## SOMASCAN PROTEOMIC ASSAY
Teknologi Mutakhir dan Inovatif dalam Deteksi Dini Asbestos-Related

## Malignat Pleural Mesothelioma
Yemima P, 1 Catherine Laura Johansyah, 1
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar

## ABSTRAK
Pendahuluan: Asbes,  sebagai  polutan  udara,  telah  dikaitkan sebagai  penyebab  kanker  pleura  sejak  tahun  1930  dan  jumlah kasus  terus  meningkat  seiring  dengan  meningkatnya  penggunaan asbes  dalam  bidang  industri. Asbestos-Related  Malignant  Pleural Mesothelioma (MPM)  merupakan  neoplasma  pleura  primer  yang disebabkan  oleh  paparan  asbes,  memiliki  tingkat  keganasan  yang tinggi, dan memiliki tantangan dalam diagnostik sehingga prognosis MPM  cenderung  lebih  buruk  dari  neoplasma  lainnya.  Oleh  karena itu,  diperlukan  deteksi  dini  bagi  kelompok  risiko  tinggi  terpapar asbes  agar  dapat  menurunkan  risiko  morbiditas  dan  mortalitas  dari MPM.  Studi  literatur  ini  bertujuan  untuk  meninjau  sebuah  alat SOMAscan Proteomic Assay sebagai teknologi mutakhir dan inovatif dalam deteksi dini MPM . Metode: Literatur  ini  ditulis  dengan  metode  studi  pustaka  yang menggunakan jurnal ilmiah dari beberapa database, seperti Science Direct dan PubMed. Pembahasan: SOMAscan  Proteomic  Assay  merupakan  teknologi proteomik  multipleks  berbasis  aptamer  yang  mampu  mendeteksi biomarker  protein.  Alat  ini  menggunakan  13  jenis  protein  berbasis serum  dengan  sensitivitas  dan  spesifisitas  sebesar  94%/92%  dan akurasi  92%  untuk  mendeteksi  kanker  mesotelioma  pada  populasi risiko  tinggi  terpajan  asbes.  Sensitivitas  dari  alat  ini  untuk mendeteksi  MPM  akan  semakin  tinggi  berkolerasi  dengan meningkatnya  stadium  patologis,  yaitu  77%  pada  stadium  I,  93% pada stadium II, 96% pada stadium III dan IV.
Simpulan: Dengan  kemampuan  akurasi  yang  tinggi  pada  stadium awal  maka  SOMAscan  Proteomic  Assay  merupakan  alat  yang menjanjikan  untuk  mendiagnosis  MPM  lebih  dini  sehingga  memiliki peluang  lebih  besar  untuk  keberhasilan  terapi  multimodalitas  serta prognosis yang lebih baik.
Kata Kunci: Asbestos, Malignant pleural mesothelioma, SOMAscan proteomic assay
Korespondensi:

## Catherine Laura Johansyah
Email Korespondensi:

## catherinelaurajohansyah@yahoo.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 15 Agustus 2021 Selesai revisi: 21 Oktober 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.477

## JIMKI : JURNAL ILMIAH MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA

## SOMASCAN PROTEOMIC ASSAY
Advanced and Innovative Technology in Early Detection of Asbestos- Related Malignant Pleural Mesothelioma

## ABSTRACT
Introduction:  Asbestos,  as  an  air  pollutant,  has  been  a  cause  of  pleural  disease  since 1930  with  number  of  cases  increasing  along  with  the  use  of  asbestos  in  industry. Asbestos-Related Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is a primary pleural neoplasm caused by asbestos exposure, which has high malignancy rate and diagnostic challenges so  that  the  prognosis  of  MPM  tends  to  be  worse  than  other  neoplasms.  Therefore,  an early detection is needed for high-risk groups exposed to asbestos in order to reduce the risk  of  morbidity  and  mortality  from  MPM.  This  literature  study  aims  to  review  a SOMAscan  Proteomic  Assay  tool  as  a  cutting-edge  and  innovative  technology  for  early detection of MPM.
Methods:  This  literature  was  written  using  the  literature  study  method  using  scientific journals from some database, such as Science Direct and PubMed.
Discussion:  SOMAscan  Proteomic  Assay  is  an  aptamer-based  multiplex  proteomic technology  capable  of  detecting  protein  biomarkers.  This  tool  uses  13  types  of  serum- based  proteins  with sensitivity  and  specificity  of  94%/92%  and  an  accuracy  of  92%  to detect mesothelioma cancer in high-risk populations exposed to asbestos. The sensitivity of this tool to detect MPM will be correlating even more the higher pathological stage is, 77% for stadium I, 93% for stadium II, 96% for stadium III and IV.
Conclusion: With high accuracy in the early stages, the SOMAscan Proteomic Assay is a promising tool for early diagnosis of MPM so that it has a greater chance of successful multimodality therapy with better prognosis.
Keywords: Asbestos, Malignant pleural mesothelioma, SOMAscan proteomic assay

## 1.  PENDAHULUAN
Asbes  adalah  mineral  alami yang  bersifat  tahan  terhadap  panas, listrik  dan  korosi.  Sifat  ini  membuat asbes  berguna  bagi  dunia  industri namun  juga  menyebabkan  paparan asbes  menjadi  sangat  beracun.  Secara global,  produksi  asbes  diperkirakan sekitar 2 juta ton per tahun. Sekitar 90% produksi  asbes  berasal  dari  empat negara  yaitu  Rusia,  Cina,  Brasil  dan Kazakhstan. Diperkirakan 50% dari total asbes  digunakan  oleh  dua  negara  yaitu Cina  dan  India,  diikuti  oleh  Brazil, Indonesia  dan  Rusia. [1] World  Health Organization  (WHO)  memperkirakan sekitar  125  juta  orang  terpapar  asbes saat  bekerja  yang  mengakibatkan  107 ribu  kematian  dan  1.5  juta Disability- Adjusted Life Years (DALY). [2] Paparan  jangka  panjang  dari inhalasi  asbes  dapat  menyebabkan kanker  paru  jenis  mesothelioma  yaitu Malignant  Pleural Mesothelioma (MPM).
Menggunakan  data  tahun  2015,  di seluruh  dunia  diperkirakan  ada  258.078 hingga 304.841 kematian akibat paparan  asbes  dan  32.373  hingga 38.400 kematian diantaranya
disebabkan oleh kanker mesotelioma. Di Indonesia,  asbes  telah  diimport  sejak tahun  1950,  dan  baru-baru  ini  masuk sebagai  5  besar  negara  pengimpor asbes.  Dalam  10  tahun  terakhir,  lebih dari  1  juta  ton  asbes  masuk  ke Indonesia,  dan  dipakai  sebagai  bahan baku  pembuatan  atap,  semen,  plafon, partisi,  rem,  serta  tekstil  tahan  panas. Konsumsi  asbes  meningkat  dari  20.000 ton  ditahun  1980  menjadi  50.000  ton ditahun  1990  dan  terus  mengalami peningkatan menjadi 150.000 ton ditahun 2000. Berdasarkan jumlah asbes  yang  dikonsumsi  pada  tahun 2017,  WHO  memperkirakan  akan  ada sekitar 1000 kasus kanker paru dan 400 kasus diantaranya adalah kanker mesothelioma. [3]
MPM  merupakan  penyakit  yang relatif  jarang  terdiagnosis  dan  hampir selalu  disebabkan  oleh  paparan  asbes. Karena  sulitnya  diagnosis,  kebanyakan pasien  datang  ke  layanan  kesehatan pada stadium lanjut dimana kemungkinan  pasien  untuk  sembuh sangat  rendah.  Untuk  meningkatkan pengawasan dan deteksi kanker mesotelioma,  populasi  berisiko  tinggi perlu  melakukan  deteksi  dini  yang  non- invasif  dan  relatif  lebih  murah.  Salah satu  alat  yang  memenuhi  kriteria tersebut  adalah  SOMAscan  Proteomic Assay. Alat  ini  merupakan  sebuah teknologi  yang  menggunakan  13  jenis protein berbasis serum untuk
mendeteksi  kanker  mesotelioma  pada populasi terpajan asbes. [4] Di  Indonesia,  asbes  menjadi polusi  udara  yang  banyak  ditemukan dan  angka  kejadian Asbestos  Related-
Malignant  Pleural  Mesothelioma yang terus meningkat serta sulitnya
diagnosis,  penulis  melakukan  studi literatur  tentang  potensi  SOMAscan Proteomic  Assay , sebuah  alat  yang diharapkan  dapat  menjadi  teknologi mutakhir  dan  inovatif  dalam  deteksi  dini kanker mesotelioma paru.
2. METODE
Proses pencarian sumber dilakukan  dengan  menggunakan  jurnal ilmiah  dari  beberapa database, seperti
Science  Direct  dan  PubMed.  Sumber literatur yang digunakan dalam pembahasan materi dasar terkait asbes, kanker  mesotelioma,  dan  SOMAscan proteomic  assay  diadopsi  dari  jurnal- jurnal  internasional  yang  sesuai  dengan topik bahasan. Kata kunci yang digunakan  adalah asbestos, malignant pleural  mesothelioma, dan  SOMAscan proteomic  assay. Dengan  kata  kunci tersebut,  dilakukan  reduksi  dengan menggunakan  kriteria  eksklusi  yang ditetapkan  penulis,  yaitu  tahun  terbit literatur tidak lebih dari 10 tahun terakhir dan  jurnal  memiliki  kesesuaian  antara judul literatur dengan topik yang dibahas sehingga  menyisakan  26  literatur  yang akan  disarikan  dalam literature  review ini.
3. PEMBAHASAN 3.1  Asbestos-Related Malignant Pleural Mesothelioma Malignant  Pleural  Mesothelioma (MPM) merupakan tumor regional agresif  di  rongga  dada  (pleura).  Tumor ini mewakili 80% dari kasus
mesothelioma. [5] MPM  termasuk  dalam neoplasma  pleura  primer  yang  memiliki tingkat  keganasan  yang  tinggi,  dan memiliki  tantangan  dalam  diagnostik sehingga  prognosis  MPM  cenderung lebih buruk dari neoplasma lainnya. [6] Gejala  yang  ditimbulkan  MPM menunjukkan  adanya  perluasan  dari penyakit  ini,  termasuk  adanya  sesak napas  dan  nyeri  dada  yang  timbul. Kecurigaan terhadap MPM dapat ditegakkan  pada  pasien  dengan  efusi pleura  yang  tidak  dapat  dijelaskan penyebabnya  dan  nyeri  pleura,  dengan riwayat  paparan  asbes. [7] Sebagian besar  kasus  MPM  dikaitkan  dengan adanya  paparan  dari  asbes,  dimana asbes  menjadi  etiologi  utama  dari  MPM dengan  angka  kasus  sebesar  70%  dari total  kasus  MPM,  bersama  dengan mutasi  gen.  Perubahan  gen  tertentu dapat  membuat  orang  menjadi  lebih rentan  terhadap  kanker  mesotelioma. Terdapat  penelitian  yang  memaparkan bahwa pada pasien mesotelioma terdapat satu kromosom 22 yang hilang. Terdapat  juga  keanehan  kromosom  lain yang teridentifikasi termasuk
penghapusan  pada  lengan  kromosom 3p, 1p, 6q, dan 9q. [5,8]
Awal  dari  MPM  ini  adalah  pada saat  inhalasi  asbes,  dimana  terjadi interaksi  serat  asbes  dengan Human Mesothelial Cells (HMC). Adanya radikal bebas  oksigen  dari  serat  asbes  yang terlepas  akan  di  fagosit  oleh  makrofag, sehingga  DNA  intra-seluler  rusak  dan terjadi  perbaikan  abnormal.  Timbulnya peradangan  bergantung  pada  ukuran, lama paparan,  dan jenis deposit di area yang berbeda. Peradangan ini mengarah pada aktivasi Nuclear Factor- kappa  B (NF-kB),  yang  mempengaruhi kelangsungan  hidup  dan  proliferasi HMC parietal hingga pensinyalan molekuler,  seperti  aktivasi  onkogen, hilangnya  gen  penekan  tumor,  dan kerusakan  DNA.  Gen  penekan  tumor yang  mengalami  mutasi/inaktivasi  pada kasus  MPM  diduga germline pada protein  terkait Breat  Cancer  Gene  1 (BRCA1)    atau BRCA1-associated Protein  1 (BAP1),  gen  penekan  tumor
yang terletak pada kromosom 3p21.3. [5,9]
Prosedur  diagnostik  MPM  sulit ditegakkan  pada  stadium  awal,  namun standar  dalam  skrining  awal  MPM adalah  melalui  pencitraan  yang  mahal dan  menyebabkan  pasien  terpapar radiasi  dosis  tinggi  setiap  tahun,  seperti rontgen  dada,  CT  scan  dada  dan  perut atas,  PET  atau  MRI  untuk  melihat perluasan  dari  MPM.  Selain  biayanya yang  relatif  mahal,  tingginya  angka temuan pencitraan insidental memerlukan tindakan pemerikaan lanjutan  untuk  kondisi  yang  sebenarnya non-malignan dapat menyebabkan prosedur  invasif  yang  tidak  perlu, meningkatkan  kecemasan  pasien  serta tambahan  biaya  untuk  pemeriksaan lanjutan tersebut. [4] Selain  itu,  dapat  juga  dengan melakukan  prosedur  invasif  dengan spesimen untuk diagnosis histologis dan biomolekuler  definitif.  Manifestasi  klinis awal  MPM  kurang  jelas  dan  nonspesifik sehingga prognosisnya buruk dan umumnya  baru  dapat  terdiagnosis  pada stadium lanjut. Hanya sekitar 5% pasien yang  dapat  bertahan  hidup  lebih  dari  5 tahun sejak terdiagnosis MPM. Gambar 1 merupakan  foto  toraks  pasien  MPM yang  sangat  agresif  dan  cepat  dalam perkembangannya. [7]
Selain  pemeriksaan  standar  yang telah  dibahas,  dibutuhkan  alat  skrining yang  sensitif  dan  non  invasif  yang memungkinkan deteksi dini MPM. Biomarker  seperti  darah  dan  cairan pleura  akhir-akhir  ini  digunakan  dalam aspek  manajemen  klinis  MPM  yang diukur  dengan  tes immuno-enzymatic berbasis  ELISA.  Tetapi,  sebagian  besar komponen
ini kurang memiliki sensitivitas  maupun  spesifisitas    yang memadai  dalam  membedakan  pasien MPM  akibat  terpapar  asbestos  dengan penyakit jinak terkait asbestos [10] . Sedangkan  prosedur  diagnostik  lini pertama  untuk  MPM,  setelah  penilaian gejala  klinis  dan  pencitraan  adalah dengan  melakukan  biopsi,  termasuk  di dalamnya biopsi jarum
blind
perkutaneus, biopsi Fine Needle Aspiration (FNA),  biopsi imaging-guided core, biopsi Video-Assisted Thoracoscopy (VAT)-guided
dan
thoracotomy . Namun pemeriksaan-
pemeriksaan tersebut
memiliki keterbatasan  serta  kontaindikasi  pada beberapa  keadaan  seperti  pada  pasien dengan  gangguan  pernafasan  akibat efusi karena bersifat invasif. [11,12]
Interval  waktu  antara  paparan asbes dan perkembangan MPM berkisar antara  25-71  tahun,  namun  seringkali berakibat fatal dalam satu tahun setelah diagnosis.  Kesenjangan  waktu  yang cukup  lama  antara  paparan  asbes  dan MPM  membutuhkan  deteksi  dini  pada populasi  berisiko  tinggi  dengan  tujuan untuk  mendeteksi  penyakit  lebih  awal agar dapat segera diterapi. Oleh karena itu,  dibutuhkan  suatu  teknologi  yang dapat mendiagnosis MPM pada stadium dini  yang  relatif  murah,  non-invasif, dengan  efek  samping  minimal  dan akurat  agar  dapat  menekan  angka morbiditas  dan  mortilitas  dari  MPM. Salah  satu  teknologi  yang  beberapa tahun terakhir ini sedang dikembangkan oleh  para  peneliti  adalah  SOMAscan Proteomic Assay. [13]
3.2   SOMAscan Proteomic Assay: Alat Deteksi Dini Kanker Mesotelioma SOMAscan Proteomic Assay (SOMALogic,  Inc.;  Boulder,  CO,  USA) merupakan teknologi proteomik multipleks berbasis aptamer yang
mampu  mendeteksi  protein  dengan menggunakan Slow  Off-Rate  Modified Aptamers (SOMAmer.) [14,15,16]
Kuantifikasi biomarker protein dalam suatu
sistem multipleks merupakan  suatu  tantangan,  namun karena  sensitivitas,  spesisifitas  dan rentang  dinamis  yang  sangat  tinggi maka  mempelajari  proteomik  manusia yang  terdiri  atas  sekitar  20.000  protein, merupakan  suatu  hal  yang  penting. Teknologi  proteomik  telah  berkembang pesat  dalam  beberapa  tahun  terakhir dan  memiliki  potensi  untuk  digunakan dalam penemuan biomarker. Salah satu teknologi tersebut adalah SOMAscan [17] . Media proteomik ini mampu melakukan analisis kuanetitatif terhadap 1.300-5.000  protein  per  sampel  secara bersamaan.  Aptamer  adalah  molekul DNA  atau  RNA  pendek  yang  dapat mengikat protein dengan afinitas rendah. Aptamer sensitif terhadap degradasi  nuklease,  tetapi  modifikasi hidrofobik  pada  nukleotida  deoksiuridin
mampu meningkatkan resistensi DNAse. [16,18,19] Modified-single-stranded
aptamers, atau SOMAmers telah  diuji terhadap protein yang ditargetkan melalui  teknik  yang  disebut Selected Evolution  Of  Ligands  By  Exponential Enrichment  (SELEX). Hanya  aptamer dengan  tingkat  disosiasi  lambat  (>30 menit) yang  akan digunakan lebih  lanjut untuk menimimalkan interaksi pengikatan nonspesifik. Oleh karena itu, SOMAmers sangan spesifik untuk epitop  dan  residu  pada  banyak  protein manusia. [18]
Kunci  dari  teknologi  ini  adalah penggunaan  aptamer  modifikasi  laju lambat  yang  mengandung  nukleotida termodifikasi secara kimiawi. Ini
memberikan  stabilitas  yang  lebih  besar, rentang  target  yang  lebih  luas,  dan peningkatan afinitas untuk protein target.  Media  ini  telah  digunakan  pada spesimen  plasma  dari  pasien  dengan penyakit  ginjal  kronis,  kanker  paru  atau mesotelioma,  pasien  alzheimer  maupun pada cairan serebrospinal. [15,20] Ostroff  et  al.,  menganalisa  259 sampel  serum  dari  empat biorepsitories MPM  independen.  159  sampel  dibagi menjadi  dua  kelompok,  75%  untuk training and cross-validation
(60
kasus/60  kontrol)  dan  25%  untuk blinded verification (19 kasus/20 kontrol).  100  sampel  lainnya  digunakan untuk blinded  independet  validation (38 kasus/62 kontrol).  Dari 259 sampel, 117
sampel  berasal  dari  pasien  MPM  dan 142 sampel berasal  dari  pasien  berisiko tinggi, dimana 94% diantaranya memiliki riwayat  terpapar  asbes  dan  6%  sisanya merupakan sampel kontrol yang berasal dari individu yang bekerja sebagai guru, insinyur  yang  bukan  merupakan  risiko tinggi,  dan  pekerja  pembangkit  listrik tenaga  nuklir.  Mereka  berpartisipasi dalam skrining karena hubungan mereka dengan orang lain yang berisiko tinggi.  Sepertiga  dari  kasus  MPM berada  pada  stadium  I  atau  II,  dengan tujuan  untuk  memungkinkan  penemuan biomarker  potensial  pada  stadium  dini dan kemungkinan mengidentifikasi
pasien yang memiliki peluang  intervensi kuratif. [4] Analisis training study mengelompokkan 64 kandidat biomarker unik. Dari biomarker potensial tersebut, dipiih 13-protein random forest classifier dengan nilai Area Under Curve (AUC)  0.9960.01  pada training  study dan 0.9860.04 pada blinded verification. Tabel  1 memuat  nilai  sensitivitas  dan spesifisitas  untuk training,  verification dan validation  study. Sensitivitas  dan spesifisitas adalah 97%/92% pada training  study dan  90%  dan  95%  pada blinded  verification. Pada independent blinded  validation  set, nilai  akurasi  ini adalah AUC 0.9560.04, dan sensitivitas/spesifisitas adalah 90%/89%.  Sensitivitas  dan  spesifisitas gabungan  untuk  semua  sampel  adalah
94%/92% dengan akurasi 92%. [4]
Tabel 1. Nilai sensitivitas, spesifitas dan akurasi pada studi training, verifikasi dan
validasi. [4] Studi Sensitivitas (%) Spesifisitas (%) Akurasi (%) Training 96,7 (92,1-100,0) 91,7 (84,7-98,7) 94,2 (90,0-98,4) Verifikasi 89,5 (75,7-100,0) 95,0 (85,4-100,0) 92,3 (83,9-100,0) Validasi Kombinasi 89,5 (9,7-99,2) 93,2 (88,6-97,7) 88,7 (80,8-96,6) 90,8 (86,1-95,6) 89,0 (82,9-95,1) 91,9 (88,6-95,2) Tabel 2. Diagnosis MPM berdasarkan stadium patologis dan studi kohort. [4] Stadium MPM Training Verifikasi Validasi Kombinasi
I
II III IV Tidak diketahui 6/7 10/10 29/30 13/13 0/0 0/1 4/4 8/9 4/4 1/1 4/5 11/13 10/10 8/9 1/1 10/13 25/27 47/49 25/26 2/2
Nilai  sensitivitas  ini  berkorelasi dengan  stadium  patologis  ( Tabel  2 ). Secara  keseluruhan  77%  dari  Tahap  I, 93%  dari  Tahap  II,  96%  dari  Tahap  III dan 96% dari kasus Tahap IV terdeteksi. Sensitivitas  untuk  mendeteksi  penyakit tahap I dan II adalah 88%, menunjukkan bahwa pengklasifikasi dapat mengidentifikasi  sebagian  besar  MPM pada  tahap  yang  berpotensi  dapat disembuhkan  dengan  peluang  lebih tinggi untuk keberhasilan terapi multimodalitas. [4] Tabel 3 dan Gambar 2
memuat daftar kandidat ke-13 biomarker beserta angka signifikansi statistik untuk membedakan MPM dari kontrol. Sembilan  biomarker  lebih  tinggi  pada kasus  MPM  dan  empat  biomarker  lebih rendah  dibandingkan  dengan  kontrol yang  terpapar  asbes.  Nilai  protein konsisten menggambarkan stadium patologis dan keparahan penyakit.
Kemampuan  alat  ini  untuk  mendeteksi MPM  tidak dipengaruhi  oleh terapi yang didapatkan  pasien.  Sepuluh  pasien menerima terapi neoadjuvan, dan delapan dari mereka terdiagnosis sebagai MPM. [4]
Dari  ketiga  penelitian  kohort tersebut, terdapat delapan kasus negatif palsu  yaitu  enam  kasus  epitelial,  satu kasus bifasik dan satu kasus campuran. Diteliti pula perbandingan antara
random forest classifier dengan mesothelin yang  diuji  menggunakan ELISA.  Hasilnya,  nilai  AUC  pada random forest classifier adalah
0.99+/20.01  sedangkan  nilai  AUC  dari uji  ELISA  terhadap  mesotelin  adalah 0.82+/20.10  ( Gambar  3 ).  Sensitivitas dan  spesifisitas  dari  mesotelin  adalah 66%/88%  sedangkan  pada random forest classifier adalah 91%/94%. [4]
Tabel 3. Ke-13 biomarker MPM dan signifikansi statistiknya. *Nilai yang meningkat atau menurun pada kasus MPM relatif terhadap kontrol. [4] Nama Gen Target Protein Fungsi MM vs Asbestos t-test p-value APOA1 C9 CCL23 CDK5/CDK5R1 CSCL13 F9 FCN2 FN1 ICAM2 KIT MDK SERPINA4 TNFRSF8 Apo A-I C9 Ck-b-8-1 CDK5/p35 BLC Coagulation Factor IX FCN2 Fibronectin sICAM-2 SCF sR Midkine Kallistatin CD30 Lipid transportation Adaptive immune response Cellular ion homeostasis, inflamatory response Cell morphogenesis Immune system development Coagulation cascade Immune effector Cell morphogenesis Cell adhesion Immune system development, receptor tyrosine kinase Regulation of cell division Serine protease inhibitor Regulation of cytokines & cell proliferation Down Up Up Up Up Up Up Down Up Down Up Down Up <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Gambar 1. Distribusi ke-13 protein biomarker berdasarkan stadium patologis. Nama biomarker yang berada pada kotak merah menandakan peningkatan kadar pada pasien MPM. Kotak biru merupakan sampel gabungan antara training dan verification study. Kotak ungu merupakan sampel dari validation study. Distribusi Relative Fluorescence Unit (RFU) ditampilkan secara terpisah untuk tahap kontrol (C) dan stadium penyakit (I- IV) untuk mengilustrasikan perubahan kadar biomarker pada setiap stadium. APOA-1: apolipoprotein A-1; C9: component-9; CCL23: C-C motif chemokine ligand 23; CDK5- CDK5R1: cyclin-dependent kinase 5-cyclin-dependent kinase 5 regulatory subunit 1; CXCL13: C-X-C motif chemokine ligand 13; F9: coagulation factor IX; FCN2: ficolin 2; FN1: fibronectin 1; ICAM2: intercellular adhesion molecule 2; KIT: tyrosine kinase protein; MDK: midkine; SERPINA4: serpin family a member 4; TNFRSF8: TNF receptor superfamily member. [4]
Gambar 2 . Kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) antara RF model/random forest clasifier dengan mesothelin. Kinerja random forest classifier (merah) dibandingkan dengan mesothelin (biru) pada 32 kasus MPM dan 34 kontrol-terpapar asbestos. Kurva ROC diplot dengan nilai yang sesuai dan interval kepercayaan 95%. AUC: area under curve. [4]
Gambar 4 merupakan nilai pengukuran SOMAmers dari  salah  satu marker  protein,  FCN2  dengan  kit komersial  ELISA.  Korelasi  Spearman 0,87  menunjukkan  kesesuaian  yang kuat  dari  pengujian  keduanya,  terutama pada  sampel  MPM.  Selain  itu,  terdapat perbedaan  ekspresi  dari  3  marker tambahan  MPM  yang  ditemukan  dalam penelitian ini, CXCL13, C9 dan F9 di 62 kontrol  dan  38  MM  dari  set  validasi, dengan  uji  ELISA  komersial  berbasis antibodi ( Gambar 5 ). [6]
Gambar 3. Korelasi antara SOMAmers FCN2 dengan ELISA. Pengukuran FCN2 untuk kasus MPM (segitiga merah) dan kontrol-terpapar asbes (segitiga biru) diplotkan sebagai RFU untuk SOMAmers dan ng/ml untuk
ELISA. Nilai korelasi Spearman adalah
0.87 [4] .
Gambar 4. Menunjukkan kurva ROC dari biomarker individu terhadap MPM yang diuji menggunakan ELISA. Nilai AUC dan interval kepercayaan sebesar 95% untuk F9 (hijau), CXCL13 (merah),
C9 (biru), dan FCN2 (ungu) berasal dari pengukuran sampel pada studi validasi . F9 memiliki sensitivitas dan spesifisitas paling tinggi dengan nilai AUC 0.98. AUC: area under curve; F9: coagulation factor IX; CXCL13: C-X-C motif chemokine ligand 13; C9: component-9; FCN2: ficolin 2. [4]
Temuan  awal  Ostroff  et  al., mengusulkan beberapa calon biomarker baru untuk diagnosis dan perkembangan  penyakit.  Validasi  lebih lanjut  dalam  kelompok  yang  lebih  besar dan homogen diperlukan melalui eksperimen tambahan. Pada eksperimen  ini,  jumlah  analit  yang tersedia secara komersial terbatas untuk pengujian  multipleks,  banyak  biomarker
lain yang mungkin tidak diperiksa dalam analisis  validasi  peneliti.  Oleh  karena jumlah  analit  yang    masih  sangat terbatas  tersebut,  sehingga  diperlukan penelitian lebih lanjut dengan skala lebih besar  untuk  validasi  kandidat  baru serum  dan  diagnosis  plasma  dan penanda prognostik dari MPM. Percobaan  ini  dapat  lebih  ditingkatkan dengan  melakukan  analisis  dan  validasi data SOMAscan yang lebih mendalam.

## 4. KESIMPULAN
SOMAscan  Proteomic  Assay merupakan  salah  satu  alat  deteksi  dini yang  bisa  digunakan  untuk  mendeteksi biomarker  dari  MPM  menggunakan  13 jenis protein  berbasis serum. Dari jurnal yang  kami  himpun,  dapat  disimpulkan bahwa  sensitivitas  dari  alat  ini  untuk mendeteksi  MPM  akan  semakin  tinggi berkolerasi  dengan  stadium  patologis. Dengan  akurasi  sensitivitas  yang  tinggi pada  stadium  awal,  maka  MPM  dapat didiagnosis  lebih  dini  sehingga  memiliki peluang  lebih  besar  untuk  keberhasilan terapi  multimodalitas  serta  prognosis yang lebih baik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Marsili  D,  Terracini  B,  Santana  VS, Ramos-Bonilla JP, Pasetto R, Mazzeo  A,  et  al.  Prevention  of Asbestos-Related Disease in Countries  Currently  Using  Asbestos. Int  J  Environ  Res  Public  Health [Internet].  2016  May  [cited  2021  Jan
18];13(5).
2.  Leong  SL,  Zainudin  R,  Kazan ‐ Allen L,  Robinson  BW.  Asbestos  in  Asia.
Respirology. 2015;20(4):548 –55.
3.  Suraya  A,  Nowak  D,  Sulistomo  AW, Ghanie  Icksan  A,  Syahruddin  E, Berger  U,  et  al.  Asbestos-Related Lung  Cancer:  A  Hospital-Based Case-Control  Study  in  Indonesia.  Int
J Environ Res Public Health [Internet].  2020  Jan  [cited  2021  Jan 18];17(2).
4.  Ostroff  RM,  Mehan  MR,  Stewart  A, Ayers  D,  Brody  EN,  Williams  SA,  et al.  Early  Detection  of  Malignant Pleural  Mesothelioma  in  Asbestos-
Exposed Individuals with a Noninvasive Proteomics-Based Surveillance Tool. PLoS ONE
[Internet]. 2012 Oct 3 [cited 2021 Jan 18];7(10).
5.  Kim CH, Tworoger SS, Stampfer MJ, Dillon  ST,  Gu  X,  Sawyer  SJ,  et  al. Stability and reproducibility of proteomic  profiles  measured  with  an aptamer-based  platform.  Sci  Rep [Internet].  2018  May  30  [cited  2021 Jan 20];8.
6.  Iliopoulou M, Bostantzoglou C,
Nenna R, Skouras VS. Asbestos and the  lung:  highlights  of  a  detrimental relationship. Breathe. 2017 Sep;13(3):235 –7. 7.  Vimercati  L,  Cavone  D,  Delfino  MC, Caputi A, De Maria L, Sponselli S, et al. Asbestos Air Pollution: Description of a Mesothelioma Cluster  Due  to  Residential  Exposure from  an  Asbestos  Cement  Factory. Int  J  Environ  Res  Public  Health [Internet].  2020  Apr  [cited  2021  Jan 18];17(8).
8.  Klebe  S,  Leigh  J,  Henderson  DW, Nurminen M. Asbestos, Smoking and Lung  Cancer:  An  Update.  Int  J Environ  Res  Public  Health  [Internet]. 2020 Jan [cited 2021 Jan 18];17(1).
9.  Wojczakowski W, Kobylarek D, Lindner J, Limphaibool N, Kaczmarek  M.  MicroRNAs –  novel biomarkers  for  malignant  pleural effusions. Contemp Oncol. 2019;23(3):133 –40.
10. Bianco  A,  Valente  T,  De  Rimini  ML, Sica  G,  Fiorelli  A.  Clinical  diagnosis of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Dis. 2018 Jan;10(Suppl 2):S253 –61.
11. Jain  SV,  Wallen  JM.  Malignant
Mesothelioma. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls  Publishing;  2020  [cited 2021 Jan 19].
12. Catino  A,  de  Gennaro  G,  Di  Gilio  A, Facchini L, Galetta D, Palmisani J, et al.  Breath  Analysis:  A  Systematic Review
of
Volatile Organic Compounds  (VOCs)  in  Diagnostic and  Therapeutic  Management  of Pleural Mesothelioma. Cancers [Internet].  2019  Jun  14  [cited  2021 Jan 19];11(6).
13. Bibby AC, Tsim S, Kanellakis N, Ball H,  Talbot  DC,  Blyth  KG,  et  al.
Malignant  pleural  mesothelioma:  an update  on  investigation,  diagnosis
and treatment. Eur Respir Rev. 2016 Dec 1;25(142):472 –86. 14. Lagniau S, Lamote K, van Meerbeeck JP, Vermaelen KY. Biomarkers  for  early  diagnosis  of malignant  mesothelioma:  Do  we need another moonshot? Oncotarget. 2017 May 17;8(32):53751 –62. 15. van Zandwijk N, Clarke C, Henderson  D,  Musk  AW,  Fong  K, Nowak  A,  et  al.  Guidelines  for  the diagnosis and treatment of malignant pleural  mesothelioma.  J  Thorac  Dis. 2013 Dec;5(6):E254 –307.
16. Dixon  G,  de  Fonseka  D,  Maskell  N. Pleural  controversies:  image  guided biopsy vs. thoracoscopy for undiagnosed  pleural  effusions?  J Thorac Dis. 2015 Jun;7(6):1041 –51. 17. Carbone  M,  Ly  BH,  Dodson  RF,
Pagano  I,  Morris  PT,  Dogan  UA,  et al.  Malignant  mesothelioma:  facts, myths,  and  hypotheses.  J  Cell Physiol. 2012 Jan;227(1):44 –58.
18. Giudice  V,  Biancotto  A,  Wu  Z, Cheung F, Candia J, Fantoni G, et al. Aptamer-based  proteomics  of  serum and  plasma  in  acquired  aplastic anemia. Exp Hematol. 2018 Dec;68:38 –50. 19. Gold  L,  Walker  JJ,  Wilcox  SK,
Williams  S.  Advances  in  human proteomics  at  high  scale  with  the SOMAscan proteomics platform. New Biotechnol. 2012 Jun 15;29(5):543 –9. 20. Sattlecker  M,  Kiddle  SJ,  Newhouse S, Proitsi P, Nelson S, Williams S, et al.  Alzheimer’s  disease  biomarker discovery using SOMAscan multiplexed protein technology. Alzheimers Dement. 2014;10(6):724 –3