Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) pada Wanita Hamil dan Bayi: Sebuah Tinjauan Literatur
1 2 Martina Kurnia Rohmah , Arif Rahman Nurdianto
Latar belakang : Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) merupakan gangguan saluran pernapasan akut yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 dan telah menjadi pandemi di seluruh  dunia.  COVID-19  telah  menjangkit  seluruh  penduduk  dunia  tidak  terkecuali wanita hamil. Kerentanan wanita hamil terhadap infeksi menjadi latar belakang perlunya studi tentang  pengaruh  COVID-19  baik  pada  ibu,  janin,  maupun  bayi  yang  dilahirkan. Studi ini bertujuan untuk mengetahui gambaran kasus COVID-19 pada ibu hamil, potensi transmisi vertikal, ada tidaknya asam nukleat SARS-CoV-2 pada ASI, pengaruh COVID-19 pada perkembangan janin, serta pengobatan ibu hamil dengan COVID-19.
Metode : Studi ini mengulas dan membandingkan sumber dari artikel penelitian, laporan kasus, dan review dari jurnal internasional bereputasi.
Hasil  : Sebagian  besar  kasus  COVID-19  yang  ditemukan  pada  wanita  hamil  adalah tergolong kasus ringan, adanya transmisi vertikal yang rendah dibuktikan dari hasil tes sampel  ibu  dan  bayi,  minimnya  kasus spontaneous  abortus ,  kelahiran  bayi  prematur, kematian bayi, serta gangguan perkembangan. ASI dari ibu hamil positif COVID-19 juga cukup  aman  diberikan  pada  bayi  dikarenakan  kasus  positif  asam  nukleat  SARS-CoV-2 sangat minim ditemukan.
Simpulan : Berdasarkan studi yang komprehensif, COVID-19 pada ibu hamil sejauh ini masih  cukup  terkendali.  Namun  demikian  perlu  adanya  tes  yang  menyeluruh  sebab setiap individu memiliki kondisi yang berbeda satu dengan lainnya.
Kata kunci : COVID-19, janin, kehamilan, SARS-CoV-2, transmisi
1 STIKES Rumah Sakit Anwar Medika Sidoarjo
2 Puskesmas Trosobo, Sidoarjo Abstrak

## Review Article
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN:2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1A.476
Diajukan: 28 Juli 2020 Diterima: 24 Agustus 2020

## Afiliasi Penulis:
STIKES Rumah Sakit Anwar Medika Sidoarjo
Korespondensi Penulis: Martina Kurnia Rohmah Jl. Parengan, Semawut, Balongbendo, Sidoarjo, Jawa Timur 61262, Indonesia
E-mail: martina.kurniarohmah@gmail.com
Background : Corona Virus 2019 (COVID-19) is an acute respiratory tract caused by the SARS-CoV-2 virus and has become a pandemic worldwide. COVID-19  has  gathered  the  entire  world population including  pregnant women. The  vulnerability  of  pregnant women to infections is become the background was to know the effect of COVID-19 both on the mother, fetus, and baby born. This study aims to determine the description of COVID-19 cases in pregnant women, the potential for vertical transmission, the presence or absence of nucleic acid SARS-CoV-2 in breast milk, the effect of COVID-19 on fetal development, and the treatment of pregnant women with COVID-19. Methods  : This  study  attempts  to  review  and  compare  sources  from  research  articles,  case  reports,  and  reviews  from  reputable international journals.
Results : Most cases of COVID-19 found in pregnant women are classified as mild cases, the presence of low vertical transmission is evidenced from the results of mother and baby sample tests, the lack of cases of spontaneous abortion, premature baby births, infant deaths, and developmental disorders. Breastfeeding from COVID-19 positive pregnant women is also quite safe given to infants because positive cases of SARS-CoV-2 nucleic acid are very low.
Conclusion : Based on a comprehensive study, COVID-19 in pregnant women so far is still quite under control. However, there needs to be a thorough test because each individual has different conditions from one another.
Keywords : COVID-19, fetus, pregnancy, SARS-CoV-2, transmission

## Abstract
Corona virus disease 2019 (COVID-19) in pregnant women and infants:

## A literature review

## PENDAHULUAN
Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19)  merupakan gangguan  pada  saluran  pernapasan  akut  yang disebabkan oleh Virus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang terjadi pertama kali di Wuhan, Provinsi Hubei, Tiongkok pada Desember 2019 dan  menyebar  dengan  cepat  di  seluruh  dunia.  Kasus infeksi ini pertama kali berasal dari sebuah Pasar yang menjual berbagai seafood dan hewar liar di kota tersebut. Berdasarkan analisis sampel Swab oleh Chines Centre for Disease Control and Prevention (CCDC) diketahui terdapat sekuens genome SARS-CoV-2 pada subjek penderita dan juga  kelelawar  yang  dicurigai  sebagai hospes  revoir . Hingga  saat  ini,  SARS-CoV-2  dapat  tertransmisi  dari 1 manusia ke manusia.
Badan  kesehatan  dunia,  WHO,  mengumumkan COVID-19  sebagai  wabah  pandemi  pada  tanggal 30  Januari  2020.  Hal  ini  disebabkan  karena  begitu cepatnya  perkembangan  kasus  COVID-19  dalam
2 2  minggu  dan  telah  menyebar  di  seluruh  dunia.   Data menyebutkan  bahwa  terdapat  7.734  kasus  yang  telah terkonfirmasi di Cina pada hari itu. Pada tanggal 30  Maret  2020,  WHO  mengkonfirmasi  terdapat 632.146  kasus  dengan  30.105  kasus  kematian  di 3 203  Negara  di  seluruh  dunia.   Kementerian  Kesehatan Republik Indonesia menyebutkan bahwa terdapat total 1.285  terkonfirmasi  positif  dengan  114  kematian  pada 4 hari itu.
Sebanyak  80%  infeksi  COVID-19  tergolong asimptomatis  maupun  dengan  gejala  ringan (mild) , 15%  sedang (severe) yang  membutuhkan  oksigen,  dan 5%  berat  yang  membutuhkan  ventilator  (WHO,  2020). Gejala  COVID-19  muncul  setelah  masa  inkubasi (1–5 hari) yaitu masa dimana virus SARS-CoV-2 masuk
dan  menginfeksi  saluran  pernapasan  pasien.  Gejala COVID-19  dapat  terjadi  pada  hari  ke  7  hingga  ke  14 tergantung  dari  status  sistem  imun  seseorang.  Gejala klinis COVID-19 yang sering muncul yaitu panas tinggi (>37.5°C),  bersin,  sesak  napas,  dan  batuk  kering. Manifestasi  klinis  lain  yang  mungkin  muncul  pada pasien  diantaranya  diare,  limfopenia,  dan  kerusakan paru-paru  yang  ditunjukkan  dari  pemeriksaan  foto
5 toraks.
Wanita hamil merupakan kelompok yang rentan mengalami  gangguan  kesehatan  khususnya  penyakit infeksi  dikarenakan  adany  aperubahan  fisiologi  tubuh
6 dan mekanisme respon imun di dalam tubuhnya.   Selain itu  juga  terdapat  perubahan  imunitas  tubuh  dari  arah
7 Th1  ke  arah  Th2.   Berdasarkan  data  kasus  wanita terkonfirmasi  positif  di  Amerika  Serikat  pada  Agustus 2020  sejumlah  15.735  jiwa  (0,3%  dari  total  kasus
8 terkonfirmasi  positif).   Menurut  data  Perkumpulan Obstetri  dan  Ginekologi  Indonesia  (POGI)  Jakarta, 13,7%  perempuan  hamil  lebih  mudah  terinfeksi 9 Covid-19, dibandingkan mereka yang tidak hamil.
Studi  ini  dilakukan  untuk  mempelajari  kasus wanita hamil, ada tidaknya kemungkinan transmisi pada janin  serta  kondisi  pasca  melahirkan  sebab  proses kelahiran  merupakan  proses  yang  sangat  menentukan keselamatan  ibu  dan  bayi.  Melalui  studi  ini  juga  akan dibahas adanya gangguan perkembangan janin ataupun cacat  lahir  akibat  adanya  COVID-19  serta  pengaruh COVID-19  pada  saat  menyusui.  Adanya  upaya perawatan  yang  maksimal  sangat  dibutuhkan  untuk menjamin kesehatan dan keselamatan ibu dan bayi.

## Kasus COVID-19 pada Wanita Hamil
Dari  tempat  ditemukannya  kasus  pertama COVID-19  di  Wuhan-Tiongkok, National  Health
Commission  of  China mengidentifikasi  sebanyak 118 wanita hamil dengan COVID-19 dari 50 Rumah Sakit di seluruh kota Wuhan dari 8 Desember 2019 hingga 20 Maret 2020. Berdasarkan Chinese Clinical Guidance for COVID-19  Pneumonia  Diagnosis  and  Treatment ,  dari 118  kasus  COVID-19  yang  ditemukan,  terdapat 84  (71%)  wanita  hamil  dengan  hasil  tes  PCR menunjukkan  positif  SARS-CoV-2  dan  34  (29%)  orang sisanya  menunjukkan  gambaran  infiltrat  pada  paru berdasarkan  CT  scan.  Dari  data  tersebut  menunjukkan bahwa  jumlah  wanita  hamil  dengan  COVID-19  ini menyumbangkan  0,24%  angka  kasus  COVID-19  pada saat  itu.  Sebanyak  75  (64%)  wanita  hamil  dengan COVID-19 berada pada trimester ketiga. Dari 118 kasus, sebanyak 112 menunjukkan gejala (symptomatic) dan 6 sisanya adalah asimtomatis. Gejala yang paling banyak dirasakan antara lain demam tinggi (75%), batuk (73%), nyeri data (18%), kelelahan (17%), sesak napas (7%), diare (7%), dan sakit kepala (5%). Berdasarkan tanda klinis juga menyebutkan  sebanyak  44%  pasien  menderita limfopenia  dan  berdasarkan  CT  scan  menunjukkan terdapat  79%  menunjukkan  adanya multiple  patchy nodular opacities bilaterally dan ground glass opacity pada paru-paru.  Meskipun  terdapat  banyak  penderitanya, tidak ada kematian ibu hamil yang terlaporkan pada saat itu. Dari 118 kasus, 92% merupakan kasus ringan dan 8%  sedang  dengan  1  orang  mendapatkan  perawatan dengan ventilator. Berdasarkan ini terlapor sebanyak 68 pasien melahirkan (93%) dengan operasi Caesar), 3  kasus  abortus,  2  kehamilan  ektopik,  14  kelahiran 10 prematur, dan 0 kasus asfiksia pada bayi.
Rendahnya  kasus  abortus  pada  data  awal COVID-19  di  Wuhan  sejalan  dengan  kasus  yang ditemukan pada 116 kasus wanita hamil dari 25 sampel Rumah Sakit di Cina antara 20 Januari 2020 hingga 24  Maret  2020.  Berdasarkan  hasil  penelitian  tersebut diketahui  bahwa  dari  116  kasus,  terdapat  8  kasus Pneumonia sedang (trimester I, II, dan III) dengan tanpa kematian.  Hanya  1  dari  8  kasus  pneumonia  sedang mengalami  keguguran (spontaneous  abortion) .  Dari 99  pasien  yang  melahirkan,  6  diantaranya  mengalami kelahiran  prematur.  Berdasarkan  uji  PCR  pada 100 neonatus, 86 diantaranya menunjukkan hasil negatif COVID-19.  Setelah  dilakukan  uji  sampel  cairan amnion dan cord  blood pada  10  neonatus  didapatkan  seluruh 11 sampel  menunjukkan  hasil  yang  negatif.   Kasus  bayi lahir  prematur  dan  kematian  bayi  terjadi  pada  pasien wanita  hamil  dengan  obesitas,  diabetes,  hipertensi  dan asma. Berdasarkan kasus ini diketahui bahwa kelahiran bayi  prematur  dan  kematian  bayi  pada  wanita  hamil dengan  COVID-19  dapat  terjadi  karena  adanya  faktor 12 lain seperti obesitas dan penyakit penyerta.
Uji  hematologi  menunjukkan  bahwa  terjadi penurunan  kadar  limfosit  dan  monosit,  total  sel  darah putih,  peningkatan  jumlah  trombosit,  dan  peningkatan Hb. Uji biokimia menunjukkan bahwa terjadi penurunan
kadar Alanin  Aminotransferase (ALT)  dan Aspartat a m i n o t r a n s f e r a s e ( A S T ) ,   p e n i n g k a t a n   l a k t a t dehidrogenase,  penurunan  kreatinin,  fibrinogen  dan D-Dimer. Meskipun terjadi penurunan S-reactive protein , 13 namun terjadi peningatan serum ferritin.
Pada umumnya, adanya perubahan fisiologis dan mekanis  pada  saat  kehamilan  dapat  meningkatkan kerentanan  seseorang  terhadap  infeksi  karena  pada kehamilan terdapat perubahan sistem kardiorespiratorik seperti  peningkatan  diafragma  sehingga total  lung capacity juga  berkurang.  Hal  ini  dapat  mendorong terjadinya gagal napas pada ibu hamil. Ibu hamil pada umumnya mengalami perubahan fisiologi yang memicu perubahan respon imun dari respon Th1 ke arah respon
14 Th2.   Th2  merupakan  sel  limfosit  yang  memproduksi sitokin  anti  inflamasi  seperti  IL-4,  IL-10,  IL-13,  dan 15 TGFβ.   Hal  tersebut  menyebabkan,  ibu  hamil  lebih rentan untuk terinfeksi termasuk terinfeksi SARS-CoV-2. Pada ibu hamil yang telah mengalami infeksi SARS-CoV- 2, terjadi peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi yaitu IL-6,  IL-12,  IL-1β,  dan  IFNγ  yang  menyebabkan kerusakan  paru-paru.  Adanya  perubahan  hormonal yang  mengubah  kondisi  fisiologi  dan  sistem  imun menjadi Th2 yang lebih dominan, menyebabkan ekspresi sitokin  anti  inflamasi  dapat  mengimbangi  ekspresi
16 sitokin  proinflamasi,   seperti  IL-6  yang  menyebabkan keparahan dan kematian pada pasien COVID-19. Hal ini menyebabkan  tingkat  keparahan  COVID-19  pada  ibu hamil  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  wanita  yang 17 tidak hamil.
Meski  sebagian  besar  data  multisenter menyebutkan  bahwa  sebagian  besar  kasus  COVID-19 pada ibu hamil ringan dan sedang, pada kondisi sedang dan  kritis  dapat  menyebabkan  ibu  hamil  dapat  masuk ruang ICU dan mengalami kematian. Dari 13 pasien kritis COVID-19 yang masuk ruang ICU dengan ventilator di 10  Rumah  Sakit  di  New  York,  2  (15%)  diantaranya mengalami kematian dan 11 sisanya (85%) dapat keluar dari  ruang  ICU.  Adapun  sebagian  besar  pasien
18 merupakan  etnis  Hispanic.   Namun  sejauh  ini,  belum ada studi yang menghubungkan antara perbedaan etnik dengan tingkat keparahan COVID-19.
Wanita  hamil  yang  terpapar  SARS-CoV-2  dapat terjadi  baik  pada  trimester  pertama,  kedua,  maupun ketiga. Pada tahap awal kehamilan, infeksi SARS-CoV-2 m u n g k i n   b e r p o t e n s i   d a p a t   m e m p e n g a r u h i organogenesis  dan  perkembangan  janin,  walaupun sejauh ini transmisi SARS-CoV-2 secara vertikal dari ibu kepada  janin  belum  terbukti.  Hal  yang  pasti bahwasannya  semakin  dini  terjadinya  kasus  infeksi, maka  risiko  abortus  semakin  besar  sebab  kondisi  ibu yang menurun dapat mempengaruhi aliran nutrisi dan 19 oksigen melalui plasenta pada perkembangan janin.
Kondisi  ibu  hamil  sangat  beragam  dan  sangat menentukan  kondisi  ibu  dan  janin  selama  masa kehamilan  dan post-partum .  Gejala  yang  timbul  pada
setiap  wanita  bisa  sangat  berbeda  tergantung  dari banyak hal, salah satunya kondisi obesitas dan adanya penyakit penyerta. Obesitas pada wanita hamil dengan COVID-19  berpotensi  menyebabkan  emboli  paru (pulmonary embolism) . Hal ini disebabkan karena kondisi obesitas  sangat  berkaitan  erat  dengan  aktivasi protrombotik yang memicu terjadinya pembekuan pada pembuluh  darah  yang  menyebabkan  risiko  terjadinya emboli  paru.  Selain  obesitas,  emboli  paru  juga  dapat terjadi  jika  pasien  telah  mengalami  infeksi  pada  paru- paru sebelumnya misalkan karena adanya infeksi bakteri seperti Streptocoocus  aureus yang  menyebabkan pneumonia.  Terjadinya  emboli  paru  pada  ibu  hamil menyebabkan  oksigen  saturasi  mengalami  penurunan (PaO <  70  mmHg)  dan  laju  napas  hingga  30  kali  per 2 13 menit (tachypnea) .

## Transmisi Vertikal SARS-CoV-2 dari Ibu ke Janin
Transmisi  atau  penularan  COVID-19  secara  vertikal mungkin  dapat  terjadi  dari  ibu  ke  janin.  Perlu  adany astudi  kasus  dan  penelitian  yang  memadai  untuk membuktikan ada tidaknya transmisi vertikal COVID-19 tersebut.  Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  di 50 Rumah Sakit di Kota Wuhan menyebutkan, dari 55  kasus  kehamilan  terinfeksi  COVID-19,  46  neonatus yang terlahir tidak menunjukkan adanya transmisi virus 20 SARS-CoV-2 secara vertical dari ibu ke janinnya.  Hal ini dibuktikan  dengan  hasil  pemeriksaan  cairan  amniotik, cord  blood ,  ASI,  dan  hasil  swab  tenggorokan  bayi  yang baru lahir yang negatif. Penelitian lain juga menyebutkan bahwa transmisi COVID-19 secara vertikal terbukti tidak terjadi. Hal ini ditunjukkan baik dari hasil laboratorium pada  sampel  Ibu  dan  juga  sampel  neonatus.  Pada  hari pertama kelahiran, dilakukan pengujian terhadap cairan amnion, secret  vagina , cord  blood ,  plasenta,  serum,  dan swab  anal.  Adapun  hasil  yang  didapat,  semua  sampel tidak ditemukan adanya SARS-CoV-2. Sedangkan hasil pengamatan  yang  dilakukan  pada  neonatus  sejak  hari pertama kelahiran hingga hari ke-14 juga menunjukkan hasil negatif COVID-19 pada sampel swab tenggorokan 21 dan anal, serum, dan urin.
Transmisi  vertikal  COVID-19  mungkin  dapat terjadi namun kasusnya sangat jarang. Dari 179 kelahiran bayi  dengan  ibu  yang  terkonfirmasi  positif,  hanya ditemukan  8  kasus  yang  dicurigai  adanya  transmisi vertikal  yaitu  5  kasus  positif  dari  hasil  RT-PCR  SARS-
22 CoV-2 dan 3 kasus dengan IgM reaktif.  Ada transmisi vertikal juga dapat didukung oleh adanya infeksi pada plasenta  Ibu,  namun  sampai  saat  ini  kasusnya  masih 23 sangat jarang.
Berdasarkan  studi  profilling  ekspresi Single-Cell RNA  Angiotensin-Converting  Enzyme  2 (ACE2)  pada Human  Maternal-Fetal  Interface (plasenta)  ditemukan adanya  ekspresi  ACE2  yang  sangat  rendah.  Data diperoleh  melalui  analisis  bioinformatik  dengan
menggunakan single  cell  RNA  sequencing  database dari 24 Array  Express (E‑ MTAB‑ 6678).   Hasil  penelitian  ini mendukung  fakta  bahwa  transmisi  vertikal  mungkin dapat terjadi dari ibu ke janin dengan kasus yang sangat rendah  dikarenakan  ekspresi  ACE2  pada  plasenta ditemukan sangat rendah.

## Persalinan pada Wanita dengan COVID-19
Persalinan  merupakan  tahapan  yang  penting  bagi  ibu dan  bayi.  Setelah  perdebatan  mengenai  ada  tidaknya transmisi  vertikal,  penularan  melalui  persalinan  baik normal (vaginal delivery) maupun Sectio Caesarea (SC) juga menjadi  pertanyaan.  Berdasarkan  studi  kasus menyebutkan bahwa bayi yang dilahirkan secara normal dari  ibu  yang  terinfeksi  COVID-19  menunjukkan  hasil yang  negatif  pada  tes  swabnya.  Suatu  tindakan persalinan yang baik dapat mencegah terjadinya paparan virus  SARS-CoV-2  dari  Ibu  ke  bayi  maupun  petugas 25 medis.
Jika  dibandingkan  antara  persalinan  ibu  hamil normal  dengan  COVID-19,  risiko  gagal  napas  pada wanita  hamil  dengan  COVID-19  lebih  berat dibandingkan  dengan  kondisi  normal.  Pada  ibu  hamil dengan  COVID-19  diupayakan  agar  kadar  oksigen  ibu normal  (PaO >  70  mmHg  atau  sebanding  dengan 2 oksigen  saturasi  >95%).  Selain  itu  faktor  iatrogenik seperti kesalahan diagnosis, komplikasi, dan kekeliruan
19 tenaga medis diminimalisir.

## Pengaruh COVID-19 pada Perkembangan Bayi
Pada  infeksi  COVID-19  di  usia  kelahiran late  pregnant menunjukkan  tidak  satupun  bayi  lahir  terkonfirmasi positif dari 7 kelahiran yang terjadi berdasarkan tes RT- PCR. Dari keseluruhan bayi tidak ada yang mengalami asfiksia. Rata-rata berat lahir bayi yang dilaporkan yaitu 2096 ± 660g diantaranya terdapat 2 bayi prematur yang mengalami  gejala  mendengkur  sedang (mild  grunting) namun mereda dengan bantuan non-invasive continuous positive airway pressure (nCPAP) ventilation . Berdasarkan pengamatan X-ray dada ditemukan bahwa 2 kasus bayi premature  tersebut  mengalami neonatal  respiratory 26 distress syndrome (NRDS).
COVID-19  pada  trimester  ketiga  terbukti  tidak menimbulkan respon imunitas seluler maupun humoral pada fetus, serta tidak ada aktivitas diferensiasi limfosit yang berlebihan. Tidak satupun dari 51 bayi yang terlahir dari  ibu  dengan  COVID-19  yang  menunjukkan  gejala seperti  demam  maupun  gangguan  pernapasan. Berdasarkan  analisis  ekspresi  sel  limfosit  diketahui bahwa  kadar  limfosit  secara  umum  normal  yaitu  pada CD3, CD4, CD8 dan CD19. Sedangkan pada CD16-CD56 terdapat sedikit penurunan kadar. Hanya ada 1 dari 51 (1,96%) bayi yang mengalami peningkatan sitokin IL-6 yang ekstrim dan ditemukan adanya enterokolitis selama
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
3 minggu awal paska kelahiran. Namun demikian, 50 dari 51 bayi (98,04%) tidak ditemukan adanya gejala 27 abnormal. P e n g a r u h   C O V I D - 1 9   p a d a   t e r h a d a p perkembangan  janin  selama  kehamilan  belum  banyak diketahui.  Sebuah  korespondensi  menyebutkan  bahwa terdapat  potensi  COVID-19  saat  kehamilan  dapat memicu  terjadinya  gangguan  perkembangan  syaraf 28 (neurodevelopmental  disorder) .   Hal  ini  mungkin  terjadi sebab COVID-19 dapat mempengaruhi sistem imun dari ibu  yang  memungkinkan  terjadinya  perubahan 29 epigenetik pada DNA janin.  Selain dapat menimbulkan epigenetik,  peningkatan  kadar  sitokin  sebagai  aktivitas sistem  imun  dapat  memicu  terjadinya Autism  Spectrum 30 Disorder (ASD)  dan Schizophrenia .   Peningkatan  IL-6 pada  ibu  hamil  juga  dapat  menimbulkan  perubahan struktur  otak,  gangguan  fungsi  otak  seperti  gangguan 31 fungsi  memori,  serta  gangguan  neuro  psikiatrik. Namun  sejauh  ini,  belum  ada  kasus  klinis  yang menunjukkan  adanya  gangguan  perkembangan  syaraf otak  pada  janin  yang  terjadi  karena  adanya  COVID-19 pada ibu hamil.

## COVID-19 pada Ibu Menyusui
ASI merupakan nutrisi penting bagi kehidupan pertama bayi.  Pada  kasus  kelahiran  dengan  ibu  yang  positif COVID-19,  inisiasi  dini  untuk  memberikan  ASI  sangat berbahaya  untuk  dilakukan.  Jika  memungkinkan,  ASI tidak  diberikan  langsung  namun  denga  npumping. Namun pertanyaannya adalah, apakah di dalam Air Susu Ibu  (ASI)  ditemukan  asam  nukleat  virus  SARS-CoV-2. Jika di dalam ASI terdapat material genetik virus SARS- CoV-2,  hal  ini  tentu  akan  menjadi  media  penularan COVID-19.
Berdasarkan berbagai studi yang telah dilakukan pada  berbagai  penelitian,  diketahui  bahwa  tidak ditemukan asam nukelat SARS-CoV-2 pada sampel ASI ibu terkonfirmasi positif COVID-19. Sejak hari pertama kelahiran  sampai  hari  ke-14,  tidak  ditemukan  adanya asam  nukleat  virus  SARS-CoV-2  pada  sampel  ASI  dari
21 ibu terkonfirmasi positif.  Begitu juga dengan penelitian lain menyebutkan bahwa tidak ditemukan adanya materi genetik virus SARS-CoV-2 pada sampel ASI dari ibu yang terkonfirmasi  positif  COVID-19.20  Pada  penelitian  lain telah  dilakukan  uji  asam  nukleat  virus  SARS-CoV-2 antara tanggal 1 Februari sejak persalinan 5 orang pasien hamil  positif  COVID-19  hingga  20  Februari  2020. Dilakukan sebanyak 3 kali tes yaitu pada tanggal 4, 5 dan 20 Februari 2020. Dari ketiga tes tersebut, 4 dari 5 sampel 32 ASI menunjukkan hasil negatif.

## Perawatan Wanita Hamil dengan COVID-19
Berdasarkan studi yang dilakukan pada 13 pasien wanita hamil terkonfirmasi positif COVID-19 di 10 Rumah Sakit
di  New  York  mendapatkan  obat  anti  virus  yaitu hydrochloroquine sebanyak  11  orang  (85%)  dan Remdesivir sebanyak 3 orang (23%). Pada pasien dengan gejala pneumonia juga mendapatkan antibiotik sebanyak 12  orang  (92%).  Seluruh  pasien  mendapatkan antikoagulan  profilaksis  dan  terapi.  Pasien  juga mendapatkan immunomodulator seperti kortikosteroid (54%),  inhibitor  IL-1  (15%),  inhibitor  IL-6  (38%)  dan 18 plasma covalescent (15%).
Berdasarkan  berbagai  studi  klinis  yang  ada  di Asia,  ada  berbagai  jenis  obat  antivirus  yang  diberikan pada ibu hamil. Di Hong Kong, Tiongkok, penggunaan kombinasi  lopinavir/ritonavir  dan  ribavirin  sebanyak 41  pasien  memiliki  resiko  yang  lebih  rendah  terhadap Adverse  Events dibandingkan  dengan  terapi  tunggal ribavirin  seperti Acute  Respiratory  Disease  Syndrome (ARDS) dan kematian lebih rendah (2,5% dibandingkan 33 28,8%).   Berdasarkan  studi  yang  dilakukan  pada 236 pasien di lebih dari 10 rumah sakit di Provinsi Hubei, Tiongkok,  diketahui  bahwa  remdesivir  tidak  memiliki
34 manfaat klinis yang signifikan secara statistik.
Pemberian  obat  pada  pasien  COVID-19  wanita hamil  dengan  gejala  ringan  sebaiknya  memperhatikan obat  yang  non  teratogenik.  Pasien  dengan  kebutuhan oksigen  yang  tinggi  pada  awal  kehamilan  perlu dilakukan monitor terhadap kondisi hipoksemia untuk menjamin keselamatan ibu dan bayi. Untuk pasien yang mengalami gejala infeksi berat selama awal kehamilan, prioritas pertama adalah untuk memastikan keselamatan ibu.  Keputusan  penghentian  kehamilan  dini  harus dipertimbangkan pada faktor-faktor risiko termasuk viral load , generasi penularan, kisaran lesi paru oleh CT Scan (lebih dari dua lobus), usia ibu, dan penyakit komorbid 19 ibu (diabetes, penyakit kardiovaskular, dll.
Berdasarkan  rekomendasi  penanganan  infeksi virus Corona (COVID-19) pada maternal (wanita hamil, bersalin,  dan  nifas)  Pokjainfeksi  saluran  reproduksi Perkumpulan Obstetri dan ginekologi Indonesia Tahun 2020,  wanita  hamil  dengan  COVID-19  membutuhkan penanganan khusus meliputi antenatal, persalinan, dan post  partum.  Prinsip-prinsip  manajemen  COVID-19 pada  kehamilan  meliputi  isolasi  awal,  prosedur pencegahan  infeksi  sesuai  standar,  terapi  oksigen, hindari  kelebihan  cairan,  pemberian  antibiotik  empiris (mempertimbangkan  risiko  sekunder  akibat  infeksi bakteri),  pemeriksaan  SARS-CoV-2  dan  pemeriksaan infeksi  penyerta  yang  lain,  pemantauan  janin  dan kontraksi  uterus,  ventilasi  mekanis  lebih  dini  apabila terjadi  gangguan  pernapasan  yang  progresif, perencanaan  persalinan  berdasarkan  pendekatan individual / indikasi obstetri, dan pendekatan berbasis 35 tim dengan multidisipin.

## PEMBAHASAN
Artikel  ini  merupakan  artikel review yang  disusun
dengan  membahas  sejumlah  artikel  penelitian,  laporan kasus (case  report) ,  dan  artikel review yang  didapatkan dari Jurnal Internasional bereputasi. Terdapat sekitar 60 artikel dari sejumlah jurnal bereputasi seperti Elsevier, Sciencedirect,  Lancet,  dan  sejumlah publisher lainnya. Berdasarkan  kriteria  inklusi  maka  terdapat  31  artikel yang diulas pada review ini.
Berdasarkan  studi  kasus  COVID-19  pada  ibu hamil,  maka  dapat  diketahui  sejumlah  fakta  penting antara  lain:  (1)  Kasus  COVID-19  pada  ibu  hamil terbanyak  merupakan  kategori  ringan (mild) ,  diikuti sedang (severe) , dan kritis (critical) ; (2) Hasil pengamatan gejala,  hasil  pemeriksaan  laboratorium,  serta  CT  scan menunjukkan  bahwa  COVID-19  pada  ibu  hamil  secara umum  sama  dengan  pasien  COVID-19  lainnya; (3)  Potensi spontaneous  abortion ibu  hamil  dengan COVID-19  sangat  rendah;  (4)  Kondisi  obesitas  dan adanya  penyakit  penyerta  pada  ibu  hamil  dengan COVID-19  dapat  meningkatkan  risiko  bayi  lahir prematur bahkan terjadi kematian; (5) semakin dini usia kehamilan  terinfeksi  COVID-19,  maka  semakin berpotensi  terjadinya spontaneous  abortion ;  (6)  Obesitas pada  wanita  hamil  dengan  COVID-19  berpotensi menyebabkan  emboli  paru,  (7)  Perubahan  hormonal pada ibu hamil dapat mempengaruhi perubahan status imunitas  menjadi  lebih  rentan  terhadap  infeksi  virus namun  mampu  menghambat  kerusakan  organ  oleh adanya produksi sitokin anti-inflamasi.
Jika  dibandingkan  antara  beberapa  artikel, temuan yang didapatkan menunjukkan fakta yang tidak berbeda. Hampir di semua artikel menyebutkan bahwa kasus COVID-19 tertinggi pada ibu hamil berada pada tingkatan  rendah (mild) .  Adapun  hal  yang  mungkin menyebabkan  sebagian  besar  kasus  COVID-19  ringan pada  ibu  hamil  karena  adanya  perubahan  hormonal dengan  progesteron  yang  dominan  menyebabkan perubahan dominasi sel limfosit Th2 yang lebih banyak memproduksi  sitokin  anti-inflamasi.  Sitokin  anti- inflamasi  seperti  IL-4,  IL-10,  IL-13,  dan  TGFβ  mampu menyeimbangkan  ekspresi  sitokin  pro-inflamasi  yang menyebabkan kerusakan organ terutama IL-6, IL-12, IL- 1β, dan IFNγ. Bahkan dalam ulasan di atas, kondisi ibu hamil  dengan  COVID-19  lebih  mudah  untuk  sembuh dibandingkan  dengan  wanita  biasa  sebab  perubahan hormonal memicu terjadi perubahan. Begitu juga dengan potensi  terjadinya spontaneous  abortion ,  dari  sejumlah penelitian  menunjukkan  sedikit  kejadian  bahkan  tidak ada sama sekali kasus spontaneous abortion dari sejumlah ibu  hamil  terkonfirmasi  positif  COVID-19. Spontaneous abortion dapat  terjadi  karena  berbagai  faktor  seperti faktor janin (kelainan genetik), faktor ibu (usia, anemia, hipertensi,  solusi  oplasenta,  diabetes  mellitus),  infeksi, faktor gaya hidup, dan lingkungan (gangguan fisik). Ibu hamil  dengan  COVID-19  memiliki  risiko  peningkatan Angiotensin II karena ACE2 mengalami gangguan fungsi oleh  SARS-CoV-2.  Hal  ini  menyebabkan  ibu  hamil
dengan  COVID-19  berisiko  lebih  tinggi  mengalami gangguan  metabolik  yang  dapat  memicu  terjadinya spontaneous  abortion .  Namun  dengan  adanya peningkatan faktor antiinflamasi oleh Th2 menyebabkan ibu hamil mampu menurunkan potensi peradangan dan kerusakan jaringan. Jika dilihat dari segi kemungkinan terjadinya  infeksi,  SARS-CoV-2  tidak  terbukti  dapat tertransmisi  secara  vertikal  dari  ibu  ke  janin  sehingga kecil  kemungkinan  menjadi  faktor  pemicu spontaneous abortion .
Ada tidaknya pengaruh kejadian COVID-19 pada ibu hamil terhadap kondisi kehamilan, janin, bayi yang dilahirkan  serta  kondisi  ASI  yang  diproduksi  juga menjadi  pembahasan  yang  sangat  vital.  Berdasarkan kajian literatur diperoleh sejumlah fakta penting antara lain: (1) Transmisi vertikal SARS-CoV-2 dari ibu ke janin hampir  tidak  terjadi  dibuktikan  dengan  hasil pemeriksaan  Cairan  Amnion  dan  Serum  Bayi  yang dilahirkan  negatif  mengandung  asam  nukleat  SARS- CoV-2. Pada sejumlah penelitian yang telah dipaparkan di atas, terbukti kejadian transmisi vertikal sangat jarang terjadi, dan ekspresi reseptor ACE-2 sangat rendah baik pada  trimester  pertama,  kedua  dan  ketiga.  Namun demikian,  masih  perlu  penelitian  lebih  banyak  lagi berkaitan dengan transmisivertikal; (2) proses persalinan normal (vaginal delivery) tidak terbukti mentransmisikan virus SARS-CoV-2 dari ibu ke bayi dibuktikan dari hasil tes  swab  negatif;  (3)  Pada  persalinan  ibu  hamil  positif COVID-19  diupayakan  agar  kadar  oksigen  saturasinya normal  yaitu  >95%;  (4)  Asam  nukleat  SARS-CoV-2 hampir tidak ditemukan pada ASI dari Ibu Hamil positif COVID-19.
Dari  sejumlah  artikel  terkait  dengan  transmisi vertikal,  sebagian  besar  menyebutkan  bahwa  transmisi vertikal  SARS-CoV-2  dari  ibu  ke  janin  tidak  terjadi didukung dari pemeriksaan sampel ibu (cairan amniotik, cairan  vagina, cord  blood ,  serum,  dan  swab  anal)  dan sampel bayi (swab tenggorokan bayi, serum darah bayi, dan urin). Meskipun demikian terdapat satu dua artikel yang menyebutkan masih ditemukan adanya transmisi vertikal pada sebagian kasus dengan jumlah yang sangat jarang. Adanya perbedaan hasil penelitian ini mungkin berkaitan  dengan    adanya  ekspresi  ACE2  pada  sel plasenta yang sangat rendah, sehingga kasus transmisi vertikal  mungkin  terjadi  namun  sangat  jarang.  Proses persalinan normal yang tidak terbukti mentransmisikan SARS-CoV-2 secara vertikal sebab tidak ditemukan asam nukleat  SARS-CoV-2  pada  cairan  vagina.  Transmisi SARS-CoV-2  pada  cairan  ASI  sebagian  besar  tidak terbukti pada sejumlah besar penelitian. Adanya sampel cairan ASI yang positif mengandung asam nukleat SARS- CoV-2  sangat  jarang  terjadi.  Namun  fakta  ini  juga menjadi perhatian agar seluruh tes dapat dilakukan baik pada  sampel  ibu  maupun  sampel  bayi  termasuk  juga sampel  ASI.  Sebab  ASI  merupakan  nutrisi  penting  di kehidupan  pertama  bayi,  maka  ASI  dapat  diberikan
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
selagi tidak ada kontak langsung antara ibu dan bayi dan pengambilan ASI dilakukan dengan protokol kesehatan yang baik.
Meskipun  infeksi  SARS-CoV-2  saat  ini  dirasa sangat mengkhawatirkan, belum ada laporan dan bukti yang  cukup  mengenai  pengaruh  COVID-19  pada  ibu h a m i l   t e r h a d a p   p e r k e m b a n g a n   j a n i n   y a n g dikandungnya. Laporan dan bukti tersebut masih sangat minim  dan  terbatas.  Namun  demikian,  dari  sejumlah laporan kasus dan penelitian, diketahui bahwa pengaruh COVID-19  pada  ibu  sangat  jarang  menimbulkan pengaruh  pada  janinya  dibuktikan  dengan  angka  dan bukti yang sangat rendah. Sejumlah laporan kasus dan penelitian  menunjukkan  fakta  penting  diantaranya: (1)   Berat lahir bayi rendah tanpa asfiksi, (2) terjadi mild grunting dan segera mereda dengan bantuan non-invasive continuous  positive  airway  pressure (nCPAP) ventilation , (3) hampir tidak ada demam dan gangguan pernapasan, (4) tidak ada respon imun pada fetus, serta (5) gangguan perkembangan  syaraf (neurodevelopment  disorder) . Adanya bukti yang minim ini menunjukkan masih perlu banyaknya  penelitian  berkaitan  dengan  pengaruh COVID-19  ibu  hamil  terhadap  ada  tidaknya  gangguan perkembangan  janin.  Secara  teoritis,  jika  transmisi vertikal  dari  ibu  ke  janin  tidak  terjadi  maka  gangguan perkembangan juga sangat rendah. Namun yang perlu dipahami bahwa, COVID-19 yang terjadi pada ibu hamil mungkin  berpengaruh  terhadap  kadar  oksigen  dan respon  imun  ibu  yang  mempengaruhi  keadaan  janin. Jikalau  pun  terjadi  transmisi  vertikal,  maka  perubahan epigenetik dan tingginya IL-6 pada janin menjadi faktor yang  mungkin  dapat  menyebabkan  gangguan perkembangan pada janin.
Antivirus yang banyak diberikan pada ibu hamil dengan  COVID-19  antara  lain hydroxychloroquine , remdesivir, lopinavir, ritonavir, dan ribavirin. Belum ada penelitian  yang  spesifik  bagaimana  antivirus  tersebut digunakan  pada  penderita  COVID-19.  Antivirus  yang dipakai  ini  didasarkan  pada  pendekatan  aktivitasnya p a d a   p e n y a k i t   i n f e k s i   v i r u s   l a i n   m i s a l n y a hyroxychloroquine untuk malaria, remdesivir untuk Ebola, Lopinavir dan Ritonavir untuk HIV, dan Ribavirin untuk Hepatitis. Hydrochloroquine memiliki  aktivitas menghambat ikatan antara SARS-CoV-2 dengan reseptor ACE2, transport protein virus ke nukleaus, serta sintesis protein  virus  dan  replikasi  virus.  Remdesivir  berperan untuk menonaktifkan protein virus di dalam sel inang. Lopinavir berperan menonaktifkan enzim protease virus. Ribavirin  berperan  sebagai  analog  guanosin  untuk merusak RNA atau DNA virus.
Beberapa  studi  antivirus  untuk  COVID-19  ibu hamil  juga  telah  dilakukan.  Berdasarkan  studi  klinis penggunaan hydoxychloroquine terbukti dapat digunakan 36 dengan  aman  bagi  ibu  hamil.   Berdasarkan  uji  klinis Fase  3  baik  di  Amerika  Serikat  dan  Cina,  penggunaan Remdesivir  pada  wanita  hamil  dengan  COVID-19
17 (ringan  hingga  sedang)  terbukti  aman  digunakan. Lopinavir/ritonavir dan ribavirin lebih aman diberikan pada ibu hamil dengan kombinasi dengan risiko Adverse Event lebih  rendah  dibandingkan  dengan  terapi 33 tunggal.

## SIMPULAN
Berdasarkan studi yang komprehensif, COVID-19 pada ibu  hamil  ditemukan  sebagian  besar  kasus  ringan, adanya  transmisi  vertikal  yang  rendah  dibuktikan  dari hasil  tes  sampel  ibu  dan  bayi,  minimnya  kasus spontaneous  abortus ,  kelahiran  bayi  prematur,  kematian bayi, serta sedikit gangguan perkembangan. ASI dari ibu hamil positif COVID-19 juga cukup aman diberikan pada bayi dikarenakan kasus positif asam nukleat SARS-CoV- 2  sangat  minim  ditemukan.  Meskipun  demikian  perlu adanya  uji  yang  menyeluruh  sebab  setiap  individu memiliki  kondisi  yang  berbeda  satu  dengan  lainnya. Sejauh  ini,  penelitian  terkait  dengan  SARS-CoV-2  dan COVID-19 pada wanita hamil masih terus berkembang dan  memerlukan  studi  lebih  lanjut  terkait  penelitian terbaru.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Lu  H,  Stratton  CW,  Tang  YW.  Outbreak  of  pneumonia  of unknown  etiology  in  Wuhan,  China:  The  mystery  and  the m i r a c l e .   J   M e d   V i r o l .   2 0 2 0 ; 9 2 ( 4 ) : 4 0 1 – 4 0 2 . doi:https://doi.org/10.1002/jmv.25678
2. WHO. Novel Coronavirus (2019-NCoV) Situation Report - 12. World;  2020.  https://www.who.int/docs/default- source/coronaviruse/situation-reports/20200201-sitrep-12- ncov.pdf?sfvrsn=273c5d35_2.
3. World Health Organization. Coronavirus Disease 2019 (COVID- 1 9 )   S i t u a t i o n   R e p o r t   -   7 0 .   W o r l d ; 2 0 2 0 . https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ s i t u a t i o n - r e p o r t s / 2 0 2 0 0 3 3 0 - s i t r e p - 7 0 - c o v i d - 19.pdf?sfvrsn=7e0fe3f8_4.
4. Kementerian Kesehatan Repulik Indonesia. Situasi COVID-19 . Indonesia; 2020. https://www.kemkes.go.id/.
5. Rohmah  MK,  Nurdianto,  AR.  Perspective  of  molecular i m m u n e   r e s p o n s e   o f   s a r s - c o v - 2   i n f e c t i o n . JurnalTeknologiLaboratorium. 2020; 9(1):58–66.
6. Nurdianto, AR, Aryati, Suryokusumo MG, Mufasirin, Suwanti LT et al . Effects of Hyperbaric Oxygen Therapy on IL-17, Fetal Body Weight and Total Fetus in Pregnant Rattus Norvegicus Infected  with  Tachyzoite  Toxoplasma  Gondii.  Systematic Reviews in Pharmacy. 2020; 11(3):628–34.
7. Nurdianto  AR,  Aryati,  Mohammad  GS,  Mufasirin. Downregulates  of  icam1  expression  in  myometrium  from pregnant  rattus  norvegicus  infected  with  tachyzoite  of toxoplasma  gondii  with  hyperbaric  oxygen  therapy.  Hang Tuah Medical Journal. 2019;17:77–83.
8. CDC. Center for Disease Control and Prevention. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Cases in the U.S. CDC. 2020 [cited 13 Agustus  2020].  Available  from:  https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/cases-updates/cases-in-us.html.
9. Wijaya,  C.  Hamil  Saat  Pandemi  COVID-19:  Mau  Periksa DisuruhPulang  Hingga  Harus  Tunggu  Hasil  Tes  COVID-19 Meski Sudah Sudah Bukaan Delapan. BBC News. 2020 [cited 13
Agustus  2020].  Available  from:  https://www.bbc.com/ indonesia/indonesia-53476188.
10. Chen L, Li Q, Zheng D, Jiang H, Wei Y, Zou Li, et al . Clinical characteristics  of  pregnant  women  with  covid-19  in  wuhan, c h i n a .   N e n g l   j   m e d .   2 0 2 0 ; 3 8 2 ( 2 5 ) :   1 – 3 .   D O I : 10.1056/NEJMc2009226.
11. Yan J, Guo J, Fan C, Juan J, Yu X, et al. Coronavirus disease 2019 in pregnant women: a report based on 116 cases. Am J Obstet Gynecol.2020;223:111.e1–14.
12. Lokken EK, Walker CL, Delaney S, Kachikis A, Kretzer NM, et al . Clinical characteristics of 46 pregnant women with a severe acute  respiratory  syndromwcoronavirua  2  infection  in W a s h i n g t o n   S t a t e .   A m   J   O b s t e t   G y n e c o l .   2 0 2 0 . https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.031.
13. Martinellia I, Ferrazzib E, Ciavarella A, Errab R, Iurlarob E, et al . Pulmonary  embolism  in  a  young  pregnant  woman  with COVID-19.  Elsevier.  2020.  https://doi.org/10.1016/ j.thromres.2020.04.022.
14. Nurdianto AR, Suryokusumo MG. Efek Proteksi Dari Terapi Oksigen  Hiperbarik  Terhadap  Ekspresi  Bcl-2  Miometrium Rattus  Norvegicus  Bunting  Yang  Terinfeksi  Oleh  Tachyzoite Toxoplasma Gondii Protective. Jurnal Ilmiah Kedokteran. 2020 (1):85–96.
15. Nurdianto, AR, Aryati, Suryokusumo MG, Mufasirin. Effect of hyperbaric  oxygen  therapy  to  ifn  gamma  and  tnf  alpha expression  in  pregnant  rattusnovergicus  infected  with tachyzoite  of Toxoplasma  gondii .  Bali  Medical  Journal. 2019;8(1):94–100.
16. Nurdianto,  A.  R.  Effect  of  hyperbaric  oxygen  therapy  on ICAM-1  expression  in  artery  spiralis  of  pregnant  Rattus norvegicus  infected  by  Tachyzoite  from  Toxoplasma  gondii. EurAsian  Journal  of  BioSciences  Eurasia  J  Biosci.  2020; 14:1757–1762.
17. Dashraath P, Wong JLJ, Lim XK, Lim LM, Li S, et al . Coronavirus disease  2019  (covid-19)  pandemic  and  pregnancy.  American Journal  of  Obstetric  and  Gynecologic.2020.  Special  Report: 521–529.
18. Blitz MJ, Rochelson B, Minkoff H, Meirowitz N, Prasannan L, et al. Maternal mortality among women with coronavirus disease 2019 admitted to the intensive care unit. Am J ObstetGynecol 2020: 1–4e5. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.06.020.
19. Briet  J,  McAuliffe  FM,  Baalman  JH.  Is  termination  of  early pregnancy  indicated  in  women  with  COVID-19. Correspondence/European  Journal  of  Obstetrics  & Gynecology and Reproductive Biology.2020; 251:266284.
20. Chen  H,  Guo  JMS,  Chen  W.  Clinical  characteristics  and intrauterine  vertical  transmission  potential  of  covid-19 infection  in  nine  pregnant  women:  a  retrospective  review  of medical record. Lancet. 2020;392(10226): 809–15.
21. Peng Z, Wang J, Mo J, Duan W, Xiang G, et al . Unlikely SARS- CoV-2 vertikal transmission from mother to chlid: a case report. Journal of Infection and Public Health. 2020; 13:818–820.
22. Egloff C, Vauloup-Fellous C, Picone O, Mandelbrot L, Roques P.  Evidance  and  possible  mechanisms  of  rare  maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2. Journal of Clinical. 2020; 128.
23. Chen S, Huang B, Luo DJ, Li X, Yang F, et al . Pregnant women with new corona virus infection: a clinical characteristics and placental  pathological  analysis  of  three  cases.  2020. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112151-20200225-00138.
24. Zheng QL, Duang T, Jin LP. Single cell rna expression profilling of  ace2  and  axl  in  the  human  maternal-fetal  interface. Reproductive and Developmental Medicine. 2020; 4(1):7–10.
25. Valente RP, Moucho, Tavares, Vilam Montenegro, Rodrigues. Vaginal  delivery  in  a  woman  infected  with  SARS-CoV-2  the first case reported in Portugal. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology.2020; 250: 253–254.
26. Yang P, Wang X, Liu P, Wei C, He B et al. Cilinical characteristic and risk assessment of newborns born to mothers with Covid- 19. Journal of Clinical Virology. 2020;127:1–5.
27. Liu P, Zheng J, Yang P, Wang P, Wang X, et al . The immunologic status  of  newborns  born  to  SARS-CoV-2  infected  mother  in Wuhan,  China.  American  Academy  of  Allergy,  Asthma  & I m m u n o l o g y .   2 0 2 0 ;   1 4 6   ( 1 ) :   1 0 1 – 1 0 9 . https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.038.
28. Martin-Filho  PR,  Santos  HP,  Santos  VS.  COVID-19  during pregnancy: Potential risk for neurodevelopmental disorders in neonates? European Journal of Obstetrics & Gynecological and Reproductive Biology. 2020; 250: 255–256.
29. Estes  MI,  Mc  Allis  AK.  Maternal  immune  activation: Implications  for  neuropsychiatric  disorder.  Science. 2016;353:772–7.
30. Rudolph MD, Graham AM, Freczko E, Miranda-Domingues O, Rasmussen JM, et al . Maternal IL-6 during pregnancy can be estimated from newborn brain connectivity and predicts future working memory in offspring. Nat Neurosci. 2018. 21: 765–72.
31. Rasmussen JM, Graham AM, Enteringer S, Gilmore JH, Styner M, et al . Variation in fronto-limbic while matter and cognitive development in early life. Neuroimage.2019; 185:825–35.
32. Zhu C, Liu W, Su H, Li S, Shereen MA, et al . Breastfeeding risk from  detectable  severe  acute  respiratory  syndrome coronavirus  2  in  breastmilk.  Journal  of  Infection.  2020: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.06.001.
33. Zhao, X., Jiang, Y., Zhao, Y., Xi, H., Liu, C. et al . Analysis of the s u s p e c t i b i l i t y   t o   C O V I D - 1 9   i n   p r e g n a n c y   a n d recommendations  on  potential  drug  screening.  European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Disease. 2020:1- 12.https://doi.org/10.1007/s10096-020-03897-6
34. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, et al .Remdesivir in adults with severe  COVID-19:  A  randomised,  double-blind,  placebo- controlled,  multicentre  trial.  Lancet  2020;doi:10.1016/S0140- 6736(20)31022-9.
35. POGI.  RekomendasiPenangananInfeksi  Virus  Corona (COVID-19)  pada  Maternal  (Hamil,  Bersalin,  dan  Nifas) [Internet]. POGI. 2020 [cited 13 Agustus 2020]. Available from: h t t p s : / / p o g i . o r . i d / p u b l i s h / w p - c o n t e n t / u p l o a d s / 2020/03/Rekomendasi-Penanganan-Infeksi-COVID-19-pada- maternal.pdf.
36. Kaplan  YC,  Koren  G.  Use  of  hydroxychloroquine  during pregnancy  and  breastfeeding:  An  update  for  the  recent coronavirus  pandemic  (COVID-19).  Motherisk  International Journal. 2020: 1–6.