Research Article

## UNPAD

## Optimization of Oral Thin Film Cetirizine HCI by Response Surface Methodology: Disintegration and Mechanical Properties
Nining Nining 1* , Anisa Amalia 1 , Rizki Rahmatullah 1
1Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy and Science, Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka, Jakarta, Indonesia
Submitted 30 December 2022; Revised 08 November 2023; Accepted 17 November 2023; Published 07 June 2024 *Corresponding author: nining@uhamka.ac.id

## Abstract
Starch is a natural biopolymer used as a film-forming polymer on oral thin film (OTF). Its solubility can be increased using enzymes to form maltodextrin (MDX). Sorghum is a plant that contains relatively high starch, 72.3-75.1%. The concentration of film-forming and plasticizers in OTF will significantly affect its disintegration and mechanical properties. This study aimed to obtain the optimal formula for OTF cetirizine HCl based on MDX-sorghum as a film-forming and triethyl citrate as a plasticizer using the Response Surface Methodology (RSM). Sorghum starch was enzymatically modified and characterized. The formula is optimized based on the contour plot using Central Composite Design (CCD) in RSM. The percentage error between the predicted and actual values in the response validates the suggested model. The results showed that the production of MDX-sorghum has a characteristic value of dextrose equivalent (DE) 6.322±0.23; swelling power of 2.87; solubility of 52.9%; and a yield of 86.71%. Response data from the 14 formulas obtained include disintegration time of 85-172 seconds, elongation 64.86-109.32%, and tensile strength from 1.4 to 3.57 MPa. The optimal formula suggested a concentration of 4.56% MDX-sorghum and 10% triethyl citrate, with desirability of 0.87. The model validation results show an error percentage of <5%, so the suggested model can be accepted. Keywords: Central composite design, Film-forming, Maltodextrin, OTF, RSM, Sorghum
Optimasi Oral Thin Film Setirizin HCI menggunakan Response Surface
Methodology : Disintegrasi dan Sifat Mekanik
Abstrak Pati  merupakan  biopolimer  alami  yang  dapat  digunakan  sebagai  polimer  pembentuk  film  dalam sediaan oral  thin  film (OTF)  dan  kelarutannya  dapat  ditingkatkan  menggunakan  enzim  menjadi maltodextrin (MDX). Sorgum merupakan tanaman yang mengandung cukup tinggi pati yaitu 72,3- 75,1%. Konsentrasi pembentuk film dan plasticizer dalam OTF akan sangat berpengaruh terhadap disintegrasi dan sifat mekaniknya. Tujuan penelitian ini adalah untuk memperoleh formula optimal sediaan OTF setirizin HCl berbasis MDX-sorgum sebagai pembentuk film dan trietil sitrat sebagai plasticizer  menggunakan Response  Surface  Methodology (RSM).  Pati  sorgum  dimodifikasi  secara enzimatis dan dikarakterisasi. Optimasi formula diperoleh dari plot kontur menggunakan rancangan Central  Composite  Design (CCD)  dalam  RSM.  Validasi  model  dilakukan  dengan  menghitung persentasi  eror  antara  nilai  prediksi  dan  aktual  pada  respon.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa MDX-sorgum memiliki karakteristik nilai dextrose equivalent (DE) 6,22±0,23; swelling power 2,87; kelarutan 52,9%; dan rendemen 86,71%. Data respon dari 14 formula yang diperoleh meliputi waktu disintegrasi  85-172  detik;  elongasi  64,86-109,32%;  dan  kuat  tarik  1,4-3,57  MPa.  Formula  optimal disarankan pada konsentrasi MDX-sorgum 4,56% dan trietil sitrat 10% dengan desirabilitas 0,87. Hasil validasi model memperlihatkan persentasi eror <5% sehingga model yang disarankan dapat diterima. Kata Kunci: Central composite design, Maltodekstrin, OTF, Pembentuk film, RSM, Sorgum

## 1.  Pendahuluan
Sediaan oral thin film (OTF) diberikan untuk pasien disfasik yang kesulitan menelan tablet  dan  kapsul  serta  sangat  cocok  untuk orang tua dan anak-anak karena mudah ditelan dan  tidak  berpotensi  tersedak. 1 Sediaan ini  ditempatkan  diatas  lidah  atau  jaringan mukosa  mulut  kemudian  segera  terhidrasi dan  melepaskan  obat  untuk  penyerapan mukosa mulut. 2 Komponen penyusun sediaan biasanya  berupa  polimer  hidrofilik,  polimer yang larut air, yang memungkinkan film akan cepat hancur setelah kontak dengan air liur. Pati merupakan polimer alam yang diketahui dapat digunakan sebagai eksipien pembentuk film. 3 Pati  merupakan  biopolimer  alami dengan ketersediaannya yang luas, kemampuan  terurai  secara  hayati  dan  dapat diperoleh dengan harga terjangkau sehingga dapat  digunakan  dalam  OTF. 4 Tanaman sorgum  termasuk  jenis  tanaman  bahan pangan lokal di Indonesia dengan kandungan karbohidrat  lebih  tinggi  daripada  gandum serta termasuk peringkat ketiga setelah padi dan  jagung,  kandungan  pati  dalam  tanaman sorgum  sebesar  72,3-75,1%. 5 Hal  tersebut menunjukkan  potensi  untuk  dimanfaatkan sebagai  bahan  pembentuk  film  dalam  OTF. Film yang dibuat dari pati alami menghasilkan karakteristik  film  yang  kurang  baik  seperti kurangnya  kekuatan,  ketahanan  air  dan stabilitas  termal  sehingga  perlu  dilakukan modifikasi pati untuk memperbaikinya. Salah satu modifikasinya adalah hidrolisis pati yang menghasilkan maltodekstrin. 4 Maltodekstrin merupakan hasil hidrolisis  dengan  menggunakan  enzim  atau asam  yang  memiliki  keunggulan  sebagai eksipien  untuk  film  oral.  Sifat  kelarutan dalam  air  dan  sifat  pembentuk  filmnya termasuk baik. Selain itu, berat molekul yang relatif  lebih  rendah  dan  sedikit  higroskopis dapat mengurangi kerapuhan film. 6
Penggunaannya  sebagai  polimer  pembentuk film  akan  menurunkan  sifat  elongasi  yang menyebabkan  film  menjadi  kurang  elastis. 7 Namun maltodekstrin dengan nilai DE rendah memiliki viskositas yang lebih tinggi dan sifat pembentuk film yang lebih baik. 8
Komponen  penyusun  lain  yang berpengaruh  terhadap  sifat    mekanik  film adalah plasticizer . Eksipien ini ditambahkan kedalam  formula  supaya  film  yang dihasilkan  tidak  rapuh  dan  fleksibilitasnya meningkatkan. 9 Salah  satu  plasticizer  yang dapat  digunakan  adalah  trietil  sitrat. 10 Maltodekstrin  yang  berasal  dari  sorgum (MDX-sorgum)  dan  trietil  sitrat  sebagai komponen  dalam  sediaan  diharapkan  dapat memproduksi  OTF  dengan  karakteristik disintegrasi dan sifat mekanik yang baik. Setirizin hidroklorida (HCI) merupakan obat  yang  difungsikan  dalam  pengobatan gejala alergi seperti rhinitis alergi. Senyawa ini termasuk kedalam obat golongan antihistamin H1  generasi  kedua  yang  cepat  diabsorpsi melalui  oral. 11 Sediaannya  banyak  tersedia dalam  bentuk  tablet.  Untuk  meningkatkan kenyamanan  pasien  dalam  mengkonsumsi obatnya  maka  setirizin  HCI  diformulasikan dalam  bentuk  OTF  yang  cepat  larut  dalam rongga  mulut  dan  dapat  dikonsumsi  tanpa bantuan air. 3
Berdasarkan  hal  tersebut,  perlu dilakukan penelitian untuk penggunaan MDX- sorgum  dan  trietil  sitrat  untuk  memperoleh formula optimal OTF setirizin HCl. Optimasi dilakukan  menggunakan Response  Surface Methodology (RSM).  Metode  ini  berupa optimisasi  heuristik  dalam  memperkirakan kombinasi  input  yang  meminimalisir  fungsi sasaran, metoda ini banyak digunakan dalam melakukan  optimasi  simulasi. 12 Rancangan percobaan yang diacu adalah model Central Composite  Design (CCD)  dengan  variabel bebas  berupa  konsentrasi  MDX-sorgum sebagai  pembentuk  film  dan  trietil  sitrat sebagai plasticizer. Variabel  respon  yang diamati  berupa  kuat  tarik,  elongasi,  dan waktu  disintegrasi.  Data  respon  diinput  dan dianalisis  kedalam  aplikasi  RSM  hingga diperoleh satu formula optimal.
Berbagai studi menyebutkan sorgum mengandung tepung dan pati yang berpotensi sebagai  bahan  baku  industri  pakan,  pangan, maupun  tekstil.  Namun,  pemanfaatannya dalam  bidang  farmasi  belum  banyak dilaporkan.  Dalam  studi  ini,  pengembangan sorgum  dilakukan  sebagai  bahan  baku
pembentuk  film  sediaan  OTF  dalam penghantaran setirizin HCl.

## 2.  Metode
2.1.  Alat Pengerjaan penelitian ini menggunakan beberapa  alat  yang  meliputi  neraca  analitik (Ohaus), cetakan film berbahan kaca, hot plate (Akebonno),  piknometer  (Pyrex), universal testing  machine ( UTM  Strograph VGS5-E), blender (Miyako), stopwatch (Alba Digital), oven  (Memmert),  sentrifugator  (PLC-025), pH  meter  ( Suncare ),  dan mesh ( Test  Slever ABM ).
2.2.  Bahan Bahan  yang  digunakan  meliputi setirizin  HCl  ( Supriya  Lifescience, India) yang  didapat  dari  PT.  Kimia  Farma,  tepung sorgum  (Timurasa,  Indonesia),  glukosa (Merck bets K50301442), HPMC ( Luxchem Indonesia), enzim α-amilase ( Hench Biotech, China ), asam sitrat (Himedia, India), sukrosa (Himedia,  India),  trietil  sitrat  ( Shandong Chuangying  Chemical , China ),  HCl  0,1  N ( ROFA  Lab .),  CaCl2  anhidrat,  NaOH  0,1 N  ( ROFA  Lab .),  fehling A  dan  B  (Purnomo Putra Kimia), dan aquadest .
2.3.  Prosedur
2.3.1. Pembuatan MDX-sorgum
Pati  sorgum  sebanyak  240  gram didispersikan dengan akuades hingga 1L dan diperoleh  konsentrasi  24%  (b/v).  Tingkat keasaman  campuran  dikondisikan  dengan penambahan  HCl  atau  NaOH  agar  berada pada pH 6. Kemudian 100 mg CaCl2 anhidrat ditambahkan  sebagai  stabilitator  enzim dan  120  mg  enzim  α-amilase.  Pengadukan dilakukan  pada  suhu  85°C  untuk  mencapai suhu gelatinasi pati selama 90 menit. Setelah pengadukan  selesai,  proses  inaktivasi dilakukan  dengan  penambahan  HCl  0,5  N hingga mencapai pH  ± 4 agar proses hidrolisis berhenti. 13 Campuran  diangin-anginkan sampai  suhu  60°C  dan  dinetralkan  sampai pH  7,0  dengan  NaOH  0,1  N.  Pemanasan dalam oven pada suhu 50°C dilakukan pada campuran dalam loyang yang dibuat rata dan setipis mungkin selama 48 jam. Hasil berupa
serbuk kering yang dihaluskan dengan blender dan  diayak  dengan mesh . 14 Serbuk  MDX- sorgum tersebut selanjutnya dikarakterisasi.
2.3.2. Penentuan dextrose equivalent (DE) Nilai fehling  factor (FF)  ditentukan di  awal  dengan  membuat  larutan  glukosa 2,5  g/L.  Sebanyak  15  mL  larutan  dipipet dan  ditambahkan  masing-masing  5  mL larutan fehling A dan B. Indikator metil biru ditambahkan  sebanyak  3  tetes.  Campuran dipanaskan  sampai  mendidih  dan  dititrasi dengan  larutan  glukosa  hingga  diperoleh warna  coklat  kemerahan.  Volume  titran dicatat dan dan fehling factor dihitung dengan rumus: 15
Nilai  DE  ditentukan  dengan  cara membuat  dispersi  MDX-sorgum  dengan konsentrasi  10g/  200  mL  menggunakan basis pati kering. Dispersi yang sudah dibuat kemudian  ditempatkan  kedalam  buret. Aquadest 50 mL ditambahkan fehling A dan B masing-masing 5 mL dan larutan glukosa 15 mL. Larutan dipanaskan hingga mendidih dan  dititrasi  dengan  dispersi  MDX-sorgum hingga  berubah  warna  menjadi  coklat kemerahan.  Volume  titran  dicatat  dan  nilai DE ditentukan dengan rumus: 15
2.3.3. Penentuan swelling power
Uji swelling  power dilakukan  untuk melihat  kemampuan  mengembang  sampel. Sampel sebanyak 0,1 gram dipanaskan dalam aquadest 10 mL dalam penangas air pada suhu 60°C selama 30 menit dengan pencampuran konstan  sehingga  sampel  menyerap  air  dan mengembang.  Sampel  disentrifugasi  pada kecepatan 1600 rpm selama 15 menit. Bagian yang  diendapkan  ditimbang  dan  dihitung menggunakan persamaan: 16
2.3.4. Kelarutan Uji  kelarutan  dilakukan  untuk  melihat tingkat kelarutan sampel. Sebanyak 0,5 gram sampel  dipanaskan  dalam  10  mL aquadest menggunakan  penangas  air  suhu  60°C selama 30 menit tanpa pencampuran. Sampel dimasukkan  kedalam  sentrifugator  dan diputar dengan kecepatan 1600 rpm selama 10 menit. Sebanyak 5 mL supernatan dipisahkan, dikeringkan,  ditimbang,  dan  dihitung  nilai kelarutannya menggunakan rumus: 16
2.3.5. Rendemen produk Rendemen  diperoleh  dan  dihitung berdasarkan persentase (b/b) yang ditetapkan dengan menggunakan persamaan berikut: 17
2.3.6. Desain eksperimen Rancangan  percobaan  diatur  dengan metode  RSM  menggunakan  desain  CCD. Variabel bebas atau faktor berupa konsentrasi MDX-sorgum  (X1)  sebagai  pembentuk  film dan  trietil  sitrat  (X2)  sebagai  plasticizer sedangkan  variabel  respon  berupa  waktu
disintegrasi (Y1), elongasi (Y2) dan kuat tarik (Y3). Batasan rentang dan level faktor X1 yaitu 2,0-6,0 % b/b dan X2 yaitu 3,0-10,0 % b/b. Dari aplikasi, diperoleh sebanyak 14 formula untuk dilakukan pengamatan respon.
2.3.7. Waktu disintegrasi Aquadest dimasukkan  kedalam  cawan petri  sebanyak  2  mL.  Film  ditempatkan  ke dalam  cawan  petri.  Waktu  yang  diperlukan oleh  film  untuk  larut  sepenuhnya  dianggap sebagai waktu disintegrasi. 10
2.3.8. Elongasi dan kuat tarik Uji elongasi dilakukan untuk mengetahui kemampuan  regangan  fim.  Sedangkan, uji  kuat  tarik  dilakukan  untuk  mengetahui kekuatan  film  utnuk  menahan  tegangan yang  diberikan.  Pengujian  ini  dilakukan menggunakan alat universal testing machine (UTM) Strograph . 18 Sampel  diletakan  pada bagian  bawah  top  plate  kemudian  sampel dikunci lalu alat akan menarik sampel hingga putus.
2.3.9. Analisis data Data  ketiga  respon  yang  diperoleh kemudian  dianalisis  menggunakan  aplikasi RSM  hingga  diperoleh  formula  optimal dengan  konsentrasi  yang  disarankan  pada kedua  faktor.  Selain  itu,  pengaruh  faktor
Run Faktor Respon X 1 (%) X 2 (%) Y 1 (detik) Y 2 (%) Y 3 (MPa) 1 4,00 6,50 144 84,8 2,62 2 4,00 3,00 165 72,02 3,35 3 4,00 10,00 85 101,56 1,83 4 4,00 6,50 150 91,34 2,52 5 5,41 8,97 96 109,32 1,40 6 4,00 6,50 145 85,58 3,30 7 2,59 8,97 139 93,18 2,19 8 4,00 6,50 148 91,17 2,65 9 6,00 6,50 117 96,94 1,92 10 4,00 6,50 148 83,68 2,52 11 4,00 6,50 148 86,86 2,65 12 2,59 4,03 172 64,86 3,57 13 2,00 6,50 160 79,01 2,94 14 5,41 4,03 153 82,64 2,58
Tabel 1. Hasil evaluasi respon
terhadap  masing-masing  variabel  respon dihubungkan dengan suatu model persamaan.
2.3.10. Validasi model Persentasi  eror  dihitung  berdasarkan perbandingan  data  respon  aktual  terhadap prediksi untuk memvalidasi model persamaan yang disarankan.

## 3.  Hasil
3.1.  Karakterisasi MDX-sorgum Hasil  karakterisasi  pati  sorgum  dan MDX-sorgum  meliputi  0,84±0,01%  dan 6,22±0,23% untuk nilai DE; 2,44% dan 2,87% untuk swelling powe r; 12,52% dan 52,9% untuk kelarutan,  berturut-turut.  Hasil  pengujian tersebut  menunjukkan  bahwa  MDX-sorgum memiliki  nilai  DE,  kelarutan  dan swelling power yang  lebih  tinggi  dibandingkan  pati sorgum.  Pati  sorgum  diperoleh  rendemen sebesar  72,58%  sedangkan  MDX-sorgum sebesar  86,71%  dengan  bobot  208,1  gram. Secara  organoleptik,  serbuk  MDX-sorgum beraroma  khas  dengan  rasa  sedikit  manis dan berwarna coklat lebih tua dibandingkan serbuk patinya.
3.2.  Pembuatan OTF setirizin HCl Konsentrasi  yang  disarankan  aplikasi
CCD-RSM pada rancangan percobaan adalah 2; 2.59; 4; 5.41; 6 untuk MDX-sorgum (X1) dan 3; 4.03; 6.50; 8.97; 10 untuk trietil sitrat (X2). Hasil respons berupa waktu disintegrasi (Y1), elongasi (Y2), dan kuat tarik (Y3) dapat dilihat pada Tabel 1.
3.3.  Optimasi OTF Setirizin HCI Hasil  analisis  statistik  untuk  masing- masing  respon  berupa  waktu  disintegrasi, elongasi,  dan  kuat  tarik  dapat  dilihat  pada Tabel  2.  Hasil  pengolahan  data  diperoleh model  berserta  kesesuaian  model  regresi ( lack of fit ) dan uji signifikansinya ( p-value ). Model terpilih digunakan untuk menganalisis variabel  berdasarkan  non  signifikansi  pada lack of fit dan hasil signifikansi pada ANOVA. Pada  respon  waktu  disintegrasi, model  yang  disarankan  berupa  kuadratik dengan nilai adjusted R 2 sebesar 0,9544 dan predicted  R 2 sebesar  0,8181.  Sedangkan, nilai adeq  precision sebesar  23,427  (>  4) menandakan bahwa model dapat digunakan. Pada  hasil  analisis,  nilai  F  model  sebesar 55,45 dan P-value sebesar < 0,0001 (< 0,05) menandakan  model  tersebut  signifikan. Dalam  hal  ini,  variabel  X1  (MDX-sorgum), X2 (trietil sitrat), dan X2 2 (trietil sitrat/ trietil sitrat) adalah faktor yang signifikan terhadap
Faktor Waktu disintegrasi (Y 1 ) Elongasi (Y 2 ) Kuat tarik (Y 3 ) X1 (MDX-sorgum) Koefisien -15,37 7,42 -0,40 p-value < 0,0001* < 0,0001* 0,0009* X2 (trietil sitrat) Koefisien -25,37 12,11 -0,59 p-value < 0,0001* < 0,0001* < 0,0001* X1X2 Koefisien -6,03 p-value 0,0536 X12 Koefisien -2,30 p-value 0,2740 X22 Koefisien -9,04 p-value 0,0017* Intercept 147,18 87,35 2,57 Degree of freedom 5 2 2 Sum of squares 7809,52 1609,41 4,07 Mean of squares 1561,90 804,70 2,03 F-value 55,45 101,09 31,44 p-value < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 R 2 0,9720 0,9484 0,8511
Tabel 2. Hasil analisis statistik CCD-RSM pada ketiga respon
waktu  disintegrasi.  Sementara  nilai  F lack of fit sebesar 13,46 menunjukkan signifikan, namun  model  tersebut  berstatus  disarankan oleh  RSM  dan  dapat  digunakan.  Model persamaan  untuk  waktu  disintegrasi  adalah sebagai berikut:
Y1 = 147,18 – 15,37X1 – 25,42X2 – 6,03X1X2 – 2,30X1 2 – 9,04X2 2
Plot  kontur  dan  grafik  3D  pengaruh kedua  faktor  terhadap  respon  waktu disintegrasi diperlihatkan pada Gambar 1. Pada  respon  elongasi,  model  yang disarankan berupa linear dengan nilai adjusted R 2 sebesar  0,9390  dan predicted  R2 sebesar 0,9201.  Sedangkan,  nilai  adeq  precision sebesar  29,8314  (>4)  menandakan  bahwa model  dapat  digunakan.  Pada  hasil  analisis, nilai  F  model  sebesar  101,09  dan P-value model sebesar <0,0001 (<0,05) menandakan
model tersebut signifikan. Dalam  hal  ini,  faktor  X1  (MDX- sorgum) dan X2 (trietil sitrat) adalah variabel yang signifikan terhadap elongasi. Sementara nilai F lack of fit sebesar 0,52 menunjukkan bahwa  ketidakcocokan  model  bersifat  tidak signifikan  dan  tidak  terbukti  nyata.  Model persamaan  untuk  elongasi  adalah  sebagai berikut:
Y2 = 87,35 + 7,42X1 + 12,11X2
Plot  kontur  dan  grafik  3D  pengaruh kedua  faktor  terhadap  respon  elongasi diperlihatkan pada Gambar 2.
Pada  respon  kuat  tarik,  model  yang disarankan berupa linear dengan nilai adjusted R 2 sebesar  0,8240  dan predicted  R2 sebesar 0,7922.  Sedangkan,  nilai adeq  precision sebesar  16,8156  (>  4)  menandakan  bahwa model  dapat  digunakan.  Pada  hasil  analisis,
Gambar 1. Plot kontur (a) grafik 3D (b) pengaruh MDX-sorgum dan trietilasetat terhadap waktu disintegrasi Gambar 2. Plot kontur (a) grafik 3D (b) pengaruh MDX-sorgum dan trietilasetat terhadap elongasi
nilai F model sebesar 31,44 dan P-value model sebesar < 0,0001 (< 0,05) menandakan model tersebut signifikan. Dalam hal ini, faktor X1 (MDX-sorgum)  dan  X2  (trietil  sitrat)  adalah variabel  yang  signifikan  terhadap  elongasi. Sementara  nilai  F lack  of  fit sebesar  0,53 menunjukkan  bahwa  ketidakcocokan  model bersifat  tidak  signifikan  dan  tidak  terbukti nyata.  Model  persamaan  untuk  kuat  tarik adalah sebagai berikut:
Y3 = 2,57 – 0,40X1 – 0,59X2 Plot  kontur  dan  grafik  3D  pengaruh kedua  faktor  terhadap  respon  elongasi diperlihatkan pada Gambar 3.
RSM  menyarankan  model  kuadratik terhadap  respon  waktu  disintegrasi  dan model  linear  terhadap  respon  elongasi  dan kuat tarik untuk memperoleh kondisi optimal. Konsentrasi yang disarankan aplikasi adalah 4,56%  MDX-sorgum  (X1)  dan  10%  trietil sitrat (X2) dengan desirabilitas 0,87.
3.4.  Validasi model Nilai respon yang didapat secara aktual dibandingkan  terhadap  nilai  respon  prediksi untuk  memvalidasi  model  persamaan yang  disarankan  aplikasi  RSM.  Tabel  3 menunjukkan  hasil  tersebut  disertai  dengan persentasi erornya.
4.  Pembahasan
MDX-sorgum dibuat dari hidrolisis pati secara enzimatis. Pelarut aquadest digunakan sebagai  media  hidrolisis  dan  CaCl2  sebagai
katalisator enzim. 19 Pemanasan suspensi pati hingga suhu 85°C menjadikan pati mengalami gelatinasi  yaitu  pengembangan  granula  pati menjadi  masa  kental.  Kekentalan  tersebut perlahan  menurun  (likuifikasi)  pada  fase  ini karena  pemutusan  ikatan  α-1,4  glikosidik pada  bagian  dalam  rantai  polisakarida  oleh enzim α-amilase untuk menghasilkan MDX. 20 Pati sorgum dan enzim α-amilase berinteraksi menyebabkan  pemutusan  ikatan  glikosidik pada pati menjadikan gula sederhana seperti oligosakarida,  maltosa,  dan  glukosa.  Setiap rantai  gula  yang  mengalami  hidrolisis menghasilkan  satu  gugus  gula  pereduksi sehingga  jumlah  gula  sederhana  meningkat yang mengakibatkan nilai gula pereduksi dan DE juga meningkat. 21 Besarnya nilai DE pada MDX-sorgum  yang  diperoleh  menunjukkan kemampuan  pembentukan  film  yang baik. 19 Swelling  power berkorelasi  negatif dengan  jumlah  gugus  amilosa  pada  pati. 22 Peningkatan  swelling  power  diduga  karena penurunan  jumlah  amilosa  akibat  hidrolisis enzim  pada  pati.  Keberadaan  air  dengan pemanasan  akan  membantu  memecahkan bagian  kristalin  dari  pati  sehingga  rantai amilosa terpotong menjadi lebih pendek dan jumlah  amilosa  pada  patipun  menurun. 14 Kelarutan  MDX-sorgum  meningkat  empat kali lebih besar dibandingkan bentuk patinya. Hal  ini  kemungkinan  terjadi  karena  selama proses hidrolisis, pati mengalami pemecahan menjadi  partikel  yang  lebih  kecil  sehingga komponen  zat  terlarut  semakin  banyak  dan meningkatkan kelarutan MDX. 19
Sediaan OTF diharapkan memiliki sifat
Gambar 3. Plot kontur (a) grafik 3D (b) pengaruh MDX-sorgum dan trietilasetat terhadap kuat tarik
mekanik yang baik meliputi elongasi dan kuat tarik  serta  cepat  hancur  ketika  dikonsumsi. Berdasarkan Tabel 1, diperoleh hasil evaluasi film  terhadap  respon  waktu  disintegrasi 85–165  detik,  elongasi  64,86–109,32%,  dan kuat  tarik  1,4–3,57  MPa.  Semua  formula dalam  rancangan  memenuhi  persyaratan ketiga  respon  tersebut.  Film  dikatakan  baik bila memiliki waktu disintegrasi < 3 menit, 23 nilai  elongasi  >  50%  dan  kuat  tarik  sebesar 1,02-10,2  MPa. 24 Semakin  tinggi  elongasi maka  film  semakin  mudah  memanjang  dan semakin tinggi kuat tarik maka film semakin kuat  menerima  tekanan.  Film  dengan  kuat tarik  terendah  dan  nilai  elongasi  tertinggi diperlihatkan  F5  (5,41%  X1  dan  8,97% X2);  film  dengan  kuat  tarik  tertinggi  dan elongasi  terendah  diperlihatkan  F12  (2,59% X1  dan  4,03%  X2);  dan  film  dengan  waktu disintegrasi terendah berada pada F3 (4,00% X1  dan  10,00%  X2).  Ketiga  respon  tersebut dianalisis lebih lanjut hingga diperoleh model persamaan  yang  menyatakan  efek  pengaruh dari masing-masing faktor secara kuantitatif. Berdasarkan  model  persamaan  Y1,  jumlah MDX-sorgum  dan  trietil  sitrat  memberikan pengaruh  negatif  yaitu  -15,37  dan  -25,42 berturut-turut  terhadap  waktu  disintegrasi. Hal  ini  menandakan  bahwa  peningkatan jumlah  pembentuk  film  dan  plasticizer yang  digunakan  dalam  formula  dapat menurunkan waktu disintegrasi film. Gambar 1  juga  menunjukkan  bahwa  kedua  faktor memberikan  pengaruh  terhadap  waktu disintegrasi.  Hal  tersebut  terlihat  pada perubahan warna plot kontur (2a) dan grafik 3D (2b) terhadap peningkatan jumlah pembentuk film dan plasticizer . Semakin banyak jumlah pembentuk film dan plasticizer maka waktu disintegrasi akan semakin rendah. Hasil yang sama ditemukan pada oral film ekstrak daun sirih  bahwa  penambahan  jumlah  polimer pembentuk film dan plasticizer yang bersifat hidrofilik  akan  membuat  film  menjadi  lebih
cepat  hancur. 25 Kecepatan  hancurnya  film kemungkinan karena polimer memiliki gugus OH yang mudah membentuk ikatan hidrogen dengan  molekul  air  menyebabkan  polimer berinteraksi  dan  membantu  penetrasi  air kedalam struktur film. 26 Selain itu, plasticizer dapat meningkatkan ruang antar molekul film yang  memungkinkan  air  bergerak  masuk. 27 Sifat trietil sitrat yang hidrofilik  juga membantu disintegrasi  film  menjadi  lebih  cepat. 10 Model  persamaan  Y2  memperlihatkan besaran  korelasi  positif  yang  sebanding antara  faktor  MDX-sorgum  (+7,42)  dan trietil  sitrat  (+12,11)  dengan  elongasi.    Plot kontur  dan  grafik  3D  yang  memperlihatkan pengaruh  kedua  faktor  terhadap  respon elongasi ditunjukkan pada Gambar 2. Adanya gradien  perubahan  warna  pada  plot  kontur (5a)  dan  grafik  3D  (5b)  terhadap  jumlah pembentuk film dan plasticizer menandakan pengaruh  yang  besar  pada  respon  elongasi. Peningkatan  jumlah  kedua  faktor  akan menyebabkan  peningkatan  elongasi  film. Hal  serupa  ditemukan  pada  pengembangan oral  strip  desloratadin  untuk  pediatri  yang menunjukkan  bahwa  peningkatan  MDX menyebabkan  peningkatan  elongasi  dan penurunan kuat tarik. 28 MDX yang terkandung dalam  film  mereduksi  kekuatan  jaringan pembentuk  film 29 sehingga  meningkatkan elongasi.  Studi  lain  berupa  pembuatan  film PVA  dengan  trietil  sitrat  sebagai  plasticizer juga  memperlihatkan  peningkatan  elongasi pada film. 30 Trietil sitrat melakukan penetrasi kedalam  matriks  pembentuk  film  yang menyebabkan relaksasi parsial rantai polimer dengan mengurangi gaya tarik antarmolekul yang  menyebabkan  kebebasan  bergerak yang  lebih  besar  diantara  rantai  polimer sehingga  meningkatkan  elongasi  film. 29 Pada respon kuat tarik, pengaruh kedua faktor  ditunjukkan  oleh  model  persamaan Y3  dan  Gambar  3.  Model  persamaan  Y3 memperlihatkan  efek  kedua  faktor  terhadap
Keterangan Y 1 (detik) Y 2 (%) Y 3 (MPa) Nilai prediksi 75,09 109,32 1,33 Nilai aktual 75,67 108,85 1,39 Persentasi eror (%) 0,77 0,43 4,51
Tabel 3. Hasil evaluasi prediksi dan aktual OTF setirizin HCI dengan formula optimal
kuat  tarik  berkorelasi  negatif  yaitu  -0,40 (MDX-sorgum)  dan  -0,59  (trietil  sitrat). Gambar  6  memperlihatkan  model  linier (6b)  yang  memberikan  gradien  perubahan warna  yang  variatif  pada  plot  kontur  (6a). Peningkatan  jumlah  pembentuk  film  dan plasticizer  akan  menyebabkan  penurunan kuat  tarik  film.  Molekul  tretil  sitrat  akan mengurangi daya tarik intermolekul polimer pembentuk  film  dan  mempromosikan pembentukan  ikatan  hidrogen  antara molekul plasticizer dan pembentuk film serta melemahkan  ikatan  hidrogen  antarrantainya sehingga  ruang  antara  molekul  pembentuk film  akan  meningkat  dan  menurunkan  kuat tarik. 31 Hasil  studi  pengembangan  oral  film dekstrometorfan  HBr  juga  menunjukkan adanya  penurunan  kuat  tarik  film  yang diakibatkan adanya peningkatan plasticizer. 32 Selain itu, berat molekul MDX yang rendah akan mereduksi kekuatan jaringan pembentuk film  sehingga  menurunkan  kuat  tarik  film. 29 Optimasi formula dilakukan berdasarkan data  observasi  ketiga  respon  menggunakan CCD-RSM  dengan  pengaturan  nilai  respon yang  memenuhi  kategori  baik.  RSM  adalah metode  optimasi  yang  banyak  digunakan dalam proses pengembangan sediaan farmasi baru untuk mencapai kualitas tertentu dengan biaya yang minimal. 33 Formula optimal OTF setirizin  HCI  yang  disarankan  oleh  aplikasi memiliki  desirabilitas  mendekati  1  yaitu 0,87.  Desirabilitas  menunjukkan  besarnya nilai  yang  sesuai  dengan  yang  dikehendaki, tingginya nilai desirabilitas karena goal dari setiap  variabel  respon  saling  mendukung. 34 . OTF  dengan  formula  optimal  telah  dibuat dan dievaluasi secara aktual. Persentasi eror yang diperoleh pada ketiga respon bernilai < 5% sehingga model yang disarankan aplikasi dapat diterima.
5.  Kesimpulan Pada penelitian ini, OTF setirizin HCI berhasil dibuat menggunakan pembentuk film MDX-sorgum  dan plasticizer trietil  sitrat. Model  persamaan  yang  disarankan  aplikasi menunjukkan  bahwa  jumlah  pembentuk film  dan  plasticizer  berpengaruh  signifikan terhadap  waktu  disintegrasi,  elongasi  dan
kuat  tarik.  Berdasarkan  hasil  analisis  CCD- RSM,  diperoleh  formula  optimal  dengan konsentrasi  MDX-sorgum  4,56%  dan  trietil sitrat  10%  dengan  respon  aktual  waktu disintegrasi  75,67  detik,  elongasi  108,85%, dan  kuat  tarik  1,39  MPa.  Hasil  validasi model  memperlihatkan  persentasi  eror  <5% sehingga model dapat diterima.

## Ucapan Terimakasih
Terimakasih kepada Lemlitbang UHAMKA  yang  telah  mendanai  penelitian ini melalui hibah Penelitian Nasional Utama (PNU)  tahun  2022  dengan  nomor  kontrak 774/F.03.07/2022.

## Referensi
1.  Sevinç  Özakar  R,  Özakar  E.  Current overview  of  oral  thin  films.  Turkish  J Pharm Sci. 2021;18(1):111–21.
2.  Karki S, Kim H, Na SJ, Shin D, Jo K, Lee J. Thin films as an emerging platform for drug  delivery. Vol.  11, Asian  Journal  of Pharmaceutical  Sciences.  2016.  p.  559– 74.
3.  Sharma  D,  Kaur  D,  Verma  S,  Singh  D, Singh  M,  Singh  G.  Fast  dissolving  oral films  technology: A  recent  trend  for  an innovative oral drug delivery system. Int J Drug Deliv Technol. 2015;7(2):60–75.
4.  Borges AF, Silva C, Coelho JFJ, Simões S.  Oral  films:  Current  status  and  future perspectives:  I-Galenical  development and quality attributes. J Control Release [Internet].  2015;206:1–19.  Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j. jconrel.2015.03.006
5.  Zubair  A.  Sorgum  -  Tanaman  Multi Manfaat. Cetakan 1. Rachmadi M, editor. Bandung: Universitas Padjadjaran Press; 2016.
6.  Shah  U,  Naqash  F,  Gani  A,  Masoodi FA.  Art  and  Science  behind  Modified Starch  Edible  Films  and  Coatings:  A Review. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(3):568–80.
7.  Pandey GS, Kumar R, Sharma R, Singh Y, Teotia UV. Efects of maltodextrin and glycerin  on  mechanical  properties  of oral  fast  dissoloving  film  of  salbutamol
sulphate. Int J Adv Pharmacy, Biol Chem. 2014;3(January):199–209.
8.  Cupone  IE,  Sansone  A,  Marra  F,  Giori AM,  Jannini  EA.  Orodispersible  Film (ODF)  Platform  Based  on  Maltodextrin for Therapeutical Applications.
Pharmaceutics. 2022;14(10):1–17.
9.  Pacheco  MS,  Barbieri  D,  da  Silva  CF, de  Moraes  MA.  A  review  on  orally disintegrating  films  (ODFs)  made  from natural  polymers  such  as  pullulan, maltodextrin, starch, and others. Int J Biol Macromol  [Internet].  2021;178:504–13. Available from: https://doi.org/10.1016/j. ijbiomac.2021.02.180
10. Irfan M, Rabel S, Bukhtar Q, Qadir MI, Jabeen  F,  Khan A.  Orally  disintegrating films:  A  modern  expansion  in  drug delivery  system.  Saudi  Pharm  J [Internet].  2016;24(5):537–46. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j. jsps.2015.02.024
11. Blaiss  MS,  Bernstein  JA,  Kessler  A, Pines JM, Camargo CA, Fulgham P, et al. The  Role  of  Cetirizine  in  the  Changing Landscape  of  IV  Antihistamines:  A Narrative  Review.  Adv  Ther  [Internet]. 2022;39(1):178–92.  Available  from: https://doi.org/10.1007/s12325-021- 01999-x
12. Kleijnen  JPC.  Response  surface methodology.  In:  Fu  MC,  editor. Handbook  of  Simulation  Optimization. Internatio. New York: Springer; 2015. p. 81–104.
13. Zadha  HA,  Raharjo  W.  Isolasi  Dekstrin dari Pati Sorgum dengan Proses Hidrolisa Parsial Menggunakan Enzim α-Amilase. J Teknol Kim dan Ind. 2013;2(2):116–21.
14. Haryani K, Retnowati DS, Handayani NA, Dewi  WM,  Pamularsih  SA.  Modifikasi Pati  Sorgum  menjadi  Maltodekstrin secara Enzimatik Dengan Menggunakan Enzim Alfa Amilase dan Gluko Amilase. J Teknol Pangan. 2022;6(1):8–12.
15. Zusfahair  Z,  Ningsih  DR.  Pembuatan Dekstrin dari Pati Ubi Kayu Menggunakan Katalis  Amilase  Hasil  Fraksinasi dari  Azospirillum  sp.  JG3.  Molekul. 2012;7(1):9–19.
16. Kusumayanti H, Handayani NA, Santosa H. Swelling Power and Water Solubility of  Cassava  and  Sweet  Potatoes  Flour. Procedia  Environ  Sci.  2015;23(Ictcred 2014):164–7.
17. Dirjen  Farmalkes.  Farmakope  Herbal Indonesia. Edisi II. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2017.
18. Nursal  FK,  Nining,  Rahmah  AS. Formulation  and  development  of  grape seed oil (Vitis Vinifera L) emulgel peel- off  mask  using  gelling  agent  hydroxy propyl  methyl  cellulose  (HPMC).  IOP Conf Ser Earth Environ Sci. 2021;755(1).
19. Kunarto  B,  Sani  EY.  Pembuatan Maltodekstrin dari Pati Biji Durian (Durio zibethinus  Murr.)  Menggunakan  Enzim α-Amilase. Pros SNST ke-8 Tahun 2017 Fak Tek Univ Wahid Hasyim Semarang. 2017;110–4.
20. Tiwari S, Srivastava R, Singh C, Shukla K,  Singh  R,  Singh  P,  et  al.  Amylases: an  Overview  With  Special  Reference To  Alpha  Amylase.  J  Glob  Biosci. 2015;4(1):1886–901.
21. Laga A, Dirpan A, Anshari AA. Pengaruh Konsentrasi  Substrat  pada  Pembuatan Maltodekstrin  dari  Substrat  Pati  Sagu. anrea  J  Food  Technol  Nutr  Culin  J. 2018;1(1):23–30.
22. Putri  NA,  Herlina  H,  Subagio  A. Karakteristik  mocaf  (modified  cassava flour)  berdasarkan  metode  penggilingan dan  lama  fermentasi.  J  Agroteknologi. 2018;12(01):79.
23. Panraksa  P,  Jantrawut  P,  Tipduangta P,  Jantanasakulwong  K.  Formulation of  orally  disintegrating  films  as  an amorphous  solid  solution  of  a  poorly water-soluble  drug.  Membranes  (Basel). 2020;10(12):1–17.
24. Sari DI, Fitriana Mi, Mulyadi RR, Hidayati L.  Karakterisasi  dan  Uji  Stabilitas  Fisik Sediaan  Edible  Film  Ekstrak  Etanol Kulit  Batang  Kasturi  (Mangifera  casturi Kosterm)  Berbasis  Gelatin.  Pros  Semin Kefarmasian dan Present Ilm. 2017;8–17.
25. Tanjung  YP,  Julianti AI,  Rizkiyani AW. Formulation  and  Physical  Evaluation  of Edible Film Dosage from Ethanol Extract
of Betel Leaves (Piper betle L) for Canker Sore Drugs. Indones J Pharm Sci Technol. 2021;8(1):42.
26. Mahmood  SZ,  Sabry  HS,  Yousif  NZ, Salman ZD. Optimization and evaluation of chlorpheniramine maleate oral strip for pediatric  use.  Asian  J  Pharm  Clin  Res.
2018;11(12):548–54.
27. Fahrullah  F,  Radiati  LE,  Purwadi  P, Rosyidi  D.  The  Effect  of  Different Plasticizers  on  the  Characteristics  of Whey Composite Edible Film. J Ilmu dan Teknol Has Ternak. 2020;15(1):31–7.
28. Singh H, Kaur M, Verma H. Optimization and  Evaluation  of  Desloratadine  Oral Strip:  An  Innovation  in  Paediatric Medication. Sci World J. 2013;2013:1–9.
29. Wongphan  P,  Harnkarnsujarit  N. Characterization  of  starch,  agar  and maltodextrin  blends  for  controlled dissolution  of  edible  films.  Int  J  Biol Macromol. 2020;156(April):80–93.
30. Agnese  T,  Cech  T.  Investigating  the influence  of  various  plasticiser  on  the properties of Kollicoat ® SR 30 D based coats. Kiev; 2018.
31. Mishra  A,  Pathak  AK.  Plasticizers:  A Vital Excipient in Novel Pharmaceutical Formulations.  Curr  Res  Pharm  Sci. 2017;7(1):01–10.
32. Nining  N,  Elfiyani  R,  Wulandari  E. Comparison  eugenol  and  oleic  acid as  a  plasticizer  on  characteristic  of dextromethorphan hydrobromide film by solvent casting method. Pharm Sci Asia. 2021;48(2):139–46.
33. Nursal FK, Nining N, Putri DA. Formulasi dan  Uji  Kestabilan  Fisik  Suspensi Poliherbal  Bawang  Putih  ,  Jahe  Merah dan Lemon. JPSCR J Pharm Sci Clin Res. 2022;7(3):307–18.
34. Putri  AN,  Fitriah  R.  Formulasi  dan Optimasi  Sediaan  Film  Cepat  Larut Bisoporolol  Fumarat  dengan  Kombinasi HPMC  E15  dan  Maltodextrin  sebagai Polimer  Matriks.  Indones  J  Pharm Sci  Technol  J  Homepage  [Internet]. 2019;1(1):42–51. Available  from:  http:// jurnal.unpad.ac.id/ijpst/