Volume 9 • No. 1 • January - March 2015 Published every 3 month ISSN 1978 - 3744 Trust Board : Board of Direction :
President : Finance : Secretary :
Artistic : Production Manager : Chief Editor : Editor-in-Chief : Editor :
Editorial Coordinator : Peer-Reviewer :
Vice President of “Dharmais” Cancer Hospital
HRD and Education Director
Medical and Treatment Director General and Operational Director
Finance Director
Dr. dr. M. Soemanadi, Sp.OG dr. Sariasih Arumdati, MARS dr. Kardinah, Sp. Rad dr. Edy Soeratman, Sp.P dr. Zakifman Jack, Sp.PD, KHOM dr. Nasdaldy, Sp.OG dr. Chairil Anwar, Sp.An (Anesthesiologist) dr. Bambang Dwipoyono, Sp.OG (Gynecologist) 1. Dr. dr. Fielda Djuita, Sp.Rad (K) Onk Rad (Radiation Oncologist) 2. dr. Kardinah, Sp. Rad (Diagnostic Radiology) 3. Dr. dr. Dody Ranuhardy, Sp.PD, KHOM (Medical Oncologist)
4. dr. Ajoedi, Sp.B, KBD (Digestive Surgery)
5. dr. Edi Setiawan Tehuteru, Sp.A, MHA (Pediatric Oncologist)
dr. Edy Soeratman, Sp.P (Pulmonologist)
1.  Prof. dr. Sjamsu Hidajat,SpB KBD
2.  Prof. dr. Errol Untung Hutagalung, SpB , SpOT 3.  Prof. dr. Siti Boedina Kresno, SpPK (K)
4.  Prof. Dr. dr. Andrijono, SpOG (K)
5.  Prof. Dr. dr. Rianto Setiabudy, SpFK
6.  Prof. dr. Djajadiman Gatot, SpA (K)
7.  Prof. dr. Sofia Mubarika Haryana, M.Med.Sc, Ph.D
8.  Prof. Dr. Maksum Radji, M.Biomed., Apt
9.  Prof. dr. Hasbullah Thabrany, MPH, Dr.PH
10. Prof. dr. Rainy Umbas, SpU (K), PhD 11. Prof. Dr. Endang Hanani, M.Si
12.  Prof. Dr. dr. Moh Hasan Machfoed, SpS (K), M.S
13. Prof. Dr. dr. Nasrin Kodim, MPH
14. Prof. Dr. dr. Agus Purwadianto, SH, MSi, SpF (K)
15. Dr. dr. Aru Sudoyo, SpPD KHOM
16. dr. Elisna Syahruddin, PhD, SpP(K)
17. Dr. dr. Sutoto, M.Kes
18. dr. Nuryati Chairani Siregar, MS, Ph.D, SpPA (K)
19. dr. Triono Soendoro, PhD
20. Dr. dr. Dimyati Achmad, SpB Onk (K) 21. Dr. dr. Noorwati S, SpPD KHOM 22. Dr. dr. Jacub Pandelaki, SpRad (K)
23. Dr. dr. Sri Sukmaniah, M.Sc, SpGK 24. Dr. dr. Slamet Iman Santoso, SpKJ, MARS 25. Dr. dr. Fielda Djuita, SpRad (K) Onk Rad 26. Dr. Monty P. Satiadarma, MS/AT, MCP/MFCC, DCH 27. dr. Ario Djatmiko, SpB Onk (K),
28. dr. Siti Annisa Nuhoni, SpRM (K)
29. dr. Marlinda A. Yudharto, SpTHT-KL (K)
30. dr. Joedo Prihartono, MPH 31. Dr. Bens Pardamean
Secretariat: Rumah Sakit Kanker “Dharmais” (Pusat Kanker Nasional) Ruang Indonesian Journal of Cancer Gedung Litbang Lt. 3 Jl. Letjen S. Parman Kav. 84-86, Slipi, Jakarta 11420 Tel. (021)5681570 (ext. 2372) Fax. (021)56958965 E-mail: journal.cancer@gmail.com Website: www.indonesianjournalofcancer.org
Published by:
Accredited No.: 422/AU/P2MI-LIPI/04/2012

## Pedoman bagi Penulis
Ruang Lingkup Majalah ilmiah Indonesian Journal of Cancer memuat publikasi naskah ilmiah yang dapat memenuhi tujuan penerbitan jurnal ini, yaitu menyebarkan teori, konsep, konsensus, petunjuk praktis untuk praktek sehari-hari, serta kemajuan di bidang onkologi kepada dokter yang berkecimpung di bidang onkologi di seluruh Indonesia. Tulisan hekdaknya memberi informasi baru, menarik minat dan dapat memperluas wawasan praktisi onkologi, serta member alternatif pemecahan masalah, diagnosis, terapi, dan pencegahan.
Bentuk Naskah Naskah disusun menggunakan bahasa Indoensia, diketik spasi ganda dengan garis tepi minimum 2,5 cm. Panjang naskah tidak melebihi 10 halaman yang dicetak pada kertas A4 (21 x 30 cm). Kirimkan 2 (dua) kopi naskah beserta CD-nya atau melalui e-mail.
Naskah dikirim ke:
RS. Kanker Dharmais, Ruang Instalasi Gizi, Lt. 1 Jl. S. Parman Kav. 84-86, Slipi, Jakarta 11420 Telp.: 021 581570-71 Ext. 2115 atau 021 5695 8965 Fax.: 021 5695 8965 E-mail: info@indonesianjournalofcancer.org

## Judul dan Nama Pengarang
Judul ditulis lengkap dan jelas, tanpa singkatan. Nama pengarang (atau pengarang-pengarang) ditulis lengkap disertai gelar akdemiknya, institusi tempat pengarang bekerja, dan alamat pengarang serta nomor telepon, faksimili, atau e-mail untuk memudahkan korespondensi.
Abstrak Naskah tinjauan pustaka dan artikel asli hendaknya disertai abstrak berbahasa Indonesia dan Inggris, ditulis pada halaman pertama di bawah nama dan institusi. Panjang abstrak 100-150 kata untuk naskah panjang atau 50-100 kata untuk naskah pendek.

## Tabel dan Gambar
Tabel harus singkat dan jelas. Judul table hendaknya ditulis di atasnya dan catatan di bawahnya. Jelaskan semua singkatan yang dipergunakan. Gambar hendaknya jelas dan lebih disukai bila telah siap untuk dicetak. Judul gambar ditulis di bawahnya. Asal rujukan table atau gambar dituliskan di bawahnya. Tabel dan gambar hendaknya dibuat dengan program Power Point, Free Hand, atau Photoshop, (menggunakan format jpeg).

## Daftar Pustaka
Rujukan di dalam nas (teks) harus disusun menurut angka sesuai dengan urutan pemanpilannya di dalam nas, dan ditulis menurut sistem Vancouver. Untuk singkatan nama majalah ikutilah List of Journal Indexed in Index Medicus. Tuliskan sebua nama pengarang bila kurang dari tujuh. Bila tujuh atau lebih, tuliskan hanya 3 pengarang pertama dan tambahkan dkk. Tuliskan judul artikel dan halaman awal-akhir. Akurasi data dan kepustakaan menjadi tanggung jawab pengarang.

## Jurnal
1. Naskah dalam majalah/jurnal Gracey M. The contaminated small-bowel syndrome: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Am J Clin Nutr 1979; 32:234-43.
2. Organisasi sebagai pengarang utama Direktorat Jenderal PPm & PLP, Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman pengobatan malaria. Medika 1993; 34-23-8. 3. Tanpa nama pengarang Imaging of sinusitis [editorial]. Ped Infect J
1999; 18:1019-20. 4. Suplemen Solomkim JS, Hemsel DL, Sweet R, dkk. Evaluation of new infective drugs for the treatment of intrabdominal infections. Clin Infect Dis 1992, 15 Suppl 1:S33-42.

## Buku dan Monograf
1. Penulis pribadi Banister BA, Begg NT, Gillespie SH. Infectious Disease. Edisi pertama. Oxford: Blackwell Science; 1996.
2. Penulis sebagai penyunting Galvani DW, Cawley JC, Penyunting. Cytokine therapy. New York: Press Syndicate of University of Cambridge; 1992.
3. Organisasi sebagai penulis dan penerbit World Bank. World development report 1993; investing in health. New York: World Bank; 1993.
4. Bab dalam buku Loveday C. Virogoly of AIDS. Dalam: Mindel A, Miller R, penyunting. AIDS, a pocket book of diagnosis and management. Edisi kedua. London: Arnold Holder Headline Group; 1996. H. 19-41.
5. Attention: konferensi Kimura j, Shibasaki H, penyunting. Recent advanced in clinical neurophysiology. Presiding dari the 10 th International 15-19 Oktober 1995.
6. Naskah konferensi Begston S, Solheim BG, Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. Dalam : Lun KC, Degoultet P, Piemme TE, Reinhoff o, penyunting MEDINFO 92. Presiding the 7 th World Congress on Medical Informatics: Sep 6-10, 1992; Genewa, Swiss. Amsterdam: North Holland; 1993. H. 1561-5.
7. Laporan ilmiah Akutsu T. Total heart replacement device. Bethesda: National Institute of Health, Nation Heart and Lung Institute; 1974 Apr. Report No: NHH-NHL1-69-2185-4.
8. Disertasi Suyitno RH. Pengamatan vaksinasi dalam hubungannya dengan berbagai tingkat gizi [disertasi]. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, 1983.

## Publikasi lain
1. Naskah dalam Koran Bellamy C. Gizi bayi adalah investasi masa depan. Kompas 26 Januari 2000; hal 8 kolom 7-8. 2. Naskah dari audiovisual AIDS epidemic: the physician’s role [rekaman video]. Cleveland: Academy of Medicine of Cleveland, 1987.
3. Naskah belum dipublikasi (sedang dicetak) Connellv KK. Febrile neutrDpenia. J Infect Dis. In press.
4. Naskah Jurnal dalam bentuk elektronik Morse SS. Factors in the emergence of infectious disease. Emerg Infect Dis [serial online] Jan-Mar 1995 [cited 5 Jan 1996] 1910: [24 screen]. Didapat dari URL: http\\www.cdc. gov/ncidod/EID/eid.htm.
5. Monograf dalam format elektronik CDI. LliniGiil dermatology illustrated [monograph pada enROM]. Reeves JRT, Maibach H, CMEAMultimedia Lnnip, produser, edisi ke-2. Versi 2.0. San Diego: CMEA; 1995.
6. Naskah dari file computer Hemodynamics III: the ups and down of hemodynamics [program computer]. Versi 2.2. Orlando (F-L); Computerized Educational System; 1993.

## Daftar Isi
1 � 6 Tren Tata Laksana Kanker Prostat Lokal Lanjut di Indonesia
(GAMPO ALAM IRDAM, RAINY UMBAS) 7 � 12 Efek Laserpunktur pada Titik MA-TF1 Shenmen dan MA-AT Kelenjar Parotis terhadap Gejala Xerostomia Pasien Kanker Nasofaring Pasca-radioterapi (ADININGSIH SRILESTARI, ARIO IMANDIRI, HASAN MIHARDJA,
CHRISTINA L.SIMADIBRATA, IRWAN RAMLI)
13 � 22 Hubungan antara Genotyping DNA Human Pappillomavirus (HPV) dengan Respons Terapi Radiasi pada Adenokarsinoma Serviks (WIDYORINI LESTARI HARDJOLUKITO, ANDRIJONO, BAMBANG SUTRISNA) 23 � 29 Sacral Tumor: Experience in a Single Institution
(ACHMAD FAUZI KAMAL, ORYZA SATRIA, KURNIADI HUSODO,
YOGI PRABOWO, ERROL UNTUNG HUTAGALUNG) 31 � 36 Hubungan Ekspresi Protein Bcl-2 Jaringan dengan Disease Free Survival
2 Tahun Pasien Kanker Epitel Ovarium di Rumah Sakit Dr. Soetomo,
Surabaya (ARDHANU K, SUHATNO, I KETUT SUDIANA, DIAH FAUZIA, BUDIONO) ala 37 � 43 Kolangiokarsinoma dan Infeksi Virus Hepatitis
(LAURENTIUS A. PRAMONO, JUFERDY KURNIAWAN, C. RINALDI A. LESMANA, ANDRI SANITYOSO, IRSAN HASAN, RINO A. GANI)
Volume 9 • No. 1 • January - March 2015
Published every 3 month

## Kolangiokarsinoma dan Infeksi Virus Hepatitis
LAURENTIUS A. PRAMONO, JUFERDY KURNIAWAN, C. RINALDI A. LESMANA, ANDRI SANITYOSO, IRSAN HASAN, RINO A. GANI
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Diterima: 27 November 2014; Direview: 1 Desember 2014; Disetujui: 22 Desember 2014

## ABSTRACT
Cholangiocarcinoma is a cancer which derived from biliary epithelial. This malignancy is rare, but have poor prognosis. Manifestation of liver flukes, primary sklerosing cholangitis, hepatolithiasis, and malformation of the biliary tree all this time are known to be risk factors for cholangiocarcinoma. In recent years, it has been shown that infection of hepatitis B and hepatitis C viral are also cholangiocarcinogenic, so it is known to become ‘new’ risk factor for cholangiocarcinoma. A literature study was conducted to search for pathogenesis theory and evidence in clinical and community study. Most basic, epigenetic, pathologic, clinical, and community studies revealed that there is a link between hepatitis viral infection and intrahepatic cholangiocarcinoma. Unfortunately, the link between the infection and extrahepatic cholangiocarcinoma remain unclear. Look at the analysis, in the future, we must take more attention to chronic hepatitis patients for the risk of getting cholangiocarcinoma, while in cholangiocarcinoma, we must also consider about the risk factors such as hepatitis viral infection in the patients.
Keywords: cholangiocarcinoma, hepatitis B, hepatitis C, cholangiocarcinogenic

## ABSTRAK
Kolangiokarsinoma adalah kanker yang berasal dari epitel bilier. Keganasan ini termasuk jarang, namun memiliki prognosis yang buruk. Manifestasi cacing hati, kolangitis sklerosis primer, hepatolitiasis, dan malformasi bilier selama ini diketahui merupakan faktor risiko kejadian kolangiokarsinoma. Beberapa tahun terakhir diketahui bahwa infeksi virus hepatitis B dan hepatitis C juga memiliki sifat kolangiokarsinogenik sehingga menjadi faktor risiko ‘baru’ bagi kejadian kolangiokarsinoma. Penelusuran literatur mengenai patogenesis dan bukti ilmiah dalam studi klinis dan epidemiologi dilakukan untuk mengkaji hubungan antara infeksi virus hepatitis B dan C dengan kolangiokarsinoma. Sebagian besar riset dasar, epigenetik, patologi, klinis, dan komunitas (populasi) menyiratkan adanya hubungan antara infeksi virus hepatitis B dan C dengan kolangiokarsinoma intrahepatik. Sayangnya, hubungan infeksi kedua virus dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik masih belum jelas. Melihat kajian ini, ke depan perlu perhatian lebih kepada pasien hepatitis kronis terhadap risiko kolangiokarsinoma. Sementara, bagi pasien kolangiokarsinoma, perlu pencarian faktor risiko, yang salah satunya adalah infeksi virus hepatitis kronis.
Kata Kunci: kolangiokarsinoma, hepatitis B, hepatitis C, kolangiokarsinogenik

## PENDAHULUAN
K olangiokarsinoma adalah kanker atau keganasan yang berasal dari epitel bilier, bisa muncul dari saluran bilier intrahepatik, percabangan duktus hepatikus kanan dan kiri, serta saluran bilier ekstrahepatik. 1,2 Kolangiokarsinoma merupakan keganasan
KORESPONDENSI: dr. Laurentius A. Pramono, SpPD
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia Email: I_aswin @hotmail.com
yang jarang, dengan prognosis yang buruk (kesintasan sejak terdiagnosis di bawah 24 bulan). Insidennya di negara Barat adalah 1-2 per 100.000 penduduk. Saat ini, terdapat peningkatan insiden kolangiokarsinoma yang sebagian besar disebabkan oleh perkembangan teknologi diagnosis. 2,3 Sayangnya, pada tumor dengan posisi (klasifikasi Bismuth- Corlette) dan ukuran tertentu, pilihan terapinya tidak banyak. Dengan demikian, riset dan upaya pengobatan diarahkan pada identifikasi faktor risiko dan penemuan kasus sedini mungkin agar resektabilitasnya meningkat.
Pengetahuan bahwa infeksi virus hepatitis (hepatitis B dan C) merupakan salah satu faktor risiko bagi kolangiokarsinoma sudah menjadi topik bahasan di berbagai telaah dan riset selama dua dekade terakhir. Meskipun mekanisme patogenesisnya masih dalam tahap hipotesis dan bersifat teoritis, semakin lama semakin jelas bahwa keduanya memiliki hubungan. 4 Studi juga menyimpulkan adanya kesamaan proses karsinogenesis pada kolangiokarsinoma intrahepatik dan karsinoma hepatoseluler. 5,6 Teori berbasis molekuler tersebut ternyata didukung oleh data-data riset di lapangan dari beberapa studi epidemiologi klinik dan komunitas. 7,8 Di lain pihak, dengan adanya data-data epidemiologi yang cukup jelas ini, beberapa pakar masih menyebutkan infeksi virus hepatitis hanya sebagai kemungkinan faktor risiko ( probable) bagi kolangiokarsinoma. 9-11 Posisinya sebagai faktor risiko masih di bawah kolangitis sklerosis primer ( primary sclerosing cholangitis), infeksi cacing hati (Opistorchis viverrini), hepatolitiasis, dan malformasi bilier seperti kista bilier dan penyakit Caroli yang dinyatakan sebagai faktor risiko definitif. 4,9,11
Perbedaan pendapat ini membutuhkan klarifikasi. Zhou HB dkk., 5 menyebutkan bahwa meskipun beberapa faktor risiko sudah terbukti kuat untuk kolangiokarsinoma seperti infestasi cacing hati, kolangitis sklerosis primer, hepatolitiasis, dan infeksi virus hepatitis, pada banyak kasus kolangiokarsinoma terjadi tanpa disertai semua faktor risiko tersebut. Sementara itu, dari telaah sistematis bebas yang dilakukan oleh Aljiffry M dkk., 12 didapatkan bahwa pada pasien kolangiokarsinoma, prevalensi hepatitis C empat kali lipat dibandingkan populasi umum. Bukti-bukti ilmiah yang saling tumpang tindih tersebut membuat peran infeksi virus hepatitis terhadap kolangiokarsinoma menjadi perdebatan yang belum selesai.
Naskah ini membahas hubungan antara infeksi virus hepatitis (hepatitis B dan C) dengan kolangio-
karsinoma. Hubungan antara keduanya dapat kita lihat dari sudut pandang patogenesis dan bukti-bukti ilmiah berupa hasil-hasil studi klinis dan komunitas (aspek kedokteran berbasis bukti atau evidence- based medicine). Dengan diketahui hubungan kedua- nya secara jelas maka kita akan dapat memberikan rekomendasi skrining terhadap kolangiokarsinoma pada populasi hepatitis B dan hepatitis C kronis di Indonesia.

## KOLANGIOKARSINOGENESIS DAN VIRUS HEPATITIS
Kolangiokarsinoma merupakan keganasan yang muncul dari traktus bilier dengan asal dari sel kolangiosit. 1,3 Namun demikian, menurut Sekiya S dkk., 13 karena kolangiokarsinoma intrahepatik sering ditemukan bersamaan pada pasien hepatitis virus kronis maka kolangiokarsinoma intrahepatik disebutkan bisa berasal dari sel hepatosit. Dalam berbagai telaah tradisional, kolangiokarsinogenesis dimulai dari proses inflamasi kronis di sel kolangiosit akibat berbagai hal. 3,14 Secara molekular, pertumbuhan sel ganas ini diawali dengan pertumbuhan tanpa kendali (pertumbuhan otonom), lolos dari kematian sel terprogram (apoptosis) dan penuaan, replikasi yang tidak terbatas atau lepas dari program pertumbuhan sel, serta blokade pada sinyal penghambat. Inflamasi kronis pada epitel bilier menimbulkan beberapa perubahan pada sel. Kondisi ini akan menyebabkan sel mengeluarkan berbagai perantara (mediator) inflamasi seperti kemokin dan sitokin. 3 Malhi H dkk., merupakan salah satu klinisi yang sangat fokus terhadap proses kolangiokarsinogenesis. 1 Menurut Malhi H, kanker tumbuh dari sel epitel bilier yang mensekresi berbagai kemokin dan sitokin ini. Interleukin 6 (IL-6) disebutkan sebagai sitokin yang paling penting pada proses kolangiokarsino- genesis. 1,15 Pada model autokrin, IL-6 mengaktivasi pro-survival p38 mitogen yang selanjutnya akan mengaktivasi protein kinase. Sebaliknya, sinyal TGF- β yang merupakan supresor tumor yang dapat meng- hambat proses karsinogenesis dengan cara blokade sinyal IL-6 dapat menghilang, menyebabkan aktivitas pro-onkogenik dari IL-6 menjadi tidak terkendali. Lebih lanjut, IL-6 juga memainkan peran dalam penangguhan penuaan sel dengan cara mempromosi- kan ekspresi dari enzim telomerase. 1,15 Asam empedu yang mengalir melewati traktus bilier juga memiliki peran dalam mengaktivasi epidermal-derived growth factor receptor (EGFR). Baik IL-6 maupun EGFR sama-sama meningkatkan ekspresi COX-2 yang bersama dengan iNOS ( inducible
nitric oxide synthase) merupakan hasil akhir proses pro-inflamasi di epitel bilier. Peningkatan ekspresi iNOS terjadi pada kolangiosit pasien kolangitis sklerosis primer ( primary sclerosing cholangitis) dan infestasi cacing hati, sama halnya dengan kolangio- karsinoma. Seperti kita ketahui bahwa kolangitis sklerosis primer dan infestasi cacing hati sama-sama merupakan faktor risiko definitif kolangiokarsinoma. NO sendiri juga dapat memicu pertumbuhan sel kanker dengan cara meningkatkan proses nitrosilasi dan inaktivasi proses repair DNA sehingga DNA yang mengalami mutasi terus menumpuk mengarah pada pertumbuhan ke arah keganasan. NO akan menitrosilasi caspase 9, salah satu jalur dalam proses metabolisme sel, mengarah pada hambatan proses apoptosis. 1,3 iNOS banyak berinteraksi dengan DNA dan protein. 15 iNOS akan menstimulasi ekspresi Notch, reseptor penting yang awalnya diketahui berhubungan dengan patogenesis kanker pankreas. Belakangan, Notch diketahui dapat memediasi konversi dari hepatosit menjadi kolangiosit dan kolangiokarsinoma. Sekiya dkk., 13 menyebutkan bahwa hepatosit yang terletak di perifer vena sentral akan dikonversi ke dalam sel bilier pada saat proses kolangio karsino- genesis intrahepatik. Sekiya memaparkan bahwa dalam riset pada model tikus, ditemukan aktivasi sinyal Notch tidak hanya berperan pada onset terjadi kolangiokarsinoma intrahepatik, melainkan juga terlibat dalam progresivitasnya. Temuan ini meng- gambarkan kepada kita bahwa hepatosit dapat berkembang menjadi kolangiosit dan kolangio- karsinoma dengan mekanisme yang sangat kompleks. Kecurigaan hubungan antara virus hepatitis yang merusak hepatosit dengan proses konversi menjadi kolangiosit dan kolangiokarsinoma ini masih belum disebutkan oleh Sekiya, meskipun hipotesis ke arah sana mulai ‘terbaca’ di dalam riset ini.
Agaknya hubungan antara virus hepatitis kronis dengan kolangiokarsinoma secara molekular belum tergambarkan secara utuh. Dalam telaah Fava G mengenai mekanisme molekular kolangiokarsinoma, salah satu telaah paling lengkap mengenai kolangio- karsinogenesis, peran virus hepatitis kronis sangat dikecilkan, jauh di bawah peran infestasi cacing hati Opistorchis viverrini dan Clonorchis sinensis, kolangitis sklerosis primer, hepatolitiasis, dan penyakit Caroli. 14 Virus hepatitis, bersama dengan sirosis hati, rokok, dan diabetes hanya dianggap sebagai faktor predisposisi pada kejadian kolangiokarsinoma. Begitu pula bila kita membaca telaah-telaah lain mengenai patogenesis kolangio karsinoma. Sebagian besar
hanya menyebutkan proses inflamasi kronis yang terjadi pada hepatosit pasien hepatitis virus kronis akan memicu kolangiokarsinogenesis intrahepatik dengan meka nisme yang masih belum jelas. 15 Setelah hampir satu dekade tanpa kejelasan dari sudut pandang patogenesis, sebuah telaah yang ditulis oleh Ralphs S dkk., menyebutkan hubungan keduanya secara lebih tajam. 16 Pertama-tama, ia menegaskan bahwa virus hepatitis hanya memiliki hubungan yang signifikan dengan kolangiokarsinoma intrahepatik, dan tidak dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik. Artinya, kolangiokarsinoma ekstrahepatik tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan virus hepatitis. Informasi ini diperoleh dari berbagai studi klinis dan komunitas yang selanjutnya dipertegas dengan keberadaan riset-riset virus hepatitis yang selalu diarahkan pada kolangiokarsinoma intrahepatik, bukan pada kolangiokarsinoma ekstrahepatik. 16 Selain mengulas secara garis besar studi-studi klinis dan komunitas terkait virus hepatitis sebagai faktor risiko penting bagi kolangiokarsinoma, Ralphs juga mengutarakan beberapa bukti adanya keter- libatan patogenesis dari studi-studi yang berbasis molekular. Ralphs mendapatkan bahwa kolangi- karsinoma intrahepatik dan hepatoseluler karsinoma berasal dari hepatic progenitor cell (HPC) yang sama. Zhou H dkk., menyebut pool HPC ini sebagai sel oval ( oval cells). 5 Riset-riset pada hewan coba menemukan bahwa baik hepatosit maupun kolangiosit berasal dari HPC. Virus hepatitis memiliki kemampuan menginfeksi sel-sel ini dan menyebabkan cedera ( injury) pada hati. Virus hepatitis banyak ditemukan pada sirosis hati yang berkaitan dengan virus hepatitis, sementara protein virus hepatitis juga meningkatkan ekspansi dan transformasi HPC mengarah pada peningkatan risiko perkembangan tumor. 16 Salah satu protein, yaitu AFP (alfa-fetoprotein), merupakan protein yang berasal dari HPC. Beberapa studi menyebutkan nilainya juga meningkat pada kolangio- karsinoma intrahepatik terkait virus. 5,16 Cedera pada HPC dan kolangiosit merupakan mekanisme yang dapat ditimbulkan oleh virus hepatitis kronis seperti hepatitis B dan hepatitis C. 16,17 Inflamasi kronis akibat hepatitis meningkatkan risiko kanker, baik pada hati maupun traktus bilier. Infeksi virus menyebabkan gangguan pada imunitas sel terkait virus sehingga meningkatkan sitokin dan kemokin pro-inflamasi dalam jumlah besar. Pada fase akut, Ralphs menyebutkan bahwa sitokin memiliki efek proteksi, tetapi pada infeksi dan inflamasi kronis, paparan jangka panjang sitokin terhadap sel dapat berpotensi karsinogenik. IL-6 disebut-sebut
LAURENTIUS A. PRAMONO, JUFERDY KURNIAWAN, C. RINALDI A. LESMANA, ANDRI SANITYOSO, IRSAN HASAN, RINO A. GANI 37-43
memiliki peran penting pada inflamasi kronis hepatosit dan kolangiosit sehingga menjadi sitokin yang menjembatani  proses  kolangio karsino genesis. 15 Bukti klinis menyebutkan bahwa kadar IL-6 meningkat pada kolangiokarsinoma dan menurun sebagai respons terhadap terapi kolangiokarsinoma. 16
Inflamasi kronis terkait keberadaan virus-virus hepatotropik ini akan meningkatkan stres oksidatif di hati. Inflamasi kronis akan mengalami eksaserbasi akibat akumulasi protein virus di endoplasma retikulum ( endoplasmic reticulum, ER). Di tingkat seluler, hal tersebut akan meningkatkan spesies oksigen reaktif ( reactive oxygen species, ROS) yang akan menyebabkan kerusakan dan mutasi DNA, serta kehilangan kemampuan memperbaiki diri. Di titik ini, kita dapat menyebut bahwa proses karsinogenesis sedang berjalan. 16 Virus hepatitis B dan C bersifat onkogenik. Selain hepatokarsinogenik, keduanya juga telah diketahui bersifat kolangiokarsinogenik. Hepatitis Bx (HBx) merupakan salah satu protein virus hepatitis B yang berperan dalam proses replikasi virus dan komunikasi antar-sel. Gen dan protein HBx telah ditemukan pada kolangiokarsinoma. Studi dari Zhou YM dkk., menemukan bahwa HBx berkontribusi di dalam patogenesis kolangiokarsinoma, terutama tipe perifer. 18 Studi ini juga menemukan keterkaitan antara ekspresi HBx tersebut dengan peningkatan kadar AFP. Data ini memberikan informasi kepada kita bahwa ekspresi gen atau protein di dalam virus hepatitis inilah yang memainkan peran di dalam proses karsinogenesis. Dalam klinis, hal ini bermanfaat bagi kita sebagai awal penemuan terapi target bagi pencegahan dan terapi kolangiokarsinoma intrahepatik.
Hepatitis virus core protein (HCV-c) merupakan salah satu protein yang dikode oleh genom virus hepatitis C. 19 Peran protein ini penting pada keseluruhan proses perubahan imunologi terkait inflamasi kronis di dalam hepatosit. Belakangan, beberapa riset menunjukkan bahwa protein ini juga penting dalam kolangiokarsinogenesis. 16,19 Jaringan kolangiokarsinoma yang mengekspresikan HCV-c mengalami gangguan pada proliferasi dan apoptosis dibandingkan dengan jaringan non HCV-c. Pada studi terhadap zebrafish, ekspresi gen HBx dan HCV-c akan mengakibatkan fibrosis dan pembentukan kolangiokarsinoma intrahepatik dalam kurun waktu tiga bulan. Studi yang dikerjakan Liu W dkk., ini merupakan studi menggunakan model in vivo yang memberikan pendekatan berbasis molekuler terhadap kejadian fibrosis dan kolangiokarsinoma intrahepatik pada infeksi kronis hepatitis B dan C. 20 Adapun
kaitan antara HCV-c dengan kolangiokarsinogenesis dapat diperantarai oleh ekspresi NFAT1, sebuah gen yang diduga terlibat dalam progresivitas dan perilaku ‘ganas’ sel kolangiokarsinoma, seperti yang ditemukan dalam studi Liao Q dkk. 21
Bukti-bukti Ilmiah: Apa yang Kita Temukan? Sesungguhnya, sebelum ide riset untuk mencari tahu hubungan virus hepatitis dan kolangiokarsinoma ada dan memunculkan studi-studi epigenetik serta hewan coba yang berlangsung hingga saat ini, studi- studi populasi lebih dahulu memberikan informasi bahwa virus hepatitis kemungkinan besar merupakan faktor risiko penting bagi kolangiokarsinoma. Studi- studi klinis dan komunitas ini bermula dari pola tingginya infeksi virus hepatitis pada kasus-kasus kolangiokarsinoma. Beranjak dari hal ini, para peneliti berusaha menemukan hubungannya dengan melakukan studi-studi lebih lanjut.
Ralphs S dkk., merangkum semua riset komunitas yang pernah dikerjakan berkaitan dengan topik ini. 16 Selama kurang lebih 20 tahun, telah dilakukan 20 studi observasional mengenai keterkaitan antara infeksi virus hepatitis dengan kolangiokarsinoma. Adapun diagnosis kolangiokarsinoma pada studi- studi tersebut menggunakan konfirmasi histopatologi dan posisi tumor yang diidentifikasi secara spesifik. Di antara seluruh studi tersebut, sebanyak tiga studi berdesain kohort dan sisanya berdesain kasus kontrol. Empat dari seluruh studi kasus kontrol merupakan studi berbasis komunitas (melibatkan populasi dalam jumlah besar). Sebagian besar studi dilakukan pada populasi Asia (Cina, Taiwan, dan Jepang). Belakangan, populasi Thailand juga dipakai sebagai subjek riset kolangiokarsinoma dan keterkaitannya dengan infeksi virus hepatitis. 9,10
Dari rangkuman studi tersebut, tampak jelas bahwa studi dengan desain kasus kontrol mendominasi topik ini. Penemuan kasus (kolangiokarsinoma) dan kontrol sehat merupakan pijakan awal untuk penelaahan faktor risiko infeksi hepatitis kronis secara retrospektif, yang menjadi ciri utama studi kasus kontrol. Dari 14 studi kasus kontrol yang dihimpun oleh Ralphs, 10 studi melihat hubungan infeksi virus hepatitis dengan kolangiokarsinoma intrahepatik dan 4 studi mengkaji hubungan infeksi virus hepatitis dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik. Di dalam telaah Ralphs juga dipaparkan 3 studi berdesain kohort di mana populasi yang diikuti adalah pasien infeksi hepatitis kronis, penerima donor darah, dan ibu hamil. Kita dapat melihat kesulitan studi dengan desain ini disebabkan kecilnya
angka insiden (kasus baru) sehingga pengamatan populasi tertentu pada jangka waktu yang lama pun hanya menemukan sedikit kasus. Akibatnya, hubungan sebab akibatnya dengan faktor risiko sulit diidentifikasi.
Berbagai alur dan metode studi dilakukan untuk melihat hubungan antara virus hepatitis dengan kolangiokarsinoma. Salah satu studi pada populasi Amerika Serikat yang dilakukan oleh Perumal V. dkk., mengambil jaringan kolangiokarsinoma intrahepatik pasca-operasi dan (secara retrospektif) mencari HBV DNA dan HCV RNA pada jaringan-jaringan tersebut. 7 Pada studi ini, Perumal menemukan 27% jaringan kolangiokarsinoma intrahepatik mengandung asam nukleat HBV dan HCV, yang mengarahkan kesimpulan tentang adanya peran kedua virus terhadap kolangio- karsinogenesis.
Sementara itu, studi oleh Peng NH dkk., pada populasi Cina Selatan mendapatkan bahwa infeksi virus hepatitis B merupakan faktor risiko kolangio- karsinoma intrahepatik dengan OR sebesar 2,75 (95% IK 1,27-5,95), lebih kecil daripada sirosis hati (OR 8,42, 95% IK 2,5-28,37), hepatolitiasis (OR 22,81, 95% IK 7,16-72,68), dan infestasi cacing hati (OR 3,55, 95% IK 1,6-7,89). 8 Data ini menunjukkan bahwa sirosis memiliki hubungan yang lebih kuat dengan kolangiokarsinoma intrahepatik dibandingkan infeksi virus hepatitis B, meskipun keduanya memiliki efek sinergistik yang kuat (hubungan virus hepatitis B dan sirosis hati memiliki OR 20,67, 95% IK 5,4-79,06). Peng menemukan bahwa kolangiokarsinoma intra- hepatik terkait HBV cenderung memiliki profil laki- laki, usia lebih muda, serta peningkatan AFP yang lebih tinggi dibandingkan kolangiokarsinoma intra- hepatik dengan HBV negatif. Peng juga menyimpulkan adanya kesamaan klinikopatologi antara kolangio- karsinoma intrahepatik terkait virus hepatitis B dengan karsinoma hepatoseluler, imbas kesamaan asal sel progenitor (HPC). 8 Studi kohort pada populasi Taiwan yang dilakukan oleh Fwu CW dkk., melakukan pengamatan prospektif terhadap perempuan hamil dengan status hepatitis B positif dengan keluaran kolangiokarsinoma intra- hepatik dan limfoma non-Hodgkin. 22 Setelah masa pengamatan selama hampir 7 tahun, studi ini mem- peroleh kesimpulan bahwa hepatitis B kronis ber- hubungan dengan peningkatan risiko kolangio- karsinoma intrahepatik dan limfoma non-Hodgkin. Laju insiden kolangiokarsinoma intrahepatik pada populasi HBs-Ag seronegatif dan HBs-Ag seropositif masing-masing sebesar 0,09 dan 0,43 per 100.000 orang/tahun, dengan nilai rasio hazard yang sudah
disesuaikan dengan usia (HR adj ) sebesar 4,8 (95% IK 1,88-12,2).
Studi dari Wu Y dkk., menegaskan keterkaitan virus hepatitis B dengan kolangiokarsinoma intra- hepatik dan ketidakterkaitan virus tersebut dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik. 23 Studi yang di- lakukan pada populasi Cina Utara ini menemukan bahwa dari 23 jaringan kolangiokarsinoma intra- hepatik, HbsAg dan/atau antigen HBc ditemukan pada 30,4% di antaranya. Hal ini kontras dengan tidak ditemukannya HBsAg maupun antigen HBc pada seluruh 43 jaringan kolangiokarsinoma ekstra- hepatik pada studi ini.
Namun, studi yang dipublikasikan pada 2012 ini mendapatkan bantahan dari studi yang dilakukan oleh Qu Z dkk., yang juga dipublikasikan pada tahun yang sama. 24 Pada studi ini, Qu membandingkan secara retrospektif keterlibatan infeksi virus hepatitis B dan hepatitis C pada kolangiokarsinoma ekstra- hepatik dan penyakit bilier jinak. Qu menemukan bahwa dibandingkan dengan penyakit bilier jinak, pasien kolangiokarsinoma ekstrahepatik memiliki prevalensi infeksi lampau ( prior infection) virus hepatitis B lebih tinggi (6,2% versus 2,3%), serta infeksi hepatitis B kronis yang lebih tinggi (9% versus 1,9%). Laju total keseropositifan marker HBV pada kedua kelompok adalah 22,6% versus 6% (p < 0,01), dengan deteksi HBxAg 75% versus 26% (p < 0,01). Namun, riset ini juga menemukan hubungan yang tidak signifikan antara anti-HCV dengan kolangio- karsinoma ekstrahepatik dibandingkan dengan pe- nyakit bilier jinak (prevalensinya 4,3% versus 5,6%).
Sampai saat ini, meskipun sebagian besar studi seolah ingin ‘memasukkan’ virus hepatitis sebagai faktor risiko kuat bagi kolangiokarsinoma, hubungan antara keduanya mendapat tantangan dari beberapa studi seperti yang dilakukan Srivatanakul dkk., dan Barusrux dkk. 9,10 Walaupun demikian, Srivatanakul masih menyebutkan infeksi virus hepatitis B dan C mungkin memainkan peran pada perkembangan kolangiokarsinoma di Thailand. Dalam risetnya ini, Srivatanakul memberikan penekanan adanya faktor perancu ( confounding factor) dari infestasi cacing hati Opistorchis viverrini pada hubungan antara infeksi virus hepatitis dengan kolangiokarsinoma di daerah endemis cacing tersebut. Subjek dengan nilai positif pada HbsAg dan/atau anti-HCV memiliki OR sebesar 4,0 (95% IK 1,29-16,44, p 0,01) terhadap kolangiokarsinoma. Sementara, bila disesuaikan ( adjusted) dengan keberadaan anti-OV (Opistorchis viverrini), meskipun OR-nya meningkat menjadi 4,69.
Namun, hubungannya masuk nilai perbatasan secara statistik (95% IK 0,98-22,47, p 0,05).
Di daerah endemis, peran investasi cacing Opistorchis viverrini memang lebih besar terhadap kolangiokarsinoma dibandingkan virus hepatitis (OR adj anti-Ov 25,04, 95% IK 5,81-107,88, p<0,01). Meskipun demikian, bila kita berpikir kritis, kita akan sampai pada pemikiran bahwa endemisitas virus hepatitis lebih luas dibandingkan cacing hati sehingga dampak  nya tetap akan lebih besar bagi kolangio- karsinoma secara umum (daerah endemis ditambah non-endemis).
Studi Barusrux dkk., yang juga dilakukan terhadap populasi Thailand malah lebih tegas lagi mengecilkan peran infeksi virus hepatitis B dan C terhadap kolangiokarsinoma. 10 Studi ini menemukan hanya 26 dari 295 (8,8%) kasus kolangiokarsinoma yang memiliki HBsAg positif dan hanya 8 dari 295 (2,7%) kasus kolangiokarsinoma yang memiliki anti-HCV positif. Prevalensi dan distribusi genotipe yang kurang lebih sama antara populasi kolangiokarsinoma dengan populasi umum menyimpulkan bahwa infeksi virus hepatitis B dan C bukan merupakan faktor risiko penting bagi kejadian kolangiokarsinoma. 10

## KESIMPULAN
Sebagian besar riset dasar (biomedis), epigenetik, patologi, klinis, dan komunitas (populasi) menyiratkan adanya hubungan antara infeksi virus hepatitis B dan C dengan kolangiokarsinoma intrahepatik. Namun, hubungan infeksi kedua virus tersebut dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik masih belum jelas, meskipun beberapa riset menunjukkan hubungan yang tidak sekuat hubungannya dengan kolangio- karsinoma intrahepatik. Hal ini membutuhkan konfirmasi riset lebih lanjut yang selama ini telah ‘terbenam’ dan hanya terfokus pada kolangiokarsinoma intrahepatik.
Meskipun hubungannya masih kalah kuat dengan infestasi cacing hati, kolangitis sklerosis primer, dan hepatolitiasis, dampak infeksi virus hepatitis lebih besar terhadap kolangiokarsinoma. Hal itu disebabkan prevalensi, distribusi, endemisitas, dan penularan virus hepatitis B dan C lebih besar serta mudah dibandingkan faktor risiko definitif tersebut. Dengan demikian, bila ditinjau dari ukuran besarnya masalah, tentu infeksi virus hepatitis memiliki risiko atributif (atributable risk) lebih besar daripada infestasi cacing hati, kolangitis sklerosis primer, dan hepato- litiasis terhadap kolangiokarsinoma. Secara ringkas, ditinjau dari sudut pandang epidemiologi, pen-
cegahan dan pengobatan infeksi virus hepatitis memiliki dampak yang lebih besar terhadap pen- cegahan kolangiokarsinoma.
Kolangiokarsinogenesis memiliki kaitan dengan infeksi virus hepatitis kronis. Hal ini memang belum tergambar secara utuh dalam satu laporan riset atau telaah ( review) yang lengkap. Berbagai laporan dan telaah selama ini masih tercampur antara temuan molekuler, epigenetik, dan hipotesis (teori), selain informasi patogenesis yang masih sepotong- sepotong (seperti puzzle). Ke depan, dibutuhkan studi-studi lain untuk mendapatkan gambaran patogenesis ini secara lengkap ( whole picture), termasuk mengonfirmasi protein-protein onkogenik seperti AFP dan berbagai sitokin yang terlibat. Sementara itu, studi-studi komunitas (berbasis populasi) tetap diperlukan untuk mengonfirmasi hal-hal yang belum jelas, antara lain hubungan infeksi virus hepatitis dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik, peran perancu dalam hubungan infeksi virus dengan kolangiokarsinoma, biomarker hepatitis yang digunakan dalam riset, serta peran HBx pada studi-studi populasi terkait hubungannya dengan kolangiokarsinoma.
Akhirnya, tujuan berbagai studi dan pencarian patogenesis ini semata-mata adalah menemukan aplikasinya di dunia klinis sehingga di masa depan akan ditemukan parameter laboratorium yang sensitif dan spesifik untuk menapis atau menemukan secara dini kasus-kasus kolangiokarsinoma di klinik, serta pencegahan dan pengobatannya menggunakan terapi target.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Malhi H, Gores GJ. Cholangiocarcinoma: modern advances in understanding a deadly old disease. J Hepatol. 2006;45(6):856-67.
2. Zografos GN, Farfaras A, Zagouri F, Chrysikos D, Karaliotas K. Cholangiocarcinoma: principles and current trends. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2011;10(1):10-20.
3. Gatto M, Bragazzi MC, Semeraro R, Napoli C, Gentile R, Torrice A, et al. Cholangiocarcinoma: update and future perspectives. Dig Liver Dis. 2010;42(4):253-60.
4. Gatto M, Alvaro D. Cholangiocarcinoma: risk factors and clinical presentation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(4):363-7.
5. Zhou HB, Wang H, Zhou DX, Wang H, Wang Q, Zou SS, et al. Hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma may hold common disease process for carcinogenesis. Eur J Cancer. 2010;46(6):1056-61.
6. Hai S, Kubo S, Yamamoto S, Uenishi T, Tanaka H, Shuto T, et al. Clinicopathologic characteristics of hepatitis C virus- associated intrahepatic colangiocarcinoma. Dig Surg. 2005;22(6):432-9.
7. Perumal V, Wang J, Thuluvath P, Choti M, Torbenson M. Hepatitis C and hepatitis B nucleic acids are present in intrahepatic cholangiocarcinomas from the United States. Hum Pathol. 2006;37(9):1211-6.
8. Peng NF, Li LQ, Qin X, Guo Y, Peng T, Xiao KY, et al. Evaluation of risk factors and clinicopathologic features for intrahepatic cholangiocarcinoma in Southern China: a possible role of hepatitis B virus. Ann Surg Oncol. 2011;18(5):1258-66.
9. Srivatanakul P, Honjo S, Kittiwatanachot P, Jedpiyawongse A, Khuhaprema T, Miwa M. Hepatitis viruses and risk of cholangiocarcinoma in northeast Thailand. Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11(4):985-8.
10.  Barusrux S, Nanok C, Puthisawas W, Pairojkul C, Poovorawan Y. Viral Hepatitis B, C infection and genotype distribution among cholangiocarcinoma patients in Northeast Thailand. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13 Suppl:83-7.
11.  Blechacz B, Komuta M, Roskams T, Gores GJ. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(9):512–22.
12.  Aljiffry M, Abdulelah A, Walsh M, Peltekian K, Alwayn I, Molinari M. Evidence-based approach to cholangiocarcinoma: a systematic review of the current literature. J Am Coll Surg. 2009;208(1):134-47.
13.  Sekiya S, Suzuki A. Intrahepatic cholangiocarcinoma can arise from Notch-mediated conversion of hepatocytes. J Clin Invest. 2012;122(11):3914-8.
14.  Fava G. Molecular mechanisms of cholangiocarcinoma. World J Gastrointest Pathophysiol 2010;1(1):12-22.
15.  Blechacz B, Gores GJ. Cholangiocarcinoma: advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hepatology 2008;48(1):308–21.
16.  Ralphs S, Khan SA. The role of the hepatitis viruses in cholangiocarcinoma. J Viral Hepat. 2013;20(5):297-305.
17.  Wu ZF, Yang N, Li DY, Zhang HB, Yang GS. Characteristics of intrahepatic cholangiocarcinoma in patients with hepatitis B virus infection: clinicopathologic study of resected tumours. J Viral Hepat. 2013;20(5):306-10.
18.  Zhou YM, Cao L, Li B, Zhang XZ, Yin ZF. Expression of HBx protein in hepatitis B virus-infected intrahepatic cholangiocarcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2012;11(5):532-5.
19.  Liu XF, Zou SQ, Qiu FZ. Construction of HCV-core gene vector and its expression in cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2002;8(1):135-8.
20.  Liu W, Chen JR, Hsu CH, Li YH, Chen YM, Lin CY, et al. A zebrafish model of intrahepatic cholangiocarcinoma by dual expression of hepatitis B virus X and hepatitis C virus core protein in liver. Hepatology 2012;56(6):2268-76.
21.  Liao Q, Li Z, Chen R, Guo N, Zeng B, Cheng D, et al. Effect of hepatitis C virus core gene transfection on NFAT1 expression in human intrahepatic cholangiocarcinoma cells (abstract). Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2012;32(6):789-93.
22.  Fwu CW, Chien YC, You SL, Nelson KE, Kirk GD, Kuo HS, et al. Hepatitis B virus infection and risk of intrahepatic cho langio carcinoma and non-Hodgkin lymphoma: a cohort study of parous women in Taiwan. Hepatology 2011;53(4):1217-
25.
23.  Wu Y, Wang T, Ye S, Zhao R, Bai X, Wu Y, et al. Detection of hepatitis B virus DNA in paraffin-embedded intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma tissue in the northern Chinese population. Hum Pathol. 2012;43(1):56-61.
24.  Qu Z, Cui N, Qin M, Wu X. Epidemiological survey of biomarkers of hepatitis virus in patients with extrahepatic cholangiocarcinomas. Asia Pac J Clin Oncol. 2012;8(1):83-7.

## A
ACHMAD FAUZI KAMAL IJOC 9 ; 1 ; 23 � 29 ADININGSIH SRILESTARI IJOC 9 ; 1 ; 7 � 12 ANDRIJONO IJOC 9 ; 1 ; 13 � 22 ANDRI SANITYOSO IJOC 9 ; 1 ; 37 � 43 ARDHANU. K IJOC 9 ; 1 ; 31 � 36 ARIO IMANDIRI IJOC 9 ; 1 ; 7 � 12 B BAMBANG SUTRISNA IJOC 9 ; 1 ; 13 � 22 BUDIONO IJOC 9 ; 1 ; 31 � 36 C C. RINALDI A. LESMANA IJOC 9 ; 1 ; 37 � 43 CHRISTINA L. SIMADIBRATA IJOC 9 ; 1 ; 7 � 12 D DIAH FAUZIA IJOC 9 ; 1 ; 31 � 36 E ERROL UNTUNG HUTAGALUNG IJOC 9 ; 1 ; 23 � 29 G GAMPO ALAM IRDAM IJOC 9 ; 1 ; 1 � 6 H HASAN MIHARDJA IJOC 9 ; 1 ; 7 � 12 I I KETUT SUDIANA IJOC 9 ; 1 ; 31 � 36 IRSAN HASAN IJOC 9 ; 1 ; 37 � 43 IRWAN RAMLI IJOC 9 ; 1 ; 7 � 12 J JUFERDY KURNIAWAN IJOC 9 ; 1 ; 37 � 43 K KURNIADI HUSODO IJOC 9 ; 1 ; 23 � 29
L LAURENTIUS A. PRAMONO IJOC 9 ; 1 ; 37 � 43
O ORYZA SATRIA IJOC 9 ; 1 ; 23 � 29 R RAINY UMBAS IJOC 9 ; 1 ; 1 � 6 RINO A. GANI IJOC 9 ; 1 ; 37 � 43 S SUHATNO IJOC 9 ; 1 ; 31 � 36 W WIDYORINI LESTARI HARDJOLUKITO IJOC 9 ; 1 ; 13 � 22 Y YOGI PRABOWO IJOC 9 ; 1 ; 23 � 29

## Ucapan Terimakasih Mitra Bestari
Redaksi Indonesian Journal of Cancer menyampaikan ucapan terimakasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada para Mitra Bestari atas Konstribusinya pada penerbitan Indonesian Journal of Cancer Volume 9, edisi no. 1 tahun 2015.
Prof. Dr. dr. Laurentius A. Lesmana, SpPD-KGEH, PhD Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Divisi Hepatologi FKUI-RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
Prof. dr. Errol Untung Hutagalung, SpB, SpOT Departemen Orthopedi dan Traumatologi  FKUI-RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
Prof. Dr. dr. Andrijono, SpOG (K) Departemen Obstetri & Ginekologi, Divisi Ginekologi-Onkologi FKUI-RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
Prof. dr. Rainy Umbas, PhD, SpU (K) Departemen Ilmu Bedah, Divisi Urologi FKUI-RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
Dr.  dr. Sri Mutya Sekarutami, SpRad (K) Onk Rad Departemen Radioterapi  FKUI-RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakart