MANFAAT DAN TOKSISITAS PINANG ( ARECA CATECHU )  DALAM

## KESEHATAN MANUSIA
Marina Silalahi
1 Prodi Pendidikan Biologi
2 Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan Universitas Kristen Indonesia marina_biouki@yahoo.com ; marina.silalahi@uki.ac.id

## ABSTRACT
Areca  nut  or  Areca  catechu  (AC) is  a  multifunctional  plant  and  has  long  been  cultivated  by local communities in Indonesia. Various ethnic groups in Indonesia and the other countries have been used  AC  as  a  medicine,  economic  commodity  and  ritual  material.  The  review  of  this  article  aims  to reveal  the relationship  between  AC  utilization  and its bioactivity. The  writing  of  this  article  is  based on  the  study  of  scientific  literature  published  both  online  and  offline  using  the  keywords  Areca catechu, areca nut, and AC bioactivity. The local communities in various parts of the world, including Indonesia, use AC seeds as the main ingredient or tabah for betel. The betel causes color changes in the  oral  cavity  and  teeth.  Consumption  of  AC  has  a  positive  impact  to  overcome  microbial  growth, anti-shizophrenia,  anti-inflammation  and  improve  memory.  The  negative  effects  of  AC  consumption such  as  oral  cancer,  neonatal  syndrome  and  hyperglycemia.  Further  studies  are  needed  on  the consumption of AC by local Indonesian communities so that their negative effects can be minimized.

## Keywords: Areca catechu, oral cancer, shizophrenia

## PENDAHULUAN
Pinang  atau Areca  catechu (AC) merupakan  tanaman  yang  mudah  ditemukan  di Indonesia.  Oleh  masyarakat  lokal  di  Indonesia AC  dikenal  sebagai  tumbuhan    multi  fungsi yang digunakann sebagai bahan kontruksi, obat, komiditas  ekonomi,  dan  bahan  kerajinan. Batang  lurus,  tidak  bercabang  dan  kokoh mengakibatkan AC digunakan sebagai pembatas  lahan  maupun  pembatas  pekarangan (Silalahi 2014). Bagi masyarakat lokal Indonesia, AC juga digunakan sebagai tanaman pekarangan  (Sari et  al .  2014)  dan  juga pembatas ladang (Silalahi et al . 2014).
Silalahi et  al .  (2015b)  menyatakan bahwa  buah  AC  telah  lama  diperjual-belikan oleh  pedagang  tumbuhan  obat  di  pasar Kabanjahe  sebagai  obat  tradisonal,  bahan ritual maupun  tujuan  lainnya.  Bagi  masyarakat  lokal etnis  Batak  di  Sumatera  Utara,  AC  merupakan bahan  tambahan  yang  digunakan  dalam menyirih.  AC  tumbuh  di  daerah  tropis  seperti Asia,  Afrika  Timur  dan  Pasifik.  Di  India  AC berassosiasi  dengan  tradisi  yang  digunakan pada  berbagai  upacara  kultural,  sosial,  dan religius. Dalam Ayurveda (pengobatan tradisional India) AC, digunakan untuk mengatasi  lepra,  leukoderma,  indigestion  dan
vermifuge  sejak  1500-500  sebelum  masehi (Srimany et al . 2016).
Masyarakat lokal di Asia
mengkomsumsi AC dikomsumsi untuk meningkatkan  sekresi  air  liur  ketika  dikunyah (masticatori).  Di  India  budidaya  AC  secara langsung  berdampak  pada  sosial  dan  ekonomi (Srimany et  al .  2016).  Hampir  semua  bagian dari AC dapat dimanfaatkan antara lain: batang untuk  jembatan,  seludang  untuk  bungkus makanan,  buah  sumber  serat,  endosperm  untuk menyirih.  Di  Aceh  dan  di  Sumatera  Utara  AC digunakan  dalam  acara  seremonial  bersama- sama  dengan  sirih  ( Piper  betle ).  Bahan  untuk menyirih  pinang  (AC),  perbungaan  atau  daun Piper  betle ,  dan  kapur  sirih  mengakibatkan kanker  oral  di  Asia  Tenggara  (Chiba et  al . 2001).  Sari et  al .  (2014)  menyatakan  bahwa  di berbagai  daerah  Indonesia  AC  digunakan sebagai  obat  untuk  mengatasi  pendarahan seperti  dalam  menstruation,  epistaxis  ulcer, difteri, infeksi parasit, diare, dan disentri.
Pemanfaatan  tumbuhan  sebagai  obat banyak  dihubungkan  dengan  senyawa  bioaktif yang  dihasilkannya.  Terpenoid,  flavonoid,  dan alkaloid  merupakan  kelompok  besar  metabolit sekunder yang berbeda dalam proses biosintesisnya. Metabolit sekunder yang
dihasilkan  tumbuhan  memiliki  struktur  kimia yang  sangat  beragam  dan  berhubungan  dengan bioaktivitasnya.  Alkaloid  utama  pada  AC adalah  arecoline,  arecaidine,  guvacoline  dan guvacine (Srimany et al . 2016).
Walaupun  AC  banyak  dimanfaatkan untuk  berbagai  tujuan,  namun  pemanfaatannya sebagai  obat  lebih  menonjol  dibandingkan fungsi  lainnya.  Beberapa  peneliti  menyatakan bahwa  pemakaian  AC  dapat  memiliki  dampak nengatif  seperti  terjadinya  penyakit  kanker  dan dianggap  memiliki  sifat  karsinogenik  (Jeng et al .  2001).  Kebiasaan  mengunyah  biji  AC banyak  dihubungkan  dengan  kanker  mulut, fibrosis submukosa oral dan penyakit periodontal  (Javed et  al .  2019),  sehingga  dapat menggangu  kesehatan  penggunanya.  Kajian  ini bertujuan  untuk  memberikan  informasi  yang konfrehensif tentang pemanfaatan dan bioaktivitas  AC,  sehingga  penggunaannya sebagai  obat  tradisional  dapat  dikembang  dan efek samping dapat diminimalisasi.

## METODE
Penulisan  artikel  ini  didasarkan  pada  kajian literatur  dari  berbagai  buku,  hasil  penelitian yang  terbit  secara  online  maupun  off  line. Untuk  literature  online  diperoleh  dari  google scholar,  scopus  dan  sumber  lainnya  dengan menggunakan  kata  kunci Areca  catechu ,  Areca nut dan bioactivities of Areca cathecu.

## HASIL Botani Areca catehu
Berupa palem berbatang tunggal dengan  tinggi  dapat  mencapai  25  meter  atau jarang lebih. Batang berbentuk silindris, dengan bekas  nodus  yang  jelas,  umumnya  berkisar antara  15−25  cm.  Daun  tersusun  dalam  roset batang  yang  masing-masing  tiap  individu dengan  8  hingga  12  helaian  daun.  Tabung pelepah  berwarna  hijau  yang  lebih  lebar  di bagian  tengahnya.  Tipe  helaian  daun  majemuk menyirip  tunggal  dengan  panjang  anak  daun tengah  cenderung  lebih  besar.  Perbungaan muncul  dari  bawah  daun,  bercabang  dengan tangkai yang pendek, bunga terpisah jantan dan betina  pada  percabangan  bunga.  Bunga  betina hanya  di  bagian  pangkal  berkisar  antara  2 hingga  3,  diapit  oleh  bunga  jantan  dan  ke  arah ujung  cabang  seluruhnya  hanya  dengan  bunga jantan. Buah berbentuk antara bulat telur hingga jorong  dan  berukuran  5−7  ×  2−4  cm,  saat
masak  warna  bervariasi  hijau,  kuning  dan  atau jingga-kemerahan (Silalahi et al . 2018).
Jenis  ini  sampai  sekarang  belum diketahui  secara  pasti  persebaran  aslinya. Sebagian  peneliti  menduga  persebaran  asli mungkin  berasal  dari  Malaysia,  Filipina, Sulawesi  atau  Niugini.  Spesies  ini  banyak tumbuh  ditanam  di  kawasan  kebun-kebun warga.  Di  kawasan  Sumatera  Utara,  belum pernah  individu  ditemukan  tumbuh  meliar  di hutan.
Gambar 1. Kiri. habitus Areca catechu , habitus; Kanan. buah Areca catechu .
Bila dipotong secara melintang, biji AC memiliki  dua  daerah  yang  berbeda  yaitu    putih dan  coklat  (Srimany et  al .  2016).  Daerah  putih dan coklat biji AC mulai terbentuk ketika cairan di  dalam  mulai  mengeras  dan  pada  tahap  akhir kematangan, arecoline, arecaidine dan guvacoline dipisahkan di daerah coklat sedangkan guvacine sampai ke daerah putih biji AC  (Srimany et  al .  2016).  Buah  AC  ditutup dengan  cangkang  dan  cangkang  dari  setiap buah  pinang  menghasilkan  hampir  2,50-2,75  g serat  (Chakrabarty et  al .  2012).  Buah  AC mentah  berwarna  hijau  dengan  kulit  dan  biji lembut.  Buah  AC  yang  sudah  matang  sering berwarna  kuning  hingga  keemasan,  dan  bagian kulit  cukup  kenyal  dan  mengandung  lebih banyak  cairan  berair  daripada  bagian  buah pinang mentah dan matang.
Buah  pinang  yang  sudah  tua  diperoleh ketika  buah  sirih  yang  matang  mencapai kematangan  penuh  dan  terlepas  dari  tandan buah. Buah pinang tua umumnya  menunjukkan nuansa  kecoklatan  dengan  serat  kasar.  Serat buah  AC  diekstraksi  dari  bagian  berserat membungkus  buah  AC.  Berserat  itu  porsi  buah terdiri  dari  dua  jenis  serat,  yaitu,  halus  dan
kasar  serat.  Serat  kasar  adalah  serat  buah  AC lignified  tidak  teratur  terdiri  dari  selulosa, hemiselulosa,  lignin,  pektin  dan  protopektindi berbagai komposisi (Lazim et al . 2014).

## Manfaat Dan Bioaktivitas Anti Mikroba
Mikroorganisme  merupakan  salah satu penyebab penyakit infeksi seperti diare, tuberkulosis, dan keracunan makanan. Senyawa  antimikroba  merupakan  senyawa yang  dapat  menghambat  pertumbuhan  atau membunuh  mikroorganisme  (fungi  dan bakteri).  Pemanfaatan  AC  sebagai  anti mikroba telah dilaporkan oleh Anthikat et al . (2014) dan Essien et al . (2017). Ekstrak biji
AC  memiliki  aktivitas  sebagai  anti  fungi terhadap  Candida  albicans,  Aspergillus flavus  (Anthikat et  al .  2014),  B.  subtilis,  P. aeruginosa  dan  C.  albicans  (Essien et  al . 2017).  Konsentrasi  yang  dibutuhkan  untuk menghambat  100%  adalah  16.67  μg/ml  dan konsentrasi  efektif  yang  dibutuhkan  untuk penghambatan  85%  dari  produksi  aflatoxin oleh  Aspergillus  flavus  adalah  100-250 μg/ml (Anthikat et al . 2014).

## Anti Skizofrenia
Skizofrenia  merupakan  salah  satu gangguan  kejiwaan  pada  manusia  yang penyebabnya  belum  diketahui  dengan  pasti, namun diduga berhubungan dengan penurunan  fungsi  otak  (Adilijiang et  al . 2015).  Demielinasi  materi  putih  merupakan salah  satunya  faktor  patologis  utama  yang terlibat  dalam  skizofrenia  (Adilijiang et  al . 2015).  Gejala  skizofrenia  memiliki  "gejala positif"  (halusinasi,  delusi,  dan  berpikir tidak  teratur),  "gejala  negatif"  (berkurang respons emosional, penarikan sosial, pengaruh  tumpul,  kelangkaan  bicara,  dan kelesuan),  dan  gejala  kognitif  (perhatian defisit,  gangguan  fungsi  eksekutif,  dan memori) (Adilijiang et al . 2015).
Ekstrak
AC memiliki efek
perlindungan  mielin  pada  tikus  yang diinduksi cuprizone. Hewan yang mengalami demielinasi menunjukkan
kerusakan  memori  spasial  dan  kurang aktivitas  sosial.  Tikus  yang  mengalami demielinisasi menunjukkan kerusakan mielin  yang  signifikan  di  korteks  dan menunjukkan  ekspresi  yang  lebih  tinggi aktivasi  NG2  dan  PDGFR 𝛼 dan  AMPK.
Pemberian  ekstrak  biji  AC  pada  dosis  1% dan 2%  selama 8 minggu tidak hanya secara signifikan meningkatkan kemampuan kognitif  dan  aktivitas  sosial,  tetapi  juga melindungi  mielin  dari  toksisitas  cuprizone dengan  mempromosikan  diferensiasi  sel prekursor
oligodendrocyte (OPC).
Pemberian  ekstrak  biji  AC  menunjukkan defosforilasi  AMPK 𝛼 yang  signifikan  yang menunjukkan  peran  pemberian  ekstrak  biji AC  dalam  skizofrenia.  Pemberian  ekstrak biji  AC  dapat  meningkatkan  kemampuan kognitif dan aktivitas sosial dengan memfasilitasi diferensiasi dan OPC
melindungi  terhadap  kerusakan  mielin  di korteks  yang  melibatkan  jalur  pensinyalan AMPK (Adilijiang et al . 2015).

## Anti Inflamasi
Overproduksi  nitrit  oksida  (NO) oleh  enzim  nitrit  oksida  sintase  (iNOS) dapat menyebabkan
peradangan. Cyclooxygenase-2 (COX-2) merupakan enzim  yang  terlibat  dalam  respon  inflamasi melalui regulasi faktor-kappaB (NF-κB). Sel yang  distimulasi  lipopolysaccharide  yang diobati  dengan  ekstrak  AC  menunjukkan penurunan  generasi  NO  dan  ekspresi  iNOS dan  COX-2  berkurang.  Respon  inflamasi akut  berkurang  secara  signifikan  oleh ekstrak  AC  dimodel  edema  yang  diinduksi karagenan.  Ekstrak  AC  dapat  menghambat peradangan  dan  memodulasi  generasi  NO melalui  meurunkan  regulasi  tingkat  iNOS dan  pensinyalan  NF-κB  secara  in  vitro  dan in  vivo.  ACE  mungkin  memiliki  manfaat medis  potensial  sebagai  agen  anti-inflamasi (Lee et al . 2014).

## Anti Migren
Migren merupakan gangguan kesehatan  yang  mengakibatkan  penderita mengalami  pusing  secara  terus  menerus. Ekstrak AC merupakan obat tradisional yang populer  untuk  perawatan  migrain  di  Kerala dan Tamil Nadu di India. Ekstrak hidroalkohol  AC  memiliki  aktivitas  dalam peradangan  yang  diinduksi  nitrogliserin pada  tikus  (Bhandare et  al .  2012).  Tikus percobaan  diberi  infus  gliseril  trinitrate oksida  nitrat  (GTN)  menghasilkan  protein plasma  tambahan  extravasation  (APD) dalam  dura  mater  yang  merupakan  substrat penting  untuk  pengembangan  migrain  di
tikus.  Tikus  yang  diberi  ekstrak  AC  secara oral dengan kosentrasi  (250 mg/kg dan 500 mg/kg)  mengakibatkan  penurunan  protein plasma  tambahan  extravasation  ke  dalam dura mater, namun lebih rendah dibandingakan  dengan  kontrol  positif.    L- NAME  (15  mg/kg)  digunakan  sebagai kontrol  positif  merupakan  senyawa  standar antimigran.  Ekspresi  iNOS  dalam  limpa setelah  injeksi  intravena  menghasilkan protein  plasma  tambahan  extravasation  ke dalam  dura  mater  pada  kelompok  kontrol positif secara signifikan (P <0,01) berkurang menjadi  1,553  ±  0,02499  dan  1,398  ± 0,01887  dengan  pengobatan  pencegahan dengan  ekstrak  AC  pada  dosis  masing- masing  250  dan  500  mg/kg,  secara  oral (Bhandare et  al .  2012).  Ekstrak  AC menunjukkan  penghambatan  iNOS  yang signifikan,yang mungkin merupakan mekanisme  yang  mungkin  untuk  aktivitas anti-migrainnya (Bhandare et al . 2012).

## Meningkatkan Daya Ingat
Mengunyah  AC  dianggap  memiliki efek  stimulasi  sistem  saraf  pusat  dan diketahui  memiliki  sifat  stimulasi  dan pencernaan  yang  menonjol  (Prabhu et  al . 2014).  Tikus  percobaan  yang  diberi  500 mg/kg p.o  masing-masing  ekstrak AC basah dan  ekstrak  AC  kering.  Ekstrak  AC  basah menunjukkan  peningkatan  yang  lebih  besar dalam  memori  spasial  dan  pembelajaran dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol tikus.  Oleh  karena  itu  peningkatan  memori spasial  bisa  jadi  karena  jumlah  arecoline yang  lebih  tinggi  hadir  dalam  ekstrak  AC basah (Joshi et al . 2012). Tingkat triasilgliserol  yang  lebih  tinggi  dilaporkan dalam  satu  penelitian  di  antara  pengunyah AC  dibandingkan  dengan  yang  tidak mengunyah (Javed et al . 2019).
Dampak Negatif Pada Kesehatan
Kanker Mulut Secara empirik terlihat bahwa masyarakat lokal di Indonesia menggunakan biji  dari  AC  sebagai  bahan  utama  maupun bahan  tambahan  dalam  menyirih.  Menyirih merupakan  kegiatan  mengunyah  sirih  (Piper betle)  dan  pinang  (AC)  telah  diklaim menghasilkan  rasa  kesejahteraan,  euforia, sensasi  hangat  tubuh,  berkeringat,  air  liur,
jantung  berdebar,  tinggi  kewaspadaan,  dan peningkatan kapasitas untuk bekerja. Kecanduan  dan  sindrom  juga  diamati bersama dengan toksisitas kolinergik, psikosis  toksik,  dan  komplikasi  neurologis (Chu et  al .  2001).  Kebiasaan  menyirih megakibatkan perubahan warna pada rongga mulut menjadi lebih gelap. Berbagai peneliti mengungkapkan  bahwa  perubahan  tersebut berhubungan  dengan  kanker  mulut.  Chen et al . (2012) menyatakan bahwa penyalagunaan  mengunyah  endoperms  AC membahayakan  kesehatan  sistemik  pada pemakainya (Chen et al . 2012).
Menurut pengobatan tradisional Ayurveda,  mengunyah  biji  AC  dan  daun sirih (Piper betle) merupakan obat yang baik untuk  melawan  halitosis,  namun  sering memiliki  efek  samping  berbahaya  pada rongga  mulut  yang  berpotensi  ganas  yang disebut oral  submucous  fibrosis (Prabhu et al .  2014;  Javed et  al .  2019)  dan  penyakit periodontal (Javed et al . 2019). Oleh karena itu  mengunyah  biji  AC  mengakibatkan peningkatan  risiko  kanker  mulut  (Trivedi et al .  2002).  Kanker  mulut  merupakan  salah satu  jenis  kanker  yang  banyak  menyerang manusia  dan  diperkirakan  sekitar  275  ribu kasus  di  dunia  (Warnakulasuriya  2009). Oral  squamous  cell  carcinoma (OSCC) diperkirakan  mengakibatkan  lebih  dari  90% kejadian  kanker  mulut  ditemukan  di  area daerah lidah, bukal, dan gingiva (Chen et al . 2012).
Mekanisme karsinogenesis  yang diinduksi AC telah dilaporkan oleh Ho et al .
(2000). Pemberian sel-sel dengan konsentrasi  200  mg/ml  ekstrak  AC  atau  10 mg/ml  arecoline  selama  1  jam  menginduksi sekitar  tiga  kali  lipat  peningkatan  level mRNA c-jun, namun dengan cepat dikembalikan ke tingkat kontrol sesudahnya. Lebih  lanjut  dinyatakannya  bahwa  ekstrak AC  dan  dan  arecoline  tidak  menginduksi ekspresi  m  RNA  c-fos  pada  tingkat  yang terdeteksi.  Selama  mengunyah  AC,  sel-sel mukosa  oral  terus  menerus  dirangsang  oleh ekstrak  AC  dan  arecoline.  Induksi  terus menerus  dari  protooncogene  c-jun  oleh ekstrak  dan  arecoline  dapat  menjadi  salah satu mekanisme dalam karsinogenesis karsinoma sel skuamosa oral di Taiwan (Ho et al . 2000).

## Sindrom Neonatal
Mengunyah  AC  terjadi  secara  luas di Asia Selatan dan India. Neonatal sindrom pada  bayi  yang  lahir  dari  seorang  wanita ditemukan  pada  merupakan  pengguna  AC kronis (Lopez-Vilchez et al . 2006). Arecoline, merupakan alkaloid utama neuroaktif  dalam  biji  AC  ditemukan  dalam plasenta  ibu  pengguna  AC  kronis  (Lopez- Vilchez et al . 2006).

## Hiperglikemia
Javed et  al .  (2019)  melaporkan bahwa  frekuensi  harian  mengunyah  AC dilaporkan  oleh  pengguna  berkisar  antara sekali  sehari  hingga  76  kali  sehari.  Durasi penggunaan  berkisar  dari  6  tahun  hingga  ≥ 20  tahun.  Kebiasaan  mengunyah  AC berhubungan  dengan  hiperglikemia  dan diabetes  tipe  2  menguyah  AC  berhubungan dengan  obesitas  dan  peningkatan  indeks massa  tubuh.  Tingkat  triasilgliserol  yang lebih tinggi dilaporkan dalam satu penelitian di  antara  pengunyah  AN  dibandingkan dengan  yang  tidak  mengunyah.  Mengunyah AC dapat dikaitkan dengan sindrom metabolik  yaitu  diabetes  mellitus  dan obesitas (Javed et al . 2019).

## KESIMPULAN DAN SARAN
Masyarakat  lokal  di  berbagai  belahan dunia  termasuk  Indonesia  memanfaatkan  biji Areca  catechu sebagai  bahan  utama  atau tabahan  untuk  menyirih.  Komsumsi Areca catechu memiliki dampak positif untuk mengatasi pertumbuhan mikroba, anti shizofrenia,  anti  inflamasi  dan  meningkatkan daya  ingat.  Efek  negatif  dari  komsumsi Areca catechu seperti kanker mulut, sindrom  neonatal dan hiperglikemia.

## DAFTAR PUSTAKA
Adilijiang,  A.,  Guan,  T.,  He,  J.,  Hartle,  K.,
Wang,  W.,  &  XM  Li.  (2015).  The protective  effects  of areca  catechu
extract on cognition and social interaction  deficits  in  a  cuprizone- induced  demyelination  model. Hindawi
Publishing  Corporation  Evidence-Based
Complementary and Alternative
Medicine ,  Article  ID  426092,  11  pages
http://dx.doi.org/10.1155/2015/426092 . Anthikat,  R.R.N.,  Michael,  A.,  Kinsalin,  V.A., &  Ignacimuthu,  S.  (2014).  Antifungal
activity of Areca catechu L. International Journal  of  Pharmaceutical  and  Clinical Science 4(1): 1-3.
Bhandare,  A.,  Kshirsagar,  A.,  Vyawahare,  N., Sharma,  P.,  &  Mohite,  R.  (2011). Evaluation  of  anti-migraine  potential  of Areca  catechu  to  prevent  nitroglycerin- induced  delayed  inflammation  in  rat meninges:  Possible  involvement  of  NOS inhibition. Journal  of  Ethnopharmaco- logy 136 (2011) 267–270.
Chakracarty,  J.,  Hassan,  M.M.,  &  Khan,  M.A. (2011).  Effect  of  surface  treatment  on betel  nut  (areca  catechu)  fiber  in polypropylene  composite. Journal  of Polymers  and  the  Environment 20(2):
501-506.
Chiba,  I.  (2001).  Prevention  of  betel  quid chewers’ oral cancer in the Asian-Pacific area. Asian  Pac.  J.  Cancer  Prev .  2:  263- 269.
Chue,  A.L.,  Carrara,  V.I.,  Paw,  M.K., Pimanpanarak,  M.,  Wiladphaingern,  J., van  Vugt,  M.,  Lee,  S.J.,  Nosten,  F.,  & Mc  Gready,  R.  2012.  Is  areca  innocent? The effect of areca (betel) nut chewing in a  population  of  pregnant  women  on  the Thai–Myanmar border. International Health 4: 204-209.
Chu,  N.S.  (2001).  Effects  of  betel  chewing  on the  central  and  autonomic  nervous system. J Biomed Sci 8: 229-236.
Ho,  T.J., Chiang,  C.P.,  Hong,  C.Y.,  Kok,  S.H., Kuo,  Y.S.,  &  Kuo,  M.Y.P.  (2000). Induction  of  the  c-jun  protooncogene expression  by  areca  nut  extract  and arecoline  on  oral  mucosal  ®broblasts. Oral Oncology 36: 432-436.
Ji,  W.T., Chuang,  Y.C.,  Chen,  H.P.,  Lee,  C.C., Chen,  J.Y.F.,  Yang,  S.R.,  Chen,  Wang, C.J.,  &  Chen,  H.R.  (2014).  Areca  nut extracts  exert  different  effects  in  oral cancer cells depending on serum concentration:  A  clue  to  the  various  oral alterations in betel quid chewers.
Toxicology Reports 1: 1087–1095.
Jeng,  J.H.,  Chang,  M.C.,  Hahn,  L.J.  (2001).
Role of areca nut in betel quid-associated chemical carcinogenesis: current awareness  and  future  perspectives. Oral Oncol . 37: 477-492.
Javed,  F.,  Al-Hezaimi1,  K.,  &  Warnakulasuri- ya, S. (2019). Areca-Nut chewing habit is a  significant  risk  factor  for  metabolic
syndrome:  a  systematic  review. The Journal  Of Nutrition,  Health  &  Aging 1- 4.
Joshi,  M.,  Gaonkar,  K.,  Mangoankar,  S.,  & Satarkar,  S.  (2012).    Pharmacological investigation  of Areca  catechu extracts for  evaluation  of  learning,  memory  and behavior  in  rats International  Current Pharmaceutical Journa l  1(6): 128-132.
Lazim,  Y.,  Salit,  S.M.,  Zainudin,  E.S.,
Mustapha,  M.,  &  Jawai,  M.  (2014).
Effect of alkali treatment on the physical, mechanical, and
morphological properties  of  waste  betel  nut  ( Areca catechu )  Husk  Fibre. BioResources 9(4): 7721-7736.
Lee,  K.P.,  Sudjarwo,  G.W.,  Kim,  J.S., Dirgantara, S., Maeng, W.J., & Hong, H. (2014).  The  anti-inflammatory  effect  of
Indonesian Areca  catechu leaf  extract in vitro and in vivo . Nutrition Research and Practice 8(3): 267-271. Lopez-Vilchez,  M.A.,  Seidel,  V.,  I-Farre,  M., Garcıa-Algar,  O., Pichini,  S.,  &  Mur,  A.
(2006).  Areca-nut  abuse  and  neonatal withdrawal  syndrome. Pediatrics 117
(1): 129-131.
Prabhu,  R.V.,  Prabhu,  V.,  Chatra,  L.,  Shenai, P., Suvarna,  N.,  &  Dandekeri,  S .  ( 2014) .
Areca  nut and  its  role  in  oral  submucous fibrosis. J Clin Exp Dent . 6(5): 569-75.
Srimany,  A.,  George,  C.,  Naik,  H.R.,  Pinto, D.G.,  Chandrakumar,  N.,  &  Pradeep,  T. (2016).  Developmental  patterning  and segregation  of  alkaloids  in  areca  nut (seed  of Areca  catechu )  revealed  by
magnetic resonance and mass
spectrometry  imaging. Phytochemistry 125: 35-42.
Sari,  L.M.,  Suyatna,  F.,  Utami,  S.,  Chairul,  C., Subita,  G.P.,  Whulandhary,  Y.S.,  & Auerkauri,  E.I.  (2014).    Acute  oral toxicity  study  of Areca  catechu  Linn . aqueous  extract  in  sprague-dawley  rats. Asian J Pharm Clin Res 7(5): 20-22. Silalahi,  M.,  Mustaqim,  W.,  &  Purba,  E.C. (2018). Tumbuhan  Obat  Sumatera  Utara Jilid  I.  Monokotiledon .  UKI    Press,
Jakarta. Silalahi, M., Nisyawati, Walujo, E.B.,
Supriatna,  J.,  &  Mangunwardoyo,  W.
(2015). The local knowledge of medicinal  plants  trader  and  diversity  of medicinal  plants  in  the  Kabanjahe
traditional market, North Sumatra, Indonesia. Journal  of  Ethnopharmaco- logy 175: 432-443.
Silalahi,  M.  (2014).  The  ethnomedicine  of  the medicinal  plants  in  sub-ethnic  Batak, North  Sumatra  and  the  conservation perspective,  [ Dissertation ].  Indonesia,
Universitas Indonesia.
Trivedy,  C.R.,  Craig,  G.,  &  Warnakulasuriya,
S.  (2002).  The  oral  health  consequences of chewing areca nut. Addict Biol. 7:115– 125