Majalah Farmaseutik Vol. 15 No. 1: 22-27 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063 Formulasi Orally Disintegrating  Tablet (ODT)  Hasil Pembentukan  Kompleks  Inklusi  Nifedipin- β -siklodekstrin dengan Metode Kneading
Formulation  of Orally  Disintegrating  Tablet from  Nifedipin- β -siklodekstrin Inclusion Complex using Kneading Method
Nur Aini Dewi Purnamasari * , Pratama Anggi Saputra Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi Corresponding author: Nur Aini Dewi Purnamasari: Email: aini_farmasi2008@yahoo.com
ABSTRAK
Nifedipin banyak digunakan untuk terapi hipertensi. Dalam pengembangan formula untuk sediaan oral, nifedipin memiliki permasalahan yaitu kelarutan yang rendah dan rasa yang  pahit.  Tujuan  pengembangan  bentuk  sediaan Orally  Disintegrating  Tablet (ODT) dengan  pembentukan  kompleks  inklusi  Nifedipin- β -siklodekstrin  yaitu  untuk meningkatkan kelarutan nifedipin dan menutupi rasa pahit obat. Target khusus penelitian ini yaitu penggunaan kombinasi superdisintegrant untuk meningkatkan kelarutan nifedipin dan menutupi rasa pahit. Metode yang digunakan dalam pembentukan kompleks inklusi Nifedipin  dengan  β -siklodekstrin  yaitu  metode kneading .  Pembuatan  ODT  dilakukan dengan metode kempa langsung. Karakterisasi kompleks inklusi nifedipin- β -siklodekstrin dianalisis dengan FTIR dan DSC. ODT diuji sifat fisik tablet dan disolusinya. Hasil uji sifat fisik  ODT  dianalisis  dan  dibandingkan  dengan  literatur.  Data  hasil  uji  disolusi  yang diperoleh  dihitung  konsentrasi  zat  aktif  yang  larut  pada  waktu  20  menit  (Q 20 ).  Hasil penelitian  menunjukan  bahwa  pembentukan  kompleks  inklusi  Nifedipin- β -siklodekstrin dapat meningkatkan kelarutan dan menutup rasa pahit. Kombinasi superdisintegrant Ac-Di- Sol-Crosspovidon akan mempercepat waktu disintegrasi dan disolusi, serta memperbaiki rasa ODT Nifedipin.
Kata  kunci: Nifedipin, Oral  Disintegrating  Tablet (ODT),  kompleks  inklusi, superdisintegrant
ABSTRACT
Nifedipine is widely used for managing hypertension. The challenges of developing nifedipine  oral  preparation  are  its  low  solubility  and  unpleasant  taste.  The  purpose  of developing  the  Oral  Disintegrating  Tablet  (ODT)  dosage  form  from  the  Nifedipine- β - cyclodextrin  inclusion  complex  is  to  increase  the  solubility  of  nifedipine  and  mask  the unpleasant  taste  of  the  drug.  Specific  target:  use  of  a  superdisintegrant  combination  to increase  the  solubility  of  nifedipine  and  mask  the  bitter  taste.  The  method  used  in  the formation  of  Nifedipine  inclusion  complex  with  β -cyclodextrin  was  kneading  method. Making  ODT  was  done  by  direct  pressing  method.  Characterization  of  nifedipine- β - cyclodextrin  inclusion  complex  was  analyzed  by  FTIR  and  DSC.  ODT  was  tested  for  the physical properties of the tablet and its solution. Test results for ODT physical properties were analyzed and compared with the literature. Data obtained from the dissolution test results calculated the concentration of the active substance dissolved at 20 minutes (Q 20 ). The results showed that the formation of the Nifedipine- β -cyclodextrin inclusion complex increased solubility and masked the bitter taste. The combination of superdisintegrant Ac- Di-Sol-Crosspovidon accelerated the disintegration and dissolution time and improve the taste of Nifedipine ODT.
Keyword :  Nifedipine, Orally  Disintegrating  Tablet (ODT),  inclusion  complex, superdisintegrant
PENDAHULUAN Nifedipin merupakan salah satu obat antihipertensi  yang  merupakan  kelompok antagonis  kalsium  (Croom dkk .,  2006) Nifedipin bekerja dengan mengeblok kanal Ca 2+ . Nifedipin termasuk golongan BCS tipe II dan mengalami first pass metabolisme di hati  dan  di  usus  (Hiroyuki dkk .,  2009). Nifedipin  secara  luas  digunakan  dalam pengobatan  angina  pectoris,  asma,  dan hipertensi, yang memerlukan respon segera dalam mengelola penyakit. Besarnya angka kejadian  di  Indonesia,  mendorong  peneliti untuk memformulasikan obat antihipertensi. Nifedipin dalam bentuk sediaan ODT untuk memudahkan pasien dalam menelan tablet  yang  cepat  larut  dengan  bantuan saliva (Jain & Naruka, 2009). Biopharmaceutics  Classification  System memasukkan  Nifedipin  pada  kelas  2  yaitu kelarutannya  rendah  dan  permeabilitas baik. Solusi untuk mengatasi permasalahan tersebut  salah  satunya  adalah  dengan pembentukan  kompleks  inklusi  (Ayenew dkk ., 2008). Nifedipin dengan β - siklodekstrin  sehingga  kelarutan  dapat ditingkatkan dan rasa pahit dapat ditutupi. Kneading merupakan metode kompleksasi  yang  digunakan  dalam penelitian  ini.  ODT  Nifedipin  yang dihasilkan  harus  mempunyai  waktu disintegrasi  yang  cepat,  salah  satunya dengan menggunakan kombinasi superdisintegrant . Superdisintegrant adalah bahan penghancur yang telah dimodifikasi agar          menghasilkan       suatu          bahan yang       mampu       terdisintegrasi      secara cepat (Mangal dkk ., 2012). Superdisintegrant yang  digunakan  adalah Ac-Di-Sol ® dan Crosspovidon.
Pembentukan  kompleks  Nifedipin  dan penggabungan  mekanisme  dari  Ac-Di-Sol ® dan  Crossvopidon  diharapkan  dapat
memperbaiki  kelarutan,  penutupan  rasa, waktu disintegrasi, dan disolusi ODT.

## METODOLOGI
Bahan yang digunakan pada penelitian  ini  adalah  Nifedipin,  β - siklodekstrin,  Ac-Di-Sol ® ,  Crosspovidon, Avicel  PH  102,  Aspartam,  Magnesium stearat, Talkum , Fruit Flavor , buffer fosfat pH  6,8,  zat  warna methilen  blue ,  akuades, metanol  p.a.,  dan  etanol  96%  .  Alat  yang digunakan pada penelitian ini adalah mesin cetak tablet (Single Punch Korsch), hardness tester  ( Stokes  Mosanto ), spektrofotometer UV/ Visible (Hitachi U-2810), neraca analitik (Mettler Toledo), disintegrationtester (Erweka), friabilator  abrasive  tester
(Erweka tipe T.A.P., Jerman) alat uji disolusi (USP tipe II), oven, spektrofotometri FTIR, dan alat DSC .
Jalannya Penelitian : Pembuatan kompleks inklusi Nifedipin- β -siklodekstrin  dengan  metode kneading. Ditimbang sejumlah Nifedipin dan β - siklodekstrin  dengan  perbandingan  mol 1:1. β -siklodekstrin  dilarutkan  dalam akuades  pada  suhu  20-25 0 C,  kemudian diaduk  hingga  homogen  di  dalam beaker glass .  Nifedipin  yang  sudah  terbasahi metanol  kemudian  dimasukkan  ke  larutan β -siklodekstrin  sambil  diaduk  hingga terbentuk  massa  yang  elastis.  Massa  yang elastis  kemudian  diayak  hingga  diperoleh granul kemudian di oven maka di dapatkan granul yang kering. Karakterisasi  hasil  kompleks  inklusi dengan FTIR dan DSC : Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy Sampel  sebanyak  2-3  mg  dicampur dengan  400  mg  KBr  kering  kemudian
ditekan  dalam transparent  disk di  bawah tekanan  10000-15000  psi.  Spektra  IR direkam dalam rentang bilangan gelombang 500-4000 cm
-1 dengan resolusi 4 cm -1 .
Differential Scanning Calorimetry (DSC) Sampel  sebanyak  5  mg  dilapiskan pada alas panci aluminium dan dipanaskan di dalam instrumen DSC di dalam ruangan nitrogen.  Kecepatan  pemanasan  diatur 5 o C/menit  dalam  rentang  temperatur  25- 500 o C.  Thermogram  yang  dihasilkan kemudian direkam.
Pembuatan tablet ODT Pembuatan  tablet  dilakukan  dengan metode kempa langsung. Campuran bahan yang  sudah  homogen  dikempa  dengan mesin tablet single punch dan diatur ukuran punch atas dan bawahnya untuk mendapatkan tablet dengan bobot 150 mg dan  kekerasannya  3-5  kg.  Selanjutnya, dilakukan  pencampuran  kompleks  inklusi Nifedipin- β -siklodekstrin (zat aktif), Ac-Di- Sol ® , dan Crosspovidon ( superdisintegrant ), Avicel  PH  102  ( filler  binder ),  Magnesium stearat-Talk ( lubricaint ), dan orange flavor .
Massa  yang  homogen  kemudian  dikempa langsung  hingga  dihasilkan  tablet  ODT (Tabel I).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pemeriksaan Organoleptis Uji  organoleptis  dilakukan  untuk mendiskripsikan  warna  dan  rasa  dari serbuk  nifedipin  murni  dan  hasil kompleksasi Nifedipin- β -siklodekstrin dengan  metode kneading. Hasil  uji organoleptis (Tabel II). Berdasarkan (Tabel II) menunjukkan bahwa  warna  dan  rasa  Nifedipin  dengan hasil kompleksasi Nifedipin- β - Siklodekstrin  berbeda.  Warna  Nifedipin setelah di kompleks dengan β -siklodekstrin berwarna kuning muda disebabkan karena β -siklodekstrin yang berwarna putih sudah mengompleks. Spektroskopi inframerah merupakan jenis spektroskopi yang bersifat spesifikterhadap  suatu  molekul  yang  akan memberikan  informasi  tentang  gugus- gugus fungsional yang ada dalam molekul, dimana  hasil  kompleks  inklusi  mengalami penurunan intensitas puncak di bandingkan nifedipine murni. Puncak khas Tabel I. Formula Tablet Komposisi F 1 F 2 F 3 Hasil Kompleks 42,91 42,91 42,91 Ac-Di-Sol 3 6 7,5 Crosspovidon 12 9 7,5 Avicel pH 102 87,58 87,58 87,58 Aspartam 1,5 1,5 1,5 Orange Flavor 1,5 1,5 1,5 Mg stearat 0,15 0,15 0,15 Talk 1,35 1,35 1,35 Total (mg) 150 mg 150 mg 150 mg Tabel II. Hasil Uji Organoleptis Serbuk Nifedipin dan Hasil Kompleksasi Nifedipin- β - Siklodekstrin Parameter Organoleptis Nifedipin Hasil Kompleksasi Nifedipin- β -Siklodekstrin Warna Kuning tua Kuning muda Rasa Pahit Tidak berasa-manis
nifedipine pada 3335 dan 2953 cm -1 sudah tidak  terlihat  lagi  pada  spektra  hasil kompleks inklusi.
Analisa  thermogram  DSC  hasil kompleks  inklusi  menunjukkan  puncak endotermis  dari  β -siklodekstrin  yang
melebar  di  306,92 o C  dan  129,70 o C. Perubahan  luas  puncak  endotermik menunjukkan terjadinya perubahan entalpi pada  β -siklodekstrin.    Selain  itu,  muncul puncak  di  173,54 o C  yang  menunjukkan terjadinya penurunan puncak endotermis
(a) (b)
(c)
Gambar  1. Hasil Spektra IR (a) β -siklodekstrin (b) Nifedipin (c) Kompleks Inkulsi
Nifedipine- β -siklodekstrin
nifedipin,  yang  berarti  molekul  obat  telah masuk dalam rongga β -siklodekstrin.
Hasil uji keseragaman bobot semua formula  menunjukkan  bahwa  nilai  CV kurang dari 5% (Tabel III). Kekerasan ODT yang  dihasilkan  memenuhi  syarat  dimana ODT yang baik memiliki kekerasan 3-5 kg. Hasil  uji  kerapuhan  menunjukkan  nilai kurang  dari  1%  sesuai  persyaratan  yang ada.  Waktu  disintegrasi  formula  1 Gambar  2. Profil Disolusi ODT Gambar  3. Profil Disolusi ODT Tabel III. Parameter Sifat Fisik ODT For mu la Kesera gaman bobot (CV %) Kekerasan (kg/cm 2 )* Kerapuhan (%)* Waktu disintegra si (detik)* Waktu pembasa han (detik)* Keseragaman kandungan (Rerata&CV %) 1 1,39 3,67±0,17 0,86±0,03 2,74±0,06  1,80±0,07 98,83±2,13 2 1,39 3.95±0,19 0,57±0,02 5,18±0,16  2,38±0,11 97,39±3,53 3 1,30 4,04±0,18 0,50±0,02 7,41±0,29  3,53±0,16 99,96±3,62
Keterangan:*Nilai rata-rata ± SD tiap formula
-15 -10 -5 0 5 10 0 100 200 300 400 500 D SC ( mW) Temperatur ( o C) Siklodekstrin
Nifedipin Kneading
0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 Ju m lah N Ife d ip in y an g
terd is o lu si (% ) Waktu (menit) FORMULA 1 FORMULA 2 FORMULA 3
menunjukkan  waktu  disintegrasi  yang paling  cepat  dan  sejalan  dengan  waktu pembasahan dimana proporsi Crosspovidon  yang  paling  tinggi  akan membantu proses masuknya air pada tablet yang mudah mengembang tanpa pembentukan gel dan  tablet  cepat  hancur. Keseragaman  kandungan  ketiga  formula memiliki rentang antara 90-110%.
Profil  disolusi  dari  ketiga  formula ODT,  dimana  pada  menit  awal  1  menit nifedipin yang terlepas antara 20-30%. Hal ini  terjadi  karena  adanya  kombinasi superdisintegrant menyebabkan  tablet cepat  hancur  dan  melarut.  Dari  ketiga formula  diatas  bahwa  pada  menit  ke-20, jumlah  nifedipin  yang  terlarut  lebih  dari 80%. Pada formula 1, mengalami kelarutan yang  tinggi  di  bandingkan  formula  yang lain. Hasil  uji  tanggapan  rasa  responden menyatakan bahwa formula yang mempunyai  rasa  enak  dan  dapat  diterima responden adalah formula 1, hal ini karena pada formula 1 memiliki waktu hancur yang cepat  sehingga  ketika  berada  pada  indra pengecap hanya sebentar. Selain itu, dengan adanya  pembentukan  kompleks  inklusi dengan  metode kneading maka  rasa  pahit dari zat aktif dapat berkurang.

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  yang  telah dilakukan maka dapat diambil kesimpulan, pembentukan  kompleks  inklusi  Nifedipin- β -siklodekstrin dapat meningkatkan
kelarutan  dan  menutup  rasa  pahit  dan kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol- Crosspovidon  akan  mempercepat  waktu disintegrasi dan disolusi, serta memperbaiki rasa ODT Nifedipin.

## DAFTAR PUSTAKA
Ayenew,  Z.,  Puri, V.,  Kumar,  L.  and  Bansal,
A.K., 2008, Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies: A Patent Review ,  Recent  Patent  on  Drug
Delivery and Formulation, 3: 26-39. Croom,  Katherine  F,  Wellington,  Keri. Modified-release nifedipine: A review of  the  use  of  modified  release formation  in  the  treatment  of hypertension  and  Angina  pectoris. Drugs; 2006; 66 Suppl 4: 497-528. Hiroyuki, O,. Atsuo, M,. Takurou, K,. Yuji, M,. Yosunori,  I.,  Takashi,  S.,  Shigeru,  I., 2009,  Frezee-dried  nifedipine-lipid nanoparticles  with  long-term  nano- dispersion stability after reconstitution.  Int. J.Pharm .,  v.377, p.180-184.
Jain,  C.P.  and  Naruka,  P.S.,  2009,
Formulation  and  Evaluation  of  Fast Dissolving  Tablets  of  Valsartan, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science , 1: 219-221. Mangal,  M.,  Thakral,  S.,  Goswani,  M.  and Ghai, P., 2012, Superdisintegrant: An
Update Review, International Journal of  Pharmacy  and  Pharmaceutical Science, 2 (2): 26-35.