## POTENSI INJEKSI INTRA-ARTIKULAR SEL PUNCA MESENKIMAL SEBAGAI TERAPI OSTEOARTRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS MENGENAI EFEKTIVITAS DAN PROFIL KEAMANAN
Vincentius Mario Yusuf, 1 Ivena Leonita, 1 Aurielle Annalicia Setiawan, 1 Muhammad Yusuf 1
1 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya, Malang

## ABSTRAK
Pendahuluan: Osteoartritis  (OA)  merupakan  penyakit  sendi  kronis multifaktorial  (inflamasi,  mekanis,  metabolik)  yang  paling  sering ditemukan  terutama  pada  sendi  lutut.  Terapi  OA  kini  masih  bersifat simtomatik  menggunakan  NSAID  dengan  efek  samping  yang  cukup berat  pada  penggunaan  jangka  panjang.  Oleh  karena  itu,  diperlukan terapi  kausatif  terbaru  yang  dapat  meminimalisir  efek  samping  dan memiliki  efikasi  yang  tinggi. Mesenchymal  stem  cells (MSC)  memiliki potensi yang menarik untuk diteliti lebih lanjut sebagai terapi OA. Metode: Pencarian  literatur  dilakukan  menggunakan  mesin  pencari PubMed,  Cochrane,  ScienceDirect,  dan  ProQuest,  dengan  kata  kunci “ knee osteoarthritis ” dan “ mesenchymal stem cells ” dan dengan rentang publikasi  dari  2011-2021.  Penelitian  RCT  yang  meneliti  penggunaan injeksi  MSC  secara  intra-artikular  untuk  OA  lutut  dimasukkan  ke  dalam tinjauan ini. Pengukuran hasil yang diambil meliputi Visual Analog Scale (VAS), Western  Ontario  and  McMaster  University  Osteoarthritis  Index (WOMAC),  hasil  MRI  (WORMS,  volume  kartilago  dan  ukuran  defek kartilago), dan efek samping.
Pembahasan: MSC  dapat  meningkatkan  gambaran  klinis  OA,  dilihat melalui  perbaikan  skor  WOMAC  dan  VAS  secara  signifikan  dan perbaikan  radiologis  yang  dilihat  melalui  skor  WORMS,  defek  dan volume  kartilago.  MSC  memiliki  properti  anti-inflamasi,  imunomodulasi dan kemampuan stimulasi tumbuhnya sel-sel mirip kartilago yang dapat membantu  penyembuhan  dan  penghambatan  perkembangan  OA.  Efek samping  yang  ditimbulkan  cenderung  ringan  dan  bersifat self-limiting sehingga aman untuk penggunaan pada manusia. Simpulan: Injeksi  MSC  secara  intra-artikular  berpotensi  efektif  sebagai metode terapi OA lutut dengan efek samping yang minimal.
Kata  Kunci: Intra-artikular, Mesenchymal  Stem  Cells ,  Osteoartritis Lutut, Terapi
Korespondensi:
Vincentius Mario Yusuf
Email Korespondensi: vincentiusmarioyusuf@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 15 Agutus 2021 Selesai revisi: 21 Oktober 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.483

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
INDONESIA

## THE POTENTIAL OF INTRA-ARTICULAR MESENCHYMAL STEM CELLS INJECTION AS TREATMENT IN KNEE OSTEOARTHRITIS: A SYSTEMATIC REVIEW OF EFFICACY AND SAFETY PROFILE

## ABSTRACT
Background:  Osteoarthritis  (OA)  is  a  chronic  multifactorial  disease  (inflammatory, mechanical,  and  metabolic)  that  is  most  often  found  in  knee  joints.  Current  OA  therapy mostly uses NSAIDs as symptomatic treatment, with severe side-effects in long-term use. Therefore, a new causative therapy is needed that can minimize side effects and also has high  efficacy.  Mesenchymal  stem  cells  (MSC)  have  promising  potential  for  further research as a novel therapy for OA.
Methods: This systematic review was conducted by including validated studies extracted from  PubMed,  Cochrane,  ScienceDirect,  dan  ProQuest  databases,  using  the  keywords “knee  osteoarthritis”  and  “mesenchymal  stem  cells”  with  a  publication  range  of  2011- 2021. RCT studies examining the use of intra-articular injection of MSC for knee OA were included.  Outcome  measures  used  were  Visual  Analog  Scale  (VAS),  Western  Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC), MRI results (WORMS, cartilage volume, cartilage defect size), and side effects.
Discussion: MSC can improve clinical assessment of OA, as seen from the significantly improved WOMAC and VAS scores and also radiological improvement, as seen from the improved  WORMS  scores,  cartilage  defects  and  volume.  MSCs  have  anti-inflammatory and immunomodulatory potential, and are able to stimulate cartilage-like cells, which can assist in  the recovery and  prevention  of further  development of OA. Adverse effects are generally mild and self-limiting, therefore safe for human use.
Conclusion:  Intra-articular  injection  of MSC  is  potentially  effective  as  a  method  of knee OA therapy with minimal side effects.
Keywords: Intra-articular, Mesenchymal Stem Cells, Knee Osteoarthritis, Therapy
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021

## 1.  PENDAHULUAN
Osteoartritis (OA) merupakan penyakit  persendian  kronis  yang  paling sering ditemukan, menjadi penyebab nyeri berkepanjangan,
perburukan
fungsi,
hingga  menjadi  kausa  utama  disabilitas pada lansia [1] . Pada 2015, WHO
memperkirakan  sekitar  9,6%  laki-laki  dan 18%  perempuan  berusia  diatas  60  tahun di seluruh dunia menderita OA simptomatis [2] .  Di  Indonesia,  total  angka
OA  mencapai  36,5  juta  orang  dengan 40%  berasal  dari  populasi  diatas  70 tahun [3] .    Persentase  OA  diprediksi  akan mencapai 25% populasi dunia pada 2040, mendatangkan  ancaman  beban  sosial- ekonomi  yang  prominen  pada  dunia perawatan medis dalam beberapa dekade ke depan [4] .
Disebut  juga  artritis  degeneratif, penyakit  multifaktorial  ini  dikarakterisasi dengan  perburukan  sendi  progresif  yang mengarah  pada  kerusakan  permanen kartilago, sklerosis tulang subkondral, dan peradangan  sinovial [5] .  Lutut,  sebagai sendi sinovial paling besar pada manusia, merupakan  lokasi  OA  paling  banyak ditemukan,  menyumbang  hampir  4/5  total beban OA di seluruh dunia dan prevalensinya  terus  meningkat  seiring progresivitas  obesitas  dan  usia [6] .  Secara patogenik, pada OA lutut terjadi perubahan  struktural  dalam  dan  di  sekitar sendi  lutut,  utamanya  kerusakan  kartilago dan formasi osteofit, menyebabkan gangguan  fungsional,  gejala  peradangan termasuk nyeri, kaku, hingga keterbatasan mobilitas [7] . Meskipun pada awalnya OA
dikenal  sebagai  penyakit  usia  lanjut  yang disebabkan oleh faktor biomekanik, sekarang sudah diketahui bahwa penyakit ini disebabkan oleh proses yang kompleks dan dinamis serta melibatkan faktor-faktor inflamasi, mekanik, dan metabolik [8] . Pada kartilago  dewasa,  hanya  terdapat  sedikit pembelahan sel ataupun apoptosis. Karena  kondrosit  merupakan  sel  yang dapat  bertahan  hidup  lama,  maka  akan terkumpul  perubahan-perubahan  seluler yang  terkait  penuaan [9] .  Salah  satu mekanisme
penuaan melibatkan akumulasi  kerusakan  pada  DNA,  protein,
dan  lipid  oleh  ROS  dan  NOS  yang mengakibatkan mutasi
somatik, pemendekan telomer, dan disfungsi mitokondria, sehingga mempengaruhi viabilitas
sel dan
mengganggu homeostasis  pada  matriks  ekstraseluler [8- 9] .  Keadaan  tersebut  diperburuk  oleh pengurangan  sintesis dan perbaikan matriks yang disebabkan
oleh
pengurangan responsivitas terhadap growth factor . Sel-sel juga akan mengalami alterasi fenotipik menuju senescent  secretory  phenotype ,  yang akan  menyebabkan  peningkatan  produksi sitokin  dan  MMP  serta  menstimulasi degenerasi matriks [9] .
Trauma  juga  dapat  menyebabkan mikrofraktur dan inflamasi sehingga terjadi peningkatan aktivitas enzimatik dan pembentukan wear  particles ,  sehingga berujung  pada  berkurangnya  kemampuan makrofag  dalam  mengeliminasi.  Hal  ini akan  memicu  rilisnya  sitokin  pro-inflamasi seperti TNFα,  IL-1,  dan  IL-6,  yang  akan berikatan  pada  reseptor  kondrosit  dan menstimulasi pelepasan MMP serta menginhibisi produksi kolagen tipe II [10] .
Faktor-faktor  lain  seperti  obesitas dan chronic mechanical overloading dapat berkontribusi terhadap perkembangan OA.  Berat  badan  yang  tinggi  dapat meningkatkan stress kontak pada persendian, sementara supraphysical loading (contoh:  olahraga  angkat  beban) dapat mencondongkan keseimbangan antara  proses  anabolik  dan  katabolik menuju  proses  katabolik,  sehingga  akan memicu onset OA [8] .
Pengobatan  OA  lutut  adalah terapi  non-farmakologis  seperti  latihan fisik ringan hingga sedang, serta manajemen  berat  badan [11,12] .  Secara historis,  inhibitor  siklooksigenase  seperti asetaminofen  dan  NSAID  adalah  obat- obatan  yang  paling  sering  digunakan untuk  OA.  Namun,  penggunaan  jangka panjang  obat  ini  terbatas  karena  adanya efek samping gastrointestinal,  ginjal, jantung, dan hematologi [13] .
Berbagai  obat  telah  diteliti  untuk diadministrasikan  secara  intra-artikular. Menurut  teori,  pengobatan  secara  lokal akan  memiliki  lebih  sedikit  efek  samping
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
sistemik,  dan  dengan  menyuntikkan  obat secara langsung ke dalam sendi diharapkan  menghasilkan  efek  langsung pada  sendi.  Menurut  penelitian,  terapi intra-artikular seringkali lebih efektif dibandingkan  NSAID  dan  perawatan farmakologis  sistemik  lainnya [14] .  Pada beberapa  tahun  terakhir,  terapi  intervensi non-kortikoid  seperti  viskosupplementasi asam hialuronat dan pengobatan regeneratif telah dipertimbangkan sebagai alternatif  dari  injeksi  kortikoid  intra- artikular [15,16] . Terapi berbasis sel menggunakan
MSC  telah  muncul  sebagai  pilihan  terapi potensial  untuk  OA  lutut.  MSC  berasal dari  sumber  autologus  atau  alogenik. MSC  umumnya  diambil  dari  sumsum tulang  dan  jaringan  adiposa.  Penelitian terdahulu  menunjukkan  potensi  MSC dalam menahan atau bahkan
memperbaiki progresi patologi OA [17] . Oleh karena  itu,  tinjauan  pustaka  ini  disusun untuk  mengeksplorasi  efektivitas  dan keamanan  injeksi  intra-artikular  MSC untuk menangani OA lutut.

## 2. METODE
Penulis melakukan tinjauan sistematis  ini  sesuai  dengan  diagram  alur dan  ceklis  PRISMA  untuk  memastikan kualitas  dari  tinjauan  ini [18] .  Hal-hal  yang dianggap  penting  untuk  pelaporan  yang transparan  adalah  judul,  pendahuluan, metode, hasil, dan diskusi.
2.1.  Kriteria Kelayakan untuk Uji Klinis Manusia
a.  Jenis Peserta Studi yang termasuk dalam tinjauan  ini  melibatkan  pasien  berusia  18- 70  tahun  yang  didiagnosis  dengan  OA lutut  derajat  I-IV  menurut  skala  penilaian Kellgren-Lawrence .  Studi  yang  dieksklusi adalah  studi  yang  melibatkan  pasien dengan  jenis  OA  lain  atau  di  luar  rentang usia.
b.  Jenis Intervensi Intervensi yang dipilih untuk dimasukkan  adalah  semua  jenis  MSC, termasuk bone marrow-derived stem cells (BMSC) , adipose-derived stem cells (ADMSC ),  umbilical  cord  tissue-derived
stem  cells (UCMSC) , dan placenta- derived stem cells (p-SC) yang diadministrasikan  melalui  injeksi  intra- artikular.  Intervensi  diberikan  pada  dosis dan durasi berapapun.

## c.  Jenis Hasil
Hasil  yang  ingin  dicari  adalah, tetapi tidak terbatas pada: (1) menentukan apakah  injeksi  MSC  secara  intra-artikular berguna  sebagai  pengobatan  OA  lutut, diukur  menggunakan  parameter  klinis antara lain; Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Visual Analog Scale (VAS), (2) parameter  radiologis  yaitu  MRI  diukur dengan  WORMS  ( Whole-Organ  Magnetic Resonance Imaging Score ), volume kartilago  dan  ukuran  defek  kartilago,  dan (3)  menentukan  profil  keamanan  injeksi MSC secara intra-artikular.
d.  Jenis Penelitian
Tinjauan ini
mencakup randomized  clinical  trial yang  meneliti injeksi  MSC  secara  intra-artikular  untuk mengobati  OA  lutut  yang  diterbitkan dalam  bahasa  Inggris  dari  tahun  2011- 2021. Studi yang dieksklusi adalah studi di luar  tahun  publikasi  dan  tidak  diterbitkan dalam bahasa Inggris.

## 2.2.  Strategi Pencarian
Penulis mencari literatur elektronik  menggunakan  mesin  pencari seperti PubMed, ScienceDirect,
Cochrane, dan ProQuest dari tahun 2011- 2021.  Kata  kunci  yang  digunakan  adalah:
(“Osteoarthritis”  OR  “OA”)  AND  (“Knee”) AND  (“Mesenchymal  stem  cells”  OR “MSC”) AND (“Bone marrow-derived stem cells*”  OR  “Adipose-derived  stem  cells*” OR  “Umbilical  cord  tissue-derived  stem cells*”  OR  “Placenta-derived  stem  cells*”) AND  (“Randomized  Controlled  Trial*”  OR “RCT*”).  Istilah wildcard digunakan  untuk meningkatkan sensitivitas strategi pencarian.  Studi  yang  disertakan  adalah penelitian  asli  yang  menilai  efektivitas injeksi  MSC  secara  intra-artikular  pada pasien  dengan  OA  lutut.  Semua  penulis mengevaluasi jurnal secara individual dan
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
perbedaan pendapat antara penulis dibahas bersama dan diselesaikan.

## 2.3  Ekstraksi dan Analisis Data
Data  yang  diambil  dari  penelitian yang  memenuhi  syarat  adalah:  nama penulis, tahun publikasi, tempat penelitian dilakukan, desain penelitian, jumlah sampel,  karakteristik  sampel,  bentuk intervensi,  dan  hasil  yang  diukur.  Para penulis  memeriksa  dan  meringkas  hasil studi  dengan  penekanan  pada  hasil statistiknya.

## 2.4.  Penilaian Risiko Bias
Kualitas  penelitian  ini  dievaluasi oleh  empat  pengulas  dengan  porsi  yang sama  dengan  menggunakan Cochrane- risk-of-bias  tool .  Bias  yang  dinilai  meliputi pembuatan  urutan  acak,  penyembunyian alokasi, penyamaran peserta dan personel,  penyamaran  penilaian  hasil, data  hasil  yang  tidak  lengkap,  pelaporan selektif,  dan  bias  lainnya.  Perbedaan antara penulis diselesaikan dengan diskusi.
3. HASIL
3.1. Karakteristik Studi Setelah pencarian dilakukan,
ditemukan  34  studi  yang  memenuhi syarat.  Sebanyak  21  studi  dikeluarkan karena  presentasi  data  dan  metodologi yang  lemah,  menyisakan  13  studi  yang termasuk  dalam  analisis  kualitatif  dengan karakteristik  yang  dapat dilihat  pada  tabel (Lampiran  1) .  Semua  penulis  menyetujui semua  studi  yang  dimasukkan  ke  dalam tinjauan ini (Lihat Gambar 1 ).
Gambar 1. Diagram Alur PRISMA

## 3.1.2 Penilaian Risiko Bias
Penulis  menilai  tiap  studi  yang dimasukkan ke dalam tinjauan ini menggunakan Cochrane-risk-of-bias  tool . Sebagian  besar  studi  berisiko  rendah terhadap  bias  dan  hanya  sedikit  yang berisiko  tinggi  terhadap  bias.  (Lihat Lampiran 2 )
3.2.  Efikasi  Klinis  Injeksi  MSC  Intra- artikular
Efikasi klinis dari injeksi MSC intra artikular ditampilkan oleh 13 studi sebagaimana  pada Tabel  1 .  Pengukuran efikasi
menggunakan
WOMAC
menunjukkan perbaikan skor yang signifikan  pada  12  studi.  Perbaikan  skor VAS  juga  ditunjukkan  oleh  10  studi.  Studi oleh
Lamo-Espinosa
et al membandingkan  BMSC  ditambah platelet rich  plasma (PRP)  dengan  PRP  dan menunjukkan  perbaikan  skor  WOMAC maupun  VAS  yang  lebih  baik  pada kelompok  BMSC [19] .  Studi  oleh  Lu  et  al. membandingkan  efikasi  injeksi  ADMSC dengan  asam  hialuronat  dan  didapatkan bahwa  pada  bulan  ke-6  maupun  ke-12 ADMSC  memiliki  tingkat  perbaikan  skor WOMAC dan VAS yang lebih baik. Injeksi intra-artikular  UCMSC  juga  menunjukkan performa yang lebih baik secara signifikan dibandingkan  dengan  asam  hialuronat, terutama  injeksi  yang  dilakukan  dua  kali, yakni  sekali  pada  bulan  pertama  dan sekali  pada  bulan  keenam [20] .  Sementara
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
itu,  studi  lainnya  oleh  Lamo-Espinosa menunjukkan  bahwa  pemberian  BMSC low  dose maupun high  dose ditambah dengan  asam  hialuronat  tidak  lebih  baik daripada  asam  hialuronat  sendiri  dalam memperbaiki  skor  WOMAC,  akan  tetapi kelompok BMSC mendapaftkan perbaikan skor VAS yang lebih tinggi [21] .

## 3.3.  Efikasi  Radiologis  Injeksi  MSC Intra-Artikular
Evaluasi  radiologi  menggunakan
MRI dilaporkan pada
4 studi menggunakan
skor
WORMS, 2
menggunakan  volume  kartilago,  dan  1 menggunakan  ukuran  defek  kartilago (Lampiran  3) .  Meskipun  tidak  signifikan, Matas et al., Gupta et al.,  Lamo-Espinosa et al., dan Zhao et al. melaporkan adanya perbaikan skor WORMS setelah intervensi MSC  pada  masa follow-up ,  menunjukkan adanya
perbaikan
kerusakan sendi [10,19,22,23] .  Studi  oleh  Lu  et  al.  dalam jangka  waktu  48  minggu,  durasi  yang relatif singkat sebagai  follow up point OA, menemukan  sedikit  perbaikan  dilihat  dari selisih  volume  kartilago  sebelum  dan setelah  intervensi [17] .  Berdasarkan  studi oleh Lee et al. selisih ukuran defek antara kelompok  intervensi  dan  kontrol  berbeda secara signifikan [24] .

## 3.4. Profil Keamanan
Efek  samping  dilaporkan  pada total  11  studi,  dengan  arthralgia,  efusi sendi,  sinovitis,  dan  edema  sebagai komplikasi  paling  umum  ditemukan  pada intervensi  MSC (Lampiran  4) .    Tidak ditemukan  efek  samping  serius  terkait intervensi  pada  semua  studi,  dengan maksimal durasi follow up 2 tahun. Selain itu, Song et al., Soltani et al., dan Lu et al. tidak  menemukan  perubahan  signifikan pada  hasil  elektrokardiogram,  tanda  vital, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium [17,25,26] .  Lee  et  al.  tidak menemukan  abnormalitas  signifikan  dari pemeriksaan  hematologi,  kimia  darah, serologi, dan analisis urin setelah intervensi [24] .
Tabel 1. Tabel Rangkuman Efikasi Klinis Injeksi MSC Intra-artikular
No Penulis, tahun WOMAC VAS Sebelum Sesudah Sebelum Sesudah Perlakuan Kontrol Perlakuan Kontrol Perlakuan Kontrol Perlakuan Kontrol 1  Lamo- Espinosa et al., 2020 [19] 31,9 ± 16,2 33,4 ± 18,7 22,3 ± 15,8** 23,0 ± 16,6* 5,3 ± 1,9 5 ± 1,8 3,5 ± 2,5** 4,5 ± 2,2 2  Lu et al, 2020 [17] LD: 48,00 ± 20,20 MD: 42,13 ± 14,08 HD: 40,14 ± 12,02 LD: -23,71 ± 21,27* MD: -16,50 ± 15,20* HD: -10,71 ± 14,40 LK LD: 6,57 ± 2,07 MD: 5,63 ± 1,92
HD: 5,57 ± 1,90
RK LD: 5,71 ± 1,60 MD: 6,00 ± 1,07
HD: 5,93 ± 1,24
LK
LD: -2,19 ± 2,65
MD: -2,25 ± 1,49*
HD: -1,36 ± 1,70***
RK LD:  -1,89 ± 2,04 MD: -2,13 ± 1,36* HD: -2,07 ± 1,30* 3  Zhao et al., 2019 [23] HD: 38,83 ± 12,61 MD: 48,83 ± 16,22 LD: 46,17 ± 21,48 HD: 24,33 ± 12,88 MD: 23,17 ± 12,89* LD: 27,50 ± 18,64 - - - - 4  Lu et al., 2019 [20] 30,83 ± 19,14 34,17 ± 17,16 Bulan 6: 21,70 ± 17,87**** Bulan 12: 21,35 ± 18,19**** Bulan 6: 27,58 ± 16,93**** Bulan 12: 27,25 ± 16,33**** LK: 5,27 ± 2,27 RK: 5,50 ± 2,48 LK: 4,92 ± 2,56 RK: 4,96 ± 2,46 Bulan 6 LK: 2,85 ± 2,65* RK: 3,00 ± 2,62* Bulan 12 LK: 2,83 ± 2,68* RK: 2,78 ± 2,58* Bulan 6 LK: 4,17 ± 2,55* RK: 4,50 ± 2,71* Bulan 12 LK: 4,29 ± 2,35* RK: 4,40 ± 2,43* 5  Lee et al., 2019 [24] 60,0 ± 17,0 56,4 ± 16,3 26,7 ± 13,3**** - 6,8 ± 0,6 - 3,4 ± 1,5** - 6  Soltani et al., 2019 [26] - - - - 6,9 6,9 Minggu 2: 4,40 Minggu 8: 4,60 Minggu 24: 5,10 Minggu 2: 4,40 Minggu 8: 4,20 Minggu 24: 3,30
7  Freitag et al., 2019 [27] Satu injeksi: 59,6 ± 17,9 Dua injeksi: 54,4 ± 18,2 Satu injeksi: 84 ± 9,4* Dua injeksi: 87,3 ± 8* - - - - 8  Matas et al., 2019 [10] UCMSC-1: 37,4 ± 12,8 UCMSC-2: 35,6 ± 10,1 28,9 ± 13,3 Bulan 6 UCMSC-1 : 13,8 ± 9,2 UCMSC-2: 8,3 ± 5,1 Bulan 12 UCMSC-1: 14,9 ± 12,7* UCMSC-2: 4,2 ± 3,9* Bulan 6: 18,6 ± 14,7 Bulan 12: 15,2 ± 11* UCMSC-1: 44,8 ± 16,5 UCMSC-2: 39,4 ± 21,4 28 ± 8,7 Bulan 6 UCMSC-1 : 12 ± 7,5 UCMSC-2: 10,8 ± 7,8 Bulan 12 UCMSC-1: 13,3 ± 8,4* UCMSC-2: 2,4 ± 2,1* Bulan 6: 28 ± 8,7 Bulan 12: 22,1 ± 9,8* 9  Song et al., 2018 [25] LD: 25,8 ± 10,6 MD: 49,0 ± 15,7 HD: 31,2 ± 17,8 Avg: 34,75 ± 17,05 Minggu 12: 25,94 ± 16,09**** Minggu 24: 20,38 ± 19,89****
Minggu 48: 22,77 ± 22,72**
Minggu 72: 15,00 ± 11,36** Minggu 96: 12,44 ± 8,99**** - - - - 10  Kuah et al., 2018 [28] Pain score ADMSC 3,9 M : 56,6 ± 2,07 ADMSC 6,7 M :
7,9 ± 3,04 Stiffness score ADMSC 3,9 M : 3,4 ± 1,19 ADMSC 6,7 M : 4,1 ± 1,89 PFS ADMSC 3,9 M: 22,0 ± 9,80 ADMSC 6,7 M: 26,8 ± 10,20 Pain score: ADMSC 3,9 M: − 2,37 , 95% CI – 4, 08, −0,66*
ADMSC 6,7 M: − 2,34, 95% CI – 4,06, -0,63* Pain score: 6,3 ± 3,86 Stiffness score: 3,3 ± 2,06 PFS: 16,7 ± 10,69 − 0,73, 95% CI – 3,14, 1,67 ADMSC 3,9 M: 57,0 ± 13,82 ADMSC 6,7 M: 60,8 ± 13,01 Bulan 3 ADMSC 6,7 M: − 26,46 mm, 95% CI
– 45,69, − 7,22 mm*
Bulan 12 ADMSC 3,9
M: − 32,7 mm, 95% CI – 46,83, − 18,56 mm*** 43,8 ± 7,41 − 8,46 mm, 95% CI – 29,89, 12,96
11  Lamo ‑ Espinos a et al., 2016 [21] LD: 37 (32, 42) HD: 28 (16, 34) 29 (19, 38) LD Bulan 3: 25,5 (11, 37) Bulan 6: 24 (13, 31) Bulan 12: 21,5 (15, 26) HD Bulan 3: 13 (11, 26)* Bulan 6: 20 (13, 23) Bulan 12: 16,5 (12, 19)** Bulan 3: 12 (11, 14)* Bulan 6: 10 (4, 20)* Bulan 12: 13,5 (8, 33) LD: 7 (5, 8) HD: 6 (4, 8) 5 (3, 7) LD Bulan 3: 4 (2, 6)* Bulan 6: 3 (1, 5)**
Bulan 12: 2 (1, 3)**
HD Bulan 3: 3 (1, 4)*
Bulan 6: 2 (0, 3)*
Bulan 12: 2 (0, 4)**
Bulan 3: 3 (2, 5) Bulan 6: 5 (2, 8) Bulan 12: 4 (3, 5) 12  Gupta et al., 2016 [22] - - - - Cohort 1 Dosis 25 M: 60,9 Dosis 50 M: 73,7 61 Dosis 25 M Bulan 3: 27,1 Bulan 6:24,4 Bulan 12: 20,6
Dosis 50 M
Bulan 3: 51,7 Bulan 6: 37,1 Bulan 12: 38,3 Bulan 3: 40,2 Bulan 6: 45,3 Bulan 12: 39,7

## Cohort 2
Dosis 75 M: 57,4 Dosis 150 M: 46,6 65,3 Dosis 75 M Bulan 3: 51,7 Bulan 6: 37,1 Bulan 12: 38,8 Dosis 150 M Bulan 3: 33,1 Bulan 6: 43,6
Bulan 12: 46,6
Bulan 3: 48,3 Bulan 6: 43,4 Bulan 12: 40,5 13  Vega et al., 2015 [29] 41 ± 3 45 ± 3 28 ± 5* 41 ± 6 54 ± 7 64 ± 7 33 ± 6* 51 ± 8
LD, low-dose . LD, left knee . MD, medium-dose . HD, high-dose . PFS, physical function score. RK, right knee . UCMSC, umbilical cord- derived mesenchymal stem cell . VAS, visual analogue scale. WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,005; ****p<0,001
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
4. PEMBAHASAN Berdasarkan data yang diekstraksi  dari  13  penelitian,  ditemukan bahwa MSC dapat
memperbaiki osteoartritis lutut secara klinis yang diukur dari  penurunan  nilai  WOMAC  dan  VAS serta  perbaikan  dilihat  dari  parameter radiologis  MRI  melalui  skor  WORMS, defek dan volume kartilago pada MRI. Hal ini  sesuai  dengan  studi  yang  sudah pernah  dilakukan  sebelumnya  oleh  Wang et al. dan  Song  et al [25,30] .  Penelitian yang dilakukan  oleh  Lu  et  al.  dan  Matas  et  al. menunjukkan  bahwa  terapi  dengan  MSC lebih  efektif  dalam  menurunkan  WOMAC dan  VAS  daripada  terapi  dengan  asam hialuronat [10,20] .  Walaupun  perbaikan  nyeri dan  fungsionalitas  dapat  diamati,  tidak ada  atau  sedikit  perbaikan  kartilago  yang dapat  diamati  pada  MRI.  Hal  ini  dapat disebabkan  oleh  beberapa  hal  seperti durasi follow  up yang  kurang  panjang, ukuran  sampel  yang  kurang  besar,  dan kerusakan  kartilago  yang  tidak  terlalu parah  pada  sebelum  studi  dilakukan. Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Lee et  al.  ditemukan  bahwa  defek  kartilago pada  kelompok  intervensi  tidak  berubah, sedangkan  pada  kelompok  kontrol  defek kartilago didapatkan semakin parah [10,19,22- 24] .  Dari  penelitian  ini  dapat  disimpulkan bahwa  injeksi  MSC  dapat  melindungi kartilago  dari  kerusakan  yang  semakin parah. Efek samping dari terapi MSC juga hanya  efek  samping  minor  dan  tidak berhubungan  dengan  intervensi  yang diberikan.  Efek  samping  ini  juga  dapat diobati dengan terapi oral 17,19, 22,24, 29] . OA  diketahui  sebagai  penyakit yang  disebabkan  oleh  proses  inflamasi. Oleh karena itu, modulasi reaksi inflamasi merupakan  salah  satu  potensi  terapi [10] . MSC  diketahui  memiliki  properti  anti- inflamasi terhadap kerusakan jaringan dan keadaan  proinflamasi,  sehingga  dapat mensupresi maturasi sel dendritik, makrofag, NK, dan sel limfosit T
sitotoksik [10] .  MSC  juga  diketahui  dapat memicu
sel-sel endogen untuk berproliferasi, memperbarui
matriks ekstraseluler  dan  sintesis  kolagen  tipe  II pada  kartilago.  MSC,  dipengaruhi  oleh beberapa  faktor  seperti  Sox9,  HoxA,
HoxD,  Gli3,  Wnt-3a,  TGF- β ,  BMP,  dan FGF dapat berdiferensiasi menjadi kondroprogenitor. Kemudian, kondroprogenitor  akan  dipengaruhi  oleh beberapa faktor seperti Sox9, IGF-1, FGF- 2,/FGFR2,  serta  BMP,  dan  akhirnya berdiferensiasi menjadi kondroblas. Kondroblas  lalu  berdiferensiasi  menjadi kondrosit  dengan  bantuan  faktor-faktor seperti Stat1, Gli3, Runx2, BMP, FGF/FGF-R,  dan  PTHrP [31] .  Selain  itu, beberapa  studi in  vitro menunjukkan kemampuan  MSC  dalam  mendorong produksi sel-sel mirip kartilago, regenerasi kartilago  dan  stimulasi  produksi  kolagen tipe II [17] . Beberapa studi in vivo pada tikus dan  kuda  juga  menunjukkan  kemampuan MSC untuk memperlambat, menghentikan,  atau  bahkan  memperbaiki degenerasi kartilago [10] .
Terapi  injeksi  intra-artikular  MSC memiliki
keunggulan-keunggulan dibandingkan  dengan  terapi  konvensional OA  saat  ini  seperti  injeksi  intra-artikular asam  hialuronat,  steroid,  dan  PRP. Keunggulan  utama  terapi  MSC  untuk  OA lutut  adalah  kemampuan  MSC  untuk menstimulasi  perbaikan  kartilago  lutut yang  sejalan  dengan  patofisiologi  OA. Sebagaimana studi oleh Song et al., terapi MSC menunjukkan peningkatan ketebalan kartilago  yang  konsisten  seiring  terapi. Terapi MSC lebih unggul secara signifikan ditinjau  dari  perbaikan  skor  VAS  dan WOMAC yang tentunya akan
meningkatkan kualitas hidup pasien [25] . Sebagai metode pengobatan yang  tergolong  baru,  keamanan  adalah salah  satu  pertimbangan  utama  dari pasien.  Penggunaan  MSC  tidak  terlepas dari  timbulnya  komplikasi  dan  efek samping,  utamanya  berupa  gangguan muskuloskeletal  dan  jaringan  seperti arthralgia,  efusi  sendi,  sinovitis,  dan edema [22] .  Adapun  efek  samping  yang dialami  pasien  bersifat self-limited dan dapat ditangani dengan analgesia ataupun  obat  anti-inflamasi  oral [27] .  Song et  al.  melaporkan  nyeri  transien  serta pembengkakan sendi pulih spontan dalam waktu  7  hari  tanpa  pengobatan [25] .  Matas et  al.  ,  Lu  et  al.,  dan  Lee  et  al. menemukan efek samping terkait
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
intervensi berespon baik terhadap penggunaan acetaminophen, dan penggunaan ibuprofen pada studi Vega et al [10,17,24,29] . Reaksi nyeri dan pembengkakan  diduga  akibat  proporsi MSC  yang  diinjeksikan  ke  dalam  ruang sendi  gagal  bertahan  dan  menjadi non- viable ,  menyebabkan  reaksi  inflamatorik pada pasien [22] .
Keterbatasan dari tinjauan sistematis  ini  adalah  ukuran  hasil  yang digunakan  dalam  mengevaluasi  potensi klinis bervariasi sehingga penilaian kuantitatif  ukuran  hasil  primer  yang spesifik sulit dilakukan. Selain itu terdapat penggunaan  terapi  adjuvan  seperti high tibial  osteotomy serta asam  hialuronat pada  kelompok  intervensi  maupun  kontrol dalam beberapa studi yang dikaji sehingga dapat menghasilkan bias terhadap efikasi MSC dalam terapi OA.

## 5. KESIMPULAN
Injeksi  MSC  secara  intra-artikular dapat  menurunkan  intensitas  nyeri  dan meningkatkan  fungsionalitas  sendi  pada pasien  dengan  OA  lutut  dilihat  dari perbaikan  signifikan  skor  WOMAC,  VAS, dengan  efek  samping  yang  cenderung ringan dan dapat sembuh dengan sendirinya.    Namun  tidak  ditemukan perbaikan  kartilago  signifikan  melalui evaluasi radiologi MRI.
Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut yang  longitudinal  pada  populasi  yang besar dengan desain kriteria yang spesifik terkait  derajat  OA,  sumber  sel,  dan metode penilaian, untuk memberikan hasil yang  lebih  akurat.  Diharapkan  studi  ini menjadi  panduan  untuk  desain  studi-studi klinis berkualitas di masa depan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Orozco L, Munar A, Soler R et al.
Treatment  of  knee  osteoarthritis with autologous mesenchymal stem cells: a pilot study .
Transplantation 95(12), 1535 – 1541 (2013).
2.  Zhang  Y,  Niu  J. Shifting  gears  in osteoarthritis  research  towards symptomatic osteoarthritis .
Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016 Aug;68(8):1797. 3.  Pratiwi AI. Diagnosis and treatment  osteoarthritis .  Jurnal Majority. 2015 Jan 25;4(4).
4.  Bombardier C, Hawker G, Mosher D. The  Impact  of  Arthritis  in Canada, Arthritis Alliance of Canada, Toronto, Ontario,
Canada:  Today  and  Over  30 Years , 2011.
5.  Pers  YM,  Rackwitz  L,  Ferreira  R, Pullig  O,  Delfour  C,  Barry  F, Sensebe  L,  Casteilla  L,  Fleury  S, Bourin  P, Noël  D. Adipose mesenchymal  stromal  cell ‑ based therapy for severe osteoarthritis of the  knee:  a  phase  I  dose ‑ escalation trial. Stem cells translational medicine . 2016
Jul;5(7):847-56.
6. Global,  regional,  and  national incidence,  prevalence,  and  years lived  with  disability  for  310 diseases and injuries , 1990 –2015: a  systematic  analysis  for  the global  burden  of  disease  study
2015. 7.  Hafez AR, Alenazi
AM,
Kachanathu  SJ,  Alroumi  AM, Mohamed ES. Knee osteoarthritis: a  review  of  literature .  Phys  Med Rehabil Int. 2014 Nov 13;1(5):8.
8. He Y, Li Z, Alexander PG, Ocasio- Nieves BD, Yocum L, Lin H, Tuan
RS. Pathogenesis of osteoarthritis: risk factors, regulatory pathways in chondrocytes,  and  experimental models . Biology. 2020 Aug;9(8):194. 9.  Heijink  A,  Gomoll  AH,  Madry  H, Drobnič M, Filardo G,
Espregueira-Mendes  J,  Van  Dijk CN. Biomechanical considerations in the pathogenesis of osteoarthritis  of  the  knee .  Knee Surgery,  Sports  Traumatology, Arthroscopy. 2012 Mar 1;20(3):423-35.
10.  Matas  J,  Orrego  M,  Amenabar  D, Infante  C,  Tapia ‑ Limonchi  R,
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Cadiz  MI,  Alcayaga ‑ Miranda  F, González  PL,  Muse  E,  Khoury  M, Figueroa  FE. Umbilical  cord ‑ derived mesenchymal stromal cells (MSCs) for knee osteoarthritis: Repeated MSC
dosing is superior to a single MSC dose  and  to  hyaluronic  acid  in  a controlled  randomized  phase  I/II trial. Stem cells translational medicine. 2019 Mar;8(3):215-24. 11.  Nelson  AE,  Allen  KD,  Golightly YM,  Goode  AP,  Jordan  JM. A
systematic review of recommendations  and  guidelines for the management of osteoarthritis: the chronic osteoarthritis management initiative  of  the  US  bone  and  joint initiative .  InSeminars  in  arthritis and  rheumatism  2014  Jun  1  (Vol. 43,  No.  6,  pp.  701-712).  WB
Saunders. 12.  McAlindon TE, Bannuru R, Sullivan MC, Arden NK,
Berenbaum  F,  Bierma-Zeinstra SM,  Hawker  GA,  Henrotin  Y, Hunter DJ, Kawaguchi H, Kwoh K. OARSI  guidelines  for  the  non- surgical  management  of  knee osteoarthritis .  Osteoarthritis  and cartilage.  2014  Mar  1;22(3):363- 88.
13.  Jevsevar DS. Treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline. JAAOS-Journal  of  the  American Academy of Orthopaedic Surgeons .  2013  Sep  1;21(9):571- 6. 14.  Bannuru  RR,  Schmid  CH,  Kent
DM,  Vaysbrot  EE,  Wong  JB,
McAlindon TE. Comparative effectiveness  of  pharmacologic interventions for knee osteoarthritis:  a  systematic  review and network
meta-analysis.
Annals  of  internal  medicine .  2015 Jan 6;162(1):46-54.
15.  Ayhan E, Kesmezacar H, Akgun I.
Intraarticular injections
(corticosteroid,  hyaluronic  acid, platelet  rich  plasma)  for  the  knee
osteoarthritis .  World  journal  of orthopedics. 2014 Jul 18;5(3):351.
16.  Richards  MM,  Maxwell  JS,  Weng L, Angelos MG, Golzarian J . Intra- articular treatment of knee osteoarthritis: from anti- inflammatories  to  products  of regenerative medicine . The Physician  and  sportsmedicine. 2016 Apr 2;44(2):101-8.
17.  Lu  L,  Dai  C,  Du  H,  Li  S,  Ye  P, Zhang  L,  Wang  X,  Song  Y, Togashi  R,  Vangsness  CT,  Bao C. Intra-articular  injections  of allogeneic human adipose-derived mesenchymal  progenitor  cells  in patients with symptomatic bilateral knee osteoarthritis: A Phase I pilot study .  Regenerative  Medicine.
2020 Jun;15(5):1625-36 18.  Gates NJ, March EG. A neuropsychologist’s guide to undertaking  a  systematic  review for publication: Making the most of PRISMA guidelines . Neuropsychology  Review.  2016
Jun 1;26(2):109-20.
19.  Lamo-Espinosa  JM,  Blanco  JF, Sánchez  M,  Moreno  V,  Granero- Moltó F, Sánchez-Guijo F,
Crespo-Cullel  Í,  Mora  G,  San Vicente  DD,  Pompei-Fernández O, Aquerreta JD. Phase II multicenter  randomized  controlled clinical  trial  on  the  efficacy  of intra-articular injection of
autologous
bone
marrow mesenchymal  stem  cells  with platelet  rich  plasma  for  the treatment  of  knee  osteoarthritis. Journal  of  translational  medicine . 2020 Dec;18(1):1-9.
20.  Lu L, Dai C, Zhang Z, Du H, Li S, Ye P, Fu Q, Zhang L, Wu X, Dong Y,  Song  Y. Treatment  of  knee osteoarthritis  with  intra-articular injection  of  autologous  adipose- derived  mesenchymal  progenitor cells:  a  prospective,  randomized, double-blind, active-controlled, phase  IIb  clinical  trial.  Stem  cell research & therapy . 2019 Dec;10(1):1-0.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
21.  Lamo-Espinosa  JM,  Mora  G,
Blanco  JF,  Granero-Moltó  F, Nuñez-Córdoba  JM,  Sánchez- Echenique C, Bondía JM,
Aquerreta  JD,  Andreu  EJ,  Ornilla
E,  Villarón  EM. Intra-articular injection  of  two  different  doses  of autologous bone marrow mesenchymal  stem  cells  versus hyaluronic acid in the treatment of knee  osteoarthritis:  multicenter randomized controlled clinical trial (phase I/II). Journal of translational medicine. 2016 Dec;14(1):1-9. 22.  Gupta PK, Chullikana A,
Rengasamy  M,  Shetty  N,  Pandey V, Agarwal V, Wagh SY, Vellotare
PK,  Damodaran  D,  Viswanathan
P,  Thej  C. Efficacy  and  safety  of adult human bone marrow- derived,
cultured, pooled,
allogeneic  mesenchymal  stromal cells  (Stempeucel®):  preclinical and clinical trial in osteoarthritis of the knee joint. Arthritis research & therapy. 2016 Dec;18(1):1-8.
23.  Zhao X, Ruan J, Tang H, Li J, Shi Y,  Li  M,  Li  S,  Xu  C,  Lu  Q,  Dai  C.
Multi-compositional MRI evaluation  of  repair  cartilage  in knee  osteoarthritis  with  treatment of  allogeneic  human  adipose- derived  mesenchymal  progenitor cells. Stem  cell  research  & therapy. 2019 Dec;10(1):1-5.
24.  Lee WS, Kim HJ, Kim KI, Kim GB, Jin  W. Intra ‑ articular  injection  of autologous adipose tissue ‑ derived mesenchymal  stem  cells  for  the treatment  of  knee  osteoarthritis:  a phase  IIb,  randomized,  placebo ‑ controlled  clinical  trial .  Stem  cells translational  medicine.  2019  Jun 1;8(6):504-11.
25.  Song Y, Du H, Dai C, Zhang L, Li S,  Hunter  DJ,  Lu  L,  Bao  C.
Human adipose-derived mesenchymal stem cells for osteoarthritis:  a  pilot  study  with long-term  follow-up  and  repeated injections. Regenerative medicine .
2018 Apr;13(3):295-307.
26.  Soltani SK, Forogh B, Ahmadbeigi N,  Kharazi  HH,  Fallahzadeh  K, Kashani  L,  Karami  M,  Kheyrollah Y, Vasei M. Safety and efficacy of allogenic  placental  mesenchymal stem  cells  for  treating  knee osteoarthritis: a pilot study. Cytotherapy. 2019 Jan 1;21(1):54- 63.
27.  Freitag  J,  Bates  D,  Wickham  J, Shah  K,  Huguenin  L,  Tenen  A, Paterson  K,  Boyd  R. Adipose- derived  mesenchymal  stem  cell therapy  in  the  treatment  of  knee osteoarthritis: a randomized controlled trial . Regenerative medicine. 2019 Mar;14(3):213-30.
28.  Kuah  D,  Sivell  S,  Longworth  T, James K, Guermazi A, Cicuttini F, Wang  Y,  Craig  S,  Comin  G, Robinson  D,  Wilson  J.  Safety, tolerability  and  efficacy of  intra- articular
Progenza in knee osteoarthritis: a randomized double-blind placebo-controlled single  ascending  dose  study . Journal  of  translational  medicine. 2018 Dec;16(1):1-3.
29.  Vega  A,  Martín-Ferrero  MA,  Del Canto  F,  Alberca  M,  García  V, Munar  A,  Orozco  L,  Soler  R, Fuertes JJ, Huguet M, Sánchez A.
Treatment  of  knee  osteoarthritis with  allogeneic  bone  marrow mesenchymal stem cells: a randomized controlled trial . Transplantation. 2015 Aug
1;99(8):1681-90.
30.  Wang J, Zhou L, Zhang Y, Huang L,  Shi  Q. Mesenchymal  stem cells-a  promising  strategy  for treating  knee  osteoarthritis:  a meta-analysis . Bone & Joint Research.  2020  Oct  1;9(10):719- 28.
31.  Gupta  PK,  Das  AK,  Chullikana  A, Majumdar AS. Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis .  Stem  cell  research &  therapy.  2012  Dec;3(4):1-9.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021

## LAMPIRAN
Lampiran 1 . Tabel Karakteristik studi.
Penulis Lamo-Espinosa et al. [19] Lu et al. [17] Zhao et al. [23] Lu et al. [20] Tahun 2020 2020 2019 2019 Desain studi RCT RCT RCT Phase I pilot study RCT Tempat Spanyol China China China Sampel (kriteria) - Pria dan wanita usia 18-80 - OA berdasarkan ACR - VAS ≥ 2,5 - KL 2-4 - BMI 20-35 - Kegagalan terapi dengan HA - Dapat di follow- up - Usia 18-70 - KL 2-3 - OA bilateral pada lutut berdasarkan ACR - VAS 3-8 - OA grade 2 –3, diidentifikasi oleh
pengamat
berdasarkan skala grading KL - Analisis hematologis dan
biokimiawi yang tidak menunjukkan alterasi yang signifikan yang dapat menjadi kontraindikasi intervensi - Pria dan wanita usia 18 to 70 - Diagnosis OA pada lutut >6 bulan dan <10 tahun - Rata-rata
intensitas nyeri An
average pain
intensity of grade ≥3 dan <8 pada
skala analog
visual dengan 10
poin
- Persetujuan - Usia 18-70 tahun
- Diagnosis pasti
OA menurut ACR
Clinical classification criteria untuk OA lutut disertai nyeri sendi lutut -KL dibawah 4
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
tindakan tertulis dari pasien OA (derajat KL) 2-4 2-3 2-3 1-3 Jumlah Sampel (intervensi/ kontrol) 30/30 Dosis rendah: 7 Dosis menengah: 8 Dosis tinggi : 7 Dosis rendah: 6 Dosis menengah: 6 Dosis tinggi : 6 23 / 25 Jenis kelamin (Pria%) 63% 16% 28% 12,5% Rata-rata umur (Intervensi/ kontrol) 56 ± 40,62 / 54,6 ± 33,70 Dosis rendah: 59,29 ± 4,14 Dosis menengah: 57,30 ± 7,84 Dosis tinggi: 57,20 ± 5,61 Dosis rendah: 52,05 ± 11,64 Dosis menengah: 59,58 ± 10,24 Dosis tinggi: 52,69 ± 8,72 55,03 ± 9,19 / 59,64 ± 5,97 BMI (kg/m 2 ) 27 (25,2, 29,3)/25,3 (23,1, 28,7) Dosis rendah: 27,77 ± 1,93 Dosis menengah: 26,69 ± 2,63 Dosis tinggi: 24,51 ± 2,49 Dosis rendah: 25,63 ± 1,93 Dosis menengah: 23,73 ± 2,94 Dosis tinggi: 24,08 ± 1,44 24,27 ± 3,04 / 24,26 ± 2,59 Perlakuan (Intervensi/kontr ol) BMSC+ PRGF / PRGF ADMSC ADMSC/- ADMSC / asam hialuronat Tipe MSC Autologus Alogenik Alogenik Autologus Jumlah MSCs 100 x 10 6 Dosis rendah: 1 x 10 7 sel Dosis menengah: 2 x 10 7 sel Dosis tinggi: 5 x 10 7 sel Dosis rendah: 1 × 10 7 cells
Dosis menengah:
2 × 10 7 cells Dosis tinggi: 5 × 10 7 cells 5 × 10 7 sel Follow-up (bulan) 3, 6, 12 bulan 2, 3, 6, 8, 11 bulan 12 bulan Bulan ke-6 dan 12
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Ukuran hasil VAS, WOMAC, X-Ray ruang sendi, MRI VAS, WOMAC, SF-36, MRI lutut VAS, WOMAC, SF-36, MRI VAS, WOMAC, SF-36 Penulis Lee et al. [24] Soltani et al. [26] Freitag et al. [27] Matas et al. [10] Tahun 2019 2019 2019 2019 Desain studi RCT RCT RCT RCT Tempat Korea Iran Australia Chile Sampel (kriteria) - Usia 18-75 tahun - OA sendi lutut (KL 2-4) -Intensitas nyeri rata-rata 4 atau lebih pada 10 point-VAS selama setidaknya 12 minggu - Usia 35-75 tahun - OA sendi lutut (KL 2-4) - Diagnosis OA lutut secara radiologis (KL  2-3) -  Perawatan konservatif OA telah dilakukan - ≥5 skor nyeri pada 11-point numerical rating scale - OA sendi Lutut Tunggal - ≤5 derajat deformitas lutu varus atau valgus - Kemampuan bahasa Inggris yang memadai - Usia 40-65 tahun - OA sendi lutut simptomatis (mengalami nyeri terus menerus selama 3 bulan atau lebih pada sendi yang mengalami OA) - OA pada sendi lutut (KL 1-3) - Tidak ada ruptur meniskus OA (derajat KL) 2-4 2-4 2-3 1-3
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Jumlah Sampel (intervensi/ kontrol) 12 / 12 10 / 10 Satu injeksi: 10 Dua injeksi: 10 / 10 UCMSC-1: 10 UCMSC-2: 10 / 9 Jenis kelamin (Pria%) 25% Tidak ada keterangan 53% 45% Rata-rata umur (intervensi/ kontrol) 62,2 ± 6,5 / 63,2 ± 4,2 Tidak ada keterangan Satu injeksi: 54,6 ± 6,3 Dua injeksi: 54,7 ± 10,2 / 51,5 ± 6,1 UCMSC-1: 56,1 ± 6,8 UCMSC-2: 56,7 ± 4,1 HA: 54,8 ± 4,5 BMI (kg/m 2 ) 25,3 ± 4,9 / 25,4 ± 3,0 Tidak ada keterangan Satu injeksi: 31,6 ± 5,9 Dua injeksi: 30,4 ± 5,6 / 25,2 ± 3,4 UCMSC-1: 27,6 ± 2,6 UCMSC-2: 27,4 ± 2,6 HA: 27,9 ± 3,4 Perlakuan (Intervention arm/control arm) ADMSC / plasebo p-SC / plasebo Satu atau dua (baseline dan bulan ke-6) injeksi ADMSC / terapi konservasi UCMSC-1 (injeksi UCMSC pada baseline diikuti dengan plasebo pada bulan ke-6) atau UCMSC-2 (injeksi UCMSC pada baseline diikuti dengan injeksi kedua pada bulan ke-6) Tipe MSC Autologus Alogenik Autologus Alogenik Jumlah MSC 10 × 10 7 sel 5 - 6 x 10 7 sel 10 × 10 7 cells 2 × 10 7 sel Follow-up (bulan) Bulan ke-3 (MRI) dan 6 Minggu ke-2, 4 dan bulan ke-6 Bulan ke-1, 3, 6, dan 12 Minggu ke-1, bulan ke-1, 2, 3, 6, 9, 13 Ukuran hasil VAS, WOMAC, KOOS, MRI VAS, MRI, KOOS WOMAC, KOOS, NPRS MOAKS VAS, WOMAC, SF-36, PGA, OMERACT-
OARSI, MRI
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
(WORMS) Penulis Song et al. [25] Kuah et al. [28] Lamo ‑ Espino sa et al. [21] Gupta et al. [22] Vega et al. [29] Tahun 2018 2018 2016 2016 2015 Desain studi RCT RCT RCT RCT RCT Tempat China Australia Spanyol India Spanyol Sampel (kriteria) - Usia 40-70 tahun - OA pada sendi lutut (berdasarkan American College of Rheumatology ) - KL  ≥2 - Rata-rata intensitas nyeri derajat ≥4 dari 10 pada VAS (≥4 bulan) - Usia 40-65 tahun - OA pada sendi lutut (KL 1-3) - Nyeri sedang-parah akibat OA (VAS 35-90 mm) - BMI 20-30 kg/m 2 - (-) HIV 1&2, HCV, HBV - Dapat membaca dan menulis dalam bahasa Inggris - Tidak sedang hamil atau menyusui - Wanita yang tidak berpotensi - Usia 50-80 tahun - OA pada sendi lutut (kriteria ACR) - Nyeri sendi menurut VAS ≥2,5 - Skala klasifikasi radiologis Kellgren- Lawrence ≥2 - BMI 20-35 kg/m2 - Usia 40-70 tahun - OA pada sendi lutut (derajat Kellgren- Lawrence 2-3) - Riwayat OA lutut primer idiopatik - Laporan pasien adanya kesulitan dalam beraktivitas akibat nyeri lutut - Pasien menjalani pengobatan secara stabil (NSAID/analge sik opioid) selama 3 bulan terakhir - OA pada sendi lutut (derajat Kellgren- Lawrence 2-4) - Nyeri lutut kronis akibat gerakan mekanis - Tidak ada infeksi lokal atau general - Tidak ada perubahan hematologis atau biokimia yang dapat kontraindikasi dengan penelitian - Pasien dapat memahami sifat dari penelitian
- Informed
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
hamil
- Wanita yang
berpotensi hamil atau pria dengan partner wanita yang berpotensi hamil yang telah menyetujui penggunaan kontrasepsi selama durasi penelitian - Wanita dalam usia subur yang setuju untuk menggunakan kontrasepsi
selama
penelitian
berlangsung
- Dapat memberikan
informed
consent tertulis consent tertulis oleh pasien OA (derajat KL) 2-4 1-3 2-4 2-3 2-4 Jumlah Sampel (intervensi/
kontrol) Dosis rendah:
6
Dosis menengah: 6
Dosis tinggi: 6 ADMSC 3,9 M: 8 ADMSC 6,7 M: 8 / 4 Dosis rendah:
10
Dosis tinggi: 10
/ 10
Grup 1
- Dosis level 1: 10 - Dosis level 2:
10
/ 10

## Grup 2
- Dosis level 3:
10 - Dosis level 4
10 / 10 15 / 15 Jenis kelamin (Pria%) 22% 60% 63% Grup 1: 17% Grup 2: 33,3% 36,7% Rata-rata umur (intervensi/ kontrol) Dosis rendah: 52,1 ± 11,6 Dosis menengah: 59,6 ± 10,2 Dosis tinggi: 52,7 ± 8,7 ADMSC 3,9 M: 50,8 ± 7,29 ADMSC 6,7 M: 55,0 ± 5,15 Plasebo: 55,0 ± 10,42 Dosis rendah: 65,9 (59,5, 70,6) Dosis tinggi: 57,8 (55,0, 60,8) / 60,3 (55,1, 61,1) Grup 1 Dosis level 1: 58,10 ± 8,23 Dosis level 2: 57,30 ± 9,45 / 54,90 ± 8,27

## Grup 2
Dosis level 3: 55,00 ± 6,72 Tidak ada keterangan
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Dosis level 4:
54,00 ± 6,73 / 56,70 ± 5,19 BMI (kg/m 2 ) Dosis rendah: 25,6 ± 19 Dosis menengah: 23,7 ± 2,9 Dosis tinggi: 24,1 ± 1,4 ADMSC 3,9 M: 27,7 ± 2,05 ADMSC 6,7 M: 26,8 ± 2,98 Plasebo: 25,5 ± 2,84 Dosis rendah: 27,1 (24,4, 31,2) Dosis tinggi: 29,6 (26,2, 30,8) / 29,6 (26,2, 30,8) Grup 1 Dosis level 1: 29,73 ± 6,09 Dosis level 2:
27,74 ± 4,16
/ 28,84 ± 4,91

## Grup 2
Dosis level 3:
28,38 ± 2,38 Dosis level 4: 26,33 ± 4,48 / 26,40 ± 3,99 Tidak ada keterangan Perlakuan (Intervensi/ kontrol) Injeksi ADMSC dosis rendah, dosis menengah, dan dosis tinggi Injeksi ADMSC 3,9 M. injeksi ADMSC 6,7 M / media kultur sel dan cryopreservativ e BMSC + HA / HA BMSC + HA / plasebo + HA BMSC / HA Tipe MSC Autologus Alogenik Autologus Alogenik Alogenik Jumlah MSC
Dosis rendah: 1 × 10 7 sel
Dosis
menengah:
2 × 10 7 sel Dosis tinggi: 5 × 10 7 sel
ADMSC 3,9 M: 3,9 x 10 6 ADMSC 6,7 M: 6,7 x 10 6 Dosis rendah: 10 × 10⁶ sel Dosis tinggi:100 × 10⁶ sel Dosis level 1: 25 × 10⁶ sel Dosis level 2: 50 × 10⁶ sel Dosis level 3: 75 × 10⁶ sel Dosis level 4: 150 × 10⁶ sel 40 x 10⁶ sel Follow-up (bulan) Bulan ke-3, 6, 12, 18, 24 Minggu ke-1, 3, 4, 6, 9, 12, Bulan ke-3, 6, 12 Bulan ke 1, 3, 6, dan 12 Hari ke-8, bulan ke 3, 6, dan 23
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Ukuran hasil WOMAC, NPRS/NRS- 11, SF-36, MRI VAS, WOMAC, AQoL-4D, MOAKS VAS, WOMAC, MRI (WORMS), Rosenberg X- Ray, VAS, WOMAC, ICOAP, MRI VAS, WOMAC, SF-12, Lequesne algofunctional indices, MRI
ACR, American College of Rheumatology. ADMSC, adipose-derived mesenchymal stem cell . AQoL-4D, assessment of quality of life 4D questionnaire. BMI, body mass index . BMSC, bone marrow-derived stem cell . HA, hyaluronic acid . ICOAP, intermittent and constant osteoarthritis pain. IKDC, International Knee Documentation Committee. K-L, Kellgren-Lawrence grade. KOOS, Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score. MOAKS, MRI Osteoarthritis Knee Score. MOCART, Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue. MRI, magnetic resonance imaging . NPRS, Numerical Pain Rating Scale. NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs . OA, osteoartritis.  OMERACT- OARSI, Outcome Measures in Rheumatology Committee -Osteoarthritis Research Society International Responder Index Criteria. PGA, Patient Global Assessment. p-SC, placenta-derived stem cell . ROM, range of motion . SF- 36, Short-form 36 questionnaire. UCMSC, umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cell . VAS, visual analogue scale. WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index. WORMS, Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score.
Lampiran 2. Penilaian Risiko Bias
Penulis Lamo-Espinosa et al. [19] Lu et al. [17] Zhao et al. [23] Lu et al. [20] Tahun 2020 2020 2019 2019 Pembuatan Urutan Acak Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Penyembunyian Alokasi Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Pelaporan Selektif Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Bias Lainnya Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Penyamaran (Partisipan dan personel) Risiko tinggi Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Penyamaran Penilaian Hasil Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Data Hasil Tidak Lengkap Risiko tidak jelas Risiko tidak jelas Risiko rendah Risiko rendah
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Penulis Lee et al. [24] Soltani et al. [26] Freitag et al. [27] Matas et al. [10] Tahun 2019 2019 2019 2019 Pembuatan Urutan Acak Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Penyembunyian Alokasi Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko tidak jelas Pelaporan Selektif Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Bias Lainnya Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko tidak jelas Penyamaran (Partisipan dan personel) Risiko rendah Risiko rendah Risiko tinggi Risiko rendah Penyamaran Penilaian Hasil Risiko rendah Risiko tidak jelas Risiko rendah Risiko rendah Data Hasil Tidak Lengkap Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah Penulis Song et al. [25] Kuah et al. [28] Lamo ‑ Espinosa et al. [21] Gupta et al. [22] Vega et al. [29] Tahun 2018 2018 2016 2016 2015 Pembuatan Urutan Acak Risiko rendah  Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah  Risiko rendah Penyembunyian Alokasi Risiko rendah  Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah  Risiko rendah
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Pelaporan Selektif Risiko rendah  Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah  Risiko rendah Bias Lainnya Risiko tidak jelas Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah  Risiko rendah Penyamaran (Partisipan dan personel) Risiko rendah Risiko tinggi Risiko rendah Risiko rendah  Risiko rendah Penyamaran Penilaian Hasil Risiko rendah  Risiko rendah Risiko tinggi Risiko tidak jelas Risiko rendah Data Hasil Tidak Lengkap Risiko rendah  Risiko rendah Risiko rendah Risiko rendah  Risiko rendah
Lampiran 3. Tabel Efikasi Radiologis Injeksi MSC Intra-Artikular
Ukuran Hasil Referensi Intervensi Kontrol p value WORMS Matas et al. 2019 [10] Dosis Tunggal Dosis Berulang Baseline 46,1± 18,1 40,1 ± 25,7 30,9± 25,1 0,21 6 Bulan 46,1± 18,1 40,6 ± 21,4 33,2 ± 25,7 0,3 12 Bulan 41,5± 14,3 40,5 ± 23,9 33,6 ± 26,3 0,15 Gupta et al. 2016 (Grup 1) [22] Dosis Level 1 Dosis Level 2 Baseline 67,0± 19,8 78,8± 40,9 76,5 ± 23,5 - 6 Bulan 67,5± 20,5 77,9 ± 41,2 74,9 ± 22,4 0,5521
12 Bulan 66,1± 19,2 78,0 ± 41,1 74,9 ± 22,5 0,531 Gupta et al. Dosis Dosis
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
2016 (Grup 2) [22] Level 3 Level 4 Baseline 71,3 ± 21,4 62,0 ± 17,9 70,8 ± 14,7 - 6 Bulan 71,4 ± 20,9 62,0 ± 17,7 69,9 ± 14,3 0,736 12 Bulan 67,0 ± 20,9 60,6 ± 15,7 72,3 ± 15,2 0,0609
Lamo-Espinosa et al. 2016 [21] Dosis Rendah Dosis Tinggi Baseline 75 (64, 107) 60 (53, 84) 79 (41, 94) - 6 Bulan 70 (57, 126) 53 (51, 90) 78 (34, 107) 12 Bulan 90 (67, 140) 53 (46, 82) 83 (25, 95) Zhao et al. 2019 [23] Baseline 48 Minggu
- Dosis Rendah 14,43 ± 7,06 15,10 ± 6,90 0,918 Dosis Sedang 12,42 ± 7,16 12,38 ± 7,17 0,985 Dosis Tinggi 10,88 ± 5,45 11,04 ± 5,02 0,758 Ukuran Defek Kartilago (mm²) (selisih dari baseline) Lee et al. 2019 [24] 2,39 ± 14,54 35,61±58,80 0,0051 Volume Kartilago (mm³) (selisih dari baseline) Lu et al. 2020 [17] Dosis Rendah Dosis Sedang Dosis Tinggi - - 54,58 -224,42 -210,25 Kuah et al. 2018 [28] Dosis Tinggi Dosis Rendah LT -78 11,1 -95,4 - MT -73,8 -30,3 -15,4
LT ,Lateral Tibial . MT, Medial Tibial . WORMS, Whole Organ Magnetic Resonance Imaging Score .
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Lampiran 4. Tabel Evaluasi Efek Samping.
Efek Samping Referensi Intervensi (n/%) Kontrol (n/%) Arthalgia Lee et al. 2019 [24] 6 (50) - Lu et al. 2020 [17] Dosis Rendah Lutut Kanan: 4 (57,14), Lutut Kiri: 3 (42,86) - Dosis Sedang Lutut Kanan: 8 (100), Lutut Kiri: 5 (62,50) Dosis Tinggi Lutut Kanan: 6 (85,71), Lutut Kiri: 6 (85,71) Lamo ‑ Espinosa et al. 2020 [19] 5 (20,83) 1 (3,85) Vega et al. 2015 [29] 7 (47) 5 (33) Lamo ‑ Espinosa et al. 2016 [21] Dosis Rendah 3 (30) 1 (10) Dosis Tinggi 6 (60) Matas et al. 2019 [10] Dosis Tunggal 1 (11) Injeksi Pertama: 1 (12,5) , Injeksi Kedua: 1 (12,5) Dosis Berulang Injeksi Pertama: 2 (22) , Injeksi Kedua: 1 (11) Kuah et al. 2018 [28] Dosis Rendah 6 (75) 4 (100) Dosis Tinggi 8 (100) Song et al. 2018 [25] Dosis
Rendah 0 (0) - Dosis Sedang 2 (15,7) Dosis Tinggi 2 (16,7) Efusi Sendi
Lee et al. 2019 [24] 2 (16,67) 1 (8,33) Lu et al. 2020 [17] Dosis Rendah Lutut Kanan: 1 (14,29), Lutut Kiri: 1 (14,29) - Dosis Sedang Lutut Kanan: 1 (12,50), Lutut Kiri: 0 (0)
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Dosis Tinggi Lutut Kanan: 1 (14,29), Lutut Kiri: 0 (0) Soltani et al. 2019 [26] 4 (40) - Kuah et al. 2018 [28] Dosis Rendah 6 (75) 3 (75) Dosis Tinggi 3 (37,5) Vega et al. 2015 [29] 8 (53) 9 (60) Sinovitis Song et al. 2018 [25] Dosis Rendah 7 (58,3)
-
Dosis Sedang 5 (41,7) Dosis Tinggi 4 (33,3) Matas et al. 2019 [10] Dosis Tunggal 3 (33) Injeksi Pertama: 2 (22) , Injeksi Kedua: 3 (37,5) Dosis Berulang Injeksi Pertama: 3 (33) , Injeksi Kedua: 4 (44) Gupta et al. 2016 [22] Dosis Level 4 1 (10) - Edema Song et al. 2018 [25] Dosis Rendah
1 (8,3)
-
Dosis Sedang
0 (0)
Dosis Tinggi 0 (0) Lu et al. 2020 [17] Dosis Rendah Lutut Kanan: 0 (0),  Lutut Kiri:: 3 (42,89) - Dosis Sedang Lutut Kanan: 3 (37,5),  Lutut Kiri:: 2 (25) Dosis Tinggi Lutut Kanan: 3 (42,86), Lutut Kiri: 4 (57,14)