SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN
Aspirin Dan Kalsium Pada Pencegahan Preeklampsia : Literatur Review
Mario Abdiwijoyo 1* , Erics Efrany 2 , Farhan Adhirajasa 3 , Tasya Wahyu Putri Arinda 4 , Hans Saputra 5
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; marioabdi216@gmail.com 2 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; ericsefrany@gmail.com 3 Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Indonesia; farhanadhirajasa99@gmail.com 4 Universitas Muhammadiyah Yogyakarta, Indonesia; tasyawparinda@gmail.com
5 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; hanssaputra405180169@gmail.com *(Korespondensi e-mail: marioabdi216@gmail.com )

## ABSTRAK
Preeklampsia  merupakan  kondisi  patologis  kehamilan  yang  menyebabkan  komplikasi  serta  kematian maternal  maupun perinatal. Preeklampsia sendiri  merupakan bagian  dari hipertensi  dalam kehamilan, yang  telah  menyebabkan  kematian  ibu  sebesar  1.077 kasus  pada  tahun  2021  di  Indonesia.  Meskipun beberapa  jurnal  telah  merekomendasikan  penggunaan  aspirin  dan  suplementasi  kalsium  untuk menurunkan  insidensi  preeklampsia,  akan  tetapi  hal  tersebut  masih  menjadi  kontroversi  di  antara klinisi. Literature  review ini  bertujuan  untuk  mengevaluasi  potensi  pemberian  aspirin  dengan suplementasi  kalsium  dalam  penurunan  insidensi  preeklampsia.  Database  yang  digunakan  pada penelitian  ini  antara  lain  Pubmed,  Google  Scholar,  Ebsco,  Medline,  Science  Direct,  Cochrane  dan Hindawi.  Beberapa  studi  membuktikan  bahwa  pemberian  aspirin  dosis  rendah  dengan  tidak  melebihi 150mg/hari  pada  awal  usia  gestasi  dapat  menurunkan  faktor  resiko  preeklampsia  dan  mengurangi insidensi  kematian  maternal  dan  perinatal.  Pemberian  suplementasi  kalsium  menurunkan  insidensi preeklampsia  pada  ibu  dengan  defisiensi  kalsium.  Pemberian  aspirin  dosis  rendah  dan  suplementasi kalsium sejak usia gestasi dini terbukti menurunkan insidensi preeklampsia.
Kata kunci: Preeklampsia, Aspirin, Suplementasi Kalsium, Kematian Maternal, Perinatal

## Abstract
Preeclampsia is a pathological condition of pregnancy that causes complications and cause maternal and perinatal death. Preeclampsia itself is part of hypertension in pregnancy, which has caused 1,077 maternal deaths in 2021 in Indonesia. Although several journals have recommended the use of aspirin and calcium supplementation to reduce the incidence of preeclampsia, it is still controversial among clinicians.  This  literature  review  aims  to  evaluate  the  potential  of  aspirin  with  calcium supplementation  in  reducing  the  incidence  of  preeclampsia.  Databases  used  in  this  study  include Pubmed,  Google  Scholar,  Ebsco,  Medline,  Science  Direct,  Cochrane  and  Hindawi.  Several  studies have  shown  that  administration  of  low-dose  aspirin  not  exceeding  150mg/day  in  early  gestation  can reduce  risk  factors  for  preeclampsia  and  reduce  the  incidence  of  maternal  and  perinatal  mortality. Calcium  supplementation  reduces  the incidence  of  preeclampsia  in  mothers  with  calcium  deficiency. Administration  of  low-dose  aspirin  and  calcium  supplementation  from  early  gestational  age  was shown to reduce the incidence of preeclampsia.
Keywords: Preeclampsia, Aspirin, Calcium Supplementation, Maternal And Perinatal Mortality

## PENDAHULUAN
Preeklampsia adalah kondisi patologis pada kehamilan yang disebabkan oleh hipertensi akut,  biasanya  preeklampsia  terjadi  pada  usia  kehamilan   ≥  20  minggu.  Preeklampsia  sering dihubungkan  dengan  proteinuria  ≥  300  mg/24  jam  (dipstick  ≥  +2).  Namun,  beberapa  kasus preeklampsia dapat tidak disertai proteinuria. Gejala klasik lain dapat menyertai preeklampsia meskipun  tidak  didapatkan  proteinuria.  Gejala  klasik  yang  timbul  disebabkan  oleh  disfungsi multiorgan akibat komplikasi dari preeklampsia. (ACOG, 2020;Tochio et al., 2019)
Insidensi  preeklampsia  secara  global  meningkat  sebesar  10.92%.  Peningkatan  dari 16,30 juta kasus menjadi 18,08 juta kasus di seluruh dunia antara tahun  1990-2019 (Wang et al.,  2021).  Preeklampsia  terjadi  pada  2-5%  kehamilan  yang  menyebabkan  peningkatan morbiditas  serta  mortalitas  maternal  dan  perinatal.(Poon  et  al.,  2019)  Hipertensi  dalam kehamilan (HDK) merupakan masalah utama di Indonesia, yang menjadi salah satu dari tiga penyebab  utama  kematian  ibu.  (Kemkes,  2017)Angka  kematian  ibu  akibat  HDK  mencapai 1.077 kasus pada tahun 2021(Kemkes 2021).
Patogenesis  preeklampsia  dapat  dibagi  menjadi  2  tahap,  yakni  tahap  1  terjadinya implantasi  abnormal  plasenta  dan  patogenesis  gejala  maternal  (Rana  et  al.,  2019).  Pada implantasi  abnormal  plasenta,  sel  sinsitiotrofoblas  gagal  bertransformasi  dari  subtipe  epitel proliferative  menjadi  subtipe  invasif  saat  implantasi  ke  miometrium.  Implantasi  yang inadekuat menyebabkan remodeling arteri spiralis yang tidak sempurna.
Remodeling arteri spiralis yang tidak sempurna menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah maternal dan hipoksia plasenta.  Hipoksia menyebabkan terjadinya stres oksidatif pada plasenta  (Rana  et  al.,  2019).  Beberapa  penelitian  mengenai  patogenesis  maternal menunjukkan  bahwa  terjadi  peningkatan  protein  anti-angiogenik soluble  Fms-like  Tyrosine Kinase (sFLT1)  pada  preeklampsia.  SFLT1  berperan  dalam  menghambat  aktivitas  protein angionetik vascular endothelial growth factor (VEGF) dan placental growth factor (PIGF). VEGF  berperan  untuk  mempertahankan  fungsi  endotel  pembuluh  darah,  sedangkan PIGF  berperan  dalam  angiogenesis.  Terdapat  juga  perubahan  sistem  renin-angiotensin- aldosteron  pada  preeklampsia.  Beberapa  studi  menyatakan  terjadi  peningkatan  sensitivitas angiotensin II pada preeklampsia  Rana et al., 2019). Salah satu  mekanisme penyebab adalah terjadinya peningkatan autoantibodi terhadap AT 1 pada serum.
Beberapa  mekanisme  tersebut  menyebabkan  terjadinya  vasokonstriksi  pembuluh  darah dan  berkontribusi  dalam  terjadinya  hiperkoagulasi.  Sejak  diketahuinya  efek  aspirin  terhadap preeklampsia  pada  tahun  1979.  Beberapa  penelitian  telah  dilakukan  untuk  mengevaluasi mekanisme  aspirin  terhadap  preeklampsia.  Meskipun  hasil  yang  kontroversial,  beberapa pedoman  menyarankan  aspirin  dosis  rendah  dapat  diberikan  dalam  pencegahan  maupun penanganan  preeklampsia.  Beberapa  pedoman menyarankan  penggunaan  aspirin  75-150  mg dapat diberikan pada usia kehamilan 12 minggu sampai lahir. (ACOG, 2020; NICE, 2019)
Mekanisme  aspirin  terhadap  preeklampsia  sendiri  masih  belum  diketahui.  Tetapi, terdapat  beberapa  hipotesis  antara  lain  aspirin  dapat  menghambat  penuaan  plasenta.  (Manna et al., 2019; Mayne et al., 2017) Aspirin dapat menghambat thromboxane A2 (TXA2) dengan menghambat COX-1. Hipoksia plasenta dan stres oksidatif pada preeklampsia  menyebabkan disfungsi  endotel.  Disfungsi  endotel  menyebabkan  terjadinya  peroksidasi  lipid,  yang mengaktivasi COX dan menghambat prostacyclin sintase. TXA2 diproduksi oleh platelet dan juga  plasenta.  TXA2  berperan  dalam  vasokonstriksi,  induksi  remodeling  vascular. Prostacyclin berperan sebagai vasodilator dan menghambat remodeling vascular.
Pada  preeklampsia,  terjadi  ketidakseimbangan  antara rasio  TXA2/  prostacyclin. Peningkatan  TXA2  menyebabkan  vasokonstriksi  sistemik  yang  menyebabkan  terjadinya hipertensi.  Selain  itu,  aspirin  juga  dapat  menghambat  ekspresi  sFLT  1  pada  sel  trophoblast. (Li  et  al.,  2015)  Defisiensi  kalsium  diketahui  menjadi  salah  satu  penyebab  hipertensi

## SUPLEMEN
gestasional termasuk preeklampsia. (Song et al., 2023) Hal tersebut disebabkan oleh beberapa faktor seperti peningkatan volume darah, peningkatan progesteron yang menghambat absorbsi kalsium  dan  peningkatan  ekskresi  kalsium.(Chen  &  Chen,  2022)  Defisiensi  kalsium  pada kehamilan  meningkatkan  permeabilitas  membran  sel.  Peningkatan  ion  kalsium  intrasel  pada otot  polos  vaskuler  menyebabkan  vasokontriksi  yang  berperan  dalam  hipertensi.(Zhu  et  al., 2019)  Oleh  sebab  itu,  suplementasi  kalsium  diberikan  pada  ibu  hamil  untuk  mecegah preeklampsia. Dosis yang direkomendasikan oleh WHO untuk ibu hamil 1,5-2,0 gr/hari yang dibagi menjadi 3 dosis.(WHO, 2018).

## METODE
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  pencarian  dan  pemilihan  literatur  yang  relevan.  Kata kunci  yang  dipilih  adalah  preeklampsia,  kalsium  dan  aspirin.  Penulis  mencari  kumpulan tinjauan pustaka dari beberapa sumber terpercaya antara lain Pubmed, Google Scholar, Ebsco, Medline,  Science  Direct,  Cochrane  dan  Hindawi  yang  diterbitkan  dalam  10  tahun  terakhir. Dari hasil pencarian, penulis menyeleksi kembali dan didapatkan 55 jurnal. Penulisan dimulai dengan  tinjauan  isi  literatur  yang  dipilih,  pertukaran  ide  antara  penulis  dan  diakhiri  dengan perbandingan  dengan  sumber  primer  lainnya.  Hasil  dan  pembahasan  disusun  dalam  format yang  terorganisir  yang  terdiri  dari  definisi,  epidemiologi,  patofisiologi  tentang  bagaimana kalsium  dan  aspirin  menurunkan  insidensi  preeklampsia  dan  perbandingan  antara  kalsium dengan aspirin dalam mencegah preekalmpsia .

## HASIL

## Kalsium Untuk Penurunan Insidensi Preeklampsia
Kalsium  adalah  nutrisi  yang  harus  dikonsumsi  dalam  jumlah  yang  cukup  untuk memastikan  kadar  serum  kalsium  yang  memadai.  Selama  kehamilan,  kadar  serum  kalsium cenderung  menurun  akibat  transpor  aktif  melintasi  plasenta  menuju  fetus.  Mekanisme  aksi suplementasi  kalsium  diduga  melibatkan    vaskularisasi  plasenta  dan  aktivitas  vasomotor sistemik. (Khaing et al., 2017)
Systematic  review yang  dilakukan  oleh  Win  Khaing  et.  al  menunjukkan  dari  12 randomized trial yang ditinjau, kalsium dapat mengurangi preeklampsia sebesar 46%.  Selain itu, kalsium ditemukan paling protektif pada kehamilan berisiko tinggi dibandingkan dengan kehamilan  berisiko  rendah.  Durasi  pemberian  kalsium  selama  18  minggu  atau  kurang memberikan  efek  yang  lebih  bagus  dibandingkan  dengan  durasi  pemberian  yang  lebih lama.(Khaing  et  al.,  2017) Systematic  review dan Meta-analysis yang  dilakukan  oleh Xiaotong  Sun  et.  al  menunjukkan  bahwa  dari  27 randomized  trial ,  kalsium  menurunkan angka  kejadian  preeklampsia.  Pada  penelitian  ini  ditemukan  juga  bahwa  dosis  kalsium  yang tinggi,  sedang  dan  rendah  sama  efektifnya  dalam  mengurangi  risiko  terjadinya preeklampsia.(Sun et al., 2019)
Pada Meta-analysis yang  dilakukan  oleh  Reuben  Tang  et  al.,  dari  10 randomized  trial yang  ditinjau  melibatkan  24.787  wanita  hamil,  kalsium  menunjukkan  penurunan  insiden preeklampsia  pada  wanita  dengan  pemberian  kalsium  dibandingkan  dengan  placebo.  Pada populasi  dengan  asupan  kalsium  yang  rendah,  kalsium  dapat  menurunkan  angka   kejadian preeklampsia  secara  signifikan.  Sebaliknya,  pada  populasi  dengan  asupan  kalsium  yang adekuat,  kalsium  tidak  mencapai  perbedaan  yang  signifikan.  Pada  wanita  berisiko  tinggi, penggunaan  kalsium  dikaitkan  dengan  risiko  preeklampsia  yang  jauh  lebih  rendah dibandingkan  dengan  plasebo.  Hal  yang  sama  berlaku  untuk  wanita  dengan  risiko preeklampsia normal. (Tang et al., 2015)
Sebuah  studi  yang  dilakukan  oleh  Min  Su  et  al.,  dari  30  wanita  dengan  risiko  tinggi terjadinya preeklampsia dengan pemberian kalsium karbonat 1000 mg dari usia kehamilan 12
minggu  sampai  usia  kehamilan  35  minggu  menunjukkan  bahwa  13  wanita  terjadi preekalmpsia  (43.4%).(Su  et  al.,  2022)  Hal  ini  kemungkinan  dikarenakan  dosis  suplemen kalsium  yang  diberikan  tidak  memadai.  Hofmeyr  GJ  dalam  artikelnya,  menunjukkan suplementasi  kalsium  dengan  dosis    >  1  gram/hari,  dapat  menurunkan  resiko  dari  hipertensi dan  kejadian  preeklampsia  secara  signifikan.  Namun,  dapat terjadi  sedikit  peningkatan  pada insidensi HELLP syndrome.
Pada  sebuah Review yang  dilakukan  oleh  Fionnuala  Monne  et  al.,  WHO merekomendasikan  pemberian  dosis  kalsium  1.5-2  g/hari  pada  seluruh  ibu  hamil  terutama pada  wanita  hamil  dengan  resiko  tinggi  terjadinya  preeklampsia.  WHO  juga merekomendasikan  pemberian  kalsium  dimulai  dari  usia  kehamilan  20  minggu,  karena  ada banyak bukti yang mendukung efek kalsium pada usia kehamilan ini.

## Hasil Aspirin dalam Menurunkan Preeklampsia
Pada penelitian Rolnik et al. didapatkan  bahwa  Aspirin dengan dosis dibawah 300  mg dapat  secara  selektif  dan  irreversible  menonaktifkan  enzim  siklooksigenase-1,  mensupresi produksi dari prostaglandin dan tromboxan serta menginhibisi inflamasi dan agregasi platelet (Rolnik et al., 2017). Penelitian Atallah et al. menyatakan bahwa Aspirin dengan dosis rendah dapat  digunakan  sebagai  pencegahan  sekunder  untuk  preeklampsia  pada  pasien  dengan riwayat  preeklampsia.  Efikasi  dari  aspirin  sendiri  tergantung  daripada  dosisnya  dengan rentang  75  –  150  mg/hari.  Hal  ini  disebabkan  karena  pada  preeklampsia  platelet  TXA2 meningkat  secara  signifikan,  dimana  prostasiklin  (PGI2)  menurun  secara  tajam.  (Atallah  et al., 2017).
Ketidakseimbangan  dari  TXA2/PGI2  dapat  diatasi  dengan  pemberian  aspirin  dengan dosis  rendah  selama  2  minggu  karena  aspirin  dapat  menginhibisi  sekresi  TXA2  yang  dapat menyebabkan  agregasi  platelet,  tanpa  mengubah  sekresi  dari  PGI2  sehingga  pada  akhirnya dapat  menyebabkan  vasodilatasi  sistemik  (Atallah  et  al.,  2017).  Dari  meta-analisis  Doorn  et al. dimana dari data yang didapatkan melalui 23 jurnal randomized trial yang meliputi 32.370 wanita, didapatkan pada preeklampsia preterm pemberian Aspirin dengan dosis 150 mg dapat mengurangi  risiko  preeklampsia  preterm  secara  signifikan  dengan  penurunan  sampai  62%. Pemberian aspirin dengan dosis < 150 mg tidak memberikan hasil yang signifikan (van Doorn et  al.,  2021).  Pada  penelitian  Rolnik  et  al.  dimana  1776  wanita  dengan  risiko  tinggi mengalami preeklampsia preterm,  mereka diberikan antara aspirin dengan dosis 150 mg/hari atau  placebo  dari  usia  kehamilan  11  sampai  14  minggu  sampai  usia  kehamilan  36  minggu. Hasil  dari  penelitian  tersebut  menunjukkan  bahwa  pemberian  aspirin  dengan  dosis  rendah dapat menurunkan insidensi preeklampsia dibandingkan dengan placebo. (Rolnik et al., 2017)
Systematic review yang dilakukan oleh Coomarasamy et al. dimana dari 14 jurnal yang ditelaah,  ditemukan  hasil  yang  signifikan  pada  penggunaan  Aspirin  untuk  mengurangi kejadian  preeklampsia.  Selain  itu,  ditemukan  juga  bahwa  aspirin  dapat  secara  signifikan mengurangi  kematian  perinatal  dan  dapat  mengurangi  kelahiran  preterm  secara spontan.(Coomarasamy  et  al.,  2003)  Meta-analisis  yang  dilakukan  oleh  Roberge  et  al. menunjukkan bahwa dari 45 Randomized Trial, wanita hamil diberi dosis aspirin secara acak dari  50-150  mg/hari.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  ada  penurunan  yang  signifikan untuk  prevensi  dari  preeklampsia,  preeklampsia  berat,  dan fetal  growth  restriction dimana pemberian  dosis  yang  lebih  tinggi  diasosiasikan  dengan  penurunan  risiko  yang  lebih  tinggi juga.(Roberge et al., 2017)

## Perbandingan Aspirin dan Kalsium
Berdasarkan  artikel  Mone  dan  McAuliffe  (2014), Low  Dose  Aspirin  (LDA) yang dimulai  sebelum  usia  kehamilan  16  minggu  telah  terbukti  memiliki  efek  yang  signifikan

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
secara statistik dalam pencegahan pre-eklampsia, seperti penggunaan suplemen kalsium pada wanita  yang  kekurangan  kalsium.  Penggunaan  LDA  pada  wanita  beresiko,  dibandingkan dengan  plasebo  memberikan  penurunan  risiko  relatif  (RR)  dari  setiap  kondisi  pre-eklampsia dan pre-eklampsia berat pada kelompok aspirin (masing-masing RR 0,6 dan 0,3) yang berarti memberikan  resiko  terjadinya  pre-eklampsia  lebih  kecil  pada  kelompok  dengan  pemberian aspirin.
World Health Organization (WHO) menyarankan pemberian suplemen kalsium dengan dosis  1,5-2  g/hari  sejak  usia  kehamilan  20  minggu  pada  populasi  dengan  asupan  kalsium rendah untuk mencegah timbulnya pre-eklampsia, terutama di kalangan wanita yang berisiko tinggi  pre-eklampsia.  Suplementasi  kalsium  telah  terbukti  menurunkan  risiko  pre-eklampsia (RR  0,45),  terutama  pada  wanita  dengan  tingkat  dasar  kalsium  yang  rendah  dan  berisiko tinggi  terjadi  pre-eklampsia.  Studi  lain  oleh  WHO  menyimpulkan  bahwa  suplementasi kalsium  yang  diberikan  untuk  wanita  dengan  defisiensi  kalsium  dalam  kehamilan  (<600  mg asupan  harian)  memiliki  efek  terbesar  dalam  pengurangan  keparahan  pre-eklampsia, mortalitas,  dan  morbiditas  neonatal  dibandingkan  dengan  kejadian  dari  seluruh  penyakit lainnya.  Aspirin  dosis  rendah  yang  dimulai  sebelum  usia  kehamilan  16  minggu  dan suplementasi kalsium yang diberikan setelah usia kehamilan 20 minggu pada populasi asupan kalsium  rendah  dapat  mencegah  preeklampsia.  Penanganan  saat  ini  disediakan  untuk kehamilan yang berisiko mengalami kondisi pre-eklampsia, berdasarkan faktor risiko klinis.
Pada systematic  review yang  dilakukan  Moura  et  al  (2020)  terhadap  12  penelitian menggunakan prosedur yang berbeda untuk pencegahan preeklampsia dan diterbitkan dalam 5 tahun  terakhir,  sebagian  besar  penelitian  menggunakan  aspirin  sebagai  prosedur  untuk mencegah  preeklampsia.  Dalam  semua  studi  yang  telah  dilakukan,  hasil  yang  diharapkan untuk pencegahan preeklampsia dapat tercapai. Fakta ini menegaskan keefektifan aspirin yang diberikan kepada wanita hamil dengan risiko tinggi preeklampsia ketika dimulai sebelum usia kehamilan 16 minggu, terutama antara minggu ke 11 dan 14. Mengenai dosis ideal, penelitian telah  memberikan  dosis  antara  50  mg  dan  150  mg,  dan  sebagian  besar  menyarankan  bahwa dosis  harus  lebih  tinggi  dari  100  mg  untuk  mencapai  efek  yang  diharapkan.  Prosedur  kedua yang  paling  sering  dalam  studi  yang  dipilih  adalah  peresepan  kalsium.  Seperti  aspirin, kalsium  direkomendasikan  dosis  berkisar  dari  1,5  g  hingga  2,0  g  kalsium  setiap  hari  untuk wanita  hamil  yang  tinggal  di  daerah  dengan  asupan  kalsium  rendah.  Menurut  studi  yang dievaluasi,  pemberian  aspirin  masih  merupakan  prosedur  terbaik  yang  digunakan  dalam praktik klinis untuk mencegah preeklampsia.(Moura et al., 2020)
Belizán et al (2021) dalam tulisannya menyampaikan pedoman WHO merekomendasikan  asam  asetilsalisilat  dosis  rendah  (aspirin,  75  mg/hari)  sebelum  usia kehamilan 20 minggu dan kurang dari 12 minggu untuk pencegahan pre-eklamsia pada wanita dengan tekanan darah tinggi. Strategi  lain adalah pemberian suplementasi kalsium. Tinjauan Cochrane Systematic menunjukkan pengurangan yang nyata pada pre-eklampsia pada wanita yang  menerima  suplementasi  kalsium  vs  plasebo  pada  trimester  kedua  kehamilan,  terutama pada  mereka  yang  berasal  dari  daerah  dengan  asupan  kalsium  rendah  (kurang  dari  800 mg/hari),  RR  0,36  ,  95%  CI:  0,20  hingga  0,65,  tingkat  kualitas  bukti  sedang.  Berdasarkan bukti  ini  pedoman  WHO  juga  merekomendasikan  suplementasi  kalsium  selama  kehamilan dengan  dosis  1,5  sampai  2  g  sehari  pada  semua  wanita  dari  daerah  asupan  kalsium  rendah terutama mereka yang berisiko tinggi terkena pre-eklampsia.(Belizán et al., 2021)
Dari s ystematic review oleh Ramoz et al (2014), dilakukan analisis pada 43 percobaan acak  aspirin  dosis  rendah  (36.405  subjek)  dan  17  percobaan  suplementasi  kalsium  (17.857 subjek).  Tidak  ada  percobaan  yang  membandingkan  LDA  secara  langsung  dan  spesifik dengan suplementasi kalsium. Bila dibandingkan secara  langsung dengan plasebo atau tanpa pengobatan,  LDA  dan  suplementasi  kalsium  keduanya  dikaitkan  dengan  penurunan  pre-
eklamsia  (OR  0,69,  95%  CI  0,59-0,82)  dan  (OR  0,43,  95%  CI  0,30-0,60)  secara  berurutan. Bila  dibandingkan  secara  tidak  langsung,  suplementasi  kalsium  dikaitkan  dengan  penurunan yang signifikan pada pre-eklamsia dibandingkan dengan aspirin dosis rendah (OR 0,61, 95% CI  0,42-0,90).  Waktu  dimulainya  terapi  dan  risiko  preeklampsia  tidak  mengubah  temuan secara  signifikan.  Tidak  ada  perbedaan  signifikan  yang  dicatat  pada  kedua  terapi  untuk pencegahan preeklampsia berat (OR 0,82, 95% CI 0,48-1,42). Bila dibandingkan secara tidak langsung  dengan  LDA,  suplementasi  kalsium  tampaknya  lebih  efektif  dalam  mencegah  pre- eklampsia.  Kedua  terapi  tersebut  sama  efektifnya  dalam  mencegah  pre-eklampsia berat.(Sanchez-Ramos et al., 2016)
Pada penelitian randomized trial yang dilakukan Souza et al (2014), sebanyak 49 wanita dengan  hipertensi  kronis  dan  Doppler  arteri  uterina  abnormal  pada  usia  kehamilan  20-27 minggu secara acak menerima plasebo (N = 26) atau 100 mg aspirin ditambah 2 g kalsium (N =  23)  setiap  hari  sampai  melahirkan.  Hasil  dari  studi  ini  menerangkan  kombinasi suplementasi  aspirin  dan  kalsium  yang  dimulai  pada  usia  kehamilan  20-27  minggu menghasilkan  penurunan  insidensi  pre-eklampsia  dan  hambatan  pertumbuhan  janin  yang tidak  signifikan  pada  wanita  hipertensi  dengan  temuan  Doppler  arteri  uterina abnormal.(Souza et al., 2014)

## KESIMPULAN
Preeklampsia  kondisi  patologis  pada  kehamilan  akibat terjadinya  onset  hipertensi  akut yang  biasa  dapat  terjadi  pada  usia  kehamilan   ≥  20  minggu.  Patogenesis  preeklampsia  dapat dibagi  menjadi  2  tahap,  yakni  tahap  1  terjadinya  implantasi  abnormal  plasenta  dan patogenesis gejala maternal
Beberapa  studi  telah  menunjukan  bahwa  pemberian Low  Dose  Aspirin  (LDA) dengan dosis tidak melebihi 150mg/hari dan kalsium terutama pada populasi wanita yang kekurangan kalsium dapat menurunkan resiko preeklampsia secara signifikan.
World Health Organization (WHO) menyarankan pemberian suplemen kalsium dengan dosis 1,5 - 2 g per hari sejak usia kehamilan 20 minggu pada populasi asupan kalsium rendah untuk  mencegah  timbulnya  pre-eklampsia,  sedangkan  untuk  pemberian  aspirin  WHO merekomendasikan  asam  asetilsalisilat  dosis  rendah  (aspirin,  75  mg/hari)  sebelum  usia kehamilan  20  minggu,  dan,  jika  mungkin,  sedini  12  minggu  kehamilan  untuk  pencegahan preeklampsia pada wanita dengan tekanan darah tinggi

## Kekurangan Penelitian
Pada penelitian literature review ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, terdapat perbedaan karakteristik dasar dari  jurnal-jurnal  yang telah dianalisis, seperti perbedaan dosis dan waktu pemberian yang berpengaruh pada perbedaan keefektifan hasil penggunaan aspirin dan  kalsium.  Kedua,  minimnya  jurnal  yang  membahas  perbandingan  antara  aspirin  dan kalsium,  sehingga  diperlukan  penelitian  yang  lebih  lanjut  untuk  memperkuat  jurnal  yang sudah  ada.  Namun,  data  dasar  dari  penelitian  ini  dapat  digunakan  sebagai  data  untuk penelitian selanjutnya.

## DAFTAR PUSTAKA
ACOG.  (2020).  Gestational  Hypertension  and  Preeclampsia:  ACOG  Practice  Bulletin, Number 222.
Obstetrics and Gynecology , 135 (6), e237–e260. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003891
Atallah,  A.,  Lecarpentier,  E.,  Goffinet,  F.,  Doret-Dion,  M.,  Gaucherand,  P.,  &  Tsatsaris,  V. (2017).  Aspirin  for  Prevention  of  Preeclampsia. Drugs , 77 (17),  1819–1831.

## SUPLEMEN
https://doi.org/10.1007/S40265-017-0823-0
Belizán,  J.  M.,  Gibbons,  L.,  &  Cormick,  G. (2021).  Maternal  mortality  reduction:  a  need  to focus  actions  on  the  prevention  of  hypertensive  disorders  of  pregnancy. International Journal  for  Equity  in  Health , 20 (1),  1–6.  https://doi.org/10.1186/S12939-021-01535- X/FIGURES/1
Chen,  Z.,  &  Chen,  J.  (2022). The  Efficacy  of  Calcium  Carbonate-Vitamin  D3  in  Pregnant Women for the Prevention of Hypertensive Disorders in Pregnancy . https://doi.org/10.1155/2022/7971976
Coomarasamy,  A., Honest, H., Papaioannou, S., Gee, H., & Khan, K. S. (2003). Aspirin  for prevention  of  preeclampsia  in  women  with  historical  risk  factors:  a  systematic  review. Obstetrics & Gynecology , 101 (6), 1319–1332. https://doi.org/10.1016/S0029- 7844(03)00169-8
Irani,  R.  A.,  &  Xia,  Y.  (2008).  The  Functional  Role  of  the  Renin-Angiotensin  System  in Pregnancy and Preeclampsia. Placenta , 29 (9), 763.
https://doi.org/10.1016/J.PLACENTA.2008.06.011
Kemkes. (2017). Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2016 . Kementerian Kesehatan RI 2017.
Kemkes.  (2021). Profil  kesehatan  indonesia  2021 .  kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia.
Khaing, W., Vallibhakara, S. A. O., Tantrakul, V., Vallibhakara, O., Rattanasiri, S., McEvoy, M.,  Attia,  J.,  &  Thakkinstian,  A.  (2017).  Calcium  and  Vitamin  D  Supplementation  for Prevention  of  Preeclampsia:  A  Systematic  Review  and  Network  Meta-Analysis. Nutrients , 9 (10). https://doi.org/10.3390/NU9101141
Li,  C.,  Raikwar,  N.  S.,  Santillan,  M.  K.,  Santillan,  D.  A.,  &  Thomas,  C.  P.  (2015).  Aspirin inhibits  expression  of  sFLT1  from  human  cytotrophoblasts  induced  by  hypoxia,  via cyclo-oxygenase 1. Placenta , 36 (4), 446–453. https://doi.org/10.1016/J.PLACENTA.2015.01.004
Manna, S., McCarthy, C., & McCarthy, F. P. (2019). Placental ageing  in adverse pregnancy outcomes:  Telomere  shortening,  cell  senescence,  and  mitochondrial  dysfunction. Oxidative Medicine and Cellular Longevity , 2019 . https://doi.org/10.1155/2019/3095383
Mayne, B. T., Leemaqz, S. Y., Smith, A. K., Breen, J., Roberts, C. T., & Bianco-Miotto, T. (2017). Accelerated placental aging in early onset preeclampsia pregnancies identified by DNA  methylation. Epigenomics , 9 (3),  279–289.  https://doi.org/10.2217/EPI-2016- 0103/SUPPL_FILE/SUPPLEMENTARY_FIGURE_1.PDF
Moura, N. S., Gomes, M. L. S., Rodrigues, I. R., Rolnik, D. L., Costa, F. S., & Oriá, M. O. B. (2020).  Clinical  Procedures  for the  Prevention  of  Preeclampsia  in  Pregnant  Women:  A Systematic  Review. Revista  Brasileira  de  Ginecologia  e  Obstetricia :  Revista  Da Federacao  Brasileira  Das  Sociedades  de  Ginecologia  e  Obstetricia , 42 (10),  659–668. https://doi.org/10.1055/S-0040-1714135
NICE. (2019). Hypertension in pregnancy: diagnosis and management NICE guideline .
Poon, L. C., Shennan, A., Hyett, J. A., Kapur, A., Hadar, E., Divakar, H., McAuliffe, F., da Silva  Costa,  F.,  von  Dadelszen,  P.,  McIntyre,  H.  D.,  Kihara,  A.  B.,  Di  Renzo,  G.  C., Romero,  R.,  D’Alton,  M.,  Berghella,  V.,  Nicolaides,  K.  H.,  &  Hod,  M.  (2019).  The International  Federation  of  Gynecology  and  Obstetrics  (FIGO)  initiative  on  pre-

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
eclampsia:  A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. International Journal of Gynecology & Obstetrics , 145 (S1), 1–33. https://doi.org/10.1002/IJGO.12802
Rana,  S.,  Lemoine,  E.,  Granger,  J.,  &  Karumanchi,  S.  A.  (2019).  Preeclampsia: Pathophysiology,  Challenges,  and  Perspectives. Circulation  Research , 124 (7),  1094– 1112. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.313276/FORMAT/EPUB
Roberge, S., Nicolaides, K., Demers, S., Hyett, J., Chaillet, N., & Bujold, E. (2017). The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology , 216 (2), 110- 120.e6. https://doi.org/10.1016/J.AJOG.2016.09.076
Rolnik, D. L., Wright, D., Poon, L. C., O’Gorman, N., Syngelaki, A., de Paco Matallana, C., Akolekar,  R.,  Cicero,  S.,  Janga,  D.,  Singh,  M.,  Molina,  F.  S.,  Persico,  N.,  Jani,  J.  C., Plasencia,  W.,  Papaioannou,  G.,  Tenenbaum-Gavish,  K.,  Meiri,  H.,  Gizurarson,  S., Maclagan,  K.,  &  Nicolaides,  K.  H.  (2017).  Aspirin  versus  Placebo  in  Pregnancies  at High  Risk  for  Preterm  Preeclampsia. The  New  England  Journal  of  Medicine , 377 (7), 613–622. https://doi.org/10.1056/NEJMOA1704559
Sanchez-Ramos, L., Roeckner, J., Jafree, L., & Catala-Lopez, F. (2016). 339: Effectiveness of low-dose aspirin  versus calcium  supplementation for the prevention of pre-eclampsia:  a systematic  review  with  an  indirect  comparison  meta-analysis  of  randomized  trials. American Journal of Obstetrics and Gynecology , 214 (1), S191–S192. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.10.379
Soleymanlou,  N.,  Jurisica,  I.,  Nevo,  O.,  Ietta,  F.,  Zhang,  X.,  Zamudio,  S.,  Post,  M.,  & Caniggia,  I.  (2005).  Molecular  Evidence  of  Placental  Hypoxia  in  Preeclampsia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 90 (7), 4299–4308. https://doi.org/10.1210/JC.2005-0078
Song, Y.-X., He, L.-P., & Li, C.-P. (2023). The Relationship between Serum Calcium Level and  Risk  Factor  of  Pregnancy-Induced  Hypertension:  A  Meta-Analysis. Clin.  Exp. Obstet. Gynecol. 2023; , 50 (3), 66. https://doi.org/10.31083/j.ceog5003066
Souza,  E.  V,  Torloni,  M.  R.,  Atallah,  A.  N.,  Santos,  G.  M.  S.  Dos,  Kulay,  L.,  &  Sass,  N. (2014). Aspirin  plus calcium supplementation to prevent  superimposed preeclampsia: a randomized trial . https://doi.org/10.1590/1414-431X20143629
Su,  M.,  Zhou,  B.,  Zhen,  M.,  &  Liu,  J.  (2022).  Aspirin  protects  against  preeclampsia  via p38MAPK  signaling  pathway. Tropical  Journal  of  Pharmaceutical  Research , 21 (12), 2555–2560. https://doi.org/10.4314/tjpr.v21i12.8
Sun, X., Li, H., He, X., Li, M., Yan, P., Xun, Y., Lu, C., Yang, K., & Zhang, X. (2019). The association between calcium supplement and preeclampsia and gestational hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Hypertension in Pregnancy , 38 (2), 129–139. https://doi.org/10.1080/10641955.2019.1593445
Tang,  R.,  Tang,  I.  C.,  Henry,  A.,  &  Welsh,  A.  (2015).  Limited  evidence  for  calcium supplementation  in  preeclampsia  prevention:  a  meta-analysis  and  systematic  review.
Hypertension in
Pregnancy , 34 (2), 181–203. https://doi.org/10.3109/10641955.2014.988353
Tochio,  A.,  Obata,  S.,  Saigusa,  Y.,  Shindo,  R.,  Miyagi,  E.,  &  Aoki,  S.  (2019).  Does  pre- eclampsia  without  proteinuria  lead  to  different  pregnancy  outcomes  than  pre-eclampsia with  proteinuria? Journal  of  Obstetrics  and  Gynaecology  Research , 45 (8),  1576–1583.

## SUPLEMEN
https://doi.org/10.1111/JOG.14017
van Doorn, R., Mukhtarova, N., Flyke, I. P., Lasarev, M., Kim, K. M., Hennekens, C. H., & Hoppe,  K.  K.  (2021).  Dose  of  aspirin  to  prevent  preterm  preeclampsia  in  women  with moderate  or  high-risk  factors:  A  systematic  review  and  meta-analysis. PLOS  ONE ,
16 (3), e0247782. https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0247782
Wang,  W.,  Xie,  X.,  Yuan,  T.,  Wang,  Y.,  Zhao,  F.,  Zhou,  Z.,  &  Zhang,  H.  (2021). Epidemiological  trends  of  maternal  hypertensive  disorders  of  pregnancy  at  the  global, regional, and national levels: a population‐based study. BMC Pregnancy and Childbirth , 21 (1), 1–10. https://doi.org/10.1186/S12884-021-03809-2/FIGURES/3
WHO.  (2018). Calcium  supplementation  during  pregnancy  for  the  prevention  of  pre- eclampsia and its complications .
Zhu,  Y.,  Qu,  J.,  He,  L.,  Zhang,  F.,  Zhou,  Z.,  Yang,  S.,  &  Zhou,  Y.  (2019).  Calcium  in Vascular  Smooth  Muscle  Cell  Elasticity  and  Adhesion:  Novel  Insights  Into  the Mechanism of Action. Frontiers in Physiology , 10 , 852.
https://doi.org/10.3389/FPHYS.2019.00852