## Gambaran Audiogram pada Pasien TB-MDR di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung

## Anton Hilman, Wijana, Ratna Anggraeni
Latar belakang : Tuberkulosis multidrug resistance (TB MDR) adalah kondisi penyakit TB yang resisten terhadap minimal dua obat anti TB yaitu isoniazid dan rifampisin, dengan atau tanpa resisten obat TB lainnya. Masalah penting yang timbul akibat terapi TB MDR adalah ototoksik yang berkaitan dengan penggunaan aminoglikosida. Monitoring fungsi pendengaran adalah hal penting dalam pemantauan efek ototoksik. Penelitian dilakukan untuk  mengetahui  gambaran  audiogram  pada  pasien  TB-MDR  yang  mendapat pengobatan kanamisin di Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin (RSHS) Bandung.
Metode : Telah dilakukan penelitian deskriptif retrospektif cross sectional pada pasien TB MDR  di  Rumah  Sakit  Dr.  Hasan  Sadikin  (RSHS)  Bandung.  Kriteria  inklusi  penelitian  ini adalah semua rekam medis pasien TB MDR di poliklinik TB MDR RSHS Bandung pada periode  1  Januari  –  31  Desember  2018.  Kriteria  eksklusi  adalah  riwayat  perforasi membran timpani, kelainan kongenital telinga, gangguan pendengaran sebelum terapi, dan data rekam medis yang tidak lengkap.
Hasil  : Terdapat  97  pasien  yang  menjadi  sampel  penelitian.  TB  MDR  banyak  diderita kelompok  usia  18–34  tahun.  Pada  akhir  bulan  pertama  terapi  didapatkan  perubahan audiogram pada 9 pasien (9,3%) dan bulan keempat sebanyak 22 pasien (22,7%) berupa gangguan dengar sensornineural dengan derajat beragam.
Simpulan  : Perubahan  gambaran  audiogram  sudah  terjadi  pada  akhir  bulan  pertama terapi TB MDR yang ditandai dengan adanya gangguan dengar sensorineural.
Kata kunci : Ototoksisitas, TB MDR, Kanamisin, SNHL, Audiometri.
Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran / RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (3) : 351–355 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i3.613
Diajukan: 16 Agustus 2021 Diterima: 27 September 2021
Afiliasi Penulis: Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran / RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung
Korespondensi Penulis: Anton Hilman Jl. Pasteur No.38, Sukajadi, Bandung, Jawa Barat 40161, Indonesia
E-mail: dr.Antonhilman@gmail.com
Background : Multidrug-resistant tuberculosis (MDR TB) is a disease condition of TB that resistant to at least two anti TB drug regiment isoniazid and rifampin, with or without resistance to other anti–tuberculosis drugs. An important problem arising from MDR TB therapy is the ototoxicity associated with use of aminoglycosides. Monitoring of hearing function is important to evaluate ototoxic effects. This study was conducted to determine the audiogram profile in MDR–TB patients who received kanamycin therapy in Dr. Hasan Sadikin General Hospital Bandung Methods : A retrospective descriptive study with a cross sectional design was conducted on MDR TB patients at Dr. Hasan Sadikin General Hospital Bandung (RSHS) Bandung. The inclusion criteria of this study is all medical records of MDR TB patients at the MDR TB polyclinic RSHS  Bandung  in  the  period  January  1  –  December  31  2018.  Exclusions  criteria  were  a  history  of  tympanic  membrane  perforation, congenital ear abnormalities, hearing loss before therapy, and incomplete medical record data.
Results : There were 97 patients in the study sample. MDR TB mostly affects the 1834 year age group. At the end of the first month of therapy, audiogram changes were found in 9  patients (9.3%) and in the fourth month, 22 patients (22.7%) have sensorineural hearing loss with varying degrees.
Conclusion : Changes in the audiogram profile have occurred at the end of the first month of MDR TB therapy which is characterized by sensorineural hearing loss.
Keywords : Ototoxicity, MDR TB, Kanamycin, SNHL, Audiometry

## Abstract

## Audiogram Profile of MDR-TB Patients in Hasan Sadikin General Hospital Bandung

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis merupakan salah satu penyebab kematian utama  dan  penyebab  kematian  pertama  akibat  agen infeksius di dunia. Sebanyak 3,6% kasus TB baru dan 17% kasus TB terapi ulang merupakan kasus TB MDR secara 1–3 global.   Terapi  TB  MDR  menggunakan  panduan  obat anti  tuberkulosis multidrug  resistance yang  terdiri  dari obat anti TB lini pertama dan kedua, serta dibagi dalam 5  kelompok  berdasar  potensi  dan  efikasinya.  Panduan standar  OAT  MDR  yang  diberikan  adalah  Kanamisin, Etionamid,  Sikloserin,  Pirazinamid,  Levofloxacin, Etambutol,  atau  dengan  Etionamid,  Pirazinamid, 4,5 Levofloxacin, Sikloserin, dan Etambutol.
Masalah  penting  yang  timbul  akibat  terapi  TB MDR  adalah  toksisitas,  terutama  ototoksik  yang berkaitan  dengan  penggunaan  obat  golongan aminoglikosida. Obat ini secara luas diketahui memiliki efek  toksik  terhadap  telinga  berupa  gangguan pendengaran, tinitus, dan atau gangguan keseimbangan. Efek  samping  tersebut  bersifat  permanen,  yang  terjadi akibat  kerusakan  sel  rambut  luar  pada  koklea  dan kerusakan sel sensorik tipe I pada organ keseimbangan. Obat ototoksik awalnya memengaruhi area basal koklea dan  jika  berlanjut  kerusakan  akan  menyebar  ke  arah 5,6 apeks koklea.
Penggunaan regimen terapi aminoglikosida tidak dapat  dihindari  pada  pasien  TB  MDR,  sehingga diperlukan  strategi  untuk  meminimalisasi  derajat gangguan  pendengaran  pada  pasien  TB  MDR  dengan melakukan evaluasi fungsi pendengaran, salah satunya dengan  audiometri.  Evaluasi  dini  gangguan pendengaran  akibat  efek  ototoksik  aminoglikosia
memberikan  kesempatan  kepada  dokter  untuk  menilai ulang pemberian terapi sehingga dapat mengurangi dan mencegah  gangguan  pendengaran  berat  yang
6–8 membutuhkan tatalaksana lebih lanjut.

## METODE PENELITIAN
Telah  dilakukan  penelitian  deskriptif  retrospektif dengan desain cross sectional pada periode 1 November – 31  Desember  2019  di  Rumah  Sakit  Dr.  Hasan  Sadikin. Penelitian  dilakukan  dengan  mengambil  data  rekam medis  pasien  yang  berobat  jalan  di  poliklinik  TB  MDR RSHS  periode  1  Januari  –  31  Desember  2018.  Sampel dipilih  dengan  metode total  sampling .  Kriteria  inklusi penelitian ini adalah semua rekam medis pasien TB MDR yang  mendapat  terapi  kanamisin.  Kriteria  eksklusi penelitian ini adalah riwayat perforasi membran timpani, kelainan  kongenital  pada  telinga,  gangguan pendengaran sebelum terapi, dan data rekam medis yang tidak lengkap.
Pemeriksaan  pendengaran  dilakukan  dengan audiometri nada murni menggunakan audiometer merk Kuduwave 5000 Pro, pada frekuensi 250 – 8000Hz dan intensitas  -10  s.d  110  dB.  Tipe  gangguan  dengar dikelompokkan  menjadi  gangguan  dengar  konduktif; gangguan dengar senasorineural dan gangguan dengar tipe campuran.
Derajat  gangguan  dengar  merupakan  hasil perhitungan  rata-rata  ambang  dengar  hantaran  udara pada  4  frekuensi  (500,  1000,  2000,  4000  Hertz). Dikelompokkan  berdasarkan  klasifikasi  derajat gangguan pendengaran WHO 1991 yaitu ambang dengar normal  (0–25dB),  gangguan  dengar  derajat  ringan
(26–40dB),  gangguan  dengar  derajat  sedang  (41–60dB), gangguan dengar derajat berat (61–80dB) dan gangguan dengar derajat sangat berat (>81dB).

## HASIL PENELITIAN
Terdapat 318 pasien TB MDR yang mendapat terapi OAT MDR pada periode 1 Januari – 31 Desember 2018. Dari 318  pasien  didapatkan  114  (36%)  pasien  tidak  kontrol (drop  out) dan  meninggal  dengan  berbagai  sebab, 95 pasien (30%) memiliki data rekam medis audiogram tidak  lengkap  sehingga  hanya  109  pasien  (34%)  yang memiliki  data  rekam  medis  lengkap.  Dari  109  pasien, sebanyak  12  pasien  (11%)  gambaran  audiogram  nada murni abnormal dengan derajat beragam dan 97 pasien (89%) memiliki gambaran audiogram nada murni normal sebelum mendapatkan pengobatan TB MDR.
Berdasar  karakteristik  subjek  penelitian didapatkan bahwa kelompok usia terbanyak pasien TB MDR  adalah  usia  18–34  tahun  (51%).  Jumlah  pasien perempuan  hampir  sama  dibanding  dengan  laki-laki (Tabel 1).
Perubahan audiogram pada akhir bulan pertama terapi TB MDR didapatkan pada 9 pasien (9,3%). Enam pasien  (6,2%)  mengalami  gangguan  pendengaran  tipe sensorineural  ( sensorineural  hearing  loss ,  SNHL)  derajat ringan  dan  3  pasien  (3,1%)  mengalami  SNHL  derajat sedang  pada  kedua  telinga.  Pada  evaluasi  audiometri nada  murni  akhir  bulan  keempat  terapi  TB  MDR ditemukan  perubahan  gambaran  audiogram  pada 22 pasien (22,7%) dengan derajat gangguan dengar yang beragam (Tabel 2).
Progresivitas  penurunan  fungsi  pendengaran terjadi pada 2 pasien yang sudah mengalami gangguan pendengaran  pada  evaluasi  audiometri  akhir  bulan pertama terapi. 1 pasien yang mengalami SNHL derajat ringan menjadi SNHL derajat berat dan 1 pasien dengan SNHL derajat sedang menjadi SNHL derajat berat.

## PEMBAHASAN
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pasien TB MDR selama periode 1 Januari – 31 Desember 2018 berdasarkan jenis kelamin hampir sama antara jumlah pasien laki-laki dan  perempuan.  Data  penelitian  ini  sesuai  dengan insidens  TB  MDR  di  Indonesia  2018.  Usia  terbanyak pasien TB MDR pada penelitian ini adalah usia produktif, yaitu kelompok usia 18–34 tahun. Usia produktif dapat berhubungan dengan mobilitas yang  tinggi dan aktivitas pekerjaan  yang  menyebabkan  pasien  tidak  teratur mengkonsumsi  OAT  sehingga  dapat  terjadi  resistensi 2,8,10–13 kuman TB.
Terapi  kanamisin  pada  MDR-TB  beresiko menyebabkan  terjadinya  gangguan  pada  beberapa fungsi  tubuh,  salah  satunya  fungsi  pendengaran  pada telinga  yang  bersifat  ireversibel.  Kerusakan  pada  sel rambut  luar  koklea  dapat  menimbulkan  penurunan pendengaran  permanen,  sedangkan  kerusakan  pada organ  vestibuler  dapat  menyebabkan  gangguan 6,7,10,12 keseimbangan, ataksia, dan nistagmus
Gambaran Audiogram Pada Pasien TB-MDR di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung
Karakteristik TABEL 1
Karakteristik subjek penelitian Usia N <17 tahun 18 – 34 tahun 0 50 35 – 49 tahun 50 – 64 tahun 30 17 >65 tahun Laki-laki 0 47 Perempuan 50 Jenis kelamin % 0
51
31 18 0 49 51

## TABEL 2

## Evaluasi Audiogram pasien pada akhir bulan pertama dan keempat terapi
Hasil Audiogram
Normal SNHL Sangat Berat
a b Mann–Whitney Test,  Independent T–test SNHL Ringan SNHL Sedang SNHL Berat
Total Bulan ke-1
88 0 97 n
90,7 6,2
3,1
0 0 100% % 6
3 0
Auris Dextra Auris Sinistra
88
0 97
n
90,7 6,2 3,1 0 0 100% % 6
3 0
Bulan ke-4
75 0 97 n
77,3 14,4 7,2 1,1 0 100% % 14 7 1 Auris Dextra Auris Sinistra n % 77,3 14,4 7,2 1,1 0
100% 75 0
97 14 7 1
Pada  penelitian  ini  dilakukan  tiga  kali pemeriksaan  audiometri  pada  pasien  TB  MDR. Pemeriksaan  audiometri  awal (baseline) sebelum mendapatkan  terapi,  pemeriksaan  akhir  bulan  ke–1 terapi  dan  pemeriksaan  pada  akhir  bulan  ke–4.  Pada pemeriksaan baseline didapatkan  97  pasien  dengan gambaran  audiogram  dalam  batas  normal.  Gambaran audiogram  pada  akhir  bulan  pertama  didapatkan perubahan  audiogram  pada  9  pasien  (9,3%).  6  pasien (6,2%)  mengalami  SNHL  derajat  ringan  dan  3  pasien (3,1%)  menderita  SNHL  derajat  sedang  pada  kedua telinga.  Hal  ini  sesuai  dengan  teori  bahwa  gangguan pendengaran karena pemberian kanamisindapat terjadi secara  dini  setelah  3  hari,  bahkan  dapat  terjadi  segera setelah  pemberian  dosis  pertama.  Gangguan pendengaran  yang  permanen  dapat  tertunda  dalam hitungan  hari,  minggu,  bahkan  dapat  terjadi  beberapa bulan  setelah  selesai  terapi.  Gangguan  pendengaran umumnya terjadi pada kedua telinga. Efek ototoksik dari aminoglikosida  dapat  terjadi  segera  setelah  terapi diberikan. Mekanisme ototoksik terjadi akibat kanamisin dalam sirkulasi masuk ke dalam koklea berikatan dengan besi dan membentuk radikal bebas berupa reactive oxygen species (ROS). ROS ini akan mengaktifkan enzim c-Jun N terminal kinase (JNK) yang akan masuk ke mitokondria menyebabkan  pelepasan  sitokrom  c.  Proses    ini  akan menginduksi  apoptosis  melalui  kaspase,  yang mengakibatkan rusaknya sel rambut luar akibat proses apoptosis  (Gambar  1).  Pada  penelitian  jangka  panjang
yang  dilakukan  di  India  menunjukkan  bahwa penurunan  pendeng aran  ak ib at   peng g unaan 11–13,15 aminoglikosida bersifat permanen dan irieversibel . Evaluasi  audiometri  nada  murni  di  akhir  bulan keempat,  ditemukan  perubahan  status  pendengaran pada 22 pasien (22,7%) dengan derajat gangguan dengar yang  beragam.  (Tabel  2).  Progresivitas  penurunan pendengaran  terjadi  pada  2  pasien  yang  sudah mengalami  gangguan  pendengaran  pada  evaluasi audiometri akhir bulan pertama terapi. Satu pasien yang mengalami  SNHL  derajat  ringan  menjadi  derajat  berat dan  1  pasien  dengan  SNHL  derajat  sedang  menjadi SNHL derajat berat. Peningkatan ambang dengar akibat penggunaan kanamisin bersifat progresif dan ireversibel, sehingga semakin lama penggunaan kanamisin, semakin besar  kemungkinan  terjadi  kerusakan  sel  rambut  luar dan  kerusakan  dapat  mempengaruhi  frekuensi  rendah pada  stadium  lanjut  setelah  terjadi  peningkatan  pada 5–7,14–16 frekuensi tinggi di awal proses ototoksik .
Kehilangan  pendengaran  yang  permanen  akibat penggunaan  obat  ototoksik  memiliki  efekdalam komunikasi, edukasi, dan sosial yang serius, karena itu harus dipertimbangkan apakah penggunaan obat yang memiliki efek ototoksik lebih banyak manfaat dibanding kerugiannya.  Tatalaksana  ototoksik  diutamakan  pada pencegahan  karena  sifat  gangguan  pendengaran umumnya ireversibel. Saat ini belum ditemukan terapi untuk  menyembuhkan  kerusakan  akibat  penggunaan obat ototoksik. Akan tetapi peneliti dan klinisi mencoba
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 3, November 2021
Gambar 1. Mekanisme Ototoksik Kanamisin (Ganesan, 2018:13)
mencari cara untuk meminimalkan efek ototoksik, salah satunya  dengan  monitoring  fungsi  pendengaran  pada pasien  yang  mendapatkan  terapi  kanamisin  pada  TB 5,9,14 MDR. Monitoring  fungsi  pendengaran  pada  pasien  TB MDR  sangat  penting  untuk  menemukan  gangguan pendengaran lebih awal akibat obat ototoksik sehingga memberi kesempatan kepada klinisi untuk mengevaluasi efek  samping  pemberian  obat  secara  dini  dan  mampu meminimalkan  dan  mencegah  progresivitas  gangguan pendengaran  yang  membutuhkan  tatalaksana  dan 9,10,14–16 rehabilitasi yang lebih kompleks.
Penelitian  ini  memiliki  keterbatasan  yaitu penelitian  bersifat  deskriptif  retrospektif  yang  diambil dari data rekam medis pasien, sehingga hasil penelitian sangat dipengaruhi oleh kelengkapan data pada rekam medis  pasien.  Data  pemeriksaan  fungsi  pendengaran pada  penelitian  ini  menggunakan  audiometri  nada murni  konvensional,  dimana  audiometer  ini  hanya menggunakan frekuensi 250 hingga 8000 Hz. Sementara ototoksisitas  lebih  cepat  ditemukan  pada  frekuensi tinggi.  Banyak  sampel  penelitian  yang drop  out dan meninggal  sehingga  mengurangi  jumlah  sampel  pada penelitian ini.

## SIMPULAN
Hasil penelitian ini menunjukkan perubahan gambaran audiogram sudah terjadi pada akhir bulan pertama terapi TB MDR yang ditandai dengan gangguan dengar yang bersifat  sensorineural  bilateral  pada  kedua  telinga, dengan  derajat  gangguan  yang  bervariasi  dari  ringan sampai berat pada pasien yang mendapatkan terapi TB MDR.
Saat  ini  belum  ditemukan  tatalaksana  untuk menyembuhkan kerusakan koklea akibat obat ototoksik, tetapi  peneliti  dan  klinisi  masih  mencari  cara  untuk meminimalkan  efek  ototoksik,  salah  satunya  dengan menggunakan  monitoring  audiologi  pasien  TB  MDR secara  berkala.  Monitoring  fungsi  pendengaran  pada ototoksisitas  memiliki  dua  tujuan,  yaitu  untuk mendeteksi  secara  dini  gangguan  pendengaran  dan melakukan  intervensi  audiologi  jika  sudah  ditemukan 6,7,18 gangguan pendengaran.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai upaya  preventif  ototoksisitas  dengan  pemberian  obat, antioksidan dan bahan protektif terhadap sel rambut luar untuk pemeliharaan fungsi pendengaran pada pasien TB MDR yang mendapatkan terapi kanamisin.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World  Health  Organization  (WHO).  Global  Tuberculosis Report 2018. 2018.
2. Kementrian  Kesehatan  RI.  Situasi  TBC  di  Indonesia.  Jakarta; 2018.
3. World Health Organization (WHO). Consolidated Guidelines on Tuberculosis Treatment. Geneva; 2019.
4. Direktorat  Jendral  Pengendalian  Penyakit  dan  Penyehatan Lingkungan.  Pedoman  Nasional  Pengendalian  Tuberkulosis. Katalog  Dalam  Terbitan  :  Kementerian  Kesehatan  Nasional. 2014. p. 1–210.
5. Probst R, Grevers G, Iro H. Anatomy and physiology of the ear. Dalam: Basicotolaryngology. Thieme. 2006. p. 153–61.
6. Chang KW. Ototoxicity. In: Johnson JT, Rosen CA, Newlands S, Amin M, Branstetter B, Casselbrant M, et al , eds. Bailey's head and  neck  surgeryotolaryngology.  Edisi  ke–5.  Vol  2. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2014. p. 2542–8.
7. Weber PC, Khariwala S. Anatomy and Physiology of Hearing. In:  Johnson  JT,  Rosen  CA,  editors.  Baileys  Head  and  Neck th Surgery  Otolaryngology.  5   ed.  Philadelphia:  Lippincott Williams & Wilkins; 2014. p. 2253–73.
8. Hayes S, Salvi R, Allman B. Anatomy and Physiology of the External,  Middle  and  Inner  Ear.  Handbook  of  Clinical Neurophysiology. Volume 10. 2013.p.3–23.
9. Duggal  P,  Sarkar  M.  Audiologic  monitoring  of  multi-drug resistant  tuberculosis  patients  on  aminoglycoside  treatment with long term follow-up. BMC Ear Nose Throat Disord. 2007 Nov 12;7:5. doi: 10.1186/1472-6815-7-5.
10.  Yulianti  Y,  Mahdiani  S.  Gangguan  Pendengaran  Pasien Tuberkulosis  Multidrug  Resistant.  Oto  Rhinolaryngologica Indones. 2015;45(2).p.83–9.
11.  Reviono W, Harsini AJ, Sutanto Y. Streptomisin dan insidens penurunan  pendengaran  pada  pasien  Multidrug  Resistant Tuberculosis  di  Rumah  Sakit  Dr  Moewardi.  J  Respir  Indo. 2013;33. p.167–72.
12.  Heysell SK, Ahmed S, Rahman MT, Akhanda MW, Gleason AT, Ebers  A, et  al .  Hearing  loss  with  kanamycin  treatment  for multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh. Eur Respir J. 2018 Mar 22;51(3):1701778. doi: 10.1183/13993003.01778–2017.
13.  Sharma V, Bhagat S, Verma B, Singh R, Singh S. Audiological Evaluation  of  Patients  Taking  Kanamycin  for  Multidrug Resistant  Tuberculosis.  Iran  J  Otorhinolaryngol.  2016 May;28(86). p.203–8.
14. GanesanP,  Schmiedge  J,  Manchaiah  V,  Swapna,  S., Dhandayutham, S., & Kothandaraman, P.P. (2018). Ototoxicity: A Challenge in Diagnosis and Treatment. Journal of audiology & otology, 22(2). p. 59–68.
15.  Rakhmawati L, Ratna, Wijana. Peluang Kejadian Ototoksisitas pada Penggunaan Kanamisin dalam Pengobatan Tuberkulosis Resisten  Obat  Ganda  Selama  1  Bulan.  Majalah  Kedokteran Bandung. 2015;47(4). p.224–30
16.  Mils JH, Hanwalla SS, Webber PC. Anatomy and Physiology of Hearing. Dalam: Bailey BJ, Johnson JT. Head and Neck Surgery Otolaryngology  Edisi  ke–5.  Philladelphia.  Lippincott.  2014. p.1883–1903
17.  Wahyudin W, Indrasworo D. Hubungan pemberian Kanamisin dengan kejadian ototoksik pada penderita tuberkulosis multi drug resistance; ORLI Vol. 48 No. 2 Tahun 2018. p.121–8.
18.  James  A.  Seddon,  Godfrey  P.  Hearing  loss  in  patients  on treatment  for  drug-resistant  tuberculosis.  European Respiratory Journal 2012:40.p. 1277–1286