## Peran Toksin Botulinum Tipe A (BoNT-A) pada Spastisitas Pasien Cerebral Palsy
Merie Octavia, 1 Adhitya 2
1 Fakultas Kedokteran UKRIDA, 2 Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Cerebral palsy (CP)  merupakan  sindrom  klinis  berupa  gangguan  postur  dan  gerakan  yang  menetap  karena  gangguan  non-progresif  pada perkembangan otak imatur. Spastisitas merupakan subtipe CP berdasarkan abnormalitas motorik yang paling banyak ditemukan. Salah satu pendekatan untuk menangani spastisitas tersebut adalah dengan injeksi Toksin Botulinum tipe A (BoNT-A). BoNT-A dapat dikatakan aman, keberhasilannya tergantung pada banyak faktor.
Kata kunci: Cerebral palsy , spastisitas, toksin Botulinum

## ABSTRACT
Cerebral  palsy  (CP)  is  a  clinical  syndrome  which  involves  permanent  posture  and  movement  disorders  due  to  non-progressive  disorder  in immature brain development. Spasticity is the most common subtypes of CP based on motor abnormalities, resulting in limitation of activities. Botulinum Toxin type A (BoNT-A) injections is safe, but the success depends on many factors. Merie Octavia, Adhitya. The Role of Type A Botulinum Toxin (BoNT-A) on Spasticity in Cerebral Palsy
Keywords: Botulinum Toxin, cerebral palsy, spasticity

## PENDAHULUAN
Cerebral palsy (CP)  didefinisikan  sebagai sindrom klinis yang memiliki karakter berupa gangguan postur dan gerakan yang menetap karena  gangguan  non-progresif  pada  otak imatur (saat fase awal perkembangan serebral fetus dan bayi). 1-4 CP bukan penyakit ataupun entitas  tunggal,  melainkan  gangguan serebral  kompleks  dengan  etiologi  berbeda. Gangguan postur dan gerakan menimbulkan limitasi  aktivitas  dan  dismorfisme. 3,4 Gejala- gejala  gangguan  motorik  harus  ada  untuk diagnosis,  walaupun  defisit  neurologis  lain juga  dapat  ditemukan. 1,5 Pada  penelitian- penelitian  menggunakan  MRI,  abnormalitas pada  CP  merupakan  akibat  lesi  lapisan  putih periventrikuler, iskemi/hemoragi fokal, ensefalopati  difus,  cedera  basal  ganglia,  dan malformasi otak. 6
CP merupakan gangguan disabilitas fisik yang paling sering terjadi pada masa kanak-kanak. 5 Prevalensi CP 2 hingga 2,5 per 1000 kelahiran hidup, 2,3 dan  insidensnya  akan  meningkat sehubungan  dengan  peningkatan  layanan Neonatal Intensive Care Unit (NICU)  dan
peningkatan  bayi  berat  badan  lahir  rendah yang  bertahan  hidup. 2 Risiko  CP  meningkat 20-30  kali  pada  neonatus  berat  badan  lahir rendah;  insidensnya  1,4‰  pada  neonatus berat badan lahir (BBL) 2500 gram dan 78‰ pada neonatus BBL di bawah 1000 gram. 3 Di Indonesia, prevalensi CP mencapai 1 – 5 per 1000 kelahiran hidup, lebih banyak pada anak laki-laki. 7
Gangguan maternal seperti gestosis, kehamilan  ganda,  keterlambatan  intelektif, keguguran, anomali plasenta dan prematuritas, perkembangan intrauterin lambat, dan ensefalopati neonatus merupakan  faktor-faktor  predisposisi  CP. 3 Faktor etiologinya dapat berupa ensefalopati hipoksik  iskemik  dan  kondisi  lingkungan (primer),  infeksi,  metabolik,  malformasi,  dan gangguan genetik. 2,5,6
Klasifikasi  CP  berdasarkan:  (1)  tipe  dan keparahan abnormalitas motorik; (2) distribusi anatomi ekstremitas; (3) karakteristik disfungsi terkait neurologi; (4) perkiraan saat terjadinya penyebab. 3 Spastisitas  merupakan  subtipe
CP  berdasarkan  abnormalitas  motorik yang  paling  banyak  ditemukan  (85%- 91%),  lebih  banyak  dari  diskinesia  (4%-7%), ataksia(4%-6%),  dan  hipotonia  (2%). 1 Pasien CP  yang  telah  didiagnosis  harus  mendapat intervensi  dan  pergerakan  aktif  yang  dini; spesifik berdasarkan subtipenya. 1

## SPASTISITAS PADA CP
Spastisitas dapat diartikan kekakuan abnormal  otot-otot  tubuh  tergantung kecepatan  gerakan  yang  berhubungan dengan  paralisis upper motor neuron (UMN). 2 Spastisitas  dapat  menyebabkan  gangguan aktivitas  sehari-hari  (ADL)  yang  meliputi berjalan, makan, mandi, berpakaian. Spastisitas juga  menimbulkan  nyeri  atau  spasme  otot, gangguan  pergerakan  saat  tidur,  gangguan ambulasi, posisi buruk, tidak dapat berdiri dan berjalan, otot distonia, kontraktur, deformitas tulang,  subluksasi  sendi,  dan  hilangnya kemandirian fungsional. 2,8,9
Spastisitas  pada  CP  dapat  disebabkan oleh  beberapa  proses  UMN.  Jejas  UMN menurunkan input kortikal  ke  retikulospinal

## ANALISIS
desenden dan traktus kortikospinalis, sehingga
menyebabkan kelemahan, hilangnya kontrol motorik, dan berkurangnya unit  motorik  volunter  aktif.  Penurunan input traktus  desenden  juga  menghilangkan inhibisi  normal  dari  lengkung  refleks  di  area abu-abu  ( grey matter )  medula  spinalis  yang menyebabkan hiperaktivitas lengkung refleks dan spastisitas. 2,8
Spastisitas  terkadang  berguna  untuk  pasien CP.  Peningkatan  tonus  dapat  membantu ekstremitas  bawah  tetap  lurus,  dan mendukung  berat  badan  pasien  melawan gravitasi. Peningkatan tonus ekstensor batang tubuh  memungkinkan  mereka  berdiri  dan berjalan beberapa langkah. 2
Diagnosis  spastisitas  pada  pasien  CP memerlukan  pemeriksaan  fisik  lengkap  dan pemeriksaan  penunjang  sesuai  kebutuhan. Pemeriksaan  fisik  difokuskan  pada  kekuatan motorik, tonus otot, ROM aktif ataupun pasif, sensorik,  refleks  tendon, alignment tubuh, deformitas ekstremitas atas dan bawah. Salah satu cara pemeriksaan penting adalah dengan skala Ashworth. 2,5,10

## Patofisiologi Spastisitas
Kerusakan  SSP  menyebabkan  perubahan akut  dan  kronis.  Perubahan  akut  antara lain  berupa  paresis  dan  imobilisasi  jangka pendek, sedangkan efek kronis menyebabkan penyusunan  ulang  SSP  akibat  cedera  SSP, lama tidak digunakan, atau keduanya. 8
Perubahan-perubahan  ini  mempengaruhi persarafan  otot  dan  lengkung  refleks, menimbulkan  spastisitas,  distonia  spastis, dan  ko-kontraksi  spastis.  Hasil  akhirnya adalah  pemendekan  otot  dan  kontraktur karena  spastisitas  kronis  dan  otot  yang  tidak digunakan. 2,6,8
Ada  bukti  bahwa  berkurangnya  motor neuron reciprocal Ia inhibition of alpha ( α ) dan  tendon  Golgi nonreciprocal Ib inhibition berhubungan  dengan  spastisitas. 8 Hal ini  diyakini  berkontribusi  meningkatkan refleks  regang.  Imobilisasi  otot  akan meningkatkan  kerusakan  serabut  otot, melalui  sistem  gamma  dapat  meningkatkan refleks  regang  dan  meningkatkan  tonus otot. 8 Studi  elektrofisiologis  menunjukkan hipereksitabilitas  grup  kecil  aferen  tipe  II, yang  dalam  keadaan  normal  menghambat
neuron  motorik  melalui  spinal  interneuron. 8 Fungsi  aferen  tipe  II  ini  dimodulasi  dan dihambat  oleh  rubrospinal  desenden  dan jalur  vestibulospinal  (sering  ditemukan  pada cedera  SSP).  Pada  manusia,  aferen  tipe  II terbukti meningkat setelah kerusakan SSP dan munculnya spastisitas. 8

## TATALAKSANA UMUM
Manajemen  spastisitas  adalah  tanggung jawab tim; kerjasama orang tua dan pengasuh pasien  diperlukan. 2,6 Tidak  ada  pendekatan standar.  Strategi  penanganan  tergantung tingkat  keparahan  gangguan  fungsi.  Secara umum,  tatalaksana  berupa  medikasi  oral, terapi  fisik  dan  okupasi, splinting dan casting , kemodenervasi  dengan  toksin  botulinum atau phenol ,  rhizotomi , baclofen intatekal, dan operasi ortopedi. 2,3
Komunikasi, pengembangan  sosial,  kesehatan  mental, edukasi,  nutrisi,  dan  mobilisasi  juga  penting dalam tatalaksana CP. 3
Tatalaksana medikamentosa meliputi sistemik dan  fokal.  Medikamentosa  sistemik  yang biasa  digunakan  adalah baclofen, diazepam, clonazepam, dantrolene ,  dan tizanidine. Tatalaksana fokal dapat berupa injeksi Toksin Botulinum tipe A (BoNT-A). Keuntungan injeksi
BoNT-A  karena  secara  langsung  ditujukan pada  otot  tersebut.  Pada  dosis  BoNT-A  yang direkomendasikan,  efek  samping  sistemik dapat dicegah. 2,3
Baclofen intratekal  (ITB)  adalah  teknik pemasangan  implan  dengan  memasukkan baclofen langsung  ke  kanal  spinal  dan sekeliling  korda  spinalis. Baclofen memblok neurotransmiter  eksitator  di  dorsal  spinalis. 2,5 Selective dorsal rhizotomy (SDR)  adalah prosedur  bedah  saraf  yang  melibatkan deaferensansi  parsial  di level L1-S2.  Biasanya setelah  BoNT-A,  pasien  berusia  4-5  tahun dipertimbangkan  untuk  SDR.  Kandidat  yang sesuai  untuk  SDR  adalah  jika  spastisitas masih  menganggu,  kekuatan  yang  baik  di ekstremitas  bawah  dan  batang  tubuh,  dapat berdiri  tegak  dengan alignment baik,  fungsi kognitif baik untuk melanjutkan latihan. 2,5
Splinting, casting, dan  orthosis  adalah peralatan yang didesain untuk menjaga tubuh pada  posisi  seharusnya.  Alat  ini  digunakan untuk mencegah atau mengoreksi deformitas pada spastisitas dan untuk membantu pasien beraktivitas. Serial casting dapat meningkatkan Range of Motion (ROM).  Orthosis  yang  paling umum  digunakan  adalah ankle-foot orthosis
(AFO).  AFO  didesain  untuk  mengurangi gerakan ankle yang  tidak  diinginkan,  yaitu ankle plantar flexion , agar dapat meningkatkan kemampuan berjalan anak. 2,4
Gambar 2. Ankle foot orthosis 2
Operasi  ortopedi  biasanya  bukan  pilihan untuk  spastisitas;  namun  dapat  membantu mengoreksi  masalah  sekunder,  buruknya kontrol  motorik,  yang  meliputi  pemendekan otot, kontraktur sendi, dan deformitas tulang. 2
Terapi  fisik  dan  okupasi  juga  menjadi  pilihan terapi dasar untuk spastisitas. Otot pasien CP terlalu aktif, menghasilkan pemendekan otot. 2 Rehabilitasi bertujuan untuk memperpanjang otot  tersebut. 2 Beberapa  modalitas  meliputi terapi  panas,  terapi  dingin,  perbaikan  posisi, latihan  peregangan,  dan  penggunaan orthosis. 2,3

## PERANAN TOKSIN BOTULINUM
Toksin Botulinum tipe A (BoNT-A) adalah salah satu  dari  tujuh  serotipe  toksin  botulinum (A  sampai  G)  yang  diproduksi  oleh  bakteri anaerobik Clostridium botulinum . 3,11 BoNT-A kini  digunakan  sebagai  terapi  lini  pertama spastisitas fokal. 2 BoNT-A melepaskan asetilkolin  ke neuromuscular junction (NMJ).
Injeksi  ini  membuat  otot  akan  lemah sementara. 2,9-11 Awal  kelemahan  otot  terjadi dalam  14  hari,  meskipun  biasanya  sudah terlihat  jelas  beberapa  hari  setelah  injeksi; durasi pada anak-anak rata-rata 3-6 bulan. 3,9,11
BoNT-A  digunakan  untuk  manajemen spastisitas  yang  ditargetkan  pada  kelompok
otot  tertentu  sesuai  indikasi.  Tujuan utama adalah meningkatkan  fungsi  dan perkembangan  motorik,  juga  mencegah kontraktur  yang  merugikan.  Tujuan  spesifik pengobatan  penting  ditetapkan  sebelum memulai terapi BoNT-A. BoNT-A cukup efektif untuk  spastisitas  fokal  ekstremitas  atas  dan bawah dan umumnya aman ( Level A). 5,6
Pilihan  otot  target  yang  tepat  merupakan hal  penting,  tidak  semua  otot  spastis perlu  disuntik. 6 Yang  harus  diperhatikan dalam  pemberian  BoNT-A  adalah  tepatnya pemilihan otot, tepat dosis, dan teknik injeksi yang  akurat. 5,6,9 Beberapa  penelitian  telah menunjukkan  efek  positif  pada  ROM  (LGS/ lingkup gerak sendi), pengurangan spastisitas, dan  pola  gaya  berjalan  lebih  baik. 2,8,9 Selain itu, BoNT-A mengurangi nyeri dan mencegah kontraktur. 4,5 Namun,  biaya  pengobatan BoNT-A  tidak  sedikit. 3 Kesuksesan  BoNT-A bergantung  pada  program  rehabilitasi. BoNT-A  dapat  disertai  terapi  okupasional (BoNT-A/OT)  atau  terapi  okupasional  saja, keduanya sama-sama memberikan kemajuan ROM namun BoNT-A/OT lebih baik. 3,4,9,12
Pada  CP,  ekstremitas  atas  yang  memenuhi kriteria,  operasi  transfer  tendon  akan  lebih efektif  dibandingkan  injeksi  BoNT-A;  operasi transfer  tendon  lebih  direkomendasikan untuk  CP  ekstremitas  atas  jika  memenuhi indikasi operasi. 13

## Indikasi, Pemberian, dan Keamanan Toksin Botulinum Tipe A
Keberhasilan  BoNT-A  tergantung  banyak faktor, salah satunya adalah seleksi pasien. Anak berusia  minimal  2  tahun  dengan  spastisitas yang  kontrakturnya  belum  diperbaiki  akan mendapatkan  manfaat  berarti. 3 Agar  efektif, toksin  harus  diinjeksi  di  dalam  fasia  otot dengan dosis yang sesuai untuk menetralisasi aktivitas neuromuscular junction (NMJ)  dan dengan  volume  adekuat,  sehingga  terjadi difusi ke junctions di area end-plate, sedangkan penyebaran  yang  tidak  diinginkan  minimal. Dosis  paling  efektif  masih  belum  jelas, tergantung  densitas neuromuscular junctions otot.  Densitas  NMJ  terkait  umur;  meskipun NMJ pada anak lebih kecil, densitas NMJ otot anak lebih tinggi daripada otot dewasa. 3

## Dosis  yang  direkomendasikan  adalah  12
Unit/kg  untuk  Onabotulinumtoxin  A,  100 International Unit (IU) per vial dan 30 Unit/kg untuk  Abobotulinumtoxin  A,  500  IU  per  vial. Dosis berkorelasi dengan berat badan, derajat hipertonia, ukuran /volume  dan  jumlah otot  yang  akan  diinjeksi,  serta  kelemahan sebelumnya. 3 BoNT-A  sudah  dapat  diberikan pada  usia  minimal  18  bulan  dengan  dosis maksimal 15 IU/kg atau maksimal 400 IU per area  injeksi.  Otot-otot  yang  lebih  panjang mungkin  memerlukan  dua  injeksi  atau  lebih. Pemberian  BoNT-A  dapat  dilakukan  dengan anestesi umum atau sadar di bawah pengaruh sedasi  tergantung  umur,  otot-otot  terkait, dan patologinya. Injeksi juga dapat diberikan dengan  panduan  elektromiografi  (EMG), electrical stimulation (ES),  atau ultrasound (US)  untuk  target  otot  yang  lebih  baik. 3,14 Pemberian  BoNT-A  dapat  diulang  setelah  3 bulan. 10
Efek  samping  BoNT-A,  walaupun  sangat jarang,  dapat  terjadi  pada  ataupun  jauh dari  lokasi  injeksi.  Efek  samping  biasanya minor  dan  sementara. 3,9,10 Nyeri  lokasi  injeksi biasanya moderat dan tidak menjadi masalah. Kelemahan  otot  sekitar  merupakan  efek samping  yang  paling  sering  karena  difusi BoNT-A  melewati  batas-batas  otot;  makin besar pengenceran, makin tinggi risiko difusi. Efek  samping  lain  dapat  berupa fatigue otot, mual,  kelemahan  umum,  sindrom  terkait  flu, inkontinensia urin, konstipasi, dan disfagia. 3,10,15 Pada  CP tipe  kuadriplegia  spastik  dan  pasien palsi pseudobulbar, pneumonia aspirasi dapat menjadi efek samping serius. 3

## SIMPULAN
BoNT-A  dapat  digunakan  sebagai  terapi  lini pertama  spastisitas  fokal  dan  ditargetkan pada kelompok otot tertentu sesuai indikasi. 2,6 Tujuan utama pemberian BoNT-A adalah untuk meningkatkan  fungsi  dan  perkembangan motorik,  serta  untuk  mencegah  kontraktur. Walaupun  BoNT-A  efektif  dan  umumnya aman,  perlu  diperhatikan  hal-hal  seperti pemilihan otot, dosis, dan teknik injeksi yang akurat. 5,6,9

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Novak I, Morgan C, Adde L, Blackman J, Boyd RN, Brunstrom-Hernandez J, et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: Advances in diagnosis and treatment. JAMA Pediatr. 2017;171(9):897–907
2.  Shamsoddini A, Amirsalari S, Hollisaz MT, Rahimnia A, Khatibi-Aghda A. Management of spasticity in children with cerebral palsy. Iran J Pediatr. 2014;24(4):345-51
3.  Pavone  V,  Testa  G,  Restivo  DA,  Cannavo  L,  Condorelli  G,  Portinaro  NM,  et  al.  Botolinum  toxin  treatment  for  limb  spasticity  in  childhood  cerebral  palsy.  Front Pharmacol. 2016;7:29
4.  Copeland L, Edwards P, Thorley M, Donaghey S, Gascoigne-Pees L, Kentish M, et al. Botulinum toxin A for nonambulatory children with cerebral palsy: A double blind randomized controlled trial. J Pediatr. 2014;165(1):140-6
5.  Gunawan PI, Saharso D. Reducing severe spasticity in cerebral pals following meningoencephalitis by botulinum toxin. Med J Indones. 2017;26:76-80
6.  Strobl W, Theologis T, Brunner R, Kocer S, Viehweger E, Pascual-Pascual I, et al. Best clinical practice in botulinum toxin treatment for children with cerebral palsy. Toxins. 2015;7:1629-2648
7.  Sitorus FSAB, Mogi TI, Gessal J. Prevalensi anak cerebral palsy di instalasi rehabilitasi medik RSUP Prof. DR. R. D. Kandou Manado periode 2015. JKK. 2016;1(1):14-9
8.  Moeini-Naghani I, Hashemi-Zonouz T, Jabbari B. Botulinum toxin treatment of spasticity in adults and children. Semin Neurol. 2016;36:64-72
9.  Molenaers  G,  Fagard  K,  Campenhout  A,  Desloovere  K.  Botulinum  toxin  A  treatment  of  the  lower  extremities  in  children  with  cerebral  palsy.  J  Child  Orthop. 2013;7:383-7
10.  Kahraman A, Seyhan K, Deger U, Kutluturk S, Mutlu A. Should botulinum toxin A injections be repeated in children with cerebral palsy? A systematic review. Dev Med Child Neurol. 2016;58(9):910-7
11.  Carraro E, Trevisi E, Martinuzzi A. Safety profile of incobotulinum toxin A [Xeomin ® ] in gastrocnemious muscles injections in children with cerebral palsy: Randomized double-blind clinical trial. Eur J Pediatr Neurol. 2016;20(4):532-7
12.  Lidmann G, Nachemson A, Peny-Dahlstrand M, Himmelmann K. Botulinum toxin A injections and occupational therapy in children with unilateral spastic cerebral palsy: A randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2015;57(8):754-61
13.  Heest AE, Bagley A, Molitor F, James MA. Tendon transfer surgery in upper-extremity cerebral palsy is more effective than botulinum toxin injections or regular, ongoing therapy. J Bone Joint Surg Am. 2015;97:529-36
14.  Ulici  A,  Sterian  AG,  Tevanov  I,  Popescu  MB.  Use  and  adverse  effects  of  botulinum  toxin  in  management  of  children  with  spastic  cerebral  palsy.  Farmacia. 2017;65(3):454-9
15.  Papavasiliou AS, Nikaina I, Foska K, Bouros P, Mitsou G, Filiopoulos C. Safety of botulinum toxin A in children and adolescents with cerebral palsy in pragmatic setting. Toxins. 2013;5:524-36