Pengaruh suplementasi seng dan vitamin b6 terhadap kadar hemoglobin, hematokrit dan indeks eritrosit pasien malaria vivax yang anemia
Sofiyetti 1 , Edi Dharmana 2 , M. Zen Rahfiludin 3 , Nyoman Suci W 4 , Diana Nur Afifah 5

## ABSTRACT
Background: Zinc supplementation decrease the risk of malaria parasitaemia, increasing ferritin serum level and hemoglobin in patients with malaria. Zinc influence the activity of aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) an enzymes that catalizes heme synthesize. Vitamin B6 in pyridoxal 5-phosphate (PLP) from has a role in alpha-aminolevulinic acid (ALA) formation, which is the precursor of heme in hemoglobin. PLP also inhibit the growth of the malaria parasite.
Objective: The objective was to analyze the effect of zinc and vitamin B6 supplementation on hemoglobin level, hematocrit and erythrocyte indexs (MCV, MCH and MCHC) of anemic Plasmodium vivax malaria patients.
Methods: Double Blind Randomised Controlled Trial with pre and post test design. 30 subjects were divided into two groups: the suplementation group were given zinc 1x10 mg/day with vitamin B6 1x5 mg/day and the control group were given a placebo for 30 days. Data analysis by paired t-test, independent t-test and Mann Whitney.
Results : There was an increase in Hb levels in the  suplementation group (p=0.0001), the control group (p=0.001) and there was  a  significant  difference  on  the  increase  between  the  two  groups  (p=0.020).  Hematocrit  significant  increase  only  in  the suplementation group (p=0.0001). There were no differences on erythrocyte index parameter in both groups.
Conclusion: Zinc and vitamin B6 supplementation of for 30 days increase the hemoglobin level, hematocrit and there were no effect on erythrocyte indexs of anemic Plasmodium vivax malaria patients.
Keywords: Zinc, vitamin B6, malaria vivax, haemoglobin, hematocrit and erythrocyte index.

## ABSTRAK
Latar Belakang: Suplementasi seng menurunkan resiko parasitemia malaria, meningkatkan kadar serum feritin dan Hb pada penderita malaria. Seng berhubungan dengan aktivitas aminolevulinic acid dehidratase (ALAD) yaitu enzim yang mensintesis heme.  Vitamin B6 bentuk piridoksal  5-fosfat  (PLP)  berperan dalam pembentukan  asam  alfa-aminolevulinat,  yaitu  prekursor hem dalam hemoglobin. PLP juga menghambat pertumbuhan parasit pada malaria.
Tujuan: Menganalisis pengaruh suplementasi seng dan vitamin B6 terhadap kadar hemoglobin, hematokrit dan indeks eritrosit (MCV, MCH dan MCHC) pasien malaria vivax yang anemia.
Metode: Double Blind Randomised Controlled Trial dengan pre dan post test design. Melibatkan 30 subjek yang dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok perlakuan yang diberi suplementasi seng dengan dosis 1x10 mg/hari dan vitamin B6 1x5 mg/hari dan  kelompok  kontrol  yang  diberi  plasebo  selama  30  hari.  Analisis  data  dilakukan  dengan  uji  Paired  t–test,  Wilxocon, Independent t-test dan Mann whitney.
Hasil: Ada peningkatan kadar Hb pada kelompok suplementasi (p=0.0001), kelompok kontrol p=0.001 dan terdapat perbedaan peningkatan antara kedua kelompok (p=0.020). Peningkatan HT yang bermakna pada kelompok suplementasi saja (p=0.0001). Tidak terdapat perbedaan terhadap parameter indeks eritrosit antara kedua kelompok.
Kesimpulan: Suplementasi seng dan vitamin B6 selama 30 meningkatkan kadar Hb, HT dan tidak berpengaruh terhadap indeks eritrosit pasien malaria vivax yang anemia.
Kata Kunci : Seng, vitamin B6, malaria vivax, haemoglobin, hematokrit dan indeks eritrosit.

## PENDAHULUAN
Malaria  masih  merupakan  masalah  kesehatan utama di dunia dan terjadi di 107 negara, 1 yang upaya pengendalian  dan  penurunan  kasusnya  merupakan
komitmen internasional dalam Millenium Development Goals (MDGs). 2 Diperkirakan 500 juta orang terinfeksi malaria dengan angka kematian lebih dari 1 juta kasus setiap tahun. 3
Annual  Parasite  Incidence (API)  Malaria  per 1.000 penduduk berisiko di Propinsi Jambi mengalami peningkatan  dari  1,2    tahun  2010  menjadi  1,31  pada tahun 2012. Angka tersebut di atas API nasional 0,16. 3 Berdasarkan data Dinas kesehatan kabupaten Batanghari  diketahui  API Malaria  per  1000  penduduk tahun  2013  adalah  1,40  meningkat  menjadi  1.79  pada tahun 2014. 4
Plasmodium/parasit  yang  menginfeksi  pada tubuh  manusia  akan  membelah  diri  dan  bertambah banyak  dalam  hati  kemudian  menginfeksi  sel  darah
1. Dinas Kesehatan Kabupaten Batanghari Provinsi Jambi
2. Bagian  Parasitologi,  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro, Semarang
3. Bagian Gizi Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Diponegoro, Semarang
4. Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
5. Departemen Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang (email korespondensi: d.nurafifah.dna@fk.undip.ac.id)
merah. 5 Infeksi parasit menyebabkan kadar hemoglobin rendah. Anemia atau penurunan kadar Hb pada malaria vivax terjadi  pada  infeksi  kronis  dan  serangan kambuhan. 6 Terjadi  gangguan  struktur  dan  fungsi eritrosit  pada  infeksi  malaria vivax yang  berulang akhirnya berpuncak pada anemia. 7 Anemia pada malaria adalah  anemia  hemolitik,  normokrom  dan  anemia normositik. 8,9 Pemberian suplementasi tablet besi yang merupakan  salah  satu  cara  yang  paling  efektif  untuk meningkatkan  kadar  hemoglobin  dalam  jangka  waktu pendek. 10 Pemberian tablet besi pada penderita malaria masih  menjadi  kontroversi  karena  mungkin  memiliki efek merugikan pada infeksi plasmodium . 11
Seng yang cukup, sangat penting dalam menjaga fungsi  sistem  kekebalan  tubuh. 12 Seng  berhubungan dengan  aktifitas aminolevulinic  acid  dehidratase (ALAD)  yaitu  enzim  yang  mensintesis  heme. 13 Suplementasi  seng  dapat  mengurangi  ketergantungan terhadap obat anti malaria dan antibiotik. 14 Suplementasi  seng  menurunkan  resiko  parasitemia malaria, meningkatkan kadar  serum feritin dan Hb pada ibu  hamil  malaria. 15 Bentuk  aktif  dari  vitamin  B6, piridoksal  5-fosfat  (PLP),  selain  bersifat  sebagai antioksidan  juga  berperan  dalam  pembentukan  asam alfa-aminolevulinat,  yaitu  prekursor  heme  dalam hemoglobin. 17 Penelitian  sebelumnya  diketahui  bahwa suplementasi  seng  dan  vitamin  C  dapat  meningkatkan kadar hemoglobin pada pasien malaria.
Penelitian  ini  akan  menganalisis pengaruh suplementasi  seng  dan  vitamin  B6 terhadap  kadar hemoglobin, hematokrit dan indeks eritrosit pada pasien malaria Plasmodium vivax yang anemia.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian ini termasuk penelitian eksperimental double  blind  Randomised  Controlled  Trial (RCT) dengan  rancangan pre  dan  post  test  design. Jumlah subjek  penelitian  sebanyak  32  orang  yang  diambil
secara consecutive sampling .  Penelitian ini terdiri dari 2  kelompok  yaitu  kelompok  perlakukan  yang  diberi intervensi suplementasi seng 10 mg/hari dan vitamin B6 5  mg/hari  dan  kelompok  kontrol  yang  diberi  plasebo selama  30  hari  pemberian  yang  masing-masing  terdiri dari 16 orang.
Subjek  penelitian  ini  adalah  pasien  malaria Plasmodium  vivax di  Puskesmas  dan  RS  yang merupakan  lokasi  penelitian  pada  bulan  Maret  hingga April  2015  yang  berusia  di  atas  15  tahun,  tidak mengalami anemia berat (Hb < 8), tidak hamil dan tidak memiliki  penyakit  penyerta.  Sebelum  dan  setelah suplementasi dilakukan pemeriksaan kadar haemoglobin,  hematokrit  dan  indeks  eritrosit  untuk melihat  perubahan  yang  terjadi  dengan Automatic hematology analyzer (Mindray 2800 dan ABX Micros 60).  Penelitian  juga  dilakukan  wawancara  untuk mengetahui  asupan  makanan  menggunakan  metode Food  recall 24  jam  selama  2  hari  tidak  berturut-turut yaitu  pada  awal  dan  akhir  suplementasi.  Pengolahan dan analisis data menggunakan program komputer dan pengolahan  data  asupan  makanan  menggunakan program Nutrisurvey .

## HASIL
Subjek  pada  penelitian  ini  berjumlah  32  orang, masing-masing kelompok terdiri dari 16 orang, namun 2 orang subjek pada kelompok kontrol drop out karena komplikasi  penyakit  lain  (1  thypus,  1  DBD)  sehingga pada akhir penelitian subjek berjumlah 30 orang.
Subjek penelitian berjumlah 30 orang terdiri dari 16  orang  kelompok  perlakuan  yang  mendapatkan suplementasi seng 10 mg/hari dan vitamin B6 5 mg/hari dan  14  orang  kelompok  kontrol  yang  mendapatkan plasebo.  Data  karakteristik  jenis  kelamin,  pendidikan dan  pekerjaan  merupakan  data  kategorik.  Data  diolah menggunakan uji Chi-square untuk mengetahui sebaran data, dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel 1. Perbedaan Karakteristik Subjek Penelitian berdasarkan Jenis kelamin,  Pendidikan dan Pekerjaan
Variabel Kelompok p Seng + B6 (n=16) Kontrol  (n=14) n % n % Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 8 8 50 50 7 7 50 50 1.000 Pendidikan SMP, SMA Tinggi 10 6 27,5 62,5 7 7 50 50 0.491 Pekerjaan Pegawai Wiraswasta Lainnya 6 5 5 37,5 31,2 31,2 8 3 3 57,1 21,4 21,4 0.366
Berdasarkan jenis kelamin responden dengan jenis kelamin laki-laki dan perempuan jumlahnya sama  banyak  yaitu  15  orang  perempuan  dan  15 oarng  laki-laki.  Jumlah  pendidikan  paling  tinggi yaitu  pendidkan  lanjutan  baik  DII,  DIII  atau  S1 yaitu  17  orang  56.7%.  jenis  pekerjaan  terbanyak
yaitu sebagai pegawai baik pegawai negeri maupun pegawai swasta yaitu 13 orang 43.3%. Berdasarkan uji  statistik  tidak  ada  perbedaan  signifikan  antara kedua  kelompok,  jenis  kelamin,  pendidikan  dan pekerjaan (p>0.05).

## Tabel 2.  Perbedaan Subjek menurut Umur, IMT, Kadar Hb, HT dan  Indeks Eritrosit
Variabel Kelompok p- value Seng + B6 (n=16) Kontrol (n=14) Rerata±SD Min Max Rerata±SD Min Max Umur (Tahun) IMT (Kg/M 2 ) Hb (g/dl) HT (%) Eritrosit ( x 10 12 /l) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (%) 34.9±8.87 24.1±1.81 10.2±8.87 29.8±0.68 3.94±0.55 77.3±8.01 26.4±3.07 34.1±0.96 23 20.4 8.9 25 3.13 59 19.1 32.3 48 26.8 11.4
33 5.0 90 32.3 36.1 32.7±9.93 23.5 ± 3,28 10.5 ± 0.54 30.2 ± 2.06 4±0.4 76.0±6.38 26.3±1.94 34.7±1.12 16 18.9 9.8 27.4 3.49 64.2 22.5 33
50 28.5 11.6 35.2 4.8 83.4 28.5 37 0.539 0.566 0.356 0.620 0.752 0.630 0.895 0.110 Independent T-test
Hasil penelitian ini menunjukkan umur responden rata-rata 33.9 tahun dengan umur termuda 16 tahun  dan  tertua  50  tahun.  IMT  rata-rata  23.8  Kg/M 2 dengan IMT paling kecil 18.9 Kg/M 2 dan terbesar 28.5
Kg/M 2 (tabel  2).  Berdasarkan  uji  statistik  tidak  ada perbedaan  signifikan  antara  kedua  kelompok  untuk karakteristik  umur,  IMT,  Hb,  Ht  dan  Indeks  eritrosit (p>0.05).
Tabel 3. Hasil Uji Beda Kadar Hb, HT dan Indeks Eritrosit antara Kedua Kelompok Setelah Suplementasi
Variabel Kelompok p-value Seng + B6 (n=16) Kontrol (n=14) Rerata±SD Min Max Rerata±SD Min Max Hb (g/dl) HT (%) Eritrosit ( x 10 12 /l) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (%) 12.8±0.94 b 36.74±3.1 a 4.51±0.39 a 78.5±6.72 b 27.7±2.58 b 34.63±6.67 a 11 31.9 3.85 74 25 33 13.7 43 5.3 95.2 33.6 37.3 11.3±0.82 b 34.58±2.16 a 4.47±0.31 78±3.29 b 26.8±0.99 b 34.5±1.51 a 10.9 31.9 4.07 72.3 24.4 32.4 13.1 38.1 5.12 83.7 27.4 38.5 0.020 d* 0.035 c* 0.649 c 0.278 d 0.081 d
0.856 c a mean±SD; b median±SD; c Independent T-test ; d Mann-Whitney U; *signifikan
Grafik 1. Perubahan kadar Hb dan HT pada Kedua kelompok
10.2 10.5 29.8 30.2 12.6 11.7 36.7 34.5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Hb Perlakuan Hb Kontrol HT Perlakuan Ht Kontrol Sebelum
Setelah
Δ = 2.37 g/dl p = 0.0001 Δ= 1.28 g/dl p=0.001
Δ= 6.89 % p=0.0001 Δ = 4.33 % p =0.125
Hasil penelitian menunjukkan adanya peningkatan kadar Hb signifikan pada kedua kelompok. Pada  kelompok  suplementasi  2.37  g/dl  dan  kelompok kontrol  1.28  g/dl.  Hasil  uji Mann-  Whitney juga menunjukkan  ada  perbedaan  antara  kedua  kelompok p=0.020  (tabel  3).  Hasil  penelitian  juga  menunjukkan
ada peningkatan kadar Ht pada kedua kelompok namun peningkatan yang bermakna pada kelompok suplementasi  p=0.001.  Uji  statistik Independent  T-test juga  menunjukkan  ada  perbedaan  bermakna  Ht  antara kedua kelompok p=0.035 (tabel 3).

## Grafik 2. Perubahan Indeks Eritrosit pada Kedua kelompok
Berdasarkan uji statistik Mann-Whitney tidak ada perbedaan signifikan indeks eritrosit MCV sebelum dan setelah  pelakuan  pada  kedua  kelompok  nilai  p>0.05. Berdasarkan  uji  statistik Mann-Whitney nilai  MCH pada  kelompok  kedua  kelompok  menunjukkan  tidak
ada  perbedaan  signifikan  nilai  MCH  kedua  kelompok tersebut  p=0.081  (tabel  3).  Tidak  ada  perbedaan bermakna MCHC antara kedua kelompok dengan nilai p=0.856  (tabel  3).  Rerata  nilai  MCHC  subjek  34.5  % berada pada kisaran normal yaitu antara 20-35%.
Tabel. 4 Perbedaan Asupan Zat Gizi antara Kedua Kelompok
Variabel Kelompok p- value Seng + B6 (n=16) Kontrol (n=14) Rerata±SD Min Max Rerata±SD  Min Max Energi (kalori) Protein (g) Besi (mg) Seng (mg) Vitamin B6 (mg) Vitamin C (mg) 1789±395 56.1±13.6 7.1±3.3 6.5±1.7 1.1±0.4 29.3±3.12 985.9 33 3.1 3.6 0.5 7.6 2312.8 76 17.8 9.8 2.1 135.4 1938±578 61.7±15.7 7.4±2.8 6.8±2.2 1.2±0.5 38.9±5 1030 40 2.5 3.7 0.5 1.7 3012 92 14 12.4 2.5 155 0.425 0.307 0.671 0.773 0.842 0.0001

## Independent – Test
Berdasarkan  hasil  analisis  statistik  data  asupan diketahui  bahwa  tidak  ada  perbedaan  asupan  energi, protein,  besi,  seng  dan  vitamin  B6  antara  kelompok suplementasi  seng  dan  vitamin  B6  dengan  kelompok kontrol  p>0.05.  Terdapat  perbedaan  pada  asupan vitamin  C  antara  kedua  kelompok  p=0.0001,  rerata asupan  vitamin  C  lebih  tinggi  daripada  kelompok suplementasi seng dan vitamin B6.

## PEMBAHASAN
Adanya  peningkatan  kadar  Hb  pada  kedua kelompok ini dapat disebabkan karena subjek mendapat pengobatan  yang  sama. 18 Hasil  penelitian  ini  sejalan dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Lubis  dan diketahui  bahwa  setelah  parasit  hilang  Hb  meningkat ketingkat  yang  sama. 19 Namun  hasil  penelitian  ini
77.3 76.1 26.4 26.3 34.1 34.4 81.4 77.26 28.2 27.2 34.7 34.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 MCV Perlakuan MCV Kontrol MCH
Perlakuan MCH Kontrol MCHC Perlakuan MCHC Kontrol Sebelum Setelah Δ= 4.1 fl p= 0.268 Δ= 1.77 pg p= 0.132 Δ= 1.17 fl p= 0.536 Δ = 0.09 pg p= 1.000
Δ= 0.52 % p= 0.244 Δ = - 0.22 % p=  0.582
berbeda  dengan  penelitian  Rahfiludin  dan  Ginandjar, karena pada penelitian tersebut peningkatan Hb terjadi pada  kelimpok  suplementasi  saja.  Penelitian  ini  juga menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  asupan  pada  kedua kelompok asupan. Asupan zat gizi seperti protein, besi dan  vitamin  C  juga  berperan  dalam  pembentukan Hb. 16,17
Peningkatan  HT  lebih  tinggi  pada  kelompok suplementasi.  Penelitian  ini  sesuai  dengan  penelitian sebelumnya, yaitu terdapat perbedaan bermakna antara kelompok  suplementasi  seng  dan  kelompok  kontrol. 20 Peningkatan  kadar  HT  ini  seiring  dengan  peningkatan kadar  Hb  karena  HT  biasanya  tiga  kali  nilai haemoglobin, kecuali bila ada bentuk dan besar eritrosit abnormal. 21 Kadar  haemoglobin  berbanding  lurus dengan  kadar  hematokrit,  sehingga  peningkatan  dan penurunan  hematokrit  terjadi  pada  penyakit-penyakit yang sama. 22
Data hasil penelitian  menunjukkan  rerata nilai MCV 78.07 fL, nilai normal MCV pada pria dan wanita antara 80-95 fL. 23 Hasil ini menunjukkan kecenderungan nilai MCV subjek lebih rendah dari nilai MCV  normal.  MCV  dibawah  normal  menunjukkan anemia  mikrositik  (ukuran  rata-rata  eritrosit  kecil). Setelah  suplementasi  ada  peningkatan  nilai  MCV menjadi normal (normositik).
Rerata  MCH  pada  kedua  kelompok  27.36  pg rerata ini berada pada kisaran normal. Nilai MCH yang normal  menunjukkan  normokromik  (jumlah  rata-rata haemoglobin  normal).  Hasil  ini  menunjukkan  anemia pada malaria adalah anemia hemolitik, normokrom dan anemia normositik. 8,9 Rerata nilai MCHC subjek 34.5% berada pada kisaran normal yaitu antara 20-35%.
Beberapa  zat  gizi  mempengaruhi  sintesis hemoglobin seperti protein, besi, seng, vitamin B6 dan vitamin  C.  Rata-rata  asupan  zat  gizi  subjek  penelitian masih  dibawah  AKG  (angka  Kecukupan  Gizi)  2012. Rerata  asupan  energi  sebesar  1858,8  kkal/hari  masih dibawah  kecukupan  yang  dianjurkan  yaitu  2150-2625 kkal/hari sesuai jenis kelamin dan umur. Rerata asupan protein  58,7  g/hari  sudah  sesuai  dengan  kecukupan yang dianjurkan yaitu 57-65 g/hari. Rerata asupan besi subjek 7.2 mg/hari masih kurang dari kecukupan yang dianjurkan  yaitu  13-26  mg/hari.  Rerata  asupan  seng subjek  6.5  mg/hari  masih  dibawah  kecukupan  yang dianjurkan  10-13  mg/hari.  Rerata  asupan  vitamin  B6 subjek  1.1  mg/hari  sudah  hampir  sesuai  dengan kecukupan  yang  dianjurkan  1,2  -1,3  mg/hari.  Rerata asupan  vitamin  C subjek  33.8  mg/hari  masih  dibawah kecukupan  yang  dianjurkan  50-75  mg/hari.  Penelitian ini menemukan bahwa subjek dalam konsumsi sehari- harinya kurang mengkonsumsi sayur dan buah.

## SIMPULAN
Dari hasil penelitin dapat disimpulkan suplementasi  seng  dan  vitamin  B6  selama  30  hari meningkatkan kadar Hb, Ht pasien malaria vivax yang anemia.  Secara  klinis  ada  pengaruh  terhadap  indeks eritrosit  dari  mikrositik  menjadi  normositik,  namun secara  statistik  tidak  ada  pengaruh  terhadap  indeks eritrosit pasien malaria vivax yang anemia. Disarankan suplementasi  seng  dan  vitamin  B6  bisa  dijadikan alternatif  suplemen  untuk  mengatasi  anemia  pada malaria vivax. Perlsu penelitian lebih lanjut suplementasi  seng  dan  B6  pada  malaria  untuk plasmodium yang berbeda .

## DAFTAR PUSTAKA
1.  RI Kementrian Kesehatan. Bersama Kita Berantas Malaria  Indonesia:  www.depkes.go.id;  2012. [cited 2015 Februari 17].
2.  RI  Pusat  Data  dan  Informasi  Kemenkes.  Profil Kesehatan  Indonesia  2008.  Jakarta:  Kementrian Kesehatan RI; 2009.
3.  RI  Pusat  Data  dan  Informasi  Kementrian Kesehatan.  Ringkasan  Eksekutif  Data  dan Informasi Kesehatan Provinsi Jambi Tahun 2012. Jakarta: Kementrian Kesehatan RI; 2013.
4.  Kesehatan  Dinas.  Profil  Kesehatan  Kabupaten Batanghari  Tahun  2013.  Batanghari:  Dinas Kesehatan; 2014.
5.  RI  Kementrian  Kesehatan.  Profil  Kesehatan Indonesia  2010.  Jakarta:  Kementrian  Kesehatan RI; 2011.
6.  Douglas.  The  Anemia  of  Plasmodium  vivax Malria. Malaria Journal. 2012 Nov; 1(135).
7.  Alfonso  J,  Morales  R.  Is  Anemia  in  Plasmodium vivax  Malaria  More  Frequent  and  Severe  than  in Plasmodium.  Am  Journal  of  Medicine.  2006 November; 119(11).
8.  Gandahusada  S,  Illahude  HD,  Pribadi  W. Parasitologi  Kedokteran.  Jakarta:  Gaya  Baru; 2003.
9.  UI  Staf  Pengajar  Departemen  Parasitologi,  FK. Parasitologi  Kedokteran.  4th  ed.  Inge  Sutanto,  Is SI,  Pudji  KS,  Saleha  S,  editor.  Jakarta:  FKUI; 2008.
10. Mulyati  Y.  Perbandingan  Efek  Suplementasi Tablet Tambah Darah dengan dan Tanpa Vitamin C terhadap Kadar Hemoglobin Pekerja Wanita di Perusahaan  Plywood  Jakarta.  thesis  ed.  Jakarta  : Universitas Indonesia; 2003.
11. Pasricha SR,  Drakesmith H, Black J, Hipgrave D, Biggs BA. Control of Iron Deficiency Anemia in
Low- and Middle-Income Countries : Blood 2013; 121: 2607-17
12. Jayant DD, Mohini MJ, Purushottam AG. Zinc in Human  Nutrition  and  Health.  Int J Med  Scie and Pub Health. 2013; 2(1).
13. Kelada  SN,  Shelton  E,  Kaufman  RB.  d- Aminolevulinic Acid Dehydratease Genotype and Lead Toxicity. Am J Epid. 2001 Jan; 154:1-13.
14. Veenemas J. Effect of Preventive Supplementation with  Zinc  and  other  Micronutrients  on  Non- Malarial  Morbidity  in  Tanzanian  Pre-School Children. Plos one. 2012 August: p. 1-9.
15. Mahama  S,  Jacques  O,  Sheley  B.  Effect  of  Joint Iron  and  Zinc  Supplementation  on  Malarial Infection and Anaemia. East Af J Pub Health. 2009 April; 6(1 55-62).
16. Almatsier  S.  Prinsip  Dasar  Ilmu  Gizi  Jakarta: Gramedia Pustaka Utama; 2010.
17. Harijanto  PN,  Gajala  Klinik  Malaria  Harijanto, editor. Jakarta: EGC; 2000.
18. Grober  U.  Mikronutrien  Penyalarasan  Metabolik, Pencegahan  dan  Terapi  Pangabean  JI,  editor. Indonesia: EGC; 2013.
19. Lubis  B.  Dampak  Suplementasi  Besi  dan  Seng dalam  Meningkatkan  Eritropoiesis  pada  Malaria Anak  yang  Diberi  Obat  Anti  Malaria  di  Daerah Endemis. Sari Pediatri. 2008 Juni: p.1
20. Rahfiludin  MZ,  Ginandjar  P.  The  Effect  of  Zinc and Vitamin C Supplementation on Haemoglobin and  Hematocrit  Levels  and  Immune  Response  in Patients  with  Plasmodium  Vivax  Malaria. Southeast  Asian  J  Trop  Med  Pun  Health.  2013
September; 44.
21. Harjdjoeno H. Interpretasi Hasil Tes Laboratorium Diagnostik. III ed. Makasar: LPI UNHAS; 2007.
22. Sadikin M. Biokimia Darah Jakarta: EGC; 2002.
23. Hoffbrand  AV,  Moss  PAH.  Kapita  Selekta Hematologi. 6th ed. Jakarta: EGC; 2005.