This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Profil Penggunaan Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-Csf) Pada Pasien Kanker Dengan Neutropenia di RSUP Dr. Kariadi Semarang
Profile of Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-Csf) Use in Cancer Patients with Neutropenia at RSUP Dr. Kariadi Semarang
Diana Rachma Ningsih 1 , Retno Murwanti 2 , Agung Endro Nugroho 2* 1 Mahasiswa Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi. Universitas Gadjah Mada
2 Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Agung Endro Nugroho: Email: agungendronugroho2020@yahoo.com
Submitted: 03-07-2023 Revised: 18-07-2023 Accepted: 18-07-2023

## ABSTRAK
Kejadian neutropenia pada  pasien  kanker  disebabkan  90%  akibat  kemoterapi.  Penundaan pengatasan  neutropenia  dapat  menyebabkan  risiko  terjadinya  febril  neutropenia  sehingga menyebabkan  tingginya  mortalitas.  Pasien  kanker  dengan  neutropenia  dapat  diberikan  terapi granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), yang dapat mengurangi kejadian febril neutropenia, lama perawatan, menurunkan jumlah angka kesakitan dan kematian pada pasien kanker. Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui profil penggunaan G-CSF pada pasien kanker dengan neutropenia. G-CSF  yang  digunakan  adalah  Filgrastrim  dan  Lenograstrim.  Penelitian  ini  menggunakan Retrospective  Cohort  Study dengan  observational  analitik  yang  dilaksanakan  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang.  Data  penelitian  dikumpulkan  secara  retrospektif  menggunakan  catatan  medik  pada periode  2019-2022.  Sampel  penelitian  diperoleh  56  subyek  yang  memenuhi  kriteria  inklusi. Berdasarkan hasil penelitian pasien kanker dengan neutropenia lebih banyak terjadi pada pasien kanker non hematologi sebesar (62,5%) dengan rentang usia paling banyak terjadi pada pada 18-60 tahun  (78,6%).  Grade  neutropenia  yang  diamali  pasien  paling  banyak  yaitu  neutropenia severe (55,3%) , sedangkan pada neutropenia moderatre sejumlah (32,2%), dan neutropenia mild sebesar (12,5%) . Profil penggunaan G-CSF pada pasien kanker dengan neutropenia di RSUP Dr. Kariadi yang diteliti yaitu Filgrastrim dan Lenograstrim. Pasien yang diberikan Filgrastrim sejumlah (73,2%) dan yang diberikan Lenograstrim sejumlah (26,8%). Kata Kunci : neutropenia; G-CSF; neutropenia induced chemotherapy; Filgrastrim; Lenograstrim.

## ABSTRACT
The incidence of neutropenia in cancer patients is 90% caused to chemotherapy. Delays in treating neutropenia can increase the risk of febrile neutropenia, which can lead to high mortality. Cancer  patients  with  neutropenia  can  be  given  granulocyte  colony-stimulating  factor  (G-CSF) therapy, which can reduce the incidence of febrile neutropenia, and length of stay, and reduce the morbidity and mortality in cancer patients. The purpose of this study was to determine the profile of G-CSF use in cancer patients with neutropenia. The G-CSF used was Filgrastrim and Lenograstrim. This  study  used  a  Retrospective  Cohort  Study  with  observational  analytics  at  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang.  Research  data  were  collected  retrospectively  using  medical  records  in  the  2019-2022 period. The research sample obtained 56 subjects who met the inclusion criteria. Based on research results, cancer patients with neutropenia are more common in non-hematological cancer patients (62.5%)  with  the  most  common  age  range  being  18-60  years  (78.6%).  The  highest  grade  of neutropenia experienced by patients was severe neutropenia (55.3%), while moderate neutropenia was (32.2%), and mild neutropenia was (12.5%). Profile of the use of G-CSF in cancer patients with neutropenia at Dr. The Kariadi studied were Filgrastrim and Lenograstrim. Some patients were given Filgrastrim (73.2%) and those who were given Lenograstrim were some (26.8%).
Keywords : neutropenia; G-CSF; neutropenia induced chemotherapy; Filgrastrim; Lenograstrim.

## PENDAHULUAN
Neutropenia didefinisikan jika ANC atau Absolute Neutrophil Count yang kurang dari 1500/µL, dari nilai ANC dapat dilihat tingkat keparahan neutropenia dan efek sampingnya seperti risiko infeksi
dan  demam  neutropenia  yang  dapat  membahayakan  pada  pasien  kanker (Mehta  dkk.,  2015). Kejadian neutropenia pada  pasien  kanker  disebabkan  90%  akibat  kemoterapi. Neutropenia yang diinduksi oleh kemoterapi adalah efek samping yang tidak diinginkan karena dapat menyebabkan penundaan  hingga  penghentian  kemoterapi,  pengurangan  dosis  kemoterapi,  dan  risiko  toksisitas agen kemoterapi yang dapat berpengaruh pada respon terapi dan perbaikan outcome klinik pasien. Neutropenia  yang  disebabkan  oleh  kemoterapi  dapat  menyebabkan  risiko  infeksi  akibat febrile neutropenia (Kasi & Grothey, 2018). Penelitian yang dilakukan di Rumah Sakit Dr. Kariadi Semarang, menerangkan  bahwa  dari  26  pasien febrile  neutropenia disebabkan  oleh  neutropenia  (41,7%). Terdapat 21 pasien dengan neutropenia berat dengan onset febrile neutropenia lebih dari 24 jam dan nilai ANC < 500. Sehingga risiko infeksi yang dapat terjadi cukup tinggi (Kholis, 2017).
Menurut  ESMO  ( European  Society  for  Medical  Oncology )  pasien  dengan neutropenia dapat diberikan terapi granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), yang dapat meningkatkan neutrofil, mengurangi kejadian febrile neutropenia , durasi neutropenia, lama perawatan, menurunkan jumlah angka kesakitan dan kematian pada pasien kanker (Klastersky dkk., 2016). G-CSF yang digunakan di Indonesia  adalah  Filgrastim  dan  Lenograstim,  pemberian  G-CSF  dapat  meningkatkan  ANC  dalam rentang normal yang dipengaruhi tingkat neutropenia dan respon pasien.  Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui profil penggunaan G-CSF pada pasien kanker dengan neutropenia. Hasil penelitian ini  diharapkan  dapat  menjadi  bahan  pendukung  dalam  penggunaan  terapi  G-CSF  dengan mempertimbangkan tingkat keparahan neutropenia pada pasien kanker.

## METODE
Jenis  penelitian  ini  adalah  observational  dengan  rancangan retrospective  cohort  study Penelitian dilaksanakan di RSUP Dr. Kariadi Semarang dengan subjek penelitian yaitu pasien kanker rawat inap yang mengalami neutropenia dan mendapatkan terapi G-CSF . Data yang digunakan dalam penelitian diambil secara restrospektif dengan melihat rekam medik pasien dari tahun 2019-2022. Pengumpulan data dimulai setelah mendapatkan ethical clearance dan ijin penelitian dari Komite Etik Penelitian Kesehatan RSUP DR. Kariadi Semarang dengan nomor 1264/EC/KEPK-RSDK/2022. Setelah pengumpulan data, maka data diseleksi dengan kriteria inklusi pasien kanker berusia > 18 tahun dengan neutropenia yang memiliki data laboratorium lengkap. Sedangkan data di ekslusi jika pasien  sedang  hamil/menyusui,  terinfeksi  HIV/Covid-19  serta  data  rekam  medik  tidak  lengkap. Jumlah  sampel  yang  digunakan  dihitung  menggunakan  metode purposive  sampling dengan memasukkan semua populasi sampel yang ada
HASIL DAN PEMBAHASAN Kejadian neutropenia pada pasien kanker rawat inap di RSUP Dr. Kariadi dalam periode 2019 sampai 2022 sejumlah 88 pasien dengan 56 pasien dari populasi tersebut memenuhi kriteria inklusi. Pasien  kanker  dengan  neutropenia  dapat  dikelompokan  menjadi  beberapa  kriteria  dasar  seperti jenis kelamin, usia, jenis kanker, komorbid, dan durasi neutropenia yang dapat dilihat pada Tabel I. Pasien kanker dengan neutropenia di RSUP Dr. Kariadi Semarang pada periode 2019 hingga 2022 banyak  ditemukan  pada  pasien  dengan  jenis  kelamin  perempuan  (62,5%)  dibandingkan  dengan pasien laki-laki (37,5%). Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian referensi bahwa efek samping neutropenia  pada  pasien  kanker  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  terjadi  pada  58  pasien  setelah menerima kemoterapi atau sejumlah (57,4%) nya adalah perempuan (Pratiwi & Sutrisna, 2021). Hal ini diperkirakan karena bersasarkan penelutian terkait profilaksis febrile neutropenia, disebutkan bahwa jenis kelamin perempuan adalah salah satu faktor risiko tinggi terjadinya neutropenia dan febrile neutropenia (Utomo dkk., 2020).
Neutropenia  pada  pasien  kanker  juga  ditemukan  pada  pasien  dengan  usia  18-60  tahun sejumlah  (78,6  %)  dan  usia  >  60  tahun  sejumlah  (21,4%).  Pada  usia  18-60  tahun  lebih  banyak didapatkan pasien kanker dengan neutropenia, hal ini sejalan oleh penelitian terkait angkan kejadian neutropenia pada pasien usia 11-60 tahun adalah 86,2% lebih tinggi dibandingkan usia 46-65 tahun. Hal  ini  diperkirakan  karena  pada  usia  18-60  tahun  terdapat  fase  premenopause  yang  dapat meningkatkan  hormone  estrogen  dan  berpengaruh  pada  metabolism  agen  sitotoksik (Ma  dkk., 2016).  Jenis kanker pada penelitian ini dikatagorikan menjadi 2 yaitu kanker hematogi dan kanker non  hematologi.  Berdasarkan  hasil  penelitian  diperoleh  bahwa  neutropenia  lebih  banyak  terjadi
pada  pasien  non  hematologi  sebesar  (62,5%)  dibandingkan  dengan  pasien  kanker  hematologi (37,5%).  Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  bahwa  pasien  kanker  payudara  (non hematologi) lebih banyak mengalami neutropenia hal ini dikaitkan dengan jenis kelamin perempuan yang merupakan faktor risiko insidensi neutropenia dan febrile neutropenia. Padda pasien kanker non hematologi dapat terjadi myelosupresi pada apsien kanker payudada karena pengaruh hormone estrogen yang meningkat saat fase premenopause dan menyebabkan osteolotik dan destruksi pada sum-sum tulang (Treffers dkk., 2016).
Komorbid pada pasien kanker dinilai dapat  menyebabkan neutropenia. Pada penelitian ini diperoleh  bahwa  pasien  dengan  komorbid  mengalami  neutropenia  sejumlah  (67,8%)  sedangkan pada pasien tanpa komorbid (32,2%). Pasien dengan komorbid lebih banyak mengalami kejadian neutropenia  diperkirakan  karena  pasien  yang  memiliki  komorbid  seperti  hipertensi  dapat menyebabkan  respon  terapi  agen  sitotoksik  sehingga  dapat  menyebabkan  neutropenia.  Hasil penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  referensi  bahwa  pasien  kanker  komorbid  diabetes  dapat menjadi  prediktor  terjadinya  neutropenia  yang  dikaitkan  dengan  kondisi  hyperinsulinemua  yang menginduksi  sel  untuk  menghentikan  aktifitas  apoptosis (Abudawood,  2019).  Neutropenia  yang terjadi pada pasien kanker dipengaruhi oleh terapi yang diberikan sehingga durasi neutropenia pada setiap pasien berbeda-beda.
Pasien kanker yang mengalami neutropenia dapat mengalami insidensi febrile neutropenia jika tidak dilakukan management yang tepat, Neutropenia yang disebabkan karena kemoterapi pada pasien kanker dapat diberikan G-CSF untuk meningkatkan nilai neutrophil pada pasien. Pemberian G-CSF menurut literatur dapar diberikan selama 5 hari bahkan lebih jika neutrophil pasien belum mengalami  peningkatan  (Keating,  2011;  Kepmenkes,  2020).  Berdasarkan  hasil  penelitian,  pasien dengan  durasi  neutropenia  <  5  hari  sejumlah  (80,3%)  dan  neutropenia  dengan  durasi  >  5  hari didapati sejumlah (19,7%). Penggunaaan G-CSF sebagai terapi neutropenia akibat kemoterapi pada pasien kanker dapat dikelompokkan menjadi 2 yaitu pasien yang diberikan Filgrastrim dan pasien yang  diberikan  Lenograstrim.  Profil  penggunaan  G-CSF  pada  pasien  dapat  diamati  pada  tabel  2. Pasien  yang  diberikan  Filgrastrim  sejumlah  (73,2%)  dan  yang  diberikan  Lenograstrim  sejumlah (26,8%).
Berdasarkan hasil peneliian diperoleh bahwa pola penggunaan G-CSF pada terapi neutropenia akibat  kemoterapi  pada  pasien  kanker  berbeda-beda.  Kondisi  ini  dapat  dipengaruhi  oleh grade neutropenia  pada  pasien.  Pasien  dikatagorikan  mengalami  neutropenia mild jika  ANC  ( Absolute Neutrophil Count ) antara 1.000-1.5000 mm 3 sedangkan kategori moderate jila ANC 500-1.000 mm 3 dan kategori severe jika ANC < 500 mm 3 . Pada penelitian pasien kanker lebih banyak mengalami neutropenia  berat  atau severe sejumlah  (55,3%),  kemudian  neutropenia  sedang  atau moderate sejumlah  (32,2%)  dan  neutropenia  ringan  atau mild sejumlah  (12,5%).  Pemberian  G-CSF  dan durasinya  pada  pasien  kanker  juga  dipengaruhi  oleh  respon  klinis  pasien.  Berdasarkan  literatur pemberian G-CSF dapat diberikan selama 5 hari hingga 24 hari dengan  mempertimbangkan  nilai neutrophil pasien (Keating, 2011; Kepmenkes, 2020). Pemberian G-CSF dapat menurunkan durasi
Tabel I. Gambaran Karakteristik Pasien Kanker dengan Neutropenia
Karakteristik Pasien Jumlah Pasien (n=56) Jumlah (%) Jenis kelamin Laki-laki 21 37,5 Perempuan 35 62,5 Usia 18-60 tahun 44 78,6 > 60 tahun 12 21,4 Jenis kanker Hematologi 21 37,5 Non hematologi 35 62,5 Komorbid Dengan komorbid 38 67,8 Tanpa komorbid 18 32,2 Durasi neutropenia < 5 hari 45 80,3 > 5 hari 11 19,7
perawatan  akibat  neutropenia,  hal  ini  sejalan  dengan  penelitian  sejenis  bahwa  durasi  perawatan pasien  kanker  akibat  febrile  neutropenia  yang  diberikan  G-CSF  mengalami  penurunan  3  hari dibandingkan placebo yaitu 5 hari (Utomo dkk., 2020).
Penggunaan Filgrastrim lebih banyak diberikan pada pasien kanker dengan neutropenia. Hal ini sejalan dengan penelitian terkait efektifitas G-CSF terhadap febrile neutropenia bahwa  pasien lebih banyak berikan filgrastrim sejumlah 116 pasien dari pada lenograstrim 96 pasien. Hal ini dapat dikaitkan  dengan  aktifitas  G-CSF  yang  dapat  memperbaiki  atau  meningkatkan  aktifitas  sum-sum tulang  sehingga  dapat  merangsang  produksi  neutrophil  dalam  tubuh  ( bone  marrow  recovery ). Menurut penelitian referensi filgrastrim banyak diberikan pada pasien neutropenia severe sejumlah 29,3%  sedangkan  lenograstrim  sejumlah  16,7%,  pada  penelitian  ini  hasilnya  sejalan  dengan penelitian referensi. Penggunaan Filgrastrim lebih disukai karenakan durasi yang dibutuhkan untuk meningkatkan  aktifitas  sum-sum  tulang  ( bone  marrow  recovery )  lebih  vepat  dibandingkan lenograstrim.  Filgrastrim  dapat  mencapai bone  marrow  recovery dalam  5  hari  sedangkan lenograstrim  dalam  8  hari.  Durasi bone  marrow  recovery yang  lama  dapat  meningkatkan  durasi perawatan pada pasien kanker dengan neutropenia (Innocenti dkk., 2018).
Penelitian ini adalah jenis penelitian desktriptif yang menggambarkan pola penggunaan G-CSF Filgrastrim dan Lenograstrim pada pasien kanker dengan neutropenia di RSUP Dr. Kariadi Semarang dalam  periode  2019-2022.  Hasil  penelitian  diharapkan  dapat  digunakan  sebagai  pertimbangan terkait  pemilihan  terapi  G-CSF  pada  pasien  kanker  dengan  neutropenia  dengan  mertimbangkan grade neutropenia pada pasien, Keterbatasan penelitian ini yaitu jumlah sampel yang cukup sedikit sehingga proporsi antar kelompok G-CSF Filgrastrim dan Lenograstrim yang tidak seimbang dalam satu populasi sehingga data yang diperoleh kurang representative untuk melakukan perbandingan antar  kelompok  secara  statistika.  Sehingga  diperlukan  penelitian  terkait  semua  jenis  G-CSF  yang digunakan pada pasien kanker dengan neutropenia dengan jumlah pasien yang lebih banyak dengan lokasi  penelitian  multisenter.  Efek  samping  setelah  penggunaan  G-CSF  juga  dapat  ditambahkan sebagai salah satu pertimbangan dalam pemilihan jenis G-CSF.

## KESIMPULAN
Penggunaan G-CSF  pada pasien kanker  dengan neutropenia di RSUP  Dr. Kariadi  Semarang periode 2019 hingga 2022 lebih banyak digunakan G-CSF Filgrastrim dibandingkan Lenograstrim. Penggunaan  Filgrastrim  dinilai  lebih  efektif  dalam  pemulihan  neutropenia  dan  mempersingkat durasi perawatan pasien.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terimakasih kepada seluruh pihak yang telah membantu dalam jalannya penelitian ini, khususnya kepada RSUP Dr. Kariadi Semarang yang telah memberikan ijin dalam penelitian ini.
Tabel II. Penggunaan G-CSF Pada Pasien Kanker dengan Neutropenia di RSUP Dr. Kariadi Semarang
G-CSF Jumlah Presentase Filgrastrim 41 73,2 Lenograstrim 15 26,8 Total 56 100 Tabel III. Penggunaan G-CSF berdasarkan grade neutropenia Grade Neutropenia Jumlah Pasien (n=56) N (%) Filgrastrim (%) Lenograstrim (%) Mild 7 12,5 5 12,2 2 13,3 Moderate 18 32,2 14 34,2 4 26,7 Severe 31 55,3 22 53,6 9 60

## DAFTAR PUSTAKA
Abudawood, M. (2019). Diabetes and cancer: A comprehensive review. Journal of Research in Medical Sciences , 24 (1), 94. https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_242_19
Innocenti, R., Rigacci, L., Restelli, U.,  Scappini, B., Gianfaldoni, G., Fanci, R., Mannelli, F., Scolari, F., Croce, D., Bonizzoni, E., Perrone, T., & Bosi, A. (2018). Lenograstim and filgrastim in the febrile neutropenia  prophylaxis  of  hospitalized  patients:  Efficacy  and  cost  of  the  prophylaxis  in  a retrospective survey. Journal of Blood Medicine ,
Volume 10 , 21 – 27. https://doi.org/10.2147/JBM.S186786 Kasi, P. M., & Grothey, A. (2018). Chemotherapy-Induced Neutropenia as a Prognostic and Predictive Marker of Outcomes in Solid-Tumor Patients. Drugs , 78 (7), 737 – 745. https://doi.org/10.1007/s40265-018-0909-3
Keating, G. M. (2011). Lenograstim: A Review of its Use in Chemotherapy-Induced Neutropenia, for Acceleration of Neutrophil Recovery Following Haematopoietic Stem Cell Transplantation and in Peripheral Blood Stem Cell Mobilization. Drugs , 71 (6), 679 – 707. https://doi.org/10.2165/11206870-000000000-00000
Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia . (2020). Formularium Nasional. Jakarta : Kemenkes Kholis, F. N. (2017). Penilaian Risiko Infeksi Dengan Skor Mascc Pada Penderita Demam Neutropenia Di Rumah Sakit Dr. Kariadi Dan Telogorejo Semarang . Media Medika Muda, (2) 8.
Klastersky,  J.,  de  Naurois,  J.,  Rolston,  K.,  Rapoport,  B.,  Maschmeyer,  G.,  Aapro,  M.,  &  Herrstedt,  J. (2016).  Management  of  febrile  neutropaenia:  ESMO  Clinical  Practice  Guidelines. Annals  of Oncology , 27 , v111 – v118. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw325
Ma,  R.-M.,  Chen,  C.-Z.,  Zhang,  W.,  You,  J.,  Huang,  D.-P.,  &  Guo,  G.-L.  (2016).  Prognostic  Value  of Chemotherapy-Induced Neutropenia at the First Cycle in Invasive Breast Cancer. Medicine , 95 (13), e3240. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003240 Mehta, H. M., Malandra, M., & Corey, S. J. (2015). G-CSF and GM-CSF in Neutropenia. The Journal of Immunology , 195 (4), 1341 – 1349. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1500861 Pratiwi, M., & Sutrisna, E. M. (2021). Evaluasi Ketepatan Pemberian Antibiotik Empirik Pada Pasien Demam  Neutropenia  Akibat  Kemoterapi  Di  RSUP  Dr  Kariadi  Semarang. Lumbung  Farmasi: Jurnal Ilmu Kefarmasian , 2 (2), 62. https://doi.org/10.31764/lf.v2i2.5486
Treffers, L. W., Hiemstra, I. H., Kuijpers, T. W., Berg, T. K., & Matlung, H. L. (2016). Neutrophils in cancer. Immunological Reviews , 273 (1), 312 – 328. https://doi.org/10.1111/imr.12444
Utomo, A., Widyati, W., & Susilo, D. H. (2020). Efektivitas Profilaksis Primer Filgrastim Pada Pasien Kanker  Payudara  terhadap  Insiden  Neutropenia. MPI  (Media  Pharmaceutica  Indonesiana) ,
3 (1), 52 – 59. https://doi.org/10.24123/mpi.v3i1.2831