## Hubungan Lama Waktu Pasca Kemoradiasi dengan Derajat Disfagia Orofaringeal pada Karsinoma Nasofaring
1 2 2

## Lirans Tia Kusuma , Dwi Antono , Muyassaroh
Latar  belakang  : Disfagia  dapat  sebagai  efek  samping  pada  penderita  karsinoma nasofaring  (KNF)  yang  menjalani  terapi  kemoradiasi.  Angka  kejadian  yang  dilaporkan mencapai  83%,  sampai  saat  ini  belum  diketahui  secara  jelas.  Penelitian  ini  bertujuan untuk menganalisis hubungan  lama waktu pasca kemoradiasi dengan  derajat disfagia orofaringeal pada KNF.
Metode  : Penelitian  ini  dilakukan  dengan  menggunakan  desain  belah  lintang.  Subjek penelitian adalah penderita KNF pasca kemoradiasi di RSUP Dr. Kariadi Semarang yang memenuhi  kriteria  penelitian.  Penentuan  status  disfagia  dan  derajat  disfagia menggunakan  pemeriksaan Gugging  Swallowing  Screen (GUSS).  Data  penelitian didapatkan  dari  anamnesis  dan  rekam  medis.  Uji Chi–Square digunakan  untuk mengetahui  hubungan  lama  waktu  pasca  kemoradiasi  dengan  derajat  disfagia orofaringeal pada KNF.
Hasil : Sebanyak 55 subjek KNF mengalami disfagia (100%), 48 (87,3%) subjek mengalami disfagia derajat ringan, tidak didapatkan subjek yang mengalami disfagia derajat sedang, dan 7 (12,7%) subjek mengalami disfagia derajat berat. Lama waktu pasca kemoradiasi ( p =0,451),  jenis  kemoterapi  ( p =0,267),  dan  modalitas  terapi  ( p =0,402)  tidak berhubungan dengan derajat disfagia orofaringeal pada KNF.
Simpulan : Sebagian besar pasien dengan KNF yang mendapatkan kemoradiasi terjadi disfagia  derajat  ringan.  Lama  waktu  pasca  kemoradiasi  tidak  berhubungan  dengan derajat disfagia orofaringeal pada KNF.
Kata kunci : KNF, kemoradiasi, derajat disfagia, GUSS
1 Departemen Ilmu Kesehatan THT–KL Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
2 KSM Ilmu Kesehatan THT–KL RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak

## Original Article
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i1.400
Diajukan: 20 Januari 2020 Diterima: 10 Agustus 2020
Afiliasi Penulis: KSM Ilmu Kesehatan THT-KL RSUP Dr. Kariadi Semarang
Korespondensi Penulis: Muyassaroh Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: muyastht@gmail.com
Med Hosp 2021; vol 8 (1) : 7–14
Background : Dysphagia can be a side effect in patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC) undergoing chemoradiation therapy. The reported incidence rate reached 83%, until now it is not clearly known. The objectives of this study is  to analyze the correlation between post-chemoradiation time and the degree of oropharyngeal dysphagia in NPC.
Methods : A cross sectional study with subjects were patients with NPC after chemoradiation at Dr. Kariadi Semarang which met the research criteria. Determination of dysphagia status and degree of dysphagia using the Gugging Swallowing Screen (GUSS) examination. The data were obtained from anamnesis and medical records. Chi-Square test was used to determine the correlation between post- chemoradiation time and the degree of oropharyngeal dysphagia in NPC.
Results : A total of 55 NPC subjects had dysphagia (100%), 48 (87.3%) subjects had mild degree dysphagia, no subjects with moderate degree, and 7 (12.7%) subjects had severe degree of dysphagia. Post-chemoradiation time ( p = 0.451), type of chemotherapy ( p = 0.267), and therapeutic modality ( p = 0.402) were not related to the degree of oropharyngeal dysphagia in NPC. Conclusion : Most of the patients with NPC who received chemoradiation had mild dysphagia. The length of time after chemoradiation is not related to the degree of oropharyngeal dysphagia in NPC.
Keywords : NPC, chemoradiation, degree of dysphagia, GUSS

## Abstract

## Correlation between post-chemoradiation time and the degree of oropharyngeal dysphagia in nasopharyngeal carcinoma

## PENDAHULUAN
Disfagia  merupakan  keadaan  dimana  terjadinya kegagalan  proses  memindahkan  bolus  makanan  dan cairan  dimulai  dari  mulut  sampai  mencapai  lambung, a d a n y a   k e s u l i t a n   d a l a m   m e m u l a i   d a n   a t a u menyelesaikan  proses  menelan.  Disfagia  dapat dibedakan  menjadi  disfagia  orofaringeal  dan  disfagia
1 esofageal.   Disfagia  orofaringeal  dapat  terjadi  akibat penanganan  karsinoma  nasofaring  (KNF)  akibat kemoradiasi.  Disfagia  tersebut  dapat  timbul  saat dilakukan  kemoradiasi  dan  sesudah  kemoradiasi. Disfagia  orofaringeal  yang  terjadi  setelah  terapi kemoradiasi, dapat sebagai efek samping cepat ataupun 2–4 lambat.   Disfagia  akibat  kemoradiasi  merupakan  efek samping  yang  banyak  dikeluhkan  oleh  penderita karsinoma  nasofaring.  Angka  kejadian  disfagia  akibat kemoradiasi pada penderita karsinoma nasofaring (KNF) 2,4 dilaporkan  mencapai  76–83%.   Disfagia  dapat menurunkan asupan nutrisi yang berakibat penurunan berat  badan  penderita  dan  kondisi  penderita  secara umum.  Penanganan  disfagia  akibat  kemoradiasi  sulit ditangani dan angka keberhasilan penatalaksanaan akan
4 lebih baik bila penanganan dilakukan lebih dini.
Diagnosis  disfagia  akibat  kemoradiasi  dapat ditegakkan  dengan  anamnesis,  pemeriksaan  fisik,  dan pemeriksaan  penunjang.  Pemeriksaan  penunjang dilakukan dengan endoskopi dan pemeriksaan radiologi untuk membantu menentukan jenis disfagia dan rencana intervensi tepat yang dapat dilakukan. Metode atau alat skrining disfagia sering kali sulit dilakukan dan hasilnya kurang menggambarkan adanya kesulitan menelan dan keparahannya,  sehingga  dikembangkan  metode  yang lebih sederhana lebih aman dan nyaman bagi penderita disfagia yaitu Gugging Swallowing Screen (GUSS). Gugging Swallowing  Screen (GUSS)  merupakan  metode  atau  alat
baru  untuk  skrining  disfagia  yang  bertujuan untukmenilai  ada  tidaknya  disfagia,  menilai  tingkat keparahan  disfagia,  menilai  risiko  aspirasi  dan  metode skrining  ini  juga  dapat  sebagai  dasar  dalam menentukanrekomendasi  diet  khusus  yang  sesuai. Proses  pemeriksaan  yang  bertahap  bertujuan  untuk mengurangi risiko aspirasi menjadi seminimal mungkin
5,6 selama tes.  Uji validitas GUSS memiliki nilai sensitivity 98,5%, specificity 53,3%,  akurasi  85%, Negative  Predictive Value (NPV)  94,1%,  dan Positive  Predictive  Value (PPV) 83,1%  dalam  mendiagnosis  disfagia  pada  penderita
7 stroke  akut.   Uji  validitas  GUSS  pada  penelitian sebelumnya  memiliki  nilai sensitivity 100%, specificity 50%, akurasi 84,2%, Negative Predictive Value (NPV) 100%, dan Positive Predictive Value (PPV) 81% pada kelompok pertama, memiliki nilai sensitivity 100%, specificity 69%, akurasi 83,3%, Negative Predictive Value (NPV) 100%, dan Positive Predictive Value (PPV) 74% pada kelompok kedua dalam  mendiagnosis  risiko  aspirasi  penderita  dengan
6 serangan  pertama  akut  stroke  dengan  infark  tunggal. Penelitian  ini  bertujuan  mengetahui  adanya  hubungan antara  lama  waktu  pasca  kemoradiasi  dengan  derajat disfagia orofaringeal pada karsinoma nasofaring.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional analitik  dengan  desain  belah  lintang  pada  penderita karsinoma  nasofaring  usia  19–60  tahun  yang  telah k e m o r a d i a s i .   P e n e l i t i a n   d i l a k u k a n   b u l a n Oktober–November  2019.  Pengambilan  subjek  dengan cara consecutive sampling . Kriteria inklusi penderita KNF yang kontrol ke poli Kasuari THT–KL RSUP Dr. Kariadi Semarang  setelah  selesai  menjalani  kemoradiasi, memiliki catatan rekam medik lengkap, setuju untuk ikut serta dalam penelitian. Kriteria eksklusi penderita KNF
Variabel TABEL 1 Deskriptif Data Jenis kelamin
n % Usia Laki-laki
Perempuan
19
36
34,5%
65,5% Stadium Tumor
20–30 tahun > 30–40 tahun > 40–50 tahun > 50 tahun
3 27 17 8 5,5% 49,1% 30,9% 14,5% Jenis Kemoterapi
Stadium I Stadium II Stadium III 2 7 46 3,6% 12,7% 83,6% Cisplatin
Non cisplatin
8 47 14,5% 85,5% Modalitas Terapi Kemo - Radiasi Kemo - Radiasi - Kemo 35 20 63,6% 36,4% Lama waktu pasca kemoradiasi < 3 bulan 3-6 bulan > 6 bulan
30 1 24 54,5% 1,8%
43,6% Disfagia Derajat ringan Derajat berat 48 7 87,3% 12,7%
stadium  IV,  adanya  keluhan  menelan  sebelum  terapi, siklus radiasi kurang dari 30 kali dan atau dosis radiasi kurang dari 6000 cGy, penderita pernah menjalani terapi bedah  kepala  leher,  mengalami  kegawatan  medis (penurunan  kesadaran,  perdarahan  aktif,  sesak),  tidak kooperatif,  memiliki  penyakit  penyerta  yang  tidak  ada hubungannya  dengan  KNF  yang  dapat  menyebabkan disfagia (globus histerikus, tumor esofagus, tumor gaster, penyakit  hepar  kronik  seperti  sirosis  hepatis).  Sampel yang  ditentukan  sebanyak  55.  Disfagia  ditegakkan dengan  menggunakan  instrumen  atau  metode bed  side skrining  disfagia  yaitu Gugging  Swallowing  Screen (GUSS). Skor ≤ 19 menggambarkan ada disfagia dan 20
menggambarkan  tidak  ada  disfagia.  Skor  GUSS menggambarkan  tingkat  keparahan  disfagia.  Skor  0–9 menggambarkan  disfagia  derajat  berat,  10–14  disfagia derajat sedang, 15–19 disfagia derajat ringan.
Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan etik dari  komisi  etik  penelitian  RSUP  Dr.Kariadi  Semarang dan  ijin  dari  direktur  RSUP  Dr.Kariadi  Semarang. Analisis data dengan uji Chi–Square .

## HASIL
Jumlah subjek penelitian 55, usia termuda 20 tahun dan usia tertua 60 tahun, dengan nilai tengah usia yakni
Hubungan Lama Waktu Pasca Kemoradiasi dengan Derajat Disfagia Orofaringeal pada Karsinoma Nasofaring
Variabel

## TABEL 2
Hubungan lama waktu pasca kemoradiasi dengan derajat disfagia orofaringeal
Lama waktu pasca kemoradiasi Derajat Disfagia ≤ 6 bulan > 6 bulan Ringan 22 26 45,8 54,2 n % Berat 2 5 28,6 71,4 n % p
0,451
50 tahun dan nilai rerata usia yakni 48,4 ± 10,62.
Hasil  pemeriksaan  GUSS  pada  subjek  penelitian didapatkan 100% subjek mengalami disfagia.

## PEMBAHASAN
Disfagia  akibat  kemoradiasi  digunakan  untuk menggambarkan kondisi kesulitan menelan yang terjadi atau  memberat  pada  saat  atau  setelah  penderita mendapatkan  terapi  kemoradiasi.  Disfagia  akibat kemoradiasi  merupakan  efek  samping  yang  banyak dikeluhkan oleh penderita karsinoma nasofaring. Angka kejadian  disfagia  akibat  kemoradiasi  pada  penderita karsinoma  nasofaring  (KNF)  dilaporkan  mencapai 2,4 76–83%.
Hasil  penelitian  ini  didapatkan  seluruh  sampel mengalami  disfagi.  Hal  tersebut  sesuai  dengan pernyataan  peneliti  terdahulu  bahwa  kejadian  disfagia pada  karsinoma  nasofaring  pasca  kemoradiasi  yang dilaporkan selama ini lebih sedikit dari jumlah kejadian
8,9 sebenarnya.  Penelitian Machtay melaporkan hal yang serupa  yakni  angka  kejadian  disfagia  pada  penderita KKL  yang  menjalani  kemoradiasi  dapat  lebih  besar 10 daripada yang dilaporkan.  Hasil penelitian didapatkan laki-laki  lebih  banyak  yakni  36  (65,5%)  dibanding perempuan  19  (34,5%)  subjek.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  yang  dilakukan  di  Cina  dimana  didapatkan frekuensi jenis kelamin laki-laki lebih banyak daripada 11 perempuan.   Penyebab  jumlah  laki-laki  lebih  banyak menderita  karsinoma  nasofaring  adalah  karena  diduga akibat  kebiasaan  yang  berkaitan  dengan  bahan karsinogenik (merokok, minum alkohol) dan lingkungan
kerja  yang  berpotensi  besar  memaparkan  bahan 11,12 karsinogenik. Jumlah  penderita  perempuan  pada penelitian ini hampir sama dengan angka kejadian pada penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat pada tahun 2005  yang  menyebutkan  bahwa  hanya  sepertiga penderita  KNF  berjenis  kelamin  perempuan.  Hal  ini mungkin  disebabkan  perubahan  budaya  sehingga wanita  juga  merokok,  pola  makan  yang  banyak mengandung  bahan  yang  berpengawet  dan  kurang bergizi  serta  banyaknya  wanita  yang  turut  bekerja  di lingkungan  dengan  banyak  polusi  asap  sebagai  faktor 13,14 risiko terjadinya keganasan.
Pada subjek penelitian didapatkan usia termuda 20 tahun dan usia tertua 60 tahun, dengan nilai tengah usia  yakni  50  tahun  dan  nilai  rerata  usia  yakni  48,4  ± 10,62.  Distribusi  subjek  pada  dekade  usia20–30  tahun sebanyak 3 (5,5%) subjek, dekade usia >30–40 tahun sebanyak 8 (14,5%) subjek, dekade usia >40-50 tahun sebanyak  17  (30,9%)  subjek  dan  distribusi  subjek terbanyak  pada  dekade  usia  >50  tahun  sebanyak  27 (49,1%) subjek. Makin tinggi  dekade usia, maka makin banyak  pula  distribusi  subjek  penelitian  di  kelompok usia  tersebut.  Penelitian  sebelumnya  melaporkan  hasil yang serupa, paling banyak terjadi pada kelompok usia lebih  dari  40  tahun  dan  insidennya  bertambah  sesuai
15 dengan  penambahan  usia.   Meningkatnya  jumlah penderita  seiring  dengan  bertambahnya  usia  dapat disebabkan  karena  proses  transformasi  sel  normal  ke arah sel ganas bersifat multifaktorial dan membutuhkan 12,13 waktu berpuluh tahun. Pada penelitian ini mayoritas adalah stadium III, sebanyak 46 (83,6%) subjek. Sebagian besar  masyarakat  di  negara  berkembang  memiliki
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 1, Maret 2021
Variabel

## TABEL 3
Hubungan jenis kemoterapi dengan derajat disfagia orofaringeal
Jenis kemoterapi
Derajat Disfagia
Cisplatin Non Cisplatin
Ringan 6 42 12,5 87,5 n % Berat 2 5 28,6 71,4 n % p 0,267
Variabel TABEL 4
Hubungan modalitas terapi dengan derajat disfagia orofaringeal
Modalitas terapi Derajat Disfagia Kemoterapi-radiasi Kemoterapi-radiasi-kemoterapi
Ringan 19 29 39,6 60,4 n % Berat 1 6 14,3 85,7 n % p 0,402
tingkat  sosial  ekonomi  yang  rendah  sehingga  tidak mengetahui atau kurang memiliki pengetahuan tentang keganasan dan tidak memiliki biaya sehingga terlambat untuk memeriksakan diri ke pusat kesehatan dan baru 15,16 terdeteksi  pada  stadium  lanjut. Gangguan  menelan akibat  kemoradiasi  disebabkan  terutama  oleh  fibrosis neuromuskular  dan  edema  akibat  radiasi.  Fibrosis umumnya  terjadi  akibat  hiperaktivasi  radikal  hidroksil melalui inhibisi transformis growth factor - β (TGF - β) yang berperan dalam deposisi dan degradasi kolagen sebagai 17,18 penyebab timbulnya fibrosis. Deposisi dan degradasi kolagen akibat kemoradiasi juga disebabkan oleh radikal bebas  yang  dihasilkan  oleh  proses  lisis  tumor  selama menjalani terapi. Ukuran tumor yang besar pada stadium lanjut akan menyebabkan terjadinya pelepasan sejumlah besar  radikal  bebas  secara  sistemik  sehingga kemungkinan  terjadi  disfagia  akibat  kemoradiasi  akan lebih  besar  meskipun  sebelum  terapi  tidak  terjadi 18 gangguan menelan.
Lama  waktu  pasca  kemoradiasi  hubungannya dengan  derajat  disfagia  orofaringeal  pada  karsinoma nasofaring  sampai  saat  ini  belum  jelas.Hasil  penelitian yang  dilakukan  Kaur  dkk  melaporkan  adanya  disfagia derajat  ringan  pada  penderita  keganasan  kepala  leher termasuk didalamnya penderita KNF yang telah selesai menjalani  radioterapi  atau  kemoradiasi.  Subjek penelitian Kaur dkk adalah penderita yang sudah lebih dari  4  minggu/1  bulan  sampai  dengan  30  bulan  pasca radioterapi  atau  kemoradiasi,  dimana  pengukuran derajat  disfagia  menggunakan  instrumen Gugging Swallowing  Screen (GUSS).  Mayoritas  subjek  terjadi 19 disfagia  derajat  ringan  (37  subjek/75,5%).   Hasil penelitian  ini  menguatkan  penelitian  yang  telah dilakukan Kaur sebelumnya, dimana didapatkan temuan kejadian  disfagia  derajat  ringan  pada  mayoritas  subjek penelitian.
Pada penelitian ini, lama waktu pasca kemoradiasi dibagi  menjadi kelompok  <  3  bulan,  3-6  bulan  dan  >  6 bulan, akan tetapi hasil derajat disfagia ringan pada lama waktu  pasca  kemoradiasi  kelompok  <  3  bulan  tidak didapatkan  subjek.  Analisis  inferensial  kemudian dilakukan  dengan  menggabungkan  lama  waktu  pasca kemoradiasi kelompok < 3 bulan dan kelompok 3-6 bulan menjadi kelompok ≤6 bulan, sehingga variabel menjadi 2 kelompok yakni ≤ 6 bulan dan > 6 bulan.
Hasil  derajat  disfagia  ringan  pada  lama  waktu pasca kemoradiasi kelompok ≤ 6 bulan didapatkan 26 (54,2%) subjek dan derajat disfagia ringan pada lama waktu  pasca  kemoradiasi  kelompok  >  6  bulan didapatkan 22 (45,8%) subjek. Hasil derajat disfagia berat pada lama waktu pasca kemoradiasi kelompok ≤ 6 bulan didapatkan  5  (71,4%)  subjek  dan  derajat  disfagia  berat pada lama waktu pasca kemoradiasi kelompok > 6 bulan didapatkan  2  (28,6%)  subjek.  Uji Chi–Square menunjukkan  bahwa  lama  waktu  pasca  kemoradiasi tidak berhubungan dengan derajat disfagia orofaringeal
( p = 0,451).
Hasil  penelitian  lama  waktu  pasca  kemoradiasi hubungannya dengan derajat disfagia orofaringeal pada karsinoma nasofaring ini berbeda dengan hasil penelitian sebelumnya. Penelitian terdahulu yang dilakukan Chang telah  menunjukan  adanya  disfagia  yang  memberat/ memburuk  dari  waktu  ke  waktu,  bahkan  hingga bertahun-tahun  pasca  radioterapi  pada  penderita karsinoma nasofaring. Penelitian yang dilakukan Chang ini  menggunakan  metode videofluoroscopic dan  hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  lamanya  waktu  yang berlalu  sejak  terapi  radiasi  selesai  berkorelasi  dengan keparahan  disfagia  pada  pasien  karsinoma  nasofaring 11 (KNF).  Hasil penelitian ini, menunjukkan bahwa lama waktu  pasca  kemoradiasi  tidak  berhubungan  dengan derajat disfagia orofaringeal.
Disfagia  orofaringeal  yang  terjadi  setelah  terapi kemoradiasi, dapat sebagai efek samping cepat ataupun lambat.  Efek  samping  cepat  yang  paling  umum  dari kemoradiasi  adalah  mukositis,  nyeri,  dermatitis, xerostomia,  hilangnya  rasa  kecap,  suara  serak, penurunan  berat  badan,  myelosupresi,  mual  dan disfagia.  Efek  samping  lambat  yang  paling  sering ditemui  adalah  xerostomia,  hilangnya  rasa,  fibrosis,
2–4 trismus, dan disfagia.
Disfagia akibat kemoradiasi disebabkan terutama oleh fibrosis neuromuskular, mukositis dan edema akibat radiasi. Kemoradiasi menginduksi hiperaktivasi radikal hidroksil  melalui  inhibisi Transforming  Growth  Factor-β (TGF-β)  yang  berperan  dalam  deposisi  dan  degradasi kolagen.  Terapi  radiasi  juga  memiliki  efek  langsung maupun  tidak  langsung  yang  akan  menyebabkan inflamasi pada mukosa organ. Proses ini menyebabkan terjadinya  mukositis  pada  organ-organ  yang  terkait 20–22 dalam proses menelan. Proses ini juga menyebabkan fibrosis  dan  motilitas  abnormal  otot  penelanan  yang akhirnya mengganggu kontriksi faring dan elevasi laring sehingga berakibat pada disfagia, aspirasi, dan stenosis. Adhesi  mukosa  di  bawah  kartilago  krikoid  akan menyebabkan  penyempitan  hiatus  esofagus  secara 17,18 bermakna.
Fungsi  penelanan  selama  terapi  radiasi  pada umumnya  masih  dalam  batas  fungsi  yang  normal. Cedera  akibat  radiasi  berdasarkan  klasifikasi  klinis dibagi  menjadi  akut,  subakut,  dan  kronis.  Cedera mukosa  tahap  awal  (akut  <  3  bulan  atau  subakut 3–6 bulan pasca radiasi) dikaitkan dengan kematian sel dan proses inflamasi. Respon jaringan yang lebih lambat terhadap  radiasi  (kronik  >  6  bulan  pasca  radiasi) dikaitkan dengan kerusakan pembuluh darah dan atau
23,24 jaringan ikat di sekitarnya.
Efek  awal  dari  pengobatan  radiasi  jelas  terjadi pada epidermis dan mukosa. Hal tersebut dikarenakan terjadinya  penipisal  sel,  proses  peradangan  dan hipoplasia  yang  dapat  menyebabkan  mukositis  dan deskuamasi  disertai  dengan  edema  dan  eritema.
Hubungan Lama Waktu Pasca Kemoradiasi dengan Derajat Disfagia Orofaringeal pada Karsinoma Nasofaring
Seringkali  efek  akut  dari  pengobatan  radiasi  bersifat sementara  dan  sembuh  dalam  beberapa  bulan  setelah perawatan,  namun  efek  akut  kadang-kadang  menetap dan  dapat  berangsur  menjadi  perubahan  kronis  yang
23 mengarah pada efek lambat konsekuensial.
Efek lambat konsekuensial diyakini terjadi karena terjadi  keterlambatan reepithelialization mukosa  pasca terapi  radiasi  sehingga  mengganggu  fungsi  mukosa sebagai barrier ,  mempengaruhi  lapisan  lamina  propria yang  mendasarinya,  memungkinkan  untuk  terjadinya 23 infeksi dan rentan terjadinya trauma.
Perubahan  jaringan  yang  lambat,  merupakan respon  langsung  terhadap  radiasi  ke  jaringan  target disebut sebagai efek lambat generik. Tingkat keparahan efek  lambat  generik  dipengaruhi  oleh  fraksinasi  dan tidak  berhubungan  dengan  keparahan  pada  efek  awal pasca  terapi  radiasi.  Gangguan  yang  terjadi  pada  sel normal  dianggap  sebagai  pemicu  utama non-specific fibrosis yang mengarah pada terjadinya gangguan fungsi organ.  Neuropati  akibat  radiasi  adalah  contoh  efek lambat  generik  pada  area  kepala  leher  yang 23 mengakibatkan disfungsi otot dan saraf.
Onset disfagia pasca radiasi dikaitkan dengan efek lambat  konsekuensial  dan  efek  lambat  generik. Peradangan  awal  akibat  kerusakan  mukosa  (seperti xerostomia,  mukositis)  dan  atau  dosis  radiasi berhubungan secara signifikan dengan kejadian disfagia pada  6–12  bulan  pasca  terapi  radiasi,  mengindikasikan efek lambat konsekuensial. Namun, disfagia juga dapat muncul setelah bertahun-tahun (lebih dari 2 tahun) pasca radiasi  dengan  tidak  adanya  gejala  awal  yang mendahului  sebelumnya,  hal  ini  dapat  mungkin d i s e b a b k a n   o l e h   f i b r o s i s   d a n   a t a u   a t r o f i ,
8,23 mengindikasikan efek lambat generik.
Pada  penderita  keganasan  kepala  leher  yang menjalani radioterapi, 87,6% mengalami penurunan laju salivasi.  Dalam  sebuah  artikel review dikatakan  bahwa penurunan fungsi salivasi dapat dilihat dalam waktu 1  hingga  2  minggu  setelah  radioterapi  dan  dapat bertahan setelahnya. Kecuali kerusakannya parah, fungsi saliva biasanya sembuh dalam waktu 2 tahun dari setelah 25,26 radioterapi.
Perubahan  sensorik  dalam  rongga  mulut  dan faring  juga  memainkan  peran  dalam  disfagia  akibat kemoradiasi  dengan  mengubah  persepsi  menelan. Kemoradiasi  dapat  mempengaruhi  persarafan  dari laring dan faring, menyebabkan hilangnya sensasi laring, 27 fungsi motorik, dan peristaltik yang normal.
Xerostomia  akibat  kemoradiasi  disebabkan karena  kerusakan  kelenjar  ludah  akibat  radiasi  juga 2,22 berperan dalam terjadinya disfagia. Xerostomia dapat memiliki efek negatif pada kualitas hidup penderita yang sangat mengganggu kemampuan berbicara, mengunyah,
25,26 menelan,  dan  merasakan. Xerostomia  tidak  hanya m e n g g a n g g u   k e n y a m a n a n   p e n d e r i t a ,   t e t a p i mengakibatkan  kesulitan  dalam  proses  pembentukan
bolus makanan. Xerostomia dikaitkan dengan kesulitan dalam  pengunyahan  dan  penundaan  inisiasi  refleks menelan  karena  penurunan  pelumasan  bolus  yang disebabkan  turunnya  kuantitas  saliva.  Xerostomia  juga mempengaruhi  persepsi  kualitas  dan  kenyamanan makan secara keseluruhan sehingga penderita lebih sulit 2,22 untuk  menelan. Nguyen  melaporkan  bahwa keparahan  disfagia  1  tahun  atau  lebih  setelah kemoradiasi  menurun  pada  32%  penderita,  tidak berubah pada 48% penderita, dan memburuk pada 20%
2 penderita.   Goguen  melaporkan  bahwa  disfagia mengalami  penyembuhan  perlahan  tapi  hanya  parsial dalam 6–12 bulan setelah kemoradiasi pada keganasan stadium  lanjut.  Gejala  yang  lebih  berat  membutuhkan
9 waktu  lebih  lama  untuk  pulih.   Salah  satu  penelitian pada  penderita  dengan  keganasan  nasofaring menunjukkan  bahwa  satu  tahun  pasca  kemoradiasi beberapa  penderita  mengalami  perbaikan  dalam keterbatasan  asupan,  tapi  belum  diketahui  variabel faktor  risiko  perubahan  tersebut.  Penelitian  tersebut menyatakan  bahwa  20%  penderita  kembali  ke  pola makan  mendekati  normal,  sekitar  50%  dapat  menelan setidaknya  diet  lunak,  sementara  4%  tetap non  per  os , namun  terjadi  peningkatan  fungsi  setelah  minimal  3
27 tahun  pasca  radiasi.   Disfagia  dan  aspirasi  akibat kemoradiasi  dapat  terjadi  atau  memburuk  lebih  dari  1 tahun setelah pengobatan. Hal ini mungkin karena jejas dan fibrosis pada submukosa pembuluh darah dan saraf (sensorik dan motorik). Proses menelan dapat semakin memburuk hingga setelah satu tahun pasca kemoradiasi karena terjadi proses fibrotisasi yang terus menerus dan sebagian  kecil  mengalami  disfungsi  laring.  Fibrosis, atrofi  dan  edema  yang  terus  menerus  terjadi  akan mempengaruhi gerakan dan koordinasi menelan secara
17 signifikan.
Masalah  lain  yang  dapat  mempengaruhi  derajat keparahan  disfagia  antara  lain  seperti  berkurangnya kontraktilitas peristaltik faring, striktur total atau parsial atau abnormalitas lumen esofagus dan hiatus esofagus, berkurangnya  kemampuan  retraksi  lidah  bagian posterior, penutupan hiatus laring yang inkomplit atau tertunda, gangguan elevasi os hyoid–laring, dan adanya
27 gangguan inversi epiglotis.
Hasil  derajat  disfagia  ringan  pada  jenis kemoterapi  berbasis  cisplatin  sebanyak  42  (87,5%)  dan derajat  disfagia  ringan  pada  jenis  kemoterapi  berbasis non cisplatin sebanyak 6 (12,5%). Derajat disfagia berat pada jenis kemoterapi berbasis cisplatin sebanyak 5 (71,4%) dan derajat disfagia berat pada jenis kemoterapi berbasis non cisplatin sebanyak 2 (28,6%). Uji Chi–Square menunjukkan  bahwa  jenis  kemoterapi  tidak berhubungan  dengan  derajat  disfagia  orofaringeal ( p = 0,267).
Patterson menyatakan bahwa secara teoritis, jenis terapi  akan  mempengaruhi  kejadian  disfagia  akibat 28 kemoradiasi.   Metaanalisis  Machtay  menunjukkan
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 1, Maret 2021
bahwa  pemberian  kemoterapi  bersama  dengan  terapi radiasi  pada  tumor  kepala  leher  meningkatkan 10 kemungkinan  terjadinya  disfagia  akibat  terapi.   Otty melaporkan  bahwa  kemoterapi  dengan  cisplatin berpotensi menimbulkan toksisitas berupa disfagia berat pada 12,9% penderita dimana kejadian toksisitas tersebut tidak berbeda bermakna pada penderita yang diberikan cisplatin mingguan ataupun terus menerus. Patofisiologi terjadinya toksisitas ini diduga berkaitan dengan inhibisi pada  jalur  TGF-β  pada  penggunaan  obat  sitotoksik 2 9 tersebut.   Eisbruch  juga  menyatakan  bahwa p e n a m b a h a n   k e m o t e r a p i   p a d a   p a s i e n   y a n g mendapatkan  terapi  radiasi  akan  memperbesar  risiko terjadinya mukositis dan disfagia, dimana sebagian besar regimen  yang  dilaporkan  memperburuk  keadaan
30 disfagia  adalah  regimen  yang  mengandung  cisplatin. Hasil penelitian ini menguatkan penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Hutcheson. Hutcheson melaporkan hasil penelitiannya bahwa jenis kemoterapi tidak terbukti
31 memperburuk keadaan disfagia pasca radioterapi.
Modalitas  terapi  hubungannya  dengan  derajat disfagia  orofaringeal  pada  KNF  pasca  kemoradiasi sampai  saat  ini  belum  jelas.  Radiasi  merupakan  terapi utama  karsinoma  sel  skuamosa,  penambahan  radiasi dengan kemoterapi dapat memberikan respon yang lebih baik terutama untuk KNF stadium lanjut. Penambahan kemoterapi  dapat  meningkatkan survival  rate sekitar 35–40%  dibandingkan  terapi  standar  radiasi  eksternal. P e n a m b a h a n   k e m o t e r a p i   j u g a   m e n u n j u k k a n peningkatan hasil overall failure-free rate dan progression- free  survival  selama  5  tahun,  yang  signifikan 27 dibandingkan  pemberian  radioterapi  saja. National C o m p r e h e n s i v e   C a n c e r   N e t w o r k ( N C C N ) merekomendasikan  penggunaan  kemoradiasi  dengan kemoterapi  yang  berbasis  cisplatin  jika  tidak  ada
13 kontraindikasi  obat.   Kemoradiasi  dengan  kemoterapi yang berbasis cisplatin dianjurkan karena selain bersifat sitotoksik  pada  sel  neoplasma  juga  sebagai radiation 14 sensitizer .
Metaanalisis  Machtay  menunjukkan  bahwa pemberian  kemoterapi  bersama  dengan  terapi  radiasi pada  tumor  kepala  leher  meningkatkan  kemungkinan
10 terjadinya  disfagia  akibat  terapi.   Eisbruch  juga menyatakan  bahwa  penambahan  kemoterapi  pada pasien  yang  mendapatkan  terapi  radiasi  akan memperbesar  risiko  terjadinya  mukositis  dan 30 memperburuk keadaan disfagia.
Sebagian  besar  subjek  penelitian  ini  47  (85,5%) mendapatkan jenis kemoterapi berbasis cisplatin, berupa kombinasi  cisplatin  –  5  fluorouracil  atau  paclitaxe –cisplatin.  Modalitas  terapi  pada  subjek  yang didapatkan,  yakni  kemoterapi  dilanjutkan  radiasi  dan kemoterapi  dilanjutkan  radiasi  kemudian  diberikan kemoterapi kembali. Pada modalitas kemoterapi-radiasi didapatkan jumlah lebih banyak yakni 35 (63,6%).
Hasil  penelitian  ini  berbeda  dengan  penelitian
yang  telah  dilakukan  sebelumnya  dimana  derajat disfagia  ringan  pada  modalitas  kemoterapi  –  radiasi sebanyak  29  (60,4%)  dan  derajat  disfagia  ringan  pada modalitas kemoterapi – radiasi – kemoterapi sebanyak 19  (39,6%).  Derajat  disfagia  berat  pada  modalitas kemoterapi  –  radiasi  sebanyak  6  (85,7%)  dan  derajat disfagia  berat  pada  modalitas  kemoterapi  –  radiasi –kemoterapi  sebanyak  1  (14,3%).  Uji Chi–Square menunjukkan  bahwa  modalitas  terapi  tidak berhubungan  dengan  derajat  disfagia  orofaringeal ( p = 0,402).

## Keterbatasan Penelitian
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  desain  penelitian dalam menganalisis lama waktu pasca kemoradiasi, jenis kemoterapi, dan modalitas terapi hubungannya dengan derajat  disfagia  orofaringeal  pada  KNF  pasca kemoradiasi diambil dalam satu waktu, sehingga kurang dapat  menggambarkan  onset  disfagia  dan  derajat disfagia orofaringeal yang terjadi dari waktu ke waktu. Keterbatasan  lain  adalah  penelitian  ini  menggunakan instrumen pemeriksaan GUSS dalam penilaian disfagia dan derajat disfagia orofaringeal yang dimana instrumen pemeriksaan  ini  bersifat  subjektif,sehingga  hasil penilaian dapat berbeda pada setiap penilai.

## SIMPULAN
Sebagian besar pasien dengan KNF yang mendapatkan kemoradiasi terjadi disfagia derajat ringan. Lama waktu pasca  kemoradiasi  tidak  berhubungan  dengan  derajat disfagia  orofaringeal  pada  KNF.Jenis  kemoterapi  dan modalitas  terapi  tidak  berhubungan  dengan  derajat disfagia orofaringeal pada KNF.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai lama  waktu  pasca  kemoradiasi,  jenis  kemoterapi,  dan modalitas  terapi  hubungannya  dengan  derajat  disfagia orofaringeal pada KNF pasca kemoradiasi dengan desain prospektif, serta perlu dilakukan penelitian lebih lanjut menggunakan  instrumen  pemeriksaan Flexible Endoscopic  Evaluation  of  Swallowing yang  hasil penilaiannya lebih objektif.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Smith LJ. Upper digestive tract anatomy and physiology. In: Johnson J, Rosen C, editors. Bailey's head and neck surgery – otolaryngology.  Fifth  ed.  Philadelphia:  Lippincott  Williams and Wilkins; 2014. p. 817–24.
2. Nguyen NP, Frank C, Moltz CC, Vos P, Smith HJ, Karlsson U, et al . Impact of dysphagia on quality of life after treatment of head and neck cancer. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2005;61(3):772–8.
3. Logemann  JA,  Rademaker  AW,  Pauloski  BR,  Lazarus  CL, Mittal  BB,  Brockstein  B, et  al .  Site  of  disease  and  treatment protocol as correlates of swallowing function in patients with head and neck cancer treated with chemoradiation. Head and Neck: Journal for the Sciences and Specialties of the Head and
Hubungan Lama Waktu Pasca Kemoradiasi dengan Derajat Disfagia Orofaringeal pada Karsinoma Nasofaring
Neck. 2006;28(1):64–73.
4. Koiwai K, Shikama N, Sasaki S, Shinoda A, Kadoya M. Risk f a c t o r s   f o r   s e v e r e   d y s p h a g i a   a f t e r   c o n c u r r e n t chemoradiotherapy  for  head  and  neck  cancers.  Japanese Journal of Clinical Oncology. 2009;39(7):413–7.
5. Patterson JM, Hildreth A, McColl E, Carding PN, Hamilton D, Wilson JA. The clinical application of the 100 mL water swallow test in head and neck cancer. Oral oncology. 2011;47(3):180–4.
6. Trapl  M,  Enderle  P,  Nowotny  M,  Teuschl  Y,  Matz  K, Dachenhausen A, et al . Dysphagia bedside screening for acute stroke  patients:  the  Gugging  Swallowing  Screen  (GUSS). Stroke. 2007;38(11):2948–52.
7. Warnecke T, Im S, Kaiser C, Hamacher C, Oelenberg S, Dziewas R.  Aspiration  and  dysphagia  screening  in  acute  strokethe Gugging  Swallowing  Screen  (GUSS)  revisited.  European Journal of Neurology. 2017;24(4):594–601.
8. Nguyen N, Moltz C, Frank C, Vos P, Smith H, Karlsson U, et al . Dysphagia  following  chemoradiation  for  locally  advanced head and neck cancer. Annals of Oncology. 2004;15(3):383–8.
9. Goguen  LA,  Posner  MR,  Norris  CM,  Tishler  RB,  Wirth  LJ, Annino  DJ, et  al .  Dysphagia  after  sequential  chemoradiation therapy for advanced head and neck cancer. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 2006;134(6):916–22.
10. Machtay  M,  Moughan  J,  Trotti  A,  Garden  AS,  Weber  RS, Cooper JS, et al . Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer:  an  RTOG  analysis.  Journal  of  Clinical  Oncology. 2008;26(21):3582.
11 Chang YC, Chen SY, Lui LT, Wang TG, Wang TC, Hsiao TY, e t al .  Dysphagia  in  patients  with  nasopharyngeal  cancer  after radiation  therapy:  a  videofluoroscopic  swallowing  study. Dysphagia. 2003;18(2):135–43.
12. Langendijk J, Leemans CR, Buter J, Berkhof J, Slotman B. The additional  value  of  chemotherapy  to  radiotherapy  in  locally advanced  nasopharyngeal  carcinoma:  a  meta-analysis  of  the published  literature.  Journal  of  Clinical  Oncology. 2004;22(22):4604–12.
13. Adelstein  D,  Gillison  ML,  Pfister  DG,  Spencer  S,  Adkins  D, Brizel  DM, et  al .  NCCN  guidelines  insights:  head  and  neck cancers, version 2.2017. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017;15(6):761–70.
14. Tse  K,  Wong  H,  Au  E,  Ma  K.  Chemotherapy  for  primary treatment  of  locoregionally  advanced  nasopharyngeal carcinoma:  update  on  meta-analyses  and  phase  III  trials. Journal-Hong Kong College of Radiologists. 2005;8(2):93.
15. Wiliyanto  O.  Insidensi  kanker  kepala  leher  berdasarkan diagnosis  patologi  anatomi  di  RS  DR  Kariadi  Semarang periode 1 Januari 2001–31 Desember 2005: Faculty of Medicine; 2006.
16. Johnson  S,  Corsten  M,  McDonald  J,  Chun  J.  Socio-economic factors  and  stage  at  presentation  of  head  and  neck  cancer patients in Ottawa, Canada: A logistic regression analysis. Oral oncology. 2010;46(5):366–8.
17. Teguh DN, Levendag PC, Noever I, van Rooij P, Voet P, van der Est  H, et  al .  Treatment  techniques  and  site  considerations regarding  dysphagia-related  quality  of  life  in  cancer  of  the oropharynx  and  nasopharynx.  International  Journal  of Radiation Oncology Biology Physics. 2008;72(4):1119–27.
18. Wilson  JA,  Carding  PN,  Patterson  JM.  Dysphagia  after nonsurgical  head  and  neck  cancer  treatment:  patients' perspectives.  Otolaryngology  –  Head  and  Neck  Surgery. 2011;145(5):767–71.
19. Kaur P, Pannu A, Singh S. Assessment of swallowing and neck dysfunction  post  radiotherapy/chemo-radiotherapy  in  head and neck cancer patients. Biom Biostat Int J. 2016;3(3):00066.
20. Nguyen NP,Vos P, Molzt C, Frank C, Millar C, Smith H et al . Analysis  of  the  factors  influencing  dysphagia  severity  upon diagnosis  of  head  neck  cancer.  The  British  Journal  of Radiology.2008:81(969):706–10
21. Nguyen  NP,  Sallah  S,  Karlsson  U,  Antoine  JE.  Combined chemotherapy  and  radiation  therapy  for  head  and  neck malignancies: quality of life issues. Cancer. 2002;94(4):1131-41.
22. Kartikawati  H.  Preparat  anti  jamur  dalam  pencegahan mukositis  oral  akibat  efek  samping  radioterapi  pada  pasien keganasan  kepala  leher.  Media  Medika  Indonesiana. 2011;45(3):163–8.
23. King SN, Dunlap NE, Tennant PA, Pitts T. Pathophysiology of radiation-induced  dysphagia  in  head  and  neck  cancer. Dysphagia. 2016;31(3):339–51.
24. Logemann  JA,  Pauloski  BR,  Rademaker  AW,  Lazarus  CL, Gaziano J, Stachowiak L, et al . Swallowing disorders in the first year  after  radiation  and  chemoradiation.  Head  and  Neck: Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck. 2008;30(2):148–58.
25. Fitriatuzzakiyyah  N,  Sinuraya  RK,  Puspitasari  IM, Farmakologi  D,  Farmasi  F.  Terapi  kanker  dengan  radiasi: konsep dasar radioterapi dan perkembangannya di Indonesia. Indonesian Journal of Clinical Pharmacy. 2017;6(4):311–20.
26. Surjadi N, Amtha R. Radiotherapy reduced salivary flow rate and might induced C. albicans infection. Journal of Dentistry Indonesia. 2013;19(1):14–9.
27. Gaziano  JE.  Evaluation  and  management  of  oropharyngeal dysphagia  in  head  and  neck  cancer.  Cancer  control. 2002;9(5):400–9.
28. Patterson  JM,  Owen  S.  Dysphagia  following  radical c h e m o r a d i o t h e r a p y   t r e a t m e n t   f o r   H N S C C .   T h e Otorhinolaryngologist. 2013;6(2):104–10.
29. Otty Z, Skinner MB, Dass J, Collins M, Mooi J, Thuraisingam K, et  al .  Efficacy  and  tolerability  of  weekly  low  dose  cisplatin concurrent with radiotherapy in head and neck cancer patients. Asia Pacific Journal of Clinical Oncology. 2011;7(3):287–92.
30. Eisbruch  A,  Lyden  T,  Bradford  CR,  Dawson  LA,  Haxer  MJ, Miller  AE, et  al .  Objective  assessment  of  swallowing dysfunction  and  aspiration  after  radiation  concurrent  with chemotherapy for head and neck cancer. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2002;53(1):23–8.
31. Hutcheson KA, Lewin JS, Holsinger FC, Steinhaus G, Lisec A, Barringer  DA, et  al .  Long  term  functional  and  survival outcomes  after  induction  chemotherapy  and  risk  based definitive  therapy  for  locally  advanced  squamous  cell carcinoma  of  the  head  and  neck.  Head  and  Neck. 2014;36(4):474–80.