………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ISSN 2798-3471 (Cetak)
Journal of Innovation Research and Knowledge
ISSN 2798-3641 (Online)

## KONTROVERSI TERAPI DSA PADA GANGGUAN VASKULER OTAK
Oleh Arief Kurniawan 1 , Nur Pudyastuti Pratiwi 2
1 Departemen Anestesi dan Terapi Intensif, Universitas Jenderal Achmad Yani, Bandung 2 Departemen Administrasi Rumah Sakit, Universitas Jenderal Achmad Yani, Bandung Email: 1 KonsultanKIC@gmail.com , 2 drpratiwi87@gmail.com

## Abstrak
Pendahuluan:  Satuan  tugas  Kementrian  Kesehatan  melakukan  kajian  tentang  penggunaan Intraarterial  Heparin  Flushing (IAHF)  untuk  tujuan  terapi  dari  segi  ilmiah,  etika,  dan  hukum. Hasil kajian menunjukkan belum ada bukti ilmiah yang sahih tentang keamanan dan kemanfaatan IAHF untuk tujuan terapi. Tujuan penulisan ini adalah melakukan analisa metodologis terhadap penelitian  ilmiah  kajian  IAHF  yang  dilakukan  Satgas.  Analisis  Kajian:  Terdapat  kesalahan sistemik  (bias)  pada  kajian  IAHF  yang  memengaruhi  keseluruhan  aspek  penelitian.  Rumusan masalah dipersempit dari pengungkapan IAHF secara luas menjadi terbatas pada manfaat  IAHF pada stroke iskemik kronik. Akibat terbatasnya rumusan masalah, maka menutupi manfaat lebih luas  IAHF  yang  dapat  digunakan  untuk  malformasi  arteri  vena,  migrain,  autisme,  kemoterapi, nyeri  kepala,  tromboprofilaksis,  stroke  iskemik  akut  maupun  kronik  dan  sebagainya.  Bias  pada rumusan  masalah  berimbas  kepada  bias  metodologi  penelitian  selanjutnya  menyebabkan kelemahan  hasil  dan  saran  penelitian.  Saran  kajian  menghentikan  pelayanan  IAHF  sebagai intervensi baru bertentangan dengan poin ke-37 Declaration of Helsinki tentang ethical principles for  medical  research  involving  human  subjects World  Medical  Assosiation  2013:  yang menyatakan  intervensi  baru  tanpa  pembanding  tetap  boleh  dilakukan  dokter  demi  kesehatan pasien. Simpulan: Efek terapi IAHF merupakan efek multiple /sinergi dari rekanalisasi ( antegrade flow ), retrograde dan collateral flow serta antiinflamasi. Sedangkan efek ketiga arah aliran darah ( flow )  merupakan  hasil  dari  gabungan  efek  trombolitik  heparin,  tekanan  hidrostatik  dan  dilatasi serta  tekanan  mekanik  semprotan  ( flushing ).  Penelitian  IAHF  adalah randomezed  clinical  trial , valid  dan  tingkat evidence termasuk Level B.  Tindakan  IAHF  berada  pada  kelas  rekomendasi Sedang berdasar penelitian 1 randomezed clinical trial dan 2 observasional dengan sampel besar. Saran:  Untuk  meningkatkan level  evidence dan  kelas  rekomendasi  tindakan  IAHF  perlu dilakukan  penelitian Randomized  Controlled  Trial (RCT)  di  beberapa  rumah  sakit  dengan pengawasan ketat pada protokol penelitian.
Kata  Kunci: Digital  subtraction  angiography,  evidence,  intra  arterial  heparin  flushing, gangguan vaskuler otak, rekomendasi.
.
PENDAHULUAN Digital Subtraction Angiography (DSA) adalah prosedur untuk memvisualisasikan  aliran  darah  di  dalam pembuluh otak. DSA penting untuk diagnosis dan evaluasi pengobatan gangguan serebrovaskular karena memberikan
informasi  hemodinamik  terkait  struktur anatomi  otak. 1 Intra  Arterial  Heparin Flushing (IAHF)  adalah modifikasi  DSA
yang  bekerja  untuk  prosedur  diagnostik  dan terapeutik. 2 Berdasar Keputusan Menteri Kesehatan No HK.0.1.07/ 272/2018
tertanggal  22  Mei  2018  dibentuk  Satuan Tugas  (Satgas)  kajian  tentang  penggunaan IAHF  untuk  tujuan  terapi  termasuk  stroke iskemik  kronik  dari  segi  ilmiah,  etika,  dan hukum.  Hasil  kajian  ilmiah  menunjukkan belum ada bukti ilmiah
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Journal of Innovation Research and Knowledge
ISSN 2798-3471 (Cetak) ISSN 2798-3641 (Online)
yang sahih tentang keamanan dan kemanfaatan  yang  dapat  menjadi  dasar  bagi praktik  IAHF  untuk  tujuan  terapi. 3 Tujuan penulisan  ini  adalah  melakukan  analisa metodologis  terhadap  penelitian  ilmiah kajian IAHF yang dilakukan Satgas.

## Teknik IAHF - Modifikasi DSA
Setelah persiapan pasien dan instrumen,  Heparin  5000  IU  diencerkan dalam  500  cc  NaCL. Topical  eutectic mixture  of  local  anesthetics (EMLA) diaplikasikan sekitar arteri femoralis, dilanjutkan  dengan  povidone  iodine  7,5% dan  alkohol  70%.  Anestesi  lokal  Lidokain disuntikkan  intrakutan  dan  subkutan.  Arteri femoralis ditusuk dengan abocath 18 G, dan kawat pemandu pendek dimasukkan. Fluoroskopi dilakukan untuk melihat pencitraan anatomi. Heparin encer disemprotkan  intraarterial  di  kedua  arteri karotis kanan dan kiri serta arteri vertebralis. Setelah  menyelesaikan  proses  pembilasan, perdarahan arteri femoralis dihentikan menggunakan  teknik  konvensional  atau angioseal . 4 IAHF  atau  modifikasi  DSA  dan teknik  terkait  efektif  digunakan  untuk  terapi stroke iskemik akut maupun kronik, thrombosis vena serebral, autisme, kemoterapi, stenosis arteri ginjal, malformasi arteri  vena, brain  washing dan  gangguan vaskuler otak lainnya. 5,6,7,8,9

## Kajian IAHF
Satgas  IAHF  membuat  pertanyaan  kajian apakah  telah  terdapat  bukti  ilmiah  yang sahih  yang  dapat  menjadi  dasar  untuk penggunaan  IAHF  untuk  tujuan  terapi termasuk pada pasien dengan stroke iskemik kronik. Untuk menjawab pertanyaan dilakukan  pencarian  bukti  ilmiah  berupa artikel asli atau systematic review atau meta- analisis melalui pelbagai database kedokteran.  Dengan  kata  kunci  stroke iskemik  dan  heparin  atau  heparin  flush, dilakukan  pencarian  di  database  Pubmed, Medline,  ScienceDirect,  Cochrane  database,
Scopus.    Dari  3  pencarian  terpisah  yang dilakukan  tidak  ditemukan  satu  artikel  pun yang  relevan  dengan  pertanyaan  klinis: In patient  with  chronic  ischemic  stroke,  would intraarterial  heparin  flushing,  compared without  heparin flushing, result in  improved clinical outcome. 3
Tersedia  2  artikel  yang  dimuat  di BMJ  (Bali  Medical  Journal)  dan  Indonesian Journal of Biomedical Science serta disertasi Dr.  dr.  Terawan  di  Universitas  Hasanudin. Terhadap  kedua  artikel  yang  berdasarkan disertasi  tersebut  dilakukan  telaah  sesuai dengan  format Evidence  Base  Medicine (EBM).  Ternyata  keduanya  tidak  memenuhi syarat  untuk  digunakan  dasar  pemberian terapi.  Beberapa  aspek  metodologi,  sitasi pustaka,  pengukuran,  dan  penulisan  laporan menunjukkan  bahwa  studi  yang  dilakukan memiliki  validitas  yang  rendah,  dan  kedua artikel  tersebut  tidak  ditulis  dengan  standar penulisan  artikel  ilmiah  yang  baik.  Lebih dari  itu,  bangunan  teori  dan  ‘biological plausibility’  penggunaan  heparin  untuk modalitas terapi untuk menghilangkan trombosis  pada  stroke  iskemik  kronik  tidak mempunyai dasar yang kokoh. Rekomendasi pelayanan  kedokteran  dengan  metode  IAHF untuk  tujuan  terapi  dihentikan  di  seluruh Indonesia  karena  belum  ada  bukti  ilmiah yang  sahih  tentang  keamanan  dan  manfaat IAHF. 3

## LANDASAN TEORI
Kajian  Satgas  IAHF  merupakan penelitian literature  review perlu  dianalisa apakah  metodologi  ilmiah  yang  diterapkan telah  sesuai  dengan  kaidah  dan  etika penelitian  klinik.  Alur  penelitian  dan kerangka  berfikir  harus  disusun  cermat  dan tepat  untuk  menghindari  bias  penelitian. Namun tampaknya terdapat kesalahan sistemik  (bias)  pada  kajian  IAHF  yang memengaruhi  keseluruhan  aspek  penelitian seperti terlihat pada Tabel 1.
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Journal of Innovation Research and Knowledge
Tabel 1. Bias Kajian IAHF
Pertama  bias  ditemukan  pada  cara perumusan  masalah  Satgas  kajian  IAHF  yang mana  masalah dipersempit  dari  pengungkapan IAHF  secara  luas  menjadi  terbatas  pada manfaat  IAHF  pada  stroke  iskemik  kronik. Karena  IAHF  adalah  modifikasi  DSA  yang merupakan  tindakan  penemuan  baru  ( new intervention ),  maka  pada  rumusan  masalah perlu  mengungkap  landasan  teori,  teknik intervensi ,  efek  fisika  medis,  efek  biokimia, patofisiologi,  indikasi  dan outcome. 2,4 Akibat terbatasnya  rumusan  masalah  atau  pertanyaan kajian pada manfaat IAHF pada stroke iskemik kronik  maka  menutupi  manfaat  lebih  luas IAHF yang dapat digunakan untuk malformasi arteri  vena,  migrain,  autisme,  kemoterapi, nyeri kepala, tromboprofilaksis, stroke iskemik akut maupun kronik dan sebagainya. 5-9
Bias  pada  rumusan  masalah  berimbas kepada  bias  metodologi  penelitian.  Kajian kepustakaan ( literature review ) dengan penelusuran  artikel  terbatas  satu  kasus penyakit  menyebabkan  kurangnya  rujukan sebagai  dasar  kajian.  Apabila  mengungkap lebih  luas  IAHF  termasuk  mekanisme  kerja, efek  biofisika  medis  dan  indikasi  maka pembahasan akan lebih komprehensif termasuk penelitian observasional yang
mencantumkan outcome . 6,7,9 Bias pada rumusan masalah dan metode tentu menyebabkan  kelemahan  hasil  dan  saran penelitian. Satgas kajian IAHF menyimpulkan bahwa  belum  ada  bukti  ilmiah  yang  sahih tentang  keamanan  dan  manfaat  yang  dapat menjadi dasar bagi praktik IAHF untuk tujuan terapi,  padahal  laporan  penelitian-penelitian menunjukkan manfaat dan keamanan IAHF. 2,4,5,7,8
Saran  menghentikan  pelayanan  IAHF sebagai  intervensi  baru  bertentangan  dengan poin  ke-37  Declaration  of  Helsinki  tentang Ethical  Principles  For    Medical  Research Involving  Human  Subjects WMA  ( World Medical  Association )  tahun  2013:  yang menyatakan intervensi baru tanpa pembanding tetap  boleh  dilakukan  dokter  demi  kesehatan pasien. 10 Selain  itu  saran  menghentikan tindakan  IAHF  bertentangan  dengan  prinsip penghormatan terhadap hak pasien dan sejawat sebagaimana  diatur  dalam  Kode  Etik  Medik Internasional  yang  dicanangkan  WMA  tahun 2006. 11

## Efek Multiple IAHF
Efek  terapi  IAHF  terhadap  stroke melalui gabungan 4 efek yaitu antegrade flow (rekanalisasi),  retrograde  flow,  kolateral  flow (general  perfusion) dan  antiinflamasi  heparin. Sedangkan efek ketiga arah aliran darah ( flow ) merupakan hasil dari gabungan efek trombolitik  heparin,  tekanan  hidrostatik  dan tekenan mekanik semprotan ( flushing) . 2,12,13,14
Tidak  tepat  bila  dinyatakan  IAHF  efeknya rendah  akibat  efek  trombolitik  dari  heparin yang  rendah,  karena  ternyata  efek  IAHF merupakan multiple efect . Kelebihan pemberian  heparin  intravaskuler  yaitu  lebih rendah efek samping perdarahannya dibanding ateplase.  Efektivitas  ateplase  intravena  lebih tinggi  disbanding  heparin  intravena  untuk terapi  stroke,  namun  belum  ada  penelitian yang membandingkan ateplase ( tissue plasminogen  activator )  intraarterial  dengan heparin  intraarterial  plus  flushing. 15 Data penelitian RSPAD dg terapi IAHF tahun 2014 (4380  pasien)  dan  tahun  2018  (1223  pasien)
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ISSN 2798-3471 (Cetak)
menunjukkan  IAHF  efektif  dan  aman  untuk stroke iskemik. 5,8
Tabel 2. ASA/AHA Class of Recommendation and  Level  of  Evidence  to  Clinical  Strategies, Interventions, Treatments, or Diagnostic Testing in Patient Care (Agustus 2015) 12
Pada guideline stroke  bagian evidence dan rekomendasi American Stroke Association (ASA)  dan American  Heart  Association (AHA)  2015  (Tabel  2)  terdapat  5  tingkat kualitas  evidence  yaitu:  Level  A  (>1  RCT), Level  B  Randomisasi  (1  RCT),  Level  B  Non Randomisasi  (well  designed),  Level  C-LD (limited design), Level C-EO (Expert Opinion). 12 Penelitian  disertasi  IAHF  2015 merupakan  penelitian  klinik  pre  dan  post  test dengan randomisasi ( randomized clinical trial ) dengan hasil signifikan, maka tingkat evidence masuk  ke Level B  Randomisasi.  Data penelitian  75  sampel  stroke  iskemik  sudah dilakukan  uji  homogenitas,  normalitas  dan  uji perbedaan dengan p < 0,05 disebut signifikan, sehingga data penelitian adalah valid. 2,4
Bila  Tim  Kajian  IAHF  menilai  cara randomisasi  kurang  cermat,  maka  tingkat evidence setidaknya  menjadi Level B  Non Randomisasi.  Namun  penelitian  IAHF  tidak bisa  disebut  validitas  rendah,  tidak  ada landasan  ilmiah,  apalagi  disebut  hanya berdasar  testimoni,  karena  penelitian  diatas telah  didukung  penelitian  observasional  tahun
2014  (2146  sampel)  dan  2018  (1733  sampel) dengan  hasil  terapi  IAHF  adalah  efektif.
Tindakan IAHF berada pada Kelas rekomendasi Sedang karena didukung penelitian  1 randomized  clinical  trial dan  2 observasional  dengan  keuntungan  IAHF  lebih besar dibanding resiko. 12

## PENUTUP Kesimpulan
Terdapat  kesalahan  sistemik  (bias) pada  penelitian  Tim  Kajian  IAHF.  Bias menyebabkan  kelemahan  pada  aspek  tujuan, metodologi,  hasil,  kesimpulan  dan  saran penelitian.
Efek  terapi  IAHF  merupakan  efek multiple/sinergi  dari  rekanalisasi  ( antegrade flow ), retrograde dan collateral  flow serta antiinflamasi.  Sedangkan  efek  ketiga  arah aliran  darah  ( flow )  merupakan  hasil  dari gabungan  efek  trombolitik  heparin,  tekanan hidrostatik  dan  dilatasi  serta  tekanan  mekanik semprotan ( flushing )
Penelitian  IAHF  adalah randomized clinical trial , valid dan tingkat evidence masuk Level B.  Tindakan  IAHF  berada  pada  kelas rekomendasi  Sedang  berdasar  penelitian  1 randomized  clinical  trial dan  2  observasional dengan sampel besar.
Saran Untuk  meningkatkan level  evidence dan kelas  rekomendasi  tindakan  IAHF perlu dilakukan  penelitian Randomized  Controlled Trial (RCT)  di  beberapa  rumah  sakit  dengan pengawasan  ketat  pada  protokol  penelitian. IAHF  dapat  dikembangkan  untuk  terapi gangguan  vaskuler  tidak  terbatas  pada  otak tetapi  juga  hati,  ginjal,  tungkai  dan  organ lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Huang  T,  Chang  C,  Liao  C,  Ho  Y. quantification  of  blood  flow  in  internal cerebral artery by optical flow method on Digital  Subtraction  Angiography  in comparison with time-of-flight Magnetic Resonance  Angiography.  PLoS  One. 2013;8(1):e54678.
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Journal of Innovation Research and Knowledge
[2] Putranto  T.A.,  Yusuf  I.,  Murtala  B.,
Wijaya  A.  Intra  Arterial  Heparin
Flushing increases Cereberal Blood Flow in  chronic  ischemic  stroke  patients. Indones Biomed J. 2016;8(2):119.
[3] https://www.scribd.com/document/43950 5088/LAPORAN-SATGAS-IAHF-pdf .
[4] Putranto  T,  Yusuf  I,  Murtala  B,  Wijaya A. Intra arterial heparin flushing increases  Manual  Muscle  Test-Medical Research  Councils  (MMT-MRC)  score in  chronic  ischemic  stroke  patient.  Bali Med J. 2016;5(2):216.
[5] Putranto  AT,  Ratmono  T,  Hidayat  A, Putera  B,  Widodo  J,  Hermiwati  L, MULYANA  M,  CHANDRA  G,  LAO GS. Intra-arterial heparin flushing improve  cerebral  blood  perfusion  in ischemic  stroke  patients:  A  report  from cerebrovascular  center  indonesia  army central  hospital  gatot  soebroto  (rspad). Korean J Intern Med. 2014;29.
[6] Sutedja  B,  Muthalib  A,  Rinaldi  I,
Putranto  TA,  Setiawan  T,  Handjari  DR,
Tambun  JE,  Adiwidjaja  R.  Successful treatment of adult pleomorphic rhabdomyosarcoma  in  the  posterior  left femur:  A  Case  Report.  International Journal of Clinical Medicine.
2018;9(4):315-26.
[7] Setiawan  E,  Soetikno  R,  Amalia  N, Shelly R, Ratmono T, Putranto TA, et al. Measuring  motor  evoked-potentials  in children  with  autism  spectrum  disorders accompanied with cerebral vein thrombosis following
intraarterial heparin  flushing.  Bali  Med  J  2019;8(2):
526-531.
[8] Putranto  TA,  Astoro  NW,  Rachmad  B, Setiawan  E,  Pramono  A,  Djuwita  D, Ikrar  T.  The  safety  of  modified  digital subtraction  angiography  in  RSPAD Gatot Soebroto: a comprehensive outlook. Bali Med J. 2020;9(1):1-5.
[9] Putra BE, Jonny AH. Renal intra-arterial heparin  flushing  for  blood  pressure control in refractory hypertension: A
[10] new method to salvage the unsalvageable renal  artery  stenosis.  Indian  Journal  of
Nephrology. 2019 May;29(3):200. [11] de Helsinki D. World Medical Association  Declaration  of  Helsinki Ethical  Principles  for  Medical  Research Involving Human Subjects World Medical  Association.  Clinical  Review  &
Education. 2013;310(20):2191-4.
[12] Kuroyanagi  T.  Historical  Transition  in Medical  Ethics-Challenges  of  the  World Medical  Association.  Japan  Medical Association Journal. 2013;56(4):220-6.
[13] Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller  J,  Brown  M,  Demaerschalk  BM, Hoh  B,  Jauch  EC.  2018  Guidelines  for the  early  management  of  patients  with acute  ischemic  stroke:  a  guideline  for healthcare professionals from the American  Heart  Association/American Stroke Association. stroke. 2018;49(3):e46-99.
[14] Doll  DN,  Barr  TL,  Simpkins  JW. Cytokines:  their  role  in  stroke  and potential use as biomarkers and therapeutic  targets.  Aging  and  disease. 2014 Oct;5(5):294.
[15] Sharma  VK,  Teoh  HL,  Wong  LY,  Su  J, Ong  BK,  Chan  BP.  Recanalization therapies  in  acute  ischemic  stroke: pharmacological  agents,  devices,  and combinations. Stroke research and treatment. 2010 Jan 1;2010.
[16] Sastroasmoro  S,  Ismail  S.  Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-4. Sagung Seto, Jakarta. 2011.
[17] Nguyen  T,  Babikian  V,  Romero  R, Pikula A, Kase C, Jovin TG, et al. Intra- arterial treatment methods in acute stroke therapy.  Frontiers  in  neurology.  2011 Mar 8;2:9.