Jurnal Pharmascience, Vol. 11, No.1, Maret 2024, hal: 37-46 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Research Article

## Uji Aktivitas Antidiabetes Infusa Daun Salam (Syzygium polyantum) terhadap Mencit yang Diinduksi Aloksan
Syilvia Endah Puspita, Reni Ariastuti*, , Khotimatul Khusna
Program Studi Farmasi, Fakultas Sains Teknologi dan Kesehatan, Universitas Sahid Surakarta, Jawa Tengah, Indonesia Email: reniariafarmasi@usahidsolo.ac.id

## ABSTRAK
Daun  salam  (Syzygium  polyantum)merupakan  tanaman  yang  mengandung flavonoid, saponin, dan tanin yang memiliki potensi antidiabetes. Tujuan penelitian ini adalah  untuk  mengevaluasi  aktivitas  antidiabetes  infusa  daun  salam  (S.polyantum) terhadap  mencit  diabetes  melitus  yang  diinduksi  aloksan.Studi  eksperimental melibatkan 30 mencit sebagai hewan uji, yang dibagi menjadi 6 kelompok. Kelompok 1 dianggap  sebagai  kontrol  normal,  dan  kelompok  2-6  dikondisikan  diabetes  dengan aloksan subkutan 170 mg/kg BB. Setelah aloksan diberikan 48 jam kemudian, masing- masing  kelompok  diberi  perlakuan  sebagai  berikut:  aquades  (kontrol  negatif), glibenklamid 0,65 mg/kg BB (kontrol positif), infusa daun salam 10%, infusa daun salam 15%,  dan  infusa  daun  salam  20%.  Perlakuan  berlangsung  selama  tujuh  hari. Glukometer  digunakan  untuk  mengukur  gula  darah.  Analisis  variasi  nonparametrik (Kruskal  wallis)  digunakan  untuk  memeriksa  data  kadar  gula  darah  puasa.  Hasil perlakuan  menunjukkan  kadar  gula  darah  rata-rata  dalam  kelompok  masing-masing sebesar 90,5 mg/dl (kelompok 1), 368 mg/dl (kelompok 2), 81 mg/dl (kelompok 3), 121,75 mg/dl (kelompok 4), 106,25 mg/dl (kelompok 5), dan 70,75 mg/dl (kelompok 6). Uji daya hipoglikemi  berturut-turut  dilakukan  pada  kelompok  perlakuan  berikut:  58,7% (glibenklamid 0,65 mg/kg BB), 42,2% (infusa 10%), 50,2% (infusa 15), dan 66,6% (infusa 20%).  Sebagai  hasil  dari  penelitian  ini,  dapat  disimpulkan  bahwa  infusa daun  salam memiliki sifat antidiabetes terhadap mencit yang diinduksi aloksan.
Kata Kunci: Hipoglikemi, Diabetes, Glukometer, Kadar Gula Darah, Glibenklamid

## ABSTRACT
Bay leaf (Syzygium  polyantum) contains  flavonoids,  saponins, and tannins, which can potentially be antidiabetics. This research aims to determine the antidiabetic activity of bay leaf infusion (Syzygium polyantum) toward alloxan-induced diabetes mellitus mice. This research was conducted experimentally using 30 mice divided into six groups. Group 1 was
the normal control, and groups 2-6 were conditioned diabetes by subcutaneous allocation of alloxan 170 mg/kg BW. After 48 hours of alloxan allocation, each group was successively given  the  following  treatment:  distilled  water  (negative  control),  0.65  mg/kg  BW glibenclamide (positive control), 10% bay leaf infusion, 15% bay leaf infusion, and 20% bay leaf infusion. Treatment was given for seven days. Blood sugar levels are measured using a glucometer.  Data  on  fasting  blood  glucose  levels  were  analyzed  using  a  nonparametric analysis  of  variation  (Kruskal  Wallis).  The  final  results  of  measuring  the  average  blood sugar  level  after  the  treatment  were  90.5  mg/dl  (group  1),  368  mg/dl  (group  2),  81  mg/dl (group  3),  121.75  mg/dl  (  group  4),  106.25  mg/dl  (group  5),  70.75  mg/dl  (group  6).  The percentage of hypoglycemic power in the treatment group was tested successively as follows: 58.7% (glibenclamide 0.65 mg/kg BW), 42.2% (10% infusion), 50.2% (15% infusion), 66.6 %  (20%  infusion).  This  study  concluded  that  bay  leaf  infusion  had  antidiabetic  activity against alloxan-induced mice.
Keywords: Hypoglicemia, Diabetes, Glucometer, Blood glucose, Glibenclamide

## I. PENDAHULUAN
Diabetes di Indonesia dan di seluruh dunia adalah masalah kesehatan masyarakat. Ini ditunjukkan oleh peningkatan  kasus  diabetes  di  Indonesia, dengan tingkat prevalensi 10,7%,
menempati  urutan  keenam  setelah  India,
China, Amerika, Brazil, dan
Meksiko.Menurut  International  Diabetes Federation  (IDF),  pada  tahun  2019, setidaknya  463  juta  orang  di  seluruh duniamenderita  diabetes  pada  usia  20 hingga  79  tahun,  atau  9,3%  dari  total populasi kelompok usia tersebut berdasarkan  jenis  kelamin.  Pada  tahun 2019, IDF mengestimasi prevalensi diabetes sebesar 9% pada wanita dan 9,65% pada  pria.  Dengan  bertambahnya  usia, prevalensi ini diproyeksikan akan berkembang  menjadi  19,9%  pada  tahun 2030 dan pada tahun 2045, 700 juta  (IDF, 2019).
Pengobatan diabetes melitus konvensional sering diganti dengan pengobatan herbal. Penggunaan obat herbal meningkat  dari  15,2%  pada  tahun  2000 hingga  2006  menjadi  38,3%  (Adhitia,
2012). Di Indonesia, pengobatan tradisional telah digunakan sejak lama. Hal ini karena banyaknya tumbuhan yang dapat digunakan sebagai obat alami di Indonesia.
Daun salam dianggap dapat mengobati  diabetes.  Menurut  Hidayati et al., (2020), daun salam mengandung bahan kimia  seperti  flavonoid,  alkaloid,  saponin, fenol,  terpenoid,  dan  steroid.  Kandungan senyawa  flavonoid  dianggap  bertanggung jawab  atas  aktivitas  antidiabetes  (Fahri et al., 2005).
Perkolasi,  maserasi,  dan  infusa adalah  beberapa  metode  yang  dapat digunakan  untuk  mengekstraksi  daun salam; metode infusa hanya dapat menarik senyawa polar, sedangkan metode
perkolasi  dan  maserasi  dapat  menarik senyawa  polar.  Studi  ini  menggunakan metode  infusa  untuk  mengetahui  apakah infus daun salam memiliki efek antidiabetes.

## II. METODE

## A. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di
Laboratorium  Farmakologi  Program  Studi Farmasi Universitas Sahid Surakarta, pada bulan Januari – Maret 2023.

## B. Alat
Timbangan analitik (ACIS) ,
glukometer (easy  touch), panci  infusa,
kompor  listrik,  alat  ukur  suhu  air, stopwatch,  seperangkat  alat  gelas (pyrex) , cawan  porselin,  blender,  spuit  26G,  sonde oral.

## C. Bahan
Simplisia kering daun salam
(B2P2TOOT), aloksan  monohidrat (Sigma
Aldrich  ), Glibenklamid (Indofarma  ) ,
CMC-Na, Lidokain  krim (Top  Sy Cream) ,
aquabidestilasi  steril  for  injection, aqua destilia,  strip  glukotest (Easy  Touc  h) ,
pakan mencit (BR 1 Comfeed).

## D. Pembuatan Infusa Daun Salam
Setelah dihaluskan, simplisia
ditimbang  sebanyak  sepuluh  gram  untuk
infusa  10%,  lima  belas  gram  untuk  infusa 15%,  dan  dua  puluh  gram  untuk  infusa 20%.  Serbuk  kemudian  dibasahi  dengan aquades  sebanyak  dua  kali  lipat  beratnya, dan  larutan  kemudian  dipanaskan  dalam panci  infusa  selama  lima  belas  menit, sampai  suhu  mencapai  90  derajat  Celcius. Setelah  lima  belas  menit,  infusa  disaring menggunakan kain flanel dan ditambahkan aquadest  yang  sudah  panas  hingga  100 mililiter melalui ampas.

## E. Skrining Fitokimia

## 1. Flavonoid
Sebanyak  1  ml  infusa  daun  salam dimasukkan ke tabung reaksi dan kemudian ditambahkan dengan 1 ml serbuk magnesium dan 1 ml larutan asam klorida. Ketika  larutan  berubah  warna  menjadi kuning,  itu  menunjukkan  adanya  senyawa
flavonoid (Oktavia et al., 2020).

## 2. Saponin
Sebanyak  2  ml  infusa  daun  salam dimasukkan ke tabung reaksi dengan 10 ml air.  Selama  sepuluh  menit,  campuran dikocok  dengan  kuat  dan  kemudian dibiarkan  selama  sepuluh  menit.  Adanya saponin  ditunjukkan  dengan  pembentukan buih  atau  busa  yang  bertahan  lebih  lama daripada  sepuluh  menit  (Oktavia et  al.,
2020).

## 3. Tanin
Sebanyak  1  ml  infusa  daun  salam dimasukkan  ke  dalam  tabung  reaksi  dan
kemudian  dicampur  dengan  tiga  tetes  besi
(III)  klorida  5%.  Warna  larutan  menjadi biru  tua,  yang  menunjukkan  bahwa  ada senyawa tanin (Oktavia et al., 2020).

## F. Pengkondisian Mencit Diabetes
Pengkondisian mencit diabetes dilakukan  dengan  menginduksi  dengan aloksan  monohidrat  dosis  170  mg/kg  BB.
Aloksan dilarutkan dengan aquabidestilasi steril for injection . Aloksanapabila dilarutkan  dengan  aquades  akan  mudah berubah  menjadi  asam  aloksanat  yang bersifat  nondiabetogenik  (Oshkondali et al., 2019)  sehingga  pembuatan  larutan dilakukan  secara  bertahap.  Selanjutnya, larutan aloksandisuntikkan secara subkutan dengan  dosis  3,4  mg/0,25ml  untuk  mencit standar (20 gram). Setelah 48 jam diinduksi aloksan, mencit kembali diukur kadar gula darahnya.

## G. Prosedur Pelaksanaan Penelitian
Mencit  jantan  sejumlah  30    dibagi menjadi  enam  kelompok.  Kelompok  I adalah  kontrol  normal  tanpa  perlakuan, serta  kelompok  II–VI  adalah  kontrol  uji yang  diinduksi  aloksan.  Kelompok  II merupakan  kontrol  negatif  menerima aquadest sebagai perlakuan, dan kelompok III  merupakan  kontrol  positif  menerima glibenklamid. Kelompok IV–VI merupakan  kontrol  uji  menerima  infusa daun salam dengan konsentrasi 10%, 15%,
dan 20% sebanyak 0,5 ml per 20 gram BB.
Terapi diberikan selama tujuh hari.

## H. Pengukuran Kadar Gula Darah
Untuk mengukur kadar gula darah, digunakan glucometer easy touch . Sebelum diukur,  mencit  dipuasakan  selama  12-16 jam,  dan  darah  diambil  dengan  melukai ekornya  lalu  darah  yang  keluar  diteteskan pada strip glukotest. Hasil perhitungan gula darah dicatat sebagai data.

## I. Analisa Data
Data  yang  dikumpulkan  dianalisis dengan one-way  annova dengan  nilai signifikasi 0,05.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Studi ini menggunakan infusa daun salam (S.polyanthum) yang telah dideterminasi di Balai Besar Penelitian dan Pengembangan  Tanaman  Obat  dan  Obat Tradisional,  Tawangmangu,  Karanganyar, Jawa  Tengah,  guna  memastikan  tanaman yang  digunakan  adalah  daun  salam (S. polyanthum) .  Untuk  mengidentifikasi  zat aktif  dalam  infusa  daun  salam,skrining fitokimia  dilakukan  pada  infusa  daun salam. Tabel I menunjukkan hasil skrining fitokimia pada infusa daun salam.
Mencit  jantan  dari  galur Swiss Webster digunakan  sebagai  hewan  uji dalam  penelitian  ini.  Mencit  jantan  dipilih karena  kondisi  biologisnya  lebih  stabil
daripada  mencit  betina  (Legorreta et  al.,
2018).  Mencit  galur  Swiss  Webster  dapat digunakan dalam studi penyakit metabolik (Glavas et  al., 2019).  Mencit  yang digunakan dalam penelitian ini berusia 8-12 minggu  yang  merupakan  mencit  dewasa
muda  yang  memiliki  keadaan  fisiologik yang  optimum  (Muhtadi et  al., 2014).
Mencit  diadaptasikan  terlebih  dahulu selama  tujuh  hari  supaya  mereka  dapat menyesuaikan diri dengan lingkungan baru selama penelitian (Rudy Agung, 2018).
Tabel I. Hasil skrining fitokimia Senyawa Perlakuan Hasil keterangan Flavonoid Infusa daun salam ditambahkan serbuk magnesium dan larutan asam klorida Terjadi  perubahan warna menjadi kuning + Tanin Infusa daun salam ditambahkan FeCl 3 sebanyak 3 tetes Terjadi  perubahan warna menjadi biru tua + Saponin Infusa daun salam ditambahkan dengan aquades kemudian dikocok selama 10 menit Terbentuk busa yang bertahan lebih dari 10 menit +
Keterangan : mengandung senyawa (+), tidak mengandung senyawa (-)
Sebelum  pengukuran  gula  darah awal dilakukan, mencit dipuasakan selama 2–16  jam  tanpa  minum,  menunjukkan kadar  gula  darah  masing-masing  mencit antara  87–3,59–91–3,87  mg/dl.  Rata-rata kadar  gula  darah  mencit  normal  dan diabetes setelah induksi  dapat  dilihat pada Tabel  II.  Hasilnya  menunjukkan  bahwa semua  hewan  yang  diuji  memiliki  kadar gula  darah  puasa  normal,  yaitu  di  bawah 100 mg/dl (Fahmi et al., 2020). Selanjutnya hewan uji diinduksi dengan aloksan. Dosis aloksan  170  mg/kg  BB  diberikan  secara subkutan pada hewan uji untuk mengurangi diabetes.  Aloksan  dipilih  sebagai  obat penginduksi diabetes karena dapat menginduksi diabetes pada hewan uji yang mirip dengan pasien diabetes. Dalam waktu yang relatif singkat, yaitu 24-48 jam setelah
induksi,  aloksan  dapat  menyebabkan hipergliemia  permanen  (Ighodaro et  al.,
2017).  Metode  pemberian  aloksan  secara subkutan  adalah  yang  paling  efektif  untuk menginduksi  diabetes  pada  hewan  uji (Mostafavinia et al., 2016).
Tabel II. Kadar gula darah setelah induksi
Kelompok Kadar gula darah (mg/dL) X±SD Normal 88,5 ± 5,26 Diabetes 210,05 ± 25,05 Keterangan :
X±SD : mean ± standar deviasi Normal : 5 ekor mencit Diabetes : 25 ekor mencit
Pada  hari  ketiga,  kadar  gula  darah mencit  diperiksa  lagi    untuk  memastikan bahwa mencit telah mengalami hiperglikemia. Penginduksian aloksan akan menyebabkan fase hiperglikemi dan hpoglikemi  yang  terjadi  secara  bergantian
sebelum terjadinya hiperglikemia
permanen.
Hasil  pengukuran  gula  darah  pada hari ketiga menunjukkan bahwa kadar gula darah telah meningkat. Aloksan meningkatkan gula darah mencit. Aloksan, turunan  asam  urat,  memiliki  kemampuan untuk  merusak  sel  pankreas  tertentu melalui  mekanisme  stres  oksidatif.  Dalam waktu  24  hingga  72  jam,  aloksan menyebabkan penurunan glikogen hepatik.
Efek sitotoksisitasnya terutama disebabkan oleh konversi anion radikal, yang merusak pankreas  dan  menyebabkan  penurunan kadar insulin (Fauzul et al., 2019).
Mencit dinyatakan diabetes apabila kadar  gula  darahnya  lebih  dari  1,5  kali kadar  gula  darah  normal  (Ariastuti et  al.,
2020).  Selain  peningkatan  kadar  gula darah,  mencit  diabetes  melitus  juga mengalami  gejala  poliuria,  yang  dapat dilihat dari kondisi  kandang yang lembab.
Selama tujuh hari, mencit diberi perawatan oral  sesuai  kelompok  uji.  Glibenklamid, obat antidiabetik oral golongan sulfonilurea generasi kedua yang merangsang keluarnya insulin dari sel pankreas (Abraham, 2019),
digunakan  sebagai  kontrol  positif.  Karena glibenklamid tidak larut dalam air sehingga dibuat  sediaan  suspensi  menggunakan  Na CMC. Dosis glibenklamid yang digunakan adalah  0,65  mg/kg  BB,  yang  merupakan konversi  dari  dosis  oral  efektif  manusia  5 mg/hari.  Untuk  mengetahui  kadar  gula
darah  yang  turun  dari  keadaan  normal selama penelitian, kontrol negatif digunakan,  yaitu  kontrol  yang  diinduksi aloksan  dengan  terapi  aquades  yang  tidak memiliki  aktivitas  antidiabetes.  Setelah mencit menerima terapi  selama tujuh hari, kadar gula darahnya kembali diukur.
Sebelum  induksi,  setelah  induksi, dan  setelah  perlakuan,  kadar  gula  darah mencit diukur. Sebelum pengukuran dilakukan,  mencit  dipuasakan  terlebih dahulu. Hasil pengukuran dan grafik kadar gula  darah  puasa  rata-rata  untuk  masing- masing kelompok uji disajikan pada Tabel III dan Gambar 1.
Tabel III. Hasil pengukuran rerata kadar gula darah mencit Kelompok perlakuan Kadar gula darah (rerata ± SD) mg/dL Konrol normal 90,50 ± 5,19 Kontrol negatif (aquadest) 368 ± 49,91 Kontrol positif (glibenklamid) 81 ± 6,87 Kontrol uji infusa 10% 121,75 ± 14,24 Kontrol uji infusa 15% 106,25± 7,36 Kontrol uji infusa 20% 70,75±11,17
Hasil  dari  pengukuran  gula  darah kelompok  kontrol  uji  dan  kontrol  positif menunjukkan penurunan kadar gula darah, sementara  kelompok  kontrol  negatif  tetap mengalami hiperglikemia. Oleh karena itu, uji statistik tidak dilakukan pada kelompok kontrol negatif.
Hasil  uji  statistik  menunjukkan penurunan  kadar  gula  darah  setelah perlakuan  bahwa  antara  kelompok  infusa 10%,  15%,  kelompok  kontrol  positif,  dan kelompok infusa 20% ada perbedaan yang bermakna.  Sedangkan  hasil  uji  statistik kelompok  glibenklamid  dengan  kelompok infusa 20%  menunjukkan perbedaan tidak bermakna, ini karena penurunan kadar gula darah yang hampir sama.
Gambar 1. Hasil Pengukuran Rerata Kadar Gula Darah Mencit Keterangan  :  kontrol  normal  (k1),  kontrol negatif  (k2),  kontrol  positif  (k3),  infusa 10% (k4), infusa 15% (k5), infusa 20%(k6)
Tabel IV. Daya hipoglikemi kelompok
perlakuan Kelompok perlakuan % daya hipoglikemi X±SD Glibenklamid 58,7±6,8 Infusa 10% 42,2 ±16,3 Infusa 15% 50,2±4,2 Infusa 20% 66,6±8,8 Selain penurunan kadar gula darah,
aktivitas  antidiabetes  dapat  dilihat  dari
parameter daya hipoglikemi. Daya hipoglikemi  merupakan  kemampuan suatu
senyawa  dalam  menurunkan  kadar  gula darah. Presentase daya hipoglikemi dihitung  dari  penurunan  kadar  gula  darah setelah  perlakuan  lalu  dibagi  dengan  rata- rata  kadar  gula  DM  dan  dikalikan  100. Daya  Hipoglikemi  Kelompok  Perlakuan dapat  dilihat  pada  Tabel  IV.  Presentase daya hipoglikemi pada kelompok perlakuan glibenklamid sebesar 58,7%.
Kelompok  perlakuan  infusa  daun salam  dengan  konsentrasi  10%,  15%,  dan 20%  menunjukkan  daya  hipoglikemi sebesar 42,2%, 50,2%, dan 66,6%
Peningkatan  daya  hipoglikemi  terjadi bersamaan dengan peningkatan konsentrasi infusa daun salam. Semakin besar konsentrasi  infusa  daun  salam,  maka semakin  besar  daya  hipoglikemi  yang dihasilkan.
Kandungan flavonoid, saponin, dan tanin  dalam  kelompok  uji  infusa  daun salam menyebabkan penurunan kadar gula darah.  Sebagai  antioksidan,  senyawa  ini mengurangi stres oksidatif dengan menangkap  radikal  bebas  dari  reaksi oksidasi  aloksan  (Lelono  &  Tachibana,
2013)
Flavonoid dapat mengambil radikal bebas  dari  Baik  spesies  reaktif  nitrogen (RNS)  maupun  spesies  reaktif  oksigen
(ROS)dengan  mengirimkan  elektron  dan menghentikan  reaksi  peroksidase(Lugasi dkk.,  2003).  Untuk  meningkatkan  sekresi insulin  yang  disentatisasi  oleh  glukosa,
0 50 100 150 200 250 300 350 400 K1 K2 K3 K4 K5 K6 k a da r g ula da ra h pua sa (m g /dL ) GDP Sebelum GDP sesudah
Dengan  mengaktifkan  kaskade  sinyal cAMP, flavonoid dapat  mempengaruhi sel pankreas  secara  langsung  (Brahmachari,
2011).  Flavonoid  juga  berperan  dalam menghambat  penyerapan  gula  darah  pada ginjal (Lukacinova et al., 2008).
Mempertahankan
konsentrasi Ca 2+ intraseluler dan homeostatis Ca 2+ dilakukan oleh saponin yang terkandung  dalam  infusa  daun  salam.
Selain  itu,    sekresi  insulin  terhadap  sel pankreas dapat diinduksi oleh saponin.Mekanisme  kerja  dari  saponin menyerupai  obat  diabetes  oral  golongan sulfonylurea  yang  bekerjamenghentikan chanel  K-ATPase  dan  memastikan  bahwa kalium  tidak  keluar  dari  sel.  Untuk mendepolarisasi membran sel β pankreas,ion kalsium masuk ke sitoplasma melalui saluran Ca2-ATPase yang terbuka.Jika ion  kalsium  ada di  dalam sel, enzim  kalmodium  dapat  diaktifkan,  yang menyebabkan insulin keluar dari vesikel sel (Mutia  Rissa,  2022).  Tanin  menurunkan kadar  gula  darah  dengan  menghentikan radikal  bebas  dan  mengurangi  stres oksidatif (Mutia Rissa, 2022).

## IV. KESIMPULAN
Hasil penelitian menghasilkan kesimpulan  bahwa  infusa  daun  salam (Syzygium  polyantum) memiliki  aktifitas
antidiabetes terhadap mencit yang diinduksi aloksan.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Seluruh  menyatakan  bahwa  tidak memiliki  kepentingan  yang  bertentangan dalam penelitian ini.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Universitas  Sahid  Surakarta,  yang telah memberikan fasilitas untuk pelaksanaan penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Adhitia. (2012). Efek Perseptif Penggunaan  Antidiabetes  Herbal Bersamaan dengan Penggunaan Obat Antidiabetes Oral pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 di Puskesmas Kotamadya  Depok .  Program  Studi Farmasi. Universitas Indonesia.
Ariastuti, R., Fitrawan, L. O. M., Nugroho, A.  E.,  &  Pramono,  S.  (2020). Antidiabetes  Of  Combination  Of
Fractionated-Extracts Of Andrographispaniculata And Centellaasiatica In Neonatal Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Indonesian Journal Of Pharmacy .  312–322.  Faculty  of
Pharmacy. Universitas Gadjah Mada. Brahmachari,  G.,  (2011)  Bio-  Flavonoids With Promising Antidiabetic
Potentials:A  Critical  Survey.    Jurnal Research Signpost. hal 187-212.
Cho,  N.  H.,  Shaw,  J.  E.,  Karuranga,  S., Huang,  Y.,  da  Rocha  Fernandes,  J. D., Ohlrogge, A. W., & Malanda, B, (2018). IDF  Diabetes  Atlas:  Global estimates  of  diabetes  prevalence  for
2017 and projections for
2045. Diabetes Research and Clinical Practice.Volume 138. hal 271–281.
Fahmi,  N.  F.,  Firdaus,  N.,  &  Putri,  N. (2020). Pengaruh Waktu Penundaan Terhadap  Kadar  Glukosa  Darah Sewaktu  Dengan  Metode  Poct  Pada Mahasiswa .  Jurnal  Ilmiah  Ilmu Keperawatan. 1-11. STIKES Ngudia Husada Madura.
Fahri, C., Sutarno., & Listyawati, S,. (2005) Kadar  Glukosa  dan  Kolesterol  Total Darah Tikus Putih (Rattus norvegicus L.) Hiperglikemik setelah Pemberian Ekstrak  Metanol  Akar  meniran
(Phyllanthus niruri L.). Biofarmasi 3 (1) : 1-6.
Fauzul,  N.,  Franciscus  D,S.,  Wawaimuli, A.,  Erni,H.  (2019).  Model  Hewan
Coba pada Penelitian Diabetes. Jurnal Pharmaceutical Sciences and Research.131-141. Faculty of Medicine. Universitas Syiah Kuala Glavas, M. M., Hui, Q., Tudurí, E., Erener, S., Kasteel, N. L., Johnson, J. D., & Kieffer, T. J. (2019) Early overnutrition reduces Pdx1 expression and induces β cell failure
in  Swiss  Webster  mice . Scientific Reports ,  Volume 9 No1,  hal  1-15. Departement of Cellular and Physiological  Sciences,  University of Columbia. Kanada
Hidayati, W., Sjahid, L. R., Ismalasari, W.,
&  Kusmardi,  K.  (2020).  Potensi Ekstrak  Etanol  96%  Daun  Salam (Syzigium Polyanthum Wight. (Walp.)) Terhadap Ekspresi P53 Pada
Sel  Kanker  Hela  Cell  Lines. Jurnal
Kefarmasian Indonesia , 79–86. Fakultas Farmasi dan Sains. Universitas Muhammadiyah Prof.DR. Hamka Ighodaro,  O.  M.,  Adeosun,  A.  M.,  & Akinloye,  O.  A.  (2017).  Alloxan-
Induced Diabetes, A Common Model For  Evaluating The  Glycemic-
Control  Potential  Of  Therapeutic Compounds  And  Plants  Extracts  In Experimental Studies. Medicina , 53 (6), 365–374.
Legorreta-Herrera,  M.  et  al.  (2018)  ‘Sex- Associated differential mRNA expression  of  cytokines  and  its regulation by sex steroids in different brain  regions  in  a  plasmodium berghei  ANKA  model  of  Cerebral Malaria’, Mediators of Inflammation.
Lelono,  R.  A.,  &  Tachibana,  S.  (2013). Bioassay-guided isolation and identification of antioxidative compounds from the bark of Eugenia polyantha. Pakistan journal of biological  sciences  :  PJBS , 16 (16), 812–818.
Lugasi, A., Hóvári, J., Sági, K. V., & Bíró, L,.  (2003). The  role  of  antioxidant phytonutrients  in  the  prevention  of diseases. Acta Biologica
Szegediensis.  Volume  47  No  1,  hal 119-125.  National  Institute  of  Food Hygiene and Nutrition, Hungary Lucacinova,  A.,  Mojzis,  J.,  Benacka,  R., Keller,  J.,  Maguth,  T.,  Kurila,  P.,et, al.,  (2008)  Preventive  Effect  Of Flavonoids  On  Alloxan-  Induced Diabetes Mellitus In Rats. Acta Vet. brno, 77: 175-182.
Mostafavinia,  A.,  Amini,  A.,  Ghorishi,  S. K.,  Pouriran,  R.,  &  Bayat,  M.. (2016). The effects of dosage and the routes of administrations of streptozotocin and alloxan
oninduction  rate  of  type1  diabetes mellitus  and  mortality  rate  in rat. Jurnal Laboratory Animal Research.  Volume 32 No  3,ISSN 223-  7660.  hal  160-165.  School  of Medicine.  University  of  Medical Sciences. Iran
Mutia  Rissa,  M.  (2022).  Mekanisme Ekstrak  Daun  Salam  (Syzygium Polyanthum)  Sebagai  Antidiabetes. Jurnal Health Sains , 3 (2), 242–249. Muhtadi,  .,  Suhendi,  A.,  Wahyuningtyas, N., &Sutrisna,
Em., (2014). UjiPraklinik
Antihiperurisemia  Secara  In  Vivo Pada  Mencit  Putih  Jantan  Galur Balb-C  Dari  Ekstrak  Daun  Salam (Syzigium  polyanthum  Walp)  dan
Daun  Belimbing  Wuluh  (Averrhoa bilimbi L.). Jurnal Biomedika . Volume 6 No 1. hal 17-23. Fakultas Farmasi. Universitas Muhammadiyah Surakarta Nugrahani,  S.  S.  (2012). Ekstrak  Akar,
Batang,  Dan  Daun  Herba  Meniran Dalam  Menurunkan  Kadar  Glukosa Darah .
Oktavia,  S.  N.,  Wahyuningsih,  E.,  &
Andasari,  S.  D.  (2020). Skrining Fitokimia  Dari  Infusa  Dan  Ekstrak Etanol 70% Daun Cincau Hijau(Cyclea Barbata Miers) . 11 , 6. Oshkondali,  S.  T.  M.,  Mahmoudy,  E., Samira, F., alacrouk, A., Abu, K. M., Rashed, A., Zuhur, A. E., & Almesai,
R,. (2019). Alloxan Dose
Optimization  to  Induce  Diabetes  in Albino  Mice  and  the  Determination of the Induced Diabetes Type . Saudi
Journal of Medical and Pharmaceutical  Sciences .Volume 5
No 10. hal913–816. Faculty of
Medicine Zawia University. Libya
RudyAgungN.( 2018). MengenalMencitSeb agaiHewanLaboratorium . MulawarmanUniverityPress.
Samarinda Simatupang,  Abraham.  (2019) Monografi Farmakologi KlinikObat-
ObatDiabetes  Mellitus  Tipe  2 .  FK
UKI. Jakarta