Yusak Mangara Tua Siahaan 1 , Nathasia Suryawijaya 1
1 Departemen Neurologi, Siloam Hospitals Lippo Village/ Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan, Indonesia

## SUMMARY
Osteoarthritis  (OA)  is  the  most  common  degenerative  joint  disease  that  occurs  in  developing  countries, including Indonesia. The prevalence of OA reaches up to 15.5% on males and 12.7% on a female. Even though OA can occur on any joint, but it is  commonly found on the knee joint. The high prevalence of  OA may be caused  by  the  increasing  number  of  life  expectancy  and  the  prevalence  of  obesity,  which  triggers  chronic disability and increase the burden of social and economy in a developing country. Management of knee OA is challenging because the knee joint has a poor ability to regenerate and to heal. Conservative treatment such as  acetaminophen,  a non-steroid  anti-inflammatory drug,  and  opioid  may  only  effective  in  regulating  pain and decrease of inflammation. One of the underdeveloped regenerative treatments in managing knee joint OA  is  the  injection  of  platelet-rich  plasma  (PRP),  which  is  an  autologous  blood  product  with  a  high concentration of platelet, growth factor, and cytokine. The usage of PRP can be an alternative because not only it reduces inflammation, but also can start and regenerate the damaged tissue. Even though PRP can be considered  safe  for  knee  joint  OA  management,  there  are  still  pros  and  contras  in  its  technique  and  the variety of composition that is used. This article will present the latest information regarding the mechanism and effectivity of PRP in knee joint OA management.

## Keywords: Knee Osteoarthritis; platelet-rich plasma; regenerative therapy

## RANGKUMAN
Osteoarthritis  (OA)  merupakan  penyakit  degeneratif  sendi  yang  paling  umum  terjadi  di  negara berkembang,  termasuk  Indonesia.  Angka  kejadiannya  mencapai  15,5%  pada  laki-laki  dan  12,7% pada  wanita.  Walaupun  OA  dapat  menyerang  seluruh  sendi,  namun  sendi  lutut  merupakan  sendi yang paling sering terkena. Tingginya angka prevalensi OA disebabkan karena peningkatan angka harapan hidup dan prevalensi dari obesitas, yang memicu disabilitas kronik serta peningkatan beban sosial  dan ekonomi pada  negara berkembang. Penanganan OA lutut merupakan suatu  tantangan karena sendi lutut memiliki kemampuan regeneratif dan pemulihan yang rendah. Terapi konservatif seperti  asetaminofen,  obat  anti  inflamasi  non-steroid,  dan  opioid  hanya  efektif  dalam  menangani nyeri  dan  mengurangi  inflamasi.  Salah  satu  terapi  regeneratif  yang  sedang  berkembang  dalam menangani  OA  lutut  adalah  injeksi platelet-rich  plasma (PRP),  dimana  merupakan  produk  darah autolog dengan konsentrasi platelet, faktor pertumbuhan, dan sitokin yang tinggi. Penggunaan PRP dapat  menjadi  alternatif  karena  tidak  hanya  mengurangi  inflamasi,  namun  memiliki  kemampuan untuk memulai dan meregenerasi jaringan yang rusak. Namun, walau PRP dapat dipertimbangakan sebagai terapi yang aman untuk penanganan OA lutut, masih terdapat pro dan kontra terkait teknik yang  digunakan  serta  variasi  komposisi  dari  PRP  yang  digunakan . Artikel  ini  akan  memaparkan informasi terkini mengenai mekanisme dan efektifitas dari PRP dalam penanganan OA lutut.
Kata kunci: Osteoartritis lutut; platelet-rich plasma ; terapi regeneratif
Korespondensi:
Dr. dr. Yusak Mangara Tua Siahaan,Sp.S, FIPP, CIPS *
Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan/ Siloam Hospitals Lippo Village, Indonesia e-mail: dryusaks2002@gmail.com
Tinjauan Pustaka
Journal of Anaesthesia and Pain, 2020, Volume: 1, No.3: 18-27
https://jap.ub.ac.id
Peran Terapi Regeneratif Platelet-Rich Plasma (PRP) pada Penanganan Osteoartritis Lutut
Role of Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Knee Osteoarthritis

## PENDAHULUAN
Osteoartritis (OA) merupakan suatu penyakit kronis  yang  ditandai  dengan  kerusakan  kartilago sendi disertai  kekakuan, nyeri  dan  gangguan  gerak sendi. Osteoartritis merupakan penyakit sendi yang paling  sering  terjadi  di  negara  berkembang  dan menyebabkan  disabilitas  kronis .1 Prevalensi  OA meningkat  seiring  dengan  peningkatan  faktor  usia disertai  faktor  risiko  lain  yang  terkait  seperti misalnya  obesitas . Diperkirakan  pada  tahun  2050 terdapat lebih dari 20% populasi berusia di atas 60 tahun. Dari 20% populasi tersebut, diperkirakan 15% diantaranya  mengalami  OA,  dan  sepertiganya  akan mengalami kecacatan yang berat. 2
Osteoartritis  seringkali  menyerang  sendi lutut,  tangan,  kaki,  tulang  belakang,  bahu  dan panggul.  Diantara  sendi-sendi  yang  terlibat,  OA lutut  merupakan  penyebab  disabilitas  kronik  yang paling sering terjadi. 2 Osteoartritis lutut tidak hanya menjadi  penting  karena  angka  prevalensi  yang tinggi  di  antara  OA  lainnya,  namun  OA  lutut  juga dapat  menyerang  usia  yang  lebih  muda,  terutama wanita  kelompok  usia  muda  dengan  obesitas. Insidensi  dari  OA  lutut  meningkat  dengan bertambahnya usia dan peningkatan rata-rata berat badan dari suatu populasi. 3
Di  Indonesia,  prevalensi  osteoartritis  pada sendi lutut tergolong cukup tinggi, yaitu 15,5% pada laki-laki  dan  12,7%  pada  wanita  dari  total  populasi Indonesia  yang  berjumlah  sekitar  255  juta  orang. 4 Osteoartritis yang tidak ditangani dengan baik, akan menyebabkan  kecacatan  dan  meningkatkan  beban sosial dan ekonomi pada negara berkembang. 5
Pengobatan  OA  lutut  berpusat  pada modifikasi  aktivitas,  mengurangi  nyeri  dan kekakuan,  memperbaiki  fungsi  sendi,  memperbaiki kualitas  hidup,  memperbaiki  deformitas  sendi,  dan memperlambat  atau  mencegah  kebutuhan  untuk total knee arthroplasty (TKA). Namun demikian, sifat kartilago  sendi  yang  avaskular  dan  aneural  yang berdampak rendahnya kemampuan regeneratif dan terbatasnya  kemampuan  pemulihan  sendi  menjadi salah  satu  kesulitan  pengobatan  OA  lutut  hingga saat ini. 6
Terapi  OA  lutut  pada  umumnya  berupa terapi non-farmakologis, terapi farmakologis, terapi intervensi  (injeksi  intra-artikular  menggunakan kortikosteroid  atau  suplemen  viskositas  asam hyaluronat),  dan  terapi  pembedahan. 6 Akan  tetapi saat  ini  telah  berkembang  terapi  pengobatan regeneratif yang diteliti dapat menjadi pilihan dalam pengobatan  OA  lutut  yang  bertujuan  untuk mendukung  sistem  pemulihan  tubuh  alami  secara efektif. Intervensi pengobatan regeneratif mencakup penanganan  seluruh  struktur  yang  ada  di  sekitar sendi  yang  rusak  sebagai  pereda  nyeri  dan mencegah  keadaan yang  lebih  buruk. 7 Pengobatan regeneratif  ( regenerative medicine )  menekankan sebuah  penanganan  OA  yang  memperhatikan regenerasi dan restorasi sendi dengan menggunakan  prosedur  berbasis  darah.  Salah  satu pengobatan regeneratif yang sedang dikembangkan sebagai pengobatan OA lutut adalah injeksi platelet-rich plasma (PRP). 7,8
Secara  definisi,  PRP  merupakan  produk autolog  darah  dengan  konsentrasi  platelet  yang lebih  tinggi  dibandingkan  dengan whole-blood . Dalam  suatu  produk  PRP,  mengandung growth factor dan  sitokin  yang  tinggi,  yang  dapat menginisiasi  dan  memperbaiki  pemulihan  suatu jaringan  dengan  cara  menstimulasi  migrasi  sel, proliferasi  sel,  angiogenesis,  dan  sintesis  matriks ekstraseluler. 2,9 Penggunaan  PRP  pada  cedera muskuloskletal,  termasuk  OA  lutut,  sudah  banyak dilakukan  dan  menjadi  pilihan  terapi  non- pembedahan  karena  efeknya  dalam  memperbaiki proses perbaikan  jaringan melalui  penyaluran agen bioaktif  autolog  yang  dapat  mempengaruhi beberapa  mekanisme  fisiologi  penting  pada  sendi. Walaupun  PRP  merupakan  pilihan  terapi  yang tergolong aman, akan tetapi PRP masih memberikan hasil  yang  kontroversial  dikarenakan  banyaknya perbedaan  komposisi  dan  teknik  penggunaan  PRP, yang  menyebabkan  kesulitan  dalam  penenentuan efektivitasnya. 10 Artikel  ini  akan  membahas mekanisme  kerja  dan  efektivitas  PRP  terkini  dalam menangani OA lutut.

## 1. Osteoartitis
Osteoartritis  merupakan  penyakit  sendi degeneratif,  yang  ditandai  dengan  kerusakan kartilago  hyalin  sendi.  Dengan  adanya  kerusakan dan  kehilangan  kartilago  sendi,  terjadi remodeling tulang subartikular, pembentukan osteofit, kelemahan  ligamen  dan  otot  di  sekitar  sendi  serta pada  beberapa  kasus  terjadi  inflamasi  sinovial. Proses  tersebut  diatas  terjadi  akibat    adanya ketidakseimbangan  antara  kerusakan    dan perbaikan jaringan sendi. 1 Sendi yang paling sering terlibat  pada  OA  adalah  sendi  lutut.  Penggunaan yang  berlebihan  dengan  stres  mekanik  yang  tinggi akan  meningkatkan  resiko  terjadinya  OA.  Diketahui bahwa  struktur  sendi  lutut  mengandung  kartilago, yang memiliki  sifat  avaskular  dan  aneural  sehingga proses  pemulihan  yang  terjadi  secara  alami  sangat terbatas. 6,9
Inflamasi  yang  terjadi  pada  OA  bersifat kronik, melibatkan mekanisme imun innate . Sinovitis merupakan  kondisi  yang  sering  ditemukan  dan terjadi  pada  tahap  awal    OA.  Pada  OA,  cairan sinovial  mengandung  banyak  mediator  inflamasi yang  termasuk  di  dalamnya  adalah  protein  plasma (C-reactive protein), prostaglandin ( PGE2 ), leukotrien ( LKB4 ), sitokin ( TNF, IL-1β, IL-6, IL-15, IL-17, IL-18, IL- 21 ),  growth  factors (TGFβ,  FGFs,  VEGF,  NGF), nitric oxide, dan  berbagai  komplemen.  Secara  lokal, komponen-komponen  tersebut  dapat  memicu matriks  metaloproteinase  dan  enzim  hidrolitik lainnya (siklooksigenase dan prostaglandin E) untuk mencetuskan  penghancuran  kartilago  sekunder pada  proteoglikan  dan  destruksi  kolagen.  Inflamasi yang  terjadi  pada  OA  lutut  yang  terus  berlanjut pada  akhirnya  dapat  mencetuskan  destruksi jaringan.  Selain  itu,  OA  juga  berhubungan  dengan ketidakseimbangan  fisiologi  dari  degradasi  dan sintesis  oleh  kondrosit  sehingga  menghasilkan perubahan  komposisi  dari  matriks  kartilago  yang pada  akhirnya  menyebabkan  degradasi  kartilago yang  progresif. 3,8 Klasifikasi  OA  lutut  umumnya menggunakan  kriteria  Kellgren-Lawrence,  yang terdiri  dari: grade 0  (tidak  tampak  kelainan radiologi), grade 1 (adanya penyempitan celah sendi yang  meragukan  dan  mungkin  berupa osteophytic
lipping ), grade 2 (adanya osteofit dan kemungkinan penyempitan celah sendi pada regio anteroposterior weight-bearing ), grade 3  (osteofit  multipel, penyempitan  celah  sendi  yang  tegas,  dan kemungkinan  deformitas  pada  garis  tulang),  dan grade 4  (osteofit  yang  besar,  penyempitan  celah sendi  yang  bermakna,  dan  deformitas  tulang  yang tegas). 11

## 2. Tatalaksana Osteoartritis Lutut
Osteoartritis  merupakan  kelainan  akibat proses  degeneratif  yang  progresif,  dan  karena progresifitasnya  tidak  ada  pengobatan  yang  dapat menyembuhkan atau memulihkan kondisi patologis pada  osteoartritis  tersebut. 12 Berbagai  pilihan tatalaksana  OA  yang  telah  dibuat  bertujuan  untuk mengurangi  gejala  yang  terjadi  dan  hanya  sedikit mengubah  lingkungan  biokimia  atau  derajat degenerasi. 6 Adapun 3 modalitas utama tatalaksana pengobatan  OA  adalah  terapi  non  farmakologis, terapi  farmakologi  sebagai  tatalaksana  nyeri  dan intervensi pembedahan.

## 3. Terapi Non-Farmakologis
Terapi  non-farmakologis  merupakan  terapi yang harus dilakukan sebagai lini pertama pada OA lutut. The  Arthritis  Foundation merekomendasikan pasien  OA  dengan  diet  dan  latihan  fisik  untuk mengurangi nyeri yang berasal dari sendi lutut dan dapat  memperbaiki  status  fungsional  dan  kualitas hidup.  Diketahui  bahwa  kurangnya  aktivitas penggunaan  sendi  akan  memperburuk  kesehatan sendi lutut. 13

## 4. Terapi Farmakologis
Sebagian  besar  penderita  OA  lutut  adalah pasien  lanjut  usia  yang  umumnya    memiliki beberapa komorbiditas. Oleh karena itu, Penggunaan  terapi  farmakologi  memerlukan perhatian  khusus  terhadap  kemungkinan  interaksi antar  beberapa  obat  dan  efek  samping.  Terapi farmakologi  yang  digunakan  sebagai  pengobatan OA  terutama  ditujukan  sebagai  pereda  nyeri  dan anti inflamasi. 13
Asetaminofen  atau  parasetamol  merupakan lini  pertama  pada  tatalaksana  farmakologi  untuk mengobati  nyeri  ringan-sedang  pada  OA. Penggunaan  asetaminofen  yang  berlebihan  akan menyebabkan  kerusakan  organ  hati.  Oleh  karena itu,  tahun  2011, US  Food  and  Drug  Administration (FDA)  membatasi  penggunaan  asetamimofen  tidak lebih dari 325 mg per dosis, dan pada tahun 2013, panduan American Academy of Orthopaedic Surgeon (AAOS)  menurunkan  rekomendasi  penggunaan asetaminofen  dari  4.000  mg  menjadi  3.000  mg  per hari. 12,13 Pada  OA  dengan  nyeri  yang  lebih  berat, dapat  digunakan Obat  Anti  Inflamasi  Non-Steroid (OAINS).  Golongan  OAINS  yang  dapat  digunakan antara  lain  ibuprofen,  aspirin,  naproksen,  dan penghambat  COX-2.  Diperkirakan  efek  samping akan muncul kembali pada sekitar 30% pasien yang mengonsumsi  OAINS.  Dengan  mempertimbangkan keuntungan  dan  efek  samping  yang  ditimbulkan oleh  OAINS,  maka  penggunaannya  harus  dalam dosis  efektif  minimum  dan  penggunaan  jangka panjang  harus  diihindari  sebisa  mungkin.  Bila penggunaan  asetaminofen  dan  OAINS  tidak  dapat dilanjutkan  karena  efek  samping  yang  tidak  dapat teratasi  maka  agen  opiod  dapat  dipertimbangkan sebagai  pereda  nyeri    dengan  mempertimbangkan efek samping yang timbul. 12,13

## 5. Tatalaksana Intervensi
Pemberian  obat  atau  substansi  tertentu untuk pengobatan OA lutut dapat diberikan melalui suntikan  intraartikular.  Dasar  dari  pemberian  agen tersebut  adalah  sebagai  terapi  lokal  yang  bekerja secara  langsung  pada  sendi  yang  terlibat  serta mengurangi efek samping sistemik. 13

## Kortikosteroid
Injeksi kortikosteroid direkomendasikan oleh OARIS  bagi  pasien  OA  lutut  dengan  nyeri  sedang- berat  yang  tidak  memberikan  respon  terhadap analgesik  oral  dan  agen  anti  inflamasi  lainnya. Kortikosteroid  berperan  sebagai  anti-inflamasi  dan imunosupresan yang secara langsung bekerja pada reseptor  steroid  dan  mengganggu  kaskade  imun dan inflamasi pada beberapa tingkat sehingga akan mengurangi permeabilitas vaskular dan
menghambat  akumulasi  dari  sel  inflamasi, fagositosis, produksi neutrophil superoxide , metaloprotease, dan aktivator metaloprotease, serta mencegah  sintesis  dan  sekresi  dari  beberapa mediator  inflamasi  seperti  prostaglandin  dan leukotrien. Sampai saat ini, agen kortikosteroid yang diterima oleh FDA dalam penggunaan injeksi intra- artikular  adalah  metilprednisolon  asetat  (MA), triamsinolon  asetat  (TA),  triamsinolon  heksasetonid (TH), betametason asetat (BA), betametason sodium fosfat, dan deksametason. 11 Dosis 50 mg prednisone (ekuivalen dengan 40 mg TA dan MA) memberikan efek  pereda  nyeri  lebih  panjang,  yaitu  12-24 minggu. 3

## Asam hyaluronat
Asam hyaluronat (AH) merupakan komponen  yang  terdapat  pada  cairan  sendi  yang sehat  maupun  yang  telah  menjadi  OA.  Asam hyaluronat berperan sebagai anti-inflamasi, anabolik,  analgesik,  dan  mekanisme  pelindung kondrosit. 18 Pada  OA  lutut  terjadi  penurunan konsentrasi  dan  berat  molekular  dari  AH.  Oleh karena itu injeksi AH digunakan sebagai tatalaksana OA  lutut  dan  penggunaannya  telah  diterima  oleh FDA.  Terapi  ini  cenderung  aman,  dimana  efek samping  yang  akan  muncul  hanya  berupa  reaksi lokal pada sendi yang disuntikkan. 14

## Intervensi pembedahan
Intervensi  pembedahan  direkomendasikan ketika  kerusakan sendi pada  OA  sudah berat, nyeri tidak dapat teratasi dan gangguan fungsi yang tidak dapat  ditangani  dengan  pilihan  terapi  farmakologi. Terapi pembedahan bertujuan untuk mengembalikan stabilitas struktural seperti debridement  sendi  untuk  menghilangkan  kartilago yang  rusak,  fragmen  meniskus,  mengikis  kartilago, dan  menghilangkan  osteofit  yang  menimbulkan nyeri serta keterbatasan fungsi. Fase pemulihan dan rehabilitasi  pasca  prosedur total  knee  replacement membutuhkan waktu yang lama. 13

## Pengobatan regeneratif
Pengobatan  regeneratif  merupakan  suatu cabang pengobatan yang fokus dalam mengembangkan  terapi  untuk  meregenerasi, memperbaiki  dan  menggantikan  sel  yang  telah rusak  atau  cedera,  serta  mengembalikan  struktur dan  fungsi  organ  yang  telah  rusak. 15 Proloterapi merupakan  salah  satu  dari  pengobatan  regeneratif, yang  merupakan  terapi  metode  injeksi  regeneratif untuk menstimulasi proses pemulihan yang bekerja dengan  meningkatkan growth  factor secara  lokal dalam  memicu  perbaikan  jaringan  dan  regenerasi. Proloterapi  digunakan  sebagai  pengobatan  nyeri kronik  muskuloskletal  yang  melibatkan  ligamen, tendon,  kartilago,  dan  sendi,  seperti  osteoartritis. 7 Proloterapi  memperkenalkan  sejumlah  kecil  larutan iritan  ke  daerah  yang  nyeri  dan  daerah  insersi tendon yang mengalami degenerasi (entesis), sendi, ligamen  serta  rongga  sendi  yang  berdekatan. 16 Larutan atau agen proloterapi biasanya mengandung
dekstrosa (d-glukosa), yang merupakan sebuah bentuk alami dari glukosa yang ada  dalam  tubuh,  namun  dapat  juga  merupakan kombinasi dari poludokanol, mangan, zink, hormon pertumbuhan  manusia, pumice, ozon,  gliserin,  atau fenol.  Pada  kasus  yang  berat,  dapat  digunakan larutan  selular  autolog,  seperti platelet-rich  plasma (PRP ), sumsum tulang, atau jaringan adiposa. 16

## 6. Peran  Pengobatan  Regeneratif  pada Osteoartritis Lutut

## Regenerasi kartilago
Pada  OA  lutut,  terjadi  kehilangan  kartilago yang  berfungsi  melapisi  permukaan  sendi  dan melubrikasi  sendi  selama  pergerakan.  Untuk menghasilkan  regenerasi  kartilago,  diperlukan rekayasa yang menyerupai permukaan kartilago dan jaringan penyokongnya. Terapi regeneratif berperan dalam  menstimulasi  inflamasi  tingkat  rendah  yang sementara  pada  lokasi  ligamen  atau  tendon  yang mengalami  kerusakan.  Hal  tersebut  akan  memicu tubuh  untuk  menginisiasi  siklus  kaskade  proses pemulihan yang baru. 17

## Proloterapi: desktrosa
Mekanisme  kerja  dekstrosa  sebagai  agen proloterapi masih belum jelas, namun diduga cairan hiperosmolar glukosa akan mencetuskan hiperpolarisasi saraf dengan membuka kanal kalium sehingga  mengurangi  transmisi  serabut  nyeri nosiseptif. 8 Di  samping  itu,  larutan  hipertonik diduga  dapat  menghasilkan  respon  inflamasi melalui mediator kimia dan growth factor yang akan memicu pemulihan secara lokal pada jaringan ektra dan  intra-artikular.  Infiltrasi  pada  sendi  lutut menggunakan  dekstrosa  biasanya  digabungkan dengan  anestesi  lokal  yang  dapat  diinjeksikan secara  intra-artikular  atau  peri-artikular. 18 Terapi injeksi dektrosa dapat dilakukan 2x dengan interval 2-4  minggu. 8 Akan  tetapi,  proloterapi  dekstrosa hipertonik  masih  belum  digunakan  secara  umum pada  OA  lutut  oleh  karena  kurangnya  bukti  yang mendukung terhadap efikasinya, sehingga proloterapi dekstrosa diklasifikasikan sebagai terapi intervensi tambahan. 19

## Sel induk mesenkimal (SIM)
Saat ini telah ada lebih dari 500 percobaaan klinis  terkait  keamanan  dan  efektivitas  dari penggunaan sel induk, seperti sel induk pluripoten, sel induk turunan tali pusat, sel induk plasenta, dan sel  induk  mesenkimal  untuk  mengobati  OA.  Di antara  semuanya,  sel  induk  mesenkimal  menjadi pilihan  yang  paling  baik  untuk  berbagai  penelitian medis  di  seluruh  dunia.  Pada  studi  klinis,  sel  induk mesenkimal  (SIM)  diisolasi  dari  pasien,  baik  dari sumsum  tulang  atau  dari  jaringan  adiposa, dimurnikan,  dan  diadministrasikan  sebagai  injeksi intra-artikular  pada  sendi  lutut  yang  bermasalah dengan  panduan  USG.  Sel  Induk  Mesenkimal dipercaya  dapat  mensekresikan  berbagai growth factor dan  sitokin  untuk  menginisiasi  proses pemulihan.  Namun  oleh  karena  sel  induk mesenkimal  manusia  bersifat  heterogen  dan  dapat diperoleh  dari  berbagai  sumber,  serta  adanya berbagai perbedaan metode dalam pendekatannya, maka  hal  tersebut  menjadi  kesulitan  bagi  peneliti dalam membandingkan studi yang telah dilakukan. 13
(PRP)  sebagai  Terapi Pada OA Lutut
Platelet-rich  plasma (PRP)  didefiniskan sebagai volume plasma dengan konsentrasi platelet yang lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi di  darah  perifer.  PRP  merupakan  produk  darah autolog  yang  dibuat  dari  pengambilan  darah pertama melalui venektasi perifer, kemudian melalui hasil  sentrifugasi  diperoleh  produk  plasma konsentrat  yang  disuntikan  ke  pasien  secara  intra- artikular. 2,6 Produk  plasma  konsentrat  mengandung konsentrasi  platelet  yang  tinggi  (setidaknya  2  kali lebih besar daripada whole blood ). Konsentrasi yang tinggi berperan penting dalam menjaga homeostasis  jaringan  dan  mengatur  inflamasi  serta respon  koagulasi  tubuh,  seperti  inhibisi  apoptosis kondrosit, remodeling tulang  dan  pembuluh  darah, modulasi  inflamasi,  dan  sintesis  kolagen.  Karena agen-agen  tersebut,  PRP  muncul  sebagai  metode pilihan terapi yang dapat digunakan untuk individu dengan  OA  lutut. 6 Penggunaan  PRP  pada penanganan  OA  telah  banyak  digunakan  karena  di samping memberikan hasil yang baik, juga memiliki komplikasi  yang  minimal.  PRP  mudah  untuk disiapkan  dan  diadministrasikan  serta  lebih  tidak invasif  dibandingkan  dengan  pilihan  terapi  lain seperti  injeksi  kortikoid  intra-artikular  atau  bahkan tindakan pembedahan. 20
Metode yang digunakan untuk penggunaan PRP  dan  produk  turunannya  masih  sangat  luas. Singkatnya,  seluruh  metode  mengandalkan  baik sentrifugasi  tunggal,  ganda,  atau  prosedur  filtrasi darah  selektif,  dan  secara  ganda  atau  automatis pada  sirkuit  terbuka  atau  tertutup.  Secara ex-vivo , aktivasi  platelet  dapat  dicetuskan  secara  mekanis dengan siklusi freeze-thawing, secara kimia  dengan trombin atau kalsium klorida, atau secara endogen. Pilihan  terakhir  merupakan  aplikasi  langsung  dari PRP  yang  tidak  aktif,  untuk  memungkinkan  faktor jaringan  lokal  dalam  menjalankan  prosesnya. 7 Mishra dkk. 21 mencoba  mengklasifikasikan  PRP menjadi  2  parameter.  Pertama,  berdasarkan  ada atau  tidaknya  sel  darah  putih  dan  aktivasinya,
sedangkan  yang  kedua,  berdasarkan  faktor kekayaan plateletnya. Klasifikasi lainnya yang sering digunakan  adalah  ada  sistem  klasifikasi  PAW (Platelets,  Activation,  White  cells), yang  terdiri  dari tiga  variabel,  yaitu  (1)  konsentrasi  platelet  absolut (P),  (2)  metode  aktivasi  (A),  dan  (3)  ada  atau tidaknya  sel  darah  putih  dan  neutrofil  relatif  pada baseline . 22
Perbedaan metode dalam menghasilkan PRP dapat  memberikan  produk  yang  berbeda  dalam komposisi  dan  karakteristiknya.  Dohan Ehrenfest dkk. 23 menggambarkan bahwa ada 3 metode untuk menghasilkan PRP, yaitu (1) metode double-spinning akan  menghasilkan  4-8  kali  lipat  perubahan  pada konsentrasi  platelet  di  atas level  baseline dan  juga konsentrat  leukosit;  (2)  metode single-spinning, akan  menghasilkan  1-3  kali  lipat  perubahan konsentrasi  platelet  di  atas level  baseline ;  dan  (3) filtrasi  darah  selektif. 18 Berdasarkan  konten  leukosit dan  fibrinnya,  perbedaan  formulasi  PRP  dapat dibagi  menjadi: Pure  Platelet-Rich  Plasma (P-PRP), Leukocyte-Platelet  Rich  Plasma (L-PRP), Pure Platelet-Rich  Fibrin (P-PRF)  dan Platelet-Rich  Fibrin (L-PRF).  Walaupun  sebagian  hasil  penelitian menunjukkan PRP  dengan  lekosit  yang lebih tinggi memberikan  hasil  yang  lebih  baik  dibanding  PRP dengan leukosit yang rendah, tetap saja keunggulan formula PRP lainnya tetap perlu diteliti lebih lanjut. 24

## PRP dan sel darah putih
Produk  dari  prosedur spinning tunggal  dan ganda  dapat  menghasilkan  konsentrasi  leukosit yang  beragam,  umumnya  dikelompokkan  menjadi PRP  rendah  leukosit  ( Leukocyte-poor/LP) dan  PRP tinggi  leukosit  ( Leukocyte-rich/LR ). 2,18 Pendukung LR-PRP  berpendapat  bahwa  leukosit  merupakan sumber  penting  dari  sitokin  dan  enzim  yang dibutuhkan  untuk  proses  pemulihan,  terutama untuk  mencegah  infeksi,  sedangkan  peneliti  lain menyatakan bahwa keberadaan leukosit dalam PRP akan meningkatkan sitokin pro-inflamasi dan enzim, seperti  matriks  metaloproteinase,  yang  akan memberikan efek antagonis .

## (Barbon dkk., 2019)
Gambar 1. Protokol Persiapan Platelet-rich Plasma
Gambar 2 . Penempatan jarum pada Penyuntikan Platelet-rich Plasma dengan panduan USG
Penelitian  yang  telah  dilakukan  pada  tahun 2016 oleh Meheux dkk. 26 , menyimpulkan bahwa LP- PRP berdampak positif dalam menangani OA lutut. Saat  ini  diduga  bahwa  PRP  akan  menghambat
jalur NF-κβ dimana sebagiannya bertanggung jawab terhadap  respon  inflamasi  pada  sinovial  dan kartilago  artikular.  Karena  leukosit  terlibat  dalam pelepasan  sitokin  pro-inflamatori,  dipercaya  bahwa
leukosit  yang  terkandung  dalam  LR-PRP  dapat mengaktivasi jalur NF-κβ, yang dapat menghambat efek  dari  PRP.  Namun  hingga  saat  ini  belum  ada studi level I yang membandingkan efek dari LR-PRP dengan LP-PRP. 18,24

## Mekanisme kerja PRP
Platelet  merupakan  sel  yang  tidak  berinti, yang  diturunkan  dari  megakariosit.  Ketika  platelet diaktivasi, growth  factor yang  terkandung  dalam granula α dari  platelet  akan  berespon  secara  lokal. Proses  tersebut  berlangsung  cepat, dengan hampir 70% growth  factor dalam  granula α disekresikan dalam  10  menit  pertama. Growth  factor tersebut, bersama dengan faktor koagulasi, sitokin, kemokin, dan  protein  lain  yang  tersimpan  dalam  platelet mampu  menstimulasi  proliferasi  kondrosit  dan kondrogenik SIM memicu sekresi matriks kondrosit kartilago,  serta  mengurangi  efek  katabolik  dari sitokin pro-inflamasi. 18
Growth factor utama dalam PRP yang terlibat dalam pengobatan OA adalah tissue growth factor-β (TGF-β), insulin-like  growth  factor  1 (IGF-1), bone morphogenetic  proteins (BMP), platelet-derived growth  factor  (PDGF),  vascular  endothelial  growth factor (VEGF), epidermal  growth  factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), and hepatocyte growth factor (HGF). Faktor  yang  diduga  paling  penting pada  regenerasi  kartilago  adalah  TGF-β karena berperan  dalam  proliferasi  dan  diferensiasi kondrosit.  Selain  memicu  diferensiasi  kondrogenik dari SIM, TGF-β juga mencegah efek supresi dari IL- 1,  yang  bertanggung  jawab  dalam  menstimulasi faktor  katabolik  dan  struktur  intra-kapsular  untuk degradasi  lebih  lanjut.  Adanya  IGF-1  dalam  PRP merupakan  komponen  penting  dalam  proses regenerasi  kartilago  karena  dapat  memicu  mitosis pada  kondrosit  dan  sintesis  matriks  ekstraselular. Dalam  proses  pemulihan  kartilago,  BMP  dan  FGF berperan  penting  membantu  dalam  migrasi kondrosit.  Peran  PDGF  yaitu  membantu  regenerasi kartilago  artikular  dengan  meningkatkan  proliferasi kondrosit  dan  berperan  pada  seluruh  sel  yang berasal dari mesenkimal. Dalam hal formasi struktur vaskular  dan  regenerasinya,  serta  membangun
kembali aliran nutrisi daerah sendi, VEGF merupakan growth factor yang berperan penting. 2,18
Infiltrasi
PRP secara intra-artikular mengantarkan  mediator  bioaktif  dalam  jaringan fibrin  autolog  yang  disekresikan  secara  bertahap telah  menunjukan  dapat  menurunkan  skala  nyeri, memperbaiki kekakuan sendi, dan perbaikan fungsi fisik  pada  pasien  dengan  OA  lutut.  Injeksi  PRP dalam sediaan cair akan menyalurkan growth factor secara  lokal dan secara simultan akan  memperkuat respon  penyembuhan  secara  spontan  pada  area yang  cedera.  Injeksi  intra-artikular  PRP  tidak ditujukan pada tulang subkondral melainkan secara intraosseus  sehingga  memberikan  efek  langsung pada  tulang  subkondral  yang  sangat  berperan dalam patofisiologi OA lutut. Lesi yang pada tulang subkondral  menimbulkan  kondisi  patologis  dan akan  mengganggu  homeostasis  serta  memfasilitasi keadaan  inflamasi  pada  lingkungan  sendi. 13 Peran PRP  pada  struktur  ini  dapat  mengembalikan keseimbangan  homeostasis,  mengurangi  mediator inflamasi,
dan memodulasi jaringan fibroneuvaskular pada sendi yang cedera.
Studi in  vitro menunjukkan  dampak  positif, dimana PRP akan mencetuskan proliferasi kondrosit dan meningkatkan produksi dari kolagen tipe II. PRP juga  menstimulasi  produksi  AH  endogen  dan membantu dalam proliferasi dan kemampuan hidup stem  sel  mesenkimal. Sakata dkk., 27 menemukan bahwa  ACP  secara  signifikan  menstimulasi proliferasi  sel  dan  sekresi superficial  zone  protein (SZP) pada  kartilago  artikular  dan  sinovium.  Selain itu,  ACP  juga  mengandung  SZP  endogen  yang berkontribusi  dalam  integritas  kartilago. 6 Shen dkk. 28 telah  melakukan  studi  meta-analisis  pada  14 randomized  clinical  trials  (RCTs) yang  melibatkan 1423 pasien, dengan membandingkan PRP terhadap kontrol  yang  adalah  plasebo,  asam  hyaluronat, injeksi  kortikosteroid,  pengobatan  oral,  dan  terapi homeopati.  Hasil  studinya  menunjukkan  perbaikan yang  signifikan  pada  OA  lutut  yang  dinilai menggunakan  skor Western  Ontario  and  McMaster Universities  Osteoarthritis  (WOMAC) pada follow-up 3,  6,  dan  12  bulan.  Lebih  lanjut  lagi,  penulis  juga mengungkapkan  bahwa  injeksi  PRP  secara  intra-
artikular  sebagai  terapi  OA  lutut  akan  lebih bermanfaat  pada  pasien  dengan  nyeri  ringan- sedang. 9 Selain  itu,  studi  meta-analisis  oleh  Riboh dkk. 29 , yang  membandingkan  penggunaan  LP-PRP dan LR-PRP  sebagai  terapi  OA  lutut  menyimpulkan bahwa  injeksi  LP-PRP  memiliki hasil  perbaikan skor WOMAC yang signifikan, jika dibandingkan dengan plasebo  atau  asam  hyaluronat. 2,9 Sampai  saat  ini, pengobatan  PRP  hanya  dapat  mengurangi  gejala dan bukan untuk menghentikan perjalanan penyakit dari OA lutut. Pengobatan yang dapat menghentikan  atau  memperlambat  OA  lutut  masih perlu  diteliti  lebih  lanjut  untuk  mencegah  atau menghambat intervensi pembedahan, memperbaiki kualitas  hidup  pasien,  serta  mencegah  beban ekonomi akibat kondisi ini. 30

## KESIMPULAN
Berbagai manfaat diperoleh dari PRP sebagai produk  autolog  biologis  pada  penanganan osteoartritis  lutut.  Di  samping  kemudahan  dalam
pemberiannya  dan  persiapannya,  komplikasi  dan efek  samping  yang  dihasilkan  juga  minimal,  serta memiliki  jangkauan  potensial  terapi  yang  luas. Berdasarkan  penelitian  klinis,  terapi  PRP  tergolong aman dan memberikan hasil yang baik. Akan tetapi, masih  diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  mengenai konsensus  penggunaan  PRP  untuk  volum  dosis yang  dianjurkan,  dosis  interval,  dan  kebutuhan aktivasi atau tidak, dan jika dibutuhkan aktivasi, jenis metode  apa  yang  digunakan.  Kemungkinan,  tidak hanya  perbedaan  patologi  dari  penyakit,  namun perbedaan  keparahan  penyakit  juga  diperlukan untuk  menentukan  jenis  PRP  yang  digunakan. Namun  sampai  saat  ini,  klinisi  yang  mendukung penggunaan  PRP  mempertimbangkan  kondisi biologi  yang  terjadi  pada  pasien  dan  fokus  pada tujuan yang hendak dicapai pada penggunaan PRP. Selain itu,  pasien  juga  harus  diinformasikan,  bahwa walaupun  keuntungan  yang  diperoleh  cukup  baik dengan komplikasi minimal, injeksi PRP masih harus tetap diperhatikan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Epidemiology  of  osteoarthritis.  Medicographia.  https://www.medicographia.com/2013/10/epidemiology-of- osteoarthritis/. Published November 10, 2016. Diakes pada 18 Januari 2020.
2. Hussain N, Johal H, Bhandari M. An evidence-based evaluation on the use of platelet rich plasma in orthopedics – a review of the literature. SICOT J. 2017; 3:57. doi:10.1051/sicotj/2017036
3. Mora  JC,  Przkora  R,  Cruz-Almeida  Y.  Knee  osteoarthritis:  pathophysiology  and  current  treatment modalities. Journal of Pain Research . 2018;Volume 11:2189-2196. doi:10.2147/jpr.s154002.
4. Ahmad IW, Rahmawati LD, Wardhana TH. Demographic Profile, Clinical and Analysis of Osteoarthritis Patients in Surabaya. Biomolecular and Health Science Journal . 2018;1(1):34. doi:10.20473/bhsj.v1i1.8208.
5. Obesity and overweight. World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/obesity-and-overweight. Diakses pada 20 Januari 2020.
6. Cook  CS,  Smith  PA.  Clinical  Update:  Why  PRP  Should  Be  Your  First  Choice  for  Injection  Therapy  in  Treating Osteoarthritis of the Knee. Current Reviews in Musculoskeletal Medicine . 2018;11(4):583-592. doi:10.1007/s12178- 018-9524-x.
7. Gato-Calvo  L,  Magalhaes  J,  Ruiz-Romero  C,  Blanco  FJ,  Burguera  EF.  Platelet-rich  plasma  in  osteoarthritis treatment:  review  of  current  evidence. Therapeutic  Advances  in  Chronic  Disease .  2019;10:204062231982556. doi:10.1177/2040622319825567.
8. Alderman  D,  Alexander  RW.  Advances  in  Regenerative  Medicine:  High-density  Platelet-rich  Plasma  and  Stem Cell Prolotherapy for Musculoskletal Pain. Practical Pain Management. 2011; 11(8)
9. Le ADK, Enweze L, DeBraun MR, Dragoo JL. Current Clinical Recommendations for Use of Platelet-Rich Plasma. Curr Rev Musculoskelet Med. 2018; 11:624–634
10. Marini  JC  Antonella  F.  Replenishing  cartilage  from  endogenous  stem  cells.  NEJM.  2012;  366(26):2522-4 doi: 10.1056/NEJMcibr1204283
11. Kohn MD, Sassoon AA, Fernando ND. Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res. 2016; 474:1886-1893
12. Zhang  W,  Ouyang  H,  Dass  CR,  Xu  J.  Current  research  on  pharmacologic  and  regenerative  therapies  for osteoarthritis. Bone Research . 2016;4(1). doi:10.1038/boneres.2015.40.
13. Shah K, Zhao AG, Sumer  H. New Approaches to treat Osteoarthritis with mesenchymal  stem  cells.  Stem  Cells International. 2018:1-9 doi:10.1155/2018/5373294
14. Bowman S, Awad ME, Hamrick MW, Hunter M, Fulzele S. Recent advances in hyaluronic acid-based therapy for osteoarthritis. Clin Trans Med. 2018;7:6 doi: 10.1186/s40169-017-0180-3
15. Dzobo K, Thomford NE, Senthebane DA, Shipanga H, Rowe A, Pillay M, dkk.,. Advances in regenerative medicine and  tissue  engineering:  Innovation  and  Transformation  of  Medicine.  Stem  Cells  International.  2018. DOI:10.1155/2018/2495848
16. Hauser RA, Lackner JB, Steilen-Matias D, Harris DK. A Systematic Review of Dextrose Prolotherapy for Chronic Musculoskletal Pain. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2016; 9:139-159
17. Xin T, Greco V, Myung P. Hardwiring stem cell communication through tissue structure.  Cell. 2016; 164(6):1212– 1225
18. Rezasoltani Z, Taheri M, Mofrad MK, Mohajerani SA. Periarticular dextrose prolotherapy instead of intra-articular injection for pain and functional improvement in knee osteoarthritis. 2017; 10:1179-1187
19. Arias-Vazquez PI, Tovilla-Zarate CA, Legorreta-Ramirez BG, Fonz WB, Gonzalez-Castro TB, dkk.,. Prolotherapy for knee  osteoarhtiris  using  hypertonic  desctrose  vs  other  interventional  treatments:  systematic  review  of  clinical trials. Adv. Rheumatol. 2019; 59:39
20. Ayhan E, Kesmezacar H, Akgun I. Intraarticular injections (corticosteroid, hyaluronic acid, platelet rich plasma) for the knee osteoarthritis. World J Orthop 2014; 5: 351–361
21. Mishra, Allan & Harmon, Kimberly & Woodall, James & Vieira, Amy.Sports Medicine Applications of Platelet Rich Plasma. Current pharmaceutical biotechnology. 2011;13:1185-95. doi: 10.2174/138920112800624283.
22. DeLong JM, Russell RP, Mazzocca AD. Platelet-rich plasma: the PAW classification system. Arthroscopy 2012; 28: 998–1009 doi:10.4137/ CMAMD.S17894.
23. Dohan  Ehrenfest  DM,  Andia  I,  Zumstein  MA,  Zhang  CQ,  Pinto  NR,  Bielecki  T.  Classification  of  platelet concentrates  (Platelet-Rich  Plasma-PRP,  Platelet-Rich  Fibrin-PRF)  for  topical  and  infiltrative  use  in  orthopedic and  sports  medicine:  current  consensus,  clinical  implications  and  perspectives. Muscles  Ligaments  Tendons  J . 2014;4(1):3-9. Published 2014 May 8.
24. Raeissadat  SA,  Rayegani  SM,  Azma  K.  Knee  osteoarthritis  injection  choices:  platelet  rich  plasma  (PRP)  versus hyaluronic  acid  (a  one-year  randomized  clinical  trial).  Clinical  Medicine  Insights:  Arthritis  and  Musculoskeletal Disorders.2015; 8:1–8
25. Barbon S, Stocco E, Macchi V, Contran M, Grandi F, Borean A, et al. Platelet-rich fibrin scaffolds for cartilage and tendon regenerative medicine: from bench to bedside. MDPI. 2019;20(7):1701 doi.org/10.3390/ijms20071701
26. Meheux  CJ,  McCulloch  PC,  Lintner  DM,  Varner  KE,  Harris  JD.  Efficacy  of  Intra-articular  Platelet-Rich  Plasma
Injections in Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Arthroscopy . 2016;32(3):495-505.
doi:10.1016/j.arthro.2015.08.005
27. Sakata  R,  McNary  SM,  Miyatake  K,  et  al.  Stimulation  of  the  superficial  zone  protein  and  lubrication  in  the articular  cartilage  by  human  platelet-rich  plasma. Am  J  Sports  Med .  2015;43(6):1467-1473. doi:10.1177/0363546515575023
28. Shen L, Yuan T, Chen S, Xie X, Zhang C. The temporal effect of platelet-rich plasma on pain and physical function in the  treatment of knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled  trials. J Orthop Surg Res . 2017;12(1):16. Published 2017 Jan 23. doi:10.1186/s13018-017-0521-3 29. Riboh  JC,  Saltzman  BM,  Yanke  AB,  Fortier  L,  Cole  BJ.  Effect  of  Leukocyte  Concentration  on  the  Efficacy  of Platelet-Rich  Plasma  in  the  Treatment  of  Knee  Osteoarthritis. Am  J  Sports  Med .  2016;44(3):792-800. doi:10.1177/0363546515580787
30. Milano G, Sanchez M, Jo CH, Saccomanno MF,  Thampatty BP, Wang JHC.  Platelet-rich plasma  in orthopaedic sports medicine: state of the art. JISAKOS. 2019;4(4):188-195 doi:10.1136/jisakos-2019-000274
Untuk menyitir artikel ini: Siahaan, YMT dan N Suryawijaya. Peran Terapi Regeneratif Platelet-Rich Plasma (PRP) pada Penanganan Osteoartritis Lutut . Journal of Anaesthesia and Pain. 2020;1(3):18-27. doi:10.21776/ub.jap.2020.001.03.03