Healthy Tadulako Journal ( Jurnal Kesehatan Tadulako) Vol. 5 No. 3, September 2019 : 1-80 P-ISSN : 2407- 8441/℮ -ISSN : 2502-0749

## Editorial

## IMUNOPROFILAKSIS DAN IMUNOTERAPI BAKTERI STAPHYLOCOCCUS AUREUS

## Nur Syamsi
Fakultas Kedokteran, Universitas Tadulako
email : nursyamsiyusuf@gmail.com

## ABSTRAK
Staphylococcus  aureus  adalah  salah  satu  bakteri  penyebab  utama  infeksi  yang  mengancam  jiwa, khususnya  strain  MRSA  yang  resisten  terhadap  antibiotik  tertentu.  Strain  MRSA  terkait  dengan komunitas  dan  kemudian  menyebar  berkelanjutan  dalam  populasi.  MRSA  secara  rata-rata menyebabkan  lebih  banyak  kematian  setiap  tahun  daripada  AIDS,  menjadikan  MRSA  salah  satu masalah  terpenting  bagi  sistem  kesehatan  masyarakat.  Situasi  sulit  ini  diperparah  oleh  kenyataan kurangnya  keberhasilan  dalam  penemuan  antibiotik  baru.  Karena  itu,  eksplorasi  potensi imunoprofilaksis dan imunoterapeutik antistaphylococcal saat ini merupakan prioritas dan salah satu alternatif paling menjanjikan untuk mengatasi tantangan ini.

## Kata Kunci : Infeksi, MRSA, antibiotik

## ABSTRACT
Staphylococcus aureus is one of the main bacteria that cause life-threatening infections, especially MRSA strains that are resistant to certain antibiotics. MRSA strains are related to the community and then spread sustainably in the population. MRSA on average causes more deaths each year than AIDS, making MRSA one of the most important problems for the public health system. This difficult situation is  compounded  by  the  fact  of  the  lack  of  success  in  the  discovery  of  new  antibiotics.  Therefore, exploration of antistaphylococcal immunoprophylaxis and immunoterapeutic potential is currently a priority and one of the most promising alternatives to overcome this challenge.

## Keywords : Infections, MRSA, antibiotics

## PENDAHULUAN
Staphylococcus aureus
adalah penyebab utama infeksi yang mengancam jiwa khususnya pada unit perawatan intensif (ICU), seperti bakteremia dan endokarditis. Sayangnya,  banyak  strain  dari  spesies  bakteri ini  menjadi  resisten  terhadap  antibiotik tertentu,  termasuk  metisilin  dan  amoksisilin. Strain  ini  dikenal  sebagai  Staphylococcus aureus    yang  resistan  terhadap  metisilin (MRSA).  Metisilin  adalah  turunan  penisilin yang  resisten  terhadap  penisilinase  yang dikembangkan pada pertengahan abad terakhir, karena banyak strain S. aureus telah resistensi terhadap  penisilin.  Jenis  MRSA  terbaru muncul,  yang  menggabungkan  resistensi terhadap  metisilin dengan  virulensi  luar biasa dan kapasitas untuk menginfeksi individu yang sehat  di  luar  komunitas  rumah  sakit.  Strain MRSA  terkait  dengan  komunitas,  telah menyebar  berkelanjutan  dalam  populasi. MRSA  menyebabkan  lebih  banyak  kematian setiap tahun di AS daripada AIDS, menjadikan MRSA  salah  satu  masalah  terpenting  bagi sistem  kesehatan  masyarakat (1-4) .  Untuk  saat ini  antibiotik  merupakan  pilihan  satu-satunya obat yang tersedia untuk mengobati infeksi ini. Situasi  sulit  ini  diperparah  oleh  kenyataan bahwa  tidak  banyak  perusahaan  berinvestasi dalam  pengembangan  antibiotik  baru.  Ini cukup dimengerti dari sudut pandang ekonomi, mengingat  tingginya  biaya  dan  kurangnya keberhasilan  dalam  penemuan  antibiotik (2) . Karena  itu,  eksplorasi  potensi  profilaksis  dan terapeutik  vaksin  antistaphylococcal  saat  ini merupakan  prioritas.  Di  dalam  konteks  ini, imunoterapi  mungkin  adalah  salah  satu  yang paling menjanjikan pendekatan untuk
mengatasi tantangan ini (1,3) .
Pengembangan imunoterapi stafilokokus bukanlah  hal  baru,  dari era  preantibiotik sebagai
pengobatan untuk infeksi
pneumokokus,  kemudian  digunakan  sebagai terapi  tambahan  pada  sepsis,  konsep
imunoterapi pada infeksi bakteri telah menarik perhatian dan telah memberikan hasil pada uji coba model hewan penyakit, serta dalam studi klinis. S ejumlah isu menghambat kemajuan di bidang  ini,  namun  perlu  adanya  pilihan  lain selain antibiotik sebagai pilihan terapi terhadap MRSA (4, 5) .
Sebagai  konsekuensi  dari  masalah terkait  dengan  resistensi  antibiotik  dan pengembangan  baru  antibiotik,  para  peneliti baru-baru  ini  mengintensifkan  pencarian alternatif  terutama  dibidang  vaksin  dan antibodi  terapeutik (2) . Secara  konseptual, imunoterapi bekerja dengan cara menghambat produk yang ada di permukaan bakteri (seperti polisakarida,  lipopolisakarida,  dan  protein) atau produk yang  larut  misalnya toksin  yang dihasilkan  oleh  bakteri,  yang  jika  tidak  dapat dihambat maka proses infeksi terus berlangsung (5) .  P endekatan  imunoterapi  saat ini dilakukan untuk mencegah atau mengobati infeksi  S.  aureus  terutama  bertujuan  untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh dengan meningkatkan  titer  antibodi  yang  sudah  ada sebelumnya. Secara spesifik memerangi strain ganas,  upaya  penemuan  imunisasi  aktif  dan pasif  melalui  uji  preklinis  maupun  uji  klinis ditargetkan  pada  molekul  yang  terlibat  dalam patogenesis (2) .

## FAKTOR-FAKTOR  SELULER  STAPHY- LOCOCCUS AUREUS SEBAGAI IMUNOPROFILAKSIS  DAN  IMUNO- TERAPI POTENSIAL
Lokasi  faktor-faktor  virulensi  seluler Staphylococcus aureus yang telah diuji sebagai imunoterapi  potensial  digambarkan  dalam Gambar 1.
Gambar  1.  Lokasi  faktor-faktor  virulensi seluler Staphylococcus aureus yang telah diuji sebagai imunoterapi potensial 1. Microbial Surface Components Recognizing  Adhesive  Matrix  Molecule (MSCRAMM) MSCRAMM  merupakan  kumpulan lebih  dari  20  protein  yang  melekat  pada dinding sel peptidoglikan bakteri, mengenali  dan  mengikat  komponen matriks  ekstraseluler  manusia  seperti fibrinogen  atau  fibronektin.  Protein MSCRAMM antara  lain adalah clumping factor A (ClfA), clumping factor B (ClfB), protein  Cna  pengikat  kolagen, iron- regulated  surface  determinant  B (IsdB), dan  protein  pengikat  fibronektin  A (FnBPA) (6) .
2. Capsule polysaccharides (CP)
CP  adalah  komponen  permukaan  sel bakteri  yang  berkontribusi  terhadap virulensi  mikroba  dengan  mempro- mosikan  penghindaran  atau  gangguan pada  bakteri  sistem  kekebalan  tubuh inang.  Kebanyakan  strain  S.  aureus  yang diisolasi  dari  manusia  menghasilkan serotipe 5 (CP5) atau serotipe 8 (CP8) (7) .
3. Transporter ABC
Transporter  ABC  bakteri  dianggap berperan  dalam  penyerapan  nutrisi, resistensi  obat,  dan  diprediksi  berada  di ruang  periplasmik  atau  membran  bagian dalam. Transporter ABC bersifat imunogenik,  maka  dapat  dieksploitasi sebagai kandidat subunit untuk imunoprofilaksis (8) .

## 4. Lipoteichoic Acid (LTA)
S. aureus dikelilingi oleh polisakarida permukaan  sel,  termasuk  polisakarida kapsuler (CPs) dan asam teichoic (TA) 4. Ada  dua  jenis  TA:  lipo-TA  (LTA),  yang berlabuh di membran sitoplasma, dan TA dinding  sel  (WTA),  yang  secara  kovalen terkait dengan peptidoglikan di dinding sel bakteri. (9)
5. Poly-N-acetylglucosamine (PNAG) PNAG sebagai alternative polisakarida intercellular adhesin (PIA), adalah polimer permukaan  yang  diproduksi  baik  oleh  S. aureus dan S. Epidermidis yang mempromosikan biofilm pemben-
tukan dan meningkatkan virulensi stafilokokus.  Sebagian  PIA  /  PNAG didapatkan dalam bentuk de-N-acetylated (dPNAG). Hanya antibody epitop dPNAG dari  PNAG  diperantarai  oleh  antibody opsonophagocytic S. aureus yang dikenali oleh neutrofil manusia (10) .
6. Toxin
Lebih  dari  setengah  faktor  penentu virulensi yang dikenal di S. aureus sesuai dengan enzim ekstraseluler dan racun, dan netralisasi  mereka  tampaknya  tujuan utama  yang  wajar  untuk  terapi.  Hal  ini dikarenakan  S.  aureus  mengeluarkan berbagai eksoprotein superantigen, termasuk racun sindrom syok toksin, serta sekitar  15  enterotoksin  berbeda.  Super- antigen  bertindak  sebagai  aktivator  sel-T yang  kuat,  merangsang  pelepasan  sitokin pro-inflamasi  yang  massif (6) .  Panton- Valentine  leukocidin  (PVL)  Staphylo- coccus  aureus  merupakan  toksin  yang disekresikan  oleh  strain  MRSA  dan menjadi  faktor  virulensi  primer  pada nekrosis paru dalam pneumonia stafilokokus yang sering mematikan (11, 12) . PVL dapat dinetralisasi oleh antibodi anti- PVL,  dengan  demikian  antibodi  terhadap PVL  bisa  memiliki  nilai  terapi (6) . Sebagian  besar  strain  S.  aureus  juga
menghasilkan  α -hemolisin  (alfa-toksin, Hla),  protein  pembentuk  pori  yang  dapat melisiskan berbagai sel manusia, termasuk limfosit  dan  keratinosit.  Selain  itu,  α - hemolisin  dapat  menginduksi  apoptosis pada  limfosit  T  dan  juga  telah  terbukti diperlukan  untuk  pembentukan  biofilm. Inaktivasi sarA ( staphylococcal accessory regulator )  meningkatkan  transkripsi  Hla, menunjukkan  bahwa  sarA  merupakan repsesor terhadap Hla (13) .
7. Whole Cell
Imunisasi dengan empat antigen (IsdA, IsdB,  SdrD,  dan  SdrE)  menghasilkan imunitas  pelindung  yang  signifikan  yang berkorelasi  dengan  induksi  antibodi opsonophagocytic.  Ketika  dipadukan menjadi vaksin gabungan, keempat protein permukaan  memberikan  perlindungan tingkat  tinggi  terhadap  penyakit  invasif menggunakan  isolat  S.  aureus  dari manusia dengan gejala klinis (14) . Saat ini sedang  dikembangkan  vaksin  SA75  oleh Vaccine Research International Plc,  yang merupakan whole  cell  vaccine S.  aureus. Vaksin ini telah melewati uji klinis fase I dan  menunjukkan  hasil  bahwa  vaksin  ini aman  untuk  manusia  dan  merangsang respons imun.
8. Monoclonal Antibody (mAb)
Alpha-toksin (AT) adalah faktor virulensi utama  dalam  patogenesis  penyakit Staphylococcus aureus. Antibodi monoklonal  (MAb)  terhadap  AT  yang mengurangi  keparahan  penyakit  pada model dermonekrosis tikus telah
diidentifikasi  yaitu  LC10.  Pada  model tikus S. aureus pneumonia,imunisasi pasif dengan LC10 meningkatkan kelangsungan hidup  dan  mengurangi  jumlah  bakteri  di paru-paru dan ginjal tikus yang terinfeksi dan  menunjukkan  perlindungan  terhadap beragam  isolat  klinis  S.  aureus.  Kontrol negatif  menunjukkan  pneumonia  bakteri dengan peradangan luas, sedangkan paru-
paru  tikus  yang  menerima  LC10 menunjukkan peradangan minimal. Konsisten dengan infiltrasi sel imun yang berkurang,  hewan  yang  diobati  dengan LC10  secara  signifikan  memiliki  tingkat sitokin  dan  kemokin  proinflamasi  lebih rendah daripada hewan kontrol.
Peradangan  minimal  pada  hewan  yang diobati  dengan  LC10  ini  mengakibatkan berkurangnya kebocoran protein  vaskular dan  kadar  CO2  dalam  darah.  LC10  juga dinilai  aktivitas  terapeutiknya  dalam kombinasi  dengan  vankomisin  atau linezolid.  Pengobatan  dengan  kombinasi antara LC10 dan vankomisin atau linezolid menghasilkan peningkatan yang signifikan dibandingkan monoterapi. Paru-paru  hewan  yang  diobati  dengan antibiotik  dan  LC10  menunjukkan kerusakan  jaringan  inflamasi  yang  lebih sedikit daripada yang menerima monoterapi. Hal ini memberikan informasi tentang  mekanisme  perlindungan  yang terjadi  melalui  penghambatan  AT  dan mendukung  antibodi  monoklonal  sebagai terapi yang menjanjikan untuk imunoprofilaksis  atau  terapi  tambahan terhadap S. aureus pneumonia (15) .

## KESIMPULAN
Pengembangan  imunoprofilaksis  dan imunoterapi  stafilokokus  aureus  sebagai pilihan terapi selain antibiotik terhadap MRSA bukanlah  hal  baru,  namun  sejumlah  isu menghambat  kemajuan  di  bidang  ini.  Banyak faktor virulensi yang telah diuji sebagai sasaran imunoterapi dan imunoprofilaksis potensial S. aureus merupakan panduan untuk pengembangan  dan  imunoterapi  bakteri  S. aureus. Faktor-faktor potensial yang telah diuji antara  lain microbial  surface  components recognizing adhesive matrix molecule (MSCRAMM), capsule polysaccharides (CP), transporter  ABC,  lipoteichoic  acid  (LTA),
poly-N-acetylglucosamine (PNAG), toxin, whole cell, serta monoclonal antibody (mAb).

## DAFTAR ISI
1. Francois B, Barraud O, Jafri HS. Antibody- based  therapy  to  combat  Staphylococcus aureus  infections.  Clinical  Microbiology and Infection . 201723(4):219-21.
2. Otto  M.  Novel  targeted  immunotherapy approaches  for  staphylococcal  infection . Expert  opinion  on  biological  therapy . 2010;10(7):1049-59.
3. Verkaik NJ, Van Wamel WJ, Van Belkum
A. Immunotherapeutic approaches against Staphylococcus aureus. Immunotherapy . 2011;3(9):1063-73. 4. Projan  SJ,  Nesin  M,  Dunman  PM.
Staphylococcal vaccines and immunotherapy:  to  dream  the  impossible dream?. Current opinion in pharmacology . 2006;6(5):473-9.
5. Jacobson  JM,  editor.  Immunotherapy  for infectious  diseases. Springer  Science  & Business Media . 2002.
6. Ohlsen  K,  Lorenz  U.  Immunotherapeutic strategies  to  combat  staphylococcal infections. International  Journal  of
Medical  Microbiology .  2010;300(6):402-
10.
7. Robbins  JB,  Schneerson  R,  Horwith  G, Naso R, Fattom A. Staphylococcus aureus types  5  and  8  capsular  polysaccharide- protein  conjugate  vaccines. American heart journal . 2004;147(4):593-8.
8. Garmory  HS,  Titball  RW.  ATP-binding cassette  transporters  are  targets  for  the development of antibacterial vaccines and therapies. Infection and immunity . 2004;72(12):6757-63.
9. Mistretta  N,  Brossaud  M,  Telles  F, Sanchez  V,  Talaga  P,  Rokbi  B. Glycosylation  of  Staphylococcus  aureus cell  wall  teichoic  acid  is  influenced  by environmental conditions. Scientific
reports. 2019;9(1):3212.
10. Kelly-Quintos  C,  Kropec  A,  Briggs  S, Ordonez CL, Goldmann DA, Pier GB. The role  of  epitope  specificity  in  the  human opsonic  antibody  response  to  the staphylococcal  surface  polysaccharide poly N-acetyl glucosamine. The Journal of infectious diseases . 2005;192(11):2012-9.
11. Labandeira-Rey M, Couzon F, Boisset S, Brown EL, Bes M, Benito Y, Barbu EM, Vazquez  V,  Höök  M,  Etienne  J,
Vandenesch  F.  Staphylococcus  aureus
Panton-Valentine leukocidin causes necrotizing  pneumonia. Science .  2007 :315(5815):1130-3.
12. Gillet  Y,  Vanhems  P,  Lina  G,  Bes  M, Vandenesch F, Floret D, Etienne J. Factors predicting  mortality  in  necrotizing community-acquired  pneumonia  caused by  Staphylococcus  aureus  containing Panton-Valentine  leukocidin. Clinical Infectious Diseases . 2007;45(3):315-21.
13. Oscarsson J, Kanth A, Tegmark-Wisell K, Arvidson S. SarA is a repressor of hla (α - hemolysin) transcription in Staphylococcus aureus: its apparent role as an activator of hla  in the prototype strain NCTC  8325  depends  on  reduced expression of sarS. Journal of bacteriology . 2006;188(24):8526-33.
14. Stranger-Jones YK, Bae T, Schneewind O. Vaccine assembly from surface proteins of Staphylococcus aureus. Proceedings of the National  Academy  of  Sciences .  2006 ;103(45):16942-7.
15. Hua  L,  Hilliard  JJ,  Shi  Y,  Tkaczyk  C, Cheng LI, Yu X, Datta V, Ren S, Feng H, Zinsou R, Keller A. Assessment of an anti- alpha-toxin  monoclonal  antibody  for prevention and treatment of Staphylococcus aureus-induced pneumonia. Antimicrobial  agents  and chemotherapy . 2014;58(2):1108-17.