Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol. 8 No.2  Desember 2022 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p -ISSN : 2442-6032 e -ISSN :  2598-9979

## Kajian  Pengembangan  Sediaan  Nanoemulsi  Gel  untuk  Penghantaran Perkutan Agen Analgesik dan Antiinflamasi

## Sani Ega Priani
Program Studi Farmasi, Fakultas MIPA, UNISBA, Jawa Barat, Indonesia

## ABSTRAK
Obat-obat  golongan  antiinflamasi  non  steroid  (AINS) banyak  dikembangkan  dalam  bentuk  sediaan  topikal dengan  tujuan  untuk  menurunkan  efek  samping sistemik dan memungkinkan aplikasi sediaan langsung pada  jaringan  target  yang  mengalami  nyeri/inflamasi. Untuk membantu meningkatkan penetrasi perkutannya maka  obat  golongan  AINS  banyak  dikembangkan menjadi  sediaan  nanoemulsi  gel.  Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengkaji  pengembangan  sediaan nanoemulsi  gel  untuk  penghantaran  senyawa  yang memiliki aktivitas analgesik dan antiinflamasi dalam hal formulasi  dan  karakterisasi  sediaan,  juga  kajian pengaruhnya  terhadap  penetrasi  perkutan  dan  efek analgesik/antiinflamasi  yang  dihasilkan.  Penelitian dilakukan  dalam  bentuk systematic  literature  review , dengan  mengkaji  jurnal  yang  diperoleh  dari  database bereputasi  dan  kemudian  dipilih  berdasarkan  kriteria inklusi dan eksklusi yang sudah ditetapkan. Dari   hasil kajian      diketahui      bahwa  senyawa  agen analgesik/antiinflmasi  dikembangkan  menjadi  sediaan nanoemulsi  gel  tipe  minyak  dalam  air  menggunakan minyak, surfaktan, kosurfaktan, dan gelling agent .
Surfaktan  yang  paling  banyak  digunakan  adalah kelompok  Tween  dan  Cremophor  yang  merupakan surfaktan  non-ionik  hidrofilik  (HLB>12).  Kosurfaktan yang  paling  banyak  digunakan  adalah  transcutol,  PEG 400,  etanol,  dan  propilenglikol .  Gelling  agent yang paling  banyak  digunakan  adalah    Carbopol  pada konsentrasi  0,5-1,5%.    Pengembangan  sediaan nanoemulsi gel secara signifikan mampu meningkatkan penetrasi  perkutan  zat  aktif  yang  ditandai  dengan peningkatan  nilai  flux  atau  jumlah  zat  terpentrasi dibandingkan  dengan  sediaan  gel  konvensional. Pengembangan  sediaan  nanoemulsi  gel  juga  terbukti mampu  meningkatkan  efek  antiinflamasi  terutama dilihat  dari  peningkatan  nilai  %  inhibisi  edema dibandingkan  dengan  sediaan  gel/marketed/puredrug. Dapat  disimpulkan  bahwa  formulasi  nanoemulsi  gel sesuai untuk diaplikasikan sebagai sistem penghantaran topikal senyawa dengan aktivitas analgesik/antiinflamasi.
Kata  kunci:  Nanoemulsi  gel,  analgesik,  antiinflamasi, penetrasi perkutan, sistematik review

## ABSTRACT
Many non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been developed in topical dosage forms to reduce systemic  side  effects  and  allow  direct  application  to target  tissues  with  pain/inflammation.  Many  NSAIDs have been developed into nanoemulsion gel preparation to  increase  the  percutaneous  penetrations  on  topical application. This study aims to study the development of nanoemulsion  gel  preparations  for  the  delivery  of compounds  with  analgesic  and  anti-inflammatory activity in terms of formulation and characterization of the  preparation  and  their  effect  on  percutaneous penetration and analgesic/anti-inflammatory effect. The study  was  conducted  in  a  systematic  literature  review using  journals  obtained  from  reputable  databases  and then selected based on inclusion and exclusion criteria. Based on the analysis,  the active substance is commonly formulated into an oil-in-water nanoemulsion gel using oil, surfactant, cosurfactant, and gelling agent. The most widely  used  surfactants  are  the  Tween and Cremophor
groups   which   are   hydrophilic    non-ionic  surfactants (HLB> 12). The most frequently used cosurfactants were transcutol, PEG 400, ethanol, and propylene glycol. The most widely used gelling agent is Carbopol at a 0.5-1.5% concentration.  The  development  of  nanoemulsion  gel preparations can significantly increase the percutaneous penetration of the active substance, characterized by an increase in the flux value or the amount of the substance penetrated  compared  to  conventional  gel.  The development of nanoemulsion gel preparations also can increase the anti-inflammatory effect, especially seen in the  significant  increase  of  the  %  inhibition  of  edema compared to gel/marketed/pure drug. The study result shows that the nanoemulsion gel formulation is suitable for  application  as  a  topical  delivery  system  for compounds with analgesic/anti-inflammatory activity.
Keywords : nanoemulsion gel, analgesic,
antiinflammation, percutaneous absorption, systematic review Penulis Korespondensi : Informasi Artikel Sani Ega Priani Submitted : 24 Mei 2022 Program Studi Farmasi, Fakultas MIPA, UNISBA Accepted : 13 Desember 2022 E-mail : egapriani@gmail.com Published : 27 Desember 2022 DOI :https://doi.org/10.35311/jmpi.v8i2.184

## PENDAHULUAN
Obat  golongan  antiinflamasi  non- steroid  (AINS)  adalah  salah  satu  kelas obat yang paling sering diresepkan untuk nyeri dan peradangan (Gunaydin & Bilge, 2018).  AINS  banyak  digunakan  pada pengobatan artritis atau kondisi inflamasi lainnya  (Al-Lawati  et  al.,  2019).  AINS bekerja  dengan  menghambat    enzim siklooksigenase (COX), yakni enzim yang mengkatalisis proses sintesis prostaglandin  dan  prostanoid  lainnya, yang diketahui menjadi mediator terjadinya  demam,  nyeri,  dan  inflamasi (Wongrakpanich  et  al.,  2018).  Enzim siklooksiganase terdiri dari dua jenis yakni COX-1  dan  COX-2.  Enzim  COX-1 diproduksi secara kontinyu oleh sel tubuh dan  bertanggung  jawab  pada  berbagai fungsi  seperti  hemostasis  vaskular, agregasi  platelet,  dan  proteksi  mukus saluran  cerna  (Wongrakpanich  et  al., 2018).  Oleh  karena  itu  penghambatan pada  COX-1  oleh  obat  AINS  yang diberikan secara oral dapat menyebabkan berbagai  efek  samping  seperti  resiko pendarahan  dan  iritasi/tukak  pada saluran  cerna  (Vishwakarma  &  Negi, 2020).  Hal  tersebut  yang  menjadi  salah satu  dasar  pengembangan  obat  AINS untuk  penghantaran  topikal/transdermal (L.  Kumar  et  al.,  2018).  Penelitian menunjukkan  bahwa  topikal  AINS mampu  mengurangi  efek  samping  yang dapat  ditimbulkan  dari  pemberian  oral
terutama yang berkaitan dengan efek pada saluran cerna (Klinge & Sawyer, 2013).
Pengembangan  obat  AINS  untuk pemberian topikal terus dilakukan. Selain untuk  tujuan  mengurangi  efek  samping, pemberian obat AINS secara topikal juga diketahui dapat memberikan keuntungan lainnya seperti mengurangi resiko interaksi obat, mengurangi resiko metabolisme lintas pertama, meningkatkan  penerimaan  pasien,  dan memungkinkan  untuk  aplikasi  sediaan langsung  pada  area  nyeri/inflamasi (Maloney  et  al.,  2021;  V.  Singh  et  al., 2013).  Untuk  dapat  memberikan  efek analgesik  dan  antiinflamasi,  obat  AINS harus mampu menembus kulit dan masuk ke jaringan yang lebih dalam (Haroutiunian  et  al.,  2010).  Berbagai modifikasi  sediaan  dilakukan  untuk meningkatkan  kemampuan  penembusan dari  obat  AINS  melintasi  barier  utama kulit  yakni  stratum  korneum.  (Maniar  et al., 2018)
Salah  satu  sistem  penghantaran yang banyak digunakan untuk meningkatkan  penetrasi  zat  melalui  kulit adalah  nanoemulsi  (Ahmad  et  al.,  2018; Patel  et  al.,  2021).  Nanoemulsi  adalah sistem dispersi koloidal mengandung fasa minyak  dan  air  yang  distabilkan  oleh lapisan  antar  muka  surfaktan  dan kosurfaktan  (Gurpreet  &  Singh,  2018). Nanoemulsi  memiliki  ukuran  globul  fasa dalam   <200   nm   (Chellapa et al., 2015).
Nanoemulsi diketahui mampu membantu meningkatkan  penetrasi  zat  aktif  yang diberikan  secara  perkutan  (Yang  et  al.,
2017). Kemampuannya untuk meningkatkan kelarutan zat aktif, keberadaan nanoglobul, keberadaan surfaktan/kosurfaktan, menjadi beberapa faktor yang mendukung efek peningkatan penetrasi perkutan  (Shaker et al., 2019). Salah satu karakteristik khas dari sediaan nanoemulsi  adalah  viskositasnya  yang rendah (Indrati et al., 2020). Hal tersebut membuat  banyak  penelitian  melakukan modifikasi  nanoemulsi  menjadi  sediaan nanoemulsi  gel  dengan  penambahan gelling  agent tertentu  (Kaur  &  Ajitha, 2019). Nanoemulsi gel memiliki viskositas yang lebih tinggi sehingga bisa meningkatkan  waktu  kontak  sediaan ketika diaplikasikan pada kulit (Sengupta & Chatterjee, 2017).
Pada  penelitian  ini  dilakukan kajian  mengenai  pengembangan  sediaan nanoemulsi  gel  untuk  penghantaran senyawa yang memiliki aktivitas analgesik dan antiinflamasi dalam hal formulasi dan karakterisasi sediaan, juga kajian pengaruhnya terhadap penetrasi perkutan dan  efek  analgesik/antiinflamasi  yang dihasilkan.  Saat  ini  selain  senyawa- senyawa  aktif  golongan  AINS  diketahui beberapa  senyawa  bahan  alam  juga diketahui memiliki aktivitas analgesik dan antiiflamasi  yang  bisa  digunakan  juga untuk  aplikasi  topikal.  Kajian  yang  sama
akan  dilakukan  terhadap  senyawa  bahan alam tersebut.

## METODE PENELITIAN
Penelitian dilakukan dengan berbasis systematic  literature  review . Tahapan  penelitian  meliputi  pencarian artikel, seleksi, dan penetapan artikel, dan ekstraksi data. Pencarian artikel dilakukan  pada  database  bereputasi seperti science direct , pubmed, taylor and francis ,  dan springer-link .  Pencarian dilakukan  menggunakan  kata  kunci  : ‘nanoemulsion  gel’  and    ‘NSAID’  and ‘analgesic’ and ‘antiinflammation’. Proses seleksi artikel dilakukan dengan menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi.  Kriteria  inklusi  yang  digunakan adalah  :  artikel  tentang  pengembangan sediaan  nanoemulsion  gel  mengandung AINS berbahasa inggris dengan full paper dapat diakses. Sedangkan kriteria eksklusinya  adalah  artikel  yang  terbit sebelum  tahun  2012,  artikel  berbentuk review, dan artikel yang tidak mengandung  hasil  evaluasi in  vitro/in vivo . Diperoleh 17 artikel yang memenuhi kriteria  inklusi  dan  eksklusi  yang selanjutnya dilakukan ekstraksi data. Data yang  diambil  dari  setiap  artikel  adalah data  formulasi,  metode  pembuatan,  hasil karakterisasi  fisik,  hasil  uji  penetrasi perkutan, dan hasil uji aktivitas analgesik/anti-inflamasi.

## Gambar 1. Metode Penelitian

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengembangan
senyawa analgesik/antiinflamasi  secara  topikal terus  dilakukan,  dengan  berbagai  tujuan seperti  menurunkan  efek  samping, menghantarkan  obat  langsung  pada  area nyeri/inflamasi, menghindari metabolisme lintas pertama, bersifat non- invasive, dan memiliki tingkat
penerimaan pasien
yang tinggi.
Kemampuan  senyawa  untuk  berpentrasi melalui  kulit,  menjadi  hal  penting  yang perlu  diperhatikan  pada  penghantaran obat  secara  topikal.  Barier  utama penetrasi  obat  melalui  kulit  adalah stratum  korneum,  sehingga  untuk  dapat berpentrasi  ke  bagian  kulit  yang  lebih dalam,  senyawa  obat  harus  mampu melintasi  lapisan  stratum  korneum tersebut.  Hasil  penelitian  menunjukkan jika  mayoritas  obat-obat  golongan  AINS memiliki kelarutan yang rendah dalam air, dan hal tersebut menjadi hambatan dalam penetrasi  perkutannya  (Thapa  et  al.,
2021). Oleh sebab itu, berbagai modifikasi bentuk sediaan atau sistem penghantaran banyak  dikembangkan  untuk  senyawa AINS  dengan  tujuan  meningkatkan penetrasi perkutan, salah satunya dengan pengembangan nanoemulsi.
Beberapa penelitian telah melakukan pengembangan sediaan nanoemulsi  gel  mengandung  senyawa- senyawa yang memiliki aktivitas analgesik dan anti-inflamasi baik yang termasuk ke dalam  kategori  senyawa  kimia  golongan AINS ataupun senyawa bahan alam. Hasil kajian  mengenai  formulasi  dan  hasil karakterisasi dari sediaan nanoemulsi gel yang dihasilkan  ditampilkan pada tabel 1 dan  2.  Dari  hasil  kajian  diketahui beberapa  senyawa  aktif  golongan  AINS telah  dikembangkan  menjadi  sediaan nanoemulsi  gel  seperti  aseklofenak (Dasgupta  et  al.,  2013),  diklofenak dietilamin (Hamed et al., 2016), etoricoxib (Lala  &  Awari,  2014),  ibuprofen  (Azizi  et al.,  2017),  indometasin  (Shakeel  et  al.,
2009),  ketoprofen  (Arora  et  al.,  2014), lornoxicam  (Dasgupta  et  al.,  2014), meloxicam (Khurana et al., 2013), natrium
diklofenak  (Md  et  al.,  2020),  dan piroksikam (Aggarwal et al., 2014).
Tabel 1. Formulasi dan karakterisasi sediaan nanoemulsi gel mengandung senyawa AINS
No. Nama Zat Formulasi Karakteristik Pustaka 1 Aseklofenak M: Triacetin S: Cremophor EL Co-S: PEG 400 GA: Carbopol 934P UG : 39,48 nm PDI : 0,23 (Dasgupta et al., 2013) 2 Diklofenak dietilamin M: Asam oleat S: Tween 20 Co-S: Etanol GA: Carbopol 971 P UG : 59,97 ± 3,22 nm PDI : 0,28 ± 0,07 (Hamed et al., 2016) 3 Etoricoxib M: Triacetin S: Cremophor RH40 Co-S: Transcutol P GA: Carbopol 934 UG : 86,67 ± 5,51 nm PDI : 2,24 ± 0,11 (Lala & Awari, 2014) 4 Ibuprofen M: Triacetin S: Cremophor RH40 Co-S: Transcutol P GA: Carbopol 934 UG : 24,4 nm (Azizi et al., 2017) 5 Indometasin M : Labrafil M1944CS S : Tween 80 Co-s : Transcutol HP GA : Carbopol 940 UG : 25,5 nm PDI : 0,087 (Shakeel et al., 2009) 6 Ketoprofen M : Asam Oleat S : Tween 80 C0-S : Transcutol P GA : Carbopol 940 UG : 46,30 ± 0,12 nm PDI : 0,16  ± 0,05 (Arora et al., 2014) 7 Lornoxicam M : Labrafac S : Tween 80 Co-S: Pluronic F68 GA : Carbopol 934 UG : 139± 29 nm PDI :  0,23 ZP : -36 mV (Dasgupta et al., 2014) 8 Meloxicam M : Asam caprilat S : Tween 80 Co-S : Propilenglikol GA : Carbopol 940 UG: 125±1,9 nm PDI : 0,193±0,01 ZP : −31,85±0,61 (Khurana et al., 2013) 9 Natrium diklofenak M : Clove oil S : Tween 80 Co-S : PEG 400 GA : Carbopol 980 UG : 64,07 nm PDI :  0,238 ZP : −39,06 mV (Md et al., 2020) 10 Piroxicam M : Asam oleat S : Tween 80 Co-S : Etanol GA : Carbopol 934 UG : 135,4 nm PDI : 0,16 ZP : −55,8 mV (Aggarwal et al., 2014)
Beberapa senyawa isolat bahan alam yang juga dikembangkan menjadi sediaan nanoemulsi  gel  untuk  digunakan  secara topikal/transdermal sebagai analgesik/antiinflamasi  yakni  quersetin (Gokhale et al., 2019),  triptolide (Yang et al.,  2017),  capsaisin  (Ghiasi  et  al.,  2019), copaiba  oil  (Lucca  et  al.,  2018),  dan
curcumin  (Soliman  et  al.,  2021). Pengembangan senyawa-senyawa tersebut  menjadi  sediaan  nanoemulsi  gel dimaksudkan untuk meningkatkan kemampuan  penetrasinya  pada  jaringan target,  sehingga  mampu  meningkatkan efek  analgesik  atau  anti-inflamasinya. Seluruh  zat  aktif  dibuat  dalam  bentuk
nanoemulsi  gel  minyak  dalam  air  (m/a), dengan fase minyak membentuk nanoglobul  yang  selanjutnya  terdispersi dalam  fase  air.  Di  dalam  fase  air  yang merupakan fase luar didispersikan gelling agent dengan tujuan untuk meningkatkan viskositas sistem (Purwanto et al., 2021).
Pemilihan nanoemulsi tipe m/a ditujukan untuk meningkatkan kenyamanan penggunaan secara topikal dan keberadaan gelling agent dalam fase luar mampu  meningkatkan  daya  lekatnya  (Y. Singh et al., 2017).
Tabel 2. Formulasi dan karakterisasi sediaan nanoemulsi gel mengandung isolat bahan alam
No. Nama Zat Formulasi Karakteristik Pustaka 1 Quersetin M : arachis oil and oleic acid S : Tween 20 Co-S : PEG-400 GA : Carbopol 940 UG : 136,8 ± 1,2 nm PDI : 0,26 ± 0,3 ZP : -25,4 ± 1,7 mV (Gokhale et al., 2019) 2 Triptolide M : Capryiol 90 S : OP-10 Co-S : 1,2-propanediol GA : Carbopol 940 UG : 62,1  ±  9,9  nm PDI : 0,19  ±  0,02 (Yang et al., 2017) 3 Capsaicin M: Minyak Zaitun S: Tween 80 dan Span 80 Co-S: Etanol GA: Carbopol 934 UG : 13-14 nm (Ghiasi et al., 2019) 4 Copaiba Oil M: Copaiba oil S: Tween 80 dan Span 80 GA  :  Hidroksietilselulosa (HEC) UG : 280,10 ± 4,30 nm PDI : 0,079 ± 0,023 ZP : − 45,8 ± 0,80 mV (Lucca et al., 2018) 5 Curcumin M : myrrh oil S : Tween 80 Co-S: Propilenglikol GA : CMC Na UG : 130 nm PDI : 0,235 (Soliman et al., 2021) 6 Curcumin M  :  Gliseril  Monooleat (GMO) S: Cremophor RH40 Co-S : PEG 400 GA :  Viscolam AT 100P UG : 85,0 ± 1,5 nm PDI : 0,18 ± 0.0 ZP : -5,9 ± 0k3 mV (Rachmawati et al., 2015) Hasil karakterisasi sediaan nanoemulsi gel yang terlihat pada tabel 1 dan  2,  secara  umum  menunjukkan  hasil yang sesuai dengan persyaratan.
Diketahui  bahwa,  idealnya  sediaan nanoemulsi  gel  memiliki  ukuran  globul <200  nm  dengan  nilai  PDI<0,5,  dan hampir semua memenuhi kondisi tersebut (Jaiswal  et  al.,  2015).  Hasil  berbeda ditunjukkan  pada  sediaan  nanoemulsion gel  mengandung copaiba  oil, dimana ukuran globul sistem>200 nm.
Disebutkan bahwa penyebab hal tersebut, karena secara umum penambahan sistem gel  dalam  sistem  nanoemulsi  bisa meningkatkan ukuran globul oleh kemungkinan  adanya  adsorpsi  polimer pada  permukaan  globul  (Lucca  et  al., 2018).  Karakterisasi  lainnya  selain analisis ukuran globul dan PDI adalah zeta potensial.  Idealnya  nilai  zeta  potensial untuk  sediaan  nanoemulsi  adalah  >±30 mV,  untuk  dapat  menjamin  stabilitas sediaan  dan  mencegah  penggabungan
globul  atau  mencegah  kondisi  koalesen (Atun et al., 2020). Secara umum nilai zeta potensial  dari  sediaan  nanoemulsi  gel pada  kajian  ini  memenuhi  persyaratan, kecuali  pada  pengembangan  nanoemulsi gel  curcumin  (Rachmawati  et  al.,  2015). Namun  dijelaskan  bahwa  stabilitas nanoemulsi tidak hanya bergantung pada nilai potensial zeta. Terbentuknya lapisan antarmuka  yang  baik  dari  molekul surfaktan dan kosurfaktan akan memberikan  jarak  yang  cukup  antar globul,  untuk  terhindar  dari  koalesen, yang  bisa  dibuktikan  dari  hasil  uji stabilitas yang baik (Khurana et al., 2013).
Secara  umum  formulasi  dari sediaan  nanoemulsi  gel  terdiri  dari  zat aktif, minyak, surfaktan, kosurfaktan,  dan gelling agent atau bahan pembentuk gel.
Jenis  minyak  yang  digunakan  pada formulasi sediaan nanoemulsi gel merujuk pada  tabel  1  dan  2,  terlihat  sangat bervariasi. Pemilihan jenis minyak dalam formulasi  nanogel  umumnya  dilihat  dari kemampuannya  untuk    melarutkan  zat aktif  dengan  baik  (Reddy  &  Tripura Sundari,  2019).  Dengan  memilih  minyak yang mampu melarutkan zat aktif dengan baik, maka diketahui mampu meningkatkan drug loading capacity dari sediaan nanoemulsi  gel  (Desai  & Nagarsenker,  2013) . Selain  karena  faktor kemampuan melarutkan zat aktif, pemilihan  jenis  minyak  juga  dapat didasarkan pada pertimbangan lain. Pada formulasi  nanoemulsi  gel  curcumin
digunakan myrrh oil sebagai fase minyak, karena  minyak  tersebut  juga  diketahui memiliki aktivitas anti-inflamasi. Penggunaan myrrh oil dalam nanoemulsi curcumin terbukti dapat memberikan efek sinergis anti-inflamasi bersama curcumin (Soliman et al., 2021).
Eksipien selanjutnya dalam sediaan nanoemulsi gel adalah surfaktan. Surfaktan  dalam  sediaan  nanoemulsi  gel berfungsi  untuk  untuk  membentuk lapisan  antar  muka  minyak  dan  juga menurunkan  nilai  tegangan  permukaan sehingga  bisa  menurunkan  nilai  energi bebas sistem dan meningkatkan stabilitas (N.  Kumar  &  Mandal,  2018).    Surfaktan yang  paling  banyak  digunakan  pada formulasi  nanoemulsi  gel  merujuk  pada hasil  kajian  adalah  Tween  80/20  dan Cremophor  EL/RH40  ( polyethoxylated castor oil ). Tween dan Cremophor adalah surfaktan hidrofilik dengan nilai HLB>12 sehingga sesuai digunakan untuk formulasi  nanoemulsi  m/a  (Kiss  et  al., 2013).  Tween  dan  cremophor  juga termasuk  ke  dalam  kelompok  surfaktan nonionik  sehingga  banyak  digunakan untuk aplikasi farmasetik karena memiliki resiko  iritasi  yang  rendah  dibandingkan dengan  surfaktan  anionik  ataupun kationik (Mustapha & Bawa-Allah, 2020).
Selain penggunaan surfaktan dalam  formulasi  nanoemulsi  gel,  juga perlu ditambahkan kosurfaktan. Kosurfaktan  ditambahkan  ke  dalam sistem  nanoemulsi  untuk  membantu
surfaktan dalam membentuk lapisan antar muka  yang  lebih  rapat  dan  fleksibel.  Hal tersebut  pada  akhirnya  bisa  lebih menurunkan  nilai  tegangan  permukaan sehingga  sistem  dispersi  nanoglobul  bisa menjadi  lebih  stabil  (Krstić  et  al.,  2018). Kosurfaktan yang paling banyak
digunakan  dalam  formulasi  nanoemulsi gel mengandung senyawa analgesik/antiinflamasi adalah transcutol ( diethylene glycol monoethyl ether ) , PEG
400, etanol, dan propilenglikol.
Kosurfaktan  biasanya  berupa  senyawa- senyawa golongan alkohol/amine berantai  pendek  yang  mampu  berada diantara  molekul  surfaktan  pada  lapisan antarmuka  sistem  dispersi  (Choi  et  al., 1999).
Eksipien selanjutnya dalam sistem nanoemulsi  gel  adalah  agen  pembentuk gel  atau gelling  agent. Penambahan gelling  agent dalam  sistem  nanoemulsi, mampu  meningkatkan  viskositas  sistem sehingga memperbaiki waktu kontak dan daya lekat. Masalah daya lekat dan waktu kontak  ini  menjadi  penting  pada  sediaan topikal termasuk untuk efek analgesik dan anti-inflamasi. Gelling  agent yang  paling banyak digunakan dalam sistem nanoemulsi gel merujuk pada data tabel 1 dan  2  adalah  Carbopol.  Carbopol  adalah polimer  sintetik  asam  akrilat  yang digunakan  sebagai  matriks  gel  dalam sistem nanoemulsi gel dengan konsentrasi yang  bervariasi  dalam  rentang  0,5-1,5%. Dijelaskan  bahwa,  pemilihan  Carbopol
sebagai gelling  agent dalam  sistem nanoemulsi, dikarenakan kemampuannya untuk  menghasilkan  sediaan  dengan viskositas  dan  sistem  pelepasan  yang sesuai  untuk  sediaan  nanoemulsi  (Md  et al., 2020).
Secara  umum  pembuatan  sediaan nanoemulsi gel dilakukan dengan mengembangkan  sediaan  nanoemulsi terlebih dahulu untuk selanjutnya digabungkan  dengan  sistem  gel.  Untuk pengembangan  sediaan  nanoemulsi  bisa dilakukan  dengan  berbagai  pendekatan metode seperti dengan metode emulsifikasi  energi  tinggi,  emulsifikasi energi  rendah,  dan  emulsifikasi  spontan. Pada  metode  emulsifikasi  energi  tinggi proses pembentukan nanoglobul dilakukan  dengan  menggunakan  energi tinggi  ( utrasound  generator , high- pressure  homogenizers ,  dan high  shear stirring ). Metode ini contohnya digunakan pada pengembangan
nanoemulsi  curcumin  (Soliman  et  al., 2021).  Pada  teknik  emulsifikasi  energi rendah,  proses  pembentukan  nanoglobul dilakukan dengan menggunakan instrument  berenergi  rendah.  Metode  ini contohnya digunakan pada pengembangan  nanoemulsi    etoricoxib (Lala & Awari, 2014). Sedangkan metode terkahir  adalah  metode  emulsifikasi spontan  dimana  proses  pembentukan nanoemulsi tidak membutuhkan instrument  tertentu  dan  dapat  terjadi pada  suhu  kamar.  Metode  ini  contohnya
digunakan  pada  nanoemulsi  capsaisin (Ghiasi et al., 2019).
Kajian selanjutnya
tentang
pengaruh pengembangan
sistem nanoemulsi  gel  terhadap  penetrasi perkutan  zat  aktif  dengan  aktivitas analgesik/anti-inflamasi.  Untuk  tujuan efek  analgesik/anti-inflamasi  maka  zat aktif  dalam  sediaan  harus  mampu menembus  stratum  korneum  menuju
pada  jaringan  yang  lebih  dalam  menuju target  kerjanya  (Hajhashemi  &  Safaei, 2021).  Pengembangan  zat  aktif  menjadi sediaan  nanoemusi  gel  ini,  hampir seluruhnya  bertujuan  untuk  membantu meningkatkan  penetrasi  perkutannya, tanpa  perlu  penambahan  lagi  bahan peningkat penetrasi (Jaiswal et al., 2015). Hasil uji penetrasi dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Pengaruh formulasi nanoemulsi gel terhadap penetrasi perkutan
No. Nama Zat Parameter Gel Nanogel Peningkatan (kali) Pustaka 1 Aceklofenak Flux (mg/cm2.h) 43,67 ± 2,11  199,60 ± 6,93 4,57 (Dasgupta et al., 2013) 2 Etoricoxib % terpetrasi 70 80 1,14 (Lala & Awari, 2014) 3 Indometasin Flux (mg/cm2.h) 9,38±0.41 61,64±2.43 6,57 (Shakeel et al., 2009) 4 Ketoprofen Jumlah terpenetrasi (mg/cm2) 1,12 ± 0.15 1,82 ± 0.23 1,63 (Arora et al., 2014) 5 Lornoxicam Flux (µg/cm2.h) 43,67±2.11 199,60±6.93 4,57 (Dasgupta et al., 2014) 6 Meloxicam Jumlah terpentrasi (μg) 186,34±1,66  344,06±1,49 1,88 (Khurana et al., 2013) 7 Natrium diklofenak Jumlah terpentrasi (μg/cm2) 190,31 ± 3,94 1745,92 ± 36,45 9,22 (Md et al., 2020) 8 Piroksikam Flux (mg/cm2.h) 0,037±0,02  0,042±0,003 1,13 (Aggarwal et al., 2014) 9 Quersetin % terpentrasi 35,87 ± 0,21 62,51 ± 0,34 1,74 10 Triptolid Jumlah terpentrasi (ng/cm2) 9070,45 23945,68 2,63 (Gokhale et al., 2019) 11 Curcumin Flux (µg/cm2 ·h) 26,7 ± 2,3 108,6 ± 3,8 4,06 (Soliman et al., 2021) 12 Curcumin Flux (mg/cm2 .h) 0,84 ± 0.004 1.69 ± 0.05 2,01 (Rachmawati et al., 2015)
Hasil  kajian  menunjukkan  bahwa pengembangan  sediaan  nanoemulsi  gel secara  umum  mampu  meningkatkan penetrasi  zat  aktif  yang  ditandai  dengan peningkatan  nilai  flux  ataupun  dilihat
jumlah/% zat yang terpentrasi. Peningkatan  penetrasi  akibat  formulasi nanoemulsi gel bervariasi untuk setiap zat aktif  pada  rentang  1,12-9,22  kali  lipat dibandingkan  dengan  bentuk  sediaan  gel
konvensional  (tabel  3).  Secara  teori  ada beberapa  faktor  yang  menyebabkan formulasi  sediaan  nanoemulsi  atau nanoemulsi  gel  mampu  meningkatkan penetrasi zat aktif melalui kulit.
Nanoemulsi diketahui
mampu berinteraksi  dengan  stratum  korneum sehingga mampu mempengaruhi struktur stratum korneum dengan solubilisasi lipid dan  mengubah  fluiditas  membran. Pengembangan  sediaan  nanoemulsi  juga memungkinkan peningkatan penetrasi zat aktif  akibat  keberadaan  nanoglobul  yang bisa menjadi pembawa yang
mempermudah penetrasi zat aktif melewati stratum korneum (Shaker et al., 2019).  Faktor  lain  yang  dapat  menjadi penyebab peningkatan penetrasi zat  aktif adalah karena keberadaan eksipien dalam formulasi  nanoemulsi  seperti  surfaktan dan  kosurfaktan  yang  dapat  bertindak sebagai penetrant  enhancer (Shakeel  et al., 2009).
Kajian  selanjutnya  menyangkut pengaruh  formulasi  nanoemulsi  gel terhadap aktivitas analgesik atau antiinflamasinya.  Hasil  kajian  dapat dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Pengaruh formulasi nanoemulsi gel terhadap aktivitas analgesik/anti-infalamasi
No.  Nama Zat Hasil uji penetrasi Pustaka 1 Aceklofenak % inhibisi edema: - Marketed gel : 41,74% - Nanogel : 65,36% (Dasgupta et al., 2013) 2 Etoricoxib % inhibisi edema: - Gel : 69,23 % - Nanogel : 84,61 % (Lala  &  Awari, 2014) 3 Ibuprofen Sediaan nanoemulsi gel mengandung 2,5% ibuprofen memiliki akitivitas analgesik dan anti-inflamasi yang lebih  baik  dibandingkan  dengan  marketed  gel mengandung  ibuprofen  5%  dilihat  dari  skor nociceptive dan skor paw edema (Azizi  et  al., 2017) 4 Lornoxicam % inhibisi edema - Gel : 14,53 % - Nanogel : 31,54% (Dasgupta et al., 2014) 5 Meloxicam % inhibisi edema - Larutan : 17,64% - Nanogel : 70,58% (Khurana  et  al., 2013) 6 Natrium diklofenak % inhibisi edema: - Gel: 44,12 ± 3.06 % - Nanogel : 78,96 ± 4.11 % (Md et al., 2020) 7 Capsaisin Sediaan  nanoemulsi  gel  mengandung  capsaisin memiliki  aktifitas  analgesik  dan  antiinflamasi  yang lebih  baik  dibandingkan  dengan  sediaan  krim capsaisin di pasaran  (p<0,05). (Ghiasi  et  al., 2019) 8 Copaiba oil % inhibisi edema : - Pure drug : 13% - Nanogel : 72% (Lucca  et  al., 2018) 9 Curcumin % inhibisi edema nanoemulsi gel : 26,6 % yang lebih baik dan  berbeda signifikan dengan bentuk gel dan kontrol positif (P<0,05) (Soliman  et  al., 2021)
Dari  hasil  kajian  diketahui  bahwa formulasi  sediaan  nanoemulsi  mampu meningkatkan  aktivitas  anti-inflamasi dilihat dari peningkatan % inhibisi edema dibandingkan dengan sediaan gel/ marketed/puredrug . Peningkatan aktivitas  ini  terjadi  karena  dipengaruhi oleh faktor peningkatan penetrasi zat aktif melewati  stratum  korneum.  Sudah dibahas  sebelumnya  bahwa  sediaan nanoemulsi mampu meningkatkan pentrasi  perkutan,  yang  kemudian  akan meningkatkan  penghantaran  zat  aktif pada  target  kerjanya,  sehingga  akhirnya berpengaruh  positif  pada  aktivitasnya (Soliman  et  al.,  2021).  Dari  seluruh  hasil kajian dapat kita katakan bahwa formulasi sediaan  nanoemulsi  gel  bisa  menjadi alternatif yang sesuai untuk penghantaran topikal/transdermal senyawa analgesik/anti-inflamasi.

## KESIMPULAN
Dari  hasil  kajian  diketahui  bahwa formulasi  nanoemulsi  gel  sesuai  untuk diaplikasikan
sebagai sistem
penghantaran  senyawa  dengan  aktivitas analgesik/anti-inflamasi baik untuk senyawa  AINS  ataupun  untuk  senyawa bahan  alam.  Formulasi  nanoemulsi  gel dilakukan  dengan  menggunakan  minyak, surfaktan,  kosurfaktan,  dan  juga  dengan penambahan gelling  agent .  Surfaktan yang  paling  banyak  digunakan  adalah kelompok  tween  daan  cremophor  yang merupakan surfaktan non-ionik hidrofilik
(HLB>12).  Kosurfaktan  yang  paling banyak digunakan adalah transcutol, PEG 400,  etanol,  dan  propilenglikol. Gelling agent yang  paling  banyak  digunakan adalah    Carbopol  pada  konsentrasi  0,5- 1,5%.  Pengembangan sediaan nanoemulsi gel  mampu  meningkatkan  penetrasi perkutan  zat  aktif  yang  ditandai  dengan peningkatan  nilai  flux  atau  jumlah  zat terpentrasi dibandingkan dengan sediaan gel konvensional. Pengembangan sediaan nanoemulsi  gel  juga  terbukti  mampu meningkatkan efek antiinflamasi terutama  dilihat  dari  peningkatan  % inhibisi  edema  dibandingkan  dengan sediaan gel/ marketed/puredrug.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  disampaikan untuk  LPPM  UNISBA  yang  telah membantu  mendanai  pelaksanaan  studi ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Aggarwal,  G.,  Dhawan,  B.,  &  Harikumar, S.  (2014).  Enhanced  transdermal permeability  of  piroxicam  through novel nanoemulgel formulation. International Journal of Pharmaceutical  Investigation , 4 (2). https://doi.org/10.4103/2230- 973x.133053
Ahmad, J., Gautam, A., Komath, S., Bano, M.,  Garg,  A.,  &  Jain,  K.  (2018). Topical  Nano-emulgel  for  Skin Disorders:  Formulation  Approach and Characterization. Recent Patents on  Anti-Infective  Drug  Discovery , 14 (1). https://doi.org/10.2174/1574891x14 666181129115213
Al-Lawati,  H.,  Binkhathlan,  Z.,  &
Lavasanifar, A. (2019). Nanomedicine for  the  effective  and  safe  delivery  of non-steroidal anti-inflammatory drugs:  A  review  of  preclinical research.  In European  Journal  of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (Vol. 142). https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2019. 06.025
Arora, R., Aggarwal, G., Harikumar, S. L., &  Kaur,  K.  (2014).  Nanoemulsion Based  Hydrogel  for  Enhanced Transdermal  Delivery  of  Ketoprofen. Advances  in  Pharmaceutics , 2014 . https://doi.org/10.1155/2014/46845 6
Atun,  S.,  Arianingrum,  R.,  Cahyaningsih,
L.,  Pratiwi,  F.  A.,  Kusumaningrum, R.,  &  Khairuddean,  M.  (2020). Formulation  and  characterization  of quercitrin  nanoemulsion  isolated from  dendropthoe  falcata  and  its antioxidant  activity  test. Rasayan
Journal of Chemistry , 13 (3). https://doi.org/10.31788/RJC.2020. 1335868
Azizi,  M.,  Esmaeili,  F.,  Partoazar,  A., Ejtemaei  Mehr,  S.,  &  Amani,  A. (2017).  Efficacy  of  nano-  and microemulsion-based  topical  gels  in delivery  of  ibuprofen:  an  in  vivo study.
Journal of Microencapsulation , 34 (2). https://doi.org/10.1080/02652048. 2017.1316324
Chellapa, P., Mohamed, A. T., Keleb, E. I., Elmahgoubi, A., Eid, A. M., Issa, Y. S.,
& Elmarzugi, N. A. (2015). Nanoemulsion and Nanoemulgel as a Topical  Formulation.  In IOSR Journal  Of  Pharmacy (Vol.  5,  Issue 10).
Choi, S. Y., Oh, S. G., Bae, S. Y., & Moon, S.
K.  (1999).  Effect  of  Short-Chain
Alcohols as Co-surfactants on Pseudo-ternary Phase Diagrams Containing Lecithin. Korean Journal of  Chemical  Engineering , 16 (3). https://doi.org/10.1007/BF0270712
8
Dasgupta,  S.,  Dey,  S.,  Choudhury,  S.,  &
Mazumder, B. (2013). Topical delivery of aceclofenac as nanoemulsion  comprising  excipients having optimum emulsification capabilities: Preparation, characterization and in vivo evaluation.  In Expert  Opinion  on Drug  Delivery (Vol.  10,  Issue  4). https://doi.org/10.1517/17425247.20 13.749234
Dasgupta,  S.,  Ghosh,  S.,  Ray,  S.,  Kaurav, S., & Mazumder, B. (2014). In vitro & in  vivo  Studies  on  Lornoxicam Loaded  Nanoemulsion  Gels  for Topical  Application. Current  Drug Delivery , 11 (1). https://doi.org/10.2174/1567201811
3106660063
Desai, N. S., & Nagarsenker, M. S. (2013). Design  and  evaluation  of  self- nanoemulsifying pellets of repaglinide. AAPS  PharmSciTech , 14 (3). https://doi.org/10.1208/s12249-013- 9990-9
Ghiasi,  Z.,  Esmaeli,  F.,  Aghajani,  M., Ghazi-Khansari,  M.,  Faramarzi,  M. A.,  &  Amani,  A.  (2019).  Enhancing analgesic  and  anti-inflammatory effects of capsaicin when loaded into olive  oil  nanoemulsion:  An  in  vivo study. International  Journal  of Pharmaceutics , 559 . https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.20
19.01.043 Gokhale, J. P., Mahajan, H. S., & Surana,
S.  S.  (2019).  Quercetin  loaded nanoemulsion-based gel for rheumatoid  arthritis:  In  vivo  and  in vitro  studies. Biomedicine  and Pharmacotherapy , 112 . https://doi.org/10.1016/j.biopha.201 9.108622
Gunaydin, C., & Bilge, S. S. (2018). Effects of  nonsteroidal  anti-inflammatory drugs  at  the  molecular  level.  In Eurasian  Journal  of  Medicine (Vol. 50, Issue 2). https://doi.org/10.5152/eurasianjme d.2018.0010 Gurpreet, K., & Singh, S. K. (2018). Review
of  nanoemulsion  formulation  and characterization techniques.
In Indian  Journal  of  Pharmaceutical Sciences (Vol. 80, Issue 5).
Hajhashemi, V., & Safaei, S. (2021). Effect of  a  selection  of  skin  penetration enhancers on topical anti- inflammatory effect of Boswellic acids in  carrageenan-induced  paw  edema in rats. Advanced Biomedical
Research , 10 (1). https://doi.org/10.4103/abr.abr_22
2_20
Hamed,  R.,  Basil,  M.,  AlBaraghthi,  T., Sunoqrot, S., & Tarawneh, O. (2016). Nanoemulsion-based gel formulation of  diclofenac  diethylamine:  design, optimization,  rheological  behavior and  in  vitro  diffusion  studies. Pharmaceutical  Development  and Technology , 21 (8). https://doi.org/10.3109/10837450.2 015.1086372
Haroutiunian,  S.,  Drennan,  D.  A.,  & Lipman, A. G. (2010). Topical NSAID therapy  for  Musculoskeletal  pain.  In Pain  Medicine (Vol.  11,  Issue  4). https://doi.org/10.1111/j.1526- 4637.2010.00809.x
Indrati,  O.,  Martien,  R.,  Rohman,  A.,  & Nugroho, A. K. (2020). Development of  nanoemulsion-based  hydrogel containing andrographolide: Physical properties  and  stability  evaluation. Journal  of  Pharmacy  and  Bioallied Sciences , 12 (6). https://doi.org/10.4103/jpbs.JPBS_ 174_20
Jaiswal,  M.,  Dudhe,  R.,  &  Sharma,  P.  K.
(2015).  Nanoemulsion:  an  advanced mode  of  drug  delivery  system.  In 3 Biotech . https://doi.org/10.1007/s13205-014- 0214-0
Kaur, R., & Ajitha, M. (2019). Formulation of  transdermal  nanoemulsion  gel drug delivery system of lovastatin and its  in  vivo  characterization  in glucocorticoid  induced  osteoporosis rat model. Journal of Drug Delivery Science and Technology , 52 .
https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019. 06.008
Khurana, S., Jain, N. K., & Bedi, P. M. S. (2013).  Nanoemulsion  based  gel  for transdermal  delivery  of  meloxicam: Physico-chemical, mechanistic investigation. Life Sciences , 92 (6–7). https://doi.org/10.1016/j.lfs.2013.01. 005
Kiss, L., Walter, F. R., Bocsik, A., Veszelka, S.,  Ózsvári,  B.,  Puskás,  L.  G.,  Szabó- révész,  P.,  &  Deli,  M.  A.  (2013). Kinetic  analysis  of  the  toxicity  of pharmaceutical excipients cremophor EL  and  RH40  on  endothelial  and epithelial cells. Journal of Pharmaceutical  Sciences , 102 (4). https://doi.org/10.1002/jps.23458
Klinge,  S.  A.,  &  Sawyer,  G.  A.  (2013). Effectiveness  and  safety  of  topical versus oral nonsteroidal anti- inflammatory drugs: A comprehensive review. Physician and Sportsmedicine , 41 (2). https://doi.org/10.3810/psm.2013.0 5.2016
Krstić,  M.,  Medarević,  Đ.,  Đuriš,  J.,  & Ibrić, S. (2018). Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) and self-microemulsifying  drug  delivery systems (SMEDDS) as lipid nanocarriers for improving dissolution rate and bioavailability of poorly  soluble  drugs.  In Lipid Nanocarriers  for  Drug  Targeting . https://doi.org/10.1016/B978-0-12- 813687-4.00012-8
Kumar, L., Verma, S., Singh, M., Chalotra,
T.,  &  Utreja,  P.  (2018).  Advanced Drug Delivery Systems for Transdermal  Delivery  of  Non- Steroidal  Anti-Inflammatory  Drugs: A  Review. Current  Drug  Delivery , 15 (8).
https://doi.org/10.2174/1567201815 666180605114131
Kumar,  N.,  &  Mandal,  A.  (2018). Surfactant  Stabilized  Oil-in-Water Nanoemulsion:  Stability,  Interfacial Tension,  and  Rheology  Study  for Enhanced  Oil  Recovery  Application.
Energy and Fuels . https://doi.org/10.1021/acs.energyfu els.8b00043
Lala,  R.  R.,  &  Awari,  N.  G.  (2014).
Nanoemulsion-based gel formulations of COX-2 inhibitors for enhanced  efficacy  in  inflammatory conditions. Applied  Nanoscience
(Switzerland) , 4 (2). https://doi.org/10.1007/s13204-012- 0177-6
Lucca,  L.  G.,  de  Matos,  S.  P.,  Kreutz,  T., Teixeira, H. F., Veiga, V. F., de Araújo, B. V., Limberger, R. P., & Koester, L. S.  (2018).  Anti-inflammatory  Effect from a Hydrogel Containing Nanoemulsified Copaiba oil (Copaifera  multijuga  Hayne). AAPS PharmSciTech , 19 (2). https://doi.org/10.1208/s12249-017- 0862-6
Maloney,  J.,  Pew,  S.,  Wie,  C.,  Gupta,  R., Freeman,  J.,  &  Strand,  N.  (2021).
Comprehensive  Review  of  Topical Analgesics  for  Chronic  Pain.  In Current Pain and Headache Reports (Vol. 25, Issue 2). https://doi.org/10.1007/s11916-020-
00923-2
Maniar, K. H., Jones, I. A., Gopalakrishna, R.,  &  Vangsness,  C.  T.  (2018). Lowering side effects of NSAID usage in  osteoarthritis:  recent  attempts  at minimizing dosage. In Expert Opinion  on  Pharmacotherapy (Vol. 19, Issue 2). https://doi.org/10.1080/14656566.2 017.1414802 Md, S., Alhakamy, N. A., Aldawsari, H. M., Kotta, S., Ahmad, J., Akhter, S., Alam, M.  S.,  Khan,  M.  A.,  Awan,  Z.,  & Sivakumar,  P.  M.  (2020).  Improved analgesic  and  anti-inflammatory effect of diclofenac sodium by topical nanoemulgel: Formulation development—in  vitro  and  in  vivo studies. Journal of Chemistry , 2020 . https://doi.org/10.1155/2020/40718 18
Mustapha,  D.  S.,  &  Bawa-Allah,  K.  A.
(2020).  Differential  toxicities  of
anionic  and  nonionic  surfactants  in fish. Environmental  Science  and Pollution Research , 27 (14). https://doi.org/10.1007/s11356-020- 08212-6
Patel, D., Patel, B., & Thakkar, H. (2021). Lipid Based Nanocarriers: Promising Drug  Delivery  System  for  Topical Application. In European Journal of
Lipid  Science  and  Technology (Vol. 123, Issue 5). https://doi.org/10.1002/ejlt.202000 264 Purwanto,  U.  R.  E.,  Sholikhah,  M.,  &
Munisih, S. (2021). Formulation and Physical Characterization of Essential Oil  Bangle  (Zingiber  cassumunar Roxb.) Nanoemulsion Gel. Journal of Science and Technology Research for Pharmacy , 1 (1). https://doi.org/10.15294/jstrp.v1i1.4
3500 Rachmawati,  H.,  Budiputra,  D.  K.,  & Mauludin,  R.  (2015).  Curcumin nanoemulsion for transdermal application: Formulation and evaluation. Drug  Development  and Industrial Pharmacy , 41 (4). https://doi.org/10.3109/03639045.2 014.884127
Reddy,  M.  S.,  &  Tripura  Sundari,  P.
(2019).  Formulation  and  Evaluation of  Nanoemulsion  for  Solubility Enhancement of Febuxostat. IJSDR1901020 International
Journal  of  Scientific  Development and Research , 4 (1).
Sengupta,  P.,  &  Chatterjee,  B.  (2017). Potential  and  future  scope  of nanoemulgel  formulation  for  topical delivery  of  lipophilic  drugs.  In International
Journal of
Pharmaceutics (Vol. 526, Issues 1–2). https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.20 17.04.068
Shakeel, F., Ramadan, W., & Ahmed, M. A.
(2009). Investigation of true nanoemulsions for transdermal potential of indomethacin: Characterization, rheological characteristics,  and  ex  vivo  skin
permeation  studies  Investigation  of true nanoemulsions. Journal of Drug
Targeting , 17 (6). https://doi.org/10.1080/106118609 02963021
Shaker, D. S., Ishak, R. A. H., Ghoneim, A.,
& Elhuoni, M. A. (2019).
Nanoemulsion: A review on mechanisms  for  the  transdermal delivery of hydrophobic and hydrophilic drugs. In Scientia Pharmaceutica (Vol.  87,  Issue  3). https://doi.org/10.3390/scipharm87 030017
Singh, V., Sharma, H., Veerma, R., Javed, A.,  &  Singh,  M.  (2013).  Topical  non steroidal  anti  inflammatory  drug (NSAIDs) microemulsions: Rationale, review and future prospective.  In Asian  Journal  of Pharmaceutics (Vol.  7,  Issue  1). https://doi.org/10.4103/0973- 8398.110929
Singh, Y., Meher, J. G., Raval, K., Khan, F.
A.,  Chaurasia,  M.,  Jain,  N.  K.,  &
Chourasia, M. K. (2017). Nanoemulsion: Concepts, development and applications in drug delivery.  In Journal  of  Controlled Release . https://doi.org/10.1016/j.jconrel.201
7.03.008
Soliman, W. E., Shehata, T. M., Mohamed, M. E., Younis, N. S., & Elsewedy, H. S.
(2021).  Enhancement  of  curcumin anti-inflammatory effect via formulation    into    myrrh    oil-based
nanoemulgel. Polymers , 13 (4). https://doi.org/10.3390/polym1304 0577  Thapa,  R.,  Sai,  K.,  Saha,  D., Kushwaha,  D.,  Aswal,  V.  K.,  Ghosh Moulick, R., Bose, S., & Bhattaharya, J. (2021). Synthesis and characterization  of  a  nanoemulsion system for solubility enhancement of poorly  water  soluble  non-steroidal anti-inflammatory  drugs. Journal  of Molecular Liquids , 334 . https://doi.org/10.1016/j.molliq.202
1.115998
Vishwakarma, R. K., & Negi, D. S. (2020).
The Development Of Cox-1 And Cox- 2 Inhibitors: A Review. International Journal  of  Pharmaceutical  Sciences and Research , 11 (8).
Wongrakpanich,  S.,  Wongrakpanich,  A.,
Melhado,  K.,  &  Rangaswami,  J. (2018).  A  comprehensive  review  of non-steroidal anti-inflammatory drug use  in  the  elderly.  In Aging  and
Disease (Vol. 9, Issue 1). https://doi.org/10.14336/AD.2017.0 306 Yang, M., Gu, Y., Yang, D., Tang, X., & Liu,
J. (2017). Development of triptolide- nanoemulsion  gels  for  percutaneous administration: Physicochemical, transport, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. Journal of Nanobiotechnology , 15 (1). https://doi.org/10.1186/s12951-017- 0323-0