## Tatalaksana Terkini Infeksi Laten Tuberkulosis pada Anak

## Agung Prasetyo
Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura, Kota Pontianak, Indonesia

## ABSTRAK
Diagnosis infeksi latent tuberkulosis (ILTB) pada anak ditegakkan dari riwayat kontak erat dengan penderita TB aktif serta hasil positif pemeriksaan tuberkulin  tanpa  manifestasi  klinis  dan  gambaran  radiologi  TB  aktif. Pengobatan  ILTB  bertujuan  untuk  mencegah  perkembangan  menjadi tuberkulosis  aktif.  Regimen  4  bulan  rifampisin  setiap  hari  dan  3  bulan  isoniazid-rifapentine  setiap  minggu  lebih  direkomendasikan  karena memiliki efektivitas dan tingkat keamanan setara tetapi tingkat kepatuhan berobat lebih baik dibandingkan regimen isoniazid setiap hari selama 9 bulan.

## Kata kunci
: Infeksi laten tuberkulosis pada anak

## ABSTRACT
The diagnosis of latent tuberculosis infection (LTBI) in children relies on history of exposure and exclusion of clinical symptoms, tuberculin skin test and radiologic findings consistent with active tuberculosis. LTBI treatment is the prevent progression to active tuberculosis. Treatment options  recommended  include  6-month  or  9-month  isoniazid,  4-month  rifampicin,  or  3-month  regimen  of  weekly  isoniazid-rifapentine; 4-month daily rifampicin and 3-month regimen of weekly isoniazid-rifapentine were recommended because they had similar rates of safety and efficacy but a better rate of adherence than 9 months of treatment with daily isoniazid. Agung Prasetyo. Recent Management of Latent Tuberculosis in Children
Keywords : Latent tuberculosis infection in children

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis  (TB)  merupakan  salah  satu masalah  kesehatan  masyarakat  di  dunia.  TB menduduki peringkat ke-9 sebagai penyebab kematian  terbanyak  di  dunia. 1 Diperkirakan terdapat 10,4 juta penderita TB dengan 1,3 juta kematian. 1 Indonesia saat ini termasuk dalam 5  negara  dengan  penderita  TB  terbanyak  di dunia. 1 Di  Indonesia,  diperkirakan  terdapat 1,02  juta  kasus  TB  baru  (391  per  100.000 penduduk)  dengan  110.000  kematian  (42 per  100.000  penduduk). 1 Tuberkulosis  pada anak  merupakan  komponen  penting  dalam pengendalian TB karena jumlah anak berusia kurang dari 15 tahun adalah 40-50% populasi dan terdapat 1 juta kasus TB baru pada anak di  dunia  pada  tahun  2016. 1 Di  Indonesia, terdapat  60  ribu  kasus  TB  baru  pada  anak  di tahun  (tahun  berapa?). 1 Diperkirakan  25% menderita  infeksi  laten  tuberkulosis  (ILTB), 10% akan berkembang menjadi TB. 2,3
Saat ini WHO dan Kemenkes RI
merekomendasikan pengobatan pencegahan TB pada anak berusia di bawah 5 tahun yang memiliki  kontak  erat  dengan  penderita  TB dewasa.  Pengobatan  pencegahan  yang direkomendasikan  saat  ini  untuk  mengobati ILTB  adalah  regimen  isoniazid  selama  6  atau 9  bulan. 4,5 Namun,  kedua  regimen  tersebut memiliki  tingkat  ketidakpatuhan  tinggi. 6 Oleh  karena  itu,  telah  banyak  penelitian untuk  mencari  regimen  lain  dengan  lama pengobatan  lebih  singkat  dan  memiliki tingkat efektivitas serta keamanan setara atau lebih baik daripada isoniazid.

## DEFINISI
Infeksi  laten  tuberkulosis  (ILTB)  adalah keadaan  respons  imun  persisten  terhadap antigen Mycobacterium tuberculosis tanpa bukti  dan  manifestasi  klinis  tuberkulosis aktif. 7 Anak-anak  lebih  mudah  terinfeksi  dan berkembang  menjadi  TB  aktif  dibandingkan orang  dewasa  setelah  kontak  erat  dengan pasien  TB  aktif. 7 Oleh  karena  itu,  investigasi
kontak dan pengobatan pencegahan penting untuk dilakukan pada anak.

## ALUR DIAGNOSIS ILTB
Investigasi  kontak  dan  penegakan  diagnosis ILTB harus dilakukan pada anak yang memiliki risiko  tinggi  terinfeksi M. tb ,  yaitu  anak  usia kurang dari 5 tahun yang memiliki kontak erat dengan  penderita  TB  aktif  dan  anak  dengan HIV. 4 Diagnosis ILTB pada anak ditegakkan dari riwayat kontak erat dengan penderita TB aktif yang  terkonfirmasi  bakteriologis  serta  hasil pemeriksaan  tuberkulin  positif  tanpa  adanya manifestasi  klinis  dan  gambaran  radiologi  TB aktif. 7 Gejala  khas  TB  aktif  pada  anak  adalah demam lama (  2 minggu) dan/atau berulang tanpa  sebab  jelas,  batuk  lama  (   2  minggu) dan  sebab  batuk  lain  telah  disingkirkan,  lesu atau malaise, dan berat badan turun atau tidak naik  dalam  2  bulan  sebelumnya  meskipun telah diberikan upaya perbaikan gizi yang baik selama 1-2 bulan. 5
Uji  tuberkulin  dapat  digunakan  untuk menegakkan  diagnosis  ILTB  dan  membantu penegakan  diagnosis  TB  aktif  pada  anak. 5 Uji tuberkulin  tidak  bisa  membedakan  antara infeksi dan sakit TB; hasil positif menunjukkan adanya infeksi TB. Hasil positif bila indurasi 10  mm  pada  pasien  imunokompeten  dan 5  mm  pasien  dengan  imunokompromais. 5 Pemeriksaan  lain  untuk  infeksi  TB  adalah Interferon Gamma Release Assays (IGRA).  IGRA juga  tidak  dapat  membedakan  antara  infeksi laten TB dan TB aktif. 8 Penggunaannya untuk deteksi  infeksi  laten  TB  tidak  lebih  unggul dibandingkan dengan uji tuberkulin, 9 sehingga program  nasional  belum  merekomendasikan penggunaan IGRA. 5
WHO  merekomendasikan  pemeriksaan  uji tuberkulin atau IGRA pada anak yang memiliki risiko tinggi terinfeksi M. tb , yaitu anak dengan HIV,  kontak  erat  dengan  penderita  TB  aktif, pasien  yang  menjalani  terapi  dengan anti- tumor necrosis factor (TNF),  pasien  yang menjalani dialisis, dan pasien yang menjalani transplantasi organ. 4 Alur diagnosis ILTB dapat dilihat pada gambar 1.
Investigasi  kontak  adalah  salah  satu  cara menemukan  pasien  TB  secara  aktif  termasuk TB  pada  anak.  Investigasi  kontak  ditujukan pada  kelompok  yang  kontak  erat  dengan pasien TB yang berisiko tinggi terinfeksi atau sakit  TB,  dan  jika  menemukan  orang  yang terpajan  atau  terinfeksi  TB  dapat  diberi  obat pencegahan  supaya  tidak  berkembang menjadi sakit TB. 5
Di Indonesia, sebagian fasyankes mempunyai sumber  daya  terbatas  dan  tidak  mungkin melakukan  investigasi  kontak  pada  semua kontak.  Oleh  karena  itu,  Kementerian Kesehatan mempriotitaskan investigasi kontak dilakukan  pada  anak  usia  0  –  14  tahun  dan ditujukan pada kelompok berikut:
1.  Kontak  dari  kasus  indeks  TB  aktif  (TB terkonfirmasi bakteriologis)
2.  Kontak dari kasus indeks TB resisten obat
3.  Kontak  dari  kasus  indeks  TB  aktif  yang terinfeksi HIV
4.  Kontak yang terinfeksi HIV. 5
Alur  investigasi  kontak  dapat  dilihat  pada gambar 2. 5
Gambar 1. Alur diagnosis ILTB 4
Gambar 2. Alur investigasi kontak 5
Tabel. Rekomendasi dosis regimen pengobatan ILTB
4 Regimen Obat Dosis pada Anak Dosis Maksimal Isoniazid setiap hari selama 6 atau 9 bulan 10 mg/kgBB 300 mg Rifampisin setiap hari selama 4 bulan 10 mg/kgBB 600 mg Isoniazid + rifapentine setiap minggu selama 3 bulan (12 dosis) Isoniazid : 15 mg/kgBB Rifapentine
10,0 - 14,0 kg = 300 mg 14,1 - 25,0 kg = 450 mg
25,1 - 32,0 kg = 600 mg
32,1 - 49,9 kg = 750 mg 50,0 kg = 900 mg Isoniazid = 900 mg Rifapentin = 900 mg
Pasien  anak  yang  memiliki  kontak  erat dengan  pasien  TB  aktif,  bila  terdapat  gejala TB  maka  harus  dilakukan  pemeriksaan  sesuai alur  diagnosis  TB.  Bila  tidak  terdapat  gejala, pengobatan  pencegahan  isoniazid  (PPINH) diberikan pada pasien anak berusia   5 tahun (tanpa  memandang  status  HIV)  dan  anak dengan  HIV  positif  berusia  >  5  tahun.  Bila anak berusia > 5 tahun dan HIV negatif, maka dilakukan observasi. 5

## PENGOBATAN PENCEGAHAN
Pengobatan  pencegahan  infeksi  laten tuberkulosis (ILTB) bertujuan untuk mencegah perkembangan  bakteri M.tb untuk  menjadi tuberkulosis  aktif. 10 Pedoman  WHO  saat  ini merekomendasikan  pengobatan  standar ILTB  dengan  regimen  isoniazid  yang diberikan  setiap  hari  selama  6  atau  9  bulan. 4 Kementerian  Kesehatan  RI  dan  Ikatan  Dokter Anak  Indonesia  (IDAI)  merekomendasikan pengobatan  pencegahan  dengan  isoniazid (PPINH) 10 mg/kgBB/hari (maksimal 300 mg/ hari) selama 6 bulan. Pada pasien dengan gizi buruk atau infeksi HIV, diberikan vitamin B6 10 mg untuk dosis INH   200 mg/hari dan 2 x 10 mg untuk dosis INH > 200 mg/hari. 5 Namun, pengobatan  dengan  regimen  tersebut
memiliki  tingkat  ketidakpatuhan  tinggi, sehingga  diperlukan  regimen  pengobatan dengan durasi yang lebih singkat tetapi tetap memiliki efektivitas yang setara. 6

## Regimen Rifampisin selama 4 bulan
Regimen rifampisin setiap hari selama 4 bulan merupakan  salah  satu  regimen  pengobatan ILTB  yang  efektif  untuk  anak. 4 Diallo, et al, (2018)  menemukan  bahwa  pengobatan dengan  regimen  rifampisin  selama  4  bulan memiliki  tingkat  keamanan  dan  efektivitas setara  dengan  regimen  isoniazid  selama  9 bulan.  Penelitian  ini  menggunakan  regimen rifampisin  dengan  dosis  10-20  mg/kgBB/ hari  selama  4  bulan.  Didapatkan  bahwa pengobatan  dengan  regimen  rifampisin memiliki  tingkat  kepatuhan  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  regimen  isoniazid (85,3% vs 76,4%; 95% CI, 7,5 - 19,3). 11

## Regimen Isoniazid-Rifapentine selama 3 bulan
Regimen  isoniazid-rifapentine  setiap  minggu selama  3  bulan  (3HP)  merupakan  salah  satu regimen  pengobatan  ILTB  yang  memiliki efektivitas  setara  dengan  isoniazid.  Sebuah penelitian oleh Villarino, et al, (2015) terhadap
anak berusia 2 - 17 tahun menunjukkan bahwa regimen 3HP memiliki tingkat keamanan dan efektivitas  setara  dengan  regimen  isoniazid 9  bulan.  Pengobatan  ILTB  dengan  regimen 3HP  memiliki  tingkat  kepatuhan  lebih  tinggi dibandingkan  regimen  isoniazid  9  bulan (88,1%  vs  80,9%;  95%  CI;  p  =  0,003). 12 Dari penelitian  tersebut,  CDC  merekomendasikan penggunaan regimen 3HP pada anak dengan ILTB yang berusia 2 - 17 tahun. 13 Saat ini masih belum ada data kemanan dan farmakokinetik rifapentin pada anak berusia < 2 tahun. Dosis regimen pengobatan ILTB dapat dilihat pada tabel.

## SIMPULAN
Pengobatan  pencegahan  ILTB  bertujuan untuk  mencegah  perkembangan  bakteri M.tb untuk  menjadi  tuberkulosis  aktif.  Saat ini  direkomendasikan  pengobatan  dengan regimen rifampisin setiap hari selama 4 bulan dan  isoniazid-rifapentine  setiap  minggu selama  3  bulan  karena  memiliki  efektivitas dan tingkat keamanan setara dengan regimen isoniazid  9  bulan  tetapi  durasi  pemberian lebih  singkat,  sehingga  dapat  meningkatkan kepatuhan berobat.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.
2.  Houben  RMGJ,  Dodd  PJ.  The  global  burden  of  latent  tuberculosis  infection:  A  re-estimation  using  mathematical  modelling.  Metcalfe  JZ,  editor.  PLOS  Med. 2016;13(10):e1002152.
3.  Rieder H. Epidemiologic basis of tuberculosis control. Paris: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease; 1999.
4.  World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection: the end TB strategy. Geneva: World Health Organization; 2015.
5.  Kementerian Kesehatan RI. Petunjuk teknis manajemen dan tatalaksana TB anak. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2016.
6.  Hirsch-Moverman Y, Daftary A, Franks J, Colson PW. Adherence to treatment for latent tuberculosis infection: Systematic review of studies in the US and Canada. Int J Tuberc Lung Dis Off J Int Union Tuberc Lung Dis. 2008;12(11):1235–54.
7.  Mack U, Migliori GB, Sester M, Rieder HL, Ehlers S, Goletti D, et al. LTBI: Latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2009;33(5):956–73.
8.  Chegou NN, Heyckendorf J, Walzl G, Lange C, Ruhwald M. Beyond the IFN- γ horizon: biomarkers for immunodiagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis. Eur Respir J. 2014;43(5):1472–86.
9.  Pai M, Denkinger CM, Kik SV, Rangaka MX, Zwerling A, Oxlade O, et al. Gamma interferon release assays for detection of Mycobacterium tuberculosis infection. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):3–20.
10.  Getahun H, Matteelli A, Chaisson RE, Raviglione M. Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. Campion EW, editor. N Engl J Med. 2015;372(22):2127–35.
11.  Diallo T, Adjobimey M, Ruslami R, Trajman A, Sow O, Obeng Baah J, et al. Safety and side effects of rifampin versus isoniazid in children. N Engl J Med. 2018;379(5):454– 63.
12.  Villarino ME, Scott NA, Weis SE, Weiner M, Conde MB, Jones B, et al. Treatment for preventing tuberculosis in children and adolescents: A randomized clinical trial of a 3-month, 12-dose regimen of a combination of rifapentine and isoniazid. JAMA Pediatr. 2015;169(3):247.
13.  Borisov AS, Bamrah Morris S, Njie GJ, Winston CA, Burton D, Goldberg S, et al. Update of recommendations for use of once-weekly isoniazid-rifapentine regimen to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(25):723–6.