## Original Article
DOI : 10.35311/jmpi.v10i1.535
Efektivitas  Ekstrak  Kratom  ( Mitragyna  speciose )  pada  Inhibisi Withdrawal Syndrome Model Adiksi Morfin
Niken Indriyanti 1 *, Hajrah 1 , Mukti Priastomo 1 , Erwin Samsul 1 , Wisnu Cahyo Prabowo 2 , Fajar Prasetya 1 1 KBI Farmakologi, Fakultas Farmasi, Universitas Mulawarman
2 Fakultas Farmasi, Universitas Mulawarman

## ABSTRAK
Kratom ( Mitragyna speciose ) secara empiris banyak digunakan di area Kalimantan untuk berbagai keluhan  yang  berkaitan  dengan  nyeri.  Banyak  hasil  penelitian  bahwa  tanaman  ini  mampu mengatasi  kecanduan  narkotik,  dan  sebaliknya.  Maka,  penelitian  ini  mengukur  potensi  kratom pada  penanganan  gejala withdrawal  syndrome adiksi  morfin.  Pengujian  dilakukan  secara  in  vivo pada  model  mencit  yang  diinduksi  adiksi  morfin.  Hasil  yang  didapatkan  berupa  aktivitas penekanan  gejala  adiksi  pada  parameter  perilaku  psikomotorik,  sensitivitas  saraf  pendengaran, dan sensitivitas saraf mata terhadap cahaya. Pemberian bahan uji aman pada parameter bilirubin dan urobilinogen, serta parameter ginjal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menelusuri efek terhadap organ otak dan limpa. Ekstrak kratom memiliki multiple compounds yang memungkinkan adanya penekanan aktivitas adiksi. Maka disimpulkan bahwa pemberian ekstrak etanol kratom dengan dosis 4 mg/kgBB mencit mampu menekan gejala withdrawal syndrome pada model adiksi morfin.
Kata Kunci: Adiksi, Kratom, Mencit, Saraf

## ABSTRAK
Kratom  ( Mitragyna  speciose )  is  widely  used  empirically  in  the  Kalimantan  area  for  various complaints  related  to  pain.  There  are  many  research  results  that  this  plant  is  able  to  overcome narcotic addiction, and some results in contrary. So, this study measures the potential of kratom in treating withdrawal syndrome symptoms of morphine addiction. The test was carried out in vivo in  a  mouse  model  induced  by  morphine.  The  results  obtained  were  in  the  form  of  activities  to suppress addiction symptoms in psychomotor behavioral parameters, auditory nerve sensitivity and eye nerve sensitivity to light. Kratom exhibit safety on bilirubin and urobilinogen parameters, and kidney parameters. Further research is needed to explore the effects on the brain and spleen. Kratom extract has multiple compounds that enable suppression of addictive activity. However, it was concluded that giving ethanol extract of kratom at a dose of 4 mg/kgBB to mice was able to suppress the symptoms of withdrawal syndrome in the morphine addiction model.
Keywords: Addiction, Kratom, Mice, Nerve

## PENDAHULUAN
Adiksi  morfin  merupakan  permasalahan seluruh  negara.  Rebahilitasi  kecanduan  morfin dilakukan  berkelanjutan  dan  komprehensif  dalam waktu cukup lama. Pemberian metadon memerlukan waktu  sampai tahunan untuk mendapatkan  hasil  yang  diinginkan.  Penggunaan nalokson,  buprenorfin,  dan  obat  sejenisnya  juga memerlukan waktu beberapa bulan sampai kondisi persarafan  kembali  seperti  semula  (Yuan  et  al., 2024). Morfin dan metadon merupakan agonis opiat. Morfin  menimbulkan  efek  adiksi,  sedangkan metadon tidak menimbulkan efek adiksi meskipun berada  pada  target  kerja  yang  sama  (Ball  & Featherstone,  2022).  Senyawa  mitraginin  yang  ada pada  tanaman  Kratom  ( Mitragyna  speciose )  juga masuk dalam golongan opiat  (You et al., 2022).
Mitraginin tunggal mampu mengatasi gejala adisi  morfin  pada  dosis  yang  sangat  tinggi  yaitu sampai  30  mg/kgBB  (Hassan  et  al.,  2020).  Dosis  ini
sangat  tinggi  untuk  ukuran  senyawa  tunggal. Informasi  mengenai  senyawa  lain  dalam  kratom yang berpotensi menekan efek adiksi masih  sangat terbatas (Weiss & Douglas, 2021) sehingga penelitian ini  berfokus  pada  efektivitas multicompunds pada ekstrak  etanol  kratom  pada  model  mencit  adiksi morfin.  Diharapkan  hasil  penelitian  ini  menjadi dasar  penelitian  lebih  lanjut  obat  yang  mampu menangani adiksi morfin secara efektif dan aman.

## METODE PENELITIAN Alat
Buchi  rotary  evaporator,  UPLC-qTOF-MS tandem  system  AB  Sciex  4000 (Angler  Biochemlab), Pharmacology  test  equipments,  Light  microscope Olympus  CX31RTSF dikombinasi  dengan Universal Infinity  System  (UIS)  optical  system ,  dan  strip  test urinalisa Verify.
Bahan
Sitasi: Indriyanti, N., Hajrah, Priastomo, M., Samsul, E., Prabowo, W. C., & Prasetya, F. (2024). Efektivitas Ekstrak Kratom (Mitragyna speciose) pada Inhibisi Withdrawal Syndrome Model Adiksi Morfin. Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, 10(1), 145-150. https://doi.org/10.35311/jmpi.v10 i1.535
Submitted: 19 Maret 2024 Accepted: 23 Mei 2024 Published: 30 Juni 2024
*Penulis Korespondensi: Niken Indriyanti Email:
niken.indriyanti@gmail.com
Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Lima  kilogram  daun  Kratom  dibeli  dari petani  di  Kotabangun,  Kalimantan  Timur.  Mencit jantan  galur  DDY  dibeli  dari  LPPT  UGM  , Yogyakarta.

## Prosedur
Daun kratom dipanen kemudian dilakukan sortasi basah. Klasifikasi tanaman telah diidentifikasi  di  Laboratorium  Dendrologi  dan Ekologi Fakultas Kehutanan Universitas Mulawarman, dengan nomer
17/UN17.4.3.08/LL/2018. Pengamatan fragmen daun kratom dilakukan menggunakan mikroskop dengan perbesaran 40 kali dan 100 kali.
Daun  kratom  diekstraksi  menggunakan metode maserasi dengan pelarut etanol 96%. Ekstrak dipekatkan menggunakan rotary evaporator kemudian  diuji  bebas  etanol.  Ekstrak  pekat disimpan  di  dalam  desikator.  Rendemen  dihitung. kemudian  dianalis  menggunakan  LC-q-TOF-MS. Data kromatogram dan spektrum massa dianalisis.
Pengujian in  vivo dilakukan  dengan membuat  model  mencit  adiksi  morfin  (Berríos- Cárcamo et al., 2022; Ozdemir et al., 2024; Tran et al., 2021)  selama  2  minggu.  Ada  3  kelompok  uji  pada
penelitian  ini,  yaitu  Kelompok  1  (normal,  tanpa induksi, diberi placebo); Kelompok 2 (mencit adiksi yang  diberi  ekstrak  kratom  4  mg/kgBB);  dan Kelompok  3  (mencit  adiksi  yang  diberi  placebo). Setiap  kelompok  terdiri  dari  5  ekor  mencit. Pemberian treatment dilakukan selama 14 hari. Pada hari ke-15 dilakukan pengujian phsycomotoric test, ear nerves sensitivity test, curiousity test, coordination test, dan light  sensitivity  test .  Data  dikumpulkan kemudian dianalisis.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tanaman  kratom  di  desa  Kotabangun semula  tumbuh  liar  di  daerah  aliran  sungai Mahakam  (Gambar  1).  Tanaman  ini  secara  empiris digunakan  untuk  pengobatan  sederhana  oleh masyarakat  salah  satunya  sebagai  obat  sakit  gigi. Penggunaan sederhana dilakukan dengan menyeduh  daun  kratom  seperti  teh,  kemudian ditambah dengan madu untuk menutupi rasa pahit (Ahmad et al., 2022; Novindriani et al., 2021). Daun kratom  yang  digunakan  adalah  daun  tua  namun belum menguning. Penelitian ini juga menggunakan daun  serupa,  dengan  perhitungan  3  daun  sebelum ujung ranting dan berwarna hijau tua.
a
b
Gambar 1. Tanaman Kratom (a) dan daun Kratom (b)
Hasil  determinasi  tanaman  kratom  yang digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  Kingdom Plantae; divisi
Spermatophytae; subdivisi Angiospermae,  kelas  Dicotyledonae;  subkelas Sympetalae; ordo Rubiales; famili Rubiaceae; genus
Mitragyna;  spesies Mitragyna  speciosa (Korth.) Havil. ;  sinonim Nauclea  korthalsii Steud, Nauclea luzoniensis Blanco, Nauclea speciose (Korth.) Miq. and Stephegyne speciose Kotrh.; nama lokal Kratom.
a b c d
Gambar 2. Fragmen mikroskopik daun Kratom dengan perbesaran 40x (a,c) dan 100 x (b,d)
Pada  pengujian  bahan  baku  tanaman  obat, fragmen  spesifik  diamati  untuk  memastikan kebenaran dan tingkat kemurnian bahan (Direktorat Jenderal  Kefarmasian  dan  Alat  Kesehatan,  2017). Pada  penelitian  ini  didapatkan  gambaran  unik fragmen pada area stomata (a dan c); dan pada sel parenkim (b dan d).
Ekstraksi  secara  maserasi  menggunakan etanol  96%  menghasilkan  rendemen  tinggi,  yaitu 9,545%. Ekstrak yang didapat berwarna hijau pekat, kental,  bau  khas  ekstrak.  Pengujian  bebas  etanol telah  dilakukan  dengan  reaksi  esterifikasi,  dan menghasilkan hasil negatif. Hasil ini penting untuk memastikan bahwa pengujian selanjutnya tidak bias
akibat adanya sisa pelarut. Ekstrak Kratom bersifat higroskopis  sehingga  penyimpanan  botol  ekstrak dilakukan  di  dalam  desikator.  Botol  diselubungi aluminium foil untuk mencegah kerusakan senyawa akibat  paparan  cahaya.  Beberapa  penelitian menyebutkan bahwa senyawa utama dengan jumlah terbanyak  adalah  mitraginin  (Chear  et  al.,  2021; Khamooshi  et  al.,  2024).  Selain  senyawa  tersebut, pada  penelitian  ini  terdeteksi  3  senyawa  lain  yang juga menempati proporsi yang cukup tinggi. Alat uji belum  dilengkapi database referensi  senyawa sehingga  hasil  ini  masih  menampilkan  potensi rumus kimia senyawa.

## Tabel 1. Hasil penelusuran senyawa dalam ekstrak Kratom menggunakan UPLC-qTOF-MS
No. RT Prediksi senyawa Kromatogram Spektrum massa 1 1,29 C 10 H 23 N 2 O 41+ 2 5,78 C 29 H 28 N 5 O 41+ 3 9,53 C 35 H 58 N 11 O 171+ 4 10,20 C 19 H 27 N 8 O 41+
Terdapat ada satu puncak tajam pada waktu retensi  1,29  menit.  Pada  waktu  retensi  5,78  menit terdapat  1  puncak  dominan  dan  sangat  banyak puncak kecil di sekitarnya. Pada waktu retensi 9,53 menit,  terdapat  4  puncak  tidak  spesifik.  Spektrum massa  di  sampingnya  hanya  berfokus  pada  1 senyawa  dengan  puncak  tertinggi.  Pada  waktu retensi  10,20  menit  terdapat  puncak  yang  tidak
spesifik  pula  dengan  beberapa  puncak  kecil  di sekitarnya.  Hasil  ini  perlu  dipertegas  lagi  pada penelitian  selanjutnya  supaya  bisa  mematikan senyawa  atau  gabungan  senyawa  yang  mampu menekan efek adiksi morfin.
Ekstrak  kratom  diuji  aktivitasnya  pada mencit yang telah diinduksi adiksi morfin. Induksi morfin  dilakukan  pada  mencit  dengan  dosis  tinggi
selama  2  minggu.  Dilakukan  pengamatan  perilaku setiap  4  hari,  dan  didapatkan  perubahan  perilaku yang signifikan setelah 14 hari induksi. Pada hari ke 15,  pemberian  morfin  langsung  dihentikan  dan berlanjut  dengan  pemberian  ekstrak  kratom  pada
kelompok  2.  Kelompok  3  menggunakan  plasebo. Kelompok 1 tidak diinduksi sebagai kontrol normal pengamatan  variabel  penelitian.  Setelah  2  minggu masa treatment ,  didapatkan  hasil  yang  disajikan pada Tabel 2, 3 dan 4.
Tabel 2. Hasil pengujian efek ekstrak kratom pada perilaku mencit adiksi morfin
No. Kelompok Psychomotoric test (rerata±SD) (detik) Ear nerves sensitivity test (rerata±SD) (detik) Curiousity test (rerata±SD) (detik) Coordination behavior ±SD) (detik) Light sensitivity test (rerata±SD) (detik) 1 1 (normal) 14,67±0,58 220,67±15,98 3,00±1,73 6,00±3,00 66,00±33,87 2 2 (adiksi+ekstrak kratom) 12,33±4,61 226,00±75,01 7,00±5,57 2,67±2,08 82,50±102,53 3 3 (adiksi+placebo) 10,73±7,39 304,00±79,19 8,00±8,49 2,00±0,00 201,00±23,76
Gejala withdrawal syndrome atau gejala putus obat  mempengaruhi  perilaku  hewan  coba.  Pada aktivitas  psikomotorik,  terdapat  ada  peningkatan kecepatan  aktivitas  psikomotorik  pada  kelompok yang  diinduksi  morfin  (Kelompok  3).  Kecepatan aktivitas ini sedikit menurun pada kelompok adiksi yang diberi ekstrak kratom. Hasil ini menunjukkan bahwa  ada  aktivitas  ekstrak  kratom  pada pengendalian  aktivitas  psikomotorik  akibat  adiksi morfin. Hasil ini sejalan dengan penelitian You et al., (2022)  bahwa  mitraginin  mampu  meningkatkan cognitive performance .
Sensitivitas  saraf  telinga  menurun  pada Kelompok  3.  Penurunan  ini  tidak  terjadi  pada kelompok 2. Hasil ini mengarahkan dugaan bahwa ekstrak  kratom  mampu  mengurangi  perlambatan transmisi neurotransmitter pada area saraf pendengaran.  Gangguan  pada  saraf  pendengaran diakibatkan oleh adiksi morfin (Ramírez et al., 2020). Gangguan  ini  bersifat  temporal  (Elnabtity  et  al., 2023).
Curiousity  test menampilkan  hasil  perilaku hewan coba normal dan adiksi. Sifat keingintahuan hewan coba sangat menurun pada Kelompok 2 dan 3.  Pemberian  ekstrak  kratom  pada  Kelompok  2
sangat sedikit menekan perilaku  ini, namun belum mendekati  kondisi  normal.  Hasil  ini  mengarahkan dugaan  ekstrak  kratom  tidak  bekerja  pada  saraf yang mengendalikan perilaku ini.
Pada uji fungsi koordinasi, didapatkan hasil bahwa  fungsi  koordinasi  muncul  lebih  cepat  pada Kelompok  2  dan  3  dibandingkan  kondisi  normal. Kesigapan dan dan kepekaan pada kondisi  bahaya sangat  terlihat  pada  kelompok  adiksi  morfin,  dan tidak  berbeda  pula  pada  kelompok  yang  diberi ekstrak  kratom.  Pada  pengujian  ini,  hasil mengarahkan  pada  fungsi  koordinasi  (Kupnicka  et al.,  2020)  tidak  dapat  ditekan  oleh  bahan  aktif ekstrak kratom.
Hasil pengujian sensitivitas mata terhadap cahaya  (Proulx  &  Tousignant,  2021)  menunjukkan adanya  perbedaan  yang  sangat  besar.  Kepekaan Kelompok  3  menurun  3x  lipat  dari  Kelompok  1 (normal).  Kepekaan  ini  bisa  dikendalikan  oleh pemberian ekstrak kratom pada Kelompok 2 dengan penurunan  yang  bisa  dipertahankan  sekitar  30%. Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  ekstrak  kratom mampu  mempertahankan  sensitivitas  cahaya  pada saraf mata.
Tabel 3. Data indeks organ No. Kelompok Indeks organ Limpa Ginjal Otak Hepar 1 1 (normal) 3,89±0,90  11,80±1,01  8,81±0,89 48,65±3,48 2 2 (adiksi+ekstrak kratom) 4,59±0,78  12,67±0,93  14,20±2,50  48,20±9,75 3 3 (adiksi+placebo) 4,25±0,96  11,43±1,11  9,99±2,96 45,89±9,48 Indeks organ diperlukan untuk
mengidentifikasi adanya perubahan struktur organ. Indeks organ menggunakan hitungan skor perbandingan  antara  berat  organ  dengan  berat badan  hewan  itu  sendiri.  Struktur  yang  berubah
umumnya mengakibatkan perubahan fungsi organ. Pembengkakan organ mengindikasikan adanya efek yang  tidak  diinginkan  pada  organ  tersebut. Pembengkakan bisa bersifat reversibel dan ireversibel. Pada penelitian  ini,  indeks organ limpa
merepresentasikan efek perlakuan pada sistem imun hewan  coba.  Indeks  organ  terlihat  berbeda  pada kelompok  normal  (1)  tanpa  induksi  dan  kelompok perlakuan  (2  dan  3).  Perbedaan  Kelompok  2  dan  3 sangat kecil, sehingga diduga ekstrak kratom tidak atau  sangat  sedikit  mengganggu  regulasi  sistem imun  tubuh.  Regulasi  sistem  imun  juga  terganggu akibat  adanya  kecanduan  morfin  (kelompok  3). Sedangkan  pada  Kelompok  1,  indeks  organ  1  skor lebih kecil dari Kelompok 2 dan 3. Diduga induksi morfin  pada  kelompok  2  dan  3  mengakibatkan pembengkakan organ limpa atau splenomegali.
Indeks  organ  ginjal  menunjukkan  adanya perbedaan antara Kelompok 2 dengan Kelompok 1 dan 3. Hal ini mengindikasikan adanya pembengkakan  ringan  pada  kelompok  yang  diberi ekstrak Kratom. Potensi nefrotoksik perlu ditelusuri lagi  menggunakan  parameter  biokimia  spesifik fungsi ginjal.
Indeks  organ  hepar  menunjukkan  angka yang relatif aman. Tidak ada perbedaan besar pada rata-rata  ketiga  kelompok.  Hasil  ini  mengarahkan dugaan pada keamanan bahan uji pada hepar. Tidak ada  potensi  efek  toksik  bahan  uji,  baik  morfin maupun  ekstrak  Kratom  terhadap  organ  hepar. Maka, bahan uji berpotensi tidak menimbulkan efek hepatotoksik.
Indeks  organ  yang  terdeteksi  jauh  berbeda adalah  otak.  Didapatkan  hasil  indeks  organ  otak Kelompok 2 lebih besar daripada Kelompok 1 dan 3. Diduga  morfin  dapat  meningkatkan  volume  atau mengakibatkan  pembengkakan  ringan  pada  otak. Pemberian ekstrak Kratom menghasilkan pembengkakan  yang  lebih  berat.  Dugaan  ini  perlu dikonfirmasi  kembali  melalui  pengujian  molekular pada parameter biokimia otak.
Tabel 4. Hasil pengamatan parameter bilirubin, urobilinogen dan leukosit darah mencit
No. Kelompok Bilirubin (skor) Urobilinogen (skor) Leukosit (skor) Proteinuria (skor) 1 1 (normal) 0,00±0,00 0,00±0,00 0,00±0,00 0,00±0,00 2 2 (adiksi+ekstrak kratom) 1,00±0,00 0,67±0,58 1,33±1,15 0,00±0,00 3 3 (adiksi+placebo) 1,00±0,00 0,67±0,57 0,33±0,57 0,00±0,00
Pengujian dilanjutkan pada parameter  urin yang  bisa  dibaca  menggunakan  strip  test  Verify. Parameter  hepar  yang  digunakan  adalah  kadar bilirubin  dan  urobilinogen.  Hal  ini  mencerminkan aktivitas first pass effect yang dilakukan oleh hepar. Didapatkan hasil ada perbedaan antara Kelompok 1 dengan  Kelompok  2  dan  3.  Hal  ini  menunjukkan adanya  peningkatan  kerja  hepar  pada  proses detoksifikasi  morfin.  Hasil  ini  mengkonfirmasi penelitian  Alsarraf  et  al.,  (2019)  bahwa  Kadar leukosit  menunjukkan  adanya  peningkatan  respon imun  akibat  pemberian  bahan  uji.  Dari  hasil tersebut, diduga morfin mampu sedikit meningkatkan  respon  imun,  sedangkan  pada kelompok  adiksi  yang  diberi  ekstrak  Kratom peningkatan  respon  imun  cukup  tinggi.  Hasil  ini mengkonfirmasi  adanya  peningkatan  indeks  organ limpa pada Kelompok 2.
Kadar  protein  urin  digunakan  untuk mengidentifikasi  adanya  kerusakan  fungsi  ginjal. Pada penelitian ini, tidak terdeteksi adanya protein dalam  urin.  Hal  ini  mengkonfirmasi  hasil  indeks organ  yang  lebih  tinggi  pada  kemlompok  yang diberi  ekstrak  kratom,  bahwa  meskipun  ada pembengkakan ringan namun tidak mempengaruhi fungsi  ginjal.  Pada  penelitian  ini,  parameter  otak
belum  dapat  dikonfirmasi  fungsinya  karena memerlukan pengujian molekular spesifik dan bisa dilakukan pada penelitian selanjutnya.

## KESIMPULAN
Ekstrak  kratom  ( Mitragyna  speciosa )  pada dosis  4  mg/kgBB  mencit  mampu  menekan  gejala adiksi  morfin  berupa  perilaku  psikomotorik, sensitivitas  saraf  pendengaran  dan  saraf  mata. Setidaknya  ada  4  senyawa  yang  terlibat  dalam aktivitas  ini.  Ekstrak  kratom  relatif  aman  terhadap parameter hati dan ginjal.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Fakultas  Farmasi  Unmul  yang  telah memfasilitasi in  kind penelitian  ini  dan  membiayai publikasi.  Terimakasih  kepada  IDB  Unmul  yang mendanai sebagian hasil penelitian ini, dan lanjutan penelitian  melalui  BRIN  pada  pendanaan  RIIM Tahun 2023.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahmad,  I.,  Prabowo,  W.  C.,  Arifuddin,  M., Fadraersada,  J.,  Indriyanti,  N.,  Herman,  H., Purwoko,  R.  Y.,  Nainu,  F.,  Rahmadi,  A.,  & Paramita,  S.  (2022).  Mitragyna  species  as pharmacological  agents:  From  abuse  to
promising pharmaceutical products. Life , 12 (2),
193.
Alsarraf,  E.,  Myers,  J.,  Culbreth,  S.,  &  Fanikos,  J.
(2019). Kratom from head to toe—case reviews of  adverse  events  and  toxicities. Current Emergency and Hospital Medicine Reports , 7 , 141– 168.
Ball, C. M., & Featherstone, P. J. (2022). Methadone and  buprenorphine:  The  search  for  a  non- addictive opioid. Anaesthesia and Intensive Care , 50 (1–2), 4–7.
Berríos-Cárcamo,  P.,  Quezada,  M.,  Santapau,  D., Morales,  P.,  Olivares,  B.,  Ponce,  C.,  Ávila,  A., De Gregorio, C., Ezquer, M., & Quintanilla, M. E. (2022). A novel morphine drinking model of opioid dependence in rats. International Journal of Molecular Sciences , 23 (7), 3874.
Chear, N. J.-Y., León, F., Sharma, A., Kanumuri, S. R. R.,  Zwolinski,  G.,  Abboud,  K.  A.,  Singh,  D., Restrepo, L. F., Patel, A., & Hiranita, T. (2021). Exploring  the  chemistry  of  alkaloids  from Malaysian  Mitragyna  speciosa  (Kratom)  and the  role  of  oxindoles  on  human  opioid receptors. Journal  of  Natural  Products , 84 (4), 1034–1043.
Direktorat Jenderal Kefarmasian dan Alat
Kesehatan.  (2017). Farmakope  Herbal  Indonesia (Edis i2). Kementerian Kesehatan RI.
Elnabtity, N. M., Ibraheem, O. A., & Galhom, D. H. (2023). Temporal Auditory Processing, Speech Recognition,  and  P300  in  Adults  with  Opioid Use  Disorders  Attributed  to  Tramadol. Indian Journal of Otology , 29 (4), 239–245.
Hassan, R., Pike See, C., Sreenivasan, S., Mansor, S. M.,  Müller,  C.  P.,  &  Hassan,  Z.  (2020). Mitragynine  attenuates  morphine  withdrawal effects in rats—a comparison with methadone and buprenorphine. Frontiers in Psychiatry , 11 ,
411.
Khamooshi, F., Akinnawo, A. S., Doraji-Bonjar, S., & Modarresi-Alam,  A.  R.  (2024).  Mitragynine
Chemistry:  Extraction,  Synthesis,  and  Clinical
Effects. Chemistry Africa , 1–14.
Kupnicka,  P.,  Kojder,  K.,  Metryka,  E.,  Kapczuk,  P., Jeżewski,  D.,  Gutowska,  I.,  Goschorska,  M., Chlubek, D., & Baranowska-Bosiacka, I. (2020).
Morphine-element  interactions–The  influence of  selected  chemical  elements  on  neural pathways associated with addiction. Journal of Trace  Elements  in  Medicine  and  Biology , 60 ,
126495.
Novindriani,  D.,  Novindriana,  D.,  Wijianto,  B.,  & Andrie,  M.  (2021).  Studies  on  the  Sedative Effect  of  Mitragyna  speciosa  Korth.  as  an Endemic Plant in West Borneo, Indonesia. Lett. Appl , 3344–3349.
Ozdemir,  D.,  Meyer,  J.,  Kieffer,  B.  L.,  &  Darcq,  E. (2024).  Model  of  negative  affect  induced  by withdrawal from acute and chronic morphine administration in male mice. Scientific Reports , 14 (1), 9767.
Proulx, V., & Tousignant, B. (2021). Drugs of abuse and  ocular  effects. Clinical  and  Experimental Optometry , 104 (5), 567–578.
Ramírez,  T.,  Soto,  E.,  &  Vega,  R.  (2020).  Opioid modulation  of  cochlear  auditory  responses  in the rat inner ear. Synapse , 74 (1), e22128.
Tran, Y. H., Nguyen, T. T. T., Nguyen, P. T., Nguyen, K. T., Duong, C. X., & Tran, H. M. (2021). Effects of Ganoderma Lucidum extract on morphine- induced addiction and memory impairment in mice. Biointerface Res Appl Chem , 12 (1).
Weiss,  S.  T.,  &  Douglas,  H.  E.  (2021).  Treatment  of kratom  withdrawal  and  dependence  with buprenorphine/naloxone:  a  case  series  and systematic  literature  review.  J  Addict  Med. 2021;  15  (2):  167–72.  doi:  10.1097. Journal  of Addiction Medicine , 15 (2), 167–172.
You, C. Y., Hassan, Z., Müller, C. P., & Suhaimi, F. W.  (2022).  Mitragynine  improves  cognitive performance  in  morphine-withdrawn  rats. Psychopharmacology , 1–13.
Yuan, S., Jiang, S.-C., Zhang, Z.-W., Li, Z.-L., & Hu, J. (2024).  Substance  Addiction  Rehabilitation Drugs. Pharmaceuticals , 17 (5), 615.