## Sasambo Journal of Pharmacy
https://jffk.unram.ac.id/index.php/sjp
___________ Email: ana.faizah@hangtuah.ac.id (*Corresponding Author)
Copyright © 2024, The Author(s). This article is distributed under a Lisensi Creative Commons Atribusi 4.0 Internasional .
Kajian  efek  interaksi  antihipertensi  dengan  obat  antiinflamasi nonsteroid (OAINS) terhadap tekanan darah pada pasien hipertensi
Ihsan Shabirin Al Ayubi 1 , Ana Khusnul Faizah 1 *, Liza Yudhistira Yusan 1
1 Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hang Tuah, Surabaya, Indonesia.

## DOI: https://doi.org/10.29303/sjp.v5i1.235
Article Info
Abstract: Hypertension  causes  atherosclerosis  which  can  cause  occlusion  resulting  in subchondral ischemia, which causes the exchange of nutrients and gases into the articular cartilage, which is disrupted and becomes the potential initiator of degradative changes or the so-called osteoarthritis. This review aims to evaluate the effect of antihypertensive drug interactions  with NSAIDs on blood pressure.  This  article  review was conducted using a narrative  review  study.  The  inclusion  criteria  in  this  article  are  the  pharmacodynamic interaction of antihypertensives with NSAIDs in hypertensive patients with osteoarthritis. The results obtained seven articles that meet the inclusion criteria. Hypertensive patients with  osteoarthritis  receive  medications  that  must  be  monitored  because  a  drug-drug interaction can decrease the effectiveness of antihypertensives. One of the most widely used drugs in antihypertensive therapy is ACEi, but NSAIDs inhibit the antihypertensive effect on prostaglandin  synthesis  resulting from  bradykinin production.  The  decrease  in  blood pressure stimulated by bradykinin plays an essential role in vasodilatation. The interaction of ACEi and NSAIDs can cause an increase in blood pressure with a minimum expansion of 1.1 mmHg. Still, when administering NSAIDs with CCBs, a decrease in blood pressure of 2.86 mmHg is obtained because the action is not dependent on prostaglandins. Based on the results, there were pharmacodynamic changes for both antihypertensive drugs and NSAIDs due  to drug  interactions  that  affected  the patient's  clinical outcome  in  the form of  blood pressure. Received : 2023-03-24 Revised : 2024-05-07 Accepted : 2024-05-08 Keywords: Antihypertensive,  Hypertension,  Interaction,  NSAIDs,  Osteoarthritis, Pharmacokinetics. Citation: Al Ayubi, I. S., Faizah, A. K., & Yusan, L. Y. (2024). Kajian efek interaksi antihipertensi dengan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) terhadap tekanan darah pada pasien hipertensi. Sasambo Journal of Pharmacy , 5 (1), 15-19. doi: https://doi.org/10.29303/sjp.v5i1.235

## Pendahuluan
Hipertensi  merupakan  suatu  keadaan  dimana tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg dan tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg (World Health Organization, 2013). Pada kondisi lain, hipertensi menyebabkan aterosklerosis  yang  dapat  menyebabkan  oklusi  arteri dan  menyebabkan  stasis  aliran  darah  di  pembuluh subkondral  sehingga  terjadi  suatu  iskemia  subkondral yang menyebabkan pertukaran nutrisi dan gas ke dalam tulang  rawan  artikular  yang  terganggu  dan  menjadi
inisiator potensial dari perubahan degradatif atau yang disebut  osteoarthritis  (Akbar  &  Santoso,  2019).  Pasien hipertensi  dengan  osteoarthritis  menerima  beberapa pengobatan  yang  harus  dijalani  sehingga  terjadi interaksi  obat  di  dalam  tubuh  yang  dapat mempengaruhi farmakodinamik obat.
Interaksi obat adalah kejadian interaksi obat yang dapat terjadi karena penggunaan dengan 2 macam obat bersamaan  atau  lebih  (Baxter,  2010).  Interaksi  obat merupakan Drug  Related  Problems (DRP)  yang  bisa mempengaruhi respon tubuh terhadap obat
(Mahamudu  et  al.,  2017;  Faizah  &  Nurrahman,  2020). Interaksi obat dapat terjadi pada pasien yang menerima terapi  antihipertensi  dan  Obat  Antiinflamasi  Non Steroid (OAINS). Interaksi obat golongan antihipertensi dan OAINS merupakan interaksi farmakodinamik obat yang dapat menurunkan efektivitas dari antihipertensi dalam  penurunan  tekanan  darah.  Terapi  yang  sering digunakan  adalah  ACEi  dan  ibuprofen.  Review  ini mengkaji  keamanan OAINS  yang  sering  digunakan di Indonesia dengan atau tanpa resep.   Artikel review ini bertujuan mengkaji efek interaksi antihipertensi dengan OAINS pada pasien hipertensi dengan osteoarthritis.

## Metode
Penulisan  literatur  review  menggunakan  artikel dari beberapa database seperti Google Scholar, Pubmed, dan  Elsevier.  Kata  kunci  yang  digunakan  dalam pencarian  antara  lain Hypertension  or HTN with Osteoarthritis or OA and the interaction of antihypertensives and NSAIDs  yang  sesuai  dengan  PICO.  P  ( Population ) pasien  hipertensi  dengan  osteoarthritis.  I  ( Intervention ) adalah  terapi  antihipertensi  dengan  OAINS.  C ( Comparison ) pada penelitian ini tidak ada pembanding. O  ( Outcome )  yaitu  tekanan  darah.  Artikel  yang digunakan adalah jurnal berbahasa Indonesia maupun bahasa Inggris yang terbit pada tahun 2010-2022 dengan kesesuaian kata kunci.

## Hasil dan Pembahasan
Hasil  penelusuran  artikel  yang  sesuai  dengan kriteria  inklusi  adalah  tujuh  penelitian.  Penelitian tersebut  membahas  tentang  interaksi  obat  golongan antihipertensi  dan  OAINS  yang  dapat  mempengaruhi
tekanan  darah.  Ketujuh  artikel  tersebut  dapat  dilihat pada Tabel 1 . OAINS merupakan obat yang banyak diresepkan oleh  dokter  dan  beberapa  obat  merupakan  golongan bebas  dan  bebas  terbatas.  OAINS  sering  digunakan karena  efektif  sebagai  analgesik,  antiinflamasi,  dan antipiretik.
OAINS
bekerja menghambat siklooksigenase  sehingga  sintesis  prostaglandin menurun  (Zahra  &  Carolia,  2017).  Prostasiklin  yang merupakan  hasil  metabolisme  asam  arakhidonat  yang dihambat  oleh  OAINS,  berperan  penting  pada patofisiologi  terjadinya  gangguan  kardiovaskular. Berkurangnya kadar prostaglandin E2 dan prostasiklin yang  bersifat  vasodilator  serta  meningkatnya  kadar tromboksan pada penggunaan OAINS yang non selektif akan  menyebabkan  timbulnya  destabilisasi  plak ateroma, aterogenesis,  dan trombosis.  Enzim siklooksigenase-2  diketahui  merupakan  sumber  utama dalam  produksi  prostasiklin  yang  mempunyai  efek kardioprotektif (Landefeld et al., 2016).
Terapi antihipertensi bertujuan untuk menghilangkan  risiko dari  peningkatan tekanan darah tanpa  mempengaruhi  kualitas  hidup  (Gradman  et  al., 2011). Menurut The Eighth Report of The Join National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High  Blood  Pressure  (JNC  VIII),  rekomendasi  obat antihipertensi  terdiri  dari  4  golongan  obat  yaitu Angiotensin  II  receptor  blocker  (ARB),  ACE  inhibitor (ACEi), diuretik, dan Calcium Channel Blocker (CCB).
Didapatkan  tujuh  artikel  dengan  enam  artikel diantaranya diberikan terapi tunggal antihipertensi dan OAINS,  sedangkan  satu  artikel  diantaranya  diberikan terapi  kombinasi  dua  antihipertensi  dan  satu  OAINS. Dari 7 artikel yang telah dikaji, didapatkan kesimpulan bahwa  tidak  semua  golongan  OAINS  dapat meningkatkan tekanan darah.
Tabel 1. Artikel interaksi antihipertensi dan OAINS pada pasien hipertensi dengan OA
No Nama Penulis Jumlah Pasien Intervensi Hasil 1. Aljadhey  et  al., 2012 Cohort study [9] 1340 pasien • Beta Blocker+ Ibuprofen
• ACEi + Ibuprofen
• CCB + Ibuprofen
• Selama satu tahun • Ibuprofen dengan Beta blocker dapat meningkatkan TD secara signifikan sebesar rata- rata 5,9 mmHg (p<0,338).
• Ibuprofen dengan CCB dapat meningkatkan TD yang tidak signifikan sebesar rata-rata 2,2 mmHg (p<0,829).
• Ibuprofen dengan ACEi dapat meningkatkan TD yang  tidak  signifikan  sebesar  rata-rata  1,1 mmHg (p<0,594).
2. Gualtierotti et al. ,
2013 Randomized double blind [10] • 102 pria • 72 wanita
• Usia 40 – 65
• TD 140/90 • Ramipril 5mg +
Naproxen 500 mg
• Valsartan 160mg + Naproxen 500mg
• Aliskiren 150mg + Naproxen 500mg • Selama 14 minggu • Ramipril dan Naproxen meningkatkan
TDS/TDD rata-rata 6,8/4,6 mmHg (p<0,01). • Valsartan dan Naproxen meningkatkan
TDS/TDD rata- rata 4,5/1,9 mmHg (p<0,05). • Aliskiren dan Naproxen meningkatkan TDS/TDD  tidak  signifikan  rata-  rata  2,6/1,2 mmHg.
No Nama Penulis Jumlah Pasien Intervensi Hasil 3. Nikiforov  et  al., 2019 Case control [11] 60 pasien • Meloxicam • ACEi + Thiazide + Meloxicam • CCB + Thiazide + Meloxicam • Selama tiga minggu
• Meloxicam meningkatkan TDS secara signifikan sebesar 7,7±1,2 mmHg dan TDD 7,2 ± 0,9 mmHg
(p<0,01).
• Meloxicam  dengan  ACEi  dan  Thiazide meningkatkan  TDS  secara  signifikan  10,4  ±  1,4 mmHg dan TDD 8,6 ± 0,9 mmHg (p<0,01).
• Meloxicam  dengan  CCB  dan  Thiazide meningkatkan  TDS  secara signifikan 1,2 mmHg dan  T D D         0,8  mmHg (p<0,01) 4. Goswami et al., 2020 Randomized [12] 67 pasien • Usia 40-70 tahun • TDD 95-114 mmHg • Enalapril 10 mg + Diclofenak 100 mg • Selama 8-12 minggu
• Enalapril menyebabkan penurunan TDS 17.88 3.52 dan TDD 16.65   2.23 mmHg.
• Enalapril  dengan  diklofenak  menurunkan  TDS 2.11   4.14 dan TDD 4.72   2.21 (p<0,007) 10 .
5. Raman et al., 2019 Case-control prospective study [13] 120 pasien
• Usia 40-70 tahun
• Laki-laki 61
• Wanita 59 • Amlodipin 5-10 mg + Aceclofenak 100 mg
• Ramipril 5-20
mg + Aceclofenak 100 mg
• Selama 3 bulan, evaluasi setiap bulan
• Amlodipin  dan  aceclofenak  menurunkan  TD yang  signifikan  dari  awal  fase  0  sampai  fase  II sekitar 1,88% yang semula   144.93±7.183  142,07 ±2,434 (p<0,05)
• Amlodipin dan aceclofenak TD fase I menuju fase II meningkatkan 2,94% (p>0,05).11
• Ramipril  dan  aceclofenak  meningkatkan  TDS secara  signifikan  149,57±5,847  159,2  ±  5,816 (p<0,05). 6. Pahlicevic et al., 2011 Cohort study [14] • Kelompok kontrol 50 pasien (antihipertensi) • Kelompok intervensi 60 pasien antihipertensi dan OAINS • Usia diatas 55 tahun • TDD 90-110 mmHg • Amlodipin 5-10 mg + Ibuprofen 400-600mg
• Lisinopril 6,25-20 mg + ibuprofen 400-600 mg
• HCT 12,5  mg + Ibuprofen 400-600 mg
• Amlodipin  5-10 mg + Piroksikam 10-20 mg
• Lisinopril 6,25-20 mg +
Piroksikam 10-20mg
• HCT 12,5  mg +
Piroksikam 10-20mg
• Selama tiga bulan
• Amlodipin  dan  Ibuprofen  menaikkan  TD  tidak signifikan 0,5 mmHg.
• Lisinopril/Hidroklorotiazid  dengan  Ibuprofen meningkatkan  TD  secara  signifikan  9,5  mmHg (p<0,001).
• Amlodipin  dengan  piroxicam  menigkatkan  TD secara tidak signifikan 0,5 mmHg.
• Lisinopril/Hidroklorotiazid  dengan  Piroxicam meningkatkan TD sebesar 10,2 mmHg (p<0,001).
7. MacDonald et al., 2010
Randomized, double-blind,
double-dummy, parallel-group study [15]
• 187 pasien • Usia  rata- rata diatas 60 • ARB + Lumiracoxib 100mg • ACEi + Lumiracoxib 100mg
• ARB + Ibuprofen 600mg
• ACEi + Ibuprofen 600mg
• Selama satu bulan
• ARB  dan  Lumiracoxib  menurunkan  TDS  3,5 mmHg dan TDD 2,5 mmHg (p<0,001).
• ACEi  dan  Lumiracoxib  menurunkan  TDS  4,6 mmHg dan TDD 2,0 mmHg (p<0,001).
• ACEi dan Ibuprofen 600 mg meningkatkan TDS 3,7 mmHg dan TDD 2,0 mmHg (p<0,001).
• ARB  dan  Ibuprofen  meningkatkan  TDS  4,6 mmHg dan TDD 1,3 mmHg (p<0,001).
Pemberian  ibuprofen  mendominasi  kenaikan tekanan  darah  yang  sangat  tinggi  dari  pemberian bersama antihipertensi golongan ACEi, ARB, dan Beta blocker,  sedangkan  golongan  CCB tidak  menunjukkan kenaikan  tekanan darah. Kombinasi  ibuprofen dengan Beta  adrenergik  blocker  menunjukkan  peningkatan tekanan  darah  yang  signifikan  sebesar  rata-rata  5,9 mmHg  (p<0,338)  (Aljadhey  et  al.,  2012).  Pemberian ibuprofen  dengan  ACEi  mengalami  peningkatan tekanan darah  signifikan sebesar  9,5  mmHg  (p<0,001). Efek interaksi ibuprofen dengan amlodipin berbanding terbalik  dengan  sebelumnya  yaitu  kenaikan  tekanan
darah  yang  tidak  signifikan  sebesar  0,5  mmHg (Pavlicevic et al., 2011).
Penelitian lain dilakukan pada OAINS golongan piroxicam, didapatkan peningkatan paling tinggi yaitu pada  pemberian  piroxicam  dengan  ACEi  mengalami peningkatan  tekanan  darah  signifikan  sebesar  10,2 mmHg (p<0,001). Pemberian lumiracoxib dengan ARB menyebabkan  penurunan  tekanan  darah  sebesar  3,5 mmHg,  sedangkan  kombinasi  lumiraoxib-ACEi menurunkan tekanan darah sebesar 4,6 mmHg. Hal ini disebabkan  dosis  lumiracoxib  yang  diberikan merupakan  dosis  rendah  (100  mg)  dan  terdapat
perbedaan  sifat  penghambat  siklooksigenase  yang dimiliki OAINS yang merupakan faktor penting dalam menyebabkan  perbedaan  kenaikan  tekanan  darah (MacDonald et al., 2010).
Terdapat  beberapa  faktor  yang  mempengaruhi interaksi antar kedua obat tersebut diantaranya, durasi terapi,  dosis,  dan  kombinasi  pengobatan.  Berdasarkan durasi  pemberian  obat,  didapatkan  kenaikan  tekanan darah  yang  berbeda  dengan  dosis  yang  sama. Contohnya  pemberian  ibuprofen  dan  ACEi  pada penelitian MacDonald et al. (2010) dan Pahlicevic et al. (2011)  dengan  jangka  waktu  4  minggu  setelah pemberian  terapi  didapatkan  peningkatan  tekanan darah  sebesar  3,7  mmHg  dan  dengan  jangka  waktu  3 bulan  setelah  pemberian  didapatkan  peningkatan tekanan sebesar 9,5 mmHg.
Dari  ketujuh  artikel  yang  telah  dikaji  terdapat perbedaan  dalam  peningkatan  tekanan  darah  pada pemberian  OAINS  dengan  ACEi  dan  ARB.  Hal  ini disebabkan  perbedaan  aktivitas  ACEi  dan  ARB  pada pembentukan  bradikinin,  dimana  ACEi  lebih  tinggi dalam  sintesis  bradikinin  (Kalafutova  et  al.,  2014). Bradikinin  menghasilkan  mediator  vasodilatasi  yaitu prostaglandin.  Penghambatan  prostaglandin  oleh OAINS  menyebabkan  vasokontriksi, sehingga  tekanan darah  meningkat.  Kombinasi  antihipertensi  golongan CCB dengan OAINS tidak meningkatkan tekanan darah karena  mekanisme  kerja  antihipertensinya  tidak tergantung pada prostaglandin (Pavlicevic et al., 2011).
Berdasarkan  beberapa  artikel  yang  telah  dikaji, menunjukkan  efek  interaksi  antara  OAINS  dengan antihipertensi  paling  besar  adalah  piroksikam  dengan ACEi,  meloxicam  dengan  ACEi,  aceclofenak  dengan ACEi,  dan  ibuprofen  dengan  ACEi.  Kombinasi ibuprofen  dengan CCB  memiliki  efek  peningkatan TD paling  rendah  sedangkan  lumiracoxib  menyebabkan penurunan  tekanan  darah  saat  digunakan  bersama ACEi.  Hal  ini sejalan  dengan  artikel sebelumnya  yang menyatakan bahwa piroksikam dengan ACEi memiliki efek peningkatan TD paling besar (Baxter, 2010).
Penelitian  Raman  et  al.,  menyebutkan  bahwa pemberian  OAINS  dengan  golongan  CCB  tidak berinteraksi dengan OAINS secara signifikan (Raman et al., 2019). Hal ini sejalan dengan penelitian Nikiforov et al.,  (2019)  yang  menyampaikan  bahwa  meloxicam memiliki dampak paling kecil saat dikombinasi dengan CCB.  Oleh  karena  itu,  antihipertensi  golongan  CCB menjadi  pilihan  utama  pada  pengobatan  OA  dengan hipertensi.
Terdapat beberapa kekurangan dari penelitian ini antara  lain  jenis  terapi,  adanya  perbedaan  dosis  yang digunakan  pada  setiap  literatur,  sampel  yang digunakan pada beberapa literatur kecil sehingga pada penarikan  kesimpulan  masih  perlu  dipertimbangkan kembali.

## Kesimpulan
Pemberian
OAINS  dengan antihipertensi golongan  ACEi,  ARB,  Beta blocker dapat  menurunkan efek  antihipertensi,  sedangkan  pemberian  OAINS dengan CCB tidak menunjukkan penurunan efektivitas dari CCB dikarenakan tidak melalui aksi prostaglandin.

## Daftar Pustaka
Akbar, H., & Santoso, E. B. (2019). Faktor risiko kejadian osteoarthritis  lutut  di  Rumah  Sakit  Umum  Haji Surabaya. PROMOTIF: Jurnal Kesehatan Masyarakat, 9 (2), 219–224. https://doi.org/https://doi.org/10.56338/pjkm .v9i2.974
Aljadhey, H., Tu, W., Hansen, R. A., Blalock, S. J., Brater, D.  C.,  &  Murray,  M.  D.  (2012).  Comparative effects  of  non-steroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDs)  on  blood  pressure  in  patients  with hypertension. BMC  Cardiovascular  Disorders , 12 , 93. https://doi.org/10.1186/1471-2261-12-93
Baxter,  K.  (2010).  Stockley’s  Drug  Interactions  Ed  9,
Pharmaceutical Press.
Faizah, A. K., & Nurrahman, N. W. D. (2020). Evaluation of Potential Drug-Drug Interactions in Hypercholesterolemia  Patients  at  Teaching Hospital  Surabaya,  in  Proceedings  of  the  4th International
Conference on Sustainable
Innovation  2020–Health  Science  and  Nursing (ICoSIHSN 2020), 2021, vol. 33. doi: 10.2991/ahsr.k.210115.064.
Goswami, S. K., Goswami, S. S., Patil, C. R., & Santani, D.  D.  (2020).  Study  of  Enalapril  and  Diclofenac Sodium  in  Osteoarthritic  Hypertensive  Patients. Journal  of  Medical  Science  and  Clinical  Research,
08 (05),
35–44.
https://doi.org/10.18535/jmscr/v8i5.05
Gradman, A. H., Basile, J. N., Carter, B. L., & Bakris, G. L.  (2011).  Combination  therapy  in  hypertension. The Journal of Clinical Hypertension, 13 (3), 146–154. https://doi.org/10.1111/j.1751-

## 7176.2010.00397.x
Gualtierotti,  R.,  Zoppi,  A.,  Mugellini,  A.,  Derosa,  G., D'Angelo,  A.,  &  Fogari,  R.  (2013).  Effect  of naproxen and acetaminophen on blood pressure lowering  by  ramipril,  valsartan  and  aliskiren  in hypertensive patients. Expert opinion on
pharmacotherapy , 14 (14), 1875–1884. https://doi.org/10.1517/14656566.2013.816286
Kalafutova,  S.,  Juraskova,  B.,  &  Vlcek,  J.  (2014).  The impact  of  combinations  of  non-steroidal  anti- inflammatory drugs and anti-hypertensive agents on  blood  pressure. Advances  in  clinical  and experimental medicine: official organ Wroclaw Medical University , 23 (6), 993–1000.
https://doi.org/10.17219/acem/37357
Landefeld,  K.,  Gonzales,  H.,  &  Sander,  G.  E.  (2016). Hypertensive  crisis:  The  causative  effects  of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Journal of Clinical Case Reports, 6 (7), 10–12.
https://doi.org/10.4172/2165-7920.1000838
MacDonald,  T.  M.,  Richard,  D.,  Lheritier,  K.,  & Krammer,  G.  (2010).  The  effects  of  lumiracoxib 100  mg  once  daily  vs.  ibuprofen  600  mg  three times  daily  on  the  blood  pressure  profiles  of hypertensive  osteoarthritis  patients  taking different classes
of antihypertensive agents. International
journal
of clinical
practice , 64 (6), 746–755. https://doi.org/10.1111/j.1742- 1241.2010.02346.x
Mahamudu,  Y.  S.,  Citraningtyas,  G.,  &  Rotinsulu,  H.
(2017). Kajian Potensi
Interaksi
Obat Antihipertensi Pada Pasien Hipertensi Primer Di Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD  Luwuk  Periode Januari – Maret 2016. Pharmacon, 6 (3), 1-9.
Nikiforov,  R.V.,  Shevcova,  V.I.,  Zuykova,  A.A.  (2019). Evaluation  Of  Prohypertensive  Effect  Of Meloxicam On The Blood Pressure Indicators. The Russian  Archives  of  Internal  Medicine,  9 (1),  60-63, doi: 10.20514/2226-6704-2019-9-1-60-63.
Pavlicević, I., Glavaski, M., Rumboldt, M., & Rumboldt, Z. (2011). Prohypertensive effects of non-steroidal anti-inflammatory  drugs  are  mostly  due  to vasoconstriction. Collegium  antropologicum , 35 (3), 817–822.
Raman,  R.  B.,  Khare,  A.  K.,  Kumar,  D.,  Ghosh,  D., Tripathi,  N.,  Srivastava,  D.,  Prakash,  V.,  & Saurabh,  S.  (2019).  Open  label  case  control prospective  study  to  evaluate  the  impact  of aceclofenac  on  antihypertensive  action  of amlodipine and ramipril in hypertensive patients with osteoarthritis. International Journal of Medical Research and
Review, 7 (1), 43–49. https://doi.org/10.17511/ijmrr.2019.i01.08
World  Health  Organization.  (2013). A  global  brief  on hypertension: Silent killer, global public health crisis . https://www.who.int/publications/i/item/a- global-brief-on-hypertension-silent-killer-global- public-health-crisis-world-health-day-2013
Zahra, A.  P.,  & Carolia,  N.  (2017).  Obat Anti-inflamasi
Non-steroid (OAINS): Gastroprotektif vs kardiotoksik. Majority, 6 (3), 153–158.