## KASUS NEKROSIS AVASKULAR PADA KAPUT FEMORIS BILATERAL PADA PASIEN PEREMPUAN DENGAN  SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Femi Syahriani 1* , Muhammad Andry Usman 2 , Nur Fatma 3
1 Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RS Wahidin Sudirohusodo/RS UNHAS/RS Siloam Makassar
2 Departemen Bedah Ortopedi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddim/RS Wahidin Sudirohusodo/RS UNHAS/RS Siloam Makassar
3 Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar Email: femi@med.unhas.ac.id
DOI: 10.24252/alami.v7i1.35924

## ABSTRACT
Avascular necrosis (osteonecrosis, aseptic necrosis, or ischemic necrosis) is a pathological condition caused by various etiologies that causes a decrease in vascular supply resulting in bone ischemia. Avascular necrosis increases morbidity in systemic lupus erythematosus (SLE) patients. Several contributing factors, namely the vascular  supply  to  the  bone,  the  use  of  corticosteroids,  vasculitis,  cyclofosfamide  and  SLE  itself,  are  risk factors  for  avascular  necrosis.  We  reported  a  case  of  a  20-year-old  woman  who  came  to  the  hospital complaining of pain in both hips, causing difficulty in walking and daily physical activities. The patient was diagnosed with SLE in 2017, and one of the therapies consumed is glucocorticoids in addition to DMARD drugs  (Disease  Modifying  Arthritis  Rheumatoid  Drugs).  Physical  examination  found  a  limited  Range  of Movement (ROM) both in bilateral flexion and extension at the hip joint. Bilateral hip joint radiography shows a necrotic avascular appearance of bilateral femoral heads. Then a total hip replacement was performed, and it underwent repair.
Keywords: Avascular necrosis, Systemic Lupus Erythematosus and Glucocorticoid

## ABSTRAK
Nekrosis avaskular (osteonekrosis, nekrosis aseptik, atau nekrosis iskemik)  keadaan patologi yang disebabkan oleh berbagai etiologi yang menyebabkan penurunan suplai vaskuler sehingga mengakibatkan iskemik tulang . Nekrosis  avaskular  meningkatkan  morbiditas  pada  pasien systemic  lupus  erythematosus (SLE).  Beberapa faktor  yang  berkontribusi  yaitu  suplai  vaskular  pada  tulang,  penggunaan  kortikosteroid,  vaskulitis, siklofosfamid  dan  SLE  sendiri  merupakan  faktor  risiko  nekrosis  avaskular.  Dilaporkan  kasus  perempuan berusia  20  tahun  datang  ke  rumah  sakit  dengan  keluhan  nyeri  pada  kedua  pinggul  menyebabkan  pasien kesulitan dalam berjalan dan aktivitas fisik  sehari-hari. Pasien didiagnosis SLE sejak tahun 2017 dan salah satu  terapi  yang  dikonsumsi  adalah  glukokortikoid  selain  obat  DMARD  (Disease  Modifiying  Atritis Reumatoid  Drugs).      Pemeriksaan  fisis  didapatkan  keterbatasan  Range  of  Movement  (ROM)  baik  fleksi maupun  ekstensi  pada  hip  join  bilateral.  Radiografi  Hip  Joint  Bilateral  didapatkan  gambaran  avaskular nekrotik kaput femoris bilateral. Selanjutnya dilakukan total hip replacement dan mengalami perbaikan. Kata Kunci : Nekrosis avaskular, Sistemik Lupus Eritematosus, Glukokortikoid

## Pendahuluan
Nekrosis  avaskular  (osteonekrosis,  nekrosis  aseptik,  atau  nekrosis  iskemik)  adalah keadaan patologi yang disebabkan oleh berbagai etiologi yang menyebabkan penurunan suplai vaskuler  pada  tulang  sehingga  mengakibatkan  iskemik  tulang.  Nekrosis  avaskular  (AVN) meningkatkan  morbiditas  pada  pasien systemic  lupus  erythematosus (SLE).  Penggunaan glukokortikoid (kortikosteroid/GC) sebagai salah satu tatalaksana SLE merupakan faktor risiko
utama pada kejadian AVN. (1) Di Taiwan ditemukan kejadian nekrosis avaskuler terbanyak pada pasien  SLE  laki-laki,  alkoholisme,  rata-rata  kortikosteroid  harian  >  7,5  mg  dan  dosis  total kumulatif kortikosteroid 0 sampai 5 g secara independen terkait dengan perkembangan AVN pada pasien autoimun. 2

## Laporan kasus
Seorang  perempuan  berusia  20  tahun  datang  ke  Rumah  Sakit  dengan  keluhan  utama nyeri pada kedua pinggul memberat sejak 3 hari terakhir. Awalnya pasien mengeluh nyeri pada kedua lutut yang dialami sejak 4 bulan yang lalu.  Nyeri utamanya pada saat pasien berjalan miring atau menaiki tangga. Nyeri pinggul menyebabkan pasien kesulitan dalam berjalan dan aktivitas fisik sehari-hari.  Tidak ada riwayat trauma atau riwayat trombosis. Riwayat merokok serta  minum  alkohol  tidak  ada.  Saat  ini  pasien  didiagnosa  SLE  dengan  derajat  aktivitas penyakit ringan  dimana Mexican Sistemic Lupus Erithematosus Disease Activity Index ( MEX SLEDAI)  =  2  dengan  pengobatan  Kloroquin  250  mg  /24  jam,  Mycophenolate  Mofetil (MMF)1000 mg/12jam, Ramipril 2.5 mg/24 jam dan Calsium hydrogenphosphat 500 mg/D3 133 IU mg/ 12 jam.
Riwayat  pasien  didiagnosis  dengan  SLE sejak  tahun  2017  dengan  manifestasi  anemia hemolitik autoimun dan saat itu mendapat terapi metilprednisolon dosis tinggi lalu di tappering off, disamping  obat  immunosupressan  lainnya.  Pada  tahun  2018  pasien  mengalami flare dengan manifestasi Nefritis Lupus dengan MEX SLEDAI 11 (derajat aktivitas penyakit berat) dan mendapatkan terapi metilprednisolon 500 mg/24 jam selama 3 hari kemudian dilanjutkan prednisolon  0.5  mg/kgbb/hari  selama  30  hari  ( tappering  off ),  siklofosfamid  750  mg/bulan selama 6 siklus kemudian dilanjutkan tiap 3 bulan selama 4 siklus.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan pasien tampak sakit sedang, BB 47 kg, TB 156 cm (IMT:  19.34kg  /  m2),  tanda  vital  dalam  batas  normal.  Status  lokalis:  terdapat  keterbatasan ROM pada fleksi dan ekstensi hip joint bilateral. Pemeriksaan fisik lain  dalam batas normal. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan hemoglobin 11.7 gram%; hematokrit 31.5%; leukosit 4.200 u/ L, trombosit 330.000 u / L, ureum 19 mg / dL dan kreatinin 0,56 mg / dL. Elektrolit dan transaminase hati berada dalam batas normal. Gambaran  Radiografi Hip Joint Bilateral pada  femur  proximal  gambaran  flattening  disertai  sclerotic  caput  femoris  bilateral  kesan gambaran avascular  necrotic  caput  femoris  bilateral (gambar  1).      Elektrokardiografinya (EKG) didapatkan dalam batas normal.
Gambar 1 : Radiografi Hip Joint Bilateral
Pasien  dikonsultasikan  ke  dokter  bedah  Ortopedi  dan  Traumatologi.  Berdasarkan klasifikasi Steinberg, pasien  didiagnosa nekrosis avaskular stage 4 pada kaput femoris bilateral oleh  teman  sejawat  dokter  bedah  ortopedi.  Pasien  menjalani  tindakan  operasi total  hip replacement (THR)  Dextra  pada  Maret  2020  dan  THR  Sinistra  pada  juni  2020.  Kontrol radiografi Hip  Joint AP  post  THR  bilateral  dengan  gambaran  sendi  coxae  didapatkan kedudukan sendi coxae simetris kanan dan kiri. (gambar 2)
Gambar 2 : Radiografi Hip Joint AP post THR

## Diskusi
Nekrosis avaskular (osteonekrosis, aseptic nekrosis, atau nekrosis iskemik) merupakan kondisi  patologi  yang  mengakibatkan  gangguan  suplai  darah  ke  tulang  tertentu  yang mengakibatkan iskemik osteosit. 1,2
Pada tahun 2003, Shakra dkk melaporkan insiden nekrosis avaskular pada pasien SLE secara retrospektif dari tahun 1960-2001 pada berbagai pusat penelitian serta klinik lupus di beberapa negara dan di dapatkan  angka kejadiannya mulai dari yang terendah sampai tertinggi yaitu 2,1% - 12.8% dimana melibatkan beberapa sendi. 2 Fishel dkk melaporkan osteonekrosis caput  femoralis  terjadi  pada  90%  pasien  SLE,  dan  52%  terjadi  bilateral  pada  kedua  kaput femoralis. Pada tahun 2017 dilakukan penelitian meta analisis pada kasus nekrosis avaskuler pasien    dengan  SLE  dan  didapatkan  bahwa  sekitar  1/3  pasien  SLE  akan  berisiko  terhadap nekrosis avaskuler dan 9% dari 1/3 pasien SLE merupakan asimptomatik nekrosis avaskuler. Salah  satu  resiko  untuk  kejadian  nekrosis  avaskuler  pad  SLE  yaitu  aktivitas  penyakit  tinggi dengan melibatkan organ-organ utama tubuh serta penggunaan dosis tinggi glukokortikoid. 2,3 Patogenesis  nekrosis  avaskular  pada  SLE  adalah  multifaktorial.  Beberapa  faktor  yang berkontribusi adalah  suplai vaskular pada tulang, penggunaan kortikosteroid,  vaskulitis, dan SLE itu sendiri merupakan faktor risiko osteonekrosis. Kaput femoral memperoleh suplai darah dari  tiga  sumber  yakni  1)  arteri  serviks  intraosseus,  2)  arteri  retinakular,  dan  3)  arteri ligamentum  teres.  Hanya  ada  sedikit  anastomosis    pada  kaput  femoralis.  Apabila  terjadi gangguan suplai darah pada salah satu arteri di atas, maka tidak ada suplai darah yang dapat dikompensasikan untuk mensuplai darah pada tulang. Vaskulitis dan kecenderungan trombosis meningkat sebagai komponen dari sindrom lupus juga berkontribusi pada nekrosis avaskular
SLE. Vaskulitis ditandai dengan inflamasi pada endotel vaskular dan aktivasi polimorfonuklear (PMN)  dan  pelepasan  reaktif  oksigen  spesies  (ROS)  yang  mengakibatkan  trombus intravaskular.  Mont  dkk  menemukan  insiden  tromboflebitis  dan  vaskulitis  yang  tinggi  pada pasien  dengan  nekrosis  avaskular.    Hal  ini  menunjukkan  bahwa  mekanisme  patofisiologis trombotik  dan  kerusakan  endotel  terlibat  dalam  perkembangan  avaskular  nekrosis. 4,5,13 Berdasarkan    anamnesis,  tidak  didapatkan  riwayat  kejadian  trombotik  dan  pemeriksaan penunjang  didapatkan  profil  hemostatik  normal,  sehingga  kami  menyingkirkan  penyebab trombosis/trombotik pada kasus ini.
Mekanisme  nekrosis  avaskular  yang  diinduksi  steroid  masih  belum  sepenuhnya dipahami. Penggunaan kortikosteroid minimal 30 mg/hari  menjadi faktor risiko utama dalam perkembangan kejadian nekrosis avaskular. Penggunaan steroid dikaitkan dengan 18 kali lipat peningkatan risiko osteonekrosis dibandingkan dengan pasien SLE yang tidak diobati dengan kortikosteroid.  Beberapa  faktor  terlibat  dalam  patogenesis  nekrosis  avaskuler  dengan penggunaan  glukokortikoid,  antara  lain  glukokortikoid  dapat  menginduksi  perubahan angiogenesis,  koagulasi  intravaskular,  apoptosis  sel  tulang,  dan  hipertrofi lemak. Perubahan yang dimediasi glukokortikoid dapat berkontribusi pada iskemia tulang dan nekrosis oleh jalur alternatif baik secara intra dan ekstraluminal obliterans . 5,6,7,11,13,14 .
Dimant  dkk  tidak  menemukan  hubungan  antara  dosis  steroid  kumulatif  dan    durasi pemberian  terapi, penggunaan steroid secara perlahan-lahan  dalam jangka waktu yang lama ataupun    pengobatan  kortikosteroid  dosis  tinggi  dalam  waktu  yang  singkat  dengan  kejadian nekrosis avaskular. 8 Berdasarkan patomekanisme bahwa kortikosteroid dapat menekan fungsi osteoblas, memberikan efek pada metabolisme, penyimpanan, serta emboli lemak sistemik. 7 Ada  dua  hipotesis  telah  diusulkan  mengenai  pemberian  steroid  yang  dapat  menyebabkan nekrosis avaskular. Pertama, kortikosteroid meningkatkan adipogenesis dan hipertrofi lemak di  sum-sum  tulang  yang  menyebabkan  peningkatan  tekanan  intraosseus  sehingga  terjadi kompresi  vaskular  dan  mengurangi  perfusi  ke  jaringan  tulang,  yang  selanjutnya  memicu iskemia tulang dan infark. Kedua, metabolisme lemak meningkatkan kadar lipid serum dengan oklusi  subkondral. 8 Fisher  dan  Bickel  menyimpulkan  bahwa  emboli  lemak  sistemik menyebabkan obstruksi vaskular mekanis pada nekrosis avaskular. 8 Selain itu kortikosteroid dapat  merusak  struktur    tulang  dengan  menginduksi  apoptosis  osteoblas  dan  osteosit  yang mengganggu  keseimbangan  antara  pembentukan  tulang  dan  resorpsi  tulang,  yang mengakibatkan gangguan struktur tulang dan memicu terjadinya mikrofraktur pada tulang. 11 Kwon  dkk  menemukan  bahwa  gabungan  penggunaan  kortikosteroid  dan immunosupressan yang lain, dalam hal ini siklofosfamid dan MMF, meningkatkan kejadian nekrosis avaskuler pada pasien SLE. Dilain pihak, penelitian oleh Shaharir dkk menemukan sebaliknya yaitu penggunaan MMF berhubungan dengan risiko rendah untuk kejadia nekrosis avaskuler. 6 Pada penelitian Tsai dkk menemukan penggunaan bersama dengan siklofosfamid meningkatkan kejadian nekrosis avaskuler. 12
Pada pasien ini terdapat riwayat penggunaan kortikosteroid 32 mg/hari selama 4 bulan ditahun  2018  dan  di  tahun  2017  juga  didapatkan  penggunaan  jangka  lama  namun  tidak didapatkan  data  dosis  yang  pasti  serta  penggunaan  siklofosfamid  dan  MMF.  Hal  ini  yang dicurigai  menjadi faktor risiko kejadian nekrosis avaskular.
Pada SLE, beberapa kemungkinan faktor patogen dikaitkan dengan nekrosis avaskuler. Lebih dari satu mekanisme mungkin terlibat secara bersamaan. Hubungan kuat antara nekrosis
avaskuler,  terapi  kortikosteroid,  dan  Cushingoid  menunjukkan  peran  patogen  dari kortikosteroid.  Sekali  lagi,  mekanisme  tepatnya  oleh  kortikosteroid  mana  yang  memicu nekrosis avaskuler tidak jelas. Laporan menunjukkan bahwa terapi kortikosteroid yang lama akan  menekan  aktivitas  osteoblastik,  yang  mengakibatkan  penurunan  nilai  perbaikan  dari kejadian  mikrofraktur  yang  terjadi. 7 Zizac  dkk  berteori  bahwa  terapi  kortikosteroid menghasilkan  peningkatan  ukuran  dan  jumlah  liposit  intrameduler,  yang  terkait  dengan peningkatan kejadian nekrosis avaskuler. 9 Peningkatan tekanan sumsum tulang menyebabkan kompresi  vaskular  dan  mengurangi  perfusi  ke  jaringan  tulang,  yang  selanjutnya  memicu iskemia tulang dan infark. 9 Hipotesis ini didukung oleh MRI ( Magnetic Resonance Imaging ) studi, yang menunjukkan bahwa pasien SLE memiliki persentase lemak sumsum tulang yang lebih tinggi dan derajat transformasi hematopoietik menjadi sumsum lemak yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol yang sehat. 9,10,13 Persentase lemak sumsum berhubungan dengan dosis kortikosteroid harian rata-rata dan dengan adanya nekrosis avaskuler. Pemindaian MRI berurutan  pada  file  pasien  dengan  SLE  dan  nekrosis  avaskuler  juga  mengungkapkan  edema sumsum  tulang  yang  luas.  Perbaikan  gejala  nekrosis  avaskuler  setelah  dekompresi  inti  juga mendukung hipotesis ini. 9,10,13
Pada penelitian Fialho dkk yang berfokus pada hubungan antara nekrosis avaskuler dan aktivitas  penyakit  SLE,  dilaporkan  korelasi  positif  antara  perkembangan  nekrosis  avaskuler dan skor SLEDAI ≥ 8, pada saat sebelum didiagnosis nekrosis avaskuler. Namun studi lain menemukan tidak ada korelasi aktivitas penyakit dengan  kejadian nekrosis avaskuler. Selain aktivitas penyakit , usia muda saat onset penyakit SLE terjadi juga merupakan risiko kejadian nekrosis avaskuler. 9,14 Pada pasien ini, kemungkinan tidak terdapat hubungan derajat aktivitas penyakit dengan kejadian nekrosis avaskuler karena pasien ini termasuk SLE derajat ringan (MEX  SLEDAI  2)  ataukah  saat  aktivitas  penyakit  yang  tinggi  di  masa  lampau  sebenarnya merupakan  risiko  nekrosis  avaskuler  namun  tidak  terpikirkan  oleh  karena  tidak  adanya symptom dan pasien saat itu masih berusia 18 tahun.
Pada SLE, nekrosis avaskuler terutama mengenai sendi penopang beban dan kaput femur merupakan tempat yang paling sering terkena, keterlibatan pinggul bilateral telah dilaporkan hingga 90% dari pasien SLE dengan nekrosis avaskuler. 9,15 Pada pasien ini ditemukan nekrosis avaskuler pada kaput femur bilateral.
Berdasarkan klasifikasi Steinberg (gambar 3), pasien ini didiagnosa nekrosis  avaskular tahap IV.  Total Hip replacement (THR)  merupakan  pengobatan yang efektif untuk nekrosis avaskular kaput femoralis pada pasien ini. 9,15,16

## Ringkasan
Telah  dilaporkan  kasus  nekrosis  avaskular  kaput  femoralis  bilateral  pada  pasien perempuan  dengan  SLE.  Suplai  vaskular  pada  tulang,  penggunaan  kortikosteroid, siklofosfamid dan SLE itu sendiri merupakan faktor risiko nekrosis. Pasien didiagnosa nekrosis avascular stadium IV dan pasien diobati dengan total hip replacement . Setelah tindakan operatif respon pasien membaik dan pasien dapat beraktivitas seperti biasa.

## Daftar Pustaka
1.  Basyal  B,  Bhandari  B,  Derk  CT.  Avascular  necrosis  in  systemic  sclerosis  patients:  a case-based  review  of  demographics,  presentation,  and  management.  Clin  Rheumatol. 2021;40(1):399–405.
2.  Nevskaya T, Gamble MP, Pope JE. A meta-analysis of avascular necrosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and risk factors. Clin Exp Rheumatol. 2017;35:700– 10.
3.  Abu-shakra M, Buskila D, Shoenfeld Y. Osteonecrosis in Patients with SLE. 2003.
4.  Adikari  M,  Gunawardane  A,  Illangantilaka  S,  Atukorale  H,  Rubasinghe  J.  A  case  of systemic lupus erythematosus presenting as bilateral avascular necrosis of femur. BMC Res Notes. 2016;9(1):1–3.
5.  Mok  MY,  Farewell  VT,  Isenberg  DA.  Risk  factors  for  avascular  necrosis  of  bone  in patients  with  systemic  lupus  erythematosus:  Is  there  a  role  for  antiphospholipid antibodies? Ann Rheum Dis. 2000;59(6):462–7.
6.  Kwon  HH,  Bang  SY,  Won  S,  Park  Y,  Yi  JH,  Joo  YB,  et  al.  Synergistic  effect  of cumulative  corticosteroid  dose  and  immunosuppressants  on  avascular  necrosis  in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2018 Sep 1;27(10):1644–51.
7.  Dogan İ, Kalyoncu U, Kiliç L, Akdoğan A, Karadağ Ö, Kiraz S, et al. Avascular necrosis less frequently found in systemic lupus erythematosus patients with the use of alternate day corticosteroid. Turk J Med Sci. 2020;50(1):219–24.
8.  Kaneko K, Chen H, Kaufman M, Sverdlov I, Stein EM, Park‐Min K. Glucocorticoid‐ induced osteonecrosis in systemic lupus erythematosus patients. Clin Transl Med. 2021 Oct;11(10).
9.  Rella  V,  Rotondo  C,  Altomare  A,  Cantatore  FP,  Corrado  A.  Bone  Involvement  in Systemic Lupus Erythematosus. Vol. 23, International Journal of Molecular Sciences. MDPI; 2022.
10.  Faezi ST, Hoseinian AS, Paragomi P, Akbarian M, Esfahanian F, Gharibdoost F, et al. Non-corticosteroid risk factors of symptomatic avascular necrosis of bone in systemic lupus  erythematosus:  A  retrospective  case-control  study.  Mod  Rheumatol. 2015;25(4):590–4.
11.  Shaharir SS, Chua SH, Mohd R, Mustafar R, Noh MM, Shahril NS, et al. Risk factors for  symptomatic  Avascular  Necrosis  (AVN)  in  a  multi-ethnic  Systemic  Lupus Erythematosus (SLE) cohort. PLoS One. 2021 Mar 1;16(3 March).
12.  Tsai  HL,  Chang  JW,  Lu  JH,  Liu  CS.  Epidemiology  and  risk  factors  associated  with avascular  necrosis  in  patients  with autoimmune  diseases:  a  nationwide  study.  Korean Journal of Internal Medicine. 2022;37(4):864–76.
13.  Hussein S, Suitner M, Béland-Bonenfant S, Baril-Dionne A, Vandermeer B, Santesso N,  et  al.  Monitoring  of  osteonecrosis  in  systemic  lupus  erythematosus:  A  systematic review and metaanalysis. Vol. 45, Journal of Rheumatology. Journal of Rheumatology; 2018. p. 1462–76.
14.  Caramaschi  P,  Biasi  D,  Dal  Forno  I,  Adami  S.  Osteonecrosis  in  systemic  lupus erythematosus: An early, frequent, and not always symptomatic complication. Vol. 1, Autoimmune Diseases. 2012.
15.  Petek D, Hannouche D, Suva D. Osteonecrosis of the femoral head: Pathophysiology and current concepts of treatment. EFORT Open Rev. 2019 Mar 1;4(3):85–97.
16.  Takashima K, Sakai T, Hamada H, Takao M, Sugano N. Which classification system is most useful for classifying osteonecrosis of the femoral head? Clin Orthop Relat Res. 2018 Jun 1;476(6):1240–9.