ISSN 2807-1697  Vol 1, No 2, 2022, 53-58
https://doi.org/10.35912/jimi.v1i2.912
Hubungan Antara
Lama Demam dengan Hasil Pemeriksaan Profil Darah  pada Pasien Demam Berdarah Dengue (The Relationship between Duration of Fever and Blood Profile Examination Results in Dengue Hemorrhagic Fever)
Faisal Abdul Aziz Masykur Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Bandar Lampung Faisalmasykur12@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima pada 21 Januari 2022 Revisi 1 pada 4 Februari 2022 Revisi 2 pada 8 Februari 2022 Disetujui pada 10 Februari 2022

## Abstract
Purpose: can  provide  an  overview  of  the  blood  profile  of  the duration of fever in dengue hemorrhagic fever.
Methodology: The method used is a literature study from various national and international journals. This method is used with the aim of  summarizing  a  current  topic  in  order  to  increase  an understanding.
Results: In  DHF  patients,  thrombocytopenia  occurs,  generally thrombocytopenia  on  the  3rd  to  8th  day,  there  is  a  decrease  in platelets  below  100,000,  an  increase  in  hematocrit  >  20%  of  the initial  hematocrit,  generally  starting  on  the  3rd  day  of  fever.  IgM appears earlier since the onset of fever, which is around day 3, while IgG  can  appear  more  than 7  days  from  the  onset  of  fever.  As  for secondary infections, IgG can appear earlier, around the 1st day of fever, which can be followed by the appearance of IgM.
Limitations: This article is only a review of several other articles, not doing research directly.
Contribution: With  proper  examination, it  is  hoped that  cases  of dengue hemorrhagic fever can be managed quickly.
Keywords: dengue fever, duration of fever, blood profile. How  to  cite: Masykur,  F,  A,  A.  (2022).  Hubungan  Antara  Lama Demam  dengan  Hasil  Pemeriksaan  Profil  Darah  pada  Pasien Demam  Berdarah  Dengue. Jurnal  Ilmu Medis Indonesia ,  1(2),53- 58.

## 1. Pendahuluan
Demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit arbovirus yang menginfeksi manusia melalui vektor nyamuk Aedes  aegypti (  Limkittikul,  2014) .  Penyakit  Demam  Dengue  (DD)  dan  Demam  Berdarah Dengue  (DBD)  disebabkan  virus  dengue  yang  termasuk  kelompok  B Arthopod  Borne  Virus (Arboviroses) yang sekarang dikenal sebagai genus Flavivirus , family Flaviviricae , dan mempunyai 4 jenis serotipe yaitu : DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4. Infeksi salah satu serotipe akan menimbulkan antibodi terhadap serotipe yang bersangkutan, sedangkan antibodi yang terbentuk terhadap serotipe lain sangat kurang, sehingga tidak dapat memberikan perlindungan yang memadai terhadap serotipe lain. Serotipe  DEN-3  merupakan  serotype  yang  dominan  dan  diasumsikan  banyak  yang  menunjukkan manifestasi klinik yang berat (Hadinegoro et al, 2001) . Keempat tipe virus dengue tersebut terdapat di Indonesia dan dapat dibedakan satu dari yang lainnya secara serologis (Lee, et al. 2013) .
Demam Berdarah Dengue (DBD) menjadi penyakit endemik pada lebih dari 100 negara di dunia, di antaranya di wilayah Afrika, Amerika, Asia Tenggara, dan Pasifik Barat (WHO, 2018) . Profil kesehatan Indonesia tahun 2020 mencatat bahwa jumlah kasus DBD di Indonesia sebanyak 95.893 kasus dengan jumlah kematian sebanyak 661 jiwa. Dari golongan usia, proporsi DBD paling banyak terjadi pada usia 15 sampai 44 tahun (37,45%) dan 5 sampai 14 tahun (33,97%). Sementara proporsi kematian DBD per golongan umur tertinggi usia 5 hingga 14 tahun (34,13%) dan 1 sampai 4 tahun (28,57%) (Kemenkes,
2021) . Virus dengue serotipe 1, 2, 3, dan 4 yang ditularkan melalui vektor yaitu nyamuk Aedes aegypti , nyamuk  aedes  alboptictus,  aedes  polynesiensis  dan  beberapa  spesies  lain  merupakan  vektor  yang kurang berperan. Nyamuk Aedes berkembang biak pada genangan Air bersih yang terdapat bejana  – bejana yang terdapat di dalam rumah ( Aedes aegypti ) maupun yang terdapat di luar rumah di lubang – lubang pohon di dalam potongan bambu, dilipatan daun dan genangan air bersih alami lainnya ( Aedes Albopictus ). Nyamuk betina lebih menyukai menghisap darah korbannya pada siang hari terutama pada waktu pagi hari dan senja hari (Lee,et al. 2013) .
Patogenesis  DBD  yang  kompleks  ini  belum  sepenuhnya  terjelaskan.  Hipotesis  yang  ada  menduga bahwa  patogenesis  virus  dan  imunopatogenesis  memainkan  peran  penting  dalam  manifestasi  DBD, seperti perdarahan, trombositopenia, kebocoran plasma, dan gagal organ (Sukohar, 2014) . Virus dengue masuk ke dalam tubuh melalui gigitan nyamuk dan infeksi pertama mungkin memberi gejala sebagai demam dengue. Reaksi yang amat berbeda akan tampak bila seseorang mendapat infeksi yang berulang dengan  tipe  virus  dengue  yang  berlainan.  Hipotesis  infeksi  sekunder  ( the  secondary  heterologous infection/ the sequential infection hypothesis ) menyatakan bahwa demam berdarah dengue dapat terjadi bila seseorang setelah terinfeksi dengue pertama kali mendapat infeksi berulang dengue lainnya. Re– infeksi  ini  akan  menyebabkan  suatu  reaksi  amnestif  antibodi  yang  akan  terjadi  dalam  beberapa  hari mengakibatkan  proliferasi  dan  transformasi  limsofit  dengan  menghasilkan  titik  tinggi  antibodi  Ig  G antidengue (Bhatt et al, 2021) . Disamping itu replikasi virus dengue terjadi juga dalam limsofit yang bertransformasi dengan akibat terdapatnya virus dalam jumlah banyak.
Hal ini akan mengakibatkan terbentuknya virus kompleks antigen – antibody ( virus antibody complex ) yang  selanjutnya  akan  mengakibatkan  aktivasi  sistem  komplemen  pelepasan  C3a  dan  C5a  akibat aktivasi C3 dan C5 menyebabkan peningkatan permeabilitis dinding pembuluh darah dan merembesnya plasing dari ruang intravascular ke ruang ekstravascular. Keterlibatan hati dan sel endotelial di berbagai organ diperkirakan memiliki peranan penting dalam patogenesis dengue. Perlu diperhatikan pada saat permeabilitas vaskular meningkat pada DBD/SSD, kebocoran plasma kerap terjadi  pada rongga pleura dan peritoneal walaupun secara umum tidak tampak adanya edema. Diatesis hemoragik dapat terjadi karena  kerusakan  hati  yang  berat  sehingga  memicu  berkurangnya  produksi  protein  koagulasi  dan albumin. Peningkatan permebalitas vaskular terjadi karena hipersitokinemia dan berkurangnya tekanan osmotik  plasma  akibat  kerusakan  hati  menyebabkan  timbulnya  edema.  Selain  itu,  replikasi  virus  di kelenjar adrenal dapat menyebabkan hipotensi dan hilangnya natrium yang dapat menyebabkan syok hipovolemik.  Perdarahan  akibat  rapuhnya  pembuluh  darah  yang  disebabkan  trombositopenia  atau disfungsi platelet, infeksi virus di sel endotelial, dan konsentrasi sitokin yang tinggi sehingga integritas vaskular terganggu.
Gambaran klinis yang timbul bervariasi berdasarkan derajat DHF dengan masa inkubasi anatara 13 – 15 hari, tetapi rata-rata 5 – 8 hari. Gejala klinik timbul secara mendadak berupa suhu tinggi, nyeri pada otot dan tulang, mual, kadang-kadang muntah dan batuk ringan. Sakit kepala dapat menyeluruh atau berpusat  pada daerah  supraorbital  dan retroorbital.  Nyeri  di  bagian  otot terutama  dirasakan  bila  otot perut ditekan. Sekitar mata mungkin ditemukan pembengkakan, lakrimasi, fotofobia, otot-otot sekitar mata terasa pegal. Eksantem yang klasik ditemukan dalam 2 fase, mula-mula pada awal demam (6 – 12 jam sebelum suhu naik pertama kali), terlihat jelas di muka dan dada yang berlangsung selama beberapa jam  dan  biasanya  tidak  diperhatikan  oleh  pasien.  Infeksi  dengue  diklasifikasikan  menjadi  demam dengue,  demam  berdarah  dengue,  dan  sindrom  syok  dengue.  Kasus  dengue  yang  tidak  parah  dibagi menjadi dua kelompok yaitu dengan/tanpa tanda bahaya (Yacoub, et al. 2016) . Berikutnya ruam mulai muncul antara hari 3 – 6, awalnya berbentuk makula besar yang kemudian bersatu mencuat kembali, serta  kemudian  timbul  bercak-bercak  petekia.  Pada  dasarnya  hal  ini  terlihat  pada  lengan  dan  kaki, kemudian menjalar ke seluruh tubuh. Pada saat suhu turun ke normal, ruam ini berkurang dan cepat menghilang,  bekas-bekasnya  kadang  terasa  gatal.  Nadi  pasien  mula-mula  cepat  dan  menjadi  normal atau lebih lambat pada hari ke-4 dan ke-5 (Ganeshkumar et al, 2018) . Bradikardi dapat menetap untuk beberapa  hari  dalam  masa  penyembuhan.  Gejala  perdarahan  mulai  pada  hari  ke-3  atau  ke-5  berupa petekia, purpura, ekimosis, hematemesis, epistaksis. Juga kadang terjadi syok yang biasanya dijumpai pada saat demam telah menurun antara hari ke-3 dan ke-7 dengan tanda: anak menjadi makin lemah, ujung jari, telinga, hidung teraba dingin dan lembab, denyut nadi terasa cepat, kecil dan tekanan darah
menurun dengan tekanan sistolik 80 mmHg atau kurang. Manifestasi klinis infeksi virus Dengue pada manusia  sangat  bervariasi.  Spektrum  variasinya  begitu  luas,  mulai  dari  asimtomatik,  demam  ringan yang tidak spesifik, Demam Dengue, Demam Berdarah Dengue, hingga yang paling berat yaitu Dengue Shock Syndrome (DSS) (Suhendro, et al. 2009).
Infeksi virus dengue dilaporkan dapat menstimulasi produksi antibodi spesifik dan respon imun seluler terhadap virus dengue. Antibodi IgM dapat bereaksi silang dengan trombosit, plasmin dan sel endotel yang memperkuat peningkatan permeabilitas vaskular dan koagulopati, sedangkan IgG berperan dalam peningkatan jumlah titer 5 virus pada infeksi sekunder (Martina, 2009) . Demam terjadi pada saat tubuh sedang berusaha untuk melawan infeksi patogen dengan aktivasi sistem imun. Aktivasi dan proliferasi berbagai komponen sistem imun dapat terjadi saat demam. Antibodi IgM dan IgG dapat muncul pada lama  hari  demam  yang  bervariasi  dan  berperan  untuk  eliminasi  virus  dengue.  Penentuan  lama  hari demam untuk melakukan pemeriksaan IgM dan IgG pada pasien yang dicurigai menderita DBD diduga dapat mengoptimalkan pemeriksaan serologi tersebut (Perera, 2018) . Penyakit demam berdarah dengue (DBD)  memiliki  gejala  yang  serupa  dengan  penyakit  demam  akut  lainnya,  sehingga  dibutuhkan pemeriksaan  penunjang  untuk  menentukan  diagnosis  pasti.  Pemeriksaan  penunjang  yang  dapat dilakukan  adalah  pemeriksaan  laboratorium  darah  dan  pemeriksaan  serolog  IgM  dan  IgG. Penatalaksanaan demam dengue atau dengue fever (DF) biasanya hanya membutuhkan terapi suportif seperti  rehidrasi  dan  antipiretik/analgesik,    karena  DF  termasuk self-limited  disease .  Namun,  jika kondisi  memburuk  menjadi  demam  berdarah  dengue  atau dengue  haemorrhagic  fever  (DHF) maka pasien perlu perawatan dengan monitoring lebih ketat. Bahkan pasien dengan dengue shock syndrome (DSS) perlu dirawat dalam unit intensif (Harapan, 2020) ..
2. Tinjauan Pustaka dan Pengembangan Hipotesis
Menurut  WHO,  parameter  laboratorium  dalam menegakkan diagnosis DBD adalah peningkatan nilai hematokrit      serta      trombositopenia (Sutaryo,  2004) .  Trombositopenia  dan  hemokonsentrasi  adalah temuan  tetap  pada  DBD.  Penurunan  pada  jumlah  trombosit  sampai  di  bawah  100.000/µl  biasanya ditemukan  antara  hari  ketiga  dan  kedelapan,  sering  sebelum  dan  bersamaan  dengan  perubahan hematokrit. Peningkatan nilai hematokrit merupakan manifestasi hemokonsentrasi yang terjadi akibat kebocoran  plasma  ke  ruang  ekstra  vaskular  disertai  efusi  cairan  serosa,  melalui  kapiler  yang  rusak. Akibat kebocoran ini, volume plasma menjadi berkurang yang dapat mengakibatkan terjadinya syok hipovolemik  dan  kegagalan  sirkulasi.  Peningkatan  kadar  hematokrit,  yang  menunjukkan  rembesan plasma  selalu  terjadi  bahkan  pada  kasus  non-syok,  tetapi  lebih  menonjol  pada  kasus  syok hemokonsentrasi  dengan  peningkatan  hematokrit  20%  atau  lebih  dianggap  menjadi  bukti  definitif adanya peningkatan permeabilitas vaskular dan rembesan plasma.
Infeksi virus dengue dapat menstimulasi produksi antibodi spesifik dan respon imun seluler terhadap virus  dengue.  IgM  dan  IgG  adalah  imunoglobulin  yang  terbentuk  akibat  adanya  infeksi  oleh  virus dengue.  Antibodi  IgM  dapat  bereaksi  silang  dengan  trombosit,  plasmin  dan  sel  endotel  yang memperkuat peningkatan permeabilitas vaskular dan koagulopati dan IgG berperan dalam peningkatan jumlah  titer  virus  pada  infeksi  sekunder.  Demam  terjadi  pada  saat  tubuh  sedang  berusaha  untuk melawan infeksi pathogen dengan aktivasi sistem imun. Aktivasi dan proliferasi berbagai komponen sistem imun dapat terjadi saat demam. Antibodi IgM dan IgG dapat muncul pada lama hari demam yang bervariasi dan berperan untuk eliminasi virus dengue. Penentuan lama hari demam untuk melakukan pemeriksaan IgM dan IgG pada pasien yang dicurigai menderita DBD diduga dapat mengoptimalkan pemeriksaan serologi tersebut. Perbedaan IgM dan IgG yaitu terdapat pada masa produksi dan waktu paruh.  IgM  merupakan  imunoglobulin  pertama  yang  akan  terbentuk  selama  masa  perkembangan  sel limfosit B. IgM muncul pada hari ke 3-5 dari timbul gejala Demam Dengue/DBD dan bertahan di dalam tubuh  selama  30-60  hari.  IgG  akan  terbentuk  sekitar  hari  ke  14  setelah  timbul  gejala  demam Dengue/DBD dan akan menetap seumur hidup dalam titer yang rendah. Oleh karena itu, pada infeksi primer  (Demam  Dengue)  IgM  akan  terdeteksi  lebih  dulu  dibanding  IgG.  Sebaliknya,  pada  infeksi sekunder (DBD) IgG yang lebih dulu dapat terdeteksi (Manurung, 2017) .
Infeksi sekunder menjadi salah satu faktor risiko terjadinya infeksi dengue yang parah. Infeksi primer akan memberikan proteksi pada penderita ketika terinfeksi virus dengue dengan serotipe yang sama. Namun  jika  seseorang  terinfeksi  oleh  serotipe  yang  beda  maka  cenderung  terjadi  kasus  yang  berat. Kinetik kadar IgG berbeda dengan kinetik kadar IgM, sehingga kinetik antibodi IgG harus dibedakan antara infeksi primer dan sekunder. Pada infeksi primer antibodi IgG meningkat sekitar demam hari ke- 14 sedang pada infeksi sekunder antibodi IgG meningkat pada hari kedua. Oleh karena itu diagnosa dini infeksi primer hanya dapat ditegakkan dengan mendeteksi antibodi IgM setelah hari sakit kelima dan diagnosis infeksi sekunder dapat ditegakkan lebih dini dengan adanya peningkatan antibodi IgG dan IgM yang cepat (Harikushartono et al, 2002) .

## 3. Metode
Metode  yang  digunakan  adalah  berupa  studi  literatur  dari  berbagai  jurnal  nasional  maupun internasional.  Metode  ini  digunakan  dengan  tujuan  untuk  meringkas  suatu  topik  terkini  agar meningkatkan  suatu  pemahaman.  Studi  literatur  menyajikan  ulang  materi  yang  telah  diterbitkan sebelumnya  serta  melaporkan  fakta  atau  analisis  baru  dari  studi  literatur  yang  relevan  kemudian membandingkan hasil tersebut dalam artikel.

## 4. Hasil dan pembahasan
Demam Berdarah Dengue (DBD) merupakan suatu penyakit yang disebabkan oleh virus dengue tipe 1- 4, dengan manifestasi klinis demam mendadak 2-7 hari disertai gejala perdarahan dengan atau tanpa syok, disertai pemeriksaan laboratorium menunjukkan trombositopenia (trombosit kurang dari 100.000) dan peningkatan hematokrit 20% atau lebih dari nilai normal (WHO, 2011) . Virus ini berkembang biak di dalam kelenjar liur di pangkal belalai nyamuk dan berkembang subur di dalam darah manusia. DBD menyebar secara ruang dan waktu melalui gigitan nyamuk dari penderita ke orang lain dari suatu tempat ke tempat lain di mana penderita lain tersebut berada (Yatim, 2007) .
Demam  Berdarah  Dengue  (DBD)  masih  menjadi  permasalahan  kesehatan  baik  diberbagai  wilayah. Perilaku vektor dan hubungannya dengan lingkungan, seperti iklim, pengendalian vektor, urbanisasi, dan lain sebagainya mempengaruhi terjadinya wabah demam berdarah di daerah perkotaan. Belum ada prediksi yang tepat untuk menunjukkan kehadiran dan kepadatan vektor (terutama Aedes Aegypti di lingkungan perkotaan dan semi perkotaan). Penyebaran dengue dipengaruhi faktor iklim seperti curah hujan, suhu dan kelembaban. Kelangsungan hidup nyamuk akan lebih lama bila tingkat kelembaban tinggi, seperti selama musim hujan (Nazrihang et al, 2017) . Semua serotipe dengue (DENV-1, DENV- 2, DENV-3, DENV-4) dapat ditemukan di Indonesia dengan penyebab infeksi terbanyak adalah DENV- 3,  kecuali  di  Denpasar  cenderung  didominasi  oleh  DENV-1  dan  Surabaya  oleh  DENV-2.  Oleh karenanya  seseorang  dapat  terinfeksi  dengue  lebih  dari  satu  kali,  namun  infeksi  oleh  serotipe  yang berbeda dapat meningkatkan risiko keparahan infeksi dengue (Changal,2016) .
Gambaran klinis yang timbul bervariasi berdasarkan derajat DBD dengan masa inkubasi anatara 13 – 15 hari, tetapi rata-rata 5 – 8 hari. Gejala klinik timbul secara mendadak berupa suhu tinggi, nyeri pada otot dan tulang, mual, kadang-kadang muntah dan batuk ringan. Sakit kepala dapat menyeluruh atau berpusat  pada daerah  supraorbital  dan retroorbital.  Nyeri  di  bagian  otot terutama  dirasakan  bila  otot perut ditekan. Sekitar mata mungkin ditemukan pembengkakan, lakrimasi, fotofobia, otot-otot sekitar mata terasa pegal. Eksantem yang klasik ditemukan dalam 2 fase, mula-mula pada awal demam (6 – 12 jam sebelum suhu naik pertama kali), terlihat jelas di muka dan dada yang berlangsung selama beberapa jam  dan  biasanya  tidak  diperhatikan  oleh  pasien.  Infeksi  dengue  diklasifikasikan  menjadi  demam dengue, demam berdarah dengue, dan sindrom syok dengue (Yacoub et al, 2016) .
Pada  penderita  DBD  terjadi  trombositopenia  umumnya  trombositopenia  pada  hari  ke-3  sampai  ke-8 terjadi  penurunan  trombosit  dibawah  100.000  µl.  Pemeriksaan  trombosit  memiliki  2  tujuan,  yaitu menghitung  jumlah  trombosit  secara  kuantitatif  dan  mengukur  kemampuan  fungsi  trombosit  secara kualitatif,  hal  ini  diperlukan  untuk  menentukan  transfusi  darah  yang  akan  diperlukan.  Kebocoran
plasma akibat demam dengue dibuktikan dengan adanya kenaikan hematokrit > 20% dari hematokrit awal, umumnya dimulai pada hari ke-3 demam. Dapat juga terjadi hipoproteinemia akibat kebocoran plasma.  Imunoglobulin  M  (IgM)  antidengue  merupakan  respon  antibodi  primer  di  penderita  yang terinfeksi virus dengue untuk pertama kali, Terdeteksi mulai hari ke-3 sampai ke-5, meningkat sampai minggu ke-3 dan akan menghilang setelah 60-90 hari. sedangkan imunoglobulin G (IgG) baru muncul setelah seminngu  demam. Pada infeksi dengue sekunder, antibodi yang terbentuk pertama adalah IgG dan  sesudah  dapat  ditemukan  sejak  awal sakit atau  sekitar  hari  ke-2  sakit  serta dapat  bertahan lama hingga  seumur  hidup (Aryati,  2005) .  Antigen  NS  1  terdeteksi  pada  hari  pertama  sampai  kedelapan demam.  Sensitivitas  NS  1  berkisar  63%-93,4%  dengan  spesifisitas  100%  sama  tingginya  dengan spesifisitas gold standard kultur virus. Hasil negatif antigen NS 1 tidak menyingkirkan adanya infeksi virus dengue (Riadi, 2011)

## 5. Kesimpulan
Demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit arbovirus yang menginfeksi manusia melalui vektor nyamuk Aedes aegypti, dengan manifestasi klinis demam mendadak 2-7 hari disertai gejala perdarahan dengan  atau  tanpa  syok.  Pemeriksaan  darah  pada  orang  yang  mengalami  demam  dengue  dapat mendeteksi infeksi dengan cepat, mulai dari hari pertama demam. Pemeriksaan antigen NS 1 memiliki spesifikasi  100%  sama  tingginya  dengan  spesifikasi  gold  standard  dengan  kultur  virus.  Sehingga diharapkan  dengan  pemeriksaan  yang  tepat  membuat  lebih  cepat  dan  akurat  dalam  mendiagnosis demam dengue ini dan dapat dilakukan penatalaksanaan yang tepat dan tidak terlambat.

## Referensi
Aryati,  (2005).  Aspek  Laboratorium  Demam  Berdarah  Dengue  dengan  Permasalahan  dan Interpretasinya. Muswil V Patelki , 1–23.
Bhatt P, Sabeena SP, Varma M, & Arunkumar G. (2021). Current understanding of the pathogenesis of dengue virus infection. Current microbiology , 78(1), 17–32. https://doi.org/10.1007/s00284-020- 02284-w
Changal,  K.H.,  Raina,  A.  H.,  Raina,  A.,  Raina,  M.,  Bashir  R.,  Latief  M.,  Mir  T,  et  al.  (2016). Differentiating  secondary  from  primary  dengue  using  IgG  to  IgM.ratio  in  early  dengue:  An observational hospital-based clinico-serological study.from North India. BMC Infectious Diseases , 16(1), 1–7. doi: 10.1186/s12879-016- 2053-6.
Ganeshkumar P, Murhekar MV, Poornima V, Saravanakumar V, Sukumaran K, Anandaselvasankar A,
John  D,  &  Mehendale  SM.  (2018).  Dengue  infection  in  India:  A  systematic  review  and  meta- analysis. P LoS neglected
tropical
diseases , 12(7),
e0006618. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006618
Hadinegoro,  Sri  R,  Hindra    S.  (2001).  Demam  Berdarah  Dengue.  Naskah  Lengkap,  Pelatihan  bagi Pelatih  Dokter  Spesialis  Anak  dan  Dokter    Spesialis  Penyakit  dalam  Tatalaksana  Kasus  DBD. Jakarta: Balai Penrbit FKUI.
Harapan  H,  Michie  A,  Sasmono  RT,  Imrie  A.  (2020).  Dengue:  A  Minireview. Viruses, 12(8),  829. https://doi.org/10.3390/v12080829
Harikushartono, Hidayah N, Darmowandowo W, Soegijanto S. (2002). Demam berdarah dengue: Ilmu Penyakit Anak, Diagnosa dan Penatalaksanaan . Jakarta: Salemba Medika.
Kemenkes RI. 2021. Data dan Informasi Profil Kesehatan Indonesia 2020 .
Lee YR, Hu HY, Kuo SH, Lei HY, Lin YS, Yeh TM, et al.  (2013). Dengue virus infection induces autophagy:  An  in  vivo  study. Journal  of  Biomedical  Science. 20(1),  1–11.  Doi:  10.1186/1423- 0127-20-65.
Limkittikul  K.,  Brett J.,  L'Azou  M.  (2014).  Epidemiological  Trends  of  Dengue  Disease  in Thailand (2000–2011): A Systematic Literature Review. PLoS Negl Trop Dis , 8(11), 10. Manurung  HY.  (2017). Hubungan  antara  hasil  pemeriksaan  igg/igm  dengan  jumlah  platelet  pada demam berdarah dengue . Universitas Sumatera Utara Medan.
Martina, B., Koraka, P., Osterhaus, A. (2009). Dengue Virus Pathogenesis: an Integrated View. Clin Microbiol Rev , 22(4), 564-581. doi:10.1128/CMR.00035-09.
Perera, S.D., Perera S.S.N. (2018). Simulation Model for Dynamics of Dengue with Innate and Humoral Immune Responses. Comput Math Methods Med. Published online , 11-18.
Riadi, W. (2011). Pemeriksaan Laboratorium Hematologi Edisi Pertama. Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia . Jakarta.
R,  Parinding JT, Tejuyuwon  AAT,    Natalia  D.  (2021).  Hubungan  antara lama demam  dengan  hasil pemeriksaan kualitatif igM dan igG pada pasien demam berdarah dengue di RSUD Sultan Syarif Mohamad Alkadrie tahun 2018. Jurnal Vektor Penyakit , 15(1), 11 – 16.
Suhendro N, Chen L, Khie. (2009). Demam berdarah dengue. Dalam: Aru S, editor (penyunting). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III . Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing. Sukohar, A. 2014. Demam Berarah Dengue (DBD). Medula . 2(2), 1-15. doi:10.35952/jik.v1i2.80. Sutaryo.  (2004). Perkembangan    Patogenesis    Demam  Berdarah    Dengue .  Jakarta:  Balai  Penerbit FKUI. WHO. (2011). Prevention Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever . India. WHO. Yacoub  S,  Mongkolsapaya  J,  dan  Screaton  G.  (2016. Recent  advances  in  understanding  dengue . F1000Research, 5, F1000 Faculty Rev-78. https://doi.org/10.12688/f1000research.6233.1
Yacoub,  S.,  Mongkolsapaya,  J.,  &  Screaton,  G.  (2016). Recent  advances  in  understanding dengue . F1000Research, 5, F1000 Faculty Rev-78. https://doi.org/10.12688/f1000research.6233.1 Yatim F. (2007). Macam – Macam Penyakit Menular dan Cara Pencegahannya . Jakarta: Pustaka Obor Populer.
Nazrihang, R., Pang, X., dan Cheng, G. (2017). Progress towards understanding the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. Virologica Sinica . 32(1), 16–22. .doi: 10.1007/s12250-016-3855-9