## Review Article
Fitokimia dan Farmakologi Tanaman Empon-Empon sebagai Imunomodulator  pada  Penyakit  Saluran  Pernapasan:

## Systematic Review
Ikbar Maulana Zuhri, Lailatul Mas’udah, Annisa’ Isyfi Faizati and Roihatul Mutiah *)
Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri Maulana Malik Ibrahim Malang, Indonesia *Corresponding author: Roihatul Mutiah |Email:  roiha@farmasi.uin-malang.ac.id
Received: 10 November 2021; Revised: 28 Februari 2022; Accepted: 19 Maret 2022; Published: 28 Maret 2022
Abstract: As a preventive effort against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV 2), the community needs to independently increase their body's immunity. BPOM has recommended various native Indonesian  plants  as  medicinal  plants  to  increase  body  immunity  during  the  pandemic,  including  empon- empon.  The  purpose  of  this  systematic  review  is  to  make  scientific  conclusions  about  empon-empon  as immunomodulators in respiratory tract diseases. This systematic review method uses Preferred Reporting Items for  Systematic  Reviews  and  Meta-Analyses  (PRISMA),  with  inclusion  criteria  for  original  articles,  articles  in English  and  Indonesian,  articled  in  2011-2021.  In  comparison,  the  exclusion  criteria  are  articles  other  than original articles, articles other than English and Indonesian, articles other than 2011-2021. Searches were done on Google Scholar, Proquest, Pubmed, Science Direct, and Springer websites with the keywords Zingiberaceae and immunomodulator and respiratory disease. The results of searching the database, 3553 articles were found, from the screening results, 29 articles met the inclusion criteria. This systematic review concludes that Curcuma longa, Zingiber officinale Roscoe, Kaempferia galanga Linn, Curcuma mangga, Zingiber zerumbet, and Alpinia galanga have been  shown  to  improve  the  immune  system  with  immunomodulatory,  anti-inflammatory,  and  antiviral activities. Compounds that act as immunomodulators are curcuminoids or phenylpropanoids
Keywords: empon-empon; immunomodulators; respiratory tract infections
Abstrak: Sebagai upaya preventif terhadap Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV 2) maka sangat  penting  bagi  masyarakat  untuk  meningkatkan  imunitas  tubuh  secara  mandiri.  Berbagai  tanaman asli Indonesia  telah  direkomendasikan  oleh  BPOM  sebagai  tanaman  obat  untuk  peningkatan  imunitas  tubuh  di masa  pandemi,  diantaranya  adalah  empon-empon.  Tujuan  systematic  review  ini  adalah  untuk  membuat kesimpulan  ilmiah  dari  empon-empon  sebagai  imunomodulator  pada  penyakit  saluran  pernapasan.  Metode systematic review ini menggunakan Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), dengan kriteria inklusi original artikel, artikel berbahasa Inggris dan bahasa Indosesia, artikel tahun 2011-2021. Sedangkan kriteria ekslusinya adalah artikel selain  original artikel, artikel selain berbahasa inggris dan bahasa Indonesia, artikel selain rentang tahun 2011-2021. Pencarian dilakukan pada database Google Schoolar, Proquest, PubMed  NCBI,  Science  Direct,  dan  Spriger  dengan  kata  kunci  yaitu  zingiberaceae  and  immunomodulator  and respiratory  disease.  Hasil  searching  database  tersebut  didapatkan  3553  artikel  kemudian  dilakukan  skrining didapatkan 29  artikel  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Kesimpulan  dari  systematic  review  ini  adalah  Curcuma longa, Zingiber officinale Roscoe, Kaempferia galanga Linn, Curcuma mangga, Zingiber zerumbet, dan Alpinia galanga
terbukti meningkatkan sistem imun dengan aktivitas imunomodulator, antiinflamasi, dan antivirus. Senyawa yang berperan sebagai imunomodulator tersebut adalah curcuminoid atau fenilpropanoid.
Kata kunci : empon-empon, imunomodulator, penyakit saluran pernapasan

## 1. PENDAHULUAN
Indonesia  memiliki  hutan  yang  luas  dengan  berbagai  macam  keanekaragaman  hayati. Sekitar  30.000-50.000  jenis  tumbuhan,  7.500  diantaranya  merupakan  tanaman  yang  dapat dimanfaatkan  sebagai  obat  tradisional  [1].  Sebagai  upaya  preventif  terhadap  serangan  penyakit, masyarakat cenderung mengkonsumsi jamu atau minuman herbal [2]. Masyarakat Indonesia telah mengenal  empon-empon  sebagai  obat  tradisional.  Konsumsi  empon-empon  meningkat  sebab adanya  kondisi  pandemi  Covid-19.  Hal  ini  dikarenakan  empon  empon  secara  empiris  mampu mengobati penyakit saluran pernapasan serta meningkatkan sistem imun tubuh.
Penyakit saluran pernapasan  merupakan  gangguan yang terjadi pada saluran pernapasan yang  disebabkan  oleh  virus,  bakteri,  jamur  maupun  substansi  pemicu  lainnya.  Sebagai  contoh Penyakit saluran pernapasan adalah asma, bronkitis, Acute Lung Injury (ALI), influenza dan lainnya. Penyakit  tersebut  menimbulkan  respon  tubuh  berupa  produksi  biomarker  yang  dikenal  dengan sitokin  [3]  Sitokin  yang  diproduksi  berlebih  ketika  terjadi  infeksi  pada  saluran  pernafasan diantaranya IFN  , IL-6 dan lainnya [4,5].
World  Health  Organization  (WHO)  pada  tahun  2016  memperkirakan  terdapat  59,417  kasus infeksi  saluran  pernapasan  di  dunia.  Kondisi  pandemi  Covid-19  diketahui  meningkatkan  kasus penyakit  gangguan  saluran  pernapasan.  Sebuah  survey  literatur  global  menunjukkan  bahwa  33% pasien rawat inap menderita gangguan pernapasan pasca terinfeksi SARS CoV‑2 [6]. Hal ini memacu berbagai penelitian untuk pengembangan obat, sebagai upaya preventif maupun kuratif.
Empon-empon telah terbukti baik secara empiris maupun ilmiah memiliki aktivitas sebagai imunomodulator  dan  antiinflamasi.  Imunomodulator  merupakan  obat  yang  dapat  memperbaiki sistem  imun  yang  fungsinya  terganggu,  melalui  imunostimulan  (stimulasi)  atau  imunosupresan (menormalkan  reaksi  imun  yang  abnormal)  [7]. Anti Inflamasi  merupakan  obat  anti  radang  yang mampu memperbaiki fungsi pertahanan tubuh akibat masuknya organisme maupun gangguan lain [8].
Imunomodulator  dan  anti  inflamasi  memiliki  mekanisme  molekuler  yang  saling  terkait. Selama  sistem  imun  seluler  bekerja,  diperlukan  suatu  mekanisme  untuk  menyeimbangkan  efek inflamasi yang dihasilkan oleh sitokin agar tidak berdampak pada sel sehat [9]. Sel T dan beberapa sinyal kimia yang terlibat dalam respon antiinflamasi ketika peradangan dapat ditekan oleh senyawa aktif yang ada di empon-empon. Kandungan senyawa aktif dalam empon-empon seperti kurkumin dan luteolin juga dilaporkan dapat menjadi kandidat anti SARS CoV-2 [10,11].
Teori  tentang  hubungan  mekanisme  imunomodulator,  antiinflamasi,  dan  antivirus  pada empon-empon belum banyak dikaji. Oleh karena itu, systematic review ini bertujuan untuk membahas tentang senyawa aktif dalam empon-empon yang berfungsi sebagai imunomodulator, antiinflamasi dan antivirus serta hubungan mekanisme molekulernya pada sistem pernapasan.

## 2. METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan metode Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses  (PRISMA)  untuk  meyeleksi  artikel  yang  memenuhi  persyaratan.  Kriteria  inklusi  dalam penelitian  ini  yaitu  artikel  yang  membahas  tentang  aktivitas  famili  zingiberaceae  sebagai imunomodulator,  antiinflamasi  dan  antivirus  pada  penyakit  saluran  pernapasan,  artikel  rentang tahun  2011-2021,  merupakan  original  research,  artikel  berbahasa  Inggris  dan  bahasa  Indonesia. Kriteria eksklusi yaitu artikel  berupa review article dan artikel tidak lengkap. Pencarian dilakukan pada  database  Google  Schoolar,  Proquest,  PubMed  NCBI,  Science  Direct,  dan  Spriger.  Langkah pertama  yaitu  mengunjungi  database,  kemudian  menulis  kata  kunci  zingiberaceae  and immunomodulator  and  respiratory  tract  infection  dan  dihasilkan  total  3553  artikel.  Selanjutnya dimasukkan  kriteria  inklusi,  sehingga  didapatkan  2585  artikel,  968  tereksklusi  karena  merupakan artikel review dan artikel tidak lengkap. Seleksi berikutnya dilakukan adalah skrining artikel yang mempunyai  abstrak  yang  sesuai  dengan  penelitian  ini,  artikel  tersaring  32  dan  terkesklusi  2553 artikel  karena  artikel  tidak  meneliti  tentang  infeksi  saluran  pernapasan,  tidak  meneliti  tentang zingiberaceae  dan  pembahasan  tidak  relevan  dengan  topik  artikel  ini.  Langkah  terakhir  yaitu membaca  isi  dari  32  artikel  tersebut,  dan  tereksklusi  3  artikel  karena  artikel  tidak  membahas biomolekul apa yang berinteraksi dengan empon empon pada sistem pernapasan . Didapatkan total akhir 29 artikel yang dibahas dalam penelitian ini.

## Gambar 1. Skema sistematik literatur review

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan hasil penelusuran pustaka yang telah dilakukan, diperoleh 6 tanaman empon- empon  yang  memiliki  aktivitas  imunomodulator,  antiinflamasi  dan  antivirus  pada  saluran pernapasan. Tanaman tersebut terdapat pada Tabel 1.
Tabel 1. Tanaman empon-empon sebagai imunomodulator pada sistem pernapasan.
No Nama Tanaman Nama Lokal Senyawa Aktif Aktivitas Mekanisme Kerja Pustaka 1. Curcuma longa Kunyit Curcumin Antiinflam asi Penurunan kadar sitokin  Th1  dan Th2,  terutama  IL-4 dan IL-5 [12] 2. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti inflamasi pada asma Kurkumin menghambat akitvasi (NF)-κβ (faktor utama inflamasi asma) [4] 3. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti inflamasi menghambatan  sel Th17 dan meningkatkan  Treg [13] 4. Curcuma longa Kunyit Curcumin Imunomod ulator Efektif menekan IL- 17A,  meningkatkan IL-10 dan menghambat pensinyalan eosinofil dan produksi lendir yang berlebihan [13] 5. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti inflamasi Kurkumin 20 mg/kg BB i.p ketebalan sel epitel, jumlah sel mast dan sel goblet menurun [14] 6. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti inflamasi Penurunan IL-4 dan peingkatan rasio IFN-γ  dan  IFN- γ /IL-4 [15] 7. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti inflamasi Kurkumin  5mg/kg intranasal lebih baik dibandingkan dengan disodium kromoglikat [16] 8. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti inflamasi pada rhinitis Penghambat IL-4 selama rinitis [5] 9. Curcuma longa Kunyit Curcumin Mencegah inflamasi pada  Acute Lung  Injury (ALI) Meningkatakan aktivitas pparγ, sehingga menurunkan respon inflamasi dan  mempercepat penyembuhan ALI [17]
…lanjutan Tabel 1
10. Curcuma longa Kunyit Curcumin Anti  SARS CoV-2 Curcumin (g skor : - 6,13) dapat mengikat situs aktif protease utama SARS  CoV-2  secara signifikan [11] 11. Curcuma longa Kunyit Cyclocurcumin Anti  SARS CoV-2 Cyclocurcumin (g skor  :  -6,77)  dapat mengikat situs aktif protease utama SARS  CoV-2  secara signifikan [11] 12. Curcuma longa Kunyit Bisdemethoxycurc umin Anti  SARS CoV-2 Bisdemethoxycurcu min  (g  skor  :  -5,36) dapat mengikat situs  aktif  protease utama  SARS  CoV-2 secara signifikan [11] 13. Z. officinale Roscoe Jahe merah Gingerol Anti inflamasi Menurunkan  kadar protein  sitokin  tipe Th2 (IL-4 dan IL-5) [18] 14. Z. officinale Roscoe Jahe merah 6-gingerol Anti- inflamasi pasien VILI Menaikkan  PPARγ dan menurunkan (NF)-κβ  di  paru- paru. [19] 15. Z. officinale Roscoe Jahe merah 6-gingerol Antiinflam asi Menghambat NLRP3 inflammasome  dan Caspase-1 [20] 16. Z. officinale Roscoe Jahe merah 6-gingerol Antiinflam asi Menghambat enzim siklooksigenase  -2 (COX-2) [21] 17. Z. officinale Roscoe Jahe merah Gingerenone A (Gin A) Anti influenza Menekan  replikasi IAV  (Influenza  A Virus) dengan menghambat aktivitas Janus Kinase 2 (JAK2) [22] 18. Z. officinale Roscoe Jahe merah beta-sitosterol Anti  SARS CoV‑2 Beta-sitosterol (−8.4) berikatan dengan spike glikoprotein  pada SARS CoV‑2 [10] 19. Z. officinale Roscoe Jahe merah Alpha-cedrene Anti SARS CoV‑2 Alpha-cedrene  (−7.6) berikatan dengan spike glikoprotein pada SARS CoV‑2 [10]
…lanjutan Tabel 1
20. Z. officinale Roscoe Jahe merah Zonarene Anti SARS CoV‑2 Zonarene (−7.6) berikatan dengan spike glikoprotein pada SARS CoV‑2, [10] 21. Kaempferia galanga Linn Kencur ethyl-p- methoxycinnamat e (EPMC) Imunomod ulator Menghambat produksi berlebihan  sitokin pro-inflamasi  yaitu TNF-α dan IL-6 [23] 22. Kaempferia galanga Linn Kencur 3-carene Antiinflam asi Sebagai  inhibitor  5- LOX [24] 23. Kaempferia galanga Linn Kencur (1R,3R,5R)-1,5- epoxy-3- hydroxy-1-  (3,4- dihydroxyphen yl)-7-(3,4- dihydroxyphen yl)  heptane,  e  1- (4-hydroxy 3- methoxyphenyl) -7-(4- hydroxyphenyl) heptane-
1,2,3,5,6-pentaol
(Galanheptanoxi de),  (1R,3R,5R)-
1,5-epoxy-3- hydroxyl-1-(3,4-
dihydroxyphen yl)-7-(4-
hydroxyphenyl) heptane  3-O-β- D- glucopyranoside , 1-O-4- carbonxylpheny l-(6-O-4- hydroxybenzoyl )-β-D- glucopyranoside Antiinflam asi Menghambat lipopolisakarida (LPS) yang diinduksi oleh nitro oksida (NO) [25] 24. Kaempferia galanga Linn Kencur Luteolin Anti  SARS CoV‑2 Menghambat  SARS CoV‑2 3C‑like protease (3CLpro) [10] 25. Curcuma mangga Temu mangga Curcumin Antiinflam asi Menghambat enzim siklooksigenase-1 (COX-1) [26] 26. Curcuma mangga Temu mangga Curcumin Antiinflam asi Menghambat enzim siklooksigenase  -2 (COX-2) [26]
…lanjutan Tabel 1
27. Curcuma aeruginosa Temu hitam 1,8,8-trimethyl furo [3,4-c] bicycle Antivirus H5N1 Menghambat infeksi  AI  virus H5N1 ke sel Vero [27] 28. Zingiber zerumbet Lempuyang Zerumbone Acute Lung Injury (1)penurunan infiltrasi dan aktivasi neutrofil; (2)penghambatan peroksidasi lipid dalam jaringan paru-paru; (3)elevasi aoe, termasuk  kegiatan sod, cat, dan gpx; (4)upregulasi ekspresi  ho-1  dan nrf2 [28] 29. Alpinia galanga Lengkuas Galangin Anti SARS- CoV-2 (Studi in silico) Mengikat protease domain  (6lu7),  spike glikoprotein  (6lxt), rbd-ace2 (6vw1) dengan energi lebih rendah  dan  dapat menghambat infeksi  virus  sel inang [29]

## 3.1. Curcuma longa (Kunyit)
Asma merupakan penyakit inflamasi saluran napas yang ditandai dengan eosinofilia paru, hipersekresi mukus oleh sel goblet, dan hyperresponsive saluran napas (AHR) terhadap alergen yang dihirup. Faktor yang terlibat proses inflamasi pada asma yaitu,  nuclear transcription factor-κβ (NF)- κβ, sel mast, T helper (Th), eosinofil, imunoglobulin (Ig), interleukin (IL), lipopolisakarida (LPS) dan agen inflamasi lainnya. Patogenesis utama dari asma alergi adalah produksi berlebih dari (NF)-κβ. Alergen  seperti  ozon,  inveksi  virus,  debu  merangsang  produksi  LPS,  kemudian  LPS  akan mengaktivasi  (NF)-κβ.  Pemberian  kurkumin  200  mg/kg  BB  secara  intraperitoneal  (i.p)  pada  tikus menghambat translokasi ikatan p65  dan p50 pada LPS  sehingga menurukan aktivasi (NF)-κβ dan respon inflamasi asma menurun [4]. Pemberian kurkumin (50, 100, dan 200) mg/kg BB secara per oral pada  tikus  menghambat  sel  Th17,  meningkatkan  Treg  dan  mengatur  keseimbangan  Treg/Th17 sehingga  peradangan  saluran  napas  model  asma  berkurang  [13].  Pemberian  kurkumin  30  mg/kg menunjukkan penurunan kadar sitokin, T helper 1 (Th1) dan T helper 2 (Th2), terutama IL-4 dan IL-5 yang di produksi oleh sel Th2 [12].
Aktivitas  imunomodulator  ditunjukkan  pada  konsentrasi  200mg/kg  BB  secara  oral. Kurkumin secara efektif menekan produksi T helper (Th17), meningkatkan IL-10 dan menghambat pensinyalan  eosinofil  pada  tikus  dengan  asma  yang  diinduksi  ovalbumin.  Th17  memproduksi sitokin  IL-17,  tumor  necrosis  factor  (TNF)-α,  and  IL-6 yang  memicu  respon  autoimun  seperti  asma, hipersekresi mukus, dan migrasi neutrofil ke saluran pernapasan. IL-10 berperan sebagai T regulator
(Treg)  yang  menekan  respon  inflamasi  berlebihan  [13].    Pemberian  kurkumin  20  mg/kg  BB  intra peritoneal  (i.p)  selama  5  hari  pada  tikus  menunjukkan  kurkumin  sama  efektifnya  dengan deksametason 1 mg/kg BB. Penurunan inflamasi dan perbaikan histologi jaringan ditunjukkan oleh ketebalan sel epitel menurun, jumlah sel mast dan sel goblet menurun [14]. Pemberian kurkumin 20 mg/kg  secara  intraperitoneal  (i.p)  pada  infiltrasi  sel  inflamasi  menngkatkan  perbaikan  kondisi inflamasi dan perubahan patologis, enurunan IL-4 dan peningkatan rasio IFN-γ dan IFN-γ/IL-4 [15]. Kurkumin 5mg/kg intranasal juga telah dilaporkan mempunyai efektivitas lebih baik dibandingkan dengan  disodium  kromoglikat.  Penelitian  ini  mendukung  kemungkinan  penggunaan  kurkumin sebagai obat terapeutik untuk pasien asma dimasa mendatang [16].
Manfaat  lain  kurkumin  pada  saluran  pernapasan  yaitu  mempercepat  penyembuhan  pada acute  lung  injury  (ALI)  dan  meredakan  inflamasi  pada  rinitis.  Kurkumin  mampu  menurunkan respon peradangan melalui peningkatan aktivitas Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) pada Neonatus yang menderita ALI. Pemberian kurkumin 6 mg/kg BB meningkatkan kadar oksigen dalam darah (PaO2) dan menurunkan respon peradangan dengan meningkatkan aktivitas PPARγ, sehingga  menurunkan  respon  inflamasi  dan  mempercepat  penyembuhan  ALI  pada  neonatal  [17]. Rinitis adalah penyakit inflamasi pada selaput lendir hidung yang disebabkan oleh interkasi alergen dengan IgE [30,31]. Pemberian kurkumin (100 dan 200 mg/ml intranasal) secara signifikan mencegah peningkatan serum IgE, IL-4, nitro oksida (NO) dan eosinofil peroksidase pada saluran pernapasan. Sehingga  respon  inflamasi  pada  rinitis  seperti  bersin,  hidung  tersumbat,  gatal  pada  hidung  dan lakrimasi mata berkurang [5].

## Gambar 2. Efek kurkumin sebagai antiinflamasi untuk menurunkan gejala rinitis
Aktivitas  antivirus  dari  kunyit  ditunjukkan  oleh  Cyclocurcumin  (G  skor-6,77), bisdemethoxycurcumin (G skor -5,36) dan curcumin (G skor -6,13) yang secara signifikan mengikat
enzim SARS CoV-2 main protease (PDB ID 5R82). Enzim ini merupakan  enzim protease utama dalam virus tersebut. Enzim protease tersebut berperan dalam replikasi virus dan memiliki afinitas lebih baik dibandingkan hydroxychloroquine (G skor -5,47) [11]. Kurkumin memiliki kemampuan untuk mengatur (NF)-κβ melalui IKKb dengan menurunkan ekspresi IL-8, TNF-α, dan IFN-g. Kurkumin bekerja  dengan  menghambat  translokasi  ikatan  p50  dan  mengganggu  jalur  (NF)-κβ  sehingga menurunkan  badai  sitokin  dengan  menghambat  produksi  IL-6  dan  TNF-α  [32] . Senyawa cyclocurcumin  dan  curcumin  dapat  direkomendasikan  untuk  dikembangkan  lebih  lanjut  sebagai kandidat antivirus SAR-CoV-2.

## 3.2. Zingiber officinale Roscoe (Jahe Merah)
Kandungan senyawa aktif pada jahe yaitu beta-sitosterol (G skor −8.4), Alpha-cedrene (G skor −7.6), Zonarene (G skor −7.6)  secara in silico berikatan dengan spike glikoprotein pada SARS CoV‑2, senyawa senyawa  tersebut bekerja dengan mencegah SARS CoV‑2 menempel pada sel inang serta mencegah fusi virus pada tubuh. Hal tersebut menyebabkan virus tidak bisa bereplikasi dalam tubuh [10].  Jahe  menghambat  produksi  makrofag  dengan  menurunkan  aktivitas  NLRP3  inflammosome inhibitor  dan  caspase-1.  Kedua  reseptor  ini  menghambat  senyawa  pro-inflamasi  seperti lipooksigenase,  siklooksigenase  dan  nitrit  oksida  [20].  6-gingerol  memiliki  aktifitas  antiinflamasi melalui  penekanan  oksidasi  yang  diinduksi  sitokin  sehingga  menghambat  aktivasi  (NF)-κβ  pada IL1 𝛽 dan menekan ekspresi COX2 [21].
Kandungan 6-gingerol pada jahe memiliki efek anti inflamasi dan antioksidan. Pemberian 20 mg/kg  BB  6-gingerol  menurunkan  peradangan  melalui  jalur  peningkatan  Peroxisome  proliferator- activated  receptor  γ  (PPARγ)  dan  penurunan  (NF)-κβ  pada  paru-paru.  (NF)-κβ  adalah  respon peradangan utama yang terjadi di paru paru, dan PPARγ adalah faktor antiinflamasi tubuh yang menekan aktivasi (NF)-κβ [19]. Gingerol menurunkan kadar protein sitokin tipe Th2 (IL-4 dan IL-5) yang menyebabkan penurunan kadar IgE. IL-4 dari sel Th2 memberikan bantuan untuk sintesis IgE sehingga  dapat  mengurangi  reaksi  alergi  dengan  menghambat  pelepasan  mediator  proinflamasi yang  secara  signifikan  mengurangi  peradangan  saluran  napas.  Penekanan  sitokin  yang  dimediasi Th2 mengurangi peradangan saluran napas alergi dengan mengurangi infiltrasi sel-sel inflamasi di saluran  udara,  lesi  patologis,  hiperplasia  sel  goblet,  hipersekresi  lendir,  edema  dengan  kongesti pembuluh darah, dan jumlah total dan diferensial eosinofil serta neutrofil di darah [18].
Gingerenone  A  (Gin  A)  adalah  senyawa  yang  berasal  dari  akar  jahe  sebagai  penghambat ganda JAK2 dan p70 S6 kinase (S6K1). Gin A menekan replikasi tiga subtipe IAV yaitu (H1N1, H5N1, H9N2). Adanaya janus kinase 2 (JAK2) yang berlebihan dapat meningkatkan replikasi virus H5N1. Berdasarkan pengujian secara in vivo Gin A mampu menekan replikasi IAV di paru-paru tikus yang terinfeksi  virus  H5N1,  mengurangi  penurunan  berat  badan,  dan  memperpanjang  kelangsungan hidup. Oleh karena itu, Gin A berpotensi untuk pengendalian infeksi virus influenza dengan cara membatasi replikasi IAV dengan menghambat aktivitas JAK2 [22].

## 3.3. Kaempferia galanga Linn (Kencur)
Kandungan  ethyl-p-methoxycinnamate  (EPMC)  memiliki  aktivitas  imunomodulator  yaitu dengan menghambat produksi berlebihan sitokin pro-inflamasi TNF-α dan interleukin-6 (IL-6) [23]. IL-6 merupakan  sitokin pro-inflamasi yang  meningkat karena adanya peradangan atau  gangguan pada  pernapasan  [33].Peningkatan  IL-6  berkorelasi  dengan  gagalnya  sistem  pernapasan  dan
mortalitas,  karena  itu  menghambat  sitokin  pro-inflamasi  dapat  menurunkan  tingkat  keparahan penyakit [34]. Senyawa δ-3-carene dalam kencur mampu menghambat 5-LOX. Lipoxygenase (LOX) berperan dalam proses metabolisme asam arakidonat (AA) yang dapat menghasilkan leukotrin (LT). LT  berperan  dalam  mediasi  peradangan.  Penghambatan  LOX  dapat  mengurangi  LT  dan menghasilkan efek anti inflamasi non spesifik baik di sistem pernapasan maupun peradangan tubuh lain [24].
Luteolin  dalam  kencur  memiliki  potensi  antivirus.  Luteolin  berinteraksi  dengan menghambat SARS CoV‑2 3C‑like protease (3CLpro). SARS CoV‑2 3C‑like protease (3CLpro) berfungsi dalam  transkripsi  dan  replikasi  virus,  sehingga  luteolin  menghambat  perbanyakan  virus  SARS CoV‑2 [10]. Senyawa golongan Flavonoid pada kencur (Tabel 1 No 22) telah terbukti memiliki efek antiinflamasi. Golongan senyawa tersebut bekerja dengan menghambat lipopolisakarida (LPS) yang diinduksi  oleh  NO  [25].  NO  umumnya  meningkat  selama  penyakit  inflamasi  saluran  napas. Peningkatan NO ini merangsang sekresi lendir dari sel goblet dan kelenjar submukosa [35].

## 3.4. Curcuma mangga (Temu Mangga)
Curcuma mangga mengandung senyawa Kurkuminoid yang berperan sebagai antiinflamasi. Efek  antiinflamasi  senyawa  tersebut  telah  diketahui  melalui  penghambatan  enzim  COX-2  dengan sedikit  atau  tanpa  aktivitas  melawan  enzim  COX-1.  Hal  tersebut  sangat  penting  karena  inhibitor enzim COX-2 selektif lebih disukai dalam terapi nyeri inflamasi pada banyak pasien [26].

## 3.5. Curcuma aeruginosa (Temu Hitam)
Flu burung dengan virus influenza tipe A (AI H5N1) merupakan penyakit yang ditularkan oleh unggas kepada manusia [36]. Virus ini pernah mewabah di Indonesia dengan 503 kasus dengan tingkat kematian 59,4% [37]. Penelitian menemukan bahwa senyawa aktif temu ireng 1,8,8-trimethyl furo  [3,4-c]  bycyclo  berpotensi  sebagai  prekursor  (bahan  pendukung).  Senyawa  tersebut  berfungsi sebagai penangkal infeksi virus AI H5N1 ke sel Vero. Infeksi sel Vero mampu ditahan  sampai hari ke-3  pasca  infeksi  setelah  itu  virus  H5N1  akan  mati  pada  hari  ke  4  dengan  adanya  CPE  (efek kerusakan sel). Dosis radiasi dengan laju yang berbeda dalam sterilisasi ekstraksi tanaman obat tidak memiliki  pengaruh  terhadap  kemampuan  menangkal  paparan  virus  AI.  Pada  radiasi  dengan  laju dosis 5 KGy menunjukkan adanya hasil yang lebih baik daripada 7,5 KGy atau 10  KGy. Tingginya dosis radiasi diperkirakan dapat menyebabkan kandungan kimia ekstrak rusak dan efikasi ekstrak tanaman obat akan menurun [27].

## 3.6. Zingiber zerumbet (Lempuyang)
Acute  lung  injury  (ALI)  merupakan  gangguan  inflamasi  akut  yang  menyebabkan terganggunya  endotel  dan  epitel  paru  [38].  Senyawa  aktif  Zerumbone  berpotensi  sebagai imunosupresan  serta  dapat  memperbaiki  pembentukan  edema  paru  pada  acute  lung  injury  yang diinduksi  oleh  Lipopolysaccharide  melalui  infiltrasi  leukosit.  Mekanisme  yang  terlibat  termasuk  (1) penurunan regulasi sekresi sitokin proinflamasi, seperti TNFα dan IL-6; (2) pengurangan mediator proinflamasi,  termasuk  iNOS  dan  COX-2;  (3)  penghambatan  aktivasi  (NF)-κβ;  (4)  penghambatan fosforilasi  Akt.  Sehingga  dengan  mekanisme  tersebut  zerumbone  bisa  menjadi  agen  potensial terhadap acute lung injury yang diinduksi endotoksin [28,39].

## 3.7. Alpinia galanga (Lengkuas)
Fitokomponen dari Alpinia galanga yaitu galangin telah diprediksi dengan uji in silico dapat menghambat  penyebaran  SARS  CoV-2  [29].  Pada  uji  in  silico  Galangin  dibandingkan  dengan Klorokuin dan Remdesivir sebagai senyawa standar yang memiliki bioaktivitas untuk menghambat penyebaran SARS CoV-2. Dari data skor docking, galangin memiliki skor docking terendah pada spike glikoprotein, yang berarti semakin negatif skor docking maka semakin mudah interaksi antara ligan dengan  protein  target  SARS-CoV-2.  Protein  target  langsung  dari  semua  metabolit  sekunder dikumpulkan menggunakan STITCH. Dari analisis STITCH, VEGFA adalah gen yang memainkan peran penting untuk infeksi virus dan terkait dengan promosi masuknya virus SARS CoV. Selain itu, CCL2  secara  signifikan  meningkatkan  patogenesis  dan  replikasi  virus.  Berdasarkan  studi bioinformatika menunjukkan bahwa senyawa galangin yang terdapat dalam  Alpinia galanga dapat mencegah infeksi SARS CoV-2 melalui regulasi VEGFA dan CCL2 [29].

## 3.8. Hubungan  Antara  Imunomodulator,  Antiinflamasi,  dan  Antivirus  dari  Senyawa  Aktif  Empon-Empon pada Penyakit Saluran Pernapasan
Sistem  imun  berperan  sebagai  pertahanan  tubuh  dari  patogen  berbahaya  dan menyembuhkan  penyakit.  Imunomodulator  merupakan  senyawa  yang  meregulasi  sistem  imun tubuh  dengan  meningkatkan  atau  menurunkan  sistem  imun.  Cara  kerja  imunomodulator  yaitu dengan mengembalikan fungsi imun yang terganggu (imuno restorasi), memperbaiki fungsi sistem imun (imunostimulan) dan menekan respons imun (imunosupresi) [9]. Senyawa aktif empon-empon memiliki  yang  memiliki  aktifitas  imunomodulasi  yaitu  kurcumin,  yang  dapat  menekan  agen inflamasi  seperti  nuclear  transcription  factor-κβ  (NF)-κβ,  sel  mast,  T  helper  (Th),  eosinofil, imunoglobulin  (Ig),  interleukin  (IL),  lipopolisakarida  (LPS)  dan  agen  inflamasi  lainnya.  Selain  itu kurkumin  mampu  meningkatkan  produksi  sel  Treg  yaitu  IL-10  yang  berfungsi  menekan  respon inflamasi berlebihan dan mencegah terjadinya badai sitokin [13].
Inflamasi  ialah  suatu  reaksi  dari  jaringan  hidup  sebagai  proses  pertahanan  tubuh  yang muncul akibat masuknya organisme maupun gangguan lain [8]. Inflamasi memiliki mekasisme yaitu kerusakan  mikrovaskular,  permeabilitas  kapiler  yang  meningkat  serta  migrasi  leukosit  menuju jaringan  radang  [17].  Inflamasi  memiliki  tanda-tanda  seperti  rubor  (kemerahan)  ,  calor  (panas), tumor  (bengkak),  dolor  (nyeri),  dan  function  laesa  (hilangnya  fungsi)  [8].  Empon-empon  terbukti sebagai antiinflamasi pada asma. Asma merupakan penyakit inflamasi saluran napas yang ditandai dengan eosinofilia paru, hipersekresi mukus oleh sel goblet, dan hiperensponsif saluran napas (AHR) terhadap  alergen  yang  dihirup  [4].  Pemberian  kurkumin  secara  oral  maupun  intranasal  mampu menurunkan  gejala  penyakit  pernapasan  akibat  inflamasi  seperti  asma,  rinitis  dan  ALI.  Senyawa aktif lainnya yang mempunyai aktivitas antiinflamasi yaitu gingerol, 3-carene, dan zerumbone.
Infeksi  virus  merupakan  kondisi  masuknya  virus  ke  dalam  tubuh  yang  menyebabkan penurunan  sistem  imun  sementara  ataupun  progresif  [7].  Empon-empon  teruji  memiliki  aktivitas antivirus. Senyawa curcuminoid pada Curcuma longa dapat mengikat situs aktif protease utama SARS CoV-2 secara signifikan. Pada Z. officinale Roscoe senyawa sterol dan sesquiterpene berikatan dengan spike  glikoprotein  pada  SARS  CoV‑2.  Senyawa  flavonoid  Z.  officinale  Roscoe  mampu  menekan replikasi  IAV  (Influenza  A  Virus)  dengan  menghambat  aktivitas  Janus  Kinase  2  (JAK2).  Senyawa flavonoid pada Kaempferia galanga Linn menghambat SARS CoV‑2 3C‑like protease (3CLpro). Senyawa flavonoid  pada  Alpinia  galanga  mengikat  Protease  Domain  (6LU7),  Spike  glikoprotein  (6LXT),  RBD- ACE2 (6VW1) dengan energi lebih rendah dan dapat menghambat infeksi virus sel inang. Senyawa
flavonoid  pada  Curcuma  aeruginosa  mampu  menghambat  infeksi  AI  virus  H5N1  ke  sel  Vero. Berdasarkan mekanisme tersebut maka empon-empon teruji memiliki efek antivirus.

## 4. KESIMPULAN
Empon-empon  memiliki  potensi  dalam  mengobati  penyakit  sistem  pernapasan  terutama yang  berkaitan  dengan  inflamasi  dan  virus.  Curcumin  pada  Curcuma  longa  dan  Curcuma  mangga sebagai  antiinflamasi  pernapasan  yang  dapat  menekan  agen  inflamasi  pada  pernapasan  seperti nuclear  transcription  factor-κβ  (NF)-κβ,  sel  mast,  T  helper  (Th),  COX-1,  COX-2,  eosinofil, imunoglobulin (Ig), interleukin (IL) 5, IL-4, IL-13, lipopolisakarida (LPS) dan meningkatkan produksi IL-10 yang mencegah terjadinya autoregresivitas sel dan mencegah badai sitokin. Senyawa Gingerol pada Z. officinale Roscoe mampu menurunkan produksi IL-4 dan IL-5, (NF)-κβ, Caspase-1, COX-2, dan  menghambat  replikasi  IAV.  Senyawa  (EPMC),  3-carene    dari  Kaempferia  galanga  Linn menurunkan  produksi TNF-α dan IL-6, 5-LOX, LPS. Senyawa Cyclocurcumin, Bisdemethoxycurcumin pada Curcuma longa secara signifikan mengikat situs aktif protease utama SARS CoV-2. Senyawa beta- sitosterol,  Alpha-cedrene,  dan  Zonarene  pada  Z.  officinale  Roscoe  berikatan  dengan  spike  glikoprotein pada SARS CoV‑2. Senyawa Luteolin pada Kaempferia galanga Linn menghambat SARS CoV‑2 3C‑like protease (3CLpro). Senyawa Galangin pada Alpinia galanga mengikat Protease Domain (6LU7), Spike glikoprotein  (6LXT),  RBD-ACE2  (6VW1)  yang  menghambat  infeksi  virus  sel  inang.  Senyawa  1,8,8- trimethyl furo [3,4-c] bicycle pada Curcuma aeruginosa menghambat infeksi virus AI H5N1 ke sel Vero. Empon-empon  memiliki  banyak  senyawa  aktif  didalamnya  dan  sangat  berpotensi  untuk dikembangkan  sebagai  obat  di  masa  depan.  Oleh  karena  itu  penulis  berharap  dengan  artikel  ini dapat menjadi referensi untuk penelitian selanjutnya tentang pengembangan ilmu obat pada empon- empon.
Ucapan  terima  kasih:  Penulis  mengucapkan  terimakasih  kepada  fakultas  kedokteran  dan  Ilmu kesehatan UIN Maulana Malik Ibrahim Malang yang telah menfasilitasi penulisan Systematic literatur review ini.
Konflik Kepentingan : -

## Referensi
1. Sutrisna,  Dr.  dr.  E.  Herbal  Medicine:  Suatu  Tujuan  Farmakologis;  Muhammadiyah  University Press: Surakarta, 2016;
2. Anggarani,  M.;  Purnama,  E.R.;  Sulistyowati,  R.  PENERAPAN  TEKNOLOGI  PRODUKSI SIMPLISIA  EMPON-EMPON,  KELOMPOK  TANI  KECAMATAN  TRAWAS,  KABUPATEN MOJOKERTO, JAWA TIMUR. JA 2019, 5, 1, doi:10.26740/ja.v5n1.p1-5.
3. Maulidiyah,  N.;  Amin,  M.  Biomarker  Pernapasan  pada  Penyakit  Paru.  JR  2019,  1,  67, doi:10.20473/jr.v1-I.2.2015.67-71.
4. Oh,  S.-W.;  Cha,  J.-Y.;  Jung,  J.-E.;  Chang,  B.-C.;  Kwon,  H.-J.;  Lee,  B.-R.;  Kim,  D.-Y.  Curcumin Attenuates Allergic Airway Inflammation and Hyper-Responsiveness in Mice through NF-ΚB Inhibition. Journal of Ethnopharmacology 2011, 136, 414–421, doi:10.1016/j.jep.2010.07.026.
5. Thakare, V.N.; Osama, M.M.; Naik, S.R. Therapeutic Potential of Curcumin in Experimentally Induced  Allergic  Rhinitis  in  Guinea  Pigs.  International  Immunopharmacology  2013,  17,  18–25, doi:10.1016/j.intimp.2013.04.025.
6. Tzotzos,  S.J.;  Fischer,  B.;  Fischer,  H.;  Zeitlinger,  M.  Incidence  of  ARDS  and  Outcomes  in Hospitalized  Patients  with  COVID-19:  A  Global  Literature  Survey.  Crit  Care  2020,  24,  516, doi:10.1186/s13054-020-03240-7.
7. Baratawidjaja KG, R.I. Imunologi Dasar; Badan Penerbit FKUI: Jakarta, 2012;
8. Soenarto Inflamasi. Dalam: Setiati, Seti. Ilmu Penyakit Dalam Edisi 6; Interna Publishing: Jakarta, 2014;
9. Griana, T.P. Potential Effect of Pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) and Widuri (Calotropis gigantea (L.)) as Immunomodulator. 2019, 18.
10.   Gani,  M.;  Nurhan,  A.;  Maulana,  S.;  Siswodihardjo,  S.;  Shinta,  D.;  Khotib,  J.  Structure-Based Virtual  Screening  of  Bioactive  Compounds  from  Indonesian  Medical  Plants  against  Severe Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2.  J  Adv  Pharm  Technol  Res  2021,  12,  120, doi:10.4103/japtr.JAPTR_88_21.
11.   Rajagopal, K.; Varakumar, P.; Baliwada, A.; Byran, G. Activity of Phytochemical Constituents of Curcuma Longa (Turmeric) and Andrographis Paniculata against Coronavirus (COVID-19): An in Silico Approach. Futur J Pharm Sci 2020, 6, 104, doi:10.1186/s43094-020-00126-x.
12.   Shin, H.S.; See, H.-J.; Jung, S.Y.; Choi, D.W.; Kwon, D.-A.; Bae, M.-J.; Sung, K.-S.; Shon, D.-H. Turmeric (Curcuma Longa) Attenuates Food Allergy Symptoms by Regulating Type 1/Type 2 Helper  T  Cells  (Th1/Th2)  Balance  in  a  Mouse  Model  of  Food  Allergy.  Journal  of Ethnopharmacology 2015, 175, 21–29, doi:10.1016/j.jep.2015.08.038.
13.   Ma,  C.;  Ma,  Z.;  Fu,  Q.;  Ma,  S.  Curcumin  Attenuates  Allergic  Airway  Inflammation  by Regulation of CD4+CD25+ Regulatory T Cells (Tregs)/Th17 Balance in Ovalbumin-Sensitized Mice. Fitoterapia 2013, 87, 57–64, doi:10.1016/j.fitote.2013.02.014.
14.   Karaman, M.; Firinci, F.; Cilaker, S.; Uysal, P.; Tugyan, K.; Yilmaz, O.; Uzuner, N.; Karaman, O. Anti-Inflammatory Effects of Curcumin in a Murine Model of Chronic Asthma.  Allergologia et Immunopathologia 2012, 40, 210–214, doi:10.1016/j.aller.2011.04.006.
15.   Yang, X.; Lv, J.-N.; Li, H.; Jiao, B.; Zhang, Q.-H.; Zhang, Y.; Zhang, J.; Liu, Y.-Q.; Zhang, M.; Shan, H.; et al. Curcumin Reduces Lung Inflammation via Wnt/β-Catenin Signaling in Mouse Model of Asthma. Journal of Asthma 2017, 54, 335–340, doi:10.1080/02770903.2016.1218018.
16.   Subhashini;  Chauhan,  P.S.;  Dash,  D.;  Paul,  B.N.;  Singh,  R.  Intranasal  Curcumin  Ameliorates Airway  Inflammation  and  Obstruction  by  Regulating  MAPKinase  Activation  (P38,  Erk  and JNK)  and  Prostaglandin  D2  Release  in  Murine  Model  of  Asthma.  International Immunopharmacology 2016, 31, 200–206, doi:10.1016/j.intimp.2015.12.025.
17.   Cheng, K.; Yang, A.; Hu, X.; Zhu, D.; Liu, K. Curcumin Attenuates Pulmonary Inflammation in Lipopolysaccharide  Induced  Acute  Lung  Injury  in  Neonatal  Rat  Model  by  Activating Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ (PPARγ) Pathway. Med Sci Monit 2018, 24, 1178– 1184, doi:10.12659/MSM.908714.
18.   Khan,  A.M.;  Shahzad,  M.;  Raza  Asim,  M.B.;  Imran,  M.;  Shabbir,  A.  Zingiber  Officinale Ameliorates  Allergic  Asthma  via  Suppression  of  Th2-Mediated  Immune  Response. Pharmaceutical Biology 2015, 53, 359–367, doi:10.3109/13880209.2014.920396.
19.   Hong, W.; Zhi, F.X.; Kun, T.H.; Hua, F.J.; Huan Ling, L.; Fang, F.; Wen, C.; Jie, W.; Yang, L.C. 6- Gingerol Attenuates Ventilator-Induced Lung Injury via Anti-Inflammation and Antioxidative Stress  by  Modulating  the  PPARγ/NF-  ΚB  Signalling  Pathway  in  Rats.  International
Immunopharmacology 2021, 92, 107367, doi:10.1016/j.intimp.2021.107367.
20.   Tomani, J.C.D.; Gainkam, L.O.T.; Nshutiyayesu, S.; Mukazayire, M.J.; Ribeiro, S.O.; Stevigny, C.; Frederich, M.; Muganga, R.; Souopgui, J. An Ethnobotanical Survey and Inhibitory Effects on  NLRP3  Inflammasomes/Caspase-1  of  Herbal  Recipes’  Extracts  Traditionally  Used  in Rwanda  for  Asthma  Treatment.  Journal  of  Ethnopharmacology  2018,  227,  29–40, doi:10.1016/j.jep.2018.08.016.
21.   Li, X.-H.; McGrath, K.C.Y.; Tran, V.H.;  Li, Y.-M.; Duke, C.C.; Roufogalis, B.D.; Heather, A.K. Attenuation of Proinflammatory Responses by S -[6]-Gingerol via Inhibition of ROS/NF-Kappa B/COX2 Activation in HuH7 Cells. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013, 2013, 1–8, doi:10.1155/2013/146142.
22.   Wang, J.; Prinz, R.A.; Liu, X.; Xu, X. In Vitro and In Vivo Antiviral Activity of Gingerenone A on  Influenza  A  Virus  Is  Mediated  by  Targeting  Janus  Kinase  2.  Viruses  2020,  12,  1141, doi:10.3390/v12101141.
23.   Tritripmongkol, P.; Plengsuriyakarn, T.; Tarasuk, M.; Na-Bangchang, K. In Vitro Cytotoxic and Toxicological  Activities  of  Ethanolic  Extract  of  Kaempferia  Galanga  Linn.  and  Its  Active Component,  Ethyl-p-Methoxycinnamate,  against  Cholangiocarcinoma.  Journal  of  Integrative Medicine 2020, 18, 326–333, doi:10.1016/j.joim.2020.04.002.
24.   Dwita,  L.P.;  Supandi;  Yeni  In  Vitro  Study  of  Kaempferia  Galanga  L.  Compound,  δ-  3-Carene, Against 5-Lipoxygenase:; Yogyakarta, Indonesia, 2021.
25.   Yao, F.; Huang, Y.; Wang, Y.; He, X. Anti-Inflammatory Diarylheptanoids and Phenolics from the Rhizomes of Kencur (Kaempferia Galanga L.). Industrial Crops and Products 2018, 125, 454– 461, doi:10.1016/j.indcrop.2018.09.026.
26.   Liu,  Y.;  Nair,  M.G.  Curcuma  Longa  and  Curcuma  Mangga  Leaves  Exhibit  Functional  Food Property. Food Chemistry 2012, 135, 634–640, doi:10.1016/j.foodchem.2012.04.129.
27.   Setiyono, A.; Bermawie, N. Potensi Tanaman Obat untuk Penanggulangan Flu Burung: Uji In Vitro pada Sel Vero. 2013, 31, 8.
28.   Leung, W.-S.; Yang, M.-L.; Lee, S.-S.; Kuo, C.-W.; Ho, Y.-C.; Huang-Liu, R.; Lin, H.-W.; Kuan, Y.-H. Protective Effect of Zerumbone Reduces Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury via  Antioxidative  Enzymes  and  Nrf2/HO-1  Pathway.  International  Immunopharmacology  2017, 46, 194–200, doi:10.1016/j.intimp.2017.03.008.
29.   Cahyono,  B.;  Amalina,  N.D.;  Suzery,  M.;  Nur  Wahyu  Bima,  D.  Exploring  the  Capability  of Indonesia  Natural  Medicine  Secondary  Metabolite  as  Potential  Inhibitors  of  SARS-CoV-2 Proteins to Prevent Virulence of COVID-19: In Silico and Bioinformatic Approach. Open Access Maced J Med Sci 2021, 9, 336–342, doi:10.3889/oamjms.2021.5945.
30.   Bousquet,  J.;  Khaltaev,  N.;  Cruz,  A.A.;  Denburg,  J.;  Fokkens,  W.J.;  Togias,  A.;  Zuberbier,  T.; Baena-Cagnani, C.E.; Canonica, G.W.; Van Weel, C.; et al. Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma  (ARIA)  2008*:  ARIA:  2008  Update.  Allergy  2008,  63,  8–160,  doi:10.1111/j.1398- 9995.2007.01620.x.
31.   Pawankar,  R.  Inflammatory  Mechanisms  in  Allergic  Rhinitis.  Current  Opinion  in  Allergy  &
Clinical Immunology 2007, 7, 1–4, doi:10.1097/ACI.0b013e3280145347.
32.   Roshdy, W.H.; Rashed, H.A.; Kandeil, A.; Mostafa, A.; Moatasim, Y.; Kutkat, O.; Abo Shama, N.M.; Gomaa, M.R.; El-Sayed, I.H.; El Guindy, N.M.; et al. EGYVIR: An Immunomodulatory Herbal  Extract  with  Potent  Antiviral  Activity  against  SARS-CoV-2.  PLoS  ONE  2020,  15, e0241739, doi:10.1371/journal.pone.0241739.
33.   Adela, N.; Zulkarnain, M.; Flora, R. Hubungan Fungsi Paru dengan Kadar Interleukin-6 (Il-6) Pada Penduduk Yang Berada Di Sekitar Pabrik Karet Gandus Dan Tempat Pembuangan Akhir (Tpa) Sampah Sukawinatan Palembang. BioJInd 2019, 5, 43–51, doi:10.32539/BJI.V5I1.7977.
34.   Copaescu, A.; Smibert, O.; Gibson, A.; Phillips, E.J.; Trubiano, J.A. The Role of IL-6 and Other Mediators in the Cytokine Storm Associated with SARS-CoV-2 Infection. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2020, 146, 518-534.e1, doi:10.1016/j.jaci.2020.07.001.
35.   Song, J.S.; Kang, C.M.; Yoo, M.B.; Kim, S.J.; Yoon, H.K.; Kim, Y.K.; Kim, K.H.; Moon, H.S.; Park, S.H. Nitric Oxide Induces MUC5AC Mucin in Respiratory Epithelial Cells through PKC and ERK Dependent Pathways. Respir Res 2007, 8, 28, doi:10.1186/1465-9921-8-28.
36.   Elytha, F. SEKILAS TENTANG AVIAN INFLUENZA (AI). Jurnal Kesehatan Masyarakat 2011, 6, 4.
37.   Elfidasari,  D.;  Puspitasari,  R.L.;  Frisa,  A.  Deteksi  Antibodi  Akibat  Paparan  Virus  AI  Subtipe H5N1  Pada  Unggas  Air  Domestik  Di  Sekitar  Cagar  Alam  Pulau  Dua.  SST  2015,  2,  260, doi:10.36722/sst.v2i4.162.
38.   Johnson, E.R.; Matthay, M.A. Acute Lung Injury: Epidemiology, Pathogenesis, and Treatment. Journal  of  Aerosol  Medicine  and  Pulmonary  Drug  Delivery  2010,  23,  243–252, doi:10.1089/jamp.2009.0775.
39.   Akhtar, N.M.Y.; Jantan, I.; Arshad, L.; Haque, Md.A. Standardized Ethanol Extract, Essential Oil and Zerumbone of Zingiber Zerumbet Rhizome Suppress Phagocytic Activity of Human Neutrophils. BMC Complement Altern Med 2019, 19, 331, doi:10.1186/s12906-019-2748-5.
© 2022 by the authors. Submitted for possible open access publication under the terms  and  conditions  of  the  Creative  Commons  Attribution  (CC  BY)  license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).