## Cendekia Journal of Pharmacy
STIKES Cendekia Utama Kudus

## ANALISIS EFEKTIFITAS BIAYA KOMBINASI ANTIDIABETIK ORAL PADA PASIEN RAWAT JALAN DIABETES MELITUS TIPE 2
Aji Tetuko 1* , Diesty Anita Nugraheni 2 1* Farmasi STIKES Akbidyo Yogyakarta, 2 Farmasi Universitas Islam Indonesia Yogyakarta Email: ajitetuko28@gmail.com

## ABSTRAK
Pembuatan  keputusan  dalam  kebijakan  farmasi  di  rumah  sakit  didukung  oleh  ilmu farmakoekonomi, antara lain keputusan terapi pasien yang cost effective , kebijakan formularium, kebijakan  obat,  dan  alokasi  sumber  daya  farmasi. American  Diabetes  Association (ADA) menyebutkan  jumlah  pasien  DM  yang  tidak  mencapai  target  terapi  dengan  monoterapi antidiabetika oral  jumlahnya  cukup  banyak. Penggunaan  akarbose atau metformin pada  pasien NIDDM {Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus) efektif digunakan sebagai kombinasi dengan sulfonilurea yang tidak terkendali dengan monoterapi sulfonilurea.  Penelitian  bertujuan  untuk menganalisis  efektivitas-biaya  penggunaan  kombinasi  metformin-gliklazid  dibandingkan akarbose-gliklazid  pada  pasien  diabetes  melitus  tipe  2  rawat  jalan  di  rumah  sakit.  Penelitian menggunakan rancangan cross sectional dengan metode deskriptif non-eksperimental . Kriteria inklusi subyek penelitian adalah pasien DM tipe 2 rawat jalan di RS, yang telah menggunakan minimal tiga bulan terapi kombinasi metformin-gliklazid atau akarbose-gliklazid. Pengambilan sampel dilakukan  dengan  teknik accidental  sampling selama 1  bulan.  Subyek penelitian  yang menggunakan kombinasi metformin-gliklazid dan akarbose-gliklazid masing-masing berjumlah 50 dan 27 pasien. Evaluasi ekonomi dilakukan dengan metode cost effectiveness analysis (CEA) dengan  menggunakan Average  Cost  Effectiveness  Ratio (ACER)  dan  analisis  sensitivitas. Efektivitas diukur menggunakan persentase kadar glukosa darah puasa (GDP) dan glukosa darah post  prandial (GDPP)  yang  mencapai  target  terapi.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa kelompok metformin-gliklazid dapat mencapai target terapi lebih besar dibandingkan akarbose- gliklazid. Menggunakan perspektif rumah sakit, jumlah biaya medik langsung pasien DM tipe 2 rawat jalan untuk kelompok metformin-gliklazid dan akarbose-gliklazid masing-masing sebesar Rp90.878,84 ± 65.246,5 dan Rp217.309,73 ± 87.198,66. Simpulan penelitian adalah pasien rawat jalan  rumah  sakit  dengan  diabetes  melitus  type  2  menunjukkan  penggunaan  kombinasi metformin-gliklazid lebih cost-effective dibandingkan akarbose-gliklazid.
Kata Kunci : Cost Effectiveness Analysis (CEA), kombinasi antidiabetik, gliklazid, metformin, akarbose

## ABSTRACT
Decision-making in pharmacy policy in hospitals wss supported by pharmacoeconomic, including cost-effective  patient  therapy  decisions,  formulary  policies,  drug  policies,  and  allocation  of pharmaceutical resources. The American Diabetes Association (ADA) states that the number of DM patients who did not reach the therapeutic target with oral antidiabetic monotherapy were quite large. The use of acarbose or metformin in NIDDM (Non-Insulin-Indent Diabetes Mellitus)
P-ISSN 2559 – 2163           E-ISSN 2599 – 2155
Vol. 5, No. 2, November 2021 http://cjp.jurnal.stikescendekiautamakudus.ac.id
patients were effective in combination with a sulfonylurea that is not controlled with sulfonylurea monotherapy. The aim of this study was to analyze the cost-effectiveness of using a combination of metformin-gliclazide compared to acarbose-gliclazide in outpatient type 2 diabetes mellitus patients  at  the  hospital.  The  study  used  a  cross  sectional  design  with  a  non-experimental descriptive method. The inclusion criteria of the research subjects were type 2 DM outpatients at the hospital, who had used at least three months of combination therapy with metformin-gliclazide or acarbose-gliclazide. Sampling was done by accidental sampling technique for 1 month. The subjects of the study who used the combination of metformin-gliclazide and acarbose-gliclazide were  50  and  27  patients,  respectively.  Economic  evaluation  is  carried  out  using  the  cost- effectiveness  analysis  (CEA)  method  using  the  Average  Cost-Effectiveness  Ratio  (ACER)  and sensitivity analysis. Effectiveness was measured using the percentage of fasting blood glucose (GDP) and post prandial blood glucose (GDPP) that reached the therapeutic target. The results show  that  the  metformin-gliclazide  group  could  achieve  a  higher  therapeutic  target  than  the acarbose-gliclazide group. Using a hospital perspective, the direct medical costs of outpatient type 2 DM patients for the metformin-gliclazide and acarbose-gliclazide groups are Rp90,878.84 ± 65,246.5 and Rp217,309,73 ± 87,198,66, respectively. The conclusion of the study is outpatients with  type 2 diabetes mellitus show  that the combination of metformin-gliclazide is more cost- effective than acarbose-gliclazide.
Keywords: Cost Effectiveness Analysis (CEA), combination antidiabetic, gliclazide, metformin, acarbose, diabetes mellitus

## LATAR BELAKANG
Memilih  obat  yang  paling cost-effective sangat  penting  dalam  pemberian  obat kepada  pasien.  Ilmu  farmakoekonomi  memberikan  data  efektivitas  biaya  untuk mendukung  kebijakan  formularium  rumah  sakit.  Kenyataannya,  farmakoekonomi menjadi standar bagi komite farmasi dan terapi, farmakoekonomi menjadi standar untuk mengambil  kebijakan  penmabahan atau  pengurangan  obat  dalam formularium  rumah sakit.  Aplikasi  farmakoekonomi  juga  dapat  digunakan  untuk  membuat  keputusan mengenai terapi individu pasien (Bina Kefarmasian, 2013; DiPiro et.al. , 2014). Diabetes melitus merupakan salah satu penyakit high cost dan high volume yang membutuhkan biaya yang besar untuk dapat mengatasinya. Pengeluaran kesehatan untuk diabetes  di  dunia  pada  tahun  2015  mencapai  $673  milyar  (IDF,  2016).  Hasil  Pasien dengan penyakit diabetes tak terkendali, mempunyai risiko besar mengalami komplikasi vaskular,  termasuk  retinopati,  gagal  ginjal  terminal,  neuropati  dan  CHD  ( Coronary Heart Disease ). Komplikasi tersebut tidak hanya menyebabkan ketidakmampuan tubuh tetapi juga membutuhkan biaya penanganan yang besar. Tahun 2002, biaya diabetes di Amerika  sebesar  $132  milyar.  Komponen  biaya  terbesarnya  adalah  biaya  terapi  dan penanganan komplikasi diabetes  ( American  Association of Clinical  Endocrinologists, 2005 ) .
Prevalensi  kejadian  diabetes  melitus  menurut Internasional Diabetes  Federation (IDF  pada  tahun  2015  sekitar  415  juta  orang  dewasa  menderita  penyakit  diabetes melitus, dan 5 juta lainnya meninggal karena penyakit diabetes ( Federation, I.D., 2006 ). Data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 menunjukkan prevalensi diabetes mengalami peningkatan. Pada tahun 2007 angka kejadian diabetes melitus di Indonesia 1,1% dan pada tahun 2013 meningkat menjadi 2,1% (Kementrian kesehatan, 2013).
Diabetes  secara  signifikan  dapat  meningkatkan  risiko  seseorang  mempunyai komplikasi  mikrovaskular  atau  kardiovaskular.  Risiko  komplikasi  ini  dapat  dikurangi secara  signifikan  dengan  perawatan  diabetes  secara  intensif  dan  komprehensif. Perhitungan  dari  efek  tersebut  dapat  melibatkan  CEA  ( Cost  Effectiveness  Analysis ) karena insidensi komplikasi sangat tinggi. Ditemukan bahwa perhitungan efek kualitas hidup dapat mempengaruhi kesimpulan CEA terhadap kontrol glukosa intensif. Hal ini dapat membuktikan bahwa kasus perawatan diabetes sangat komprehensif (Huang et al ., 2007). Penelitian yang dilakukan oleh Andayani (2006) menyatakan bahwa kombinasi sulfonilurea-biguanid  mempunyai  biaya  antidiabetika  rata-rata  per  bulan  sebesar Rp165.300,  sedangkan  kombinasi  sulfonilurea  dan  α-glukosidase  inhibitor  sebesar Rp176.000 (Andayani, 2006).
Penelitian  bertujuan  untuk  menganalisis  efektivitas  biaya  antidiabetic  oral kombinasi metformin-gliklazid dibandingkan akarbose-gliklazid berdasarkan perspektif rumah  sakit.  Hal  ini  dimaksudkan  agar  hasil  penelitian  dapat  menjadi  pertimbangan dalam keputusan terapi diabetes mellitus di rumah sakit.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan metode deskriptif non-eksperimental. Pengambilan data  secara  retrospektif  yaitu  dengan  mengumpulkan  data  pasien  yang  telah  mengisi kuesioner.  Data  diambil  dari  rekam  medis  pasien  dengan  diagnosis  utama  diabetes melitus  tipe  2.  Data  retrospektif  yang  digunakan  adalah  data  pada  saat  pengambilan sampel  hingga  tiga  bulan  terapi  sebelumnya.  Sumber  data  dalam penelitian  ini  adalah rekam  medik,  rincian  biaya  obat  di  bagian  farmasi,  rincian  biaya  pemeriksaan laboratorium  di  bagian  laboratorium,  biaya  administrasi  di  bagian  keuangan.  Teknik
pengambilan sampel secara accidental sampling , Kriteria inklusi sampel adalah pasien DM  tipe  2  rawat  jalan  yang  telah  menggunakan  minimal  tiga  bulan  terapi  kombinasi metformin-gliklazid  atau  akarbose-gliklazid.  Responden  akan  dieksklusi  dari  subjek penelitian jika data biaya dan data rekam medik tidak lengkap.
Proses pengumpulan data dimulai ke bagian rekam medik dengan memilih pasien yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Seleksi  pasien  ini  dimaksudkan  untuk  memperkecil kriteria karakteristik subyek penelitian agar selektivitas tinggi dan data yang diperoleh lebih akurat serta kesalahan bisa sekecil mungkin. Selanjutnya dilakukan pengumpulan data  biaya  dan  data  rekam  medis.  Data  yang  dikumpulkan  dari  rekam  medis  meliputi demografi  pasien,  data  penggunaan  obat  pasien  (nama  obat,  dosis,  frekuensi,  aturan penggunaan); dan data pemeriksaan laboratorium. Biaya yang diukur adalah biaya medik langsung  meliputi  biaya  obat  diabetes,  biaya  obat  non  diabetes,  biaya  pemeriksaan laboratorium,  dan  biaya  administrasi.  Rincian  biaya  obat  diperoleh  di  bagian  farmasi, rincian  biaya  periksa  laboratorium  dilihat  di  bagian  laboratorium,  dan  rincian  biaya administrasi  dilihat  di  bagian  keuangan.  Efektivitas  diukur  melalui  persentase  kadar glukosa  darah  puasa  (GDP)  dan  glukosa  darah post  prandial (GDPP)  yang  mencapai target terapi.
Biaya medik langsung yang dihitung adalah biaya obat diabetes, biaya obat non diabetes, biaya pemeriksaan laboratorium, dan biaya administrasi. Masing-masing biaya tersebut  digambarkan  komponen-komponennya  kemudian  dianalisis  menggunakan analisis means untuk  mengetahui  besar  biaya  rata-rata  per  bulan.Analisis  efektivitas- biaya dilakukan berdasarkan sudut pandang rumah sakit dengan membandingkan besar biaya  medik  langsung  rata-rata  per  bulan  terhadap  efektivitas  pada  masing-masing kelompok terapi. Perhitungan menggunakan Average Cost-Effectiveness Ratio (ACER) dengan membandingkan biaya medik langsung rata-rata dengan efektivitas terapi . Biaya medik langsung rata-rata per bulan (mata uang) ACER =
Efektivitas terapi (tidak dalam mata uang)
Selanjutnya  dilakukan  analisis  sensitivitas  dengan  membandingkan  beberapa kemungkinan perubahan biaya terhadap efektivitas pada masing-masing kelompok terapi menggunakan perhitungan ACER.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sebanyak 77 pasien  DM  tipe  2  rawat jalan  di rumah  sakit  yang  menggunakan antidiabetika oral berupa kombinasi gliklazid dengan metformin atau kombinasi gliklazid dengan  akarbose  terlibat  dalam  penelitian.  Subyek  penelitian  yang  menggunakan kombinasi metformin-gliklazid dan akarbose-gliklazid minimal 3 bulan masing-masing yaitu 50 dan 27 pasien.
Sebelum  dilakukan  analisis  efektivitas  biaya,  kedua  kelompok  terapi  perlu dilakukan  analisis  matching  baseline  pada  karakteristik  demografi  pasien  agar  tidak menimbulkan  hubungan  rancu  antara  penggunaan  obat  dan  efektivitas  terapinya  obat. Hasil  analisis  uji Chi-square menunjukkan  penggunaan  kombinasi  antidiabetika  oral (metformin-gliklazid atau akarbose-gliklazid) tidak ada hubungan atau asosiasi dengan jenis  kelamin,  usia,  komplikasi,  pendidikan,  dan  pekerjaan.  Menggunakan  uji Independent sample t-test tidak ada perbedaan bermakna rata-rata kadar GDPP baseline antara metformin-gliklazid dan gliklazid akarbose (p > 0,05). Pada kategori durasi DM dan kadar GDP baseline , nilai p < 0,05. Pada variabel durasi DM, nilai p adalah 0,003
yang  bermakna  ada  hubungan  antara  penggunaan  kombinasi  antidiabetika  oral (metformin-gliklazid  atau  akarbose-gliklazid)  dengan  durasi  DM.  Sedangkan  pada variabel kadar GDP, nilai p adalah 0,018 yang bermakna ada perbedaan bermakna rata- rata kadar GDP baseline antara metformin-gliklazid dan akarbose-gliklazid.
Durasi  penyakit  menunjukkan  rentang  waktu  pasien  menderita  DM  tipe  2  sejak ditegakkan diagnosis penyakit oleh dokter. Durasi DM berkaitan dengan terjadinya risiko komplikasi.  Menurut  departemen  kesehatan  durasi  dan  tingkat  keparahan  diabetes merupakan  faktor utama pencetus komplikasi diabetes (Departemen kesehatan RI, 2009). Perbedaan durasi DM yang bermakna pada kedua kelompok terapi dapat menyebabkan bias karena kondisi baseline pasien yang berbeda, sehingga efektivitas kedua kelompok terapi  juga  dapat  dipengaruhi  oleh  lamanya  penderita  mengalami  DM  (durasi  DM). Analisis  dilanjutkan  dengan  analisis  multivariat logistic  regression untuk  mengetahui seberapa besar hubungan durasi DM pada efektivitas terapi (kadar GPP dan GDPP yang mencapai target terapi).
Berdasarkan  analisis logistic  regression, didapatkan  bahwa  variabel  yang berpengaruh terhadap kontrol GDP yaitu  variabel durasi DM dengan nilai signifikansi sebesar 0,01. Model  persamaan logistic regression kontrol kadar GDP  yang diperoleh yaitu:
Ln { p / (1-p) } = 0,357 – 1,355 (durasi DM)
Keterangan:   p = probabilitas pasien yang mencapai target terapi GDP
Berdasarkan  persamaan  dapat  dilihat  bahwa  probabilitas  kadar  GDP  yang mencapai target secara negatif dipengaruhi oleh durasi DM. Interpretasi dapat dilakukan dengan pendekatan probabilitas yaitu semakin lama durasi DM, maka probabilitas kadar GDP  yang  mencapai  target  akan  semakin  menurun.  Aplikasi  dari  persamaan logistic regression yang diperoleh untuk memprediksi probabilitas pasien dalam mencapai target terapi  GDP  yaitu  pasien  dengan  durasi  DM  >5  tahun  mempunyai    probabilitas  untuk mencapai target GDP sebesar 0,27 atau 27%. Sedangkan pasien dengan durasi DM ≤5 tahun mempunyai probabilitas untuk mencapai target GDP sebesar 0,58 atau 58%. Hal ini  berarti  metformin-gliklazid  mempunyai  probabilitas  pencapaian  kadar  GDP  lebih besar daripada akarbose-gliklazid karena pengaruh durasi DM tersebut.
Selanjutnya  dilakukan  analisis  multivariat logistic  regression pada  variabel dependen  kontrol  kadar  GDPP.  Berdasarkan  analisis logistic  regression, didapatkan bahwa  variabel  yang  berpengaruh  terhadap  kontrol  GDPP  yaitu  variabel  durasi  DM dengan  nilai  signifikansi  sebesar  0,032.  Persamaan logistic  regression kontrol  kadar GDPP yang diperoleh yaitu:
Ln { p / (1-p) } = -0,039 – 1,165 (durasi DM)
Keterangan:   p = probabilitas pasien yang mencapai target terapi GDPP
Berdasarkan  persamaan  dapat  dilihat  bahwa  probabilitas  kadar  GDPP  yang mencapai target secara negatif dipengaruhi oleh durasi DM. Interpretasi dapat dilakukan dengan pendekatan probabilitas yaitu semakin lama durasi DM, maka probabilitas kadar GDPP  yang  mencapai  target  akan  semakin menurun.  Aplikasi  dari  persamaan logistic regression yang diperoleh untuk memprediksi probabilitas pasien dalam mencapai target terapi GDPP yaitu  pasien dengan durasi DM >5 tahun mempunyai  probabilitas untuk mencapai target GDPP sebesar 0,23 atau 23%. Sedangkan pasien dengan durasi DM ≤5 tahun mempunyai probabilitas untuk mencapai target GDP sebesar 0,49 atau 49%. Hal ini berarti metformin-gliklazid mempunyai probabilitas pencapaian kadar GDP maupun GDPP lebih besar daripada akarbose-gliklazid karena pengaruh durasi DM tersebut.
Pada  penelitian  ini  sebagian  besar  pasien  yang  mengalami  komplikasi makrovaskuler  (hipertensi,  penyakit  jantung,  dan  dislipidemia)  berada  pada  kelompok durasi DM ≤5 tahun. Pasien dengan durasi DM singkat namun gula darah tidak terkontrol akan  lebih  berbahaya  daripada  pasien  dengan  durasi  lama  namun  memiliki  kontrol glikemia yang baik (Departemen kesehatan RI, 2009).

## Efektivitas Terapi
Target gula darah yang belum tercapai dengan penggunaan satu antidiabetika oral dapat  dikombinasi  dengan  antidiabetika  oral  yang  memiliki  mekanisme  kerja  yang berbeda  (Perkeni,2015).  Efektivitas  terapi  kombinasi  gliklazid  dan  metformin,  serta kombinasi gliklazid dan akarbose memiliki  perbedaan karena ketiga antidiabetika oral tersebut  memiliki  mekanisme  kerja  yang  berbeda.  Sulfonilurea  menstimulasi  sel  beta pankreas  untuk  melepaskan  insulin,  metformin  meningkatkan  sensitivitas  jaringan terhadap insulin dan memperbaiki ambilan glukosa, dan akarbose menghambat enzim alfa glukosidase  sehingga  menghambat  penyerapan  glukosa  ke  dalam  usus.  ADA merekomendasikan penggunaan hemoglobin A1c (HbA1c) yang menggambarkan kontrol glukosa  pada  pasien  diabetes  ( DiPiro et  al .,  2014;  ADA,  2018).  Pada  penelitian  ini efektivitas diukur dengan pencapaian target terapi menggunakan kadar GDP dan GDPP karena rumah sakit hanya menyediakan pengukuran HbA1c bagi pasien DM tipe 2 rawat jalan.
Kadar Glukosa Darah Puasa (GDP)
Diketahui  data  terdistribusi  normal  (p>0,05)  setelah  dilakukan  analisis    statistik Kolmogorov-Smirnov (Santoso, 2006) . Selanjutnya dilakukan analisis Paired Sample T- Test untuk mengetahui perbedaan penurunan kadar GDP rata-rata pada masing-masing kelompok terapi pada baseline hingga bulan ketiga pada masing-masing kelompok terapi .
Tabel 1 Paired Samples T-Test Kadar Glukosa Darah Puasa (GDP) Kelompok Terapi Glukosa Darah Puasa (GDP) p Baseline (Rata-rata ± SD) Bulan ketiga (Rata-rata ± SD) Metformin-gliklazid 137,90 ± 42,36 135,20 ± 42,38 0,633 Akarbose-gliklazid 164,19 ± 50,64 150,70 ± 53,53 0,240 Keterangan: Uji Paired Sample T-Test dengan p<0,05 ; SD= Standar Deviasi
Berdasarkan  tabel  1  diketahui  bahwa  kelompok  metformin-gliklazid  dapat menurunkan kadar GDP sebesar 2,7 mg/dL atau 1,96%, akan tetapi penurunan kadar GDP tersebut tidak berbeda bermakna karena nilai signifikansi >0,05 yaitu 0,633. Sedangkan kelompok akarbose-gliklazid dapat menurunkan kadar GDP sebesar 13,48 mg/dL atau 8,21%, akan tetapi penurunan kadar GDP tersebut tidak berbeda bermakna karena nilai signifikansi >0,05 yaitu 0,240.
Efektivitas  terapi  diketahui  berdasarkan  kontrol  kadar  glukosa  hingga  mencapai target terapi, yaitu dengan menghitung persentase kadar GDP pada saat periksa (bulan ketiga) yang mencapai target terapi ADA 2015. Persentase kadar GDP yang mencapai target dihitung dari jumlah data kadar GDP yang terkontrol terhadap total pengukuran kadar GDP pada kelompok terapi. Berdasarkan ADA 2015, target terapi GDP yaitu 80- 130 mg/dl (ADA, 2015; Perkeni, 2015).

## Tabel  2 Efektivitas Glukosa Darah Puasa (GDP)
Efektivitas Kelompok Terapi p Metformin-gliklazid Akarbose-gliklazid Jumlah Persentase (%) Jumlah Persentase (%) Mencapai target 25 50 12 44,44 0,642 Tidak mencapai target 25 50 15 55,56 Total 50 100 27 100
Keterangan: Uji Chi-square dengan p<0,05
Tabel 2 menunjukkan kelompok metformin-gliklazid dapat mencapai target terapi (efektivitas) lebih besar (50%) dibandingkan akarbose-gliklazid (44,44%). Hal ini berarti kombinasi metformin-gliklazid lebih baik dalam mencapai target  terapi GDP daripada akarbose-gliklazid. Akan tetapi, efektivitas GDP tersebut tidak berbeda bermakna secara statistik  karena  nilai  signifikansi  >0,05  yaitu  0,642.  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Yajima et  al .  (2004)  menyatakan  bahwa  dosis  rendah  metformin  secara  signifikan menurunkan  kadar  glukosa  plasma  puasa  ( fasting  plasma  glucose )  dan  HbA1C dibandingkan akarbose (Yajima et al ., 2004). Kadar Glukosa Darah Post Prandial (GDPP) Uji Kolmogorov-Smirnov menyatakan bahwa distribusi data kadar GDPP adalah normal . Hal ini diketahui dari nilai signifikansi GDPP baseline (0,275) dan bulan ketiga (0,673)  >  0,05.  Selanjutnya  dilakukan  analisis Paired  Sample  T-Test (tabel  3)  untuk mengetahui seberapa besar penurunan kadar GDPP bulan ketiga terhadap baseline , dan apakah  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  antara  kadar  GDPP  rata-rata baseline dan bulan ketiga pada masing-masing kelompok terapi.
Tabel 3 Paired Samples T-Test Kadar Glukosa Darah Post Prandial (GDPP) Kelompok Terapi Glukosa Darah Puasa (GDPP) p Baseline (Rata-rata ± SD) Bulan ketiga (Rata-rata ± SD) Metformin-gliklazid 217,16 ± 78,71 203,92 ± 67,12 0,272 Akarbose-gliklazid 225,44 ± 70,29 218,18 ± 68,89 0,703
Kelompok  metformin-gliklazid  dapat  menurunkan  kadar  GDPP  sebesar  13,24 mg/dL atau 6,09%, akan tetapi penurunan kadar GDPP tersebut tidak berbeda bermakna karena  nilai  signifikansi  >0,05  yaitu  0,272.  Sedangkan  kelompok  akarbose-gliklazid dapat menurunkan kadar GDPP sebesar 7,26 mg/dL atau 3,22%, akan tetapi penurunan tersebut tidak berbeda bermakna karena nilai signifikansi >0,05 yaitu 0,703.
Efektivitas  terapi  diketahui  berdasarkan  kontrol  kadar  GDPP  hingga  mencapai target terapi, yaitu dengan menghitung persentase kadar GDPP pada saat periksa (bulan ketiga) yang mencapai target terapi ADA 2015. Persentase kadar GDPP yang mencapai target dihitung dari jumlah data kadar GDPP yang terkontrol terhadap total pengukuran kadar GDPP pada kelompok terapi. Berdasarkan ADA 2015, target terapi GDPP yaitu <180 mg/dl (ADA, 2015; Perkeni, 2015).
.
Tabel 4 Efektivitas Glukosa Darah Post Prandial (GDPP) Efektivitas Kelompok Terapi p Metformin-gliklazid Akarbose-gliklazid Jumlah Persentase (%) Jumlah Persentase (%) Mencapai target 22 44 9 33,33 0,362 Tidak mencapai target 28 56 18 66,67 Total 50 100 27 100 Keterangan: Uji Chi-square dengan p<0,05
Tabel 4 menunjukkan kelompok metformin-gliklazid dapat mencapai target terapi (efektivitas) lebih besar (44%) dibandingkan kelompok akarbose-gliklazid (33,33%). Hal ini berarti kombinasi metformin-gliklazid lebih baik dalam mencapai target terapi GDPP daripada  akarbose-gliklazid.  Akan  tetapi,  efektivitas  GDPP  tersebut  tidak  berbeda bermakna secara statistik karena nilai signifikansi >0,05 yaitu 0,362.
Hasil  penelitian  ini  berbeda  dengan  penelitian  Bayraktar et  al. (1996)  yang menyebutkan  bahwa  kombinasi  akarbose  dan  sulfonilurea  dapat  menurunkan  kadar GDPP lebih baik secara signifikan dibandingkan kombinasi metformin dan sulfonilurea. Akan  tetapi  menurut  Shimabukuro et  al .  (2006), kadar GDPP  ditentukan oleh  banyak faktor yaitu waktu, jumlah dan komposisi makanan dan hasil dari sekresi insulin dalam tubuh. Berbeda dengan penelitian lain yang  menyebutkan pemberian akarbose disertai latihan fisik dapat memperbaiki kontrol kadar gula darah post prandial (Shimabukuro et al ., 2006 ;Wagner et al. , 2006). Analisis Biaya
Biaya total merupakan biaya rata-rata medik langsung ( direct medical cost) pasien diabetes melitus  tipe  2  rawat jalan  meliputi  biaya antidiabetik,  biaya obat  komplikasi, biaya  pemeriksaan  laboratorium,  dan  biaya  administrasi.  Berdasarkan  hasil  penelitian yang terdapat dalam tabel 5, terlihat bahwa biaya terapi rata-rata kelompok metformin- gliklazid lebih minimal daripada kelompok akarbose-gliklazid. Nilai signifikansi rata-rata biaya <0,05 yang berarti kedua kelompok terapi mempunyai biaya medik langsung yang berbeda bermakna secara statistik.
Tabel 5 Biaya Total Terapi Rata-Rata Per Bulan
Komponen Biaya Biaya Total Terapi Rata-Rata p Kelompok metformin-gliklazid (Rp ± SD) (%) Kelompok akarbose- gliklazid (Rp ± SD) (%) Biaya antidiabetika  28.296,73 ± 24.638,73  31,09  139.719,26 ± 55.441,11  64,29  0,000 * Biaya komplikasi 63.524,84 ±73.552,99 69,90 63.405,85 ± 58.133,02 29,18  0,996 Biaya laboratorium  34.442,67± 16.934,40 37,90 43.061,73 ± 27.669,19 19,82  0,094 Biaya administrasi 4.000,00 ± 0,00 4,40 4.000,00 ± 0,00 1,84 - Rata-rata biaya 90.878,84 ± 65.246,5 100 217.309,73 ± 87.198,66 100 0,000 *
Keterangan: uji independent t-test dengan p<0,05; SD = Standar Deviasi
Pada  kelompok  metformin-gliklazid  komponen  biaya  terbesar  adalah  biaya komplikasi (69,9%), sedangkan biaya antidiabetika menempati komponen terbesar ketiga (31,09%).  Hal  ini  dikarenakan  harga  antidiabetika  yaitu  kombinasi  antidiabetika  dan metformin yang digunakan lebih murah dibandingkan harga obat komplikasi. Akibatnya rata-rata biaya antidiabetika lebih kecil  dibandingkan rata-rata biaya komplikasi.  Pada kelompok  akarbose-gliklazid  komponen  biaya  terbesar  adalah  biaya  antidiabetika (64,29%)  diikuti  komponen  biaya  komplikasi  (29,18%).  Hal  ini  disebabkan  harga antidiabetika terutama akarbose jauh lebih besar dibandingkan harga obat komplikasi.
Komponen  biaya  komplikasi  mempunyai  bagian  yang  cukup  besar  diantara komponen  biaya  DM  lainnya.  Hal  ini  menandakan  bahwa  komplikasi  DM  perlu diwaspadai oleh penderita DM. Komplikasi menyebabkan  ketidakmampuan tubuh dan membutuhkan  biaya  penanganan  yang  besar.  Tahun  2002,  biaya  diabetes  di  Amerika sebesar $132 milyar dengan komponen biaya terbesar yaitu biaya terapi dan penanganan komplikasi diabetes ( American Association of Clinical Endocrinologists, 2005 ) . Analisis Efektivitas Biaya ( Cost-Effectiveness Analysis ) Cost-Effectiveness  Analysis dinyatakan  dalam Average  Cost  Effectiveness  Ratio ( ACER ). ACER menggambarkan biaya total terapi dibandingkan dengan efektivitas terapi menghasilkan rasio harga dalam mata uang per efektivitas. Efektivitas terapi yang diukur yaitu persentase (%) pencapaian  target terapi kadar GDP dan GDPP.
Tabel 6 Cost-Effectiveness Analysis Kelompok Terapi Biaya Total (Rp) Efektivitas Kadar GDP Kadar GDPP % Pencapaian Target Terapi ACER (Rp) % Pencapaian Target Terapi ACER (Rp) Metformin-gliklazid 90.878,84 50% 1.817,58 44% 2.065,43 Akarbose-gliklazid 217.309,73 44,44% 4.889,96 33,33% 6.519,94
Berdasarkan ketiga parameter efektivitas nilai ACER pada kelompok nilai ACER pada  kelompok  metformin-gliklazid  lebih  kecil  dibandingkan  kelompok  akarbose- gliklazid  (tabel  6).  Hal  ini  berarti  kombinasi  metformin-gliklazid  lebih cost-effective dibandingkan  dengan  kombinasi  akarbose-gliklazid.  Nilai  ACER  pada  kadar  GDP bermakna  bahwa  untuk  mencapai  1%  kadar  GDP  yang  mencapai  target  terapi menggunakan  metformin-gliklazid  diperlukan  biaya  sebesar  Rp1.817,58,  sedangkan pasien yang menggunakan akarbose-gliklazid diperlukan biaya sebesar Rp4.889,96. Nilai ACER  pada  kadar  GDPP  bermakna  bahwa  untuk  mencapai  1%  kadar  GDPP  yang mencapai  target  terapi  menggunakan  metformin-gliklazid  diperlukan  biaya  sebesar Rp2.065,43, sedangkan pasien yang menggunakan akarbose-gliklazid diperlukan biaya sebesar  Rp6.519,94.  Nilai  ACER  pada  nilai  kualitas  hidup  bermakna  bahwa  untuk mencapai  1  skor  kualitas  hidup  menggunakan  metformin-gliklazid  diperlukan  biaya sebesar Rp1.313,85, sedangkan pasien yang menggunakan akarbose-gliklazid diperlukan biaya sebesar Rp3.179,83.
Hasil yang sama disampaikan Pascual et al. (1995) bahwa kombinasi metformin dan  sulfonilurea  memberikan  kontrol  glikemik  lebih  baik  dibandingkan  kombinasi akarbose  dan  sulfonilurea.  Kombinasi  metformin  dan  sulfonilurea  juga  memberikan
kontrol berat badan dan tekanan darah yang lebih baik dibandingkan kombinasi akarbose dan  sulfonilurea.  Hasil  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Yajima et  al .  (2004)  juga menyebutkan    monoterapi  metformin  (atau  kombinasi  dengan  sulfonilurea)  efektif memperbaiki kontrol glikemik pada pasien DM tipe 2 selama periode 6 bulan. Penelitian selanjutnya  juga  menyebutkan  bahwa  dosis  rendah  monoterapi  metformin  dapat memperbaiki  kontrol  glikemik  pada  pasien  DM  tipe  2 non-obese lebih  baik  daripada monoterapi akarbose (Pascual et al. ,1995; Yajima et al ., 2004). Analisis Sensitivitas
Analisis  sensitivitas  merupakan  bagian  dari Cost-Effectiveness  Analysis yang dilakukan untuk menguji kestabilan dari kesimpulan hasil analisis efektivitas-biaya yang telah dilakukan. Analisis sensitivitas ini dilakukan karena terdapat berbagai variasi dalam setiap  komponen  variabel  dalam  analisis  efektivitas-biaya.  Analisis  sensitivitas digunakan untuk mengetahui apakah kelompok metformin-gliklazid masih cost-effective dibandingkan akarbose-gliklazid jika terdapat perubahan pada variabel yang tidak tetap. Dalam  penelitian  ini,  biaya  terapi  merupakan  variabel  yang  tidak  tetap,  yang  dapat berubah apabila terjadi perubahan harga. Pada kedua kelompok terapi, komponen biaya terapi terbesar adalah biaya komplikasi dan biaya antidiabetika. Perubahan pada kedua komponen tersebut dapat berpengaruh besar terhadap perubahan biaya total terapi. Setiap kelompok  terapi  diukur  nilai  ACER  pada  rentang  biaya  antidiabetika  atau  komplikasi mulai  dari  nilai  terendah  sampai  tertinggi.  Biaya  terendah  diperoleh  dari  biaya antidiabetika  atau  komplikasi  rata-rata  per  bulan  dikurangi  nilai  standar  deviasinya, sedangkan  biaya  tertinggi  diperoleh  dari  biaya  antidiabetika  atau  komplikasi  rata-rata perbulan ditambah nilai standar deviasinya.
Tabel 7 Analisis Sensitivitas Komponen biaya Biaya (Rp) ACER (Rp) Kadar GDP Kadar GDPP Metformin- gliklazid Akarbose- gliklazid Metformin- gliklazid Akarbose- gliklazid Biaya Antidiabetika RM 3.658,00 73,16 82,31 83,14 109,75 TM 52.935,46 1058,71 1191,17 1.203,08 1588,22 RA 84.278,15 1685,56 1896,45 1915,41 2.528,60 TA  195.160,37 3903,21 4391,55 4435,46 5.855,40 Biaya Komplikasi RM 10.028,15 200,56 225,66 227,91 300,87 TM  137.077,83 2741,56 3084,56 3.115,41 4112,75 RA 5.272,83 105,46 118,65 119,84 158,2 TA  121.538,87 2430,78 2734,90 2762,25 3.646,53
Keterangan: RM= biaya terendah metformin-gliklazid; TM= biaya tertinggi metformin-gliklazid; RA= biaya terendah akarbose-gliklazid; TA= biaya tertinggi akarbose-gliklazid
Hasil  analisis  sensitivitas  biaya  pada  tabel  7  menunjukkan  bahwa  kelompok metformin-gliklazid  tetap  lebih cost-effective dibandingkan  akarbose-gliklazid  pada berbagai perubahan biaya antidiabetika maupun komplikasi.

## SIMPULAN DAN SARAN

## Simpulan
Kelompok  metformin-gliklazid  dapat  mencapai  target  terapi  GDP  lebih  besar (50%) dibandingkan akarbose-gliklazid (44,44%). Akan tetapi, efektivitas GDP tersebut
tidak berbeda bermakna secara statistik. Kelompok metformin-gliklazid dapat mencapai target  GDPP  terapi  lebih  besar  (44%)  dibandingkan  kelompok  akarbose-gliklazid (33,33%). Akan tetapi, efektivitas GDPP tersebut tidak berbeda bermakna secara statistik. Biaya medik langsung berdasarkan perspektif rumah sakit pada pasien DM tipe 2 rawat jalan  untuk  metformin-gliklazid  dan  akarbose-gliklazid  masing-masing  sebesar Rp90.878,84  ±  65.246,5 dan Rp217.309,73  ±  87.198,66.  Kedua  kelompok  terapi mempunyai biaya medik langsung yang berbeda bermakna secara statistik. Kombinasi antidiabetic oral metformin-gliklazid terkesan lebih cost-effective dibandingkan dengan akarbose-gliklazid dalam pencapaian target kadar GDP dan GDPP pada pasien DM tipe 2.

## Saran
Perlu dilakukan kontrol faktor-faktor yang dapat mempengaruhi efektivitas terapi seperti gaya hidup pasien, demografi pasien, keparahan penyakit dan lamanya menderita DM.  Perlunya  pengukuran  HbA1C  untuk  mengetahui  pengendalian  gula  darah  pasien secara  lebih  baik,  dan  memasukkan  komponen  biaya  pemeriksaan  HbA1C  ke  dalam pembiayaan asuransi.

## DAFTAR PUSTAKA
ADA, (2015), Standards of Medical Care in Diabetes-2015, Diabetes Care, Vol 38 (1) ADA, (2018), Standards of Medical Care in Diabetes-2018, Diabetes Care, Vol 41 (1) Andayani,  T.M.,  (2006),  Analisis  biaya  terapi  Diabetes  Mellitus  di  Rumah  Sakit  Dr.
Sardjito Yogyakarta, Majalah Farmasi Indonesia , 17 (3), 130 – 135.
American Association of Clinical Endocrinologists, (2005). Implementation conference for  ACE  outpatient  diabetes  mellitus  consensus  conference  recommendations: position statement, February 2, 2005.
Bina  Kefarmasian  Kementrian  Kesehatan  RI,  (2013).  Pedoman  Penerapan  Kajian Farmakoekonomi. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia . Departeman  Kesehatan,  R.I.,  (2009).  Pharmaceutical  care  untuk  penyakit  Diabetes Mellitus. Penerbit  Direktorat  Bina  Farmasi  Komunitas  dan  Klinik  Ditjen  Bina Kefarmasian & ALKES. Jakarta: Departemen Kesehatan RI .
DiPiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G. and Posey, L.M. eds.,
(2014). Pharmacotherapy:  a  pathophysiologic  approach (Vol.  6).  New  York: McGraw-Hill Education.
Bayraktar, M.,  Thiel, D.H.V., dan Adalar, N., 1996, A Comparison of Acarbose versus Metformin  as  an  Adjuvant  Therapy  in  Sulfonylurea-Treated  NIDDM  Patients, Diabetes Care , 19 (3), 252-254.
Federation,  I.D.,  2006.  The  IDF  consensus  worldwide  definition  of  the  metabolic syndrome. IDF Communications , pp.1-24.
Huang,  E.S.,  Brown,  S.E.S.,  Ewigman,  B.G.,  Foley,  E.C.,  dan  Meltzer,  D.O.,  2007, Patient Perceptions of Quality of Life With Diabetes-Related Complications and Treatments, Diabetes Care, 30 (10), 2478-2483.
Johnson, J.A., Majudar, S.R., Simpson, S.H., & Toth, E.L., 2002. Decreased Mortality Associated With the Use of Metformin Compared With Sulfonylurea Monotherapy in Type 2 Diabetes, Diabetes Care, 25 (12), 2244-2248. Kementrian  Kesehatan,  R.I.,  2013.  Riset  kesehatan  dasar  (Riskesdas)  2013. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan .
Oktay, I., Hunuk, A., Colakoglu, Y., dan Yurteri, H., 1996, Effect of Alpha-Glycosides Inhibitor (Acarbose) in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus Patients Treated with Sulphonylurea, School of Fundamental Medicine Journal , 2 , 46-52. Pascual A.L.C., Honduvilla J.G., Alvarez, P.J.M., Vara, E., Calle, J.R., Munguira, M.E., dan Maranes, J.P., 1995, Comparison Between Acarbose, Metformin, and Insulin Treatment  in  Type  2  Diabetic  Patients  with  Secondary  Failure  to  Sulfonylurea Treatment, Diabetes Metab. , 21 (4), 60-256.
Perkeni, P.B., 2015. Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia. Jakarta: PB Perkeni .
Santoso, S., 2006, Mengunakan SPSS untuk Statistik Parametrik, 34-47, PT Alex Media Komputindo, Kelompok Gramedia, Jakarta.
Shimabukuro, M., Higa, N., Chinen, I., Yamakawa, K., & Takasu, N., 2006, Effects of a Single  Administration  of  Acarbose  on  Postprandial  Glucose  Excursion  and Endothelial  Dysfunction  in  Type  2  Diabetic  Patients:  A  Randomized  Crossover Study, The J. of Clin. Endocrinology & Metabolism ., 91 (3), 837–842.
Wagner, H., Degerblad, M., Thorell, A., Nygren, J., 2006, Combined Treatment With Exercise  Training  and Acarbose Improves  Metabolic  Control  an  Cardiovascular Risk  Factor  Profile  in  Subjects  With  Mild  Type 2 Diabetes, Diabetes  Care, 29 , 1471-1477.
Yajima,  K.,  Shimada,  A.,  Hirose,  H.,  Kasuga,  A.,  dan  Saruta  T.,  2004,  ”Low  Dose” Metformin Improves Hyperglycemia Better than Acarbose in Type 2 Diabetes, The Review of Diabetic Studies , 1 (2), 89-94.