## PERBANDINGAN BEBERAPA METODE KLASIFIKASI DALAM MEMPREDIKSI INTERAKSI FARMAKODINAMIK *
Hasnita 1 , Farit Mochamad Afendi 2‡ , and Anwar Fitrianto 3
1 Department of Statistics, IPB University, Indonesia, hasnita_handayani@apps.ipb.ac.id
1 Department of Statistics, IPB University, Indonesia, fmafendi@apps.ipb.ac.id
1 Department of Statistics, IPB University, Indonesia, anwarstat@gmail.com
‡ corresponding author
Indonesian Journal of Statistics and Its Applications (eISSN:2599-0802) Vol 4 No 1 (2020), 11 - 21
Copyright © 2020 Hasnita, Farit Mochamad Afendi, and Anwar Fitrianto.  This is an open-access article distributed  under  the  Creative  Commons  Attribution  License,  which  permits  unrestricted  use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

## Abstract
One  mechanism  for  Drug-Drug  Interaction  (DDI)  is  pharmacodynamic  (PD) interactions. They are interactions by which the effects of a drug are changed by other drugs at the site of the receptor. The interactions can be predicted based on Side Effects Similarity  (SES),  Chemical  Similarity  (CS)  and  Target  Protein  Connectedness  (TPC). This  study  aims  to  find  the  best  classification  technique  by  first  applying  the  scaling process,  variable  interaction,  discretization,  and  resampling  technique.  We  used Random Forest, Support Vector Machines (SVM) and Binary Logistic Regression for the classification. Out of the three classification methods, we found the SVM classification method  produces  the  highest  Area  Under  Cover  (AUC)  value  compared  to  the  other, which is 67.91%.
Keywords :  binary  logistic  regression,  drug-drug  interaction,  random  forest,  support vector machines.

## 1.  Pendahuluan
Interaksi  antar  obat  atau  sering  disebut Drug-Drug  Interaction (DDI)  merupakan penyebab yang signifikan dari reaksi obat yang merugikan dan juga dapat didefinisikan sebagai modifikasi efek suatu obat akibat obat lain yang diberikan secara bersamaan, sehingga  keefektifan  atau  toksisitas  satu  obat  atau  lebih  berubah  (Fradgley,  2003).
* Received Jun 2019; Accepted Oct 2019; Published online on Feb 2020
Interaksi obat perlu diperhatikan karena dapat mempengaruhi respon tubuh terhadap pengobatan  (Cortes  &  Vapnik,  1995).  Salah  satu  mekanisme  interaksi  obat  adalah interaksi farmakodinamik. Interaksi farmakodinamik merupakan interaksi dimana efek suatu  obat  diubah  oleh  obat  lain  pada  tempat  aksi.  Perubahan  efek  obat  akibat interaksi  obat  dapat  bersifat  membahayakan  pasien  dengan  berkurangnya  khasiat obat (Fradgley, 2003). Dalam penelitian (Huang et al ., 2013)  interaksi farmakodinamik belum  mempunyai  kata  kunci  nama  obat  untuk  menentukan  kelas  interaksi farmakodinamik.  Oleh  karena  itu  dibutuhkan  suatu  metode  analisis  yang  baik  untuk memprediksi interaksi farmakodinamik.
Beberapa  penelitian  sebelumnya  telah  membahas  suatu  nilai  yang  dapat digunakan  dalam  memprediksi  interaksi  obat  diantaranya  adalah  penelitian  yang dilakukan  oleh  Gottlieb et  al .  (2012)  menggunakan  pendekatan  kesamaan  basis dengan  mengukur  kesamaan  informasi  obat  untuk  memprediksi  interaksi  obat. Namun,  pendekatan  tersebut  memiliki  beberapa  keterbatasan,  seperti  tidak  dapat menangani  obat-obatan  baru.  Penelitian  serupa  juga  dilakukan  oleh  Huang et  al . (2013)  yang  mengukur  kekuatan  koneksi  jaringan  antara  target  obat  (S-score)  dan menggunakan  kemiripan  efek  samping  untuk  mengukur  hubungan  antara  obat  (P- score)  dengan  menerapkan  pendekatan  bayes  untuk  memprediksi  interaksi  obat. Winata et  al .  (2019)  melakukan  penelitian  tentang  peningkatan  akurasi  klasifikasi interaksi  farmakodinamik  obat  berbasis  seleksi  pasangan  obat  takberinteraksi menggunakan algoritma DP-Clus.
Sejauh ini hanya terdapat beberapa penelitian yang mengkaji model prediksi yang hanya  berdasarkan  pada  struktur  obat  tanpa  memerlukan  informasi  latar  belakang farmakologis atau biologis tambahan dari obat yang diprediksi.
Terdapat beberapa metode yang dapat digunakan untuk menghasilkan model yang akan  digunakan  dalam  memprediksi  interaksi  farmakodinamik  diantaranya  adalah metode klasifikasi random forest, Support Vector Machine (SVM) dan regresi logistik biner. Metode klasifikasi random forest pertama kali dikenalkan oleh Breiman (2001). Menurut Breiman (2001), metode random forest merupakan metode klasifikasi yang membentuk  kumpulan  pohon  regresi  yang  dapat  menghasilkan error yang  rendah dalam memprediksi suatu kejadian dan dapat mengatasi data latih dalam jumlah yang besar  secara  efisien.  Dalam  penelitian  Lingga  P et  al .  (2017)  menunjukkan  bahwa metode  klasifikasi random  forest memiliki  tingkat  akurasi  yang  lebih  tinggi  dalam memprediksi suatu kejadian dibandingkan dengan metode yang lain . Metode statistika lainnya yang dapat diterapkan untuk melakukan klasifikasi data adalah Support Vector Machine (SVM). SVM merupakan metode klasifikasi yang cara kerjanya menemukan hyperplane  yang  baik  sebagai  pemisah  dua  kelas  yang  berbeda  (Cortes  &  Vapnik, 1995). Penelitian yang dilakukan oleh Rachman & Purnami (2012) yang menunjukkan bahwa  metode  klasifikasi  SVM  memiliki  tingkat  akurasi  yang  tinggi  (98,11%)  pada kasus  klasifikasi  tingkat  keganasan  kanker.  Metode  klasifikasi  lainnya  juga  telah dibahas oleh  Marino et al . (2014) yaitu metode klasifikasi regresi logistik biner yang merupakan metode klasifikasi yang dapat menangani kasus yang mempunyai peubah biner, dalam penelitian tersebut menunjukkan bahwa metode klasifikasi regresi biner memiliki  ketepatan  yang  lebih  akurat  dalam  mengklasifikasikan  kejadian  tertentu dibandingkan  dengan  metode  analisis  deskriminan  linear.  Penelitian  serupa  juga dilakukan oleh Fadhilah & Notobroto (2016) yang menunjukkan bahwa metode regresi
logistik biner baik digunakan dalam memprediksi penyakit struk ( Transient  Ischemic Attack ).
Berdasarkan  pertimbangan  tersebut  peneliti  menggunakan  beberapa  algoritma untuk memprediksi farmakodinamik berdasarkan interaksi obat melalui interaksi antar protein pada data terbaru yaitu data obat tahun 2018. Peneliti menggunakan metode semi-automatic text  mining untuk  menentukan  interaksi  farmakodinamik  (PD)  dan menggunakan  data golden  standar  negative (GSN)  atau  sering  disebut  sebagai pasangan obat yang tidak saling berinteraksi, serta mengukur jarak hubungan antar obat dengan melihat kemiripan efek samping obat (SES), mengukur kekuatan koneksi jaringan  antar  target  obat  (PTC)  dan  menghitung  jarak  kemiripan  struktur  obat menggunakan fingerprint klekota-roth  (CS).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk membandingkan beberapa metode pendekatan statistika untuk memprediksi interaksi farmakodinamik berdasarkan nilai PTC,  SES dan CS. Metode pendekatan statistika yang  digunakan  adalah  metode  klasifikasi random  forest, SVM dan  regresi  logistik biner.

## 2.  Metodologi

## 2.1 Data
Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah data obat yang diambil dari DrugBank (https://www.drugbank.ca)  pada  9  juli  2018,  namun  hanya  data  obat  yang  tergolong dalam FDA-approved dan protein targetnya yang ada dalam tubuh manusia yang akan dianalisis  lebih  lanjut.  Data  bobot  protein  yang  berinteraksi  ( weight  score )  dapat diperoleh  dari  HPRD  (http://www.hprd.org/)  yang  digunakan  dalam  perhitungan  nilai PTC. Data dari HPRD dapat juga digunakan untuk mengetahui pasangan obat mana saja  yang  saling  berinteraksi  dengan  cara  melakukan  proses  mapping  dengan  data dari  DrugBank.  Data  efek  samping  obat  dapat  diperoleh  dari  MedDRA (https://www.meddra.org/)  yang  akan  disambungkan  dengan  data  dari  DrugBank. Namun pada data dari MedDRA memerlukan ID-Chemical sebagai penghubung, maka untuk memproleh ID-Chemical dari protein target data dari STITCH (http://stitch.embl.de/)  akan  disambungkan  dengan  data  dari  matador.  Setelah    ID- Chemical diketahui maka data MedDRA dapat dihubungkan pada data dari DrugBank. Pada  perhitungan  koefisien tanimoto data  dibangkitkan  melalui fingerprint Klekota Roth  melalui  aplikasi  web  ChemDes  (http://www.scbdd.com/chemdes/).  Aplikasi ChemDes digunakan untuk menerima rangkaian SMILES yang berkesesuaian dengan struktur kimia dari obat pada pembangkitan data Fingerprint. Sub-struktur kimia dapat diperoleh  dari  http://www.scbdd.com/padel_desc/fpskleroth/.  Data  yang  akan dianalisis  adalah  hasil  irisan  semua  data  yaitu  50.000  pasangan  obat.  Teknik  yang digunakan  untuk  mengumpulkan  data  ini  menggunakan  octoparse  yang  berfungsi untuk mengambil data dari berbagai website. Peubah yang digunakan dalam klasifikasi disajikan pada Tabel 1 .
Tabel 1: Daftar peubah yang digunakan dalam klasifikasi.
Peubah Keterangan Tipe Peubah 𝑦 Interaksi obat (PD/GSN) Kategorik 𝑥 1 Ukuran kemiripan efek samping obat (SES) Numerik 𝑥 2 Keterhubungan  protein  target pasangan obat (PTC) Numerik 𝑥 3 Ukuran  kemiripinan  struktur obat (CS) Numerik

## 2.2 Metode Penelitian
Langkah-langkah  Analisis  yang  dilakukan  berdasarkan  tujuan  penelitian  ini  adalah sebagai berikut :
1. Menentukan  peubah-peubah  yang  akan  digunakan  dalam  prediksi  interaksi  obat farmakodinamik yaitu :
a. Melakukan penyeleksian data yang akan digunakan pada penelitian ini.
b. Membentuk peubah 𝑥 1 dengan cara menghitung jarak terdekat dengan melihat kemiripan efek samping antar obat yang disimbolkan sebagai nilai SES. Data efek  samping  yang  diperoleh  dari  DrugBank  akan  diubah  kedalam  bentuk biner (0 dan 1), kemudian menghitung nilai frekuensi efek  samping masing- masing  pasang  obat  dengan  cara  menjumlahkan  efek  samping  yang  sama. Jika suatu pasang obat tidak memiliki efek samping yang sama maka nilai SES akan bernilai nol. Nilai weight ( 𝑔 𝑖 ) diperoleh dengan cara menghitung bobot pada efek samping yang berkorelasi. Peritungan nilai SES dilakukan dengan memasukkan  nilai  frekuensi  efek  samping  obat  dan  nilai weight kedalam persamaan (1). Perhitungan tersebut menggunakan bahasa pemrograman R.
SES =   ∑ (−𝑙𝑜𝑔𝑓 𝑖 ). 𝑖 ∈𝑋∩𝑌 𝑔 𝑖 (1)
dengan 𝑓 𝑖 merupakan frekuensi efek samping, 𝑋 dan 𝑌 adalah dua obat yang  berbeda  dan 𝑔 𝑖 merupakan  nilai  bobot  pada  efek  samping  yang berkorelasi Campillos et al . (2008).
c.  Membentuk peubah 𝑥 2 dengan cara menghitung jarak hubungan antara dua system  target  yang  berpusat  di  jaringan  yang  disimbolkan  sebagai  PTC. Perhitungan  nilai  PTC  dilakukan  dengan  cara  memetakan  obat  kedalam jaringan  PPI  berdasarkan  target  protein  dari  obat,  kemudian  memboboti protein  yang  tepat  satu  langkah  pertama  protein  target.  Jika  dua  system berpusat  diberbagai  gen  maka  ditambahkan  satu  diantara  dua  system tersebut. Perhitungan nilai PTC menggunakan persamaan (2) dengan bantuan bahasa pemrograman Pearl.
𝑃𝑇𝐶 = 𝑥̅−𝜇 0 𝑠/√𝑛 (2)
dengan 𝑥̅ merupakan nilai  rata-rata, 𝑠 merupakan nilai  standar  deviasi, 𝑛 merupakan  jumlah  data,  dan 𝜇 0 merupakan  nilai  rata-rata  yang  mewakili koefisien korelasi Pearson (PCC) pada seluruh data dalam jaringan (Huang et al ., 2013).
d. Membentuk  peubah 𝑥 3 dengan  cara  menghitung  jarak  kemiripan  obat menggunakan fingerprint klekota-roth  yang  disimbolkan  sebagai 𝐶𝑆 menggunakan persamaan (3) dengan bantuan bahasa pemrograman SAS.
𝐶𝑆 = 𝑎 𝑎+𝑏+𝑐 (3)
dengan a, b dan c merupakan frekuensi kemunculan dari kejadian  ( 𝑂𝑏𝑎𝑡 1 = 1 dan 𝑂𝑏𝑎𝑡 2 = 1 ), ( 𝑂𝑏𝑎𝑡 1 = 0 dan 𝑂𝑏𝑎𝑡 2 = 1 ) dan ( 𝑂𝑏𝑎𝑡 1 = 1 dan 𝑂𝑏𝑎𝑡 2 = 0 ) (Bajusz et al ., 2015).
e. Menentukan  peubah 𝑦 (DDI)  yang  terdiri  dari  dua  kelas  data  yaitu  kelas interaksi  farmakodinamik  dan  kelas  GSN.  Untuk  menentukan  interaksi farmakodinamik  digunakan  metode semi-automatic  text  mining ,  sedangkan untuk menentukan  kelas  GSN  diambil  secara  acak  kurang  lebih  4  kali  lebih banyak dari data PD pada semua data pasang obat.
2. Eksplorasi data pasangan obat pada tiga peubah prediktor (PTC, SES dan CS) dan data DDI sebagai peubah respon, untuk memberikan gambaran mengenai DDI.
3. Pada proses klasifikasi interaksi obat, langkah pertama yang akan dilakukan adalah menginput data latih dan data validasi. Pada proses ini akan dilakukan pembagian data, yaitu data latih dan data validasi dengan menggunakan 5- fold cross validation.
Pada  proses  pemodelan  klasifikasi  mengunakan  data  latih  pada  beberapa pendekatan  statistika  yaitu random  forest, SVM,  dan  regresi  logistik  biner.  Pada data  validasi  untuk  masing-masing  pendekatan  statistika  akan  dilakukan  proses sebagai berikut:
a. Memprediksi interaksi obat dengan menggunakan model yang telah diperoleh.
b. Membentuk tabel ketetapan klasifikasi
c.  Menghitung ketepatan prediksi.
4. Melakukan prepocessing data  diantaranya  adalah  melakukan  proses scaling , membuat  peubah  baru  (interaksi  peubah)  dengan  cara  mengalikan  setiap kemungkinan kombinasi peubah, untuk mengatasi pencilan maka dilakukan metode diskritisasi  pada  data  pasang  obat  dan  dilakukan  metode undersampling untuk menangani  kelas  data  pasang  obat  yang  tidak  seimbang.  Setelah  melakukan prepocessing data maka proses 3 akan diulang kembali dengan menggunakan data yang telah di prepocessing .
5. Membandingkan metode klasifikasi random forest, SVM , dan regresi logistik biner dari  hasil  klasifikasi  interaksi  obat  tanpa prepocessing dan  dengan  dilakukan prepocessing berdasarkan nilai AUC.

## 3.  Hasil dan Pembahasan

## 3.1 Penyeleksian Data
Data yang digunakan pada penelitian ini adalah data obat yang diambil dari berbagai sumber data. Berikut adalah ringkasan dari penyeleksian data.
Berdasarkan  Gambar  1  terdapat  beberapa  sumber  data  yang  menjadi  acuan peneliti  yang  akan  dikaitkan  ke  data  drugbank.  Data  dari  drugbank  yang  tergolong dalam FDA-approved terdiri dari 106 939 pasang obat dan terdiri dari 2 403 obat. Data drugbank yang saling berinteraksi farmakodinamik terdiri dari 69 009 pasang obat dan terdiri dari 1 946 obat. Pada perhitungan nilai kemiripan efek samping obat diperlukan data  yang  menyiapkan  efek  samping  obat  dan  pada  sumber  data  dari  medra
menyiapkan  data  efek  samping  sebanyak  1  030  pasang  obat  dan  terdapat  66  028 pasang obat yang mempunyai nilai PTC tidak nol yang juga terdapat pada drugbank. Data bobot protein yang berinteraksi ( weight score ) dapat diperoleh dari HPRD yang digunakan  dalam  perhitungan  nilai  kemiripan  struktur  jaringan  protein  target  obat. Terdapat 30 005 nilai bobot protein yang diketahui pada data HPRD yang juga terdapat pada  drugbank.  Terdapat  704  obat  dari  Klekota-Roth  yang  juga  terdapat  pada drugbank dan data dari Klekota-Roth ini yang akan membantu dalam perhitungan nilai CS. Pengumpulan data terakhir dari berbagai sumber data yang semuanya terdapat juga pada drugbank adalah 50 000 pasang obat yang terdiri dari 10 546 pasang obat yang berinteraksi farmakodinamik dan 39 454 pasang obat yang termasuk GSN.
Gambar 1: Ringkasan pengumpulan data.

## 3.2 Pembentukan Peubah Penjelas
Penelitian ini menggunakan kemiripan efek samping obat pada pembentukan peubah penjelas  ( 𝑥 1 )  dengan  cara  menghitung  jarak  efek  samping  antar  pasang  obat  yang disimbolkan  sebagai  nilai  SES.  Hal  pertama  yang  dilakukan  dalam  perhitungan  ini adalah  menentukan  nilai  weight  dengan  cara  memboboti  efek  samping  yang berkorelasi dengan bantuan bahasa pemrograman R diperoleh nilai minimum weight adalah 0.007, nilai mean adalah 1 dan nilai maksimum adalah 455.791. Selanjutnya menghitung nilai frekuensi efek samping obat dengan cara efek samping yang terdapat pada  obat  dibuat  kedalam  bentuk  biner  (0  dan  1).  Kemudian,  menjumlahkan  efek samping  yang  sama  pada  suatu  pasang  obat  dan  membuatnya  kedalam  logaritma negative.  Setelah  nilai  weight  dan  nilai  logaritma  negative  dari  efek  samping  obat didapatkan,  maka  nilai  SES  dapat  dihitung  dengan  menggunakan  persamaan  (1). Sehingga  dengan  menggunakan  bantuan  bahasa  pemrograman  R  didapatkan  nilai minimum  SES  adalah  nol,  nilai  rata-rata  adalah  6.575  dan  diperoleh  nilai maksimumnya  adalah  653.358.  Semakin  besar  nilai  SES  menunjukkan  bahwa  satu pasang obat memiliki efek samping yang sangat mirip. Nilai SES pada suatu pasang
obat  yang  menghasilkan  nilai  nol  menunjukkan  bahwa  data  pasang  obat  tersebut memiliki efek samping yang berbeda.
Pembentukan peubah penjelas ( 𝑥 2 ) menggunakan protein target obat dengan cara menghitung jarak hubungan antara dua system target yang berpusat dijaringan yang disimbolkan sebagai nilai PTC. Pertama kali yang harus dilakukan dalam perhitungan ini adalah menghitung nilai weight atau pembobotan pada setiap protein yang berpusat dijaringan  PPI  dimana  protein  yang  akan  diboboti  adalah  protein  yang  tepat  satu langkah pertama dari protein target. Nilai bobot ini disediakan pada data dari HPRD sebanyak 30 005 protein yang mempunyai nilai bobot. Setelah mengetahui nilai bobot dari masing-masing protein maka nilai PTC dapat dihitung dengan cara nilai rata-rata dari bobot protein target akan dikurangin dengan nilai rata-rata seluruh protein yang mempunyai nilai  bobot  dan  hasil pengurangan  tersebut  akan  dikalikan  dengan  akar dari  banyaknya  data  protein  yang  mempunyai  nilai  bobot,  selanjutnya  akan  dibagi dengan standar deviasi. Hal ini dilakukan untuk seluruh data pasang obat. Hasil dari perhitungan  tersebut  didapatkan  nilai  PTC minimum  adalah  -24.7030,  nilai  rata-rata adalah 2.3431, dan nilai maksimum adalah 400.9049.
Pembentukan peubah penjelas ( 𝑥 3 ) menggunakan fingerprint Klekota-roth dengan menghitung jarak kemiripan obat yang disimbolkan sebagai nilai 𝐶𝑆 . Perhitungan ini dilakukan dengan cara terlebih dahulu menghitung frekuensi kemunculan dari seluruh kemungkinan  kombinasi  suatu  pasang  obat  kemudian  perhitungan  selanjutnya menggunakan koefisien Tanimoto yaitu frekuensi kemunculan dari suatu pasang obat yang  keduanya  terdapat  fragmen  pada  data fingerprint akan  dibagi  dengan  hasil penjumlahan  frekuensi  kemunculan  dari  suatu  pasang  obat  yang  keduanya mempunyai  fragmen  pada  data fingerprint dan  frekuensi  kemunculan  dari  suatu pasang  obat  dimana  salah  satu  obat  tersebut  tidak  terdapat  fragmen  pada  data fingerprint .  Perhitungan  tersebut  akan  dilakukan  pada  50  000  data  pasang  obat. Sehingga dengan bantuan aplikasi R didapatkan nilai minimum CS adalah nol, nilai rata-rata adalah 0.1663 dan nilai maksimum adalah 1.

## 3.3 Desksripsi dan Korelasi Data Pasang Obat
Data yang digunakan adalah 50 000 data pasang obat yang terdiri dari kelas interaksi farmakodinamik (PD) dan kelas GSN. Perbandingan nilai peubah SES, CS dan PTC pada masing-masing kelas PD dan GSN dapat dilihat pada Gambar 2.
Berdasarkan  Gambar  2  dapat  disimpulkan  bahwa  perbandingan  nilai  SES  pada interaksi PD memiliki nilai yang lebih kecil dibandingkan dengan nilai SES pada GSN namun tidak dapat  dikatakan bahwa   semakin kecil nilai SES, maka semakin  besar peluang terjadi interaksi PD. Pada nilai 𝐶𝑆 memiliki nilai mean dan maksimal adalah sama baik untuk interaksi PD maupun GSN. Nilai PTC pada interaksi PD memiliki nilai mean berada disekitaran nol dan nilai PTC pada interaksi PD lebih kecil dibandingkan dengan nilai PTC pada GSN. Pada kelas  GSN terdapat  data yang sangat  jauh dari nilai mean (ekstrim).
Gambar 2: Plot perbandingan nilai SES, CS dan PTC berdasarkan kelas PD dan GSN.
Uji  rank  Spearman  digunakan  untuk  menguji  hipotesis  korelasi  dengan  skala pengukuran  peubah  minimal  ordinal.  Skala  data  untuk  kedua  peubah  yang  akan dikorelasikan  dapat  berasal  dari  skala  yang  berbeda.  Korelasi  antar  peubah  dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2: Uji korelasi pada masing-masing peubah.
CS PTC SES CS 1.000 -0.029 0.020 PTC -0.029 1.000 -0.007 SES 0.020 -0.007 1.000 ddi 0.011 0.109 0.033
Berdasarkan Tabel 2 dapat disimpulkan bahwa korelasi antara peubah SES dengan 𝐶𝑆 dan 𝑑𝑑𝑖 adalah lemah.

## 3.4 Klasifikasi Tanpa Prepocessing Data
Metode  klasifikasi  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  metode random forest, SVM, dan regresi logistik biner. Hasil dari metode ini akan dibandingkan dengan berbagai perlakuan pada data. Pada penelitian ini digunakan pembagian data menjadi data latih dan data uji dengan menggunakan metode cross validation. Metode cross validation digunakan untuk memperkecil bias yang terkait dengan pengambilan contoh secara  acak  dengan  memilih fold sebanyak  5  sehingga  data  pasang  obat  dibagi menjadi  5  bagian.  Data  pasang  obat  dibagi  menjadi  5  bagian  dengan  ukuran  yang hampir  sama  sehingga  data  pasang  obat  akan  pernah  menjadi  data  latih  dan  data validasi.
Hal  yang  pertama  kali  dilakukan  pada  metode  klasifikasi random  forest adalah melakukan penarikan contoh acak pada tiga peubah bebas, lalu membangun pohon sebanyak  10  pohon  dan  melakukan  proses  looping  untuk  memperoleh  pohon keputusan dengan bantuan aplikasi R sehingga diperoleh nilai akurasi, sensitifity , dan specificity pada data pasang obat yang dapat dilihat pada Tabel 3 Metode klasifikasi SVM  dilakukan  dengan  cara  terlebih  dahulu  menentukan  nilai  sigma  dan  nilai 𝜎 dengan melakukan proses tuning untuk menentukan parameter yang baik untuk data pasang  obat  pada  metode  klasifikasi  SVM,  dengan  bantuan  aplikasi  R  di  dapatkan nilai sigma adalah 0.5 dan nilai 𝜎 adalah 0.5. Setelah nilai sigma dan 𝜎 diketahui maka
proses  selanjutnya  adalah  melakukan  klasifikasi  SVM  menggunakan  kernel  RBF, dengan  bantuan  bahasa  pemrograman  R  didapatkan  nilai  akurasi, sensitifity ,  dan specificity dari model SVM yang dapat dilihat pada Tabel 3 Metode klasifikasi regresi logistik biner yang pertama kali dilakukan adalah mengestimasi parameter 𝛽 dengan menggunakan  metode maximum  likelihood dan  selanjutnya  dilakukan  klasifikasi menggunakan parameter 𝛽 yang telah di estimasi dengan bantuan aplikasi R sehingga didapatkan  nilai  akurasi, sensitifity ,  dan specificity dari  model  Regresi  logistik  biner yang dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 3: Perbandingan metode klasifikasi tanpa prepocessing data No Metode Akurasi(%) Sensitifity (%) Specificity (%)  AUC(%) 1 Random forest 75.76 22.04 90.12 56.08 2 SVM 78.91 0.11 99.70 50.00 3 Regresi logistik biner 78.86 0.00 100.00 50.00
Berdasarkan Tabel 3 dapat disimpulkan bahwa tingkat akurasi yang dihasilkan dari metode klasifikasi random forest tanpa prepocessing data adalah 75.76% dengan nilai AUC sebesar 56.08 %. Metode klasifikasi random forest dapat memprediksi interaksi farmakodinamik sebesar 22.04% dan dapat memprediksi GSN sebesar 90.12%. Pada metode  klasifikasi  SVM  menghasilkan  nilai  akurasi    sebesar  78.91%  dan  nilai  AUC sebesar 50 %,  namun  hanya  dapat  memprediksi  interaksi  farmakodinamik  sebesar 0.10%. Dan untuk metode klasifikasi regresi logistik biner menghasilkan nilai akurasi 78.86%,  namun  tidak  dapat  memprediksi  kelas  interaksi  farmakodinamik.  Metode klasifikasi  regresi  logistik  biner  tanpa prepocessing data  hanya  dapat  memprediksi kelas GSN. Berdasarkan nilai sensitifity dari ketiga metode tersebut dapat disimpulkan bahwa ketiga metode tidak dapat memprediksi interaksi farmakodinamik dengan baik oleh  karena  itu  peneliti  akan  melakukan  berbagai prepocessing data  untuk meningkatkan nilai sensitifity.

## 3.5 Klasifikasi dengan Prepocessing Data
Data  yang  terdiri  dari  50000  pasang  obat  dilakukan prepocessing data  untuk meningkatkan  nilai sensitifity pada  setiap  metode  klasifikasi.  Berdasarkan pembentukan  peubah  SES,  CS  dan  PTC  terlihat  bahwa range pada  setiap  peubah sangat berbeda oleh karena itu peneliti melakukan proses standarisasi ( scaling ) agar range pada setiap peubah tidak jauh berbeda. Berdasarkan data yang digunakan yang terdiri dari kelas interaksi PD sebanyak 10546 pasang obat dan GSN sebanyak 39454 pasang obat. Hal ini menunjukkan bahwa data pasang obat memiliki kelas yang tidak seimbang  oleh  karena  itu  peneliti  menggunakan  teknik resampling dengan menggunakan  metode undersampling untuk  mengatasi  kelas  yang  tidak  seimbang. Kemudian peneliti melakukan interaksi antar peubah bebas dengan cara mengalikan disetiap kombinasi peubah yang terjadi sehingga peubah bebas dari data pasang obat yang akan dilakukan dalam klasifikasi adalah 10 peubah bebas yaitu nilai SES, CS, PTC, interaksi antara SES-CS, SES-PTC, CS-PTC, SES-SES, CS-CS, PTC-PTC dan SES-CS-PTC.  Berdasarkan  ekplorasi  yang  telah  dilakukan  terlihat  bahwa  terdapat
data pencilan oleh karena itu peneliti melakukan proses diskretisasi untuk menangani data  pencilan.  Proses  tersebut  dilakukan  dengan  menggunakan  metode  diskritisasi yang  berbasis entropy .  Metode  diskritisasi  akan  diterapkan  pada  data  pasang  obat dengan 10 peubah bebas.
Perbandingan  metode  klasifikasi  berdasarkan  nilai  akurasi, sensitifity , specificity dan nilai AUC dari ketiga model klasifikasi dengan melakukan proses scaling , teknik resampling , interaksi peubah dan melakukan proses diskritisasi adalah disajikan pada Tabel 4.
Tabel 4: Perbandingan metode klasifikasi dengan prepocessing data. No Metode Akurasi(%) Sensitifity (%) Specificity (%)  AUC(%) 1 Random forest 62.78 50.60 73.01 64.31 2 SVM 62.24 57.75 78.07 67.91 3 Regresi logistik biner 63.15 55.04 72.34 63.69
Berdasarkan Tabel 4 dapat disimpulkan bahwa tingkat akurasi yang dihasilkan dari metode  klasifikasi random  forest dengan  melakukan prepocessing data  adalah 62.78%  dengan  nilai  AUC  sebesar 64.31 %.  Metode  klasifikasi random  forest dapat memprediksi interaksi farmakodinamik sebesar 55.6% dan dapat memprediksi GSN sebesar 73.01%.  Pada metode klasifikasi SVM menghasilkan nilai akurasi  sebesar 62.24%, nilai AUC sebesar 67.91 %, dan dapat memprediksi interaksi farmakodinamik sebesar  57.75%.  Metode  klasifikasi  regresi  logistik  biner  menghasilkan  nilai  akurasi 63.15%,  dan  dapat  memprediksi  kelas  interaksi  farmakodinamik  dan  GSN  berturut- turut sebesar 55.04% dan 72.34%.
Berdasarkan Tabel 3 dan Tabel 4 dapat disimpulkan bahwa ketika tidak dilakukan prepocessing maka metode klasifikasi yang baik digunakan untuk data pasang obat adalah  metode  klasifikasi  random  forest.  Metode  klasifikasi  random  forest  tanpa prepocessing data  memiliki  nilai  AUC  yang  paling  tinggi  ( 56.08 %)  dibandingkan dengan metode klasifikasi SVM dan regresi logistik biner. Namun ketika melakukan prepocessing yaitu  melakukan  proses scaling ,  teknik resampling, interaksi  antar peubah, dan melakukan diskritisasi peubah maka dapat meningkatkan nilai sensitificity yang  artinya  bahwa  dengan  dilakukan prepocessing maka  dapat  meningkatkan kemampuan  dalam  memprediksi  interaksi  farmakodinamik.  Berdasarkan  nilai  AUC ketiga  metode  tersebut  tidak  jauh  berbeda  namun  metode  klasifikasi  SVM  yang memiliki nilai AUC tertinggi ( 67.91 %) dibandingkan dengan metode klasifikasi random forest dan regresi logistik biner.

## 4. Simpulan
Pada penelitian ini dapat disimpulkan bahwa metode klasifikasi yang baik digunakan dalam  memprediksi  interaksi  farmakodinamik  adalah  metode  SVM  dengan  syarat harus dilakukan prepocessing data karena dengan dilakukan prepocessing data yaitu melakukan proses scaling ,  teknik resampling, interaksi antar peubah, dan dilakukan diskritisasi  peubah  pada  data  pasang  obat  maka  dapat  meningkatkan  kemampuan suatu metode klasifikasi dalam memprediksi interaksi farmakodinamik.

## Daftar Pustaka
Bajusz,  D.,  Rácz, A., &  Héberger,  K.  (2015).  Why  is  Tanimoto  index  an  appropriate choice  for  fingerprint-based  similarity  calculations? Journal  of  Cheminformatics , 7 (1): 20.
Breiman, L. (2001). Random forests. Machine Learning , 45 (1): 5 –32.
Campillos,  M., Kuhn, M., Gavin, A.-C.,  Jensen,  L.  J., & Bork, P.  (2008). Drug target identification using side-effect similarity. Science , 321 (5886): 263 –266.
Cortes,  C.,  &  Vapnik,  V.  (1995).  Support-vector  networks. Machine  Learning , 20 (3): 273 –297.
Fadhilah, A. R., & Notobroto, H. B. (2016). Analisis regresi logistik biner pada kejadian transient ischemic attack (TIA) di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Jurnal Biometrika Dan Kependudukan , 5 (2): 157 –165.
Fradgley, S. (2003). Interaksi Obat dalam Farmasi Klinis (Clinical Pharmacy) Menuju Pengobatan  Rasional  dan  Penghargaan  Pilihan  Pasien  (Aslam  M,  Tan  CK, Prayitno A, Ed) . Jakarta (ID): PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia.
Gottlieb,  A.,  Stein,  G.  Y.,  Oron,  Y.,  Ruppin,  E.,  &  Sharan,  R.  (2012).  INDI:  a computational  framework  for  inferring  drug  interactions  and  their  associated recommendations. Molecular Systems Biology , 8 (1).
Huang, J., Niu, C., Green, C. D., Yang, L., Mei, H., & Han, J.-D. J. (2013). Systematic prediction  of  pharmacodynamic  drug-drug  interactions  through  protein-protein- interaction network. PLoS Computational Biology , 9 (3): e1002998. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002998
Lingga P, R. D., Fatichah, C., & Purwitasari, D. (2017). Deteksi gempa berdasarkan data twitter  menggunakan  decision  tree,  random forest,  dan  SVM. Jurnal  Teknik ITS , 6 (1): A159 –A162.
Marino, M., Tirta, I. M., & Dewi, Y. S. (2014). Perbandingan analisis diskriminan linier, diskriminan  linier  robust  dan  regresi  logistik  biner.  Studi  kasus  pada  penjurusan bidang  IPA  /  IPS  siswa  tingkat  SMA  Negeri  1  Bangorejo  Banyuwangi. Prosiding Seminar Nasional Matematika , 192 –200. Jember (ID): Universitas Jember.
Rachman,  F.,  &  Purnami,  S.  W.  (2012).  Perbandingan  klasifikasi  tingkat  keganasan breast  cancer  dengan  menggunakan  regresi  logistik  ordinal  dan  support  vector machine (SVM). Jurnal Sains Dan Seni ITS , 1 (1): D130 –D135.
Winata,  H.  M.,  Afendi,  F.  M.,  &  Fitrianto,  A.  (2019).  Peningkatan  akurasi  klasifikasi interaksi  farmakodinamik  obat  berbasis  seleksi  pasangan  obat  takberinteraksi. Indonesian Journal of Statistics and Its Applications , 3 (3): 247 –259.