## Kadar  Zinc  Serum  Lebih  Tinggi  pada  Pasien  Kusta  Multibasiler  dengan Reaksi Eritema Nodosum Leprosum dibandingkan Tanpa Reaksi

## (Higher  Level  Zinc  Serum  in  Multibacillary  Leprosy  With  Erythema Nodosum Leprosum compared to Patients Without Reaction)

## Kinanti Prabawaningrum, Linda Astari, Indropo Agusni
Departemen/Staf Medik Fungsional Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya

## ABSTRAK
Latar  Belakang :  Kusta  merupakan  suatu  penyakit  infeksi  yang  menyebabkan  redistribusi  nutrien  dalam  tubuh,  termasuk zinc , dan konsumsi makanan rendah zinc menyebabkan kadar zinc serum menurun. Jumlah kuman M. leprae pada kusta tipe multibasiler  (MB)  dan  proses  inflamasi  akut  pada  reaksi  eritema  nodosum  leprosum  (ENL)  memengaruhi  kadar zinc . Tujuan :  Menganalisis  perbedaan  hasil  kadar zinc serum  pada  pasien  kusta  tipe  MB  tanpa  reaksi  dan  dengan  reaksi  ENL. Metode :  Penelitian  potong  lintang  dilakukan  terhadap  empat  puluh  delapan  pasien  dengan  diagnosis  kusta  MB  di  Unit Rawat Jalan (URJ) Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Pemeriksaan zinc serum diambil dari darah pasien. Hasil : Rerata kadar zinc serum pasien MB tanpa reaksi 78,49 g/dL, sedangkan ENL 175,83 g/dL. Simpulan : Rerata kadar zinc serum pasien MB dengan reaksi ENL lebih tinggi dibanding tanpa reaksi.
Kata kunci : kusta MB, ENL, potong lintang, zinc serum.

## ABSTRACT
Background : Leprosy is an infectious disease that causes a redistribution of nutrients in the body, including zinc, and low food  intake  of  zinc  causes  decreased  serum  zinc  levels.  The  number  of  bacteria M.  leprae in  multibacillary  (MB)  type leprosy and acute inflammatory process in Erythema Nodosum Leprosum (ENL) reaction affect the levels of zinc. Purpose : To  analyze  differences  in  the  results  of  serum  zinc  levels  in  MB  patients  without  reactions  and  ENL. Methods :  Cross sectional  study  was  conducted  on  forty-eight  patients  with  a  diagnosis  of  MB  leprosy  in  Dermato  and  venereology Outpatient  Clinic  Dr.  Soetomo  General  Hospital  Surabaya.  Patient's  blood  had  been  taken  to  examine  serum  zinc  levels. Result: The mean serum zinc levels of MB patients without reaction 78.49 g/dL, while ENL 175.83 g/dL. Conclusion : The mean serum zinc levels of MB patients with ENL is higher than without reaction.
Key words : MB leprosy, ENL, cross sectional, serum zinc.
Alamat  korespondensi:  Kinanti  P,  Dept./SMF  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  Fakultas  Kedokteran  Universitas Airlangga/RSUD  Dr.  Soetomo,  Jl  Mayjen  Prof.Dr.Moestopo  6-8  Surabaya  60131,  Indonesia.  Telepon:  (031)  5501609, email: kikin.ningrum@gmail.com

## PENDAHULUAN
Kusta  adalah  penyakit  kronis  yang  disebabkan oleh bakteri Mycobacterium leprae . Kusta merupakan suatu  penyakit  yang  menyebabkan  deformitas  dan disabilitas sehingga terjadi stigma, gangguan psikososial,  dan  ekonomi. 1 Beberapa  negara  endemis kusta merupakan negara dengan tingkat ekonomi yang rendah.
Tiga  juta  orang  di  seluruh  dunia  mengalami konsekuensi  dari  penyakit  kronis  ini,  dengan  banyak komorbiditas  dan  keterlibatan  personal. 2 World Health  Organization (WHO)  pada  tahun  2010 melaporkan  bahwa  Asia  Tenggara  merupakan  daerah dengan  tingkat  prevalensi  tertinggi  yaitu  120,456 kasus  tiap  10.000  populasi. 3 Tingkat  prevalensi  kusta tahun  2010  di  Jawa  Timur  sebesar  1,64  per  10.000
penduduk. 4 Insidensi reaksi kusta tipe 2 diantara kasus MB  bervariasi  dari  1%  pada  suatu  studi  potong lintang  di  Indonesia  sampai  8,9%  pada  suatu  studi kohort di India. 5
Kusta merupakan masalah kesehatan masyarakat pada  negara  berkembang  dan  sering  dihubungkan dengan  kemiskinan,  individu  dengan  kusta  lebih sering  mengonsumsi  sayur  dan  jarang  mengonsumsi protein  hewani.  Sebagian  besar  sayur  bukan merupakan  sumber zinc yang  baik  karena  adanya phytate . Diet rendah protein hewani dan kaya phytate yang  berperan  pada  tingginya  prevalensi  defisiensi zinc di  negara  berkembang. 6 Kusta  merupakan  suatu penyakit  infeksi  yang  menyebabkan  terjadinya redistribusi  nutrien  dalam  tubuh,  termasuk zinc , sehingga  kadar zinc serum akan  menurun. 7 Penelitian
ini  dilakukan  dengan  menilai  kadar zinc serum  pada pasien  kusta  tipe  MB  yang  memiliki  jumlah  bakteri M.  leprae lebih  banyak  dibanding  pausibasiler  (PB). Penelitian ini juga akan melihat kadar zinc serum pada pasien  kusta  tipe  MB  yang  mengalami  reaksi  ENL, karena  lesi  kulit  yang  akut  terjadi  pada  reaksi  ENL. Fungsi  penting zinc terutama  pada  imunitas  alamiah (sel Natural  Killer ,  fagositosis  makrofag,  dan neutrofil),  imunitas  didapat  (sel  Th1),  dan  efek antioksidan. 8 Pasien  kusta  dengan  hipo zinc emia terdapat  multiplikasi M.  leprae yang  tidak  terkontrol dan kerusakan jaringan akan lebih berat.
Penelitian yang membahas perbedaan kadar zinc serum  pada  pasien  kusta  tipe  MB  tanpa  reaksi  dan dengan  reaksi  ENL  sampai  sekarang  belum  banyak dilakukan,  sehingga  menjadi  dasar  untuk  dilakukan penelitian  ini.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk menganalisis perbedaan kadar zinc serum pada pasien kusta tipe MB tanpa reaksi dan dengan reaksi ENL di RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya.  Penelitian  ini diharapkan  dapat  berguna  untuk  perbaikan  status imun pada pasien kusta.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik dengan  bentuk  potong  lintang  yang  bertujuan  untuk menganalisis perbedaan kadar zinc serum pada pasien kusta  tipe  MB  tanpa  reaksi  dan  dengan  reaksi  ENL. Populasi penelitian dalam penelitian ini adalah pasien
dengan  diagnosis  kusta  tipe  MB  tanpa  reaksi  dan dengan  reaksi  ENL  baru  atau  lama  yang  datang  di URJ  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya.  Sampel  penelitian  adalah  semua pasien  kusta  tipe  MB  yang  memenuhi  kriteria penerimaan  sampel  penelitian,  dengan  besar  sampel adalah 24 pada masing-masing kelompok dengan cara consecutive sampling . 9
Kriteria  penerimaan  sampel  pada  penelitian  ini adalah pasien kusta tipe MB tanpa reaksi dan dengan reaksi ENL, usia 15-60 tahun, dan bersedia untuk ikut dalam  penelitian . Kriteria  penolakan  sampel  meliputi pasien  wanita  hamil  dan  menyusui,  sudah released from  treatment (RFT),  reaksi  kusta  tipe  1,  BTA  (-), penyakit  infeksi  lain,  konsumsi  alkohol,  diare  kronis (>4  minggu),  sirosis  hati,  sindroma  nefrotik,  gagal ginjal,  pembedahan,  luka  bakar,  multitrauma,  fraktur, diabetes melitus, penyakit autoimun, kondisi inflamasi  selain  reaksi  kusta,  dan  dengan  terapi imunosupresan selain kortikosteroid.
Anamnesis  riwayat  penyakit  meliputi  lama pasien  sakit  kusta,  lama  pengobatan  multi  drug therapy  (MDT),  lama  keluhan  ENL,  riwayat  reaksi, riwayat terapi kortikosteroid, pengukuran indeks masa tubuh  (IMT)  (kg/m2),  penghitungan  intake zinc 1 minggu terakhir berdasarkan anamnesis yang disesuaikan  dengan  daftar  bahan  penukar  makanan. Klasifikasi derajat keparahan ENL berdasarkan Tabel 1.
Tabel 1. Skoring derajat keparahan eritema nodosum leprosum (ENL) 10 Scoring 0 1 2 3 4 A1 Number of raised and inflamed lesions None 1-3 4-10 >10 A2 Degree of inflammation of skin lesions or nodules None Erythema or nodules Erythema, raised plaques or nodules Ulceration A3 Peripheral oedema due to reaction None Minimal Visible, but not affecting function Oedema affecting function A4 Fever due to reaction < 37,5°C 37.6-38.9 ≥39 A5 Involvement of other organs (eyes, testes etc) None Mild Definite A6 Nerve pain and/or paresthesia None Intermittently, not limiting activity Sleep disturbed and/or activity diminished Incapacitin g A7 Nerve tenderness on gentle palpation None Absent if attention is distracted Present if attention distracted Withdraws limb forcibly Keterangan:
Jika skor A1 atau A2 atau A3 atau A6 atau A7 >2 maka termasuk reaksi berat. Jika tidak maka termasuk reaksi ringan.
Kadar zinc diukur  dari  sampel  serum  pasien dengan  nilai  normal  60-120  g/dL  melalui  metode Atomic  Absorption  Spectroscopy . 11 Serum  diambil dengan  pipet  Pasteur  dari  3-5ml  darah  vena  pasien
yang  telah  dilakukan centrifuge 900x  selama  20 menit. Serum dipindahkan ke dalam vial penyimpanan polietilen.  Serum  sebanyak  0,5  ml  dipindahkan dengan  pipet  serologis  ke  tabung  tes  plastik  16mm. Air deionized sebanyak  0,2  ml  ditambahkan  dan solusio ini dicampur segera selama 30 detik. Prosedur ini diulangi untuk sampel serum dalam  kelompok 10. Instrumen,  aliran  gas  dan  tingkat  aspirasi  disusun dengan  tepat.  Ketika  tingkat  aspirasi  dioptimalkan dengan  penambahan  10  ml  air,  aliran  nebulizer
dikunci.  Solusio  gliserol/air  (volume  5/95)  diaspirasi ke  dalam  api  luminesen  dan  diatur baseline 0,000  ± 0,001 absorbance. Setiap sampel dibaca sebelum dan setelah baseline .

## HASIL
Penelitian  dilakukan  pada  48  sampel  di  divisi kusta  URJ  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya  pada  bulan  November  2014  – Maret 2015.
Tabel 2. Karakteristik sampel penelitian pasien kusta multibasiler (MB)
Karakteristik Kelompok p Tanpa reaksi ENL Jenis kelamin Lk. 91,7% Lk. 87,5% 0.500 Pr. 8,3% Pr. 12,5% Umur (tahun) (rerata±SD) 35,96 ± 14.12 33,63 ± 11.09 0.528 Pekerjaan Bekerja 66,7% Bekerja 58,3% 0.874 Tak bekerja 20,8% Tak bekerja 33,3% Pelajar 12,5% Pelajar 8,3% IMT (kg/m2) (rerata±SD) 21,48 ± 3,28 21,63 ± 2,76 0.866 Lama sakit kusta (bulan) (rerata±SD) 9,04 ± 3,93 11,04 ± 7,03 0.230 Lama keluhan ENL ≤1 minggu 33.3% - 2-4 minggu 50% 5-12 minggu 16.7% >12 minggu 0 MDT (nilai tengah) 4.5 4 0.896 Riwayat reaksi Tidak 70.8% Tidak 41.7% 0.042* Pernah 29.2% Pernah 58.3% Penggunaan kortikosteroid 0.000* Sedang 4.2% 54.2% Stop <2minggu 0 0 Stop >2minggu 16.7% 12.5% Tidak pernah 79.1% 33.3% Intake zinc 1 minggu terakhir (mg) (nilai tengah) 11.19 13.11 1 IB (nilai tengah) 2 2 0.946 Derajat reaksi Ringan 75% - Berat 25% Keterangan:
ENL = eritema nodosum leprosum, IB = indeks bakteriologis, IMT = indeks masa tubuh, Lk.= laki-laki, MDT = multi drug therapy , Pr.= perempuan, * = berbeda bermakna
Tabel  2  menunjukkan  laki-laki  merupakan  jenis kelamin terbanyak pada kedua kelompok, rerata umur adalah dekade 4 pada kedua kelompok, sebagian besar pasien bekerja, rerata IMT 21, nilai tengah lama sakit kusta  9-11  bulan,  nilai  tengah  MDT  4,  nilai  tengah intake zinc 11-13,  dan  nilai  tengah  IB  2  pada  kedua kelompok. Faktor-faktor tersebut tidak berbeda antara kelompok tanpa reaksi dan kelompok ENL.
Riwayat  reaksi  dan  penggunaan  kortikosteroid sistemik  berbeda  bermakna  antara  kedua  kelompok. Sebagian  besar  pasien  tanpa  reaksi  tidak  pernah mengalami  reaksi  sebelumnya  sebanyak  70,8%, sedangkan  sebagian  besar  pasien  ENL  pernah mengalami  reaksi  sebelumnya  sebanyak  58,3%. Sebagian  besar  pasien  tanpa  reaksi  tidak  pernah menggunakan  kortikosteroid  sistemik  dan  sebagian besar pasien ENL sedang menggunakan kortikosteroid
sistemik.  Lama  keluhan  terbanyak  pada  kelompok ENL  adalah  2-4  minggu    sebanyak  50%  dan  derajat
keparahan  terbanyak  adalah  derajat  ringan  yaitu sebanyak 25%.
Tabel 3. Distribusi kadar zinc pasien kusta multibasiler (MB)
Kadar Zinc Jumlah pasien (%) Jumlah (%) Tanpa Reaksi ENL < 60 g/dL 6 (25,0) 0 6 (12,5) 60-120 g/dL 16 (66,7) 7 (29,2) 23 (47,9) >120 g/dL 2 (  8,3) 17 (70,8) 19 (39,6) Jumlah 24 ( 100) 24 ( 100) 48 ( 100) Rerata kadar zinc 78,49 (SD 26,99) 175,83 (SD 75,32) p=0.000
Keterangan:
ENL = eritema nodosum leprosum
Hasil  kadar zinc serum  pada  sampel  penelitian ini  yaitu  dalam  batas  normal  (60-120g/dL)  sebanyak 23  pasien  (47,9%),  diikuti  dengan  kadar  lebih  tinggi dari  normal    sebesar  39,6%  dan  kurang  dari  normal sebesar  12,5%.  Sampel  kelompok  tanpa  reaksi terbanyak  didapatkan  kadar zinc normal  (66,7%), kadar  kurang  dari  normal  (25%),  dan  kadar  lebih tinggi  dari  normal  (8,3%).  Sampel  kelompok  dengan reaksi ENL terbanyak memiliki kadar lebih tinggi dari normal  (70,8%),  diikuti  dengan  kadar zinc normal (29,2%).    Rerata  kadar zinc serum  pasien  MB  tanpa
reaksi adalah 78,49 g/dL, ENL 175,83 g/dL.  Analisis statistik komparasi menggunakan uji tidak berpasangan menunjukkan hasil berbeda bermakna.
Data  karakteristik  sampel  penelitian  yang berbeda  pada  kedua  kelompok  adalah  riwayat  reaksi sebelumnya  dan  penggunaan  kortikosteroid,  sehingga akan  dibandingkan  kadar zinc serum  pada  kedua kelompok  berdasarkan  faktor  tersebut.  Kadar zinc serum  berdasarkan  lama  keluhan  ENL  dan  derajat keparahan ENL yang hanya ada pada kelompok ENL juga akan dihitung.
Tabel 4. Distribusi rerata kadar zinc berdasarkan lama keluhan pada pasien multibasiler (MB) dengan eritema nodosum leprosum (ENL)
Lama ENL N Rerata kadar zinc P 1 minggu 10 205,17 (SD 65,08) p=0,189 2-4 minggu 12 168,86 (SD 70,2) 5-12minggu 2 116,43 (SD 3,74) >12 minggu 0 0 Keterangan:
ENL = eritema nodosum leprosum Rerata kadar zinc tertinggi pasien ENL adalah lama keluhan 1 minggu yaitu 205,71 g/dL dan terendah pada  lama  keluhan  5-12  minggu  yaitu  116,43  g/dL,  namun  perbedaan  keduanya  tidak  berbeda bermakna.
Tabel 5. Distribusi kadar zinc berdasarkan riwayat reaksi sebelumnya pada pasien kusta multibasiler (MB)
Riwayat reaksi N Rerata kadar zinc Uji t tidak berpasangan Tanpa Reaksi Ya 7 71,85 (SD 27,5) p = 0,452 Tidak pernah 17 81,22 (SD 27,15) ENL Ya 14 178,53 (SD 68,3) p = 0,936 Tidak pernah 10 181 (SD 72,8) Keterangan:
ENL = eritema nodosum leprosum
Rerata  kadar zinc pada  kelompok  tanpa  reaksi  menunjukkan  pasien  yang  tidak  pernah  reaksi  lebih tinggi  daripada  yang  sudah  pernah  reaksi.  Rerata  kadar zinc pada  kelompok  ENL  menunjukkan sebaliknya. Perbedaan kedua kelompok pada penelitian ini tidak bermakna.
Tabel 6. Distribusi kadar zinc berdasarkan penggunaan kortikosteroid pasien kusta multibasiler (MB)
Kortikosteroid N Rerata kadar zinc P Tanpa Reaksi Sedang 1 60,34 0.783 berhenti < 2 minggu 0 0 berhenti > 2 minggu 4 82.26 (SD 24,57) Tidak pernah 19 78.64 (SD 28,44) ENL Sedang 13 193.5 (SD 74,25) 0.435 berhenti < 2 minggu 0 0 berhenti > 2 minggu 3 137.17 (SD 36,02) Tidak pernah 8 172.96 (SD 66,94) Keterangan: ENL = eritema nodosum leprosum
Rerata kadar zinc tertinggi pada kelompok tanpa reaksi adalah yang berhenti kortikosteroid lebih dari 2 minggu. Rerata kadar zinc tertinggi pada kelompok ENL adalah yang sedang mendapat kortikosteroid sistemik, namun tidak ada pola kenaikan atau penurunan baik pada kedua kelompok ini.
Tabel  7. Distribusi kadar zinc berdasarkan derajat eritema nodosum leprosum (ENL) pasien kusta  multibasiler (MB) dengan eritema nodosum leprosum (ENL)
Kadar zinc ENL Jumlah (%) Ringan Berat <60 g/dL 0 0 0 60-120 g/dL 6 (25,0) 1 (4,2) 7 (29,2) >120 g/dL 12 (50,0) 5 (20,8) 17 (70,8) Jumlah 18 (75,0) 6 (25,0) 24 ( 100) Rerata kadar zinc 182,07 (SD 68,09) 172,26 (SD 76,31) p=0,769
Pada kelompok pasien ENL ringan dan berat tidak ada pasien yang mempunyai kadar zinc < 60 g/dL, sebagian besar memiliki kadar zinc serum > 120 g/dL. Hasil uji statistik dengan uji t tidak berpasangan menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  kadar zinc serum  pada  kelompok  pasien  kusta  MB  dengan  reaksi ENL ringan dan berat.

## PEMBAHASAN
Data  distribusi  gambaran  umum  pasien  pada penelitian  ini  menunjukkan  jumlah  laki-laki  lebih banyak daripada perempuan (Tabel 2). Hasil ini tidak berbeda dengan penelitian Mastrangelo tahun 2009 di Brasil  menunjukkan  jumlah  pasien  kusta  laki-laki lebih  banyak  daripada  perempuan. 12 Peningkatan insidensi kusta pada laki-laki belum pernah dijelaskan,  namun  terdapat  suatu  pendapat  bahwa perempuan  memiliki  respons  imunologis  yang  lebih kuat terhadap M. leprae selama pubertas, berhubungan  dengan  peningkatan  estrogen. 13 Jenis kelamin secara  umum bukan  merupakan  faktor risiko ENL.  Beberapa  studi  menunjukkan  hasil  berbeda, suatu  studi  di  rumah  sakit  India  menunjukkan dominasi  laki-laki  dan  suatu  studi  kohort  Indian menunjukkan  risiko  lebih  besar  pada  perempuan. 5 Penelitian Manandhar tahun 1997 di Nepal menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  signifikan  antara laki-laki  dan  perempuan  pada  prevalensi  ENL. 14 Penelitian ini menunjukkan pasien ENL laki-laki lebih
banyak  dibandingkan  perempuan  karena  laki-laki memiliki  beban  kerja  lebih  tinggi  sehingga  menjadi pemicu ENL.
Rerata  umur  pasien  adalah  35,96  tahun  pada kelompok  tanpa  reaksi  dan  33,63  tahun  pada kelompok  ENL,  namun  tidak  berbeda  bermakna. Hasil  tersebut  tidak  berbeda  jauh  dengan  penelitian Mastrangelo  yang  menyebutkan  bahwa  rerata  umur pasien  kusta  adalah  48,06  tahun. 13 Penyakit  kusta memiliki masa inkubasi yang lama, 15 sehingga pasien kusta  sering  ditemukan  pada  umur  remaja  hingga dewasa  muda.  Penelitian  Manandhar  tahun  1997  di Nepal  menyebutkan  bahwa  umur  lebih  dari  40  tahun berhubungan  secara  signifikan  dengan  penurunan risiko ENL (OR =0,69). 14
Jumlah  pasien  yang  bekerja  pada  penelitian  ini lebih banyak dibandingkan dengan yang tidak bekerja dan  pelajar  (Tabel  2).  Keluarga  dengan  pendapatan rendah  pada  umumnya  mengalami  kekurangan makanan  yang  menyebabkan  kelaparan.  Kelaparan minimal  sekali  selama  10  tahun  terakhir  dapat
mengalami  defisiensi  nutrisi.  Nutrisi  yang  tidak adekuat  melemahkan  sistem  imun  terhadap  infeksi, termasuk  infeksi M.  leprae. 12 Pasien  ENL  juga mengalami  inflamasi  akut  yang  sering  berulang, sehingga  menyebabkan  kondisi  fisik  yang  sulit  untuk mendapatkan  pekerjaan  dan  penghasilan  layak. Penelitian  Montenegro  tahun  2012  di  Brasil menunjukkan  tidak  ada  hubungan  signifikan  antara karakteristik sosioekonomi dan adanya reaksi kusta. 15 Rerata  IMT  pada  kelompok  tanpa  reaksi  adalah 21,48,  sedangkan  dari  kelompok  ENL  adalah  21,63 (Tabel  2),  namun  tidak  ada  perbedaan  bermakna (p=0,866). Hal ini sesuai dengan penelitian Rao tahun 2009 di India, menyebutkan bahwa rerata IMT pasien kusta adalah 20,4 (SD 3,3). 16 Studi Montenegro tahun 2009  di  Brasil  menunjukkan  tidak  ada  hubungan signifikan  antara  status  nutrisi  dan  terjadinya  reaksi kusta, bahwa reaksi ini lebih  banyak tidak ditemukan pada  kelompok  IMT  kurang.  Suatu  reaksi  inflamasi melibatkan  penarikan  sitokin  proinflamasi,  yang membutuhkan  keseimbangan  status  nutrisi.  Pasien dengan  berat  badan  kurang  tidak  memiliki  respons imunologis yang cukup. 15
Rerata  lama  sakit  kusta  pada  kelompok  tanpa reaksi adalah 9,04 bulan dan ENL adalah 11,04 bulan (Tabel  2),  namun  tidak  ada  perbedaan  bermakna (p=0,230).  Hasil  ini  tidak  berbeda  dengan  penelitian Ayudianti  tahun  2014  di  Indonesia  yang  menyatakan bahwa rerata lama sakit kusta pada pasien ENL adalah 14,14  bulan  karena  penyakit  kusta  adalah  suatu infeksi kronis. 17,18
Lama  keluhan  ENL  terbanyak  adalah  2-4 minggu  (Tabel  2). Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian Ayudianti  tahun  2014  yang  menyatakan  bahwa  lama keluhan  ENL  terbanyak  adalah  2-4  minggu  (50%). 15 Hal itu disebabkan karena  keluhan  nodul  nyeri terasa mengganggu  aktivitas  setelah  2  minggu,  nodul bertambah  banyak,  atau  pasien  sudah  mencari pengobatan  di  tempat  lain  saat  nodul  awal  muncul tetapi tidak mengalami perbaikan.
Nilai  tengah  MDT  pada  kelompok  tanpa  reaksi adalah 4,5 dan ENL adalah 4 (Tabel 2), dan tidak ada perbedaan  bermakna  (p=0,896).  Penelitian  Feuth tahun  2004  di  Nepal  menunjukkan  bahwa  42,8% pasien  belum  mendapat  MDT  saat  terjadi  ENL. 18
Penelitian  Manandhar  tahun  1997  di  Nepal  34% pasien ENL belum mendapat MDT sebelumnya, 32% mengalami  ENL  pada  6  bulan  pertama  pengobatan MDT,  13%  pasien  antara  7-12  bulan  sejak  memulai MDT,  dan  sisanya  setelah  menyelesaikan  MDT. 14 Penelitian  Citrashanty  tahun  2013  menyebutkan bahwa ENL terbanyak terjadi pada selama pengobatan 6  bulan  yaitu  52,4%. 19 MDT  WHO  dapat membunuh  dan  menghancurkan  kuman M.  Leprae ,
kemudian  kuman  tersebut  mengeluarkan  antigen. Antigen  tersebut  dapat  menyebabkan  terbentuknya kompleks  imun  sehingga  terjadi  ENL.  Kuman  yang mati  akan  semakin  banyak  bersamaan  dengan  lama pengobatan MDT. 20
Tabel  2  menunjukkan  perbedaan  jumlah  pasien yang pernah mengalami reaksi baik pada pasien tanpa reaksi  maupun  pasien  ENL.  Perbedaan  ini  bermakna signifikan (p=0,042). Hal ini sesuai dengan penelitian Manandhar  tahun  1997  di  Nepal,  pada  pasien  ENL, 45% mengalami ENL 1 kali, 55% mengalami ENL > 1  kali. 14 Pocaterra  pada  studi  kohortnya  di  India menunjukkan  bahwa  kurang  dari  10%  pasien  hanya mengalami  satu  episode  ENL,  sedangkan  62,5% mengalami ENL kronis. 21 Sebagian besar pasien ENL mengalami  beberapa  episode  selama  beberapa  tahun, sebagai suatu episode akut multiple atau ENL kronis.
Sebagian  besar  pasien  tanpa  reaksi  tidak  pernah menggunakan  kortikosteroid  sistemik  dan  sebagian besar pasien pada kelompok ENL sedang mendapatkan  terapi  kortikosteroid  (Tabel  2).    Pilihan terapi ENL berat adalah thalidomide atau kortikosteroid.  Kortikosteroid  oral  yang  digunakan antara lain adalah tablet prednison, metil prednisolon, dan  deksametason. 22 Nilai  tengah  intake zinc 1 minggu terakhir pada pasien tanpa reaksi adalah 11,19 mg,  ENL  adalah  13,11  mg  (Tabel  2),  keduanya  tidak berbeda bermakna (p=1). Kebutuhan intake zinc laki- laki  dewasa  dalam  sehari  adalah  11  mg  dan perempuan  dewasa  adalah  8  mg. 23 Rerata  intake zinc pada hasil penelitian ini masih kurang dari kebutuhan zinc tubuh,  namun  penilaian  ini  subjektif  karena berdasarkan anamnesis pasien.
Nilai  tengah  IB  pada  pasien  tanpa  reaksi  dan ENL masing-masing adalah 2 (Tabel 2) dan tidak ada perbedaan bermakna (p=0,946). Penelitian Manandhar tahun  1999  di  Nepal  menunjukkan  nilai  tengah  IB pada  kelompok  tanpa  reaksi  adalah  2,7  sedangkan pada kelompok ENL adalah 4. Pasien dengan IB > 4+ memiliki  prevalensi  ENL  yang  lebih  tinggi  secara signifikan (32%) dibandingkan pasien dengan IB < 4+ (14%). 14 Penelitian ini menunjukkan tidak didapatkan IB  yang  negatif  karena  merupakan  kriteria  eksklusi. Hipotesis  ENL  bahwa  tingginya  antigen  bakteri  akan menyebabkan  pembentukan  kompleks  imun  sehingga terjadi vaskulitis. 14
Jumlah  sampel  kelompok  ENL  dengan  derajat ringan sebanyak 75% dan derajat berat sebanyak 25% (Tabel 2). Hal ini disebabkan oleh karena pasien kusta MB dengan reaksi ENL sebagian besar sedang dalam pengobatan kortikosteroid oral yang berfungsi sebagai anti inflamasi sehingga derajat keparahan ENL sudah membaik  saat  penelitian  dilakukan.  Sebagian  besar sampel  memiliki  kadar zinc normal.  Kelompok  tanpa
reaksi  menunjukkan  kadar zinc normal  pada  66,7%, sedangkan  dari  kelompok  ENL  menunjukkan  kadar zinc lebih  tinggi  daripada  normal  pada  70,8%  pasien (Tabel 3). Rerata kadar zinc serum pasien MB dengan ENL  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  MB  tanpa reaksi. Analisis statistik komparasi menggunakan uji t tidak  berpasangan  menunjukkan  hasil  berbeda bermakna  (p=0.000).  Hal  itu  tidak  berbeda  dengan penelitian  Jain  tahun  1991  di  India  yang  menyatakan bahwa rerata kadar zinc serum semakin menurun dari TT  ke  LL  dan  sedikit  meningkat  dari  LL  (0,65 μg/mL)  ke  ENL  (0,67  μg/mL). 7 Hasil  ini  berbeda dengan  penelitian  Jain  tahun  2010  di  India,  rerata kadar zinc kelompok  BB  (90,5),  BL  (67,88)  dan  LL (57,08) lebih tinggi dibanding ENL (53,63). 24
Uji statistik sebelumnya menunjukkan perbedaan kadar zinc serum  pada  kelompok  tanpa  reaksi  dan kelompok ENL bukan disebabkan oleh jenis kelamin, umur, pekerjaan, IMT, lama pengobatan MDT, intake zinc 1 minggu terakhir, dan IB. Faktor-faktor tersebut tidak berbeda antara kelompok tanpa reaksi dan ENL. Faktor  yang  berbeda  pada  kedua  kelompok  adalah lama riwayat reaksi sebelumnya, riwayat penggunaan kortikosteroid,  lama  keluhan  reaksi,  dan  derajat keparahan  reaksi  yang  hanya  ada  pada  kelompok ENL.  Empat  faktor  ini  akan  dibandingkan  kadar zinc serumnya.
Rerata kadar zinc yang pernah reaksi sebelumnya  lebih  rendah  dibandingkan  yang  tidak pernah  reaksi  sebelumnya  pada  kedua  kelompok, namun  tidak  berbeda  bermakna  (Tabel  4).  Penelitian Humphres  1982  di  Amerika  menunjukkan  penurunan aktivitas  sel  NK  pada  ENL,  tidak  ada  mekanisme tunggal  yang  mendasarinya. 25 Pasien  yang  sudah pernah  mengalami  reaksi  sebelumnya  memiliki aktivitas  sel  NK  yang  lebih  rendah  dibandingkan pasien yang tidak pernah reaksi sebelumnya.  Sel NK membutuhkan zinc untuk  beraktivitas  optimal sehingga  bila  sel  NK  tidak  mengambil zinc dari sirkulasi maka kadar zinc dalam serum akan tinggi.
Rerata kadar zinc tertinggi pada kelompok tanpa reaksi adalah yang berhenti kortikosteroid lebih dari 2 minggu dan pada kelompok ENL adalah yang sedang mendapat  kortikosteroid  sistemik,  namun  tidak  ada pola  kenaikan  atau  penurunan  pada  kedua  kelompok ini  (Tabel  5). Penelitian  Parillo  1978  menyatakan bahwa  terapi  kortikosteroid  dapat  menekan  aktivitas sel  NK. 26 Penelitian  Humphres  menunjukkan  bahwa terdapat  satu  pasien  dengan  aktivitas  sel  NK  tertekan secara total sebelum mendapat terapi kortikosteroid. 25 Sel NK membutuhkan zinc untuk beraktivitas optimal sehingga  bila  sel  NK  tidak  mengambil zinc dari sirkulasi  maka  kadar zinc dalam  serum  akan  tinggi.
Pasien  ENL  yang  mendapatkan  terapi  kortikosteroid terjadi peningkatan kadar zinc serum.
Rerata  kadar zinc tertinggi  pasien  ENL  pada lama  keluhan  1  minggu  yaitu  205,71  g/dL  dan terendah pada lama keluhan 5-12 minggu yaitu 116,43 g/dL  (Tabel  6),  namun  tidak  berbeda  bermakna (p=0,189).  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  semakin awal  ENL  maka  akan  semakin  tinggi  kadar zinc . Peningkatan  imunitas  seluler  pada  awal  ENL memerlukan zinc sehingga zinc serum pada awal ENL masih tinggi.
Kadar zinc serum  <  60  g/dL  pada  kelompok ENLtidak didapatkan. Sebagian besar  memiliki  kadar zinc serum > 120 g/dL, baik yang pada derajat ringan maupun  berat  (Tabel  7).  Uji  t  tidak  berpasangan menunjukkan kadar zinc serum ENL ringan dan ENL berat  tidak  berbeda  bermakna. Penelitian  yang memeriksa  kadar zinc serum  pada  berbagai  derajat ENL  belum  pernah  ada.  Hasil  ini  menunjukkan  tidak ada  pengaruh  derajat  keparahan  ENL  terhadap  kadar zinc serum.
Kesimpulan  penelitian  ini  adalah  kadar zinc serum pada pasien kusta MB tanpa reaksi lebih rendah dibandingkan  pasien  kusta  MB  dengan  reaksi  ENL dan  perbedaan  ini  bermakna  signifikan.  Peningkatan kadar zinc serum  pada  pasien  ENL  dapat  disebabkan (1)  pada  pasien  kusta  MB  ENL  dengan  reaksi  ENL terdapat  aktivitas  sel  NK  yang  tertekan, 25 (2) peningkatan  imunitas  seluler  pada  pasien  ENL  yang memerlukan peningkatan zinc , 27 (3) pada pasien kusta MB  dengan  reaksi  ENL  pada  umumnya  mengalami stres  karena  reaksi  ENL  yang  berulang,  stres  dapat meningkatkan  kadar zinc serum 28 ,  dan  (4)  pencatatan intake zinc 1  minggu  terakhir  yang  tidak  tercatat dengan baik.

## KEPUSTAKAAN
1. Khandapani  T,  Mishra  BK.  Health  problems  and nutritional  status  of  selected  leprosy  victims  of Burla  Town,  Orissa,  India.  Curr  Res  J  Soc  Sci 2010; 2(6): 350-7.
2. Handog  EB,  Gabriel TG,  Co CC.  Leprosy  in  the Philippines:  a  review.  Int  J  Dermatol  2011;  50: 573–81.
3. WHO  Expert  Committee  on  Leprosy:  Eighth Report [Internet]. Italy: World Health Organization; 2012. ISSN 0512-3054. [cited 2013 Oct 15]. Available from
http://www.searo.who.int.
4. Dinas  Kesehatan  Propinsi  Jawa  Timur.  Profil kesehatan  propinsi  Jawa  Timur  tahun  2010. Surabaya: Dinas Kesehatan Propinsi Jawa Timur; 2010.  [cited  2013  Sept  20].  Available  from http://dinkes.jatimprov.go.id.
5. Voorend GNC, Post EB. A systematic review on the  epidemiological  data  of  erythema  nodosum leprosum,  a  type  2  leprosy  reaction.  PLOS  Negl Trop Dis 2013; 7(10):1-10.
6. Cuevas  LE,  Koyanagi  AI.  Zinc  and  infection:  a review. Ann Trop Paediatr 2005; 25: 149–60
7. Jain  A,  Mukherjee  A,  Chattopadhya  D,  Saha  K. Biometals in skin and sera of leprosy patients and their  correlation  to  trace  element  contents  of M . leprae and  histological  types  of  the  disease;  a comparative  study  with  cutaneous  tuberculosis. Int J Leprol 1995; 63 (2): 249-58.
8. Prasad  AS.  Zinc:  Role  in  immunity,  oxidative stress  and  chronic  inflammation.  Curr  Opin  Clin Nutr Metab Care 2009; 12: 646–52.
9. Dahlan  MS.  Besar  sampel  dan  cara  pengambilan sampel dalam penelitian kedokteran dan kesehatan.  Edisi  ke-3.  Jakarta:  Salemba  Medika; 2012.
10. Brakel  WV,  Nocholls  PG,  Lockwood  DNJ,  Rao PS,  Smith  WCS.  A  scale  to  assess  the  severity reaction. Lepr Rev 2007; 78: 161-4.
11. Perkin-Elmer Corporation. Analytical methods of atomic  absorption  spectroscopy.  USA:  Perkin- Elmer  Corporation;  1996.  [cited  2013  Sept  22]. Available from http://www.lasalle.edu/ ~prushan.
12. Mastrangelo  G, da  Silva  Neto  J, da  Silva GV, Scoizzato  L, Fadda  E, Dallapicola  M, et  al. Leprosy  reactions:  the  effect  of  gender  and household contacts. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2011;106(1):92-6.
13. Vlassoff  C,  Khot  S,  Rao  S.  Double  jeopardy: women  and  leprosy  in  India.  World  Health  Stat Q. 1996;49(2):120-6
14. Manandhar  R, LeMaster  JW, Roche  PW.  Risk factors  for  erythema  nodosum  leprosum.  Int  J Lepr Other Mycobact Dis 1999;67(3):270-8.
15. Montenegro  RM, Zandonade  E, Molina  Mdel C, Diniz  LM  Reactional  state  and  nutritional profile  among  leprosy  patients  in  the  primary health  care  system,  Greater  Vitória,  Espírito
Santo State, Brazil. Cad Saude
Publica 2012;28(1):31-8.
16. Rao  PS, John  AS.  Nutritional  status  of  leprosy patients  in  India.  Indian  J  Lepr. 2012;84(1):17- 22.
17. Ayudianti  P,  Suyoso  S,  Indramaya  DM.  Kadar kortisol serum pasien eritema nodosum leprosum baru. BIKKK 2014;26(2):90-6.
18. Feuth  M, Brandsma  JW, Faber  WR, Bhattarai B, Feuth  T, Anderson  AM.  Erythema  nodosum leprosum  in  Nepal:  a  retrospective  study  of clinical  features  and  response  to  treatment  with prednisolone or thalidomide. Lepr
Rev 2008;79(3):254-69.
19. Citrashanty I, Suyoso S, Rahmadewi. Insufisiensi Adrenal  Sekunder  pada  Eritema  Nodosum Leprosum:  Studi  Profil  TNF-α  dan  Kortisol Serum . BIKKK 2014; 26(2): 84-9.
20. Vashisht D, Das AL. Bullous erythema nodosum leprosum.  Med  J  Armed  Forces  India  2013; 69(1): 71–3
21. Pocaterra  L, Jain  S, Reddy  R, Muzaffarullah S, Torres O, Suneetha S, Lockwood DN. Clinical course  of  erythema  nodosum  leprosum:  an  11- year cohort study in Hyderabad, India. Am J Trop Med Hyg 2006;74(5):868-79.
22. Prasetya  HY,  Rahmah  SN,  Muchtar  SY. Management of leprosy reaction. IJDV 2012;1(3):24-34
23. Zinc  Fact  Sheet  for  Health  Professionals [Internet].  United  State:  Office  of  Dietary Supplements  National  Institue  of  Health;  2013. [cited 2014 May 9]. Available from http://ods.od.nih.gov/factsheets/Zinc- HealthProfessional/
24. Jain  P,  Khare  V,  Koshti  A,  Malik  R,  Bhimte  B. Serum  zinc  level  estimation-  comparision between  normal  control  and  in  leprosy  patients. Int J Biol Med Res 2014; 5(1): 3847-9.
25. Humphres RC, Gelber RH, Krahenbuhl JL. Suppressed  natural  killer  cell  activity  during episodes  of  erythema  nodosum  leprosum  in lepromatous  leprosy.  Clin  Exp  Immunol.  1982; 49(3): 500–8.
26. Parrillo  J,  Fauci  A.  Comparison  of  the effector cells  in  human  spontaneous  cellular  cytotoxicity and  antibody  dependent  cellular  cytotoxicity: differential sensitivity of  effector cells to in  vivo and  in  vitro  corticosteroids.  Scand  J  Immunol 1978;8:99-107.
27. Rao  TD, Rao  PR.  Enhanced  cell-mediated immune responses in erythema nodosum leprosum  reactions  of  leprosy.  Int  J  Lepr  Other Mycobact Dis 1987;55(1):36-41.
28. Yanagisawa  H.  Zinc  deficiency  and  clinical practice. JMAJ 2004;47(8): 359–64.