## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN

## Peran Cranberry Terhadap Rekurensi Infeksi Saluran Kemih: Sebuah Review
Audina Aliansa Dimas Tara 1* , Bella Chechelia Tambunan 2 , Gita Khusnul Khatimah 3 , Aurora Rahyu Pasya 4 , Kezia Susanti 5
1 Universitas Tarumanagara, Indonesia; aliansaaja@gmail.com
2 Universitas Tarumanagara, Indonesia; bchechelia@gmail.com
3 Universitas Tarumanagara, Indonesia; gitakhusnul.k@gmail.com 4 Universitas Tarumanagara, Indonesia; aurorarahyup@gmail.com
5 Universitas Tarumanagara, Indonesia; keziasusanti18@gmail.com
*(Korespondensi e-mail: aliansaaja@gmail.com )

## ABSTRAK
Infeksi  saluran  kemih  (ISK)  berulang  didefinisikan  sebagai  setidaknya  tiga  episode  ISK  dalam  dua belas  bulan,  atau  setidaknya  dua  episode  dalam  enam  bulan.  Menurut  World  Health  Organization (WHO),  penyakit  infeksi  saluran  kemih  (ISK)  adalah  penyakit  infeksi  kedua  tersering  dan  sebanyak 8,3 juta kasus dilaporkan per tahun. Terdapat banyak faktor yang dapat mempengaruhi perkembangan dan  kekambuhan  ISK.  Wanita  yang  pernah  mengalami  ISK  berulang  memiliki  resiko  lebih  tinggi dibandingkan  mereka  yang  tidak  pernah  terdiagnosis  ISK.  Antibiotik  merupakan  tatalaksana profilaksis  pada  ISK  berulang.  Namun  ada  alternatif  yang  tersedia,  seperti  cranberry,  probiotik,  dan obat tradisional cina. Cranberry merupakan alternatif yang dapat dipilih dalam pencegahan ISK di era tingginya  angka  resistensi  terhadap  antibiotik  dan  ISK  berulang.  Cranberry  bekerja  terutama  dengan mencegah perlekatan pili tipe 1 dan strain p-fimbriae ke epitel saluran kemih. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui manfaat penggunaan cranberry terhadap ISK berulang serta efektivitas penggunaan cranberry  terhadap  profilaksis  terjadinya  ISK  berulang  dibandingkan  dengan  antibiotik  profilaksis. Metode  penelitian  ini  merupakan  literature  review  dengan  pencarian  dan  pemilihan  literatur-literatur yang  diterbitkan  dalam  rentang  10  tahun  terakhir  kemudian  telah  dilakukan  seleksi  jurnal  dengan kriteria  akses  terbuka  dan  yang  memenuhi  didapatkan  47  jurnal.  Hasil  penelitian  menunjukkan  jus Cranberry  dikatakan  dapat  menurunkan  pH  urin  untuk  mengobati  ISK  dan  memiliki  zat proanthocyanidins sehingga mencegah perlekatan bakteri dalam saluran kemih. Studi lain melaporkan bahwa  konsentrasi  asam  hipurat  dalam  urin  tidak  cukup  untuk  efek  antibakteri.  Selain  itu  beberapa studi  menyatakan  bahwa  tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan  antara  penggunaan  produk  Cranberry dengan  pasien  yang  menerima  placebo.  Sehingga  konsumsi  ekstrak  Cranberry  ini  tidak  dapat menggantikan  antibiotik  saat  terjadi  ISK  yang  sedang  aktif.  Konsumsi  ekstrak  cranberry  dapat disarankan  untuk  terapi  tambahan  pada  ISK  yang  sedang  aktif,  maupun  sebagai  profilaksis  ISK berulang, namun harus tetap bersamaan dengan antibiotik..
Kata kunci: infeksi saluran kemih berulang, ISK, cranberry, antibiotik profilaksis.

## Abstract
Recurrent  urinary  tract  infection  (UTI)  was  defined  as  at  least  three  episodes  of  UTI  within  twelve months,  or  at  least  two  episodes  within  six  months.    According  to  the  World  Health  Organization (WHO),  urinary  tract infection  (UTI) is  the  second  most  common  infectious  disease  and  as  many  as 8.3  million  cases  are  reported  per  year.   There  are  many  factors  that  can influence the  development and  recurrence  of  a  UTI.   Women  who  have  had  a  recurrent  UTI  have  a  higher risk  than  those  who have  never  been  diagnosed  with  a  uti.    Antibiotics  are  a  prophylactic  treatment  for  recurrent  UTIs. However  there  are  alternatives  available,  such  as  cranberries,  probiotics,  and  traditional  Chinese medicine.  Cranberry is an alternative that can be selected in the prevention of UTI in an era of high
rates  of  antibiotic  resistance  and  recurrent  UTI.    Cranberries  work  mainly  by  preventing  the attachment of type 1 pili and p-fimbriae strains to the epithelium of the urinary tract.  This study aims to  determine  the  benefits  of  using  cranberries  for  recurrent  UTIs  and  the  effectiveness  of  using cranberries  for  prophylaxis  of  recurrent  UTIs  compared  to  prophylactic  antibiotics.    This  research method is a literature review by searching and selecting literature published in the last 10 years and then selecting journals with open access selection and 47 journals that fulfill this are obtained.   The results showed that cranberry juice can lower urine pH to treat UTIs and has proanthocyanidins that prevent  bacteria  from  sticking  to  the  bladder.    Another  study  reported  that  the  concentration  of hippuric  acid  in  urine  is  insufficient  for  antibacterial  effect.    In  addition,  several  studies  stated  that there was no significant difference between the use of cranberry products and patients who received a placebo.  So consumption of Cranberry extract cannot replace antibiotics when an active UTI occurs. Consumption of cranberry extract can be recommended for additional therapy for active UTIs, as well as for recurrent ISK prophylaxis, but must be kept together with antibiotics.
Keywords: Recurrent Urinary Tract Infection, UTI, Cranberry, Antibiotic Prophylaxis.

## PENDAHULUAN
Infeksi  saluran  kemih  (ISK)  merupakan  infeksi  yang  terjadi  pada  traktus  urinarius. Berdasarkan  letak anatominya, ISK dikategorikan menjadi  infeksi  saluran kemih  bagian atas dan bawah. ISK dikategorikan sebagai pielonefritis dan infeksi ginjal ketika mengenai bagian atas  saluran  kemih  (ureter  dan  parenkim  ginjal),  dan  sebagai  sistitis  dan  uretritis  ketika mengenai kandung kemih atau uretra (saluran  infeksi  bawah)  (Yani et al., 2022). Kemudian, ISK berulang didefinisikan sebagai  setidaknya tiga episode ISK dalam dua  belas bulan, atau setidaknya dua episode dalam enam bulan. ISK berulang dapat dibagi menjadi ISK re-infeksi dan ISK persisten (Caldas et al., 2018). ISK re-infeksi didefinisikan sebagai ISK yang timbul oleh mikroorganisme yang berbeda setelah pengobatan yang adekuat atau selesai pengobatan. Sedangkan  ISK  persisten  merupakan  ISK  yang  timbul  dalam  periode  pengobatan  maupun setelah selesai pengobatan dengan mikroorganisme yang sama (Shabbir et al., 2022).
Menurut  World  Health  Organization  (WHO),  penyakit  infeksi  saluran  kemih  (ISK) adalah  penyakit  infeksi  kedua  tersering  secara  global  yang  terjadi  setelah  infeksi  saluran pernafasan  dan  sebanyak  8,3  juta  kasus  dilaporkan  per  tahun  (Khabipova  et  al.,  2022). Berdasarkan data Departemen Kesehatan Republik Indonesia penderita infeksi saluran kemih di  Indonesia  berjumlah  90-100  kasus  per  100.000  penduduk  per  tahun  atau  sekitar  180.000 kasus  per  tahun.  Insiden  kasus  infeksi  saluran  kemih  di  indonesia  terbilang  masih  cukup tinggi  dikarenakan  penderita  infeksi  saluran  kemih  di  indonesia  diperkirakan  mencapai  222 juta jiwa (Maugeri et al., 2022).
Pada  kasus  ISK,  puncak  insidensi  infeksi  terjadi  pada  wanita  muda  yang  aktif  secara seksual  yang  berusia  18  hingga  24  tahun.  Uropathogenic  Escherichia  coli  (UPEC)  adalah agen etiologi utama untuk sebagian besar infeksi ISK yang menyebabkan sekitar 85% sistitis, tetapi  bakteri  Gram-negatif  lainnya,  seperti  Klebsiella  pneumoniae,  dan  beberapa  kokus Gram-positif,  seperti  spesies  staphylococcal  dan  enterococcal  juga  terlibat  dalam etiopatogenisitas infeksi saluran kemih. Infeksi polimikrobial yang melibatkan bakteri Gram- positif mungkin juga berdampak pada kejadian kasus ISK (González de Llano et al., 2020).
Rute  infeksi  pada    ISK  adalah  infeksi  ascenden  dari  vagina,  perineum  atau  daerah perianal  dengan  adanya  kolonisasi  uropatogen  di  vagina  yang  ditandai  dengan  penggantian laktobasilus  penghasil  hidrogen  peroksida  dengan  E.  coli  (Jurikova  et  al.,  2018).  Cranberry memiliki  kandungan  antioksidan  yang  tinggi  dibandingkan  buah  beri  lainnya.    Cranberry mengandung  senyawa  polifenol,  seperti  flavonoid,  katekin,  dan  asam  fenolik  yang  dapat memicu  berbagai  efek  biologis,  seperti  antioksidan,  modulasi  aktivitas  enzim,  dan  efek
pengaturan  ekspresi  gen  yang  berhubungan  dengan  efeknya  sebagai  agen  antibakterial, antivirus,  antimutagenik,  dan  antikarsinogenik  (Meena  et  al.,  2021).  Cranberry  juga mengandung proanthocyanidins tipe  A (PACs), yang dapat  menghambat kepatuhan  fimbriae P dari E. coli ke reseptor sel uroepitel. Buah ini banyak dikonsumsi dalam bentuk kering dan digunakan  dalam  beberapa  produk  seperti  jus,  sereal  dan  coklat  Beberapa  penelitian  telah dilakukan  yang  membandingkan  produk  cranberry  dengan  plasebo  atau  tanpa  pengobatan (Batura et al., 2020). Dalam penelitian yang dilakukan Kontiokari dan rekan13, kombinasi jus cranberry-lingonberry  memberikan  angka  lebih  rendah  dalam  rekurensi  ISK  dibanding dengan  grup  yang  diberi  Lactobacillus  dan  grup  kontrol  (Sihra  et  al.,  2018).  Cranberry mengandung karbohidrat kompleks dan gula, salah satunya adalah D-mannose  yang terbukti dapat  menghambat  perlekatan  uropatogen  E.  coli  pada  beberapa  percobaan  in  vitro. Kandungan vitamin C, fruktosa, dan pH cranberry yang rendah dipercaya dapat memberikan efek antibakterial yang ditemukan pada percobaan tikus (Valente et al., 2022).
Saat  ini,  pencegahan  rekurensi  dan  tatalaksana  ISK  berfokus  pada  penggunaan antibiotik.  Penggunaan  antibiotik  ini  berakibat  pada  tingginya  angka  resistensi,  sehingga banyak penelitian  yang  meneliti pengobatan adjuvan  lain  seperti buah cranberry,  yang dapat membantu  pencegahan  terjadinya  rekurensi  ISK  (Fisher  et  al.,  2018).  Berdasarkan  hal tersebut,  peneliti  merangkum  beberapa  studi  literatur  mengenai  manfaat  penggunaan cranberry terhadap rekurensi ISK serta efektivitas penggunaan cranberry terhadap profilaksis terjadinya ISK berulang.

## METODE
Penulis  melakukan  pencarian  dan  pemilihan  literatur-literatur  terkait  topik  peran cranberry  terhadap  rekurensi  infeksi  saluran  kemih  dengan  kata  kunci  cranberry,  antibiotic prophylaxis, recurrence, prevention, urinary tract infection.
Sumber  literatur  yang  digunakan,  yaitu  Google  Scholar,  PubMed,  EBSCO,  Science Direct, Medline, Hindawi, Cochrane yang diterbitkan dalam rentang 10 tahun  terakhir (2013- 2023).  Dari  hasil  pencarian  jurnal  berdasarkan  kata  kunci,  dilakukan  seleksi  jurnal  dengan kriteria  akses  terbuka  dan  yang  memenuhi  didapatkan  47  jurnal.  Penulisan  dimulai  dengan melakukan  peninjauan  isi  dari  setiap  literatur  yang  memenuhi  kriteria  penulis,  melakukan tukar pikiran, dan pemeriksaan silang dengan sumber-sumber primer  lainnya  (Moussa et al., 2020).
Hasil diskusi disusun dalam sebuah format yang terorganisir mulai dari definisi, faktor resiko  infeksi saluran kemih, peran, efektivitas, dan  implementasi profilaksis cranberry pada rekurensi infeksi saluran kemih (Pannek, 2020) .

## HASIL
Konsumsi  produk cranberry baik  sediaan  jus  maupun  kapsul  setiap  hari  telah  dikenal sebagai cara untuk mencegah ISK. Jus cranberry dapat menurunkan pH urin yang baik untuk pengobatan  ISK,  hal  ini  dikaitkan  dengan  pembentukan  asam  hipurat  melalui  metabolisme asam  kuinat  yang  ada  dalam  produk Cranberry .  Tetapi  studi  lainnya  melaporkan  bahwa konsentrasi  asam  hipurat  dalam  urin  tidak  cukup  untuk  efek  antibakteri.  Selanjutnya, proanthocyanidins  yang  terdapat  dalam  produk Cranberry dilaporkan  menghambat pengikatan P-fimbriae sel uroepithel E. coli , yang mencegah perlekatan bakteri dalam saluran kemih.  Beberapa  studi  menyatakan  bahwa  tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan  antara penggunaan  produk Cranberry dengan  pasien  yang  diberi  minuman  plasebo,  karena  dalam hasil  akhir  tetap  didapatkan  adanya  bakteriuria  dan  tetap  mengalami  pyuria.  Beberapa  studi mengizinkan  penggunaan Cranberry untuk  pencegahan  rekurensi  ISK,  tetapi  penting  untuk
diketahui  bahwa belum ada  bukti  ilmiah  yang konkrit dan  manfaat yang terbukti. Pada studi ini,  dinyatakan  bahwa  dokter  tidak  boleh  mempromosikan  dan  menyarankan  penggunaan Cranberry karena  belum  adanya  bukti  ilmiah  terkait  manfaat cranberry .  Maka,  harus mencakup  penggunaan  antimikroba  yang  lebih  bijak  untuk  perawatan  rekurensi  ISK (Wagenlehner et al., 2018).
Cranberry dalam  bentuk  jus,  selai,  jeli  dan  saus  merupakan  sumber  senyawa  bioaktif yang  sangat  baik,  terutama  senyawa  polifenol,  yaitu  flavonoid,  anthocyanin,  dan  asam fenolik.  Kandungan  quercetin  pada cranberry memberikan  efek  antiinflamasi,  antioksidan, antibakteri,  antifungal,  antikanker  dan  antibakterial.  Antiinflamasi  yang  didapat  dari cranberry dapat membantu dalam pencegahan dan pengobatan gangguan kardiovaskular dan beberapa  jenis  kanker.  Efek  antibakterial  dan  kardioprotektif  didapatkan  dari  kandungan anthocyanins  dan   resveratrol,  dimana  resveratrol  juga  dapat  memberikan  efek  antifungal. Proanthocyanidin  memberi  efek  proteksi  terhadap  saluran  kemih  sehingga  dapat  mencegah terjadinya infeksi saluran kemih  (Alsubaie & Barry, 2019).
Dosis  yang  disarankan  dalam  mengonsumsi  ekstrak Cranberry untuk  membersihkan saluran  kemih  adalah  36mg  PAC  dalam  sediaan  kapsul.  Jika  terdapat  tanda  dan  gejala  awal ISK,  dapat  mengonsumsi  2  kapsul  pada  waktu  yang  sama  dalam  2  hari  dan  dilanjutkan dengan  konsumsi  1  kapsul  per  hari  dalam  26  hari.  Pada  pasien  yang  aktif  berhubungan seksual,  disarankan  mengonsumsi  2  kapsul  sebelum  atau  setelah  berhubungan  seksual, kemudian  konsumsi  1  kapsul  perhari  dalam  3  hari  selanjutnya.  Tetapi,  konsumsi  ekstrak Cranberry ini  tidak  dapat  menggantikan  antibiotik  saat  terjadi  ISK  yang  sedang  aktif,  dan disarankan  untuk  mengkombinasikan  kapsul  ekstrak Cranberry dengan  antibiotik. Efek samping  yang  dapat  terjadi  pada  konsumsi  produk  turunan cranberry yang  mengandung proanthocyanidins antara lain reaksi alergi seperti ruam, gatal/bengkak pada wajah, lidah dan tenggorokan, pusing berputar, sulit bernapas, nyeri berkelanjutan atau rasa terbakar saat BAK, nyeri abdomen yang berat, diare, mual, muntah, hingga tanda adanya batu ginjal seperti terasa nyeri  atau  sulit  berkemih,  dan  BAK  berwarna  merah  atau  merah  muda.  Pada  wanita  hamil tidak disarankan untuk mengonsumsi produk ini (Mantzorou & Giaginis, 2018).

## Diskusi

## Infeksi Saluran Kemih
ISK  didefinisikan  sebagai  infeksi  pada  saluran  kemih  dengan  kolonisasi bakteri  >100.000  unit/mL.  Gejala  yang  sering  terjadi  adalah  nyeri  berkemih (dysuria) , frekuensi buang air kecil, nokturia, perasaan buang air kecil yang tidak komplit ( hestitancy), keinginan  yang kuat untuk berkemih (urgency) , ketidaknyamanan pada suprapubik, dan  bisa terdapat  hematuria.  ISK  dapat  terjadi  secara  asimtomatik  dan  simtomatik.  ISK  yang simtomatik  diklasifikasikan  menjadi  sistitis,  pyelonephritis  dan  urosepsis,  dimana  sindrom urosepsis  adalah  fase  yang  paling  berbahaya.  Berdasarkan  tingkat  keparahannya  dibagi menjadi  komplikata  dan  non-komplikata  serta  urosepsis.   ISK  non-komplikata  disebut  juga sebagai  sistitis  atau lower-ISK (Bono  et  al.,  2022) . Terdapat  juga  kategori  ISK  recurrent dimana 2 episode dari acute bacterial cystitis dengan durasi gejala setidaknya 6 bulan atau 3 kali  episode  kambuh  dalam  1  tahun.  ISK  berulang  lebih  sering  terjadi  pada  populasi  wanita (Kyriakides et al., 2021).
Faktor  risiko  untuk  terjadinya  ISK  berulang  pada  populasi  pre-menopause  adalah frekuensi sexual  intercourse ,  perubahan  flora  normal  bakteri,  riwayat  ISK  saat  masih  kecil atau  riwayat  keluarga  yang  mengalami  ISK,  serta  golongan  darah.  Faktor risiko  lain  seperti kebiasaan  setelah  berhubungan  seksual  tidak  melakukan  miksi,  pakaian  dalam  yang  terlalu ketat,  pemakaian  cairan  pembersih  vagina,  kebersihan  serta  status  sirkumsisi  dari  pasangan seksualnya. Pada wanita  yang sudah  menopause, riwayat ISK pada saat sebelum  menopause
meningkatkan  rekurensi  saat  sudah  menopause.  Atrofi  vulvovaginal  juga  merupakan  faktor risiko  ISK  karena  berhubungan  dengan  kadar  estrogen,  produksi  glikogen  dan  kolonisasi lactobacilli sehingga  dapat  menurunkan  kolonisasi  patogen  dengan  produksi  asam  laktat melalui  metabolisme  glukosa  yang  dapat  menurunkan  pH  vagina.  Pemakaian  kateter, inkontinensia urin juga meningkatkan risiko ISK (Asma et al., 2018).

## Peran dan Cara Kerja Cranberry
Cranberry memiliki  kandungan  antioksidan  yang  tinggi  dibandingkan  buah  beri lainnya.  Buah  ini  banyak  dikonsumsi dalam bentuk  kering  dan  digunakan  dalam  beberapa produk  seperti  jus,  sereal  dan  coklat.  Tingginya  konsentrasi  polifenol  pada cranberry memiliki  hubungan  dengan antibakterial, antivirus. Pada uji  in vivo (percobaan pada hewan) terbukti  bahwa  ekstrak cranberry dapat  mengurangi  protein  C-Reaktif  dan  interleukin proinflamasi, meningkatkan sintesis NO, mengurangi infeksi karena Helicobacter pylori, dan meningkatkan  sensitivitas  sel  ẞ  pankreas  terhadap  glukosa.  Beberapa  studi  mengatakan bahwa  364  mg/hari   merupakan  konsentrasi  polifenol  minimal  yang  dianjurkan  untuk mengurangi  stres  oksidatif,  oksidasi  lipid,  dan  mencegah  pembentukan  produk  peroksidasi. polifenol memiliki mekanisme langsung yaitu dengan menghilangkan superoksida radikal dan ROS  lainnya  yang  terdapat  dalam  organisme  dan  mekanisme  tidak  langsung  yaitu  dengan stimulasi pertahanan antioksidan endogen melalui stimulasi faktor transkripsi sehingga dapat melindungi  tubuh  dari  stress  oksidatif  sehingga  fungsi  mitokondria  dapat  membaik  yang ditandai  dengan  pembentukan  ATP. Cranberry juga   dapat  menurunkan  kolesterol  LDL (LDL-C)  dan  kolesterol  total,  meningkatkan  kolesterol  HDL  (HDL-C)  dan  fungsi  endotel, serta meningkatkan kadar antioksidan plasma (Gaitonde et al., 2019).
Cranberry merupakan  alternatif  yang  dapat  dipilih  dalam  pencegahan  ISK  di  era tingginya angka resistensi terhadap antibiotik dan rekurensi ISK. Cranberry yang dikonsumsi dapat berupa buah segar  maupun dalam  bentuk yang dikeringkan ataupun dalam  bentuk lain seperti jus atau ekstrak cranberry . Buah segar cranberry memiliki kandungan bioaktif terbaik dibandingkan  bentuk  lain.  Dalam  studi  in  vitro  yang  melibatkan  39  wanita  premenopause yang  terkonfirmasi  ISK  dengan  kultur,  didapatkan  bahwa  240mL  jus cranberry dapat mencegah  80%  adhesi E.  coli dan  efeknya  berlangsung  hingga  10  jam.  Pada  RCT  yang membandingkan  antara  konsumsi  300  mL  jus cranberry komersil  (mengandung  36  mg proanthocyanidins)  dengan  plasebo  pada  153  lansia  wanita,  didapatkan  grup cranberry memiliki  angka  bakteriuria  42%  lebih  rendah  dibanding  grup  plasebo,  sehingga direkomendasikan untuk mengonsumsi jus cranberry 300 mL per hari (Smith et al., 2018).
Efektivitas Cranberry Dalam Mencegah Rekurensi ISK
Salah satu sifat E. coli adalah perlekatannya pada jaringan inang. Struktur protein utama yang  terkait  dengan  fenomena  ini  adalah  protein  adhesin,   berdasarkan  bentuknya:  pili  atau fimbriae.  Adhesi bakteri dilakukan dengan mengikat lektin yang terpapar pada permukaan sel fimbria pada jaringan inang. Pili adalah filamen kecil yang memungkinkan bakteri menempel pada jaringan inang. Protein ini dapat berupa mannose-resistant atau mannose-sensitive yang disebut pili tipe 1, yang dapat melekatkan  bakteri pada urothelium. Strain E. coli yang  lebih ganas, diisolasi dari pasien dengan pielonefritis dan ISK berulang, memiliki jenis fimbria lain, terutama  p-fimbriae  (pielonefritis  fimbriae).   Fimbriae  ini  berikatan  dengan  glikosfingolipid dari  membran  ganda  lipid  sel  ginjal,  yang  mendahului  invasi  parenkim  ginjal. Cranberry bekerja terutama dengan mencegah adhesi tipe 1 dan strain p-fimbriae (terutama dari E. coli ) ke  urothelium.   adhesi  ini  dimediasi  oleh  dua  komponen cranberry yaitu  fruktosa,  yang menghambat  perlekatan  fimbriae  tipe  1,  dan  PAC,  yang  menghambat  perlekatan  p-fimbriae sehingga adhesi pada  bakteri tidak dapat menginfeksi permukaan  mukosa. Pengikatan ujung
fimbrial  bakteri  protein  ke  permukaan  mukosa  pada  uroepithelium  terjadi  sebagai  asosiasi reseptor-ligan spesifik yang disukai oleh interaksi hidrofobik. mekanisme senyawa cranberry juga bertindak sebagai analog reseptor yang secara kompetitif menghambat adhesi E. coli ke sel  inang  dengan  mengikat  ujung  fimbrial.  Mekanisme  lain  aktivitas cranberry adalah pengurangan  in  vitro  ekspresi  p-fimbriae  di E.  coli dengan  mengubah  konformasi  molekul permukaan  sehingga cranberry dapat  menurunkan  virulensi  strain E.  coli .  PAC (proanthocyanidins) adalah bagian aktif dalam cranberry atau cranberry tipe A, bisa aktif di usus  besar  dan  saluran  kemih  dengan  mengikat  isolat E.  coli rektal  uropatogenik  dan mengubah  tekanan  seleksi  bakteri  di  usus  besar  untuk  mendukung  strain  non-adheren sehingga menjadikannya anti-adheren sebelum dimasukkan ke dalam saluran kemih. Sebagian besar penelitian berfokus pada E. coli uropatogenik tipe 1 dan E. coli p-fimbriated, tetapi ada banyak  penelitian  in  vitro  yang  juga  menunjukkan  terhambatnya  perlekatan  bakteri padaProteus  spp,  P.  aeruginosa,  E.  faecalis,  S.  aureus,  S.   typhimurium  dan  K. pneumoniae.   Bahkan  galur E.  coli yang  resistan  terhadap  berbagai  obat  menunjukkan penghambatan  perlekatan  pada  sel  uroepitel  dengan  adanya  proanthocyanidin  (Khan  et  al., 2019).
Menurut  penelitian  ini  yang  dilakukan  uji  kepada  213  orang  tanpa  adanya  perbedaan background yang  signifikan  dari  group  A  ( cranberry )  dan  P  (plasebo).  Didapat  pasien kambuh  32  dari  107  pada  group  A,  dan  38  dari  106  dari  group  P.  Pada  uji  170  orang  (52 orang usia <50 tahun, dan 118 orang >50 tahun) yang mengalami acute cystitis uncomplicated tidak  ada  perbedaan  signifikan  antara  group  A  dan  P  pada  usia  <50  tahun  namun  ada perbedaan  signifikan  pada  group  A  dan  P  pada  uji  >50  tahun.  Sehingga  didapatkan  hasil bahwa jus cranberry memiliki efek pencegahan yang sedikit signifikan terhadap kekambuhan ISK.  Selain  itu,  usia  >50  tahun  secara  signifikan  berhubungan  dengan  kekambuhan  ISK; namun, riwayat kambuh ISK selama 1 tahun terakhir tidak berhubungan dengan kekambuhan ISK  saat  ini/dimasa  mendatang.  Hasil  akhir  dari  efektivitas cranberry setelah  melewati beberapa  penelitian  didapatkan  29.1%  terjadi  kekambuhan  pada  orang  yang  mengkonsumsi cranberry dan  49.2%  kambuh  pada  pasien  placebo.  Pencegahan  kekambuhan  ISK  dengan cranberry efektif pada pasien usia >50 tahun (A‘t Hoen et al., 2021).
Pada  sebuah  RCT  double  blind  yang  dilakukan  pada  319  wanita  dengan  rata-rata  usia 21 tahun, 240 mL  jus cranberry yang diberikan dua kali  sehari ternyata tidak  memiliki efek signifikan  untuk  mencegah  rekurensi  ISK  dibanding  grup  plasebo.  Kemungkinan  ini  terjadi dikarenakan  jus  plasebo  yang  digunakan  mengandung  asam  askorbat  yang  dapat  mencegah rekurensi  ISK.  Pada  studi  lain  yang  menggunakan  120  mL  dan  240  mL  jus cranberry dan dibandingkan  dengan  plasebo  pada  176  wanita  premenopause  yang  memiliki  riwayat  ISK, tidak  didapatkan  perbedaan  berarti  dalam  pencegahan  ISK  namun  ditemukan  adanya  efek protektif  terhadap  frimbrie  P E.  coli pada  grup  wanita  yang  mengonsumsi  jus cranberry (Sihra  et  al.,  2018)  .  Efektivitas cranberry dalam  pencegahan  ISK  masih  di  perdebatkan. Meskipun  beberapa  penelitian  mengungkapkan cranberry tidak  memberikan  efek  proteksi, namun  2  studi  systematic  review  terbaru  mengungkapkan  bahwa cranberry dapat  dijadikan pilihan  alternatif  untuk  pencegahan  ISK  di  populasi  dewasa  (Czajkowski  et  al.,  2021). Pada satu  penelitian  RCT,  dilakukan  pemberian  ekstrak cranberry proanthocyanidins  dosis  tinggi yang tersedia secara komersial (2 × 18,5 mg setiap hari) dan dosis rendah (2x1 gram) selama 24  minggu, dan  menunjukkan  hasil tidak  ada perbedaan signifikan diantara keduanya dalam penurunan  jumlah  gejala  infeksi  saluran  kemih  namun  mungkin  proanthocyanidins  dosis tinggi  memiliki  dampak  pencegahan  pada  kekambuhan  infeksi  saluran  kemih  simtomatik pada  wanita  yang  mengalami  kurang  dari  5  kasus  infeksi  per  tahun. Peran cranberry dalam pencegahan  rekurensi  ISK  diperantarai  oleh  proanthocyanidins  yang  terkandung  dalam buahnya.  Belum  diketahui  secara  pasti  dosis  yang  sebaiknya  diberikan  untuk  mendapatkan

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
efek  proteksi cranberry secara  maksimal,  namun  studi  Howel  dkk  merekomendasikan konsumsi proantocyanidins 72 mg setiap hari dapat memberikan efek proteksi yang lebih baik untuk  mencegah  ISK  di  wanita  lansia.  Kemampuan  proteksi  pada cranberry bila  diukur melalui  ratio  hazard  adalah  0.68  ,  jika  dibandingkan  dengan  placebo  dimana  hal  ini  tidak berarti  signifikan  (paraphrase  kalimatnya)  sehingga  perlu  dilakukannya  penelitian  secara cohort yang mungkin lebih menunjukkan manfaat dari jus cranberry (Anger et al., 2019).
Perbandingan Cranberry vs Antibiotik Dalam Rekurensi ISK
Profilaksis  rekurensi  ISK  biasanya  menggunakan  antibiotik.  Namun  ada  pilihan  lain yang tersedia, seperti cranberry , probiotik, dan obat tradisional cina. Antibiotik  yang dipilih biasanya  adalah  kotrimoksazol  atau  nitrofurantoin  yang  diberikan  selama  6  bulan.  Pada penelitian  RCT  yang  dilakukan  pada  wanita  premenopause  yang  membandingkan  antara efektivitas  dan  biaya  pencegahan  ISK  dengan  jus cranberry dan  antibiotik  trimethoprim- sulfamethoxazole  (TMP-SMX)  selama  12  bulan,  terbukti  bahwa cranberry kurang  efektif mencegah  rekurensi  ISK  dibanding  dengan  antibiotik.  Dari  segi  biaya  yang  dikeluarkan selama  12  bulan,  grup  antibiotik  memiliki  biaya  yang  jauh  lebih  rendah  dibanding  grup cranberry dan  memiliki  angka  kepuasan  yang  lebih  tinggi.  Pada  systematic  review  yang melibatkan  16  clinical  trials  dengan  1426  anak  usia  neonatus  hingga  18  tahun  mengenai pencegahan  ISK  dengan  intervensi  non  antibiotik,  didapatkan cranberry efektif  mencegah rekurensi ISK jika dibandingkan dengan plasebo dan tanpa pengobatan namun kurang efektif jika dibandingkan dengan antibiotik profilaksis (Anger et al., 2019).
Studi  yang  dilakukan  oleh  Murdo  dkk  yang  melibatkan  137  wanita  berusia  >45  tahun mengenai efektivitas ekstrak cranberry (500 mg per hari) dan antibiotik dosis rendah (TMP- SMX)  selama  6  bulan  dalam  pencegahan  ISK  berulang  mendapatkan  hasil  bahwa  tidak  ada perbedaan  signifikan  untuk  kedua  grup,  namun cranberry memberikan  efek  samping  lebih rendah  dibandingkan  antibiotik. Pada  studi  lain  di  221  wanita  dengan  usai  lebih  muda  yang mengalami  ISK  rekuren,  membandingkan  500  mg  kapsul cranberry dan  pemberian  TMP- SMX  480  mg  per  hari  selama  12  bulan,  mendukung  teori  pertama  bahwa  antibiotik  lebih unggul  dalam  menurunkan  angka  rekurensi  namun  meningkatkan  risiko  resistensi  antibiotik (Tache et al., 2022).
Uji  coba  secara  acak  yang  dilakukan  dari  1  Januari  2005  sampai  31  Agustus  2007  di Belanda  yang  telah  disetujui  oleh  komite  etik  kedokteran  dari  10  pusat  yang  berpartisipasi. Daftar  Nomor  Uji  Coba  Terkendali  Acak  Standar  Internasional  (ISRCTN  50717094).  Pada wanita pra-menopause, berusia 18 tahun atau lebih melaporkan memiliki setidaknya 3 gejala ISK  pada  tahun  sebelum  pendaftaran  memenuhi  syarat.  Jumlah  target  280  peserta  untuk  uji coba  ini (140 di setiap kelompok). Wanita diacak untuk konsumsi 12  bulan antara  lain (1) 1 tablet dengan 480 mg TMP-SMX pada malam hari dan 1 kapsul plasebo dua kali sehari atau (2)  1  kapsul  dengan  ekstrak cranberry 500  mg  (Cran-Max;  Proprietary  Nutritionals,  Inc, Kearny, New Jersey) dua kali sehari dan 1 tablet plasebo pada malam hari. Jumlah PAC Tipe A  dalam  ekstrak cranberry adalah  9,1  mg/g. Hasil  klinis  setelah  12  bulan,  rata-rata  jumlah ISK pada kelompok cranberry lebih banyak daripada kelompok TMP-SMX tetapi perbedaan ini tidak signifikan secara  statistik pada ambang  konvensional 0,05 (perbedaan rata-rata 1,6, 95% CI -0,23 hingga 3,5). Wanita pada kelompok cranberry mengalami lebih sedikit QALY (Quality-Adjusted  Life  Year),  dan  merasa  kurang  puas  dibandingkan  dengan  wanita  pada kelompok  TMP-SMX.  Namun  bila  dilihat  dari  perhitungan  interval  kepercayaan  95%, perbedaan  kedua  kelompok  tersebut   tidak  signifikan  bila  dilihat  dari  segi  biaya,  profilaksis dengan cranberry terhitung lebih mahal.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Cranberry  bekerja  terutama  dengan  mencegah  adhesi  tipe  1  dan  strain  p-fimbriae (terutama dari E. coli) ke urotelium. Adhesi ini dimediasi oleh dua komponen cranberry yaitu fruktosa,  yang  menghambat  perlekatan  fimbriae  tipe  1,  dan  PAC  (proanthocyanidins),  yang menghambat  perlekatan  p-fimbriae  sehingga  adhesi  pada  bakteri  tidak  dapat  menginfeksi permukaan  mukosa.  Cranberry  dapat  menurunkan  pH  urin  yang  baik  untuk  pengobatan  ISK terkait dengan pembentukan asam  hipurat melalui  metabolisme asam kuinat yang ada dalam produk cranberry.
Cranberry  dapat  digunakan  sebagai  pendamping  antibiotik  profilaksis  dalam  upaya pencegahan  angka  kejadian  ISK.  Cranberry  dapat  menjadi  pilihan  sebagai  pendamping antibiotik  profilaksis  yang  efektif  dalam  upaya  pencegahan  angka  kejadian  ISK,  serta  dapat mengurangi  risiko  kekambuhan  ISK  tanpa  komplikasi  pada  wanita  tidak  hamil.  Penggunaan cranberry tanpa antibiotik profilaksis dinilai kurang efektif dalam pencegahan angka kejadian ISK.

## DAFTAR PUSTAKA
A‘t  Hoen,  L.,  Bogaert,  G.,  Radmayr,  C.,  Dogan,  H.  S.,  Nijman,  R.  J.  M.,  Quaedackers,  J., Rawashdeh,  Y.  F.,  Silay,  M.  S.,  Tekgul,  S.,  &  Bhatt,  N.  R.  (2021).  Update  of  the EAU/ESPU  guidelines  on  urinary  tract  infections  in  children. Journal  of  Pediatric Urology , 17 (2), 200–207. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2021.01.037
Alsubaie, S. S., & Barry, M. A. (2019). Current status of long-term antibiotic prophylaxis for urinary  tract  infections  in  children:  An  antibiotic  stewardship  challenge. Kidney Research and Clinical Practice , 38 (4), 441.
https://doi.org/https://doi.org/10.23876%2Fj.krcp.19.091
Anger,  J.,  Lee,  U.,  Ackerman,  A.  L.,  Chou,  R.,  Chughtai,  B.,  Clemens,  J.  Q.,  Hickling,  D., Kapoor, A., Kenton, K. S., & Kaufman, M. R. (2019). Recurrent uncomplicated urinary tract infections in women: AUA/CUA/SUFU guideline. The Journal of Urology , 202 (2), 282–289. https://doi.org/https://doi.org/10.1097/JU.0000000000000296
Asma,  B.,  Vicky,  L.,  Stephanie,  D.,  Yves,  D.,  Amy,  H.,  &  Sylvie,  D.  (2018).  Standardised high  dose  versus  low  dose  cranberry  Proanthocyanidin  extracts  for  the  prevention  of recurrent  urinary  tract  infection  in  healthy  women  [PACCANN]:  a  double  blind randomised controlled trial protocol. BMC Urology , 18 , 1–7. https://doi.org/https://doi.org/10.1186/s12894-018-0342-7
Batura,  D.,  Warden,  R.,  Hashemzehi,  T.,  &  Figaszewska,  M.  J.  (2020).  Intravesical  sodium hyaluronate  reduces  severity,  frequency  and  improves  quality  of  life  in  recurrent  UTI.
International Urology and Nephrology , 52 , 219–224. https://doi.org/https://doi.org/10.1007/s11255-019-02315-x
Caldas,  A.  P.  S.,  Coelho,  O.  G.  L.,  &  Bressan,  J.  (2018).  Cranberry  antioxidant  power  on oxidative stress, inflammation and mitochondrial damage. International Journal of Food Properties , 21 (1), 582–592. https://doi.org/https://doi.org/10.1080/10942912.2017.1409758
Czajkowski,  K.,  Broś-Konopielko,  M.,  &  Teliga-Czajkowska,  J.  (2021).  Urinary  tract infection  in  women. Menopause  Review/Przegląd  Menopauzalny , 20 (1),  40–47. https://doi.org/https://doi.org/10.5114/pm.2021.105382
Fisher,  H.,  Oluboyede,  Y.,  Chadwick,  T.,  Abdel-Fattah,  M.,  Brennand,  C.,  Fader,  M., Harrison,  S.,  Hilton,  P.,  Larcombe,  J.,  &  Little,  P.  (2018).  Continuous  low-dose antibiotic  prophylaxis  for  adults  with  repeated  urinary  tract  infections  (AnTIC):  a

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
randomised,  open-label  trial. The  Lancet  Infectious  Diseases , 18 (9),  957–968. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30279-2
Gaitonde,  S.,  Malik,  R.  D.,  &  Zimmern,  P. E.  (2019).  Financial  burden  of  recurrent  urinary tract infections in women: a time-driven activity-based cost analysis. Urology , 128 , 47– 54. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.urology.2019.01.031
González  de  Llano,  D.,  Moreno-Arribas,  M.  V.,  &  Bartolomé,  B.  (2020).  Cranberry polyphenols  and  prevention  against  urinary  tract  infections:  relevant  considerations. Molecules , 25 (15), 3523. https://doi.org/https://doi.org/10.3390/molecules25153523
Jurikova,  T.,  Skrovankova,  S.,  Mlcek,  J.,  Balla,  S.,  &  Snopek,  L.  (2018).  Bioactive compounds,  antioxidant  activity,  and  biological  effects  of  European  cranberry (Vaccinium oxycoccos). Molecules , 24 (1), 24. https://doi.org/https://doi.org/10.3390/molecules24010024
Khabipova,  N.,  Valeeva,  L.,  Shaidullina,  E.,  Kabanov,  D.,  Vorobev,  V.,  Gimadeev,  Z.,  & Sharipova,  M.  (2022). Antibiotic  resistance  of  biofilm-related  catheter-associated urinary tract isolates
of
Pseudomonas aeruginosa . https://doi.org/https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2195627/v1
Khan,  A.,  Jhaveri,  R.,  Seed,  P.  C.,  &  Arshad,  M.  (2019).  Update on  associated  risk  factors, diagnosis,  and  management  of  recurrent  urinary  tract  infections  in  children. Journal  of the Pediatric
Infectious Diseases Society , 8 (2), 152–159. https://doi.org/https://doi.org/10.1093/jpids/piy065
Kyriakides,  R.,  Jones,  P.,  &  Somani,  B.  K.  (2021).  Role  of  D-mannose  in  the  prevention  of recurrent  urinary  tract  infections:  evidence  from  a  systematic  review  of  the  literature.
European Urology Focus , 7 (5), 1166–1169. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.euf.2020.09.004
Mantzorou,  M.,  &  Giaginis,  C.  (2018).  Cranberry  consumption  against  urinary  tract infections:  clinical  state-of-the-art  and  future  perspectives. Current  Pharmaceutical Biotechnology ,
19 (13),
1049–1063.
https://doi.org/https://doi.org/10.2174/1389201020666181206104129
Maugeri, A., Lombardo, G. E., Cirmi, S., Süntar, I., Barreca, D., Laganà, G., & Navarra, M. (2022).  Pharmacology  and  toxicology  of  tannins. Archives  of Toxicology , 96 (5),  1257– 1277. https://doi.org/https://doi.org/10.1007/s00204-022-03250-0
Meena, J., Thomas, C. C., Kumar, J., Raut, S., & Hari, P. (2021). Non-antibiotic interventions for  prevention  of  urinary  tract  infections  in  children:  A  systematic  review  and  meta- analysis of randomized controlled trials. European Journal of Pediatrics , 180 (12), 3535– 3545. https://doi.org/https://doi.org/10.1007/s00431-021-04091-2
Moussa,  M.,  Abou  Chakra,  M.,  Dellis,  A.,  Moussa,  Y.,  &  Papatsoris,  A.  (2020). Pharmacotherapeutic  advances  for  recurrent  urinary  tract  infections  in  women. Expert Opinion on Pharmacotherapy , 21 (16), 2011–2026. https://doi.org/https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1795128
Pannek, J. (2020). Prevention of recurrent urinary tract infections in neurourology. European Urology Focus , 6 (5), 817–819. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.euf.2020.01.015
Shabbir,  F.,  Nisar,  S.,  Ashraf,  B.,  Ahmed,  I.,  &  Khan,  H.  (2022).  Association  of  Various Factors  with  the  Presence  of  Urinary  Tract  Infections  Among  Patients  Suffering  from Stroke. Pakistan Armed Forces Medical Journal , 72 (5), 1522–1525.
https://doi.org/https://doi.org/10.51253/pafmj.v72i5.7962
Sihra,  N.,  Goodman,  A.,  Zakri,  R.,  Sahai,  A.,  & Malde,  S. (2018).  Nonantibiotic  prevention and  management  of  recurrent  urinary  tract  infection. Nature  Reviews  Urology , 15 (12), 750–776. https://doi.org/https://doi.org/10.1038/s41585-018-0106-x
Smith, A. L., Brown, J., Wyman, J. F., Berry, A., Newman, D. K., & Stapleton, A. E. (2018). Treatment  and  prevention  of  recurrent  lower  urinary  tract  infections  in  women:  a  rapid review  with  practice  recommendations. The  Journal  of  Urology , 200 (6),  1174–1191. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.juro.2018.04.088
Tache, A. M., Dinu, L. D., & Vamanu, E. (2022). Novel insights on plant extracts to prevent and  treat  recurrent  urinary  tract  infections. Applied  Sciences , 12 (5),  2635. https://doi.org/https://doi.org/10.3390/app12052635
Valente,  J.,  Pendry,  B.  A.,  &  Galante,  E.  (2022).  Cranberry  (Vaccinium  macrocarpon)  as  a prophylaxis  for  urinary  tract  infections  in  women:  A  Systematic  Review  with  Meta-
Analysis. Journal of Herbal Medicine , 100602.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.hermed.2022.100602
Wagenlehner,  F.,  Wullt,  B.,  Ballarini,  S.,  Zingg,  D.,  &  Naber,  K.  G.  (2018).  Social  and economic  burden of recurrent urinary tract  infections  and quality of  life:  a patient web- based study (GESPRIT). Expert Review of  Pharmacoeconomics  &  Outcomes Research , 18 (1), 107–117. https://doi.org/https://doi.org/10.1080/14737167.2017.1359543
Yani,  S.  F.,  Indriarini,  M.  Y.,  &  Barus,  L.  S.  (2022).  Gambaran  Self  Awareness  Tentang Tindakan Vulva Hygiene Pada Wanita Dewasa Dalam Mencegah Infeksi Saluran Kemih. Jurnal
Kesehatan , 10 (2), 50–67.
https://journal.stikesborromeus.ac.id/index.php/jks/article/view/60