## ARTIKEL RISET
URL artikel: h#p://e-jurnal.0g.umi.ac.id/index.php/Sinnunmaxillofacial Evaluasi Jumlah Limfosit Pasca Aplikasi Lendir Bekicot
(Achatina fulica) Pada Soket Tikus Wistar (Rattus norvegicus)
Nadya Jeihan Riyani 1 , Robinson Pasaribu 2 , K Fredy Mardiyantoro 3 1,3 Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Brawijaya
2 RSUD Syaiful Anwar, Malang Email Penulis Korespondensi ( K ): fredy.fre@ub.ac.id nj.riyani@gmail.com 1 , bang_robin@yahoo.com 2 , fredy.fre@ub.ac.id 3
(08113649820)

## ABSTRAK
Pendahuluan :  Peradangan  merupakan  respon  dasar  terhadap  adanya  kerusakan  jaringan  atau  luka  pasca pencabutan gigi yang kemudian dilanjutkan dengan proses penyembuhan. Lendir bekicot dari spesies Achatina fulica diketahui  memiliki  kemampuan  sebagai  alternatif  obat  yang  mempercepat  proses  penyembuhan  luka. Tujuan Penelitian: penelitian ini bertujuan menguji pengaruh lendir bekicot (Achatina fulica) terhadap jumlah limfosit  pada  proses  penyembuhan  luka  soket  gigi  pasca  pencabutan  gigi  tikus  wistar  (Rattus  norvegicus). Bahan dan Metode : Penelitian ini menggunakan bahan utama berupa lendir bekicot  yang diaplikasikan pada soket gigi tikus. Sampel dipilih menggunakan teknik Simple Random Sampling kemudian dibagi ke dalam dua kelompok,  yaitu  kelompok  kontrol  (K)  dan  perlakuan  (P).  Variabel  yang  diteliti  pada  penelitian  ini  adalah jumlah  limfosit  pada  hari  ketiga,  kelima,  dan  ketujuh  proses  penyembuhan  luka  soket  gigi  tikus  wistar  yang diukur  dari  sediaan  HPA  dengan  pengecatan  Hematoxylin-Eosin.  H asil :  Hasil  penelitian  menunjukan  adanya perbedaan  jumlah  limfosit  pada  hari  ketiga,  kelima,  dan  ketujuh  baik  pada  kelompok  kontrol  (K)  maupun perlakuan (P). Dengan jumlah rerata limfosit pada kelompok kontrol adalah 5,48 ; 4,60 ; 64,48. Sedangkan hasil rerata limfosit kelompok perlakuan adalah : 11,6; 16,52; 10,80. Kesimpulan : penelitian ini menunjukkan bahwa lendir  bekicot  ( Achatina  fulica )  berpengaruh  pada  jumlah  limfosit  pada  proses  penyembuhan  luka  soket  gigi tikus wistar ( Rattus norvegicus ).
Kata kunci: Pencabutan gigi; Lendir bekicot; Heparan sulfat; Penyembuhan luka; Limfosit
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49

## Article history:
Received 10 Maret 2021 Received in revised form 28 Maret 2021 Accepted 24 April 2021 Available online 27 April 2021 licensed by Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License .

## PUBLISHED BY:
Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Muslim Indonesia

## Address:
Jl. Padjonga Dg. Ngalle. 27 Pab’batong (Kampus I UMI) Makassar, Sulawesi Selatan.
Email :

## sinnunmaxillofacial.fkgumi@gmail.com
Penerbit : Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Muslim Indonesia
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49 E-ISSN 2714-5646

## ABSTRACT
Introduction : Inflammation is a basic response to tissue injury or wound after tooth extraction which followed by  the  healing  process.  Snail  slime  from  Achatina  fulica  species  contain  of  achasin  and  glycosaminoglycan which known as an alternative medicine that can accelerates the wound healing process. Objectives : this study aims to examine the effect of snail mucus (Achatina fulica) on the number of lymphocytes in the healing process of tooth socket wounds after tooth extraction of Wistar rats (Rattus norvegicus). ), Materials and Methods : This study used the main ingredient in the form of snail mucus which was applied to the tooth socket of rats. The type of  this  study  was  experimental  laboratory  research  and  using  Post  Test  Only  Group  Design.  Samples  were selected using simple random sampling technique then divided into two groups: control (K) and treatment (P). Variables examined in this study is the number of lymphocytes in the third, fifth, and seventh day in tooth socket healing process on wistar rats were measured from HPA preparations with Hematoxylin-Eosin staining. Results : The results showed a significant differences in the number of lymphocytes on the third, fifth, and seventh day in tooth  socket  healing  process  both  in  the  control  group  (K)  and  treatment  (P).  With  the  mean  number  of lymphocytes in the control group was 5.48; 4.60; 64.48. While the mean results of lymphocytes in the treatment group  were:  11.6;  16.52;  10.80. Conclusions :  snail  slime  (Achatina  fulica)  has  effect  on  the  number  of lymphocytes in the tooth socket healing process post white rats (Rattus norvegicus) tooth extraction.
Keywords: Tooth extraction; Snail slime; Heparan sulfate; Wound healing; Lymphocytes

## PENDAHULUAN
Penyembuhan  luka  merupakan  proses  fisiologis  yang  berjalan  secara  dinamis  mulai  dari peradangan hingga proliferasi sel fibroblast untuk menutup luka. 1 Tahapan penyembuhan luka terdiri dari  hemostasis  yang  cepat,  inflamasi  yang  tepat,  proses  diferensiasi,  proliferasi,  dan  migrasi  sel mesenkimal,  angiogenesis,  re-epitelisasi  jaringan,  dan  sintesis  kolagen  yang  berfungsi  memberikan kekuatan terhadap jaringan. Fase proliferasi terjadi tumpang tindih dengan fase inflamasi dan ditandai dengan  proliferasi  dan  migrasi  sel  epithelial. 2 Fibroblas  sangat  penting  dalam  mendukung penyembuhan  luka  normal,  yang  terlibat  dalam  proses  penting  seperti  memecah  bekuan  fibrin, membentuk  extra  cellular  matrix  (ECM)  baru  dan  struktur  kolagen  untuk  mendukung  sel  lain  yang terkait dengan penyembuhan luka hingga epitelisasi akhir dari jaringan yang terluka. 3 Sel yang banyak ditemukan  pada  fase  proliferasi  adalah  fibroblas  dan  sel  endotel.  Sel  endotel  berperan  dalam pembentukan  pembuluh  darah  baru,  sedangkan  fibroblas  berperan  pada  proses  sintesis  kolagen  dan memproduksi  glikosaminoglikan  dan  proteoglikan  yang  merupakan  dua  komponen  penting  matriks ekstraselular.  Salah  satu  proses  penting  pada  fase  remodeling  yaitu  tahap  remodeling  matriks ekstraseluler  menjadi  struktur  normal  jaringan. 4 Adanya  bahan  suportif  yang  dapat  membantu mempercepat  proses  penyembuhan  akan  sangat  bermanfaat,  terutama  pada  kasus  dengan  gangguan penyembuhan  luka.  Penelitian  Adi  dkk  (2019)  menunjukkan  bahwa  proliferasi  fibroblas  meningkat pada  hari  ke  5  di  daerah  jejas  dengan  menggunakan  bahan  suportif  gel  getah  jarak  1%. 5 Penelitian terdahulu  telah  dilakukan  dengan  menguji  lendir  bekicot  pada  soket  gigi  tikus  yang  diekstraksi  dan hasilnya menunjukkan peningkatan jumlah fibroblast sebagai penanda penyembuhan luka. 6
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49 E-ISSN 2714-5646
Achatina fulica adalah bekicot darat yang memproduksi lendir yang berfungsi untuk mencegah penguapan,  membantu  pergerakan  dan  melindungi  tubuh  dari  luka-luka  mekanis. Lendir  yang diproduksi  kelenjar  di  dinding  tubuh  bekicot,  maupun  zat  getah  bening  yang  mengalir  dalam  tubuh bekicot  mempunyai  aktivitas  membunuh  bakteri  dan  benda  asing.  Lendir Achatina  fulica yang disekresikan ke permukaan luar tubuh sebagai bahan lendir dari butiran internal memiliki kandungan glikosaminoglikan,  dan  yang  termasuk  di  dalam  glikosaminoglikan  adalah heparan  sulfate,  heparin, keratan sulfate dan hyaluronic acid. 7 Lendir bekicot mengandung bahan kimia seperti isolat achatin, dan  kalsium.  Kandungan  isolat  achatin  bermanfaat  sebagai  antibakteri  dan  analgesik,  sedangkan kalsium  berperan  dalam  hemostasis.  Efek  lendir  bekicot  sebagai  agen  anti  inflamasi  akan mempercepat fase inflamasi sehingga fase penyembuhan luka juga lebih cepat. 8
Beberapa  penelitian  lain  yang  telah  di  publikasikan  lebih  banyak  berfokus  pada  efek antimikroba  pada  lendir  bekicot.  Penelitian  ini  akan  mengevaluasi  efek  lendir  bekicot  pada  proses penyembuhan luka. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui produksi limfosit pada soket gigi paska pencabutan dengan tambahan perawatan menggunakan lendir bekicot. Hasil penelitian ini juga dapat dapat  digunakan  sebagai  dasar  penelitian  lain  terhadap  lendir  bekicot  berkaitan  dengan  proses penyembuhan luka di soket gigi.

## METODE
Penelitian ini merupakan Eksperimental Laboratoris. Desain penelitian yang digunakan adalah Randomized Post-Test Only Control Group Design dimana subyek dibagi menjadi 6 kelompok secara random. Penelitian dilakukan setelah melalui uji etik dengan nomor 385/EC/KEPK-S1-PDG/10/2016. Bahan yang digunakan berupa lendir bekicot yang diambil dengan stimulasi manual kemudian lendir ditampung dalam wadah steril. Sampel dipilih dengan Simple random sampling kemudian ditempatkan pada dua kelompok besar, yaitu kelompok kontrol (K) dan kelompok perlakuan (P) diberikan lendir bekicot pada soket gigi setelah dilakukan pencabutan gigi. Masing-masing kelompok kemudian dibagi menjadi  kelompok  kecil  berdasarkan  hari  dekaputasi,  antara  lain  kelompok  kontrol/perlakuan dekaputasi  hari  ke-1  (K1/P1),  kelompok  kontrol/perlakuan  dekaputasi  hari  ke-3  (K2/P2),  dan kelompok  kontrol/perlakuan  dekaputasi  hari  ke-7  (K3/P3).  Sampel  penelitian  ini  adalah  hewan percobaan berupa tikus Wistar jantan ( Rattus norvegicus ) sebanyak yang dipelihara di Laboratorium Faal  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Brawijaya  Malang.  Terdapat  sebanyak  24  ekor  tikus  yang kemudian  dibagi  dalam  6  kelompok.  Pencabutan  gigi  tikus  dilakukan  pada  gigi  insisivus  satu  kiri mandibula.  Sebelum  dilakukan  pencabutan,  dilakukan  anestesi  intra-muskular  dengan  ketamin 40mg/kgBB, lalu dilakukan pencabutan gigi tikus. Kemudian soket diirigasi dengan akuades steril dan selanjutnya  diaplikasikan  lendir  bekicot  pada  soket  gigi  satu  kali,  sesaat  setelah  perdarahan  soket terkontrol pasca ekstraksi.
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49
Pengambilan  sampel  dilakukan  pada  hari  ketiga,  kelima,  dan  ketujuh  untuk  melihat  jumlah limfosit di jaringan granulasi di soket gigi hewan coba. Hewan coba dimatikan menggunakan anastesi dosis  letal  dan  dilakukan  dikaputasi  rahang.  Selanjutnya  dilakukan  proses  dekalsifikasi,  penanaman dalam  paraffin  ( Embedding )  dan  pewarnaan  dengan  zat  warna Hematoxylin-Eosin .  Limfosit  pada sediaan  preparat  jaringan  dihitung  menggunakan  mikroskop  cahaya  binokuler  dengan  perbesaran 400x.  Hasil  pengukuran  jumlah  limfosit  pada  tikus  kontrol  dan  perlakuan  dianalisa  secara  statistik dengan  menggunakan  program  komputer  dengan  tingkat  signifikansi  0,05  (p  =  0,05)  dan  taraf kepercayaan 95% (α = 0,05). Analisis jumlah limfosit dilakukan dengan menggunakan metode One- way ANOVA.

## HASIL
Pengamatan  dilakukan  menggunakan software OlyVIA  ( Viewer  for  Imaging  Applications ) dengan perbesaran 20x yang setara dengan perbesaran 400x pada mikroskop cahaya binokuler. Hasil yang  diperoleh  berupa  gambaran  limfosit  dengan  bentuk  bulat  atau  oval  dengan  sitoplasma  sempit berwarna biru keunguan yang dapat dilihat pada Gambar 1 – 6.
Gambar 1.  (A) Gambar Limfosit (lingkaran hijau) Pada Kelompok Kontrol Determinasi Hari 3 (K1). (B) Gambar Limfosit (lingkaran hijau) Pada Kelompok Kontrol Determinasi Hari 5 (K2). (C)  Gambar  Limfosit  (lingkaran  hijau)  Pada  Kelompok  Kontrol  Determinasi  Hari  7  (K3).  (D) Gambar  Limfosit  (lingkaran  hijau)  Pada  Kelompok  Perlakuan  Determinasi  Hari  3  (P1).  (E) Gambar  Limfosit  (lingkaran  hijau)  Pada  Kelompok  Perlakuan  Determinasi  Hari  5  (P3).  (F) Gambar Limfosit (lingkaran hijau) Pada Kelompok Perlakuan Determinasi Hari 7 (P3)
A B C D E F
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49 E-ISSN 2714-5646
Berdasarkan  pengujian  normalitas  data  dengan  menggunakan  Uji Kolmogorov  smirnov ,  data jumlah limfosit pada hari ketiga, kelima, dan ketujuh baik pada kelompok kontrol maupun perlakuan mempunyai nilai signifikansi yang lebih besar dari alpha 0.05 (p>0.05), sehingga dapat disimpulkan bahwa  data  variabel  tersebut  menyebar  mengikuti  sebaran  normal.  Perbandingan  jumlah  limfosit antara interaksi kelompok  kontrol  dan  perlakuan  dengan  lama  hari  (hari  ke  ketiga,  kelima,  dan ketujuh),  dianalisis  dengan  menggunakan one  way ANOVA  ( Analysis  of  Variance ).  Hipotesis ditentukan  melalui  H 0 diterima  bila  nilai  signifikansi  yang  diperoleh  >  alpha  0,05,  sedangkan  H 0 ditolak  bila  nilai  signifikansi  yang  diperoleh  <  alpha  0,05.  H 0 dari  penelitian  ini  adalah  tidak  ada perbedaan rata-rata jumlah limfosit antara interaksi kelompok kontrol dan perlakuan dengan lama hari (hari  ketiga,  kelima  dan  ketujuh).  H 1 dari  penelitian  ini  adalah  terdapat  perbedaan  rata-rata  jumlah limfosit antara interaksi kelompok kontrol dan perlakuan dengan lama hari (hari ketiga, kelima, dan ketujuh).  Data  jumlah  limfosit,  menunjukkan  nilai  signifikansi  sebesar  0.000  (p<0,05),  sehingga  Ho ditolak, dan dapat disimpulkan bahwa terdapat perbedaan jumlah limfosit antara interaksi kelompok kontrol dan perlakuan dengan lama hari.
Tabel 1. Hasil Perhitungan Jumlah Limfosit Kelompok Mean Std. Deviation Determinasi Hari ke-3 Kontrol (K1) 5,48 3,01552 Perlakuan (P1) 11,64 8,70766 Determinasi Hari ke-5 Kontrol (K2) 4,60 3,22749 Perlakuan (P2) 16,52 8,25187 Determinasi Hari ke-7 Kontrol (K3) 64,48 36,98775 Perlakuan (P3) 10,80 9,56121
Hasil  uji  pembandingan  berganda  ( LSD  Test )  pada  setiap  perlakuan  pada  tabel  di  atas, menunjukkan  bahwa  jumlah  limfosit pada  kelompok  K1  berbeda  signifikan  (bermakna)  dengan kelompok P2, dan K3 (p<0.05), namun jumlah limfosit pada kelompok K1 tidak berbeda signifikan (bermakna)  dengan  kelompok  P1,  K2,  dan  P3.  Perbandingan  jumlah  limfosit pada  kelompok  P1 berbeda signifikan (bermakna) dengan kelompok K3 (p<0.05), namun jumlah limfosit pada kelompok P1 tidak berbeda signifikan (bermakna) dengan kelompok K1, K2,  P2, dan P3. Perbandingan jumlah limfosit pada kelompok K2 berbeda signifikan (bermakna) dengan kelompok P2, K1 dan K3 (p<0.05), namun jumlah limfosit pada kelompok K2 tidak berbeda signifikan (bermakna) dengan kelompok P1, dan  P3.  Perbandingan  jumlah  limfosit pada  kelompok  P2  berbeda  signifikan  (bermakna)  dengan kelompok  K2,  K1  dan  K3  (p<0.05),  namun  jumlah  limfosit pada  kelompok  P2  tidak  berbeda signifikan  (bermakna)  dengan  kelompok  P1,    dan  P3.  Perbandingan  jumlah  limfosit pada  kelompok K3 berbeda signifikan (bermakna) dengan kelompok K1, K2, P1, dan P2 (p<0.05).
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49

## PEMBAHASAN
Proses penyembuhan luka pasca ekstraksi gigi merupakan tahapan fisiologis yang berlangsung dengan diawali fase inflamasi  selama 2 - 3 hari. Pada tahap ini sel-sel inflamasi dalam jumlah besar akan  bergerak  menuju  daerah  soket.  Selanjutnya  adalah  fase  proliferasi  yang  berlangsung  selama sekitar 2 minggu pasca ekstraksi gigi. Fase terakhir adalah modeling dan remodeling tulang sekitar 1-3 bulan  hingga  soket  tertutup  kembali  oleh  jaringan  gingiva. 9,10 Selama  fase  inflamasi  akut  pasca ekstraksi, sel-sel yang melakukan infiltrasi adalah neutrophil, makrofag dan limfosit. Sedangkan fase proliferasi,    peningkatan  fibroblast  pada  luka  menjadi  salah  satu  penanda.  Pada  penelitian menggunakan  gelatin  ikan  patin  (pangasius  djambal)  yang  diaplikasikan  di  soket  gigi  tikus  tampak jelas adanya peningkatan fibroblast di daerah luka. 11 Sel limfosit bermigrasi ke dalam luka mengikuti makrofag. Gangguan infiltrasi limfosit akan berakibat gangguan pada penyembuhan luka. 12
Penggunaan lendir bekicot pada penelitian ini untuk mengevaluasi proses penyembuhan dengan aplikasi  bahan  tersebut  terutama  dilihat  dari  ekpresi  limfosit.  Hasil  penelitian  ini  sesuai  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Olcyzk  (2015)  yang  menyatakan  bahwa  lendir  bekicot  terdapat glikosaminoglikan  yang  mengandung  heparan  sulfat  yang  berfungsi  untuk  merekrut  sel  radang diantaranya makrofag dan leukosit. Heparan sulfat memiliki peran yang signifikan dalam meregulasi interaksi antar-sel dan antara sel dengan matik ekstraseluler. 13 Heparan sulfat juga memainkan peran penting  dalam  mempertahankan  matrik  ekstraseluler  dengan  pengikatan  sel  pada  matriks makromolekul  seperti  misalnya  fibronektin  atau  laminin.  Dengan  adanya  heparan  sulfat  sebagai reseptor  dari  banyak  extracellular  ligands,  faktor-faktor  pertumbuhan,  dan  kemokin  maka  dapat meregulasi  proliferasi  sel,  diferensiasi,  angiogenesis,  serta  proses  migrasi  sel-sel  leukosit. 14 Menurut Parish (2006), Heparan Sulphate Proteoglycans (HSPGs) dari heparan sulfat memungkinkan heparan sulfat  untuk  berinteraksi  dengan  berbagai  protein  fungsional  yang  beragam,  seperti  faktor pertumbuhan,  sitokin,  kemokin,  protease,  lipase,  dan  molekul  adhesi  sel. HPSGs  terdistribusi  dalam dinding pembuluh darah dan berpartisipasi dalam setiap tahapan dari ekstravasasi leukosit. 15
Peradangan  akut  maupun  kronis,  baik  lokal  maupun  sistemik,  memainkan  peran  kunci  dalam diferensiasi limfosit. Pada proses penyembuhan luka, pertama diawali dengan fase inflamasi dimana limfosit mulai tampak dan menginfiltrasi daerah perlukaan bersamaan dengan netrofil dan makrofag. 16 Kemudian  limfosit  mengalami  peningkatan  pada  area  perlukaan  pada  hari  kelima  atau  pada  fase proliferasi. 3 Penurunan limfosit pada hari ketujuh pada kelompok perlakuan diduga karena sel radang yang ada termasuk limfosit akan mengalami apoptosis dikarenakan tugasnya sebagai agen fagositosis tergantikan  oleh  adanya  fibroblast  yang  membentuk  jaringan  baru    atau  adanya  proses  regenerasi. 17 Selain itu penurunan jumlah sel radang termasuk limfosit dan makrofag, menandakan bahwa proses penyembuhan  telah  masuk  ke  tahap  selanjutnya  sehingga  proses  inflamasi  lebih  singkat  dan  proses penyembuhan luka lebih cepat. 18
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49
Jumlah  limfosit  yang  tinggi  pada  kelompok  kontrol  sesuai  dengan  pernyataan  Johan  et  al. (2012) dan Sabine et al. (2007) bahwa jumlah sel limfosit memuncak pada akhir fase proliferasi atau awal  fase  remodeling.  Limfosit  T  berperan  dalam  mengontrol  proliferasi  dan  merupakan  subset leukosit yang paling sering ditemukan pada perlukaan pada kulit manusia sebagai sel-sel imun adaptif. Sel  ini  banyak  ditemukan  selama  fase  remodeling  jaringan,  saat  penutupan  luka  telah  selesai  dan infeksi  lokal  telah  teratasi. 16,3 Proses  proliferasi  dari  sebuah  jaringan  yang  mengalami  luka  juga dipengaruhi  oleh  pertumbuhan  fibroblast.  Heparan  sulfate  yang  terkandung  didalam  lendir  bekicot memiliki  kemampuan  meningkatkan  pertumbuhan  fibroblast,  yang  dapat  mengikat  unsur  matrik ekstraseluler untuk membentuk jaringan parut. 6

## KESIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini  dapat  disimpulkan  bahwa  pemberian  lendir  bekicot  memiliki pengaruh terhadap proses penyembuhan luka soket gigi pasca pencabutan gigi tikus wistar yang dapat diamati  dari  perbedaan  jumlah  limfosit.  Penelitian  ini  dapat  dilanjutkan  dengan  penelitian  lanjutan seperti menambahkan hari rentang waktunya atau menyiapkan bentuk sediaan lain dari lendir bekicot agar lebih bisa mengarah pada pendekatan aplikasi pengobatan manusia.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Howe, Geoffrey L. Pencabutan Gigi Geligi, 1999. Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta.
[2] Lawler, W; Ahmed, A dan Hume, J.  Essential Pathology for Dental Student, disadur Djaya, A.  Buku  Pintar  Patologi  Untuk  Kedokteran  Gigi,  2002.  Penerbit  Buku  Kedokteran  EGC: Jakarta.
[3] Sabine  A.  Eming,  Thomas  Krieg,  Jeffrey  M.  Davidson.  Inflammation  in  Wound  Repair: Molecular  and  Celullar  Mechanism.  Journal  of  Investigative  Dermatology,  2007;  127:  514- 525.
[4] Ajoy  Kumar  Ghosh  et  al.  Inhibition  by  Acharan  Sulphate  of  Angiogenesis  in  Experimental Inflammation Models. British Journal of Pharmacology, 2002; 137: 441-448.
[5] Muhartono, Hendra Tarigan Sibero, Bayu Putra D. Snail’s Slime as Alternative Hydrogel for Healing Burns Wound on Rats (Rattus norvegicus) Sprague Dawley Strain. Jurnal Kesehatan Unila, 2014; 4(8): 144-150.
[6] Mardiyantoro F., Abidin Z.Z., Swastirani A., Dibya H. Pengaruh Lendir Bekicot (Achantina fulica)  terhadap  jumlah  fibroblast  pada  soket  gigi  Rattus  Norvegicus.  E-Prodenta  Journal  of Dentistry, 2020; 4(2): 307-313.
[7] Harti A.S., Murharyati A., Sulisetyawati D., Oktariani M. The Effectiveness of Snail Mucus (Achantina  fulica)  And  Chitosan  Toward  Limfosit  Proliferation  In  Vitro.  Asian  Journal  of Pharmaceutical and Clinical Research, 2018; 11(3): 85-88.
Sinnun Maxillofacial Journal. Vol. 03 No. 01 (April, 2021): 42-49 E-ISSN 2714-5646
[8] Oroh  C.G.,  Pangemanan  D.H.C.,  Mintjelungan  C.N.,  Efektivitas  Lendir  Bekicot  (Achatina Fulica) Terhadap Jumlah Sel Fibroblas Pada Luka Pasca Pencabutan Gigi Tikus Wistar. Jurnal e-Gigi, 2015; 3(2): 515-520.
[9] Mardiyantoro  F.,  Munika  K.,  Sutanti  V.,  Cahyati  M.,  Pratiwi  A.R.  Penyembuhan  Luka Rongga Mulut, 2018. UB Press: Malang.
[10] Araujo M.G., Silva C.O., Misawa M., eSukekava F., Alveolar socket healing : what can we learn?. Periodontology 2000, 2015; 68: 122-134.
[11] Mardiyantoro  F.,  Fidya,  Andriani  D.S.  Pengaruh  Gelatin  ikan  patin  (Pangasius  Djambal) terhadap jumlah fibroblast pada luka pasca pencabutan gigi tikus putih (Rattus Norvegicus). ODONTO Dental Journal, 2019; 6(special issue1): 1-5.
[12] Guo S., DiPietro L.A., Factor Affecting Wound Healing. J. Dent Res, 2010; 89(3): 219-229.
[13] Olczyck  P.,  Mencner  L.,  Vassev  K.K.  Diverse  Roles  of  Heparan  Sulfate  and  Heparin  in Wound Repair. Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International, 2015; 1-7.
[14] Wang  T.,  Zaho  J.,  Zhang  J.,  Mei  J.,  Shao  M.,  Pan  Y.,  et  all.  Heparan  sulfate  inhibits inflammation and improves wound healing by downregulating the NRL family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome in diabetic rats. Journal of Diabetes, 2018; 10: 556-563.
[15] Parish, C. The role of heparan sulphate in inflammation. Nat Rev Immunol, 2006; 6: 633–643.
[16] Moro-García MA, Mayo JC, Sainz RM and Alonso-Arias R. Influence of Inflammation in the Process  of  T  Lymphocyte  Differentiation:  Proliferative,  Metabolic,  and  Oxidative  Changes. Front. Immunol, 2018; 9: 339.
[17] Wang  X.,  Balaji  S.,  Steen  E.H.,  et  all.  T  Lymphocytes  Attenuate  Dermal  Scarring  by Regulating  Inflammation,  Neovascularization,  and  Extracellular  Matrix  Remodeling. Advances in Wound Care, 2019; 8(11): 527-537.
[18] Cronkite  D.A.,  Strutt  T.M.  The  Regulation  of  inflammation  by  innate  and  adaptive lymphocytes. Journal of Immunology Research, 2018; 1467538: 1-14.