## Editorial
Peran Keilmuan Endokrinologi Reproduksi dan Infertilitas terhadap Perlindungan Kesehatan Reproduksi Perempuan*
Andon Hestiantoro
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia – RS dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Penulis korespondensi: hestiantoro@gmail.com Disetujui: 20 Oktober 2021 https://doi.org/10.23886/ejki.9.78.162

## Pendahuluan
Indonesia saat ini masih berjuang menghadapi masalah  komplikasi  kehamilan  dan  persalinan yang sangat rumit. Angka kematian ibu melahirkan berkisar  300  per  100.000  kelahiran  hidup  dan merupakan angka kematian ibu tertinggi di ASEAN. Segala  upaya  telah  dicurahkan  melalui  berbagai program kesehatan baik pemerintah maupun swasta dengan harapan dapat menurunkan angka kematian ibu bersalin menjadi 183 per 100.000 kelahiran hidup. Masalah lain yang banyak dijumpai adalah tingginya prevalensi komplikasi kehamilan seperti preeklamsia (15%),  persalinan  preterm  (29,5%),  pertumbuhan janin terhambat/PJT (6,2%), dan diabetes melitus (DM) dalam kehamilan (1,9 – 3,6%). 1
Upaya menurunkan kejadian komplikasi pada ibu  hamil,  kematian  ibu  hamil,  dan  bersalin  tidak mudah  selama  pendekatannya  hanya  berfokus pada tata laksana di hilir atau tata laksana diberikan pada saat perempuan telah hamil. Oleh karena itu untuk  mengatasi  masalah  ibu  hamil  seluruh  daya upaya harus difokuskan di hulu.
Komplikasi kehamilan, kematian ibu hamil, dan bersalin, berkaitan erat dengan kondisi perempuan sebelum hamil. Terdapat indikator kesehatan yang menunjukkan  status  kesehatan  remaja  putri  dan perempuan  usia  reproduksi  sebelum  hamil  yang tidak baik. Pada riset kesehatan dasar (riskesdas) 2013,  sebanyak  37,1%  remaja  putri  mengidap anemia. Angka anemia tersebut meningkat menjadi 48,9% pada riskesdas 2018. 1
Pada  riskesdas  2018,  proporsi  kurang  energi kronik  pada  perempuan  usia  subur  sekitar  14,5- 17,3%.  Indikator  kesehatan  lain  yang  berkaitan dengan menurunnya status kesehatan perempuan usia reproduksi adalah peningkatan proporsi berat badan  lebih  (13,6%)  dan  obesitas  (21,8%)  pada populasi dewasa. Kondisi tersebut sejalan dengan peningkatan proporsi obesitas sentral pada usia >15
tahun sebesar 31%. Status kesehatan prakehamilan remaja putri dan perempuan usia reproduksi yang tidak  baik,  memiliki  korelasi  positif  kuat  dengan peningkatan  kejadian  komplikasi  kehamilan  dan kematian pada ibu hamil dan bersalin. 1

## Sindrom Ovarium Polikistik
Terdapat sindrom yang memiliki hubungan baik langsung  maupun  tidak  langsung  dengan  status kesehatan  perempuan  yang  telah  disampaikan diatas,  yaitu  sindrom  ovarium  polikistik  (SOPK). SOPK  adalah  kelainan  endokrinopati  yang  paling sering dijumpai pada remaja putri dan perempuan usia reproduksi dengan angka kejadian bervariasi yaitu 1,8%-15%. SOPK ditandai dengan gangguan siklus haid, gangguan kesuburan, ovarium polikistik pada  pemeriksaan  ultrasonografi  (USG)  yang dapat disertai dengan temuan klinis atau laboratoris yang  berhubungan  dengan  peningkatan  produksi androgen  khususnya  testosteron.  Di  Indonesia sindrom  yang  diderita  perempuan  terutama  pada usia reproduksi meningkat dari tahun ke tahun.
SOPK tidak terbatas pada masalah reproduksi, tetapi mencakup masalah endokrin dan metabolik. Implikasi  jangka  panjang  SOPK  terkait  dengan aspek reproduksi, fertilitas, sindrom metabolic, dan komplikasi kardiovaskular. Gangguan metabolisme gula  dan  lipid,  kondisi  inflamasi  sistemik  kronik, gangguan integritas vaskular, hipertensi, dan stres oksidatif  diduga  menimbulkan  komorbiditas  lain dan komplikasi kardiovaskular pada pasien SOPK. 2 SOPK  memiliki  spektrum  manifestasi   klinis yang  luas  yaitu  gangguan  siklus  menstruasi (oligomenorea atau amenorea); gejala hiperandrogenismeseperti  hirsutisme, akne vulgaris,  alopesia  androgenik  (ditandai  dengan semakin  mundurnya hairline dan  kebotakan  di bagian  tengah  kepala);  resistensi  insulin  (ditandai dengan gangguan metabolisme glukosa, timbulnya
Perlindungan Kesehatan Reproduksi Perempuan
akantosis  nigrikans);  infertilitas;  dan  kelainan morfologi  ovarium  polikistik  yang  dinilai  dengan USG.  Onset  gejala  SOPK  umumnya  pada  fase perimenarche,  yaitu  saat  perempuan  berusia kurang  lebih  16  tahun.  Karena  gejalanya  sangat bervariasi,  lebih  dari  70%  kasus  SOPK  tidak terdiagnosis  di  fasilitas  kesehatan  tingkat  primer. Dua  gejala  yang  paling  sering  menjadi  penyebab penderita  SOPK  mencari  pertolongan  medis  ke dokter ialah gangguan siklus menstruasi (85 –90% mengalami oligomenorea dan 30 –40% mengalami amenorea) dan infertilitas (90 –95%). 2,3

## Etiopatogenesis SOPK
SOPK  merupakan  sindrom  kompleks  dan etiologi  maupun  patogenesisnya  belum  dipahami sepenuhnya.  Sebagai  kelainan  multifaktorial, SOPK  terjadi  akibat  interaksi  kompleks  antara predisposisi genetik tertentu dan faktor lingkungan. Faktor lingkungan dapat bersifat kongenital (contoh: paparan androgen in utero secara berlebihan dan nutrisi prenatal), maupun didapat (contoh: obesitas, gaya hidup tidak sehat, pola nutrisi yang kurang baik).

## 1. Faktor Genetik yang Diturunkan
Kasus  SOPK  familial  diturunkan  secara autosomal dominan. Ibu yang menderita SOPK diduga menjadi salah satu faktor risiko timbulnya SOPK pada anak perempuannya. Anak yang terlahir  dari  ibu  SOPK  memiliki  kadar  serum AMH  lebih  tinggi  pada  masa  bayi  dan  anak usia dini ( early childhood ). Anak-anak tersebut juga  memiliki  kadar  dehidro-epiandrosteron sulfat  (DHEAS)  yang  lebih  tinggi  pada  masa peripubertas dan kadar testosteron basal yang lebih tinggi pada masa perimenarche . 2,3
Morfologi    ovarium polikistik (polycystic ovarian morphology/ PCOM) diturunkan secara  autosomal  dominan.  Remaja  dengan PCOM  umumnya  dilahirkan  dari  ibu  dengan SOPK  atau  ayah  dengan  sindrom  metabolik. Meskipun  demikian,  hanya  sebagian  anak perempuan dengan PCOM menunjukkan tanda atau gejala disfungsi steroidogenesis. Anak- anak perempuan dengan PCOM yang disertai gangguan    pembentukan   hormon steroid biasanya memiliki risiko tinggi untuk mengalami SOPK  di  kemudian hari,  terutama  jika  terjadi peningkatan berat badan yang berlebihan. 2,3

## 2. Peran Kehidupan in Utero terhadap Kejadian SOPK
Terdapat  dua  kondisi  kehidupan  in  utero
yang  memiliki  kontribusi  bermakna  terhadap timbulnya SOPK yaitu virilisasi kongenital dan faktor nutrisi intrauterin
Virilisasi kongenital. Penelitian eksperimental pada    hewan  coba    menunjukkan    bahwa androgenisasi   kongenital     atau pajanan terhadap androgen dosis tinggi selama masa kehamilan  meningkatkan  risiko  SOPK.  Janin kera  yang  terpajan  androgen  dosis  tinggi selama kehamilan menunjukkan tanda dan gejala  SOPK  pada  masa  dewasa,  seperti hiperandrogenisme   ovarium    dan  adrenal, oligomenorea,  morfologi  ovarium  polikistik, serta  peningkatan  kadar luteinizing  hormone (LH) akibat inhibisi umpan balik negatif LH oleh progesteron. Kera juga mengalami obesitas sentral,  resistensi  insulin,  gangguan  toleransi glukosa, dan dislipidemia. Hal tersebut secara tidak  langsung  menyiratkan  peran  penting pemrograman  epigenetik  intrauterin  terhadap perkembangan post-natal dari suatu kelainan atau   penyakit.     Pajanan    androgen    yang berlebihan  tersebut  sangat  mungkin  berasal dari ovarium janin itu sendiri, karena androgen dari  ibu  akan  diubah  menjadi  estrogen  oleh enzim aromatase yang dihasilkan plasenta. 2,3 Faktor nutrisi intrauterin. Banyak bukti ilmiah menunjukkan bahwa kondisi kekurangan nutrisi    (malnutrisi)  selama    masa  prenatal memiliki korelasi erat dengan kejadian sindrom metabolik  dan    penyakit  kardiovaskular  di kemudian hari. Saat ini, beberapa konsensus mempercayai bahwa berat lahir rendah (BLR) atau  pertumbuhan   janin   terhambat   (PJT) merupakan salah satu faktor predisposisi terjadinya  SOPK  dan  resistensi  insulin  pada neonatus  tersebut.    Berbagai   faktor    yang menyebabkan terganggunya unit feto-plasenta dan mengakibatkan terhambatnya pertumbuhan janin  merupakan  faktor  risiko  SOPK,  seperti pola diet tidak seimbang, gaya hidup sedenter, merokok,  konsumsi  alkohol,  maupun  adanya komorbiditas  pada  ibu  (hipertensi,  resistensi insulin, obesitas, dan lain-lain). 2,3

## 3. Pengaruh  Lingkungan  Postnatal  terhadap Kejadian SOPK
Lingkungan postnatal berperan      penting pada  kejadian  SOPK,  terutama  bagi  individu dengan predisposisi genetik yang menunjang. Beberapa  kondisi post-natal yang  berkatan erat dengan SOPK sebagai berikut.
Andon Hestiantoro

## Resistensi Insulin
Resistensi insulin dan hiperinsulinemia adalah faktor  kunci  patogenesis  gangguan  ovulasi  dan hiperandrogenisme pada SOPK. Siklus haid tanpa ovulasi  lebih  sering  ditemukan  pada  penderita SOPK  yang  disertai  resistensi  insulin.  Kondisi resistensi  insulin  menyebabkan  perubahan  pada metabolisme  dan  sintesis  hormon  androgen,  baik oleh ovarium  maupun  kelenjar  adrenal.  Meskipun lebih  sering  pada  obesitas,  penderita  SOPK dengan  berat  badan  normal  juga  tidak  terhindar dari kemungkinan resistensi insulin.
Resistensi insulin yang disertai tingginya kadar insulin  dalam  darah  akan  meningkatkan  aktivitas aksis hipofisis – pituitari – gonad (HPG) dan hipofisis –  pituitari  –  adrenal  (HPA),  yang  selanjutnya menstimulasi  aktivitas  enzim  17  -hidroksilase. Enzim  tersebut  berperan  dalam  mengonversi senyawa  17(OH)-pregnenolon  menjadi  DHEAS, sehingga  kadar  androgen  meningkat.  Selain  itu, hiperinsulinemia  juga  menurunkan  produksi sex hormone  binding  globulin (SHBG)  di  dalam  hati sehingga kadar testosteron bebas di dalam darah semakin meningkat. 3-5
Penyebab  resistensi  insulin  pada  pasien SOPK  sangat  bervariasi,  salah  satunya  adalah akumulasi lemak tubuh yang berlebih dan obesitas. Pada individu obesitas, jaringan adiposa melepas lebih banyak asam lemak yang tidak teresterifikasi ( non-esterified  fatty  acid/ NEFA),  gliserol,  hormon, sitokin pro-inflamasi, dan faktor lain yang berperan dalam  pembentukan  kondisi  resistensi  insulin. Meningkatnya pelepasan senyawa tersebut berakibat  pada  teraktivasinya  kaskade  serin/ treonin  kinase  sehingga  terjadi  fosforilasi  serin/ treonin  pada insulin  receptor  substrate (IRS)-1 dan IRS-2, serta berkurangnya kemampuan kedua substrat  reseptor  tersebut  dalam  mengaktivasi sinyal PI(3)K di otot.
Hubungan  androgen  dan  insulin  pada  SOPK bersifat dua arah. Kondisi hiperandrogenisme dapat memperparah  resistensi  insulin  pada  perempuan dengan  SOPK.  Hal  tersebut  sesuai  dengan hasil  penelitian  yang  menyatakan  penggunaan pil  kontrasepsi  yang  mengandung  progesteron “androgenik”  menurunkan  sensitivitas  jaringan terhadap  insulin  dan  memperburuk  toleransi glukosa.
Manifestasi hiperandrogenisme pada penderita SOPK  sangat  bervariasi  yaitu  hirsutisme,  akne vulgaris, alopesia androgenik, dermatitis seboroik, dan manifestasi resistensi insulin seperti akantosis nigrikans. Hirsutisme adalah pertumbuhan rambut
secara  berlebih di area  predileksi  yang umumnya ditumbuhi  rambut  pada  laki-laki,  seperti  wajah, dada,  dan  punggung.  Untuk  menentukan  apakah seseorang mengalami hirsutisme atau tidak, dapat digunakan kriteria Ferriman Gallwey Score (FGS), yaitu nilai >8 dianggap hirsutisme. Fenotipe SOPK dengan tampilan  hirsutisme sesuai FGS 8 sangat jarang  dijumpai.  Saat  ini  digunakan  FGS  5  atau lebih  sebagai  penentuan  hirsutisme  pada  subjek dengan SOPK.

## Hipersekresi LH pada SOPK
Hormon  lain  yang  berperan  penting  pada patogenesis  dan  patofisiologi  SOPK  adalah  LH. Sebanyak  40-60%  penderita  SOPK  memiliki kadar  LH  yang  lebih  tinggi dibandingkan populasi sehat. Peningkatan sekresi LH diduga disebabkan defek neuroendokrin primer pada aksis HPG yang meningkatkan  frekuensi  dan  amplitudo  sekresi gonadotropin  releasing  hormone (GnRH)  di hipotalamus. 2-4
Gangguan  ovulasi  pada  penderita  SOPK biasanya akibat peningkatan sekresi LH yang diikuti penurunan  sekresi follicle  stimulating  hormone (FSH)  dan  ketidakseimbangan  kedua  hormon tersebut  mengganggu  proses  folikulogenesis. FSH  merupakan  hormon  vital  pada  proses folikulogenesis  karena  berperan  pada  proses maturasi  folikel  sampai  diperoleh  folikel  dominan yang siap diovulasikan.
Pada kondisi resistensi insulin, hiperinsulinemia meningkatkan  sekresi  inhibin  yang      memiliki efek  samping  menekan  produksi  FSH.  Bersama dengan  hipersekresi  LH,  penurunan  kadar  FSH menyebabkan  terhentinya  proses  maturasi  folikel dan  luteinisasi  prematur.  Folikel  yang  tidak  matur terakumulasi di ovarium, menghasilkan PCOM. 3-5

## Kondisi Inflamasi Kronik Derajat Rendah
Kondisi inflamasi kronik derajat rendah sering dijumpai  pada  subjek  SOPK.  Beberapa  kondisi resistensi insulin, obesitas, akumulasi lemak tubuh berlebih, maupun distribusi lemak tubuh yang tidak ideal berpotensi meningkatkan sekresi sitokin pro- inflamasi seperti TNF-  , IL-1, IL-6, dan C- reactive protein (CRP).  Kondisi  inflamasi  kronik  tidak hanya terjadi pada penderita SOPK, tetapi banyak ditemukan  pada  penyakit  lain  yang  berhubungan dengan  sindrom  metabolik  dan  resistensi  insulin. Dalam  jangka  panjang,  kondisi  inflamasi  dapat menimbulkan  komorbiditas  dan  atau  komplikasi lain, seperti penyakit kardiovaskular. 4
Perlindungan Kesehatan Reproduksi Perempuan
Dysbiosis  of  Gut  Microbiota  (DOGMA)  pada SOPK
DOGMA  atau  disbiosis  mikrobiota  usus merupakan  teori  yang  baru  dikembangkan  guna mempelajari peran mikrobiologi dalam patogenesis dan  patofisiologi  SOPK.  Disbiosis  mikrobiota usus  dapat  meningkatkan  produksi  androgen oleh  sel theca ovarium  dan  mengganggu  proses pembentukan folikel matur melalui inflamasi kronik derajat  rendah  dan  resistensi  insulin.  Mikrobiota usus dan metabolitnya mampu meregulasi aktivitas kaskade  inflamasi,  sekresi brain-gut  peptide dan proliferasi  sel  pankreas.  Hal  itu  berimplikasi pada  kondisi  yang  dapat  muncul  sebagai  akibat ketidakseimbangan mikrobiota usus, seperti akumulasi lemak berlebih atau abnormal, resistensi insulin,  dan  hiperinsulinemia. 4-6 Terdapat  dua mekanisme utama pada teori DOGMA, yaitu:
1. Diet tinggi lemak dan gula memicu pertumbuhan bakteri patogen di usus ( Enterococcus, Clostridia, E. coli, Proteus, Pseudomonas ) dan menekan pertumbuhan  bakteri “baik”  ( Bidifobacteria, Lactobacillus ).  Bakteri  gram  negatif  tersebut memiliki  lipopolisakarida  (LPS)  di  permukaan dinding sel dan jika kadar dalam plasma darah meningkat, maka sel myeloid teraktivasi secara sistemik untuk memproduksi sitokin pro-inflamasi secara berlebih (IL-1  , IL-6, TNF  ).
2. Diet tinggi lemak dan gula, serta rendah serat dapat  meningkatkan  permeabilitas  mukosa usus  terhadap  berbagai  substansi,  salah satunya adalah kandungan LPS di permukaan sel  bakteri  tersebut.  Jika  LPS  masuk  ke sirkulasi  sistemik  (endotoksemia  metabolik), maka  terbentuk  respons  inflamasi  sistemik dan  aktivasi  makrofag,  yang  berakhir  pada terjadinya resistensi insulin.

## Diagnosis SOPK
Diagnosis  SOPK  ditegakkan  berdasarkan sejumlah  kriteria.  Salah  satu  kriteria  yang banyak digunakan adalah kriteria Rotterdam tahun 2003. 4 Berdasarkan  kriteria  tersebut,  diagnosis  SOPK ditegakkan jika terpenuhi setidaknya 2 dari 3 aspek berikut:
1.  Tanda klinis atau biokimia hiperandrogenisme
2.  Gangguan ovulasi kronik
3.  Gambaran  morfologi  ovarium  polikistik  pada pemeriksaan USG
Manfaat  Hormon  AMH  dan  Insulin  sebagai Marka Diagnostik SOPK
Terdapat dua hormon lain yang berperan penting
pada  SOPK,  yaitu anti  Mullerian  hormone (AMH) dan  insulin.  Nilai AMH  menggambarkan  kuantitas dan kualitas simpanan folikel di ovarium sehingga dapat  digunakan  sebagai  penanda  cadangan ovarium.  Konsentrasi  AMH  merepresentasikan jumlah folikel antral pada pemeriksaan USG, kadar testosteron dan volume ovarium. Umumnya, terjadi peningkatan  kadar  AMH  sampai  2-3  lipat  pada penderita  SOPK  dibandingkan  populasi  normal. AMH dapat digunakan  sebagai prediktor  alternatif marka  diagnostik  SOPK  dengan  nilai  titik  potong 4,45  ng/mL.  Selain  itu  nilai  potong  AMH  sebesar 8,58  ng/mL  dapat  digunakan  sebagai  marka diagnostik resistensi klomifen sitrat pada SOPK. 5-7 Resistensi  insulin,  sebagai  faktor  kunci dalam  patofisiologi,  juga  berperan  penting  dalam diagnosis  SOPK.  Resistensi  insulin  banyak ditemukan  pada  individu  obesitas,  termasuk obesitas sentral. Karena resisten terhadap insulin, maka  tubuh  berusaha  untuk  mengkompensasi dengan  meningkatkan  produksi  insulin  sehingga terjadi hiperinsulinemia yang mencetuskan lipogenesis  dan  meningkatkan  produksi  asam lemak bebas. Resistensi insulin diperiksa dengan mengukur kadar gula serta insulin saat puasa dan pasca  tes  toleransi  glukosa  oral  (TTGO).  Baku emas  pemeriksaan  insulin  adalah  pemeriksaan klem  euglikemik  namun  pemeriksaan  tersebut sulit  dilakukan  sehingga  digunakan  pemeriksaan lain  yaitu  HOMA-IR  dan  QUICK1.  Sama  seperti FGS,  nilai  potong  HOMA IR  juga  bervariasi  pada masing-masing etnis. Dari penelitian Natadisastra didapatkan titik potong 10,1 IU/ml nisbah gula darah puasa per insulin puasa dengan sensitivitas 90,2% dan spesifisitas 90,9%, nilai duga positif 87,8% dan nilai  duga  negatif  90,9%,  yang  dapat  digunakan sebagai kriteria minor diagnosis SOPK. 5-7

## SOPK dan Komplikasi Kehamilan
Penderita  SOPK  memiliki  risiko  lebih  tinggi untuk komplikasi tertentu selama hamil. Selain itu, bayi yang lahir dari ibu SOPK berisiko lebih tinggi untuk  berada  di  unit  perawatan  intensif  dalam waktu  lama  atau  meninggal  sebelum,  selama, atau  tepat  setelah  lahir.  Sindrom  metabolik  dan peningkatan androgen meningkatkan risiko bahaya untuk kehidupan bayi baru lahir.

## Komplikasi Kehamilan yang Berkaitan dengan SOPK
Penderita  SOPK  tiga  kali  lebih  mungkin mengalami  keguguran  pada  bulan-bulan  awal kehamilan dibandingkan perempuan tanpa SOPK.
Andon Hestiantoro
Metformin  dapat  mengurangi  risiko  keguguran pada  ibu  hamil  dengan  SOPK  namun,  penelitian lain  menyatakan  metformin  mengurangi  risiko keguguran.

## Diabetes Melitus Gestasional
Diabetes  gestasional  hanya  dialami  oleh  ibu hamil.  Penyakit  tersebut  dapat  diobati  dan  jika dikendalikan,  tidak  menyebabkan  masalah  yang berarti bagi ibu atau janin; umumnya hilang setelah bayi  lahir.  Bayi  yang  ibunya  menderita  diabetes gestasional  dapat  berukuran  sangat  besar,  kadar gula  darah  rendah,  dan  kesulitan  bernapas. Penderita diabetes gestasional dan anak-anaknya berisiko  lebih  tinggi  menderita  DM  tipe  2  di kemudian hari. 7-9

## Preeklamsia dan Eklamsia
SOPK  berkaitan  dengan  preeklamsia  dan eklamsia. Peningkatan tekanan darah secara tiba- tiba  setelah  minggu  ke-20  kehamilan,  dapat memengaruhi  ginjal, hati,  dan otak  ibu.  Jika  tidak ditangani dengan baik, preeklamsia dapat berubah menjadi eklampsia, yaitu kejang pada kehamilan dan persalinan. Eklamsia dapat menyebabkan kerusakan organ, kejang, bahkan kematian. Pengobatan utama adalah melahirkan bayi, bahkan prematur jika perlu. Ibu hamil dengan preeklamsia mungkin memerlukan persalinan  dengan  bedah  caesar  yang  dapat menambah risiko bagi ibu dan bayi. 7-9

## Persalinan Preterm
Bayi  dianggap “prematur”  jika  dilahirkan sebelum  37  minggu  kehamilan.  Bayi  prematur berisiko  mengalami  banyak  masalah  kesehatan, baik  setelah  lahir  maupun  di  kemudian  hari, dan  beberapa  masalah  bahkan  dapat  serius. Mengingat  SOPK  dapat  meningkatkan  angka kematian  ibu  hamil dan  bersalin,  serta  komplikasi kehamilan,  maka  tata  laksana  SOPK  yang  tepat sangat diperlukan untuk memberikan perlindungan kesehatan reproduksi perempuan. 7-9

## Edukasi dan Modifikasi Gaya Hidup
Pada SOPK, modifikasi gaya hidup merupakan terapi lini pertama, di dalamnya tercakup aktivitas fisik  dan  intervensi  diet.  Terapi  aktivitas  fisik  dan intervensi  diet  bersifat  individual  dan  disesuaikan dengan kebutuhan dasar individu penderita SOPK. Melalui modifikasi diet dan aktivitas fisik, diharapkan profil  hormonal  dan  metabolik  membaik.  Pada penderita SOPK dengan obesitas, modifikasi gaya hidup  diharapkan  menurunkan  berat  badan  dan
kadar  lemak  tubuh,  sehingga  terjadi  penurunan kondisi inflamasi kronik dan perbaikan sensitivitas insulin. 12-14

## Diet pada Subjek SOPK
Obesitas merupakan kondisi komorbid metabolik yang paling sering pada penderita SOPK. Data  RSCM  tahun  2008  menunjukkan  sebanyak 73% penderita SOPK memiliki indeks massa tubuh lebih  dari  25  kg/m 2 ,  yang  diklasifikasikan  sebagai obesitas  menurut  kriteria  WHO –  Asia  Pasifik. Pada  penderita  SOPK,  penurunan  berat  badan 2- 5%  terbukti  memperbaiki  fungsi  metabolik  dan reproduksi,  yang  ditandai  dengan  peningkatan sintesis SHBG, penurunan kadar androgen bebas, dan perbaikan fungsi ovulasi. Secara umum, target penurunan  berat  badan  yang  dikehendaki  adalah 5-10%  dalam  6  bulan –  1  tahun  pertama.  Untuk mencapai tujuan tersebut, dilakukan pengurangan asupan  kalori  harian  500 –  1000  kkal  dengan memperhatikan  komposisi  makanan  agar  tetap bergizi  seimbang.  Komposisi  seimbang  adalah 50%  karbohidrat,  20%  protein,  dan  30%  lemak (10%  lemak  jenuh,  10%  lemak polyunsaturated/ PUFA, dan 10% lemak monounsaturated/ MUFA). 10-12 Pembatasan asupan kalori tidak dapat dilakukan  secara  ekstrem  sampai  di  bawah  1200 kkal, karena menyebabkan yoyo effect , yaitu pada awalnya  berat  badan  menurun  signifikan  dengan cepat,  tetapi hanya  berlangsung  sementara.  Saat tubuh  kita  mencapai  fase plateau ,  berat  badan meningkat kembali. Idealnya, asupan kalori dibagi menjadi  beberapa  kali  makan,  yaitu 3  kali  makan berat (sarapan, makan siang, dan makan malam) diselingi dengan 2 – 3 kali snack. 12-14

## Diet Karbohidrat
Diet  karbohidrat yang direkomendasikan pada  penderita  SOPK  adalah  diet  gula  dengan indeks  glikemik  (IG)  rendah.  Karbohidrat  dengan IG  rendah dapat meningkatkan sensitivitas insulin  dan  meningkatkan  konsentrasi  kolesterol HDL.  Sebaliknya,  diet  dengan  IG  tinggi  dapat menurunkan sensitivitas insulin dan meningkatkan risiko sindrom metabolik, DM tipe 2, dan penyakit kardiovaskular.  Dampak  jangka  panjang  diet rendah  IG  adalah  penurunan  risiko  kejadian kanker  endometrium.  Diet  karbohidrat  IG  rendah membantu  mengembalikan  regularitas  siklus menstruasi pada 95% perempuan. 12,13
Diet Protein
Diet  tinggi   protein   (protein   >40%,   lemak
Perlindungan Kesehatan Reproduksi Perempuan
30%  dan  karbohidrat  <30%)  bermanfaat  untuk menurunkan berat badan dan kadar lemak tubuh. Diet  tersebut  juga  bermanfaat  untuk  mengurangi lingkar pinggang dan kadar insulin darah. Namun, tidak  terdapat  perbedaan  bermakna  dalam kadar  testosteron,  SHBG,  dan  lipid  darah  antara kelompok  yang  menjalani  diet  tinggi  protein  dan diet protein standar. 12,13
Pedoman  diet  terbaru  merekomendasikan bahwa  konsumsi  protein  harian  seharusnya  tidak melebih 20% angka kebutuhan gizi. Diet 1.400 kkal/ hari, terlepas dari kandungan proteinnya tinggi atau rendah, menurunkan berat badan, kadar trigliserida plasma,  kolesterol  total,  dan  insulin  yang  hampir sama.  Diet  tinggi  protein  juga  harus  diterapkan dengan  hati-hati  karena  berpotensi  mengganggu fungsi ginjal dan kepadatan massa tulang. 13,14

## Diet Lemak
Lemak adalah komponen makronutrien dengan kandungan  energi  paling  tinggi  dibandingkan karbohidrat  dan  protein.  Kelebihan  energi  dalam tubuh  disimpan  dalam  bentuk  lemak  dan  tubuh manusia  memiliki  kemampuan  yang  hampir tidak  terbatas  untuk  menyimpan  lemak.  Kadar lemak  tinggi  menyebabkan  resistensi  insulin  dan hiperinsulinemia. Idealnya, konsumsi lemak harian tidak  melebihi  30%  angka  kebutuhan  gizi  harian, dengan kadar lemak jenuh maksimal 10%.
Konsumsi  PUFA  dan  MUFA  yang  diwakili kacang  almond  dan  dapat  meningkatkan  kadar adiponektin  dan  SHBG,  serta  menurunkan  kadar kolesterol LDL, apoB, dan FAI. Meskipun demikian, tidak  ada  penurunan  kadar  sitokin  pro-inflamasi dan  peningkatan  sensitivitas  insulin.  Hal  tersebut menunjukkan  konsumsi  lemak  tidak  jenuh  pada penderita  SOPK  dapat  memperbaiki  profil  lipid dan  hormon,  serta  mengurangi  risiko  penyakit kardiovaskular. 13,14

## Diet Tinggi Serat
Penderita  SOPK  direkomendasikan  untuk mengonsumsi  diet  tinggi  serat  karena  membantu menurunkan IMT dan memperbaiki profil androgen. Hasil  uji  klinis  terandomisasi  menunjukkan  diet tinggi serat pada perempuan obesitas bermanfaat menurunkan kadar DHEA, estradiol, serta testosteron  sehingga  terjadi  perbaikan  profil hormon. Penderita SOPK yang mengonsumsi diet tinggi serat mengalami penurunan kadar testosteron postprandial yang  lebih  cepat  dibandingkan  yang mengonsumsi diet tinggi lemak. Penurunan kadar testosteron postprandial terjadi akibat peningkatan
aliran darah hati dan ekstraksi steroid di hati setelah makan. Konsumsi diet tinggi lemak memperlambat aliran arteri dan vena portal mesenterika, sehingga waktu untuk menyerap dan memetabolisme nutrisi lebih lambat. 15

## Vitamin D
Defisiensi vitamin B banyak dipelajari sebagai salah  satu  faktor  yang  berperan  penting  dalam patogenesis  SOPK.  Sebanyak  67 –85%  penderita SOPK memiliki kadar serum 25-hidroksi vitamin D (25-OHD)  lebih  rendah  dari  20  ng/mL.  Defisiensi vitamin  B  menurunkan  sekresi  insulin,  jumlah reseptor insulin, dan meningkatkan kadar hormon PTH  sehingga  terjadi  resistensi  insulin.  Defisiensi vitamin  D  dapat  menurunkan  konsentrasi  SHBG dan  meningkatkan  sekresi  testosteron  sehingga terjadi   hiperandrogenisme.   Defisiensi    vitamin D  menyebabkan  disregulasi  kalsium  sehingga maturasi  folikel  terhambat  dan  berdampak  pada abnormalitas  siklus  menstruasi  serta  infertilitas karena siklus haid anovulatoris. Defisiensi vitamin D  berhubungan  erat dengan  peningkatan  HOMA- IR, abnormalitas profil lipid, gangguan metabolisme glukosa,  dan  peningkatan  penanda  inflamasi seperti CRP. 14,15

## Penutup
SOPK  merupakan  penyakit  endokrinopati yang  paling  sering  dialami  oleh  perempuan  usia reproduksi. Sindrom tersebut berkaitan erat dengan pola hidup sedenter, status gizi tidak baik, sindrom metabolik,  resistensi  insulin,  dan  reaksi  inflamasi kronik  derajat  rendah.  Jika  tidak  dikelola  dengan baik  maka  SOPK  dapat  meningkatkan  kejadian komplikasi  kehamilan  dan  menjadi  penyebab peningkatan  angka  kematian  ibu  hamil  dan bersalin.  Pemahaman  karakteristik  klinis  SOPK dan penguasaan marka diagnostik tentang SOPK, yang  dilanjutkan  dengan  tata  laksana  spesifik, diharapkan dapat menjadi cara tepat menurunkan komplikasi  kehamilan,  kematian  ibu  hamil  dan bersalin melalui pendekatan terapi dini, presisi dan personal.
* Naskah ini Merupakan Ringkasan Pidato Pengukuhan  Guru  Besar  Prof.  Dr.  dr.  Andon  Hestiantoro, Sp.OG(K)-FER, M.P.H, di Jakarta, aula FKUI, 3 Juli 2021

## Daftar Pustaka
1.  Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan Kementerian  Kesehatan  RI.  Riset  Kesehatan  Dasar 2018. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2018.
Andon Hestiantoro
2.  Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J,
Moran L, Piltonen T, Norman RJ, International PCOS Network.  Recommendations  from  the  international evidence-based      guideline      for      the      assessment and  management  of  polycystic  ovary  syndrome. Hum  Reprod.  2018;33:1612 –8.  doi:  10.1016/j. fertnstert.2018.05.004.
3.  Rosenfield  RL,  Ehrmann  DA.  The  pathogenesis  of polycystic  ovary  syndrome  (PCOS):  the  hypothesis of  PCOS  as  functional  ovarian  hyperandrogenism revisited. Endocr Rev. 2016;37:467 –520. doi: 10.1210/
er.2015-1104.
4.  Wawrzkiewics-Jalowiecka  A,  Kowalczyk  K,  Trybek P,  Jarosz  T,  Radosz  P,  Setlak  M,  et  al.  In  search  of new  therapeutics-molecular  aspects  of  the  PCOS pathophysiology:  genetics,  hormones,  metabolism and beyond. Int J Mol Sci. 2020;21:7054. doi: 10.3390/ ijms21197054.
5.  Yu HF, Chen HS, Rao DP, Gong J. Association between polycystic  ovary  syndrome  and  the  risk  pregnancy complications: A PRISMA-complaint systematic review and  meta-analysis.  Medicine.  2016;95:e4863.  doi: 10.1097/MD.0000000000004863.
6.  Palomba  S,  Santagni  S,  Falbo  A,  La  Sala  GB. Complications and challenges associated with polycystic ovary syndrome : current perspectives. Int J Womens Health. 2015;7:745 -63. doi: 10.2147/IJWH.S70314.
7.  Bellver  J,  Taberneo-Rodriguez  L,  Robles  A,  Munoz E, Martinez F, Landeraa J, et al. Group of Interest in Reproductive  Endocrinology  (GIER)  of  the  Spanish Fertility  Society  (SEF).  Polycystic  ovary  syndrome throughout  a  woman’s  life.  J  Assist  Reprod  Genet. 2018;35:25 – 39. doi: 10.1007/s10815-017-1047-7.
8.  Costello MF, Misso ML, Balen A, Boyle J, Devoto L, Garad RM,  et al. Evidence summaries and recommendations from  the  international  evidence-based  guideline  for the assessment and management of polycystic ovary syndrome: assessment and treatment of infertility. Hum Reprod Open 2019;2019:hoy021. doi:10.1093/hropen/ hoy021
9.  Zhang J, Bao Y, Zhou Xu, Zheng L.  Polycystic ovary syndrome and mitochondrial dysfunction. Reprod Biol Endocrinol.  2019;17:67.  doi:  10.1186/s12958-019- 0509-4.
10.  Lin AW, Kazemi M, Jarett BY, Brink HV, Hoeger KM, Spandorfer  SD,  et  al.  Dietary  and  physical  activitty behaviors  in  women  with  polycystic  ovary  syndrome per  the  new  international  evidence-based  guideline. Nutrients. 2019;11:2711. doi: 10.3390/nu11112711.
11.  Paris  VR,  Solon-Biet  SM,  Senior  AM,  Edwards  MC, Desai R. Tedla N, et al. Defining the impact of dietary macronutrient balance on PCOS traits. Nat Commun. 2020;11:5262. doi: 10.1038/s41467-020-19003-5.
12.  Shele G, Genkill J, Speelman D. A systematic review of the effects of exercise on hormones in women with polycystic  ovary syndrome. J  Funct Morphol  Kinesol. 2020;5:35. doi: 10.3390/jfmk5020035.
13.  Kite  C,  Lahart  IM,  Afzal  I,  Broom  DR,  Randeva  H, Kyrou  L,  et  al.  Exercise,  or  exercise  and  diet  for the  management  of  polycystic  ovary  syndrome:  a systematic  review  and  meta-analysis.  Syst  Rev. 2019;8:51. doi: 10.1186/s13643-019-0962-3.
14.  Scott  D,  Harrison  CL,  Hutchison  S,  de  Courten  B, Stepto  NK.  Exploring  factors  related  to  changes in  body  composition,  insulin  sensivity  and  aerobic capacity  in  response  to  a  12-week  exercise intervention  in  overweight  and  obese  women  with and  without  polycystic  ovary      syndrome.      PLoS One. 2017;12:e0182412. doi: 10.1371/journal. pone.0182412.
15.  Szczuko  M,   Szydlowska   I,   Nawrocka-Rutkowska J.  A  properly  balanced  reduction  diet  and/or supplementation solve the problem with the deficiency of these vitamins soluble in water in patients with PCOS. Nutrients. 2021;13:746. doi: 10.3390/nu13030746.