Pemakaian Toculizumab Anti IL-6 pada Tatalaksana COVID-19: Sebuah Serial Kasus
Albert Frido Hutagalung 1* , Fannia Debora 2
1. Departemen Anestesiologi dan ICU, Rumah Sakit Panti Wilasa dr. Cipto, Semarang
2. ICU Rumah Sakit Panti Wilasa dr. Cipto, Semarang

## ABSTRAK
Pendahuluan: Angka kematian pada pasien Corona Virus Disease (COVID-19) masih tinggi di Indonesia, tetapi belum ada terapi baku emas yang bisa digunakan untuk mengobati pasien COVID-19. Salah satu pilihan terapi yang dapat digunakan adalah Anti IL-6 Tocilizumab (TCZ). Ilustrasi Kasus: Pada laporan kasus ini, dilakukan pengamatan sejak Mei hingga Juli 2020 terhadap tujuh pasien terkonfirmasi COVID-19 dengan onset sakit bervariasi, yang baru dirawat setelah 3-7 hari dari timbulnya gejala. Terapi yang diberikan adalah terapi standar COVID-19 sesuai pedoman gugus tugas COVID-19 ditambah dengan anti-IL-6 Tocilizumab 80 mg intravena, dengan waktu mulai pemberian bervariasi antara hari ke 1-9 hari perawatan di rumah sakit. Fase perjalanan penyakit COVID-19 sebelum diterapi mulai dari fase II sampai fase III, dengan jumlah pasien meninggal 3 orang dan selamat 4 orang. Simpulan: TCZ memberikan hasil perubahan klinis dan laboratorium penurunan kadar C-Reactive Protein (CRP) pada beberapa pasien tetapi angka luaran untuk selamat masih perlu ditingkatkan lagi  dan  juga  dipengaruhi  oleh  waktu  yang  tepat  untuk  pemberian  TCZ,  dukungan  organ  seperti oksigenasi, bantuan ventilator, dan terapi standar COVID-19 lainnya.
Kata Kunci: Anti IL-6 Tocilizumab, COVID-19, C-Reactive Protein (CRP), Pneumonia
*penulis korespondensi DOI:10.55497/majanestcricar.v40i1 .232

## ABSTRACT
Introduction: The mortality in Corona Virus Disease (COVID-19) patients is still high in Indonesia and complicated by the absence of standard therapies that can be used to treat COVID-19 patients. One of the therapeutic options that can be used is Anti IL-6 Tocilizumab (TCZ). Case  illustration: In  this  case  report,  observations  were  made  from  Mei  to  July  2020  on  seven confirmed COVID-19 patients with an onset of illness ranging from 3-7 days after illness, who were treated with standard therapy according to Gugus Tugas COVID-19, then added with anti-IL-6 TCZ 80 mg intravenously, given ranging on day 1-9 of hospitalization. The patients were at phase II-III of COVID-19 when TCZ administered, 3 patients died and 4 patients survived. Conclusion: TCZ results in clinical and laboratory changes describes as C-Reactive Protein decreases in some patients but the survival rate still needs to be improved and is also influenced by the exact timing  of  TCZ  administration,  organ  support  such  as  oxygenation,  ventilator  support,  and  other standard COVID-19 therapies.
Keywords: Anti IL-6 Tocilizumab, COVID-19, C-Reactive Protein (CRP), Pneumonia
ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Use of Anti-IL-6 Toculizumab in the Management of COVID-19: A Case Series
Albert Frido Hutagalung 1* , Fannia Debora 2
1.  Department  of  Anesthesiology  and  Intensive  Care  Unit,  Panti  Wilasa  dr.  Cipto  Hospital, Semarang
2.  Intensive Care Unit Panti Wilasa dr. Cipto Hospital, Semarang
DOI:10.55497/majanestcricar.v40i1 .232
Pandemi dari Severe Acute Respiratry Syndrome COVID-19 (SARS-CoV-2) yang bermula di Wuhan telah  menyebar  luas,  dengan  tingkat  kematian yang sangat tinggi  7.960 kematian dari 46.065 pasien  dengan  hasil  swab  positif  sejak  2  April di  Lombardy,  Italia.  Penyebab  utama  kematian Corona Virus Disease (COVID-19) adalah pneumonia  interstitial  dengan  gagal  napas. 1 Di Indonesia,  angka  mortalitas  akibat  COVID-19 masih  sangat  tinggi.  Berikut  ini  merupakan laporan  kasus  serial  mengenai  pengobatan pasien kritis COVID-19 pada bulan Mei-Juli 2020 yang    pemeriksaan Polymerase  Chain  Reaction (PCR)  dari swab nasofaring dengan hasil positif di Rumah Sakit Panti Wilasa dr. Cipto Semarang sebagai RS tipe C.
PENDAHULUAN

## METODE PENELITIAN
Seri  kasus  ini  melaporkan  tujuh  pasien  yang dirawat  di  Rumah  Sakit  Panti  Wilasa  dr.  Cipto Semarang  sejak  Mei  hingga  Juli  2020  yang mendapat  terapi  anti-IL-6  Tocilizumab.  Pasien diikuti sejak dirawat di bangsal sampai kemudian dipindah ke ICU, hingga luaran berupa selamat atau  meninggal.  Selain  Tocilizumab,  seluruh pasien COVID-19 juga mendapat terapi standar dengan  hidroksiklorokuin  200  mg  tiap  12  jam, oseltamivir 75 mg per 12 jam, dan vitamin C injeksi 1000 mg tiap 8 jam, dan steroid metiprednisolon 80 mg dalam 24 jam atau hidrokortison 200 mg tiap 24 jam.

## Pasien Pertama
Laki-laki  43  tahun,  tanpa  komorbid,  mengeluh demam sejak 4 hari disertai batuk tanpa sesak, suhu 38,2 o C dan takipnea 30 kali/menit, saturasi oksigen (SpO 2 ) 91%. Pasien semakin sesak dan mengalami perburukan pada hari perawatan ke- 4, intubasi dilakukan dan pasien dihubungkan ke ventilator. Terapi TCZ 80 mg intravena diberikan pada perawatan hari ke-12 selama 4 hari. Kadar awal CRP >200 mg/L mengalami penurunan ke 20 mg/L dan 5,5 mg/L setelah pemberian TCZ, dengan perbaikan klinis yang signifikan.

## Pasien kedua
Perempuan  45  tahun,  dengan  komorbid  DM, mengeluh  sesak  napas,  mual,  lemas,  dan BAB  cair  2  kali/hari  sejak  5  hari  lalu  dan  pada
pemeriksaan  didapati  takikardi  113  kali/menit, takipnea  35  kali/menit,  dan  SpO2  72%.  Pasien diintubasi dan dihubungkan ke ventilator, namun SpO2  tetap  60-70%  dengan  PEEP  14  cmH 2 O. Pasien mengalami ARDS berat, dengan rasio P/F 77. TCZ injeksi 80mg diberikan pada perawatan hari ke-7 selama 4 hari dan didapati penurunan kadar CRP dari >200 mg/L menjadi 189 mg/L dan 66 mg/L pada tiga pemeriksaan di waktu yang berbeda.

## Pasien ketiga
Laki-laki  47  tahun  tanpa  komorbid,  mengeluh demam sejak 5 hari disertai batuk dan sesak. Saat di IGD, pasien takikardi 107 kali/menit, takipnea 24  kali/menit,  SpO 2 81%.  Pasien  dipindahkan ke  ruang  ICU  isolasi  dan  diintubasi  karena mengalami perburukan pada hari ke-7 rawatan. Pasien  mendapat  terapi  TCZ  80  mg  intravena saat  masuk  ICU  (perawatan  hari  ke-14).Kadar CRP menurun dari >200 mg/L menjadi 27 mg/L setelah mendapat TCZ. Pasien meninggal setelah 3 hari perawatan di ICU.

## Pasien keempat
Laki-laki 26 tahun dengan keluhan demam sejak 7  hari,  batuk  3  hari,  lemas,  dan  tidak  nafsu makan.  Saat  di  IGD,  tekanan  darah  151/90 mmHg,  takikardi  30  kali/menit,  dan  SpO 2 96% dengan nasal kanul. Pasien dipindahkan ke ICU pada perawatan hari ke-3 karena tekanan darah 90/60  mmHg,  takipnea  42  kali/menit,  suhu 38 o C, dan SpO 2 80% dengan NRM O 2 10 lpm lalu diintubasi dan dihubungkan ke ventilator. Terapi TCZ  80  mg  selama  2  hari  diberikan  sejak  hari pertama di ICU (perawatan hari ke-7). Kadar CRP turun dari  lebih dari 200 mg/L menjadi 27 mg/L setelah pemberian TCZ. Pasien dirawat dua hari di  ICU,  dipindahkan  ke  bangsal  isolasi  dengan suplementasi  oksigen  nasal  kanul.  Lama  rawat 14 hari dan pulang dalam kondisi tidak sesak.

## Pasien kelima
Laki-laki 42 tahun mengeluh demam dan batuk sejak 5 hari di rumah. Hemodinamik stabil saat admisi. Pada hari rawat ketiga, pasien mengeluh sesak dan dipindahkan ke ICU dan diintubasi serta terpasang  ventilator  selama  3  hari.  TD  160/82 mmHg, takipnea  42  kali/menit,  SpO 2 90%, dan takikardi 130 kali/menit. Pasien mendapat terapi standar dan TCZ injeksi 80 mg dosis tunggal pada
hari ke-7. Kadar CRP dari 114 mg/L turun menjadi 50 mg/L setelah pemberian TCZ disertai dengan perbaikan klinis. Pasien dirawat di ICU selama 3 hari, dengan total perawatan 15 hari.

## Pasien keenam
Laki-laki  38  tahun,  mengeluh  demam  disertai batuk, lemas, sesak, dan pusing sejak 1 minggu. Saat  admisi,  pasien  takikardi  115  kali/menit, takipnea  32  kali/menit,  SpO 2 90%.  Pasien dirawat  di  ICU  dan  menjalani  hemodialisa karena  mengalami acute kidney injury .  Pasien mengalami perburukan, takipnea 50 kali/menit dan takikardi 130 kali/menit. Pasien mendapat terapi standar dan TCZ injeksi 80 mg pada hari ke-10. Kadar CRP tetap >200 mg/L. Pasien masuk dalam fase hiperinflamasi pada hari ke sebelas onset  gejala.  Kondisi  pasien  memburuk  dan meninggal  setelah  dirawat  9  hari  di  ICU.  Total lama perawatan 30 hari.

## Pasien ketujuh
Perempuan 23 tahun mengalami demam sejak 1  minggu  disertai  batuk,  sesak  ringan,  dengan penyakit penyerta retardasi mental. Saat di IGD, pasien  takipnea  38  kali/menit,  SpO 2 90%  (FiO 2 60%). Hari kelima perawatan, pasien dipindahkan ke ICU dan dipasang ventilator dengan gambaran infiltrat  paru  meningkat  pada  foto  toraks. Pasien diterapi dengan terapi standar, plasma konvalesen  400  cc,  dan  TZC  80  mg  intravena pada hari rawatan ke-9. Kadar CRP lebih dari 200 mg/L turun menjadi 165 mg/L pada pemeriksaan keempat setelah mendapat TCZ. Pasien dirawat di ICU isolasi selama 4 hari, kondisi berat, dan demam  tinggi  tidak  turun.  Hemodinamik  tidak stabil, kebutuhan vasoaktif semakin meningkat dengan reaksi hiperinflamasi. Pasien meninggal setelah tujuh hari dirawat.
Nomor Kasus Lamanya sakit di rumah sejak onset (hari) Hari rawat RS saat memulai TCZ Fase saat diterapi TCZ Kelangsungan hidup I 4 Hari ke 8 Fase II-III Selamat II 7 Hari ke 1 Fase II Selamat III 5 Hari ke 9 Fase III Meninggal IV 3 Hari ke 4 Fase II Selamat V 5 Hari ke 2 Fase II Selamat VI 5 Hari ke 5 Fase II Meninggal VII 4 Hari ke 7 Fase III Meninggal Tabel 1. Gambaran fase pasien dan luaran ketika mendapatkan TCZ
Gambar 1. Kadar CRP serial pasien yang mendapat terapi TCZ

## PEMBAHASAN
Penelitian  fase  III  (ROCHE)  yang  menilai efektivitas TCZ pada pasien COVID-19 diharapkan memberikan  hasil  yang  akan  menjadi  acuan penentuan  penggunaan  TCZ.  Pada  studi  yang mengevaluasi keamanan dan efikasi Toculizumab pada pasien Covid-19 dengan pneumonia berat, yaitu COVACTA studi mengungkapkan bahwa TCZ tidak dapat memperbaiki kondisi klinis dan angka kematian, tetapi beberapa studi klinis lain masih memberikan  hasil  yang  bermakna  terhadap pemakaian  TCZ.  Toniati et al .  melaporkan penelitian  di  Brescia  Italy,  penggunaan  TCZ memiliki  efek  perbaikan  klinis  yang  cepat  dan siginifikan. 2,3 Namun, belum diketahui apakah TCZ  dapat  membantu  mencegah  terjadinya Cytokine Release Syndrome pada pasien COVID-19. 4 Pengamatan  pada  tujuh  pasien  menunjukkan adanya  respon  perbaikan  klinis  yang  signifikan dengan  pemberian  TCZ.  Hal  tersebut diperkirakan dipengaruhi oleh onset pemberian TCZ,  dosis  yang  optimal,  dan  kombinasi  terapi dengan steroid dan inhibitor sitokin. Capra et al. melaporkan  penggunaan  TCZ  pada  dosis  lebih rendah  324  mg  subkutan,  19  dari  23  pasien selamat. 1
Meskipun  beberapa  studi  telah  melaporkan manfaat dari terapi anti IL-6, waktu pemberian yang tepat masih belum diketahui secara jelas. Menurut Magro et al ., dilaporkan bahwa waktu pemberian  TCZ  yang  tepat  sebagai  pada  akhir fase  insial  COVID-19  dengan viral load tinggi, perburukan  gejala  respirasi  yang  memerlukan dukungan ventilasi, atau peningkatan kadar IL-6 (lebih  dari  40  pg/ml)  atau  kadar D-dimer yang tinggi,  atau  progresivitas  kadar  ferritin  atau fibrinogen. 5-7 Menurut  Sinha et al. ,  pengaruh  terbesar  IL-6 pada pasien yang memasuki fase IIb, yaitu kondisi kritis dengan gejala dekompensasi respiratori. 6 Pada  seri  laporan  kasus  ini,  dilaporkan pengalaman  klinis  penggunaan  TCZ  80  mg intravena  pada  pasien  COVID-19  hipoksemia berat yang sudah mendapat terapi standar, dengan  jangka  waktu  pemberian  TCZ  yang bervariasi.  Umumnya,  pasien  yang  selamat mendapatkan  TCZ  saat  fase  II,  dan  dua  pasien yang meninggal mendapat TCZ pada fase III. Pasien yang mendapat TCZ pada saat onset sakit
≤ 8 hari memberikan prognosis yang menjanjikan dengan 4 keberhasilan kasus dari 7 pasien dalam laporan kasus ini. Luaran pasien yang diberikan terapi TCZ dilampirkan pada tabel 1. Magro et al. melaporkan  beberapa  studi retrospektif  dan  meta-analisis  mengungkapkan bahwa  peningkatan  kadar  IL-6  dan C-Reactive protein (CRP)  berkorelasi  dengan  mortalitas pada  kondisi  yang  berat  dibanding  sedang. 5 Pada laporan kasus ini, terdapat dua pasien yang meninggal  dengan  kadar  CRP  menetap  >200 mg/L setelah pemberian TCZ. Penurunan kadar CRP pada pasien yang selamat secara signifikan digambarkan pada Gambar 1.
Limitasi  pada  laporan  kasus  ini,  antara  lain keterbatasan sediaan TCZ pada RS lini 3 sehingga tidak  memungkinkan  untuk  pemberian  dosis yang lebih besar dan parameter pemantauan IL-6  pra  dan  pasca  terapi  TCZ  tidak  dapat dilakukan  karena  keterbatasan  sumber  daya dan  laboratorium  khusus.  Oleh  karena  itu, parameter pemantauan terapi dilakukan dengan pemeriksaan  CRP  sebagai  marker  inflamasi karena  CRP  sendiri  yang  merupakan  reaktan akut  yang  diproduksi  di  hepar  akan  meningkat kadarnya akibat induksi oleh IL-6. Selain itu, sejak diselesaikannya pengambilan data laporan kasus ini,  terapi  COVID-19  telah  banyak  berkembang mengikuti  pengetahuan-pengetahuan  baru yang didapat selama perawatan pada pasien COVID-19  sehingga  perlu  adanya  penelitian lanjutan.

## SIMPULAN
Penggunaan  TCZ  memberikan  hasil  perubahan klinis  dan  laboratorium  pada  beberapa  pasien tetapi  angka  luaran  untuk  selamat  masih perlu  ditingkatkan  lagi  dan  juga  dipengaruhi oleh  waktu  yang  tepat  untuk  pemberian  TCZ, dukungan  organ  seperti  oksigenasi,  bantuan ventilator dan terapi standar COVID-19 lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Capra  R,  Rossi  ND,  Mattioli  F,  Romanelli  G,
Scarpazza C. Impact of Low Dose Tocilizumab on Mortality Rate in Patient with COVID-19 Related  Pneumonia.  Eur  J  Intern  Med.
2020;76:31-5.
2.  Toniatim  P,  Piva  S,  Cattalini  M,  Garrafa E.  Tocilizumab  for  the  Treatment  of Severe COVID-19 Pneumonia with Hyperinflammatory  Syndrome  and  Acute Respiratory Failure: A Single Center Study of 100 Patients in Brescia, Italy. Autoimmunity Rev. 2020; 19(7):102568.
3.  Bermudez  EA,  Rifai  N,  Buring  J,  Manson JE,  Ridker  PM.  Interrelationships  among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and  traditional  cardiovascular  risk  factors in  women.  Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol. 2002;22(10):1668-73.
4.  Alzghari SK, Acuna VS. Supportive Treatment with Tocilizumab for COVID-19: A Systematic Review. J Clin Virol. 2020;127:104380.
5.  Magro  G.  SARS-CoV-2  and  COVID-19:  Is Interleukin-6  (IL-6)  the  ‘Culprit  Lesion’ of  ARDS  Onset?  What  is  There  Besides Tocilizumab?  SGP130Fc.  Cytokine  X. 2020;2(2):1000029.
6.  Sinha  P,  Mostaghim  A,  Bielick  C.  Early Administration  of  Interleukin-6  Inhibitors for  Patients  with  Severe  COVID-19  Disease is  Associated  with  Decreased  Intubation, Reduced Mortality, and Increased Discharged. Int J Infect Dis. 2020;99:28-33.
7.  Hoffmann  F.  Roche’s  Actemra  Fails  to Meet  Phase  III  Goals  in  Covid-19  Patients. Clinical  trials  arena.  2020.  Cited  Januari 2021.  Available  from  :  https://www. clinicaltrialsarena.com/news/roche- actemra-covid-data/