## Pengembangan Ekstrak Etanol Kulit  Jeruk Lemon  (Citrus limon (L.)) sebagai Antidiabetes Oral
Erna Neovita,Puspa Sari Dewi Solihah, Sri Wahyuningsih, Hani Husnul Aeni, Fithriyani Azhari
Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Jl. Terusan Jenderal Sudirman, Cimahi, Jawa Barat, 40285
Corresponding author email : neovitaerna@gmail.com

## Abstrak
Diabetes  melitus  merupakan  penyakit  yang  ditandai  oleh  tingginya  kadar  gula  darah akibat  dari  terganggunya  fungsi  pankreas  dalam  menghasilkan  insulin.  Terganggunya fungsi  pankreas  dapat  berdampak  pada  turunnya  produksi  insulin  atau  pankreas  tidak dapat  lagi  memproduksi  insulin,  hal  ini  dapat  menyebabkan  adanya  komplikasi  atau gangguan  metabolisme  lainnya  dan  kematian  karena  diabetes  melitus.  Tingginya privalensi  diabetes melitus yang menyebabkan kematian menduduki peringkat terbesar ketiga di Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan potensi dan dosis ekstrak etanol kulit jeruk lemon sebagai antidiabetes alternatif dengan metode preventif. Proses ekstraksi dilakukan dengan metode maserasi. Proses pembentukan model tikus diabetes dilakukan  dengan  induksi  aloksan  175  mg/kgBB  pada  tikus  Sprague-Dawley.  Setelah tikus diabetes dalam 3 sampai 4 hari, kemudian tikus dipisahkan dan diberikan sediaan uji  sesuai  kelompoknya  masing-masing  kontrol  positif  (Na  CMC),  pembanding (Glibenklamid  5  mg),  dan  3  varian  dosis  ekstrak  etanol  kulit  jeruk  lemon  (EEKJL  82 mg/kgBB, 164 mg/kgBB dan 328 mg/kgBB). Setelah 1 jam pemberian sediaan, kemudian dilakukan  uji  toleransi  glukosa  pada  tikus  jantan  diabetes  Sprague-Dawley.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  ekstrak  etanol  kulit  jeruk  lemon  efektif  menghambat kenaikan  kadar  gula  darah  pada  tikus  jantan  diabetes  Sprague-Dawley.  Dosis  328 mg/kgBB EEKJL menunjukkan hasil terbaik yang berbeda bermakna (p<0,05) terhadap kelompok  kontrol  dan  tidak  berbeda  bermakna  atau  setara  dengan  glibenklamid  5  mg (p>0,05).  Percobaan  ini  membuktikan  bahwa  EEKJL  memiliki  potensi  sebagai antidiabetes alternatif.
Kata kunci : Diabetes melitus, Kulit Lemon (Citrus limon (L.) Burm.f.), Aloksan
Development of Ethanol Extract of Lemon Peel (Citrus limon (L.)) as

## Antidiabetic Oral

## Abstract
Diabetes mellitus is a disease characterized by high blood sugar levels due to disruption of  the function of  the pancreas in  producing  insulin. Disruption of pancreatic function can result in decreased insulin production or the pancreas can no longer produce insulin, this  can lead  to  complications  or  other  metabolic  disorders  and  death  due  to  diabetes mellitus. The high prevalence of diabetes mellitus which causes death is ranked the third
largest  in  Indonesia. This study aims to  determine the potential and dosage of  ethanol extract  of  lemon  peel  as  an  alternative  antidiabetic  with  preventive  methods.  The extraction  process  is  done  by  maceration  method.  The  process  of  forming  a  diabetic mouse model was carried out by alloxan induction 175 mg / kg in Sprague-Dawley rats. After diabetic rats in 3 to 4 days, then rats were separated and given a test preparation according  to  their  respective  groups  of  positive  control  (Na  CMC),  comparison (Glibenklamid 5 mg), and 3 variants of doses of ethanol extract of lemon peel (EEKJL 82 mg  /  kg  ,  164  mg /  kgBB  and  328  mg  /  kgBB).  After  1  hour  of  preparation,  a  glucose tolerance test was carried out in Sprague-Dawley diabetic male rats. The results showed that  the  ethanol  extract  of  lemon  peel  effectively inhibited  the  increase  in  blood  sugar levels in Sprague-Dawley diabetic male rats. The dose of 328 mg / kgBW EEKJL showed the best results which were significantly different (p <0.05) on the control group and did not differ significantly or equivalent to glibenclamide 5 mg (p> 0.05). This experiment proved that EEKJL has the potential as an alternative antidiabetic.
Keywords : Diabetes mellitus, lemon peel (Citrus limon (L.) Burm.f.), Alloxan

## Pendahuluan
Tingginya prevalensi diabetes melitus menyebabkan banyak kematian. Sulitnya gejala yang terlihat secara fisik menyebabkan  penderita  tidak menyadari bahwa dirinya menderita diabetes melitus.  Diabetes  melitus  merupakan keadaan  kronis  yang  terjadi  ketika pankreas  tidak  menghasilkan  cukup insulin  (hormon  yang  mengatur  gula darah).  Sekitar  90%  orang  dengan diabetes  di  seluruh  dunia  memiliki diabetes tipe 2 (World Health Organization,  2010).  Diabetes  tipe  2 adalah  diabetes  karena  penggunaan insulin  yang  tidak  efektif  dalam  tubuh. Kurangnya  insulin  ini  menyebabkan risiko  kematian  orang  dengan  diabetes dua kali lipat lebih besar dibanding orang yang tidak menderita diabetes. Selain itu, penyakit  ini  dapat    menyebabkan komplikasi  seperti  serangan  jantung, stroke,  infeksi  kaki  yang  berat  dan
berisiko  amputasi,  serta  gagal  ginjal stadium akhir(Kemenkes RI, 2018).
Prevalensi diabetes melitus di
Indonesia  pada  tahun  2000  adalah 8.426.000  jiwa  dan  diperkirakan  akan meningkat  pada  tahun  2030  menjadi 21.257.000 jiwa (World Health Organization, 2018). Peningkatan
prevalensi  diabetes  melitus  di  Indonesia berdasarkan data Riskesdas menunjukkan bahwa terjadi mulai dari 5,7% tahun 2007 menjadi  6,9% atau sekitar  9,1 juta  pada tahun 2013. Diabetes melitus merupakan penyebab  kematian  terbesar  nomor  3  di Indonesia menurut data Sample Registration Survey tahun 2014
menunjukkan  bahwa  dengan  persentase sebesar 6,7%, setelah stroke (21,1%) dan penyakit  jantung  koroner  (12,9%).  Bila tak  ditanggulangi,  kondisi  ini  dapat menyebabkan  penurunan  produktivitas, disabilitas dan kematian dini (Kemenkes RI, 2018).
Dalam mengatasi permasalahan diabetes  melitus,  Indonesia  memiliki potensi yang sangat besar untuk menghasilkan  obat-obatan  dari  bahan alam. Salah satu tanaman yang tumbuh di Indonesia  dan  berpotensi  sebagai  obat antidiabetes melitus alami adalah tanaman  jeruk  lemon.  Berdasarkan  hasil penelitian,  kulit  jeruk  lemon  yang  biasa dibuang oleh masyarakat ternyata memiliki banyak kandungan yang bermanfaat  seperti  flavonoid,  pektin, karotenoid,  aldehid,  alkohol  dan  terpen. Minyak  atsiri  yang  terkandung  dalam kulit  jeruk  lemon,  selain  berfungsi sebagai  produk  makanan,  aroma  terapi, dan  parfum,  ternyata  memiliki  khasiat sebagai  antidiabetes,  antioksidan,  dan antikanker.  Selain  itu,  jeruk  lemon diketahui  pula  mengandung  minyak esensial utama D-limonene atau (R) - (+) -  4-iso-proprenil-1-metilcicloesene  yang diduga  berpotensi  mengatasi  gangguan kardiovaskuler  (Lopresto  et  al.,  2014). Parutan  kulit  lemon  juga  banyak digunakan  dalam  masyarakat,  selain sebagai penggugah selera juga digunakan untuk  menurunkan  kadar  gula  darah dengan menaburkannya diatas salad atau mengganti  perasan  jeruk  lemon  dengan memanfaatkan  kulitnya.  Dalam  hal  ini, diharapkan  kedepannya  dapat  dilakukan pemanfaatan  limbah  kulit  jeruk  lemon sebagai obat antidiabetes.
Hasil
penelitian  yang  lain  juga  menyebutkan bahwa  ekstrak  n-hexan  kulit  buah  jeruk lemon  memberikan  efek  antidiabetes pada tikus Sprague-Dawley yang diinduksi  Aloksan  efektif  menurunkan gula darah sebanding dengan glimepiride
(Naim  et  al.,  2012).  Selain  itu,  ekstrak etanol kulit  jeruk lemon juga berpotensi
sebagai  obat  alternatif  pra  sindrom metabolik  yang  mampu  menghambat peningkatan  kadar  kolesterol  yang  dapat mempengaruhi  kadar  trigliserida  dan resistensi insulin pada tikus wistar jantan (Hartanto,  Kurniasari,  Maria,  &  Dewi, 2018)
Berdasarkan hal tersebut di atas, maka akan  dilakukan  pengembangan    ekstrak etanol  kulit    jeruk  lemon  ( Citrus  limon
(L.))  sebagai  antidiabetes  oral  dengan metode preventif. Penelitian ini merupakan penelitian farmakologi eksperimental  dengan  parameter  profil kadar  gula  darah  tikus  diabetes  dengan metode toleransi glukosa. Setelah pengujian  selesai  dilakukan,  diharapkan pengujian ini dapat memberikan informasi  ilmiah  kepada  masyarakat tentang khasiat ekstrak etanol kulit jeruk lemon sebagai obat  diabetes melitus oral.

## Metode
Alat. Mikropipet  (100-1000  dan  1-10 µL), timbangan analitik, seperangkat alat maserasi,  desikator, rotary  evaporator, waterbath, eppendorf, homogenizer , disposable  syringe (BD®  3mL),  tip kuning,  tip  putih,  tip  biru,  sentrifugator, spektrofotometer (Microlab 300® Merck, Germany), strip urin analisis, autocheck,strip glucose autocheck.
Bahan. Kulit  jeruk  lemon  ( Citrus  limon (L))  berusia  1  bulan  diambil  dari Kampung  Pondok  Cikole,  Lembang  , Etanol  96%,  Aloksan,    pereaksi  Mayer,
pereaksi (Mg/HCl), pereaksi Liebermann-Burchard, pereaksi Dragendorff, besi(III) klorida,
Glibenklamid,  pereaksi  glukosa  GOD- POD (Rajawali®), pakan tikus, aquades, Carboxi  methyl  cellulosa  Na  (CMC  Na) 0,5%, glukosa.
Hewan  Percobaan. Tikus  Sprague- Dawley jantan yang diambil dari Bagian Perhewanan  BPOM  RI,  Jakarta  dengan umur tikus 2-3 bulan dengan berat badan 250  sampai  300.  Berada  dalam  keadaan sehat dan normal.
Pembentukan  Model  Tikus  Diabetes . Tikus Sprague-Dawley diaklimatisasi selama  7-14  hari  dan  diamati  perilaku hewan.  Tikus  diinduksi  Aloksan  175 mg/kgBB, kemudian tikus diamati selama  1  minggu,  tikus  yang  memiliki kadar  gula  darah  puasa  ≥  200  mg/dL dipisahkan  untuk  dilakukan  pengujian toleransi glukosa.
Prosedur Penelitian. Pembuatan ekstrak etanol  kulit  jeruk  lemon  ( Citrus  limon (L.)) dilakukan dengan metode maserasi. Pengujian  ekstrak  etanol  kulit    jeruk lemon  ( Citrus  limon (L.)  Burm.f.) dilakukan dengan metode preventif pada tikus  S prague-Dawley .  Tikus  diabetes dikelompokkan  menjadi  5  kelompok masing-masing  kelompok  terdiri  dari  5 ekor  tikus  untuk  diberikan  sediaan  uji, antara lain:
- Kelompok  Kontrol  Positif:  diberikan Na CMC 0,5%
- Kelompok  Pembanding:  diberikan Glibenklamid 5 mg/kgBB
- Kelompok Dosis 1:  diberikan ekstrak etanol kulit jeruk lemon   ( Citrus limon (L.) Burm.f.) dosis 82 mg/kgBB
- Kelompok  Dosis  2:  diberikan  ekstrak etanol kulit jeruk lemon   ( Citrus limon (L.) Burm.f.) dosis 164 mg/kgBB
- Kelompok  Dosis  3:  diberikan  ekstrak etanol kulit jeruk lemon   ( Citrus limon
(L.) Burm.f.) dosis 82 mg/kgBB
Pengujian  ini  dilakukan  selama  2-3 minggu.  Induksi  Aloksan  dilakukan secara intra peritoneal (i.p) 175
mg/kgBB. Kemudian diamati kadar gula darah  tikus  1-2  minggu.  Pengambilan darah  dilakukan  setiap  minggu,  tikus dengan  kadar  gula  darah  ≥  200  mg/dL kemudian  dipisahkan  dan  dipuasakan kembali  selama  12  jam  untuk  diberikan sediaan uji. Sediaan uji diberikan per oral sebanyak  satu  kali  sesuai  dengan kelompoknya  masing-masing.  Setelah  1 jam  pemberian  sediaan  uji  kemudian tikus diberikan glukosa 2 g/kgBB secara oral  kemudian  dilihat  profil  toleransi glukosa  pada  t 15 ,  t 30 ,  t 45 ,  t 60 ,  t 90 ,  t 120 dan t 150 (menit).
Pengambilan  darah  dilakukan  dari pembuluh vena ekor, sebelum dilakukan pengambilan  darah,  hewan  terlebih dahulu dipuasakan selama 12 jam. Darah ditampung  ke  dalam  tabung  appendorf kira-kira sebanyak 0,5 mL dan disentrifugasi  selama  10  menit  pada 12.000  rpm  hingga  diperoleh  serum sebanyak  10  μL.  Serum  diambil  untuk dilakukan
pengukuran, kemudian ditambahkan  pereaksi  glukosa  sebanyak 500  μL.  Dihomogenkan  dan  diinkubasi selama 20 menit pada suhu 20°-25°C) dan terlindung  dari  cahaya.  Penentuan  kadar glukosa darah dilakukan secara kolorimetri berdasarkan metode enzimatis menggunakan pereaksi glukosa
yang  dibaca  ekstrinsiknya  pada  panjang gelombang 546 nm. Data yang diperoleh dianalisis  dengan  perhitungan  statistik, metode analisis variasi (ANOVA)  dan uji t- student dengan  menggunakan  program SPSS 23.0 for windows.

## Hasil dan Pembahasan
Berdasarkan hasil pengujian rata-rata bobot  badan  tikus  akan  menurun  setelah diinduksi  Aloksan  dan  menunjukkan peningkatan  kadar  gula  darah  >200 mg/dL  pada  hari  ke-3  dan  4.  Penurunan bobot  badan    tikus  setelah  diinduksi aloksan  dapat  terjadi  karena  aloksan merupakan agen sitotoksik untuk menginduksi  diabetes  secara  kimiawi pada  berbagai  spesies  hewan  dengan merusak sel-β pankreas yang mensekresi insulin  dan  menyebabkan  penurunan
pelepasan  insulin  endogen.  (Naim  et  al., 2012)
Pengujian ini dilakukan untuk melihat gambaran  seberapa  baik  tubuh  dapat mentoleransi  atau  mengatur  gula  darah pada tubuh hewan diabetes. Pada hasil uji toleransi glukosa dapat dinyatakan bahwa EEKJL  memiliki  efek  dan  berpotensi sebagai  obat  antidiabetes.  Pada  hasil statistik  Uji  T student didapatkan  hasil bahwa  pada  dosis  82  mg/kgBB  berbeda bermakna  terhadap  kontrol  (p  <  0,05) pada t 15 , t 30 , t 45 , t 60 , t 120 dan t 150 dan untuk dosis  164  mg/kgBB  berbeda  bermakna terhadap  kontrol  (p  <  0,05)  pada  t 15 ,  t 30 , t 45 ,  t 120 dan  t 150. Untuk  dosis  328 mg/kgBB  berbeda  bermakna  terhadap kontrol (p < 0,05)   pada t 15 , t 30 , t 45 , dan t 150.
Tabel.1 Rata-rata Kadar Glukosa Darah Tikus Diabetes pada Uji Toleransi Glukosa
Keterangan: EEKJL  = Ekstrak Etanol Kulit Jeruk Lemon
a = Berbeda bermakna (p<0,05) terhadap kontrol positif.
b
= Berbeda bermakna (p<0,05) terhadap pembanding
Kelompok Rata-rata Kadar Glukosa Darah Waktu Ke- t 0 t 15 t 30 t 45
t 60 t 90 t 120 t 150 Kontrol positif 500,42 ±15,26 626,36 ±16,57 625,80 ±26,38 620,66 ±15,97 615,68 ±22,33 604,28 ±23,22 575,94 ±11,17 568,97 ±28,61 Glibenklamid 5 mg/kgBB 531,08 ±25,96 503,47 ±13,46 a 546,56 ±25,85 a 517,74 ±10,87 a 515,21 ±16,26 a 486,53 ±14,90 a 469,69 ±28,40 a 365,68 ±22,77 a EEKJL , 82 mg/kgBB 444,96 ±30,56 a a,b 372,11 ±26,43 ( a,b 446,38 ±21,14 a,b 546,17 ±28,62 a 543,66 ±18,76 a 566,88 ±28,10 b 536,26 ±21,77 a a,b 481,03 ±31,28 a a,b EEKJL 164 mg/kgBB 460,75 ±20,62 b 519,37 ±13,29 a, 537,43 ±26,74 a 496,68 ±29,07 a 496,77 ±19,12 b 557,50 ±2,50 a,b 533,96 ±23,20 a,b 508,45 ±18,40 a,b EEKJL 328 mg/kgBB 508,44 ±10,99 522,01 ±16,18 a 553,27 ±22,16 a 537,13 ±28,95 a 573,24 ±15,34 b 560,05 ±17,17 b 532,23 ±15,69 a,b 466,25 ±20,29 a,b
Apabila dibandingkan dengan
glibenklamid  5  mg/kgBB,  dosis  328 mg/kgBB  memiliki  kemampuan  terbaik atau  paling  efektif  dalam  penghambatan dan  penurunan  kadar  gula  darah  tikus diabetes  dibandingkan  dengan  dosis lainnya. Berdasarkan hasil statistik Uji T Student dosis 82 mg/kgBB tidak berbeda bermakna  (p  >  0,05)      dengan pembanding  pada  t 45 dan  t 60. Dosis  164 mg/kgBB  dan  328  mg/kgBB    tidak berbeda  bermakna  (p  >  0,05)      dengan pembanding pada . t 15, t 30, dan t 45 .
Gambar  1.  Grafik  Rata-rata  Kadar  Gula Darah pada Uji Toleransi Glukosa
Profil  kadar  gula  darah  rata-rata (Gambar.I) Menunjukkan bahwa dosis 3 EEKJL yaitu  328 mg/kgBB  memberikan hambatan  terbaik  terhadap  kenaikan kadar  gula  darah  pada  uji  toleransi glukosa.  Berdasarkan  literatur  hal  ini berhubungan  dengan  flavonoid  yang terkandung dalam ekstrak yaitu flavonoid yang diduga berperan dalam menurunkan kadar  gula  darah.  Flavonoid  merupakan salah  satu  antioksidan  yang  memiliki  3 mekanisme    kerja  dalam  menurunkan
kadar  gula  darah,  yaitu  selain  menekan stress oksidatif juga menghambat GLTU 2  ( Glucose  Transporter  2 )  mukosa  usus dan menghambat
fosfodiesterase.
Flavonoid  bersifat  protektif  terhadap kerusakan  sel  beta  pankreas  dan  dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Karena antioksidan  termasuk  flavonoid  dapat mengikat  radikal  bebas  sehingga  dapat menurunkan resistensi insulin.
Menurut literatur, dalam penghambatan fosfodiesterase, flavonoid dapat meningkatkan cAMP pada sel beta pankreas  dan  akan  menstimulasi  atau merangsang  peningkatan sekresi insulin. Sudah  banyak  penelitian  menunjukkan bahwa  stres  oksidatif  berperan  dalam patogenesis diabetes mellitus dan komplikasinya.  EEKJL  diduga  memiliki potensi  sebagai  antidiabetes  karena kandungan flavonoidnya.
Dalam  hal  ini,  dosis  EEKJL  328 mg/kgBB  memiliki  efek  yang  setara dengan  glibenklamid  5  mg/kgBB  yaitu menghasilkan  penurunan  gula  darah terbesar pada t 150.

## Kesimpulan
Ekstrak  etanol  kulit  jeruk  lemon ( Citrus limon (L.)) dinyatakan  berpotensi sebagai antidiabetes oral karena menunjukkan  hasil  berbeda  bermakna dengan kontrol positif (p<0,05) dan setara dengan glibenklamid (p>0,05). Dosis 328 mg/kgBB merupakan dosis efektif untuk menghambat  peningkatan  kadar  gula darah  tikus  jantan  diabetes  Sprague- Dawley.
0 100 200 300 400 500 600 700 0 5 10 K ad ar G u la D ar ah Ti ku s (M g/ d L) Menit Ke- kontrol pembanding Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

## Ucapan Terimakasih
Terimakasih kepada Kementrian Riset,Teknologi, Pendidikan
Tinggi
(RISTEKDIKTI)  yang  telah  mendanai penelitian ini melalui Program PKM-PE.

## Daftar Pustaka
Arisman.  (2013). Obesitas,  Diabetes Mellitus,  dan  Dislipidemia :  Konsep, Teori  dan  Penganganan  Aplikatif . Jakarta: EGC.
Cao,  L.,  Li,  M.,  Zhang,  R.,  Bai,  F.,  & Wei, P. (2018). Effect of hydroalcohol extract of lemon ( Citrus limon ) peel on  a  rat  model  of  type  2  diabetes,
17 (July), 1367–1372. Cronquist,  A.  (1981). An  Integrated
System  of  Clasification  of  Flowering Plants . New York: Columbia
University Press.
Depkes  RI.  (1995). Materia  Medika Indonesia, Jilid VI (Jilid  VI). Jakarta: Direktorat  Jendral  Pengawasan  Obat dan Makanan.
Depkes RI. (2005). Masalah Terapi Obat . Pharmaceutical  care  untuk  penyakit diabetes mellitus .
Depkes  RI.  (2009). Farmakope  Herbal Indonesia, Edisi I (1st ed.). Jakarta. Endarto,  O.,  &  Martini, E. (2016).  Budi Daya  Jeruk  Sehat. Balai  Penelitian Tanaman Jeruk dan Buah Subtropika (Balitjestro) .
Erejuwa,  O.  O.,  Sulaiman,  S.  A., Suhaimi,  M.,  &  Wahab,  A.  (2010). Antioxidant  Protective  Effect  of Glibenclamide  and  Metformin  in Combination with  Honey in  Pancreas of  Streptozotocin-  Induced  Diabetic Rats, 2056–2066. https://doi.org/10.3390/ijms11052056 Ganesan, D., Holkar, A., Albert, A., Paul, E.,  Mariakuttikan,  J.,  &  Sadasivam Selvam,  G.  (2018).  Combination  of ramipril  and  rutin  alleviate  alloxan induced diabetic nephropathy
targeting  multiple  stress  pathways  in vivo. Biomedicine and Pharmacotherapy , 108 (September), 1338–1346. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018. 09.142
Hartanto, D. T., Kurniasari, E. L., Maria,
R.  A.,  &  Dewi,  P.  S.  (2018).  Potensi ekstrak  etanol  kulit  jeruk  lemon  (
Citrus  limon  L  .)  sebagai  obat alternatif  hiperkolesterolemia  pada tikus  wistar  hiperglikemik, 6 (2),  81– 85.
https://doi.org/10.26874/kjif.v6i2.156 Islam, S., & Wilson, R. D. (n.d.). Chapter 10  Experimentally  Induced  Rodent Models of Type 2 Diabetes.
https://doi.org/10.1007/978-1-62703- 068-7 Kamal, M., Youssef, E., Youssef, H. M. K.  E.,  &  Mousa,  R.  M.  A.  (2014). Evaluation of Antihyperlipidemic Activity  of  Citrus  Peels  Powders Fortified  Biscuits  in  Albino  Induced Hyperlipidemia. Food  and  Public Health , 4 (1), 1–9. https://doi.org/10.5923/j.fph.2014040 1.01 Kemenkes RI. (2018). Menkes: mari kita cegah  diabetes  dengan  cerdik,  (April 2015), 2018–2019. King, A. J. F. (2012). The use of animal models in diabetes research. https://doi.org/10.1111/j.1476- 5381.2012.01911.x Lazo-de-la-Vega-Monroy, M.-L., & Fernndez-Mej,  C.  (2013).  Oxidative Stress  in  Diabetes  Mellitus  and  the Role  Of  Vitamins  with  Antioxidant
Actions. Oxidative Stress and Chronic Degenerative  Diseases  -  A  Role  for Antioxidants .
https://doi.org/10.5772/51788
Lopresto, C. G., Petrillo, F., Casazza, A.
A.,  Aliakbarian,  B.,  Perego,  P.,  & Calabrò, V. (2014). A non-
conventional  method  to  extract  D- limonene from waste lemon peels and
comparison  with  traditional  Soxhlet extraction. Separation and Purification  Technology , 137 ,  13–20. https://doi.org/10.1016/j.seppur.2014. 09.015 Naim,  M.,  Amjad,  F.  M.,  Sultana,  S., Islam, S. N., Hossain, M. A., Begum, R., Amran, M. S. (2012). Comparative Study  of  Antidiabetic  Activity  of
Hexane-Extract of Lemon Peel (Limon  citrus)  and  Glimepiride  in Alloxan-Induced Diabetic
Rats.
Bangladesh  Pharmaceutical  Journal , 15 (2), 131–134. https://doi.org/10.3329/bpj.v15i2.125 77 Sistim Informasi Manajemen Pembangunan  di  Perdesaan,  B.  E. (2000).  Jeruk(  Citrus  sp.  ). Tentang
Budidaya Pertanian , 1–16. World  Health  Organization.  (2010).
Diabetes.
Diabetes .
https://doi.org/10.1016/j.jvs.2013.11. 070 World  Health  Organization.  (2018). Diabetes  Programme  Country  and regional  data  on  diabetes. Diabetes Programme  (Country  and  Regional Data on Diabetes) .