## Efek Neurologis Hipokalemia dan Hiperkalemia

## Jason Adiwardhana, Budi Riyanto Wreksoatmodjo
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Gangguan elektrolit dapat mengganggu keseimbangan fungsi tubuh manusia. Kalium merupakan ion tubuh yang dominan intrasel, kekurangan (hipokalemia) dan kelebihan (hiperkalemia) kalium dapat menimbulkan gejala, terutama kardiovaskular dan neuromuskular. Tata laksana terfokus pada perbaikan kalium serum disertai pemantauan elektrokardiografi secara rutin. Implikasi hipokalemia dan hiperkalemia tidak boleh dianggap ringan, terutama pada populasi lansia. Keterlibatan sistem saraf pusat masih belum diketahui pasti.
Kata Kunci: Hiperkalemia, hipokalemia, kalium.

## ABSTRACT
Electrolyte disorders may interfere with human body function. Potassium is the most dominant intracelullar ion; lack (hypokalemia) or excess (hyperkalemia) potassium might give rise to cardiovascular and neuromuscular symptoms. Management consists of potassium serum correction alongside frequent electrocardiography monitoring. Implications of hypokalemia and hyperkalemia should always be taken into consideration, especially in elderly populations. Central nervous system involvement is currently unknown. Jason Adiwardhana, Budi Riyanto Wreksoatmodjo. Neurologic Implications of Hyperkalemia and Hypokalemia
Keywords: Hyperkalemia, hypokalemia, potassium.

## LATAR BELAKANG
Elektrolit berperan penting dalam pengendalian fungsi tubuh, mulai dari keseimbangan cairan, asam basa, hingga kontraksi otot. Beragam elektrolit, seperti natrium, kalsium, kalium, hingga klorida, sering dijadikan tolak ukur pemantauan kondisi seseorang. Beragam elektrolit dalam jumlah yang tidak sesuai akan menampilkan berbagai gejala klinis. 1
Gangguan elektrolit ditemukan pada berbagai kondisi, seperti keganasan dan hipertensi. Timerga, et al , menemukan hampir 50% pasien sindrom metabolik memiliki setidaknya satu gangguan elektrolit. 1 Kondisi elektrolit kelompok lanjut usia (lansia) perlu diperhatikan, karena sangat rentan terdampak akibat penurunan fungsi organ yang mengatur proses metabolisme zat-zat di atas. 1-3
Sistem saraf sangat membutuhkan peran elektrolit, seperti natrium, kalium, dan klorida, yang merupakan penggerak utama proses kelistrikan sistem saraf pusat ataupun
tepi. Gangguan salah satu ion dapat mengganggu keseimbangan impuls saraf. 4 Ion kalium merupakan ion bermuatan positif atau disebut kation, banyak ditemukan di dalam sel. Kelainan sistem saraf pusat jarang ditemukan pada gangguan elektrolit kalium; gejala ketidakseimbangan kalium atau diskalemia yang paling sering adalah gejala neuromuskular. 6

## Regulasi Kalium di dalam Tubuh
Kalium merupakan salah satu ion yang memiliki peran besar dalam berbagai sistem organ tubuh. Kalium total dalam tubuh manusia diestimasikan 50 mEq setiap 1 kilogram (kg) berat badan; lebih dari 98% jumlah kalium tersebut terdistribusikan intraseluler, hanya 1%-2% yang ditemukan ekstraseluler, yaitu di sirkulasi darah. Kadar kalium plasma normal berkisar 3,5–5 mEq/kgBB. 7
Kadar kalium tubuh harus terjaga konstan agar tercipta homeostasis atau keseimbangan elektrolit di dalam tubuh, sehingga kelebihan kadar kalium harus dibuang; 90% proses
ekskresi kalium terjadi di ginjal, sisanya melalui sistem gastrointestinal. Proses ekskresi dan reabsorpsi kalium di nefron ginjal menjadi basis keseimbangan kalium dalam tubuh. Fungsi ekskresi dilakukan oleh nefron sisi distal, yaitu tubulus kontortus distal dengan bantuan duktus kolektivus. Sebanyak 60%- 70% kalium diserap kembali oleh tubulus proksimal, sebanyak 20%-25% oleh ascending loop of Henle (Gambar) .

## Sirkulasi Kalium dalam Otak
Sebagian besar studi menemukan bahwa diskalemia tidak memengaruhi sistem saraf pusat, termasuk otak dan medula spinalis; diduga karena sebagian besar (±80%) kalium dalam tubuh disimpan di dalam sel otot, sedangkan sisanya disimpan secara merata di hati, tulang, dan sel darah, sehingga manifestasi klinis diskalemia banyak berhubungan dengan disfungsi otot polos dan rangka. 6,9 Temuan tersebut juga mencetuskan hipotesis bahwa kalium digunakan oleh sistem saraf pusat hanya sebatas untuk proses potensial aksi yang cukup untuk menghantarkan stimulus
adijason37@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.
Alamat Korespondensi email:
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
saraf, sehingga ketidakseimbangan kalium di sistem saraf pusat tidak menyebabkan penurunan kesadaran ataupun gangguan kognitif. 8-10

## Kanal Na/K-ATPase
Kanal Na/K-ATPase atau lebih dikenal dengan istilah pompa natrium-kalium ditemukan di seluruh membran sel tubuh. Peran pompa natrium-kalium sangat penting, terutama pada sel yang mudah tereksitasi seperti sel saraf. Dasar kerja kanal ini adalah menarik 2 ion kalium (K+) ke dalam sel dan mengeluarkan 3 ion natrium (Na+) ke luar sel. Proses pertukaran ion ini akan menciptakan perbedaan gradien konsentrasi yang memicu propagasi kelistrikan pada sel saraf yang dikenal sebagai potensial aksi. Aktivitas kelistrikan ini dibutuhkan untuk menstimulasi kontraksi otot, baik otot rangka maupun otot jantung. Kerja pompa natrium- kalium ini juga menjadi dasar pemeliharaan keseimbangan ion natrium dan kalium dalam tubuh. 11
Proses homeostasis yang diinisiasi oleh ginjal bersifat kronis, artinya ginjal secara aktif mengambil peran untuk menyeimbangkan kadar kalium tubuh dengan proses yang berkesinambungan, namun membutuhkan waktu panjang. Jika tubuh mendapat muatan kalium dalam jumlah banyak dan cepat, dibutuhkan alternatif proses adaptasi cepat yang dikenal dengan proses redistribusi sel, dengan target utama sel otot.
Berbagai cara akan dilakukan oleh tubuh untuk mencapai tahap keseimbangan tersebut. Pertama melalui interaksi insulin eksogen dengan pompa natrium-kalium. Insulin dapat meningkatkan aktivitas pompa natrium- kalium sel otot melalui ikatannya dengan subunit alfa pompa tersebut, sehingga proses reuptake kalium intrasel dapat terjadi dengan cepat. Kedua, ikatan katekolamin ( adrenaline, epinephrine, norepinephrine ) dengan reseptor beta-2 adrenergik akan mengaktivasi sistem saraf simpatis. Sistem saraf simpatis akan meningkatkan kinerja pompa natrium-kalium, sehingga terjadi peningkatan influks kalium ke dalam sel. Ketiga, pompa natrium kalium bersifat sensitif terhadap perubahan pH, dan proses aktivasinya membutuhkan kerja sama keseimbangan asam-basa. Lingkungan asidosis cenderung menginhibisi ekskresi kalium, sedangkan lingkungan alkalosis
cenderung mendorong ekskresi kalium. 12-14

## HIPOKALEMIA

## Definisi
Hipokalemia merupakan sebuah kondisi kadar kalium dalam darah di bawah nilai normal, yaitu kurang dari 3,5 mg/dL. Hipokalemia dapat diklasifikasikan menjadi hipokalemia
ringan (3–3,4 mmol/L), sedang (2,5–3 mmol/L), dan berat (<2,5 mmol/L). Respons klinis pasien bervariasi, beberapa pasien hipokalemia dapat mengalami gejala klinis, beberapa ringan atau bahkan asimtomatik. Pembagian ini juga membantu menentukan jenis terapi. 4,15,16
Gambar 1. Proses ekskresi dan reabsorpsi kalium di nefron ginjal. 7,8
Tabel 1. Mekanisme hipokalemia. 6
Mechanism of Hypokalemia Intracellular Shift Increased Losses
 β 2 - sympathomimetics (albuterol, terbutaline, metaproterenol,ephedrine, pseudoephedrine, phenylpropanolamine)
 Xanthines (theophylline, caffeine)
 Verapamil intoxication
 Chloroquine intoxication
 Insulin overdose
 Hypercatecholaminergic states
 Hyperthyroidism
 Hypomagnesemia (potentially caused by cisplatin, aminoglycosides, amphotericin B)
 Familial hypokalemic periodic paralysis
 Diuretics (acetazolamide, thiazides, furosemide)
 Excess mineralocorticoid activity (primary hyperaldosteronism,pseudo- hyperaldosteronism, Cushing's syndrome, high-dose fludrocortisone treatment)
 Nonresorbable anions (diabetic ketoacidosis, vomiting, renal tubular acidosis, toluene, penicillin)
CDK-321/ vol. 50 no. 10 th. 2023
556
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## Epidemiologi
Hipokalemia dapat ditemukan pada ±20% pasien rawat inap, namun hanya sekitar 4%-5% yang bergejala klinis; 50% pasien trauma memiliki kadar kalium di bawah nilai referensi. 17 Kondisi hipokalemia pada lanjut usia perlu dicermati, mengingat fungsi ginjal manusia menurun mulai usia 30 tahun, dan pada usia 90 tahun jumlah nefron berkurang sebanyak 30%-50%. Kemampuan laju filtrasi akan ikut berkurang sebanyak 10% setiap dekade kehidupan. Hal ini mengurangi daya homeostasis kalium yang menyebabkan lanjut usia lebih mudah terkena hipokalemia. 3

## Penyebab
Hipokalemia secara umum dapat disebabkan oleh dua hal, perpindahan kalium intraseluler ke ekstraseluler atau proses transcellular shift yang berlebihan, serta cadangan kalium yang berkurang signifikan (Tabel 1).
Pompa natrium-kalium mampu memediasi redistribusi sel, dengan terjaganya muatan intrasel kalium lebih tinggi dibandingkan natrium. Kondisi hiperinsulinergik atau hiperkatekolaminergik dapat menyebabkan influks kalium dalam jumlah besar, memudahkan pasien jatuh ke kondisi hipokalemia. Muntah dan diare tidak hanya menyebabkan kehilangan cairan dalam jumlah banyak, namun juga alkalosis metabolik yang dapat mendorong ekskresi kalium secara cepat. 6,14,18

## Manifestasi Klinis
Pengaruh hipokalemia pada sistem saraf pusat hingga saat ini masih belum diketahui pasti, walaupun kalium merupakan bagian penting dari proses konduksi saraf.
Gambaran klinis utama hipokalemia adalah gangguan neuromuskular yang sifatnya beragam, mulai dari fatigue ringan hingga manifestasi klinis yang lebih serius seperti paraparesis hingga kelemahan otot generalisata. 16 Derajat keparahan hipokalemia sering dikorelasikan dengan kadar kalium, kelemahan otot umumnya muncul saat kadar kalium serum <2,5 mmol/L.
Kelemahan otot biasanya disertai nyeri, dimulai dari ekstremitas bawah, dapat menjalar melewati batang tubuh atau trunkus, hingga ke ekstremitas atas. Pada kondisi yang langka, hipokalemia dapat menyebabkan kelemahan
otot-otot pernapasan yang berujung kepada paralisis respiratorik. Kelemahan otot-otot saluran pencernaan jarang terjadi. Gangguan klinis kardiovaskular, seperti aritmia, terkadang muncul, walaupun insidennya lebih jarang dibandingkan pada hiperkalemia. 19
Perbedaan toleransi pasien terhadap derajat hipokalemia menghasilkan spektrum klinis yang bervariasi. Misalnya seseorang dengan hipokalemia berat (kadar kalium <2,5 mmol/L) dapat ditemukan tidak memiliki gejala paraparesis, sebaliknya pasien lain dengan hipokalemia ringan dapat mengalami gejala paraparesis.
Hypokalemic Periodic Paralysis (HypoPP) HypoPP merupakan kondisi langka yang diasosiasikan dengan keadaan hipokalemia, ditandai oleh episode kelemahan bersifat flaccid atau paralisis. Paralisis ini disebut periodik karena kelemahan otot dapat hilang dan timbul kembali apabila kadar kalium dalam darah berkurang.
Ada dua jenis HypoPP berdasarkan pencetus, yaitu Thyrotoxicosis Hypokalemic Periodic Paralysis yang dicetuskan oleh keadaan tirotoksikosis dan Familial Hypokalemic Periodic Paralysis yang berhubungan dengan mutasi kanal ion.

## Thyrotoxicosis Hypokalemic Periodic Paralysis (THPP)
THPP merupakan gejala klinis hipokalemia yang dicetuskan oleh sirkulasi hormon tiroid (T3 dan T4) berlebihan. Fenomena langka ini umumnya ditemukan pada laki-laki, usia muda, dan etnis Asia. Patogenesis spesifik THPP masih belum diketahui pasti, diduga hormon tiroid mampu memanipulasi kadar kalium dalam darah.

## Familial Hypokalemic Periodic Paralysis (FHPP)
FHPP identik dengan dua mutasi gen yang mengatur kanal ion dalam fungsi homeostasis kalium, yaitu gen CACNA1 yang mengatur fungsi kanal kalsium otot rangka, dan gen SCN4A yang mengatur fungsi kanal natrium otot rangka.
Klinis THPP tidak dapat dibedakan dari FHPP. Perbedaan pada beberapa karakteristik terangkum pada Tabel 2. Pada pasien THPP dapat ditemukan gambaran klinis hipertiroid, seperti penurunan berat badan, palpitasi, peningkatan nafsu makan, dan banyak berkeringat. 10,20

## Tata Laksana
Tata laksana diawali dari mengetahui faktor- faktor yang berhubungan dengan kondisi hipokalemia, termasuk obat-obatan yang digunakan, serta penggunaan insulin .
Penatalaksanaan utama hipokalemia ditujukan untuk koreksi kalium dalam darah. Pada kasus hipokalemia yang tidak bersamaan dengan kondisi lain, garam kalium klorida merupakan pengganti cadangan hipokalemia yang baik, namun pada kondisi hipokalemia dengan penyulit, seperti hipofosfatemia ataupun asidosis, pemberian garam kalium bikarbonat atau kalium fosfat adalah yang paling ideal.

## Tata Laksana Farmakologi
Pasien hipokalemia ringan-sedang, yaitu <3-3,5 mg/dL, dapat diberi kalium klorida (KCl) oral dengan dosis 40-80 mg per hari. Umumnya terapi oral ini membutuhkan waktu sekitar 5 hari untuk mengembalikan serum kalium ke kadar normal. Sediaan alternatif, seperti kalium fosfat, dapat diberikan pada pasien hipokalemia dengan hipofosfatemia,
Tabel 2. Perbedaan gejala klinis TPP dan FPP. 20
TPP FPP 1. Umur (tahun) 20-40 tahun <20 tahun 2. Jenis kelamin >> laki-laki Laki-laki, perempuan 3. Heredity Sporadic Autosomal dominan 4. Etnis Asia, Amerika, India/ Hispanik, Kaukasia Kaukasia, Asia 5. Riwayat keluarga Riwayat tirotoksikosis Riwayat hipokalemia paralisis 6. Gambaran klinis hipertiroid Ada Tidak ada 7. Predisposisi genetik Berhubungan dengan SNPs dari Cav 1.1 Mutasi dari Cav 1.1, Nav 1.4 557 CDK-321/ vol. 50 no. 10 th. 2023
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
sedangkan kalium bikarbonat dapat diberikan pada pasien hipokalemia dengan kecurigaan asidosis metabolik.
Terapi oral lebih diutamakan dibandingkan terapi intravena (IV), terutama pada pasien yang masih mampu suplementasi per oral. Pemberian oral memiliki efek samping iritasi saluran cerna, perasaan mual dan muntah yang umumnya dapat ditoleransi oleh pasien. Pasien yang tidak berespons baik terhadap efek samping tersebut dapat mempertimbangkan pemberian secara IV. 17,19,21
Pemberian IV dapat mengembalikan kadar kalium secara cepat, namun koreksi terlalu cepat berisiko rebound hyperkalemia . Kalium yang masuk ke dalam tubuh membutuhkan waktu untuk berpindah secara intraseluler, koreksi terlalu cepat menyebabkan kadar plasmanya justru melonjak di atas normal dan menimbulkan hiperkalemia. Oleh karena itu, pemberian intravena selektif pada pasien hipokalemia berat; diberikan dalam 24-48 jam dengan dosis 10-20 mEq/jam dengan pemantauan kadar elektrolit berkala. Pemberian larutan dekstrosa harus dihindari karena asupan dekstrosa dapat menstimulasi insulin yang dapat memperparah kondisi hipokalemia. 15,21 Pada THPP, prinsip terapi hipokalemia tetap dijalankan, namun dengan dosis minimal, yaitu 10 mEq/L, untuk mencegah risiko rebound hyperkalemia . Rute oral menjadi pilihan jika pemberian intravena tidak ditoleransi. Pemberian rute IV juga harus mempertimbangkan risiko ekstravasasi dan flebitis, baik akibat proses dilusi sediaan kalium maupun administrasi intravena yang kurang tepat, selain kemungkinan adanya rebound hyperkalemia . 22
Pemberian obat golongan inhibitor carbonic-anhydrase dengan pilihan utama acetazolamide ataupun dichlorphenamide sebagai adjuvan dapat dipertimbangkan. Mekanisme kerja obat dalam konteks tata laksana THPP tidak diketahui pasti; monoterapi inhibitor carbonic-anhydrase justru tidak direkomendasikan karena dapat memperberat hipokalemia. 23
Adanya kelainan elektrolit lain yang dapat bersamaan harus diwaspadai, misalnya hipomagnesemia; lebih dari 50% pasien hipokalemia dapat secara bersamaan memiliki kondisi hipomagnesemia. 17 Hipomagnesemia
dapat memperburuk kondisi hipokalemia, dan selama kondisi tersebut masih ada, suplementasi K+ sebagai tata laksana tidak akan berhasil. Mekanisme perburukan oleh hipomagnesemia tidak diketahui pasti, diduga memiliki hubungan dengan fungsi pompa natrium-kalium. 14
Pemantauan terapi melalui pemantauan kadar kalium, dianjurkan setiap hari. Pemantauan EKG berkala dapat dilakukan hingga kelainan- kelainan EKG, seperti gelombang T mendatar dan depresi segmen ST tidak tampak lagi. Evaluasi kadar elektrolit lain, seperti magnesium, juga dapat dipertimbangkan. 24

## Tata Laksana Non-Farmakologi
Tata laksana farmakologi tidak efektif jika tidak bersamaan dengan tata laksana non- farmakologis, yaitu edukasi perubahan gaya hidup.
Diet atau pola makan merupakan salah satu faktor penting yang dapat mencetuskan diskalemia. Pasien dianjurkan untuk mengurangi makanan asin yang mengandung kadar natrium tinggi. Secara alamiah, kadar kalium yang cukup di dalam tubuh dapat menstimulasi aldosteron, hormon yang membantu retensi ion natrium. Penambahan natrium melalui diet dapat mengacaukan keseimbangan tersebut. Pasien juga dianjurkan mengurangi makanan tinggi karbohidrat karena akan memicu peningkatan insulin yang dapat memperburuk kondisi hipokalemia.
Aktivitas fisik yang berat dan berkepanjangan juga perlu dihindari karena dapat menimbulkan potensial aksi berulang, yang menguras cadangan kalium tubuh dan
meningkatkan risiko hipokalemia. 11

## HIPERKALEMIA

## Definisi
Hiperkalemia merupakan kondisi jumlah kalium darah melebihi batas normal, yaitu melebihi 5,5 mg/dL. Hiperkalemia dapat diklasifikasikan menjadi hiperkalemia ringan (5,5–6,5 mmol/L), sedang (6,5–7 mmol/L), dan berat (>7,5 mmol/L). Hiperkalemia lebih jarang dibandingkan hipokalemia, namun harus diwaspadai mengingat manifestasi klinis utama berupa gangguan jantung serta neuromuskular. 12,25

## Penyebab
Penyebab paling umum adalah gagal ginjal akut ataupun kronis, mengingat proses ekskresi kalium dalam jumlah besar dengan waktu singkat tidak mungkin tanpa fungsi homeostasis ginjal yang baik.
Penyebab lain adalah kondisi yang dapat melepaskan kalium dalam jumlah besar ke dalam plasma seperti rhabdomyolisis . Pada rhabdomyolisis , kerusakan jaringan akan melepaskan cadangan protein dan elektrolitnya, terutama kalium yang tersimpan di dalam otot. Kondisi lain seperti hemolisis atau kerusakan sel darah merah dapat menyebabkan hiperkalemia, mengingat sel darah merah juga merupakan tempat penyimpanan cadangan kalium. 6,15

## Efek Neurologis Hiperkalemia
Hiperkalemia memiliki tiga implikasi klinis umum, yaitu gangguan jantung, saluran pencernaan, dan neuromuskular.
Manifestasi klinis neuromuskular didasari mekanisme bahwa kadar kalium intrasel
Tabel 3. Mekanisme hiperkalemia. 6
Mechanism of Hyperkalemia Intracellular Shift Decreased Renal Losses  Tumor lysis syndrome
 Trauma (rhabdomyolysis)
 Hypothermia
 Metabolic acidosis
 Hyperglycemia
 Hypoinsulinemia  β 2 -blockers  Digoxin toxicity  Hemolysis (pseudohyperkalemia)
 Renal failure (acute and chronic)
 Hypoaldosteronism (adrenal insufficieny (Addison's disease), hyporeninemic hypoaldosteronism, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, ciclosporin, NSAIDs)
 Aldosterone resistance (spironolactone, amiloride, triamterene)
 Trimethoprim (high doses)
 Hypovolemia
CDK-321/ vol. 50 no. 10 th. 2023
558 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
yang tinggi akan memudahkan sel mencapai potensial aksi (melalui penurunan ambang batas depolarisasi). Sel saraf menjadi lebih mudah tereksitasi, namun hal ini akan menyebabkan desensitisasi kanal natrium untuk inisiasi depolarisasi. Akibatnya sel saraf menjadi sulit meningkatkan eksitabilitasnya karena perpindahan natrium terganggu. Proses ini akan menekan produksi potensial aksi yang kemudian memunculkan gejala- gejala neuromuskular yang non-spesifik, meliputi kelemahan tubuh yang bersifat ascending , hiporefleksia, parestesia seperti terbakar, dengan atau tanpa kelainan saraf kranialis. 19,26
Hyperkalemic Periodic Paralysis ( HyperPP ) HyperPP merupakan kondisi langka paralisis otot ekstrim pada kondisi hiperkalemia. Paralisis umumnya memiliki predileksi pada kedua tungkai, namun dapat menyerang otot mata, tenggorokan, hingga pernapasan, walaupun lebih jarang. Onset dimulai dengan pencetus utama, biasanya konsumsi makanan tinggi kalium atau konsumsi suplemen kalium/ potassium oral. Gejala klinis berlangsung selama 15-60 menit sebelum membaik dengan sendirinya. Pada 80% pasien berusia >40 tahun, gejala klinis HyperPP memiliki risiko permanen. 25,26

## Defisit Fokal Neurologi
Sebuah studi kasus menemukan bahwa hiperkalemia mungkin memiliki implikasi terhadap sistem saraf pusat. Studi kasus Ostovan, et al , di tahun 2022, membahas pasien hiperkalemia murni yang memiliki gambaran klinis menyerupai stroke iskemik akut. Temuan defisit fokal neurologi tersebut berupa hemiparesis kiri disertai kesulitan berbicara atau disartria. Ostovan, et al , yakin bahwa hiperkalemia berat mampu menampilkan gejala khas stroke iskemik, sebuah kondisi yang dikenal sebagai stroke mimics . Tata laksana stroke iskemik berupa recombinant tissue plasminogen activator (rTPA) intravena tidak menghasilkan perbaikan. Perbaikan justru nampak setelah koreksi hiperkalemia, termasuk perbaikan EKG. Temuan ini disebutkan sangat langka, hanya terdapat dua kasus sebelumnya, sehingga patofisiologi kondisi di atas masih inkonklusif. 27

## Tata Laksana Hiperkalemia
Prinsip tata laksana hiperkalemia adalah analisis dan mengatasi penyebab-penyebab yang mencetuskan hiperkalemia.
Penatalaksanaan hiperkalemia hampir selalu bersifat akut dan meliputi dua aspek, yaitu menjaga kondisi miokardium pada jantung dan mendorong disposisi kalium ekstrasel ke
Gambar 2. Bagan tata laksana hiperkalemia. 27
CDK-321/ vol. 50 no. 10 th. 2023

## TINJAUAN PUSTAKA
71
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
dalam sel. Beberapa hal yang harus dihindari pada tata laksana hipokalemia, misalnya penggunaan obat-obatan agonis reseptor beta-2 adrenergik, seperti salbutamol , yang justru diberikan sebagai terapi hiperkalemia.
Tata laksana hiperkalemia dievaluasi melalui EKG, terlepas dari manifestasi klinisnya. Gambaran EKG yang dapat diamati meliputi gelombang QRS melebar, interval PR memanjang, serta gelombang T tinggi. Semua pasien dengan kadar kalium melebihi 6 mmol/L direkomendasikan rawat inap agar terhubung dengan cardiac monitor setiap saat. Selain gambaran EKG, tekanan darah, fungsi jantung, dan kadar glukosa darah juga perlu dipantau setidaknya 60 menit pasca- pengobatan.

## Tata Laksana Farmakologi
Tata laksana awal adalah pemberian 10-20 mL kalsium glukonat 10% IV sembari memantau
EKG. Stabilisasi fungsi miokardium umumnya dapat tercapai pada pemberian pertama. Dosis yang sama dapat diulangi jika tidak ada perbaikan EKG setelah 5 menit. Kalsium dapat langsung berikatan dengan membran sel untuk memperbaiki ambang batas depolarisasi yang terganggu akibat proses desensitisasi ion natrium. Kalsium glukonat memiliki onset cepat dalam hitungan menit, dan memiliki efek kerja 30-60 menit. 28,29
Tata laksana lanjutan berupa pemberian insulin reguler/ short acting . Insulin menstimulasi influks K+ ke dalam sel, sehingga ideal diberikan pada kasus hiperkalemia. Pemberian insulin dilakukan bersamaan dengan pemberian 50-75 mg dekstrosa 10% untuk mencegah hipoglikemia. Pemberian insulin tanpa dekstrosa dapat dipertimbangkan jika kadar gula darah pasien >200–250 mg/ dL. Agonis beta-2, seperti salbutamol , dapat diberikan melalui nebulizer dengan dosis 10-20
mg dalam 4 mL normal saline sebagai adjuvan terhadap insulin atau pada pasien yang dapat bernapas spontan tanpa takikardi. 28,29

## PROGNOSIS
Perjalanan penyakit diskalemia tergantung penyebab. Jika penyebabnya jelas dan diatasi dengan adekuat, dapat sembuh sempurna. Perjalanan penyakit lebih sulit diprediksi pada pasien dengan dasar penyakit genetik seperti FHPP. Kondisi diskalemia umumnya tidak berpotensi gejala sisa, selama keseimbangan kalium dapat kembali normal. 17,29

## PENUTUP
Kalium merupakan salah satu ion tubuh penting. Gejala klinis hipokalemia dan hiperkalemia sebagian besar melibatkan keluhan kardiovaskular dan neuromuskular. Implikasi kalium terhadap sistem saraf pusat masih belum diketahui pasti.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Timerga A, Kelta E, Kenenisa C, Zawdie B, Habte A, Haile K. Serum electrolytes disorder and its associated factors among adults admitted with metabolic syndrome in Jimma Medical Center, South West Ethiopia: Facility based crossectional study. PloS One 2020;15(11):e0241486.
2.  Balcı AK, Koksal O, Kose A, Armagan E, Ozdemir F, Inal T, et al. General characteristics of patients with electrolyte imbalance admitted to emergency department. World J Emerg Med. 2013;4(2):113–6.
3.  Bak A, Tsiami A. Review on mechanisms, importance of homeostasis and fluid imbalances in the elderly. Curr Res Nutr Food Sci. 2016;4(S3):1-7.
4.  Mtui E, Gruener G, Dockery P. Fitzgerald’s clinical neuroanatomy and neuroscience. Vancouver BC: Langara College; 2023.
5.  Oktari W, Deli H, Hasneli Y. Gambaran status elektrolit pasien yang dirawat di intensive care unit (ICU). LINK. 2021;17(1):14-21.
6.  Espay AJ. Neurologic complications of electrolyte disturbances and acid–base balance. Handbook of Clinical Neurology 2014;119:365-82.
7.  Palmer BF, Clegg DJ. Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis. Advances in Physiology Education 2016;40(4):480–90. doi:10.1152/advan.00121.2016
8.  Zacchia M, Abategiovanni ML, Stratigis S, Capasso G. Potassium: From physiology to clinical implications. Kidney Dis. 2016;2(2):72-9.
9.  Sharif S, Tang J. Potassium in human health. Potassium derangements: A pathophysiological review, diagnostic approach, and clinical management. InTechOpen; 2022 .p. 33.
10. Cheng CJ, Kuo E, Huang CL. Extracellular potassium homeostasis: Insights from hypokalemic periodic paralysis. Seminars in Nephrology 2013;33(3):237–47.
11. Pohl HR, Wheeler JS, Murray HE. Sodium and potassium in health and disease. Met Ions Life Sci. 2013;13:29-47. doi: 10.1007/978-94-007-7500-8_2.
12. Makuch M, Tuzim K. Hyperkalemia - A review article. J Education Health and Sport. 2019;9(7):167-77.
13. Stadt MM, Leete J, Devinyak S, Layton AT. A mathematical model of potassium homeostasis: Effect of feedforward and feedback controls. PLOS
Computational Biol. 2022;18(12):e1010607.
14. Gumz ML, Rabinowitz L, Wingo CS. An integrated view of potassium homeostasis. N Engl J Med. 2015;373(1):60-72.
15. Reddi AS. Fluid, electrolyte and acid-base disorders. Cham, Switzerland: Springer; 2018 .p. 391-401.
16. Hauser S, Josephson S. Harrison’s neurology in clinical medicine. 3rd Ed. McGraw-Hill Education; 2013.
17. Kardalas E, Paschou SA, Anagnostis P, Muscogiuri G, Siasos G, Vryonidou A. Hypokalemia: A clinical update. Endocrine Connections 2018;7(4):135. 18. Udensi UK, Tchounwou PB. Potassium homeostasis, oxidative stress, and human disease. Internat J Clin Experimental Physiol. 2017;4(3):111. 19. Theisen-Toupal J. Hypokalemia and hyperkalemia. An issue of Hospital Medicine Clinics. 2014;4(1):34.
20.  Yudhawati NM, Adnyani NM, Nugraha IB, Gotera W. Case report: A patient with suspicious of thyrotoxic periodic paralysis. J Med Health. 2022;4(1):71-83 21. Nathania M. Hipokalemia–Diagnosis dan tatalaksana. CDK. 2019;46(2):103-8.
560 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
22. Sur M, Mohiuddin SS. Potassium. StatPearls Publishing; 2022
23. Weber F, Lehmann-Horn F. Hypokalemic periodic paralysis. Seattle: Europe PMC; 2018.
24. Jordan M, Caesar J. Hypokalaemia: Improving the investigation, management and therapeutic monitoring of hypokalaemic medical inpatients at a district general hospital. BMJ Open Quality 2015;4(1):u209049-w3670. 25. Greenberg D. Lange clinical neurology. 11th Ed. McGraw-Hill Education; 2020. 26. Sekhon DS, Gupta V. Hyperkalemic periodic paralysis. Seattle: Europe PMC; 2020.
27. Bahrami Z, Salimi M, Ostovan VR. Severe hyperkalemia masquerading as acute ischemic stroke: A case report. Iran J Med Sci. 2022;47(6):608-11.
28. Clase CM, Carrero JJ, Ellison DH, Grams ME, Hemmelgarn BR, Jardine MJ, et al. Potassium homeostasis and management of dyskalemia in kidney diseases: Conclusions from a kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Internat. 2020;97(1):42-61.
29. Teo G. Diagnosis dan tatalaksana kegawatdaruratan hiperkalemia. CDK. 2021;48(8):305-10.
30.  Eleanor Lederer M. Hypokalemia. Medscape [Internet]. 2023 [cited 2023 May 23]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/242008- overview#a2.

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]