## Hubungan Antara Ekspresi Reseptor Estrogen, Progesteron dan Ki67 dengan Karakteristik Klinikopatologi pada Karsinoma Payudara Subtipe Luminal A
Adrina Esther Liaw 1* , Wresnindyatsih 2 , Sri Nita 3, Krisna Murti 2 , Budi Santoso 4
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia 2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, RSMH Palembang, Indonesia 3 Departemen Biologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia
4 Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia E-mail: adrinaesther@yahoo.com

## Abstrak
Karsinoma  payudara  subtipe  luminal  A  adalah  ER  positif  dan  atau  PR  positif,  Her-2  negatif,  dan  Ki67  <20%  dan merupakan  subtipe  yang  sering  dijumpai  dengan  prognosis  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan  subtipe  lain. Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  hubungan  karakteristik  klinikopatologi  dengan  status  ER  dan  PR  pada karsinoma payudara subtipe luminal A di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang. Jenis penelitian ini berupa observational analitik dengan desain penelitian cross-sectional teknik purposive sampling. Populasi  dari  penelitian  ini  adalah  semua  pasien  yang  terdiagnosis  karsinoma  payudara  di  RSUP  Dr.  Mohammad Hoesin Palembang dengan sampel penelitian berupa wanita yang terdiagnosis karsinoma payudara subtipe luminal A. Berdasarkan karakteristik klinikopatologi, karsinoma payudara subtype luminal A banyak ditemukan pada kelompok usia  41-50  tahun  (34.7%),  berada  dalam  stadium  III  (75.3%)  dan  jenis  histologi  yang  banyak  ditemukan  berupa karsinoma  invasif  NST  (77.3%),  sering  ditemukan  pasien  dengan  derajat  histopatologi  grade  III  (53.3%)  dan  banyak pasien  ditemukan  mempunyai  metastasis  limfonodus  (41.3%).  Pasien  karsinoma  payudara  subtype  luminal  A  lebih dominan  memiliki  ekspresi  ER  dan  PR  positif  (92.0%  dan  94.7%).  Penelitian  ini  tidak  menemukan  hubungan  yang signifikan antara karakteristik klinikopatologi dengan status ER dan PR pada karsinoma payudara subtipe luminal A. Namun  pada  ekspresi  Ki67,  dijumpai  terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara  Ki67  dengan  derajat  histopatologi. Kesimpulan dari penelitian ini adalah status ER dan PR tidak mempunyai hubungan langsung terhadap karakteristik klinikopatologi pada karsinoma payudara subtipe luminal A.
Kata kunci: ER, Karsinoma Payudara, Ki67, Klinikopatologi, Luminal A, PR

## Abstract
The  Association  Between  The  Expression  Of  Estrogen  Receptor,  Progesterone  Receptor  And  Ki67  And  Its  Clinical Pathological Characteristics In Luminal A Breast Cancer. Luminal A breast cancer are ER positive and or PR positive, Her-2 negative, with low Ki67 <20%, and are commonly found with better prognosis compared to the other subtypes. This study was conducted to determine the relationship between the characteristics of clinicopathology with ER and PR  status  in  luminal  A  breast  cancer  in  the  Anatomical  Pathology  Laboratory  of  Dr.  Mohammad  Hoesin  Hospital Palembang.  Observational  analytic  was  carried  out  in  this  study  using  cross-sectional  approach  with  purposive sampling technique. The population of this study were all breast cancer patients in Dr. Mohammad Hoesin Palembang Hospital  with  sample  of  women  diagnosed  with  luminal  A  breast  cancer.  Based  on  the  clinicopathological characteristics, it was commonly found at the age group of 41-50 years (34.7%) with clinical stage III (75.3%), the most common histological subtype consisted of invasive carcinoma NST (77.3%) with the highest degree of histopathology at grade III (53.3%) and found with lymph node metastases (41.3%). ER and PR expressions were found dominantly with  positive  outcome  (92.0%  and  94.7%).  This  study  found  that  there  was  no  significant  association  between  the clinicopathology characteristics and the expression of estrogen and progesteron receptor in luminal A breast cancer. However,  it  was  found  that  there  was  a  significant  association  between  Ki67  receptor  and  the  degree  of histopathology.
Keyword: Breast Cancer, Clinicopathology, ER, Ki67, Luminal A, PR

## 1. Pendahuluan
Berdasarkan  ekspresi  molekul  payudara ER,  PR,  Her-2  dan  Ki-67,  subtipe  kanker payudara  dapat  diklasifikasikan  menjadi Luminal  A,  Luminal  B  dengan  Her-2  negatif, Luminal  B  dengan  Her-2  positif,  Her-2 enriched ,  dan Triple  negative . 1 Setiap  subtipe kanker  payudara  memiliki  faktor  risiko, presentasi  klinis,  gambaran  histopatologi, hasil, dan respons terhadap terapi yang beda. 2 Subtipe luminal A merupakan subtipe yang sering  dijumpai  di  Indonesia. 3 Jenis  subtipe luminal  berasal  dari  sel  epitel  luminal  yang sejajar  dengan  duktus  saluran  kelenjar mammae,  subtipe  ini  memiliki  prognosis  yang lebih baik karena merupakan hormon reseptor positif. 2 50-60%  dari  semua  jenis  kanker payudara  yang  paling  banyak  ditemukan adalah  subtipe  Luminal  A. 4 Karakteristik molekuler  dari  kanker  payudara  subtipe Luminal A adalah ER positif dan atau PR positif, Her-2 negatif dan index Ki67 yang rendah. 2
Berdasarkan estimasi Globocan, International  Agency  for  Research  on  Cancer (IARC)  tahun  2018,  secara  global  kanker payudara menempati urutan kedua terbanyak setelah  kanker  paru  dengan  lebih  dari  2  juta kasus  baru  diperkirakan  pada  tahun  2018.  Di Indonesia  kanker  payudara  merupakan  jenis kanker  yang  paling  banyak  diderita  oleh perempuan  dengan  angka  kejadian  yang tertinggi,  yaitu  sebesar  42,1  per  100.000 penduduk  dengan  rata-rata  kematian  17  per 100.000 penduduk. 3
Kanker payudara subtipe Luminal A sering dijumpai pada wanita usia lebih dari 50 tahun dengan ukuran tumor yang lebih kecil, derajat histologi  yang  rendah,  subtipe  histopatologi jenis  duktal,  dan  sering  tidak  dijumpai metastasis limfonodus.Sebanyak 65% kejadian kanker  payudara  yang  terdiagnosis  di Indonesia  sudah  berada  pada  stadium  lanjut dengan  kondisi  yang  parah. 2 Oleh  karena  itu, penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui hubungan  karakteristik  klinikopatologi  dengan
status  reseptor  ER  dan  PR  pada  karsinoma payudara  subtipe  Luminal  A  di  Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang pada tahun 2017-2019.

## 2. Metode
Penelitian ini menggunakan observasional analitik dengan desain penelitian cross-sectional untuk melihat hubungan antara karakteristik  klinikopatologi  dengan  status estrogen,  progesteron  dan  Ki67  pada karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A  di Laboratorium  Patologi  Anatomi  RSUP  Dr. Mohammad Hoesin Palembang.
Data  diambil  berupa  data  sekunder  yang diperoleh  dari  rekam  medik  bagian  patologi anatomi  RSUP  Dr.  Mohammad  Hoesin. Sebanyak 75 orang penderita kanker payudara subtipe Luminal A diambil dari periode Januari 2017  -  November  2019  dengan purposive sampling sesuai  dengan  kriteria  inklusi  dan ekslusi, semua pasien kanker payudara dengan hasil  karakteristik  klinikopatologi  yang  sesuai dengan  variabel  penelitian  (usia,  stadium klinis,  jenis  histologi,  derajat  histopatologi, metastasis limfonodus, status ER, PR dan Ki67). Data kemudian dianalisis dengan menggunakan fisher  exact  test ,  dengan  nilai p-value <0,05 menunjukkan adanya hubungan yang signifikan.

## 3. Hasil
Tabel 1 menunjukkan mayoritas penderita kanker  payudara  subtipe  Luminal  A  berasal dari  kelompok  usia  41-50  tahun      sebanyak 26  (34.7%)  diikuti  kelompok  usia  51-60  tahun sebanyak  24  (32.0%).  Pada  karsinoma payudara  subtipe  Luminal  A  stadium  klinis yang  terbanyak  dijumpai  adalah  stadium  III sebanyak  34  (75.3%)  dengan  jenis  histologi karsinoma invasif NST yang tersering dijumpai sebanyak  58  (77.3%),  derajat  histopatologi terbanyak adalah grade 3 sebanyak 40 (53.3%) dengan metastasis limfonodus positif sebanyak
44  (58.7%).  Pada  status  ER  dan  PR,  lebih banyak ditemui ER+ (92.0%) dan PR+ (94.7%).
Tabel 1. Distribusi Karakteristik Klinikopatologi Karakteristik Klinikopatologi Jumlah (n) Persentase Total
Kelompok Usia 75 (100%)
≤ 20 tahun 0 0 21-30 tahun 2 2.7% 31-40 tahun 15 20.0% 41-50 tahun 26 34.7% 51-60 tahun 24 32.0% 61-70 tahun 7 9.3% >70 tahun 1 1.3% Stadium Klinis I 10 13.3% II 13 17.3% III 34 75.3% IV 18 24.0% Jenis Histologi Karsinoma Invasif NST 58 77.3% Karsinoma Lobular Invasif 13 17.3% Karsinoma Musinosum 2 2.7% Karsinoma Papiler 1 1.3% Karsinoma Medulari 1 1.3% Karsinoma Metaplastik 0 0 Derajat Histopatologi I 7 9.3% II 28 37.3% III 40 53.3% Metastasis Limfonodus Positif (+) 44 58.7% Negatif (-) 31 41.3% Status ER Positif (+) 69 92.0% Negatif (-) 6 8.0% Status PR Positif (+) 71 94.7% Negatif (-) 4 5.3%
Tabel  2  menunjukkan  bahwa  tidak dijumpai  hubungan  yang  signifikan  antara karakteristik  klinikopatologi  dengan  status  ER pada  karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A.
Mayoritas penderita dengan ER positif berusia >40  tahun  yaitu  sebanyak  53  orang. Berdasarkan  stadium  klinisnya,  mayoritas penderita    dengan ER positif berada pada late stage yaitu berjumlah 46 orang.    Berdasarkan jenis histologinya, mayoritas penderita dengan ER  positif    memiliki  jenis  histologi  karsinoma invasif  NST  yaitu  berjumlah  53  orang Berdasarkan derajat histopatologinya, mayoritas  penderita  dengan  ER  positif memiliki  derajat  histopatologi  III  yaitu berjumlah  35  orang.  Berdasarkan  metastasis limfonodus,  mayoritas  penderita    dengan  ER positif    memiliki  metastasis  limfonodus  yaitu berjumlah 42 orang.
Tabel 2. Hubungan Karakteristik Klinikopatologi dengan Status ER.
Karakteristik Klinikopatologi Status Reseptor p value ER (+) ER (-) Usia ≤40 tahun 16 1 1.000 >40 tahun 53 5 Stadium klinis Early stage 23 0 0.169 Late stage 46 6 Jenis histologi Karsinoma Invasif NST 53 5 0.547 Karsinoma Lobular Invasif 13 0 Karsinoma tipe lain 3 1 Derajat histopatologi I 7 0 0.538 II 27 1 III 35 5 Metastasis limfonodus Positif 42 2 0.189 Negatif 27 4
Pada  tabel  3  menunjukkan  bahwa  tidak dijumpai  hubungan  yang  signifikan  antara karakteristik  klinikopatologi  dengan  status  PR pada  karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A. Mayoritas penderita dengan PR positif berusia >40  tahun  yaitu  sebanyak  55  orang. Berdasarkan  stadium    klinisnya,  mayoritas
penderita dengan PR positif    berada pada late stage  yaitu  berjumlah  50orang.  Berdasarkan jenis  histologinya,  mayoritas  penderita dengan  PR  positif    memiliki  jenis  histologi karsinoma  invasif  NST  yaitu  berjumlah  55 orang.  Berdasarkan  derajat  histopatologinya, mayoritas  penderita  dengan  PR  positif memiliki  derajat  histopatologi  III  yaitu berjumlah 37 orang. Berdasarkan    metastasis limfonodus,  mayoritas  penderita  dengan  PR positif  memiliki  metastasis  limfonodus  yaitu berjumlah 43 orang.
Tabel 3. Hubungan Karakteristik Klinikopatologi dengan Status PR.
Pada  tabel  4  dijumpai  adanya  hubungan yang  signifikan  antara  status  ki67  dengan derajat  histopatologi  dengan  p  value=0.044. Namun  tidak  dijumpai  adanya  hubungan dengan  karakteristik  klinikopatologi  yang lainnya  seperti  usia,  stadium  klinis,  jenis histologi serta metastasis limfonodus. Mayoritas  penderita  berusia  >40  tahun
memiliki  Ki67  ≤14  persen  dan  yaitu  sebanyak 41  orang.  Berdasarkan  stadium    klinisnya, mayoritas penderita Ki67 ≤14 persen    berada pada  late  stage  yaitu  berjumlah  34  orang. Berdasarkan  jenis  histologinya,  mayoritas penderita dengan Ki67 ≤14%      memiliki jenis histologi  karsinoma  invasif  NST  yaitu berjumlah  37  orang.  Berdasarkan  derajat histopatologinya,  mayoritas  penderita  dengan Ki67  ≤14%  memiliki  derajat  histopatologi  III yaitu  berjumlah  22  orang.  Berdasarkan metastasis  limfonodus,  mayoritas  penderita dengan  Ki67  ≤14%  memiliki  metastasis limfonodus yaitu berjumlah 26 orang.
Tabel 4. Hubungan Karakteristik Klinikopatologi dengan Status Ki67.
Karakteristik Klinikopatologi Status Reseptor Ki67 p value ≤14% 15-20% Usia ≤ 40 tahun 8 9 0,088 > 40 tahun 41 17 Stadium klinis Early stage 15 8 1,000 Late stage 34 18 Jenis histologi Karsinoma  Invasif NST 37 21 0,692 Karsinoma Lobular Invasif 10 3 Karsinoma tipe lain 2 2 Derajat histopatologi I 7 0 0,044 II 20 8 III 22 18 Metastasis limfonodus Positif 26 18 0,134 Negatif 23 8

## 4. Pembahasan
Karaktersitik  klinikopatologi  karsinoma payudara subtipe Luminal A disimpulkan pada Tabel  1.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa
Karakteristik Klinikopatologi Status Reseptor p value PR (+) PR (-) Usia ≤40 tahun 16 1 1.000 >40 tahun 55 3 Stadium klinis Early stage 21 2 0.582 Late stage 50 2 Jenis histologi Karsinoma Invasif NST 55 3 0.095 Karsinoma  Lobular Invasif 13 0 Karsinoma tipe lain 3 1 Derajat histopatologi I 6 1 0.134 II 28 0 III 37 3 Metastasis limfonodus Positif 43 1 0.189 Negatif 28 3
karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A  paling banyak  ditemukan  pada  usia  41-50  tahun (34.7%),  paling  sedikit  ditemukan  pada  usia >70  tahun  (1.3%),  dan  tidak  dijumpai  pada kelompok usia ≤20 tahun.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Gulzar et  al, kanker  payudara  subtipe  Luminal  A banyak  ditemukan  pada  usia  ≤50  tahun (78.3%). 6 Berbeda dengan penelitian Spitale et al, yang  menyatakan  bahwa  penderita  kanker payudara subtipe Luminal A sering ditemukan pada  usia  ≥70  tahun  (35.4%). 7 Menurut penelitian  Khambri  dkk,  di  negara  maju rata-rata  penderita  yang  datang  berobat berasal  dari  kelompok  usia  postmenopause (>49tahun)  sedangkan  di  Indonesia  rata-rata usia  penderita  yang  datang  berobat  berasal dari  kelompok  usia  premenopause  (≤49 tahun). 8
Selain itu, menurut penelitian Stanley dkk juga  menyatakan  bahwa  kejadian  kanker payudara di kalangan orang Asia lebih banyak ditemukan  pada  wanita  usia  40an,  dan  pada AS  dan  Eropa  kanker  payudara  sering ditemukan  pada  kelangan  wanita  usia  60an. 9 Hal  ini  disebabkan  adanya  pelbagai  faktor risiko  seperti  dari  segi  variasi  geografis,  ras, latar  belakang  etnis,  status  sosial  ekonomi, pemanfaatan  skrining  mamografi,  stadium penyakit  saat  diagnosis,  dan  ketersediaan perawatan yang sesuai.
Pada hasil penelitian, penderita karsinoma payudara subtipe Luminal A banyak ditemukan pada  stadium  III  sebanyak  34  (75.3%)  orang penderita  dan  dijumpai  sedikit  penderita berada  dalam  stadium  1  yaitu  sebanyak  10 (13.3%)  orang  penderita.  Hasil  penelitian mempunyai  persamaan  dengan  penelitian Nanto et  al, yang  mengatakan  hampir  70% penderita  kanker  payduara  di  indonesia ditemukan  berada  dalam  stadium  lanjut. 10 Penelitian  Irianiwati  Widodo et  al, juga menyatakan  bahwa  karsinoma  payudara subtipe  Luminal  A  banyak  ditemukan  pada stadium  I-II  (43.2%). 2 Namun  berbalik  dengan
penelitan  yang  lainnya  dimana  kebanyakan penelitian  menemui  kanker  payudara  subtipe Luminal A berada dalam stadium klinis I seperti pada  hasil  penelitian  Spitala et  al, yang menunjukkan kebanyakan penderita Luminal A berada dalam stadium I yaitu sebanyak 47.4%. 7 Hal  ini  terjadi  akibat  faktor  risiko  seperti gaya  hidup  pasien,  pola  makan,  pengaruh hormonal,  pemakaian  obat-  obatan  seperti steroid,  serta  penggunaan  alat  kontrasepsi hormonal  yang  dapat  memicu  proliferasi  sel kanker payudara, disertai kurangnya pengetahuan  masyarakat  tentang  tanda  dan gejala  awal  dari  kanker  payudara,  kurangnya perhatian  terhadap  faktor  keturunan  kanker payudara  serta  ketidaktahuan  mengenai pemeriksaan  SADARI.  Sehingga  banyak  pasien yang datang untuk berobat didiagnosis kanker payudara  stadium  lanjut.  Menurut  WHO  ada beberapa  program  skrining  kanker  payudara yang  dapat  dilakukan,  yaitu  pemeriksaan mammography ,  C linical  Breast  Examination (CBE)  dan Breast  Self  Examination (BSE). 11 Namun  di  Indonesia,  program  skrining  kanker payudara  masih  belum  rutin  dilakukan  oleh pemerintah  sehingga  angka  mortalitas  dan morbiditas  kanker  payudara  turut  meningkat. Pemberdayaan masyarakat untuk meningkatkan  kesadaran  tentang  tanda  dan gejala  kanker  payudara  sebagai  upaya  deteksi dini  kanker  payudara  juga  jarang  dilakukan. Tambahan lagi kelemahan dari segi skill tenaga kesehatan,  keterbatasan  infrastruktur  dan sumber  daya  di  fasilitas  pelayanan  kesehatan (fasyankes) untuk melakukan pemeriksaan dini kanker  payudara.  Skrinning  kanker  payudara dianggap  mahal  atau  memerlukan  biaya  yang tinggi untuk dilakukan sehingga menyebabkan masyarakat  enggan  melakukan  pemeriksaan tersebut.  Selain  itu,  faktor  sosial  ekonomi, status  pernikahan,  asuransi  kesehatan  dan tingkat pendidikan turut berpengaruh.
Pada hasil penelitian ini, ditemukan bahwa penderita karsinoma payudara subtipe Luminal A  kebanyakan  memiliki  jenis  histologi
karsinoma  invasif  NST  yaitu  sebanyak  58 (77.3%)  orang  penderita  dan  jenis  histologi yang  paling  sedikit  ditemukan  adalah karsinoma  papiler  dan  karsinoma  medulari dengan sebanyak 1 (1.3%) orang penderita.
Hasil  penelitian  mempunyai  persamaan dengan semua penelitian yang lainnya seperti penelitian  yang  dilakukan  oleh  Onitilo et  al, yang  menemukan  karsinoma  invasif  NST merupakan  jenis  karsinoma  yang  terbanyak yaitu  sebanyak  68.6%. 12 Penelitian  yang dilakukan oleh    Yang dkk (56.0%), Nafissi dkk (72.5%),  Gulzar et  al (88.3%)  dan  Neilsen et (85.0%)  menemukan  penderita  karsinoma payudara  subtipe  Luminal  A  dengan  jenis histologi  karsinoma  invasif  NST. 13,14,6,15 Penelitian-penelitan  ini  menemukan  bahwa karsinoma  invasif  NST  merupakan  jenis histologik  yang  paling  sering  ditemukan  pada karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A  diikuti dengan karsinoma lainnya.
Menurut klasifikasi kanker payudara WHO edisi  ke-4  tahun  2014,  jenis  histologik  pada kanker payudara yang sering ditemukan adalah karsinoma invasif NST. Hal ini disebabkan oleh karsinoma  invasif  NST  terdiri  dari  kelompok terbesar  kanker  payudara  yang  mewakili kelompok  tumor  heterogen  yang  tidak menunjukkan  karakteristik  tertentu  yang cukup  untuk  mencapai  klasifikasi  sebagai  tipe histologi  berdasarkan  klasifikasi  WHO.  Hasil penelitian  juga  ditemukan  sebanyak  1  orang penderita dengan karsinoma medulari, dimana menurut  WHO  karsinoma  medulari  seringkali ditemukan pada subtipe triple negatif, namun sebaliknya  dengan  hasil  penelitian  ini  dimana dijumpai  karsinoma  medulari  memiliki  ER negatif  dan  PR  positif.  Hal  ini  diduga kemungkinan  terdapat  gambaran  histologik campuran  antara  karsinoma  medulari  dengan lainnya  atau  merupakan  subtipe  karsinoma invasif  NST  dengan medullary  feature yang tersendiri  sehingga  dijumpai  karsinoma medulari pada subtipe Luminal A.
Derajat  histopatologi  digunakan  dalam memprediksi tumor  behavior serta  sering digunakan  sebagai  faktor  prognostik.  Derajat histopatologi  dapat  dibagi  menjadi  grade  I (low ), grade II ( moderate ), dan grade III ( high ).
Menurut St. Gallen Consensus, 2013 klasifikasi subtipe  kanker  payudara,  Luminal  A  memiliki derajat  histopatologi low-moderate .  Namun pada  hasil  penelitian  dapat  dilihat  bahwa terdapat  lebih  banyak  penderita  karsinoma payudara  subtipe  Luminal  A  mempunyai derajat  histopatologi  grade  III  - poorly differentiated (53.5%)  dan  paling  sedikit ditemukan  pada  grade  I- well  differentiated (9.3%).
Hasil  penelitian  mempunyai  persamaan dengan penelitian yang dilakukan oleh Widodo et  al. di  mana  derajat  histopatologi  yang banyak  ditemukan  pada  karsinoma  payudara subtipe  Luminal  A  adalah  pada  grade moderate-high yaitu 28.0%. 2 Terdapat perbedaan  dengan  penelitian  Firdaus  dkk, yang  menunjukkan  bahwa  subtipe  Luminal  A lebih banyak terjadi pada grade I yaitu 33.3%. 16 Namun  berbeda  lagi  dengan  penelitian Omoruyi  dkk  yang  menemukan  sebanyak 55.9%,  dan    Vasconcelos et  al. menemukan sebanyak  56.3%  penderita  Luminal  A  yang mempunyai  derajat  histopatologi  grade  2 ( moderately differentiated ). 4,3
Tingginya  presentase  kasus  karsinoma payudara subtipe Luminal A dengan derajat III sehingga berbeda dengan penelitian-penelitian lain  adalah  disebabkan  oleh  beberapa  faktor. Contohnya  faktor  hormonal  bisa  berupa penggunaan  obat  hormonal,  penggunaan  alat kontrasepsi hormonal, faktor lingkungan, gaya hidup, jenis-jenis makanan, serta faktor ras. Di samping itu, mayoritas pasien datang berobat sudah  dalam  stadium  yang  lanjut  di  mana subtipe  Luminal  A  mengalami  metastasis limfonodus  sehingga  pada high  grade tumor ini  bersifat  lebih  progresif  dan  memberikan prognosis yang buruk.
Pada hasil penelitian ini didapatkan bahwa penderita karsinoma payudara subtipe Luminal A banyak yang memiliki metastasis limfonodus yaitu  sebanyak  44  (58.7%)  orang  penderita dibandingkan  dengan  yang  tidak  mempunyai metastasis  limfonodus  sebanyak  31  (41.3%) orang  penderita.  Hasil  memiliki  persamaan dengan penelitian yang dilakukan oleh Carmen dkk menemukan bahwa kebanyakan penderita karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A mempunyai  metastasis  limfonodus  sebanyak 58.7%  persis  dengan  hasil  penelitian  ini  dan hasil  penelitian  Munjal  dkk  juga  mempunyai hasil  yang  sama  di  mana  ditemukan kebanyakan  penderita  Luminal  A  di  India mempunyai  metastasis  limfonodus  yaitu sebanyak  77.0%. 17,18 Namun  berbalik  dengan hasil  penelitian  Zhang et  al, menemukan sebanyak  51.2%  dan  Yang  dkk  menemukan sebanyak  61.0%  kasus  kanker  payudara subtipe  Luminal  A  mayoritasnya  tidak mempunyai metastasis limfonodus. 1,13 Proses  terjadinya  metastasis  limfonodus secara pastinya masih belum diketahui. Hal ini diduga  kemungkinan  adanya  hubungannya dengan  faktor  keturunan  keluarga  yang mempunyai riwayat kanker payudara, dari segi lain kemungkinan adanya pengaruh limfovaskuler  (LVI)  serta  ukuran  tumor,  yang juga  berkaitan  dengan  stadium  klinis  yang lanjut.  Di  mana  pada  hasil  penelitian  ini menemukan  kebanyakan  penderita  kanker payudara  subtipe  Luminal  A  berada  dalam stadium III, sehingga apabila sudah terdiagnosis  kanker  payudara  maka  seringkali dijumpai metastasis limfonodus.
Sistem  imun  turut  berpengaruh  terhadap progresifitas  tumor  sehingga  memainkan peranan  penting  dalam  mekanisme  sistem pertahanan tubuh terhadap tumor itu sendiri. Pertumbuhan  tumor  payudara  terdapat hubungan dengan tumor-infiltrating
lymphocytes (TILs)  di  mana  TILs  yang  tinggi berpengaruh terhadap karakteristik klinikopatologi yang jelek. Dalam hal ini diduga
adanya  infiltrasi  limfosit  di  sel  tumor  dan ekspresi  gen  yang  berpotensi  untuk mempengaruhi  karakteristik  klinikopatologi seperti  metastasis  limfonodus.  Respon  t umor specific  T-cell turut  tergantung  pada karkateristik  tumor  dan  individu  itu  sendiri yang  kemudiannya  dapat  berpengaruh terhadap  sensitifitas  pasien  dalam  regimen terapi.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa penderita karsinoma payudara subtipe Luminal A  mayoritasnya  memiliki  status  reseptor estrogen (ER) positif yaitu sebanyak 69 (92.0%) orang  penderita  dibandingkan  dengan  ER negatif  yaitu  sebanyak  6  (8.0%)  orang.  Pada status  reseptor  progesteron  (PR)  banyak penderita  ditemukan  dengan  status  reseptor progesteron  (PR)  yang  postitif  yaitu  sebanyak 71 penderita (94.7%) dibandingkan dengan PR negatif yaitu sebanyak 4 (5,3%) penderita. Hasil  penelitian  ini  sama  dengan  hasil penelitian lainnya yaitu seperti penelitian yang dilakukan oleh Kondov et al , yang menemukan mayoritas penderita dengan subtipe Luminal A memiliki  ER  positif  yaitu  93.5%  dibandingkan ER  negatif  yaitu  6.5%,  ditemukan  juga  bahwa PR positif lebih dominan yaitu sabanyak 94.8% dibandingkan  dengan  PR  negatif  yaitu sebanyak  5.2%. 19 Pada  penelitian  yang dilakukan oleh Spitale et al , juga menunjukkan bahwa  mayoritas  subtipe  Luminal  A  memiliki ER positif yaitu 982% dibandingkan dengan ER negatif  dengan  15.5%,  dan  PR  positif  lebih dominan  dengan  84.5%  dibandingkan  dengan PR  negatif  yaitu  15.5%. 7 Hal  yang  sama dijumpai  pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Munjal  dkk,  yang  menemukan  bahwa  ER positif  lebih  dominan  yaitu  sebanyak  88.0% dibandingkan ER negatif banyak 12.0%, dan PR positif  lebih  dominan  sebanyak  95.0% dibandingkan  PR  negatif  yaitu  5.0%  pada karsinoma payudara subtipe Luminal A. 18 Hal ini diduga adanya pengaruh hormonal seperti  pemakaian  alat  kontrasepsi  hormonal yang  kemungkinan  mempunyai  pengaruh
terhadap ekspresi ER dan PR. Mayoritas kanker payudara  berasal  dari  ER  positif  luminal  sel, dan  ER  negatif  kemungkinan  berasal  dari  ER negatif  myoepitelial  sel  atau  ER  positif prekusor  yang  telah  hilang  ekspresinya  dalam proses  terbentuknya  kanker.  PR  memainkan peranan  penting  dalam  ER  target  gene  yang berpengaruh  terhadap  aksi  estrogen.  Tumor yang mengekspresikan ER dan PR mempunyai prognosis  yang  lebih  baik  serta  mempunyai respon yang baik terhadap terapi hormonal. Pada hasil penelitian ditemukan tidak ada hubungan  yang  signifikan  antara  semua karakteristik  klinikopatologi  dengan  status reseptor ER pada karsinoma payudara subtipe Luminal A.
Hasil penelitian ini mempunyai persamaan dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Shokouh et  al ,  yang  menyatakan  bahwa  tidak dijumpai adanya hubungan antara dua variable tersebut. 20 Hal  yang  sama  juga  dijumpai  pada penelitian  Ayadi et  al, yang  menemukan bahwa  tidak  ada  hubungan  yang  antara ekspresi  ER  dan  PR  dengan  karakteristik klinikopatologi. 21 Namun  hasil  penelitian  ini berbalik dengan penelitian yang dilakukan oleh Ahmed et  al, yang  menemukan  bahwa terdapat  hubungan  yang  signifikan  ER  dan  PR dengan  metastasis  limfonodus  dan  tidak ditemukan  hubungan  yang  signifikan  dengan grade  tumor  serta  jenis  histologi. 22 Pada penelitian  yang  dilakukan  oleh  Pasaribu  dkk dan  Abdollahi et  al, menjumpai  adanya hubungan  yang  signifikan  antara  ER  dan  PR dengan  derajat  histopatologi,  dan  tidak dijumpai  adanya  hubungan  yang  signifikan antara  ER  dan  PR  dengan  usia,  jenis  histologi dan metastasis limfonodus. 23-24
Hal  ini  kemungkinan  karena  kebanyakan pasien  datang  pada  stadium  yang  lanjut sehingga  hubungannya  dengan  ekspresi  ER dan  PR  tidak  signifikan.  Ekspresi  ER  dan  PR digunakan  sebagai  faktor  prognostik  untuk menentukan pemilihan regimen terapi, dimana ER+/ PR+ lebih dianjukan menggunakan terapi
hormonal  dan  pada  ER-/PR-  dianjurkan menggunakan terapi neoadjuvant kemoterapi. Namun  dengan  expresi  ER  dan  PR  saja  tidak cukup  untuk  menentukan clinical  outcome. Penelitian Nanto et al, menyatakan bahwa ER dan  PR  positif  menunjukkan  stadium  klinis yang  rendah  dan  mempunyai  prognosis  yang lebih baik. 10 St. Gallen juga menyatakan bahwa pada  ER+  yang  tinggi  mempunyai outcome yang lebih baik, namun cut-off ER masih belum ditentukan  oleh  St.  Gallen  sehingga  hal tersebut  sulit  untuk  dinilai.  Pada  subtipe Luminal  A  nilai  PR  ≥20%,  namun  pada penelitian  ini,  cut-off  nilai  PR  tidak  diambil sehingga  kemungkinan  merupakan  salah  satu faktor  penyebab  yang  dapat  mempengaruhi hubungan  antara  karakteristik  klinikopatologi dengan status ER dan PR.
Namun  hasil  perbandingan  dengan penelitian  di  atas  kemungkinan  tidak berkesuaian karena belum ada penelitian yang meneliti  hubungan  ER  dan  PR  dengan klinikopatologi khasnya pada kanker payudara subtipe  Luminal  A  sahaja  sehingga  hasilnya kurang tepat untuk dibandingkan dengan yang lain.
Pada  hasil  penelitian  ini  ditemukan  tidak ada  hubungan  yang  signifikan  antara  usia, stadium  klinis,  jenis  histologi  dan  metastasis limfonodus  dengan  reseptor  Ki67  pada karsinoma  payudara  subtipe  Luminal  A. Namun  ditemukan  adanya  hubungan  yang signifikan  antara  derajat  histopatologi  dengan status reseptor Ki67 dengan p-value =0,044. Pada penelitian yang dilakukan oleh Hasmi et  al, menemukan  adanya  hubungan  yang signifikan antara Ki67 dengan grade tumor dan usia pada semua subtipe kanker payudara dan tidak  menemukan  hubungan  yang  signifikan antara Ki67 dengan karakteristik histologi yang lainnya  teramasuk  metastasis  limfonodus. 25 Hal  penelitian  Shokouh et  al, juga mengemukakan  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  Ki67  dengan  derajat histopatologi  tumor  dengan  metastasis
limfonodus  dan  tidak  ditemukan  adanya hubungan  dan  karakteristik  klinikopatologi yang lainnya. 20
Namun,  hasil  perbandingan  dengan penelitian  di  atas  kemungkinan  tidak berkesuaian karena belum ada penelitian yang meneliti  hubungan  Ki67  dengan  karakteristik klinikopatologi khasnya pada kanker payudara subtipe  Luminal  A  sehingga  hasilnya  tidak tepat untuk dibandingkan dengan yang lain.
Secara  umum,  Ki67  merupakan  penanda aktivitas  proliferasi  sel-sel  tumor  yang diekspresikan  selama  fase  aktif  siklus  sel kecuali  pada  fase  istirahat  (G0)  dan  ekspresi Ki67  juga  mempunyai  hubungan  dengan derajat  diferensiasi  tumor.  Di  mana  pada Luminal  A  bahkan  pada  subtipe  kanker payudara  yang  lainnya,  perhitungan mitotic cell digunakan  untuk  skoring  derajat  histologi pada  tumor  payudara,  hal  ini  dapat menyokong index proliferasi yang diekspresikan  oleh  Ki67.  Dalam  pemeriksaan imunohistokimia,  Ki67  seringkali  digunakan untuk  mendeteksi  aktivitas  proliferasi  sel kanker.

## 5. Kesimpulan
Karsinoma payudara subtipe Luminal A di Laboratorium  Patologi  Anatomi  RSUP  Dr. Mohammad  Hoesin  Palembang  umumnya ditemukan  pada  wanita  pada  usia  >40  tahun. Sebagian  besar  ditemukan  berada  dalam stadium  III,  dengan  karsinoma  NST  invasif sebagai  jenis  histologi  yang  paling  umum ditemukan.  Pasien  dengan  histopatologi derajat  III  dan  metastasis  limfonodus  banyak ditemukan  dalam  penelitian  ini.  Sedangkan untuk  ekspresi  ER  dan  PR,  ER  positif  dan  PR positif  sebagian  besar  ditemukan  pada  pasien kanker  payudara  Luminal  A  dibandingkan dengan ER dan PR negatif dan sebagian besar memiliki Ki67 ≤14%. Dalam penelitian ini, tidak ditemukan  hubungan  yang  signifikan  antara ekspresi  ER  dan  PR  dengan  karakteristik klinikopatologi  pada  karsinoma  payudara
subtipe  Luminal  A.  Namun,  kami  menemukan adanya  hubungan  yang  signifikan  antara ekspresi  reseptor  Ki67  dengan  derajat histopatologi dalam penelitian ini.

## Daftar Pustaka
1. Zhang,  M.  H.,  Man,  H.  T.,  Zhao,  X.  D., Dong,  N.,  &  Ma,  S.  L.  (2014).  Estrogen receptor-positive  breast  cancer  molecular signatures and therapeutic potentials. Biomedical reports, 2(1), 41-52
2. Widodo,  I.,  Dwianingsih,  E.  K.,  Triningsih, E.,  Utoro,  T.,  &  Soeripto,  S.  (2014). Clinicopathological  features  of  Indonesian breast  cancers  with  different  molecular subtypes . Asian  Pac  J  Cancer  Prev, 15(15), 6109-13.
3. Omoruyi, K. A., Nnoli, M. A., Ebughe, G. A., Irabor,  G.  I.,  &  Isiwele,  E.  M.  (2018).
Prevalence  of  Molecular  Subtypes  of Breast Carcinoma in University of Calabar Teaching Hospital using Immunohistochemistry  as  surrogates  for Intrinsic DNA gene characteristics .
4. Vasconcelos, I., Hussainzada, A., Berger, S., Fietze,  E.,  Linke,  J.,  Siedentopf,  F.,  & Schoenegg,  W.  (2016). The  St.  Gallen surrogate  classification  for  breast  cancer subtypes  successfully  predicts  tumor presenting  features,  nodal  involvement, recurrence  patterns  and  disease  free survival. The Breast, 29, 181-185.
5. Kesehatan, D. (2019).
Republik Indonesia. Hari  Kanker  Sedunia  2019 .
Jakarta:  DepKes  RI.  Diakses  melalui  : http://www.depkes.go.id/article/view/19 020100003/hari-kanker-sedunia-2019.htm l
6. Gulzar, R., Shahid, R., & Saleem, O. (2018). Molecular  Subtypes  of  Breast  Cancer  by Immunohistochemical Profiling. International Journal of Pathology, 46-51.
7. Spitale,  A.,  Mazzola,  P.,  Soldini,  D., Mazzucchelli,  L.,  &  Bordoni,  A.  (2008).
Breast  cancer  classification  according  to immunohistochemical markers: clinicopathologic  features  and  short-term survival  analysis  in  a  population-based study from the South of Switzerland. Annals  of  oncology, 20(4), 628-635
8. Khambri,  D.,  Harahap,  W.  A.,  Yanwirasti,
Y.,  Haryono,  S.  J.,  &  Jamsari,  J.  (2016). Pentingnya Pemeriksaan Androgen Reseptor  (AR)  Terhadap  Penderita Karsinoma Payudara di Sumatera Barat. Biotrends, 6(2), 39-45
9. Leong, S. P., Shen, Z. Z., Liu, T. J., Agarwal, G., Tajima, T., Paik, N. S., ... & Foulkes, W.
D.  (2010).  Is  breast  cancer  the  same disease in Asian and Western countries?. World journal of surgery, 34(10), 2308-2324. 10. Nanto,  S.  S.,  Muhartono,  A.  J.  W.,  & Wulan,  A.  J.  (2018). Peran  Estrogen Receptor  (ER),  Progesteron  Receptor  (PR), dan  Human  Epidermal  Growth  Factor Receptor  2  (HER-2)  untuk  Memprediksi Stadium  Klinis  Kanker  Payudara . Jurnal Agromedicine, 4(2), 256-259.
11. World  Health  Organization.  (2006). Guidelines  for  the  early  detection  and screening of breast cancer.
12. Onitilo, A. A., Engel, J. M., Greenlee, R. T.,
&  Mukesh,  B.  N.  (2009).  Breast  cancer subtypes  based  on  ER/PR  and  Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival. Clinical medicine & research, 7(1-2), 4-13 13. Yang,  X.  R.,  Sherman,  M.  E.,  Rimm,  D.  L., Lissowska, J., Brinton, L. A., Peplonska, B.,
... & Zatonski, W. (2007). Differences in risk factors  for  breast  cancer  molecular subtypes in a population-based study. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 16(3), 439-443.
14. Nafissi,  N.,  Faraji,  M.,  Hosseini,  M., Shojaee,  L.,  Ziaei,  F.,  Akbari,  M.  E.,  & Mousavie,  S.  H.  (2018). Relationships between  reproductive  risk  factors  for breast  cancer  and  tumor  molecular subtypes. Asian  Pacific  journal  of  cancer prevention: APJCP, 19(7), 1767.
15. Nielsen,  T.  O.,  Jensen,  M.  B.,  Burugu,  S., Gao,  D.,  Jørgensen,  C.  L.  T.,  Balslev,  E.,  & Ejlertsen,
B. (2017). High-risk premenopausal  luminal  a  breast  cancer patients  derive  no  benefit  from  adjuvant cyclophosphamide-based  chemotherapy: results  from  the  DBCG77B  clinical trial. Clinical cancer research, 23(4),
946-953
16. Firdaus,  V.  R.  P.,  Asri,  A.,  Khambri,  D.,  & Harahap, W. A. (2016). Hubungan Grading Histopatologi  dan  Infiltrasi  Limfovaskular dengan  Subtipe  Molekuler  pada  Kanker Payudara  Invasif  di  Bagian  Bedah  RSUP. Dr.  M.  Djamil  Padang . Jurnal  Kesehatan Andalas, 5(1).
17. Zaha,  D.  C.,  Lazar,  E.,  &  Lazureanu,  C. (2010). Clinicopathologic features and five years  survival  analysis  in  molecular subtypes of breast cancer. Rom J Morphol Embryol, 51(1), 85-89
18. Munjal,  K.,  Ambaye,  A.,  Evans,  M.  F., Mitchell,  J.,  Nandedkar,  S.,  &  Cooper,  K. (2009).  Immunohistochemical  analysis  of ER,  PR,  Her2  and  CK5/6  in  infiltrative breast carcinomas in Indian patients. Asian Pac J Cancer Prev, 10(5), 773-8
19. Kondov,  B.,  Milenkovikj,  Z.,  Kondov,  G., Petrushevska, G., Basheska,
N., Bogdanovska-Todorovska,  M.,  ...  & Ivkovski,  L.  (2018). Presentation  of  the Molecular  Subtypes  of  Breast  Cancer Detected  By  Immunohistochemistry  in Surgically  Treated  Patients. Open  access Macedonian journal of medical sciences, 6(6), 961.
20. Shokouh, T. Z., Ezatollah, A., & Barand, P. (2015).  Interrelationships  between  Ki67,
HER2/neu,  p53,  ER,  and  PR  status  and their  associations  with  tumor  grade  and lymph  node  involvement  in  breast carcinoma subtypes: retrospective-observational analytical study. Medicine, 94(32) 21. Ayadi, L., Khabir, A., Amouri, H., Karray, S., Dammak, A., Guermazi, M., & Boudawara, T. (2008). Correlation of HER-2 over-expression  with  clinico-pathological parameters in Tunisian breast carcinoma. World  Journal  of  surgical oncology, 6(1), 112
22. Ahmed,  H.  G.,  Al-Adhraei,  M.  A.,  & Al-Thobhani,  A.  K.  (2011).  Correlations  of hormone receptors (ER and PR), Her2/neu and  p53  expression  in  breast  ductal carcinoma  among  Yemeni  women. The Open Cancer Immunology Journal, 4(1).
23. Pasaribu,  E.  T.,  Issakh,  B.,  &  Maritska,  Z. (2018).  Trend  kanker  payudara  di Semarang:  Analisis  tipe  histologi  dan molekuler. Jurnal  Kedokteran  Kesehatan: Publikasi  Ilmiah  Fakultas  Kedokteran Universitas Sriwijaya, 5(3), 108-113
24. Abdollahi,  A.,  Sheikhbahaei,  S.,  Safinejad, S., & Jahanzad, I. (2013). Correlation of ER, PR, HER-2 and P53 Immunoreactions with Clinico-Pathological  Features  in  Breast Cancer. Iranian  Journal  of  Pathology, 8(3), 147-152
25. Hashmi,  A.  A.,  Hashmi,  K.  A.,  Irfan,  M., Khan,  S.  M.,  Edhi,  M.  M.,  Ali,  J.  P.,  ...  & Khan,  A.  (2019).  Ki67  index  in  intrinsic breast cancer subtypes and its association with prognostic parameters. BMC research notes, 12(1).