Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH
Volume 9,  Nomor 2, Desember 2020, pp 1029-1036
p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563
DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.458
Literature Review Aspirin Dosis Rendah untuk Mencegah Preeklamsia pada Kehamilan
Low-Dose Aspirin to Prevent Preeclampsia in Pregnancy

## Aulia Berliana
Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Lampung
Artikel info
Artikel history: Received; Agustus 2020 Revised: September 2020 Accepted; Oktober 2020 Abstract.
Background.  to  date,  an  effective  screening  algorithm  for  the identification of women at risk of developing preeclampsia does not yet exist, so prevention of preeclampsia is an important component of  prenatal  care.  Meanwhile,  giving  low-dose  aspirin  to  pregnant women is thought to prevent preeclampsia in pregnancy. The aim of this literature review is to determine the effect of aspirin therapy to prevent  preeclampsia  in  pregnancy.  Method.  This  study  is  a literature review, with the literature used involving as many as  23 the results literature. Several studies have shown that the effect of low-dose aspirin therapy can significantly reduce the development of preeclampsia, reduce the incidence of preterm birth and small for gestational  age  significantly.  Conclusion. Treatment  with  low-dose aspirin in women at high risk for preeclampsia resulted in a lower incidence compared with placebo Abstrak. Latar  belakang;  Hingga  saat  ini,  algoritma  skrining  yang  efektif untuk  identifikasi  wanita  yang  berisiko  mengalami  preeklamsia masih  belum  ada,  sehingga  pencegahan  preeklamsia  merupakan komponen  penting  dari  perawatan  prenatal.  Sementara  itu, pemberian  aspirin  dosis  rendah  pada  ibu  hamil  diduga  dapat mencegah  preeklamsia  pada  kehamilan  Sehingga  tujuan  dari literature  review  ini  adalah  untuk  mengetahui  efek  terapi  aspirin untuk  mencegah  preeklamsia  pada  kehamilan.  Metode.  Studi  ini merupakan  literature  review,  dengan  sumber  pustaka  yang digunakan  melibatkan  sebanyak  23  pustaka  Hasil.  Beberapa penelitian  menunjukkan  efek  terapi  aspirin  dosis  rendah  dapat menurunkan  perkembangan  preeklamsia,  mengurangi  kejadian kelahiran prematur dan kelahiran bayi kecil untuk usia kehamilan (small  for  gestational  age)  secara  signifikan.    Kesimpulan. Pengobatan  dengan  aspirin  dosis  rendah  pada  wanita  dengan risiko  tinggi  untuk  preeklamsia  menghasilkan  insiden  yang  lebih rendah dibandingkan dengan plasebo. Keywords: Aspirin; Preeclampsia; Pregnancy; Coresponden author: Email: auliaberliana1987@gmail.com
artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0

## Pendahuluan
Kehamilan  merupakan  peristiwa  penting  yang  mengarah  pada  perubahan  signifikan dalam fisiologi ibu. Kehamilan yang berhasil memerlukan keterlibatan serangkaian proses mulai dari pembuahan hingga pembentukan hubungan plasenta dan vaskular ibu dengan janin dalam urutan yang benar. Plasentasi yang memadai merupakan salah satu prasyarat untuk  menjaga  kesehatan  kehamilan  yang  normal  (Mendes  et  al.,  2019).  Sementara  itu, preeklamsia  merupakan  salah  satu  komplikasi  hingga  8%  kehamilan  dan  merupakan kontributor  utama  kematian  dan  morbiditas  ibu.  Satu-satunya  solusi  yang efektif  adalah persalinan,  yang  menyebabkan  morbiditas  dan  mortalitas  neonatal  yang  signifikan  jika dilakukan secara prematur, terutama jika penyakit tersebut terjadi pada awal kehamilan (Odibo et al., 2015).
Secara  total,  preeklamsia  dan  komplikasi  terkait  menyumbang  63.000  kematian  ibu  di seluruh  dunia  setiap  tahun  (12%  dari  semua  kematian  ibu).  Etiologi  preeklamsia  masih belum  diketahui,  meskipun  disfungsi  plasenta,  yang  disebabkan  oleh  kelainan perkembangan  plasenta  dini,  menjadi  pusat  dari  proses  penyakit  ini.  Penyakit  plasenta dini  diikuti  berbulan-bulan  kemudian  oleh  manifestasi  klinis  dari  preeklamsia,  yang mencerminkan disfungsi  endotel  yang  meluas,  mengakibatkan  vasokonstriksi, end-organ iskemia  dan  peningkatan  permeabilitas  vaskular  (Villa  et  al.,  2013).  Preeklamsia  pada kehamilan  dapat  terjadi  baik  pada  awal  usia  kehamilan,  yaitu  pada  usia  kehamilan  <34 minggu maupun di akhir usia kehamilan yaitu >34 minggu (Anto et al., 2018; Khairunnisa, 2020).
Preeklamsia  ditandai  dengan  onset  baru  hipertensi  pada  paruh  kedua  kehamilan, seringkali  dengan  tekanan  darah  lebih  dari  140/90  mmHg  dan  proteinuria  yang  terjadi bersamaan. Komplikasi sistem multiorgan dapat terjadi seperti gagal ginjal, peningkatan enzim hati dan trombosit rendah (sindrom HELLP), edema, hemolisis, dan perkembangan kejang  eklampsia  (Amaral  et  al.,  2017).  Beberapa  faktor  risiko  preeklamsia  antara  lain termasuk kehamilan pada usia ibu yang ekstrem (remaja dan wanita yang lebih tua dari 40  tahun),  obesitas,  hipertensi  yang  sudah  ada  sebelumnya,  diagnosis  preeklamsia pada kehamilan  sebelumnya,  diabetes  atau  penyakit  ginjal,  nuliparitas,  kehamilan  ganda,  dan autoimun  yang  sudah  ada  sebelumnya seperti sindrom  antibodi  antifosfolipid  dan  lupus eritematosus sistemik (Grotegut, 2016). Namun, tidak semua wanita dengan faktor risiko ini mengalami preeklamsia, dan kondisi ini dapat terjadi pada wanita yang tidak memiliki faktor  risiko,  sehingga  skrining  dan  pencegahan  menjadi  lebih  perlu  (Fantasia,  2018). Beberapa  penelitian  telah  dilakukan  terkait  mekanisme  skrining  yang  berbeda  untuk mengidentifikasi wanita yang berisiko mengalami preeklamsia, termasuk penanda serum ibu dan temuan ultrasonografi trimester pertama (termasuk aliran dan resistensi Doppler arteri uterina), tetapi tes skrining tambahan ini tidak menghasilkan prediksi akurat dari preeklamsia.  Sehingga  sampai  saat  ini,  algoritma  skrining  yang  efektif  untuk  identifikasi wanita yang berisiko mengalami preeklamsia  masih belum ada  (Fantasia, 2018; Halscott et al., 2014).
Sementara  penyebab  preeklamsia  masih  belum  banyak  diketahui,  pencegahan  dengan aspirin  dosis  rendah  ( low  dose  aspirin /  LDA)  di  antara  wanita  berisiko  tinggi  telah dieksplorasi  selama  lebih  dari  30  tahun.  Secara  khusus,  LDA  telah  diteorikan  untuk mengurangi  kejadian  preeklamsia,  kelahiran  prematur.  kecil  untuk  bayi  usia  kehamilan, dan  kematian  perinatal.  Pada  tahun  2013, American  College  of  Obstetricians  and Gynecologists (ACOG) merekomendasikan LDA untuk wanita dengan riwayat preeklamsia onset  dini  dan  persalinan  prematur  sebelum  kehamilan  34  minggu  atau  preeklamsia  di lebih  dari  satu  kehamilan  sebelumnya  (Dixon  et  al.,  2017).  Sebagai  modulator  fungsi
platelet  dan  inflamasi,  aspirin  yang  diberikan  dalam  dosis  rendah  (60  sampai  150  mg) telah  dipelajari  sebagai  target  potensial  untuk  pencegahan  preeklamsia  dan  hambatan pertumbuhan janin. Dalam dosis rendah, aspirin secara selektif menurunkan tromboksan A2  (mediator  vasokonstriksi  dan  agregasi  trombosit)  tanpa  mempengaruhi  kadar prostasiklin  secara  signifikan  (yang  memiliki  efek  relaksasi  otot  polos)  dan  juga menghambat  agregasi  platelet  (Moore  et  al.,  2015).    Adanya  potensi  efek  samping preeklamsia  untuk  wanita  dan  bayi  baru  lahir,  pencegahan  preeklamsia  terutama  pada wanita dengan risiko merupakan komponen penting dari perawatan prenatal, dan aspirin diketahui  memiliki  efek  yang  potensial  untuk  mencegah  preeklamsia  pada  kehamilan. Oleh  karena  itu, literature  review ini  bertujuan  untuk  mengetahui  efek  aspirin  untuk pencegahan  preeklamsia  pada  kehamilan,  sehingga  dapat  memberikan  informasi  yang bermanfaat bagi masyarakat.

## Metode
Metode penelitian   ini   menggunakan   studi literature   review ,   dengan   peneliti   yang berperan mencari  dan  menggabungkan  inti  sari  serta  menganalisis  fakta  dari  sumber ilmiah  yang sesuai   kriteria   valid   dan   akurat. Literature review menyajikan  ringkasan berupa  publikasi  paling  relevan kemudian membandingkan hasil yang disajikan dalam makalah.  Penelusuran  sumber  pustaka  dalam  artikel  ini  melalui  database  PubMed  dan Google Scholar. Sumber pustaka yang digunakan dalam penyusunan melibatkan sebanyak 23  pustaka.  Kata  kunci  yang  digunakan  dalam  penelusuran  an tara  lain  ‘ preeclampsia, aspirin  dan  mechanism ’,  serta  tahun  penerbitan  sumber  yang  didapatkan  adalah  antara tahun  2009-2019.  Pemilihan  artikel  sumber  pustaka  dilakukan  dengan  melakukan peninjauan  pada  judul,  abstrak  dan  hasil  yang  membahas  tentang  efek  aspirin  untuk mencegah  preeklamsia  pada  kehamilan.  Hasil  studi  literatur  ini  berupa  publikasi  yang relevan.

## Hasil Dan Pembahasan
Penelitian oleh Rolnik et al (2017) membandingkan aspirin dengan dosis 150 mg per hari dengan  plasebo  yang  diberikan  dari  usia  kehamilan  11  hingga  14  minggu  hingga  36 minggu kehamilan pada wanita dengan kehamilan tunggal yang berisiko tinggi mengalami preeklamsia  prematur.  Preeklamsia  terjadi  pada  13  peserta  (1,6%)  pada  kelompok aspirin,  dibandingkan  dengan  35  (4,3%)  pada  kelompok  plasebo  (odds  ratio  (OR)  pada kelompok aspirin 0,38; 95% CI  0,20 hingga 0,74; P = 0,004). Pengobatan dengan aspirin dosis  rendah  pada wanita dengan  risiko  tinggi  untuk  preeklamsia  menghasilkan  insiden yang lebih rendah dibandingkan dengan plasebo (Rolnik et al., 2017).
Penelitian lain oleh Androkopolou et al (2018) pada 2.543 wanita, sebanyak 1262 (49,6%) menerima  aspirin  dosis  rendah  dan  1281  wanita  (50,4%)  mendapatkan  plasebo. Didapatkan  tingkat  kelahiran  prematur  spontan  <34  minggu  adalah  sebesar  1,03%  (n  = 13) dan 2,34% (n = 30) pada kelompok aspirin dan plasebo dosis rendah (masing-masing OR  0,43,  95%  CI  0,26-0,84).  Selain  itu,  tingkat  kelahiran  prematur  spontan  <37  minggu adalah  6,58%  (n  =  83)  pada  kelompok  aspirin  dosis  rendah  dan  7,03%  (n  =  90)  pada kelompok  plasebo  (OR  0,97;  95%  CI  0,71-1,33),  dan  tingkat  kelahiran  prematur  secara keseluruhan <37 minggu adalah 7,84% (n = 99) pada kelompok aspirin dosis rendah dan 8,2% (n = 105) pada kelompok plasebo (OR 0,97; 95% CI 0,72-1,31). Setelah penyesuaian untuk variabel yang secara klinis relevan atau signifikan secara statistik, termasuk indeks massa  tubuh,  ras,  penggunaan  tembakau,  status  perkawinan,  dan  tingkat  pendidikan, terdapat  penurunan  signifikan  pada  kelahiran  prematur  spontan  <34  minggu  pada kelompok aspirin dosis rendah (OR, 0,46; 95% CI 0,23-0,89). Tingkat kelahiran prematur keseluruhan  <34  dan  <37  minggu  dan  kelahiran  prematur  spontan  <37  minggu  adalah
serupa  pada  wanita  yang  menerima  aspirin  dosis  rendah  dibandingkan dengan plasebo. (Andrikopoulou et al., 2018).
Dalam  penelitian  lain  oleh  Moore  et  al  (2014),  aspirin  dikaitkan  dengan  tingkat preeklamsia onset lambat ( ⩾ 34w ) yang secara signifikan berkurang dengan penggunaan aspirin (P = 0,047), dengan penurunan sebesar 41% pada wanita dengan hipertensi kronis (P  =  0,041).  Pada  wanita  dengan  riwayat  preeklamsia  di  kehamilan  sebelumnya,  risiko kecil  untuk  usia  kehamilan  ( small  for  gestational  age /  SGA)  neonatus  adalah  60%  lebih rendah dengan aspirin dosis rendah, meskipun perbedaan ini tidak bermakna (P = 0,086) (Moore et al., 2015). Sementara itu, pada penelitian Villa et al, didapatkan bahwa aspirin dosis  rendah  tidak  mengurangi  angka  pre-eklamsia  (risiko  relatif  [RR]  0,7;  95%  CI  0,3 – 1,7); hipertensi gestasional (RR 1,6, 95% CI 0,6 – 4,2); pre-eklamsia onset dini (didiagnosis <34 + 0 minggu kehamilan) (RR 0,2, 95% CI 0,03 – 2,1); atau pre-eklamsia berat (RR 0,4, 95%  CI  0,1 – 1,3);  dan  hasilnya  tidak  signifikan  secara  statistik  dalam  analisis  terapi. Namun, dalam meta-analisis tersebut disarankan bahwa aspirin dosis rendah yang dimulai sebelum  16  minggu  kehamilan  untuk  mengurangi  risiko  pre-eklampsia  (RR  0,6;  95%  CI 0,4-0,8) dan pra-eklamsia berat (RR 0,3;  95% CI 0,1 – 0,7) (Villa et al., 2013).
Nama kimia aspirin adalah asam asetilsalisilat (ASA) yang merupakan obat antiinflamasi nonsteroid  (NSAID).  Biasanya  aspirin  digunakan  dalam  dua  rejimen  dosis,  yaitu  dosis tinggi  (600  mg)  dan  dosis  rendah  (60 – 150  mg).  Obat  ini  memiliki  efek  anti-inflamasi, analgesik,  antipiretik  dan  antiplatelet.  Disfungsi  endotel  pada  preeklamsia  melibatkan peningkatan  peroksidasi  lipid,  yang  mengaktifkan  COX  dan  menghambat  sintase prostasiklin,  sehingga  menyebabkan  ketidakseimbangan  yang  cepat  dalam  rasio  TXA2  / prostasiklin  (PGI2)  yang  mendukung  TXA2.  TXA2  mendukung  vasokonstriksi  sistemik, dan meningkatkan agregasi dan adhesi platelet, yang dikompensasi dalam konteks ini oleh efek  vasodilator  prostasiklin,  yang  kadarnya  menurun  tajam.  Ketidakseimbangan  ini terjadi sejak usia kehamilan 13 minggu pada pasien preeklamsia risiko tinggi (Dutta et al., 2019).  Pengobatan  aspirin  dosis  rendah  selama  2  minggu  dapat  membalikkan ketidakseimbangan  TXA2  /  PGI2  dengan  menghambat  produksi  THXA2  (Perneby  et  al., 2011). Beberapa penelitian mengamati bahwa aspirin dapat mengurangi pelepasan soluble fms-like  tyrosine  kinase-1 (sFLT-1)  dari  sel  trofoblas  dan  menginduksi  produksi  faktor pertumbuhan  endotel  vaskular  sehingga  mendorong  angiogenesis  (Panagodage  et  al., 2016).  LDA  juga  memodulasi  produksi  sitokin,  mengurangi  apoptosis  dan  mengubah agregasi  dan  fusi  sel  sehingga  memperbaiki  implantasi  trofoblas  yang  rusak  (Li  et  al., 2015).
Patofisiologi preeklamsia juga melibatkan ekspresi genetik faktor transkripsi STOX1 oleh trofoblas  ekstravili  yang  memodulasi  proliferasi  trofoblas.  Gen  STOX1  diekspresikan secara  berlebihan  pada  trofoblas  ekstravili  plasenta  manusia  dan  dikaitkan  dengan patogenesis  preeklamsia  (Dutta  et  al.,  2019).  Founds  et  al.  menunjukkan  dalam  analisis transkriptomik, bahwa STOX1 diekspresikan secara berlebihan selama trimester pertama kehamilan yang memiliki hasil preeklamsia (Founds et al., 2009). Penelitian lain juga telah melakukan uji fungsional untuk menentukan fungsi gen STOX1 menggunakan model tikus invivo,  diketahui  penemuan  gen  ini  menyebabkan  hipertensi  gestasional  yang  parah, proteinuria,  peningkatan  tingkat  faktor  antiangiogenik  peredaran  darah  dan  perubahan histologis di ginjal serta plasenta (Erlandsson et al., 2019). Aspirin dosis rendah berperan meningkatkan  migrasi  trofoblas  ekstravili  ( extravillous  trophoblast /  EVT)  dan  invasi  ke arteri  spiralis  ibu  yang  mengurangi  apoptosis  sel  plasenta.  Preeklamsia  juga  dikaitkan dengan  beberapa  penanda  anti-angiogenik,  oksidatif  dan  pro-inflamasi  yang  diperbesar, serta  peningkatan  adhesi  sel  endotelial  polimorfonuklear  (PMN).  Aspirin  dosis  rendah mengurangi  tingkat  peredaran  darah  dari  faktor-faktor  ini  dan  meningkatkan  profil
sitokin.  Aspirin  dosis  rendah  juga  menyebabkan  retardasi  pada  adhesi  dan  interaksi  sel leukosit-endotel dan dengan demikian mencegah disfungsi sel endotel pada preeklamsia (Costa  et  al.,  2013;  Gil-Villa  et  al.,  2012).  Beberapa  penanda  biologis  dapat  diidentifikasi dalam  darah  ibu  untuk  dipantau  sehingga  dapat  menilai  tanggapan  pengobatan  setelah memulai  pengobatan  aspirin  dosis  rendah  pada  wanita  hamil  yang  berisiko  tinggi mengalami preeklamsia antara lain faktor pertumbuhan plasenta, protein plasenta 13, alfa fetoprotein (Dutta et al., 2019).
Gambar 1. Patogenesis perkembangan preeklamsia (PE) dan mekanisme pencegahan dengan aspirin dosis rendah (Dutta et al., 2019).
Mekanisme  kerja  aspirin  melibatkan  serangkaian  proses.  Aspirin  mengasetilasi  enzim platelet  cyclooxygenase  (COX)  secara  permanen,  memodifikasi  produksi  prostaglandin yang  berbeda  dan  juga  bertindak  sebagai  agen  analgesik,  anti-inflamasi.  Terdapat  tiga isoform  enzim  COX  yang  dapat  digunakan  aspirin,  dengan  sumber  terutama  enzim  ini adalah di trombosit, tetapi juga ditemukan di sel kekebalan lain seperti leukosit, monosit, dan makrofag. Aspirin menghambat COX-1 secara permanen dan COX-2 secara reversibel pada  tingkat  yang  lebih  rendah.  Penghambatan  yang  dihasilkan  dari  pembentukan tromboksan  A2  yang  bergantung  pada  COX  mencegah  agregasi  platelet.  Efek  ini dipertahankan  untuk  seluruh  umur  platelet  selama  8-9  hari  (Navaratnam  et  al.,  2016). Dalam  uji  coba  besar,  acak,  terkontrol  plasebo  pada  wanita  dengan  riwayat  keguguran, aspirin  dosis  rendah  yang  dimulai  sebelum  konsepsi  dikaitkan  dengan  insiden  bahaya komplikasi  yang  rendah.  Meskipun  jarang  tetapi  hasil  kesehatan  yang  merugikan  serius akibat aspirin dosis rendah tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Aspirin dosis rendah prakonsepsi dapat ditoleransi dengan baik oleh wanita yang mencoba hamil, wanita hamil,
serta oleh janin dan neonatus. Efek samping pada wanita dan janin atau neonatus serupa antara  kelompok  aspirin  dosis  rendah  dan  kelompok  pengobatan  plasebo  dengan pengecualian  perdarahan  vagina  yang  tidak  biasa  atau  berlebihan  berdasarkan  catatan medis (22% aspirin dosis rendah, 17% plasebo). Namun, angka kelahiran hidup yang lebih tinggi dan kelahiran prematur yang lebih rendah dengan pengobatan aspirin dosis rendah pada  wanita  menunjukkan  keamanan  aspirin  dosis  rendah  yang  masih  meyakinkan (Ahrens et al., 2016).

## Simpulan Dan Saran
Preeklamsia merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu dan bayi, namun algoritma  skrining  yang  efektif  untuk  identifikasi  wanita  yang  berisiko  mengalami preeklamsia  masih  belum  ada.  Pengobatan  dengan  aspirin  dosis  rendah  pada  wanita dengan risiko tinggi untuk preeklamsia menghasilkan insiden perkembangan preeklamsia, kelahiran  prematur dan  kelahiran  bayi  kecil  untuk  usia  kehamilan  ( small  for  gestational age ) yang lebih rendah dari dibandingkan dengan plasebo.

## Daftar Rujukan
Ahrens, K. A., Silver, R. M., Mumford, S. L., Sjaarda, L. A., Perkins, N. J., Wactawski-Wende, J., Galai,  N.,  Townsend,  J.  M.,  Lynch,  A.  M.,  Lesher,  L.  L.,  Faraggi,  D.,  Zarek,  S.,  & Schisterman,  E.  F.  (2016).  Complications  and  safety  of  preconception  low-dose aspirin  among  women  with  prior  pregnancy  losses. Obstetrics  and  Gynecology ,
127 (4), 689 – 698. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001301 Amaral, L. M., Wallace, K., Owens, M., & LaMarca, B. (2017). Pathophysiology and Current Clinical  Management  of  Preeclampsia. Current  Hypertension  Reports , 19 (8),  19 – 21. https://doi.org/10.1007/s11906-017-0757-7 Andrikopoulou, M., Purisch, S. E., Handal-Orefice, R., & Gyamfi-Bannerman, C. (2018). Low- dose  aspirin  is  associated  with  reduced  spontaneous  preterm  birth  in  nulliparous women. American  Journal  of  Obstetrics  and  Gynecology , 219 (4),  399.e1-399.e6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.06.011
Anto, E. O., Owiredu, W. K. B. A., Sakyi, S. A., Turpin, C. A., Ephraim, R. K. D., Fondjo, L. A., Obirikorang,  C.,  Adua,  E.,  &  Acheampong,  E.  (2018).  Adverse  pregnancy  outcomes and  imbalance  in  angiogenic  growth  mediators  and  oxidative  stress  biomarkers  is associated with advanced maternal age births: A prospective cohort study in Ghana. PLoS ONE , 13 (7), 1 – 12. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200581
Costa, F., Panaodage, S., & Brennecke, S. (2013). Low dose aspirin improve trophoblastic function  in  early-onset  pre-eclampsia. Ultrasound  in  Obstetrics  &  Gynecology , 42 (Suppl.1), 1 – 47.
Dixon, C. L., Marrs, C., Costantine, M. M., Pacheco, L. D., Saade, G. R., & Chiossi, G. (2017).
Effect  of  Low-Dose  Aspirin  on  the  Time  of  Onset  of  Preeclampsia  and  Time  of Delivery. American Journal of Perinatology , 34 (12), 1219 – 1226. https://doi.org/10.1055/s-0037-1602421
Dutta,  S.,  Kumar,  S.,  Hyett,  J.,  &  Salomon,  C.  (2019).  Molecular  targets  of  aspirin  and prevention  of  preeclampsia  and  their  potential  association  with  circulating extracellular vesicles during pregnancy. International Journal of Molecular Sciences , 20 (18). https://doi.org/10.3390/ijms20184370
Erlandsson,  L.,  Ducat,  A.,  Castille,  J.,  Zia,  I.,  Kalapotharakos, G.,  Hedström, E.,  Vilotte, J.  L., Vaiman, D., & Hansson, S. R. (2019). Alpha-1 microglobulin as a potential therapeutic candidate  for  treatment  of  hypertension  and  oxidative  stress  in  the  STOX1 preeclampsia mouse model. Scientific Reports , 9 (1), 1 – 13. https://doi.org/10.1038/s41598-019-44639-9
Fantasia, H. C. (2018). Low-Dose Aspirin for the Prevention of Preeclampsia. Nursing for Women’s Health , 22 (1), 87 – 92. https://doi.org/10.1016/j.nwh.2017.12.002 Founds, S. A., Conley, Y. P., Lyons-Weiler, J. F., Jeyabalan, A., Allen Hogge, W., & Conrad, K. P.
(2009).  Altered  Global  Gene  Expression  in  First  Trimester  Placentas  of  Women Destined to Develop Preeclampsia. Placenta , 30 (1), 15 – 24. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2008.09.015
Gil-Villa,  A.  M.,  Norling,  L.  V.,  Serhan,  C.  N.,  Cordero,  D.,  Rojas,  M.,  &  Cadavid,  A.  (2012).
Aspirin  triggered-lipoxin  A4  reduces  the  adhesion  of  human  polymorphonuclear neutrophils  to  endothelial  cells  initiated  by  preeclamptic  plasma. Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids , 87 (4 – 5), 127 – 134. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2012.08.003
Grotegut, C. A. (2016). Prevention of preeclampsia Find the latest version : Prevention of preeclampsia. The Journal of Clinical Investigation , 126 (12), 4396 – 4398. https://doi.org/10.1172/JCI91300.As
Halscott,  T.  L.,  Ramsey,  P.  S.,  &  Reddy,  U.  M.  (2014).  First  trimester  screening  cannot predict adverse outcomes yet. Prenatal Diagnosis , 34 (7), 668 – 676. https://doi.org/10.1002/pd.4407
Khairunnisa,  L.  (2020).  Dark  Chocolate  Consumption  to  Prevent  Preeclampsia. Jurnal
Ilmiah Kesehatan Sandi Husada , 11 (1), 517 – 521. https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i2.341 Li, C., Raikwar, N. S., Santillan, M. K., Santillan, D. A., & Thomas, C. P. (2015). Aspirin inhibits expression  of  sFLT1  from  human  cytotrophoblasts  induced  by  hypoxia,  via  cyclo- oxygenase 1. Placenta , 36 (4), 446 – 453. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2015.01.004 Mendes,  S.,  Timóteo-Ferreira,  F.,  Almeida,  H.,  &  Silva,  E.  (2019).  New  insights  into  the process  of  placentation  and  the  role  of  oxidative  uterine  microenvironment. Oxidative Medicine and Cellular Longevity , 2019 . https://doi.org/10.1155/2019/9174521 Moore,  G.  S.,  Allshouse,  A.  A.,  Post,  A.  L.,  Galan,  H.  L.,  &  Heyborne,  K.  D.  (2015).  Early initiation of low-dose aspirin for reduction in preeclampsia risk in high-risk women: A secondary analysis of the MFMU High-Risk Aspirin Study. Journal of Perinatology ,
35 (5), 328 – 331. https://doi.org/10.1038/jp.2014.214
Navaratnam, K., Alfirevic, A., & Alfirevic, Z. (2016). Low dose aspirin and pregnancy: how important  is  aspirin  resistance? BJOG:  An  International  Journal  of  Obstetrics  and Gynaecology , 123 (9), 1481 – 1487. https://doi.org/10.1111/1471-0528.13914
Odibo, A. O., Goetzinger, K. R., Odibo, L., & Tuuli, M. G. (2015). Early prediction and aspirin for  prevention  of  pre-eclampsia  (EPAPP)  study:  A  randomized  controlled  trial.
Ultrasound in Obstetrics and Gynecology , 46 (4), 414 – 418. https://doi.org/10.1002/uog.14889
Panagodage, S., Yong, H. E. J., Da Silva Costa, F., Borg, A. J., Kalionis, B., Brennecke, S. P., & Murthi,  P.  (2016).  Low-Dose  Acetylsalicylic  Acid  Treatment  Modulates  the Production of Cytokines and Improves Trophoblast Function in an in Vitro Model of Early-Onset  Preeclampsia. American  Journal  of  Pathology , 186 (12),  3217 – 3224. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.08.010
Perneby,  C.,  Vahter,  M.,  Åkesson,  A.,  Bremme,  K.,  &  Hjemdahl,  P.  (2011).  Thromboxane metabolite  excretion  during  pregnancy  -  Influence  of  preeclampsia  and  aspirin treatment. Thrombosis Research , 127 (6), 605 – 606.
https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.01.005 Rolnik,  D.  L.,  Wright,  D.,  Poon,  L.  C.,  O’Gorman,  N.,  Syngelaki,  A.,  De  Paco  Matallana,  C., Akolekar,  R.,  Cicero,  S.,  Janga,  D.,  Singh,  M.,  Molina,  F.  S.,  Persico,  N.,  Jani,  J.  C., Plasencia,  W.,  Papaioannou,  G.,  Tenenbaum-Gavish,  K.,  Meiri,  H.,  Gizurarson,  S.,
Maclagan,  K.,  &  Nicolaides,  K.  H.  (2017).  Aspirin  versus  placebo  in  pregnancies  at high risk for preterm preeclampsia. New England Journal of Medicine , 377 (7), 613 –
622. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704559
Villa, P. M., Kajantie, E., Räikkönen, K., Pesonen, A. K., Hämäläinen, E., Vainio, M., Taipale, P., &  Laivuori,  H.  (2013).  Aspirin  in  the  prevention  of  pre-eclampsia  in  high-risk women:  A  randomised  placebo-controlled  PREDO  Trial  and  a  meta-analysis  of randomised  trials. BJOG:  An  International  Journal  of  Obstetrics  and Gynaecology , 20 (1), 64 – 74. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2012.03493.x