## ANALISIS

## Penggunaan Produk Biosimilar pada Transplantasi Ginjal

## Laurencia Ardi
Departemen Medical PT Kalbe Farma Tbk, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Transplantasi ginjal sering menimbulkan rejeksi, oleh karenanya diperlukan obat-obatan imunosupresan sebelum, saat, dan setelah transplantasi ginjal. Terapi imunosupresan pada transplantasi ginjal terdiri dari terapi induksi, pemeliharaan awal, dan pemeliharaan jangka panjang. Beberapa produk biosimilar dapat digunakan untuk terapi rejeksi pada transplantasi ginjal.
Kata kunci: Produk biosimilar, rejeksi, transplantasi ginjal

## ABSTRACT
Kidney transplantation often results in rejection; it is necessary to give immunosuppressant drugs before, during, and after kidney transplantation. Immunosuppressant therapy in kidney transplantation consists of induction therapy, early maintenance, and long-term maintenance. Several biosimilar products can be used for immunosuppressant in kidney transplants. Laurencia Ardi. Use of Biosimilar Products in Kidney Transplantation
Keywords: Biosimilar products, kidney transplantation, rejection

## PENDAHULUAN
Penyakit ginjal kronik (PGK) merupakan masalah kesehatan di Indonesia karena jumlah penderitanya yang terus meningkat. Indonesian Renal Registry (IRR) 2013 melaporkan peningkatan jumlah pengidap penyakit ginjal kronik stadium akhir yang menjalani hemodialisis, yaitu rata-rata sebanyak 4986 penderita baru/tahun di tahun 2010–2012 1 dan pada tahun 2018 penambahan penderita sebesar 66433 berdasarkan IRR 2018. 2 Data Riskesdas 2013 menunjukkan prevalensi PGK di Indonesia sebesar 0,2 persen, atau sekitar 359.164. Kasus PGK stadium akhir di Indonesia, mayoritas (80%) menjalani terapi hemodialisis dan hanya sedikit yang melakukan transplantasi ginjal (15%). 3 Berdasarkan data PERNEFRI tahun 2001-2014 baru sekitar 237 kasus PGK yang mendapatkan terapi transplantasi ginjal. Terapi transplantasi ginjal sebenarnya merupakan salah satu pilihan terapi pengganti ginjal terbaik bagi penderita PGK stadium akhir baik dari sisi biaya, harapan hidup, dan kualitas hidup. 4
Transplantasi merupakan suatu proses memasukkan organ donor ke dalam tubuh
resipien. Berdasarkan konsensus PERNEFRI 2013, 4 transplantasi ginjal dapat dilakukan pada semua pengidap PGK stadium 5 yang tidak mempunyai kontraindikasi. Kontraindikasi tranplantasi ginjal adalah penyakit kardiovaskular berat, keganasan, diabetes melitus dengan multi-organ failure , psikosis, hepatitis kronik aktif, sirosis hati, dan penyakit ginjal tertentu seperti glomerulosklerosis fokal segmental, nefrolitiasis primer. Transplantasi ginjal membutuhkan informasi persetujuan dan persiapan pasien, serta penilaian status psikiatrik. 4
Pasien transplantasi ginjal akan diberi terapi imunosupresan, yang dapat diberikan baik sebelum, saat, maupun setelah operasi. Terapi obat imunosupresan pada pasien transplantasi ginjal dibagi menjadi terapi induksi dan pemeliharaan. Jenis obat- obatan imunosupresan berasal dari berbagai golongan termasuk produk biosimilar. 4, 5

## PRODUK BIOSIMILAR PADA TRANSPLANTASI GINJAL
Menurut Food and Drug Administration (FDA), produk biologi didefinisikan sebagai
virus, serum, toksin, antitoksin, darah atau komponen darah dan derivatnya, produk alergenik serta protein atau produk analog yang dapat digunakan untuk mencegah, mengobati suatu penyakit atau kondisi tubuh manusia. 5 Produk biosimilar didefinisikan sebagai suatu produk biologi yang mempunyai kemiripan sangat tinggi dengan produk inovatornya, yang secara klinis tidak berbeda bermakna dalam hal keamanan, kemurnian, dan potensi. 5
Proses pembuatan produk biosimilar sangat kompleks, karena bervariasi ukurannya baik dari hormon pengganti yang sederhana sampai dengan molekul yang lebih besar dan kompleks. 5
Proses yang kompleks dan biaya yang tinggi dalam proses pembuatan produk biosimilar membuat industri melakukan modifikasi agar dapat terwujud produk biosimilar dengan efektivitas baik dan harga bersaing. Agar efektivitas produk biosimilar mempunyai kemiripan yang tinggi dengan inovatornya, FDA menentukan semua produk biosimilar wajib menjalani penelitian mulai dari uji
Laurencia.Ardi@kalbe.co.id

## ANALISIS
analitik, fungsional, uji pada hewan, dan yang terakhir uji pada manusia. Pengujian ini bertujuan untuk membuktikan bahwa produk biosimilar tersebut mirip dengan inovatornya. 5
Beberapa jenis produk biosimilar sudah digunakan di dunia, tetapi produk biosimilar yang digunakan untuk ginjal masih terbatas (Tabel ) .
Hingga saat ini terdapat 2 produk biosimilar yang dapat digunakan untuk transplantasi ginjal. 5

## 1.Basiliximab
Basiliximab merupakan chimeric reseptor antibodi monoklonal anti-interleukin-2, suatu glikoprotein yang diproduksi melalui teknologi rekombinan. Basiliximab digunakan untuk mencegah pembentukan sel darah putih pada rejeksi akut transplantasi ginjal dewasa ataupun anak; khususnya dengan mengikat dan menghambat rantai alfa di reseptor interleukin-2 (IL-2R alpha ), yang juga dikenal sebagai antigen CD25, pada permukaan limfosit-T yang diaktivasi. 6
Basiliximab diberikan secara intravena dengan dosis 20 mg dalam 2 jam saat operasi transplantasi dan dilanjutkan 4 hari setelah operasi; diberikan secara bolus atau infus lambat selama 20-30 menit. 7 Pemberian basiliximab ini dapat dikombinasikan dengan dua ( cyclosporine dan corticosteroid ) atau tiga imunoterapi ( azathioprine, cyclosporine , dan corticosteroid ). 7 Basiliximab juga dapat dikombinasi dengan mycophenolate mofetil dan hasilnya dapat menurunkan kejadian rejeksi akut sebesar 42,5% pada 6 bulan. 7
Pemberian basiliximab tidak meningkatkan efek samping secara bermakna dibandingkan dengan plasebo. 6 Efek samping yang paling sering ditemukan pada dewasa adalah konstipasi, infeksi, nyeri, mual, edema perifer, hipertensi, anemia, sakit kepala, hiperkalsemia, hiperkolesterolemia, peningkatan kreatinin serum, dan hipofosfatemia. 6
Efektivitas
basiliximab dibandingkan imunosupresif lainnya sudah diteliti. Berikut penelitian yang menilai efektivitas basiliximab .
Meta-Analysis of Basiliximab for Immunoprophylaxis in Renal Transplantation 8 Tujuan penelitian ini adalah menilai manfaat
klinis basiliximab sebagai imunoprofilaksis. Desain dan metodenya adalah meta-analisis dari 4 penelitian acak, tersamar ganda, prospektif yang melibatkan 93 pusat transplan ginjal dari 83 negara. Total subjeknya 1185 pasien yang pertama kali mendapatkan transplantasi ginjal. Subjek terbagi menjadi 3 kelompok yaitu kelompok I mendapat basiliximab intravena 20 mg pada hari ke-0, kelompok II mendapat basiliximab intravena 20 mg pada hari ke-4, dan kelompok III mendapat plasebo. Ketiga kelompok tersebut mendapat 2 sampai 3 jenis imunosupresan tambahan seperti cyclosporine , corticosteroid , azathioprine , atau mycophenolate mofetil . Parameter klinis yang dinilai adalah harapan hidup pasien dan organ transplannya, kejadian rejeksi, dan komplikasi. Hasilnya, basiliximab menurunkan relative risk (RR) dan absolute risk (AR) secara klinis dan hasil biopsi menunjukkan dapat mencegah rejeksi akut. Secara keseluruhan RR klinis terhadap rejeksi akut menurun sebesar 35% pada pasien yang mendapat basiliximab . Absolute risk menurun 15,6% ( pooled incidence : 28,8% vs 44,4%, p <
0,0001) pada 6 bulan. Penurunan RR (32%) pada biopsi untuk mencegah rejeksi sama dengan AR (11,7%) ( pooled incidence : 25,1% vs 36,8%, p < 0,0001). Sedangkan RR untuk hilangnya organ transplan turun 26% dengan penurunan AR sebesar 2,3% ( pooled incidence : 6,4% vs 8,7%). Risiko kematian tidak ada perbedaan. Simpulannya adalah bahwa penggunaan basiliximab sebagai imunoprofilaksis secara bermakna dapat menurunkan relative risk dan absolute risk secara klinis serta dari hasil biopsi menunjukkan penurunan rejeksi dari organ transplan. 8
A Randomized Prospective Study Comparing Anti–T-Lymphocyte Igs to Basiliximab in Highly Sensitized Kidney Transplant Patients 9 Tujuan penelitian ini adalah membandingkan anti-T-lymphocyte Igs (ATLG) dengan basiliximab pada pasien transplantasi ginjal yang sangat sensitif. Desain dan metodenya adalah prospektif, acak, multisenter dengan jumlah subjek sebanyak 59 pasien yang kemudian dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok ATLG (n=32) dan kelompok
Gambar 1. Contoh proses pembuatan produk biosimilar eritropoietin 5
Tabel. Produk biosimilar yang digunakan pada penyakit ginjal baik on-label maupun off-label . 5 Senyawa Indikasi on-label Indikasi off-label Epoetin Anemia Darbepoetin Anemia Eculizumab Atypical haemolytic uremic syndrome Membranoproliferative GN Rituximab Glomerular disease Basiliximab Kidney transplant rejection Belatacept Kidney transplant rejection

## ANALISIS
basiliximab (n=37). Subjek merupakan pasien transplantasi ginjal yang sangat sensitif terhadap preformed donor-specific antibodies (pDSA) yang dinilai menggunakan Luminex Single-Antigen flow bead assay . Parameter yang dinilai adalah kegagalan terapi, yang didefinisikan melalui biopsi untuk menilai rejeksi akut, pasien tidak dapat dihubungi, hilangnya organ transplan dan kematian. Hasilnya menunjukkan kegagalan terapi, yang didefinisikan melalui biopsi untuk menilai rejeksi akut, pasien tidak dapat dihubungi, hilangnya organ transplan dan kematian sebesar 18,8% (95% confidence interval [CI], 8,9%–37,1%) dan 18,8% (95% CI, 8,9%–37,1%) pada kelompok ATLG serta 14,8% (95% CI, 5,8%–34,8%) dan 28,2% (95% CI, 14,2%– 51,2%) pada kelompok basiliximab setelah 6 bulan transplantasi (p = 0,66) dan setelah 12 bulan transplantasi (p = 0,62). Sedangkan untuk harapan hidup pasien, organ transplan, parameter ginjal, dan kejadian infeksi pada kedua kelompok sama. Simpulannya mengindikasikan bahwa baik basiliximab maupun ATLG mempunyai efektivitas dan keamanan yang sama pada pasien transplantasi ginjal yang sangat sensitif.
Outcome Comparison between Low- Dose Rabbit Anti-Thymocyte Globulin and Basiliximab in Low-Risk Living Donor Kidney Transplantation 10 Tujuan penelitian ini adalah membandingkan keluaran antara basiliximab dan rabbit anti- thymocyte globulin (r-ATG) dosis rendah pada pasien transplantasi ginjal yang mendapat donor hidup dengan risiko rendah. Metodenya adalah dengan membagi 268 subjek menjadi 2 kelompok. Kelompok r-ATG (n=37) mendapat r-ATG dosis rendah 1,5 mg/kgBB selama 3 hari dan kelompok basiliximab (n=231). Parameter yang dinilai adalah harapan hidup pasien, organ transplan, rejeksi akut, donor specific antibody (DSA) de novo , perubahan laju filtrasi glomerulus, dan kejadian infeksi. Hasilnya menunjukkan tidak terdapat perbedaan kegagalan organ transplan (r-ATG vs. basiliximab : 2,7% vs. 4,8%) atau rejeksi akut (51,4% vs. 45,9%). DSA de novo lebih sering ditemukan pada kelompok r-ATG (11,4% vs. 2,4%, p = 0,017). Perubahan laju filtrasi glomerulus tidak berbeda antara 2 kelompok. Kejadian infeksi pada kedua kelompok tidak berbeda, hanya infeksi sitomegalovirus lebih banyak ditemukan pada kelompok r-ATG. Simpulannya adalah pemberian r-ATG dosis
rendah sebanding dengan basiliximab pada pasien transplantasi ginjal yang mendapatkan donor hidup dengan risiko rendah.
2. Belatacept Belatacept merupakan kombinasi protein fusi manusia yang dimodifikasi pada bagian ekstraseluler cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) dengan fragmen IgG1 manusia yang bertindak sebagai penghambat kostimulasi secara selektif pada sel T dengan mengikat reseptor antigen presenting cells CD80 dan CD86, sehingga menjadi antagonis CD28. Aktivasi CD28, ditambah aktivasi CD3 menyebabkan produksi signal transduksi melalui 3 jalur, yaitu jalur kalsium- kalsineurin, the RAS-mitogen-activated protein (MAP) kinase , dan jalur nuclear factor- κβ . CD28 juga dapat memperpanjang harapan hidup sel imun, mempersiapkan jalur seluler untuk meningkatkan kebutuhan metabolik yang berkaitan dengan ekspansi klonal dan khususnya meningkatkan pelepasan sitokin. Efek antagonis CD28 dari belatacept menyebabkan ketidakmampuan produksi sitokin efektor, seperti interleukin-2 (IL-2) dan menghambat aktivasi sel-T. 11
Belatacept diberikan secara intravena dan mempunyai bioavailabilitas 100%.
Farmakokinetik belatacept digambarkan secara linear, dengan dosis standar 5-10 mg/ kgBB. 11
Belatacept disetujui oleh FDA pada Juni 2011 untuk profilaksis rejeksi organ; diberikan bersamaan dengan basiliximab , mycophenolate mofetil, dan kortikosteroid pada pasien transplantasi ginjal yang seropositif Epstein-Barr virus (EBV). 11
Berikut milestone penelitian belatacept : 12 Penelitian terakhir belatacept berjudul “Efficacy and Safety Outcomes of Extended Criteria Donor Kidneys by Subtype: Subgroup Analysis of BENEFIT-EXT at 7 Years After Transplant” yang dipublikasikan tahun 2017 menunjukkan tidak ada perbedaan profil keamanan belatacept yang diobservasi dari subtipe donor ginjal yang berbeda. 13
Belatacept mempunyai efek samping yang bervariasi terhadap profil jantung dan metabolik. Dibandingkan dengan cyclosporine yang merupakan regimen dasar, pasien yang diterapi belatacept secara bermakna lebih rendah rerata tekanan darahnya, lebih rendah peningkatan kadar kolesterol non- HDL, trigliserida, dan lebih rendah risiko diabetesnya. Efek samping belatacept yang
Gambar 2. Mekanisme kerja belatacept 12

## ANALISIS
paling sering ditemukan adalah anemia, neutropenia, diare, sakit kepala, dan edema perifer. Belatacept juga dikaitkan dengan risiko peningkatan terjadinya posttransplantation lymphoproliferative disorders (PTLD), yang terutama terjadi pada 18 bulan setelah transplantasi. Oleh karena itu, belatacept hanya digunakan pada pasien yang seropositive EBV. 11

## REKOMENDASI
Berdasarkan Konsensus Transplantasi Ginjal PERNEFRI tahun 2013, obat imunosupresan yang digunakan pada transplantasi ginjal terdiri dari: 4 1.  Terapi Induksi Direkomendasikan menggunakan basiliximab sebagai terapi induksi pilihan pertama. Basiliximab diberikan 20 mg (berat badan > 35 kg) intravena 2 jam sebelum operasi dan dosis kedua diberikan 20 mg intravena pada hari ke-4 pasca-operasi. Sedangkan pada resipien dengan risiko imunologis tinggi dianjurkan pemberian anti-thymocyte globulin (ATG) atau ditambahkan rituximab dan imunoglobulin intravena.
2.  Terapi Pemeliharaan Awal Pemberian kombinasi imunosupresan direkomendasikan sebagai terapi pemeliharaan termasuk calcineurin inhibitor (CNI) dan anti-proliferatif ( mycophenolate mofetil ), dengan atau tanpa kortikosteroid. 4 Obat CNI pilihan pertama sebaiknya tacrolimus , pemberian tacrolimus atau cyclosporine direkomendasikan sudah dimulai sebelum atau saat transplantasi. Tacrolimus dapat diberikan mulai dosis 0,15-0,3 mg/ kgBB/hari, selanjutnya dosis pemeliharaan disesuaikan dengan kadar tacrolimus darah dan fungsi ginjal transplan. Target awal kadar tacrolimus darah adalah 6-8 ng/mL. Cyclosporine diberikan dengan dosis 4-10 mg/ kgBB, dosis pemeliharaan disesuaikan dengan kadar cyclosporine darah. 4 Methylprednisolone 500 mg intravena diberikan selama 3 hari berturut-turut dimulai saat intraoperatif sebelum klem dilepas, kemudian dosis yang sama diberikan dalam 24 jam dan 48 jam berikutnya. Dosis steroid diturunkan mulai hari ke-4 menjadi 20 mg/
hari setara prednisone ( methylprednisolone 16 mg/hari). 4
Mycophenolate mofetil direkomendasikan sebagai obat anti-proliferatif pilihan pertama. Mycophenolate mofetil 1000 mg diberikan 2 kali sehari dan mycophenolate acid 720 mg diberikan 2 kali sehari. 4
3.  Terapi Pemeliharaan Jangka Panjang Dalam 2-4 bulan pasca-transplantasi sebaiknya diberikan imunosupresan dengan dosis terendah yang tidak menimbulkan rejeksi akut, CNI sebaiknya tetap dilanjutkan. Jika menggunakan prednisone dalam 1 minggu pasca-tranplantasi, sebaiknya diteruskan.

## RINGKASAN
Produk biosimilar yang telah disetujui oleh FDA dan direkomendasikan oleh Konsensus PERNEFRI 2013 adalah basiliximab yang dapat diberikan sebelum dan setelah tranplantasi ginjal (terapi induksi).

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Indonesia Renal Registry. 6 th Annual report of Indonesian renal registry [Internet]. 2013 [cited 2021 April 21]. Available from: https://www.indonesianrenalregistry. org/data/INDONESIAN%20RENAL%20REGIS TRY%202013.pdf
2.  Indonesia Renal Registry. 11 th report of Indonesian renal registry [Internet]. 2013 [cited 2021 April 21]. Available from: https://www.indonesianrenalregistry.org/data/ IRR%202018.pdf
3.  Riskesdas [Internet]. 2013. [cited 2021 April 21]. Available from: https://www.pusdatin.kemkes.go.id/resources/download/general/Hasil%20Riskesdas %202013.pdf
4.  Konsensus transplantasi ginjal PERNEFRI [Internet]. 2013. Available from: https://www.pernefri.org/konsensus/Konsensus%20Transplant%20-%20Isi.pdf 5.  Wish JB. Biosimilars—Emerging role in nephrology. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1391–8.
6.  Kapic E, Becic F, Kusturica J. Basiliximab, mechanism of action and pharmacological properties. Med Arh. 2004;58(6):373-6.
7.  Chapman TM, Keating GM. Basiliximab a review of its use as induction therapy in renal transplantation. Drugs 2003;63(24):2803-35.
8.  Keown PA, Balshaw R, Khorasheh S, Chong M, Marra C, Kalo Z, et al. Meta-analysis of basiliximab for immunoprophylaxis in renal transplantation. Biodrugs 2003;17(4):271-9.
9.  Kamar N, Lepage B, Couzi L, Albano L, Durrbach A, Pernin V, et al. A randomized prospective study comparing anti–T-lymphocyte Igs to basiliximab in highly sensitized kidney transplant patients. Kidney International Reports 2020;5:1207–17.
10.  Kim SJ, Rhu J, Yoo H, Kim K, Lee KW, Park JB. Outcome comparison between low-dose rabbit anti-thymocyte globulin and basiliximab in low-risk living donor kidney transplantation. J Clin Med. 2020;9:1320.
11.  Belatacept (Nulojix™) national drug monograph [Internet]. 2012 April. [cited 2021 April 21]. Available from: https://www.pbm.va.gov/PBM/clinicalguidance/ drugmonographs/BelatacpetNulojixD rugMonograph.pdf
12.  Hardinger KL, Sunderland D, Wiederrich JA. Belatacept for the prophylaxis of organ rejection  in  kidney  transplant  patients:  An  evidence-based  review  of  its
place in therapy. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:139–50.
13.  Florman S, Becker T, Bresnahan B, Chevaile-Ramos A, Carvalho D, Grannas G, et al. Efficacy and safety outcomes of extended criteria donor kidneys by subtype: Subgroup analysis of BENEFIT-EXT at 7 Years After Transplant. Am J Transplantation 2017;17:180–90.