Putri Dwi Romodhyanti, Chairil Anwar, Dwi Handayani, Dalilah, Gita Dwi Prasasti, Iche Andriyani Liberty  (2022)  Keragaman  Genetik  Gen  Pvk12  Pada  Isolat  Plasmodium  Vivax Sebagai Penanda Resistensi T erhadap Artemisinin, (7) 11, http://dx.doi.org/
E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax  Literate:  Jurnal  Ilmiah  Indonesia  p–ISSN:  2541-0849 e-ISSN: 2548-1398
Vol. 7, No. 11, November  2022
KERAGAMAN  GENETIK  GEN  PvK12  PADA  ISOLAT  Plasmodium  vivax SEBAGAI  PENANDA RESISTENSI  TERHADAP  ARTEMISININ
Putri  Dwi  Romodhyanti,  Chairil  Anwar , Dwi  Handayani , Dalilah , Gita  Dwi Prasasti, Iche Andriyani  Liberty
Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Sriwijaya,  Indonesia Bagian  Parasitologi  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Sriwijaya,  Indonesia Bagian  IKM/IKK Fakultas  Kedokteran, Universitas  Sriwijaya,  Indonesia E-mail:  putridwir24@gmail.com

## Abstrak
Malaria  adalah  masalah  kesehatan  global  yang  signifikan  dengan  beban  penyakit yang  substansial  di  seluruh  dunia.  Malaria  disebakan  oleh  parasit Plasmodium yang  ditularkan  ke  manusia  melalui  gigitan Anopheles .  Terdapat  lima  spesies Plasmodium penyebab  malaria  pada  manusia,  diketahui P.  falciparum dan P. vivax menyumbang  sebagian  besar  kasus  malaria.  Saat  ini,  terapi  malaria  yang utama  menggunakan artemisinin-based  combination  theraphy (ACT)  di  sebagian besar  negara  endemik  malaria  dan  efektif  dalam  mengurangi  mortalitas  dan morbiditas  terkait  malaria  secara  global.  Namun,  kemunculan  parasit P. falciparum yang  resisten  artemisinin  pada  domain  propeller  gen  PfK13  dari  isolat Asia  Tenggara  memberikan  kewaspadaan  akan  munculnya  resistensi  di P.  vivax .
Mutasi  pada  domain  propeller  gen  PfK13  berhubungan  erat  dengan  tingkat keterlambatan  pembersihan  parasit  pada  pasien  yang  diobati  dengan  ART sehingga  identifikasi  penanda  resistensi  malaria vivax difokuskan  terhadap  gen PvK12  ortolog  gen  PfK13  dari P.  falciparum .  Penelitian  ini  menggunakan  analisis deskriptif  dengan  pendekatan  kuantitatif  dengan  mengkaji  10  artikel  yang  terpilih sesuai  kriteria.  Pencarian  artikel  dilakukan  melalui  situs  ScienceDirect,  PubMed,
Google  Scholar,  dan Directory  of  Open  Acces  Journal (DOAJ)  dengan  kata kunci: resistensi  artemisinin, P.  vivax dan  gen  PvK12.  Terdapat  7  artikel  yang menunjukkan  polimorfisme  yang  sangat  terbatas  pada  domain  propeller  gen PvK12  di P.  vivax .  Sedangkan  3  artikel  lainnya  tidak  menunjukkan  adanya polimorfisme  gen  PvK12.  Pengawasan  yang  berkelanjutan  terhadap  kemanjuran obat  klinis  dan  penanda  molekuler  diperlukan  untuk  kewaspadaan  terhadap resistensi  obat malaria vivax dan mencapai  status  eliminasi  malaria.
Kata Kunci :  Resistensi  artemisinin; P. vivax ; gen PvK12.

## Abstract
Malaria  is  a  significant  global  health  problem  with  a  substantial  disease  burden worldwide.  Malaria  is  caused  by  the Plasmodium parasite  which  is  transmitted  to humans  through  the  bite  of Anopheles .  There  are  five  species  of Plasmodium that cause  malaria  in  humans,  it  is  known  that P.  falciparum and P.  viva x  account  for the  majority  of  malaria  cases.  Currently,  the  main  treatment  for  malaria  is artemisinin-based  combination  therapy  (ACT)  in  most  malaria  endemic  countries and  is  effective  in  reducing  malaria-related  mortality  and  morbidity  globally. However,  the  emergence  of  artemisinin-resistant P.  falciparum parasites  in  the propeller  domain  of  the  PfK13  gene  from  Southeast  Asian  isolates  raises awareness  of  the  emergence  of  resistance  in P.  vivax .  Mutations  in  the  propeller domain  of  the  PfK13  gene  are  closely  related  to  the  degree  of  delay  in  parasite clearance  in  patients  treated  with  antiretroviral  therapy  so  that  the  identification  of vivax malaria  resistance  markers  is  focused  on  the  PvK12  gene  or  the  PfK13  gene from P.  falciparum .  This  study  used  descriptive  analysis  with  a  quantitative approach  by  reviewing  10  articles  that  were  selected  according  to  the  criteria. Article  searches  were  carried  out  through  the  ScienceDirect,  PubMed,  Google Scholar,  and Directory  of  Open  Access  Journal (DOAJ)  sites  with  the  keywords: artemisinin  resistance, P.  vivax and  PvK12  genes.  There  are  7  articles  which  show very  limited  polymorphism  in  the  propeller  domain  of  the  PvK12  gene  in P.  vivax .
While  the  other  3  articles  did  not  show  any  PvK12  gene  polymorphisms. Continued  monitoring  of  clinical  drug  efficacy  and  molecular  markers  is necessary  to  alert  against vivax malaria  drug  resistance  and  achieve  malaria elimination  status.
Keywords :  Artemisinin  resistance; P. vivax ; the PvK12 gene.

## Pendahuluan
Malaria  merupakan  penyakit  infeksi  yang  disebakan  oleh  parasit Plasmodium  sp. yang  ditularkan  ke  manusia  melalui  gigitan  nyamuk Anopheles  sp. betina.  Terdapat  lima spesies Plasmodium penyebab  malaria  pada  manusia  antara  lain P.  falciparum,  P. vivax, P.  malariae,  P.  ovale dan P.  knowlesi (Pusdatin,  2022).  Secara  global, P . falciparum dan P.  vivax menyumbang  sebagian  besar  kasus  malaria.  Sementara P.  falciparum bertanggung  jawab  atas  lebih  banyak  kematian, P.  vivax adalah  yang  paling  luas  dari semua  spesies  malaria,  dapat  menyebabkan  infeksi  parah,  bahkan  fatal  dan menghasilkan  morbiditas  dan  mortalitas  global  yang  signifikan  (Menkin-Smith  & T.Winders,  2022).  muncul  laporan  resistensi P.  falciparum terhadap  ART  di  Kamboja yang  kemudian  menyebar  ke  negara-negara  tetangga  Kemunculan  parasit P.  falciparum yang  resisten  artemisinin  di  Asia  Tenggara  memberikan  kewaspadaan  terhadap pengawasan  akan munculnya  resistensi  di P. vivax.
Malaria  adalah  masalah  kesehatan  global  yang  signifikan  dengan  beban  penyakit yang  substansial  di  seluruh  dunia.  Berdasarkan  data  WHO  pada  tahun  2020,  terdapat 241  juta  kasus  malaria  dari  85  negara  endemik  malaria  di  dunia,  menyebabkan  kematian sebesar  384.000  orang  yang  sebagian  besar  terdapat  di  negara-negara  wilayah  Afrika dan  terjadi  pada  anak-anak  dibawah  usia  5  tahun  (World  Health  Organization,  2021). Afrika  menderita  morbiditas  dan  mortalitas  terbanyak  akibat P.  falciparum sedangkan Asia  Tenggara  menyumbang  51%  beban  malaria  vivax  secara  global  (Z.  Wang  et  al., 2022).  Pada P.  vivax terdapat  ciri  khas  tahap  hati  yaitu  adanya  fase  hipnozoit  atau dorman  dimana  parasit  tidak  aktif  dalam  waktu  beberapa  bulan  ataupun  tahun  yang dapat menjadi  penyebab  kekambuhan  dari  infeksi  pertama  (Dayanand  et al.,  2018).
Di  Indonesia,  terjadi  penurunan  kasus  positif  malaria  pada  tahun  2010  sampai dengan  tahun  2020  yaitu  dari  465,7  ribu  kasus  menjadi  235,7  kasus  dengan  18 kabupaten  baru  mencapai  status  eliminasi.  Namun,  data  ini  mengalami  kecenderungan data yang  konstan  pada tahun  2014 sampai  dengan  tahun  2020 (Lampung,  2021).
Terapi  malaria  yang  utama  saat  ini  menggunakan artemisinin-based  combination theraphy (ACT)  di  sebagian  besar  negara  endemik  malaria  dan  efektif  dalam mengurangi  mortalitas  dan  morbiditas  terkait  malaria  secara  global.  Penggunaan  obat anti  malaria  berbasis  artemisinin  (ART)  ini  telah  direkomendasikan  WHO  sejak  tahun 2001  (M.  Wang  et  al.,  2016).  Artemisinin  berasal  dari  tanaman Artemisia  annua merupakan  kelompok  senyawa  seskuiterpen  lakton  dimana  struktur  molekulnya mengandung  jembatan  peroksida.  ART  bekerja  spesifik  pada  tahap  eritrositik  dan bersifat  skizontosida.  Secara  umum  mekanisme  kerja  obat  golongan  ini  adalah pemutusan  struktur  jembatan  peroksida  oleh  Fe2+  menjadi  radikal  bebas  yang  sangat reaktif  yang  dapat  memodulasi  oksidatif  stress  parasit  dan  menurunkan  kemampuan antioksidan  parasit  sehingga  menyebab  kematian  parasit  (Simamora  & Fitri,  2007).
Pada  tahun  2008,  muncul  laporan  resistensi P.  falciparum terhadap  ART  di Kamboja  yang  kemudian  menyebar  ke  negara-negara  tetangga  hingga  negara  jauh seperti  Cina,  Bangladesh  dan  India  (Trasi,  2021).  Kemunculan  parasit P.  falciparum yang  resisten  artemisinin  di  Asia  Tenggara  memberikan  kewaspadaan  terhadap pengawasan  akan  munculnya  resistensi  di P.  vivax .  Upaya  efisien  yang  dapat  dilakukan untuk  memantau  resistensi  obat  adalah  dengan  mengidentifikasi  mutasi  pada  penanda molekuler  gen  terkait  resistensi.  Domain  propeller  gen  PfK13  merupakan  penanda molekuler  terjadinya  resistensi  pada P.  falciparum .  Protein  domain  propeller  K13 merupakan  protein  yang  berfungsi  dalam  mekanisme  antioksidan  parasit  yang  dapat mencegah  radikal  bebas  mengganggu  fungsi  sel.  Mutasi  pada  domain  propeller  gen PfK13  berhubungan  erat  dengan  tingkat  keterlambatan  pembersihan  parasit  pada  pasien yang  diobati  dengan  ART  (Ariey  et  al.,  2014).  Pada P.  vivax ,  pengawasan  dengan  studi kemanjuran terapeutik mengalami kesulitan karena infeksi kambuhan yang menunjukkan  resistensi  obat  sulit  dibedakan  dari  infeksi  kambuhan  hipnozoit  hati  serta adanya  keterbatasan  kultur  in  vitro  pada P.  vivax (Duanguppama  et  al.,  2019)  sehingga identifikasi  penanda  resistensi  malaria vivax difokuskan  pada  gen  ortolog  dari P. falciparum terhadap  gen  PvK12  ortolog  gen  PfK13.  Terdapat  laporan  polimorfisme
pada  domain  propeller  gen  PvK12  di P.  vivax telah  beredar  pada  frekuensi  yang  sangat rendah  di Kamboja  (Popovici  et al.,  2015).
Tulisan  ini  merupakan  sebuah narrative  review yang  mengkaji  keragaman genetik  pada penanda  molekuler  resistensi  obat ART  pada gen  PvK12 di P.vivax .

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  analisis  deskriptif  dengan  pendekatan  kuantitatif. Penelitian  ini  mengkaji  artikel  hasil  penelusuran  yang  didapatkan  melalui  situs ScienceDirect,  PubMed,  Google  Scholar,  dan  Directory  of  Open  Acces  Journal  (DOAJ). Pencarian  artikel  sesuai  dengan  tema  penelitian  dan  memenuhi  kesesuaian  studi  dengan kata  kunci:  resistensi  artemisinin  pada P.  vivax dan  polimorfisme  gen  PvK12  sebagai penanda  molekuler  resistensi  pada P.  vivax .  Setelah  dilakukan  pencarian  dan  diperoleh berbagai  sumber,  selanjutnya  dilakukan screening dari  data  yang  telah  diperoleh  dengan cara  mengeliminasi  jurnal  yang  tidak  sesuai  dengan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Kriteria  yang  digunakan  yaitu  pustaka  yang  memenuhi  kesesuaian  studi  dan  batasan tahun  penerbitan  artikel  10 tahun  terakhir.

## Hasil dan Pembahasan
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  studi  literatur  dengan  mengekstrak  data berdasarkan  metodologi  yang  telah  dibuat  sebelumnya.
Tabel 1 Tabel Prevalensi Keragaman  genetik gen PvK12 Penulis Total sampel Hasil penelitian Lokasi Popovici et al., 2015 284 0,7%  isolat  memiliki  mutasi  non- sinonim  pada kodon 552 (V552I) Provinsi  Ratanak Kiri,  Kamboja Deng  et al.,  2016 262 -mutasi  sinonim  pada  kodon  N172N (2,0%),  S360S  (2,0%),  mutasi  non- sinonim  M124I (2,0%) -mutasi  sinonim  S697S (3,1%) Perbatasan  China- Myanmar -Wilayah  Tengchong -Wilayah  Kachin M.  Wang  et  al., 2016 122 -Mutasi non-sinonim G581R (1,5%), mutasi sinonim G704G (3%) -Mutasi  sinonim  S88S (3%) -tidak ada mutasi  yang  diidentifikasi -Cina  tengah -Myanmar -Thailand  barat Shairah  et al.,  2018 48 - V552I (2%) Malaysia  Timur Tantiamornkul et al.,  2018 345 Mutasi  non-sinonim  (1,9%)  M548I, K596R,  dan  P641L  dan  mutasi sinonim (1,9%) pada F437F, C675C, dan C682C Perbatasan  Thailand Duanguppama et 734 -V552I  (0,7%),  K151Q  (0,9%),  -Thailand
al.,  2019 M124I (0,9%) -V552I (0,3%) - tidak ada mutasi yang diidentifikasi -Lao PDR -Kamboja Wiyani  et al., 2021 35 Mutasi  non-sinonim  G1253A  (3%) Provinsi  Jambi, Indonesia Zhao  et al.,  2020 141 tidak  ada mutasi  yang  diidentifikasi Perbatasan  Cina- Myanmar  (Negara bagian  Kachin, Myanmar) Z.  Wang  et  al., 2022 235 tidak  ada mutasi  yang  diidentifikasi Perbatasan  Cina- Myanmar (Kab.Yingjiang, Kab.Tengchong, Kab.Longling, Nabang  Tiongkok dan Laiza) Lê et al.,  2022 138 tidak  ada mutasi  yang  diidentifikasi Myanmar (Mandalay,   Tha Beik   Kyin,   Naung Cho,  dan  Pyin   Oo Lwin)
Tulisan  ini  menggunakan  10  artikel  penelitian  untuk  mengetahui  keragaman genetik  gen  PvK12  di P.  vivax. Sampel  darah  tusuk  jari  dikumpulkan  sebelum  diberikan pengobatan  anti-malaria  dari  pasien  dengan  gejala  klinis  malaria  dan  atau  tanpa  gejala. Diagnosa  malaria  ditegakkan  dengan  pemeriksaan  mikroskopis  sediaan  darah  tebal  dan tipis.  Beberapa  penelitian,  selain  pemeriksaan  mikroskopis  juga  melakukan  konfirmasi spesies  melalui  pemeriksaan  RDT  (Mint  Deida  et  al.,  2018a)  dan  PCR  (Popovici  et  al., 2015;  Shairah  et  al.,  2018;  Tantiamornkul  et  al.,  2018;  Duanguppama  et  al.,  2019; Wiyani  et  al.,  2021).  Selain  itu,  bercak  darah  kering  ( dried  blood  spot /DBS)  juga dikumpulkan  di  kertas  saring  Whattman  (200µl-300µl)  untuk  kemudian  dilakukan isolasi  DNA  genom  parasit  menggunakan  QiaAmp  DNA  Mini  Kit  maupun Chelex®100-metode saponin. Amplifikasi gen PvK12 menggunakan metode amplifikasi  nested-PCR  dengan  primer  yang  telah  dirancang  spesifik  menghasilkan ukuran  produk  792 bp untuk P. vivax (Talundzic  et al., 2015).
Identifikasi  polimorfisme  gen  PvK12  dengan  melakukan  analisis  DNA  metode sequencing  dari  produk  nested-PCR  yang  dimurnikan  kemudian  dilakukan  analisis urutan  DNA  (sequencing).  Urutan  dibaca  menggunakan  perangkat  lunak.  Urutan nukleotida  dan  asam  amino  disejajarkan  dan  dibandingkan  dengan  urutan  referensi  yang berasal  dari  galur  Sal-1  dari P.  vivax ,  PVX_083080  (nomor  aksesi:  NC_009917) (Talundzic  et  al.,  2015).  Terdapat  7  artikel  yang  menunjukkan  polimorfisme  gen
PvK12,  sedangkan  3  artikel  lainnya  tidak  menunjukkan  adanya  polimorfisme  gen PvK12.
Provinsi  Ratanak  Kiri  di  Kamboja  timur  diketahui  membawa  2  isolat  (0,7%) mutasi  non-sinonim  yang  sama  pada  kodon  552  (V552I).  Data  ini  menunjukkan polimorfisme  PvK12  di  Kamboja  yang  sangat  terbatas.  Data  ini  merupakan  data pertama  yang  melaporkan  polimorfisme  dalam  gen  PvK12  di P.  vivax (PVX_083080) yang  ortologis  dengan  gen  PfK13  (PF3D7_1343700)  di P.  falciparum pada  domain propeller  kelch.  Sejak  tahun  2001,  terapi  kombinasi  artemisinin  (ACT)  telah  digunakan sebagai  pengobatan  lini  pertama  malaria  falciparum  di  Kamboja.  Sedangkan,  untuk malaria  vivax  ACT  mulai  digunakan  pada  tahun  2012,  setelah  terjadi  penurunan kemanjuran  terapi  klinis  dari  0%  sampai  17,4%  obat  anti  malaria  klorokuin  (Popovici  et al.,  2015).
Sejalan  dengan  data  ini,  didapatkan  juga  data  dari  wilayah  Ubon  Rachatthani, Thailand  dan  Champasak,  Laos  yang  menunjukkan  mutasi  non-sinonim  V552I  dengan prevalensi  rendah  yaitu  0,7%  dan  0,3%.  Diketahui  ACT  menjadi  pengobatan  lini pertama  malaria  vivax  di  kedua  wilayah  tersebut  setelah  klorokuin  sebelumnya digunakan  sebagai  pengobatan  lini  pertama  untuk P.  vivax .  Infeksi  campuran P. falciparum dan P.  vivax yang  sering  terjadi  mencapai  6,5%  dari  kasus  malaria  klinis, turut  mempengaruhi  populasi P.  vivax terpapar  ACT  yang  digunakan  untuk  pengobatan P.  falciparum bahkan  disaat  klorokuin  masih  digunakan  untuk  pengobatan P.  vivax (Duanguppama  et al.,  2019) .
Selain  itu,  pada  penelitian  ini  didapatkan  juga  mutasi  non-sinonim  K151Q (0,9%)  dan  M124I  (0,9%)  dari  wilayah  Tak,  Thailand  serta  tidak  ada  mutasi  yang diidentifikasi  di  wilayah  Pailin,  Kamboja (Duanguppama  et  al.,  2019).  Temuan  ini sesuai dengan keragaman genetik PvK12 dari perbatasan Cina-Myanmar mengidentifikasi  prevalensi  mutasi  yang  rendah  pada  kodon  N172N  (2,0%),  S360S (2,0%),  mutasi  non-sinonim  M124I  (2,0%)  dari  wilayah  Tengchong,  Cina  dan  mutasi sinonim  S697S  (3,1%)  wilayah  Kachin,  Myanmar.  Wilayah  ini  juga  memiliki  sejarah penggunaan  artemisinin  setelah  terdapat  indikasi  menurunnya  kemanjuran  klorokuin untuk  mengobati  malaria P. vivax (Deng et al.,  2016).
Demikian  pula,  analisis  120  isolat P.  vivax dari  Thailand  Barat  (22),  Timur  Laut Myanmar  (32)  dan  Cina  Tengah  (66)  menunjukkan  tingkat  keragaman  genetik  yang sangat  rendah  (π  <  0,00004).  Tiga  mutasi  yang  diamati  yaitu  G581R  (1,5%)  dan  G704G (3%)  yang  ditemukan  dalam  sampel  dari  Cina  tengah  dan  S88S  (3%)  dari  sampel Myanmar.  Sedangkan  sampel  dari  Thailand  barat  tidak  ada  mutasi  yang  diidentifikasi. Mutasi  G581R  sampel  dari  Mali  diketahui  sesuai  dengan  mutasi  G595S  yang  dilaporkan di  PfK13 P.  falciparum .  Namun,  karena  tidak  ada  hasil  klinis  atau  informasi  fenotipe resisten  untuk  isolat P.  vivax sehingga  tidak  jelas  apakah  mutasi  G581R  memiliki signifikansi  fungsional.  Selain  itu,  wilayah  Cina  Tengah  hanya  endemik P.  vivax sehingga  pengobatan  hanya  dengan  klorokuin  sedangkan  ART  tidak  pernah  digunakan (M.  Wang  et  al.,  2016).  Sejalan  dengan  hal  tersebut,  penelitian  pada  penderita  Suku Anak  Dalam  di  Kabupaten  Batang  Hari  Provinsi  Jambi  melaporkan  polimorfisme  gen
PvK12  yang  rendah  yaitu  3%  pada  mutasi  non-sinonim  G1253A.  Hasil  analisa  ini menunjukkan  tidak  terjadi  resistensi  artemisinin  pada  Suku  Anak  Dalam  karena  mutasi tidak  pada titik  penanda  resistensi  artemisinin  (Wiyani  et al.,  2021).
Ditemukan  adanya  polimorfisme  di  gen  PvK12  dalam  sampel  dari  daerah perbatasan  Thailand.  Tiga  mutasi  non-sinonim  (1,9%)  pada  M548I  dan  K598R  dari Provinsi  Chanthaburi  dan  P641L  dari  Provinsi  Tak.  Mutasi  sinonim  (1,9%)  pada  F437F dari  Provinsi  Pra  Chuap  Kiri  Khan  dan  N675N,  C682C  dikumpulkan  dari  isolat  Provinsi Tak.  Semua  mutasi  hadir  dengan  prevalensi  yang  sangat  rendah  meskipun  prevalensi PfK13  tinggi  dalam  populasi P.  falciparum di  wilayah  ini.  Ada  kemungkinan  bahwa pengobatan  koinfeksi  dimana P.  vivax dengan  kepadatan  rendah  bahkan  samar  sehingga seleksi  sensitivitas  terhadap  artemisinin  belum  terjadi  pada P.  vivax (Tantiamornkul  et al.,  2018).
Terdapat  tingkat  polimorfisme  gen  PvK12  yang  rendah  pada  kodon  V552I  yaitu sebesar  2%  juga  dilaporkan  dari  seorang  pasien  wanita  Vietnam  di  Malaysia  Timur. Keberadaan  mutasi  ini  terkait  dengan  kasus  impor  dari  negara  tetangga  dimana  negara Malaysia  berisiko  karena  merupakan  titik  fokus  migrasi  dari  para  imigran  (Shairah  et al.,  2018).
Berbeda  dengan  temuan  penelitian  diatas,  terdapat  penelitian  yang  melaporkan bahwa  tidak  ada  mutasi  yang  diidentifikasi  di  gen  PvK12.  Pada  penelitian  di  wilayah perbatasan  Cina-Myanmar,  terdapat  5  gen  yang  berpotensi  resistensi  obat  yang diamplifikasi  dengan  nested-PCR  dan  dianalisis,  salah  satunya  gen  PvK12.  Di  wilayah ini  pengobatan  utama  malaria  falciparum  dengan  sulfadoksin  pirimetamin  (SP)  dan ACT  masih  tetap  sebagai  obat  mitra  dalam  terapi  kombinasi  berbasis  artemsinin  untuk mengobati P.  falciparum yang  sensitif.  Meskipun,  SP  tidak  direkomendasikan  untuk mengobati P.  vivax namun  di  daerah  endemik  dengan  infeksi  campuran P.  falciparum dan P.  vivax telah  menyebabkan  tekanan  obat  yang  mengakibatkan  isolat  resisten  SP. Tidak  ada  mutasi  yang  terdeteksi  pada  sampel  di  wilayah  ini  kemungkinan  seleksi artemisinin  belum  berkembang  karena  klorokuin-primakuin  masih  menjadi  rejimen utama  untuk  mengobati P.  vivax (Z.  Wang  et  al.,  2022).  Hasil  ini  sejalan  dengan penelitian  di  wilayah  Mauritania,  dimana  untuk  pengobatan  malaria  tanpa  komplikasi sebelumnya  dengan  klorokuin  dan  SP.  Pada  tahun  2006,  strategi  terapi  baru  dengan ACT  digunakan  sebagai  pengobatan  lini  pertama  untuk  semua  kasus  malaria.  Namun, data  urutan  isolat P.  vivax di  Mauritania  menunjukkan  tidak  ada  polimorfisme  di fragmen  gen  PvK12  yang  diamplifikasi  dan  dianalisis.  Pengawasan  molekuler  lebih lanjut  diperlukan  untuk  mengantisipasi  kemungkinan  munculnya P.  vivax yang  resisten artemisinin  (Mint  Deida  et  al.,  2018).  Begitu  juga  dengan  hasil  penelitian  di  Myanmar, meskipun P.  vivax mungkin  telah  terpapar  pada  tekanan  selektif  oleh  artemisinin dimana  infeksi P.  falciparum dan P.  vivax koendemik,  namun  V552I  yang  diduga terkait  dengan  resistensi  artemisinin  tidak  terdeteksi  di  PvK12  Myanmar  yang  dianalisis (Lê et al., 2022).
Penelitian-penelitian  di  wilayah  Asia  Tenggara  menunjukkan  keragaman  genetik yang  sangat  terbatas  di  domain  propeller  gen  PvK12 P.  vivax .  Meskipun  beberapa  dari
mutasi  terletak  di  domain  propeller,  fungsinya  masih  perlu  dievaluasi  karena  sejauh  ini dari  studi  klinis  dan  in  vitro  tidak  menunjukkan  resistensi P.  vivax terhadap  ART  (Mint Deida  et al., 2018).

## Kesimpulan
Beberapa  literatur  yang  digunakan  melaporkan  keragaman  genetik  yang  sangat terbatas  pada  domain  propeller  gen  PvK12  pada  populasi  parasit P.  vivax di  beberapa negara  wilayah  Asia  Tenggara.  Sampai  saat  ini  tidak  ada P.  vivax yang  resisten  terhadap ART,  namun  hal  ini  tidak  dapat  dikesampingkan  sebagai  kemungkinan  prekursor terutama  dimana  ART  digunakan  sebagai  pengobatan  lini  pertama  untuk  malaria vivax dan  sering  terjadi  koendemik P.  falciparum dan P.  vivax .  Pengawasan  mendalam  yang berkelanjutan  terhadap  kemanjuran  obat  klinis  dan  pemantauan  penanda  molekuler diperlukan  untuk  kewaspadaan  terhadap  resistensi  obat  malaria vivax dan  mencapai status  eliminasi  malaria.

## DAFTAR  PUSTAKA
Ariey,  F.,  Witkowski,  B.,  Amaratunga,  C.,  Beghain,  J.,  Langlois,  A.-C.,  Khim,  N.,  Kim, S.,  Duru,  V.,  Bouchier,  C.,  Ma,  L.,  Lim,  P.,  Leang,  R.,  Duong,  S.,  Sreng,  S.,  Suon, S.,  Chuor,  C.  M.,  Bout,  D.  M.,  Ménard,  S.,  Rogers,  W. O., … Ménard, D. (2014). A  molecular  marker  of  artemisinin-resistant  Plasmodium  falciparum  malaria. HHS Public Access , 505 (7481), 50–55. https://doi.org/10.1038/nature12876.A
Cui,  L.,  Mharakurwa,  S.,  Ndiaye,  D.,  Rathod,  P.  K.,  &  Rosenthal,  P.  J.  (2015). Antimalarial  drug  resistance:  Literature  review  and  activities  and  findings  of  the ICEMR  network. American  Journal  of  Tropical  Medicine  and  Hygiene , 93 (Suppl 3), 57–68. https://doi.org/10.4269/ajtmh.15-0007
Dayanand,  K.  K.,  Achur,  R.  N.,  &  Gowda,  D.  C.  (2018).  Epidemiology,  Drug Resistance,  and  Pathophysiology  of  Plasmodium  vivax  Malaria. HHS  Public Access , 55 (1), 1–8. https://doi.org/10.4103/0972-9062.234620.Epidemiology Deng,  S.,  Ruan,  Y.,  Bai,  Y.,  Hu,  Y.,  Deng,  Z.,  He,  Y.,  Ruan,  R.,  Wu,  Y.,  Yang,  Z.,  & Cui,  L.  (2016).  Genetic  diversity  of  the  Pvk12  gene  in  Plasmodium  vivax  from  the China-Myanmar border area. Malaria Journal , 15 (1), 1–6. https://doi.org/10.1186/s12936-016-1592-z Duanguppama,  J.,  Mathema,  V.  B.,  Tripura,  R.,  Day,  N.  P.  J.,  Maxay,  M.,  Nguon,  C.,
Von  Seidlein,  L.,  Dhorda,  M., Peto, T. J., Nosten, F., White, N. J., Dondorp, A. M., &  Imwong,  M.  (2019).  Polymorphisms  in  Pvkelch12  and  gene  amplification  of Pvplasmepsin4  in  Plasmodium  vivax  from  Thailand,  Lao  PDR  and  Cambodia. Malaria Journal , 18 (1), 1–9. https://doi.org/10.1186/s12936-019-2749-3
Lampung,  D.  P.  (2021).  Profil  Kesehatan  Provinsi  Lampung  Tahun  2020. Timesindonesia .
Lê,  H.  G.,  Naw,  H.,  Kang, J. M., Võ, T. C., Myint, M. K., Htun, Z. T., Lee, J., Yoo, W. G.,  Kim,  T.  S.,  Shin,  H.  J.,  &  Na,  B.  K.  (2022).  Molecular  Profiles  of  Multiple Antimalarial  Drug  Resistance  Markers  in  Plasmodium  falciparum  and  Plasmodium vivax in the Mandalay Region, Myanmar. Microorganisms , 10 (10). https://doi.org/10.3390/microorganisms10102021
Menkin-Smith,  L.,  &  T.Winders,  W.  (2022). Plasmodium  Vivax  Malaria  -  StatPearls  - NCBI Bookshelf (pp. 1–23). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538333/
Mint  Deida,  J.,  Ould  Khalef,  Y.,  Mint  Semane,  E.,  Ould  Ahmedou  Salem,  M.  S., Bogreau,  H.,  Basco,  L.,  Ould  Mohamed  Salem  Boukhary,  A.,  &  Tahar,  R.  (2018a). Assessment  of  drug  resistance  associated  genetic  diversity  in  Mauritanian  isolates of  Plasmodium  vivax  reveals  limited  polymorphism. Malaria  Journal , 17 (1),  1–7. https://doi.org/10.1186/s12936-018-2548-2
Mint  Deida,  J.,  Ould  Khalef,  Y.,  Mint  Semane,  E.,  Ould  Ahmedou  Salem,  M.  S., Bogreau,  H.,  Basco,  L.,  Ould  Mohamed  Salem  Boukhary,  A.,  &  Tahar,  R.  (2018b). Assessment  of  drug  resistance  associated  genetic  diversity  in  Mauritanian  isolates of  Plasmodium  vivax  reveals  limited  polymorphism. Malaria  Journal , 17 (1),  1–7. https://doi.org/10.1186/s12936-018-2548-2
Poespoprodjo,  J.  R.,  Kenangalem,  E.,  Wafom,  J.,  Chandrawati,  F.,  Puspitasari,  A.  M., Ley,  B.,  Trianty,  L.,  Korten,  Z.,  Surya,  A.,  Syafruddin,  D.,  Anstey,  N.  M.,  Marfurt, J., Noviyanti,  R.,  &  Price,  R.  N.  (2018).  Therapeutic  response  to dihydroartemisinin-piperaquine  for  P.  falciparum  and  P.  Vivax  nine  years  after  its introduction  in  southern  Papua,  Indonesia. American  Journal  of  Tropical  Medicine and Hygiene , 98 (3), 677–682. https://doi.org/10.4269/ajtmh.17-0662
Popovici,  J.,  Kao,  S.,  Eal,  L.,  Bin,  S.,  Kim,  S.,  &  Ménard,  D.  (2015).  Reduced polymorphism  in  the  kelch  propeller  domain  in  plasmodium  vivax  isolates  from Cambodia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 59 (1), 730–733. https://doi.org/10.1128/AAC.03908-14
Pusdatin.  (2022). Profil  Kesehatan  Indonesia  Tahun  2021 .  Kementerian  Kesehatan Republik Indonesia. https://pusdatin.kemkes.go.id/resources/download/pusdatin/profil-kesehatan- indonesia/Profil-Kesehatan-2021.pdf
Shairah,  D.,  Fong,  M.  Y.,  Amirah,  A.,  Ponnampalavanar,  S.,  Cheong,  F.  W.,  &  Lau,  Y. L.  (2018).  Detection  of  mutated  Plasmodium  vivax  Kelch  propeller  domain (PvK12) in  Malaysian  isolates. Tropical Biomedicine , 35 (1), 135–139.
Simamora,  D.,  &  Fitri,  L.  E.  (2007).  Antimalarial  Drug  Resistance :  Mechanism  and  the Role  of  Drug. Kedokteran Brawijaya , 23 (2), 82–92.
Talundzic,  E.,  Chenet,  S.  M.,  Goldman,  I.  F.,  Patel,  D.  S.,  Nelson,  J.  A.,  Plucinski,  M. M.,  Barnwell,  J.  W.,  &  Udhayakumar,  V.  (2015).  Genetic  analysis  and  species specific  amplification  of  the  artemisinin  resistance-associated  kelch  propeller domain in P. falciparum and P. vivax. PLoS ONE , 10 (8), 1–11.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136099
Tantiamornkul,  K.,  Pumpaibool,  T.,  Piriyapongsa,  J.,  Culleton,  R.,  &  Lek-Uthai,  U.
(2018).  The  prevalence  of  molecular  markers  of  drug  resistance  in  Plasmodium vivax  from  the  border  regions  of  Thailand  in  2008  and  2014. International  Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance , 8 (2), 229–237. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2018.04.003
Trasi,  R.  F.  (2021).  Plasmodium  Resistance  to  Artemisinin  Derivates  due  to  Kelch-3 Gene  Mutation. Talenta Publisher , 4 (2), 39–44.
Wang,  M.,  Siddiqui,  F.  A.,  Fan,  Q.,  Luo,  E.,  Cao,  Y.,  &  Cui,  L.  (2016).  Limited  genetic diversity  in  the  PvK12  Kelch  protein  in  Plasmodium  vivax  isolates  from  Southeast Asia. Malaria  Journal , 15 (1), 1–10. https://doi.org/10.1186/s12936-016-1583-0
Wang,  Z.,  Wei,  C.,  Pan,  Y.,  Wang,  Z.,  Ji,  X.,  Chen,  Q.,  Zhang,  L.,  Wang,  Z.,  &  Wang,
H.  (2022).  Polymorphisms  of  potential  drug  resistant  molecular  markers  in Plasmodium  vivax  from  China–Myanmar  border  during  2008‒2017. Infectious Diseases  of Poverty , 11 (1), 1–12. https://doi.org/10.1186/s40249-022-00964-2
Wiyani,  S.,  Anwar,  C.,  Handayani,  D.,  &  Ghiffari,  A.  (2021).  Identifikasi  Mutasi  Gen PvK12  Penanda  Resistensi  Plasmodium  Vivax  Terhadap  Artemisinin  Pada Penderita  Malaria  Suku  Anak  Dalam  Di  Kabupaten  Batang  Hari  Provinsi  Jambi.
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia , 6 (12).
World  Health  Organization.  (2021).  Word  Malaria  Report  2021.  In Word  Malaria report Geneva: World Health Organization. (2021). Licence: CC .
Zhao,  Y.,  Wang,  L.,  Soe,  M.  T.,  Aung,  P.  L.,  Wei,  H.,  Liu,  Z.,  Ma,  T.,  Huang,  Y., Menezes,  L.  J.,  Wang,  Q.,  Kyaw,  M.  P.,  Nyunt,  M.  H.,  Cui, L., & Cao, Y. (2020). Molecular  surveillance  for  drug  resistance  markers  in  Plasmodium  vivax  isolates from  symptomatic  and  asymptomatic  infections  at  the  China-Myanmar  border. Malaria Journal , 19 (1), 1–12. https://doi.org/10.1186/s12936-020-03354-x
Copyright holder:
Putri Dwi Romodhyanti, Chairil Anwar, Dwi Handayani, Dalilah, Gita Dwi Prasasti, Iche Andriyani Liberty (2022)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: