7,8 Departemen Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Bali, Indonesia

## POTENSI LACTOBACILLUS  PLANTARUM SEBAGAI  INTERVENSI PENATALAKSANAAN  KANKER  KOLOREKTAL  BERBASIS MODIFIKASI MIKROBIOTA USUS
1| Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma , 2| I Gede Krisna Arim Sadeva, 3| Putri Ayu Wulandari, 4| I Gede Wikania Wira Wiguna , 5| Ni Putu Sri Indrani Remitha, 6| I Gusti Ayu Stiti Sadvika, 7| I Gede Putu Supadmanaba, 8| Desak Made Wihandani Email : indrakusuma@student.unud.ac.id
ABSTRACT
ARTICLE INFO

## Pendahuluan
Kanker kolorektal ialah kanker pada usus besar meliputi kolon serta rektum (1). Adapun gejala yang  ditimbulkan  berupa  abnormalitas  defekasi,  perdarahan  feses,  anemia,  berat  badan menurun, dan nyeri pada bagian abdomen (2). Menurut laporan Global Burden of Cancer Study (GLOBOCAN) pada tahun 2018, kanker kolorektal menduduki peringkat ketiga kanker dengan penderita  terbanyak  dan  mudah  ditemukan  secara  global  (2  juta  kasus  baru  dan  1  juta kematian)  (3)  (4).  Di  Indonesia  sendiri,  insiden  kanker  kolorektal  mencapai  8,6%  (30.017 kasus) dan menempati peringkat keempat dari segala jenis kanker (5).
Penatalaksanaan  kanker  kolorektal  saat  ini  meliputi  pemberian  kemoterapi  sistemik, radioterapi,  dan  pembedahan  (6).  Akan  tetapi,  penanganan  saat  ini  dinilai  mahal  dan menimbulkan  efek  samping.  Tindakan  operasi  diketahui  tidak  dapat  mengangkat  sel  kanker seutuhnya.  Sementara  itu,  radioterapi  dan  pemberian  obat  anti-kanker  dapat  memicu  efek samping terhadap sel normal tubuh (7) (8) (9) (10).
Berbagai  modalitas  baru  dikembangkan  sehingga  mampu  mencapai  efikasi  dan  minim  efek samping.  Hal  ini  penting  dilakukan  untuk  mendapatkan  pembaharuan  terapi  dan penatalaksanaan kanker kolorektal. Salah satu modalitas tersebut adalah mikrobiota usus (11). Pengkonsumsian bakteri yang bermanfaat terhadap tubuh seperti probiotik dapat memodulasi mikroorganisme  pada  sistem  gastrointestinal  sehingga  memiliki  kaitan  yang  erat  dengan kolorektal (12).
Lactobacillus  plantarum merupakan  probiotik  potensial  sebagai  penatalaksanaan  kanker kolorektal (13). L.plantarum merupakan golongan lactic acid bacteria (LAB) yang dapat dicerna dalam produk susu fermentasi atau sebagai suplemen  (14). Bakteri ini memberikan efek yang menguntungkan untuk inang dengan meningkatkan keseimbangan mikroba usus (12).
L.  plantarum adalah strain bakteri  probiotik  serbaguna  yang  biasanya  ditemukan  di  berbagai produk makanan fermentasi (15). Bakteri ini banyak digunakan dalam fermentasi industri dan pemrosesan  makanan  mentah  dan  diakui  aman  secara  umum  dengan  terpenuhinya  status
Colorectal cancer is a cancer of the colon including the colon and rectum with symptoms such as blood in the  stool, anemia, and abdominal pain. This is the third most common cancer  worldwide  and  causes  30.017  cases  in  Indonesia  on  2019.  Current  treatment  of colorectal  cancer  includes  the  administration  of  chemotherapy,  surgery,  and radiotherapy.  However,  they  are  considerably  expensive  and  have  many  side  effects. Lactobacillus  plantarum  (L.  plantarum)  is  known  to  have  an  anticancer  effect  by influencing  carcinogenesis  in  cell  proliferation,  apoptosis,  and  stimulates  anticancer immunity.  This  literature  review  aims  to  examine  the  potential  of  L.  plantarum  as  an intervention in the management of colorectal cancer based on the modification of the gut microbiota.  The  writing  method  used  is  literature  study  by  examining  library  sources from  five  research  engines,  namely  Google  Scholar,  Pubmed,  Plos  ONE,  Nature,  and Sciencedirect.  After  going  through  the  screening,  79  relevant  sources  were  obtained which  were  then  processed  and  compiled  systematically.  L.  plantarum  suppresses proliferation by inhibiting G1 phase in the cell cycle and targetting ErbB2 and ErbB3. In addition, L. plantarum induces cell death (apoptosis) by activating Bcl-2. These bacteria also stimulate Th1 and inhibit Th2 immune responses.
Keywords: Colorectal cancer; Gut microbiota; Lactobacillus plantarum
DOI: 10.24252/kesehatan.v13i2. 17044
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
Qualified Presumption of Safety (QPS) (16; 17). L. plantarum adalah salah satu mikrobiota usus yang  menjadi  modalitas  tatalaksana  kanker  kolorektal  modern. L.  plantarum diketahui  dapat menekan  proses  karsinogenesis  pada  beberapa  penelitian  melalui  beragam  mekanisme  (18) (19) (20) (21).
Berdasarkan hal tersebut, dapat diketahui bahwa potensi L. plantarum sebagai penatalaksanaan kanker kolorektal sangat besar. Oleh sebab itu, penulis tertarik mengangkat topik ini sehingga mendapatkan  pemahaman  yang  lebih  mendalam. Literature  review ini  bertujuan  untuk mengkaji  potensi L.  plantarum sebagai  intervensi  penanganan  kanker  kolorektal  berbasis mikrobiota usus sehingga dapat membuka peluang penelitian lanjutan.

## Tinjauan Pustaka

## Lactobacillus plantarum
Lactobacillus  plantarum ( L.  plantarum )  merupakan  kelompok  bakteri  gram  positif,  nonmotil, tidak  berspora, microaerophilic ,  dan mesophilic yang  berkembang  pada  suhu  10–15°C (maksimal suhu 45°C). Bakteri ini memiliki sel berbentuk batang lurus dengan ujung membulat, 0.9–1.2  x  3.0–8.0  µm,  individual,  berpasangan,  atau  dalam  rantai  pendek  (22). Strain dari L. plantarum berpotensi  berguna  dalam  bioteknologi,  bioremediasi,  produk  farmasi,  dan  dalam pembuatan  bakteriosin.  Tidak  ditemukan strain yang  memiliki  gen  resistensi  antibiotik  atau faktor virulensi pada bakteri ini (23).
L.  plantarum memengaruhi  proses  karsinogenesis  melalui  tiga  mekanisme,  yaitu  proliferasi, apoptosis, dan imunoterapi pada kanker kolorektal. Proliferasi sel dapat dihambat oleh bakteri tersebut  dengan  menghentikan  siklus  sel  pada  fase  G1  (21). L.  plantarum juga  menginduksi kematian sel dengan mediasi Bcl-2 (18) (20). Selain itu, bakteri ini mampu memengaruhi sistem imun khususnya host defense system dalam melawan aktivitas sel kanker (19).

## Patogenesis Kanker Kolorektal dan Kaitannya dengan Mikrobiota Usus
Kanker  kolorektal  merupakan  salah  satu  kanker  yang  memiliki  jalur  patogenesis  kompleks, dipengaruhi oleh mikrosatelit atau instabilitas kromosom (24). Kanker kolorektal berkembang dari  sel  epitel  mukosa  kolon  normal  melalui  akumulasi  progresif  dari  perubahan  genetik, seperti  mutasi  pada adenomatous  polyposis  coli (APC)  selama  tahap  awal  dan  mutasi  pada onkogen homolog rat sarcoma (RAS) dan tumor protein 53 (TP53) saat tahap lanjutan (25).
Mengacu terhadap model genetiknya, terdapat setidaknya tiga rute evolusioner patologi klinik yang berbeda untuk kanker kolorektal sporadis. Pertama, jalur tradisional ( traditional pathway ) yang  dimulai  dari  mukosa  normal  melalui  tubular  adenoma  (dengan  mutasi  APC)  dan menghasilkan  kanker  kolorektal  khas  di  bagian  distal  usus  besar  (dengan  mutasi  TP53  dan ketidakstabilan  kromosom).  Kedua,  jalur  bergerigi  ( serrated  pathway )  yang  dimulai  dari mukosa normal melalui adenoma bergerigi dengan mutasi v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF) dan CpG island methylator phenotype (CIMP) dan mengakibatkan kanker di bagian proksimal usus besar dengan prognosis yang baik, kehilangan mutL homolog 1 (MLH1) dan  ketidakstabilan  mikrosatelit.  Ketiga,  jalur  alternatif  ( alternative  pathway )  dimulai  dari mukosa normal melalui villous, sebagian adenoma bergerigi dengan KRAS, BRAF, serta mutasi APC dan CIMP dan menyebabkan kanker kolon dengan prognosis buruk yang ditandai dengan CIMP pada Gambar 1 (26) (27).
Beberapa  penelitian  menunjukkan  spesies  bakteri  tertentu  diketahui  memiliki  keterkaitan terhadap  patogenesis  kanker  kolorektal  khususnya  mikrobiota  usus,  seperti S.  bovis , Fusobacterium  nucleatum , Escherichia  coli,  Bacteroides  fragilis,  Enterococcus  faecalis dan Helicobacter  pylori (  28)  (25)  (29)  (27)  (30)  (31)  (32)  (33)  (24)  (34)  (35) .  Streptococcus bovis/gallolyticus mampu  berkoloni  dan  tumbuh  pada  jaringan  kolorektal  melalui  ikatan kolagen dan histon-protein A dengan kolagen I, IV, fibronectin, serta fibrinogen pada jaringan kolon. Aktivitas mikrobiota tersebut dapat menyebabkan respon inflamasi yang parah dengan menginduksi sitokin angiogenik dan inflamasi di jaringan kolorektal serta dapat berujung pada
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
perkembangan proliferasi kanker kolorektal (32).
Penelitian  Sittipo et  al menunjukkan Bacteroides  fragilis juga  mengalami  peningkatan  pada sampel  tinja  penderita  kanker  kolorektal. B.fragilis mendegradasi  protein E-cadherin dan mengaktivasi nuclear  β-catenin  signalling serta  menginduksi  ekspresi myc-oncogene (c-Myc) dan proliferasi sel (31). Menurut penelitian Shang et al , Fusobacterium nucleatum juga diyakini berperan  dalam  patogenesis  kanker  kolorektal. F.  nucleatum menempel  pada  sel  epitel  kolon melalui  ikatan Fusobacterium  adhesin  A (FadA).  FadA  berikatan  dengan  E-cadherin  yang mengaktivasi β-catenin  signaling serta  mengatur  respon  onkogen  dan  inflamasi. Fibroblast activation protein 2 (Fap2) dari F. nucleatum mampu menstimulasi ekspansi kanker kolorektal dengan  menghambat  aktivitas  sel  imun  antitumor  melalui T-cell  immunoglobulin  and immunoreceptor tyrosine–based inhibitory motif (ITIM) (30).
Sementara itu, mikrobiota lain seperti Enterococcus faecalis dapat menghasilkan reactive oxygen and  nitrogen  species (RONS)  yang  berujung  pada  pemecahan  DNA,  mutasi  titik,  dan ketidakstabilan  kromosom.  Hal  ini  dapat  berperan  dalam  transformasi  onkogen  pada  kolon (29).  Bakteri vacuolating  cytotoxin  A (VacA)  dan cytotoxin-associated  gene  A (CagA)  mampu dikodekan  oleh Helicobacter  pylori dan  menginduksi  aktivasi  inflamasi  dengan mengekspresikan  persinyalan tumor  necroting  factor-  α (TNF-α)  (34).  Pada  akhirnya,  aktivasi NF-kB dan Akt pathways menginduksi aktivasi β-catenin dan progresi kanker kolorektal melalui jalur ekstrinsik. Escherichia coli yang diisolasi dari penderita kanker kolorektal berperan dalam sintesis colibactin , jenis genotoxin lain yang mengganggu siklus sel dan memicu proliferasi sel epitel melalui kerusakan DNA, pertumbuhan tumor, mutasi, dan ketidakstabilan genom (35).
Secara umum mikrobiota usus berperan dalam karsinogenesis dengan memproduksi metabolit sekunder  seperti  perantara  oksigen  reaktif  yang  menyebabkan  kerusakan  DNA  atau  efek langsung  pada  transformasi  sel  melalui  produksi  genotoxin  (33).  Inflamasi  yang  disebabkan oleh mikrobiota berperan dalam perkembangan kanker kolorektal. Jalur dengan peran sentral dalam sel-sel myeloid dan limfoid, seperti yang terkait dengan signal transducer and activator of transcription  3 (STAT3)  serta  NF-kB,  juga  aktif  dalam  perubahan  epitel  usus  dan  memicu perkembangan tumor (25)

## Metodologi Penelitian
Adapun  dalam  penulisan  digunakan  metode  studi  literatur. Database ilmiah  berbasis online pada  lima research  engine yaitu Google  Scholar,  Pubmed,  Plos  ONE,  Nature,  dan Sciencedirect. Kata  kunci  yang  digunakan  adalah  “ Lactobacillus  plantarum ”  dan  “ colorectal  cancer ”.  Setelah proses studi literatur kemudian dilakukan skrining dengan mempertimbangkan relevansi data dan  diperoleh  79  sumber  pustaka  valid.  Kemudian,  data-data  tersebut  diolah  dan  disusun secara sistematis sesuai dengan topik masalah yang dibahas.
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020

## Hasil Dan Pembahasan
Efek Antiproliferasi oleh L. plantarum pada Kanker Kolorektal
Probiotik spesifik memberikan efek anti-proliferasi melalui tindakan sinergis antara adhesi sel kanker  kolon  dan  produksi  asam  butirat  dan  propionat  (khususnya)  dan  asam  lemak  rantai pendek  lainnya  (36).  Sel  probiotik  tersebut  juga  dapat  bertindak  secara  kompetitif  dan menghambat adhesi dan invasi patogen pada usus dan menstimulasi host immune response (37).
L. plantarum menghambat proliferasi dengan memengaruhi siklus sel melalui penghentian pada fase G1. Transisi dari fase G1 menuju fase S pada siklus sel tergantung pada aktivitas cyclin E - cyclin  dependent  kinase (CDK),  sedangkan progresi  melalui  fase  S  dikendalikan  oleh cyclin  A - CDK2 (21). Baik gen cyclin E maupun cyclin A diturunkan aktivitasnya setelah manajemen sel dengan  media  terkondisi  yang  menunjukkan  kemungkinan  tautan  terhadap  observasi penghentian  siklus  sel  (37).  Adapun  target  reseptor  terkait  ialah  ErbB2  dan  ErbB3  yang menurunkan mekanisme penginduksian molekul E2F dan cyclin D1 pada Gambar 5A.
Penelitian  Hiraishi et  al menginkubasi cell  line kanker  kolorektal  (HT29  dan  Caco2)  dengan penambahan ekstrak LP06CC2 (38). Adapun penelitiannya terbagi menjadi lima kelompok dosis yaitu kontrol, LP06CC2 1%, LP06CC2 5%, LP06CC2 10%, dan LP06CC2 20%. Ekstrak LP06CC2 dalam  tiga  kelompok  waktu  (24,  48,  dan  72  jam)  menunjukkan  efek  antiproliferasi  melalui pengukuran kepadatan sel dengan optical density 450 nm. Adapun efek antiproliferasi pada cell line HT29  di  masing-masing  kelompok,  yakni  kelompok  kontrol,  LP06CC2  1%,  LP06CC2  5%, LP06CC2 10%, dan LP06CC2 20% yang terdeteksi pada 24 jam dan 48 jam tidak menunjukkan perbedaan  yang  bermakna.  Hasil  penelitian  menunjukkan cell  line HT29  terjadi  penurunan proliferasi sel yang signifikan pada LP06CC2 72 jam jika dibandingkan dengan LP06CC2 24 jam dan  LP06CC2  48  jam  dalam  lima  kelompok  dosis  (Gambar  2A).  Sementara  itu, cell  line Caco2 mengalami  penurunan  proliferasi  sel  yang  signifikan  pada  LP06CC2  72  jam  (Gambar  2B). LP06CC2 48 jam juga menunjukkan penurunan proliferasi sel yang cukup signifikan sedangkan LP06CC2  24  jam  cenderung  statis  jika  dibandingkan  dengan  kontrol.  Adapun  efek antiproliferasi pada masing-masing kelompok, yakni kelompok kontrol tidak menunjukkan hasil yang signifikan, LP06CC2 1% menunjukkan penurunan yang signifikan pada 48 jam dan 72 jam, sedangkan kelompok LP06CC2 5%, LP06CC2 10%, dan LP06CC2 20% menunjukkan penurunan yang  bermakna  pada  24,  48,  dan  72  jam.  Penelitian  tersebut  juga  memperoleh  aktivitas antiproliferasi yang potensial terjadi pada LP06CC2 1% 72 jam pada cell line Caco2 (38).
Gambar 2 Efek Antiproliferasi LP06CC2 pada Kanker Kolorektal HT29 dan Caco2 Cell Line (Hiraishi et al ., 2019)
Efek Apoptosis oleh L. plantarum pada Kanker Kolorektal
L.  plantarum mampu  menginduksi  apoptosis  sel  kanker  dengan  mensupresi  protein antiapoptotik  Bcl-2  yang  diaktifkan  melalui  stres  retikulum  endoplasma  dan  jalur  JNK  /  p38
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
MAP kinase serta mengaktivasi protein proapoptotik Bax. Fungsi Bcl-2 dalam mitokondria telah diketahui  memegang  peran  sentral  dalam  memicu  apoptosis  (18)  (20).  Bcl-2  dan  Bcl XL berkontribusi untuk mempertahankan berbagai protein kanal pada membran luar mitokondria sehingga mencegah pelepasan sitokrom C dan menyebabkan penekanan apoptosis, sedangkan faktor lain, seperti Bax, Bak, Bad, dan Bim menginduksi apoptosis melalui penurunan potensial membran mitokondria sehingga menyebabkan pelepasan sitokrom C (39) (40).
Di antara faktor-faktor pendukung apoptosis tersebut, Bim memiliki tiga isoform yaitu BimEL, BimL,  dan  BimS.  Ekspresi  tingkat  BimL  dan  BimS  meningkat  sejalan  dengan  penginduksian apoptosis  (41).  PERK1,  salah  satu  reseptor  yang  mengenali  stres  retikulum  endoplasma, memfosforilasi eIF2α, serta meningkatkan ekspresi faktor transkripsi ATF4 dan CHOP (42).
Protein transmembran IRE1α diaktifkan oleh akumulasi protein di retikulum endoplasma dan menstimulasi  JNK  /  p38  MAPK,  kemudian  menginduksi  apoptosis  (43).  Bcl-2  dan  Bim merupakan  substrat  yang  menginduksi  apoptosis  melalui  jalur  JNK,  yang  masing-masing dihambat dan diaktifkan oleh fosforilasi JNK (44). p38 MAPK memfosforilasi dan mengaktifkan faktor  transkripsi  CHOP  ( marker stres  retikulum  endoplasma)  serta  menyebabkan  perubahan ekspresi  gen  yang  mendukung  apoptosis,  termasuk  meningkatkan  ekspresi  Bim  dan mengurangi ekspresi Bcl-2 pada Gambar 5B  (45).
Evaluasi  efek  apoptosis  pada  penelitian  Hiraishi et  al dilakukan  secara in  vitro menggunakan ekstrak  LP06CC2  Caco2 cell  line dalam  tiga  kelompok  dosis  yaitu  kontrol,  10%,  dan  20%.  Sel yang  mengalami  apoptosis  diukur  dengan  menggunakan TUNEL-staining  assay dan menunjukkan  hasil  positif  pada  sel  kanker  yang  diberikan  ekstrak  LP06CC2.  Titik  hijau merepresentasikan  banyaknya  sel  yang  mengalami  apoptosis  meningkat  sejalan  dengan peningkatan  dosis  LP06CC2  (Gambar  3A).  LP06CC2  20%  menginduksi  apoptosis  terbanyak pada sel (Gambar 3B). Hasil serupa juga ditunjukkan pada pengukuran dengan menggunakan V- FITC/PI double-staining assay (Gambar 3C). Setiap kuadran menggambarkan sel yang berbeda, Q1  (sel  nekrotik dan  debrotik),  Q2  (sel  apoptosis  akhir),  Q3  (sel  apoptosis  awal), dan  Q4  (sel normal). Total sel apoptosis baik awal maupun akhir kemudian dihitung rasionya (Gambar 3D). LP06CC2 20% memiliki kemampuan terbaik dengan rasio apoptosis ≥ 20%. Berdasarkan hasil penelitian  tersebut,  komponen  pada  ekstrak  LP06CC2  dapat  menyebabkan  kematian  sel  dari aktivasi p53 secara independen (38).
Gambar 3 Efek Apoptosis LP06CC2 pada Kanker Kolorektal Caco2 Cell Line (38)
Efek Imunoterapi oleh L. plantarum pada Kanker Kolorektal
Selama  pertumbuhan, L.  plantarum dapat  menghasilkan  antioksidan  yang  kemampuannya hampir  mirip  dengan  100  mg  vitamin  C  (46).  Antioksidan  dalam  jumlah  tersebut  diketahui
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
dapat menghambat peroksidasi dan menstimulasi radikal bebas untuk mencegah pembentukan tumor. L.plantarum mampu  menurunkan  diameter  volume  dan  jumlah  total  tumor  secara keseluruhan melalui perubahan peroksidasi lipid dan aktivitas enzim antioksidan di usus besar dan di plasma (12).
L. plantarum , dengan serat tanaman bioaktif β-glucan, inulin, pektin, pati resisten, pasca operasi meningkatkan  kadar  anti-inflamasi  sitokin  IL-6  dan  mencegah  infeksi  luka  ringan  terhadap sekresi feses setelah 72 jam. Dalam hal ini, formulasi sinbiotik tidak memiliki efek antiinflamasi yang  dapat  disebabkan  oleh  tidak  adanya  pembersihan  usus.  Administrasi L.plantarum juga meningkatkan  kadar  IgG  yang  bermanfaat  untuk  imunitas  dan diedarkan dalam  bentuk  4  sub tipe IgG1, IgG2, IgG3, dan IgG4 dalam plasma darah (47).
L.  plantarum dapat  diabsorpsi  oleh  sel  M  dan  secara  langsung  memengaruhi  sel imunokompeten Peyer patch untuk merangsang respon imun pada usus. Probiotik tersebut juga dapat diangkut ke jaringan limfoid sistemik, seperti jaringan mesenterik kelenjar getah bening atau  limpa  dan  memberikan  efek  imunomodulator  secara  tidak  langsung. L.plantarum dapat menghambat  karsinogenesis  kolon  dengan  meningkatkan  kadar  IgA  sekretori  feses  dalam model  kanker  kolon  pada  tikus  Balb/c  dengan  memodulasi  respon  imun  pada  makrofag  dan splenosit.  Selain  itu,  administrasi  dengan  ukuran  partikel  kecil  diketahui  meningkatkan produksi sitokin, seperti IL-12 dan IFN-α, dan untuk meningkatkan proliferasi sel Th1 (48; 19).
Makrofag terjadi dalam dua tahap polarisasi yang berbeda, yaitu M1 dan M2. M1  menunjukkan fenotip  pro-inflamasi  dan  M2  yang  memiliki  fenotip  anti-inflamasi.  M1  ditandai  dengan produksi  sitokin  pro-inflamasi  yang  tinggi  dan  induksi  respon  imun  Th1  sedangkan  M2 menghasilkan  mediator  anti-inflamasi  dan  menginduksi  respon  imun  Th2  (49;  50).  Peran makrofag  dalam  perkembangan  tumor  tersebut  sangat  kompleks  dengan  plastisitas  fenotipik dinamis  makrofag  yang  menentukan  inisiasi,  perkembangan,  dan  metastasis  tumor.  Bakteri probiotik  dapat  menginduksi  sekresi  dari  pro-inflamasi  yang  berpotensi  sebagai  sitokin  anti- tumor (TNF-α, IL-1β, IL-18, IL-23) di strain yang spesifik (51) (52) (53).
Secara  umum,  makrofag  M1  mensekresikan  TNF-α  dengan  tingkat  yang  lebih  tinggi dibandingkan dengan  makrofag  M1  anti-inflamasi.  TNF-α  dikenal  dengan  sifat  anti-tumornya, pada  dosis  tinggi  TNF-α  dapat  menginduksi  apoptosis  sel  tumor,  tetapi  dapat  mempercepat perkembangan  tumor  melalui  invasi  tumor  dan  metastasis  pada  dosis  rendah  kronis. Konsentrasi TNF-α ini menentukan tingkat keparahan dari kanker kolorektal (54) (55). Tingkat IL-1β  yang  lebih  tinggi  dapat  menginduksi myeloid-derived  suppressor  cells (MDSC)  yang menunjukkan  kemiripan  fenotifik  dengan  makrofag  M2  anti-inflamasi  yang  mampu  menekan imunitas  anti-tumor  dan  mengakibatkan  pertumbuhan  tumor.  Peningkatan  sekresi  IL-18 mungkin  relevan  dengan  aktivitas  anti-tumor strain  Lactobacilli spesifik  pada  model  kanker kolorektal  tikus  (12)  56).  IL-18  juga  sangat  penting  untuk  homeostasis  sel  epitel  usus  dan perbaikan mukosa, mendorong proliferasi dan diferensiasi sel epitel usus, memproduksi lendir sel goblet, dan mengekspresikan protein tight junction (57) (58)
Ketika makrofag aktif, beberapa faktor sel, seperti NO, TNF-α, oksigen reaktif perantara, dan zat lainnya diperlukan untuk pelepasan host immune defense. NO memiliki peran utama dalam host immune  system dan  memiliki  kemampuan  antimikroba  dan  antitumor,  memodulasi  produksi sitokin,  serta  merangsang  diferensiasi  sel  Th. L.  plantarum menstimulasi  sitokin  Th1 dibandingkan sitokin Th2 dalam splenosit tikus. Probiotik tersebut menginduksi sekresi sitokin Th1  (TNF-α,  IL-12  p70)  terlepas  dari  jenis  mitogen,  tetapi  hal  itu  menurun  pada  produksi sitokin Th2 tergantung pada tipe mitogen (19).
Selain itu, rasio IL-12 terhadap IL-10 diketahui sesuai dengan peningkatan splenosit. IL-12 dan IL-10  adalah  sitokin  primer  yang  berperan  menjembatani  kesenjangan  antara innate dan acquired  immunity (59) . IL-12  mengaktifkan  sel  T  dan  sel  NK  untuk  berproliferasi  dan mensekresi  interferon  (IFN)-γ  untuk  melisiskan  sel  target,  sedangkan  IL-10  menurunkan fungsi-fungsi ini dan menstimulasi pematangan sel-B dan produksi antibodi ( 60; 21). Rasio IL-
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
12  /  IL10  yang  rendah  adalah  ciri  khas  dari  beberapa  jenis  kanker  pada  manusia  (19). Keseimbangan sel Th1 / Th2 sangat penting untuk menjaga homeostasis host immune system . L. plantarum juga  meningkatkan  pelepasan  IL-6  dan  IL-17A  dengan  cara  yang  bergantung  pada tipe  mitogen.  Sel  Th17  memediasi  peradangan  dan  kerusakan  jaringan,  mengontrol  kondisi peradangan manusia dan gejala penyakit autoimun dengan mengeluarkan IL-17, IL-6, dan GM- CSF pada Gambar 5C (20).
Sitokin Th1 (p70, TNF-α, IL-12) dan Th2 (IL-5, IL-4) berkaitan erat terhadap efek imunoterapi L. plantarum pada sel kanker (19). Studi menyatakan bahwa strain L. plantarum menyeimbangkan Th1  dan  Th2  dalam  respon  imun. L.  plantarum mampu  menghambat  ekspresi  Th2  dan menginduksi  ekspresi  Th1  (61;  62).  Baik  konsentrasi  rendah  maupun  tinggi, nano-sized  L. plantarum (nLp)  mampu  menginduksi  sekresi  TNF-α,  IL-12,  dan  p70  pada  sel  yang  tidak mendapat  administrasi  serta  splenosit  yang  mendapat  administrasi  dengan  lipopolisakarida (LPS) dan concanavalin A (ConA) (Gambar 4A).  Dosis tinggi nLp mampu menginduksi sekresi TNF-α sebesar 71,0 dan meningkatkan IL-12 p70 sebesar 4,8 dan 2,8. Pada splenosit yang tidak mendapat administrasi, hanya nLp dosis rendah yang diinduksi produksi IL-4. nLp dosis rendah secara signifikan mengurangi level IL-4 pada LPS yang diinduksi kontrol (p <0,05), sedangkan nLp dosis tinggi dan rendah secara signifikan mengurangi tingkat IL-4 pada kontrol yang diobati dengan  ConA  (p  <0,01).  nLp  dosis  tinggi  dan  rendah  tidak  memengaruhi  produksi  IL-5  pada splenosit  yang  tidak  diobati  maupun  yang  diobat  dengan  LPS,  tetapi  memberikan  pengaruh pada splenosit yang diinduksi oleh ConA (Gambar 4B) (19).
Gambar 4 Efek nano-sized L. plantarum (nLp) pada Produksi Sitokin Th1 dan Th2 (19)
Potensi L. plantarum sebagai Intervensi Preventif pada Kanker Kolorektal
Studi terkait mikrobiota usus termasuk L. plantarum menyatakan bahwa probiotik ini potensial digunakan  sebagai  penatalaksanaan  atau  pencegahan  kanker  kolorektal.  Perkembangan  polip dan perjalanan sel kanker menjadi malignant kemungkinan dapat dicegah dengan penggunaan mikrobiota  usus  dalam  diet  khususnya  pada  usia  lanjut  (13).  Probiotik  juga  diketahui menghasilkan post-biotic metabolites (PM) bioaktif yang bermanfaat untuk mengobati penyakit pada  usus,  memelihara  kesehatan  usus,  dan  meningkatkan  imunitas  bawaan  (63)  (64)  (65) (66).  PM yang mengandung bakteriosin dibentuk oleh peptida kecil yang sebagian besar non- imunogenik  dan biodegradable ,  sehingga  aman  untuk  dikonsumsi  dan  tidak  akan  mencemari lingkungan (67).
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
Gambar 5 Efek L. plantarum pada Kanker Kolorektal ; (A) Efek Antiproliferasil; (B) Efek Apoptosis; (C) Efek Imunoterapi
L.  plantarum sebagai  mikrobiota  usus  juga  dapat  memodulasi  farmakokinetika  polifenol  dan meningkatkan  farmakodinamikanya  dalam  tubuh.  Polifenol  memiliki  bioavailabilitas  yang rendah dan mikrobiota usus dapat membantu metabolisme polifenol menjadi lebih sederhana (68).  Polifenol  diketahui  memiliki  aktivitas  biologis  dengan  spektrum  luas  termasuk  berefek besar  pada  inisiasi,  promosi,  dan  perkembangan  kanker  melalui  modulasi  jalur  pensinyalan yang  berbeda  (69).  Senyawa  ini  telah  digunakan  untuk  mencegah  dan  menghambat perkembangan kanker serta meningkatkan prognosis kanker  (70).  Mikrobiota usus seperti L. plantarum dan polifenol dapat menjadi kombinasi intervensi preventif kanker kolorektal.
Administrasi L. plantarum ke dalam tubuh dapat melalui beberapa mekanisme enkapsulasi. Hal ini  dapat  dilakukan  untuk  meningkatkan  bioavailabilitasnya  terutama  saat  berada  pada  asam lambung dengan pH rendah. Beberapa metode potensial sebagai enkapsulasi L. plantarum dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1 Metode Enkapsulasi Potensial L. plantarum Metode enkapsulasi Strain L. plantarum Hasil Referensi Susu WCFS1  Viabilitas  menurun  drastis  ketika pH mencapai 2.0 (Bove et  al ., 2013) Pasta β-glucan WCFS1  Tidak  mengalami  penurunan  yang mencolok hingga pH 1.5 (Bove et  al ., 2013) β-glucan NCDC 012  Viabilitas  menurun  dari  9.32  log CFU/g menjadi 1 log CFU/g setelah penyimpanan 60 hari  Mampu  bertahan  hingga  pH  3.0 selama  6  jam  (viabilitas  menurun dari  9.81  log  CFU/g  menjadi  5.39 log CFU/g)  Viabilitas  menurun  dari  6.15  log (Shah et  al .,
2016)
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
CFU/g  menjadi  0.99  log  CFU/g ketika  temperatur  berubah  dari 55°C menjadi 75°C selama 10 menit Freeze-dried alginate-gum arabic ATCC 8014  Viabilitas  menurun  setelah  4  jam simulasi pH asam lambung (pH 2.5) (Sandoval- Mosqueda et al ., 2019) Spray-dried  okana oil CIDCA 83114  Tidak  terjadi  penurunan  signifikan (>  1.89  ±  0.87  log  CFU/g)  setelah penyimpanan 90 hari (Quintana et al ., 2018) Spray  drying  chia seed (Salvia hispanica  L.)  and flaxseed (Linum usitatissimum  L.) mucilage and soluble protein ATCC 8014  Viabilitas  mencapai  >  9  log  10 CFU/g setelah 45 hari penyimpanan dalam lemari es (Bustamante et al ., 2017) Whey protein isolate microgels Freeze  dried powder  Efek  protektif  tertinggi  muncul ketika pada pH 4.0 (Su et  al ., 2018) Dry Ca-alginate/ cryoprotectant/ cellulose composite (ACFP) capsule CICC 6240  Penurunan  viabilitas  pada  simulasi cairan  usus  sebesar  2.6  x  10 6 CFU/mL saat 210 menit
 Penurunan  viabilitas  sebesar  3.3  x
10 6 CFU/mL  setelah  160  hari penyimpanan pada suhu 4°C (Li et al ., 2019) Ekstrak oligosakarida Eleutherine americana TISTR 1465  Viabilitas  menurun  dari  9.51 menjadi  8.26  log  CFU/g  dalam larutan pepton (Phoem et al ., 2019) Biokomposit alginat-pektin- gelatin PTCC 1058  Terjadi penurunan viabilitas sebesar 28.52 – 37.7% pada kondisi simulasi gastrointestinal (Vaziri et  al ., 2018)

## Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  studi  literatur, L.  plantarum merupakan  modalitas  tatalaksana  kanker kolorektal  yang  potensial. L.  plantarum menekan  proliferasi  melalui  mekanisme  penghentian fase G1 pada siklus sel dengan target reseptor ialah ErbB2 dan ErbB3. Selain itu, L. plantarum mampu menginduksi kematian sel (apoptosis) dengan mediasi Bcl-2. Bakteri ini juga berperan dalam imunoterapi dengan menstimulasi Th1 dan menghambat Th2 pada host immune system . Intervensi L.  plantarum sebagai  penatalaksanaan  kanker  kolorektal memiliki  potensi  yang sangat luas untuk dikembangkan dan dapat dikombinasikan dengan terapi lainnya. Akan tetapi, kajian  ini  memiliki  keterbatasan  dalam  pencarian  studi clinical  trial terkait.  Diperlukan penelitian lanjutan sehingga dapat menyempurnakan kekurangan dari kajian ini.

## Daftar Pustaka
1. American  Cancer  Society.  (2017).  Colorectal  Cancer  Facts  &  Figures  2017-2019 ;  1–40. Available  from:  https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts- and-statistics/colorectal-cancer-facts-and-figures/colorectal-cancer-facts-and-figures- 2017-2019.pdf. Centers  for  Disease  Control  and  Prevention.  Behavioral  Risk  Factor Surveillance  System,  2014.  Public  Use  Data  File.  Colorectal  Cancer  Screening ,  1–40. https://www.mendeley.com/viewer/?fileId=446a0f98-7242-86a5-07ff- be4c6c8cd11c&documentId=3b9629ab-fc85-3cb8-9607-7468ed4f76a7
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
2. Hulaima,  I.  S.,  &  Carolia,  N.  (2016).  OAINS  sebagai  Kemoprofilaksis  Kanker  Kolorektal NSAIDs  as  Colorectal  Cancer  Cemoprophylaxis.  Medical  Journal  of  Lampung  University,  5, 54–58.
3. Campos, F. G. (2017). Colorectal cancer in young adults: A Difficult challenge. World Journal of Gastroenterology, 23(28), 5041–5044. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i28.5041
4. Globocan Observatory, W. (2019). Cancer Today - World. International Agency for Research on  Cancer,  876,  2018–2019.  https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900- world-fact-sheets.pdf
5. World  Health  Organization.  (2019).  Indonesia  Source  GLOBOCAN  2018.  International Agency for Research on Cancer, 256, 1–2. http://gco.iarc.fr/
6. Brown,  K.  G.  M.,  Solomon,  M.  J.,  Mahon,  K.,  &  O’Shannassy,  S.  (2019).  Management  of colorectal cancer. The BMJ , 366 (August), 1–7. https://doi.org/10.1136/bmj.l4561
7. Zils,  K.,  Wilhelm,  M.,  Reeh,  T.,  &  Bielack,  S.  (2012).  Bullous  variant  of  acral  erythema  in  a child after high-dose methotrexate. In Pediatric Hematology and Oncology (Vol. 29, Issue 4, pp. 378–379). https://doi.org/10.3109/08880018.2012.665982
8. Husna, T. (2018). Pengaruh Sitotoksik Ekstrak Etanol Daun Kemangi ( Ocimum sanctum ) Terhadap Sel MCF-7 dan Sel T47D. Publikasi Ilmiah , 1 (18), 14–18.U. Rusli, “Inisiasi Menyusui Dini Plus Asi Ekslusif,” IVEY business journal . 2012.
9. Kementerian Kesehatan Republik indonesia. (2018). Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.01.07/MENKES/406/2018 .
10. Deng, R., Shi, L., Zhu, W., Wang, M., Guan, X., Yang, D., & Shen, B. (2019). Pharmacokinetics- based Dose Management of 5-Fluorouracil Clinical Research in Advanced Colorectal Cancer Treatment. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry , 20 (2), 161–167.
https://doi.org/10.2174/1389557519666191011154923
11. Kahouli,  I.,  Tomaro-Duchesneau,  C.,  &  Prakash,  S.  (2013).  Probiotics  in  colorectal  cancer (CRC) with emphasis on mechanisms of action and current perspectives. Journal of Medical Microbiology , 62 (PART8), 1107–1123. https://doi.org/10.1099/jmm.0.048975-0
12. Satish Kumar, R., Kanmani, P., Yuvaraj, N., Paari, K. A., Pattukumar, V., Thirunavukkarasu, C., & Arul, V. (2012). Lactobacillus plantarum AS1 isolated from South Indian fermented food Kallappam  suppress  1,2-dimethyl  hydrazine  (DMH)-induced  colorectal  cancer  in  male wistar rats. Applied
Biochemistry and Biotechnology , 166 (3), 620–631. https://doi.org/10.1007/s12010-011-9453-2
13. Zinatizadeh,  N.,  Khalili,  F.,  Fallah,  P.,  Farid,  M.,  Geravand,  M.,  &  Yaslianifard,  S.  (2018). Potential  preventive  effect  of  Lactobacillus  acidophilus  and  Lactobacillus  plantarum  in patients  with  polyps  or  colorectal  cancer. Arquivos  de  Gastroenterologia , 55 (4),  407–411. https://doi.org/10.1590/s0004-2803.201800000-87
14. Behera,  S.  S.,  Ray,  R.  C.,  &  Zdolec,  N.  (2018).  Lactobacillus  plantarum  with  Functional Properties:  An  Approach  to  Increase  Safety  and  Shelf-Life  of  Fermented  Foods. BioMed Research International , 2018 . https://doi.org/10.1155/2018/9361614 15. Guidone, A., Zotta, T., Ross, R. P., Stanton, C., Rea, M. C., Parente, E., & Ricciardi, A. (2014). Functional  properties  of  Lactobacillus  plantarum  strains:  A  multivariate  screening  study.
LWT - Food Science and Technology , 56 (1), 69–76.
https://doi.org/10.1016/j.lwt.2013.10.036
16. Ray, R. C., & Didier, M. (2014). Microorganisms and Fermentation of Traditional Foods . CRC Press.
17. Ricci,  A.,  Allende,  A.,  Bolton,  D.,  Chemaly,  M.,  Davies,  R.,  Girones,  R.,  Koutsoumanis,  K., Lindqvist,  R.,  Nørrung,  B.,  Robertson,  L.,  Ru,  G.,  Fernandez  Escamez,  P.  S.,  Sanaa,  M., Simmons, M., Skandamis, P., Snary, E., Speybroeck, N., Ter Kuile, B., Threlfall, J., … Herman, L. (2017). Update of the list of QPS-recommended biological agents intentionally added to food or  feed  as  notified  to  EFSA  6:  suitability  of  taxonomic  units  notified  to  EFSA  until  March 2017. EFSA Journal , 15 (7). https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.4884
18. Green,  D.  R.,  &  Llambi,  F.  (2015).  Cell  death  signaling. Cold  Spring  Harbor  Perspectives  in Biology , 7 (12). https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006080
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
19. Lee, H. A., Kim, H., Lee, K.-W., & Park, K.-Y. (2016). Dead Lactobacillus plantarum Stimulates and Skews Immune Responses toward T helper 1 and 17 Polarizations in RAW 264.7 Cells and Mouse Splenocytes . 26 (0), 469–476.
20. Sharma, R., & Tiku, A. B. (2016). Emodin inhibits splenocyte proliferation and inflammation by modulating cytokine responses in a mouse model system. Journal of Immunotoxicology ,
13 (1), 20–26. https://doi.org/10.3109/1547691X.2014.995243
21. Ross,  S.  H.,  &  Cantrell,  D.  A.  (2018).  Signaling  and  Function  of  Interleukin-2  in  T Lymphocytes. Annual Review of Immunology , 36 (1), 411–433. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-042617-053352
22. Mayo,  B.,  &  Flórez,  A.  B.  (2020).  Lactic  Acid  Bacteria:  Lactobacillus  spp.:  Lactobacillus plantarum. In Reference Module in Food Science . Elsevier. https://doi.org/10.1016/b978-0- 08-100596-5.00856-8
23. Evanovich,  E.,  De  Souza  Mendonça  Mattos,  P.  J.,  &  Guerreiro,  J.  F.  (2019).  Comparative genomic analysis of lactobacillus plantarum: An overview. International Journal of Genomics , 2019 . https://doi.org/10.1155/2019/4973214
24. Adnan, M. L. (2020). Potensi Kombinasi Bakteri Probiotik Lactobacillus reuteri dengan Sari Buah  Kurma  ( Phoenix  dactylifera )  sebagai  Terapi  Penyakit  Kanker  Kolorektal. SCRIPTA SCORE Scientific Medical Journal , 1 , 1–11.
25. Yamagishi, H., Kuroda, H., Imai, Y., & Hiraishi, H. (2016). Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers. Chinese Journal of Cancer , 35 (1),  1–8.  https://doi.org/10.1186/s40880- 015-0066-y
26. Murcia,  O.,  Juárez,  M.,  Hernández-Illán,  E.,  Egoavil,  C.,  Giner-Calabuig,  M.,  Rodríguez-Soler, M.,  &  Jover,  R.  (2016).  Serrated  colorectal  cancer:  Molecular  classification,  prognosis,  and response  to  chemotherapy. World  Journal  of  Gastroenterology , 22 (13),  3516–3530. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i13.3516
27. Kim,  S.  Y.,  &  Kim,  T.  Il.  (2018).  Serrated  neoplasia  pathway  as  an  alternative  route  of colorectal cancer carcinogenesis. Intestinal Research , 16 (3), 358. https://doi.org/10.5217/ir.2018.16.3.358
28. Erreni, M., Mantovani, A., & Allavena, P. (2011). Tumor-associated macrophages (TAM) and inflammation  in  colorectal  cancer. Cancer  Microenvironment , 4 (2),  141–154. https://doi.org/10.1007/s12307-010-0052-5
29. Renuka,  &  Dahiya,  D.  K.  (2017).  The  gut  virome:  A  neglected  actor  in  colon  cancer pathogenesis. Future Microbiology , 12 (15), 1345–1348. https://doi.org/10.2217/fmb-2017- 0159
30. Shang, F. M., & Liu, H. L. (2018). Fusobacterium nucleatum and colorectal cancer: A review.
World Journal of Gastrointestinal Oncology , 10 (3), 71–81. https://doi.org/10.4251/wjgo.v10.i3.71 31. Sittipo, P., Lobionda, S., Choi, K., Sari, I. N., Kwon, H. Y., & Lee, Y. K. (2018). Toll-like receptor 2-mediated  suppression  of  colorectal  cancer  pathogenesis  by  polysaccharide  A  from Bacteroides fragilis. Frontiers in Microbiology , 9 (JUL), 1–11. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01588 32. Ng, S. C., Wong, B. S. H. K., So, B. S. C. K., Lau, B. S. C. W., Leung, J. N. S., Tsoi, W. C., & Lee, C. K. (2019).  Streptococcus  bovis  bacteraemia  should  be  investigated  for  early  detection  of colorectal pathology. Hong Kong Medical Journal , 25 (5), 414.
https://doi.org/10.12809/hkmj198135
33. Thakur,  B.  K.,  Malaisé,  Y.,  &  Martin,  A.  (2019).  Unveiling  the  Mutational  Mechanism of  the Bacterial  Genotoxin  Colibactin  in  Colorectal  Cancer. Molecular  Cell , 74 (2),  227–229. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.04.007
34. Kountouras,  J.,  Papaefthymiou,  A.,  Doulberis,  M.,  &  Polyzos,  S.  A.  (2020).  Influence  of Helicobacter pylori-connected metabolic syndrome on non-alcoholic fatty liver disease and its  related  colorectal  neoplasm  high  risk. Liver  International , 40 (2),  475–476. https://doi.org/10.1111/liv.14264
35. Pleguezuelos-Manzano, C., Puschhof, J., Huber, A. R., van Hoeck, A., Wood, H. M., Nomburg, J.,
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
Gurjao,  C.,  Manders,  F.,  Dalmasso,  G.,  Stege,  P.  B.,  Paganelli,  F.  L.,  Geurts,  M.  H.,  Beumer,  J., Mizutani,  T.,  Miao,  Y.,  van  der  Linden,  R.,  van  Elst,  S.,  Garcia,  K.  C.,  Top,  J.,  …  Clevers,  H. (2020). Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli. Nature , September 2019 . https://doi.org/10.1038/s41586-020-2080-8
36. Tiptiri-Kourpeti,  A.,  Spyridopoulou,  K.,  Santarmaki,  V.,  Aindelis,  G.,  Tompoulidou,  E., Lamprianidou,  E.  E.,  Saxami,  G.,  Ypsilantis,  P.,  Lampri,  E.  S.,  Simopoulos,  C.,  Kotsianidis,  I., Galanis, A., Kourkoutas, Y., Dimitrellou, D., & Chlichlia, K. (2016). Lactobacillus casei exerts anti-proliferative effects accompanied by apoptotic cell death and up-regulation of TRAIL in colon carcinoma cells. PLoS ONE , 11 (2), 1–20. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147960
37. Saxami,  G.,  Karapetsas,  A.,  Lamprianidou,  E.,  Kotsianidis,  I.,  Chlichlia,  A.,  Tassou,  C., Zoumpourlis, V., & Galanis, A. (2016). Two potential probiotic lactobacillus strains isolated from  olive  microbiota  exhibit  adhesion  and  anti-proliferative  effects  in  cancer  cell  lines. Journal of Functional Foods , 24 , 461–471. https://doi.org/10.1016/j.jff.2016.04.036
38. Hiraishi, N., Kanmura, S., Oda, K., Arima, S., Kumagai, K., Mawatari, S., Tanoue, S., Sasaki, F., Hashimoto,  S.,  &  Ido,  A.  (2019).  Extract  of  Lactobacillus  plantarum  strain  06CC2  induces JNK/p38  MAPK  pathway-mediated  apoptosis  through  endoplasmic  reticulum  stress  in Caco2  colorectal  cancer  cells. Biochemistry  and  Biophysics  Reports , 20 (September). https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2019.100691
39. Saxena,  N.,  Katiyar,  S.  P.,  Liu,  Y.,  Grover,  A.,  Gao,  R.,  Sundar,  D.,  Kaul,  S.  C.,  &  Wadhwa,  R. (2013).  Molecular  interactions  of  Bcl-2  and  Bcl-xL  with  mortalin:  Identification  and functional characterization. Bioscience Reports , 33 (5). https://doi.org/10.1042/BSR20130034
40. Sun,  M.,  Liu,  W.,  Song,  Y.,  Tuo,  Y.,  Mu,  G.,  &  Ma,  F.  (2020).  The  Effects  of  Lactobacillus plantarum-12 Crude Exopolysaccharides on the Cell Proliferation and Apoptosis of Human Colon Cancer (HT-29) Cells. Probiotics and Antimicrobial Proteins . https://doi.org/10.1007/s12602-020-09699-8
41. Ruppert, S. M., Li, W., Zhang, G., Carlson, A. L., Limaye, A., Durum, S. K., & Khaled, A. R. (2012). The  major  isoforms  of  Bim  contribute  to  distinct  biological  activities  that  govern  the processes of autophagy and apoptosis in interleukin-7 dependent lymphocytes. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research , 1823 (10), 1877–1893.
https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2012.06.017
42. Chitnis, N., Pytel, D., Bobrovnikova-marjon, E., Pant, D., Maas, N., Frederick, B., Kushner, J. A., Chodosh,  L.  A.,  Koumenis,  C.,  Fuchs,  S.  Y.,  &  Diehl,  J.  A.  (2013). expression  in  a  PERK- dependent manner . 48 (3), 353–364. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2012.08.025.miR-211
43. Sano,  R.,  &  Reed,  J.  C.  (2013).  ER  stress-induced  cell  death  mechanisms. Biochicm  Biophys Acta , 1833 (12), 1–26. https://doi.org/10.1038/jid.2014.371
44. Shenoy, A. R., Kirschnek, S., & Häcker, G. (2014). IL-15 regulates Bcl-2 family members Bim and  Mcl-1  through  JAK/STAT  and  PI3K/AKT  pathways  in  T  cells. European  Journal  of Immunology , 44 (8), 2500–2507. https://doi.org/10.1002/eji.201344238
45. Vega,  G.  G.,  Avilés-Salas,  A.,  Chalapud,  J.  R.,  Martinez-Paniagua,  M.,  Pelayo,  R.,  Mayani,  H., Hernandez-Pando, R., Martinez-Maza, O., Huerta-Yepez, S., Bonavida, B., & Vega, M. I. (2015). P38 MAPK expression and activation predicts failure of response to CHOP in patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma. BMC Cancer , 15 (1), 1–12. https://doi.org/10.1186/s12885- 015-1778-8
46. Yamamoto, N., Shoji, M., Hoshigami, H., Watanabe, K., Watanabe, K., Takatsuzu, T., Yasuda, S., Igoshi,  K.,  &  Kinoshita,  H.  (2019).  Antioxidant  capacity  of  soymilk  yogurt  and exopolysaccharides  produced  by  lactic  acid  bacteria. Bioscience  of  Microbiota,  Food  and Health , 38 (3), 97–104. https://doi.org/10.12938/bmfh.18-017
47. Bosch, M., Méndez, M., Pérez, M., Farran, A., Fuentes, M. C., & Cuñé, J. (2012). Lactobacillus plantarum  CECT7315  y  CECT7316  estimula  la  producción  de  inmunoglobulinas  tras  la vacunación  contra  la  influenza  en  ancianos. Nutricion  Hospitalaria , 27 (2),  504–509. https://doi.org/10.3305/nh.2012.27.2.5519
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
48. Lee, H. A., Kim, H., Lee, K. W., & Park, K. Y. (2015). Dead Nano-Sized Lactobacillus plantarum Inhibits  Azoxymethane/Dextran  Sulfate  Sodium-Induced  Colon  Cancer  in  Balb/c  Mice. Journal of Medicinal Food , 18 (12), 1400–1405. https://doi.org/10.1089/jmf.2015.3577
49. Biswas, S. K., Chittezhath, M., Shalova, I. N., & Lim, J. Y. (2012). Macrophage polarization and plasticity in health and disease. Immunol. Res. , 53 , 11–24.
50. Mills, C. (2012). M1 and M2 Macrophages: Oracles of Health and Disease. Crit. Rev. Immunol. , 32 , 463–488.
51. Habil,  N.,  Al-Murrani,  W.,  Beal,  J.,  &  Foey,  A.  D.  (2011).  Probiotic  bacterial  strains diﬀerentially  modulate  macrophage  cytokine  production  in  a  strain-dependent  and  cell subset-speciﬁc manner. Benef. Microbes , 2 , 283–293.
52. Christoﬀersen, T. E., Hult, L. T., Kuczkowska, K., Moe, K. M., Skeie, S., Lea, T., & Kleiveland, C. R. (2014). In vitro comparison of the eﬀects of probiotic, commensal and pathogenic strains on macrophage polarization. Probiotics Antimicrob. Proteins , 6 .
53. Hradicka, P., Beal, J., Kassayova, M., & Foey, A. (2020). A Novel Lactic Acid Bacteria Mixture : Macrophage-Targeted  Prophylactic  Intervention  in  Colorectal  Cancer  Management. Microorganisms , 8 (3), 1–18.
54. Al Obeed, O. A., Alkhayal, K. A., Al Sheikh, A., Zubaidi, A. M., Vaali-Mohammed, M. A., Boushey, R., Mckerrow, J. H., & Abdulla, M. H. (2014). Increased expression of tumor necrosis factor-α is associated with advanced colorectal cancer stages. World J. Gastroenterol , 20 , 390–396.
55. Zhao, P., & Zhang, Z. (2018). TNF-α promotes colon cancer cell  migration and invasion by upregulating TROP-2. Oncol. Lett , 15 , 3820–3827.
56. Mohania, D., Kansal, V. K., Sagwal, R., & Shah, D. (2013). Anticarcinogenic eﬀect of probiotic Dahi and Piroxicam on DMH-induced colorectal carcinogenesis in Wistar rats. J. Cancer Ther. Pharmacol , 1 , 8–24.
57. Hirota, S. A., Ng, J., Lueng, A., Khajah, M., Parhar, K., Li, Y., Lam, V., Potentier, M. S., Ng, K., & Bawa,  M.  (2011).  NLRP3  inﬂammasome  plays  a  key  role  in  the  regulation  of  intestinal homeostasis. Inﬂamm. Bowel Dis , 17 , 1359–1372.
58. Mager, L. F., Wasmer, M. H., Rau, T. T., & Krebs, P. (2016). Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Front. Oncol , 6 , 96.
59. Dennis, K. L., Blatner, N. R., Gounari, F., & Khazaie, K. (2013). Current status of interleukin-10 and  regulatory  T-cells  in  cancer. Current  Opinion  in  Oncology , 25 (6),  637–645. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000006
60. Guthmiller, J. J., Graham, A. C., Zander, R. A., Pope, R. L., & Butler, N. S. (2017).  Cutting Edge: IL-10  Is  Essential  for  the  Generation  of  Germinal  Center  B  Cell  Responses  and  Anti- Plasmodium  Humoral  Immunity  . The  Journal  of  Immunology , 198 (2),  617–622. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601762
61. Prakoeswa,  C.  R.  S.,  Herwanto,  N.,  Prameswari,  R.,  Astari,  L.,  Sawitri,  S.,  Hidayati,  A.  N., Indramaya, D. M., Kusumowidagdo, E. R., & Surono, I. S. (2017). Lactobacillus plantarum IS- 10506  supplementation  reduced  SCORAD  in  children  with  atopic  dermatitis. Beneficial Microbes , 8 (5), 833–840. https://doi.org/10.3920/BM2017.0011
62. Ren, D., Wang, D., Liu, H.,  Shen, M., & Yu,  H. (2019). Two strains of probiotic Lactobacillus enhance  immune  response  and  promote  naive  T  cell  polarization  to  Th1. Food  and Agricultural Immunology , 30 (1), 281–295. https://doi.org/10.1080/09540105.2019.1579785
63. Konstantinov,  S.  R.,  Kuipers,  E.  J.,  &  Peppelenbosch,  M.  P.  (2013).  Functional  genomic analyses  of  the  gut  microbiota  for  crc  screening. Nature  Reviews  Gastroenterology  and Hepatology , 10 (12), 741–745. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2013.178
64. Cicenia,  A.,  Scirocco,  A.,  Carabotti,  M.,  Pallotta,  L.,  Marignani,  M.,  &  Severi,  C.  (2014). Postbiotic  activities  of  lactobacilli-derived  factors. Journal  of  Clinical  Gastroenterology ,
48 (December), S18–S22. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000231
65. Hongyu  Zhang,  D.  J.  (2014).  Manipulation  of  Microbiome,  a  Promising  Therapy  for Inflammatory  Bowel  Diseases. Journal  of  Clinical  &  Cellular  Immunology , 05 (04). https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000234
Anak Agung Bagus Putra Indrakusuma, I Gede Krisna Arim Sadeva, Putri Ayu Wulandari, I Gede Wikania Wira Wiguna, Ni Putu Sri Indrani  Remitha,  I  Gusti  Ayu  Stiti  Sadvika,  I  Gede  Putu  Supadmanaba,  Desak  Made  Wihandani:  Potensi  lactobacillus  plantarum sebagai intervensi penatalaksanaan kanker kolorektal berbasis modifikasi mikrobiota usus. Jurnal Kesehatan. Vol 13 (2) 2020
66. Gosálbez,  L.,  &  Ramón,  D.  (2015).  Probiotics  in  transition:  Novel  strategies. Trends  in Biotechnology , 33 (4), 195–196. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2015.01.006
67. Kaur,  S.,  &  Kaur,  S.  (2015).  Bacteriocins  as  potential  anticancer  agents. Frontiers  in Pharmacology , 6 (NOV), 1–11. https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00272
68. Tomás-Barberán, F. A., Selma, M. V., & Espín, J. C. (2016). Interactions of gut microbiota with dietary polyphenols and consequences to human health. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care , 19 (6), 471–476. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000314
69. Alam, M. N., Almoyad, M., & Huq, F. (2018). Polyphenols in Colorectal Cancer: Current State of Knowledge including Clinical Trials and Molecular Mechanism of Action. BioMed Research International , 2018 . https://doi.org/10.1155/2018/4154185
70. Ding, S., Xu, S., Fang, J., & Jiang, H. (2020). The Protective Effect of Polyphenols for Colorectal Cancer. Frontiers in Immunology , 11 (July), 1–9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01407