Korespondensi: Annisa Nadya Utami Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada

## PERBANDINGAN PENURUNAN TEKANAN DARAH SETELAH PEMBERIAN LISINOPRIL MALAM ATAU PAGI HARI

## COMPARISON OF BLOOD PRESSURE REDUCTION AFTER LISINOPRIL THERAPY AT BEDTIME OR MORNING TIME
Annisa Nadya Utami 1) , Lukman Hakim 1) , I Dewa Putu Pramantara 2) 1) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada 2) RSUP DR. Sardjito Yogyakarta

## ABSTRAK
Lisinopril  merupakan  salah  satu  pilihan  terapi  hipertensi  dengan  mekanisme  menghambat  kerja  dari angiotensin-converting enzyme (ACE). Penelitian mengenai pengaruh ritme sirkadian terhadap sistem renin-angiotensin membuktikan bahwa target utama dari terapi anti-hipertensi dengan lisinopril justru mengalami puncak aktivasi pada malam hari, saat waktu tidur. Penelitian bertujuan membandingkan penurunan tekanan darah antara pasien hipertensi  yang  mengkonsumsi lisinopril  pada  pagi  hari  dengan  pada malam  hari.  Penelitian  merupakan penelitian prospektif analitik dengan rancangan penelitian cohort. Cara pengambilan data  adalah dengan  metode  wawancara  dan  data  sekunder  berdasarkan  rekam  medik  terhadap  pasien  rawat  jalan  di  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta  periode  Mei  sampai  Juli 2014. Dari  26  pasien  yang  diambil  dalam  penelitian  ini  yaitu  pasien  hipertensi  rawat  jalan (kelompok penggunaan lisinopril pagi 13 pasien dan lisinopril malam 13 pasien) dengan diagnosis utama hipertensi yang menggunakan lisinopril 10 mg per hari sebagai terapi hipertensi selama 1 bulan diperoleh hasil penelitian yang menunjukkan penurunan tekanan darah sistole sebesar  13,00  ±  13,16 mmHg  dan  diastole  sebesar  6,23  ± 11,34  mmHg  untuk  lisinopril yang dikonsumsi pada pagi hari sedangkan untuk lisinopril yang dikonsumsi malam hari menghasilkan penurunan tekanan darah sistole sebesar 12,23 ± 15,19 mmHg dan diastole sebesar 6,62 ± 11,93 mmHg. Berdasarkan uji t independen dengan tingkat kepercayaan 95%, hasil di atas tidak menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan  ( p >0,05).  Lisinopril  pemberian  satu  kali sehari yang diberikan pada malam hari tidak menunjukkan penurunan tekanan darah yang lebih besar dibandingkan pagi hari pada pasien di apotek rawat jalan RSUP Dr. Sardjito.
Kata kunci : hipertensi, ritme sirkadian, lisinopril, kronoterapi

## ABSTRACT
Lisinopril is drug choice for hypertension therapy that works by inhibiting the action of angiotensin-converting  enzyme  (ACE). In  2011,  research  about  the  effect  of  circadian rhythms  on  the  renin-angiotensin  system  proved  that  the  main  target  of  anti- hypertensive therapy with lisinopril experienced a peak activation at night, at bedtime. This study aimed to compare the reduction in  blood  pressure  among  outpatients  with  hypertension  that  consume  lisinopril  in  the  morning  and  at  bedtime.  This  study  was a  prospective  cohort  analytic  study  design.  The  data  was  collected  by  interviews  and  secondary  data  based  on  the  patient’s medical record on period May until June 2014 in the Dr. Sardjito hospital. There were 26 patients who took this study, consist of outpatient  hypertension (13 patients use of lisinopril in the morning and 13 patients use lisinopril at bedtime) with main dignose was hypertension using lisinopril  10  mg  in  daily  treatment  of  hypertension  during  the  first  month. The  results showed systolic blood pressure decreased at 13,00 ± 13,16 mmHg and diastolic mmHg at 6,23 ± 11,34 in patients that took lisinopril in the morning, meanwhile there was a decrease  in  systolic  blood  pressure  at 12.23  ± 15.19  mmHg  and diastolic  by 6,62  ± 11,93 mmHg and for the bedtime consumed lisinopril . Based on a independent sample t-test with 95% confidence level, the results showed no significant difference ( p > 0.05). Lisinopril which was given once daily in the morning and at bedtime did not show any significant difference in blood pressure reduction in patients with hypertension in the outpatient pharmacy department of RSUP Dr. Sardjito.
Keywords : hypertension, circadian rhythm, lisinopril, chronotherapy

## PENDAHULUAN
Selama  bertahun-tahun  lisinopril  telah menjadi obat pilihan dalam terapi pasien dengan hipertensi.  Lisinopril  merupakan  senyawa yang  memiliki  efek  menurunkan  tekanan darah  dengan  mekanisme  menghambat  kerja dari angiotensin-converting  enzyme  (ACE). ACE berperan penting dalam produksi angiotensin II yang berfungsi mengatur keseimbangan tekanan darah. ACE tersebar di banyak jaringan dan juga
terdapat di berbagai macam sel, dan terpusat di sel  endotelial  sehingga  produksi  tertinggi  dari angiotensin II berada di pembuluh darah, bukan di ginjal (Wells et al ., 2008).
Aturan  konsumsi  obat  selama  ini  hanya didasarkan  pada  perhitungan-  perhitungan farmakokinetik  yang  dapat  memperkirakan kisaran konsentrasi obat dalam darah dan menjaga agar kadar obat dalam darah tetap berada dalam rentang  terapetik  tanpa  mempertimbangakan faktor  diurnal  dan  nokturnal  dari  sistem dalam  tubuh  pasien.  Sejak  dua-tiga  dekade belakangan ini para ilmuwan di bidang kesehatan menyimpulkan  bahwa  faktor  diurnal  dan
Volume 4 Nomor 3 - September 2014
nokturnal mempengaruhi ritme sirkadian tubuh semua makhluk hidup, termasuk manusia. Ritme sirkadian ini kemudian secara otomatis mengatur kinerja berbagai  fungsi  fisiologik,  termasuk sekresi  hormon-hormon  yang  mempengaruhi tekanan darah (Hermida et al. , 2007). Berdasarkan penelitian-penelitian mengenai  pengaruh  ritme  sirkadian,  telah dibuktikan  bahwa  efektivitas  pemberian beberapa  obat  mengalami  peningkatan  yang cukup  signifikan  apabila  waktu  pemberiannya disesuaikan  dengan  waktu  aktivasi  dari  target kerja suatu obat. Penelitian terbaru membuktikan bahwa enzim HMG-CoA reduktase yang menjadi target utama dari simvastatin, merupakan enzim yang  aktif  pada  waktu  pagi  hingga  siang  hari, sehingga  saat  ini  simvastatin  lebih  disarankan untuk  diminum  pada  pagi  hari  (Ohdo,  2007). Pemberian  kaptopril  pada  malam  hari  terbukti dapat  memulihkan  kontrol  tekanan  darah  dan menurunkan rasio tekanan darah malam (Qiu et al. , 2005)
Lisinopril merupakan ACE inhibitor yang lebih  sering  diresepkan  dibandingkan  ACE inhibitor  lainnya  sehingga  diharapkan  dapat mempermudah  dalam  pengumpulan  sampel  di lapangan  (Fadhliyani,  2012).  Selama  ini,  aturan pengobatan yang berlaku untuk lisinopril adalah diminum  pada  perut  kosong  dan  disarankan untuk  diminum  pada  pagi  hari.  Berdasarkan penelitian  selama  24  jam.  sistem  renin angiotensin-  aldosteron  yang  merupakan  target utama dari terapi antihipertensi dengan lisinopril justru  mengalami  puncak  aktivasi  pada  malam hari,  saat  waktu  tidur  (Hermida et  al. ,  2011). Dengan  demikian,  apabila  diminum  menjelang tidur  maka  diasumsikan  waktu  tercapainya kadar  puncak  dari  lisinopril  dapat  terjadi bersamaan dengan puncak aktivitas sistem renin- angiotensin-aldosteron.  Oleh  karena  itu,  banyak apoteker  yang  mulai  menyarankan  penggunaan lisinopril pada malam hari, bukan pagi atau siang hari seperti yang dulu diterapkan (Macchiarulo et al. , 1999).
Di Asia, khususnya masyarakat Indonesia, masyarakatnya  memiliki  perbedaan  ras  dan sifat- sifat  fisiologis  jika  dibandingkan  dengan masyarakat Amerika dan Eropa, sehingga dapat menimbulkan  berbagai  variasi  respon  terhadap suatu data terapi. Penelitian ini diharapkan dapat
memperkaya data kesehatan mengenai pengaruh dari  penyesuaian  waktu  pemberian  lisinopril sesuai ritme sirkadian terhadap efektivitas terapi anti-hipertensi.

## METODE Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian prospektif  analitik observatif  dengan  rancangan penelitian cohort. Dalam  penelitian  ini  yang menjadi  faktor  risiko  adalah  adanya  perbedaan waktu minum obat yang rutin dilakukan pasien sedangkan  efek  yang  ditimbulkan  adalah terjadinya  perbedaan  penurunan  tekanan  darah pada pasien. Pada penelitian ini membandingkan penurunan  tekanan  darah  pada  pasien  yang meminum  lisinopril  pada  pagi  hari  dengan penurunan  tekanan  darah  pada  pasien  yang meminum  lisinopril  pada  malam  hari  untuk melihat  waktu  minum  yang  dapat  memberikan penurunan tekanan darah yang lebih signifikan.

## Subjek Penelitian
Subyek  penelitian  adalah  pasien  rawat jalan  di  RSUP  Dr.  Sardjito  yang  mendapat terapi  anti  hipertensi  lisinopril  secara  peroral dengan dosis 10 mg sekali sehari serta memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi. Pengambilan sampel dilakukan dengan metoode quota  sampling sesuai dengan besar jumlah sampel yang telah dihitung.
Kriteria  inklusi  berupa  pasien  mendapat terapi  lisinopril  dengan  dosis  10  mg  satu  kali sehari  pada  pagi  atau  malam  hari  dan  tidak mengalami  penggantian  obat  anti  hipertensi selama  periode  penelitian.  Kriteria  eksklusi berupa  pasien  memiliki  gangguan  ginjal  dan hepar,  pasien  yang  memiliki  pekerjaan  pada malam  hari  (ritme  sirkadian  tidak  normal), pasien  dengan  perhatian  khusus  (ibu  hamil dan  menyusui),  pasien  menggunakan  obat  lain yang  dapat  berinteraksi  dan  mempengaruhi kinerja lisinopril, dan pasien yang tidak bersedia mengikuti jalannya penelitian

## Variabel Penelitian
Variabel  dari  penelitian  ini  terdiri  dari  4 macam, yaitu variabel bebas, variabel terkendali, variabel tergantung, dan variabel antara. Variabel bebas  dari  penelitian  ini  adalah  jenis  kelamin pasien,  penyakit,  obat  lain  yang  diterima,  dan waktu  minum  obat  pasien. Variabel  terkendali adalah  jenis  obat  (generik)  dan  dosis  yang
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
diberikan  (10  mg  satu  kali  sehari). Variabel tergantung berupa respon tekanan darah sistolik dan  diastolik  pasien  setelah  menjalani  terapi dengan lisinopril selama 1 bulan. Variabel antara yaitu  kepatuhan  dan  pola  hidup  pasien  selama penelitian.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Subjek Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian prospektif dengan pengambilan data melalui data primer dan data sekunder. Data diambil di RSUP Dr. Sarjito Yogyakarta pada kurun waktu Mei-Juli 2014. Pada awalnya dilakukan penjaringan pasien yang  memperoleh  lisinopril  selama  sebulan  di apotek rawat jalan RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Setelah dilakukan  pengamatan  selama  1,5 bulan terjaringlah  44  pasien  yang  memperoleh resep lisinopril  untuk  sebulan  mendatang.  Setelah melalui  seleksi  kriteria  inklusi  dan  ekslusi diperoleh  24  pasien  yang  memenuhi  syarat untuk  diikut  sertakan  dalam  penelitian  ini,  13 orang pasien yang mengkonsumsi lisinopril pada pagi  hari  dan  13  pasien  yang  mengkonsumsi
lisinopril pada malam hari. Adapun karateristik pasien yang diikut sertakan dalam penelitian ini dapat dilihat pada Tabel I.
Jumlah  pasien  yang  sangat  terbatas menyebabkan penelitian ini mengalami beberapa  keterbatasan  diantaranya  pasien  laki- laki  maupun  pasien  perempuan  (keduanya diambil sebagai data penelitian), tidak dilakukan pemisahan  umur  untuk  pasien  dewasa  dan pasien  geriatri,  pasien  yang  dilibatkan  dalam penelitian ini tidak seluruhnya pasien yang murni menderita hipertensi stage 1 saja, tetapi ada juga diagnosa-diagnosa sekunder yang dimiliki pasien selain diagnosa hipertensinya, dan selain pasien mengonsumsi  obat  penurun  tekanan  darah tinggi, pasien juga mengonsumsi  obat- obat lain sebagai terapi diagnosa sekunder masing-masing pasien.

## Hasil Pengambilan Data Sekunder dan Uji Statistik
Pengukuran tekanan darah menggunakan spigmomanometer  harus dilakukan  oleh tenaga kesehatan yang berkompetensi, misalnya perawat. Hasil pengukuran kemudian dicatat dalam lembar
Tabel I. Karakteristik Subyek Uji Karakteristik Pasien Lisinopril 10 mg Pagi (Sebelum jam 09.00) n=13 Lisinopril 10 mg Malam (Setelah jam 18.00) n=13 Jenis Kelamin : Laki-laki 7 8 Perempuan 6 5 Usia (mean ± SD) (tahun) 55,38 ± 10,94 60,38 ± 8,67 Minimal 40 45 Maksimal 74 76 Diagnosis : Hipertensi 2 2 Penyakit Jantung 4 7 Diabetes Melitus 2 1 Dislipidemia 3 2 Dispepsia 2 1 Penggunaan Obat Lain : Obat Jantung 9 8 Obat Hemostatik 6 7 Obat Dislipidemia 3 6 V itamin 2 1 Obat Hipoglikemik 2 2
Volume 4 Nomor 3 - September 2014
resume dan dikumpulkan  di dalam  map rekam medik pasien. Hasil pengukuran  tekanan  darah inilah  yang  digunakan  sebagai  data  sekunder untuk  penelitian ini. Tekanan darah awal pasien diukur  ketika  pasien  memeriksakan  diri  dan memperoleh resep  lisinopril  untuk penggunaan 1 bulan kedepan. Setelah pasien menjalani terapi selama 1  bulan,  pasien  kembali  ke  rumah  sakit untuk kontrol dan tekanan darah diukur kembali untuk  kemudian  dibandingkan  dengan  tekanan darah  awal,  waktu  pengukuran  tekanan  darah adalah selama jam-jam pemeriksaan di poliklinik yaitu pukul 09.00 sampai dengan pukul 15.00.

## Tekanan darah awal pasien
Saat  pasien  melakukan  pemeriksaan (kontrol) di poliklinik di rumah sakit, setiap pasien akan menjalani pemeriksaan tekanan darah oleh perawat  yang  bertugas  di  poliklinik  tersebut, kemudian  hasil  pemeriksaan  tekanan  darah pasien  dicatat  di  lembar  resume  pemeriksaan oleh perawat dan dikumpulkan di dalam catatan medik  pasien.  Pada  Tabel  II  ditampilkan  hasil analisis  kesetaraan  tekanan  darah  awal  pasien yang menjadi subyek uji pada penelitian ini.
Dari  data  tekanan  darah  awal  pasien dilakukan uji statistik deskriptif untuk memperoleh nilai  rata-rata  dan  deviasi  standar  dari  tekanan darah  sistole  dan  diastole  pada  pasien  yang menggunakan  lisinopril  pada  pagi  hari  maupun pada malam hari. Rata-rata tekanan darah sistole awal  pada  pasien  yang  menggunakan  lisinopril pada pagi hari adalah 141,00 ± 7,76 mmHg dengan rata-rata tekanan darah diastole awal 85,23 ± 12,47 mmHg.  Pada  data  pasien  yang  menggunakan lisinopril  pada  malam  hari  diperoleh  hasil  rata- rata  tekanan  darah  sistole  awal  134,54  ±  15,72 mmHg dengan rata-rata diastole awal 83,54 ± 8,82 mmHg. Dari hasil uji t-independen diperoleh nilai p tekanan darah sistole awal pasien sebesar 0,201
( equal variances not assumed ). Dari nilai p yang lebih besar dari 0,05 tersebut dapat disimpulkan bahwa nilai sistole awal pasien di kedua kelompok tidak berbeda  signifikan.  Analisis  data  tekanan  darah diastole awal yang merupakan data terdistribusi bebas  dilanjutkan  dengan  uji Mann-Withney .  Uji ini  bertujuan  untuk  menguji  kesamaan  rata-rata antara  2  populasi  independen  dimana  ragam populasi  tidak  diketahui.  Dari  hasil  uji  Mann- Withney  diperoleh  nilai p sebesar  0,713  (>0,05) yang  menunjukkan  bahwa  data  diastole  awal pasien  di  kedua  kelompok  juga  tidak  berbeda signifikan.

## Tekanan Darah Pasien Setelah Menggunakan Lisinopril ada Pagi Hari selama 1 Bulan
Setelah  menjalani  terapinya  selama  satu bulan,  pasien  kembali  melakukan  kontrol  ke poliklinik  rumah  sakit.  Saat  kontrol  kembali, pasien  menjalani  pemeriksaan  tekanan  darah lagi.  Hasil  pemeriksaan  tekanan  darah  inilah yang kemudian akan dibandingkan dengan hasil pengukuran  tekanan  darah  awal  sebulan  yang lalu.
Pada  Tabel  III  telah  ditampilkan  hasil statistik  deskripif  yang  menunjukkan  bahwa rata-rata  tekanan  darah  sistole  awal  pasien yang  menggunakan  lisinopril  pada  pagi  hari adalah  141,00  ±  7,76  mmHg  setelah  menjalani terapi 1 bulan dengan lisinopril 10 mg pada pagi hari  terjadi  penurunan  tekanan  darah  sistolik menjadi 128,00 ± 12,50 mmHg. Berdasarkan hasil pengukuran tersebut pasien yang menggunakan lisinopril pada pagi hari mengalami  penurunan tekanan  darah  sistole  sebesar  13,00  ±  13,16 mmHg  atau  sebesar  9,22%  dari  tekanan  darah awal.  Sementara  untuk  tekanan  darah  diastole, rata-rata tekanan darah awal pasien adalah 85,23 ± 12,47 mmHg dan setelah penggunaan lisinopril 10  mg  pada  pagi  hari  selama  1  bulan  pasien
Tabel II. Tekanan Darah Awal Pasien yang Menggunakan Lisinopril Pagi dan Pasien yang Menggunakan Lisinopril Malam
Tekanan Darah Lisinopril Pagi (Mean ± SD) Lisinopril Malam (Mean± SD) p Tekanan Darah Sistole (mmHg) 141.00 ± 7.76 134.54 ± 15.72 0.201 a Tekanan Darah Diastole (mmHg) 85.23 ± 12.47 83.54 ± 8.82 0.713 b a Independent sample t test (α = 0,05) b Mann-Whitney test (α = 0,05)
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
mengalami  penurunan  tekanan  darah  diastole menjadi 79,00 ± 12,47 mmHg.
Berdasarkan  hasil  pengukuran  tersebut pasien  yang  menggunakan  lisinopril  pada  pagi hari  mengalami  penurunan  tekanan  darah diastole sebesar 6,23 ±  11,34 mmHg atau  sebesar 7,31% dari tekanan darah diastole awal.
Tekanan Darah Pasien Setelah Menggunakan Lisinopril pada Malam Hari selama 1 Bulan Pada  Tabel  IV  telah  ditampilkan  hasil statistik  deskriptif  yang  menunjukkan  bahwa rata-rata  tekanan  darah  sistole  awal  pasien yang  menggunakan  lisinopril  pada  malam  hari adalah  134,54  ±  15,72  mmHg  setelah  menjalani terapi 1 bulan dengan lisinopril 10 mg pada pagi hari  terjadi  penurunan  tekanan  darah  sistolik menjadi 122,31 ±  15,76 mmHg. Berdasarkan hasil pengukuran tersebut pasien yang menggunakan lisinopril  pada pagi hari  mengalami  penurunan tekanan  darah  sistol  sebesar  atau  sebesar  12,23 ±  15,19  mmHg  atau  9,09%  dari  tekanan  darah awal.
Sementara  untuk  tekanan  darah  diastole, rata-rata tekanan darah awal pasien adalah 83,54 ± 8,82 mmHg dan setelah penggunaan lisinopril 10  mg  pada  malam  hari  selama  1 bulan  pasien mengalami  penurunan  tekanan  darah  diastole menjadi  76,92  ± 9,90 mmHg.
Berdasarkan  hasil  pengukuran  tersebut pasien  yang  menggunakan  lisinopril  pada
malam  hari  mengalami  penurunan  tekanan darah  diastole  sebesar  6,62  ±  11,93  mmHg  atau sebesar 7,92% dari tekanan darah diastole awal.

## Perbandingan Penurunan Tekanan Darah
Pasien yang Menggunakan Lisinopril pada Pagi Hari dan Malam Hari
Setelah dilakukan pengumpulan data awal dan data akhir dari kedua kelompok subyek  uji, dilakukan  analisis  dengan software statistik untuk  mempermudah penarikan kesimpulan.
Tabel  V  menunjukkan  analisis  data  yang dilakukan  dengan  uji  t-independen.  Uji  ini bertujuan  untuk  mengetahui ada  atau  tidaknya perbedaan  rata-rata  antara  dua  kelompok sampel  yang  tidak  berhubungan.  Pada  uji t-independen  penarikan  kesimpulan  dilakukan dengan  membandingkan  nilai p dengan  nilai α analisis.  Analisis  ini  dilakukan  dengan  taraf kepercayaan 95% (α = 0,05) apabila nilai p bernilai lebih  dari  0,05  kedua  kelompok  dinyatakan tidak  menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan. Dari uji t-independen  terhadap  data penurunan tekanan  darah  pasien  diperoleh  nilai p 0,891 untuk ∆  sistole  dan  0,934  untuk  ∆  diastole. Berdasarkan  hasil  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  pemberian  lisinopril  pada  malam  hari tidak  menyebabkan  penurunan  tekanan  darah (sistole  maupun  diastole)  yang  lebih  signifikan jika  dibandingkan  dengan  pemberian  lisinopril
Tabel III. Tekanan Darah Pasien yang Menggunakan Lisinopril Pagi
No Kode Pasien TD Awal (mmHg) TD Setelah 1 Bulan Terapi Lisinopril 10 mg (mmHg) ∆ Sistole ∆ Diastole Sistole 1 Diastole 1 Sistole 2 Diastole 2 1 P1 140 77 130 75 10 2 2 P2 140 80 125 90 15 -10 3 P3 146 95 120 90 26 5 4 P4 140 100 115 75 25 25 5 P5 150 71 135 60 15 11 6 P6 150 100 132 103 18 -3 7 P7 150 100 150 90 0 10 8 P8 130 95 130 76 0 19 9 P9 147 69 112 58 35 11 10 P10 130 90 125 80 5 10 11 P11 145 86 130 70 15 16 12 P12 130 80 110 80 20 0
pada pagi hari.
Penelitian  ini  menunjukkan  hasil  yang berbeda dengan penelitian-penelitian kronoterapi lisinopril  yang  pernah  dilakukan  sebelumnya. Pada penelitian yang dilakukan oleh Macchiarulo et  al .  disimpulkan  bahwa  pemberian  lisinopril pada  malam  hari  dapat  menurunkan  tekanan darah  pagi  hari  ( early  morning  blood  pressure ) dibandingkan  lisinopril  yang  diberikan  pada pagi  hari  (Macchiarulo et  al .,  1999).  Selain  itu pada tahun 2011 Hermida et al . dalam artikelnya Circadian  Rhytms  in  Blood  Pressure  Regulation and  Optimization  of  Hypertension  Treatment  With ACE  Inhibitor  and  ARB  Medication memaparkan bahwa lisinopril dengan dosis 20 mg/hari selama 8 minggu menunjukkan bahwa pemberian pada malam  hari  (pukul  22.00)  dapat  memberikan penurunan  tekanan  darah  pagi  hari  yang  lebih baik  jika  dibandingkan  waktu  pemberian lainnya  (pukul  08.00  maupun  pukul  16.00).
Adanya  perbedaan  hasil  ini  dapat  disebabkan oleh  beberapa  faktor,  seperti  adanya  perbedaan metode penelitian yang digunakan. Penelitian ini menggunakan  2  kelompok  subyek  uji  berbeda yang  menjalani  perlakuan  berbeda  sedangkan penelitian- penelitian sebelumnya menggunakan satu kelompok uji dengan subyek uji yang sama dengan  memberikan wash-out  periode di  antara dua  waktu  perlakuan;  pada  penelitian  ini  tidak dilakukan pengecekan Ambulatory Blood Pressure Pemantauan (ABPM) sebagai baseline pembanding terhadap  pengukuran  tekanan  darah  setelah pasien  menjalani  terapi;  adanya  perbedaan karateristik subyek yang terlibat selama penelitian yaitu  dari  segi  usia,  ras  (Rodriguez et  al. ,  1994; Crawford et  al. ,  2009),  diagnosis  sekunder,  dan terapi  lain  yang  digunakan  bersamaan;  dan pada  penelitian  sebelumnya  (Macchiarulo et al. ,  1999)  subyek  uji  yang  dipilih  adalah pasien dengan  diagnosa  hipertensi  yang  sama  sekali
Tabel V. Signifikansi Penurunan Tekanan Darah pada Pasien yang Menggunakan Lisinopril Pagi dan
Pasien yang Menggunakan Lisinopril Malam Penurunan Tekanan Darah Lisinopril Pagi (Mean ± SD) Lisinopril Malam (Mean ± SD) p* ∆ Sistole (mmHg) 13,00 ± 13,16 12,23 ± 15,19 0,891 ∆ Diastole (mmHg) 6,23 ± 11,34 6,62 ± 11,93 0,934 * Independent sample t-test (α= 0,05)
Tabel IV. Tekanan Darah Pasien yang Menggunakan Lisinopril Malam
No. Kode Pasien TD Awal (mmHg) TD Setelah 1 Bulan Terapi Lisinopril 10 mg (mmHg) ∆ Sistole ∆ Diastole Sistole 1 Diastole 1 Sistole 2 Diastole 2 1 M1 100 65 90 60 10 5 2 M2 155 90 115 65 40 25 3 M3 150 95 105 60 45 35 4 M4 120 80 110 75 10 5 5 M5 150 80 145 80 5 0 6 M6 125 80 120 80 5 0 7 M7 140 80 125 75 15 5 8 M8 130 80 115 80 15 0 9 M9 120 85 120 80 0 5 10 M10 150 80 135 80 15 0 11 M11 138 100 130 85 8 15 12 M12 141 91 140 90 1 1 13 M13 130 80 140 90 -10 -10 Mean ± SD 134,54 ±15,72 83,54± 8,82 122,31 ±15,76 76,92± 9,90 12,23 ±15,19 6,62 ±11,93
belum pernah mendapatkan terapi antihipertensi sebelumnya, sementara pada penelitian ini tidak ditemukan adanya subyek uji yang baru pertama kali menggunakan lisinopril sehingga tiap pasien memiliki  kemungkinan  adanya  normalisasi tekanan  darah  karena  penggunaan  lisinopril sebelumnya.
Selain karena perbedaan-perbedaan tersebut  adanya  perbedaan  hasil  juga  dapat disebabkan oleh adanya kendala-kendala selama penelitian,  seperti  jumlah  pasien  yang  terbatas selama  periode  pengambilan  data;  kepatuhan pasien hipertensi untuk rutin meminum obatnya pada jam-jam tertentu secara rutin dapat menjadi suatu kendala karena tidak semua pasien dapat melakukan hal tersebut dan peneliti tidak dapat memantau  kepatuhan  pasien  secara  langsung. Pada  penelitian  ini  kendala  ini  berusaha diminimalisasi  dengan  mengeliminasi  pasien yang  menyatakan  bahwa  pasien  meminum obat  pada  jam  yang  tidak  tentu  setiap  harinya, sementara  pasien  yang terbiasa  meminum  rutin diingatkan  untuk  terus  melanjutkan  meminum obat  secara  rutin  sesuai  dengan  jam  minum biasanya;  seperti  kepatuhan,  gaya  hidup  dan pola makan subyek uji juga dapat menjadi salah satu  faktor  pengganggu.  Dalam  menangani  hal ini saat wawancara pasien memperoleh konseling lanjut  mengenai  terapi  non-farmakologis  yang dapat  dilakukan  dan  pola  makan  seperti  apa yang disarankan untuk pasien hipertensi.
Kendala  lain  yaitu  pasien  dipper dan  non-dipper  tidak  dibedakan  karena  di Indonesia  memang  belum  banyak  pasien  yang dikelompokkan berdasarkan jenis hipertensinya, sehingga  pada  penelitian  ini  tidak  dapat dipisahkan  antara  pasien  hipertensi  dipper dan  pasien  hipertensi  nondipper.  Pemisahan ini  dapat  memberikan  pengaruh  yang  berarti pada  penelitian  terapi  antihipertensi  karena penggunaan obat anti-hipertensi yang digunakan dengan  aturan  yang  telah  menyesuaikan  ritme sirkadian  pasien  akan  lebih  terlihat  signifikan perbedaannya pada pasien dipper (Mahabala et al. , 2013). Penelitian membuktikan bahwa pasien non- dipper yang  menggunakan  obat  anti-hipertensi pada  pagi  hari  dapat  berubah  menjadi  pasien dipper dan  menurunkan  tekanan  darah  malam harinnya  dengan  mengganti  waktu  minum
obatnya menjadi malam hari (Takeda et al ., 2009).

## KESIMPULAN
Pada pasien rawat jalan yang memperoleh lisnopril  dengan  masa  pengamatan  1  bulan dengan  berbagai  keterbatasan  penelitian, disimpulkan  bahwa  penurunan  tekanan  darah sistole  maupun  diastole  pada  pasien  yang meminum  lisinopril  pada  malam  hari  tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan ( p >0,05) jika  dibandingkan  dengan  penurunan  tekanan darah pasien yang meminum lisinopril pada pagi hari.

## DAFTAR PUSTAKA
Crawford, M.H., DiMarco, J.P., Paulus, W.J., 2009, Cardiology , Mosby/Elsevier, USA.
Fadhliyani,  2012,  Analisa  Penggunaan  Obat Antihipertensi  Tunggal  dan  Kombinasi pada Pasien Hipertensi di Instalasi Rawat Jalan  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  (RSUP) Dr.  Sardjito  Yogyakarta, Skripsi ,  Fakultas Farmasi,  Universitas  Gadjah  Mada,
Yogyakarta.
Hermida,  R.C., Ayala,  D.E. Portaluppi,  F., 2007, Circadian    Variation  of  Blood Pressure: the  Basis  for  the  Chronotherapy  of Hypertension.  Advance  Drug  Delivery Review, 59 (9): 904–922.
Macchiarulo,  C.,  Pieri,  R.,  Mitolo,  D.C.  Pirrelli,
A., 1999, Management of Antihypertensive Treatment with Lisinopril:
a Chronotherapeutic  Approach, European Review for Medical and Pharmaceutical Science ,
3 (6): 269–275.
Mahabala, C., Kamath, P., Bhaskaran, U., Pai, N.D., Pai, A.U., 2013, Antihypertensive Therapy: Nocturnal Dippers and Nondippers. Do we treat  them  differently?, Journal  of  Vascular Health  and  Risk  Management, 2013 (9) : 125– 133. Ohdo, S., 2010, Chronopharmaceutics:
Pharmaceutics  Focused  on  Biological Rhythm .  Biological  and  Pharmaceutical Bulletin, 33 (2): 159–167.
Qiu, C., Winblad, B., & Fratiglioni, L, 2005, The Age-Dependent Relation of Blood Pressure to  Cognitive  Function  and  Dementia.  The Lancet Neurology, 4 ( 8 ): 487-499.
Rodriguez, B.L., Labarthe, D.R., Huang, B.,  Lopez- Gomez,  J.,  1994,  Rise  of  Blood  Pressure with  Age,  New  Evidence  of  Population Differences, Journal  of  Hypertension, 24 (6): 779 - 785.
Takeda,  A.,  Toda,  T.,  Fujii,  T.,  Matsui,  N.,
2009,  Bedtime  Administration  of  Long- Acting  Antihypertensive  Drugs  Restores Normal  Nocturnal  Blood  Pressure  Fall  in Nondippers  with  Essential  Hypertension, Clinical and Experimental Nephrology , 13 (5): 467–472. Wells, B., DiPiro, J., Schwinghammer, T., Matzke, G., Yee, G., Posey, L.M., Talbert, R.L., 2008, Pharmacotherapy  Handbook,  7 th Ed., McGraw Hill Professional, New York.