Available online at: http://openjournal.masda.ac.id/index.php/edumasda

## Edu Masda Journal
ISSN ( Print ) 2597-4572 ISSN ( Online ) 2715-5269

## SYSTEMATIC LITERATURE REVIEW: USIA DAN GOLONGAN DARAH DENGAN POLIMORFISME APO-E PADA PENDERITA JANTUNG KORONER (PJK)
Qomariah Hasanah 1* , Elvira Yunita 2 , Nur Hasanah 3
1 Program Studi Tadris Ilmu Pengetahuan Alam, Fakultas Tarbiyah dan Tadris, Universitas Islam Negeri Fatmawati Sukarno Bengkulu, Kota Bengkulu, 38211, Indonesia
2 Biokimia dan Biologi Molekuler, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Bengkulu, Kota Bengkulu, Indonesia
3 Program Studi Farmasi, STIKes Widya Dharma Husada Tangerang, Kota Tangerang Selatan 15417, Indonesia

## A RTICLE I NFORMATION ABSTRACT
*Corresponding Author Qomariah Hasanah qomariah.hasanah@iainbengkulu .ac.id
Coronary  Heart  Disease  (CHD)  has  two  risk  factors,  namely  risk  factors  that cannot  be  modified  including  genetics,  age,  blood  type  and  gender.  Recent research on apo E gene polymorphism in people with CHD shows that there is a relationship between age factors and blood type factors to the incidence of apo- e gene polymorphism. The purpose of this study was to examine the relationship between age and blood group factors on the apo E gene polymorphisms found in CHD patients.  This study used the Systematic Literature Review (SLR) method using several article references that are relevant to the relationship of age and blood  type  factors  with  the  incidence  of Apo-E  gene  polymorphism  in  patients with coronary heart disease. The search for lliteratur sources focuses on medical and health scientific publications on the NCBI search site (Pubmed) and Google Scholar searches. The secondary data source in this review literature comes from literature  published  in  the  last  5  years,  namely  2017-2022.  The  results  of  the study showed that genetically the apo E4 allele of  the APO-E gene is strongly associated with an increase in LDL, resulting in an increase in coleterol in the blood.  The  age  factor  shows  that  the  more  you  get  older,  the  greater  the probability of CHD events. A person who has a non-O blood type is more at high risk of developing CHD, that is, the blood type A group is more at high risk when compared to the blood type B group.
Keywords:
Coronary Heart Disease (CHD); Polimorfism; Age; Blood Group

## Kata Kunci:
Penyakit Jantung Koroner (PJK); Polimorfisme Apo E; Usia;
Golongan Darah Penyakit Jantung Koroner (PJK) mempunyai dua faktor resiko, yaitu faktor risiko yang tidak dapat  dimodifikasi  meliputi genetik, usia, golongan darah dan jenis kelamin.  Penelitian  terbaru  mengenai  Polimorfisme  gen  apo  E  pada  penderita PJK menunjukkan bahwa ada hubungan antara faktor usia dan faktor golongan darah  terhadap  kejadian  polimorfisme  gen  apo-e.  Tujuan  penelitian  ini  adalah untuk mengkaji hubungan antara faktor usia dan faktor golongan darah terhadap polimorfisme  gen  apo  E  yang  ditemukan  pada  penderita  PJK.  Penelitian  ini menggunakan  metode Systematic  Literature  Review (SLR)  menggunakan beberapa refensi artikel yang relevan dengan hubungan faktor usia dan golongan darah dengan kejadian polimorfisme gen Apo-E pada penderita penyakit jantung koroner. Pencarian sumber lliteratur berfokus pada publikasi ilmiah kedokteran dan  kesehatan  pada  situs  pencarian  NCBI  (Pubmed)  dan  pencarian  Google Scholar.  Sumber  data  sekunder  dalam  literatur  review  ini  berasal  dari  literatur yang  di  publikasikan  5  tahun  terakhir,  yaitu  tahun  2017-2022.  Hasil  kajian penelitian menunjukkan bahwa secara genetik alel apo E4 dari gen APO-E sangat berhubungan  dengan  peningkatan  LDL,  sehingga  terjadi  peningkatan  koleterol dalam darah. Pada faktor usia memnunjukkan bahwa semakin bertambahnya usia maka kemungkinan terjadinya kejadian PJK akan semakin besar. Seseorang yang memiliki  golongan  darah  non-O  lebih  berisiko  tinggi  terkena  PJK,  yaitu kelompok bergolongan darah A lebih berisiko tinggi bila dibandingkan dengan kelompok bergolongan darah B.

## PENDAHULUAN
Penyakit  Kardiovaskular  masih menjadi  ancaman  dunia  dan  menjadi penyakit nomor 1 penyebab kematian, lebih dari  17,7  juta  orang  di  dunia  meninggal karena  penyakit  jantung  (WHO,  2015). Hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) di tahun  2018  menyatakan  bahwa  presentasi penyakit  jantung  di  Indonesia  tertinggi terjadi  di  provinsi  Kalimantan  Utara sebesar  2,2%  kemudian  diikuti  oleh provinsi  DI  Yogyakarta  dan  Gorontalo dengan  2,0%,  DKI  Jakarta,  Kalimantan Timur dan Sulawesi Tengah dengan 1,9%. Selain  itu,  prevalensi  penyakit  jantung  di provinsi Bengkulu yaitu 1,3%. (Kementerian Kesehatan RI, 2018)
Arterosklerosis  adalah  kejadian dimana  menebalnya  dinding  pembuluh darah  oleh  kolesterol,  akhirnya  terjadinya pengurangan  elastisitas  pembuluh  darah, lalu  kemudian  terjadi  penyumbatan  aliran darah. Plak aterosklerosis memilki inti yang kaya lipid lalu pertumbuhan yang berlebih menutupi  sel  otot  polos,  pada  akhirnya jaringan  ikat  yang  kaya  kolagen  tertutup (Groot et  al .,  2020).  Bila  arterosklerosis dialami  pembuluh  darah  yang  menuju  ke jantung  sehingga  dapat  menyebabkan penyakit  jantung  koroner,  dan  apabila terjadi arterosklerosis di pembuluh darah ke atau  di  otak  maka  seseorang  dapat mengalami stroke.
Istilah  Penyakit  Jantung  Koroner (PJK)  atau  Penyakit  Arteri  Koroner merupakan  penyakit  kardiovaskular  yang berhubungan  dengan  arterosklerosis  (Li et al ., 2016). Secara umum, Penyakit Jantung Koroner  (PJK)  mempunyai  dua  faktor resiko, yaitu faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi meliputi genetik, usia, golongan  darah  dan  jenis  kelamin. Sedangkan  faktor  risiko  yang  dapat dimodifikasi misalnya hipertensi, mengkonsumsi  alkohol,  merokok  dan diabetes.  Kedua  faktor  trsebut  saling berkaitan (Elfi et al ., 2021).
Penyelesaian proyek genom manusia adalah landasan ditetapkan sekitar 25.000 gen penyandi protein yang dimiliki manusia.  Hal  tersebut  menjadi  kunci diketahuinya  penyakit  yang  disebebkan oleh  keturunan  maupun  penyakit  yang mengenai  manusia,  karena  penemuan menyatakan bahwa segala penyakit mendapati  perubahan  struktur  genetik. Polimorfisme merupakan fenomena terjadinya  perubahan  atau  disebut  dengan mutasi gen dimana perubahan tersebut tidak menimbulkan  perubahan  struktur  protein akan  tetapi  hanya  menyebabkan  variasi pada  fungsi  protein.  Polimorfisme  tidak memberikan  efek  klinis,  tetapi  dapat menentukan  kerentanan  terhadap  suatu penyakit. Polimorfisme berdampak terjadinya  perubahan  kerentanan  suatu populasi  terhadap  penyakit.  Kejadian
polimorfisme akan terus diwariskan sehingga  jumlah  polimorfisme  dapat berbeda-beda pada setiap etnis (Triwani & Saleh, 2015)
Bebarapa penelitian mengenai kejadian  polimorfisme  gen  APO  E  telah terjadi  pada  penderita  PJK  (Wahab et  al ., 2021). Identifikasi polimorfisme gen APO E  yang  telah  dilakukan  ini  untuk mengetahui  variasi  genetik  pada  penderita PJK.  Sehingga  dapat  mengidentifikasi pasien  yang  berisiko  terhadap  PJK  dan dapat dilakukan tindakan preventif.
Namun, kajian penelitian mengenai hubungan  usia  dan  golongan  darah terhadap  polimorfisme  gen  APO  E  pada penderita  PJK  belum  pernah  diteliti.  Oleh karena itu, penelitian ini untuk menganalisis hubungan usia dan golongan darah  terhadap  polimorfisme  gen  APO  E pada penderita PJK.

## METODE

## Penelitian ini menggunakan metode
Systematic  Literature  Review (SLR), merupakan  suatu  metode  yang  dilakukan dengan  mengumpulkan,  mengidentifikasi, dan  mengevaluasi  penelitian/artikel  yang terkait  pada  topik  tertentu. Literature reviews ini menggunakan beberapa refensi artikel  yang  relevan  dengan  hubungan faktor  usia  dan  golongan  darah  dengan kejaidan  polimorfisme  gen  Apo-E  pada
penderita penyakit jantung koroner. Pencarian  sumber  lliteratur  berfokus  pada publikasi ilmiah kedokteran dan kesehatan pada  situs  pencarian  NCBI  (Pubmed)  dan pencarian  Google  Scholar.  Sumber  data sekunder dalam literatur review ini berasal dari literatur yang di publikasikan 5 tahun terakhir, yaitu tahun 2017-2022. Pada situs tersebut  dimaukkan keyword :  CVD, Polimorfisme  gen  APO  E,  usia  dan golongan darah.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Polimorfisme Gen APO-E pada Penderita Jantung Koroner
Polimorfisme gen dapat dipengaruhi oleh resistensi antiplatelet dan variasi genetik. Salah satu pengobatan PJK yaitu  dengan  mengonsumsi  antiplatelet dengan berbagai jenis yaitu Cyclooxygenase I  (CoX-1),  antagonis reseptor  P2Y12  dengan  ADP.  Variasi single  nucleotide  polymorphisms (SNPs) dalam  gen prostaglandin  endoperoxide synthase 1 (PTGS1) meliputi berhubungan dengan respon terhadap antiplatelet. Meskipun demikian, polimorfisme genetik enzim  COX-1  tidak  berpengaruh  terhadap agregasi  platelet  pada  pasien  PJK  (Wahab et al ., 2021)
Identifikasi polimorfisme gen terhadap  PJK  pun  dilakukan  pada  gen Adinopektin  (+45T/G  DAN  +276G/T).
Adinopektin akan mencegah aterosklerosis dan  pembentukan  plak  melalui  proses supresi  pembuatan  neointimal  dengan memblokir  ekspresi  sitokin  inflamasi  dan supresi  dari  kolesterol  dengan  mencegah ekspresi dari scavanger receptors (Triwani & Saleh, 2015). Adiponektin terletak pada kromosom  3  pada  q27  yang  terdiri  dari  3 exon  dan  2  intron  dengan genome  wide scan didapatkan  lokus  yang  rentan  untuk PJK (Gotera, et al , 2014). Hasil penelitian didapatkan  sejumlah  laporan  penelitian SNPs  pada  koding  gen  adiponektin (ADIPOQ)  mempunyai  hubungan  yang kuat  dengan  kadar  adiponektin  dan  telah dikaitkan dengan risiko obesitas, resistensi insulin, dan penyakit kardiovaskuler (Smetnev et al ., 2019)
Alel pada gen ApoE juga dikaitkan dengan PJK. Alel ε4 yng merupakan variasi genetik  dari  ApoE  akan  meningkatkan kolesterol  LDL  (Hastuti et  al .,  2015).
Polimorfisme  genetik  dapat  menentukan variasi  genetik  dalam  suatu  populasi dengan frekuensi lebih dari 1% yang dapat mengakibatkan  suatu  penyakit  (Gharibyan et  al .,  2022).  ApoE  merupakan  protein multifungsi  yang  berperan  penting  dalam metabolisme lipoprotein, dan terlibat dalam metabolisme very  low  density  lipoprotein (VLDL)  dan  kilomikron  (Blum,  2016). Terdapat tiga isoform utama ApoE manusia termasuk  E2,  E3,  dan  E4  seperti  yang
diidentifikasi  oleh  pemfokusan  isoelektrik (El-Lebedy et al ., 2016)
Protein  yang  disandikan  pada  gen ApoE2, ApoE3, dan ApoE4 yang mengandung sistein/sistein, sistein/arginin, dan  arginin/arginin  yang  masing-masing ditandai dengan 2, 3, dan 4. Kerusakan pada protein ApoE akan mempengaruhi kemampuannya  untuk  mengikat  reseptor yang akan menyebabkan peningkatan kadar kolesterol  dalam  darah.  Polimorfisme ApoE telah dikaitkan dengan variasi kadar kolesterol  darah  dan  dengan  risiko aterosklerosis. ApoE4 sangat berhubungan dengan  peningkatan  kolesterol  LDL, sedangkan  ApoE2  berhubungan  dengan penurunan  kolesterol  LDL  yang  dapat melindungi pada kematian karena penyakit jantung koroner dan Alzheimer (Hastuti et al ., 2015)

## Hubungan  Usia  terhadap  Polimorfisme Gen
Beberapa  penelitian  menujukkan adanya hubungan usia dengan polimorfisme  gen  apo  E-4  pada  penderita PJK  (Ma et  al .,  2021);(Ashiq  &  Ashiq, 2021);  (Rao et  al .,  2022).  Kehadiran  alel apo  E-4  dikaitkan  dengan  risiko  CAD hampir  dua  kali  lipat  lebih  tinggi  setelah dikelompokkan  berdasarkan  usia  (≤  60 tahun dan >60 tahun), alel E-4 diindikasikan  meningkatkan  risiko  CAD 3,3 kali lipat pada pasien lanjut usia dengan
CAD, tetapi tidak pada pasien muda dengan CAD (Ma et al ., 2021). Hasil review jurnal yang dilakukan oleh (Ashiq & Ashiq, 2021) mengenai  hubungan  polimorfisme  gen apolipoprotein-E (APOE) dengan penyakit arteri  koroner  dengan  meta  analisis menunjukkan  bahwa  pasien-pasien  yang memiliki  usia  diatas  50  tahun  keatas memiliki risiko penyakit arteri koroner .
Juga  penelitian  yang  dilakukan  oleh (Rao et  al .,  2022)  mengenai  melihat hubungan antara polimorfisme
apolipoprotein E (APOE)
dan methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) dengan hipertensi esensial pada populasi Hakka, Cina menunjukkan bahwa bukan  hanya  faktor  genetik  penyebab tingginya hipertensi penduduk hakka tetapi juga  jenis  kelamin,  usia,  merokok  dan minum  juga  ikut  membantu  faktor penyebab  tingginya  hipertensi  penduduk Hakka,  Cina.  Hubungan  usia  dengan polimorfisme  gen  Apo  E  juga  pernah dianalisis sebelumnya, penelitian itu menemukan  bahwa  pasien  wanita  dengan usia >30 tahun yang membawa gen Apo E4, semakin bertambahnya usia maka kemungkinan terjadinya kejadian PJK akan semakin besar (El-Lebedy et al ., 2016).

## Hubungan  Golongan  Darah  Terhadap Polimorfisme Gen
Sistem golongan darah ABO ditemukan oleh ahli Patologi Austria yang
bernama Karl Landsteiner pada tahun 1901, yang mengklasifikasikan  golongan  darah berdasarkan  antigen  A  dan  B  pada permukaan  sel  darah  merah s etelah mencatat  pola  aglutinasi  selama  transfusi darah. Sejak ditemukannya sistem golongan  darah  ABO,  beberapa  studi menyelidiki hubungan antara sistem golongan  darah  ABO  dengan  berbagai penyakit.  Salah  satu  hubungan  yang ditemukan adalah hubungan antara golongan  darah  ABO dengan ischemic heart disease, pulmonary thromboembolism (PE), dan deep  vein thrombosis (Groot et al ., 2020)
Golongan  darah  ABO  juga  cukup berperan  dalam  penyakit  kardiovaskuler. Golongan darah O mempunyai risiko yang lebih rendah untuk terkena PJK dibandingkan  golongan  darah  A,  B,  dan AB. Hal ini disebabkan kelompok golongan darah  nonO  memiliki  kadar  plasma kompleks  faktor  VIII  (FVIII) - von Willebrand factor ( vWF) sekitar 25% lebih tinggi daripada individu kelompok golongan  darah  O. Bukti  yang  terkumpul menunjukkan  bahwa  peningkatan  kadar FVIII-vWF merupakan faktor risiko PJK.
Penelitian (Groot et al ., 2020) juga mendukung  bahwa  golongan  darah  non-O lebih  berisiko  tinggi  mengalami  PJK. Individu  dengan  golongan  darah  non-O, yaitu  darah  kelompok  A  atau  B  berisiko hingga  1,6  kali  lebih  tinggi  mengalami
kejadian tromboemboli, dibandingkan dengan individu dengan golongan darah O. Golongan darah A dikaitkan dengan risiko lebih  tinggi  mengalami  gagal  jantung, aterosklerosis,hiperlipidemia dibandingkan dengan kelompok golongan darah O. Selain itu,  golongan  darah  A  dikaitkan  dengan risiko atopi yang lebih tinggi dibandingkan dengan golongan darah O.
Penelitian lainnya melaporkan bahwa golongan darah A dikaitkan dengan peningkatan  risiko  hiperlipidemia  lebih tinggi  dibandingkan  dengan  golongan darah B. Sementara itu, golongan darah B memiliki  risiko  lebih  tinggi  mengalami infark  miokard  dibandingkan  dengan golongan  darah  O.  Hal  ini  salah  satunya disebabkan karena terdapat rendahnya von Willebrand  Factor (vWF)  pada  golongan darah O. Ekspresi antigen A atau B adalah hasil kombinasi alelik varian genetik pada gen  ABO  pada  kromosom  9  (9q34.2) (Amrita et al ., 2021).

## KESIMPULAN
Hasil kajian penelitian
menunjukkan  bahwa  secara  genetik  alel apo E4 dari gen APO-E sangat berhubungan  dengan  peningkatan  LDL, sehingga  terjadi  peningkatan  koleterol dalam darah. Pada faktor usia memnunjukkan bahwa semakin bertambahnya  usia  maka  kemungkinan terjadinya  kejadian  PJK  akan  semakin
besar.  Seseorang  yang  memiliki  golongan darah  non-O  lebih  berisiko  tinggi  terkena PJK, yaitu kelompok bergolongan darah A lebih  berisiko  tinggi  bila  dibandingkan dengan kelompok bergolongan darah B.

## DAFTAR PUSTAKA
Amrita,  J.,  Mahajan,  M.,  Bhanwer,  A.,  & Matharoo,  K.  2021.  Association  of adipoq gene variation (rs1501299) and oxidative  stress  with  cardiovascular disease in north west indian population of punjabi women. Journal of  Medical  Biochemistry ,  40(1), pp.49–59.
https://doi.org/10.5937/jomb0-24704 Ashiq,  S.,  &  Ashiq,  K.  2021.  The association of apolipoprotein-E (APOE)  gene  polymorphisms  with coronary  artery  disease:  a  systematic review  and  meta-analysis. Egyptian Journal  of  Medical  Human  Genetics ,
22 (1). https://doi.org/10.1186/s43042- 021-00135-2
Blum, C. B. 2016. Type III Hyperlipoproteinemia:  Still  Worth Considering? Progress in Cardiovascular Diseases , 59 (2), pp.119–124.
https://doi.org/10.1016/j.pcad.2016.0
7.007
El-Lebedy,  D.,  Raslan,  H.  M.,  &
Mohammed, A. M. 2016.
Apolipoprotein E gene polymorphism
and  risk  of  type  2  diabetes  and cardiovascular
disease.
Cardiovascular  Diabetology , 15 (1),
pp.1–11.
https://doi.org/10.1186/s12933-016- 0329-1
Elfi,  E.  F.,  Decroli,  E.,  Nasrul,  E., Yanwirasti,  Y.,  &  Darwin,  E.  2021. The  risk  factors  of  coronary  heart disease  and  its  relationship  with endothelial  nitric  oxide  synthase. Open  Access  Macedonian  Journal  of Medical  Sciences , 9 (B),  pp.451–456. https://doi.org/10.3889/oamjms.2021.
6062
Gharibyan,  A.  L.,  Jayaweera,  S.  W., Lehmann,  M.,  Anan,  I.,  &  Olofsson, A. 2022. Endogenous Human Proteins Interfering  with  Amyloid  Formation.
Biomolecules ,
12 (3). https://doi.org/10.3390/biom1203044
6
Gotera Wira, Suka Aryana, Ketut Suastika,
Anwar Santoso, T. K. 2014.
Hubungan  Antara  Obesitas  Sentral Dengan  Adiponektin  Pada  Pasien Geritari  Dengan  Penyakit  Jantung Koroner. Jurnal  Penyakit  Dalam ,
7 (1), pp.1–5.
Groot,  H.E.,  Villegas  Sierra,  L.E.,  Said, M.A., Lipsic, E., Karper, J.C. and van der  Harst,  P.,  2020.  Genetically determined ABO blood group and its associations with health and
disease. Arteriosclerosis,  thrombosis, and  vascular  biology , 40 (3),  pp.830- 838.
https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.1
19.313658
Hastuti, P., Sofro, A. S. M., Asdie, A. H., & Sadewa, A. H. 2015. Genetic
Variation of Apolipoprotein E (ApoE) in Surabaya, Palu and Alor Populations  of  Indonesia. Indonesian Journal  of  Biotechnology , 16 (2),
p.118.
https://doi.org/10.22146/ijbiotech.163 71
Kementerian Kesehatan RI. 2018. Laporan Hasil Riset Kesehatan
Dasar
(Riskesdas)  Indonesia  tahun  2018.  In Riset Kesehatan Dasar 2018 (pp. 182– 183).
Li, L., Pan, Y., Dai, L., Liu, B., & Zhang,
D.  2016.  Association  of  genetic polymorphisms on vascular endothelial  growth  factor  and  its receptor  genes  with  susceptibility  to coronary  heart  disease. Medical Science  Monitor , 22 ,  pp.31–40. https://doi.org/10.12659/MSM.89516 3
Ma, W., Ren, X., Zhang, L., Dong, H., Lu,
X., & Feng, W. 2021. Apolipoprotein e  gene  polymorphism  and  coronary artery  disease  risk  among  patients  in northwest  china. Pharmacogenomics and  Personalized  Medicine , 14 ,
pp.1591–1599. https://doi.org/10.2147/PGPM.S3382 85
Rao,  H.,  Wu,  H.,  Yu,  Z.  and  Huang,  Q., 2022.  APOE  Genetic  Polymorphism rs7412 T/T Genotype May Be a Risk Factor  for  Essential  Hypertension among  Hakka  People  in  Southern China. International Journal of Hypertension , 2022 .
https://doi.org/10.1155/2022/8145896
Smetnev,  S.,  Klimushina,  M.,  Kutsenko,
V., Kiseleva, A., Gumanova, N., Kots, A., Skirko, O., Ershova, A., Yarovaya,
E.,  Metelskaya,  V. and  Meshkov,  A., 2019.  Associations  of  SNPs  of  the ADIPOQ gene with serum adiponectin levels,  unstable  angina,  and  coronary artery disease. Biomolecules , 9 (10),
p.537.
https://doi.org/10.3390/biom9100537
Triwani,  T.  and  Saleh,  I.,  2015.  Single Nucleotide  Polymorphism  Promoter- 765g/C  Gen  Cox-2  Sebagai  Faktor
Risiko
Terjadinya
Karsinoma
Kolorektal. Biomedical  Journal  of Indonesia , 1 (1), pp.2-10.
Wahab,  C.  S.,  Putranto,  J.  N.  E.,  & Rochmawati, I. D. 2021. Polimorfisme COX-1  terhadap  Agregasi  Platelet pada Pasien Penyakit Jantung
Koroner. Journal  of  Pharmacy  and
Science , 6 (1), pp.31–35. https://doi.org/10.53342/pharmasci.v
6i1.203