Volume 5(1) 2022 (1-8)

## PENGARUH INDUKSI ALLOPURINOL TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGI
GINJAL MENCIT JANTAN ( Mus musculus ) STRAIN DDY
( THE EFFECT OF ALLOPURINOL INDUCTION ON KIDNEY HISTOPATHOLOGICAL
OF MALE MICE ( Mus musculus ) DDY STRAIN )

## Dian Fita Lestari*, Fatimatuzzahra, Agnes Petra Sianipar
Jurusan Biologi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Bengkulu, Jl. W.R.
Supratman, Kandang Limun, Bengkulu, Indonesia
E-mail korespondensi: dianfita@unib.ac.id

## Abstrak
Asam urat dalam tubuh disintesis dalam hepar  dan mengalir melalui darah menuju ginjal. Jumlah asam urat yang berlebih dapat mempengaruhi kinerja fungsi ginjal terutama pada fungsi filtrasi renal, absorbsi dan sekresi. Penggunaan obat allopurinol banyak digunakan masyarakat dalam menurunkan kadar asam urat darah. Tujuan dari penelitian ini untuk mengetahui efek induksi allopurinol terhadap gambaran histologi ginjal  mencit  jantan  ( Mus  musculus )  strain  DDY.  Metode  dalam  penelitian  ini  adalah  rancangan  acak lengkap dibagi menjadi 4 kelompok masing-masing 4 ekor mencit. Kelompok kontrol (K0) diberi Na-CMC 0,5%, kelompok I, II, III masing-masing diinduksi allopurinol 10 mg/kgBB, 20 mg/kgBB, dan 30 mg/kgBB selama  14  hari.  Induksi  allopurinol  dilakukan  dengan  cara  sonde  oral.  Berdasarkan  hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  terdapat  kerusakan  struktur  ginjal  berupa  pembengkakan  sel,  nekrosis,  hemoragi, kongesti,  dilatasi  sinusoid,  degenerasi  hidropis  dan  infiltrasi  leukosit.  Semakin  tinggi  induksi  dosis allopurinol yang diberikan pada mencit, maka kerusakan ginjal juga semakin parah. Hal ini menunjukkan bahwa allopurinol sebagai obat penurun asam urat memiliki efek nefrotoksik.

## Kata Kunci: allopurinol, histopatologi, nefrotoksik

## Abstract
Uric  acid  in  the  body  is  synthesized  in  the  liver  and  flows  through  the  blood  to  the  kidneys.  Excessive amounts  of  uric  acid  can  affect  the  performance  of  kidney  function,  especially  in  the  function  of  renal filtration,  absorption,  and  secretion.  The  use  of  the  drug  allopurinol  is  widely  used  by  the  community  in lowering blood uric acid levels. The purpose of this study was to determine the effect of allopurinol induction on the kidney histology of male mice (Mus musculus) strain DDY. The method in this study was a completely randomized design divided into 4 groups of 4 mice each. The control group (K0) was given 0.5% Na-CMC, groups I, II, III were induced by allopurinol 10 mg/kg BW, 20 mg/kg BW, and 30 mg/kg BW respectively for 14  days.  Allopurinol  induction  was  performed  by  means  of  an  oral  gavage.  Based  on  the  results  of  the study,  showed  that  there  is  damage  to  the  kidney  structure  in  the  form  of  cell  swelling,  necrosis, hemorrhage,  congestion,  sinusoidal  dilatation,  hydrophic  degeneration,  and  leukocyte  infiltration.  The higher the induction dose of allopurinol given to mice, the more severe the kidney damage. This shows that allopurinol as a uric acid-lowering drug has a nephrotoxic effect.
Keywords: allopurinol, histopathology, nephrotoxic .
Indigenous Biologi Jurnal pendidikan dan Sains Biologi 5(1) 2022

## PENDAHULUAN
Indonesia  termasuk  ke  dalam  negara  terbesar  keempat  didunia  yang  masyarakatnya menderita arthritis gout (penyakit asam urat/sendi). Di Indonesia, prevalensi penyakit ini terjadi di umur ≥ 75 tahun sebesar 54,8%, 55-64 tahun 45%, dan 65-74 tahun 51,9% (Riskesdas, 2013). Berdasarkan Riskesdas (2018), prevalensi penyakit sendi yang terjadi di Indonesia sebesar 7,3%, serta berdasar diagnosis atau gejala sebesar 24,7%.
Asam urat adalah sisa hasil akhir metabolisme purin, dapat berasal dari makanan yang masuk ke  tubuh  atau  dapat  juga  dari  pemecahan  protein  tubuh  serta  sel  tubuh  yang  rusak.  Jenis makanan banyak yang memiliki kandungan purin tinggi seperti kerang, ikan laut, jeroan, melinjo, ikan sarden, kangkung, kacang-kacangan, kembang kol, daun singkong, dan bayam (Dewi dan Asnita,  2016).  Jumlah  asam  urat  yang  berlebihan  dapat  memicu  terjadinya  radang  sendi  atau arthritis  gout.  Hal  ini  karena  adanya  gangguan  metabolisme  purin,  sehingga  terjadi  produksi jumlah asam urat berlebihan atau hiperurisemia. Penumpukan asam urat ini yang dapat berakibat radang dan pembengkakan sendi yang umumnya terjadi pada bagian lutut dan kaki (Kusumayanti dkk, 2014).
Menurut Damayanti (2012), penderita asam urat biasanya harus melakukan diet rendah purin, karena  dapat  menyebabkan  penumpukan  kristal  asam  urat  pada  sendi  hingga  dapat menyebabkan terjadinya batu ginjal. Hal ini juga diperkuat oleh Lantika (2018), dengan adanya gangguan dalam proses ekskresi dalam tubuh dapat menimbulkan asam urat berlebih di dalam ginjal  dan  menumpuk  pada  persendian.  Senyawa  asam  urat  diekskresikan  melalui  usus  dan ginjal, dimana pada sistem ginjal akan mengekskresikan sebanyak dua per tiga senyawa asam urat yang harus dieliminasi.
Hiperurisemia  merupakan  faktor  resiko  penting  pada  penyakit  ginjal  kronik,  kelainan metabolisme dan kardiovaskuler (Wen et al., 2020). Hal ini diperkuat oleh Wu et al., (2018) yang menyatakan  bahwa  ginjal  merupakan  organ  tubuh  penting  yang  berfungsi  untuk  menjaga keseimbangan asam urat dalam tubuh.
Allopurinol merupakan salah satu obat yang banyak digunakan dalam pengobatan penyakit asam  urat.  Kerja  allopurinol  dalam  tubuh  dengan  cara  menghambat  pembentukkan  asam  urat dari  prekursor  yaitu xantin dan hipoxantin .  Metabolisme  allopurinol  dalam  tubuh  akan  menjadi oksipurinol ( alozantin ) yang memiliki efek sebagai inhibitor kerja enzim xantin oksidase (Price and Wilson,  2005).  Namun,  menurut  Smart  (2014)  allopurinol  memiliki  efek  samping,  seperti mengantuk,  demam,  sakit  kepala,  mual,  muntah,  dan  diare.  Selain  itu,  pengkonsumsian allopurinol dapat menyebabkan terjadinya reaksi hipersensitivitas, urtikaria, eksfoliatif.
Berdasarkan latar belakang tersebut, maka tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efek  pengaruh  dari  induksi  allopurinol  berbagai  dosis  terhadap  gambaran  histopatologi  ginjal pada mencit jantan ( Mus musculus ) strain DDY.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  sudah mendapatkan  persetujuan dari komisi  etik  hewan Universitas  Bengkulu dengan  Nomor  48/KEH-LPPM/EC/2021.  Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  yaitu mikroskop,  optilab,  dissecting kit, kandang mencit,  botol minum mencit, mikrotom, kuas,  oven, glass slide, deck glass, cawan petri, gelas beaker, lampu bunsen. Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  yaitu  mencit,  sekam  padi,  pakan  mencit,  allopurinol,  akuades,  dan  alkohol bertingkat, fiksatif  NBF 10%,  NaCl  0,9%,  CMC-Na,  parafin,  toluol,  xylol,  pewarna  hematoksilin eosin, dan canada balsam.
a.  Pembuatan suspensi CMA-Na CMC-Na ditimbang sebanyak 0,5 gram lalu ditambahkan dengan aquades 100 mL.
b.  Pembuatan suspensi Alluporinol

## Indigenous Biologi
Jurnal pendidikan dan Sains Biologi 5(1) 2022
Tablet  alluporinol  ditimbang  dan  dihitung  berat  rata-ratanya  berdasarkan  dosis  yang diinduksikan ke mencit. Setelah itu tablet digerus dan dilarutkan dengan larutan Na-CMC 1% hingga 10 mL.
c.  Perlakuan hewan uji mencit
Mencit  yang  digunakan  yaitu  mencit  jantan  galur  DDY  yang  berusia  10-12  minggu  dengan berat badan sekitar 26-32 gram. Mencit diaklimatisasi selama 7 hari kemudian ditimbang berat badannya.  Mencit  dibagi  ke  dalam  4  kelompok  perlakuan,  masing-masing  dengan  ulangan sebanyak 4 individu, yaitu:
1.  Kelompok 0 (K0) sebagai kelompok kontrol tanpa induksi allopurinol (Na-CMC 0,5%); 2.  Kelompok 1 (K1) diinduksi allopurinol dengan dosis 10 mg/kgBB;
3.  Kelompok 2 (K2) diinduksi allopurinol dengan dosis 20 mg/kgBB;
4.  Kelompok 3 (K3) diinduksi allopurinol dengan dosis 30 mg/kg BB.
Mencit diberi perlakuan induksi allopurinol dengan sonde oral selama 14 hari. Pada hari ke-14 mencit  ditimbang  berat  badan  akhir  lalu  mencit  di  eutanasi  dengan  cara  dislokasi  leher kemudian dilakukan pembedahan.

## d.  Tahap pembuatan preparat histologi
Ginjal yang telah diambil dari tubuh mencit lalu difiksasi menggunakan NBF10% selama 24 jam,  lalu  organ  dilakukan  washing  menggunakan  alkohol  70%.  Tahap  selanjutnya  organ  di dehidrasi  menggunakan  alkohol  bertingkat  (70%,  80%,  90%  dan  absolut)  masing-masing selama 30 menit.
Proses  berikutnya  yaitu  penjernihan  dengan  menggunakan  toluol  selama  12  jam.  Organ lalu dimasukkan ke dalam  oven yang sebelumnya sudah disiapkan parafin cair sebanyak 4 kali  pengulangan  selama  45  menit  agar  parafin  masuk  ke  dalam  jaringan  lalu  dilakukan embedding menggunakan parafin cair yang dituangkan dalam cetakan dan organ dimasukkan dalam cetakan tersebut dan didiamkan selama kurang lebih 12 jam agar mengeras.
Selanjutnya  dilakukan  penempelan  pada  blok  kayu  dan  dilakukan  proses sectioning (pemotonga n)  menggunakan  mikrotom  dengan  ukuran  5μm,  lalu  menempelkan  pita  pada gelas  benda  yang  telah  diolesi  dengan  albumin  meyer  sebelumnya.  Tahap  berikutnya deparafinasi dengan memasukkan gelas benda ke xylol selama 2 jam. Preparat lalu dilakukan rehidrasi dengan alkohol bertingkat sebelum dilakukan pewarnaan dengan hematoksilin eosin. Setelah diwarnai, preparat dilakukan dehidrasi menggunakan alkohol bertingkat kembali lalu dimounting dengan pemberian canada balsam dan ditutup dengan deck glass . Pengamatan histologi menggunakan optilab.

## e.  Analisis Data
Data  histopatologi  yang sudah  didapatkan  dianalisis  secara  deskriptif kualitatif  berdasarkan perubahan struktur jaringan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini  dilakukan  penimbangan  berat  awal  mencit  dan  akhir  mencit  sebelum dilakukan pembedahan. Berikut ini merupakan hasil rerata berat badan mencit setiap kelompok perlakuan. Berdasarkan hasil penelitian (Gambar 1) menunjukkan bahwa kelompok mencit yang kontrol  (K0)  terjadi  penambahan  berat  badan  sekitar  0,23  gram.  Sedangkan  pada  kelompok perlakuan  mengalami  penurunan  berat  badan  yang  cukup  banyak.  Pada  kelompok  perlakuan dosis  10mg/kgBB  mengalami  penurunan  rata-rata  4,72  gram,  kelompok  perlakuan  dosis 20mg/kgBB  mengalami  penurunan  rata-rata  7,24  gram,  sedangkan  kelompok  perlakuan  dosis 30mg/kgBB  mengalami  penurunan  berat  badan  rata-rata  terbanyak  hingga  9,29  gram.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  induksi  obat  menggunakan  allopurinol  dapat  menyebabkan  stres  pada
Indigenous Biologi Jurnal pendidikan dan Sains Biologi 5(1) 2022 mencit  sehingga  mengalami  penurunan  nafsu  makan,  serta  hal  ini  dapat  disebabkan  karena allopurinol akan menyebabkan stres pada mencit.
Gambar 1 . Rerata berat badan mencit sebelum dan setelah perlakuan
Mardiati  dan  Sitasiwi  (2016)  menyatakan  bahwa  pertambahan  berat  badan  individu dipengaruhi oleh faktor nutrisi dimana zat gizi dalam pakan masuk ke dalam tubuh. Magfirah dan Christin  (2020)  juga  menyatakan  bahwa  perubahan  berat  badan  secara  nyata  merupakan indikator yang paling mudah terlihat dan menjadi indikator awal adanya efek toksik dari sampel uji yang diberikan. Hal ini menunjukkan bahwa allopurinol memiliki efek terhadap penurunan berat badan pada mencit.
Selain  berat  badan,  dilakukan  penimbangan  pada  berat ginjal  mencit.  Ginjal  sebagai  organ penting dalam eliminasi produk sisa metabolisme endogen maupun  metabolisme  xenobiotika. Dengan perubahan berat  organ  menjadi  salah satu  indikator  adanya  perubahan  pada  sel- sel  organ    akibat    paparan    bahan    kimia  (Nallakrishna,  2015).  Variasi  berat  ginjal  sangat dipengaruhi oleh berat badan, usia, intake makanan/minuman dan paparan senyawa toksik dan faktor  abnormalitas ginjal  itu  sendiri.  Paparan  senyawa  toksik  pada ginjal  dapat  menyebabkan perubahan berat ginjal. Menurut Tumbol et al ., (2018) menyatakan bahwa perubahan berat ginjal disebabkan  terjadinya  akumulasi  cairan  dan  senyawa  toksik  dalam  sel-sel  ginjal  yang menyebabkan terjadinya perubahan bobot ginjal. Berdasarkan Gambar 2 menunjukkan kenaikan berat  ginjal  pada  kelompok  perlakuan,  hal  ini  disebabkan  oleh  adanya  pembengkakan  sel-sel pada jaringan ginjal. Terjadi peningkatan ukuran ginjal juga akibat dari pembesaran glomerulus, dilatasi tubulus dan pembesaran kapsula bowman.
Gambar 2. Rerata berat ginjal mencit pada setiap kelompok perlakuan
Gambar 3 dapat dilihat bahwa pada kelompok kontrol (K0) memiliki gambaran histologi yang normal, namun pada kelompok 1, 2, dan 3 menunjukkan bentuk sel ginjal mengalami perubahan, antara  lain  adanya  kongesti,  pengerutan  glomerulus  dan  pelebaran  ruang  kapsula  bowman (edema ruang bowman), hemoragi, degenerasi hidropis, kerusakan lumen, dilatasi tubulus, dan nekrosis.
0 10 20 30 40 K0 K1 K2 K3
RERATA BERAT BADAN (Gram)
BB AWAL BB AKHIR Linear (BB AKHIR)
0.18 0.2 0.22 K0 K1 K2 K3 Berat Ginjal (gram)

## Indigenous Biologi
Jurnal pendidikan dan Sains Biologi 5(1) 2022
Gambar 3. Gambaran histologi organ ginjal dengan perbesaran 100x. Keterangan: a. K0 (kontrol), b. K1 (10mg/kg/BB), c. K2 (20mg/kg/BB), dan d. K3 (30mg/kg/BB)
Pada gambar 4 dengan perbesaran mikroskop 400x menunjukkan struktur ginjal yang lebih jelas. Pada gambar 4A menunjukkan struktur histologi ginjal yang normal, sedangkan kerusakan struktur jaringan pada organ ginjal juga bertambah seiring dengan dosis yang diinduksi ke mencit. Hal ini dapat dilihat pada gambar 4B-4D yang menunjukkan perubahan struktur histologi organ ginjal.
Gambar 4. Gambaran histopatologi organ ginjal dengan perbesaran 400x. a. K0 (kontrol), b. K1 (10mg/kg/BB), c. K2 (20mg/kg/BB), dan d. K3 (30mg/kg/BB). Keterangan gambar A (normal): g
(glomerulus), kb (kapsul bowman), rb (ruang bowman), tp (tubulus proksimal), td (tubulus distal), tk (tubulus kolektivus). Keterangan B-D: dh (degenerasi hidropik), e (edema ruang bowman), il (infiltrasi leukosit), kl (kerusakan lumen), dt (dilatasi tubulus), k (kongesti), h (hemoragi), pg (penyusutan glomerulus).
Perubahan  struktur  jaringan  ginjal  yang  dapat  diamati  pada  kelompok  perlakuan  yaitu terjadinya  edema  pada  ruang  bowman.  Edema  dapat  ditandai  oleh  perluasan  ruang  bowman karena  berisi  cairan.  Hal  ini  karena  adanya  gangguan  keseimbangan  normal  cairan  darah, interstisium, dan limfatik. Pada kelompok perlakuan 3 (dosis 30mg/kgBB) menunjukkan adanya edema yang terbesar. Selain itu, juga nampak adanya pengerutan glomerulus yang lebih besar, dibandingkan kelompok perlakuan 1 dan 2.
Kelompok perlakuan 3 (K3) menunjukkan terjadinya hemoragi yang ditandai dengan keluarnya darah  dalam  vaskular  akibat  dari  kerusakan  dinding  vaskular.  Penyebab  hemoragi  jaringan menurut  McGavin  dan  Zachry  (2007)  karena  adanya  paparan  toksik,  trauma,  infeksi  agen infeksius,  serta  dapat  juga  defisiensi  vitamin  C.  Serta  pada  organ  yang  mengalami  hemoragi berat, dapat ditemukan penggumpalan darah serta sel nekrosis (Suhita et al ., 2013).
Degenerasi  hidropis  merupakan  salah  satu  ciri  kerusakan  berupa  sel  mengalami pembengkakan hingga dua kali lipat dari normal, bersifat reversibel. Hal ini banyak terlihat pada K3, namun pada K1 (dosis 10mg/kgBB) juga sudah menunjukkan gejala degenerasi hidropis ini. Degenerasi  hidopis  ini  memiliki  gambaran  vakuola  yang  berisi  air  dan  tidak  terdapat  lemak sehingga  seringkali  terlihat  adanya  ruangan-ruangan  jernih  di  sitoplasma  (Almunawati, et  a l., 2017).  Untuk  menjaga  kestabilan  lingkungan  internal  maka  sel  harus  mengeluarkan  energi metabolik  untuk  memompa  ion  natrium  keluar  dari  membran  dan  ion  kalium  masuk  ke  dalam membran. Hal ini akan menyebabkan pembengkakan di mitokondria dan pembesaran retikulum endoplasma.  Kelanjutan  dari  kerusakan  degenerasi  hidropis  yaitu  berupa  degenerasi  lemak. Fahrimal et  al .,  (2016)  memperkuat  bahwa  degenerasi  sel  diakibatkan  karena  gangguan metabolik,  sehingga  menyebabkan  penimbunan  bahan-bahan  secara  intraseluler  maupun ekstraseluler  hingga  terjadi  kematian  sel  dan  sebagai  tanda  dimulainya  kerusakan  sel  karena adanya toksin.
Sel nekrosis juga banyak ditemukan pada kelompok perlakuan baik pada K1, K2 maupun K3, kejadian  ini  dapat  dilihat  berupa  nekrosis  hingga  piknosis.  Nekrosis  dapat  ditandai  dengan melisutnya inti sel sehingga sel akan nampak membesar dan lebih gelap. Nekrosis merupakan kematian  sel  karena  adanya  kerusakan  sel  secara  akut.  Hingga  akhirnya  sel  cenderung  akan melakukan apoptosis baik dari sel itu sendiri maupun dari jaringan disekitar atau dari sistem imun. Tanda  kematian  sel  banyak  dijumpai  pada  kelompok  perlakuan  3  (K3),  dimana  sel  yang mengalami nekrosis ditemukan dalam jumlah yang besar.  Hal ini diperkuat  oleh  Mandia et  al ., (2013)  bahwa  jika  semakin  lama  organ  ginjal  terpapar  oleh  senyawa  toksik,  maka  jumlah  sel jaringan organ ginjal yang mengalami nekrosis semakin besar.
Pada kelompok perlakuan juga mengalami dilatasi tubulus yang dapat terjadi akibat obstruksi tubulus  karena  iskemia.  Zat  yang  bersifat  toksik  akan  menunjukkan  adanya  gambaran mikroskopis  berupa  degenerasi  pada  sel  tubulus.  Perubahan  struktur  jaringan  yang  juga ditemukan  pada  interstisial  adalah  kongesti  yang  merupakan  pembendungan  darah  di  dalam pembuluh  darah.  Serta  ditemukan  adanya  infiltrasi  leukosit  pada  beberapa  jaringan,  yang menunjukkan adanya zat asing yang masuk dalam jaringan tubuh.

## Indigenous Biologi
Jurnal pendidikan dan Sains Biologi 5(1) 2022
Berdasarkan  gambaran  histopatologi,  hal  ini  menunjukkan  bahwa  semakin  tinggi  dosis allopurinol yang diberikan,  maka kerusakan struktur  sel dan jaringan pada ginjal juga semakin tinggi. Beberapa jenis obat yang diedarkan dalam sirkulasi sistemik akan dibawa ke ginjal dalam kadar  yang  cukup  tinggi,  sehingga  berakibat  pada  proses  perubahan  struktur  dari  ginjal, khususnya pada tubulus ginjal karena sebagai tempat terjadinya reabsorpsi dan ekskresi dari zat toksik (Windhartono dan Sasmito, 2013). Hal ini menunjukkan bahwa respons toksik pada suatu jaringan atau organ yang dihasilkan akan semakin besar seiring dengan semakin tingginya dosis atau konsentrasi suatu zat atau senyawa yang masuk ke tubuh.

## KESIMPULAN
Induksi  allopurinol  sebanyak  10mg/kgBB,  20mg/kgBB  dan  30mg/kgBB  pada  mencit  jantan selama 14 hari berdasarkan gambaran histopatologinya dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang  meliputi  degenerasi  hidropik,  edema  ruang  bowman,  infiltrasi  leukosit,  kerusakan  lumen, dilatasi  tubulus, kongesti,  hemoragi  serta  terjadi penyusutan glomerulus. Semakin  besar  dosis allopurinol yang diinduksikan, maka semakin banyak pula kerusakan jaringan ginjal mencit.

## SARAN
Perlu adanya penelitian lebih lanjut mengenai efek penggunaan allopurinol pada beberapa organ tubuh serta penggunaan bahan alami dalam pengobatan asam urat. Serta analisis data secara deskriptif kuantitatif pada penelitian selanjutnya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terima kasih kepada Penelitian Pembinaan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Bengkulu Tahun 2021 dengan Nomor Kontrak 1966/UN30.12/HK/2021.

## DAFTAR PUSTAKA
Almunawati, Budiman H., dan Aliza D. 2017. Histopatologi Ginjal Tikus Putih ( Rattus norvegicus ) yang Diinjeksi Formalin. JIMVET 01(3): 424-431. Damayanti. 2012. Panduan Lengkap Mencegah & Mengobati Asam Urat . Yogyakarta: Araska. Dewi,  A.  P,  dan  Asnita,  L.  2016. Buku  Ajar  Perawatan  Lansia  Penderita  Nyeri  Sendi  Dalam Keluarga dan Masyarakat. Riau: Ur Press.
Kusumayanti  D.,  Wiardani,  NK.,  dan  Sugiani,  PPS.  2014.  Diet  Mencegah  dan  Mengatasi Gangguan Asam Urat. Jurnal Ilmu Gizi 5 (1): 69 – 78.
Lantika,  T.  2018. Gambaran  Kadar  Asam  Urat  pada  Lansia  di  Panti  Sosial  Tresna Werdha"Teratai"  Jalan  Sosial  Km  6  Kecamatan  Sukarami  Palembang  Tahun  2018 [Skripsi] . Palembang: Poltekkes Kemenkes Palembang Magfirah,  dan  Christin,  V.  2020.  Analisis  Profil  Bobot  Badan  Tikus  dan  Gejala  Toksis  Pada Pemberian  Ekstrak  Etanol  Daun  Parang  Romang  ( Boehmeria  virgata )  Terhadap  Tikus Putih ( Rattus novergicus ). Jurnal Farmasi Galenika 6 (1): 1-6.
Mandia, S., Marusin N., dan Santoso P. 2013. Analisis histologis ginjal ikan Asang (Osteochilus hasseltii ) di danau Maninjau dan Singkarak, Sumatera Barat. Jurnal Biologi Universitas Andalas (J. Bio. Ua .) 2 (3): 194-200.
McGavin, M.D., and Zachary JF. 2007. Pathologic Basis of Veterinary Disease . 4 th ed. Mosby Elsevier: USA.
Indigenous Biologi Jurnal pendidikan dan Sains Biologi 5(1) 2022
Nallakrishna, I.P.A., Purwani, S.T.D., Kardena, I.M., Sudiarta, I.W., dan Ariantari, N.P. 2015. Efek Pemberian Ekstrak Etanol Daun Spondias pinnata Terhadap Berat Organ Ginjal Mencit Betina. Jurnal Farmasi Udayana 4 (2): 33-36. RISKESDAS. 2018. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan. Smart A. 2014. Rematik Dan Asam Urat Cetakan IV. Yogyakarta: A plus Books. Suhita, R.P.L.N., I.W. Sudira., dan I.B.O. Winaya. 2013. Histopatologi Ginjal Tikus Putih Akibat Pemberian Ekstrak Pengagan ( Centella asiatica ) Peroral. Artikel Veteriner Udayana 5 (2): 71-78.
Tumbol, M.V.L, Rambi E.V., dan Mamuaya T. 2018. Pengaruh Pemberian Ekstrak Etanol Kulit Batang  Pakoba  ( Tricalysia  Minahassae )  Terhadap  Gambaran  Histopatologi  Hepar  Dan Ginjal Pada Tikus Putih Jantan (Rattus Norvegicus). Jurnal KESMAS 7 (5): 1-16.
Wen S., Wang D., Yu H., Liu M., Chen Q., Bao R., Liu L., Zhang Y., and Wang T. 2020. The Time- Feature of Uric Acid Excretion in Hyperuricemia Mice Induced by Potassium Oxonate and Adenine. International Journal of Molecular Sciences 21 (5178): 1-12.
Windhartono,  Z.K.  dan  Sasmito  E..  2013.  Pengaruh  infusa  wortel  ( Daucus  carota l.)  terhadap histopatologi ginjal tikus jantan yang  diinduksi uranium. Jurnal Kedokteran Yarsi 21 (1): 33-40.
Wu Y., Wang Y., Ou J., Wan Q., Shi L., Li Y., He F., Wang H., He L., and Gao J. 2018. Effect and Mechanism  of  ShiZhiFang  on  Uric  Acid  Metabolism  in  Hyperuricemic  Rats. Evidence- Based Complementary and Alternative Medicine 2018 : 1-11.