Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PERANAN IL-6 PADA PATOFISIOLOGI DAN TATA LAKSANA ARTRITIS REUMATOID
(THE ROLE OF IL-6 IN PATHOPHYSIOLOGY AND TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS)
Hasbi Abdul Rozak 1 , Najirman 2
1 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RSUP Dr. M Djamil Padang, Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, Padang, Sumatera Barat, Indonesia
2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Reumatologi RSUP Dr. M Djamil Padang,
Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, Padang, Sumatera Barat, Indonesia
Email korespondensi: hasbirzk@gmail.com

## ABSTRAK
Artritis  Reumatoid  (AR)  merupakan  penyakit  autoimun  progresif  yang  disebabkan  oleh inflamasi  kronik  pada  berbagai  macam  sistem  dan  organ  di  seluruh  tubuh.  Tujuan  tinjauan Pustaka  ini  untuk  mengetahui  peran  IL-6  dalam  tata  laksana  dan  patofisiologi  dalam  AR. Penyakit  autoimun  ini  mampu  meningkatkan  tingkat  mortalitas  hingga  3  kali  lebih  tinggi daripada populasi umum. Patofisiologi  terjadinya progresifitas penyakit  melibatkan berbagai macam sitokin diantaranya yaitu IL-1, IL-6, dan TNF-α memiliki peran utama untuk memicu sel  pannus  yang  dapat  merusak  tulang  rawan  secara  lokal  dan  menghambat  pembentukan molekul  matrik  baru  melalui  zat  kolagen  dan  enzim  proteolitik.  Kerusakan  sendi  berkaitan dengan adanya IL-6 yang dihasilkan secara berlebihan pada serum dan fibroblas sinovium. IL- 6  juga  meningkatkan  produksi  ligand  (RANKL), receptor  activator  of  nuclear  factor-kB (RANK)  yang  menginduksi  ekspresi  mRNA,  dan  meningkatkan  resorpsi  melalui  interaksi RANK/RANKL/osteoprotegerin. Tinjauan pustaka  yang ada membuktikan bahwa tocilizumab yang berperan sebagai anti IL-6R memiliki efektivitas yang paling tinggi, serta memiliki risiko efek samping yang paling rendah dibandingkan DMRAD biologi yang lain.
Kata kunci : artritis reumatoid, tata laksana, patofisiologi

## ABSTRACT
Rheumatoid  Arthritis  (AR)  is  a  progressive  autoimmune  disease  caused  by  chronic inflammation in various systems and organs throughout the body. The aim of this literature review is to determine the role of IL-6 in the management and pathophysiology of AR.  This autoimmune  disease  can  increase  the  mortality  rate  up  to  3  times  higher  than  the  general population. The pathophysiology of disease progression involves various types of cytokines, including IL-1, IL-6, and TNF-α, which have a major role in triggering pannus cells which can  damage  cartilage  locally  and  inhibit  the  formation  of  new  matrix  molecules  through collagen substances and proteolytic enzymes. Joint damage is associated with excessive IL-6
DOI

## TELAAH PUSTAKA
production  in  serum  and  synovial  fibroblasts.  IL-6  also  increases  the  production of  ligand (RANKL), receptor activator of nuclear factor-kB (RANK) which induces mRNA expression, and  increases  resorption  through  RANK/RANKL/osteoprotegerin  interactions.  Literature review that exist has proven that tocilizumab, which acts as an anti-IL-6R, has the highest effectiveness, and has the lowest risk of side effects compared to other biological DMRADs.
Keywords: management, pathophysiology, rheumatoid arthritis

## PENDAHULUAN
Artritis  reumatoid  (AR)  adalah kondisi  autoimun  progresif  yang  berkaitan dengan  pembengkakan,  nyeri  tekan,  dan kerusakan sendi sinovial kerusakan deformitas berat yang menyebabkan disabilitas  berat.  Artritis  reumatoid  mampu meningkatkan  mortalitas  hingga  tiga  kali lebih  tinggi  daripada  populasi  umum. Mortalitas ini umumnya berhubungan dengan meningkatnya kardiovaskular aterosklerotik dan risiko keganasan.
Progresifitas  dari  artritis  rheumatoid  dapat menyebabkan kerusakan sendi yang irreversibel hingga berdampak pada deformitas, disabilitas, dan kematian. 1,2
Prevalensi artritis rheumatoid saat ini yaitu 0,5-1% dari seluruh populasi umum di dunia. Insidensi dan prevalensi AR bervariasi berdasarkan  lokasi  geografis  dan  diantara berbagai  grup  etnik  dalam  suatu  negara. Misalnya, masyarakat asli Amerika, Yakima, Pima,  dan  suku-suku  Chippewa  di  Amerika Utara  dilaporkan  memiliki  rasio  prevalensi dari berbagai studi sebesar 7%. Beda halnya, dengan  studi  pada  populasi  di  Afrika  dan Asia  yang  menunjukkan  prevalensi  lebih
rendah sekitar 0,2%-0,4%. Artritis reumatoid memiliki prevalensi 0,5% sampai 0,8% pada populasi dewasa. Insidensi artritis reumatoid meningkat seiring usia. 1,3–5
Telah banyak berkembang pemberian terapi  target Disease  Modifying  Anti Rheumatic Drugs (DMARD) ada pasien AR, salah  satunya  dengan  mekanisme  anti Interleukin-6 (IL-6)  mekanisme  obat  ini bekerja  dengan  cara  menghambat  IL-6. Berdasarkan  jurnal  penelitian  Teitsma  dan timnya,  obat  IL-6  memiliki  efek  yang  lebih baik  dibandingkan  methotrexate  dalam mengurangi  manifestasi  klinis  yang  dialami oleh  pasien,  karena  bekerja  langsung menghambat  dari  IL-6,  dan  belum  banyak digunakan terutama di Indonesia, Pentingnya tata  laksana  yang  adekuat  dan  seiringnya berkembangnya kemajuan pengobatan pasien AR,  berdasarkan  hal  tersebut  penulis membuat  artikel  dengan  judul  peranan  IL-6 pada  artritis  reumatoid  terkait  tata  laksana dan patofisiologi pada pasien. 2,6

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pilihan  Terapi  DMARD  Biologis  Pada Artritis Reumatoid
Peran  agen  biologik  saat  ini  sudah banyak terbukti memiliki efikasi yang cukup signifikan  terhadap  pengobatan  artritis reumatoid.  Saat  ini  sudah  tersedia  berbagai macam agen biologik diantaranya yaitu Anti TNF-∂ (Etanercept, Infliximab, Golimumab), walaupun  terdapat  beberapa  efek  samping yang dapat ditimbulkan seperti pada Tabel 1. Mekanisme  agen  biologik  yang  berfungsi menginhibisi  TNF-∂  sangat  berguna  secara klinis  dalam  pengobatan  Artritis  reumatoid. Anti  TNF-∂  berperan  dalam  menghambat TNF-∂ yang merupakan sitokin pro inflamasi yang diproduksi oleh makrofag dan limfosit dalam jumlah
Sel  limfosit  B  telah  diketahui memiliki peran penting pada proses inflamasi kronik yang terjadi dalam kasus rheumatoid artritis. Terapi antibodi monoklonal terhadap marker  sel  B,  CD  20,  menyebabkan  deplesi yang  cepat  dari  limfosit  B,  sehingga  terjadi penurunan  titer  serum  faktor  rheumatoid serta  manifestasi  klinis  peradangan  yang disebabkan oleh proses autoimun pada artritis
reumatoid. Rekomendasi penggunaan DMARD  sintetis  dan  biologik7  20  IL-6R (Tocilizumab). Sitokin IL-1, dan TNF sangat berperan  dalam  memicu  produksi  kolagen dan  enzim  proteolitik  oleh  sel  pannus  yang berperan  terhadap  kerusakan  tulang  rawan dan menghambat pembentukan matriks yang baru.  Peran  IL-6  dalam  patofisiologi terjadinya kerusakan pada tulang rawan juga cukup signifikan, hal ini dapat terjadi melalui mekanisme  peningkatan  aktivasi  osteoklast yang selanjutnya dapat menyebabkan peningkatan  resorpsi  tulang,  oleh  karena itu hambatan  terhadap  IL-6  juga  berperan penting  dalam  menghambat  progresifiitas dari  artritis  reumatoid.  Pada  dasarnya terdapat beberapa obat  yang dapat berperan dalam menurunkan  progresifitas  dari  artritis reumatoid,  namun  beberapa  obat  tersebut belum  beredar  di  Indonesia  seperti  anti CTLA-4 (abatacept), anti TNF-∂
(adalimumab, certolizumab), anti IL- 1(anakinra) dan tofacitinib. 7,10
Rozak, HA : Peranan IL-6 Pada Patofisiologi dan Tata Laksana Artritis Reumatoid
Tabel 1 DMARD biologik untuk pengobatan Artritis Reumatoid. 11

## Terapi IL-6 Pada Artritis Reumatoid
Berdasarkan  rekomendasi  EULAR untuk  tata  laksana  RA  dengan disease- modifying  antirheumatic  drugs (DMARD) sintesis atau biologis yang diperbarui pada tahun 2022, penggunaan DMARD biologis (bDMARD)  dapat  ditambahkan  jika  target terapi  tidak  dapat  dicapai  dengan  strategi pengobatan DMARD conventional synthetic (cDMARD)  atau  jika  ditemukan faktor  prognosis  yang  buruk.  bDMARD yang dapat digunakan pada pengobatan RA berupa tumor  necrosis  factor (TNF)-α
inhibitors , IL-6 inhibitors, blokade kostimulasi  sel  T  dan  deplesi  sel  B  (anti CD-20).  Sebelum  pemberian  bDMARD diperlukan pemeriksaan tambahan tuberculin skin test dan interferon-gamma release assays IGRA untuk menyingkirkan adanya suatu infeksi tuberkulosis. 4,11
Pasien yang mendapat terapi bDMARD.  Apabila  sudah  tercapai  remisi minimal selama 12 bulan, maka disarankan untuk  melakukan  pemberhentian  atau pengurangan.  Penurunan  dosis  secara perlahan telah  terbukti  lebih  baik  daripada
Obat Mekanisme Dosis Waktu Respon Efek samping Pemantauan Etanercept Anti TNF-α 25 mg sc 2x/minggu  atau  50 mg sc/minggu 2-12 Minggu Infeksi,TB, demielinisasi saraf TB, jamur, infeksi lain; TT, DPL, TFH saat awal lalu tiap 2-3 bulan Infliximab Anti TNF-α 3 mg/kg iv pada minggu 0,2  &4,  kemudian tiap 8 minggu 2-12 Minggu Infeksi,TB, demielinisasi saraf TB, demielinisasi saraf TB, jamur, infeksi lain;  TT,  DPL,  TFH saat  awal  lalu  tiap  2-3 bulan Golimumab  Anti TNF- α 50 mg   im   tiap  4 minggu 2-12 Minggu Infeksi, TB, demielinisasi saraf TB, jamur,  infeksi lain;  TT,  DPL,  TFH saat  awal  lalu  tiap  2-3 bulan Rituximab Anti CD 20 1000  mg  iv  pada hari 0-15 12 minggu Reaksi infus, aritmia, HT, infeksi,reaktivasi hepatitis B TB, jamur,  infeksi lain;  TT,  DPL,  TFH saat awal lalu tiap 2- 3 bulan Tocilizumab  Anti Il-6R 8  mg/kg  iv  tiap  4 minggu 2 minggu Infeksi,  TB,  HT, gangguan fungsi hati TB, jamur,  infeksi lain; TT, DPL, TFH, profil
lipid saat awal lalu tiap 2-3 bulan
TB =  tuberkulosis,  TT=  tes  tuberkulin,  DPL  =darah  perifer  lengkap,  TFH=tes  fungsi  hati, HT=hipertensi
penghentian terapi secara mendadak, hal ini dikaitkan  dengan  risiko  flare  yang  lebih besar pada penghentian bDMARD, sehingga  penghentian  mendadak  terhadap terapi  bDMARD  dapat  berdampak  pada progresi kerusakan sendi. 4
IL-6 sebagai target terapi merupakan salah satu pemilihan pengobatan  RA.  Efek  positif  inhibisi  IL-6 pada  pasien  RA  sedang  hingga  berat  telah ditemukan  pada  beberapa  studi  klinis.2 Studi preklinis menemukan IL-6 berhubungan dengan demarginasi neutrofil sehingga  dapat  terjadi  efek  sebaliknya dengan  menghambat  pensinyalan  IL-6 reseptor. Penurunan kadar IL-6 merupakan marker prognostik yang lebih baik dibandingkan  dengan  sitokin  lain  dalam perbaikan  hasil  luaran  klinis  pasien  RA. Beberapa  contoh  IL-6  inhibitors  yaitu Tocilizumab,  sarilumab,  clazakizumab, olokizumab, dan sirumab. Tocilizumab dan sarilumab merupakan inhibitor membrane- bound atau  bentuk  soluble  IL-6  receptor α (IL-6Rα)  yang  telah  terbukti  dalam pengobatan RA di berbagai negara. 6,12
Tocilizumab menunjukkan
penurunan aktivitas penyakit dan peningkatan  skor  ACR,  meningkatkan kualitas hidup, memperbaiki marker respon fase  akut  seperti  ESR,  CRP,  daan hemoglobin  serta  memperbaiki  gejala  dan tanda  RA.2  Dalam  3  penelitian  yang menghentikan  tocilizumab  terjadi  tingkat
flare  sebesar  41%  setelah  6  bulan,  55% setelah 1 tahun (kombinasi tocilizumab dan metotrekzat),  dan  87%  pada  1  tahun (monoterapi tocilizumab). 2,4
Ketersediaan  DMRAD  yang  sulit untuk terpenuhi sesuai kebutuhan, seringkali  berdampak  pada  rendahnya angka remisi pada reumatoid artritis. 4
Penggunaan  DMARD  yang  paling banyak yaitu sintetik konvensional, sedangkan  penggunaan  bDMARD  hanya 0,3%  dan  kombinasi  DMARD  sebanyak 32%.  Kelompok  bDMARD  dengan  peran anti  IL-6  hingga  saat  ini  yang  dapat diberikan  secara  monoterapi  yaitu  hanya tocilizumab. 4
Tociluzumab  memiliki  efek  yang cukup signifikan terhadap pasien reumatoid artritis  yang  dominan  dengan  peran  IL-6 seperti pasien dengan amyloidosis AA dan penyakit  lainnya.  Pemberian  tocilizumab menunjukkan  angka  remisi  RA  sebesar 35,1%  dengan  continuation  rute  selama  3 tahun 68,2%. rekomendasi dosis yang telah terbukti  efektif  yaitu  4  mg/kgBB  setiap  4 minggu secara intravena, kemudian ditingkatkan menjadi 8 mg/kgBB atau 162 mg setiap 2 minggu secara subkutan. 4
Efek  samping  yang  ditimbulkan dapat berupa infeksi, tuberkulosis, hipertensi,  dan  gangguan  fungsi  hati. Sehingga  diperlukan  pemantauan  lipid, SGOT/SGPT  dan  DPL  secara  berkala
Rozak, HA : Peranan IL-6 Pada Patofisiologi dan Tata Laksana Artritis Reumatoid
dalam  waktu  4-8  minggu  dan  3  bulan setelahnya. 4,13,14
Nitiyoso  pada  paparannya  yang membandingkan beberapa pilihan pengobatan  yaitu  DMARD,  agen  biologi, Janus  Kinase  Inhibitor,  Kortikosteroid  dan NSAID  dengan  hasil  luaran  berupa  remisi dan  dilihat  adanya  perbaikan  skor  ACR mulai  dari  20%,  50%  hingga  70%. Penggunaan tocilizumab mendapatkan remisi yang paling tinggi yaitu sebesar RR (ranking relative) 0,89 dengan skor ACR20, ACR50,  dan  ACR70  berturut-turut  0,532; 0,609;  dan  0,470.  Efek  samping  yang terjaadi  didapatkan  0,352  dan  efek saamping yang serius sebesaar 0,456. 15
Setyohadi dkk melakukan penelitian untuk  menilai  efikasi  dan  keamaan penggunaan tocilizumab bersamaan dengan metotreksat  pada  pasien  Indonesia  yang menderita  RA  sedang  hingga  berat  yang tidak respon dengan nonbiologis DMARD. Pada  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa pengobatan dengan tocilizumab baik tunggal  maupun  kombinasi  menggunakan metotreksat berhubungan signifikan dengan perbaikan  gejala  RA  dibandingkan  dengan penggunaan  DMARD  nonbiologis  yang digunakan  subjek  sebelumnya.  Selain  itu, penggunaannya dinilai aman. Data ini dapat digunakan  sebagai  dasar  rekomendasi praktik  klinis  dokter  Indonesia  dalam  tata laksana pasien yang mendapatkan pengobatan tocilizumab. 16,17
Perbandingan  Terapi  Anti  IL-6  Dengan DMARD Biologis Lain
Beberapa penelitian telah dikembangkan  untuk  mencari  efektivitas pengobatan pasien dengan arttirits rematoid dengan  didapatkan  hasil  dari  penelitian beberapa senter yang dijelaskan pada Tabel 1 dari penelitian Kirsten (2023) di Jerman. 18
Pada  Penelitian  Kirsten  tersebut juga  didapatkan  data  bahwa  remisi  pada pasien dengan artritis reumatoid didapatkan obat  yang  dapat  mengontrol  nyeri  dengan baik  pada  pasien  dengan  AR  adalah Tocilzumab  yang  merupakan  anti  IL-6 dengan nilai -0,71 yang dimana dari statistic penelitian  ini  khusus  nyeri  <-0,2  semakin signifikan,  untuk  remisi  penyakitnya  lebih baik Tocilzumab dengan 4,69. 18
Pada  salah  satu  penelitian  terkait efek samping didapatkan data risiko untuk terjadinya  risiko  infeksi  pada  pengobatan pasien artritis rematoid penggunaan Tocilzumab lebih sedikit jika dibandingkan  dengan  Golimumab,  dan Certolizumab  jika  dibandingkan  dengan pengobatan yang sama dengan menggunakan  Infliximab  dengan  rasio 4,67.  Sementara  untuk  pemutusan  obat secara  tiba-tiba  penggunaan  Tocilizumab lebih  sedikit  risiko  terjadi  efek  samping nya jika dibandingkan dengan penggunaan Anakinra jika penggunaannya
dibandingkan  dengan  Abatacept  yaitu sekitar 2,46. 18,19
Pada  Tabel  2  Didapatkan  data penggunaan anti IL-6 yaitu Tocilizumab lebih  baik  jika  dipertimbangkan  dari efek  samping  maupun  efektivitasnya. Didapatkan  dari  Peneilitian  lain  jika Tocilizumab  menunjukkan  penurunan aktivitas penyakit dan peningkatan skor ACR,  meningkatkan  kualitas  hidup, memperbaiki  marker  respon  fase  akut seperti ESR, CRP, dan hemoglobin serta memperbaiki  gejala  dan  tanda  RA.2 Dalam tiga penelitian yang menghentikan tocilizumab terjadi tingkat flare sebesar 41% setelah  enam
bulan, 55% setelah satu tahun (kombinasi tocilizumab dan metotrekzat), dan 87% pada  satu tahun baik  dengan  penggunaan  monoterapi maupun kombinasi. 18,20
Berdasarkan  Hasil  Penelitian Stephanie  Hennigan  di  California  pada tahun  2021  Efektivitas  dan  keamanan Anti  IL-6  yang  ekstensif  selama  lebih dari  satu  tahun  dibandingkan  inhibitor TNF telah menjadi agen biologis pilihan bagi  pasien  RA,  serta  pasien  dengan penyakit  inflamasi  sistemik  lainnya terutama  remisi  yang  dicapai  pada pasien AR. 18
Tabel 2 Perbandingan pengobatan Tocilzumab dengan DMARD Biologik lain 20
Comparisons (treatments in combination methotrexate) Remisi (CDAI ≤2,8) Penurunan aktivitas penyakit (CDAI ≤10; risk ratio (95% Cl))
Nyeri (VAS, mm standardised mean difference (95%Cl))*
HRQoL Abatacept v anakinra _ 1,46 (1,01 to 2,09) - 0,50 (-0,65 to 0,34)  _ Adalimumab v Anakinra 360 (1,16 to 11,22)  1,55 (1,08 to 2,21) _ _ Certolizumab pegol v Anakinra 3,99 (1,26 to 12,63)  _ _ _ Golimubab v anakinra 4,68 (1,24 to 17,66)  _ _ 0,56 (0,33 to 0,78) Infliximab v anakinra _ 2,87 (1,17 to 7,06) _ _ Tocilizumab v anakinra 4,69 (1,24 to 17,66) - 0,71 (-1,14 to 0,27)  _

## KESIMPULAN
1.  Artritis  reumatoid  (AR)  merupakan penyakit  inflamasi  kronis  yang  ditandai dengan  pembengkakan  sendi,  nyeri tekan  pada  sendi,  dan  kerusakan  sendi synovial  kerusakan  deformitas  berat yang menyebabkan disabilitas berat 2. Tata laksana pada artritis rematoid harus dilakukan  secara  komprehensif  untuk mendapatkan  remisi  dan  juga low activity dari penilaian DASS 28
3.  Interleukin-6  merupakan  mediator  yang memiliki  efek  pada  proses  inflamasi khususnya pada artritis rematoid
4.  Tata  laksana  pada  pasien  Arttritis
Rematoid bisa menjadi pilihan yang baik menggunakan anti IL-6 sebagai DMARD  biologi  untuk  pengobatan artritis  rematoid  dilihat  dari  efektivitas dan  efek  samping  yang  ditimbulkan, Tocilizumab menjadi pilihan bDMARD dengan  efek  yang  dapat  menurunkan remisi dan nyeri lebih baik dibandingkan bDMARD lain.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak  terdapat  konflik  kepentingan dalam penulisan artikel ilmiah ini.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur penulis ucapkan kepada Allah  SWT  karena  dengan  karunia-Nya penulis  dapat  menyelesaikan  penulisan tinjauan kepustakaan dengan judul
“Peranan  Interleukin-6  Pada  Patofisiologi dan Tata laksana Artritis Reumatoid”.
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada seluruh staf pengajar di bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNAND/RSUP Dr. M. Djamil Padang, Dr. dr. Najirman, Sp.PD K- R  selaku  pembimbing  dan  dr.  Eka Kurniawan,  Sp.PD  K-R  yang  telah membimbing  penulis  dalam  menyusun artikel  penelitian  ini.  Semoga  beliau menerima  ganjaran  atas  kebaikannya  dari Allah SWT.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Pandolfi F FLCVASAGNE. Interleukin6 in Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci.
2020;21(5238):1–13.
2.   Sharma  Y  KNTD.  Interleukin  6  in Patients  with  Rheumatoid  Arthritis [Internet].  Intech.  2021  [cited  2024
Mar  5].  p.  1–12.  Available  from: https://doi.org/10.1007/s12559-021- 09926 6%0Ahttps://www.intechopen.com/ books/advanced-biometric- technologies/liveness-detection-in biometrics%0Ahttp://dx.doi.org/10. 1016/j.compmedimag.2012.07.003
3.   Favalli  EG.  Understanding the  Role of  Interleukin-6  (IL-6)  in  the  Joint and  Beyond:  A  Comprehensive Review  of  IL-6  Inhibition  for  the
Management of Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther [Internet]. 2020  [cited  2024  Mar  5];7(3):473–
516. Available from: from: https://doi.org/10.1007/s40744-020- 00219-2 4.   Perhimpunan Reumatologi Indonesia. Diagnosis dan
Pengelolaan  Artritis  Reumatoid. 2021. 1–80 p.
5.   World  Health  Organization.  2016
Global  Report  On  Rheumatoid arthritis.  France:  World  Health
Organization. World Health Organization. 2016.
6.   Yip RML YC. Role of Interleukin 6
Inhibitors  in  the  Management  of Rheumatoid Arthritis. J Clin Rheumatol. 2021;27(8):516–24.
7.   Alamanos Y, & DAA. Epidemiology of  Adult  Rheumatoid  Arthritis. Autoimmun Rev. 2013;4(3):130–6.
8.   Chen Y, SC, BL. Cyclooxygenase-2 Selective Non-steroidal Anti- Inflammatory Drugs (Etodolac,
Meloxicam,  Celecoxib,  Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib and
Lumiracoxib) For Osteoarthritis And Rheumatoid  Arthritis:  A  Systematic Review  and  Economic  Evaluation. 2020;12(11).
9.   Alam J, Jantan I, Nasir S, Bukhari A:
Recent advances on its etiology , role of  cytokines  and  pharmacotherapy.
Biomed
Pharmacother. 2019;92:615–33
10.  Savitri SA, Kartidjo P, Rahmadi AR,
Vikasari  SN.  Correlation  between Drug  Selection  and  Therapeutic Goals  of  Rheumatoid  Arthritis Patients.  J  Farm  Klin  Indones. 2019;8(4).
11.  Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management  of  rheumatoid  arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. 2022;82(1):3–18.
12.  Kumari  P,  Dhote  V  V,  Malik  JK. Pathophysiological  and  therapeutic effect  of  arthritis  brief  review. 2019;3(12):179–86.
13.  Deane KD, Demoruelle MK,
Kelmenson  LB,  Kuhn  KA,  Norris JM,  Holers  VM.  Best  Practice  & Research  Clinical  Rheumatology Genetic  and  environmental  risk factors for rheumatoid arthritis. Best Pract  Res  Clin  Rheumatol.  2019;1– 16.
14.  Shams  S,  Martinez  JM,  Dawson JRD, Flores J, Gabriel M, Garcia G, et al. The Therapeutic Landscape of Rheumatoid  Arthritis:  Current  State and  Future  Directions.  Journal Pharmacology. 2021;12:1–27.
Rozak, HA : Peranan IL-6 Pada Patofisiologi dan Tata Laksana Artritis Reumatoid
15.  Nitiyoso  N.  Pilihan  Pengobatan Artritis  Rematoid.  Cermin  Dunia Kedokteran . 2020;47(4):251–5.
16.  Setyohadi. The Use Of Tocilizumab In  Combination  With  Methotrexate In  Indonesian  Rheumatoid  Arthritis Patients  (PICTURE  INA  Study). Indones J Rheumatol. 2018;10:1–12.
17.  Lin X, Lin I, Fan S. Methodological issues  in  measuring  health-related quality  of  life.  Tzu  Chi  Med  J.
2013;25(1):8–12.
18.  Kirstin  J  HBSGCD  et  al.  The
PRISMA  extension  statement  for reporting  of  systematic  reviews incorporating network meta-analyses
of health care interventions: checklist  and  explanations.  .  Ann Intern Med. 2015; vol 3 (12): 100-21 19.  Kasper DL, HSL, JJL, FA, LDL, dan LJ. Harrison’s Principles of Internal Medicine  19th  Ed.  United  Statesof
America: The Mc
Grawhill
Companies; vol 3 (1) 2018.
20.  Russak SM, Sherbourne CD, Lubeck DP, Paulus HD, Chiou CF, Sengupta N, et al. Validation of a Rheumatoid Arthritis  Health-Related  Quality  of Life  Instrument.  Arthritis  Care  Res. 2020;49(6):798–803.