## Terapi Pada Pasien COVID-19 derajat berat/kritis Di Salah Satu Rumah Sakit Yogyakarta
Medication Treatment in Severe/Critically Ill Patient in One of Public Hospital, Yogyakarta
Farisa Luthfiana 1* , Agung Endro Nugroho 2 , Ika Puspitasari 2 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
Corresponding author:  Farisa Luthfiana : Email: farisaluthfiana@mail.ugm.ac.id
Submitted: 10-11-2021 Revised: 04-02-2022 Accepted: 09-02-2022

## ABSTRAK
Pasien  gejala  ringan  sampai  sedang  banyak  mengalami  perbaikan  setelah  mendapatkan pengobatan, akan tetapi pada pasien gejala berat/kritis di ICU memiliki mortalitas yang lebih tinggi walaupun  telah  mendapatkan  terapi.  Terapi  yang  ditemukan  dilapangan  masih  sangat  beragam. Penelitian ini bertujuan untuk  mengetahui pola pengobatan pasien COVID-19 gejala berat/kritis di salah satu rumah sakit Yogyakarta Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif dalam bentuk case series pada 10 pasien COVID-19 gejala berat/kritis yang membaik dan 10 pasien COVID-19 gejala berat/kritis yang meninggal, data diambil secara retrospektif melalui rekam medik pasien COVID-19 rawat inap pada periode 1 Januari -31 Juli 2021. Analisis data dilakukan dengan cara deskriptif dalam bentuk  rata-rata/persentase  untuk  mendapatkan  gambaran  pola  penggunaan  obat.  Penelitian  ini diharapkan menjadi sarana pembelajaran bagi praktisi dan referensi dalam penelitian selanjutnya mengenai pola penggunaan obat pasien COVID-19 gejala berat/kritis. Kelompok pasien meninggal 100 % menggunakan antivirus, 100 %  menggunakan antibiotik, 90% menggunakan antiinflamasi, 80% antikoagulan dan terapi tambahan (60 % N-Acetyl Cysteine (NAC), 10% kolkisin). Kelompok pasien membaik 100 % menggunakan  antivirus, 100% menggunakan antibiotik, 80 % menggunakan antiinflamasi,  90%  menggunakan  antikoagulan,  terapi  tambahan  (90%  NAC,  30%  kolkisin). Antibiotik dan antivirus merupakan golongan obat yang banyak digunakan pada kedua kelompok dan kelompok pasien membaik dan kelompok pasien membaik mendapatkan terapi tambahan (NAC dan  Kolkisin)  lebih  banyak  dibanding  kelompok  meninggal,  sehingga  diperlukan  penelitian  lebih lanjut mengenai manfaat dari terapi tambahan pada pasien COVID-19 berat/kritis.
Kata Kunci : COVID-19; Terapi ; Serial Kasus

## ABSTRACT
Most of mild or moderate COVID-19 patients show improvement after receiving treatment, however severe/critical COVID-19 patients in the ICU had a higher mortality even though they had received therapy. Medication therapies used in clinical settings are still very diverse. The objective of study to determine medication treatment patterns of severe/critically ill COVID-19 in one of public hospital, Yogyakarta.  This  was a descriptive case series study  in 10 survival and  10 non-survival severe or critically ill COVID-19 patients, the data were taken retrospectively through the medical records of hospitalized COVID-19 patients in January - July 2021. The data were obtained to get an overview  of  medication  patterns.  This  research  is  expected  to  become  a  source  for  health  care practitioners  learning  and  a  reference  for  further  research  regarding  therapy  study  in severe/critically  ill  COVID-19  patients.  Non-survival  group  patients  100%  using  antiviral,  100% using antibiotics, 90% using anti-inflammatory, 80% anticoagulants and additional therapy (60% NAC, 10% colchicine). The survival group 100% using antiviral, 100% using antibiotics, 80% using anti-inflammatory,  90%  using  anticoagulants,  additional  therapy  (90%  NAC,  30%  colchicine). Antibiotic and antiviral Antibiotics and antivirals are the most common medications that are found in  both  group and non-survival group earn less additional therapy compared to survival patient. Therefore, require further research to assess beneficial additional therapy in severe or critically ill COVID-19 patients.
Keywords : case series; COVID-19; therapy.

## PENDAHULUAN
COVID-19 masih menjadi masalah kesehatan global yang ditetapkan menjadi pandemi oleh World Health Organization (WHO) pada tanggal 11 Maret 2020 ( WHO, 2020). Peningkatan jumlah kasus berlangsung cukup cepat, dan menyebar ke berbagai negara dalam waktu singkat. Data tanggal 30  Juli  2021,  Indonesia  melaporkan  kasus  positif  3.409.658,  sembuh  2.770.092,  dan  meninggal 94.119 ( Covid19.go.id , 2021).
Berdasarkan  tingkat  derajat  keparahan  gejala  nya,  klasifikasi  COVID-19  dibagi  menjadi  5 antara lain, pasien COVID-19 tidak bergejala, gejala ringan, gejala sedang, pasien gejala berat dan kritis  (PDPI et  al. ,  2020).  Pasien  bergejala  ringan-sedang  dapat  berangsur  membaik  setelah mendapatkan terapi, akan tetapi pada pasien derajat berat dan kritis  dapat berkembang menjadi ARDS ( Acute Respiratory Distress Syndrome ) yang dapat membahayakan jiwa pasien. Pasien COVID- 19  derajat  berat  atau  kritis  menjadi  salah  satu  titik  fokus  dan  kesulitan  dalam  pencegahan  dan pengendalian  pandemi  (Zhong et  al. ,  2021).  Oleh  karena  itu  studi  mengenai  pola  pengobatan diperlukan  untuk  melihat  kegunaan  obat  di  rumah  sakit,  sehingga  selanjutnya  penelitian  ini diharapkan dapat menjadi bahan evaluasi bersama dalam terapi pengobatan pasien COVID-19 gejala berat/kritis.
Penelitian pola penggunaan obat pasien COVID-19 derajat berat/kritis yang dilakukan oleh Chen  pada  tahun  2020  menggambarkan  100%  pasien  mendapatkan  antivirus,  92,2%  pasien mendapatkan    antibakteri,  96,1%  pasien  mendapatkan traditional  chinese  medicine ,  dan  90,2% pasien  mendapatkan  metilprednisolon  (Chen et  al. ,  2020).  Rekomendasi  terapi  pada    pasien berdasarkan pedoman tatalaksana COVID-19 edisi 3 antara lain antivirus, antibiotik jika dicurigai adanya ko-infeksi, antiinflamasi, antikoagulan, dan terapi tambahan lainnya jika diperlukan (PDPI et al. , 2020) Sejauh  ini  peneliti  belum  banyak  menemukan  studi  mengenai  pola  penggunaan  obat  pada pasien COVID-19 gejala berat/kritis di Indonesia. Dengan demikian penelitian ini bertujuan untuk memberikan  gambaran  obat-obatan  yang  digunakan  pasien  COVID-19  derajat  berat/kritis  saat mendapatkan perawatan di ICU. Penelitian ini diharapkan dapat menjadi informasi awal mengenai gambaran  pengobatan  pasien  COVID-19  derajat  berat/kritis  di  ICU,  sehingga  peneliti  selanjutnya dapat mengembangkan studi yang lebih spesifik dalam subjek yang lebih besar berkaitan dengan terapi dan luaran klinis pasien .
METODE
Penelitian  ini  menggunakan  desain  studi  deskriptif  retrospektif  dalam  bentuk  rangkaian kasus ( case series ) untuk menggambarkan pola pengobatan pasien di ruang ICU salah satu rumah sakit  di  Yogyakarta  pada  periode  1  Januari-31  Juli  2021.    Data  penelitian  dikumpulkan  melalui catatan rekam medis pasien COVID-19 gejala berat/kritis selama mendapatkan perawatan di ruang ICU  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  pasien  COVID-19  dengan  kriteria  SPO2  <  93  %    dan memiliki  rekam  medis  lengkap  serta  kriteria  eksklusi  pasien  yang  mendapatkan  penundaan perawatan di ICU. Besar sampel pada penelitian ini adalah 20 pasien (10 pasien kelompok pasien meninggal dan 10 pasien kelompok pasien membaik). Data dianalisis secara deskriptif dalam bentuk rerata atau persentase.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Pasien Adapun karakteristik yang diteliti antara lain usia, Body Mass Index (BMI) dan Lama perawatan di ICU. Tabel I menginformasikan kelompok pasien meninggal memiliki rerata usia 56 tahun dengan rerata  BMI  27,74  dan  rerata  lama  perawatan  di  ICU  selama  5  hari,  kelompok  pasien  membaik memiliki rata-rata usia 49,2 dengan rata-rata BMI 27,73 dan rata-rata lama perawatan di ICU 7 hari, dari data tersebut dapat diketahui bahwa kelompok pasien meninggal memiliki BMI dan usia yang lebih besar dibandingkan kelompok membaik. Suatu studi mengenai faktor prediksi kematian pada pasien di ICU yang mengobservasi mortalitas dalam 28 hari menunjukkan usia dan BMI memiliki hubungan dengan kematian pasien COVID-19 (Leoni et al. , 2021).
Rata-rata BMI pasien COVID-19 gejala berat/kritis pada kedua kelompok berada pada nilai 27 yang termasuk kategori overweight , beberapa studi mengaitkan BMI keparahan derajat COVID-19 dengan  peningkatan  risiko  mortalitas  pada  pasien  (Shah et  al. ,  2021).  Penelitian  lain  dengan menggunakan  metode deep  learning juga  menunjukan  pasien  yang  memiliki  BMI    >  25  memiliki kecenderungan perburukan penyakit (Xu et al. , 2021). BMI yang melebihi kategori normal memiliki risiko  mortalitas  yang  lebih  tinggi  disebabkan  karena  jaringan  adiposa  yang  lebih  besar  dapat menjadi reservoir virus untuk melakukan replikasi di tubuh pasien (Belanči et al. , 2020).

## Pola Terapi
Adapun pola terapi yang yang diamati pada penelitian ini  (Tabel II). Tabel II menginformasikan kelompok pasien meninggal  100 % menggunakan antivirus, 100 % menggunakan antibiotik, 90% menggunakan antiinflamasi, 80% menggunakan antikoagulan dan 70 % menggunakan terapi tambahan. Kelompok pasien membaik 100 % menggunakan  antivirus, 100% menggunakan antibiotik, 80 % menggunakan antiinflamasi, 90% menggunakan antikoagulan, dan 90% menggunakan terapi tambahan.
Kami  membagi  pembahasan  kelompok  obat  yang  digunakan  menjadi  empat  bagian pembahasan yaitu pembahasan kelompok antibiotik dan antivirus, antikoagulan, anti inflamasi, dan terapi tambahan.

## Antibiotik dan Antivirus
Makrolid  dan  florokuinolon  merupakan  golongan  antibiotik  empiris  yang  dijumpai  pada penelitian  ini.  Antibiotik  yang  digunakan  antara  lain azithromycin,  levofloxacin ,  dan moxifloxacin . Antibiotik  empiris  pada  pasien  COVID-19  diberikan  bila  pasien  dicurigai  mengalami  ko-infeksi bakteri. Golongan Nukleotida analog yaitu remdesivir  merupakan antivirus yang  digunakan  pada pasien COVID-19 gejala berat/kritis. Berikut detail data penggunaan antibiotik dan antivirus pada pasien COVID-19 gejala berat/kritis di ICU.
Antibiotik
Antibiotik  yang  disarankan  bagi  pasien  COVID-19  derajat  berat/kritis  pada  pedoman tatalaksana COVID-19 edisi  3 yaitu azithromycin 1 x 500 mg IV/  Oral (5-7 hari)  atau levofloxacin sebagai  alternatif  dapat  diberikan  apabila  pasien  dicurigai  mengalami  ko-infeksi  bakteri  dengan dosis 750 mg/24 jam per IV atau per oral selama 5-7 hari. Pemilihan jenis antibiotik pada kedua
Tabel I. Data demografi pasien COVID-19 gejala berat/kritis berdasarkan usia, BMI, lama
perawatan ICU Kategori Pasien Meninggal Pasien membaik Mean ± SD Mean SD Usia (tahun) 56,00 ± 7,86 49,20 ± 8,80 BMI 27,74 ± 4,00 27,73 ± 3,75 Lama Perawatan (hari) 5,00 ± 2,64 7,00 ± 5,07 Tabel II. Data profil pengobatan pasien COVID-19 gejala berat/kritis selama perawatan di ICU Kategori Meninggal Membaik Jumlah, (%) Jumlah, (%) Antibiotik 10 (100) 10 (100) Antivirus 10 (100) 10(100) Antiinflamasi 9 (90) 8 (80) Antikoagulan 8 (80) 9 (90) Terapi tambahan 7 (70) 9 (90)
kelompok telah sesuai dengan pedoman tatalaksana COVID-19 edisi 3.
Penggunaan antibiotik pada kelompok pasien meninggal sebesar 100% ( 20% azithromycin 500  mg/24  jam  digunakan  selama  2-5  hari,  30%  kombnasi azithromycin 500  mg/24  jam  dan levofloxacin 500 mg/24 jam,  20% levofloxacin 750 mg/24 jam digunakan selama 7 hari dan 30 % moxifloxacin 400 mg/24 jam selama 6 hari.  Penggunaan antibiotik pada kelompok pasien membaik sebesar 100% (10 % azithromycin 500 mg/24 jam, 20 % kombinasi azithromycin 500 mg/24 jam dan 10 % levofloxacin 500 mg/24 jam, 10 % kombinasi azithromycin 750 mg/24 jam, 10 % kombinasi azithromycin 500 mg/24 jam dengan levofloxacin 500 mg/24 jam dan 50% moxifloxacin 400 mg/ 24 jam). Antibiotik yang digunakan pada pasien COVID-19 di atas berasal dari golongan makrolida dan fluorokuinolon. Antibiotik golongan makrolid ( azithromycin ) sebelumnya diketahui memiliki efek antiinflamasi,  antivirus  dan  antibakteri  (Bleyzac et  al. ,  2020).  Penelitian  saat  ini  pemberian azithromycin pada  pasien  COVID-19  derajat  berat  diketahui  tidak  menurunkan  angka  kematian, kebutuhan ventilasi mekanik, dan durasi rawat di rumah sakit (Ramanathan et al ., 2020).
Pada Juli 2021, lima organisasi profesi kesehatan Indonesia juga telah mengeluarkan revisi protokol  tatalaksana  COVID-19.  Kelima  organisasi  tersebut  adalah  Perhimpunan  Dokter  Paru Indonesia, Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia, Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia, Perhimpunan Dokter Anestesiologi dan Terapi Intensif Indonesia, serta Ikatan Dokter Anak Indonesia. Azithromycin saat ini hanya dianjurkan untuk diberikan bila pasien COVID-19 memiliki koinfeksi dengan bakteri atipikal (PDPI et al , 2021). Sehingga pada bulan Juli penggunaan azithromycin dibatasi.
Tabel III. Data penggunaan antibiotik dan antivirus pasien COVID-19 gejala berat/kritis selama perawatan di ICU Terapi (dosis/jam) Meninggal Jumlah (%) Membaik Jumlah (%) Antibiotik Azithromycin 500/24 5 (50) 5 (50) Levofloxacin 500/24 750/24 500/12 5 (50) 3 (30) 2 (20) 0 (00) 4 (40) 2 (20) 1 (10) 1 (10) Moxifloxacin 400/24 3 (30) 5 (50) Antivirus Remdesivir 200/24 (Hari ke1) dan 100/24 (Hari ke 2-5) 10 (100) 10 (100)
Tabel IV. Data penggunaan antikoagulan pasien COVID-19 gejala berat/kritis di ICU
Terapi (IU/jam) Meninggal Membaik Jumlah (%) Jumlah (%) Heparin 5000/12 5000/8 1 (10) 1 (10) 1 (10) 2 (20) Enoxaparin 4000/24 6000/24 4000/12 6000/12 3 (30) 1 (10) 1 (10) 1 (10) 1 (10) 2 (20) 0 (00) 2 (20)
Antibiotik  golongan  fluorokuinolon  memiliki  farmakokinetik  yang  baik,  dimana fluorokuinolon memiliki bioavailabilitas yang lebih tinggi di paru-paru dibandingkan di darah, serta memiliki profil keamanan yang sangat baik yang sebanding dengan antibiotik lain yang digunakan untuk  mengobati  infeksi  pernapasan,  seperti  makrolida  dan  b-laktam  (Maskin et  al .,  2020). Antibiotik  golongan  fluorokuinolon  disarankan  sebagai  terapi  yang  potensial  untuk  mengobati infeksi  SARS-CoV-2,  Sebuah  studi in  vitro yang  disetujui  FDA  mengidentifikasi  enoxacin  dan levofloxacin memiliki efek inhibisi SARS-CoV-2 yang lebih kuat dibandingkan dengan arbidol, kontrol antivirus positif (Touret et al ., 2020).
Antivirus
Antivirus  yang  disarankan  bagi  pasien  COVID-19  berat  /kritis  pada  pedoman  tatalaksana COVID-19 esisi 3 yaitu favipiravir (avigan) pada hari pertama pemberian loading dose 2 x 600 mg dan dilanjutkan 2x 500 mg pada hari ke 2-5 atau remdesivir 200 mg IV drip pada hari pertama dan dilanjutkan 1x 100 mg pada hari ke 2-5. Pemilihan jenis antivirus pada kedua kelompok telah sesuai dengan pedoman tatalaksana COVID-19 edisi 3.
Penggunaan remdesivir baik pada kelompok pasien atau meninggal masing-masing sebesar 100 %. Dosis remdesivir yang digunakan sebesar 200 mg/24 jam yang diberikan secara IV dihari pertama, kemudian dilanjutkan remdesivir 100 mg/24 jam pada hari kedua samai kelima.
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  WHO  bulan  November  2020,  membandingkan  remdesivir dengan pasien yang hanya mendapatkan  perawatan biasa pada 197 pasien dengan outcome viral clearance selama  7  hari  menunjukkan  nilai  Odds  Ratio 1,06 .  Tingkat  rekomendasi  penggunaan remdesivir ini bersifat kondisional, karena pada panel yang diselenggarakan WHO menyimpulkan bahwa sebagian besar pasien sebaiknya cenderung tidak diberikan remdesivir mengingat manfaat evidence yang rendah . Rendahnya manfaat remdesivir ini belum  dapat mengesampingkan adanya potensi risiko bahaya pada penggunaannya.
Walaubagaimanapun,  preferensi  penggunaan  remdesivir  masih  cenderung  bervariasi,  dan akan ada dokter yang memilih untuk menggunakan remdesivir mengingat masih adanya bukti yang belum dapat mengesampingkan manfaatnya (Rochwerg et al. , 2020).
Penggunaan antibiotik dan antivirus pada beberapa pasien COVID-19 memiliki karakteristik klinis yang mirip dengan pneumonia yang disebabkan oleh bakteri  (Huttner et al. , 2020). Sehingga kami menemui kendala untuk membedakan secara spesifik luaran terapi dari antivirus atau antibiotik secara terpisah. Akan tetapi kami mencoba melihat data kultur bakteri pasien untuk melihat kebutuhan antibiotik pasien.
Berdasarkan  data  yang  tersedia,  pemeriksaan  kultur  dilakukan  pada  10  pasien  yaitu,  dua pasien  pada  kelompok  meninggal  yang  menunjukkan  hasil  kultur  adanya  pertumbuhan  bakteri. Empat pasien kelompok membaik tiga diantaranya menunjukkan adanya pertumbuhan bakteri dan satu pasien lainnya menunjukkan hasil kultur steril. Hal ini menunjukkan beberapa pasien COVID- 19 derajat berat/kritis membutuhkan antibiotik empiris saat masuk rumah sakit.
Informasi  diatas  sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Mazzuchelli et  al .  di  tahun 2020  yang  menyatakan  bahwa  beberapa  pasien  COVID-19  mengalami  ko-infeksi  bakteri (Mazzuchelli et al. , 2020). Sehingga disarankan pemberian antibiotik pada pasien COVID-19 gejala berat (Huttner et al. , 2020). Akan tetapi studi yang sedang berlangsung saat ini pada populasi yang lebih besar menunjukkan bahwa antibiotik yang diberikan lebih awal tampaknya tidak berdampak signifikan  terhadap  kematian  atau  infeksi  yang  didapat  di  rumah  sakit  pada  pasien  sakit  kritis. Sehingga peneliti tersebut menyarankan studi kegunaan antibiotik empiris dugaan ko-infeksi bakteri pada  pasien  COVID-19  dengan  skala  populasi  yang  lebih  besar  lagi  secara  multi-senter  untuk mengetahui dampak terapi antibiotik empirik pada mortalitas dan luaran terapi lain yang terjadi di ICU seperti, durasi perawatan ICU dan ventilasi mekanis (Mazzuchelli et al. , 2020).

## Antikoagulan
Antikoagulan yang diamati pada penelitian ini tercantum pada tabel IV.
Pasien  COVID-19  yang  mendapatkan  perawatan  di  rumah  sakit  menunjukan  terjadinya koagulopati,  koagulopati  merupakan  gangguan  sistem  koagulasi  yang  dapat  memicu  terjadinya
trombus pada vena, arteri maupun pembuluh darah sistemik.  Koagulopati yang disebabkan COVID- 19  dapat  memicu  terjadinya Pulmonary  Intravascular  Coagulopathy (PIC)  karena  adanya pembentukan trombus di paru, PIC tersebut juga dapat memicu terjadinya Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Selain itu jika koagulasi terjadi secara terus-menerus akan mengkatifkan banyak sitokin  dalam  tubuh  yang  dapat  menyebabkan  kondisi cytokine  storm  syndrome ,  dimana  aktivasi sitokin-sitokin  dapat  merangsang  koagulopati  dan  koagulasi  sistemik  yang  dapat  menyebabkan terjadinya Multiple Organ Dysfunction ( MODS) (Ikatan Dokter Indonesia, 2020). Sehingga kebutuhan profilaksis  antikoagulan  diperlukan  untuk  mencegah  prognosis  dari  koagulopati  yang  dapat mengancam  jiwa.  Tromboprofilaksis  yang  disarankan  oleh  protokol  tatalaksana  COVID-19  yang mendapatkan perawatan di ICU antara lain : jika CrCl > 30 mL/menit standar dosis yang digunakan untuk tromboprofilaksis yang disarankan Enoxaparin 40 mg/12 jam atau heparin 7.500 IU/12 jam. Atau dosis standar yang digunakan pada pasien yang memiliki CrCl < 30 mL/menit adalah UFH 7.500 units/8 jam; jika Crcl > 30 mL/menit dan Obes (> 120 kg atau  BMI > 35) disarankan enoxaparin 0.5 mg/kg dua kali sehari subkutan (dosis maksimal 100 mg dua kali sehari), atau UFH 10.000/8 jam; jika CrCl > 30 mL/menit dan memiliki berat badan kurang 60 kg disarankan enoxaparin 30 mg/12 jam sc, atau UFH 7.500 unit/8 jam; jika CrCl > 30 mL/menit maka tromboprofilaxis yang disarankan Enoxaparin 40 mg/12 jam atau heparin 7.500 IU/12 jam; jika Crcl < 30 mL/menit dan Obes (> 120 kg atau BMI > 35 UFH 10.000/8 jam; jika CrCl < 30 mL/menit dan memiliki berat badan kurang 60 kg adalah UFH 7.500 unit/8 jam.
Penilaian  efektivitas  penggunaan  tromboprofilaxis  dilakukan  dengan  cara  memeriksa parameter  koagulasi  (D-dimer  dan  APTT).  Data  pemeriksaan  koagulasi  hanya  ditemukan  pada beberapa kelompok pasien membaik sementara pada kelompok pasien meninggal tidak ditemukan pemeriksaan  pada  rekam  medis,  sehingga  kami  tidak  dapat  menilai  efek  tromboprofilaksis  pada kelompok  pasien  meninggal.  Pemeriksaan  parameter  koagulasi  terdapat  pada  enam  pasien kelompok membaik  tercantum pada tabel V.
Pemberian  tromboprofilaksis  pasien  COVID-19  sebelumnya  perlu  mempertimbangkan kondisi  fungsi  ginjal  dan  tingkat  obesitas  pasien  karena  akan  berpengaruh  pada  pemilihan  dan penyesuaian  tromboprofilaksis,  pada  keenam  pasien  nilai  SCr  normal  dan  tidak  ada  pasien  yang memiliki BMI > 35.
Tabel V menginformasikan  pasien 13,14 menunjukkan  nilai APTT yang memendek setelah pemberian tromboprofilaksis awal terapi (Pasien 13,14 menggunakan enoxaparin 60 mg/24 jam) dosis ini belum optimal untuk kedua pasien tersebut dikarenakan dosis awal terapi yang diberikan belum  memenuhi  dosis  yang  direkomendasikan  oleh  pedoman  tatalaksana  COVID  edisi  3,  dosis standar yang disarankan tromboprofilaksis di ICU untuk enoxaparin adalah enoxaparin 40 mg/ 12 jam.
Pasien 15,16 menunjukkan nilai D-dimer yang menurun setelah pemberian tromboprofilaksis (pasien 15 menggunakan heparin 5000 IU/12 jam, pasien 16 menggunakan heparin 5000/12 jam). Dosis ini sudah sesuai dengan dosis yang disarankan pada pasien COVID-19 gejala berat.
Pada  pasien  19  dan  20  nilai  D-dimer  pasien  mengalami  peningkatan,  dan  perlu dipertimbangkan  untuk  menaikkan  dosis  heparin  pada  kedua  pasien  tersebut  (pasien  19 menggunakan  heparin  7.500  IU/8  jam  dan  pasien  20  menggunakan  enoxaparin  40  mg/8  jam). Pasien 19 sudah memenuhi dosis yang direkomendasikan tetapi belum menunjukkan nilai perbaikan D-dimer 1 hari setelah penggunaan heparin 7.500 IU/8 jam). Untuk pasien 20 dosis enoxaparin yang diberikan sedikit lebih besar dari pedoman tatalaksana hal ini dikarenakan nilai D-dimer pasien yang tinggi setelah satu hari pemakaian.

## Antiinflamasi
Antiinflamasi yang diteliti pada studi tercantum pada tabel VI. Adapun  antiinflamasi  yang  digunakan  pada  pasien  COVID-19  derajat  berat  kritis,  antara  lain dexamethasone dan IL- blocker .

## Dexamethasone
WHO merekomendasikan terapi kortikosteroid sistemik (yaitu intravena atau oral) (misalnya 6 mg deksametason secara oral atau intravena setiap hari atau 50 mg hidrokortison secara intravena
setiap 8 jam) selama 7 hingga 10 hari pada pasien dengan COVID-19 yang parah dan kritis (Annane, 2021).  Tabel  diatas  dapat  diketahui  bahwa  dexamethason  merupakan  jenis  kortikosteroid  yang paling sering digunakan pada kelompok pasien meninggal maupun kelompok membaik, untuk dosis yang digunakan berkisar antara 5 mg-200 mg.
Penggunaan dexamethasone IV pada kelompok pasien meninggal sebesar 90 % (30 % pasien menggunakan  dosis  3  mg/24  jam,  20  %  pasien  menggunakan  dosis  6  mg/24  jam,  10  %  pasien menggunakan 50 mg/24 jam, 20 % menggunakan 100 mg dan 10 % pasien menggunakan 200 mg). Penggunaan dexamethasone IV pada kelompok membaik sebesar 70 % (40 % pasien menggunakan dexamethasone dosis 5 mg, 20 % pasien menggunakan dexamethasone dosis 15 mg, dan 10 % pasien menggunakan dosis 100 mg).  Dengan demikian dapat diketahui penggunaan dosis dexamethason pada  kelompok  pasien  meninggal  lebih  besar  dibandingan  dengan  pasien  yang  membaik.  Hal  ini dimungkinkan karena pertimbangan  kondisi klinis admisi yang lebih berat dan diagnosa ARDS yang lebih banyak ditemukan pada pasien meninggal dibandingkan dengan kelompok pasien membaik.
Dosis dexamethasone yang  disarankan oleh  pedoman COVID-19 edisi 3  dan WHO  adalah  6 mg/24  jam  karena  pemberian dexamethasone pada  dosis  tersebut  di  pasien  COVID-19  derajat berat/kritis  karena  dapat  menurunkan  risiko  28  hari  kematian  (Rochwerg et  al .,  2020),  untuk penggunaan kortikosteroid dosis tinggi belum banyak ditemukan bukti manfaat bagi pasien ARDS, akan tetapi terdapat penelitian retrospektif yang mengamati penggunaan 10 mg/24 jam selama 5 hari, lalu diikuti 20 mg/24 jam selama 5 hari pada pasien rawat inap dengan ARDS terkait COVID-19, hasil penelitian tersebut menunjukkan penggunaan deksametason dosis tinggi dapat dengan cepat meningkatkan perbaikan kondisi klinis pasien dan dapat menurunkan nilai pemeriksaan biomarker inflamasi (Vecchié et al., 2021). Uji klinis mengenai penggunaan dexamethasone dosis tinggi saat ini masih  berlangsung  (Maskin et  al., 2020).  Penilaian  keamanan  dan  efektivitas  penggunaan dexamethasone dosis tinggi masih belum dapat diketahui.
Tabel. V Luaran Tromboprofilaksis pada 6 Pasien Kelompok Membaik
No. pasien D-dimer(ng/mL FEU) APTT (detik) P1 P2 P1 P2 P3 13 891,30 - 42 37 34 14 411,67 - 27 26 21 15 312,61 183,81 - - - 16 152,78 283,50 - - - 19 1583,80 281,80 - - - 20 322,84 1174,90 - - - P1 : Pemeriksaan ke-1, P2: Pemeriksaan kedua, P3:Pemeriksaan ke tiga, APTT : Activated partial thromboplastin time
Tabel VI.Data penggunaan antiinflamasi pada pasien COVID-19 gejal berat/kritis di ICU
Antiinflamasi (mg/jam) Meninggal Jumlah (%) Membaik Jumlah (%) Kortikosteroid Dexamethasone 5/24 3 (30) 4 (40) 6/24 1 (10) 0 (00) 15/24 0 (00) 2 (20) 50/24 2 (20) 0 (00) 100/24 2 (20) 1(10) 200/24 1 (10) 0 (00) IL-6 blocker Tocilizumab 200/12 0 (00) 1 (10)
Nilai  crp,  laju  endap  darah,  viskositas  plasma  merupakan  penanda  inflamasi  yang  dapat digunakan untuk menial inflamasi (Watson et al., 2019). Penilaian efektivitas dexamethason pada subjek  penelitian  terhadap  penanda  inflamasi  belum  dapat  dilakukan,  hal  ini  dikarenakan pemeriksaan penanda inflamasi tersebut tidak tercantum pada rekam medis pasien.
IL-6 blocker
Pasien COVID-19 gejala berat/ kritis dapat mengalami reaksi imun yang berlebihan, dimana kondisi  tersebut  dapat  membahayakan  pasien,  IL-6  blocker  (tocilizumab  dan  sarlizumab) merupakan obat  golongan antibodi monoklonal.  Beberapa studi menunjukkan  penurunan jumlah limfosit  yang  signifikan  pada  pasien  pneumonia  serta  peningkatan  sitokin  yang  sangat  tinggi, terutama  IL-6.    Pada  pasien  COVID-19,  kadar  IL-6  meningkat  tajam  dan  berperan  dalam  induksi diferensiasi limfosit B dan produksi antibodi serta proliferasi dan diferensiasi limfosit T. Cytokine storm pada COVID-19 dapat meningkatkan permeabilitas vaskuler, terjadi perpindahan cairan dan sel darah dalam alveolus yang mengakibatkan acute respiratory distress syndrome (ARDS) hingga kematian (PDPI et al., 2020). Pemberian antikoagulan diharapkan dapat mencegah kejadian tersebut. Penggunaan IL-6 ( Tocilizumab ) pada penelitian digunakan pada atu pasien kelompok pasien membaik. Dosis yang digunakan adalah tocilizumab 200 mg/12 jam, akan tetapi peneliti tidak dapat melihat luaran penurunan marker inflamasi pada pasien tersebut dikarenakan belum tersedianya pemeriksaan IL-6 dan belum tercantumnya nilai crp dan laju endap darah (LED) pasien.
Penelitian  yang  di  inisiasi  oleh  WHO  yang  melibatkan  10.000  pasien  COVID-19  berat menunjukkan  pemberian  IL-6    blocker  dapat  menurunkan  angka  kematian  13%  dibandingkan dengan   pasien yang mendapatkan perawatan biasa. Sehingga WHO merekomendasikan IL-6 blocker diberikan bersamaan dengan kortikosteroid, pada pasien gejala berat/kritis. IL-6 blocker merupakan obat yang saat ini direkomendasikan WHO setelah  rekomendasi kortikosteroid untuk menangani inflamasi pada pasien pada September 2020. Akan tetapi kekurangan dari obat ini adalah harganya yang mahal dan aksesibilitas yang sulit, kesulitan ini sangat dirasakan bagi negara berpenghasilan menengah  kebawah,  dengan  demikian  saat  ini  WHO  sedang  berusaha  mengajak  perusahan  yang memproduksi IL-6 blocker untuk menurunkan harga agar mempermudah aksesibilitas pada negara menengah kebawah (WHO,2021).

## Terapi Tambahan
Terapi  tambahan  yang  diteliti  pada  penelitian  ini  antara  lain N-Acetyl  Cysteine (NAC)  dan kolkisin. Berdasarkan tabel VII diatas obat tambahan yang digunakan pada pasien COVID-19 gejala berat/kritis adalah NAC dan Kolkisin.

## N-Acetylcysteine (NAC)
Infeksi  SARS-CoV-2  atau  COVID-19  berhubungan  dengan  ketidak  seimbangan  oksidan  dan antioksidan yang dapat mengakibatkan inflamasi dan kerusakan jaringan. Glutathione merupakan antioksidan yang banyak ditemukan di tubuh dan berperan dalam melindungi sel dari stres oksidatif. N-asetilsistein  (NAC),  yang  sering  digunakan  sebagai  obat  mukolitik,  memiliki  sifat  antioksidan secara  langsung  maupun  secara  tidak  langsung  melalui  pelepasan  gugus  sistein  sebagai  senyawa prekursor  dalam  proses  sintesis  glutation.  Berbagai  penelitian  sebelumnya,  data  awal  penelitian terhadap COVID-19 dan ulasan patofisiologis mengarahkan bahwa sifat antioksidan N-asetilsistein dapat bermanfaat sebagai terapi dan/atau pencegahan COVID-19 (PDPI et al ., 2020).
Penggunaan NAC pada kelompok pasien meninggal sebesar 60 %(10% pasien menggunakan rute per oral dengan dosis 600 mg/24 jam  dan 50% pasien lainnya melalui rute intravena dengan dosis 200 mg/24 jam). Penggunaan NAC pada kelompok pasien membaik sebesar 90% (90 % pasien menggunakan NAC diberikan dengan rute intravena dosis 200 mg/24 jam).
Dosis  NAC yang disarankan sebagai profilaksis gagal nafas di ICU  di atas/sama dengan 1200 mg per hari oral ataupun intravena, terbagi 2-3 kali pemberian (PDPI et al ., 2020). Akan tetapi pada penelitian ini pasien COVID-19 dengan gejala berat/kritis yang mendapatkan dosis yang dianjurkan (600 mg/8 jam PO) hanya sebesar 30% pasien pada kelompok pasien meninggal, pada pasien lainnya mendapatkan dosis lebih rendah dari yang direkomendasikan (200 mg/24 jam yang diberikan secara IV).  Dengan  demikian  dosis  NAC  200  mg/24  jam  yang  diberikan  baik  pada  kelompok  pasien
meninggal atau membaik belum memenuhi dosis kebutuhan NAC sebagai profilaksis gagal nafas di ICU. Sebenarnya  hasil  suatu  uji  klinis  menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  bermakna  pada kebutuhan  ventilasi  mekanik,  angka  kematian,  masuk  ICU,  lama  perawatan  di  ICU,  dan  lama perawatan di RS. Beberapa studi klinis fase 2 dan 3 lainnya sedang berjalan dan hasilnya baru didapat sekitar tahun 2021 (PDPI et al., 2020).
Kolkisin
Pedoman  tatalaksana  COVID-19  menginformasikan  obat  yang  memungkinkan  kolkisin digunakan sebagai terapi tambahan (PDPI et al ., 2020). Penggunaan kolkisin pada kelompok pasien meninggal  sebesar  10  %  dan  30  %  pada  kelompok  pasien  membaik.  Outcome  pasien  tidak dimungkinkan  untuk  dievaluasi  hal  ini  dikarenakan  belum  terdapat  nilai  crp  pada  rekam  medis pasien, yang digunakan sebagai parameter penilaian perbaikan inflamasi pada pasien.
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  lopes et  al .  tahun  2020,  menginformasikan  penggunaan kolkisin pada pasien COVID-19 derajat sedang dan berat dapat menurunkan nilai crp, menurunkan lama rawat inap dan dapat menurunkan kebutuhan oksigen (Lopes et al , 2021). Penelitian mengenai penggunaan kolkisin saat ini sedang berjalan dalam RECOVERY trial yang diselenggarakan oleh WHO yang melibatkan 18.000 subjek untuk melihat efek kolkisin lebih lanjut pada pasien COVID-19 (PDPI et al ., 2020)
KESIMPULAN Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  kami  lakukan,  dapat  ditarik  kesimpulan  antibiotik  dan antivirus merupakan golongan obat yang banyak digunakan baik kelompok pasien meninggal dan kelompok  pasien  membaik  sehingga  diperlukan  evaluasi  mengenai  penggunaan  antibiotik  baik secara kuantitatif atau kualitatif pada pasien COVID-19 gejala berat/kritis dan pada kelompok pasien membaik mendapatkan terapi tambahan (NAC, Kolkisin) dibanding kelompok meninggal, diperlukan studi  lebih  lanjut  untuk  mengetahui  manfaat  terapi  tambahan  terhadap  mortalitas  pada  pasien COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Annane, D., 2021. Corticosteroids for COVID-19. J. Intensive Med. 1 : 14 – 25. Archived:  WHO  Timeline -  COVID-19 (2020) 27  April  2020 .  Tersedia  pada: https://www.who.int/news-room/detail/27-04-2020-who-timeline---covid-19 (Diakses: 26 Agustus 2020).
Belančić, A., Kresović, A., and Rački, V., 2020. Potential pathophysiological mechanisms leading to increased COVID-19 susceptibility and severity in obesity. Obes. Med . 19 : 100259.
Bleyzac, N., Goutelle, S., Bourguignon, L., and Tod, M., 2020. Azithromycin for COVID-19: More Than Just an Antimicrobial?, Clin. Drug Investig . 40 : 683 – 686.
Chen, Y., Zhang, K., Zhu, G., Liu, L., et al. 2020. Clinical characteristics and treatment of critically ill patients with COVID-19 in Hebei. Ann. Cardiothorac. Surg . 9 : 2118 – 2130. Huttner,  B.D.,  Catho,  G.,  Pano-Pardo,  J.R.,  Pulcini,  C.,  Schouten,  J.,  2020.  COVID- 19:  don’t  neglect antimicrobial stewardship principles!, Clin. Microbiol. Infect . 26 : 808.
Tabel VII. Data penggunaan terapi tambahan pada pasien COVID-19 gejala berat/kritis di ICU
Terapi (mg/jam) Meninggal Jumlah (%) Membaik Jumlah(%) NAC 600 /8 6 (60) 9(90) 200 /24 3 (30) 0(00) Kolkisin 0,5 /12 1(10) 3 (30)
Ikatan Dokter Indonesia, 2020. Rekomendasi IDI, Pemberian Antikoagulan Profilaksis Pada Pasien Covid-19 yang Dirawat di Rumah Sakit. Ikat. Dr. Indones. 4 : 57 – 71.
Leoni,  M.L.G.,  Lombardelli,  L.,  Colombi,  D.,  Bignami,  E.G.,  Pergolotti,  B.,  Repetti,  F.,  et  al.,  2021.
Prediction  of  28-day  mortality  in  critically  ill  patients  with  COVID-19:  Development  and internal validation of a clinical prediction model. PLoS One . 16 : 1-13 Lopes, Maria Isabela, et. al, 2021. Beneficial effects of colchicine for moderate to sever COVID- 19 : a randomised, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. RMD open . 7 : 2-8
Maskin, L.P., Olarte, G.L., Palizas, F., Velo, A.E., Lurbet, M.F., Bonelli, I., Baredes, N.D., Rodríguez, P.O., 2020.  High  dose  dexamethasone  treatment  for  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome secondary  to  COVID-19:  A  structured  summary  of  a  study  protocol  for  a  randomised controlled trial. BMC. 21:1-3
Mazzuchelli,  T.,  Lo  Priore,  E.,  Balmelli,  C.,  Llamas,  M.,  Pallanza,  M.,  Elzi,  L.,  et  al.,  2020.  Early administered  antibiotics  do  not  impact  mortality  in  critically  ill  patients  with  COVID-19. J. Infect. 81 : e148 – e149 PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN, IDAI, 2020. Pedoman tatalaksana COVID-19 Edisi 3 Desember 2020, Pedoman Tatalaksana COVID-19.1-149
PDPI, et al., 2021. Revisi Protokol Tatalaksana COVID-19. PDPI. 1-50 Peta  Sebaran  COVID-19  |  Covid19.go.id (tanpa  tanggal)
2021 .  Tersedia  pada: https://covid19.go.id/peta-sebaran-covid19 (Diakses: 12 Oktober 2021). Ramanathan, K., Antognini, D., Combes, A., Paden, M., Zakhary, B., Ogino, M.,et al., 2020. Azithromycin in  addition  to  standard  of  care  versus  standard  of  care  alone  in  the  treatment  of  patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial, Lancet. 396 : 959-967
Rochwerg, B., Agarwal, A., Siemieniuk, R.A., Agoritsas, T., Lamontagne, F., Askie, et al., 2020. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ . 370 :1-13
Shah, H., Khan, M.S.H., Dhurandhar, N. V., and Hegde, V., 2021. The triumvirate: why hypertension, obesity,  and  diabetes  are  risk  factors  for  adverse  effects  in  patients  with  COVID-19. Acta Diabetol . 58 : 831 – 843.
Touret, F., Gilles, M., Barral, K., Nougairède, A., van Helden, J., Decroly, E., et al., 2020. In vitro screening of a FDA approved chemical library reveals potential inhibitors of SARS-CoV-2 replication. Sci. Rep. 10 : 1-9
Vecchié, A., Batticciotto, A., Tangianu, F., Bonaventura, A., Pennella, B., Abenante, et al., 2021. High- dose dexamethasone treatment for COVID-19 severe acute respiratory distress syndrome: a retrospective study. Intern. Emerg. Med. 1-7
Watson, J., Jones, H.E., Banks, J., Whiting, P., Salisbury, C., and Hamilton, W., 2019. Use of multiple inflammatory  marker  tests  in  primary  care:  Using  Clinical  Practice  Research  Datalink  to evaluate accuracy. Br. J. Gen. Pract . 69 :E662-E669 Xu, W., Sun, N.N., Gao, H.N., Chen, Z.Y., Yang, Y., Ju, B., and Tang, L.L., 2021. Risk factors analysis of COVID-19 patients with ARDS and prediction based on machine learning. Sci. Rep . 11 : 1 – 12. Zhong, Z., Li, H., Zhu, J., Ji, P., Li, B., Pang, J., Zhang, J., and Liang, X., 2021. Clinical characteristics of 2,459 severe or critically ill COVID-19 patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore) . 100 : e23714;97(9):6.