## PERAN MIKRONUTRISI SEBAGAI UPAYA DALAM PENCEGAHAN COVID-19
Febry Istyanto 1 * , Ainul Maghfiroh 2
1 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Insan Cendekia Medika Jombang, Jl. Halmahera No.33, Jombatan, Kaliwungu, Kec. Jombang, Kabupaten Jombang, Jawa Timur, Indonesia 61419
2 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal, Jln Laut 31A Kendal, Jawa Tengah, Indonesia 51311 *febryistyanto@gmail.com

## ABSTRAK
Penyebaran dan penularan Coronavirus 2019 (COVID-19) secara global masih dikategorikan sebagai pandemi.  Di  balik  masalah  pandemi  yang  sedang  berlangsung  kita  harus  mengetahui  bahwa  tubuh manusia  memiliki  kekebalan  bawaan  dan  adaptif  yang  mampu  melawan  pathogen.  Berdasarkan Laporan  nutrisi  global  2020 Orang  yang  kekurangan  gizi  memiliki  sistem  kekebalan  yang  lebih lemah,  dan  mungkin  berisiko  lebih  besar  terkena  penyakit  parah  karena  virus.  Artikel  review  ini merupakan  review  singkat  non  sistematis  yang  dibuat  berdasarkan  pengumpulan  berbagai  macam artikel ilmiah terbaru yang terkait dengan mikronutrisi seperti vitamin A, D, C, E, Asam Folat, Seng, Besi,  dan  Tembaga  yang  berkaitan  dengan  kekebalan  tubuh  serta  Covid-19.  Pencarian  artikel berdasarkan  data  pada  bulan  Januari  hingga  November  2020  dengan  rician  teks  tersebut  lengkap, gratis  dan  berbahasa  inggris.  Pencarian  diperoleh  dari  NCBI  dan  Google  Scholar.  Kata  kunci  yang dipakai:  “ micronutrients  and  covid-19” atau  “ micronutrients  and  sars-cov-2” atau  “ immunity  and covid-19” atau  “ immunity  and  sars-cov-2” dan  kombinasi  dari  berbagai  macam  kata  kunci  tersebut. Didapatkan 14 atikel inti yang dinilai berdasarkan Grade Handbook . Kekebalan adaptif bisa muncul dengan  cara  vaksinasi  maupun  dengan  obat-obatan  tertentu.  Salah  satu  langkah  pencegahan  selain dengan  vaksinasi  dan  obat-obatan  adalah  berupaya  mengoptimalkan  sistem  kekebalan  tubuh  dengan mengonsumsi kecukupan zat gizi penting bagi tubuh. Hasil artikel review menunjukan bahwa vitamin A, D, C, E, Asam Folat, Seng, Besi, dan Tembaga dapat direkomendasikan untuk meningkatkan daya tahan tubuh dalam massa pandemi Covid-19.
Kata kunci: covid-19; mikronutrisi; pencegahan; sistem imun

## ROLE OF MICRONUTRIENTS AS EFFORTS IN PREVENTION OF COVID-19

## ABSTRACT
The  spread  and  transmission  of  Coronavirus  2019  (COVID-19)  globally  is  still  categorized  as  a pandemic. Behind the problem of the ongoing pandemic we must know that the human body has innate and  adaptive  immunity  capable  of  fighting  pathogens.  Based  on  the  2020  Global  Nutrition  Report People who are malnourished have weaker immune systems, and may be at greater risk of developing severe  disease  due  to  viruses.  This  review  article  is  short,  non-systematic  review  based  on  the collection  of  various  recent  scientific  articles  related  to  micronutrients  such  as  vitamins  A,  D, C,  E, Folic  Acid,  Zinc,  Iron,  and  Copper  related  to  immunity  and  Covid-19.  Search  for  articles  based  on data  from  January  to  November  2020  with  Free  full  text  in  English.  Searches  were  obtained  from NCBI  and  Google  Scholar.  Keywords  used:  "micronutrients  and  covid-19"  or  "micronutrients  and sars-cov-2"  or  "immunity  and  covid-19"  or  "immunity  and  sars-cov-2"  and  a  combination  of  these various  keywords.  There  were  14  core  articles  assessed  based  on  the  Grade  Handbook..  Adaptive immunity can appear by means of vaccinations or with certain drugs. One of the preventive measures apart  from  vaccinations  and  drugs  is  to  try  to  optimize  the  immune  system  by  consuming  adequate amounts of essential nutrients for the body. The results of the review article show that vitamins A, D, C, E, Folic Acid, Zinc, Iron, and Copper can be recommended to increase endurance in the mass of the Covid-19 pandemic.
Keywords: covid-19; micronutients; prevention; immune system

## Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal
Volume 11 Nomor 1, Januari 2021 e-ISSN 2549-8134;   p-ISSN 2089-0834 http://journal.stikeskendal.ac.id/index.php/PSKM
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal

## PENDAHULUAN
SARSCoV-2  atau  lebih  dikenal  sebagai  Covid-19,  adalah  jenis  virus  korona  baru  yang muncul  pada  akhir  2019,  virus  ini  diidentifikasi  sebagai  penyebab  maraknya  penyakit pernapasan  akut  di  Wuhan,  sebuah  kota  di  provinsi  Hubei,  Cina.  Badan  Kesehatan  Dunia yang  berpusat  di  Amerika  Serikat  (WHO)  menetapkan  penyakit  Covid-19  di  bulan  Februari 2020, yaitu singkatan dari penyakit coronavirus 2019. Presentasi gambaran klinis dari infeksi Covid-19  memiliki  rentang  dari  asimtomatik  ringan  tanpa  gejala  hingga  pneumonia  berat dengan  sindrom  gangguan  pernapasan  akut  hingga  kegagalan  multi  organ,  yang  selanjutnya dapat menyebabkan kematian (Guan et al, 2020).
Virus COVID-19 secara umum tersebar melalui kontak fisik yang berdekatan serta percikan air  liur  dari  saluran  pernapasan  penderita,  sedangkan  penyebaran  melalui  udara  bisa  terjadi saat  tahapan  tindakan  medis  yang  menghasilkan  aerosol  dilakukan  (WHO,2020a).  Pada tanggal 30 Januari 2020, WHO mendeklarasikan wabah COVID-19 sebagai darurat kesehatan masyarakat yang menjadi perhatian internasional dan, pada Maret 2020, mulai mencirikannya sebagai  pandemi  untuk  menekankan  gentingnya  situasi  dan  mendesak  semua  negara  untuk mengambil tindakan dalam mendeteksi infeksi dan mencegah penyebaran  (WHO, 2020b).
Penyebaran virus COVID-19 memiliki kaitan yang erat antara orang-orang di tempat dengan sirkulasi  udara  dan  pencahayaan  alami  dari  sinar  matahari  kurang  seperti  rumah  tangga, fasilitas perawatan kesehatan, serta lingkungan pada panti jompo dan lembaga hunian (WHO, 2020c). Selain itu, di tempat-tempat selain tempat perawatan kesehatan seperti gedung, pusat komunitas  keagamaan,  pasar,  angkutan,  dan  tempat-tempat  usaha  yang  dapat  diakses  secara umum, penularan COVID-19 diketahui mudah terjadi (WHO, 2020c; Koh, 2020).
Transmisi  fomit  dan  pentingnya  disinfeksi  pada  lingkungan  luar  pelayanan  kesehatan  masih belum  diketahui  secara  pasti,  namun  peran  tersebut  sudah  menerapkan  berbagai  prinsip pencegahan  serta  pengendalian  infeksi  yang  dirancang  guna  membatasi  penyebaran  bibit penyakit  di  tempat  pelayanan  kesehatan,  seperti  proses  kebersihan  dan  pemusnahan  zat patogen, sehingga prinsip-prinsip tersebut dapat dilakukan pada lingkungan selain lingkungan pelayanan  kesehatan.  Ada  banyak  tempat,  termasuk  tempat  yang  mana  proses  pembersihan dan  pemusnahan  zat  patogen  secara  berkala  tidak  memungkinkan  untuk  dijalankan  karena adanya keterbatasan sumber daya, sering mencuci tangan dengan sabun serta tidak menyentuh wajah  secara  langsung  harus  menjadi  metode  pencegahan  utama  yang  berguna  untuk meminimalisir  kemungkinan  penyebaran  penyakit  terkait  kontaminasi  pada  permukaan (WHO, 2020d).
Upaya dilakukan untuk mencegah penyebaran penularan influenza. Pencegahan menjadi salah satu langkah penting karena flu yang disebabkan oleh virus memiliki sifat self-limitting , dan belum  ditemukan  obat  yang  spesifik  untuk  penanganan  Covid-19.    Bisa  diartikan  proses kesembuhan  seseorang  dipengaruhi  oleh  imunitas  yang  dimilikinya,  sehingga  langkah pencegahan  akan  menjadi  determinan  yang  lebih  murah  dan  mudah  dilakukan  daripada pengobatan (Grant, 2020).
Berdasarkan  laporan  Global  nutrition  2020,  bahwa  kekurangan  gizi  berkaitan  erat  dengan mudahnya tubuh terpapar virus Covid 19.Salah satu langkah pencegahan yang terkait bidang gizi  adalah  dengan  mengkonsumsi  mikronutrien  yang  seimbang,  hal  ini  dikarenakan  sistem kekebalan tubuh yang kompleks dan terintegrasi membutuhkan asupan beberapa mikronutrien spesifik,  termasuk  vitamin  A,  D,  C,  E,  B6,  B12,  folat,  zink,  besi,  tembaga,  dan  selenium. Semua mikronutrien ini memainkan peran vital pada setiap tahap respons imun. Jumlah yang
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
memadai  sangat  penting  untuk  memastikan  fungsi  barier  fisik  dan  sel  imun  yang  tepat (Indriyanti  dan  Andrianne,  2020;  WHO,2020).  Review  artikel  non  sistematis  ini  penting diulas guna mempermudah masyarakat memahami pentingnya mikronutrisi dalam mencegah penyebaran  dan  penularan  covid-19.  Review  artikel  non-sistematis  ini  selain  sederhana diharapkan dapat mudah dipahami oleh semua golongan masyarakat.

## METODE
Artikel  review  dibuat  dan  dikembangkan  berdasarkan  pengumpulan  berbagai  macam  artikel ilmiah terbaru yang terkait dengan mikronutrisi seperti vitamin A, D, C, E, Asam Folat, Seng, Besi, dan Tembaga yang berkaitan dengan kekebalan tubuh serta Covid-19. Pencarian artikel berdasarkan  data  pada  bulan  Januari  hingga  November  2020  dengan  rician  teks  tersebut lengkap,  gratis  dan  berbahasa  inggris.  Pencarian  diperoleh  dari  NCBI  dan  Google  Scholar. Kata kunci yang dipakai: “ micronutrients  and  covid-19” atau “ micronutrients  and  sars-cov- 2” atau  “ immunity  and  covid-19” atau  “ immunity  and  sars-cov-2” dan  kombinasi  dari berbagai  macam  kata  kunci  tersebut.  Didapatkan  14  artikel inti.  Artikel ini  merupakan  jenis review  yang  non  sistematis.  Penialian  setiap  artikel  inti  yang  digunakan  dalam  review  ini berdasarkan  panduan  “ The  Grading  of  Recommendations  Assessment,  Development  and Evaluation (GRADE) approach to establish certainty in the findings”.

## HASIL
Tabel 1. Ringkasan Hasil Non-Sistematis Review N o Peneliti Jenis Penelitian Lokasi Hasil Penelitian 1 Rabinovich & Smadi. (2020) Review Artikel Florida Amerika Serikat Seng diperlukan agar sistem kekebalan berfungsi dengan  benar.  Seng  terlibat  dalam  pembelahan sel,  pertumbuhan  sel,  penyembuhan  luka, pemecahan  karbohidrat,  peningkatan  kerja insulin,  dan  diperlukan  untuk  indera  penciuman dan perasa. 2 Maxfield & Crane (2020) Review Artikel Sampson Regional Medical Center / Campbell University Peran  seng  dalam  tubuh  manusia  sangat  luas dalam  reproduksi,  fungsi  kekebalan,  perbaikan luka,  dan  pada  tingkat  mikrofag,  neutrofil,  sel pembunuh  alami,  dan  aktivitas  komplemen. Seng  ditemukan  dalam  berbagai  kelompok makanan  termasuk  daging,  ikan,  kacang- kacangan, dan sumber makanan lainnya meskipun  penyerapannya  bervariasi  menurut substrat.  Kekurangan  seng  umum  terjadi  di seluruh  dunia,  tetapi  kebanyakan  di  negara berkembang.  Ini  muncul  dengan  keterlibatan infeksi,  inflamasi,  gastrointestinal,  atau  kulit.
Perawatan  sebagian  besar  melalui  penggantian oral  biasanya  menghasilkan  perbaikan  klinis yang cepat. 3 Sharma (2020) Review Artikel Department of Dietetics and Applied Nutrition, Amity University,
Suplementasi  nutrisi  makro  dan  mikro  esensial dapat membantu memberikan dasar untuk fungsi kekebalan yang optimal. Kekurangan mikronutrien dapat menyebabkan
berkembangnya  banyak  infeksi  karena  patogen dan  juga  menurunkan  kemampuan  tubuh  untuk melawan  infeksi  yang  mengancam  jiwa  seperti
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
N o Peneliti Jenis Penelitian Lokasi Hasil Penelitian Gurgaon – 122413, India COVID -19. 4 Morris & Mohiuddin (2020) Review Artikel Universitas Imam Abdulrahm an Bin Faisal, Dammam Makrominerals  dibutuhkan  dalam  jumlah  lebih dari  100  mg  per  hari  termasuk  kalsium,  fosfor, magnesium,  natrium,  kalium,  dan  klorida.
Mikrominerals dibutuhkan dalam jumlah kurang dari  100  mg  per  hari  termasuk  besi,  tembaga, seng, selenium, dan yodium. N o Peneliti Jenis Penelitian Lokasi Hasil Penelitian 5 Moustarah & Mohiuddin, (2020) Review Artikel Universitas Imam Abdulrahm an Bin Faisal, Dammam Zat  besi  memainkan  peran  penting  sebagai kofaktor untuk enzim yang terlibat dalam reaksi reduksi  oksidasi  seperti  yang  terlibat  dalam sintesis  asam  amino,  neurotransmitter,  kolagen, dan hormon. Mempertimbangkan fungsi vital zat besi ini, menjadi jelas mengapa
mempertahankan simpanan fisiologis dan mengisi kembali kehilangan harian dalam siklus zat  besi,  sebagian  besar  melalui  asupan makanan,  sangat  penting  untuk  kehidupan  dan kesehatan. 6 Winn,  Volk,  & Hasty  (2020) Review Artikel Universitas Vanderbilt, Nashville, Tennessee, Amerika Serikat Bukti  yang  terkumpul  menunjukkan  bahwa makrofag penghuni jaringan mengatur ketersediaan  zat  besi  lokal  dan  memodulasi lingkungan  mikro  jaringan,  berkontribusi  pada fungsi seluler dan jaringan. 7 Zabetakis  et  al., 2020 Review Artikel Universitas Limerick, Universitas Pennsylvan ia status  gizi  dan  peran  diet  dan  gaya  hidup dipertimbangkan, karena diketahui mempengaruhi  hasil  pasien  pada  infeksi  berat lainnya  dan  mungkin  berperan  dalam  infeksi COVID-19 8 Grant et al., 2020 Review Artikel Sunlight, Nutrition, and Health Research Center, USA Untuk  mengurangi  risiko  infeksi,  orang  yang berisiko  terkena  influenza  dan  atau  COVID-19 disarankan mengonsumsi 10.000 IU/hari vitamin D 3 selama beberapa minggu untuk meningkatkan  konsentrasi  25  (OH)  D  dengan cepat, diikuti oleh 5000 IU/hari. 9 Martín  Giménez et al., 2020 Review Artikel Universitas San Juan Argentina Suplementasi  gabungan  vitamin  D  dengan melatonin  dapat  menawarkan  alternatif  sinergis untuk  pencegahan  dan  pengobatan  infeksi  paru oleh COVID-19.
1
0 Calder et al., 2020 Review Artikel University of Southampt on and NIHR Southampt on Biomedical Research
suplementasi dengan mikronutrien seperti vitamin A, B 6 , B 12, C, D, E, dan folat; elemen jejak, termasuk seng, besi, selenium, magnesium,  dan  tembaga;  serta  asam  lemak omega-3  asam  eicosapentaenoic  dan  asam docosahexaenoic  adalah  strategi  yang  dinilai aman,  efektif,  dan  berbiaya  rendah  untuk membantu  mendukung  fungsi  kekebalan  yang optimal.
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
N o Peneliti Jenis Penelitian Lokasi Hasil Penelitian Centre N o Peneliti Jenis Penelitian Lokasi Hasil Penelitian 1 1 Ebadi & Montano-Loza, 2020 Perspecti ve Artikel Universitas Alberta Hospital, Edmonton, AB, Canada. Vitamin  D  memberikan  nilai  keuntungan  yang baik  dalam  proliferasi  dan  aktivitas  sel kekebalan, ekspresi ACE 2 paru dan pengurangan tegangan pada permukaan sel, evaluasi suplementasi vitamin D sebagai ajuvan intervensi  terapeutik  bisa  menjadi  signifikansi klinis  dan  ekonomi.  Intervensi  empiris  dengan vitamin  D  adalah  keputusan  klinis  yang  dapat dibenarkan. 1 2 Hribar et al., 2020 Review Artikel Universitas North Carolina, United Kingdom Suplementasi  harian  sebanyak  2000–5000  IU  /
hari  vitamin  D 3 pada  orang  lanjut  usia  yang menderita  penyakit  parkinson  dapat  berpotensi memperlambat  perkembangan  parkinson  dan memiliki  potensi  memberikan  perlindungan tambahan terhadap COVID-19 1 3 Raha et al., 2020 Review Hipotesa Medis Inventis Solutions, Inc., Edmonton, Alberta, Canada Berdasarkan  data  yang  ada,  bisa  dihipotesiskan bahwa  meningkatkan  kadar  tembaga  pada plasma  akan  meningkatkan  kekebalan  bawaan dan  kekebalan  adaptif  pada  manusia.  Selain  itu, karena aktivitas antivirusnya yang kuat, Cu juga dapat  bertindak  sebagai  rezim  pencegahan  dan terapeutik terhadap COVID-19. 1 4 Hemilä & Chalker, 2020 Saran tambahan terhadap “Panduan Sementar a tentang Terapi Antiviral untuk COVID- 19” Department of Public Health, University of Helsinki, Helsinki, Finland Vitamin C adalah nutrisi penting yang aman dan murah  dan  oleh  karena  itu  penyelidikan kemungkinan  efeknya  pada  COVID-19  harus didorong  bersama  dengan  beberapa  pengobatan lainnya.

## PEMBAHASAN Vitamin A
Vitamin  A  adalah  Vitamin  yang  larut  dalam  lemak  yang  dibutuhkan  untuk  berbagai  fungsi sistem  tubuh  (A’lvarez  et  al.,  2014;  Tiang  et  al.,  2010).  Vitamin  ini  diperlukan  untuk kekebalan, transkripsi gen, dan untuk menjaga kesehatan kulit (A’lvarez et al., 2014; Brown dan Noelle, 2015; Maggini et al, 2007).
Vitamin A disebut sebagai "Vitamin anti-peradangan". Sistem kekebalan bawaan yang mudah beradaptasi  dipengaruhi  oleh  peranan  vitamin  A  dalam  meningkatkan  serta  mengatur  sistem kekebalan  tubuh;  dengan  demikian,  peningkatan  fungsi  sistem  kekebalan  tubuh  bisa  lebih efektif  guna  melawan  sejumlah  penyakit  menular  (Huang  et  al.,  2018).  Vitamin  A  banyak diperoleh  dari  sumber  makanan  seperti  :  minyak  ikan,  hati,  daging,  susu,    wortel,  serta sayuran dan buah-buahan yang berwarna orange (Susilowati dan Kuspriyanto, 2016).
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal

## Vitamin D
Vitamin  D  mempunyai  potensi  di  dalam  sistem  imun  serta  memiliki  peran  penting  sebagai anti  virus;  bentuk  aktifnya  yaitu  vitamin  D3  atau  sering  disebut  calcitriol  yang  berfungsi dalam mekanisme pertahanan humoral dan seluler (Hribar et al., 2020). Vitamin D merupakan sekosteroid  yang  memiliki  spektrum  luas  sebagai  imunomodulator,  antifibrotik  serta antiinflamasi, dan antioksidan. Ekspresi sitokin inflamasi seperti IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor-α dihambat oleh vitamin D dan kekurangannya dikaitkan dengan over ekspresi sitokin Th1 (Ebadi dan Montano, 2020).
Metabolit  vitamin  D  muncul  untuk  mengatur  produksi  spesifik  protein  antimikroba  yang secara  langsung  dapat  membunuh  pathogen,  dengan  demikian  cenderung  dapat  membantu mengurangi  infeksi  termasuk  di  paru-paru  (Calder  et  al.,  2020;  Gombart,  2009;  Greiler  dan Martineau,  2015).  Pentingnya  nutrisi  sebagai  strategi  mitigasi  untuk  mendukung  fungsi kekebalan  di  tengah  pandemi  COVID-19  (Zabetakis  et  al.,2020).  Peran  vitamin  D  dalam menanggapi  infeksi  COVID-19  bisa  dua  kali  lipat  (Mitchell,  2020).  Vitamin  D  mendukung produksi  peptida  antimikroba  di  epitel  pernapasan,  sehingga  membuat  infeksi  dengan  virus dan  pengembangan  gejala  COVID-19  lebih  kecil  kemungkinannya.  Vitamin  D  dapat membantu  mengurangi  respon  inflamasi  dan  dapat  mengatur  sistem  imun  guna  melawan infeksi dari SARS-CoV-2 (Mitchell, 2020; Martin et al., 2020).

## Vitamin C
Vitamin  C  dapat  berfungsi  sebagai  agen  antihistamin  yang  lemah  untuk  meringankan  gejala seperti  flu,  bersin,  hidung  tersumbat,  dan  sinus  yang  bengkak  (Devaki  dan  Raveendran, 2017).  Vitamin  C  memiliki aktivitas  antioksidan  serta  dapat  menurunkan  stres  oksidatif  dan peradangan,  dan  dapat  meningkatkan  fungsi  sel  kekebalan  tubuh,  fungsi  endovascular, sintesis  vasopressor  serta  dapat  menyediakan  modifikasi  imunologis  secara  epigenetic  (Carr dan Maggini, 2017).
Tiga uji coba terkontrol pada manusia telah melaporkan bahwa terdapat insidensi pneumonia yang  jauh  lebih  rendah  pada  kelompok  yang  mengonsumsi  suplemen  vitamin  C  (Indriyanti dan  Andrianne,  2020).  Pada  penelitian  yang  lain  menunjukkan  bahwa  vitamin  C  dapat mencegah  tingkat  keparahan  infeksi  saluran  pernapasan  atas  dan  mengurangi  durasi  infeksi sebesar  8%  pada  orang  dewasa  serta  14%  pada  anak-anak  (Hemila  dan  Chalker,  2020). COVID-19  telah  dilaporkan  menyebabkan  infeksi  saluran  pernapasan  yang  lebih  tinggi sehingga  vitamin  C  dapat  menjadi  salah  satu  pilihan  efektif  untuk  pengobatan  COVID-19 (Indriyanti dan Andrianne, 2020).

## Vitamin E
Vitamin  E  merupakan  salah  satu  vitamin  yang  larut  dalam  lemak  dan  memiliki  potensi sebagai  antioksidan  (Sharma,2020).  Suplement  Vitamin  E  telah  dilaporkan  dapat meningkatkan  respon  humoral.  Respons  antibodi  yang  lebih  tinggi  telah  diamati  pada binatang dan manusia (Beharka et al., 2000; Meydani et al., 1997). Selain itu vitamin E sudah terbukti  dapat  meningkatkan  respons  sistem  kekebalan  pada  hewan  dan  manusia  serta meningkatkan perlindungan terhadap berbagai macam penyakit menular (Lee dan Han, 2018). Sejauh  ini  Vitamin  E  sangat  membantu  dalam  menjaga  kesehatan  manusia.  Vitamin  ini mudah ditemukan dalam avokad, minyak kanola, minyak zaitun, minyak kacang, dan kacang (Sharma, 2020; Calder et al., 2002).
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal

## Asam Folat
Sintesis  DNA  dan  protein  dalam  tubuh  sangat  erat  kaitannya  dengan  asam  folat  atau  biasa dikenal  sebagai  vitamin  B9  (Dhur  et  al.,  1991;  Iyer  et  al.,2009).  Kacang,  sayuran  berdaun hijau,  hati,  makanan  laut  dan  biji-bijian  merupakan  jenis  makanan  yang  kaya  vitamin  B9 (Susilowati dan Kuspriyanto, 2016; Sharma, 2020).
Sebuah  penelitian  yang  dilakukan  di  Alberta  University  pada  tahun  2008  memperlihatkan bahwa pemberian supplement asam folate kepada tikus yang berusia 23 bulan diketahui dapat meningkatkan  distribusi  sel  T  dan  kegiatan  mitotic  yang  selanjutnya  sewaktu  sel  CD4+  sel dan sel T diukur diketahui setara dengan tikus yang berusia 12 bulan. Hal ini memperlihatkan bahwa asam folat dapat meningkatkan sistem kekebalan tubuh pada kelompok yang lebih tua (Daniels, 2005).

## Zink
Zink  sudah  lama  dikenal  sebagai  mikro  nutrient  penting,  zink  memiliki  peran  dalam pertumbuhan,  perkembangan  semua  organisme  hidup  dan  pemulihan  pada  luka  (Gao  et al.,2018;  Hojyo  dan  Fukada,  2016;  Kogan  et  al.,2017).  Dalam  beberapa  dekade  terakhir, bahwa  homeostasis  zink  penting  untuk  sistem  kekebalan  tubuh  bawaan,  terutama  untuk mempertahankan  fungsi  makrofag  (Gao  et  al.,2018).  Zink  memainkan  peran  penting  dalam sistem kekebalan tubuh dan memengaruhi sel imun bawaan dan adaptif (Shankar dan Prasad, 1998; Gammoh dan Rink,2017 ).
Beberapa  penelitian  menemukan  bahwa  defisiensi  seng  dapat  menyebabkan  berkurangnya respons  imun  dan  meningkatnya  kerentanan  terhadap  infeksi  (Shankar  dan  Prasad,  1998; Haase  dan  Rink,  2009;  Fraker  dan  King,  2004;  Rink,  2000;  Vignesh  et  al.,  2013).  Secara umum  zink  sekarang  dapat  diterima  bahwa  homeostasis  zink  yang  tidak  teratur  dalam makrofag  menyebabkan  gangguan  fagositosis  dan  respons  inflamasi  yang  abnormal  (Gao  et al.,  2018).  Zink  dapat  ditemui  dengan  mudah  pada  makanan  hasil  laut,  daging,  kacang- kacangan, produk olahan susu dan padi-padian (Susilowati dan Kuspriyanto, 2016).

## Besi (Fe)
Zat  besi  (Fe)  adalah  mineral  penting  yang  paling  banyak  terlibat  dalam  metabolisme  sel, Respirasi  seluler,  Sintesis  DNA,  pertumbuhan  organisme,  pertahanan  tubuh  (Winn  et  al., 2020). Sekitar 30% dan 10% dari tubuh Fe disimpan sebagai ferritin (Ft) dan hemosiderin di hati,  sumsum  tulang,  dan  otot.  Selain  itu,  Fe  dapat  digunakan  dalam  eritropoiesis  sesuai dengan  tuntutan  tubuh  (Gonzzelino  dan  Arosio,  2016).  Penting  untuk  diketahui  bahwa kekurangan zat besi menjadi masalah kesehatan masyarakat, konsekuensi dari kekurangan zat besi yang paling banyak diselidiki adalah adanya gangguan pada kinerja dan fungsi kekebalan tubuh (Hassan et al.,2016). Makanan yang kaya akan zat besi adalah daging merah, hati ayam dan  domba,  kacang-kacangan,  biji  selada  taman,  buah-buahan  yang  kaya  vitamin  C  akan meningkatkan penyerapan zat besi (Kuvibidila, 2013; Sharma, 2020).

## Tembaga
Tembaga  merupakan  salah  satu  mineral  penting,  secara  alami  tembaga  ada  pada  beberapa makanan dan tersedia sebagai suplemen makanan (Munoz et al., 2007).  Tembaga merupakan kofaktor  untuk  beberapa  enzim  (dikenal  sebagai  "cuproenzymes")  yang  terlibat  dalam produksi  energi,  metabolisme  besi,  aktivasi  neuropeptide,  sintesis  jaringan  ikat,  dan  sintesis neurotransmitter  (Collins,  2014;  Prohaska  et  al.,  2012;  Percival,  1998).  Tembaga  terlibat dalam banyak proses fisiologis, seperti angiogenesis; homeostasis neurohormon; dan regulasi
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
ekspresi  gen,  perkembangan  otak,  pigmentasi,  dan  fungsi  sistem  kekebalan  tubuh  (Collins, 2014; Munoz et al.,2007; Failla et al, 1998; Besold, 2016).
Tembaga dapat membunuh beberapa virus menular seperti virus bronkitis, poliovirus, human immunodeficiency  virus  tipe  1  (HIV-1),  virus  DNA  dan  RNA  yang  terselubung  atau  tidak berkembang lainnya, untai tunggal atau ganda dan virus RNA (Sagripanti, 1993). Selain itu, Tembaga  memiliki  kapasitas  ampuh  untuk  membunuh  kontak  beberapa  virus,  termasuk SARS-CoV-2.  Karena  wabah  COVID-19  saat  ini  terus  berkembang,  dan  saat  ini  tidak  ada vaksin  atau  obat-obatan,  pilihan  penting  sekarang  adalah  membuat  sistem  kekebalan  tubuh kompeten untuk melawan SARS-CoV ‐ 2 (Raha et al 2020). Berdasarkan data yang tersedia, kita bisa berhipotesis bahwa pengayaan kadar tembaga plasma akan meningkatkan kekebalan bawaan  dan  adaptif  pada  manusia.  Selain  itu,  karena  aktivitas  antivirus  yang  kuat,  Cu  juga dapat bertindak sebagai rezim preventif dan terapi terhadap COVID-19 (Raha et al 2020).
Dunia sedang mengalami multikrisis, salah satu krisisnya adalah krisis pangan yang berkaitan dengan  gizi  akibat  dampak  dari  pandemi  Covid  19.Orang  dengan  kekurangan  gizi  memiliki sistem kekebalan yang lebih lemah, dan mungkin berisiko lebih besar terkena penyakit parah akibat virus. Pada saat yang sama, kesehatan metabolisme yang buruk, sangat terkait dengan hasil Covid-19 yang lebih buruk, termasuk risiko rawat inap dan kematian. Orang yang sudah menderita  sebagai  akibat  ketidakadilan  -  termasuk  orang  miskin,  perempuan  dan  anak-anak, mereka yang tinggal di negara bergembang atau negara dengan konflik, minoritas, pengungsi, dan yang tidak terlindungi terutama dipengaruhi oleh virus dan dampak tindakan penahanan. Itu penting mereka dilindungi, dan harus diterapkan. Nutrisi yang baik adalah bagian penting dari  pertahanan  individu  terhadap  Covid-19.  Ketahanan  nutrisi  adalah  elemen  kunci  dari kesiapan  masyarakat  untuk  memerangi  ancaman.  Berfokus  pada  kesehatan  nutrisi memberikan  kesempatan  untuk  membangun  sinergi  antara  kesehatan  masyarakat  dan pemerataan, sejalan dengan  Agenda 2030 untuk Pembangunan  Berkelanjutan. (WHO, 2020) Menurut  beberapa  hasil  penelitian  Peran  Vitamin  A,D,C,E,  Asam  folat,  Zink,  Besi  dan tembaga  dibutuhkan  oleh  tubuh  untuk  meningkatkan  daya  tahan  tubuh  dari  serangan  virus- virus, salah satunya adalah virus Covid 19.

## S IMPULAN
Vitamin  A,  D,  C,  E,  Asam  Folat,  Zink,  Besi,  dan  Tembaga  dalah  mikronutrien  yang  bisa dijadikan rekomendasi untuk peningkatan daya tahan tubuh di massa pandemik Covid-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Álvarez,  R.,  Vaz,  B.,  Gronemeyer,  H.,  &  de  Lera,  Á.  R.  (2014).  Functions,  therapeutic applications,  and  synthesis  of  retinoids  and  carotenoids.  Chemical  reviews,  114(1),  1– 125. https://doi.org/10.1021/cr400126u
Beharka, A.A., Han, S.N., Adolfsson, O., Wu, D., Lipman, R., Smith, D., Cao, G., Meydani, M.,  Meydani,  S.N.  (2000)  Long-term  dietary  antioxidant  supplementation  reduces production of selected inflammatory mediators by murine macrophages. Nutr. Res. 20, 281–296
Besold,  A.  N.,  Culbertson,  E.  M.,  &  Culotta,  V.  C.  (2016).  The  Yin  and  Yang  of  copper during infection. Journal of biological inorganic chemistry : JBIC : a publication of the Society of Biological Inorganic Chemistry,
21(2), 137–144.
https://doi.org/10.1007/s00775-016-1335-1
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
Brown, C. C., & Noelle, R. J. (2015). Seeing through the dark: New insights into the immune regulatory functions of vitamin A. European journal of immunology, 45(5), 1287–1295. https://doi.org/10.1002/eji.201344398
Calder,  P.  C.,  Carr,  A.  C.,  Gombart,  A.  F.,  &  Eggersdorfer,  M.  (2020).  Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections. Nutrients, 12(4), 1181. https://doi.org/10.3390/nu12041181
Calder,  P.,  &  Kew,  S.  (2002).  The  immune  system:  A  target  for  functional  foods? British Journal of Nutrition, 88 (S2), S165-S176. doi:10.1079/BJN2002682
Carr, A. C., & Maggini, S. (2017). Vitamin C and Immune Function. Nutrients, 9(11), 1211. https://doi.org/10.3390/nu9111211
Chin, A., Chu, J., Perera, M., Hui, K., Yen, H.  L., Chan, M., Peiris, M., & Poon, L. (2020). Stability  of  SARS-CoV-2  in  different  environmental  conditions. The  Lancet. Microbe , 1 (1), e10. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30003-3
Collins,  J.F.  Copper.  In:  Ross  AC,  Caballero  B,  Cousins,  R.J.,  Tucker,  K.L.,  Ziegler,  T.R, eds.(2014).  Modern  Nutrition  in  Health  and  Disease.  11th  ed.  Baltimore,  MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:206-16.
Daniels,  S.  (2005).“Folate  Supplements  could  increase  immunity  in  elderly”.  Diambil  pada tanggal 6 Desember 2020 pada alamat:
https://www.nutraingredients.com/Article/2005/12/16/Folate-supplements-could- improve-immune-system-in-the-elderly
Devaki,  S.J.,  Raveendran,  R.L.,  Vitamin  C:  sources,  functions,  sensing  and  analysis.  2017. Diunduh  6  Desember  2020.  Tersedia  dari:  https://www.researchgate.net/publication/- 318985031.DOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.-70162
Dhur, A., Galan, P., & Hercberg, S. (1991). Folate status and the immune system. Progress in food & nutrition science , 15 (1-2), 43–60.
Ebadi,  M.,  &  Montano-Loza,  A.  J.  (2020).  Perspective:  improving  vitamin  D  status  in  the management  of  COVID-19. European  journal  of  clinical  nutrition , 74 (6),  856–859. https://doi.org/10.1038/s41430-020-0661-0
Failla,  M.L.,  Hopkins,  R.G.  (1998)  Is  low  copper  status  immunosuppressive?  Nutr  Rev 1998;56:S59–64.
Fraker,  P.J.,  dan  King,  L.E.  (2004).  Reprogramming  of  the  Immune  System  During  Zinc Deficiency. Annual Review of Nutrition, 24(1),
277–298. https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.24.012003.132454
Gammoh,  N.Z.,  dan  Rink,  L.  (2017).  Zinc  in  Infection  and  Inflammation.  Nutrients,  9(6). https://doi.org/10.3390/nu9060624
Gao,  H.,  Dai,  W.,  Zhao,  L.,  Min,  J.,  &  Wang,  F.  (2018).  The  Role  of  Zinc  and  Zinc Homeostasis  in  Macrophage  Function.  Journal  of  Immunology  Research,  2018, 6872621. https://doi.org/10.1155/2018/6872621
Gombart, A.F. (2009). The vitamin D–antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection. Future Microbiol, 4, 1151.
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
Gozzelino,  R.,  Arosio,  P.  (2016).  Iron  Homeostasis  in  Health  and  Disease.  Int.  J.  Mol.  Sci. 2016, 17, 130.
Grant, W.B., Lahore, H., McDonell, S.L., Baggerly, C.A., French, C.B., Aliano, J.L., Bhattoa, H.P. (2020). Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients.2020.1-19
Greiller, C., Martineau, A. (2015). Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients . 7, 4240–4270.
Guan,  W.,  Ni,  Z.,  Hu,  Y.,  Liang,  W.,  Ou,  C.  et  al.  Clinical  Characteristics  of  Coronavirus Disease  2019  in  China.    New  England  Journal  of  Medicine  2020  February  28.  doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
Haase,  H.,  &  Rink,  L.  The  immune  system  and  the  impact  of  zinc  during  aging.  Immun Ageing 6, 9 (2009). https://doi.org/10.1186/1742-4933-6-9
Hassan,  T.H.,  Badr,  M.A.,  Karam,  N.A.,  Zkaria,  M.,  El,  S.H.F.,  Abdel,  R.D.M.,  Shahbah, D.A., Al Morshedy, S.M.,  Fathy, M., Esh, A.M.H., Selim, A.M. (2016). Impact of iron deficiency anemia on the function of the immune system in children. Medicine , 95 (47), e5395. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000005395
Hemilä, H., & Chalker, E. (2020). Vitamin C as a Possible Therapy for COVID-19. Infection & Chemotherapy, 52(2), 222. https://doi.org/10.3947/ic.2020.52.2.222
Hojyo,  S  &  Fukada,  T.  (2016).  Roles  of  Zinc  Signaling  in  the  Immune  System.  Journal  of Immunology Research, 2016, 6762343. https://doi.org/10.1155/2016/6762343
Hribar,  C.  A.,  Cobbold,  P.  H.,  &  Church,  F.  C.  (2020).  Potential  Role  of  Vitamin  D  in  the Elderly  to  Resist  COVID-19  and  to  Slow  Progression  of  Parkinson's  Disease. Brain sciences , 10 (5), 284. https://doi.org/10.3390/brainsci10050284
Huang,  Zhiyi,  et  al.  (2018).  "Role  of  vitamin  A  in  the  immune  system."  Journal  of  clinical medicine 7.9: 258.
Indriyanti, A., Andrianne, Y. 2020. COVID-19 dan alternatif penggunaan vitamin dan herbal. Pusat Penerbitan Unisba (P2U) LPPM UNISBA.
Iyer, Ramya, and S. K. Tomar. (2009). "Folate: a functional food constituent." Journal of food science 74.9: R114-R122.
Kogan,  S.,  Sood,  A.,  Garnick,  M.S.  (2017).  Zinc  and  Wound  Healing:  A  Review  of  Zinc Physiology  and  Clinical  Applications.  Wounds:  A  Compendium  of  Clinical  Research and Practice, 29(4), 102–106.
Koh,  D.,  2020.  Occupational  risks  for  COVID-19  infection.  Occup  Med  70,  3–5. (https://doi.org/10.1093/occmed/kqaa036, diakses 6 Desember 2020)
Kuvibidila, S.R. et al. (2013). "The role of iron in immunity and inflammation: implications for the response to infection." Diet, Immunity and Inflammation. Woodhead Publishing, 2013. 193-220.
Lee, G.Y., & Han, S.N. (2018). The Role of Vitamin E in Immunity. Nutrients, 10(11), 1614. https://doi.org/10.3390/nu10111614
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
Maggini,  S.,  Wintergerst,  E.S.,  Beveridge,  S.,  et  al.  (2007).  Selected  vitamins  and  trace elements support immune function by strengthening epithelial barriers and cellular and humoral immune responses. Br J Nutr ;98(Suppl 1):S29–S35.
Martín  Giménez,  V.  M.,  Inserra,  F.,  Tajer,  C.  D.,  Mariani,  J.,  Ferder,  L.,  Reiter,  R.  J.,  & Manucha,  W.  (2020).  Lungs  as  target  of  COVID-19  infection:  Protective  common molecular  mechanisms  of  vitamin  D  and  melatonin  as  a  new  potential  synergistic treatment. Life sciences , 254 , 117808. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117808
Maxfield, L., & Crane, J. S. (2020). Zinc Deficiency. In StatPearls . StatPearls Publishing.
Meydani,  S.N.;  Meydani,  M.;  Blumberg,  J.B.;  Leka,  L.S.;  Siber,  G.;  Loszewski,  R.; Thompson,  C.;  Pedrosa,  M.C.;  Diamond,  R.D.;  Stollar,  B.D.  Vitamin  E supplementation  and  in  vivo  immune  response  in  healthy  elderly  subjects.  A randomized controlled trial. JAMA 1997, 277, 1380–1386.
Mitchell,  F.  (2020).  Vitamin-D  and  COVID-19:  do  deficient  risk  a  poorer  outcome?. The lancet. Diabetes & endocrinology , 8 (7), 570. https://doi.org/10.1016/S2213- 8587(20)30183-2
Morris, A.  L., & Mohiuddin, S. S. (2020). Biochemistry, Nutrients. In StatPearls . StatPearls Publishing.
Moustarah, F., & Mohiuddin, S. S. (2020). Dietary Iron. In StatPearls. StatPearls Publishing.
Munoz,  C.,  Rios,  E.,  Olivos,  J.,  Brunser,  O.,  Olivares,  M.  (2007).  Iron,  copper  and immunocompetence. Br J Nutr 2007;98(Suppl 1):S24–8.
Percival, S.S. (1998). Copper and immunity. Am J Clin Nutr 1998;67:1064S–8S.
Prohaska, J.R. Copper. In: Erdman JW, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Present Knowledge in Nutrition. 10th ed. Washington, DC: Wiley-Blackwell; 2012:540-53.
Rabinovich, D., & Smadi, Y. (2020). Zinc. In StatPearls . StatPearls Publishing.
Raha, S., Mallick, R., Basak,  S.,  Duttaroy,  A.K. (2020).  Is copper beneficial for COVID-19 patients? Medical Hypotheses, 142, 109814.
https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109814
Rink,  L.  (2000).  Zinc  and  the  immune  system.  Proceedings  of  the  Nutrition  Society,  59(4), 541-552. doi:10.1017/S0029665100000781
Rutala, W.A.,  Weber, D.J. 2019. Best practices for disinfection of noncritical environmental surfaces  and  equipment  in  health  care  facilities:  A  bundle  approach.  Am  J  Infect Control  47,  A96–A105.  (https://doi.org/10.1016/j.ajic.2019.01.014,  diakses  12  Juli 2020)
Sagripanti, J.L., Routson, L.B., Lytle, C.D. (1993). Virus inactivation by copper or iron ions alone and in the presence of peroxide. Appl Environ Microbiol 1993;59:4374–6.
Shankar,  A.H.,  &  Prasad,  A.S.  (1998).  Zinc  and  immune  function:  the  biological  basis  of altered resistance to infection. The American journal of clinical nutrition, 68(2 Suppl), 447S–463S. https://doi.org/10.1093/ajcn/68.2.447S
Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal Volume  11 No 1, Hal  99 - 110, Januari 2021 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Kendal
Sharma,  L.  (2020).  Dietary  management  to  build  adaptive  immunity  against  COVID-  19. 2(2), 6.
Susilowati dan Kuspriyanto. (2016). Gizi dalam Daur Kehidupan . Refika Aditama. Bandung.
Tiang, S., Warne, R. (2010). Nyctalopia: the sequelae of hypovitaminosis A. BMJ Case Rep ;26:2010.
Van, D.N., Bushmaker, T., Morris, D.H., Holbrook, M.G., Gamble, A., Williamson, B.N., et al.,  2020.  Aerosol  and  Surface  Stability  of  SARS-CoV-2  as  Compared  with  SARS- CoV-1.  N  Engl  J  Med  382,  1564–1567.  (https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973, diakses 6 Mei 2020)
Vignesh,  K.S.,  Landero,  F.J.A.,  Porollo,  A.,  Caruso,  J.A.,  Deepe,  G.S.  (2013).  Zinc Sequestration:  Arming  Phagocyte  Defense  against  Fungal  Attack.  PLoS  Pathogens, 9(12), e1003815. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003815
Winn,  N.C.,  Volk,  K.M.,  Hasty,  A.H.  (2020).  Regulation  of  tissue  iron  homeostasis:  The macrophage “ferrostat.” JCI Insight, 5(2). https://doi.org/10.1172/jci.insight.132964.
World  Health  Organization.  2020a.  Modes  of  transmission  of  virus  causing  COVID-19: implications for IPC precaution recommendations. Jenewa: World Health Organization (https://www.who.int/publications-detail/modes-of-transmission-of-virus-causing- covid-19-implications-for-ipc-precaution-recommendations, diakses 12 juli 2020)
.  2020b.  Responding  to  community  spread  of  COVID-19 [online].  Website  https://www.who.int/  publications-detail/responding-to-community- spread-ofcovid-19
.  2020c.Report  of  the  WHO-China  Joint  Mission  on  Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Jenewa:
World Health Organization (https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on- covid-19-final-report.pdf, diakses 12 Juli 2020)
. 2020d Risk Communication and Community Engagement (RCCE) Action  Plan  Guidance  COVID-19  Preparedness  and  Response;  Jenewa:  World  Health Organization (https://www.who.int/publications-detail/risk-communication-and- community- engagement-(rcce)-action-plan-guidance, diakses 12 Juli 2020)
Zabetakis, I.,  Lordan, R., Norton, C., & Tsoupras, A. (2020). COVID-19: The Inflammation Link  and  the  Role  of  Nutrition  in  Potential  Mitigation. Nutrients , 12 (5),  1466. https://doi.org/10.3390/nu12051466