UNPAD
Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology Journal Homepage : http://jurnal.unpad.ac.id/ijpst/
Formulation and Optimization of Bisoprolol Fumarate Orally Fast Dissolving Film with Combination of HPMC E15 and Maltodextrin as Matrix Polymers
Aristha N. Putri*, Rahmayanti Fitriah
Sekolah Tinggi Kesehatan (STIKES) Borneo Lestari Banjarbaru, Banjarbaru, Indonesia
Submitted 15 Oktober 2018; Revised 15 Desember 2018; Accepted 17 Januari 2019; Published 31 Maret 2019 *Corresponding author: aristhanovyra@gmail.com
Abstract
Bisoprolol fumarate is belong to selective β1 adrenergic receptor blocker drug, a class medicines used primarily in cardiovascular diseases. The drug has 9-12 hrs half-life (t 1/2 ) and shows bioavailability of more than 80%. An orally fast dissolving film dosage form with drug in mouth are absorbed through buccal/oral  mucosa  in  to  systemic  circulation  avoiding  first  pass  metabolism. The  study  aimed  to make of orally fast dissolving film bisoprolol fumarate by solvent casting method with combination of HPMC E15 and maltodextrin as matrix. Factorial design 2 3 was applied to optimize the formula of orally fast dissolving film bisoprolol fumarate by varying level of polymer. The optimum formula was determined by superimposed contour plot from various parameters using Design Expert ® program. The study result showed that physical properties of 8 formulas such as organoleptic test were transparent, homogeny, and smooth in both of side; thickness 0.062 – 0.132 mm; weight variation 50.85 – 70.60 mg; folding endurance 987 – 2012; surface pH 6.69 – 6.99; disintegration (drop method) 18.33 – 20.76 sec; disintegration (petridish method) 27.63 – 30.41 sec; in vitro dissolution for 300 sec was 94.35 – 98.99%; and swelling index up to 30 second was 146.63 – 173.34%. Based on superimposed contour plot, the optimum formula was obtained for the area in the range of HPMC E15 509.88 mg; Maltodextrin 108.63 mg; and PEG 400 50 mg (p-value < 0,05) with the value of desirability 0.519.
Keywords: bisoprolol fumarate, factorial design, orally fast dissolving film
Formulasi dan Optimasi Sediaan Film Cepat Larut Bisoporolol Fumarat dengan Kombinasi HPMC E15 dan Maltodextrin sebagai Polimer Matriks Abstrak Bisoprolol  fumarate  termasuk  golongan  obat  β1  adrenergik  reseptor  bloker  selektif.  Obat  ini digunakan terutama dalam penyakit kardiovaskular dan memiliki waktu paruh 9-12 jam (t 1/2 ) serta menunjukkan  bioavailabilitas  lebih  dari  80%.  Bentuk  sediaan  film  cepat  larut  secara  oral  dengan obat dalam mulut yang diserap melalui mukosa bukal/oral ke sirkulasi sistemik untuk menghindari first  pass  metabolism .  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuat  sediaan  film  cepat  larut  bisoprolol fumarat dengan metode casting  solvent dikombinasikan dengan HPMC E15 dan maltodekstrin sebagai matriks. Desain faktorial 2 3 diaplikasikan  untuk  mengoptimalkan  formula  film  cepat  larut bisoprolol fumarat dengan jumlah polimer yang divariasikan. Formula optimal ditentukan oleh plot kontur yang digabung dari berbagai parameter menggunakan program Design Expert ® . Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  sifat  fisik  8  formula  seperti  uji  organoleptik  transparan,  homogen, dan halus pada kedua sisi; ketebalan 0,062 - 0,132 mm; variasi berat 50,85 - 70,60 mg; daya tahan lipat 987 - 2012; pH permukaan 6,69 - 6,99; disintegrasi drop  method 18,33 - 20,76 detik; disintegrasi petridish  method 27,63 - 30,41 detik; disolusi in vitro selama 300 detik adalah 94,35 - 98,99%; dan swelling index hingga 30 detik adalah 146,63 - 173,34%. Berdasarkan contour plot superimposed diperoleh formula optimum untuk area dalam kisaran HPMC E15 509,88 mg; Maltodekstrin 108,63 mg; dan PEG 400 50 mg ( p-value < 0,05) dengan nilai desirability 0,519.
Kata kunci: bisoprolol fumarat, desain faktorial, orally fast dissolving film

## IJPST - SUPP1(1), 2019; 42 - 51
1.  Pendahuluan
Penyakit kardiovaskular merupakan jenis penyakit yang melibatkan jantung atau pembuluh darah, hal ini disebabkan karena adanya kelainan yang terjadi pada organ jantung dengan akibat terjadinya gangguan fungsional, anatomis, serta sistem hemodinamis. Bisoprolol fumarat adalah golongan obat beta bloker yang digunakan untuk pengobatan utama penyakit kardiovaskular. Selain itu juga masuk dalam tipe β1 adrenergic receptor blocker . Bisoprolol fumarat memiliki waktu eliminasi selama 9 - 12 jam, dengan initial dose sebanyak 5 mg per hari dan maintenance dose sebanyak 5 – 20 mg per hari. Bioavailabilitas bisoprolol fumarat setalah pemberian dosis 10 mg sebesar 80%; konsentrasi plasma puncak  didapatkan pada 2 – 4 jam setelah pemberian dosis oral; ikatan serum protein 30%; berat molekulnya sebesar 766,97; sangat larut dalam air; dan tidak tahan terhadap suasana asam. Bisoprolol fumarat dimetabolisme di liver dan di ekskresikan melalui  urin.  Berdasarkan  profil  data  dari bisoprolol tersebut maka pengembangan sistem penghantaran yang cocok adalah fast dissolving  technology menggunakan sistem oral thin dissolving film . Orally Dissolving Films (ODF) adalah salah satu sistem penghantaran obat yang baru secara oral yang dibuat berdasarkan teknologi transdermal  patch .  Sistem penghantaran berbentuk strip oral yang sangat tipis yang mana dapat dengan mudah ditempatkan di dalam lidah pasien atau dijaringan manapun dalam mukosa oral. Dengan demikian, secara cepat film akan terbasahi oleh cairan saliva.  Oral  film  merupakan  sediaan  yang menggunakan polimer larut air (biasanya hidrokoloid berupa bioadhesif) yang memungkinkan sediaan dapat cepat terhidrasi, melekat, atau larut ketika ditempatkan di atas lidah atau rongga mulut ( buccal,  palatal, gingival,  lingual, atau sublingual ) untuk menyediakan efek lokal atau sistemik yang cepat 1 . Selain itu, sistem ODF memberikan kenyamanan pemakaian pada pasien, meningkatkan bioavailabilitas zat aktif, serta mengurangi first pass metabolism 2 . Pada penelitian ini bisoprolol fumarat
dibuat sediaan ODF menggunakan kombinasi polimer HPMC E15 dan Maltodextrin. HPMC E15 digunakan sebagai pengikat dalam selaput film dan sebagai matriks atau polimer extended release , dimana HPMC E15 ini memiliki viskositas 15 cps 3,4 . Maltodextrin digunakan  sebagai  pembentuk  film,  dan biasanya digunakan konsentrasi 2 – 10% 3 . Pada penelitian ini dilakukan optimasi formula dari formulasi sediaan Orally Dissolving  Film Bisoprolol Fumarat, sehingga dapat diketahui masing-masing faktor, interaksinya untuk dapat ditentukan formula optimumnya. Komponen yang akan dioptimasi yaitu HPMC E15, Maltodextrin, dan Propilenglikol. Respon yang akan digunakan untuk optimasi adalah sifat alir, masa granul, sifat fisik tablet, dan kecepatan pelepasan pada sediaan ODF Bisoprolol Fumarat.

## 2.  Metode
2.1.  Alat
Spektrofotometer UV-Vis Single Beam (Shimadzu Corporation, Japan), Dissolution apparatus (Electrolab Ltd.), pH meter, Jangka sorong digital, neraca analitik
2.2.  Bahan Bisoprolol Fumarat, HPMC E15, Maltodextrin, PEG 400, Asam Sitrat, Menthol, Aspartam, dan Aquadest
2.3.  Prosedur 2.3.1. Pembuatan Fast Orally Dissolving Film Strips Bisoprolol Fumarat Fast  Orally  Dissolving  Film Strips Bisoprolol Fumarat dibuat dengan menggunakan metode solvent casting dengan menggunakan HPMC E15 dan Maltodextrin. Larutan pertama yaitu campuran HPMC E15 dan Maltodextrin dibuat dengan melarutkan HPMC E15 dan Maltodextrin ke dalam aquadest. Bisoprolol fumarat ditambahkan ke dalam larutan asam sitrat, sehingga terbentuk larutan yang diikuti dengan penambahan aspartam dan PEG 400 sebagai plasticizer . Larutan yang telah jadi dituangkan  pada alas penuangan ( petri dish ) dan dikeringkan dalam suhu ruang selama 24 jam. Kemudian
film  strips  dilepaskan  dari  permukaan  alas dan dipotong sesuai dengan ukuran yang diinginkan yaitu (2 X 2 cm) yang ekivalen dengan dosis Bisoprolol Fumarat 5 .
2.3.2. Evaluasi Uji a. Organoleptis
Diuji berdasarkan sifat karakteristik fisik  sediaan  yang  meliputi  warna,  bau,  dan rasa 6 .
b. Ketebalan Diambil  10  film  dan  diukur ketebalannnya menggunakan digital  screw gauge dan diukur berdasarkan 5 titik 7 .
c. Keseragaman Bobot
20  film  secara  acak  diambil  dari  tiap formulasi dan variasi bobot rata – rata ditentukan 7 .
d. Folding Endurance
Ketahanan lipatan ditentukan dengan melipat strip film ditempat yang sama sampai berulang kali sampai strip putus. Frekuensi film dilipat tanpa putus dihitung sebagai nilai daya tahan lipat 8,9 .
e. Keseragaman Kadar Obat Tiap film sebanyak 10 film diletakkan ke dalam gelas ukur 100 mL yang mengandung dapar fosfat pH 6,8 ad 50 mL dan  disonifikasi  selama  ±10  menit.  Larutan tersebut di saring menggunakan Whatman filter No. 41. Diambil 1 mL filtrat kemudian diencerkan  menggunakan  buffer  fosfat  ad 100 mL. kemudian dilihat absorbansinya menggunakan spektrofotometri UV pada panjang gelombang 225 nm 10 . Batas keseragaman kandungan yaitu 85 – 115%.
f. pH Permukaan ( Surface pH ) pH  permukaan  film  diukur  dengan mencampurkan  film  ke  dalam  1  –  2  mL aquadest, kemudian pH di ukur menggunakan pH meter 11 .
2.3.3. In Vitro Disintegration
a. Drop Method
Dalam metode pertama ini 1 tetes aquadest dari pipet tetes di jatuhkan ke di atas permukaan ODF yang diletakkan pada kaca obyek.  Diukur  waktu  sampai  film  terlarut yang menyebabkan lubang pada film 12 .
b.

## Petridish Method
Dalam metode ini, 2 mL aquadest ditempatkan dalam cawan petri dan satu film di letakkan pada permukaan aquadest. Diukur waktu sampai ODF terlarut sempurna. In vitro  disintegration ODF diuji berdasarkan dua metode ini 12 .
2.3.4. In Vitro Disolution
Pelepasan obat dari ODF Bisoprolol Fumarat dilakukan dengan menggunakan dissolution  tester. Masing-masing batch formula diletakkan ke dalam chamber disolusi, yaitu dengan ketentuan volume medium disolusi 900 mL, kecepatan 50 rpm, temperatur  37ºC,  medium  buffer  phosfat pH 6,8. Sampel diambil 5 mL pada interval waktu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 240, dan 300 detik. Kemudian sampel disaring dan dianalisis konsentrasi obatnya dengan melihat absorbansi larutan menggunakan spektorfotometri pada panjang gelombang 225 nm. Dilakukan replikasi 3 kali 13,14 .
Tabel 1. Formulasi Sediaan Orally Dissolving Film Strips Bisoprolol Fumarat
Komposisi (mg) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 Bisoprolol Fumarate 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 HPMC E15 300 300 300 300 600 600 600 600 Maltodextrin 50 50 150 150 50 50 150 150 PEG 400 50 90 50 90 50 90 50 90 Asam Sitrat 18 18 18 18 18 18 18 18 Menthol qs qs qs qs qs qs qs qs Aspartam 50 50 50 50 50 50 50 50 Aquadest qs qs qs qs qs qs qs qs
IJPST - SUPP1(1), 2019; 42 - 51
Tabel 2. Hasil Evaluasi Uji Sifat Fisik Sediaan Orally Dissolving Film Bisoprolol Fumarat Formula Uji Organoleptis Ketebalan (mm) pH Warna Bau Rasa Tekstur Sisi F1 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,062 ± 0,001 6,69 F2 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,077 ± 0,001 6,77 F3 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,087 ± 0,002 6,84 F4 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,097 ± 0,002 6,89 F5 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,103 ± 0,002 6,91 F6 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,112 ± 0,002 6,96 F7 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,121 ± 0,002 6,98 F8 Bening, transparan Mint +++ Homogen Kedua sisi lembut 0,133 ± 0,002 6,99
2.3.5. Hidration Study (Water uptake/swelling study) Sampel film ditimbang dan diletakkan dalam petridish yang mengandung 20 ml aquadest.  Meningkatnya  berat  pada  film ditentukan dengan seiring bertambahnya waktu 15 .  Rasio  hidrasi  pada  film  ditentukan dengan rumus: Rasio hidrasi = (W t -W 0 )/W 0
2.3.6. Taste Acceptability Kenyamanan rasa diukur berdasarkan hasil survei panelis sebanyak 20 orang 11 . Dengan kriteria sebagai berikut: + = sangat pahit ++ = sedang hingga pahit +++  = sedikit pahit setelah dicicip
3.  Hasil Pada penelitian ini difokuskan pada pengembangan sediaan oral dissolving film  yang  mengandung  zat  aktif  bisoprolol fumarate. Metode pembuatan sediaan ini adalah solvent  casting .  Pembentuk  film digunakan kombinasi polimer dari golongan polimer alami yaitu maltodextrin dan polimer sintetis yaitu HPMC E15 bertujuan untuk meningkatkan proses pembentukan pada film. Kontrol kualitas sediaan oral dissolving film bertujuan untuk memastikan bahwa sediaan yang telah dibuat sesuai dengan parameter –  parameter  fisik  dan  kimia  yang  telah ditentukan, sehingga dihasilkan sediaan yang bermutu.
Uji organoleptis pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat dilakukan berdasarkan pemeriksan fisik sediaan film yang meliputi warna, rasa, dan bau. Berdasarkan tabel 2 menunjukkan bahwa dari keseluruhan formula yaitu F1 – F8 memiliki penampilan
uji organoleptis pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat dilakukan berdasarkan pemeriksan  fisik  sediaan  film  yang  meliputi warna, rasa, dan bau. Berdasarkan tabel 2 menunjukkan bahwa dari keseluruhan formula yaitu F1 – F8 memiliki penampilan fisik  pada  sediaan  meliputi  warna  bening  – transparan, bau mint. HPMC E15 merupakan polimer pembentuk film yang baik teksturnya dan tidak lengket, namun tidak memberikan tekstur yang halus dan transparan. Sehingga, dimodifikasi  dengan  polimer  maltodextrin untuk menghasilkan film dengan tekstur yang halus, transparan, dan tidak lengket, hal ini sesuai dengan penelitian yang telah dilakukan oleh Preis et al (2012) 16 . Keseragaman suatu sediaan digunakan untuk menjamin konsistensi suatu sediaan. Pada penelitian ini uji keseragaman menggunakan keseragaman bobot dan keseragaman kandungan karena dosis dari  tiap  film  ukuran  2  x  2  cm  adalah  5 mg. Berdasarkan tabel 3 bobot sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat F1  –  F8  berkisar  50,85±1,02  -  70,60±0,78 mg, sedangkan keseragaman bobot pada
keseluruhan formula menunjukkan angka persentase coefficient variation (%CV) ≤ 5%. Keseragaman kandungan zat aktif, dimana F1 – F8 berkisar 99,32 – 99,77%. Hal ini sesuai dengan syarat keseragaman kandungan pada sediaan yaitu berkisar pada rentang 85 – 115% 6,15 . Ketebalan sediaan F1 – F8 berkisar antara  0,062±0,001  -  0,133±0,002  mm. Syarat ketebalan pada sediaan film yaitu pada rentang 5 – 200 µm atau 0,005 – 0,2 mm 6,17 . Uji disintegration  time adalah waktu sediaan oral  dissolving  film mulai hancur ketika sediaan kontak dengan dengan air atau saliva 3 . Dalam uji disintegration  time pada sediaan oral  dissolving  film terdapat dua metode, yaitu drop method dan petridish method . Pemeriksaan uji in vitro disintegration menggunakan drop  method pada sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat dilakukan pendekatan dengan metode desain faktorial menunjukkan model yang signifikan (P<0,05)  dengan  nilai  koefisien  determinasi dari persamaan in vitro disintegration  drop method sebesar 0,9939 (Adj. R 2 0,9913; Pred.
R 2 0,9863; dan adequate  Precision 51,951), sehingga diperoleh Persamaan 1, yaitu sebagai berikut:
Y = 19,48 - 1,14A - 0,34B + 0,21C - 0,047AB + 0,045AC + 0,064BC + 0,050(A)(B)(C) ................. (1)
Keterangan: Y = in vitro disintegration drop method (detik); A = HPMC E15; B = Maltodextrin; C = PEG-400 Pemeriksaan uji in vitro disintegration petridish method pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat dilakukan pendekatan dengan metode desain faktorial menunjukkan model yang signifikan (P<0,05) dengan nilai koefisien  determinasi  sebesar  0,9775  (Adj. R 2 0,9677; Pred. R 2 09495; dan adequate Precision 26,640), sehingga diperoleh Persamaan 2, yaitu sebagai berikut:
Y = 29,52 - 0,89A - 0,65B + 0,13C - 0,42AB - 5.10 -3
AC - 0,076BC + 0,030(A)(B)(C) ........................... (2)
Keterangan: Y = in vitro disintegration  petridish  method (detik); A = HPMC E15; B = Maltodextrin; C = PEG-400
Tabel 3. Hasil Evaluasi Uji Sifat Fisik Sediaan Orally Dissolving Film Bisoprolol Fumarat Formula Keseragaman Sediaan In Vitro Disintegration Folding Endur- ance Bobot (mg) Keseraga- man bo- bot (%) Keseraga- man kand- ungan (%) Drop Method (detik) Petridish Method (detik) F1 50,85 ± 1,02 2,01 99,77 ± 0,12 20,76 ± 0,11 30,41 ± 0,17 987,67 F2 51,20 ± 1,36 2,66 99,60 ± 0,12 21,07 ± 0,12 30,88 ± 0,10 1021,33 F3 53,78 ± 1,94 3,61 99,38 ± 0,11 20,15 ± 0,12 30,15 ± 0,06 1121,67 F4 59,04 ± 1,08 1,82 99,77 ± 0,13 20,52 ± 0,07 30,21 ± 0,17 1312,33 F5 64,44 ± 1,44 2,23 99,77 ± 0,10 18,58 ± 0,17 29,54 ± 0,12 1513,67 F6 69,18 ± 1,64 2,37 99,43 ± 0,09 18,87 ± 0,09 29,88 ± 0,10 1644,33 F7 69,79 ± 1,36 1,95 99,66 ± 0,11 17,59 ± 0,13 27,48 ± 0,18 1812,33 F8 70,60 ± 0,78 1,11 99,32 ± 0,13 18,33 ± 0,11 27,63 ± 0,52 2012,33
Gambar 2. Contour  plot  in  vitro  disintegration drop method
Gambar 3. Contour  plot  in  vitro  disintegration petridish method
Tabel 4. Hasil Evaluasi Uji Swelling Sediaan Orally  Dissolving  Film Bisoprolol Fumarat Formula Waktu (detik) Swelling Index (%) F1 10 51,50 ± 1,83 20 100,83 ± 2,68 30 146,63 ± 4,31 F2 10 51,61 ±1,16 20 100,67 ± 2,79 30 148,02 ± 1,19 F3 10 66,98 ± 0,64 20 126,10 ± 1,14 30 166,91 ± 1,53 F4 10 68,28 ± 1,86 20 109,33 ± 3,82 30 173,34 ± 2,75 F5 10 81,59 ± 1,24 20 147,70 ± 2,46 30 - F6 10 85,52 ± 0,73 20 158,85 ± 0,85 30 - F7 10 86,29 ± 0,74 20 161,25 ± 0,38 30 - F8 10 86,66 ± 0,61 20 173,19 ± 0,68 30 - Persamaan 1 dan Gambar 2 menunjukkan HPMC E15 dan Maltodextrin secara individu maupun interaksi kedua komponen dapat menurunkan waktu hancur menggunakan drop method yang mana pada persamaan tersebut ditunjukkan dengan nilai koefisien yang negatif. Sedangkan, persamaan 2 dan Gambar 3 menunjukkan HPMC E15 dan maltodextrin secara individu dan interaksi antar komponen juga menurunkan in vitro disintegration  petridish method yang ditandai dengan  nilai  koefisien  negatif.  Artinya, semakin bertambahnya konsentrasi HPMC E15 dan Maltodextrin dapat mempercepat waktu hancur dari sediaan oral  dissolving film bisoprolol fumarat baik itu menggunakan drop method maupun petridish method . Uji pH permukaan pada sediaan oral dissolving  film bisoprolol fumarat bertujuan untuk mengetahui apakah formula tersebut memenuhi rentang pH saliva atau tidak. Syarat rentang pH pada sediaan oral  dissolving film bisoprolol fumarat adalah 6,5 – 6,9 8 . F1-F8 telah memenuhi syarat uji pH. Hasil pemeriksaan uji surface pH pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat dilakukan pendekatan dengan metode desain faktorial menunjukkan model yang signifikan (P<0,05) dengan  nilai  koefisien  determinasi  sebesar 0,9197 (Adj. R 2 0,8846; Pred. R 2 0,8194; dan adequate  Precision 14,479), sehingga diperoleh Persamaan 3, yaitu sebagai berikut:
Y = 6,88 + 0,082A + 0,046B + 0,024C - 0,020AB - 9,583.10 -3 AC - 0,010BC - 4,167.10 -4 (A)(B)(C)........ (3)
Keterangan: Y = Surface pH ; A = HPMC E15; B = Maltodextrin; C = PEG-400
Berdasarkan Persamaan 3 dan Gambar 4 menunjukkan bahwa HPMC E15, maltodextrin, dan PEG 400 meningkatkan surface  pH , sedangkan interaksi antarketiga komponen faktor dapat menurunkan respon surface pH . HPMC E15 memiliki pH 5 – 8, maltodextrin memiliki pH 4 – 7, sedangkan PEG 400 memiliki pH 4 – 7, sehingga hal ini sesuai dengan persamaan 5, semakin meningkatkan konsentrasi komponen faktor, maka surface pH yang dihasilkan juga akan mendekati nilai pH 7.
Uji folding endurance dilakukan untuk mengetahui  kekuatan/daya  tahan  suatu  film mengalami lipatan, dimana dilakukan dengan melipat berulang kali film tersebut ditempat
Gambar 4. Contour plot surface pH
Gambar 5. Contour plot folding endurance
IJPST - SUPP1(1), 2019; 42 - 51 lipatan yang sama sampai film tersebut rusak/ retak 6,18 . Berdasarkan Tabel 3 menunjukkan bahwa nilai rentang uji folding  endurance F1 – F8 sebesar 987,67 – 2012,33 lipatan. Hasil pemeriksaan uji folding  endurance pada sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat dilakukan pendekatan dengan metode desain faktorial menunjukkan model yang signifikan  (P<0,05)  dengan  nilai  koefisien determinasi sebesar 0,9995 (Adj. R 2 0,9992; Pred. R 2 0,9988; dan adequate  Precision 176,852), sehingga diperoleh Persamaan 4, yaitu sebagai berikut:
Y  =  1428,21  +  317,46A  +  136,46B  +  69,37C  + 30,21AB + 13,29AC + 28,29BC - 10,96(A)(B)(C) ...(4)
Keterangan: Y = folding endurance ; A = HPMC E15; B = Maltodextrin; C = PEG-400
Berdasarkan persamaan 4 dan Gambar 5 menunjukkan HPMC E15, Maltodextrin, dan PEG 400. meningkatkan nilai folding endurance . HPMC E15 dan Maltodextrin merupakan polimer pembentuk film, sehingga semakin tinggi konsentrasi polimer tersebut formula maka ikatan pada pembentukan film tersebut semakin kuat yang menyebabkan tahanan  lipatan  pada  film  juga  semakin kuat 6 . PEG-400 sebagai plasticizer mampu menurunkan suhu glass  transition dengan meningkatkan mobilitas ikatan secara bergantian, sehingga dapat meningkatkan daya tahan lipatan/ folding  endurance 19 . Semakin tinggi konsentrasi PEG-400 sebagai plasticizer , maka dapat meningkatkan daya tahan lipatan suatu sediaan oral  dissolving film bisoprolol fumarat 19 . Swelling  Index dilakukan untuk mengukur kemampuan pada sediaan dapat mengembang jika kontak dengan cairan. Swelling  index diukur dari persentase pengurangan  berat  film  yang  mengembang karena hidrasi oleh cairan terhadap berat film mula – mula per waktu 20 . Hasil pemeriksaan uji swelling index pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat dilakukan pendekatan dengan metode desain faktorial, sehingga diperoleh Persamaan 5, yaitu sebagai berikut:
Y = 134,74 + 25,51A + 7,73B + 0,77C - 0,76AB + 5,00AC - 1,98BC + 2,17(A)(B)(C) ......................... (5)
Keterangan: Y = Swelling  Index ; A = HPMC E15; B = Maltodextrin; C = PEG-400 Berdasarkan Persamaan 5 dan Gambar 6 bahwa swelling index bahwa HPMC E15, Maltodextrin, dan PEG 400 meningkatkan swelling index . HPMC E15 dan Maltodextrin merupakan polimer yang mudah larut dengan air, apabila kontak dengan air/cairan maka polimer yang terdapat di dalam sediaan film  tersebut  akan  menarik  air  sehingga sediaan terhidrasi oleh cairan, kemudian mengembang. Swelling index juga berkaitan dengan disintegrasi dan disolusi sediaan. Saat kemampuan suatu sediaan untuk mengembang semakin besar maka waktu terdisintegrasi juga semakin besar, sehingga sediaan yang terdisolusi juga semakin cepat. Disolusi  atau  pelarutan  didifinisikan sebagai proses melarutnya suatu obat dari sediaan dalam medium tertentu 21 . Disolusi pada sediaan sangat penting dilakukan sebagai jaminan pelepasan obat dan ketersediaan hayatinya. Uji disolusi dilakukan dengan interval waktu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 240, dan 300 detik. Pelepasan obat yang paling besar ditunjukkan pada F8 yaitu 99,13%. Berdasarkan Gambar 7 menunjukkan bahwa pelepasan obat meningkat seiring bertambahnya waktu. Perbandingan profil disolusi pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat dapat dilihat dari nilai Dissolution  Efficiency (DE). DE menunjukkan jumlah obat yang dilepaskan. DE 300 merupakan perbandingan antara daerah di bawah kurva disolusi/AUC ( area  under curve ) dengan luas total persentase dari jumlah obat total yang terdisolusi sampai detik 300. Hasil  uji ANOVA  pada  DE 300 menunjukkan
Gambar 6. Contour plot swelling index
model yang signifikan (P<0,05) dengan nilai koefisien  determinasi  sebesar  0,9950  (Adj. R 2 0,9928; Pred. R 2 0,9887; dan adequate Precision 61,075). Hasil pemeriksaan DE 300 pada sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat dilakukan pendekatan dengan metode desain faktorial, sehingga diperoleh Persamaan 6, yaitu sebagai berikut:
Y=76,17+1,10A+0,57B+0,25C+0,11AB+0,09# AC+2,083.10-3BC+0,033(A)(B)(C) ...................... (6)
Keterangan:
Y = DE 300 ; A = HPMC E15; B = Maltodextrin; C = PEG-400 Berdasarkan pesamaan 6 dan Gambar 8 HPMC E15, Maltodextrin, dan PEG 400 dapat meningkatkan DE 300 ditandai dengan nilai koefisien yang positif, yang artinya dapat meningkatkan pelepasan obat dari sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat. HPMC E15 merupakan polimer sintetis yang memiliki kemampuan menarik air yang tinggi, sehingga saat kontak dengan cairan akan menghidrasi di seluruh bagian sediaan, sehingga sediaan akan mengembang namun tidak  begitu  signifikan  yang  menyebabkan sediaan cepat dilepaskan karena memiliki viskositas yang cukup rendah. Maltodextrin juga berfungsi sebagai pelarut karena memiliki bobot jenis yang rendah, sehingga mampu melarutkan  film  dengan  cepat  jika  kontak dengan cairan, yang juga akan meningkatkan kemampuan HPMC E15 untuk melarut yang membuat pelepasan obat juga semakin cepat. PEG400 merupakan polimer yang berperan
sebagai plasticizer pembentuk elastisitas pada sediaan film yang larut air, sehingga jika kontak dengan air juga akan meningkatkan kelarutan sediaan yang membuat pelepasan obat semakin cepat.
Taste  Acceptibility adalah pengujian untuk menguji rasa/kenyamanan dari sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat terhadap beberapa panelis. Hasil pengujian menunjukkan 98% panelis memilih rasa sedikit pahit setelah dicicip (+++). Sehingga dapat disimpulkan bahwa penambahan sorbitol dalam formula sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat masih kurang.
4.  Pembahasan Penentuan formula optimum sediaan oral  dissolving  film bisoprolol fumarat digunakan parameter antara lain folding endurance, surface pH, in vitro disintegration drop method, in vitro disintegration petridish method, swelling index , dan DE 300 . Optimasi
Gambar 8. Contour plot DE 300
Gambar 7. Grafik pelepasan obat pada sediaan oral dissolving film bisoprolol fumarat
dilakukan untuk mendapatkan respon yang sesuai dengan yang diinginkan ( desirability ). Desirability menyatakan besarnya nilai yang sesuai dengan yang dikehendaki, rendahnya desirability dikarenakan goal dari setiap parameter saling bertentangan, sebaliknya tingginya desirability karena goal dari setiap parameter saling mendukung. Hasil dari analisis tersebut dihasilkan superimposed dari respon folding  endurance,  surface  pH, in vitro disintegration drop method, in vitro disintegration  petridish  method,  swelling index , dan DE 300 yang terlihat pada Gambar 9. Superimposed yang diperoleh menunjukkan daerah yang berwarna kuning yang memberikan respon optimum. Berdasarkan hasil optimasi yang ditunjukkan pada Gambar 9, komposisi formula optimum yang diperoleh adalah HPMC E15 509,88 mg; Maltodextrin 108,63 mg; dan PEG 400 50 mg.
Daftar Pustaka 1.  Jyoti A, Gurpreet S, Seema S, Rana A.C. 2011. Fast Dissolving Films: A Novel Approach To Oral Drug Delivery. International Research Journal of Pharmacy. Vol 2 (12), Hal 69 - 74
2.  Zhang, H., Zhang, J., Streisand, J., B., 2002, Oral Mucosal Drug Delivery:Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Applications, ClinPharmacokinet.,
41(9):661-680
3.  Rowe. 2009. Handbook of excepients-4th
edition;pg no.306
4. Patel R, Shardul N, Patel J, Baria A. Arch Pharm Sci & Res 2009;1(2):212 – 217
5.  Poonam, PA., Phasate PP., 2015. Formulation and Evaluation Of Fast Dissolving Oral Film Of Bisoprolol Fumarate. International Journal of Pharma Sciences And Research (IJPSR). Vol 6 (01): 135-142
6.  Bala R, Pawar P, Khanna S, Arora S. 2013.  Orally  Dissolving  Strips:  A  New Approach to Oral Drug Delivery System. International Journal of Pharmaceutical Investigation. Vol 3 (2): 67 – 76
7.  Ali MS, Vijendr C, Sudheeer KD, Krishnaveni J. 2016. Formulation and Evaluation of Fast Dissolving Oral Film of Diazepam. Journal of Pharmacovigilance. Vol 4(3) : 1 – 5
8.  Bhyan B, Sarita J (2012) Formulation and evaluation of fast dissolving sublingual films of Rizatriptan Benzoate. International Journal of Drug development and Research 4: 133-143
9.  Karen HD, Patel DM, Jasakiya AR, Patel CN  (2013)  Development  of  oral  strip for Loratadine and in vitro evaluation. International Journal of Pharmacy and Pharmacology 2: 125-130
10. Padamwar, PA., Phasate PP., 2015. Formulation and Evaluation Of Fast Dissolving Oral Film Of Bisoprolol Fumarate. International Journal of
Gambar 9. Superimposed contour plot persamaan parameter optimum sediaan o ral dissolving film bisoprolol fumarat
Pharma Sciences And Research (IJPSR). Vol 6 (01): 135-142. 11. Bawane S, Telrandhe R, Pande SD. 2018.
Formulation and Evaluation of Oral Fast Dissolving Film of Bisoprolol Fumarate. International Journal oF Pharmaceutics & Drug Analysis. Vol 6 (2) : 105 – 115.
12. Nalluri  BN,  Sravani  B,  Anusha  VS, Sribramhini R, Maheswari KM. 2013. Development and Evaluation of Mouth Dissolving Film of Sumatriptan Succinate for  Better  Therapeutic  Efficacy.  Journal of Applied Pharmaceutical Science. Vol 3 (08): 161 -166
13. Dixit RP, Puthli SP (2009) Oral strip technology: overview and future potential.J Control Release 139: 94-107.
14. Cilurzo F, Cupone IE, Minghetti P, Selmin F, Montanari L (2008) Fast dissolving films made of maltodextrins. Eur J Pharm Biopharm 70: 895-900
15. Sharma R, Parikh RK, Gohel MC, Soniwala MM. Development of taste masked  film  of  valdecoxib  for  oral  use. Ind J Pharm Sci. 2007:320-23
16. Preis M, Pein M, Breitkreutz. 2012. Development of a Taste – Masked
Orodispersible Film Containing Dimenhydrinate. Pharmaceutics. Vol 4 : 551 - 562 17. Sani  S,  Nanda  A,  Hooda  M, Komal.  2011.  Fast  dissolving  films (FDF):Innovative drug delivery system. Pharmacologyonline. Vol 2: 919-28.
18. Kalyan S, Bansal S. 2012. Recent trends in the development of oral dissolving film. Int J PharmTech Res. Vol 4: 725-733 19. Pawar SV, Junagade MS. 2015. Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Film of Risperidone. International Journal of PharmTech Research. Vol 8 (6) : 218 – 230 20. Reveny J, Tanuwijaya J, Remalya A. 2017. Formulation of Orally Dissolvng Film (ODF) Metoclorpramide Using HydroxyPropylMethylCellulosa and Polivinyl Alcohol with Solvent Cansting Method. International Journal of ChemTech Research. Vol 10 (1): 316 – 321
21. Sinko, P.J. (2011). Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika Martin. Edisi Kelima. Jakarta: EGC. Halaman 423-441