Majalah Farmaseutik Vol. 15 No. 2: 75-85
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Penyesuaian  Dosis  Obat  Berdasarkan  Nilai  Kreatinin Klirens  pada  Pasien  Geriatri  Rawat  Inap  di  RSUP  Dr. Kariadi Semarang, Indonesia
Drug Dosage Adjustment based on Creatinin Clirens in Hospitalized Geriatric Patients in RSUP dr. Kariadi Semarang, Indonesia
Noor Haryati, Fita Rahmawati * , Djoko Wahyono Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Fita Rahmawati: Email: malihahanun@yahoo.com
Submitted: 01-06-2019 Revised: 12-06-2019 Accepted: 12-06-2019

## ABSTRAK
Pasien  geriatri  biasanya  mengalami multipathology dan polypharmacy yang  dapat mengakibatkan munculnya respon yang berlebihan seperti efek samping bahkan efek toksik. Untuk menghindari hal ini diperlukan penyesuaian dosis berbasis farmakokinetika individual.  Penelitian ini  bertujuan  untuk  melihat  persentase  obat  yang  membutuhkan adjustment  dose pada  pasien geriatri  berdasarkan  kreatinin  klirens  ginjal  yang  diukur  dengan  formula Cockroft-Gault dan menganalisa hubungan ketepatan pendosisan dengan outcome clinic . Penelitian dilakukan dengan rancangan cross-sectional dengan pengambilan  data secara retrospektif  melalui  penelusuran data rekam medis pasien geriatri rawat inap yang dirawat di RSUP dr. Kariadi Semarang tahun 2017. Data yang diamati adalah regimen pengobatan, serum kreatinin, outcome clinic dan adverse drug reaction yang  terjadi.  Selanjutnya  dilakukan  estimasi  kreatinin  kliren  yang  dilanjutkan  dengan  menilai kesesuaian  dosis  dengan  referensi  dan  formula  Giusti  Hayton.  Analisis  data  dilakukan  secara deskriptif dan uji Chi-square dengan SPSS untuk menganalisa pengaruh penyesuaian dosis dengan clinical outcome . Hasil penelitian menunjukkan dari 100 rekam medis pasien yang memenuhi inklusi terdapat  99  pasien  yang  mendapatkan  obat  dan  memerlukan  penyesuaian  dosis.  Pasien  yang mendapatkan regimen pengobatan tepat sebesar 73%.  Dari 785 obat yang diresepkan, 353 (44,97%) obat memerlukan penyesuaian dosis. Dari obat-obat yang memerlukan penyesuaian dosis tersebut 322 (91,22 %) sudah tepat dan 31 (8,78 %) belum tepat. Obat-obat yang belum tepat dosis adalah ketorolak injeksi, ranitidin injeksi dan beberapa jenis antibiotik (meropenem injeksi, levofloksasin tablet,  dan  sefiksim  tablet).  Tidak  ada  hubungan  yang  bermakna  antara  ketepatan  dosis  dengan outcome clinic (p=0,289). Kata kunci: geriatri, kreatinin klirens, penyesuaian dosis, outcome clinic.

## ABSTRACT
Geriatric  patients  usually  experience  multipathology  and  polypharmacy  which  can  lead  to excessive responses such as side effects and even toxic effects. To avoid this it is necessary to adjust the dose based on individual pharmacokinetics. This study aims to look at the persentage of drugs that  require  adjustment  doses  in  geriatric  patients  based  on  renal  creatinine  measured  by  the Cockroft-Gault formula and analyze the relationship of exact dosing with clinical outcome. The study was  conducted  with  a  cross-sectional  design  with  retrospective  retrieval  of  data  through  tracing medical records of inpatient geriatric patients who were treated at RSUP dr. Kariadi Semarang in 2017. The data observed were treatment regimens, serum creatinine, clinical outcome and adverse drug  reaction  that  occurred.  Furthermore,  the  estimated  creatinine  clearance  was  followed  by assessing the suitability of the dose with the reference and formula Giusti Hayton. Data analysis was carried out descriptively and Chi-square test with SPSS to analyze the effect of dose adjustment with clinical outcomes. The results showed that out of 100 medical records of patients who fulfilled the inclusion there were 99 patients who received the drug and needed a dose adjustment. Patients who received the right treatment regimen were 73%. Of the 785 prescribed drugs, 353 (44.97%) drugs required a dose adjustment. Of the drugs that require a dose adjustment, 322 (91.22%) are correct and 31 (8.78%) are not correct. Drugs that have not been properly dosed are ketorolac injection, ranitidine injection and several types of antibiotics (meropenem injection, levofloxacin tablets, and
cefixime tablets). There was no significant relationship between the accuracy of the dose and the clinic outcome (p = 0.289).
Keywords : geriatrics, creatinine clearance, dose adjustment, clinical outcome.

## PENDAHULUAN
Salah satu perubahan yang sering terjadi seiring  dengan  proses  penuaan  adalah penurunan fungsi ginjal. Hal ini disebabkan oleh perubahan faktor anatomis, fisiologis dan klinis. Masa ginjal semakin menurun dan pada usia 70 tahun  sekitar  30-50  %  jaringan  glomerulus kortikal telah hilang . Untuk setiap dekade diatas usia 40 tahun, Glomerular Filtration Rate (GFR) menurun  sekitar  10  ml/menit  sehingga  pada usia  70  tahun  GFR  telah  menurun  sekitar  30 ml/menit.  Penurunan  fungsi  ginjal  pada penuaan  ini  bersifat  irreversible  (Chan  dkk., 2014).  Proses  penuaan  juga  diperparah  oleh faktor  klinis  yang  menjadi  faktor  resiko terjadinya  penyakit  gangguan  ginjal.  Faktor klinis  yang  dimaksud  adalah  penyakit  kronis yang  diderita  seperti  hipertensi,  diabetes, hiperlipidemia,  penyakit  kardio  vaskuler,  dll (Mallappallil dkk., 2014).
Beberapa penelitian
sebelumnya menunjukkan  penyesuaian  dosis  pada  pasien lanjut  usia  belum  sepenuhnya  dilakukan. Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Alahdal  (2011) menunjukkan  dari  502  obat  yang  diteliti,  196 (39 %) memerlukan penyesuaian dosis dimana 92 (46,9 %) sudah diberikan penyesuaian dosis dan 104 (53,1%) belum diberikan penyesuaian dosis.  Penelitian  lain  dilakukan  oleh  Praptiwi (2017) menunjukkan 21 % pasien mendapatkan obat  dengan  tepat  dosis  dan  79  %  tidak  tepat dosis.  Dari  184  kasus  pengobatan  yang  diteliti 42,39 % diberikan dengan tepat dosis dan 57,61
%  tidak  tepat  dosis. Pada  tahun  2006  KDIGO
( Kidney  Disease:  Improving  Global  Outcome s) menyarankan  pemeriksaan  kreatinin  pada pasien  usia  diatas  60  tahun  terutama  pada pasien  yang  memiliki  faktor  resiko  penyakit ginjal  (Mallappallil  dkk.,  2014). Penghitungan kreatinin klirens diperlukan untuk mengetahui apakah  pasien  mengalami  penurunan  fungsi ginjal, serta bagaimana regimen obat yang tepat untuk  memperoleh  tujuan  terapi  yang direncanakan.  Pada  pasien  geriatri  penurunan fungsi  ginjal  seringkali  tidak  terlihat  karena tertutup oleh nilai serum kreatinin yang normal. Tetapi  setelah  dilakukan  penghitungan  nilai kreatinin  klirens  terlihat  bahwa  kemampuan fungsi  ekskresi  pada  ginjal  sudah  mengalami penurunan.
Untuk  obat-obat  yang  larut  dalam  air ( hidrosoluble ), menurunnya laju filtrasi glomerulus akan berdampak obat lama berada di tubuh. Akibatnya dapat terjadi Adverse Drug Reaction (ADR)  terutama  obat  yang  diekskresi ginjal  dalam  bentuk  utuh  ( unchanged )  dengan nilai fraction excreted unchanged (f) ≥ 30% (Lea- Henry  dkk.,  2018).  Penelitian  yang  dilakukan oleh  Corsonello  (2005)  menunjukkan  bahwa terjadi  ADR  pada  ±  30  %  pasien  geriatric dengan gangguan fungsi ginjal yang tersembunyi.    Upaya  untuk  menghindari munculnya ADR karena akumulasi obat di ginjal adalah menghindari penggunaan obat nefrotoksik      dan penyesuaian dosis obat sesuai dengan         klirens pasien (Montañés-Pauls dkk., 2009).
Tujuan  dilakukan  penelitian  adalah mengidentifikasi prevalensi pasien geriatri yang mengalami  penurunan  fungsi  ginjal  sehingga memerlukan
adjustment dosis dalam pengobatannya,  mengidentifikasi  kesesuaian dosis  pada  pengobatan  pasien  geriatri,  dan menganalisis  hubungan  kesesuaian  dosis terhadap outcome  clinic. Hasil  penelitian diharapkan  dapat  bermanfaat  untuk  Apoteker dan pembuat kebijakan di Rumah Sakit sehingga dapat  memberikan  jaminan  pelayanan  yang aman kepada pasien dan kerusakan ginjal yang lebih parah dapat dicegah.

## METODOLOGI
Rancangan Penelitian Penelitian  ini  bersifat  observasional analitik  dengan  pendekatan cross  sectional . Pengambilan sampel dilakukan secara retrospektif di RSUP dr Kariadi, Semarang.

## Subyek Penelitian
Populasi  penelitian  adalah  rekam  medis pasien  geriatri.  Sejumlah  100  rekam  medis pasien  digunakan  sebagai  sampel  dalam penelitian ini yang ditetapkan secara accidental sampling .  Kriteria  Inklusi  yang  digunakan adalah rekam medis pasien geriatri rawat inap yang  dirawat  pada  tahun  2017di  RSUP Dr.  Kariadi,  berusia ≥  60  tahun,  data  rekam medis  lengkap (terdapat data serum  kreatinin, berat dan tinggi badan pasien, regimen terapi). Pasien  yang  menjalani  hemodialisa,  pasien
dengan masa perawatan <48 jam dieksklusi dari penelitian ini.
Penghitungan Penyesuaian Dosis Tahap – tahap  yang  dilakukan  dalam penyesuaian  dosis  obat  sesuai  fungsi  ginjal adalah:
Menghitung  estimasi  Kreatinin  klirens pasien dengan formula Cockroft Gault (Cockroft and Gault, 1976):
Laki-laki:
CrCl = (140−𝑢𝑠𝑖𝑎 (𝑡𝑎ℎ𝑢𝑛))𝑥 𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛 (𝑘𝑔) 72+𝑆𝑒𝑟𝑢𝑚 𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 ( 𝑚𝑔 𝑑𝑙 )
Perempuan:
CrCl= 0,85 𝑥 (140−𝑢𝑠𝑖𝑎 (𝑡𝑎ℎ𝑢𝑛)𝑥 𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛 (𝑘𝑔) 72+𝑆𝑒𝑟𝑢𝑚 𝐾𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 ( 𝑚𝑔 𝑑𝑙 )
Untuk pasien dengan total body weight (TBW) > 125  %  ideal  body  weight (IBW)  maka adjusted body weight (ABW) dihitung dengan formula:
ABW = IBW + 0,4 (TBW-IBW)
Dimana: Laki-laki: IBW = 50 kg + {2,3 x (tinggi badan (inch)-60)} Perempuan: IBW = 45,5 kg + {2,3 x (tinggi badan (inch)-60)}
Menilai kesesuaian dosis yang diberikan pasien. Kesesuaian dosis pemberian obat dinilai berdasarkan:
Dosis  penyesuaian  obat  pada  literatur Drug  Information  Handbook (DIH)  edisi  22  th 2014 dan Renal Pharmacoterapy (2013). Formula  Giusti  Hayton,  mengunakan fraksi  obat  yang  diekskresikan  dalam  bentuk utuh (f) sebagai berikut (Shargel dkk.,2005):
) 1 ( 1 K K G N U N R U R CL CL f − − = =
Dosis penyesuaian = G x Dosis normal dimana,  G:  faktor  Giusti  Hayton;  F:  fraksi  obat yang diekskresi “ unchanged ”            melalui  urin ; CL ᵁ :  Kliren  kreatinin  pasien  gangguan    ginjal; CL ᴺ :  Kliren  kreatinin  normal;  K ᵁ :  tetapan kecepatan eliminasi pasien gangguan ginjal; K ᴺ : tetapan kecepatan eliminasi normal.
Menghitung estimasi kadar obat di dalam darah  dengan  perhitungan  Cmax  dan  Cmin. Hasil  perhitungan  ini  digunakan  untuk mengetahui  apakah  dosis  yang  digunakan masuk  dalam  kisaran  terapi  sehingga outcome clinic
dapat tercapai. Formula untuk menghitung  Cmax  dan  Cmin  adalah  sebagai berikut:
Cmaxˢˢ = 𝐹𝑥𝐷𝑥𝑒−𝑘𝑡𝑚𝑎𝑥ˢˢ
𝑉𝑑(1−𝑒−𝑘ԏ)
Cminˢˢ = Cmaxˢˢ x 𝑒 −𝑘(ԏ−𝑡𝑚𝑎𝑥ˢˢ)
dimana, Cmaxˢˢ:  kadar  maksimum  pada  saat steady state; Cminˢˢ: kadar minimum pada saat steady  state;  F:  ketersediaan  obat;  Vd:  volume distribusi; K: tetapan eliminasi obat; ԏ : interval pemberian obat  (Wahyono, 2012)
Observasi outcome clinic Observasi  terhadap Outcome  clinic meliputi  target  terapi  yang  harus  dicapai (efektivitas) dan toksisitas/efek samping terapi. Target  terapi untuk setiap indikasi terapi  obat meliputi  parameter  klinis  yang  ditetapkan dalam  referensi.  Parameter  klinis  ditentukan untuk setiap kondisi medis seperti HbA1C untuk parameter  diabetes, International  Normalized
Ratio  (INR) untuk  antikoagulan,  dll (Nace  dkk,
2012). Pada penelitian ini dilakukan pengamatan outcome  clinic pada  pasien  baik yang  mendapatkan  pengobatan  dengan  dosis yang  tepat  atau  tidak.  Parameter  klinis  yang dicapai  pada  akhir  perawatan  diamati  untuk melihat  pengaruh  terapi  obat  yang  diberikan. ADR dan efek toksis yang muncul karena dosis berlebih juga diamati.

## Analisis Data
Analisis data secara deskriptif dilakukan untuk mengetahui karakteristik pasien. Analisis statistik
Chi-square digunakan
untuk mengetahui  hubungan  ketepatan  pendosisan terhadap outcome clinic .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  pasien  geriatri  (Tabel  I). Umur  pasien  geriatri  rata-rata  70±0,73  tahun dengan  jenis  kelamin  laki-laki  47  %  dan perempuan  53  %.  Hal  ini  sesuai  dengan  data Badan  Pusat  Statisitik  Propinsi  Jawa  Tengah tahun  2017  yang  menunjukkan  bahwa  usia harapan  hidup  mencapai  74,18  tahun  pada tahun  2018.  Usia  ini  mengalami  peningkatan
dari  72,73  tahun  pada  tahun  2010.  Jumlah penduduk  lansia  perempuan  lebih  tinggi dibandingkan laki-laki (8 penduduk lansia laki –
laki berbanding 10 penduduk lansia perempuan) (BPS, 2017).
Penyakit-penyakit  yang  umum  diderita pasien  geriatri  meliputi  kanker,  Infeksi Pneumonia,  Infark  Cerebral,  Congestive,  Herat Failure, dan Diabetes  Mellitus tipe  2.  Menurut penelitian  Hidayat  (2015)  penyakit  yang
diderita  pasien  geriatri  rawat  inap  RSUP  Dr Kariadi adalah: Community Acquired Pneumony (24,08%) Chronic  Heart  Failure (9,85%), Diabetes Mellitus (9,4%), Chronic Kidney Disease /Acute  Kidney  Injury , Stroke  Non  Hemorrhage , Kanker   masing-masing berjumlah 4,4%. Hasil  estimasi  klirens  pasien  dengan formula  Cockroft-Gault  menunjukkan  bahwa mayoritas  pasien  geriatri  mempunyai  kliren kreatinin dibawah 50 ml/menit. Menurunnya
Tabel I. Karakteristik Pasien Geriatri di RSUP Dr. Karyadi, Semarang
Karakteristik Jumlah pasien (n =100) Rata – rata ± SD Jenis kelamin Laki-laki 47 Perempuan 53 Usia (tahun) 70±0.73 60-69 63 70-79 23 >80 14 Diagnosa utama Infeksi 39 Kanker 30 Jantung 11 Infark Serebral 7 DM tipe 2 6 Gagal ginjal 3 Hipertensi 2 Fraktur 2 Jumlah resep per pasien (obat) 8±0.41 1-4 20 ≥ 5 80 Nilai CrCl (ml/min) 38,15±0.66 >90 0 60 -89 7 45 - 59 23 30 - 44 43 15 - 29 22 Length of stay (hari) 9±1.07 < 4 14 4 - 7 28 8 -14 37 15-21 17 22-30 3 >30 1 Status pasien pulang Hidup 69 Mati 31
Keterangan: CrCl = Creatinin Cliren; CHF = Chronic Heart Failure; DM = Diabetes Mellitus; COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease, CKD = Chronic Kidney Disease
kreatinin klirens ginjal dapat dipengaruhi oleh  beberapa  hal  seperti  penuaan,  penyakit degeneratif,  obesitas  dan  penggunaan  obat- obatan yang dapat merusak ginjal (nefrotoksis) (Mallappallil dkk., 2014). Salah satu upaya yang dilakukan  untuk  memperlambat  kerusakan ginjal  lebih  lanjut  adalah  dengan  menghindari penggunaan obat-obat nefrotoksik atau penyesuaian  dosis  sesuai  kemampuan  fungsi ginjal. Bila CrCl < 60 ml/min obat-obat tertentu tidak boleh diberikan terlalu lama karena tidak bisa dieliminasi oleh ginjal dalam jumlah cukup. Obat  akan terakumulasi di dalam ginjal sebagai obat/metabolit
aktif dan berakibat menimbulkan  ADR  dan  bahkan  menyebabkan toksisitas (Hartmann dkk., 2010) .
Pada  penelitian  ini  terdapat  787  obat diresepkan  dan  rata-rata  pasien  mendapatkan 8±0,41  obat  (rentang  2  -  16  obat) selama perawatan. Penggunaan ≥ 5 obat dikatagorikan polifarmasi. Dampak polifarmasi dapat meningkatkan  biaya  obat  dan  ketidakpatuhan, meningkatkan  ADR,  interaksi  obat,  sindrom geriatri  dan  menurunnya  kapasitas  fungsional (Maher dkk, 2014).
Sejumlah 27 % pasien geriatri menggunakan obat yang memerlukan penyesuain  dosis.  Dari  785  obat  yang diresepkan  terdapat  353  (44,97  %)  obat memerlukan  penyesuaian  dosis.  Obat  yang diberikan dengan dosis yang tepat sejumlah 322 (91,22%)  dari  jumlah  obat  yang  perlu penyesuaian  dosis  (n=353).  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  ketidaksesuaian  regimen pengobatan disebabkan karena: ketidaktepatan dosis,  ketidaktepatan  interval  dan  adanya kontra  indikasi  pada  kreatinin  kliren  yang rendah (Tabel II).
Obat-obat yang belum tepat penyesuaian dosisnya adalah:
Ketorolak injeksi Obat – obat Non  Steroid  Anti  Inflamasi seperti  ketorolak  sering  digunakan  untuk mengatasi  nyeri.  Efek  samping  yang  dapat muncul berupa perdarahan dan gangguan pada gastro  intestinal.  Kelompok  usia  geriatri beresiko  mendapatkan  efek  samping  tersebut. Disamping  itu,  resiko  hiperkalemia  dan hiponatremia dapat terjadi
karena
penghambatan prostaglandin ginjal . Ketorolak juga dapat meningkatkan Acute  Kidney Disease terutama bila ada komorbid seperti hipertensi,
diabetes dan Chronic Heart  Failure (Chan  dkk., 2014).
Ketorolak  dengan  f  =  60  %  memeerlukan penyesuaian  dosis  paa  gangguan  ginjal.  Pada penelitian  ini  dosis  ketorolak  injeksi  yang digunakan  bervariasi,  ada  yang  sudah  tepat, tetapi  ada  pula  yang  belum  tepat.  Rata – rata digunakan  selama  5  hari.  Ketidaktepatan ditemukan pada pemakaian dosis 30 mg / 8 jam pada  pasien  dengan  CrCl  10-50  ml/menit. Menurut  pustaka,  dosis  penyesuaian  ketorolak adalah 7,5-15 mg/6 jam atau maksimal 60 mg/ hari (Lacy dkk, 2014 dan Golightly dkk, 2013), sedangkan dosis penyesuaian menurut formula Giusti  Hayton  adalah  7,5-20  mg/6  jam.  Efek analgetik  tercapai,  tetapi  pada  satu  kasus ditemukan  peningkatan  serum  kreatinin  dari 0.9 menjadi 1.4 ml/menit yaitu pada pemakaian selama  12  hari.  Efek  samping  berupa perdarahan  dan  nyeri gastro  intestinal tidak terjadi  dikarenakan  digunakan  bersama Ranitidin injeksi.

## Ranitidin injeksi
H2  bloker  digunakan  secara  luas  untuk penyakit  ulkus  peptik,  GERD  ( Gastro - Esophageal  Reflux  Disease )  dan stress  ulcer . Ranitidin  injeksi  diekskresi  melalui  ginjal dengan fraksi ekskresi 70%. Dengan demikian, ada  hubungan  antara  penurunan  GFR  dan farmakokinetik obat H2 Bloker. Pada Ranitidin kadar  obat plasma meningkat 200% pada GFR <30  ml/menit  dan  meningkat  300%  pada  GFR <20  ml/menit  bila  dibandingkan  dengan  GFR normal.  Resiko  efek  samping  obat  berupa perubahan mental status meningkat pada dosis yang  tidak  tepat,  tetapi  akan  hilang  bila  obat dihentikan.  Disamping  itu  resiko  penggunaan antagonis reseptor H2 ini dapat menurunkan efektifitas pengikat fosfat (seperti :  CaCO3)  dan  menyebabkan  pasien  rentan terhadap  infeksi  nosokomial  (Manlucu  dkk., 2005). Pada penelitian ini ditemukan penggunaan ranitidin injeksi yang belum tepat dosis,  yaitu  50  mg/8  jam  pada  CrCl  10-50 ml/menit.  Dosis  penyesuaian  ginjal  adalah  50 mg / 18-24 jam (Lacy dkk, 2014) dan 25 mg/6- 8  jam  menurut  formula  Giusti  Hayton. Ketidaktepatan  dosis  pada  penelitian  ini  tidak memberikan  efek  samping  yang  dapat  diamati dikarenakan  digunakan  dalam  jangka  pendek (rata-rata 5 hari).

## Tabel II. Daftar Obat-obat yang Belum Tepat Penyesuaian Dosis
Nama Obat Jumlah peresepan CrCl (ml/min) Dosis digunakan Dosis Penyesuaian Ket (*) N (%) DIH / Renal Pharmacotherapy Formula Giusty Hayton Ketorolak i,v 6 (1.7) 10-50 30 mg/8 jam 7,5-15 mg/6 jam 7,5 -20 mg/6 jam I Ranitidin i.v 4 (1.1) 10-50 50 mg/8 jam 50 mg/18-24  jam 25/6-8 jam I Metformin p.o 3 (0.8) < 30 500 mg/ 12 jam Tidak direkomendasi 175- 350mg/12 jam KI 30-45 500 mg/8 jam 250-500mg/12 jam 200-450 mg/ 8jam I Antibakteri Sefiksim p.o 3 (0.8) 21-60 200 mg/12 jam 260 mg/24 jam 150 mg/ 12 jam DI Siprofloksasin i.v 3 (0.8) 10-50 400 mg/12 jam 200-300 mg/12 jam 250-300 mg/12 jam D Levofloksasin p.o 2 (0.6) 10-50 500 mg/8 jam Inisial 500 mg lanjut 250mg/24 jam 500 mg/24 jam I Meropenem I,v 2 (0.6) >50 1 g/12 jam  1-2 g/8 jam 650- 1250mg/8 jam I 35 1 g/8 jam 0,5-2 g/12 jam 0,25-1 g/ 8 jam I Ampisilin sulbaktam i.v 1 (0.3) 25 1,5 g/8jam  1,5-3 g/12 jam 0,6-1,1 g/8 jam I Cefepim i.v 1 (0.3) 25 1 g/ 8 jam 1-2 g / 24 jam 200-750 mg/8 jam I Diuretik Spironolakton p.o 1 (0.3) 16,47 25 mg/24 jam Tidak direkomendasi 10-20 mg/24 jam KI Mannitol i.v 1 (0.3) 25 25 g/6 jam  Kontra indikasi 4,5-17,5 g/6 jam KI Na  Fonda- parinux s.c 1 (0.3) 29,5 2,5 mg/24 jam Kontra indikasi 1,1 mg/24 jam KI Telbivudin p.o 1 (0.3) 37,80 600 mg/24 jam 600 mg/48 jam 450 mg/24 jam I Loratadin p.o 2 (0.6) <30 10 mg/12 jam 10 mg/24 jam 8 mg/24 jam I
Keterangan: DIH: Drug Information Handbook edisi 22,2014; i.v: intra vena; p.o: peroral; s.c: sub cutan; CrCl: Kliren Kreatinin yang dihitung dengan formula Cockroft-Gault; I: tidak tepat interval; D: tidak tepat Dosis;  DI : tidak tepat dosis dan interval; KI: tidak tepat karena kontra indikasi; (*): ketidaksesuaian dibandingkan Pustaka DIH/Renal Pharmacotherapy
Metformin Metformin digunakan untuk menururunkan kadar gula darah terutama pada pasien  DM  dengan  obesitas.  Penggunaan Metformin  dikontraindikasikan  pada  GFR  <  30 ml/menit,  sedang  pada  GFR  30-45  ml/menit dapat digunakan dengan dosis yang disesuaikan. Masalah  utama  yang  dapat  terjadi  berupa akumulasi metformin yang menyebabkan Lactat Acidosis (LA). LA dapat terjadi bila konsentrasi plasma metformin >20 mg/L dan berakibat fatal bila mencapai 50 mg/L.  Range terapetik kadar plasma Metformin berkisar 0.3-1 mg/L, dengan kadar palung 0.7 mg/L. Metformin diekskresi 90 % melalui ginjal dalam bentuk utuh berkorelasi dengan  GFR.    Pada  banyak  kasus,  pemakaian Metformin  diikuti  dengan  kenaikan  serum kreatinin (SCr) (Heaf, 2014).
Pada  penelitian  ini,  hasil  perhitungan estimasi kadar plasma metformin pada CrCl <30 ml/menit masih dalam range terapi (0,45 mg/L) sehingga  tidak  terjadi  LA.  Efek  samping toksisitas metformin berupa muntah dan diare tidak  teramati  dikarenakan  penggunaan metformin  dibarengi  dengan  omeprazole  atau ranitidin. Pada kasus ini terlihat peran Farmasi klinis
merekomendasikan
penghentian metformin dikarenakan kontra indikasi dengan CrCl pasien.
Pada pasien dengan CrCl 30-45 ml/menit, pendosisan  Metformin  belum  tepat.  Dosis metformin  digunakan  500  mg/8  jam.  Dosis penyesuaian menurut pustaka 250-500 mg/12 jam  (Lacy  dkk,2014  dan  Golightly  dkk,  2013) dan 200-450 mg/8 jam menurut formula Giusti Hayton.  Peningkatan  serum  kreatinin  berkisar 0.5  mg/L  terjadi  pada  satu  kasus  pasien, sehingga Metformin dihentikan.
Antibakteri Quinolon Quinolon termasuk Concentration
Dependent  Killers. Antibiotik  ini  memberikan efek  bakterisidal  tergantung  konsentrasi  obat plasma.  Penyesuaian  dosis  dilakukan  dengan memperpanjang  interval  pemberian  obat  dan mempertahankan  kadar  plasma  tetap  diatas Minimal  Inhibitary  Concentration (MIC). Quinolon dapat menyebabkan cedera ginjal akut melalui reaksi hipersensitivitas
akut,
menghambat System  Renin  Angiotention, meningkatkan  tekanan intraglomerulus dan meningkatkan  serum  kreatinin  (Eyler  dan Shvets, 2019).
Siprofloksasin  merupakan  antibiotik golongan Quinolon yang sering digunakan. Pada penelitian  ini  Ciprofloksasin  yang  diberikan tidak  tepat  dosis.  Dosis  yang  digunakan  400 mg/12  jam,  sedangkan  dosis  penyesuaian menurut  Lacy  dkk  (2014)  dan  Golightly  dkk (2013) pada CrCl 10-50 ml/menit adalah  200- 300  mg/12  jam,  dan  menurut  formula  Giusti Hayton  250-300  mg/12  jam. Outcome  clinic tercapai  pada  kasus  ini.  Efek  samping  seperti diare headache,  nausea tidak  terjadi.  Kenaikan SCr  tidak  dapat  diamati  karena  tidak  ada pemeriksaan SCr setelah penggunaan obat.
Levofloksasin  digunakan  tidak  tepat interval  pada  penelitian  ini.  Dosis  yang digunakan  500  mg/8jam,  sedangkan  dosis penyesuaian  menurut  pustaka  adalah  500  mg pada  dosis  inisial  dilanjutkan  250  mg/24  jam (Lacy dkk,2014 dan Golightly dkk, 2013). Dosis penyesuaian  menurut  formula  Giusti  Hayton adalah  500  mg/  24  jam.  Sama  seperti Siprofloksasin, kenaikan  SCr dan kejadian  efek samping  (diare  headache,  nausea)  tidak teramati.
Beta lactam Beta
lactam
memberikan efek bakterisidal tergantung waktu ( Time Dependent killers ).  Penyesuaian  dosis  dilakukan  dengan penurunan dosis dan mempertahankan interval pemberian obat untuk memaksimalkan konsentrasi  plasma  obat  berada  di  atas  MIC (Eyler dan Shvets, 2019).
Pada penelitian ini golongan Beta Lactam yang  belum  tepat  penyesuaian  dosis  adalah Cefepim  (Sefalosporin  generasi  keempat), Sefiksim (Sefalosporin generasi ketiga), Meropenem  (Carbapenem)  dan  Ampisilin Sulbaktam (Penisilin).
Cefepim digunakan terbatas pada severe infeksi.  Kurang  lebih  85  %  obat  utuh diekskresikan  melalui  ginjal  dan  dapat meningkatkan serum kreatinin pada penurunan fungsi ginjal. Efek samping yang muncul karena kelebihan  dosis  adalah  nyeri  perut  dan gangguan Central Nerfous System , tetapi jarang terjadi (Kim dkk., 2012).
Pada  penelitian  ini  Cefepim  digunakan tidak  tepat  interval.  Dosis  Cefepim  yang digunakn 1g/8 jam, melebihi dosis penyesuaian menurut pustaka yaitu 1-2 g/24 jam. Sedangkan dosis  penyesuaian  menurut  Giusti  Hayton adalah  200-750  mg/8  jam  pada  CrCl  25 ml/menit.  Efek  samping  yang  teramati  karena
overdosis adalah kenaikan SCr dari 2,1 menjadi 2,9 mg/L dan menyebabkan severe depressive. Meropenem  merupakan  antibiotik  yang memiliki  spektrum  aktifitas  yang  luas  ( broad spectrum ). Pada penelitan ini dosis meropenem tidak tepat dosis dan interval. Pada satu kasus ditemukan pemakaian dosis subterapetik, yaitu 1g/12 jam, dimana seharusnya diberikan 1-2 g / 8 jam pada CrCl > 50 ml/menit (Lacy dkk,2014) dan 650-1250 mg/8 jam menurut formula Giusti Hayton. Outcome  clinic tidak  tercapai  ditandai dengan sepsis.
Ketidaktepatan  pendosisan  meropenem juga  terjadi  pada  pasien  dengan  CrCl  35 ml/menit.  Ketidaktepatan  ini  disebabkan ketidaktepatan  interval  pemakaian.  Demikian juga  dengan  ampisilin  sulbaktam.  Untuk sefiksim,  terjadi  ketidaktepatan  dosis  dan interval.  Dosis  yang  digunakan  dan  dosis penyesuaian yang seharusnya diberikan (Tabel II). Efek samping yang terjadi karena kelebihan dosis  ketiga  obat  tersebut  adalah  gangguan Central Nervus System seperti pusing dan seizure (Eyler  dan  Shvets,  2019).  Pada  penelitian  ini efek  samping  tersebut  tidak  terjadi.  Kenaikan SCr  dari 1,2 menjadi 2,1 ml/menit terjadi pada pemakaian Meropenem.
Diuretik
Spironolakton merupakan diuretik
hemat  kalium  yang  harus  digunakan  dengan hati-hati karena dapat
menyebabkan hiperkalemi  (Ponticelli  dkk.,  2015).  Pada penurunan  fungsi  ginjal,  efek  samping hiperkalemi  tersebut  dapat  dihindari  dengan penggunaan    bersama  tiazid,  furosemide  atau keduanya  (Hartman,  2010).  Menurut  pustaka, pada  CrCl  <  30  ml/menit  penggunaan  obat  ini sebaiknya  dihindari  (Lacy  dkk,  2014).    Pada penelitian  ini  efek  samping  hiperkalemi  tidak terjadi karena digunakan bersama furosemid.
Manitol merupakan diuretic osmotic yang digunakan  untuk  menurunkan  tekanan  intra kranial.  Penggunaan  manitol  pada  penurunan fungsi  ginjal  dikontraindikasikan  karena  dapat meningkatkan  kejadian Acute  Kidney  Injury (AKI) (Kim  dkk.,  2014).    Pada  penelitian  ini penggunaan manitol tidak tepat.  Kenaikan SCr tidak  dapat  dilaporkan  karena  belum  ada  data SCr setelah penggunaan obat ini.
Sodium Fondaparinux Sodium Fondaparinux diekskresi melalui ginjal dengan f = 77 %. Menurut pustaka, pada
GFR <30 ml/menit obat ini dikontraindikasikan (Lacy dkk, 2014 dan Golightly dkk, 2013).   Dosis penyesuaian menurut Giusti Hayton adalah 1,1 mg/24  jam.  Pada  penelitian  yang  dilakukan Turpie,  dkk  (2008),  pemberian  fondaparinuks 1,5 mg/24 jam pada pasien dengan CrCl 20-50 mL/min  dibandingkan  dengan  pemberian fondaparinuks  2,5  mg/24  jam  pada  pasien dengan  CrCl  >50  mL/min  mempunyai konsentrasi  plasma  yang  sama  sehingga keamanan  terhadap  resiko  pendarahan  juga tidak  berbeda.  Pada  penelitian  ini,  dosis fondaparinuks yang digunakan tidak tepat dosis (2,5 mg/24 jam). Tidak terjadi pendarahan pada overdosis ini karena digunakan jangka pendek (3 hari).
Telbivudin Telbivudin  diekskresi  melalui  ginjal dengan  f  =  42%. Penggunaan  jangka  panjang dengan dosis yang berlebih dapat meningkatkan resiko Chronic Kidney Disease (Gane dkk., 2014) Pada penelitian ini pemakaian telbivudin belum tepat interval. Dosis yang digunakan 800 mg/ 24 jam pada CrCl 37,8 ml/menit. Dosis penyesuaian 600  mg/48  jam  (Lacy  dkk,2014  dan  Golightly dkk, 2013), sedang dosis penyesuaian menurut formula Giusti Hayton 450 mg/24 jam.

## Loratadin tablet
Loratadin  diekskresi  melalui  ginjal dengan  f  =  40  %.  Pemakaian  loratadin  pada ginjal normal dibandingkan dengan penggunaan pada  CrCl  >30  ml/menit  dan  pada  CrCl  <15 ml/menit  tidak  berbeda  signifikan  pada pengamatan T1/2, Cmax dan tmax (Davila dkk, 2013).  Dosis  loratadin  pada  ginjal  normal  10 mg/24  jam.    Penggunaan  pada  geriatri dikehendaki  dosis  rendah  karena  sensitif terhadap  efek  samping  pada  Susunan  Syaraf Pusat.  ADR  yang  dapat  muncul  berupa  pusing, mulut kering, mengantuk dan somnolence yang dapat menyebabkan jatuh (Coggins, 2013).
Pada  penelitian  ini  loratadin  digunakan tidak  tepat  interval,  yaitu  dosis  10  mg/12  jam selama  3  hari.  Tidak  ditemukan  ADR  pada pemakaian jangka pendek ini.
Hubungan ketepatan dosis dengan outcome clinic Persentase  tepat  dosis  dengan outcome clinic tercapai  sebesar  58  %  dan  14  %  tidak tercapai.    Sedangkan  persentase  tidak  tepat dosis dengan outcome clinic tercapai sebesar 19
%  dan  tidak  tercapai  8%.  Data  hubungan ketepatan  dosis  dengan outcome  clinic (Tabel III).
Hasil  uji  statistik  dengan  Chi  Square menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan signifikan  antara  ketepatan  dosis  penyesuaian ginjal  pada  penurunan  fungsi  ginjal  pasien geriatri dengan outcome clinic (p=0,289). Setiap obat mempunyai variabilitas yang besar  antara kadar obat dalam plasma dengan respon  pada  masing-masing  individu.  Faktor obesitas  atau  kekurangan  gizi  dan  adanya penyakit lain sangat mempengaruhi farmakokinetika obat dan respon klinik seperti gagal  jantung  (Flurie  dkk,  2015.).  Penelitian yang dilakukan oleh Praptiwi (2015) menunjukkan  bahwa  ketepatan  dosis  tidak berhubungan  signifikan  dengan outcome  clinic tetapi  konsultasi  gizi  mempengaruhi outcome clinic pada  pasien  DM  tipe  2  geriatri  dengan gangguan fungsi ginjal.
KESIMPULAN
Hampir  semua  pasien  geriatri  (99  %) mendapatkan resep yang memerlukan penyesuaian dosis karena mengalami penurunan  fungsi  ginjal.      Pada  penelitian  ini tidak  terdapat  hubungan  antara  kesesuaian dosis dengan outcome clinic (p = 0.289). Peran Farmasi  Klinik  perlu  ditingkatkan  untuk mengawal  pengobatan  yang  tepat  dan  aman bagi pasien.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Badan Pengembangan dan Pemberdayaan Sumber Daya Manusia Kesehatan – Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia  sebagai  penyandang  dana  dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Alahdal, Abdulrahman M., and Elberry Ahmed A, 2012, Evaluation of Applying Drug  Dose
Adjustment  by  Physicians  in  patients with Renal Impairment, Saudi Pharmaceutical Journal: SPJ 20, no. 3 (July 2012): 217 – 20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti cles/PMC3745053/  (diakses  tanggal 26/6/2018) BPS,  2017,  Profil  Lansia  Provinsi  Jawa  Tengah 2017, Badan Pusat Statistik Provinsi Jawa Tengah Katalog 4104001.33 https://jateng.bps.go.id/publication/20 18/08/24/9cc4db415868cd91d614bbe 8/profil-lansia-provinsi-jawa-tengah- 2017.html (diakses tanggal 13-5-2019)
Chan,  J.,  Bajnath,  A.,  Fromkin,  B.,  Haine,  D., Paixao, R., Sandy, D., dkk., 2014. Ketorolac Prescribing  Practices  in  an  Acute  Care Hospital and the Incidence of Acute Renal
Failure. World Journal of Nephrology and
Urology , 3 : 113-117 – 117. https://www.wjnu.org/index.php/wjnu /article/view/169 (diakses tanggal 26/3/2019) Coggins,  M.D.,  2013,  Antihistamine  Risks,  URL: http://www.todaysgeriatricmedicine.co m/archive/0313p6.shtml (diakses tanggal 18/5/2019)
Cockcroft,  D.  W.,  and  M.  H.  Gault,  1976, Prediction  of  Creatinine  Clearance  from Serum  Creatinine, Nephron 16,  no.  1 (1976): 31 – 41. https://doi.org/10.1159/000180580
Corsonello,  Andrea,  2005,  Concealed  Renal Insufficiency and Adverse Drug Reactions in Elderly Hospitalized Patients, Archives of Internal Medicine 165, no. 7 (April 11, 2005): 790. https://doi.org/10.1001/archinte.165.7. 790 David,  K;  Nielsen,  Marcy;  Grundy,  Paul,  2012, Integrated  Comprehensive  Medication Management  to  Optimize      Patient Outcomes,  Resource  Guide,  The  Patient Centered Medical Home https://www.pcpcc.org/sites/default/fil Tabel III. Hubungan Ketepatan Dosis dengan Outcome Clinic Dosis penyesuaian Ketercapaian outcome clinic Jumlah (N) p Tidak tercapai tercapai Tidak tepat 8 19 27 0.289 Tepat 14 58 72 Jumlah 22 77 99
es/media/medmanagement.pdf  (diakses tanggal 13-5-2019)
Eyler,  R.F.  dan  Shvets,  K.,  2019.  Clinical
Pharmacology  of  Antibiotics. Clinical Journal  of  the  American  Society  of Nephrology , CJN.08140718. https://cjasn.asnjournals.org/content/e arly/2019/03/11/CJN.08140718 Flurie, R.W. dan Matzke, G.R., 2015. Drug Dosing in  the  Elderly  with  Chronic  Kidney
Disease https://www.kidneynews.org/kidney- news/special-sections/geriatric- nephrology/drug-dosing-in-the-elderly- with-chronic-kidney-disease 2.
Gane, E.J., Deray, G., Liaw, Y.-F., Lim, S.G., Lai,C.L., Rasenack,  J.,  dkk.,  2014.  Telbivudine improves renal function in patients with chronic  hepatitis  B. Gastroenterology ,
146 :
138-146.e5 https://www.gastrojournal.org/article/ S0016-5085(13)01359-0/fulltext Golightly,  L.,  Teitelbaum,  I.,  Kiser,  T.,  Levin,  D., dan Barber, G., 2013. Renal Pharmacotherapy,  Dosage  Adjusment  of Medications Eliminated by  The Kidneys. Springer  Science  Business  Media,  New York
Hartmann,  B.,  Czock,  D.,  dan  Keller,  F.,  2010,
Drug  Therapy  in  Patients  with  Chronic
Renal  Failure. Deutsches  Aerzteblatt Online , https://www.aerzteblatt.de/10.3238/ar ztebl.2010.0647 Heaf, James, 2014, Metformin in Chronic Kidney Disease:  Time  for  a  Rethink.  Accessed March 26, 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti cles/PMC4079480/ Hidayat,  Mahirsyah  WWT,  2016,  Hubungan
Antara Ketepatan Penggunaan Obat Pada Pasien  Usia  Lanjut  Terhadap  Efek Samping Dan Lama Perawatan Di Bangsal Rawat  Inap  RSUP  Dr  Kariadi  Semarang, Magister Farmasi Klinik UGM Kim, M.Y., Park, J.H., Kang, N.R., Jang, H.R., Lee, J.E., Huh, W., dkk., 2014. Increased risk of acute  kidney  injury  associated  with higher  infusion  rate  of  mannitol  in patients  with  intracranial  hemorrhage: Clinical  article.
Journal  of  Neurosurgery , 120 : 1340 – 1348. https://thejns.org/view/journals/j- neurosurg/1 Kim,  S.Y.,  Lee,  I.S.,  Park,  S.L.,  dan  Lee,  J.,  2012, Cefepime  Neurotoxicity  in  Patients  with Renal Insufficiency. Annals of Rehabilitation  Medicine , 36 :  159 – 162. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti cles/PMC3309312/ 20/6/article- p1340.xml Lacy,  C.  F.,  Armstrong,  L.  L.,  Goldman,  M.  P., Lance,  L.  L.,  2014,  Drug  Information Handbook  with  International  Trade Names  Index,  22  Eds,  American Pharmacist Assosiation, Lexicom, Hudson, O Lea-Henry, T.N., Carland, J.E., Stocker, S.L.,
Sevastos,  J.,  dan  Roberts,  D.M.,  2018,  Clinical Pharmacokinetics  in  Kidney  Disease: Fundamental  Principles. Clinical  Journal of the American Society of Nephrology , 13 : 1085 – 1095. https://cjasn.asnjournals.org/content/1 3/7/1085 Maher, Robert L, Joseph, Hanlon; Emily R Hajjar, 2014, Clinical Consequences of Polypharmacy in Elderly, Expert Opinion on Drug Safety 13, no. 1 (January 2014): 57 – 65. https://doi.org/10.1517/14740338.201
3.827660
Mallappallil,  M.,  Friedman,  E.A.,  Delano,  B.G.,
McFarlane,  S.I.,  dan  Salifu,  M.O.,  2014. Chronic  kidney  disease  in  the  elderly: evaluation  and    management, Clinical practice (London, England) , 11 :  525 – 535. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4291282/
Manlucu, J., Tonelli, M., Ray, J.G., Papaioannou, A., Youssef,  G.,  Thiessen-  Philbrook,  H.R., dkk.,  2005.  Dose-reducing  H2  receptor antagonists  in  the    presence  of  low glomerular  filtration    rate:  a  systematic review  of    the  evidence. Nephrology Dialysis  Transplantation , 20 : 2376 – 2384. https://academic.oup.com/ndt/article /20/11/2376/1829287
Montañés-Pauls, B., Sáez-Lleó, C., danMartínez- Romero, G., 2009. Adjusting the dosage of medication  in  institutionalised  elderly patients  with  renal  failure. Farmacia Hospitalaria (English Edition) , 33 : 43 – 47. https://linkinghub.elsevier.com/retri eve/pii/S2173508509700681(diakses tanggal 3-1-2019) Nace,  David  K,  Nielsen,M,  Grundy,P,  2012, Integrated  Comprehensive  Medication
Management to Optimize Patient Outcomes,  Resource  Guide,  The  Patient Centered Medical Home https://www.pcpcc.org/sites/defaul/ files/media/medmanagement.pdf (diakses tanggal 13-5-2019) Ponticelli,  C.,  Sala,  G.,  dan  Glassock,  R.J.,  2015.
Drug  management  in  the  elderly  adult with chronic kidney disease: a review for the  primary  care  physician. Mayo  Clinic Proceedings , 90 : 633 – 645.
Praptiwi.,2015, Evaluasi Pendosisan Antidiabetika Oral Pada Pasien DM Tipe 2 Geriatri  Dengan  Gangguan  Fungsi  Ginjal Rawat Jalan Di RSUD Sleman Yogyakarta, Magister Farmasi Klinik UGM Shargel,  L;  Wu-Pong,  S.,  Yu  A,BC,  2012,  Aplied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5 edition, Mc Graw Hills Wahyono,D,2012,  Farmakokinetika  Klinik, Gadjah  Mada University Press, p.70-76.