Narrative Review: NANO KAPSUL EKSTRAK BIJI PAPAYA (Carica Papaya L.) SEBAGAI ANTIFERTILITAS
Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility
Shinta Nur Fajriyah 1*
Yuliana Eka Lestari 2
Nadiatul Istiqamah Suaka 3
Endang Darmawan 4
*1 Fakultas  Farmasi,  Universitas  Ahmad Dahlan,  Kota  Yogyakarta,  Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia
2 Fakultas  Farmasi,  Universitas  Ahmad Dahlan,  Kota  Yogyakarta,  Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia
3 Fakultas  Farmasi,  Universitas  Ahmad Dahlan,  Kota  Yogyakarta,  Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia
4 Dosen  Fakultas  Farmasi,  Universitas Ahmad Dahlan, Kota Yogyakarta, Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia
*email:
Shinta1700023004@webmail.uad.ac.id

## Abstrak
Background.  Pepaya  merupakan  tumbuhan  yang  banyak  terdapat  di Indonesia. Biji secara tradisional sudah digunakan untuk antifertilitas karena menarik  untuk  dimanfaatkan.  Pada  seluruh  bagian  tumbuhan  dapat dimanfaatkan oleh manusia, baik dari buah, daun, biji, getah dan batangnya, ekstrak  biji  papaya  mengandung  senyawa  metabolit  sekunder  golongan triterpenoid,  flavonoid,  alkaloid,  saponin,  dan  tannin  yang  dapat  berfungsi sebagai  antifertilitas.  Nanokapsul  merupakan  suatu  inovasi  dari  sediaan nanopartikel, dengan ukuran partikel yang kecil sehingga dapat mempercepat obat  menuju  target.  Narrative  review  ini  bertujuan  untuk  mengetahui kegunaan nanokapsul ekstrak biji Carica papaya sebagai antifertilitas. Metode. Penelitian ini merupakan narrative review.  Sebanyak 36 artikel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dianalisis secara deskriptif sebanyak 36  artikel  meliputi  dengan  khasiat  papaya,  nanokapsul,  dan  antifertilitas. Artikel yang digunakan meliputi artikel yang di publish di jurnal nasional dan jurnal Internasional. Hasil narrative review disajikan dalam bentuk deskriptif. Hasil.    Hasil  penelusuran  menunjukkan  bahwa    1)  Carica  papaya  dapat dimanfaatkan  secara  tradisional  untuk  mengobati  penyakit  kulit,  penyakit diare dan mengatasi gangguan pencernaan  secara penelitian dapat digunakan sebagai antifertilitas,  2) Ukuran nanopartikel yang diperoleh pada penelitian antara 76,47nm hingga 693,8nm, dan 3) Ekstrak biji Carica papaya digunakan sebagai antifertilitas dengan menurunkan jumlah sperma, pH mani, proses spermatogenesis,  menggaunggu  aksi  hipofisis  gonad,  secara  preklinik menurunkan jumlah kualitas sel telur dan jumlah folikel de Graff pada mencit betina.
Kesimpulan. Secara keseluruhan dapat disimpulkan bahwa Carica papaya dengan nanokapsul ukuran partikel antara 76,47 nm hingga 693,8 nm bisa digunakan  sebagai antifertilitas secara preklinik dapat  mempengaruhi fungsi reproduksi mencit betina dan jantan. Kata Kunci: Ekstrak biji papaya
Nanokapsul Antifertilitas

## Keywords:
Papaya seed extract Nano capsule Antifertility

## Abstract
Background. Papaya (Carica Papaya. L) is a plant that commonly found in Indonesia. Interestingly, its seeds traditionaly used as antifertility. All parts of Carica Papaya. L tree can be used for human needs from the fruit, leaves, seeds,  sap,  and  stems.  Carica  Papaya.  L  seed  extract  contains  secondary metabolite  compounds  in  class  Triterpenoids,  flavonoids,  alkaloids, saponins, and tannins which have functioned as antifertility. Nanocapsule is an innovation of nanoparticle dosage form with small particle size, that can accelerate  the  drug  to  the  target.  This  Narrative  Review  purposed  to determine the usefulness of the nanocpsules of Carica Papaya. L seed extract as antifertility.
Method. This research is a Narrative Review. A total of 36 articles that met the inclusion and exclusion criteria were analyzed descriptively, which include efficacy of Papaya, nanocapsules and antifertilities. The articles used include articles published in national journals and international journals. The result of Narrative Review are presented in descriptive form. Result. The results of research show that  1) Carica Papaya. L can be used traditionally to treat skin diseases, diarrheal desease, overcoming digestive disorders, and by research can be used as antifertility, 2) The size of the nanoparticles obtained in the study ranged from 76.47 nm to 693.8 nm, and 3) Carica Papaya. L seed extract is used as an antifertility by reducing sperm quantity,  semen  pH,  spermatogenesis  process,  interfering  the  action  of pituitary gonads, by preclinical reducing the number of ovum quality and the number of de Graff Follicles in female mice.
Conclusion. Overall, it can be conclude that Carica Papaya. L nanocapsules in particle sizes between 76.46 nm to 693.8 nm can be used as antifertility that preclinicaly can affect the reproduction of female and male mice.
© year The Authors. Published by Institute for Research and Community Services Universitas Muhammadiyah Palangkaraya. This is Open Access article under the CC-BY-SA License (http://creativecommons.org/licenses/by- sa/4.0/). DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.vxix.xxx .
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility

## PENDAHULUAN

## Pepaya
Tanaman  adalah  sumber  utama  yang  dapat  digunakan sebagai obat baru, termasuk obat sebagai antifertilitas. Berbagai macam jenis tumbuhan yang ada di Indonesia dapat  dijadikan  bahan  herbal  untuk  membuat  obat antifertilitas. Obat herbal tersebut diharapkan aman jika dikonsumsi  tanpa  menimbulkan  bahaya  efek  samping yang merugikan pada masyarakat.
Menurut Fauziyaha (2013) pepaya (Carica pepaya Linn.) terkenal karena kandungan nutrisi dan obatnya yang luar biasa  di  seluruh  dunia.  Seluruh  tumbuhan  termasuk daun, buah, biji, kulit kayu, getah dan sarinya digunakan sebagai obat. Pepaya dianggap sebagai buah nutracuitical duo khasiatnya yang multifaset. Seluruh tanaman pepaya mengandung  enzim  papain,  likopen,  isothyocynate, mineral  penting,  vitamin,  arbohidrat,  kakrotenoid  dan flavonoid.
Pavithra (2017) menyatakan bahwa banyak khasiat yang diperoleh dari papaya baik dari buah, daun, biji atau pun lainnya.  Kulit  papaya  dapat  menjadi  nutrisi  kulit, komposisi kulit pepaya menunjukkan bahwa kulit pepaya merupakan  sumber  protein,  serat,  mineral  dan kandungan β -karoten  yang  baik.  Selain  itu  ekstrak  biji dan  daun  Carica  Pepaya  dapat  digunakan  sebagai antibakeri  dan  efektif  melawan  E.  coli,  Salmonella  dan infeksi  Staphylococcus  (Peter,  2014).  Menurut penelitian Charan (2016) ekstrak daun pepaya memiliki peran yang pasti dalam meningkatkan jumlah trombosit pada pasien DBD, karena ada efek positif yang signifikan secara statistic terhadap peningkatan jumlah trombosit.

## Nanokapsul
Berdasarkan  penelitian Satriyas  (2018)  Nanokapsul merupakan sediaan nanopartikel dalam bentuk sediaan kapsul.  Nanopartikel  merupakan  suatu  partikel  koloid ataupun padatan dengan diameter antara 100-1000nm. Rachmawati  (2017)  mengatakan  dalam  bidang  farmasi, terdapat  dua  pengertian  nanopartikel  yaitu  senyawa obat  melalui  suatu  cara  dibuat  berukuran  nanometer (nanokristal) dan suatu obat dienkapsulasi dalam suatu
sistem  pembawa  berukuran  nanometer,  yaitu nanocarrier. Dalam  sistem  penghantar  obat, nanopartikel  berperan  sebagai  pembawa  dengan  cara melarutkan,  menjebak,  mengenkapulasi  obat  di  dalam matriksnya atau pembawanya (Julianawati, et al., 2020). Menurut  Napsah  (2014)  Nanopartikel  menggunakan polimer dapat dimanfaatkan untuk sistem penghantaran tertarget, meningkatkan bioavailabilitas, pelepasan obat terkendali,  atau  melarutkan  obat  untuk  penghantaran sistemik.  Tujuan  pembuatan  nanopartikel  yaitu  untuk meningkatkan  stabilitas  senyawa  aktif  terhadap degradasi  lingkungan  (oksidasi,  hidrolisis,  dan penguraian enzimatis), memperbaiki sistem penghantaran  obat  melalui  suatu  rute  tertentu, memperbaiki absorbsi senyawa seperti makromolekul, mempermudah penanganan bahan toksik, menutupi rasa dan bau yang kurang menyenangkan dari suatu zat aktif, mengurangi  efek  iritasi  zat  aktif  terhadap  saluran pencernaan,  memodifikasi  pelepasan  zat  aktif,  dan meningkatkan  kelarutannya  dalam  air  (sitasi  belum). Menurut Buzea, et al., dalam Martien R.,  et al., (2012) beberapa  kelebihan  nanopartikel  adalah  kemampuan untuk  menembus  ruang-ruang  antar  sel  yang  hanya dapat  ditembus  oleh  ukuran  partikel  koloidal kemampuan  untuk  menembus  dinding  sel  yang  lebih tinggi,  baik  melalui  difusi  maupun  opsonifikasi,  dan fleksibilitasnya  untuk  dikombinasi  dengan  berbagai teknologi  lain  sehingga  membuka  potensi  yang  luas untuk  dikembangkan  pada  berbagai  keperluan  dan target. Sedangkan menurut Kawasima dalam Martien R., et al., (2012:134) kelebihan lain dari nanopartikel adalah adanya  peningkatan  afinitas  dari  sistem  karena peningkatan  luas  permukaan  kontak  pada  jumlah  yang sama.
Kitosan  merupakan  polisakarida  alam  glukosamin  (2- asetamido-2-deoksi-d-glukoosa)  N-asetil  glukosamin saat ini mulai banyak dimanfaatkan dalam bidang farmasi, kesehatan  dan  pangan.  Kitosan  bersifat  anti mikroba,tidak  beracun,  wound  healing,  biokompatibel, biodegredabel,  serta  larut  dalam  air.  Kitosan  dalam
bentuk  nanopartikel  memiliki  keunggulan  diantaranya tidak toksik, stabil selama penggunaan, luas permukaan yang tinggi, dapat diaplikasikan untuk berbagai jenis oba dan  ekstrak  tanaman  (Dai,  et  al.,  2011).  Kitosan digunakan  sebagai  penyalut  obat  selain  itu  juga digunakan  untuk  menahan  pelepasan  obat  di  dalam tubuh  (Julianawati,  et  al.,  2020).  Nanopartikel  dengan bahan  kitosan  dapat  dimanfaatkan  dalam  penghantar obat  dengan  target  usus  besar,  penghantar  obat  pada selaput  mukosa,  terapi  kanker,  penghantar  gen, penghantar  topikal,  penghantaran  okular  dan penghantaran lambung  atau salutan pencernaan (Li, et al., 2018).
Teknik gelasi ionik adalah teknik utama untuk interaksi ionik menggunakan kitosan sebagai senyawa polikation. Pada teknik gelasi ionik, nanopartikel juga dibentuk oleh suatu senyawa polianion misalnya tripolifosfat. Metode dengan  gelasi  ionik  dapat  diinduksi  dengan  sistem dengan  dua  dispersi  koloid    dengan  muatan  yang berlawanan.  Vaersic  (2010)  mengatakan  bahwa netralisasi muatan positif oleh adanya muatan negative dapat menyebabkan pemisahan. Mekanisme nanopartikel kitosan berdasarkan interaksi elektrostatik antara  gugus  amina  kitosan  dengan  gugus  bermuatan negative dari polianon.

## Antifertilitas Biji Pepaya
Keluarga  berencana  merupakan  program  yang dirancang  untuk  mengendalikan  laju  pertumbuhan penduduk  secara  luas  di  negara  Indonesia.  Untuk menghindari  potensi  dampak  destruktif  dari  ledakan penduduk,  Program  Keluarga  Berencana  berskala nasional telah lama diadopsi di Indonesia. Agar berhasil, keluarga berencana harus melibatkan partisipasi laki-laki dan  perempuan.  Berdasarkan  uraian  tersebut  (Carica papaya  L.)  dapat  digunakan  sebagai  solusi  untuk melakukan  program  KB  dari  ekstrak  biji  papaya  yang merupakan KB alami.
Pada  penelitian  ini  dibuat  sediaan  nano  kapsul  atau nanopartikel dengan kitosan-tpp dari ekstrak biji papaya
sebagai  anti  fertilitas.  Menurut  Julianawati  (2015) Nanopartikel  adalah  salah  satu  strategi  untuk meningkatkan  bioavailabilitas  senyawa  aktif  herbal, sedangkan nano kapsul merupakan sediaan nanopartikel yang  dikemas  dalam  sediaan  kapsul.  Kitosan  adalah polikationik polimer non toksisk biodegradable dengan imunogenisitas  rendah,  yang  telah  diteliti  untuk merumuskan  system  pembawa  dan  pengiriman  untuk terapi makro (Gan, 2005). Kitosan terdiri dari β - 1,4- terkait glukosamin dan N residu asetilglukosamin, baik derajat  asetilasi  (DA)  dan  derajat  polimerisasi  (DP) kitosan  adalah  faktor  penting  yang  diketahui  untuk mengatur  sifat  struktural  dan  fungsional  (Sreekuma, 2018).  Kitosan sebagai polimer hidrofilik dapat dengan mudah di-cross-link dengan counter poli anion seperti Na-TPP  untuk  mengontrol  pelepasan  obat  (Kailakua, 2014).
Ekstrak etanol biji pepaya mentah  (Carica papaya Linn.) dapat  digunakan  sebagai  antifertilitas  dengan  hasil perbedaan yang signifikan pada parameter FSH dan LH antara  kelompok  kontrol  dan  intervensi.  Pemberian ekstrak  etanol  biji  pepaya  mentah  menurunkan  angka rata-rata  kadar  FSH  dan  LH.  Namun  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  tentang  uji  toksisitas  ekstrak etanol biji pepaya muda. Jika kajian pada hewan cukup dan  aman,  maka  perlu  dilakukan  penelitian  lain  pada manusia guna mencari alternatif baru kontrasepsi pria.

## METODOLOGI
Penelitian ini merupakan penelitian narrative review yang mengidentifikasi, menilai, dan menginterpretasi seluruh temuan-temuan  pada  suatu  topik  penelitian,  untuk menjawab  pertanyaan  penelitian  yang  telah  ditetapkan sebelumnya  (Kitchenham  &  Charters,  2007).  Artinya tidak hanya bermakna membaca literatur, tapi lebih ke arah  evaluasi  yang  mendalam  dan  kritis  tentang penelitian sebelumnya pada suatu topik penelitian, dan kemudian merangkumkan, menganalisis dan mensintesis isinya  dan  menyajikannya  dalan  bentuk  suatu survey
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility
paper  dan  melakukan  evaluasi  terhadap  kualitas  dan temuan baru dari suatu paper ilmiah.
Sampel  pada  penelitian  ini  adalah  jurnal  internasional dan  jurnal  nasional.  Kriteria  sampel  meliputi  kriteria inklusi  dan  kriteria  eksklusi,  dimana  kriteria  tersebut menentukan  dapat  atau  tidaknya  sampel  digunakan. Kriteria  inklusi  antara  lain;  jurnal  internasional    dan nasional  yang  membahas  khasiat  papaya,  nanopartikel, nanokapsul,  antifertilitas,  folikel  de  Graff dan jurnal dalam bentuk full text. Sedangkan kriteria eksklusi antara lain; j urnal  internasional  dan  nasional  yang  tidak membahas  kahsiat  papaya,  nanopartikal  nanokapsul, antifertilitas,  folikel  de  Graff dan jurnal  tidak  dalam bentuk full text.

## Skema Penelitian

## Cara analisis data
Hasil  penelitian  dianalsis  secara  diskriptif  dan  data dikompilasikan dari berbagai sumber yang didapatkan .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil

## Pepaya
Tabel I. Perbandingan khasiat pepaya Bagian yang Manfaatkan Hasil
Udoh  et al (2005) Ekstrak biji Carica papaya Ekstrak  biji  mencegah pembuahan  sel  telur, mengurangi  jumlah  sel sperma,  mengungkapkan degenerasi  sel  sperma, dan  menyebabkan  lesi  sel testis. Otsuki et al (2011) Ekstrak daun Carica papaya L Ekstrak daun Carica papaya dapat menghambat pertumbuhan    sel  tumor secara signifikan. Ahmad et al  (2011) Ekstrak daun Carica papaya Ekstrak daun Carica papaya  memiliki  potensial terhadap demam berdarah.  Meningkatnya sel darah merah, sel darah putih dan neutrophils. Okeniyi et al (2007) Biji Carica papaya kering Carica papaya efektif membersihkan parasite pada usus 71.4% dan 100% Doughari et al (2007) Ekstrak akar Carica papaya Ekstrak  memiliki  aktivitas tinggi  terhadap  semua bakteri gram negatif daripada  bakteri  gram positif. Agada  et al  (2020) Biji Carica papaya Ekstrak  biji  Carica  papaya dapat  menghambat α - amilase  dan α enzim glukosidase. Rojop  et al (2012) Daun Carica papaya Ekstrak  dari Carica pepaya ( 0,75 g dan 1,5 g / 100 mL) secara signifikan menurunkan kadar glukosa  darah  (p  <0,05) pada  tikus  diabetes  dan menurunkan kadar kolesterol,  triasilgliserol dan amino-transferases darah. Peter  et al (2014) Ekstrak biji  dan daun Carica papaya Ekstrak  air  dan  metanol biji efektif untuk menghambat bakteri patogen sedangkan ekstrak  kloroform  daun
Carica papaya tidak menunjukkan penghambatan terhadap  bakteri  dan ekstrak daun encer berpotensi untuk menghambatnya.
Berdasarkan dari 8 jurnal dengan 7 jurnal internasional dan 1 jurnal Indonesia, papaya dapat dimanfaatkan dari buah, biji, daun, dan akarnya.  Udoh et al (2005) tentang aktivitas ekstrak alkaloid biji Carica papaya pada fungsi reproduksi tikus wistar jantan memdapatkan hasil dapat mencegah  pembuahan  dengan  tidak  terjadinya kehamilan  setelah  3  kali  pengamatan  gestasi,  terjadi penurunan  jumlah  sperma  60%  dan  90%  dan  terjadi perubahan  morfologi  testis.  Penelitian  Otsuki  et  al (2011)  ekstrak  daun  Carica  papaya  memiliki  efek antitumor  dan  efek  imunodilator  dengan  hasil berkurangnya IL-2 dan IL-4 dan peningkatan L12p40, IL- 12p70, IFN- dan TNF. Penelitian Ahmad (2011) ekstrak daun Carica papaya memiliki potensi untuk pengobatan demam  pada  demam  berdarah  dengan  meaikkan Platelets count (PLT) dari 55x10 3 /µ L ke 168x10 3 /µ L, White  Blood  Cells  (WBC)  dari  3.7x10 3 /µ  L  dan Neutrophils  (NEUT)  dari  46.0%  ke  78.3%.  Penelitian Okeniti  et  al  (2007)  biji  kering  Carica  papaya  efektif membersihkan parasite pada intestinal 71.45 dan 100%, cacing  A.  lumbricoides  dan  E.  histolitica  efektif dibersihkan.  Pada  penelitian  Doughari  et  al  (2007) ekstrak akar Carica papaya memiliki aktivitas antibakteri terhadap semua bakteri gram negatif dan gram positif, gram  negative  lebih  tinggi,  dengan  dengan  aktivitas tertinggi  (zona  hambat  14  mm)  ditunjukkan  terhadap Salmonella typhi.  Penelitian Agada et al (2020) biji Carica pepaya telah menunjukkan aktivitas penghambatan yang luar biasa terhadap α - amilase dan α - enzim glukosidase dan  stres  oksidatif  dengan  diabetes,merupakan mekanisme yang mungkin digunakan untuk menurunkan kadar gula darah untuk diabetes mellitus tipe 2. Namun, karakteristik  ini  mungkin  disebabkan  oleh  senyawa
bioaktif  seperti  asam  oleat,  asam  n-heksadekanoat, asam oktadekanoat, asam 11-oktadekenoat, metil ester, dan  asam  pentadekanoat,  14-metil-  metil  ester  yang mungkin bertanggung jawab atas efek yang ditimbulkan oleh ekstrak dari Carica pepaya benih dalam penelitian ini.  Penelitian  Rojop  (2012)  tentang  efek  hipoglikemik dari daun Carica papaya dapat menurunkan kadar gula darah pada tikus yang diinduksi streptozocin pada dosis (0,75, 1,5 dan 3g / 100 mL) untuk tikus diabetes selama 30  hari  penurunan  yang  signifikan  pada  kadar  glukosa darah (305,4 ± 9,68; 306. ± 8,8 dan 250 ± 10,2 vs 434 ± 7,49 mg / dL, masing-masing) (p<0,001). Ekstrak biji Carica papaya terjadi peningkatan zona hambat S. aureus, P.aeruginosa dan E. coli, S. typiy, B. subtilis, Staphylococcus aureus,  Streptococcus  pneumonia,  Bacillus  cereus, Salmonella  typhi,  Escherichia  coli  dan  Pseudomonas aeruginosa  dengan  konsentrasi  (25,75,100g/ml)  dan pelarut yang berbeda.

## Nanopartikel

## Gambar 1. Perbandingan ukuran partikel nanopartikel
Hasil penelitian dari 8 atikel Internasional dan 2 artikel nasional  diperoleh  perbedaan  ukuran  partikel  setiap metodenya.  Penelitian  dari  Mappasing  (2015)  tentang Solid  Lipid  Nanopartikel,  ukuran  yang  diperoleh,
0 100 200 300 400 500 600 700 800 Map p as in g ( 2015) Ju lian aw ati ( 2020) Ilh ami ( 2016) Ilh ami ( 2016) Su ryan i ( 20     ) Tri n an d a ( 2019) R ah mat ( 2019) N ap sah ( 2014) N ap sah ( 2014) Ta mb u n an ( 2019) H ec q ( 2015) Kail aku ( 2013) Ukuran Partikel Ukuran Partikel nm
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility
Attama  et  al  menyatakan.,  bahwa  SLN  yang menggunakan tween 80 bila ditambahakan fosfatidilkolin menghasilkan ukuran diameter partikel yang lebih kecil. Julianawati (2020) tentang nanopartikel ekstrak etanol daun  kelor  dengan  menggunakan  kitosan-tpp memperoleh  ukuran  partikel  sebesar  ±  134,78  nm. Ilhami  (2016)  nanopartikel  magnetik  (MnFe 2 O 4 ) merupakan nanopartikel terbentuk dari senyawa logam, hasil penelitian ini memperoleh ukuran partikel rata rata 181.3  nm  dan  227.3  nm.  Suryani  (20      )  nanopartikel dengan  teknik  gelasi  ionik  menggunakan  kitosan, tripolifosfat  dan  natrium  alginat    didapatkan  ukuran partikel  berkisar  693.8  nm  (<1000nm  sehingga memenuhi persyaratan ukuran nanopartikel). Triananda (2019)  pembuatan  nano  partikel  dengan  metode bioreduksi diperoleh ukuran partikel rata rata 86 nm. Rahmat (2019) pembuatan nanopartikel berbasis HPC- Sisteamin dilakukan dengan metode gelasi ionik dengan natrium  alginate  diperoleh  ukuran  rata  rata  76.47nm. Napsah  (2014)    pembuatan  nanopartikel  kitosan-tpp ekstrak etanol buah mahkota dewa didapatkan ukuran partikel  rata  rata  190,9  nm  dan  162,87  nm  dengan konsentrasi  yang  berbeda.  Tambunan  (2016)  tentang nanopartikel  dari  daun  pulai  memperoleh  ukuran partikel rata rata 186.93 nm. Hecq (2015) nanopartikel dengan  kitosan  memperoleh  ukuran  partikel  rata  rata 142  ±  10  nm  dan  Kailaku  (2013)  nanoenkapsulasi katekin memperoleh ukuran partikel rata rata 137.6 nm.

## Antifertilitas

## Tabel II. Perbandingan antifertilitas dari pepaya
Bagian yang digunakan Hasil Agustine et al (2019) Ekstrak etanol daun Carica papaya Terjadi    penurunan jumlah sperma, motilitas sperma dan pH  mani  sedangkan kematian sperma dan kelainan
spermatozoa meningkat secara signifikan. Rajab et al (2015) Biji papaya ( Carica papaya) Kombinasi fraksi kloroform biji papaya (Carica papaya) dengan fraksi  methanol  biji saga (Abrus precatorius)  dapat menurunkan  proses spermatogenesis, namun bersifat reversibel Udoh et al (2015) Ekstrak biji Carica papaya Carica pepaya ekstrak  mengganggu aksis  hipofisis  gonad dan memengaruhi fungsi reproduksi pria, yang merupakan sifat antifertilitasnya Puspitasari (2014) Ekstrak etanol biji papaya ( Carica papaya) Ekstrak  etanol  biji papaya meningkatkan infertility, menurunkan kualitas telur sel, mengurangi jumlah folikel tersier dan  de  Graaf  di ovarium dan menurunkannya angka pembuahan Alfian et al (2018) Ekstrak biji pepaya Jumlah  folikel  de Graaf ovarium mencit mengalami penurunan  dengan semakin  besar  dosis yang  diberikan maka semakin sedikit
jumlah  folikel  de
Graaf  ovarium  yang dihasilkan

## Gambar 2.  Perbandingan dosis pemberian untuk antifertilitas ekstrak biji papaya
Hasil  penelitian  dari  3  artikel  Indonesia  dan  2  artikel Internasional,  ekstrak  daun  papaya  dan  ekstrak  biji papaya  dapat  digunakan  sebagai  antifertilitas,  terdapat pada  tabel  II.  Penelitian  Agustine  et  al  (2019)  ekstrak etanolik  daun  Carica  papaya  500mg/kgBB  (gambar  2) dapat  menyebabkan  penurunan  jumlah  sperma, motilitas sperma dan pH air mani, selain itu mortalitas sperma  dan  kelainan  spermatozoa  meningkat  secara signifikan (p <0,05), kematian sperma sebesar 50% dan abnormalitas  sperma  40%  setelah  30  hari  penelitian. Rajab  et  al  (2015)  pada  penelitiannya  menggunakan kombinasi  kloroform  biji  Carica  papaya  dengan  fraksi methanol biji saga dengan dosis 50mg/kgBB (gambar 2) hasilnya kombinasi fraksi tersebut menurunkan proses spermatogenesis bersifat reversible.
Penelitan Udoh et al (2015) efek dari ekstrak biji Carica papaya terhadap morfologi hipofisis-sumbu gonad tikus wistar  jantan  dengan  dosis  200mg/kgBB  (gambar  2) menunjukkan  ahwa  ekstrak  carica  papaya  dapat menganggu  aksi  hipofisis  gonad  sehingga  dapat mempengaruhi  reproduksi  pria  yang  berarti  bersifat sebagai antifetilitas.  Pustpitasari (2014) ekstrak etanol
biji  papaya  sebagai  antifertilitas  pada  tikus  betina terhadap  jumlah  dan  kualitas  sel  telur  dengan  dosis 300mg/kgBB (gambar 2) terdapat penurunan kualitas sel telur dan tidak ada sel telur yang matang dapat mencapai tahap  Metafase  II.  Alfian  (2018)  pada  penelitiannya tentang    ekstrak  biji  papaya    dengan  dosis  maksimal 5mg/0.5ml  /ekor/hari  (gambar  2)  dapat  menurunkan jumlah folikel de Graaf ovarium pada mencit betina.

## PEMBAHASAN

## Pepaya
Menurut  penelitian  Udoh  et  al  (2005)  perlakuan  tikus jantan  dengan  dosis  ekstrak  yang  sesuai  dapat menghambat  fungsi  reproduksi  jantan.  Hasil  penelitian menunjukkan bahwa pemberian oral ekstrak biji Carica pepaya    mencegah  pembuahan  sel  telur,  mengurangi jumlah  sel  sperma,  mengungkapkan  degenerasi  sel sperma, dan menyebabkan lesi sel testis.
Ekstrak  pepaya  (10,  50,  dan  150mg  1kg  hari  1)  pada tikus  jantan  menyebabkan  beberapa  perubahan patologis  pada  morfologi  testis.  Morfologi  testis  tikus jantan yang diberi ekstrak menunjukkan metaplasia sel Leydig dan Sertoli serta degenerasi spermatozoa. Efek bersih  dari  perlakuan  ekstrak  pada  tikus  jantan  dapat mengakibatkan disfungsi reproduksi jantan. Pengamatan mikroskopis sel sperma menunjukkan bahwa pemberian ekstrak  mengubah  morfologi  sel  sperma  secara patologis.
Menurut penelitian Okeniyi Otsuki et al (2011) Ekstrak daun Carica papaya dapat menghambat pertumbuhan sel tumor secara signifikan.  Mungkin karena ekstrak Carica Papaya  bisa  menginduksi  kematian  sel  PBMC,  mirip dengan efeknya pada sel tumor.  Dalam hasil percobaan, ekstrak Carica Papaya mengurangi jumlah IL-2 dan IL-4, sedangkan  produksi  sitokin  terkait  antitumor,  seperti IL-12p40, IL-12p70, IFN- dan TNF-, ditingkatkan tanpa hambatan  pertumbuhan.  Hasil  penelitian  menunjukkan bahwa  ekstrak  Carica  Papaya  tidak  beracun  pada  sel normal dibandingkan dengan pengaruhnya pada garis sel tumor.  Ekstrak  Carica  Papaya  dapat  mengubah  tidak
0 100 200 300 400 500 600 Pemberian Ekstrak (mg/kgBB)
Pemberian Ekstrak
(mg/ekor)
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility
hanya aktivasi APC, tetapi juga interaksi sel T-APC atau T-B, yaitu, ekstrak Carica Papaya mengubah kekebalan bawaan  dan  yang  didapat.  Dalam  penelitian,  ekstrak Carica Papaya memiliki beberapa efek biologis in vitro. Hasilnya  anti-proliferatif  efek  pada  sel  tumor, meningkatkan produksi sitokin tipe Th1, meningkatkan sitotoksisitas  terhadap  sel  tumor,  dan  meningkatkan anti-  gen  terkait  tumor  di  PBMC.  Efek  ekstrak  Carica pepaya  dapat  meningkatan  produksi  dari  sitokin  tipe Th1 dari limfosit manusia.
Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  Ahmad  et  al (2011)  diperoleh  hasil  meningkatnya  sel  darah  merah, sel  darah  putih  dan  neutrophils.  Getah,  buah  matang, buah mentah, biji-bijian, jus biji, akar, daun, bunga dan kulit  batang  Carica  pepaya  digunakan  sebagai antimikroba,  anthelmentik,  antimalaria,  antijamur, antiamoebic,  hepatoprotektif,  antifertilitas  pria  dan wanita,  imunomodulator  dan  melawan  histminergik. Carica  pepaya  mengandung  dua  aktif  biologis  penting senyawa misalnya chymopapain dan papain yang banyak digunakan  untuk  gangguan  pencernaan.  Hal  ini menunjukkan  papain  mengandung  papain,  karikain, chymopapain,  dan  glisin  endopeptidase  yang  dapat meningkatkan  kondisi  pH  asam  dan  degradasi  pepsin. Senyawa aktif lain dari Carica pepaya adalah lipase, atau CPL, hidrolase, yang terikat erat fraksi papain mentah yang  tidak  larut  dalam  air  dan  karenanya  dianggap sebagai  biokatalis  "yang  tidak  dapat  bergerak  secara alami".    Dua  senyawa,  1-beta-D-ribofuranosyl-3- ethynyl-  [1,2,4]  triazole  (ETAR)  dan  1-beta- Dribofuranosyl4-ethynyl [1,3] imidazole (IM18), secara signifikan mengurangi replikasi virus dengue serotipe 2 (DENV-2) di budidaya Sel Vero dan menghambat tipe Kazal trypsin noval dari Aedes aegypti memiliki aktivitas penghambatan koagulan trombin.
Hasil  penelitian  Okeniyi  et  al  (2007)  menunjukkan bahwa  Carica  papaya  efektif  membersihkan  parasite pada usus  71.4% dan 100%. Pepaya memiliki sifat anti- amuba.  Carica  pepaya  mengandung  antihelmintik (Siddiqui et al., 1987 dalam Okeniyi et al., 2007), agen
kimia seperti benzyl isothiocyanate dan papain (Kumar et al., 1991 dan Kermanshai et al., 2001 dalam Okeniyi et  al.,  2007).  Menurut  Mojica-Henshaw  (2003)  dalam Okeniyi  et  al  (2007)  Carica  pepaya  memiliki  aktivitas imunomodulator lainnya. Cacing usus yang paling umum (nematoda), secara efektif dapat dibersihkan. Biji Carica pepaya  dapat  bermanfaat  dalam  pengobatan  dan pencegahan  parasit  usus,  mudah  didapat,  tidak berbahaya, dan murah (Okeniyi et al.,  2007).
Berdasarkan  penelitian  Doughari  et  al  (2007)  ekstrak memiliki aktivitas  tinggi terhadap semua bakteri gram negatif daripada bakteri gram positif. Senyawa bioaktif dari  ekstrak  akar  Carica  pepaya  L.  diekstraksi menggunakan  pelarut  air  dan  organik.  Hasil  penelitian menunjukkan  ekstrak  metanol  mengandung  saponin, alkaloid,  tanin  dan  fenol,  sedangkan  ekstrak  air  panas mengandung  saponin  dan  glikosida,  sedangkan  ekstrak air  dingin  hanya  mengandung  glikosida.  Kehadiran  zat bioaktif  memberikan  ketahanan  tanaman  terhadap bakteri,  jamur  dan  hama  dan  oleh  karena  itu menjelaskan  demonstrasi  aktivitas  antibakteri  oleh ekstrak  tanaman  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini (Srinivasan  et  al.,  2001).  Aktivitas  ekstrak  sebanding dengan aktivitas antibiotik.
Pada penelitian Agada et al (2020) dilakukan uji In vitro dan in vivo efek penghambatan benih Carica pepaya di α - amilase dan α - enzim glukosidase, diperoleh hasil Ekstrak biji  Carica  papaya  dapat  menghambat α -amilase  dan α enzim glukosidase. Ekstrak tumbuhan ini memiliki aplikasi terapeutik  melalui  saponin,  flavonoid,  alkaloid, terpenoid,  flavonoid,  steroid  dan  fenol  (Nair  et  al., 2013).  Ekstrak  biji  Carica  pepaya  memiliki  potensi antioksidan yang luar biasa. secara in vitro, dilakukan uji antioksidan  diketahui  mekanisme  yang  digunakan ekstrak biji Carica pepaya bekerja dengan menghambat stres  oksidatif  yang  terkait  dengan  diabetes  tipe  2. Temuan menunjukkan bahwa mungkin senyawa bioaktif yang ada di ekstrak biji  Carica pepaya memberikan efek antidiabetik  dengan  menunda  pencernaan  karbohidrat menjadi  unit  yang  dapat  diserap.  Penurunan  kadar
glukosa  darah  ini  dapat  dikaitkan  dengan  beberapa tingkat in vivo penghambatan melawan α - amilase dan α - glukosidase  menghasilkan  penekanan  hiperglikemia (Ahmed et al., 2015).
Hasil penelitian Rojop et al (2012) menunjukkan bahwa ekstrak  air  daun  Carica  pepaya  secara  signifikan menurunkan kadar glukosa darah (p <0,05) pada tikus diabetes. Efek tersebut dapat terjadi karena penurunan laju  penyerapan  glukosa  usus  atau  peningkatan pemanfaatan  glukosa  perifer.  Peningkatan  katabolisme glukosa terjadi karena translokasi GLUT4 ke membran plasma  di  otot  dan  sel  adiposa  coklat,  dengan peningkatan regulasi protein-1 yang tidak berpasangan di  jaringan  adiposa  coklat  dan  glukoneogenesis  hati, menyebabkan hiperinsulinemia atau peningkatan perifer pemanfaatan  glukosa.  Selain  itu,  hasil  menunjukkan bahwa  aqueous  ekstrak  daun  Carica  pepaya  dapat bekerja  dengan  merangsang  sedikit  sel- β yang  tersisa dengan pelepasan lebih banyak insulin, bukan mengarah ke  regenerasi  sel-sel- β yang  bertanggung  jawab  atas peningkatan  insulin.  Kerusakan  pulau  pada  tikus diabetes  diobati  dengan  ekstrak  Carica  pepaya berkurang. Sel- β menunjukkan potensi luar biasa untuk regenerasi  pada  tahap  praklinis  diabetes  yang merupakan kunci saat menangani diabetes tipe 1.  Maka, efek  antidiabetes  dari  ekstrak  Carica  pepaya  dapat disebabkan  oleh  kandungan  konstituen  kimiawi  yang bertanggung jawab atas tindakan antioksidan. Pemberian ekstrak  daun  Carica  pepaya  menginduksi  penurunan yang  signifikan  dalam  konsentrasi  plasma  glukosa  dan triasilgliserol  (0,75  dan  1,5  g  /  100  mL).  Selain  itu, ekstrak  ini  menunjukkan  aksi  antioksidan  dan  tidak hepatotoksik pada dosis rendah (0,75 dan 1,5 g / 100 mL).  Mekanisme  untuk  Carica    pepaya  mirip  dengan beberapa  sterol  yang  menurunkan  aktivitas  enzim penghidrolisis  lipid  dan  karbohidrat  di  usus  kecil, sehingga mengurangi konversi disakarida dan trigliserida menjadi  monosakarida  yang  dapat  diserap  dan  asam lemak bebas.
Menurut penelitian Peter et al (2014) terungkap bahwa ekstrak air dan metanol biji Carica papaya efektif untuk menghambat  bakteri  patogen  sedangkan  ekstrak kloroform  daun  Carica  papaya  tidak  menunjukkan penghambatan terhadap bakteri dan ekstrak daun encer berpotensi  untuk  menghambatnya.  Ekstrak  encer,  n- heksana dan etanol dari Daun Carica pepaya diteliti oleh Chandra et al., 2011 untuk aktivitas antibakteri S. aureus, B. subtilis, E. coli, dan Pseudomonas auruginosa, diperoleh bahwa  ketiga  ekstrak  tersebut  mampu  menghambat semua bakteri yang diuji. Ekstrak menunjukkan aktivitas yang lebih tinggi terhadap semua bakteri Gram negatif daripada bakteri Gram positif yang diuji, dengan aktivitas tertinggi  (zona  penghambatan  16  mm)  ditunjukkan terhadap  Salmonella  typhi.  Ogunjobi  dan  Ogunjobi (2011) menyatakan ekstrak etanol daun dan akar cukup untuk membunuh semua bakteri patogen dibandingkan ekstrak  air  daun  dan  akar  .  Hema  et  el  (2013) menunjukkan  bahwa  ekstrak  propanolic  Carica  pepaya lebih efektif daripada ekstrak etanol yang menunjukkan aktivitas  tertinggi.  Di  antara  bakteri  Gram  positif  dan Gram-negatif  yang  diuji  terhadap  ekstrak  daun  Carica pepaya,  bakteri  Gram-negatif  lebih  rentan  khususnya Proteus vulgaris untuk ekstrak. Hasil ini, berbeda dengan laporan sebelumnya yang menunjukkan bahwa ekstrak tumbuhan  lebih  aktif  melawan  bakteri  Gram-positif daripada Gram-negatif. Romasi et al (2011) menyatakan bahwa  ekstrak  daun  pepaya  dapat,  menghambat pertumbuhan Rhizopus stolonifer.

## Nanokapsul
Menurut  penelitian  Mappasing  et  al  (2015),  kombinasi surfaktan  lebih  efektif  bekerja  menstabilkan  SLN  bila dibandingkan  penggunaan  surfaktan  tunggal.  Oleh karena  itu,  pada  penelitian  ini  ditambahkan  kombinasi dua surfaktan yaitu fosfatidilkolin dan tween 80 kedalam formula  SLN.  Resveratrol  didispersikan  didalam  fase lemak GMS membentuk emulsi air dalam minyak (a/m), kemudian  ditambahkan  tween  80  untuk  membentuk emulsi  a/m/a  dengan  globul  yang  lebih  kecil.  Semakin besar  jumlah  lemak  dalam  formula  SLN,  ukuran  dan
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility
indeks polidispersitasnya semakin besar. Demikian pula penelitian  yang  dilakukan  oleh  Shah  et  al.,  diperoleh adanya  peningkatan  ukuran  diameter  partikel  dan peningkatan  indeks  polidispersitas  seiring  dengan peningkatan jumlah GMS dengan jumlah surfaktan yang konstan.
Dari hasil pengukuran diameter partikel SLN dan indeks polidispersitasnya,  diketahui  bahwa  semakin  besar jumlah GMS dalam formula SLN, maka diameter partikel dan indeks polidispersitasnya cenderung membesar. Hal ini  dikarenakan  bertambahnya  komposisi  lemak  dan jumlah  surfaktan  yang  tetap  akan  membentuk  ukuran partikel yang lebih besar, karena luas permukaan yang dapat  tertutupi  oleh  surfaktan  tidak  meningkat. Sementara  itu,  jumlah  lemak  yang  bertambah mengakibatkan  adanya  permukaan  lemak  yang  tidak dapat  tertutupi  oleh  surfaktan  sehingga  lemak  akan beraglomerasi  dan  menghasilkan  ukuran  partikel  yang lebih  besar.  SLN  resveratrol  yang  diperoleh  dari penelitian ini memiliki ukuran 334,4 nm. Dengan ukuran tersebut,  lapisan  oklusif  dapat  terbentuk  setelah diaplikasikan pada kulit.
Berdasarkan  penelitian  dari  Julianawati  (2020)  tentang nanopartikel  ekstrak  etanol  daun  kelor  dengan menggunakan  kitosan-tpp  diperoleh  ukuran  partikel sebesar ± 134,78 nm. Pada penelitian ini menggunakan metode  gelasi  ionik.  Metode  gelasi  ionik  merupakan metode yang mudah dibandingkan dengan metode yang lainnya.
Mekanisme  terbentuknya  nanopartikel  dengan  bahan kitosan dengan cara adanya interaksi elektostatic antara gugus  amina  dan  gugus  negatif  dari  polianion  seperti tripolifosfat. Pengadukan kitosan yang larut dalam asam asetat  dan  penambahan  anionik  polimer  dengan macnetic  strirrer  bertujuan  untuk  memecah  partikel- partikel  agar  mendapatkan  ukuran  nano.  Pada  ukuran partikel  nanopartikel  ekstrak  daun  kelor  didapatkan ukuran yang baik dalam sistem penghantar obat karena ukuran  tersebut  <  300nm.  Bentuk  ukuran  partikel banyak  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  diantaranya
konsentrasi  TPP,  konsentrasi  larutan  kitosan,  rasio volume  larutan  kitosan  dan  TPP,  lama  pengadukan, kecepatan pengadukan, dan lamanya waktu penyimpanan.
Uji partikel dengan PSA cenderung menghasilkan ukuran lebih  besar  dibandingkan  dengan  metode  lain.  Hal  ini terjadi karena adanya agregasi dan swelling dari partikel kitosan.  Agregasi  dapat  terjadi  seiring  dengan meningkatnya  nilai  pH  karena  gugus  positif  NH 3+ dari kitosan terikat dengan gugus OH menarik H + berlebih dari NH 3+ membentuk NH 2 Kehilangan muatan partikel mengakibatkan antar partikel  bertumbuhan mengalami agregasi.  Sedangkan  swelling  terjadi  akibat  adanya penolakan  elektrostatis  antar  gugus  ion  yang  memiliki muatan. Meningkatnya pH membuat kelarutan kitosan menurun sehingga ukuran partikel meningkat. Swelling menyebabkan  ukuran  partikel  membesar  akibat penyerapan  air.  Oleh  karena  itu,  penambahan  NaTPP pada  pembuatan  nanopartikel  ekstrak  daun  kelor bertujuan  untuk  meningkatkan  biokompabilitas  dan menurunkan derajat swelling pada kitosan.
Hasil  penelitian  Ilhami  (2016)  pada  nanopartikel magnetik  (MnFe2O4)  berlapis  HSA,  diperoleh  ukuran partikel  rata  rata  181.3  nm  dan  227.3  nm.  Menurut Fahmi (2014) dalam  Ilhami (2016) dijelaskan, semakin besar  konsentrasi  BSA  yang  digunakan  dalam pencampuran, maka nanopartikel yang terbentuk akan semakin kecil.
Berdasarkan penelitian Suryani (2014) tentang formulasi nanopartikel  kurkumin  dengan  teknik  gelasi  ionik menggunakan  kitosan,  tripolifosfat  dan  natrium  alginat diperoleh  ukuran  partikel  berkisar  693.8  nm.  Hasil pengamatan  menunjukkan  bahwa  semakin  tinggi konsentrasi  kitosan  dan  TPP,  maka  semakin  banyak endapan  yang  terbentuk.  Hal  ini  mungkin  disebabkan karena  pada  konsentrasi  kitosan  yang  tinggi,  partikel- partikel  yang  terbentuk  dari  interaksi  ionik  antara kitosan  dan  TPP  sangat  banyak  dan  padat  sehingga bergerombol  membentuk  agregat  menjadi  partikel berukuran  besar.  Peningkatan  jumlah  TPP  maka
kelebihan TPP akan menghasilkan interaksi ionik antar nanopartikel  sehingga  membentuk  nanopartikel berukuran  besar.  Peningkatan  konsentrasi  natrium alginat juga menunjukkan peningkatan jumlah endapan. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh You et al (2006), bahwa nanopartikel yang mengandung kitosan  dan  natrium  alginat  akan  saling  berinteraksi melalui gerak Brown untuk membentuk gumpalan. Menurut penelitian Trinanda (2019) proses pembuatan NPP  (nanopartikel-perak)  dengan  metode  bioreduksi telah  terbentuk  jika  terjadi  perubahan  warna  pada larutan  dari  hijau  menjadi  kuning  hingga  kecoklatan, dimana larutan AgNO 3 yang berwarna bening berubah menjadi  warna  coklat,  yang  terjadi  dikarenakan tereduksinya  ion  Ag + menjadi  Ag 0 .  Gugus  fungsi  dari senyawa  metabolit  sekunder  daun  Ipomoea  batatas  L. mendonorkan  elektron  ke  ion  Ag + dan  mereduksinya menjadi  Ag 0 .  Adanya  gugus  –OH  pada  suatu  senyawa fenolik  jika  direaksikan  dengan  AgNO 3 akan memungkinkan  terjadinya  ikatan  rangkap  terkonjugasi yang menyebabkan terjadinya perubahan warna larutan. Pada  awalnya  gugus  hidroksil  ( – OH)  akan  berubah menjadi karboksil (=O) setelah bereaksi dengan AgNO 3 dan akibat karena sifat keelektronegatifan yang dimiliki O akan mengalami gaya tarik-menarik dengan atom Ag 0 yang  memiliki  ukuran  yang  sangat  kecil  serta  masih memiliki  proton  dan  elektron  yang  terus  bergerak (dislokasi) , sehingga proton bermuatan + yang ada akan lebih  tertarik  kearah  atom  O  yang  bersifat elektronegatif.
Berdasarkan  penelitian  Rahmat  (2019)    pembuatan nanopartikel berbasis HPC-Sisteamin dilakukan dengan metode  gelasi  ionik  dengan  natrium  alginat  sebagai penggelasi,  metode  gelasi  ionik  digunakan  karena polimer  yang  digunakan  merupakan  polimer  kationik, sehingga  dapat  disilangkan  menggunakan  crosslinker bermuatan  negative,  selain  itu  proses  yang  digunakan sederhana.  Polimer  HPC  dimodifikasi  menjadi  tiomer HPC-sisteamin  dengan  menambahkan  ligan  sisteamin untuk menambahkan gugus sulfhidril pada polimer HPC
dengan reaksi reduksi aminasi. Pembuatan nanopartikel dilakukan  dengan  cara  menambahkan  crosslinker  yang memiliki polianion seperti natrium tripolifosfat (NaTPP) dengan  polianion  tripolifosfat,  natrium  alginat  dengan polianion  karboksilat  dan  dapar  fosfat  dengan  anion fosfat kedalam larutan tiomer HPC-sisteamin. Hasil uji pemeriksaan  ukuran  partikel  dengan  crosslinker natrium  alginat  memiliki  ukuran  partikel  76,47  nm dengan indeks polidispersitas 0,351. Sedangkan dengan crosslinker dapat fosfat memiliki ukuran partikel sebesar 48,56 nm dengan pdI 0,402.
Menurut  penelitian  Napsah  (2014)  mekanisme terbentuknya  formulasi  nanopartikel  kitosan-TPP dengan  metode  gelasi  ionik  ini  berdasarkan  pada interaksi  elektrostatik  antara  gugus  amina  kitosan dengan  gugus  muatan  negatif  dari  suatu  polianion (Tiyaboonchai et al., 2003). Gugus amina pada kitosan yang  dilarutkan  dalam  dapar  pH  4  akan  terprotonasi membentuk  amina+kationik  (-NH  ).  TPP  mempunyai muatan  3  negatif  sehingga  dapat  berfungsi  sebagai polianion. Reaksi dengan komponen bermuatan negatif baik  ion  ataupun  molekul  dapat  menyebabkan pembentukan  jaringan  antara  rantai  polimer  melalui jembatan ionik (Kumar, 2006). Pada penelitian ini, hasil pengukura formula P dan R, diperoleh rata-rata 190,9 dan  162,87  nm.  Penggunaan  kitosan  yang  berlebih menyebabkan  ukuran  partikel  semakin  besar,  seperti terjadi pada formula P, jumlah ekstrak yang digunakan lebih sedikit dibanding dengan kitosan sehingga zat aktif yang  bereaksi  dengan  kitosan  sedikit,  sehingga  sisa kitosan yang tidak bereaksi akan mengikat kembali zat aktif  sehingga  menyebabkan  ukuran  partikel  semakin besar.
Berdasarkan  penelitian  Tambunan  (2019),  hasil  uji pemeriksaan ukuran partikel pada larutan nanopartikel ekstrak  daun  pulai  menunjukkan  ukuran  partikel  yang memenuhi syarat ukuran nanopartikel yaitu 186,93 nm. Semakin besar kekuatan tolak menolak antara partikel maka  semakin  kecil  kemungkinan  partikel  bergabung dan membentuk agregat. Efek ini berhubungan dengan
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility
pengikatan gugus anionik oleh gugus amin yang panjang dari  kitosan  untuk  menjada  nilai  elektrik  yang  tinggi sehingga dapat mencegah terjadinya agregasi.
Hasil penelitian Hecq (2015) menunjukkan bawa kitosan dan  turunan  kitosan  terbukti  berperan  sebagai peningkat  permeasi.  Nanopartikel  yang  diselidiki dibentuk  berdasarkan  interaksi  cepat  antara  kitosan atau HTCC (yang bertanda positif) dan polianion seperti TPP  dan  insulin  (yang  dibebankan  secara  negatif  pada kondisi  tertentu).  Hasil  yang  disajikan  menunjukkan bahwa  penggunaan  turunan  kitosan  seperti  HTCC bersama dengan TPP memungkinkan untuk mempertahankan  pelepasan  insulin  yang  dienkapsulasi. Penambahan TPP mempengaruhi baik pelarutan matriks serta pelepasan obat dari nanopartikel.
Berdasarkan  penelitian  Kailaku  (2013)  diperoleh nanoenkapsulasi katekin dengan kitosan sebagai bahan enkapsulasi dengan formula terbaik yaitu dengan ukuran partikel 137.6 nm.
Hasil  analisis  ukuran  partikel  menunjukkan  bahwa ukuran  partikel  sangat  dipengaruhi  oleh  konsentrasi konsentrasi  pelarutan  kitosan.  Produk  dengan konsentrasi  larutan  kitosan  0,2%  memiliki  ukuran partikel  yang  lebih  kecil  dibandingkan  dengan  produk dengan konsentrasi larutan kitosan 0,4%. Semakin tinggi konsentrasi Na-TPP (0,2%) dengan konsentrasi kitosan 0,2% menghasilkan ukuran partikel katekin nanoenkapsulasi  yang  lebih  kecil  dibandingkan  dengan konsentrasi Na-TPP 0,1%. Namun pada produk dengan konsentrasi  kitosan  0,4%,  semakin  tinggi  konsentrasi Na-TPP  menghasilkan  ukuran  partikel  yang  semakin besar,  hal  ini  sejalan  dengan  temuan  (Dhudani  et  al., 2010).  Peningkatan  konsentrasi  padatan  terlarut  dan konsentrasi  kitosan  dan  Na-TPP  menghasilkan aglomerasi dan ukuran partikel yang lebih besar.

## Antifertilitas
Berdasarkan  pada  tabel  II  terdapat  perbedaan mekanisme antifertilitas dari ekstrak daun dan biji Carica papaya.  Pada  penelitian  Agustine  et  al  (2019)
antifertilitas  ditargetkan  untuk  tikus  jantan  sehingga dapat menurunkan jumlah sperma motalitas sperma dan pH  mani  sedangkan  kematian  sperma  dan  kelainan spermatozoa  meningkat  secara  signifikan.  Pada penelitan  Rajab  et  al  (2015)  antifertilitas  terhadap spermatogenesis  pada  tikus  jantan  dengan  parameter menurunkan  proses  spermatogenesis  tetapi  bersifat reversible. Penelitian Udoh  et al (2015) antifertilitasnya pada  morfologi  hipofisis  gonad  tikus  jantan  dengan parameter  dapat  menganggu  aksi  hipofisis  gonad  tikus jantan.  Penelitian  Puspitasari  (2014)  antifertilitasnya terhadap jumlah dan kualitas sel  telur pada tikus betina dengan  parameter  penurunan  jumlah  dan  kualitas  sel telur.  Alfian  (2018)  antifertilitasnya  terhadap  jumlah folikel  de  Graaf  pada  mencit  betina.  Antifertilitas  dari tumbuhan  obat  dapat  bekerja  dengan  2  cara  yaitu dengan melalui efek sititoksik dan efek hormonal yang dapat menganggu keseimbangan hormonal.
Perbedaan  mekanisme  target  tersebut  berdasarkan senyawa aktif dari bagian yang diambil untuk penelitian, perbandingan  dosis  pemberian,  dan  cara  pembuatan ekstrak.
Penelitian  Agustine  et  al  (2019)  menggunakan  bagian daun atau dari ekstrak daun  Carica papaya. Daun Carica pepaya  telah  terbukti  mengandung  banyak  komponen aktif seperti papain,hymopapain, cystatin, à-tocopherol, asam  askorbat,  flavonoid  cyanogenicglucosides  dan glukosinolat yang dapat meningkatkan daya antioksidan total dalam darah dan menurunkan tingkat peroksidasi lipid  (Seigler  dkk.,2002).  Daun  ekstrak  Carica  papaya memiliki  kemampuan  untuk  menurunkan  aktivasi  dari ATP yang dapat menekan laju motilitas sperma karena ATP merupakan sumber energi utama sperma sehingga ekstrak biji papaya dapat menghambat motilitas sperma pada tikus. Sedangkan pada kelainan sperma pada hewan disebabkan karena kerusakan sel sertoli yang berperan penting dalam menjaga lingkungan yang kondusif untuk spermatogenesis, akibat dari kerusakan sel sertoli maka menyebabkan peningkatan abnormalitas sperma. Selain itu  ekstrak  daun  Carica  papaya  dapat  menyebabkan
penurunan  pH  yang  menyebabkan  media  plasma  mani menjadi asam sehingga membuat sperma sangat rapuh sehingga dapat menyebabkan kematian.
Sedangkan pada penelitian Rajab et al (2015), Udoh et al (2015),  Puspitasari  (2014)  ,  dan  Alfian  (2018) antifertilitas dari bagian biji Carica Papaya. Senyawa yang terkandung dalam biji pepaya seperti golongan saponin, tanin,  flavonoid,  terpenoid,  alkaloid,  sterol  serta triterpene dapat menekan tingkat fertilitas dengan cara mengganggu  fungsi  ovarium,  uterus  atau  vagina (Setyowati et al., 2015). Rajab et al (2015) ekstrak biji Carica  papaya  bekerja  secara  hormonal  yaitu  dengan menghambat  pengeluaran  hormon  reproduksi  yang mengakibatkan  proses  spermatogenesis  terhambat diduga karena adanya senyawa alkaloid, apabila hormon FSH menurun maka tidak dapat merangsang sel sertoli yang mengakibatkan terganggunya sel sertoli dan terjadi penurunan  spermatogenesis.  Udoh  et  al  (2015)  Carica papaya dapat merangsang produksi folikel hormon FSH berlebihan  dan  hormon  LH  yang  dapat  menyebabkan penekanan sel sertoli sehingga menghambat spermatogenesis. Puspitasari (2014) bahan aktif saponin dapat  menganggu  jalur  hipotalamus  hipofise  yang menganggu  sekresi  GnRH  sehingga  berpengaruh  pada pembentukan,  perkembangan  dan  pematangan  folikel. Saponin dapat menekan perkembangan sel granula yang mengatur  hormon  perangsang  folikel  dalam  ovarium sehingga  dapat  sebagai  antifertilitas.  Alfian  (2018) senyawa  senyawa  yang  terkandung  dalam  biji  papaya menganggu  sekresi  FSH  dan  LH  sehingga  dapat menganggu proses folikulogenesis.
Dosis pemberian juga mempengaruhi dalam keberhasilan  antifertilitas.  Dosis  atau  konsentrasi ekstrak  tercantum  pada  gambar  2.  Pada  penelitan Agustine  et  al  (2019)  dosis  yang  dihunakan    sebesar 500mg/kgBB  ,  Rajab  et  al  (2015)  sebesar  50mg/kgBB, Udoh  et  al    (2015)  dosis  sebesar  200mg/kgBB, Puspitasari (2014) dosis sebesar 300mg/kgBB dan Alfian (2018) 7mg/0,5ml/ekor/hari.  Perbedaan dosis tersebut
berdasarkan  dosil  hasil  konversi  terhadap  hewan  uji, ataupun konsentrasi dari masing masing eksktrak. Selain itu dipengaruhi dari sediaan ekstrak yang dibuat. Dari  kelima  jurnal  ekstrak  diperoleh  dari  pencucian, pengeringan daun/biji, lalu dilakukan penggilingan dan di ekstraksi dengan pelarut yang sesuai.

## KESIMPULAN
Secara keseluruhan dapat disimpulkan bahwa 1) Dosis optimum  sebagai  antifertilitas  dari  ekstrak  biji  Carica papaya adalah 5mg/0,5 ml/ekor/hari,  jumlah folikel de
Graaf ovarium mencit mengalami penurunan dengan x ±SD sebesar  4,33± 2,31. 2) Nanokapsul dengan basis HPC-Sisteamin memiliki ukuran partikel terkecil 76,47 nm sedangkan nanokapsul dengan basis kitosan-NaTPP memiliki ukuran partikel terkecil 86,0 nm, nanopartikel atau  nanokapsul  dengan  polimer  digunakan  untuk meningkatkan bioavailabilitas, pelepasan obat terkendali atau melarutkan obat untuk penghantaran sistemik. 3) Ekstrak biji Carica papaya  berguna sebagai antifertilitas dengan mekanisme menurunkan proses spermatogenesis,  menganggu  hipofisis  gonad  dan mempengaruhi fungsi reproduksi, menurunkan kualitas telur  dan  meningkatkan  infertility,  dan  menurunkan jumlah folikel de Graaf.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Berisi Informasi ucapan terima kasih serta penghargaan kepada  pihak-pihak  yang  telah  berpartisipasi  dalam kegiatan penelitian yang dilakukan. Bisa kepada institusi penyedia  anggaran  maupun  hibah  (mencantumkan sumber dan skema hibah yang digunakan), pihak institusi tempat  kegiatan penelitian dilakukan,  narasumber, organisasi dan unsur masyarakat, serta sivitas akademika yang telah membantu pelaksanaan kegiatan penelitian .
Shinta Nur Fajriyah,Yuliana Eka Lestari,Nadiatul Istiqamah Suaka, Endang Darmawan, 2021. Narrative Review: Nano Capsules Papaya Seed Extract (Carica Papaya L.) As Antifertility

## REFERENSI
1. Fauziya,  S.,  &  Krishnamurthy,  R.  (2013).  Papaya (Carica  papaya):  Source  material  for  anticancer. CIBTech Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(1), 25- 34.
2. Pavithra, C. S., Devi, S. S., Suneetha, W. J., & Rani, C. V. D. (2017). Nutritional   properties of papaya  peel.  The  Pharma  Innovation  Journal,  6(7), 170-173.
3. Peter,  J.  K.,  Kumar,  Y.,  Pandey,  P.,  &  Masih,  H. (2014). Antibacterial activity of seed   and leaf extract of Carica Papaya var. Pusa dwarf Linn. IOSR Journal of Pharmacy and Biological sciences, 9(2), 29- 37.
4. Charan, J., Saxena, D., Goyal, J. P., & Yasobant, S. (2016).  Efficacy  and  safety  of  Carica  papaya  leaf extract  in  the  dengue:  A  systematic  review  and meta-analysis.  International  Journal  of  Applied  and Basic Medical Research, 6(4), 249-254.
5. Satriyasa, B. K., Mahendra, A. N., Arijana, I. G. K., & Ruspawan, D. M. (2018). Unripe Papaya Seed Ethanol Extract (Carica Papaya, Linn.) Inhibits FSH and LH of  Male  Mice  (Mus  Musculus). Biomedical and Pharmacology Journal, 11(2), 979-984.
6. Rachmawati,  A.  L.,  &  Surini,  S.  (2018).  Formulasi dan  Karakterisasi  Nanopartikel  Sambungsilang Gom Xantan dan Gom Akasia Untuk Penghantaran Insulin Oral.  Pharmaceutical  Sciences  and  Research (PSR), 5(3), 159-168.
7. Julianawati,  T.,  Hendarto,  H.,  &  Widjiati.  (2020). Penetapan  Total  Flavonoid,  Aktivitas  Antioksidan dan  Karakterisasi  Nanopartikel  Ekstrak  Etanol Daun Kelor (Moringa  pterygosperma Gaertn.). Jurnal Penelitian Kesehatan" SUARA FORIKES"(Journal of Health Research" Forikes Voice"), 11(1), 49-54.
8. Martien, R., Adhyatmika, Irianto, I. D. K., Farida, V., &  Sari,  D.  P.  (2012).  Perkembangan  Teknologi Nanopartikel  Sebagai  Sistem  Penghantaran  Obat. Majalah Farmaseutik, 8(1), 133–144.
9. Dai, T., Tanaka, M., Huang, Y. Y., & Hamblin, M. R. (2011).  Chitosan  preparations  for  wounds  and burns:  antimicrobial  and  wound-healing  effects. Expert review of anti-infective   therapy,  9(7),  857- 879.
10. Li, J., Cai, C., Li, J., Li, J., Li, J., Sun, T., Wang, L., Wu, H., & Yu, G. (2018). Chitosan-based nanomaterials for drug delivery. Molecules, 23(10), 2661.
11. Gan, Q., Wang, T., Cochrane, C., & McCarron, P. (2005). Modulation of surface  charge particle size and  morphological  properties  of  chitosan–TPP nanoparticles  intended  for  gene  delivery.  Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 44(2-3),   65-73.
12. Sreekumar,  S.,  Goycoolea,  F.  M.,  Moerschbacher, B.  M.,  &  Rivera-Rodriguez,  G.  R.  (2018). Parameters  influencing  the  size  of  chitosan-TPP nano-and microparticles. Scientific reports, 8, 1-11.
13. Agada, R., Usman, W. A., Shehu, S., & Thagariki, D. (2020). In vitro and in vivo inhibitory effects of Carica papaya seed on α -amylase and α -glucosidase enzymes. Heliyon, 6(3).
14. Mappamasing, F., Anwar, E., & Mun’im, A. (2015). Formulasi, Karakterisasi dan Uji Penetrasi In Vitro Resveratrol  Solid  Lipid  Nanopartikel  dalam  Krim Topikal.  Jurnal  Ilmu  Kefarmasian  Indonesia,  13(2), 137-144.
15. Ilhami,  F.  B.  (2016).  Efektifitas  Nanopartikel Magnetik  (MnFe2O4)  Berlapis  HSA  Tertarget Reseptor Folat Terhadap Sel Kanker. Jurnal Biosains Pascasarjana, 18(2),   140-152.
16. Suryani., Musnina, W. O. S., & Anto, A. S. (2017). Optimasi  Formula  Matriks  Patch  Transdermal Nanopartikel  Teofilin  dengan  Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD). Pharmauho: Jurnal Farmasi, Sains, dan Kesehatan, 3(1), 26-32.
17. Trinanda,  R.,  Sundaryono,  A.,  &  Handayani,  D. (2019).  PEMBUATAN  NANOPARTIKEL-PERAK EKSTRAK DAUN UBI JALAR ORANGE (Ipomoea batatas  L.)  DENGAN  METODE  BIOREDUKSI DAN  UJ  AKTIVITAS  TERHADAP  JUMLAH TROMBOSIT  Mus  musculus.  Alotrop,  Jurnal Pendidikan Dan Ilmu Kimia, 3(1), 76-81.
18. Hecq, J., Siepmann, F., Siepmann, J., Amighi, K., & Goole,  J.  (2015).  Development  and  evaluation  of chitosan  and  chitosan  derivative  nanoparticles containing  insulin  for  oral  administration.  Drug development and industrial pharmacy, 41(12), 2037- 2044.
19. Kailaku,  S.  I.,  Mulyawanti,  I.,  &  Alamsyah,  A.  N. (2014). Formulation of nanoencapsulated catechin with  chitosan  as  encapsulation  material.  Procedia chemistry, 9, 235-241.
20. Alfian,  M.  A.  J.,  Sitasiwi,  A.  J.,  &  Djaelani,  M.  A. (2018).  Efek  antifertilitas  ekstrak  air  biji  pepaya (carica  papaya  l.)  terhadap  jumlah  dan  diameter folikel de graaf mencit (mus musculus) betina. Pro- Life, 5(1), 476-486.
21. Rachmawati,  H.,  Reker-Smit,  C.,  Hooge,  M.N.L.,
Loenen-Weemaes, A.M.V.,
Poelstra,
K., Beljaars,  L.  2007.  Chemical  Modification  of Interleukin-10 with Mannose 6-Phosphate Groups  Yield  a  Liver-Selective  Cytokine. DMD, 35, 814-821.
22. Rahmat,  D.,  &  Salim,  S.  (2019).  Uji  Mukoadhesif Nanopartikel Crude Bromelin dari Perasan
Bonggol Nanas Berbasis Hidroksi Propil  Selulosa- Sisteamin. Majalah Farmasetika, 4, 113-118.