Majalah Farmaseutik Vol. 18 No. 4: 389-397 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Penggunaan Antikoagulan Pada Pasien Covid-19 di RS PKU Muhammadiyah Bantul Periode Maret 2020 - Maret 2021
Use of Anticoagulants in Covid-19 Patients at PKU Muhammadiyah Hospital, Bantul, March 2020 - March 2021 Period
Iin Ike Ardiani 1 , Woro Supadmi 1* , Endang Yuniarti 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan
2 Apoteker Rumah Sakit PKU Muhammadiyah Yogyakarta Corresponding author: Woro Supadmi: Email: wsupadmi@yahoo.com
Submitted: 25-10-2022 Revised: 25-11-2022 Accepted: 01-12-2022
ABSTRAK Covid-19 menyebabkan nilai D-Dimer naik. Penatalaksanaan terapi Covid-19 menggunakan antikoagulan,  antikoagulan  mempunyai  efek  samping  perdarahan  yang  harus  dipantau  seperti epistaksis,  hematuria, hematoma,  gingivitis, dan  melena .  Jenis  penelitian deskriptif-analitik dengan rancangan cohort, pengambilan  data  secara retrospektif .  Data  yang  diambil  adalah  rekam  medik pasien dewasa yang terdiagnosis terkonfirmasi Covid-19. Sampel yang diambil adalah semua pasien terkonfirmasi Covid-19 yang menggunakan antikoagulan Heparin dan Enoxaparin selama periode Maret 2020-Maret 2021. Perbaikan klinis yang diamati berupa D-Dimer, Hb, dan APTT/PTT. Data dianalisis univariat dan bivariat untuk  mengetahui  hubungan  antara  ketepatan  regimen  terapi dengan  perbaikan  klinis  dengan chi-square .  Hasil  penelitian  menunjukkan  75  pasien  memenuhi kriteria inklusi . Pasien laki-laki 61.3%. Usia ≤ 60 tahun adalah usia yang paling tinggi 73.4%. Heparin digunakan paling sering 90.7%, Enoxaparin 9.3%. Lama penggunaan antikoagulan < 7 hari 62.6%. Distribusi pasien kebanyakan dengan komorbid 66.6%, terbesar Diabetes Melitus 20%. Efek samping Heparin  muncul anemia 9  orang  (12%)  dan  adanya  perdarahan  (BAB  diare  berdarah  2,6%  dan muntah darah 1,3%), Enoxaparin 16% (nilai APTT tinggi namun tidak tampak tanda perdarahan pada pasien). Ketepatan regimen Heparin 77% dan Enoxaparin 40%. Rata-rata D-Dimer saat pemeriksaan awal 1.156 ng/mL (nilai normal D-dimer < 0.5 ng/mL) sedangkan pemeriksaan akhir rata-rata 0.58 ng/mL. Hubungan ketepatan regimen antikoagulan dengan perbaikan klinis dan efek sampingnya diuji secara chi-square didapat  D-dimer p =0.626,  Hb p =0,49,  APTT/PTT p =1,00,  dan  efek  samping antikoagulan p =0.259, dimana p > 0.05 tidak ada hubungan antara ketepatan regimen antikoagulan dengan  perbaikan  klinis  pasien  dan  efek  samping  antikoagulan.  Pemberian  antikoagulan  dapat menurunkan  D-Dimer  sehingga  diharapkan  mampu  menurunkan  risiko  mortalitas  serta meningkatkan perbaikan kondisi pasien.
Kata kunci: Covid-19; ketepatan regimen; Invicloth; Lovenox; respon klinis.

## ABSTRACT
Covid-19  increase  of  D-Dimer.  Covid-19  therapy  uses  anticoagulants,  anticoagulants have bleeding side effects that must be monitored such as epistaxis, hematuria, hematoma, gingivitis, and melena. This research is descriptive-analytic with a cohort design, data collection is retrospective. The  data  taken  are  medical  records  of  adult  patients  diagnosed  with  confirmed  Covid-19.  The samples  were  all  confirmed  Covid-19  patients  who  used  Heparin  and  Enoxaparin  anticoagulants from March 2020-March 2021. The data taken included age, gender, diagnosis of Covid-19 or other comorbidities, clinical data, objective and subjective data, length of hospitalization, and profile data on the use of anticoagulants. The clinical improvement was observed in the form of D-Dimer, Hb, and APTT/PTT. Univariate and bivariate data were analyzed to determine the relationship between the accuracy of the therapeutic regimen and clinical improvement with chi-square. The results showed that 75 patients met the inclusion criteria. Male patients more than 61.3%. Age 60 years is the highest age at 73.4%.  Heparin was used the most  90.7%, and  Enoxaparin 9.3%. Heparin and Enoxaparin usage duration < 7 days 62.6%. The distribution of patients is mostly comorbid 66.6%, the largest is Diabetes Mellitus 20%. Heparin side effects appear  as  anemia  in  9  people  (12%)  bleeding  (bloody diarrhea 2.6% and vomiting blood 1.3%), while Enoxaparin 16% (high APTT value but no signs of bleeding in the patient). Accuracy regimen of Heparin 77%, Enoxaparin 40%. The average D-Dimer
initial  examination  was  1.156  ng/mL  (normal  value  for  D-dimer  <  0.5  ng/mL)  while  the  final examination averaged 0.58 ng/mL. Relationship between the accuracy regimen of the anticoagulants with clinical improvement and side effects of anticoagulants by chi-square method, it was found that D-dimer p=0.626, Hb p=0.49, APTT/PTT p=1.00, and side effects of anticoagulants p=0.259, where p> 0.05 there was no relationship between the accuracy of the anticoagulant regimen with clinical improvement  of  patients  and  side  effects  of  anticoagulants.  Administration  of  anticoagulants  can reduce D-Dimer which is expected to reduce the risk of mortality and improve the patient's condition. Keywords: Covid-19; regimen accuracy; Heparin; Enoxaparin; clinical response

## PENDAHULUAN
Pada  Desember  2019,  sejumlah  pasien dirawat  di  rumah  sakit  Tiongkok  dengan diagnosis  awal pneumonia .  Mereka  dilaporkan sebagai kasus pertama infeksi Covid-19 (Hamid et al ., 2020). Hingga data terakhir dari WHO 4 Juni  2021,  melaporkan  171.292.827  kasus terkonfirmasi  Covid-19  di  seluruh  dunia termasuk  3.687.589  kasus  kematian  akibat Covid-19 (WHO, 2021). Di Indonesia, dua kasus pertama terkonfirmasi infeksi
Covid-19 diumumkan pada tanggal 2 Maret 2020.     Hingga tanggal  4  Juni  2021,  terdapat  1.837.126  kasus terkonfirmasi positif  Covid-19  di          seluruh Indonesia  dan  Daerah  Istimewa  Yogyakarta mengalami kasus terkonfirmasi positif Covid-19 sebanyak 45.233 (Kemenkes RI, 2021).
Manifestasi  klinik  Covid-19  sangat beragam,  salah  satunya  adalah insufisiensi pernapasan  yang  juga  dapat  dikaitkan  dengan mikrotrombosis  difusi paru  pada  penderita Covid-19.  Penyakit  ini  juga  menyebabkan kejadian tromboemboli ,  seperti emboli paru, trombosis  vena dalam, trombosis  arteri , trombosis kateter , dan koagulopati intravaskular diseminata. Studi terbaru menunjukkan prognosis yang lebih buruk untuk orang dengan Covid-  19  yang  mengalami tromboemboli (Flumignan et  al., 2020).  Insiden  kumulatif komplikasi trombosis adalah  sebesar  31%  dan tromboemboli  vena merupakan  komplikasi trombosis terbanyak  yang  ditemukan  (27%), mayoritas  adalah emboli  paru (Willim et  al., 2020). Penatalaksanaan  terapi tromboemboli adalah dengan menggunakan obat antikoagulan. Sebuah  studi  menunjukkan  bahwa  pemberian antikoagulan
pada pasien Covid-19
berhubungan dengan prognosis yang lebih baik. Pasien  Covid-19  dengan  peningkatan  D-dimer (3-4  kali  lipat)  perlu  dirawat  inap  meskipun tidak  terdapat  gejala  berat  karena  hal  ini menunjukkan  bahwa  terjadi  peningkatan generasi thrombin dan  berisiko  mengalami kejadian trombosis .  ISTH  merekomendasikan
bahwa  LMWH  perlu  diberikan  dengan  dosis profilaksis pada  semua  pasien  Covid-19 (termasuk sakit non-kritis ) yang membutuhkan perawatan di rumah sakit, kecuali  jika  terdapat kontraindikasi,  seperti  perdarahan  aktif  dan jumlah trombosit <25.000/μl  (Willim et  al ., 2020).  Pengggunaan  antikoagulan  harus digunakan  hati-hati  karena menyebabkan  efek samping  perdarahan.  Beberapa  efek  samping yang  sering  muncul  pada  terapi  antikoagulan terjadi epistaksis (mimisan), hematuria (kencing berdarah), hematoma (perdarahan  dibawah kulit), gingivitis (perdarahan  di  gusi),  dan melena (tinja  yang  berwarna  hitam  akibat perdarahan di saluran cerna) (Meyler’s, n.d.).

## METODE
Desain penelitian Penelitian ini merupakan jenis penelitian deskriptif-analitik dengan  rancangan cohort . Pengambilan data dilakukan secara retrospektif. Sampel  penelitian  merupakan  semua  pasien Covid-19  yang  menggunakan  antikoagulan Heparin dan Enoxaparin selama periode Maret 2020 – Maret 2021.

## Sample penelitian
Metode sampling yang digunakan dalam penelitian  ini purposive  sampling ,  dengan kriteria inklusi pasien laki-laki dan perempuan berusia ≥ 18  tahun  yang  terdiagnosis terkonfirmasi Covid-19 yang menjalani pengobatan  di  RS  PKU  Muhammadiyah  Bantul periode  Maret  2020-Maret  2021,  pasien  rawat inap  yang  mendapatkan  terapi  antikoagulan Heparin  dan  Enoxaparin.  Sedangkan  kriteria eksklusi rekam  medis  yang  tidak  lengkap  dan pasien ibu hamil yang terkonfirmasi Covid-19.
Metode pengumpulan data Pengumpulan  data  pasien  berupa  usia, jenis kelamin, diagnosa penyakit penyerta atau komorbid,  data  regimen  terapi  meliputi  nama obat  antikoagulan  (Heparin  dan  Enoxaparin), dosis  1  kali  pemberian  dalam  satuan  U/kgBB
secara  subkutan  atau  bolus,  frekuensi pemberian 1-2  kali  sehari  dan  durasi  dalam sehari selama pasien menjalani rawat inap. Data keberhasilan terapi diperoleh dari penurunan D- Dimer,  Hb  ( Hemoglobin )  dan  APTT/PTT ( Activated  Partial  Thromboplastin Time ),
sedangkan  data  efek  samping  obat  dilihat dengan adanya perdarahan kemudian disesuaikan dengan buku pedoman
penatalaksanaan  Covid-19  edisi  IV  kemenkes. Penelitian  ini  mendapat  persetujuan  dari komite  etik  atau ethical  clearance dari  RSUD Kota Yogyakarta dengan Nomor 27KEP/RSUD/IX/2021. Analisis data
Analisis univariat atau deskriptif untuk melihat karakteristik pasien (jenis kelamin, usia, LOS  dan  penyakit  penyerta),  perbaikan  klinis berdasarkan  parameter  D-Dimer,  jumlah  Hb, APTT/PTT.  Kemudian  data  disajikan  dalam bentuk  persentase.  Analisis bivariat dengan menggunakan  uji Chi-square bila  syarat terpenuhi  atau fisher  exact sebagai  alternatif. Analisis bivariat digunakan  untuk  mengetahui hubungan  ketepatan  regimen  terapi  Heparin dan  Enoxaparin  dengan  perbaikan  klinis /  keberhasilan  klinis  dan  efek  samping. Tingkat  kemaknaan  yang  digunakan  adalah 5% (α =  0,05)  dengan Confidence  Interval yang  ditetapkan adalah  95%.  Jika p ≤α, maka ada  hubungan  antar  variabel,  jika p >α artinya tidak ada hubungan antar variabel.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Subyek Penelitian Penelitian  ini  merupakan  penelitian deskriptif  analitik dengan  rancangan cohort dengan pengumpulan  data  secara retrospektif. Data  karakteristik  pasien  disajikan  secara deskriptif bertujuan untuk mengetahui persentase pasien yang terkonfirmasi Covid-19
yang  menggunakan Heparin dan Enoxaparin di RS  PKU  Muhammadiyah  Bantul  periode Maret 2020 – Maret 2021. Berdasarkan data yang ada jumlah  total  pasien  429  pasien,  sedangkan jumlah  pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi sebanyak 75 pasien.
Berikut  adalah  tabel  I  mengenai karakteristik pasien
Covid-19 dalam penggunaan Heparin dan Enoxaparin di RS PKU Muhammadiyah    Bantul   periode   Maret  2020 –
Maret 2021. Hasil  penelitian  menunjukan  bahwa karakteristik  pasien  terkonfirmasi  Covid-19 yang menggunakan Heparin dan Enoxaparin di RS PKU Muhammadiyah selama periode Maret 2020-Maret 2021 didapat sebanyak 75  pasien, dengan  usia  >  60  tahun  26,6%  dan  usia  ≤60 tahun  73,4%,  laki-laki  sebanyak  61,3%  dan perempuan sebanyak 38,7%. Penelitian
(Farghaly & Makboul, 2021), kelompok usia 40- 49  tahun  merupakan  grup  yang  paling  banyak terinfeksi  SARS-CoV-yaitu  sebesar  21,3% diikuti  rentang  50-59  tahun  sebanyak  20,6% sedangkan  usia ≥70  tahun  hanya  6,4%.
Penelitian (Khairunnisa et al ., 2021) menyatakan  bahwa  laki-laki  kurang  memiliki perhatian  dan  pengetahuan  yang  baik  dalam pencegahan  penyakit  COVID-19  daripada perempuan.  Hal ini  dikarenakan  oleh perempuan akan lebih cenderung banyak waktu untuk berdiskusi atau membaca terkait tentang pencegahan  penyakit.  Menurut  (Kemenkes, 2020),  pada  bulan  Juni  2020  sebanyak  51,5% kasus  yang  di  konfirmasi  adalah  laki-laki.  Hal tersebut  sejalan  dengan  temuan  CDC  Cina bahwa  51,4%  kasus  yang  di  konfirmasi  paling banyak terjadi pada laki-laki. Laporan (Farghaly & Makboul, 2021) dalam penelitiannya di Egypt, sejumlah  579  pasien  yang  terinfeksi,  terdapat 311  penderita  (54,2%)  dengan  jenis  kelamin laki-laki.  Rendahnya  kasus  pada  wanita  dapat dihubungkan dengan adanya perlindungan dari hormon seks dan kromosom  X yang  berperan penting  dalam  sistem  kekebalan adaptif dan bawaan (Chen et al ., 2020). Berdasarkan tabel I menunjukkan bahwa penyakit  penyerta  terbanyak  adalah  Diabetes Mellitus. Diabetes Mellitus merupakan penyakit penyerta  lain  yang  sering  terjadi.  Diabetes Mellitus menyebabkan kerusakan organ secara menyeluruh secara anatomis maupun fungsional. Komplikasi  pada  Diabetes  Mellitus menyebabkan  kelainan  pada makrovaskular , sehingga aliran oksigen ke organ paru menjadi berkurang sehingga muncul gejala sesak napas dan  meningkatnya  potensi  infeksi  oleh bakteri anaerob .  Peningkatan  kadar  gula  darah  dalam tubuh  akan  menurunkan  fungsi neutrofil dan monosit yang  keduanya  merupakan  bagian penting dalam melawan infeksi bakteri patogen , sehingga  resiko  terjadinya  infeksi  juga  akan meningkat (Eurich et al., 2017).

## Iin Ike Ardiani, et al

## Gambaran Penggunaan Antikoagulan
Penggunaan  antikoagulan  pada  pasien Covid-19  di  RS  PKU  Bantul  selama  periode Maret 2020-Maret 2021 pada 75 pasien   yang memenuhi kriteria inklusi diperoleh 2 regimen antikoagulan. Jenis antikoagulan yang digunakan  adalah  Heparin  dan  Enoxaparin. Profil penggunaan antikoagulan pada penelitian ini dapat dilihat pada tabel II.
Jumlah  pasien  pengguna  Heparin  68 orang  (90,7%)  sedangkan  Enoxaparin  7  orang (9,3%).  Pedoman  terbaru  merekomendasikan bahwa  seluruh  pasien  perlu  diberikan  terapi antikoagulan profilaksis yang dirawat di rumah sakit  walaupun  belum  terbukti  terdapat trombosis.  Alasannya  untuk  mencegah  risiko tromboemboli  pada  vena  pasien  COVID-19 (Barnes et al ., 2020).
Evaluasi Ketepatan Regimen Antikoagulan Evaluasi  penggunaan  antikoagulan  di rumah sakit dapat dinilai dengan melihat rekam medis  pemberian  antikoagulan  pada  pasien. Evaluasi ketepatan regimen antikoagulan di RS
PKU Muhammadiyah Bantul dapat dilihat pada tabel III.
Evaluasi dapat dilakukan dengan mempertimbangkan kesesuaian diagnosis (gejala  klinis  dan  hasil  laboratorium),  indikasi, dan  regimen  dosis  (Kemenkes  RI,  2011).  Pada penelitian  ini  kesesuaian  regimen  terapi berdasar buku  penatalaksanaan Covid-19 edisi 4 kemenkes, Enoxaparin telah sesuai 40-60 mg subkutan  dan  Heparin  25,000  IU/5  mL  secara subkutan. Ketepatan regimen Heparin sebanyak 77%  sedangkan  Enoxaparin  40%  dalam penelitian ini.

## Perbaikan Klinis
Analisis perbaikan klinis dilakukan pada 75 pasien dengan 2 regimen antikoagulan yang digunakan.  Perbaikan  klinis  berdasarkan masing-masing  parameter  dapat  dilihat  pada tabel IV.
Dari  tabel  diatas  bisa  dilihat  bahwa terdapat  perbaikan  data  klinik  meliputi membaiknya parameter  D-dimer 72%, Hb 64% dan  APTT/PTT  83%.  Hal  ini  sesuai  dengan
Tabel I. Karakteristik Pasien Covid-19 Karakteristik Pasien Jumlah (n= 75)(%) Usia ≤60 Tahun 55 orang (73,4%) >60 Tahun 20 orang (26,6%) Jenis kelamin Laki-Laki 46 orang (61,3%) length of stay (LOS) ≥ 14 hari 15 orang (20%) < 14 hari 60 orang (80%) Lama penggunaan antikoagulan ≥ 7 hari 28 orang (37,4%) < 7 hari 47 orang (62,6%) Distribusi pasien Pasien tanpa penyakit penyerta 25 orang (33,4%) Pasien dengan penyakit penyerta 50 orang (66,6%) Distribusi Penyakit Penyerta pada Pasien (n = 50 orang (%)) Hipertensi 8 orang (16) DM 10 orang (20%) CHF 3 orang (6%) Tabel II. Profil Penggunaan Antikoagulan pada Pasien Covid-19 Antikoagulan Jumlah (%) Heparin 90,7% Enoxaparin 9,3%
penelitian  yang  dilakukan  di  RSUD  Ulin, Banjarmasin,  menunjukkan  bahwa  evaluasi klinis, EKG secara rutin dan kadar D-dimer dapat menjadi  pertimbangan  dalam  pemberian tromboprofilaksis dan  dapat  menjadi  strategi penapisan awal risiko komplikasi tromboemboli (Aditia et al ., 2020).

## Hubungan Ketepatan Regimen Antikoagulan Terhadap Perbaikan Klinis
Pada  penelitian  ini  dilakukan  analisis hubungan karakteristik pasien Covid-19 dengan perbaikan klinis pada masing-masing parameter meliputi  jumlah  D-dimer,  Hb  dan  APTT/PTT. Analisis ini bertujuan untuk mengetahui apakah ada  faktor  lain  yang  mempengaruhi  perbaikan klinis pada pasien Covid-19. Analisis hubungan ketepatan  regimen  antikoagulan  dengan perbaikan  klinis  pada  pasien  Covid-19  dapat dilihat pada tabel V.
Berdasarkan tabel V menunjukkan nilai p pada hubungan ketepatan regimen antikoagulan dengan  perbaikan klinis  D-Dimer didapat p =0,626  hal  ini  menunjukkan  bahwa p >0,05  sehingga  tidak  ada  hubungan  antara ketepatan  regimen  antikoagulan  dengan perbaikan klinis  D-dimer. Relation  rate 0,792 menunjukkan bahwa perbaikan D-Dimer 0.792 kalinya  menunjukkan  ketepatan  regimen antikoagulan  daripada  D-Dimer  yang  tidak membaik  dengan rentang interval 0.442-1.417. Hubungan  ketepatan  regimen  antikoagulan dengan  perbaikan  klinis  Hb  dimana p =0,49
berarti p >0,05  tidak  ada  hubungan  antara ketepatan  regimen  antikoagulan  dengan perbaikan klinik Hb. Relation rate 0.898 hal ini menunjukkan  bahwa  perbaikan  Hb  0.898 kalinya  menunjukkan  ketepatan  regimen antikoagulan daripada Hb yang tidak membaik dengan rentang interval 0.734-1.098. Hubungan ketepatan  regimen  antikoagulan  dengan perbaikan  klinis  APTT/PTT  dimana p =1.00 berarti p >0,05  tidak  ada  hubungan  antara ketepatan  regimen  antikoagulan  dengan perbaikan klinik APTT/PTT. Relation rate 0.961 hal  ini  menunjukkan  bahwa  perbaikan APTT/PTT 0.961 kalinya menunjukkan ketepatan  regimen  antikoagulan  daripada APTT/PTT yang tidak membaik dengan rentang interval 0.841-1.099. Dalam  sebuah  penelitian  menyebutkan bahwa  penggunaan LMWH masih belum  dapat ditemukan  efektivitasnya  baik  dari  segi profilaksis atau terapeutik serta  dosis  yang digunakan pada pasien COVID-19. Hal ini dapat terjadi  karena  adanya  beberapa  faktor  seperti faktor  obat,  faktor  cara  pemberian  obat, keparahan penyakit terutama penyakit penyerta  yang  parah  serta  perbedaan  respon setiap  individu  terhadap  obat  yang  diberikan (Nutescu et al ., 2016).
Hubungan Ketepatan Regimen Antikoagulan dengan Efek Samping Antikoagulan Analisis  hubungan  ketepatan  regimen antikoagulan  dengan  efek  samping  obat
Tabel III. Profil Penggunaan Antikoagulan pada Pasien Covid-19
Antikoagulan Jumlah n= 75 (%) Tepat Tidak tepat Heparin 54(77%) 16(23%) Enoxaparin 2(40%) 3(60%) Tabel IV. Distribusi Frekuensi Perbaikan Klinis Perbaikan klinis berdasarkan tiap parameter N=75(%) Jumlah D-dimer Membaik (D-dimer <0.5 ng/mL) 54 orang (72%) Tidak membaik (D-dimer>0.5 ng/mL) 21 orang (28%) Jumlah Hb Membaik (11-17 g%) 64 orang (85%) Tidak membaik (<11-17 g%) 11 orang(15%) APTT Membaik (25-40 detik) 60 orang (83%) Tidak membaik (>25-40 detik) 15 orang (17%)

## Iin Ike Ardiani, et al
antikoagulan  untuk  mengetahui adanya pengaruh  ketepatan  penggunaan  antikoagulan terhadap efek  samping  antikoagulan  disajikan pada tabel VI.
Hubungan ketepatan regimen
antikoagulan  dengan  efek  samping  obat antikoagulan didapat p =0,259 hal ini menunjukkan bahwa p >0,05 sehingga tidak ada hubungan
antara ketepatan regimen antikoagulan  dengan  efek  samping  obat antikoagulan. Relation  rate 1,503  diartikan bahwa  terjadinya  efek  samping  1,503  kalinya menunjukkan  ketepatan  regimen antikoagulan daripada  efek  samping  yang  tidak  terjadi dengan rentang interval 0.797-2.832. Di  antara  395  pasien  sakit  kritis  yang ditangani  dengan ventilasi  mekanik ,  angka mortalitas di rumah sakit mencapai 29,1% pada pasien yang menerima terapi antikoagulan dan 62,7% pada pasien yang tidak menerima terapi antikoagulan.  Tidak  terdapat  perbedaan signifikan  (3,0%  dan  1,9%  pada  kelompok dengan  dan  tanpa  terapi  antikoagulan)
berkaitan dengan kejadian komplikasi perdarahan  ( intracranial  hemorrhage,  peptic ulcer,  hematuria,  ocular  hemorrhage,  gastric hemorrhage,  melena,  hematesis ).  Dalam  model multivariate  proportional  hazards ,  durasi pengobatan  antikoagulan  yang  lebih  lama diasosiasikan dengan penurunan risiko kematian (Rusdiana et al., 2020).

## Efek Samping Obat Antikoagulan
Pengggunaan antikoagulan
perlu diperhatikan  kehati-hatian  dikarenakan  efek samping perdarahan.  Beberapa  efek  samping yang  sering  muncul  pada  terapi  antikoagulan terjadi epistaksis (mimisan), hematuria (kencing berdarah), hematoma (perdarahan  dibawah kulit), gingivitis (perdarahan  di  gusi),  dan melena (tinja  yang  berwarna  hitam  akibat perdarahan  di  saluran  cerna )  (Meyler’s,  n.d.
2020). Berikut ini merupakan efek samping obat Heparin  dan  Enoxaparin  di  RS  PKU Muhammadiyah  Bantul  yang  tersajikan  pada tabel VII berikut ini.
Tabel V. Hubungan Ketepatan Regimen Antikoagulan dengan Perbaikan Klinis
Ketepatan regimen antikoagulan Perbaikan Klinis dari Nilai D- dimer p RR 95%CI Membaik Tidak membaik Tepat 21(37.5%) 35(62.5%) 0.626 Tidak tepat 9(47.4%) 10(52.6%) 0.792 0.442-1.417 Total 30(40%) 45(60%) Ketepatan regimen antikoagulan Perbaikan Klinis Jumlah Hb p RR 95%CI Membaik Tidak membaik Tepat 45(80.4%) 11(19.6%) 0,49 0.898 0.734-1.098 Tidak tepat 17(89.5%) 2(10.5%) Total 62(82.7%) 13(17.3%) Ketepatan regimen antikoagulan Perbaikan Klinis Jumlah APTT p RR 95%CI Membaik Tidak membaik Tepat 51(91.1%) 5(8.9%) 1.00 0.961 0.841-1.099 Tidak tepat 18(94.7%) 1(5.3%) Total 69(92.0%) 6(8.0%) Keterangan:  *nilai p >0,05,  tidak  terdapat  hubungan  antara  ketepatan  regimen  antikoagulan dengan perbaikan klinis
Tabel VI. Hubungan Ketepatan Regimen Antikoagulan dengan Efek Samping
Antikoagulan Ketepatan Peresepan Antikoagulan Efek Samping dari APTT p RR 95%CI Terjadi Tidak terjadi Tepat 31(55.4%) 25(44.6%) 0.259 1.503 0.797-2.832 Tidak tepat 7(36.8%) 12(63.2%) Total 38(50.7%) 37(49.3%)
Efek  samping  Heparin  diantaranya anemia , Hb turun, trombositosis 9 orang (12%), diare  ada  campuran  darah  (2,6%),  muntah darah, anemia, trombositopenia 1 orang(1,3%), dan nilai  APTT  tinggi  tidak tampak  perdarahan pada  pasien  1  orang(1,3%),  sedangkan  efek samping Enoxaparin APTT tinggi (tidak tampak perdarahan pada pasien) 12 orang (16%). Efek samping  menurut literatur berupa  feses berwarna  hitam,  gusi  berdarah,  darah  dalam urin atau tinja, nyeri di dada, selangkangan, atau tungkai,  terutama  betis  kaki,  menunjukkan bintik-bintik merah pada kulit, sakit kepala parah dengan  serangan  mendadak, kehilangan koordinasi  secara  tiba-tiba,  sesak  napas mendadak  tanpa  alasan  yang  jelas,  perubahan penglihatan  mendadak  dan  perdarahan  atau memar yang tidak biasa ( Meyler’s, n.d. 2020).

## KESIMPULAN
Ketepatan  regimen  terapi  Heparin  dan Enoxaparin  pada  pasien  Covid-19  di  RS  PKU Muhmmadiyah  Bantul  berturut-turut  untuk Heparin  77%  sedangkan  Enoxaparin  40  %. Keberhasilan  terapi  Heparin  dan  Enoxaparin pada pasien Covid-19 adalah perbaikan nilai D- dimer, jumlah Hb dan APPT/PTT menunjukkan lebih  dari  50%  pasien  mengalami  perbaikan. Efek  samping  Heparin  berupa  diare  ada campuran  darah  sebanyak  2  orang  (2,6%), muntah darah, anemia, trombositopenia 1 orang (1,3%),  sedangkan  efek  samping  Enoxaparin APTT  tinggi  (tidak  tampak  perdarahan  pada pasien)  12  orang  (16%).  Hubungan  antara ketepatan  regimen  terapi  Heparin  dan Enoxaparin  dengan  perbaikan  klinis  dan kejadian efek samping pada pasien Covid-19 di RS  PKU  Muhmmadiyah  Bantul  menunjukkan tidak bermakna (p>0,05).

## SARAN
Perlu adanya penelitian lanjutan dengan populasi  subjek  yang  lebih  besar  sehingga diperoleh  gambaran  yang  lebih  luas  terkait penggunaan  antikoagulan  di  berbagai  fasilitas kesehatan  beserta  evaluasi  efektivitas  nya. Kemudian  studi  selanjutnya  dapat  dilakukan penelitian dengan parameter yang lebih banyak lagi seperti parameter trombosit, interleukin , dll yang berhubungan dengan terapi COVID-19.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima  kasih yang sebesarnya  kepada  RS  PKU  Muhammadiyah Bantul atas  kesempatan,  izin  dan  bantuanya dalam pelaksanaan penelitian ini.

## PENDANAAN
Penelitian  ini  tidak  didanai  oleh  sumber  hibah manapun
KONFLIK KEPENTINGAN Seluruh  penulis  menyatakan  tidak terdapat  potensi  konflik  kepentingan  dengan penelitian, kepenulisan (authorship)

## DAFTAR PUSTAKA
Aditia, A., Adhi, M. P., Rohman, B. F., & Susianto,
O.  (2020).  Tatalaksana  Komplikasi Tromboemboli  Terkonfirmasi  Corona Virus Disease-19 pada Pasien Management of Thromboembolic Complications in Confirmed Corona Virus
Disease -19 Patients. 12 , 34 – 48. Alquwaizani  M,  Buckley  L,  Adams  C,  Fanikos  J.
Anticoagulants:  A  Review  of  the Pharmacology, Dosing, and Complications.  Curr  Emerg  Hosp  Med
Rep. 2013;1(2):83- 97.
Tabel VII. Efek Samping Penggunaan Obat Antikoagulan Heparin dan Enoxaparin di
RS PKU Muhammadiyah Bantul Yogyakarta. Efek samping (n=75 orang (%)) Heparin Anemia, Hb turun, trombositosis 9 orang (12%), Diare  ada  campuran  darah,  Heparin distop 2 orang(2,6%) Lanjutan tabel VII Heparin Muntah darah, anemia, trombositopenia 1 orang(1,3%) Nilai  APTT  tinggi  tidak tampak perdarahan pada pasien 1 orang(1,3%) Enoxaparin APTT tinggi (tidak tampak perdarahan pada pasien) 12 orang(16%)

## Iin Ike Ardiani, et al
Belen,  F.  B.,  & Sarıalioğlu, A.  F.  (2020). Pulmonary  intravascular  coagulation  in COVID ‑ 19 :  possible  pathogenesis  and recommendations  on  anticoagulant  / thrombolytic therapy. Journal of Thrombosis and Thrombolysis , 0123456789 , 3 – 5. Barnes  GD,  Burnett  A,  Allen  A,  et  al.
Thromboembolism  and  anticoagulant therapy  during the  COVID-19  pandemic: interim  clinical  guidance  from  the anticoagulation forum. J  Thromb Thrombolysis. 2020;50(1):72-81. Becker  RC.  COVID-19  update:  Covid-19- associated  coagulopathy.  J  Thromb
Thrombolysis . 2020;50(1):54-67. Cate,  H.  (2020).  Thrombosis  management  in times  of  COVID- 19  epidemy ;  a  Dutch perspective. 1 – 2.
Cui, S., Chen, S., Li, X., Liu, S., & Wang, F. (2020).
Prevalence  of  venous  thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal  of  Thrombosis  and Haemostasis, 18(6), 1421 – 1424.
Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu
Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China:
a  descriptive  study.  Published  Online,
January 29, 2020 Eurich  DT,  Majumdar  SR,  Wozniak  LA,  et  al. Addressing  the  gaps  in  diabetes  care  in first  nations  communities  with  the reorganizing  the  approach  to  diabetes through  the  application  of  registries (RADAR):  the  project  protocol.  BMC Health Serv Res. 2017;17(1):1-9. Flumignan RLG, Tinôco JDDS, Pascoal PIF, Areias LL, Cossi MS, Fernandes MICD, Costa IKF, Souza  L,  Matar  CF,  Tendal  B,  Trevisani VFM,  Atallah  ÁN,  Nakano  LCU  (2020). Prophylactic  anticoagulants  for  people hospitalised  with  COVID-19.  Cochrane Database  of  Systematic  Reviews  2020, Issue 10. Art. No.: CD013739. Farghaly, S., & Makboul, M. (2021). Correlation between  age,  sex,  and  severity  of Coronavirus  disease-19  based  on  chest computed  tomography  severity  scoring system. Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine , 52(1), 1 – 8. Hamid, S., Mir, M. Y., & Rohela, G. K. (2020). Novel coronavirus  disease  (COVID-19):  a pandemic  (epidemiology,  pathogenesis
and potential therapeutics). New Microbes and New Infections , 35 , 100679.
Isbaniah,  F.  (2020).  Pedoman  Pencegahan  dan Pengendalian Coronavirus Disease (COVID- 19).
Germas , 0 – 115. Joly,  B.  S.,  Siguret,  V.,  &  Veyradier,  A.  (2020).
Understanding pathophysiology of hemostasis  disorders  in  critically  ill patients  with  COVID-19. Intensive  Care Medicine , 46 (8), 1603 – 1606.
Kemenkes  (2022).  Cedera  miokardium  pada infeksi COVID-19. In Pedoman tatalaksana COVID-19 edisi 4. Kemenkes (2020). Pedoman Tatalaksana Covid- 19  Edisi  3  Tim  Editor  Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI) Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Penyakit Dalam  Indonesia  (PAPDI)  Perhimpunan Dokter Anestesiologi dan Terapi.
Khairunnisa  z,  K.  z,  Sofia,  R.,  &  Magfirah,  S. (2021).  Hubungan  Karakteristik  Dan Tingkat  Pengetahuan  Dengan  Perilaku Pencegahan  Covid-19Pada  Masyarakat Desa Paya Bujok Blang Pase Kota Langsa. AVERROUS:  Jurnal  Kedokteran  Dan Kesehatan Malikussaleh, 7(1), 53. Kemenkes RI. (2020). Peta Sebaran COVID-19. In Gugus  Tugas  Percepatan  Penanganan COVID-19 (pp. 3 – 4).
Klein,  D.  E.,  Libman,  R.,  Kirsch,  C.,  &  Arora,  R. (2020).  Cerebral  venous  thrombosis: Atypical presentation of COVID-19 in the young.
Journal of Stroke and
Cerebrovascular  Diseases,  Vol.  29,  No.  8
(August), 2020: 104989
Li, F. (2016). Structure, Function, and Evolution of  Coronavirus  Spike  Proteins.  Annual Review of Virology, 3 , 237 – 261. Lodigiani, C., Iapichino, G., Carenzo, L., Cecconi, M.,  &  Ferrazzi,  P.  (2020).  Venous  and arterial thromboembolic complications in COVID-19  patients  admitted  to  an academic hospital  in  Milan,  Italy. Center for Thrombosis and Hemorrhagic Diseases Lexicomp. (2022).  Drug Information  Handbook 22th edition pdf
Meyler’s . (n.d.). Side Effects of Drugs Annuals 23- 27  and/or  the  14th  edition  of  Meyler’s Side Effects of Drugs.
Mucha, S. R., Dugar, S., McCrae, K., Joseph, D. E., Bartholomew, J., Sacha, G., & Militello,
M.  (2020).  Coagulopathy  in  COVID-19:  Posted april  24,  2020. Cleveland  Clinic  Journal of Medicine , 87 (5), 1 – 6.
Marshall PS, Mathews KS, Siegel MD. Diagnosis and  management  of  life-threatening pulmonary  embolism. J  Intensive  Care Med. 2011;26(5):275-294.
Miesbach W, Makris M. COVID-19: Coagulopathy, Risk of Thrombosis, and the Rationale for Anticoagulation.  Clin  Appl  Thromb. 2020;26.
Nutescu, E. A., Burnett, A., Fanikos, J., Spinler, S., & Wittkowsky, A. (2016). Pharmacology of anticoagulants  used  in  the  treatment  of venous  thromboembolism. Journal  of Thrombosis and Thrombolysis, 41(1), 15 – 31.
Rusdiana, T., & Akbar, R. (2020). Perkembangan Terkini Terapi Antikoagulan Pada Pasien Covid-19  Bergejala  Berat. Jurnal  Sains Farmasi & Klinis , 7(3), 248. Roosy  Budyastiti  (2021).  Evaluasi  Penggunaan Heparin  di  RS  PKU  Muhammadiyah Yogyakarta Tahun 2019-2020. Universitas Islam Indonesia Yogyakarta Santoliquido,  A.,  Porfidia,  A.,  Nesci,  A.,  De Matteis,  G.,  Marrone,  G.,  Porceddu,  E., Cammà, G., Giarretta, I., Fantoni, M., Landi, F., Gasbarrini, A., Pola, R., D’Alfonso, M. E., &  Lo Monaco,  M.  R.  (2020).  Incidence of  deep  vein  thrombosis  among non-ICU patients hospitalized for
COVID-19         despite        pharmacological
thromboprophylaxis. Journal of
Thrombosis  and  Haemostasis , 18 (9), 2358 – 2363.
Tang  N,  Li  D,  Wang  X,  Sun  Z.  Abnormal coagulation  parameters  are  associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. 2020;(February):844-847. Thachil  J,  Tang  N,  Gando  S,  et  al.  ISTH  interim guidance on recognition and management of coagulopathy  in  COVID-19. J  Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-1026.
Viggiano,  D.,  Wagner,  C.  A.,  Martino,  G.,
Nedergaard,  M.,  Zoccali,  C.,  Unwin,  R.,  &
Capasso,  G.  (2020).  Mechanisms  of cognitive  dysfunction  in  CKD. Nature Reviews Nephrology , 16 (8), 452 – 469. Weiss,  P.,  &  Murdoch,  D.  R.  (2020).  Clinical course  and  mortality  risk  of  severe COVID-19 COVID- 19 : towards controlling of  a  pandemic. The  Lancet , 395 (10229),
1014 – 1015. WHO. (2020). Tatalaksana klinis infeksi saluran pernapasan  akut  berat  (SARI)  suspek penyakit  COVID-19. World  Health Organization , 4 (March), 1 – 25. WHO.  (2021).  Clinical  management  Clinical management : Living guidance COVID-19. World Health Organization , January . Willim,  H.  A.,  Hardigaloeh,  A.  T.,  &  Supit,  A.  I.
(2020).  Koagulopati  pada  Coronavirus Disease  -2019  (COVID-19):  Tinjauan pustaka. Intisari Sains Medis , 11 (3), 749 – 756.