Poltekkes Kemenkes Makassar Media Farmasi p.issn 0216-2083   e.issn 2622-0962  Vol. 19 No.2 Oktober 2023

## Media Farmasi
https://ojs3.poltekkes-mks.ac.id/index.php/medfar/
Efektivitas Penggunaan Home Care Jamu Kombinasi Bawang Putih Terhadap Penurunan Kadar Kolesterol dan Tekanan Darah Pada Penderita Hiperkolesterol dan Hipertensi
Effectiveness of Using Home Care Herbal Medicine Combination of Garlic in Reducing Cholesterol Levels and Blood Pressure in Hypercholesterol and Hypertension Sufferers

## Penulis / Author (s)
Luluk Anisyah 1 *,
1,2 STIKes Panti Waluya Malang Venny Kurnia Andika 2 *e-mail korespondensi: luluk.anisyah1977@gmail.com DOI: https://doi.org/10.32382/mf.v19i2.115 ARTICLE INFO

## ABSTRACT
Keywords: This garlic combination herbal medicine contains antioxidants and alkaloids  which  are  efficacious  for  lowering  cholesterol  levels  and blood pressure. This research aims to determine the effectiveness of using a combination of garlic herbal medicine to reduce cholesterol levels  and  blood  pressure.  Cross-sectional  research  methodology with  a  one-group  pre-test  post-test  design.  The  total  number  of respondents in the study was 42 sufferers, and these sufferers would have their cholesterol and blood pressure levels checked at weeks 1 and  4.  The  results  of  data  analysis  for  the  herbal  medicine  group using  the  Paired  T-Test  resulted  in  pre-systolic  levels  of  150.19  ± 22.37 mmHg; Post systolic 138.05±18.41mmHg; pre-diastolic level of  88.90±13.30  mmHg;  Post  diastolic  83.33±9.13  mmHg;  pre cholesterol  level  192.24  ±  47.27  mg/dL  and  post  179.90  ±  32.28 mg/dL; This means that there is a significant influence on the use of herbal medicine, while the systolic level in the pre-medication group was 148.33 ± 19.82 mmHg; pos 140.14±19.81 mph; means showing a significant influence on drug use; pre-diastolic level 84.29±12.83 mmHg; post 81.90±9.72 mmHg; pre-cholesterol level 189.95±51.36 mg/dL;  post  183.19±35.10  mg/dL;  This  means  that  it  shows  a  less significant influence between cholesterol and diastolic levels on drug use. The conclusion was that the use of herbal medicine therapy for systolic, diastolic, and cholesterol in the herbal medicine group was more effective therapy compared to the drug group.
Jamu Hypercholesterolemia Hypertension
Antioxidants
Kata kunci :
Jamu Hiperkolesterolemia Hipertensi
Antioksidan

## Open access article

## ABSTRAK
Jamu  kombinasi  bawang  putih    mengandung  antioksidan  dan alkaloid  yang  berkhasiat  untuk  menurunkan  kadar  kolesterol  dan tekanan  darah.  Tujuan  penelitian  ini  untuk  mengetahui  efektivitas penggunaan  jamu  kombinasi  bawang  putih  terhadap  penurunan kadar  kolesterol  dan  tekanan  darah.  Metode  penelitian cross sectional dengan  rancangan one  group  pre-test  post-test  design .
Total  responden  dalam  penelitian  42  penderita,  dimana  penderita tersebut  akan  di  cek  kadar  kolesterol  dan  tekanan  darahnya  pada minggu  ke  1,  dan  ke  4.  Data  tekanan  darah  rata  kelompok menghasilkan nilai sistolik pre 150,19±22,37 mmHg ; Sistolik post 138,05±18,41mmHg  ;  kadar  diastolik  pre  88,90±13,30  mmHg  ;
Diastolik  post  83,33±9,13  mmHg  ;  kadar  kolesterol pre 192,24±47,27 mg/dL  dan  post  179,90±32,28  mg/dL;  Hal  ini menunjukkan adanya pengaruh yang signifikan (p<0,05)  terhadap penggunaan jamu, sedangkan kadar sistolik pada kelompok obat pre 148,33±19,82 mmHg  ; post 140,14±19,81  mmHg  ;  berarti menunjukkan  adanya  pengaruh  yang  signifikan  terhadap penggunaan  obat  ;  kadar  diastolik pre  84,29±12,83 mmHg  ; post 81,90±9,72 mmHg ; kadar kolesterol pre 189,95±51,36 mg/dL ; post 183,19±35,10 mg/dL ; berarti menunjukkan pengaruh yang kurang signifikan  (p>0,05)  antara  kadar  kolesterol  dan  diastolik  pada penggunaan obat. Kesimpulan bahwa penggunaan terapi jamu pada sistolik,  diastolik,  dan  kolesterol  pada  kelompok  jamu  merupakan terapi yang lebih efektif dibandingkan dengan kelompok obat.

## PENDAHULUAN
Lemak  yang  di  gunakan  oleh  tubuh sebagai  cadangan  makan  dan  cadangan  energi akan  berguna  baik  bila jumlahnya  dalam  batas normal. Namun, jika jumlah lemak dalam tubuh terlalu  berlebih  maka  akan  terjadi  gangguan metabolisme  yaitu  hiperkolesterolemia.  Faktor risiko  terjadinya  penyakit  kardiovaskular  seperti jantung      koroner  (PJK)  dan  stroke  di  sebabkan oleh  hiperkolesterolemia.  Beberapa  faktor  yang mempengaruhi  kadar  kolesterol  dan  hipertensi adalah  dalam  makan  keseharian  banyak mengandung  serat,  banyak  makanan  berlemak, kebiasaan  merokok,  jenis  kelamin,  obesitas, aktivitas fisik, stres, banyak menyantap makanan cepat  saji  dan  tinggi  garam  tetapi  rendah  serat pangan ( Aprillia, 2020 ). Jamu merupakan ramuan tradisional  kesehatan  yang  telah  dikenal  secara turun temurun, masyarakat kini mulai mengetahui  bahwa  jamu  juga  bisa  digunakan sebagai  obat  alternatif  di  samping  dengan pengobatan  menggunakan  obat  sintetis.  Jamu penurun  kolesterol  dari  tanaman  obat  yang memiliki kandungan berkhasiat dalam menurunkan kadar kolesterol, komposisi ramuan diantaranya  meliputi  bawang  putih,  buah  apel, cuka  apel,  jahe,  madu,  jeruk  lemon,  kunyit,  dan jeruk nipis ( Djohari et al ., 2016 ; Pangestuti et al ., 2019 ). Merujuk pada hasil penelitian sebelumnya
( Aslani et al ., 2016 ) mengemukakan bahwa untuk campuran  bawang  putih  dan  jus  lemon  telah diujikan  pada  sampel  dengan  usia  30-60  tahun dengan  hiperlipidemia,  sedangkan  penelitian ( Sajak et  al .,  2021 )  telah  melakukan  penelitian pada campuran herbal bawang putih, lemon dan apel  yang  digunakan  untuk  uji  hiperlipidemia dengan  sampel  tikus.  Jamu  yang  mempunyai khasiat penurun tekanan darah antara lain adalah daun sirsak, dimana kandungan yang diperkirakan  dapat  menurunkan  tekanan  darah adalah ion kalium dan kandungan lainnya adalah steroid/terpenoid,  flavonoid,  kumarin,  alkaloid dan tannin ( Susilo Yulianto, 2019 ), serta ada juga seledri,  kumis  kucing,  pegagan,  meniran,  temu lawak,  kunyit  maka  dari  itu  penelitian  ini digunakan  untuk  mengetahui  apakah  dengan pemberian  jamu  kombinasi  bawang  putih memiliki  efektivitas  terhadap  penurunan  kadar kolesterol dan tekanan darah.

## METODE Desain, tempat, dan waktu
Rancangan  penelitian  ini  observasi  dengan menggunakan rancangan one group pre-test post- test  design .  Penelitian  ini  mulai  dilakukan  pada bulan  Juni  2023  minggu  ke  3  sampai  dengan minggu ke 1 Juli 2023 dengan lokasi di Malang Raya.

## Jumlah dan cara pengambilan subjek
Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah  konsumen jamu  kombinasi  bawang  putih    di  Malang  Raya yang  berjumlah  54    responden  (terdiri  dari responden  kelompok  jamu  dan  responden  untuk kelompok  obat).  Besaran  Sampel  dalam penelitian  ini  sebanyak  42  responden  yang memenuhi  kriteria  yang  ditetapkan.  Sampel dipilih  dengan  metode one  group  pre-test post- test  design .  Kriteria  inklusi  penelitian  meliputi: Semua penderita hipertensi, hiperkolesterolemia, serta  menderita  keduanya  (hipertensi  + hiperkolesterolemia),  Usia  penderita  pra-lansia dan  lansia,  Responden  yang  mengonsumsi  jamu kombinasi  bawang  putih,  Diagnosa  berdasarkan surat  diagnosis  dari  dokter/fasilitas  pelayanan kesehatan  yang  lainnya,  Jenis  jamu  kombinasi bawang  putih    yang  dikonsumsi  adalah  jamu tradisional  ”X”  dalam  bentuk  cair,    Bersedia menjadi  responden  dengan  menandatangani informed  consent ,  Penderita  dengan  lokasi  Kota Malang Raya, Penderita yang telah putus obat 3 bulan sebelum penelitian dimulai dan masih rutin minum  jamu  sampai  dengan  saat  ini  Kriteria
eksklusi  :  Tidak  mengonsumsi  Jamu  Kombinasi bawang putih , Tidak bersedia menjadi responden, Penderita  di  luar  lokasi  Kota  Malang  Raya, Penderita yang mengonsumsi obat hipertensi dan hiperkolesterol    secara  terus-menerus,  dan  Pola life style yang tidak teratur. Jenis dan Cara Pengambilan Data Pengambilan data dilakukan secara home care ke responden  dengan  melakukan  pemeriksaan  dan pencatatan dan   Pengukuran kadar tekanan darah dengan  menggunakan  tensimeter,  dan  kolesterol dengan  menggunakan Easy  Touch yang  telah dilakukan uji validitas dan reabilitas sebelumnya pada minggu ke 1 dan minggu ke 4.

## Pengolahan dan Analisis Data
Analisis  data  dilakukan  dengan  menghitung selisih perbedaan antara pre dan post untuk kadar tekanan  darah  (sistolik,  diastolik)  serta  kadar kolesterol  pada  kelompok  jamu  dan  kelompok obat.  Uji  statistik  digunakan  untuk  menentukan distribusi  frekuensi  dan  persentase  karakteristik responden  dan  obat-obat  yang  digunakan. Analisis statistik.

## Hasil
Tabel 1. Karakteristik Dasar Responden dan kadar tekanan darah serta kolesterol pasien
Jamu Kombinasi Obat Modern Umur (Tahun) 51-60 61-70 71-80 81-90
Jenis Kelamin Pria
Wanita Tingkat Pendidikan SD SMP SMA D1 S1 S2 Kadar Sistolik (mm/Hg) Pre
Post Nilai p Kadar Diastolik (mm/Hg) Pre Post Nilai p Kadar Kolesterol (mg/dL) Pre Post Nilai p
7(33,3%) 12 (57,1%) 1 (4,8%) 1 (4,8%)
8 (38,1%) 13 (61,9%) 3 (14,3%) 1 (4,8%) 12 (57,1%) 1 (4,8%) 2 (9,5%) 2 (9,5%) 150,19 (±22,37) 138,05 (±18,41) <0,05 88,90 (±13,30) 83,33 (±9,13) <0,05 192,24 (±47,27) 179,90 (±32,28) <0,05 7(33,3%) 7(33,3%) 6 (28,6%)
1 (4,8%)
9 (42,9%)
12 (57,1%) 6 (28,6%) (0) 12 (57,1%) (0) 3 (14,3%)
(0)
148,33 (±19,82) 140,14 (±19,81) <0,05 84,29 (±12,83) 81,90 (±9,72) 0,23* 189,95 (±51,36) 183,19 (±35,10)
<0,05
Data disajikan sebagai n (%) atau mean ± SD untuk data nominal dan berdistribusi normal. Nilai * menunjukkan tidak terdapat perbedaan signifikan berdasarkan hasil uji statistika
Luluk A, dkk.2023. Efektivitas Penggunaan Jamu Kombinasi Bawang Putih Terhadap Penurunan Kadar Kolesterol dan Tekanan Darah Secara Home Care Pada Penderita Hiperkolesterol dan Hipertensi. Media Farmasi Vol 19 (2) 2023. DOI: https://doi.org/

## PEMBAHASAN
Adapun jumlah persentase usia responden yang mengonsumsi jamu
tradisional  dan  yang  kita  berikan  edukasi secara home  care adalah  rata-rata  usianya adalah  usia  51-60  tahun  adalah  33,3%  ;  usia 61-70  tahun  sebanyak  57,1%  ;  71-80  tahun adalah  4,8  %  ;  81-90  tahun  sebanyak  4,8% dan mereka semua mengikuti kegiatan secara home  care di  rumah  para  responden.  Hasil penelitian ini masih sesuai dengan hasil dari RISKESDAS 2010, bahwa penduduk Indonesia  yang  mengonsumsi  jamu  adalah 59,12%  pada  segala  kelompok  usia,  jenis kelamin, serta daerah baik perkotaan maupun pedesaan.
Berdasarkan tabel 1 untuk karakteristik jenis kelamin responden dari total 42 terdapat 25  responden  perempuan  dan  17  responden laki-laki, jumlah responden perempuan lebih banyak  pada  kelompok  jamu,  sedangkan jumlah responden laki-laki lebih banyak pada kelompok  obat.  Hasil  penelitian  ini  sesuai dengan  hasil  penelitian  dari  ( Sanjiwani Agatha Ruth Mahawikan et al., 2022 ), bahwa mayoritas penggemar jamu tradisional adalah perempuan.  Pada  saat  data  penelitian  ini diambil  mayoritas  yang  bersedia  untuk menjadi responden adalah perempuan.
Tingkat  pendidikan  responden  pada kelompok  jamu  maupun  kelompok  obat menunjukkan  bahwa  dari  total  42  responden terdapat  9  responden  tingkat  pendidikan dasar,  1  responden  tingkat  pendidikan pertama,  24  responden  tingkat  pendidikan menengah,    1  responden  tingkat  pendidikan D1,  5  responden  pendidikan  S1,  dan  2 partisipan  tingkat  pendidikan  S2.  Hasil penelitian ini mendukung hasil dari penelitian ( Mega  Kusuma  et  al.,  2020 ).,  bahwa  tingkat pengetahuan  dan  sikap  tentang  jamu mempunyai  pengaruh  terhadap  kebiasaan konsumsi  jamu  secara  rutin.  Faktor  dari pengalaman  minum  jamu  mungkin  dapat mempengaruhi  tindakan  untuk  mengonsumsi jamu untuk kesehatan.
Gambaran  penggunaan  jamu  pada responden  hipertensi  dan  hiperkolesterol yang  menggunakan  terapi  komplementer jamu  tradisional  ”x”  sebanyak  42  responden dengan  rata-rata  dalam  21  hari  (3  minggu) menggunakan  terapi  komplementer  jamu tradisional  “x”  sebesar  300  ml,  rata-rata responden  mengonsumsi  jamu  adalah  1 sendok makan sehari dan diminum pagi hari.
Terapi  komplementer  jamu  tradisional  “x” ialah terapi yang mengandung bahan tanaman herbal antara lain bawang putih, jeruk lemon, cuka  apel,  madu,  dan  jahe.  Pemberian  terapi komplementer  bertujuan  untuk  mengurangi terjadinya  pengerasan  pada  pembuluh  darah dan  menurunkan  kadar  kolesterol  yang abnormal.  Jamu  tradisional  tersebut  selain mengandung  bawang  putih  juga  gingerol, antioksidan,  flavonoid,  vitamin  c,  karoten, polifenol  serta  tannin.  Kandungan  zat tersebut  telah  terbukti  dapat  menurunkan kadar kolesterol LDL dalam darah serta dapat melindungi sel-sel tubuh dari bahaya radikal bebas  ( Qamrosh  Alam  et  al.,  2019 ; Sajak  et al.,  2021 ; Aslani  et  al.,  2016 ; Nining  & Nursal,  2022 ),  serta  hasil  penelitian  dari ( Budi Yulianti et al., 2017 ; Eko Setiawan et al.,  2018 ),  mengatakan  bahwa  terdapat pengaruh  yang  signifikan  antara  konsumsi bawang putih terhadap kadar kolesterol pada penderita  hiperkolesterolemia.  Penampakan kondisi klinis pada responden adalah rata-rata semuanya  masih  dalam  keadaan  baik,  dalam artian  pola  makan  dan  pola  hidup  itu  yang tetap harus dijaga pada semua orang, terutama pada lansia.
Analisa efektivitas nilai tekanan darah pada kelompok jamu berdasarkan tabel 4 dan 5 menunjukkan bahwa adanya pengaruh yang signifikan  terhadap  penggunaan  jamu  baik untuk  kadar  sistolik,  yaitu  nilai  p  value  = 0,001  <  0,05;  berarti  menunjukkan  adanya pengaruh yang signifikan terhadap penggunaan  jamu  pada  kadar  sistolik, sedangkan  nilai  p  value  =  0,030  <  0,05; berarti  menunjukkan  adanya  pengaruh  yang signifikan  terhadap  penggunaan  jamu  pada kadar  diastolik.  Hasil  penelitian  ini  sejalan dengan  hasil  penelitian  dari  ( Mahmudah  et al.,  2015 ; Rahmawati  et  al.,  2022 ),    yang mengatakan  bahwa  jika  pola  makan  salah (sering mengonsumsi makanan yang mengandung  lemak,  garam,  tinggi  natrium, kolesterol,  dan  kegemukan)  dapat  memicu timbulnya  hipertensi  atau  kenaikan  pada tekanan darahnya.
Analisa  efektivitas  nilai  kolesterol berdasarkan  tabel  6  menunjukkan  bahwa adanya  pengaruh  yang  signifikan  terhadap penggunaan jamu baik untuk kadar kolesterol, yaitu  nilai  p  value  =  0,044  <  0,05;  berarti menunjukkan adanya pengaruh yang signifikan  terhadap  penggunaan  jamu  pada kadar  kolesterol.  Hasil  penelitian  ini  sejalan
dengan  hasil  penelitian  dari  ( Mahmudah  et al.,  2015 ; Rahmawati  et  al.,  2022 ),    yang mengatakan  bahwa  jika  pola  makan  salah (sering mengonsumsi makanan yang mengandung  lemak,  garam,  tinggi  natrium, kolesterol,  dan  kegemukan)  dapat  memicu timbulnya  hipertensi  atau  kenaikan  pada tekanan darahnya, sehingga pola makan tetap harus kita perhatikan dan kita jaga agar kadar kolesterol dan tekanan darah dapat terjaga.

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  yang  telah dilakukan di Malang Raya, dapat disimpulkan bahwa  penggunaan  terapi  jamu  secara homecare akan mempengaruhi  tekanan darah (sistolik dan diastolik) serta kadar kolesterol dan  pemberian  jamu  kombinasi  merupakan terapi yang lebih efektif dibandingkan dengan kelompok obat.

## SARAN
Penelitian  selanjutnya  diharapkan dapat melakukan penelitian dengan responden yang menggunakan terapi penggunaan obat paten dan waktu penelitiannya  dapat  diperpanjang  selama  30 hari, sehingga dapat dihitung dan dibandingkan  juga  biaya  antara  responden yang menggunakan obat paten dan responden yang menggunakan biaya obat generik.

## UCAPAN TERIMA KASIH
1. Ketua  Yayasan  Pendidikan  Misericordia yang telah memberikan ijin dan dukungan selama pelaksanaan penelitian ini
2. Ketua  STIKes  Panti  Waluya  Malang  atas semua waktu dan dukungan sarana selama penelitian.
3. Ketua  LPPM  STIKes  Panti  Waluya Malang,  atas  bantuan  administratif  dan non-administratif yang telah diberikan.
4. Teman-teman  dosen  dan  semua  pihak yang  telah  membantu  dalam  penelitian sampai  penyusunan  laporan,  yang  tidak dapat penulis sebutkan satu persatu

## DAFTAR PUSTAKA
Aprillia,  Y.  (2020). Gaya  Hidup  dan  Pola Makan Terhadap Kejadian Hipertensi .  Jurnal  Ilmiah  Kesehatan Sandi Husada, 9(2). https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i2. 459
Aslani,  N.,  dkk  R.  (2016). Effect  of  Garlic and  Lemon  Juice  Mixture  on  Lipid Profile  and  Some  Cardiovascular
Risk Factors in People  30-60 Years
Old with Moderate Hyperlipidaemia: A Randomized Clinical Trial . International.,  Journal of Preventive Medicine, 2016-JULY. https://doi.org/10.4103/2008-
7802.187248 Budi Yulianti, A., Widayanti, & Rahmawaty,
I.  (2017). Efek  Proteksi  Campuran Ekstrak  Bawang  Putih,  Jahe  Gajah, dan Lemon Terhadap Kadar  Kolesterol  Total Darah Pada Tikus Tua yang Terpapar Diet Tinggi Lemak . Prosiding SNaPP2017 Kesehatan. Djohari, M., Febrina, M., & Juliati, I. (2016). Uji Efektifitas Sari Buah Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia Swingle) Terhadap  Hiperkolesterolemia  Dan Berat  Badan  Pada  Mencit  Putih Jantan  (Mus  musculus  albinos) .
Jurnal  Penelitian  Farmasi  Indonesia STIFAR Riau, 5(1). Eko  Setiawan,  A.,  Sulistiyono,  L.,  & Syahleman,  R.  (2018). Pengaruh Konsumsi  Bawang  Putih   Terhadap Kadar  Kolesterol  pada  Penderita Hiperkolesterolemia .  Jurnal  Borneo Cendekia, 2(1).
Mahmudah, S., Maryusman, T., Arini, F. A., & Malkan, I. (2015). Hubungan Gaya Hidup  dan  Pola   Makan  dengan Kejadian  Hipertensi Pada Lansia di Kelurahan  Sawangan   Baru  Kota Depok Tahun 2015 . Biomedika , 7(2). Mega Kusuma, T., Wulandari, E., Widiyanto,
T.,  &  Kartika,  D.  (2020). Hubungan Tingkat  Pengetahuan  dan  Sikap terhadap  Kebiasaan  Konsumsi  Jamu pada  Mayarakat  Magelang  Tahun 2019 . Jurnal Farmasi Indonesia. Edisi
Khusus (Rakerda-Seminar IAI Jateng). http://journals.ums.ac.id/index.php/p harmacon Nining,  &  Nursal,  F.  K.  (2022). Kajian Literatur: Sediaan Suspensi Poliherbal  (Bawang  Putih,  Jahe Merah,  Lemon,  Cuka  Apel,  Madu) sebagai  Antihiperlipidemia .  Jurnal Sains  Farmasi  &  Klinis,  9(1), https://doi.org/10.25077/jsfk.9.1.1- 11.2022 Pangestuti,  D.,  Farmakologi,  B.,  Terapi,  D., Uisu,  K.,  Stm,  J.,  &  77,  N.  (2019). Pengaruh  Pemberian  Air  Perasan Jeruk  Nipis  (Citrus  aurantifolia
Swingle) Terhadap Kadar Kolesterol pada  Mencit  Hiperkolesterolemia .
Jurnal Riset Hesti Medan, 4(1). Qamrosh Alam, M., dkk. (2019). Development and Comparative Analyses  of  Concoction  (Ginger, Garlic,  Lemon,  Honey,  and  Apple
Cider  Vinegar)  With  Commercial Product . ICFST, 263. Rahmawati,  T.dkk..(2022). Hubungan  Pola Makan dengan Tekanan Darah pada Lansia  Hipertensi .  Jurnal  Kesehatan
Dan Kedokteran JUKEKE, 1(1). Sajak, A. A. B., dkk. (2021). The Changes in Endogenous Metabolites in Hyperlipidemic  Rats  Treated  with Herbal  Mixture  Containing  Lemon, Apple  Cider,  Garlic,  Ginger,  and Honey . Nutrients, 13(10). https://doi.org/10.3390/nu13103573 Sanjiwani  Agatha  Ruth  Mahawikan,  dkk. (2022). Persepsi Masyarakat Terhadap  Efektivitas  Penggunaan Jamu  dalam  Meningkatkan  Imunitas Selama Pandemi Covid-19 . Farmasetis, 11(1). Susilo  Yulianto.  (2019). Pengetahuan Masyarakat  Tentang  Daun  Sirsak untuk  Hipertensi .  Jurnal  Kebidanan Dan Kesehatan Tradisional, 4(2).
Open  Access  This  article  is  licensed  under  a  Creative  Commons Attribution  4.0  International  License,  which  permits  use,  sharing, adaptation, distribution, and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the  source,  provide  a  link  to  the  Creative  Commons  license,  and
indicate if changes were made. The images or other third-party material in this article are included in the article’s Creative Commons license unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly  from  the  copyright  holder.  To  view  a  copy  of  this  license,  visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.