Volume 5, Nomor 2, Juli-Desember 2023 e-ISSN: 2684-8988 p-ISSN: 2684-8996 DOI     : https://doi.org/10.31539/joting.v5i2.7251

## KOLESTEROL TOTAL DAN KOLESTEROL LDL TERHADAP hsCRP PADA PASIEN COVID-19 BERAT
Noni Irawaty 1 , Santi Syafril 2 , Ricke Loesnihari 3
Universitas Sumatera Utara 1,2,3
Nonitobing82@gmail.com 1

## ABSTRAK
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  melihat  hubungan  kolestrol  total  LDL  dengan  hsCRP pada  pasien  COVID-19  berat  di  Rumah  Sakit  H.  Adam  Malik  Medan.  Medote penelitian  yang  digunakan  adalah  penelitian  retrospektif cross-sectional .  Hasil penelitian menunjukkan adanya korelasi negatif antara Kolesterol Total dan Kolesterol LDL  terhadap  hsCRP  pada  pasien  COVID-19  berat.  Simpulan,  ditemukan  penurunan kadar  Kolesterol  Total  dan  Kolesterol  LDL  pada  pasien  COVID-19  derajat  berat. Peningkatan  kadar  hsCRP  ditemukan  pada  pasien  COVID-19  derajat  berat. Karakteristik demografi subjek penelitian didominasi oleh pasien berjenis kelamin laki- laki. Penyakit penyerta yang paling banyak ditemukan adalah Diabetes Mellitus Tipe 2, diikuti hipertensi.
Kata Kunci : COVID-19 Parah, hsCRP, Kolesterol LDL, Kolesterol Total

## ABSTRACT
This study aims to examine the relationship between total LDL cholesterol and hsCRP in  severe  COVID-19  patients  at  the  H.  Adam  Malik  Hospital,  Medan.  The  research method  used  was  a  cross-sectional  retrospective  study.  The  research  results  showed a negative  correlation  between  Total  Cholesterol  and  LDL  Cholesterol  and  hsCRP  in severe  COVID-19  patients.  In  conclusion,  a  decrease  in  Total  Cholesterol  and  LDL Cholesterol  levels  was  found  in  severe  COVID-19  patients.  Increased  hsCRP  levels were  found  in  severe  COVID-19  patients.  The  demographic  characteristics  of  the research  subjects  were  dominated  by  male  patients.  The  most  common  comorbidity found is Diabetes Mellitus Type 2, followed by hypertension.
Keywords: Severe COVID-19, hsCRP, LDL Cholesterol, Total Cholesterol

## PENDAHULUAN
Virus corona pertama kali tejadi di kota Wuhan China pada Desember 2019. Pada Februari  2020 World  Health  Organization (WHO)  mengumumkan  bahwa  penyakit yang  disebabkan  oleh  virus  SARS-CoV-2  ini  disebut Corona  Virus  Disease  2019 (COVID-19)  (Tian  et  al.,  2020) . Analisis  mengungkapkan  bahwa  SARS-CoV-2  mirip dengan  virus  penyebab  penyakit  SARS  yang  diturunkan  dari  kelelawar.  Selain  itu, SARS-CoV-2  juga  memiliki  kemiripan  sekitar  50%  dengan  MERS-CoV  (Chen  et  al., 2020). Spike (S) SARS-CoV-2, terdiri dari subunit S1 dan S2, bertanggung jawab untuk memfasilitasi  masuknya  virus  ke  dalam  sel  inang  melalui  reseptor  permukaan Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2). Masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel target
dipromosikan oleh Transmembran Protease Serin 2 (TMPRSS2). ACE2 dan TMPRSS2 diekspresikan bersama dalam pneumosit tipe II di paru-paru, enterosit di ileum, dan sel sekretori di hidung, yang diyakini sebagai penentu penting infeksi virus pada tahap awal (Ren et al., 2020).
Spektrum  klinis  COVID-19  bervariasi  dari  penyakit  ringan  hingga  kritis  dimana 81%  kasus  ringan,  14%  berat,  dan  5%  kritis.  Pada  kasus  berat  yang  ditandai  dengan demam atau suspek pneumonia berat, ditambah salah satu dari berikut: laju pernapasan ≥ 30x/menit, Saturasi Oksigen dengan oksimetri nadi ≤93% (di jari), - PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg,  meningkat  >  50%  keterlibatan  area  paru  pada  rontgen  dada  dalam  24-48  jam, limfopenia  progresif,  peningkatan  hsCRP  progresif,  asidosis  laktat  progresif  Risiko hasil  yang  buruk  meningkat  secara  signifikan  saat  pasien  berkembang  ke  tahap  yang parah atau kritis. Oleh karena itu, identifikasi dan pengobatan dini terhadap pasien yang cenderung  berkembang  menjadi  kasus  yang  parah  atau  kritis  sangatlah  penting  (Lu  et al., 2020).
Peran metabolisme kolesterol dan hsCRP dalam perkembangan penyakit COVID- 19 telah menarik banyak perhatian sejak wabah pertama penyakit ini. Lipid membentuk fondasi  struktural  membran  dan  sel  virus  dan  memainkan  peran  penting  dalam patofisiologi  penyakit  virus.  Selain  itu,  lipid  juga  digunakan  dalam  proses  invasi, replikasi  virus  dan  respon  imun  tubuh  terhadap  infeksi.  Penelitian  oleh  Rezaei et  al. melaporkan bahwa hipolipidemia dimulai pada pasien dengan gejala ringan COVID-19 dan  akan  semakin  menurun  seiring  perkembangan  dan  keparahan  penyakit  (Rezaei  et al., 2022).
Kadar  Kolesterol  Total  dan  Kolesterol  LDL  secara  signifikan  lebih  rendah  pada pasien  yang  parah  dibandingkan  dengan  kasus  yang  lebih  ringan.  Namun,  hal  berbeda ditemukan dari penelitian yang dilakukan oleh Hu et al. dimana kadar Kolesterol Total dan Kolesterol LDL ditemukan lebih tinggi pada pasien COVID-19 dengan derajat berat dibandingkan derajat ringan meskipun perbedaannya tidak signifikan (Hu et al., 2020). Pada  pasien  COVID-19,  peningkatan  hsCRP  merepresentasikan  ekspresi  kerusakan paru-paru  dan  mencerminkan  gangguan  pernapasan  yang  disebabkan  oleh  keadaan inflamasi yang tidak normal. hsCRP dapat berguna untuk identifikasi awal pasien yang berisiko tinggi mengalami gagal napas akut. Dengan mendeteksi kadar hsCRP sejak dini pada  pasien  COVID-19,  dokter  dapat  memperoleh  manfaat  dari  hari  rawat  inap  yang lebih singkat, observasi yang lebih dekat, dan pengobatan yang lebih efektif (Ali, 2020). Studi  Zavareh  et  al.,  (2022)  menunjukkan  bahwa  kadar  hsCRP  berkorelasi  positif dengan lesi paru dan keparahan penyakit COVID-19.
Studi  yang  dilakukan  oleh  Zhao  et  al.,  (2021) menyimpulkan  bahwa  terdapat korelasi negatif antara kadar Kolesterol Total dan Kolesterol LDL terhadap nilai hsCRP pada  pasien  COVID-19  dengan  derajat  berat.  Namun,  hasil  yang  berbeda  ditemukan pada penelitian yang dilakukan oleh Wei et al., (2021) bahwa kelompok pasien COVID- 19 derajat berat memiliki kadar Kolesterol Total dan Kolesterol LDL berkorelasi positif dengan nilai hsCRP.
Penelitian  sebelumnya  hanya  melihat  kadar  kolestrol  total  dan  LDL  pada  suatu penyakit  tertentu,  sedangkan  pada  peneltian  ini  melihat  hubungan  kolesterol  total  dan kolesterol LDL dengan hsCRP pada pasien COVID-19 berat. Manfaat dari penelitian ini adalah untuk menentukan terapi pada pasien yang mengalami masalah kesehatan sesuai dengan kasus pada peneletian ini.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  dengan  dengan  desain cross- sectional  retrospektif untuk  menilai  hubungan  antara  kadar  Kolesterol  Total  dan Kolesterol  LDL  terhadap  nilai  hsCRP  pada  pasien  COVID-19  berat.  Penelitian dilakukan  di  Bagian  Patologi  Klinik  FK  USU/RSUP  H  Adam  Malik  Medan  dari  Juli 2020  –  Juli  2021.  Sampel  diambil  dari  rekam  medis  pasien  mengenai  karakteristik demografi  pasien,  Kolesterol  Total,  Kolesterol  LDL  dan  hsCRP  berjumlah  22  dengan kriteria  inklusi  yaitu  pasien  COVID-19  dengan  tingkat  keparahan  terkonfirmasi  saat masuk  RS  H.  Adam  Malik  berusia  >  18  tahun,  memiliki  data  hasil  Kolesterol  Total, Kolesterol LDL dan hsCRP.
Metode  pengumpulan  data  dengan  pemeriksaan  kolesterol  total  pada  pasien dilakukan dengan menggunakan automatic analyzer Architect  Ci-8200 dengan metode enzimatik. Serum pasien diambil dengan cara sentrifugasi 2-5 cc sampel darah dengan kecepatan 3500 rpm selama 15 menit. Kolesterol dalam serum diukur secara enzimatis dalam  serangkaian  reaksi  yang  digabungkan  menggunakan  enzim  Kolesterol  Oksidase dan Kolesterol Esterase yang menghidrolisis kolesterol ester dan mengoksidasi gugus 3- kolesterol  OH.  Salah  satu  produk  sampingan  reaksi  berupa  H2O2  diukur  secara kuantitatif  dalam  reaksi  katalis  peroksidase  yang  menghasilkan  warna.  Absorbansi diukur pada panjang gelombang 500 nm. Intensitas warna sebanding dengan konsentrasi Kolesterol.  Batas Deteksi  yang dapat  dilaporkan  oleh alat ini berkisar antara 2  – 2992 mg/dL. Total dinyatakan dalam satuan mg/dL. Analisis data menggunakan diuji dengan menggunakan  uji  Kolmogorov-Smirnov  untuk  distribusi  normal  dan  uji  Shapiro-Wilk jika data tidak berdistribusi normal.

## HASIL PENELITIAN
Tabel. 1
Karakteristik Demografi Pasien dengan Derajat Berat COVID-19
Karakteristik Demografi n = 23 Jenis Kelamin, n (%) Pria 17 (73.9) Wanita 6 (26.1) Umur, tahun Median (Min – Maks) 53 (32 – 87) Pendidikan, n (%) SMP 2 (8,7) SMA 11 (47,8) Kampus 10 (43.4) Pekerjaan, n (%) Ibu rumah tangga 2 (8,7) Bekerja sendiri 11 (47,8) pegawai negeri 7 (30,4) Tidak ada 3 (13) Komorbid, n (%) DM 15 (65.2) Hipertensi 11 (47,8) CHF 5 (21,7) CKD 6 (26.1) Gangguan Paru-paru 4 (17,4) Gangguan SSP 1(4,3)
Pasien laki-laki sebanyak 17 orang (73,9%). Usia rata-rata subjek adalah 53 tahun, dengan usia termuda 32 tahun dan usia tertua 87 tahun. Pasien dengan pendidikan SMA berjumlah  11  orang  (47,8%).  Pekerjaan  pasien  sebagian  besar  adalah  wiraswasta  yaitu sebanyak  11  orang  (47,8  %).  Penyakit  penyerta  terbanyak  adalah  DM  sebanyak  15 orang (65,2%) diikuti hipertensi sebanyak 11 orang (47,8%).
Tabel. 2 Karakteristik Laboratorium Pasien dengan Derajat Berat COVID-19
Karakteristik Laboratorium n = 23 hsCRP, mg/dl Median (Min -Mak) 5 (0,8 – 31,4) Kolesterol Total, mg/dL Median (Min -Mak) 146 (98 – 303) LDL, mg/dl Median (Min -Mak) 92 (30 – 162)
Tabel 2 menampilkan karakteristik laboratorium pasien dengan COVID-19 derajat berat.  Median  kadar  hsCRP  adalah  5  mg/dL  dengan  nilai  terendah  0,8  mg/dL  dan tertinggi  31,4  mg/dL.  Median  kadar  Kolesterol  Total  adalah  146  mg/dL  dengan  nilai terendah 98 mg/dL dan tertinggi 303 mg/dL. Median kadar LDL 92 mg/dL dengan nilai terendah 30 mg/dL dan tertinggi 162 mg/dL.
Tabel. 3 Korelasi Kadar Kolesterol Total dan LDL terhadap hsCRP pada Pasien COVID-19 Berat
hsCRP P value R P value R Total kolesterol 0,153 -0,308 LDL 0,309 -0,222
Tabel  3  menunjukkan  hasil  analisis  hubungan  kadar  Kolesterol  Total  dan LDLdengan kadar hsCRP pada pasien COVID-19 berat. Dari uji Spearman, didapatkan bahwa tidak terdapat hubungan yang bermakna (p=0,153) antara kadar Kolesterol Total dengan kadar hsCRP pada pasien COVID-19 derajat berat dan ditemukan bahwa tidak ada hubungan yang bermakna (p=0,309) antara kadar kolesterol LDL dan kadar hsCRP pada  pasien  COVID-9  berat.  Meskipun  tidak  menunjukkan  hubungan  yang  signifikan, dapat dilihat bahwa nilai korelasi yang diperoleh adalah -0,202.

## PEMBAHASAN
Kajian ini dihadiri oleh 23 pasien COVID-19 dengan derajat berat yang dirawat di RSUP H. Adam Malik Medan. Pasien laki-laki sebanyak 17 orang (73,9%) dengan usia rata-rata  53  tahun  dengan  usia  termuda  32  tahun  dan  usia  tertua  87  tahun.  Penyakit penyerta terbanyak adalah DM sebanyak 15 orang (65,2%) diikuti hipertensi sebanyak 11 orang (47,8%). Sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Mahmoud-Elsayed et al.,  (2020)  yang  melakukan  penelitian  terhadap  175  pasien  COVID-19  derajat  berat. Populasi  subyek  penelitian  mereka  sebagian  besar  adalah  laki-laki,  106  (60,9%).  Usia rata-rata  subjek  adalah  58,75  tahun  dengan  usia  termuda  22  tahun  dan  usia  tertua  97 tahun.  Penyakit  penyerta  terbanyak  adalah  DM  sebanyak  49  orang  (28%),  diikuti penyakit jantung sebanyak 38 orang (21,7%) dan hipertensi sebanyak 32 orang (18,3%). Penelitian Yang et al., (2020) juga menunjukkan bahwa proporsi subjek penelitian yang
berjenis  kelamin  laki-laki  lebih  besar  (56%)  dibandingkan  dengan  yang  berjenis kelamin  perempuan  (37%).  Semua  subjek  penelitian  memiliki  usia  rata-rata  46  tahun, dengan usia termuda 28 tahun dan usia tertua 64 tahun.
Etnis  Asia  dikatakan  memiliki  rasio  ekspresi  reseptor  ACE2  yang  jauh  lebih tinggi  daripada  etnis  kulit  putih  dan  ras  Afrika-Amerika,  di  mana  ekspresi  ACE2  di paru-paru pria jauh lebih tinggi daripada wanita (Wijayanti & Sudarman, 2023). Susilo et  al.,  (2021)  menemukan  bahwa  laki-laki  masih  sering  keluar  rumah  daripada menyendiri  di  rumah  jika  dibandingkan  dengan  perempuan.  Wulandari  et  al.,  (2020) menemukan  bahwa  orang  yang  berjenis  kelamin  perempuan  cenderung  memiliki pengetahuan  yang  lebih  baik  tentang  COVID-19  dibandingkan  laki-laki  karena perempuan  memiliki  lebih  banyak  waktu  untuk  membaca  atau  berdiskusi  dengan lingkungannya  terkait  pencegahan  COVID-19.  Faktor  mencuci  tangan  dengan  sabun dan  air  mengalir  merupakan  salah  satu  langkah  paling  efektif  dalam  mencegah penyebaran  virus  corona. Penelitian  Sarvasti  (2020)  mengatakan  bahwa  perbedaan jumlah kromosom X, pengaruh hormon seks, dan perbedaan reaksi imun antara pria dan wanita terhadap penyakit COVID-19.
Usia memiliki  pengaruh  terhadap  infeksi  COVID-19.  Penelitian  Biswas  et  al., (2021) menemukan bahwa pasien berusia ≥ 50 tahun yang telah mengkonfirmasi infeksi SARS-CoV-2 dikaitkan dengan peningkatan risiko terinfeksi COVID-19 3,45 kali lipat dan risiko kematian 15,4 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan pasien COVID-19 yang  lebih  tua.  ≤  50  tahun. Enrique  et  al.,  (2020)  menemukan  bahwa  pasien  dengan derajat  berat memiliki  rentang  usia  yang  lebih  tinggi  daripada kelompok  yang  tidak parah. Sejalan dengan penelitian ini yang menemukan rata-rata usia pasien COVID-19 berat adalah 55,13 tahun dengan rentang usia 32-87 tahun.
Orang  dengan  penyakit  penyerta  ( comorbidity )  seperti  hipertensi,  Diabetes Mellitus, dan penyakit jantung akan sangat rentan terpapar virus SARS-CoV-2 sehingga berpotensi  sangat  meningkatkan  risiko  kematian  (Lamers  &  Haagmans,  2022).  Kedua komorbiditas  tersebut  berpotensi  meningkatkan  mortalitas. Penelitian  Biswas  et  al., (2020) mendapatkan  beberapa  penyakit  penyerta  yang  paling  umum  pada  pasien COVID-19, yaitu hipertensi, DM dan penyakit kardiovaskular.
Pasien  DM  sering  diobati  dengan ACE-inhibitor yang  dapat  menyebabkan peningkatan  ekspresi  ACE2  pada  jaringan,  meningkatkan  uptake  virus  ke  dalam  sel sehingga  akan  meningkatkan  keparahan  penyakit.  DM  dapat  menginduksi  keadaan hiperkoagulasi  pada  pasien  COVID-19  dimana  banyak  pasien  yang  parah  dan  fatal akhirnya  meninggal  karena  emboli  paru. Peningkatan  glukosa  darah  secara  langsung meningkatkan  replikasi  SARS-CoV-2  melalui  peningkatan Reactive  Oxygen  Species (ROS)  di  mitokondria.  Aktivitas Sel  Pembunuh  Alami  (Sel  NK) juga  ditemukan menurun  pada  pasien  dengan  gangguan  regulasi  glukosa. DM  mengurangi  aktivitas fagositik neutrofil, kemotaksis dan penghancuran mikroba intraseluler (Lei et al., 2020).
Pasien dengan hipertensi  memiliki risiko  dua kali lipat  untuk mengalami  kondisi parah  atau  membutuhkan  unit  perawatan  intensif  (ICU),  sedangkan  pasien  dengan penyakit  kardiovaskular  memiliki  risiko  tiga  kali  lipat.  Penelitian  mengungkapkan bahwa hipertensi memiliki hubungan dengan COVID-19 (Tadic et al., 2021).
Hasil  penelitian  diperoleh  median  kadar  hsCRP  adalah  5  mg/dL  dengan  nilai terendah 0,8 mg/dL dan tertinggi 31,4 mg/dL. Median kadar kolesterol total adalah 146 mg/dL  dengan  nilai  terendah  98  mg/dL  dan  tertinggi  303  mg/dL.  Median  kadar kolesterol  LDL  adalah  92  mg/dL  dengan  nilai  terendah  30  mg/dL  dan  tertinggi  162 mg/dL. Sejalan  dengan  penelitian  Do  Nascimento  et  al.,  (2023)  menunjukkan
peningkatan kadar hsCRP dengan rata -rata 16,25 mg/L dengan nilai terendah 57 mg/L dan tertinggi 184 mg/L.
Sebagian  besar  pasien  terkonfirmasi  COVID-19  yang  dirawat  inap  di  RSUP  H. Adam Malik Medan mengalami peningkatan kadar hsCRP terutama pada pasien dengan kriteria  berat,  hal  ini  menandakan  bahwa  penderita  COVID-19  sedang  mengalami proses  peradangan  dan  mencerminkan  tingkat  keparahannya.  kerusakan  jaringan  pada pasien.  Sejalan  dengan  penelitian    Ali  et  al.,  (2020)  bahwa  pasien  COVID-19  yang mengalami  gejala  lebih  berat  memiliki  rata-rata  konsentrasi  hsCRP  lebih  tinggi  yaitu 39,4  mg/L  dibandingkan  pasien  dengan  gejala  ringan  dengan  konsentrasi  hsCRP  18,8 mg/L.  Peradangan  adalah  mekanisme  tubuh  untuk  mempertahankan  diri  dari  benda asing yang masuk, misalnya serbuan mikroorganisme, trauma, bahan kimia, faktor fisik dan alergi (Ahirwar et al., 2022).
Pasien  dengan  infeksi  COVID-19  dapat  mengalami  gangguan  profil  lipid termasuk  kadar  Kolesterol  Total  dan  Kolesterol  LDL.  Selama  peradangan  akut,  LDL akan  teroksidasi  dan  lipid  hidroksiperoksida  akan  terakumulasi.  LDL  teroksidasi menginduksi  aktivasi  jalur  inflamasi  dan  merangsang  disfungsi  endotel.  Peningkatan fosfolipid  teroksidasi  pada  pasien  dengan  infeksi  virus  paru-paru  akan  menyebabkan peningkatan sekresi sitokin proinflamasi oleh makrofag (Amiri et al., 2021).
Penelitian  ini  tidak  menunjukkan  hubungan  yang  signifikan  antara  kadar kolesterol total dan kolesterol LDL terhadap nilai hsCRP pada pasien COVID-19 berat dengan nilai p = 0,153 dan p = 0,309. Namun, ditemukan korelasi terbalik antara kadar Kolesterol Total dan Kolesterol LDL terhadap kadar hsCRP dengan nilai r = -0,308 dan r = -0,222. Sejalan dengan penelitian Hu & Wang (2021) yang menunjukkan profil lipid dikaitkan dengan tingkat keparahan dan kematian pada pasien COVID-19.
Secara signifikan penurunan kadar kolesterol total, kolesterol lipoprotein densitas tinggi, dan LDL pada kelompok berat jika dibandingkan dengan kelompok tidak parah pada model efek acak. Demikian pula, hasil model efek acak menunjukkan tingkat yang jauh  lebih  rendah  HDL  dan  LDL  pada  kelompok  non-survivor  jika  dibandingkan dengan kelompok survivor (Mahat et al., 2021).
Rata-rata kadar hsCRP serum, feritin, IL-6, dan D-dimer plasma secara signifikan lebih tinggi pada mereka yang tidak selamat dibandingkan dengan mereka yang selamat dari  COVID-19.  Tingkat  biomarker  ini  berkorelasi  dengan  tingkat  keparahan  penyakit COVID-19.  Analisis  kurva  ROC  menunjukkan  bahwa  D-dimer  plasma  memiliki  nilai prediksi  yang  lebih  baik  dibandingkan  parameter  lain  dalam  memprediksi  kematian pada COVID-19 (Ahirwar et al., 2022).

## SIMPULAN
Ditemukan  penurunan  kadar  Kolesterol  Total  dan  Kolesterol  LDL  pada  pasien COVID-19 derajat berat. Peningkatan kadar hsCRP ditemukan pada pasien COVID-19 derajat berat. Karakteristik demografi subjek penelitian didominasi oleh pasien berjenis kelamin  laki-laki.  Penyakit  penyerta  yang  paling  banyak  ditemukan  adalah  Diabetes Mellitus Tipe 2, diikuti hipertensi.

## SARAN
Disarankan kepada tim medis agar memperhatikan kestabilan Kolesterol Total dan Kolesterol LDL ketika menangani pasien COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahirwar, A. K., Takhelmayum, R., Sakarde, A., Rathod, B. D., Jha, P. K., Kumawat, R.,
&  Gopal,  N.  (2022).  The  Study  of  Serum  Hscrp,  Ferritin,  IL-6  and  Plasma  D- Dimer  in  COVID-19:  A  Retrospective  Study. Hormone  Molecular  Biology  and Clinical Investigation , 43 (3), 337–344. https://doi.org/10.1515/hmbci-2021-0088
Ali, M. J., Hanif, M., Haider, M. A., Ahmed, M. U., Sundas, F. N. U., Hirani, A., Khan,
I.  A.,  Anis,  K.,  &  Karim,  A.  H.  (2020).  Treatment  Options  for  COVID-19:  A Review. Frontiers in Medicine , 7 (July), 1–10.
https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00480
Ali,  N.  (2020).  Role  of  Vitamin  D  in  Preventing  of  COVID-19  Infection,  Progression and  Severity. Journal  of  Infection  and  Public  Health , 13 (10),  1373–1380. https://doi.org/10.1016/j.jiph.2020.06.021
Amiri, S., Haghdoost, A., Mostafavi, E., Sharifi, H., Peykari, N., Raeisi, A., Ardakani, M. A., Lari, M. A., Soori, H., Ostovar, A., Eshrati, B., Gouya, M. M., Nasehi, M., Tabatabaei,  S.  M.,  Amirkhani,  M.,  &  Eybpoosh,  S.  (2021).  Iran  COVID-19
Epidemiology Committee: A Review of Missions, Structures, Achievements, and Challenges. Journal of Research in Health Sciences , 21 (1), 1–7.
https://doi.org/10.34172/jrhs.2021.45 Biswas, A., Bhattacharjee, U., Chakrabarti, A. K., Tewari, D. N., Banu, H., & Dutta, S. (2020). Emergence of Novel Coronavirus and COVID-19: Whether to Stay or Die Out? Critical Reviews in Microbiology , 46 (2), 182–193. https://doi.org/10.1080/1040841X.2020.1739001 Biswas, M., Rahaman, S., Biswas, T. K., Haque, Z., & Ibrahim, B. (2021). Association of  Sex,  Age,  and  Comorbidities  with  Mortality  in  COVID-19  Patients:  A Systematic Review and Meta-Analysis. Intervirology , 64 (1), 36–47. https://doi.org/10.1159/000512592
Chen,  N.,  Zhou,  M.,  Dong,  X.,  Qu,  J.,  Gong,  F.,  Han,  Y.,  Qiu,  Y.,  Wang,  J.,  Liu,  Y.,
Wei,  Y.,  Xia,  J.,  Yu,  T.,  Zhang,  X.,  &  Zhang,  L.  (2020).  Epidemiological  and Clinical  Characteristics  of  99  Cases  of  2019  Novel  Coronavirus  Pneumonia  in Wuhan,  China:  A  Descriptive  Study. The  Lancet , 395 (10223),  507–513. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
Do  Nascimento,  J.  H.  F.,  Da  Silva,  C.  N.,  Gusmão-Cunh,  A.,  Neto,  M.  M.  S.,  &  De Andrade,  A.  B.  (2023).  Effects  of  the  COVID-19  Pandemic  on  Delays  in Diagnosis-To-Treatment  Initiation  for  Breast  Cancer  in  Brazil:  A  Nationwide
Study. Ecancermedicalscience , 17 , 1–18. https://doi.org/10.3332/ecancer.2023.1570 Elgendy, M. O., El-Gendy, A. O., & Abdelrahim, M. E. A. (2020). Public Awareness in Egypt  about  COVID-19  Spread  in  the  Early  Phase  of  the  Pandemic. Patient Education and Counseling , 103 (12), 2598–2601. https://doi.org/10.1016/j.pec.2020.09.002 Enrique,  C.,  Sisnieguez,  L.,  Espeche,  W.  G.,  &  Salazar,  M.  R.  (2020).  Severity  and Mortality of COVID-19. Europan Respiratory Journal , 6–9.
https://doi.org/10.1183/00000000.00000000
Hu,  J.,  &  Wang,  Y.  (2021).  The  Clinical  Characteristics  and  Risk  Factors  of  Severe COVID-19. Gerontology , 67 (3), 255–266. https://doi.org/10.1159/000513400
Hu,  X.,  Chen,  D.,  Wu,  L.,  He,  G.,  &  Ye,  W.  (2020).  Declined  Serum  High  Density Lipoprotein  Cholesterol  is  Associated  with  the  Severity  of  COVID-19  Infection. Clinica Chimica Acta , 510 (June), 105–110.
https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.07.015 Lamers,  M.  M.,  &  Haagmans,  B.  L.  (2022).  SARS-CoV-2  Pathogenesis. Nature Reviews  Microbiology , 20 (5),  270–284.  https://doi.org/10.1038/s41579-022- 00713-0
Lei, M., Lin, K., Pi, Y., Huang, X., Fan, L., Huang, J., Liu, R., Liu, L., Shao, X., Hu, K., Yang,  L.,  Qin,  S.,  &  He,  F.  (2020).  Clinical  Features  and  Risk  Factors  of  ICU Admission for COVID-19 Patients with Diabetes. Journal of Diabetes Research , 2020 . https://doi.org/10.1155/2020/5237840
Lu, Q. Bin, Zhang, Y., Liu, M. J., Zhang, H. Y., Jalali, N., Zhang, A. R., Li, J. C., Zhao,
H., Song, Q. Q., Zhao, T. S., Zhao, J., Liu,  H. Y., Du, J., Teng, A. Y., Zhou, Z. W.,  Zhou,  S.  X.,  Che,  T.  Le,  Wang,  T.,  Yang,  T.,  &  Fang,  L.  Q.  (2020). Epidemiological  Parameters  of  COVID-19  and  Its  Implication  for  Infectivity among  Patients  in  China,  1  January  to  11  February  2020. Eurosurveillance , 25 (40), 1–12. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.40.2000250 Mahat, R. K., Rathore, V., Singh, N., Singh, N., Singh, S. K., Shah, R. K., & Garg, C.
(2021). Lipid Profile as an Indicator of COVID-19 Severity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical Nutrition ESPEN , 45 , 91–101.
https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2021.07.023
Mahmoud-Elsayed, H. M., Moody, W. E., Bradlow, W. M., Khan-Kheil, A. M., Senior, J.,  Hudsmith,  L.  E.,  &  Steeds,  R.  P.  (2020).  Echocardiographic  Findings  in Patients  with  COVID-19  Pneumonia. Canadian  Journal  of  Cardiology , 36 (8), 1203–1207. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2020.05.030
Ren, Z. L., Hu, R., Wang, Z. W., Zhang, M., Ruan, Y. Le, Wu, Z. Y., Wu, H. B., Hu, X. P.,  Hu,  Z.  P.,  Ren,  W.,  Li,  L.  C.,  Dai,  F.  F.,  Liu,  H.,  &  Cai,  X.  (2020). Epidemiologic and Clinical Characteristics of Heart Transplant Recipients during the  2019  Coronavirus  Outbreak  in  Wuhan,  China:  A  Descriptive  Survey  Report. Journal of Heart and Lung Transplantation , 39 (5), 412–417. https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.008
Rezaei, A., Neshat, S., & Heshmat-Ghahdarijani, K. (2022). Alterations of Lipid Profile in  COVID-19:  A  Narrative  Review. Current  Problems  in  Cardiology , 47 (3),  1– 13. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2021.100907
Sarvasti, D. (2020). Pengaruh Gender dan Manifestasi Kardiovaskular pada COVID-19.
Indonesian Journal of Cardiology , 41 (2), 126–132.
https://doi.org/10.30701/ijc.1004
Susilo,  D.,  Hidayat,  E.,  &  Marta,  R.  F.  (2021).  Village  Public  Innovations  During COVID-19  Pandemic  in  Rural  Areas:  Phenomena  in  Madura,  Indonesia. Cogent Social Sciences , 7 (1). https://doi.org/10.1080/23311886.2021.1905919
Tadic,  M.,  Saeed,  S.,  Grassi,  G.,  Taddei,  S.,  Mancia,  G.,  &  Cuspidi,  C.  (2021).
Hypertension and COVID-19: Ongoing Controversies. Frontiers in Cardiovascular Medicine , 8 (February), 6–11. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.639222 Tian, W., Jiang, W., Yao, J., Nicholson, C. J., Li, R. H., Sigurslid, H. H., Wooster, L., Rotter,  J.  I.,  Guo,  X.,  &  Malhotra,  R.  (2020).  Predictors  of  Mortality  in Hospitalized  COVID-19  Patients:  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis. Journal of Medical Virology , 92 (10), 1875–1883. https://doi.org/10.1002/jmv.26050
Wei, S. Q., Bilodeau-Bertrand, M., Liu, S., & Auger, N. (2021). The Impact of COVID- 19  on  Pregnancy  Outcomes:  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis. Cmaj , 193 (16), E540–E548. https://doi.org/10.1503/cmaj.202604
Wijayanti,  P.  R.,  &  Sudarman,  S.  S.  S.  S.  (2023).  Pengaruh  Media  Dalam  Bias  Anti-
China  di  Masa  Pandemi  COVID-19  di  Amerika  Serikat. Ganaya :  Jurnal  Ilmu
Sosial Dan Humaniora , 6 (1), 99–113. https://doi.org/10.37329/ganaya.v6i1.1837
Wulandari,  T.,  Wera  Agrita,  T.,  Hidayatullah,  K.,  Muhamamdiyah  Muara  Bungo,  S., Rangkayo Hitam, J. R., & Cadika Kecamatan Rimbo Tengah, K. (2020). Analisis Perbandingan  Perkuliahan  Online  dan  Offline  terhadap  Mahasiswa  STKIP. The 1st  National  Conference  on  Education,  Social  Science,  and  Humaniora Proceeding , 2 (1), 64–68. https://journal- center.litpam.com/index.php/essh/article/view/351
Yang, J., Zheng, Y., Gou, X., Pu, K., Chen, Z., Guo, Q., Ji, R., Wang, H., Wang, Y., &
Zhou,  Y.  (2020).  Prevalence  of  Comorbidities  and  Its  Effects  in  Coronavirus Disease  2019  Patients:  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis. International Journal of Infectious Diseases , 94 , 91–95.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017
Zavareh,  M.  F.,  Mehdizadeh,  M.,  &  Nordfjærn,  T.  (2022).  Demand  for  Mitigating  the Risk  of  COVID-19  Infection  in  Public  Transport:  The  Role  of  Social  Trust  and Fatalistic  Beliefs. Transportation  Research  Part  F:  Traffic  Psychology  and Behaviour , 84 (July 2021), 348–362. https://doi.org/10.1016/j.trf.2021.12.010
Zhao, M., Luo, Z., He, H., Shen, B., Liang, J., Zhang, J., Ye, J., Xu, Y., Wang, Z., Ye, D., Wang, M., & Wan, J. (2021). Decreased Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level  Indicates  Poor  Prognosis  of  Severe  and  Critical  COVID-19  Patients:  A Retrospective,  Single-Center  Study. Frontiers  in  Medicine , 8 (May),  1–15. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.585851