yang  memiliki risiko rendah terhadap penyakit kardivaskuler, memiliki Indeks Massa Tubuh
(BMI) lebih rendah, aktif melakukan latihan fisik, serta  tidak  merokok.  Dikemukakan pula  bahwa  risiko  terhadap  pemakaian kontrasepsi  oral  akan  semakin  menurun dengan  semakin  lamanya  penggunaan kontrasepsi oral ini (31).
Di  Asia  juga  dilakukan  beberapa  riset yang  memantau  pengaruh  pemakaian kontrasepsi  oral  terhadap  kadar  glukosa darah.  Di  Thailand,
Suwikroma  dan
Jaisamrarnb  mengemukakan  bahwa  pil kontrasepsi  kombinasi  dosis  rendah    yang diminum  oleh  wanita  diatas  usia  40  tahun, dapat  meningkatkan  toleransi  glukosa  dan menurunkan  kadar  glukosa  darah  puasa, sehingga aman untuk dipakai (32).
Riset  yang  dilakukan  di  China  oleh Rosenthal  dan  kawan-kawan  menyimpulkan bahwa  pemakaian  kontrasepsi  oral  secara umum  tidak  akan  meningkatkan  risiko terjadinya diabates melitus. Risiko terjadinya diabates  melitus  akan  meningkat  pada  saat awal-awal    pemakaian  saja,  setelah pemakaian  diteruskan  malah  menunjukkan penurunan risiko  terjadinya  diabates  melitus (33).
Usaha-usaha  yang  dilakukan  oleh  para ahli  untuk  menurunkan  efek  yang  tidak diinginkan pada pemakaian kontrasepsi oral, tidak  hanya  dengan  cara  menemukan  jenis obat  yang  mutakhir  saja,  namun  juga diusahakan  merekayasa  cara  pemberian  dan penurunan  dosis  sedemikian  rupa  sehingga aman  dipakai.  Rekayasa  tersebut  antara  lain dengan  mengubah  dosis  kontrasepsi  oral monofasik menjadi  bifasik  atau  trifasik. Skema  administrasi  ini  memungkinkan penurunan  dosis  total  progestin  per  siklus pemakaian,  serta  lebih  dapat  meniru  siklus alami yang murni. Ini tidak berarti bahwa pil bifasik  atau  trifasik  memiliki  keuntungan yang berlebihan, karena masih memungkinkan timbulnya efek samping pada pemakainya,  walaupun  telah  diminimalisir
(19, 20, 34)

## KESIMPULAN
Sejak  diperkenalkan  pada tahun 1960, pil kontrasepsi kombinasi telah menjadi  salah  satu metode  yang  paling banyak dan  sering digunakan di  seluruh dunia. Meskipun sangat  efektif, formulasi
kontrasepsi  oral berhubungan  dengan  efek samping yang signifikan.
Perbaikan-perbaikan  yang  dilakukan melalui  riset  dalam tolerabilitas dan keamanan telah  dicapai,  tanpa mengurangi efektivitasnya, terutama melalui pengurangan dosis hormon  dan pengembangan beberapa macam progestin baru. Kontrasepsi  oral kombinasi multifasik juga telah diperkenalkan, walaupun keuntungan klinis dari formulasi  tersebut  belum  berani dinyatakan sepenuhnya aman.
Penelitian yang  serius  dan  kontinyu perlu  terus dilakukan,  untuk menjamin para pemakai  kontrasepsi  oral, bahwa  sediaan kontrasepsi oral yang beredar telah dirancang untuk meningkatkan kebutuhan tolerabilitas dan  keamanan yang  selama  ini  belum terpenuhi,  untuk menuju  kepada  tersedianya kontrasepsi yang  aman dan  efektif,  untuk dipakai oleh generasi mendatang.

## KEPUSTAKAAN
1. Badan  Kependudukan  dan  Keluarga Berencana  Nasional  (BKKBN);
2011;  Laporan  Umpan  Balik  Hasil Pelaksanaan  Sub  Sistem Pencatatan dan Pelaporan Pelayanan Kontrasepsi  Maret  2011;  Direktorat Pelaporan  dan  Statistik  BKKBN; Jakarta; hal. 9 – 11, dan 51.
2. Trussell,  J.;  2007;  "Contraceptive Efficacy".  In  Hatcher,  R.  A.,  et  al.; Contraceptive  Technology;  19 th rev. ed.; Ardent Media, NY.
3. Mosher WD, Martinez GM, Chandra A,  Abma  JC,  Willson  SJ;  2004; "Use  of  contraception  and  use  of family  planning  services  in  the United  States:  1982–2002"  .  Adv Data (350): 1–36, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN  SERVICES,  Centers  for Disease  Control  and Prevention
National Center for Health Statistics.
4. Pernoll,  M.  L.;  2001;  Benson  & Pernooll Handbook of Obstetrics and
Gynecology;  10 th ed.;  McGraw-Hill Medical  Publishing  Division,    New York, p. 727 – 41
5. Hall,  J.  E.;  2008;  The  Female Reproductive  system: Infertility  and Contraception;  Harrison’s  Principles of Internal Medicine, vol. II, 17 th ed.,
McGraw-Hill Medical, NY.; p. 2275
– 304.
6. Chrousos, G. P.; 2007; The Gonadal Hormone  &  Inhibitors;  on  Katzung Basic  and  Clinical  Pharmacology; 10 th ed.; The McGraw-Hill Co. Inc.;
p. 664 – 71
7. Vessey  M,  Painter  R,  Yeates  D.; 2003;  Mortality  in  relation  to  oral contraceptive  use  and  cigarette smoking. Lancet; 362:185-91.
8. Hannaford,  P.  C.,  et  al  ;  2010; Mortality  among  contraceptive  pill users:  cohort  evidence  from Royal College  of  General  Practitioners’ Oral  Contraception  Study;  BMJ; 340: c927
9. Burkman,  R.;  Schlesselman,  J.  J.; Zieman,  M.;  2004;  Safety  Concerns and Health Benefits Associated with Oral Contraception; American Journal of Obstetrics & Gynecology, Vol. 190, Issue 4, Sup , P. S5-S22 10. Berenson,  A.  B.;  van  den  Berg,  P; Williams, K. J.; Rahman, M.; 2011; Effect  of  Injectable  and  Oral Contraceptives  on  Glucose  and
Insulin  Levels;  Obstetrics  & Gynecology. 117(1):41-47
11. Kaunitz,  A.  M.;  2004;  Enhancing oral  contraceptive  success:  the potential  of  new  formulations;  Am.
J. of Obst. & Gyn., Vol. 190, Issue 4,
Sup., p. S23-S29
12. Lüdickea,  F.;  et  al;  2002; Randomized  controlled  study  of  the influence  of  two  low  estrogen  dose oral contraceptives containing gestodene  or  desogestrel  on carbohydrate metabolism; Contraception,  Volume  66,  Issue  6, Pages 411-415 13. Loose-Mitchel,  D.  S.;  Stancel,  G. M.; 2001; Hormonal Contraseptives; on  Goodman  &  Gilman’s  The Pharmacological Basis of Theurapeutics,  10 th ed.;  McGraw- Hill Prof., 1623 – 9. 14. Wiknjosastro, H. (editor); 2007; Ilmu Kandungan; cetakan kelima; Yayasan  Bina  Pustaka  Sarwono Prawirohardjo,  Jakarta,  hal.  534 – 575.
15. Norwitz, E. R.; Schorge, J. O.; 2008; At a Glance Obsteri dan Ginekologi; edisi  kedua;  alih  bahasa  Diba Artsiyanti;  Penerbit  Erlangga;  hal. 31.
16. Bennet,  P.  N.;  Brown,  M.  J.;  2003; Clinical  Pharmacology;  9 th ed.; Churchill Livingstone; p. 721 – 8. 17. Coutinho, E. M.;  2002; Gossypol: a Contraceptive for Men; Contraception ,  Vol.  65,  Issue  4, Pages 259-263 18. Stubblefield,  P.  G.;  Carr-Ellis,  S.; Kapp,  N.;  2007  ;  Family  Planning, on  Berek  &  Novak’s  Gynecology; 14 th ed.;  Lippincott  Williams  & Wilkins; p. 247 - 312.
19. Kiley,  J.  ;  Hammond,  C;  2007; Combined  Oral  Contraceptives:  A Comprehensive  Review;  Clin.  Obst. Gyn; Vol. 50 - Issue 4 - pp 868-877
20. Dhont,  M.;  2010;  History  of  Oral Contraception; The European Journal  of  Contraception  and Reproductive Health Care; 15(S2):S12–S18. 21. Barnhart  K;  Mirkin  S;  Grubb  G; Constantine  G;  2009;  Return  to Fertility  After  Cessation  of  a Continuous  Oral  Contraceptive; Fertil Steril; Vol. 91 (5), pp. 1654-6. on http://web.ebscohost . com/
22. Chen XK; Wen SW; Sun LM; Yang Q;  Walker  MC;  Krewski  D;  2009; Recent  oral  contraceptive  use  and adverse birth outcomes; Eur J Obstet Gynecol  Reprod  Biol;  Vol.  144  (1),
pp.
40-3; on http://web . ebscohost.com/ 23. Mucci  LA;  Lagiou  P;  Hsieh  CC; Tamimi  R;  Hellerstein  S;  Vatten  L; Adami HO; Cnattingius S; Trichopoulos D; 2004; A prospective study of pregravid oral contraceptive use  in  relation  to  fetal  growth;
BJOG; Vol. 111 (9), pp. 989-95; on http://web . ebscohost.com/
24. Bender, D. A.; 2009; Gluconeogenesis  &  the  Control  of Blood  Glucose;  on  Harper’s
Illustrated  Biochemistry;  28 th ed.; McGraw-Hill; p. 165 – 173.
25. Direktorat  Bina  Farmasi  Komunitas dan Klinik Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan; 2005; Pharmaceutical  Care  untuk  Penyakit Diabetes Melitus; Departemen Kesehatan RI 26. Powers,  A.  C.; 2008;  Diabetes Mellitus, on Harrison’s Principles of Internal  Medicine,  vol  II;  17 th ed.; McGraw-Hill Medical, New York; p. 2275 – 2304.
27. McPhee,  S.J.;  Papadakis,  M.  A.; Rabow,  M.  W.;  2011;  Diabetes Mellitus – Hypoglicemia  ;  on Current  Medical  Diagnosis  & Treatment;  15th ed.; The McGraw- Hill Companies, Inc; Chapter 27; on http://www. accessmedicine.com
28. Lawrie  TA;  et  al;  2011;  Types  of Progestogens in  Combined  Oral Contraception:  Effectiveness  and Side-Effects;  Cochrane  Database Syst Rev; Vol. 5. on http://web.ebscohost.com/ 29. Troisi  RJ,  Cowie  CC,  Harris  MI.; 2000 ;  Oral  Contraceptive  Use  and Glucose  Metabolism  in  a  National Sample  of  Women  in  the  United States;  Am.J.  of  Obs.  &  Gyn.;  Vol. 183, Issue 2 , Pages 389-395.
30. Klipping, C.; Marr, J.; 2005; Effects of two combined oral contraceptives containing  ethinyl  estradiol  20  μg combined  with  either  drospirenone or  desogestrel  on  lipids,  hemostatic parameters and carbohydrate metabolism; Contraception , Vol. 71, Issue 6, P. 409-416
31. Deleskog  A;  Hilding  A;  Ostenson CG;  2011;  Oral  contraceptive  use and  abnormal  glucose  regulation  in Swedish  middle  aged  women;
Diabetes Res Clin Pract;Vol. 92 (2), p. 288-92; on http://web.ebscohost.com/ 32. Suwikroma,  S.  &  Jaisamrarnb,  U.; 2005;  Comparison  of  the  metabolic effects  of  oral  contraceptive  and nonhormonal  contraceptive  use  in women over