## Peer Review

## TUMOR PHYLLODES DAN PROGNOSISNYA
Gina Andyka Hutasoit 1* , Puspita Sari 1 , I Kadek Rupawan 1 , Mohammad Salman 2
1 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako
2 Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako
*Email Corresponding: ginaandyka@gmail.com
Page : 204-213

## ABSTRAK
Payudara merupakan kelenjar aksesoris kulit yang terbentuk dari kelenjar keringat termodifikasi  yang  dapat  mensekresikan  susu  pada  masa  laktasi.  Kanker  adalah suatu  kondisi  dimana  terjadi  pertumbuhan  sel  yang  tidak  normal  dan  tidak terkendali  yang  dapat  menyerang  dan  menyebar  ke  jaringan  sekitarnya.  Kanker dapat    terjadi  di  hampir  seluruh  bagian  tubuh  manusia.  Normalnya,  sel-sel  pada tubuh  manusia  tumbuh  dan  membelah  untuk  membentuk  sel-sel  baru  sesuai dengan  kebutuhan  tubuh.  Lalu,  sel  yang  telah  rusak  akan  mati  dan  digantikan dengan sel baru. Namun, ketika kanker berkembang, proses ini menjadi terganggu. Pertumbuhan  sel  menjadi  semakin  tidak  normal  ditandai  dengan  terganggunya proses regenerasi sel seperti sel yang telah rusak dan seharusnya telah mati tetap bertahan  hidup,  tumbuhnya  sel  baru  yang  tidak  diperlukan  yang  nantinya  akan menimbulkan  sel-sel  yang  berlebih  dan  tertumpuk  membentuk  kondisi  yang disebut tumor. Tumor phyllodes payudara adalah suatu neoplasma dari kelompok lesi fibroepitelial yang jarang ditemukan. Lesi tumor phyllodes payudara seringkali berupa massa unilateral, tunggal, nodular, tidak nyeri dengan onset yang berbahaya dan  perkembangan  yang  lambat.  Tumor  phyllodes  adalah  tumor  payudara  yang tidak umum, yang sebagian besar bersifat jinak. Tumor phyllodes ganas payudara /  Malignant  phyllodes  tumors  of  the  breast  (MPTB),  berlawanan  dengan  tumor jinak, ditandai dengan gambaran klinis yang agresif, kecenderungan kekambuhan lokal dan kemampuan untuk metastasis lebih yang jauh.

## ABSTRACT
Breast  is  a  skin  accessory  gland  formed  from  modified  sweat  glands  that  can secrete  milk  during  lactation.  Cancer  is  a  condition  in  which  abnormal  and uncontrolled  cell  growth  occurs  which  can  invade  and  spread  to  surrounding tissues. Cancer can occur in almost all parts of the human body. Normally, cells in the human body grow and divide to form new cells according to the body's needs. Then, the cells that have been damaged will die and be replaced with new cells. However,  as  cancer  progresses,  this  process  becomes  disrupted.  Cell  growth becomes increasingly abnormal, marked by the disruption of the cell regeneration process,  such  as  cells  that  have  been  damaged  and  should  have  died  and  still survive, the growth of new cells that are not needed which will cause excess cells to accumulate and form a condition called a tumor. Phyllodes tumor of the breast is a neoplasm of a group of rare fibroepithelial lesions. Phyllodes tumor lesions of the  breast  are  often  unilateral,  single,  nodular,  painless  masses  with  insidious onset and slow progression. Phyllodes tumors are uncommon breast tumors, most of which are benign. Malignant phyllodes tumors of the breast (MPTB), as opposed to benign tumors, are characterized by an aggressive clinical picture, a tendency to local recurrence and the ability to metastasize to more distant sites.
Kata Kunci : payudara, tumor phyllodes, keganasan
Keywords: breasts, tumor phyllodes, Violence
Published by: Tadulako University, Managed by Faculty of Medicine. Email: healthytadulako@gmail.com Phone (WA): +6285242303103 Address: Jalan Soekarno Hatta Km. 9. City of Palu, Central Sulawesi, Indonesia

## PENDAHULUAN
Payudara  merupakan  kelenjar  aksesoris  kulit yang  terbentuk  dari  kelenjar  keringat  yang termodifikasi  yang  dapat  mensekresikan  susu pada masa laktasi. Kanker adalah suatu kondisi dimana  terjadi  pertumbuhan  sel  yang  tidak normal  dan  tidak  terkendali  yang  dapat
menyerang dan menyebar ke jaringan sekitarnya.  Kanker  dapat    terjadi  di  hampir seluruh bagian tubuh manusia. Normalnya, sel- sel pada tubuh manusia tumbuh dan membelah untuk  membentuk  sel-sel  baru  sesuai  dengan kebutuhan tubuh. Lalu, sel-sel yang telah rusak akan  mati  dan  digantikan  dengan  sel  baru.
Namun, ketika kanker berkembang, proses ini menjadi  terganggu.  Pertumbuhan  sel  menjadi semakin  tidak  normal  ditandai  dengan terganggunya  proses  regenerasi  sel  seperti  sel sel yang telah rusak dan seharusnya telah mati tetap  bertahan  hidup,  tumbuhnya  sel-sel  baru yang  tidak  diperlukan  yang  nantinya  akan menimbulkan  sel-sel  yang  berlebih  dan tertumpuk  membentuk  kondisi  yang  disebut tumor 1 .
Tumor  phyllodes payudara adalah suatu neoplasma dari kelompok lesi fibroepitelial  yang  jarang  ditemukan.  Tumor filodes dulu dikenal dengan nama “cystosarcoma  phyllodes”  yang  dikemukakan pertama kali oleh Johannes Muller pada tahun 1838,  untuk  menunjukkan  tumor  yang  secara makroskopik  menyerupai  daging  dengan gambaran  mikroskopis  menyerupai  daun  atau leaf-like. Ada juga yang menyebutnya sebagai “giant fibroadenoma”, cellular intercanalicular fibroadenoma”dan  masih  ada  beberapa  nama lain tapi yang sekarang dipakai adalah menurut World  Health  Organization  yaitu  tumor phyllodes  (filodes)  sebagai  penamaan  yang paling  sesuai.  Untuk  mengevaluasi  tumor phyllodes,  penting  adanya  penanda  faktor prognostik,  terutama  berdasarkan  kriteria  dari tumor  phyllodes  itu  sendiri  (seperti  indeks mitosis, batas insisi). Cohen-Cedemark memasukkan tumor nekrosis sebagai salah satu faktor prognostic 2 .
Tumor  phyllodes  biasanya  ditemukan pada  decade  hidup  keempat  keatas.  Tumor phyllodes  merupakan  bagian  dari  tumor fibroepitelial  yang  definisinya  menurut  World Health  Organization  (WHO)  adalah  tumor bifasik yang memiliki karakteristik adanya dua lapis  komponen  sel  epitel  yang  tersusun  di dalam  celah  celah  yang  dikelilingi  oleh komponen mesenkim hiperseluler yang tumbuh berlebihan  yang  selanjutnya  akan  membentuk struktur  seperti  daun.  Tumor  Phyllodes termasuk  tumor  yang  jarang  ditemukan  jika dibandingkan  dengan tumor lainnya. Insidensi
tumor  phyllodes  hanya  mencapai  2-3%    dari seluruh    kasus  tumor  fibroepitelial  payudara, dan  hanya  0,3  sampai  1%  dari  seluruh  kasus tumor  payudara.  WHO  mengklasifikasikan tumor phyllodes menjadi beberapa varian yaitu, benign. Borderline dan malignant berdasarkan karakteristik  stroma 1 .
Insidensi  tumor  phyllodes  di  USA sekitar 2,1 per 1 juta wanita yang didiagnosis, dan biasa terjadi pada wanita usia 45 tahun ke atas.  Secara  histopatologis,  tumor  phyllodes dibagi  menjadi  tiga  tipe,  yaitu  jinak  (benign), borderline  (low-grade  malignant)  dan  ganas (high-grade malignant). Pembagian ini berdasarkan  gejala  klinis  dan  kriteria  yang dipublikasikan oleh Azzopardi dan Salvadori et al., antara lain; batas tumor, selularitas stroma, mitosis,  dan  pleiomorfisme  inti.1  Dilaporkan tingkat  rekurensi  sebesar  8-65%  tergantung dari derajad tumor awal, dan metastasis terjadi sebesar 22% pada tumor phyllodes ganas 3 . Insidensi  kejadian  tumor  filodes  <1% dari  seluruh  neoplasma  payudara  yaitu  0,3- 0,5%,  dengan  insidensi  paling  banyak  terjadi pada  pada  usia  30  hingga  40  tahun,  bahkan pada  salah  satu  literatur  menulis  pada  umur yang  lebih  tua  yaitu  45-54  tahun.28  Kejadian tumor ini meningkat pada negara-negara Asia, dilaporkan  di  Singapura  kejadian  tumor  ini adalah  6,92%  dari  seluruh  keganasan  di payudara  dan  terjadi  pada  umur  yang  lebih muda,  yaitu  25-30  tahun.Walaupun  jarang ditemukan,  namun  pernah  terdapat  laporan tumor  filodes  pada  laki-laki.  Frekuensi kejadian  tumor  ini  berdasarkan  perubahan gambaran  histopatologinya  (gradasi)  adalah 75%  benign,  16%  borderline  dan  9% malignant.Walaupun pernah dilaporkan, jarang ditemukan adanya sinkronous atau metakronouspada tumor ini 2 .

## PATOGENESIS
Tumor  phyllodes  secara  histopatologi dibedakan  dalam  tiga  derajat,  yaitu  jinak (benign), borderline (low-grade malignant) dan
ganas  (high-grade  malignant).  Pembagian tersebut  berdasarkan  gambaran  klinis  dan kriteria  histopatologi  yang  dipublikasikan, antara  lain:  batas  tumor,  selularitas  stroma, mitosis, dan pleiomorfisme inti 4 .
Payudara  merupakan  salah  satu  organ yang  sangat  berhubungan  dengan  sistem hormonal, dan dalam perkembangannya sangat dipengaruhi  oleh  perubahan  hormonal  yang disebabkan  karena  berbagai  faktor  yang  dapat menghambat atau mengaktifkan fungsi hormon.  Berbeda  dengan  tumor  dari  unsur epitelial duktuli dan kelenjar payudara maupun pada fiboradenoma, pengaruh faktor hormonal pada perkembangan tumor filodes masih belum jelas.  Penelitian  tentang  peranan  hormonal dalam penelitian tumor ini masih menunjukkan hasil  yang  inkonsisten.  Ekspresi  progesterone yang  tinggi  pada  tumor  filodes  dan  adanya ekspresi  reseptor  estrogen  beta  pada  sel-sel stroma  tumor  ini,  bertolak  belakang  dengan penelitian lain yang menunjukan ekspresi yang sangat  rendah,  bahkan  sampai  tidak  ada  pada sel-sel  stromal.  Penelitan  lain  menunjukkan  1 kasus tumor filodes malignant dengan ekspresi ER pada sel stromal tumor dengan menggunakan  assay  biochemical  setelah heterotransplantation pada tikus percobaan dan dibuktikan  dengan  penelitian  lain  dengan menggunakan teknik imunohistokimia. Sel-sel stroma dianggap merupakan elemen neoplastik pada tumor filodes, walaupun dapat ditemukan adanya  hiperplasia  epitel,  bahkan  pernah dilaporkan  disertai  dengan  Lobular  carcinoma insitu  dan  Infiltrating  ductal  carcinoma. Ekspresi  profil  hormonal  estrogen  receptor (ER) dan progesterone receptor (PR)
merupakan salah satu standar dalam penatalaksanaan karsinoma payudara saat ini 5 . CD117  (cluster  of  differentiation  117) atau  c-kit  dengan  kode  gen  KIT  merupakan proto-oncogene  reseptor  tyrosine  kinase  yang terikat  pada  membran  sel.  Lebih  dikenal sebagai marker yang berperan pada patogenesis gastro-  intestinal  stromal  tumor  (GIST)  dan
memiliki fungsi dalam proliferasi sel. Imatinib adalah  terapi  spesifik  yang  digunakan  pada GIST  oleh  karena  memiliki  ekspresi  CD117 dan  berfungsi  untuk  menghambat  reseptor tyrosine  kinase.  Beberapa  penelitian  terakhir mengenai  ekspresi  CD117  pada  berbagai derajat histopatologi tumor phyllodes, terutama tipe  malignant  mempunyai  implikasi  klinis dalam penggunaan imatinib sebagai salah satu tata  laksana  terapi  tumor  phyllodes,  terutama yang  rekuren  maupun  metastasis.  Penelitian ekspresi  CD117  pada  tumor  phyllodes  masih kontroversi. Studi terdahulu menyatakan tidak ada  ekspresi  CD117  pada  tumor  phyllodes, sedangkan  lainnya  menyata-  kan  adanya ekspresi  CD117  pada  tumor  phyllodes.  Ki-67 atau MKI67 merupakan protein dalam inti yang berfungsi  untuk  proliferasi  sel  dalam  fase pertumbuhan  tetapi  tidak  dalam  fase  istirahat, sehingga  Ki-67  menjadi  penanda  proliferasi tumor yang baik 4 .
Estrogen  receptor  (ER)  adalah  grup protein  yang  ditemukan  di  dalam  sel-sel  yang dapat  mengaktifkan  faktor  transkripsi  itu. Estrogen  receptor  mempunyai  struktur  yang terdiri  atas  6  domain,  yaitu  A-F  dan  terdapat pula  DNA-  binding  domain  (DBD)  dengan  2 transcriptional  activation  domains  (AF-1  dan AF-2), yaitu Zinc- finger containing domain (C domain)  yang  mempunyai  afinitas  dan  juga spesifisitas  yang  kuat  dengan  estrogen responsive  elements  pada  gen  target,  dan ligand-binding domain (LBD, E domain) yang berikatan  dengan  estradiol.14–16  Mekanisme ER  dalam  mengaktifkan  faktor  transkripsi dapat  melalui  jalur  klasik  (classical  pathway) atau  di  jalur  alternatif  (alternative  pathway). Pada jalur yang klasik estrogen akan berikatan dengan estrogen receptor pada ligand binding- domain (AF-2) yang akan menyebabkan ikatan pada  ko-aktivator.  Kompleks  yang  telah terbentuk  akan  berikatan  dengan  EREs  pada gen target dan kemudian mengaktifkan proses transkripsi 5 .
Salah  satu  gen  yang  paling  berkaitan dengan  regulasi  ER  adalah  progesterone receptor  (PR).  Progesteron  receptor  dalam keadaan tidak aktif mempunyai ikatan dengan heat shock protein (Hsp90) atau dengan human high  mobility  (HMG)  dan  dengan  p23. Reseptor  hormon  ini  aktif  dengan  jalur  utama melalui ikatan langsung DNA terhadap regulasi trankripsional  pada  gen  target.  Selain  hal  itu, PR  juga  dapat  aktif  dengan  cara  berikatan dengan  protein  yang  lain,  misalnya  NF- kappaB,  AP-1  atau  signal  transducer  and activator of transcription 3 atau STAT3 5 .
Penelitian  bagaimana  peran  hormonal dalam  penelitian  filodes  masih  menunjukkan hasil  yang  inkonsisten.  Sapino  dkk.4  telah memperlihatkan  ekspresi  progesteron  yang tinggi  pada  tumor  filodes  serta  ekspresi reseptor  estrogen  beta  pada  sel-sel  stroma tumor  filodes  itu.  Hal  ini  juga  didukung  oleh penelitian Nurhayati dkk.11 yang menunjukkan terdapat ekspresi ER beta yang tinggi pada sel- sel  stroma  tumor  filodes.  Hal  ini  bertolak belakang dengan penelitian yang dilakukan Ilic dkk.21  yang menunjukkan ekspresi  ER  bukan diekspresikan  oleh  sel-sel  stroma,  tetapi  pada sel  mast  yang  diperkirakan  suatu  sel  stromal pada tumor filodes. Pada penelitian ini tampak perbedaan  proporsi  yang  signifikan  variabel intensitas  dan  histoskor  ER-α  dengan  gradasi tumor  filodes  dengan  arah  korelasi  yang negatif. Semakin tinggi  gradasi  tumor filodes, imunoekspresi  intesitas  ER-α  semakin  lemah dan  histoskor  semakin  kecil  (R-  0,423; p=0,001).  Hal  ini  tidak  ditemukan  pada imunoekspresi PR, tidak ditemukan nilai yang signifikan  antara  distribusi,  intensitas  maupun histoskor  PR  dengan  gradasi  tumor  filodes. Perubahan imunoekspresi ER-α yang siginifikan  dengan  arah  korelasi  negatif memberikan  dugaan  pengaruh  ER-α  terhadap perubahan sel- sel stroma pada tumor filodes [6] .

## TANDA DAN GEJALA
Tumor  phyllodes  ditandai  dengan kombinasi dari stroma hiperseluler dan seperti
celah  atau  kistik  yang  dibatasi  oleh  epitel,  di mana  stroma  secara  klasik  menonjol  dalam bentuk seperti daun. Presentasi klinis biasanya berupa  massa  yang  tumbuh  cepat  tanpa  rasa sakit. Penilaian rangkap tiga dengan pemeriksaan  klinis,  radiologis  dan  histologis merupakan  dasar  fundamental  untuk  evaluasi tumor Phyllodes. Gambar dari mamograﬁ dan ultrasonograﬁ  harus  menunjukkan  tumor phyllodes  jika  tumor  oval  berbatas  tegas  atau massa  lobulated  dengan  perbatasan  bulat. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengadopsi  istilah  tumor  phyllodes  dan mensubklasiﬁkasi mereka menjadi tumor jinak, perbatasan,  atau  ganas  menurut  karakteristik histopatologi  seperti  seluler  stroma,  atipia seluler, aktivitas mitosis, pertumbuhan berlebih stroma, dan batas tumor 7 .
(a).
(b). (c).
Gambar: (a)  Persiapan  pra-operasi  dari benjolan  payudara.  (b)  Ukuran specimen  yang  direseksi  15  x  20 cm.  (c)  Jaringan  payudara  kiri dengan benjolan 7 .
Secara makroskopik, tumor ini memiliki  konsistensi  putih  dan  permukaan lobus.    Jika  dilihat  dengan  menggunakan mikroskop,  akan  tampak  stroma  hypercellular dengan dua lapisan epitel yang mengelilinginya. Kedua komponen ini membentuk struktur yang disebut papiler mirip daun (phyllodes) 8 .
Tumor Phyllodes cenderung berukuran besar,  muncul  sebagai  benjolan  dengan diameter  >2  cm  dan  diameter  dapat  mencapai >10 cm.  Hal ini dibuktikan dari hasil penelitian yang  menunjukkan  bahwa  mean  diameter adalah  10,98  cm.  Ukuran  tumor  tidak berhubungan dengan kelas  histopatologi.  Tipe jinak  memiliki  ciri-ciri  seluleritas  stroma ringan, atipia ringan, aktivitas mitosis <5 per 10 HPF, dan batas tumor yang ditandai 8 . Tumor phyllodes bersifat bifasik, terdiri dari komponen epitel dan stroma. Semua tumor phyllodes  mudah  divisualisasikan  pada  USG sebagai  massa.  Pada  USG,  tumor  phyllodes borderline dan maligna secara tidak proporsional digambarkan sebagai massa yang tidak  teratur  dengan  margin  yang  tidak disirkumsisi 9 .
Gambar: Wanita  46  tahun  dengan  temuan teraba di payudara kiri yang ditentukan sebagai tumor jinak phyllodes 9 .
a. Craniocaudal (kiri) dan lateromedial (kanan) mammogram  menunjukkan  massa  isodens oval (panah) dengan tepi yang tidak jelas di payudara  tengah  kiri.  Penanda  segitiga menunjukkan lokasi kelainan yang teraba 9 . b. USG  transversal  menunjukkan  massa  oval hypoechoic berbatas tegas dengan orientasi paralel 9 . c. Photomicrograph  (H  dan  E  ×  10) menunjukkan  elemen  epitel  yang  terkait dengan  stroma  hiperseluler  ringan.  Sel spindel stroma tidak menunjukkan aktivitas pleomorﬁsme atau mitosis 9 .
Gambar: Wanita  60  tahun  dengan  massa payudara teraba  yang membesar dengan cepat yang  ditentukan  sebagai  tumor  phyllodes ganas 9 .
A dan B Craniocaudal ( kiri ) dan lateromedial ( kanan ) gambaran mammogram menunjukkan massa lobular densitas tinggi ( panah ) 7 cm di kuadran luar atas payudara kiri 9 .
C USG longitudinal menunjukkan ekogenisitas campuran  yang  tidak  teratur  dari  massa  yang tidak disirkumsisi dengan orientasi nonparalel 9 .
D Photomicrograph  (H  dan  E,  ×  10) menunjukkan  stroma  sarcomatous  bermutu tinggi  dari  tumor  yang  menyerang  jaringan adiposa yang berdekatan 9 .
E Photomicrograph  (H  dan  E,  ×  20)  tumor ganas phyllodes menunjukkan stroma sarkoma dengan  sel  spindel  yang  menunjukkan hiperkromasia ekstensif, derajat nukleus tinggi, pleomorﬁsme  signiﬁkan,  termasuk  adanya tumor sel raksasa (panah), dan aktivitas mitosis yang tinggi 9 .

## PENEGAKAN DIAGNOSIS
Tumor phyllodes awalnya diidentifikasi sebagai massa payudara atau temuan mamografi  yang  abnormal.  Pada  pemeriksaan klinis  payudara,  kebanyakan  pasien  memiliki bentukan dengan multinodular  yang tegas dan massa  halus  jelas  yang  bergerak  dan  tidak menimbulkan  rasa  sakit.  Ukuran  tumor biasanya bervariasi, dari 1 cm dan 41 cm (rata- rata dari 4 cm hingga 7 cm); dengan warna kulit cerah, melar, dan terlihat kecil jika dilihat dari pemeriksaan  tumor.  Jarang  terjadi  retraksi puting,  ulserasi,  fiksasi  dinding  dada,  atau penyakit bilateral 10 .
Tumor Phyllodes adalah tumor payudara  yang  sangat  langka,  kejadiannya antara  0,3%  dan  0,9%  dari  semua  tumor payudara.  Mereka  paling  sering  ditemukan pada  wanita  berusia  antara  40  dan  50  tahun. Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  telah menerbitkan pedoman yang mengklasifikasikan  tumor  ini  menjadi benign, borderline, dan malignant menurut  tampakan histologis seperti seluleritas stroma, pertumbuhan  berlebih  stroma,  atipia  stroma, aktivitas  mitosis  tinggi  dan  margin  tumor. Tingkat  yang  paling  umum  dari  tumor phyllodes  adalah  jinak,  kejadian  tumor  jinak antara 60% dan 75% kasus 11 .
Berdasarkan  klasifikasi  WHO  tahun 2012,  tumor  phyllodes  digolongkan  menjadi benign, borderline, dan malignant 8 .
Tampakan histopatologi
Benign   Borderline  Malignant Seluleritas stroma Ringan  Sedang Jelas Atipia stroma Ringan  Sedang Jelas Aktivitas mitosis (per 10 HPF) <5 5-9 Lebih  dari sama dengan 10 Pertumbuh an stroma berlebih Tidak ada Tidak ada atau focal Ada Batas tumor  Jelas Jelas atau infiltrasi di  daerah focal Infiltrative
Untuk  mendapatkan  diagnosis  yang  akurat, perlu didiagnosis baik sebelum operasi maupun pasca operasi. Pilihan tindakan bedah didasarkan pada hasil pemeriksaan histopatologi 8 .
Pertumbuhan tumor bisa cepat dan bisa lambat.  Saat  tumor  mengalami  pertumbuhan, tumor  phyllodes  ini  merusak  payudara  atau terjadi  ulserasi  superfisial  melalui  tekanan nekrosis.  Massa  terlihat  saat  di  inspeksi, terutama  bila  perkembangan  tumor  cepat: seperti  keterlibatan  kelenjar  getah  bening  di ketiak teridentifikasi sekitar 20%, tetapi  positif metastasis  kelenjar getah bening jarang terjadi. Penampilan  yang  khas  dari  tumor  phyllodes pada Mamografi (MMG) adalah tampak halus, mirip massa polylobulated dengan fibroadenoma.  Kecurigaan  tumor  phyllodes bukan fibroadenoma didasarkan pada presentasi  ukuran  tumor  yang  besar  dan berkembang pesat. Pasien dengan lesi mencurigakan  dari  tumor  phyllodes  di  MMG seharusnya  dilakukan  USG,  terutama  pada pasien  yang  dilaporkan  dengaan  massa  yang
padat, hypoechoic dan berbatas tegas, kadang- kadang  ada  area  kistik  di  dalam  massa  yang dapat  meningkatkan  kecurigaan  adanya  tumor phyllodes 10 .
Secara  makroskopik,  tumor  phyllodes berbentuk  bulat  atau  oval  dengan  massa multinodular dengan tampakan warna abu-abu putih  yang  menyerupai  kepala  kembang  kol. Tumor  phyllodes  tumbuh  secara  radial  dan membuat  pseudokapsul  yang  melaluinya menonjol  keluar  dari  stroma  dan  tumbuh menjadi jaringan payudara.
Secara histopatologis, phyllodes tumor diklasifikasikan sebagai jinak, garis batas, atau ganas.  Kriteria  yang  digunakan  secara  umum untuk  mengklasifikasikan  tumor  jinak  dan tumor ganas adalah sebagai berikut: derajat sel stroma  atipia,  aktivitas  mitosis,  perbandingan infiltrasi  tepi  tumor,  ada  atau  tidak  adanya perrtumbuhan berlebih stroma. Sebagian besar, lebih dari 50% tumor phyllodes diklasifikasikan sebagai tumor jinak dan sekitar 25% adalah tumor ganas 10 .
Gambaran  klinis  dan  patologis  yang luas dari tumor phyllodes payudara menimbulkan  kesulitan  sebelum  operasi. Biopsi pencitraan dan sitologi adalah dasar dari penilaian awal dan klasifikasi sebelum operasi tumor  phyllodes.  Namun,  metode  diagnostik payudara  yang  digunakan  adalah:  USG payudara, MRI atau pencitraan sinar-X, namun MRI  atau  pencitraan  sinar-X  ini  tidak menunjukkan jelas  adanya karakteristik tumor phyllodes  payudara,    tetapi  kebanyakan menunjukkan  ciri-ciri  dari    fibroadenoma, sehingga sulit untuk membedakannya. Namun MRI dapat dengan jelas menunjukkan lingkup tumor.  Sedangkan,  Ultrasonografi  (USG) penggunaannya mudah dan non-invasif, sehingga  USG  dipilih  dalam  membantu penegakan diagnosis tumor phyllodes payudara. Dalam pemeriksaan USG menunjukkan  adanya  massa  berlobus  besar, dengan  batas-batas  yang  jelas,  secara  internal terutama gema hypoechoic yang tidak rata, dan
berpotensi  dengan  zona  bebas  gema  yang tersebar.  Tumor  phyllodes  ganas  umumnya tidak  seperti  jenis  kanker  payudara  lainnya dalam hal atenuasi gema, dan kalsifikasi mikro umum. Temuan rontgen payudara berhubungan dengan ukuran tumor. Tumor yang lebih kecil adalah nodul dengan tepi yang lebih halus yang lebih besar memiliki batas lobulated yang tidak teratur  namun  jelas,  dengan  kepadatan  lebih tinggi dari kelenjar normal 12 .
Tumor  phyllodes  payudara  adalah sinyal  rendah  berdasarkan  pemindaian  biasa T1W1, dan sinyal yang lebih tinggi berdasarkan T2W1. Kontras dinamis ditingkatkan  pada  kurva  intensitas  sinyal waktunya  meningkat  dan  platform  jenisnya, sehingga mudah dibedakan dengan fibroadenoma. Aspirasi jarum halus (FNA) dan biopsi jarum inti (CNB) adalah dasar patologi untuk  diagnosis  pra  operasi.  Namun,  karena lokasi dan batas cakupan jumlah  yang ditarik, sulit  dibedakan dengan  neoplasma epitel,  atau jenis  fibroadenoma  lainnya.  Oleh  karena  itu, akurasi  diagnostik  tumor  phyllodes  rendah. Kebanyakan  penelitian  menunjukkan  bahwa tingkat akurasi diagnosis untuk FNA atau CNB tumor phyllodes payudara sekitar 50% 12 .

## TREATMENT Perawatan bedah
Pembedahan adalah pengobatan pilihan untuk  tumor  phyllodes  pada  payudara. Diagnosis CNB pra  operasi atau biopsi eksisi pasien tumor phyllodes payudara memerlukan eksisi  lebar  tambahan,  margin  bedah  ≥  1  cm. Karena  hanya  ada  sedikit  dari  metastasis kelenjar  getah  bening,  diseksi  kelenjar  getah bening  tidak  dianjurkan  dengan  pendekatan bedah    apapun.  Untuk  massa  rekuren  lokal, dengan  tidak  adanya  metastasis,  operasi berulang dapat dilakukan, dan radioterapi pasca operasi  dapat  dipertimbangkan.  Metastasis harus ditangani sesuai dengan prinsip sarkoma jaringan lunak. Namun, banyak masalah selama
tumor  lobular  tidak  diberikan  solusi  dalam pedoman klinis.  Sekarang ada penelitian  yang mendukung  bahwa  metode  operasi  payudara dan  status  margin  operasi  merupakan  faktor penting  terjadinya  kekambuhan.  Pentingnya reseksi  diperpanjang  lokal  tumor  payudara (eksisi  WLE)  untuk  mengontrol  tumor phyllodes  borderline  dan  maligna  dalam  hal kekambuhan.  Terlepas  dari  bagaimana  derajat histologisnya,  eksisi  lokal  yang  luas  harus menjadi  pilihan  pertama  dari  pendekatan bedah, tetapi semua pasien dengan kekambuhan penyakit harus menjalani mastektomi.  Mastektomi  sebagai  pendekatan bedah pilihan untuk tumor phyllodes ganas 12 .
Radioterapi adjuvan, endokrin dan kemoterapi
Penggunaan  radiasi  adjuvan  untuk tumor phyllodes jelas meningkat seiring waktu, dalam  upaya  untuk  mengurangi  kekambuhan lokal  dan  mencegah  mastektomi  masa  depan. Tidak ada uji coba acak prospektif mengevaluasi penggunaan radiasi untuk phyllodes,  namun  beberapa  seri  retro  spektif dan  meta-analisis  mengungkapkan  radiasi adjuvan  tingkat  kekambuhan  lokal  tanpa  efek pada  bebas  penyakit  atau  kelangsungan  hidup secara  keseluruhan.  Tingkat  radiasi  adjuvan untuk  populasi  dewasa  di  seri  kami  adalah 21,8%, cukup lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya  studi  (9-14,3%),  kemungkinan karena  tren  peningkatan  penggunaan.  Tingkat pediatrik  dari  radioterapi  adjuvan  secara signifikan lebih rendah pada 9,7%; Namun, ini tetap  cukup  tinggi  secara  klinis  morbiditas jangka  panjang  setelah  terapi  radiasi  masa kanak-kanak.  Sementara  tumor  phyllodes sering  mengekspresikan  reseptor  estrogen  dan pro  gesteron  epitel,  (58  dan  75%,  masing- masing),  tidak  ada  data  untuk  mendukung penggunaan  terapi  endokrin.  Oleh  karena  itu terapi endokrin tidak direkomendasikan dalam pedoman NCCN. Demikian pula, ada keterbatasan data untuk mendukung
penggunaan kemoterapi sistemik. Satu uji coba observasi  lembaga  tunggal  secara  prospektif mengevaluasi  penggunaan  empat  siklus  dari doksorubisin  adjuvan  dan  dacarbazine  versus observasi,  dan  ditemukan  tidak  berpengaruh pada  kelangsungan  hidup  bebas  kekambuhan. Dalam seri kami, 4,8% dari pediatri dan 4,3% dari  pasien  dewasa  menerima  kemoterapi sebagai  bagian  dari  pengobatan  fillodes mereka 13 . Pedoman National Comprehensive Cancer  Network  (NCCN)  untuk  pengelolaan tumor  phyllodes  merekomendasikan  eksisi lebar  dengan  margin  ≥  1cm  dan  tidak disarankan  untuk  menentukan  stadium  aksila. Tanpa studi acak yang mendukung penggunaan radiasi pasca operasi (XRT), penggunaan XRT secara  rutin  tidak  disarankan,  kecuali  dalam keadaan  tertentu  di  mana  kekambuhan  lokal akan mengakibatkan morbiditas yang signifikan.  Dalam  pengaturan  ini,  pedoman merekomendasikan XRT, mengikuti paradigma pengobatan sarcoma 14 .

## KOMPLIKASI  TUMOR  PHYLLODES PADA RESIKO KANKER
Phyllodes ganas adalah kanker payudara  yang  langka.  Pembedahan  adalah satu-satunya cara pengobatan yang efektif saat ini,  dan  reseksi  lengkap  dengan  batas pembedahan  yang  jelas  tampaknya  menjadi prediktor terbaik untuk hasil yang baik. Margin yang terlibat terkait dengan metastasis jauh dan kemoterapi  konvensional  serta  perawatan radiasi  tampaknya  tidak  efektif.  Akibatnya, prognosis  menjadi  sangat  buruk  setelah terjadinya metastasis jauh 15 . Metastasis dan kematian tumor phyllodes  didahului  oleh  diagnosis  ganas primer,  yang  harus  diterapi  secara  tepat  dan efektif.  Metastasisnya  memiliki  prognosis buruk  dan  fatal.  Mereka  terjadi  terutama  di paru-paru dan kerangka, meskipun, semua situs terpengaruh.  Secara  histopatologis,  metastasis
termasuk  elemen  stroma  ganas  tanpa  epitel yang  menyertainya.  Dua  kasus  luar  biasa  dari tumor  phyllodes  metastatik  yang  memiliki komponen epitel, tumor primer dan metastasis, menunjukkan diferensiasi liposarkoma.
Komponen  epitel  metastatik  menggandakan imunoreaktivitas  Reseptor  Estrogen  (ER), Reseptor Progesteron (RP) dan penyakit kistik protein  kistik  yang  diamati  di  epitel  tumor primer 16 .
Kebanyakan pasien dengan tumor jinak phyllodes  dan  borderline  sembuh  dengan operasi.  Tingkat  kelangsungan  hidup  tumor phyllodes ganas adalah 60% sampai 80% pada 5 tahun. Dampak histopatologi pada kelangsungan hidup sarkoma payudara primer dan  tumor  phyllodes  yang  diobati,  tingkat kelangsungan  hidup  tiga  tahun  pada  tumor jinak dan tumor garis batas adalah 100%; pada 54% ganas, mirip dengan angiosarkoma primer atau sarkoma non-payudara (60%), kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan tumor jinak dan tumor garis batas adalah 91% pada  5  tahun;  untuk  ganas  82%.  Delapan metastasis jauh berkembang (7 telah diklasifikasikan  sebagai  ganas  dan  jinak histopatologi); mereka semua memiliki pertumbuhan berlebih stroma dan 6 berukuran ≥  5  cm.  Dari  pasien  dengan  tumor  phyllodes, hanya  sedikit  penyakit  yang  berkembang  dari kejauhan,  pada  mereka  yang  memiliki  margin bedah positif, dengan seluleritas dan pertumbuhan  berlebih  stroma,  jumlah  mitosis yang  tinggi  dan  nekrosis  dengan  tumor berukuran  ≥  7  cm;  pada  beberapa  tumor phyllodes  jinak  kekambuhan  bersifat  lokal seperti  pada  tumor  ganas;  kemampuan  tumor jinak untuk transformasi keganasan menunjukkan bahwa tidak ada faktor prediktif absolut  untuk  tumor  langka  ini;  Meskipun, sebagian  besar  memenuhi  kriteria  klasifikasi histopatologi  yang  ditetapkan  dan  margin bedah  yang  memadai  diperoleh,  benigna  dan garis batas jarang muncul kembali 10 .

## DAFTAR PUSTAKA
1. Dika  KC,  Sriwidyani  NP,  Saputra  H. Karakteristik  Pasien  Tumor  Phyllodes Payudara  di  RSUP  Sanglah  Pada  Periode Tahun  2014-2018.  Jurnal  Kedokteran. 2019;7(2):822.
2. Quzwain F. Tumorigenesis Tumor Filodes Payudara  Serta  Peranan  Estrogen  dan Progesteron  Sebagau  Faktor  Hormonal. Jambi Medical Journal. 2015;3(2):140.
3. Lestari  DY,  Prihanti  GS.  Pengaruh  Batas Insisi,  Indeks  Mitosis,  Dan  Tumor Nekrosis  Terhadap  Angka  Rekurensi Tumor  Phyllodes.  Jurnal  Berkala  Ilmiah Kedokteran dan Kesehatan. 2015;1(2):141.
4. Fatimah  F,  Sjahjenny  M,  Alphania  R, Analisis  Ekspresi  CD117  dan  Ki-67  pada
Tumor  Phyllodes  Benign,  Borderline  dan Malignant. Majalah Patologi. 2018;27(1):13-16
5. Quzwain  F,  Bethy  SH,  Hubungan  antara
Imunoekspresi  ER-α,  ER-β,  dan  PR dengan Gradasipada Tumor Filodes Payudara. JKB. 2017;29(3):239-242.
6. Quzwain  F,  Yusuf  SE,  Bethy  SH,  Ida  P, Imunoekspresi  ER-α,  PR,  Wnt5a,  dan HMGA2  pada  Berbagai  Gradasi  Tumor Filodes  Payudara.  GBHC.  2016;4(2):94- 98.
7. Singhal P, Khan N, Somnath S. Recurrent Malignant  Phyllodes  Tumor  of  the  breast in a young nulliparous Female. International  Journal  of  Surgery  Sciense. 2020;4(1):320-321.
8. Harsas  NA,  Dewayani  BM,  Yohana  R. Histopathological and Clinical Features of Phyllodes  Tumor  in  Hasan  Sadikin Hospital  during  2012  –  2016.  Journal  of Medicine and Health. 2018;2(2):740-743.
9. Kalambo, M., et al. Phyllodes Tumor of the Breast: Ultrasound-Pathology Correlation. American  Journal  of  Roentgenology. 2018;210.
10. Hernandez VVM, Aguilar VMV. Phyllodes Tumors (Cystosarcoma Phyllodes): A Diagnostic and Therapeutic Challenge.  Remedy  Publications  LLC.
2019;2(2):1,6,9.
11. Ditsatham,  C.,  Chongruksut,  W.  2019. Phyllodes Tumor of The Breast:
Diagnosis,  Management  And  Outcome During  A  10-Year  Experience.  Original Research. 2019;1(1):7805.
12. Zhou  ZR,  Wang  CC,  Yang  ZZ,  Yu  XL, Guo XM. Phyllodes Tumors of The Breast: Diagnosis,  Treatment  And  Prognostic Factors  Related  To  Recurrence.  J  Thorac Dis. 2016;8(11):3363-3365.
13. Leeras  HJ,  et  al.  Pediatric  Phyllodes Tumors: A Review of the National Cancer
Data  Base  and  Adherence  to  NCCN Guidelines for Phyllodes Tumor Treatment.  Journal  of  Pediatric  Surgery.
2018;53(6):1126-1127.
14. Adesoye T, et al. Current Trends in the Management of Phyllodes Tumors of the Breast. Ann Surg Oncol. 2016;23(10).
15. Tan EY, Liu H, Lai ES, Lu SQ, Goh MH, Chen  JJC,  et  all.  Management  of Malignant  Phyllodes  Tumours  of  the Breast. J Sci & Tech Res. 2018; 2(3);2632- 2634.
16. Park HJ, Ryu HS,  Kim  K, Shin  KH, Han W, Noh DY. Risk Factors for Recurrence of  Malignant  Phyllodes  Tumors  of  the Breast. In vivo. 2019;33:263.