## FORMULASI MATRIKS TRANSDERMAL PENTAGAMAVUNON-0 DENGAN KOMBINASI POLIMER PVP K30 DAN HIDROKSIPROPIL METILSELULOSA
Beti Pudyastuti 1 , Akhmad Kharis Nugroho 2 , Sudibyo Martono 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta
2 Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Abstract: Transdermal  delivery  system  is  one  of  the  delivery  system  for  Pentagamavunon-0  (PGV-0)  to avoid the high intensity of first pass metabolism of PGV-0 in peroral route. The purpose of this research was  to  optimize  the  formula  of  PGV-0  transdermal  matrix  with  a  combination  of  PVP  K30  and  HPMC polymers.The simplex lattice optimization approach of the transdermal matrix formulas was  performed by using Design Expert 7.1.5 software. The visual appearance, weight, thickness, moisture content, moisture uptake, folding endurance, drug content, and dissolution efficiency of the release profil of PGV-0 from the matrix  for  6  hours  were  evaluated  as  responses  to  determine  optimum  formula  of  matrix.  The  result showed  that  a  combination  of  PVP  K30  and  HPMC  polymers  had  a  significant  influence  on  the  visual appearance,  moisture  content,  and  dissolution  efficiency  of  PGV-0.  Combination  of  1.98%  of  PVP  K30 and  4.52%  of  HPMC  as  the  optimum  formula  could  produce  homogeneous  and  flexible  matrix  with moisture content of 3.21%. The dissolution efficiency was 9.11%, indicating that 101.93 µg of PGV-0 was released from the optimum formula during 6 hours.
Keywords : Pentagamavunon-0, Transdermal matrix, PVP K30, HPMC

## 1. Pendahuluan
Pentagamavunon-0 (PGV-0) sebagai  salah satu senyawa  analog  kurkumin  memiliki  aktivitas sebagai  antioksidan,  antibakteri,  dan  anti-inflamasi (Sardjiman,  2000).  Sistem  penghantaran  PGV-0 secara peroral terkendala dengan metabolisme lintas pertama yang intensif (Hakim et al ., 2006) sehingga sistem  penghantaran  transdermal  dapat  menjadi salah satu alternatif PGV-0.
Penelitian  terdahulu  mengindikasikan  potensi transpor  transdermal  PGV-0  baik  dari  bentuk larutan,  suspensi,  maupun  gel  (Harsanti,  2007; Laksitorini,  2007;  dan  Nugroho et  al .,  2011) sehingga  pengembangan  PGV-0  dalam  bentuk matriks  transdermal  yang  lebih  praktis  digunakan menjadi cukup potensial. Penelitian Kandavilli et al . (2002) dan Valenta dan Auner (2004) menunjukkan penggunaan polimer hidrofilik menyebabkan permeabilitas  matriks  meningkat  sehingga  difusi obat  melalui  matriks  lebih  cepat  dibandingkan polimer hidrofobik.
HPMC
mempunyai karakteristik pengembangan  yang lebih baik  dibanding polimer lain  sehingga  mampu  melepaskan  obat  dari matriks relatif cepat. PVP K30 dapat meningkatkan pelepasan
obat karena pembentukkan pori dan mencegah kristalisasi obat dalam matriks (Bharkatiya et al ., 2010). Penelitian Oetari et  al .  (2001)  menunjukkan  peningkatan kelarutan dan absorpsi PGV-0 karena pembentukkan kompleks dengan PVP.
Beberapa  penelitian  menunjukkan  pengaruh kombinasi  PVP  K30  dan  HPMC  sebagai  matriks transdermal  terhadap  sifat  fisikokimia  dan  laju pelepasan  obat  diantaranya  matriks  clopidogrel bisulfat  (Darwhekar et  al .,  2011),  repaglinid (Prajapati et  al .,  2011),  dan  ondansetron  HCl (Amish et  al .,  2012).  Sejauh  ini,  penelitian mengenai  kombinasi  kedua  polimer  sebagai matriks transdermal PGV-0 belum pernah dilakukan. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk  melihat  pengaruh  kombinasi  kedua  polimer
terhadap  sifat  fisik  dan  laju  pelepasan  obat  serta mengoptimasi formula matriks transdermal PGV-0.

## 2. Metode Penelitian
Bahan  yang  digunakan  meliputi  PGV-0  yang diperoleh  dari  Laboratorium  Sintesis  Organik Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, HPMC 615  (derajat  farmasi,  Shin-Etsu  Chemical),  PVP K30 (derajat farmasi, Hangzhou Nanhang
Industrial),  akuades  (Bratachem),  etanol  96%  dan propilen glikol (derajat farmasi, Bratachem).
Alat  yang  digunakan  meliputi  sel  difusi  tipe vertikal  yang  dibuat  oleh  Laboratorium  Proses Material Departemen Teknik Fisika Institut Teknologi  Bandung,  spektrofotometer  UV-VIS (Genesys  10  UV Scannning ),  desikator, petri  dish , magnetic  stirrer (Thermolyne  IKA ® C-MAG  HS7), digital  caliper ,  neraca  analitik  (Adventurer TM ), climatic  chamber (Binder), oven (Memmert),  dan alat gelas.
2.1 Formulasi matriks transdermal PGV-0 Matriks transdermal PGV-0 dibuat berdasarkan tabel  I  yang  diperoleh  dari  hasil  analisis  dengan piranti  lunak Design  Expert versi  7.1.5.  PVP  K-30 dilarutkan  dalam  9,2  mL  larutan  stok  PGV-0 (konsentrasi  0,8  mg/mL).  Propilen  glikol  sejumlah 1,5  mL  ditambahkan  dalam  campuran  tersebut  dan diaduk hingga homogen. Larutan HPMC 615 dalam 4,3  mL  pelarut  etanol  96%  :  akuades  (1  :  1) ditambahkan dalam campuran tersebut sedikit demi sedikit sambil diaduk hingga homogen. Pengadukan dilakukan  di  atas thermolyne dengan  bantuan magnetic stirer selama 30 menit.
Campuran  yang  homogen  dituang  ke  dalam cetakan  yang  berupa petri  dish dan  didiamkan pada suhu kamar hingga terbentuk matriks Setelah terbentuk,  matriks  dikeringkan  dalam oven suhu 45°C  sampai  mencapai  bobot  matriks  yang diinginkan.  Matriks  yang  sudah  kering  dipotong sirkuler  dengan  diameter  2,95  cm,  dibungkus dengan  aluminium  foil,  dan  disimpan  dalam desikator sebelum dilakukan pengujian.

## 2.2 Evaluasi fisik matriks transdermal PGV-0 2.2.1. Pengamatan visual
Pengamatan  visual  dilakukan  oleh  30 responden, meliputi lima kriteria yaitu warna rata, lentur, permukaan halus dan rata, permukaan tidak lembab, dan permukaan tidak lengket.
2.2.2.Pengujian bobot
Pengujian bobot dilakukan dengan menimbang  matriks  dengan  diameter  sama  satu persatu menggunakan neraca elektrik.

## 2.2.3. Pengujian ketebalan
Pengujian  ketebalan  dilakukan  dengan mengukur  ketebalan  matriks  pada  tiga  titik  yang berbeda menggunakan alat digital caliper . 2.2.4. Pengujian moisture content Pengujian moisture  content dilakukan dengan  menimbang  matriks  sebagai  bobot  awal dan  dimasukkan  ke  desikator  selama  24  jam, kemudian ditimbang kembali setelah penyimpanan sebagai bobot akhir. Selisih bobot matriks sebelum dan  sesudah  dimasukkan  ke  desikator  dihitung sebagai persen moisture content .
Tabel I. Desain Formula Matriks Transdermal PGV-0
Kode formulasi Proporsi (%) Proporsi jumlah (mg) Jumlah PGV-0 (mg) Jumlah PG (mL) HPMC PVP K30 HPMC PVP K30 Run 1 4,25 2,25 637 338 7,32 1,5 Run 2 5 1,5 750 225 7,32 1,5 Run 3 4,5 2 675 300 7,32 1,5 Run 4 4,75 1,75 712 263 7,32 1,5 Run 5 4 2,5 600 375 7,32 1,5 Run 6 4,5 2 675 300 7,32 1,5 Run 7 5 1,5 750 225 7,32 1,5 Run 8 4 2,5 600 375 7,32 1,5

## 2.2.5 Pengujian moisture uptake
Pengujian moisture uptake dilakukan dengan menimbang  matriksyang  telah  disimpan  dalam desikator sebagai bobot awal, selanjutnya dipaparkan  pada  suhu  25°Cdengan  kelembaban 75% di climatic chamber selama 24 jam. Setelah 24 jam,  matriks  dikeluarkan  dan  ditimbang  kembali sebagai  bobot  akhir.  Selisih  bobot  matriks  sebelum dan  sesudah  dimasukkan  ke climatic  chamber dihitung sebagai persen moisture uptake . 2.2.6. Pengujian ketahanan terhadap pelipatan (folding endurance)
Pengujian folding  endurance dilakukan dengan  melipat  matriks  berkali-kali  pada  posisi yang  sama  hingga  patah.  Jumlah  pelipatan menunjukkan  nilai  ketahanan  matriks  terhadap pelipatan.
2.2.7. Pengujian kandungan zat aktif/drug content
Matriks  seluas  2,06  cm 2 dilarutkan  dalam 10,0  mL  PBS  pH  7,4  +  10%  Tween  80.  Larutan matriks  disentrifugasi  selama  10  menit  dengan kecepatan
3000 rpm. Beningan diukur absorbansinya dengan spektrofotometer pada panjang  gelombang  412  nm.  Kadar  ditentukan menggunakan  persamaan  kurva  baku  PGV-0. Evaluasi  kadar  PGV-0  dalam  matriks  dihitung sebagai  persen  kadar  PGV-0  perhitungan  terhadap kadar PGV-0 teoritis dalam formula(U.S Pharmacopeial  Convention,  2006).  Kadar  obat dalam  sediaan  transdermal  berada  dalam  rentang 85,0-115,0% terhadap kadar teoritis.
2.3. Uji pelepasan PGV-0 dari matriks transdermal
Uji  pelepasan  matriks  dilakukan  menggunakan sel difusi tipe vertikal pada suhu 32 ± 1°C. Larutan
PBS  pH  7,4  +  10%  Tween  80  sebanyak  25,0  mL dimasukkan ke dalam sel difusi sebagai kompartemen  aseptor.  Membran Millipore 0,45 mm  yang  telah  direndam  dalam  larutan  aseptor terpilih selama 1 jam dan matriks dipasang di atas sel  difusi.  Kompartemen  aseptor  pada  waktu- waktu tertentu di- sampling dan diukur absorbansinya  dengan  spektrofotometer  pada panjang  gelombang  412  nm.  Kadar  ditentukan menggunakan  persamaan  kurva  baku  PGV-0. Dihitung  nilai dissolution  efficiency sampai  menit ke-360 (DE 360 ).

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Kriteria  matriks  transdermal  PGV-0  yang baik  dalam  penelitian  ini  adalah  matriks  halus, warna  kuning  merata,  elastis,  kadar  obat  dalam matriks homogen, dan laju pelepasan obat tinggi.
PGV-0  yang  digunakan  dalam  formulasi dicuci  terlebih  dahulu  dengan  menggunakan  air panas  suhu  80±  1°C  untuk  menghilangkan  sisa vanilin  ( starting  material sintesis  PGV-0).  Hasil pencucian  yang  telah  dikeringkan  dikarakterisasi meliputi  pengujian  titik  lebur,  kromatografi  lapis tipis  dan  kromatografi  cair  kinerja  tinggi  terhadap baku  pembanding  PGV-0.  Hasil  pengujian  kadar secara  KCKT  menunjukkan  kadar  PGV-0  yang digunakan  sebagai  zat  aktif  dalam  formulasi matriks  transdermal  sebesar  96,93%.  Persamaan kurva  baku  yang  digunakan  untuk  analisis  kadar PGV-0 dalam matriks  dan PGV-0 terlepas  yaitu  y =  0,1998x  +  0,0024  secara  spektrofotometri  UV- Vis  pada  panjang  gelombang  412  nm  dalam pelarut  dapar  fosfat  salin  0,01  M  pH  7,4  +  10% Tween  80  dalam  rentang  kadar  PGV-0  0,01- 10,0µg/mL.
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas
Tabel II. Data Evaluasi Sifat Fisik dan Pelepasan Matriks Transdermal PGV-0
Formula Nilai visual Bobot (g) Ketebalan (mm) Moisture content (%) Moisture uptake (%) Folding endurance Drug content (%) DE 360 Run 1 13,00 0,69 0,88 3,05 2,48 > 300 112,60 11,10 Run 2 15,70 0,64 0,78 5,01 2,90 > 300 107,04 9,37 Run 3 14,67 0,65 0,84 4,66 4,08 > 300 102,80 14,10 Run 4 13,93 0,67 0,85 4,11 3,98 > 300 104,67 10,06 Run 5 12,10 0,66 0,83 2,98 4,83 > 300 105,02 13,26 Run 6 15,93 0,67 0,84 2,81 4,81 > 300 104,05 13,87 Run 7 14,00 0,67 0,84 4,34 2,47 > 300 101,47 7,60 Run 8 8,23 0,67 0,85 2,79 6,55 > 300 98,69 11,32 p-value 0,0444 0,3903 0,3225 0,0155 0,1114 - 0,9323 0,0550 Keterangan: p-value merupakan nilai signifikansi secara statistik yang diperoleh dari analisis simplex lattice design dengan piranti lunak Design Expert 7.1.5, nilai p-value < 0,05 berarti berbeda signifikan.
Tabel III. Hasil Verifikasi Respon Formula Optimum Hasil Observasiterhadap Hasil Prediksi
Parameter optimasi Nilai prediksi Nilai observasi ± SB p-value Kesan visual 14,87 15,00 ± 0,63 0,268 Moisture content 3,76% 3,21 ± 0,79% 0,351 DE 360 12,71% 9,11 ± 0,37% 0,004 Keterangan: SB = Simpangan Baku
Pembuatan  matriks  transdermal  dilakukan dengan  metode  penguapan  pelarut  ( solvent casting ). Pengamatan visual menunjukkan bahwa matriks transdermal PGV-0 yang diperoleh berwarna kuning, elastis, dan homogen kecuali pada formula run 8 (gambar 1).
Matriks  transdermal  PGV-0  yang  dibuat memiliki  bobot  dan  ketebalan  yang  seragam dengan  kandungan  PGV-0  dalam  matriks berkisar  antara  98,69-112,60%.  Hasil  analisis statistik  (tabel  II)  menunjukkan  kombinasi polimer PVP  K30 dan  HPMC sebagai  faktor uji berpengaruh  signifikan  terhadap  parameter  nilai kesan  visual,  persen moisture  content ,  dan  laju pelepasan  PGV-0  dari  matriks  (ditunjukkan dengan nilai DE 360 ).
Nilai kesan visual  antara 8,23-15,93 dengan persamaan simplex lattice design Y = -2,1594 (A) -  29,9994  (B)  +  9,3856    (A)(B),  menunjukkan bahwa  PVP  K30  (faktor  B)  merupakan komponen  yang  paling  berpengaruh  terhadap nilai  visual  matriks,  jika  dibandingkan  dengan HPMC (faktor A) dan interaksi kedua komponen.  Penurunan  nilai  visual  matriks  pada peningkatan  proporsi  PVP  K30  berhubungan dengan  sifat  PVP  K30  yang  higroskopis  (Rowe et  al .,  2009)  yaitu  mudah  menarik  kelembaban
udara  disekitarnya  sehingga  permukaan  matriks yang  dihasilkan  akan  lebih  mudah  lembab  dan menjadi  lengket. Hal  ini sebanding  dengan hasil pengujian moisture  uptake .  Matriks  dengan proporsi  PVP  K30  tertinggi  yaitu  2,5% menghasilkan  persen moisture  uptake terbesar yaitu  6,55%.  Selain  itu,  peningkatan  proporsi PVP K30 akan mengurangi proporsi HPMC 615 dalam  formula  sehingga  rantai-rantai  polimer yang terbentuk dalam matriks berkurang, terlihat secara  visual  pemukaan  matriks  menjadi  tidak halus dan tidak rata seperti pada formula run 8. Persamaan simplex  lattice  design dari  hasil pengujian moisture  content matriks  transdermal yaitu Y = 1,1336 (A) – 0,6919 (B), menunjukkan bahwa  komponen  HPMC  memberikan  pengaruh lebih  besar  terhadap  nilai  persen moisture content matriks  dibandingkan  komponen  PVP K30.  Peningkatan  persen moisture  content matriks berhubungan dengan peningkatan viskositas  matriks  dikarenakan  peningkatan proporsi  HPMC  dalam  formula.  Semakin  besar proporsi  HPMC,  rantai-rantai  polimer  yang terbentuk  dalam  matriks  semakin  banyak  dan rapat  sehingga  akan  memperlambat  penguapan air dari dalam matriks selama proses pengeringan.
Hasil  pengujian  pelepasan  PGV-0  dari matriks  transdermal  selama  6  jam  (DE 360 ) menghasilkan  persamaan simplex  lattice  design Y  =  -  5,5605  (A)  –  28,0379  (B)  +  10,4345 (A)(B),  yang  menunjukkan  bahwa  PVP  K30 merupakan  komponen  yang  paling  berpengaruh terhadap  pelepasan  PGV-0,  jika  dibandingkan dengan  HPMC  dan  interaksi  kedua  komponen. PVP  K30  dapat  meningkatkan  pelepasan  obat karena  adanya  mekanisme  pembentukkan  pori dan  mencegah  kristalisasi  obat  dalam  matriks (Kandavilli et  al .,  2002  dan  Bharkatiya et  al ., 2010).  Selain  PVP  K30,  proporsi  HPMC  juga berpengaruh terhadap pelepasan PGV-0. Peningkatan  proporsi  HPMC  akan  menghambat pelepasan  PGV-0  karena  adanya  peningkatan viskositas matriks dan terbentuk struktur matriks yang  rapat  sehingga  menghalangi  masuknya pelarut ke dalam matriks.
Berdasarkan  nilai  respon  yang  signifikan dilakukan  proses  optimasi  dengan  piranti  lunak Design  Expert versi  7.1.5,  di  mana  diperoleh formula  optimum  matriks  pada  proporsiPVP K30  sebesar  1,98%  dan  HPMC  sebesar  4,52%. Diperoleh  matriks  berwarna  kuning,  elastis,  dan homogen pada formula optimum. Hasil verifikasi formula optimum terhadap hasil prediksi dengan bantuan  piranti  lunak OpenStat (tabel  III) menunjukkan tidak ada perbedaan yang
signifikan  antara  hasil  prediksi  dengan  hasil observasi kecuali untuk respon uji pelepasan.
Grafik uji pelepasan (gambar 2) menunjukkan  bahwa  pelepasan  PGV-0  dari matriks  mengalami  penundaan  yang  terlihat dengan  adanya lag  time di  menit-menit  awal pelepasan sebagai  waktu  yang dibutuhkan  untuk difusi  pelarut  ke  dalam  matriks  hingga  terjadi proses pengembangan ( swelling ) polimer HPMC dan  proses  pembentukan  pori  oleh  polimer  PVP K30  dalam  matriks.  Rerata  jumlah  PGV-0  yang dapat dilepaskan sebesar101,93 µg dari total 800 µg  PGV-0  dalam  matriks.  Kecilnya  jumlah PGV-0  yang  dapat  dilepaskan  dari  matriks disebabkan  karena  adanya lag  time dan hambatan  dari  stuktur  polimer  dalam  matriks terutama  karena  ikatan-ikatan  yang  dibentuk oleh  stuktur  HPMC  sehingga  akan  menghalangi masuknya  pelarut  ke  dalam  matriks.  Selain  itu, kelarutan PGV-0 yang kecil dalam air menyebabkan PGV-0 akan cenderung dilepaskan secara  perlahan  ke  dalam  medium  aseptor, sehingga  akan  menghasilkan  pelepasan  yang kecil  pula  (Maderuelo et  al .,  2011).  Penelitian lanjutan  untuk  menguji  transpor  transdermal PGV-0 baik secara in vitro maupun in vivo masih diperlukan  untuk  melihat  banyaknya  PGV-0 yang dapat tertranspor.
Gambar 2. Grafik hubungan antara jumlah kumulatif PGV-0 dengan waktu pelepasan

## 4. Kesimpulan
Kombinasi polimer PVP K30 dan HPMC dapat digunakan sebagai matriks dalam formulasi matriks transdermal  PGV-0.  Kombinasi  PVP  K30  sebesar 1,98%  dan  HPMC  sebesar  4,52%  sebagai  formula optimum matriks transdermal menghasilkan matriks yang  elastis  dan  homogen  dengan  nilai moisture content sebesar 3,21% dan DE 360 sebesar 9,11 yang mengindikasikan 101,93 µg PGV-0 dapat dilepaskan dari matriks selama 6 jam.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada Fakultas  Farmasi  Universitas  Gadjah  Mada  yang telah  membiayai  penelitian  melalui  dana  Hibah Penelitian  Utama  tahun  anggaran  2013  atas  nama Dr. Akhmad Kharis Nugroho, M.Si., Apt. dan Prof. Dr.  Sudibyo  Martono,  M.S.,  Apt.atas  bantuan pengadaan baku pembanding PGV-0 yang digunakan dalam penelitian.

## Daftar Pustaka
Amish, D,  Zankhana, S, dan  Joshi, J., 2012, Formulation and Evaluation  of  Transdermal  Ondansetron  Hydrochloride Matrix  Patch:  In  Vitro  Skin  Permeation  and  Irritation Study, Int. J. Pharm. Res. App. Sci ., 1(2):26-34.
Bharkatiya,  M,  Nema,  R.  K,  dan  Bhatnagar,  M,  2010, Development  and  Characterization  of  Transdermal Patches of Metoprolol Tartrate, AJPCR , 3(2):130-134. Darwhekar,  G,  Jain,  D.  K,  dan  Patidar,  V.  K,  2011,
Formulation  and  Evaluation  of  Transdermal  Drug Delivery  System  of  Clopidogrel  Bisulfate, Asian  J. Pharm. Life Sci ., 1(3):269-278.
Hakim,  A.R,  Nugroho,  A.E,  dan  Hakim,  L,  2006,  Profil Farmakokinetika  Pentagamavunon-0setelah  Pemberian Kalium  Pentagamavunonat-0  secara  Peroral  pada  Tikus, MFI , 17(4):204-211.
Harsanti,  D,  2007,  Pengaruh  Kombinasi  Enhancer  Natrium Lauril  Sulfat  dan  Propilen  Glikol  serta  Perubahan Konsentrasi  Zat  Aktif  terhadap  Transpor  Transdermal
Pentagamavunon-0  secara  In  Vitro, Skripsi ,  Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Kandavilli, S, Nair, V, dan Panchagnula, R, 2002, Polymers in  Transdemal  Drug  Delivery  Systems, Pharm. Technol ., 26(5):62-81.
Laksitorini,  M.  D,  2007,  Pengaruh  Natrium  Lauril  Sulfat pada Gel terhadap Transpor Transdermal
Pentagamavunon-0 In Vitro, Skripsi , Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Maderuelo, C., Zarzuelo, A., dan Lanao, J.M., 2011, Critical Factors in the Release of Drugs from Sustained Release Hydrophilic Matrices, J. Controlled release , 154(1): 2- 19.
Nanjwade, B. K, Suryadevara, K, Kella, M. R, dan Susmitha,
S,  2010,  Formulation  and  Evaluation  of  Transdermal Patches  of  Ondansetron  Hydrochloride  using  Various Polymers in Different  Ratio, Curr.  Trends. Biotechnol . Pharm., 4(4):917-921.
Nugroho, A. K, Respati, A. K, Laksitorini,  M. D, Harsanti, D. D, Supraptiyah, C,  Isdwiani, R, dan Suwarto, T. K, 2007,  Profil  Transpor  Perkutan  Pentagamavunon Melewati Kulit Mencit In vitro, MFI , 3:155-162.
Oetari,  R.A,  Sardjiman,  Yuwono,  T,  dan  Hakim,  L,  2001,
Upaya  Peningkatan  Absorpsi  Senyawa  Baru  Anti- inflamasi  PGV-0, Laporan  Penelitian ,  Lembaga Penelitian Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Prajapati, S.T, Patel, C.G, dan Patel, C.N, 2011, Formulation and  Evaluation  of  Transdermal  Patch  of  Repaglinide, ISRN Pharm ., 1-9.
Rowe,R.  C,  Sheskey,  P.J,dan  Quinn,  M.E.  (Eds),  2009, Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients ,  6 th ed., Pharmaceutical  Press,  London,  pp.  326-329,  581-585, 592-593.
Sardjiman,  2000,  Synthesis  of  Some  New  Series  of Curcumin Analogues, Antioxidative, Antiinflammatory, Antibacterial Activities, and Qualitative-Structure Activity Relationships, Dissertation , Gadjah Mada University, Yogyakarta. U.S. Pharmacopeial Convention, 2006, General Chapter:<905>Uniformity  of  Dosage  Unit  in  U.S. Pharmacopeial Convention, USP 29–NF 24 ,
Pharmacopeial Convention Inc., USA, p 2778.
Valenta, C, dan Auner, B. G, 2004, The Use of Polymers for Dermal  and  Transdermal  Delivery, Eur.  J.  Pharm. Biopharm ., 58(2): 279-289.