Laporan Kasus Berbasis Bukti

## Defisiensi Vitamin D Pasien COVID-19 Gejala Berat
Disertai Manifestasi Neurologis
Rizaldy T. Pinzon, 1 * Nunki P. Utomo 2
1 Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta Wacana – Rumah Sakit Bethesda, Yogyakarta,
2 Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta
*Penulis korespondensi: drpinzon17@gmail.com
Diterima 3 Maret 2022;Disetujui 2 Juni 2022 http://doi.org/10.23886/ejki.10.63.64
Abstrak Saat infeksi COVID-19 menjadi pandemi ketiga dan terluas di dunia, studi mengenai tatalaksana preventif dan kuratif COVID-19 sangat dibutuhkan. Studi sebelumnya menunjukan kemungkinan vitamin D sebagai profilaksis dan terapi untuk COVID-19, terutama saat hipovitaminosis D yang sering terjadi. Studi ini memuat dua kasus terkonfirmasi COVID-19 di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta Indonesia dan data tentang tanda, gejala klinis serta pemeriksaan laboratoriumnya termasuk status vitamin D yang diukur menggunakan metode  laboratorium  standar.  Keduanya  menunjukan  hasil  defisiensi  vitamin  D.  Laporan  kasus  berbasis bukti ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara status vitamin D dan tingkat keparahan COVID-19. Pencarian literatur dilakukan di database PubMed, CENTRAL, EbscoHost dan ProQuest dengan kata kunci ‘vitamin  D’,  ‘deficiency’,  ‘status’,  ‘COVID-19’,  ‘severity’,  ‘risk  factor’.  Didapatkan  satu  artikel  terkini  yang mempresentasikan kasus studi ini, yaitu studi kohort yang menunjukan bahwa terdapat hubungan signifikan antara defisiensi vitamin D dengan tingginya risiko infeksi dan derajat keparahan COVID-19.
Kata kunci: COVID-19, Coronavirus, Vitamin D, Defisiensi Vitamin D, Vitamin D rendah.

## Vitamin D Deficiency of Severe Covid-19 Symptoms with Neurological Manifestation
Abstract As the COVID-19 infection emerges to be the third and most extensive pandemic in the world, sudden need of researches regarding its preventive and curative management raises. Vitamin D, especially in deficient subjects, has been shown to be a prophylaxis and therapy for COVID-19. This study is a report of two confirmed cases of COVID-19 in Bethesda Hospital Yogyakarta Indonesia and its data of clinical symptoms, clinical signs, and laboratory examinations including vitamin D status, measured by a standardized laboratory method which deficiency  of  vitamin  D  was  found  in  both  cases  of  COVID-19.  This  evidence-based  case  report  examined the association between Vitamin D status and COVID-19 severity. A literature search was done on PubMed, CENTRAL, EbscoHost and ProQuest database with keywords : ‘vitamin D’, ‘deficiency’, ‘status’, ‘COVID-19’, ‘severity’, ‘risk factor’. We found a valid and recent article which includes a cohort study that showed a significant association between Vitamin D deficiency and higher risk along with severity of COVID-19.
Keywords: COVID-19, Coronavirus, Vitamin D, Vitamin D Deficiency, Low Vitamin D.
eJKI Vol. 10, No. 1, April 2022
Pendahuluan Pada Maret 2020, World Health Organization (WHO) menyatakan adanya pandemi global dikarenakan infeksi coronavirus, yang kemudian penyakit tersebut dikenal dengan nama COVID-19. Kasus infeksi pertama dilaporkan dari Wuhan, China pada akhir 2019 dan menyebar ke seluruh negara di dunia 1 tanpa terkecuali. Negara– negara dengan dengan kepadatan penduduk tinggi merupakan daerah yang sangat terdampak COVID-19, dengan insidensi kasus di Indonesia melonjak sebagai gelombang kedua pada Juni dan Juli 2021. Angka mortalitas di Indonesia adalah yang tertinggi di Asia Tenggara. 2 Manifestasi neurologi umum dijumpai pada pasien COVID-19. 3,4 Manifestasi neurologi yang paling umum dijumpai adalah nyeri kepala, ensefalopati, anosmia, hilangnya kemampuan mengecap ( dysgeusia) , dan gangguan vascular. 5 Adanya manifestasi neurologi berhubungan dengan tingkat keparahan dan prognosis yang lebih buruk 3,5 Penelitian terdahulu menunjukan manfaat vitamin D sebagai antioksidan dan peningkatan respon imunitas seluler 6 dan memiliki manfaat untuk menghambat kerja sitokin pro inflamasi serta blokade signal  angiopoietin (Ang)-2-Tie-2 pada jalur Renin-Angiotensin. 7,8 Selain itu, telah diteliti mengenai manfaat vitamin D dalam supresi sitokin dan mengurangi keparahan distress nafas pada pasien COVID-19. 9,10 Data meta analisis sebelumya menunjukkan manfaat pemberian vitamin D2/D3 oral hingga dosis 2000 IU per hari adalah aman dan memiliki efek protektif terhadap infeksi saluran nafas. 11
Hingga saat ini, tidak ada agen teraupetik spesifik  yang  secara  meyakinkan  terbukti bermanfaat sebagai terapi COVID-19. Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan adanya potensi manfaat terapi vitamin D untuk pencegahan dan mengurangi tingkat keparahan COVID-19. Dilaporkan dua kasus COVID-19 dengan gejala berat dan manifestasi neurologi yang menunjukkan defisiensi vitamin D.
Kasus Klinis Laporan  dua  kasus  dengan  konfirmasi COVID-19 berdasar pada pemeriksaan polymerase chain reaction ( PCR) di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta.  Data  karakteristik  demografik,  klinis, radiologik, dan laboratorik ditampilkan di Tabel 1. Pemeriksaan kadar vitamin D dilakukan dalam waktu 24 jam sejak pasien masuk rumah sakit,
kemudian pasien tetap diamati sampai keluar rumah sakit. Data gejala klinik dan laboratorik diperoleh dari rekam medik elektronik. Pasien dirawat akibat gejala pernafasan (sesak) dan desaturasi dengan manifestasi gejala neurologi.
Pengambilan data laboratorium dan radiologi dilakukan dalam rentang waktu 24 jam pasien masuk rumah sakit. Data radiologi untuk pneumonia dan ground glass opacity ditetapkan oleh dokter spesialis radiologi. Pengukuran kadar vitamin D menggunakan VIDAS 25(OH)D (bioMerleux Marcy l’Etolie France) untuk Vitamin D2 dan D3 dengan Enzyme Linked Fluorescence Assay (ELISA). Penetapan status vitamin D yaitu: defisiensi (25(OH)D <10 ng/dL), insufisiensi (25(OH)D 10-29 ng/dL), dan normal (25(OH)D levels 30-100 ng/dL) 12 .
Tabel 1.  Data Demografik, Klinis, dan Laboratorik Pasien terkonfirmasi COVID-19 dengan Manifestasi Gejala Neurologis Karakteristik Demoografi Pasien 1 Pasien 2 Usia (Tahun) 59 61 Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Gejala Anosmia, demam, nyeri kepala, nyeri seluruh tubuh Anosmia, nyeri kepala, delirium, demam Komorbid Pasca stroke iskemik, hipertensi Pasca stroke iskemik, hipertensi, diabetes Kadar vitamin D (ng/mL) <8,1 10,6 Status Vitamin D Defisiensi Defisiensi Hemoglobin (g/ dL) 12.4 16 Sel darah putih (10 3 /µl) 11,80 12,14 Sel darah merah (10 6 /µl) 3,94 5,14 platelet (10 3 /µl) 251 174 limfosit (%) 14,0 16,8 NLR 20,3 (meningkat) 18,9 (meningkat) CRP 26 (meningkat) 32 (meningkat) D-Dimer 1812 (meningkat) 1450 (meningkat) Ro thorax Pneumonia bilateral Pneumonia bilateral NLR: Neutrophil to lymphocyte ratio ; CRP: c-reactive protein
eJKI Vol. 10, No. 1, April 2022
Rumusan Masalah Kedua kasus menunjukkan gambaran radiologi pneumonia dan membutuhkan suplementasi oksigen high  flow karena desaturasi. Nilai rasio neutrophil limfosit, D-Dimer, dan CRP menunjukkan angka yang tinggi.  Ketiganya  adalah  prediktor  inflamasi  fase akut yang mengindikasikan keparahan penyakit. 3,5
Kedua  kasus  menunjukkan  defisiensi  vitamin D sehingga muncul pertanyaan “apakah kadar vitamin D yang rendah merupakan faktor prediktor keparahan pada pasien dengan COVID-19?”. Pertanyaan klinik ini merupakan pertanyaan terkait
kausalitas/ harm . Komponen PECO ( Population- Exposure-Comparison-Outcome ) pertanyaan klinik tersebut adalah sebagai berikut: (1) Populasi : pasien dengan COVID-19; (2) Eksposur: kadar vitamin D rendah, (3) Pembanding : kadar vitamin D normal, dan (4) Luaran : keparahan COVID-19; sedang dan berat.
Studi kausalitas observasional dengan hirarki tertinggi adalah kohort. Pelacakan pustaka akan difokuskan pada desain kohort ( level of evidence 2A).
Pelacakan pustaka dilakukan pada awal bulan Oktober 2021 dan dilakukan di database PubMed, CENTRAL, EbscoHost, dan ProQuest. Kata kunci yang dimasukkan adalah: vitamin  D,  deficiency, status, covid-19, severity, risk factor . Dilakukan pembatasan literatur untuk mengeliminasi dan menghindari duplikasi dengan menggunakan EndNote. Kriteria inklusi literatur yaitu berbahasa Inggris, subjek penelitian manusia, dan terbit maksimal 5 tahun terakhir. Eksklusi yaitu dengan menentukan disain terbaik, kelengkapan naskah
Gambar 1. Flowchart Alur Pelacakan Pustaka

## Strategi Penelurusan Pustaka
dan jumlah subjek sehingga menghasilkan 3 artikel; peneitian oleh Demir et al 13 , Mariani et al 14 dan Singh et al. 15 Setelah melakukan telaah kritis mengenai validity, relevance dan applicability, didapatkan 1 artikel yaitu “Vitamin  D  Deficiency is  Associated  with  Positivity  and  Severity  of  the Disease”. 13
Hasil Penelusuran Pustaka Tabel 2 menunjukkan ringkasan bukti ilmiah penelitian tersebut.

## Tabel 2. Ringkasan Hasil Pelacakan Pustaka
Nama (Tahun) Metode Subjek Hasil Demir, et al 13 Kohort retrospektif 487 subjek dengan data vitamin D sebelum terdiagnosis COVID-19, diikuti berdasarkan pada status vitamin D Subjek dengan kadar vitamin D rendah (<10 ng/ ml) lebih berisiko terkena COVID-19 (44% VS 31%). Pada kelompok terkonfirmasi COVID-19, kelompok dengan nilai vitamin D >30 ng/ml secara bermakna memiliki kadar D ‐ dimer dan C ‐ reactive protein (CRP) yang lebih rendah, gambaran paru- paru yang lebih baik, dan rawat hari inap yang lebih pendek. Mariani, et al 14 Studi ekologi/ korelasi populasi Data penduduk di 46 negara Terdapat hubungan antara prevalensi defisiensi vitamin D di populasi dengan meningkatnya risiko terinfeksi COVID-19, tingkat keparahan serta risiko kematian oleh COVID-19. Singh, et al 15 Potong lintang 156 subjek dengan data vitamin D serta komorbiditasnya Subjek dengan kadar vitamin D rendah (20-30 ng/ml), obesitas, berusia lebih dari 50 tahun dan berjenis kelamin laki – laki memiliki angka mortalitas yang lebih tinggi. Faktor risiko lain yaitu komorbiditas diabetes melitus dan hipertensi.
Telaah kritis dilakukan menggunakan CEBM University of Oxford appraisal tools untuk literatur ekologi dan prevalensi (potong lintang) dilakukan oleh dua penulis sebagai peninjau kemudian dituang dalam lembar kerja yang telah dirancang. Semua perbedaan diselesaikan dengan kesepakatan. Telaah dimulai dengan menilai validity, importance dan applicability (Tabel 3). Pertanyaan pertama untuk menilai apakah artikel tersebut valid atau tidak adalah “apakah kelompok pasien didefinisikan dengan cara yang serupa dalam segala aspek kecuali dalam hal paparan kausa?”. Jawaban pertanyaan ini adalah dengan melihat bagian metode penelitian. Pertanyaan kedua adalah “apakah paparan dan luaran klinik diukur dengan cara yang sama antara kedua kelompok (bisa objektif ataupun tersamar)?”. Bila paparan dan luaran bersifat objektif (misal: kematian atau data lab), maka penyamaran tidak perlu. Bila outcome klinik bersifat subjektif (misal: rasa nyeri, cemas, depresi), maka penyamaran ( blinding ) diperlukan. Penyamaran diperlukan untuk mencegah bias pengukuran. 14,15 Studi oleh Demir et al 13 menunjukkan bahwa rekam medis dari 2600 pasien didiagnosa COVID-19 menggunakan metode RT-PCR yang dilakukan pemeriksaan kadar vitamin D dalam rentang waktu 6 bulan sebelum penelitian dilakukan. Dari 227 subyek yang tersaring, terdapat empat kelompok subyek berdasarkan kadar vitamin D subyek. Untuk perbandingan, dilakukan rekap kadar vitamin D dari 260 pasien yang tidak mengidap COVID-19 dalam periode yang sama dengan penelitian ini yaitu November 2019 hingga November 2020. Hasil pemeriksaan hemogram, biokimia  dan  penanda  inflamatorik  kedua
kelompok dibandingkan dan dicari variabel yang signifikan secara statistik. Tidak ada missing data terkonfirmasi. Risk of bias dianalisa menggunakan Cochrane  Tool  to  Assess  Risk  of  bias  in  Cohort Studies 16 yang menunjukan hasil low risk of bias .
Diskusi Hingga saat ini, belum ada terapi preventif dan kuratif spesifik untuk penanganan COVID-19 selain penanganan simptomatik. Perbaikan gejala dan prognosis diyakini didapatkan dari suplementasi berbagai zat, termasuk antioksidan dan imunomodulator. 17 Hasil telaah ini menunjukkan bahwa defisiensi vitamin D merupakan faktor risiko independen yang terbukti meningkatkan risiko dan keparahan COVID-19. 13
Vitamin D adalah vitamin larut lemak yang dapat disintesis melalui konversi dehydrocholesterol di kulit dengan bantuan sinar ultraviolet B (UVB) dan dapat juga diperoleh dari sumber makanan. Vitamin D memberi efek terapeutik untuk tubuh sebagai neuroprotektor, menurunkan stress oksidatif, dan mengembalikan fungsi sistem renin- angiotensin-aldosterone (RAS) yang terganggu pada patogenesis COVID-19 dengan manifestasi gangguan neurovascular. 4 Sebelumnya, telah diteliti korelasi vitamin D dengan berbagai gangguan sistem pernafasan yang menunjukan hasil bervariasi, baik korelasi negatif 18 maupun positif 11,19 dengan kadar 25(OH)D lebih dari 30 ng/ml dapat menurunkan risiko infeksi virus Epstein-Barr, Herpes Zooster, Human Immunodeficiency Virus (HIV), campak, dan Ebola. 20 Literatur yang digunakan untuk kajian pustaka pada studi ini adalah studi kohort retrospektif. Secara
umum, populasi yang digunakan pada penelitian oleh Demir et al 13 mirip dengan kasus klinis yang digunakan pada studi ini dilihat dari tes diagnostik COVID-19, parameter biomarker yang digunakan dan diteliti sehingga hasil penelitian Demir et al 13 relevan untuk diaplikasikan. Untuk mengeliminasi heterogenitas, Demir et al 13 membagi subyek menjadi 4 kelompok berdasarkan kadar vitamin D dengan hasil 99 subyek memiliki kadar vitamin D <10 ng/ml; 73 subyek 10 – 20 ng/ml; 42 subyek 20 – 30 ng/ml; dan 13 subyek >30 ng/ ml. Distribusi gender dikoreksi kontinyu menggunakan X 2 ‐ test. Tidak ada biomarker yang signifikan secara statistik selain CRP dan D-Dimer. Hasil interpretasi radiologi yaitu gambaran ground- glass atau konsolidasi atau jumlah segmen paru yang terlibat terbukti signifikan secara statistik berhubungan dengan kadar vitamin D 13 yang mendukung hasilkedua kasus klinik di studi ini. Demir et al 13 menyimpulkan bahwa pasien dengan defisiensi vitamin D berisiko tinggi mengidap COVID-19; selain itu pasien COVID-19 yang memiliki  kadar  vitamin  D  sufisien  terbukti  memiliki kadar CRP yang lebih rendah, D-dimer yang lebih rendah, rendahnya frekuensi terjadinya opasitas ground-glass dari gambaran radiologi toraks, dan durasi rawat inap yang lebih singkat dibandingkan dengan subyek berkadar vitamin D yang lebih rendah sehingga pertanyaan klinis studi ini dapat terjawab. Namun, penelitian Demir et al 13 tidak bisa membuktikan peningkatan NLR yang dialami oleh kasus simulasi di studi ini, serta tidak adanya ukuran besaran hubungan exposure dengan outcome yang terstandard (misal : RR).
Berbagai kajian dan penelitian menunjukkan bahwa  defisiensi  vitamin  D  dikaitkan  dengan peningkatan risiko terinfeksi dan keparahan COVID-19.  Defisiensi  vitamin  D  lebih  sering terjadi pada populasi lanjut usia, pasien dengan hipertensi, diabetes, dan obesitas yang semuanya terkait dengan peningkatan risiko dan keparahan COVID-19. 15,17 Suplementasi vitamin D berhubungan kausatif dengan penurunan insidensi dan tingkat keparahan dari berbagai infeksi virus terutama COVID-19, sehingga dapat disimpulkan bahwa konsentrasi vitamin D yang optimal dapat menurunkan risiko infeksi dan dipertimbangkan menjadi salah satu terapi COVID-19 agar prognosis baik. 9,21 Risiko mengalami gejala berat COVID-19 meningkat seiring dengan menurunnya kadar 25(OH)D dalam tubuh. Sebaliknya, gejala ringan COVID-19 cenderung dialami oleh pasien COVID-19 dengan kadar 25(OH)D optimal. 19 Beberapa studi juga menunjukkan bahwa konsumsi vitamin D hingga 4.000 IU/hari dapat menurunkan
risiko infeksi pernapasan, Beberapa peneliti mempertimbangkan rekomendasi peningkatan dosis vitamin D hingga 4.000 IU/hari untuk dapat memberikan perlindungan terhadap COVID-19. 17
Tabel 3. Daftar Tilik Telaah Kritis untuk Artikel Harm
Kriteria Demir, et al 13 Mariani, et al 14 Singh, et al 15 Apakah Hasil dari Studi Harm ini valid? Disain Studi Kohort Retrospektif Studi Ekologi Potong Lintang Apakah ada kelompok pasien yang dijabarkan secara jelas, yang sama dalam berbagai hal selain daripada eksposur terhadap pengobatan atau penyebab yang lain? Ya, studi kohort retrospektif Tidak, sampel heterogen Ya Apakah pengobatan/ eksposur dan outcome klinis diukur dengan cara yang sama pada kedua kelompok (assesmen outcome baik secara obyektif maupun disamarkan terhadap eksposur)? Ya, data vitamin D dan data konfirmasi COVID-19 dengan PCR NA Ya, data vitamin D dan data konfirmasi COVID-19 dengan PCR
Apakah follow-up pasien pada penelitian ini cukup lama dan tuntas? Ya, kurang lebih 1 tahun & data lengkap NA Tidak, kurang lebih 1,5 bulan & data lengkap
Apakah hasilnya memuaskan untuk sebagian tes diagnostik untuk sebab-akibat?
Apakah jelas bila eksposur mendahului onset dari outcome ? Ya, karena studi kohort Tidak, sampel heterogen Tidak, karena studi potong lintang Apakah ada gradien dose-response ? Ya, semakin rendah kadar vitamin D maka semakin berisiko terinfeksi COVID-19 Ya, semakin rendah kadar vitamin D maka semakin berisiko terinfeksi COVID-19 Tidak Apakah ada bukti positif dari penelitian “ de challenge- rechallenge ”? Tidak ada NA Tidak Apakah hubungan/ association dari studi ke studi konsisten? Ya, bukti penelitian sebelumnya ada Ya, bukti penelitian sebelumnya ada Ya, bukti penelitian sebeumnya ada Apakah hubungan tersebut masuk akal secara biologis ? Ya, mekanisme jelas Ya, mekanisme jelas Ya, mekanisme jelas Apakah hasil artikel ini dapat diterapkan secara relevan pada studi?
eJKI Vol. 10, No. 1, April 2022
Apakah kedua kelompok subjek studi merupakan kelompok serupa dan direkrut dari populasi yang sama? Ya, pasien COVID-19 yang dirawat inap Tidak, sampel heterogen Ya, pasien COVID-19 yang dirawat inap
Apakah hasil studi ini dapat menjawab pertanyaan penelitian?
Ya, defisiensi vitamin D berhubungan dengan meningkatnya risiko terkena COVID-19 Tidak, bukti dari studi observasional menunjukan hubungan antara risiko COVID-19 dan kematian bergantung individu Ya,
Apakah hasil yang valid dari studi harm ini penting ?
Apa ukuran besaran untuk hubungan antara eksposur dengan outcome ? Berhubungan dan tidak berhubungan (statistik) Incidence Rate Ratio (IRR) Risk ratio (RR) Apa estimasi keakuratan hubungan antara eksposur dengan outcome ? Ya; data presisi, nilai SD kecil NA Ya; data presisi, nilai SD kecil
Kesimpulan Telah dilaporkan dua kasus COVID-19 dengan gejala  neurologis  yang  mengalami  defisiensi vitamin  D.  Defisiensi  vitamin  D  merupakan  faktor risiko independen dari gejala berat COVID-19. Suplementasi vitamin D diperlukan agar kadar vitamin D tubuh optimal.

## Daftar Pustaka
1.   Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020. 20;382:727–33. doi: 10.1056/NEJMoa2001017
2.   Satgas Covid-19. Peta Sebaran Covid-19 [Internet]. Gugus Tugas Percepatan Penanganan Covid- 19:Jakarta; 2020 [diakses 1 Februari 2021]. Available from: https://covid19.go.id/peta-sebaran.
3.   Berlit P, Bösel J, Gahn G, Isenmann S, Meuth SG, Nolte CH, et al. Neurological manifestations of COVID-19 - guideline of the German society of neurology. Neurol Res Pract. 2020;2:51. doi: 10.1186/s42466-020-00097-7.
4.   Padda I, Khehra N, Jaferi U, Parmar MS. The Neurological Complexities and Prognosis of COVID-19. SN Compr Clin Med. 2020;2:2025–36. doi: 10.1007/s42399-020-00527-2.
5.   Pinzon RT, Wijaya VO, Buana RB, Al Jody A, Nunsio PN. Neurologic Characteristics in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2020;11:565. doi: 10.3389/fneur.2020.00565.
6.   Greiller CL, Martineau AR. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients.
2015;7:4240–70. doi: 10.3390/nu7064240
7.   Zdrenghea MT, Makrinioti H, Bagacean C, Bush A, Johnston SL, Stanciu LA. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 2017;27. doi: 10.1002/rmv.
8.   Arboleda JF, Fernandez GJ, Urcuqui-Inchima S. Vitamin D-mediated attenuation of miR-155 in human macrophages infected with dengue  virus: Implications for the cytokine response. Infect Genet Evol  J Mol Epidemiol  Evol Genet Infect Dis. 2019;69:12–21. doi: 10.1016/j.meegid.
9.   Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL, et al. Evidence that vitamin d supplementation  could  reduce  risk  of  influenza  and covid-19 infections and deaths. Nutrients. 2020;12:1– 19. doi: 10.3390/nu12040988
10.  McCartney DM, Byrne DG. Optimisation of Vitamin D Status for Enhanced Immuno-protection Against Covid-19. Ir Med J. 2020;113:58.
11.   Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356. doi: 10.1136/bmj.i6583.
12.  Arneson WL, Arneson DL. Current Methods for Routine Clinical Laboratory Testing of Vitamin D Levels. Lab Med. 2013;44:e38–42. doi.org/10.1309/ LMONQZQ27TIN7XFS
13.   Demir M, Demir F, Aygun H. Vitamin D deficiency is associated with COVID-19 positivity and severity of the disease. J Med Virol. 2021;93:2992–9. doi: 10.1002/jmv.26832 14.  Mariani J, Giménez VMM, Bergam I, Tajer C, Antonietti L, Inserra F, et al. Association between Vitamin  D  Deficiency  and  COVID-19  Incidence, Complications, and Mortality in 46 Countries: An Ecological Study. Heal Secur. 2021;19:302–8. doi: 10.1089/hs.2020.0137
15.  Singh S, Nimavat N, Singh AK, Ahmad S, Sinha N. Prevalence of low level of vitamin d among covid-19 patients and associated risk factors in India – a hospital-based study. Int J Gen Med. 2021;14:2523– 31. doi: 10.2147/IJGM.S309003
16.  Cochrane. Tool to Assess Risk of Bias in Cohort Studies [Internet]. Diakses 2 Maret 2021. http:// methods.cochrane.org/sites/methods.cochrane. org.bias/files/uploads/Tool  to Assess  Risk  of  Bias  in Cohort Studies.pdf.
17.  Annweiler C, Beaudenon M, Gautier J, Simon R, Dubée V, Gonsard J, et al. Covid-19 and high- dose Vitamin D supplementation trial in high-risk older patients (COVIT-TRIAL): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020;21:1–10. doi: 10.1186/s13063-020-04928-5.
18.   Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection
eJKI Vol. 10, No. 1, April 2022
and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020;32:1195–8. doi:10.1007/s40520-020-01570-8.
19.   Alipio M. Vitamin D Supplementation Could Possibly Improve Clinical Outcomes of Patients Infected with Coronavirus-2019 (COVID-2019). SSRN Electron J. 2020;2019:1–9. doi:10.2139/ssrn.3571484
20.  Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik
SR, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin
D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006;311:1770–3. doi: 10.1126/science.1123933
21.  Wimalawansa SJ. Global epidemic of coronavirus— Covid-19: what can we do to minimize risks. Eur J Biomed. 2020;7:432-8.