## Kejadian Karsinoma Sel Basal di RSUD Dr. Moewardi Surakarta Berdasarkan Subtipe Histopatologi menurut Jenis Kelamin, Usia, Lokasi Anatomi, dan Diameter Tumor
Synthia Sari Toha, 1 Aulia Rahman, 1 Moerbono Mochtar, 1 Indah Julianto, 1 Nugrohoaji Dharmawan, 1 Prasetyadi Mawardi, 1 Brian Wasita, 2 Novan Adi Setyawan 3
1 Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSUD Dr. Moewardi 2 Departemen Patologi Anatomi RSUD Dr. Moewardi 3 Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Karsinoma sel basal (KSB) merupakan kanker kulit non-melanoma berasal dari lapisan basal epidermis sel yang tidak mengalami keratinisasi. Penyakit ini dapat bersifat agresif (A) dan non-agresif (NA) berdasarkan histopatologi. Tujuan: Analisis jenis KSB berdasarkan jenis kelamin, usia, lokasi anatomi, dan diameter tumor. Metode: Penelitian observasional analitik dengan pendekatan cross-sectional , pada bulan April 2018 – Agustus 2018. Sampel berjumlah 19 preparat pasien karsinoma sel basal di Poli Kulit dan Kelamin RSUD dr. Moewardi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Sampel dibagi dalam kelompok KSB A dan KSB NA berdasarkan histopatologi. Hasil: Sebagian besar kasus wanita (68,4%) dengan KSB A; rata-rata usia 57,5 ± 17,5 tahun dan sebagian besar petani 25,2%. Lokasi terbanyak di mid face pada KSB A (57,9%) dan KSB NA (10,5%); diameter >2 cm pada KSB A (52,6%) dan KSB NA (47,4%). KSB A 5,3 kali lebih banyak daripada KSB NA. Simpulan: Kasus KSB terutama dijumpai pada wanita, usia >50 tahun, petani, lokasi di mid face , dan diameter >2 cm.
Kata kunci: Karsinoma sel basal, subtipe

## ABSTRACT
Background: Basal cell carcinoma (BCC) is a non-melanoma skin cancer originating from the basic epidermal layer of non-keratinized cells. Histopathologically, it can be aggressive (A) or not (NA). Objective: To analyze histopathological BCC subtype based on gender, age, anatomic location, tumor diameter. Methods: An analytical cross sectional observational study. The study was conducted on 19 basal cell carcinoma patients in Dermatovenereology Clinic dr. Moewardi General Hospital in April 2018 - August 2018 who fulfilled the inclusion and exclusion criteria. The samples were divided histopathologically into A BCC and NA BCC groups. Results: Most patients were women (68.4%) with A BCC; the average age was 57.5 ± 17.5 years old and the occupation of the patients was mostly farmers (25.2%). The location was mostly in midface in A BCC (57.9%) and NA BCC (10.5%); diameter > 2 cm in A BCC (52.6%) and NA BCC (47.4%). A BCC was 5.3 times more prevalent than NA BCC. Conclusion: BCC cases were mostly women, at the age of >50 years, farmer, located in mid face, and diameter >2 cm. Synthia Sari Toha, Aulia Rahman, Moerbono Mochtar, Indah Julianto, Nugrohoaji Dharmawan, Prasetyadi Mawardi, Brian Wasita, Novan Adi Setyawan. Incidence of Basal Cell Carcinoma in Dr. Moewardi Hospital Solo Based on Histopathology according to Gender, Age, Anatomic Location, and Tumor Diameter
Keywords: Basal cell carcinoma, subtype

## PENDAHULUAN
Karsinoma  sel  basal  (KSB)  pertama  kali dijelaskan  pada  tahun  1824,  disebut  juga sebagai basalioma, sel basal epitelioma, ulkus rodent, dan ulkus Jacobs’. 1 Karsinoma sel basal merupakan kanker kulit non-melanoma yang berasal  dari  lapisan  basal  sel  epidermis  yang tidak  mengalami  keratinisasi 2 dan  selubung folikel rambut. 3 Penyakit ini dapat menyerang secara lokal mengakibatkan kerusakan jaringan
yang  cukup  besar  sehingga  mempengaruhi fungsi  dan  penampilan. 2 Pertumbuhannya lambat  dan  jarang  metastasis  tetapi  pada beberapa  kasus  dapat  bersifat  sangat  agresif dengan  infiltrasi  cepat  dan  menghancurkan struktur  yang  lebih  dalam. 4 Faktor  risikonya meliputi  faktor  genetik,  lingkungan,  dan imunologik, 1 ada  yang  mengelompokkannya menjadi faktor pasien dan faktor lingkungan. 5
Insidens  KSB  hampir  80%  dari  semua  kanker kulit  non-melanoma;  Australia  memiliki insidens  KSB  tertinggi  di  dunia,  kejadiannya hingga  2  persen  per  tahun. 6 Insidensnya pada  tahun  1997  adalah  2.058  per  100.000 penduduk untuk pria dan 1.194 untuk wanita terutama di daerah paling dekat khatulistiwa. 7 Amerika  Serikat  melaporkan  407  kasus  KSB per  100.000  pria  dan  212  kasus  per  100.000 wanita;  terbanyak  pada  pria  lanjut  usia,
syn.toha@gmail.com
beberapa  laporan 8 menunjukkan  bahwa
kejadiannya  meningkat  pada  wanita  muda. 6 Insidens di Indonesia dilaporkan Toruan tahun 2000  sebanyak  0,042%, 9 Yahya  tahun  2008 melaporkan  0,11%  dan  pada  2010  adalah sebesar  0,30%, 10 Marcelina,  dkk.  tahun  2014 melaporkan sebanyak 0,3%, 11 dan di RSUD dr.
Moewardi  Surakarta  dilaporkan  oleh  Diana, dkk. dari tahun 2011-2015 rata-rata 0,1%. 12
Karsinoma  sel  basal  biasanya  ditemukan  di area  yang  terkena  pajanan  ultraviolet  (UV), sering ditemukan di daerah kepala dan leher, terutama kelopak mata dan hidung; terutama pada  orang  tua,  pada  laki-laki  yang  sering dan  intensif  terkena  pajanan  UV  selama hidupnya. 13 Jenis  histopatologi  yang  sering ditemukan  adalah  subtipe  noduler. 1 Faktor risiko  kekambuhan  KSB  adalah  diameter tumor  (lebih  dari  2  cm);  lokasi  anatomi terutama  di  wajah  (periokuler,  perioral, hidung);  invasi  perineural  dan  perivaskuler; histopatologi  agresif  (misalnya  subtipe morfeaform, mikronoduler); dan kekambuhan KSB sebelumnya. 14
Klasifikasi  histologi  yang  paling  banyak digunakan,  yaitu  pola  pertumbuhan  dan diferensiasi; terdiri dari tipe KSB berisiko rendah (non-agresif) dan berisiko tinggi (agresif). 15 KSB non-  agresif  menunjukkan  membran  basal kontinu mengelilingi sarang neoplasma pada dermis,  sedangkan  KSB  agresif  menginfiltrasi luas  ke  dermis  sehingga  merusak  membran basal. 16

## TUJUAN
Menganalisis karsinoma sel basal berdasarkan jenis  kelamin,  usia,  lokasi  anatomi,  diameter tumor, dan subtipe histopatologi.

## METODE
Penelitian  observasional  analitik  dengan pendekatan cross-sectional . Penelitian dilaksanakan di Poli Kulit dan Kelamin RSUD dr. Moewardi pada April – Agustus 2018. Sampel berasal  dari  19  preparat  pasien  karsinoma sel  basal  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan eksklusi. Kriteria inklusi: (1) usia lebih dari atau sama 18 tahun, (2) penderita KSB primer, dan (3) predileksi di wajah/kepala. Kriteria eksklusi: (1) telah mendapat terapi, (2) KSB rekuren, (3) disertai  keganasan  lain,  dan  (4)  KSB  multipel. Sampel  dibagi  dalam  kelompok  KSB  non- agresif  (KSB  NA)  dan  KSB  agresif  (KSB  A) berdasarkan  histopatologi.  Analisis  dilakukan
dengan uji Pearson chi-square .

## HASIL
Data  demografik  dikelompokkan  dalam jenis  kelamin,  usia,  dan  pekerjaan. (Tabel 1). Didapatkan  wanita  lebih  banyak  dibanding pria  baik  di  kelompok  KSB  A  maupun  di kelompok  KSB  NA.  Usia  pasien  berkisar  40- 75 tahun (rata-rata 57,5 ± 17,5 tahun), paling banyak berusia di atas 50 tahun sebanyak 16 subjek  (84,2%).  Pekerjaan  terutama  adalah petani  (26,2%).  Berdasarkan  karakterisik  KSB menurut  jenis  kelamin,  didapatkan  KSB  A lebih banyak daripada KSB NA baik pada laki laki maupun perempuan .
Berdasarkan  data  klinikopatologi  ( Tabel 2 ) ditemukan  KSB  A  dijumpai  paling  banyak, yaitu  16  subjek  (84.2%),  dibanding  KSB  NA sebanyak 3 subjek (15.8%). Karsinoma sel basal agresif ditemukan 5,3 kali lipat dibanding KSB NA. Berdasarkan pemeriksaan fisik didapatkan predileksi  tumor  paling  banyak  di mid face
sebanyak  13  subjek  (68,4%)  yang  terdiri  dari kelompok  KSB  A  sebanyak  11  subjek  (57,9%) dan  kelompok  KSB  NA  2  subjek  (10,5%). Berdasarkan agresivitasnya KSB A lebih banyak dijumpai  pada  regio mid face dibandingkan daerah  lainnya.  Berdasarkan  diameter  tumor, sebagian besar berukuran >2 cm sebanyak 10 subjek (52,6%) pada kelompok KSB A sebanyak 9 subjek (47,4%) dan kelompok KSB NA 1 subjek (5,3%).  Berdasarkan  pemeriksaan  patologi anatomi ditemukan subtipe terbanyak adalah campuran  sebanyak  8  subjek  (42,1%)  yang semuanya  termasuk  dalam  kelompok  KSB A.  Didapatkan  perbedaan  bermakna  antar subtipe KSB pada kedua kelompok (p<0,05).

## PEMBAHASAN
Kanker  kulit  non-melanoma  terdiri  dari sekitar  75-80%  KSB  dan  85%  dijumpai  di kepala dan leher. 17 Sekitar 70% karsinoma sel basal  berasal  dari  keratinosit  di  kulit 18 Jenis kulit  yang  mudah  terbakar  dan  sulit tanning memiliki  potensi  KSB  10-20  kali  lebih  tinggi
Tabel 1 . Data demografik
Karakteristik Pasien Jumlah Persentase (%) Karsinoma Sel Basal Agresif (n=16) Karsinoma Sel Basal Non-Agresif (n =3) Nilai p Jenis Kelamin p = 0,943 Pria 6 31,6 5 1 Wanita 13 68,4 11 2 Usia p = 0,556 40-50 tahun 3 15,8 3 0 51-60 tahun 8 42,0 6 2 61-70 tahun 4 21,1 4 0 >70 tahun 4 21,1 3 1 Pekerjaan p = 0,080 Ibu rumah tangga 3 15,8 3 0 PNS/pensiun 3 15,8 1 2 Buruh 4 21,1 3 1 Wiraswasta 4 21,1 4 0 Petani 5 26,2 5 0 Tabel. 2 . Data klinikopatologik Jumlah Persentase (%) Karsinoma Sel Basal Agresif (n=16) Karsinoma Sel Basal Non-Agresif (n =3) Nilai p Predileksi p = 0,880 Upper face 5 26,2 4 1 Mid face 13 68,4 11 2 Lower face 1 5,3 1 0 Diameter p = 0,466 <2 cm 9 47,4 7 2 >2 cm 10 52,6 9 1 Subtipe KSB p = 0,001 Noduler 3 15,8 0 3 Mikronoduler 2 10,5 2 0 Superfisial 2 10,5 2 0 Morfeaform 4 21,1 4 0 Campuran 8 42,1 8 0

## HASIL PENELITIAN
dibandingkan kulit gelap, bahkan jika tinggal di  daerah  yang  sama. 19 Karsinoma  sel  basal jarang  mengenai  anak-anak;  <2%  KSB  terjadi pada kulit gelap karena fotoproteksi melanin 20 dan  dispersi  melanosomal. 2 Kejadian  KSB sebagian  besar  dijumpai  pada  usia  dekade enam  dan  tujuh,  dua  kali  lebih  sering  pada pria. 21 Pada penelitian ini didapatkan sebagian besar wanita berusia 51-60 tahun.
Bertambahnya  usia  akan  meningkatkan risiko  pajanan  UV  secara  kumulatif  dan menurunkan  kapasitas  serta  kemampuan perbaikan  kerusakan  DNA. 22 Penurunan densitas melanosit kulit pada usia lanjut juga menyebabkan penetrasi UV ke dalam dermis lebih  ekstensif,  menyebabkan  kerusakan lebih  luas. 23 Oleh  karena  itu,  peningkatan usia  meningkatkan  risiko  kanker  kulit  non- melanoma.  Insidens  KSB  5  kali  lebih  tinggi pada usia di atas 75 tahun dibandingkan pada usia  50-55  tahun. 22 Penelitian  di  Makassar melaporkan  KSB  lebih  banyak  pada  wanita dibandingkan  pria. 9 Peningkatan  insidens pada  wanita  terutama  pada  usia  <40  tahun disebabkan oleh perubahan gaya hidup, gaya berpakaian,  dan  pajanan  UV  karena  aktivitas di  luar  ruangan  (pekerjaan,  rekreasi)  ataupun pajanan UV buatan ( tanning beds ). 24-26 Penelitian  di  Belgia  melaporkan  KSB  usia <60  tahun  lebih  sering  terjadi  pada  wanita, sedangkan usia >60 tahun lebih umum pada pria. 25
Pekerjaan  yang  terutama  pada  subjek penelitian  ini  adalah  petani  (26,2%);  hal  ini sesuai  dengan  penelitian  di  Polandia  yang melaporkan bahwa petani memiliki risiko lebih besar  terjadinya  KSB  sehingga  diperlukan edukasi untuk meminimalkan risiko. 21 Penelitian  di  Turki  menunjukkan  bahwa  KSB terjadi lebih awal pada pekerja dalam ruangan (pajanan UV intermiten) daripada pekerja luar ruangan  (pajanan  UV  kronik),  tetapi  subtipe lebih  agresif  berkaitan  dengan  pajanan UV  kronik. 27 Karsinoma  sel  basal  noduler disebabkan pajanan UV kronik, sedangkan KSB superfisial disebabkan pajanan UV intens dan intermiten  serta  distribusinya  mirip  dengan penyebaran melanoma superfisial. 28
Data klinikopatologik dikelompokkan sesuai  lokasi  anatomi,  diameter  tumor,  dan subtipe  histopatologi.  Berdasarkan  kriteria Walling,  tumor  dengan  diameter  >2,5-3,0 cm  berkontribusi  terhadap  KSB  tipe  agresif. 29
Lokasi  anatomi  dibagi  berdasarkan  klasifikasi Baker  (2007)  yang  membagi  predileksi wajah  menjadi  3  kelompok,  yaitu upper face (wajah  bagian  atas), mid face (wajah bagian  tengah  dan  telinga),  serta lower face (wajah  bagian  bawah). 30 Klasifikasi  ini  secara anatomi berbeda menurut struktur ketebalan epidermis, kandungan adneksa atau apendiks kulit,  dan  fungsi  fisiologik  unit  pilosebasea. 31 Subjek  juga  dikelompokkan  dalam  subtipe histopatologik  KSB  dan  ditemukan  5  subtipe KSB,  yaitu:  (i)  noduler,  (ii)  mikronoduler,  (iii) superfisial, (iv) morfeaform, dan (v) campuran ( Tabel 2 ).  Pada  bentuk  noduler  ditemukan sarang  besar  sel  basaloid  di  dermis  papiler atau retikuler disertai retraksi peritumoral dari stroma  dan  palisade  perifer  kadang  disertai ulserasi. Bentuk superfisial ditandai dengan sel basaloid yang berproliferasi sepanjang sumbu sejajar  permukaan  epidermal  dan  tidak  lebih dalam dari papila dermis. Bentuk mikronoduler menunjukkan  sarang  tumor  bulat  atau  oval yang tersebar luas, membentang lebih dalam ke dermis, dalam beberapa kasus menembus subkutis, dan adanya proliferasi stroma. Bentuk morfeaform  ditandai  dengan  lapisan  tebal sel  basaloid  yang  memanjang  antara  serat kolagen padat, batas tidak jelas, invasi luas dari dermis retikuler, penetrasi ke lemak subkutan, retraksi jarang terjadi, dan palisade perifer tidak ada. 32 Subtipe campuran adalah jika dijumpai varian  dua  atau  lebih  pola  histopatologi  KSB dalam  tumor  yang  sama 33 dan  tidak  adanya pengaturan pusat pertumbuhan tumor yang menghasilkan berbagai ukuran nodul bulat. 34
Pada penelitian ini ditemukan lokasi anatomi terutama  di area midface (68,4%);  paling banyak  ditemukan  di  regio  hidung  sebanyak 8  sampel  (42,1%),  sekitar  mata  sebanyak 3  sampel  (15,8%),  dan  pipi  sebanyak  2 sampel  (10,5%).  Hal  ini  disebabkan  karena KSB  di  regio midface mudah  mengalami penyebaran  perineural  dengan  rekurensi tinggi  dibanding  tempat  lain. 35 Karsinoma sel  basal  agresif  dilaporkan  banyak  terjadi  di daerah midface . 35,36 Predileksi  tumor  sangat penting  untuk  penyebaran  KSB.  Tumor  di regio ala nasi dapat menyebar tanpa gejala ke perikondrial.  Regio  periorbital  (kantus)  dapat menyebar  di  sekitar  sinus  ethmoid  sehingga mengakibatkan  enukleasi  dan  kematian, sedangkan  penyebaran  di  atas  lempeng tarsal  yang  melibatkan  mukosa  konjungtiva dapat meningkatkan kekambuhan di kelopak mata.  Regio  pre-aurikuler  khususnya  tragus
merupakan  bidang  fusi  embrionik  penting, bila  terjadi  perluasan  ke  perikondrial  maka tumor  akan  sulit  dilacak,  sedangkan  sulkus post-aurikuler  adalah  bidang  fusi  embrio tempat  tumor  sering  tumbuh  agresif.  Di regio  kulit  kepala  dapat  terjadi  invasi  dalam dan  perluasan  tumor  sepanjang  lempeng periosteal,  setelah  kalvarium  ditembus maka  KSB  dapat  meluas  dan  melibatkan duramater. 37 Beberapa penelitian melaporkan KSB subtipe noduler paling umum ditemukan terutama di kepala dan leher, 33 sekitar 60-80% kasus. 18 Di  daerah  bukal,  temporal,  perioral, dan frontal, persentase KSB morfeaform relatif tinggi dibandingkan KSB noduler. 38 Karsinoma sel  basal  subtipe  superfisial  di  wajah  paling banyak ditemukan di temporal. 28
Ukuran  primer  KSB  dapat  berperan  dalam potensi  metastatiknya.  Tingkat  kekambuhan sekitar  2%  untuk  semua  KSB  (primer  dan berulang)  dengan  diameter  kurang  dari  2 cm  dan  meningkat  mendekati  8%  untuk KSB  yang  lebih  besar  dari  5  cm. 37 Penelitian lain  melaporkan  diameter  KSB  yang  makin besar  terkait  dengan  peningkatan  usia, 39 walaupun  penelitian  lain  menunjukkan  tidak ada  hubungan  signifikan. 40 Diameter  rata- rata subtipe campuran ditemukan lebih besar dari  tipe  non-campuran. 41 Kriteria  Walling menyatakan ukuran besar lesi (diameter >2,5- 3,0  cm)  berhubungan  dengan  KSB  A. 29 Hal ini  sesuai  dengan  penelitian  ini  didapatkan diameter  <2  cm  sebanyak  47,4%  dengan KSB  A  36,8%  dan  KSB  NA  10,5%,  sedangkan diameter >2cm sebanyak 52,6% dengan KSB A 47,4% dan KSB NA 5,3%.
Pada penelitian ini gambaran histologi paling banyak  adalah  subtipe  campuran  sebanyak 8 sampel (42,1%), diikuti subtipe morfeaform sebanyak  4  sampel  (21,1%),  subtipe  noduler sebanyak 3 sampel (15,8%), dan paling sedikit subtipe mikronoduler serta superfisial masing- masing  2  sampel  (10,5%).  Subtipe  campuran terdiri  dari  noduler-morfeaform  (26,3%), mikronoduler-morfeaform (10,5%), dan mikronoduler-noduler-morfeaform (5,3%).
Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  Heckmann, dkk.  yang  menemukan  KSB  subtipe  noduler sebanyak  49,4%  diikuti  subtipe  morfeaform sebanyak  37,5%. 38 Subtipe  campuran  yang paling  umum  ditemukan  adalah  kombinasi KSB noduler-infiltratif, diikuti noduler- mikronoduler dan noduler-adenoid. 41
Berdasarkan  agresivitasnya  penelitian  ini menemukan  3  sampel  subtipe  noduler yang  semuanya  termasuk  KSB  NA  (15,8%); subtipe  mikronoduler  semuanya  termasuk KSB  A;  subtipe  superfisial  semua  sampel  KSB A  (10,5%);  subtipe  morfeaform  4  sampel semua KSB A (21,1%); dan subtipe campuran kombinasi  noduler  dan  morfeaform  dengan 5 sampel KSB A (26,3%); 2 sampel kombinasi mikronoduler  dan  morfeaform  termasuk KSB  A  (10,5%);  dan  kombinasi  mikronoduler, noduler,  dan  morfeaform  sebanyak  1 sampel  KSB  A  (5,3%).  Didapatkan  perbedaan bermakna  (p<0,05)  dalam  hal  agresivitas subtipe KSB. Beberapa penelitian melaporkan insidens  KSB  A  mulai  dari  2,5  hingga  44%. 29
Penelitian  di  Makassar  menunjukkan  KSB A  sebanyak  91,9%  dan  KSB  NA  sebanyak 8,1%,  dengan  subtipe  mikronoduler  yang paling  banyak  ditemukan. 9 Insidens  KSB  A dengan kecenderungan kerusakan lokal lebih besar  dan  kemungkinan  kekambuhan  lebih tinggi  terjadi  pada  27%  kasus. 42 Penelitian  di Palembang  menemukan  KSB  NA  sebanyak 74,1%  dengan  subtipe  noduler  terbanyak dan  KSB  A  sebanyak  25,9%  dengan  subtipe superfisial  terbanyak.  Ada  hubungan  subtipe KSB  berdasarkan  histopatologi  terhadap agresivitas KSB (p < 0,05). 43
Pencegahan KSB dilakukan terutama dengan upaya mengubah perilaku untuk menurunkan
risiko  kanker  kulit  yang  difokuskan  pada intervensi  mengurangi  pajanan  UV  (pajanan sinar  matahari  langsung  berkepanjangan antara  jam  10-16, tanning beds )  dengan perlindungan memadai terhadap UV (tabir  surya,  topi  bertepi  lebar,  baju  lengan panjang). 26,32 dan untuk meningkatkan deteksi dini.

## SIMPULAN
Karsinoma  sel  basal  paling  banyak  ditemui pada wanita, dan lokasi anatomi terbanyak di mid face dengan diameter >2 cm. Didapatkan perbedaan  bermakna  dalam  hal  agresivitas KSB antara subtipe KSB (p<0,05).

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Tilli C, Van Steensel M, Krekels G, Neumann H, Ramaekers F. Molecular aetiology and pathogenesis of basal cell carcinoma. Br J Dermatol. 2005;152(6):1108-24.
2.  Carucci JA, Leffell DJ, Pettersen JS. Basal cell carcinoma. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, Wolff K, eds. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 1. New York: McGraw-Hill Co; 2012. p. 1294-303.
3.  Dębski T, Lembas L, Jethon J. Basal cell carcinoma. Current concepts in plastic surgery: InTech; 2012. p. 1-38.
4.  Aoki M, Pawankar R, Niimi Y, Kawana S. Mast cells in basal cell carcinoma express VEGF, IL-8 and RANTES. Int Arch Allergy Immunol. 2003;130(3):216-23
5.  Bataille V, Lens M, Rajpar S. The epidemiology, aetiology and prevention of non-melanoma skin cancer. In: Rajpar S, Marsden J, eds. ABC of skin cancer. 94. Oxford: Blackwell Publ Ltd; 2009. p. 5-7.
6.  Rubin AI, Chen EH, Ratner D. Basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2005;353(21):2262-9
7.  Raasch B, Buettner P, Garbe C. Basal cell carcinoma: Histological classification and body - site distribution. Br J Dermatol. 2006;155(2):401-7
8.  De  Vries  E,  Louwman  M,  Bastiaens  M,  de  Gruijl  F,  Coebergh  JW.  Rapid  and  continuous  increases  in  incidence  rates  of  basal  cell  carcinoma  in  the  southeast Netherlands since 1973. J Invest Dermatol. 2004;123(4):634-8
9.  Marcelina P, Mappiasse A, Anwar AI, Ganda IJ, Hatta M, Masadah R. Expression of patched-1 protein in aggressive and nonaggressive basal cell carcinoma. Am J Clin Exp Med. 2016;4(5):122-8
10.  Yahya YF, Krishnaputri S, Harianti T, Toruan TL, Fantoni Y, Kasim BI. Profil karsinoma sel basal primer di RSUP M. Hoesin Palembang. MDVI. 2011;38(2):78-83
11.  Marcelina P, et al.  Profil karsinoma sel basal di Unit Rawat Jalan ilmu kesehatan kulit dan kelamin RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar 2010-2014. Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Hasanudin Makassar; 2014 .p. 1-20.
12.  Diana R, Dharmawan N. Profil penderita karsinoma sel basal di poliklinik kulit dan kelamin RSUD Dr. Moewardi Surakarta periode Januari 2011 - Desember 2015- 2017.
13.  Nakayama M, Tabuchi K, Nakamura Y, Hara A. Basal cell carcinoma of the head and neck. J Skin Cancer. 2011;11:1-9
14.  Mackiewicz-Wysocka  M,  Bowszyc-Dmochowska  M,  Strzelecka-Węklar  D,  Dańczak-Pazdrowska  A,  Adamski  Z.  Basal  cell  carcinoma–diagnosis.  Contemp  Oncol. 2013;17(4):337-42
15.  Vantuchova Y, Curik R. Histological types of basal cell carcinoma. Scripta Medica (Brno). 2006;79(5-6):261-70.
16.  De Rosa G, Barra E, Guarino M, Staibano S, Donofrio V, Boscaino A. Fibronectin, laminin, type IV collagen distribution, and myofibroblastic stromal reaction in aggressive and nonaggressive basal cell carcinoma. Am J Dermatopathol. 1994;16(3):258-67
17.  Dourmishev A, Popova L, Dourmishev L. Basal-cell and squamous-cell carcinomas: epidemiology, location and radiotherapy. Skin Cancer. 1996;11:195-200 18.  Dourmishev LA, Rusinova D, Botev I. Clinical variants, stages, and management of basal cell carcinoma. Indian Dermatol Online J. 2013;4(1):12-7 19.  Tran H, Chen K, Shumack S. Epidemiology and aetiology of basal cell carcinoma. Br J Dermatol. 2003;149:50-2 20.  Baxter JM, Patel AN, Varma S. Facial basal cell carcinoma. BMJ. 2012;345(7):871 21.  Szewczyk M, Pazdrowski J, Golusinski P, Danczak - Pazdrowska A, Łuczewski Ł, Marszałek S, et al. Basal cell carcinoma in farmers: an occupation group at high risk. Int Arch Occup Environ Health. 2016;89:497-501
22.  Wang H, Diepgen TL. The epidemiology of basal cell and squamous cell carcinoma.  Molecular mechanisms of basal cell and squamous cell carcinomas. Springer; 2006. p. 1-9.
23.  Syrigos KN, Tzannou I, Katirtzoglou N, Georgiou E. Skin cancer in the elderly. in vivo. 2005;19(3):643-52 24.  Birch - Johansen F, Jensen A, Mortensen L, Olesen AB, Kjær SK. Trends in the incidence of nonmelanoma skin cancer in Denmark 1978–2007: Rapid incidence increase among young Danish women. Int J Cancer. 2010;127(9):2190-8
25.  Callens J, Van Eycken L, Henau K, Garmyn M. Epidemiology of basal and squamous cell carcinoma in Belgium: The need for a uniform and compulsory registration.
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(11):1912-8
26.  Apalla Z, Lallas A, Sotiriou E, Lazaridou E, Ioannides D. Epidemiological trends in skin cancer. Dermatol Pract Concept. 2017;7(2):1-6 27.  Dogan G. Basal cell carcinoma in outdoor versus indoor workers in Turkey. Int J Dermatol. 2007;46(1):43-6

## HASIL PENELITIAN
28.  Scrivener Y, Grosshans E, Cribier B. Variations of basal cell carcinomas according to gender, age, location and histopathological subtype. Br J Dermatol. 2002;147(1):41- 7
29.  Walling HW, Fosko SW, Geraminejad PA, Whitaker DC, Arpey CJ. Aggressive basal cell carcinoma: Presentation, pathogenesis, and management. Cancer Metastasis Rev. 2004;23(3-4):389-402.
30.  Baker S. Reconstruction of the nose. Baker locals flap in facial reconstruction. 2nd ed. British: Mosby Elsevier, Inc. p. 415-74.
31.  Mawardi P. Peran protein amiloid P53 terhadap perubahan interleukin (IL)-6, myeloid cell leukemia (MCL)-1, basic fibroblast growth factor (bFGF) pada agresivitas karsinoma sel basal. Malang: Brawijaya; 2016.
32.  Marzuka A, Book S. Basal cell carcinoma: Pathogenesis, epidemiology, clinical features, diagnosis, histopathology, and management. Yale J Biol Med. 2015;88(2):167- 79
33.  Rivers JK, Mistry BD, Hung T, Vostretsova K, Mistry N. A 13-year retrospective study of basal cell carcinoma in a Canadian dermatology practice: A comparison between anatomical location and histopathologic subtypes. J Cutan Med Surg. 2016;20(3):233-40
34.  Sexton M, Jones DB, Maloney ME. Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma: Study of a series of 1039 consecutive neoplasms. J Am Acad Dermatol. 1990;23(6):1118-26
35.  Mawardi P, Kalim H, Kalim KH, Fitri LE, Mintaroem K, Mudigdo A, et al. Mid-face location of primary basal cell carcinoma related to cancer aggressivity. Asian Pac J Trop Dis. 2016;6(8):650-3
36.  Veness M. The important role of radiotherapy in patients with non ‐ melanoma skin cancer and other cutaneous entities. J Med Imaging Radiat Oncol. 2008;52(3):278- 86
37.  Swanson NA, Grekin RC, Baker SR. Mohs surgery: Techniques, indications, and applications in head and neck surgery. Head & neck surgery. 1983;6(2):683-92
38.  Heckmann M, Zogelmeier F, Konz B. Frequency of facial basal cell carcinoma does not correlate with site-specific UV exposure. Arch Dermatol. 2002;138(11):1494-7 39.  Welsch  MJ,  Troiani  BM,  Hale  L,  DelTondo  J,  Helm  KF,  Clarke  LE.  Basal  cell  carcinoma  characteristics  as  predictors  of  depth  of  invasion.  J  Am  Acad  Dermatol. 2012;67(1):47-53
40.  Lubeek SF, van Vugt LJ, Aben KK, van de Kerkhof PC, Gerritsen M-JP. The epidemiology and clinicopathological features of basal cell carcinoma in patients 80 years and older: A systematic review. JAMA dermatol. 2017;153(1):71-8
41.  Yalcin O, Sezer E, Kabukcuoglu F, Kilic AI, Sari AG, Cerman AA, et al. Presence of ulceration, but not high risk zone location, correlates with unfavorable histopathological subtype in facial basal cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(11):15448-53
42.  Blixt E, Nelsen D, Stratman E. Recurrence rates of aggressive histologic types of basal cell carcinoma after treatment with electrodesiccation and curettage alone. Dermatol Surg. 2013;39(5):719-25
43.  Yahya YF. Ekspresi catenin dan 4 integrin pada karsinoma sel basal agresif dan non agresif: Universitas Airlangga; 2011.