## Literature Review
Pengaruh Irisin pada Pencoklatan Lemak Putih
Natalia Danayati 1
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
Article Info Abstract Article History: Received 2021-06-01 Accepted
2021-08-31
Published 2021-12-31 Key words: Iris; Lemak Coklat; Lemak Putih. Pendahuluan: Irisin merupakan miokin baru yang
menghubungkan  aktivitas  fisik  yang  berhubungan  dengan peningkatan  kinerja  metabolisme  dan  berkaitanan  dengan pencoklatan  jaringan  adiposa  putih  menjadi  coklat.  Tujuan: Mengetahui  pengaruh  irisin  pada  pencoklatan  lemak  putih. Metode: Menggunakan studi literatur dari sumber ilmiah dengan meringkas  dari  publikasi  dan  membandingkan  hasil  yang disajikan.  Hasil:  Irisin  yang  disekresikan  dari  otot,  akan menstimulasi ekspresi dari uncoupling protein 1 (UCP1) dalam adiposit yang menyebabkan pencoklatan jaringan adiposa putih melalui  p38 mitogen-activated  protein  kinase (MAPK)  dan melalui extracellular-signal regulated kinase (ERK).
Kesimpulan:  Irisin  yang  disekresikan  otot  rangka  akan mengekspresikan UPC-1 di jaringan adiposa yang menyebabkan jaringan adiposa putih menjadi coklat dan peningkatan aktivitas thermogenesis.
Introduction: Irisin is a new myokine that links physical activity to  increased  metabolic  performance  and  is  associated  with  the browning  of  white  adipose  tissue  to  brown.  Objective:  To determine  the  effect  of  irisin  on  the  browning  of  white  fat. Methods:  Using  literature  studies  from  scientific  sources  by summarizing  publications  and  comparing  the  results  presented. Results:  Irisin,  which  is  secreted  from  muscle,  stimulates  the expression  of  uncoupling  protein  1  (UCP1)  in  adipocytes  that causes  browning  of  white  adipose  tissue  via  p38  mitogen- activated  protein  kinase  (MAPK)  and  via  extracellular-signal- regulated  kinase (ERK).  Conclusion:  Irisin  secreted  by  skeletal muscle will express UPC-1 in adipose tissue which causes white adipose tissue to brown and increase thermogenesis activity. Corresponding author : Natalia Danayati Email : nataliadanayati27@gmail.com

## Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada
https://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Volume 10| Nomor 2| Desember|2021 e-ISSN: 2654-4563 dan p-ISSN: 2354-6093 DOI 10.35816/jiskh.v10i2.611

## Pendahuluan
Obesitas menjadi masalah kesehatan masyarakat yang mengkhawatirkan baik di negara maju  maupun  berkembang  (Arhire  et  al.,  2019;  Munoz  et  al.,  2018).  Kejadian  obesitas  di Indonesia terus meningkat (Paleva, 2019). Obesitas merupakan penyakit kronis yang dapat terjadi pada  anak-anak  maupun  dewasa  yang  dapat  mengancam  kesehatan  penduduk  terutama  di Indonesia (Paleva, 2019). Obesitas atau berat badan yang berlebih merupakan kelebihan lemak tubuh  atau  adipositas  (Mukhtar,  2013).  Lemak  dianggap  memiliki  peran  pasif  dalam perkembangan  obesitas,  dengan  adiposit  dianggap  sebagai  sel  penyimpanan  untuk  trigliserida (Arhire et al., 2019). Jaringan adiposa, usus, kulit, dan otot merupakan organ endokrin dinamis yang  mengeluarkan  serangkaian  hormon  atau hormone-  like  substances yang  berperan  dalam memelihara homeostasis energi seluler dan pengaturan fungsi metabolism (Arhire et al., 2019). Obesitas  meningkatkan  risiko  kondisi  kronis,  seperti  sindrom  metabolik  dan  komplikasinya, resistensi  insulin,  diabetes,  hipertensi,  penyakit  kardiovaskular,  stroke,  serta  beberapa  jenis kanker (Arhire et al., 2019; Panati et al., 2016). Diabetes, penyakit kardiovaskular, dan kanker merupakan penyakit tidak menular yang menjadi penyebab utama kematian secara global dengan angka  kematian  yang  terus  meningkat  terutama  di  negara-negara  berkembang  (Rusdiansyah, 2019).  Diabetes  sebagai  risiko  kondisi  kronis  obesitas,  merupakan  penyakit  metabolik  dengan karakteristik  hiperglikemia  atau  tingginya  kadar  glukosa  darah  yang  terjadi  karena  kelainan sekresi  insulin,  kerja  insulin  atau  kedua-duanya  (Saputra  et  al.,  2020;  Syahid,  2021). Hiperglikemia kronik dapat menyebabkan disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh seperti mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah (Saputra et al., 2020).
Irisin merupakan miokin yang pertama kali dijelaskan pada tahun 2012 oleh Bostrom et al  dimana  irisin  diisolasi  dari  otot  rangka  tikus  (Boström  et  al.,  2012).  Pada  penelitian  yang dilakukan  secara  in  vitro  oleh  Vaughan  dkk,  ditemukan  adanya  fungsi  iris  pada  regulasi thermogenesis  (Vaughan  et  al.,  2014).  Irisin  merupakan  miokin  baru  yang  menghubungkan aktivitas  fisik  dengan  peningkatan  kinerja  metabolisme  dan  berkaitanan  dengan  pencoklatan jaringan adiposa putih ke coklat (Eckel, 2018).  Irisin dikenal sebagai kemokin yang diekskresikan terutama oleh otot otot dan jaringan adiposa, meskipun jaringan lain seperti hati, paru-paru, lidah, ovarium,  testis,  dan  sel  saraf  telah  ditemukan  untuk  mengekspresikan  irisin  sebagai  respon terhadap  olahraga  pada  manusia  dan  juga  berhubungan  dengan  penurunan  berat  badan  dan termoregulasi (Arhire et al., 2019; Ohtaki, 2016). Irisin dilepaskan terutama oleh jaringan adiposa subkutan putih (SAT) dan memiliki peran dalam mengatur konversi lemak putih menjadi lemak coklat  dan  hal  ini  menunjukkan  peran  pada  akumulasi  lemak  dan  obesitas  serta  meningkatkan status metabolisme (Arhire et al., 2019). Hormon irisin menjadi perhatian sebagai agen terapeutik potensial  pada  pengobatan  obesitas,  diabetes,  dan  kondisi  terkaitnya  (Ohtaki,  2016).  Tujuan tinjauan  literatur  ini  untuk  menyajikan  informasi  mengenai  irisan  dan  mengetahui  bagaimana peran dan efek hormon irisin terhadap pencoklatan lemak putih yang berpotensi sebagai terapeutik obesitas dan diabetes.

## Metode
Metode yang digunakan pada penelitian ini yaitu studi tinjauan literatur, dimana peneliti mencari informasi, menggabungkan inti sari serta menganalisis fakta dari beberapa sumber ilmiah yang  akurat  dan  valid  baik  dari  jurnal  nasional  dan  internasional.  Tinjauan  literatur  diambil melalui digital library yaitu google scholar ( https://scholar.google.com ), www.ncbi.nlm.nih.gov dengan kata kunci irisin, brown fat, dan white fat, dan Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada. Tinjauan literatur memberikan ringkasan dari publikasi terbaik dan relevan, membandingkan hasil yang  disajikan,  menggabungkan  inti  sari  dan  menganalisis  fakta.  Literatur  yang  digunakan berjumlah  25  yang  diambil  dari  rentang  tahun  2012  sampai  2021  yang  terdiri  dari  18  jurnal internasional dan 7 jurnal nasional.

## Hasil Dan Pembahasan
Laporan  pertama  mengenai  irisin  diterbitkan  oleh  Bostrom  (Boström  et  al.,  2012)  di Universitas  Harvard  pada  tahun  2012  sebagai  hormon  yang  disekresikan  dari  sel  otot  tikus transgenik  yang  mengekspresikan Ppargc1a yang  mengkode  kofaktor  transkripsi peroxisome proliferator-activated  receptor-γ  coactivator  1α (PGC1α)  yang  tentunya  berhubungan  dengan metabolisme energi. Irisin digambarkan sebagai muscle-derived messenger substance (myokine) (Hecksteden et al., 2013; Munoz et al., 2018). PGC1α merangsang ekspresi FNDC5 dan sintesis protein transmembrane FNDC5, yang terdiri dari 212 asam amino pada manusia dan 209 asam amino  yang  terdapat  pada  pada  mencit  dan  tikus  (Perakakis  et  al.,  2017).  Urutan  protein  di sitoplasma mencangkup signal peptide, domain fibronectin III, domain hidrofobik transmembrane, dan domain carboxy-terminal . Setelah pembelahan proteolitik, glikosilasi dan dimerisasi FNDC5, protein  baru  yang  sebagian  besar  terdiri  dari  domain  fibronectin  III  dilepaskan.  Protein  yang terdiri dari 112 asam amino ini diberi nama irisin dengan urutan asam amino identik pada manusia dan tikus (Boström et al., 2012; Schumacher et al., 2013). Irisin banyak di sintesis di otot rangka dan organ lain yang mengandung otot, seperti jantung, lidah, dan rectum, sedangkan terendah di pankreas dan hati yang merupakan organ yang terlibat dalam homeostasis (Perakakis et al., 2017). Irisin juga mampu bekerja langsung pada hati dan  jaringan adiposa (Xin et al., 2016).
Pada tubuh terdapat dua jenis jaringan adiposa: yaitu jaringan adiposa putih (WAT) dan jaringan  adiposa  coklat  (BAT)  yang  berbeda  dalam  hal  lokalisasi,  warna,  vaskularisasi,  dan aktivitas metabolisme (Karundeng et al., 2014). Jaringan adiposa berfungsi sebagai penyimpanan adiposa yang dapat menekan kenaikan berat badan dan penyakit metabolisme (Meiliana & Wijaya, 2014).  Pada  manusia,  lemak  terutama  terdiri  dari  jaringan  adiposa  putih  (WAT),  yang  sangat terlibat  dalam  homeostasis  dan  mampu  membentuk  cara-cara  autokrin,  parakrin,  dan  endokrin untuk berkomunikasi dengan jaringan dan organ lain (Arhire et al., 2019). WAT berperan dalam menyimpan  trigliserida  dan  asam  lemak  (cadangan  energi  terbesar)  dan  tersusun  dari  sel-sel dengan  satu  tetesan  lipid  (unilocular)  serta  sedikit  pembuluh  darah,  sehingga  menghasilkan penampakan putih-kuning (Arhire et al., 2019; Karundeng et al., 2014). BAT memiliki pengaruh positif  pada  proses  metabolisme  dan  meningkatkan  pengeluaran  energi  total,  sehingga  terjadi pengurangan massa tubuh, selain itu BAT dapat meningkatkan pengambilan glukosa darah dan lipid serta meningkatkan metabolisme terlepas dari penurunan berat badan (Arhire et al., 2019). Irisin yang bersirkulasi akan menurun seiring dengan menurunnya massa otot yang berhubungan dengan  usia,  serta  adanya  hubungan  antara  iris  dengan  lingkar  biceps,  dimana  massa  otot menandakan  sebagai  penentu  tingkat  sirkulasi  pada  manusia  (Huh  et  al.,  2013).  Berdasarkan Boström et al. irisin memicu pencoklatan jaringan adiposa putih (WAT) yang di stimulasi dari ekspresi uncoupling protein 1 (UCP1) dimana menurunkan karakteristik regulasi gen sehingga memicu  termogenesis  dan  pengeluaran  energi  (Boström  et  al.,  2012).  Pada  adiposit  manusia, kemampuan  untuk  menginduksi  pencoklatan  jaringan  adiposa  putih  masih  diperdebatkan (Marrano et al., 2021).  Zhang et menemukan bahwa efek irisin pada manusia tergantung pada tahap  diferensiasi  karena  irisin  menginduksi  pencoklatan  jaringan  adiposa  putih  pada  adiposit matang dengan meningkatkan  termogenesis seluler dan irisin menghambat adipogenesis (Zhang et al., 2016).
Peran  fisiologis  utama  irisin  adalah  melakukan  perjalanan  ke  jaringan  adiposa  putih melalui aliran darah, dan menyebabkan kerusakan lemak melalui pengubahan jaringan adiposa putih menjadi  jaringan  adiposa  coklat  (Ohtaki,  2016).  Irisin  yang diidentifikasi  sebagai  miskin diatur oleh olahraga/exercise berperan dalam menarik sel lemak putih ke dalam sel brite dengan fenotipe  seperti  lemak  coklat  (Legård  &  Pedersen,  2018).  Olahraga  akan  memicu  pelepasan PPARγ coactivator-1 α (PGC1α) dari otot rangka dan meningkatkan ekspresi irisin (Panati et al., 2016). Setelah irisin disekresi dari otot, irisin akan menstimulasi ekspresi dari uncoupling protein 1 (UCP1) dalam adiposit yang menyebabkan pencoklatan WAT melalui p38 mitogen-activated protein  kinase (MAPK)  dan  melalui extracellular-signal  regulated  kinase (ERK)  (Grygiel- Górniak  &  Puszczewicz,  2017;  Perakakis  et  al.,  2017).  UCP1  merupakan uncoupling  agent (Ohtaki,  2016).  Peningkatan  ekspresi uncoupling  protein  1 (UCP1)  menyebabkan  peningkatan

## Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada Volume 10 Nomor 2 Desember 2021
termogenesis dengan oksidasi asam lemak (Panati et al., 2016). Irisin menstimulasi pengambilan glukosa  dalam  sel  otot  rangka  dengan  meningkatkan  fosforilasi  AMPKα2  dan  dengan mengaktifkan  p38  MAPK yang  mengarah  pada  translokasi  GLUT4  dari  daerah  perinuklear  ke membran  plasma  (Legård  &  Pedersen,  2018).  Penghancuran  lemak  di  jaringan  adiposa  coklat bukanlah  sintesis  ATP,  tetapi  pembentukan  panas.  Peristiwa  biokimia  yang  tidak  termasuk sintesis ATP ini adalah hasil dari peningkatan jumlah UCP1 yang merupakan uncoupling agent pada jaringan adiposa coklat oleh irisin (Ohtaki, 2016).
Jaringan  adiposa  coklat  yang  menghasilkan  energi  melalui  termogenesis  akan meningkatkan  energi  homeostasis  (Grygiel-Górniak  &  Puszczewicz,  2017).  Irisin  yang dilepaskan  ke  sirkulasi  akan  menstimulasi  ekspresi  dari uncoupling  protein-1 (UPC1)  dan pencoklatan WAT yang juga mendorong peningkatan dari pengeluaran energi total tubuh dengan meningkatkan termogenesis yang dimediasi oleh UCP1 (Mai et al., 2020). Irisin dalam jaringan adiposa  berperan  dalam  pencoklatan  WAT  melibatkan  peningkatan  oksidasi  lipid,  aktivitas thermogenesis serta uptake glukosa dari sirkulasi dapat berpeluang menjadi intervensi terapeutik untuk  obesitas  (Tine  Kartinah  et  al.,  2018).  irisin  mengurangi  tingkat  dan  resistensi  insulin, sekaligus meningkatkan konsumsi mRNA dan oksigen. Hal ini juga menyebabkan peningkatan ekspresi  gen  Elov  13,  Cox7a,  dan Otop1 dan  ekspresinya  ditingkatkan  gen  ini  adalah  molekul yang  memediasi  pengeluaran  energi.  Peningkatan  ekspresi  irisin  pada  tikus  dilaporkan menyebabkan penurunan berat badan dan peningkatan toleransi glukosa. Jaringan adiposa tikus gemuk menghasilkan lebih banyak irisin dibandingkan dengan kelompok control (Ohtaki, 2016). Temuan efek hipoglikemik pada irisin memberikan kesempatan di masa depan dalam pengobatan diabetes (Legård & Pedersen, 2018).

## Simpulan Dan Saran
Bahwa irisin yang disekresikan otot rangka berperan dalam stimulasi ekspresi uncoupling protein-1 (UPC-1) di jaringan adiposa yang menyebabkan jaringan adiposa putih menjadi coklat dan  menimbulkan  efek  meningkatkan  aktivitas  thermogenesis.  Irisin  sebagai  agen  termogenik berpotensi sebagai anti-obesitas dan anti-diabetes yang bekerja melalui reseptor permukaan sel.

## Ucapan Terimakasih
Terimakasih kepada kedua orangtua penulis yang telah senantiasa mendukung dalam penulisan tinjauan literatur ini.

## Daftar Rujukan
Arhire, L. I., Mihalache, L., & Covasa, M. (2019). Irisin: A Hope in Understanding and Managing Obesity  and  Metabolic  Syndrome.  Frontiers  in  Endocrinology,  10(August),  1–12. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00524
Boström, P., Wu, J., Jędrychowski, M. P., Korde, A., Ye, L., Lo, J. C., Rasbach, K. A., Boström, E. A., Choi, J. H., Long, J. Z., Kajimura, S., Zingaretti, M. C., Vind, B. F., Tu, H., Cinti, S., Højlund, K., Gygi, S. P., & Spiegelman, B. M. (2012). A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 481(7382), 463–468. https://doi.org/10.1038/nature10777
Eckel, J. (2018). Skeletal Muscle: A Novel Secretory Organ. The Cellular Secretome and Organ Crosstalk, 65–90. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809518-8.00003-9 Grygiel-Górniak,  B.,  &  Puszczewicz,  M.  (2017).  A  review  on  irisin,  a  new  protagonist  that mediates  muscle-adipose-bone-neuron  connectivity.  European  Review  for  Medical  and Pharmacological Sciences, 21(20), 4687–4693.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29131244/
Hecksteden, A., Wegmann, M., Steffen, A., Kraushaar, J., Morsch, A., Ruppenthal, S., Kaestner, L., & Meyer, T. (2013). Irisin and exercise training in humans - Results from a randomized controlled  training  trial.  BMC  Medicine,  11(1),  1–8. https://doi.org/10.1186/1741-7015- 11-235
Huh, J. Y., Panagiotous, G., Mougios, V., Brinkoetter, M., Vamvini, M. T., Echneider, B. E., & Mantzoros,  C.  S.  (2013).  FNDC5  and  irisin  in  humans:  I.  Predictors  of  circulating concentrations  in  serum  and  plasma  and  II.  mRNA  expression  and  circulating concentrations  in  response  to  weight  loss  and  exercise.  61(12),  1725–1738. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2012.09.002
Karundeng,  R.,  Wangko,  S.,  &  Kalangi,  S.  J.  R.  (2014).  JARINGAN  LEMAK  PUTIH  DAN JARINGAN  LEMAK  COKLAT  Aspek  histofisiologi.  Jurnal  Biomedik  (Jbm),  6(3). https://doi.org/10.35790/jbm.6.3.2014.6328
Legård, G. E., & Pedersen, B. K. (2018). Muscle as an Endocrine Organ. Muscle and Exercise Physiology, 285–307. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814593-7.00013-X Mai, S., Grugni, G., Mele, C., Vietti, R., Vigna, L., Sartorio, A., Aimaretti, G., Scacchi, M., & Marzullo, P. (2020). Irisin levels in genetic and essential obesity: clues for a potential dual role. Scientific Reports, 10(1), 1–9. https://doi.org/10.1038/s41598-020-57855-5 Marrano,  N.,  Biondi,  G.,  Borrelli,  A.,  Cignarelli,  A.,  Perrini,  S.,  Laviola,  L.,  Giorgino,  F.,  & Natalicchio,  A.  (2021).  Irisin  and  incretin  hormones:  Similarities,  differences,  and implications  in  type  2  diabetes  and  obesity.  Biomolecules,  11(2),  1–23. https://doi.org/10.3390/biom11020286
Meiliana, A., & Wijaya, A. (2014). Brown and Beige Fat: Therapeutic Potential in Obesity. The Indonesian Biomedical Journal, 6(2), 65. https://doi.org/10.18585/inabj.v6i2.32 Mukhtar,  D.  (2013).  Makrofag  Pada  Jaringan  Adiposa  Obes  Sebagai  Penanda  Terjadinya Resistensi Insulin. Majalah Ilmiah Widya, 3(317), 30–31.
https://e-journal.jurwidyakop3.com/index.php/majalah-ilmiah/article/view/52 Munoz, I. Y. M., Del Socorro Camarillo Romero, E., & De Jesus Garduno Garcia, J. (2018). Irisin a  novel  metabolic  biomarker:  Present  knowledge  and  future  directions.  International Journal of Endocrinology, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/7816806
Ohtaki,  H.  (2016).  Irisin.  In  Handbook  of  Hormones  (Vol.  5).  Elsevier  Inc. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-801028-0.00037-4
Paleva, R. (2019). Mekanisme Resistensi Insulin Terkait Obesitas. Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada, 10(2), 354–358. https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i2.190 Panati, K., Suneetha, Y., & Narala, V. R. (2016). Irisin/FNDC5 - An updated review. European
Review for Medical and Pharmacological Sciences, 20(4), 689–697.
https://www.europeanreview.org/article/10350
Perakakis, N., Triantafyllou, G. A., Fernández-Real, J. M. F.-R., Huh, J. Y., Park, K. H., Seufert, J.,  &  Mantzoros,  C.  S.  (2017).  Physiology  and  role  of  irisin  in  glucose  homeostasis. Physiology & Behavior, 13(1), 324–337.
https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.221
Rusdiansyah,  A.  H.  (2019).  Pengaruh  Aktivitas  Fisik  Sedang  Terhadap  Nilai  Mean  Arterial Pressure (Map) Pada Mahasiswa Obesitas Grade II. Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada, 10(2), 340–345. https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i2.161
Saputra, I., Esfandiari, F., Marhayuni, E., & Nur, M. (2020). Indeks Massa Tubuh dengan Kadar Hba1c pada Pasien Diabetes Melitus Tipe II. Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada, 9(2), 597–603. https://doi.org/10.35816/jiskh.v12i2.360
Schumacher, M. A., Chinnam, N., Ohashi, T., Shah, R. S., & Erickson, H. P. (2013). The structure of Irisin reveals a novel intersubunit β-sheet fibronectin type III (FNIII) dimer: Implications for  receptor  activation.  Journal  of  Biological  Chemistry,  288(47),  33738–33744. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.516641
Syahid, Z. M. (2021). Faktor yang Berhubungan dengan Kepatuhan Pengobatan Diabetes Mellitus.
Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada, 10(1), 147–155.
https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i1.546
Tine Kartinah, N., Rosalyn Sianipar, I., Nafi’Ah, & Rabia, R. (2018). The Effects of Exercise Regimens  on  Irisin  Levels  in  Obese  Rats  Model:  Comparing High-Intensity  Intermittent with Continuous Moderate-Intensity Training. BioMed Research International, 2018(2012). https://doi.org/10.1155/2018/4708287
Vaughan, R. A., Gannon, N. P., Barberena, M. A., Garcia-Smith, R., Bisoffi, M., Mermier, C. M., Conn, C. A., & Trujillo, K. A. (2014). Characterization of the metabolic effects of irisin on skeletal  muscle  in  vitro.  Diabetes,  Obesity  and  Metabolism,  16(8),  711–718. https://doi.org/10.1111/dom.12268
Xin, C., Liu, J., Zhang, J., Zhu, D., Wang, H., Xiong, L., Lee, Y., Ye, J., Lian, K., Xu, C., Zhang, L., Wang, Q., Liu, Y., & Tao, L. (2016). Irisin improves fatty acid oxidation and glucose utilization  in  type  2  diabetes  by  regulating  the  AMPK  signaling  pathway.  International Journal of Obesity, 40(3), 443–451. https://doi.org/10.1038/ijo.2015.199 Zhang, Y., Xie, C., Wang, H., Foss, R. M., Clare, M., George, E. V., Li, S., Katz, A., Cheng, H., Ding,  Y.,  Tang,  D.,  Reeves,  W.  H.,  &  Yang,  L.  J.  (2016).  Irisin  exerts  dual  effects  on browning and adipogenesis of human white adipocytes. American Journal of Physiology -
Endocrinology and Metabolism, 311(2), E530–E541. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00094.2016