## Journal of Scientech Research and Development Volume 5, Issue 1, June 2023
P-ISSN 2715-6974 E-ISSN 2715-5846 Open Access at: https://idm.or.id/JSCR/index.php/JSCR
ANALISIS  PASIEN CHRONIC  LYMPHOCYTIC  LEUKEMIA DAN DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (SINDROM RICHTER)
ANALYSIS OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AND DIFFUSE LARGE B- CELL LYMPHOMA (RICHTER'S SYNDROME) PATIENTS
Ida Ayu Putu Sri Wiratningsih 1 , Ni Made Renny Anggreni Rena 2 1,2 Universitas Udayana, Bali, Indonesia Email: dayu.wirat1982@gmail.com

## INFO ARTIKEL ABSTRAK
Kata kunci Sindrom Richter, limfoma sel B besar difus, Diagnosis, Penatalaksanaan, Prognosis. Sindrom  Richter  (RS)  didefinisikan  sebagai  transformasi  agresif  dari leukemia  limfositik  kronis  (CLL)  atau  leukemia  limfositik  kecil  (SLL) menjadi  limfoma  sel  B  besar  yang  menyebar  atau  limfoma  Hodgkin. Beberapa  faktor  risiko  memainkan  peran  penting  dalam  perubahan biomolekuler pada kondisi ini. Dua varian patologis RS diakui: yaitu, varian limfoma sel B besar (DLBCL) difus dan varian limfoma Hodgkin (HL) yang langka. Diagnosis RS harus didasarkan pada tanda dan gejala klinis,  temuan  histologis  dan  molekuler.  Hasil  RS  umumnya  buruk, dengan  tingkat  remisi  lengkap  hanya  20%  dan  kelangsungan  hidup jangka  panjang  kurang  dari  20%  dengan  kemoterapi.  Kemoterapi kombinasi  yang  mengandung  Rituximab  untuk  DLBCL  adalah pengobatan  yang  paling  banyak  digunakan  di  RS  tipe  DLBCL.  Kami melaporkan  seorang  wanita  berusia  42  tahun  dengan  keluhan  utama perut membesar dengan cepat dengan manifestasi pembesaran kelenjar getah  bening  yang  progresif.  Pasien  didiagnosis  dengan  sindrom Richter tipe DLBCL. Dia telah diberikan kemoterapi dan dikategorikan sebagai pasien risiko tinggi dengan prognosis buruk.
Copyright © 2023 JSR. All rights reserved .

## ARTICLE INFO ABSTRACT
Keywords: Richter syndrome,  diffuse  large  B- cell  lymphoma,  Diagnosis, Management, Prognosis Richter  syndrome  (RS)  defined  as  agrresive  transformation  from chronic  lymphositic  leukemia  (CLL)  or  small  lymphositic  leukemia (SLL)  into  diffuse  large  B-cell  lymphoma  or  Hodgkin  lymphoma. Several risk factors play important role to biomolecular change in this condition. Two patologic variants of RS are recognized: namely, the diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) variant and the rare Hodgkin lymphoma  (HL)  variant.  The  diagnosis  of  RS  should  be  based  on clinical  signs  and  symptoms,  histological  and  molecular  finding. Outcomes of RS are generally poor, with complete remission rates of only 20% and less than 20% long term-survival with chemotheraphy. Rituximab-containing combination chemotheraphy for DLBCL is the most widely used treatment in DLBCL-type RS. We report a 42 years old  female  with  chief  complain  rapidly  abdomen  enlargement  with progressive lymph node enlargement manifestation. The patient was diagnosed  with  Richter  syndrome  type  DLBCL.  She  had  given chemotherapy  and  categorized  as  high-risk  patient  with  poor prognosis.
Copyright © 2023 JSR. All rights reserved .

## PENDAHULUAN
Sindroma Richter (SR) merupakan suatu transformasi dari chronic lymphositic leukemia ( CLL) atau small lymphositic leukemia ( SLL) menjadi suatu limfoma agresif. Penyakit ini pertama kali dideskripsikan oleh Dr. Maurice Richter pada tahun 1928 dengan suatu kasus  “ reticular  cell  sarcoma  of  lymph  nodes ”  berat  ditandai  dengan  limfadenopati generalisata  yang  berkembang  dengan  cepat  disertai  dengan  hepatosplenomegali, yang muncul setelah terdiagnosis leukemia limfatik (Anna et al., 2021; Agbay et al., 2016). Insiden SR pada pasien dengan CLL atau SLL sekitar 0.5-1% per tahun. Terdapat variasi histopatologi pada SR namun yang paling umum ditemukan yaitu tipe DLBCL sekitar 90-95% kasus dan tipe limfoma Hodgkin pada 5-10% kasus. Beberapa kasus (< 1%)  dilaporkan  sebagai  transformasi  plasmablastik.  Berdasarkan  penelitian  kohort German  CLL  Study  Group (GCLLSG),  didapatkan  prevalensi  SR  yang  lebih  tinggi mencapai 3% dari 2975 pasien dengan CLL (Agbay et al., 2016; Concludi et al., 2021; Al-Sawaf et al., 2020).
Secara klinis, SR sering muncul secara agresif dengan limfadenopati yang membesar dengan  cepat,  gejala  konstitusional  yang  menonjol  (demam,  keringat  malam,  dan penurunan  berat  badan  yang  tidak  disengaja),  peningkatan  LDH  serum,  dan keterlibatan jaringan ekstranodal (Condulci  et al., 2021; Al-Sawaf et al.,  2020). Data yang berasal dari Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER) pada 74.116 pasien dengan CLL yang didiagnosis antara tahun 2000 sampai 2016, menggambarkan insiden  transformasi  sebesar  0,7%  dan  sebagian  besar  muncul  dengan  keterlibatan nodal (74%). Saluran pencernaan, sistem skeletal dan sistem saraf pusat (SSP) adalah jaringan ekstranodal yang paling sering dilaporkan, masing-masing dijelaskan pada 25, 19, dan 12 persen kasus. Waktu rata-rata untuk transformasi adalah 1,8 – 1,9 tahun untuk SR tipe DLBCL dan 4.6 – 7.5 tahun untuk SR tipe limfoma Hodgkin. Insiden SR yang  lebih  tinggi  sebesar  2-15%  dilaporkan  pada  pasien  CLL  relaps  atau  refrakter
dengan  pengobatan  agen  baru,  sedangkan  insiden  SR  dengan  pada  pasien  CLL dengan pengobatan lini pertama adalah 0 sampai 4 % (Elnaie et al., 2021).
Pemilihan terapi untuk SR masih menjadi tantangan. Regimen standar untuk DLBCL menggunakan rituximab , cyclophospamide , doxorubicin , vincristine dan  prednison  (R- CHOP) meningkatkan respons hingga 67% (respons lengkap 7%) dan meningkatkan kelangsungan hidup hingga 10 bulan. Efek samping yang dilaporkan terutama bersifat hematologis (65%), sementara infeksi berat terjadi pada 28% pasien (Condoluci et al., 2022).
Pada laporan kasus ini, dilaporkan seorang pasien wanita 42 tahun yang  didiagnosa dengan Chronic  Lymphocytic  Leukemia dan Diffuse  Large  B-cell  Lymphoma (Sindrom Richter).  Laporan  kasus  ini  diangkat  dengan  tujuan  untuk  memberikan  wawasan pengetahuan mengenai penyakit yang jarang terjadi serta pemilihan terapi yang sesuai dengan  jenis  dan  progresifitasnya  sehingga  dapat  membantu  meningkatkan kesintasan pasien.

## METODE
Penelitian ini menggunakan jenis penelitian kualitatif dengan pendekatan case study. Seorang pasien perempuan, usia 42 tahun, suku Bali, dibawa ke rumah sakit dengan keluhan  perut  membesar  sejak  3  bulan  sebelum  masuk  rumah  sakit.  Keluhan  ini mengakibatkan  nyeri  saat  menarik  nafas  dan  memberat  terutama  saat  berbaring terlentang.  Pasien  sempat  dilakukan  pemeriksaan  darah  ke  rumah  sakit  setempat dicurigai leukemia kronik, diberikan rujukan untuk pemeriksaan lebih lanjut namun pasien tidak melanjutkan. Satu bulan kemudian pasien mengeluh pembesaran kelenjar di leher, ketiak kanan dan kiri serta lipatan paha kanan dan kiri. Pembesaran ini tanpa disertai rasa nyeri. Pasien mengalami penurunan berat badan lebih dari 10 kg dalam tiga bulan terakhir, demam yang hilang timbul serta adanya keringat di malam hari. Tidak  didapatkan  keluhan  terkait  buang  air  kecil  maupun  buang  air  besar.  Pasien tidak  memiliki  riwayat sakit  kronis.  Riwayat  pengobatan,  awal  bulan  Maret  pasien sudah memeriksakan diri ke rumah sakit setempat pemeriksaan awal dicurigai suatu leukemia  kronik  lalu  pemeriksaan  kedua  setelah  timbul  benjolan  dilakukan  biopsi kelenjar inguinal kiri dengan hasil mengesankan Lymphoma Non-Hodgkin (LNH), difus, tipe  sel  besar.  Pasien  menyangkal  adanya  riwayat  keluhan  serupa  pada  keluarga. Pasien merupakan seorang ibu rumah tangga dengan 3 orang anak, tidak merokok maupun mengkonsumsi alkohol.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan pasien dengan kesadaran komposmentis, tekanan darah 110/70 mmHg, nadi 115 x/menit, respirasi 20 x/menit, dan temperatur aksila 36,7 o C. Saturasi oksigen 94% dengan udara ruangan dan 96% dengan pemberian nasal kanul 2 liter/menit. Pada pemeriksaan mata didapatkan konjungtiva anemis, sklera tidak  ikterik,  dan  reflek  pupil  normal.  Pemeriksaan  leher  didapatkan  pembesaran kelenjar  multipel  pada  submandibular,  submental  dan  servikal  kanan-kiri  dengan diameter  2-6  cm.  Permukaan  benjolan  teraba  rata,  kenyal, mobile dan  tidak  nyeri. Pengukuran  JVP  pada  pasien  menunjukkan  hasil  5  cmH2O.  Didapatkan  juga pembesaran kelenjar aksila kanan dan kiri multipel dengan ukuran diameter 5 - 8cm teraba rata, kenyal, mobile dan tidak nyeri Pada pemeriksaan dada dalam batas normal. Sedangkan pada pemeriksaan abdomen didapatkan batas bawah hepar 3 jari di bawah arcus costae , tepi tumpul, permukaan rata dan tidak nyeri. Lien teraba pada Schufner
IV. Didapatkan pembesaran inguinal dextra et sinistra ukuran diameter 3-5cm, teraba rata, kenyal, mobile dan tidak nyeri. Pada pemeriksaan ekstremitas tidak didapatkan edema.

## Gambar 1. Foto Klinis Penderita Richter Syndrome
Pemeriksaan  laboratorium  awal  didapatkan White  Blood  Cell (WBC)  139.9  x  10 3 /µl, neutrofil 3.63 x 10 3 /µl, limfosit 133.5 x 10 3 /µl, monosit 2.4 x 10 3 /µl, basofil 0.23 x 10 3 /µl, eosinofil 0.15 x 10 3 /µL, hemoglobin 4.6 gr/dl,  hematokrit 11.9 %, platelet 63 x 10 3 /µl. Pemeriksaan  ulang  di  RSUP  Prof  Ngoerah  (setelah  mendapatkan  transfusi  PRC  3 kantong) didapatkan hasil WBC 64.5 x 10 3 /µl, neutrofil 3.83 x 10 3 /µl, limfosit 62.5 x 10 3 /µl, monosit 1.83 x 10 3 /µl, basofil 0.08 x 10 3 /µl, eosinofil 0.23 x 10 3 /µL, hemoglobin 5.6 gr/dl,  hematokrit 17.7 %, platelet 58 x 10 3 /µl. Pemeriksaan kimia darah meliputi BUN  20.4  mg/dl,  serum  creatinine  0.62  mg/dl,  SGOT  20.4  U/L,  SGPT  7.0  U/L, albumin 3.38 g/dl, gula darah acak 84 mg/dl dan laktat dehidrogenase (LDH) 468 U/l. Pemeriksaan hapusan darah tepi tanggal 17 Juni 2023 (RSUD Sanjiwani) didapatkan leukosit kesan jumlah sangat meningkat, didominasi oleh sel mononuklear berukuran kecil dan sedang, dengan inti bulat dan oval, kromatin padat, nukleolus tidak jelas, sitoplasma sedikit dan berwarna ungu sesuai dengan seri limfositik dengan proporsi limfoblast 1%, prolimfosit 13%, limfosit matur 85%, smudge cell ++ dan neutrofil stab 1% mencurigakan suatu leukemia limfositik kronik. Pemeriksan sumsum tulang tidak dikerjakan karena pasien menolak dilakukan Bone Marrow Puncture (BMP).
Gambar 2. Hapusan Darah Tepi di RSUP Prof Ngoerah Denpasar.
Pemeriksan  USG  Abdomen  17  Juni  2022  didapatkan  hepatosplenomegali  dan limfadenopati paraaorta. Pemeriksaan Computerized Tomography Scan Abdomen kontras 27  Juni  2022  menunjukkan  gambaran  multipel  massa  solid  heterogen  pada  regio paraorta, peritoneum hingga cavum pelvis yang mendesak aorta abdominalis, truncus coeliacus , a. mesenterica superior-inferior, arteri dan vena renalis kanan dan kiri serta mendesak sistem usus ke anterior disertai multiple limfadenopati regio inginal kanan dan kiri mengesankan gambaran limfoma dengan keterlibatan limpa.

## Gambar 3. Gambaran CT Scan Abdomen tanggal 27 Juni 2022 Didapatkan Kesan Gambaran Limfoma dengan Keterlibatan Limpa.
Dilakukan biopsi eksisi pada kelenjar getah bening inguinal pada tanggal 1 Juli 2022 didapatkan histomorfologi sesuai untuk tumor sel bulat ganas, cenderung LNH difus tipe  sel  besar,  pola  menyebar  dan  ukuran  sel  sedang.  Dari  pemeriksaan imunohistokimia bulan September 2022, didapatkan hasil CD 20, BCL2 dan cyclin D1 positif.  Didapatkan  juga  Ki-67  positif  pada  20%  sel,  CD5  dan  IgD  positif  lemah sedangkan CD 3, CD 10, CD23, CD21, CD30, AE1/ AE3, BCL 6 negatif dan MUM-1
negatif pada sebagian besar sel memberikan kesimpulan gambaran dan pola pulasan paling sesuai dengan LNH, sel B, jenis mantle cell lymphoma.
Gambar 4. Gambaran Mikroskopis Biopsi Kelenjar Inguinal Sinistra tanggal 1 Juli 2022 dengan Kesan Sesuai LNH Difus Tipe Sel Besar.
Pasien didiagnosis dengan Chronic Lymphocytic Leukemia Rai IV dengan Limfoma Non Hodgkin  stadium  IIIB  ECOG  2  (Sindrom  Richter).  Kemudian  pasien  diberikan kemoterapi kombinasi lini pertama yaitu cyclophosphamide , doxorubicin , vincristine dan prednisone (CHOP) 6 seri, regimen Rituximab kemudian ditambahkan mulai tanggal 13  September  2022.  Dilakukan  penilaian  respon  terapi  dengan  CT  scan  abdomen setelah  pemberian  regimen  Rituximab  3  seri  dan  CHOP  6  seri.  Didapatkan  hasil adanya  multipel  massa  solid  heterogen  pada  paraaorta,  mesenteric,  kavum  pelvis hingga  inguinal,  aorta  abdominalis, truncus  coeliacus ,  arteri  mesenterica  superior- inferior,  arteri  dan  vena  renalis  kanan  kiri  yang  mendesak  usus  ke  anterior mengesankan  gambaran  limfoma  dengan  keterlibatan  limpa  (ukuran  massa  relatif menetap).  Selain  itu  didapatkan  hepatosplenomegali,  kolelitiasis,  hidronefrosis, asistes, fibrosis segmen anterobasal lobus inferior kedua paru dan penebalan ireguler pleura  visceral .  Berdasarkan  kriteria Respon  Evaluation  Criteria  in  Lymphoma (RECIL 2017),  pasien  tergolong Stable  Disease (SD)  dan  selanjutnya  direncanakan  untuk mendapatkan regimen kemoterapi LNH lini kedua yaitu regimen R-DHAP ( Rituximab, Dexamethasone,  Cytarabine,  Cisplatin ).  Dalam  perjalanannya,  pasien  mengalami perburukan dan meninggal.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sindrom  Richter  (SR)  atau  transformasi  Richter  merupakan  suatu  perkembangan limfoma  sekunder  yang  agresif  pada  pasien  yang  sebelumnya  terdiagnosis Chronic Lymphocitic Leukemia (CLL) atau Small L ymphositic Leukemia (SLL). Sindrom ini pertama kali  diperkenalkan  oleh  Maurice  N.  Richter  pada  tahun  1928  dan  dideskripsikan sebagai  limfadenopati  generalisata  dan  hepatosplenomegali  yang  fatal  pada  pasien dengan CLL. Pemeriksaan histopatologis limfonodi, hepar dan limpa menunjukkan dua jenis sel yaitu sel leukemik dan sel tumor. Sel leukemik menunjukkan sel endotel polimorfik yang banyak dan beberapa kali lipat lebih besar daripada limfosit dengan sitoplasma basofilik, nukleus lebih jelas dan beberapa nukleolus prominen (Anna et al., 2021; Agbay et al., 2016).
Empat  dekade  kemudian,  Lortholary  memperkenalkan  istilah Richter’s  Syndrome untuk menggambarkan progresifitas secara histologi dari CLL menjadi “retikulopati maligna pada stadium terminal”. Definisi SR ini telah diperluas dengan memasukkan suatu  perkembangan  keganasan  seri  limfoid  lain  yang  terjadi  pada  CLL  yaitu Prolymphocytic  leukemia (PLL), Hodgkin’s  disease atau  sering  disebut Hodgkin  Variant Richter’s Transformation , Small non cleaved cell lymphoma , Lymphoblastic Lymphoma dan Hairy  cell  Leukemia dan  pada  beberapa  kasus  pasien  dengan  B-cell  CLL  yang berkembang  menjadi High  Grade  T  Cell  NHL .  Definisi  SR  sebagai  transformasi CLL/SLL menjadi DLBCL dan varian Hodgkin sudah diterima WHO pada tahun 2008 dan diklasifikasikan sebagai tumor hematopoetik dan jaringan limfatik (Anna et al., 2021; Agbay et al., 2016).
Setiap  tahun  sekitar  16 000  orang  di  Amerika  Serikat  didiagnosis  dengan  CLL. Meskipun diklasifikasikan sebagai gangguan limfoproliferatif derajat rendah, namun 2% hingga 10% pasien CLL akan mengalami transformasi menjadi limfoma yang lebih agresif  selama  perjalanan  penyakit,  dengan  laju  transformasi  0,5%  sampai  1%  per tahun. Penelitian  lain  menunjukkan  insiden  tahunan  SR-DLBCL  pada  pasien  yang baru terdiagnosis CLL adalah 0.5%, sedangkan insiden tahunan pada pasien CLL yang sudah mendapatkan terapi sebesar 1%. RS tipe DLBCL lebih banyak dijumpai pada laki-laki dengan usia diatas 60 tahun 2,7 Insiden tipe DLBCL adalah 85-95% dari semua kasus  SR,  sedangkan  varian  Hodgkin  hanya  sebesar  5-15%  dari  seluruh  kasus  SR. Waktu  rata-rata  dari  mulai  terdiagnosanya  CLL  menjadi  suatu  SR  sangat  pendek berkisar 2 hingga 4 tahun. Pada salah satu studi retrospektif yang dilakukan oleh Mayo Clinic di Amerika menganalisa data dari 1644 kasus CLL pada tahun 2000-2010, 37 pasien (2,3%) berkembang menjadi SR (Al-Sawaf et al., 2020; Parikh et al., 2014; Wang et al., 2020).
Gejala klinis SR bervariasi dan tidak spesifik. Karakteristik SR ditandai dengan adanya gejala sistemik khas yaitu demam, penurunan berat badan, disertai dengan keringat malam,  adanya  penurunan  keadaan  umum  yang  tiba-tiba,  biasanya  terjadi  cepat dengan disertai adanya pembesaran ukuran dari massa limfoid di satu sisi, adanya gejala  abdominal  yang  disebabkan  oleh  karena  splenomegali  dan  atau  dengan hepatomegali  atau  gejala  lain  terkait  dengan  organ  yang  lain.  Limfadenopati retroperitoneal  dan  splenomegali  masif  merupakan  gambaran  yang  sering  muncul, mayoritas  pasien  sudah  terdiagnosis  CLL  sebelumnya,  namun  beberapa  muncul bersamaan dengan SR (Ben Dali et al., 2018; Wangt et al., 2020). Pada laporan kasus ini, pasien adalah seorang wanita, suku Bali, usia 42 tahun dengan onset pembesaran hati dan limpa sejak 3 bulan, pembesaran kelenjar getah bening disertai adanya gejala sistemik sesuai dengan gejala B, pasien tanpa riwayat pengobatan CLL sebelumnya.
Beberapa  data  menunjukkan  bahwa  stadium  penyakit  berhubungan  dengan  risiko perkembangan  SR.  Stadium  akhir  CLL  (Rai  III/IV)  diprediksi  memiliki  laju transformasi  tinggi,  disertai  dengan  adanya  faktor  risiko  yang  meningkatkan agresifitas  CLL  diantaranya  adalah  pembesaran  limfonodi  ≥  5cm,  pembesaran limfonodi  yang  cepat  (dua  kali  lipat  dari  diameter  transversal  diantara  periode  3 bulan),  munculnya  lesi  ekstranodal,  gejala  sistemik  sesuai  dengan  gejala  B,  waktu penggandaan limfosit yang cepat, pola dan persentase keterlibatan sumsum tulang, splenomegali,  peningkatan  mikroglobulin  β -2  serta  peningkatan  lactate dehidrogenase (LDH). Sekitar 50% pasien mengalami penurunan kadar hemoglobin
(Hb < 11 gr/dl) dan trombosit < 100.000/microL (Anna et al., 2021; Al-Sawaf et al., 2020; Parikh et al., 2014).
Pasien  ini  memiliki  faktor  resiko  CLL  berkembang  menjadi  SR,  yaitu  pasien didiagnosis dengan CLL Rai IV ditandai dengan peningkatan sel darah putih (WBC 139.9 x 10 3 /µl), kadar hemoglobin < 11 gr/dl (Hb 5.6 gr/dl) dan platelet < 100 x x 10 3 /µl (PLT  58  x  10 3 /µl).    Adanya  hepatosplenomegali  disertai  pembesaran  limfonodi mulitipel di leher, aksila dan inguinal kanan serta kiri dengan ukuran yang bervariasi mulai  3-8  cm,  pembesaran  limfonodi  terjadi  secara  cepat  dalam  waktu  2  bulan, terdapat  gejala  sistemik  berupa  penurunan  berat  badan  dan  demam,  terdapat peningkatan LDH sebesar 468 U/l (lebih dari 1.5 kali nilai normal) sehingga pasien ini didiagnosis mengalami Sindrom Richter.
Klon  limfoma  pada  SR  sering  muncul  pada  nodul  limfe  atau  sumsum  tulang  dan menyebar  ke  organ  lain,  sangat  jarang  muncul  keterlibatan  extranodal  namun beberapa pasien muncul manifestasi extranodal dengan prevalensi  sekitar 40%, lesi extranodal yang terlibat seperti traktus gastrointestinal (biasanya muncul neoplasma sekunder),  CNS  (dapat berupa  gejala  neurologis  dan  dapat  muncul  suatu  penyakit leptomeningeal). Lesi lain dapat juga ditemui pada kulit, mata, faring, testis dan paru serta ginjal (Parikh et al., 2014). Pada pasien ini tidak ditemukan penyebaran ke ekstra nodal.

## Gambar 5. Faktor Risiko yang terkait dalam perkembangan sindrom Richter pada pasien CLL (Parikh et al., 2014)
Diagnosis SR ditegakkan melalui histopatologi dengan biopsi dari lesi yang dicurigai, biasanya dari limfonodi yang membesar atau biopsi sumsum tulang dengan trephine . Sangat mungkin bila transformasi hanya terjadi pada beberapa limfonodus tertentu, sedangkan yang lain masih menunjukkan CLL/SLL tipikal. Oleh karena itu, biopsi seharusnya memilih lesi atau target yang lebih jelas yaitu limfonodus yang membesar dengan cepat. Positron Emission Tomography/Computed Tomography Scan (PET/CT scan) juga bisa digunakan untuk menentukan area biopsi dengan melihat area mana yang lebih aktif secara metabolik (Condoluci et al.,  2022; Parikh et al.,  2014; Wang et al., 2020).
Histopatologis  dengan  biopsi  eksisi  limfonodi  merupakan gold  standard diagnosis untuk pasien dengan Sindrom Richter, pada pasien yang tidak dapat dilakukan biopsi eksisi karena letak tumor retroperitoneal atau abdominal, dapat dilakukan Core Needle
Biopsy dengan  guiding  CT/USG.  Kesalahan  diagnosis  terjadi  pada  18%  kasus  SR karena gambaran SR sering menyerupai berbagai kondisi, tersering adalah CLL agresif atau  akselerasi  sehingga  membutuhkan  ahli  patologi  yang  berpengalaman  untuk mengevaluasi gambaran histopatologis SR (Condoluci et al., 2022; Parikh et al., 2014).
Morfologi SR tipe DLBCL berdasarkan kriteria histologis WHO sebagai berikut: sel large B – lymphoid dengan ukuran inti sama atau melebihi inti makrofag normal, atau lebih  dari  dua  kali  ukuran  limfosit  normal,  sel-sel  ini  harus  menunjukkan  pola pertumbuhan yang menyebar, dan tidak hanya hadir sebagai fokus kecil di seluruh neoplasma. Temuan histologi umum termasuk gambaran mitosis, apoptosis bodies serta starry-sky pattern dan nekrosis tumor. Kondisi paling umum yang dapat meniru SR adalah CLL akselerasi, yang ditandai dengan perluasan pusat proliferasi di kelenjar getah bening yang lebih luas dari 20x lapangan dan homogen.
Dibandingkan dengan SR, CLL akselerasi biasanya menunjukkan proliferasi limfosit kecil  yang  monoton  dengan  aktivitas  mitosis  minimal  dan  indeks  proliferasi  yang rendah,  dengan  berbagai  ukuran  pusat  proliferasi  dan  jumlah  paraimunoblas. Meskipun data terbatas, kasus juga dapat termasuk dalam kategori ini ketika indeks proliferasi Ki-67 > 40%, atau > 2,4 mitosis di pusat proliferasi (Toby et al., 2017; Anna et al., 2021). Pada pasien ini telah dilakukan biopsi eksisi pada kelenjar getah bening inguinal kiri didapatkan gambaran sel-sel tumor berukuran 1,5-2 kali limfosit matur, relatif  monoton,  inti  bentuk  oval,  sebagian  berlekuk,  kromatin  vesikuler,  nucleoli tunggal  hingga  multipel,  membrane  inti  regular,  sitoplasma  eosinofilik  sempit. Diantaranya  tampak  apoptosis  bodies.  Mitosis  lebih  dari  20/10  LPB.  Gambaran histomorfologi ini sesuai untuk tumor sel bulat ganas, cenderung LNH difus tipe sel besar, pola menyebar dan ukuran sel sedang. Didapatkan indeks Ki-67 positif pada 20% sel. Gambaran histopatologis pada pasien ini mendukung adanya transformasi dari CLL menjadi Sindrom Richter.
Sel DLBCL mengekspresikan CD20, dan lebih jarang CD5 (30% kasus), atau CD23 (15% kasus).  Ekspresi  PD-1  dijelaskan  dalam  sel-B  neoplastik  SR  tipe  DLBCL,  sementara ekspresi yang lemah dibatasi pada paraimunoblas dari pusat proliferasi sampel CLL dan  jarang  ditemukan  dalam  spesimen  DLBCL  de  novo.  Hasil  positif  sel-B  yang ditransformasi untuk PD-1 menunjukkan korelasi 90% dengan hubungan klon yang ditentukan  secara  molekuler  antara  CLL  dan  SR  tipe  DLBCL.  Dengan  demikian, ekspresi PD-1 telah diusulkan sebagai calon pengganti untuk menentukan hubungan klonal SR tipe DLBCL. 1,2,11 Sedangkan studi dari Gine menyebutkan fenotip SR tipe DLBCL dicirikan oleh adanya ukuran besar sel DLBCL yang membawa penanda sel B seperti  CD19,  CD20,  CD22,  PAX5  dan monotypic  surface  immunoglobulin  light  chains . Ekspresi positif dari CD38, ZAP70, dan CD49d sering terlihat, sedangkan ekspresi CD5 dan CD23 berfluktuasi. Imunofenotip khas DLBCL tipe Activated B-cell (ABC-DLBCL) negatif untuk CD10 dan positif untuk MUM1/IRF4, sedangkan imunofenotip Germinal Center B-cell (GCB-DLBCL) menunjukkan positif untuk ekspresi CD10 dan atau BCL6 dan negatif untuk MUM1/IRF4. 12 Dari pemeriksaan imunohistokimia, pada pasien ini didapatkan hasil CD 20, BCL2 dan cyclin D1 positif. Didapatkan juga Ki-67 positif pada 20% sel, CD5 dan IgD positif lemah sedangkan CD 3, CD 10, CD23, CD21, CD30, AE1/ AE3,  BCL  6  negatif  dan  MUM-1  negatif  pada  sebagian  besar  sel  memberikan kesimpulan gambaran dan pola pulasan paling sesuai dengan LNH, sel B, jenis mantle cell  lymphoma. Berdasarkan  hal  ini,  pasien  didagnosis  mengalami  transformasi  dari CLL menjadi SR tipe DLBCL.

## Gambar 6. Skema Pendekatan penatalaksaan pada pasien yang diduga dengan Sindrom Richter (Parikh et al., 2014)
Penting untuk membedakan diagnosis CLL-RS dengan DLBCL de novo berdasarkan pemeriksaan  histologi  dan  imunohistokimia  karena  terkait  dengan  keputusan pemberian terapi. DLBCL de novo sebagian besar kemosensitif, sedangkan CLL yang berkembang  menjadi  RS  memiliki  karakterik  kemoresisten  dan  luaran  yang  buruk dengan median overall survival sekitar 12 bulan (Andrea et al., 2022).
Saat ini, pasien RS dirawat dengan regimen terapeutik yang sama dengan LNH sel B agresif  atau  DLBCL  de  novo,  tergantung  pada  kebugaran  pasien.  Rata-rata  angka keberhasilan sekitar 8-10 bulan dengan agen kemoterapi (contohnya hyper-fractionated cyclophosphamide , vincristine , liposomal daunorubicine dan dexamethason (hyper-CVXD), cyclophosphamide,  doxorubicine,  vincristin dan prednisone (CHOP),  mesna, ifosfamid, mioxantrone dan etoposide (MINE), fludarabine,  cyclophosphamide dan rituximab (FCR) ataupun  kombinasi  etoposide,  metilprednisolon, high  dose  cytarabine dan  cisplatin (ESHAP) dengan ataupun tanpa Rituximab. Secara keseluruhan respon terapi  lebih tinggi  ketika  Rituximab  ditambahkan  sebagai  regimen  terapi,  walaupun  tidak signifikan secara statistik, rata-rata survival dengan kemoterapi konvensional dengan atau tanpa Rituximab adalah kurang dari 12 bulan (Andrea et al., 2022; Mouhssine et al., 2022).
Kemoterapi  saja,  terutama  berdasarkan  pemberian  siklofosfamid,  doksorubisin, vinkristin  dan  prednison  (CHOP),  menghasilkan  tingkat  respons  keseluruhan  yang terbatas  (20 – 30%)  dan  rata-rata Overall  Survival (OS)  beberapa  bulan  (4 – 8  bulan). Efektifitas  sedikit  meningkat  bila  dikombinasikan  dengan  rituximab  (R),  antibodi monoklonal anti-CD20 chimeric (mAb) manusia. R-CHOP menghasilkan overall respon rate (ORR) 67% dan median OS 21 bulan, tiga kali lebih lama dari CHOP saja (Andrea et al., 2022).
Pendekatan  alternatif  untuk  kemoimunoterapi  adalah autologous atau allogenic - Stem Cell  Transplantation (SCT),  dapat  diadopsi  pada  pasien  SR  bugar  yang  umumnya mewakili sebagian kecil pasien (10-15%). Data klinis menunjukkan bahwa pasien SR yang  menjalani allogenic-SCT sebagai  terapi  paska  remisi  memiliki  kelangsungan hidup lebih lama dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima terapi tambahan atau  SCT  sebagai  terapi  penyelamatan,  36%  untuk allogenic-SCT dan  59%  untuk
autologous-SCT. Hasil ini dikonfirmasi dalam studi yang berbeda, mengungkapkan OS 5 tahun sebesar 58%. Studi metanalisis tahun 2020 mendapatkan ORR sebesar 79%, termasuk  33% complete  response dan  tingkat  OS  sebesar  49%  (Andrea  et  al.,  2022; Mouhssine et al., 2022).
Pada pasien ini diberikan kemoterapi kombinasi CHOP 6 seri dan Rituximab 3 seri, dilakukan  evaluasi  terapi  dengan  CT  scan  abdomen  setelah  pemberian  CHOP sebanyak 6 seri dan Rituximab 3 seri. Berdasarkan kriteria RECIL 2017, didapatkan pasien dengan stable disease sehingga direncanakan untuk pemberian kemoterapi R- DHAP.
Gambar 7. Manajemen dari pasien CLL dengan transformasi Richter menjadi Diffuse Large B-Cell Lymphoma. 7
Prognosis dari CLL sangat buruk setelah terjadi transformasi Richter. Salah satu faktor yang  signifikan  terkait  dengan  perbedaan  prognosis  pada  sindrom  Richter  adalah keterkaitan DLBCL atau HvRS dengan klonalitas CLL yang mendasari. Skor SR ini merupakan  suatu  model  skor  survival  untuk  memprediksi  risiko  kematian  pasien secara individual. Skor ini terdiri dari performa Zubrod yang lebih dari 1, peningkatan angka LDH, hitung trombosit ≤ 100 x 10 9 /l, ukuran tumor ≥ 5 cm, dua atau lebih terapi yang  telah  digunakan.  Setelah  diskoring,  dimasukkan  kedalam  4  grup  risiko  yaitu risiko rendah (0-1 faktor resiko) dengan median survival 13-45 bulan, resiko rendah- intermediate (2 faktor resiko) dengan median survival 11-32 bulan, resiko intermediate (3 faktor resiko) dengan median survival 4 bulan, dan resiko tinggi (4-5 faktor risiko) dengan median survival 1-4 bulan. 15,16 Pada pasien ini didapatkan skor Zubroid > 1 (Zubroid / ECOG 2), LDH meningkat, hitung trombosit ≤ 100x10 9 /l , ukuran tumor ≥ 5 cm sedangkan riwayat terapi belum ada. Total didapatkan sebanyak 4 faktor resiko, pasien  termasuk  ke  dalam  grup  resiko  tinggi  dengan  median  survival  1  sampai  4 bulan.  Hal  ini  sesuai  dengan  luaran  pasien  yang  meninggal  setelah  6  bulan terdiagnosis Sindrom Richter.

## SIMPULAN
Sindroma Richter pada pasien CLL dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang sangat cepat, pilihan terapi yang terbatas, dan umumnya kelangsungan hidup yang buruk. Studi terbaru menunjukkan bahwa sekitar 20% kasus DLBCL yang timbul pada pasien CLL secara klonal tidak terkait dengan CLL yang mendasari. Telah dilaporkan seorang pasien perempuan, 42 tahun dengan diagnosis Chronic Lymphocytic Leukemia Rai  IV  dengan  Limfoma  Non-Hodgkin  stadium  IIIB  ECOG  2  (Sindrom  Richter)
berdasarkan adanya leukositosis, hepatosplenomegali, keterlibatan sumsung tulang, limfadenopati  generalisata,  peningkatan  LDH  serta  pemeriksaan  histopatologi  dan imunohistokimia  yang  menunjang.  Pasien  mendapatkan  kemoterapi  kombinasi  R- CHOP dan memiliki prognosis yang buruk.

## DAFTAR PUSTAKA
Agbay, R. L., Jain, N., Loghavi, S., Medeiros, L. J., & Khoury, J. D. (2016). Histologic Transformation  of  Chronic  Lymphocyttic  Leukemia/Small  Lymphocytic Lymphoma. American Journal of Haematology , 91 (10): 1036-1043.
Al-Sawaf O, Robrecht S, Bahlo J, Fink AM, Cramer P, Tresckow J, Eichhorst B. Richter Transformation in Chronic Lympocytic Leukemia (CLL) – A Pooled Analysis of German CLL Study Group (GCLLSG) Front Line Treatment Trials. Leukemia. 2020; 35(1):169-176.
Andrea, I., Silvia, D., & Tizziana, V. (2022). Novel Approaches for the Treatment of Patients with Richter’s Syndrome. Current Treatment Option in Oncology , 23 :526- 542.
Ben-Dali,  Y.,  Hleuhel,  M.  H.,  Andersen,  M.  A.,  Brieghel,  C.,  Clasen-Linde,  E.,  Da Cunha-Bang,  C.,  &  Niemann,  C.  U.  (2018).  Risk  Factors  Associated  with Richter's  Transformation  in  Patients  with  Chronic  Lymphocytic Leukemia. Blood , 132 , 1697.
Broséus, J., Hergalant, S., Vogt, J., Tausch, E., Kreuz, M., Mottok, A., ... & Stilgenbauer, S. (2023). Molecular Characterization of Richter Syndrome Identifies De Novo
Diffuse Large B-cell Lymphomas with Poor Prognosis. Nature Communications , 14 (1), 309.
Condoluci, A., & Rossi, D. (2021). Richter Syndrome. Current Oncology Reports , 23 , 1- 10.
Condoluci,  A.,  &  Rossi,  D.  (2022).  Biology  and  Treatment  of  Richter Transformation. Frontiers in Oncology , 1065.
Elnair, R., Ellithi, M., Kallam, A., Shostrom, V., & Bociek, R. G. (2021). Outcomes of Richter’s  T ransformation  of  Chronic  Lymphocytic  Leukemia/Small Lymphocytic  Lymphoma  (CLL/SLL):  An  Analysis  of  the  SEER database. Annals of Hematology , 100 , 2513-2519.
Eyre, T. A., & Schuh, A. (2017). An Update for Richter Syndrome – New Directions and Developments. British Journal of Haematology , 178 (4), 508-520.
Giné, E., Martinez, A., Villamor, N., López-Guillermo, A., Camos, M., Martinez, D., ... &  Montserrat,  E.  (2010).  Expanded  and  Highly  Active  Proliferation  Centers Identify  a  Histological  Subtype  of  Chronic  Lymphocytic  Leukemia (“Accelerated”  Chronic  Lymphoc ytic  Leukemia)  with  Aggressive  Clinical Behavior. Haematologica , 95 (9), 1526-1533.
Mouhssine, S., & Gaidano, G. (2022). Richter Syndrome: From Molecular Pathogenesis to Druggable Targets. Cancers , 14 (19), 4644.
Parikh,  S.  A.,  Kay,  N.  E.,  &  Shanafelt,  T.  D.  (2014).  How  we  treat  Richter syndrome. Blood, The Journal of the American Society of Hematology , 123 (11), 1647-
1657.
Petrackova,  A.,  Turcsanyi,  P.,  Papajik,  T.,  &  Kriegova,  E.  (2021).  Revisiting  Richter Transformation in the Era of Novel CLL agents. Blood Reviews , 49 , 100824.
Susanibar ‐ Adaniya,  S.,  &  Barta,  S.  K.  (2021).  2021  Update  on  Diffuse  large  B  cell Lymphoma:  A  Review  of  Current  Data  and  Potential  Applications  on  Risk Stratification and Management. American Journal of Hematology , 96 (5), 617-629. Tsimberidou, A. M., O'Brien, S., Khouri, I., Giles, F. J., Kantarjian, H. M., Champlin, R., ... & Keating, M. J. (2006). Clinical Outcomes and Prognostic Factors in Patients with Richter's Syndrome Treated with Chemotherapy or Chemoimmunotherapy with or without Stem-Cell Transplantation. Journal of Clinical Oncology , 24 (15), 2343-2351.
Wang, Y., Tschautscher, M. A., Rabe, K. G., Call, T. G., Leis, J. F., Kenderian, S. S., ... & Ding,  W.  (2020).  Clinical  Characteristics  and  Outcomes  of  Richter
Transformation: Experience of 204 Patients from a Single Center. Haematologica , 105 (3), 765.