## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PD IAI–2 SKP
rizadeviana@gmail.com

## Rifampisin Ofloksasin Minosiklin (ROM) sebagai Terapi Alternatif Morbus Hansen

## Riza Deviana
Klinik UKP Imam Bukhari, Gondangrejo, Karanganyar, Indonesia

## ABSTRAK
Morbus Hansen merupakan penyakit infeksi yang masih terus muncul . Multi-drug therapy (MDT) dari WHO banyak bermanfaat, namun masih belum bisa mengeradikasi penyakit ini. Kombinasi Rifampisin-Ofloksasin-Minosiklin memiliki efek anti-kusta yang menjanjikan dan mungkin dapat digunakan sebagai terapi alternatif Morbus Hansen.
Kata kunci: Kusta, morbus hansen, ROM (rifampicin-ofloksasin-minosiklin)

## ABSTRACT
Morbus  Hansen  is  an  infectious  disease  that  is  still  a  problem.  MDT  from  WHO  have  been  very  useful,  but  still  can’t  eradicate  leprosy.  A combination therapy of Rifampicin-Ofloxacin-Minocyclin appeared to be promising and can be used as an alternative therapy. Riza Deviana. Rifampicin Ofloxacin Minocyclin (ROM) as an Alternative for Morbus Hansen Therapy
Keywords: Leprosy, Morbus Hansen, ROM (rifampicin, ofloxacin, minocyclin)

## PENDAHULUAN
Morbus  Hansen  (kusta)  merupakan  penyakit infeksi  yang  disebabkan  oleh Mycobacterium leprae. 1 M. leprae merupakan  bakteri  tahan asam yang menginfeksi kulit dan merusak saraf tepi. 2 Kusta  masih  menjadi  perhatian  negara dan dunia. Meskipun telah ada panduan yang jelas  untuk  pendekatan  klinis,  pemeriksaan penunjang,  dan  terapi  MDT,  masih  didapati kasus baru.
WHO  telah  menginisiasi  program  eliminasi kusta  dengan  tujuan  mengurangi  prevalensi kusta  hingga  kurang  dari  1  kasus  per  10.000 populasi pada tahun 2010. Pada Januari 2018 di Geneva, WHO telah mencanangkan program pemutusan  transmisi  kusta  pada  anak-anak. Program  tersebut  meliputi  pendekatan  aktif untuk  penemuan  kasus  ( active case finding ), peningkatan surveilans, dan deteksi dini kasus kusta pada anak. 1
Terapi  kusta  telah  mengalami  perubahan dalam  tiga  dekade.  Dapson  yang  awalnya
merupakan  monoterapi,  telah  digantikan dengan  MDT  ( multi-drug therapy )  pada tahun  1982. 3 Sejak  saat  itu,  terapi  kusta telah  difokuskan  pada  MDT.  MDT  telah diketahui bukan hanya mempersingkat durasi pengobatan, tetapi juga mengatasi resistensi dapson  dan  kasus  kambuh  yang  mulai muncul. 3
Sesuai rekomendasi WHO saat ini MDT adalah kombinasi rifampisin, dapson, dan klofazimin untuk  jenis  Morbus  Hansen  tipe  pausibasilar (PB)  ataupun  tipe  multibasilar  (MB). 5 Kasus PB diberi rifampisin 600 mg setiap bulan dan dapson  100  mg  setiap  hari  selama  6  bulan. Sedangkan kasus MB diberi rifampisin 600 mg setiap bulan, klofazimin 300 mg setiap bulan selanjutnya  50  mg  setiap  hari,  dan  dapson 100 mg setiap hari selama 12 bulan. 2 Namun, MDT-WHO kusta memiliki banyak kelemahan, seperti  pigmentasi  kulit,  anemia  hemolitik, methemoglobinemia,  reaksi  hipersensitivitas, dan  kepatuhan  pasien  rendah. 4 Selain  itu, pernah  dijumpai  efek  samping  sindrom
dapson. 4
Ofloksasin,  minosiklin,  dan  klaritromisin merupakan regimen alternatif yang masih bisa digunakan pada pasien dengan kontraindikasi MDT, pasien yang menolak MDT, atau pasien pada  kasus relapse . 5 Pada  tahun  1997,  WHO telah  menyetujui  penggunaan  regimen Rifampisin-Ofloksasin-Minosiklin  (ROM)  dosis tunggal  untuk  terapi  lesi  tunggal  kusta  tipe pausibasilar.  Namun,  pada  akhir  tahun  1990, telah  banyak  studi  terkait  penggunaan  ROM untuk  lesi  kusta  tipe  multibasiler. 3 Regimen ROM  dianggap  menjanjikan  sebagai  terapi alternatif  kusta  di  masa  mendatang  karena efek  samping  yang  rendah  dan  dianggap mampu  meningkatkan  kenyamanan  serta memperbaiki kepatuhan pasien. 3

## Epidemiologi
Morbus  Hansen  (kusta)  merupakan  penyakit infeksi  kulit  yang  sudah  lama  dikenal  dan sampai saat ini masih menjadi burden disease. 1 Morbus Hansen sampai saat ini masih menjadi

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
masalah  kesehatan  dan  perhatian  di  seluruh dunia. 1 Berdasarkan  laporan  dari  145  negara, pada  tahun  2016  telah  dilaporkan  200.000 kasus  baru.  Sedangkan  dari  data  138  negara pada akhir tahun 2015, prevalensi kasus kusta adalah  sebanyak  176.176  kasus  (0,2  kasus per  10.000  penduduk).  Jumlah  kasus  baru  di seluruh dunia pada tahun 2015 adalah 211.973 kasus (2,9 kasus baru per 100.000 penduduk). Pada tahun 2014, terdapat 213.899 kasus baru dan pada tahun 2013, terdapat 215.656 kasus baru. 1
Jumlah  kasus  baru  mengindikasikan  bahwa transimisi  penyakit  kusta  masih  berlanjut. Sebanyak  94%  kasus  baru  ditemukan  di  14 negara,  sedangkan  6%  sisanya  tersebar  di seluruh  dunia. 1 Berdasarkan  peta  persebaran kasus baru WHO tahun 2015, angka kejadian kasus  baru  di  Indonesia  sangat  tinggi,  yaitu >10.000 kasus baru. 1 Tingginya kasus baru di wilayah  endemis  membutuhkan  pendekatan yang  lebih  agresif  dan  evaluasi  menyeluruh terkait manajemen kusta.

## TERAPI MDT WHO
WHO  merekomendasikan  terapi  MDT  untuk kusta. 1 Kombinasi  terapi  rifampisin  600  mg/ bulan dan dapson 100 mg/ hari selama 6 bulan untuk  kusta  tipe  pausibasiler.  Sedangkan rifampisin 600 mg/ bulan, klofazimin 300 mg/ bulan, dilanjutkan dengan klofazimin 50 mg/ hari  serta  dapson  100  mg/  hari  selama  12 bulan untuk kusta tipe multibasilar. 1
Efek samping terkait pengobatan telah banyak dilaporkan.  Selain  efek  samping,  juga  telah dilaporkan adanya resistensi regimen MDT. 3,4,12

## 1. Rifampisin
Rifampisin  merupakan  bakterisid  kuat  dalam pengobatan  kusta.  Rifampisin  menghambat aktivitas DNA-dependent RNA polymerase dengan  cara  membentuk  ikatan  dengan enzim  polimerase,  sehingga  sintesis  RNA bakteri  terhambat. 6 Sebagai  bakterisidal  kuat, rifampisin  mampu  membunuh  99%  kuman kusta dalam 1 kali pemberian. 5
Rifampisin  diberikan  dengan  dosis  600  mg/ bulan  atau  10-15  mg/kgBB  per  bulan  pada anak-anak. 5
Efek samping rifampisin antara lain:
 Gangguan  fungsi  ginjal  dan  hati.  Pada umumnya dosis rifampisin 600 mg/bulan
aman, kecuali ada penyakit sebelumnya.  Kelainan/ erupsi kulit
 Gangguan  pencernaan  misalnya  rasa nyeri, mual, muntah, dan diare
 Flu like syndrome
 Perubahan warna urin menjadi merah. 5
DNA sequencing method untuk  mendeteksi resistensi telah banyak membantu penemuan kasus resistensi obat kusta. Saat ini, resistensi terkait  dapson,  rifampisin,  dan  golongan kuinolon dapat diidentifikasi dengan mencari mutasi gen dengan metode biologi molekuler skala  besar,  tidak  lagi  menggunakan  kultur pada telapak kaki mencit. Resistensi terhadap rifampisin dan dapson telah dilaporkan. 8

## 2. Dapson
Dapson  merupakan  obat  antibiotik  dan antiinflamasi  yang  dapat  digunakan  untuk berbagai  penyakit,  seperti  lepra,  dermatosis vesikobulosa, vaskulitis, malaria, juga Pneumonitis carinii pneumonia . 9 Dapson memiliki efek bakterisidal namun tidak sekuat rifampisin. 10 Dapson diberikan dalam dosis 100 mg/hari atau 1-2 mg/kgBB untuk anak-anak. 7
Dapson jarang memiliki efek samping, namun dapat  mengakibatkan  terjadinya Dapsone Hypersensitivity Syndrome (DHS) atau Sindrom Sulfon  yang  ditandai  trias:  demam,  erupsi kulit,  dan  keterlibatan  organ  tubuh  (paru, hati,  sistem  saraf,  dan  sebagainya),  dapat juga  disertai  malaise,  dermatitis  eksfoliatif, ikterus  disertai  nekrosis  hati,  limfadenopati, methemoglobinemia, dan anemia. 9
Efek  samping  dapson  yang  paling  sering adalah  hemolisis  yang  berhubungan  erat dengan dosis; dapat terjadi pada hampir setiap pasien  yang  menerima  200-300  mg  dapson sehari.  Dosis  100  mg  pada  orang  normal atau dosis kurang dari 50 mg pada penderita defisiensi  enzim  G6PD  tidak  menimbulkan hemolisis. 9
Resistensi  terhadap  dapson  telah  dilaporkan sejak  tahun  1964,  pertama  kali  oleh  Petit dan  Rees,  disusul  adanya  resistensi  yang meningkat di berbagai negara. 10

## 3. Klofazimin
Klofazimin  merupakan  obat  antikusta  yang memiliki  efek  bekterisidal  lemah.  Klofazimin diberikan  300  mg/bulan  selanjutnya  50  mg/ hari.
Efek samping klofazimin adalah hiperpigmentasi kulit dan mukosa (perubahan  warna  kulit  menjadi  kecoklatan), kering,  iktiosis,  pruritus,  erupsi  akneiform, ruam  pada  kulit,  dan  reaksi  fotosensitivitas. 5 Hiperpigmentasi  kulit  karena  klofazimin merupakan zat warna dan dideposit terutama pada  sel  sistem  retikuloendotelial,  kulit,  dan mukosa. 10 Efek samping lain adalah gangguan saluran  cerna  berupa  mual,muntah,  nyeri perut,  dan  diare.  Nyeri  perut  terjadi  karena endapan  kristal  klofazimin  dalam  usus  halus yang  menyebabkan  inflamasi  di  ujung  usus halus. 5
Sebuah  penelitian  retrospektif  di  Brazil menemukan  bahwa  efek  samping  muncul pada 45% pasien yang diterapi MDT, 43,85% terkait  dapson,  12,3  %  terkait  rifampisin,  dan 9,25 % terkait klofazimin. Dua pasien menderita leukopenia  berat  dan  satu  pasien  dilaporkan meninggal. 11 Sebuah  studi  dari  pusat  Lepra menemukan 24,7% pasien mengalami anemia hemolisis setelah terapi MDT. 11
Anemia  sebagai  efek  samping  dapson mungkin  tidak  banyak  dilaporkan  karena jarang  dilakukan  pemeriksaan  darah  rutin sebelum  memulai  terapi  MDT.  Sindrom hipersensitivitas  dapson  juga  dilaporkan  di Nepal sebanyak 2%.
Efek  samping  menyebabkan  kepatuhan pasien  rendah.  Di  Assam,  India,  pada  tahun 2002-2005,  kasus default terjadi  sebanyak 35,1% pasien MDT, di New Delhi kasus default mencapai  60%,  sedangkan  di  Filipina  kasus default mencapai 30%. 11
Pasien yang rutin kontrol ke klinik, juga tidak menjamin  bahwa  pasien  tidak  putus  obat. Weiand, et al ,  mengemukakan  bahwa  pada 33%  pasien  kusta  tipe  MB  yang  mendapat regimen  MDT,  tidak  ditemukan  metabolit obat dalam urinnya. 11
Pendekatan  terapi  alternatif,  yang  memiliki efek  samping  minimal  serta  mudah  diterima pasien,  perlu  diupayakan  sehingga  angka eliminasi  kasus  kusta  meningkat  dan timbulnya  kasus  baru  dapat  ditekan,  sesuai harapan capaian global WHO 2018.
ROM (Rifampisin – Ofloksasin –Minosiklin) 1. Ofloksasin
Ofloksasin ( 4-floroquinolone ) merupakan

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
antibiotik  yang  memiliki  efek  antibakterisidal moderat untuk M.leprae. 12 Ofloksasin berikatan dengan  subunit  A  pada DNA gyrase (gyrA) dan  menghambat  replikasi  DNA  bakteri. 12 Ofloksasin dianggap sebagai terapi kusta yang menjanjikan karena memiliki efek bakterisidal pada  penelitian  menggunakan  model murine selama  4  minggu;  ofloksasin  mampu mematikan 99,99% M.leprae . 14
Dosis  optimal  harian  ofloksasin  adalah  400 mg. 10 Efek  samping  yang  mungkin  terjadi adalah  gangguan  saluran  cerna  dan  saraf pusat,  namun  jarang  dan  biasanya  tidak membutuhkan penghentian obat. 10
Ji  Baohong, et al, (1994)  meneliti  efektivitas ofloksasin  pada  24  pasien  kusta  tipe  LL. Didapatkan  bahwa  pasien  yang  diterapi ofloksasin  400  mg  per  hari  menunjukkan perkembangan  klinis  yang  bermakna, penurunan  cepat  dan  signifikan  morfologi indeks  (MI)  dari  hasil  spesimen  kulit,  serta mampu membunuh 99% dan 99,99% M.leprae pada terapi selama 14 dan 28 hari. 7
Walaupun  tidak  digunakan  sebagai  terapi primer  kusta,  kombinasi  fluorokuinolon (ofloksasin dan moxifloksasin) memiliki peran penting sebagai terapi alternatif pasien yang mengalami  intoleransi,  resisten,  atau  tidak ada  perbaikan  klinis  setelah  diterapi  dengan MDT. 14

## 2. Minosiklin
Minosiklin merupakan satu- satunya golongan tetrasiklin  yang  mampu  mematikan  bakteri M. leprae . Efek anti-bakterisidal dari minosiklin akan  meningkat  jika  dikombinasikan  dengan obat  antikusta  lain;  bekerja  menghambat sintesis protein dengan cara berikatan dengan ribosom 30s subunit, memblokade ikatan RNA transfer  aminoasil  ke  kompleks  ribosom  RNA massanger .  Dosis  standar  harian  minosiklin adalah 100 mg. 10
Efek  samping  paling  sering  dijumpai pada  penggunaan  jangka  panjang  adalah pewarnaan  pada  gigi  bayi  dan  anak  (usia hingga  8  tahun).  Efek  tersebut  timbul  jika minosiklin  diberikan  jangka  panjang  pada wanita  hamil  dan  anak-anak  dalam  fase perkembangan gigi. 13
Penggunaan  regimen  ROM,  sebenarnya telah disetujui WHO sejak tahun 1997, tetapi terbatas  untuk  kasus  kusta  pausibasiler  lesi tunggal  dan  diberikan  dosis  tunggal.  ROM sebagai terapi untuk lesi tunggal juga sudah tidak dipakai sejak 5 tahun setelahnya. 8 WHO merekomendasikan  regimen  alternatif  terdiri dari rifampisin 600 mg, ofloksasin 400 mg, dan minosiklin (ROM) selama 24 bulan pada pasien yang  menolak  atau  dengan  kontraindikasi MDT. 4
Kombinasi  rifampisin  dan  obat  antikusta baru  seperti  minosiklin,  klaritromisin,  dan florokuinolon  lebih  efektif  dibandingkan dengan  kombinasi  dapson  dan  klofazimin, dan  nampaknya  menjadi  terapi  yang  dapat diterima oleh pasien dengan baik. 14
Setia, et al, (2011)  melakukan  metaanalisis membandingkan 6 data penelitian efektivitas ROM  vs.  MDT,  serta  diteliti  juga  efektivitas ROM  sendiri  sebagai  terapi  kusta  dari  8  data penelitian 3 Dari 6 studi, 4 di antaranya meneliti perbandingan  dosis  tunggal  ROM  vs  MDT pada lesi kusta tipe pausibasiler. Sedangkan, 2 sisanya meneliti perbandingan dosis multipel ROM vs MDT pada lesi kusta tipe multibasiler. Hasilnya didapatkan pemberian dosis tunggal ROM pada lesi pausibasiler tidak lebih efektif dibandingkan  dengan  pemberian  MDT (RR:  0,91,  95%  CI:  0,86-0,97).  Analisis  data dosis  multipel  ROM  vs  MDT  tidak  tercapai, ( proportion change: -4%,  95%  CI;  -31%-23%) karena  sedikitnya  sampel  informasi  yang didapat.  Namun,  studi  oleh  Deshmukh, et al, (2003)  mendapati  bahwa  terapi  ROM  lebih unggul  dibandingkan  dengan  MDT.  Sejalan dengan  hasil  penelitian  tersebut,  pemberian ROM dosis multipel (pemberian dosis bulanan) akan  lebih  efektif  dibandingkan  pemberiaan dosis  tunggal. 3 Metabolisme M.leprae yang lambat  membutuhkan  beberapa  kali  dosis mematikan  dalam  periode  atau  durasi  yang lama. 11
Penelitian  efektivitas  ROM  sendiri  sebagai antikusta pada 8 studi penelitian, menunjukkan perbaikan  klinis  walaupun  efektivitasnya berbeda  pada  masing-masing-masing  studi. 3 Basuki S dan Rahmi M (2017) mengungkapkan bahwa pasien yang mengalami relaps setelah diterapi MDT, mengalami perbaikan klinis dan
penurunan  morfologi  indeks  sebanyak  40% setelah  diterapi  dengan  rifampisin  600  mg/ hari dan ofloksasin 400 mg/hari. 14
Penelitian  lain  membandingkan  efektivitas ROM  dengan  MDT  melalui  studi  analisis metode kohort retrospektif dari rekam medik pasien kusta tipe MB yang menerima regimen ROM  ataupun  MDT  selama  12  bulan  (12 dosis)  di  RS  Hasan  Sadikin  Bandung.  Data diambil dari tahun 1999-2013. Dari penelitian tersebut,  efektivitas  terapi  didapati  pada kedua kelompok (ROM dan MDT), dibuktikan dengan  penurunan  morfologi  indeks  (MI) pada  keduanya.  Namun,  regimen  ROM  lebih signifikan dibandingkan MDT (nilai p= 0,003). 4
Studi  Mane, et al ,  (1997)  seperti  dikutip Setia  Maninder  S, et al, meneliti  efektivitas dosis  multipel  ROM  (sekali  sebulan  selama 6  bulan)  pada  pasien  kusta  tipe  pausibasiler dibandingkan  dengan  dosis  multipel  ROM (sekali  sebulan  selama  24  bulan)  pada  lesi kusta  tipe  multibasiler.  Hasil  penelitian menunjukkan  respons  terapi  yang  baik  di antara pasien dengan lesi kusta pausibasiler. 3 Sebuah studi eksperimental pada bayi mencit yang  telah  dihilangkan  kelenjar  timusnya dan  terinfeksi M. leprae ,  mendapati  bahwa ofloksasin  dan  minosiklin  secara  signifikan lebih  poten  dibandingkan  dapson  dan klofazimin dalam mengeliminasi M. leprae. 4
Dapson  dan  klofazimin  diklaim  sebagai  obat kusta  yang  memiliki  sifat  bakteriostatik  dan bakterisidal  lemah. 4 Sementara  minosiklin dan ofloksasin lebih bersifat bakterisidal kuat, sehingga  keduanya  mampu  mengeliminasi bakteri M.leprae dengan cepat dan signifikan. 4

## SIMPULAN
Regimen ROM (Rifampisin-Ofloksasin- Minosiklin)  dianggap  menjanjikan  sebagai terapi  alternatif  kusta.  Meskipun  ROM  belum dapat dibuktikan sebagai terapi alternatif kusta, banyak studi menunjukkan efektivitasnya pada kusta  tipe  pausibasiler  ataupun  multibasiler. Selain  itu,  efek  bakterisidal  ofloksasin  dan minosiklin  yang  kuat  dianggap  menjanjikan sebagai obat kusta di masa mendatang.

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## DAFTAR PUSTAKA
1.  World Health Organization. WHO to publish first official guidelines on leprosy diagnosis, treatment and prevention [Internet]. 2018. Available from: http://www. who.int/neglected_diseases/news/WHO-to-publish-first-guidelines-on-leprosy-diagnosis/en/
2.  Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell JE, Wolff K. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 8th. Mc. Graw Hill; 2012.
3.  Setia MS, Shinde SS, Jerajani HR, Boivin JF. Is there a role for rifampicin, ofloxacin, and minocycline (ROM) therapy in the treatment of leprosy systematic review and meta-analysis. Trop Med Int Health 2011;16(12):1541-51.
4.  Moestopo  O,  Gunawan  H,  Dahlan  A.  Comparison  of  effectiveness  between  rifampicin  ofloxacin-  minocycline  regimen  and  multidrug  therapy-World  Health Organization in multibacillary leprosy patient. Althea Med J. 2016;3(4):661-5.
5.  Pedoman Nasional Program Pengendalian Penyakit Kusta. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan. 2012
6.  NIH. Rifampicin [Internet]. 2019. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rifampicin#section=Top
7.  Ji B, Perani EG, Petinom C, N’Deli L, Grosset JH. Clinical trial of ofloxacin alone and in combination with dapsone plus clofazimine for treatment of lepromatous leprosy. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(4):662-7.
8.  Rao PN, Jain S. Newer management option in leprosy. Indian J Dermatol. 2013;58(1): 6-11
9.  Kusumastanto VA, Esti PK. Sindroma dapson pada pasien morbus hansen. CDK 2015;42(2)
10.  Djuanda A. Ilmu penyakit kulit dan kelamin. 5th Ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran Indonesia; 2007
11.  Lockwiid, Diana NJ, Cunha, Maria DAG. Developing new MDT regimens for MB patient; Time to test ROM 12 months regimen globally. Lepr Rev. 2012;83:241-4 12.  William DL, Gillis TP. Drug resistant - leprosy: Monitoring and current status. Lepr Rev. 2012;83:269-81 13.  Drugs.com. Minocycline [Internet]. 2019. Available from: https://www.drugs.com/pro/minocycline.html 14.  Basuki S, Rahmi M. Relapse of multibaccilary leprosy treated with rifampicin and ofloxacin: A case report. J Pigmentary Disorder. 2017