## Utilization of Mesenchymal Stem Cells in Therapy in the Oral Cavity

## Vinna Kurniawati Sugiaman
Department of Oral Biology, Faculty of Dentistry, Maranatha Christian University, Jl. Prof. Drg. Surya Sumantri 65, Bandung 40164, West Java, Indonesia Email: vinna.ks@dent.maranatha.edu

## Abstract
Therapy  by  using  stem  cells  has  recently  been  considered  a  scientific  breakthrough  for  the world  of  medicine  and  dentistry,  and  is  considered  an  important  weapon  in  combating various diseases. Mesenchymal stem cells are cells that have the ability to renew themselves, are multipotent, capable of differentiating and proliferating, and are immunosuppressive, so that they can be used to repair and regenerate various tissues through regenerative therapy. The purpose of this paper is to provide a brief overview of various sources of stem cells and the  latest  findings  and  also  their  implications  for  improving  the  health  of  the  oral  cavity through regeneration of various tissues in the oral cavity. The use of mesenchymal stem cells in  the  field  of  dentistry  is  considered  that  the  new  era  of  dentistry  is  being  started  and  is expected  to  change  the  paradigm  in  carrying  out  treatment  of  diseases  in  the  oral  cavity. Mesenchymal stem cells can be isolated from various tissues that can be used in regenerative therapy  through  tissue  engineering  to  repair  and  regenerate  tissue  in  the  oral  cavity.  In utilizing this technology, stem cells, regulators, and matrices are needed as a framework that can facilitate cells to cling to, differentiate, proliferate, form matrices, and increase specific interactions between cells. Conclusions, mesenchymal stem cells can be used in regenerative therapy  in  the  oral  cavity  to  repair  and  regenerate  damaged  tissue  through  tissue engineering technology.
Keywords : mesenchymal stem cells; regenerative therapy; tissue engineering technology

## Abstrak
Terapi  dengan  memanfaatkan  sel  punca belakangan  ini  dianggap  menjadi  terobosan ilmiah  untuk  dunia  kedokteran  dan  kedokteran  gigi,  serta  dianggap  sebagai  senjata  penting dalam  memerangi  berbagai  macam  penyakit.  Sel  punca  mesenkimal merupakan  sel  yang memiliki  kemampuan  untuk  memperbaharui  dirinya  sendiri,  bersifat  multipoten,  mampu berdiferensiasi  dan  berproliferasi,  serta  bersifat  immunosupresif,  sehingga  dapat dimanfaatkan  dalam  memperbaiki  dan  meregenerasi  berbagai  jaringan  melalui  terapi regenerative.
Tujuan dari makalah ini adalah untuk memberikan gambaran singkat mengenai berbagai sumber  sel  punca  dan  temuan  terbaru  serta  implikasinya  untuk  meningkatkan  kesehatan rongga  mulut  melalui  regenerasi  berbagai  jaringan  di  rongga  mulut.  Pemanfaatan  sel  punca mesenkimal  di  bidang  kedokteran  gigi  dianggap  bahwa  era  baru  kedokteran  gigi  sedang dimulai  dan  diharapkan  dapat  merubah  paradigma  dalam  melakukan  perawatan  terhadap penyakit di rongga mulut. Sel punca mesenkimal dapat diisolasi dari berbagai jaringan yang dapat  digunakan  dalam  terapi  regenerative  melalui  teknologi  rekayasa  jaringan  untuk memperbaiki  dan  meregenerasi  jaringan  di  rongga  mulut.  Pada  pemanfaatan  teknologi  ini,
diperlukan  sel  punca,  regulator,  dan  matriks  sebagai  kerangka  yang  dapat  memfasilitasi  sel untuk  melekat,  berdiferensiasi,  berproliferasi,  membentukan  matriks,  dan  meningkatkan interaksi spesifik antar sel.
Simpulan, sel punca mesenkimal dapat dimanfaatkan dalam terapi regenerative di rongga mulut  untuk  memperbaki  dan  meregenerasi  jaringan  yang  rusak  melalui  teknologi  rekayasa jaringan.
Kata kunci : sel punca mesenkimal; terapi regenerative; teknologi rekayasa jaringan
Pendahuluan ( Introduction )
Trauma,  penyakit  jaringan  periodontal,  dan  karies  merupakan  kelainan  yang  akan mempengaruhi  gigi  dan  jaringan  periodontal.  Kelainan  ini  akan  menjadi  tantangan  klinis karena  keterbatasan  kemampuan  jaringan  dalam  melakukan  proses  regenerasi.  Oleh  karena itu,  belakangan  ini  dikembangkan  terapi  dengan  memanfaatkan  sel  punca,  terapi  ini dilakukan  karena  dapat  menyebabkan  terjadinya  proses  penyembuhan  yang  baru  dan perawatan  paliatif.  Awal  mula  perkembangan  sel  punca  mesenkimal  dimanfaatkan  dalam terapi  di  bidang  kedokteran  dan  kedokteran  gigi  adalah  karena  kemampuannya  untuk memperbaiki  dirinya  sendiri  dan  bersifat  multipoten.  Penelitian  dengan  memanfaatkan  sel punca memiliki implikasi klinis dengan mempertimbangkan perbaikan sel, penggantian atau regenerasi untuk meningkatkan fungsi organ. 1-3
Oleh karena itu, penelitian dimasa depan akan membutuhkan kolaborasi para peneliti dari berbagai  spesialisasi  yang  berbeda,  termasuk  biologi  sel  punca,  ilmu  material,  dan  ilmu kedokteran gigi. Sel punca adalah sel prekursor yang dapat membentuk berbagai tipe jaringan dan dapat dibedakan mejadi:  sel punca totipoten dan sel punca multipoten.  Sel punca dapat diisolasi  dari  berbagai  sumber,  seperti  sumsum  tulang  belakang,  tali  pusat,  jaringan  lemak, folikel rambut, bahkan pada beberapa dekade belakangan ini  diketahu bahwa sel punca dapat diisolasi dari jaringan di dalam mulut. 1,2
Secara  morfologis,  sel  punca  mesenkimal  memiliki  bentuk  spindel  seperti  sel  fibroblast
dan dapat dikarakteristikkan dengan terekspresinya CD44, CD73, dan CD105 dan pemilihan STRO-1 dengan menggunakan flow cytometry menjadi standar emas dalam isolasi sel punca mesenkimal.  Sel  punca mesenkimal  juga bersifat  immunosupresif, sehingga sel  punca dapat dimanfaatkan  dalam  meregenarasi  jaringan  secara  allogenik  dan  memfasilitasi  pengobatan penyakit degeneratif. 1,4
Pemanfaatan  sel  punca  mesenkimal  di  bidang  kedokteran  gigi  terletak  pada  potensi penggunaannya  dalam  meregenerasi  jaringan  di  dalam  rongga  mulut.  Regenerasi  dapat didefinisikan  dengan  mengembalikan  bagian  yang  kurang  dengan  regenerasi  lengkap arsitektur dan fungsinya. Di dalam rongga mulut, pemanfaatan sel punca dapat dimanfaatkan untuk:  pembentukan  dentin  reparatif  dalam  pulpa  gigi,  revitalisasi  pulpa,  rekayasa  jaringan pulpa untuk regenerasi kompleks pulpa-dentin. 1,2
Rekayasa  jaringan  adalah  bidang  ilmu  multidisiplin  yang  berfokus  pada  pengembangan bahan, teknik, dan strategi untuk meningkatkan atau mengganti fungsi dari jaringan biologis yang mengalami  kerusakan. Pada gigi yang mengalami trauma berat, sel punca akan memicu terjadinya  regenerasi  sel  untuk  menggantikan  sel  yang  mengalami  kerusakan,  hal  ini  terjadi karena adanya molekul pensinyalan yang dilepaskan dari daerah yang mengalami kerusakan.
Belakangan  ini  teknologi  dengan  memanfaatkan  sel  punca  sangat  menjanjikan,  oleh  karena itu  disertai  dengan  berkembangnya  kemajuan  ilmu  di  bidang  kedokteran  gigi  pada  dekade terakhir  ini,  maka  diharapkan  pemanfaatan  teknologi  ini  akan  membawa  perubahan revolusioner dalam cara memahami dan mengobati penyakit. 3,5,6

## Tinjauan Literatur
Sel punca mesenkimal  merupakan sel jaringan ikat dewasa yang berasal dari mesoderm, merupakan  sel  yang  belum  terspesifikasi  bersifat  multipoten  yang  memiliki  kemampuan untuk  memperbaiki  dirinya  sendiri,  bersifat  multilineage  yang  mampu  berdiferensiasi
menjadi  sel  yang  berasal  dari  lapisan  mesoderm,  dan  berproliferasi.  Sel  punca  mesenkimal mampu  untuk  bermigrasi  menuju  daerah  yang  mengalami  peradangan  dan  berperan  sebagai antiinflamasi  yang kuat, serta bersifat immunosupresif. Hal ini lah  yang membuat sel punca menjadi sel yang memiliki karakteristik yang unik. 1,4,5,7-9
Gambar 1 Karakteristik Sel Punca Mesenkimal 9

## Jenis Sel Punca
Sel  punca  merupakan  tipe  sel  yang  unik  dan  dikarakteristikkan  oleh  kemampuannya  yang tidak  terbatas  untuk  memperbaiki  dirinya  sendiri  dan  kemampuannya  untuk  berdiferensiasi menjadi  tipe  sel  lain  tergantung  kepada  kemampuan  replikasinya.  Menurut  kemampuannya untuk berdiferensiasi, sel punca dapat diklasifikasikan menjadi: 4,10,11-14
- Totipoten
Sel yang dapat membentuk organisme secara utuh
- Pluripoten
Sel yang dapat memunculkan setiap sel dalam suatu organism
- Multipoten
Sel punca dewasa yang hanya menghasilkan garis keturunan sel tertentu
Sel  punca  memiliki  kemampuan  untuk  memperbaharui  dirinya  sendiri  dan  berdiferensiasi paling tidak menjadi dua jenis sel yang berbeda. Jenis sel punca dapat dibedakan berdasarkan sumbernya menjadi: 4,8,15

## - Sel punca embrionik ( Embrionic Stem Cell)
Sel punca embrionik merupakan sel punca yang diperoleh dari embrio, yaitu sel yang berasal dari massa sel dalam blastokista (embrio tahap awal, berumur 4-5 hari, terdiri atas  50-150  sel),  oleh  karena  itu  pemanfaatan  sel  ini  biasanya  akan  bertentangan dengan masalah moral dan etik.
Sel  punca  embrionik  bersifat  pluripoten  yang  dapat  berdiferensiasi  menjadi hampir semua garis keturunan sel termasuk endoderm, mesoderm, dan ektoderm. 16

## - Sel punca dewasa ( Adult Stem Cell)
Sel  punca  ini  dikenal  juga  dengan  sel  punca  somatik  atau  sel  punca  post  natal.  Sel punca dewasa dapat diperoleh dari individu, bersifat multipotent, dan dapat digunakan untuk meregenerasi jaringan dengan transplantasi secara autologous atau alogenik.
- Sel punca pluripotent terinduksi ( Induced Pluripotent Stem Cell)
Sel  punca  dewasa  yang  berpotensi  untuk  menjadi  sumber  sejumlah  besar  sel  untuk membentuk berbagai organ dan jaringan. 6

## Peranan Sel Punca Mesenkimal dalam Regenerasi Jaringan
Sel punca mesenkim dapat bermigrasi ke jaringan melalui mekanisme kemotaksis dan sel punca  ini  dapat  berdiferensiasi  menjadi  berbagai  tipe  sel  yang  berbeda,  mampu mensekresikan  berbagai  sitokin,  menunjukkan  aktivitas  anti-inflamasi,  dan  menciptakan lingkungan  mikro  anabolik.  Peranan  sel  punca  dalam  meregenerasi  jaringan  dapat  terjadi melalui berbagai  cara karena kemampuannya untuk berdiferensiasi  secara langsung menjadi
sel-sel  spesifik  jaringan  yang  akan  menggantikan  sel-sel  yang  rusak  atau  hilang.  Selain  itu, sel  punca  juga  secara  tidak  langsung  mempengaruhi  regenerasi  jaringan  melalui  sekresi faktor  terlarut,  serta  melalui  kemampuannya  untuk  memodulasi  respons  inflamasi.  Oleh karena  itu  sel  punca  dapat  secara  efektif  meningkatkan  vaskularisasi,  proliferasi  sel, diferensiasi sel,  dan memodulasi proses inflamasi. 1,2
Oleh  karena  sel  punca  memiliki  kemampuan  tersebut,  maka  sel  ini  sangat  penting  dan cocok  untuk  dikembangkan  melalui  teknologi  inovatif  yang  dimanfaatkan  melalui  rekayasa jaringan  untuk  meregenerasi  jaringan  atau  organ  yang  mengalami  kerusakan  di  bidang kedokteran ataupun kedokteran gigi. 10,15

## Regenerasi Kompleks Dentin Pulpa
Kompleks  dentin  pulpa  mampu  untuk  beradaptasi  terhadap  berbagai  macam  rangsangan sebagai  respon  pertahanan  untuk  mempertahankan  vitalitasnya.  Kompleks  dentin  pulpa memiliki  respon  pertahanan  terhadap  rangsangan  dari  luar  atau injury yang  mengenai  gigi (karies/taruma),  yang  diawali  dengan  proses  inflamasi  atau  pembentukan  barier  proteksi berupa  dentin  tersier.  Selama  terjadinya injury pada  gigi  (seperti:  karies,  trauma,  atau pemakaian),  respon  pulpa  akan  dimulai.  Repon  pulpa  bervariasi  tergantung  pada  intensitas dan durasi terjadinya injury . Kondisi inflamasi pulpa atau yang dikenal dengan pulpitis dapat disebabkan  karena  karies  ataupun  trauma.  Pada  kondisi  ini  biasanya  gigi  memerlukan perawatan  saluran  akar,  yang  akan  menyebabkan  gigi  manjadi  nonvital,  kehilangan  nutrisi, dan perubahan sifat struktur email dan dentin. Tantangan modern di bidang kedokteran gigi adalah  mempertahankan  pulpa  gigi  dalam  keadaan  vital  dan  mencegah  kehilangan  gigi, dimana  perawatan  saluran  akar  biasanya  akan  mempertahankan  gigi  dengan  menghasilkan devitalisasi  gigi  secara  permanen.  Teknologi  rekayasa  jaringan  dalam  bidang  endodontik
dikenal  dengan endodontik  regeneratif , yang merupakan suatu perkembangan baru dibidang endodontik. 17-19
Oleh  karena  itu,  perawatan  endodontik  regeneratif  akan  menjadi  perawatan  baru  pada komples dentin pulpa, karena berfokus pada pembentukan kembali vitalitas pulpa yang akan menyebabkan  terbentuknya  kembali  vaskularisasi  dan  persyarafan  pada  jaringan  yang kehilangan  kemampuannya  akibat  penyakit,  kerusakan,  cacat  genetik,  dan  penuaan.  Terapi regeneratif  ini  bertujuan  untuk  menyediakan  jaringan  yang  hidup,  fungsional,  dan biokompatibel. 3,4,16,20

## Revitalisasi Pulpa
Pulpa gigi memiliki peranan yang penting sebagai berier untuk melawan bakteri, stimulus kimia, dan juga stimulus fisik. Ketika barier ini rusak karena injury traumatik ataupun karies, kompleks  dentin  pulpa  memiliki  kemampuan  untuk  memperbaiki  diri  dan  berregenerasi. Pendekatan  secara  tradisional  pada  pulpa  gigi  yang  mengalami  kerusakan  yaitu  dengan mengganti pulpa dengan bahan anorganik seperti gutta-percha setelah perawatan saluran akar yang menyebabkan gigi menjadi non vital. Oleh karena itu, mempertahankan vitalitas pulpa gigi  sangatlah  penting  dan  hal  ini  disoroti  oleh  munculnya  suatu  teknik  baru  berbasis  sel punca untuk meregenerasi jaringan pulpa. 3, 6, 21, 22
Berdasarkan  hasil  penelitian  terbaru  dibuktikan  bahwa  proses  revitalisasi  gigi  yang mengalami nekrotik dapat terjadi melalui prosedur endodontik regeneratif, sehingga prosedur ini  akan  sangat  bermanfaat  bagi  gigi  yang  belum  matur,  karena  proses  revitalisasi  ini  akan memungkinkan  terjadinya  pertumbuhan  dan  perkembangan  akar  gigi  secara  berkelanjutan dan pada akhirnya akan memfasilitasi untuk terjadi penutupan formen apikal. 1,3,8
Hal  ini  tidak  akan  terjadi  pada  perawatan  konvensional  (apeksifikasi),  yang  secara permanen  menahan  perkembangan  akar,  sehingga  pada  hasil  penelitian  akan  tampak
peningkatan panjang dan ketebalan akar yang signifikan pada gigi setelah revitalisasi apabila dibandingkan dengan gigi yang mendapatkan perawatan konvensional apeksifikasi. 1

## Teknologi Rekayasa Jaringan Pulpa
Revitalisasi  gigi  permanen  yang  mengalami  nekrotik  dengan  apeks  yang  telah  menutup dapat dilakukan dengan memamfaatkan teknologi rekayasa jaringan pulpa. Rekayasa jaringan melibatkan  bidang  ilmu  interdisipliner  yang  menerapkan  prinsip-prinsip  biologi  dan kedokteran  yang bertujuan memulihkan, mempertahankan, dan meningkatkan fungsi normal jaringan. 1,4
Teknologi rekayasa jaringan memerlukan tiga elemen kunci yaitu: 1,4,6
- Sel punca
- Matriks/perancah/ scaffold
Matriks  merupakan  kerangka  tiga  dimensi  yang  akan  memfasilitasi  proliferasi  dan diferensiasi  sel  punca  untuk  membantuk  jaringan.  Matriks  ini  diperlukan  untuk perlekatan  dan  migrasi  sel  dan  menyediakan  oksigen  yang  cukup  untuk  terjadinya proses metabolisme sel.
- Regulator
Regulator  yang dimanfaatkan dapat  berupa faktor pertumbuhan  yang berperan untuk merangsang proliferasi dan diferensiasi sel dari sel yang belum terspesialisasi menjadi sel terspesialisasi, seperti: menjadi odontoblas, osteoblast, sementoblas, fibroblast, dll. Contoh dari regulator yang dapat digunakan adalah: TGF-β, BMP-7, dan bFGF.
Pada proses regenerasi pulpa, proses ini juga memungkinkan terbentuknya jaringan keras baru  yang  dapat  membantu  memperkuat  stabilitas  struktur  gigi.  Keuntungan  lain  dari
rekayasa  jaringan  pulpa  yaitu  mengembalikan  mekanisme  pertahanan  tubuh  dan  persarafan untuk rangsangan, termasuk perubahan suhu, beban yang berlebihan, dan invasi bakteri. 1,4

## Regenerasi Tulang Alveolar
Ekstraksi  gigi,  periodontitis  yang  berat,  tumor,  atau  anomali  kongenital  dapat menyebabkan  defisiensi  tulang  alveolar.  Teknik  regenerasi  dapat  digunakan  untuk mengoptimalkan  pendekatan  terapeutik  untuk  regenerasi  tulang  alveolar.  Terapi  dengan cangkok  tulang  memiliki  beberapa  keterbatasan,  diantaranya:  peningkatan  waktu  operasi untuk pengambilan cangkok tulang, morbiditas lokasi donor, dan resorpsi graft. Belakangan ini  kombinasi  baru  terapi  protein,  terapi  gen  dan  terapi  sel  serta  rekayasa  jaringan  telah berhasil  dikembangkan  dan  dianggap  sebagai  sistem  terapeutik  yang  lebih  efisien  dan  lebih aman untuk regenerasi tulang dan jaringan lunak. 2,3,8
Oleh  karena  itu,  pilihan  terapi  dengan  memanfaatkan  sel  punca  melalui  teknologi rekayasa jaringan diharapkan dapat menyediakan kemampuan yang baru dalam meregenerasi jaringan  periodontal.  Sel  punca  mesenkimal  mampu  mengatur  sel  lain  di  dalam  tubuh  dan memainkan peran penting dalam proses regenerasi, karena sel-sel yang belum berdiferensiasi ini  memiliki  sifat  prekursor,  yang  mampu  membentuk  banyak  jenis  sel  yang  berbeda  dan dapat  memperbaharui  diri  secara  tidak  terbatas.  Oleh  karena  itu  dibidang  kedokteran  gigi, dapat dimanfaatkan untuk menumbuhkan kembali tulang alveolar. 2, 15, 23

## Regenerasi Ligamen Periodontal
Jaringan periodontal disusun oleh ligamen periodontal yang berperan dalam menstabilkan gigi  dengan  menghubungkan  sementum  pada  akar  gigi  dengan  tulang  alveolar.  Apabila terjadi  kelainan  pada  ligament  periodontal,  maka  sel  punca  mesenkimal  membuka kemungkinan  untuk  dapat  terjadinya  regenerasi  ligament  periodontal  pada  permukaan  akar
gigi  yang  diekstraksi  atau  gigi  yang  mengalami  avulsi.  Secara  konvensional,  gigi  yang mengalami  avulsi  dan  replantasi  memiliki  kelangsungan  hidup  jangka  panjang  yang  buruk akibat resorpsi  akar dan  ankylosis,  serta telah dibuktikan bahwa 68%  gigi  yang direplantasi mengalami  resorpsi  akar.  Resorpsi  akar  pada  kasus  avulsi-replantasi  atau  replantasi  atau transplantasi  gigi  yang  disengaja  dapat  dicegah  dengan  proses  regenerasi  ligament periodontal dengan memanfaatkan sel punca mesenkimal. 1,3

## Dasar Proses Regenerasi
Dasar teori untuk  regenerasi  jaringan di  rongga mulut  adalah adanya  aktivitas sel  punca mesenkimal.  Sel  punca  mesenkimal  adalah  sel  yang  memiliki  morfologi  seperti  fibroblas dengan  kemampuan  untuk  membentuk  koloni  yang  berasal  dari  sel  tunggal  dengan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel dewasa yang berasal dari jaringan mesenkimal. Sel ini juga bersifat immunosupresif. 3,4
Berdasarkan  penelitian  yang  telah  dilakukan  mengenai  sifat  terapeutik  sel  punca mesenkimal,  sel  ini  akan  malakukan  homing  secara  langsung,  berdiferensiasi  dan berproliferasi  pada  daerah  yang  mengalami  kerusakan.  Terapi  dengan  memanfaatkan  sel punca mesenkimal dapat dilakukan secara eksogen, dimana sel  punca akan berjalan menuju lokasi  yang  mengalami  cedera  dan  akan  berdiferensiasi  menjadi  sel  dewasa.Saat  terjadinya proses  regenerasi,  sel  punca  akan  mensekresikan  faktor  larut  seperti  sitokin,  kemokin, interleukin,  molekul  messenger  sekunder  dan  faktor  fisik  yang  tidak  larut  untuk  terjadinya kelangsungan hidup sel. 3,4,24

## Diskusi
Rekayasa  jaringan dan  pengobatan  regeneratif adalah  ilmu  interdisiplin  yang mengaplikasikan  prinsip engineering dan  ilmu  hidup  secara  bisologis  yang  akan  mengganti
jaringan  rusak,  mempertahankan,  dan  meningkatkan  fungsi  jaringan  dengan  tujuan  akhir untuk  menigkatkan  proses  penyembuhan  dan  regenerasi  secara  alami  melalui  mekanisme bioseluler, biomolekuler, dan biomaterial dengan teknik minimal invasive . Salah satu temuan penting dalam teknologi ini adalah adanya kontrol  angiogenesis dan biologi  sel  punca  yang meliputi sumber sel, interaksi sel, dan kontrol imunologi. Tiga elemen kunci pada teknologi rekayasa  jaringan dan  morfogenesis  adalah  sel  yang  bersifat  responding  (sel  punca),  sinyal induktif  (morfogen  /  biomolekul  regulator),  dan  juga  matriks  ekstraseluler  ( scaffold ).
Morfogen berperan dalam meregulasi proliferasi dan diferensiasi sel, sedangkan matriks akan berperan sebagai tempat dan media pengirim morfogen  yang secara simultan dan aktif akan memproduksi dan mempengaruhi lingkungan mikro. 25,26
Penelitian  yang  dilaporkan  oleh  Acarturk  T.O  (2009),  sel  punca  mesenkimal  derivat adiposa  dapat  berproliferasi  dan  berdiferensiasi  menjadi  berbagai  macam  sel  seperti  sel adiposa,  sel  odontoblas,  kondrosit,  sel  otot,  sel  darah,  dan  sel  endothelial.  Begitu  juga penelitian yang dilakuan oleh Eva KP, Agnes C, Zoltan G, Gyula B, Antal S, Farkas S, dkk (2017), membuktikan bahwa sel punca dapat berdiferensiasi menjadi osteosit, kondrosit, dan adiposit. 25,26
Beberapa  penelitian  lain  juga  telah  membuktikan  bahwa  sel  punca  mesenkimal  dapat dimanfaatkan  untuk  meregenerasi  berbagai  jaringan,  karena  kemampuannya  untuk berdiferensiasi  menjadi  sel  adiposit,  kondrosit,  osteosit,  kardiomiosit,  dan sel  syaraf.  Proses diferensiasi sel punca mesenkimal biasanya dapat terjadi dalam dua tahapan, yaitu: 27,28
- Lineage  commitment: pada  kondisi  ini  sel  punca mesenkimal  membentuk  sel  progenitor yang spesifik
- Maturasi:    merupakan  tahap  akhir,  dimana  sel  progenitor  berubah  menjadi  sel  yang specifik dan mengalami pematangan.
Karena  kemampuannya  tersebut  maka  sel  punca  mesenkimal  dapat  dimanfaatkan  dalam merekayasa hampir semua jaringan, termasuk tendon, ligament, dan ligament periodontal. 29
Pemanfaatan  sel  punca  mesenkimal  dapat  dilakukan  dengan  cara  transplantasi  sel  atau ditanam  pada  matriks.  Aplikasi  sel  punca  secara  allogenik  ataupun  autologous  memiliki tujuan  untuk  meregenerasi  jaringan  dan  organ  yang  mengalami  kerusakan,  karena  sel  ini memiliki peranan dalam mempertahankan homeostasis jaringan dan regenerasi jaringan. 26,30
Pada  teknologi  rekayasa  jaringan proses  pensinyalan  terjadi  melalui  transduksi  sinyal yang  didasari  oleh  keperluan  setiap  sel  untuk  berkomunikasi  satu  sama  lain  dengan  tujuan untuk mengkoordinasikan proses pertumbuhan dan diferensiasi. Jalur transduksi pensinyalan biasanya  terjadi  pada  inti  sel,  dimana  faktor  transkripsi  akan  mengatur  ekspresi  gen. Kecepatan  proses  diferensiasi  berbagai  tipe  sel  selama  proses  organogenesis  dan  aksinya dalam  membentuk  jaringan  dikoordinasikan  oleh  sejumlah  molekul  pensinyalan  secara autokrin  dan  parakrin.  Semua  ini  akan  memediasi  komunikasi  antara  sel  mesenkimal  dan komponen seluler lainnya. 25,26
Pada  tahap  biomolekuler  proses  ini  ditandai  dengan  perkembangan  sel,  termasuk  proses pensinyalan  yang  kompleks  untuk  membentuk  berbagai  macam  molekul  pensinyalan  yang akan mempengaruhi reseptor pada permukaan sel dan juga sistem transkripsi. Proses tumpang tindih  antara ekspresi  faktor transkripsi dan growth  factor pada proses perkembangan organ memiliki  hubungan,  dimana  faktor  transkripsi  akan  mengaktifkan  ekspresi growth  factor sebagai respon terhadap proses pensinyalan dari growth factor. 31,32
Growth  factor yang  dilepaskan  biasanya  akan  berefek  untuk  mengaktivasi  modulator sehingga  akan  berdampak  pada  regulasi  sel  yang  meliputi  faktor  yang  dapat  menstimulasi atau  menghambat  adhesi,  migrasi,  proliferasi,  diferensiasi,  dan  apoptosis.  Kemampuan pensinyalan  molekul  untuk  menstimulasi  pembentukan  jaringan  baru  biasanya  tergantung pada  jaringan  yang  tersedia,  kemampuan  sel  untuk  merespon  sinyal,  dan  memproduksi
jaringan  yang  diinginkan.  Namun,  faktor  penting  yang  memperngaruhi  regenerasi  jaringan adalah faktor vaskuler dan lingkungan mekanis. 25

## Simpulan ( Conclusion )
Sel  punca  merupakan  sel  yang  belum  terspesialisasi  dengan  karakteristik  yang  unik karena  dapat  memperbaiki  dirinya  sendiri,  dapat  berproliferasi  dan  berdiferensiasi  secara multilineage. Oleh karena itu, seiring dengan perkembangan teknologi maka pemanfaatan sel punca  dapat  dikembangkan  sebagai  terapi  alternatif  untuk  memperbaiki  dan  meregenarasi jaringan di rongga mulut yang mengalami kerusakan melalui teknologi rekayasa jaringan.

## Referensi
1. Kim N, Cho S. Clinical applications of mesenchymal stem cells. 2013:387-402.
2. Abdel L, Aly A. Stem cells : Sources , and regenerative therapies in dental research and practice. 2015;7(7):1047-1053. doi:10.4252/wjsc.v7.i7.1047
3. Mitsiadis  TA,  Orsini  G,  Development  O,  Faculty  M.  STEM  CELL-BASED APPROACHES IN DENTISTRY. 2015. doi:10.22203/eCM.v030a17
4. Gopal  KS,  Madhubala  E.  Stem  cell  and  the  regenerative  dentist.  2015. doi:10.15713/ins.ijcdmr.60
5. Paz AG, Maghaireh H, Mangano FG. Review Article Stem Cells in Dentistry : Types of Intra- and Extraoral Tissue-Derived Stem Cells and Clinical Applications. 2018;2018.
6. Rosa  V.  What  and  where  are  the  stem  cells  for  Dentistry ? Singapore  Dent  J . 2013;34(1):13-18. doi:10.1016/j.sdj.2013.11.003
7. Kim  RH.,Mehrazarin  S.,  Kang  MK.  Therapeutic  Potential  of  Mesenchymal  Stem  Cells for  Oral  and  Systemic  Diseases.  Dent  Clin  North  Am.  2012  July  ;  56(3):  651–675. doi:10.1016/j.cden.2012.05.006.
8. Prabhu N., Issrani R. The role of stem cells in dentistry : Biological solutions to biological problems. 2014;5(3):190-194. doi:10.4103/0976-433X.138749
9. Hern  B,  Santiago-osorio  E,  Monroy-garc A.  Mesenchymal  Stem  Cells  of  Dental  Origin for Inducing Tissue Regeneration in Periodontitis : doi:10.3390/ijms19040944
10. Egusa H., Sonoyama W., Nishimura M., Atsuta I., Akiyama K. Stem cells in dentistry – Part II : Clinical applications. J Prosthodont Res . 2012;56(4):229-248.
doi:10.1016/j.jpor.2012.10.001
11. Sethi.  M,  Amit.  D,  &  Vidya.  D.  Stem  Cell:  A  Window  to  Regenerative  Dentistry.  Int  J Pharm Biomed. [serial online] 2012 [cited 17 September 2013]; 3(3): 175-180. Available from: URL: http://www.pharmscidirect.com/Docs/IJPBR-2012-03-117.pdf
12. Wang JS, Peng C, & Kai T. The Application Prospects of Adipose-Derived Stem Cell in Periodontal Tissue Reconstruction. E-Journal of Dentistry. [serial online] 2013 [cited 17 September
2013 ]; 3 (1):
292-301. Available from URL:
http://www.ejournalofdentistry.com/articles/e-JOD7BD5F6F930-02FB-4209-8A03- D82012.pdf
13. Ranganathan  K  &  Vidya  L.  Stem  Cell  of  the  Dental  Pulp.  Indian  Journal  of  Dental Research.  [serial  online]  2012  [cited  14  November 2013 ];  23  (4):  Available  from  URL: http://www.ijdr.in/article.asp?issn=0970-
9290;year=2012;volume=23;issue=4;spage=558;epage=558;aulast=Ranganathan
14. Das  UK,  Aditya  M,  &  Nabanita  B.  Crossing  Horizon  in  regeneration.  International Journal  of  Pharmaceutical  Science  Invention.  [serial  online]  2013  [cited  25  Oktober
2013 ]; 2 (6): 1-8. Available from URL:
http://www.ijpsi.org/Papers/Vol2%286%29/Version-1/A02610108.pdf
15. Egusa H., Sonoyama W., Nishimura M., Atsuta I., Akiyama K. Stem cells in dentistry  – Part I : Stem cell sources. J Prosthodont Res . 2012;56(3):151-165. doi:10.1016/j.jpor.2012.06.001
16. Hu L., Liu Y., Wang S. Stem cell-based tooth and periodontal regeneration. 2018. 24:696- 705. doi:10.1111/odi.12703
17. Sharma.  S,  Vimal.  S,  Neel.  K.  S,  Vivek.  M.  Regeneration  of  Tooth  Pulp  and  Dentin: Trends and Advances. Annals of Neurosciences. [serial online] 2010 [cited 13 September 2013]; 17(1). Available from: URL:
http://annalsofneurosciences.org/journal/index.php/annal/article/viewArticle/ans.0972- 7531.2010.170104
18. Kitamura C, Tatsuji N, Masamichi T, Yasuhiko T, Eijiro J, Ayako W, et all. Regeneration Approaches for Dental Pulp and Periapical Tissues with Growth Factor, Biomaterials, and Laser  Irradiation.  Journal  Polimers.  [serial  online]  2011  [cited  25  September  2013  ];  3: 1776-1793. Available from: URL: http://www.mdpi.com/journal/polimers.
19. Colombo JS, Amanda NM, Jeffrey DH, & Rena ND. Scaffold to Control Inflamation and Facilitate Dental Pulp Regeneration. Journal of Endodontic. [serial online] 2014 [cited 15 Desem ber 2014 ];
40 (4s):
s6-s12. Available from URL:
http://www.jendodon.com/article/S0099-2399%2814%2900080-6/pdf
20. Yang B, Qiu Y, Zhou N, Ouyang H, Ding J, Cheng B. Application of Stem Cells in Oral Disease Therapy : Progresses and Perspectives. 2017;8(April).
doi:10.3389/fphys.2017.00197
21. Simon  SRJ,  Berdal  A,  Cooper  PR,  Lumley  PJ,  Tomson  PL,  &  Smith  AJ.  Dentin  Pulp
Complex Regeneration: from Lab to Clinic. Adv dent Res. [serial online] 2011 [cited 25 September 2013 ]; 23 (3): 340-345. Available
from:
URL: http://www.endoexperience.com/documents/DentinPulpComplexRegeneration- fromLabtoClinic2011.pdf
22. Cooper PR, Michelle JH, & Anthony JS. Inflamation and Regeneration in the Dentin Pulp Complex:  A  Double-edge  Sword.  Journal  of  Endodontic.  [serial  online]  2014  [cited  15 Desember 2014 ];
40 (4s): s46-s51. Available from: URL: http://www.jendodon.com/article/S0099-2399%2814%2900082-X/pdf
23. Kanwal, A., D’souza, J., Muthiah, L. and Srividya, S. (2017) The Current Status of Stem Cell  Regeneration  in  Intra  Oral  Applications  -  A  Systematic  Review.  Open  Journal  of Stomatology, 7, 197-224. https://doi.org/10.4236/ojst.2017.74015
24. Chandramoorthy  HC.,  Radhakrishnan  VB.,  Gurusamy  N.  Mesenchymal  Stem  Cells:  A Future Option for Intervening Disease Management. 2017. Chapter 6. http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.68515
25. Lynch.  S.  E,  Robert.  J.  G,  &  Robert.  E.  M.  Tissue  Engineering:  Application  in Maxilofacial Surgery and Periodontics. China: Quintessence Publishing Co, Inc; 1999: 3- 13, 185-200.
26. Meyer U, Meyer T, Handschel J, & Hans PW. Fundamentals of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. 2009. Heidelberg: Springer.
27. Chen Q, P Shou, C Zheng, M Jiang, G Cao, Q Yang, et all. Fate Decision of Mesenchimal Stem Cells: Adipocyts or Osteoblast. Cell Death and Differentiation. [serial online] 2016 [cited 16 Oktober 2017 ]; 23: 1128-1139. Available from: URL:http://www.nature.com/cdd
28. Almalki  SA  and  Devendra  KA.  Key  Transcription  Factor  in  the  Differentiation Mesenchimal  Stem  Cell.  [serial  online]  2016  [cited  19  Januari  2017  ];  92  (1-2):  41-51. Available from: URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles
29. Nosrat A, Jong RK, Prashant V, & Priya SC. Tissue Engineering Considerations in Dental Pulp Regeneration. Iranian Endodontic Journal. [serial online] 2014 [cited 01 Juni 2015]; 9(1): 30-40. Available from URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24396373
30. Lanza R, Langer R, & Vacanti J. Principles of Tissue Engineering. 4 th ed.  USA: Elsevier;
2013.
31. Zhang  YD,  Zhi  C,  Yi  QS,  Chao  L,  &  Yi  PC.  Making  a  Tooth:  Growth  Factor, Transcription Factor, and Stem Cells. Cell Research. [serial online] 2005 [cited 06 Januari 2015 ]; 15 (5): 301-316. Available from: URL: http://www.cell-research.com
32. Casagrande  L,  Jacques  EN,  &  Mabel  MRC.  Dental  Pulp  Stem  Cells  in  Regenerative Dentistry.  Odontology.  [serial  online]  2011  [cited  06  Januari  2017  ];  99:  1-7.  Available from: URL: http://www.researchgate.net/publication/49789254