Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## HUBUNGAN ANTARA EKSPRESI PROGESTERONE RECEPTOR (PR) DENGAN MATRIX METALLO PROTEINASE-9 (MMP-9) DAN GRADING PADA MENINGIOMA
Anggie Sasmita Kharisma Putri 1 , Diah Prabawati Retnani 2 , Aina Angelina 2 , Harun Al Rasyid 3 , Karyono Mintaroem 2 , Eviana Norahmawati 2 , M Luqman Fadli 2 1 Residen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya-RSUD dr. Saiful Anwar, Malang, Indonesia
2 Staf Pengajar Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya-RSUD dr. Saiful Anwar, Malang, Indonesia
3 Staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang, Indonesia Penulis Korespondensi : Anggie Sasmita Kharisma Putri. Email : anggiesasmita@student.ub.ac.id

## ABSTRAK
Latar Belakang: Meningioma merupakan tumor intrakranial yang paling sering terjadi pada orang dewasa. Progesteron berperan dalam perkembangan dan proliferasi sel tumor  yang  terkait  dengan  hormon,  seperti  meningioma.  Morbiditas  dan  mortalitas yang  signifikan  dapat  terjadi,  ketika  lesi  terlokalisasi  di  daerah  yang  sulit  untuk dilakukan  reseksi  bedah  atau  sangat  infiltratif  pada  jaringan  di  sekitarnya.  Banyak penelitian  yang  dipublikasikan  tentang  sifat  molekuler  yang  terkait  dengan  perilaku agresif  meningioma,  termasuk  matrix  metalloproteinase  (MMP),  namun  penelitian tentang hubungan antara ekspresi PR dengan MMP-9 masih belum banyak dilakukan. Metode : Penelitian  ini menggunakan desain penelitian observasional analitik cross sectional . Analisis yang digunakan dalam penelitian ini meliputi analisis deskriptif dan analisis bivariat. Data yang diperoleh diolah menggunakan SPSS software. Hasil  : Uji  korelasi  Spearman  untuk  ekspresi  PR  dengan grading WHO  pada meningioma,  didapatkan  nilai  p=0,492  dan  koefisien  korelasi  -0.117.  Hal  ini menunjukkan  korelasi  yang  tidak  bermakna . Uji  korelasi  Spearman  untuk  ekspresi MMP dengan grading WHO pada meningioma, didapatkan nilai p=0,16 dan koefisien korelasi  0.236.  Hal  ini  menunjukkan  korelasi  yang  tidak  bermakna . Uji  korelasi Spearman antara ekspresi MMP9 dan grading WHO pada meningioma diperoleh nilai p=0.008 yang menunjukkan bahwa korelasi antara nilai PR dengan MMP9 bermakna dengan nilai korelasi sebesar -0.427.
Kesimpulan  : Tidak  terdapat  korelasi  yang  signifikan  antara  ekspresi  PR  dengan grading WHO. Tidak terdapat korelasi yang signifikan antara ekspresi MMP9 dengan grading WHO. Terdapat korelasi yang signifikan antara ekspresi PR dengan MMP9.
Kata Kunci : meningioma, PR, MMP9.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## ABSTRACT
Background: Meningioma  is  the  most  common  intracranial  tumor  in  adults. Progesterone  plays  a  role  in  the  cell  development  and  proliferation  of  hormone- associated  tumors,  such  as  meningiomas.  Significant  morbidity  and  mortality  can occur,  when  the  lesion  is  localized  in  an  area  that  is  difficult  to  undergo  surgical resection  or  is  highly  infiltrative  in  the  surrounding  tissue.  Many  studies  have  been published  on  the  molecular  properties  associated  with  meningioma  aggressive behavior, including matrix metalloproteinase (MMP), but research on the relationship between PR expression and MMP-9 has not been widely carried out.
Methods: This study used a cross-sectional analytic observational study design. The analysis used in this study includes descriptive analysis and bivariate analysis. The data obtained was processed using SPSS software.
Results: Spearman's  correlation  test  for  PR  expression  with  WHO  grading  in meningioma,  obtained  p  =  0.492  and  correlation  coefficient  -0.117.  This  shows  a correlation that is not significant. Spearman's correlation test for MMP expression with WHO grading in meningioma, obtained p = 0.16 and a correlation coefficient of 0.236. This shows a correlation that is not significant. Spearman's correlation test between MMP9  expression  and  WHO  grading  in  meningioma  obtained  p  =  0.008  which indicated  that  the  correlation  between  PR  and  MMP9  values  was  significant  with  a correlation value of -0.427.
Conclusion: There  is  no  significant  correlation  between  PR  expression  and  WHO grading.  There was  no  significant  correlation  between  MMP9 expression  and WHO grading. There is a significant correlation between PR expression and MMP9.
Keywords: meningioma, PR, MMP9.

## LATAR BELAKANG
Meningioma  berasal  dari  sel  araknoid  meninges  dan  merupakan  tumor  intrakranial yang paling sering terjadi pada orang dewasa 1 . Meningioma dapat berkembang pada berbagai usia, meskipun lebih sering  terjadi pada usia antara 60 dan 70 tahun 2 . Tingkat kekambuhan meningioma dalam waktu 5 tahun relatif tinggi yaitu sekitar 7-23% untuk meningioma grade I berdasarkan kriteria The World Health Organization (WHO), 50- 55% untuk meningioma WHO grade II, dan 72-78% untuk meningioma WHO grade III.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## RESEARCH STUDY
Progesteron  berperan  dalam  perkembangan  dan  proliferasi  sel  tumor  yang  terkait dengan  hormon,  seperti  kanker  payudara  dan  meningioma.  Aktivitas  progesteron dimediasi  oleh  reseptor  progesteron  (PR)  dan  dapat  ditemukan  pada  75%  kasus meningioma.  Meningioma  yang  menunjukkan  tingkat  PR  yang  tinggi  memiliki prognosis yang lebih baik dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi 3 .
Sebagian  besar  meningioma  dapat  disembuhkan  dengan  pembedahan,  morbiditas dan mortalitas yang signifikan dapat terjadi, ketika lesi terlokalisasi di daerah yang sulit untuk  dilakukan  reseksi  bedah  atau  sangat  infiltratif  pada  jaringan  di  sekitarnya 4 .
Terapi  medikamentosa  menjadi  lebih  rumit  jika  terjadi  pertumbuhan  multifokal (meningiomatosis)  atau  terdapat  gambaran  histopatologi  yang  bersifat  atipikal  atau anaplastik  sesuai  dengan  WHO grade II  dan  III 5 .  Banyak  penelitian  yang dipublikasikan  tentang  sifat  molekuler  yang  terkait  dengan  perilaku  agresif meningioma, termasuk matrix metalloproteinase (MMP).
Matrix  metalloproteinase  dapat menginisiasi proliferasi sel melalui perekrutan faktor pertumbuhan  yang  terkait  dengan  membran  sel,  dan/atau  membelah  faktor pertumbuhan  yang  tidak  aktif  untuk  diubah  menjadi  tipe  aktif,  serta  memodifikasi matriks ekstraseluler yang dapat memicu proliferasi sel di bawah pengaruh integrin 5 , namun penelitian tentang hubungan antara ekspresi PR dengan MMP-9 masih belum banyak dilakukan. Hal inilah yang menjadi latar belakang perlunya penelitian tentang hubungan  antara  ekspresi progesterone  receptor (PR)  dengan matrix  metallo proteinase-9 (MMP-9)  dan grading pada  meningioma  guna  memprediksi  prognosis pasien.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan  desain  penelitian  observasional  analitik cross sectional .  Ekspresi  PR  dan  MMP-9  akan  diukur  pada  sediaan  histopatologi  pasien meningioma.  Populasi  target  penelitian  ini  adalah  semua  spesimen  meningioma. Populasi terjangkau penelitian ini adalah semua spesimen meningioma di RSUD dr. Saiful Anwar Malang. Sampel penelitian adalah blok paraffin dari kasus meningioma di Instalasi Patologi Anatomi RSUD dr. Saiful Anwar Malang, yang didapatkan sejak tahun 2016 hingga tahun 2020. Rumus penentuan besar sampel menggunakan rumus untuk uji hipotesis proporsi dua populasi oleh Lemeshow, didapatkan jumlah sampel minimal untuk masing-masing kelompok adalah 37 sampel yang akan dipilih secara acak per tahun ( stratified random sampling ).
Alat  yang  digunakan  untuk  pembuatan  sediaan  histopatologi  antara  lain automatic  tissue  processor ,  dispenser  paraffin,  lempeng  pendingin,  pemotong jaringan  micron  ( microtome ), floating/water  bath,  microwave / oven ,  dan  peralatan pulasan warna hematoksilin-eosin. Bahan yang digunakan untuk pembuatan sediaan histopatologi antara lain kaset jaringan, normal buffer formalin 10%, parafin histoplast, kaca preparat obyek dan penutup ( object glass dan cover slip ), larutan xylol, bahan pulasan  warna  hematoksilin-eosin,  alkohol  (konsentrasi  70%,  95%,  100%),  lithium, dan e nthelan
Alat yang digunakan untuk pembuatan sediaan immunohistokimia antara lain mikropipet, biocare  decloacking  chamber,  staining  kit,  stopwatch ,  gelas  beker,  dan gelas  ukur.  Bahan  yang  digunakan  untuk  pembuatan  sediaan  immunohistokimia antara  lain  preparat  jaringan  yang  sudah  dipotong,  xylol,  alkohol  konsentrasi bertingkat (80%, 90%, 100%), biocare peroxide block, aquabides, pbs, larutan diva,
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
antibody PR [sp2] merk Santa Cruz Biotechnology (sc-21733), antibody MMP9 [2C3] merk Biocare Medical (ACA 302 A, C), polymer, chromogen biocare dab, hematoksilin, enthelan, lithium karbonat, poly-l-lysine coated slide, dan cover slip.
Evaluasi  untuk  PR  dinilai  dengan  menghitung  jumlah  inti  sel  yang  terpulas positif  terhadap  500  sel  yang  didapatkan  dari  5  lapang  pandang  besar.  Nilai  yang digunakan adalah 0 untuk negatif, 1 untuk jumlah inti sel yang terpulas positif 1-15%, 2 untuk jumlah inti sel yang terpulas positif antara >15%-50%, dan 3 untuk jumlah inti sel yang terpulas positif antara >50% dari keseluruhan inti sel yang dihitung. Evaluasi untuk MMP-9 dinilai dengan menghitung jumlah sitoplasma sel yang terpulas positif terhadap  500  sel  sel  yang  didapatkan  dari  5  lapang  pandang  besar.  Nilai  yang digunakan adalah 0 untuk negatif, 1 untuk jumlah sitoplasma sel yang terpulas positif 1-30%,  2  untuk  jumlah  sitoplasma  sel  yang  terpulas  positif  31%-60%,  dan  3  untuk jumlah  sitoplasma  sel  yang  terpulas  positif  61%-100%  dari  keseluruhan  sitoplasma sel  yang  dihitung.  Analisis  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  meliputi  analisis deskriptif  dan  analisis  bivariat.  Data  yang  diperoleh  diolah  menggunakan  SPSS software.

## HASIL
Penelitian ini menggunakan desain penelitian observasional analitik cross sectional .
Ekspresi PR dan MMP 9 diukur pada masing-masing 37 spesimen meningioma. Tabel 1 berikut menampilkan karakteristik sampel penelitian.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## Tabel 1 Karakteristik Sampel Penelitian
Variabel Frekuensi Persentase (%) Jenis kelamin Laki-laki 3 8.1 Perempuan 34 91.9 Umur (tahun) 30-40 9 24.3 41-50 14 37.8 51-60 13 35.1 61-70 1 2.7 Sub tipe Meningioma Meningothelial 10 27 Fibroblastik 3 8.1 Transisional 10 27 Mikrokistik 6 16.2 Angiomatous 3 8.1 Atipikal 1 2.7 Chordoid 3 8.1 Anaplastik 1 2.7 Grade WHO Grade I 32 86.5 WHO Grade II 4 10.8 WHO Grade III 1 2.7
Pada  penelitian  ini  didapatkan  sebagian  besar  sampel  adalah  perempuan (91.9 %), Sebagian besar kasus meningioma terjadi di atas usia  40 tahun (75.7%). Meningioma  meningotelial  dan  transisional  adalah  subtype  yang  paling  banyak ditemukan  dengan  masing-masing  sebesar  27  kasus  (10.0%),  sedangkan  sub  tipe paling  sedikit  ditemukan  adalah  anaplastik  dan  atipikal,  dengan  masing-masing  1 kasus (2.7%).

## Ekspresi PR pada Meningioma
Pada keseluruhan sampel dilakukan pemeriksaan histokimia dengan pulasan antibodi PR. Warna coklat pada pulasan immunohistokimia menunjukkan ekspresi PR pada  inti  sel  tumor.  Sel  yang  terpulas  coklat  tersebut  kemudian  dihitung persentasenya dan dilakukan analisis.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
Gambar 1  Ekpresi PR pada meningioma (400x)
a.  Nilai 1, b. Nilai 2, c. Nilai 3

## Tabel 2 Nilai PR
Variabel Frekuensi Persentase (%) Nilai PR 1 4 10.8 2 5 13.5 3 28 75.7
Spesimen  meningioma  yang  telah  dihitung  ekspresi  PR-nya  kemudian dikelompokkan sesuai persentasenya, selanjutnya dilakukan uji korelasi ekspresi PR dengan grading WHO  pada  meningioma  dengan  metode  korelasi  Spearman, didapatkan nilai p=0,492 dan koefisien korelasi -0.117. Hal ini menunjukkan korelasi yang tidak bermakna.
Tabel 3 Hasil Uji Korelasi Spearman antara Ekspresi PR dan Grading WHO pada Meningioma
Nilai PR Derajat Meningioma r = -0.117
p = 0,492
n = 37
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## Ekspresi MMP9 pada Meningioma
Pada keseluruhan sampel dilakukan pemeriksaan histokimia dengan pulasan antibodi MMP9. Warna coklat pada pulasan immunohistokimia menunjukkan ekspresi MMP9 pada sitoplasma sel tumor. Sel yang terpulas coklat tersebut kemudian dihitung persentasenya dan dilakukan analisis.
Gambar 2  Ekpresi MMP9 pada meningioma (400x)
a.  Nilai 1, b. Nilai 2, c. Nilai 3 Tabel 4 Nilai MMP9
Variabel Frekuensi Persentase (%) Nilai MMP9 1 35 94.6 2 1 2.7 3 1 2.7
Spesimen  meningioma  yang  telah  dihitung  ekspresi  MMP-nya  kemudian dikelompokkan  sesuai  persentasenya,  selanjutnya  dilakukan  uji  korelasi  ekspresi MMP  dengan grading WHO  pada  meningioma  dengan  metode  korelasi  Spearman, didapatkan  nilai  p=0,16  dan  koefisien  korelasi  0.236.  Hal  ini  menunjukkan  korelasi yang tidak bermakna .
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
Tabel 5 Hasil Uji Korelasi Spearman antara Ekspresi MMP9 dan Grading WHO pada Meningioma
Nilai MMP9 Derajat Meningioma r = 0.236
p = 0,160
n = 37

## Korelasi Ekspresi PR dengan MMP9 pada Meningioma
Spesimen  meningioma  yang  telah  dihitung  ekspresi  PR  dan  MMP9-nya dikelompokkan sesuai nilai yang ditentukan berdasarkan persentasenya.  Kemudian dilakukan uji korelasi ekspresi PR dengan MMP9 dengan metode korelasi Spearman.
Tabel  6  Hasil Uji  Korelasi  Spearman  Ekspresi  PR  dengan  MMP9 pada Meningioma
Nilai MMP9 Nilai PR r = -0,427
p = 0,008
n = 37
Dari hasil di atas, diperoleh nilai p=0.008 yang menunjukkan bahwa korelasi antara  nilai  PR  dengan  MMP9  bermakna.  Nilai  korelasi  Spearman  sebesar  -0.427 menunjukkan korelasi negatif, yang artinya semakin tinggi nilai PR maka nilai MMP9 akan semakin rendah, begitu pula sebaliknya.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## PEMBAHASAN
Pada  Tabel  1  tentang  karakteristik  sampel  menunjukkan  sebagian  besar penderita  meningioma  adalah  perempuan  (91.9%).  Kasus  tumor  otak  secara konsisten  berhubungan  dengan  jenis  kelamin.  Dominasi  wanita  pada  kasus meningioma  diidentifikasi  oleh  Harvey  Cushing  seabad  yang  lalu.  Wanita  memiliki peluang untuk mengidap meningioma sebesar tiga kali lipat dibandingkan pria 6 . Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Prasetyo dkk pada tahun 2017 yang menyatakan  bahwa  meningioma  lebih  banyak  dijumpai  pada  wanita  daripada  pria dengan perbandingan 3,2 : 1.
Pada penelitian ini didapatkan puncak kasus meningioma terjadi di atas usia 40  tahun  (75.7%).  Hal  tersebut  sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Supartoto dkk di Yogyakarta pada tahun 2010-2014 menyatakan rata-rata usia kasus meningioma adalah 46.6 ± 6.2 tahun. Penyebab adanya perbedaan hasil rerata usia kasus  meningioma  di  negara  maju  dengan  di  Indonesia  kemungkinan  adalah  usia pernikahan  di  Indonesia  yang  lebih  awal  sehingga  usia  penggunaan  kontrasepsi hormonal dan kejadian meningioma juga terjadi lebih awal 7 .
Kasus  meningioma WHO  grade  I adalah  sub  tipe  yang  paling  banyak ditemukan dengan frekuensi sebesar 32 kasus (86.5%), meningioma WHO grade II ditemukan  sebanyak  4  kasus  (10.8%), dan  meningioma WHO  grade  III hanya ditemukan 1 kasus (2.7%). Hal tersebut  tidak jauh berbeda dengan penelitian yang dilakukan  oleh  Ogaswara et  al. pada  tahun  2021  yang  menyatakan  bahwa  kasus meningioma WHO  grade I  mencapai  80,5%  dari  semua  kasus  meningioma.  Pada penelitian  lain  disebutkan  bahwa  kasus  meningioma WHO grade II  dan  III  masing- masing mencapai 17,7% dan 1,7% dari semua kasus meningioma Louis et al , 2016 2,
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## 8, 9 .
Masing-masing sub tipe histopatologi pada kasus meningioma WHO Grade I mengekspresikan  reseptor  progesteron  dengan  rata-rata  yang  hampir  mirip.  Hal tersebut  dapat  terjadi  karena  subjek  berada  pada  kelompok  derajat  yang  sama (benigna),  dengan  tingkat  prognosis  yang  mirip,  sehingga  ekspresi  reseptor progesteron pada berbagai sub tipe meningioma hanya menunjukkan sedikit variasi 3 .
Kasus meningioma WHO Grade II , sub tipe chordoid (3 kasus) dan atipikal (1 kasus), masing-masing mengekspresikan PR rata-rata 94,7% dan 36%, sedangkan kasus  meningioma WHO  Grade  III ,  yaitu  sub  tipe  anaplastik  (1  kasus) mengekspresikan  PR  sebesar  44%.  Hasil  rata-rata  ekspresi  PR  pada  kasus meningioma WHO  Grade  II  dan  WHO  Grade  III tidak  jauh  berbeda  dengan  kasus WHO  Grade  I pada  penelitian  ini.    Sel-sel  yang  mengekspresikan  PR  positif  pada berbagai  derajat  histopatologis  meningioma  didistribusikan  secara  heterogen  di seluruh  area  tumor.  Teknik  bedah  yang  digunakan  oleh  operator  memungkinkan pengambilan  jaringan  pada  lokalisasi  yang  kurang  tepat,  sehingga  jaringan  yang diperiksa  tidak  merepresentasikan  aktivitas  biologis  di  dalam  tumor  secara  holistik. Hal ini dapat menjelaskan hasil yang berbeda di antara laboratorium yang berbeda dalam menginterpretasikan satu tumor. Penelitian lain menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan  yang  signifikan  terkait  dengan  distribusi  ekspresi  PR  pada  meningioma WHO  Grade  I,  II, dan III ,  sehingga  mendukung  etiologi  umum  meningioma  yang bersifat idiopatik dan sporadik 10 .
Uji korelasi ekspresi PR dan grading WHO pada meningioma menggunakan metode  korelasi  Spearman,  didapatkan  nilai  p=0,492  dan  koefisien  korelasi  -0.117. Hal ini menunjukkan korelasi yang tidak bermakna, seperti ditunjukkan pada Tabel 3.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
Studi yang dilakukan oleh Mnango et al pada tahun 2021 menyimpulkan bahwa tidak ada  hubungan  antara  derajat  meningioma  dengan  ekspresi  PR,  meskipun  banyak kasus sub tipe histopatologis meningotelial dan fibroblastik dengan PR positif 11 . Hal ini mirip dengan temuan dalam studi oleh Roser et al pada tahun 2004 dan Hsu et al pada  tahun  1997  yang  juga  menemukan  peningkatan  ekspresi  PR  pada  sub  tipe histopatologis meningotelial dan fibroblastik dibandingkan dengan varian lain, tetapi tanpa perbedaan yang signifikan 12, 13 .
Sebuah penelitian yang dilakukan di Mesir oleh Shayanfar et al pada tahun 2010  menunjukkan  bahwa  57%  meningioma  mengandung  badan  psammoma  dan beberapa  di  antaranya  menunjukkan  hasil  PR  yang  mirip  dengan  temuan  dalam penelitian  oleh  Mnango et  al pada  tahun  2021,  di  mana  25%  meningioma mengandung  badan  psammoma  dan  menunjukkan  pewarnaan  PR  intranuklear negatif atau lemah 14 . Hal ini sejalan dengan fakta bahwa meningioma psammomatous lebih  mungkin  untuk  tidak  mengekspresikan  PR  karena  mengandung  badan psammoma,  sehingga  dibutuhkan  proses  dekalsifikasi  untuk  membuka  epitop  agar antibodi PR mudah terpulas 15 .
Perbedaan  dalam  ekspresi  PR  di  seluruh  studi  mungkin  memiliki  berbagai alasan termasuk perbedaan dalam merk marker antibody yang digunakan, sifat biologi yang  berbeda  di  tiap  area  dalam  satu  tumor, dan  konstitusi  genetik  individu  yang termasuk dalam studi yang berbeda. Penelitian terdahulu telah menunjukkan bahwa fiksasi yang tertunda dan penyimpanan jangka panjang dari blok jaringan FFPE dapat membuat  pewarnaan  immunohistokimia  menjadi  negatif 16 .  Fiksasi  spesimen  yang tepat waktu dan waktu penyimpanan yang optimal dari blok jaringan FFPE membantu meningkatkan tingkat antibodi immunohistokimia, termasuk PR 11 .
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## RESEARCH STUDY
Sub tipe meningothelial (10 kasus) mengekspresikan MMP-9 rata-rata 10,7% sel imunopositif, sub tipe transisional (10 kasus) mengekspresikan MMP-9 rata-rata 12,9%  sel  imunopositif,  sub  tipe  angiomatous  (3  kasus)  mengekspresikan  MMP-9 rata-rata  sebanyak  43,7%  sel  imunopositif,  sub  tipe  mikrokistik  (6  kasus) mengekspresikan  MMP-9  rata-rata  11,7%  sel  imunopositif,  sub  tipe  fibroblastik  (3 kasus) mengekspresikan MMP-9 rata-rata 9,7% sel imunopositif. Kasus meningioma WHO  Grade  II ,  sub  tipe  chordoid  (3  kasus)  dan  atipikal  (1  kasus),  masing-masing mengekspresikan  MMP-9  rata-rata 10,7%  dan  41%,  sedangkan  kasus  meningioma WHO Grade III , yaitu sub tipe anaplastik (1 kasus) mengekspresikan MMP-9 sebesar 5%. Penelitian ini memiliki hasil yang mirip dengan penelitian Von Randow et al. pada tahun  2006  dan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Backer-Grøndahl  pada  tahun  2014 bahwa tidak didapatkan pola ekspresi spesifik untuk MMP-9 dan juga tidak terdapat peningkatan ekspresi MMP-9 pada sub tipe meningioma yang invasif 17 .
Uji  korelasi  ekspresi  MMP9  dan grading WHO  pada  meningioma menggunakan  metode  korelasi  Spearman,  didapatkan  nilai  p=0,16  dan  koefisien korelasi 0.236. Hal ini menunjukkan korelasi yang tidak bermakna, seperti ditunjukkan pada  tabel  5.  Beberapa  penelitian  menunjukkan  korelasi  yang  signifikan  antara ekspresi MMP-9 yang tinggi dengan derajat histologis yang tinggi pada tumor serta tingkat invasi otak 18 . Ekspresi berlebih dari protein MMP-9 pada meningioma atipikal pada penelitian ini sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh Reszec et al. pada  tahun  2015 19 ,  sedangkan  penelitian  Elhakeem et  al. pada  tahun  2022  yang menyimpulkan  bahwa  tidak  terdapat  korelasi  di  antaranya.  Hal  ini  bisa  terjadi kemungkinan karena terdapat bias dalam pemilihan specimen, karena hanya bagian dari satu lapisan dari blok paraffin jaringan yang dinilai, sehingga diperlukan penilaian
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## RESEARCH STUDY
berbagai lapisan jaringan dari blok paraffin untuk mengevaluasi dengan benar status invasi tumor ke otak pada meningioma. Pengiriman sampel jaringan oleh ahli bedah yang tidak representatif akan meninmbulkan risiko dalam penilaian, misalnya ukuran sampel  yang  terbatas  dapat  menjelaskan  korelasi  yang  tidak  signifikan  antara persentase sel yang terpulas imunohistokimia dengan status invasif otak, atau derajat WHO 20 .
Spesimen  meningioma  yang  telah  dihitung  ekspresi  PR  dan  MMP9-nya dikelompokkan  sesuai  nilai  yang  ditentukan  berdasarkan  persentasenya,  kemudian dilakukan  uji  korelasi  ekspresi  PR  dan  MMP9  dengan  metode  korelasi  Spearman, diperoleh nilai p=0.008 yang menunjukkan bahwa korelasi antara nilai PR dan MMP9 bermakna.  Nilai  korelasi  Spearman  sebesar  -0.427,  menunjukkan  korelasi  negatif yang bersifat sedang. Hal tersebut menunjukkan bahwa semakin tinggi nilai PR maka nilai MMP-9 akan semakin rendah, dan begitu pula sebaliknya. Penelitian Barresi et al. pada tahun 2012 menyimpulkan adanya korelasi yang bermakna antara nilai MMP- 9  dengan  PR,  hal  tersebut  terjadi  karena  adanya  progesteron  dapat  menurunkan aktivitas MMP-9, sehingga persentase PR yang tinggi akan menghambat aktivasi dan kinerja MMP-9. Ekspresi MMP-9 yang tinggi dapat dikaitkan dengan perkembangan kekambuhan meningioma hanya jika tidak terdapat ekspresi PR 21 . Wang et al . (2013) juga  menyatakan  bahwa  progesteron  secara  nyata  menghambat  ekspresi  mRNA MMP-9, sehingga menurunkan persentase sel yag immunopositif dengan MMP9 22 .

## KESIMPULAN
Tidak  terdapat  korelasi  yang  signifikan  antara  ekspresi  PR  dengan grading WHO. Tidak terdapat korelasi yang signifikan antara ekspresi MMP9 dengan grading
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
WHO. Terdapat korelasi yang signifikan antara ekspresi PR dengan MMP9.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Huntoon, K., Toland, A.M.S., and Dahiya, S. 2020. Meningioma: A Review of Clinicopathological and Molecular Aspects. Front. Oncol . 10, 579599.
2.  Ostrom, Q.T.; Cioffi, G.; Gittleman, H.; Patil, N.; Waite, K.; Kruchko, C.; et al . 2019.  CBTRUS  Statistical  Report:  Primary  Brain  and  Other  Central  Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012 –2016. Neuro Oncol . 21, v1 –v100.
3.  Lassie,  N.  dan  Supartoto,  A.  2016.  Progesterone  Receptor  Expression  in Histopathological Subtypes of Beningn Orbitocranial Meningiomas. Ophthalmol Ina , 42 (1), 91 –96.
4.  Zhao,  L.,  Zhao,  W.,  Hou,  Y.,  Wen,  C.,  Wang,  J.,  Wu,  P., et  al .  2020.  An Overview  of  Managements  in  Meningiomas. Frontiers  in  Oncology , 10 (August), 1 –12. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01523 .
5.  Ozek,  E.,  Ozcan,  D.,  Celik,  S.  E.,  and  Iplikcioglu,  A.  C.  2018.  Matrix metalloprotease-9 expresssion in meningioma: Correlation with growth fraction and role of gender. A pilot immunohistochemical study. Clinical Neurology and Neurosurgery , 172 , 169 –173. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2018.07.002 . 6.  Baldi, I., Engelhardt, J., Bonnet, C., Bauchet, L., Berteaud, E., Grüber, A., et al , Epidemiology of meningiomas, Neuro-Chirurgie (2014),
https://doi.org/10.1016/j. neuchi.2014.05.006.
7.  Apriyani,  V.  2021. Faktor  Risiko Meningioma  Orbitokranial  Pada  Wanita Pengguna  Kontrasepsi  Hormonal .  Tesis.  Tidak  diterbitkan,  Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran Bandung.
8. Lee,  Y.S.  Molecular  Characteristics  of  Meningiomas. J.  Pathol.  Transl. Med. 2020;54:45 –63. doi: 10.4132/jptm.2019.11.05.
9. Louis, D.N., Ohgaki, H., Wiestler, O.D., and Cavenee, W.K. WHO Classification of  Tumours  of  the  Central  Nervous  System;  World  Health  Organization Classification  of  Tumours. 4th  ed.  International  Agency  for  Research  on Cancer; Lyon, France: 2016.
10. Perry,  A,  Meningioma.  In:  Perry  A,  Brat  DJ,  eds.  Practical  Surgical Neuropathology:  A  Diagnostic  Approach.  2nd  edition.  Philadelphia:  Elsevier; 2018:259 –298.
11. Mnango,  L.,  Mwakimonga,  A.,  Ngaiza,  A.,  Yahaya,  J.J.,  Vuhahula,  E.,  and Mwakigonja,  A.R.  2021.  Expression  of  Progesterone  Receptor  and  Its Association with Clinicopathological Characteristics in Meningiomas: A Cross- Sectional Study. World Neurosurg X. Jul 14;12:100111. doi: 10.1016/j.wnsx.2021.100111. PMID: 34401742; PMCID: PMC8355943.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
12. Hsu D.W., Efird J.T., Hedley-Whyte E.T. Progesterone and estrogen receptors in meningiomas: prognostic considerations. J Neurosurg. 1997;86:113 –120.
13. Roser F., Nakamura M., Bellinzona M., Rosahl S.K., Ostertag H., Samii M. The prognostic  value  of  progesterone  receptor  status  in  meningiomas. J Clin Pathol. 2004;57:1033 –1037.
14. Shayanfar  N,  Mashayekh  M,  Mohammadpour  M.  Expression  of  progestrone receptor and proliferative marker ki 67 in various grades of meningioma. Acta Med Iran. 2010 May-Jun;48(3):142-7. PMID: 21137648.
15. Kunimatsu  A.,  Kunimatsu  N.,  Kamiya  K.,  Katsura  M.,  Mori  H.,  Ohtomo  K. Variants of meningiomas: a review of imaging findings and clinical features. Jpn J Radiol. 2016;34:459 –469.
16. Ramos-Vara, J.A. et al. (2014) ‘Immunohistochemical Evaluation of the Effects of Paraffin Section Storage on Biomarker Stability’, Veterinary Pathology , 51(1), pp. 102 –109. Available at: https://doi.org/10.1177/0300985813476067.
17. Backer-Grøndahl, T., Moen, B.H., Arnli, M.B., Torseth, K., and Torp, S.H. 2014. Immunohistochemical  characterization  of  brain-invasive  meningiomas. International Journal of Clinical and Experimental Pathology , 7(10), pp. 7206 – 7219.
18. Barresi,  V.,  Alafaci,  C.,  Caffo,  M.,  Barresi,  G.,  and  Tuccari,  G.  2012. Clinicopathological  characteristics,  hormone  receptor  status  and  matrix metallo-proteinase-9  (MMP-9)  immunohistochemical  expression  in  spinal meningiomas. Pathology  Research  and  Practice ,  208(6),  pp.  350 –355. Available at: https://doi.org/10.1016/j.prp.2012.02.013.
19. Reszec,  J.,  Hermanowicz,  A.,  Rutkowski,  R.,  Turek,  G.,  Mariak,  Z.,  and Chyczewski,  L.  Expression  of  MMP-9  and  VEGF  in  meningiomas  and  their correlation with peritumoral brain edema. Biomed Res Int . 2015; 2015:646853. doi:  10.1155/2015/646853.  Epub  2015  Mar  3.  PMID:  25821815;  PMCID: PMC4363610.
20. Elhakeem, A.A.E., Essa, A.A., Soliman, R.K. Hamdan, A.R.K . Novel evaluation of  the  expression  patterns  CD44  and  MMP9  proteins  in  intracranial meningiomas  and  their  relationship  to  the  overall  survival. 2022. Egypt  J Neurosurg 37, 33. https://doi.org/10.1186/s41984-022-00173-x.
21. Barresi,  V.,  Alafaci,  C.,  Caffo,  M.,  Barresi,  G.,  and  Tuccari,  G.  2012. Clinicopathological  characteristics,  hormone  receptor  status  and  matrix metallo-proteinase-9  (MMP-9)  immunohistochemical  expression  in  spinal meningiomas. Pathology  Research  and  Practice ,  208(6),  pp.  350 –355. Available at: https://doi.org/10.1016/j.prp.2012.02.013 .
22. Wang,  X.,  Zhang,  J.,  Yang,  Y.,  Dong,  W.,  Wang,  F.,  Wang,  L., et  al .  2013. Progesterone  attenuates  cerebral  edema  in  neonatal  rats  with  hypoxic- ischemic brain damage by inhibiting the expression of matrix metalloproteinase-9 and aquaporin-4. Experimental and Therapeutic Medicine , 6 (1), 263 –267. https://doi.org/10.3892/etm.2013.1116 .