## OPTIMASI VARIASI KONSENTRASI LIPID TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK SOLID LIPID NANOPARTICLE (SLN) GLIBENKLAMID
Submitted : 27 Maret 2020 Edited : 22 Desember 2020 Accepted : 29 Desember 2020
Nurul Arfiyanti Yusuf, Rahmad Aksa, Fisa Juniawan Cahyono
Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Makassar Email : ikhlasiyahyusufnurul@gmail.com

## ABSTRACT
Glibenclamide  is  a  sulfonylurea  drug  compound  used  as  oral  antidiabetic.  Solid  Lipid Nanoparticles  (SLN)  are  alternative  carrier  systems  that  can  be  used  to  increase  the bioavailability of drugs with low solubility. The purpose of this study was to determine the effect of lipid concentration on the efficiency of Solid Lipid Nanoparticle (SLN) entrapment efficiency of glibenclamide, to determine the optimum concentration of lipids which had the best Solid Lipid Nanoparticle  (SLN) efficiency  parameter  values of  glibenclamide.  This  study  varied  between glyceryl monostearate and oleic acid as a lipid phase made in 12 formulas. The method of making solid lipid nanoparticles used by the solvent emulsion / evaporation method. The results of the study  showed  that  the  concentration  variations  between  oleic  acid  lipids  and  glyceryl monostearate  had  a significant  effect  on  percent entrapment  efficiency in  glibenclamide Solid Lipid Nanoparticle (SLN) preparations. The optimal formula is a formula with 1% oleic acid and 9% glyceryl monostearate which has particle size of 294.6 nm with a PI value (polydispersity index) of 0.465 .
Keywords: Glibenclamide, Solid Lipid Nanoparticle (SLN), Lipid

## PENDAHULUAN
Glibenklamid  merupakan  senyawa obat  golongan  sulfonilurea  yang  digunakan sebagai  antidiabetik  oral  dan  merupakan pilihan pertama pada pengobatan awal untuk diabetes  tipe  2  pada  pasien  dengan hiperglikemia. Berdasarkan Biopharmaceutical  Classification  System (BCS) glibenklamid termasuk kategori BCS kelas  II  yang  memiliki  permeabilitas  yang baik  namun  kelarutan  yang  rendah.  Untuk golongan  obat  kategori  ini,  peningkatan kecepatan  disolusi  penting  untuk  mencapai bioavailabilitas yang diinginkan (1,2) .
Solid  Lipid  Nanoparticle (SLN) adalah  generasi  baru  lipid  emulsi  yang berukuran  submikron  dimana  lipid  cair (minyak) telah digantikan oleh lemak padat.
Solid Lipid Nanoparticle (SLN) menawarkan  karakteristik  unik  seperti ukuran  partikel  yang  relatif  kecil,  luas permukaan  yang  besar,  tingkat  penjerapan obat  yang  tinggi  serta  berpotensi  sebagai pembawa atau sediaan yang dapat meningatkan kinerja obat obatan dan bahan nutraceutical lainnya (2.3) . Solid Lipid Nanoparticle (SLN) merupakan  sistem pembawa  alternatif  untuk pembawa  koloid lainnya  yang  dapat  digunakan  untuk meningkatkkan ketersediaan hayati dari obat dengan  kelarutan  yang  rendah (4.5) .  Secara umum Solid  Lipid  Nanoparticle (SLN) dibuat dari campuran lemak, surfaktan atau emulsifier, dan air. Para peneliti sependapat bahwa  keunggulan  utama  dari  penerapan Solid Lipid Nanoparticle (SLN) pada bidang
farmasi karena bahan baku utamanya lemak yang berasal dari asam lemak esensial (6) . Lipid glyceryl monostearate
merupakan  lipid  yang  dapat  membentuk emulsi  yang  stabil  karena  memiliki  dua gugus  hidroksil  yang  bersifat  polar  dan nonpolar,  serta  kelarutannya  dalam  lipid yang  sangat  tinggi  dibandingkan  dengan polimer  lipid  lain (7) .  Asam  oleat  digunakan sebagai  komponen  minyak.  Asam  oleat banyak  dipilih  sebagai  fase  minyak  karena kemampuan self-emulsifying-nya yang tinggi  dan  kapasitas  pelarutan obat  yang besar (8) .
Optimasi  adalah  suatu  metode  atau desain  eksperimental  untuk  memudahkan dalam  penyusunan  dan  interprestasi  data secara matematis. Metode ini menelaah dan memahami  korelasi  antara  faktor-faktor dengan  karakter  proses  atau  respon  yang menjadi  fokus.  Penerapan factorial  design digunakan untuk menentukan formula yang
optimal dari bahan dengan mendeskripsikan efek faktor (9) .
Berdasarkan  uraian  diatas  maka dilakukan  penelitian  tentang optimasi konsentrasi lipid terhadap karakteristik fisik Solid Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat-alat  yang  digunakan  adalah  alat alat gelas (pyrex®), centrifuge (PLC series), freeze  dryer (Coolsafe TM ), magnetic  stirrer (SSM 79-1), mikropipet (TopPette Pipettor), particle size analyzer (PSA),
spektofotometer  UV-Vis  (Shimadzu®  UV- 2600), scanning  elektron  miroscop (SEM) (Tescan®  VEGA3SB),  timbangan  analitik (Chq Mettler Toledo AI 204). Bahan-bahan yang  digunakan  adalah  glibenklamid,  asam oleat, aquadest, glyceryl monostearate, PEG
400, soya lecithin, tween 80. (Tabel 1).
Tabel 1. Komposisi Formula Solid Lipid Nanoparticle (SLN) Formula Glibenklamid (%) Asam Oleat (%) Glyceryl Monoste arate (%) Soya Lechitin (%) Tween 80 (%) PEG 400 (%) Aquades (%) F1 0,5 1 3 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F2 0,5 1 3 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F3 0,5 1 3 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F4 0,5 1 9 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F5 0,5 1 9 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F6 0,5 1 9 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F7 0,5 2 3 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F8 0,5 2 3 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F9 0,5 2 3 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F10 0,5 2 9 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F11 0,5 2 9 1,5 1,5 1,5 Ad 100 F12 0,5 2 9 1,5 1,5 1,5 Ad 100
Pembuatan Larutan Induk Dibuat larutan induk dengan konsentrasi  10.000  ppm  dengan cara
ditimbang ± 500 mg glibenklamid dimasukkan  kedalam  labu  ukur  50  ml, dilarutkan  dengan  kloroform  hingga  tanda batas.
Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Glibenklamid  ditimbang  seksama, dibuat konsentrasi 50 ppm dalam
kloroform. Panjang gelombang maksimum glibenklamid ditentukan dengan absorbansi maksimum  yang  diperoleh  dari  scanning larutan glibenklamid dengan alat spektrofotometri  UV-VIS  pada  panjang gelombang 200-400 nm.

## Pembuatan Kurva Baku
Ditimbang seksama ±500 mg glibenklamid  baku,  dimasukkan  kedalam labu  ukur  50  mL  kemudian dilarutkan sebagian  dalam  kloroform  hingga  larut kemudian  ditambahkan  dengan  kloroform hingga  garis  batas  labu  ukur,  dikocok hingga  homogen. Kemudian  dibuat  5  seri konsentrasi 4,  12,  16,  20  dan  24 ppm, serapan  masing-masing  diukur  dengan spektofotometer UV pada panjang gelombang  maksimum,  kemudian  dibuat persamaan kurva kalibrasi dalam persamaan y=a ± bx.
Pembuatan  Emulsi Solid  Lipid Nanoparticle (SLN) Glibenklamid Glibenklamid dilarutkan dalam kloroform,
ditambahkan glyceryl monostearate, asam oleat dan soya lechitin sebagai  fase  minyak kemudian  diaduk dengan magnetic stirrer dengan  kecepatan 1000  rpm.  Tween  80  dilarutkan  bersama PEG  400  dalam  aquadest  suhu  80 ˚C
sebagai fase air. Fase lipid diemulsifikasikan kedalam fase air dengan
menggunakan magnetic stirer pada
kecepatan  1000  rpm  selama  1  jam dengan suhu  50 ˚C .  Emulsi  yang  dihasilkan  di freeze  drying untuk  mendapatkan  partikel Solid  Lipid  Nanoparticle (SLN) yang kering.
Karakterisasi Solid  Lipid  Nanoparticle (SLN) Glibenklamid Karakterisasi  dilakukan  terhadap Solid Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid  meliputi  analisis  ukuran partikel dan pengukuran efisiensi penjerapan.  Karakterisasi  dilakukan  pada Solid Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid sebelum dan sesudah
pengeringan.
Efisiensi Penjerapan Solid Lipid Nanoparticle (SLN) Glibenklamid Sebanyak  100  mg Solid  Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid  yang
telah dikeringkan ditimbang dengan seksama dan dimasukkan ke dalam tabung reaksi. Pada padatan Solid Lipid Nanoparticle (SLN) dtambahkan 10  mL kloroform untuk  melarutkan Solid  Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid . Larutan kemudian disentrifugasi  dengan  kecepatan 5000 rpm selama 45 menit kemudian Filtrat yang  dihasilkan  diukur  menggunakan spektofotometer  UV-Vis  pada  panjang gelombang  serapan  maksimum.  Efisiensi penjerapan  (%)  dan  penetapan kadar glibenklamid  dapat  dihitung  berdasarkan rumus:

## = total obat − obat bebas 100%

## Ukuran dan Distribusi Ukuran Partikel
Analisis  distribusi  ukuran  partikel Solid Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid dapat  ditentukan  dengan menggunakan  alat particle  size  analyzer
(PSA)

## Analisis Data
Optimasi  campuran  lipid  dengan  metode Factorial  design dilakukan  menggunakan perangkat  lunak Design-Expert versi  7.1.6 (Stat-Ease.Inc, 2007), dengan memasukkan proporsi asam oleat dan glyceryl monostearate sebagai  variabel  dan  data- data  replikasi  dari  percobaan  yaitu  nilai entrapment  efisiensi  sebagai  respon.  Hasil dari  formula  optimum  kemudian  akan dianalisis  menggunakan  data  fisik  yang diperoleh.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penentuan Kurva Kalibrasi Glibenklamid

## Gambar 1. Kurva Kalibrasi Glibenklamid
Penentuan kurva kalibrasi glibenklamid  dengan  membuat  beberapa konsentrasi berbeda yaitu 4, 12, 16, 20 dan
24  ppm  dari  larutan  induk  glibenklamid
10.000 ppm menggunakan pelarut
kloroform. Seri konsentrasi kurva kalibrasi menyesuaikan  pada  kadar  sampel  yang akan  dianalisis.  Kurva  kalibrasi  yang digunakan memiliki persamaan y= 0,0353x-0,0264  dengan  nilai  r 2 sebesar 0,9919.  Koefisien  korelasi  menunjukkan tingkat  linieritas  hubungan  antara  kadar sampel dengan luas area puncak (10) .
Formulasi Solid  Lipid  Nanoparticle (SLN)
Formula Solid  Lipid  Nanoparticle
(SLN) dibuat dengan memvariasikan konsentrasi  asam  oleat  dan glyceryl monostearate. Hasil persen rendemen Solid Lipid  Nanoparticle  (SLN) dapat  dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Hasil Rendamen Solid Lipid Nanoparticle (SLN) Glibenklamid No. Formula Rendemen (%) 1 F1 16,88 2 F2 16,85 3 F3 15,28 4 F4 17,84 5 F5 18,21 6 F6 18,33 7 F7 19,97 8 F8 19,92 9 F9 20,30 10 F10 27,17 11 F11 28,11 12 F12 27,65
Fase  lipid  yang  digunakan  dengan mengkombinasi  lipid  asam  oleat  dengan gliseryl  monostearate dengan  berbagai konsentrasi. Lipid  asam  oleat  merupakan asam lemak tak jenuh tersusun dari 18 atom C  (rantai  panjang)  dengan  satu  ikatan rangkap  diantara  atom  C  ke-9  dan  ke-10 sehingga  lebih  mudah  untuk  mengemulsi dan melarutkan obat yang bersifat lipofilik, dibandingkan  dengan  fase  lipid  seperti oleum  cocos  yag  memiliki  lebih  dari  18 atom carbon (11) .
Asam  oleat  banyak  dipilih  sebagai fase  minyak  karena  kemampuan self- emulsifyingnya yang  tinggi  dan  kapasitas pelarutan  obat  yang  besar (8) .  Penggunaan asam oleat dalam sediaan obat peroral dapat membantu  meningkatkan  bioavailabilitas obat yang sukar larut dalam air dengan cara bertindak  sebagai  bahan pengemulsi.
y = 0.0353x - 0.0264 R² = 0.9919 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0 10 20 30 A bs or ban si Konsentrasi Glibenklamid (µg/mL )

## Konsentrasi vs Absorbansi
Penggunaan  asam  oleat  sebagai  minyak dalam nanopartikel berperan penting dalam menurunkan proses kristalisasi dan meningkatkan penurunkan modifikasi keteraturan  kristal  serta  merupakan  faktor utama  yang  mempengaruhi  kecepatan pelepasan bahan aktif. Perbedaan titik lebur antara lipid padat dan lipid cair menyebabkan proses kristalisasi lipid padat terjadi  lebih  awal  dan  menyebabkan  lipid cair  berada  pada  bagian  luar  matriks bersama bahan obat dan membentuk drug- enrich  shell yang  dapat memicu  profil pelepasan segera (12) .
Glyceryl  monostearate merupakan komponen  fase  minyak  yang  digunakan sebagai  fase  lipid  dalam  nanopartikel.
Glyceryl
monostearate merupakan komponen  fase  minyak  yang  berfungsi sebagai emollient dan emulsifier (13) .
Glyceryl monostearate merupakan campuran  mono  dan  diester  dari  asam stearate dan palmitat. Glyceryl
monostearate adalah  suatu  zat  berbentuk flakes seperti lilin yang larut dalam pelarut
organik dengan titik leleh 56-58 ℃ . Emulsi yang  dihasilkan  pada komponen  ini  stabil pada pH 7.

## Efisensi Penjerapan
Analisis  persen  efisiensi  penjerapan Solid Lipid Nanoparticle (SLN)
glibenklamid  dilakukan  untuk  mengetahui jumlah  glibenklamid  yang  terenkapsulasi. Semakin tinggi persen efisiensi penjerapan maka  obat  yang  terenkapsulasi  semakin banyak. Fase  terjerap  (pellet)  merupakan jumlah  zat  obat  yang  terenkapsulasi didalam  sediaan, biasanya  seperti  endapan berwarna  putih.  Fase  tidak  terjerap (supernatan)  merupakan  jumlah  zat  obat tidak terenkapsulasi, biasanya cairan berwarna bening yang telah terpisah. Hasil persen efisiensi penjerapan yang didapatkan  mendekati  100%.  Persentase hasil efisiensi penjerapan paling besar pada lipid asam oleat dan glyceryl monostearate berada  pada  formula  5  (99,00%)  dan formula  10  (99,09%) dapat  dilihat  pada tabel 3.
Tabel 3. Optimasi Efisiensi Penjerapan Solid Lipid Nanoparticle (SLN) Glibenklamid Formula Asam Oleat (%) Glyceryl monostearate (%) % Efisiensi Penjerapan F1 1 3 95,50% F2 1 3 97,66% F3 1 3 97,17% F4 1 9 98,77% F5 1 9 99,00% F6 1 9 98,87% F7 2 3 97,31% F8 2 3 96,43% F9 2 3 97,10% F10 2 9 99,09% F11 2 9 98,57% F12 2 9 98,45%
Persamaan  faktorial  desain  yang  diperoleh dari tabel 3 adalah: Y = 1,93(A) – 0,00055(B)
Keterangan:
Y = Efisiensi  penjerapan Solid  Lipid
Nanoparticle (SLN) (%) A = Proporsi komponen asam oleat (bagian) B = Proporsi komponen gliseryl monostearate (bagian)
Persamaan diatas menunjukkan bahwa asam oleat memberikan pengaruh yang lebih besar  di  bandingkan gliseryl  monostearate terhadap  efisiensi  penjerapan. Penelitian ini menunjukkan bahwa semakin besar komposisi lemak padat dalam formula Solid Lipid  Nanoparticle (SLN) maka  akan menghasilkan nilai efisiensi penjerapan yang semakin besar. Hal ini disebabkan
peningkatan glyceryl  monostearate akan memberikan  lebih  banyak  tempat  bagi  zat
aktif untuk terinkorporasi dalam Solid Lipid Nanoparticle (SLN). Demikian pula penelitian  terhadap  tretinoin  yang  dilakukan oleh  Shah et  al,  diketahui  semakin  besar komposisi lemak maka efisiensi penjerapannya juga semakin besar (14) .
Hasil  analisis  ragam anova  variabel respon efisiensi penjerapan memberikan nilai model  yang  signifikan  dan  nilai lack  of  fit yang tidak signifikan dapat dilihat pada tabel 4.
Nilai F  value yang  signifikan  pada table 5 menunjukkan  bahwa  model  dapat digunakan untuk prediksi, sedangkan nilai p- value kurang  dari  0,05 berarti  peluang kesalahan  yang  didapatkan  masih  dalam toleransi yang ditetapkan peneliti.
Lack  of  fit merupakan  penyimpangan atau  ketidak  tepatan  terhadap  model  linier order pertama. Jika hasilnya tidak signifikan atau tidak bermakna maka model tepat untuk digunakan menentukan formula optimum.

## Tabel 4. Data Anova Untuk Model Yang Dipilih
Source Sum of Squares df Mean Square F- value p-value Model 11,17 2 5,59 15,08 0,0013 significant A-Asam Oleat 11,17 1 11,17 30,15 0,0004 B-Glyceryl Monostearate 0,0000 1 0,0000 0,0001 0,9926 Residual 3,34 9 0,3706 Lack of Fit 0,0901 1 0,0901 0,2222 0,6500 not significant Pure Error 3,25 8 0,4057 Cor Total 14,51 11
Penentuan Formula Optimum Solid Lipid Nanoparticle (SLN) Glibenklamid
Tabel 5 . Batasan Konsentrasi Formula dan Persentasi Efisiensi Penjerapan Name Goal Lower Limit Upper Limit Lower Weight Upper Weight Importance A: Asam Oleat Is equal to 1,5 1 2 1 1 3 B:Glyceryl Monostearate Is equal to 6 3 9 1 1 3 Efisensi Penjerapan Maximize 95,5 99,09 1 1 5
Piranti lunak Design expert selanjutnya  melakukan optimasi  formulasi dari  12  formula  dan  hasil  pengukuran efisiensi  penjerapan  dengan  menambahkan batasan konsentrasi formula terendah hingga tertinggi, berdasarkan analisis ragam (ANOVA)  dari  variabel  respon  efisiensi penyerapan dan memberikan beberapa solusi formula  sebagai  formula Solid  Lipid
Nanoparticle (SLN) glibenklamid  terpilih
sesuai dengan target optimasi yang diinginkan (Tabel 5).
Berdasarkan komposisi optimum pada software terpilih 2 formula optimum dengan konsentrasi asam  oleat  2%  dan glyceryl monostearate 9% (Formula 10) dan konsentrasi asam  oleat  1%  dan glyceryl monostearate 9%  (Formula  5)  dengan prakiraan  nilai  efisiensi  penjerapan  97,827 dan nilai  desirability 0,648 (Tabel  6). Nilai target  optimasi  yang  ingin  dicapai  dikenal dengan istilah nilai desirability yang berkisar antara nol sampai satu (0-1). Nilai desirability yang  mendekati  satu  menandakan  bahwa formula  dapat  mencapai  formula  optimum sesuai dengan variabel respon yang
dikehendaki, sedangkan  nilai  desirability mendekati  nol  menandakan  bahwa  formula sulit  mencapai  titik  optimal  berdasarkan variabel  respon. Pendekatan  yang  dilakukan dalam  memilih  formula  optimum  adalah pendekatan secara numerik.

## Hasil Karakterisasi Ukuran dan Distribusi Ukuran Partikel
Analisis  distribusi  ukuran  partikel dapat  ditentukan  dengan  menggunakan  alat particle  size  analyzer (PSA).  Prinsip  kerja dari particle size analyzer (PSA) berdasarkan metode dynamic light scattering (DLS) yang memanfaatkan  hamburan  sinar  inframerah. Cahaya yang dibiaskan pada sudut 173 ˚ akan ditangkap oleh detektor untuk menghasilkan zeta  potensial.  Cahaya  yang  dihamburkan pada 90 ˚ akan ditangkap oleh detektor untuk menghasilkan  diameter,  berat  molekul  dan distribusi ukuran  partikel.  Semakin  kecil ukuran partikel diketahui akan mempengaruhi  luas  permukaan  dan  laju disolusi sehingga dapat meningkatkan bioavailabilitas senyawa tersebut.
Tabel 6. Solution Found Formula
Gambar 2. Grafik puncak partikel formula 5
Number Asam Oleat Glyceryl Monostearate Efisiensi Penjerapan Desirability 1 2,000 9,000 97,827 0,648 Selected 2 1,000 9,000 97,827 0,648
Gambar 3. Grafik puncak partikel formula 10 Tabel 7.Hasil Cumulant Operation PSA No. Parameter Formula 5 Formula 10 1 Z-average 294,6 nm 6520,4 nm 2 polydispersity index 0,465 0,189 Grafik hasil penentuan ukuran partikel Solid Lipid Nanoparticle (SLN) Glibenklamid menggunakan alat particle size analyzer (PSA)  ditampilkan  pada  gambar  2 dan 3. Gambar 2 menunjukkan bahwa Solid Lipid  Nanoparticle (SLN) glibenklamid tersusun atas satu partikel diameter rata-rata kurang  dari  1000  nm  (1  µm),  sedangkam Gambar  3 menunjukkan  bahwa Solid  Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid  tersusun atas satu partikel diameter rata-rata lebih dari 1000 nm (1 µm).
Penentuan  ukuran  partikel  didasarkan pada prinsip DLS (Dynamic Light Scaterring)  yang  mengukur  gerak  Brown suatu  partikel.  Nilai Z-average menunjukan
rata-rata ukuran partikel solid lipid nanoparticle (SLN).  Berdasarkan  hasil penelitian,  formula  5  memiliki  nilai  Z- average  sebesar  294,6  nm dengan  nilai polydispersity index 0,465 sedangkan formula 10 memiliki nilai Z-Average 6520,4 nm  dengan  nilai polydispersity  index 0,189
(Tabel 7). Indeks polidispersitas atau polydispersity index (PDI) merupakan parameter  yang  menunjukan  keseragaman ukuran  partikel  dalam  suatu  sampel yang menunjukan  bahwa  partikel  dalam  suspensi homogen (0,0 sangat homogen dan 1,0 sangat
heterogen). Distribusi ukuran partikel
ditentukan dengan nilai PDI. Nilai PDI < 0,5 menunjukkan  bahwa  keseragaman  ukuran partikel pada sediaan. Perolehan nilai indeks polidispersitas menunjukan bahwa formula 5 dan  10 merupakan  formula  homogen. Komposisi  yang  tepat antara fase  lipid, fase air, surfaktan  dan  jumlah  bahan  aktif  dapat menentukan  distribusi  ukuran  partikel.  Data yang diperoleh pada penelitian ini menunjukan bahwa peningkatan jumlah lipid glyceryl  monostearate yang  diikuti  dengan penurunan lipid  asam  oleat menunjukan ukuran partikel yang lebih kecil dan distribusi partikel yang lebih homogen.

## SIMPULAN
Variasi  konsentrasi  antara  lipid  asam  oleat dengan gliseryl monostearate memiliki pengaruh  yang  signifikan  terhadap  persen efisiensi penjerapan pada sediaan Solid Lipid Nanoparticle (SLN) glibenklamid dan formula optimal yaitu formula dengan asam oleat 1% dan gliseryl monostearate 9%.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Neal,  M.  2006. Medical  Pharmacology at  a  Glance  Fifth  Edition.  Editor Translation  Juwita  Surapsari, Penerbit Erlangga, Jakarta
2. Mukherjee, S., Ray, S., & Thakur, R. S.
2009.  Solid  lipid  nanoparticles:  a modern  formulation  approach  in  drug delivery  system, Indian  journal of pharmaceutical sciences, 71(4), 349 3. Sinha, V. R., Srivastava, S., Goel, H., &
Jindal, V. 2010. Solid Lipid Nanoparticles (SLN'S)-Trends and Implications in Drug Targeting, International  Journal  of  Advances  in Pharmaceutical Sciences, 1(3) 4. Ingle, U. S., Bankar, V. H., Gaikwad, P.
D.,  &  Pawar,  S.  P.  2011.  Solubility enhancement  of  oral  hypoglycemic agent by solid dispersion technique, Int J Apllied Biology and Pharm Tech, 2(2), 301-306
5. Krishnaiah, Y. S. 2010. Pharmaceutical technologies for enhancing oral
bioavalability of poorly soluble drugs, J
Bioequiv Availab, 2(2), 28-36
6. Pardeike, J., Hommoss, A., & Müller, R.
H.  2009.  Lipid  nanoparticles  (SLN,
NLC)  in  cosmetic  and pharmaceutical dermal  products, International Journal of Pharmaceutics, 366(1-2), 170-184
7. Kumar, R., Yasir, M., Saraf, S. A., Gaur,
P. K., Kumar, Y., & Singh, A. P. 2013. Glyceryl monostearate based nanoparticles of mefenamic acid:
fabrication and in vitro characterization, Drug Invention Today, 5(3), 246-250 8. Kurakula,  M.  &  Venkatesh  M.,  2013, Self-Nanoemulsifying Drug DeliverySystem  (SNEDDS)  for  Oral Delivery  of  Atorvastatin-Formulation
andBioavailability  Studies, Journal  of Drug  Delivery  &  Therapeutics, 3
(3):131 – 142 9. Bolton, S.. 1997. Pharmaceutical
Statistics  :  Practical  and  Clinical Applications, 3  rd  Ed,610-619, Marcel Dekker Inc., New York 10. Sugihartini,  N.,  Fudholi,  A.,  Pramono, S.,  &  Sismindari,  S.  2014. Validasi Metode  Analisa Penetapan Kadar Epigalokatekin Galat dengan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi, Pharmaciana, 4(1). 11. Baghwat,D dan D’Souza . 2012.
Formulation  and  evaluation  of  Solid selmicro  emulsifying  drug  delivery system using aerosil 200 as solid carrier,
International  Current  Pharmaceutical Journal, India, 1(12): 414-419.
12. Hu, F. Q., Jiang, S. P., Du, Y. Z., Yuan, H.,  Ye,  Y. Q.,  &  Zeng,  S.  2005.
Preparation  and  characterization  of stearic acid nanostructured lipid carriers by  solvent  diffusion  method  in  an aqueous  system, Colloids  and  Surfaces B: Biointerfaces, 45(3-4), 167-173.
13. Idson, B., and J.Lazarus, 1994, Semipadat,  dalam;  Teori  dan  Praktek Farmasi Industri, edisi 3, Terjemahan S.
Suyatmi, UI Press, Jakarta, 1091-1100.
14. Shah KA, Date AA, Joshi MD, Patravale VB.  2007.  Solid  lipid  nanoparticles (SLN)  of  tretinoin:  Potential  in  topical delivery, International  Journal  of
Pharmaceutic, 163 – 171.