## Gagal Jantung Kiri dan Hipertensi Pulmonal
Djanggan Sargowo 1
1 Departemen Jantung dan Pembuluh Darah, RSSA Malang Email : djanggan@yahoo.com

## ABSTRACT
In patients with left heart failure, pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction is a common condition and has important implications in the development of disease, disability and death, so it required special attention. Pulmonary hypertension is the most common form with approximately 65- 80%  of  cases.  Although  today  is  already  highly  developed  understanding  of  the  pathophysiology  and clinical  assessment,  as  well  as  setting  the  hemodynamic  definition  and  classification  of  pulmonary hypertension  in  left  heart  failure,  but  the  interrelation  hemodynamics  in  pulmonary  hypertension combination  of  pre- and  post-capillary  is  still  very  complex,  and  there  is  no  evidence-based recommendations the handling of pulmonary hypertension is left heart failure. Here, we will discuss the prevalence  and  significance  of  pulmonary  hypertension  and  cardiac  dysfunction  Right  in  patients  with both heart failure with ejection fraction decreased, as well as heart failure with ejection fraction, as well as provides an overview of the pathophysiology of the complex due to the interaction of cardiopulmonary left heart failure, which can supports the evolution of the phenotype of the left ventricle into the right ventricle phenotype through the travel history of heart failure. Next, we will discuss fenoitp pulmonary hypertension  by  combining  the  clinical  context,  the  assessment  of  non-invasive  and  invasive hemodynamic variables in a structured diagnostic assessment.
Keywords: Pulmonary hypertension, heart failure, Pre-capillary, Post-capillary

## ABSTRAK
Pada  pasien  gagal  jantung  kiri,  terjadinya  hipertensi  pulmonal  dan  disfungsi  ventrikel  kanan adalah kondisi yang sering ditemukan dan memiliki implikasi yang penting pada perkembangan penyakit, kecacatan dan kematian, sehingga sangat diperlukan perhatian khusus. Hipertensi pulmonal merupakan bentuk yang tersering dengan kurang lebih 65-80% kasus. Walaupun saat ini sudah sangat berkembang pengertian mengenai patofisiologi dan penilaian klinis, serta pengaturan pada definisi hemodinamik dan klasifikasi hipertensi pulmonal pada gagal jantung kiri, namun interelasi hemodinamik pada kombinasi hipertensi pulmonal pre- dan post-kapiler masih sangat kompleks, dan tidak ada rekomendasi berbasis bukti pada  penanganan  hipertensi  pulmonal  pada  gagal  jantung  kiri.  Disini,  akan  dibahas  mengenai prevalensi  dan  signifikansi  hipertensi  pulmonal  dan  disfungsi  jantung  kanan  pada  pasien  dengan  baik gagal  jantung  dengan  fraksi  ejeksi  menurun,  maupun  gagal  jantung  dengan  fraksi  ejeksi  baik,  serta memberikan  pandangan  mengenai  patofisiologi  yang  kompleks  akibat  interaksi  kardiopulmoner  pada gagal jantung kiri, dimana dapat mendukung evolusi dari fenotip ventrikel kiri menjadi fenotip ventrikel kanan melalui riwayat perjalanan gagal jantung. Selanjutnya, akan dibahas mengenai fenoitp hipertensi pulmonal  dengan  menggabungkan  konteks  klinis,  penilaian  non-invasif,  dan  variabel  hemodinamik invasif pada suatu penilaian diagnostik yang terstruktur.
Kata Kunci : Hipertensi Pulmonal, Gagal jantung, Pre-kapiler, Post-kapiler .

## PENDAHULUAN
Hipertensi  pulmonal  (HP) merupakan  suatu  kondisi  yang  cukup  sering,  yang  terjadi  sebagai konsekuensi penyakit vaskuler paru, penyakit paru kronis atau penyakit jantung kiri, emboli paru, atau etiologi lainnya. Diantara semua jenis HP, HP yang berhubungan dengan gagal jantung kiri (left heart failure /  LHF)  merupakan  jenis  yang  tersering.  Penyakit  jantung  kiri (left  heart  disease/LHD)
mewakili  sekitar  65-80%  dari  seluruh  kasus  HP.  Padahal  terapi  saat  ini  hanya  tersedia  untuk hipertensi  arteri  pulmonal  (pulmonary  arterial  hypertension/PAH), dan terapi  ini  masih  belum dievaluasi secara adekuat atau tidak diindikasikan dan dapat memberikan dampak buruk bagi pasien dengan HP yang berhubungan dengan penyakit jantung kiri (pulmonary hypertension with left heart disease/PH-LHD).  Oleh  karena  itu,  dibutuhkan  suatu  kriteria  diagnosis  pasti  dan  klasifikasi  HP sebelum keputusan terapi dibuat. Meskipun demikian, pada praktek klinis, ada suatu inkonsitensi yang signifikan, dimana perlu diperhatikan, yaitu pada pasien dengan HP dan LHD yang tersembunyi yang seringkali  disalah  kategorikan  sebagai PAH dan  diterapi  dengan  obat-obatan  yang  spesifik  untuk PAH,  atau  pada  pasien  HP  dengan  asal  yang  tidak  jelas  yang  memperoleh  terapi  tanpa  klasifikasi yang jelas. Sebaliknya, gagal jantung yang seringkali berhubungan dengan HP dan disfungsi ventrikel kanan, dimana memiliki dampak yang penting pada progresivitas penyakit, kecacatan dan kematian, seringkali diabaikan  pada  ruang  lingkup al  jantung.  Namun,  interelasi  hemodinamik  ketika suatu komponen pre-kapiler ditemukan pada kondisi HP akibat post-kapiler bersifat kompleks, dan efikasi dan keamanan pemberian terapi khusus pada HP masih belum dapat dibuktikan [1,3].

## DEFINISI HEMODINAMIK DAN KLASIFIKASI HIPERTENSI PULMONAL YANG BERHUBUNGAN DENGAN PENYAKIT JANTUNG KIRI
Tanpa memperhatikan asalnya, HP didefinisikan sebagai tekanan arteri pulmonal (pulmonary artery pressure / PAP) rata-rata ≥ 25 mmHg. Berdasarkan tekanan pengisian ventrikel kiri [ditentukan baik sebagai LV end-diastolic pressure / LVEDP), left atrial pressure (LAP), atau pulmonary arterial wedge  pressure (PAWP)],  definisi  hemodinamik  secara  lebih  jauh dibedakan  menjadi  pre- ( ≤15 mmHg)  dan  post-kapiler  (>15  mmHg).  Pada  HP  post-kapiler,  peningkatan  PAWP  menyebabkan peningkatan  proporsional  pada  PAP  rata-rata,  untuk  mempertahankan transpulmonary  pressure gradient (TPG= mPAP-PAWP) yang normal < 12mmHg, dan pulmonary vascular resistence (PVR) yang rendah < 3 Wood unit (WU) atau < 240 dynes s cm [5]. Meskipun demikian, peningkatan kronis tekanan  pengisian  ventrikel  kiri  yang  berhubungan  dengan  aktivasi  neurohormonal  dan  mediator lainnya  sama  seperti  efek  neurogenik  dapat  menyebabkan  vasokonstriksi  berlebihan  dengan/tanpa remodeling  vaskuler  yang  menyebabkan  peningkatan  yang  tidak  proporsional  pada  PAP,  sehingga berakhir pada  peningkatan  TPG  dan  PVR,  yang  dikenal  dengan  istilah  HP  yang  reaktif  / out-of- proportion / mixed[2].Sementara TPG dipengaruhi oleh beban volume dan fungsi jantung, dan tidak dapat  memprediksi outcome pada PH-LHD [3], diastolic  pressure  gradient (DPG) – didefinisikan sebagai  perbedaan  antara  PAP  dan  PAWP  pada  saat  diastolik – diperkirakan  lebih  tidak  tergantung pada volume sekuncup dan kondisi pengisian, dan menunjukkan korelasi dengan remodeling vaskuler paru  pada  PH-LHD  [4]. Temuan  inilah  yang  merujuk  pada  terminologi  dan  klasifikasi  terbaru  HP post-kapiler  yaitu isolated  post-capillary PH  (Ipc-PH),  jika  DPG  <7mmHg  dan/atau  PVR ≤3  WU, atau combined post- and pre-capillary PH (Cpc-PH), jika DPG ≥7 mmHg dan/atau PVR >3 WU [1,3]

## PREVALENSI  DAN  SIGNIFIKANSI  HIPERTENSI  PULMONAL  PADA  GAGAL JANTUNG KIRI
Keberadaan  dan  luas  HP  dan  disfungsi  ventrikel  kanan – dimana  keduanya  seringkali ditemukan pada gagal jantung kiri – berhubungan dengan progresivitas penyakit, penurunan toleransi aktivitas,  dan  suatu  outcome  yang  kurang  baik.  Data  mengenai  prevalensi  HP  pada  pasien  gagal jantung masih sangat bervariasi dan sangat bergantung pada hasil pengukuran PAP, definisi HP dan populasi yang dinilai. Walaupun baik HF with reduced ejection fraction (HF-rEF) maupun HF with preserved  ejection  fraction (HF-pEF)  sama-sama  menunjukkan  gejala  klinis  gagal  jantung,  namun masing-masing  memiliki  muatan  yang  berbeda  dalam  hal  patofisiologi,  karakteristik  klinis, hemodinamik,  interaksi  kardiopulmoner,  dan  respon  terapi,  sehingga  perlu  dilihat  dalam  sudut
pandang  yang  berbeda.  Pada  HF-rEF,  prevalensi  HP  yang  dinilai  dengan  RHC  dilaporkan  terjadi antara  40-75%.  Pada  pasien  HF-pEF,  studi  terbaru  menggunakan  ekokardiografi  maupun  RHC mengindikasikan prevalensi HP antara 36-83% [1,3].
Suatu  studi  berbasis  komunitas  pada  pasien  gagal  jantung  menunjukkan  bahwa pulmonary artery systolic pressure (PASP) yang dinilai dengan ekokardiografi secara kuat memprediksi angka kematian akibat penyakit kardiovaskuler dan seluruh penyebab lain secara independen dibandingkan prediktor  outcome  lainnya  yang  pernah  ada.  Sementara  banyak  studi  secara  konsisten  menunjukkan adanya korelasi terbalik antara HP dan angka harapan hidup, suatu kombinasi peningkatan PAP dan penurunan fungsi sistolik ventrikel kanan menunjukkan suatu outcome yang kurang baik pada pasien HF-rEF. Pada HF-pEF, banyak studi menunjukkan bahwa keberadaan HP berhubungan kuat dengan terjadinya  kematian.  Lebih  lagi,  pasien  HF-pEF  seringkali  menunjukkan  suatu  disfungsi  ventrikel kanan,  yang  berhubungan  dengan  peningkatan  peningkatan  PAP,  yang  terjadi  pada  stadium  lanjut, dan merupakan suatu prediktor kematian yang kuat [1,4,7].
Parameter hemodinamik yang berhubungan dengan rendahnya angka harapan hidup meliputi peningkatan PAWP, PAP rata-rata, dan PVR, serta penurunan komplians/kapasitansi arteri pulmonal [3,6]. Studi  terbaru  mengenai  nilai  prognostik  DPG  pada  PH-LHD  masih  menunjukkan  hasil  yang kurang  memuaskan.  Data  terbaru  mengindikasikan  bahwa – tergantung  pada  pertimbangan  DPG dan/atau PVR – prevalensi Cpc-PH pada pasien dengan gagal jantung adalah 12-38%. Secara kolektif, data-data  diatas  menunjukkan  bahwa  HP  dan  disfungsi  jantung  kanan sering  ditemukan  dan berhubungan dengan outcome yang kurang bagus pada pasien dengan gagal jantung kiri [4,6].

## PATOBIOLOGI HUBUNGANHIPERTENSI PULMONAL DENGAN PENYAKIT JANTUNG KIRI
Patobiologi  HP  pada  gagal  jantung  kiri  sangatlah  kompleks.  HP  utamanya  terjadi  akibat transmisi  balik  dari  tekanan  pengisian  ventrikel  kiri  yang  tinggi  secara  pasif,  yang  terjadi akibat disfungsi  sistolik  maupun  diastolik  ventrikel  kiri (Gambar  1) [5]. Selanjutnya,  regurgitasi  mitral (MR)  fungsional  akan  menyebabkan    peningkatan  LAP  dan  PAP,  yang  seringkali  memberat  saat aktivitas.  Sebagai  tambahan  terhadap  remodeling  dan  disfungsi ventrikel  kiri,  suatu  peningkatan ukuran atrium kanan (yang secara relatif independen terhadap pengisian dan bertindak sebagai marker morbiditas dan mortalitas pada gagal jantung), fibrosis interstitial menyebabkan kekakuan atrium kiri, dan  penurunan  komplians atrium  kiri,  juga  gangguan  kontraktilitas  atrium  kiri,  menyebabkan perubahan  patogenik  pada  sirkuit  pulmonal  dan  jantung  kanan  (Gambar  2).  Perubahan  pada  sifat sistolik  dan  diastolik  atrium  kiri  mempengaruhi  pengisian  jantung  dan  curah  jantung,  dan  transmisi balik tekanan pengisian jantung kiri menyebabkan peningkatan tekanan paru, utamanya saat aktivitas. Secara  konsisten,  disfungsi  atrium  kiri  berhubungan  dengan  timbulnya  gejala  pada  pasien  HF-pEF. Sebagai  tambahan,  disfungsi  atrium  kiri  dapat  pula menentukan  respon  terapi  terhadap  terapi  HP khusus  pada  pasien  dengan  LHD,  dimana  penurunan  PVR  dan  peningkatan  aliran  darah  paru  dapat menyebabkan peningkatan PAWP dan edema paru pada pasien dengan penurunan komplians atrium kiri [1].

## Gambar 1. Interaksi kardiopulmoner dan patobiologi hipertensi pulmonal pada gagal jantung kiri [1]
Pada sirkulasi pulmonal, peningkatan mendadak LAP dapat menyebabkan “ alveolar-capillary stress  failure ”,  suatu  barotrauma  reversibel  yang  mengubah permeabilitas  endotel  sehingga menyebabkan  kebocoran  eritrosit,  protein  dan  cairan  menuju  lumen  alveolar,  dan  mengakibatkan edema interstitial dan alveolar. Peningkatan bertahap dari tekanan pengisian ventrikel kiri dan tekanan vena  pulmonalis  dapat  diikuti  oleh  komponen  dari  sirkuit  paru,  yang  mencakup  penurunan availabilitas  NO,  peningkatan  ekspresi  endotelin-1,  desensitisasi  terhadap  peptida  natriuresis  yang menginduksi  vasodilatasi,  infiltrasi  sel  inflamasi,  dan  faktor  neurogenik  atau  metabolik  [5]. Selanjutnya,  hipoksia  menyebabkan  vasokonstriksi  dan  respon  pertumbuhan  pada  sirkuit  paru,  dan takiaritmia,  khususnya  fibrilasi  atrium,  dan  dapat  merangsang  terjadinya  hipertensi  pulmonal  pada pasien  dengan  gagal  jantung  kiri. Komponen  tambahan  ini  dapat  mencetuskan  vasokonstriksi  arteri pulmonal,  dan – seiring  berjalannya  waktu – remodeling  struktur  arteri  dengan  resistensi  pulmonal yang kecil, mengindikasikan komponen pre-kapiler dari suatu HP dimana PAP kemudian meningkat pada  peningkatan  PAWP  yang  berlebihan  (Gambar  1).Remodeling  arteri  pulmonal  yang  serupa dengan  PAH  ditemukan  pada  PH-LHD  yang  parah,  khususnya  pada  pasien  dengan  Cpc-PH  (DPG ≥7mmHg).  Perubahan histopatologi meliputi penebalan membran alveolar -kapiler, hipertrofi media, fibrosis  intima  dan  adventitia,  dan  oklusi  lumen  pada arteriole  pulmonal  kecil,  sedangkan  lesi plexiformis  yang  sangat  patognomonis pada  PAH  tidak  selalu  ditemukan  [4], Berkebalikan  dengan sirkulasi sistemik, dimana komplians vaskuler utamanya ditentukan oleh aorta, komplians arteri pada paru  didistribusikan disepanjang  jaringan  vaskuler  paru,  sehingga  resistensi  (R)  dan  komplians (compliance/C)  secara  predominan  ditentukan  oleh  pembuluh  darah  dengan  resistensi  kecil.  Oleh karena  itu,  remodeling  arteriole  pulmonal  utamanya  berkontribusi  pada  peningkatan  PVR  dan penurunan komplians arteri pulmonal pada Cpc-PH [1].
Gambar 2. Remodeling dan disfungsi atrium kiri pada gagal jantung. (A) Fase fungsi atrium kiri. PEV, passive emptying volume=V max – V p ; CV, conduit volume= LV stroke volume – (V max – V min ); AEV, active emptying volume=V p – V min . (B) Tekanan atrium kiri – volume loops pada fungsi atrium kiri yang normal (kiri) dan disfungsi atrium kiri (kanan) [1]
Pada pasien PH-LHD terdapat hubungan yang terbalik antara R dan C pada sirkulasi paru [7]. Produk  R  dan  C  (RC  time)  menunjukkan  penurunan  pada  PAP  setelah  katub  pulmonal  menutup. Ditemukan  bahwa  pada  gagal  jantung  kiri  dengan  peningkatan  PAWP, RC  time dibawah  pengaruh peningkatan  PAWP  sedikit  menurun  dibandingkan  pada  PAH  (Gambar 3). Hal  ini  diduga  akibat remodeling vena pulmonal yang abnormal, peningkatan tonus vaskuler paru pada gagal jantung kiri, atau oleh karena peningkatan PAWP. Gradien tekanan antara PAP diastolik dan PAWP (DPG) tidak bergantung  pada  beban  volume  dan  volume sekuncup  dibandingkan  TPG,  dan  adanya  peningkatan DPG  merupakan  suatu  indikator  yang  lebih  baik  dalam  mendeteksi  komponen  pre-kapiler  dari  HP [6,7]. Implikasi lain dari RC yang konstan sangat tergantung dari hubungan terbalik antara komplians dengan  resistensi.  Komplians  arteri  pulmonalis  merupakan  marker  yang  lebih  sensitif  pada  tahapan awal penyakit dibandingkan dengan PVR [1].
Gambar 3. Urut-urutan faktor patofisiologi yang berkontribusi pada hipertensi pulmonal pada LVHF. Transmisi balik dari kiri-ke-kanan pada level ventrikel, katub AV, dan atrium [1]
Peningkatan tekanan pulmonal dan PVR menunjukkan suatu peningkatan afterload ventrikel kanan  baik  resistif  maupun  pulsatile,  yang  menyebabkan  remodeling  maladaptif  dan  dilatasi  ruang jantung  kanan,  regurgitasi  fungsional  trikuspid,  dan  pada  akhirnya  disfungsi  ventrikel  kanan,  yang berakibat curah jantung yang rendah (suatu determinan outcome pada PH-LHD). Perubahan patologis yang terjadi meliputi hipertrofi, fibrosis dan dilatasi ventrikel kanan, perubahan bentuk ventrikel kana dari  bulan  sabit  menjadi  sferis,  yang  berhubungan  dengan  regurgitasi  trikuspid  fungsional  dan peningkatan  RAP.  Signifikansi  prognostik  suatu  peningkatan  PAP  pada  gagal  jantung  meningkat seiring  dengan  derajat  disfungsi  ventrikel  kanan,  tanpa  menghiraukan  LVEF.  Namun,  hubungan antara  keparahan  HP  dan  disfungsi  ventrikel  kanan  tidaklah  linier,  dimana  pada  beberapa  pasien dengan HP berat dapat menunjukkan fungsi ventrikel kanan yang normal [1,5,7]

## FENOTIP VENTRIKEL KIRI VS. VENTRIKEL KANAN
Ada  2  faktor  yang  mempengaruhi  heterogenesitas  HP  pada  LVHF,  yaitu  :  (1)  Kerentanan terhadap  penyakit  vaskuler  paru  (oleh  karena  faktor  genetik  dan/atau  stresor  lingkungan  dan/atau komorbiditas),  dan  (2)  faktor  “waktu”.  Pada  pasien  gagal  jantung  yang  rentan  terhadap  vaskulopati pulmonal,  maka  suatu  evolusi  potensial  dari  penyakit  ventrikel  kiri  menjadi  dilatasi  dan  gangguan fungsi  ventrikel  kanan  sebagai  akibat  HP  dapat  diamati.  Selama  evolusi  ini, jantung  berubah  secara progresif mulai dari suatu gambaran ventrikel kiri yang abnormal dengan gambaran ventrikel kanan yang  normal  (fenotip  ventrikel  kiri),  sampai  gambaran  dilatasi  dan  disfungsi  ventrikel  kanan  yang bahkan  melampaui  abnormalitas  ventrikel  kiri  (fenotip  ventrikel  kanan)  (Gambar  4).  Disfungsi ventrikel  kanan    pada  pasien  HF-pEF  berhubungan  dengan  stadium  penyakit  yang  lebih  parah. Mortalitas meningkat ketika fenotip ventrikel kanan terjadi [8,9].
Gambar 4. Fenotip ventrikel kiri vs. fenotip ventrikel kanan pada hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan penyakit jantung kiri. Tampak spektrum presentasi dari disfungsi ventrikel kanan, dampak pada mortalitas, implikasi terapeutik, dan hemodinamik paru dalam kondisi istirahat [1]

## DILEMA PENGUKURAN PAWP UNTUK MEMBEDAKAN HIPERTENSI PULMONAL PRE- DAN POST- KAPILER
Pengukuran  PAWP  cenderung  menyebabkan  kesalahan  signifikan  sehingga  berdampak langsung  padaa  klasifikasi  HP  dan  keputusan  terapi.  Kelemahannya  meliputi nilai  ambang PAWP yang  membedakan  HP  pre- dan  post- kapiler,  kesulitan  teknis  dalam  mendapatkan  perekaman pressure  tracing yang  benar,  kurangnya  standarisasi  kalibrasi  yang  benar  (zero  level),  dan  metode pembacaan PAWP dalam hubungannya dengan siklus respirasi [1,7].
Walaupun banyak dokter di seluruh dunia menggunakan patokan yang sama yakni 15 mmHg sebagai  dasar  untuk  membedakan  HP  pre- dan  post- kapiler  [2], beberapa  ahli  mengatakan  bahwa penggunaan  metode  yang  berbeda  dapat  menghasilkan  variasi  perbedaan  antar  4-6  mmHg [9].Perbedaan  ini  disebabkan  karena  adanya  variasi  respirofasik  pada  tekanan  intratorakal,  dimana menunjukkan nilai yang lebih rendah saat inspirasi dan nilai yang lebih tinggi saat ekspirasi (Gambar 5A).  Beberapa  sumber  kesalahan  tambahan  termasuk  ketidakpastian  mengenai  nilai  ambang  dan dampak beban volume (Gambar 5B). Studi yang saling berlawanan telah dipublikasi terkait metode pengukuran PAWP dan potensi kesalahan klasifikasi antara PAH dan PH-LHD (khususnya pada HF- pEF). Dilema ini menekankan derajat variabilitas yang tinggi, dan perbedaan dapat dijelaskan melalui studi populasi pasien, dimana metode akhir ekspirasi ditemukan sesuai dalam membedakan PAH dan HF-pEF, sedangkan nilai rerata digital dapat lebih sesuai untuk digunakan pada pasien PPOK dimana sering  sekali  ditemukan respiratory  swing.Penggunaan  metode akhir ekspirasi  pada pembacaan nilai PAWP menunjukkan hubungan korelasi yang baik dengan pengukuran langsung LVEDP, dan pada pola pre- kapiler  [1,9]. Rekomendasi  dari  5th  World  Symposium  on  Pulmonary  Hypertension  2013  di  Nice, mengatur standarisasi pengukuran PAWP untuk membedakan PAH dan PH-LHD :
 Zero  level (titik  nol)  :  titik  nol  patokan  harus diatur  pada  posisi  mid-thorakal,  dimana mewakili lokasi atrium kiri.
 Nilai ambang PAWP : nilai ambang untuk membedakan HP pre- dan post- kapiler adalah 15 mmHg,  namun  kecurigaan  PH-HFpEF  harus  ditingkatkan  pada  nilai  ambang  antar  12-15 mmHg utamanya pada pasien dengan diuresis dan/atau faktor risiko LHD.
 Pembacaan  nilai  PAWP  :  PAWP  harus  dinilai  pada  kondisi  akhir  ekspirasi,  dimana  efek swing tekanan intratorakal paling minimal. Pasien tidak boleh menahan nafas, dan tidak boleh melakukan manuver Valsava.
 Pengukuran  langsung  LVEDP  :  perlu  dipertimbangkan  bia  PAWP  tidak  dapat  terukur,  atau jika dicurigai adanya LHD yang signifikan [1,9].
Gambar 5. Pulmonary artery wedge pressure (PAWP). (A) Potensi misklasifikasi antara HP pre- dan post- kapiler bergantung pada metode pembacaan PAWP, (B) Contoh pasien dengan HP- HFpEF sebelum (kiri) dan sesudah (kanan) pemberian diuretik, menunjukkan dampak beban volume pada hemodinamik paru [1]

## PERBEDAAN  HIPERTENSI  ARTERI  PULMONAL  DAN  HIPERTENSI  PULMONAL AKIBAT PENYAKIT JANTUNG KIRI
Guideline  terbaru  mengindikasikan  bahwa  RHC  wajib  dilakukan  untuk  mengkonfirmasi diagnosis HP, dan – berdasarkan PAWP – untuk memungkinkan klasifikasi hemodinamik sebagai HP pre- atau  post- kapiler.Gambar  6 menunjukkan  suatu  algoritme  diagnosis  untuk  membantu mengintegrasikan  RHC  dan  temuan  non-invasif,  dan  menentukan  penyebab  yang  mendasari  dan patofisiologi  HP  dalam  konteks  LHD.  Pasien  yang  dicurigai  memiliki  HP  perlu  menjalani  evaluasi
klinis  dan  pemeriksaan  dasar  non-invasif,  dan  jika  terdapat  indikasi  perlu  dilakukan  pemeriksaan tambahan.  Penggunaan  anamnesis,  EKG,  dan  ekokardiografi  secara  simultan  dapat  membantu membedakan  PAH  dari  PH-LHD.  Manifestasi  klinis,  temuan  spesifik  dan  hasil  pemeriksaan  yang mengarahkan pada diagnosis PAH dan/atau PH-LHD dapat dilihat di Tabel 1 [1].
Tabel 1. Hasil uji diagnostik non-invasif dapat menunjukkan diagnosis PAH atau PH-LHD 1
Oleh  karena  kita  hanya  berfokus  pada  perbedaan  PAH  dan  PH-LHD,  tidak  dibicarakan mengenai  bentuk  HP  lainnya  (Nice  Groups  3-5).  Pada  kasus  HP  yang  ringan  dengan  LHD  yang dominan, pemeriksaan lanjutan untuk HP biasanya tidak diperlukan. Sebaliknya, kateterisasi jantung kiri dapat merupakan indikasi, dan LHD diobati. Jika dicurigai adanya PAH, atau ditemukan adanya HP berat sebagai tambahan pada LHD yang ringan, maka penilaian invasif hemodinamik paru dengan kateterisasi jantung kiri (right heart catheterization / RHC) merupakan indikasi [3].
Saat melakukan RHC, ada 3 hal utama yang harus dilakukan (3 C) (Gambar 6) :
1. Confirm : keberadaan HP harus dikonfirmasi dengan nilai PAP rata-rata ≥25 mmHg.
2. Complete :  penting  untuk  mendapatkan  keseluruhan  set  pemeriksaan  hemodinamik  paru,  seperti pengukuran  PAP  (sistolik,  diastolik,  dan  rata-rata),  RAP,  curah  jantung,  indeks  jantung, mixed venous oxygen saturation, penghitungan TPG, DPG, PVR. Selanjutnya, hemodinamik paru selalu diinterpretasikan dalam hubungannya dengan resistensi vaskuler sistemik (PVR/SVR ratios).
3. Characterize : HP perlu dikarakteristikan sebagai pre-, isolated post- capillary, atau combined pre- and  post- capillary,  dengan  bergantung  pada  penilaian  tekanan  pengisian  ventrikel  kiri,  baik diukur sebagai PAWP ataupun LVEDP [1].
Gambar 6. Diagnosis banding antara PAH (Nice Group 1) dan PH-LHD (Nice Group 2). Tampak adanya suatu algoritme diagnosis, menggabungkan uji non-invasif, dan variabel hemodinamik yang dinilai dengan kateterisasi jantung. Ipc-PH= isolated post-capillary PH, Cpc-PH= combined post- and pre- capillary PH [1]

## ALAT NON-INVASIF UNTUK MEMBEDAKAN HIPERTENSI ARTERI PULMONAL DAN HIPERTENSI PULMONAL PADA GAGAL JANTUNG DENGAN FRAKSI EJEKSI BAIK
Saatdisfungsi  sistolik  pada  pasien  PH-HfrEF  biasanya  lebih  mudah  terdeteksi,  menemukan perbedaan  pasti  antara  PAH  dan  PH-HFpEF  lebih  sulit  untuk  dilakukan.  Tanpa  memperhatikan  ada tidaknya HP, ada alat-alat non-invasif yang dapat digunakan untuk menentukan keberadaan disfungsi diastolik ventrikel kiri. Standar baku emas untuk menilai fungsi diastolik ventrikel kiri adalah dengan menggunakan  estimasi  volume  ventrikel  kiri  dengan  metode  konduktansi invasif.  Sebagai  alternatif modalitas  non-invasif,  ekokardiografi  yang  komprehensif  (yang  dikombinasikan  dengan  peptida natriuresis)  dapat  digunakan  untuk  mendiagnosis  HF-pEF  berdasarkan  pernyataan  konsensus. Penilaian ekokardiografi untuk HF-pEF  meliputi estimasi LVEDP dengan mengukur E/E’, penilaian ukuran  atrium  kiri,  rasio  E/A,  dan  waktu  deselerasi.  Penjumlahan  skor  integratif  dari  5  variabel ekokardiografi  (rasio  RV/LV, left  ventricular  eccentricity  index/LVEI,  RV  forming  apex,  width and
inspiratory  collapse  of  IVC),  dan  juga  parameter  tambahan  seperti  bentuk RV  outflow  tract  Doppler envelope (RVOT notching) dapat digunakan untuk membedakan HP pre- dan post- kapiler [1,10].

## PENATALAKSANAAN HIPERTENSI PULMONAL PADA GAGAL JANTUNG KIRI
Dampak  prognostik HP  dan  disfungsi  ventrikel  kanan  pada  gagal  jantung  kiri  menyediakan rasionalisasi  untuk  mentargetkan  HP  sebagai  pilihan  terapi  tambahan  yang  potensial  baik  pada  HF- rEF  maupun  HF-pEF.  Meskipun  demikian,  sangat  penting  untuk  menentukan  penyebab  dan keparahan  HP,  sebelum  keputusan  untuk  menerapi  dibuat.  Oleh  karena  itu,  suatu  pemeriksaan diagnostik  yang  komprehensif  sangat  dibutuhkan,  dan  terapi  terhadap  gagal  jantung  (baik farmakologis  maupun  intervensi)  menjadi  satu-satunya  terapi  yang  dapat  diberikan.  Namun,  pilihan terapi  pada  HF-pEF  masih  sangat  terbatas,  dan  klasifikasi  HP  dapat  berbeda  pada  masing — masing individu [11,13].

## PENATALAKSANAAN PENYAKIT  JANTUNG  KIRI  DAN  PENURUNAN  TEKANAN PENGISIAN VENTRIKEL KIRI
Dampak  klinis  peningkatan  PAWP/LVEDP  dan  PAP  pada  pasien  gagal  jantung  kiri memerlukan  perhatian  khusus.  Terapi  yang  optimal  terhadap  penyakit  jantung  kiri  yang  mendasari meliputi  terapi  medis  (mencapai  target  dosis)  dan  terapi  intervensi  (yakni  CRT,  ICD,  LVAD, MitraClip)  seringkali  membantu  menurunkan tekanan  pengisian  jantung  kiri  dan  selalu  merupakan tujuan/target primer pada pengobatan pasien gagal jantung. Namun, pertimbangan hemodinamik paru dapat  membantu,  dan  deplesi  volume  biasanya  berkaitan  dengan  penurunan  substansial  tekanan pengisian  ventrikel  kiri  (PAWP/LVEDP),  PAP,  dan  TPG.  Pada  konteks  ini,  uji  trial  CHAMPION menunjukkan bahwa pertimbangan penggunaan PAP sebagai target terapi tambahan secara signifikan menurunkan laju hospitalisasi akibat gagal jantung, baik pada HF-rEF maupun HF-pEF [1,4].

## PERBAIKAN REGURGITASI MITRAL PADA GAGAL JANTUNG
Pada  pasien  HF-rEF  dengan  dilatasi  ruang  jantung  kiri,  regurgitasi  mitral  fungsional  adalah hal yang lumrah, dan dapat menjadi penyebab utama hipertensi pulmonal, dan berakibat peningkatan mortalitas.  Bahkan  HP  dan  disfungsi  ventrikel  kanan  yang  diinduksi  oleh  aktivitas  saat  ini menunjukkan  keterkaitan  dengan  outcome  yang  jelek  pada  pasien  dengan  regurgitasi  mitral asimptomatik.  Terapi  perbaikan  katub  mitral  menggunakan  pendekatan  berbasis  kateterisasi  seperti Mitral  Clipping  atau  Cardio-Band  menunjukkan  perbaikan  yang  signifikan  pada  hemodinamik  paru, termasuk  reduksi  PAP  dan  PAWP  rata-rata  (utamanya  via  reduksi  pada  v-wave)  dan  peningkatan curah jantung/indeks kardiak. Perbaikan katub mitral perkutaneus mampu memperbaiki gejala klinis, kapasitas  latihan,  kualitas  hidup,  dan  angka  hospitalisasi  akibat  gagal  jantung.  Oleh  karena  dapat berakibat HP pada pasien dengan gagal jantung kiri, maka perbaikan setiap kondisi regurgitasi mitral harus segera dimulai pada pasien yang telah mendapatkan terapi medis yang optimal [1,3].

## Terapi Target pada Hipertensi Pulmonal pada Pasien dengan Gagal Jantung Kiri
Berdasarkan dampak prognostik HP dan disfungsi ventrikel kanan pada HF-rEF dan HF-pEF, maka  terapi  HP  sebagai  tambahan  pada  terapi  gagal  jantung  tampaknya  cukup  menjanjikan.  Terapi target  yang  disetujui  untuk  terapi  dari  PAH  meliputi endothelin  receptor  antagonist (ERA), prostanoid,  phosphodiesterase-5  inhibitor (PDE5i),  dan stimulator  of  soluble  guanylate cyclase (sGC).  Perlu  ditekankan  bahwa  tidak  ada  satupun  dari  terapi  tersebut  merupakan  komponen  yang disetujui untuk terapi PH-LHD. Suatu kekhawatiran penggunaan obat dengan target untuk PAH ada pasien  dengan  LHD  adalah  terjadinya  vasodilatasi  pulmonal  dan  peningkatan  aliran  darah  pulmonal akibat peningkatan tekanan pengisian jantung kiri sehingga berpotensi menyebabkan edema paru dan dekompensatio kordis [1,3].
Beberapa  studi randomized  controlled  trial (RCT)  mempelajari  efikasi  dan  keamanan penggunaan  ERA  dan  prostanoid  pada  pasien  PH-LHD,  dan  menunjukkan  hasil  yang  tidak menguntungkan  atau  bahkan  terbukti  merugikan.  Sebagai  contoh,  pada  uji  trial  FIRST,  yang mempelajari efek epoprostenol intravena pada pasien PH-HFrEF, harus segera dihentikan oleh karena munculnya tren peningkatan mortalitas pada kelompok yang diterapi dibandingkan dengan kelompok yang diberi plasebo. Data mengenai penggunaan ERA pada pasien PH-HFpEF  masih sangat minim, dan berhubungan dengan peningkatan edema perifer. Suatu studi terbaru berfokus pada jalur NO pada pasien dengan PH-LHD (Tabel 2 ). Suatu studi RCT “RELAX” menunjukkan bahwa PDE5i sildenafil tidak memperbaiki konsumsi oksigen puncak dan kapasitas latihan pada pasien dengan HFpEF tanpa HP [3,4].
Suatu  metanalisis  dari  6  studi  RCT  yang  mempelajari  efikasi  dan  keamanan  PDE5i  pada pasien dengan  HFrEF  menunjukkan  bahwa  penambahan  PDE5i  dalam  regimen  terapi  mampu memperbaiki  hemodinamik  dam  kapasitas  latihan,  serta  menurunkan  gejala  klinis  dan  angka hospitalisasi  dibandingkan  dengan  plasebo.  Suatu cara  alternatif untuk  memodulasi jalur  NO  adalah dengan  stimulasi sGC. Suatu stimulator sGC, riociguat (yang telah disetujui untuk PAH dan CTEPH yang inoperabel), telah dipelajari pada 2 RCT pada pasien PH-LHD. Pada pasien dengan PH-HFrEF, uji  trial  LEPHT  gagal  untuk  mencapai  target  menurunkan  PAP  dibandingkan  plasebo,  namun menunjukkan peningkatan pada indeks kardiak dan penurunan PVR. Sedangkan pada pasien dengan PH-HFpEF,  uji  trial  DILATE  menunjukkan  hasil  yang  serupa.  Hal  ini  menunjukkan  efek sistemik dan/atau kardiak dari riociguat dibandingkan dengan efek vasodilatasi pulmonal [1,6,7].
Tabel 2. Ringkasan uji trial yang sedang diteliti maupun yang telah rampung mengenai PH-LHD 1

## KESIMPULAN
Pada pasien dengan gagal jantung kiri, hipertensi pulmonal sering ditemukan dan merupakan komplikasi  yang  mengancam  jiwa,  namun  sayangnya masih  sering  diabaikan  dalam  praktek  klinis sehari-hari.  Peningkatan  prevalensi  dan  insidens  gagal  jantung,  khususnya  HF-pEF,  dan  prognosis yang buruk pada pasien yang menunjukkan tanda hipertensi pulmonal dan disfungsi ventrikel kanan akibat gagal jantung kiri, membutuhkan suatu pengertian lebih lanjut mengenai patofisiologi PH-LHD dan untuk menentukan suatu pendekatan berbasis bukti pada manajemen pasien dengan gagal jantung yang  mengalami  hipertensi  pulmonal.  Adanya  terminologi  baru  dari  PH-LHD  (Ipc-PH  vs.  Cpc-PH) telah  meningkatkan  peran  penilaian  klinis  dan  membantu  mencegah  penggunaan  obat-obatan  PAH yang tidak tepat pada kondisi PH-LHD.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Rosenkranz  S,  Gibbs  JSR,  Wachter  R,  de  Marco  T,  Vonk-Noordegraaf  A,  Vachiery  JL.  Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37(12):942-54.
[2] Galie` N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M,Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, KlepetkoW, Opitz C,Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G; ESC Committee for PracticeGuidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis  and  treatment  of  pulmonary  hypertension:The  Task Force  for  the  Diagnosis  and Treatment  of  Pulmonary  Hypertensionof  the  European  Society  of  Cardiology  (ESC)  and  the European RespiratorySociety (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation(ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493 – 2537.
[3] Miller  WL,  Grill  DE,  Borlaug  BA.  Clinical  features,  hemodynamics,  and  outcomes  of pulmonary  hypertension  due  to  chronic  heart  failure  with  reduced  ejection  fraction.  JACC Heart Fail 2013; 1: 290 – 299.
[4] Gerges  C,  Gerges  M,  Lang  MB,  Zhang  Y,  Jakowitsch J,  Probst  P,  Maurer  G,  Lang  IM. Diastolic  pulmonary  vascular  pressure  gradient.  A  predictor  of  prognosis  in  out-ofproportio pulmonary hypertension. Chest 2013; 143: 758 – 766.
[5] Vachiery JL, Adir Y, Barbera JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V, De Marco T, Galie` N, Ghio  S,  Gibbs  JS,  Martinez  F,  Semigran  M,  Simonneau  G,  Wells  A,  Seeger  W.  Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl D): D100 – D108.
[6] Tampakakis E, Leary PJ, Selby VN, De Marco T, Cappola TP, Felker GM, Russell SD, Kasper EK, Tedford RJ. The diagnostic pulmonary gradient does not predict survival in patients with pulmonary hypertension due to left heart disease. JACC Heart Fail 2015; 3: 9 – 16.
[7] Dragu R, Rispler S, Habib M, Sholy H, Hammerman H, Galie N, Aroson D. Pulmonary arterial capacitance in patients with with heart failure and reactive pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail 2015; 17: 74 – 80.
[8] Mohammed SF, Hussain I, Abou Ezzeddine OF, Takahama H, Kwon SH, Forfia P, Roger VL, Redfield  MM.  Right  ventricular  function  in  heart  failure  with  preserved  ejection  fraction:  a community-based study. Circulation 2014; 130: 2310 – 2320.
[9] Ryan JJ, Rich JD, Thiruvoipati T, Swamy R, Kim GH, Rich S. Current practice for determining pulmonary  capillary  wedge  pressure  predisposes  to  serious  errors  in  the  classification  of patients with pulmonary hypertension. Am Heart J 2012; 163: 589 – 594.
[10] Paulus WJ, Tscho¨pe C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P,  Smiseth  OA,  De  Keulenaer  G,  Leite-Moreira  AF,  Borbe´  ly  A,  Edes  I,  Handoko  ML, Heymans  S,  Pezzali  N,  Pieske  B,  Dickstein  K,  Fraser  AG,  Brutsaert  DL.  How  to  diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular  ejection  fraction  by  the  Heart  Failure  and  Echocardiography  Associations  of  the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28:2539 – 2550.
[11] Rosenkranz S, Bondermann D, Buerke M, Felgendreher R, ten Freyhaus H, Gru¨nig E, de Haan F,  Hammerstingl  C,  Harreuter  A,  Hohenforst-Schmidt  W,  Kindermann  I,  Kindermann  M, Kleber  FX,  Kuckeland  M,  Ku¨bler  WM,  Mertens  D,  Mitrovic  V,  Opitz  C,  Schmeisser  A, Schulz U, Speich R, ZehW,Weil J. Pulmonary hypertension due to left heart disease: Updated recommendations  of  the  Cologne  Consensus  Conference  2011.  Int J  Cardiol  2011;  154:  S34 – S44.