## Association between Auto-Immune Bullous Disease and Interstitial Pneumonia
Enggar Yusrina Hasyyati, 1 Caprisia Tiaravicka Hasanah, 1 Prajnamita Manindya El Farah, 2 Inas Khoirunnisa 3
1 Sumber Waras 17 Primary Healthcare, Surabaya
2 Faculty of Medicine, Muhammadiyah University, Malang
3 Sentra Medika Hospital, Cisalak, Indonesia

## ABSTRACT
Numerous inflammatory, neoplastic, and genetic skin disorders are associated with interstitial lung disease (ILD), a fibrosing inflammation of lung parenchyma with significant morbidity and mortality. There is inconsistent data regarding the association between bullous pemphigoid and pneumonia. This article details the clinical manifestations of bullous pemphigoid (BP) and pemphigus vulgaris (PV) associated with interstitial pneumonia, specific diagnostic strategies, underlying mechanistic connections, and possible treatments.
Keywords: Bullous pemphigoid, interstitial lung disease, pemphigus vulgaris.

## ABSTRAK
Banyak kelainan kulit inflamasi, neoplastik, dan genetik dikaitkan dengan penyakit pneumonia interstisial (ILD) berupa peradangan fibrosa parenkim paru dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Data hubungan antara infeksi pneumonia dan pemfigoid bulosa masih belum konsisten. Tinjauan literatur ini menjelaskan manifestasi klinis dari pemfigus bulosa (BP) dan pemfigus vulgaris (PV) yang terkait dengan pneumonia interstisial, strategi diagnostik spesifik, hubungan mekanistik yang mendasari, dan pengobatan yang mungkin diberikan. Enggar Yusrina  Hasyyati,  Caprisia  Tiaravicka  Hasanah,  Prajnamita  Manindya  El  Farah,  Inas  Khoirunnisa.  Asosiasi Auto-Immune Bullous Disease dengan Interstitial Pneumonia.
Kata Kunci: Pemfigoid bulosa , penyakit pneumonia interstisial, pemphigus vulgaris .

## INTRODUCTION
Research has found a correlation between auto-immune bullous illness and interstitial pneumonia. 1 Nevertheless, published literature on the association between autoimmune bullous disease and interstitial pneumonia is still restricted. 2 The objective of this study is to investigate the association by evaluating the clinical symptoms, applying specialized diagnostic approaches, investigating the underlying cellular associations, and considering potential therapeutic interventions.

## AUTO�IMMUNE BULLOUS DISEASE
Auto-immune blistering dermatoses (AIBD) are potentially lethal, chronic relapsing disorders affecting skin and mucous membranes, mainly associated with IgG autoantibodies against distinct adhesion proteins of the
epidermis or basement membrane zone. 3 Direct immunofluorescence (DIF) microscopy of a perilesional biopsy is the gold standard for detecting autoantibodies or complement components for AIBD diagnosis. 4 AIBD groups consist of pemphigus vulgaris, dermatitis herpetiformis, bullous pemphigoid, mucous membrane pemphigoid, and pemphigus foliaceus. 5
Bullous pemphigoid (BP) is an autoimmune blistering skin disease, mainly in the elderly. It is characterized by generalized pruritic urticarial plaques and tense subepithelial blisters. 6 Histopathology studies with  hematoxylin- eosin staining showed subepithelial bullous dermatitis with numerous eosinophils as well as perivascular chronic inflammation rich in eosinophils. 7 Pemphigus vulgaris (PV) is characterized by flaccid blisters and
erosions of the skin and mucous membranes due to the intra-epidermal separation of keratinocytes. Autoantibodies specific for desmosomal (desmoglein 1 and desmoglein 3) and potentially additional non-desmosomal (thyroid peroxidase, thyroglobulin, and more) moieties lead to a breakdown of intercellular adhesion structures responsible for epithelial integrity. 8 Corticosteroids remain the mainstay of the treatment plan for bullous-pemphigoid and pemphigus vulgaris. 9

## INTERSTITIAL PNEUMONIA
Interstitial lung disease (ILD) is a collective term representing a diverse group of lung conditions characterized by the presence of non-infective infiltrates, most commonly in the pulmonary interstitium and alveoli, which in certain cases manifest as architectural distortion and irreversible fibrosis. 10 These enggaryusrina@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya.
4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
conditions vary in their etiology, clinical pathways, severity, and prognosis. 11 Some conditions resolve completely without pharmacological intervention, whereas others, such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and non-IPF progressive fibrosing (PF) ILDs, inexorably progress to respiratory failure and premature mortality despite treatment. 10

## AUTOIMMUNE PATOPHYSIOLOGY AND INTERSTITIAL PNEUMONIA PATOPHYSIOLOGY
Lung disorders associated with linear IgA/
IgG bullous dermatosis are extremely rare. 12 This immunologic reaction might contribute to the progression of interstitial pneumonia. Immune complexes have been reported to occur with interstitial pneumonias in patients with collagen vascular diseases, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, systemic sclerosis, and polymyositis/dermatomyositis. 13 Rarely does bullous pemphigoid affect mucous membranes, as in the airway. Two cases of diffuse alveolar hemorrhage-associated lung diseases linked to bullous pemphigoid were documented. 14 Yoshioka stated that linear deposition of IgG and C3 along the basement
membrane of the alveoli was shown by direct immunofluorescence in bullous pemphigoid- associated interstitial pneumonia. 11 Further investigation may thus be needed regarding the immune complex in bullous pemphigoid.

## LITERATURE SEARCH
This article was based on a literature search published from 2013 to 2023, through the PubMed, Google Scholar, and Cochrane databases with the keywords “associated” AND “autoimmune” OR “bullous” AND “pneumonia”. The categories were: book and documents, clinical trial, meta-analysis, RCT, review, and systematic review. In the initial stage, 372 articles were obtained. Forty three articles were included for review, and 4 studies were critically appraised ( Figure ).

## RESULT
Yoshioka reports a 73-year-old woman with bullous eruptions after a 1-month history of dry cough and dyspnea. Both oral antihistamines and steroid ointments were not effective. Subepidermal blisters with lymphocyte infiltrates were visible on chest CT scans. IgG and C3 were detected by direct immunofluorescence along the
bronchial basal lamina. Subepidermal blisters with lymphocyte infiltrates were visible in a skin biopsy sample, and a circulating IgG autoantibody bound the basement membrane of the labial mucosa. Prednisolone 40 mg/d was administered to treat nonspecific interstitial pneumonia. Both cutaneous and pulmonary lesions improved and have been stable for 2.2 years on a maintenance dose of prednisolone 10 mg/dL. 11
Waki, et al, (2019) report a Japanese woman in her sixties with skin blisters, pyrexia, and a dry cough. Physical examination showed tight blisters, erosions, and oedematous erythema in the trunk and extremities. CT indicated patchy ground-glass opacity in the right lung fields, consistent with the diffuse alveolar damage pattern of interstitial pneumonia. Histopathological analysis confirmed subepidermal blistering, and direct immunofluorescence analysis identified weak linear IgG deposition and strong linear C3 deposition in the base membrane zone. A transbronchial lung biopsy’s histopathological analysis indicated few inflammatory cells invading the bronchioles and only small changes in the alveolar septa. Methylprednisolone 1000 mg/day for 3 days quickly alleviated cutaneous and lung symptoms after the diagnosis of bullous pemphigoid accompanied by interstitial pneumonia. This situation indicates that interstitial pneumonia was associated with BP180, expressed by lung stem cells, detected as an antigen by immunocompetent cells in interstitial pneumonia. 15
Bai, et al, (2012) reported that a 53-year-old Chinese woman developed extensive bullae and severe erosion over a period of six weeks. Direct immunofluorescence (DIF), indirect immunofluorescence (IIF), and histology confirm the diagnosis of PV. The lesions recovered quickly with prednisone 1 mg/ kg/d. She resumed oral prednisone twice, but experienced two relapses. Complete erythema, blisters, erosions, crusts, and thrush were all visible at physical examination. Serum C-reactive protein, ferritin, procalcitonin, anti-Dsg1, anti-Dsg3, IIF, CD4 and CD8 T lymphocyte counts, as well as 1-3-b-D glucan, were all raised. No CMV, herpes simplex, or mycoplasma pneumonia antibodies were identified. Fever and cough were reduced after one week of intravenous methylprednisolone,
Figure. Flow of literature search.

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Table. Reported cases of bullous pemphigoid associated with interstitial pneumonia.
Case Author Year Age/S ex AIBD onset Clinical Features Laboratory Finding Treatment Response to Treatment 1
Yoshiok a, et al . 2011 73 y o/F
8 months Fine crackles detected bilaterally
on chest auscultation Tense blister, erosions on the trunk and extremities Biopsy specimen from a skin lesion: subepidermal blisters with lymphocyte infiltrates in the dermis and inside the blister cavity Histopathologic findings of alveolar septal thickening and inflammatory cell infiltration in the transbronchial lung biopsy specimens Indirect immunofluorescence showed a circulating IgG autoantibody that bound the basement membrane Direct immunofluorescence showed linear deposition of IgG and C3 along the basement membrane of the alveolar epithelium Prednisone 40 mg/dL Complete regression in 2 years 2
W ak i, et al . 2019 65 y o/F 2 w eeks Pyrexia
Dry cough Tense blisters, erosions and oedematous erythema on the trunk and extremities Computed tomography: patchy ground-glass opacity in the right lung fields compatible with the diffuse alveolar damage pattern of interstitial pneumonia Histopathological examination: subepidermal blistering Direct immunofluorescence: weak linear deposition of IgG and strong linear deposition of C3 in the basement membrane zone Histopathological examination of transbronchial lung biopsy: minimal changes in the alveolar septa and few inflammatory cells infiltrating the bronchioles
Methyl- prednisolone 1000 mg/day for 3 days rapidly improved skin and pulmonary symptoms, followed by prednisolone 1 mg/kg/day. Complete regression 3 Bai, et al . 2013 53 y o/F 8 months Extensive erythema, blisters, erosions,
crust on the head, trunk, proximal upper limbs, with thrush and erosions in the oral cavity Nikolsky sign + Fever Cough Dyspnea High-resolution computed tomography (HRCT): multiple ground glass opacification and reticular opacities of bilateral lung fields Methyl- prednisolone 80 mg/day oral Relapsed one year later after treatment discontinuation. Remission was achieved in two weeks with oral methyl-prednisolone 24 mg/day.
4 Kak uga wa, et al . 2013 76 y o/M Dyspnea
Bullous eruptions on the skin of the trunk and extremities Direct immunofluorescence of a skin biopsy: the linear deposition of immunglobulin A (IgA), IgG, and C3 along the basement membrane.
Chest computed tomography: bronchoalveolar lavage and transbronchial lung biopsy findings suggested nonspecific interstitial pneumonia. Direct immunofluorescence of the lung biopsy specimens: a deposition of IgA, IgG, and C3 along the epithelial cell membranes and basement membranes of the bronchioles and alveoli

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5
m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
but dyspnea and hypoxemia continued. Because of economic limitations, the patient asked to be discharged after two months of oral methylprednisolone. PV relapsed after corticosteroid withdrawal. The patient had remission after taking oral MPd for two weeks. 2
Kakugawa, et al, reported a 76-year-old male with interstitial lung disease after suffering persistent dyspnea with effort.
He also experienced the recurrence of the bullous eruptions on his trunk and limbs previously attributed to vesicular pemphigoid. Direct immunofluorescence of a skin biopsy showed linear deposition of immunoglobulin A (IgA), immunoglobulin G (IgG), and C3 along the basement membrane, indicating a definite diagnosis of linear IgA/IgG bullous dermatosis. Results from bronchoalveolar lavage, transbronchial lung
biopsy, and chest computed tomography suggested nonspecific interstitial pneumonia. Fluorescence microscopy-based direct immunofluorescence of lung biopsy tissues revealed the deposition of IgA, IgG, and C3 along the epithelial cell membranes and basement membranes of the bronchioles and alveoli. 16

## CONCLUSION
Numerous inflammatory, neoplastic, and genetic skin disorders are associated with interstitial lung disease (ILD). AIBDs-associated ILD occurs when AIBDs relapse or are not controlled. It responds well to systemic corticosteroids, and has a relatively better prognosis. Clinicians should be aware that interstitial pneumonia may be a pulmonary manifestation of bullous pemphigoid.

## Conflict of Interest
The authors certify that they have no affiliations with or involvement in any organization or entity with any financial interest or non- financial interest in the subject matter or materials discussed in this manuscript.

## Funding
The authors received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this article.

## Author Contributions
EY contributed to the concept of this review, CT collected relevant resources, PM performed statistical analysis, and IK wrote the first draft of the manuscript. All authors contributed to the article and approved the submitted version.

## REFERENCES:
1.  Usuba Y, Aiba S, Hashimoto K, Tanita Y, Sakai K. A fatal case of pemphigus vulgaris with interstitial pneumonia occurring during gold therapy. Nihon Hifuka Gakkai Zasshi 1989;99(6):725-30.
2.  Bai YX, Chu JG, Xiao T, Chen HD. Therapeutic hotline pemphigus vulgaris-associated interstitial lung disease. Dermatol Ther. 2016;29(4):228-32.
3.  Maglie R, Hertl M. Assessment of serious infections in pemphigus and pemphigoid by a national registry. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(10):1623–4.
4.  Witte M, Zillikens D, Schmidt E. Diagnosis of autoimmune blistering diseases. Frontiers in Medicine 2018;5:296.
5.  Dai J, Li TY, Cho E, Qureshi AA, Li WQ. Hair color and risk of keratinocyte carcinoma in US women and men. J Am Acad Dermatol. 2022;86(1):234–7.
6.  Moro F, Fania L, Sinagra JLM, Salemme A, Zenzo GD. Bullous pemphigoid: Trigger and predisposing factors. Biomolecules 2020;10(10):1–29.
7.  Ares S, Lim D, Jung S, Bouffard D, Mereniuk A. Annular bullous pemphigoid: A case report and review of literature. Sage Open Med Case Rep. 2022;10:2050313X221093128.
8.  Schumacher MR, Baker J, Waris J, Sinha KS, Sinha AA. Worldwide epidemiologic factors in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Front Immunol. 2023;14:1159351.
9.  Banerjee I, Bhowmik B, Maji A, Sinha R. Pemphigus vulgaris – A report of three cases and review of literature. J Fam Med Primary Care 2018;7(5):1109.
10.  Gupta RS, Koteci A, Morgan A, Goerge PM. Incidence and prevalence of interstitial lung disease worldwide: A systematic literatur review. BMJ Open Resp Rep. 2023;10:e001291.
11.  Asami NM, Ito K, Harada M, Hisamoto Y, Kunihiro Y, Ikeda E, et al. A case of development of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis during the treatment of hypersensitivity pneumonitis. Respir Med Case Rep. 2023;44:101862.
12.  Schulte JJ, Husain AN. Connective tissue disease related interstitial lung disease. Surgical Pathol. 2020;(13):165-88.
13.  Prarthna C, Selma D, Yizhak K. 1948: A rare case of bullous pempigoid with alveolar involvement. Critical Care Medicine 2016;44(12):562.
14.  Yoshioka D, Ishii H, Uchida T, Fujiwara S, Umeki K, Sakamoto N, et al. Interstitial pneumonia associated with bullous pemphigoid. Chest 2012;141(3):795–7.
15.  Waki Y, Nobeyama Y, Fukuchi O, Kamii Y, Asahina A. A case of bullous pemphigoid associated with interstitial pneumonia. Australasian J Dermatol. 2020;61(2):247-9.
16.  Kakugawa T, Tomimura S, Hayashi T, Sakamoto N, Ishimatsu Y, Mukae H, et al. Intertitial pneumonia associated with linear immunoglobulin A/ immunogloblulin G bullous dermatosis. Respiration 2013;86(4):347-51.
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya
PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering