## Sintesis dan Karakterisasi Senyawa Kompleks Zn(Ii) Sulfametoksazol dan Schiff Base dari Sulfametoksazol dan Vanillin serta Uji Aktivitas Antibakteri Salmonella thypi

## Nilda Lely*, Shohibah Yulisa dan Lasmaryna Sirumapea
Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi  Bhakti Pertiwi Palembang
Intisari: Telah dilakukan sintesis senyawa kompleks dari logam Zn(II) dengan sulfametoksazol dan Schiff  base dari  sulfametoksazol  dan  vanillin.  Senyawa-senyawa  yang  telah  terbentuk dikarakterisasi menggunakan spektrofotometer FT IR dan diuji aktivitas antibakterinya terhadap Salmonella  thypi ATCC  19943  menggunakan  metode  difusi  agar.  Hasil  karakterisasi  senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II) didapatkan pergeseran bilangan gelombang pada gugus sulfon dari 1149,57 cm -1 menjadi 1141,86 cm -1 dibanding sulfametoksazol. Hasil karakterisasi senyawa Schiff  base didapatkan  puncak  pada  bilangan  gelombang  1581,63  cm -1 yang  mengindikasikan bahwa gugus azomethine (-CH=N) telah terbentuk. Pada karakterisasi senyawa kompleks Schiff base -Zn(II)  didapatkan  puncak  pada  bilangan  gelombang  1589,34  cm -1 yang  mengindikasikan bahwa  senyawa  kompleks  telah  terbentuk.  Pada  pengujian  aktivitas  antibakteri  digunakan pembanding sulfametoksazol dengan konsentrasi 10000 ppm. Pada konsentrasi 2500 ppm, 5000 ppm, 10000 ppm, dan 15000 ppm, aktivitas antibakteri senyawa kompleks Schiff base- Zn(II) bisa melebihi aktivitas antibakteri sulfametoksazol dan senyawa hasil sintesis lainnya. Pada konsentrasi yang  sama,  aktivitas  antibakteri  senyawa Schiff  base bisa  melebihi  aktivitas  antibakteri  dari senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II) dan sulfametoksazol. Pada konsentrasi yang sama pula, aktivitas antibakteri senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II) bisa melebihi aktivitas antibakteri dari sulfametoksazol.
Kata kunci: sulfametoksazol, Schiff base, Zn(II), vanilin, Salmonella thypi ATCC 19943
Abstract: The  complexes  from  metal  Zn(II)  with  sulfamethoxazole  and Schiff  base from sulfamethoksazole  and  vanilin  has  beensynthesized.  All  of  compounds  that  have  been  formed were characterized hothoxalby spectrophotometer FT IR and tested it ′ s antibacterialactivity to by Salmonella thypi ATCC 19943 using agar diffusion method. Results of characterization complex sulfamethoxazole-Zn(II) showed the  different wave number in sulfon group from 1149,57 cm -1 to 1141,86 cm -1 compared to sulfamethoxazole. Schiff base characterization gave wave number at 1581,63 cm -1 which indicate the azometine group has been formed. The complexes Schiff base and Zn(II) gave larger wave  number 1589 cm -1 , that provided the complexes has been formed. On antibacterial activity tasted,  sulfamethoksazole is used as comparator with concentration 10000 ppm. At 2500 ppm, 5000 ppm, 10000 ppm, and 15000 ppm, complex Schiff base Zn(II) have better antibacterial activity than sulfamethoksazole and the other compound that have been synthesized. At  same  consentration,  antibacterial  activity  of Schiff  base cuold  exceed  complex sulfamethoxazole-Zn(II)  and  sulfamethoxazole.  At  same  consentration,  antibacterial  activity  of complex sulfamethoxazole-Zn(II) could exceed antibacterial activity from sulfamethoxazole.
Keywords: sulfamethoxazole, Schiff base, Zn(II), vanilin, Salmonella thypi ATCC 19943
*Corresponding Author: nildalely@gmail.com

## 1 PENDAHULUAN
ulfametoksazol
merupakan antibakteri golongan sulfonamida yang banyak
digunakan  untuk  mengobati  berbagai  penyakit infeksi [1]. Pada penggunaannya, sulfametoksazol sering  dikombinasikan  dengan  trimetoprim membentuk  kotrimoksazol  untuk  meningkatkan
S
efektifitas klinik dan mengurangi resistensi. Salah satu  infeksi  yang  dapat  diobati  dengan kotrimoksazol  adalah  infeksi  saluran  cerna  yang disebabkan  oleh Salmonella  thypi [2,3]. Kotrimoksazol  digunakan  untuk  mengobati demam  tifoid  pada  lini  pertama  setelah Salmonella  thypi resisten  terhadap  obat sebelumnya [4]. Tetapi hal ini tidak berlangsung lama karena pada tahun 1980-an Salmonella thypi menunjukkan  resistensi  yang  simultan  terhadap beberapa  obat  demam  tifoid  termasuk kotrimoksazol  yang  dikenal  dengan  kasus Multi Drug Resistance Salmonella thypi (MDRST) [5]. Berbagai  usaha  untuk  meningkatkan  aktivitas antimikroba  banyak  dilakukan.    Salah  satunya dengan  membuat  senyawa  kompleks  yang berhasil disintesis senyawa kompleks dari dapson (leprostatik) dengan Cu(II) lalu diuji pada bakteri E.  coli,  K.  pneumonia, dan S.  aureus. Hasilnya, senyawa  kompleks  yang  disintesis  memiliki aktivitas  antibakteri  yang  lebih  besar  dibanding dapson  itu  sendiri.  Pada  penelitian  ini,  peneliti akan  meningkatkan  kembali  aktivitas  antibakteri dari  sulfametoksazol  terutama  dalam  mengobati demam tifoid. Sulfametoksazol yang sebelumnya dikombinasikan  dengan  trimetoprim,  sekarang akan  dikombinasikan  dengan  Zn(II)  membentuk senyawa kompleks [6].
Selain  dikombinasikan  langsung  dengan Zn(II), sulfametoksazol juga akan dikombinasikan dengan vanillin membentuk senyawa Schiff base . Senyawa Schiff  base mempunyai  aktivitas  anti bakteri  [7].  Komplek  sulfametoksazol Schiff  base mempunyai  aktivitas  biologi  [8].  Senyawa Schiff base merupakan  senyawa  yang  dibentuk  dari kondensasi antara amin primer dengan senyawa karbonil  dan  akan  menghasilkan  senyawa  yang memiliki  aktivitas  antimikroba  [9].  Vanillin  telah digunakan  sebagai  komponen  pembentuk senyawa Schiff  base yang  dikondensasi  dengan berbagai amin primer dan terbentuklah senyawa yang  memiliki  aktivitas  antimikroba.  Kemudian ketiganya  direaksikan  kembali  senyawa Schiff base dengan logam-logam seperti Cr(III), Mn(II),
Co(II),  Ni(II),  Cu(II),  Zn(II),  dan  Cd(II)  untuk membentuk  senyawa  kompleks  [13].  Ternyata sifat  antimikroba  dari  senyawa  kompleks  yang dihasilkan  lebih  baik  dibanding  senyawa Schiff base .  Pada  penelitian  ini,  senyawa Schiff  base yang  telah  disintesis  akan  direaksikan  kembali dengan logam Zn(II) untuk membentuk senyawa kompleks.  Selanjutnya  senyawa Schiff  base dan senyawa-senyawa  kompleks  yang  telah  disintesis akan  diuji  aktivitas  antibakterinya  pada Salmonella thypi dan hasilnya akan dibandingkan dengan  aktifitas  antibakteri  dari  sulfametoksazol [10, 11, 12].

## 2 KAJIAN PUSTAKA

## Senyawa Kompleks
Senyawa  kompleks  atau  senyawa koordinasi adalah senyawa yang dibentuk antara dua  senyawa  kimia  dengan  mekanisme  donor- akseptor  elektron  yang  dapat  terjadi  karena adanya ikatan kovalen koordinasi  antara logam transisi  dengan  satu  atau  lebih  ligan  (Sukardjo, 1999  dan  Sudjadi,  2008).  Ion-ion  dari  logam transisi  memiliki  orbital-orbital  kosong  yang dapat  menerima  pasangan  elektron  pada pembentukan ikatan dengan molekul atau anion tertentu membentuk ion kompleks (Vogel, 1990) [14].

## Teori Senyawa Schiff Base
Senyawa Schiff  base pertama  kali ditemukan oleh Schiff pada tahun 1864 (Laksmi, 2012) . Senyawa Schiff base adalah senyawa yang dibentuk  dari  kondensasi  antara  amin  primer dengan  senyawa  karbonil  yang  memberikan gugus imina atau azomethine yang mengandung ikatan CH = N [9].

## Amin Primer Senyawa Karbonil Senyawa
Schiff base Air (Aldehid) Gambar 1. Reaksi Pembentukan Senyawa Schiff base
Schiff  base biasanya  digunakan  sebagai ligan  dan  pembentukan  senyawa  kompleknya dengan  logam  merupakan  hal  yang  banyak dibahas  belakangan  ini  [9]. Schiff  base yang dihasilkan  dari  amin  aromatik  dan  aldehid aromatik  banyak  digunakan  diberbagai  bidang
seperti biologi, kimia anorganik, dan analisa kimia [12].  Schiff  base  dari  aldehid  alifatik  relatif  tidak stabil  dan  dapat  dengan  mudah  mengalami polimerisasi, sementara aldehid aromatik mempunyai sistem konjugasi yang efektif dan lebih stabil [15].

## Sulfametoksazol
Rumus sruktur : Rumus Molekul : C 10 H 11 N 3 O 3 S (4-amino-N-(5-methylsokxazol-3- yl)benzenesulfonamide) Bobot molekul : 253, 28 Pemerian : Serbuk hablur, putih sampai hampir putih, dan praktis tidak berbau Kelarutan : Praktis  tidak  larut  dalam  air,  dalam  eter,  dan  dalam kloroform;  mudah  larut  dalam  aseton  dan  dalam larutan natrium hidroksida encer; dan agak sukar larut dalam etanol [16].
Sulfametoksazol merupakan sulfonamida  turunan  dari  sulfanilamid  dan mempunyai  peranan  sebagai  obat  antibakteri dengan  absorpsi  dan  ekskresi  yang  cepat  [14]. Sulfametoksazol mempunyai spektrum antibakteri  yang  luas  ( broad  spectrum )  dan bersifat  bakteriostatik.  Obat  ini  sering  diberikan pada pasien dengan infeksi saluran cerna, infeksi saluran  pernafasan,  saluran  kemih,  dan  infeksi sistemik  lainnya  dalam  bentuk  kombinasinya dengan trimetoprim [9].

## 3  METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat yang digunakan dalam penelitian ini
antara lain seperangkat alat refluks, seperangkat alat  vakum,  autoklaf,  batang  pengaduk,  beker glass,  cawan  petri,  erlenmeyer,  gelas  ukur, hotplate ,  inkubator,  jangka  sorong,  jarum  ose, labu takar, laminar air flow, lampu spiritus, pinset, pipet volumetrik, spatel, spektrofotometer FT IR, spektrofotometer  UV-Vis,  tabung  reaksi,  dan timbangan analitik.
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini antara  lain  sulfametoksazol  (4-amino-N-(5- methylsokxazol-3-yl)benzenesulfonamide), vanillin  (3-metoksi-4-hidroksibenzaldehid),    Zink Sulfat  (ZnSO 4. 7H 2 O),  DMF,  etanol,  metanol, aqua dest, alumunium foil, cakram steril, kapas, kasa  steril,  kertas whatman ,  NaCl  fisiologis, nutrien agar, dan bakteri Salmonella thypi ATCC 19943 .
Sintesis Senyawa Kompleks

## Sulfametoksazol dengan Logam Zn(II)
Sintesis senyawa kompleks dari sulfametoksazol  dengan  logam  Zn(II)  dilakukan dengan mencampurkan 10 mmol sulfametoksazol  dalam    metanol  dan  10  mmol logam Zn(II) dari ZnSO 4. 7H 2 O  dalam aquadest lalu  direfluks  selama  5  jam.  Presipitasi  (lapisan endapan)  kemudian  dipisahkan  dari  campuran reaksi dengan cara filtrasi (penyaringan). Residu yang  dihasilkan  dicuci  dengan  etanol  dan dikeringkan pada suhu kamar.Setelah kering lalu timbang sampai diperoleh berat konstan [17].
Sintesis Senyawa Schiff base dan

## Kompleksnya
Sintesis
Senyawa Schiff  base, Senyawa Schiff base sebagai ligan dibuat dengan mencampurkan 10 mmol sulfametoksazol dan 10 mmol vanillin  dalam metanol lalu refluks selama 6 jam. Larutan yang dihasilkan kemudian divakum dan  didiamkan  pada  suhu  kamar  sampai terbentuk  kristal . Kristal  yang  dihasilkan  dicuci dengan  etanol  dan  dikeringkan  pada  suhu kamar.Setelah  kering  lalu  timbang  sampai diperoleh berat konstan (Joshi dan Pawar, 2011).
Sintesis  Senyawa  Kompleks Schiff base dengan  logam  Zn(II), Sintesis  senyawa kompleks Zn(II)dengan ligan Schiff base dilakukan dengan  mencampurkan  2,5  mmol  ligan Schiff base dalam  metanol  dan  2,5  mmol  logam  Zn(II) dari ZnSO 4. 7H 2 O  dalam aqua dest lalu direfluks selama 9 jam. Larutan yang dihasilkan kemudian divakum dan didiamkan pada suhu kamar sampai terbentuk  kristal.  Kristal  yang  dihasilkan  dicuci dengan etanol dan dikeringkan pada suhu kamar. Setelah  kering  lalu  timbang  sampai  diperoleh berat konstan [11].

## Karakterisasi  Senyawa Schiff  base  dan
Senyawa-Senyawa Kompleks
Karakterisasi  gugus  fungsi  dengan menggunakan spektrofotometer FT IR bertujuan untuk  mengetahui  apakah  senyawa Schiff  base dan  senyawa-senyawa  kompleks  yang  disintesis sudah terbentuk.

## Pembuatan  Larutan  Uji  Berbagai Konsentrasi
Zat  uji  yang  digunakan  sebagai pembanding  (sulfametoksazol)  dibuat  dengan konsentrasi 2500 ppm, 5000 ppm, 7500 ppm, dan 10000  ppm.  Sedangkan  zat-zat  uji  lainnya  yaitu senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II), senyawa Schiff base sulfametoksazol-vanillin, dan senyawa  kompleks Schiff  base -Zn(II),  dibuat masing-masing  dengan  konsentrasi  2500  ppm, 5000 ppm, 10000 ppm, dan 15000 ppm dengan pelarut DMF.

## Pembuatan Media Pembenihan
Timbangsebanyak  28  gram  serbuk nutrien  agar  (siap  pakai),  larutkan  ad  1  liter aquadest  lalu  panaskan  sampai  mendidih  dan larut  seluruhnya.Kemudian  sterilkan  dalam autoklaf  pada  suhu  121°  C  dan  selama  15 – 20 menit.

## Pemilihan Bakteri Uji
Pemilihan  bakteri  uji  dilakukan  di Laboratorium  Kesehatan  Daerah  Palembang, yang  telah  diisolasi  dan  diidentifikasi  sebagai bakteri Salmonella thypi ATCC 19943 . Peremajaan bakteri uji dilakukan dengan menginokulasi 1 – 2 ose biakan murni dari stok agar miring ke media agar miring yang baru kemudian diinkubasi pada suhu 30°C – 37°C selama 24 – 48 jam.

## Pembuatan Suspensi Bakteri
Koloni  bakteri  disuspensikan  kedalam NaCl  fisiologis  dan    diukur  kekeruhan  suspensi bakteri  uji  dengan  alat  spektrofotometer  UV-Vis pada  panjang  gelombang  ( λ )  580  nm  dengan transmitan 25% [16].

## Uji Daya Hambat Pertumbuhan Bakteri
0,1 ml tetes suspensi bakteri di masukkan tabung reaksi yang telah berisi media nutrien agar sebanyak 10 ml. Setelah homogen, tuang diatas cawan petri yang berisi 10 ml media nutrien agar
yang  telah  memadat  lalu  ratakan.  Cawan  petri tersebut  digoyang  beberapa  kali  secara horizontal.Kemudian dibiarkan pada suhu kamar selama  15  menit.Suspensi  bakteri  yang  telah diencerkan  tadi  ditempatkan  pada  cawan  petri untuk  masing-masing  larutan  zat  uji  dan pengujian  dilakukan  sebanyak  tiga  kali (triplo).Cakram  steril  dicelupkan  kedalam masing-masing  konsentrasi  larutan  zat  uji  yang telahdisiapkan  kemudian  diletakkan agar inokulum.Semua  cawan  petri  diinkubasi  pada suhu 30°C – 37°C selama 24 – 48 jam.Kemudian diukur diameterzona bening ( clear zone ) dengan menggunakan jangka sorong.

## 4 HASIL DAN PEMBAHASAN

## Sintesis senyawa
Sintesis senyawa kompleks dari 10 mmol sulfametoksazol  dan 10 mmol logam Zn(II) dari ZnSO 4. 7H 2 O    menghasilkan  senyawa  kompleks berupa  kristal  yang  berwarna  putih  sebanyak 4,512 g. Sintesis senyawa Schiff base dari 10 mmol sulfametoksazol    dan  10  mmol  vanillin menghasilkan senyawa Schiff base berupa kristal yang  berwarna  kuning  sebanyak  3,654g.Sintesis senyawa kompleks dari 2,5 mmol ligan Schiff base dan  2,5  mmol  logam  Zn(II)  dari  ZnSO 4. 7H 2 O menghasilkan  senyawa  kompleks  berupa  kristal yang  berwarna  cokelat  sebanyak  1,083  g.  Berat senyawa  hasil  sintesis  sudah  sesuai  dengan perhitungan mmol senyawa yang disintesis.

## Karakterisasi gugus fungsi
Karakterisasi  gugus  fungsi  dari  senyawa kompleks  sulfametoksazol-Zn(II)  menggunakan spektrofotometer  FT  IR  menunjukkan  terjadinya pergeseran  bilangan  gelombang  pada  gugus sulfon  (-SO 2 ).  Dimana  pada  sulfametoksazol murni  gugus  tersebut  berada  pada  bilangan gelombang  1149,57  cm -1 sedangkan  pada senyawa  kompleks  sulfametoksazol-Zn(II),  gugus sulfon berada pada bilangan gelombang 1141,86 cm -1. Karakterisasi  gugus  fungsi  dari  senyawa Schiff base menggunakan spektrofotometer FT IR menunjukkan  bahwa  senyawa Schiff  base telah terbentuk.  Hal  ini  ditandai  dengan  adanya serapan  gugus  azomethine  pada  bilangan gelombang  1581,63  cm -1 .Karakterisasi  gugus
fungsi  dari  senyawa  kompleks Schiff base-Zn(II) menggunakan spektrofotometer FT IR menunjukkan  terjadinya  pergeseran  bilangan gelombang  dari  gugus  azomethine  yaitu  pada 1589,34 cm -1 yang menandakan bahwa senyawa kompleks telah terbentuk.

## Aktivitas antibakteri
1. Hasil uji aktivitas antibakteri dari sulfametoksazol  terhadap Salmonella  thypi ATCC 19943 adalah sebagai berikut :
Tabel 1. Hasil Pengukuran Diameter Hambat Sulfametoksazol terhadap Bakteri Salmonella thypi ATCC 19943
2. Hasil  uji  aktivitas  antibakteri  dari  senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II) terhadap Salmonella  thypi ATCC  19943  adalah  sebagai berikut :
Tabel 2. Hasil Pengukuran Diameter Hambat Senyawa Kompleks Sulfametoksazol-Zn(II) Terhadap Bakteri Salmonella thypi ATCC 19943
3. Hasil  uji  aktivitas  antibakteri  dari  senyawa Schiff base terhadap Salmonella thypi ATCC 19943
Tabel 3. Hasil Pengukuran Diameter Hambat Senyawa Schiff base Terhadap Bakteri Salmonella thypi ATCC 19943
4. Hasil  uji  aktivitas  antibakteri  dari  senyawa kompleks Schiff  base- Zn(II) terhadap
Salmonella thypi ATCC 19943 adalah sebagai berikut :
Tabel 4. Hasil Pengukuran Diameter Hambat Senyawa Kompleks Schiff base -Zn(II) Terhadap Bakteri Salmonella thypi ATCC 19943
Pengujian aktivitas antibakteri dari senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II), senyawa Schiff base ,  dan  senyawa  kompleks Schiff  base -Zn(II) dengan metode difusi agar menunjukkan bahwa semua  senyawa  hasil  sintesis  memiliki  aktivitas antibakteri  terhadap Salmonella  thypi ATCC 19943 yang lebih besar dibanding sulfametoksazol.  Dan  senyawa  kompleks Schiff base -Zn(II)  memiliki  aktivitas  antibakteri  yang paling besar.

## 5 KESIMPULAN
Dari  penelitian  yang  telah  dilakukan dapat diambil kesimpulan sebagai berikut: 1. Terbentuknya    senyawa  kompleks  antara sulfametoksazol  dan  logam  Zn(II),    senyawa Schiff base antara sulfametoksazol dan vanillin dan senyawa kompleks antara senyawa Schiff base dan logam Zn(II.
2. Adanya  aktivitas  antibakteri  dari  senyawa komplek Schiff  base (sulfametoksazol  dengan vanilin)-Zn(II),  senyawa Schiff  base, senyawa kompleks sulfametoksazol-Zn(II) dan
sulfametoksazol  terhadap  bakteri Salmonella thypi ATCC 19943. 3. Terjadi  peningkatan  aktivitas  antibakteri  dari senyawa kompleks Schiff base (sulfametoksazol  dengan  vanilin)-Zn(II),
senyawa Schiff  base dan  senyawa  kompleks sulfametoksazol-Zn(II)  dibandingkan  aktivitas antibakteri  sulfametoksazol  terhadap  baketri Salmonella thypi ATCC 19943.

## REFERENSI
[1] Sukandar,  Elin  Yulinah;  Andrajati,  Retnosari; Sigit, Joseph I.; Adnyana, I Ketut; Setiadi, Adji P.; dan  Kusnandar.  (2009). Iso  farmakoterapi .
Jakarta: PT ISFI Penerbitan.
[2] Tjay, Tan Hoan dan Rahardja, Kirana.(2002). Obat-obat penting . Jakarta: PT Gramedia.
[3] Setiabudy,  Rianto;  H.,  Istiantoro  Yati;  Gan, Vincent  H.  S.;  dan  Marlina,  Yanti.(2007). Farmakologi  dan  terapi .  (Edisi  V).  Jakarta: Departemen  Farmakologi  dan  Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
[4] Mirza, S.; S., Karniki; Z., Maman K.; J., Beeching N.;  dan Hart, C. A.  (2000). Analysis of plasmid and  chromosom  DNA  of  muti  drug-  resistance Salmonella  enteric serovar thypi from  Asia. Journal  Clin.  Microbial,  vol  38 (52),  p.  1449- 1455.
[5] Yenny dan Herwana, Elly. (2007). Resitensi dari bakteri  enterik:  aspek  global  terhadap antimikroba. Universa Medica , vol.26 (1), p. 46- 56.
[6] Tella,  Adedibu  C.  dan  Obaleye,  Joshua  A.
(2009).Cooper(II) complexes of 4, 4- diaminodiphenylsulphone: synthesis, characterization  and  biological  studies. E- Journal of Chemistry , vol.6 (S1), p. S311-S323.
[7] Amanullah, Malik; Sadozai, Sher Khan; Hassan, Zonera;  Rauf,  Abdur;  dan  Iqbal,  Muhammad. (2011).  Cytotoxic,  antibacterial  activity  and physic-chemical  of  some  acid  catalyzed  Schiff
bases. African  Journal  of  Biotechnology,  vol.
10 (2), p.209-213.
[8] El-Nawawy,  M.  A.;  Faraq,  R.  S.;  Sabbah,  I.  A.; dan Abu-Yamin, M. (2011).Synthesis,
spectroscopic,  thermal  studies  and  biological activity  of  a  new  sulfamethoxazole  schiff  base and its copper complexes. International Journal of Pharmaceutical Sciences and
Research,vol.2 (12), p. 3143-3148.
[9] Kumar,  Gajendra;  Kumar,  D.;  Singh,  C.  P.; Kumar,  A.;  dan  Rana,  B.  (2010).  Synthesis, physical  characterization  and  antimicrobial activity of trivalent metal Schiff base complexes. Journal Serb.Chem.Soc , vol 75 (5), p. 629-637.
[10] Suresh,  M.  S.  dan  Prakash,  V.  (2010). preparation, characterization, and microbiological studies of  Cr(III), Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II) dan Cd(II) chelates of Schiff base  derived  from  vanillin  and  4-amino antipyrine. Int.J.Phys , vol 6 (9), p. 2203-2211.
[11] Joshi,  Sunil  dan  Pawar,  Vatsala.  (2011). Synthesis  and  biological  studies  of  Mn  (II),  Co (II), Zn (II), and Ni (II) complexes derived from O,  N  donor  schiff  base  of  sulphamethoxazole. International  Journal  of  Pharma  and  Bio Sciences , vol.2 (1), p. 170-178.
[12] Laksmi,  Santha  dan  B.,  Rizwana.  (2012). Synthesis,  characterisation  and  antimicrobial
studies of Zn (II), Ni (II) and Cu(II) complexes of schiff  base  derived  from  O-vanillin  and  N-allyl thiourea. International  Journal  of  ChemTech Research , vol.4 (1), p. 464-473.
[13] Reddy, Rama Krishna; P, Suneetha; S, Karigar; H, Manjunath; N, Mahendra. (2008). Cobalt(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), Hg(II), UO 2 (VI) and th(IV) complexes from ONNN Schiff base ligand.
J. Chil. Chem. Soc, vol 53 (4), p. 1653-1656.
[14] Vogel.(1990).  Buku  teks  analisis  anorganik kualitatif  makro  dan  semimikro , diterjemahkan oleh Setiono, L. & Pudjatmaka, A. H. (Edisi ke-5, bagian I). Jakarta: PT Kalman Media Pustaka
[15] Arulmurugan,  S.;  Kavitha,  H.  P.;  dan Venkatraman, B.
R. (2010).Biological
activities of schiff base and its complexes.Rasayan  J.  Chem,  vol.3(3),  p.385- 410.
[16] Departemen
Kesehatan
RI. (1995).
Farmakophe  Indonesia.  (Edisi  IV).  Jakarta: Dirjen POM RI.
[17] Rahardjo,  Sentot  Budi;  Masykur,  Abu;  dan Puspitaningrum,  Melin.  (2006).  Sintesis  dan karakterisasi
kompleks
triaquatrisulfisoksazolkobalt(II)sulfat-hidrat. Ind.
J. Chemistry,vol 6 (3), p. 275-279.