## Efektivitas Ekstrak Spirulina platensis terhadap Jumlah Fibroblas pada Tikus yang Dilakukan Insisi pada Kulitnya
Riski Dwi Utami 1* , Olvaria Misfa 2 , Bimby Irenesia 3, Deinike Wanita Marwan 4
1,3 Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Abdurrab, Kota Pekanbaru, Indonesia.
2 Departemen Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Abdurrab, Kota Pekanbaru, Indonesia.
4 Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran, Universitas Abdurrab, Kota Pekanbaru, Indonesia.
* E-mail: riski.dwi.utami@univrab.ac.id
Article Info: Received:  17  Februari 2023 in revised form: 21 April 2023 Accepted: 28 April 2023 Available Online: 15  Mei  2023

## ABSTRACT
Fibroblasts play a role in the wound healing process. The active compound content of Spirulina sp. has fibroblastic activity. The use of extracts from S. platensis can play a role in the wound healing  process.  To  analyze  the  effectiveness  of  Spirulina platensis extract on the number of fibroblasts in rats that were incised in their skin. This  study used a randomized post test only control group design. Forty-eight male Wistar rats were skin incised and infected with S.aureus divided into 4 groups, namely  the  group  given  S.platensis  extract  at  a  dose  of  500 mg/kgBW/day,  a  dose  of  750  mg/kgBW/day,  the  negative control  group  was  given  saline  solution  and  positive  control group  with  diclofenac  20  mg/kgBW  orally.  The  number  of fibroblasts  was  counted  on  histopathological  examination  of the wound tissue on the 7th and 14th days covering 5 visual fields. Data analysis was carried out with a one way ANOVA test  and  continued  with  the  LSD  Post  Hoc  Test.  The  mean number of fibroblasts on the 7th day in the 500 mg/kgBW/day group,  750  mg/kgBW/day,  positive  control  and  negative control was 13.33 ± 3.615; 117.42±3.980; 9.58±2.417; and 4.00 ± 1.761 with p < 0.001. The number of fibroblasts on the 14th day in the 500 mg/kgBW/day, 750 mg/kgBW/day group, positive control  and  negative  control  was  16.17  ±  3.251;  19.67±1.633; 12.17±2.137; and 8.33 ± 2.317 with p < 0.001. The post hoc test found  that  the  number  of  fibroblasts  on  day  7  significantly increased  in  the  500  mg/kgBB/day  S.  platensis  group compared to the positive and negative control groups. While at a dose of 750 mg/kg/day, the number of fibroblasts was higher than the positive and negative control groups after 14 days of treatment.Administration  of  Spirulina  platensis  extract  at doses  of  500  and  750  mg/kg/day  significantly  increased  the number of fibroblasts in the incision wounds of Wistar rats.
Keywords : Wounds; Fibroblasts; Spirulina platensis

## Corresponding Author:
Riski Dwi Utami Departemen Fisiologi Fakultas Kedokteran Universitas Abdurrab Kota Pekanbaru Indonesia E-mail: riski.dwi.utami@univrab.ac.id
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2023; 3 (2): 212 – 218 ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v3i2.19268
How to cite (APA 6 th Style): Utami,R.D.,Misfa,O.,Irenesia.B.,Marwan,D.W. (2023). Efektivitas Ekstrak Spirulina platensis terhadap Jumlah Fibroblas pada Tikus yang Dilakukan Insisi pada Kulitnya . Indonesian Journal of Pharmaceutical  (e- Journal), 3 (2), 212-218.

## ABSTRAK
Fibroblas berperan dalam proses penyembuhan luka. Kandungan senyawa aktif dari Spirulina sp. memiliki aktivitas fibroblas. Penggunaan ekstrak dari S. platensis dapat berperan dalam proses  penyembuhan  luka.  Menganalisis  efektifitas  pemberian  ekstrak  Spirulina  platensis terhadap  jumlah  fibroblas  pada  tikus  yang  dilakukan  insisi  pada  kulitnya.  Penelitian  ini menggunakan  randomized  post  test  only  control  group  design.  Empat  puluh  delapan  ekor tikus  wistar  jantan  diinsisi  kulitnya  dan  diinfeksikan  S.aureus  dibagi  menjadi  4  kelompok, yaitu  kelompok  yang  diberi  ekstrak  S.platensis  dosis  500  mg/kgBB/hari,  dosis  750 mg/kgBB/hari, kelompok kontrol negatif diberi larutan salin  serta kelompok kontrol positif dengan  pemberian  diklofenak  20  mg/kgBB  peroral.  Jumlah  fibroblas  dihitung  pada pemeriksaan  histopatologis  dari  jaringan  luka  pada  hari  ke-7  dan  ke-14  yang  mencakup  5 lapang  pandang.    Analisis  data  dilakukan  dengan  uji  one  way  ANOVA  dan  dilanjutkan dengan  Post  Hoc  Test  LSD.  Rerata  jumlah  fibroblas  hari  ke-7  pada  kelompok  dosis  500 mg/kgBB/hari,  750  mg/kgBB/hari,  kontrol  positif  dan  kontrol  negatif  adalah  13,33±3,615; 117,42±3,980; 9,58±2,417; dan 4,00±1,761  dengan p < 0,001. Jumlah fibroblas  hari ke-14 pada kelompok dosis 500 mg/kgBB/hari, 750 mg/kgBB/hari, kontrol positif dan  kontrol negatif adalah 16,17±3,251; 19,67±1,633; 12,17±2,137; dan 8,33±2,317 dengan p < 0,001. Uji Post Hoc menemukan  jumlah  fibroblast  pada  hari  ke-7  secara  signifikan  meningkat  pada  kelompok dosis  S.  platensis  500  mg/kgBB/hari  dibadnigkan  kelompok  kontrol  positif  dan  negatif. Sementara  pada  dosis  750  mg/kgBB/hari,  jumlah  fibroblast  lebih  tinggi  dibandingkan kelompok  kontrol  positif  dan  negatif  setelah  perlakuan  selama  14  hari.  Pemberian  ekstrak Spirulina platensis dosis 500 dan 750 mg/kgBB/hari secara signifikan  meningkatan jumlah fibroblas pada luka insisi tikus wistar.
Kata Kunci: luka; fibroblast; Spirulina platensis
1. Pendahuluan
Luka merupakan kerusakan kontinuitas kulit, mukosa, dan tulang atau organ tubuh  lain  diakibatkan  oleh  kontak  fisik  maupun  termal.  Studi  kohort  di  Inggris memperkirakan terdapat 3,8 juta pasien yang melakukan perawatan luka pada tahun 2017-2018. Beban biaya yang dikeluarkan untuk perawatan luka mencapai  £ 8,3 juta. Jumlah  tersebut  mengalami  peningkatan  dibandingkan  studi  tahun  2012-2013  [1]. Sementara, data di Singapura menemukan perawatan luka menyebabkan pemanjangan lama rawat inap dibandingkan kasus akut tanpa luka [2]. Terdapatnya luka juga akan mempengaruhi kualitas hidup dari pasien [3].
Penyembuhan luka  melibatkan  interaksi  dari  interaksi  molekul  sitokin,  reaksi imunologis, dan reaksi seluler untuk memulihkan integritas struktural jaringan. Proses tersebut dibagi menjadi fase hemostasis, inflamasi, proliferasi, dan remodelling . Proses inflamasi akan menghasilkan berbagai macam sitokin dan kemoatraktan yang berfungsi untuk  memicu  terjadinya  proliferasi  dan  migrasi  dari  sel  fibroblas.  Lebih  lanjut, fibroblas  berperan  penting  untuk  melakukan  sekresi  matriks  ekstraseluler,  kontraksi luka,  dan remodelling pada  seluruh  fase  penyembuhan  luka.  Sehingga,  saat  ini  telah berkembang berbagai terapi yang menargetkan migrasi dan proliferasi dari fibroblast [4,5].
Penggunaan berbagai senyawa fitokimia telah diteliti kebermanfaatannya dalam proses  penyembuhan  luka,  termasuk  proliferasi  dalam  fibroblas.  Herbal  dari  daerah
Timur Tengah seperti C. Arvensis, L. stoechas , dan H. Italicum , sebelumnya telah diteliti memiliki kandungan fenol yang dapat bekerja sebagai antioksidan dan meningkatkan proliferasi dari fibroblast [6]. Penggunaan tanaman yang tersebar luas seperti C. sinensis dan P.  ginseng telah  menunjukan  kebermanfaatan  dalam  proliferasi  dan  migrasi  sel fibroblas  pada  luka  [7].  Sementara,  penelitian  di  Indonesia  yang  menggunakan  hasil budi daya Aloe vera juga menemukan penggunaan ekstrak pada dosis rendah dapat membantu migrasi dan viabilitas dari fibroblast [8].
Studi pendahuluan sebelumnya telah menemukan bahwa penggunaan ekstrak Spirulina  platensis yang  terdapat  di  Indonesia,  dapat  membantu  dalam  proses penyembuhan  luka.  Penggunaan  secara  topikal  ditemukan  dapat  memicu  proliferasi dan  migrasi  dari  fibroblast  [9].  Sementara  penggunaan  secara  per  oral  juga  telah menunjukan  kebermanfaatan  dalam  proses  inflamasi,  terutama  terhadap  sel-sel inflamasi  [10].  Lebih  lanjut,  sel  inflamasi  juga  berkaitan  dengan  proliferasi  dari  sel fibroblas  [4].  Sehingga,  penggunaan  ekstrak S.  platensis secara  per  oral  dapat berpengaruh pada sel fibroblas.

## 2. Materi dan Metode Ekstrak Spirulina platensis
Ekstrak  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah S.  platensis  powder nomor registrasi  FDA AS  15594742028  dan nomor  CERES  50OGA1200043  (9241). S.  platensis powder dimaserasi dalam larutan etanol 95% dengan konsentrasi 1:10 (satu bagian dari bubuk  S.platensis  dimaserasi  dalam  10  bagian  larutan  etanol  95%).  Proses  maserasi dilakukan  selama lima hari  dalam  wadah  gelas.  Kemudian  diaduk  setiap  hari  untuk memastikan keseragaman proses maserasi. Setelah lima hari, larutan disaring dengan kertas saring Grade 1 Whatman dan dievaporasi menggunakan mesin rotary evaporator pada  suhu  titik  didih  etanol  sampai  diperoleh  ekstrak  kental.  Ekstrak S.platensis ini digunakan sebagai bahan dalam tes selanjutnya yang dijelaskan lebih lanjut di bawah ini.

## Hewan Coba
Empat  puluh  delapan  ekor  tikus  putih  ( Rattus  norvegicus) galur  Wistar  jantan umur  2-3  bulan  dengan  berat  badan  100-200  gram  diaklimatisasi  selama  7  hari  pada suhu 25-28 o C dan tingkat kelembaban 70-75%. Hewan coba dibagi secara acak menjadi 8 kelompok dan dilakukan insisi sepanjang 4 cm. Masing-masing kelompok kemudian dipisahkan menjadi kelompok pengamatan selama 7 hari dan 14 hari, dengan masing- masing memiliki 4 kelompok perlakuan. Kelompok perlakuan I (C1) diberikan ekstrak Spirulina  platensis per  oral  dosis  500  mg/kgBB,  kelompok  perlakuan  II  (C2)  750 mg/kgBB selama 14 hari, kelompok kontrol negatif (X1) diberikan larutan salin 0,9%, dan kelompok kontrol positif (X2) diberikan natrium diklofenak 20 mg/kgBB peroral selama 14 hari.
Prosedur insisi
Tikus dibuat sayatan menggunakan scalpel sepanjang 4 cm dan kedalaman 0,25 cm scalpel.

## Jumlah Fibroblas
Jumlah fibroblast didapatkan dari pemeriksaan biopsi jaringan pada hari ke-7 dan  ke-14 dan pewarnaan dengan HE. Rerata jumlah fibroblas dihitung pada 5 lapang pandang di bawah mikroskop cahaya dengan perbesaran 400x.

## Analisis statistik
Uji yang digunakan pada penelitian ini adalah uji One Way Anova untuk melihat adanya perbedaan jumlah fibroblas keempat kelompok perlakuan. Besarnya perbedaan pada masing – masing kelompok dilakukan analisis lebih lanjut menggunakan Post Hoc Test LSD . Nilai signifikansi pada penelitian ini adalah apabila variabel yang dianalisis memiliki nilai p <0,05. Semua analisis statistik yang dilakukan menggunakan program komputer SPSS 25.00.

## 3. Hasil Penelitian
Seluruh  sampel  yang  digunakan  memiliki  rata-rata  berat  badan  yang  hampir sama antar kelompok hingga hari ke-7 dan ke-14 sesuai kelompok lama pengamatan. Tikus hidup sampai akhir penelitian serta diterminasi pada akhir penelitian.
Tabel 1 . Jumlah Fibroblas pada Hari Ke-7 Kelompok Mean SD Nilai p Kontrol negatif 4,00 1,761 p < 0,001 Kontrol positif 9,58 2,417 Ekstrak S.platensis dosis 500 mg/kgBB 13,33 3,615 Ekstrak S.platensis dosis 750 mg/kgBB 17,42 3,980
Jumlah  fibroblas  pada  hari  ke-7  paling  banyak  didapatkan  pada  kelompok perlakuan dengan pemberian S. platensis dosis 750 mg/kgBB/hari. Perbedaan signifikan ditunjukan oleh kelompok perlakuan pemberian ekstrak S. platensis 750 mg/kgBB/hari terhadap kelompok kontrol negatif. Jumlah fibroblas kelompok pemberian S. platensis 500  mg/kgBB/hari  menunjukan  perbedaan  signifikan  terhadap  kelompok  kontrol positif dan kontrol negatif.
Tabel 2 . Jumlah Fibroblas pada Hari Ke-14 Kelompok Mean SD Nilai p Kontrol negatif 8,83 2,317 p < 0,001 Kontrol positif 12,17 2,137 Ekstrak S.platensis dosis 500 mg/kgBB 16,17 3,251 Ekstrak S.platensis dosis 750 mg/kgBB 19,67 1,633
Jumlah  fibroblas  pada  hari  ke-14  paling  banyak  didapatkan  pada  kelompok perlakuan dengan pemberian S. platensis dosis 750 mg/kgBB/hari. Perbedaan signifikan ditunjukan oleh kelompok perlakuan pemberian ekstrak S. platensis 750 mg/kgBB/hari terhadap  kelompok  kontrol  positif  dan  kelompok  kontrol  negatif.  Jumlah  fibroblas kelompok  pemberian S.  platensis 500  mg/kgBB/hari  hanya  menunjukan  perbedaan signifikan terhadap kelompok kontrol negatif.
Pada  penelitian  ini  terdapat  kenaikan  rerata  jumlah  fibroblas  pada  hari  ke-14 untuk masing-masing kelompok dibandingkan hari ke-7. Jumlah fibroblas pada hari ke- 14 pada kelompok kontrol positif memberikan kenaikan yang signifikan dibandingkan kelompok kontrol positif dan kontrol negatif pada hari ke-7. Dosis S. platensis sebesar 750 mg/kgBB/hari pada hari ke-7 telah menunjukan rerata jumlah fibroblas yang  lebih tinggi secara bermakna dibandingkan rerata jumlah fibroblas pada kelompok kontrol positif dan kontrol negatif pada hari ke-14. Sementara pada kelompok perlakuan dengan kedua dosis memiliki rerata yang lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol positif, kontrol negatif, maupun kelompok dosis serupa pada hari ke-7.
Proses penyembuhan luka merupakan proses yang kompleks yang terdiri dari tahap inflamasi, proliferasi, dan remodelling. Fibroblas merupakan sel yang berfungsi dalam proses proliferasi dan remodelling. Sekresi matriks ekstraselular seperti kolagen yang berperan dalam pembentukan matriks ekstraseluler. Lebih lanjut, sel miofibroblas yang berasal dari differensiasi sel fibroblas berperan dalam kontraksi dan penutupan jaringan luka [4].
Gambar 1 . Perbedaan Rerata Jumlah Fibroblas Antar Kelompok
Diklofenak  merupakan  obat  anti  inflamasi  non  steroid  yang  dapat mempengaruhi  proses  penyembuhan  luka  melalui  ekspresi  dari  matriks metalloproteinase.  Studi  uji  acak  terkontrol  oleh  Reddy  et.  al.  menemukan  terdapat perbaikan  luka  paska  operasi  setelah  pemberian  injeksi  diklofenak  75  mg  maupun piroxicam  40  mg  secara  intramuskular  selama  3  hari,  terutama  dalam  mengurangi edema dan eritema [11]. Sementara studi oleh Costa et al . menggunakan gel diklofenak pada  tikus  yang  dilakukan  luka  eksisi.  Pemberian  diklofenak  menyebabkan peningkatan jumlah fibroblas yang lebih tinggi pada hari ke-7 dan ke-14 dibandingkan dengan  pemberian  salin  [12].  Sehingga,  studi  ini  menggunakan  diklofenak  dan  salin sebagai kontrol positif dan kontrol negatif.
Studi  oleh  Pauzi et.  al. melakukan  pengamatan  ekstrak S.  platensis dengan konsentrasi 50μg/mL terhadap kultur sel fibroblas dermis manusia (HDF). Ekstrak air dari S.  platensis memberikan  gambaran  proliferasi  dan  migrasi  HDF  yang  lebih  baik berdasarkan penilaian menggunakan metode scratch assay dibandingkan dengan ekstrak etanol maupun metanol. Lebih lanjut, pada konsentrasi S. platensis yang lebih tinggi, ditemukan  terjadi  penurunan  viabilitas  dari  sel  fibroblas  [13].  Hal  tersebut  sejalan dengan penelitian ini yang menemukan peningkatan jumlah fibroblas paska pemberian ekstrak S.  platensis .  Studi  kami  menggunakan  ekstrak  etanol  dari S.  platensis . Penggunaan ekstrak air dimungkinkan dapat memberikan hasil yang lebih baik.
Nurul et. al . menggunakan pemeriksaan histologis untuk mengamati pengaruh pemberian gel ekstrak S. platensis 12% pada luka ginggiva tikus. Jumlah fibroblas pada kelompok  perlakuan  secara  signifikan  lebih  tinggi  dibandingkan  kelompok  dengan
pemberian CMC-Na 2% maupun gel asam hialuronat pada hari ke-3, ke-5, dan ke-7 [14]. Hasil tersebut sejalan dengan studi ini yang menunjukan peningkatan fibroblas pada model tikus setelah terapi dengan S. platensis . Studi tersebut menggunakan ekstrak S. platensis dalam bentuk gel dan luka diberikan pada ginggiva yang merupakan lapisan mukosa.
Penelitian  oleh  Irenesia et.al menggunakan  model  luka  insisi  pada  kulit  tikus dengan  pemberian  ekstrak S.  platensis berupa  krim  dan ointment dengan  konsentrasi 0,1%  selama  14  hari.  Jumlah  fibroblas  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  kelompok perlakuan,  terutama  yang  mendapatkan  ekstrak S.  platensis dalam  bentuk  sediaan ointment  [9].  Penelitian  kami  mengonfirmasi  temuan  tersebut  bahwa  fibroblas  dapat meningkat pada luka insisi pada tikus. Namun, studi kami menggunakan S. platensis dalam bentuk peroral dan diklofenak sebagai kontrol positif.
Penelitian  sebelumnya  telah  menunjukan  kebermanfaatan  ekstrak S.  platensis terhadap  jumlah  fibroblas  dalam  bentuk  sediaan  krim  dan ointment [9].  Studi  kami menunjukan kebermanfaatan S. platensis juga dapat ditemukan pada bentuk sediaan per oral.  Belum  terdapat  studi  yang  mengamati  perbedaan  farmakologi  antar  bentuk sediaan  dari  ekstrak S.  platensis .  Namun,  pemberian S.  platensis secara  per  oral  pada studi  kami  tidak  menunjukan  efek  toksik  hingga  dosis  750  mg/kgBB.  Lebih  lanjut, penelitian  pendahuluan  telah  menunjukan  kebermanfaatan  ekstrak S.  platensis yang diberikan secara per oral dalam memperbaiki gambaran sel inflamasi pada luka inisisi yang  diinfeksi  dengan Staphylococcus aureus . Pencegahan  pemanjangan  fase  inflamasi dalam penyembuhan luka dapat mencegah perkembangan luka menjadi kronik [10].
Senyawa asam sinamat, narigenin, kaemferol, temsirolimus, fosfatidilserin, dan sulfokuinovosil  diasilgliserol  diduga  memiliki  peranan  dalam  pengaruh S.  platensis terhadap  fibroblast  [14].  Ekstrak S.  platensis pada  tikus  yang  diberikan  luka  sayat sedalam  1,5  cm  memberikan  peningkatan  bFGF  dan  VEGF. 15 Kombinasi  ekstrak S. platensis dengan kitosan juga ditemukan dapat meningkatkan ekspresi dari TGF-B dan PDGF  dari  sel  fibroblast  [16].  Lebih  lanjut,  studi  yang  menggunakan  sel  fibroblas menunjukan penggunaan ekstrak S. platensis dapat memicu fosforilasi dan aktivasi dari jalur PI3K dan Akt disertai peningkatan Cdk2, Cdk4, dan Cdk6 yang bersinergi untuk memicu terjadinya proliferasi dan migrasi dari fibroblast [17].
Studi  kami  menmeukan  efek  pemberian  ekstrak S.  platensis yang  sesuai  dari penelitian  sebelumnya.  Penelitian  lebih  lanjut  mengenai  perbedaan  farmakologi  dari berbagai macam metode ekstraksi dan bentuk sediaan dari S. platensis diperlukan untuk mendapatkan  manfaat  yang  optimal.  Pengamatan  penanda  molekuler  dari  proses penyembuhan luka yang dipengaruhi oleh S. platensis secara langsung diperlukan untuk memahami jalur yang mekanisme yang terlibat.

## 4. Kesimpulan
Pemberian ekstrak Spirulina platensis pada tikus dengan luka insisi yang dengan dosis 500 mg/kgBB/hari maupun dosis 750 mg/kgBB/hari dapat meningkatkan jumlah fibroblas. Peningkatan jumlah fibroblas antar kelompok perlakuan tidak menunjukan perbedaan yang signifikan.

## Referensi
[1] Guest JF, Fuller GW, Vowden P. Cohort study evaluating the burden of wounds to the UK’s  National  Health  Service  in  2017/2018:  Update  from 2012/2013.  BMJ  Open. 2020;10(12):1–15.
Utami et al., 2023; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 3(2): 212-218
[2] [2] Sen CK. Human Wound and Its Burden: Updated 2020 Compendium of Estimates. Adv Wound Care . 2021;10(5):281–92.
[3] Sari Y, Purnawan I, Taufik A, Sumeru A. Quality of Life and Associated Factors in Indonesian Diabetic Patients with Foot Ulcers . Nurse Media J Nurs. 2018;8(1):13.
[4] Desjardins-Park  HE,  Foster  DS,  Longaker  MT. Fibroblasts  and  wound  healing:  An update . Regen Med. 2018;13(5):491–5.
[5] Bainbridge  P,  Healing  W,  Repair  T. Wound  Healing  and  The  Role  of  Fibroblasts .  J Wound Care. 2013;22(8):407–12.
[6] Addis R, Cruciani S, Santaniello S, Bellu E, Sarais G, Ventura C, et al. Fibroblast proliferation  and  migration  in  wound  healing  by  phytochemicals:  Evidence  for  a  novel synergic outcome . Int J Med Sci. 2020;17(8):1030–42.
[7] Shedoeva A, Leavesley D, Upton Z, Fan C. Wound healing and the use of medicinal plants . Evidence-based Complement Altern Med. 2019;2019(Figure 1).
[8] Rizqi J, Fitriawan AS. Low-dose Indonesian Aloe vera Increases Viability and Migration of the Fibroblast: An In Vitro Study . Open Access Maced J Med Sci. 2022;10:256–61.
[9] Irenesia  B,  Yuniarti  R,  Mahati  E. Effectiveness  Cream  and  Ointment  of  Spirulina platensis extract against amount of Fibroblas and Wound Area: Study on white rats whose skin  is  incised .  Indones  J  Environ  Manag  Sustain  [Internet].  2020  Jun  26;4(2). Available from: https://www.ijoems.com/index.php/ijems/article/view/116
[10] Utami RD, Kristina TN, Yuniati R. Spirulina platensis Extract Reduces Serum TNF-a, Neutrophils, and Increases Macrophage Count in Skin Incisional Mice Model . Indones J Environ Manag Sustain. 2020;4(2).
[11] Madinur CRJ, Tubachi P, Tubachi P, Godhi AS, Godhi AS. A comparative study of the effect of piroxicam versus diclofenac on wound healing in clean abdominal wounds . Int Surg J. 2018;5(3):1041.
[12] Costa FL da S, Tiussi LD, Nascimento MS, Corrêa AC de S, Yasojima EY, Pires CAA. Diclofenac  topical  gel  in  excisional  wounds  maintain  heal  quality  and  reduce phlogistic signals . Acta Cir Bras. 2014;29(5):328–33.
[13] Nur P, Syarina A, Govindarajan K, Abas F, Arulselvan P. Wound healing potential of spirulina  platensis  extracts  on  human  dermal  fibroblast  cells  original  article :  wound healing  potential  of  spirulina  platensis  laboratory  of  vaccines  and  immunotherapeutics . Institute of Bioscience Department of Food Science ,. 2015;(May).
[14] Nurul DA, Hendrawati, Maria V. Pengaruh Aplikasi Topikal Gel Ekstrak Spirulina platensis  12%  Terhadap  Jumlah  Sel  Fibroblas  Pada  Proses  Penyembuhan  Luka Gingiva Tikus Sprague dawley . Repositori UGM. Universitas Gadjah Mada; 2020.
[15] Elbialy  ZI,  Assar  DH,  Abdelnaby  A,  Asa  SA,  Abdelhiee  EY,  Ibrahim  SS,  et  al. Healing  potential  of  Spirulina  platensis  for  skin  wounds  by  modulating  bFGF,  VEGF, TGF-ß1 and α-SMA genes expression targeting angiogenesis and scar tissue formation in the rat model . Biomed Pharmacother [Internet]. 2021;137(November 2020):111349. Available from: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111349
[16] Liu P, Lee MK, Choi JW, Choi YH, Nam TJ. Crude protein from spirulina increases the viability of CCD-986sk cells via the EGFR/MAPK signaling pathway . Int J Mol Med. 2019;43(2):771–8.
[17] Liu  P,  Choi  JW,  Lee  MK,  Choi  YH,  Nam  TJ. Wound  healing  potential  of  spirulina protein on CCD-986sk cells . Mar Drugs. 2019;17(2):1–14.