Jurnal Indonesia Sosial Sains http://jiss.publikasiindonesia.id/
Vol. 2 No. 3 Maret 2021 P-ISSN: 2723 - 6692 dan E-ISSN: 2723 - 6595

## HUBUNGAN KADAR CUPRUM DAN MALONDIALDEHYDE PADA KEHAMILAN

## Novida Ariani
Universitas Brawijaya Malang, Indonesia Email: novidaariani@gmail.com
Artikel info Artikel history: Diterima 19 Februari 2021
Diterima dalam bentuk revisi 10 Maret 2021 Diterima dalam bentuk revisi 17 Maret 2021
Keywords: cuprumlevels; malondialdehyde; pregnancy.
Abstract: Copper (Cu) has a strong relationship with oxidative stress.  Apart  from  its  prooxidant  characteristics,  Cu  has  a potential role to induce endogenous antioxidants. However, the role of the net remains unclear. It is important to know the role of  clean  Cu,  especially  in  the  second  and  third  trimester  of pregnancy  which  are  susceptible  to  oxidative  stress.  Therefore the aim of this study was to determine the relationship between plasma Cu and Malondialdehyde levels in the second and third trimesters  of  pregnancy.  The  method  used  in  this  research  is analytic  observational  with  cross  sectional  design.  Subjects consisted of two groups, namely the second and third trimester of  pregnancy.  Each  group  was  determined  the  plasma concentrations of Cu and MDA using  AAS (Atomic Absorption Spectrophotometry)  and  a  Spectrofluorometer.  The  results  of the  investigation  showed  that  Cu  concentration  was  not correlated  with  MDA  concentration  in  the  second  and  third trimesters  because  there  were  other  factors  that  determined MDA plasma was stronger than Cu (r 2 2 nd trimester = 0.132; r 2 3 rd trimester = 0.043). Third trimester Cu levels are higher than second  trimester  because  pregnancy  increases  Cu  absorption and  retention.  Third  trimester  MDA  levels  are  lower  than  the second  trimester  due  to  endogenous  antioxidant  defenses.  In pregnancy, Cu tends to reduce oxidative stress. So, although Cu has  prooxidant  properties  or  causes  oxidation,  because  it  is able to induce endogenous antioxidants, Cu plays a net  role in reducing oxidative stress.
Abstrak: Tembaga (Cu) memiliki  hubungan  yang kuat  dengan stres oksidatif. Selain karakteristik prooksidannya, Cu  memiliki peran  potensial  untuk  menginduksi  antioksidan  endogen. Namun  peran  bersihnya  masih  belum  jelas.  Penting  untuk diketahui  peran  bersih  Cu  terutama  pada  kehamilan  trimester kedua  dan  ketiga  yang  rentan  terhadap  keadaan  stres oksidatif. Oleh  karena  itu  tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui  hubungan  antara  kadar  Cu  dan  Malondialdehida plasma  pada  kehamilan  trimester  II  dan  III.  Metode  yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  observasional  analitik dengan desain cross sectional. Subjek terdiri dari dua kelompok
Kata Kunci: kadar cuprum; malondialdehyde; kehamilan.
yaitu  kehamilan  trimester  kedua  dan  ketiga.  Masing-masing kelompok  ditentukan  konsentrasi  plasma  Cu  dan  MDA menggunakan  SSA  (Spektrofotometri  Serapan  Atom)  dan Spektrofluorometer.  Hasil  investigasi  menunjukkan  bahwa konsentrasi  Cu  belum  berkorelasi  dengan  konsentrasi  MDA  di trimester  kedua  dan  ketiga  karena  ada  faktor  lain  yang menentukan plasma MDA lebih kuat dari Cu (r 2 2 nd trimester = 0,132; r 2 3 rd trimester = 0,043). Kadar Cu trimester ketiga lebih tinggi daripada trimester kedua karena kehamilan meningkatkan penyerapan  dan  retensi  Cu.  Kadar  MDA  trimester  ketiga  lebih rendah  dari  trimester  kedua  karena  pertahanan  antioksidan endogen.  Dalam  kehamilan,  Cu  cenderung  menurunkan  stress osidatif.  Jadi,  meskipun  Cu  memiliki  sifat  prooksidan  atau menimbulkan  oksidasi,  namun  karena  mampu  menginduksi antioksidan  endogen,  Cu  berperan  bersih  menurunkan  keadaan stres oksidatif.
Coresponden author: Novida Ariani Email: novidaariani@gmail.com artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi CC BY SA 2021

## Pendahuluan
Penelitian  yang  dilakukan  penulis  saat  ini  hanya  menilai  keterkaitan  Cu  serta keterkaitan usia, domisili, pekerjaan, pendidikan dan status gizi dengan salah satu hasil akhir stres  oksidatif,  yakni  MDA.  Meskipun  antioksidan  sangat  mempengaruhi  kadar  MDA, penelitian  ini  tidak  mengikutsertakan  pemeriksaan  antioksidan  karena  berbagai  alasan. Pertama,  pemeriksaan  antioksidan  idealnya  melalui  pemeriksaan  seluruh  antioksidan  tubuh baik  endogen  maupun  eksogen.  Pemeriksaan  satu  antioksidan  saja  maupun  pemeriksaan Total  Antioxidant  Capacity  (TAC)  yang  ada  saat  ini,  ternyata  juga  masih  belum mencerminkan  keseluruhan  antioksidan  tubuh.  Kedua,  penelitian  ini  melibatkan  pengukuran tidak  langsung  antioksidan  melalui  status  gizi.  Dengan  memperhitungkan  status  gizi, diharapkan  sedikit  banyak  dapat  mengendalikan  factor  perancu  antioksidan  pada  penelitian ini.  Ketiga,  ada  mekanisme  homeostatis  regulasi  antioksidan  agar  kadarnya  dalam  tubuh stabil.  Keadaan  ini  terdapat  pada  individu  dalam  keadaan  sehat/fisiologis,  karena  itu penelitian  ini  hanya  memasukkan  (inklusi)  subyek  yang  sehat  saja.  Terakhir,  seandainya masih ada  faktor-faktor lain  yang tidak teridentifikasi dan tidak terkendali  dalam penelitian ini  namun  ikut  menetukan  kadar  MDA,  kita  dapat  mengetahuinya  melalui  koefisien determinasi  (R 2 )  dalam  hasil  statistiknya.  Koefisien  ini  akan  menunjukkan  seberapa  besar kadar  Cu  dan  faktor-faktor  lain  masing-masing  menetukan  kadar  MDA.  Dengan  kata  lain, tanpa  melalui  pengukuran  antioksidan  diharapkan  masih  dapat  mengetahui  hubungan  murni (netto) kadar Cu terhadap kadar MDA.
Stres oksidatif merupakan kondisi yang memiliki potensi buruk bagi kesehatan tubuh. Stres oksidatif dalam  tubuh  memiliki  target  kerusakan  pada  seluruh tipe  biomolekul  seperti
protein,  lipid  dan  DNA.  Stres  oksidatif  merupakan  hasil  ketidakseimbangan  antara  reactive oxygen  species  (ROS)  dan  sistem  antioksidan  sebagai  pertahanan  (Liguori  et  al.,  2018). Ketidakseimbangan  ROS  (oksidan)  dan  antioksidan  pada  stres  oksidatif  diukur  dari kerusakan  makromolekul  oleh  ROS  maupun  pengukuran  terhadap  penurunan  sistem antioksidan  tubuh.  Indikator  kerusakan  makromolekul  oleh  ROS  misalnya  Malondialdehyde (MDA) (Cherian et al., 2019).
Kehamilan  berhubungan  erat  dan  rentan  terhadap  stres  oksidatif  (Raijmaker  et  al., 2004).  Kondisi  ini  pada  tingkat  yang  berlebihan  dapat  berkembang  menjadi  patologi kehamilan,  misalnya  preeklamsi,  BBLR  dan  abortus.  Pada  awal  kehamilan,  plasenta  sangat vaskuler  dan  terpapar  tekanan  oksigen  arteri  yang  tinggi  dari  ibu.  Akibatnya,  plasenta meningkatkan produksi ROS (Toboła-Wróbel et al., 2020). Pada kehamilan, metabolisme dan metal transisi seperti Cu akan meningkat. Hal ini memiliki konsekuensi meningkatkan ROS. Many  et  al.  juga  menemukan  adanya  peningkatan  ekspresi  gen  Xantin  Oksidase  pada kehamilan  minggu  ke-18  dan  ke-33  serta  ekspresi  NAD(P)H  Oksidase  pada  sitotropoblas plasenta. Kedua enzim ini menghasilkan ROS (Hernandez et al., 2019).
Ketidakseimbangan  ROS  dan  antioksidan  dipengaruhi  oleh  banyak  faktor,  salah satunya  adalah  Cuprum.  Cuprum  (Cu)  merupakan  mineral  dan  metal  transisi  yang  memiliki sifat prooksidan namun juga terlibat erat dalam produksi antioksidan melalui Metallothionein, CuZnSOD,  Seruloplasmin  dan  menstimulasi  antiapoptotic  phosphoinositide-3-  kinase/Akt kaskade yang tahan oksidasi (Altobelli et al., 2020). Sangat penting mengetahui faktor-faktor yang berperan pada stres oksidatif, salah satunya adalah peranan Cu tersebut. Pengetahuan ini semakin penting, terutama pada kehamilan  yang rentan terjadi  stres oksidatif. Hal  ini karena dengan  pengetahuan  yang  lengkap  tentang  kehamilan,  kita  akan  memahami  proses-proses penyakit yang diinduksi stres oksidatif pada kehamilan yang mungkin membahayakan wanita pada  masa  kehamilan  tersebut.  Terlebih  lagi  dengan  maraknya  suplementasi  multiple micronutrient,  termasuk  Zn  dan  Cu,  saat  ini.  Apakah  Cu  memperbaiki  atau  malah memperburuk  status  stres  oksidatif  pada  masa  kehamilan?  Seberapa  besar  kontribusi  Cu? Oleh  karena  itu,  perlu  dilakukan  penelitian  mengenai  hubungan  antara  kadar  Cu  plasma dengan MDA pada kehamilan.
Beberapa  penelitian  eksperimental  tentang  pengaruh  Cu  terhadap  peroksidasi  lipid pernah  dikembangkan  sebelumnya  pada  tumbuhan  dan  tikus.  Namun  pada  tikus  hanya dilakukan pada homogenat jaringan tertentu saja. Pemberian Cu berlebih s/d 8 mikroM pada akar  tumbuhan B.  jucea meningkatkan  peroksidasi  lipid  hingga  dua  kali  lipat  dari  kontrol. Namun  penambahan  Cu  yang  lebih  tingi  (16  mikroM)  menghasilkan  peroksidasi  lipid  yang menurun (Lichtenberg & Pinchuk, 2017).
Penelitian  eksperimental  pengaruh  Cu  pada  peroksidasi  lipid  pada  tikus  pernah dilakukan  (avinash.,  2017).  Hasilnya  menunjukkan  bahwa  tikus  yang  dibuat  defisiensi  Cu, peroksidasi  lipid  pada  jaringan  homogenat  pankreasnya  akan  meningkat.  Bila  homogenat diberi  ( induced )  besi,  peningkatan  peroksidasi  lipid  terjadi  pada  jaringan  jantung,  pankreas dan liver.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  studi  cross  sectional.  Subyek  penelitian  diambil  dari  poli Obsgin RS Sardjito selama 5 bulan. Pemilihan sampel dengan consecutive sampling s ebanyak
42  orang. Kriteria  inklusi: Ibu  hamil  Trimester  II  &  III,  Usia  20  s/d  39  tahun. Kriteria eksklusi: Kehamilan dengan riwayat penyakit organik dan patologi kehamilan serta perokok dengan  diterbitkan  dahulu  kelaikan  etik  ( ethical  clearance ).  Spesimen  penelitian  ini  adalah darah venosa dari vena  mediana cubiti sebanyak  5 ml. Untuk pemeriksaan kadar Cu plasma, darah sebanyak 2,5 ml dimasukkan ke dalam tabung  bebas  mineral dengan  heparin. Sisa 2,5 ml  dengan  antikoagulan  EDTA,  digunakan  untuk  pemeriksaan  kadar  MDA  plasma. Sentrifuge  3000  RPM  dilakukan  untuk  memisahkan  plasma  darah  dan  disimpan  di  lemari pendingin  -20 0 C.  Masing-masing  sampel dibuat  dua  sediaan (duplo).  Sebelumnya  semua alat  yang  akan  digunakan  untuk  pemeriksaan  Cu  harus  bebas  mineral.  Caranya  dengan merendam  dalam  larutan  asam  pencuci  (Asam  dikromat)  semalam  dan  dibilas  dengan  aqua bidest. Reagen yang dipersiapkan adalah HNO 3 1 N (62.5 ml HNO 3 pekat/L aquabidest). Ke dalam  2  tabung  1.5  ml,  masing-masing  diisi  300  µl  plasma.  Kemudian  ke  dalam  masing- masing tabung tersebut ditambahkan HNO3 1 N sebanyak 1,2 ml kemudian dikocok dengan vortex.  Campuran  didiamkan  satu  malam  dalam  suhu  4 o C  (di  lemari  es),  disentrifugasi (16000  G)  selama  20  menit  kemudian  supernatan  diambil  dan  dimasukkan  tabung  bebas mineral  yang  lain.  Pembacaan  sampel  dilakukan  dengan  AAS  (Atomic  Absorption Spectophotometre). Proses  pengukuran  MDA  dengan  metode  Modifikasi  Yagi  dengan Spektrofluorometer Shimadzu. 250 µL plasma dicampur dengan 100 µL SDS 8,1%, 750 µL HCL 0,5  M,  50  µL BHT  8,2%,  750  µL  TBA 20 mM  dalam  TCA 15%,  dan  125  µL DDW. Campuran  dikocok  dengan  vortex,  dipanaskan  dalam  waterbath  90 0 C  selama  15  menit, kemudian  didinginkan  selama  10  menit.  Selanjutnya  ditambah  500  µL  DDW,  2500  µL Butanol Piridyn (15:1). Campuran dikocok dengan vortex, kemudian disentrifuge 3000 RPM selama  20  menit.  Diambil  lapisan  atas,  kemudian  dibaca  dengan  Spectrofluorometer  dengan EX=520  dan  EM=550.  Kadar  dihitung  dengan  rumus  dalam  prosedur  Yagi.  Analisis  data dilakukan dengan menggunakan software SPSS. Pada penelitian ini, α = 0,05.

## Hasil dan Pembahasan
Distribusi karakteristik subyek dapat dilihat pada Table-1.
Tabel-1. Distribusi Frekuensi Karakteristik Subyek Karakteristik Trimester II (n=21) Trimester III (n=21) 1. Usia Kehamilan
(minggu)
2. Usia (tahun)
3. Status  Gizi  (%  dari standard Kardjati)
4. Pekerjaan
a. Bekerja
b. Tak Bekerja
5. Pendidikan
a. Non PT
b. PT (Perguruan
20,05 ± 5,16 (95% CI 17,7-22,4) 30,43 ± 5,08 (95%  CI  28,12-32,74) 105,82±13,58% (95% CI 99,64-112) 57,1% (n=12) 42,9% (n=9) 52,4% (n=11) 47,6% (n=10) 32,38 ± 2,97 (95%  CI  31,03-33,73) 28,19 ± 5,37 (95%  CI  25,75-30,64) 98,10±11,8% (95% CI 92,72-103,47) 23,8% (n=5) 76,2% (n=16) 71,4% (n=15) 28,6% (n=6)
tinggi)
6. Domisili
a. Pedesaan b. Perkotaan 52,4% (n=11) 47,6% (n=10 57,1% (n=12) 42,9% (n=9) Hasil: Mean ± SD CI: Confidence Interval
Hasil  analisis  hubungan  kadar  Cu  dengan  kadar  MDA  dengan  analisa  korelasi Pearson Product Moment dapat dilihat pada tabel-2. Tidak terdapat korelasi antara kadar Cu dengan kadar MDA (p>0,05).

## Tabel-2. Uji Korelasi Cu dengan MDA
Korelasi Koefisien Korelasi (r) Koefisien p determinasi (R 2 )
a. Kadar Cu trimester II dg MDA trimester II
b. Kadar  Cu  trimester III dg MDA trimester III -0,364 -0,208 0,132 0,043 0,105 0,366
Hal  ini  menunjukkan  bahwa  meskipun  Cu  memiliki  sifat  toksik  sebagai  prooksidan, namun  ternyata  Cu  berhubungan  dengan  menurunnya  marker  stres  oksidatif  (MDA).  Sifat toksisitas prooksidan  Cu  ini  nampaknya oleh tubuh dapat diubah  sehingga  berbalik  menjadi bersifat  antioksidan.  Sifat  toksik  Cu  yang  tidak  terekspresi  ini  mungkin  sebagai  akibat mekanisme  tubuh  yang  senantiasa  memproteksi  diri  dari  toksisitas  Cu  dengan  selalu mengikat Cu intrasel dan plasma dengan Cu Binding Protein . Seperti kita ketahui, Cu bebas yang tidak terikat protein akan  memasuki reaksi  Fenton yang akan  menghasilkan ROS  yang toksik.  Sebesar  93%  Cu  plasma  terikat  protein  dengan  membentuk  Seruloplasmin,  sisanya terikat  Albumin.  Demikian  juga  dengan  Cu  intrasel  yang  selalu  terikat  dengan  Protein Chaperon untuk mendistribusikan Cu ke tempat-tempat spesifik (Festa & Thiele, 2011).
Gambar pendistribusian Cu oleh Chaperon (pada model  non  manusia) ini  bisa dilihat pada  Gambar-1.  Chaperon  pertama  adalah Copper  Chapperon  for  SOD (CCS)  yang bertanggung  jawab  untuk  menyatukan  Cu  ke  apoSOD.  SOD  yang  mengikat  Cu  ini merupakan  enzim  yang  krusial  dalam  membatasi  pembentukan  ROS  dan  mengontrol peroksidasi lipid. Chaperon kedua adalah Anti-oxidant Protein 1 (ATOX1) yang bertanggung jawab  dalam  transportasi  Copper  sehingga  dapat  menyusun  Seruloplasmin  (Hatori  & Lutsenko,  2016).  Selain  merupakan Cu  Sequestering  protein, Seruloplasmin  memiliki aktivitas  ferroksidase  yang  mengubah  FeII  menjadi  FeIII  yang  merupakan  bentuk  transport transferin  (Orzheshkovskyi  &  Trishchynska,  2019).  Transport  Fe  ini  meningkatkan penggunaan ( utilization ) Fe sehingga mencegah pembentukan ROS oleh Fe. Chaperon ketiga bertugas menyatukan Cu ke enzim Sitokrom C Oksidase yang berfungsi sebagai enzim dalam rantai  respirasi.  Adanya  Cu  intrasel  juga  menginduksi  transkripsi  Metallothionein. Metallothionein  ini  mampu  mengikat  ( chelat )  ion  metal  seperti  Cu  sehingga  berfungsi membersihkan  (scavenge)  Cu  dan  mencegah  pembentukan  ROS  (Okita  et  al.,  2017).  Selain melalui mekanisme pertahanan di atas, Cu juga meningkatkan kemampuan antioksidan tubuh
melalui efek terhadap  imunitas. Cu  memiliki efek positif terhadap  imunitas sehingga  infeksi dapat  menurun.  Menurunnya  infeksi  akan  menurunkan  juga  produksi  ROS  oleh  makrofag pada proses eliminasi antigen (Djoko et al., 2015).
Gambar-1. Peran Cu menginduksi Antioksidan melalui Chaperon
Keterangan:
ATOX   : Antioxidant Protein I
ATP : Copper transporting ATPase CCS : Copper Chaperon for SOD MT : Metallothionein SOD : Superoksid Dismutase COX 17 : Chaperon Citokrom Oksidase CP : Seruloplasmin
Nampak  jelas  di  atas  bahwa  kehadiran  Cu  akan  menginduksi  proteksi  terhadap toksisitas  prooksidan  Cu  sendiri.  Bahkan  kehadiran  Cu  semakin  meningkatkan  sintesis antioksidan  endogen  untuk  melawan  pembentukan  ROS  hasil  dari  reaksi  redoks  dalam metabolisme  normal.  Lokasi  peran  Cu  dalam  menurunkan  MDA  dapat  diringkas  pada gambar-5 (Hatori & Lutsenko, 2016).
Gambar-2. Ringkasan Lokasi Peran Cu sebagai Antioksidan
Tidak adanya  hubungan  antara  kadar  Cu  dan  MDA  ini  karena  kadar  Cu  hanya
menentukan kadar MDA sebesar 13,2% pada trimester II (Koefisien determinasi/R 2 = 0,132) dan 4,3% pada trimester III (Koefisien determinasi/R 2 = 0,043). Jadi, ada faktor-faktor selain Cu yang menentukan kadar MDA lebih kuat pada ibu hamil sebesar 86,8% pada trimester II dan  95,7%  pada  trimester  III.  Kontribusi  faktor-faktor  lain  bisa  berupa  status  protein  tubuh yang  merupakan  penyusun  protein  antioksidan,  status  kofaktor  enzim  untuk  sintesis antioksidan  endogen,  kadar  antioksidan  eksogen  seperti  vit  C  dan  E,  mineral  transisi  lain seperti Zn, Fe, dan masih banyak lagi.
Penelitian  ini  menggunakan  desain  cross  sectional  atau  dengan  kata  lain  pengukuran kadar Cu dan MDA dilakukan pada satu waktu. Oleh karena itu, penelititan ini hanya menilai keterkaitan  (hubungan)  antara  kedua  variable  tersebut.  Penelitian  in  belum  menunjukkan sebab akibat atau pengaruh kadar Cu terhadap kadar MDA serta masih belum memperhatikan faktor-faktor  lain  seperti  kadar  antioksidan  eksogen  vit  C  dan  vit  E.  Pada  pengembangan selanjutnya dapat dilakukan penelitian eksperimental pada  model untuk  menunjukkan sebab akibat  kedua  variable  sehingga  jelas  terlihat  pengaruh  netto  kadar  Cu terhadap  kadar  MDA serta mengikutsertakan pula pengukuran terhadap kadar antioksidan seperti vit C dan vit E.
Komparabilitas  kadar  Cu  antar  trimester  II  dan  III  dapat  dilihat  pada  Tabel-8  dan Gambar-8.  Kadar  Cu  trimester  III  lebih  tinggi  bermakna  dibanding  trimester  II  (p<0,05). Hasil ini sesuai dengan penelitian terdahulu (Gluckman et al., 2015). Hal ini karena absorbsi dan  retensi  Cu  selama  kehamilan  meningkat,  sehingga  dengan  semakin  lamanya  masa kehamilan atau trimester kehamilan, kadar Cu yang terabsorbsi dan teretensi semakin banyak.

## Tabel-3. Komparabilitas Kadar Cu & MDA antar Trimester II & III
Kadar Trimester II Trimester III p Kadar Cu (mikrogr/dL) 82,11± 25,63 (95% CI 70,44-93,77) 101,85± 31,87 (95% CI 87,34-116,4) 0,033 Kadar MDA (nmol/mL) 6,31 ±  0,67  (95%  CI 5,27-5,93) 4,89±  0,91  (95%  CI 4,48-5,30) 0,000
Hasil:  Mean  ±  SD  Coefficient  of  Variance  pemeriksaan  Cu  :  0,7%
Coefficient of Variance pemeriksaan MDA  : 4,4%
Peningkatan  absorbsi  disebabkan  oleh  meningkatnya  estrogen.  Selain  itu,  estrogen meningkatkan  mobilisasi  Cu  dari  liver.  Estrogen  juga  meningkatkan  sintesis  protein  darah sehingga meningkatkan albumin yang merupakan transporter inisial Cu. Perubahan hormonal selama  kehamilan  seperti  estrogen  di  atas  juga  menginduksi  retensi  Cu  karena  menurunkan ekskresi  Cu  oleh  empedu  (Zhang  et  al.,  2020).  Kedua  hal  tersebut  secara  tidak  langsung meningkatkan Cu plasma dengan semakin lamanya masa kehamilan sehingga kadar Cu lebih tinggi pada trimester III dibanding trimester II.
Berkebalikan  dengan  kadar  Cu,  kadar  MDA  trimester  II  lebih  tinggi  dibanding trimester  III  (p<0,05).  Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian  terdahulu  (Toboła-Wróbel  et  al., 2020)  yang  menyatakan  bahwa  level  lipid  peroksidasi  serum  meningkat  pada  wanita  hamil normal,  mencapai  konsentrasi  maksimal  pada  trimester  II,  kemudian  menurun  sampai  ke level yang sama dengan trimester I.
Kehamilan  merupakan  kondisi  yang  rentan  terjadi  stres  oksidatif.  Kerentanan  ini berhubungan dengan produksi enzim NAD(P)H Oksidase dan Xantin Oksidase oleh plasenta, plasenta  yang  kaya  mitokondria  serta  perubahan  fisiologik  dan  metabolik  kehamilan  yang semuanya  meningkatkan  produksi  ROS.  ROS  yang  diproduksi  dapat  bekerja  sebagai  sinyal jalur  transduksi  yang  memodulasi  faktor  transkripsi  sensitif  redoks  dan  akhirnya meningkatkan  sintesis  enzim  antioksidan  (Hernandez  et  al.,  2019).  Pertahanan  antioksidan endogen  yang  semakin  meningkat  dengan  semakin  lamanya  masa  kehamilan  ini  akan melawan ROS. Mekanisme homeostasis ini menjelaskan mengapa peroksidasi lipid menurun pada trimester III.
Banyak  penelitian  yang  mengevaluasi  antioksidan  kehamilan  serta  menjadi  bukti meningkatnya  antioksidan  endogen  selama  progresi  kehamilan.  Menurut  studi  terdahulu, plasenta  pada  awal,  pertengahan  dan  akhir  kehamilan  menunjukkan  peningkatan  progresif scavenger radikal  bebas  seperti  bilirubin dan glutation. Selain  itu, Glutation peroksidase dan aktivitas  SOD  juga  meningkat  progresif  sampai  trimester  III  (Funai  et  al.,  2002).  Studi  lain menunjukkan  peningkatan  ekspresi  katalase,  CuZnSOD,  MnSOD  di  vili  plasenta  pada  usia kehamilan 12 minggu (Gluckman et al., 2015). Aktivitas CuZnSOD dan katalase lebih tinggi pada trimester III dibanding trimester II. Penurunan MDA pada trimester III ini mungkin juga berkaitan  dengan  meningkatnya  Seruloplasmin  pada  progresi  kehamilan.  Seruloplasmin merupakan  supresan  free  radical  sehingga  bekerja  sebagai  antioksidan  (Orzheshkovskyi  & Trishchynska,  2019).  Keseluruhan  antioksidan  di  atas  yang  dicerminkan  dengan  Total Antioxidant  Capacity  (TAC)  menurun  pada  trimester  I  yang  kemudian  meningkat  bertahap selama  masa kehamilan. Terakhir, penurunan  MDA pada trimester III dibanding trimester II mungkin  juga  merupakan  akibat  dari  semakin  meningkatnya  antioksidan  eksogen  vitamin  E pada progresi kehamilan (Toboła-Wróbel et al., 2020).

## Kesimpulan
Kadar  Cu  trimester  ketiga  lebih  tinggi  daripada  trimester  kedua  karena  kehamilan meningkatkan  penyerapan  dan  retensi  Cu.  Kadar  MDA  trimester  ketiga  lebih  rendah  dari trimester  kedua  karena  pertahanan  antioksidan  endogen.  Dalam  kehamilan,  Cu  cenderung menurunkan  stress  osidatif.  Jadi,  meskipun  Cu  memiliki  sifat  prooksidan  atau  menimbulkan oksidasi,  namun  karena  mampu  menginduksi  antioksidan  endogen,  Cu  berperan  bersih menurunkan keadaan stres oksidatif.

## Bibliografi
Altobelli, G. G., Van Noorden, S., Balato, A., & Cimini, V. (2020). Copper/Zinc Superoxide Dismutase  in  Human  Skin:  Current  Knowledge. Frontiers  in  Medicine , 7 . https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00183
avinash., G. (2017). Effect Of Copper On Lipid Peroxidation And Enzymatic Antioxidants In Sorghum  Bicolor. International  Journal  of  Advanced  Research , 5 (9),  424–430. https://doi.org/10.21474/IJAR01/5346
Cherian, D. A., Peter, T., Narayanan, A., Madhavan, S. S., Achammada, S., & Vynat, G. P. (2019).  Malondialdehyde  as  a  Marker  of  Oxidative  Stress  in  Periodontitis  Patients. Journal  of  Pharmacy  &  Bioallied  Sciences , 11 (Suppl  2),  S297–S300. https://doi.org/10.4103/JPBS.JPBS_17_19
Djoko, K. Y., Ong, C. Y., Walker, M. J., & McEwan, A. G. (2015). The Role of Copper and Zinc  Toxicity  in  Innate  Immune  Defense  against  Bacterial  Pathogens. Journal  of Biological Chemistry , 290 (31), 18954–18961.
https://doi.org/10.1074/jbc.R115.647099
Festa, R. A., & Thiele, D. J. (2011). Copper: an essential metal in biology. Current Biology : CB , 21 (21), R877-83. https://doi.org/10.1016/j.cub.2011.09.040
Funai, E. F., MacKenzie, A., Kadner, S. S., Roque, H., Lee, M.-J., & Kuczynski, E. (2002). Glutathione peroxidase levels throughout normal pregnancy and in pre-eclampsia. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine , 12 (5), 322–326. https://doi.org/10.1080/jmf.12.5.322.326
Gluckman, S. P., Hanson, M., Seng, C. Y., & Bardsley, A. (2015). Copper in pregnancy and breastfeeding (Vol. 1). Oxford University Press.
https://doi.org/10.1093/med/9780198722700.003.0024
Hatori, Y., & Lutsenko, S. (2016). The Role of Copper Chaperone Atox1 in Coupling Redox Homeostasis  to  Intracellular  Copper  Distribution. Antioxidants  (Basel,  Switzerland) , 5 (3). https://doi.org/10.3390/antiox5030025
Hernandez, I., Fournier, T., Chissey, A., Therond, P., Slama, A., Beaudeux, J.-L., & Zerrad- Saadi, A. (2019). NADPH oxidase is the major source of placental superoxide in early pregnancy:  association  with  MAPK  pathway  activation. Scientific  Reports , 9 (1), 13962. https://doi.org/10.1038/s41598-019-50417-4
Lichtenberg, D., & Pinchuk, I. (2017). The second order mechanism of copper induced lipid peroxidation. Free Radical
Biology and Medicine , 108 , S90. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.297
Liguori,  I.,  Russo,  G.,  Curcio,  F.,  Bulli,  G.,  Aran,  L.,  Della-Morte,  D.,  Gargiulo,  G.,  Testa, G.,  Cacciatore,  F.,  Bonaduce,  D.,  &  Abete,  P.  (2018).  Oxidative  stress,  aging,  and diseases.
Clinical Interventions in Aging , 13 , 757–772.
https://doi.org/10.2147/CIA.S158513
Okita,  Y.,  Rcom-H’cheo-Gauthier,  A.  N.,  Goulding,  M.,  Chung,  R.  S.,  Faller,  P.,  & Pountney,  D.  L.  (2017).  Metallothionein,  Copper  and  Alpha-Synuclein  in  Alpha- Synucleinopathies. Frontiers in Neuroscience , 11 . https://doi.org/10.3389/fnins.2017.00114
Orzheshkovskyi,  V.  V.,  &  Trishchynska,  M.  A.  (2019).  Ceruloplasmin:  Its  Role  in  the Physiological  and  Pathological  Processes. Neurophysiology , 51 (2),  141–149. https://doi.org/10.1007/s11062-019-09805-9
Toboła-Wróbel,  K.,  Pietryga,  M.,  Dydowicz,  P.,  Napierała,  M.,  Brązert,  J.,  &  Florek,  E. (2020).  Association  of  Oxidative  Stress  on  Pregnancy. Oxidative  Medicine  and Cellular Longevity , 2020 , 1–12. https://doi.org/10.1155/2020/6398520
Zhang, S., Meng, W., Wang, L., Li, L., Long, Y., Hei, Y., Zhou, L., Wu, S., Zheng, Z., Luo, L.,  &  Jiang,  F.  (2020).  Preparation  of  Nano-Copper  Sulfide  and  Its  Adsorption Properties  for  17α-Ethynyl  Estradiol. Nanoscale  Research  Letters , 15 (1),  48. https://doi.org/10.1186/s11671-020-3274-6