## Myrtaceae Anticancer Activities
Hesti Renggana 1,2 , Yuni Elsa Hadisaputri 1 , Anas Subarnas 1
1 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jl. Sumedang Bandung Raya KM 21, Jatinangor, Jawa Barat, Indonesia
2 Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,  Universitas Garut Jl Jati No 42B Tarogong Kaler Kab. Garut, Jawa Barat, Indonesia
Corresponding author: Hesti Renggana (hesti.renggana@gmail.com)

## ARTICLE HISTORY
Received: 20 May 2018                     Revised: 20 June 2018                  Accepted: 15 July 2018

## Abstract
Plants  are  a  source  of  various  secondary  metabolites,  which  are  often  used  in anticancer  activities.  Finding  new  anticancer  drugs  from  herbal  sources  is  more important in both biology and pharmacological activities. Therefore, the purpose of this article review is to identify anticancer agents from 6 plants that have anticancer activity from family myrtaceae. From the literature data, the family of myrtaceae which has anti- cancer  activity  includes Callistemon  citrinus (Curtis) skeel , Syzygium  aromaticum L., Psidium  guajava  L ., Myrcia  bella  Cambess , Rhodomyrtus  tomentosa (Aiton) Hassk , and Syzygium cumini L .
Keywords : anti cancer, myrtaceae

## AKTIVITAS ANTIKANKER FAMILI MYRTACEAE

## Abstrak
Tanaman  adalah  sumber  dari  berbagai  metabolit  sekunder,  yang  sering  digunakan dalam aktivitas antikanker. Menemukan obat antikanker baru dari sumber herbal lebih penting baik dalam biologi maupun kegiatan farmakologis. Oleh karena itu, tujuan dari review  artikel  ini  adalah  untuk  mengidentifikasi  agen  antikanker  dari  6  tanaman  yang memiliki  aktivitas  antikanker  dari  famili  myrtaceae.  Dari  data  literatur  famili  myrtaceae yang  memiliki  aktivitas  sebagai  anti  kanker  diantaranya Callistemon  citrinus (Curtis) skeel , Syzygium  aromaticum L., Psidium  guajava L.  , Myrcia  bella  Cambess , Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk , dan Syzygium cumini L.
Kata kunci : anti kanker, myrtaceae

## Pendahuluan
Kanker  adalah  sindrom  metabolik  yang  merupakan  salah  satu  penyebab kematian, tanpa diketahui perkembangan mulai dari diagnosis penyakit, pengobatan dan  pencegahan [1-3] .  Kanker  adalah  salah  satu  penyebab  utama  morbiditas  dan mortalitas  di  seluruh  dunia  dengan  jumlah  kasus  terus  menerus  meningkat,  dan
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
diperkirakan menjadi  21 juta pada  tahun  2030 [4,5] .  Proliferasi  yang  tidak  terkendali pada  sel  normal  yang  menghasilkan  ketidakstabilan  genetik  dan perubahan  dalam sel  dan  jaringan  yang  mengubah  sel  normal    menjadi  sel  ganas.  Ketidakstabilan genetik ini termasuk mutasi pada gen perbaikan DNA (p21, p22, p27, p51, p53), gen penekan tumor (p53, NF1, NF2, RB), onkogen [MYC, RAF, Bcl-2, RAS (akselerator biologi)]  dan  gen  yang  terlibat  dalam  pertumbuhan  sel [6] .  Hampir  80%  di  dunia tergantung  pada  obat-obatan  tradisional  dan  lebih  dari  60%  obat  antikanker  yang digunakan  secara  klinis  adalah  turunan  dari  tanaman  obat [7,8] .  Menurut  survei literatur,  ada  banyak  obat  antikanker  yang  digunakan  secara  klinis  dan direkomendasikan untuk pengobatan kanker [9,10] .
Salah satu famili yang memiliki aktivitas sebagai antikanker salah satunya adalah Famili  Myrtaceae.  Famili  Myrtaceae  bersifat  pantropis,  dapat  tumbuh  di  Amerika Selatan,  Asia  Tenggara,  dan  Australia.  Kingdom  Plantae,  Divisi  Magnoliophyta, Kelas  Magnoliopsida,  ordo  Myrtales  yang  termasuk  Famili  Myertacea seperti Syzygium  aromaticum,  Pimenta  dioica,  Pimenta  racemosa,  Psidium  guajava, Myrciaria, Eugenia Syzygium, Plinia, Luma dan sebagainya [10] .
Salah  satu  senyawa  andalan  dalam  kemoterapi  kanker  adalah  flavonoid. Flavonoid  merupakan  senyawa  heterogen    polifenol  stabil  yang  diklasifikasikan menjadi  9  kelas,  yaitu  flavonol,  flavon,  flavanon,  flavan-3-ols,  antosianin,  isoflavon, proantosianidin,  auron,  dan  kalkon.  Berbagai  macam  aktivitas  farmakologi  dimiliki oleh flavonoid, seperti antioksidan, antiinflamasi, dan antikanker [11] . Flavonoid (C6- C3- C6) memiliki struktur kimia yang mengandung dua cicin  aromatik fenil (α,β) dan sebuah cincin heterosiklik [11] .

## Metode Penelitian
Metode penelitian dengan menggunakan studi literatur dengan menelaah 49 jurnal terkait aktivitas antikanker. Hasil dari berbagai telaah literatur ini akan digunakan untuk mengidentifikasi aktivitas antikanker dari  famili Mytaceae.

## Hasil
Gambar 1. Callistemon citrinus (curtis) skeels
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
Gambar 2. Syzygium aromaticum (L.) Merr
Gambar 3. Psidium guajava L
Gambar 4. Myrcia bella Cambess
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
Gambar 5.
Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk
Gambar 6
Syzygium cumini (L.)

## Pembahasan
Callistemon  citrinus (curtis)  skeels merupakan  tanaman  hias,  dikenal  sebagai tanaman sikat botol dan didistribusikan secara luas di timur dan tenggara Australia [13] . Tanaman yang berbunga sepanjang tahun ini memiliki bunga  unik, seperti sikat botol berwarna  merah.  Daun  hijau  berbentuk  lonjong  terlihat  menjurai  dan  sangat  atraktif jika  tertiup  angin [15] .  Spesies Callistemon telah  digunakan  dalam  pengobatan tradisional  Cina  untuk  pengobatan  haemoroid [13]. Selain  itu  memiliki  aktivitas antibakteri [14] , antijamur [16] , aktivitas antelmintik [17] , dan aktivitas antikanker terhadap cell  line leukemia [18] .  Baru-baru  ini  kami  telah  melaporkan  peningkatan  aktivitas antioksidan  dalam  ekstrak  etanol  dan metanol  (EE  dan  ME)  dari Callistemon  citrinus (curtis) skeels tetapi  secara  signifikan mengurangi  aktivitas  dalam ekstrak  n-heksana (HE). Dalam studi ini, sitotoksisitas dari  ketiga pelarut diuji terhadap A431, MG-63 dan sel  HaCaT  dengan  uji  MTT.  HE  telah  menunjukkan  peningkatan  efek  antiproliferasi terhadap  sel  kanker  tetapi  ditentang  oleh  sel-sel  non-ganas.  Analisis  HPLC  dan GC- MS  mengungkapkan  adanya  1,8-Cineole  sebagai  senyawa  utama  dalam  HE, ekstrak  bioaktif  dimurnikan.  Selanjutnya,  ini  akan  disebut  HE-C  dan  digunakan  untuk analisis lebih lanjut untuk memahami cara kerjanya pada induksi apoptosis / nekrosis. Alamar  blue  assay HE-C  menunjukkan  sitotoksisitas  dan  perubahan  karakteristik morfologi,  yang  dikonfirmasi  oleh  pewarnaan  AO  /  EB  menggunakan  mikroskop fluoresensi,  fitur  ultra-struktural  dari  apoptosis  menggunakan  SEM  dan  TEM.  HE-C menginduksi  kematian  sel  juga  dideteksi  oleh  FACS  menggunakan  FITC-Annexin-V dan  Propidium  iodide.  Generasi  ROS  dipantau  menggunakan  DCF-DA  oleh flow cytometry .  Hasil  keseluruhan  membuktikan  bahwa  ekstrak  selektif  (HE-C)  yang mengandung 1,8-Cineole telah menunjukkan aktivitas anti kanker dengan penggunaan dosis  yang  berbeda,  dan  kematian  sel  diinduksi  melalui  apoptosis  yang  dimediasi
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
ROS.  Hasil  penelitian  menemukan  potensi  1,8-Cineole  sebagai  obat  baru  untuk membunuh sel-sel kanker [19] .
Syzygium  aromaticum (L.)  Merr,  dikenal  dengan  cengkeh,  digunakan  sebagai bumbu  dapur  dan  obat.  Sumber  yang  kaya  minyak  esensial  dan  senyawa  fenolik, asam  galat  dan  flavonoid [21] .  Aktivitas  farmakologi  minyak  cengkeh  dan  komponen utama  eugenol  digunakan  sebagai  antibakteri,  antijamur,  analgesik,  antispasmodik, antikarminatif,  antiseptik,  dan  efek  insektisida [20,21] .  antioksidan,  antiinflamasi, antidiabetes, hipolipidemik, hepatoprotektif, antivirus dan antikanker [20,21,22] . Ekstrak air dan alkohol dari tunas cengkeh yang kaya polifenol, seperti asam galat, asam ellagic, tanin,  flavonoid  dan  glikosida [23,24,25] .  Berbagai  laporan  tentang  toksisitas  minyak cengkeh  dan  komponen  utama  eugenol,  maka  perlu  di  evaluasi    keamanan  ekstrak polifenik  tunas  cengkeh,  untuk  mempertimbangkan  efek  farmakologis  yang menguntungkan  dan  penggunaan  polifenol  cengkeh  sebagai  diet  suplemen [23,24,25] , penelitian  ini  menyelidiki  keamanan  ekstrak  polifenik  standar  dari  tunas  cengkeh (Clovinol), dengan metode oral akut (5 g / kg bb  selama 14 hari) dan subkronis (0,25, 0,5  dan  1  g/kg  bb  selama  90  hari)  studi  toksisitas  pada  tikus  Wistar  dan  studi mutagenisitas menggunakan strain Salmonella typhimurium . Pemberian Clovinol tidak menghasilkan  perubahan  signifikan  secara  toksikologi  dalam  pengamatan  klinis  / perilaku,  pemeriksaan  mata,  berat  badan,  berat  organ,  konsumsi  pakan,  urinalisis, hematologi  dan  parameter  biokimia  klinis  bila  dibandingkan  dengan  kelompok  hewan yang  tidak  diobati,  menunjukkan  tidak ada  efek  samping  (NOAEL)  pada 1000 mg/  kg bb/hari;  dosis  tertinggi  diuji  dan  tidak  menunjukkan  perubahan  histopatologi  terkait pengobatan. Clovinol tidak menunjukkan genotoksisitas ketika diuji pada toksisitas akut 98, 100 dan 102 hari dengan atau tanpa aktivasi metabolik. Hasil menunjukkan potensi antimutagenik  yang  signifikan  terhadap  mutagen  natrium  azida,  NPD  dan  tembakau serta  terhadap  2-acetamidoflene,  yang  membutuhkan  aktivasi  metabolik  untuk mutagenisitas [26] .
Psidium guajava L yang umumnya dikenal sebagai jambu biji, merupakan tanaman asli  di  Amerika  tropis dan  telah  lama naturalisasi  di  Asia  Tenggara. Bagian  kulit  telah digunakan  untuk  mengobati  diare  pada  anak-anak,  daun  digunakan  untuk  batuk, gangguan paru, luka, dan bisul. Buah sebagai pendingin, pencahar, dan antelmintik [27] Minyak  esensial  dari  daun  jambu  biji  memiliki  senyawa, 1,8-cineole dan trans- caryophyllene [28,29,30] .  Studi  farmakologi  melaporkan  aktivitas  anti  proliferasi,  anti oksidan  dan  antimikroba [33,33] .  Hal  ini  membuktikan  bahwa  daun  jambu  biji  memilik minyak  esensial  mengandung  berbagai  senyawa  potensial  yang  bermanfaat  bagi manusia  dan  memiliki  kandungan  fenolik  yang  sangat  tinggi.  Penelitian  ini mengungkapkan  bahwa  daun  jambu  biji    merupakan  sumber  moderat  antioksidan alami [34] . Infus dari ketiga kultivar jambu biji yang diuji (Paluma, Pedro Sato dan Roxa) efisien  dalam  mengurangi  fiksasi  mutasi  (MR  tinggi)  dan  juga  dalam  mengurangi kerusakan  DNA  (DR  tinggi).  Ini  menunjukkan  efek  antimutagenik  dengan  aksi desmutagenik  dan  bio-antimutagenik  bersama.  Untuk  mendapatkan  informasi  lebih banyak mengenai potensi antimutagenik jambu biji, harus dilakukan analisis kimia yang lebih  rinci  dari  komposisi  kimia  tanaman.  Selain  itu,  penelitian  lebih  lanjut,  dengan model  yang  berbeda,  termasuk  sel  manusia,  sedang  dilakukan  untuk  membuktikan aplikasi jambu biji sebagai terapi [34] . Myrcia  bella  Cambess , dikenal  sebagai ―mercurinho‖ [35] digunakan  sebagai  obat tradisional  rakyat  Brazil  dan  dimanfaatkan  sebagai  obat  herbal  komersial  untuk pengobatan  diabetes  mellitus [36] .  Ekstrak  dari  daun Myrcia  bella  Cambess memiliki sifat  hipoglikemik [37] .  Genus Myrcia pada  saluran  pencernaan  dan  aktivitas hipoglikemik, antiproliferatif, oksidan / antioksidan dan aktivitas mutagenik dari ekstrak hydroalcoholic Myrcia  bella  Cambess di  sel  lambung  manusia  normal  dan  tumor [38] . Ekstrak  Myrcia  bella  Cambess    menginduksi  sitotoksisitas  dalam  sel  tumor  pada konsentrasi  yang  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  sel-sel  normal  sebagaimana
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
dinilai oleh MTT assay. Selain itu, ekstrak Myrcia bella Cambess menginduksi nekrosis berdasarkan  acridine  pewarnaan  oranye/ethidium  bromide.  Efek  antiproliferatif dibuktikan  dalam  siklus  sel  fase  G2  /  M    terdeteksi  oleh  aliran  cytometry  dan penurunan  indeks  divisi  nuklir  menggunakan  cytokinesis  micronucleus  cytome  assay. Sel  diperlakukan  dengan  ekstrak Myrcia  bella  Cambess dikombinasikan  dengan doxorubicin  (DXR)  menunjukkan  peningkatan  NUBD,  yang  mungkin  terkait  dengan amplifikasi  gen CCND1.  Antimutagenik  efek juga diamati  dan mungkin  terkait  dengan aktivitas  antioksidan  yang  terdeteksi.  Temuan  Konsentrasi  tinggi  dari  sitotoksisitas yang  diinduksi  MB  dan  kematian  sel  oleh  nekrosis;  efek  antiproliferatif  dikaitkan dengan  G2  /  M  ;  dan    aktivitas  anti-oksidannya  dapat  bertanggung  jawab  untuk  efek antimutagenik  yang  diamati  dan  untuk  efek  protektif  terhadap  gangguan gastrointestinal [38] . Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk dikenal juga dengan pohon cemara, tumbuh melimpah  asli  Asia  Tenggara,  dengan  bunga merah muda dan buah   berwarna ungu [39] . R.  tomentosa digunakan  dalam  pengobatan  tradisional  Cina  untuk  mengobati infeksi  saluran  kemih [40] .  Pada  awal  2000  peneliti  mengidentifikasi  zat  aktif  dan menguji  ektrak  dari  bagian-bagian  tumbuhan,  fraksi  dan  senyawa  terisolasi  untuk antibakteri, antimalaria, antijamur, antioksidan, antiinflamasi dan osteogenik [40] . Studi fitokimia  tanaman  ini  menunjukkan  adanya  senyawa  fenolik  asam  quinik,  asam  galat dan  asam  caffeik [41] .  Piceatannol,  komponen  stilbene,  senyawa  fenolik  utama  ada dibuah R.  tomentosa [42] .  Berbagai  senyawa  termasuk  acylphloroglucinol,  flavonoid, tanin,  triterpen [43] dan  anthocyanin [44] .  Antioksidan  telah  digunakan  untuk menghambat  apoptosis  dan  terbukti  bahwa  banyak  antioksidan  memiliki  efek antikanker atau antikarsinogenik [45] . Potensi antiproliferatif ekstrak R. tomentosa dari pelarut yang berbeda dievaluasi secara in vitro pada HepG2, MCF-7 dan Garis sel HT 29  sementara  aktivitas  antioksidan  dipantau  dengan  uji  radikal  (DPPH)  dan  uji  b- karoten.  Menurut  IC50  yang  didapat,  ekstrak  etil  asetat  menunjukkan  aktivitas antiproliferatif  yang  signifikan  setelah  72  jam  pengobatan.  Ekstrak  metanol menunjukkan  signifikan  aktivitas  antioksidan  dalam  DPPH  karena  adanya  flavonoid tinggi dan kandungan fenolik total. Secara bersama-sama, hasil ekstrak menunjukkan R. tomentosa sebagai sumber potensial khasiat antioksidan dan antiproliferatif [46] Syzygium  cumini (L.)  yang  dikenal  dengan  jamblang.  Tanaman  ini  memiliki  buah berwarna  ungu  atau  kebiru-biruan,  banyak  dikonsumsi  dan  juga  digunakan  untuk pengobatan  berbagai  penyakit  seperti  astringen,  antiskorbut,  diuretik,  antidiabetes, antileishmania [47] ,dan  pengobatan  untuk  diare  kronis [48] . Syzygium  cumini (L.) memiliki antioksidan kuat dan potensi anti-genotoksik [49] . Aktivitas sitotoksik ekstrak biji S.  Cumini L.  pada  berbagai  jalur  sel  kanker  diperiksa  dengan  MTS  dengan  waktu paparan sitotoksisitas selama 48 jam. Fraksi metanol ekstrak etanol dari biji S. cumini ditemukan  memiliki  aktivitas  antibakteri  yang  signifikan.  Fraksi  bioaktif  ini  selanjutnya diuji  terhadap  aktivitas  antikanker  pada  berbagai  jenis  kanker  dan  menunjukkan potensinya.  Karakterisasi  struktural  dari  fraksi  bioaktif  dicapai  dengan  menggunakan analisis kromatografi tinggi kinerja cair [49] .

## Kesimpulan
Dari  hasil  tinjauan  49  jurnal  dapat  disimpulkan  bahwa  dari  ke  6  tanaman  famili Myrtaceae  memiliki  aktivitas  farmakologis  sebagai  antikanker,  seperti Callistemon citrinus (Curtis)  Skeels, Syzygium  aromaticum L, Psidium  guajava L, Myra  ciabella Cambess , Rhodomyrtus  tomentosa (Aiton)  Hassk.  ,  dan Syzygium  cumini L.  Famili Myrtaceae  adalah  sekelompok  tanaman  yang  berpotensi  berfungsi  sebagai  kandidat antikanker dari bahan-bahan alami.
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32

## Daftar Pustaka
1.  He L, Gu J, Lim LY,  Yuan ZX, Mo J. Nanomedicine-mediated therapies to target breast cancer stem cells. Front Pharmacol 2016; 7: 313.
2.  Qin W, Huang G, Chen Z, Zhang Y.  Nanomaterials in targeting cancer stem cells for cancer therapy. Front Pharmacol 2017; 8: 1.
3.  Zhang  LQ,  Lv  RW,  Qu  XD,  Chen  XJ,  Lu  HS,  Wang  Y,  et  al.Aloesin  suppresses cell growth and metastasis in ovarian cancer SKOV3 cells through the inhibition of the MAPK signaling pathway. Anal Cell Pathol 2017; 2017: 1-6.
4.  American  Cancer  Society.  Cancer  facts  &  figures  2016.  Atlanta,  GA:  American Cancer Society; 2016.
5.  Siegel  RL,  Miller  KD,  Jemal  A.  Cancer  statistics,  2016.  CA  Cancer  J  Clin  2016; 66(1): 7-30.
6.  Krishnamurthi  K.  17-screening  of  natural  products  for  anticancer  and  antidiabetic properties. Cancer 2007; 3: 4.
7.  Cragg  GM,  Newman  DJ,  Yang  SS.  Natural  product  extracts  of  plant  and  marine origin  having  antileukemia  potential.  The  NCI  experience.  J  Nat  Prod  2016;  69: 488-98.
8.  han H. Medicinal plants in light of history: recognized therapeutic modality. J Evid Based Complement Altern Med 2014; 19: 216-9.
9.  Weaver  BA.  How  taxol/paclitaxel  kills  cancer  cells.  MolBiol  Cell  2014;  25(18): 2677-81.
10.  Singh S, Bhupender S, Kanwar SS, Kumar A. Lead phytochemicals for anticancer drug development. Front Plant Sci 2016; 7: 1667.
11.  Mahapatra, D.K., S.K. Bharti, V. Asati. 2015. Anti-cancer chalcones: structural and molecular target perspectives. Eur. J. Med. Chem. 2015; 98 :6 –114.
12.  Ka¨hko¨nen,  M.  P.,  Hopia,  A.  I.,  &Heinonen,  M.  (2001).  Berry  phenolicsand  their antioxidant activity. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 49(8), 4076 –4082
13.  Reynertson,  KA,  Yang,  H.,  Jiang,  B.,  Basile,  MJ,  &  Kennelly,  EJ  (2008). Quantitative  analysis  of  phenolic  constituents  from  fourteen  antiradical  Myrtaceae edible fruits, 109, 883-890. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2008.01.021
14.  Yadav,  SS,  Meshram,  GA,  Shinde,  D.,  &  Patil,  RC  (2011).  Antibacterial  and Anticancer  Activity  of  Bioactive  Fraction  of  Syzygium  cumini  L.  Seeds.  Bogor Institute of Agriculture, 18 (3), 118-122.
15.  http://tanamanhiaslanskap.blogspot.com/2017/05/sikat-botol-callistemon- citrinus.html
16.  S. Gupta, A. Kumar, K. Srivastava, S.K. Srivastava, S.P.S. Lugman, Antimicrobial activity and chemical composition of Callistemon comboynesis and C. Citrinus leaf essential  oils  from  the  northern  plains  of  India,  Nat.  Prod.  Commun.  3  (2008) 1931 –1934.
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
17.  D.  Pal,  A.K.  Pathak,  Evaluation  of  anthelmintic  activity  of  leaves  of Callistemoncitrinus Curtis, Asian J. Chem. 19 (2007) 2839 –2842.
18.  H.  Moteki,  H.  Hibasami,  Y.  Yamada,  H.  Katsuzaki,  K.  Imai,  T.  Komiya, Specificinduction  of  apoptosis  by  1,8-Cineole  in  two  human  leukemia  cell  lines, butnot a in human stomach cancer cell line, Oncol. Rep. 9 (2002) 747 –760.
19.  Sampath, S., Veeramani, V., & Shankar, G. (2017). ScienceDirect Evaluation of in vitro  anticancer  activity  of  1  ,  8-Cineole –  containing  n  -  hexane  extract  of Callistemon citrinus ( Curtis ) Skeels plant and its apoptotic potential. Biomedicine et Pharmacotherapy , 93 , 296 –307.
20.  K. Chaieb, H. Hajlaoui, T. Zmantar, A.B. Kahla-Nakbi, M. Rouabhia, K.Mahdouani, A. Bakhrouf, The chemical composition and biological activity ofclove essential oil Eugenia  caryophyllata  (Syzigiumaromaticum  L.  Myrtaceae):a  short  review, Phytother. Res. 21 (6) (2007) 501 –506.
21.  G.P. Kamatou, I. Vermaak, A.M. Viljoen, Eugenol —from the remote MalukuIslands to the international market place: a review of a remarkable andversatile molecule, Molecules 17 (6) (2012) 6953 –6981.
22.  M.  Mittal,  N.  Gupta,  P.  Parashar,  V.  Mehra,  M.  Khatri,  Phytochemicalevaluation and pharmacological activity of Syzygiumaromaticum: acomprehensive review, Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 6 (8) (2014) 67 –72.
23.  S.  Ahmad,  A.  Latif,  I.A.  Qasmi,  Effect  of  50%  ethanolic  extract  of Syzygiumaromaticum (L.) Merr& Perry (clove) on sexual behaviour of normal male rats,BMC Complemen
24.  A.  Issac,  G.  Gopakumar,  R.  Kuttan,  B.  Maliakel,  I.M.  Krishnakumar,  Safety andanti-ulcerogenic  activity  of  a  novel  polyphenol-rich  extract  of  clove buds(Syzygiumaromaticum L.), Food Funct. 6 (3) (2015) 842 –852.
25.  N.M.  Johannah,  R.M.  Renny,  G.  Gopakumar,  B.  Maliakel,  D.  Sureshkumar, I.M.Krishnakumar,  Beyond  the  flavour:  a  de-flavoured  polyphenol  rich  extract ofclove  buds  (Syzygiumaromaticum  L.)  as  a  novel  dietary  antioxidantingredient, Food Funct. 6 (10) (2015) 3373 –3382.
26.  Mishra,  A.  K.,  Sahu,  N.,  Mishra,  A.,  Ghosh,  A.  K.,  Jha,  S.,  &  Chattopadhyay,  P. (2010).  Phytochemical  Screening  and  Antioxidant  Activity  of  essential  oil  of Eucalyptus leaf. Pharmacognosy Journal , 2 (16), 25 –28.
https://doi.org/10.1016/S0975-3575(10)80045-8
27.  Shen  SC,  Chen  FC,  Wu  NJ.  Effect  of  guava  (Psidiumguajava  Linn.)  leaf  soluble solids  on  glucose  methabolism  in  type  2  diabetic  rats.  Phytother.  Res  2008; 2:1458-1464.
28.  Bakkali F, Averbeck S, Averbeck D, Idaomar M. Biological effects of essential oils – A review. Food and Chemical Toxicology2008;46:446–475.
29.  Chen HC, Sheu MJ, Lin LY, Wu CM. Chemical composition of the leaf essential oil of Psidiumguajava L. from Taiwan. J Essent Oil Res 2007;19:345-347.
30.  Cole  RA,  Setzer  WN.  Chemical  composition  of  the  leaf  essential  oil  of
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
Psidiumguajava  from  Monteverde,  Costa  Rica.  J  EssentOil-Bear  Plants  2007;10: 365-373.
31.  Li  J,  Chen  F,  Luo  J.  GC-MS  analysis  of  essential  oil  from  the  leaves  of Psidiumguajava. Zhong Yao Cai 1999;22: 78-80.
32.  Manosroi  J,  Dhumtanom  P,  Manosroi  A.  Anti-proliferative  activity  of  essential  oil extracted  from  Thai  medicinal  plants  on  KB  and  P388  cell  lines.  Cancer  Lett 2006;235:114-120.
33.  Sacchetti G, Maietti S, Muzzoli MV, Scaglianti M, Manfredini S, Radice M, Bruni R. Comparative  evaluation  of  11  essential  oils  of  different  origin  as  functional antioxidants, antiradicals and antimicrobials in foods. Food Chem 2005;91:621-632
34.  Lee,  W.  C.,  Mahmud,  R.,  Pillai,  S.,  Perumal,  S.,  &  Ismail,  S.  (2012).  Antioxidant Activities of Essential Oil of Psidium Guajava L. Leaves. APCBEE Procedia , 2 , 86 – 91. https://doi.org/10.1016/j.apcbee.2012.06.016
35.  Pott,  A.,  Pott,  V.J.,  Souza,  T.W.,  2006.  Plantasdaninhas  de  pastagensnaregião decerrados, pp. 15.
36.  Saldanha,  L.L.,  Vilegas,  W.,  Dokkedal,  A.L.,  2013.  Characterization  of  flavonoids andphenolic  acids  in  MyrciabellaCambess.using  FIA-ESI-IT-MS(n)  and  HPLC- PADESI-IT-MS combined with NMR. Molecules 18, 8402 –8416.
37.  Vareda,  P.M.P.,  Saldanha,  L.L.,  Camaforte,  N.A.P.D.,  Violato,  N.M.,  Dokkedal, A.L.,Bosqueiro,  J.R.,  2014.  Myrciabella  Leaf  extract  presents  hypoglycemic activityvia  PI3k/Akt  insulin  signaling  pathway.  Evid.Based  Complement.Altern. Med.,1 –10
38. Mara,  J.,  Flávia,  A.,  Specian,  L.,  Luis,  D.,  Tuttis,  K.,  Vilegas, W.,  …  parecida,  E. (2015).  Antimutagenicity  and  induction  of  antioxidant  defense  by  fl  avonoid  rich extract  of  Myrcia  bella  Cambess  .  in  normal  and  tumor  gastric  cells. Journal  of Ethnopharmacology , 176 , 345 –355. https://doi.org/10.1016/j.jep.2015.11.003
39.  Winotai,  A.,  Wright,  T.,  Goolsby,  J.A.,  2005.  Herbivores  in  Thailand  on Rhodomyrtustomentosa  (Myrtaceae),  an  invasive  weed  in  Florida.  Fla.  Entomol. 88, 104e105.
40.  Limsuwan,  S.,  Kayser,  O.,  Voravuthikunchai,  S.P.,  2012.  Antibacterial  activity ofRhodomyrtus  tomentosa(Aiton)  Hassk.  leaf  extract  against  clinical  isolates ofStreptococcus pyogenes. Evid.-Based Complement. Altern. Med. 2012, 1e6.
41.  Maskam,  M.F.,  Mohamad,  J.,  Abdulla,  M.A.,  Afzan,  A.,  Wasiman,  I.,  2014. Antioxidantactivity  of  Rhodomyrtus  tomentosa  (Kemunting)  fruits  and  its  effect  on lipidprofile  in  induced-cholesterol  New  Zealand  white  rabbits.  Sains  Malays. 43,1673e1684.
42.  Lai,  T.N.H.,  Andre,  C.,  Rogez,  H.,  Mignolet,  E.,  Nguyen,  T.B.T.,  Larondelle,  Y., 2015.Nutritional  composition  and  antioxidant  properties  of  the  sim  fruit (Rhodomyrtus tomentosa). Food Chem. 168, 410e416.
43.  Tung,  N.H.,  Ding,  Y.,  Choi,  E.M.,  Kiem,  P.V.,  Minh,  C.V.,  Kim,  Y.H.,  2009. Newanthracene  glycosides  from  Rhodomyrtus  tomentosa  stimulate  osteoblastic differentiation of MC3T3-E1 cells. Archiv. Pharmacal Resear. 32, 515e520.
Vol. 9; No. 2 ; Juli  2018 Halaman 23-32
44.  Tung,  N.H.,  Ding,  Y.,  Choi,  E.M.,  Kiem,  P.V.,  Minh,  C.V.,  Kim,  Y.H.,  2009. Newanthracene  glycosides  from  Rhodomyrtus  tomentosa  stimulate  osteoblastic differentiation of MC3T3-E1 cells. Archiv. Pharmacal Resear. 32, 515e520.
45.  Bennett, L.L., Rojas, S., Seefeldt, T., 2012. Role of antioxidants in the prevention ofcancer. J. Exp. Clin. Med. 4, 215e222.
46.   Abd, H., Mutazah, R., Yusoff, M. M., Ashikin, N., Karim, A., Faizal, A., & Razis, A. (2016).  Comparative  analysis  of  antioxidant  and  antiproliferative  activities  of Rhodomyrtus  tomentosa  extracts  prepared  with  various  solvents. Food  and Chemical Toxicology , 1 –7. https://doi.org/10.1016/j.fct.2016.10.004
47.  Nazif  NM.  2007.  The  anthocyanin  components and  cytotoxic  activity  of  Syzygium cumini (L.) fruits growing in Egypt. Natl Prod Sci 13: 135-139
48.  Barh  D,  G.  Viswanathan  20S08. Syzygium  Cumini Inhibits  Growth  and  induces apoptosis in Cervical Cancer Cell Lines: A Primary Study. ecancermedicalscience DOI: 10.3332 / ecancer.2008.83
49.  YADAV,  S.  S.,  MESHRAM,  G.,  SHINDE,  D.,  PATIL,  R.,  MANOHAR,  S.  M.,  & UPADHYE, M. V. (2011). Antibacterial and Anticancer Activity of Bioactive Fraction of  Syzygium  cumini  L.  Seeds. HAYATI  Journal  of  Biosciences , 18 (3),  118 –122. https://doi.org/10.4308/hjb.18.3.118