## AKTA KIMIA

## INDONESIA
Analisis Sifat Mirip Obat, Prediksi ADMET, dan Penambatan Molekular Isatinil-2- Aminobenzoilhidrazon dan kompleks logam transisi Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II) Terhadap BCL2-XL
Nusantoro, YR 1 ; Fadlan, A 1
1 Departemen Kimia, Institut Teknologi Sepuluh Nopember, ITS. Kampus ITS Sukolilo, Surabaya

## Abstract
This  article  reports  a  drug  likeness  analysis,  ADMET  profile,  and  molecular  docking  of isatinyl-2-aminobenzoylhydrazone (ISABH) and its transition metals Co(II), Ni(II), Cu(II), and  Zn(II)  complexes.  SwissADME  analysis  for  drug-likeness  indicated  that  ISABH  and Ni-ISABH  met  all  parameters  of  the  Lipinski  rule.  These  compounds  also  showed  good pharmacological  criteria  by  admetSAR  for  their  ADMET  prediction.  The  molecular docking of all compounds against the main regulatory protein for apoptosis BCL-2 (PDB code:  2W3L)  revealed  that  they  well-interacted  with  the  protein  expressed  by  binding affinity  of  -6.1,  -8.3;  -8.3;  -7.5;  and  -8.5 kcal/mol  for  ISABH,  Cu-ISABH,  Co-ISABH,  Ni- ISABH, and Zn-ISABH, respectively
Keywords isatinyl-2-aminobenzoylhydrazone,  drug-likeness,  ADMET  profile,  molecular docking

## Abstrak
Artikel  ini  melaporkan  analisis  sifat  mirip  obat,  prediksi  profil  ADMET,  dan  penambatan molekular  isatinil-2-aminobenzoilhidrazon  (ISABH)  beserta  kompleksnya  dengan  logam transisi  kobal(II),  nikel(II),  tembaga(II),  dan  seng(II).  Analisis  sifat  mirip  obat  menggunakan SwissADME  menunjukkan  bahwa  ISABH  dan  Ni-ISABH  memenuhi  semua  parameter  aturan Lipinski.  Prediksi  profil  ADMET  dengan  admetSAR  mengindikasikan  bahwa  ISABH  dan  Ni- ISABH  memiliki  kriteria  farmakologi  yang  baik.  Penambatan  molekular  semua  senyawa terhadap protein pengatur utama apoptosis BCL-2 (kode PDB: 2W3L)  memperlihatkan bahwa semua senyawa berinteraksi baik dengan protein yang dinyatakan dengan nilai afinitas ikatan berturut-turut  sebesar  -6,1;  -8,3;  -8,3;  -7,5;  dan  -8,5  kcal/mol  untuk  ISABH,  Cu-ISABH,  Co- ISABH, Ni-ISABH, dan Zn-ISABH.
Kata Kunci : isatinil-2-aminobenzoilhidrazon, sifat mirip obat, profil ADMET, penambatan molekular.

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126

## 1. PENDAHULUAN
Senyawa  kompleks  berperan  penting  dalam kehidupan  dan  efektivitasnya  telah  dikenal sejak  dahulu  [1].  Salah  satu  senyawa kompleks  yang  umum  dikenal  adalah cisplatin  ( cis -diamina-dikloroplatinum  (II) yang digunakan sebagai antikanker, inhibitor pembelahan  seluler  pada  bakteri Escherichia coli ,  dan  antitumor.  Namun,  senyawa kompleks  ini  menimbulkan  efek  samping yang  serius  [2].  Senyawa  kompleks  non- platinum  selanjutnya  dikembangkan  untuk mengatasi  kelemahan  ini.  Ion  logam  transisi lain  seperti  kobal(II),  nikel(II),  tembaga(II), paladium(II),  dan  rutenium(II)  selanjutnya digunakan  dalam  sintesis  senyawa  kompleks dengan  ligan  yang  bervariasi,  salah  satunya adalah  ligan-ligan  berbasis  isatin  dan hidrazon [3-5].
Isatin (1 H -indol-2,3-diona) merupakan turunan indola dengan gugus keto pada posisi ke-2 dan ke-3 pada cincin pirola [6]. Adanya gugus cis -α-karbonil  ini  menyebabkan  isatin dapat  berikatan  dengan  ion  logam  transisi [7]. Senyawa-senyawa isatin banyak ditemukan  pada  tanaman  sebagai  metabolit sekunder  dan  pada  manusia  sebagai  turunan metabolik  adrenalin.  Isatin  juga  diketahui memiliki  struktur  yang  fleksibel,  sehingga mempunyai aktivitas biologis seperti antidepresan,  antibakteri,  anti-HIV,  dan
antikanker [8]. Hidrazon merupakan kelompok senyawa dengan gugus azometin, -
CH=N-NH-, yang juga diketahui menunjukkan  berbagai  aktivitas  biologis seperti  antimikroba,  antikejang,  analgesik, antiradang, antiplatelet , antituberkulosis, dan antitumor.  Ikatan  rangkap  C=N  dalam hidrazon  berperan  penting  dalam  desain  dan pengembangan  obat-obatan  [9].  Berbagai kompleks  isatin  hidrazon  dengan  logam transisi  telah  banyak  dikembangkan  dan diteliti  lebih  lanjut  dalam  rangka  kajian  sifat antikanker yang dimilikinya [10].
Penelitian dalam rangka pencarian agen-agen antikanker  terus  dilakukan.  Salah  satu penelitian  yang  dilakukan  adalah  dengan memanfaatkan metoda penambatan molekular  ( molecular  docking ).  Penambatan molekular  yang  memprediksi  konformasi suatu  protein  beserta  senyawa  kecil  (ligan) yang  dimasukkan  ke  dalam  struktur  protein dengan  bantuan  komputer  telah  banyak digunakan  dalam  usaha  menemukan  obat- obat baru. Metode ini mampu mengidentifikasi  kedudukan  ligan  dengan ukuran  yang  beragam,  mampu  menghitung nilai  afinitas  ikatan,  serta  memprediksi geometri  dan  sifat  elektronik  molekul [11,12]. Dinamika molekular dan penambatan  protein-ligan  dalam  penambatan molekular  umumnya  dievaluasi  berdasarkan

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
nilai root  mean  squared  deviation (RMSD) yang  membandingkan  posisi  ligan  hasil penambatan  dengan  ligan  ko-kristal  alami dalam  protein  [13,14].  Berbagai  perangkat
lunak telah dikembangkan untuk
penggambaran struktur secara 3D, penambatan  molekular,  dan  visualisasi  hasil penambatan.  Sejalan  dengan  penambatan molekular,  evaluasi  kandidat  obat  umumnya dilakukan  melalui  analisis  sifat  kemiripan dengan  obat  ( drug-likeness )  dan  profil penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksisitasnya (ADMET).
Evaluasi  sifat  mirip  obat  secara  umum dilakukan  berdasarkan  aturan  Lipinski  ( rule of  five )  sedangkan  prediksi  ADMET  dapat memberikan
informasi mengenai
bioavabilitas oral, permease sel, metabolisme,  eliminasi,  dan  toksisitas  yang menjadi  karakteristik  farmakokinetik  dan farmakodinamik  dari  sebuah  molekul  obat [15].  Berdasarkan  hal  ini,  penelitian  ini bertujuan  untuk  melakukan  analisis  sifat mirip  obat,  prediksi  sifat  farmakologi ADMET, dan penambatan molekular isatinil- 2-aminobenzoilhidrazone  (ISABH)  (1)  dan kompleks  ion  logam  transisinya  dengan tembaga(II)  (2),  kobal(II)  (3),  nikel(II)  (4), dan seng(II) (5). Hasil dievaluasi berdasarkan aturan  Lipinski,  parameter  farmakologi dalam  ADMET,  dan  afinitas  ikatan  dan
interaksi  yang  terjadi  antara  senyawa- senyawa tersebut dengan residu protein.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian  ini  diawali  dengan  analisis  sifat mirip  obat  ( drug-likeness )  yang  diikuti dengan  perkiraan  sifat  farmakokinetika- farmakodinamika  dan  studi  penambatan molekular  ( molecular  docking ).  Senyawa yang  dipelajari  dalam  penelitian  ini  yaitu isatinil-2-aminobenzoilhidrazone (ISABH) beserta  kompleks  ion  logam  transisinya dengan  tembaga(II),  kobal(II),  nikel(II),  dan seng(II) [16]. Analisis sifat mirip obat ( drug- likeness ) dilakukan berdasarkan aturan Lipinski  ( Lipinski’s  rule  of  five )  yang menyatakan  bahwa  bahwa  suatu  senyawa mempunyai  sifat  yang  mirip  dengan  obat apabila  berat  molekul  (BM)  senyawa  kurang dari  500  Dalton,  nilai  koefisien  partisi  log P kurang  dari  5,  jumlah  donor  ikatan  hidrogen ( hydrogen  bond  donor ,  HBD)  kurang  dari  5, dan jumlah akseptor ikatan hidrogen ( hydrogen  bond  acceptor ,  HBA)  kurang dari 10  [17].  Prediksi  farmakologi  senyawa dievaluasi melalui absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksisitas (ADMET). Penambatan molekular
selanjutnya  dipelajari  menggunakan  protein BCL2-XL  ( B-cell  lymphoma  2-extra  large ) yang merupakan regulator utama pada proses apoptosis  (kode  PDB;  2W3L)  [18].  Struktur

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
kristal chimaeric BCL2-XL dan kompleksnya dengan
fenil tetrahidroisoquinolin amida (DRO) diperoleh dari protein data bank (PDB) [19].
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  perangkat keras  berupa  MacBook  Pro  2018  yang menggunakan  prosesor  Intel®  Core i5  quad- core  2.3  GHz,  RAM  8GB, Graphic  Card berupa  Intel  Iris  Plus Graphics 655  dengan sistem  operasi  MacOS  Mojave  10.14.5. Perangkat lunak dalam penelitian ini meliputi MarvinSketch [20], PyMOL [21], AutoDock Vina [22] dalam PyRx [23], admetSAR [24], dan SwissADME [25].
2.1 Preparasi Senyawa
Struktur  dua  dimensi  (2D)  dan  tiga  dimensi (3D)  senyawa  yang  dipelajari  disiapkan
dengan MarvinSketch [20]. Struktur senyawa disajikan pada Gambar 1.  Protonasi pada pH 7,4 kemudian dilakukan terhadap struktur 3D dan  hasil  yang  diperoleh  disimpan  dalam format  .sdf.  Minimisasi  energi  dilakukan dengan  algoritma divide  and  conquer berdasarkan matriks Mikowski pada MarvinSketch menggunakan  medan  gaya merck  molecular  force  field 94  (MMFF94). Evaluasi keberhasilan proses minimasi energi dilakukan  dengan  membandingkan  energi struktur  sebelum  dan  sesudah  minimasi. Minimisasi energi yang berhasil menghasilkan  konformasi  struktur  dengan energi  yang  lebih  rendah  dari  pada  sebelum minimasi.  Struktur  3D  hasil  minimisasi selanjutnya  disimpan  dalam  format  .pdbqt.
Gambar 1. Struktur senyawa 1-4

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
2.2  Analisis  Sifat  Mirip  Obat  dan  Prediksi

## Farmakologi ADMET
Analisis sifat kemiripan dengan  obat dilakukan menggunakan program SwissADME  [25],  sedangkan  prediksi  profil absorpsi,  distribusi,  metabolisme,  ekskresi, dan toksisitas dilakukan menggunakan program admetSAR [24]. Analisis sifat mirip obat  dan  prediksi  ADMET  dari  isatinil-2- aminobenzoilhidrazone (ISABH) beserta kompleks  ion  logam  transisinya  dengan tembaga(II),  kobal(II),  nikel(II),  dan  seng(II) dilakukan dengan memasukkan daftar SMILES atau the Simplified Molecular Input Line  Entry  Specification .  Analisis  sifat  mirip obat menghasilkan  skor  sifat  senyawa terhadap  aturan  Lipinski  yang  meliputi  berat molekul  senyawa,  nilai  koefisien  partisi  log P , jumlah donor ikatan hidrogen, dan jumlah akseptor  ikatan  hidrogen.  Prediksi  profil ADMET  memperlihatkan  berbagai  profil absorpsi,  distribusi,  metabolisme,  ekskresi, dan  toksisitas  yang  meliputi  absorpsi  pada usus  manusia  ( human  intenstial  absorption , HIA),  bioavailabilitas  oral  manusia  ( human oral  bioavailability ,  HOB),  distribusi  sawar darah  otak  ( blood  brain  barrier ,  BBB), ikatan  protein  plasma  ( plasma  protein binding ,  PPB),  parameter  inhibisi  dan substrat P-glikoprotein (Pgp), profil karsinogenisitas dan toksisitas oral akut.
2.3 Preparasi Protein Target
Struktur  kristal  BCL2-XL chimaeric dengan ko-kristal  alami  fenil  tetrahidroisoquinolin amida (DRO) (PDB ID: 2W3L) pada resolusi 2,10 Å diunduh dari bank data protein (PDB) [2]  melalui  program PyMOL [21]  dan digunakan dalam studi penambatan molekular  [18].  Aplikasi PyMOL [21] digunakan  dalam  preparasi  dan  optimasi protein  target  melalui  penghapusan   molekul air  dan  ligan  ko-kristal  DRO  yang  terikat pada rantai yang dilanjutkan dengan penambahan  atom  hidrogen.  Selanjutnya, struktur  3D  protein  disimpan  dalam  format .pdb  dan  dikonversi  menjadi  format  .pdbqt yang siap digunakan dalam proses penambatan  molekular  dengan  program AutoDock Vina [22] dalam PyRx [23].

## 2.4 Validasi Penambatan Molekular
Prosedur  penambatan  divalidasi  dengan teknik  penambatan  ulang  ( redocking )  yang dilakukan  dengan  mengeluarkan  ko-kristal alami  DRO  dari  protein  2W3L  dan menambatkannya kembali  kedalam situs ikat yang  sama  untuk  membentuk  kembali kompleks ko-kristal protein yang sama. Hasil validasi  dievaluasi  berdasarkan  interaksi  ko- kristal alami dan ko-kristal hasil penambatan ulang  terhadap  2W3L  dan  nilai root  mean square  deviation (RMSD).  Validasi  dapat

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
diterima apabila memberikan nilai root mean square deviation (RMSD) < 2 Å [26].
2.5 Penambatan Molekular
Penambatan molekular memperkirakan geometri  dan  interaksi  protein  dalam  bentuk kompleksnya  dengan  suatu  senyawa  (ligan). Interaksi  nonkovalen  antara  ligan  dengan target  protein  dinyatakan  melalui  skor penilaian ( scoring
function ) yang
menentukan  afinitas  ikatan  ( binding  affinity ) diantara  keduanya.  Semakin  negatif  nilai afinitas  ikatan  maka  semakin  kuat  interaksi antara  ligan  dengan  protein  [23].  Dalam penelitian  ini,  penambatan  fleksibel  dimana protein  bersifat  rigid  sementara  ligan bergerak  bebas  selama  proses  berlangsung dilakukan  dengan  program AutoDock  Vina [22]  dalam PyRx [23]. Grid reseptor ditentukan  pada  daerah  sekitar  sisi  aktif protein dengan ukuran X 16 Å, Y 16 Å, Z 16 Å  dan  dimensi  koordinat  sumbu  X,  Y,  Z berturut-turut adalah 38,9 Å, 27,3 Å, -12,3 Å. Penambatan  molekular  dilakukan  dengan penempatan  ligan  pada  situs  ikat  ( grid  box ) dan  dengan exhaustiveness sebesar  8.  Data hasil  penambatan  molekular  berupa  energi afinitas  ikatan, pose ligan,  dan  RMSD lower bound (lb) dan upper bound (ub).
2.6 Visualisasi Hasil Penambatan Molekular
Hasil  penambatan  ko-kristal  alami  DRO  dan isatinil-2-aminobenzoilhidrazone (ISABH) beserta  kompleks  ion  logam  transisinya dengan  tembaga(II),  kobal(II),  nikel(II),  dan seng(II)  divisualisasi  menggunakan PyMOL [21] untuk melihat pose konformasi senyawa yang  telah  berhasil  tertambat  dan  melihat interaksinya  dengan  reseptor  2W3L  secara 3D dan 2D.
3. Hasil dan Pembahasan
3.1  Analisis  Sifat  Mirip  Obat  dan  Prediksi ADMET
Tabel 1 menunjukkan bahwa ISABH beserta kompleks  kobal(II),  nikel(II),  tembaga(II), dan  seng(II)  memililki  log P atau  MlogP yang  memenuhi  syarat  dengan  nilai  antara 1,44 hingga 2,48. Kompleks Cu(II)-, Co(II)-, dan  Zn(II)-ISABH  selanjutnya  diketahui tidak memenuhi persyaratan parameter akseptor  ikatan  hidrogen,  donor  ikatan hidrogen, dan berat molekul. Ketiga kompleks  tersebut  memiliki  nilai  lebih  besar dari  yang  dipersyaratkan;  BM  lebih  dari 600 dalton,  nHBA  bernilai  12,  dan  nHBA sejumlah 6. Sebaliknya, senyawa ISABH dan kompleks  Ni(II)-ISABH  memenuhi  semua kriteria  yang  ada;  BM  sebesar  280,28  dan 375,44, nHBA bernilai 6, dan nHBD sebesar 4.  Berdasakan  hasil  analisis  ini  maka  dapat dinyatakan bahwa ISABH dan Ni(II)-ISABH memiliki  sifat  kemiripan  dengan  obat

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
Tabel 1. Hasil analisis sifat mirip obat berdasarkan aturan Lipinski
Senyawa Aturan Lipinski Massa molekul ≤ 500 Da MlogP ≤ 4,15 atau log P ≤ 5 Akseptor ikatan hidrogen ≤ 10 Donor ikatan hidrogen ≤ 5 ISABH 280,28 Da Log P = 1,57 6 4 Cu- ISABH 622,09 Da Log P = 2,47 12 6 Co- ISABH 617,48 Da Log P = 2,47 12 6 Ni- ISABH 375,44 Da Log P = 1,44 6 4 Zn- ISABH 623,93 Da Log P = 2,48 12 6 Tabel 2. Hasil prediksi ADMET Senyawa HI A HO B BB B PPB (100%) Inhibisi/Substrat CYP Karsinogenisitas Toksisitas Oral Akut (kg/mol) ISABH + + + 0,677 Non-Inhibitor Non-substrat Non-karsinogenik 2,057 Ni- ISABH + + + 0,807 Non-Inhibitor Non-substrat Non-karsinogenik 2,810
Prediksi sifat farmakologi selanjutnya dilakukan  terhadap  ISABH  dan  Ni(II)- ISABH menggunakan perangkat lunak admetSAR  [24].  Prediksi  sifat  ini  meliputi absorpsi,  distribusi,  metabolisme,  ekskresi, dan toksisitas. Hasil yang diperoleh sebagaimana  dapat  dilihat  pada  Tabel  2 menunjukkan bahwa kedua senyawa memiliki  nilai  positif  untuk  HIA  dan  HOB. Hasil  ini  mengindikasikan  penyerapan  yang baik  pada  tubuh  manusia  dan  tingkat penyerapan  yang  baik  pada  usus  manusia. Selanjutnya, hasil prediksi distribusi terhadap ISABH  dan  Ni(II)-ISABH  menunjukkan bahwa  kedua  senyawa  memiliki  kemampuan sawar  darah  otak  (BBB+)  dan  ikatan  protein plasma  yang  cukup  baik  dengan  nilai
berturut-turut  sebesar  67,7%  dan  80,7%. Distribusi yang baik mensyaratkan kemampuan  penyaluran  BBB  dan  PPB  yang baik. Paramater BBB merupakan kemampuan  yang  memungkinkan  pembuluh darah  melakukan  vaskularisasi  sistem  saraf pusat  ( central  nervous  system ,  CNS)  yang mengatur  dengan  ketat  pergerakan  ion, molekul,  dan  sel  antara  darah  dan  otak  [27]. Selanjutnya,  nilai  PPB  merupakan  derajat distribusi  pengikatan  protein  dalam  darah, sehingga tubuh dapat mendistribusikan darah yang  telah  terikat  senyawa  obat.  Semakin besar  kemampuan  ikatan  protein  plasma maka  distribusi  senyawa  obat  dalam  darah juga  semakin  baik.  Kemampuan  ikatan protein  plasma  ditentukan  dalam  persentase

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
unit  ikatan  [28].  Prediksi  distribusi  dengan parameter inhibisi dan substrat P-glikoprotein (Pgp)  menjadi  penting  karena  P-glikoprotein adalah  salah  satu  pengangkut  obat  yang menentukan  penyerapan  dan  pengeluaran berbagai  obat.  Hasil  prediksi  menunjukkan bahwa  ISABH  dan  Ni(II)-ISABH  bersifat nonsubstrat  dan  noninhibitor  terhadap  P- glikoprotein. Lebih lanjut profil karsinogenisitas  ISABH  dan  Ni(II)-ISABH menunjukkan  sifat  non-karsinogenik  dengan toksisitas oral akut yang cukup aman dengan nilai  berturut-turut  sebesar  2,057  dan  2,810 kg/mol sehingga termasuk ke dalam golongan toksisitas oral akut kategori III.
3.2 Validasi Penambatan Molekular
Penambatan molekular dilakukan pada daerah  situs  ikat  ko-kristal  DRO  dalam protein  2W3L  yang  berada  pada  koordinat X=  38,9  Å;  Y=  27,3  Å;  dan  Z=  -12,3  Å dengan  area  penambatan  berukuran  X  16  Å, Y  16  Å,  Z  16  Å.  Validasi  metode  dilakukan dengan  penambatan  ulang  ko-kristal  DRO pada  situs  ikatnya  sehingga  membentuk kompleks  ko-kristal  protein  sebagaimana dalam  struktur  kristal.  Hasil  penambatan ulang  menunjukkan  bahwa  ko-kristal  DRO
tertambat  pada  situs  ikat  sebagaimana  dalam kristal DRO-2W3L. Penyejajaran konformasi ikat  pose  terbaik  hasil  penambatan  ulang DRO  terhadap  konformasi  ikat  ko-kristal DRO  alami  dalam  kristal  pada  kondisi  awal menunjukkan nilai root-mean-squared deviation (RMSD) sebesar 0,469 Å (Gambar 2).  Selanjutnya,  ko-kristal  DRO  hasil penambatan  juga  menunjukkan  interaksi yang  sama  dengan  ko-kristal  DRO  alami dalam  struktur  kristal  2W3L.  Berdasarkan hasil  ini  maka  penambatan  ulang  dapat diterima  dan  dapat  digunakan  dalam  proses penambatan molekular selanjutnya.
3.3  Penambatan  Molekular  dan  Visualisasi Interaksi
Penambatan  molekular  secara flexible  ligand docking dimana  senyawa  bersifat  fleksibel sedangkan  protein  bersifat rigid selanjutnya dilakukan terhadap ISABH beserta kompleksnya  dengan  ion  logam  kobal(II), nikel(II),  tembaga(II),  dan  seng(II)  terhadap protein  BCL2-XL  (PDB  ID:  2W3L)  yang telah  dipreparasi  sebelumnya.  Table  3  yang mentabulasi hasil penambatan silang senyawa-senyawa  tersebut  pada  protein 2W3L  menunjukkan  bahwa  afinitas  ikatan ( binding  affinity )  pose  terbaik  dari  hasil

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
Gambar 2. Penyejajaran konformasi ko-kristal DRO redocking (magenta) dan DRO alami (hijau)
Tabel 3. Nilai afinitas ikatan hasil penambatan molekular pada protein 2W3L
Senyawa Afinitas Ikatan (kcal/mol) ISABH -6,1 Cu-ISABH -8,3 Co-ISABH -8,3 Ni-ISABH -7,5 Zn-ISABH -8,5
Gambar 3. Interaksi ISABH (1) dan Ni-ISABH (4) dengan 2W3L dalam 3D (kiri) dan 2D (kanan)
penambatan pada 2W3L berturut-turut sebesar  -6,1;  -8,3;  -8,3;  -7,5;  dan  -8,5 kcal/mol  untuk  ISABH,  Cu-ISABH,  Co- ISABH, Ni-ISABH, dan Zn-ISABH. Afinitas ikatan yang menentukan kuat interaksi antara senyawa  dengan  protein  mengindikasikan kekuatan  ikatan  yang  lebih  baik  apabila bernilai  lebih  negatif  dan  menyatakan semakin baik prediksi penambatan molekular [23].  Berdasarkan  afinitas  ikatan,  maka urutan  kuat  afinitas  ikatan  Zn-ISABH  >  Co- ISABH = Cu-ISABH > Ni-ISABH > ISABH.
Hasil  penambatan  molekular  selanjutnya divisualisasi  untuk  mengetahui  interaksi  dan mode  ikatan  yang  terjadi  pada  setiap  pose terbaik  ISABH  dan  Ni-ISABH  dengan protein 2W3L (Gambar 3). ISABH
menunjukkan interaksi π- π stacking terhadap residu Fenilalanine-63 melalui cincin
aromatik gugus benzil. Ni-ISABH selanjutnya  diketahui  berinteraksi  melalui ikatan hidrogen dengan residu asam aspartat- 70  melalui  atom  nitrogen  gugus  amino dengan  jarak  3,17  Å  dan  melalui  atom hidrogen gugus amino dengan jarak 2,54 Å.
4. Kesimpulan
Analisis  sifat  mirip  obat,  prediksi  ADMET dan  studi  penambatan  molekular  telah dilakukan terhadap ISABH dan kompleksnya dengan  ion  kobal  kobal(II),  nikel(II),
tembaga(II), dan seng(II). Analisis sifat mirip obat  menunjukkan  bahwa  ISABH  dan  Ni- ISABH  memenuhi  aturan  Lipinski  dan memiliki profil absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi yang baik dan bersifat non-karsinogenik  dengan  toksisitas  oral  akut yang  cukup  aman.  Penambatan  molekular menggunakan  program  AutoDock  Vina terhadap protein BCL2-XL memberikan nilai afinitas ikatan sebesar -6,1 kcal/mol dan -7,5 kcal/mol  untuk  ISABH  dan  Ni-ISABH.
Visualisasi hasil penambatan menginformasikan bahwa ISABH
berinteraksi  dengan  residu  fenilalanine-63 dan Ni-ISABH berikatan dengan residu asam aspartat-70 melalui ikatan hidrogen.

## Daftar Pustaka
[1] Z.  Zhong,  Z.  Zhong,  R.  Xing,  P.  Li, and G. Mo, “The preparation and antioxidant activity of 2-[phenylhydrazine
(or hydrazine)-thiosemicarbazone] chitosan,” Int. J. Biol. Macromol. , vol. 47, no. 2, pp. 93-97, 2010.
[2] P. Pedrosa, A. Carvalho, P. V. Baptista,
and A. R. Fernandes, “Inorganic
Coordination Chemistry: Where We Stand in Cancer  Treatment?,”  United  Kingdom: IntechOpen Ltd., 2018.
[3] A.  K.  El-Sawaf,  F.  El-Essawy,  A.  A.
Nassar,  and  E.  A.  El-Samanody,  “Synthesis, spectral,  thermal  and  antimicrobial  on

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
cobalt(II),  nickel(II),  copper(II),  zinc(II)  and palladium(II) complexes containing thiosemicarbazone  ligand,” J.  Mol.  Struct. , vol. 1157, no. 2018, pp. 381-394, 2018.
[4] F.  El-Saied,  B.  El-Aarag,  T.  Salem,  G.
Said,  S.  A.  M.  Khalifa,  and  H.  R.  El-Seedi, “Synthesis, characterization, and in vivo anti- cancer  activity  of  new  metal  complexes derived from isatin- N -(4)-antipyrine thiosemicarbazone  ligand  againts  ehrlich ascites  carcinoma  cells,” Molecules ,  vol.  24, no. 18, pp. 1-25, 2019.
[5] F. Martak, N. E. Safitri, E. M. M. Putri,
A.  B.  Pambudi,  and  A.  Fadlan,  “Synthesis and  anticancer  study  of  complex  nickel(II)
5,7-dibromoisatin-derived
hydrazine carbothioamide,” AIP Conf. Proc. , vol. 2237,
no. 1, pp. 020082, 2020.
[6] B.  Bhrigu,  D.  Pathak,  N.  Siddiqui,  M.
S.  Alam,  and  W.  Ahsan,  “Search  for biological active isatins: A short review,” Int.
J.  Pharm.  Sci.  Drug  Res. ,  vol.  2,  no.  4,  pp. 229-235, 2010.
[7] J.  F.  M.  da  Silva,  S.  J.  Garden  and  A.
Pinto,  “The  chemistry  of  isatins:  A  review from 1975 to 1999,” J. Braz. Chem. Soc. , vol.
12, no. 3, pp. 273-324, 2001.
[8] A.  S.  Grewal,  “Isatin  derivatives  with several  biological  activities:  A  review,” Int. J. Pharm. Res. , vol. 6, no. 1, pp. 1-7, 2014.
[9] A.  Q.  Ali,  S.  G.  Teoh,  N.  E.  Eltayeb,
M.  B.  K.  Ahamed,  and  A.  A.  Majid,
“Synthesis  of  nickel(II)  complexes  of  isatin thiosemicarbazone  derivatives:  in  vitro  anti- cancer, DNA binding, and cleavage activities,” J.  Coord.  Chem. ,  vol.  67,  no.  20, pp. 3380-3400, 2014.
[10]  M.  C.  Rodrigues-Arguelles,  M.  B. Ferrari, F. Bisceglie, C. Pelizzi, G. Pelosi, S. Pinelli, M. Sassi, “Synthesis, characterization and  biological  activity  of  Ni,  Cu  and  Zn complexes  of  isatin  hydrazones,” J.  Inorg. Biochem. , vol. 98, no. 2, pp. 313-321, 2004.
[11]  E.  Krovat,  T.  Steindl,  and  T.  Langer, “Recent Advances in Docking and Scoring,”
Curr. Comput.Aided Drug Des. , vol. I, no. 1, pp. 93-102, 2005.
[12]  T.  Nogrady,  D.  F.  Weaver, “Medicinal Chemistry:  A  Molecular  and  Biochemical Approach,”  New  York:  Oxford  University Press, 2005.
[13]  J.  L.  Velázquez-Libera,  F.  Durán- Verdugo,  A.  Valdés-Jiménez,  G.  Núñez- Vivanco,  and  J.  Caballero,  “LigRMSD:  A web  server  for  automatic  structure  matching and RMSD calculations among identical and similar compounds in protein-ligand docking,’ Bioinformatics ,  vol.  36,  no.  9,  pp. 2912–2914, 2020.
[14]  K.  Sargsyan,  C.  Grauffel,  and  C.  Lim,
“How  molecular  size  impacts  RMSD applications in molecular dynamics simulations,” J.  Chem.  Theory  Comput. ,  vol. 13, no. 4, pp. 1518–1524, 2017.

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
[15]  J.  Kalita,  D.  Chetia,  and  M.  Rudrapal, “Molecular  docking,  drug-likeness  studies and  ADMET  prediction  of  quinoline  imines for  antimalarial  activity,” J.  Med.  Chem.
Drug Des ., vol. 2, no. 1, pp. 1-7, 2019.
[16]  R.  S.  Hunoor,  B.  R.  Patil,  D.  S.
Badiger,  V.  M.  Chandrasekar,  I.  S. Muchchandi,  and  K.  B.  Gudasi,  "Co(II), Ni(II),  Cu(II),  and  Zn(II)  complexes  of isatinyl-2-aminobenzoylhydrazone:synthesis, characterization  and  anticancer  activity," Appl. Organometal. Chem . vol. 29, no. 2, pp. 101-108, 2014.
[17]  C.  A.  Lipinski,  “Drug-like  properties and  the  causes  of  poor  solubility  and  poor permeability,” J. Pharmacol. Toxicol. Methods , vol. 44, no. 1, pp. 235–249, 2000.
[18]  J. Porter, A. Payne, B. De Candole, D. ford,  B.  Hutchinson,  G.  Trevitt,  J.  turner,  C. Edwards,  C.  Watkins,  I.  Whitcombe,  J.
Davis, C. Stubberfield,
“Tetrahydroisoquinoline  amide  substituted
phenyl pyrazoles as selective Bcl-2 inhibitors,” Bioorganic  Med.  Chem.  Lett. , vol. 19, no. 1, pp. 230–233, 2009.
[19]  H.  Berman,  K.  Henrick,  H.  Nakamura, and  J.  L.  Markley,  “The  worldwide  Protein Data  Bank  (wwPDB):  Ensuring  a  single, uniform archive of PDB data,” Nucleic Acids Res. , vol. 35, no. SUPPL. 1, pp. 2006–2008, 2007.
[20]  ChemAxon, “MarvinSketch.” ChemAxon,  2020,  [Online].  Available: www.chemaxon.com
[21]  Schrödinger LLC,  “The  PyMOL Molecular  Graphics  System.”  Schrödinger, LLC,  New  York,  NY,  Nov.  2015,  [Online]. Available: http://www.pymol.org
[22]  O.  Trott  and  A.  J.  Olson,  “AutoDock Vina:  improving  the  speed  and  accuracy  of docking  with  a  new  scoring  function, efficient  optimization,  and  multithreading,”
J.  Comput.  Chem. ,  vol.  31,  no.  2,  pp.  455– 461, Jan. 2009.
[23]  S.  Dallakyan  and  A.  J.  Olson,  “Small- Molecule Library Screening by Docking with PyRx,”  in Chemical  Biology:  Methods  in Molecular  Biology ,  vol.  1263,  J.  E.  Hempel, C.  H.  Williams,  and  C.  C.  Hong,  Eds.  New York,  NY:  Springer  New  York,  2015,  pp. 243–250
[24]  H. Yang et al. , “AdmetSAR 2.0: Web- service  for  prediction  and  optimization  of chemical
ADMET properties,”
Bioinformatics ,  vol.  35,  no.  6,  pp.  1067– 1069, 2019.
[25]  A.  Daina,  O.  Michielin,  and  V.  Zoete, “SwissADME:  A  free  web  tool  to  evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal  chemistry  friendliness  of  small molecules,” Sci.  Rep. ,  vol.  7,  no.  October 2016, pp. 1–13, 2017.

## Nusantoro, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 114-126
[26]  W.  J.  Allen  and  R.  C.  Rizzo,
“Implementation of the Hungarian algorithm to account for ligand symmetry and similarity in  structure-based  design,” J.  Chem.  Inf.
Model. , vol. 54, no. 2, pp. 518–529, 2014.
[27]  R.  Daneman  and  A.  Prat,  “The  blood- brain  barrier,” Cold  Spring  Harb.  Perspect.
Biol. ,  vol.  7,  no.  1,  pp.  a020412–a020412,
Jan. 2015.
[28]  T.  Bohnert  and  L.  S.  Gan,  “Plasma
protein binding: From discovery to
development,” J. Pharm. Sci. , vol. 102, no. 9,
pp. 2953–2994, Sep. 2013.