Majalah Farmaseutik Vol. 16 No. 2: 163-169 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Analisis  Luaran  Klinik  Pasien  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Berdasarkan Peresepan Antidiabetik dan Komplikasi
Analysis  of  Clinical  Outcome  Patients  with  Type  2  Diabetes  Based  on Antidiabetic Prescribed and Complication
Pande Made Desy Ratnasari 1* , Tri Murti Andayani 2 , Dwi Endarti 2
1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Pande Made Desy Ratnasari: Email: desypandemade@gmail.com
Submitted: 14-10-2019 Revised: 17-12-2019 Accepted: 30-12-2019

## ABSTRAK
Diabetes  Melitus  (DM)  tipe  2  merupakan  penyakit  metabolik  kronis  yang  membutuhkan terapi  antidiabetik  seumur  hidup  guna  mengontrol  glukosa  darah  serta  mencegah  terjadinya komplikasi. Peresepan antidiabetik yang diberikan kepada pasien serta terjadinya komplikasi dapat mempengaruhi  luaran  klinik  yaitu  glukosa  darah  sewaktu  (GDS).  Tujuan  penelitian  ini  untuk mengetahui  perbedaan    luaran  klinik    berdasarkan  peresepan  antidiabetik  dan  jenis  komplikasi. Rancangan  penelitian  adalah  deskriptif  analitik  dengan  desain cross  sectional. Subyek  penelitian adalah pasien DM tipe 2 dengan usia ≥18 tahun yang memperoleh antidiabetik secara rutin minimal 3 bulan sebelum penelitian Di Instalasi Rawat Jalan RSUD Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta periode September 2017. Pengambilan data dilakukan secara retrospektif berdasarkan rekam medik dengan teknik purposive sampling . Analisis data demografi dan perbedaan luaran klinik berdasarkan peresepan  antidiabetik  dilakukan  secara  deskriptif.  Uji Chi-square digunakan  untuk  melihat perbedaan luaran klinik berdasarkan jenis komplikasi. Hasil penelitian menunjukkan sebesar 48,5% pasien  memperoleh  kombinasi  antidiabetik  oral  dan  insulin,  sedangkan  terjadinya  komplikasi didominasi  makrovaskuler  (19,5%).  Terdapat  perbedaan  luaran  klinik  berdasarkan  peresepan antidiabetik dan komplikasi (p=0,009). Pasien dengan kombinasi oral serta pasien tanpa komplikasi menunjukkan luaran klinik yang terkontrol paling tinggi.
Kata kunci: DM tipe 2; antidiabetic; komplikasi; luaran klinik
ABSTRACT
Type  2  diabetes  mellitus  (type  2  DM)  is  a  chronic  metabolic  disease  that  requires  lifelong antidiabetic therapy to control blood glucose and prevent complications. Antidiabetic prescribed and complications can affect the clinical outcome patient that measured by random blood glucose level. The  aim  of  this  study  was  to  determine  differences  in  clinical  outcomes  based  on  antidiabetic prescribed and complications. This  type of research  was descriptive analytic with cross sectional design.  The  subjects  were  typ e  2  diabetic  patients  with  age  ≥18  years  who  received  antidiabetic routinely at least 3 months at the Outpatient of Panembahan Senopati Hospital Bantul Yogyakarta in September  2017.    Retrospective  data  was  collected  based  on  the  patient's  medical  record  using purposive sampling. Demographic data and differences in clinical outcomes based on antidiabetic prescribed  were  analyzed  descriptively.  Chi-square  test  was  used  to  see  differences  in  clinical outcome based on complications. The results showed 48.5% of patients received a combination of oral antidiabetic and insulin, while the occurrence of complications was dominated by macrovascular complications (19.5%). There were differences in clinical outcome based on antidiabetic prescribed and complications (p=0.009). Patients with a combination of oral antidiabetic and uncomplicated patients show the highest controlled clinical outcome.
Keywords : Type 2 DM; antidiabetic; complications; clinical outcome
PENDAHULUAN Diabetes Melitus (DM) tipe 2 merupakan penyakit metabolik  kronik  yang  disebabkan oleh resistensi insulin (Punthakee et al ., 2018).
Penderita DM tipe 2 memerlukan terapi seumur hidup  guna  mengontrol  glukosa  darah  dan mencegah  risiko  komplikasi.  Pemilihan  terapi berdasarkan  kondisi  pasien  sesuai  algoritma
terapi  yang  diawali  dengan  monoterapi antidiabetik  oral,  apabila  glukosa  darah tidak  terkontrol  dilanjutan  dengan  kombinasi oral  atau  dengan  insulin  (Bakris et  al ., 2017).
Penelitian  menunjukkan  bahwa  pola peresepan
DM tipe 2 lebih banyak menggunakan  terapi  kombinasi  antidiabetik baik  oral  maupun  insulin.  Penggunaan kombinasi  antidiabetik  lebih  dianjurkan daripada  meningkatkan  dosis  obat  terkait toksisitas  dan  efek  samping  (Soelistijo  dkk., 2015).  Terapi  kombinasi  menggunakan  dua jenis  antidiabetik  dengan  mekanisme  kerja berbeda  memberikan  manfaat  yang  lebih  baik dalam  mengontrol  kadar  glukosa  darah, memperbaiki  fungsi  sel  beta  pankreas  serta meningkatkan  kualitas  hidup  (Inzucchi et  al ., 2017). Hal  ini  dibuktikan  oleh  beberapa penelitian yaitu penggunaan kombinasi antidiabetik  oral  golongan  biguanid  dan sulfonilurea  lebih  mampu  mengontrol  luaran klinik pasien yaitu Glukosa Darah Puasa (GDP), Glukosa  Darah  Sewaktu  (GDS)  dan  Glukosa  2 jam  setelah  makan  (G2PP)  dibandingkan monoterapi  oral  maupun  insulin  (Sunjaya  and Ernawati,  2016;  Kim et  al .,  2014).  Penelitian lainnya  menjelaskan,  penggunaan  insulin dengan  metformin  dapat  mengontrol  HbA1c dengan  lebih  baik  dibandingkan  dengan monoterapi  insulin  (Abdi et  al .,  2018;  Vos  and Rutten 2017).
Pasien  DM  tipe  2  dengan  glukosa  darah yang  tidak  terkontrol  dapat  meningkatkan risiko terjadinya komplikasi baik akut maupun kronis.  Adanya  komplikasi  dapat  berpengaruh terhadap  pengontrolan  glukosa  darah  serta dapat  memperparah  terjadinya  resistensi insulin (American Diabetes Association, 2013). Hal  ini  didukung  oleh  beberapa  penelitian bahwa pasien DM tipe 2 dengan komplikasi baik mikrovaskular mapun makrovaskular menunjukkan  kontrol  glikemik  yang  tidak tercapai, dilihat dari nilai HbA1c yang rata-rata diatas  7%  (Kayar et  al .,  2017;  Gallagher et  al .. 2011). Namun terdapat penelitian lainnya yang menunjukkan bahwa pasien dengan komplikasi mikrovaskuler  yaitu  nefropati  memiliki  luaran klinik  yang  lebih  buruk  dibandingkan komplikasi  lainnya  (Kellum  dkk.,  2012). Berdasarkan  uraian  permasalahan  diatas penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui perbedaan luaran klinik pasien DM tipe 2 yang
diterapi  rawat  jalan  berdasarkan  peresepan antidiabetik dan jenis komplikasi.

## METODOLOGI
Rancangan penelitian adalah observasional  dengan  desain cross  sectional . Pengambilan data dilakukan secara retrospektif berdasarkan rekam medik pasien dengan teknik purposive sampling pada bulan September 2017 di  RSUD  Panembahan  Senopati  Bantul Yogyakarta. Kriteria inklusi yaitu pasien DM tipe 2  rawat  jalan  yang  memperoleh  antidiabetik yang  sama  minimal  3  bulan  dengan  usia  ≥18 tahun.  Kriteria eksklusi meliputi kondisi hamil atau menyusui.
Data yang dikumpulkan berupa karakteristik demografi, peresepan antidiabetik,  komplikasi  serta  luaran  klinik yaitu  GDS  selama  tiga  bulan  yaitu  Juli  hingga September  2017.  Luaran klinik  dikategorikan menjadi  terkontrol  dan  tidak  terkontrol. Dikatakan  terkontrol  apabila  GDS  selama  3 bulan  mengalami  penurunan  atau  masuk rentang  nilai  <200  mg/dL,    sedangkan  tidak terkontrol  apabila  GDS  selama  3  bulan  tidak mengalami  penurunan  serta  ≥200  mg/dL. Analisis  data  demografi  dilakukan  secara deskriptif.  Uji Chi-square digunakan  untuk melihat  perbedaan  luaran  klinik  berdasarkan komplikasi, sedangkan perbedaan luaran klinik berdasarkan  peresepan  antidiabetik  hanya digambarkan secara deskriptif karena terdapat variabel  pengganggu  yang  tidak  dapat dikendalikan oleh peneliti.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Demografi Terdapat  200  pasien  DM  tipe  2  yang menjadi  responden  penelitian.  Berdasarkan pada  Tabel  I,  pasien  dengan  jenis  kelamin perempuan lebih banyak (56,5%) dibandingkan laki-laki.  Penelitian  menunjukkan  bahwa perempuan memiliki peluang lebih besar untuk terkena  DM  karena  peningkatan  indeks  masa tubuh  yang  lebih  besar  serta  faktor  hormonal (Patel et  al .,  2013;  Trisnawati  dan  Setyorogo, 2013).  Kelompok  umur  dominan  berusia ≥  60 tahun (59%). Risiko terkena DM semakin tinggi pada  usia  >  60  tahun  karena  terjadi  proses penuaan dan penurunan fungsi fisiologis tubuh (Zoungas et  al .,  2014;  Bhalerao, et  al .,  2014). Durasi mengidap DM paling banyak 5-10 tahun (40,5%). Penelitian menunjukkan bahwa durasi mengidap  DM  berkaitan  dengan  risiko
terjadinya  komplikasi  (Chakraborty  and Mandal, 2016).
Pada  penelitian  terdapat  84%  pasien memiliki penyakit penyerta. Penyakit penyerta yang  sering  terjadi  pada  DM  tipe  2  adalah hipertensi dan hiperlipidemia, karena terjadinya  resistensi  insulin  menyebabkan gangguan  metabolisme  lemak,  peningkatan lipolisis  dan  asam  lemak  bebas  (Song et  al ., 2015;  Lastra, et  al .,  2014).  Sebagian  besar responden  berpendidikan  SMA  (48,5%)  serta memiliki  pekerjaan  (50,5%).  Pendidikan berkaitan  dengan  pengetahuan  mengenai pengobatan  dan  kontrol  glukosa  darah (Kassahun et  al .,  2016).  Pekerjaan  berkaitan dengan  stres  dan  pola  hidup  tidak  sehat sehingga  meningkatkan  terjadinya  resistensi insulin (Williams et al ., 2016).
Gambaran Peresepan Antidiabetik Peresepan  antidiabetik  dikelompokkan menjadi  empat  yaitu  monoterapi  antidiabetik oral, monoterapi insulin, kombinasi antidiabetik oral  serta  kombinasi  antidiabetik  oral  dengan insulin  yang  tersaji  pada  Tabel  II.  Antidiabetik oral yang digunakan meliputi golongan biguanid yaitu  metformin,  golongan  sulfonilurea  yaitu glimepirid, glibenklamid, gliklazid dan
gliquidon,  golongan  inhibitor  alfa  glukosidase yaitu akarbose serta golongan thiazolidinedion yaitu pioglitazon. Insulin yang digunakan adalah golongan  insulin  kerja  kombinasi  yaitu  aspart protamin dan lispro protamin, golongan insulin kerja  cepat  yaitu  aspart  dan  glulisin  serta golongan  insulin  kerja  lama  yaitu  detemir  dan glargin.
Pola  peresepan  yang  paling  banyak digunakan  adalah  kombinasi  antidiabetik  oral dengan  insulin  (49,4%).  Beberapa  penelitian menyebutkan  bahwa  kombinasi  antidiabetik oral  dengan  insulin  telah  banyak  digunakan pada pengobatan DM tipe 2 (Desai et al ., 2014; Faridah, et  al .,  2017;  Rani et  al .,  2015). Pemberian  terapi  antidiabetik  disesuaikan dengan  kondisi  dan  kebutuhan  pasien  sesuai algoritma  terapi,  dimulai  dengan  monoterapi, apabila  glukosa  darah  tidak  terkontrol dilanjutkan dengan, terapi kombinasi antidiabetik oral maupun insulin (Bakris et al ., 2017).

## Gambaran Komplikasi
Gambaran  komplikasi  dibagi  menjadi empat yaitu komplikasi mikrovaskuler, makrovaskuler, mikrovaskuler
dan makrovaskuler serta  tanpa  komplikasi.   Jumlah Tabel I. Karakteristik Demografi Karakteristik Demografi (n=200) (%) Jenis kelamin Perempuan 113 (56,5) Laki-laki 87  (43,5) Umur < 40 tahun 5 (2,5) 40-59 tahun 77 (38,5) ≥ 60 tahun 118 (59) Durasi < 5 tahun 59 (29,5) 5-10 tahun 81 (40,5) >10 tahun 60 (30) Penyakit Penyerta Terdapat penyakit penyerta 168 (84) Tanpa penyakit penyerta 32 (16) Pendidikan SD 41 (20,5) SMP 21 (10,5) SMA 97 (48,5) Perguruan tinggi 41(20,5) Pekerjaan Bekerja 101 (50,5) Tidak bekerja 99 (49,5)
pasien yang mengalami komplikasi lebih sedikit (36,5%) dibandingkan pasien tanpa komplikasi (63,5%).  Jenis  komplikasi  yang  paling  banyak dialami  pasien  adalah  makrovaskuler  (19,5%) yang  meliputi Coronary  Artery  Disease (CAD), Chronic  Heart  Failure (CHF),  stroke, Ischemic Heart  Disease (IHD), Peripheral  Arteri  Disease (PAD), infark miokardial, Deep Vein Thrombosis (DVT)  serta  post ST - Elevation  Myocardial Infarction (STEMI). Komplikasi  mikrovaskuler  sebesar  15% yang  meliputi  neuropati  dan  nefropati  serta komplikasi  mikrovaskuler  dan  makrovaskuler (2%)  terdiri  dari  nefropati  dan  CHF  serta nefropati  dan  PAD.  Sejalan  dengan  Penelitian Rhee et al. (2011),  bahwa pasien DM tipe 2 di Korea  sebagian  besar  mengalami  komplikasi makrovaskuler.  Pada  kondisi  hiperglikemia terjadi  kerusakan  pada  pembuluh  besar sehingga meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular  dan  serebrovaskular  (Jung, 2015; Mohan and Unnikrishnan 2017).
Luaran Klinik Berdasarkan Pola Peresepan Luaran klinik  pada  penelitian  ini  tidak dapat  dianalisis,  namun  digambarkan  secara deskriptif,  karena  terdapat  beberapa  faktor yang  tidak  dapat  dikendalikan,  perbedaan kondisi serta perbandingan jumlah pasien yang menerima obat tidak sama. Berdasarkan Tabel III,  pasien  yang  memperoleh  monoterapi  oral, monoterapi insulin serta kombinasi oral dengan
insulin menunjukkan jumlah luaran klinik yang tidak  terkontrol  lebih  besar  dibandingkan luaran klinik  yang  terkontrol.  Berbeda  dengan kombinasi  oral,  jumlah    luaran klinik  yang terkontrol lebih  banyak (55,1%) dibandingkan dengan yang tidak terkontrol (44,9%). Terdapat penelitian yang mendukung hasil penelitian ini yaitu  penggunan  kombinasi  oral  golongan biguanid  dan  sulfonilurea  dapat  mengontrol HbA1c, GDP, GDS dan G2PP pasien dengan lebih baik  dibandingkan  monoterapi  oral  (Sunjaya dan  Ernawati,  2016;  Kim et  al,. 2014). Antidiabetik  oral  dan  insulin  memiliki mekanisme  kerja  yang  berbeda  dalam mengontrol glukosa darah. Patofisiologi DM tipe 2  yang  multifaktorial  membutuhkan  terapi kombinasi antidiabetik sehingga dapat memberikan  manfaat  yang  lebih  baik  dalam mengontrol  glukosa  darah  dan  memperbaiki fungsi  sel  beta  pankreas  (Dipiro et  al .,  2015). Faktor-faktor  yang  dapat  mempengaruhi pengontrolan  glukosa  darah  antara  lain  gaya hidup,  usia,  durasi  DM,  komplikasi,  stres  serta merokok (Yin et al ., 2015; Rasheed et al ., 2015).

## Luaran Klinik Berdasarkan Komplikasi
Hasil  yang  diperoleh  berdasarkan  pada Tabel  IV  yaitu  terdapat  perbedaan  signifikan antara  luaran klinik  dengan  terjadinya komplikasi  (p=0,009).  Persentase  pasien dengan  luaran klinik  terkontrol  paling  tinggi terdapat pada kelompok tanpa komplikasi dan
Tabel II. Peresepan antidiabetik Pola Peresepan Antidiabetik n (%) Monoterapi oral 24 (11,7) Monoterapi insulin 30 (14,6) Kombinasi  oral 50 (24,3) Kombinasi  oral dengan insulin 102 (49,4) Tabel III. Perbedaan  luaran klinik berdasarkan pola peresepan Pola peresepan Jumlah % Luaran klinik Terkontrol Tidak terkontrol Jumlah % Jumlah % Monoterapi Antidiabetik oral 24 12 8 33,3 16 66,7 Insulin 30 15 8 26,7 22 73,3 Kombinasi Antidiabetik oral 49 24,5 27 55,1 22 44,9 Antidiabetik oral dengan Insulin 97 48,5 28 28,9 69 71,1 Total 200 100 71 129
paling  rendah  pada  kelompok  komplikasi makrovaskuler dan mikrovaskuler. Hal tersebut juga berbanding lurus dengan persentase luaran klinik  yang  tidak  terkontrol  pada  kelompok tanpa  komplikasi  menunjukkan  jumlah  paling rendah  dibandingkan  kelompok  komplikasi makrovaskuler dan mikrovaskuler.
Penelitian menunjukkan bahwa sebagian besar pasien DM tipe 2 dengan komplikasi baik makrovaskuler  dan  mikrovaskuler  memiliki nilai  HbA1c  diatas  7%  (Kayar et  al .,  2017; Chaurasia  and  Kumar  2017).  Terjadinya komplikasi  dapat  memperparah  resistensi insulin sehingga akan mempengaruhi pengontrolan  glukosa  darah  (Gallagher et  al ., 2011).  Pada  komplikasi  makrovaskuler  terjadi gangguan  metabolisme  lipid  yang  ditandai dengan  peningkatan  trigliserid,  LDL  dan pelepasan  asam  lemak  bebas  sehingga mengganggu reseptor dan proses pembentukan sinyal  insulin (Grundy, 2012; Kaur, 2014). Pada  komplikasi  mikrovaskuler  yaitu nefropati  diabetik  terjadinya  perubahan multifaktorial  pada  homeostasis  glukosa  yang disebabkan  karena  penurunan  fungsi  ginjal, peningkatan  akumulasi  ureum  dalam  darah, stres  oksidatif  dan  asidosis  metabolik  yang dapat  mempengaruhi  pengontrolan  glukosa darah  (Williams  and  Garg,  2014;  Thomas  and Zhang,  2015).  Penelitian  Younis et  al .  (2017), menyebutkan  terjadinya  komplikasi  dapat menyebabkan pasien DM mengalami stress dan khawatir  terhadap  penyakit  yang  dialami sehingga berdampak pada peningkatan glukosa darah.
Penelitian  ini  memiliki  keterbatasan yaitu  luaran klinik  yang  diukur  hanya  satu parameter  saja  yaitu  GDS,  hal  ini  disebabkan karena minimnya pemeriksaan HbA1c, GDP dan
G2PP.  Namun,  hasil  penelitian  ini  dapat memberikan gambaran mengenai pola peresepan  antidiabetik  dan  jenis  komplikasi, memberikan  informasi  mengenai  luaran klinik pasien yang memiliki nilai berbeda-beda karena dipengaruhi  oleh  beberapa  hal  yaitu  kondisi pasien,  peresepan  antidiabetik  serta  adanya komplikasi.    Selain  itu  hasil  penelitian  ini diharapkan  dapat  berkontribusi  pada  evaluasi tatalaksana terapi antidiabetik pasien DM tipe 2 di  rumah  sakit  serta  memberikan  informasi untuk penelitian selanjutnya.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  sebesar 48,5%  pasien  memperoleh    kombinasi antidiabetik  oral  dengan  insulin.  Komplikasi yang  paling  banyak  dialami  pasien  adalah makrovaskuler  (19,5%). Terdapat  perbedaan luaran klinik berdasarkan pola peresepan yaitu pasien  dengan  kombinasi  oral  menunjukkan persentase luaran klinik yang terkontrol paling tinggi  (55,1%).  Terdapat  perbedaan  luaran klinik berdasarkan jenis  komplikasi (p=0,009), yaitu  pasien  tanpa  komplikasi  menunjukkan persentase luaran klinik yang terkontrol paling tinggi (43,3%).

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  berbagai  pihak  yang  telah  membantu jalannya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdi, H., Azizi, F., Amouzegar, A., 2018, Insulin Monotherapy  Versus  Insulin  Combined with  Other  Glucose  Lowering  Agents  in Type  2  Diabetes:  A  Narrative  Review.
Tabel IV. Perbedaan luaran klinik klinik berdasarkan komplikasi
Jenis Komplikasi Jumlah % Luaran klinik Nilai p Terkontrol Tidak terkontrol Jumlah % Jumlah % Makrovaskuler 39 19,5 9 23,1 30 76,9 0,009* Mikrovaskuler 30 15 7 23,3 23 76,7 Mikrovaskuler dan Makrovaskuler 4 2 0 0 4 100 Tanpa komplikasi 127 63,5 55 43,3 72 56,7 Total 200 100 71 129
Keterangan : * = berbeda signifikan (p<0,05)
International  Journal  of  Endocrinology and Metabolism,16: 1 – 10.
American Diabetes Association, 2013. Economic Costs  of  Diabetes  in  the  U.S.  in  2012. Diabetes Care, 36: 1033 – 1046.
Bakris, G., Blonde, L., Boulton, A.J., de Groot, M.,
Greene,  E.L.,  Henry,  R.  et  al.,  2014. Standards  of  medical  care  in  diabetes 2017. The Journal of Clinical and Apllied Research and Education, 1 – 150.
Bhalerao,  S.D.,  Somannavar,  M.,  Vernekar,  S.S., Ravishankar,  R.,  Goudar,  S.S.,  2014.  Risk factors  for  type  2  diabetes  mellitus  in rural  population  of  north  karnataka:  a community-based  cross-sectional  study. International Journal of Pharma Medicine and Biological Sciences, 3: 1 – 14. Chakraborty,  N.,  Mandal,  A.K.,  n.d.  A  Study  on Complications  of  Type  2  Diabetes Mellitus in a Diabetes Clinic of a Tertiary Care Hospital, Kolkata, West Bengal.
Chaurasia, A., Kumar, M., 2017, Clinical study of microvascular  complications  in  type  2 diabetics  less  than  50  years  of  age  with reference  to  the  glycated  hemoglobin level  in  a  tertiary  care  centre  in  Rewa. Scholars  Journal  of  Applied  Medical Sciences, 2625-2629. Desai, P., Desai, C., Panchal, A., Desai, S., 2014, A Drug  prescribing  pattern  study  in diabetes  mellitus:  an  outpatient  study.  J Pharm Sci. 2271 – 3681.
Dipiro, J., Talbert, R., Yee, G., Matzke, G., Wells, B., Posey,  L.,  2015,  PharmacotherapyA Pathophysiologic  approach  Edisi  ke-9. New  York:  The  McGraw-Hill  Companies
Inc. Faridah,  I.N.,  Dewintasari,  V.,  2017.  Quality  of Life Analysis in Diabetes Mellitus Type 2 Patients using Monotherapy and
Combination  Treatment  Oo  Medicine. Indonesian Journal of Pharmacy, 28; 119.
Zoungas, S., Woodward, M., Li, Q., Cooper, M.E., Hamet, P., Harrap, S., et al., 2014. Impact of  age,  age  at  diagnosis  and  duration  of diabetes on the risk of macrovascular and microvascular  complications  and  death in  type  2  diabetes.  Diabetologia,  57: 2465 – 2474.
Gallagher, E.J., LeRoith, D., Karnieli, E., 2011. The Metabolic  Syndrome  from  Insulin Resistance  to  Obesity  and  Diabetes. Medical   Clinics   of   North  America,  95:
855 – 873. Grundy,  S.M.,  2012.  PreDiabetes,  Metabolic Syndrome,  and  Cardiovascular  Risk. Journal  of  the  American  College  of Cardiology, 59: 635 – 643. Inzucchi,  S.E.,  Bergenstal,  R.M.,  Buse,  J.B., Diamant, M., Ferrannini, E., Nauck, M., et al., 2015. Management of Hyperglycemia in  Type  2  Diabetes,  2015:  A  Patient- Centered Approach: Update to a Position Statement  of  the  American  Diabetes Association and the European
Association  for  the  Study  of  Diabetes. Diabetes Care, 38: 140 – 149.
Jung, H.S., 2015. Clinical Implications of Glucose Variability:  Chronic  Complications  of Diabetes. Endocrinology and Metabolism,
30: 167.
Kassahun, T., Gesesew, H., Mwanri, L., Eshetie, T., 2016.  Diabetes  related  knowledge,  self- care  behaviours  and  adherence  to medications  among  diabetic  patients  in Southwest  Ethiopia:  a  cross-sectional survey. BMC Endocrine Disorders, 16.
Kaur,  J.,  2014.  A  Comprehensive  Review  on
Metabolic Syndrome. Cardiology Research and Practice, 1 – 21. Kayar, Y., Ilhan, A., Kayar, N.B., Unver, N., Coban,
G.,  Ekinci,  I.,  et  al.,  2017.  Relationship between  the  poor  glycemic  control  and risk factors, life style and complications. Biomedical Research, 28.
Kellum,  J.A.,  Lameire,  N.,  Aspelin,  P.,  Barsoum,
R.S., Burdmann, E.A., Goldstein, S.L., dkk., 2012.  Work  group  membership. Kidney
Int , 2: 1. Kim, H., Kim, Doo-man, Cha, B., Park, T.S., Kim, K., et al., 2014. Efficacy of glimepiride/metformin fixed-dose combination vs metformin uptitration in type  2  diabetic  patients  inadequately controlled  on  low-dose  metformin monotherapy: A randomized, open label, parallel  group,  multicenter  study  in Korea.  Journal  of  Diabetes  Investigation 5: 701 – 708. Lastra,  G.,  Syed,  S.,  Kurukulasuriya,  L.R.,
Manrique,  C.,  Sowers,  J.R.,  2014.  Type  2 Diabetes  Mellitus  and  Hypertension. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 43: 103 – 122. Mohan,  V.,  Unnikrishnan,  R.,  2017.  World Clinics:   Diabetology   Complications   of
Diabetes, 2: 1.
Patel, B., Oza, B., Patel, K., Malhotra, S., Patel, V., 2013. Pattern of antidiabetic drugs use in type-2  diabetic  patients  in  a  medicine outpatient  clinic  of  a  tertiary  care teaching hospital. International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, 2: 485. Punthakee,  Z.,  Goldenberg,  R.,  Katz,  P.,  2018. Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes,  Prediabetes  and  Metabolic Syndrome. Canadian Journal of Diabetes, 42: S10 – S15. Rani, J., Reddy,  S., 2015. Prescribing pattern of antidiabetic drugs in urban population of Hyderabad. National Journal of Physiology, Pharmacy and Pharmacology, 5: 5. Rasheed,  M.,  Islam,  N.,  Mahjabeen,  W.,  2015.
Factors  Associated  with  Uncontrolled Type  2  Diabetes  Mellitus.  Journal  of Islamabad  Medical  &  Dental  College (JIMDC), 4: 68 – 71.
Rhee, S.Y., Chon, S., Kwon, M.K., Park, I.B., Ahn, K.J.,  Kim,  I.J.,  et  al.,  2011.  Prevalence  of Chronic Complications in Korean Patients with  Type  2  Diabetes  Mellitus  Based  on the  Korean  National  Diabetes  Program. Diabetes & Metabolism Journal, 35: 504. Sivasankari,  V.,  Manivannan,  E.,  Priyadarsini, S.P.,  2013.  Drug  utilization  pattern  of anti-diabetic  drugs  in  a  rural  area  of Tamilnadu,  South  India  -  A  prospective, observational study. International Journal  of  Pharma  and  Bio  Sciences,  4:
514 – 519.
Soelistijo, S.., 2015. Konsensus Pengelolaan Dan Pencegahan  Diabetes   Melitus   Tipe  2  Di
Indonesia   2015
,  Pertama.   ed.  Pengurus
Besar Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PB PERKENI), Jakarta. Song, Y., Liu, X., Zhu, X., Zhao, B., Hu, B., Sheng, X., et al., 2016. Increasing trend of diabetes combined with hypertension or hypercholesterolemia:  NHANES  data analysis 1999 – 2012. Scientific Reports, 6. Thomas,  S.S.,  Zhang,  L.,  Mitch,  W.E.,  2015. Molecular mechanisms of insulin resistance  in  chronic  kidney  disease. Kidney International, 88: 1233 – 1239.
Trisnawati,  S.K.,  Setyorogo,  S.,  2013.  Faktor risiko Kejadian diabetes melitus tipe II di puskesmas kecamatan cengkareng
Jakarta Barat Tahun 2012. Jurnal Ilmiah Kesehatan, 5: 6 – 11. Vos, R.C., Rutten, G.E., 2017. Oral Hypoglycemic Agents Added to Insulin Monotherapy for Type 2 Diabetes. Jama, 318: 1489 – 1490. Williams,  M.E.,  Garg,  R.,  2014.  Glycemic Management in ESRD and Earlier Stages of  CKD.  American  Journal  of  Kidney Diseases, 63: S22 – S38.
Williams,  S.,  2017.  Occupational  Stress  and Increased  Risk  for  Type  2-Diabetes:  A Narrative Review. Journal of Complementary  Medicine  &  Alternative Healthcare, 2.
Yin, Y., Han, W., Wang, Y., Zhang, Y., Wu, S., Zhang,
H., Jiang, L., Wang, R., Zhang, P., Yu, Y., Li,
B.,  2015.  Identification  of  Risk  Factors Affecting  Impaired  Fasting  Glucose  and Diabetes in Adult Patients from Northeast China. International Journal of
Environmental  Research  and  Public Health, 12: 12662 – 12678.