## PENELITIAN

## Perbandingan  Gambaran  Histopatologi  Lambung  Tikus Wistar Setelah Pemberian Deksketoprofen dan Ketorolak
Comparison  of  Wistar  Rats  Gastric  Histopathologycal  Overview  After Administration Dexketoprofen and Ketorolac
Taufik Eko Nugroho  , Datu Abdul Rahman Hakim, Hari Hendriarto Satoto
Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi, Semarang, Indonesia
 Korespondensi: taufik.anestesi@gmail.com

## ABSTRACT
Background :  Nonsteroidal  anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are drugs  that  have the ability to relieve the pain, so it can be used for the management of post-surgical pain. Dexketoprofen  and  ketorolac  are  NSAIDs  that  works  by  inhibiting  the  activity  of  the enzyme  cyclooxygenase  (COX),  either  the  enzyme  cyclooxygenase-1  (COX-1)  nor  the enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) so that the synthesis of prostaglandin (PG) are also inhibited. PG particularly Prostlagandin E2 (PGE2) is actually a substance for protect the  upper  gastrointestinal  mucosa.  Inhibition  of  PG  synthesis  would  reduce  the durability of  the mucosa, with effects  such as acute gastric mucosal lesions of  mild  to severe forms.
Objective :  To  determine  differences  in  wistar  rats  gastric  histopathological  overview after administration Dexketoprofen and ketorolac.
Methods :  Laboratory  experimental  research  using  randomized  posttest  control  group design  in  14  male  Wistar  rats  were  divided  randomly  into  two  groups  each  group consisting of 7 Wistar rats were given the incision wound. Group I received a dose of 0.9 mg dexketoprofen intramuscularly every 8 hours for 5 days and group II received a dose  of  0,54mg  ketorolac  intramuscularly  every  8  hours  for  5  days.  Once  it  is  done, wistar  rats  is  terminated,  the  stomach  tissue  is  taken  and  then  the  histopatological overview  is  analized.  The  normality  of  statistical  data  is  done  by  using  Shapiro  Wilk and different test conducted by using the Independent T Test.
Result : From the test, p value in Independent T Test between group I to group II is P = 0.029 so that there is a significant difference between group I and group II.
Conclusion :  There  is  a  change  in  wistar  rats  gastric  histopathological  overview  after administration dexketoprofen and ketorolac, where changes in gastric histopathological picture on wistar rats dexketoprofen less than ketorolac.
Key words : cox; dexketoprofen; gastric histopathological overview; ketorolac; NSAIDs

## ABSTRAK
Latar  Belakang :  Obat  anti  inflamasi  nonsteroid  (OAINS)  merupakan  obat  yang memiliki  kemampuan  untuk  mengatasi  nyeri,  sehingga  dapat  digunakan  untuk pengelolaan  nyeri  pasca  bedah.  Ketorolak  dan  deksketoprofen  merupakan  OAINS bekerja  dengan  cara  menghambat  aktifitas  enzim  siklooksigenase  (COX)  baik  enzim siklooksigenase-1  (COX-1)  maupun  enzim  siklooksigenase-2  (COX-2)  sehingga sintesis dari prostaglandin (PG) juga terhambat. PG khususnya Prostlagandin E 2 (PGE 2 ) sebenarnya  merupakan  zat  yang  bersifat  protektor  untuk  mukosa  saluran  cerna  atas. Hambatan  sintesis  PG  akan  mengurangi  ketahanan  mukosa,  dengan  efek  berupa  lesi akut mukosa lambung bentuk ringan sampai berat. 10
Tujuan :  Mengetahui  perbedaan  gambaran  histopatologi  lambung  tikus  wistar  setelah pemberian deksketoprofen dan ketorolak.
Metode : Dilakukan penelitian eksperimental laboratorik menggunakan randomized post test  control  group  design pada  14  ekor  tikus  wistar  jantan  yang  dibagi  menjadi  2 kelompok  secara  acak  masing-  masing  kelompok  terdiri  dari  7  ekor  tikus  wistar  yang diberi  luka  incisi.  Kelompok  I  mendapat  deksketoprofen  0,9  mg  intramuskular  tiap  8 jam  selama  5  hari  dan  Kelompok  II  mendapat  ketorolak  dengan  dosis  0,54mg intramuskuler  tiap  8  jam  selama  5  hari.  Setelah  itu  dilakukan  terminasi  serta pengambilan  jaringan  lambung  dan  dianalisis  gambaran  histopatologinya.  Uji  statistik normalitas  data  dengan  menggunakan Saphiro  wilk ,  uji  beda  dengan  menggunakan Independent T Test.
Hasil : Dari hasil uji Independent T Test didapatkan nilai p antara kelompok I terhadap kelompok II P = 0,029 sehingga terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompok I dan kelompok II
Kesimpulan : Terdapat perubahan gambaran histopatologis lambung tikus wistar setelah pemberian  deksketoprofen  dan  ketorolak,  dimana  perubahan  gambaran  histopatologi lambung tikus wistar pada pemberian deksketoprofen lebih sedikit dibandingkan dengan ketorolak.
Kata kunci : cox; deksketoprofen; gambaran histopatologi lambung; ketorolac; OAINS

## PENDAHULUAN
Di Indonesia, gastropati OAINS
merupakan  penyebab  kedua  gastropati setelah Helicobacter pylori
dan penyebab  kedua  perdarahan  saluran cerna  bagian  atas  setelah  ruptur  varises oesophagus. 1-4 Di  Amerika  Serikat, setiap  tahunnya  terdapat  kurang  lebih
100.000  angka  kejadian  pasien  yang dirawat di rumah sakit karena gastropati OAINS  dan  16.000  kasus  kematian yang  disebabkan  karena  perdarahan gastrointestinal  yang disebabkan karena OAINS. 5-9 Berdasarkan  hal  tersebut diatas,  maka  peneliti  ingin  mengetahui perbandingan  gambaran  histopatologi
Volume 11, Nomor 1, Tahun 2019
lambung tikus  wistar setelah pemberian deksketoprofen dan ketorolak.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  desain Randomize  Post Test  Only  Control  Group  Design yang menggunakan  14  ekor  tikus  wistar jantan yang dibagi menjadi 2 kelompok secara  acak  masing-  masing  kelompok terdiri  dari  7  ekor  tikus  wistar  yang diberi luka incisi. Kelompok I mendapat deksketoprofen  0,9  mg  intramuskular tiap 8 jam selama 5 hari  dan Kelompok II  mendapat  ketorolak  dengan  dosis 0,54  mg  intramuskuler  tiap  8  jam selama  5  hari.  Setelah  itu  dilakukan terminasi  serta  pengambilan  jaringan lambung dan dianalisis gambaran histopatologinya. Uji statistik normalitas  data  dengan  menggunakan Saphiro wilk , uji beda dengan menggunakan Independent T Test.

## HASIL
Penelitian  ini  dilakukan  selama  bulan Oktober  2016  di  jurusan  Biologi Fakultas MIPA UNNES dan Laboratorium  Patologi  Anatomi  RSUP Dr. Kariadi Semarang. Sampel
penelitian sebanyak 14 ekor tikus wistar jantan  yang  terdiri  dari  2  kelompok antara  lain  kelompok  I  yang  diberikan injeksi  deksketoprofen  intramuskuler selama  5  hari  dan  kelompok  II  yang diaberikan injeksi ketorolak
intramuskuler  selama  5  hari.  Hasil pengamatan dimasukkan ke dalam tabel skoring integritas epitel mukosa lambung menurut Barthel Manja (Tabel
1).
Kemudian data diolah dengan menggunakan SPSS 13.0 dan dilakukan uji  normalitas  data.  Uji  normalitas ditujukan  untuk  mengetahui  apakah data  parameter  klinis  atau  laboratoris berdistribusi  normal.  Uji  normalitas telah  dilakukan  dengan  menggunakan uji Saphiro Wilk (Tabel 2).
Dari  tabel  uji  normalitas Saphiro  Wilk didapatkan  nilai  p  >  0,05,  maka  dapat disimpulkan bahwa distribusi data  yang didapatkan normal,  sehingga memenuhi syarat  untuk  dilanjutkan  dengan  uji Independent T Test (Tabel 3).
Tabel 1. Gambaran integritas epitel mukosa lambung menurut skoring Barthel Manja
Tikus Kelompok Deksketoprofen Kelompok Ketorolak LP 1 LP 2 LP 3 LP 4 LP 5 LP 1 LP 2 LP 3 LP 4 LP 5 I 0 1 0 0 0 0 1
0 0 1 II 0 0  1  1  0    0  1  0  0  0 III 0 0  0  0  0    0  0  1  0  0 IV 0 1  0  0  0    0  1  1  1  0 V 0 0  0  1  0    1  0  0  0  1 VI 0 0  0  0  0    0  0  1  1  0 VII 0 0  0  0  0    0  0  0  0  1

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 2. Uji normalitag
Kelompok Mean ± SD Median (min – maks) Shapiro-Wilk p Deksketoprofen  0,14 ± 0,15 0,2 (0 – 0,4) 0,086* Ketorolak 0,34 ± 0,15 0,4 (0,2 – 0,4) 0,086*
Keterangan:
*Signifikan p > 0,05 diukur dengan menggunakan uji normalitas Saphiro Wilk Tabel 3. Hasil uji antar kelompok perlakuan
Kelompok Mean ± SD p Deksketoprofen 0,14 ± 0,15 0,029* Ketorolak 0,34 ± 0,15 Keterangan : *Signifikan p < 0,05 diukur dengan menggunakan uji Independent T Test
Dari  tabel  uji Independent  T  Test antar kelompok  perlakuan  didapatkan  nilai  p <  0,05  sehingga  dapat  disimpulkan bahwa  didapatkan  perbedaan  yang bermakna antara kelompok yang mendapatkan  deksketoprofen  dengan kelompok yang mendapatkan ketorolak,
dimana  pada  pemberian  ketorolak memiliki kerusakan histopatologi lambung  lebih  besar  jika  dibandingkan dengan pemberian deksketoprofen.

## PEMBAHASAN
Berdasarkan
hasil pengamatan histopatologi sel mukosa lambung pada penelitian  ini,  didapatkan  skoring integritas  sel  mukosa  lambung  pada skor  1  pada  masing  masing  preparat. Hal  ini  menunjukan  bahwa  pemberian deksketoprofen dan ketorolak selama 5 hari  pada  tikus  wistar  menyebabkan terjadinya  kerusakan  mukosa  lambung sampai  dengan  tingkat  deskuamasi epitel  sel  mukosa  lambung.  Kerusakan mukosa  lambung  lebih  banyak  terjadi pada kelompok tikus yang mendapatkan injeksi ketorolak dibandingkan  dengan  kelompok  tikus yang mendapatkan injeksi
deksketoprofen.  Deskuamasi  epitel  sel mukosa  lambung  merupakan  tanda awal  terjadinya  ulkus  pada  lambung dan bersifat reversibel. 10-12
Kerusakan  yang  terjadi  pada  mukosa lambung  ini  dapat  terjadi  karena  2  hal yaitu Prosessing dan  Gastritis. 13-16
Prosessing merupakan kerusakan spesimen tertentu melalui suatu rangkaian proses hingga menjadi preparat  histologis  yang  baik  dan  siap untuk  dianalisa.  Proses  tersebut  adalah persiapan  jaringan,  tahap  fiksasi  atau pengawetan dalam formalin 10%, tahap dehidrasi,  tahap  pembeningan  atau Clearing ,  tahap  pembenaman  atau impegnation ,  tahap  pengecoran  atau blocking ,  tahap  pemotongan  jaringan, tahap  pewarnaan,  tahap  perekatan  atau mounting ,  dan  tahap labelling . 17,18 Sedangkan Gastritis merupakan kerusakan  dimana  ditemukan  infiltrasi sel-sel radang yang terjadi pada lamina propria  dan  daerah  intra  epithelial

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
terutama  terdiri  atas  sel-sel  radang kronik  yaitu  limfosit  dan  sel  plasma. Adanya granulosit neutrofil pada daerah  tersebut  menandakan  adanya aktivitas gastritis kronik. 19,20
Pada  studi  kasus  yang  pernah  ada sebelumnya suatu penelitian mengemukakan bahwa dari 2813 kasus perdarahan saluran cerna bagian atas di Italia dan Spanyol dari bulan September  1998  sampai  dengan  bulan Desember  2001,  30%  terjadi  karena penggunaan  OAINS. 21 Penelitian  lain juga
mengungkapkan bahwa penggunaan  ketorolak  memiliki  risiko yang paling besar menyebabkan terjadinya  perdarahan  saluran  cerna bagian  atas  apabila  dibandingkan dengan OAINS yang lain (aceclofenac, celecoxib, meloxicam, rofecoxib, ketoprofen). 22-24 Risiko  akan  semakin meningkat  dengan  adanya  riwayat ulkus  peptik  dan  juga  penggunaan antiplatelet. 25,26
Pada  penelitian  selektifitas  berbagai macam  OAINS  terhadap  terjadinya ulkus  gastrointestinal,  suatu  penelitian mengemukakan  bahwa  OAINS  yang bekerja lebih banyak pada enzim COX- 1  seperti  piroksikam,  tenoksikam, ketorolak dan indometasin lebih banyak  menyebabkan  ulkus  lambung dan  erosi  multipel  pada  saluran pencernaan. 27,28 Penghambatan  enzim COX-1  ini  menyebabkan  sintesa  PG terhambat  terutama  sintesis  dari  PGE2 dan PGI2 yang berperan penting dalam memperbaiki dan mempertahankan integritas mukosa lambung. 19,29,30
OAINS yang bekerja dengan menghambat  kedua  enzim  COX  baik COX-1 maupun COX-2 seperti
deksketoprofen
sama sama mengakibatkan kerusakan pada lambung  walaupun  tingkat  kerusakan yang dihasilkannya lebih ringan apabila dibandingkan  dengan  OAINS  yang selektif  menghambat  kerja  enzim COX-1. Suatu penelitain mengemukakan bahwa risiko terjadinya  perdarahan  saluran  cerna bagian  atas  pada  penggunaan  OAINS bervariasi bergantung pada jenis
OAINS  yang  digunakan,  dan  dosis yang diberikan. OAINS yang menginhibisi  kedua  enzim  COX,  baik COX-1 maupun COX-2 akan mempunyai  risiko  yang  lebih  besar akan  terjadinya  perdarahan  saluran cerna bagian atas apabila dibandingkan dengan OAINS yang selektif menginhibisi enzim COX-2. 31,32,33 Brozozowsky, et al dalam penelitiannya menyatakan bahwa OAINS yang menginhibisi baik COX-1 maupun  COX-2  dapat  menghambat penyembuhan  ulkus  pada  lambung karena  adanya  supresi  terhadap  PG, ketidakseimbangan  aliran  darah  pada mukosa  lambung  yang  terkena  ulkus dan  adanya  pelepasan  sitokin  yang berlebihan. 31 Untuk  mengurangi  efek tersebut maka dapat digunakan OAINS yang selektif dalam menghambat enzim COX. 23,34
Dalam penelitiannya terhadap selektifitas  berbagai  macam  OAINS yang menginhibisi enzim COX, Warner et  al mengungkapkan  bahwa
OAINS  yang  mempunyai  toksisitas yang tinggi terhadap sistem gastrointestinal merupakan OAINS
yang  mempunyai  selektifitas  yang tinggi  tehadap  penghambatan  enzim COX-1. 34
OAINS yang memiliki
potensi  untuk  menghambat  kedua enzim  COX  baik  COX-1  maupun
COX-2 mempunyai risiko untuk menimbulkan toksisitas
terhadap sistem  gastrointestinal  tergantung  dari dosis  yang  diberikan  dan  potensi  dari obat tersebut dalam menghambat enzim COX. 14,35,36 Semakin  besar  OAINS
tersebut mempunyai potensi menghambat  enzim  COX-1  maka OAINS tersebut akan memiliki toksisitas  yang  lebih  besar  pada  sistem gastrointestinal. Deksketoprofen merupakan  obat  yang  menghambat enzim  COX  secara  seimbang    baik COX-1  maupun  COX-2  sehingga deksketoprofen
menimbulkan kerusakan  yang  lebih  sedikit  terhadap integritas  sel  mukosa  lambung  apabila dibandingkan  dengan  ketorolak  yang memiliki  sifat  lebih  besar  dalam menghambat kerja enzim COX-1. 37,38,39
Pada  dasarnya  OAINS  baik  yang selektif  menghambat  COX-1  maupun OAINS yang seimbang dalam penghambatan  enzim  COX  baik  COX- 1  maupun  COX-2,  keduanya  dapat menyebabkan  terjadinya  perubahan integritas  mukosa  lambung  yang  dapat mengakibatkan  terjadinya  ulkus  pada lambung. 21,22,25 Beberapa  faktor  risiko lain yang dapat memperberat terjadinya ulkus  pada  lambung  diantaranya  ialah riwayat  terjadinya  ulkus  pada  lambung sebelumnya, pengobatan
yang menggunakan  lebih  dari  satu  macam OAINS,  dosis  obat  yang  digunakan, lama  penggunaan  OAINS,  penggunaan bersama dengan antikoagulan, penyakit sistemik berat, adanya infeksi Helicobacter  pylori sebelumnya,  serta pada  pasien  dengan  usia  tua  sehingga masih  dapat  dilakukan  penelitian  lebih lanjut  untuk  seberapa  besar  perubahan
histopatologi  lambung  yang  dapat ditimbulkan oleh ketorolak dan deksketoprofen. 29,39,40,41

## KESIMPULAN
Terdapat
perubahan gambaran histopatologis  lambung  tikus  wistar setelah  pemberian  deksketoprofen  dan ketorolak, dimana perubahan gambaran histopatologi  lambung  tikus  wistar pada  pemberian  deksketoprofen  lebih sedikit dibandingkan dengan ketorolak.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Prayogi  K.  Perbandingan  nilai visual  analogue  scale  dan  efek samping  dari  gabapentin  900  mg dengan  gabapentin  1200  mg  per oral  sebagai  preemptif  analgesia pascabedah dengan spinal anestesi.
J Anesthesiol . 2015.
2. Meliala  L  PR.  Breakthrough  in management of acute pain. DEXAMEDIA . 2007;4(20):151- 155.
3. Stoelting RK HS. Opioid Agonists and Antagonists, Local Anesthetics, Cyclooxygenase-2 Inhibitor and Nonspecific Nonsteroidal In: Pharmacology & Physiology  in  Anesthetic  Practice Antiinflammatory  Drugs .  4th  ed.
Philadelphia:  Lippincott  Williams
& Wilkins; 2006.
4. Gosal  F,  Paringkoan  B  WN.
Patofisiologi dan penanganan gastropati obat antiinflamasi nonsteroid. J  Indon  Med  Assoc . 2012;62(11):444-449.
5. Manan C. Gastropati obat antiinflamasi  nonsteroid.  In:  Rani AA,  Manan  C,  Djojoningrat  D,
Simadibrata MK, Makmun D AM, ed. Dispepsia  Sains  Dan  Aplikasi Klinik .  Jakarta:  Pusat  Penerbitan

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Departemen  IPD  FKUI;  2005:68- 76.
6. Tortora,  GJ,  Derrickson  B. The Digestive  System.  In:  Principles Of Anatomy and Physiology .  12th
ed.  USA:  John  Wiley&Sons,  Inc; 2009. 7. Sarjadi. Patologi Umum . Semarang: Badan Penerbit Universitas Diponegoro; 2003.
8. Gray  H. Anatomy  of  the  Human Body .  30th  ed.  Philadelphia:  Lea and Febiger; 1986.
9. Schlansky  B  HJ.  Prevention  of nonsteroidal  anti  inflammatory drug induced gastropathy. Gastroenterol .  2009;44(19):44-52.
10.   Omran  M. Diseases  of  the
Stomach . Internal M. (Imtz P, ed.). Singapore: McGraw-Hill Professional; 2008. 11.  Lauralee  S. Digestive  System.  In:
Human  Physiology  from  Cells  to
Systems . 6th ed. Singapore:
Cengage Learning; 2007. 12.  Pokharkar  DV.  Stability  Indicating RP-HPLC-PDA Method for Simultaneous Determination of Dexketoprofen  Trometamol  and Paracetamol  from  tablet  dosage form. Der Pharm Lett . 2011;3(6):49-57. 13.  Valles J AR. Clinical pharmacokinetics of parenteral dexketoprofen trometamol in healthy  subject. Clin  Pharmacol . 2006;A:7-12.
14.  Rahmatsyah.  Perbandingan  Efek Analgesia Parecoxib dengan Ketorolak Sebagai Preemptif Analgesia  pada  Anestesi  Umum. J Anesthesiol . 2008.
15.  Singh G TG. Appropriate choice of proton  pump  inhibitor  therapy  in the  prevention  and  management  of
NSAID related gastrointestinal damage. Int J Clin Pr . 2005;59:1210-1217. 16.  Scheiman JM CB. Panel discussion: treatment  approaches  to  control gastrointestinal  risk  and  balance cardiovascular  risks  and  benefits: proposals  and  recommendations.
Aliment Pharmacol Ther Symp Ser . 2005;1:26-32.
17.   Valle  J.  Peptic  ulcer  disease  and related  disorders.  In:  .  eds.  .  17th ed.  New  York :  In:  Fauci  AS,
Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL,
Jameson  JL  LJ,  ed. Harrison’s
Principle  of  Internal  Medicinie . 17th ed. New York: McGraw-Hill;
2015:1911-1912. 18.   Castellsague J, Holick CN, Hoffman  CC,  Gimeno  V  SM  and GS. Risk of upper gastrointestinal complications associated with cyclooxygenase-2  selective  and nonselective  nonstreroidal  anti- inflammatory drugs. Pharmacotherapy . 2009;29(12):1397-1407. 19.   Pelletier JM, Lajeunesse D, Reboul  P  PJ.  Therapeutic  role  of dual  inhibitors  of  5-LOX  and COX  selective  and  nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis . 2003;62:501-509. 20.   Lanza FL, Chan FKI QE.
Guidelines  for  prevention  of NSAID-related ulcer complication.
Am J Gastro . 2009;104:728-738.
21.   Haws  MJ,  Kucan  JO,  Roth  AC, Suchy  H  BR.  The  effects  of chronic  ketorolac  tromethamine (toradol)  on  wound  healing.  WR H, ed. BAnn Plast Surg .
1996;37(2):147-151.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
22.   Pakneshan  P1,  Birsner  AE,  Adini
I,  Becker  CM  DR.  Differential suppression of vascular permeability and corneal angiogenesis by nonsteroidal anti- inflammatory drugs. Invest Ophthalmol Vis Sci . 2008;49(9):3909-3913. 23.   Scheiman  JM.  Nonsteroidal  anti- inflammatory drug (NSAID)- induced gastropathy. In: KE K, ed.
Acute  Gastrointestinal  Bleeding . Jersey,  New:  Humana  Press; 2003:75-96. 24.   Scheiman JM CB. Panel discussion:  treatment  approaches to control gastrointestinal risk and balance  cardiovascular  risks  and benefits: proposals and recommendations. Aliment Pharmacol Ther Symp Ser . 2005;1:26-32. 25.   Heriady  H  AM.  Effect  Of
Parecoxib  to  Interleukin-6  (Il-6)
Serum  Concentration  and  Post Operative  Pain  Intensity  Post Gyneacologic Laparotomy. J Anesthesiol . 26.   Singh  G  TG.  Appropriate  choice of  proton  pump  inhibitor  therapy in the prevention and management of  NSAID  related  gastrointestinal damage. Int J Clin Pr .
2005;59:1210-1217.
27.   Blandizzi  C,  Tuccori  M,  Colucci
R, Gori G, Fornai M AL. Clinical efficacy  of  esomeprazole  in  the prevention and healing of gastrointestinal toxicity associated with  NSAIDs  in  elderly  patients. Drugs Aging . 2008;25:197-208.
28.   Bertouch  J  SD.  Non-steroidal anti-inflammatory drugs. In: N Y, ed. NSAIDs and the Gastrointestinal  Track .  2nd  ed.
Sydney:  Sydney  NSW  2000;
2008:6-17. 29.   Papatheodoridis  GV,  Papadelli  D, Cholongitas  E,  Vassilopoulos  D, Mentis A HS. Effect of helicobacter  pylori  infection  on the  risk  of  upper  gastrointestinal bleeding  in  users  of  nonsteroid anti-inflammatory  drugs. Am  J
Med . 2004;116:601-605. 30.   Elnacef N, Scheiman JM, Fendrick  AM,  Howden  CW  CW. Changing perceptions and practices regarding aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-
inflammatory  drugs  among  US primary  care  providers. Aliment Pharmacol Ther Symp Ser .
2008;28(10):1249-1258. 31.   Brozozowski T, Konturek PC KS.
Role  of  gastric  acid  secretion  in progression of acute gastric erosions  induced  by  ischemia- reperfusion  into  gastric  ulcers.
Eurpharmacol .  2000;398:147-158.
32.   Danciu  M  MM. Chronic  Peptic Ulcer. Atlas of Pathology .; 2014.
33.   Brunton  L,  Parker  K,  Blumenthal
D  B. Goodman  &  Gilman’s
Manual  of  Pharmacology  and Therapeutics . New York: McGraw-Hill Professional; 2010. 34.   Warner T. Nonsteroid drug selectivities  for  cyclo-oxygenase-
1  rather  than  cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal  toxicity:  A  full  in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci . 1999;96:7563-7568.
35.   Sinha  M,  Gautam  L,  Shukla  KP, Kaur  P,  Sharma  S  ST.  Current Perspective  in  NSAID-Induced Gastropathy. Mediators  Inflamm .

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
2013:1-11.
36.   Yudhowibowo  I,  Satoto  H  SH. Obat-obat anti nyeri. J Anesthesiol .
2011.
37.   Koo  PJS.  Management  of  acute
pain. J Pharm Pract . 2003;16(4):231-248. 38.   Fendrick  AM.  COX-2  inhibitor use after vioxx: careful balance of end  of  the  rope? Am  J  Manag
Care . 2004;10:740-741. 39.   Barbanoj MJ, Antonijoan RM GI.
Clinical pharmacokinetics of dexketoprofen. Clin Pharmacokinet .  2001;40(4):245- 262. 40.   Manja  B.  Pretreatment  of  Mice with  Streptomycin  Provides  a Salmonella enterica Serovar Typhimurium  Colitis  Model  That Allows Analysis of Both Pathogen and Host. Infect Immunity,  Am  Soc  Microbiol . 2003;71(5):2839-2856. 41.   Mauleon  D  AR.  Preclinical  and clinical development of dexketoprofen. Drugs .
1996;52:24-25, 45-46.