## Antifungal Echinocandin

## Johan Indra Lukito
Medical Department, PT Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi  fungal  invasif  (IFI)  masih  menjadi  penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  pasien immunocompromised. Pilihan  antifungal  yang tersedia untuk IFI terbatas pada polyene , triazole , dan echinocandin. Echinocandin, yang terdiri dari caspofungin , micafungin , dan anidulafungin, merupakan golongan antifungal terbaru yang saat ini banyak digunakan untuk pengobatan IFI. Echinocandin memiliki beberapa keunggulan seperti aktivitas fungisidal yang poten terhadap sebagian besar spesies Candida , rendahnya resistensi, profil keamanan yang lebih baik, serta interaksi dengan obat lain yang lebih sedikit.
Kata kunci: Anidulafungin , antifungal, caspofungin , echinocandin , kandidiasis, micafungin

## ABSTRACT
Invasive fungal infection (IFI) is still a major cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. The antifungal choices available for  IFI  are  limited  to  polyene,  triazole,  and  echinocandin.  Echinocandin,  which  consists  of  caspofungin,  micafungin,  and  anidulafungin,  is the newest class of antifungal which is currently widely used for the treatment of IFI. Echinocandin has several advantages such as potent fungicidal activity against most Candida species, low resistance, better safety profile, and less drug interaction. Johan Indra Lukito. Antifungal Echinocandin
Keywords: Anidulafungin , antifungal, candidiasis, caspofungin, echinocandin, micafungin

## INFEKSI FUNGAL INVASIF
Infeksi  fungal  invasif  (IFI)  masih  menjadi penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas pasien  yang  mengalami  pelemahan  sistem imun tubuh atau immunocompromised, seperti pasien AIDS, kanker, transplantasi organ, atau penyakit  autoimun  yang  membutuhkan terapi  imunosupresif. 1-4 Tidak  seperti  infeksi fungal superfisial yang menyebabkan penyakit lokal,  jinak,  atau self-limiting ,  IFI  menyebar  ke dalam sirkulasi darah dan organ tubuh secara sistemik. 1,5-8 IFI  sering  disebabkan  oleh  ragi seperti Candida dan Cryptococcus ;  kapang seperti Aspergillus , Fusarium ,  atau Mucor ; atau  jamur  dimorfik,  termasuk Coccidioides , Blastomyces , atau Histoplasma . 1,5-9
Candida merupakan penyebab tersering IFI. 1,4,10 Kandidiasis invasif (KI) mencakup kandidemia, kandidiasis diseminata yang melibatkan organ dalam,  dan  kandidiasis  diseminata  kronis. 4,10 Pada tahun 2007, hasil studi EPIC II pada 1.265 ICU  di  75  negara  mengungkapkan  bahwa 19%  patogen  yang  diisolasi  dari  pasien  ICU adalah  jamur, 10,11 di  mana  mayoritas  adalah Candida (17%) diikuti Aspergillus . Kandidemia
dikaitkan  dengan  mortalitas  yang  tinggi  dan peningkatan  lama  rawat  inap  dan  biaya. 10,11 Candida juga  merupakan  penyebab  infeksi jamur invasif tersering pada pasien penerima transplantasi organ. 12
Berdasarkan  studi  retrospektif  data  pasien sepsis  di  Rumah  Sakit  Cipto  Mangunkusumo (RSCM) antara Januari 2012 hingga Juni 2014, ditemukan  prevalensi  KI  di  RSCM  sebesar 12,3%.  Kandidemia  merupakan  manifestasi klinis KI yang paling sering dengan penyebab utama Candida albicans .  Rerata  usia  pasien 47,9  tahun,  didominasi  oleh  pasien  medis di  ruang  rawat  biasa,  non-neutropenia,  dan menderita  syok  sepsis.  Kebanyakan  pasien menderita keganasan yang seringkali disertai infeksi  paru,  sedangkan  piranti  medik  yang paling  sering  digunakan  adalah  kateter  urin. Tingkat  mortalitas  pasien  KI  adalah  64,8% dan  median  masa  rawat  27  hari.  Tingginya mortalitas KI pada studi ini disebabkan antara lain karena syok sepsis, yaitu sebesar 50,5% dari pasien  KI.  Selain  itu,  juga  karena  44%  pasien KI  tidak  mendapat  pengobatan  antifungal sistemik akibat keterlambatan diagnosis. 13
Di  antara  spesies Candida patogen  bagi manusia, Candida albicans merupakan  yang paling  sering,  diikuti  oleh C. parapsilosis, C. Glabrata, dan C. tropicalis . 10,14 Spesies yang  jarang  ditemui  termasuk C. krusei, C. dublinensis, C. guillermondi, C. kefir, C. lusitaniae, dan C. rugosa . 10,15 Selama  dekade terakhir,  telah  terjadi  pergeseran  ke  spesies non-albicans . 10,15 Menurut  data  surveilans internasional, ARTEMIS DISK, distribusi spesies Candida dalam periode 6 tahun telah berubah dengan C. albicans menurun  sebesar  10% meskipun masih sebagai spesies yang paling umum  terisolasi. 10,16 Peningkatan  proporsi spesies non-albicans juga telah diamati pada pasien  sakit  kritis.  Perubahan  ini  sebagian diduga  salah  satunya  akibat  meningkatnya penggunaan fluconazole profilaksis. 10,17 Selain  itu,  setiap  spesies Candida memiliki karakteristik sensitivitasnya tersendiri terhadap antifungal ( Tabel 1 ). 10,12 Pergeseran ke spesies non-albicans penting  karena  beberapa spesies ini resisten terhadap fluconazole atau antifungal lainnya. 10,18
IFI  membawa  beban  besar  bagi  sistem

## ANALISIS
perawatan  kesehatan  di  seluruh  dunia. 1 Namun, pilihan antifungal yang tersedia untuk IFI  masih  terbatas  pada  3  kelas  antifungal utama, yaitu polyene , triazole , dan echinocandin ( Tabel 2 ). 1,9 Faktor-faktor  terkait  kondisi klinis  pasien  dan  adanya  komorbiditas,  data epidemiologi  lokal  dan  tujuan  pengobatan (profilaksis, pre-emptive , empiris, atau definitif) harus  diperhitungkan  untuk  pemilihan antifungal  yang  tepat. 10 Antifungal  baru, formulasi  baru,  dan  rejimen  kombinasi  baru dapat meningkatkan penatalaksanaan pasien dengan menyediakan strategi yang lebih baik untuk  mengatasi  tantangan  antifungal  saat ini. 1

## ECHINOCANDIN
Echinocandin adalah  golongan  antifungal
terbaru yang saat ini banyak digunakan untuk pengobatan  IFI. 1,19 Caspofungin , micafungin , dan anidulafungin merupakan tiga antifungal golongan echinocandin yang  telah  disetujui untuk  pemberian  intravena  oleh Food and Drug Administration (FDA)  dan European Medicines Agency (EMA). 1,9,19
Echinocandin berupa  molekul  lipopeptida siklik  berasal  dari  produk  alami;  bekerja dengan  cara  menghambat beta-1,3 glucan synthase dari  jamur,  suatu  kompleks  enzim utama yang berfungsi dalam sintesis dinding sel  jamur. 1,19-21 Mekanisme  kerja echinocandin mirip  antifungal polyene dan azole yang menargetkan  ergosterol  jamur  dan  jalur biosintesisnya, dengan keunikan echinocandin memiliki  target  yang  hanya  terdapat  dalam
jamur tetapi tidak terdapat dalam sel mamalia. Dengan demikian, obat ini toksisitasnya lebih rendah bagi manusia. 22
Echinocandin memiliki  beberapa  keunggulan tambahan,  termasuk  aktivitas  fungisidal terhadap  spesies Candida , 22 rendahnya resistensi  terhadap  obat, 19 profil  keamanan lebih  baik  serta  interaksi  dengan  obat  lain lebih sedikit. 22 Namun, di sisi lain echinocandin juga  memiliki  berat  molekul  besar  dan  tidak stabil  dalam  asam,  sehingga  tidak  dapat diberikan  per  oral. 19 Meskipun  secara  umum echinocandin aman, terdapat laporan kejadian efek samping terkait jantung yang tidak dapat dijelaskan  seperti  aritmia  dan  gagal  jantung pada  beberapa  pasien  setelah  pemberian caspofungin . 20 Selain itu, Fink dkk. melaporkan
Tabel 1. Sensitivitas beberapa spesies Candida terhadap antifungal 12 Spesies Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole 5FC AmB Echinocandins C. albicans S S S S S S S C.tropicalis S S S S S S S C.parapsilosis S S S S S S S to R 1 C.glabrata S-DD to R S-DD to R S-DD to R S-DD to R S S to I S C.krusei R S-DD to R S S I to R S to I S C.lusitaniae S S S S S S to R S
I= Intermediate, R=resisten, S=sensitif, S-DD=sensitif bergantung dosis 1 C. parapsilosis resisten echinocandin tergolong jarang
Tabel 2. Jenis antifungal 1 Antifungal Formulasi Awal Tahun Approval Formulasi baru Tahun Approval Indikasi Azole Ketoconazole Tablet oral 1981 N/A Blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis, paracoccidioidomycosis Fluconazole Injeksi IV 1990 Suspensi oral 1993 Kandidiasis invasif dan mukosa, meningitis kriptokokus, dan profilaksis infeksi Candida Itraconazole Kapsul oral 1992 Larutan oral 1997 Coccidioidomycosis, blastomycosis ,  histoplasmosis,  onikomikosis, kandidiasis mukosa, sporotrichosis , paracoccidioidomycosis , chromomycosis , dan dermatomycosis Alternatif untuk: Aspergillosis Voriconazole Injeksi IV Tablet oral Suspensi oral 2002 N/A Aspergillosis , kandidiasis invasif dan mukosa Alternatif untuk: Fusariosis dan Scedosporiosis Posaconazole Suspensi oral 2006 Tablet oral lepas lambat Injeksi IV Kandidiasis mukosal dan profilaksis infeksi jamur invasif Isavuconazole Injeksi IV Tablet oral 2015 N/A Aspergillosis invasif dan mucormycosis Echinocandin Caspofungin Injeksi IV 2001 N/A Kandidiasis invasif dan mukosa; terapi antifungal empiris pada pasien dengan demam dan neutropenia, Alternatif untuk: Aspergillosis Micafungin Injeksi IV 2005 N/A Kandidiasis invasif dan mukosa, Profilaksis infeksi Candida Anidulafungin Injeksi IV 2006 N/A Kandidiasis invasif dan mukosa Polyene Amphotericin B deoxycholate Injeksi IV 1958 AmB lipid complex AmB colloidal dispersion Liposomal AmB 1995 1996 1997 Aspergillosis, cryptococcosis, blastomycosis, kandidiasis invasif ,
Coccidioidomycosis, histoplasmosis, mucormycosis,
sporotrichosis, phaeohyphomycosis
Catatan:  Tablet ketoconazole oral awalnya disetujui tetapi kemudian ditarik pada tahun 2013, N/A: tidak tersedia
efek samping berupa ketidakstabilan hemodinamik  yang  fatal  setelah  pemberian anidulafungin , 23 dan  dalam  uji ex vivo , caspofungin dan anidulafungin menurunkan kontraktilitas  ventrikel  kiri  jantung. 20 Hal  ini menyiratkan  bahwa echinocandin harus digunakan  hati-hati  pada  pasien  komorbid disfungsi jantung; diperlukan studi lebih lanjut mengenai efek samping ini. 1
Aktivitas Antifungal Echinocandin Echinocandin menunjukkan aktivitas fungisidal  yang  poten  terhadap  sebagian besar  spesies Candida . 1,19,24 Bahkan,  dalam pedoman  pengobatan  kandidiasis  dari Infectious Diseases Society of America (IDSA) tahun  2016, echinocandin direkomendasikan sebagai  antifungal  pilihan  utama  untuk  KI. 24 Secara  umum,  isolat Candida parapsilosis cenderung  memiliki  sensitivitas  lebih  rendah terhadap echinocandin in vitro namun secara klinis echinocandin umumnya efektif terhadap spesies  ini. 25 Sayangnya,  terjadi  peningkatan laporan  klinis  mengenai  isolat Candida yang resisten  terhadap echinocandin ,  khususnya beberapa isolat C. glabrata yang resisten baik terhadap azole maupun echinocandin . 19,26 Namun, sebagian besar isolat Candida saat ini sensitif terhadap echinocandin . 1
Echinocandin menunjukkan aktivitas fungistatik  terhadap Aspergillus dan  biasanya digunakan  hanya  sebagai  terapi  alternatif atau  lini  kedua  terhadap aspergillosis invasif. 25 Echinocandin tidak  aktif  terhadap
Cryptococcus , jamur dimorfik, atau Zygomycetes . Echinocandin memiliki  aktivitas antifungal  terhadap  bentuk  kista  tetapi  tidak terhadap  bentuk  vegetatif Pneumocystis jirovecii ,  jamur  patogen  pada  manusia penyebab  pneumonia. 27 Karena  bentuk vegetatif Pneumocystis jirovecii merupakan etiologi  utama  penyakit, echinocandin tidak digunakan  dalam  klinis  untuk  mengobati infeksi Pneumocystis . 1 Echinocandin telah diamati dapat menimbulkan efek pertumbuhan paradoks  “ Eagle Effect ”,  terjadi  peningkatan pertumbuhan spesies Candida saat diberikan echinocandin dosis  tinggi  pada  media biakan. 28,29 Efek ini diduga sebagai respons stres jamur  dengan  peningkatan  produksi chitin ; hal  ini  dapat  menurunkan  efek  antifungal echinocandin terhadap  spesies Candida tertentu. 28 Efek  ini  telah  diamati  pada  ketiga jenis echinocandin, terutama caspofungin, terhadap beberapa spesies Candida, terutama C. tropicalis . 28,29
Aktivitas Echinocandin terhadap Biofilm Jamur Kandidemia sering dikaitkan dengan penggunaan kateter
intravaskuler. 30,31
Infeksi  kateter  terkait  dengan  pembentukan biofilm ,  di  mana  sel  jamur  tumbuh  dalam matriks  ekstraseluler. Biofilm seringkali refrakter  terhadap  pengobatan. 30,31 Matriks ekstraseluler  telah  dianggap  berkontribusi terhadap  resistensi biofilm ini,  namun  data
terbaru  menunjukkan  bahwa  sel  jamur  yang bebas  dari  matriks  ekstraseluler  juga  resisten terhadap  pengobatan. 30,31 Beberapa  faktor yang terlibat dalam resistensi biofilm terhadap antifungal  mencakup  adanya  pompa  efluks dan penurunan sintesis sterol. 32,33
Choi,  dkk.  menunjukkan  bahwa fluconazole tidak  efektif  terhadap biofilm Candida . Sebaliknya, caspofungin dan micafungin efektif terhadap biofilm C. albicans dan C. glabrata . Namun,  keduanya  tidak  efektif  terhadap biofilm C. tropicalis atau C. parapsilosis . 34 Penelitian in vitro menunjukkan  bahwa caspofungin dan micafungin mengurangi aktivitas metabolik C. albicans dalam biofilm. 35 Penelitian  pada  hewan  juga  menunjukkan bahwa caspofungin mengurangi  kejadian penyakit  diseminata  pada  tikus  yang terpasang kateter vena sentral yang terinfeksi dengan biofilm Candida . 36 Anidulafungin juga tampaknya efektif melawan biofilm . 37
Resistensi terhadap Echinocandin Resistensi  terhadap  antifungal echinocandin sebagian  besar  disebabkan  oleh  mutasi FKS. 38 FKS adalah subunit dari glucan synthase yang  merupakan  target  obat echinocandin . Dua  area  FKS,  Ser  645  dan  Phe  641,  dapat bermutasi  yang  menyebabkan  terjadinya peningkatan toleransi atau resistensi terhadap antifungal. 39 Secara umum, kegagalan pengobatan echinocandin pada  kandidiasis yang  disebabkan  spesies Candida umum jarang terjadi, kecuali untuk C. glabrata , yang
Tabel 3. Indikasi dan dosis echinocandin 45-47 Caspofungin Micafungin Anidulafungin Indikasi Dewasa  Kandidiasis  Aspergillosis
 Febrile neutropenia
 Kandidiasis  Profilaksis kandidiasis pada pasien transplantasi stem cell hematopoietik (HSCT) Kandidiasis Indikasi Pediatrik Sama dengan indikasi dewasa Sama dengan indikasi dewasa Efikasi & keamanan belum ditetapkan Kategori Kehamilan C C C Dosis Dewasa Loading dose (Hari 1): 70 mg IV diinfus selama 1 jam (dosis tunggal) Maintenance : 50 mg IV/hari diinfuskan selama 1 jam
Durasi 14 hari
150 mg infus IV/hari Durasi 10-30 hari (rata-rata 15 hari) P rofilaksis kandidiasis pada HSCT:
50 mg infus IV/hari Durasi 6-51 hari (rata-rata 19 hari
Hari 1: 200 mg IV infus Hari 2 dst: 100 mg IV/hari Kecepatan infus IV: maks 1,1 mg/menit Durasi 14 hari Dosis Pediatrik Usia <3 bulan :  Efikasi  &  keamanan  belum ditetapkan Usia <4 bulan :  Efikasi  &  Keamanan  belum ditetapkan Efikasi & keamanan belum ditetapkan Usia ≥3 bulan Loading dose (Hari  1):  70  mg/m   IV  diinfus  selama
1 jam Maintenance : 50 mg / m  IV/hari diinfuskan selama 1 jam maks. 70 mg/m  IV/hari
Usia ≥4 bulan:
Kandidiasis: 2 mg/kg IV/hari; maks.100 mg/hari Kandidiasis esofagus: BB 30 kg: 3 mg/kg IV/hari BB>30 kg: 2,5 mg/kg IV/hari; maks.150 mg/hari
P rofilaksis Kandidiasis pada HSCT
1 mg/kg IV/hari;
maks. 50 mg/hari
BB: berat badan

## ANALISIS
dikenal sebagai spesies multiresisten. 40
Farmakologi Echinocandin
Anidulafungin sangat  terikat  dengan  protein (99%) dan mengalami biotransformasi lambat serta  diekskresikan  dalam  empedu  tanpa mengalami metabolisme di hati. 41 Penyesuaian dosis  tidak  diperlukan  pada  pasien  yang menggunakan obat yang menginduksi enzim CYP450 atau pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal. Anidulafungin memiliki waktu paruh panjang (24 jam) dan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa konsentrasi jaringan  sekitar  sepuluh  kali  lipat  dari konsentrasi plasma. 30,41
Caspofungin juga  sangat  terikat  protein  dan mengalami  disintegrasi  spontan  menjadi senyawa  cincin  terbuka  yang  kemudian mengalami  hidrolisis  peptida  dan  N-asetilasi. Dosis caspofungin perlu  diturunkan  pada pasien dengan gangguan fungsi hati sedang. Caspofungin harus  digunakan  dengan  hati- hati  pada  pasien  dengan  gangguan  fungsi hati berat. Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Caspofungin tidak dapat didialisis. 30,41
Micafungin mirip  dengan anidulafungin dalam  hal  ikatan  protein  dan  farmakokinetik. Micafungin tidak  mengalami  metabolisme signifikan  oleh  CYP450  dan  waktu  paruhnya 14  jam. Micafungin memiliki  sangat  sedikit interaksi  obat.  Penyesuaian  dosis  tidak diperlukan untuk gangguan hati atau ginjal. 30,41
Tak satu pun echinocandin mampu menembus
sistem  saraf  pusat  atau  mata,  sehingga  tidak dianjurkan untuk pengobatan meningitis atau endoftalmitis. 30,41
Interaksi Echinocandin dengan Obat Lain Echinocandin bukan substrat atau penghambat CYP450,  sehingga  relatif  jarang  berinteraksi dengan  obat  lain. 1 Meskipun caspofungin , micafungin ,  dan anidulafungin memiliki aktivitas antifungal serupa, perbedaan struktur masing-masing menyebabkan farmakokinetik yang berbeda. 1,42
Peningkatan  enzim  hati  sementara  telah dilaporkan  pada  pengguna caspofungin dan cyclosporine . 1 Caspofungin disarankan digunakan  bersamaan  dengan cyclosporine hanya  jika  manfaatnya  lebih  besar  daripada risikonya. 30
Namun,
relevansi klinis
peningkatan  enzim  hati  tidak  diketahui pasti. 30 Caspofungin menurunkan kadar serum tacrolimus ,  oleh  karena  itu  tingkat tacrolimus harus diukur pada pasien yang menggunakan kedua  obat  ini. 30 Namun,  Saner  dkk. menunjukkan bahwa pemberian caspofungin bersama salah satu dari 2 imunosupresan ini pada  pasien  transplantasi  hati  menghasilkan profil  keamanan  yang  dapat  diterima  tanpa hepatotoksisitas. 43
Pemberian rifampicin dengan caspofungin secara  bersamaan  akan meningkatkan konsentrasi caspofungin , tetapi tampaknya  bersifat  sementara  dan  mungkin terkait  dengan  penghambatan  absorpsi caspofungin ke dalam jaringan oleh rifampicin . Apabila  pemberian  bersamaan  dilanjutkan atau  jika rifampicin mulai  diberikan  sebelum caspofungin ,  konsentrasi caspofungin akan
berkurang karena efek induksi yang dimediasi oleh rifampicin . 30
Konsentrasi  serum sirolimus dan nifedipine dapat meningkat pada pasien yang menerima micafungin . 30 Selain  itu,  berdasarkan  uji klinis open-label pada  orang  dewasa  sehat, micafungin dapat  meningkatkan  paparan amphotericin B  sekitar  30%.  Hal  ini  mungkin dapat  menyebabkan  pemberian  bersama tidak ditoleransi dengan baik. 44
Secara  keseluruhan,  sebagian  besar  interaksi obat antara echinocandin dan obat lain tidak serius jika dibandingkan dengan yang terkait antifungal golongan azole . 1
Indikasi dan Dosis Echinocandin Tampak pada tabel 3 .

## SIMPULAN
Infeksi  fungal  invasif  (IFI)  masih  menjadi penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas pasien immunocompromised. Pilihan antifungal  untuk  IFI  terbatas  pada polyene , triazole ,  dan echinocandin. Echinocandin, yang  terdiri  dari caspofungin , micafungin , dan anidulafungin, merupakan  golongan antifungal  terbaru  yang  saat  ini  banyak digunakan untuk
pengobatan IFI.
Echinocandin memiliki  beberapa  keunggulan seperti  aktivitas  fungisidal  poten  terhadap sebagian  besar  spesies Candida ,  rendahnya resistensi,  profil  keamanan  lebih  baik  serta interaksi dengan obat lain yang lebih sedikit.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Chang YL, Yu SJ, Heitman J, Wellington M, Chen YL. New facets of antifungal therapy. Virulence. 2017;8(2):222-236. doi: 10.1080/21505594.2016.1257457. Epub 2016 Nov 7.
2.  Denning DW, Bromley MJ. Infectious Disease. How to bolster the antifungal pipeline. Science 2015; 347:1414-6; PMID:25814567
3.  Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C,Ezzati M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380:2163-96; PMID:23245607;http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61729-2
4.  Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasive candidiasis. Ther Clin Risk Manag. 2014; 10: 95–105.
5.  Perfect JR, Hachem R, Wingard JR. Update on epidemiology of and preventive strategies for invasive fungal infections in cancer patients. Clin Infect Dis 2014; 59 Suppl 5:S352-5; PMID:25352630; http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciu639
6.  Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, Catanzaro A, Johnson RH, Stevens DA et al. Coccidioidomycosis.Clin Infect Dis 2005; 41:1217-23; PMID:16206093; http://dx.doi. org/10.1086/496991
7.  Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, Bradsher RW, Pappas PG, Threlkeld MG et al. Clinical practice guidelines for the management of blastomycosis:2008 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis 2008; 46:1801-12; PMID:18462107;http://dx.doi.org/10.1086/588300
8.  Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, Baddley JW, McKinsey DS, Loyd JE et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis:2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2007; 45:807-25;PMID:17806045; http://dx.doi.org/10.1086/521259
9.  Roemer T, Krysan DJ. Antifungal drug development: challenges, unmet clinical needs, and new approaches. Cold Spring Harb Perspect Med 2014; 4:a019703;http:// dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a019703
10.  Paramythiotou  E,  Frantzeskaki  F,  Flevari  A,  Armaganidis  A,  Dimopoulos  G.  Invasive  fungal  infections  in  the  ICU:  how  to  approach,  how  to  treat.  Molecules. 2014;19(1):1085-119. doi: 10.3390/molecules19011085.
11.  Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009; 21: 2323-9.
12.  Pappas PG, Silveira FP. Candida in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9 Suppl 4:S173-9. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02909.x.
13.  Kalista KF, Chen LK, Wahyuningsih R, Rumende CM. Karakteristik Klinis dan Prevalensi Pasien Kandidiasis Invasif di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo.  J Penyakit Dalam Indon. 2017;4(2):56-61. doi: http://dx.doi.org/10.7454/jpdi.v4i2.104.
14.  Hajjeh  RA,  Sofair  AN,  Harrison  LH,  Lyon  GM,  Arthington-Skaggs  BA,  Mirza  SA  et  al.  Incidence  of  bloodstream  infections  due  to  Candida  species  and  in  vitro susceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveillance program. J. Clin. Microbiol. 2004;42:1519-27.
15.  Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, Fishman JA, Steinbach WJ, Olyaei AJ, et al. Epidemiology and outcomes ofcandidemia in 2019 patients: Data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 1695–1703.
16.  Pfaller MA, Diekema DJ, Rinaldi MG, Barnes R, Hu B, Veselov AV et al. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study: A 6.5-year analysis of susceptibilities of Candida and other yeast species to fluconazole and voriconazole by standardized disk diffusion testing. J. Clin. Microbiol. 2005; 43: 5848-59.
17.  Falagas ME, Roussos N, Vardakas KZ. Relative frequency of albicans and the various non–albicans Candida spp among candidemia isolates from inpatients in various parts of the world: A systematic review. Int. J. Infect. Dis. 2010;14: e954–96
18.  Shorr AF, Lazarus DR, Sherner, JH, Jackson WL, Morrel M, Fraser VJ et al.Do clinical features allow for accurate prediction of fungal pathogenesis in bloodstream infections? Potential implications of the increasing prevalence of non-albicans candidemia. Crit. Care Med. 2007; 35: 1077-83.
19.  Kofla G, Ruhnke M. Pharmacology and metabolism of anidulafungin, caspofungin and micafungin in the treatment of invasive candidosis: review of the literature. Eur J Med Res 2011; 16:159-66; PMID:21486730; http://dx.doi.org/10.1186/2047-783X-16-4-159
20.  Stover KR, Farley JM, Kyle PB, Cleary JD. Cardiac toxicity of some echinocandin antifungals. Expert Opin Drug Saf 2014; 13:5-14; PMID:24047086 ; http://dx.doi.org/ 10.1517/14740338.2013.829036
21.  Moriyama B, Gordon LA, McCarthy M, Henning SA, Walsh TJ, Penzak SR. Emerging drugs and vaccines for candidemia. Mycoses 2014; 57:718-33; PMID:25294098; http://dx.doi.org/10.1111/myc.12265
22.  Walker SS, Xu Y, Triantafyllou I, Waldman MF, Mendrick C, Brown N, et al. Discovery of a novel class of orally active antifungal beta-1,3-D-glucan synthase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:5099-106; PMID:21844320; http://dx.doi.org/10.1128/AAC.00432-11
23.  Fink M, Zerlauth U, Kaulfersch C, Rab A, Alberer D, Preiss P et al. A severe case of haemodynamic instability during anidulafungin administration. J Clin Pharm Ther 2013; 38:241-2; PMID:23550735 ; http://dx.doi.org/10.1111/jcpt.12046
24.  Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2015; 62:e1-50; PMID:26679628
25.  Nett JE, Andes DR. Antifungal agents: spectrum of activity, pharmacology, and clinical indications. Infect Dis Clin North Am 2016; 30:51-83; PMID:26739608; http:// dx.doi.org/10.1016/j.idc.2015.10.012
26.  Arendrup MC, Cuenca-Estrella M, Lass-Fl orl C, Hope WW. Breakpoints for antifungal agents: An update from EUCAST focussing on echinocandins against Candida spp. and triazoles against Aspergillus spp. Drug Resist Updat 2013; 16:81-95; PMID:24618110 ; http:// dx.doi.org/10.1016/j.drup.2014.01.001
27.  Letscher-Bru V, Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother 2003; 51:513-21; PMID:12615851 ; http://dx. doi.org/10.1093/jac/dkg117
28.  Chamilos G, Lewis RE, Albert N, Kontoyiannis DP. Paradoxical Effect of Echinocandins across Candida Species In Vitro: Evidence for Echinocandin-Specific and Candida Species-Related Differences. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6): 2257-59.
29.  Fleischhacker M, Radecke C, Schulz B, Ruhnke M. Paradoxical growth effects of the echinocandins caspofungin and micafungin, but not of anidulafungin, on clinical isolates of Candida albicans and C. dubliniensis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(2):127-31. Epub 2007 Dec 4.
30.  Bal AM. The echinocandins: three useful choices or three too many?.Int J Antimicrob Agents. 2010;35(1):13-8. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2009.09.011. Epub 2009 Nov 25.
31.  Ramage G, Bachmann S, Patterson TF, Wickes BL, L pez-Ribot JL. Investigation of multidrug efflux pumps in relation to fluconazole resistance in Candida albicans biofilms. J Antimicrob Chemother 2002;49:973–80.
32.  Mukherjee PK, Chandra J. Candida biofilm resistance. Drug Resist Updat 2004;7:301–9.
33.  Sanglard D, Ischer F, Monod M, Bille J. Cloning of Candida albicans genes conferring resistance to azole antifungal agents: characterization of CDR2, a new multidrug ABC transporter gene. Microbiology 1997;43:405–16.
34.  Choi HW, Shin JH, Jung SI, Park KH, Cho D, Kee SJ, et al. Species-specific differences in the susceptibilities of biofilms formed by Candida bloodstream isolates to echinocandin antifungals. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1520–3.
35.  Cateau E, Rodier MH, Imbert C. In vitro efficacies of caspofungin or micafungin catheter lock solutions on Candida albicans biofilm growth. J Antimicrob Chemother 2008;62:153–5.
36.  Lazzell AL, Chaturvedi AK, Pierce CG, Prasad D, Uppuluri P, Lopez-Ribot JL. Treatment and prevention of Candida albicans biofilms with caspofungin in a novel central venous catheter murine model of candidiasis. J Antimicrob Chemother 2009;64:567–70.
37.  Jacobson MJ, Piper KE, Nguyen G, Steckelberg JM, Patel R. In vitro activity of anidulafungin against Candida albicans biofilms. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2242–3
38.  Perlin DS. Mechanisms of echinocandin antifungal drug resistance. Ann N Y Acad Sci 2015; 1354:1-11; PMID:26190298; http://dx.doi.org/10.1111/nyas.12831
39.  Johnson ME, Katiyar SK, Edlind TD. New Fks hot spot for acquired echinocandin resistance in Saccharomyces cerevisiae and its contribution to intrinsic resistance of Scedosporium species. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:3774-81; PMID:21576441 ; http://dx.doi.org/ 10.1128/AAC.01811-10
40.  Peman J, Canton E, Espinel-Ingroff A. Antifungal drug resistance mechanisms. Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7:453-60; http://dx.doi.org/10.1586/eri.09.18 41.  Yeoh SF, Lee TJ, Chew KL, Lin S, Yeo D, Setia. S. Echinocandins for management of invasive candidiasis in patients with liver disease and liver transplantation. Infect Drug Resist. 2018; 11: 805–19.
42.  Muilwijk EW, Lempers VJC, Burger DM, Warris A, Pickkers P, Aarnoutse RE et al. Impact of special patient populations on the pharmacokinetics of echinocandins. Expert Rev Anti Infect Ther 2015; 13:799-815; PMID:25947367; http://dx.doi.org/10.1586/ 14787210.2015.1028366
43.  Saner F, Gensicke J, Rath P, Fruhauf N, Gu Y, Paul A et al. Safety profile of concomitant use of caspofungin and cyclosporine or tacrolimus in liver transplant patients. Infection 2006; 34:328-32; PMID:17180587; http://dx.doi.org/10.1007/s15010-006-5657-8
44.  Undre  NA,  Stevenson  P,  Wilbraham  D.  Pharmacokinetic  profile  of  micafungin  when  co-administered  with  amphotericin  B  in  healthy  male  subjects.  Int  J  Clin Pharmacol Ther 2014; 52:237-44; http://dx.doi.org/10.5414/CP202015
45.  Caspofungin. Medscape [Internet] 2018 [Cited 2018 October 24]. Available from: https://reference.medscape.com/drug/cancidas-caspofungin-342584.
46.  Micafungin. Medscape [Internet] 2018 [Cited 2018 October 24]. Available from: https://reference.medscape.com/drug/mycamine-micafungin-342585. 47.  Anidulafungin. Medscape [Internet] 2018 [Cited 2018 October 24]. Available from: https://reference.medscape.com/drug/ecalta-eraxis-anidulafungin-342599.