How to cite: Azis, M. M. A. (2024). Kegunaan BNP dan NT-proBNP sebagai Diagnostic Biomarkers pada Gagal Jantung  dan  Disfungsi  Jantung  dalam  Bidang  Klinis  dan  Forensik. Syntax  Literate . (9)5. http://dx.doi.org/10.36418/syntax-literate.v9i5
E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 9, No. 5, Mei 2024

## KEGUNAAN  BNP  DAN  NT-PROBNP  SEBAGAI DIAGNOSTIC  BIOMARKERS PADA  GAGAL  JANTUNG  DAN  DISFUNGSI  JANTUNG  DALAM  BIDANG KLINIS DAN FORENSIK
Muhammad Mulki Abdul Azis Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia Email: muhammad.mulki.abdul-2021@pasca.unair.ac.id

## Abstrak
Lebih  dari  26  juta  orang  di  dunia  menderita  gagal  jantung  dan  disfungsi  jantung. Pemeriksaan pada pasien dengan kedua penyakit ini, khususnya pada yang telah meninggal, sangat sulit dilakukan akibat dari kurangnya catatan rekam medis, keterbatasan pemeriksaan klinis dan perubahan morfologis yang tidak terlihat secara kasat mata. Saat ini, BNP dan NT- proBNP telah digunakan secara luas sebagai indikator yang signifikan untuk diagnosis gagal jantung  dan  disfungsi  jantung,  baik  dalam  bidang  klinis  maupun  forensik,  Telah  cukup banyak studi yang meneliti kegunaan BNP dan NT-proBNP dari segala sisi di bidang klinis dan forensik. Tujuan dari artikel ini adalah untuk membahas fitur biologis, penelitian terkini terkait aplikasinya dan prospek penelitian ke depan dari BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis  dan  forensik.  Metode  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  studi  pustaka, dengan mengumpulkan dan menganalisis literatur yang relevan terkait peran BNP dan NT- proBNP  dalam  diagnosis,  terapi,  dan  prognosis  penyakit  jantung.  BNP  dan  NT-proBNP merupakan  biomarker  yang  penting  dalam  bidang  klinis  dan  forensik  untuk  penilaian penyakit jantung. Dengan perkembangan teknologi di bidang biologi molekuler, diharapkan penggunaan  BNP  dan  NT-proBNP  dapat  menjadi  lebih  tepat  dan  akurat  di  masa  depan, meningkatkan diagnosis, pengobatan, dan pemahaman tentang penyakit jantung baik pada pasien hidup maupun post-mortem.
Kata kunci : BNP, NT-proBNP, Gagal Jantung, Disfungsi Jantung, Diagnostic Biomarkers

## Abstract
More than 26 million people in the world suffer from heart failure and heart dysfunction. Examination of patients with both diseases, especially in the deceased, is very difficult due to lack of medical records, limitations of clinical examination and morphological changes that are not visible to the naked eye. Today, BNP and NT-proBNP have been widely used as significant  indicators  for  the  diagnosis  of  heart  failure  and  cardiac  dysfunction,  both  in clinical and forensic fields, and numerous studies have examined the usefulness of BNP and NT-proBNP from all sides in clinical and forensic fields. The purpose of this article is to discuss  biological  features,  current  research  related  to  their  applications  and  future research prospects of BNP and NT-proBNP in clinical and forensic fields. The method used in this study is a literature study, by collecting and analyzing relevant literature related to the role of BNP and NT-proBNP in the diagnosis, therapy, and prognosis of heart disease. BNP  and  NT-proBNP  are  important  biomarkers  in  clinical  and  forensic  fields  for  heart disease assessment. With technological developments in the field of molecular biology, it is expected that the use of BNP and NT-proBNP can become more precise and accurate in the future, improving diagnosis, treatment, and understanding of heart disease in both living and post-mortem patients.
Keywords: BNP, NT-proBNP, Heart Failure, Cardiac Dysfunction, Diagnostic Biomarkers

## Pendahuluan
Lebih dari 26 juta orang di dunia menderita gagal jantung dan disfungsi jantung, dimana kedua hal ini telah menjadi masalah yang serius dalam kesehatan secara global, khususnya disebabkan oleh adanya peningkatan jumlah populasi dengan usia 60 tahun ke atas. Untuk pasien yang dirawat, diagnosis dari gagal jantung dan disfungsi jantung dapat dilakukan  dengan  mengkombinasikan  beberapa  pemeriksaan  klinis,  seperti electrocardiography dan echocardiography (Zhipeng Cao et al., 2019).
Akan  tetapi,  untuk  pemeriksaan  pada  pasien  yang  sudah  meninggal  yang dilakukan  oleh  bagian  forensik,  diagnosis  dari  gagal  jantung  atau  evaluasi  dari  fungsi jantung  sangat  sulit  dilakukan  karena  kurangnya  catatan  rekam  medis,  keterbatasan menggunakan pemeriksaan klinis yang ada serta tidak adanya perubahan morfologis yang terlihat langsung secara kasat mata (Chen et al., 2012).
Saat ini, Brain Natriuretic Peptide (BNP) dan N-terminal proBNP (NT-proBNP) telah digunakan secara luas sebagai indikator yang signifikan untuk diagnosis klinis dari gagal jantung dan disfungsi jantung (Rubattu et al., 2019). Pada tahun-tahun ke belakang, terdapat beberapa studi forensik yang meneliti terkait kegunaan BNP dan NT-proBNP dalam  evaluasi  fungsi  jantung  pada  jenazah  sebelum  kematian  mereka  melalui eksperimen pada hewan serta spesimen postmortem dan kegunaan BNP dan NT-proBNP sebagai postomortem  biomarker untuk  diagnosis  gagal  jantung  dan  disfungsi  jantung dalam bidang kedokteran forensik (Chen et al., 2012); (Palmiere et al., 2018).
Akan  tetapi,  masih  sedikit  penelitian  atau  artikel  yang  membahas  aplikasi  dari BNP dan NT-proBNP dalam kedokteran forensik (Zhipeng Cao et al., 2019). Oleh karena itu, artikel ini akan membahas kegunaan dari BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik serta prospek dari penggunaan BNP dan NT-proBNP di masa depan dalam bidang forensik. Tujuan dari artikel ini adalah untuk membahas fitur biologis, penelitian terkini terkait aplikasinya dan prospek penelitian ke depan dari BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  metode  studi  pustaka.  Langkah-langkah  yang dilakukan adalah sebagai berikut:
1) Identifikasi topik penelitian: Gagal jantung dan disfungsi jantung sebagai masalah kesehatan  global,  diagnosis  klinis  menggunakan  electrocardiography  dan echocardiography,  kesulitan  dalam  diagnosis  pada  pasien  yang  sudah  meninggal, penggunaan  BNP  dan  NT-proBNP  sebagai  indikator  untuk  diagnosis  klinis  dan forensik.
2) Pencarian  literatur:  Melakukan  pencarian  literatur  menggunakan  database  seperti PubMed,  ScienceDirect,  dan  Google  Scholar  dengan  menggunakan  kata  kunci seperti  "heart  failure",  "cardiac  dysfunction",  "diagnosis",  "forensic  medicine", "BNP",  dan  "NT-proBNP".  Pencarian  dapat  dilakukan  dengan  memasukkan  kata kunci tersebut secara terpisah atau dikombinasikan.
3) Seleksi literatur: Melakukan seleksi literatur dengan mempertimbangkan relevansi dengan topik penelitian, kualitas penelitian, dan tahun publikasi. Artikel yang dipilih harus  memiliki  hubungan  dengan  penggunaan  BNP  dan  NT-proBNP  dalam diagnosis klinis dan forensik.
4) Analisis literatur: Melakukan analisis literatur dengan membaca dan memahami isi dari  artikel  yang  dipilih.  Informasi  yang  diperoleh  dari  artikel  tersebut  dapat digunakan  untuk  membahas  kegunaan  dari  BNP  dan  NT-proBNP  dalam  bidang
klinis  dan  forensik  serta  prospek  dari  penggunaan  BNP  dan  NT-proBNP  di  masa depan dalam bidang forensik.
5) Penulisan  laporan:  Menulis  laporan  berdasarkan  hasil  analisis  literatur  yang  telah dilakukan. Laporan harus mencakup informasi tentang kegunaan dari BNP dan NT- proBNP dalam bidang klinis dan forensik serta prospek dari penggunaan BNP dan NT-proBNP di masa depan dalam bidang forensik.

## Hasil dan Pembahasan

## Fitur Biologis dari BNP dan NT-proBNP
Struktur, Sintesis dan Sekresi dari BNP dan NT-proBNP
BNP  utamanya  disintesis  dan  disekresi  oleh  miosit  pada  ventrikel  kiri  sebagai respon dari miosit yang meregang akibat tekanan dari overload atau ekspansi volume dari ventrikel (Maalouf & Bailey, 2016). BNP pada manusia memiliki 32 polipeptida asam amino  yang  terdiri  atas  17  cincin  asam  amino  dengan  ikatan  disulfida  yang menghubungkan dua residu sistein (Daniels & Maisel, 2007). Gen pengkode BNP terletak pada  kromosom  1  dan  mRNA  pengkode  BNP  memiliki  sekuens  TATTAT  yang  tidak stabil dan berulang. Transkripsi dari mRNA BNP dan sintesis serta sekresi dari protein BNP terjadi dalam cara yang eksplosif dan dilepas dengan sangat cepat ke jaringan sekitar setelah terjadi sintesis miokardium (Zhipeng Cao et al., 2019).
Pada kondisi patologis, mRNA yang tidak stabil dapat dengan cepat mensintesis 134 asam amino prekursor BNP (pre-proBNP) dan membuang N-terminal 26 amino acid signal  peptide untuk  membentuk  108  asam  amino  BNP  (proBNP),  kemudian  proBNP akan dipisah oleh proNP konvertase, coron atau furin , menjadi sebuah 76 asam amino NT-proBNP yang tidak aktif dan sebuah 32 asam amino BNP yang aktif (Kerkelä et al., 2015). BNP dan NT-proBNP yang aktif dapat ditemukan di dalam plasma (Yamanouchi et al., 2010).

## Reseptor Natriuetic Peptide
Terdapat  tiga Natriuetic  Peptide  Receptor (NPC)  yang  terikat  pada  membran, yaitu NPR-A, NPR-B dan NPR-C (Maalouf & Bailey, 2016). NPR-A merupakan efektor utama dari aksi Atrial Natriuetic Peptide (ANP) dan BNP, sedangkan NPR-B memediasi aktivitas dari C-Type Natriuetic Peptide (CNP). Aktivasi dari NPR-A dan NPR-B akan berakibat pada peningkatan dari Cyclic Guanylate Monophosphate (cGMP) (Kerkelä et al., 2015). Setelah berikatan dengan NPR-A, BNP akan memediasi aktivitas biologisnya dengan  melawan renin-angiotensin-alodsterone  system (RAAS)  dan  sistem  saraf simpatetik sehingga terjadi peningkatan pada laju filtrasi glomerulus dan fraksi filtrasi serta diuretik, perasaan mual serta efek-efek vasodilatasi (Díez, 2017).

## Degradasi BNP dan NT-proBNP
NPR-C  diperkirakan  menjadi  reseptor  yang  memediasi  proses  degradasi  dan internalisasi dari pembersihan natriuretic peptide dair lingkungan ekstraseluler. Selain NPR-C, neutral  endopeptidase (NEP), dipeptidyl  peptidase -IV  (DPPIV),  dan insulin degrading  enzyme (IDE)  dipercaya  terlibat  dalam  pembersihan  BNP  dalam  kondisi fisiologis (Potter, 2011).

## Regulasi Ekspresi Gen BNP
Sintesis dan sekresi dari BNP dapat dipicu oleh stress mekanik, iskemi sistemik dan  hipoksia,  faktor  neurohormonal  serta  banyak  lainnya.  Akan  tetapi,  untuk  saat  ini belum ada penjelasan yang lebih jelas terkait mekanisme dari regulasi sintesis dan sekresi
dari  BNP  yang  lengkap.  Secara  umum,  saat  ini  dipercaya  bahwa  adanya  peregangan mekanik menjadi penyebab utama dari peningkatan kadar BNP di miokardium. Setelah adanya  stress  mekanik  yang  bekerja  pada  kardiomiosit,  BNP  dapat  dipicu  oleh  jalur endothelin (ET)- independent atau jalur ET- dependent (Volpe et al., 2014).

## Jalur ET-Independent
Sinyal  yang  diakibatkan  oleh  stress  mekanik  akan  mengaktivasi  jalur mitogen- activated protein kinase (MAPK) yang akan mengaktivasi promoter BNP. Produksi dari BNP yang dipicu oleh stess mekanik utamanya bergantung pada p38 MAPK, salah satu subtipe dari MAPK. p38 MAPK yang teraktivasi akan mengaktivasi nuclear factor kappa B (NF- K B)  untuk  selalu  berikatan  dengan stress-responsive  elements (SSREs)  yang terdapat di dalam promoter gen BNP dan akan terjadi aktivasi dari promoter gen BNP (Zhipeng  Cao  et  al.,  2019).  Di  antara  empat  subtipe  dari  p38  MAPK,  p38α  memicu transkripsi gen BNP melalui activator protein- 1 (AP-1) dan p38β meregulasi ekspresi gen BNP melalui ET-1 induced transcription factor GATA-4. GATA-4 dan berbagai macam regulator  transkripsi  yang  lain,  seperti nuclear  factor dari  sel  T  yang  teraktivasi, miokardin, serum  response  factor ,  dan  lainnya,  dipercaya  menjadi  efektor  transkripsi yang meregulasi transkripsi dari BNP (Kerkelä et al., 2015).

## Jalur ET-Dependent
Stress  mekanik  akan  menstimulasi  pembentukan  Angiotensin  II  dan  ET-1 complexes yang akan mengaktivasi gen BNP melalui p38 MAPK dan jalur extracellular signal related kinase (ERK) (Zhipeng Cao et al., 2019). Terdapat beberapa studi pada hewan yang menunjukkan bahwa tingkat mRNA BNP di dalam ventrikel kiri pada mencit meningkat  4,5  kali  lebih  banyak  dibandingkan  grup  kontrol  setelah  Angiotensin  II diinjeksikan  selama  6  jam  dan  ditingkatkan  menjadi  1,8  kali  lebih  tinggi  selama  dua minggu. Di saat reseptor Angiotensin II tipe 1 (AT1R) anatagonis dimasukkan, tingkat mRNA BNP di dalam ventrikel kiri pada mencit menurun secara signifikan di mana hal ini diperkiran berhubungan dengan penurunan pada aldosteron.
Hal  ini  menunjukkan  bahwa  Angiotensin  II  memicu  pengikatan  BNP  dengan AT1R (Majalahti et al., 2007). Angiotensin II telah terbukti terlibat dalam sintesis dari BNP saat terjadi fibrosis miokardium dengan memicu ekspresi gen ET-1 (Zhipeng Cao et  al.,  2019).ET  diproduksi  oleh  sel-sel  endotel  dan  kardiomiosit,  dan  memiliki  tiga isomer peptide, dimana ET-1 menimbulkan vasokontriksi dan kontraksi dari otot halus dengan berikatan dengan resptor ET-A (Freeman et al., 2014). ET-1 juga merupakan salah satu penyebab utama dari penyakit-penyakiy kardiovaskuler dan telah dilaporkan dapat mengaktivasi faktor transkripsi NF- K B yang memediasi fosfolirasi dari p38 MAPK dan juga  mengaktivasi  faktor  transkrpsi  GATA-4  yang  meregulasi  ekspresi  gen  BNP (Zhipeng Cao et al., 2019).

## Faktor-Faktor Lain
Dilaporkan  terdapat  faktor-faktor  lain  yang  juga  meregulasi  ekspresi  gen  BNP namun  tidak  terlalu  dominan.  Alodesteron  telah  dibuktikan  secara  luas  dapat mengaktivasi  NF- K B  dan  Angitoensin  II  dilaporkan  dapat  menstimulasi  sintesis aldosetron, dimana aldosteron ditekan oleh BNP (Hu et al., 2015). Angiotensin II dan aldosteron  terkadang  berkolaborasi  dalam  kondisi-kondisi  patologis  untuk  memicu fibrosis pada jantung, hipertropi dari kardiomiosit dan cardiac remodeling (Azibani et al., 2013). Tingkat dari hormone tiroid dan reseptor-reseptornya menurun pada pasien dengan gagal  jantung  dan  infraksi  miokardium,  dimana  hal  ini  menunjukkan  BNP  memediasi
mekanisme  patofisiologis  dari  tiroksin  yang  terlibat  pada  kondisi  gagal  jantung  dan infraksi miokardium (Zhipeng Cao et al., 2019).
Hormon  tiroid  dapat  memicu  hipertropi  pada  miosit  kardium,  dan  gen  BNP, sebagai  target  dari  aksi  hormon  tiroid,  meningkat  di  bawah  aktivitas  hormon  tiroid termasuk  aktivitas  dari  promoter  BNP,  mRNA  BNP  dan  tingkat  ekspresi  dari  protein BNP. Selain itu, limfosit T yang teraktivasi memproduksi faktor-faktor inflamatori seperti tumor necrosis factor , IL-1 dan IL-6 yang secara selektif meningkatkan sekresi dari BNP (Zhipeng  Cao  et  al.,  2019).  Beberapa  stimulus  yang  menyebabkan  hipertropi  pada jantung,  iskemi  dan  kerusakan  hipoksik,  seperti growth  factors , adrenergic  receptor agonists (katekolamin), hormon tiroid, Ca 2+ , dan masih banyak lagi, dapat beraksi pada elemen-elemen promoter BNP melalui berbagai macam jalur dan mempengaruhi aktivitas dari promoter tersebut. Aktivasi dan transmisi dari jalur-jalur ini berbeda namun masih berhubungan satu sama lain (Sergeeva & Christoffels, 2013).
BNP dan NT-proBNP sebagai Clinical Biomarker untuk Diagnosis Gagal Jantung Gagal  jantung  merupakan  penyakit  sistemik  multifaktorial  yang  berefek  pada sekitar 1 hingga 2% populasi dewasa di dunia. Kasus-kasus gagal jantung secara umum dapat  dibagi  ke  dalam  dua  jenis,  “ Heart  Failure  with  Reduced  Ejection  Fraction ” (HFrEF) dan “ Heart Failure with Normal or Preserved Ejection Fraction ” (HFnEF atau HFpEF), bergantung pada Ejection Fraction (EF) (Katz & Rolett, 2016). Berdasarkan American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) dan European Society Cardiology (ESC), BNP dan NT-proBNP dipertimbangkan sebagai biomarker yang  paling  baik  dalam  mendiagnosis  gagal  jantung  dan  disfungsi  jantung. Kedua biomarker ini pun dapat digunakan untuk menentukan tingkat keparahan, sebagai acuan untuk menentukan strategi penanganan yang sesuai dan prognosis dari penyakit- penyakit jantung (Khanam et al., 2017).

## Clinical Cutoffs dari BNP dan NT-proBNP
Panduan  yang  dikeluarkan  oleh  ESC  terkait  diagnosis  dan  penanganan  untuk gagal jantung akut dan kronis pada tahun 2016 merekomendasikan untuk seluruh pasien suspek  gagal  jantung  akut  untuk  diperiksa  terkait  tingkat natriuretic  peptide di  dalam plasma (BNP dan NT-proBNP) untuk membantu dalam identifikasi gagal jantung akut. Batas  atas  normal  dari  BNP  untuk  pasien  non-akut  adalah  35  pg/mL  dan  untuk  NT- proBNP adalah 125 pg/mL, dimana pada pasien akut, batas atas untuk BNP adalah 100 pg/mL dan untuk NT-proBNP adalah 300 pg/mL (Zhipeng Cao et al., 2019).
Tingkat BNP dapat membantu klinisi untuk membedekan penyebab sesak nafas akibat dari gagal jantung atau penyebab yang lain. Apabila BNP < 100 pg/mL, maka gagal jantung tidak diperkirana penyebab dari sesak nafas yang terjadi. Apabila tingkat BNP berada di antara 100 dan 500 pg/mL, maka pemeriksaan klinis yang lain harus dilakukan untuk  menjadi  penunjang  dari  diagnosis  gagal  jantung.  Apabila  BNP  lebih  dari  500 pg/mL, maka gagal jantung dan disfungsi jantung diperkirakan menjadi penyebab utama dalam sesak nafas yang terjadi pasien dan harus segera disiapkan untuk terapi dari gagal jantung (Chang et al., 2017).
Berdasarkan International Collaborative of NT-proBNP (ICON) study , cutoff dari NT-proBNP berdasarkan usia akan lebih membantu dalam diagnosis dari gagal jantung. Gagal jantung akut dapat dicoret dengan general cutoff dari NT-proBNP pada 300 pg/mL. Akan tetapi, gagal jantung harus didiagnosis pada pasien dengan umur di bawah 50 tahun yang memiliki tingkat NT-proBNP lebih dari 450 pg/mL, pasien dengan umur di antara 50 dan 75 tahun yang memiliki tingkat NT-proBNP lebih dari 900 pg/mL, serta pasien
dengan umur di atas 75 tahun yang memiliki tingkat NT-proBNP lebih dari 1800 pg/mL (Januzzi et al., 2006).

## Peran Diganostik pada Gagal Jantung
Gagal  jantung  dan  disfungsi  jantung  –  disebabkan  oleh  berbagai  macam  hal, seperti penyakit jantung iskemik, berbagai macam jenis aritmia dan kardiomiopati – dapat berujung pada peningkatan kadar dari BNP dan NT-proBNP (Tesic et al., 2017).
Penyakit jantung iskemik akut dihubungkan dengan peningkatan kadar dari BNP, dimana hal ini bercermin pada tingkat keparahan dari keberfungsian ventrikel kiri, dan beberapa studi telah menyarankan untuk menggunakan tingkat dari natriuretic peptide sebagai  pedoman  untuk  penanganan  agresif  untuk  penyakit  jantung  iskemik  dengan tujuan mengurangi stress pada dinding ventrikel. Pada pasien dengan penyakit jantung koroner  yang  stabil,  BNP  dan  NT-proBNP  menjadi  prediktor  yang  kuat  dalam memperkirakan  terjadinya  kejadian  pada  jantung  dan  pembuluh  darah  yang  tidak diinginkan (Zhipeng Cao et al., 2019).
BNP  dan  NT-proBNP  pun  dievaluasi  pada  pasien  dengan  infarksi  miokardium akut serta beberapa marker yang lain seperti cardiac troponin T (cTnT), mioglobin, dan creatinine kinase MB (CK-MB). NT-proBNP, yang secara umum tetap naik selama 12 minggu, dapat menjadi diagnostic biomarker yang lebih baik dibandingkan BNP. BNP dan NT-proBNP merupakan indicator yang cukup sensitif dan spesifik terhadap ukuran dari  infarksi  miokardium,  dan  kedua marker ini  pun  berguna  dalam  memprediksi prognosis  dan  tingkat  keparahan  dari  penyakit  jantung  iskemik  pada  pasien  dengan sindrom koroner akut (Zhipeng Cao et al., 2019). Terlepas dari penyakit jantung iskemik, BNP  dan  NT-proBNP  pun  dilaporkan  terlibat  dalam  aritmia  dan  kardiomiopati. Ditemukan  kadar  dari  BNP  dan  NT-proBNP  meningkat  pada  pasien  dengan  fibrilasi atrium (Chang et al., 2017).

## Tingkat Keparahan dan Prognosis dari Gagal Jantung
BNP  dan  NT-proBNP  tidak  hanya  dapat  digunakan  secara  signifikan  untuk diagnosis  gagal  jantung,  akan  tetapi  dapat  digunakan  juga  dalam  menilai  tingkat keparahan dan prognosis dari gagal jantung. BNP dan NT-proBNP merupakan prediktor independen yang paling kuat untuk HFpEF, ditentukan oleh Doppler-echocardiography . Berdasarkan uji coba yang dilakukan yang berpacu pada sistem klasifikasi oleh New York Heart Association (NYHA), ditemukan bahwa pasien yang termasuk ke dalam NYHA kelas I – IV, diobservasi memiliki kadar konsentrasi plasma BNP yang meningkat secara bertahap, dimana hal ini menandakan bahwa konsentrasi plasma BNP meningkat seiring dengan tingkat keparahan dari gagal jantung (Zhipeng Cao et al., 2019).
Tingkat  dari  BNP  dan  NT-proBNP  di  dalam  plasma  memiliki  nilai  prognostik pada pasien dengan penyakit jantung dan pengurangan dari tingkat BNP dan NT-proBNP menunjukkan bahwa adanya perbaikan pada gejala-gejala klinis. Terdapat kolerasi yang positif antara risiko kematian dengan tingkat BNP dan NT-proBNP . Sebuah studi yang meneliti total 521 pasien dengan infarksi miokardium akut menembukan bahwa BNP dan NT-proBNP  dapat  memprediksi  terjadinya  serangan  jantung  dan  merupakan  prediktor terkuat,  termasuk  EF  (Tapanainen  et  al.,  2004).  BNP  dan  NT-proBNP  plasma  pun digunakan  secara  klinis  sebagai  panduan  dalam  manajemen  dari  pasien  dengan  gagal jantung dan disfungsi jantung dan mereka pun digunakan sebagai indicator prognostik untuk membantu klinisi menyesuaikan strategi terapi dan menentukan keefektifan terapi dalam meningkatkan harapan hidup dari pasien (Fu et al., 2018).
BNP  dan  NT-proBNP  sebagai Postmortem  Biomarker untuk  Evaluasi  Fungsi Jantung dalam Kedokteran Forensik

## Signifikansi dari Kegunaan Biomarker dalam Bidang Forensik
Berbeda dari klinisi, ahli patologi forensik hanya berfokus pada nilai diagnostik dari  BNP  dan  NT-proBNP.  Diagnosis  dari  gagal  jantung  atau  evaluasi  dari  disfungsi jantung  pada  otopsi  secara  dominan  bergantung  pada  penemuan  morfologis  dan patologis. Dalam hal ini, termasuk venous congestion dari beberapa organ, seperti paru- paru  dan  liver,  atau output yang  rendah  secara  sistemik  dengan  adanya  iskemik  pada arteriol  dan  pembuluh  darah  kapiler  (Issa  et  al.,  2017).  Disfungsi  jantung  akut  yang disebabkan oleh adanya penyakit jantung iskemik akut dini dan aritmia yang fatal telah menjadi masalah yang cukup sulit di dalam bidang ilmu forensik dan patologi forensik karena  angka  insidensi  yang  tinggi  dan  sedikitnya  perubahan  patologis  yang  terlihat secara kasat mata (Zhi‑Peng Cao et al., 2017).
Perubahan morfologis yang terlihat pada struktur miokardium yang disebabkan oleh  penyakit  jantung  akut,  seperti acute  myocardial  ischemic  injury ,  cukup  terbatas (Zhipeng Cao et al., 2019). Bukti yang objektif dari diagnosis gagal jantung atau disfungsi jantung sangat penting dan dibutuhkan dalam kedokteran forensik. Dibandingkan dengan indikator-indikator yang bersifat morfologis, biomarkers , seperti BNP dan NT-proBNP dapat  merefleksikan  fungsi  jantung  dan  proses  patofisiologis  pada  saat  kematian  dan dapat menjadi indikator yang lebih baik untuk mengklarifikasi mekanisme kematian di dalam bidang kedokteran forensik. Functional biomarkers seperti BNP dan NT-proBNP memiliki  peran  yang  cukup  penting  di  dalam postmortem  biochemistry ,  dan  dapat membantu berbagai macam masalah dalam bidang forensik yang berhubungan dengan kematian yang bersifat alami (Chen et al., 2012).

## Cairan Perikardium
Cairan  perikardium  merupakan  cairan  yang  berwarna  pucat  kekuningan,  jernih dan  transparan  yang  terdapat  di  dalam  rongga  perikardium  dengan  tujuan  sebagai lubrikasi dan mencegah terjadinya adesi. Volume yang normal dari cairan perikardium pada kondisi fisiologis adalah 20 – 30 mL. Dibandingkan dengan fakta bahwa darah dan cairan tubuh lainnya sangat rentan terhadap perubahan postmortem , seperti autolisis dan pembusukan, cairan perikardium terletak di dalam rongga serosa tertutup dan tidak rentan terhadap kontaminasi dan perubahan postmortem (Vogiatzidis et al., 2015).
Cairan perikardium cenderung lebih mudah untuk didapat saat otopsi dan tidak hanya berperan sebagai sampel klinis yang penting, namun juga telah digunakan secara luas sebagai prospek di dalam identifikasi forensik. Cairan perikardium saat ini digunakan sebagai  pengganti  serum  di  dalam postmortem  biochemical  assays .  Beberapa  studi forensik  pun  telah  melaporkan  bahwa  komponen  ion  dan  protein  di  dalam  cairan perikardium  dapat  digunakan  untuk  identifikasi  forensik  pada  beberapa  kasus,  seperti serangan jantung, asfiksia mekanik, hiportemia dan hipertemia. Beberapa studi lain pun telah melaporkan investigasi dari postmortem biochemical seperti BNP dan NT-proBNP di  dalam  cairan  perikardium,  dimana  hal  ini  berhubungan  dengan  beberapa  penyebab kematian (Zhipeng Cao et al., 2019).

## Postmortem BNP dan NT-proBNP
Dikarenakan  gagal  jantung  akut  atau  subakut  dapat  terjadi  pada  kematian traumatik atau akibat penyakit akut, evaluasi yang objektif dari status fungsi jantung pada fase akhir memiliki signifikansi yang cukup tinggi dalam diagnosis di bidang forensik. Tidak seperti biomarkers jantung yang lain, seperti cTnT dan cTnI yang ada di dalam
kardiomiosit  di  bawah  kondisi  fisiologis,  BNP  tidak  disimpan  di  dalam  jaringan miokardium normal di bawah kondisi fisiologis. Akan tetapi, transkripsi dari mRNA BNP dan sintesis dari protein-proteinnya dapat terjadi secara cepat dan pesat dalam waktu yang sangat singkat di bawah kondisi patologis (Zhipeng Cao et al., 2019). Hal ini menandakan bahwa BNP dan NT-proBNP tidak terlalu berfluktuasi setelah kematian terjadi dan dapat menjadi biomarkers yang  objektif  dalam  mengevaluasi  fungsi  jantung  (Semenov  & Seferian, 2011).
Dalam beberapa dekade ke belakang, terdapat beberapa tim peneliti yang telah melakukan  studi  terhadap postomortem BNP  dan  NT-proBNP.  Beberapa  studi postmortem yang dilakukan terhadap individu menunjukkan bahwa konsentrasi dari BNP dan  NT-proBNP  di  dalam  darah  dan  cairan  perikardium  naik  secara  signifikan  pada seseorang yang meninggal akibat penyakit jantung iskemik (dengan atau tanpa nekrosis miokardium),  penyakit  jantung  kongestif  kronik, arrhythmogenic  right  ventricular cardiomyopathy dan lain sebagainya. mRNA BNP di dalam miokardium pun naik pada individu-individu dengan penyakit-penyakit tersebut (Zhi‑Peng Cao et al., 2017).
Konsentrasi dari BNP di dalam cairan perikardium berkaitan sangat erat dengan penyebab  kematian  dan  apabila  dibandingkan  degan  kematian  yang  tidak  berkaitan dengan  jantung,  kadar  BNP  secara  signifikan  meningkat  pada  kasus-kasus  kematian akibat serangan jantung mendadak, seperti penyakit jantung iskemik akut dan infarksi miokardium  yang  berulang.  Hal  ini  mengkonfirmasi  lebih  lanjut  bahwa  BNP  menjadi salah satu hal yang penting dalam evaluasi fungsi jantung pada seseorang yang meninggal akibat penyakit jantung iskemik (Zhu et al., 2007).
Pasien dengan arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy memiliki kadar BNP yang meningkat di dalam cairan perikardium, akan tetapi kadar dari mRNA BNP pada  miokradium  ventrikel  kanan  lebih  tinggi  apabila  dibandingkan  pada  miokardium ventrikel  kiri  (Zhi‑Peng  Cao  et  al.,  2017).  Protein  BNP  dan  mRNA  pun  dilaporkan meningkat pada kasus disfungsi jantung akut yang disebabkan oleh aritmia ventrikel akut, dimana  hal  ini  mengindikasikan  signifikansi  yang  besar  di  dalam  forensik  untuk mengdiagnosis disfungsi jantung akut dengan tanpa adanya perubahan morfologis (Z.-P. Cao  et  al.,  2016).  Dalam  beberapa  kasus  kematian  di  forensik  yang  sulit  dalam membedakan penyebab kematian, khususnya akibat serangan jantung mendadak, seperti hemopericardium dan pulmonary thromboembolism , kadar BNP maupun mRNA BNP di dalam cairan perikardium tidak meningkat, dimana hal ini mengindikasikan bahwa BNP dan mRNA BNP dapat digunakan untuk membedakan beberapa diagnosis (Chen et al., 2012).
Leih jauh lagi, di dalam bidang kedokteran forensik, NT-proBNP diperkirakan menjadi biomarker yang dapat lebih diandalkan dibandingkan BNP karena stabilitasnya yang  lebih  baik,  waktu  paruh  yang  leibih  lama,  90  –  120  menit,  serta  tidak  mudah terpengaruh oleh perubahan suhu dan waktu dan kondisi penyimpanan (Zhipeng Cao et al., 2019). Beberapa studi telah berfokus pada investigasi postmortem dari NT-proBNP pada beberapa jenis cairan tubuh yang berbeda. Konsentrasi postmortem dari NT-proBNP di  dalam  serum  darah  femoral  selama  selang  waktu  24  jam  setelah  kematian  tidak memiliki  perbedaan  dengan  konsentrasi  NT-proBNP  pada  serum  antemortem  dan keduanya  stabil  dalam  selang  waktu  48  jam.  Resusitasi  jantung  paru  yang  dilakukan sebelum kematian ditemukan tidak berefek pada hasil dari NT-proBNP (Palmiere et al., 2018).
Serial  assay dari  NT-proBNP  pada  darah  dan  cairan  perikardium,  dimana dikumpulkan dari mayat-mayat dengan interval postmortem hingga 24 jam, menunjukkan bahwa NT-proBNP stabil hingga lebih dari 24 hari dan secara umum, konsentrasi dari
NT-proBNP  di  dalam  cairan  perikardium  menurun  tidak  lebih  dari  16%  setelah penyimpanan di dalam suhu -20 O C selama 24 hari (Zhipeng Cao et al., 2019). Konsentrasi NT-proBNP pada beberapa sampel yang berbeda, seperti serum dan cairan perikardium, menunjukkan  kolerasi  yang  baik  dan  NT-proBNP  ditunjukkan  lebih  tinggi  di  dalam cairan perikardium dibandingkan sampel-sampel yang lain, seperti serum, dimana hal ini mengindikasikan bahwa investigasi dari NT-proBNP pada cairan perikardium menjadi pilihan yang lebih baik untuk postmortem biochemical assay (Palmiere et al., 2018).

## Keterbatasan BNP dan NT-proBNP di dalam Kedokteran Forensik
Di  saat  BNP  dan  NT-proBNP  yang  berada  di  dalam  cairan  perikardium  tidak rentan  terhadap  kondisi  lingkungan  luar,  hemolisis  yang  cukup  serius  dan  perubahan postmortem yang  lain  yang  disebabkan  oleh  berbagai  macam  hal,  seperti  pengawetan mayat, dapat berefek pada postmortem biological assay dari BNP dan NT-proBNP. Hal ini perlu diperimbangkan dalam postmortem biological assays dan efek dari hemolisis dapat  dikurangi  dengan  menyaring  cairan-cairan  tubuh  secara  fisik  (Nishiumi  et  al., 2017). Sebagai tambahan, nilai dari postmortem cutoffs untuk BNP dan NT-proBNP di dalam darah maupun cairan perikardium masih harus diteliti lebih lanjut (Woydt et al., 2018).
Saat ini, dikarenakan baik secara alat ataupun sumber daya manusia, tidak seluruh laboratorium forensik di seluruh dunia dapat melakukan postmortem biochemical assays , dimana  salah  satu  alasan  utamanya  adalah  masih  kurangnya  data  terkait  nilai postomortem cutoffs untuk BNP dan NT-proBNP. Seluruh diuretik, termasuk bloker dari renin  angiotensin  aldosterone dan  reseptor  aldosteron,  dapat  menurunkan  tingkat  dari kadar BNP dikarenakan adanya ameliorasi dari volume plasma dan sodium, dimana hal ini  harus  dipertimbangkan  dalam  pemanfaatan  BNP  dan  NT-proBNP  di  dalam  bidang forensik (Zhipeng Cao et al., 2019).

## Prospek Penelitian dan Aplikasi di dalam Bidang Klinis dan Forensik
BNP dan NT-proBNP saat ini digunakan untuk evaluasi dari status fungsi jantung baik dalam bidang klinis ataupun forensik. Dalam beberapa tahun ke belakang, terdapat beberapa studi yang mengkonfirmasi bahwa terdapat beberapa non-coding RNAs yang diekspresikan  cukup  tinggi  pada  pasien-pasien  dengan  disfungsi  jantung  dan berpartisipasi di dalam regulasi dari ekspresi BNP (Zhao et al., 2018). Oleh karena itu, mengeksplor  pola  ekspresi  dari non-coding RNAs  spesifik  yang  berhubungan  dengan BNP,  seperti  microRNAs,  di  dalam  sampel  klinik  dan  forensik  serta  mengekslpor bagaimana mereka meregulasi ekspresi dari BNP dan ekspresi dari non-coding RNA pada degradasi  forensik  atau  sampel  yang  terkontaminasi  dapat  menjadi  arah  penelitian  di masa depan (Zhipeng Cao et al., 2019).
Sebagai tambahan, eksosom, vesikel-vesikel kecil yang berada di dalam cairan tubuh seperti serum dan urin, telah terbukti terkandung di dalam molekul-molekul yang berbeda seperti protein, DNA dan RNA ( coding RNA dan non-coding RNA). Eksosom telah  menjadi  salah  satu  topik  yang  hangat  untuk  diteliti  yang  terkait  dengan markers untuk  penyakit-penyakit  jantung  karena  nilai  diagnostik  yang  spesifik  dan  mekanisme yang masih belum diketahui dengan jelas dan tepat (Ye et al., 2017). RNA eksosom dan protein  diperkirakan  berhubungan  dengan  disfungsi  jantung  dan  kemampuan  dalam mediasi kardioprotektif (Gartz & Strande, 2018).
Beberapa  studi  sebelumnya  menunjukkan  bahwa  eksosom  yang  mengandung A1TRs yang diisiolasi dari mencit, mencit tersebut mengalami tekanan jantung overload . Kemudian,  beberapa  studi  pun  melaporkan  bahwa  terdapat  kemungkinan  kertekaitan
antara  eksosom  yang  berada  di  dalam  cairan  tubuh  dengan  BNP.  Sehingga,  eksosom sebagai biomarker untuk diagnosis disfungsi jantung di dalam bidang klinis dan forensik dapat menjadi prospek untuk penelitian di masa depan (Gartz & Strande, 2018). Seperti yang dibahas sebelumnya, cairan perikardium menjadi sampel biologis yang ideal dalam patologi  forensik.  Peneliti  klinis  telah  membuktikan  bahwa  eksosom  di  dalam  cairan perikardium  manusia  dapat  bersifat  diagnostik  dan  terapetik  di  tingkat  molekul  untuk penyakit-penyakit jantung. Terkait eksosom di dalam cairan perikardium dapat digunakan untuk diagnosis penyakit jantung di dalam bidang kedokteran forensik masih harus diteliti lebih lanjut (Sahoo et al., 2017).
Postmortem  biochemical  assays dan  metode-metode  biologi  molekuler,  seperti analisis dari mRNA dapat berpotensi berguna untuk investigasi dari patofisiologi, proses dan  penyebab  kematian.  Metode-metode  ini  pun  memiliki  dukungan  yang  cukup  kuat dengan  menyediakan  bukti  dari  penilaian pathogonomic yang  terlihat  dengan  jelas, termasuk fungsi jantung (Maeda et al., 2011). Sehingga, dengan keuntungan-keuntungan ini  dalam  menilai  perubahan  fungsional  patofisiologis  yang  terlibat  di  dalam  proses kematian, mengkombinasikan assays of postmortem chemistry dan biologi moekuler dari BNP dan NT-proBNP dapat mendukung bukti morfologis di bidang kedokteran forensik lebih baik dibandingkan sebelumnya (Zhipeng Cao et al., 2019).

## Kesimpulan
Sudah cukup banyak penelitian yang mendukung dan meneliti terkait signifkansi dari kontribusi BNP dan NT-proBNP untuk penyakit-penyakit jantung, khsusunya gagal jantung dan disfungsi jantung. Berdasarkan peran mereka dalam menentukan diagnosis, terapi  dan  prognosis,  BNP  dan  NT-proBNP  telah  digunakan  sebagai biomarker yang cukup penting, baik dalam bidang klinis maupun forensik. Dengan adanya perkembangan teknologi  di  bidang  biologi  molekuler,  diharapkan  penggunaan  dari  BNP  dan  NT- proBNP di dalam penilaian fungsi jantung, baik di bidang klinis maupun forensik, dapat menjadi lebih tepat dan akurat di masa depan.

## BIBLIOGRAFI
Azibani,  F.,  Fazal,  L.,  Chatziantoniou,  C.,  Samuel,  J.-L.,  &  Delcayre,  C.  (2013). Aldosterone  mediates  cardiac  fibrosis  in  the  setting  of  hypertension. Current Hypertension Reports , 15 , 395–400.
Cao,  Z.-P.,  Zhang,  Y.,  Mi,  L.,  Luo,  X.-Y.,  Tian,  M.-H.,  &  Zhu,  B.-L.  (2016).  The expression of B-type natriuretic peptide after CaCl2-induced arrhythmias in rats. The American Journal of Forensic Medicine and Pathology , 37 (3), 133–140.
Cao,  Zhi‑Peng,  Xue,  J.,  Zhang,  Y.,  Tian,  M.,  Xiao,  Y.,  Jia,  Y.,  &  Zhu,  B.  (2017). Differential  expression  of  B-type  natriuretic  peptide  between  left  and  right ventricles,  with  particular  regard  to  sudden  cardiac  death. Molecular  Medicine Reports , 16 (4), 4763–4769.
Cao, Zhipeng, Jia, Y., & Zhu, B. (2019). BNP and NT-proBNP as diagnostic biomarkers for  cardiac  dysfunction  in  both  clinical  and  forensic  medicine. International Journal of Molecular Sciences , 20 (8), 1820.
Chang,  K.-W.,  Hsu,  J.  C.,  Toomu,  A.,  Fox,  S.,  &  Maisel,  A.  S.  (2017).  Clinical applications  of  biomarkers  in  atrial  fibrillation. The  American  Journal  of Medicine , 130 (12), 1351–1357.
Chen,  J.-H.,  Michiue,  T.,  Ishikawa,  T.,  &  Maeda,  H.  (2012).  Molecular  pathology  of
natriuretic peptides in the myocardium with special regard to fatal intoxication, hypothermia,  and  hyperthermia. International  Journal  of  Legal  Medicine , 126 , 747–756.
Daniels,  L.  B.,  &  Maisel,  A.  S.  (2007).  Natriuretic  peptides. Journal  of  the  American College of Cardiology , 50 (25), 2357–2368.
Díez, J. (2017). Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide  system:  implications  for  therapy. European  Journal  of  Heart  Failure , 19 (2), 167–176.
Freeman,  B.  D.,  Machado,  F.  S.,  Tanowitz,  H.  B.,  &  Desruisseaux,  M.  S.  (2014). Endothelin-1 and its role in the pathogenesis of infectious diseases. Life Sciences , 118 (2), 110–119.
Fu, S., Ping, P., Wang, F., & Luo, L. (2018). Synthesis, secretion, function, metabolism and  application  of  natriuretic  peptides  in  heart  failure. Journal  of  Biological Engineering , 12 , 1–21.
Gartz,  M.,  &  Strande,  J.  L.  (2018).  Examining  the  paracrine  effects  of  exosomes  in cardiovascular  disease  and  repair. Journal  of  the  American  Heart  Association ,
7 (11), e007954.
Hu, W., Zhou, P., Zhang, X., Xu, C., & Wang, W. (2015). Pathophysiological functions of adrenomedullin and natriuretic peptides in patients with primary aldosteronism. Endocrine , 48 , 661–668.
Issa,  V.  S.,  Dinardi,  L.  F.  L.,  Pereira,  T.  V.,  de  Almeida,  L.  K.  R.,  Barbosa,  T.  S., Benvenutti,  L.  A.,  Ayub-Ferreira,  S.  M.,  &  Bocchi,  E.  A.  (2017).  Diagnostic discrepancies in clinical practice: An autopsy study in patients with heart failure. Medicine , 96 (4), e5978.
Januzzi, J. L., van Kimmenade, R., Lainchbury, J., Bayes-Genis, A., Ordonez-Llanos, J., Santalo-Bel,  M.,  Pinto,  Y.  M.,  &  Richards,  M.  (2006).  NT-proBNP  testing  for diagnosis  and  short-term  prognosis  in  acute  destabilized  heart  failure:  an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study. European Heart Journal , 27 (3), 330–337.
Katz, A. M., & Rolett, E. L. (2016). Heart failure: when form fails to follow function.
European Heart Journal , 37 (5), 449–454.
Kerkelä,  R.,  Ulvila,  J.,  &  Magga,  J.  (2015).  Natriuretic  peptides  in  the  regulation  of cardiovascular physiology and metabolic events. Journal of the American Heart Association , 4 (10), e002423.
Khanam, S. S., Son, J.-W., Lee, J.-W., Youn, Y. J., Yoon, J., Lee, S.-H., Kim, J.-Y., Ahn,
S. G., Ahn, M.-S., & Yoo, B.-S. (2017). Prognostic value of short-term follow-up BNP in hospitalized patients with heart failure. BMC Cardiovascular Disorders , 17 , 1–10.
Maalouf,  R.,  &  Bailey,  S.  (2016).  A  review  on  B-type  natriuretic  peptide  monitoring: assays and biosensors. Heart Failure Reviews , 21 , 567–578.
Maeda,  H.,  Ishikawa,  T.,  &  Michiue,  T.  (2011).  Forensic  biochemistry  for  functional investigation of death: concept and practical application. Legal Medicine , 13 (2), 55–67.
Majalahti, T., Suo-Palosaari, M., Sármán, B., Hautala, N., Pikkarainen, S., Tokola, H., Vuolteenaho, O., Wang, J., Paradis, P., & Nemer, M. (2007). Cardiac BNP gene activation  by  angiotensin  II  in  vivo. Molecular  and  Cellular  Endocrinology , 273 (1–2), 59–67.
Nishiumi, S., Shima, K., Azuma, T., & Yoshida, M. (2017). Evaluation of a novel system for  analyzing  hydrophilic  blood  metabolites. Journal  of  Bioscience  and
Bioengineering , 123 (6), 754–759.
Palmiere, C., Tettamanti, C., Bonsignore, A., De Stefano, F., Vanhaebost, J., Rousseau, G., Scarpelli, M. P., & Bardy, D. (2018). Cardiac troponins and NT-proBNP in the  forensic  setting:  Overview  of  sampling  site,  postmortem  interval, cardiopulmonary  resuscitation,  and  review  of  the  literature. Forensic  Science International , 282 , 211–218.
Potter,  L.  R.  (2011).  Natriuretic  peptide  metabolism,  clearance  and  degradation. The FEBS Journal , 278 (11), 1808–1817.
Rubattu,  S.,  Forte,  M.,  Marchitti,  S.,  &  Volpe,  M.  (2019).  Molecular  implications  of natriuretic peptides in the protection from hypertension and target organ damage development. International Journal of Molecular Sciences , 20 (4), 798.
Sahoo, S., Mathiyalagan, P., & Hajjar, R. J. (2017). Pericardial fluid exosomes: a new material to treat cardiovascular disease. Molecular Therapy , 25 (3), 568–569. Semenov, A. G., & Seferian, K. R. (2011). Biochemistry of the human B-type natriuretic peptide precursor and molecular aspects of its processing. Clinica Chimica Acta , 412 (11–12), 850–860.
Sergeeva, I. A., & Christoffels, V. M. (2013). Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart development and disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease , 1832 (12), 2403–2413.
Tapanainen, J. M., Lindgren, K. S., Mäkikallio, T. H., Vuolteenaho, O., Leppäluoto, J., &  Huikuri,  H.  V.  (2004).  Natriuretic  peptides  as  predictors  of  non-sudden  and sudden cardiac death after acute myocardial infarction in the beta-blocking era. Journal of the American College of Cardiology , 43 (5), 757–763.
Tesic,  M.,  Seferovic,  J.,  Trifunovic,  D.,  Djordjevic-Dikic,  A.,  Giga,  V.,  Jovanovic,  I., Petrovic, O., Marinkovic, J., Stankovic, S., & Stepanovic, J. (2017). N-terminal pro-brain  natriuretic peptide is related with coronary  flow  velocity  reserve and diastolic dysfunction in patients with asymmetric hypertrophic cardiomyopathy.
Journal of Cardiology , 70 (4), 323–328.
Vogiatzidis,  K.,  Zarogiannis,  S.  G.,  Aidonidis,  I.,  Solenov,  E.  I.,  Molyvdas,  P.-A., Gourgoulianis,  K.  I.,  &  Hatzoglou,  C.  (2015).  Physiology  of  pericardial  fluid production and drainage. Frontiers in Physiology , 6 , 62.
Volpe, M., Rubattu, S., & Burnett Jr, J. (2014). Natriuretic peptides in cardiovascular diseases: current use and perspectives. European Heart Journal , 35 (7), 419–425. Woydt, L., Bernhard, M., Kirsten, H., Burkhardt, R., Hammer, N., Gries, A., Dreßler, J.,
& Ondruschka, B. (2018). Intra-individual alterations of serum markers routinely used  in  forensic  pathology  depending  on  increasing  post-mortem  interval. Scientific Reports , 8 (1), 12811.
Yamanouchi,  S.,  Kudo,  D.,  Endo,  T.,  Kitano,  Y.,  &  Shinozawa,  Y.  (2010).  Blood  N- terminal proBNP as a potential indicator of cardiac preload in patients with high volume load. The Tohoku Journal of Experimental Medicine , 221 (3), 175–180.
Ye, W., Tang, X., Yang, Z., Liu, C., Zhang, X., Jin, J., & Lyu, J. (2017). Plasma-derived exosomes contribute to inflammation via the TLR9-NF-κB pathway in chronic heart failure patients. Molecular Immunology , 87 , 114–121.
Zhao, Y., Yan, M., Chen, C., Gong, W., Yin, Z., Li, H., Fan, J., Zhang, X. A., Wang, D. W., & Zuo, H. (2018). MiR-124 aggravates failing hearts by suppressing CD151- facilitated angiogenesis in heart. Oncotarget , 9 (18), 14382.
Zhu, B.-L., Ishikawa, T., Michiue, T., Li, D.-R., Zhao, D., Tanaka, S., Kamikodai, Y., Tsuda, K., Okazaki, S., & Maeda, H. (2007). Postmortem pericardial natriuretic peptides as markers of cardiac function in medico-legal autopsies. International
Journal of Legal Medicine , 121 , 28–35.
Copyright holder: Muhammad Mulki Abdul Azis (2024)
First publication right: Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: