## Efek Terapi Il-6 Inhibitor Tocilizumab Pada Pasien Kritis Covid 19: Tinjauan Terhadap Perubahan Skor SOFA, CRP, Prokalsitonin, dan Ferritin
Andi Wija Indrawan 1 *, Syafri K Ari 1 , Faisal Muchtar 1 , Hisbullah 1 , Haizah Nurdin 1 , Ari Santri Palinrungi 1
1.  Departemen Anestesiologi, Perawatan Intensif, dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia/ Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Badai sitokin menyebabkan perburukan pasien COVID-19. Terapi efektif dibutuhkan untuk  mengatasi  hiperinflamasi.  Tocilizumab  adalah  terapi  imunomodulator  yang  menunjukkan efektivitas terhadap badai sitokin yang berat pada penelitian sebelumnya. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan skor SOFA, CRP, Prokalsitonin, dan Ferritin sebelum dan setelah pemberian Tocilizumab pada pasien kritis COVID-19.
Metode: Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan desain cross sectional yang dilaksanakan di RSUP Wahidin Sudirohusodo periode pasien Maret 2020 - November 2021. Pemilihan sampel dengan total sampling yang memenuhi kriteria inklusi. Semua sampel akan diambil data rekam medis berupa skor SOFA, CRP, Prokalsitonin, dan Ferritin sebelum dan setelah pemberian Tocilizumab sampai hari ke-7 pemberian.
Hasil: Terdapat perbedaan bermakna skor SOFA sebelum dan setelah pemberian Tocilizumab sampai hari ke-7 (p<0,001) pada 23 sampel yang diuji dengan Friedman. Terdapat perbedaan bermakna kadar CRP sebelum dan setelah pemberian Tocilizumab mulai hari ke-2 (p<0,001) pada 42 sampel yang diuji Wilcoxon. Ditemukan perbedaan bermakna kadar CRP sebelum dan setelah pemberian hari ke 2, 4, hingga hari ke-7 (p<0,001) pada 28 sampel yang diuji dengan Friedman. Ada perbedaan bermakna  kadar  prokalsitonin  sebelum  dan  setelah  pemberian  Tocilizumab  mulai  hari  ke-2 (p<0,001) pada 42 sampel yang diuji Wilcoxon. Selanjutnya ditemukan perbedaan bermakna kadar prokalsitonin sebelum dan setelah pemberian pada hari ke 2, 4, hingga hari ke-7 (p<0,001) pada 20  sampel  yang  diuji  dengan  Friedman.  Ditemukan  perbedaan  bermakna  kadar  ferritin  sebelum sebelum dan setelah pemberian Tocilizumab mulai hari ke-2 (p<0,001) pada 42 sampel yang diuji Wilcoxon. Terdapat perbedaan bermakna kadar ferritin sebelum dan setelah pemberian pada hari ke 2, 4, hingga hari ke-7 (p<0,001) pada 20 sampel yang diuji dengan Friedman. Simpulan : Tocilizumab menghasilkan penurunan skor SOFA, kadar CRP, Prokalsitonin, dan Ferritin pada pasien kritis COVID-19.
Kata Kunci : COVID-19; CRP; Ferritin; Skor SOFA; Tocilizumab
*penulis korespondensi DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i1.270

## ABSTRACT
Background: Cytokine storms leads to worsening of condition in COVID-19 patients. Effective therapy is  needed  to  treat  hyperinflammation.  Tocilizumab  is  an  immunomodulatory  therapy  which  was effective against severe cytokine storms in previous studies. This study aimed to compare SOFA score, CRP, Procalcitonin, and Ferritin level before and after administration of Tocilizumab in critically ill COVID-19 patients Methods: This  analytical  observation  study  with  cross  sectional  design  were  performed  at Wahidin Sudirohusodo Hospital. Samples included the patients who met inclusion criteria in March 2020-November  2021.  All  samples  were  taken  from  medical  records  in  the  form  of  SOFA  Score, CRP, Procalcitonin  and Ferritin level before and  after Toculizimab  administration until  7th day  of administration.
Results: There were significant differences of SOFA scores before and after the 2, 4, and 7th day (p<0,001) in 23 samples by Friedman test. There were significant differences of CRP levels before starting from day 2 after administration of Tocilizumab (p<0,001) in 42 samples by Wilcoxon test. There were significant differences of CRP levels before and after administration on day 2, 4, and 7 (p<0,001) in 28 samples by Friedman test. There were significant differences of procalcitonin levels starting from day 2 after administration of Tocilizumab (p<0,001) in 42 samples by Wilcoxon test. There were significant differences of procalcitonin levels before and after administration on day 2, 4, and 7 (p<0,001) in 20 samples by Friedman test. There was a significant difference in ferritin levels starting from day 2 after administration of Tocilizumab (p<0,001) in 42 samples by Wilcoxon test. There were significant differences in ferritin levels before and after administration on day 2,4, and 7 (p<0,001) in 20 samples by Friedman test.
Conclusion: Tocilizumab resulted in a decrease in SOFA score, CRP, Procalcitonin, and Ferritin level in critically ill COVID-19 patients
Keywords: COVID-19; CRP; Ferritin; SOFA Score; Tocilizumab
ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Therapeutic Effects Of Il-6 Inhibitor Tocilizumab in Critically Covid-19 Patients: Overview of Changes in SOFA Score, CRP, Procalcitonin, And Ferritin
Andi Wija Indrawan 1*, Syafri K Arif 1 , Faisal Muchtar 1, Hisbullah 1 , Haizah Nurdin 1 , Ari Santri Palinrungi 1
1.  Department  of  Anesthesiology,  Intensive  Therapy,  and  Pain  Management,  Faculty  of Medicine, Hasanuddin University, Makassar, Indonesia/ Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital, Makassar, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i1.270
Badai sitokin menyebabkan terjadinya perburukan pasien COVID-19 yang terjadi secara cepat dengan angka mortalitas yang tinggi. Sejak munculnya pandemi COVID-19 tahun 2019, tercatat lebih dari 4 juta orang meninggal di seluruh  dunia.  Jumlah  kematian  di  Indonesia akibat Covid-19 yaitu 120.000 jiwa. 1,2,3 Replikasi SARS-CoV-2  menghasilkan  efek  sitopatik  pada sel target, menyebabkan pyroptosis sehingga menginduksi sintesis interleukin-1 (IL-1) dan sitokin proinflamasi lainnya termasuk IL-6. Asal patogenetik  badai  sitokin  dikaitkan  dengan disregulasi dan sintesis dari berbagai sitokin (pro- inflamasi, imunoregulasi, dan anti-inflamasi) dan kemokin, yang mencerminkan aktivasi patologis imunitas bawaan dan didapat (Th1 dan Th17). 4,5,6 Terapi yang efektif dan aman dibutuhkan untuk mengatasi  hiperinflamasi  sehingga  diharapkan dapat  mencegah  terjadinya  kematian.  Studi sebelumnya  telah  memperlihatkan  bahwa terapi dengan imunomodulator dan terapi imunosupresif  dapat  dipertimbangkan  sebagai terapi  pilihan  pada  infeksi  COVID-19  yang berat. 1,2,3 Terdapat beberapa pilihan terapi imun. omodulator  dan  terapi  immunosupresif  pada kondisi COVID-19 berat, diantaranya adalah Interleukin-6  Inhibitor  tocilizumab.  Terapi  anti IL-6  dapat  menstabilisasi  membran  kapiler alveolar, menurunkan edema dinding alveolar, dan mencegah atau memperbaiki Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).  Terapi tocilizumab pada pasien badai sitokin COVID-19 juga memberikan hasil yang cukup menjanjikan pada penelitian sebelumnya. 7, 8, 9 Berdasarkan latar belakang yang sudah dijabarkan di atas, peneliti tertarik untuk meneliti mengenai “Efek terapi IL-6 inhibitor Tocilizumab pada pasien kritis Covid 19: Tinjauan terhadap perubahan  skor  SOFA,  CRP,  Prokalsitonin,  dan Ferritin”.

## METODE PENELITIAN
RSUP  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo  Makassar sesuai dengan protokol penatalaksanaan COVID-19 yang diberikan berdasarkan tanda klinis  terjadinya  badai  sitokin.  Semua  sampel juga telah mendapatkan terapi standar sesuai protokol  penatalakasanaan  COVID-19.  Sampel penelitian  adalah  populasi  yang  memenuhi kriteria inklusi. Kriteria inklusi penelitian adalah pasien kritis COVID-19 yang mendapatkan terapi tocilizumab yang diberikan atas dasar protokol tatalaksana COVID-19. Kriteria ekslusi penelitian adalah  pasien  yang  hipersensitif  terhadap tocilizumab, pasien yang menolak intubasi atau terapi oksigen, dan pasien meninggal <24 jam setelah  pemberian  tocilizumab.    Kelaikan  etik ( ethical clearance )  didapatkan  dari  Komisi  Etik Penelitian  Biomedis  pada  Manusia,  Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.
Pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan ekslusi dengan total 42 sampel, kemudian diambil datanya mengenai karakteristik pasien, skor SOFA, kadar CRP, prokalsitonin dan ferritin sebelum  dan  setelah  pemberian  tocilizumab. Data yang diperoleh diolah dan hasilnya ditampilkan dalam bentuk narasi, tabel, atau grafik  untuk  semua  variabel  yang  diteliti.  Data yang memenuhi kriteria ditabulasi dalam tabel induk  menggunakan  Microsoft  Excel,  analisis menggunakan SPSS for Windows 25.0 dengan uji statistik Friedman dan Wilcoxon.

## PENDAHULUAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik observasional dengan desain cross sectional yang dilakukan  di  RSUP  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo Makassar pada periode pasien Maret 2020 2020 hingga November 2021. Populasi yang termasuk ke dalam penelitian  ini  adalah pasien COVID-19 kritis    yang    menerima   terapi   tocilizumab   di

## HASIL PENELITIAN
Tabel 1 menunjukkan bahwa sampel didominasi oleh  laki-laki  (61,9%),  usia  rata-rata  56  tahun, status  gizi normoweight 71,8%, overweight 26,2%,  komorbid  terbanyak  adalah  hipertensi (54,8%).  Sebanyak  83,3%  sampel  penelitian mengalami  gejala  berat  dan  16,7%  mengalami gejala sedang.  Sebanyak 9,5% menggunakan Non Rebreathing Mask (NRM), 66,7% menggunakan High Flow Nasal Cannula (HFNC)  dan  23,8% menggunakan ventilator mekanik. Tabel  2  menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat perbedaan bermakna pada pengukuran  antara sebelum hingga dua hari setelah pemberian tocilizumab  pada  42  sampel  yang  diuji dengan  menggunakan    uji  Wilcoxon  namun terdapat perbedaan bermakna skor SOFA pada pengukuran sebelum pemberian dan setelah pemberian  pada  hari  ke  2, 4,  dan  7  ( p < 0,001 )

## Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian
Karakteristik Sampel Mean±SD / Median (min-max) Umur (tahun) 56,88±15,31 Berat Badan (kg) 60 (50-90) Tinggi Badan (cm) 162,07±7,58 Kategori n % Jenis Kelamin Laki-laki 26 61,9 Perempuan 16 38,1 Status Gizi Underweight 0 0 Normoweight 30 71,4 Overweight 11 26,2 Obese 1 1 2,4 Obese 2 0 0 Morbid Obese 0 0 Komorbid Hipertensi 23 54,8 DM Tipe 2 19 45,2 Penyakit Jantung 5 11,9 Penyakit Ginjal 5 11,9 Penyakit Paru 2 4,8 Derajat Gejala Ringan 0 0 Sedang 7 16,7 Berat 35 83,3 Modalitas Terapi Oksigen Non Rebreathing Mask 4 9,5 High Flow Nasal Canule 28 66,7 Ventilator mekanik 10 23,8
pada  23  sampel  yang  diuji  dengan  Friedman dan ditemukan kecenderungan penurunan yang bermakna secara statistik. Tabel 3 menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna  antara  kadar  CRP  pada  pengukuran sebelum sampai hari ke 2 setelah pemberian tocilizumab   ( p < 0,001 )   pada  42   sampel  yang
diuji  dengan  Wilcoxon.  Terdapat  perbedaan bermakna  antara  kadar  CRP  pada  pengukuran sebelum pemberian dan setelah pemberian tocilizumab pada hari ke 2, 4, dan 7 ( p < 0,001 ) pada  28  sampel  yang  diuji  dengan  Friedman dan ditemukan kecenderungan penurunan yang bermakna secara statistik.

## Tabel 2. Perbandingan skor SOFA
Variabel Penelitian N Sebelum Pemberian Tocilizumab Hari ke-2 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-4 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-7 Setelah Pemberian Tocilizumab Nilai p Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) SOFA 42 2,5 (1-13) 2,5 (1-13) - - 0,102 23 3 (1-9) 3 (1-9) 3 (0-7) 2 (0-6) <0,001*
*Data diuji dengan Uji Wilcoxon dan Uji Friedman ( p < 0,05 dinyatakan bermakna)

## Tabel 3. Perbandingan kadar CRP
Variabel Penelitian N Sebelum Pemberian Tocilizumab Hari ke-2 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-4 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-7 Setelah Pemberian Tocilizumab Nilai p Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Kadar CRP (mg/l) 42 121,2 (6,9-495,5) 60,25 (2,5-335,9) - - <0,001* 28 125,6 (6,9-293,2) 48,8 (2,5-192,0) 20,7 (0,8-103,9) 9,2 (0,1-130,0) <0,001*
*Data diuji dengan Uji Wilcoxon dan Uji Friedman ( p < 0,05 dinyatakan bermakna)
Tabel  4  menunjukkan  adanya  perbedaan bermakna antara kadar prokalsitonin pada pengukuran sebelum sampai hari ke 2 setelah pemberian  tocilizumab ( p < 0,001 ) pada 42 sampel yang diuji  dengan uji Wilcoxon. Terdapat perbedaan bermakna antara kadar prokalsitonin
pada pengukuran sebelum pemberian dan setelah  pemberian  pada  hari  ke  2, 4, dan  7  ( p < 0,001 ) pada 20 sampel yang diuji dengan menggunakan  uji  Friedman  dan  ditemukan kecenderungan penurunan yang bermakna secara statistik.
Tabel 4. Perbandingan kadar prokalsitonin Variabel Penelitian N Sebelum Pemberian Tocilizumab Hari ke-2 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-4 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-7 Setelah Pemberian Tocilizumab Nilai p Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Kadar Prokalsitonin (ng/ml) 42 0,325 (0,05-74,36) 0,235 (0,05-67,17) - - <0,001* 20 0,35 (0,05-11,21) 0,25 (0,05-6,37) 0,175 (0,05-3,81) 0,05 (0,00-3,01) <0,001*
*Data diuji dengan Uji Wilcoxon dan Uji Friedman ( p < 0,05 dinyatakan bermakna)
Tabel 5 menunjukkan bahwa Terdapat perbedaan bermakna  kadar  ferritin  pada  pengukuran sebelum sampai hari ke 2 setelah pemberian tocilizumab  ( p < 0,001 ) pada 42 sampel yang diuji  Wilcoxon.  Terdapat  perbedaan  bermakna
kadar  ferritin  pada  pengukuran  sebelum pemberian dan setelah pemberian pada hari ke 2, 4, dan 7 ( p < 0,001 ) pada 20 sampel yang diuji dengan Friedman dan ditemukan kecenderungan penurunan yang bermakna secara statistik
Tabel 5. Perbandingan kadar ferritin Variabel Penelitian N Sebelum Pemberian Tocilizumab Hari ke-2 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-4 Setelah Pemberian Tocilizumab Hari ke-7 Setelah Pemberian Tocilizumab Nilai p Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Median (Min-Max) Kadar Ferritin (ng/l) 42 1200 (37,8-8218,0) 1200 (35,76-5625,7) - - <0,001* 20 1423,44 (37,8-8218,0) 1242,2 (35,76-5625,5) 863,7 (34,93-4331,6) 621,3 (33.38-4213,3) <0,001*
*Data diuji dengan Uji Wilcoxon dan Uji Friedman ( p < 0,05 dinyatakan bermakna)

## PEMBAHASAN
Tocilizumab adalah antibodi anti-IL-6 monoklonal humanized rekombinan.  Tocilizumab  berikatan dengan  IL-6R  untuk  menghambat  pensinyalan klasik dan trans yang dimediasi sIL-6R dan mIL- 6R.  Meskipun  mekanisme  aksi  molekuler  yang mendasari antibodi ini masih belum jelas, tetapi telah  dilaporkan  bahwa  obat  ini  memainkan peran  penting  dalam  perbaikan  pasien  COVID yang  serius.  Langer-Gould et al .  melaporkan bahwa efektivitas tocilizumab dalam penelitian kohort retrospektif terhadap 52 pasien COVID-19 yang mengalami kondisi badai sitokin adalah 42,3%. 4,5,10 Studi lain juga melaporkan bahwa terapi anti-IL-6 dapat menstabilisasi membran kapiler alveolar, menurunkan edema dinding alveolar, dan mencegah atau memperbaiki ARDS. 6 Tocilizumab direkomendasikan  untuk  pasien  dewasa  dan anak untuk menurunkan badai sitokin, dan diberikan pada fase awal pneumonia. 4,6,11,12 Sebuah guideline Italia menganjurkan tocilizumab  diberikan  pada  pasien  dengan pneumonia  interstitial  dan  gagal  napas  berat, disertai dengan peningkatan IL-6, CRP/D-dimer/ fibrinogen/ferritin. 13
Skor SOFA adalah metode skoring yang digunakan untuk mengetahui adanya disfungsi organ pada sepsis. Pada penelitian menunjukkan skor SOFA tampak tidak berubah sejak sebelum pemberian sampai hari ke-2 setelah pemberian tocilizumab, namun  skor  SOFA  mengalami  penurunan  yang signifikan sejak sebelum pemberian tocilizumab sampai  hari  ke-7.  Yang et al .  mengemukakan skor SOFA > 2 menunjukkan derajat keparahan dan  skor  >  5  menunjukkan  peningkatan  risiko perburukan  sampai  kematian.  Berdasarkan asumsi  tersebut,  penurunan  skor  SOFA  pada penelitian  ini  kemungkinan  disebabkan  oleh skor  SOFA  yang  relatif  rendah  (median  <  5) yang memungkinkan perbaikan setelah terapi tocilizumab diberikan bahkan berkaitan dengan penurunan mortalitas hingga < 10%. 14,15
CRP merupakan suatu penanda inflamasi dengan satuan  ukur  mg/l.  Penelitian  menunjukkan, kadar CRP mengalami penurunan yang signifikan sejak  pemberian  tocilizumab  mulai  hari  ke-2 sampai ke-7. Penurunan kadar CRP sudah terjadi sejak   48   jam   setelah   pemberian   tocilizumab
Hal  ini  sesuai  dengan  temuan  Khurshid et al ., Morrison et al .,  dan  Rajendram et al .  yang melakukan observasi kadar CRP. Hasilnya kadar CRP mengalami penurunan yang signifikan pada pasien yang menerima tocilizumab. Hal tersebut menunjukkan penurunan derajat inflamasi akibat pemberian tocilizumab dan dapat menurunkan derajat  keparahan  dari  infeksi  COVID-19  yang diderita. 16,21,22
Prokalsitonin  merupakan  penanda  inflamasi dengan  satuan  ukur  ng/ml.  Penelitian menunjukkan kadar prokalsitonin mengalami penurunan  yang  signifikan  sejak  pemberian tocilizumab  mulai  hari  ke-2  sampai  ke-7. Penurunan  prokalsitonin  setelah  pemberian tocilizumab juga diperlihatkan oleh sebuah meta- analisis.  Prokalsitonin  didapatkan  menurun sejak  hari  ke-3  setelah  pemberian  tocilizumab. Pemberian dini tocilizumab juga terbukti dapat menurunkan kadar prokalsitonin hingga hari ke-5  setelah  pemberian.  Pada  infeksi  berat COVID-19  pun  kadar  Prokalsitonin  menurun melalui pemberian tocilizumab. 18,19,20
Ferritin  merupakan  suatu  protein  pengikat zat  besi  dengan  satuan  ukur  ng/ml.  Penelitian menunjukkan  kadar  ferritin  mengalami penurunan  yang  signifikan  sejak  pemberian tocilizumab  mulai  hari  ke-2  sampai  ke-7.  Hasil yang  serupa  diperlihatkan  oleh  Khurshid et al . yang mengemukakan penurunan kadar Ferritin 48 jam setelah pemberian tocilizumab. Temuan ini  juga  sesuai  dengan  temuan  Morrison et al. yang memperlihatkan tren penurunan signifikan pada kadar ferritin setelah pemberian tocilizumab sampai hari ke-15. Penurunan yang terjadi bahkan masih berlangsung hingga hari ke- 28 penurunan kadar ferritin setelah pemberian tocilizumab memungkinkan menurunnya severitas  infeksi  COVID-19  pada  penderita. 21, 22, 23, 24

## SIMPULAN
Terapi tocilizumab menghasilkan penurunan skor SOFA sampai hari ke-7 setelah pemberian, dan penurunan kadar CRP, prokalsitonin dan ferritin pada hari ke-2 setelah pemberian pada pasien kritis  COVID-19.  Perlu  adanya  penelitian  lanjut mengenai  hubungan  antara  pemberian  IL-6 inhibitor  tocilizumab  terhadap  komorbid  dan berbagai  karakteristik  pasien,  membandingkan

## KONFLIK KEPENTINGAN
kadar  IL-6  sebelum  dan  sesudah  pemberian obat,  serta  menganalisis  faktor-faktor  lain yang  memperberat  infeksi  covid  selain  sitokin proinflamasi IL-6.
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  WHO Coronavirus (COVID-19). Covid19.who. int.  2021  [cited  19  August  2021].  Available from: https://covid19.who.int
2.  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia [Internet].  Kemkes.go.id.  2021  [cited  19 August 2021]. Available from: https://www. kemkes.go.id
3.  Li  HP,  He  X,  Zhang  L,  Li  CX,  Li  SQ,  Li  QY. Therapeutic  Agents  Rounding  Up  the Immunopathology  of  COVID-19.  Ther.  Clin. Risk Manag. 2021; 17:657-68.
4.  Blanco-Melo  D,  Nilsson-Payant  BE,  Liu WC,  Uhl  S,  Hoagland  D,  Moller  R,  et  al. Imbalance  Host  Response  to  SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020; 181(5):1036-45.
5.  Hadjadj  J,  Yatim  N,  Barnabei  L,  Corneau  A, Boussier  J,  Smith  N,  et  al.  Impaired  type I  interferon  activity  and  inflammatory responses  in  severe  COVID-19  patients. Science. 2020; 369(6504):718-24.
6.  Nasonov  E,  Samsonov  M.  The  role  of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19.  Biomed  Pharmacother.  2020; 131:110698.
7.  Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release  syndrome  (CRS)?.  J  Autoimmun. 2020; 111:102452.
8.  Prete  M,  Favoino  E,  Catacchio  G,  Racanelli V,  Perosa  F.  SARS-CoV-2  Inflammatory Syndrome.  Clinical  Features  and  Rationale for Immunological Treatment. Int J Mol Sci. 2020; 21(9):3377.
9.  Mazzoni  A,  Salvati  L,  Maggi  L,  Capone  M, Vanni A, Spinicci M, et al. Impaired immune cell  cytotoxicity  in  severe  COVID-19  is  IL-6 dependent. J Clin Invest. 2020; 130(9):4694- 703.
10. Langer-Gould  A,  Smith  JB,  Gonzales  EG,
Castillo RD, Figueroa JG, Ramanathan A, et al. Early identification of COVID-19 cytokine storm  and  treatment  with  anakinra  or tocilizumab. Int J Infect Dis. 2020; 99:291-7. 11. Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release  syndrome  (CRS)?  J  Autoimmun. 2020; 111:102452.
12. Abbasifard  M,  Khorramdelazad  H.  The bio-mission  of  interleukin-6  in  the pathogenesis  of  COVID-19:  A  brief  look  at potential therapeutic tactics. Life Sci. 2020; 257:118097.
13. Pelaia C, Tinello C, Vatrella A, Sarro GD, Pelaia G.  Lung  under  attack  by  COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic  implications.  Ther  Adv  Respir Dis. 2020;14:175346662093350.
14. Yang Z, Hu Q, Huang F, Xiong S, Sun Y. The prognostic  value  of  the  SOFA  score  in patients  with  COVID-19:  A  retrospective, observational  study.  Medicine  (Baltimore). 2021; 100(32):e26900.
15. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-lepri A, Milic J,  Tonelli  R,  Menozzi  M,  et  al.  Tocilizumab in  patients  with  severe  COVID-19:  a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):474-84.
16. Rajendram  P;Sacha  GL,  Mehkri  O,  Wang  X, Han X, Vachharajani V et al. Tocilizumab in Coronavirus  Disease  2019  -  Related  Critical Illness: A Propensity Matched Analysis. Crit Care Explor. 2021;3(1):e0327.
17. Alattar R, Ibrahim TBH, Shaar SH, Abdalla S, Shukri  K,  Daghfal  JN,  et  al.  Tocilizumab  for the treatment of severe coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020;92(10):2042-9.
18. Hariyanto  TI,  Kurniawan  A.  Tocilizumab administration  is  associated  with  the reduction  in  biomarkers  of  coronavirus disease  2019  infection.  J  Med  Virol.  2021; 93(3):1832-6.
19. Issa N, Dumery M, Guisset O, Mourissoux G, Bonnet F, Camou F. Feasibility of tocilizumab in ICU patients with COVID-19. J Med Virol. 2021; 93(1):46-7.
20. Rossi ND, Scarpazza C, Filippini C, Cordioli C, Rasia S, Mancinelli CR,  et al. Early use of low dose tocilizumab in patients with COVID-19:
A retrospective cohort study with a complete follow-up. EClinicalMedicine. 2020; 100459.
21. Khurshid  S,  Rahman  N,  Ahmed  S,  Ahmad
B,  Khurshid  M,  Muhammad  A,  et  al.  Early Fall  in  C  -  reactive  protein  (CRP)  Level Predicts Response to Tocilizumab in Rapidly Progressing  COVID-19:  Experience  in  a Single-Arm  Pakistani  Center.  Cureus.  2021; 13(11):e20031.
22. Morrison AR, Johnson JM, Griebe KM, Jones MC,  Stine  JJ,  Hencken  LN,  et  al.  Clinical characteristics  and  predictors  of  survival  in adults     with      coronavirus     disease   2019 receiving  tocilizumab. J   Autoimmun.   2020;
114:102512. 23. Henderson LA, Canna SW, Schulert GS, Volpi S, Lee PY, Kernan KF, et al. On the Alert for Cytokine Storm: Immunopathology in COVID -19. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(7):1059- 63.
24. Henry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, Plebani M,  Lippi  G.  Hematologic,  biochemical and  immune  biomarker  abnormalities associated with severe illness and mortality in  coronavirus  disease  2019  (COVID-19):  a meta-analysis.  Clin  Chem  Lab  Med.  2020; 58(7):1021-8.