## Narrative Review : Aktivitas Antidiabetes Tanaman Tradisional Di Pulau Jawa
Cita Primada Hari Anugrahini, Arifah Sri Wahyuni* Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Jl. A Yani, Surakarta, Indonesia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Jl. A Yani, Surakarta, Indonesia *E-mail: Arifah.wahyuni@ums.ac.id
Received: 28 Juni 2021; Accepted: 13 Oktober 2021; Published: 25 Oktober 2021

## Abstrak
Diabetes mellitus merupakan gangguan metabolisme karbohidrat yang ditandai dengan hiperglikemi yaitu kadar glukosa plasma 2 jam setelah Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) ≥ 200 mg/dL dan glukosa darah puasa ≥ 126 mg/dL, terjadi karena tubuh kekurangan hormon insulin absolut maupun relatif. Saat ini obat tradisional  telah  banyak  digunakan  oleh  masyarakat  karena  mahalnya  atau  tidak  tersedianya  obat modern/sintetis  dan  kepercayaan  bahwa  obat  tradisional  lebih  aman.  Masyarakat  Pulau  Jawa  telah memanfaatkan tanaman tradisional untuk mengobati berbagai macam penyakit, termasuk diabetes mellitus. Penyusunan narrative review ini dengan pencarian artikel dari database google schoolar menggunakan kata kunci  “ antidiabetic  and  rats  and  ethanol  and  java” dan  “ plants  and  secondary  metabolites  and antidiabetic ”.  Kriteria  inklusi  yang  ditetapkan  adalah  artikel  yang  dipublikasi  pada  tahun  2014  –  2020 membahas uji in vivo tanaman antidiabetes di Pulau Jawa, senyawa metabolit sekunder yang bertanggung jawab terhadap aktivitas  antidiabetes dan dapat diunduh full  text .  Hasil  skrining literature didapatkan 15 tanaman yang memiliki aktivitas antidiabetes karena adanya senyawa metabolit sekunder golongan alkaloid, flavonoid, fenolik, glikosida, dan poliketida yaitu aloe-emodin, aloin, annonaine, artoflavon, asiaticoside, brazilin,  charantin,  curcumin,  dihydromyricetin,  epigallocatechin-3-O-gallate,  eugenol,  kaempferol, momordicin,  morindone,  moringine,  quercetin-3-O-glucosidase,  quercetin-3-O-α-L-arabinofuranoside, quercetin-3-rhamnoside dan 6-gingerol .  Senyawa  tersebut  memiliki  mekanisme  antidiabetes  melalui penghambatan  enzim  α-glukosidase  dan  α-amilase,  penghambatan  enzim  DPP-IV,  dan  peningkatkan translokasi GLUT-1 dan GLUT-4.
Kata Kunci : antidiabetes, tikus, etanol, Jawa, tanaman, metabolit sekunder

## Abstract
Diabetes mellitus, metabolic disorders marked by hyperglycemic, plasma glucose levels 2 hours after Oral Glucose  Tolerance  Test  (TTGO) ≥ 200  mg/dL  and  fasting  blood  glucose ≥ 126  mg/dL,  occur  due  to absolute or relative lack of insulin hormone. Currently, traditional medicines have been widely used by the community because of the high cost or the unavailability of modern / synthetic drugs and the belief that traditional  medicines  are  safer.  The  people  of  Java  island  have  used  traditional  plants  to  treat  various diseases, including diabetes mellitus. The compilation of this narrative review is by searching for articles from the Google Schoolar database using the keywords "antidiabetic and rats and ethanol and java" and "plants and secondary metabolites and antidiabetic". The inclusion criteria set were articles published in 2014 - 2020 discussing the in vivo test of antidiabetic plants on Java Island, secondary metabolites which are responsible for antidiabetic activity and can be downloaded in full text. The screening results showed that 15 plants had antidiabetic activity due to the presence of secondary metabolites of alkaloids, flavonoids, phenolics, glycosides  and polyketides, namely aloe-emodin,  aloin, annonaine, artoflavones, asiaticoside, brazilin,  charantin,  curcumin,  dihydromyricetin,  epigallocatechin-3  -  O-gallate,  eugenol,  kaempferol, momordicin,  morindone,  moringine,  quercetin-3-O-glucosidase,  quercetin-3-O-α-L-arabinofuranoside, quercetin-3-rhamnoside and 6-gingerol. These compounds have antidiabetic inhibition of α-glucosidase and α-amylase enzymes, inhibition of DPP-IV enzymes, and increase translocation of GLUT-1 and GLUT-4. Keywords: antidiabetic, rats, ethanol, Java, plants, secondary metabolites.

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  adalah  kelainan metabolik  yang  ditandai  dengan  resistensi insulin, sekresi insulin yang tidak mencukupi, atau  keduanya.  Manifestasi  klinis  dari
gangguan ini adalah hiperglikemia (Triplitt et al.,  2017).  Diagnosis  diabetes  mellitus berdasarkan  data  laboratorium  yaitu  kadar glukosa  plasma  2  jam  setelah  Tes  Toleransi Glukosa Oral (TTGO) ≥ 200 mg/dL, glukosa
darah  puasa ≥ 126  mg/dL,  dan  HbA1c ≥ 6,5% (Soelistijo et al., 2015). Hormon insulin dihasilkan  oleh  sel  beta  kelenjar  pankreas, berfungsi menstimulasi masuknya glukosa ke dalam sel dan menyimpan kelebihan glukosa dalam  hati  (liver)  dalam  bentuk  glikogen (Hasanah,  2013).  Pada  DM  tipe  1  hormon insulin tidak diproduksi karena kerusakan sel β pankreas, sedangkan pada DM tipe 2 terjadi gangguan progresif sekresi insulin oleh sel β pankreas  dan  penurunan  sensitivitas  insulin pada target jaringannya (Bharti et al., 2018). Pengobatan  diabetes  mellitus  yang  telah  ada yaitu  menggunakan  obat  hipoglikemik  oral (OHO) golongan sulfonilurea, glinid, biguanid,  thiazolidindion,  acarbose,  dan suntikan  insulin  (Ndraha,  2014)  yang memiliki  mekanisme  kerja  meningkatkan sekresi  insulin  oleh  sel  β  pankreas, mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis),  memperbaiki  ambilan glukosa  di  jaringan  perifer,  menurunkan resistensi  insulin  dengan  meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa, memperlambat  absorbsi  glukosa  dalam  usus halus,  dan  menghambat  sekresi  glukagon (Soelistijo  et  al.,  2015).  Obat  sintetis umumnya  memiliki  satu  target  dan  bekerja pada  reseptor  tertentu  untuk  satu  penyakit, keterlibatan  beberapa  senyawa  aktif  yang menargetkan  beberapa  mekanisme  aksi  lebih bermanfaat  (Li  and  Zhang,  2013).  Tanaman tradisional  merupakan  obat  multi  komponen dengan beberapa  senyawa  aktif yang  bekerja multi  target  dan  memberikan  pengobatan bersifat menyeluruh sehingga lebih menguntungkan secara farmakologis (Rosyadah et al., 2017). Tanaman tradisional diharapkan  dapat  dikembangkan  menjadi fitofarmaka  yaitu  obat  dari  bahan  alam  yang khasiatnya  jelas  dan  terbuat  dari  bahan  baku terstandar (Dewoto, 2007).
Indonesia  merupakan  negara  dengan iklim  tropis,  memiliki  keanekaragaman tanaman  dengan  berbagai  khasiat.  Terutama masyarakat Pulau Jawa yang telah memanfaatkan  tanaman  tradisional  untuk mengobati berbagai macam penyakit,
termasuk  diabetes  mellitus  (Lans,  2006). Menurut World  Health  Organization  (WHO) pada  tahun  2008,  sekitar  80%  penduduk  di dunia  menggunakan  obat  tradisional  untuk kebutuhan kesehatan primernya karena mudah didapat di lingkungan sekitar dan biaya yang relatif rendah (Josephat et al., 2019). Aktivitas antidiabetes tanaman karena adanya senyawa metabolit sekunder golongan fenolik, flavonoid, alkaloid, dan steroid pada tumbuhan tradisional (Ebrahimi et al., 2017). Metabolit  sekunder  adalah  senyawa  yang dibutuhkan,  namun  tidak  vital  peranannya pada tanaman. Pada metabolit sekunder, tahap biosintesis, substrat dan produknya khas untuk tiap  famili  dan  spesies.  Senyawa  metabolit sekunder tumbuhan memiliki banyak manfaat bagi  manusia  diantaranya  sebagai  obat diabetes  (Julianto,  2019).  Studi  literatur  ini bertujuan untuk menganalisis tanaman tradisional di Pulau Jawa dan mendeskripsikan senyawa metabolit sekunder yang berkhasiat sebagai antidiabetes sehingga dapat dikembangkan lebih lanjut sebagai agen pengobatan diabetes mellitus.

## METODE PENELITIAN
Penyusunan narrative  review ini dengan pencarian artikel dari database google schoolar,  proses  penelusuran  ekstrak  etanol tanaman dengan aktivitas antidiabetes menggunakan  kata  kunci “antidiabetic  and rats  and  ethanol  and  java” .  Pencarian senyawa  metabolit  sekunder  pada  tanaman dengan  kata  kunci “plants  and  secondary metabolites and antidiabetic”. Kriteria inklusi yang ditetapkan adalah artikel yang dipublikasi  pada  tahun  2014  –  2020 membahas uji in vivo tanaman antidiabetes di Pulau Jawa, senyawa metabolit sekunder yang bertanggung jawab terhadap aktivitas antidiabetes  dan  dapat  diunduh full  text . Skrining  dilakukan  dengan  membaca  judul dan  abstrak.  Pencarian  menggunakan  kata kunci, digunakan 15 tanaman dengan aktivitas antidiabetes.  Artikel  yang  diunduh  disimpan di  Mendeley  dengan  membuat  folder  baru, dikaji dan dianalisis aktivitas antidiabetes dan
senyawa metabolit sekunder dari 15 tanaman tersebut.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tumbuhan  Tradisional  di  Pulau  Jawa yang Berkhasiat Sebagai Antidiabetes
Indonesia  adalah  negara  yang  kaya sumber daya alam, beragam tumbuhan hidup di  Indonesia,  terutama  di  Pulau  Jawa ditemukan  beberapa  tumbuhan  berkhasiat antidiabetes  (Sinurat,  2018).  Hal  ini  karena adanya kandungan senyawa metabolit sekunder, yang merupakan sumber penting zat kimia dengan efek terapeutik yang potensial. Pada berbagai negara maju, pemicu peningkatan  penggunaan  obat  tradisional adalah usia harapan hidup yang lebih panjang, adanya  kegagalan  penggunaan  obat  sintetik untuk penyakit tertentu, dan kemudahan akses informasi  mengenai  obat  herbal  yang luas  di seluruh dunia (Senthil et al., 2011).
Pengobatan tradisional antidiabetes berasal  dari  berbagai  bagian  tanaman  yaitu
akar, batang, biji, bunga, daun, ataupun kulit kayu.  Bagian  dari  tumbuhan  tersebut mengandung  senyawa  metabolit  sekunder terdiri  dari  empat  golongan  utama,  yaitu steroid,  flavonoid,  alkaloid,  dan  terpenoid (Yuningtyas  et  al.,  2017).  Dari  hasil  studi literatur ini didapatkan 15 tanaman tradisional dengan kandungan senyawa metabolit sekunder alkaloid, flavonoid, fenolik, glikosida,  poliketida,  saponin,  steroid,  tanin, dan  terpenoid  yang  memiliki  mekanisme antidiabetes yang terdapat pada Tabel 1.
Senyawa Aktif dalam Tanaman Tradisional  di  Pulau  Jawa  dengan  Aktivitas Antidiabetes

## Flavonoid
Flavonoid  adalah  kelompok  senyawa fenolik  terbesar  yang  terdapat  di  alam. Banyaknya jenis senyawa golongan flavonoid karena  variasi  pada  tingkat  hidroksilasi, alkoksilasi  dan  glikosilasi  pada  struktur senyawanya.  Flavonoid  memiliki  kerangka dasar terdiri dari 15 atom karbon membentuk
Tabel 1. Ekstrak Etanol Tanaman Tradisional di Pulau Jawa yang Berkhasiat Sebagai Antidiabetes Nama Latin Nama Lokal Bagian Tanaman Kandungan Senyawa Referensi Aloe vera Lidah buaya Daging buah Glikosida dan Poliketida (Wanadiatri, 2018) Annona muricata Sirsak Daun Alkaloid dan flavonoid (Gumelar et al. , 2017) Artocarpus altilis Sukun Daun Flavonoid (Tandi et al. , 2018) Averrhoa bilimbi L. Belimbing wuluh Daging buah Flavonoid (Masaenah et al. , 2019) Caesalpinia sappan Secang Inti kayu Fenolik (Wediasari et al. , 2020) Centella asiatica L. Pegagan Daun Glikosida (Maulida et al. , 2019) Curcuma longa L. Kunyit Umbi kunyit Fenolik (Essa et al. , 2019) Ipomoea batatas L. Ubi jalar kuning Batang dan daun Glikosida (Haryoto and Nur’aini, 2018) Momordica charantia Pare Buah Glikosida (Haryoto and Afifah, 2019) Morinda citrifolia l.. Mengkudu Daging buah Poliketida (Zega et al. , 2016) Moringa oleifera L. Kelor Daun Alkaloid (Aini, 2019) Ocimum basilicum L. Kemangi Daun Fenolik (Tandi et al. , 2019) Persea americana M. Alpukat Biji Flavonoid (Patala et al. , 2020) Psidium guajava L. Jambu biji Daun Glikosida (Guspratiwi et al. , 2019) Zingiber officinale Jahe Akar Fenolik (Ibrahim et al. , 2020)
susunan C6-C3-C6 (Julianto, 2019).
Flavonoid  berasal  dari  proses  biosintesis kombinasi jalur asam shikimat dan asilpolimalonat  (Tewari  and  Tiwari,  2018). Senyawa golongan flavonoid seperti artoflavon, dihydromyricetin, epigallocatechin-3-O-gallate, dan kaempferol memiliki mekanisme antidiabetes yang beragam.

## Alkaloid
Alkaloid adalah metabolit sekunder yang bersifat basa, biasanya mengandung satu atau lebih  atom  nitrogen  (biasanya  dalam  cincin heterosiklik) dan memiliki aktivitas fisiologis pada  manusia  dan  hewan  (Julianto,  2019). Selain  atom  karbon,  hidrogen,  dan  nitrogen, alkaloid  juga  dapat  mengandung  oksigen, sulfur, dan unsur lain seperti klorin, brom, dan
fosfor  (Tewari  and  Tiwari,  2018).  Senyawa metabolit sekunder golongan alkaloid terdapat pada  berbagai  tanaman  yaitu annonaine dan moringine memiliki aktivitas antidiabetes.
Fenolik
Fenolik adalah senyawa metabolit sekunder  yang  terdapat  pada  tumbuhan dengan ciri-ciri memiliki cincin aromatik yang mengandung  satu  atau  lebih  gugus  hidroksi (OH)  (Julianto,  2019).  Kandungan  metabolit sekunder brazilin, curcumin, eugenol, dan 6- gingerol memiliki aktivitas antidiabetes.

## Glikosida
Glikosida  adalah  senyawa  metabolit sekunder yang berikatan dengan senyawa gula melalui  ikatan  glikosida.  Bagian  gula  pada suatu glikosida terikat pada atom C anomerik membentuk ikatan glikosida. Glikosida dapat
Tabel 2. Senyawa Metabolit Sekunder pada Tanaman dengan Efek Antidiabetes melalui
penghambatan enzim α- amilase & α-glukosidase Mekanisme Molekuler Golongan  Senyawa Sumber Tanaman IC50 Referensi Menghambat enzim α- amilase & α- glukosidase Flavonoid Artoflavon Sukun ( Artocarpus altilis ) 8,8 µg/mL (Jenis et al. , 2019) Epigallocatechin- 3- O- gallate Alpukat (Persea americana Mill.) 0,077 & 0,116 µg/mL (Oboh et al. , 2014) Alkaloid Annonaine Sirsak (Annona muricata) 1,846 & 1,623 µg/mL (Agu et al. , 2019) Moringine Kelor ( Moringa oleifera L.) 52,5 & 33,4 µg/mL (Khan et al. , 2017) Fenolik Curcumin Kunyit ( Curcuma Longa ) 48,49 µg/mL (Puneeth and Chandrashekariah , 2015) Eugenol Kemangi ( Ocimum basilicum L.) 5 µg/mL (Singh et al. , 2016) Glikosida Aloin Lidah Buaya (Aloe vera) 2,2 µg/mL (Ghamari et al. , 2013) Asiaticoside Pegagan (Centella asiatica) 36,13 µg/mL (Rina et al. , 2020) Charantin Pare ( Momordica charantia ) 40,17 ppm (Kusuma and Sugiyanto, 2020) Quercetin-3-O- glucosidase Ubi jalar kuning (Ipomoea batatas L.) 22,38 µg/mL (Zhang et al. , 2016) Poliketida Morindone Mengkudu ( Morinda citrifolia l.) 96,57 µg/mL (Shandil, 2020)
terikat  oleh  atom  O-(O-glikosida),  N- (glikosida  amin),  S-(thioglikosida),  C-(C- glikosida), bagian gula suatu glikosida disebut sebagai glikon, dan bagian bukan gula disebut sebagai  aglikon  atau  genin.  Glikon  dapat terdiri  dari  gula  tunggal  (monosakarida)  atau beberapa  unit  gula  (oligosakarida),  beberapa glikosida  pada  tumbuhan  digunakan  sebagai pengobatan  berbagai  penyakit  (Julianto, 2019). Glikosida aloin, asiaticoside, charantin, momordicin, quercetin-3-O- glucosidase, quercetin-3-O-α-L- arabinofuranoside, dan quercetin-3- rhamnoside memiliki aktivitas antidiabetes.

## Poliketida
Poliketida  adalah  senyawa  metabolit sekunder mengandung gugus karbonil (C=O) dan gugus metilen (CH 2 ) yang tersusun secara selang-seling (beta-poliketon). Poliketida berasal  dari  kata  “poli”  yaitu  banyak  dan “ketida” menunjukkan adanya gugus ketida (- CH 2 COCOOH)  (Julianto,  2019).  Poliketida dikelompokkan  menjadi  beberapa  golongan, salah satunya turunan antrakuinon yaitu aloe- emodin dan morindone yang  memiliki aktivitas sebagai antidiabetes Mekanisme  Kerja  Senyawa  Metabolit Sekunder dengan Aktivitas Antidiabetes
Metabolit  sekunder  merupakan  senyawa yang disintesis dari tumbuhan, mikrobia atau hewan, melewati proses biosintesis digunakan untuk  menunjang  kehidupan  manusia,  dan memiliki  aktifitas  farmakologi.  Metabolit sekunder terdistribusi pada spesies filogenetik /familia tertentu. Senyawa khusus yang sering dibahas  adalah  alkaloid,  polifenol  termasuk flavonoid, dan terpenoid. Manusia menggunakan cukup banyak senyawa tersebut untuk  pengobatan  dan  sumber  nutrisi (Saifudin, 2014).
Mekanisme pengobatan diabetes mellitus dibagi  menjadi  3,  yaitu insulin  sensitizer, insulin secretagogues dan mekanisme lainnya. Insulin  sensitizer  berkhasiat  menurunkan resistensi insulin dan meningkatkan pemasukan glukosa masuk ke dalam membran sel.  Insulin  secretagogues  merangsang  sel  β
pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin. Mekanisme  lainnya  seperti  α  glukosidase inhibitor,  sehingga  mencegah  degradasi karbohidrat dalam usus, dan dengan demikian mencegah penyerapan glukosa yang diperoleh dari  makanan  (Hasanah,  2013).  Ringkasan kandungan senyawa metabolit sekunder pada berbagai tumbuhan beserta mekanisme kerjanya dijelaskan pada tabel 2.

## Mekansime Aksi Penghambatan Enzim α- glukosidase dan α-amilase
Strategi  penatalaksanaan  diabetes  adalah menurunkan  glukosa  postprandial  dengan agen  penghambat  enzim  α-amilase  dan  α- glukosidase.  Enzim  pencernaan  α-amilase mengkatalisis hidrolisis ikatan alfa-1,4 glikosidik pati, amilosa, amilopektin, glikogen dan  berbagai  maltodekstrin,  bertanggung jawab  atas  sebagian  besar  pencernaan  pati pada  manusia  yaitu  memecah  polisakarida menjadi  oligosakarida.  Enzim  α  glukosidase atau maltase mengkatalisis langkah akhir dari proses  pencernaan  karbohidrat  pada  ikatan 1,4-alfa dengan pemecahan oligosakarida dan disakarida menjadi  monosakarida  yang menghasilkan  glukosa  (Etxeberria  et  al., 2012).  Dengan  penghambatan  kedua  enzim tersebut  maka  dapat  menurunkan  glukosa dalam darah.
Efektivitas penghambatan enzim ditunjukkan dengan nilai IC50 yaitu konsentrasi ekstrak yang mampu menghambat aktivitas  enzim  sebesar  50  persen,  semakin kecil  nilai  IC50  menunjukkan  aktivitas inhibisi  semakin  tinggi.  Kategori  nilai  IC50 <50 µg/mL sangat kuat; 50-100 µg/mL kuat, 100-150  µg/mL  sedang,  150-200  µg/mL lemah,  dan  sangat  lemah  jika  nilai  >200 µg/mL  (Meila  and  Noraini,  2017).  Tanaman tradisional  di  Pulau  Jawa  memiliki  aktivitas penghambatan  enzim  α-amilase  dan  α- glukosidase dengan kategori IC50 sangat kuat dan kuat seperti yang disebutkan pada Tabel 2.
Mekanisme  penghambatan  enzim  α- amilase  dan  α-glukosidase  dimiliki  oleh senyawa  dengan  gugus  fungsi  hidroksi  (OH) pada  flavonoid  dan  fenolik  yang  mampu membentuk  ikatan  hidrogen  dengan  asam
amino spesifik di situs  aktif enzim (Hilma et al., 2015; Girsang, 2020), gugus nitrogen (N) pada alkaloid sebagai penghambat kompetitif dengan menghalangi reaksi enzimatik (Sofawati, 2012), serta gugus karbonil (C=O) pada  glikosida  dan  poliketida  (Gaspersz  and Sohilait, 2019).
Mekanisme  Aksi  Penghambatan  enzim DPP-IV
Senyawa  metabolit  sekunder  brazilin yang  terdapat  pada  secang  (Caesalpinia sappan) memiliki aktivitas antidiabetes menghambat  enzim  DPP-IV  (Tabel  3) (Setyaningsih  et  al.,  2019).  Dengan  adanya insulin,  brazilin  dapat  meningkatkan  laju lipogenesis,  oksidasi  glukosa  dan  mengatur proses enzimatik yang terlibat dalam metabolisme glukosa. Brazilin dapat meningkatkan  fungsi  reseptor insulin  dengan penurunan fosforilasi serin (Kim et al., 1998). Enzim  dipeptidyl  peptidase  IV  (DPP-IV) adalah  suatu  ektoenzim  protease  serin  yang terikat  membran,  terdistribusi  ke  berbagai
bagian tubuh seperti usus, ginjal, dan kelenjar kapiler (Abbas et al., 2019).
Hormon incretin  disekresikan  oleh saluran gastrointestinal selama adanya asupan makanan.  Terdapat  2  jenis  hormon  incretin yaitu glucose-dependent insulinotropic peptide  atau gastric  inhibitory  polypeptide (GIP)  dan glucagon-like  peptide-1 (GLP-1), GLP-1 bertanggung jawab atas sebagian besar efek  incretin  pada  fungsi  sel-β  pankreas. Mekanisme  GLP-1  dalam  glukoregulasi adalah meningkatkan sekresi insulin; Aktivasi biosintesis  insulin  dan  transkripsi  gen  yang memulihkan  suplai  insulin  seluler  untuk pelepasan berikutnya; supresi sekresi glukagon;  dan  memperlambat  pengosongan lambung (Barnett, 2006).
DPP  IV  diekspresikan  di  permukaan  sel endotel  dan  epitel  usus,  menyebabkan degradasi cepat hormon incretin dan mengubahnya  menjadi  peptida  tidak  aktif. Enzim  DPP  IV  mengkatalisis  pembelahan GLP-1 (7–36) menjadi GLP-1 (9–36) dan GIP (1-42)  menjadi  GIP  (3–42),  mengakibatkan
Tabel 3. Senyawa Metabolit Sekunder pada Tanaman dengan Efek Antidiabetes Melalui Mekanisme Insulin Secretagogue dan Insulin Sensititizer Insulin Secretagogue Mekanisme Molekuler Golongan  Senyawa Sumber Tanaman Referensi Menghambat enzim DPP- IV Fenolik Brazilin Secang (Caesalpinia sappan) (Setyaningsih et al. , 2019) Insulin Sensititizer Mekanisme Molekuler Golongan  Senyawa Sumber Tanaman Referensi Meningkatkan translokasi GLUT-1 dan GLUT-4 Flavonoid Dihydromyricetin Belimbing wuluh ( Averrhoa bilimbi L .) (Le et al. , 2016) Kaempfero l Sirsak (Annona muricata) (Ishaq et al ., 2019) Fenolik 6-gingerol Jahe (Zingiber officinale) (Samad et al ., 2017) Glikosida Momordicin Pare ( Momordica charantia ) (Saeed et al. , 2018) Quercetin-3- rhamnoside Alpukat (Persea americana Mill.) (Lima et al ., 2012) Quercetin-3-O-α-L- arabinofuranoside Jambu biji (Psidium guajava L.) (Li et al. , 2019) Poliketida Aloe-emodin Lidah Buaya (Aloe vera) (Yagi, 2015)
waktu  paruh  hormon  ini  menurun  dan  kadar glukosa  darah  meningkat  (Jeanneret,  2014). Penghambatan enzim DDP-IV meningkatkan kontrol glikemik dengan mencegah degradasi hormon  incretin,  sehingga  mengakibatkan GLP-1  aktif  secara  biologis  yang  dapat menurunkan  produksi  glukosa  dari  hati dengan  penghambatan  sekresi  glukagon  dan meningkatkan  produksi  insulin  dari  sel pankreas (Barnett, 2006). Mekanisme penghambatan  enzim  DPP  IV  oleh  senyawa golongan  fenolik brazilin karena  adanya gugus  fenolik  yaitu  cincin  aromatik  yang mengandung gugus hidroksi (OH) (Asmara et al., 2018).
Meningkatkan  translokasi  GLUT-1  dan GLUT-4
Pengangkut  glukosa  adalah  protein membran,  yang  ada  di  permukaan  sel  dan memasukkan  glukosa  ke  dalam  sel,  dikenal sebagai keluarga transporter glukosa (GLUT). Keluarga  GLUT  terdiri  dari  setidaknya  10 isoform.  Di  antara  isoform  ini,  GLUT-4 bertanggung  jawab  atas  transportasi  glukosa ke dalam otot dan jaringan adiposa, GLUT-4 berada  di  kompartemen  intraseluler  dan bergerak ke membran plasma saat distimulasi oleh  insulin.  Isoform  lain  seperti  GLUT-1 sebagian  besar  terdapat  pada  membran plasma.  GLUT-4  dianggap  sangat  penting untuk  mengatur  konsentrasi  glukosa  plasma sebagai respon terhadap berbagai rangsangan Asano et al., 2012).
Senyawa metabolit sekunder dihydromyricetin pada  tanaman  belimbing wuluh (Averrhoa bilimbi L.) dapat mempromosikan  fosforilasi  substrat  Akt  160 kDa  (AS160)  dan  AMP-activated  protein kinase  (AMPK),  memfasilitasi  translokasi transporter  glukosa  1  (GLUT-1)  karena AMPK  merupakan  sensor  glukosa  sensitif yang berkontribusi meningkatkan pengambilan  glukosa  dan  mempertahankan homeostasis glukosa untuk menunda perkembangan resistensi insulin (Li and Zhou, 2015).  Senyawa momordicin pada  tanaman pare (Momordica charantia) dapat meningkatkan  translokasi  GLUT-4  (Saeed  et
al., 2018). Senyawa 6-gingerol meningkatkan konsentrasi GLUT-4 dan metabolisme glukosa  melalui  jalur  aktivasi  AMPK  dan meningkatkan  deposisi  glikogen otot melalui ekspresi dan aktivitas glikogen sintase (Samad et  al.,  2017).  Senyawa Quercetin-3-O-α-L- arabinofuranoside pada  daun  jambu  biji ( Psidium  guajava L.)  mampu  mengaktifkan jalur  pensinyalan  AMPK  yang  menurunkan produksi  glukosa  hati,  serta  meningkatan ambilan glukosa dan sensitivitas insulin (Li et al., 2019).
Kaempferol  pada  daun  sirsak  ( Annona muricata) meningkatkan pengambilan glukosa oleh sel melalui jalur protein kinase C dan  PI3K,  dan  sintesis  transporter  glukosa (Al-Ishaq et al., 2019). Quercetin-3- rhamnoside pada  biji  alpukat (Persea americana  Mill.) menyebabkan  translokasi GLUT-4  ke  membran  plasma,  sehingga meningkatkan pengambilan glukosa (Lima et al.,  2012). Aloe-  emodin pada  lidah  buaya (Aloe vera) meningkatkan translokasi GLUT4 dan mengaktifkan jalur AMPK (Yagi, 2015). Mekanisme  aksi  fosforilasi  Akt  dan  aktivasi AMPK  karena  adanya  gugus  hidroksil  (OH) pada  senyawa  metabolit  sekunder  yaitu golongan  fenolik  dan  flavonoid  (Cartika, 2016), serta senyawa dengan gugus glikon dan aglikon seperti  golongan  glikosida  (Agustina et al., 2017).
Dari  15  tanaman  tradisional  yang  dikaji aktivitas antidiabetesnya, kandungan senyawa metabolit sekunder tertinggi adalah golongan glikosida  (7  senyawa),  diikuti  flavonoid  dan fenolik  (4  senyawa)  serta  alkalaoid  dan poliketida  (2  senyawa)  (Tabel  2,  Tabel  3). Glikosida memainkan peranan penting dalam sistem  hidup  manusia  dan  keberadaannya melimpah  di  alam  sehingga  diklasifikasikan berdasarkan  jenis  glikon,  jenis  aglikon  dan jenis  ikatan  glikosidanya  (Julianto,  2019). Diharapkan  tanaman  tradisional  dengan kandungan  berbagai  senyawa  metabolit sekunder dapat dikembangkan menjadi fitofarmaka,  melalui  proses  seleksi  aktivitas farmakologis,  uji  preklinik  terdiri  atas  uji toksisitas dan uji farmakodinamik,
standarisasi pembuatan sediaan, dan uji klinik (Kemenkes RI, 2019).

## KESIMPULAN
Tanaman  tradisional  telah  digunakan untuk  mengobati  berbagai  macam  penyakit, termasuk  diabetes  mellitus,  penggunaannya didasarkan pada faktor empiris dan pembuktian  secara  ilmiah. Narrative  review ini  merangkum  15  tanaman  yang  berada  di pulau  jawa  dengan  aktivitas  antidiabetes. Berdasarkan  hasil  studi  literature,  dapat disimpulkan  tanaman  tradisional  di  Pulau Jawa  berpotensi  dijadikan  agen  antidiabetes
karena  mengandung  senyawa  metabolit sekunder  golongan alkaloid, flavonoid, fenolik,  glikosida,  dan  poliketida  dengan aktivitas  antidiabetes  berupa  penghambatan enzim α-glukosidase dan α-amilase, penghambatan enzim DPP-IV, dan meningkatkan  translokasi  GLUT-1  dan GLUT-4. Dengan adanya narrative review ini diharapkan  15  tanaman  tradisional  multi komponen  dengan  beberapa  senyawa  aktif yang bekerja multi target dapat dikembangkan menjadi fitofarmaka untuk pengobatan diabetes mellitus.

## Daftar Pustaka
Abbas G., Al Harrasi A., Hussain H., Hamaed A. and Supuran C.T., 2019. The management of diabetes  mellitus-imperative  role  of  natural  products  against  dipeptidyl  peptidase-4,  α- glucosidase  and  sodium-dependent  glucose  co-transporter  2  (SGLT2).  Bioorganic Chemistry, 86 (February), 305–315.
Agu K.C., Eluehike N., Ofeimun R.O., Abile D., Ideho G., Ogedengbe M.O., Onose P.O. and Elekofehinti O.O., 2019. Possible anti-diabetic potentials of Annona muricata (soursop): inhibition of α -amylase and α -glucosidase activities. Clinical Phytoscience, 5:21.
Agustina  W.,  Nurhamidah  and  Handayani  D.,  2017.  Skrining  Fitokimia  dan  Aktivitas Antioksidan  Beberapa  Fraksi  dari  Kulit  Bantang  Jarak  (Ricinus  communis  L.).  Jurnal Pendidikan dan Ilmu Kimia, 1 (2), Hlm. 117-122.
Aini Q., 2019. Penentuan Ekstrak Daun Kelor (Moringa oleifera) Dalam Menurunkan Glukosa Darah Pada Tikus Hiperglikemik Di Laboratorium. Prosiding SEMDI-UNAYA (Seminar Nasional Multi Disiplin Ilmu UNAYA), 226–233.
Al-Ishaq R.K., Abotaleb M., Kubatka P., Kajo K. and Büsselberg D., 2019. Flavonoids and their anti- diabetic effects: Cellular mechanisms and effects to improve blood sugar levels. Biomolecules, 9 (9)
Asano T., Ogihara T., Katagiri H., Sakoda H., Ono H., Fujishiro M., Anai M., Kurihara H. and Uchijima Y., 2012. Glucose Transporter and Na+ / glucose Cotransporter as Molecular Targets of Anti-Diabetic Drugs. Current Medicinal Chemistry, 11 (20), 2717–2724.
Asmara  A.P.,  Mudasir  M.  and  SIswanta  D.,  2018.  Analisis  Hksa  Senyawa  Antidiabetik Turunan Triazolopiperazin Amida Menggunakan Metode Semiempirik Pm3. Alchemy, 5 (4), 106.
Barnett  A.,  2006.  DPP-4  inhibitors  and  their  potential  role  in  the  management  of  type  2 diabetes. International Journal of Clinical Practice. 60 (11), 1454–1470.
Bharti  S.K.,  Krishnan  S.,  Kumar  Ashwini  and  Kumar  Awanish,  2018.  Antidiabetic phytoconstituents and their mode of action on metabolic pathways. Journal Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 9 (3), 81–100.
Cartika  H.,  2016.  Kurikulum  Inti  Pendidikan  Diploma  III  Farmasi.  Kementrian  Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta.
Dewoto  H.R.,  2007.  Pengembangan  Obat  Tradisional  Menjadi  Fitofarmaka.  Majalah Kedokteran Indonesia,7(7),205–211.
Ebrahimi E., Shirali S. and Afrisham R., 2017. Effect and mechanism of herbal ingredients in improving  diabetes  mellitus  complications.  Jundishapur  Journal  of  Natural Pharmaceutical Products, 12 (1), 1–8.
Essa R., El A.M., Baset M.E., Rawash M.A., Sami D.G., Badawy M.T., Mansour M.E., Attia H., Saadeldin M.K. and Abdellatif A., 2019. Effects of Turmeric ( Curcuma longa ) Extract in streptozocin-induced diabetic model. Journal of Food Biochemistry, 1-10,
Etxeberria U., De La Garza A.L., Campin J., Martnez J.A. and Milagro F.I., 2012. Antidiabetic effects of natural plant extracts via inhibition of carbohydrate hydrolysis enzymes with emphasis  on pancreatic  alpha amylase.  Expert Opinion on Therapeutic Targets,  16 (3), 269–297.
Gaspersz N. and Sohilait M.R., 2019. Penambatan Molekuler α, β, dan γ-mangostin Sebagai Inhibitor α-amilase Pankreas Manusia. Indo. J. Chem. Res., 6 (2), 59–66.
Ghamari  F.,  M.  Ghaffari  S.,  Salami  M.,  Moosavi-Movahedi  F.,  Farivar  F.,  Johari  A.,  A. Saboury A.,M. Chobert J., Haertle T. and A. Moosavi-Movahedi A., 2013. Synergic Study of α-Glucosidase Inhibitory Action of Aloin and its Antioxidant Activity with and without Camel  β-Casein  and  its  Peptides.  Protein  &  Peptide  Letters,  20  (5),  Bentham  Science Publishers, 607–612.
Girsang  E.,  2020.  Kulit  Salak  Manfaat  Bagi  Kesehatan  Tubuh.  Penerbit  UNPRI  PRESS.
Medan.
Gumelar  B.,  Ekowati  R..  R.  and  Fuqoni  A.R.,  2017.  Potensi  Ekstrak  Etanol  Daun  Sirsak (Annona  Muricata)  sebagai  Agen  Terapi  Hiperglikemia  pada  Mencit  yang  Diinduksi Aloksan. Bandung Meeting On Global Health & Medicine: Halal Medicine From Bench to Bedside, 1 (22), 55–59.
Guspratiwi R., Mursyida E. and Yulinar, 2019. Pengaruh Ekstrak Etanol 96% Daun Jambu Biji (Psidium  guajava  L.)  Terhadap  Kadar  Gula  Darah  Tikus  Wistar  Jantan  (Rattus norvegicus) Yang Diinduksi Aloksan. Collaborative Medical Journal, 2 (3), 114.
Haryoto H. and Afifah U.N., 2019. Aktivitas Anti Diabetes Ekstrak Etanol Buah Pare Aloksan. Prosiding The 9th University Research Colloqium 2019, 16– 26.
Haryoto H. and Nur’aini A.R., 2018. Antidiabetes Melitus Ekstrak Etanol Batang Dan Daun Ubi Jalar Kuning  (Ipomoea Batatas Linn.) Terhadap Kadar  Glukosa  Darah Pada Tikus Jantan. Jurnal Farmasi Sains dan Praktis, 4 (2), 1–8.
Hasanah  U.,  2013.  Insulin  Sebagai  Pengatur  kadar  Gula  Darah.  Jurnal  Keluarga  Sehat Sejahtera, 11 (22), 42–49.
Hilma R., Siregar S.H. and Permana I., 2015. Aktivitas Antidiabetes Senyawa Analog Kalkon dan  Turunan  Kalkon  (Substituen  Naftalin)  Terhadap  Enzim  α-Glukosidase.  Prosisding SEMIRATA 2015 Bidang MIPA BKS-PTN Barat. Universitas Tanjungpura, Pontianak, (L), 171–179.
Ibrahim  H.,  Hashem  M.,  Mohamed  N.  and  Abd  El-Rahman  A.,  2020.  Effect  of  Zingiber officinale  and  Nigella  sativa  on  Streptozotocin-Diabetic  Rats  with  Reference  to Biochemical and Hematological Studies. Zagazig Veterinary Journal, 48 (3), 306–318.
Jeanneret  L.J.,  2014.  Dipeptidyl  peptidase  IV  and  its  inhibitors:  Therapeutics  for  type  2 diabetes and what else?. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (6), 2197–2212.
Jenis J., Baiseitova A., Yoon S.H., Park C., Kim J.Y., Li Z.P., Lee K.W. and Park K.H., 2019. Competitive  α-glucosidase  inhibitors,  dihydrobenzoxanthones,  from  the  barks  of Artocarpus  elasticus.  Journal  of  Enzyme  Inhibition  and  Medicinal  Chemistry,  34  (1), 1623–1632.
Josephat I.O., Ogochukwu N.U., Chukwuemeka C.M., Sabinus I.O. and Benjamin C.O., 2019. Hypoglycemic activities and biochemical parameters modulation of herbal formulations
of Allium cepa L. in alloxanized diabetic rats. Scientific Research and Essays, 14 (10), 74–85.
Julianto T.S., 2019. Fitokimia Tinjauan Metabolit Sekunder dan Skrining Fitokimia. Penerbit Universitas Islam Indonesia.
Kemenkes RI, 2019. Perkembangan  Obat  Tradisional  di  Indonesia. Direktorat  Produksi  dan Distribusi Kefarmasian.
Khan W., Parveen R., Chester K., Parveen S. and Ahmad S., 2017. Hypoglycemic potential of aqueous extract of Moringa oleifera leaf and in vivo GC-MS metabolomics. Frontiers in Pharmacology, 8 (SEP), 1–16.
Kim  S., Kim Y., Khil  L., Jeon S., So D. and Moon C., 1998.  Brazilin  Inhibits  Activities of Protein Kinase C and Insulin Receptor Serine Kinase in Rat Liver. Arch Pharm, 21 (2), 140–146.
Kusuma  I.A.P.  and  Sugiyanto,  2020.  Penghambatan  Aktivitas  Α-Glukosidase  Oleh  Ekstrak Etanol,  Air,  Dan  Serbuk  Pare.  Majalah  Farmasi  dan  Farmakologi  Stikes  Pantiwaluya Malang, 24 (3), 87–89.
Lans  C.A.,  2006.  Ethnomedicines  used  in  Trinidad  and  Tobago  for  urinary  problems  and diabetes mellitus. Journal of Ethnobiology and Ethnomedicine, 2, 1–11.
Lima  C.R.,  Vasconcelos  C.F.B.,  Costa-Silva  J.H.,  Maranhão  C.A.,  Costa  J.,  Batista  T.M., Carneiro  E.M.,  Soares  L.A.L.,  Ferreira  F.  and  Wanderley  A.G.,  2012.  Anti-diabetic activity of extract from Persea americana Mill. leaf via the activation of protein kinase B (PKB/Akt)  in  streptozotocin-induced  diabetic  rats.  Journal  of  Ethnopharmacology,  141 (1), 517–525.
Masaenah  E.,  Inawati  I.  and  Annisa  F.R.,  2019.  Aktivitas  Ekstrak  Etanol  Buah  Belimbing Wuluh  (Averrhoa  bilimbi  L)  Terhadap  Penurunan  Kadar  Glukosa  DARAH  MENCIT JANTAN (Mus musculus). Jurnal Farmamedika (Pharmamedica Journal), 4 (2), 37–47.
Maulida  U.,  Jofrishal  and  Mauliza,  2019.  Uji  Aktivitas  Antidiabetes  Ekstrak  Etanol  Pada Tanaman Pegagan (Centella asiatica (L) Urban). KATALIS Jurnal Pendidikan Kimia dan Ilmu Kimia, 2 (2), 1–8.
Meila O. and Noraini N., 2017. Uji Aktivitas Antidiabetes dari Ekstrak Metanol Buah Kiwi (Actinidia  deliciosa)  melalui  Penghambatan  Aktivitas  α-Glukosidase.  Jurnal  Farmasi Galenika (Galenika Journal of Pharmacy) (e-Journal), 3 (2), 132–137.
Ndraha S., 2014. Diabetes Melitus Tipe 2 Dan Tatalaksana Terkini. Medicinus, 27 (2), 9–16. Oboh G., Isaac A.T., Akinyemi A.J. and Ajani R.A., 2014. Inhibition of key enzymes linked to type 2 diabetes and sodium nitroprusside induced lipid peroxidation in rats’ pancreas by phenolic extracts of avocado pear leaves and fruit. International Journal of Biomedical Science, 10 (3), 210–218.
Patala R., Dewi N.P. and Pasaribu M.H., 2020. Efektivitas Ekstrak Etanol Biji Alpukat (Persea americana Mill.) Terhadap Kadar Glukosa Darah Tikus Putih Jantan (Rattus Novergicus) Model  Hiperkolesterolemia-Diabetes.  Jurnal  Farmasi  Galenika  (Galenika  Journal  of Pharmacy) (e- Journal), 6 (1), 7–13.
Puneeth  H.R.  and  Chandrashekariah  S.A.,  2015.  Antioxidant  and  hypoglycemic  effects  of curcumin  pyrazole  derivatives.  International  Journal  of  Pharmacy  and  Pharmaceutical Sciences, 7 (4), 244–249.
Rina  A.,  Eff  Y.,  Hurit  H.E.,  Rahayu  S.T.,  Januarko  M.U.  and  Gita  P.,  2020.  Activities  of Indonesian Traditional Medicine. Pharmacognosy Journal,, 12 (6), 1623–1629.
Rosyadah  M.,  Afendi  F.M.  and  Kusuma  W.A.,  2017.  Penguraian  Mekanisme  Kerja  Jamu dengan  Menggunakan  Analisis  Graf  Tripartit  pada  Jejaring  Senyawa-Protein-Penyakit. Jurnal Jamu Indonesia, 2 (1), 8–16.
Saeed F., Afzaal M., Niaz B., Arshad M.U., Tufail T., Hussain M.B. and Javed A., 2018. Bitter melon (Momordica charantia): A natural healthy vegetable. International Journal of Food Properties, 21 (1), 1270–1290.
Saifudin A., 2014. Senyawa Alam Metabolit Sekunder Teori, Konsep, dan Teknik Pemurnian.
Penerbit Deepublish (Grup Penerbitan CV Budi Utama)
Senthil A.M., Begum V.H. and Hebbar K.B., 2011. Evaluation of Anti-Inflammatory Effect of Ethanolic And Aqueous extracts of Curcuma Zedoaria Rosc Root. International Journal of Drug Development & Research, 3 (1), 360–365.
Setyaningsih  E.P.,  Saputri  F.C.  and  Mun’im  A.,  2019.  The  Antidiabetic  Effectivity  of Indonesian  Plants  Extracts  via  DPP-IV  Inhibitory  Mechanism.  Journal  of  Young Pharmacists, 11 (2), 161– 164.
Shandil  K.,  2020.  Anti-Oxidant,  Anti-Hypertensive,  Anti-Diabetic  and  Anti-Glycation Activiteis Of Fermented Fruit Juice OF Morinda Citrifolia (Noni). Schiool of Biologoical and  Chemical  Sciences  Faculty  of  Science,  Techonology  and  Environment,  The University of The South Pacific
Singh  P.,  Jayaramaiah  R.H.,  Agawane  S.B.,  Vannuruswamy  G.,  Korwar  A.M.,  Anand  A., Dhaygude V.S., Shaikh M.L., Joshi R.S., Boppana R., Kulkarni M.J., Thulasiram H. V. and Giri A.P., 2016. Potential dual role of eugenol in inhibiting advanced glycation end products in diabetes: Proteomic and Mechanistic Insights. Scientific Reports, 6 (January), 1–13.
Sinurat I.F., 2018. Uji Efek Penurunan Kadar Glukosa Darah Tikus Putih (Rattus Novergicus) dengan Pemberian Ekstrak Etanol Kayu Manis (Cinnamomum Verum J.S. Presl) Yang di Induksi Glukosa. Journal of Chemical Information and Modeling, 53 (9), 1689-1699.
Soelistijo  S.A.,  Novida  H.,  Rudijanto  A.,  Soewondo  P.,  Suastika  K.,  Manaf  A.,  Sanusi  H., Lindarto  D.,  Shahab  A.,  Pramono  B.,  Langi  Y.A.,  Purnamasari  D.,  Soetedjo  N.N., Saraswati M.R., Dwipayana M.P., Yuwono A., et al., 2015. Konsensus Pengendalian dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia 2015.
Sofawati  D.,  2012.  Uji  Aktivitas  Anti  Diabetes  Fraksi-Fraksi  Buah  Ketapang  (Terminalia Catappa  L.)  dengan  Metode  Penghambatan  Aktivitas  Α-  Glukosidase  dan  Identifikasi Golongan Senyawa Kimia Dari Fraksi Yang Aktif. Skripsi. 1–128.
Tandi  J.,  Rizky  M.,  Mariani  R.  and  Alan  F.,  2018.  Uji  Efek  Ekstrak  Etanol  Daun  Sukun (Artocarpus altilis (Parkinson Ex F.A.Zorn) Terhadap Penurunan Kadar Glukosa Darah, Kolesterol Total dan Gambaran Histopatologi Pankreas Tikus   Putih   Jantan   (Rattus Norvegicus) Hiperkolesterolemia-Diabetes. Jurnal Sains dan Kesehatan, 1 (8), 384–396.
Tandi J., Niswatulfahriyati N., Nurmadinah N. and Handayani T.W., 2019. Uji Ekstrak Etanol Daun Kemangi Terhadap Kadar Glukosa Darah, dan Gambaran Histopatologi Pankreas Tikus Yang Diinduksi Streptozotocin. Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, 5 (02), 81– 90.
Tewari  A.  and  Tiwari  S.,  2018.  Synthesis  Of  Medicinal  Agents  From  Plants.  Elsevier Amsterdam, Netherlands.
Triplitt C.L., Repas T. and Alvarez C., 2017. Chapter 74 : Diabetes Mellitus, Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach Tenth Edition. 3218–3299.
Wanadiatri  H., 2018.  Pengaruh Ekstrak Etanol  Lidah Buaya (Aloe Vera)  Terhadap Glukosa Darah Tikus Hiperglikemia- Terinduksi Streptozotocin. Jurnal Biosains Pascasarjana, 20 (1), 33.
Wediasari  F.,  Nugroho  G.A.,  Fadhilah  Z.,  Elya  B.,  Setiawan  H.  and  Mozef  T.,  2020. Hypoglycemic  Effect  of  a  Combined  Andrographis  paniculata  and  Caesalpinia  sappan Extract  in  Streptozocin-  Induced  Diabetic  Rats.  Advances  in  Pharmacological  and
Pharmaceutical Sciences. 2020
Yagi  A.,  2015.  Putative  prophylaxes  of  aloe  vera  latex  and  inner  gel  as  immunomodulator.
Journal of Gastroenterology and Hepatology Research, 4 (5), 1585–1598.
Yuningtyas  S.,  Mariam  S.  and  Nisa  A.,  2017.  Aktivitas  Antihiperglikemia  Ekstrak  Air  Dan Heksana Daun Pandan Wangi (Pandanus Amaryllifolius) Terhadap Tikus Putih (Rattus novergicus). Jurnal Farmamedika (Pharmamedica Journal), 2 (2), 70– 76.
Zega  V.L.,  Wowor  P.M.  and  Mambo  C.,  2016.  Uji  beberapa  dosis  ekstrak  buah  mengkudu (Morinda citrifolia l.) terhadap kadar glukosa darah pada tikus wistar (Rattus norvegicus) yang diinduksi aloksan. Jurnal e-Biomedik, 4 (2)
Zhang  L.,  Tu  Z.C.,  Yuan  T.,  Wang  H.,  Xie  X.  and  Fu  Z.F.,  2016.  Antioxidants  and  α- glucosidase  inhibitors  from  Ipomoea  batatas  leaves  identified  by  bioassay-guided approach and structure- activity relationships. Food Chemistry, 208, 61–67.