## KAJIAN SENYAWA TURUNAN BENZOPIRAZIN SEBAGAI ANTIMALARIA MENGGUNAKAN METODE HKSA DAN MLR
Khusna Arif Rakhman* 1 , Nur Asbirayani Limatahu 1 , Hasbul Budiman Karim 1 , Muhammad Ikhlas Abdjan 2
1 Program Studi Pendidikan Kimia, Universitas Khairun, Jl. Bandara Babullah, Ternate 97728 Indonesia 2 Departemen Kimia, Universitas Airlangga, Jl. Mulyorejo, Surabaya 60115, Indonesia
E-mail: *khusna.arif.rakhman@gmail.com
Diterima: 21 Februari 2019. Disetujui: 9 Juli 2019. Dipublikasikan: 30 Juli 2019 DOI: 10.30870/educhemia.v4i2.4989
Abstract: The  optimization  of  molecular  geometry,  study  of  the  quantitatife  structure- activity relationship (QSAR) and multilinear regression (MLR) on derivatives benzopirazine compounds have been conducted with substitution groups electron (R7) donors such as: -Br, -COOH,  -NH 2 ,  -NH 3 ,  -OH  and  -C 5 H 6 .  Molecular  structure  model  have  been  done  with computationally using hyperchem 8.0.10 sofware. Results geometry optimization using the semi-emperical AM1 method show the total energy of each compound by A1-A6. Determine of  the  relationship  between  descriptors  included  Log  P,  Polari, SAG , SAA ,  EH,  EHOMO, ELUMO,  ΔEG,  MD  and  clean  charge  with  antimalarial  activity  (IC 50  Experiments )  shows  a correlation.  Descriptor  show  a  relationship  with  antimalarian  activity  (IC 50  Experiments )  then, determined the best QSAR equal model condocted with multilinear regression analysis using SPSS 22 program. The results of analysis obtained for the best QSAR equation model found in  model  4  equation:  Log  1/IC 50 =  2.357  -  (0.041)  EH  +  (0.297)  Polari  -  (0.024)  SAG  - (0.043) ELUMO with n = 6, R= 0.963, R 2 = 0.928, SE = 0.08827, PRESS = 0.5971580176.
Keywords: Derivatives  benzopirazine  compounds,  geometry  optimization,  QSAR  method, MLR
Abstrak: Telah dilakukan optimasi geometri molekul, kajian hubungan kuantitatif aktivitas- struktur  (HKSA)  dan  regresi  multilinear  (RML)  terhadap  senyawa  turunan  benzopirazin dengan substitusi gugus (R7) pendonor elektron seperti: -Br, -COOH, -NH 2 , -NH 3 , -OH dan -C 5 H 6 . Pemodelan struktur molekul telah dilakukan secara komputasi dengan menggunakan paket  program Hyperchem  8.0.10 .  Hasil  optimasi  geometri  menggunakan  metode  semi empiris AM1 menghasilkan energi total dari masing-masing senyawa dari senyawa A1-A6. Penentuan  hubungan  antara  deskriptor  yang  meliputi  Log  P,  Polari, SAG , SAA ,  EH, EHOMO,  ELUMO,  ΔEG,  MD  dan  muatan  bersih  atom  dengan  aktivitas  antimalaria (IC 50Eksperimen )  menunjukan  terdapat  korelasi.  Deskriptor  yang  menunjukan  terdapat  adanya hubungan  dengan  aktivitas  antimalaria  (IC 50Eksperimen )  selanjutnya,  ditentukan  model persamaan  HKSA  terbaik  dilakukan  dengan  analisis  regresi  multilinear  menggunakan program SPSS  22 .  Hasil  analisis    yang  didapatkan  untuk  model  persamaan  HKSA  terbaik terdapat pada persamaan model 4: Log 1/IC 50 = 2.357 - (0.041) EH + (0.297) Polari - (0.024)
SAG  -  (0.043)  ELUMO  dengan  n  =  6,  R=  0.963,  R 2 =  0.928,  SE  =  0.08827,  PRESS  = 0.5971580176.
Kata Kunci: Senyawa turunan benzopirazin, optimasi geometri, metode HKSA, MLR

## PENDAHULUAN
Penyakit malaria merupakan
penyakit yang mendapat perhatian khusus dan  serius  diseluruh  dunia  karena, laporan  mengenai  kasus  kematian  orang akibat  oleh  penyakit  malaria  terdapat lebih  dari  satu  juta  orang  meninggal pertahunnya  (Septiana et.al. 2018).
Penyakit malaria disebabkan oleh gigitan nyamuk Anopheles betina yang membawa  parasit Plasmodium .  Gigitan Nyamuk anopheles menyebabkan parasit yang  ikut  masuk  kedalam  pembuluh darah  manusia  akan  menyerang  dan hidup  didalam  sel  darah  merah  sebagai sumber  nutrisinya  (Opsenica  &  Šolaja 2009).
Penelitian  mengenai  desain  suatu senyawa yang pengaruh terhadap aktivitas  biologi  suatu  mahluk  hidup dapat  dilakukan  studi  komputasi  untuk mempelajari  interaksi  senyawa  pada tingkat  molekulel  (Mulyati  2016). Penelitian mengenai desain obat antimalaria  pada  suatu  senyawa  dapat dilakukan  secara  komputasi  melalui hubungan  kuantitatif  aktifitas  biologis struktur  molekul  suatu  senyawa  (Ahmad &  Alam  2011).  Aktifitas  tersebut  diuji
terhadap  parasit Plasmodium apakah terdapat penghambatan tingkat perkembangan  dari  parasit  tersebut setelah  diberikan  kontak  dengan  obat tersebut.  Beberapa  penelitian  mengenai aktifitas  antimalaria  obat  klorokuin secara  eksperimen ( in  vitro ) terdapat pengaruh  yang  cukup  baik  dalam menghambat parasit Plasmodium
Flaciparum strain  K1  (Herlina et.al. 2012).
Senyawa  benzopirazin  merupakan salah  satu  senyawa  heterosiklik  yang mengandung  atom  nitrogen  pada  salah satu  cincinnya  dimana,  senyawa  tersebut terdiri  atas  cincin  benzene  dan  cicin pirazin  (Pereira et  al. 2014).  Senyawa benzopirazin  atau  dikenal  dengan  nama quinoxalin  memiliki  rumus  molekul C 8 H 6 N 2 ,  titik  leleh  29  -  30  C o dan    larut dalam  air  dengan  nilai p K a sebesar  0.56 (Patidar et  al. ,  2011).  Perkembangan teknologi  dan  kemajuan  ilmu  dalam mengembangkan dan mensintesis senyawa  turunan  benzopirazin  secara masal  guna  sebagai  bahan  baku  utama dalam  bidang  obat-obatan  atau  farmasi. Pemanfaatan senyawa benzopirazin sangat  banyak  dilakukan  pada  bidang kesehatan dan farmasi karena mempunyai
aktifitas  biologis  yang  baik  dalam pengembangan  biomedisinal  (Bharagava
&  Garg  2012).  Modifikasi  senyawa turunan  3-furanbenzolpirazin-1,4-di  N- oksida dilakukan dengan cara menambahkan  beberapa  variasi  gugus pendonor  eleketron  untuk  melihat aktifitas  antimalaria  dari  beberapa turunan  senyawa  3-furanbenzopirazin- 1,4-di N-oksida.
Metode  HKSA  atau  sering  disebut dengan  QSAR  ( Quantitative  Structure Activity  Relationship )  digunakan  untuk mendesain  obat  baru  dan  mempelajari hubungan  antara  aktifitas  dan  struktur suatu senyawa secara komputasi.
Penggunaan  metode  HKSA  diawali dengan pemodelan struktur atau optimasi geometri  menggunakan  paket  program Hyperchem untuk mendapatkan deskriptor  elektronik  (Hamzah et.al.
2014).  Aktifitas  biologi  ini  dapat diprediksi melalui perhitungan deskriptor-deskriptor  molekul  secara komputasi. Metode HKSA pada dasarnya berfokus untuk mengkorelasikan aktivitas secara  eksperimental  dengan  deskriptor secara komputasi (Armunanto & Sudiono 2010).
Analisis  stastistik  digunakan  dalam sebuah  penelitian  untuk  mengolah  dan menentukan  data  dalam  bentuk  estimasi secara  kuantitatif.  Hasil  yang  didapat bertujuan  agar  memperoleh  data  yang
berupa  angka-angka  untuk  menjelaskan data penelitian kedalam bentuk perhitungan  (Arum  2012).  Salah  satunya adalah  analisis  statistik  regresi  linear yang merupakan sebuah metode statistika yang  dipakai  dalam  menghubungkan variabel  bebas  (1  atau  >1)  dengan variabel  terikat  (Sylfi  et.al.  2012). Variabel-variabel tersebutlah yang nantinya  akan  menetukan  hasil  model persamaan  HKSA  yang  akan  digunakan digunakan  untuk  menentukan  akativitas biologi suatu molekul (Yeni et.al. 2018).

## METODE

## Data Biologis
Deskriptor  aktivitas  biologi  dan senyawa yang dikaji dalam penelitian ini, yaitu mengkaji aktivitas antimalarial dari modifikasi senyawa turunan benzopirazin yang gugus substitusi pendonor elektronnya  (R7)  terdiri  atas  -Br,  - COOH,  -NH 2 ,  -NH 3 ,  -OH,  dan  –C 6 H 5 . Dimana,  Nilai Half  Maximal  Inhibitor Concentration (IC50)  antimalarial  telah diperoleh  melalui  penelitian  secara eksperimen yang telah dilakukan (Vicente et al. , 2008).
Pemodelan Senyawa Turunan Benzopirazin Pemodelan senyawa turunan
benzopirazin  dimodelkan  dalam  bentuk simulasi  berdasarkan  visualisasi  3D  dan dioptimasi  geometrinya  menggunakan
metode  semi  empiris  AM-1  ( Austin Model -1). Perhitungan optimasi geometri molekul  dilakukan  untuk  memperoleh suatu  struktur  molekul  yang  stabil (Saraha et.al. 2018). Penggunaan metode semi  empiris  AM-1 terbukti  cukup  baik untuk optimisasi struktur molekul, hal ini dikarenakan  metode  semi  empiris  AM1 dapat menghitung molekul-molekul yang cukup besar dan relatif cepat.
Selanjutnya,
batas konvergensi ditentukan berdasarkan pengamatan orientasi, yaitu batasan gradient-nya yang digunakan  sebesar  0,001  kkal/(Å.mol) berdasarkan metode Polak Ribiere.

## Penentuan Deskriptor
Penentuan deskriptor elektronik dilakukan  menggunakan  metode  semi empiris AM1 melalui perhitungan secara
komputasi menggunakan program Hyperchem 8.0.10 berupa energi HOMO, energi  LUMO,  energi  Gap  (∆EG), momen  dipol  (MD)  dan  muatan  bersih atom  (qC1,  qC2,  qC3,  qC4,  qC5,  qC6, qN7,  qC8,  qC9,  qN10,  qC11,  qC12, qC13,  qN14,  qO15,  qO16,  qO18,  qC19 dan  qC20).  Perhitungan  yang  dilakukan menggunakan  metode  HKSA,  meliputi energi  hidrasi  (HE),  koefisien  partisi (Log  P),  polarisabilitas  (Polari), Surface Area  Approx (SSA)  dan Surface  Area Grid (SAG)  yang  dianalisis  secara perhitungan komputasi (Li et.al. 2017).

## Analisis Regresi Multilienar
Analisis MLR dilakukan
menggunakan  program  stastitika SPSS versi  22  berdasarkan  metode Enter dan Backward yang bertujuan untuk menghasilkan model persamaan (Siswanta & Nugraha 2017). Selanjutnya,
validasi model persamaan HKSA dianalisis  menggunakan  data  hasil pertimbangan  dari  nilai  R,  R 2 ,  SE  dan nilai  PRESS.  Penentuan  nilai  PRESS ( Predicted  Residual  Sum  of  Square ) merupakan  data  jumlah  keseluruhan selisih  aktivitas  antimalaria  Log  1/IC 50
Eksp. dan  Log  1/IC 50  Pred. (masing-masing model  persamaaan  HKSA)  dipangkatkan 2 pada senyawa turunan benzopirazin.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Optimasi  Geometri  Molekul  Senyawa Turunan Benzopirazin
Pemodelan struktur molekul senyawa turunan
benzopirazin menggunakan metode semi empiris AM- 1  dengan  mengkombinasikan  6  gugus pendonor  elektron  pada  struktur  dasar senyawa  3-furanbenzolpirazin-1,4-di  N- oksida  (Gambar  1).  Dimana,  pemodelan yang  dilakukan  melibatkan  19  atom utama untuk melihat muatan atom bersih dari  masing-masing  senyawa  yang dijadikan  sebagai  data  set  dalam penelitian  ini.  Pemodelan  tersebut dilakukan  sebagai  langkah  awal  untuk
memperoleh data deskriptor yang nantinya menghasilkan model persamaan HKSA.  Senyawa  turunan  benzopirazin yang  dipakai  dalam  penelitian  ini  terdiri dari  6  senyawa  yang  memiliki  nilai aktivitas  antimalaria  yang  telah  duji secara  eksperimen  (Tabel  1).  Penelitian mengenai  senyawa  turunan  benzopirazin telah banyak dilakukan secara eksperimen  dan  diketahui  mempunyai aktivitas  biologis  sebagai  antimalarial (Quiliano & Aldana 2013).
Gambar 1. Struktur Dasar Senyawa 3- furanbenzolpirazin-1,4-di N-oksida
Tabel 1. Data Set dari 6 Senyawa Turunan
Benzopirazin No. R7 Kode Senyawa IC 50 eksperimen Log 1/IC 50 eksperimen 1. -Br A1 0.63 0.200659 2. - COOH A2 0.59 0.229148 3. -NH 2 A3 0.34 0.468521 4. -NH 3 A4 0.56 0.251812 5. -OH A5 0.37 0.431798 6. -C 6 H 5 A6 0.28 0.552842
Optimasi  geometri  molekul  keenam senyawa  turunan  benzopirazin  dilakukan untuk  menghasilkan  struktur  yang optimal dan stabil (Rakhman et.al. 2019).
Dimana,  simulasi  komputasi  pada
keenam  senyawa  turunan  benzopirazin dalam  penelitian  ini  melibatkan  26-36 atom  penyusun  molekulnya  (Gambar  2). Senyawa  turunan  benzopirazin  yang divisualisasikan  menggunakan  visual bola  dan  selinder  bertujuan  untuk mensimulasikan molekul senyawa secara komputasi  melalui  optimasi  geometri (Hadi  2016).  Ikatan  yang  terjadi  pada masing-masing  atom  yang  membentuk molekul  senyawa  turunan  benzopirazin disebabkan  karena  adanya  interaksi antarelektron terluar pada masing-masing atom. Interaksi tesebut akan mempengaruhi  kekuatan  ikatan  dalam suatu  molekul  dimana,  salah  satu  faktor yang  mempengaruhi  interaksi  antaratom dalam suatu molekul adalah
kelektronegatifan  dan  afinitas  elektron (Brown et.al. 2012).
Penentuan  Optimasi  geometri  dari keenam  senyawa  turunan  benzopirazin yang  dilakukan  simulasi  perhitungan secara  komputasi  menggunakan  metode semi  empiris  AM-1  didapat  bahwa senyawa A3 yang memiliki struktur yang optimal  dibandingkan  senyawa  turunan benzopirazin  lainnya  dengan  nilai  energi total  sebesar  -81997.5068263    kkal/mol (Tabel  2).  Penentuan  seberapa  optimal atau  stabil  struktur  suatu  molekul  dapat ditinjau berdasarkan pembentukan energi total yang mendekati nol (Rakhman et.al. 2018).
Tabel 2. Data Energi Total, Energi Ikatan dan Panas Pembentukan Senyawa Turunan Benzopirazin
Kode Senyawa Energi Total (kkal/mol) Energi Ikatan (kkal/mol) Panas Pembentukan (kkal/mol) A1 -84728.9404102 -2935.6782682 142.9207318 A2 -94641.4692058 -3344.8150858 49.1539142 A3 -81997.5068263 -3135.6206383 133.4423617 A4 -82143.4897420 -3018.8003980 302.3646020 A5 -84291.5160760 -3070.5818320 92.9381680 A6 -95873.5271246 -4174.1357006 163.5732994 2-Siano-7-bromo-3-furanbenzopirazin-1,4-di N- oksida 2-Siano-7-karboksil-3-furanbenzopirazin-1,4-di N- oksida 2-Siano-7-amina-3-furanbenzopirazin-1,4-di N- oksida 2-Siano-7-amonia-3-furanbenzopirazin-1,4-di N- Oksida 2-Siano-7-hidroksi-3-furanbenzopirazin-1,4-di N- oksida 2-Siano-7-fenil-3-furanbenzolprazin-1,4-di N- oksida
Gambar 2. Pemodelan Struktur dan Nama Senyawa Turunan Benzopirazin 3D Menggunakan Metode Semi
Empiris AM-1
Kajian  Hubungan  Kuantitatif  Struktur- Aktivitas
Penentuan aktivitas biologis antimalarial senyawa turunan benzopirazin  dilakukan  secara  simulasi komputasi  melalui  kajian  hubungan kuantitatif struktur-aktivitas. Kajian mengenai  struktur  aktivitas  antimalarial dapat  dikaji  secara  kuantitatif  melalui struktur  senyawa  yang  diteliti  dengan melalui  simulasi  komputasi  untuk menghasilkan deskriptor. Penentuan deskriptor tersebut dilakukan guna untuk menghasilkan  data  sifat  fisika  dan  kimia senyawa turunan benzopirazin.
Perhitungan  deskriptor  elektronik dapat  dilakukan  menggunakan  metode semi  empiris  AM-1  (Arba et.al. 2018).
Deskriptor  elektronik  yang  dihitung melalui simulasi komputasi menghasilkan data berupa energi HOMO, energi  LUMO,  momen  dipol  (Tabel  3) dan muatan atom bersih (Tabel 4). Selain itu,  energi  Gap  (∆EG)  didapat  dari  hasil kalkulasi  selisih  Energi  LUMO  dengan Energi HOMO (Rahman & Sutapa 2009). Kestabilan  dan  reaktivitas  suatu  molekul
dapat  ditentukan  melalui  energi  Gap, dimana kestabilan dan reaktivitas tersebut dapat  dilihat  melalui  selisih  energi HOMO  dan  energi  LUMO  (Itte et.al. 2017).  Senyawa  turunan  benzopirazin yang  bersifat  kurang  stabil  dan  reaktif dari  keenam  senyawa  A1-A6  adalah senyawa  A4  yang  memiliki  nilai  ΔEG tekecil  sebesar  5.974433  eV.  Hal  ini disebabkan karena molekul yang memiliki  nilai  ΔEG  yang  kecil  maka molekul  tersebut  bersifat  reaktif  dan kurang  stabil  karena  memerlukan  energi yang  lebih  sedikit  ketika  mengalami eksitasi elektron dari HOMO ke LUMO. Sementara  itu,  senyawa  turunan  yang bersifat  lebih  stabil  dan  kurang  reaktif berada  pada  senyawa  A3  dari  keenam senyawa  turunan  benzopirazin  dengan memiliki  nilai  ΔEG  terbesar  yakni 6.737601  eV.  Hal  ini  sebabkan  karena molekul  yang  memiliki  nilai  ΔEG  yang besar  maka  semakin  stabil  dan  kurang reaktif molekul tersebut karena memerlukan  energi  yang  besar  untuk mengalami  eksitasi  elektron  dari  HOMO ke LUMO.
Tabel 3. Deskriptor Elektronik Senyawa Turunan Benzopirazin Menggunakan Metode Semi Empiris AM-1
Kode Senyawa  Energi HOMO (eV) Energi LUMO (eV)
∆EG (eV) Momen Dipole ( D ) A1 -8.665740 -1.956016 6.709724 3.760 A2 -8.750136 -2.164456 6.585680 2.311 A3 -8.253683 -1.516082 6.737601 6.645 A4 -11.293955 -5.319522 5.974433 19.689 A5 -8.508496 -1.780330 6.728166 5.612 A6 -8.467357 -1.802649 6.664708 5.064
Deskriptor  elektronik  muatan  atom
bersih sangat berpengaruh dalam
penentuannya
terhadap interaksi elektronik antaratom yang saling berikatan  dalam  suatu  molekul.  Interaksi tersebut  akan  melibatkan  elektron  pada atom  akan  saling  berikatan  sehingga, mempengaruhi  harga  muatan  masing- masing atom (Hadanu 2018).
Penentuan  deskriptor  untuk  melihat aktivitas  biologis  senyawa  turunan benzopirazin sebagai antimalarial
dilakukan  menggunakan  metode  HKSA (Tabel  5).  Energi  Hidrasi  menunjukan peningkatan terhadap kemampuan aktivitas  biologi  suatu  molekul  untuk dapat  menembus  membrane  biologi (Almi et.al. 2015).  Energi  hidrasi  pada senyawa turunan benzopirazin menunjukan  karakter  nilai  yang  yang besar  pada  senyawa  A1  yakni  -10.34 kkal/mol.  Artinya,  senyawa  dengan  nilai tertinggi akan sangat baik terikat dengan plasma protein.
Tabel 4. Harga Muatan Atom Bersih Senyawa Turunan Benzopirazin Menggunakan Metode AM-1
Muatan Atom Bersih (eV) A1 A2 A3 A4 A5 A6 qC1 -0.06 -0.01 -0.20 -0.02 -0.12 -0.09 qC2 -0.16 -0.10 0.15 -0.16 0.10 0.01 qC3 -0.08 -0.06 -0.18 -0.12 -0.18 -0.10 qC4 -0.09 -0.11 -0.04 -0.04 -0.05 -0.09 qC5 -0.02 -0.00 -0.10 -0.01 -0.07 -0.04 qC6 -0.07 -0.09 0.00 -0.10 -0.03 -0.06 qN7 0.36 0.37 0.38 0.36 0.35 0.36 qC8 -0.05 -0.05 -0.04 -0.02 -0.04 -0.05 qC9 0.01 0.02 -0.03 0.09 -0.00 -0.00 qN10 0.31 0.30 0.33 0.30 0.33 0.32 qC11 -0.04 -0.05 -0.03 -0.09 -0.04 -0.04 qC12 -0.10 -0.09 -0.12 -0.04 -0.11 -0.10 qC13 -0.07 -0.07 -0.07 -0.10 -0.07 -0.07 qN14 0.02 0.02 0.01 0.08 0.01 0.01 qO15 -0.38 -0.37 -0.39 -0.36 -0.38 -0.39 qO16 -0.43 -0.43 -0.43 -0.40 -0.43 -0.43 qO18 -0.09 -0.09 -0.09 -0.00 -0.09 -0.09 qC19 -0.05 -0.05 -0.06 -0.22 -0.06 -0.06 qC20 -0.21 -0.21 -0.21 -0.00 -0.21 -0.21
Harga  Log  P  menyangkut  dengan
kepolaran suatu senyawa dimana, menunjukan  bagaimana  proses  distribusi suatu  senyawa  (molekul)  sebagai  obat antimalaria  didalam  tubuh  manusia. Harga Log P dengan nilai yang baik pada aktivitas  biologis  yakni  kelarutannya dalam  air  dan  sulit  menembus  membran
lipid  yakni  pada  jarak  0  <  Log  P  <  3. Hasil  menunjukan  bahwa  harga  terkecil log  P  terdapat  pada  senyawa  A4  yakni sebesar  1.80  dan  harga  harga  Log  P terbesar  terdapat  pada  senyawa  A6 dengan  nilai  sebesar  4.13.  Perbedaan harga  log  P  tersebut  menunjukan seberapa  efektif  kepolaran  (kelarutan
dalam air) senyawa turunan benzopirazin sebagai obat antimalaria setelah dikomsumsi.
Polaritas  suatu  molekul  sangat berkaitan  erat  dengan  jumlah  elektron, dimana  jumlah  elektron  yang  banyak akan  mempengaruhi  nilai  polaritas  suatu molekul. Polaritas suatu molekul
berhubungan  dengan  kemampuan  suatu molekul  untuk  membentuk  dipol  sesaat
guna dapat terbentuknya ikatan intermolekuler (Nindita & Sanjaya 2014).
Nilai  polaritas  tertinggi  ditunjukan  oleh senyawa  A6  sebesar  34.79  Å,  dimana semakin  banyak  jumlah  elektron  maka akan  semakin  mudah  terpolarisasi.  Hal tersebut sejalan dengan simulasi komputasi  pada  struktur  senyawa  A6 adalah  molekul  yang  memiliki  jumlah elektron  terbanyak  diantara  keenam senyawa  trunan  benzopirazin  lainnya, yakni  melibatkan  120  elektron  dalam molekul tesebut.
Tabel 5. Data Deskriptor Senyawa Turunan Benzopirazin Menggunakan Metode HKSA
Kode Senyawa EH (kkal/mol)  Log P Polari (Å 3 ) SAA (Å 2 ) SAG (Å 2 ) A1 -10.34 3.57 27.75 397.10 448.52 A2 -15.26 2.91 27.68 400.88 455.05 A3 -15.72 1.80 26.48 360.63 433.75 A4 -15.90 1.36 25.90 373.67 440.10 A5 -17.29 2.50 25.76 367.54 424.72 A6 -11.50 4.13 34.79 442.17 522.40
Perkiraan luas permukaan (SAA) dan kendit  luas  permukaan  (SAG)  sangat berkaitan  erat  dengan  kapasitas  ukuran dan luas permukaan sentuh suatu molekul yang  bertujuan  untuk  memudahkan molekul  (senyawa  turunan  benzopirazin) ketika menembus membran biologis pada mahluk  hidup.  Ukuran  molekul  yang kecil  akan  mempengaruhi  peluang terjadinya  kontak  antara  molekul  dari senyawa  turunan  benzopirazin  dengan parasit Plasmodium dalam  menghambat aktivitas  malaria  yang  disebabkan  oleh parasit  tersebut.  Dimana,  nilai  SAA terkecil  berada  pada  senyawa  A3,  yakni
360.63 Å 2 dan nilai SAG terkecil berada pada senyawa A5, yakni 424.72 Å 2 .

## Penentuan Model Persamaan HKSA
Analisis  statistika  sangat  dibutuhkan dalam  melakukan  penentuan  model persamaan HKSA pada senyawa turunan benzopirazin.  Data-data  yang  diolah merupakan  data  hasil  lanjutan  dari penggunaan  metode  AM1  dan  HKSA pada  aplikasi Hyperchem  versi  8.0.10 yang  selanjutnya  dianalisis  secara stastistika.  Analisis  tersebut  dilakukan melalui  dua  tahapan,  yakni  analisis
korelasi  dan  regresi  multilinear  untuk menghasilkan model persamaan HKSA.
Analisis  korelasi  dilakukan  untuk melihat deskriptor-deskriptor yang mempunyai  hubungan  aktivitas  biologis dengan Log 1/IC 50 yang dilakukan secara eksperimen  (Vaulina et  al. 2012).
Dimana,  variabel  terikat  adalah  Log 1/IC 50  Eksperimen dan  variabel  bebasnya adalah  28  deskriptor  senyawa  turunan benzopirazin  A1-A6  yang  meliputi
EHOMO,  ELUMO,  ΔEG,  MD,  qC1, qC2,  qC3,  qC4,  qC5,  qC6,  qN7,  qC8, qC9,  qN10,  qC11,  qC12,  qC13,  qN14, qO15, qO16,  qO18, qC19, qC20, Log P, Polari, SAG, SAA dan EH. Hasil korelasi menunjukan  bahwa  semua  deskriptor senyawa  turunan  benzopirazin  terdapat hubungan  dengan  aktivitas  biologi  yang ditunjukan  dengan  kriteria  nilai  yang mendekati nilai +1 dan -1.
Tabel 6. Hasil Statistika Persamaan Model HKSA Menggunakan Metode MLR
Model Deskriptor n R R 2 SE 1 EH 6 0.080 0.006 0.16397 2 EH, Polari 6 0.754 0.568 0.12484 3 EH, Polari, SAG 6 0.937 0.878 0.08117 4 EH, Polari, SAG, ELUMO 6 0.963 0.928 0.08827 Penggunaan metode regresi
multilinear  dipilih  karena  data  variabel bebas yang dipakai lebih dari satu, yakni sebanyak  28  deskriptor  sebagai  variabel bebasnya.  Deskriptor  tersebut  kemudian analisis  menggunakan  metode  regresi multilinear (Tabel 6). Data Hasil analisis regresi  multilinear  menghasilkan  4 persamaan model HKSA dengan nilai R, R 2 dan SE ( Standard Error ) yang didapat dari analisis 28 deskriptor masing-masing
6  senyawa  turunan  benzopirazin  (Yeni et.al. 2018). Hasil statistika
menggunakan analisis regresi multilinear menunjukan  bahwa  nilai  R 2 yang memenuhi  kriteria  mempunyai  potensi sebagai  persamaan  model  HKSA  yang dapat  digunakan  dengan  nilai  R 2 diatas 0.5 (Asmara et.al. 2015). Oleh sebab itu, berdasarkan  kriteria  tersebut  model persamaan  HKSA  yang  dapat  digunakan adalah model 1 , model 2 dan model 3.
Tabel 7. Nilai PRESS dan Hasil Perbandingan Aktivitas Antimalaria Eksperimen dengan Prediksi dari 3 Model
Persamaan Kode Senyawa Log 1/IC 50 Eksp. Log 1/IC 50 Pred. Model 2 Model 3 Model 4 A1 0.200659 0.20151 0.29039 0.34232 A2 0.229148 0.39039 0.38023 0.37549 A3 0.468521 0.35672 0.47979 0.52127 A4 0.251812 0.33880 0.27650 0.36754 A5 0.431798 0.38699 0.53633 0.59988 A6 0.552842 0.54947 0.63071 0.70104 PRESS 0.00793881 0.2108370889 0.5971580176
Penentuan  nilai  PRESS  digunakan untuk  melihat  perbandingan  Log  1/IC 50
Eksp. dengan  Log  1/IC 50  Pred. yang  didapat dari 3 model persamaan HKSA. Penetuan model persamaan HKSA terbaik dilanjutkan  dengan  menyeleksi  ketiga model persamaan tersebut yang divalidasi untuk mencari model persamanan HKSA terbaik  (Tabel  3).  Selain  itu,  uji  validasi dapat dilakukan dengan melihat hubungan  atau  korelasi  antara  nilai  Log 1/IC 50  Eksp. dengan  Log  1/IC 50  Pred yang ditampilkan dalam bentuk kurva korelasinya (Gambar3). Pemilihan
tersebut  dilakukan  dengan  melihat beberapa  pertimbangan,  yakni  nilai  (R dan  R 2 )  mendekati  1  dan  nilai  (SE  dan PRESS)  mendekati  0  (Kasmui  and Kusuma, 2016).
Perbandingan nilai yang dapat dilihat pada  kurva  korelasi  mengidentifikasikan bahwa  nilai  Log  1/IC 50  Prediksi antara  tiap model  persamaan  harus  mempunyai hubungan  yang  erat  dengan  Log  1/IC 50 Eksperimen yang  ditandai  dengan  nilai  R 2 . Oleh karena itu, berdasarkan hal tersebut maka  model  persamaan  terbaik  HKSA yang  dipilih  adalah  model  persamaan  4. Dimana, pertimbangan tersebut dilakukan dengan  melihat  nilai  4  parameter  dan kurva  korelasi  yang  menunjukan  bahwa model  persamaan  4  memiliki  kriteria sebagai model persamaan HKSA terbaik. Model  4  :  Log  1/IC 50 =  2.357  -  (0.041) EH  +  (0.297)  Polari  -  (0.024)  SAG  - (0.043)  ELUMO,  dengan  n  =  6,  R= 0.963, R 2 = 0.928, SE = 0.08827, PRESS
= 0.5971580176.
Gambar 3. Kurva Korelasi Log 1/IC 50 Eksp. dengan Log 1/ IC 50 Pred. Persamaan Model 4 HKSA

## KESIMPULAN
Pemodelan  dan  optimasi  dilakukan menggunakan metode semi empiris AM1 terhadap  struktur  molekul  pada  keenam senyawa  turunan  benzopirazin.  Model
persamaan HKSA terbaik didapat melalui analisis  regeresi  multilinear  yang  dapat dipergunakan  sebagai  suatu  persamaan yang  mampu  memprediksi  aktivitas
y = 0.965x - 0.112 R² = 0.924 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0 0,2 0,4 0,6 0,8 Lo g 1/ IC 50 E ks p. Log 1/IC 50 Pred.
biologi sebagai antimalaria pada senyawa turunan
benzopirazin, yaitu menggunakan  model  4:  Log  1/IC 50 = 2.357  -  (0.041)  EH  +  (0.297)  Polari  - (0.024)  SAG  -  (0.043)  ELUMO    dengan n  =  6,  R=  0.963,  R 2 =  0.928,  SE  =
0.08827,  PRESS  =  0.5971580176. Dimana,  model  4  dipilih  sebagai persamaan  HKSA  terbaik  melalui pertimbangan beberapa parameter seperti R, R 2 , SE dan PRESS.

## DAFTAR RUJUKAN
Ahmad,  I.  &  Alam,  H.  2011,  Analisis
Hubungan Kuantitatif Struktur-
Aktivitas  (HKSA)  dari  Senyawa
Aktif  Antimalaria  Diterpen  Kassan
Hasil  Isolasi  dari  Biji  Bagore (Caesalpinia  Crista  Linn.)  dengan Parameter  Elektronik, J.  Trop. Pharm.  Chem. ,  vol.  1,  no.  2,  hh.
119-127.
Almi,  Z.,  Belaidi,  S.,  Lanez,  T.  & Tchouar, N. 2014, Structure Activity
Relationships,  QSAR  Modeling  and Drug-like calculations of TP
inhibition  of  1,3,4-oxadiazoline-2- thione  Derivatives, International Letters  of  Chemistry,  Physics  and Astronomy , vol. 37, hh. 113-124.
Arba, M., Ruslin, Nursan, Maulidiyah &
Tjahjono,  D.  H.  2018,  Hubungan
Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)  dan  Penambatan  Molekul Senyawa Turunan Benzamida
sebagai  Inhibitor  Alosterik  Mitogen
Enhanced  Kinase  (MEK). Jurnal Kimia  VALENSI ,  vol.  4,  no.  1,  hh.
42-51.
Armunanto,  R  &  Sudiono,  S.  2004, Relation  Of  Electronic  Structures With  Their  Antimalaria  Activities On Artemisinin Derivatives, Indonesian  Journal  of  Chemistry , vol. 4, no. 3, hh. 121-217.
Arum, D. N. J. 2012, Statistik Deskriptif
& Regresi Linear Berganda dengan SPSS . Semarang,
Semarang
University Press.
Asmara, A. P.,  Mudasir & Siswanta, D. 2015, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur  Dan  Aktivitas  Senyawa Turunan  Triazolopiperazin  Amida Menggunakan  Metode  Semiempirik AM1, Elkawnie:  Journal  of  Islamic Science  and  Technology ,  vol.  1,  no.
2, hh. 125-138.
Bharagava,  D  &  Garg,  G.  2012,  Recent trends  in  synthesis  of  quinoxaline and  its  derivative s , Journal  of Pharmacy  Research ,  vol  5,  no.  1,
hh. 130-134.
Brown, T. L., LeMay,  H. E., Bursten, B.
E., Murphy,  C. J., Woodward, P. M. & Stoltzfus, M. W. 2012, Chemistry
the  central  science ,  USA,  Pearson Education.
Hadanu,  R.  2018,  A  QSAR  analysis  of flavone  derivatives  of  antimalarial compounds  based  on  PM3  semi- emperical  method, Asian  Journal  of Chemistry ,  vol.  30,  no.  1,  hh.  148-
156. Hadi,  A.  A.  2016,  Quantum-chemical study for some coumarin
compounds by using semi-empirical methods, J.  ChemTech  Research , vol. 9, no.10, hh. 139-148.
Hamzah, N., Rauf, A. & Anam, A. 2014,
Studi Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) dan Docking Molekuler Senyawa Turunan Oxabicycloheptene Sulfonamide (Obhs) sebagai Antagonis  Reseptor  Estrogen-  Α pada  Terapi  Kanker  Leher  Rahim
(Serviks), JF  FIK  UINAM ,  vol.  2,
no. 1, hh.  39-45.
Herlina,  T.,  Syafruddin  dan  Udin,  S. 2012,  Senyawa  Aktif  Antikanker Payudara  dan  Antimalaria  dari Tumbuhan  Dadap  Ayam  (Erythrina Variegata)  Secara  In  Vitro, J. Manusia  dan  Lingkungan ,  vol.  19, no. 1, hh. 30-36.
Itte, P., Amshumali, M. K. & Pasha, M.
2017, Molecular modeling, geometry optimization and characterization of bimetallic
complexes derived from s-indacene,
Universal Journal of Chemistry , vol. 5, no. 3, hh. 48-57.
Li,  X.,  Li,  N.,  Sui,  Z.,  Bi,  K.  &  Li,  Z.
2017,  An  Investigation  on  the Quantitative Structure-Activity Relationships of the Anti- Inflammatory Activity of Diterpenoid  Alkaloids, Molecules , vol. 22, no. 363, hh. 1-14.
Mulyati,  B.  2016,  Studi  Komputasi
Interaksi  Isoflavon  dengan  Reseptor Estrogen  β  Menggunakan  Metode Oniom, Jurnal Kimia dan Pendidikan ,  vol  1,  no.  2,  hh.  137- 147.
Nindita,  L.  D.  &  Sanjaya,  I.  2014,
Modelling  A  Quantitative  Structure and  Activity  Relationship  (QSAR) in Pinocembrin and its Derivative as The Anti-Cancer, UNESA Journal of Chemistry , vol. 3, no. 2, hh. 26-34.
Noor, M., Kasmui dan Kusuma, S. B. W.
2016, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur  dan  Aktivitas  Antimalaria Senyawa Turunan Quinoxalin ,
Jurnal  MIPA ,  vol.  1,  no.  1,  hh.  51- 56.
Opsenica,  D.  M.  &  Solaja,  B.  A.  2009,
Antimalarial  peroxides, J.  Serb. Chem.  Soc., vol.  74,  no.  11,  hh. 1155-1193.
Patidar, A. K., Jeyakandan, M., Mobiya,
A. K. & Selvam, G. 2011, Exploring Potential  of  Quinoxaline  Moiety,

## International Journal of PharmTech
Research , vol. 3, no. 1, hh. 386-392.
Pereira,  J.  A.,  Pessoa,  A.  M.,  Cordeiro,
M.  N.  D.  S.,  Fernandes,  R., Prudencio,  C.,  Noronha,  J.  P.  & Vieira,  M.  2015,  Quinoxaline,  its derivatives and applications: A State of the Art review, European Journal of Medicinal Chemistry , vol. 97, hh.
664-672.
Quiliano,  M.  &  Aldana,  I.  2013, Quinoxaline  and  Arylaminoalcohol Derivatives  as  Antiplasmodial  and Leishmanicidal  Agents:  A  Review of  our  First  Ten  Years  in  the  Field,
Rev. Virtual Quim ., vol. 5, no. 6, hh. 1120-1133.
Rahman, G. & Sutapa, W. 2009, Analisis pembuatan semikonduktor dari kompleks  logam, Bimafika, vol.  1, hh. 7-12.
Rakhman,  K.  A.,  Jayali,  A.  M.,  Abdjan,
M. I., Ahmad, A. U. & Putra, C. A. R.  2018,  1.10-Phenanthroline  as anti-radiation uv agent: spectrophotometry  analysis  and modeling, Global  Journal  of Science  Frontier  Research:  B
Chemistry , vol. 18, no. 3, hh. 25-29.
Rakhman,  K.  A.,  Khadijah,  Abdjan,  M. I., Kumendong, N. & Puspitasari, S. D.  2019,  Modeling  of  Anthocyanin Derivatives  as  Anti-UV  Agents, JOTCSA ,  vol.  5,  no.  3,  hh.  1287-
1294.
Saraha, A. R., Rakhman K. A. & Sugrah,
N.  2018.  Anti  UV-activity  and elektronic  transition  study  of  1,3- diphentyl-2-propenone  using  semi- empirical  method  ZINDO/s, Asian Journal of Chemistry , vol. 30, no. 5, hh. 1057-1060.
Septiana, E., Gianny, D. & Simanjuntak,
P.  2017,  Toksisitas  dan  Aktivitas
Antimalaria  Melalui  Penghambatan Polimerisasi  Hem  Secara  In  Vitro Ekstrak Daun Sambiloto (Andrographis  paniculata), Media Litbangkes ,  vol.  27,  no.  4,  hh.  255-
262.
Siswanta,  D.  &  Nugraha,  G.  2017, Pemodelan  dan  Analisis  QSAR
Turunan Aminosulfenil Metilkarbamat  sebagai  Insektisida
Menggunakan  Metode  Semiempirik Austin  Model  1, ALKIMIA ,  vol.  1,
no. 1, hh. 43-49.
Syilfi,  Ispriyanti,  D.  &  Safitri,  D.  2012,
Analisis  Regresi  Linier  Piecewise Dua  Segmen, Jurnal  Gaussian ,  vol.
1, no. 1, hh. 219-228.
Vaulina,  E.,  Chasani  M.  &  Abdulghani,
M.  2012,  Hubungan  Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) Antikanker Senyawa Turunan Kalanon  dengan  Metode  Semi Empiris PM3 (Parameterized Model
3), Molekul ,  vol.7,  no.  2,  hh.  130- 142.
Vicente,  E.,  Charnaud,  S.,  Bongard,  E., Villar, R., Burguete, A., Solano, B.,
Ancizu, S., Silanes, S. P., Aldana, I.,
Vivas,  L.  &  Monge,  A.  2008, Synthesis and Antiplasmodial Activity of 3-Furyl and 3- Thienylquinoxaline-2-  carbonitrile 1,4-Di-N-oxide Derivatives,
Molecules , vol. 13, hh. 69-77.
Yeni,  Supandi  &  Khalishah,  Y.  2018,
HKSA  dan  Penambatan  Molekuler Senyawa  Turunan  Kumarin  sebagai Anti  Kanker  Kolon, Bioeduscience , vol. 2, no. 1, hh. 45-52.