## TERAPI BERBASIS SEL PUNCA UNTUK STROKE ISKEMIK KRONIK DENGAN MESENCHYMAL STEM CELL ALOGENIK INTRAVENA
Feby Aulia Hasanah*, Nirvana Sabila Nuban
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. DR. Ir. Sumatri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung, Indonesia 35145 *febyauliahasanah2902@gmail.com (+6282280049181)

## ABSTRAK
Mesenchymal  Stem  Cell atau  MSC  merupakan  sel  punca  dari  sumsum  tulang  yang  bersifat multipotensi  untuk  berproliferasi  menjadi  sel-sel  neuron  dewasa.  MSC  memiliki  karakteristik unik  berupa  kemampuan  neuroprotektif  dalam  menurunkan  inflamasi  sehingga  dapat menghindari  lingkungan toxic  yang menyebabkan  kematian  sel NSC dan dapat mensekresikan berbagai  faktor  neurotropik  untuk  mendukung  perkembangan  sel  NSC  pada  pasien  stroke iskemik kronik. Tujuan literature review ini yaitu untuk mengetahui efek terapi terobosan baru berbasis  sel  punca  MSC  Alogenik  Intravena  pada  stroke  iskemik  kronik.  Metode  yang digunakan adalah metode literature review dari 30 artikel PubMed NCBI, Google Schoolar, dan Elsevier dengan kata kunci “ stem cell ”, mesenchymal stem cell ”, dan “ chronic ischemic stroke ” dari  tahun  2002  hingga  2019  dan  hanya  diambil  sekitar  19  artikel  terpilih.  Dari beberapa penelitian yang dilakukan didapatkan hasil uji klinis terkini tahap I dan II bahwa terapi MSC  dapat  meningkatkan  kemampuan  fungsional  secara  positif  pada  pasien  stroke  iskemik kronik secara signifikan dengan rata-rata  senilai 10 persen dengan minimal efek samping  pada rute  intravena  yang  bersumber  dari  alogenik  sumsum  tulang.  MSC  merangsang  efek  SDF- 1/CXCR4  sehingga  MSC  alogenik  dapat  memodulasi  respon  inflamasi  dan  mampu  berperan sebagai  efek  tropic  dan  neuroprotektif  melalui  stimulasi  neurogenesis,  oligodendrogenesis, astrogenesis,  remielinisasi,  plastisitas  aksonal  dan  angiogenesis.  Karena  terapi  untuk  stroke iskemik  kronik  masih  sangat  terbatas  hingga  saat  ini,  MSC  alogenik  dapat  menjadi  kandidat terapi karena pengembangannya yang mudah dan efektif.
Kata kunci: alogenik; mesenchymal stem sell; intravena; stroke iskemik kronik; terapi sel punca

## STEM CELL BASED THERAPY FOR CHRONIC ISCHEMIC STROKE WITH INTRAVENIC ALLOGENIC MESENCHYMAL STEM CELL

## ABSTRACT
Mesenchymal Stem Cell or MSC is a multipotential stem cell from bone marrow to proliferate into  adult  neuron  cells.  MSCs  have  unique  characteristics  in  the  form  of  neuroprotective abilities in reducing inflammation so that they can avoid the toxic environment that causes NSC cell death and can secrete various neurotrophic factors to support the development of NSC cells in  patients  with  chronic  ischemic  stroke.  The  purpose  of  this  literature  review  is  to  determine the  effect  of  a  new  breakthrough  therapy  based  on  Intravenous  Allogeneic  MSC  stem  cells  on chronic  ischemic  stroke.  The  method  used  is  the  literature  review  method  from  30  articles PubMed NCBI, Google Scholar, and Elsevier with the keywords "stem cell", mesenchymal stem cell, and "chronic ischemic stroke" since 2002 to 2019 and only about 19 selected articles were taken. From several studies conducted, it was found that the results of the latest clinical trials in stages I and II showed that MSC therapy can significantly improve functional ability in chronic ischemic  stroke  patients  with  an  average  value  of  10  percent  with  minimal  side  effects  on  the intravenous route originating from allogeneic bone marrow. MSC stimulates the effect of SDF-1 / CXCR4 so that allogeneic MSCs can modulate inflammatory responses and are able to act as

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 3 Nomor 1, Februari 2021 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 99 - 106, Februari 2021 Global Health Science Group
tropic  and  neuroprotective  effects  through  stimulation  of  neurogenesis,  oligodendrogenesis, astrogenesis,  remyelinization,  axonal  plasticity  and  angiogenesis.  Since  therapy  for  chronic ischemic  stroke  is  still  very  limited  to  date,  allogeneic  MSCs  can  be  potential  therapeutic candidates because of their easy and effective development.
Keywords:  allogenic; mesenchymal stem cell; intravenous; chronic ischemic  stroke;  stem cell therapy

## PENDAHULUAN
Stroke  adalah  gangguan  otak  fokal ataupun  global  secara  mendadak  yang disebabkan oleh gangguan vaskuler dan dapat  menyebabkan  kematian  yang berlangsung  selama  24  jam  atau  lebih (Wittenauer R, 2012). Stroke
menyebabkan hambatan aliran darah ke otak  sehingga  terdapat  kematian  sel-sel otak.  Stroke  merupakan  penyebab kematian  nomor  dua  di  dunia  setelah penyakit  jantung.  Angka  kesakitan akibat  stroke  terus  meningkat  setiap tahunnya  di  dunia,  data  world  stroke organization menyatakan terdapat sekitar  13,7  juta  kasus  stroke  baru dengan  mortalitas  sebesar  5,5  juta  jiwa setiap  tahunnya  (Apriandra  R,  2019). Data  balitbang  kemenkes  tahun  2014
menunjukan stroke merupakan penyebab  kematian  dan  penyebab disabilitas tertinggi di Indonesia. Anggaran yang digunakan untuk penyakit  stroke  juga  besar,  mencapai Rp2,56  triliun  pada  tahun  2018, menempati  peringkat  ketiga  setelah penyakit jantung dan kanker. 70% kasus stroke adalah kasus stroke iskemik yang biasanya  disebabkan  oleh  sumbatan plak  atherosclerosis  (Kemenkes  RI, 2018).
Stroke  dapat  menyebabkan  kematian maupun  kecacatan  permanen  pasca stroke  yang  tentunya  akan  menurunkan produktivitas penderita stroke.
Disabilitas  yang  disebabkan  stroke cukup tinggi akibat terbatasnya penatalaksanaan  stroke  yang  tersedia terutama  stroke  iskemik  kronik  yang masih  berupa  terapi  fisik  pasca  stroke.
Menurut  Wechsler  LR  tahun  2018, efektifitas  terapi  fisik  juga  sangat terbatas  sehingga  saat  ini  sangat dibutuhkan inovasi dan terobosan terbaru  untuk  membantu  pasien  dengan stroke iskemik kronik.
Salah  satu  terobosan  baru  dibidang biologi  molekuler  saat  ini  adalah potensi penggunaan teknologi sel punca sebagai  terapi  stroke  iskemik  kronik (Marei HE, 2018). Sel punca adalah sel manusia  yang  masih  dapat  membelah menjadi berbagai sel endodermal, mesodermal  hingga  ectodermal  (Hsuan YC, 2016) sehingga diharapkan mampu menggantikan  sel-sel  otak  yang  rusak akibat stroke.
Terapi  sel  punca  adalah  penelitian  di bidang sel yang sedang banyak dilakukan  karna  kemampuannya  dalam membentuk  jaringan  baru  sehingga dapat  menggantikan  sel  sel  yang  rusak pada berbagai penyakit yang menyebabkan  kerusakan  organ.  Terapi sel  punca  awal  untuk  stroke  iskemik berfokus  pada  percobaan  penggunaan Neural  Stem  Cells  (NSC)  endogen. Namun, walaupun NSC bereaksi terhadap  stroke  iskemik  yang  ditandai lewat peningkatan proliferasi dan migrasi sel dan berkembang menjadi sel fungsional, hanya 10%-20% dari sel sel ini  yang  bertahan  dalam  jangka  waktu lama  (Zhang  ZG,  2009).  Hal  ini menunjukan  bahwa  NSC  tidak  efektif dalam  pengobatan  stroke  iskemik  dan diperlukan  sel  lain  yang  memiliki kemampuan  proliferasi  baik,  dapat meningkatkan  perbaikan  neural  namun
mampu  bertahan  dalam  jangka  waktu lama.    Mesenchymal  Stem  Cell  (MSC) adalah  sel  punca  dewasa  multipotent yang  diambil  dari  sumsum  tulang manusia  dan  memiliki  sifat  isolasi  dan amplifikasi yang mudah, imunogenisitas rendah,  dan  fungsi  parakrin  dan imunomodulator. Berbeda dengan NSC, MSC  memiliki  karkteristik  unik  yang memungkinkan kemampuan memperbaiki  sel  sel  otak  lebih  baik daripada  NSC  pada  stroke  iskemik kronik.  Karakteristik  unik  ini  adalah kemampuannya  menurunkan  inflamasi sehingga dapat menghindari lingkungan toxic  yang  menyebabkan  kematian  sel NSC dan dapat mensekresikan berbagai faktor  neurotropik  untuk  mendukung perkembangan  sel  NSC  (Moradi  F, 2012). Fungsi neurotropik dan neuroprotektif  dari  mesenchymal  stem cell alogenik intravena diharapkan dapat menjadi  inovasi  terapi  pada  pasien stroke iskemik kronik.

## METODE
Penulisan  ini  menggunakan  metode studi  artikel  review.  Sumber  pustaka yang  digunakan  yaitu  berasal  dari penelitian-penelitian  dan  buku-buku pedoman  mengenai  terapi  berbasis  sel punca  pada  stroke  iskemik  kronik  yang dapat  diakses  melalui  internet  di PubMed  NCBI,  Elseiver,  dan  Google Scholar  dengan  kata  kunci  “ stem  cell ”, mesenchymal  stem  cell ”,  dan  “ chronic ischemic stroke ”. Artikel yang didapatkan  sekitar  30  artikel  yang penulis  analisis  dari  tahun  2002  hingga 2019  dan  hanya  diambil  sekitar  19 artikel terpilih.

## HASIL
Studi  eksperimental  pada  model  tikus yang  dilakukan  oleh  Boese  (2018) menyebutkan bahwa terapi MSC alogenik  dapat  memodulasi  respon inflamasi  dan  mampu  berperan  sebagai
efek  tropic  dan  neuroprotektif  melalui stimulasi neurogenesis,
oligodendrogenesis,
astrogenesis, remielinisasi,  plastisitas  aksonal  dan angiogenesis.
Transplantasi  MSC  intravena  di  sebuah model  tikus  yang  mengalami  iskemia otak  juga  mengalami  peningkatan proliferasi  progenitor  sel  saraf  di  zona subventrikular (SVZ) sebaik dan sebanyak oligodendrosit dan neurofilamen  asli.  Bahkan  berdasarkan studi,  MSC  mampu  bermigrasi  ke jaringan  yang  rusak  untuk  kembali membentuk  jaringan  dewasa  yang mirip. Oleh karena itu, setelah kolonisasi, MSC mengekspresikan penanda  saraf  dan  antigen  sel  endotel dan  pelindung  saraf.  Hal  ini  dapat terjadi  karena  MSC  merangsang  efek SDF-1  (sel  derived  factor  untuk proliferasi sel) / CXCR4 (kemokin yang berfungsi dalam homing sel: progenitor, imun dan hemopoetik serta sel kanker/metastatic/migrasi), yang
berfungsi  penting  di  area  kerusakan yang mereka serang.
Sebuah  penelitian  membuktikan  bahwa EV yang diisolasi dari MSC melindungi PC12  sel  tikus  dari  kerusakan  yang disebabkan oleh glutamat melalui aktivasi  jalur  PI3K  /  Akt  (Lin  SS, 2014). Eksperimen yang dilakukan oleh kelompok  lain  telah  menunjukkan bahwa  EV  diturunkan  dari  MSC  yang diisolasi  dari  lemak  menyebabkan peningkatan  CδII  ekspresi  protein kinase dalam garis sel hipokampus tikus dan  menginduksi  proliferasi  saraf  (El Bassit G, 2017). Hingga tahun 2019 lalu terdapat  20  clinical  trial  yang  sudah dilakukan  untuk  mentransplantasikan MSC  pada  pasien  pasca  stroke  dimana dua  diantaranya  dikhususkan  untuk stroke  hemoragik  dan  13  studi  lainnya dikhususkan pada stroke  iskemik.

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 99 - 106, Februari 2021 Global Health Science Group
Penelitian  sejauh  ini  yang  paling  jauh dilakukan sudah mencapai tahap 1 dan 2 uji  klinis,  mengingat  jumlah  sampel masih  kurang  dari  100  dan  tidak randomized, dosis subterapeutik - terapeutik, yang bertujuan untuk menemukan  dosis  yang  tepat  dengan efek samping minimal serta mengetahui kerja obat di dalam tubuh (farmakologi).  Selain  itu  penelitian yang  dilakukan  juga  bertujuan  untuk mengenal  efek  samping  yang  masih terbilang  aman  (safety)  dari  kerja  MSC pada penderita stroke iskemik (Dabrowska S, 2019).
Penelitian terbaru milik Levy dkk tahun 2019  sudah  mencapai  tahap  uji  klinis  I dan II pada stroke iskemik kronik. MSC alogenik diinjeksikan kepada 36 subyek penelitian penderita stroke selama enam bulan  atau  lebih.  Dosis  pemberian dihitung  lewat  skala  allometric  hewan ke  manusia  dan  didapatkan  dosis sebesar  1,6x10 6 MSC/KgBB.  MSC yang  diberikan  diambil  dari  satu  donor manusia  dan  dikembangkan  dalam keadaan  rendah  oksigen  (5%)  sehingga memiliki  karakteristik  tahan  iskemik dan dapat bekerja lebih baik pada stroke iskemik  kronik.  Penelitian  dilakukan kepada 36 subyek dan hanya ditemukan dua efek samping yang diduga berhubungan  dengan  injeksi  intravena MSC  alogenik  yaitu  infeksi  saluran kemih  dan iritasi  di  area  injeksi.  Kedua efek samping tersebut sembuh sepenuhnya.
Folow up pada pasien dilakukan dengan berbagai  skala  pengukuran  fungsional stroke  iskemik  kronik  untuk  melihat hasil  terapi  seperti  National  Institute  of Health  Stroke  scale,  BI,  MMSE  (Mini- Mental  Status  Exam),  and  Geriatric Depression  Scale  scores  dalam  jangka waktu bulan ke-6 dan ke-12.  Follow up yang  dilakukan  mendapatkan  hasil
berupa  peningkatan  positif  kemampuan fungsional pasien stroke iskemik kronik secara signifikan dengan rata-rata senilai 10 persen.
Sebelum  dilakukan  pemberian  rute intravena, diberikan MSC secara intradermal kepada pasien stroke iskemik  kronik  pada  uji  klinis  untuk melihat  adakah  hasil  reaksi  positif seperti  papula  eritema.  Jika  terbilang aman  baru  ketika  itu  MSC  diberikan secara intravena. Pemberian rute intravena menunjukkan tidak adanya sel rusak  baru  di  jaringan  yang  rusak  atau jumlahnya  sangat  kecil,  dan  MSC  yang ditransplantasikan dipastikan
bertanggung  jawab  atas  peningkatan fungsi pada gangguan yang ditimbulkan stroke  tersebut  (Levy,  2020).  Penelitian tentang  MSC  telah  banyak  dilakukan dan  teruji  aman  untuk  diberikan  pada manusia  tanpa  memerlukan  tambahan immunosupresi (Lalu MM, 2012).
Pada penelitian yang melakukan pengujian  dosis,  efek  samping  akibat pengobatan  MSC  jarang  terjadi  serta bersifat  ringan  dan  sementara.  Pada penilaian serial uji, pengujian laboratorium,  elektrokardiogram,  dan CT  scan  dada  /  perut  /  panggul  tidak ditemukan  adanya  masalah  terkait keamanan  pemberian  MSC  intravena, dengan  dropout  subjek  yang  terbatas. Hasil  ini  konsisten  dengan  catatan keselamatan  yang  sangat  baik  secara keseluruhan  mengenai  MSC,  baik dalam  uji  klinis  subjek  manusia  di berbagai  diagnosis  non-serebrovaskular (Devine  SM,  2002;  Hilfiker  A,  2011; Williams  AR,  2011)  ataupun  dalam  uji coba  stroke  (Figueroa  FE,  2012;  Bang OY, 2005; Honmou O, 2011; Bhasin A, 2011; Hess DC, 2017; Tsang KS, 2017).

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 99 - 106, Februari 2021 Global Health Science Group

## PEMBAHASAN
Stroke  merupakan  salah  satu  penyakit yang  menyebabkan  mortalitas  tertinggi serta morbiditas nomor satu di
Indonesia (Kemenkes RI, 2018). Dewasa  ini  perkembangan  terapi  stroke mengalami ketertinggalan dengan penyakit jantung. Terapi yang
digunakan  pada  stroke  iskemik  terbatas pada  satu  jenis  recombinant  tissue plasminogen  activator  (rtPA)  dengan golden  period  yang  pendek,  yaitu  3,5 sampai 4,5 jam pasca serangan
(Schwamm LH, 2013). Sulitnya mengenali gejala stroke membuat
pasien  terlambat  datang  ke  rumah  sakit dan  mendapat  penanganan,  hal  ini membuat  banyak  kasus  stroke  datang setalah  melewati  golden  period  untuk penangan stroke iskemik akut (Ferrarello  F,  2011).  Pada  stroke iskemik  kronik  terapi  yang  dapat diberikan  sangat  terbatas  dan  masih berupa  terapi  fisik  untuk  mendorong perbaikan kemampuan motoric
sehingga  dibutuhkan  terapi  kausatif untuk  perbaikan  kondisi  pasien  stroke. Menurut  Wechsler  LR  tahun  2018, efektifitas  terapi  fisik  juga  sangat terbatas  sehingga  saat  ini  sangat dibutuhkan inovasi dan terobosan terbaru  untuk  membantu  pasien  dengan stroke iskemik kronik.
Penelitian yang dilakukan oleh Castillo- Melendez  (2013)  membuktikan  bahwa MSC  memiliki  sifat  unik  pada  terapi stroke  iskemik  kronik.  MSC  memiliki kemampuan
untuk mengurangi inflamasi sambil mengeliminasi kondisi lingkungan yang toxic bagi Neural Stem Cell (NSC). MSC juga mampu mengganti  sel  yang  rusak,  dengan melepaskan  faktor  parakrin  secara langsung  ke  lingkungan.  MSC  bekerja menyokong fungsi dan keberlangsungan kerja  NSC  dengan  mensekresi  beragam faktor neurotropic sehingga  selain kerja
MSC  itu  sendiri  bersifat  neuroprotektif juga dapat merangsang
NSC beregenerasi  pada  kondisi  otak  yang telah mengalami iskemik kronik.
Alogenik  MSC  merupakan  MSC  yang dikembangkan dari satu sumsum tulang pendonor sehingga memungkinkan aplikasi  yang  luas  dan  prosedur  yang lebih  sederhana  tanpa  harus  mengambil sel  punca  dari  sumsum  tulang  masing- masing  pasien.  Pengembangan  MSC alogenik dapat dilakukan dengan membuang sedikit sumsum tulang lewat operasi kecil dan kemudian mengisolasi MSC  dari  jaringan.  MSC  kemudian dapat  dimasukkan  ke  dalam  cawan kultur yang digunakan untuk menumbuhkan  sel  di  laboratorium. Dalam  cawan  kultur,  MSC  membelah dengan  cepat  sehingga,  dalam  beberapa minggu  kultur,  sejumlah  besar  MSC dapat  diperoleh  (Ullah  I,  2015),  yang kemudian dapat digunakan untuk terapi.
Alogenik  MSC  yang  dikembangkan dalam  keadaan  rendah  oksigen  (5%) memiliki  karakteristik  tahan  iskemik lebih baik dari MSC yang dikembangkan dalam keadaan normoxic. Karakteristik tahan iskemiknya menunjukan tingkat proliferasi  sel  yang  lebih  tinggi, ekspresi  gen  sel  punca  yang  lebih  baik, serta  produksi  sitokin  dan  migrasi  sel yang lebih aktif (Vertelov G, 2013).
Karakteristik-karakteristik tersebut membuat MSC alogenik rendah oksigen bekerja  lebih  optimal  pada  sel  sel  otak yang rusak sehingga lebih baik digunakan  pada  stroke  iskemik  kronik.
Selain  transplantasi  sumber  MSC  dari sumsum  tulang,  MSC  juga  dapat diisoloasi
dari lemak dan
diadministrasikan  dalam  bentuk  vesikel ekstraseluler  (EVs).  EVs  merupakan struktur  membrane  yang  mengandung
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 99 - 106, Februari 2021 Global Health Science Group
lipid,  protein,  dan  asam  nukleat  dan bersifat  khas  sesuai  dengan  asal  sel  dia berada.  Karena  ukurannya  yang  kecil dan  kemampuan  untuk  melewati  sawar darah otak, EV sering
ditransplantasikan  secara  sistemik.  EV dari  MSCs  ditransplantasikan  ke  tikus 24  jam  setelah  induksi  iskemia  otak mengaktifkan  neurogenesis  endogen, meningkatkan jumlah akson, dan meningkatkan  fungsi  vital  hewan. Apalagi setelah administrasi EVs diisolasi  dari  MSC,  pelindung  saraf jangka  panjang  dan  modulasi  respon imun  perifer  dapat  diamati  menjadi lebih aktif. EVs juga memiliki imunogenesitas  yang  rendah,  tidak menyebabkan  blockade  vascular,  dan memiliki  kemampuan  melewati  sawar darah  otak.  Selain  itu  EVs  juga memiliki sifat imunomodulator, menstimulasi VEGF  (angiogenesis) dan neurogenesis,
serta kemampuan neuroprotektif  yang  cukup  baik  (Savitz SI, 2019).
Saat  ini  penelitian  pada  model  hewan memiliki  dua  rute  pemberian  yaitu pemberian MSC lewat intracerebral dan intravena.  Pemberian  MSC  alogenik lewat  intracerebral  lebih  invasif  dan memiliki  risiko  tinggi  efek  samping prosedur  invasif  sehingga  pemberian intravena dinilai lebih minim risiko dan lebih  mudah  diaplikasikan  di  berbagai kondisi klinis.

## SIMPULAN
Terapi  yang  dapat  diberikan  untuk stroke iskemik baik akut maupun kronik saat  ini  sangat  terbatas.  Tingginya angka  kesakitan  dan  kematian  akibat stroke di Indonesia membutuhkan terapi terobosan baru  yang lebih efektif.  MSC merupakan  sel  punca  dari  sumsum tulang  yang  bersifat  multipotensi  untuk berproliferasi  menjadi  sel-sel  neuron dewasa dan mampu menghambat
inflamasi  sekunder  yang  terjadi  pada pasien  pasca  serangan  stroke  serta memodulasi  respon  imun  dan  mampu berperan sebagai
neuroprotektif.
Penelitian  saat  ini  sudah  mencapai  uji klinis  tahap  1  dan  2,  sehingga  MSC alogenik  dapat  menjadi  kandidat  terapi yang  efektif  serta  pemberiannya  lewat intravena  dapat  diaplikasikan  dengan mudah  di  berbagai  kondisi  klinis membuat  MSC  alogenik  layak  untuk digunakan sebagai terapi stroke iskemik kronik.

## DAFTAR PUSTAKA
Apriandra  R.  2019.  Infodatin:  stroke don’t be the one. Kemenkes RI.
Bang  OY,  Lee  JS,  Lee  PH,  Lee  G.
2005.  Autologous  mesenchymal stem  cell  transplantation in  stroke patients.  Ann  Neurol.  57:874– 882.
Bhasin A, Srivastava MV, Kumaran SS,
Mohanty  S,  Bhatia  R,  Bose  S,  et al. 2011. Autologous mesenchymal stem cells in
chronic  stroke.  Cerebrovasc  Dis Extra.1:93–104.
Boese AC, Le Q-SE, Pham D, Hamblin MH,  Lee  J-P.  2018.  Neural  stem cell  therapy  for  subacute  and chronic  ischemic  stroke.  Stem Cell Res Ther. 9(1) :154
Castillo-Melendez M, Yawno T, Jenkin G,  Miller  SM.  2013.  Stem  cell therapy  to  protect  and  repair  the developingbrain  :  a  review  of mechanisms  of  action  of  cord blood  and  amnion  epithelial derived  cell.  Front  Neurosci. 7:194
Dabrowska S, Andrzejewska A,
Lukomska  B,  Janowski  M.  2019.
A  Review:  Neuroinflammation  as
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 99 - 106, Februari 2021 Global Health Science Group
a  target  for  treatment  of  stroke using mesenchymal stem cells and extracellular  vesicles.  Journal  of Neuroinflammation. 16:178
Devine  SM.  2002.  Mesenchymal  stem cells:  will  they  have  a  role  in  the clinic?  J  Cell  Biochem  Suppl. 38:73–79.
El  Bassit  G,  Patel  RS,  Carter  G,  Shibu V,  Patel  AA,  Song  S,  et  al.  2017.
MALAT1  in  human  adipose  stem cells  modulates  survival  and alternative  splicing  of  PKCδII  in HT22 cells. Endocrinology. 158(1):183–95.
Ferrarello  F,  Baccini  M,  Rinaldi  LA,
Cavallini MC, Mossello E, Masotti G, et al. 2011. Efficacy of physiotherapy  interventions  late after  stroke:  a  meta-analysis.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82:136–143. Figueroa  FE,  Carrión  F,  Villanueva  S, Khoury  M.  2012.  Mesenchymal stem cell treatment for autoimmune  diseases:  a  critical review. Biol Res. 45:269–277.
Hess  DC,  Wechsler  LR,  Clark  WM, Savitz SI, Ford GA, Chiu D, et al. 2017.  Safety  and  efficacy  of multipotent  adult  progenitor  cells in acute ischaemic stroke (MASTERS): a randomised, double-blind,  placebo-controlled, phase  2  trial.  Lancet  Neurol.
16:360–368.
Honmou  O,  Houkin  K,  Matsunaga  T,
Niitsu  Y,  Ishiai  S,  Onodera  R,  et al. 2011. Intravenous administration  of  auto  serum- expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke.
Brain. 134(pt 6):1790–1807.
Hsuan YC, Lin CH, Chang CP, Lin MT. 2016.  Mesenchymal  stem  cell- based treatments for stroke, neural trauma,  and  heat  stroke.  Brain Behav. Aug 3; 6(10): e00526.
Kemenkes  RI.  2018.  Kebijakan  dan pengendalian stroke di Indonesia.
Lalu  MM,  McIntyre  L,  Pugliese  C, Fergusson D, Winston BW, Marshall JC, et al. 2012. Canadian Critical Care Trials Group. Safety of cell therapy  with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic  review  and  meta- analysis  of  clinical  trials.  PLoS
One. 7:e47559 11
Levy  ML,  et  al.  2019.  Phase  I/II  Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic  Mesenchymal  Stem Cells  in  Chronic  Stroke.  AHA
Journals. 50(10): 2835-41
Lin  SS,  Zhu  B,  Guo  Z-K,  Huang  G-Z, Wang Z, Chen J, et al. 2014. Bone marrow  mesenchymal  stem  cell- derived  microvesicles  protect  rat pheochromocytoma  PC12  cells from glutamate-induced injury via a  PI3K/  Akt  dependent  pathway. Neurochem Res. 39(5):922–31.
Marei HE, Hasan A, Rizzi R, Althani A, Afifi  N,  Cenciarelli  C,  Caceci  T, Shuaib A. 2018. Potential of Stem Cell-Based  Therapy  for  Ischemic Stroke. Front Neurol. 6(9):34.
Moradi  F,  Haji  Ghasem  Kashani  M, Ghorbanian  MT,  Lashkarbolouki T.  2012.  Spontaneous  expression of  neurotrophic  factors  and  TH, Nurr1,  Nestin  genes  in  long-term culture of bone marrow
mesenchymal  stem  cells.  Cell  J. 13:243–250.
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 1 Hal 99 - 106, Februari 2021 Global Health Science Group
Savitz  SI,  Yavagal  D,  Rappard  G, Likosky W, Rutledge N, Graffagnino  C,  et  al.  2019.  A phase 2 randomized, sham- controlled  trial  of  internal  carotid artery infusion of autologous bone marrow-derived ALD-401 cells in patients with recent stable ischemic stroke (RECOVER-
Stroke).  Circulation.  139:192–
205.
Schwamm  LH,  Ali  SF,  Reeves  MJ, Smith  EE,  Saver  JL,  Messe  S, Bhatt  DL,  Grau-Sepulveda  MV, Peterson  ED,  Fonarow  GC.  2013.
Temporal trends in patient characteristics  and  treatment  with intravenous  thrombolysis  among acute  ischemic  stroke  patients  at Get  With  The  Guidelines-Stroke hospitals.  Circ  Cardiovasc  Qual Outcomes. 6:543–549.
Steinberg  GK,  et  al.  2016.  Clinical
Outcomes of Transplanted Modified  Bone  Marrow–Derived Mesenchymal  Stem  Cells  in
Stroke:  A  Phase  1/2a  Study. Stroke. 47(7): 1817–24
Tsang  KS,  Ng  CPS,  Zhu  XL,  Wong GKC,  Lu  G,  Ahuja  AT,  et  al. 2017.  Phase  I/II  randomized controlled trial of autologous bone marrow-derived
mesenchymal
stem  cell  therapy  for  chronic stroke.  World  J  Stem  Cells.
9:133–143.
Ullah  I,  Subbarao  RB,  Rho  GJ.  2015. Human  mesenchymal  stem  cells  - current trends and future prospective. Biosci Rep. 35(2):e00191.
Vertelov G, Kharazi L, Muralidhar MG, Sanati  G,  Tankovich  T,  Kharazi A.  2013.  High  targeted  migration
of human mesenchymal stem cells grown  in  hypoxia  is  associated with enhanced activation of RhoA.  Stem  Cell  Res  Ther.  4:5. 12
Vu  Q,  Xie  K,  Eckert  M,  Zhao  W,
Cramer  SC.  2014.  Meta-analysis of preclinical studies of mesenchymal  stromal  cells  for ischemic stroke. Neurology. 82:1277–86.
Wechsler  LR,  Bates  D,  Stroemer  P,
Zwilling  YSA,  Aizman  I.  2018. Cell  Therapy  for  Chronic  Stroke. AHA Journals. 5(49): 1066-74. Williams AR, Hare JM. 2011. Mesenchymal stem cells: biology, pathophysiology, translational findings, and therapeutic implications  for  cardiac  disease.
Circ Res. 109:923–940.
Wittenauer R, Smith L. 2012. Ischaemic and  Haemorrhagic  Stroke.  WHO.
6: 3-9.
Zhang ZG, Chopp M. 2009. Neurorestorative therapies for stroke:  underlying  mechanisms and  translation  to  the  clinic.
Lancet Neurol. 8:491–500.