## MENGENAL HUMAN PAPILOMA VIRUS SEBAGAI FAKTOR RESIKO KANKER SERVIKS
(Knowing Human Papilloma Virus As A Risk Factor Of Cancer Cervix)
Zauhani Kusnul 1 , Erna Ts. Fitriyah 2 , Nanang Bagus Sasmito 2
1 Akper Bahrul Ulum Jombang, Jawa Timur. E-mail : zauhani.kusnul@gmail.com
2 STIKes Bahrul Ulum Jombang, Jawa Timur.

## ABSTRAK
Kanker  serviks  merupakan  permasalahan  yang  layak  mendapat  perhatian besar  dalam  rangka  meningkatkan  derajat  kesehatan  masyarakat  terutama kesehatan  wanita.  Data  WHO  menyebutkan  bahwa  kanker  serviks  merupakan kasus  kanker  ke-empat  paling  sering  terjadi  di  kalangan  wanita.  Di  Indonesia kanker  serviks  merupakan  kasus  penyakit  kanker  tertinggi  di  Indonesia,  yaitu sebesar  0,8%o.  Faktor  resiko  paling  penting  dari  kanker  serviks  adalah    infeksi human  papillomavirus  (HPV)  dari  tipe  resiko  tinggi  yang  persisten.  Infeksi  HPV memicu  berbagai  mekanisme  yang  berdampak  terjadinya  peningkatan  proliferasi sel  terinfeksi,  mutasi  gen  dan  ekspansi  lateral  yang  lebih  lanjut  memicu  proses terbentuknya jaringan kanker.
Kata Kunci : Kanker serviks, Human papiloma virus

## ABSTRACT
Cervical cancer is a problem that deserves great attention in order to improve the  health  status  of  the  community,  especially  women's  health. WHO  data  states that  cervical  cancer  is  the  fourth  most  common  cancer  cases  among  women.  In Indonesia cervical cancer is the highest case of cancer in Indonesia, that is equal to  0,8%  o.  The  most  important  risk  factor  of  cervical  cancer  is  the  infection  of human papillomavirus (HPV) of persistent high risk type. HPV  infection triggers a variety of mechanisms that result in increased proliferation of infected cells, gene mutations and lateral expansion leading to the formation of cancerous issue.
Keyword : cervical cancer, human papilloma virus

## Pendahuluan
Kanker merupakan masalah
penting  dalam  dunia  kesehatan, kanker merupakan penyebab kematan  yang  cukup  tinggi  baik  di negara dengan pendapatan perkapita tinggi  maupun  menengah.  Angka kematian  karena  kanker  menempati urutan kedua setelah karena
penyakit kardiovaskular (Ferlay, 2012).  Diantara  jenis  kanker  yang merupakan penyebab angka kematian  yang  tinggi  di  kalangan wanita  adalah  kanker  serviks.  Data WHO tahun 2012 menyebutkan bahwa  kanker  serviks  merupakan kasus  kanker  ke-empat  paling  sering
terjadi  di  kalangan  wanita  (Ferlay, 2012).
Secara  nasional  data  prevalensi penyakit  kanker  penduduk  Indonesia dari  semua  umur  pada  tahun  2013 adalah  sebesar  1,4% o atau  dapat diperkirakan  berkisar  347.792  orang. Senada  dengan  data  WHO,  penyakit kanker  serviks  dan  kanker  payudara merupakan  kasus  penyakit  kanker tertinggi  di  Indonesia,  yaitu  0,8% o untuk kanker serviks dan 0,5% o untuk kanker  payudara  (Kemenkes  RI, 2015).
Data tersebut menunjukkan bahwa kanker serviks layak
mendapat  perhatian  besar  dalam rangka meningkatkan derajat kesehatan masyarakat terutama kesehatan wanita. Tindakan pencegahan  merupakan  titik  penting dalam  upaya  menurunkan  prevalensi kanker serviks dan salah satu bentuk pencegahan  utama  kanker  serviks adalah  dengan  mengendalikan  faktor resikonya.
Faktor  resiko  paling  penting  dari kanker  serviks  adalah  infeksi  human papillomavirus  (HPV)  dari  tipe  resiko tinggi  yang  persisten  (Schiffman  and Brinton, 1995). HPV merupakan virus DNA dengan lebih dari 200 tipe telah teridentifikasi,  HPV  diklasifikasikan menjadi “ tipe resiko rendah ( low risk ) dan  resiko  tinggi  ( high  risk )  berdasar prognosa klinik dan lesi yang disebabkan.  HPV  resiko  rendah menyebabkan  hiperplasi  epitel  yang jinak,  sedang  HPV  resiko  tinggi menyebabkan lesi yang dapat berkembang kearah keganasan (Munger et al., 2004). Gen E6 dan E7 dari  HPV  resiko  tinggi  (HPV-16  dan
HPV-18)  merupakan  faktor  penting yang menyebabkan sel epitel menjadi imortal yang selanjutnya dapat berkembang  menjadi  kanker  serviks (Doeberitz et al., 1992).

## Tinjauan Pustaka

## Human Papiloma Virus
Human papiloma virus atau sering  disingkat  HPV  merupakan jenis virus yang berstruktur ikosahedral,  terdiri  dari  72  kapsomer, tidak  berkapsul  dan  berdiameter  45- 55  nm  (Zheng,  2006).  Memiliki genom sirkuler yang terdiri dari rantai ganda  DNA  dengan  diameter  8kb. Komposisi  DNA  10%  dan  protein 90% (Brook, 2005).
Gambar 1. Struktur Human
Gambar 1. Struktur Papiloma Virus
Terdapat  lebih  dari  150  tipe  HPV yang telah diidentifikasi, namun hanya beberapa yang diketahui menjadi  agen  yang  terlibat  dakam proses  terjadinya  proses  keganasan, diantaranya  tipe  HPV-16,  -18,  -31,  - 33  dan  -45.    Infeksi  HPV  secara umum  dianggap  sebagai  penyebab utama  dalam  patogenesis  kanker serviks,  namun  infeksi  HPV  bukan satu-satunya  penyebab  untuk  dapat terjadi  kanker  serviks.  Beberapa faktor  resiko  yang  terkait  diantaranya merokok,  penggunaan  kontrasepsi
oral  yang  lama,  adanya  infeksi  lain, multipara,  dan  penyakit/gangguan imunologi (Smith, 2002).
Virus  HPV  merupakan  salah satu  agen  penyakit  menular  seksual dan  salah  satu  jalur  penularan utamanya  adalah  melalui  kontak langsung hubungan seksual.
Kelompok  resiko  tinggi  terhadap penularan  HPV  adalah  mereka  yang memiliki  perilaku  seksual  yang  tidak sehat dengan berganti-ganti pasangan,  atau  memiliki  pasangan yang berganti-ganti
pasangan
seksual.
Infeksi  HPV  tidak  serta  merta menimbulkan  penyakit,  sekitar  90% infeksi  HPV  dapat  sembuh  spontan oleh  aktifitas  sistem  imun  penderita (berdasar follow  up selama  3  tahun), sedang  dari  10  %  yang  berkembang menjadi  kronis  hanya  satu  yang berkembang  menjadi  kanker  serviks. Status  imun  yang  rendah,  infeksi persisten,  dan  integrasi  virus  dengan DNA host memudahkan perkembangan low  grade  squamous intraepithelial  lesion (LSIL)  menjadi high  grade  squamous  intraepithelial lesion (HSIL), bahkan menjadi kanker serviks invasif (Ault, 2006).
Pada  proses  infeksi  HPV,  virus tidak berikatan secara langsung pada sel,  namun    membutuhkan  kontak dengan  membran  basal.  Kontak  ini dapat  terjadi  melalui  mikroabrasi pada  permukaan  serviks,  selanjutnya masuk ke lapisan suprabasal, genom virus  bereplikasi  dan  di  lapisan  atas epidermis partikel virus secara lengkap dilepaskan (Brake, 2005).

## HPV dan Kanker Serviks
Infeksi HPV menyebabkan peningkatan  proliferasi  sel  terinfeksi dan  ekspansi  lateral.  Dibutuhkan waktu  yang  lama  untuk  terbentuk kanker serviks, proses awal terjadinya    kanker  serviks  ditandai dengan  fase  premalignan  dengan berbagai gradasi
Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN I, II and III)  yang  ditandai  dengan  adanya gambaran  histologi  yang  abnormal (Stanley, 2003).
Gambar 1.
Perkembangan keganasan  yang  diinduksi  oleh  HPV (Piersma,  2011).  Infeksi  HPV  terjadi pada  lapisan  basal  epitel  serviks melalui  lesi,  selanjutnya  E1,  E2,  E4, E5,  E6  and  E7  diekspresikan  dan DNA  virus  mengalami  replikasi  dan berintegrasi dengan DNA host.
Selanjutnya  terjadi  perkembangan kearah keganasan
Infeksi HPV yang berlanjut dengan proses tumorigenesis terutama terjadi pada epitel
skuamous metaplastik pada transformation  zone (TZ)  dimana transformasi  sel  terjadi,  serviks  dan anus  lebih  memenuhi  kriteria  ini dibanding  vulva  dan  vagina  dimana tidak  terjadi  metaplasia.    Diduga
terdapat perbedaan immunosurveillance pada  TZ  dan jaringan diluar serviks, hal ini berhubungan dengan rendahnya densitas sel langerhans dibandingkan dengan  di  luar  jaringan  serviks (Finzer, 2002).
Diantara  tipe  HPV,  HPV-16 dan  HPV-18  merupakan  tipe  paling banyak  berkembang  menjadi  kanker serviks,  terdeteksi  pada  hampir  70% kasus  kanker  serviks.  Gen  HPV terdiri  dari  8,  6 early  genes (E1,  E2, E4, E5, E6, E7, dan 2 late genes (L1, dan  L2).  Di  antara  gen  HPV,  E6  dan E7  paling  banyak  berkaitan  dengan proses  karsinogenesis  (Faridi,  2011). Produk  E6  berikatan  dengan  protein supresor  p53  dan  menghentikan siklus  sel  pada  fase  S,  menghindari apoptosis dan meningkatkan
kemampuan transformasi, E7 berikatan dan menonaktifkan supresor tumor pRB memicu
tumorigenesis (Faridi, 2011).
Gen  HPV  dapat  memanipulasi pengendalian siklus sel untuk mempertahankan  keberadaan  dan menunjang proses replikasinya.
Protein  E6  dan  E7  dari  tipe high  risk HPV berikatan dengan protein regulator siklus sel dan
mempengaruhi  cekpoin  siklus  sel fase  G1/S  dan  G2/M.  Sejumlah abnormalitas kromosom telah teridentifikasi  pada  tahap  awal  lesi servikal yang disebabkan infeksi oleh high  risk HPV,  namun  tidak  pada infeksi  oleh low  risk HPV.  Protein high  risk HPV  dapat  melakukan beberapa  hal  yang  mempengaruhi siklus sel, diantaranya; meningkatkan ekspresi  cyclin  A  dan  B  dalam
kaitanya  dengan  perubahan  karakter menjadi imortal, meningkatkan ekspresi  cyclin  E  yang  mendorong terjadinya  ketidakstabilan  genetik, dan  mengganggu  ekspresi  cyclin  D1, yang  berperan  penting  pada  jalur  Rb ( Southern,2000)  .  Interaksi  HPV dengan berbagai komponen siklus sel menyebabkan  hilangnya  banyak  cek poin  siklus  sel  yang  penting  untuk memelihara  stabiltas  genom,  hal  ini yang selanjutnya menyebabkan akumulasi abnormalitas genetik.
Protein  E6  dapat  mengaktifkan telomerase,  dimana  didapatkan  data bahwa  telomerase  aktif  pada  lebih dari  90%  sel  imortal  dan  kanker.  E6 juga  dapat  berikatan  dengan  produk dari  gen  supresor  tumor p53 yang memicu ekspresi gen terkait siklus sel dan  apoptosis,  diantaraya  inhibitor cdk  (p21),  E6  berikatan  dengan  p53 menyebabkan  degradasi  p53  (Kim  et al. 1994).
Selain protein E6 dan E7, protein E5 HPV16 juga dilaporkan menghambat proses apotosis dengan meurunkan  ekspresi  molekul  pro apoptosis Bax dan Bak, dan meningkatkan  ekspresi  molekul  anti- apoptosis  Bcl-2.  Penurunan  ekspresi Bax bukan terjadi pada level transkripsi  namun  terjadi  pada  fase post  transkripsi,  salah  satu  penelitian melaporkan  degradasi  Bax  dengan meningkatkan  ubiquitinisasi    melalui jalur    COX-2,  EP2,  EP4,  cAMP  dan PKA pada sel C-33A (Oh et.al, 2010).

## Kesimpulan
Virus  HPV  merupakan  agen penting  dalam  proses  terbentuknya kanker  serviks.  Infeksi  HPV  memicu
berbagai  mekanisme  seluler  maupun molekuler yang dapat memicu
terbentuknya sel kanker.

## Daftar Pustaka
Ault  KA,  “Epidemiology  and  natural history  of  human  papillomavirus infections  in  the  female  genital tract,”  Infectious  Diseases  in Obstetrics and Gynecology,
2006, Article ID 40470,  page 5
Brake    T,    Lambert    PF.    Estrogen contributes    to    the    onset,
persistence, and malignant progression of cervical cancer in a human papillomavirus- transgenic  mouse  model.  Proc Natl  Acad  Sci  USA2005;  102:
2490-5.
Bray,  F.  GLOBOCAN  2012  v1.0, Cancer Incidence and Mortality
Worldwide: IARC Cancer Base
No. 1.  [Internet]. Lyon, France:
International Agency for Research  on  Cancer;  2013. Available from: http://globocan.iarc.fr,
accessed on 20/11/2017.
Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Mikrobiologi Kedokteran jilid 2.Terj: Nani Widorini. Jakarta: Salemba Medika; 2005.
Doeberitz,  M.,  Rittmuller,  C.,  zur Hausen,  H.,  Durst,  M.,  1992. Inhibition  of  tumorigenicity  of cervical  cancer  cells  in  nude mice  by  HPV  E6-E7  anti-sense RNA. Int. J. Cancer 51 (5), 831 – 834.
Faridi R, Zahra A, Khan K, and Idrees M,  “Oncogenic  potential  of human  papillomavirus  (HPV)
and  its  relation  with  cervical cancer,”Virology Journal,vol.8,article269,2011
Ferlay  J,  Soerjomataram  I,  Ervik  M,
Dikshit  R,  Eser  S,  Mathers  C, Rebelo  M,  Parkin  DM,  Forman D,
Finzer  P,  Aguilar-Lemarroy  A,  Rosl F.    The    role    of    human papillomavirus  oncoproteins  E6 and  E7  in  apoptosis.  Cancer Lett2002; 188: 15-24
Kemenkes  RI,  2015.  Situasi  Penyakit Kanker. http://www.depkes.go.id/resour ces/download/pusdatin/infodati n/infodatin-kanker.pdf
Kim  N  W,  Piatyszek  M  A,  Prowse  K
R, et.al. 1994 Specific association of human telomerase activity with immortal cells  and  cancer;    Science
2662011 –2015
Munger,  K.,  Baldwin,  A.,  Edwards,
K.M.,  Hayakawa,  H.,  Nguyen, C.L.,  Owens,  M.,  Grace,  M., Huh,  K.,  2004.  Mechanisms  of human  papillomavirus-induced oncogenesis.  J.  Virol.78  (21), 11451 –11460.
Oh  J,  Kim  S,  Song  Y.  et.al.  Human papillomavirus type 16 E5
protein inhibits hydrogen peroxide-induced  apoptosis  by stimulating ubiquitin – proteasome-mediated degradation  of  Bax  in  human cervical cancer cells. Carcinogenesisvol.31 no.3 pp.402 –410, 2010
Piersma SJ, Immunosuppressive Tumor Microenvironment in
Cervical Cancer  Patients. Cancer Microenvironment
(2011) 4:361 –375
Schiffman,  M.H.,  Brinton,  L.A.,  1995. The  epidemiology  of  cervical carcinogenesis.  Cancer  76  (10
Suppl.), 1888 –1901.
Smith  JS,  Herrero  R,  Bosettietal C.,“Herpes  simplex  virus-2  as  a human  papillomavirus  cofactor in  the  etiology  of  invasive cervical  cancer,”Journal  of  the National Cancer Institute,vol.94,no. 21, pp. 1604 –1613, 2002
Southern SA, Herrington CS. Disruptions  of  cell  cycle  control
by  human  papillomaviruses  with special  reference  to  cervical carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2000;10(4):263-74 Springer,NewYork,NY,USA,200 7
Stanley    M.    Genital    human papillomavirus    infection-current and  prospective  therapies.  J Natl  Cancer  Inst  Monogr2003; 31: 117-2
Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genome  structure,  expression,
and post-transcriptional regulation.  Front  Biosci  2006; 11: 2286-302.