## KADAR C-REACTIVE PROTEIN, D-DIMER, DAN LAKTAT DEHIDROGENASE SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN COVID-19 PADA ANAK: SEBUAH KAJIAN SISTEMATIS
Laureen Celcilia 1 , Macmilliac Lam 1
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Depok

## ABSTRAK
Pendahuluan:  Coronavirus  Disease (COVID-19)  merupakan  penyakit infeksius  akibat  virus Severe  Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).  Di  tengah  lonjakan  kasus  COVID-19,  Indonesia  memiliki tingkat  kematian  anak  akibat  COVID-19  yang  tertinggi  di  dunia.  Belum banyak  studi  yang  menjelaskan  karakteristik  laboratorium  sebagai  faktor prognosis COVID-19 berat pada anak. Kajian sistematis ini bertujuan untuk menilai  faktor  prognosis  dari  temuan  laboratorium,  khususnya c-reactive protein (CRP),  D-dimer,  dan  laktat  dehidrogenase  (LDH),  untuk memprediksi keparahan COVID-19 pada anak.
Metode: Penelusuran  sistematis  dilakukan  melalui  PubMed,  Scopus, Cochrane,  dan  Google  Scholars  untuk  mencari  studi  yang  meninjau  nilai prognosis dari CRP, D-dimer, dan LDH pada anak dengan COVID-19. Dua reviewer secara  independen  melakukan  skrining  judul  dan  abstrak,  seleksi studi berdasarkan kriteria eligibilitas, ekstraksi data, dan penilaian risiko bias dengan instrumen Newcastle-Ottawa Scale . Hasil: Kajian  sistematis  ini  meninjau  11  studi  dengan  total  3424  subjek. Kadar CRP meningkat secara signifikan pada pasien anak dengan COVID- 19  berat/kritis.  Terdapat  tren  peningkatan  D-dimer  dan  LDH  pada  kasus COVID-19 berat, tetapi bukti yang ada bersifat lemah.
Simpulan: Kadar  CRP  dapat  menjadi  biomarker  potensial  untuk memprediksi  tingkat  keparahan  COVID-19  pada  anak  sehingga  perawatan dini  dan  observasi  ketat  dapat  dimulai  untuk  meningkatkan  luaran  COVID- 19  pada  pasien  anak.  Penelitian  lebih  lanjut  mengenai  kadar  D-dimer  dan LDH  sebagai  penanda  keparahan  COVID-19  masih  dibutuhkan  untuk memberikan rekomendasi kuat.
Kata Kunci: Biomarkers, COVID-19, C-Reactive Protein, Prognosis
Korespondensi:

## Macmilliac Lam
Email Korespondensi:

## macmilliac@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 04 Agustus 2021 Selesai revisi: 31 Oktober2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.446

## JIMKI : JURNAL ILMIAH MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA e-ISSN : 2721-1924 ISSN : 2302-6391
LEVELS OF C-REACTIVE PROTEIN, D-DIMER, AND LACTATE DEHYDROGENASE AS PREDICTORS OF COVID-19 OUTCOME IN CHILDREN: A SYSTEMATIC REVIEW

## ABSTRACT
Background:  Coronavirus  Disease  (COVID-19)  is  an  infectious  disease  caused  by  Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). During a surge in COVID-19 cases, Indonesia  had  the  highest  child  mortality  rate  due  to  COVID-19.  There  have  not  been  many studies that explain the laboratory characteristics as a prognostic factors of severe COVID-19 in children.  This  systematic  review  aimed  to  assess  the  prognostic  factor  of  laboratory  findings, specifically c-reactive protein (CRP), D-dimer, and lactate dehydrogenase (LDH), to predict the severity of COVID-19 in children.
Methods:  We  performed  a  systematic  search  with standardized  descriptors  and  synonyms  on August  1st,  2021  of  the  PubMed,  Scopus,  Cochrane,  and  Google  Scholars  to  identify  studies analyzing  the  prognostic  value  of  CRP,  D-dimer,  and  LDH  in  children  with  COVID-19.  Two reviewers  independently  screened  the  retrieved  titles  and  abstracts,  selected  eligible  studies, extracted  data  from  the  included  studies,  and  appraised  the  risk  of  bias  using  the  Newcastle- Ottawa Scale.
Results:  Eleven  studies  with  a  total  of  3424  subjects  were  selected.  CRP  levels  were significantly increased in pediatric patients with severe/critical COVID-19. An increasing trend of D-dimer and LDH was observed in severe COVID-19 cases, but the evidence is weak. Conclusion: CRP levels can be a potential biomarker to predict greater severity of COVID-19 in children, so early management and close observation can be initiated to improve the outcome of COVID-19  in  pediatric  patients.  Further  studies  on  D-dimer  and  LDH  levels  as  markers  of COVID-19 severity are still needed to provide strong recommendations.
Keywords: COVID-19, C-Reactive Protein, Biomarkers, Prognosis

## 1.  PENDAHULUAN
Coronavirus Disease
(COVID-19)
adalah  penyakit  infeksius  yang  disebabkan oleh virus corona baru, yakni Severe Acute
Respiratory Syndrome
Coronavirus 2
(SARS-CoV-2). [1] Berdasarkan  data  Satuan Tugas  Penanganan  COVID-19  per  31  Juli 2021, kasus positif COVID-19 telah mencapai 3.409.658 orang dengan 12,83% di antaranya merupakan anak-anak berusia 0-18 tahun. [2] Sebuah studi yang dilakukan di  Nusa  Tenggara  Barat  melaporkan sebanyak  37,7%  anak  yang  bergejala dirawat  di  rumah  sakit  akibat  COVID-19 dengan  sebagian  besar  memiliki  gejala berat,  terutama  pneumonia  (70%). [3] Selain itu,  studi  yang  meneliti  tingkat  mortalitas  di salah  satu  rumah  sakit  tersier  di  Jakarta menemukan  angka  kematian  pada  kasus terkonfirmasi  COVID-19  pada  anak  adalah 40%. [4] Meskipun  jumlah  kematian  anak akibat COVID-19 di Indonesia  lebih rendah dibandingkan  kelompok  usia  lain,  tetapi jumlah tersebut merupakan yang tertinggi di dunia  (1,01%),  mengalahkan Amerika Serikat  (0,26%)  yang  termasuk  negara
dengan  total  kasus  COVID-19  tertinggi  di dunia. [2,5]
Sebagian  besar  anak  dengan  COVID- 19  mempunyai  gejala  ringan  atau  tidak menunjukkan gejala sama sekali. [6] Namun, beberapa  kasus  COVID-19  ringan  dapat berkembang  menjadi  penyakit  yang  parah dengan  komplikasi  yang  mengancam  jiwa sehingga memerlukan rawat inap, perawatan  intensif,  atau  ventilator. [7] Oleh karena  itu,  identifikasi  dan  pengobatan  dini pada pasien sangat penting untuk mengurangi  keparahan  penyakit.  Sejumlah studi  telah  menunjukkan  bahwa  perubahan kadar biomarker darah  memiliki  kaitan dengan  tingkat  keparahan  dan  kematian pasien  dengan  COVID-19. [8 –11] Salah satunya  yaitu  serum c-reactive  protein (CRP)  yang  kadarnya  berubah  secara signifikan  pada  pasien  COVID-19  berat. CRP  adalah  protein  yang  diproduksi  oleh hati  sebagai  penanda  awal  infeksi. [7] Ada pula D-dimer, yakni produk degradasi fibrin yang  berpotensi  sebagai  biomarker  yang menandakan  terjadinya  koagulopati,  suatu indikator penting dari perkembangan
penyakit  COVID-19. [12,13] Selain  itu,  enzim laktat dehidrogenase (LDH) juga ditemukan meningkat  pada  sebagian  besar  pasien COVID-19. [14] Ketiga biomarker di  atas  terbukti memiliki  hubungan  yang  signifikan  dengan keparahan  COVID-19,  khususnya  pada orang dewasa. Akan tetapi, temuan laboratorium  pada  anak  dengan  COVID-19 berbeda  pada orang  dewasa. [15] Maka  dari itu,  kajian  sistematis  ini  bertujuan  untuk mengevaluasi bukti tentang fungsi biomarker  CRP,  D-dimer,  dan  LDH  dalam memprediksi  keparahan  COVID-19  pada anak.  Dengan  demikian,  identifikasi  dan penanganan  dapat  dilakukan  lebih  cepat dan  efektif  sehingga  diharapkan  dapat menurunkan  angka  mortalitas  anak  akibat COVID-19.

## 2. METODE 2.1  Strategi Pencarian
Tinjauan sistematis ini dibuat berdasarkan  pedoman Preferred  Reporting Items  for  Systematic  Review  and  Meta- Analyses (PRISMA).  Kami  melakukan pencarian pada database PubMed, Scopus, Cochrane,  dan  Google  Scholars  antara  1 Januari  2020  dan  1  Agustus  2021  dengan menggunakan
kata kunci
" child ", " pediatric ”,  " C-Reactive  Protein ",  “ Lactate Dehydrogenase ”,  “ D-dimer ”,  " coronavirus 2019",  "COVID-19",  "2019-nCoV",  "SARS- CoV-2", dan “ outcome ”. Studi yang  ditinjau adalah studi dalam bahasa Inggris.
Kami menetapkan kriteria inklusi sebagai  berikut:  (1)  studi  non-RCT  atau studi observasional lainnya, (2) subjek studi merupakan pasien anak dengan COVID-19, (3)  studi  yang  mempelajari  signifikansi CRP,  D-dimer,  atau  LDH  terhadap  luaran COVID-19.  Semua  studi  dievaluasi  oleh dua reviewer (ML  dan  LC)  dengan menyaring  judul  dan  abstrak  untuk  dinilai relevansi  dan  kelayakannya.  Teks  lengkap ( full  text )  dari  referensi  yang  dianggap memenuhi  syarat  oleh  setidaknya  satu peninjau  kemudian  dipelajari.  Studi  yang memenuhi  syarat  untuk  diambil  adalah studi  observasional  yang  memberikan  data yang  jelas  berupa  temuan  laboratorium kasus  COVID-19  pada  pasien  anak  dan dapat  diekstraksi.  Kami  mengeksklusi  studi editorial, case series , dan case report , serta artikel  lengkap  ( full  text )  yang  tidak  dapat diakses.
Gambar 1. Strategi Pencarian Literatur.

## 2.2 Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas Studi
Dari  studi  yang  terkumpul,  kami mengekstraksi  data-data  yang  relevan. Data  yang  relevan  meliputi  penulis  dan tahun  publikasi,  desain  studi,  ukuran sampel,  usia,  hasil  laboratorium,  dan luaran.  Studi-studi  non  RCT  akan  dinilai kualitasnya menggunakan Newcastle- Ottawa  Scale (NOS)  dengan  skor  7-9 dianggap  memiliki  risiko  bias  yang  rendah, skor  4-6  memiliki  risiko  bias  yang  tinggi, dan  skor  0-3  memiliki  risiko  bias  sangat tinggi.  Penilaian  kualitas  studi  dilakukan oleh  kedua reviewer (ML  dan  LC).  Jika terdapat perbedaan, akan dilakukan diskusi hingga  tercapai  kesepakatan  antara  kedua penulis.

## 3. PEMBAHASAN
3.1   Hasil Seleksi Studi
Dalam  kajian  sistematis  ini,  11  studi ditinjau  dengan  total  pasien  anak  yang terkonfirmasi  positif  COVID-19  sebanyak 3424  orang.  Sebelas  studi  tersebut  terdiri dari  9  studi  kohort  retrospektif  dan  2  studi kohort  prospektif.  Terdapat  tiga  studi  yang meneliti  ketiga  marker  (CRP,  D-dimer, LDH),  tiga  studi  yang  meneliti  marker  CRP dan  D-dimer,  satu  studi  yang  meneliti marker  CRP  dan  LDH,  dan  empat  studi meneliti  satu  marker  (CRP).  Karakteristik studi  dan  hasil  ekstraksi  data  dapat  dilihat pada  Tabel  1.  Berdasarkan  penilaian kualitas  studi,  enam  studi  memiliki  skor  9 dan  lima  studi  memiliki  skor  8.  Hal  ini berarti studi yang diinklusikan  dalam kajian
sistematis  ini  memiliki  kualitas  baik  dan risiko  bias  yang  rendah.  Rincian  penilaian studi  dapat  dilihat  pada  Tabel  2  di  bagian Lampiran.

## 3.2  Analisis dan Pembahasan Studi
Deteksi  dini  anak-anak  yang  terinfeksi SARS-CoV-2  yang  berisiko  menjadi  kasus COVID-19  berat  sangat  penting  untuk merencanakan  perawatan  karena  pasien anak yang terkena dampak parah memerlukan perawatan dan layanan berkualitas tinggi yang hanya dapat diberikan  jika  ketersediaan  ICU  memadai. Perawatan  inap  anak-anak  yang  berisiko sebelum  perkembangan  manifestasi  klinis semakin  parah  sangat  penting  untuk meningkatkan  luaran  penyakit,  mengurangi keperluan  untuk  perawatan  invasif,  durasi tinggal  di  rumah  sakit,  dan  risiko  kematian.
[16]
Banyak publikasi telah meneliti karakteristik  klinis,  biologis,  dan  radiologis dari
COVID-19. [17] Beberapa faktor prognosis  seperti  jumlah  limfosit,  laktat dehidrogenase,  D-dimer,  interleukin  6, prokalsitonin,  dan  CRP  telah  dievaluasi [18] , tetapi  kekuatan  prediksi  dari  masing- masing biomarker ini  dalam  klasifikasi penyakit  dan  prognosis  COVID-19  pada anak sebagian besar masih belum jelas.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Tabel 1. Hasil Ekstraksi Data. Studi Desain Studi Periode Studi Lokasi Studi Setting Rumah Sakit Ukuran Sampel Usia (Range) Derajat Penyakit Komorbiditas Luaran CRP D-Dimer LDH Swann O et al, 2020 Studi kohort prospektif 17 Januari-3 Juli 2020 Inggris, Wales, dan Skotlandia 260 rumah sakit di 3 negara ( standard ward dan ICU) 651 0-19 tahun MIS-C dan non- MIS-C Gangguan pernapasan, penyakit jantung, dan obesitas Anak yang dirawat di ICU memiliki kadar CRP yang lebih tinggi daripada yang dirawat di ruang bangsal (p<0,001) - - Fisler G et al, 2020 Studi kohort retrospektif 1 Februari- 24 April 2020 New York Rumah sakit satelit dan tersier (PICU dan non- PICU) 77 0-21 tahun Berat Prematuritas, gangguan pernapasan, penyakit jantung, diabetes, gangguan imun, penyakit ginjal, kanker, transplantasi sumsum tulang, dan gangguan genetik Terdapat perbedaan jumlah CRP yang signifikan antara pasien anak yang dirawat di PICU dan yang tidak (p=0,005) - -
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Qiu H et al, 2020 Studi kohort retrospektif 17 Januari-1 Maret 2020 Cina Rumah sakit tersier ( standard ward ) 36 0-16 tahun Ringan/ Sedang Tidak ada Tidak terdapat hubun gan signifikan antara peningkatan CRP dengan keparahan penyakit (p=0,072) Terdapat hubungan signifikan antara peningkatan D-dimer dengan keparahan penyakit (p=0,028) - Chao J et al, 2020 Studi kohort retrospektif 15 Maret- 13 April 2020 New York Rumah sakit tersier ( standard ward dan PICU) 46 0-21 tahun Kritis dan non-kritis Obesitas, asma, gangguan imun, kejang, keganasan, dan penyakit jantung Tingkat CRP secara signifikan lebih tinggi pada anak yg dirawat di ICU dibandingkan pada anak yang dirawat di ruang bangsal (p=0,02) Tidak terdapat perbedaan kadar D- dimer yang signifikan pada anak yang dirawat di ICU dan ruang bangsal (p=0,36) Tidak terdapat perbedaan kadar LDH yang signifikan pada anak yang dirawat di ICU dan ruang bangsal (p=0,84) Storch- de- Gracia P et al, 2020 Studi kohort retrospektif 1 Maret- 30 April 2020 Spanyol Rumah sakit tersier (IGD, standard ward , dan PICU) 39 0-18 tahun Complica- ted dan uncompli- cated Bronkiolitis obliterans, arthritis, aplasia sumsum tulang, anemia hemolitik, dan alergi CRP meningkat secara signifikan pada anak-anak dengan komplikasi (p<0,001) D-dimer meningkat secara signifikan pada anak- anak dengan komplikasi (p<0,001) Tidak terdapat perbedaan kadar LDH yang signifikan pada anak- anak dengan maupun tanpa komplikasi (p=0,27)
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Garazzi no S et al, 2021 Studi kohort retrospektif Maret- Septembe r 2020 Italia 11 rumah sakit pediatrik (s tandard ward dan ICU) 759 0-17 tahun Ringan/ Sedang/ Berat Malformasi kongenital, asma, epilepsi, gangguan genetik, gangguan endokrin, kanker, penyakit hematologis, penyakit reumatologis, dan autisme Tingkat CRP ditemukan lebih tinggi pada anak-anak dengan MIS-C dan membutuhkan dukungan ventilasi daripada anak- anak dengan penyakit ringan- sedang atau pneumonia (p <0,005) - - Lu W et al, 2021 Studi kohort retrospektif 25 Januari- 20 Februari 2020 Cina Rumah sakit rujukan COVID- 19 anak 121 0 –15 tahun Ringan/ Berat/ Kritis Leukemia limfoblastik akut dan intususepsi CRP secara signifikan lebih tinggi pada kelompok II (berat) dan III (kritis) dibandingkan kelompok I (sedang) (p<0,001) - - Graff K et al, 2021 Studi kohort retrospektif 15 Maret- 8 Juli 2020 Colorado Rumah sakit tersier (s tandard ward , PICU, dan NICU) 454 0-23 tahun Kritis dan non-kritis Penyakit pernapasan, penyakit gastrointestinal, gangguan endokrin, diabetes/predia- betes, penyakit jantung, penyakit neurologis, gangguan imun, gangguan psikiatri, dan prematuritas Peningkatan CRP dikaitkan dengan kebutuhan perawatan kritis (p=0,02) Peningkatan D-dimer tidak memiliki hubungan signifikan dengan keparahan penyakit (p=0,1) -
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Saleh N et al, 2021 Studi kohort prospektif 1 Maret- 30 Desembe r 2020 Mesir Rumah sakit tersier (s tandard ward dan PICU) 398 0-18 tahun Berat dan non-berat Epilepsi, immune thrombocytopenic purpura, gangguan ginjal, penyakit neurodegeneratif, Arnold Chiari syndrome, Guillain barre syndrome , defisiensi G6PD, thalassemia, dyskeratosis kongenital Anak dengan COVID-19 berat memiliki CRP yang lebih tinggi dibandingkan COVID-19 tidak berat (p=0,03) Anak dengan COVID-19 berat memiliki D- dimer yang lebih tinggi dibandingka n COVID-19 ringan (p=0,04) - Aykac K et al, 2021 Studi kohort retrospektif 12 April- 25 Oktober 2020 Turki Teaching hospital 518 3-17 tahun Asimpto- matik/ Ringan/ Sedang/ Berat Ada, tetapi tidak dijelaskan CRP meningkat secara signifikan pada kelompok severe / critical (p=0,001) - LDH meningkat secara signifikan pada kelompok severe / criti- cal (p=0,001) Jat K et al, 2021 Studi kohort retrospektif Maret- Novembe r 2020 India 5 pusat institusi medis 402 2-11 tahun Asimpto- matik/ Ringan/ Sedang/ Berat Penyakit jantung, leukemia, penyakit gastrointestinal, keganasan,
penyakit ginjal, penyakit hematologis, gangguan sistem saraf pusat, penyakit reumatologis, gangguan pernapasan, dan immunodefisiensi CRP meningkat secara signifikan pada COVID-19 berat (p=0,005) Ditemukan sedikit peningkatan D-dimer tetapi tidak signifikan pada COVID-19 berat (p=0,435) LDH meningkat secara signifikan pada COVID-19 berat (p=0,037)
Catatan: CRP, C-reactive protein ; LDH, Lactate dehydrogenase ; MIS-C, Multisystem Inflammatory Syndrome in Children ; ICU, Intensive Care Unit ; PICU, Pediatric Intensive Care Unit ; G6PD, Glucose-6-phospate deficiency
3.2.1 C-reactive protein (CRP) C-reactive  protein (CRP)  merupakan protein  fase  akut  yang  berfungsi  sebagai penanda  awal  inflamasi  atau  infeksi. [19] CRP memiliki peran penting dalam resistensi host terhadap  patogen  invasif dan peradangan. [20] Dalam keadaan infeksi atau inflamasi, CRP akan berikatan dengan fosfokolin  dari  patogen  dan  membran  sel host untuk  membantu  fagositosis  dan pembunuhan  patogen. [21] CRP  telah digunakan sebagai prediktor dalam beberapa penelitian COVID-19 sebelumnya [22 –24] , dan pada perkembangan penyakit  pada  MERS,  influenza,  dan pneumonia komunitas. [8,25,26]
Kadar  CRP  yang  terdeteksi  pada pasien  COVID-19  sangat  penting  dalam menilai  tingkat  keparahan  penyakit. [22,27,28] Nilai cut-off yang digunakan untuk menentukan peningkatan serum CRP sangat  bervariasi  antar  studi.  Dalam sebuah  meta-analisis,  c ut-off CRP  >10 mg/L telah terbukti menjadi prediktor luaran yang  buruk  pada  COVID-19,  dengan sensitivitas  51%  dan  spesifisitas  88%. [29] Konsentrasi  CRP  dapat  mencerminkan tingkat  keparahan  penyakit  dan  besarnya respons  inflamasi  akut. [21] Selain  itu,  CRP juga  berkorelasi  dengan  gagal  napas  akut pada pasien COVID-19 dewasa. [30] Pasien anak COVID-19 yang
simtomatik berisiko untuk mengalami penyakit  kritis  dan  memerlukan  perawatan intensif. [31] Penyakit  kritis  pada  anak  dapat dengan cepat berkembang menjadi ensefalopati,  infark  miokard  atau  gagal jantung,  disfungsi  koagulasi,  dan  gagal ginjal  akut. [32] Pasien  dengan  infeksi COVID-19  kritis  akan  dirawat  di Intensive Care Unit (ICU), kecuali jika
dikontraindikasikan. [33] Indikasi  perawatan Pediatric  Intensive  Care  Unit (PICU)  yang paling umum adalah hipoksia dan ketidakstabilan hemodinamik. [32] Studi oleh Graff    et  al [34] menemukan  bahwa  anak-
anak dengan COVID-19 yang membutuhkan perawatan intensif cenderung memiliki jumlah CRP yang lebih tinggi.  Untuk  setiap  peningkatan  1  unit CRP, kebutuhan perawatan kritis meningkat  sebesar  1,2  (OR=1,2;  p=0,02).
[34] Temuan  ini  sesuai  dengan  studi  oleh Chao  et  al [35] ,  Swann  et  al [36] ,  dan  Fisler  et al. 31] Ketiga  studi  tersebut  sepakat  bahwa kadar  CRP  ditemukan  lebih  tinggi  pada anak yang dirawat di ICU. [31,35,36] Swann et al  menemukan  bahwa  pasien  anak  yang
membutuhkan  perawatan  kritis  memiliki kadar CRP yang lebih tinggi daripada anak yang  dirawat  di  ruang  biasa  (p<0,001). [36] Sejalan  dengan  itu,  Fisler  G  et  al melaporkan  bahwa  terdapat  perbedaan yang signifikan dari kadar CRP pada pasien anak  yang  dirawat  di  PICU  dibandingkan yang tidak (p=0,005). [31]
Studi  oleh  Lu  et  al 37] ,  Aykac  et  al [38] , dan  Garazzino  et  al 39] juga  menunjukkan bahwa  terdapat  peningkatan  CRP  yang bermakna  pada  COVID-19  berat/kritis. Penelitian oleh Lu et al menyatakan bahwa kadar  CRP  ditemukan  lebih  tinggi  pada grup  II  (berat)  dan  III  (kritis)  daripada kelompok  I  (sedang),  dengan  rerata tertinggi ada pada kelompok II (p<0,001). [37] Studi  oleh  Aykac  et  al  juga  melaporkan bahwa  pada kelompok severe/critical , sebanyak 70% pasien mengalami peningkatan  kadar  CRP  (p=0,001). 38] Hasil ini sesuai dengan penelitian oleh Garazzino et al yang menemukan bahwa pasien anak yang membutuhkan dukungan ventilasi dan mengalami MIS-C ( Multisystem Inflammatory  Syndrome  in  Children )  lebih mungkin  memiliki  tingkat  CRP  yang  tinggi dibandingkan  dengan  anak-anak  dengan penyakit  ringan-sedang  atau  pneumonia  (p <0,005). [39] Anak-anak  dengan  COVID-19 yang  memiliki  manifestasi  klinis  demam persisten,  ruam,  konjungtivitis,  dan  gejala kardiovaskular  dan  gastrointestinal  disebut sebagai Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). [40]
Berdasarkan  WHO,  CRP  dan  prokalsitonin merupakan  prediktor  independen  untuk diagnosis MIS-C. [41]
Hasil  yang  serupa  juga  diungkapkan oleh  Saleh  et  al 42] dan  Jat  et  al 43] yang menemukan  bahwa  kadar  CRP  meningkat pada  anak  dengan  COVID-19  berat.  Studi oleh  Saleh  et  al  menyatakan  bahwa kelompok  II  ( severe )  memiliki  kadar  CRP yang lebih tinggi daripada kelompok I ( non- severe ) (p=0,03). [42] Studi oleh Jat et al juga melaporkan  bahwa  kadar  CRP  mengalami peningkatan  yang  bermakna  pada  COVID- 19  berat  (p=0,005). [43] Selaras  dengan  itu, studi oleh Storch-de-Gracia et al [44] menunjukkan  bahwa  kadar  CRP  secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak yang mengalami  komplikasi,  dengan  komplikasi tersering adalah gagal jantung akut (p<0,001). Hanya 1 studi yang menyatakan bahwa  tidak  terdapat  hubungan  yang bermakna antara peningkatan CRP dengan keparahan penyakit, yakni studi oleh Qiu et
al. [45] Perbedaan  hasil  ini  disebabkan karena  ukuran  sampel  pada  studi  tersebut sedikit  sehingga  kurang  menggambarkan karakter populasi secara persis.
3.2.2 D-dimer
Peningkatan  kadar  D-dimer  sangat sering  ditemukan  pada  pasien  dewasa dengan COVID-19. [46] D-dimer yang tersusun  dari  dua  fragmen  D  dari  fibrin dibentuk  oleh  aktivasi  enzim  plasmin. [47] Beberapa penelitian melaporkan peningkatan  kadar  D-dimer  pada  pasien pneumonia,  yang  menunjukkan  indikasi adanya hiperkoagulasi darah
dan trombosis. [48] Tes D-dimer biasanya digunakan  dalam  praktik  klinis  untuk menyingkirkan  diagnosis  trombosis  vena dalam dan
emboli
paru
serta mengonfirmasi
diagnosis koagulasi intravaskular diseminata (DIC). [49] Pada  percobaan  model  tikus  dengan penyakit  SARS-CoV,  terdapat  peningkatan aktivitas  urokinase  yang  menyebabkan hiperfibrinolisis melalui
peningkatan pembelahan  plasminogen  menjadi  plasmin aktif  sehingga  menyebabkan  kerusakan alveolar  difus  dan  cedera  paru  akut. 50] Penelitian  terbaru  mengenai  perubahan laboratorium  pada  pasien  COVID-19  telah mencatat  bahwa  peningkatan  D-dimer mungkin  terkait  dengan  perkembangan penyakit COVID-19. [51] Namun, kajian sistematis  ini  menunjukkan  hasil  yang bervariasi. Studi oleh Saleh et al menemukan  bahwa  keparahan  COVID-19 secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  anak- anak  dengan  tingkat  D-dimer  yang  lebih tinggi  (p=0,04). [42] Temuan  ini  diperkuat dengan  hasil  studi  oleh  Qiu  et  al  yang menunjukkan adanya  hubungan yang bermakna antara keparahan penyakit COVID-19  pada  anak  dengan  peningkatan D-dimer  (p=0,028). [45] Hal  ini  sejalan dengan  studi  oleh  Storch-de-Gracia  et  al yang  menemukan  peningkatan  D-dimer yang  signifikan  pada  anak-anak  dengan komplikasi  (p<0,001). [44] Hasil  yang  serupa juga  ditunjukkan  oleh  penelitian  lain  pada orang  dewasa  yang  menemukan  bahwa nilai  D-dimer  pada  pasien  yang  meninggal akibat COVID-19 mencapai 9 kali lipat lebih tinggi dibandingkan pasien yang sembuh. [52] Meskipun begitu, fenomena yang berbeda diungkapkan pada studi oleh Graff et al [34] , Jat et al [43] , dan Chao et al. [35] Studi oleh  Graff  et  al  menemukan  bahwa  tidak
ada  hubungan  yang  signifikan  antara peningkatan  D-dimer  dengan  keparahan penyakit  COVID-19  pada  anak  (p=0,1). [34] Akan  tetapi,  peningkatan  jumlah  D-dimer pada  anak  dengan  penyakit  kritis  di  sini sangat  jelas  sehingga  D-dimer  masih dianggap  bermanfaat  sebagai  indikator keparahan  penyakit.  Sementara  itu,  studi oleh  Jat  K  et  al  menemukan  hanya  sedikit peningkatan  D-dimer  pada  anak  dengan COVID-19  berat  tetapi  tidak  signifikan (p=0,435). [43] Hal  ini  dikarenakan  Jat  et  al mengeksklusi subjek dengan MIS-C
( Multisystem  Inflammatory  Syndrome  in
Children ). Sedangkan, pada kondisi hiperinflamasi seperti MIS-C, D-dimer biasanya  ditemukan  meningkat  secara signifikan. Variabilitas hasil penelitian mengenai hubungan kadar D-dimer dengan tingkat  keparahan  penyakit  yang  dibahas dalam  kajian  sistematis  ini  menunjukkan bahwa  jumlah  studi  yang  lebih  banyak masih diperlukan untuk membuat rekomendasi yang konklusif.
3.2.3 Laktat dehidrogenase (LDH)
LDH  adalah  enzim  intraseluler  yang ditemukan  dalam  sel  di  hampir  semua sistem  organ.  LDH    berfungsi  untuk mengatalisis  interkonversi  piruvat  menjadi laktat  dan  NADH  menjadi  NAD+  secara bersamaan. [14] Enzim  ini  disusun  oleh  dua subunit  utama  (subunit  A  dan  B)  yang terdapat  pada  manusia  dalam  lima  isozim yang  berbeda  (LDH-1  dalam  kardiomiosit, LDH-2  dalam  sistem  retikuloendotelial, LDH-3 pada pneumosit, LDH-4 di ginjal dan pankreas,  dan  LDH-5  di  hati  dan  otot lurik). [53] LDH  merupakan marker dari berbagai  keadaan inflamasi,  misalnya infeksi,  keganasan,  infark  miokard,  sepsis, atau penyakit
kardiopulmoner. [54]
Peningkatan  LDH  dapat  mencerminkan kerusakan jaringan/sel dan dianggap sebagai  tanda  umum  infeksi  virus  atau kerusakan  paru-paru,  seperti  pneumonia yang disebabkan oleh SARS-CoV-2. Khususnya, pada pasien dengan COVID-19 berat  atau  penyakit  interstisial  paru  yang parah,  ditemukan  peningkatan  LDH  yang signifikan. [55] Hal  ini  sesuai  dengan  studi oleh  Jat  et  al  yang  menunjukkan  bahwa kadar  LDH  lebih  tinggi  secara  signifikan pada  kasus  COVID-19  berat  (p=0,037). [43] Temuan  ini  juga  didukung  oleh  Aykac  et  al yang menyatakan bahwa terdapat peningkatan  LDH  yang  bermakna  pada kelompok severe / critical (p=0,001). [38]
COVID-19  dapat  menyebabkan  perfusi jaringan yang tidak memadai dan kegagalan  multi  organ  melalui  berbagai mekanisme yang menyebabkan
peningkatan  LDH.  Dengan demikian, kadar LDH  yang  tinggi  dapat  digunakan  sebagai biomarker untuk keparahan penyakit. [56] Namun, beberapa studi justru menunjukkan  hasil  yang  berbeda.  Studi oleh  Chao  et  al  menemukan  bahwa  tidak terdapat  perbedaan  yang  bermakna  dari kadar  LDH  pada  anak  yang  dirawat  di ruang  ICU  dengan  yang  dirawat  di  ruang bangsal  (p=0,84). [35] Storch-de-Gracia  et  al juga menyatakan bahwa peningkatan kadar LDH tidak signifikan pada anak-anak tanpa atau dengan komplikasi (p=0,27). [44]
Kesimpulan dari studi-studi di atas menunjukkan bahwa terdapat tren peningkatan  LDH  pada  kasus  COVID-19 berat,  akan  tetapi  bukti  ini  bersifat  lemah. Oleh  sebab  itu,  hasilnya  masih  perlu dikonfirmasi  melalui  penelitian  dengan tingkat validitas yang lebih tinggi.

## 3.3 Limitasi studi
Keterbatasan  dari  kajian  sistematis  ini adalah  studi  yang  tidak  tersedia  naskah lengkapnya tidak dimasukkan karena gambaran  keseluruhan  studi  tidak  dapat diperoleh  dari  abstrak  saja.  Selain  itu, ketersediaan pemeriksaan laboratorium untuk  CRP,  terutama  D-dimer  dan  LDH, masih  terbatas  di  Indonesia  sehingga  tidak selalu dapat dilakukan di fasilitas kesehatan kecuali  di  rumah  sakit  rujukan  tersier. Selanjutnya,  pengambilan  data  dari  studi- studi  yang  terlibat  dalam  kajian  ini dilakukan  pada  tahun  2020.  Terjadinya mutasi strain virus  korona  dari  waktu  ke waktu  memungkinkan  adanya  perbedaan dari hasil temuan laboratorium. Oleh karena itu, studi berskala besar masih diperlukan di kemudian  hari  untuk  mengonfirmasi  nilai prognosis  dari marker CRP,  D-dimer,  dan LDH terhadap luaran COVID-19 pada anak.

## 4. KESIMPULAN
4.1  Simpulan
Kesimpulan  dari  kajian  sistematis  ini menunjukkan  signifikansi  dari  kadar c- reactive  protein (CRP)  sebagai  prediktor luaran  COVID-19  pada  anak.  Peningkatan kadar CRP juga dikaitkan dengan kebutuhan  perawatan  kritis  pada  pasien anak.  Akan  tetapi,  studi  yang  mempelajari tingkat  D-dimer  dan  laktat  dehidrogenase (LDH) sebagai prediktor keparahan COVID-
19  pada  anak  masih  sedikit  jumlahnya sehingga sulit untuk membuat rekomendasi yang  kuat.  Oleh  karena  itu,  hasil  kajian sistematis  ini  mendukung  penggunaan biomarker CRP sebagai parameter laboratorium  untuk  memprediksi  luaran COVID-19.  Dengan  demikian,  diharapkan penilaian  hasil  laboratorium  yang  adekuat ini  dapat  membantu  pengenalan  risiko keparahan,  serta  menentukan  tatalaksana yang  tepat  sehingga  turut  menurunkan morbiditas  dan  mortalitas  akibat  COVID-19 pada anak.
4.2  Saran Kami menyarankan lebih banyak penelitian  yang  dilakukan  mengenai  hasil laboratorium  COVID-19  pada  anak  agar dapat mengonfirmasi hasil-hasil tersebut.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Li H, Liu S-M, Yu X-H, Tang S-L, Tang
C-K. Coronavirus disease 2019 (COVID- 19): current status and future perspectives. Int J Antimicrob Agents.
2020 May;55(5):105951.
2.  Satuan  Tugas  Penanganan  COVID-19. Peta sebaran [Internet]. [cited 2021 Aug
1]. Available from: https://covid19.go.id/peta-sebaran 3.  Indriyani  SAK,  Dewi  NE,  Kartasasmita CB.  Characteristics  and  outcomes  of children  with  Covid-19:  Evidence  from
West Nusa Tenggara Province, Indonesia.  Arch  Pediatr  Infect  Dis [Internet].  2021  Jan  31  [cited  2021  Oct 13]; Available from: https://sites.kowsarpub.com/apid/articles /111762.html
4.  Dewi  R,  Kaswandani  N,  Karyanti  MR, Setyanto  DB,  Pudjiadi  AH,  Hendarto  A, et  al.  Mortality  in  children  with  positive SARS-CoV-2 polymerase chain reaction test:  Lessons  learned  from  a  tertiary referral hospital in Indonesia. Int J Infect Dis. 2021 Jun;107:78 –85.
5.  Children  and  COVID-19:  State-level data  report  [Internet].  2021  Jul  26  [cited 2021 Aug 1].
Available from:
https://services.aap.org/en/pages/2019- novel-coronavirus-covid-19-
infections/children-and-covid-19-state- level-data-report/
6.  Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19) [Internet].  Centers  for  Disease  Control and  Prevention.  2020  [cited  2021  Aug 6].
Available from:
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/groups/families-children.html 7.  Ali  N.  Elevated  level  of  C ‐ reactive protein  may  be  an  early  marker  to predict  risk  for  severity  of  COVID ‐ 19.  J Med Virol. 2020.
8.  Tan  C,  Huang  Y,  Shi  F,  Tan  K,  Ma  Q, Chen  Y,  et  al.  C ‐ reactive  protein correlates  with  computed  tomographic findings  and  predicts  severe  COVID ‐ 19 early. J Med Virol. 2020.
9.  Tian  W,  Jiang  W,  Yao  J,  Nicholson  CJ, Li  RH,  Sigurslid  HH,  et  al.  Predictors  of mortality in  hospitalized COVID ‐ 19 patients: A systematic review and meta ‐ analysis. J Med Virol. 2020.
10. Wang  G,  Wu  C,  Zhang  Q,  Wu  F,  Yu  B, Lv  J,  et  al.  C-reactive  protein  level  may predict the risk of COVID-19 aggravation.  Open  Forum  Infect  Dis. 2020;7(5).
11. Ali  N.  Is  SARS-CoV-2  associated  with liver  dysfunction  in  COVID-19  patients? Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2020;44(4):84 –6.
12.  Pourbagheri-Sigaroodi  A,  Bashash  D, Fateh  F,  Abolghasemi  H.  Laboratory findings  in  COVID-19  diagnosis  and prognosis.  Clin  Chim  Acta  Int  J  Clin Chem. 2020;510:475 –82.
13.  Yu B, Li X, Chen J, Ouyang M, Zhang H, Zhao  X,  et  al.  Evaluation  of  variation  in D-dimer  levels  among  COVID-19  and bacterial  pneumonia:  a  retrospective analysis. J Thromb Thrombolysis. 2020;1 –10.
14.  Henry BM, Aggarwal G,  Wong J, Benoit S,  Vikse  J,  Plebani  M,  et  al.  Lactate dehydrogenase levels predict coronavirus  disease  2019  (COVID-19) severity and mortality: A pooled analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(9):1722 –6.
15.  Tiruneh FT. Clinical profile of COVID-19 in children, review of existing literatures. Pediatr  Health  Med  Ther.  2020;11:385 – 92.
16.  Esposito  S,  Caramelli  F,  Principi  N. What  are  the  risk  factors  for  admission to  the  pediatric  intensive  unit  among pediatric  patients  with  COVID-19?  Ital  J Pediatr. 2021 May 3;47(1):103.
17.  Zhang J, Yu M, Tong S, Liu L-Y, Tang L- V. Predictive factors for disease progression  in  hospitalized  patients  with coronavirus  disease  2019  in  Wuhan, China. J Clin Virol. 2020.
18.  Tan L, Kang X, Ji X, Li G, Wang Q, Li Y, et al.  Validation  of  predictors  of disease severity  and  outcomes  in  COVID-19 patients:  a  descriptive  and  retrospective study.  Med  N  Y  N.  2020  Dec 18;1(1):128-138.
19.  Ahnach  M,  Zbiri  S,  Nejjari  S,  Ousti  F, Elkettani  C.  C-reactive  protein  as  an early  predictor  of  COVID-19  severity.  J Med Biochem. 2020 Oct 2;39(4):500 –7.
20.  Wang  L.  C-reactive  protein  levels  in  the early  stage  of  COVID-19.  Med  Mal Infect. 2020 Jun;50(4):332 –4.
21.  Smilowitz  NR,  Kunichoff  D,  Garshick  M, Shah B, Pillinger M, Hochman JS, et al. C-reactive protein and clinical outcomes in  patients  with  COVID-19.  Eur  Heart  J. 2021 Jan 15;42(23):2270 –9.
22.  Chen  Z,  Tong  L, Zhou  Y,  Hua C,  Wang W,  Fu  J,  et  al.  Childhood  COVID-19:  a multicentre  retrospective  study.  Clin Microbiol  Infect  Off  Publ  Eur  Soc  Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Sep;26(9):1260.
23.  Sun  D,  Zhu  F,  Wang  C,  Wu  J,  Liu  J, Chen  X,  et  al.  Children  infected  with SARS-CoV-2  from  family  clusters.  Front Pediatr. 2020;8:386.
24.  Ma H, Hu J, Tian J, Zhou X, Li H, Laws MT,  et  al.  A  single-center,  retrospective study  of  COVID-19  features  in  children: a  descriptive  investigation.  BMC  Med. 2020 May 6;18:123.
25.  Xu  H,  Liu  E,  Xie  J,  Smyth  RL,  Zhou  Q, Zhao  R,  et  al.  A  follow-up  study  of children infected with SARS-CoV-2 from western  China.  Ann  Transl  Med.  2020 May;8(10):623.
26. Korkmaz  MF,  Türe  E,  Dorum  BA,  Kılıç ZB.  The  epidemiological  and  clinical characteristics  of  81  children  with
COVID-19  in  a  pandemic  hospital  in Turkey: an observational cohort study. J Korean Med Sci. 2020 Jun
29;35(25):236.
27.  Weiskopf  D,  Schmitz  KS,  Raadsen  MP, Grifoni A, Okba NMA, Endeman H, et al. Phenotype and kinetics of SARS-CoV-2- specific  T  cells  in  COVID-19  patients with acute respiratory distress syndrome.  Sci  Immunol.  2020  Jun 26;5(48):2071.
28.  Bilgir  O,  Bilgir  F,  Calan  M,  Calan  OG, Yuksel A. Comparison of pre- and post- levothyroxine  high-sensitivity  c-reactive protein  and  fetuin-a  levels  in  subclinical hypothyroidism.
Clinics. 2015 Feb;70(2):97 –101.
29.  Huang  I,  Pranata  R,  Lim  MA,  Oehadian A,  Alisjahbana  B.  C-reactive  protein, procalcitonin,  D-dimer,  and  ferritin  in severe  coronavirus  disease-2019:  a meta-analysis.  Ther  Adv  Respir  Dis. 2020 Jan 1;14:6.
30.  Fan  L,  Li  D,  Xue  H,  Zhang  L,  Liu  Z, Zhang  B,  et  al.  Progress  and  prospect on imaging diagnosis of COVID-19. Chin J Acad Radiol. 2020 Mar 18;1 –10. 31.  Fisler  G,  Izard  SM,  Shah  S,  Lewis  D, Kainth  MK,  Hagmann  SHF,  et  al. Characteristics and risk factors associated with critical illness in pediatric COVID-19. Ann Intensive Care. 2020 Dec 19;10(1):171.
32.  Dong  Y,  Mo  X,  Hu  Y,  Qi  X,  Jiang  F, Jiang Z, et al. Epidemiological characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. J Emerg Med. 2020 Apr;58(4):712 –3. 33.  Thomson  RJ,  Hunter  J,  Dutton  J, Schneider  J,  Khosravi  M,  Casement  A, et al. Clinical characteristics and outcomes  of  critically  ill  patients  with
COVID-19 admitted to an intensive care unit in London: A prospective observational  cohort  study.  PLoS  ONE. 2020 Dec 15;15(12):2.
34.  Graff  K,  Smith  C,  Silveira  L,  Jung  S, Curran-Hays  S,  Jarjour  J,  et  al.  Risk factors for severe COVID-19 in children. Pediatr Infect Dis J. 2021 Apr 1;40(4):137 –45.
35.  Chao  JY,  Derespina  KR,  Herold  BC, Goldman  DL,  Aldrich  M,  Weingarten  J, et al. Clinical characteristics and outcomes of hospitalized and critically ill children and adolescents with coronavirus  disease  2019  at  a  tertiary care  medical  center  in  New  York  city.  J Pediatr. 2020 Aug 1;223:14-19.
36.  Swann OV, Holden KA, Turtle L, Pollock L, Fairfield  CJ,  Drake  TM,  et al.  Clinical characteristics  of  children  and  young people  admitted  to  hospital  with  covid- 19  in  United  Kingdom:  prospective multicentre  observational  cohort  study. The BMJ. 2020 Aug 27;370:3249.
37.  Lu W, Yang L, Li X, Sun M, Zhang A, Qi S,  et  al.  Early  immune  responses  and prognostic  factors  in  children  with COVID-19:  a  single-center  retrospective analysis.  BMC  Pediatr.  2021  Apr 17;21(1):181.
38.  Aykac  K,  Yayla  BCC,  Ozsurekci  Y, Evren  K,  Oygar  PD,  Gurlevik  SL,  et  al. The  association  of  viral  load  and
disease severity in children with COVID- 19. J Med Virol. 2021;93(5):3077 –83.
39.  Garazzino  S,  Lo  Vecchio  A,  Pierantoni L, Calò Carducci F, Marchetti F, Meini A, et al. Epidemiology, clinical features and prognostic  factors  of  pediatric  SARS- CoV-2  infection:  results  from  an  Italian multicenter  study.  SSRN  Electron  J [Internet].  2020  [cited  2021  Aug  6]; Available
from: https://www.ssrn.com/abstract=3731450
40.  Ozsurekci Y, Gürlevik S,  Kesici  S, Akca UK,  Oygar  PD,  Aykac  K,  et  al. Multisystem  inflammatory  syndrome  in children during the COVID-19 pandemic in  Turkey:  first  report  from  the  Eastern Mediterranean.  Clin  Rheumatol.  2021 Feb 12;1 –11.
41.  World  Health  Organization.  Multisystem inflammatory  syndrome  in  children  and adolescents temporally related to COVID-19  [Internet].  [cited  2021  Oct 13]. Available from: https://www.who.int/news- room/commentaries/detail/multisystem-
inflammatory-syndrome-in-children-and- adolescents-with-covid-19 42.  Saleh  NY,  Aboelghar  HM,  Salem  SS,
Ibrahem RA, Khalil FO, Abdelgawad AS, et  al.  The  severity  and  atypical presentations  of  COVID-19  infection  in pediatrics.  BMC  Pediatr.  2021  Mar 25;21(1):144.
43.  Jat KR, Sankar J, Das RR, Ratageri VH, Choudhary  B,  Bhat  JI,  et  al.  Clinical profile  and  risk  factors  for  severe disease in 402 children hospitalized with SARS-CoV-2  from  India:  collaborative Indian  pediatric  COVID  study  group.  J Trop Pediatr [Internet]. 2021 Jun 1 [cited 2021  Aug  6];67(3).  Available  from: https://doi.org/10.1093/tropej/fmab048
44.  Storch-de-Gracia  P,  Leoz-Gordillo  I,
Andina  D,  Flores  P,  Villalobos  E, Escalada-Pellitero  S,  et  al.  Clinical spectrum and risk factors for complicated  disease  course  in  children admitted with SARS-CoV-2 infection. An Pediatría Engl Ed. 2020 Nov
1;93(5):323 –33.
45.  Qiu  H,  Wu  J,  Hong  L,  Luo  Y,  Song  Q, Chen  D.  Clinical  and  epidemiological features  of  36  children  with  coronavirus disease  2019  (COVID-19)  in  Zhejiang, China:  an  observational  cohort  study. Lancet  Infect  Dis.  2020  Jun;20(6):689 – 96.
46.  Samprathi  M,  Jayashree  M.  Biomarkers in  COVID-19:  An  up-to-date  review.
Front Pediatr [Internet]. 2021 [cited 2021
Aug
6];0.
Available
from: https://www.frontiersin.org/articles/10.33 89/fped.2020.607647/full#T2 47.  Rostami  M,  Mansouritorghabeh  H.  D- dimer  level  in  COVID-19  infection:  a systematic  review.  Expert  Rev  Hematol. 2020 Nov 1;13(11):1265 –75.
48.  Ye W, Chen G, Li X, Lan X, Ji C, Hou M, et  al.  Dynamic  changes  of  D-dimer  and neutrophil-lymphocyte  count  ratio  as prognostic  biomarkers  in  COVID-19.
Respir Res. 2020 Jul 3;21(1):169. 49.  Halaby  R,  Popma  CJ,  Cohen  A,  Chi  G,
Zacarkim MR, Romero G, et al. D-Dimer elevation  and  adverse  outcomes.  J
Thromb
Thrombolysis. 2015 Jan;39(1):55 –9.
50.  Gralinski  LE,  Bankhead  A,  Jeng  S, Menachery VD, Proll S, Belisle SE, et al. Mechanisms of severe acute respiratory syndrome  coronavirus-induced  acute lung injury. mBio. 2013 Aug 6;4(4):271.
51.  Yu  H-H, Qin C, Chen M,  Wang  W, Tian D-S. D-dimer level is associated with the severity  of  COVID-19.  Thromb  Res. 2020 Nov;195:219 –25.
52.  Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID- 19  in  Wuhan,  China:  a  retrospective cohort  study.  Lancet  Lond  Engl.  2020
Mar 28;395(10229):1054 –62.
53.  Martinez-Outschoorn  UE,  Prisco  M, Ertel A, Tsirigos A, Lin Z, Pavlides S, et al.  Ketones  and  lactate  increase  cancer cell  “stemness”,  driving  recurrence, metastasis  and  poor  clinical  outcome  in breast  cancer.  Cell  Cycle.  2011  Apr 15;10(8):1271 –86.
54.  Szarpak  L,  Ruetzler  K,  Safiejko  K, Hampel M, Pruc M, Kanczuga - Koda L, et  al.  Lactate  dehydrogenase  level  as  a COVID-19 severity marker. Am J Emerg
Med. 2021 Jul;45:638 –9. 55.  Bartziokas  K,  Kostikas  K.  Lactate dehydrogenase, COVID-19 and mortality.  Med  Clin  (Barc).  2021  Jan 8;156(1):37.
56.  Martha  JW,  Wibowo  A,  Pranata  R. Prognostic  value  of  elevated  lactate dehydrogenase  in  patients  with  COVID- 19:  a  systematic  review  and  meta- analysis.  Postgrad  Med  J  [Internet]. 2021  Jan  14  [cited  2021  Aug  2]; Available from:
https://pmj.bmj.com/content/early/2021/0 1/14/postgradmedj-2020-139542.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021

## Lampiran
Tabel 2. Penilaian Kualitas Studi. Non-RCT studies (Newcastle-Ottawa Scale) Categories Item No. Quality assessment criteria Graff K et al, 2021 Garazzino S et al, 2021 Saleh N et al, 2021 Lu W et al, 2021 Jat K et al, 2021 Aykac K et al, 2021 Qiu H et al, 2020 Chao J et al, 2020 Storch- de- Gracia et al, 2020 Swann O et al, 2020 Fisler G et al, 2020 Selection 1 Representativeness of the intervention cohort ✓ ✓ ✓ ✓ - ✓ - - - ✓ ✓ 2 Selection of the non- intervention cohort ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 3 Ascertainment of intervention ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 4 Demonstration that outcome of interest was not present at start of study ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Selection (for case-control studies) 5 Is the case definition adequate? 6 Representativeness of the
cases
7 Selection of controls 8 Definition of controls Comparability 9 Study controls for one most important factor ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 10 Study controls for any additional factor ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Comparability (for case- control studies) 11 Study controls for one most important factor 12 Study controls for any additional factor Outcome 13 Assessment of outcome ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 14 Was follow-up long enough for outcomes to occur? ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 15 Adequacy of follow up of cohorts ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ - ✓ Exposure (for case-control studies) 16 Ascertainments of exposure 17 Same method of ascertainment for cases and controls 18 Non-response rate Overall Quality Score (Maximum = 9) 9 9 9 9 8 9 8 8 8 8 9