Hubungan Neutrophil-Lymphocyte Ratio dengan Kejadian Acute Kidney Injury Pada Pasien Sepsis yang Dirawat di Intensive Care Unit (ICU)
Abd Qadir Jaelani 1 *, Syafri Kamsul Arif 1 , Faisal Muchtar 1 , Haizah Nurdin 1 , Syamsul Hilal Salam 1 , Andi Husni Tanra 1
1.  Departemen Ilmu Anestesi, Perawatan Intensif, dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin - RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Gagal ginjal akut atau Acute Kidney Injury (AKI) adalah salah satu komplikasi yang umum dijumpai pada pasien dengan penyakit kritis di unit perawatan intensif (ICU). AKI merupakan komplikasi utama dari sepsis dan syok sepsis. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) adalah penanda pengganti untuk respon inflamasi sistemik yang tersedia secara luas dan murah. Studi mengenai nilai diagnostik NLR dalam mendeteksi kejadian AKI masih terbatas dan hanya sedikit diketahui nilai klinis NLR terhadap pasien AKI sepsis. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara NLR dengan kejadian AKI sepsis dan NLR sebagai prediktor AKI sepsis pada pasien sepsis yang menjalani perawatan di ICU.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian kohort retrospektif dengan mengambil data pada 80 pasien sepsis yang dirawat di ICU RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo (RSWS) Makassar sejak Januari 2019 – Desember 2021 yang dibagi dalam 40 sampel kelompok AKI dan 40 sampel non AKI. Sampel dikumpulkan  dari  data  rekam  medik  pasien  selama  bulan  Juli  –  September  2022.  Analisis  data menggunakan SPSS 25.0 dengan uji statistik Mann-Whitney , Chi-Square dengan level signifikansi α=0,05 dan analisis kurva Receiver Operating Characteristics (ROC). Hasil: Ditemukan perbedaan yang signifikan dari nilai NLR dan kadar kreatinin hari pertama dan ketiga pada kelompok AKI dan non-AKI (p<0,001). Terdapat penurunan nilai NLR yang signifikan jika dibandingkan antara hari pertama dan ketiga pada Kelompok AKI dengan nilai p= 0,001. Pada hari pertama dan ketiga, terdapat korelasi antara nilai NLR dan kejadian AKI dengan hubungan linier sedang (r=0,577 dan r=0,534, berurutan). Uji kurva ROC dan Youden Index menunjukkan nilai cut off NLR untuk dapat memprediksi AKI yakni 15,15 dengan sensitivitas 70% dan spesifisitas 90%. Simpulan : Terdapat hubungan antara NLR dan kejadian AKI sepsis pada pasien sepsis yang dirawat di ICU, sehingga Nilai NLR yang diukur pada 24 jam saat masuk ICU dapat menjadi prediktor terjadinya AKI sepsis.
Kata Kunci : gagal ginjal akut; neutrophil-lymphocyte ratio ; sepsis; unit perawatan intensif
143
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i3.304

## ABSTRACT
Background: Acute Kidney Injury (AKI) is a complication common to critically ill patients in Intensive Care Units (ICU). The main complication of sepsis and septic shock is AKI. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) is a subtitute marker for the systemic inflammatory response that is widely available and inexpensive. Studies on the diagnostic value of NLR in detecting the incidence of AKI are still limited. The clinical value of NLR in septic patients with AKI remains unclear. The aim of this study is to determine the correlation between NLR and the incidence of septic AKI in sepsis patients undergoing treatment in the ICU Methods: This  study  using  retrospective  cohort,  was  applied  in  this  study  to  80  sepsis  patients undergoing treatment at the ICU RSWS Makassar from January 2019 - December 2021 into AKI and non-AKI groups. Samples were collected from patient medical record data during July – September 2022. SPSS 25.0 was used to analyze data with Mann-Whitney statistical tests, Chi-Square with a significance grade of α = 0.05 and ROC curve analysis. Results: There were significant differences in NLR values and creatinine levels in the AKI and non- AKI groups (p<0.001). There was a noteworthy diminish in NLR values compared between days 1 and 3 within the AKI group with p-value = 0.001. On days 1 and -3 there was a correlation between the NLR value and the incidence of AKI with a moderate linear relationship (r=0.577 and r=0.534, respectively). ROC Curve and Youden Index test showed the cut off value for NLR to predict AKI was 15.15 with a sensitivity of 70% and a specificity of 90%. Conclusion: There is a correlation between NLR and the incidence of septic AKI in septic patients in the ICU. NLR values measured at 24 hours upon admission to the ICU can be a predictor of the occurrence of septic AKI.
Keywords: acute kidney injury; intensive care unit; neutrophil-lymphocyte ratio; sepsis
ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author

## The Correlation Between Neutrophil-Lymphocyte Ratio and Acute Kidney Injury in Sepsis Patients in The Intensive Care Unit
Abd Qadir Jaelani 1 *, Syafri Kamsul Arif 1 , Faisal Muchtar 1 , Haizah Nurdin 1 , Syamsul Hilal Salam 1 , Andi Husni Tanra 1
1.  Department  of  Anesthesiology,  Intensive  Care,  and  Pain  Management,  Medical  Faculty, Hasanuddin University  -  RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i3.304
Gagal ginjal akut atau Acute Kidney Injury (AKI) adalah salah satu komplikasi yang umum dijumpai  pada  pasien  dengan  penyakit  kritis di Intensive Care Unit (ICU). Insiden AKI pada pasien  kritis  sampai  saat  ini  terus  meningkat dengan presentasi sekitar 16% sampai 67% dengan  kematian  mencapai  hingga  lebih  dari 50%. 1,2 AKI merupakan komplikasi utama dari sepsis dan syok sepsis. Data dari pasien di ICU menunjukkan sepsis ditemukan pada sekitar 40% sampai  50%  pasien  dengan  AKI.  Sebuah  studi kohort  prospektif  pada  1,177  pasien  dengan sepsis di 198 ICU di 24 negara Eropa melaporkan 51%  kejadian  AKI  dengan  angka  kematian  ICU sebesar  41%. 3 Studi  retrospektif  di  seluruh China  melibatkan  146,148  pasien  didapatkan insiden  AKI  sebesar  47,1%  pada  kasus  sepsis. Bukti  terbaru  menunjukkan  bahwa  disfungsi mikrovaskular, peradangan, dan gangguan metabolik  adalah  mekanisme  mendasar  yang berperan  dalam  perkembangan  AKI  sepsis. 4
AKI  sepsis  memiliki  morbiditas  dan  mortalitas yang tinggi, menyebabkan pemanjangan durasi rawat inap di rumah sakit, meningkatnya biaya perawatan  serta  risiko  luaran  buruk  seperti gagal ginjal stadium akhir dan penyakit ginjal kronis. 1 Hasil luaran jangka panjang pasien dengan AKI sepsis dalam hal kelangsungan hidup  telah  terbukti  ditentukan  berdasarkan tingkat keparahan AKI dan status pemulihan saat keluar dari rumah sakit. Individu yang sembuh didapatkan memiliki prognosis yang serupa dengan  mereka  yang  tidak  mengalami  AKI. Mereka dengan AKI derajat sedang berat memiliki resiko  mengalami  relaps  selama  rawat  inap setelah perbaikan AKI awal, sedangkan mereka dengan AKI sepsis yang tidak sembuh memiliki prognosis terburuk yaitu 44% kematian. 4,5 Lebih dari  20%  pasien  sakit  kritis  dengan  AKI  akan membutuhkan Renal Replacement Therapy (RRT) dan dalam minggu pertama perawatan di ICU kematian akan meningkat menjadi >50%. 6
Sepsis  didefinisikan  sebagai  dugaan  atau  bukti adanya  infeksi  disertai  tanda-tanda  klinis  dan temuan  laboratorium  yang  menunjukkan disfungsi  organ  (berdasarkan  skor Sequential Organ Failure Assessment /SOFA) yang disebabkan oleh terdapatnya respons imun atas suatu  infeksi.  Sepsis  memicu  respon  sitokin-

## PENDAHULUAN
kemokin  sistemik  yang  menghasilkan  aktivasi ekstensif dan disfungsi sistem kekebalan tubuh, yang  dapat  bermanifestasi  neutrofilia  dan limfopenia. 7 Neutrophil-lymphocyte  ratio (NLR) merupakan salah satu respons pasien atas cedera inflamasi, menurut  hubungan  fisiologis  antara  neutrofil dan limfosit dengan inflamasi dan stres sistemik seperti  pada  keadaan  sepsis.  Neutrofil  adalah jenis  sel  kunci  dari  sistem  kekebalan  bawaan, merespons  dengan  cepat  terhadap  infeksi mikroba  dan  secara  dramatis  meningkatkan jumlah  sitokin.  Di  sisi  lain,  Limfopenia  adalah fitur penting dari imunosupresi yang disebabkan oleh sepsis. 8 Oleh karena itu, NLR dianggap sebagai  prediktor  inflamasi  yang  halus  dan sensitif karena perubahan kecil pada pembilang dan penyebutnya.
Hubungan  antara  NLR  dengan  kejadian  AKI sepsis  dikaitkan  dengan  peran  inflamasi  dalam patogenesis AKI. Studi oleh Yilmaz et al . pada 118  pasien  kasus  sepsis  berat,  menunjukkan bahwa  NLR  yang  diukur  saat  masuk  ICU  dapat digunakan  untuk  memprediksi  perkembangan AKI.  Dalam  studinya  didapatkan  nilai  batas NLR  10,15  memiliki  sensitivitas  90,2%  dan spesifisitas  92,9% dalam  memprediksi  kejadian AKI. 9 Sedangkan pada studi Xi Bu et al . pada 222 pasien sepsis dan syok sepsis didapatkan nilai  cut  off  NLR  17,11  memiliki  sensitivitas 62,1% dan spesisfitas 68,9% dalam mendeteksi kejadian AKI. 1 Prado et al . pada studinya untuk mengetahui peran NLR dalam memprediksi kejadian AKI pada 125 pasien sepsis di ICU menunjukkan signifikansi NLR dalam mendeteksi AKI. Didapatkan nilai NLR pada Kelompok AKI yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan Kelompok  non  AKI  (14,14  (IQR  7,30-30,13)  vs 8,64  (IQR  3,76-16,8),  p<0,012)  jika  dikaitkan dengan nilai klinis, kelompok dengan nilai NLR tinggi yaitu median 32,6 memiliki Length of stay (LOS) yang lebih lama. 10 Serum  kreatinin  adalah  indikator  tradisional untuk mendiagnosis AKI, namun kadarnya meningkat pada tahap cedera ginjal yang relatif terlambat.  Sedangkan  NLR  yang  dihitung  dari hasil darah lengkap, adalah penanda pengganti untuk  respon  inflamasi  sistemik  yang  tersedia secara  luas  dan  murah.  NLR  dengan  cepat meningkat  dalam  6  jam  setelah  stres  fisiologis dan  menunjukkan  respon  lebih  awal  terhadap

## HASIL PENELITIAN

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  kohort retrospektif yang dilakukan di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo (RSWS) Makassar. Pelaksanaanya dimulai pada bulan Juli hingga September 2022.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  yang  termasuk  dalam  penelitian  ini adalah  pasien  dengan  sepsis  yang  dirawat  di ICU  RSWS  Makassar  dari  bulan  Januari  2019  – Desember  2022.  Sampel  sebanyak  80  pasien sepsis  dibagi  menjadi  dua  kelompok  (40 pasien AKI sepsis dan 40 pasien non AKI) yang memenuhi kriteria inklusi, yakni pasien berusia lebih  dari  18  tahun,  pasien  yang  didiagnosis sepsis, durasi rawat inap di ICU minimal 48 jam, dan data rekam medis yang lengkap. Kriteria eksklusi  dalam  penelitian  ini  adalah  tidak  ada pemeriksaan  kadar  kreatinin  dalam  kurun waktu 24 jam pertama di ICU, pasien meninggal atau  dikeluarkan  dari  ICU  sebelum  72  jam, pasien  yang  membutuhkan  tindakan  operasi emergensi, pasien gagal ginjal kronik, pasien riwayat  RRT  dan  riwayat  transplantasi  ginjal, pasien wanita hamil dan menyusui, pasien yang terpapar  agen  nefrotoksik  dan  radiokontras 1  minggu  sebelum  perawatan  ICU,  pasien dengan tumor maligna dan penyakit hematologi yang  dapat  menyebabkan  limfopenia,  infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV), penyakit autoimun,  obat  imunosupresif  dan  agen sitotoksik.
suatu  inflamasi  dibandingkan  dengan  total leukosit. 11 Peningkatan NLR dipastikan memiliki nilai diagnostik dan prognostik dalam berbagai penyakit, seperti penyakit kardiovaskular, sepsis maupun kanker. Studi mengenai nilai diagnostik NLR dalam mendeteksi kejadian AKI masih terbatas dan hanya sedikit diketahui nilai klinis NLR  terhadap  pasien  AKI  sepsis.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengidentifikasi hubungan NLR dengan kejadian AKI pada pasien sepsis yang dirawat di ICU.

## METODE PENELITIAN
451/UN4.6.4.31/PP36/ 2022), dan nomor protokol UH22070361 Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.

## Prosedur Penelitian
Pemeriksaan data dilakukan terhadap data sekunder yang diperoleh melalui rekam medis pasien yang didiagnosa sepsis di ruang ICU RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar, mencakup data  demografi:  usia,  jenis  kelamin,  diagnosis masuk,  penyakit  komorbid  seperti  diabetes melitus,  hipertensi,  NLR,  kreatinin  serum  dan eGFR.    Data  yang  diambil  adalah  NLR  dan kreatinin  serum  pada  hari  perawatan  pertama dan  ketiga,  lalu  dilakukan  penilaian  AKI  sepsis berdasarkan kriteria KDIGO 2012.

## Analisis Data
Data yang diperoleh akan diolah dan hasilnya ditampilkan  dalam  bentuk  narasi,  tabel  dan grafik. Variabel numerik (usia, jenis kelamin, nilai NLR, kadar kreatinin) disajikan berupa rata-rata ± standar deviasi, jika distribusi data normal, dan median (kisaran interkuartil), jika distribusi data tidak normal. Variabel kategorik (jenis kelamin, penyakit komorbid, kejadian AKI, pasien AKI dan non AKI) disajikan berupa frekuensi (persentase). Hubungan  antara  kelompok  AKI  dan  non-AKI dengan  variabel  numerik  di  analisis  dengan  uji independen T-test jika memenuhi syarat data berdistribusi normal. Jika data tidak memenuhi syarat,  maka  digunakan  uji  alternatifnya. Selanjutnya,  hubungan  antara  kelompok  AKI dan non-AKI dengan variabel kategorik dianalisis dengan menggunakan uji Chi-Square (X2). Uji Spearman untuk  melihat  hubungan  antara NLR (data numerik) dan kejadian AKI (data kategorik).  Nilai  p  <0,05  dianggap  signifikan. Nilai cut-off point NLR pasien AKI sepsis dianalisis menggunakan kurva ROC sehingga diperoleh nilai cut-off  point ,  nilai  sensitivitas dan spesifisitas sebagai prediktor dini AKI sepsis. Data dianalisis dengan menggunakan SPSS 25.0.

## Karakteristik sampel
Tabel 1 memperlihatkan bahwa kelompok umur, jenis  kelamin,  dan  indeks  massa  tubuh  (IMT), ketiganya didapatkan homogen (p>0,05).
Ijin Penelitian dan Kelayakan Etik Ethical  clearance (rekomendasi  kelayakan  etik) penelitian ini didapat dari Komisi Etik Penelitian Biomedis terhadap manusia dengan (Nomor:

## Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian
Variabel Kelompok Nilai p AKI Non-AKI Umur (Mean ± SD) 47,4±13,5 41,9±13,6 0,096* Jenis kelamin Laki - laki 26 (65) 19 (47,5) 0,176* Perempuan 14 (35) 21 (52,5) IMT (Mean ± SD) 24,6±3,1 23,1±3,1 0,698* *Data umur dianalisis dengan uji Mann Whitney (tidak signifikan); data jenis kelamin dianalisis dengan uji Chi Square (tidak signifikan); data IMT dianalisis dengan uji Independent T (tidak signifikan)
Tabel 3 menunjukkan karakteristik nilai NLR dan kadar kreatinin dalam kelompok AKI dan non AKI pada saat ICU hari ketiga. Ditemukan perbedaan
Karakteristik  nilai  NLR  dan  Kreatinin  pada kelompok AKI dan non-AKI Dari  tabel  2  dapat  diketahui  karakteristik  nilai NLR dan kadar kreatinin pada kelompok AKI dan
Tabel 2. Karakteristik nilai NLR dan kadar kreatinin di ICU hari ke-1
Nilai NLR ICU hari ke-1 Mean ± SD Median (Min-Max) Nilai p AKI 24,98 ± 21,2 18,4 (0,2 - 96,0) <0,001* Non AKI 9,38 ± 5,1 9,3 (0,3 – 23,0) Kadar kreatinin ICU hari ke-1 Mean ± SD Median (Min-Max) Nilai p AKI 3,83 ± 3,70 2,21(1,0 – 17,89) <0,001* Non AKI 0,74 ± 0,81 0,62 (0,2 – 5,6)
*Data diuji dengan uji Mann Whitney (signifikan)

## Tabel 3. Karakteristik nilai NLR dan kadar kreatinin di ICU hari ke-3
Nilai NLR ICU hari ke-3 Mean ± SD Median (Min-Max) Nilai p AKI 15,83 ± 10,8 12,2 (1,2 – 50,0) <0,001* Non AKI 7,4 ± 3,7 7,4 (2,2 - 20,0) Kadar kreatinin ICU hari ke-3 Mean ± SD Median (Min-Max) Nilai p AKI 3,23 ± 2,9 1,6 (0,4 – 9,8) <0,001* Non AKI 0,56 ± 0,23 0,5 (0,2 – 1,3)
*Data diuji dengan uji Mann Whitney (signifikan)
non AKI pada saat ICU hari pertama. Ditemukan adanya perbedaan yang signifikan dari nilai NLR maupun kadar kreatinin pada kelompok AKI dan non-AKI (p<0,05).
yang  signifikan  dari  nilai  NLR  maupun  kadar kreatinin dalam Kelompok AKI dan non-AKI pada hari ketiga perawatan ICU (p<0,05).
Analisis Perubahan Nilai NLR pada kelompok AKI Tabel 4 menunjukkan nilai NLR pada pengukuran di hari pertama dan ketiga. Ditemukan penurunan
nilai NLR yang signifikan jika dibandingkan antara hari pertama dengan hari ketiga pada kelompok AKI dengan nilai p= 0,001.

## Tabel 4. Perubahan nilai NLR pada hari ke-1 dan hari ke-3 pada kelompok AKI
Analisis Perubahan Nilai NLR pada Kelompok AKI Terdapat korelasi antara nilai NLR dan kejadian AKI  pada  pasien  sepsis  (Tabel  5).  Pada  hari pertama diketahui terdapat korelasi antara nilai NLR dan kejadian AKI dengan nilai r=0,577 yang  berarti  terdapat  hubungan  linier  sedang. Begitupun pada hari ketiga, didapatkan korelasi antara nilai NLR dan kejadian AKI dengan nilai r=0,534  yang  berarti  terdapat  hubungan  linier
Gambar 1. Kurva ROC pada nilai NLR dan kejadian AKI
PEMBAHASAN
Nilai NLR Mean ± SD Median (Min-Max) Nilai p Hari ke-1 24,98 ± 21,2 18,4 (0,2 – 96,0) <0,001* Hari ke-3 15,83 ± 10,8 12,2 (1,2 – 50,0)
*Data diuji dengan uji Wilcoxon (signifikan)

## sedang.
Nilai  cut-off  nilai  NLR  terhadap  kejadian  AKI pada pasien sepsis Dari hasil pengukuran dengan menggunakan kurva ROC dan dengan menggunakan Youden Index dapat  diketahui  bahwa  nilai cut  off NLR untuk dapat memprediksi AKI yakni 15,15 dengan  sensitivitas  70%  dan  spesifisitas  90% (Gambar 1).
Penelitian ini menunjukkan nilai NLR pada hari pertama  perawatan  ICU  merupakan  prediktor yang baik terhadap kejadian AKI sepsis terhadap pasien sepsis yang dirawat di ICU. Pasien dengan AKI  sepsis  memiliki  nilai  NLR  yang  lebih  tinggi dibandingkan  pasien  non  AKI.  Nilai  cut  off NLR 15,15 dapat menjadi prediktor terjadinya AKI  sepsis  dengan  nilai  sensitivitas  70%  dan spesifisitas 90%.
AKI  sepsis  secara  tradisional  terjadi  akibat iskemia ginjal yang merupakan konsekuensi dari  penurunan  curah  jantung  dan  hipotensi. Proses  ini  akan  memicu  vasokonstriksi  ginjal berkelanjutan  yang  kemudian  memperburuk iskemia. Mekanisme utama dari AKI sepsis berupa cedera  reperfusi  iskemia,  inflamasi,  perubahan
mikrovaskuler, dan apoptosis. Diketahui bahwa inflamasi  berperan  penting  dan  memiliki hubungan  yang  kuat  terhadap  perkembangan dan keparahan AKI. 12,13 Inflamasi  sistemik  yang berkelanjutan  seperti  yang  ditemukan  pada sepsis  dikaitkan  dengan  perkembangan  AKI serta kegagalan organ lainnya. Saat ini NLR dapat digunakan untuk mengevaluasi inflamasi sistemik. 14
Selain NLR, studi eksperimental menunjukkan bahwa TNF-a berperan dalam patogenesis awal AKI  terkait  sepsis.  Pada  beberapa  studi  klinis mendapatkan  bahwa  IL-6, procalcitonin (PCT) dapat  digunakan  sebagai  penanda  prediktif untuk terjadinya AKI sepsis. 15,16 Sesuai dengan studi  ini,  kami  menunjukkan  bahwa  NLR  awal dapat menjadi prediktor yang kuat untuk terjadinya AKI sepsis.
NGAL  urin,  L-FABP  (L- type  Fatty  Acid-binding Protein ) adalah penanda baru untuk deteksi AKI dini pada orang dewasa yang sakit kritis dengan eGFR  >60  mL/menit  per  1,73  m 2 , penanda ini cukup  mahal  untuk  digunakan  secara  rutin. Namun,  pemeriksaan  NLR  lebih  murah  dan memiliki kemampuan untuk memprediksi AKI terkait sepsis. 10-20
Pada penelitian ini, kelompok AKI sepsis memiliki median usia dan IMT yang lebih tinggi daripada kelompok  non-AKI.  Berdasarkan  distribusi sampel, pasien AKI sepsis memiliki rentang umur 47,4±13,5 dengan rentang IMT 24,6±3,1, sedangkan  pasien  non-AKI  memiliki  rentang umur 41,9±13,6 dengan IMT 23,1±3,1. Rerata jenis kelamin pada kelompok AKI sepsis terdiri dari  26  (65)  laki-laki  dan  14  (35)  perempuan, sedangkan  jenis  kelamin  pada  kelompok  non- AKI terdiri dari 19 (47,5) laki-laki dan 21 (52,5) perempuan. Cedera ginjal akut sangat terkait dengan usia lanjut, dan peningkatan insiden AKI  sepsis  dikaitkan  dengan  pertumbuhan populasi lansia. Pasien lansia berisiko AKI karena penurunan cadangan ginjal dan gangguan ginjal, kerentanan terhadap toksisitas obat, perubahan fungsi tubulus ginjal terkait usia, dan gangguan pemulihan fungsi ginjal setelah cedera akut. 21,22
IMT  secara  signifikan  didapatkan  lebih  tinggi pada  pasien  AKI  dibandingkan  dengan  bukan AKI. 23 Hal serupa dilaporkan oleh Soto et al . yang menunjukkan  bahwa  prevalensi  AKI  meningkat secara  signifikan  dengan  meningkatnya  berat badan. 24 Hal  ini  disebabkan  oleh  obesitas menyebabkan  perubahan  hemodinamik  pada glomerulus,  meningkatkan  beban  metabolik tiap  glomerulus  individual  dan  adiposit  yang menghasilkan  sitokin  inflamasi  dan  stres oksidatif.  Hal  tersebut  berkontribusi  terhadap kejadian  AKI  yang  lebih  tinggi  pada  pasien dengan BMI yang lebih tinggi. 25 Sesuai dengan studi dari Shum et al . dibandingkan dengan  kelompok  non  AKI,  AKI  sepsis  lebih cenderung terjadi pada laki-laki, usia lebih tua, memiliki  berat  badan  sedikit  lebih  tinggi  dan memiliki  komorbiditas  yang  lebih  signifikan (seperti hipertensi, diabetes, CKD, dan penyakit keganasan).  Pada  penelitian  ini  tidak  terdapat perbedaan signifikan antara umur, jenis kelamin dan IMT pada kedua kelompok dapat disebabkan oleh faktor predispoisi lain yang mungkin lebih mempengaruhi kejadian AKI pada kelompok AKI
sepsis. 26 Pada  dua  penelitian  sebelumnya  juga tidak  didapatkan  adanya  perbedaan  signifikan pada umur antara kedua kelompok yaitu pasien AKI sepsis dan non AKI (56 ± 17,1 vs 54,3 ± 17,3 tahun, p = 0,59). 27,28
Studi  ini  mendapatkan  perbedaan  yang signifikan dari nilai NLR maupun kadar kreatinin pada kelompok AKI sepsis dan non-AKI (p<0,001) pada perawatan ICU hari pertama, dengan nilai rerata NLR 24,98±21,2 pada kelompok AKI sepsis dibandingkan 9,38±5,1 pada kelompok non-AKI. Konsisten dengan temuan pada perawatan ICU hari  ketiga  juga  terdapat  perbedaan  signifikan antara  nilai  NLR  (p<0,001)  dan  kreatinin (p<0,001) dalam kelompok AKI sepsis dan non- AKI. Nilai rerata NLR pada kelompok AKI sepsis didapatkan  15,83±10,8  dibandingkan  dengan kelompok  non-AKI  7,4±3,7  pada  perawatan ICU  hari  ketiga.  Uji Spearman dilakukan untuk mengetahui korelasi antara nilai NLR dengan kejadian AKI sepsis. Terdapat korelasi antara nilai NLR dengan kejadian AKI sepsis (r=0,577) pada hari pertama perawatan ICU yang berarti terdapat  hubungan  linier  sedang.  Sedangkan pada  hari  ketiga  perawatan  ICU,  didapatkan derajat korelasi yang sama antara nilai NLR dan kejadian AKI sepsis (r=0,534). Berdasarkan hal tersebut  dapat  disimpulkan  bahwa  nilai  NLR sangat  berkorelasi  dengan  kejadian  AKI  sepsis dan NLR yang di ukur dalam 24 jam pertama di ICU dapat menjadi prediktor kejadian AKI sepsis pada pasien sepsis. Sejalan dengan studi dari Yilmaz et al . didapatkan bahwa NLR dapat memprediksi kejadian AKI pada pasien sepsis berat. Pada studinya kelompok AKI sepsis mempunyai tingkat NLR yang lebih tinggi daripada kelompok non-AKI (13,56 ± 4,39 vs 7,83 ±  2,45;  p<0,001).  Berdasarkan  analisis  regresi logistik  multivariat  perkembangan  AKI  secara independen berhubungan dengan NLR (OR: 3,25 ; CI: 2,72–4,19 ; p<0,001). Studi dari Yilmaz et al . juga ditemukan bahwa NLR lebih superior dalam memprediksi kejadian AKI pada pasien Sepsis berat (p<0,05) dibandingkan CRP dan WBC. 9 Pada studi dari Lendak et al . CRP, PCT dan NLR  merupakan  prediktor  yang  baik  untuk perkembangan AKI sepsis, sedangkan MAP juga merupakan  prediktor  yang  signifikan,  tetapi dengan  tingkat  signifikansi  yang  lebih  rendah. CRP, PCT dan NLR berkorelasi signifikan dengan kadar  kreatinin  (p<0,001);  PCT  menunjukkan
koefisien korelasi tertinggi (r=0,414), sedangkan MAP  menunjukkan  korelasi  yang  lebih  lemah (r=0,044). 29 Harjana et al . melihat perbedaan nilai NLR dan serum sydencan-1 pada jam ke-1, 6, dan 24 pada pasien AKI sepsis, didapatkan nilai NLR pada jam tersebut lebih tinggi pada kelompok AKI sepsis dibandingkan  dengan  pasien  non  AKI  (jam  ke- 1: 33,0±11,3 vs 15,9±2,6; jam ke-6: 19,3±3,8 vs 14,2±1,8; dan jam ke-24: 19,9±3,8 vs 11,6±1,3) (p  <0,00). 31 Prado et al . pada studinya untuk mengetahui peran NLR dalam memprediksi kejadian AKI pada 125 pasien sepsis di ICU menunjukkan signifikansi NLR dalam mendeteksi AKI dan jika dikaitkan dengan nilai klinis, kelompok dengan nilai NLR tinggi yaitu median 32,6 memiliki LOS yang lebih panjang. 10 Beberapa  parameter  lain  ditemukan  dapat memprediksi  kejadian  AKI  sepsis  seperti  skor SOFA, Global score APACHE II, prokalsitonin dan durasi pemakaian ventilasi mekanik di ICU. Skor SOFA dan global score APACHE II yang diukur 24 jam admisi, dapat memprediksi kejadian AKI, namun  dibandingkan  dengan  NLR,  nilai  NLR didapatkan  dengan  pemeriksaan  darah  rutin sederhana. NLR bahkan meningkat dengan cepat dalam  waktu  6  jam  setelah  stres  fisiologis  dan menunjukkan respons lebih awal dari total WBC dan  pergeseran  kiri  pada  analisis  diferensial WBC. 9,11,32,33
Diantara  beberapa  penelitian  mengenai  peran NLR terhadap AKI sepsis, konsisten mendapatkan NLR  sebagai  prediktor  terjadinya  AKI  sepsis, sedangkan  parameter  inflamasi  sederhana lainnya  seperti  CRP  dan  WBC  pada  beberapa studi  tidak  selalu  dapat  memprediksi  kejadian AKI pada sepsis.
Pada  penelitian  ini  juga  kami  menganalisa apakah  terdapat  perbedaan  antara  nilai  NLR dan kadar kreatinin pada hari pertama dengan hari  ketiga  perawatan  ICU  dalam  kelompok AKI sepsis. Berdasarkan studi ini didapatkan perbedaan  signifikan  nilai  NLR  dan  kreatinin pada  hari  pertama  dengan  hari  ketiga  dimana terjadi penurunan nilai rerata NLR pada hari ketiga  dibandingkan  hari  pertama  (15,83±10,8 vs  24,98±21,2,  p<0,001).  Penurunan  NLR  ini kami  dapatkan  sejalan  dengan  perbaikan kadar kreatinin. Hal ini dapat dikaitkan dengan kemungkinan terjadi perbaikan AKI secara klinis.
Sampai saat ini kreatinin dan jumlah urin masih menjadi  tolak  ukur  fungsi  ginjal  dan  penilaian severitas dari AKI. 35 Hubungan  NLR  dengan fungsi  ginjal  sendiri  dipelajari  pada  studi  Solak et al., dimana dilaporkan NLR meningkat secara signifikan  seiring  perburukan  fungsi  ginjal. 36 Kocygit  et  al.  juga  mendapatkan  bahwa  NLR dapat memprediksi progresivitas penyakit ginjal kronis stadium 4 menjadi dialisis pada 105 pasien dengan CKD stadium 4. 37 Demikian pula, studi oleh  Xi  bu  et  al.  yang  menilai  perubahan  NLR dengan perbaikan klinis AKI dimana didapatkan nilai NLR turun sesuai dengan perbaikan kreatinin serum dan klinis pasien. 1 Harjana et al . melihat perbedaan  nilai  NLR  dan  serum sydencan-1 pada jam ke-1, 6, dan 24 pada pasien AKI sepsis, didapatkan NLR lebih tinggi pada jam ke-1 dan ke-24, namun lebih rendah pada jam ke-6 pada AKI sepsis. 39
Neutrofil  akan  mengalami  peningkatan  dalam sirkulasi  dan  jaringan  yang  inflamasi  dalam beberapa  jam  sesudah  mikroba  melepaskan endotoksin. 40 Pada saat pasien terdiagnosis sepsis, terdapat proses inflamasi sistemik yang berat  yang  pada  studi  kami  ditandai  dengan peningkatan NLR pada hari pertama perawatan, dan pada saat pemeriksaan NLR pada hari ketiga, dimana pasien telah mendapatkan terapi standar  penanganan  sepsis  seperti  pemberian resusitasi  cairan,  pemberian  vasopresor  untuk mempertahankan  MAP,  maupun  pemberian antibiotik  spektrum  luas  dapat    menyebabkan penurunan  proses  inflamasi  sistemik,  yang berpengaruh  pada  parameter  inflamasi  seperti NLR. 39 Meskipun demikian, nilai NLR hari ketiga pada  studi  kami  belum  mencapai  dibawah nilai cut  off NLR  sebagai  prediktor  AKI,  ini menunjukkan  proses  inflamasi  tetap  terjadi meskipun mengalami penurunan. Perbaikan AKI dini diketahui terjadi seiring dengan tatalaksana yang telah diberikan pada pasien dan tergantung respon pasien itu sendiri terhadap terapi. Rata- rata perbaikan AKI sendiri terjadi dalam waktu 1-4  hari.  Sebagaimana  didefinisikan  perbaikan AKI ialah penurunan konsentrasi kreatinin serum sejumlah  0,3  mg/dL  atau  lebih  atau  25%  atau lebih  dari  maksimum  dalam  72  jam  pertama setelah diagnosis AKI. 41,42 Pada AKI sepsis, perbaikan  ginjal  penuh  dicapai  pada  71,6% pasien  dan  tidak  pulihnya  fungsi  ginjal  hanya
terjadi 4,5% pasien. 43 Dari hasil pengukuran dengan menggunakan kurva ROC dan Youden Index dapat diketahui bahwa nilai cut off NLR untuk dapat memprediksi AKI  yakni  15,15  dengan  sensitivitas  70%  dan spesifisitas  90%.  Sehingga  jika  didapatkan  nilai NLR >15,15 pada pasien sepsis harus dipikirkan terjadi proses perkembangan AKI sepsis. NLR  adalah  indikator  dari  respon  inflamasi sistemik  yang  memainkan  peran  kunci  dalam diagnosis  dan  prognosis  sepsis.  Infeksi  oleh patogen merangsang neutrofil untuk mensekresi sitokin  proinflamasi,  sitokin  pengatur,  dan kemokin, yang menyebabkan berbagai kerusakan organ.  Di  sisi  lain,  limfosit  menekan  respon inflamasi  tubuh  dengan  mengeluarkan  faktor anti-inflamasi  seperti  i nterleukin-10 . Dua yang disebutkan  di  atas  menjaga  sistem  kekebalan dalam  keseimbangan.  Studi  telah  menetapkan bahwa ketika tubuh mengalami respon inflamasi yang  luar  biasa,  seperti  sepsis,  jumlah  limfosit berkurang  drastis,  menghasilkan  keadaan imunosupresif. 30,44,45 Dalam  praktik  klinis,  NLR adalah indikator serologis yang umum dan mudah  diakses  yang  secara  efektif  merespons fluktuasi kondisi pasien sepsis. Peningkatan nilai NLR  terkait  dengan  perkembangan  AKI  sepsis pada pasien sepsis dan dapat dianggap sebagai stratifikasi risiko AKI sepsis. 9 Xie et al .  menemukan  bahwa  NLR  adalah prediktor independen AKI sepsis pada pasien sepsis, dengan sensitivitas 75,3% dan spesifisitas 63,1%. 53 Sedangkan Yilmaz et al. mendapatkan nilai cut off 10,15 untuk NLR memiliki validitas tertinggi  untuk  memprediksi  AKI  pada  pasien dengan  sepsis  berat.  Sensitivitas,  spesifisitas, nilai  estimasi  negatif  (NPV),  dan  nilai  estimasi positif (PPV), untuk nilai batas ini masing-masing adalah 90,2%, 92,9%, 90,4%, dan 92,7%.9 Hampir sama dengan temuan pada studi kami, Xi Bu et al . mendapatkan nilai cut off NLR 17,11 dalam mendeteksi kejadian AKI sepsis dengan sensitivitas  62,1%  dan  spesifisitas  6,9%,  lebih rendah dari yang didapatkan pada studi kami. 1 Selain memiliki nilai prediktor, NLR  yang diukur pada awal tahap 1 atau tahap 2 AKI memprediksi hasil komposit utama dalam jangka pendek, termasuk  kematian  di  rumah  sakit  dan progresivitas AKI. Nilai NLR 12 atau >20 dikaitkan dengan risiko progresivitas AKI menjadi derajat 3
(tiga). 11 Saat ini, NLR dapat disarankan menjadi pemeriksaan rutin untuk penilaian kejadian AKI. Pemeriksaan indikator insufisiensi ginjal, seperti kreatinin  dan  nitrogen  urea,  adalah  tes  yang paling  akurat,  tetapi  perubahan  sering  terjadi pada  tahap  selanjutnya.  Beberapa  parameter baru  memerlukan  biaya  yang  mahal  atau  sulit untuk diterapkan dalam penggunaan klinis. NLR adalah  penanda  inflamasi  yang  mencerminkan perkembangan  penyakit  terkait  infeksi  dan merupakan  pemeriksaan  dengan  aksesibilitas yang  mudah,  objektif  dan  noninvasif,  dapat menjadi prediktor yang lebih baik untuk kejadian AKI pada pasien dengan AKI sepsis.

## SIMPULAN
Terdapat hubungan antara NLR dan kejadian AKI sepsis  pada  pasien  sepsis  yang  dirawat  di  ICU. Nilai NLR yang diukur pada 24 jam saat masuk ICU dapat menjadi prediktor terjadinya AKI sepsis.  NLR  merupakan  variabel  laboratorium yang  sederhana,  tersedia  secara  luas,  murah, dan  noninvasif  dapat  berpotensi  untuk stratifikasi  risiko  terjadinya  AKI  sepsis  serta penilaian  perbaikan  dari  AKI  sepsis,  sehingga dapat  dimasukkan  dalam  pemeriksaan  rutin untuk deteksi dini terjadinya AKI sepsis pada pasien sepsis yang menjalani perawatan di ICU.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bu  X,  Zhang  L,  Chen  P,  Wu  X.  Relation  of neutrophil-to-lymphocyte  ratio  to  acute kidney  injury  in  patients  with  sepsis  and septic  shock:  A  retrospective  study.  Int Immunopharmacol. 2019;70:372-7.
2. Alobaidi R, Basu RK, Goldstein SL, Bagshaw SM.  Sepsis-associated  acute  kidney  injury. Semin Nephrol. 2015;35(1):2-11.
3. Vincent  JL,  Sakr  Y,  Sprung  CL,  Ranieri  VM, Reinhart  K,  Gerlach  H,  et  al.  Sepsis  in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med. 2006;34(2):344- 53.
4. Peerapornratana  S,  Manrique-Caballero  CL, Gómez  H,  Kellum  JA.  Acute  kidney  injury
from sepsis: current concepts, epidemiology, pathophysiology, prevention and treatment. Kidney Int. 2019;96(5):1083-99.
5. Fiorentino M, Tohme FA, Wang S, Murugan R, Angus DC, Kellum JA. Long-term survival in patients with septic acute kidney injury is strongly influenced by renal recovery. PLoS One. 2018;13(6):e0198269.
6. Tubaro  M,  Franckx  P.  The  ESC  Textbook  of Intensive and Acute Cardiovascular Care. 3rd ed.  Oxford:  Oxford  university  Press;  2021. p-338.
7. Heffernan  DS,  Monaghan  SF,  Thakkar  RK, Machan  JT,  Cioffi  WG,  Ayala  A.  Failure  to normalize  lymphopenia  following  trauma is  associated  with  increased  mortality, independent of the leukocytosis pattern. Crit Care. 2012;16(1):R12.
8. Drewry  AM,  Samra  N,  Skrupky  LP,  Fuller BM,  Compton  SM,  Hotchkiss  RS.  Persistent lymphopenia  after  diagnosis  of  sepsis predicts  mortality.  Shock.  2014;42(5):383- 91.
9. Yilmaz H, Cakmak M, Inan O, Darcin T, Akcay A.  Can  neutrophil-lymphocyte  ratio  be independent risk factor for predicting acute kidney injury in patients with severe sepsis?. Ren Fail. 2015;37(2):225-9.
10. Prado  V,  Wakefield  C,  Asharaf  A,  Nasim R,  Nathani  A,  Trujillo  C,  et  al.  Association of  neutrophil-lymphocyte  ratio  and  acute kidney  injury  in  septic  patients  in  the  icu. Chest Journ. 2020;158:1-2.
11. Chen JJ, Kuo G, Fan PC, Lee TH, Yen CL, Lee CC, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio is a marker for acute kidney injury progression and  mortality  in  critically  ill  populations:  a population-based, multi-institutional study. J Nephrol. 2022;35(3):911-920.
12. Wan L, Bagshaw SM, Langenberg C, Saotome T,  May  C,  Bellomo  R.  Pathophysiology  of septic  acute  kidney  injury:  What  do  we really know? Crit Care Med. 2008;36(Suppl. 4):S198–S203.
13. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Pathophysiology of  ischemic  acute  kidney  injury.  Nat  Rev Nephrol. 2011;7(4):189–200.
14. Bhat  T,  Teli  S,  Rijal  J,  Bhat  H,  Raza  M, Khoueiry  G,  et  al,  Costantino  T.  Neutrophil to  lymphocyte  ratio  and  cardiovascular
diseases:  a  review.  Expert  Rev  Cardiovasc Ther. 2013;11(1):55-9.
15. Chawla LS, Seneff MG, Nelson DR, Williams M, Levy H, Kimmel PL, et al. Elevated plasma concentrations of IL-6 and elevated APACHE II score predict acute kidney injury in patients with  severe  sepsis.  Clin  J  Am  Soc  Nephrol. 2007;2(1):22-30.
16. Nie  X,  Wu  B,  He  Y,  Huang  X,  Dai  Z,  Miao Q,  et  al.  Serum  procalcitonin  predicts development  of  acute  kidney  injury  in patients with suspected infection. Clin Chem Lab Med. 2013;51(8):1655-61.
17. Siew  ED,  Ware  LB,  Ikizler  TA.  Biological markers  of  acute  kidney    injury.  J  Am  Soc Nephrol. 2011;22(5):810–20.
18. Siew ED, Ware LB, Bian A, Shintani A, Eden SK, Wickersham N, et al. Distinct injury markers for  the  early  detection  and  prognosis  of incident  acute  kidney  injury  in  critically ill  adults  with  preserved  kidney  function. Kidney Int. 2013;84(4):786-94.
19. Harjana  LT,  Rahardjo  E,  Purnomo  W, Herawati  L,  Rehatta  NM.  The  Higher  Level of  Neutrophil  –  Lymphocyte  Ratio  (NLR) and  Serum  Syndecan-1  Based  on  Timeline (First,  Sixth,  and  Twenty-Fourth  Hour)  in Sepsis-Induced  Acute  Kidney  Injury.  Indian J. Forensic Med. Toxicol. 2020;16(1):727–33. 20. Lendak D, Adamovic S, Becejac D, Boban J, Brkic  S.  Neutrophil-lymphocyte  ratio  is  a predictor  of  sepsis-induced  acute  kidney injury. In: Prosiding European Conggress and Clinical Microbiology and Infectious Disease. 2018. p. 1-2.
21. Kane-Gill SL, Sileanu FE, Murugan R, Trietley GS, Handler SM, Kellum JA. Risk factors for acute  kidney  injury  in  older  adults  with critical illness: a retrospective cohort study. Am J Kidney Dis. 2015;65(6):860-9.
22. Himmelfarb  J.  Acute  kidney  injury  in  the elderly:  problems  and  prospects.  Semin Nephrol. 2009;29(6):658-64.
23. Ju S, Lee TW, Yoo JW, Lee SJ, Cho YJ, Jeong YY, et al. Body Mass Index as a Predictor of Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients: A Retrospective Single-Center Study. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2018;81(4):311-8.
24. Soto GJ, Frank AJ, Christiani DC, Gong MN. Body mass index and acute kidney injury in
the acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2012;40(9):2601-8.
25. Chagnac  A,  Weinstein  T,  Korzets  A, Ramadan  E,  Hirsch  J,  Gafter  U.  Glomerular hemodynamics  in  severe  obesity.  Am  J Physiol Renal Physiol. 2000;278(5):F817-22.
26. Shum  HP,  Kong  HH,  Chan  KC,  Yan  WW, Chan  TM.  Septic  acute  kidney  injury  in critically  ill  patients  -  a  single-center  study on  its  incidence,  clinical  characteristics, and  outcome  predictors.  Ren  Fail.  2016 Jun;38(5):706-16.
27. de  Jager  CP,  van  Wijk  PT,  Mathoera  RB,  de Jongh-Leuvenink  J,  van  der  Poll  T,  Wever PC.  Lymphocytopenia  and  neutrophil- lymphocyte  count  ratio  predict  bacteremia better  than  conventional  infection  markers in  an  emergency  care  unit.  Crit  Care. 2010;14(5):R192.
28. Nugroho  A,  Suwarman  S,  Nawawi  AM. Hubungan  antara  Rasio  Neutrofil-Limfosit dan Skor Sequencial Organ Failure Assesment pada  Pasien  yang  Dirawat  di  Ruang Intensive Care Unit. J. Anestesi Perioperatif. 2013;3:189-96.
29. Xie T, Xin Q, Chen R, Zhang X, Zhang F, Ren H,
et al. Clinical Value of Prognostic Nutritional Index and Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio  in  Prediction  of  the  Development  of Sepsis-Induced  Kidney  Injury.  Dis  Markers. 2022;2022:1449758.
30. Harjana  LT,  Rahardjo  E,  Purnomo  W, Herawati  L,  Rehatta  NM.  The  Higher  Level of  Neutrophil  –  Lymphocyte  Ratio  (NLR) and  Serum  Syndecan-1  Based  on  Timeline (First,  Sixth,  and  Twenty-Fourth  Hour)  in Sepsis-Induced  Acute  Kidney  Injury.  Indian J. Forensic Med. Toxicol. 2020;16(1):727–33. 31. Lendak D, Adamovic S, Becejac D, Boban J, Brkic  S.  Neutrophil-lymphocyte  ratio  is  a predictor  of  sepsis-induced  acute  kidney injury. In: Prosiding European Conggress and Clinical Microbiology and Infectious Disease. 2018:p1-2.
32. Ferreira FL, Bota DP, Bross A, Mélot C, Vincent JL.  Serial  evaluation  of  the  SOFA  score  to predict  outcome  in  critically  ill  patients. JAMA. 2001;286(14):1754-8.
33. Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid  and  simple  parameter  of
systemic inflammation and stress in critically ill. Bratisl Lek Listy. 2001;102(1):5-14.
34. Benschop  RJ,  Rodriguez-Feuerhahn  M, Schedlowski  M.  Catecholamine-induced leukocytosis:  early  observations,  current research, and future directions. Brain Behav Immun. 1996 Jun;10(2):77-91.
35. Garabed  E.  KDIGO  2012:  Clinical  Practice Guideline  for  the  Evaluation  and Management  of  Chronic  Kidney  Disease. Kidney International
Supplements.
2013;3(1):1-150.
36. Solak Y, Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Cakir
E, Unal HU, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio  independently  predicts  cardiovascular events  in  patients  with  chronic  kidney disease.  Clin  Exp  Nephrol.  2013;17(4):532- 40.
37. Kocyigit  I,  Eroglu  E,  Unal  A,  Sipahioglu MH,  Tokgoz  B,  Oymak  O,  Utas  C.  Role  of neutrophil/lymphocyte  ratio  in  prediction of  disease  progression  in  patients  with stage-4  chronic  kidney  disease.  J  Nephrol. 2013;26(2):358-65.
38. Tonyali S, Ceylan C, Yahsi S, Karakan MS. Does neutrophil to lymphocyte ratio demonstrate deterioration  in  renal  function?  Ren  Fail. 2018;40(1):209-212.
39. Arif SK, Rukka ABS, Wahyuni S. Comparison of  Neutrophils-lymphocytes  Ratio  and Procalcitonin  Parameters  in  Sepsis  Patient Treated  in  Intensive  Care  Unit  Dr.  Wahidin Hospital,  Makassar,  Indonesia.  J.  Med.  Sci. 2017;17(1): 17-21
40. Bhatraju  PK,  Zelnick  LR,  Chinchilli  VM, Moledina  DG,  Coca  SG,  Parikh  CR  et  al. Association  Between  Early  Recovery  of Kidney  Function  After  Acute  Kidney  Injury and  Long-term  Clinical  Outcomes.  JAMA Netw Open. 2020;3(4):e202682.
41. Mohsenin V. Practical approach to detection and  management  of  acute  kidney  injury in  critically  ill  patient.  J  Intensive  Care. 2017;5:57.
42. Shum  HP,  Kong  HH,  Chan  KC,  Yan  WW, Chan  TM.  Septic  acute  kidney  injury  in critically  ill  patients  -  a  single-center  study on  its  incidence,  clinical  characteristics, and  outcome  predictors.  Ren  Fail. 2016;38(5):706-16.
43. Drăgoescu AN, Pădureanu V, Stănculescu AD, Chiuțu  LC,  Tomescu  P,  Geormăneanu  C,  et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR)-A Useful Tool for the Prognosis of Sepsis in the ICU. Biomedicines. 2021;10(1):75.
44. Kolaczkowska E. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nature
Reviews. Immunol. 2013(13);3:159–75.
45. Bi  JB,  Zhang  J,  Ren  YF,  Du  ZQ,  Wu  Z,  Lv Y,  et  al.  Neutrophil-to-lymphocyte  ratio predicts acute kidney injury occurrence after gastrointestinal  and  hepatobiliary  surgery. World J Gastrointest Surg. 2020;12(7):326-5.