Aktivitas antidislipidemia tepung tempe dan susu kedelai pada pro fi l lipid tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin 147
Aktivitas antidislipidemia tepung tempe dan susu kedelai pada pro fi l lipid tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin
Antidyslipidemic activity of tempe fl our and soymilk on lipid pro fi le in streptozotocin-induced diabetic rats
Kartika Nugraheni 1 , Siti Harnina Bintari 2

## ABSTRACT
Background: Dyslipidemia increases risk of cardiovascular disease on diabetes patients. Soybean contains many bioactive compounds which can help to control lipid pro fi le. Objectives: To analyze the differences effect between tempe fl our (fermented soybean) and soymilk (unfermented soybean) on lipid pro fi le in diabetic rats.
Methods: Thirty male Sprague dawley rats divided into 3 groups:  diabetic control, tempe fl our 1.8 g, and soymilk 1.35 g. Tempe fl our and soymilk were given for 28 days. Lipid pro fi le measured including total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, and HDL cholesterol. The data then were analyzed using Anova with con fi dence level of 95%.
Results: The decrease values of total cholesterol, triglycerides and LDL cholesterol were more signi fi cant in tempe fl our group than that were in soymilk. In addition, tempe fl our group also showed  increase level in HDL cholesterol (p<0,05) Conclusions: Tempe fl our (fermented soybean) showed better antidyslipidemic activity than unfermented ones.
KEYWORDS : diabetes, dyslipidemia, soymilk, tempe fl our

## ABSTRAK
Latar belakang: Dislipidemia meningkatkan risiko penyakit kardiovaskuler pada penderita diabetes. Kedelai mengandung berbagai senyawa bioaktif yang dapat membantu mengontrol kadar pro fi l lipid. Tujuan: Menganalisis perbedaan pengaruh pemberian kedelai yang difermentasi (tepung tempe) dan yang tidak difermentasi (susu kedelai) dalam penurunan kadar pro fi l lipid pada tikus diabetes.
Metode: Tiga puluh ekor tikus sprague dawley jantan dibagi dalam 3 kelompok: kontrol diabetes, pemberian tepung tempe 1,8 gram, dan pemberian susu kedelai 1,35 gram. Intervensi dilakukan setiap hari selama 28 hari melalui sonde. Pemeriksaan kadar pro fi l lipid meliputi kolesterol total, trigliserida, kolesterol LDL dan kolesterol HDL. Perbedaan efektivitas antara tepung tempe dengan susu kedelai dianalisis dengan uji Anova dengan tingkat kemaknaan 95%.
Hasil: Penurunan kadar kolesterol total, trigliserida dan kolesterol LDL pada kelompok dengan pemberian tepung tempe menunjukkan hasil yang signi fi kan dibandingkan kelompok pemberian susu kedelai. Peningkatan kadar kolesterol HDL pada kelompok pemberian tepung tempe lebih baik dibandingan pada kelompok dengan pemberian susu kedelai.
Kesimpulan: Tepung tempe menunjukkan aktivitas hipolipidemia yang lebih baik dibandingkan susu kedelai.
KATA KUNCI : diabetes, dislipidemia, kedelai, tepung tempe
JURNAL GIZI DAN DIETETIK INDONESIA Vol. 4, No. 3, September 2016: 147-153
Tersedia online pada: http://ejournal.almaata.ac.id/index.php/IJND
DOI : http://dx.doi.org/10.21927/ijnd.2016.4(3).147-153
1 Department of Nutrition, Faculty of Nursing and Health Sciences, Muhammadiyah University of Semarang, Jl. Kedungmundu Raya No.18, Kedungmundu, Tembalang, Kota Semarang, Jawa Tengah 50273, e- mail: kn.nugraheni@gmail.com
2 Department of Biology, Faculty of Mathematics and Sciences, Semarang State University, Jl. Taman Siswa, Sekaran, Gunung Pati, Sekaran, Gn. Pati, Kota Semarang, Jawa Tengah 50229

## 148 Kartika Nugraheni, Siti Harnina Bintari
menurunkan kadar kolesterol total dan LDL. Protein kedelai juga mampu melindungi tulang dari kerapuhan, terutama bagi wanita post-menopause yang berisiko tinggi terkena osteoporosis (8). Isoflavon tempe dapat meningkatkan apoptosis dan menurunkan aktivitas proliferasi pada kanker payudara (9). Selain itu, iso fl avon tempe juga dapat mengontrol kadar gula darah dan melindungi sel beta pankreas dari kerusakan lebih lanjut akibat diabetes melitus (10). Berdasarkan latar belakang tersebut, penelitian ini bertujuan untuk menganalisis efek konsumsi tempe dan susu kedelai terhadap parameter pro fi l lipid pada tikus yang dikondisikan hiperglikemia.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan desain post-test only randomized controlled group trial . Hewan model yang digunakan adalah tikus putih galur Sprague dawley usia 7-8 minggu dengan berat badan berkisar antara 180-200 gram. Tikus yang digunakan berjumlah 30 ekor yang dibagi secara acak dalam 3 kelompok.
Kelompok pertama adalah kelompok kontrol negatif (K-), tikus yang diinduksi streptozotocin-NA dan diberi pakan standar. Kelompok kedua adalah tikus yang diinduksi streptozotocin-NA, diberi pakan standar dan sonde tepung tempe (P1). Kelompok ketiga adalah tikus yang diinduksi streptozotocin- NA, diberi pakan standar dan sonde susu kedelai (P2). Induksi streptozotocin-NA diberikan dengan dosis 65 mg/kgBB streptozotocin dan 230 mg/kgBB NA secara intraperitoneal. Hewan model dianggap hiperglikemia apabila kadar gula darah puasa ≥ 200 mg/dL. Pakan standar yang digunakan dalam penelitian ini adalah AIN-93M yang mengacu pada formula Reeves (1993) (11). Tepung tempe dan susu kedelai masing-masing  diberikan sebanyak 1,8 gram/200 gram dan 1,35 gram/200 gram berat badan/hari. Tepung tempe dan susu kedelai diberikan secara oral setelah dilarutkan dalam 3 mL aquades.
Pemberian tempe dan susu kedelai bubuk dilakukan selama 4 minggu. Penelitian dilakukan

## PENDAHULUAN
Diabetes melitus (DM) ditandai dengan adanya hiperglikemia kronis yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. Gangguan pada kerja insulin dan hiperglikemia dapat menyebabkan gangguan pada metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang berakibat pada perubahan lipoprotein plasma pada pasien diabetes (1–3) . Istilah diabetik dislipidemia mengacu pada perubahan tiga komponen lipoprotein yaitu peningkatkan trigliserida dan kolesterol low density lipoprotein (LDL) serta penurunan kolesterol high density lipoprotein (HDL) (3,4).
Penderita diabetes berisiko dua hingga empat kali lipat lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskuler (PKV) dibandingkan yang tidak menderita diabetes. Kenyataannya, PKV menjadi penyebab kematian utama penderita diabetes, baik diabetes tipe 1 maupun diabetes tipe 2 (2–4). American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan terapi gizi medis dan peningkatan aktivitas fi sik pada penderita diabetik dislipidemia (2).
Tempe merupakan salah satu sumber protein nabati yang sering dikonsumsi masyarakat Indonesia. Kandungan protein pada tempe mencapai 19,5%. Jumlah ini relatif tinggi dibandingkan dengan makanan sumber protein hewani seperti daging ayam (21%), daging sapi (20%), telur (13%) dan susu (3%) (5). Fermentasi pada proses pembuatan tempe dapat meningkatkan kualitas organoleptik dan nilai gizi, dibandingkan kedelai yang diolah dengan proses yang berbeda (6). Penelitian Kwon et al (2006) menyatakan bahwa fermentasi pada proses pembuatan tempe meningkatkan daya cerna zat gizi yang terkandung didalamnya serta meningkatkan bioavabilitas isoflavon. Selama proses fermentasi berlangsung iso fl avon mengalami perubahan struktur dari glikosida menjadi aglikon, sedangkan protein dipecah menjadi peptida dan asam amino (7).
Protein dan iso fl avon tempe telah banyak diteliti manfaatnya terhadap kesehatan. Aktivitas antibakteri pada tempe dapat membantu menanggulangi diare pada anak-anak (6). Tempe rendah akan kandungan asam lemak jenuh yang mampu membantu
Aktivitas antidislipidemia tepung tempe dan susu kedelai pada pro fi l lipid tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin 149 di Laboratorium Pangan dan Gizi, Pusat Antar Universitas, Universitas Gadjah Mada. Pada akhir minggu keempat, tikus dipuasakan untuk diambil serum darah guna pemeriksaan kadar gula darah, profil lipid dan insulin. Sisa pakan ditimbang setiap hari, sedangkan pengukuran berat badan dilakukan satu minggu sekali. Seluruh metode dalam penelitian ini telah disetujui oleh komisi etik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro berdasarkan surat komisi etik nomor No. 026/EC/ FK-RSDK/2014.
Tempe dan susu kedelai yang digunakan dibuat dari kedelai lokal varietas Grobogan. Proses pembuatan tempe menggunakan metode yang dikembangkan oleh Bintari (2013) yang kemudian dikeringkan selama 18 jam dan ditepungkan (12). Susu kedelai bubuk diperoleh dari hasil penyangraian kedelai yang kemudian ditepungkan.
Pemeriksaan kadar gula darah, pro fi l  lipid dan insulin dilakukan setelah tikus dipuasakan ± 18 jam. Pro fi l lipid diperiksa secara enzimatik dengan menggunakan reagen dari Human . Kadar Insulin diperiksa dengan metode ELISA dengan kit insulin nomor EIA-2048 dari DRG, Jerman. Pemeriksaan kadar pro fi l lipid dilakukan di Laboratorium Pangan dan Gizi, Pusat Antar Universitas, Universitas Gadjah Mada, sedangkan pemeriksaan kadar insulin dilakukan di Laboratorium GAKI, Cebior, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang.
Data yang diperoleh diuji normalitas dan homogenitas. Uji normalitas menggunakan Shapiro- Wilk . Untuk mengetahui adanya perbedaan diantara
tiga kelompok perlakuan, dilakukan uji beda One Way Anova dengan uji lanjut LSD . Data diolah dengan menggunakan program SPSS versi 20.

## HASIL

## Hewan model
Hewan model menunjukkan tanda hiperglikemi lima hari pasca induksi streptozotocin-Na. Tidak ada hewan model yang mati pasca induksi. Gula darah puasa seluruh hewan model pasca induksi menunjukkan nilai >200 mg/dL. Hasil analisis berat badan awal sebelum induksi streptozotocin- Na menunjukkan nilai yang homogen dan normal dengan nilai p>0,05 (Tabel 1) .
Perubahan berat badan dipantau secara berkala sebelum induksi, pasca induksi, dan tiap minggu selama perlakuan berlangsung (Tabel 1) . Pasca induksi streptozotocin-Na, kelompok kontrol yang tidak menerima perlakuan, mengalami penurunan berat badan yang signi fi kan setiap minggunya (p<0,05). Kelompok P1 dan P2 mengalami penurunan berat badan pasca induksi streptozotocin-Na. Setelah pemberian perlakuan berupa tepung tempe dan susu kedelai kedua kelompok tersebut perlahan-lahan menunjukkan peningkatan berat badan yang signi fi kan (p<0,05). Rerata berat badan tikus yang diberi tepung tempe dan susu kedelai lebih tinggi dibandingkan dengan rerata berat badan tikus pada kelompok kontrol. Peningkatan berat badan pada kelompok yang diberi tepung tempe mencapai 13,7% dan 9,5% pada kelompok susu kedelai. Perubahan berat
Tabel 1. Rerata berat badan tikus selama penelitian
Berat badan (BB) Kelompok Kontrol Tepung Tempe Susu Kedelai Adaptasi 155,2±37,2 156,5±19,6 182,9±20,3 DM 160,5±37,5 158,6±19,4 184,8±21,0 Perlakuan minggu ke-1 164,6±37,5 163,1±19,5 189,0±20,4 Perlakuan minggu ke-2 160,5±37,9 170,2±19,3 194,2±20,8 Perlakuan minggu ke-3 158,3±37,3 177,2±19,3 199,7±20,1 Perlakuan minggu ke-4 155,4±37,1 183,8±19,6 204,2±20,5 ∆ BB -5,1 25,2 19,4 p 0,000* 0,000* 0,005* ∆ : selisih rerata berat badan DM dan perlakuan minggu ke-4 *) Menunjukkan peerbedaan nyata antara sebelum ( pre test ) dan sesudah perlakuan ( post test ), berdasarkan uji Paired t-test (p<0,05)

## 150 Kartika Nugraheni, Siti Harnina Bintari
badan yang terjadi pasca pemberian tepung tempe dan susu kedelai signi fi kan (p<0,05).
Tempe dan susu kedelai merupakan contoh pangan olahan kedelai. Manfaat konsumsi kedelai berhubungan erat dengan tingginya kandungan protein, asam lemak esensial, vitamin, mineral, isoflavon dan serat. Produk turunan kedelai diduga mempunyai efek langsung terhadap proses metabolisme tubuh. Genistein dan daidzein, iso fl avon utama yang terdapat pada kedelai, terbukti dapat terikat pada reseptor PPAR, terutama PPAR γ , α dan δ . PPAR α mengontrol transkripsi gen yang terlibat dalam katabolisme lemak, sedangkan PPAR γ mengontrol ekspresi gen yang terlibat dalam diferensiasi sel lemak dan sensitivitas insulin.
Kelompok kontrol mengalami peningkatan asupan energi yang signi fi kan selama penelitian berlangsung (p<0,05) (Tabel 2) . Tidak ada peningkatan konsumsi pakan yang signi fi kan pada kelompok perlakuan tepung tempe dan susu kedelai (p>0,05) (Tabel 2) . Peningkatan asupan energi pada kelompok kontrol menunjukkan salah satu gejala khas hiperglikemia yaitu polyphagia .
Kadar pro fi l lipid
Rerata kadar kolesterol total pada kelompok kontrol, tepung tempe dan susu kedelai masing- masing adalah 159,8 mg/dL; 97,7 mg/dL; dan 128,4 mg/dL. Hasil uji statistik menunjukkan ada perbedaan signi fi kan pada ketiga kelompok tersebut (p<0,05). Penurunan kadar kolesterol total tertinggi terdapat pada kelompok yang diberi tepung tempe (p<0,05) (Tabel 3) .
Rerata kadar trigliserida dan kolesterol LDL tertinggi ada pada kelompok kontrol dengan nilai sebesar 84,7 mg/dL dan 63,0 mg/dL. Ada perbedaan signifikan antara rerata kadar trigliserida dan kolesterol LDL pada kelompok tepung tempe dan susu kedelai. Rerata kadar trigliserida dan kolesterol LDL terendah ada di kelompok tempe dengan nilai sebesar 43,0 mg/dL dan 21,2 mg/dL. Kelompok tepung tempe dengan pemberian tepung tempe menunjukkan nilai kolesterol HDL terbaik diantara seluruh kelompok dengan nilai 45,9 mg/dL (Tabel 3) dibandingkan rerata kolesterol HDL pada kelompok susu kedelai.
Kandungan gizi dan iso fl avon pada tempe dan susu kedelai
Standar diet diabetes melitus menganjurkan asupan protein nabati 2-3 satuan penukar per hari (13). Penelitian ini menggunakan standar 3 satuan penukar protein nabati yang setara dengan 150 gram tempe atau 75 gram kedelai (14). Jumlah tersebut kemudian dikonversi menggunakan tabel konversi Laurence dan Bacharach (1964) sehingga diperoleh 2,7 gram tempe dan 1,35 gram kedelai. Pengolahan tempe menjadi tepung menimbulkan susut kuantitatif sebanyak 1/3 berat awal sehingga diperoleh dosis tepung tempe sebanyak 1,8 gram. Kandungan isoflavon yang terdapat dalam 150 gram tempe adalah sekitar 154,05 mg dan 160,5 mg pada 75 gram kedelai. Hasil uji proksimat dan uji fl avonoid tepung tempe dan susu kedelai dapat dilihat pada Tabel 4 .
Tabel 2. Rerata asupan pakan tikus selama penelitian
Kelompok Pakan (gram) Asupan energi (kkal) p Pre test Post test Pre test Post test Kontrol 17,40±0,24 17,94±0,60 68,73 70,863 0,017 Tepung tempe 16,97±0,75 16,90±0,44 67,03 66,75 0,839 Susu kedelai 16,54±0,56 16,47±0,75 65,33 65,05 0,799 Tabel 3. Pro fi l lipid pasca pemberian tepung tempe dan susu kedelai Kelompok Kolesterol Total (mg/dL) Trigliserida (mg/ dL) Kolesterol LDL (mg/dL) Kolesterol HDL (mg/dL) Kontrol 159,8 84,7 63,0 24,4 Tepung tempe (p1) 97,7 45,9 21,2 45,9 Susu kedelai (p2) 128,4 61,7 43,8 32,8
Aktivitas antidislipidemia tepung tempe dan susu kedelai pada pro fi l lipid tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin 151

## BAHASAN
Dislipidemia meningkatkan risiko penyakit kardiovaskuler pada penderita diabetes. Hingga saat ini, statin menjadi lini pertama untuk mengatasi dislipidemia terutama dalam menurunkan kadar kolesterol LDL yang bersifat aterogenik (15). Diabetes dapat menyebabkan kerusakan pada sistem kardiovaskuler melalui berbagai macam cara. Proses tersebut tidak berkembang secara mandiri karena penyakit diabetes maupun penyakit kardiovaskuler dapat mempercepat atau memperburuk kondisi satu sama lain. Penderita diabetes yang terkena serangan jantung ataupun stroke memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan mereka yang tidak terkena diabetes (16).
Penanganan dislipidemia pada penderita diabetes secara komprehensif melalui modifikasi gaya hidup yang meliputi terapi diet, olahraga, dan menurunkan berat badan berlebih serta disertai dengan terapi obat seperti statin atau fi brat dapat menurunkan risiko penyakit jantung koroner serta mencegah terjadinya stroke dan penyakit vaskuler lainnya (16). Penggunaan pangan fungsional sebagai salah satu langkah terapi gizi medis dapat meningkatkan efektivitas dalam penatalaksanaan diet pada pasien DM tipe 2. Potensi kedelai sebagai pangan fungsional dalam kasus diabetes disebabkan adanya kandungan fi toesterogen iso fl avon (genistein, daidzein, glisitein) yang mempunyai efek positif terhadap kontrol glikemik, sensitivitas insulin, dislipidemia, dan fungsi ginjal (17).
Konsumsi kedelai dan tempe terbukti dapat membantu mengontrol kadar gula darah serta memiliki efek insulinotropik pada tikus yang diinduksi streptozotocin (10). Penelitian tersebut m embuktikan bahwa konsumsi kedelai pada tikus diabetes terbukti dapat membantu mengontrol kadar pro fi l lipid secara signi fi kan. Penelitian serupa yang membandingkan
efektivitas doenjang , pasta kedelai hasil fermentasi dari Korea Selatan, dengan kedelai memberikan kesimpulan yang sama dengan penelitian ini. Kedelai yang telah melalui proses fermentasi memiliki kadar iso fl avon aglikon yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan kedelai yang tidak difermentasi. Perbedaan kadar iso fl avon aglikon inilah yang membedakan penurunan kadar pro fi l lipid (18).
Berbagai mekanisme potensi kedelai terhadap perbaikan kadar profil lipid telah dikemukakan. Kandungan protein dan berbagai senyawa bioaktif pada kedelai bersinergi dalam memberikan efek terapeutik kedelai terhadap kesehatan. Mekanisme aktivitas hipolipidemik kedelai hingga saat ini belum diketahui secara pasti. Secara garis besar, mekanisme yang mendasari efek hipolipidemik kedelai meliputi: penghambatan sintesis kolesterol endogen, stimulasi ekskresi asam empedu melalui feses oleh serat kedelai, dan aktivasi reseptor LDL oleh asam amino esensial oleh protein kedelai (19,20).
Kandungan zat gizi dan senyawa bioaktif lain yang ada pada kedelai juga berperan dalam penurunan kadar profil lipid. Protein kedelai memiliki komponen bioaktif yang secara langsung maupun tidak langsung berinteraksi dengan gen yang berperan dalam metabolisme lemak di hati, sehingga dapat memodulasi kadar profil lipid. Penelitian pada hewan coba menunjukkan efek hipotrigliseridemia protein kedelai yang dimediasi oleh sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) (21).
Aktivitas hipokolesterol dari protein kedelai disebabkan oleh rendahnya kandungan asam amino metionin pada kedelai (22). Asupan asam amino metionin berkorelasi positif dengan peningkatan kadar homosistein dan plasma kolesterol. Metionin dapat menginduksi hiperkolesterolemia dengan cara meningkatkan sintesis kolesterol di hati (22).
Tabel 4. Kandungan gizi dan fl avonoid tepung tempe dan susu kedelai Air (%) Abu (%) Lemak (%) Protein (%) Flavonoid (ppm) Tepung tempe 5,61 2,69 22,12 41,36 69,46 5,20 2,63 22,79 40,79 72,24 Susu kedelai 4,58 4,75 19,99 31,71 16,74 4,75 4,88 19,89 31,74 19,53

## 152 Kartika Nugraheni, Siti Harnina Bintari
Rasio lisin/arginin yang rendah pada kedelai terbukti memiliki aktivitas hipokolesterolemia pada tikus Zucker (23). Peptida bioaktif yang terenkripsi pada sekuensi asam amino, baik sub unit α dan ß dari 7S globulin meningkatkan aktivitas reseptor LDL pada sel HepG2 (22). Protein dan iso fl avon kedelai meningkatkan kadar kolesterol HDL secara signi fi kan sebanyak 3,03% (24).
Perbedaan penurunan kadar profil lipid antara kelompok pemberian tepung tempe dan susu kedelai disebabkan oleh bentuk senyawa iso fl avon yang terkandung dalam kedua produk tersebut. Iso fl avon aglikon yang ada pada tepung tempe memiliki bioavaibilitas yang lebih tinggi dibandingkan iso fl avon glikosida pada susu kedelai. Iso fl avon diserap oleh tubuh dalam bentuk aglikon. Perubahan bentuk isoflavon glikosida menjadi aglikon pada tempe terjadi selama proses fermentasi dengan bantuan enzim β -glukosidase yang berasal dari kapang Rhizopus oligosporus . Iso fl avon aglikon dapat terdeteksi pada darah 30 menit setelah ingesti dan mencapai kadar puncaknya pada 1 jam pasca ingesti (25–28).
Iso fl avon glikosida pada susu kedelai dapat diubah menjadi bentuk aglikon dengan bantuan enzim β -glukosidase dan enzim lactase phlorizin hydrolase (LPH) yang terdapat pada saluran pencernaan terutama pada usus halus. Konversi iso fl avon glikosida menjadi aglikon membutuhkan waktu 2-4 jam pasca ingesti. Iso fl avon  glikosida mencapai kadar puncaknya 4-8 jam pasca ingesti. Penelitian oleh Piskula et al (1999) menyatakan bahwa genistein dan daidzein lebih mudah diserap dibandingkan bentuk glikosida (29). Hal ini membuktikan bahwa iso fl avon aglikon pada tepung tempe lebih efektif dalam menurunkan kadar pro fi l lipid dibandingkan iso fl avon glikosida pada susu kedelai (25–28).

## KESIMPULAN DAN SARAN
Bentuk sediaan kedelai fermentasi (tepung tempe) menunjukkan aktivitas antidislipidemia yang lebih baik dibandingkan kedelai yang tidak difermentasi (susu kedelai). Proses fermentasi dalam pembuatan tempe meningkatkan bioavaibilitas
berbagai senyawa bioaktif yang ada pada kedelai yang bermanfaat dalam perbaikan kadar pro fi l lipid pada kasus diabetes.

## RUJUKAN
1.   Goldberg IJ. Diabetic Dyslipidemia: Causes and Consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):965–71.
2.   American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes--2010. Diabetes Care. 2010 Jan 1;33(Supplement_1):S11–61.
3.   Dixit A, Dey R, Suresh A, Chaudhuri S, Panda A, Mitra A, et al. The prevalence of dyslipidemia in patients with diabetes mellitus of ayurveda Hospital. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):58.
4.   American Diabetes Association. Diagnosis and Classi fi cation of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2011 Jan 1;34(Supplement_1):S62–9.
5.   Shurtleff W, Aoyagi A. History of Soybeans and Soyfoods in the Middle East: Extensively Annotated Bibliography and Sourcebook. USA: Soyinfo Center; 2008.
6.   Nout MJR, Kiers JL. Tempe fermentation, innovation and functionality: update into the third millenium. J Appl Microbiol. 2005 Apr;98(4):789– 805.
7.   Kwon DY, Jang JS, Lee JE, Kim Y-S, Shin D-H, Park S. The iso fl avonoid aglycone-rich fractions of Chungkookjang, fermented unsalted soybeans, enhance insulin signaling and peroxisome proliferator-activated receptor- γ activity in vitro. BioFactors. 2006;26(4):245–58.
8.   Messina M, Messina V. The Role of Soy in Vegetarian Diets. Nutrients. 2010 Aug 6;2(8):855–88.
9.   Harnina Bintari S, Fatimah Moeis S. Perubahan parameter biologik jaringan kanker payudara mencit akibat pemberian isoflavon tempe. Indones J Clin Nutr. 2013;9(4):1–7.
10.  Bintari S, Putriningtyas N, Nugraheni K, Widyastiti N, Dharmana E, Johan A. Comparative Effect of Tempe and Soymilk on Fasting Blood Glucose, Insulin Level and Pancreatic Beta Cell Expression (Study on Streptozotocin-
Aktivitas antidislipidemia tepung tempe dan susu kedelai pada pro fi l lipid tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin 153
Induced Diabetic Rats). Pakistan J Nutr. 2015;14(4):239.
11.  Reeves PG, Nielsen FH, Fahey GC. AIN- 93 puri fi ed diets for laboratory rodents: fi nal report of the American Institute of Nutrition ad hoc writing committee on the reformulation of the AIN-76A rodent diet. J Nutr. 1993 Nov;123(11):1939–51.
12.  Bintari SH. Pasteurization for Hygienic Tempe: Study Case of Krobokan Tempe Yesterday and Today. GSTF J Biosci Vol 2 Number 2. 2013 May;2(2).
13.  Sukardji K. Daftar bahan makanan penukar dan perencanaan makan pada diabetes melitus. Pedoman Diet Diabetes Melitus. Jakarta: FKUI; 2007. p. 25–36.
14.  Persatuan Ahli Gizi Indonesia & Bagian Gizi RS Cipto Mangunkusumo. Daftar Penukar Bahan Makanan. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama; 2002.
15.  Ng DS. Diabetic Dyslipidemia: From Evolving Pathophysiological Insight to Emerging Therapeutic Targets. Can J Diabetes. 2013 Oct;37(5):319–26.
16.  International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act. USA: Brussels; 2001.
17.  Mirmiran P, Bahadoran Z, Azizi F. Functional foods-based diet as a novel dietary approach for management of type 2 diabetes and its complications: A review. World J Diabetes. 2014;5(3):267–81.
18.  Kwak CS, Park SC, Song KY. Doenjang , a Fermented Soybean Paste, Decreased Visceral Fat Accumulation and Adipocyte Size in Rats Fed with High Fat Diet More Effectively Than Nonfermented Soybeans. J Med Food. 2012 Jan;15(1):1–9.
19.  Cho S-J, Juillerat MA, Lee C-H. Cholesterol Lowering Mechanism of Soybean Protein Hydrolysate. J Agric Food Chem. 2007 Dec;55(26):10599–604.
20.  Høie LH, Morgenstern ECA, Gruenwald J, Graubaum H-J, Busch R, L der W, et al. A double-blind placebo-controlled clinical trial compares the cholesterollowering effects
of two different soy protein preparations in hypercholesterolemic subjects. Eur J Nutr. 2005;44(2):65–71.
21.  Oliva ME, Chicco A, Lombardo YB. Mechanisms underlying the bene fi cial effect of soy protein in improving the metabolic abnormalities in the liver and skeletal muscle of dyslipemic insulin resistant rats. Eur J Nutr. 2015 Apr 5;54(3):407–19.
22.  El Khoury D, Anderson GH. Recent advances in dietary proteins and lipid metabolism. Curr Opin Lipidol. 2013 Jun;24(3):207–13.
23.  Gudbrandsen OA, Wergedahl H, Liaset B, Espe M, Berge RK. Dietary proteins with high iso fl avone content or low methionine–glycine and lysine– arginine ratios are hypocholesterolaemic and lower the plasma homocysteine level in male Zucker fa/ fa rats. Br J Nutr. 2005 Sep 8;94(03):321.
24.  Yanai H, Katsuyama H, Hamasaki H, Abe S, Tada N, Sako A. Effects of Soy Protein and Iso fl avones Intake on HDL Metabolism in Asian Populations. J Endocrinol Metab. 2014;4(3):51–5.
25.  Day A, Cañada F, D ı ́ az J, Kroon P, Mclauchlan R, Faulds C, et al. Dietary fl avonoid and iso fl avone glycosides are hydrolysed by the lactase site of lactase phlorizin hydrolase. FEBS Lett. 2000;468(2-3):166–70.
26.  Cassidy A, Brown JE, Hawdon A, Faughnan MS, King LJ, Millward J, et al. Factors affecting the bioavailability of soy iso fl avones in humans after ingestion of physiologically relevant levels from different soy foods. J Nutr. 2006 Jan;136(1):45– 51.
27.  Larkin T, Price WE, Astheimer L. The Key Importance of Soy Iso fl avone Bioavailability to Understanding Health Bene fi ts. Crit Rev Food Sci Nutr. 2008 May 28;48(6):538–52.
28. Kwon DY, Hong SM, Ahn IS, Kim MJ, Yang HJ, Park S. Iso fl avonoids and peptides from meju, long-term fermented soybeans, increase insulin sensitivity and exert insulinotropic effects in vitro. Nutrition. 2011 Feb;27(2):244–52.
29. Izumi T, Piskula MK, Osawa S, Obata A, Tobe K, Saito M, et al. Soy iso fl avone  aglycones are absorbed faster and in higher amounts than their glucosides in humans. J Nutr. 2000 Jul;130(7):1695–9.