## EKSTRAK ETANOL KUNYIT (Curcuma domestica val) DALAM MENCEGAH PENINGKATAN KEASAMAN LAMBUNG Rattus norvegicus YANG DIINDUKSI HISTAMIN
Nugroho Eko Wirawan Budianto
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Email : dr.nugrohoewb@yahoo.com

## Abstrak
Tukak  lambung  salah  satu  penyebabnya  adalah  peningkatan  keasaman  lambung  yang diperantarai oleh H 2 reseptor. Rimpang kunyit disari dengan menggunakan etanol 96% dan diuji efeknya  sebagai  anti  gastritis  dengan  menggunakan  hewan  uji Rattus  norvegicus  strain  wistar . Ada  dugaan  apakah  ekstrak  etanol  dari  kunyit  yang  mempunyai  efek  anti  reseptor  H 2 dapat digunakan untuk mencegah  tukak lambung  akibat pelepasan histamin. Berdasarkan  hal tersebut di  atas  peneliti  ingin  melakukan  penelitian  apakah  kunyit  bisa  dipergunakan  untuk  mencegah kenaikan  asam  lambung  karena  induksi  histamin  dan  dapat  juga  digunakan  sebagai gastroprotektif  dengan  melihat  kadar  asam  bebas,  asam  total,  asam  organik  dan  pH  lambung Rattus norvegicus strain wistar . Metode : Tikus jantan strain wistar dibagi dalam 5 kelompok : 1) kelompok kontrol CMC Na, 2) kelompok  CMC  Na    io  +  histamin  300  mg/kgBB  i.p,  3)  kelompok  perlakuan  Ekstrak  etanol kunyit 1000 mg/kgBB dengan CMC Na io + histamin 300 mg/kgBB i.p, 4) kelompok perlakuan Ekstrak  etanol  kunyit  2000  mg/kgBB  dengan  CMC  Na  io  +  histamin  300  mg/kgBB  i.p.  6  jam setelah tikus di beri injeksi histamin, jaringan lambung di hitung kadar asam bebas, asam total, asam organik, pH.
Hasil :  Pemberian ekstrak etanol kunyit P2  yang  diberikan secara  intra oral  menurunkan kadar asam bebas, asam total, asam organik dan pH asam lambung yang diinduksi oleh histamin yang diberikan  secara  intra  peritoneal.  Ekstrak  etanol  kunyit  mengurangi  angka  kejadian  dan mencegah timbulnya tukak lambung yang ditimbulkan oleh histamin.
Kesimpulan :  Ekstrak  etanol  kunyit  menurunkan  kadar  asam  bebas,  asam  total,  asam  organik dan pH lambung. Ekstrak etanol kunyit 2000 mg/kgBB merupakan dosis yang dianjurkan
Kata kunci : Ekstrak etanol kunyit, histamin, asam bebas, asam total, asam organik, pH

## ETHANOL EXTRACT TURMERIC (Curcuma domestica val) IN PREVENTING AN INCREASED GASTIC ACIDITY ON Rattus norvegicus WHICH INDUCED BY HISTAMINE

## Abstract
Gastric ulcer is one of the increase gastric acid causes which mediated by H 2 reseptor. Tumeric is extracted using the ethanol 96% and it is tested using Rattus norvegicus Wistar strain to know the effect as anti gastritis. There’s a suspicion whether an ethanol extraction from tumeric which has  anti  H 2 receptor  effect  can  be  use  to  prevent  gastric  ulcer  causes  from  histamine  release.
Based on that, we want to study whether tumeric can be use to prevent the increase of histamine induce gastric acid and can also be use as gastric protective by looking at microscopic  image of gastric, gastric pH from Rattus norvegicus Wistar strain.
Methods:  Male  Wistar  rats  were  divided  Into  five  groups:  1)  Na  CMC  control group,  2)  CMC Na  io  histamine  plus  300  mg  /  kg  ip  groups,  3)  ethanol  turmeric  extract  1000  mg  /  kg  io histamine  plus  300  mg  /  kg  ip  treated  groups,  4)  ethanol  turmeric  extract  2000  mg  /  kg  io histamine  plus  300  mg  /  kg  ip  treated  groups.  Rats  were  sacrified  at  6  h  after  injection  of histamine, and stomach tissues were harvested for free acid, total acid, organic acid, pH.
Results:  Giving  P2  ethanol  extract  of  tumeric  intra  oral  decrease  free  acid  level,  total  acid, organic  acid  and  pH  gastric  acid  which  is  induced  by  giving  an  intra  peritoneal  histamin. Ethanol  extract  of  tumeric  decrease  incidence  and  preventable  for  ulcus  gastric  causes  by histamin.
Conclusion:  an  ethanol  extract  of  tumeric  decrease  the  levels  of  free  acid,  total  acid,  organic acid and pH gastric. Ethanol tumeric extract 2000 mg/kg is a recommended dosage
Keywords: Ethanol tumeric extract, histamine, free acid, total acid, organic acids, pH.

## PENDAHULUAN

## Latar Belakang Masalah
Gastritis  akut  merupakan  respon mukosa  lambung  terhadap  berbagai  iritan lokal 17 ,  dan  seringkali  mengakibatkan adanya kerusakan sawar mukosa lambung 20 . Insiden gastritis di dunia  sekitar 1,8- 2,1  juta  setiap  tahun,  sedangkan  di  Asia Tenggara  sekitar  583.635  setiap  tahunnya. Angka kejadian gastritis  beberapa daerah di Indonesia  cukup  tinggi,  dengan  prevalensi 10%. Menurut Maulidiyah dan Unun   tahun 2006,  angka  kejadian  gastritis  di  kota Surabaya  31,2%.  Gastritis  lebih  banyak terjadi    wanita  dan  dapat  menyerang  usia dewasa  muda  hingga  lanjut  usia.  Faktor etiologi  gastritis  lainnya  adalah  asupan alkohol  berlebihan  (20%),  merokok  (5%),
makanan  berbumbu  (15%),  obat-obatan (18%) dan terapi radiasi (2%) 9 .
Histamin merupakan mediator terakhir  untuk  terjadinya  sekresi  asam lambung.  Pengobatan  tukak  peptik  dengan ditemukanya  penyekat  reseptor  histamin, menyebabkan pemakaiannya semakin meluas  seperti  cimetidine  dan  ranitidine. Penggunaan  semua obat tersebut punya efek samping  yang  tidak  diharapkan  maka dilakukan  penelitian  lebih  lanjut,  salah satunya  adalah  penggunaan  senyawa  dalam tanaman  herbal  yang  diharapkan  bisa meminimalkan efek samping tersebut.
Pengobatan  herbal  merupakan  salah satu  upaya  pengobatan  dan  atau  perawatan cara  lain  di  luar  ilmu  kedokteran  dan  ilmu perawatan,  pengobatan  tradisional  perlu
dibina,  dikembangkan  dan  diawasi  agar dapat  dipertanggungjawabkan  manfaat  dan keamanannya 12 .  Obat  herbal  di  Indonesia merupakan warisan budaya bangsa sehingga perlu  digali,  diteliti  dan  dikembangkan  agar dapat digunakan lebih luas oleh masyarakat. Indonesia  yang  beriklim  tropis  memiliki keanekaragaman  hayati  terbesar  kedua  di dunia  setelah  Brazil,    memiliki  sekitar 25.000  –  30.000  spesies  tanaman  yang merupakan 80% dari jenis tanaman di dunia dan 90% dari jenis tanaman di Asia 16 .
Studi kasus lain melibatkan pemakaian  bubuk  kunyit  untuk  sakit  perut akibat  tukak  lambung.  Setelah  12  minggu pengobatan,  88%  pasien  yang  menerima  pil kunyit  (3  pil,  yang  setara  dengan  4  gram kunyit)  memperlihatkan  Berdasarkan  hal tersebut maka saat ini dilakukan studi untuk mengevaluasi  ekstrak  etanol  dari  kunyit untuk  memahami  aktivitas  kenaikan  asam lambung karena pemberian histamin.
Kunyit  memiliki kandungan zat aktif utama  berupa  kurkuminoid  dan  minyak atsiri.  Kandungan  kurkuminoid  terdiri  dari kurkumin, desmetoksikumin, dan bisdesmetoksikurkumin,  sedangkan  minyak atsiri terdiri dari keton sesquiterpen, turmeron,  tumeon,  zingiberen,  felandren, sabinen,  borneol,  dan  sineil.  Kandungan kunyit  lainnya  berupa  lemak,  karbohidrat,
protein,  vitamin  C,  karoten,  garam-garam mineral (zat besi, fosfor, kalsium) 1 .
Rimpang  kunyit  disarikan  dengan menggunakan etanol 96% dan diuji  efeknya sebagai  anti  gastritis  dengan  menggunakan hewan  uji Rattus  norvegicus  strain  wistar . Penelitian  yang  dilakukan  Dong  chan menunjukkan bahwa ekstrak Kunyit menghambat  peningkatan  cAMP  akibat rangsangan dimaprit, yang merupakan agonis reseptor histamin 4 . Maka ada dugaan apakah  ekstrak  etanol  dari  kunyit  yang mempunyai  efek  anti  reseptor  H 2 dapat digunakan  untuk  mencegah  ulkus  lambung akibat  pelepasan  histamin.  Berdasarkan  hal tersebut  di  atas  peneliti  ingin  melakukan penelitian  apakah  kunyit  bisa  dipergunakan untuk  mencegah  kenaikan  asam  lambung karena  induksi  histamin  dan  dapat  juga digunakan  sebagai  gastroprotektif  dengan melihat  asam  bebas,  asam  total,  asam organik dan pH  lambung Rattus norvegicus strain wistar .
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  aktifitas  ekstrak  etanol  kunyit, terhadap  peningkatan  keasaman  lambung lambung  tikus  putih  ( Rattus  norvegicus strain wistar ).

## BAHAN DAN METODA
Bahan  penelitian  yang  digunakan adalah etanol 96%, rimpang kunyit,
Carboxymethyl  Cellulose (CMC),  histamin.
Penentuan dosis Kunyit diambil berdasarkan penelitian  terdahulu  dimana  dosis  yang diberikan    tikus  adalah  sebesar  500 mg/kgBB 18 .  Dosis  histamin  berdasar penelitian terdahulu didapatkan 300
mg/kgBB secara intraperitoneal 6 .
Rancangan penelitian menggunakan Randomized  post  test  only  control  group design .

## Hewan coba
Penelitian  ini  menggunakan  hewan  coba tikus  jantan Rattus novergicus strain w istar , dewasa,  umur  2.5  –  3  bulan  dengan  berat antara 150-200 gram. Jumlah sampel dengan rumus  (t-1)(r-1)  >  15  (Federer)    dalam penelitian  menggunakan  replikasi  5  setiap kelompok (perlakuan). Tikus dibagi menjadi 4  kelompok  (K1,  K2,  P1  dan  P2)  dengan perlakuan sebagai berikut :
Kelompok K1 : Tikus putih diberi CMC Na secara intra (per) oral Kelompok K2 : Tikus putih diberi CMC Na secara intra  (per)  oral,  1 jam berikutnya tikus putih diberikan injeksi histamin 300 mg/kgBB secara intraperitoneal dan di tunggu  selama 6 jam
Kelompok  P  1      :  Tikus  putih  diberikan
ekstrak etanol Kunyit
1000mg/kgBB  +  CMC  Na  secara intra  (per)  oral,  1  jam  berikutnya diberikan  injeksi  histamin  300 mg/kgBB  secara  intraperitoneal dan  di  tunggu  selama  6  jam (Preventif)
Kelompok  P  2      :  Tikus  putih  diberikan
ekstrak etanol Kunyit
2000mg/kgBB  +  CMC  Na  secara intra  (per)  oral,  1  jam  berikutnya diberikan  injeksi  histamin  300 mg/kgBB  secara  intraperitoneal dan  di  tunggu  selama  6  jam (Preventif)
Pemeliharaan  dan  perawatan  hewan  coba dilakukan  di  tempat  yang  sama,  yaitu  di Laboratorium Farmakologi dan Biokimia FK UNAIR dengan kondisi kandang  sama  serta pemberian  makanan  standar  dan  minum  air aquades yang sama .
Pengukuran Konsentrasi ion hidrogen  bebas  yaitu  sejumlah  volume larutan  getah  lambung,  diteteskan  1  tetes reagen  Topffer  dan  dilakukan  titrasi  dengan NaOH 0,1 N. Pengukuran pH getah lambung menggunakan rumus pH = - log [H + ] dimana [H + ]  di  ambil  dari  kadar  asam  bebas. Konsentrasi  ion  hidrogen  total  diukur melalui  sejumlah  volume  larutan  getah
lambung dimasukkan kedalam gelas Erlenmeyer,  diteteskan  1  tetes  indikator
phenolphthalein dan dilakukan titrasi dengan NaOH 0,1 N.

## HASIL
Tabel 1. Rerata dan standar deviasi kadar asam bebas Kelompok Perlakuan Mean CMC Na 0,02660 ± 0,018174 CMC Na + Histamin 300 mg/kgBB 0,09120 ± 0,061804 Kunyit  (1000  mg/kgBB) + Histamin 300 mg/kgBB 0,04900 ± 0,021185 Kunyit  (2000  mg/kgBB) + Histamin300 mg/kgBB 0,05600 ± 0,032947

## Tabel 2. Rerata dan standar deviasi kadar asam total
Kelompok Perlakuan Mean CMC Na 0,18200 ± 0,163359 CMC Na + Histamin 300 mg/kgBB 0,32700 ± 0,121363 Kunyit  (1000  mg/kgBB) + Histamin 300 mg/kgBB 0,23917 ± 0,102326 Kunyit  (2000  mg/kgBB) + Histamin300 mg/kgBB 0,18000 ± 0,092119
Tabel 3. Rerata dan standar deviasi kadar asam organik Kelompok Perlakuan Mean CMC Na 0,08960 ± 0,058897 CMC Na + Histamin 300 mg/kgBB 0,23580 ± 0,064608 Kunyit  (1000  mg/kgBB) + Histamin 300 mg/kgBB 0,19017 ± 0,083372 Kunyit  (2000  mg/kgBB) + Histamin300 mg/kgBB 0,12400 ± 0,059275

## Tabel 4. Rerata dan standar deviasi pH
Kelompok Perlakuan Mean CMC Na 1,6480 ± 0,29115 CMC Na + Histamin 300 mg/kgBB 1,0960 ± 0,24347 Kunyit  (1000  mg/kgBB) + Histamin 300 mg/kgBB 1,3500 ± 0,23384 Kunyit  (2000  mg/kgBB) + Histamin300 mg/kgBB 1,3640 ± 0,42700

## PEMBAHASAN
Kadar Asam Lambung Kadar  asam  bebas kelompok  K1 (CMC  Na)  adalah  0,02660  sedangkan kadar asam bebas  kelompok K2 (CMC Na + Histamin) adalah 0,09120 berbeda bermakna secara statistik.  Hal  ini  menunjukkan bahwa dengan  pemberian  histamin  menyebabkan
meningkatnya  kadar  asam  bebas  secara bermakna. Kadar asam bebas  kelompok K2 (CMC  Na  +  Histamin)  adalah  0,09120 sedangkan  kadar  asam  bebas    kelompok  P1 (Kunyit  1000  mg/kgBB  +  Histamin  300 mg/kgBB)  adalah  0,04900  tidak  berbeda bermakna secara statistik, namun  penurunan
kadar asam bebasnya P1 mendekati hasil K1 (K1  dan  P1  tidak  berbeda  bermakna).  Hal tersebut    menunjukkan  ekstrak  kunyit  P1 dapat menurunkan kadar asam bebas.  Kadar asam  bebas    kelompok  K2  (CMC  Na  + Histamin)  adalah  0,09120  sedangkan  kadar asam  bebas  P2  (Kunyit  2000  mg/kgBB  + Histamin  300  mg/kgBB)  adalah  0,05600 tidak  bermakna  secara  statistik.  Namun penurunan kadar asam bebasnya P2 mendekati  hasil  K1  (K1  dan  P2  tidak berbeda bermakna). Hal tersebut menunjukkan  ekstrak  kunyit  P2  dapat menurunkan  kadar  asam  bebas.  Kelompok P1  dan  P2  dapat  menurunkan  kadar  asam bebas,  tetapi  penurunan  P2  lebih  besar dibandingkan  P1,  berarti  P2  lebih  efektif menurunkan kadar asam bebas.
Kadar  asam  total kelompok  K1 (CMC Na) adalah 0,18200 sedangkan kadar asam  total    kelompok  K2  (CMC  Na  + Histamin) adalah 0,32700, hal ini menunjukkan  bahwa  dengan  pemberian histamin  menyebabkan  meningkatnya  kadar asam  total  tidak  bermakna  Kadar asam total kelompok K2 (CMC Na + Histamin) adalah 0,32700  sedangkan  kadar  asam  total kelompok  P1  (Kunyit  1000  mg/kgBB  + Histamin  300  mg/kgBB)  adalah  0,23917 tidak  berbeda  bermakna  secara  statistik  tapi penurunan  kadar  asam  totalnya  mendekati
hasil  K1  (K1  dan  P1  tidak  berbeda  secara bermakna).  Kadar asam total  kelompok  K2 (CMC  Na  +  Histamin)  adalah  0,32700 sedangkan kadar asam total P2 (Kunyit 2000 mg/kgBB + Histamin 300 mg/kgBB) adalah 0,18000 tidak  bermakna  secara  statistik  tapi kadar  asam  total  P2  mendekati  hasil  K1  hal ini  menunjukkan  bahwa  ekstrak  kunyit  P2 efektif menurunkan kadar asam total.
Kadar asam organik kelompok K1 (CMC Na) adalah 0,08960 sedangkan  kadar asam  organik    kelompok  K2  (CMC  Na  + Histamin) adalah 0,23580 berbeda bermakna secara  statistik,  hal  ini  menunjukkan  bahwa dengan  pemberian  histamin  menyebabkan meningkatnya  kadar  asam  organik.  Kadar asam  organik    kelompok  K2  (CMC  Na  + Histamin)  adalah  0,23580  sedangkan  kadar asam  organik    kelompok  P1  (Kunyit  1000 mg/kgBB + Histamin 300 mg/kgBB) adalah 0,19017  tidak  berbeda  bermakna  secara statistik. Hal ini didukung karena P1 berbeda secara  bermakna  dengan  K1.  Jadi  P1  tidak menurunkan  asam  organik.    Kadar  asam organik    kelompok  K2  (CMC  Na  + Histamin)  adalah  0,23580  sedangkan  kadar asam  organik  P2  (Kunyit  2000  mg/kgBB  + Histamin  300  mg/kgBB)  adalah  0,12400 berbeda bermakna secara statistik, berarti P2 dapat  menurunkan  kadar  asam  organik, karena harga P2 mendekati hasil K1 (K1 dan
P2 tidak berbeda  bermakna).  Jadi hanya P2 yang dapat menurunkan kadar asam organik.
pH kelompok K1 (CMC Na) adalah 1,6480  sedangkan  pH    kelompok  K2  (CMC Na  +  Histamin)  adalah  1,0960  berbeda bermakna secara statistik, hal ini menunjukkan  bahwa  dengan  pemberian histamin  menyebabkan  penurunan    pH (semakin  asam).  pH    kelompok  K2  (CMC Na + Histamin) adalah 1,0960 sedangkan pH kelompok  P1  (Kunyit  1000  mg/kgBB  + Histamin 300 mg/kgBB) adalah 1,3500 tidak berbeda  bermakna  secara  statistik,  berarti tidak dapat mencegah penurunan pH, namun besarnya    pH    P1  mendekati  hasil  K1  (P1 dan  K1  tidak  berbeda  bermakna)  hal  ini dapat  diartikan  bahwa  P1  efisien  untuk mencegah penurunan pH. pH  kelompok K2 (CMC  Na  +  Histamin)  adalah  1,0960 sedangkan  pH  P2  (Kunyit 2000  mg/kgBB + Histamin 300 mg/kgBB) adalah 1,3640 tidak berbeda  bermakna  secara  statistik  tetapi  pH P2  mendekati  hasil  K1  hal  ini  menunjukkan bahwa  ekstrak  kunyit  P2  dapat  mencegah penurunan pH.
Peningkatan  sekresi  asam  gastrik dianggap  sebagai  sebuah  faktor  penting dalam  ulkus  lambung  dan  sering  disebut sebagai  “faktor  agresif” 7 .  Aktivitas  anti- sekresi kunyit seperti  yang terlihat di  model
tikus  besar  Shay  sangatlah  penting  dalam memproteksi  mukosa  gastrik  dari  ulcerasi karena-stress.  Potensi  perlindungan  tersebut dikarenakan efek gastroprotektif dan antiulkus,  dengan  beberapa  mekanisme, antara  lain  karena  ekstrak  kunyit  dapat memblok reseptor histamin H 2 (RH 2 ) secara langsung  dan  menghambat  reseptor  gastrin sehingga sekresi asam lambung menurun 13 .
Peran  histamin    sekresi  asam  yang dihasilkan  sel  parietal  secara  luas  telah dilaporkan.  Histamin  mengaktifkan  reseptor histamin-2    sel  parietal  untuk  merangsang produksi asam melalui pelepasan gastrin pH rendah antral dari G-sel, sehingga mencegah efek  stimulasi  dari  gastrin    enterokromaffin sel 3 .  Kontrol  hambatan  dimediasi  melalui pelepasan somatostatin dari D-sel terletak di dekat dengan sel-G 19 .

## KESIMPULAN
1. Pemberian ekstrak kunyit secara intra oral  sebelum  induksi  histamin  dapat mencegah  peningkatan  kadar  asam lambung  tikus putih.
2. Terdapat hubungan antara peningkatan  dosis  ekstrak  kunyit dengan  kadar  asam  lambung    tikus putih yang diinduksi histamin.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Balai Materia Medika. Surat Keterangan Determinasi Kunyit. Malang. 2012
2. Corwin  EJ.  2008.Pathophysiology.  3rd ed.  USA:  Lippincott  Williams  & Wilkins.
3. Denikrisna.wordpress.com/tag/farmakol ogi/ histamin. 10 November 2012.
4. Dong  Chan,Sun  Hee.  2005.  Curcuma
Longa  extract  protects  against  gastric ulcer  by  blocking  H 2 histamin  receptor. Biol Pharm Bull Vol 28.
5. Ganong  WF.  2001.  Review  of  Medical Physiology.McGraw-Hill
Medical
Publishing.21 st Edition.
6. Ghodekar,  Garg  ,  Sharma.  2010. Antiulcer activity of metanolic extract of leaf of Tylophora indica on histamin and naproxen induced Gastric lesions in rats.
Pharmacologyonline 1: 141-147.
7. Goa,  K.L.  and  Monk,  J.P.  (1987) Enprostil:  A  preliminary  review  of  its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the treatment  of  peptic  ulcer  disease. Drugs 3, 539-559.
8. Halter  F,  Tarnaswki  AS,  Schmassmann, Peskar  BM.  2001.  Cyciooxygenase  2- implications  on  maintenance  of  gastric mucosal  integrity  and ulcer  healing. Gut ;49;443-453.
9. Herlan.  2002.  Gastritis.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta. FKUI.
10. Kang  JY,  LaBrooy  SJ,  Yap  I,  Guan  R, Lim  KP,  Math  MV.  1987.  Racial differences  in  peptic  ulcer  frequency  in Singapore.  J  Gastroenterol  Hepatol;  2 :239-44.
11. Katzung  BG,  2009.  Basic  and  Clinical Pharmacology. 11 th Ed. Lange  medical book/McGraw-Hill,  Medical  Publishing Division,USA.
12. Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik Indonesia Nomor 1076/menkes/sk/vii/2003 Tentang Penyelenggaraan Pengobatan
Tradisional. Jakarta.
13. Kim DC, Kim SH. 2005. Curcuma longa extract  protects  against  gastric  ulcers  by blocking  Histamin.  Bio  Pharm  Bull. December.
14. Kumar  V,Abbas  AK,  fausto  N,  Mitchell R.2007.  Robbins  basic  pathology.  8  th ed. Saunders.
15. Laine  L,  Takeuchi  K,  Tarnawski  A. 2008.  Gastric  mucosal  defense  and cytoprotection: bench to bedside.
Gastroenterology; 135:41-60.
16. Pramono E,2002. The commercial use of traditional  knowledge  and  medicinal plants  Indonesia.  Submitted  for  multi- stakeholder dialoque on trade, intellectual  property  and  biological resources in Asia.
17. Prince,Sylvyya  A.  2002.  Patofisiologi. Jakarta. EGC.
18. Rafatullah S, Tariq  M. 1990. Evaluation of  turmeric  curcuma  longa  for  gastric and  duodenal  antiulcer  activity  in  rats. Journal of Ethnopharmacology.
19. Rinaherowati.files.wordpress.com/2012/ 03/materi-pokok-vi.pdf.10 November 2012.
20. Soedeman,W  dan  Soedeman,TM.  1995. Patofisiologi Soedeman. Mekanisme Penyakit.  Edisi  VII.  Jilid  I.  Jakarta. Hipokrates hal 475.
21. Smith  JB,  Mangkoewidjojo  S.  1988. Pemeliharaan, pembiakan dan
penggunaan  hewan  percobaan  di  daerah tropis. Jakarta. UI Press. Hal 1-57.
22. Szallasi A,  Blumberg  PM.  1999. Vanilloid  (capsaicin)  receptors  and mechanisms. Pharmacological
reviews;51(2): 159-212.
23. Tarnawski  A.  2005.  Cellular  and molecular  mechanism  of  gastrointestinal ulcer  healing.  Digestive  diseases  and sciences; 50 (l):24-33.
24. Zainudin, M. 2000. Metodologi Penelitian. Surabaya : Universitas
Airlangga. Hal 38-57. 25. Erdelen WR, Adimihardja K, Moesdarsono H, Sidik, 1999. Biodiversity,  traditional  medicine  and the  sustainable  use  of  indigenous medicinal plants in Indonesia. Indigenous  knowledge  and  development monitor ;7(3):3-6. Reviewer
Prof. Dr. dr. Prihatini, Sp. PK.(K)