## HUBUNGAN PATOFISIOLOGI HIPERTENSI DAN HIPERTENSI RENAL
Akmarawita Kadir
Bagian Ilmu Faal Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Email : akmarawita@gmail.com

## Abstrak
Latar Belakang : Hipertensi merupakan penyakit dengan tingkat kejadian yang masih tinggi di  seluruh  dunia,  sebagian  besar  penyebab  hipertensi  tidak  diketahui  (hipertensi  esensial  / hipertensi  primer),  sebagian  kecil  hipertensi  disebabkan  oleh  penyakit  yang  didapat (hipertensi sekunder). Hipertensi yang tidak diketahui penyebabnya menyebabkan komplikasi berbagai  penyakit  yang  memperparah  penyakit  tersebut  misalnya  penyakit  ginjal  ( renal disease ),  dan  dapat  menjadi  penyakit  yang  malah  menyebabkan  hipertensi  menjadi  lebih berat  (hipertensi  sekunder).  Patofisiologi  kejadian  hipertensi  esensial  sudah  banyak  di kemukakan  karena  kasusnya  banyak  terjadi,  tetapi  patofisiologi  penyakit  ginjal  ( renal disease )  yang  menyebabkan  hipertensi  masih  perlu  didalami  kembali,  terutama  mengenai hubungan  antara  hipertensi  primer  dan  hipertensi  sekunder  (hipertensi  ginjal  atau renal hypertention ). Penyakit Ginjal ( renal disease ) merupakan penyakit  yang dapat menimbulkan hipertensi  melalui  mekanisme  peningkatan  resistensi  peredaran  darah  ke  ginjal  dan penurunan  fungsi  kapiler  glomerulus.  Penurunan  fungsi  kapiler  glomerulus  mengakibatkan keluarnya  substansi-subtansi  yang  penting  seperti    renin,  angiotensinogen,  angiotensin  I, angiotensin  II, angiotensin  converting  enzim (ACE),  aldosteron,    bradikinin, nitric  oxide (NO) yang pada akhirnya menyebabkan meningkatnya tekanan darah (hipertensi). Sedangkan Hipertensi  ternyata  merupakan  mekanisme  umpan  balik  untuk  menekan  tingginya  renin, tetapi penekanan renin ini tidak akan berarti apabila penyakit ginjal tidak diobati dengan baik, dan  bahkan  menyebabkan  hipertensi  menjadi  menetap  atau  bertambah  berat. Tujuan penulisan untuk  mengetahui  patofisiolgi  hipertensi,  khususnya  hipertensi  renal,  dan bagaimana hubungan antara hipertensi dengan hipertensi ginjal (sekunder).
Kata Kunci : Patofisiolgi, Hipetensi, Hipertensi  renal, Renin, Agiotensin, ACE

## THE PATHOPHYSIOLOGY RELATIONSHIP OF HYPERTENSION AND RENAL HYPERTENSION

## Abstract
Introduction : Hypertension is a disease with an incidence rate is still high around the world, most  of  the  causes  of  hypertension  is  unknown  (essential  hypertension  /  primary hypertension),  a  small  portion  of  hypertension  caused  by  diseases  acquired  (secondary hypertension).  The  unknown  cause  of  Hypertension  causing  complications  of  diseases  that worsen  it,  eg  kidney  disease  (renal  disease),  and  can  be  a  disease  that  actually  cause hypertension  becomes  more  severe  (secondary  hypertension).  Pathophysiology  of  essential
hypertension  has  been  a  lot  of  discussed,  but  the  pathophysiology  of  renal  disease  which causes  hypertension  still  needs  to  be  explored,  particularly  on  the  relationship  between primary  hypertension  and  secondary  hypertension  (hypertension,  kidney  or  renal hypertention).
Kidney  disease  is  a  disease  that  cause  hypertension  via  the  mechanism  of  resistance increases  blood  circulation  to  the  kidneys  and  a  decrease  in  the  glomerular  capillary function  which  resulted  in  the  release  of  an  important  substance-substance  such  as  renin, angiotensinogen,  angiotensin  I,  angiotensin  II,  angiotensin  converting  enzyme  (ACE) inhibitors,  aldosterone,  bradykinin,  nitric  oxide  (NO),  which  in  turn  causes  increase  blood pressure  (hypertension).  Hypertension  proved  to  be  a  feedback  mechanism  to  suppress  the high  renin,  renin  suppression doesn’t  mean anything  if kidney disease not  treated properly, and even cause permanently hypertension or even getting worse. The purpose of this article was to determine the pathophysiology of hypertension, renal hypertension in particular, and how the relationship between hypertension and renal hypertension (secondary).
Keywords : Pathophysiology, hypertension, renal hypertension, renin, angiotensin, ACE

## PENDAHULUAN
Hipertensi  merupakan  penyakit yang  sampai  sekarang    banyak  ditemukan di  dunia,  bahkan  sampai  sekarang  kasus hipertensi terus meningkat seiring kemajuan zaman, yaitu dengan peningkatan  perubahan  pola  hidup  yang tidak  sehat.  Dahulu  hipertensi  banyak  di temukan  pada  kasus-kasus  usia  lanjut, tetapi  sekarang  hipertensi  sudah  mulai banyak di temukan pada usia muda 1, 2, 3 .
Penyebab  Hipertensi  sudah  banyak di  perbincangkan,  dan  yang  paling  sering di  bahas  adalah  dua  penyebab  hipertensi yaitu  hipertensi  primer  dan  hipertensi sekunder.  Hipertensi  primer  mendominasi penyebab  hipertensi  yaitu  95  %  hipertensi adalah  hipertensi primer yang disebut juga hipertensi  esensial,  dan  sisanya  5%  adalah hipertensi  sekunder.  Salah  satu  penyebab terjadinya  hipertensi  sekunder  adalah
penyakit  ginjal  yang  biasa  dikenal  dengan hipertensi renal 4, 2 .
Terjadinya  Hipertensi Renal masih perlu dibahas lebih dalam, tujuan penulisan artikel ini adalah untuk mengetahui bagaimana ginjal dapat menyebabkan  hipertensi,  dan  apakah hipertensi juga dapat menyebabkan penyakit ginjal, serta hubungan keduanya.

## TINJAUAN PUSTAKA

## DEFINISI HIPERTENSI
Hipertensi  adalah  meningkatnya tekanan sistolik dan tekanan diastolik pada seorang  diatas  nilai  yang  telah  ditentukan seperti pada Gambar. 1 5 .
Gambar 1. Kriteria Hipertensi 5 .
Tekanan  darah  sistolik  adalah tekanan darah pada saat jantung memompa darah  ke  seluruh  tubuh  (fase  ejeksi)  yang biasanya di tulis pada nilai atas.
Sedangkan  tekanan  darah  diastolik  adalah tekanan  darah  pada  saat  jantung  istirahat
(dalam hal ini ventrikel diisi oleh sejumlah darah dari atrium) 6 .

## TERJADINYA HIPERTENSI
Banyak  faktor  yang  menyebabkan seseorang mengalami peningkatan tekanan sistole dan atau diastole, tetapi  sebenarnya peningkatan  ini  terjadi  akibat  2  parameter yang meningkat  yaitu peningkatan tahanan perifer  total  tubuh    dan  peningkatan cardiac  output /    curah  jantung  (Gambar
2). Sehingga dapat dikatakan bahwa segala sesuatu  yang  menyebabkan  terjadinya peningkatan  salah  satu  atau  keduanya, maka  akan  menyebabkan  orang  tersebut mengalami  peningkatan  tekanan  darah
(hipertensi) 4, 7 .
Gambar  2.  Skema  Hipertensi.  Dua Parameter  penting  yang  menyebabkan perubahan tekanan darah yaitu tahanan perifer total (TPR) dan curah jantung / cardiac output (CO) 7 .

## PENYAKIT GINJAL MENYEBAB-

## KAN  HIPERTENSI
Ginjal  merupakan  salah  satu  organ bagi tubuh manusia yang berfungsi penting dalam homestasis yaitu mengeluarkan sisa- sisa  metabolisme,  menjaga  keseimbangan cairan dan elektrolit, memproduksi hormon  yang  dapat  mempengaruhi  organ- organ lainnya, salah satu contohnya adalah kontrol tekanan darah dalam menyeimbangkan  tekanan  darah.  Organ ginjal  itu  sendiri  bekerja  di  dukung  oleh aliran  darah  ke  ginjal,  jaringan  ginjal  dan saluran  pembungan  ginjal,  bila  salah  satu faktor  pendukung  terganggu  maka  akan menyebabkan fungsi ginjal akan terganggu bahkan dapat berhenti 6, 8 .
Beberapa  penyakit  ginjal  yang menyebabkan hipertensi yaitu : a.
renovascular : renal  artery  steonosis ,
polyarteritis nodusa , renal artery neurysm ,
renal artery
malformation ; b.
Renoparenchymal : glomerulonephritis ,
polycystic kidney disease , analgesic nephropathy , renal  tumor  as  Wilms’ tumor ,  dan  penyakit parenchmal lainnya.
Penyakit-penyakit  ini  pada  intinya  dapat menyebabkan  dua  kejadian  penting  yaitu 1)  peningkatan  resistensi  peredaran  darah ke  ginjal;  dan  2)  penurunan  fungsi  kapiler glomerulus. Hal ini menyebabkan
terjadinya ischemia pada  ginjal  yang
merangsang peningkatan pengeluaran renin  (pro  renin  menjadi  renin)  pada glomerular sel. (Gambar 3).
Gambar  3.  Skema  hipertensi  renovaskuler. Iskemia  merangsang  pengeluaran  renin  dan menyebabkan  terbentuknya  Angiotensin  II yang mengakibatkan intrarenal
hemodynamics dan sodium retention 8 .
Renin ini akan menyebabkan
meningkatnya angiotensin I dan
angiotensin  II  yang  mempunyai  efek vasokontrisi  dan  pengeluaran  aldosteron
yang mempunyai efek intrarenal hemodynamics dan  sodium retention
( presure natriuresis ).
Iskemia  ginjal  merupakan  faktor utama  penyebab  terjadinya  hipertensi, iskemia yang merupakan kurangnya pasokan  darah  menuju  ginjal  karena berbagai penyakit pada ginjal, menyebabkan  pengurangan  tekanan  arteri sistemik proksimal  ke lesi (distal), sehingga  menginduksi  hipo-perfusi  untuk segmen  arteri  distal,  hal  ini  menyebabkan
mekanisme autoregulation
yang
sebenarnya  untuk memulihkan hipo-
perfusi  pada  ginjal.  Kejadian  ini  akan merangsang terbentuknya hormon enzimatik  yaitu renin (dikeluarkan oleh sel granular aparatus jukstraglomerulus).
Renin  yang  telah  diproduksi  akan  dibawa oleh  darah  yang  dapat  berikatan  dengan angiotensinogen  menjadi  angitensin  I, angiotensin  I yang terbentuk dapat dirubah menjadi angiotensin II oleh ACE ( angiotensin converting  enzim ) yang diproduksi  di  jaringan  paru  maupun  di  sel endotel  pembuluh  darah.  Angiotensin  II dapat mengaktifkan AT1 Reseptor akibatnya  akan  terjadi  efek  vasokontriksi yang kuat pada pembuluh darah, rangsangan  aldosteron  yang  menyebabkan retensi Na dan Air, meningkatnya inflamasi,  meningkatnya  oksidatif  stres yang menurnkan kadar NO, dan meningkatnya fibrosis.(Gambar 4 dan 5).
Angiotensin  converting  enzim yang ada  dalam  darah  juga  mempunyai  efek menurunkan  bradikinin  dan Nitric  Oxide
(NO)  yang  menambah  terjadinya  efek
Vasokonstriksi (Gambar 6). Angiotensin II juga  tidak  hanya  dihasilkan  oleh  renin, tetapi  juga  oleh  non  renin  yaitu  dapat diproduksi  langsung  oleh  angiotensinogen dan  angiotensin  I  tanpa  ACE  (melalui enzim chymase) (Gambar 5).
Rangsangan
Aldosteron oleh angiotensin  II  akan  menyebabkan  retensi natrium  dan  air.  Angiotensin  II  juga mempunyai  efek  meningkatkan  risiko terjadinya atherosclerosis akibat
meningkatnya  inflamasi.  Sehingga    pada akhirnya efek keseluruhan akan
menyebabkan meningkatnya tekanan darah atau  hipertensi,  bahkan  bila  tidak  diobati akan menyebabkan hipertensi yang
menetap (Gambar 7) 2,9, 8, 10 .
Gambar  4. Efek  Angiotensin  II. Efek terhadap  AT1  R  akibat  rangsangan  Renin adalah Meningkatnya vasokontriksi, keluarnya  aldosterone,  retensi  air  dan  Na, Meningkatnya  inflamasi,  oksidatif  stress  dan meningkatnya fibrosis 11 .
Gambar  5. The  Renin  –  Angiotensin System .  Renin  yang  terbentuk  dari  ginjal menjadi  angiotensin  I    dan  angiotensin  II 12 .
Gambar  6.  Pembentukan Nitric  Oxide .
Hambatan  NO  menyebabkan  Terjadinya Vasokonstriksi  yang  menyebabkan  TPR meningkat, dan dapat minumbulkan
hipertensi 7, 13 .
Gambar  7.  Pengaruh  Angiotensin  II dalam  patogenesis  sindrom  metabolik.
Angiotensin II menyebabkan atherosclerosis  yang  merupakan  factor risiko terjadinya hipertensi 10 .

## HIPERTENSI MENYEBABKAN

## GANGGUAN PADA GINJAL
Penyakit  hipertensi  pada  dasarnya adalah  penyakit  yang  dapat  merusak pembuluh  darah,  jika  pembuluh  darahnya ada  pada  ginjal,  maka  tentu  saja  ginjalnya mengalami  kerusakan.  Seseorang  yang tidak  mempunyai  gangguan  ginjal,  tetapi memiliki  penyakit  hipertensi  dan  tidak diobati  akan  menyebabkan  komplikasi pada  kerusakan  ginjal,  dan  kerusakan ginjal  yang  terjadi  akan  memperparah hipertensi tersebut.
Kejadian
ini
menyebabkan  tinkat  terapi  hemodialis menjadi  tinggi  dan  angka  kematian  akibat penyakit ini juga cukup tinggi 14 .
Hipertensi menyebabkan
rangsangan barotrauma pada kapiler
glomerolus  dan  meningkatkan  tekanan kapiler  glomerolus  terebut,  yang  lama
kelamaan akan menyebabkan glomerolusclerosis. Glomerulusclerosis dapat  merangsang  terjadinya  hipoksia kronis  yang  menyebabkan  kerusakan ginjal. Hipoksia yang terjadi menyebabkan
meningkatnya kebutuhan metabolisme oksigen  pada  tempat  tersebut,  yang menyebakan  keluarnya  substansi  vasoaktif (endotelin, angiotensin dan norephineprine ) pada sel endotelial pembuluh  darah  lokal  tersebut  yang menyebabkan meningkatnya vasokonstriksi.  Aktivasi  RAS  (Renin Angiotensin Sistem) disamping menyebabkan vasokontriksi, juga
menyebakan terjadinya stres oksidatif yang meningkatkan  kebutuhan  oksigen  dan memperberat  terjadinya  hipoksia.  Stres oksidatif  juga  menyebabkan  penurunan efesiensi  transport  natrium  dan  kerusakan pada DNA, lipid & protein,  sehingga pada akhirnya  akan  menyebakan  terjadinya
tubulointertitial
fibrosis yang memperparah  terjadinya  kerusakan  ginjal.
(Gambar 8) 15 .
Gambar 8. Mekanisme kerusakan ginjal pada hipertensi. Hipertensi menyebabkan kerusakan sel  glomerular,  meningkatkan  vasoaktiv  substance,  atkivasi  RAS,  dan  stress  oksitatif  yang menyebabkan terjadinya hipoksia kronis dan menyebabkan kerusakan ginjal 15, 16 .

## PEMBAHASAN
Hipertensi renal merupakan hipertensi sekunder
yang angka
kejadiannya  sekitar 5 %, jauh lebih sedikit
dibanding dengan hipertensi primer. Tetapi kejadian hipertensi renal yang terjadi dapat merupakan  komplikasi  dari  hipertensi primer.  Hipertensi  primer  yang  menetap dan  tidak  diobati  dapat  menyebabkan kerusakan  ginjal  dan  kemudian  kerusakan ginjal dapat menyebakan hipertensi menjadi lebih parah dan dapat menyebabkan  komplikasi  yang  lainnya.
Sedangkan  penyakit  ginjal  yang  didapat
( Renal disease ) terutama yang
menyebabkan peningkatan resistensi peredaran  darah  ke  ginjaldan    penurunan
fungsi kapiler glomerulus akan menyebabkan  terjadinya  hipertensi,    dan apabila  penyakit  ginjal  tidak  diobati  maka akan menyebabkan hipertensi menetap dan memperparah  kerusakan  ginjal.  Sehingga dapat  dikatakan  antara  hipertensi  dan
kerusakan ginjal adalah saling berhubungan satu sama lain. (Gambar 9) Gambar  9.  Hubungan  antara  hipertensi  dan kerusakan
Ginjal.Akibat hipertensi menyebabkan  terjadinya  kerusakan  ginjal, dan  kerusakan  ginjal  akan  meningkatkan TPR  dan  menurunkan  Na  Ekskresi  yang menyebabkan  terjadinya  hipertensi  menjadi menetap dan bertambah berat 4 .
Kerusakan  ginjal  yang  terjadi akibat penyakit ginjal menyebabkan hipoksia,  yang  merangsang  terbentuknya renin, renin  yang beredar  ke seluruh tubuh
akan menyebabkan meningkatnya substansi - substansi seperti
angiotensinogen,  angiotensin  I,  ACE, angiotensin II, dan aldostoeron.
Atherosclerosis,
Substansi-substansi ini menyebabkan perubahan-perubahan yaitu : meningkatnya resistensi dan vasokonstriksi pembuluh darah,
vasokonstriksi    pembuluh  darah  juga diperberat oleh penurunan kadar bradikinin oleh  ACE  yang  menyebabkan  penurunan kadar  Nitric  Oxide  (NO),  penurunan  NO ini akan memperberat terjadinya
vasokonstriksi pembuluh darah, penurunan
NO    juga  menyebabkan  retensi  Na  atau meningkatnya  reabsorbsi  Natrium  ( renal presure  natriuresis ).  Keadaan  ini  akan meningkatkan  tahanan  perifer  total  dan
Cardiac Output dan menyebabkan terjadinya  Hipertensi  (Gambar  10  dan  11) 6, 17 .
Gambar  10.  Mekanisme  Penurunan  Nitric Oxide (NO) dan Hipertensi. Penurunan Kadar NO akan menyebabkan terjadinya pengeluaran renin, peningkatan reabsobsi Na, peningkatan  resistensi  renal  dan  peningkatan vasokontriksi  yang  mengakibatkan  terjadinya penurunan pengeluaran Na 6 .
Gambar  11. Regulation  of  thick  ascending limb  NaCl  absorption  by  nitric  oxide  (NO) Penurunan  Kadar  NO  akan  menyebabkan terjadinya hambatan pada pengeluaran Natrium 17 .
Angiotensin  II  yang  terbentuk  juga
akan
menyebabkan peningkatan
vasokonstriksi    pembuluh  darah  yang menyebabkan  peningkatan  tahanan  perifer total,  peningkatan  volume  plasma  akibat rangsangan  aldosteeron,  serta  peningkatan reabsorbsi  NA.  Peningkatan  reabsorbsi  Na ini  terjadi  melalui  peningkatan  tekanan osmotik  cairan  interstisial  dan  penurunan tekanan  hidrostatik  cairan  interstitial. Kesemuanya ini akan memperberat terjadinya Hipertensi Gambar 11) 6 .
Gambar  12.  Efek  Angiotensin  II  terhadap peningkatan Reabsorbsi Na pada ginjal.Angiotensin II menyebabkan peningkatan tekanan osmotik cairan intertisial dan menurunkan tekanan hirostatik cairan interstisial 6 .
Sebenarnya  peningkatan  tekanan darah  (hipertensi)  dapat  mengirimkan
feedback negatif  kepada  ginjal  untuk menurunkan  produksi  renin  (Gambar  5), apabila  kondisi  ginjal baik, maka produksi renin  akan  di  tekan  dan  diharapkan  dapat menurunkan tekanan darah. Tapi dalam hal ini  apabila  kelainan  terjadi  pada  jaringan ginjal  yang  rusak  ( renal  disease ),  maka
feedback negatif yang terjadi tidak optimal dan  tidak  dapat  menurunkan  produksi renin, kejadian ini menyebabkan terjadinya hipertensi yang menetap.

## KESIMPULAN
Penyakit  Ginjal  ( renal  disease ) merupakan penyakit yang dapat
menimbulkan hipertensi melalui mekanisme peningkatan resistensi peredaran  darah  ke  ginjal  dan    penurunan fungsi  kapiler  glomerulus.  Mekanisme  ini menimbulkan keadaan hipoksia pada ginjal dan meningkatnya aktivitas renin, angiotensinogen, angiotensin I, angiotensin  II, Hub (ACE), aldosteron dan penurunan  bradikinin,  penurunan nitric oxide (NO).  Peningkatan  dan  penurunan substansi  ini  menyebabkan  terjadinya
vasokonstriksi pembuluh darah,
peningkatan tahanan perifer, serta meningkatnya  volume  plasma  yang  pada akhirnya menyebabkan peningkatan tekanan darah (hipertensi). Hipertensi atau peningkatan tekanan  darah  yang terjadi  akibat penyakit ginjal  merupakan  mekanisme  umpan  balik untuk  menurunkan  dan  menyeimbangkan substansi  yang  keluar  agar  tekanan  darah menjadi  normal  kembali,  tetapi  apabila kerusakan  ginjal  ( renal  disease )  tidak diobati dengan baik, maka akan menambah berat penyakit hipertensi. Sehingga penanganan  Hipertensi  pada  penyakit ginjal  harus  dilihat  secara  baik,  karena keduanya saling berhubungan erat, dimana penyakit ginjal dapat menyebabkan hipertensi,  dan  hipertensi  yang  menetap dapat  menyebabkan  penyakti  ginjal  yang lebih memburuk lagi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Sawicka  K,  Szczyrk  M,  Jasrzebska I,  Prasal  M,  Zowlak  A,  Daniluk  J, 2011.  Hypertention  –  The  silent killer.  Journal  of  Pre-Clinical  and Clinical Research, 5 (2) : 43 – 46 2. Sherwood L, 2013. Human physiology  form  cells  to  systems, the  blood  vessels  and  blood presure.  Eight  Edition.  Belmont,
USA : Thomson Brooks/Cole
3. Devicaesaria  A,  2014.  Hipertensi Krisis, Medicinus Vol 27, No. 3
4. Silbernagl  S,  Lang  F,  2007.  Color Atlat of Pathophysiology. Stuttgart, Germany: Georg Thieme Verlag.
5. American Heart Association, 2014
6. Hall  JE,  Granger  JP,  Hall  ME, 2013.  The  Kidney.  Physiology  and pathophysiology  of  Hypertension.
5 th Ed. USA:  Elsevier Inc.
7. Kadir A, 2015. Autoregulasi hipertensi, menentukan jenis hipertensi, prosiding Kongres Nasional  IAIFI  XVI,  simposium seminar  dan  workshop    XXIV, Padang 8. Garovic  VD,  Textor  SC,  2005. Renovascular  Hypertension  and Ischemic Nephropathy, Nephrology and Hypertension, Mayo  Clinic,  Circulation  AHA, 112:1362-1374 9. Sayedi  N,  Koyama  M,  Mackin  CJ,
Levi  R,  2002.  Ischemia  Promotes Renin  Activation  and  Angiotensin
Formation  in  Sympathetic  Nerve Terminals Isolated from the Human Heart:  Contribution  to  Carrier- Mediated  Norepinephrine  Release. The  Journal  Of  Pharmacology  And Experimental  Therapeutics,  Vol. 302, No. 2, 302:539–544
10. Charved  YL  &  Boulange  AQ,
2011 ,  Mini Rivew, Role of adipose tissue  renin–angiotensin  system  in metabolic and inflammatory diseases  associated  with  obesity. international Society of Nephrology,  Kidney  International 79, 162–16 11. Benigni  A,  Cassis  P,  Remuzzi  G, 2010. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and  aging, EMBO  Molecular
Medicine Vol 2, 247-257 12. Mechanisms™  is  a  trademark  of Core Health Services Inc., registered  in  the  US  and  Canada., 2012 13. Vikrant  S,  Tiwan  SC.  Essential hypertension  –  pathogenesis  & pathophysiology,  2001.  Journal Indian Academy of Clinical Medicine,  2(3): 140-161 14. Rahardjo  P,  2015. Hubungan Hipertensi  dengan  Penyakit  Ginjal. Indonesia  Kidney Care  Club, http://ikcc.or.id/health- tips/hubungan-hipertensi-dengan- penyakit-ginjal/ . 15. Palm  F,  Nordquist  L,  2011.  Renal oxidative  stress,  oxygenation,  and hypertension. Am  J  Physiol  Regul Integr  Comp  Physiol 301:  R1229–
R1241
16. Haase  VH,  2013.  Mechanisms  of
Hypoxia Responses in Renal Tissue. Science in Renal Medicine, J Am Soc Nephrol 24: 537–541 17. Hong  NJ  &  JL  Garvin,  2015. Endogenous  flow-induced  nitric oxide reduces superoxide- stimulated  Na/H  exchange  activity via  PKG  in  thick  ascending limbs. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 308:F444-9 Reviewer
dr. Hayati, M.Kes, AIFO