This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Efektivitas H2-Receptor  Antagonist dan Proton  Pump  Inhibitor sebagai Profilaksis Stress Ulcer pada Pasien dengan Ventilator Mekanik
The  Effectiveness  of  H2-Receptor  Antagonist  and  Proton  Pump  Inhibitor  as  Stress Ulcer Phophylaxis in Patients on the Mechanical Ventilator
Muya Saroh 1* , Agung Endro Nugroho 2 , I Dewa Putu Pramantara S 3 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada 2 Departemen Farmasi Klinik dan Farmakologi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 Departemen Penyakit Dalam Divisi Geriatri FKKMK, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Muya Saroh: Email: muya.saroh@mail.ugm.ac.id
Submitted: 14-09-2023 Revised: 25-11-2023 Accepted: 27-11-2023

## ABSTRAK
Pasien kritis lebih berisiko mengalami stress ulcer yang dikarenakan oleh perubahan perfusi mukosa lambung, penurunan faktor pelindung mukosa dan peningkatan asam lambung, sehingga menyebabkan risiko perdarahan saluran pencernaan bagian atas. Pemberian profilaksis s tress ulcer direkomendasikan  pada  pasien  yang  memiliki  faktor  risiko  terjadinya  perdarahan stress  ulcer , terutama pasien dengan penggunaan ventilator mekanik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbandingan  efektivitas  PPI  dan  H2RA  sebagai  profilaksis  s tress  ulcer pada  pasien  dengan penggunaan ventilator mekanik. Pada studi kohort retrospektif ini, data diperoleh dari rekam medis pasien ICU dengan penggunaan ventilator mekanik di RSUD Kabupaten Temanggung dari bulan Juni 2021  hingga  Mei  2023.  Sebanyak  153  pasien  memenuhi  kriteria  inklusi  yang  terbagi  menjadi  81 pasien pada kelompok H2RA dan 72 pasien pada kelompok PPI. Efektivitas profilaksis s tress ulcer dinilai  berdasarkan  kejadian  perdarahan  saluran  pencernaan,  dikatakan  efektif  jika  tidak  terjadi perdarahan. Kejadian perdarahan saluran cerna pada kelompok H2RA sebanyak 19 pasien (23,5%) dan kelompok PPI sebanyak 15 pasien (20,8%). Secara statistik tidak terdapat perbedaan efektivitas profilaksis stress ulcer yang signifikan antara H2RA dan PPI dalam mencegah kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas pada pasien dengan penggunaan ventilator mekanik (RR 1,126; 95% CI 0,619-2,047; p=0,697).
Kata  Kunci: Proton  Pump  Inhibitor ; H2-Receptor  Antagonist ;  Ventilator  Mekanik;  Perdarahan Saluran Cerna
ABSTRACT Coronavirus  disease  (COVID-19)  emerged  as  a  pandemic  that  has  become  a  global  health problem. The treatment for COVID-19 is still developing dynamically. This study aims to provide an overview of the characteristics, therapy  regimens, and  outcomes of COVID-19  patients who were hospitalized in March – August 2020 at Gadjah Mada University Academic Hospital. This study is a descriptive study with a case series design. There were 24 patients who met inclusion criteria, with 18 males and 6 females. Severity of COVID-19 patients in this study are 25% without symptoms, 37,5% mild, 29,2% moderate, and 8,3% severe. Cough is the most common symptom experienced by patients (62,5%) followed by fever (37,5%). Other symptoms that patients also experienced were shortness  of  breath  (16,7%),  runny  nose  (12,5%),  dizziness  (8,3%),  sore  throat  (8,3%),  nausea (8,3%), and myalgia (11,1%). Laboratory data showed that leukocyte and lymphocyte count values tended to be normal, but NLR values tended to increase. The therapeutic regimens obtained were antibiotics  (91,7%),  antivirals  (4,2%),  hydroxychloroquine/chloroquine  (75%),  corticosteroids (12,5%), anticoagulants (16,7%), and supplements (100%). The length of stay for all patients in this study was 9 – 15 days, with the clinical outcome status of patients recovering by 20.8% and improving by 79.2%.
Keywords: COVID-19; Clinical Outcome; Therapeutic Regimen

## PENDAHULUAN
Stress-related  Mucosal  Damage (SRMD)  didefinisikan  sebagai  suatu  kerusakan  mukosa lambung yang disebabkan oleh stress fisiologis dan merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas yang signifikan pada pasien kritis yang dirawat di ICU (Mahmoudi et al., 2019). Stress-related Mucosal Damage (SRMD)  merupakan  rangkaian  kondisi  kerusakan  mukosa  lambung  mulai  dari  lesi superfisial  yang  disebut stress-related  injury (SRI),  berkembang  menjadi  kerusakan  mukosa  yang lebih dalam yang dapat mengikis  pembuluh darah yang lebih besar dan menyebabkan terjadinya perdarahan  atau stress  ulcer (Bardou  et  al.,  2015;  Plummer  et  al.,  2014).  Penggunaan  ventilator mekanik merupakan faktor risiko mayor terjadinya stress ulcer (ASHP Commission on Therapeutics, 1999; Saeed et al., 2022) .
Pasien dengan penyakit kritis mayoritas akan mengalami SRMD 24 jam setelah masuk ICU. Sekitar  5-25%  diantaranya  akan  berkembang  menjadi overt  bleeding ,  serta  6%  diantaranya berkembang menjadi CIB (Rafinazari et al., 2016). Perdarahan stress ulcer dikaitkan dengan rawat inap yang lebih lama dan peningkatan kematian di ICU (Bardou et al., 2015). Mortalitas pasien kritis di ICU dengan perdarahan stress ulcer mencapai 49% (Buendgens et al., 2016). Agen  yang  digunakan  sebagai  profilaksis  s tress  ulcer pada  praktek  klinis  umumnya  adalah penghambat  sekresi  asam,  yaitu proton  pump  inhibitor (PPI)  dan H2-receptor  antagonist (H2RA). Penelitian yang telah dilakukan untuk membandingkan efektivitas PPI dan H2RA sebagai profilaksis s tress ulcer pada pasien dengan ventilator mekanik, masih memberikan kesimpulan yang beragam. Oleh karena itu, penulis tertarik untuk mengetahui perbandingan efektivitas PPI dan H2RA sebagai profilaksis  s tress ulcer di RSUD  Kabupaten Temanggung, terutama pada pasien dengan ventilator mekanik.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  dengan  rancangan  kohort  retrospektif yang dilakukan di Instalasi Catatan Medik RSUD Kabupaten Temanggung secara consecutive sampling melalui penelusuran data catatan medik pasien pasien ICU dengan penggunaan ventilator mekanik yang  mendapat  H2RA  atau  PPI  sebagai  profilaksis stress  ulcer .  Pelaksanaan  penelitian  ini  telah mendapatkan  persetujuan  dari  Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  RSUD  Kabupaten  Temanggung dengan nomor 01/A/KEPK_Rsud.Tmg/V/2023.
Subjek penelitian Subjek penelitian ini adalah pasien kritis yang dirawat ICU di RSUD Kabupaten Temanggung dengan  penggunaan  ventilator  mekanik  selama  periode  bulan  Juni  2021  hingga  Mei  2023  yang mendapatkan terapi H2RA atau PPI sebagai profilaksis stress ulcer , berusia > 18 tahun serta  lama perawatan di ICU > 48 jam. Pasien yang mendapatkan terapi kombinasi H2RA dan PPI, serta pasien yang telah didiagnosis dengan hematemesis, melena, gastritis, perforasi gaster sebelum admisi ICU maka dieksklusikan dari penelitian. Berdasarkan data hasil pengambilan sampel, subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi selama periode penelitian adalah  153 pasien, terbagi menjadi 81 pasien pada kelompok H2RA dan 72 pasien pada kelompok PPI.

## Tahap penelitian
Data diambil dari catatan rekam medis pasien yang meliputi karakteristik subjek penelitian berupa jenis kelamin, usia, lama rawat di ICU, durasi penggunaan ventilator, diagnosis saat admisi dan selama perawatan di ICU, agen yang digunakan sebagai profilaksis stress ulcer (nama dan dosis), penggunaan  obat  yang  mempengaruhi  perdarahan,  parameter  laboratorium,  serta  luaran  klinis perdarahan  saluran  cerna  berupa  hematemesis,  melena  atau  produk  NGT  berwarna  cokelat  atau kehitaman. Semua data dicatat pada lembar pengumpul data.

## Luaran Klinis Penelitian
Efektivitas profilaksis stress ulcer dinilai  berdasarkan terjadi atau  tidak terjadi  perdarahan saluran  cerna  yang  diamati  dari  luaran  klinis  berupa  hematemesis,  melena  atau  aspirasi  cairan
lambung yang ditandai dengan produk NGT berwarna cokelat atau kehitaman. Dikatakan efektif jika tidak terjadi perdarahan saluran cerna.

## Analisis data
Analisis  data  dilakukan  dengan  menggunakan  IBM  SPSS  Statistics  program,  version  26. Penelitian ini menggunakan interval kepercayaan 95% dengan batas kemaknaan 5%. Jika p-value kurang dari 0,05 maka dianggap berbeda signifikan secara statistik. Analisis univariat berupa tabel dan persentase (%) digunakan untuk mendeskripsikan karakteristik pasien berupa jenis kelamin, usia,  lama  rawat  di  ICU,  durasi  penggunaan  ventilator,  penggunaan  obat  yang  mempengaruhi perdarahan serta faktor risiko terjadinya stress ulcer yang dimiliki pasien. Analisis bivariat dengan uji Chi square atau uji Fisher’s exact (sebagai alternatif) digunakan untuk  mengetahui  perbandingan  efektivitas  antara  kelompok  H2RA  dan  kelompok  PPI  serta mengetahui pengaruh variabel perancu terhadap efektivitas profilaksis stress ulcer . Variabel perancu dengan p-value <0,25  dilanjutkan  ke  analisis  multivariat regression untuk  mengetahui  hubungan antar variabel terhadap efektivitas profilaksis stress ulcer .

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Karakteristik Pasien
Selama penelitian bulan Juni 2021 hingga Mei 2023 pasien yang memenuhi kriteria inklusi adalah 153 pasien, terbagi menjadi 81 pasien pada kelompok H2RA dan 72 pasien pada kelompok PPI.  Karakteristik  dari  153  pasien  yang  berupa  jenis  kelamin,  usia,  lama  rawat  di  ICU,  durasi penggunaan  ventilator  mekanik,  penggunaan  obat  yang  mempengaruhi  perdarahan  serta  faktor risiko tercantum pada Tabel I.
Perbandingan  karakteristik  pada  kelompok  H2RA  dan  kelompok  PPI  secara  statistik semuanya  tidak  berbeda  signifikan  (p>0,05).  Pada  kedua  kelompok  terapi  H2RA  dan  PPI,  pasien kritis ICU dengan penggunaan ventilator mekanik dan berisiko mengalami perdarahan stress ulcer lebih banyak yang yang berjenis kelamin laki-laki lebih banyak daripada perempuan, yaitu 82 pasien (53,6%) dan 71  pasien (46,4%) secara berurutan.  Jenis kelamin laki-laki dikaitkan dengan risiko perdarahan stress ulcer yang lebih tinggi daripada perempuan (ASHP Commission on Therapeutics, 1999).  Proporsi  laki-laki  dan  perempuan  pada  kelompok  H2RA  dan  kelompok  PPI  adalah  tidak berbeda signifikan (p>0,05).
Pada penelitian ini, karakteristik usia pasien dibedakan menjadi 2 kategori usia, yaitu pasien yang  berusia  18- 59  tahun  dan  ≥  60  tahun.  Hal  ini  dikarenakan  usia  lanjut  dikaitkan  dengan peningkatan risiko perdarahan saluran cerna (Herzig et al., 2009). Pada penelitian ini, pasien kritis dengan penggunaan ventilator mekanik dan berisiko mengalami stress ulcer pada kelompok H2RA dan PPI lebih banyak yang berusia 18-59 tahun yaitu 85 (55,6%), dibandingkan dengan yang berusia ≥ 60 tahun yaitu 68 (44,4%). P roporsi pasien yang berusia 18- 59 tahun dan ≥ 60 tahun pada kedua kelompok penelitian tidak berbeda signifikan secara statistik ( p-value >0,05).
Lama rawat di ICU dibedakan menjadi lama rawat kurang dari 7 hari dan lama rawat lebih dari 7 hari. Telah dilaporkan bahwa kejadian perdarahan akibat stress ulcer meningkat pada pasien yang dirawat di ICU lebih lama yaitu lebih dari 7 hari (ASHP Commission on Therapeutics, 1999) . Lama rawat pasien di ICU pada kedua kelompok didominasi kurang dari 7 hari yaitu 125 pasien (81,7%), sedangkan yang dirawat lebih dari 7 hari yaitu 28 pasien (18,3%). Distribusi pasien yang dirawat di ICU ≤ 7 hari dan > 7 hari pada kedua kelompok adalah tidak berb eda signifikan (p>0,05).
Durasi  penggunaan  ventilator  dikategorikan  menjadi  durasi  kurang  dari  72  jam  (3  hari), durasi  3-7  hari  dan  durasi  lebih  dari  7  hari.  Sebagian  besar  pasien  pada  kedua  kelompok  terapi menggunakan ventilator mekanik dengan durasi kurang dari 3 hari yaitu 107  (69,9%), kemudian dengan durasi penggunaan 3-7 hari sebanyak 35 (22,9%) dan paling sedikit adalah durasi ventilator lebih dari 7 hari yaitu 11 (7,2%). Proporsi masing-masing kelompok durasi ventilator pada kelompok H2RA dan kelompok PPI adalah tidak berbeda secara signifikan secara statistik ( p-value >0,05). Diantara  terapi  yang  digunakan  pasien  selama  perawatan  di  ICU  terdapat  obat-obat yang mempengaruhi  perdarahan .  Penggunaan  obat yang  mempengaruhi  perdarahan ini  diketahui berpotensi meningkatkan risiko perdarahan saluran cerna (Granholm et al., 2019; Lilly et al., 2018) . Selama  penelitian  ini,  obat yang  mempengaruhi  perdarahan yang  digunakan  pasien  yaitu
Nonsteroidal  anti-inflammatory  drugs /NSAIDs  (ketorolac,  metamizol,  meloxicam  dan dexketoprofen),  antiplatelet  (aspilet,  clopidogrel  dan  ticagrelor),  kortikosteroid  (dexamethasone, methylprednisolone  dan  hydrocortisone),  antikoagulan  (fondaparinux,  heparin,  warfarin  dan rivaroxaban)  dan trombolitik (streptokinase). Obat   yang mempengaruhi perdarahan yang  paling banyak digunakan pasien pada kedua kelompok terapi adalah NSAIDs yaitu 51 (33,3%), diikuti oleh antiplatelet dan kortikosteroid yaitu masing-masing sebanyak 38 (24,8%), selanjutnya antikoagulan yaitu sebanyak 23 (15,0%) dan terakhir adalah trombolitik yaitu 2 (1,3%). Adapun proporsi masing- masing  golongan  obat  yang  mempengaruhi  perdarahan  pada  kelompok  H2RA  dan  kelompok  PPI adalah tidak berbeda signifikan secara statistik ( p-value >0,05). Saat admisi dan selama perawatan di ICU, pasien dapat memiliki diagnosis yang merupakan faktor risiko perdarahan saluran cerna yang berbeda antara pasien yang satu dengan lainnya. Faktor risiko yang dimiliki oleh pasien ini dapat meningkatkan risiko perdarahan saluran cerna pada pasien dengan  penggunaan  ventilator  mekanik.  Diagnosis    penyakit  yang  dikaitkan  sebagai  prediktor perdarahan saluran cerna, antara lain penyakit liver kronis, koagulopati, penyakit ginjal akut, gagal hati, infark miokard, transplantasi, syok, sepsis, neurologic injury (GCS ≤10), trauma/pembedahan, gagal jantung dan penyakit ginjal kronis (Granholm et al., 2019). Pada penelitian ini, diagnosis yang merupakan  faktor  risiko  terjadinya stress  ulcer yang  dimiliki  pasien  pada  kedua  kelompok

## Tabel I. Karakteristik Pasien pada Kelompok Terapi H2RA dan PPI
Karakteristik H2RA (n = 81) PPI (n = 72) Total (n = 153) p-value Jenis Kelamin Laki-Laki 44 (54,3%) 38 (52,8%) 82 (53,6%) a 0,848 Perempuan 37 (45,7%) 34 (47,2%) 71 (46,4%) Usia 18-59 tahun 49 (60,5%) 36 (50,0%) 85 (55,6%) a 0,192 ≥ 6 0 tahun 32 (39,5%) 36 (50,0%) 68 (44,4%) Lama Rawat di ICU ≤ 7 hari 70 (86,4%) 55 (76,4%)  125 (81,7%) a 0,109 > 7 hari 11 (13,6%) 17 (23,6%) 28 (18,3%) Durasi Ventilator < 3 hari 61 (75,3%) 46 (63,9%)  107 (69,9%) a 0,143 3-7 hari 17 (21,0%) 18 (25,0%) 35 (22,9%) > 7 hari 3 (3,7%) 8 (11,1%) 11 (7,2%) Obat yang Mempengaruhi Perdarahan NSAIDs 30 (37,0%) 21 (29,2%) 51 (33,3%) a 0,303 Kortikosteroid 18 (22,2%) 20 (27,8%) 38 (24,8%) a 0,427 Antiplatelet 16 (19,8%) 22 (30,6%) 38 (24,8%) a 0,123 Antikoagulan 10 (12,3%) 13 (18,1%) 23 (15,0%) a 0,324 Trombolitik 1 (1,2%) 1 (1,4%) 2 (1,3%) b 1 Faktor Risiko Stress Ulcer Neurologic Injury (GCS≤10) 40 (49,4%) 30 (41,7%) 70 (45,8%) a 0,339 Trauma/Pembedahan 34 (42,0%) 24 (33,3%) 58 (37,9%) a 0,271 Gagal Jantung 13 (16,0%) 16 (22,2%) 29 (19,0%) a 0,331 Syok 11 (13,6%) 15 (20,8%) 26 (17,0%) a 0,233 Sepsis 9 (11,1%) 14 (19,4%) 23 (15,0%) a 0,150 Infark Miokard 8 (9,9%) 13 (18,1%) 21 (13,7%) a 0,142 Penyakit Ginjal Akut 9 (11,1%) 7 (9,7%) 16 (10,5%) a 0,779 Penyakit Ginjal Kronik 4 (4,9%) 10 (13,9%) 14 (9,2%) a 0,055 Koagulopati 6 (7,4%) 4 (5,6%) 10 (6,5%) b 0,750 Gagal Hati 3 (3,7%) 6 (8,3%) 9 (5,9%) b 0,307 Penyakit Liver Kronik 0 (0,0%) 1 (1,4%) 1 (0,7%) b 0,471
Keterangan : a Chi-square test ; b Fisher’s Exact test; NSAIDs : Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
didominasi oleh neurologic  injury (nilai GCS≤10) yaitu  70 (45,8%).  Distribusi karakteristik faktor risiko pada kedua kelompok penelitian adalah tidak berbeda signifikan (p>0,05).
E fektivitas profilaksis stress ulcer Efektivitas dinilai berdasarkan terjadi atau tidak terjadi perdarahan saluran cerna . Profilaksis stress  ulcer dikatakan  efektif  apabila  tidak  terjadi  perdarahan  saluran  cerna  selama  periode pengamatan dan dikatakan tidak efektif apabila terjadi perdarahan saluran cerna yang berupa luaran klinik  hematemesis,  melena  serta  aspirasi  cairan  lambung  yang  ditandai  dengan  produk  NGT berwarna cokelat atau kehitaman.
Kejadian perdarahan pada kelompok H2RA lebih tinggi yaitu 19 pasien (23,5%), dibandingkan pada kelompok PPI yaitu 15 pasien (20,8%) dengan RR=1,126 yang berarti pasien pada kelompok H2RA memiliki peluang risiko 1,126 kali lebih tinggi untuk mengalami perdarahan saluran cerna dibandingkan  dengan  pasien  pada  kelompok  PPI. Walaupun  terdapat  perbedaan  jumlah  kejadian perdarahan  pada  kelompok  PPI  dan  kelompok  H2RA,  namun  secara  statistik  tidak  berbeda signifikan.  Hal  ini  ditunjukkan  dengan p-value =0,697  (p>0,05)  yang  berarti  bahwa  tidak  terdapat perbedaan  e fektivitas profilaksis stress  ulcer antara  H2RA  dan  PPI  dalam  mencegah  kejadian perdarahan saluran cerna pada pasien dengan penggunaan ventilator mekanik.
Persentase kejadian perdarahan yang lebih tinggi pada kelompok H2RA daripada kelompok PPI  ini  dimungkinkan  karena  PPI  lebih  poten  dalam  menghambat  sekresi  asam  daripada  H2RA (Herszényi  et  al.,  2020).  Komponen  penting  pada  kerusakan  mukosa  lambung  adalah  keasaman lambung, tanpa adanya asam kerusakan mukosa yang terjadi adalah minimal (Bardou et al., 2015; Buendgens et al., 2016). Proton pump inhibitor akan berikatan dengan enzim  H + /K + -ATPase yang merupakan  tahap  akhir  dari  sekresi  asam  sehingga    sekresi  ion  H + yang  distimulasi  oleh  gastrin, asetilkolin dan histamin menjadi terhambat, sedangkan H2RA bekerja menghambat sekresi ion H + yang distimulasi oleh histamin (Herszényi et al., 2020). Ikatan kovalen yang terjadi antara PPI dan H + /K + -ATPase bersifat irreversible menjadikan durasi aksi penghambatan sekresi asam berlangsung lebih  lama  yaitu  selama  24  jam  untuk  pantoprazole,  sedangkan  omeprazole  mencapai  72  jam (Lexicomp, 2023a; Lexicomp, 2023b). Proton pump inhibitor dapat meningkatkan pH>4 sekitar 24 jam, sedangkan H2RA sekitar 8 jam (Fohl & Regal, 2011).
Penelitian  ini  memberikan  hasil  yang  berbeda  dengan  penelitian  sebelumnya  yang  juga melibatkan  pasien  dengan  penggunaan  ventilator  mekanik. Sebuah Randomized  clinical  trial menunjukkan  hasil  bahwa  kejadian  perdarahan  saluran  cerna  pada  kelompok  PPI  lebih  rendah secara signifikan dibandingkan dengan kelompok H2RA  (Young et al., 2020). Penelitian lain yang dilakukan oleh (MacLaren et al., 2014) yang juga melibatkan pasien dengan penggunaan ventilator mekanik menyimpulkan bahwa PPI dikaitkan dengan risiko perdarahan saluran cerna yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan H2RA.
E fektivitas profilaksis stress  ulcer tidak  hanya  ditentukan  oleh  segi  obatnya  saja,  terdapat beberapa faktor yang berpotensi mempengaruhi e fektivitas dari suatu obat. Beberapa faktor yang berpotensi mempengaruhi H2RA dan PPI dalam mencegah kejadian perdarahan, yaitu karakteristik pasien  seperti  yang  telah  disebutkan  pada  Tabel  I.  Pengaruh  variabel  perancu  terhadap  kejadian perdarahan tercantum pada Tabel III.
Berdasarkan  Tabel  III, lama  rawat  di  ICU,  durasi  penggunaan  ventilator,  faktor  risiko neurologic  injury (GCS≤10),  trauma/pembe dahan,  gagal  jantung  dan  gagal  hati  memiliki p- value <0,25. Hal ini menunjukkan bahwa variabel perancu tersebut berpotensi mempengaruhi luaran klinik  kejadian  perdarahan. Untuk  itu  dilakukan  analisis  multivariat  untuk untuk  menentukan variabel  perancu  yang  benar-benar  berpengaruh  terhadap  kejadian  perdarahan  saluran  cerna (efektivitas).
Berdasarkan  analisis  multivariat  pengaruh  variabel  perancu  terhadap  kejadian  perdarahan (Tabel  IV),  diketahui  bahwa  durasi  ventilator  mekanik  >  7  hari,    faktor  risiko neurologic  injury (GCS≤10), gagal jantung dan gagal hati masing-masing memiliki p-value <0,05. Hal ini menunjukkan bahwa ventilator mekanik > 7 hari,  faktor risiko neurologic injury (GCS≤10), gagal jantung dan gagal hati merupakan  variabel  perancu  yang  benar-benar  mempengaruhi  kejadian  perdarahan  pada penelitian ini.
Durasi ventilator > 7 hari memiliki kemungkinan risiko perdarahan saluran cerna 9,808 kali lebih tinggi daripada durasi ventilator < 3 hari (OR= 9,808 ; 95% CI= 1,162-82,748 ; p-value =0,037). Ventilator  mekanik  dapat  menyebabkan  terjadinya  penurunan  preload  yang  akan  menghasilkan penurunan cardiac  output sehingga  tekanan  darah  menurun  yang  pada  akhirnya  akan  terjadi hipoperfusi splanchnic .  Terjadinya  hipoperfusi splanchnic akan  mengakibatkan  terjadinya ketidakseimbangan  antara  distribusi  dan  kebutuhan  oksigen  yang  berkontribusi  pada  kerusakan mukosa lambung dan pada akhirnya terjadi stress ulcer (Mutlu et al., 2003). Hasil penelitian ini sesuai dengan  p enelitian  yang  dilakukan  oleh (MacLaren  et  al.,  2014) menunjukkan  bahwa  durasi
Tabel II. Pengaruh Kelompok Terapi H2RA dan PPI terhadap Kejadian Perdarahan
Kelompok Terapi Terjadi Perdarahan (n = 34) Tidak Terjadi Perdarahan (n = 119) p-value RR 95% CI H2RA 19 (23,5%) 62 (76,5%) 0,697 1,126 0,619 – 2,047 PPI 15 (20,8%) 57 (79,2%) Tabel III. Analisis Bivariat Pengaruh Variabel Perancu terhadap Kejadian Perdarahan Karakteristik Terjadi Perdarahan (n = 34) Tidak Terjadi Perdarahan (n = 119) p-value Jenis Kelamin Laki-Laki 20 (24,4%) 62 (75,6%) a 0,488 Perempuan 14 (19,7%) 57 (80,3%) Usia 18-59 tahun 20 (23,5%) 65 (76,5%) a 0,664 ≥ 6 0 tahun 14 (20,6%) 54 (79,4%) Lama Rawat di ICU ≤ 7 hari 23 (18,4%) 102 (81,6%) a 0,016 > 7 hari 11 (39,3%) 17 (60,7%) Durasi Ventilator < 3 hari 19 (17,8%) 88 (82,2%) b 0,002 3-7 hari 8 (22,9%) 27 (77,1%) > 7 hari 7 (63,6%) 4 (36,4%) Obat yang Mempengaruhi Perdarahan NSAID 14 (27,5%) 37 (72,5%) a 0,271 Kortikosteroid 8 (21,1%) 30 (78,9%) a 0,841 Antiplatelet 10 (26,3%) 28 (73,7%) a 0,484 Antikoagulan 5 (21,7%) 18 (78,3%) a 0,952 Trombolitik 0 (0,0%) 2 (100,0%) b 1 Faktor Risiko Neurologic Injury (GCS≤10) 23 (32,9%) 47 (67,1%) a 0,004 Trauma/Pembedahan 16 (27,6%) 42 (72,4%) a 0,212 Gagal Jantung 2 (6,9%) 27 (93,1%) a 0,027 Syok 4 (15,4%) 22 (84,6%) a 0,357 Sepsis 6 (26,1%) 17 (73,9%) a 0,629 Infark Miokard 3 (14,3%) 18 (85,7%) b 0,413 Penyakit Ginjal Akut 5 (31,3%) 11 (68,8%) b 0,352 Penyakit Ginjal Kronik 4 (28,6%) 10 (71,4%) b 0,514 Koagulopati 1 (10,0%) 9 (90,0%) b 0,460 Gagal Hati 4 (44,4%) 5 (55,6%) b 0,111 Penyakit Liver Kronik 0 (0,0%) 1 (100%) b 1 Keterangan : a Chi-square test ; b Fisher’s Exact test, NSAIDs : Nonsteroidal anti- inflammatory drugs
penggunaan  ventilator  >  7  hari  memiliki  risiko  perdarahan  saluran  cerna  1,06  kali  lebih  tinggi daripada durasi ventilator < 3 hari.
Pasien yang memiliki faktor risiko neurologic injury (GCS≤10) berisiko mengalami perdarahan saluran  cerna 3,661 kali  lipat  dibandingkan  dengan  pasien  tanpa neurologic  injury (GCS≤10) (OR= 3,661 ; 95% CI= 1,371-9,776 ; p-value = 0,007 ). Seperti halnya pada pasien kritis yang lain, pada pasien neurologic injury (GCS≤10) berisiko terjadi hipoperfusi splanchnic yang berakibat terjadinya iskemia  pada  mukosa  sehingga  terjadi  penurunan  aliran  darah  ke  mukosa,  penurunan gastroprotective prostaglandin dan bikarbonat yang akhirnya terjadi kerusakan mukosa lambung (Bardou et al., 2015; Buendgens et al., 2016). Selain itu, adanya lesi intrakranial akan menyebabkan terjadinya stimulasi saraf vagus yang  berlebihan sehingga terjadi sekresi asam dalam jumlah yang tidak normal yang berakibat pada peningkatan pembentukan ulser lambung  (Kemp et al., 2015). Hasil  penelitian  ini  sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh (MacLaren  et  al.,  2014) yang menunjukkan  bahwa  pengaruh  faktor  risiko neurologic  injury (GCS≤10)  terhadap  kejadian perdarahan  saluran  cerna  adalah  1,15  kali  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  pasien  yang  tidak memiliki faktor risiko neurologic injury (OR=1,15, 95% CI 1,00-1,32). Gagal jantung akan mengakibatkan terjadinya penurunan cardiac output (Ponikowski et al., 2016). Cardiac output berperan penting pada patogenesis terjadinya stress ulcer , yaitu penurunan cardiac  output akan  menyebabkan  terjadinya  hipoperfusi splanchnic sehingga  aliran  darah  ke mukosa lambung berkurang, berakibat pada terjadinya kerusakan mukosa lambung (Bardou et al., 2015; Buendgens et al., 2016). Namun, pada penelitian ini gagal jantung bukan merupakan faktor risiko melainkan faktor protektif terhadap kejadian perdarahan saluran cerna (OR= 0,159 , 95% CI 0,028-0,905 ), yang  berarti  bahwa pasien dengan gagal jantung memiliki risiko yang lebih  rendah untuk mengalami perdarahan dibandingkan dengan pasien tanpa gagal jantung.
Pasien dengan gagal hati berisiko mengalami kejadian perdarahan 11,004 kali lebih tinggi jika dibandingkan dengan pasien tanpa gagal hati (OR= 11,004; 95% CI 1,594-75,956 ). Faktor koagulasi seperti fibrinogen, faktor II, (protrombin), V, VII, IX, X, XI dan XII disintesis oleh hepatocyte, sehingga pada pasien dengan  gagal hati sintesis  faktor koagulasi tersebut  akan terganggu  sehingga  tingkat koagulasi akan menurun dan berisiko terjadinya perdarahan (Kim et al., 2020). Hasil penelitian ini sesuai dengan meta-analisis yang menyebutkan bahwa pasien dengan gagal hati  memiliki risiko 3,10 kali  lebih  tinggi  daripada  pasien  tanpa  gagal  hati  untuk  mengalami  perdarahan  saluran  cerna (OR=3,10; 95% CI 0,77-12,51) (Granholm et al., 2019) .

## KESIMPULAN
Kejadian  perdarahan  saluran  cerna  pada  kelompok  H2RA  1,126  kali  lebih  tinggi  daripada kelompok  PPI  (RR  1,126;  95%  CI  0,619-2,047;  p=0,697).  Namun,  secara  statistik  tidak  terdapat perbedaan  efektivitas  antara  H2RA  dan  PPI  sebagai  profilaksis stress  ulcer pada  pasien  dengan ventilator mekanik (p>0,05).
Tabel IV. Analisis Multivariat Pengaruh Variabel Perancu terhadap Kejadian Perdarahan
Variabel p-value OR (95% CI) Lama Rawat di ICU> 7 hari 0,903 1,092 0,265-4,498 Durasi Ventilator > 7 hari *0,036 9,808 1,162-82,748 Durasi Ventilator 3-7 hari 0,623 1,320 0,436-3,992 Neurologic injury (GCS≤10) *0,010 3,661 1,371-9,776 Trauma/Pembedahan 0,580 1,287 0,526-3,153 Gagal Jantung *0,038 0,159 0,028-0,905 Gagal Hati *0,015 11,004 1,594-75,956 Profilaksis stress ulcer H2RA 0,446 1,421 0,575-3,513
Keterangan : *signifikan (p<0,05)

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada  Direktur  RSUD  Kabupaten  Temanggung  atas pemberian  izin  untuk  melakukan  penelitian  dan  juga  berterima  kasih  kepada  Kementerian Kesehatan  RI  yang  telah  mendukung  penelitian  ini.  Penulis  tidak  memiliki  konflik  kepentingan dengan semua pihak pada penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
ASHP  Commission  on  Therapeutics.  (1999).  ASHP  Therapeutic  Guidelines  on  Stress  Ulcer
Prophylaxis. American  Journal  of  Health-System  Pharmacy:  AJHP:  Official  Journal  of  the American Society of Health-System Pharmacists
, 56 (4),
347 – 379.
https://doi.org/10.1093/ajhp/56.4.347
Bardou,  M.,  Quenot,  J.-P.,  &  Barkun,  A.  (2015).  Stress-related  mucosal  disease  in  the  critically  ill patient. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology , 12 (2), 98 – 107. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.235 Buendgens,  L.,  Koch,  A.,  &  Tacke,  F.  (2016).  Prevention  of  stress-related  ulcer  bleeding  at  the intensive care unit: Risks and benefits of stress ulcer prophylaxis. World Journal of Critical Care Medicine , 5 (1), 57 – 64. https://doi.org/10.5492/wjccm.v5.i1.57 Fohl, A. L., & Regal, R. E. (2011). Proton pump inhibitor-associated pneumonia: Not a breath of fresh air after all? World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics , 2 (3), 17 – 26.
https://doi.org/10.4292/wjgpt.v2.i3.17 Granholm, A., Zeng, L., Dionne, J. C., Perner, A., Marker, S., Krag, M., MacLaren, R., Ye, Z., Møller, M. H., Alhazzani,  W.,  &  GUIDE  Group.  (2019).  Predictors  of  gastrointestinal  bleeding  in  adult  ICU patients: A systematic review and meta-analysis. Intensive Care Medicine , 45 (10), 1347 – 1359. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05751-6 Herszényi, L., Bakucz, T., Barabás, L., & Tulassay, Z. (2020). Pharmacological Approach to Gastric Acid Suppression:  Past,  Present,  and  Future. Digestive  Diseases , 38 (2),  104 – 111. https://doi.org/10.1159/000505204
Herzig, S. J., Howell, M. D., Ngo, L. H., & Marcantonio, E. R. (2009). Acid-Suppressive Medication Use and  the  Risk  for  Hospital-Acquired  Pneumonia. JAMA , 301 (20),  2120 – 2128. https://doi.org/10.1001/jama.2009.722
Kemp, W. J., Bashir, A., Dababneh, H., & Cohen- Gadol, A. A. (2015). Cushing’s ulcer: Further reflections.
Asian Journal of Neurosurgery , 10 (2), 87 – 94. https://doi.org/10.4103/1793-5482.154976 Kim, A., Niu, B., Woreta, T., & Chen, P.-H. (2020). Clinical Considerations of Coagulopathy in Acute Liver  Failure. Journal  of  Clinical  and  Translational  Hepatology , 8 (4),  407 – 413.
https://doi.org/10.14218/JCTH.2020.00058 Lexicomp, 2023d. Pantoprazole: Drug Information. Wolter Kluwer Health, Inc. Riverwood Lexicomp, 2023. Omeprazole: Drug Information. Wolter Kluwer Health, Inc. Riverwood Lilly,  C. M., Aljawadi, M., Badawi,  O., Onukwugha, E., Tom,  S. E., Magder, L. S.,  &  Harris, I. (2018).
Comparative Effectiveness of Proton Pump Inhibitors vs Histamine Type 2 Receptor Blockers for  Preventing  Clinically  Important  Gastrointestinal  Bleeding  During Intensive Care. Chest ,
154 (3), 557 – 566. https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.05.015
MacLaren,  R.,  Reynolds,  P.  M.,  &  Allen,  R.  R.  (2014).  Histamine-2  Receptor  Antagonists  vs  Proton Pump Inhibitors on Gastrointestinal Tract Hemorrhage and Infectious Complications in the
Intensive Care Unit. JAMA Internal Medicine , 174 (4), 564 – 574.
https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2013.14673
Mahmoudi, L., Mohammadi, R., & Niknam, R. (2019). Economic impact of pharmacist interventions on correction of stress-related mucosal damage prophylaxis practice. ClinicoEconomics and Outcomes Research , 11 , 111 – 116. https://doi.org/10.2147/CEOR.S191304
Mutlu,  G.  M.,  Mutlu,  E.  A.,  &  Factor,  P.  (2003).  Prevention  and  Treatment  of  Gastrointestinal Complications in Patients on Mechanical Ventilation. American Journal of Respiratory Medicine ,
2 (5), 395 – 411. https://doi.org/10.1007/BF03256667 Plummer, M. P., Blaser, A. R., & Deane, A. M. (2014). Stress ulceration: Prevalence, pathology and association
with adverse outcomes.
Critical
Care , 18 (2), 213.
https://doi.org/10.1186/cc13780
Ponikowski, P., Voors, A. A., Anker, S. D., Bueno, H., Cleland, J. G. F., Coats, A. J. S., Falk, V., González-
Juanatey,  J.  R.,  Harjola,  V.-P.,  Jankowska,  E.  A.,  Jessup,  M.,  Linde,  C.,  Nihoyannopoulos,  P., Parissis, J. T., Pieske, B., Riley, J. P., Rosano, G. M. C., Ruilope, L. M., Ruschitz ka, F., … van der Meer, P. (2016). 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart  Failure  Association  (HFA)  of  the  ESC. European  Heart  Journal , 37 (27),  2129 – 2200. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128
Rafinazari, N., Abbasi, S., Farsaei, S., Mansourian, M., & Adibi, P. (2016). Adherence to stress-related mucosal damage prophylaxis guideline in patients admitted to the Intensive Care Unit. Journal of  Research  in  Pharmacy  Practice , 5 (3),  186 – 192.  https://doi.org/10.4103/2279- 042X.185728
Saeed,  M.,  Bass,  S.,  &  Chaisson,  N.  F.  (2022).  Which  ICU  patients  need  stress  ulcer  prophylaxis? Cleveland Clinic Journal of Medicine , 89 (7), 363 – 367. https://doi.org/10.3949/ccjm.89a.21085 Young, P. J., Bagshaw, S. M., Forbes, A. B., Nichol, A. D., Wright, S. E., Bailey, M., Bellomo, R., Beasley, R., Brickell, K., Eastwood, G. M., Gattas, D. J., van Haren, F., Litton, E., Mackle, D. M., McArthur, C. J., McGuinness, S. P., Mouncey, P. R., Navarra, L., Opgenorth, D., … Rowan, K. M. (2020). Effect of Stress Ulcer Prophylaxis with Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers on In-Hospital Mortality Among ICU Patients Receiving Invasive Mechanical Ventilation. JAMA ,
323 (7), 616 – 626. https://doi.org/10.1001/jama.2019.22190