## TOCILIZUMAB SEBAGAI TERAPI ANTIBODI MONOKLONAL PADA PASIEN COVID-19 DENGAN SINDROM GANGGUAN PERNAPASAN AKUT
Muhammad Thifan Satyagraha 1 , Graceanne Sheridan 2 , Vito Etenio Ade Laryan 3 , Gibran Chandra Syarif Hidayatullah ,4
1 Program Studi S1 Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang

## ABSTRAK
Pendahuluan: Sindrom  gangguan  pernapasan  akut  (ARDS)  merupakan penyebab  utama  kematian  pasien coronavirus  disease 2019  (COVID-19) yang  dirawat  di  unit  perawatan  intensif  (ICU).  Salah  satu  pemicunya  adalah badai  sitokin  yang  ditandai  dengan  peningkatan  sitokin  proinflamasi  seperti interleukin  6 (IL-6).  Hal ini  mengindikasikan bahwa penghambat IL-6 berupa antibodi monoklonal diperlukan untuk mengatasi hal tersebut.
Metode: Artikel ini merupakan tinjauan pustaka dengan menggunakan mesin pencari Pubmed, ScienceDirect, Nature, Proquest, dan SpringerLink dengan kata kunci berdasarkan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi.
Hasil: 224  artikel  ditemukan  dan  disaring  berdasarkan  kriteria  inklusi  dan eksklusi. Sebanyak 45 artikel memenuhi kriteria inklusi dan 4 artikel dari total tersebut dipilih karena termasuk dalam artikel riset dan/atau uji klinis.
Pembahasan: COVID-19  dengan  ARDS  ditegakan  bila  seseorang  yang telah  terkonfirmasi  COVID-19  dengan polymerase  chain  reaction (PCR) spesifik  memenuhi  kriteria  modifikasi  Kigali  2016.  Sindrom  gangguan pernapasan  akut  dapat  memburuk  secara  cepat  menjadi  gagal  napas  dan menyebabkan  kegagalan  multiorgan  sehingga  memerlukan  penanganan  di ICU.  Tocilizumab  merupakan  antibodi  monoklonal  yang  berperan  sebagai imunosupresor  yang  memblokir  reseptor  IL-6  sehingga  dapat  mencegah terjadinya  badai  sitokin  sebagai  penyebab  terjadinya  ARDS,  meningkatkan status klinis, dan menurunkan angka kematian pada pasien COVID-19. Simpulan: Tocilizumab  dapat  meningkatkan  status  klinis  dan  mengurangi angka  kematian  pasien  COVID-19  derajat  berat  atau  kritis  dengan  ARDS serta  pemberiannya  perlu  kewaspadaan  karena  dapat  berpotensi meningkatkan risiko penyakit infeksi.
Kata  Kunci: Antibodi  monoklonal,  badai  sitokin,  COVID-19,  sindrom gangguan pernapasan akut
Korespondensi:

## Muhammad Thifan Satyagraha
Email Korespondensi:
thifansatya@student.undip.ac.id
Riwayat Artikel
Diterima: 15 – 08 – 2021 Selesai revisi: 02 – 11 – 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i3.488
e-ISSN : 2721-1924
ISSN : 2302-6391

## TOCILIZUMAB AS MONOCLONAL ANTIBODY THERAPY IN COVID-19 PATIENTS WITH ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

## ABSTRACT
Background: Acute  respiratory  distress  syndrome (ARDS) is  the  main  cause  of  death  for coronavirus  disease  2019  (COVID-19)  patients  who  are  treated  in  the  intensive  care  unit (ICU). It caused by cytokine storm which is characterized by an increase in proinflammatory cytokines  such  as  interleukin  6  (IL-6).  This  indicates  that  IL-6  inhibitors  of  monoclonal antibodies are needed to overcome this problem.
Methods: This article is a literature review using the search engines Pubmed, ScienceDirect, Nature,  Proquest,  and  SpringerLink  with  the  keywords  based  on  inclusion  criteria  and exclusion criteria.
Results: 224 articles were found and filtered based on the inclusion and exclusion criteria. A total of 45 articles met the inclusion and 4 articles of which were selected because they were included in research articles and/or clinical trials.
Discussion: COVID-19 with ARDS is diagnosed when a person who has confirmed COVID- 19  by  specific  polymerase  chain  reaction  (PCR)  meets  the  modified  Kigali  criteria  2016. ARDS  can  rapidly  progress  to  respiratory  failure  and  lead  to  multiorgan  failure  requiring treatment  in  the  ICU.  Tocilizumab  is  a  monoclonal  antibody  that  acts  as  an immunosuppressor that blocks the IL-6 receptor so that it can prevent cytokine storms as the cause of ARDS, improve clinical status, and reduce mortality in COVID-19 patients.
Conclusion : Tocilizumab can improve clinical status and reduce mortality in severe or critical COVID-19  patients  with  ARDS  and  its  administration  requires  caution  because  it  can potentially increase the risk of infectious diseases.
Keywords: Acute  respiratory  distress  syndrome,  COVID-19,  cytokine  storm,  monoclonal antibody

## 1.  PENDAHULUAN
Pandemi Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19)  telah  menyebar  ke  seluruh negara  di  dunia  sehingga  menimbulkan banyak insidensi kematian. Sindrom gangguan  pernapas  akut  merupakan penyebab utama kematian pasien COVID- 19  yang  dirawat  di intensive  care  unit (ICU). [1,2] Sebuah  studi  dari  24  pasien melaporkan bahwa 50% pasien meninggal dalam  14  hari [3] ,    sedangkan  mortalitas dalam  laporan  lain  berkisar  antara  28%
hingga 78%. [4,5] Angka kematian
meningkat  pada  pasien  yang  mengalami peradangan sistemik. [1,2] Penanda  peradangan  seperti C- reactive-protein (CRP), ferritin, dan interleukin  6  (IL-6)    secara  signifikan dikaitkan  dengan  mortalitas. [2,6] Selain  itu, kegagalan  fungsi  multiorgan  pada  pasien COVID-19  dengan  sindrom  gangguan
pernapasan  akut  dapat  disebabkan  oleh badai sitokin. [7]
Sebagian besar hiperinflamasi  pasca  infeksi  virus  pada minggu  kedua  merepresentasikan  tingkat keparahan penyakit. [8]
Beberapa  kasus  COVID-19  derajat berat  menunjukkan  bukti  laboratorium peradangan  sistemik  yang  mirip  dengan cytokine  release  syndrome (CRS). [9] CRS ditandai dengan peningkatan sitokin proinflamasi  seperti  IL-6. [9,10] Oleh  karena itu,  upaya  guna  memblokir  reseptor  IL-6 dapat mengurangi respons inflamasi. [9] Tocilizumab  merupakan  salah  satu antibodi monoklonal yang berfungsi memblokir reseptor IL-6 dan telah terbukti keamanan dan efektivitasnya dalam terapi rheumatoid  arthritis  serta  belum  ada laporan  mengenai  efek  samping  dari penggunaan obat tersebut. [11,12]
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
Mekanisme kerja  tocilizumab  dapat  dilihat pada gambar 1 [12] .
Gambar 1. Mekanisme Kerja Tocilizumab Meredakan Badai Sitokin dengan Memblok Reseptor IL-6
Jumlah  pasien  dengan  COVID-19 dengan  sindrom  gangguan  pernapasan akut  dapat  melebihi  kapasitas  maksimum ICU  di  daerah  tertentu,  sebagaimana  di Italia  dan  Indonesia.  Hal  ini  disebabkan oleh  kurangnya  jumlah  tempat  tidur  yang tersedia  di  ICU.  Selain  itu,  banyak  pasien telah menerima perawatan suportif maksimum,  termasuk  ventilasi  non-invasif di bangsal medis sehingga pasien lainnya harus  menunggu  akses  ke  ICU  dan membutuhkan  pendekatan  terapi  lebih lanjut. Dengan demikian, perawatan diperlukan  untuk  mengurangi  kematian dan  mencegah  masuknya  pasien  ke ICU. [13] Tinjauan  pustaka  ini  bertujuan untuk
mengidentifikasi
pengaruh pemberian  terapi  antibodi  monoklonal yang berfokus pada penghambat reseptor
IL-6 yaitu tocilizumab pada pasien COVID-19  dengan  sindrom  gangguan pernapasan akut.

## 2. METODE
Artikel  ini  merupakan  tinjauan pustaka  dengan  menggunakan  mesin pencari  berupa Pubmed,  Sciencedirect, Proquest ,  dan SpringerLink dengan  kata kunci: acute
respiratory distress
syndrome, COVID-19, cytokine  storm , monoclonal  antibody berdasarkan  kriteria inklusi dan kriteria eksklusi. Kriteria inklusi yang  digunakan  adalah  sumber  literatur yang terfokus pada terapi antibodi monoklonal  terhadap  pasien  COVID-19 dengan  sindrom  gangguan  pernapasan akut  dan  diterbitkan  antara  tahun  2011- 2020,  serta  artikel  berupa  artikel  riset dan/atau  uji  klinis.  Kriteria  eksklusinya adalah  artikel  yang  membahas  antibodi monoklonal selain IL-6.

## 3. HASIL
Berdasarkan  tinjauan  pustaka,
224  artikel  ditemukan  dan  disaring berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Sebanyak  45  artikel  memenuhi  kriteria inklusi  dan  sisanya  tidak  digunakan karena  memenuhi  kriteria  eksklusi.  Dari 45 artikel, 4 artikel dipilih karena termasuk dalam  artikel  riset  dan/atau  uji  klinis. Penjelasan dari artikel tersebut terangkum dalam tabel 1.
Tabel 1 Hasil Pencarian Terapi Tocilizumab
Penulis Tahun Tujuan Desain Penelitian Hasil Kesimpulan T Klopfenstei n et al [14] 2020 Membandingkan hasil terapi antara pasien yang diobati dengan TCZ 1 dan yang tidak diobati dengan TCZ 1 terhadap angka kematian pasien
COVID-19 2 . Retrospective case-control study Angka kematian pasien pneumonia karena COVID-19 2 yang tidak diobati TCZ 1 lebih tinggi daripada yang diobati
TCZ 1 (72% vs 25%, p= 0,002).
TCZ 1 dapat mengurangi angka kematian pasien COVID-19 2 Morena et al [15] 2020 Menganalisis pengaruh pemberian TCZ 1 pada 51 pasien COVID-19 Open-label prospective study Setelah 7 hari, hasil pemberian TCZ 1 pada
51 pasien mengalami penurunan suhu tubuh dan kadar CRP 3 serta peningkatan signifikan jumlah limfosit (p<0,001). TCZ 1 dapat memberikan efek antipiretik dan antiinflamasi, namun pasien COVID-19 yang kritis berisiko mengalami infeksi sekunder. Xu et al [11] 2020 Menganalisis efikasi TCZ 1 Studi Dari 20 pasien yang TCZ 1 dapat memperbaiki
1 Tocilizumab
2 Coronavirus Disease 2019 3 C Reactive Protein
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
pada pasien COVID-19 2 berat.
Retrospektif diberi TCZ 1 , kadar limfosit darah perifer kembali normal pada hari ke-5 setelah pengobatan dan tidak ditemukan adanya efek samping serta semua pasien dipulangkan pada hari ke-15. status klinis secara cepat pada pasien COVID-19 2 yang berat dan menjadi pengobatan yang efektif guna mengurangi angka kematian. Toniati et al [16] 2020 Menganalisis efek terapi TCZ 1
terhadap 100 pasien COVID- 19 2 di Brescia, Italia. Single Center Study Dari 42 pasien yang diberi TCZ 1 di ICU 4 , 74% pasien mengalami perbaikan status klinis dan sisanya meninggal. Pemberian TCZ 1 pada pasien COVID-19 2 derajat berat dapat memperbaiki status klinis secara signifikan dan cepat.
4. PEMBAHASAN 4.1. Sindrom Gangguan Pernapasan Akut pada Pasien COVID-19 Mayoritas pasien COVID-19
bermanifestasi  sebagai  demam,  batuk, myalgia  dan/atau  kelelahan  saat  onset gejala.  Sekitar  25%  pasien  akan  timbul komplikasi  berupa  sindrom  gangguan pernapasan akut. Hal ini dapat memburuk secara  cepat  menjadi  gagal  napas  dan dan  menyebabkan  kegagalan  multiorgan sehingga  memerlukan  penanganan  di ICU. [17,18] Diagnosis pasien COVID-19 dengan  sindrom  gangguan  pernapasan akut  ditegakan  bila  seseorang  yang  telah terkonfirmasi COVID-19 dengan
polymerase  chain  reaction (PCR)  spesifik memenuhi  kriteria  modifikasi  Kigali  2016 (tabel 2). [19] Kondisi ini jarang terdiagnosis ketika  di  ICU. [20] Gejala  ini  muncul  pada 42%  pasien  COVID-19  dan  antara  61%  - 81% dari pasien, membutuhkan perawatan  ICU. [21] Kondisi  ini  dapat diprediksi  selama  beberapa  hari.  Waktu rata – rata untuk intubasi  8,5 hari setelah onset  gejala  pada  pasien  di  Singapura. [22]
Hal  ini  mirip  dengan  laporan  sebelumnya yang menyatakan bahwa sindrom gangguan  pernapasan  akut  muncul  pada hari ke 8 – 9 setelah onset gejala. [18,22]
Tabel 2 Modifikasi Kriteria Diagnostik Sindrom Gangguan Pernapasan Akut [19] Kriteria Onset Terjadi  dalam  waktu  1  minggu setelah onset gejala Oksigenasi SpO 2 /FiO 2 ≤ 315
Kebutuhan PEEP 1 Tidak membutuhkan PEEP 5 , konsisten dengan definisi AECC 6 Gambaran radiologis Opasitas bilateral tidak sepenuhnya disebabkan oleh efusi,  kolaps  lobar/paru,  atau nodul dengan radiografi dada atau USG Penyebab edema Gagal  napas  tidak  sepenuhnya disebabkan  oleh  gagal  jantung atau kelebihan cairan (perlu penilaian objektif, seperti ekokardiografi, untuk menyingkirkan  edema  hidrostatik jika tidak ada faktor risiko)
5 Positive end expiratory pressure
6 American European Consensus Conference
Tingkat  pernapasan  dan  saturasi oksigen  adalah  dua  parameter  penting untuk  menilai  kondisi  klinis  pasien  dan memungkinkan  dalam  mendeteksi  dini sindrom  gangguan  pernapasan  akut. Seorang  pasien  yang  memenuhi  salah satu  dari  kondisi  berikut  ini  mungkin memiliki  penyakit  parah  dan  memerlukan evaluasi  lebih  lanjut.  Kondisi  tersebut meliputi  laju  pernapasan  ≥  30  napas  / menit,  pO2  ≤  92%,  dan  tekanan  parsial oksigen  (PaO 2 )  ≤  300  mmHg.  Beberapa tes  darah  juga  dapat  membantu.  Di Singapura,  tercatat  bahwa  peningkatan CRP  dan  jumlah  neutrofil  darah  disertai dengan  limfopenia  lebih  umum  terjadi pada  pasien  yang  membutuhkan  ventilasi mekanik  invasif  guna  mengatasi  sindrom gangguan  pernapasan  akut  pada  pasien COVID-19. [22 –24]
Berbagai bukti menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menyebabkan respons
peradangan di saluran pernapasan  bawah  dan  cedera  paru- paru. [24 –26] Kumpulan partikel virus menyerang  mukosa  pernapasan  terlebih dahulu  dan  menginfeksi  sel-sel  lainnya sehingga  memicu  respons  imun  tubuh. [27]
Hal  ini  menyebabkan  respons  inflamasi sistemik  atau  badai  sitokin  terjadi.  Badai sitokin  bersifat  mematikan  dan  tidak terkendali  di  dalam  tubuh  yang  dihasilkan dari  pelepasan  sejumlah  besar  sitokin proinflamasi  (IFN- α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL- 12,  IL-18,  IL-33,  TNF- α,  tgfβ,  dll.)  dan kemokin  (CCL2,  CCL3,  CCL5,  CXCL8, CXCL9,  CXCL10,  dll.)  dari  sel-sel  efektor imun  pada  infeksi  SARS-CoV-2,  yang mungkin  dikaitkan  dengan  kondisi  kritis pasien COVID-19. [28]

## 4.2. Terapi Antibodi Monoklonal
Antibodi  monoklonal  berpotensi sebagai
terapi pencegahan dan pengobatan suatu infeksi. [29] Manfaat obat ini  telah  ditunjukkan  dalam  percobaan dengan  sampel  hewan  untuk  antibodi monoklonal  SARS-CoV  dan  MERS-CoV. Mayoritas  orang  yang  baru  pulih  dari infeksi  SARS-CoV-2  akan  menghasilkan respons imun seluler dan humoral terhadap virus tersebut. Beberapa peneliti telah  mengumpulkan  plasma  konvalesen dan mengukur titer netralisasi SARS-CoV-
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
2. [30] Joyner et  al [31] memberikan  1-2  unit plasma  konvalesen  kepada  5000  pasien dengan  infeksi  SARS-CoV-2  yang  parah ataupun  yang  mengancam  jiwa.  Para peneliti  melaporkan  kejadian  kurang  dari 1%  mengalami  efek  samping  parah  dan insidensi kematian sebesar 14,9% disertai riwayat infeksi parah setelah 7 hari. [31,32]
Beberapa antibodi  monoklonal siap  memasuki  uji  klinis  selama  musim panas  tahun  2020.  Percobaan  terapeutik akan mencakup pengobatan pasien dengan  infeksi  SARS-CoV-2  dengan berbagai tingkat penyakit guna menghambat  perkembangan  penyakit. Sebagian  besar  antibodi  monoklonal memiliki  waktu  paruh  sekitar  3  minggu untuk  IgG  sehingga  infus  tunggal  harus cukup. Yang perlu dipertimbangkan adalah efek dari keragaman virus sehingga penting untuk memantau munculnya  mutasi  virus  yang  resisten  di bawah  tekanan  selektif  dari  pengobatan antibodi  monoklonal.  Oleh  karena  itu, antibodi  monoklonal  telah  dipilih  untuk menargetkan viral  spike dan  beberapa produk  akan  berupa  kombinasi  2  antibodi monoklonal yang menargetkan situs berbeda pada spike protein. [32] 4.3. Pemberian Tocilizumab terhadap Pasien COVID-19 dengan sindrom gangguan pernapasan akut Tocilizumab  merupakan  antibodi monoklonal yang berperan sebagai imunosupresor  yang  memblokir  reseptor IL-6.  Obat  ini  dilisensikan  di  Amerika Serikat  dan  Eropa  untuk  reseptor  antigen chimeric  antigen  T-cell yang  diinduksi sindrom pelepasan sitokin. Obat ini efektif dalam  menekan  sindrom  badai  sitokin yang  terkait  dengan  COVID-19  yang parah [33,34] . Xu et al . [11] melaporkan
serangkaian  kasus  21  pasien  COVID-19 yang parah menerima tocilizumab bersamaan dengan lopinavir dan metilprednisolon.  Para  peneliti mengamati resolusi  demam  pada  hari  berikutnya  dan peningkatan  saturasi  oksigen.  Penanda inflamasi  dan  pencitraan computerized tomography (CT)  dada  juga  menunjukkan
perbaikan  dalam  waktu  seminggu  pada sebagian besar pasien.
Roumier et al . [35] , dalam penelitian mereka  terhadap  30  pasien  COVID-19 dengan tingkat yang parah hingga kritis di Perancis  yang  menerima  tocilizumab, mencatat bahwa tocilizumab secara signifikan  mengurangi  kebutuhan  ventilasi mekanik jika dibandingkan dengan pasien kontrol  [ weighted  odds  ratio (OR)=  0,42; 95% Confidence Interval (CI) = 0,20-0,89; Probability (P)  =  0,025]  dan  mengurangi risiko  pasien  untuk  masuk  ICU  pada mereka  yang  dirawat  di  luar  ICU  (OR  = 0,17; 95% CI: 0,06-0,48; P = 0,001).
Toniati et  al. [16] meneliti  100 pasien  COVID-19  yang  diobati  dengan TCZ.  Mayoritas  pasien  adalah  lanjut  usia dan  jenis  kelaminnya  adalah  laki-laki,
serta memiliki penyakit penyerta(hipertensi  46%,  obesitas  31%, diabetes 17%,
dan penyakit kardiovaskular  16%).  Pada  24-72  jam setelah  pemberian  TCZ,  58  pasien menunjukkan perbaikan klinis  yang cepat, 37  pasien  lebih  stabil  dibandingkan dengan  kondisi  sebelum  pemberian  TCZ, dan  5  pasien  memburuk.  Pada  saat pemberian TCZ, semua pasien menunjukkan limfopenia (di bawah 1 × 10 3
sel/µL) dan peningkatan penanda inflamasi  seperti  CRP,  fibrinogen,  feritin, dan  IL-6.  Sepuluh  hari  kemudian,  jumlah limfosit  meningkat,  terutama  pada  pasien yang  membaik.  Kadar  CRP,  fibrinogen dan  feritin  menurun  menuju  kisaran normal, sedangkan kadar D-Dimer dan IL- 6  meningkat  baik  pada  pasien  yang membaik maupun yang memburuk.
Tocilizumab  dapat  mengurangi angka  kematian  pasien  pneumonia  berat karena  infeksi  SARS-CoV-2. [14] Hal  ini dibuktikan  dengan  studi  retrospektif  yang membandingkan hasil terapi antara pasien pneumonia  berat  yang  diobati  tocilizumab dengan  yang  tidak  diberi  obat  tersebut. Hasilnya menunjukan bahwa angka kematian  pasien  pneumonia  yang  tidak diberi tocilizumab
lebih
tinggi dibandingkan dengan yang diberi tocilizumab  (72%  dibandingkan  25%,  P  = 0,002). Selain itu, obat ini dapat memperbaiki  status  klinis  secara  cepat pada  pasien  COVID-19  berat  dengan
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
manifestasi klinis berupa sindrom gangguan  pernpasan  akut. [11,16] Namun, Morena et  al [15] mencatat  dalam  studinya mendapatkan  bahwa  pasien  yang  sakit kritis  berisiko  tinggi  terkena  infeksi  lain akibat  penggunaan  obat  tocilizumab. Meskipun  begitu,  tocilizumab  berefek cepat  dalam  mengatasi  demam  dan mengurangi penanda inflamasi. [16,36]
Dari tinjauan sistematis dan meta- analisis Randomized  Controlled  Trial (RCT)  yang  dilakukan  pada  pasien dengan  rheumatoid  arthritis,  tocilizumab berkaitan  dengan  peningkatan  risiko  efek samping infeksi pernapasan. [37] Hal tersebut menjadikan tocilizumab dimasukan dalam daftar kotak hitam Food and  Drug  Administration (FDA)  sebagai peringatan  risiko  terjadinya  infeksi  serius seperti  Tuberkulosis  (TB),  infeksi  bakteri, jamur, dan virus. [38,39] Pasien yang
menerima tocilizumab dapat menimbulkan infeksi TB aktif. [40] Namun,  hal  itu  diamati  di  negara- negara  dengan  risiko  TB  tinggi,  seperti Thailand,  Spanyol,  Afrika  Selatan,  Peru, Singapura,  Brasil,  Meksiko,  dan  tak terkecuali di Indonesia. Data pada sejumlah besar pasien yang diberi tocilizumab  menunjukkan  risiko  reaktivasi TB  yang  sangat  rendah  atau  tidak  ada. Kasus  sporadis  yang  dilaporkan  dari praktik  klinis  harian  terjadi  di  negara- negara  yang  berisiko  TB  tinggi  sehingga meningkatkan  risiko  infeksi  TB  primer daripada reaktivasi infeksi laten TB. [41]
Hanya 2 pedoman yang merekomendasikan tocilizumab dalam algoritma
manajemen
COVID-19. Pedoman National  Health  Commision (NHC)  merekomendasikan  penggunaan tocilizumab  pada  COVID-19  derajat  berat pada  paru-paru  bilateral  yang  luas  dan peningkatan  IL-6. [42] Pedoman The  Italian Society of Infectious and Tropical Diseases (SIMIT) menyarankan pemberian tocilizumab pada pasien COVID-19 kritis dengan sindrom gangguan  pernapasan  akut. [43] Namun, bukti saat ini tidak cukup untuk mendukung  penggunaan  tocilizumab  di luar uji klinis.
5.

## KESIMPULAN
Tocilizumab berperan sebagai terapi  antibodi  monoklonal  yang  dapat digunakan untuk memperbaiki status klinis dan  mengurangi  angka  kematian  pasien COVID-19 derajat berat atau kritis dengan sindrom  gangguan  pernapasan  akut  serta pemberiannya  perlu kewaspadaan karena dapat  berpotensi  meningkatkan  risiko penyakit infeksi.
Penelitian  lebih  lanjut  diperlukan guna  mencegah  atau  mengatasi  badai sitokin  yang  dapat  menimbulkan  sindrom gangguan  pernapasan  akut  sehingga diharapkan  dapat  mengurangi  angka kematian  serta  risiko  masuk  ICU  pada pasien COVID-19 derajat berat di Indonesia.

## Conflict of Interest
Penulis  tidak memiliki konflik, kerja  sama, atau  hubungan  terhadap  pihak  manapun baik  komersial  maupun  non-komersial seperti afiliasi, keyakinan, dan sebagainya terkait materi yang dibahas dari artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors  for  mortality  of  adult inpatients with COVID-19 in
Wuhan,  China:  a  retrospective cohort  study.  Lancet  [Internet] 2020 [cited 2020 Jun 23];395(10229):1054 –62.  Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 171076/
2. Ruan  Q,  Yang  K,  Wang  W,  Jiang L,  Song  J.  Clinical  predictors  of mortality  due  to  COVID-19  based on  an  analysis  of  data  of  150 patients from Wuhan, China [Internet]. Intensive Care Med.2020 [cited 2020 Jun 23];46(5):846 –8.  Available  from:
https://link.springer.com/article/10.
1007/s00134-020-05991-x
3. Bhatraju  PK,  Ghassemieh  BJ, Nichols  M,  Kim  R,  Jerome  KR, Nalla  AK,  et  al.  Covid-19  in Critically  Ill  Patients  in  the  Seattle Region —  Case  Series.  N  Engl  J Med  [Internet]  2020  [cited  2020
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
Jun 23];382(21):2012 –22. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/N EJMoa2004500 4. Arentz M, Yim E, Klaff L,
Lokhandwala  S,  Riedo  FX,  Chong M,  et  al.  Characteristics  and Outcomes  of  21  Critically  Ill Patients with COVID-19 in Washington  State  [Internet].  JAMA -  J.  Am.  Med.  Assoc.2020  [cited 2020 Jun 23];323(16):1612 –4. Available from: https://jamanetwork.com/journals/ja ma/fullarticle/2763485 5. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A,
Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al.  Baseline  Characteristics  and Outcomes of 1591 Patients Infected with SARS-CoV-2 Admitted  to  ICUs  of  the  Lombardy Region,  Italy.  JAMA  -  J  Am  Med Assoc  [Internet]  2020  [cited  2020 Jun 23];323(16):1574 –81. Available from: https://jamanetwork.com/journals/ja ma/fullarticle/2764365 6. Henry  BM,  De  Oliveira  MHS, Benoit  S,  Plebani  M,  Lippi  G. Hematologic, biochemical and immune  biomarker  abnormalities associated  with  severe  illness  and mortality  in  coronavirus  disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2020;58(7):1021 –8. 7. Ye  Q,  Wang  B,  Mao  J.  The pathogenesis  and  treatment  of theCytokine  Storm’in  COVID-19.  J Infect 2020;80(6):607 –13. 8. Siddiqi  HK,  Mehra  MR.  COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal.  J  Heart  Lung  Transplant [Internet] 2020;39(5):405 –7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 362390 9. Zhang  C,  Wu  Z,  Li  JW,  Zhao  H,
Wang GQ. Cytokine release syndrome  in  severe  COVID-19: interleukin-6  receptor  antagonist tocilizumab  may  be  the  key  to
reduce  mortality.  Int  J  Antimicrob Agents 2020;55(5):105954.
10. Wang  Z,  Han  W.  Biomarkers  of cytokine  release  syndrome  and neurotoxicity  related  to  CAR-T  cell therapy. Biomark Res 2018;6:4.
11. Xu  X,  Han  M,  Li  T,  Sun  W,  Wang D,  Fu  B,  et  al.  Effective  treatment of  severe  COVID-19  patients  with tocilizumab.  Proc  Natl  Acad  Sci  U S A 2020;117(20):10970 –5.
12. Fu  B,  Xu  X,  Wei  H.  Why tocilizumab  could  be  an  effective treatment for severe COVID-19? J. Transl. Med.2020;18(1):164.
13. Remuzzi A, Remuzzi G. COVID-19 and  Italy:  what  next?  [Internet].
Lancet2020 [cited 2020 Jun 23];395(10231):1225 –8.  Available from:
/pmc/articles/PMC7102589/?report =abstract
14. Klopfenstein  T,  Zayet  S,  Lohse  A, Balblanc  J-C,  Badie  J,  Royer  P-Y, et al.  Tocilizumab  therapy  reduced intensive  care  unit  admissions and/or mortality in COVID-19 patients.  Médecine  Mal  Infect [Internet] 2020;Available from: http://www.sciencedirect.com/scien ce/article/pii/S0399077X20301293
15. Morena  V,  Milazzo  L,  Oreni  L, Bestetti G, Fossali T, Bassoli C, et al.  Off-label  use  of  tocilizumab  for the  treatment  of  SARS-CoV-2 pneumonia  in  Milan,  Italy.  Eur  J Intern  Med  [Internet]  2020;76:36 –
42. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 448770
16. Toniati  P,  Piva  S,  Cattalini  M, Garrafa  E,  Regola  F,  Castelli  F,  et al. Tocilizumab for the treatment of severe  COVID-19  pneumonia  with hyperinflammatory  syndrome  and acute  respiratory  failure:  A  single center  study  of  100  patients  in Brescia, Italy. Autoimmun.
Rev.2020;19(7):102568.
17. Huang  C,  Wang  Y,  Li  X,  Ren  L, Zhao  J,  Hu  Y,  et  al.  Clinical features  of  patients  infected  with 2019  novel  coronavirus  in  Wuhan, China. Lancet [Internet] 2020 [cited
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
2020 Jun 23];395(10223):497 –506. Available from: http://www.thelancet.com/article/S0 140673620301835/fulltext 18. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X,
Zhang J, et al. Clinical Characteristics  of  138  Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323(11):1061 –9. 19. Riviello ED, Kiviri W, Twagirumugabe  T,  Mueller  A, Banner-Goodspeed  VM,  Officer  L, et  al.  Hospital  Incidence  and Outcomes of the Acute Respiratory Distress  Syndrome  Using  the Kigali  Modification  of  the  Berlin Definition.  Am  J  Respir  Crit  Care Med 2016;193(1):52 –9.
20. Bellani G, Laffey JG, Pham T, Fan E,  Brochard  L,  Esteban  A,  et  al.
Epidemiology,  Patterns  of  Care, and  Mortality  for  Patients  With Acute Respiratory Distress Syndrome  in  Intensive  Care  Units in 50 Countries. JAMA 2016;315(8):788 –800.
21. Wu C, Chen X, Cai  Y, Xia  J, Zhou X,  Xu  S,  et  al.  Risk  Factors Associated With Acute  Respiratory Distress  Syndrome  and  Death  in Patients With Coronavirus Disease
2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020;
22. Gibson  PG,  Qin  L,  Puah  SH. COVID-19 acute respiratory distress  syndrome  (ARDS):  clinical features  and  differences  from typical  pre-COVID-19  ARDS.  Med J  Aust  [Internet]  2020  [cited  2020 Jun  28];213(2):n/a-n/a.  Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme d/32572965
23. Younan P, Iampietro M, Nishida A, Ramanathan  P,  Santos  RI,  Dutta M, et al. Ebola virus binding to Tim- 1  on  T  lymphocytes  induces  a cytokine storm. MBio 2017;8(5).
24. Chen  N,  Zhou  M,  Dong  X,  Qu  J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019
novel  coronavirus  pneumonia  in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395(10223):507 –13.
25. Zhang Y, Geng X, Tan Y, Li Q, Xu C,  Xu  J,  et  al.  New  understanding of  the  damage  of  SARS-CoV-2 infection  outside  the  respiratory system. Biomed Pharmacother [Internet] 2020;127:110195. Available from: http://www.sciencedirect.com/scien ce/article/pii/S0753332220303875 26. Guan W,  Ni  Z,  Hu  Y,  Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus  infection  in  China. medRxiv [Internet] 2020;2020.02.06.20020974. Available from: http://medrxiv.org/content/early/202 0/02/09/2020.02.06.20020974.abst
ract
27. Tisoncik  JR,  Korth  MJ,  Simmons
CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into  the  eye  of  the  cytokine  storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012;76(1):16 –32.
28. Huang  C,  Wang  Y,  Li  X,  Ren  L, Zhao  J,  Hu  Y,  et  al.  Clinical features  of  patients  infected  with 2019  novel  coronavirus  in  Wuhan, China. Lancet 2020;395.
29. Saphire  EO,  Schendel  SL,  Gunn
BM, Milligan JC, Alter G. Antibody- mediated  protection  against  Ebola virus. Nat Immunol 2018;19(11):1169 –78. 30. Liu  STH,  Lin  H-M,  Baine  I,
Wajnberg A, Gumprecht JP, Rahman  F,  et  al.  Convalescent plasma treatment of severe
COVID-19:  A  matched  control study. medRxiv [Internet] 2020;2020.05.20.20102236. Available from: http://medrxiv.org/content/early/202 0/05/22/2020.05.20.20102236.abst
ract
31. Joyner  M,  Wright  RS,  Fairweather D, Senefeld J, Bruno K, Klassen S, et  al.  Early  Safety  Indicators  of COVID-19 Convalescent Plasma in 5,000  Patients.  medRxiv    Prepr. Serv. Heal. Sci.2020;
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.3 | Desember 2021 – April 2022
32. Marovich  M,  Mascola  JR,  Cohen MS.  Monoclonal  Antibodies  for
Prevention and Treatment of COVID-19. JAMA [Internet] 2020;Available from: https://doi.org/10.1001/jama.2020. 10245 33. Mehta  P,  McAuley  DF,  Brown  M, Sanchez  E,  Tattersall  RS,  Manson JJ.  COVID-19:  consider  cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet
(London,
England)2020;395(10229):1033 –4. 34. Conti  P,  Ronconi  G,  Caraffa  A, Gallenga  C,  Ross  R,  Frydas  I,  et al.  Induction  of  pro-inflammatory cytokines  (IL-1  and  IL-6)  and  lung inflammation  by  Coronavirus-19 (COVID-19  or  SARS-CoV-2):  anti- inflammatory  strategies.  J.  Biol. Regul.
Homeost.
Agents2020;34(2).
35. Roumier M, Paule R, Groh M, Valle
A,  Ackermann  F.  Interleukin-6
blockade  for  severe  COVID-19. medRxiv [Internet] 2020;2020.04.20.20061861. Available from: http://medrxiv.org/content/early/202 0/04/22/2020.04.20.20061861.abst ract 36. Wu  F,  Zhao  S,  Yu  B,  Chen  Y-M, Wang  W,  Song  Z-G,  et  al.  A  new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature [Internet] 2020;579(7798):265 –9.  Available from: https://doi.org/10.1038/s41586-
020-2008-3
37. Geng Z, Yu Y, Hu S, Dong L, Ye C. Tocilizumab and the risk of respiratory adverse events in patients  with  rheumatoid    arthritis: a  systematic  review  and  meta- analysis  of  randomised  controlled trials. Clin Exp Rheumatol
2019;37(2):318 –23. 38. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs [Internet] 2017;77(17):1865 –79.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29
094311 39. Alten  R.  Tocilizumab:  a  novel humanized anti-interleukin 6
receptor antibody for the treatment of patients with rheumatoid arthritis.  Ther  Adv  Musculoskelet Dis  [Internet]  2011;3(3):133 –49. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22 870473 40. Schiff  MH,  Kremer  JM,  Jahreis  A,
Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven  RF.  Integrated  safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther 2011;13(5):R141.
41. Cantini  F,  Nannini  C,  Niccoli  L, Petrone  L,  Ippolito  G,  Goletti  D.
Risk  of  Tuberculosis  Reactivation in Patients with Rheumatoid Arthritis,  Ankylosing  Spondylitis, and  Psoriatic  Arthritis  Receiving Non-Anti-TNF-Targeted  Biologics. Mediators Inflamm [Internet] 2017;2017:8909834. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28 659665
42. Wang S-X, Wang Y, Lu Y-B, Li J-Y, Song  Y-J,  Nyamgerelt  M,  et  al. Diagnosis  and  treatment  of  novel coronavirus  pneumonia  based  on the  theory  of  traditional  Chinese medicine.  J  Integr  Med  [Internet]
2020;S2095-4964(20)30037-6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 446813 43. Lombardy  Section  Italian  Society Infectious And Tropical Diseases -. Vademecum  for  the  treatment  of people with COVID-19. Edition 2.0, 13  March  2020.  Le  Infez  Med 2020;28(2):143 –52.