ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin di Picu ( Pediatric Intensive Care Unit ) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Evaluation of Dosing Suitability and Clinical Outcome Amikacin and Gentamicin in Picu Ward (Pediatric Intensive Care Unit) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Novrilia Atika Nabila 1 , Ika Puspitasari 2* , Ida Safitri Laksanawati 3 1 Mahasiswa Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik: Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 Divisi  Infeksi   dan  Penyakit  Tropis,  Departemen  Ilmu  Kesehatan  Anak,  Fakultas  Kedokteran UGM/RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
Corresponding author: Ika Puspitasari; Email: Ika.puspitasari@gmail.com Submitted: 01-09-2020 Revised: 07-12-2020 Accepted: 07-12-2020

## ABSTRAK
Pemakaian amikasin dan gentamisin yang memiliki kisaran terapi sempit perlu dilakukan monitoring terapi. Monitoring terapi dilakukan melalui tinjauan secara farmakokinetika dengan menghitung estimasi kadar. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  melihat  estimasi  kadar amikasin  dan  gentamisin  pada  pasien PICU  ( Pediatric Intensive Care Unit ) dan mengetahui hubungannya terhadap clinical outcome pasien. Penelitian ini merupakan penelitian observational dengan  desain cross  sectional .  Subjek  penelitian  ini  adalah  pasien  pediatrik  yang  di rawat di PICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta periode 2017 – 2019. Jumlah pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sebanyak 54 pasien. Data yang diamati adalah regimen pengobatan amikasin maupun gentamisin, clinical outcome , hasil kultur dan sensitifitas, komorbiditas, serum kreatinin (SCr), dan kejadian nefrotoksisitas. Estimasi kadar dilakukan dengan perhitungan berdasarkan dosis, serta Vd dan t1/2 eliminasi yang bersumber dari pustaka. Hasil estimasi kadar diamati berdasarkan parameter PK-PD yaitu kesesuaian rasio C max /MIC. Hasil dari penelitian ini menunjukkan pada penggunaan amikasin mencapai target rasio C max /MIC sebanyak 17 (74%) pasien, dan pada penggunaan gentamisin sebanyak 16 (46%) pasien. Hasil analisis bivariat tidak menunjukan signifikansi secara secara statistik (p > 0,05) antara hubungan rasio C max/ MIC terhadap clinical outcome maupun kesesuaian dosis terhadap clinical outcome . Selain itu hasil analisis bivariat juga tidak didapatkan hubungan yang signifikan antara variabel perancu terhadap clinical outcome . Tanda-tanda nefrotoksisitas terdapat pada 3 (6%) pasien.
Kata kunci: Estimasi Kadar; Amikasin dan Gentamisin; Pasien PICU; Clinical outcome ; Nefrotoksisitas

## ABSTRACT
The  use  of  amikacin  and  gentamicin  which  have  a  narrow  therapeutic  range  requires  monitoring therapy. Therapeutic monitoring is carried out through a pharmacokinetic review by calculating the estimated levels.  This  study  aims  to  determine  the  estimation  of  amikacin  and  gentamicin  levels  in  PICU  (Pediatric Intensive Care Unit) patients and to determine their relationship to the patient's clinical outcome. The incidence of nephrotoxicity was observed. This study is an observational study with a cross sectional design. The subjects of this study were pediatric patients who were treated at the PICU Dr. Sardjito Yogyakarta for the period 2017 - 2019. The number of patients who met the inclusion and exclusion criteria was 54 patients. The data observed were  amikacin  and  gentamicin  treatment  regimens,  clinical  outcomes,  culture  results  and  sensitivity, comorbidities,  serum  creatinine  (SCr),  and  incidence  of  nephrotoxicity.  The  results  of  the  concentration estimation were observed based on PK-PD parameters, namely the suitability of the ratio of C max / MIC. The results of this study showed that the use of amikacin achieved the target C max / MIC ratio of 17 (74%) patients. The use of gentamicin achieved the target C max / MIC ratio of 16 (46%) patients. The results of bivariate analysis did not show statistical significance (p> 0.05) between the correlation between the Cmax / MIC ratio on clinical outcomes  and  dose  suitability  for  clinical  outcomes.  The  results  of  bivariate  analysis  also  did  not  show  a significant  relationship  between  confounding  variables  and  clinical  outcomes.  Signs  of  nephrotoxicity  were present in 3 (6%) patients.
Keywords : Estimated Levels; Amikacin and Gentamicin; PICU Patients; Clinical Outcomes; Nephrotoxicity

## PENDAHULUAN
Antibiotik  merupakan  obat  yang  paling banyak  diresepkan  di Pediatric  Intensive  Care Unit (PICU).  Sepsis  merupakan  suatu  infeksi yang sering terjadi pada pasien yang dirawat di
PICU  ( Pediatric  Intensive  Care  Unit ).  Bakteri penyebab  sepsis  tertinggi  di  PICU  adalah Pseudomonas sp.  (21,81%)  dan Klebsiella sp. (21,81%) yang mana merupakan bakteri  gram negatif  (Maulida  dkk.,  2016).  Aminoglikosida
Novrilia Atika Nabila, et al
seperti  amikasin  dan  gentamisin  merupakan antibiotik yang direkomendasikan untuk terapi karena  infeksi  bakteri  gram  negatif  yang menyebabkan infeksi saluran pernafasan, sepsis berat dan syok sepsis akibat infeksi nosokomial atau kongenital (Katzung dkk., 2009; Mahmoudi dkk.,  2013;  Mareville  dkk.,  2012).  Lebih  jauh lagi, pada pasien pediatri penggunaan amikasin yaitu pada terapi infeksi neonatal, cystic fib rosis, episode  demam  neutropenia  pada  pasien kanker, pembedahan gastrointestinal, endokarditis  bakterial,  dan  infeksi  system syaraf  pusat  karena  bakteri  gram  negatif. Konsentrasi  amikasin  dalam  darah,  organ pencernaan, jaringan lunak, ruang sendi, tulang, ruang peritoneal dan urin diketahui sangat baik, namun konsentrasinya dalam cairan serebrospinal tidak menentu apabila diberikan secara  monoterapi.  Penggunaan  amikasin secara  luas  dan  rasional  pada  pasien  pediatri karena
keamanan dan
keefektifitasan dibandingkan agen lainnya (Arshad dkk., 2011; Mareville dkk., 2012).
Potensi  bakterisidal  dari  amikasin  dan gentamisin  tergantung  pada  konsentrasi puncaknya (C max ) dalam plasma (Brunton dkk.,
2011).  Rasio  MIC ( Minimum  Concentration Inhibitor ) merupakan salah satu parameter PK- PD  yang  digunakan  pada  antibiotik    yang sifatnya concentration  dependent untuk memperkirakan  aktivitas  antibiotik,  rasio  C max terhadap MIC > 8 dibutuhkan agar efektif secara klinis  (Roberts  and  Lipman,  2006).  MIC  setiap bakteri  berbeda-beda  tergantung  pola  kuman dan antibiogram di suatu wilayah. Pada setting ICU  dimana  bakteri  yang  paling  sering menginfeksi  adalah Enterobacteriaceae dan Pseudomonas  aeruginosa clinical  breakpoint dari  MIC  adalah  8  mcg/mL  (Mareville  dkk., 2012; Taccone dkk., 2010).
Amikasin  dan  gentamisin  memiliki kisaran  terapi  sempit  dimana  perubahan sejumlah  kecil  dosis  obat  dapat  menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan atau bahkan menimbulkan  efek  toksik  (Picard  dkk.,  2014). Potensi toksisitas amikasin dan gentamisin yang paling  penting  adalah  nefrotoksisitas  dimana terjadi  pada  10-25  %  pasien,  nefrotoksisitas tergantung  pada  konsentrasi  dalam  darah  dan total  dosis  yang  diberikan  (Lopez-Novoa  dkk., 2011;  Engler  dkk.,  2013).  Potensi  toksisitas semakin  meningkat  jika  kadar  puncak gentamisin lebih dari 12-14 mg/L. Konsentrasi minimal (C min ) yang terus meningkat (> 2 mg/L)
pada  gentamisin  dapat  menyebabkan  efek nefrotoksisitas.  Penggunaan  amikasin  dan gentamisin memerlukan pengawasan level obat dalam  plasma  dan  penyesuaian  dosis  untuk mencegah timbulnya efek toksik (Kang dan Lee, 2009).
Terapi  obat  pada  pasien  di  PICU memerlukan  perhatian  khusus.  Pasien  di  PICU merupakan  pasien dengan  kondisi critically ill , karena  terdapat  potensi  perubahan  profil farmakikonetik seperti perubahan aliran darah, disfungsi  organ  eliminasi,  dan  perubahan volume cairan kompartemen. Usia pasien, berat badan  dan  luas  permukaan  tubuh  yang  akurat dibutuhkan untuk memastikan dosis yang tepat bagi  pasien  pediatri.  Banyaknya  penggunaan amikasin  dan  gentamisin  pada  pasien  pediatri memerlukan  studi  tentang  efikasi  dan keamanan  yang  berhubungan  dengan  dosis yang  diberikan.  Khususnya  pada  kasus  yang mengancam jiwa seperti sepsis dan syok septik, dosis    antibiotik  yang  adekuat  merupakan  hal yang  paling  penting  (Arshad  dkk.,  2011; Mareville  dkk.,  2012;  Pichala  dkk.,  2013).  Hal tersebut  menjadikan  penting  dan  perlunya dilakukan  pengawasan  konsentrasi  obat, penentuan dosis optimal dan monitoring terapi obat pada pasien.
Saat ini di rumah sakit umumnya belum tersedia  sumber  daya  untuk  melakukan pengukuran  konsentrasi  obat  dalam  darah secara langsung ( Therapeutic Drug Monitoring ), untuk  mengetahui  konsentrasi  obat  dalam darah  dapat  menggunakan  metode  estimasi farmakokinetika.
Dilatarbelakangi
oleh pentingnya  monitoring  terapi  penggunaan amikasin  dan  gentamisin  pada  pasien  di  PICU yang merupakan pasien critically ill , maka perlu dilakukan  penelitian  yang  bertujuan  untuk mengevaluasi kesesuaian dosis serta hubungan estimasi  kadar  amikasin  dan  gentamisin terhadap clinical  outcome dan  kejadian nefrotoksisitas pada pasien anak di PICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.

## METODOLOGI

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observational dengan  rancangan  deskriptif – analitik  dengan  desain cross  sectional yang dilakukan di PICU (Pediatric Intensive Care Unit) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta dan pengambilan sampel  serta  data  penelitian  dilakukan  secara retrospektif  berdasarkan  data  rekam  medik

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
pasien PICU yang dirawat dalam periode 2017 - 2019.  Data  yang  diamati  dari  rekam  medis pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan eksklusi adalah regimen antibiotik amikasin/gentamisin, clinical  outcome ,  hasil kultur  dan  sensitifitas,  komorbiditas,  serum kreatinin  (SCr),  dan  kejadian  nefrotoksisitas. Dosis  amikasin  dan  gentamisin  dibandingkan dengan  literatur  untuk  melihat  kesesuaiannya. Perhitungan  kadar  dihitung  menggunakan metode  estimasi  farmakokinetika.  Kadar  yang didapatkan  berupa  konsentrasi  maksimum (C max )  selanjutnya  dihitung  rasio  Cmax/MIC untuk  kemudian  dibandingkan  dengan  rasio C max /MIC teoritis. Hasilnya kemudian dianalisis dengan  statistik  bivariat  untuk  melihat hubungannya dengan
clinical outcome.
Penelitian  ini  telah  mendapatkan  persetujuan dari komite etik
FKKMK UGM
No
KE/FK/0987/EC/2019.
Subyek penelitian Subyek penelitian ini adalah pasien anak yang  dirawat  di  PICU  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta  yang  menggunakan  amikasin maupun  gentamisin  pada  periode  1  Januari 2017 – 31 Desember 2019. Pengambilan subjek penelitian  diambil  menggunakan  teknik purposive  sampling berdasarkan  rekam  medik pasien  PICU  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta. Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah pasien berusia  1  bulan  -  18  tahun,  dan  mendapatkan terapi  amikasin  atau  gentamisin  dan  memiliki data  rekam  medis  yang  lengkap  (identitas pasien,  diagnosis,  tindakan  medis,  serum kreatinin, hasil kultur, regimen terapi amikasin dan  gentamisin,  serta  perkembangan  kondisi pasien  harian  untuk  menentukan clinical outcome) .  Adapun  yang  menjadi  kriteria eksklusi  yaitu,  pasien  yang  menggunakan amikasin  atau  gentamisin  dengan  durasi  <  72 jam,  pasien  dengan  luka  bakar, cystic  fibrosis , dan  yang  mengalami  gangguan  renal  seperti chronic  renal  failure dan  harus  menjalani hemodialisis.
Untuk mengetahui minimal besar sampel yang  memenuhi  inklusi  menggunakan  rumus (Dahlan, 2016) :
𝑛 = Z 2 α/2 4d 2
Dimana :  n  :  besar sampel  penelitian;  Zα/ 2 : derivat  baku  alfa,  kesalahan  tipe  I  =  5%  =1,96
d  :  derajat  akurasi    (10%  =  0,1)  maka  jumlah sampel yang diambil yaitu :
𝑛 = 1,962 4 x ( 0,1)2 = 96 pasien
Dari  hasil  perhitungan  didapatkan jumlah sampel sebesar 96 pasien. Berdasarkan hasil penelitian hanya diperoleh 54 pasien yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Ada sebanyak  14  sampel  dengan  data  yang  tidak lengkap seperti data pemeriksaan fungsi ginjal seperti  Scr  yang  tidak  lengkap  sehingga  tidak dapat  dihitung  selisih  peningkatan  atau penurunan  SCr,  selain  itu  ada  pasien  dengan data  pemeriksaan  kultur  dan  sensitifitas  yang tidak  lengkap  dan  sesuai.  Meskipun  tidak mememiliki  data  yang  lengkap  namun  pada penelitian  ini  sampel  tersebut  tetap  dapat digunakan  karena  memiliki  data  yang dibutuhkan  seperti  regimen  terapi  amikasin atau  gentamisin  serta  perkembangan  kondisi harian  sehingga  dapat  diketahui clinical outcome dari pasien tersebut .

## Pengambilan dan pengolahan data
Kesesuaian dosis amikasin dan gentamisin pada penelitian ini dilakukan dengan membandingkan  dengan  dosis  pada  literature ( Drug  Information  Handbook dan  PPAB  RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta tahun 2018). Dosis yang direkomendasikan  pada  penggunaan  pada pasien  pediatrik  adalah  3 – 7.5  mg/kgBB/hari untuk gentamisin dan pada amikasin direkomendasikan dosis 15 – 25 mg/kgBB/hari (Lexicomp, 2018). Rekomendasi dosis tersebut sudah  mencakup  kisaran  dosis  untuk  infeksi intraabdominal,  pneumonia  (HAP),  meningitis, sepsis, infeksi saluran kemih, dan endokarditis. Perhitungan  estimasi  kadar  dihitung menggunakan metode estimasi
farmakokinetika.  Perhitungan  estimasi  kadar amikasin  dan  gentamisin  memerlukan  data dosis,  frekuensi  dan  durasi  penggunaan amikasin/gentamisin serta berat badan dan usia pasien. Volume distribusi (Vd) dan waktu paruh eliminasi  (t1/2)  yang  digunakan  bersumber dari  pustaka.  Amikasin  dan  gentamisin  sering diberikan  secara  infusi intermittent dan eliminasinya  mengikuti  kinetika  orde  pertama kompartemen  terbuka  sehingga  dilakukan perhitungan  estimasi  kadar  menggunakan persamaan sebagai berikut:
Novrilia Atika Nabila, et al
Estimasi kadar amikasin dan gentamisin dalam  darah   pada   keadaan steady state untuk maintenance dose (Bauer, 2008; Winter, 2004a).
𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 = D/t K. Vd (1 −   𝑒 −K.t ) x 1 1 −   e −K.τ 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 = C 𝑚𝑎𝑥 ∞ x e −K.T
Estimasi kadar amikasin dan gentamisin dalam darah  pada keadaan  untuk loading dose (Bauer, 2008; Winter, 2004)
𝐶 𝑚𝑎𝑥1 = D/t K. Vd (1 −   𝑒 −𝐾.𝑡 )
𝐶 𝑚𝑖𝑛 1 = 𝐶 𝑚𝑎𝑥1 x e −K.𝜏
Keterangan: 𝐶 𝑚𝑎𝑥1 : kadar maksimum pada saat injeksi pertama dengan loading dose (mcg/mL); 𝐶 𝑚𝑖𝑛 1 kadar  minimum  pada  saat  injeksi pertama dengan loading dose (mcg/mL); 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 : kadar  maksimum  pada  saat steady  state (mcg/mL); 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 :  kadar  minimum  pada  saat steady  state (mcg/mL); 𝐷 :  dosis  antibiotik  iv (mg);  Vd:  volume  distribusi  (L); 𝜏 :  interval pemberian antibiotik (jam); t : lama infusi obat (jam); T: selisih antara interval pemberian obat dan lama infusi obat (jam); K: tetapan eliminasi antibiotik
Hasil  perhitungan  estimasi  kadar kemudian dikategorikan berdasarkan parameter PK-PD (farmakokinetik –
farmakodinamik)  berupa  kesesuaian  dengan target rasio C max /MIC. Nilai MIC pada penelitian ini  didapatkan  dari Clinical  Laboraturium Standarts  Institute 2018  (CLSI  2018).  Rasio Cmax/MIC ≥8  dianggap  sebagai  tingkat amikasin  yang  optimal,  sedangkan  untuk gentamisin  rasio  nya  adalah ≥  8 -10.  Sebagian besar patogen umum di ICU dan PICU memiliki clinical  breakpoint MIC  8  mcg/mL,  sehingga kadar  teraputik  optimumnya  jika  konsentrasi maksimum  (C max )  amikasin  ≥  64  mcg/mL (Burdet dkk., 2015). Untuk mencapai efek yang optimal  pada  penggunaan  gentamisin  untuk pasien critically ill diperlukan rasio  C max / MIC ≥ 8-10  dan  konsentrasi  maksimum  gentamisin yang  adekuat  ≥  16    mcg/mL (Cobussen  dkk., 2019). Fungsi renal diketahui dengan
menggunakan nilai serum kreatinin untuk anak ≥ 2 tahun dan menghitung estimasi glomerular filtration  rate dengan  Schwartz  formula  pada anak  ≥  2  tahun (Best  dkk.,  2011).  Kejadian nefrotoksisitas    dinilai  dari  2  parameter  yaitu
kenaikan  kadar  SCr  ≥0,5  mg/dL  dari  nilai baseline atau penurunan eGFR ≥ 25 % dari nilai baseline setelah penggunaan amikasin maupun gentamisin minimal 3 hari (Best dkk., 2011; Kiel dkk., 2008; Picard dkk., 2014). Penyakit penyerta diklasifikasikan tingkat  keparahannya  berdasarkan  indeks  PCI (Pediatric  Comorbidity  Index) yang  merupakan suatu  metode  klasifikasi  komorbid  khusus pasien  pediatrik  yang  dapat  mempengaruhi resiko mortalitas pasien rawat. inap rumah sakit (Tai dkk., 2006). Skor PCI dapat menggambarnya  tingkat  komorbiditas  pasien dengan  mengklasifikasikan  skor  total  pasien dan  selanjutnya  dapat  dianalisis  hubungannya terhadap clinical  outcome.  S kor  komorbid adalah sebagai berikut:
Bobot skor 1: granulositosis, pneumonia, hidrosefalus, pireksia, koagulopati, septicaemia , DM tipe I, aritmia, mild hepatopathy , pulmonary contusion, obesity . Bobor  skor  2: pneumocystis,  acidosis, hypertension,  malnutrition,  cerebrovascular events, traumatic brain injury, candidiasis, renal disease,  lymphoma,  solid  tumor  without metastasis, and congenital heart disease.
Bobot  skor  4: heart  failure,  leukemia, shock  state,  asphyxia,  associated  genetic syndromes,  HIV/AIDS,  solid  tumor  with metastatis, diabetes insipidus, and brain cancer.
Observasi c linical outcome Clinical  outcome merupakan  kondisi pasien yang dinilai setelah mendapatkan terapi antibiotik  amikasin  atau  gentamisin  ≥  72  jam (tanpa adanya jeda pemberian) dengan melihat kondisi  klinis,  dan  kriteria  perbaikan clinical outcome untuk masing – masing penyakit, selain itu pernyataan klinisi yang menyatakan pasien tersebut  membaik  atau  tidak  membaik  yang tertulis dalam rekam medis pasien.
Membaik  adalah clinical  outcome yang menunjukkan  adanya  perbaikan  parameter clinical  outcome dibandingkan  parameter clinical outcome baseline setelah minimal 72 jam post  therapy amikasin  atau  gentamisin berdasarkan kriteria berikut: Pneumonia:  perbaikan  hasil  foto thorax , saturasi  oksigen  normal  (95-100  %)  atau berkurangnya periode desaturasi, jumlah angka leukosit  ≤  10.000/mm 3 ,  didukung  dengan perbaikan tanda – tanda vital berupa suhu tubuh ≤  38 ◦ C,  laju  pernafasan/RR  ≤  22x/menit. Parameter  utama  adalah  perbaikan  hasil  foto

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
thorax, parameter  lainnya  akan  menjadi  tolak ukur apabila tidak terjadi perubahan pada hasil foto thorax.
Infeksi  sistemik: mean  arterial  pressure (MAP  >  65  mmHg),  kadar procalcitonin <  0.5 ng/mL, serum laktat < 2 mmol/L (normal 0.5-1 mmol/L), didukung dengan tanda – tanda vital berupa tekanan darah sistolik > 95 mmHg, suhu tubuh  ( suhu  tubuh  ≥ 36  °C  and ≤ 38  °C) . Parameter  utama  adalah  normalnya  MAP  dan serum laktat (Ryoo dkk., 2018).
Meningoensefalitis  dan  ensefalitis:  suhu tubuh  ≥ 36  °C  and ≤ 38  °C ,  perbaikan  status mental  pasien,  tidak  terjadi  status  epileptikus (kejang  dengan  durasi  >  5  menit  atau  kejang berulang  dengan  kehilangan  kesadaran  >  5 menit),  penurunan  frekuensi  kejang,  dan trombosit  (>100,000/mm 3 )  (Thakur  dkk., 2013).  Parameter  utama  adalah  perbaikan status  mental,  subu  tubuh  normal  dan penurunan frekuensi kejang pasien.
Infeksi intra-abdomen :  angka  leukosit ≥ 5000 and ≤ 15,000 sel/mm 3 , suhu tubuh ≥ 36 °C and ≤ 38 °C, SOFA score ≤ 3 perbaikan fungsi motorik gastrointestinal (defekasi/flatus), perbaikan orientasi pasien (Ahmed dkk., 2020; Alqarni dkk., 2018).
Infeksi  saluran  kemih:  angka  leukosit
≥ 5000 and ≤ 15,000 sel/mm 3 , suhu tubuh ≥ 36 °C and ≤ 38 °C, analisa urin menunjukkan nilai normal  (bakteri,  nitrit,  leukosit  esterase)  atau berdasarkan  pemeriksaan  mikrobiologi  kultur urin negatif ( ≤ 10 5 CFU/mL) (Kitano dkk., 2020). Belum membaik adalah apabila tidak ada perbaikan clinical  outcome dibandingkan baseline setelah  penggunaan  amikasin  atau gentamisin selama minimal 72 jam.

## Analisis data
Analisis data dilakukan dalam dua tahap yaitu  analisis  deskriptif  dan  analisis  analitik. Untuk  mengetahi  hubungan  antara  kesesuaian estimasi  kadar  dan  kesesuaian  dosis  terhadap clinical  outcome pada  penelitian  ini  dilakukan dengan uji Chi-square atau uji Fisher , selain itu juga  akan  dilakukan  analisis case  based pada pasien tertentu. Untuk menghindari bias akibat confounding  variable (variabel  perancu) terhadap clinical  outcome, maka  ditetapkan variabel  perancu  berupa  usia,  tingkat komorbiditas/skor PCI, status gizi, LOS ( Length of  Stay ),  dan mixed  infection/ jumlah  jenis infeksi,  yang  selanjutnya  akan  dianalisis bagaimana  pengaruh  hubungannya  dengan
clinical  outcome menggunakan  uji chi-square , Fisher dan Kruskall-wallis .  Tingkat  kemaknaan yang  digunakan  adalah  5%  (α  =  0,05)  dengan Confidence Interval yang ditetapkan adalah 95%. Jika  p  ≤  α  maka  terdapat  hubungan  antar variabel dan jika p ≥ α maka tidak ada hubungan antar variabel.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  dilakukan  di  RSUP  Dr.
Sardjito Yogyakarta
dengan melakukan penelusuran  data  rekam  medis  pasien  yang dirawat  di  PICU  ( Pediatric  Intensive  Care  Unit ) yang  menggunakan  terapi  dengan  antibiotik gentamisin  atau  amikasin  selama  periode  1 Januari  2017 – 31  Desember  2019.  Sebanyak 330 jumlah pasien yang di rawat dalam rentang waktu  tersebut,  namun  hanya  54  pasien  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Terdapat  62  pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi,  namun  terdapat  8  pasien  yang  di eksklusi  karena  menggunakan  amikasin  atau gentamisin  dengan  durasi  kurang  dari  72  jam. Ada sebanyak 14 sampel dengan data yang tidak lengkap,  seperti  sampel  dengan  hasil  kultur yang  tidak  sesuai  atau  sampel  dengan  data laboratorium tidak lengkap.
Berdasarkan  hasil  data  penelitian  pada tabel  I,  menunjukkan  bahwa  penggunaan antibiotik amikasin dan gentamisin pada pasien PICU  paling  banyak  pada  anak  yang  berusia  1 bulan – 12 bulan 51% (27 pasien). Hal tersebut sesuai  dengan  penelitian  oleh  Katarnida  dkk., (2016) yang menyatakan bahwa kelompok usia ini  dimungkinkan  memiliki  daya  tahan  tubuh yang  lebih  lebih  rendah  dengan  kelompok lainnya, sehingga mereka dapat mengalami sakit yang  lebih  berat  dibandingkan  dengan kelompok umur lain.
Kisaran lama rawat inap pasien pengguna amikasin  dan  gentamisin  di  PICU  pada penelitian  ini  adalah  3-60  hari,  sedangkan kisaran lama pemberian antibiotik amikasin dan gentamsin  adalah  3-15  hari.  Lama  rawat  inap pasien  pengguna  amikasin  dan  gentamisin  di PICU pada penelitian ini paling banyak adalah 3- 10 hari yaitu sebanyak 21 pasien (39 %). Jumlah pasien dengan lama rawat inap 3-10 hari paling besar namun >50% pasien dalam penelitian ini meninggal.  Menurut  Kramer  and  Zimmerman, (2011);  Pollack  dkk.,  (2018) length  of  stay pasien  yang  dirawat  di  ruang  intensif dipengaruhi  faktor-faktor  yang  bervariasi termasuk  keparahan  penyakit,  keberagaman
Novrilia Atika Nabila, et al
diagnosa  dan  faktor-faktor  yang  berasal  dari pasien. Berdasarkan  karakteristik  status  gizi pasien  pada  tabel  I  menunjukkan  gizi  buruk dialami  oleh  17  pasien  (31%),  gizi  kurang dialami oleh 5 pasien (9%), dan gizi baik dialami oleh 32 pasien (59%). Penelitian Johnson dkk., (2008)  melaporkan  sebanyak  >  50%  pasien anak penderita pneumonia berat di rumah sakit mengalami  malnutrisi  yang  menjadi  faktor risiko  meningkatnya  angka  kematian  pasien anak.
Berdasarkan  hasil  evaluasi  variabel- variabel
yang dapat beresiko atau mempengaruhi clinical  outcome pasien  PICU yang menerima amikasin dan gentamisin, pada tabel II diperoleh nilai (p>0,05), sehingga dalam penelitian ini diperoleh hasil bahwa status gizi, banyak  jenis  infeksi  dan  tingkat  komorbiditas tidak  memiliki  pengaruh  terhadap clinical outcome pasien. Berdasarkan uji Kruskall Wallis dalam  analisis  frekuensi  lama  rawat  inap  dan usia  pasien  didapatkan  hasil  nilai  p>0.05, sehingga  dalam  penelitian  ini  diperoleh  hasil
Gambar 1. Skema Subyek Penelitian Tabel I. Karakteristik pasien PICU Karakteristik Jumlah (n=54) Persentase (%) Usia (tahun) 0 - 1 27 51% > 1 - 5 12 23% > 5 - 18 14 21% Jenis kelamin laki - laki 23 43% perempuan 31 57% Length of Stay (hari) 3 - 10 21 39% 11 - 25 17 31% 26 – 40 7 13% > 40 9 17% Status gizi Baik 32 59% Buruk 22 41% Durasi penggunaan amikasin dan gentamisin (hari) 1 – 3 11 20% 4 – 7 26 48% 8 – 14 15 28% >14 2 4%

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
bahwa  faktor  lama  rawat  inap  (LOS/ Length  of Stay ) dan usia pasien tidak memiliki pengaruh terhadap clinical outcome pasien. Hasil analisis diatas  berbeda  dengan  penelitian  sebelumnya, bahwa  faktor-faktor  seperti  status  gizi,  tingkat komorbiditas,  LOS,  dan  usia  memberikan pengaruh terhadap clinical outcome pasien PICU (Kaur  dkk.,  2014;  Nangalu  dkk.,  2016;  Pollack dkk., 2018).
Pasien di PICU memiliki banyak penyakit penyerta, pada penelitian ini pasien PICU meiliki rata – rata  9  penyakit  penyerta.  Penyakit penyerta  pasien  pediatric  diklasifikasikan tingkat  keparahannya  berdasarkan  indeks PCI (Pediatric  Comorbidity  Index) (Tai dkk.,  2006).  Skor  PCI  dapat  menggambarnya tingkat komorbiditas pasien dengan mengklasifikasikan  skor  total  pasien  dan
selanjutnya  dapat  dianalisis  hubungannya terhadap clinical outcome . Hasil analisis skor PCI terhadap clinical  outcome dapat  dilihat  pada tabel III dan IV. Hasil perhitungan statistik yang ditunjukkan pada tabel III diperoleh nilai p>0,05 sehingga  secara  statistik  tidak  terdapat hubungan  antara  komorbid  dengan clinical outcome pasien  PICU  yang  menerima  amikasin dan  gentamisin.  Begitu  juga  pada  hasil  analisis Fisher pada untuk sub kelompok amikasin/gentamisin,  tidak  terdapat  hubungan yang signifikan terhadap clinical outcome. Hasil pada  penelitian  ini  berbeda  dengan  hasil penelitian  oleh  Kaur  dkk.,  (2014)  yang menyatakan  bahwa  ada  hubungan  antara komorbiditas  dan clinical  outcome .  Pasien dengan  skor  PCI ≥ 6  memiliki outcome belum
Tabel II. Hasil Analisa variabel perancu terhadap clinical outcome Variabel Clinical outcome Nilai p Membaik Belum Membaik Usia (tahun) 0 – 1 11 16 0,202** > 1  - 5 3 9 > 5 - 18 2 12 3 - 10 4 17 Length of Stay (hari) 11 - 25 6 11 0,252** 26 – 40 4 3 > 40 2 7 Status gizi Baik 7 25 0,132* Buruk 9 13 Jumlah infeksi 1 - 3 13 35 0,346*** > 3 3 3 Skor PCI ( Pediatric Comorbidity Index )
1-5 ( low ) 5 9 0,735** ≥ 6 ( high ) 11 29
Keterangan: *Uji Chi Square : tidak signifikan secara statistik (p>0,05); **Uji kruskal Wallis: tidak signifikan secara statistik (p>0,05); *** Uji Fisher Exact : tidak signifikan secara statistik (p>0,05)
Tabel III. Hasil analisis Chi-Square skor PCI pasien PICU terhadap clinical outcome Clinical outcome p OR 95% C.I. Membaik Belum Membaik Upper Lower Total Skor PCI PCI 1-5 (low) 5 9 0,735* 1,46 0,401 5,347 PCI ≥ 6 (high) 11 29
Keterangan : *Uji Chi-square : tidak signifikan secara statistik (p>0.05); C.I. : Confidence Interval ; OR : Odds Ratio
Novrilia Atika Nabila, et al
membaik  sebanyak  29  pasien,  sehingga  pasien dengan  tingkat  komorbiditas  tinggi  dominan memiliki clinical  outcome belum  membaik, dibandingkan dengan pasien dengan skor PCI 1- 5  (skala  rendah).    Nilai odd  ratio/ OR  dihitung untuk  melihat  potensi  skor  PCI  terhadap  hasil terapi.  Nilai  OR  diperoleh  sebesar  1,46  yang artinya  skor  PCI  1 – 5  memiliki  kemungkinan membaik  lebih  besar  1,46  kali  dibandingkan skor PCI ≥ 6. Hasil OR pada analisis subkelompok juga  tidak  berbeda  jauh  yakni  berturut – turut sebesar 1,73 dan 1,125.
Pada penelitian ini berdasarkan analisa uji Fisher didapatkan nilai p > 0,05 untuk kelompok amikasin  dan  gentamisin,  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  kesesuaian  dosis  antibiotik tidak  memperikan  pengaruh  terhadap clinical outcome pasien. Nilai odds ratio yang didapatkan sebesar 0,909,  nilai odds ratio ini menunjukkan penggunaan antibiotik dengan dosis yang sesuai memiliki  kecendrungan  untuk  memberikan clinical outcome membaik sebesar 0,9 kali lebih besar  dibandingkan  dengan  penggunaan antibiotitk dengan dosis tidak sesuai. Pada  penggunaan  antibiotik  amikasin dan  gentamisin  dengan  dosis  sesuai  terdapat ≥50 % outcome klinik belum membaik. Besarnya
jumlah  pasien  dengan  hasil clinical  outcome belum  membaik  tersebut  dapat  dihubungkan dengan  karakteristik  pasien  yang  dirawat  di ruang  PICU  yaitu  pasien  mempunyai  tingkat komorbiditas  yang  tinggi  dengan rata-rata  9 macam  penyakit  penyerta  baik  infeksi  maupun non  infeksi,  selain  itu  berdasarkan  klasifikasi dengan indeks PCI menunjukkan pasien dengan tingkat morbiditas tinggi sebesar 74 %,  sehingga outcome klinik  yang  dihasilkan  bisa  saja merupakan outcome kinik  yang  dipengaruhi komorbiditas. Penggunaan  antibiotik  belum menunjukkan perbaikan klinis bisa dikarenakan adanya resistensi antibiotik yang digunakan. Hal ini  sesuai  dengan  hasil analisis  mikroba  MDRO pada penelitian ini dimana didapatkan hasil 56% dari  sampel  yang  diujikan  merupakan  isolat MDRO.
Dosis  amikasin  atau  gentamisin  tidak selalu  mencerminkan  kadar  obat  yang sebenarnya  ada  di  dalam  darah.  Pada  kasus- kasus  dimana  pasien  mengalami  gangguan fungsi  organ  dan  komplikasi  penyakit  maka dosis  dan  kadar  obat  dalam  darah  dapat bervariasi.  Dalam  hal  inilah  diperlukan  TDM atau pengukuran konsentrasi obat dalam darah agar  pemberian  obat  kisaran  terapi  sempit
Tabel IV. Hasil analisis Fisher skor pasien PICU sub kelompok amikasin dan gentamisin terhadap clinical outcome Clinical outcome p OR 95% C.I. Membaik Belum Membaik Upper Lower Amikasin PCI 1-5 (low) 2 3 0,631 1,73 0,22 13,67 PCI ≥ 6 (high) 5 13 Gentamisin  PCI 1-5 (low) 3 6 0,886 1,125 0,23 5,667 PCI ≥ 6 (high) 8 18
Keterangan:  *Uji Fisher :  tidak  signifikan  secara  statistik  (p>0.05);  C.I.: Confidence  Interval ; OR : Odds Ratio
Tabel V. Hasil analisis Fisher exact kesesuaian dosis amikasin dan gentamisin terhadap clinical outcome Clinical outcome P OR 95% C.I. Membaik Belum Membaik Upper Lower Amikasin Sesuai 5 (22,7%) 11 (50%) 1,00* 0,909 0,123 6,715 Tidak sesuai 2 (9,1%) 4 (18,2%) Gentamisin   Sesuai 10 (28%) 20 (57%) 0,292* 0,667 0,518 0,859 Tidak sesuai 0 (0%) 5 (14,3%)
Keterangan: *Uji Fisher exact : tidak signifikan secara statistik (P>0,05); C.I.: Confidence Interval ; OR : Odds Ratio

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
seperti  gentamisin  dapat  diberikan  dengan tepat (Aliska dkk., 2017)
Pada  pemberian  antibiotik  golongan aminoglikosida  di  PICU  kebanyakan  diberikan dengan loading  dose dan  dilanjutkan  dengan maintenance  dose .  Konsentrasi  maksimum (C max )  gentamisin  pada  pemberian once  daily dengan dosis 5 – 7 mg/kg/24 jam adalah 15-30 mcg/mL,  sedangkan  konsentrasi  palung  di bawah  kadar  1  μg/mL (Burton  and  Schentag, 2006).  Pada  penelitian  ini  rata-rata  C max pada pemberian  gentamisin loading  dose dengan dosis  (7-  8  mg/kgBB)  adalah  27  mcg/mL  dan kadar  palung  0,288  mcg/mL,  maka  kadar tersebut  sesuai  dengan  target  kadar  kisaran terapi untuk pemberian once daily dosing. Selain itu C min pada pemberian amikasin dengan dosis > 15 mg/kg/24 jam pada pemberian once daily dosing akan diperoleh konsentrasi minimum < 1 mcg/mL,  dan  pada  penelitian  ini  pasien  yang menerima  dosis  >  15  mg/kg/24  jam menunjukkan  konsentrasi  minimum  pada rentang 0,18 – 1,28 mcg/mL. Pada  penelitian  ini  parameter  PK  -  PD yang  digunakan  adalah  C max /MIC,  untuk mencapai  target  nilai  rasio  maka  diperlukan tercapainya C max target. Dilakukan pengukuran C max amikasin  dan  gentamisin,  hasilnya  dapat dilihat pada tabel VI.
Pada  penggunaan  amikasin,  konsentrasi maksimum (C max ) tertinggi adalah 82 mcg/mL, dengan  rentang  (21,6 – 82  mcg/mL),  proporsi pasien  dengan  C max >  64  mcg/mL  adalah  yang paling  besar  yaitu  sebanyak  16  (70  %).  Hasil yang  didapatkan  dari  penelitian  sama  dengan hasil  penelitian  Taccone  dkk.,  (2010),  dimana 70%  pasien  mencapai  C max diatas  64  mcg/mL. Dari tabel VI diketahui terdapat 7 (30%) pasien yang tidak mencapai target C max > 64 mcg/mL, ketujuh pasien tersebut menerima dosis standar (15-18  mg/kgBB),  sedangkan  pasien  dengan loading  dose (>  20  -  25  mg/kgBB)  seluruhnya mencapai  target  C max .  Sesuai  dengan  hasil penelitian  yang  dilakukan  oleh  Taccone  dkk., (2010)  pasien  yang  diberikan  dosis  amikasin sebesar > 25 mg/kgBB semua dapat  mencapai target  C max .  Dari  hasil  ini  dapat  disimpulkan bahwa  penggunaan loading  dose dapat membantu untuk mencapai C max target sehingga efek  yang  optimal  dapat  tercapai.  Penelitian Duszynska  dkk.,  (2013)  mengemukaan  bahwa pada pasien dengan kondisi sepsis di intensive care yang  mengalami  peningkatan  vomume distribusi membutuhkan loading dose lebih dari 25  mg/kgBB  untuk  mencapai  kadar  yang optimal.
Konsentrasi  maksimum  (C max )  tertinggi gentamisin  adalah  39  mcg/mL  (3,58 – 39
Tabel VI. Kesesuaian dengan Target C max Pada Pasien Critically Ill
Kesesuaian dengan target  C max pasien critically ill n (%) Amikasin (n=23) Sesuai ( Cmax ≥ 64 mcg/mL  ) 16 (70) Tidak sesuai (Cmax < 64 mcg/mL) 7 (30) Gentamisin (n=35) Sesuai ( Cmax ≥ 16 mcg/mL ) 24 (69) Tidak sesuai ( Cmax < 16 mcg/mL) 11 (31)
Tabel VII. Rasio C max /MIC amikasin dan gentamisin
Kesesuaian dengan target rasio C max /MIC n (%)
Amikasin (n=23) Sesuai ( rasio C max /MIC  ≥ 8 )
17 (74) Tidak sesuai (rasio C max /MIC < 8) 6 (26) Gentamisin (n=35) Sesuai (rasio C max /MIC ≥ 8-10) 16 (46) Tidak sesuai (rasio C max /MIC <8 atau > 10) 19 (54)
Novrilia Atika Nabila, et al
mcg/mL), dengan proporsi pasien dengan C max ≥ 16  mcg/mL  adalah  yang  paling  besar  yaitu sebanyak 24 (69 %) pasien. Terdapat 11 (31%) pasien  yang  tidak  mencapai  target  C max ≥16 mcg/mL,  seluruh  pasien  tersebut  menerima dosis  standar  (2  -  6  mg/kgBB),  sedangkan pasien  dengan loading  dose (7 – 8  mg/kgBB) seluruhnya mencapai target C max . Hasil ini sesuai dengan  hasil  penelitian  oleh  (Cobussen  dkk., 2019) yaitu pada regimen dosis 7 mg/kg 96,5% pasien  mencapai  target  C max ≥16  mg/L .  Dari hasil ini dapat disimpulkan bahwa penggunaan loading  dose dapat  mempercepat  terapainya C max target sehingga efek dari obat tersebut akan optimal.
Dari 23 pasien yang menerima amikasin, sebanyak 17 (74%) pasien memiliki hasil rasio C max /MIC lebih dari 8 atau mencapai konsentrasi amikasin  yang  optimum.  Hasil  tersebut  tidak jauh  dari  hasil  yang  diperoleh  oleh  Duszynska dkk., (2013), yang melaporkan sebanyak  63% pasien dengan sepsis mencapai rasio C max /MIC > 8.  Pada  penelitian  ini  didapatkan  hasil  yang sesuai yaitu pada setiap pasien yang menerima amikasin  dan  didapatkan  rasio  C max /MIC  <8 memiliki  C max <  64  mg/mL,  dan  pada  pasien dengan C max > 64 mcg/mL semua memiliki rasio C max /MIC >8.
Untuk mencapai efek yang optimal pada penggunaan  gentamisin  untuk  pasien  sepsis maka  diperlukan  target  rasio  C max /MIC  ≥  8 -10 (Cobussen  dkk.,  2019).  Dari  35  pasien  yang menerima  gentamisin,  terdapat  16  (46%) pasien yang memiliki rasio C max/ MIC sesuai (≥ 8 - 10),  sedangkan  19  (54%)  pasien  belum mencapai target rasio C max /MIC. Diperoleh hasil yang  tidak  mencapai  target  >  50%  ini  dapat
disebabkan  tidak  hanya  karena  rasio  yang diperoleh rendah, namun juga rasio > 10 masuk kedalam kriteria rasio tidak sesuai.
Karakteristik  farmakokinetik  antibiotik pada  pasien  yang  dirawat  di  PICU  berbeda signifikan dibandingkan dengan pasien dengan orang  sehat  atau  pasien  dengan mild disease / non  critically  ill (Fukuoka  and  Aibiki, 2008) . Pada pasien critically ill , sangat penting dalam  memperhatikan  faktor-faktor  yang mempengaruhi perubahan patofisiologis dalam parameter farmakokinetik dan farmakodinamik dari  antibiotik  yang  diberikan  (Pichala  dkk., 2013).  Oleh  karena rasio C max /MIC merupakan parameter  yang  menggambarkan  keoptimalan terapi,  maka  dilakukan  analisis  hubungan antara  kesesuaian  rasio  C max /MIC  dengan clinical outcome pasien.
Dari  tabel  VIII  dapat  diketahui  hasil analisis  dengan  uji  Fisher  maupun Chi-square menunjukkan  bahwa  pada  kelompok  amikasin maupun  gentamisin  didapatkan  hasil  p>0,05, berarti  kesesuaian  rasio  C max /MIC  tidak berpengaruh secara signifikan terhadap clinical outcome .  Selain  itu  pada  pasien  yang menggunakan  amikasin  didapatkan  hasil odds ratio lebih  besar  dibandingkan  dengan  pasien yang menggunakan gentamisin. Nilai odds ratio yang  didapatkan  adalah  2,7,  yang  berarti kelompok  dengan  rasio  C max /MIC  ≥  8  pada pasien  yang  menggunakan  amikasin memiliki kecendrungan  untuk  memberikan clinical outcome membaik  sebesar  2,7  kali  lebih  besar dibandingkan pasien dengan C max /MIC < 8. Terdapat  11  dari  17  pasien  yang menggunakan amikasin dengan hasil mencapai target rasio C max /MIC yang belum menunjukkan
Tabel VIII. Hasil analisis Fisher kesesuaian rasio Cmax/MIC terhadap Clinical outcome Clinical outcome P OR 95% C.I. Membaik Belum Membaik Upper  Lower Amikasin Mencapai target (rasio C max /MIC ≥8) 6 (26,1%)  11 (47,8%) 0,621* 2,727  0,256 29,06 Tidak mencapai 1 (4,3 %)  5 (21,7%) Gentamisin Mencapai target (rasio C max /MIC ≥ 8 – 10) 5 (14,3%)  11 (31,4 %) 0,98** 0,985  0,235 4,127 Tidak mencapai 6 (17,1%)  13 (37,1%) Keterangan:  *Uji Fisher  exact :  tidak  signifikan  secara  statistik  (P>0,05);  **Uji Chi-square :  tidak signifikan secara statistik (P>0,05); C.I.: Confidence Interval ; OR: Odds Ratio

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
adanya perbaikan clinical outcome infeksi, yaitu pada pasien P4, P7, P8, P14, P17, P25, P30, P34, P46,  P47,  dan  P49.  Apabila  pasien  mencapai target  rasio  C max /MIC  ≥  8  maka  hal  tersebut menggambarkan  keoptimalan  terapi,  namun apabila  pasien  belum  mengalami  perbaikan secara klinis, hal tersebut dikarenakan beberapa faktor.  Pada  kelompok  yang  tidak  mencapai target  C max /MIC  namun  diketahui  memiliki perbaikan clinical  outcome dimungkinkan karena beberapa hal, yaitu adanya coverage dari kombinasi antibiotik lain yang digunakan, selain itu  dapat  dikarenakan  MIC  dari  bakteri  yang besar  sehingga  rasio  C max terhadap  MIC  yang
didapatkan  tidak  mencapai  target  meskipun C max sudah mencapai target. Pasien  P4,  P7,  P25  merupakan  pasien dengan tingkat komorbiditas yang tinggi karena memiliki  skor Pediatric  Comorbidity  Index >  6, semakin  tinggi  skor  PCI  maka  akan  semakin tinggi mortalitas pasien. Ketiga pasien tersebut pada  perhitungan  estimasi  kadar  dan  rasio Cmax/MIC  mencapai  target  namun  belum menunjukkan  adanya  perbaikan  klinis,  yang dapat  dipengaruhi  adanya  komorbid  yang dimiliki  pasien.  Komorbiditas  berhubungan dengan clinical   outcome pasien    (Kaur   dkk., 2014).  Mortalitas  dua  kali  lebih  tinggi  pada
Tabel VII. Karakteristik pasien pasien PICU dengan tanda – tanda nefrotoksisitas Kode Underlying Diagnosis Durasi C max (mcg/ mL) C min (mcg/ mL) ↑ Kadar SCr (mg/dL) ↓ eGFR (mL/min /1.73 m 2 ) Pemakaian obat nefrotoksik Outcome P8  Sepsis berat ISK kompleks Post Op Dosis Amikasin (LD 25 mg/kg/24 jam) 1 hari 83,66 0,327 + 1,86 + 0,91 -8,23 -2,06 Sefotaksim Belum membaik Amikasin (18 mg/ kg/24 jam) 6 hari 62,74 0,245 P27  Syok sepsis ALL Demam neutropeni Dosis Gentamisin (5 mg/kg/24 jam) 7 hari 4,516 0,711 + 1,08 17,07 Seftriakson Cyclophosp hamide Belum membaik P44  Sepsis Pneumonia berat Ensefalitis Dosis Gentamisin (7.5 mg/kg/24 jam)
1 hari 26,77 0,105 + 2,63 -93,5 Sefotaksim Rifampicin Belum membaik Gentamisin (5 mg/kg/24 jam) 4 hari 16,73 0,065
Novrilia Atika Nabila, et al
pasien  anak  dengan  penyakit  penyerta/ komorbid  (13,9%)  jika  dibandingkan  dengan mereka yang tidak memiliki penyakit penyerta (6,4%) (El Halal dkk., 2012).
Terdapat  4  pasien  yang  dirawat  dengan diagnosa  paska  operasi,  yaitu  pasien  P4 (KASAI), P8 ( post colostomy post anoplasty ), P17 (KASAI  dan  re-laparotomi),  P25  (atresia esofagus post trasposisi kolon). Pasien P8, P17 dan  P25  juga  mengalami  sepsis  dan  syok sepsis  paska  operasi,  kondisi  sepsis  dapat mempengaruhi  Vd  pasien,  selain  itu  pasien bedah mengalami peningkatan volume distribusi menjadi lebih dari 0,25 L/kg. Adanya peningkatan  Vd  mempengaruhi  konsentrasi maksimum  amikasin,  sehingga  sulit  mencapai efek yang optimum.
Kondisi  sepsis  dapat  mempengaruhi farmakokinetik  amikasin  yang  juga  dapat berefek  pada  farmakodinamiknya  (Aliska  dkk., 2017).    Dari  11  pasien  diatas,  10  pasien diantaranya mengalami sepsis dan syok septik. Pasien dengan keadaan critical ill (sepsis/syok sepsis) terjadi hipermetabolik sehingga meningkatkan konsumsi oksigen, curah jantung dan  aliran  darah  pada  ginjal,  adanya peningkatan  aliran  darah  ke  ginjal  akan meningkatkan  klirens  amikasin.  Pada  pasien sepsis  lebih  cederung  terjadi  peningkatan  Vd, peningkatan  Vd  dapat  mempersulit  obat mencapai konsentrasi maksimum dalam tubuh, hal ini dapat mempengaruhi efektifitas amikasin dan clinical outcome pasien  (Taccone  dkk., 2010). Infeksi yang didapatkan di ICU biasanya merupakan  infeksi  akibat  bakteri  patogen dengan sifat lebih  resisten  (Van Eldere, 2003). Terdapat  5  pasien  dengan  patogen  resisten yaitu  pada  pasien  P4  ( Staphylococcus epidermidis MRSE), P7, P30 dan P49 ( Klebsiella pneumoniae ESBL  positif),  P8  dan  P17
( Eschericia  coli ESBL  positif),  dimana    P4,  P7, P17,  dan  P30    merupakan  pasien  yang  diduga mengalami  MDRO.    Meskipun  pasien  tersebut memiliki kadar amikasin sesuai kisaran terapi, kondisi tersebut dapat menjadi faktor penyulit adanya  perbaikan  klinis,  karena  adanya kemungkinan  terapi  antibiotik  yang  diberikan resisten terhadap organisme penyebab infeksi.
Pasien  P49  mengalami prolonged  fever sepsis  disertai  ARDS  berat.  Pasien  dengan durasi  demam  yang  lama  dapat  terjadi peningkatan eliminasi amikasin yang disebabkan  oleh  perubahan  fisiologi  tersebut,
hal  tersebut  dapat  menjadi  faktor  penyebab amikasin  tidak  efektif  dalam  mengeradikasi bakteri  (Djuwarno,  2014).  Kondisi  sepsis mempengaruhi  peningkatan  Vd  dari  pasien tersebut  sehingga  akan  lebih  sulit  untuk mencapai kadar terapi optimum. Pasien ini juga mengalami  perburukan  pneumonia  yang dengan  bertambahnya  periode  desaturasi, kondisi  sepsis  memburuk  ditandai  dengan adanya gastro-intestinal  bleeding. Hasil  kultur dengan  sampel  ET  menunjukkan  organisme Klebsiella  pneumoniae ESBL  positif.  Kondisi meningoensefalitis  pasien  juga  memburuk ditandai  dengan  pasien  mengalami  status epileptikus.  Komplikasi  dan  perburukan penyakit  tersebut  dapat  menjadi  penyebab pasien  belum  mengalami  perbaikan  klinis, meskipun  estimasi  kadar  menunjukkan  C max ≥ 64  mcg/mL  (75  mcg/mL)  dan  rasio  C max/ MIC yang  sesuai  target,  yaitu  ≥  8.  Pasien  ini menerima loading  dose 25  amikasin  dengan mg/kg/hari, dosis tersebut sudah sesuai karena menurut  (Taccone et  al .,  2010a) loading  dose amikasin  ≥  25  mg/kg  diperlukan  untuk mengoptimalkan konsentrasi maksimum (C max ) dan  meningkatkan  kemampuan  bakterisidal amikasin  pada  pasien critically  ill karena adanya  peningkatan  Vd.  Pada  pasien  ini amikasin  dikombinasikan  dengan  meropenem dosis 200 mg/8 jam dan diberikan selama 3 hari, kemudian  karena  kondisi  pasien  memburuk antibiotik  diganti  menjadi  ciprofloxacin  dan azitromisin,  namun  antibiotik  tersebut  juga belum  dapat mengatasi infeksi dan komplikasi yang  dialami  pasien  sehingga  akhirnya  pasien meninggal akibat ARDS.
Pada  penggunaan  gentamisin  terdapat 11  dari  16  pasien  yang  menggunakan gentamisin dengan hasil mencapai target rasio C max /MIC  namun  belum  menunjukkan  adanya perbaikan clinical  outcome infeksi,  yaitu  pada pasien  P9,  P11,  P24,  P27,  P37,  P40,  P42,  P43, P44,  P51,  dan  P53.  Belum  adanya  perbaikan klinis dapat disebabkan karena beberapa faktor yakni  faktor  penyakit,  adanya  perburukan panyakit, dan jenis patogen yang resisten. Pada ke-11 pasien tersebut tidak ada pasien dengan hasil  kultur  mikroorganisme  dengan  indikasi resisten, lima pasien diantaranya menunjukkan hasil  kultur  negative  atau  tidak  adanya pertumbuhan kuman.
Skor  PCI  berbanding  lurus  dengan komorbiditas, yang artinya semakin tinggi nilai PCI maka akan semakin tinggi pula morbiditas

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
dan mortalitas pasien. Dari sebelas pasien yang disebutkan  diatas,  terdapat  7  pasien  yang  di klasifikasikan  dalam  skor  PCI  tinggi,  yaitu pasien P9, P27, P40, P42, P51, dan P53. Ketujuh pasien  tersebut  pada  perhitungan  estimasi kadar  dan  rasio  C max /MIC  mencapai  target namun  belum  menunjukkan  adanya  perbaikan klinis, yang dapat dipengaruhi adanya komorbid yang  dimiliki  pasien  yang  ditunjukkan  dengan skor
PCI yang tinggi. Komorbiditas berhubungan  dengan clinical  outcome pasien, dimana  komorbiditas  pasien  yang  tinggi  dapat menyebabkan  tidak  terjadinya  perbaikan clinical outcome (Kaur dkk., 2014).
Terdapat  4  pasien  dari  11  pasien  diatas yang  merupakan  pasien  dengan  pneumonia disertai congenital  heart  disease (CHD)  berupa atrial  septal  defect, ventricular  septal  defect, patent ductus arteriosus , yaitu pasien P11, P40, P42,  dan  P53.  Pasien  dengan  CHD  memiliki kecendrungan  mengalami  pneumonia  karena adanya  gangguan  anatomi  dan  fisiologi  akibat CHD, selain itu pada anak dengan CHD biasanya akan  terjadi recurrent  pneumonia .  Pada  pasien P11 tidak ada perubahan kondisi klinis pasien, dan  tidak  terdapat  perburukan  kondisi  pasien setelah  72  jam  menggunakan  gentamisin, sedangkan  pada  pasien  P42  dan  P53  terdapat perburukan  kondisi  yang  ditandai  dengan frekuensi  desaturasi  oksigen  yang  meningkat, tidak  ada  perbaikan  dari  foto thorax serta pemeriksaan  fisik  paru,  kondisi  klinis  pasien memburuk  seperti  batuk,  demam,  sesak  yang memberat, serta tanda – tanda vital tidak stabil. Pada pasien P53 pneumonia memburuk hingga sepsis  dan  syok  sepsis  diikuti  dengan komplikasinya berupa AKI dan gastro-intestinal bleeding. Pada  pasien  P40  perburukan perburukan  kondisi  pneumonia  ditandai dengan  asidosis  respiratorik.  Keempat  pasien ini  mendapatkan  terapi  kombinasi  gentamisin (5-8  mg/kg/hari)  dan  ampisilin  (50  mg/kg/6 jam)  yang  merupakan  regimen  standar pneumonia bagi pasien pediatrik yang dirawat di  PICU.  Pada  pasien  P11,  setelah  3  hari penggunaan  regimen  tersebut  tidak  diperoleh adanya  perubahan  klinis  yang  signifikan  dan regimen diganti menjadi seftriakson. Dari hasil estimasi kadar diketahui bahwa keempat pasien tersebut mencapai konsentrasi maksimum yang adekuat bagi pasien dengan kondisi critically ill yaitu  ≥  16  mcg/mL,  serta  mencapai  target C max /MIC  ≥8 -10,  meskipun  telah  mencapai target,  namun  belum  ada  perbaikan  secara
klinis,  hal ini  dapat  disebabkan karena adanya komorbid berupa CHD dan kondisi klinis pasien masing-masing  yang  mengalami  berburukan dan komplikasi.
Terdapat  7  dari  11  pasien  diatas  yang mengalami sepsis dan syok sepsis dan AKI yang kemudian menjadi penyebab kematian beberapa  pasien.  Adanya  perburukan  menjadi syok  sepsis  dan  AKI  ditandai  dengan peningkatan procalcitonin > 100 ng/mL. Dengan dosis 5-8 mg/kg/hari pasien tersebut mencapai konsentrasi  maksimum  yang  adekuat  bagi pasien  dengan  kondisi critically  ill yaitu  ≥  16 mcg/mL, serta mencapai target C max /MIC ≥8 -10. Sifat  hidrofilik  dari  aminoglikosida  dapat menyebabkan  perubahan  volume  distribusi dalam  kondisi  tertentu,  seperti  sepsis,  yang dapat menurunkan konsentrasi puncak dan efek obat (Roberts and Lipman, 2006).  Pada pasien dengan  sepsis  atau  syok  sepsis  terjadi peningkatan cardiac  index dan  pergeseran cairan  interstisial  sehingga  menghasilkan volume  distribusi  (Vd)  yang  lebih  besar  dan dapat  mengurangi  kadar  antibiotik  dalam plasma  (Van  Eldere,  2003).  Apabila  terjadi peningkatan Vd, maka akan membutuhkan dosis yang lebih besar untuk mencapai kadar optimal. Meskipun pada perhitungan estimasi menujukkan  bahwa  sesuai  kisaran  terapi, namun  Vd  yang  digunakan  pada  perhitungan tersebut bukanlah Vd sebenarnya, maka adanya clinical outcome yang tidak sesuai dengan hasil estimasi  kadar  yang  sesuai  utamanya dikarenakan faktor tersebut.
Efek samping yang paling sering dijumpai dan relatif mudah dideteksi pada amikasin dan gentamisin  adalah  nefrotoksisitas.  Pada penelitian  ini  terdapat  3  (6%)  pasien  yang dikategorikan  mengalami  penurunan  fungsi ginjal  yang  menandakan  adanya  kejadian nefrotoksisitas,  dimana  ketiga  pasien  ini mengalami adanya peningkatan SCr > 0,5 m/dL, dan penurunan eGFR ≥ 25% dari nilai baseline . Penurunan  fungsi  ginjal  ini  dapat  disebabkan karena  penggunaan  amikasin  atau  gentamisin, atau  karena  faktor  lain  seperti  penggunaan bersamaan  dengan  obat  yang  bersifat nefrotoksik,  atau  adanya  perburukan  kondisi pasien.
Pasien  dengan  kode  P8  mengalami penurunan  fungsi  renal  yang  terdeteksi  pada hari ke-3 pasien mendapatkan amikasin. Terjadi peningkatan SCr sebesar 1,86 mg/dL pada hari ke  3  dari  nilai  baseline  menjadi  3,41  mg/dL
Novrilia Atika Nabila, et al
(GFR  9,77).  Selanjutnya  masih  terjadi peningkatan  SCr  pada  hari  ke  4  sebesar  0,91 mg/dl menjadi 4,32 mg/dL (GFR = 7,71), pada hari  ke-5  pasien  mulai  mengalami  penurunan SCr (peningkatan GFR). Pasien ini mendapatkan 2 regimen dosis amikasin, yaitu loading dose (25 mg/kg/24  jam)  yang  digunakan  pada  24  jam pertama dan dosis maintenance (18 mg/kg/24 jam) selama 6 hari. Dengan dosis yang diberikan pasien memiliki nilai estimasi kadar obat C max > 60  mcg/mL,  dan  C min <  5  mcg/mL,  yang  mana C min > 5 mcg/mL merupakan ambang potensial toksisitas  amikasin  (Taccone  dkk.,  2010). Adanya nefrotoksisitas dapat disebabkan kadar maksimum pada pasien ini yang melebihi kadar > 60 mcg/mL. Selanjutnya pasien menggunakan obat  yang  memicu  nefrotoksisitas  yaitu sefotaksim  (50  mg/kg/6  jam),  dimana  tanda – tanda  penurunan  fungsi  ginjal  terdeteksi  pada penggunaan  sefotaksim  hari  ke-5,  terakhir adalah  kondisi  pasien  yang  mengalami  ISK kompleks  lalu  menjadi  sepsis,  dan  mengalami syok  sepsis  disertai  AKI  fase  failure  yang menyebabkan kematian.
Pasien selanjutnya adalah P27, pasien ini mengalami  peningkatan  SCr  sebesar  1,08 mg/dL  dan  penurunan  GFR  ≥  25  %  sebanyak
17,07 mL/min/1,73m 2 menjadi 25,13 mL/min/1,73  m 2 pada hari kedua penggunaan gentamisin. Dilakukan empat kali pemeriksaan SCr  dan  hasilnya  menunjukkan  kadar  yang fluktuatif,  namun  peningkatan  SCr  pada pemeriksaan lain tersebut tidak signifikan (> 0,5 mg/dL).  Pasien  ini  merupakan  pasien  dengan ALL  dan  mengalami  demam  neutropenia,  oleh karena  itu  P28  mendapatkan  terapi  dengan gentamisin (5 mg/kg/24 jam) yang merupakan standar terapi demam neutropenia di RSUP Dr. Sardjito.  Dengan  dosis  yang  diberikan didapatkan  hasil  perhitungan  estimasi  kadar maksimum 4,516 mcg/mL yang sedikit dibawah rentang normal yaitu 5-10 mcg/mL, dan kadar minimum 0,711 yang merupakan kadar normal karena masih berada dibawah ambang potensi toksisitas yaitu > 2 mcg/mL. Adanya penurunan fungsi  ginjal  dapat  disebabkan  karena,  pasien menggunakan  2  macam  obat  yang  tergolong drug-induced  nephrotoxicity ,  yaitu  seftriakson (1000  mg/12  jam)  yang  digunakan  kombinasi dengan  gentamisin  dan  tanda  nefrotoksisitas terdapat pada hari ke-3 penggunaan seftriakson serta  penggunaan cyclophosphamide sebelum terapi  dengan  gentamisin,  selain  itu  kondisi klinis  pasien  berupa  demam  neutropeni
persisten,  sepsis  dan  perburukan  penyakit menjadi  syok  sepsis  disertai  AKI  dapat memengaruhi kadar SCr pasien.
Pasien terakhir adalah pasien P44, pasien ini  mengalami  peningkatan  kadar  SCr  yang signifikan,  yakni  sebesar  2,63  mg/dL  dari baseline menjadi 3,2 mg/dL dan penurunan GFR ≥ 25 % sebanyak 93,5 ml/min/1.73m 2 menjadi
20  mL/min/1,73m 2
,  adanya  peningkatan  SCr terjadi pada hari kelima penggunaan gentamisin. Pada  pasien ini dilakukan tiga kali pengukuran, dan pengukuran terakhir didapatkan  peningkatan  kadar  SCr  yang signifikan.  Pasien ini mendapatkan loading dose dengan dosis 7,5 mg/kg/24 jam, diikuti dengan dosis maintenance (5  mg/kg/24  jam).  Pada dosis  tersebut  baik loading  dose maupun maintenance dose didapatkan  hasil  estimasi kadar  C max lebih  dari  kisaran  terapi  atau  >  10 mcg/mL, namun hasil estimasi C min menunjukkan  bahwa  masih  dibawah  ambang batas toksisitas (< 2 mcg/mL). Faktor lain yang menyebabkan  penurunan  fungsi  ginjal  yaitu, pasien  menggunakan  2  macam  obat  yang tergolong drug-induced  nephrotoxicity ,  yaitu sefotaksim  dan  rifampicin.  Tanda  penggunaan nefrotoksisitas  pada  penggunaan  sefotaksim diketahui  pada  penggunaan  hari  ke-5, sedangkan  pada  rifampicin  pada  hari  ke-3. Selain  itu  kondisi  klinis  berupa  syok  sepsis disertai komplikasi
AKI juga
dapat memengaruhi penurunan fungsi ginjal.
Ketiga kasus di atas menunjukkan adanya kemungkinan  efek  samping  dari  penggunaan gentamisin  atau  amikasin  atau  ada  pengaruh obat lain atau interaksi obat yang mengakibatkan  efek  samping.  Estimasi  kadar minimum  (C min )  pada  ketiga  pasien  tersebut sesuai,  tidak  ada  yang  melebihi  kadar  ambang batas  potensi  nefrotoksik,  meskipun  memiliki C max diatas  kisaran  terapi  pada  pasien  P8  dan P44. Kondisi pasien seperti sepsis, perburukan penyakit  menjadi  syok  sepsis  dan  AKI  dapat menyebabkan  penurunan  fungsi  ginjal  dengan parameter  yang  sama  dengan  kejadian nefrotoksisitas.
Jumlah  sampel  yang  rendah  dan  belum dapat menggambarkan kondisi populasi secara keseluruhan merupakan keterbatasan penelitian  yang  dapat  menjadi  faktor  belum sesuainya hasil dari penelitian ini dibandingkan dengan teori. Jumlah sampel yang relatif sedikit dapat  menjadi  faktor  nilai  p  yang  diperoleh tidak signifikan dan sulitnya mencari hubungan

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
antara  kesesuaian  dosis  amikasin  dan gentamisin  dan  kesesuaian  rasio  C max /MIC terhadap clinical  outcome .  Keterbatasan penelitian  lainnya  kadar  amikasin  dan gentamisin  yang  dihitung  merupakan  nilai estimasi  yang  mungkin  berbeda  dengan  nilai sebenarnya.  Nilai  Vd  yang  diambil  untuk perhitungan estimasi juga merupakan Vd yang bersumber  dari  pustaka,  sehingga  tidak  100% dapat menggambarkan kondisi pasien sebenarnya.
Secara statistik hasil penelitian ini belum dapat digunakan untuk populasi yang lebih luas karena  keterbatasan  jumlah  sampel,  sehingga harus  dilakukan  penelitian  dengan  jumlah sampel  yang  lebih  besar  agar  hasil  penelitian semakin  valid.  Namun  secara  umum  metode perhitungan
kadar dengan tinjauan farmakokinetika  ini  dapat  digunakan  untuk memudahkan  dalam  melakukan  pemantauan kadar  obat  khususnya  antibiotik  golongan aminoglikosida  dan  kaitannya  dengan  potensi nefrotoksisitas dan toksisitas lainnya, apabila di rumah sakit belum tersedia sumberdaya untuk melakukan TDM ( Therapeutic Drug Monitoring).

## KESIMPULAN
Estimasi kadar amikasin dan gentamisin dalam  darah  yang  mencapai  target  rasio C max /MIC  sebanyak  17  (74%)  pasien  pada penggunaan  amikasin,  dan  pada  penggunaan gentamisin  sebanyak  16  (46%)  pasien.  Hasil analisis  bivariat  tidak  menunjukan  signifikansi secara  secara  statistik  (p  >  0,05)  antara hubungan  rasio  C max/ MIC  terhadap clinical outcome maupun  kesesuaian  dosis  terhadap clinical outcome . Selain itu hasil analisis bivariat juga tidak didapatkan hubungan yang signifikan antara  variable  perancu  terhadap clinical outcome .  Tanda-tanda  nefrotoksisitas  terdapat pada 3 (6%) pasien.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada RSUP Dr.  Sardjito  Yogyakarta  sebagai  tempat penelitian ini.
DAFTAR PUSTAKA Ahmed,  S.,  Wilcox,  M.H.,  Kirby,  A.,  2020. Measuring  outcomes  in  complicated intra-abdominal  infections.  Curr.  Opin. Gastroenterol. 36, 1 – 4.
Aliska, G., Setiabudy, R., Karuniawati, A., Sedono, R., Dewi, T.U., Azwar, M.K., 2017. Optimal
Amikacin Levels for Patients with Sepsis in  Intensive  Care  Unit  of  Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia. Acta Med Indones 10. Alqarni,  A.,  Kantor,  E.,  Grall,  N.,  Tanaka,  S., Zappella,  N.,  Godement,  M.,  Ribeiro- Parenti, L., Tran-Dinh, A., Montravers, P., 2018.  Clinical  characteristics  and prognosis of bacteraemia during postoperative
intra-abdominal infections. Crit. Care 22.
Arshad, A., Rehman, S., Zaka, M., Tahir Mahmood, K.,  2011.  Rational  Use  of  Amikacin  in Children. J. Pharm. Sci. Res. 3. Bauer, L., 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics. McGraw-Hill Education. Best, E.J., Gazarian, M., Cohn, R., Wilkinson, M.,
Palasanthiran,  P.,  2011.  Once-daily gentamicin  in  infants  and  children:  a prospective  cohort  study  evaluating safety  and  the  role  of  therapeutic  drug monitoring  in  minimizing  toxicity. Pediatr. Infect. Dis. J. 30, 827 – 832. Burdet,  C.,  Pajot,  O.,  Couffignal,  C.,  Armand- Lefèvre,  L.,  Foucrier,  A.,  Laouénan,  C., Wolff,  M.,  Massias,  L.,  Mentré,  F.,  2015. Population  pharmacokinetics  of  single- dose  amikacin  in  critically  ill  patients with  suspected  ventilator-associated pneumonia.  Eur.  J.  Clin.  Pharmacol.  71, 75 – 83.
Brunton, L., Lazo, J., Parker, K., 2011. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,  Eleventh  Edition.  McGraw Hill Professional.
Burton,  M.E.,  Schentag,  J.,  2006.  Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics: Principles of Therapeutic Drug Monitoring,  fourth.  ed.  Lippincott Williams & Wilkins., Philadelphia, PA. Cobussen, M., Stassen, P.M., Posthouwer, D., van
Tiel, F.H., Savelkoul, P.H.M., Havenith, T., Haeseker,  M.B.,  2019.  Improving  peak concentrations of a single dose regime of gentamicin in patients with sepsis in the emergency department. PLoS ONE 14. Dahlan,  M.P.,  2016.  Besar  sampel  dalam penelitian  kedokteran  dan  kesehatan.
Epidemiologi Indonesia, Jakarta.
Djuwarno,
E.N., 2014. Hasil Evaluasi Penggunaan  Gentamisin  Untuk  Terapi Pneumonia  Pada  Pasien  Geriatri  Rawat
Inap  Di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat
Novrilia Atika Nabila, et al
Dr.  Sardjito  Yogyakarta.  Universitas Gadjah Mada. Duszynska,  W.,  Taccone,  F.S.,  Hurkacz,  M., Kowalska-Krochmal,  B.,  Wiela- Hojeńska, A.,  Kübler,  A.,  2013.  Therapeutic  drug monitoring of amikacin in septic patients. Crit. Care Lond. Engl. 17, R165. El  Halal,  M.G.  dos  S.,  Barbieri,  E.,  Filho,  R.M., Trotta,  E.  de  A.,  Carvalho,  P.R.A.,  2012. Admission  source  and  mortality  in  a pediatric  intensive  care  unit.  Indian  J. Crit. Care Med. Peer-Rev. Off. Publ. Indian Soc. Crit. Care Med. 16, 81 – 86. Engler, D., Schellack, N., Naude, A., Gous, A.G.S., 2013.  Use  of  amikacin  in  neonates  and related ototoxicity. Prof. Nurs. Today 17,
24 – 27.
Fukuoka,  N.,  Aibiki,  M.,  2008.  Recommended dose  of  arbekacin,  an  aminoglycoside against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, does not achieve desired serum concentration in critically ill  patients  with  lowered  creatinine clearance.  J.  Clin.  Pharm.  Ther.  33,  521 – 527. h
Johnson,  A.-W.B.R.,  Osinusi,  K.,  Aderele,  W.I.,
Gbadero,  D.A.,  Olaleye,  O.D.,  Adeyemi- Doro,  F.A.B.,  2008.  Etiologic  agents  and outcome  determinants  of  community- acquired pneumonia in urban children: a hospital-based study. J. Natl. Med. Assoc. 100, 370 – 385.
Kang,  J.S.,  Lee,  M.H.,  2009.  Overview  of therapeutic  drug  monitoring.  Korean  J. Intern. Med. 24, 1 – 10.
Katarnida, S.S., Karyanti, M.R., Oman, D.M., Katar,
Y.,  2016.  Pola  Sensitifitas  Bakteri  dan Penggunaan  Antibiotik.  Sari  Pediatri  15, 122 – 6.
Katzung, B., Masters, S., Trevor, A.,  2009. Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition. Mcgraw-hill.
Kaur,  G.,  Vinayak,  N.,  Mittal,  K.,  Kaushik,  J.S., Aamir,  M.,  2014.  Clinical  outcome  and predictors  of  mortality  in  children  with sepsis,  severe  sepsis,  and  septic  shock from  Rohtak,  Haryana:  A  prospective observational  study.  Indian  J.  Crit.  Care Med. Peer-Rev. Off. Publ. Indian Soc. Crit. Care Med. 18, 437 – 441.
Kiel,  Patrick  J,  Lo,  M.,  Stockwell,  D.,  Patel,  G.P.,
2008.  An  Evaluation  of  Amikacin Nephrotoxicity  in  the  Hematology/
Oncology  Population:  Am.  J.  Ther.  15, 131 – 136.
Kitano, Y., Wakatake, H., Saito, H., Tsutsumi, K.,
Yoshida,  H.,  Yoshida,  M.,  Takita,  M., Yoshida, T., Masui, Y., Taira, Y., Fujitani, S., 2020.  Clinical  outcomes  of  urinary tract  infection  caused  by  extended spectrum  beta-lactamase  producing Enterobacteriaceae: a retrospective observational  study  comparing  patients with and without systemic inflammatory response  syndrome.  Acute  Med.  Surg.  7, e472.
Kramer,  A.A.,  Zimmerman,  J.E.,  2011.  The relationship  between  hospital  and intensive  care  unit  length  of  stay.  Crit. Care Med. 39, 1015 – 1022.
Lexicomp, 2018. Drug Information Handbook: A Clinically  Relevant  Resource  for  All Healthcare Professionals. Wolters Kluwer. Lopez-Novoa,  J.M.,  Quiros,  Y.,  Vicente,  L., Morales, A.I., Lopez-Hernandez, F.J., 2011. New  insights  into  the  mechanism  of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view. Kidney Int. 79,
33 – 45.
Mahmoudi,  L.,  Mohammadpour,  A.H.,  Ahmadi, A., Niknam, R., Mojtahedzadeh, M., 2013. Influence of sepsis on higher daily dose of amikacin pharmacokinetics in critically ill patients.  Eur.  Rev.  Med.  Pharmacol.  Sci. 17, 285 – 291. Mareville, J., Gay, J., Cliquennois, E., Herbaux, C., Pasquier,  F.,  Allorge,  D.,  Blondiaux,  N., Berthon,  C.,  Alfandari,  S.,  2012.
Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides  in  acute  myeloid leukaemia  patients.  Scand.  J.  Infect.  Dis. 44, 398 – 401. Maulida,  M.,  Prof.  Dr.  M.  Kuswandi,  S.,  Ratna Yuliani,  M.B.S.,  2016.  Pola  Resistensi Bakteri  Terhadap  Antibiotik  Pada Penderita Sepsis Bayi Di Ruang Picu Dan Nicu  RSUP  Dr.  Soeradji  Tirtonegoro Klaten  Periode  Agustus  2013-Agustus 2015  (s1).  Universitas  Muhammadiyah Surakarta. http://eprints.ums.ac.id/43323/10/LA MPIRAN.pdf Nangalu, R., Pooni, P.A., Bhargav, S., Bains, H.S., 2016. Impact of malnutrition on pediatric risk  of  mortality  score  and   outcome  in

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
Pediatric  Intensive  Care  Unit.  Indian  J. Crit. Care Med. Peer-Rev. Off. Publ. Indian Soc. Crit. Care Med. 20, 385 – 390.
Picard,  W.,  Bazin,  F.,  Clouzeau,  B.,  Bui,  H.-N., Soulat, M., Guilhon, E., Vargas, F., Hilbert, G.,  Bouchet,  S.,  Gruson,  D.,  Moore,  N., Boyer, A., 2014. Propensity-Based Study of  Aminoglycoside  Nephrotoxicity  in Patients  with  Severe  Sepsis  or  Septic Shock.  Antimicrob.  Agents  Chemother. 58, 7468 – 7474.
Pollack,  M.M.,  Holubkov,  R.,  Reeder,  R.,  Dean, J.M., Meert, K.L., Berg, R.A., Newth, C.J.L., Berger,  J.T.,  Harrison,  R.E.,  Carcillo,  J., Dalton,  H.,  Wessel,  D.L.,  Jenkins,  T.L., Tamburro,  R.,  2018.  Pediatric  Intensive Care Unit (PICU) Length of Stay: Factors Associated  with  Bed  Utilization  and Development  of  a  Benchmarking  Model. Pediatr.  Crit.  Care  Med.  J.  Soc.  Crit.  Care Med.  World  Fed.  Pediatr.  Intensive  Crit. Care Soc. 19, 196 – 203. Roberts,  J.A.,  Lipman,  J.,  2006.  Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics  of  sepsis.  Clin. Pharmacokinet. 45, 755 – 773. Ryoo,  S.M.,  Kang,  G.H.,  Shin,  T.G.,  Hwang,  S.Y., Kim,  K.,  Jo,  Y.H.,   Park,   Y.S.,   Choi,  S.-H.,
Yoon, Y.H., Kwon, W.Y., Suh, G.J., Lim, T.H., Han, K.S., Choi, H.S., Chung, S.P., Kim, W.Y.,
2018.  Clinical  outcome  comparison  of patients with septic shock defined by the new  sepsis-3  criteria  and  by  previous criteria. J. Thorac. Dis. 10, 845 – 853. Taccone,  F.S.,  Laterre,  P.-F.,  Spapen,  H., Dugernier,  T.,  Delattre,  I.,  Layeux,  B.,  De Backer,  D.,  Wittebole,  X.,  Wallemacq,  P., Vincent, J.-L., Jacobs, F., 2010a. Revisiting the loading dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock. Crit. Care Lond. Engl. 14, R53.
Tai,  D.,  Dick,  P.,  To,  T.,  Wright,  J.G.,  2006. Development  of  pediatric  comorbidity prediction model. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 160, 293 – 299.
Thakur,  K.T.,  Motta,  M.,  Asemota,  A.O.,  Kirsch, H.L.,  Benavides,  D.R.,  Schneider,  E.B., McArthur, J.C., Geocadin, R.G., Venkatesan,  A.,  2013.  Predictors  of outcome in acute encephalitis. Neurology 81, 793 – 800. Van Eldere, J., 2003. Multicentre surveillance of Pseudomonas  aeruginosa  susceptibility patterns  in  nosocomial  infections.  J.
Antimicrob. Chemother. 51, 347 – 352. Winter, M.E., 2004a. Basic Clinical Pharmacokinetics,  fourth.  ed.  Lippincott Williams & Wilkins.