## EXTENSIVELY DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (XDR TB)
Sarah Rahmayani Siregar 1
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Malikussaleh
Corresponding author: sarahrahmayani00@gmail.com

## Abstrak
Tuberkulosis  adalah  penyakit  infeksi  kronis  menular  yang  masih  merupakan  masalah kesehatan masyarakat di dunia termasuk Indonesia. Tuberkulosis (TB) sebagian besar akan mengalami  penyembuhan  dengan  pengobatan.  Namun  tidak  semua  penyakit  TB  sembuh dengan pengobatan. Hal ini disebabkan pengobatan dari TB yang belum terlaksana dengan baik sehingga dapat pula menyebabkan terjadinya resistensi terhadap Obat Anti Tuberkulosis (OAT), berupa Multidrug Resistant Tuberkulosis (MDR TB) dan Extensively Drug Resistant Tuberculosis (XDR TB).  XDR TB adalah TB  yang  disebabkan  oleh  strain  yang resistensi terhadap  isoniazid  dan  rifampisin, disertai  resisten  terhadap  salah  satu  fluorokuinolon  dan salah satu dari tiga obat injeksi lini kedua (amikasin, kapreomisin atau kanamisin). XDR TB diperkenalkan tahun 2006 ketika terjadi epidemi yang sangat fatal di Afrika Selatan. XDR- TB dapat ditularkan melalui bakteri yang disebarkan oleh orang yang sudah terkena resistensi obat.  Diagnosis  XDR-TB  ditegakkan  dengan  uji  sensitiviti  obat  atau Drug  Susceptibility Testing (DST),  bukan  sekedar  berdasarkan  gambaran  foto  toraks  dan  adanya  faktor  resiko yang ada pada seseorang. WHO telah merancang strategi Directly Observed Treatment Short Course (DOTS-Plus)  untuk  mengelola  TB  M/XDR  di  negara-negara  miskin  sumber  daya. Revisi National Tuberculosis Programme (RNTCP) di bawah DOTS-Plus akan menggunakan rejimen  pengobatan  standar  (STR)  kategori  IV,  yang  terdiri  dari  6  obat  (kanamisin, levofloxacin,  etionamid,  sikloserin,  pirazinamid,  dan  etambutol)  selama  6-9  bulan  fase intensif dan 4 obat (levofloxacin, ethionamide, cycloserine, dan ethambutol) selama 18 bulan dari fase lanjutan. Penyembuhan tergantung pada tingkat resistensi obat,  tingkat keparahan penyakit dan apakah sistem kekebalan pasien terganggu.
Kata kunci: extensively-drug-resistance-tuberculosis

## EXTENSIVELY DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (XDR TB)

## Abstract
Tuberculosis is chronic  infectious disease which still become public health problem in the world including Indonesia. Most of Tuberculosis (TB) will be healed by treatment. But not all TB diseases will be recovered by  treatment. This is due to the treatment of TB that has not been implemented properly so that it can also causes resistance to Anti Tuberculosis Drugs (OAT), such as Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR TB) and Extensive Drug Resistant Tuberculosis  (XDR  TB).  XDR  TB  is  defined  as  tuberculosis  caused  by  strains  of  that resistant to rifampicin and isoniazid, which is also resitant to fluoroquinolone or any of the second  line  injectable  drugs,  such  as  capreomycin,  kanamycin  or  amikacin.  XDR  TB  was introduced in 2006 when an very fatal epidemic occurred in South Africa. XDR-TB can be transmitted  by  bacteria  which  was spread  by  people  who  have  been  exposed  to  drug resistance. The diagnosis of XDR TB is confirmed by drug susceptibility testing (DST), not just based on a chest X-ray picture and the risk factors that present in a person. World Health Organization (WHO) has designed Directly Observed Treatment Short Course (DOTS-Plus) strategy  to  manage  M/XDR  TB  in  resource-poor  countries.  The  revised  National Tuberculosis Program (RNTCP) under DOTS-Plus will use a standard IV treatment regimen (STR)  category,  consisting  of  6  drugs  (kanamycin,  levofloxacin,  etionamide,  cycloserine, pyrazinamide, and ethambutol) for 6-9 months of intensive phase and 4 drugs (levofloxacin, ethionamide,  cycloserine,  and  ethambutol)  for  18  months of    advanced  phase.  The recuperation depends  on  the  level  of  drug  resistance,  the  severity  of  the  disease  and  the patient's immune system.
Keywords : extensively-drug-resistance-tuberculosis

## PENDAHULUAN
Tuberculosis  paru  adalah  suatu  penyakit  menular  langsung  yang  disebabkan  oleh kuman  Mycrobacterium  Tuberculosis.  Tuberkulosis  (TB)  paru  mencakup  80%  dari keseluruhan kejadian  penyakit  tuberkulosis,  sedangkan  20%  selebihnya  merupakan tuberkulosis ekstrapulmonar. TB paru menjadi masalah kesehatan global, penyebab kesakitan jutaan  penduduk  setiap  tahun  dan  menempati  peringkat  kedua  penyebab  kematian  karena penyakit  infeksi  di  dunia  setelah  HIV-AIDS. Secara  global  pada  tahun  2016  terdapat  10,4 juta  kasus  insiden  TB (CI  8,8  juta – 12,  juta)  yang  setara  dengan 120  kasus  per  100.000 penduduk. Jumlah  kasus  baru  TB  di  Indonesia  sebanyak  420.994  kasus  pada  tahun  2017. Indonesia termasuk negara ke4 insiden TB paru tertinggi di dunia. 1,2,3,4
Pengobatan  TB  yang  tidak  adekuat  dapat  menyebabkan  timbulnya  resistensi  bakteri tuberkulosis  terhadap  Obat  Anti  Tuberkulosis  (OAT). Di  antara resistensi  obat  TB, multidrug-resistant (MDR)-TB merupakan penyakit dengan resistensi M. tuberculosis untuk isoniazid (INH) dan  rifampisin (RIF), dua obat lini  pertama anti-TB.  Extensively  drug- resistant (XDR)-TB merupakan sub kelompok MDR-TB dengan basil tambahan yang resisten terhadap segala jenis fluroquinolone dan setidaknya salah satu dari tiga suntikan, kanamisin (KM), amikasin (PM) dan kapreomisin (CM). 5
Pentingnya XDR-TB pertama  kali  dilaporkan pada  awal  tahun  2006 dan  kemudian dipublikasikan  secara  luas pada  tahun  yang  sama ketika  sebuah epidemi yang  sangat fatal terjadi di  Afrika  Selatan. XDR-TB membawa prognosis  yang sangat  buruk, dengan kegagalan pengobatan dan tingkat kematian  yang sangat tinggi. Pada Oktober 2006, WHO Global Task Force TB-XDR menyerukan tanggapan internasional terhadap krisis XDR-TB. Menurut WHO, telah diperkirakan bahwa sekitar 500.000 MDR-TB dan 40.000 kasus XDR- TB muncul setiap tahun di seluruh dunia. 6
Faktor  penyebab  timbulnya  resisten  OAT seperti  diagnosis  tidak  tepat,  pengobatan tidak  menggunakan  paduan  yang  tepat,  dosis, jenis,  jumlah  obat  dan  jangka  waktu pengobatan  tidak  adekuat,  tidak  teratur  menelan  obat  anti  tuberkulosis,  dan,  menghentikan pengobatan secara sepihak sebelum waktunya. 3

## TINJAUAN PUSTAKA

## Definisi Resistensi OAT (Obat Anti Tuberkulosis)
Resistansi  kuman  M.tuberculosis  terhadap  OAT  adalah  keadaan  di  mana  kuman tersebut  sudah  tidak  dapat  lagi  dibunuh  dengan  OAT.  TB  resistan  OAT  pada  dasarnya adalah suatu fenomena “buatan manusia”, sebagai akibat dari pengobatan pasien TB yang tidak  adekuat  maupun  penularan  dari  pasien  TB  resistan  OAT. Terdapat  lima  kategori resistensi terhadap OAT yaitu:
a. Monoresisten: isolat M. tuberculosis kebal terhadap salah satu OAT lini pertama.
b. Poliresisten:  isolat M.  tuberculosis kebal  dua  atau  lebih  OAT  lini  pertama  selain kombinasi rifampisin dan isoniazid.
c. Resisten  obat  ganda  atau  dikenal  dengan multidrug-resistant  tuberculosis (MDRTB): isolat M.  tuberculosis resisten  minimal  terhadap  isoniazid  and  rifampisin  yaitu  OAT yang paling kuat dengan atau tanpa disertai resisten terhadap OAT lainnya.
d. Resisten berbagai OAT / extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB): Resistensi terhadap  isoniazid  dan  rifampisin  yang  disertai  resisten  terhadap  salah  satu fluorokuinolon  dan  salah  satu  dari  tiga  obat  injeksi  lini  kedua  (amikasin,  kapreomisin atau kanamisin).
e. Resisten  rifampisin:  resisten  terhadap  rifampisin  yang  dideteksi  menggunakan  metode fenotipik dan genotipik, dengan atau tanpa resisten terhadap OAT lain. Apapun dengan resisten rifampisin termasuk dalam kategori ini, baik monoresisten, poliresisten, resisten obat ganda atau resisten berbagai OAT.
f. Resisten OAT total / totally drug-resistant tuberculosis (TDR-TB): TB resisten dengan semua OAT lini I dan lini II.
Secara  umum  resistensi  terhadap  OAT  dibagi  menjadi:  resistensi  primer,  resistensi sekunder  dan  resitensi  inisial.  Resistensi  primer  adalah  resistensi M.  tuberculosis terhadap OAT,  dimana  penderita  tidak  memiliki  riwayat  pengobatan  OAT  atau  telah  mendapat pengobatan  OAT,  namun  kurang  dari  1  bulan,  sedangkan  resistensi  sekunder,  pasien  telah mempunyai  riwayat  pengobatan  OAT  minimal  1  bulan.  Pada  resistensi  inisial,  bila  tidak diketahui  pasti  apakah  pasien  sudah  ada  riwayat  pengobatan  OAT  sebelumnya  atau  belum pernah. 7

## EPIDEMIOLOGI
Secara  global  pada  tahun 2016  terdapat  10,4  juta  kasus  insiden  TB  paru  yang  setara dengan 120 kasus per 100.000 penduduk. Lima negara dengan insiden kasus tertinggi yaitu India,  Indonesia,  China,  Philipina,  dan  Pakistan.  Sebagian  besar  estimasi  insiden  TB  pada tahun 2016 terjadi di kawasan Asia Tenggara (45%) dimana Indonesia merupakan salah satu didalamnya dan 25% nya terjadi di kawasan Afrika. 4
Indonesia pada tahun 2015, jumlah semua kasus tuberkulosis yang ditemukan sebesar 330.729 dan meningkat menjadi 351.893 pada tahun 2016. Sejak tahun 2016, tujuan program Tuberculosis Paru adalah mengakhiri epidemic TB Paru melalui penerapan strategi End TB. Strategi tersebut berupa mengurangi kematian akibat TB Paru sebesar 90% pada tahun 2030 dan memutuskan kejadian kasus baru TB sebesar 80%. 1
Pada  Januari  2010,  58  negara  telah  melaporkan  kepada  WHO  setidaknya  terdapat  1 kasus XDR-TB. Di tahun 2008, 963 kasus XDR-TB dilaporkan pada WHO secara global dari 33 negara dibandingkan dengan 772 kasus dari 28 negara di tahun 2007. Banyak kasus XDR- TB diyakini tidak pernah terdiagnosa dihubungkan dengan lemahnya kapasitas laboratorium untuk  menguji  resistensi  terhadap  obat  lini  kedua.  Dari  27  negara  yang  tinggi  MDR-TB, hanya 2 (Estonia dan Latvia) yang rutin menguji kasus MDR-TB  untuk kerentanan obat lini kedua.  11  negara  belum  melaporkan  kasus  XDR-TB,  dikarenakan  kurangnya  kapasitas laboratorium  dibandingkan  ketiadaan  strain  XDR-TB . Kasus  XDR  TB  pada  tahun  2015 terjadi  di  105  negara.  Sekitar  9,7%  pasien  dengan  MDR  TB  diperkirakan  memiliki  XDR TB. 6,8

## Penyebab resistensi OAT
Kegagalan  pada  pengobatan  poliresisten  TB  atau  TB-MDR  akan  menyebabkan  lebih banyak  OAT  yang  resisten  terhadap  kuman M.  tuberculosis. Kegagalan  ini  bukan  hanya merugikan  pasien  tetapi  juga  meningkatkan  penularan  pada  masyarakat. 5 Faktor  penyebab resitensi OAT terhadap kuman M. tuberculosis antara lain: 9
A. Faktor mikrobiologik
1. Resisten yang natural
2. Resisten yang didapat
3. Amplifier effect
4. Virulensi kuman

## 5. Tertular galur kuman – MDR

## B. Faktor klinik
1. Penyelenggara kesehatan
a. Keterlambatan diagnosis.
b. Pengobatan tidak mengikuti guideline.
c. Penggunaan  paduan  OAT  yang  tidak  adekuat  yaitu  karena  jenis  obatnya  yang kurang atau karena lingkungan tersebut telah terdapat resistensi yang tinggi terhadap OAT yang digunakan misal rifampisin atau INH.
d. Tidak ada guideline /pedoman.
e. Tidak ada / kurangnya pelatihan TB.
f.Tidak ada pemantauan pengobatan.
g. Fenomena addition syndrome yaitu suatu obat yang ditambahkan pada satu paduan yang telah gagal. Bila kegagalan ini terjadi karena kuman tuberkulosis telah resisten pada  paduan  yang  pertama  maka  ”penambahan”  1  jenis  obat  tersebut  akan menambah panjang daftar obat yang resisten.
h. Organisasi program nasional TB yang kurang baik.
2. Obat
a. Pengobatan  TB  jangka  waktunya  lama  lebih  dari  6  bulan  sehingga  membosankan pasien.
b. Obat toksik menyebabkan efek samping sehingga pengobatan kompllit atau sampai selesai gagal.
c. Obat tidak dapat diserap dengan baik misal rifampisin diminum setelah makan, atau ada diare.
d. Kualitas obat kurang baik misal penggunaan obat kombinasi dosis tetap yang mana bioavibiliti rifampisinnya berkurang.
e. Regimen / dosis obat yang tidak tepat.
f.Harga obat yang tidak terjangkau.
g. Pengadaan obat terputus.
3. Pasien
a. Kurangnya informasi atau penyuluhan
b. Kurang dana untuk obat, pemeriksaan penunjang dll
c. Efek samping obat
d. Sarana dan prasarana transportasi sulit / tidak ada
e. Masalah sosial f.Gangguan penyerapan obat
C. Faktor program
1. Tidak ada fasilitas untuk biakan dan uji kepekaan
2. Amplifier effect
3. Tidak ada program DOTS-PLUS
4. Program DOTS belum berjalan dengan baik
5. Memerlukan biaya yang besar
6. Faktor AIDS–HIV
7. Kemungkinan terjadi TB-MDR lebih besar
8. Gangguan penyerapan
9. Kemungkinan terjadi efek samping lebih besar
D. Faktor kuman
Kuman M. tuberculosis super strains
1. Sangat virulen
2. Daya tahan hidup lebih tinggi
3. Berhubungan dengan TB-MDR

## Mekanisme Resistensi pada M. tuberculosis
Resistensi bakteri M. tuberculosis terhadap OAT adalah keadaan ketika bakteri tidak dapat  dibunuh  dengan  OAT. Resistensi  obat  pada  TB  bukan  hanya disebabkan  oleh pengobatan  yang  tidak adekuat  atau  gagal,  namun  juga  disebabkan oleh  munculnya  strain resisten  yang ditransmisikan  oleh  penderita  MDR-TB. Strain  yang  resisten  muncul  akibat adanya perubahan atau mutasi pada gen-gen tertentu dalam genom M. tuberculosis. Gen-gen ini merupakan target dari mekanisme kerja OAT.
Mycobacterium tuberculosis memiliki karakteristik pertumbuhan yang lambat, dorman, memiliki  komponen  dinding  sel  yang  kompleks,  merupakan  organisme  intraseluler  serta memiliki homogenitas  genetik. Karakteristik  pertumbuhan  yang lambat  dan  dorman  sangat berkontribusi dalam  kronisitas  infeksi  yang  ditimbulkan. Hal  ini  juga  berdampak  pada lamanya masa terapi selain juga menjadi kendala terutama dalam hal menumbuhkan bakteri basil Gram positif ini. Keadaan dormansi merupakan akibat dari ditekannya jalur metabolik bakteri  akibat  aktivasi  sistem imun  seluler.  Mekanisme  ini  merupakan bentuk  pertahanan terhadap infeksi namun tidak dapat mengeradikasi infeksi. Apabila terjadi penurunan sistem
imun dan proses penuaan, maka infeksi dapat teraktivasi. Resistensi alamiah terhadap banyak antibiotika merupakan salah satu keunikan yang dimiliki oleh M. tuberculosis. Resistensi ini terjadi  akibat  adanya  dinding  sel  yang  sangat  hidrofobik  dan  berperan  sebagai  barrier permeabilitas.
Mycobacterium  tuberculosis memiliki  kemampuan  untuk  mengembangkan resistensi secara alamiah terhadap berbagai antibiotika. Mycobacterium tuberculosis mengembangkan mekanisme  resistensi  yang  berbeda  dengan  bakteri  lain  pada  umumnya.  Resistensi  hanya akan menguntungkan bakteri pada saat terpapar dengan obat target. Pada paparan OAT yang tidak adekuat, bakteri yang sensitif akan mati dan bermutasi kemudian akan berkembang biak dengan pesat tanpa adanya persaingan yang berarti dalam hal nutrisi. 10

## 1. Mekanisme resistensi terhadap isoniazid
Obat  ini  merupakan  OAT  lini  pertama  yang mulai  diperkenalkan  tahun  1952  dan merupakan OAT utama karena memiliki efek bakterisid yang kuat. Tidak seperti rifampisin, isoniazid hanya aktif terhadap basil replikasi yang aktif secara metabolik. Resistensi terhadap INH disebabkan oleh adanya mutasi pada sejumlah gen, yaitu katG, inh, kasA dan NDH Gen katG  berperanndalam  mengkode  enzim  katalase- peroksidase  yang  dibutuhkan  untuk mengaktivasi  Isoniazid  (INH)  yang  masuk ke  dalam  tubuh  sebagai  pro-drug. Dalam mekanisme  kerja  menghambat sintesis  mycolic  acid,  INH  yang  teraktivasi menghambat enzim NADH- dependent enoyl-ACP reductase yang dikode oleh gen inhA. 11,12
Mutasi gen katG dan inhA merupakan mekanisme molekuler resistensi isoniazid yang paling  utama. 8 Mutasi  yang  paling  sering  dijumpai  pada katG  adalah mutasi  asam  amino Serin menjadi  Threonin  pada  kodon  315 (Ser315Thr). Mutasi  pada  inhA  padabagian promotor (posisi -15C/T) merupakan mutasi  yang paling banyak ditemukan pada resistensi INH dan mutasi ini juga mengakibatkan resistensi silang dengan etionamid karena memiliki target kerja obat yang sama. 11,12

## 2. Mekanisme Resistensi Terhadap Rifampisin
Rifampicin adalah turunan rifamycin yang diperkenalkan pada tahun 1972 sebagai agen antituberkulosis.  Rifampicin adalah  salah  satu  antibiotik  anti-TB  yang  paling  efektif  dan bersama dengan isoniazid merupakan dasar dari rejimen pengobatan multi-obat TB. Target rifampisin pada M. tuberculosis adalah b subunit dari RNA polymerase , di mana ia mengikat dan  menghambat  pemanjangan  utusan  RNA.  Karakteristik    penting  dari  rifampisin  adalah bahwa rifampisin bekerja terhadap bakteri yang tumbuh aktif maupun yang tidak aktif. 11
RNA polymerase tersusun atas 4 subunit berbeda (α, β, β’ dan σ) dan dikode oleh gen rpoA, rpoB, rpoC dan rpoD. Kebanyakan isolat klinis resisten rifampisin mengalami mutasi pada  gen  rpoB  sehingga  terjadi  penurunan  afinitas  terhadap  obat  sehingga  resistensi berkembang. Sekitar 96% isolat M. tuberculosis resisten terhadap rifampisin. Penyebabnya adalah mutasi pada daerah yang disebut “hot-spot region” dari daerah inti 81-bp ( rifampicin resistance-determining  region atau  RRDR)  dari  rentang  kodon  507-533  gen  rpoB.  Mutasi tersebut mengubah struktur primer rpoB. Mutasi missense di kodon 513, 526 dan 531 adalah mutasi  yang  paling  umum  berhubungan  dengan  resistensi  rifampisin.  Mutasi  pada  kodon tersebut menghasilkan resistensi tingkat tinggi terhadap rifampisin. 8

## 3. Mekanisme Resistensi terhadap Pirazinamid
Pyrazinamide diperkenalkan ke dalam pengobatan TB pada awal 1950-an dan sekarang menjadi  bagian  dari  rejimen  lini  pertama  standar  untuk  mengobati  TB  paru. Pirazinamid memiliki aktivitas sterilisasi pada awal terapi yang mampu membunuh bakteri persisten dan mempersingkat  masa  terapi  dari  9  bulan  menjadi  6  bulan. Pirazinamid  adalah  analog struktural  nikotinamid  dan  pro-obat  yang  perlu  diubah  menjadi  bentuk  aktif  yaitu  asam pyrazinoik,  oleh  enzim  pyrazinamidase/nicotinamidase  (PZase). Resistensi  terhadap pyrazinamide  terjadi  karena adanya  mutasi  gen  pncA. Mekanisme  resistensi  pirazinamid berkaitan dengan hilangnya aktivitas pirazinamidase sehingga tidak banyak pirazinamid yang diubah menjadi asam pirazinoat. 12,13

## 4. Mekanisme resistensi terhadap etambutol
Etambutol  pertama  kali  diperkenalkan  sebagai  obat  anti-TB  pada  tahun  1966  dan menjadi  bagian  dari  regimen  lini  pertama  OAT.Etambutol  bersifat  bakteriostatik  terhadap multiplikasi  basil  yang  mengganggu  biosintesis  arabinogalactan  di  dinding  sel.  Pada  M. tuberculosis, gen embCAB, berperan sebagai operon, kode untuk transferase arabinosyl, yang terlibat  dalam  sintesis  arabinogalactan,untuk menghasilkan  akumulasi  intermediate  d- arabinofuranosyl-P-decaprenol. 14
Mekanisme  resistensi  etambutol  diketahui  terkait  dengan  adanya  mutasi  pada  gen embB.  Mutasi  pada  embB  kodon  306  (embB306)  menjadi  yang  paling  umum  pada kebanyakan  penelitian.  Berbagai  penelitian  telah  mengidentifikasi  adanya  5  mutasi  pada kodon 306 (ATG), yaitu ATG TG/CTG/ATA, ATC dan ATT. Akibatnya metionin (ATG) diganti oleh valin, leusin atau isoleusin.
5. Mekanisme Resistensi pada Streptomisin
Streptomisin  merupakan  golongan  aminoglikosida  yang  diisolasi  dari Streptomyces griseus . Streptomycin adalah aminocyclitol glikosida yang aktif melawan basil yang tumbuh aktif  dan  cara  kerjanya  adalah  dengan  menghambat  inisiasi sintesis  protein.  Streptomisin bekerja pada tingkat subunit 30S dari ribosom pada protein ribosom S12 dan 16S rRNA yang dikodekan oleh gen rpsL dan rrs. 11
Mekanisme  utama  resistensi  terhadap  streptomisin  diyakini  dimediasi  melalui  mutasi pada gen rpsL dan rrs, yang masing-masing mengkode protein ribosom S12 dan 16S rRNA. Mutasi umumnya terjadi di kodon 43 dan 88 pada gen rpsL serta di daerah spesifik yaitu loop 530  serta  daerah  912  pada  gen rrs. Perubahan  asam  amino  Lisin  menjadi Arginin  atau Threonin pada kodon dan perubahan Lisin menjadi Arginin atau Glutamin pada kodon 88, merupakan bentuk  mutasi  yang sering  ditemukan  pada isolat  Mycobacterium  tuberculosis yang resisten terhadap Streptomisin. 15

## 6. Mekanisme resistensi terhadap fluoroquinolon
Fluoroquinolones  saat  ini  digunakan  sebagai  obat  lini  kedua    untuk  mengobati  kasus MDR  TB.  Ciprofloxacin  dan  ofloxacin  adalah  turunan  sintetik  dari  senyawa  induk  asam nalidiksat, yang ditemukan sebagai produk dalam pemurnian chloroquin. Kuinolon generasi baru  seperti  moksifloksasin  dan  gatifloksasin  sedang  dievaluasi  dalam  uji  klinis  dan diusulkan  sebagai  antibiotik  lini  pertama  dengan  tujuan  memperpendek  lama  pengobatan TB. 11
Mekanisme  utama  penyebab  munculnya  resistensi  fluoroquinolone  pada M. tuberculosis adalah terjadinya mutasi kromosom di quinolone resistance determining region (QRDR)  dari  gen  gyrA  atau  gyrB. Quinolone  resistance  determining  region adalah  suatu daerah terlindung di gen gyrA (320 bp) dan gen gyrB (375 bp) yang merupakan titik interaksi antara  fluorokuinolon  dan  gyrase  (Ginsburg  dkk.,  2003).  Mutasi  paling  sering  ditemukan pada kodon 90 dan 94 gen gyrA. Selain itu, mutasi juga dilaporkan terjadi pada kodon 74, 88 dan 91. 8
7. Mekanisme resistensi terhadap kapreomisin, kanamisin, amikasin, dan viomisin
Keempat antibiotik ini memiliki mekanisme kerja yang sama yaitu dengan menghambat sintesis protein. Kanamycin dan amikacin adalah aminoglikosida, kapreomisin dan viomisin adalah antibiotik peptida siklik. Keempatnya adalah obat lini kedua  yang digunakan dalam pengelolaan TB-MDR. 11
Mutasi paling umum ditemukan terjadi pada gen rrs (pengkode 16S rRNA) pada kodon 1400  dan  1401.  Mutasi  ini  menyebabkan  resistensi  kanamisin  dan  amikasin  tingkat  tinggi.
Resistensi  viomisin  pada M.  smegmatis disebabkan  oleh  perubahan  pada  subunit  30S  atau 50S ribosomal. Mutasi pada gen rrs sebagai pengkode 16S rRNA dikaitkan dengan resistensi viomisin dan kapreomisin, khususnya perubahan nukleotida G kodon 1473. 8
Tabel 1 Obat Anti TB dan gen terkait

## Penularan XDR TB
XDR-TB  dapat  ditularkan  melalui  bakteri  yang  disebarkan  oleh  orang  yang  sudah terkena resistensi  obat.  Jalan  kedua  perkembangan  MDR  atau  XDR-TB  adalah  dari  pasien sendiri yang berkembang menjadi resisten. Hal ini dapat terjadi pada putus obat OAT atau pengobatan  tidak  terkontrol.  Ditemukan  juga  apabila  program  kontrol  TB  tidak  dikelola dengan  baik,  contohnya  saat  pasien  tidak  didukung  untuk mendapatkan  pengobatan  yang tuntas,  penyedia  sarana  kesehatan  memberi pengobatan  yang  salah,  dosis  yang  salah  atau periode pengobatan yang terlalu singkat, ketersediaan obat yang terbatas, atau kualitas obat yang buruk.
Tidak  ada  perbedaan penyebaran  XDR-TB  dengan  jenis TB  yang  lain.  Penyebaran bakteri  TB  bergantung  dari  beberapa  faktor  yaitu  jumlah  dan  konsentrasi  orang  terinfeksi
hidup  di  lingkungan  yang  sama  dengan  terdapatnya  orang  yang beresiko  terkena  TB (misalnya  orang  dengan  HIV-AIDS). Resiko  penyebaran  kuman  TB  meningkat  dimana terdapat  konsentrasi  bakteri  TB  yang  tinggi,  misalnya  di  lingkungan  tertutup  dan  padat, rumah sakit, atau penjara. Resiko akan lebih tinggi dengan ventilasi yang buruk. 16

## Diagnosis XDR TB
Tuberkulosis yang  resistan  terhadap  obat  sering  tidak  terdeteksi  dan  tidak  diobati  di banyak  negara.  Pilihan  awal  pengobatan  yang  tepat  merupakan  penentu  penting  dari  hasil yang menguntungkan, dan penentuan cepat resistensi obat dapat memungkinkan pendekatan khusus  untuk  pengobatan  di  awal  perjalanan  penyakit  dan  berpotensi  dapat  mengurangi morbiditas,  mortalitas  dan  infeksi. Diagnosis  MDR-TB  dan  XDR-TB  terhambat  oleh  tidak adanya teknik diagnostik cepat yang efektif dan terjangkau untuk sensitivitas obat. Beberapa pendekatan, fenotipik dan molekuler, telah dieksplorasi untuk mengembangkan metode yang cepat, andal dan akurat untuk deteksi cepat resistensi obat pada TB. Metode-metode ini juga harus dievaluasi dan diterapkan di daerah dengan insiden tinggi. 17
Diagnosis  XDR-TB  sangat  tergantung  pada  akses  pasien  untuk  perawatan  layanan kesehatan. Jika bakteri TB ditemukan di dalam dahak, diagnosis TB dapat ditentukan dalam satu atau dua hari, namun penemuan bakteri ini tidak akan mampu membedakan antara yang peka  dan  yang  resisten  terhadap  obat  TB. Diagnosis  XDR-TB  ditegakkan  dengan  uji sensitivitas obat atau drug susceptibility testing (DST), bukan sekedar berdasarkan gambaran foto toraks dan adanya faktor resiko yang ada pada seseorang.Untuk mengevaluasi resistensi obat,  dibutuhkan  bakteri  untuk  dibudidayakan  dan  diuji  di  laboratorium  yang  sesuai. Diagnosis akhir dengan cara ini untuk TB, dan terutama untuk XDR-TB, dibutuhkan waktu 6 sampai  16  minggu. 16 Namun,  DST memiliki  keterbatasan  yaitu tekniknya  kompleks,  sulit untuk  dilakukan  secara  akurat  bahkan dengan  tenaga  terampil dan  fasilitas  laboratorium berstandar tinggi. 18

## Tatalaksana XDR TB
World Health Organization telah  merancang  strategi Directly  Observed  Treatment Short  Course (DOTS-Plus)  untuk  mengelola  TB  M/XDR  di  negara-negara  miskin  sumber daya.  DOTS-Plus  adalah  komponen  integral  dari  RNTCP  (Revisi  National  Tuberculosis Programme) untuk mengelola M/XDR-TB. RNTCP di bawah DOTS-Plus akan menggunakan rejimen  pengobatan  standar  (STR)  kategori  IV,  yang  terdiri  dari  6  obat  (kanamisin,
levofloxacin,  etionamid,  sikloserin,  pirazinamid,  dan  etambutol)  selama  6-9  bulan  fase intensif dan 4 obat (levofloxacin, ethionamide, cycloserine, dan ethambutol) selama 18 bulan dari  fase  lanjutan.  Asam  P-aminosalisilat  (PAS)  termasuk  dalam  rejimen  sebagai  obat pengganti jika ada obat bakterisidal (kanamisin, levofloxacin, pirazinamid, atau etionamida) atau 2 obat bakteriostatik (etambutol dan sikloserin) tidak dapat ditoleransi. Rejimen IV ini sangat  cocok  untuk negara  dengan  prevalensi  TB  tinggi  dan  juga  negara  berpenghasilan rendah hingga menengah. Obat suntik harus diberikan setidaknya 6 bulan dan seluruh durasi pengobatan  minimal  18  bulan  setelah  konversi  dahak.  Pengobatan  lini  kedua  yang sepenuhnya standar telah terbukti layak dan hemat biaya dalam pengobatan M / XDR-TB. 18
Tabel 2 Dosis Obat XDR TB
Obat
Dosis 1. First line oral agents Ethambutol A 1200 mg (15 mg/kg) Pyrazinamide A 1500 mg (20-30 mg/kg) 2. First line injectable agents Streptomycin B 0.75-1 g IM (15 mg/kg) 3. Second line injectable agents Amikacin B 0.75-1 g IM (15 mg/kg) Capreomycin B 0.75-1 g IM (15 mg/kg) Kanamycin B 0.75-1 g IM (15 mg/kg) Fluroquinolones 4. First generation fluroquinolones C 1.5 g (750 mg BD) Ciprofloxacin 800 mg (400 mg BD) Ofloxacin 5. Later generation fluroquinolones Levofloxacin 500 mg OD Sparfloxacin 200 mg BD Moxifloxacin * 400 mg OD 6. Other second line oral agents 250-500 mg BD Cycloserine A 500-750 mg OD (10-15 mg/kg) Ethionamide A 5 g BD (300 mg/kg) Paraaminosalicylic acid (PAS) D 7. Other agents Amoxycillin-clavulanate A 100-300 mg Clarithromycin B 300-450 mg Clofazimine D 600-900 mg Rifabutin D 600 mg BD
Terizidone A
Obat

## Dosis

## Linezolid B

## 8. ATP synthase inhibitors
Diarylquinolones (TMC207)
Terapi empiris berdasarkan pengobatan dan riwayat kontak, harus dimulai tergantung pada  hasil DST  (tes  kerentanan  obat). Setelah  hasil  tes  kerentanan  obat  tersedia,  rejimen harus disesuaikan. 19
1. Semua obat diberikan berdasarkan pengamatan langsung.
2. Pasien harus masuk untuk fase intensif 6-9 bulan dan dipantau untuk fase lanjutan minimal 18 bulan.
3. Perawatan harus mengandung setidaknya 5 obat yang membuat pasien rentan. Agen lini pertama dengan laporan sensitivitas yang baik harus lebih disukai daripada obat lini kedua. Jika 5 obat yang efektif tidak tersedia, dokter harus mempertimbangkan obat yang tidak terpapar sebelumnya atau paparan kurang dari 30 hari.
4. Durasi  pengobatan  harus  setidaknya  18  bulan  untuk  agen  oral  dan  setidaknya  8  bulan setelah konversi kultur untuk obat injeksi.
5. Jika  rejimen  tidak  dapat  mengandung  5  obat  yang  efektif,  strategi  penguatan  harus dilaksanakan, yaitu:
a. Memperpanjang durasi pengobatan dengan agen injeksi.
b. Memperpanjang  durasi  seluruh  rejimen  dengan  penambahan  obat  lain.  Obat  yang ditambahkan  termasuk  Rifabutin  yang  memiliki  aktivitas  dipertanyakan  terhadap tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat.
6. Semua pasien harus menjalani pemeriksaan kultur setiap bulan.
7. Kunjungan  klinis  bulanan  harus  dilakukan  saat  pasien  menggunakan  terapi  suntik Pasien dengan sputum positif yang persisten, resisten terhadap banyak OAT, dan lesi yang  terlokalisasi diindikasikan  reseksi  bedah. Reseksi  dapat  dilakukan  setelah  pemberian terapi  OAT  paling  sedikit  2  bulan  dengan  tujuan  menurunkan  tingkat  infeksi  bakteri  pada jaringan  paru  sekitarnya.  Setelah  reseksi,  OAT  sebaiknya  tetap  diberikan  12-24  bulan kemudian 20

## Pencegahan
Program  pengendalian  TB  nasional  yang  bekerja  dengan  semua  layanan  kesehatan dapat  mencegah  TB-XDR  dengan  memastikan  bahwa  semua  praktisi  yang  bekerja  dengan
Odha  mematuhi  Standar  Internasional  untuk  Perawatan  TB. Ini  menekankan  memberikan diagnosis dan pengobatan  yang tepat  untuk semua pasien TB, termasuk  pasien dengan TB yang resistan terhadap obat; memastikan pasokan teratur, tepat waktu dari semua obat anti- TB;  manajemen  obat  anti-TB  yang  tepat  dan  memberikan  dukungan  kepada  pasien  untuk memaksimalkan kepatuhan terhadap rejimen yang diresepkan; merawat kasus MDR / XDR- TB dalam layanan dengan ventilasi yang tepat, dan meminimalkan kontak dengan pasien lain, terutama dengan HIV, terutama pada tahap awal sebelum pengobatan memiliki kesempatan untuk mengurangi infeksi. 21
World Health Organization merekomendasikan strategi DOTS dalam penatalaksanaan kasus  TB,  selain  relative  tidak  mahal  dan  mudah,  strategi  ini  dianggap  dapat  menurunkan risiko terjadinya kasus resistensi obat terhadap TB. Pencegahanan yang terbaik adalah dengan standarisasi pemberian regimen yang efektif, penerapan strategi DOTS dan pemakaian obat FDC adalah yang sangat tepat untuk mencegah terjadinya resistensi OAT. 22
The WHO Global Task Force for XDR-TB di Jenewa 9-10 Oktober 2006 merumuskan sebagai berikut: 23
a. Pencegahan XDR-TB dengan memperkuat kontrol dasar terhadap TB dan HIV. Strategi baru dan perencanaan global stop TB sangat penting sebagai pedoman intervensi utama ini.
b. Peningkatan  penatalaksanaan  terhadap  pasien  suspek  XDR-TB  dengan  memperbanyak fasilitas  laboratorium  yang  memadai,  termasuk  uji  sensitivitas  OAT  yang  cepat  untuk mendeteksi strain MDR-TB baik di area prevalensi HIV tinggi maupun rendah.
c. Memperkuat  penatalaksanaan  XDR-TB  dan  rancangan  pengobatan  HIV  positif  dan negatif. Intervensi ini akan didasarkan atas penerapan protokol baru WHO untuk kasus TB  resisten  dengan  OAT  lini  kedua  yang  adekuat  dan  pendekatan  dan  pengawasan individual.
d. Standarisasi  definisi  XDR-TB  dan  diharapkan  penggunaan  definisi  baru  secara  global akan meningkatkan validasi data dan perbandingannya.
e. Peningkatan  kontrol  dan  proteksi  terhadap  infeksi  HIV.  Intervensi  ini  dicapai  melalui pencegahan  penularan  MDR-TB  terutama  pasien  positif  HIV  terutama  pada  daerah prevalensi HIV tinggi.
f. Pelaksanaan  surveillance  XDR-TB  segera  sehingga  dibutuhkan  laboratorium  rujukan nasional  dan  internasional  untuk  mencapai  terselenggaranya  survei  global  secepatnya mulai awal 2007.
g. Inisiasi  aktivitas  advokasi  komunikasi  dan  mobilisasi  sosial  karena  hal  yang  sangat penting adalah meningkatkan informasi dan kewaspadaan terhadap TB khususnya XDR- TB.

## PROGNOSIS
Beberapa  program  pengendalian  TB  telah  menunjukkan  bahwa  penyembuhan dimungkinkan untuk sekitar 30% hingga 50% orang yang terkena dampak. Pasien TB-XDR dapat disembuhkan, tetapi dengan obat yang tersedia saat ini, kemungkinan keberhasilannya jauh  lebih  kecil  daripada  pasien  dengan  TB  biasa  atau  bahkan  TB-MDR.  Penyembuhan tergantung pada  tingkat  resistensi  obat,  tingkat  keparahan  penyakit  dan  apakah  sistem kekebalan pasien terganggu. 24
Pasien  yang  terinfeksi  HIV  mungkin  memiliki  angka  kematian  yang  lebih  tinggi. Diagnosis  dini  dan  akurat  adalah  penting  sehingga  pengobatan  yang  efektif diberikan sesegera mungkin. Perawatan yang efektif mensyaratkan bahwa pilihan obat lini kedua yang baik  tersedia  untuk  dokter  yang  memiliki  keahlian  khusus  dalam  menangani  kasus-kasus tersebut. 21

## DAFTAR PUSTAKA
1. Budi I, Ardhila Y, Sari I, Septiawaty D, 2018. Analisis Faktor Resio Kejadian Penyakit Tuberkulosis  bagi  Masyarakat  Daerah  Kumuh  Kota  Palembang.  Jurnal  Kesehatan Lingkungan Indonesia:17(2):87-94.
2. Djojodibroto D, Respirologi, EGC, Jakarta, 2009.
3. Nugrahaeni  D,  Malik  U,2015.  Analisis  Penyebab  Resistensi  Obat  Anti  Tuberkulosis. Jurnal Kesehatan Masyarakat:11(1):8-15.
4. Pusat  Data  dan  Informasi  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia,  Infodatin Tuberkulosis, 2018, didapat dari
http://www.pusdatin.kemkes.go.id/pdf.php?id=18101500001
5. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia,  Petunjuk  Teknis  Manajemen  Terpadu Pengendalian  Tuberkulosis  Resistan  Obat:  Direktorat  Jenderal  Pengendalian  Penyakit dan Penyehatan Lingkungan, 2018.
6. Elorza E, Guillen S, 2010. Multidug Resistant Tb and Extensively Drug Resistant TB. Rev Esp sanid Penit:12:91-98.
7. Carolia N, Mardhiyah A, 2016. MultiDrug Resistant Tuberculosis pada Pasien Drop Out dan Tatalaksana OAT Lini Kedua. Jurnal Kedokteran Universitas Lampung:5(2):11-15.
8. Irianti R, Kuswandi, Y Nanang, Kusumaningtiyas R, Mengenal anti Tuberkulosis, UGM, Yogyakarta, 2016.
9. Perkumpulan  Pemberantasan  Tuberkulosis  Indonesia,  Jurnal  Tuberkulosis  Indonesia, 2010.
10. Rinanda T, 2015. Kajian Molekuler Mekamisme Resistensi Mycobacterium tuberculosis. Jurnal Kedokteran Universitas Syiah Kuala:15 (3): 162-167.
11. Palomino  J,  martin  A,  2014.  Drug  Resistance  Mechanisms  in  Mycobacterium tuberculosis. Antibiotics: 3: 317-340.
12. Silva  P,  Palomino  J,  2011.  Molecular  Basis  and  Mechanisms  of  Drug  Resistance  in Mycobacterium  tuberculosis:  Classical  and  New  Drugs.  Journal  of  Antimicrobial Chemotherapy: 66 (7): 1417-1430.
13. Jhonson et al., 2009, Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. Current Issues in Molecular Biology: 8: 97-112.
14. Dookie et al.,2018. Evolution of Drug Resitance in Myobacterium tuberculosis: a review on  the  molecular  determinants  of  resistance  and  implications  for  personalized  care. Journal of Antimicrobial Chemotherapy: 73 (5): 1138-1151.
15. Zhang Y, Yew W, 2009. Mechanisms of Drug Resistance in Myobacterium tuberculosis, International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: 13 (11): 1320-1330.
16. Stop TB partnership, Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB),  World Health Organization, 2007.
17. Migliori  G,  Matteli  A,  Crillo  D,  Pai  M,  2008.  Diagnosis  of  Multidrug  Resistant Tuberculosis  and  Extensively  Drug  Resistant  Tuberculosis:  Current  Standards  and Challenges, Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology: 19 (2): 169-172.
18. Prasad R, 2012. Multidrug and Extensively Drug Resistant Tuberculosis Management: Evidences and Controversies. Lung India: 29 (2): 154-159.
19. Marwar A et al., 2011, Extensively Drug Resistant Tuberculosis (XDR-TB): A Potential Threat, Journal of Basic and Clinical Pharmacy: 002 (001): 27-32.
20. Adriansyah  R,  Singh  G,  Amin  Z,  Uyainah  A,  2009.  Peran  Intervensi  Bedah dalam Tatalaksana Tuberkulosis Paru Resisten Obat, The Indonesian Journal Chest and critical Emergency Medicine: 2 (3): 130-133.
21. Word  Health  Organization,  Drug  Resistance  Tuberculosis:  XDR  TB- FAQ,  2009, didapat dari file:///D:/xdr%20tb/WHO%20%20%20Drug-resistant%20TB%20%20XDR- TB%20FAQ.htm .
22. Alfin  S,  2012,  Multidrug  Resistant  Tuberkulosis;  Sebuah  Tinjauan Kepustakaan, Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala.
23. World Health Organization, Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB) . The  WHO  global  report  on  surveillance  and  response.  Genewa,  World  Health Organization, 2010.
24. Centers for Disease Control and Preventation, Extensively Drug Resistance Tuberculosis (XDR TB), 2016, didapat dari file:
///D:/xdr%20tb/Fact%20Sheets%20%20%20DrugResistant%20TB%20%20%20Extensiv ely%20DrugResistant%20Tuberculosis%20(XDR%20TB)%20%20%20TB%20%20%20 CDC.htm.