Majalah Farmaseutik Vol. 19 No. 2 : 177-183 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Perbandingan  Luaran  Klinik  Penggunaan  Sacubitril-Valsartan  dengan  ARB pada Pasien Gagal Jantung
Comparison of Clinical Outcome Sacubitril-valsartan versus ARB in Heart Failure Patients
Febriana Trisnaputri Rahajeng 1 , Fita Rahmawati 2* , Probosuseno Probosuseno 3 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Geriatri FKKMK, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Fita Rahmawati: Email: rahmawati_f@ugm.ac.id
Submitted: 26-06-2021 Revised: 23-07-2021 Accepted: 23-07-2021 ABSTRAK
Sacubitril-valsartan  merupakan  kelas  pertama  golongan angiotensin  receptor-neprilysin inhibitor (ARNI) yang direkomendasikan sebagai pengganti angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)  untuk  menurunkan  resiko  kejadian  hospitalisasi  akibat  penyakit  kardiovaskuler  dan kematian pada pasien gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi yang masih bergejala walaupun sudah  mendapatkan  terapi  optimal.  Penelitian  ini  bertujuan  membandingkan  luaran  klinik penggunaan  terapi  sacubitril-valsartan  dengan  ARB  pada  pasien  gagal  jantung.  Penelitian  ini menggunakan rancangan kohort retrospektif melibatkan 105 pasien dengan diagnosis gagal jantung dengan LVEF ≤ 40% yang terbagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok terapi sacubitril -valsartan (26  orang)  dan  ARB  (79  pasien)  di  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta.  Data  penelitian  diperoleh  dari rekam medik pasien tahun 2018-2019. Luaran klinik berupa kejadian hospitalisasi akibat penyakit kardiovaskuler  dan adverse  event yang  diamati  dalam  waktu  enam  bulan  sejak  pertama  kali diresepkan. Hubungan antara jenis terapi dengan luaran klinik dianalisis menggunakan Chi- square , analisis Kaplan-Meier dan cox regression. Hasil penelitian menunjukkan hospitalisasi akibat penyakit  kardiovaskuler  terjadi  pada  80,7%  kelompok  sacubitril-valsartan  dan  69,6%  kelompok ARB  ( p =0,383).  Pada  analisis Kaplan-Meier didapatkan mean  survival  time kejadian  hospitalisasi akibat  penyakit  kardiovaskuler  kelompok  sacubitril-valsartan  12,7  minggu  dan  ARB  15  minggu, dimana  kelompok  sacubitril-valsartan  lebih  cepat  mengalami  kejadian  hospitalisasi  namun  tidak bermakna secara statistik ( p =0,178; HR (95% CI): 0,717[0,433-1,186]). Adverse events yang timbul dari  penggunaan  sacubitril-valsartan  berupa  peningkatan  serum  kreatinin  (satu  kejadian), sedangkan  pada  ARB  ditemukan  peningkatan  serum  kreatinin  (tujuh  kejadian)  dan  hiperkalemi (lima kejadian). Luaran klinik kedua regimen memberikan hasil yang sama, pertimbangan biaya dan kondisi klinik pasien diperlukan sebagai dasar dalam pemilihan regimen Kata kunci: adverse-events; ARB; hospitalisasi; sacubitril-valsartan

## ABSTRACT
Sacubitril-valsartan is the first drug in class angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI) that  recommended  as  a  replacement  for  angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  (ACEI)  who remain  symptomatic  despite  optimal  treatment.  The  purpose  of  this  study  was  to  compare  the clinical outcome (heart failure hospitalization and adverse events of sacubitril-valsartan versus ARB therapy)  in  heart  failure  patients.  This  study  used  an  observational  retrospective  cohort  study design,  involving  105  heart  failure  patients  with  LVEF  <  40%,  consisting  of  26  patients  with Sacubitril-valsartan  and  79  patients  with  ARB.  The  data  was  obtained  from  the  medical  records patients from 2018 to 2019 in RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. The clinical outcome were heart failure hospitalization and adverse events that observed within six months of first prescribing. Data analysis were processed using the Chi-square statistical test, Kaplan-meier survival test and cox regression. The study showed that heart failure hospitalization in Sacubitril-valsartan group (80,7%) versus ARB group (69,6%) ( p =0,383). From the survival analysis showed that mean survival time with sacubitril valsartan (12,7 weeks) and ARB (15 weeks), but not statistically significant ( p =0,178; HR(95% CI): 0,717[0,433-1,186]). The adverse events associated with the use of sacubitril-valsartan was elevated creatinine  serum  (one  case)  and  ARB  group  were  elevated  creatinine  serum  (seven  cases)  and
hyperkalemia  (five  cases).  The  clinical  outcome  of  both  regimens  gave  the  same  results, consideration of cost and the patient's clinical condition is needed as a basis for selecting the regimen. Keywords: ARB; adverse events; hospitalization; sacubitril-valsartan

## PENDAHULUAN
Gagal jantung merupakan penyakit yang bersifat progresif dengan tingkat mortalitas dan morbiditas  yang  tinggi  baik  di  negara  maju maupun  negara  berkembang.  Gagal  jantung merupakan  masalah  global  dengan  perkiraan prevalensi  sekitar  38  juta  pasien  di  seluruh dunia.  Jumlah  ini  akan  meningkat  seiring dengan  bertambahnya  populasi  di  dunia (Braunwald,  2015).  Gagal  jantung  juga  masih menjadi  masalah  kesehatan  utama  di  Asia. Prevalensi  terjadinya  gagal  jantung  di  Asia sekitar 1% hingga 3%. Di Indonesia prevalensi terjadinya  gagal  jantung  sebesar  5%  (Reyes dkk., 2016).
Tingkat  hospitalisasi  karena  gagal jantung  umumnya  masih  tinggi.  Pasien  gagal jantung  di  Asia  umumnya  menghabiskan  lama perawatan di rumah sakit antara 5 sampai 12,5 hari dan tingkat readmisi dalam 30 hari setelah perawatan antara 3% hingga 15%. Di Indonesia tingkat  readmisi  dalam  30  hari  sebesar  7% dengan rata-rata biaya perawatan gagal jantung di rumah sakit  sekitar 813 US dolar (Reyes dkk., 2016).
Keberhasilan dalam terapi gagal jantung dipengaruhi oleh banyak hal diantaranya adalah penggunaan terapi farmakologi. Terapi farmakologi untuk mengatasi gejala klinis gagal jantung termasuk penggunaan sediaan diuretik untuk  mengatasi  gejala  kongestif  dan  terapi modifikasi  seperti Angiotensin  Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)  atau Angiotensin  II  Receptor Blockers (ARB), beta blockers , mineralocorticoid receptor  antagonists,  Angiotensin  Receptor- Neprilysin  Inhibitor (ARNI) , dan  ivabradine. Obat-obatan  ini  diketahui  dapat  menurunkan tingkat hospitalisasi dan meningkatkan ketahanan  hidup  ketika  digunakan  sesuai dengan spesifikasi          pada pedoman terapi (Ponikowski dkk.,             2016). Sacubitril-valsartan  merupakan  kelas pertama golongan ARNI yang direkomendasikan  sebagai  pengobatan  baru untuk  pasien  HFrEF  pada  pedoman European Society for Cardiology (ESC) 2016 dan American College  of  Cardiology  Foundation/American
Heart Association (ACCF/AHA) 2016.
Penggunaan  sacubitril-valsartan  lebih  unggul daripada enalapril dalam mengurangi kejadian kematian kardiovaskuler dan hospitalisasi karena gagal jantung sebesar 21% (McMurray  dkk.,  2014).  ARNI  telah  disetujui untuk digunakan pada pasien HFrEF dan dapat digunakan sebagai substitusi penggunaan ACEI atau  ARB,  akan  tetapi  penggunaan  ARNI dikaitkan  dengan  resiko  hipotensi,  insufisiensi ginjal, dan mungkin menyebabkan angioedema (Yancy  dkk.,  2016).  Di  Indonesia  terapi sacubitril-valsartan  baru  digunakan  beberapa tahun terakhir ini. Oleh karena itu peneliti ingin mengetahui efikasi dan kemananan penggunaan sacubitril-valsartan pada pasien gagal jantung di Indonesia.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk membandingkan  luaran  klinik  penggunaan terapi  sacubitril-valsartan  dengan  ARB  pada pasien gagal jantung.

## METODE

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  rancangan kohort  retrospektif.  Penelitian  ini  telah mendapatkan  persetujuan  dari  komite  etik FKKMK  UGM  No.  KE/FK/1085/EC/2020. Penelitian  menggunakan  data  rekam  medis pasien  dengan  diagnosis  gagal  jantung  yang mendapatkan  terapi  kombinasi  sacubitril- valsartan atau terapi ARB, kemudian dilakukan follow up selama enam bulan.

## Subjek dan Sampel Penelitian
Subjek  penelitian  adalah  pasien  gagal jantung  di  rumah  sakit  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta  yang  dirawat  dalam  kurun  waktu tahun 2018 -2019. Kriteria inklusi adalah pasien gagal  jantung  usia  ≥  18  tahun dengan  LVEF  ≤ 40%, pasien yang mendapatkan obat sacubitril – valsartan atau ARB, data rekam medik lengkap dalam  waktu  enam  bulan  sejak  pertama  kali diresepkan  obat  tersebut.  Kriteria  eksklusi adalah  pasien  dengan  gagal  ginjal  terminal, kelainan  jantung  kongenital,  kelainan  katup jantung,  penyakit  keganasan,  autoimun,  dan HIV. Jumlah subjek penelitian yang memenuhi kriteria  didapatkan  26  pasien  dengan  terapi sacubitril-valsartan dan 79 pasien dengan terapi
ARB,  sehingga  total  jumlah  sampel  dalam penelitian  ini  105  pasien.  Metode total population sampling digunakan pada penelitian ini, dimana  pasien yang memenuhi kriteria pada periode  pengamatan  tersebut  digunakan sebagai sampel penelitian
Luaran Klinik Luaran klinik berupa
kejadian hospitalisasi  akibat  penyakit  kardiovaskuler dan adverse events yang terjadi selama periode pengamatan. Kejadian hospitalisasi dan adverse events dihitung  mulai  dari  peresepan  pertama penggunaan  obat  tersebut  hingga  enam  bulan pengamatan  pada  periode  2018-2019.  Luaran berupa  hospitalisasi  dapat  dipengaruhi  oleh beberapa  hal  diantaranya  jenis  kelamin,  usia, komorbid  dan  persistensi  penggunaan  obat. Faktor-faktor  tersebut  selanjutnya  dianalisis sebagai variabel penganggu. Sedangkan adverse events yang  diamati  berupa  kejadian  hipotensi (tekanan  darah  sistolik  <  100  mmHg), hiperkalemi (> 5,5 mmol/L), peningkatan serum kreatinin  (≥  2  mg/dl),  batuk,  dan  angioedema. Adverse  events yang  ditemukan  kemudian dilakukan  analisis  menggunakan  metode kausalitas WHO.
Analisis Statistik Metode Chi-square ,  regresi  logistik sederhana, Kaplan-meier dan cox-regression digunakan untuk menganalisis hubungan antara jenis  terapi  dengan  luaran  klinik  hospitalisasi akibat  penyakit  kardiovaskuler.  Uji  regresi logistik
sederhana digunakan untuk mengevaluasi  hubungan  faktor  resiko  yang mungkin berpengaruh terhadap luaran hospitalisasi.  Sedangkan  analisis Kaplan-meier digunakan  untuk  melihat  estimasi  waktu terjadinya  hospitalisasi  antar  jenis  terapi. Seluruh  analisis  statistik  dilakukan  dengan program  statistik  terkomputerisasi.  Hasil analisis dikatakan bermakna jika p<0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakterisitik Subjek Penelitian Gambaran  karakterisitik  pasien  gagal jantung sebagai subjek penelitian terlihat pada Tabel  I.  Pada  penelitian  dari  105  subjek  yang dianalisis, sebagian besar berjenis kelamin laki- laki  (63,8  %).  Karakterisitik  jenis  kelamin subjek penelitian  pada kedua kelompok setara yang  ditunjukkan  secara  statistik  tidak  ada perbedaan yang bermakna  ( p =  0,245). Hal ini
sebanding  dengan  penelitian  di  Asia  dimana prevalensi kejadian HFrEF pada kelompok laki- laki  lebih  besar  daripada  perempuan  (Gomez- Soto dkk., 2011; Reyes dkk., 2016). Berdasarkan data tabel I diketahui bahwa hampir seluruh subjek memiliki komorbid (90,5 %) dan sisanya dengan penyakit gagal jantung kronis saja. Penyakit komorbid kardiovaskuler yang  terbanyak  adalah  sindrom  koroner  akut, kemudian  fibrilasi  atrium  dan  hipertensi. Pada  penelitian  mengenai  demografi  kejadian gagal jantung di Asia disebutkan bahwa sindrom koroner  akut  (70%)  merupakan  penyebab terbanyak penyakit gagal jantung  dibandingkan dengan  hipertensi  (29%),  sedangkan  faktor resiko  lain  seperti  diabetes  mellitus  dan dislipidemi  juga  umum  terjadi  pada  populasi pasien  gagal  jantung  di  Asia  (Reyes  dkk., 2016).
.
Luaran Klinik Hospitalisasi
Hasil penelitian didapatkan 80,7% subjek kelompok sacubitril-valsartan mengalami hospitalisasi  akibat  penyakit  kardiovaskuler sedangkan  kelompok  ARB  sebesar  69,6%, namun  hal  ini  tidak  bermakna  secara  statistik ( p =0,383).  Penggunaan  sacubitril-valsartan dibandingkan  dengan  ACEI/ARB  dikaitkan dengan  resiko  yang  lebih  rendah  pada  tingkat kematian dan hospitalisasi (dengan keseluruhan  penyebab),  tetapi  tidak  dengan hospitalisasi akibat kardiovaskuler ( p =0,26;HR: 1,07; 95% CI [0,96-1,19]) (Tan dkk., 2020). Pada penelitian  di  Taiwan  menunjukkan  bahwa penggunaan  sacubitril-valsartan  masih  lebih superior  dalam  menurunkan  luaran  klinik berupa  kematian  akibat  kardiovaskuler  dan hospitalisasi  akibat  perburukan  gagal  jantung dibandingkan  dengan  ARB.  Pada  bagian hospitalisasi  akibat  perburukan  gagal  jantung didapatkan
18,9% pasien mengalami hospitalisasi pada kelompok sacubitril- valsartan dan 22,7% pada ARB (HR: 0,75; 95 % CI  [0,55-1,02])  (Chang  dkk.,  2020).  Pada penelitian  ini  didapatkan  kelompok  sacubitril- valsartan  lebih  tinggi  mengalami  hospitalisasi daripada  ARB  walaupun  tidak  berdeda  secara statistik.  Hal  ini  mungkin  terjadi  karena perbedaan  populasi  dan  karakteristik  sampel penelitian,  jumlah  sampel  yang  terbatas,  dan metode penelitian yang berbeda. Tidak adanya perbedaan  dalam  tingkat  hospitalisasi  antara kedua kelompok terapi
menunjukan penggunaan keduanya
dapat saling
menggantikan  namun  dapat  dipilih  salah  satu terapi dengan beban biaya yang lebih rendah.
Pada  penelitian  ini  juga  menunjukkan lama  rawat  inap  rata-rata  untuk  setiap hospitalisasi  akibat  penyakit  kardiovaskuler pada kelompok sacubitril-valsartan sebesar 4,4 hari  dan  kelompok  ARB  sebesar  4,2  hari  tidak bermakna  secara  statistik  ( p =0,636).  Pada penelitian  lain  disebutkan  bahwa  pasien  gagal jantung  di  Asia  umumnya  menghabiskan  lama perawatan di rumah sakit antara 5 sampai 12,5 hari dan tingkat readmisi dalam 30 hari setelah perawatan antara 3% hingga 15% (Reyes dkk., 2016).
Pada hasil mean survival time didapatkan bahwa perkiraan rata-rata kelompok sacubitril- valsartan  mengalami  hospitalisasi  akibat kardiovaskuler  12,7  minggu,  sedangkan  pada kelompok ARB sebesar 15 minggu. Hasil nilai log rank didapatkan nilai signifikansi > 0,05, dimana kejadian  hospitalisasi  antara  kedua  kelompok tidak bermakna secara statistik. Sedangkan dari hasil Cox  regression didapatkan  nilai hazard ratio < 1 dimana tidak ada resiko hospitalisasi yang lebih besar akibat penggunaan jenis terapi. Penggunaan  sacubitril-valsartan  secara khusus  diberikan  pada  pasien  dengan  profil resiko  yang  tinggi  (tingkat  komorbiditas  dan perburukan  penyakit  yang  lebih  parah)  pada
terapi  gagal  jantung.  Hal  ini  mungkin  menjadi salah  satu  resiko  terjadinya  hospitalisasi  yang lebih  cepat  atau  lebih  banyak  pada  terapi sacubitril-valsartan.
Terdapat  berbagai  macam  faktor  yang mungkin
mempengaruhi luaran klinik hospitalisasi  pada  kelompok  penggunaan  obat sacubitril-valsartan maupun ARB.
Dari  hasil  pengamatan  didapatkan  lebih dari  separuh  subjek  mengalami  hospitalisasi (74,3%).  Pada  tabel  III  disebutkan  bahwa hospitalisasi  pada  jenis  kelamin  laki-laki (73,7%)  lebih  banyak  mengalami  kejadian hospitalisasi  akibat  kardiovaskuler,  sedangkan pada jenis kelamin perempuan sebesar 73,1%, namun hasil ini tidak bermakna secara statistik ( p =0,822).  Demikian  pula  pada  karakteristik umur  ( p =0,949).  Pasien  dengan komorbid  memiliki  resiko  hospitalisasi  yang lebih  besar daripada tidak memiliki komorbid, namun  hal  ini  juga  tidak  bermakna  secara statistik ( p =0,549). Penelitian lain menyebutkan pasien gagal jantung berusia lebih dari 65 tahun memiliki resiko terjadinya hospitalisasi, pasien dewasa tua yang mengalami hospitalisasi akibat gagal  jantung  lebih  beresiko  untuk  mengalami hospitalisasi  ulang,  dengan  tingkat  readmisi dalam  satu  bulan  sebesar  sekitar  25% (Dharmarajan dkk., 2013).
Tabel I. Karakteristik Pasien Gagal Jantung di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Karakteristik Total N=105 Jumlah (%) p-value Sacubitril-Valsartan (n=26) (%) ARB (n=79) % Jenis Kelamin Perempuan Laki-laki 26 (36,2) 79 (63,8) 5 (19,2) 21 (80,8) 21 (26,6) 58 (73,4) 0,245 Usia < 60 tahun ≥ 60 tahun 55 (52,4) 50 (47,6) 17 (65,4) 9 (34,6) 38 (48,1) 41 (51,9) 0,126 Komorbid Ya Tidak 95 (90,5) 10 (9,5) 22 (84,6) 4 (15,4) 73 (92,4) 6 (7,6) 0,135 Keterangan : Uji C hi-square
Tabel II. Lama Waktu Hospitalisasi Pasien Gagal Jantung di RSUP Dr. Sardjito
Jenis Terapi Estimasi Waktu Hospitalisasi Mean Survival Time (minggu) HR (95% CI) Log Rank (p) Sacubitril-valsartan 12,7 0,717 (0,433-1,186) 0,178 ARB 15,0
Adanya  komorbid  dapat  mengganggu proses  diagnosis  gagal  jantung,  memperburuk gejala  gagal  jantung  dan  kualitas  hidupnya, berkontribusi  pada  beban  hospitalisasi  dan kematian, dan mungkin mempengaruhi penggunaan  terapi  pada  gagal  jantung.  Obat- obatan  yang  digunakan  untuk  mengobati komorbid  mungkin  dapat  memperburuk  gagal jantung, oleh karena itu pengelolaan komorbiditas merupakan komponen kunci dari
pelayanan pasien gagal jantung secara holisitik (Ponikowski dkk., 2016).
Pada  kategori  persistensi  penggunaan obat, didapatkan nilai medication possetion ratio (MPR)  kelompok  sacubitril-valsartan  (82,6  ± 10,7), sedangkan kelompok ARB (84,2 ± 14,4). Nilai MPR ini menandakan baik pada kelompok sacubitril-valsartan maupun ARB menunjukkan persistensi  pengguaan  obat  yang  baik.  Hal  ini dikarenakan  factor  penyakit  dan  komorbiditas
Gambar 1. Hospitalisasi Berdasarkan Jenis Terapi
Tabel III.  Hubungan Faktor Resiko Pasien dengan Luaran Hospitalisasi
Karakteristik Hospitalisasi n (%) Tidak n (%) p-value OR (95% CI) Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 59 (73,7) 19 (73,1) 21 (26,3) 6 (26,9) 0,822 0,887 (0,312-2,521) Usia < 60 tahun ≥ 60 tahun 41 (74,5) 37 (74) 14 (25,5) 13 (26) 0,949 1,029 (0,428-2,471) Komorbid Ya Tidak 69 (73,4) 9 (81,8) 25 (26,6) 2 (18,2) 0,549 0,613 (0,124-3,035) Jumlah Komorbid > 1 1 37 (80,4) 41 (69,5) 9 (19,6) 18 (30,5) 0,206 0,554 (0,222-1,384) Persistensi Ya Tidak 70 (77,7) 8 (53,3) 20 (22,3) 7 (46,7) 0,052 3,062 (0,990-9,476) Keterangan : Uji regresi logistik sederhana
pasien  dimana  semua  pasien  memiliki  nilai LVEF  ≤  40%,  sehingga  pasien  cenderung persisten dan patuh untuk menggunakan obat. Dari  hasil  statistik  didapatkan  bahwa  subjek yang  persisten  menggunakan  obat  beresiko mengalami hospitalisasi tiga kali daripada yang tidak  persisten  (OR:3,062;  CI  [0,990-9,476]), namun  tidak  bermakna  secara  statitik ( p =0,052).
Luaran Klinik Adverse events Pada  pengamatan  didapatkan adverse events yang  teramati  yaitu  peningkatan  serum kreatinin (≥2  mg/dl)  dan  hiperkalemia  (≥5 mmol/l).
Pada kelompok sacubitril-valsartan teramati  satu  kejadian  peningkatan  serum kreatinin (2,2%). Pada kelompok ARB teramati kejadian peningkatan
serum kreatinin sebanyak  7  kejadian  (8,9%)  dan  kejadian hiperkalemia sebanyak 5 kejadian (3,8%). Pada pengamatan efek samping hipotensi, batuk, dan angioedema tidak terjadi pada kedua kelompok tersebut.
Penggunaan  ARB  dapat  menurunkan morbiditas  dan  mortalitas  pada  gagal  jantung dengan  penurunan  fraksi  ejeksi  pada  pasien yang  intoleran  terhadap  penggunaan  ACEI (Ponikowski dkk., 2016). Intoleransi yang paling sering  menyebabkan  penggantian  ACEI  adalah kejadian  batuk.  Obat  golongan  ARB  juga  tidak menghambat kininase sehingga jarang menyebkan batuk dan angioedema (Yancy dkk., 2016). Pada pasien dengan tekanan darah arteri dan fungsi renal yang tergantung dengan sistem renin angiotensin aldosteron (misalnya stenosis arteri  renal),  ARB  dapat  menyebabkan hipotensi,  oligouri,  azotemia  yang  progresif, atau gagal ginjal akut. ARB juga mungkin dapat menyebakan  hiperkalemi  pada  pasien  yang menggunakan suplemen kalium        atau diuretik hemat kalium (Brunton dkk.,        2018).
Pada  penggunaan  sacubitril-valsartan, secara  keseluruhan  profil  keamanan  dapat diprediksi  berdasarkan  mekanisme  aksinya. Adverse  events yang  diantisipasi  ditemukan
pada  studi  PARADIGM-HF,  adanya  komplikasi klinis,
komorbiditas,
dan komedikasi kemungkinan  akan  menyebabkan  terjadinya tumpang  tindih adverse  events pada  pasien dengan  insufiensi  jantung  kronis  (Ponikowski dkk.,  2016).  Pada  sebuah  studi  retrospektif, penggunaan sacubitril-valsartan dikaitkan dengan  resiko  hipotensi  yang  lebih  tinggi  (3,4 dibandingkan 2,5 kejadian per 100 orang-tahun, p =0,022)  dibandingkan  dengan  ACEI/ARB. Tidak ada perbedaan resiko hiperkalemia yang teramati  (0,89  versus  dibandingkan  0,84 kejadian  per  100  orang-tahun, p =0,84), sedangkan kejadian angioedema sangat rendah pada  masing-masing  kelompok  (<11  total kejadian)  (Tan  dkk.,  2020).  Pada  studi  lain disebutkan  bahwa  dibandingkan  dengan  studi PARADIGM-HF  pada  penggunaan  sacubitril- valsartan, tingkat drop out terkait terjadinya AE lebih tinggi (18% dibandingkan 11%, p <0,001).
Pada  tiga  kasus  dilaporkan  penghentian penggunaan   ARNI   karena   adanya moderate asymptomatic hyperkalemia , perubahan  fungsi  renal,  dan symptomatic hypotension (Moliner-Abós dkk., 2019) . Identifikasi adverse events obat dilakukan menggunakan  pendekatan  secara  kualitatif dengan analisis kausalitas yang dikembangkan oleh  WHO. Efek samping yang teramati semua termasuk  dalam  kategori possible ,  dimana manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,  dilihat  dari  waktu  kejadian  masih dapat  diterima  yaitu  bahwa  terjadi  setelah penggunaan  obat,  dapat  dijelaskan  oleh kemungkinan  perkembangan  atau  disebabkan obat  lain,  dan  informasi  terkait  penghentian obat  tidak  lengkap  atau  tidak  jelas  (Uppsala Monitoring  Centre  dan  WHO  Collaborating Centre  for  International  Drug  Monitoring, 2000).
Keterbatasan dalam penelitian ini adalah jumlah  sampel  penelitian  yang  masih  terbatas serta peneliti tidak memperhitungkan intensitas dosis dari masing-masing kelompok obat pada pasien  gagal  jantung.  Diperlukan  penelitian lebih  lanjut  dengan  jumlah  sampel  yang  lebih
Tabel IV. Luaran Adverse events Berdasarkan Jenis Terapi
Kejadian Sacubitril-valsartan n (%) (n=26) ARB (n=79) % Peningkatan serum kreatinin 1 (2,2) 7 (8,9) Hiperkalemia 0 (0) 5 (3,8)
banyak  untuk  mendapatkan  hasil  yang  lebih akurat.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukan  tidak terdapat perbedaan kejadian hospitalisasi  (p > 0.05)  akibat  penyakit  kardiovaskuler  antara pasien gagal jantung yang mendapatkan terapi Sacubitril-valsartan  maupun  terapi  ARB  (HR; 0,717; 95% CI: 0,433-1,186). Efek samping yang teramati  pada  penggunaan  obat  berupa peningkatan serum kreatinin dan hiperkalemia. Penelitian lebih lanjut diperlukan dalam jumlah subjek  penelitian  yang  lebih  besar  untuk mengetahui apakah intensitas dosis penggunaan  sacubitril-valsartan  berpengaruh terhadap kejadian hospitalisasi.

## DAFTAR PUSTAKA
Braunwald,  E.,  2015.  The  war  against  heart failure:  the  Lancet  lecture. The  Lancet , 385 : 812 – 824. Brunton, L.L., Dandan, R.H., dan Knolmann, B.C.,
2018. Goodman  &  Gilman’s :  The Pharmacological  Basis  of  Therapeutics , 13th ed. Mc Graw Hill, New York. Chang, P., Wang, C., Hsiao, F., Wen, M., Huang, C.,
Chou, C., dkk., 2020. Sacubitril/valsartan vs.  angiotensin  receptor  inhibition  in heart  failure:  a  real‐world  study  in Taiwan. ESC Heart Failure , 7 : 3003 – 3012. Dharmarajan,  K.,  Hsieh,  A.F.,  Lin,  Z.,  Bueno,  H.,
Ross,  J.S.,  Horwitz,  L.I.,  dkk.,  2013. Diagnoses  and  Timing  of  30-Day Readmissions  After  Hospitalization  for Heart Failure, Acute Myocardial
Infarction,  or  Pneumonia. JAMA , 309 : 355. Gomez-Soto,  F.M.,  Andrey,  J.L.,  Garcia-Egido, A.A., Escobar, M.A., Romero, S.P., Garcia- Arjona,  R.,  dkk.,  2011.  Incidence  and mortality of heart failure: A community- based  study. International  Journal  of Cardiology , 151 : 40 – 45. McMurray, J.J.V., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., dkk., 2014. Angiotensin – Neprilysin Inhibition versus Enalapril  in  Heart  Failure. New  England Journal of Medicine , 371 : 993 – 1004.
Moliner-Abós,   C.,    Rivas-Lasarte,    M.,    Pamies
Besora,  J.,  Fluvià-Brugues,  P.,  Solé- González,  E.,  Mirabet,  S.,  dkk.,  2019. Sacubitril/Valsartan in Real-Life Practice: Experience  in  Patients  with  Advanced Heart  Failure  and  Systematic  Review. Cardiovascular  Drugs  and  Therapy , 33 :
307 – 314. Ponikowski,  P.,  Voors,  A.A.,  Anker,  S.D.,  Bueno, H., Cleland, J.G.F., Coats, A.J.S., dkk., 2016. 2016  ESC  Guidelines  for  the  diagnosis and treatment of acute and   chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure  of  the  European  Society  of Cardiology  (ESC)Developed  with  the special contribution of the Heart Failure Association  (HFA)  of  the  ESC. European Heart Journal , 37 : 2129 – 2200. Reyes,  E.B.,  Ha,  J.-W.,  Firdaus,  I.,  Ghazi,  A.M., Phrommintikul,  A.,  Sim,  D.,  dkk.,  2016. Heart  failure  across  Asia:  Same healthcare  burden  but  differences  in organization  of  care. International Journal of Cardiology , 223 : 163 – 167. Tan, N.Y., Sangaralingham, L.R., Sangaralingham,
S.J.,  Yao,  X., Shah,  N.D.,  dan  Dunlay,  S.M., 2020.  Comparative  Effectiveness  of Sacubitril-Valsartan  Versus  ACE/ARB
Therapy  in  Heart  Failure  With  Reduced Ejection Fraction. JACC: Heart Failure , 8 : 43 – 54. Uppsala  Monitoring  Centre  dan  WHO Collaborating  Centre  for  International Drug Monitoring, 2000. Safety Monitoring of  Medicinal  Products:  Guidelines  for Setting up and Running a Pharmacovigilance Centre . Uppsala Monitoring Centre, Uppsala.
Yancy,  C.W.,  Jessup,  M.,  Bozkurt,  B.,  Butler,  J.,
Casey, D.E., Colvin, M.M., dkk., 2016. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological  Therapy  for  Heart Failure:  An  Update  of  the  2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American  Heart  Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America.
Circulation , 134 : .