Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan Mifitriani, dkk

## FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENURUNAN FRAKSI EJEKSI VENTRIKEL KIRI PADA PASIEN KANKER YANG MENDAPATKAN KEMOTERAPI DOKSORUBISIN DI RUMAH SAKIT KANKER DHARMAIS

## FACTOR THAT AFFECT THE DECLINE OF LEFT
VENTRICULAR EJECTION FRACTION IN

## CANCER PATIENTS TREATED WITH DOXORUBICIN AT DHARMAIS CANCER HOSPITAL

## Maifitrianti, Noorwati Sutandyo, Retnosari Andrajati
Jurusan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia Rumah Sakit Kanker Dharmais Email: mayfitrya@gmail.com

## ABSTRAK
Doksorubisin  masih  sering  digunakan  dalam  pengobatan  kanker.  Efek  samping doksorubisin terhadap jantung perlu mendapatkan perhatian khusus. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh gambaran penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan faktor  risiko  yang  mempengaruhinya  pada  pasien  kanker  yang  mendapatkan kemoterapi  doksorubisin  di  Rumah  Sakit  Kanker  Dharmais  (RSKD).  Desain penelitian  yang  digunakan  adalah cross  sectional .  Data  diperoleh  dari  rekam medis  pasien.  Populasi  adalah  pasien  kanker  yang  mendapatkan  kemoterapi doksorubisin  minimal  4  siklus  periode  Oktober  2011-Oktober  2013.  Penilaian fungsi jantung didapatkan dari data Echocardiography jantung yaitu fraksi ejeksi ventrikel  kiri  sebelum  kemoterapi  dan  setelah  siklus  terakhir  kemoterapi. Penurunan  fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10%  pada  penelitian  dinilai  sebagai penurunan  yang  bermakna.  Analisis  statistik  menggunakan software  Statistical Products Social Science (SPSS) versi 18. Sebanyak 77 pasien memenuhi kriteria inklusi  dan  eklusi . Sebanyak  37  pasien  (48,05%)    mengalami  penurunan  fraksi ejeksi  ventrikel  kiri  <10%  dan  sebanyak    28    pasien    (36,36%)  mengalami penurunan  fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10%.  Hipertensi  berpengaruh  terhadap penurunan  fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10%  secara  bermakna  (p=0,032).  Jenis kelamin  laki-laki  dan  radiasi  dada  kiri  menunjukkan  adanya  kecenderungan berhubungan  dengan  penurunan  fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10%  (p=0,095  dan p=0,051). Doksorubisin dapat menyebabkan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10%  pada  lebih  dari  sepertiga  pasien  kanker  di  RSKD  dan  faktor  yang  paling mempengaruhinya adalah komorbiditas hipertensi.
Kata Kunci : doksorubisin; faktor risiko ; penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri

## ABSTRACT
Doxorubicin  was  commonly  used  in  the  treatment  of  cancer.  Doxorubicin  side effect to the heart should received special attention. This study aimed to obtain the incidence of    Left Ventricular  Ejection Fraction  (LVEF)  decline and  risk  factors that  associated  in  cancer  patients  received  chemotherapy  doxorubicin  at Dharmais  Cancer  Hospital.  The  study  design  was  cross-sectional.  Data  were collected  from    patient’s  medical  records.  Population  were    patients  who  got  at least  4  cycles  of  doxorubicin  chemotherapy  on  October  2011-October  2013.
Assessment  of  cardiac  function  collected  from  echocardiography  data  consist  of LVEF  before chemotherapy  and after the last cycle of  chemotherapy.  Decreased LVEF    about  ≥10%  assessed  as  significant  reductions. Statistical  analyses  were performed  by  using Statistical  Products  Social  Science  (SPSS)  software  version 18. A total 77 patients fulfilled inclusion and exclusion criteria. Decreased LVEF after  doxorubicin  chemotherapy  <10%  occurred  in  48.05%  of  patients  and decreased LVEF after doxorubicin  chemotherapy ≥10%  occurred in  36,36% of patients.  Hypertension  significantly  related  with  decline  of  LVEF  ≥10% (p=0.032). Male and  left  chest  wall irradiation showed  a trend decline of  LVEF ≥10% (p=0.095 and p=0.051). Doxorubicin can cause a decline of LVEF  ≥10% in  more  than  a  third  of  cancer  patients  in  Dharmais  Cancer  Hospital  and hypertension  comorbidity  has  been  found  as  the    risk  factor  for  development LVEF decline.
Keywords : doxorubicin, risk factor, decline of  left ventricular ejection fraction

## PENDAHULUAN
Kanker adalah salah satu penyakit  yang  menjadi  masalah kesehatan  masyarakat  di  seluruh dunia  hingga  saat  ini. International Agency  for  Research  on  Cancer (IARC)  melaporkan  bahwa  pada tahun  2008  sampai  2012  terjadi peningkatan jumlah kanker dari 12,7 juta menjadi 14,1 juta dan peningkatan  kematian  akibat  kanker dari  7,6  juta  menjadi  8,2  juta. Penyakit  kanker  yang  paling  banyak
dialami  adalah  kanker  paru  (13%), kanker payudara (11,9%) dan kanker kolorektum (9,7%). Kanker payudara merupakan  kanker  dengan  kasus tertinggi  yang  dialami  penduduk perempuan sedangkan kasus tertinggi kanker  pada  laki-laki  adalah  kanker paru (International Agency for Research  on  Cancer ,  2012).    Secara nasional  prevalensi  penyakit  kanker pada  penduduk  semua  umur  di Indonesia  tahun  2013  sebesar  1,4‰
Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan
Mifitriani, dkk
atau  diperkirakan  sekitar  347.792 orang.  Penyakit  kanker  serviks  dan payudara merupakan penyakit kanker dengan prevalensi tertinggi d Indonesia  pada  tahun  2013  yaitu sekitar  0,8‰  dan  kanker  payudara sebesar 0,5‰ (Kementerian
Kesehatan RI, 2013).
Salah  satu  obat  antikanker yang  paling  luas  digunakan  adalah golongan  antrasiklin.  Obat  –obat yang  termasuk  dalam  golongan antrasiklin  antara  lain  doksorubisin, daunorubisin,  idarubisin,  epirubisin dan mitoksantron. Doksorubisin merupakan salah satu obat antikanker paling  penting  dalam  praktik  klinis, dengan  aktifitas  utama  pada  kanker payudara, endometrium, ovarian, testis,  tiroid,  lambung,  kandung empedu,  hati,  dan  paru-paru,  pada sarkoma  jaringann  lunak,  dan  pada beberapa kanker anak.  Efek samping doksorubisin  yang  dianggap  serius salah  satunya  terhadap  jantung  yaitu kardiomiopati dilatasi (Chu &
Sartorelli,  2012).    Bovelli et  al.
(2010)  menyimpulkan  bahwa  efek samping  doksorubisin  ini  dapat menyebabkan terhentinya
pengobatan dan meningkatkan morbiditas.
Patogenesis  penurunan  fungsi jantung yang diinduksi oleh
doksorubisin kompleks dan multifaktor (Octavia et al. , 2012).
Mekanisme  penurunan  fungsi jantung yang diinduksi oleh doksorubisin  yang  dilaporkan  adalah adanya  peningkatan  stres  oksidatif, yang  dibuktikan  dengan  adanya peningkatan  spesies  oksigen  reaktif dan  peroksidasi  lipid.  Mekanisme lain  yang  dikemukakan  antara  lain adalanya penurunan jumlah antioksidan dan sulfhidril,
penghambatan  sintesis  asam  nukleat dan protein, pelepasan amin vasoaktif, mempengaruhi fungsi adrenergik  dan  penurunan  ekspresi gen  spesifik  jantung.  Lebih  dari  satu mekanisme  mungkin  terlibat  dalam penurunan  fungsi  jantung  yang diinduksi oleh doksorubisin (Chatterjee et al. , 2010).
Hequet et al. (2004) melaporkan sebanyak 27,65% pasien yang mendapatkan doksorubisin dengan  dosis  kumulatif  rata-rata  300 mg/m 2 memenuhi kriteria mengalami kardiomiopati  subklinik  dan  hanya
236
satu pasien diantaranya yang berkembang  menjadi  gagal  jantung kongestif.  Penelitian oleh Khattry et al .  (2009)  menunjukkan  bahwa  27% pasien  mengalami  penurunan  fraksi ejeksi  ventrikel  kiri  >  10%  pada penggunaan  doksorubisin  300-450 mg/m 2 . Chung et al. (2013) melaporkan  sebanyak  29  dari  174 pasien (16,7%) mengalami
penurunan  fraksi  ejeksi  >  10%  atau penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri di  bawah  55%  dari  batas  normal tanpa gejala gagal jantung. Penelitian oleh Kamelia (2008) di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) menunjukkan  rata-rata  penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  pada pasien yang
menggunakan
doksorubisin setelah siklus keempat kemoterapi FAC (5-fluorourasil, adriamisin/dokorubisin, siklofosfami) dan CHOP (siklofofamid, doksorubisin, oncovin/vinkristin, prednison) adalah
12,5%.  Namun  pada  penelitian  ini tidak  dilakukan  evaluasi  hubungan faktor-faktor risiko dengan
penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri.
Penurunan  fungsi jantung pada penggunaan doksorubisin selain
dipengaruhi  oleh  dosis  kumulatif, juga dapat dipengaruhi faktor lainnya yaitu  jenis  kelamin,  usia,  kombinasi dengan obat antikanker yang memiliki efek kardiotoksik,  penyakit komorbiditas  (hipertensi,  diabetes mellitus,  penyakit  jantung),  riwayat radiasi pada dada kiri dan penggunaan obat selain obat antikanker  yang    juga  bersifat kardiotoksik (Ewer & Ewer, 2010).
Rumah Sakit Kanker Dharmais (RSKD)  merupakam  pusat  rujukan pasien pasien dari seluruh Indonesia. Sampai  saat  ini,  doksorubisin  masih menjadi terapi standar di RSKD pada beberapa  kanker  seperti  kanker payudara,  limfoma,  dan  sarkoma. Oleh karenanya sangat penting untuk mengetahui  bagaimana  gambaran kejadian kardiotoksistas dari doksorubisin  dan  apa  saja  faktor- faktor yang mempengaruhinya.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian  studi cross sectional retrospektif  yang  dilakukan  pada pasien  di  RSKD.  Subyek  penelitian adalah  semua  pasien  kanker  dewasa (usia  >  18  tahun)  yang  didiagnosis
Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan Mifitriani, dkk kanker dan telah menjalani kemoterapi  doksorubisin  4  siklus atau  lebih  pada  periode  terapi Oktober  2011  sampai  Oktober  2013 di  RSKD,  dan  pasien  yang  memiliki data  ECHO  jantung  yaitu  berupa fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  sebelum siklus pertama kemoterapi dan setelah  siklus  terakhir  kemoterapi. Kriteria eksklusi penelitian ini adalah pasien  dengan  data  rekam  medis yang  tidak  lengkap.  Pengambilan data dilakukan terhadap data sekunder  berupa  data  rekam  medis dengan  teknik  pengambilan  sampel adalah total sampling .
Variabel-variabel  yang  akan dikumpulkan  adalah  data  demografi
(usia, jenis kelamin), klinis (komorbiditas,  riwayat  radiasi  di daerah  dada,  jenis  kanker,  keluhan klinis, dosis kumulatif dari doksorubisin, jenis kombinasi kemoterapi,  dan  penggunaan  obat lain  yang  bersifat  kardiotoksik)  dan data penilaian fungsi jantung. Penilaian  fungsi  jantung  didapatkan dari  data  ECHO  jantung  yaitu  fraksi ejeksi  ventrikel  kiri  sebelum  siklus pertama  kemoterapi  dan  setelah siklus terakhir kemoterapi.
Penurunan  fungsi  jantung  dihitung berdasarkan selisih nilai fraksi ejeksi ventrikel  kiri  sebelum  dan  setelah siklus terakhir kemoterapi doksorubisin. Penurunan fraksi ejeksi ventrikel  kiri  ≥10%  pada  penelitian dinilai  sebagai  penurunan  yang bermakna  sedangkan  jika  fraksi ejeksi ventrikel  kiri tidak mengalami penurunan  atau  penurunan  <10% dikategorikan  normal.  Penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  sebanyak ≥10% merupakan salah satu parameter  adanya  penurunan  fungsi jantung  dan  harus  mendapatkan respon  baik  evaluasi  secara  klinis maupun laboratorium ( National Cancer Institute , 2009).
Analisis  statistik menggunakan software analitik  prediktif Statistical Products  Social  Science (SPSS)  18.
Analisis  univariat  dilakukan  untuk mendapatkan  distribusi  frekuensi karakteristik  (data  demografi,  klinis dan  penilaian  fungsi  jantung).  Uji Chi  Square  dan  alternatifnya  Fisher digunakan  untuk  melihat  hubungan antara  kejadian  penurunan  fungsi jantung  dengan  variabel  bebas  yaitu jenis kelamin, usia (< 60 tahun dan > 60  tahun),  komorditas  (hipertensi,
diabetes  mellitus,  riwayat  penyakit jantung),  riawayat  radiasi  di  dada kiri, dosis kumulatif (< 300 mg dan > 300 mg), dan kombinasi kemoterapi. Hasil  uji  dikatakan  terdapat  beda yang  bermakna  apabila  p<0,05  pada α  =  5%  (Sabri  &  Hastono,  2006). Kemudian  variabel  bebas  dengan nilai  P<0,25  pada  analisis  bivariat akan  diikutsertakan  dalam  analisis multivariat  dengan  menggunakan regresi logistik untuk untuk menganalisis faktor risiko penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10%. pada  pasien  yang  menggunakan kemoterapi  doksorubisin  (Dahlan, 2012).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sebanyak  77 pasien memenuhi kriteria  sebagai  sampel  penelitian. Karakteristik  umum  subyek  dapat dilihat  pada  tabel  I.  Lebih  dari  80% adalah  perempuan  dengan  rata-rata usia  48,04±  12,16  tahun . Rata-rata dosis  kumulatif  doksorubisin  adalah 302,08±44,28  mg/m 2 .  Sebanyak  70 sampel  (90,9%)  menggunakan  obat kardiotoksik  non  kemoterapi  lain selama kemoterapi doksorubisin seperti golongan glukokortikoid, Non
Steroid Anti Inflamation Drug
(NSAID),  amitriptilin,  eritromisin dan  salbutamol.  Rentang  nilai  fraksi ejeksi  ventrikel  kiri  sampel  sebelum kemoterapi adalah 56,59%-81%, sementara  setelah  kemoterapi  39,07- 77,87%.    Berdasarkan  uji  beda dengan  metode  Wilcoxon  terdapat perbedaan  bermakna  antara  nilai fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  sebelum dan setelah siklus terakhir kemoterapi  dengan  nilai  p=0,000. Sebanyak 37 pasien (48,05%) mengalami  penurunan  fraksi  ejeksi ventrikel kiri <10% dan sebanyak  28 pasien (36,36%) mengalami
penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10%. Pada penelitian ini penurunan nilai fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10% dianggap  sebagai  penurunan  fungsi jantung  ( National  Cancer  Institute , 2009).
Penurunan fraksi ejeksi
ventrikel  kiri  setelah  kemoterapi doksorubisin dilaporkan dapat berhubungan dengan penurunan fungsi jantung yang signifikan ( Hunt,
et al. , 2009; Nousiainen et al. , 2002; Chung et  al .,  2013).  Efek  samping doksorubisin  terhadap  jantung  yang dapat ditandai dengan adanya
Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan Mifitriani, dkk Tabel I. Data demografi sampel penelitian Karakteristik Total (n=77) Persentase (%) Jenis Kelamin Perempuan 62 80,5 Laki-laki 15 19,5 Kelompok Usia < 60 tahun 64 83,1 ≥ 60 tahun 13 16,9 Komorbiditas Hipertensi 21 27,9 Diabetes mellitus 8 10,4 Riwayat penyakit jantung 6 7,8 Old myocardial infraction (OMI) 1 1,3 Kardiomegali 3 3,9 Hypertension heart disease (HHD) 2 2,6 Radiasi dada kiri 6 7,8 Jenis kanker Kanker payudara 43 55,8 Limfoma non-Hodgkin 24 31,2 Limfoma Hodgkin 7 9,1 Sarkoma 3 3,9 Jumlah siklus kemoterapi (siklus) 4 9 11,7 5 0 0 6 58 75,3 7 5 6,5 8 5 6,5 Dosis kumulatif doksorubisin 302,08±44,28 mg/m 2 ≤300 mg/m 2 66 85,7 >300 mg/m 2 11 14,3 Kombinasi kemoterapi 5-Fluorourasil, Adriamisin/ Dokorubisin, Siklofosfamid (FAC) 33 42,9 Rituximab, Siklofosfamid, Hidroksidaunorubisin/Doksorubisin, Oncovin, Prednison (RCHOP) 15 19,5 Siklofosfamid, Hidroksidaunorubisin/Doksorubisin, Oncovin, Prednison (CHOP) 9 11,7 Adriamisin/Dokorubisin, Bleomisin, Vinblastin, dan Dacarbazin (ABVD) 7 9,1 Taxan, Adriamisin/Dokorubisin (TA) 6 7,8 Adriamisin/Dokorubisin, Siklofosfamid (AC) 4 5,2 Ifosfamid, Adriamisin/Dokorubisin (IA) 3 3,9 Penggunaan obat kardiotoksik lain 70 90,9 Rerata Nilai fraksi ejeksi ventrikel kiri Sebelum kemoterapi (%) 69,24±5,77
Tabel II . Hasil analisis bivariat faktor risiko penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10% m enggunakan kai kuadrat atau uji mutlak fisher Variabel Jumlah (%) P value Jenis kelamin (Laki-laki) 15 (19.5) 0,016* Usia (≥60 tahun) 13 (16.9) 0,057 Kombinasi kemoterapi (FAC a ) 33 (42.9) 0,550 Dosis kumulatif (>300 mg/m 2 ) 11 (14.3) 0,086 Hipertensi 21 (27.9) 0,010* Diabetes mellitus 8 (10.4) 1,000 Riwayat penyakit jantung 6 (7.8) 0,182 Radiasi dada kiri 6 (7.8) 0,182 Penggunaan obat kardiotoksik lain 70 (90.9) 1,000
Catatan: Data kategori dibandingkan menggunakan kai kuadrat atau uji mutlak Fisher Tabel III. Hasil uji regresi logistik Variabel OR (95% CI) P value Jenis kelamin (Laki-laki) 3,448 (0,805-14,771) 0,095 Usia (≥60 tahun) 2,991 (0,678-13,184) 0,148 Dosis  kumulatif  (>300 mg/m 2 ) 3,793 (0,719-20,004) 0,116 Hipertensi 3,873 (1,126-13,327) 0,032* Riwayat penyakit jantung 1,613 (0,182-14,273) 0,667 Radiasi dada kiri 7,085 (0,991-50,671 0,051 * Hubungan signifikan pada taraf 0,05
penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ini, oleh karena itu perlu mendapatkan perhatian khusus. Hasil penelitian  ini  menunjukkan  bahwa sebanyak 37 pasien (48,05%) mengalami  penurunan  fraksi  ejeksi ventrikel kiri <10% dan sebanyak  28 pasien (36,36%) mengalami penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10% setelah kemoterapi doksorubisin.  Hasil  ini  konsisten dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang mengevaluasi adanya  penurunan  fraksi  ejeksi
ventrikel  kiri  setelah  kemoterapi doksorubisin,  Chung et  al. (2013) melaporkan  sebanyak  29  dari  174 pasien (16,7%) mengalami
penurunan  fraksi  ejeksi  >  10%  atau penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dibawah  55%  dari  batas  normal tanpa gejala gagal jantung. Khatry et al. (2009) melaporkan sebanyak 27% pasien  mengalami  penurunan  fraksi ejeksi  ventrikel  kiri  >  10%  dengan rentang dosis kumulatif doksorubisin 300-450 mg/m 2 . Hequet et al. (2004) melaporkan sebanyak 27,65% pasien
Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan Mifitriani, dkk yang mendapatkan doksorubisin
dengan  dosis  kumulatif  rata-rata  300 mg/m 2 memenuhi kriteria mengalami kardiomiopati subklinik.
Hasil analisa bivariat menunjukkan  bahwa  variabel  jenis kelamin  (p=0,016),  usia  (p=0,057), dosis kumulatif (p=0,086), hipertensi (p=0,010), riwayat
penyakit  jantung  (p=0,182)  dan radiasi  dada  kiri  (p=0,182)  dapat diikutsertakan dalam analisa multivariat  karena  nilai  p<0,25 (Dahlan,  2012).  Analisis  multivariat dengan  menggunakan  uji  regresi logistik  menunjukkan  bahwa  faktor risiko  yang  berhubungan  dengan terjadinya  penurunan  fraksi  ejeksi ventrikel kiri ≥10% adalah hipertensi (p=0,032).  Sedangkan  faktor  lainnya yang memiliki kecenderungan mempengaruhi penurunan fraksi ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10%  adalah jenis kelamin laki-laki (p=0,095) dan radiasi  pada  dada  kiri    (p=0,051) (tabel  III).  Pada  penelitian  ini  faktor usia  dan  dosis  kumulatif  tidak berhubungan dengan penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10% dengan  nilai  signifikansi  masing- masing 0,148 dan 0,116.
Hipertensi  merupakan  faktor risiko kardiovaskular dan juga faktor risiko  perkembangan  penyakit  gagal jantung  kongestif  (Hequet et  al ., 2004). Pada penelitian ini ditemukan bahwa  hipertensi  merupakan  faktor yang mempengaruhi penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  secara bermakna. Hasil penelitian ini sejalan dengan
penelitian sebelumnya yang menyimpulkan bahwa  hipertensi  dapat  menjadi faktor  risiko  terjadinya  penyakit gagal jantung kongestif pada penggunaan doksorubisin (Hershman et  al .,  2008;  Pinder et  al .,  2007). Chung et al. (2013) juga melaporkan bahwa hipertensi memiliki kecenderungan  berhubungan  dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri >10% (p=0,053). Namun pada penelitian yang dilakukan oleh Hequet et  al .  (2004)  disimpulkan bahwa  hipertensi  tidak  termasuk faktor  resiko  yang  berhubungan dengan kejadian kardiomiopati subklinik.
Hubungan jenis kelamin
dengan  efek  samping  doksorubisin pada jantung masih menjadi kontroversi  (Hequet et  al. ,  2004).
Hasil analisa multivariat pada
penelitian  ini  menunjukkan  bahwa jenis  kelamin  laki-laki  memiliki kecenderungan mempengaruhi
penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (p=0,095). Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan  oleh  Hequet et  al. (2004)
pada  141  pasien  dewasa  yang mendapat kemoterapi berbasis doksorubisin yaitu menunjukkan bahwa  terdapat  hubungan  yang bermakna  antara  jenis  kelamin  laki- laki  dengan  penurunan  fraksi  ejeksi ventrikel kiri (p=0,016). Khatry et al . (2009)  melaporkan  bahwa  jenis kelamin tidak mempengaruhi penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri >10%. Sementara itu Lipshultz et al .
(1995)  menemukan  bahwa  jenis kelamin  perempuan  menjadi  faktor risiko terjadinya abnormalitas jantung setelah penggunaan
doksorubisin  pada  kanker  anak. Moulin et  al .  (2015)  melaporkan bahwa  toksisitas  doksorubisin  pada jenis kelamin laki-laki dan
perempuan berbeda. Disfungsi
mitokondria  jantung  dan adenosine monophosphate-activated protein kinase merupakan  faktor  penting
yang berperan dalam perbedaan efek doksorubisin  pada  laki-laki  dan perempuan. Setelah 7 minggu pemberian doksorubisin (2 mg/kg/minggu) sampel laki-laki menunjukkan  gejala  kardiomiopati dengan  atropi  jantung,  penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  dan  level mortalitas  50%.  Sebaliknya  pada sampel  perempuan  tidak  mengalami kematian  dan  fraksi  ejeksi  ventrikel kirinya  hanya  dipengaruhi  secara moderate. Sampel laki-laki mengalami  penurunan  berat  jumlah adenosine  monophosphate-activated protein  kinase .  Selain  itu  marker biogenesis  mitokondria  dan  jumlah kardiolipin juga mengalami penurunan pada sampel laki-laki. Mekanisme dimorfisme
seksual dari penurunan fungsi jantung yang didinduksi oleh doksorubisin  belum  diketahui  pasti. Perbedaan  aktifitas  sel  mast,  stres oksidatif, cardiolipin remodeling dan metabolisme  energi  jantung  telah dikemukakan memiliki peran penting dalam dimorfisme seksual dari penurunan  fungsi  jantung  diinduksi doksorubisin.  Estrogen  dilaporkan memiliki efek kardioprotektif
Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan
Mifitriani, dkk
melalui  efek  mencegah  apoptosis, fibrosis dan hipertrofi. Namun masih perlu  penelitian  lebih  lanjut  untuk mengetahui  apakah  efek  proteksi estrogen terhadap pengaruh doksorubisin pada jantung disebabkan oleh faktor-faktor tersebut  ( Sharkey et  al. ,  2015).
Radioterapi  pada  dada  dapat menyebabkan gangguan pada jantung  akibat  adanya  bagian  dari jantung  yang  ikut  terkena  radiasi (Goethals et  al .,  2002).  Sejumlah literatur  mendukung  bukti  hubungan antara radiasi dengan kerusakan pada jantung setelah radioterapi pada dada (Jones et  al ,  2007;  Hequet et  al ., 2004).    Perkiraan  risiko  relatif kejadian  jantung  fatal  setelah  radiasi pada  dada  kiri  pasien  kanker payudara  adalah  1,0-2,2  (Bovelli et al. , 2010). Penelitian  yang dilakukan oleh Hequet et al . (2004)
menunjukkan bahwa radioterapi pada dada  kiri  merupakan  faktor  risiko penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri
pada penggunaan doksorubisin (p=0,04). Radiasi mediastinum menyebabkan  inflamasi  dan  fibrosis yang progresif pada struktur jantung. Penyakit jantung simptomatik terjadi
pada  pasien  yang  mendapatkan radiasi  mediastinum  pada  pasien yang  menderita  limfoma  Hodkgin (Carver et  al .,  2007).  Sejumlah literatur  mendukung  bukti  hubungan antara radiasi dengan kerusakan pada jantung  setelah  radioterapi  pada dada. Radioterapi adjuvant memungkinkan peningkatan kelangsungan hidup, namun manfaatnya dibatasi oleh peningkatan mortalitas karena
iskemia (Bovelli et al ., 2010).
Penelitian ini masih mempunyai  banyak  kekurangan  dan keterbatasan seperti desain penelitian dan  jumlah  sampel.    Desain cross sectional retrospektif  hanya  terbatas untuk mendeskripsikan suatu keadaan pada waktu tertentu saja dan belum dapat mengembangkan hubungan  sebab  akibat  dari  suatu efek  (Sastroasmoro et  al. ,  2002). Sampel yang diperoleh pada penelitian  ini  relatif  sedikit  sehingga tidak  diperoleh  pasien  dengan  faktor risiko  lainnya,  seperti  radiasi  pada mediastinum dan hiperkolesterolemia radiasi  mediastinum  menyebabkan inflamasi dan fibrosis  yang progresif pada  struktur  jantung.  Penyakit
244
jantung  simptomatik  terjadi  pada pasien  yang  mendapatkan  radiasi mediastinum pada pasien yang menderita limfoma Hodkgin (Carver, et  al. ,  2007).  Hiperkolesterolemia dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko mengalami  penyakit  jantung  koroner dan  peningkatan  mortilitas  serta mortalitas  serebrovaskuler  (Talbert .
L., R., 2014).

## KESIMPULAN
Penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10% akibat
penggunaan doksorubisin pada pasien  di  RSKD  masih  cukup  tinggi yaitu  36,36%.  Hipertensi  secara bermakna  mempengaruhi  penurunan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri  ≥10% dan jenis  kelamin  laki-laki  dan  radiasi pada  dada  kiri  menunjukkan  adanya kecenderungan mempengaruhi penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri ≥10%.

## DAFTAR PUSTAKA
Bovelli,  D.,  Plataniotis,  G.,  &  Roila,
F., 2010, Cardiotoxicity Chemotherapy Agents and
Radiotheraphy  Related  Heart Disease: ESMO Clinical Practice  Guidelines. Annals  of Oncology , 21, 277-282. Chatterjee, K, Zhang, J, Honbo, N, & Karliner, S, J., 2010, Doxorubicin  Cardiomyopathy. Cardiology, 115 (2), 155-162.
Chu,  E  &  Sartorelli,  A,  C.,  2012,
Cancer Chemotherapy. In Katzung, G, B., Masters, M, S.,
&  Trevor,  J,  A.,  (Eds.), Basic &  Clinical  Pharmacology  12 th Ed (pp.  949-975).  New  York: McGrawHill.
Chung, W, B., Yi, J, E., Choi, Y, S., Park, C, S., Park, W, C., Song, B,  J.,  &  Youn  H,  J.,  2013, Early Cardiac Function Monitoring  for  Detection  of Subclinical Doxorubicin Cardiotoxicity  in  Young  Adult Patients  with  Breast  Cancer.
Journal  of  Breast  Cancer,
16 (2), 178-183.
Dahlan,  S,  M.  ,  2012, Analisis Multivariat Regresi Linier . PT. Epidemiologi Indonesia: Jakarta Ewer,  S.  M.,  &  Ewer,  M.  S.,  2010. Cardiotoxicity  of  Anticancer Treatments:  What  Cardiologist Needs to Know. Nature Reviews Cardiology , 7, 564-75.
Goethals,  I.,  De  Winter,  O.,  De Bondt,  P.,  et  al.,  2002,  The clinical value of nuclear medicine  in  the  assessment  of irradiation-induced and anthracycline-associated cardiac  damage. Annals  of Oncol ogy, 13, 1331–1339.
Hershman  L,  D.,  McBride,  B,  R.,
Eisenberger,  A.,  Wei  Yann., Grann,  R,  V.,  &  Jacobson  J., 2008,  Doxorubicin,  Cardiac
Faktor Yang Mempengaruhi Penurunan Mifitriani, dkk Risk Factor, and Cardiac Toxicity  in  Elderly  Patients
With  Diffuse  B-Cell  Non- Hodgkin’s Lymphoma. Journal of Clinical Oncology , Vol 26.
Hequet,  O.,  Lee,  Q.  H.,  Moullet,  I.,
Pauli,  E.,  Salles,G.,  Espinouse, D.,
Dumontet,C., Thieblemont,C.,  Arnaud,  P., Antal  D.,,  Bouaﬁa,  F.,  & Coifﬁer,  B.,  2004, Subclinical Late  Cardiomyopathy  After Doxorubicin Therapy for
Lymphoma  in  Adults. Journal of Clinical Oncology, 22 (10). Hunt,  S,  A.,  Abraham,  W,  T.,  Chin, M,  H.,  Feldman,  M,  A.,
Francis,  S,  G.,  Ganiats,  G,  et al.,  2009,  Focused  Update Incorporated Into the ACC/AHA  2005  Guidelines for The Diagnosis and Management  Of  Heart  Failure in  Adults:  a  Report  of  The American College of Cardiology Foundation/American Heart Association  Task.  Force  on Practice Guidelines. Journal of the American College Cardioogyl , 53:e1–90. International Agency for Research on
Cancer.,  2012, GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence Mortality and Prevalence  Wordwide  in  2012. Retrived from website: http://globocan.iarc.fr/Default.a spx. Kamelia, T., 2008, Perubahan
Konsentrasi Amino  Terminal
Pro B-Type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) dan Fraksi Ejeksi Ventrikel  Kiri  pada  Pasien
Kemoterapi Doksorubisin.
Tesis .  Jakarta:  Program  Studi Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Kementerian  Kesehatan  RI.,  2013,
Riset  Kesehatan  Dasar  2013. Jakarta:  Badan  Penelitian  dan
Pengembangan Kesehatan Kementererian Kesehatan RI. Khattry, N., Malhotra, P., Grover., A, Sharma,  C,  S.,  &  Varma,  S., 2009, Doxocrubicin-induced Cardiotoxicity  in  Adult  Indian Patients on Chemotherapy.
Indian  Journal  Medical  and Paediatric Oncology, 30 (1).
Jones  LW,  Haykowsky  MJ,  Swartz JJ.,  2007,  Early  breast  cancer: therapy and cardiovascular injury. Journal of the American College  of  Cardiology. ;  50: 1435–1441.
Lipshultz, S, E., Lipsitz, S, R., Mone, S, M., et al,. 1995, Female sex and  drug  dose  as  risk  factors for  late  cardiotoxic  effects  of doxorubicin therapy for childhood  cancer. The  New
England  Journal  of  Medicine, 332, 1738–1743.
Lu,  P .  ,  2005, Monitoring  Cardiac Function  in  Patients  Receiving Doxorubicin . Seminars in Nuclear  Medicine,  35,  197– 201. Moulin, M.., 2015, Sexual Dimorphism  of  Doxorubicin- Mediated Cardiotoxicity: Potential Role of Energy
Metabolism Remodeling.
Circulation:  Heart  Failure . 8
(1): 98-108.
National  Cancer  Institute,  2009,
Common  Terminology  Criteria for  Adverse  Events  (CTCAE) Version  4.0 .  National  Cancer Institute,  U.S  Departement  Of Health and Human Services.
National  Cancer  Institute.,  2013, Breast Cancer Treatment . National  Cancer  Institute,  U.S Departement  Of  Health  and Human Services. Nousiainen, T., Jantunen, E., Vanninen, E., & Hartikainen J., 2002,  Early  decline  in  left ventricular  ejection  fraction predicts doxorubicin cardiotoxicity  in  lymphoma patients. British  Journal  of
Cancer, 86, 1697–700. Octavia,  Y.,  Tocchetti,  G,  C.,
Gabrielson, L, K., Janssens, S.,
Crijns,  J,  H.,  &  Moens,  L,  A.,
2012, Doxorubicn-Induced Cardiomyopathy: From Molecullar Mechanism. Journal  of  Molecular  and Cellular  Cardiology , 52, 6,
1213-1225.
Pinder, C. M., Zhigang, D., Goodwin, S. J,. Hortobagyi, N.
G.,  &  Giordano,  H.  S.,  2007, Congestive  Heart  Failure  in Older  Women  Treated  With Adjuvant Anthracycline Chemotherapy for Breast
Cancer .  Journal  Clinical  of Oncology , 25 (25).
Putt  M., et  al.,  2015,  Longitudinal Changes in Multiple Biomarkers  Are  Associated with  Cardiotoxicity  in  Breast Cancer  Patients  Treated  with Doxorubicin, Taxanes, and
Trastuzumab. Clinical
Chemistry 61 .9 : 1164-1172 . Sabri,  L.,  &  Hastono,  S.  P.,  2006, Statistik  Kesehatan (pp.  153) .
Jakarta: PT Rajagrafindo. Sastroasmoro,  S  &  Ismael,  S.,  2002,
Dasar-Dasar Metodologi Penelitian  Klinis.  Jakarta:  CV Sagung Seto. Talbert . L., R., 2014, Hyperlipidemia.    Dalam  J.T. Dipiro,  R.  L.  Talbert,  &  G.C. Yee  (Eds.), Pharmacotherapy:
a  Patophysiologic  Approach edisi ke-9. New York: McGrawHill.