© 2021 Penulis. Dibawah lisensi CC BY-SA 4.0. Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Attribution (CC BY), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, selama penulis dan sumber aslinya disebutkan. Tidak diperlukan izin dari penulis atau penerbit.

## Journal of Experimental and Clinical Pharmacy (JECP)
Doi: 10.52365/jecp.v1i2.244 http://jurnal.poltekkesgorontalo.ac.id/index.php/JECP/
2021, 1(2), 121-142
Review Article

## PENDAHULUAN
Diabetes mellitus merupakan penyakit yang menggangu sistem
Data  prevalensi  keparahan  penyakit  COVID-19  yang  disebabkan  oleh infeksi  SARS-CoV-2,  pada  penderita  diabetes  mellitus  sebagai  faktor komorbid  COVID-19  sangat  banyak.  Hiperglikemia  dapat  memodulasi respons  imun  dan  inflamasi  sehingga  membuat  pasien  rentan  terhadap COVID-19  yang  parah  bahkan  kematian.  Literature  review  ini  bertujuan untuk  memberikan  informasi  mengenai  terapi  pasien  COVID-19  dengan diabetes.  Metode  yang  digunakan  adalah  systematic  review  yang bersumber  dari  buku,  jurnal  nasional  dan  jurnal  internasional.  Studi pustaka  ditelusuri  melalui  database  Google  Scholar  dengan  kata  kunci COVID-19,  diabetes  mellitus,  terapi  COVID-19  dengan  diabetes,  terapi diabetes.  Hasil  literature  review  menunjukkan  bahwa  pasien  diabetes dengan COVID-19 harus tetap mengikuti regimen pengobatan yang sudah ditetapkan  dan  menjalani  pola  hidup  yang  sehat  serta  mengendalikan kondisi  psikis  agar  terapi  dapat  tercapai  dengan  sempurna.  Terapi  anti diabetes  diberikan  pada  pasien  disesuaikan  dengan  keadaan  klinis  dari pasien  tersebut.  Pemberian  metformin,  sulfonilurea,  inhibitor  DPP-4, inhibitor SGLT-2 tidak direkomendasikan sebagai profilaksis untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 dengan infeksi COVID-19 yang serius. Sedangkan pioglitazone  tidak  cocok  untuk  pasien  dengan  diabetes  dan  COVID-19 karena  memperburuk  gagal  jantung.  GLP-1RA  dan  insulin  dapat menurunkan  kadar  glukosa  darah  dan  dapat  mengurangi  peradangan COVID-19. Untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 yang terkena COVID-19 dengan  kondisi  klinis  parah,  insulin  masih  merupakan  regimen  intensif yang dapat digunakan.
Kata kunci : Diabetes mellitus tipe 2, COVID-19, komorbid, tatalaksana

## ABSTRAK

## Perkembangan Terapi Diabetes Mellitus Tipe 2 pada Pasien yang Terinfeksi COVID-19
Asyifa Yan Balqis 1 , Humaira Ramdhani 1 , Eria Khoirunisa Amelia 1*
1 Program Studi Farmasi Universitas Singaperbangsa Karawang

## INFO ARTIKEL
Dikirim : 12 Ags 2021 Revisi : 18 Ags 2021
Diterima : 18 Ags 2021
*Corresponding Author:
Eria Khoirunisa Amelia, Program Studi Farmasi
Universitas
Singaperbangsa Karawang, Indonesia, Telp/Mail: eriakamelia@gmail.com
metabolik  dan  berlangsung  dalam  keadaan  kronik  ditandai  dengan keadaan hiperglikemia  (kadar  gula  di  dalam  darah  meningkat)  karena insulin  tidak  dapat  memetabolisme  glukosa  (gula)  dengan  sempurna. Diabetes  mellitus  diklasifikasikan  atas  Diabetes  mellitus  tipe  1,  Diabetes mellitus  tipe  2,  dan  Diabetes  mellitus  pada  kehamilan.   Pada  Diabetes mellitus  tipe  2, pankreas  dapat memproduksi  insulin  dalam jumlah yang cukup  untuk  metabolisme  glukosa  (gula),  namun  tubuh  tidak  mampu untuk memanfaatkan secara efektif (Misnadiarly, 2006).
Di Tahun 2000 sampai 2016, terjadi peningkatan sebanyak 5% dalam kematian  dini  yang  diakibatkan  oleh  penyakit  diabetes  mellitus.  Negara dengan  penghasilan  tinggi,  memiliki  penurunan  angka  kematian  dini akibat  diabetes  mellitus  di  tahun  2000  hingga  2010  tetapi  kemudian meningkat  lagi  pada  2010-2016.  Sedangkan,  Negara  yang  berpenghasilan menengah  ke  bawah, angka kematian  dini  akibat  diabetes mellitus selalu meningkat di kedua periode tersebut (WHO, 2021).
Menurut International Diabetes Federation (IDF) tahun 2019 di wilayah Pasifik  Barat  terdapat  163  juta  orang  dewasa  dengan  usia  20-79  tahun menderita  penyakit  diabetes,  bahkan  angka  ini  diperkirakan  dapat meningkat menjadi 212 juta orang ditahun 2045. Negara Indonesia masuk kedalam  “ Top  Five  Countries  For  Number  Of  People  With  Diabetes  (20-79 years)” dan  menduduki  peringkat  ke-2  setelah  China  dengan  total  kasus sebanyak 10,7 juta orang (Karuranga et al., 2019).
Pada  tahun  2020  prevalensi  penyakit  diabetes  mellitus  pada  orang dewasa  di  Indonesia  yaitu  6,2%  dengan  total  kasus  sebanyak  10,6  juta orang  yang  dapat  berisiko  menimbulkan  komplikasi  seperti  stroke, serangan  jantung,  kebutaan,  gagal  ginjal,  kelumpuhan,  bahkan  dapat menyebabkan kematian (Federation, 2020).
Maret  tahun  2020,  Indonesia  diguncang  dengan  adanya  wabah COVID-19  dengan  penularan  yang  cepat  antar  manusia  melalui  droplet (percikan  cairan  yang  berasal  dari  batuk  ataupun  bersin).  COVID-19 atau coronavirus  disease  19 didefinisikan  sebagai  penyakit yang  disebabkan oleh  varian  virus  corona  baru  yaitu  Sars-CoV-2  ditandai  dengan  adanya gejala  gangguan  pernafasan  akut  seperti  demam  dengan  suhu  lebih  dari 38 o C,  batuk,  lemas,  nyeri  otot,  diare,  dan  sesak  nafas  (Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 2020).
Orang  yang  memiliki  penyakit  penyerta  atau  komorbid,  sangat rentan  terinfeksi  virus  COVID-19  dan  berpotensi  besar  mengalami penurunan  keadaan  klinis  sehingga  meningkatkan  risiko  kematian. Berdasarkan data Satuan Tugas Penanganan COVID-19 per tanggal 25 Juni 2021, pasien komorbid diabetes mellitus menduduki urutan kedua setelah hipertensi  sebanyak  36,7  %  dari  total  2  juta  pasien  positif  COVID-19 dengan  risiko  kematian  8,3  kali  lebih  besar  dibandingkan  dengan  pasien
COVID-19  tanpa  komorbid.  Diabetes  mellitus  menjadi  penyakit  penyerta COVID-19 dengan persentase kematian yang tinggi dibandingkan penyakit penyerta lainnya yaitu 9,6 persen (Sahara, 2021).
Diabetes  mellitus  merupakan  faktor  risiko  utama  untuk pengembangan pneumonia berat dan perjalanan septik karena virus infeksi dan terjadi pada sekitar 20% pasien (Hespanhol & Bárbara, 2020; Zou et al., 2020).  Diabetes  diidentifikasi  sebagai  kontributor  utama  keparahan penyakit  dan  kematian  pada  Middle  East  Respiratory  Syndrome  (MERS- CoV) (Memish et al., 2020). Bukti dari epidemiologi pengamatan di daerah yang  sangat  terpengaruh  oleh  SARS-CoV-2  dan  laporan  dari  Pusat Pengendalian  dan  Pencegahan  Penyakit  (CDC)  serta  pusat  kesehatan nasional  lainnya  menunjukkan  bahwa  risiko  yang  fatal  dari  COVID-19 hingga  50%  lebih  tinggi  pada  pasien  dengan  diabetes  mellitus  daripada mereka  yang  tidak  menderita  diabetes  mellitus  (Remuzzi  &  Remuzzi, 2020). Terdapat beberapa hipotesis untuk menjelaskan peningkatan insiden dan tingkat keparahan infeksi COVID-19 pada penderita diabetes mellitus. Secara  umum,  orang  dengan  penderita  diabetes  mellitus  berada  pada peningkatan  risiko  infeksi  karena  cacat  bawaan  kekebalan  yang mempengaruhi  fagositosis,  kemotaksis  neutrofil,  dan  imunitas  yang diperantarai sel; namun, frekuensi diabetes mellitus yang tinggi pada kasus COVID-19 yang serius dapat berpotensi mencerminkan prevalensi diabetes mellitus tipe 2 yang lebih tinggi pada orang yang lebih tua (Bornstein et al., 2020).
Dari  total  kasus  penyakit  diabetes  ditemukan  sebanyak  90% merupakan  diabetes  mellitus  tipe  2.  Diabetes  mellitus  tipe  2  umumnya terjadi  pada  orang  dewasa,  namun,  ditemukan  juga  pada  anak-anak  dan remaja. Hal ini berkaitan erat dengan pola diet tidak seimbang, kebiasaan merokok,  dan  kurang  aktivitas  fisik  yang  mengakibatkan  berat  badan berlebih atau obesitas  (Kemenkes RI, 2018). Diabetes mellitus tidak dapat disembuhkan namun kadar gula di dalam darah dapat dikendalikan atau diturunkan. Kriteria nilai kadar yang baik di antaranya adalah gula darah puasa  80 ‐ 100mg/dL,  2  jam  setelah  makan  80-144  mg/dL,  dan  HbA1C <6,5%. Untuk mencapai kadar yang normal maka dibutuhkan upaya yang efektif  untuk  pencegahan  dan  pengendalian  diabetes  mellitus  dengan adanya  perubahan  perilaku  pada  tingkat  individu,  keluarga,  dan masyarakat. Terdapat 3 upaya utama yang perlu dilakukan yaitu:
(1) Merubah perilaku dengan membiasakan konsumsi makanan sehat dan berimbang, melakukan aktivitas fisik, menghindarkan diri dari rokok dan alkohol;
(2) Melakukan pemeriksaan kesehatan secara berkala; dan
(3) Evaluasi  tatalaksana  penanganan  penderita  diabetes  dengan memperkuat  pelayanan  kesehatan  primer,  akan  menjadi  prioritas
dalam  beberapa  tahun  ke  depan.(Kementrian  Kesehatan  Republik Indonesia, 2021).
Karya  tulis  ilmiah  ini  bertujuan  untuk  memberikan  informasi mengenai  perkembangan  terapi  pasien  diabetes  mellitus  tipe  2  yang terinfeksi  COVID-19.  Penelitian  ini  juga  berdasarkan  tinjauan  pustaka dimana  hasil  dan  pembahasannya  diperoleh  dari  sumber  ilmiah  yang akurat dan valid.

## STUDI PUSTAKA
Gambar 1. Guideline Terapi Diabetes Mellitus Tipe 2 (Aschner et al., 2016)
Menurut  (Burhan  et  al.,  2020),  yang  perlu  diperhatikan  dari  obat- obatan anti diabetes yaitu:
1. Metformin,  tidak  direkomendasikan  untuk  pasien  dengan  gejala berat/kritis,  dengan  gangguan  gastrointestinal  atau  kekurangan oksigen.
2. Sekretagogue  dapat  digunakan  untuk  pasien  dengan  gejala  ringan atau sedang yang menggunakan kortikosteroid.  Untuk stadium awal menggunakan  agen  kerja  cepat  ( short  acting ),  sedangkan  untuk stadium  lanjut  menggunakan  agen  kerja  sedang/lama  jika  glukosa plasma  puasa  (FPG; fasting  plasma  glucose )  dan/atau  glukosa postprandial (PPG; postprandial glucose ) meningkat.
3. Penghambat  Alfa  Glukosidase  dapat  digunakan  untuk  mengontrol PPG,  tetapi  tidak  direkomendasikan  untuk  pasien  dengan  gejala berat/kritis, dengan gejala gastrointestinal.
4. Thiazolidindione dapat digunakan selama proses pengobatan dengan glukokortikoid; regimen harus disesuaikan dengan efek pengobatan.
5. DPP-4i, tidak direkomendasikan.
6. SGLT-2i,  tidak  direkomendasikan  untuk  pasien  COVID-19  yang memiliki reaksi stress pada tingkatan yang berbeda.
Menurut  (Drucker,  2021)  analog  DPP-4i  dan  GLP-1RA direkomendasikan  pada  pasien  dengan  gejala  ringan  sampai  sedang karena  obat-obat  ini  telah  membuktikan  kemanjuran  penurun  glukosa dalam  pengaturan  rumah  sakit,  serta  di  klinik  rawat  jalan.  Namun,  tidak cukup data yang tersedia untuk mendukung penggunaan obat ini sebagai pengganti insulin pada pasien sakit kritis dengan diabetes mellitus tipe 2 dan  COVID-19.  Metformin  memberikan  tindakan  anti-inflamasi  dalam studi  praklinis  dan  mengurangi  sirkulasi  biomarker  peradangan  pada orang  dengan  diabetes  mellitus  tipe  2.  Namun  obat  ini  harus  digunakan dengan  hati-hati  pada  pasien  rawat  inap  yang  tidak  stabil  dan  harus dihentikan pada orang dengan sepsis bersamaan atau gangguan hati yang parah dan fungsi ginjal.Sulfonilurea meningkatkan risiko hipoglikemia dan sebaiknya dihindari pada subjek rawat inap dengan penyakit medis yang parah.
Menurut  (Hartmann-Boyce  et  al.,  2020)  merekomendasikan penghentian  metformin  dan  natrium  –  glukosa  cotransporter  2  inhibitor (SGLT2i) selama penyakit akut dan mengikuti aturan hari sakit. Dipeptidil inhibitor peptidase  4  (DPP-4i),  agonis  reseptor  1  seperti  glukagon  (GLP- 1RA),  dan  insulin  adalah  pilihan  yang  lebih  disukai  khususnya  untuk pasien rawat inap.
Menurut  (Bornstein  et  al.,  2020),  pada  obat metformin  dan  sodium- glukosa-co-transporter 2 inhibitor, jika salah satu obat tersebut dikonsumsi dapat  menyebabkan  resiko  terjadinya  dehidrasi  dan  ketoasidosis.  Fungsi ginjal  pasien  harus  dipantau  secara  hati-hati  karena  berisiko  tinggi terhadap  penyakit  ginjal  kronis.  Sedangkan  untuk  obat  dipeptidyl peptidase 4-inhibitor dapat ditoleransi dengan baik.
Menurut  Wang et  al., (2020)  merekomendasikan  Kebijakan  “ Seven Treasures ”  untuk  manajemen  diabetes,meliputi  edukasi  kesehatan,  gizi seimbang,aktivitas  fisik, pengobatan  standar,  pemantauan  glukosa  darah, jadwal  teratur,  dan perawatan kesehatan  mental.  “ Five  No ”  (tidak  keluar, tidak berkumpul,tidak berperilaku hidup  sedentari, tidak berhenti minum obat,  tidak  cemas),  “ Five  Keep ”  (tetapmenggunakan  masker  saat  keluar rumah,  menjaga  kebersihan  tangan,melakukan  pemeriksaan  kesehatan rutin  jika  perlu,  menjaga  kehidupan  yang  teratur,  menjaga  sikap  ilmiah terhadap  COVID-19),  dan  “ Five  Refuse ”  (menolak  mengunjungi  teman, menolak makan bersama,menolak untuk mencicipi binatang liar, menolak rumor,  menolak  berjabat  tangan  atau  memeluk  atau  mencium)  harus dianjurkan  kepada  pasien  dengan  diabetes  oleh  ahli  endokrin,  layanan kesehatan penyedia, dan administrator kesehatan masyarakat.
Menurut Longo et al., (2020) terapi diabetes mellitus tipe 2 yang lebih disukai  untuk  kontrol  glukosa  pada  pasien  COVID-19  dengan  tingkat keparahan yang rendah  terdiri dari insulin subkutan dan  agonis reseptor GLP-1  (GLP-1RA).  Kombinasi  antara  GLP-1RA  dan  insulin  basal, memberikan  kontrol  glikemik  yang  sama  dibandingkan  dengan  rejimen insulin intensif, terkait dengan risiko hipoglikemia dan penambahan berat badan  yang  lebih  rendah.  Pemberian  kombinasi  kedua  obat  ini  yaitu dengan suntikan tunggal setiap hari, untuk mengurangi gejala yang terjadi pada  pasien  COVID-19,  dan  meminimalisir  risiko  penularan  infeksi.  Baik obat  golongan  GLP-1RA  dan  insulin,  dapat  diberikan  secara  tunggal maupun  kombinasi  dimana  keduanya  merupakan  pilihan  terapi  efektif untuk  pasien  diabetes  mellitus  tipe  2  yang  terinfeksi  COVID-19  tanpa gejala dan tingkat keparahan klinis yang rendah.
Menurut  Katulanda et  al .,  (2020)  penggunaan  terapi  metformin  dan inhibitor  SGLT2  tidak  disarankan  untuk  pasien  diabetes  mellitus  yang terinfeksi  COVID-19  dengan  tingkat  keparahan yang  tinggi  karena  dapat meningkatkan  risiko  dehidrasi  dan  asidosis  laktat.  Untuk  pasien  dengan gejala  ringan  dapat  diberikan  inhibitor  DPP4  dimana  kemungkinan terjadinya risiko hipoglikemia rendah. Namun jika terapi oral tidak efektif untuk menurunkan glukosa darah dapat digantikan atau dikombinasikan dengan insulin, terapi insulin harus dimulai dengan target glikemik 7,8-10 mmol/l  (140-180  mg/d).  Insulin  basal  atau  kerja  menengah  dapat diberikan sekali atau dua kali sehari, dan insulin kerja pendek atau cepat, yang lebih disukai untuk manajemen glikemik.

## MATERIAL DAN METODE
Penulisan  Karya  Tulis  Ilmiah  ini  menggunakan  metode systematic review yang bersumber dari buku, jurnal nasional dan jurnal internasional.
Studi pustaka yang digunakan sebanyak 7 artikel yang ditelusuri melalui database Google  Scholar dan National  Centre  for  Biotechnology  Information dengan  kata  kunci  “COVID-19”,  “SARS-Cov-2”,  ”diabetes  mellitus”, “terapi  COVID-19  dengan  diabetes”,  “tatalaksana  COVID-19  dengan diabetes”,  “terapi  diabetes”,  “tatalaksana  diabetes”.  Studi  pustaka  dipilih dengan mempertimbangkan judul dan abstrak yang membahas mengenai management pasien diabetes mellitus tipe 2 yang terkena penyakit COVID- 19. Studi pustaka dianalisis dengan metode systematic review , yaitu dengan cara  mengumpulkan  informasi  mengenai  terapi  pasien  diabetes  mellitus tipe  2  yang  terkena  penyakit  COVID-19  dari  literatur  dan meinginterpretasikannya sesuai fokus bahasan. Tahun penerbitan sumber pustaka yang digunakan yaitu dari tahun 2017 hingga 2020.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hubungan Diabetes Mellitus dengan Infeksi COVID-19
Pada penderita COVID-19, protein spike (S) dari virus SARS-CoV 2 berikatan  dengan  reseptor  ACE  2  yang  menyebabkan  jumlah  ACE  2 (angiotensin  1-7)  menurun  sehingga  dapat  mengakibatkan  organ  dan jaringan  yang  memiliki  reseptor  ACE  2  mengalami  peningkatan  tekanan tidak terkendali akibat terjadinya vasokonstriksi dan berakhir pada cedera parah organ/jaringan (Roks et al ., 1999; Satarker et al., 2020). Kerusakan mikrovaskular ini akan lebih parah bila penderita diabetes mellitus mengalami serangan pneumonia akut akibat terinfeksi COVID-19. Hal  ini  akan  mengakibatkan  penurunan  kadar  ACE  2  yang  dapat menimbulkan  ARDS  ( Acute  RespiratoryDistress  Syndrome ).  SARS-CoV  2 benar-benar  memberikan  ancaman  kegagalan  fungsi  berbagai  organ penting  bagi  penderita  diabetes  mellitus  (Lim et  al., 2021).  Sel  inflamasi yang besar dapat mempengaruhi fungsi otot rangka dan hati, serta organ utama  yang  responsif  terhadap  insulin  bertanggung  jawab  atas  sebagian besar  penyerapan  glukosa  yang  dimediasi  insulin  (Groop et  al., 1989; Damiti et al., 2021 ).
Studi  penelitian  menemukan  bahwa  ACE  2  diekspresikan  dalam banyak  sel  dan  jaringan  manusia,  terutama  di  usus,  ginjal,  miokardium, pembuluh  darah  dan  pankreas,  tetapi  ekspresi  terbatas  pada  sistem pernapasan  (Hikmet et al., 2020). Beberapa bukti menunjukkan hubungan antara  ACE  2  dan  regulasi  glukosa.  Seperti  infeksi  SARS-CoV  2  dapat menyebabkan  hiperglikemia  pada  orang  tanpa  diabetes  mellitus sebelumnya.  Temuan  ini  dan  lokalisasi  ekspresi  ACE  2  di  pankreas endokrin bersama-sama menunjukkan bahwa coronavirus mungkin secara khusus  merusak  pankreas,  dan  dapat  berpotensi  menyebabkan hiperglikemia.  Dengan  catatan,  hiperglikemia  terlihat  3  tahun  setelah pemulihan  dari  SARS,  hal  ini  mungkin  menunjukkan  kerusakan  jangka panjang pada sel pancreas (Yang et al., 2010).
Hiperglikemia  dapat  mempengaruhi  fungsi  kekebalan  tubuh. Sebaliknya,  status  imunologis  disregulasi  terkait  dengan  komplikasi makrovaskular diabetes mellitus. Dengan demikian, diabetes mellitus tipe 2  dikaitkan  dengan  disregulasi  imunologis,  yang  berpotensi mengakibatkan prognosis buruk pada pasien dengan diabetes mellitus dan COVID-19 (Lim et al., 2021).
Terjadinya  ARDS  biasanya  disertai  dengan  peningkatan  parameter inflamasi  (Zhou et  al .,  2020).  Pasien  dengan  COVID-19  menunjukkan peningkatan  penanda  inflamasi  seperti  D-dimer,  feritin  dan  IL-6  yang mungkin berkontribusi pada peningkatan risiko komplikasi mikrovaskular dan  makrovaskular  yang  berasal  dari  inflamasi  vaskular  tingkat  rendah
pada  pasien  dengan  diabetes  mellitus  (Cheema et  al. ,  2020;  Zhou et  al., 2020).
Satu  studi  menunjukkan  bahwa  infeksi  virus  pernapasan  akut meningkatkan  produksi  IFNγ,  dan  menyebabkan  resistensi  insulin  otot pada manusia, yang mendorong hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia dapat meningkatkan kekebalan antivirus melalui stimulasi langsung fungsi sel T efektor CD8+.  Pada tikus pradiabetes dengan resistensi insulin hati yang disebabkan  oleh  obesitas  yang  diinduksi  diet,  infeksi  sitomegalovirus murine  mengakibatkan  penurunan  kontrol  glikemik.  Jadi,  selama  infeksi SARS-CoV-2,  respon  imun  dan  inflamasi  anti-virus  berikutnya  dapat mengubah  sensitivitas  insulin,  yang  berpotensi  memperburuk  gangguan metabolisme glukosa (Šestan et al. , 2018).
Virus  yang  masuk  pada  pernapasan  meningkatkan  produksi  IFNγ, yang  akan  mengaktifkan  sel  Natural  Killer  (NK)  sebagai  mekanisme pertahanan  (van  Erp et  al .,  2020).  Hal  tersebut  dapat  memperburuk peradangan sistemik  pada  otot  dan  jaringan  adiposa,  yang menimbulkan efek  merugikan  pada  pengambilan  glukosa  (Wensveen et  al .,  2015). Individu dengan diabetes mellitus telah mengurangi aktivitas dari sel NK, sehingga pasien dengan diabetes mellitus lebih rentan terhadap COVID-19 (Lim et al ., 2021).
Terapi  Farmakologi  Untuk  Diabetes  Mellitus  Tipe  2  dengan  Infeksi COVID-19

## Metformin
Metformin  (dimethyl  biguanid)  merupakan  lini  pertama farmakologis saat ini pengobatan untuk diabetes mellitus tipe 2 (T2D) pada hampir  semua  pedoman  dan  rekomendasi  di  seluruh  dunia.  Metformin memiliki  efek  antihiperglikemik  terutama  karena  adanya  penghambatan output glukosa hati dan konsentrasi metformin dalam hepatosit jauh lebih tinggi  daripada  dalam  darah  dan  hati  karena  itu  dianggap  sebagai  situs utama  fungsi  metformin  (Buse et  al .,  2016).  Mekanisme  hati  metformin yang  telah  disarankan  termasuk  aktivasi  AMPK  (AMP-activated  protein kinase)  melalui  kinase  hati  dan  menurunnya  muatan  energi  (Shaw et  al. ,
2005; Zhou et al ., 2001), penghambatan produksi cAMP yang diinduksi oleh glukagon  dengan  memblokir  adenilat  siklase  (Miller  et  al.,  2013), peningkatan  rasio  AMP/ATP  dengan  membatasi  NADH-koenzim  Q oksidoreduktase (kompleks I) di rantai transpor elektron mitokondria  (El- Mir et al., 2000) (walaupun pada konsentrasi metformin tinggi, 5mmol/L), dan,  baru-baru  ini,  reduksi  metabolisme  laktat  dan  gliserol  menjadi glukosa  melalui  perubahan  redoks  dengan  menghambat  gliserofosfat mitokondria dehydrogenase (Madiraju et al. , 2014).
Metformin  menterbalikan  edema  paru-paru  yang  diinduksi lipopolisakarida, kebocoran pembuluh darah dan akumulasi neutrofil, dan mengurangi kadar TNF-α, IL-1 β, IL-6 dan IL-17 dalam model ARDS (Yu et al. , 2018). Pasien dengan SARS-CoV-2 yang parah mengembangkan ARDS, yang  dimediasi  oleh  sistem  imun  yang  tidak  teratur  respon  yang menghasilkan  badai  sitokin.  Namun,  hipoksia  pada  penyakit  parah membatasi  penggunaannya  karena  risiko  asidosis  laktat.  Penelitian  lebih lanjut  diperlukan  mengenai  peran  metformin  sebagai  pengobatan  yang diarahkan  pada  host  untuk  parah  COVID  19.  Maka  dari  itu,  pentingnya mengkontrol  glikemik  yang  baik  selama  pandemi  COVID-19  ditekankan et.al. ,  2020).  Obat  ini  tidak  direkomendasikan  sebagai  profilaksis  untuk pasien  rawat  jalan  diabetes  dengan  gejala  infeksi  COVID-19  yang  serius (Bornstein et al., 2020). Metformin juga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien rawat inap yang tidak stabil dan harus dihentikan pada orang dengan sepsis bersamaan atau gangguan hati yang parah dan fungsi ginjal (Drucker, 2021).

## Sulfonilurea
Memiliki mekanisme kerja yaitu meningkatkan sekresi insulin di sel- sel β pankreas dimana sulfonilurea berikatan dengan reseptornya sehingga kanal  ion  kalsium  akan  terbuka  dan  mengirim  sinyal  untuk  melepaskan insulin.  Sulfonilurea  generasi  pertama  terdiri  dari  atas  tolazamid, klorpropamid,  dan  tolbutamid.  Sedangkan  sulfonilurea  generasi  kedua yakni  glimepirid,  glibenklamid,  glipizid  (Inzucchi  et  al.,  2012).  Efek samping  dari  sulfonilurea  generasi  kedua  sangat  jarang  terjadi  maka penggunaannya lebih diminati (Sari, 2014).
Sulfonilurea  meningkatkan  risiko  terjadinya  hipoglikemia  sehingga penggunaannya  harus  diperhatikan  dengan  hati-hati  dan  tidak direkomendasikan  pada  subjek  penyakit  medis  (COVID-19)  yang  kritis (Gupta et  al. ,  2020).  Selain  itu,  hindari  penggunaan  sulfonilurea  dengan hydroxychloroquine  atau  chloroquine  dan  pasien  disfungsi  ginjal.  Pada umumnya  gejala  hipoglikemia  ditandai  dengan  gelisah,  mual,  kesulitan konsentrasi, gemetar, lapar, lelah, pucat, pandangan kabur (Ugwueze et al., 2020)

## Sodium Glucose Co-Transporter Inhibitors (SGLT-2i)
Inhibitor  SGLT-2  merupakan  obat  yang  memiliki  mekanisme  aksi yang unik dan glukosa lebih rendah terlepas dari insulin. Inhibitor SGLT-2 berfungsi melalui mekanisme baru untuk mengurangi reabsorpsi glukosa tubulus  ginjal,  menghasilkan  pengurangan  glukosa  darah  tanpa merangsang pelepasan insulin (Hsia et al., 2017).
Sodium  glucose  co-transporter  2  (SGLT-2)  inhibitor  meningkatkan ACE2  ginjal  (Kawanami et  al., 2017)  dan  dengan  demikian  mungkin
memiliki  hasil  yang  buruk,  tetapi  hal  ini  belum  dibuktikan  secara  acak percobaan  terkontrol.  Sebuah  uji  klinis  (DARE-19)  pada  fase  3  sedang berlanjut  dengan  tujuan  menilai  potensi  dapagliflozin  inhibitor  SGLT-2 untuk mengurangi infeksi COVID-19, komplikasi, dan kematian di antara orang dewasa dengan faktor risiko kardiovaskular, metabolik, dan  ginjal. Pada  penelitian  ini, mengevaluasi  efek  dapagliflozin  versus  plasebo pada risiko  kematian/perkembangan  penyakit  pada  COVID-19  pasien  rawat inap  (Ugwueze et  al., 2020).  Sodium  glucose  co-transporter  2  (SGLT-2) inhibitor  menginduksi  diuresis  osmotik  dan  menyebabkan  kemungkinan terjadinya  dehidrasi  (Hahn et  al., 2016).  Sebagian  besar  pernyataan konsensus  terkait  COVID-19  merekomendasikan  penghentian  Sodium glucose  co-transporter  2  (SGLT-2)  inhibitor  selama  penyakit  akut  dan mengikuti  aturan  hari  sakit  (Hartmann-Boyce  et  al.,  2020)karena peningkatan  risiko  dehidrasi  dan  ketoasidosis  euglikemik  (Meyer et  al., 2018; Wilding et al., 2018).

## Pioglitazone
Pioglitazone termasuk kedalam golongan thiazolidinediones (TZDs), yaitu  obat  yang  biasa  digunakan  untuk  mengobati  resistensi  insulin (Carboni et  al., 2020).  Pioglitazone,  merupakan  ligan  sintetik  untuk peroksisom  proliferator-activated  receptor  (PPARs).  Pioglitazone meningkatkan kontrol glikemik pada orang dengan diabetes tipe 2 dengan meningkatkan  sensitivitas  insulin  melalui  aksinya  pada  PPAR  gamma  1 dan  PPAR  gamma  2,  dan  mempengaruhi  metabolisme  lipid  melalui  aksi pada  PPAR  alpha.  Hasil  dari  interaksi  ini  termasuk  peningkatan transporter  glukosa  1  dan  4,  penurunan  asam  lemak  bebas,  peningkatan sinyal  insulin,  penurunan  tumor  necrosis  factor  alpha  (TNF  alpha)  dan remodeling  jaringan  adiposa.  Bersama-sama,  hal  ini  dapat  meningkatkan pengambilan dan pemanfaatan glukosa di  organ perifer dan menurunkan glukoneogenesis  di  hati,  sehingga  mengurangi  resistensi  insulin  (Smith, 2001).
Secara khusus, pioglitazone (30-45 mg/hari selama tiga bulan) dapat secara  signifikan  mengurangi  IL-6  dan  TNF  pada  individu  yang  resisten terhadap insulin tanpa hiperglikemia sesuai dengan usia, jenis kelamin dan adipositas (Xie et al., 2019). Empat bulan (45 mg/hari) pengobatan dengan pioglitazone mengurangi gen monosit dan ekspresi protein IL-1b, IL-6, IL-8 dan  limfosit IL-2, IL-6 dan IL-8 (Zhang et al., 2008). Juga telah dilaporkan bahwa  pioglitazone  menghambat  sekresi  sitokin  pro-inflamasi  (misalnya IL-1b, IL-6, dan IL-8) dan dapat meningkatkan anti-inflamasi (mis. IL-4 dan IL-10) dalam astrosit yang dirangsang dengan lipopolisakarida (Qiu & Li, 2015).  Ini  juga  telah  terbukti  memiliki  potensi  dalam  menurunkan  feritin pada tikus model hipertensi yang diinduksi angiotensin II (Sakamoto et al.,
2015).  Kecenderungan  untuk  menyebabkan  retensi  cairan  dan
memperburuk  gagal  jantung  membuat  pioglitazone  tidak  cocok  untuk pasien dengan diabetes dan COVID-19 (Carboni et al., 2020).

## Glucagon Like Peptide-1 Receptors Agonist (GLP-1RA)
Glucagon like peptide-1 (GLP-1) merupakan salah satu jenis hormon inkretin dari superfamili glukagon yang di produksi oleh sel-sel endokrin di  usus  sebagai  respons  terhadap  adanya  asupan  makanan  untuk merangsang sekresi insulin dan adanya rangsangan inflamasi (endotoksin, IL-1β, dan IL-6) (Shah et al., 2019). GLP-1 bekerja dengan menekan sekresi glukagon  dan  menurunkan  produksi  glukosa  oleh  hati,  memperlambat waktu  pengosongan  lambung  sehingga  menghasilkan  rasa  kenyang  dan berkontribusi  terhadap  penurunan  berat  badan.  Namun,  pada  pasien diabetes  mellitus  2  pelepasan  GLP-1  mengalami  penurunan  (Katzung, 2012).
Exenatide  adalah  analog  GLP-1  yang memiliki  waktu paruh 24  jam dengan tingkat kesamaan 53% dengan GLP-1. Dosis obat ini yakni 5 mcg dimana  dapat  menurunkan  kadar  HbA1c  sebesar  0,2-1,2%.  Exenatide digunakan  sebagai  terapi  tambahan  untuk  dikombinasikan  dengan metformin atau sulfonilurea (Katzung, 2012). Berdasarkan suatu penelitian, pemberian  exenatide  dapat  menurunkan  ekspresi  gen  yang  mengkode TNFα,  IL-1β,  JNK-1  dan  menurunkan  konsentrasi  IL-6  pada  24  pasien obesitas dengan diabetes tipe 2 (Shah et al., 2019).
Liraglutide  memiliki  tingkat  kesamaan  dengan  GLP-1  sebesar  97% sehingga kemampuan untuk  menurunkan HbA1c sebesar 0,8 - 1,5%. Dosis obat ini adalah 0,6 mg/hari melalui subkutan  (Katzung, 2012). Pemberian liraglutide pada pasien diabetes mellitus tipe 2 yang terinfeksi COVID-19 dapat  meningkatkan  ekspresi  mRNA  ACE  2  paru-paru  dan  mengurangi produksi sitokin (Romaní-Pérez et al., 2015).
Pasien  COVID-19  yang  obesitas  menunjukkan  kondisi  klinis  paru- paru yang  lebih  rendah  daripada  pasien COVID-19  tetapi  tanpa  obesitas. Oleh karena itu, terapi GLP-1RA direkomendasikan untuk pasien COVID- 19  dengan  diabetes  mellitus  tipe  2  tanpa  gejala  dan  kondisi  yang  tidak kritis.  Selain  itu,  GLP-1RA  dapat  menurunkan  berat  badan  dan  dapat dengan  meniru  GLP-1  manusia  secara  alami.  Namun,  tidak  dianjurkan untuk  pasien  yang  memiliki  ketidakstabilan  hemodinamik  (yang mengganggu  penyerapan  dari  subkutan),  disfungsi  ginjal,  dan  disfungsi gastrointestinal (Agristika & Carolia, 2017).
Berdasarkan  data  penggunaan  GLP-1RA  pada  pasien  dengan penyakit COVID-19 sebenarnya masih sedikit karena obat ini merupakan golongan  obat  baru  sehingga  masih  langka  dijual  dan  harganya  mahal. Diperlukan  pemantauan  yang  ketat  kepada  pasien  yang  mendapatkan terapi  ini  untuk  menghindari  kejadian  dehidrasi  dan  diberikan  makanan secara teratur (Agristika & Carolia, 2017).

## Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor (DPP-4i)
Inkretin  seperti  glukagon  dan  peptida  penghambat  lambung diketahui  rusak  pada  pasien  diabetes  tipe  2  dimana  kerja  dari  kedua inkretin tersebut adalah meningkatkan sekresi insulin.  Namun, incretin ini dapat  didegradasi  oleh  dipeptidyl  peptidase-4  (DPP4)  di  saluran  usus, sehingga  berpotensi  mengurangi  aktivitasnya  (Nistala  &  Savin,  2017). Inhibitor  DPP4  menghambat  aktivitas  enzim  DPP4  ini,  sehingga meningkatkan  kapasitas  inkretin  dalam  sekresi  insulin  (Food  Drug Administration, 2015).
MERS-CoV menggunakan DPP4 untuk masuk ke sel inang (Raj et al., 2013).  Penghambatan  DPP4  mengurangi  respon  inflamasi  dalam  studi eksperimental  (Kulcsar et. al., 2019). Belum diketahui pasti apakah SARS- CoV-2 menggunakan DPP4 untuk masuk sel. Namun, sampai saat ini tidak ada bahaya yang ditunjukkan pada manusia yang menggunakan inhibitor DPP4  selama  infeksi  SARS-CoV.  Oleh  karena  itu,  inhibitor  DPP4  dapat dilanjutkan,  setidaknya  pada  kasus  COVID-19  yang  ringan,  sementara manfaat  potensial  dalam  mengobati  infeksi  SARS-CoV  masih  harus dipelajari lebih lanjut (Iacobellis et al., 2020).
Dipeptidyl  peptidase-4  inhibitor  teridiri  dari  alogliptin,  linagliptin, saxagliptin,  dan  sitagliptin  (Bornstein  et  al.,  2020).    Sebuah  hasil  uji  coba besar  yang  memeriksa  keamanan  DPP4  inhibitor  pada  manusia  dengan diabetes  mellitus  tipe  2  yang  berisiko  terhadap  penyakit  kardiovaskular atau ginjal tidak mengungkapkan masalah keamanan yang relevan secara klinis  terkait  dengan  infeksi,  kekebalan  tubuh,  atau    gangguan  inflamasi (Green et al., 2015; Rosenstock, Kahn, et al., 2019; Rosenstock, Perkovic, et al.,  2019;  Scirica  et  al.,  2013;  White  et  al.,  2014).Hasil  studi  lainnya,  tidak ditemukan  peningkatan  risiko  pneumonia  pada  populasi  diabetes mellitustipe 2 yang diobati dengan inhibitor DPP4 (Zanden et al., 2015). Reseptor  DPP4  berinteraksi  dengan  adenosine  deaminase  (ADA) pada  sel  T  manusia  CD4+  dan  CD8+  (Kraaijenhof et  al. ,  2020;  Raj et  al ., 2014). Temuan ini menunjukkan kemungkinan modulasi sistem kekebalan inang oleh SARS-CoV-2, melalui pengikatan ke DPP4 dan bersaing dengan adenosine  deaminase  (ADA)  (Mulvihill  &  Drucker,  2014;  V.  S.  Raj  et  al., 2014).  Dengan  demikian,  domain  pengikatan  reseptor  DPP4  mungkin mewakili  strategi  potensial  untuk  mengobati  infeksi  oleh  SARS-CoV-2. Tidak  ada  peningkatan  risiko  infeksi  yang  terdeteksi  pada  subjek  yang diobati  dengan  inhibitor  DPP4  dimana  pada  beberapa  studi  tidak  ada masalah  keamanan  utama  yang  terkait  dengan  infeksi  atau  gangguan fungsi kekebalan tubuh (Drucker, 2021).
Dipeptidyl  peptidase-4  (DPP4)  inhibitor  dikaitkan  dengan  risiko rendah  hipoglikemia  dan  relatif  aman  di  berbagai  fungsi  ginjal(Gomez- Peralta et al., 2018). Inhibitor DPP4 kurang bermanfaat pada pasien dengan
kondisi  COVID-19  yang  parah.  Sementara  pasien  dengan  gejala  ringan dapat  melanjutkan  inhibitor  DPP4,  dengan  catatan  pengobatan  ini  harus dihentikan pada penyakit akut yang parah dan diganti dengan insulin jika diperlukan (Inzucchi et al., 2012).

## Insulin
Terapi  insulin  harus  memperhatikan  beberapa  hal  seperti  usia, tingkat  keparahan  infeksi  COVID-19,  komorbiditas  kardiovaskular,  dan risiko  hipoglikemia  (Mendez  &  Umpierrez,  2014).  Insulin  merupakan pilihan yang tepat untuk pasien rawat inap dengan kondisi klinisnya yang buruk, diberikan melalui subcutan diantaranya insulin basal dan prandial, maupun  insulin  premixed  (Katulanda  et  al.,  2020).  Terapi  insulin  harus dimulai  dengan  target  glikemik  7,8-10  mmol/l  (140-180  mg/dl)  untuk pasien  dengan  komorbiditas  tidak  kritis  dan  dalam  pemantauan  sering glukosa darah (S & DR, 2009). Selain itu, terapi insulin juga dapat bertindak untuk  menekan  sitokin  inflamasi  dan  peningkatan  mediator  imun  pada manusia sehingga mengurangi peradangan COVID-19 pada individu yang dirawat  di  rumah  sakit  dengan  penyakit  kritis.  Regimen  intensif  untuk pasien  diabetes  mellitus  tipe  2  yang  terkena  COVID-19  yang  dirawat  di ICU,  terapi  insulin  intravena  mungkin  menjadi  pengobatan  pilihan (Katulanda et al., 2020).

## Terapi Non-Farmakologi
Sementara  itu,  penderita  diabetes  mellitus  harus  memperhatikan gaya hidup  dan  manajemen  glukosa  pasien  diabetes  di  luar  rumah  sakit. Ada  kekhawatiran  tentang  dampak  pandemi  COVID-19  pada  kesehatan mental dari pasien. Orang dengan diabetes lebih rentan terhadap masalah kesehatan  mental  daripada  populasi  umum.  Kepatuhan  terhadap pengobatan  dapat  memburuk  ketika  orang  tertekan  atau  mengalami depresi.  Maka  perlu  diperhatikan  secara  khusus  kondisi  stress  dari seseorang yang terkena diabetes mellitus agar tidak berdampak buruk dan rentan terkena COVID-19 ( Pangalo et al. 2021; Wang et al., 2020).
Perubahan  gaya  hidup  yang  dapat  dilakukan  meliputi  pengaturan pola  makan,  meningkakan  aktivitas  jasmani,  pengendalian  psikis penderita,  dan  edukasi  terkait  masalah  yang  dialami  oleh  pasien  dengan penyakit  diabetes  mellitus.  Pengaturan  pola  makan  atau  biasa  disebut terapi gizi medis merupakan kondisi ketika dilakukannya pengaturan pola makan  yang  didasarkan  pada  status  gizi  diabetisi  dan  melakukan modifikasi diet berdasarkan pada kebutuhan individual (Waspadji, 2007).
Maka  dari  itu,  penerapan gaya hidup yang  sehat  dalam  kehidupan seharian  amatlah  penting  dan  harus  dijadikan  kebiasaan  oleh  setiap individu.  Konsep  gaya  hidup  sehat  mencakupi  tiga  aspek  utama  dalam
kesehatan yaitu fisik, mental serta sosial. Ketiga konsep tersebut tertuang dalam beberapa jenis perlakuan diantaranya adalah (Alfiani et al., 2017):
(1) Peningkatan pengetahuan dan kebiasaan mencuci tangan;
(2) Peningkatan pengetahuan dan pola pemakanan
(3) Peningkatan pengetahuan dan sikap anti merokok;
(4) Peningkatan pengetahuan dan kebiasaan berolah raga;
(5) Peningkatan pengetahuan dan penanganan stress.

## KESIMPULAN
Strategi  pengobatan  pasien  diabetes  mellitus  tipe  2  yang  terinfeksi COVID-19  berfokus  pada  pengembalian  metabolisme  glukosa  darah sehingga kadarnya menjadi normal, mencegah terjadinya komplikasi, dan dapat  berperan  sebagai  anti  inflamasi  sebagai  pengobatan  COVID-19. Terapi  anti  diabetes  diberikan  pada  pasien  disesuaikan  dengan  keadaan klinis  dari  pasien  tersebut.  Pemberian  metformin,  sulfonilurea,  inhibitor DPP-4, inhibitor SGLT-2 tidak direkomendasikan sebagai profilaksis untuk pasien rawat jalan diabetes mellitus tipe 2 dengan infeksi COVID-19 yang serius.  Hal  ini  disebabkan  karena  sulfonilurea  meningkatkan  terjadinya hipoglikemia  sedangkan,  inhibitor  SGLT-2  dapat  menginduksi  diuresis osmotik  sehingga  terjadi  peningkatan  risiko  dehidrasi  dan  ketoasidosis euglikemik.
Kecenderungan  untuk  menyebabkan  retensi  cairan  dan  memburuk gagal  jantung  membuat  pioglitazone  tidak  cocok  untuk  pasien  dengan diabetes  dan  COVID-19.  GLP-1RA,  dan  insulin dapat  menurunkan  kadar glukosa  darah  selain  itu  juga  memiliki  kemampuan  menghambat  sekresi sitokin  pro-inflamasi  dan  peningkatan  mediator  imun  pada  manusia sehingga mengurangi peradangan COVID-19. Namun, insulin merupakan regimen  intensif  untuk  pasien  diabetes  mellitus  tipe  2  yang  terkena COVID-19  dengan  kondisi  klinis  yang  parah.  Keberhasilan  terapi farmakologi  juga  didukung  dengan  penerapan  gaya  hidup  yang  sehat seperti  pengaturan  pola  makan,  meningkakan  aktivitas  jasmani, pengendalian  psikis  penderita,  dan  edukasi  terkait  masalah  yang  dialami oleh pasien dengan penyakit diabetes mellitus.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada anggota tim dan segenap rekan yang telah mendukung penyusunan karya ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Agristika,  A.,  &  Carolia,  N.  (2017).  Agonis  Reseptor  GLP  1  untuk  terapi Diabetes Mellitus Tipe 2. J Agromed Unila , 4 (02), 338–341.
Alfiani, N., Yulifah, R., & Sutriningsih, A. (2017). Hubungan Pengetahuan Diabetes  Mellitus  dengan  Gaya  Hidup  Pasien  Diabetes  Mellitus  di Rumah Sakit tingkat II dr.Soepraoen Malang. Nursing News , 2 (2), 390–
402.
Aschner, P. M., Muñoz, O. M., Girón, D., García, O. M., Fernández-Ávila,
D.  G.,  Casas,  L. Á.,  Bohórquez,  L.  F.,  Arango  T, C. M., Carvajal,  L., Ramírez,  D.  A.,  Sarmiento,  J.  G.,  Colon,  C.  A.,  Correa  G,  N.  F., Alarcón  R,  P.,  &  Bustamante  S,  Á.  A.  (2016).  Clinical  practice guideline for the prevention, early detection, diagnosis, management and follow up of type 2 diabetes mellitus in adults. Colombia Medica
(Cali, Colombia) , 47 (2), 109–131.
Bornstein,  S.  R.,  Rubino,  F.,  Khunti,  K.,  Mingrone,  G.,  Hopkins,  D., Birkenfeld,  A.  L.,  Boehm,  B.,  Amiel,  S.,  Holt,  R.  I.,  Skyler,  J.  S.,
DeVries,  J.  H.,  Renard,  E.,  Eckel,  R.  H.,  Zimmet,  P.,  Alberti,  K.  G., Vidal, J., Geloneze, B., Chan, J. C., Ji, L., & Ludwig, B. (2020). Practical recommendations  for  the  management  of  diabetes  in  patients  with COVID-19. The Lancet Diabetes and Endocrinology , 8 (6), 546–550. 2
Burhan,  E.,  Susanto,  A.  D.,  Nasution,  S.  A.,  Ginanjar,  E.,  Pitoyo,  C.  W.,
Susilo, A., Firdaus, I., Santoso, A., Juzar, D. A., Arif, S. K., Wulung, N. G.  .  L.,  Damayanti,  T.,  Wiyono,  W.  H.,  Prasenohadi,  Isbaniah,  F., Handayani,  D.,  Soedarsono,  Harsini,  Sugiri,  J.  R.,  Katu,  S.  (2020). Protokol Tatalaksana COVID-19 . Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI),  Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Kardiovaskular  Indonesia
(PERKI),  Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Penyakit  Dalam  Indonesia (PAPDI),  Perhimpunan  Dokter  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif Indonesia (PERDATIN), Ikatan Dokte.
Buse,  J.  B.,  DeFronzo,  R.  A.,  Rosenstock,  J.,  Kim,  T.,  Burns,  C.,  Skare,  S., Baron, A., & Fineman, M. (2016). The primary glucose-lowering effect of  metformin  resides  in  the  gut,  not  the  circulation:  Results  from short-term  pharmacokinetic  and  12-week  dose-ranging  studies.
Diabetes Care , 39 (2), 198–205.
Carboni,  E.,  Carta,  A.  R.,  &  Carboni,  E.  (2020).  Can  pioglitazone  be potentially useful therapeutically in treating patients with covid-19? Medical Hypotheses , 140 (January). https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109776 Cheema,  A.  K.,  Kaur,  P.,  Fadel,  A.,  Younes,  N.,  Zirie,  M.,  &  Rizk,  N.  M.
(2020). Integrated datasets of proteomic and metabolomic biomarkers to  predict  its  impacts  on  comorbidities  of  type  2  diabetes  mellitus.
Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy , 13 , 2409–
2431.
Damiti, S. A., Ysrafil, Y., Abidin, Z., Rahmawati, R., Kamba, V., Hartat, i. H., Ishak, P. Y. and Yusuf, G. Z. S. (2021) 'Uji Aktivitas Antiinflamasi
Ekstrak  Daun  Tembelekan  (Lanatana  camara  Linn.)  Secara  In  Vitro Menggunakan Metode Stabilitasi Membran Sel Darah Merah', Journal of Experimental and Clinical Pharmacy , 1(1), 11-19.
Der  Zanden,  R.  W.,  De  Vries, F.,  Lalmohamed, A.,  Driessen,  J.  H.  M.,  De Boer,  A.,  Rohde,  G.,  Neef,  C.,  &  Den  Heijer,  C.  (2015).  Use  of dipeptidyl-peptidase-4  inhibitors  and  the  risk  of  pneumonia:  A population-based cohort study. PLoS ONE , 10 (10), 1–12.
Drucker,  D.  J.  (2021).  Coronavirus  infections  and  type  2  diabetes-shared pathways  with  therapeutic  implications. Endocrine  Reviews , 41 (3), 457–469.
El-Mir,  M.  Y.,  Nogueira,  V.,  Fontaine,  E.,  Avéret,  N.,  Rigoulet,  M.,  &
Leverve, X. (2000). Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I. Journal of Biological Chemistry , 275 (1), 223–228.
Federation,  I.  D.  (2020,  May  14). IDF  Western  Pacific  Members . https://idf.org/our-network/ regions-members/western- pacific/members/104-indonesia.html Food  Drug  Administration.  (2015,  August  28). FDA  Drug  Safety Communication: FDA warns that DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes may cause severe joint pain . https://www.fda.gov/d rugs/drug-safety-and- availability/fda-drug-safety-communication-fda-warns-dpp-4- inhibitors-type-2-diabetes-may-cause-severe-joint-pain
Gomez-Peralta,  F.,  Abreu,  C.,  Gomez-Rodriguez,  S.,  Barranco,  R.  J.,  &
Umpierrez,  G.  E.  (2018).  Safety  and  Efficacy  of  DPP4  Inhibitor  and Basal  Insulin  in  Type  2  Diabetes:  An  Updated  Review  and Challenging Clinical Scenarios. Diabetes Therapy , 9 (5), 1775–1789.
Green, J. B., Bethel, M. A., Armstrong, P. W., Buse, J. B., Engel, S. S., Garg, J.,  Josse,  R.,  Kaufman,  K.  D.,  Koglin,  J.,  Korn,  S.,  Lachin,  J.  M.,
McGuire, D. K., Pencina, M. J., Standl, E., Stein, P. P., Suryawanshi, S., Van  de  Werf,  F.,  Peterson,  E.  D.,  &  Holman,  R.  R.  (2015).  Effect  of Sitagliptin  on  Cardiovascular  Outcomes  in  Type  2  Diabetes. New England Journal of Medicine , 373 (3), 232–242.
Groop,  L.  C.,  Bonadonna,  R.  C.,  DelPrato,  S.,  Ratheiser,  K.,  Zyck,  K., Ferrannini, E., & DeFronzo, R. A. (1989). Glucose and free fatty acid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Evidence for multiple  sites  of  insulin  resistance. Journal  of  Clinical  Investigation , 84 (1), 205–213.
Gupta,  R.,  Hussain,  A.,  &  Misra,  A.  (2020).  Diabetes  and  COVID-19:
evidence,  current  status  and  unanswered  research  questions.
European Journal of Clinical Nutrition , 74 (6), 864–870.
Hahn, K., Ejaz, A. A., & Kanbay, M. (2016). Acute kidney injury from SGLT2 inhibitors: potential mechanisms . 12 (12), 711–712.
Hartmann-Boyce, J., Morris, E., Goyder, C., Kinton, J., Perring, J., Nunan, D., Mahtani, K., Buse, J. B., Del Prato, S., Ji, L., Roussel, R., & Khunti,
K. (2020). Diabetes and COVID-19: Risks, management, and learnings from other national disasters. Diabetes Care , 43 (8), 1695–1703.
Hespanhol,  V.,  &  Bárbara,  C.  (2020).  Pneumonia  mortality,  comorbidities matter? Pulmonology , 26 (3), 123–129.
Hikmet, F., Méar, L., Edvinsson, Å., Micke, P., Uhlén, M., & Lindskog, C. (2020).  The  protein  expression  profile  of  ACE2  in  human  tissues. Molecular Systems Biology , 16 (7), 1–16.
Hsia,  D.  S.,  Grove,  O.,  &  Cefalu,  W.  T.  (2017).  An  Update  on  SGLT2 Inhibitors  for  the  Treatment  of  Diabetes  Mellitus. Curr  Opin Endocrinol Diabetes Obes , 24 (1), 73–79.
Iacobellis, G., Pitocco, D., Tartaglione, L., Viti, L., Di, M., Pontecorvi, A., & Caputo,  S.  (2020). Since  January  2020  Elsevier  has  created  a  COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus  COVID-  19  .  The  COVID-19  resource  centre  is  hosted  on Elsevier Connect , the company ’ s public news and information . January .
Inzucchi,  S.  E.,  Bergenstal,  R.  M.,  Buse,  J.  B.,  Diamant,  M., Ferrannini,  E., Nauck, M., Peters, A. L., Tsapas, A., Wender, R., & Matthews, D. R.
(2012). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient- centered approach. Diabetes Care , 35 (6), 1364–1379.
Karuranga,  S.,  Malanda,  B.,  Pouya,  S.,  &  Paraskevi,  S.  (Eds.).  (2019). IDF Diabetes Atlas (Ninth Edit, Vol. 266, Issue 6881). International Diabetes
Federation. Katulanda,  P.,  Dissanayake,  H.  A.,  Ranathunga,  I.,  Ratnasamy,  V., Wijewickrama,  P.  S.  A.,  Yogendranathan,  N.,  Gamage,  K.  K.  K.,  de Silva,  N.  L.,  Sumanatilleke, M.,  Somasundaram, N.  P., & Matthews,
D.  R.  (2020).  Prevention  and  management  of  COVID-19  among patients  with  diabetes:  an  appraisal  of  the  literature. Diabetologia , 63 (8), 1440–1452.
Katzung, B. G. (Ed.). (2012). Basic and Clinical Pharmacology (10th editi). Mc Graw Hill Lange.
Kawanami, D., Matoba, K., Takeda, Y., Nagai, Y., Akamine, T., Yokota, T., Sango, K., & Utsunomiya, K. (2017). SGLT2 inhibitors as a therapeutic option  for  diabetic  nephropathy. International  Journal  of  Molecular
Sciences , 18 (5).
Kemenkes  RI,  P.  (2018,  April  13). Lindungi  Keluarga  Dari  Diabetes . http://p2ptm.kemkes.go.id/post/lindungi-keluarga-dari-diabetes Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. (2020, April 23). Hindari Lansia dari COVID-19 . http://www.padk.kemkes.go.id/article/read/2020/04/23/21/hind ari-lansia-dari-covid-19.html Kementrian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2021,  July  22). CEGAH, CEGAH, dan CEGAH: Suara Dunia Perangi Diabetes .https://www.kemkes.go.id/article/view/18121200001/prev ent-prevent-and-prevent-the-voice-of-the-world-fight-diabetes.html Kraaijenhof, J., Muskiet, M. H. A., Tonneijck, L., Ouwens, D. M., Kramer, M.  H.  H.,  van  Raalte,  D.  H.,  &  Smits,  M.  M.  (2020).  Effects  of dipeptidyl  peptidase-4  inhibitor  linagliptin  versus  sulphonylurea glimepiride on systemic haemodynamics in overweight patients with type  2  diabetes:  A  secondary  analysis  of  an  8-week,  randomized,
controlled, double-blind trial. Diabetes, Obesity and Metabolism , 22 (10), 1847–1856.
Kulcsar,  K.  A.,  Coleman,  C.  M.,  Beck,  S.  E.,  &  Frieman,  M.  B.  (2019). Comorbid  diabetes  results  in  immune  dysregulation  and  enhanced disease severity following MERS-CoV infection. JCI Insight , 4 (20), 1– 18.
Lim,  S.,  Bae,  J.  H.,  Kwon,  H.  S.,  &  Nauck,  M.  A.  (2021).  COVID-19  and diabetes  mellitus:  from  pathophysiology  to  clinical  management. Nature Reviews Endocrinology , 17 (1), 11–30.
Longo,  M.,  Caruso,  P.,  Maiorino,  M.  I.,  Bellastella,  G.,  Giugliano,  D.,  & Esposito,  K.  (2020).  Treating  type  2  diabetes  in  COVID-19  patients: The  potential  benefits  of  injective  therapies. Cardiovascular Diabetology , 19 (1), 1–5.
Madiraju, A. K., Erion, D. M., Rahimi, Y., Zhang, X., Macdonald, J., Jurczak, M., Camporez, J., Lee, H., & Cline, G. W. (2014). 1. Madiraju, A. K. et al.  Metformin  suppresses.  Nature  510,  542–546  (2014). Nature , 510 (7506), 542–546.
Memish,  Z.  A.,  Perlman,  S.,  &  Kerkhove,  M. D. Van.  (2020).  Middle  East Respiratory Syndrome. The Lancet , 395 (10229).
Mendez,  C.  E.,  &  Umpierrez,  G.  E.  (2014).  Pharmacotherapy  for hyperglycemia  in  noncritically  ill  hospitalized  patients. Diabetes Spectrum , 27 (3), 180–188.
Meyer, E. J., Gabb, G., & Jesudason, D. (2018). SGLT2 inhibitor-associated euglycemic  diabetic  ketoacidosis:  A  South  Australian  clinical  case series  and  Australian  spontaneous  adverse  event  notifications.
Diabetes Care , 41 (4), e47–e49.
Miller,  R.  A.,  Chu,  Q.,  Xie,  J.,  Foretz,  M.,  Viollet,  B.,  &  Birnbaum,  M.  J.
(2013). Biguanides suppress hepatic glucagon signaling by decreasing production  of  cyclic  AMP. Department  of Health and  Human Services- USA , 494 (7436), 256–260.
Misnadiarly.  (2006). Diabetes  Mellitus:  Gangren,  Ulcer,  Infeksi.  Mengenal gejala,  Menanggulangi,  dan  Mencegah  Komplikasi (Edisi  Pert).Pustaka Populer Obor. https://books.google.co .id/books?id=UYMwK1Ok92kC&pg=PA51&dq=diabetes&hl=id&sa =X&ved=2ahUKEwiavNW23OHxAhVPWX0KHXRZDbgQ6AEwBH oECAkQAw#v=onepage&q=diabetes&f=false
Mulvihill,  E.  E.,  &  Drucker,  D.  J.  (2014).  Pharmacology,  physiology,  and mechanisms of action  of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Endocrine
Reviews , 35 (6), 992–1019.
Nistala, R., & Savin, V. (2017). Diabetes, hypertension, and chronic kidney disease  progression:  Role  of  DPP4. American  Journal  of  Physiology  - Renal Physiology , 312 (4), F661–F670. Organization, W. H. (2021, April 13). Diabetes . https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes Pangalo,  P.,  Buheli,  K.  L.  and  Bakari,  N.  (2021)  'Kepatuhan  Minum  Obat dan  Dukungan  Keluarga  pada  Pasien    Hipertensi  di  Wilayah  Kerja Puskesmas  Talaga  Biru,  Kota  Gorontalo', Journal  of  Experimental  and Clinical Pharmacy , 1(1), 20-34
Qiu,  D.,  &  Li,  X.-N.  (2015). Pioglitazone  inhibits  the  secretion  of proinflammatory  cytokines  and  chemokines  in  astrocytes  stimulated  with lipopolysaccharide .
Raj, V. S., Smits, S. L., Provacia, L. B., van den Brand, J. M. A., Wiersma, L.,
Ouwendijk,  W.  J.  D.,  Bestebroer,  T.  M.,  Spronken,  M.  I.,  van Amerongen,  G.,  Rottier,  P.  J.  M.,  Fouchier,  R.  A.  M.,  Bosch,  B.  J., Osterhaus,  A.  D.  M.  E.,  &  Haagmans,  B.  L.  (2014).  Adenosine Deaminase Acts as a Natural Antagonist for Dipeptidyl Peptidase 4- Mediated  Entry  of  the  Middle  East  Respiratory  Syndrome Coronavirus. Journal of Virology , 88 (3), 1834–1838.
Raj,  V.  Stalin,  Mou,  H.,  Smits,  S.  L.,  Dekkers,  D.  H.  W.,  Müller,  M.  A., Dijkman,  R.,  Muth, D., Demmers,  J.  A.  A.,  Zaki,  A., Fouchier,  R.  A.
M.,  Thiel,  V.,  Drosten,  C.,  Rottier,  P.  J.  M.,  Osterhaus,  A.  D.  M.  E., Bosch,  B.  J.,  &  Haagmans,  B.  L.  (2013).  Dipeptidyl  peptidase  4  is  a functional  receptor  for  the  emerging  human  coronavirus-EMC. Nature , 495 (7440), 251–254.
Remuzzi, A., & Remuzzi, G. (2020). COVID-19 and Italy: What Next? The Lancet , 395 (10231).
Roks, A. J. M., Geel, P. P. Van, Pinto, Y. M., Buikema, H., Henning, R. H.,
Zeeuw, D. De, & Gilst, W. H. Van. (1999). Renin-Angiotensin System .
296–301.
Romaní-Pérez,  M.,  Outeiriño-Iglesias,  V.,  Moya,  C.  M.,  Santisteban,  P.,
González-Matías, L. C., Vigo, E., & Mallo, F. (2015). Activation of the GLP-1  receptor  by  liraglutide  increases  ACE2  expression,  reversing right  ventricle  hypertrophy,  and  improving  the production  of  SP-A and SP-B in the lungs of type 1 diabetes rats. Endocrinology , 156 (10), 3559–3569.
Rosenstock,  J.,  Kahn,  S.  E.,  &  Marx,  N.  (2019).  Effect  of  Linagliptin  vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. American Medical Association , 322 (21), 2138.
Rosenstock, J., Perkovic, V., & McGuire, D. K. (2019). Effect of Linagliptin vs  Placebo  on  Major  Cardiovascular  Events  in  Adults  With  Type  2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk. American Medical Association , 321 (1), 69–79.
S,  F.,  &  DR,  C.  (2009).  Intensive  versus  Conventional  Glucose  Control  in Critically Ill Patients. The New England Journal of Medicine , 360 , 1283– 1297.
Sahara,  W.  (2021,  June  27). 50  Persen  Pasien  Covid-19  di  Indonesia  Punya Komorbid Hipertensi . https://nasional.kompas.com/read/2021/06/27/10402821/50- persen-pasien-covid-19-di-indonesia-punya-komorbid-hipertensi
Sakamoto,  A.,  Higashikun,  Y.,  Hongo,  M.,  Imai,  Y.,  Koike,  K.,  Nagai,  R.,
Komuro, I., & Ishizaka, N. (2015). Pioglitazone reduces vascular lipid accumulation  in  Angiotensin  II-induced  hypertensive  rat. Journal  of Atherosclerosis and Thrombosis , 22 (12), 1225–1234.
Sari, P. M. D. R. (2014). Studi Literatur  Interaksi Obat Pada Peresepan Pasien Diabetes  Melitus  Tipe  2  Di  Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD  Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta Periode Desember2013 .https://search.proquest.com/docview/1443861513?acc ountid=26646%0Ahttp://link.periodicos.capes.gov.br/sfxlcl41?url_v er=Z39.882004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&genre =dissertations+%26+theses&sid=ProQ:ProQuest+Dissertations+%26+ Theses+Globa Satarker,  S.,  Ahuja,  T.,  Banerjee,  M.,  E,  V.  B.,  Dogra,  S.,  Agarwal,  T.,  & Nampoothiri, M. (2020). Hydroxychloroquine in COVID-19: Potential
Mechanism  of  Action  Against  SARS-CoV-2. Current  Pharmacology Reports , 6 (5), 203–211.
Scirica, B. M., Bhatt, D. L., Braunwald, E., Steg, G., Davidson, J., Hirshberg, B., Ohman, P., & Frederich, R. (2013). Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. The New England
Journal of Medicine , 59 (11), 1003–1007.
Šestan,  M.,  Marinović,  S.,  Kavazović,  I.,  Cekinović,  Đ.,  Wueest,  S.,  Turk Wensveen,  T.,  Brizić,  I.,  Jonjić,  S.,  Konrad,  D.,  Wensveen,  F.  M.,  & Polić, B. (2018). Virus-Induced Interferon-γ Causes Insulin Resistance in  Skeletal  Muscle  and  Derails  Glycemic  Control  in  Obesity.
Immunity , 49 (1), 164-177.e6.
Shah, F. A., Mahmud, H., Gallego-Martin, T., Jurczak, M. J., O’Donnell, C. P.,  &  McVerry,  B.  J.  (2019).  Therapeutic  Effects  of  Endogenous Incretin  Hormones  and  Exogenous  Incretin-Based  Medications  in Sepsis. The  Journal  of  Clinical  Endocrinology  &  Metabolism , 104 (11), 5274–5284.
Shaw, R. J., Lamia, K. A., Vasquez, D., Koo, S.-H., Bardeesy, N., DePinho, R. A., Montminy, M., & Cantley, L. C. (2005). The Kinase LKB1 Mediates Glucose Homeostasis in Liver and Therapeutic Effects of Metformin.
National Institute Health , 310 (5754), 1642–1646.
Siyuan  Yang, Mingxi  Hua,  Xinzhe  Liu,  Chunjing  Du,  Lin  Pu,  Pan  Xiang, Linghang  Wang,    and  J.  L.  (2020).  Reducing  mortality  from  2019- nCoV. Ann Oncol , January . Smith, U. (2001). Pioglitazone: mechanism of action . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11594239/
Ugwueze, C. V., Ezeokpo, B. C., Nnolim, B. I., Agim, E. A., Anikpo, N. C.,
& Onyekachi, K. E. (2020). COVID-19 and Diabetes Mellitus: The Link and  Clinical  Implications. Dubai  Diabetes  and  Endocrinology  Journal , 26 (2), 69–77.
van Erp, E. A., Lakerveld, A. J., de Graaf, E., Larsen, M. D., Schepp, R. M., Hipgrave  Ederveen,  A.  L.,  Ahout,  I.  M.  L.,  de  Haan,  C.  A.  M.,
Wuhrer,  M.,  Luytjes,  W.,  Ferwerda,  G.,  Vidarsson,  G.,  &  van Kasteren,  P.  B.  (2020).  Natural  killer  cell  activation  by  respiratory syncytial virus-specific antibodies is decreased in infants with severe respiratory  infections  and  correlates  with  Fc-glycosylation. Clinical and Translational Immunology , 9 (2), 1–16.
Wang,  W.,  Lu,  J.,  Gu,  W.,  Zhang,  Y.,  Liu,  J.,  &  Ning,  G.  (2020).  Care  for diabetes  with  COVID-19:  Advice  from  China. Journal  of  Diabetes , 12 (5), 417–419.
Waspadji.  (2007).  Mekanisme  Dasar  dan  Pengelolaannya  yang  Rasional. Dalam Penatalaksanaan Diabetes Mellitus Terpadu. In FK UI .
Wensveen,  F.  M.,  Jelencic,  V.,  Valentic,  S.,  Sestan,  M.,  Wensveen,  T.  T., Theurich, S., Glasner, A., Mendrilla, D., Stimac, D., Wunderlich, F. T., Bruning, J. C., Mandelboim, O., & Polic, B. (2015). NK cells link obesity- induced adipose stress to inflammation and insulin resistance .
White, W. B., Cannon, C. P., Heller, S. R., Nissen, S. E., Bergenstal, R. M.,
Bakris,  G.  L.,  Perez,  A.  T.,  Fleck,  P.  R.,  Mehta,  C.  R.,  Kupfer,  S.,
Wilson, C., Cushman, W. C., Zannad, F., Aiub, J., Albisu, J., Alvarez, C.,  Astesiano,  A.,  Barcudi,  R.,  Bendersky,  M.,  …  Knapp,  B.  (2014). Alogliptin  after  acute  coronary  syndrome  in  patients  with  type  2 diabetes. Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , 7 (2),
77.
Wilding, J., Fernando, K., Milne, N., Evans, M., Ali, A., Bain, S., Hicks, D., James,  J.,  Newland-Jones,  P.,  Patel,  D.,  &  Viljoen,  A.  (2018).  SGLT2 Inhibitors  in  Type  2  Diabetes  Management:  Key  Evidence  and Implications for Clinical Practice. Diabetes Therapy , 9 (5), 1757–1773.
Xie, X., Sinha, S., Yi, Z., Langlais, P., Madan, M., Bowen, B., Wilis, W., & Meyer,  C.  (2019).  Role  of  adipocyte  mitochondria  in  inflammation, lipemia  and  insulin  sensitivity  in  humans:  effects  of  pioglitazone treatment. Department of Health and Human Services-USA .
Yang,  J.  K.,  Lin,  S.  S.,  Ji,  X.  J.,  &  Guo,  L.  M.  (2010).  Binding  of  SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetologica , 47 (3), 193–199.
Yu, L. L., Zhu, M., Huang, Y., Zhao, Y. M., Wen, J. J., Yang, X. J., & Wu, P. (2018).  Metformin  relieves  acute  respiratory  distress  syndrome  by reducing  miR-138  expression. European  Review  for  Medical  and Pharmacological Sciences , 22 (16), 5355–5363.
Zhang,  W.  Y.,  Schwartz,  E.  A.,  Permana,  P.  A.,  &  Reaven,  P.  D.  (2008). Pioglitazone inhibits the expression  of inflammatory cytokines from both  monocytes and lymphocytes in patients with impaired glucose tolerance. Arteriosclerosis,  Thrombosis,  and  Vascular  Biology , 28 (12),
2312–2318.
Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song,
B., Gu, X., Guan, L., Wei, Y., Li, H., Wu, X., Xu, J., Tu, S., Zhang, Y., Chen,  H.,  &  Cao,  B.  (2020).  Clinical  course  and  risk  factors  for mortality  of  adult  inpatients  with  COVID-19  in  Wuhan,  China:  a retrospective cohort study. The Lancet , 395 (10229), 1054–1062.
Zhou, G., Myers, R., Li, Y., Chen, Y., Shen, X., Fenyk-Melody, J., Wu, M., Ventre,  J.,  Doebber,  T.,  Fujii,  N.,  Musi,  N.,  Hirshman,  M.  F.,
Goodyear, L. J., & Moller, D. E. (2001). Role of AMP-activated protein kinase  in  mechanism  of  metformin  action. Journal  of  Clinical Investigation , 108 (8), 1167–1174.
Zou, Q., Zheng, S., Wang, X., Liu, S., Bao, J., Yu, F., Wu, W., Wang, X., Shen, B., Zhou, T., Zhao, Z., Wang, Y., Chen, R., Wang, W., Ma, J., Li, Y.,
Wu, X., Shen, W., Xie, F., … Chen, Y. (2020). Influenza A-associated severe  pneumonia  in  hospitalized  patients:  Risk  factors  and  NAI treatments. International Journal of Infectious Diseases , 92 , 208–213.