ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin di Bangsal Nicu ( Neonatal Intensive Care Unit ) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Evaluation  of  The  Suitable  Dose  and  Clinical  Outcome  Amikacin  and  Gentamicin  in  Nicu  Ward (Neonatal Intensive Care Unit) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Zita Dhirani Pramono 1 , Ika Puspitasari 2* , Ida Safitri Laksanawati 3 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi & Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
3 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada/ RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
Corresponding author: Ika Puspitasari; Email: Ika.puspitasari@gmail.com Submitted: 29-07-2020 Revised: 08-10-2020 Accepted: 13-10-2020
ABSTRAK Penggunaan  amikasin  dan  gentamisin  menjadi  pilihan  antibiotik  golongan  aminoglikosida dengan indeks terapi sempit dalam terapi infeksi untuk neonatus dan penggunaannya perlu diikuti dengan  monitoring  terapi  agar  dapat  mencegah  toksisitas  terjadi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengevaluasi kesesuaian dosis amikasin dan gentamisin pasien NICU ( Neonatal Intensive Care Unit) dan mengevaluasi hasil terapinya yang dilihat dari perbaikan clinical outcome pasien. Penelitian ini dilakukan  dengan  desain cross  sectional dan  dilakukan  penelusuran  data  rekam  medik  pasien neonatus mendapatkan terapi amikasin atau gentamisin saat menjalani rawat inap di NICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta periode Januari 2017 - Desember 2018. Estimasi kadar didapatkan dari dosis pemberian dan dilakukan perhitungan farmakokinetika. Clinical outcome yang diamati yakni tanda- tanda  vital  dan  analisis  statistika chi  square serta multiple  regression  logistic dilakukan  untuk mengetahui  hubungan  keduanya.    Pasien  yang  menerima  amikasin  dan  gentamisin  mengalami clinical  outcome membaik  berturut-turut  sebanyak  18  pasien  dan  28  pasien.  Analisis  bivariat menunjukkan tidak ada hubungan estimasi Cmax/MIC amikasin dan gentamisin  terhadap clinical outcome (p  >0,05).  Selain  itu  hasil  analisis  bivariat  pada  variabel  perancu  didapatkan  terdapat hubungan  lama  infeksi  dan length  of  stay terhadap clinical  outcome .  Analisis multiple  logistic regression didapatkan ada hubungan length of stay terhadap clinical outcome (p =0,021). Kata kunci: aminoglikosida; estimasi kadar; clinical outcome; NICU

## ABSTRACT
Amikacin  and  gentamicin  is  the  antibiotic  choice  of  aminoglycosides  with  a  narrow therapeutic index in the treatment of infections for neonates and their use needs to be followed by monitoring  therapy  in  order  to  prevent  toxicity  from  occurring.  This  study  aims  to  evaluate  the suitability of amikacin and gentamicin dosages in NICU (Neonatal Intensive Care Unit) patients and evaluate the therapeutic results seen from the improvement of the patient's clinical response. This research was conducted with cross sectional design and traced medical records of neonatal patients to receive amikacin or gentamicin therapy while inpatient at NICU Dr. Hospital. Sardjito Yogyakarta period  January,  2017 – December,  2018.  Estimated  levels  were  obtained  from  dosing  and pharmacokinetic calculations were performed. Clinical outcomes observed were vital signs and chi square  analysis  was  performed  to  determine  the  relationship  between  the  two.  Patients  who received amikacin and gentamicin experienced improved clinical outcomes in  18 and 28 patients, respectively.  Bivariate  analysis  showed  no  correlation  between  the  estimation  of  Cmax/MIC amikacin and gentamicin levels with clinical outcome (p >0.05). In addition, the results of bivariate analysis on confounding variables found an association between duration of infection and length of stay and clinical outcome. Multiple logistic regression analysis found that there was a correlation between length of stay and clinical outcome (p = 0.021).
Keywords : aminoglycoside; predicted concentration ; clinical outcome; NICU

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin

## PENDAHULUAN
Infeksi  merupakan  suatu  penyakit  yang dapat  terjadi  pada  semua  kalangan  umur, termasuk neonatus atau  bayi yang berumur 0- 28  hari.  Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan  (2013)  menyatakan  bahwa  angka prevalensi  infeksi  di  Indonesia  cukup  tinggi,  3 penyakit  tertinggi  di  Indonesia  diantaranya adalah  ISPA  (25%),  diare  (7,0%),  dan pneumonia  (4,5%). Severe sepsis  dan septic shock merupakan penyebab utama kematian di ICU.  Penelitian  studi  retrospektif  Wang  dkk., (2016)  menyatakan  bahwa  angka  kematian tertinggi  neonatus yang  dirawat di NICU  yakni 56,3%  neonatus  mengalami  ISPA  yang  terjadi akibat 27% infeksi prematur dan 22% penyakit syaraf. Infeksi yang terjadi pada neonatus salah satunya  terjadi  akibat  gizi  buruk  yang  dapat ditunjukkan  melalui  angka  gizi  buruk  pada balita pada tahun 2017 mencapai 3,8% dimana hanya  menurun  0,4%  dari  tahun  2016 (KemenKes RI, 2018).
Antibiotik  merupakan  obat  yang  paling banyak  diresepkan  di Neonatal  Intensive  Care Unit (NICU). Ketika antibiotik digunakan dengan tepat,  maka  antibiotik  dapat  memberikan manfaat  untuk  kesembuhan  suatu  penyakit. Namun antibiotik digunakan secara berlebihan pada  pasien  NICU,  maka  hal  tersebut  akan meningkatkan  risiko multidrug  resistant terhadap  organisme  penyebab  infeksi,  invasif kandidiasis, necrotizing enterocolitis , keterlambatan  dalam  mengatasi  sepsis  dan bahkan  dapat  menyebabkan  kematian  (Cantey dkk.,  2015).  Dalam  sebuah  penelitian  yang dilakukan oleh Maulida dkk pada bulan Agustus 2013 – Agustus  2015,  menunjukkan  bahwa bakteri penyebab sepsis tertinggi di ruang PICU dan NICU Rumah Sakit X periode Agustus 2013- Agustus 2015 adalah Pseudomonas sp . (21,81%) dan Klebsiella sp . (21,81%) (Maulida, 2016). Berdasarkan  Pedoman  Penggunaan Antibiotik (PPAB) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta tahun 2011, penggunaan antibiotik lini pertama pada  pasien  neonatus  yang  mengalami  infeksi yakni  menggunakan  ampisilin  dan  gentamisin, dan  jika  tidak  membaik  dalam  waktu  72  jam maka akan diganti dengan antibiotik lini kedua ampisilin/ sulbaktam atau amikasin. Aminoglikosida merupakan salah satu golongan antibiotik  yang  dikenal  secara  luas  dalam pengobatan  klinis  untuk  infeksi  gram  negatif yang berat, diantaranya adalah Escherichia coli, Klebsiella species, dan Pseudomonas aeruginosa
(Avent  dkk.,  2011).  Bialkowski  dkk.,  (2016) menambahkan bahwa penelitian klinis menunjukan  untuk  mencapai  efek  pengobatan gentamisin  yang  optimal,  rasio  gentamisin untuk konsentrasi maksimum (Cmax)
dibandingkan  dengan  MIC  (Cmax/MIC)  yakni lebih  dari  8-10  kali.    Pacifici  dan  Marchini (2017a) menambahkan bahwa untuk mencapai pengobatan  optimal  dengan  amikasin,  kadar puncak harus mencapai 20-30 mg/L atau rasio Cmax/MIC lebih besar dari 8 kali lipat dan kadar minimal harus berkisar 2-5 µg/ml.
Evaluasi  dosis  pada  pasien  NICU  lebih disarankan  dilakukan  dengan  metode  estimasi kadar  dibandingkan  dengan blood  sampling sehingga dapat mencegah efek samping jangka panjang  yang  tidak  diinginkan.  Berdasarkan masalah diatas, maka perlu dilakukan penelitian terbaru  terkait  evaluasi  kesesuaian  dosis amikasin  dan  gentamisin  dengan  metode estimasi sehingga diperoleh informasi mengenai  evaluasi  pendosisan  pada  pasien terutama  terkait clinical  outcome yang  terjadi pada pasien NICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.

## METODOLOGI

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  rancangan observasional analitik dengan desain penelitian cross sectional yang dilakukan di NICU ( Neonatal Intensive  Care  Unit) RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta.  Pengambilan  sampel  penelitian dilakukan  secara  retrospektif  dengan  rekam medik  paien  NICU  yang  dirawat  selama  2017- 2018.  Penelitian  ini  telah  mendapatkan persetujuan  dari  komite  etik  FKKMK  UGM  No KE/FK/0987/EC/2019.

## Subyek Penelitian
Pengambilan  subjek  penelitian  diambil menggunakan  teknik purposive  sampling berdasarkan rekam medik pasien NICU periode 1  Januari  2017 – 31  Desember  2018  yang memenuhi kriteria inklusi pasien neonatus (0- 28 hari) yang mendapatkan terapi amikasin dan gentamisin  lebih  dari  72  jam,  pasien  neonatus dengan  data  rekam  medik  lengkap  beserta pemberian  terapi  antibiotiknya  dan  kriteria eksklusi  penelitian  ini  adalah  pasien  neonatus yang meninggal dunia kurang dari 72 jam.
Clinical Outcome Clinical  outcome yang  dievaluasi  yakni adanya perbaikan dari tanda-tanda vital (suhu,

## Zita Dhirani Pramono, et al
laju pernapasan) dan perbaikan clinical outcome lainnya menurut jenis infeksi masing-masing.
Analisis Data Analisis data dilakukan secara deskriptif untuk karakteristik pasien dan kesesuaian dosis penggunaan amikasin dan gentamisin disajikan dalam  bentuk  kategori  dan  disajikan  dalam bentuk jumlah dan presentase pasien.
Amikasin  dan  Gentamisin  merupakan golongan aminoglikosida yang sering diberikan secara  intramuskular  atau  infus  intravena berulang  dan  eliminasinya  mengikuti  kinetika orde  pertama  satu  kompartemen  terbuka sehingga dilakukan perhitungan estimasi kadar antibiotik dengan persamaan (1) dan (2)
𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑘𝑠 = 𝐷𝑖𝑣 𝑉𝑑 ( 1 1−𝑒−𝑘.𝜏 ) ……….(1)
𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 = 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑘𝑠 . 𝑒 −𝑘𝜏 ………..(2) (Bauer, 2008) Keterangan : 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑘𝑠 : kadar maksimum pada saat steady  state; 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 :  kadar  minimum  pada  saat steady state; 𝐷𝑖𝑣 :  dosis  antibiotik  iv;  Vd  : volume  distribusi; 𝜏 :  interval  pemberian antibiotic; K : tetapan eliminasi antibiotik. Analisis  bivariat  dilakukan  untuk mengetahui  hubungan  estimasi  kadar  dan variabel  perancu  terhadap clinical  outcome menggunakan  analisis chi  square dengan interval  kepercayaan  (CI)  95%.  Selain  itu  juga dilakukan  analisis  multivariat  menggunakan multiple  logistic  regression untuk  mengetahui hubungan  variabel  perancu  terhadap clinical outcome .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pasien  NICU  NICU  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta  pada  periode  1  Januari  2017-  31 Desember  2018  sebanyak  171  pasien diantaranya memenuhi kriteria inklusi dan 213 pasien  tidak  memenuhi  kriteria  inklusi.    Pada 171  pasien  NICU,  sebanyak  143  pasien  yang menggunakan rejimen amikasin dan 204 pasien yang menggunakan rejimen gentamisin.
Pasien NICU yang mengalami infeksi dan menggunakan rejimen amikasin dan gentamisin terbanyak berusia 0 hari, karena neonatus pada usia  ini  rentan  untuk  pertumbuhan  bakteri, selain itu usia ini dimungkinkan memiliki daya tahan  tubuh  yang  lebih  lebih  rendah  dengan kelompok lainnya, sehingga kelompok ini dapat mengalami sakit yang lebih berat dibandingkan dengan kelompok umur yang lainnya (Katarnida
dkk.,  2016).  Selain  itu  pasien  didominasi berjenis  kelamin  laki-laki  sebanyak  104 pasien  (60,8%),  namun  penelitian-penelitian sebelumnya  belum  menemukan  bukti  jelas pengaruh jenis kelamin sehingga tidak diketahui secara  pasti  pengaruh  jenis  kelamin  terhadap angka pasien NICU yang menggunakan amikasin dan  gentamisin.  Sebanyak  101  pasien  (59,1%) neonatus  lahir  dibawah  1500  gram  dan diketahui pada penelitian Rózańska dkk. (2015) bahwa neonatus yang lahir dengan berat badan sangat rendah (700-1500 gram) sangat berisiko mengalami infeksi dan pasien yang lahir dengan berat kurang dari 750 gram merupakan pasien yang sangat berisiko mengalami infeksi. Pasien NICU memiliki lama perawatan ( length of stay ) lebih  dari  10  hari  lebih  banyak  dibandingkan kurang  dari  10  hari,  hal  ini  diketahui  karena pada pasien NICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta banyak mengalami banyak komplikasi dan lahir dengan  berat  badan  sangat  rendah  serta prematur.  Pasien  yang  dirawat  dilakukan evaluasi  komorbiditas  menggunakan Pediatric Comorbidity  Index (PCI)  dan  diketahui  pasien terbanyak  dengan  indeks  0-4  sebanyak  117 pasien  (68,4%). Clinical  outcome pada  pasien neonatus  yang  dirawat  inap  di  NICU  RSUP  Dr. Sardjito  Yogyakarta  didominasi  oleh  pasien yang memburuk dan meminggal sebanyak 135 pasien  (78.9%)  sedangkan  pasien  membaik sebanyak 36 pasien (21.1%).
Hadinegoro dkk. (2016) merekomendasi- kan  gentamisin  5-7,5  mg/kg  per  hari  dan amikasin 15 – 20 mg/kg/hari untuk pasien yang mengalami  infeksi  sepsis.  NHS  (2013)  dan Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia  (2011)  juga merekomendasikan  penggunaan  gentamisin pada pasien pneumonia 7,5 mg/kg/hari. Pasien neonatus  yang  mengalami  peritonitis  juga direkomendasikan  menggunakan  gentamisin atau  amikasin  yang  bisa  mencakup  organisme gram  negatif  pada  pasien  peritonitis  dengan dosis  gentamisin  0.6  mg/kg/hari  secara intermittent dan  8  mg/L  ( loading  dose) dilanjutkan  4  mg/L  ( maintenance  dose ) sedangkan  amikasin  2  mg/kg/hari  secara intermittent dan  25  mg/L  ( loading  dose) dilanjutkan  12  mg/L  ( maintenance  dose) (Li dkk., 2016).
Pasien  neonatus  yang  dirawat  di  NICU
RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta yang menggunakan  amikasin  dengan  dosis  yang sesuai   sebanyak   96   pasien,   diantara   pasien

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
tersebut yang mengalami clinical outcome membaik sebanyak 18 pasien (18,8%) dan  78  (81,3%)  dan  pasien  neonatus  yang menggunakan  amikasin  tidak  sesuai  dosis sebanyak  47  pasien,  diantaranya  7  pasien (14,9%)  mengalami clinical  outcome membaik dan   40    pasien    (85,1%)    mengalami clinical
outcome memburuk.Penelitian  Pérez  dkk. (2011)  pada  pasien  neonatus  dengan apendisitis  yang  diberikan  amikasin  dengan dosis masing-masing 22,5 mg/kg setiap 24 jam dan  7,5  mg/kg  setiap  8  jam  dan  didapatkan pasien yang mendapatkan dosis 22,5 mg/kg/24 jam lebih efektif dalam mencapai outcome klinis
Tabel I. Karakteristik Pasien NICU yang menggunakan Amikasin dan Gentamisin di RSUP
Dr. Sardjito Yogyakarta periode Januari 2017 – Desember 2018 Variabel Karakteristik Pasien NICU 2017 – 2018 n = 171 (%) Usia Pasien 0 hari 120 (70,2) 1-10 hari 39 (22,8) >10 hari 12 (7,0) Jenis Kelamin Laki-laki 104 (60,8) Perempuan 67 (39,2) Berat Badan < 1500 gram 101 (59,1) 1500 – 2499 gram 41 (24,0) ≥ 2500 gram 29 (16,9) Length of Stay <10 hari 82 (47,9) ≥10  hari 89 (52,1) Usia Kehamilan ≤ 33 minggu 108 (63,2) 34 – 36 minggu 25 (14,6) ≥ 37 minggu 38 (22,2) Profil Penyakit Pasien 1 jenis infeksi + ≤6 penyakit penyerta 1 jenis infeksi + >6 penyakit penyerta ≥2 jenis infeksi + ≤6 penyakit penyerta ≥2 jenis infeksi + >6 penyakit penyerta
73 (42,7) 27 (15,8) 41 (24,0) 30 (17,5) Pediatric Comorbidity Index 0-4 (rendah) 117 (68,4) >4 (tinggi) 54 (31,6) Clinical Outcome Membaik 36 (21,1) Memburuk 135 (78,9) Tabel II. Prevalensi Kesesuaian Dosis Amikasin dan Gentamisin Kesesuaian Dosis Clinical Outcome n (%) Membaik Memburuk Amikasin Sesuai 18 (18,8) 78 (81,3) Tidak Sesuai 7 (14,9) 40 (85,1) Gentamisin Sesuai 28 (24,8) 85 (75,2) Tidak Sesuai 17 (18,7) 74 (81,3)

## Zita Dhirani Pramono, et al
dan  lebih  aman  dalam  pemberian  rejimen antibiotiknya. Hasil evaluasi pendosisan pasien diketahui  pada  pemberian  amikasin  dan gentamisin didominasi oleh  pemberian kurang dosis  sehingga  kemungkinan  akan  memicu reisistensi  dari  pemberian  antibiotik  secara terus menerus.
Pasien  neonatus  yang  dirawat  di  NICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta dan menggunakan amikasin dan gentamisin sebanyak 171  pasien dengan  jumlah  masing-masing  pasien  yang menggunakan  rejimen  amikasin  sebanyak  143 pasien  dan  yang  menggunakan  rejimen gentamisin  sebanyak  204  pasien  dan  yang menggunakan  amikasin  sebanyak  143  pasien. Berdasarkan penggunaan terapi empirik pasien neonatus, kombinasi ampisilin – gentamisin dan ampisilin  sulbaktam – amikasin  dapat digunakan  sebagai  terapi  lini  pertama  pada pasien dengan infeksi (Camacho-gonzalez dkk., 2013;  Fuchs  dkk.,  2018;  Smith  dan  Benjamin, 2011).  Perhitungan  rasio  Cmax/MIC  dapat digunakan  untuk  mengetahui  efikasi  suatu antibiotik  dalam  tubuh  pasien  dan  dapat meminimalkan  risiko  terjadinya  efek  samping pada  penggunaan  aminoglikosida  seperti toksisitas  pada  ginjal  (nefrotoksisitas)  dan ototoksisitas  dan  konsentrasi  minimum  perlu dihitung  untuk  mengetahui  nilai  kadar konsentrasi minimal pada penggunaan antibiotik dengan dosis tertentu, sehingga dapat diketahui ketepatan pemberian dosis antibiotik yang  diberikan  pada  pasien.(Hakim,  2015; Pacifici dan Pacifici, 2010).
Pada  penelitian  ini  didapatkan  hasil  uji statistika, diketahui bahwa tidak ada hubungan estimasi  Cmax/MIC  amikasin  terhadap clinical outcome (p = 0,146). Selain itu, uji statistik yang
dilakukan  pada  pasien  yang  menggunakan gentamisin  diketahui  bahwa  tidak  ada hubungan  estimasi  Cmax/MIC  gentamisin terhadap clinical  outcome (p=  1,000). Ketidaksesuaian  hasil  penelitian  terhadap hipotesis  penelitian  dapat  terjadi  karena beberapa  hal,  yakni  penggunaan  kombinasi aminoglikosida  dengan  ampisilin  maupun ampisilin sulbaktam, penggunaan antibiotik lain selama  perawatan  dimana  narrow  spectrum yang  dapat  mempengaruhi clinical  outcome pasien,  selain  itu  kondisi  morbiditas  dan fisiologis  pasien  selama  perawatan.  Selain  itu, sifat  fisika  kimia  obat  juga  mempengaruhi farmakokinetika  dari  pasien,  sebagai  contoh pada  pasien  yang  mengalami  pneumonia membutuhkan  obat  yang  dapat  menembus lapiran  dan  cairan  di  dalam  paru-paru.  Obat yang bersifat hidrofilik dibutuhkan pada pasien pneumonia sehingga dapat menembus ke cairan alveoli,  sehingga  kadar  obat  dalam  paru-paru cukup  untuk  bekerja  sebagai  bakterisida (Patton,  Fishburn,  dan  Weers,  2004).  Interaksi amikasin  dan  gentamisin  dengan  obat  lainnya seperti  obat-obat  yang  memicu  nefrotoksisitas seperti  NSAIDs  dan  obat  anti  kanker  seperti cisplatin  dan  cepholatin  dapat  mengakibatkan acute kidney injury sehingga dapat mempengaruhi  pula  kerja  obat  dalam  tubuh pasien (Teixeira, Sales dan Foresto, 2020).
McKinnon dan Davis (2004) menjelaskan bahwa  penggunaan  aminoglikosida  dengan konsentrasi  puncak  gentamisin  ≥8  µg/ml berhubungan  dengan clinical  outcome yang lebih  baik.  Selain  itu,  McKinnon  dan  Davis menambahkan  nilai  Cmax/MIC  10:1  dikaitkan dengan  peningkatan  klinis  pada  pasien  yang mengalami  infeksi.  Sementara studi terdahulu
Tabel III. Hubungan Estimasi Kadar Amikasin dan Gentamisin Terhadap Clinical Outcome
Variabel Clinical Outcome n (%) p value Membaik Memburuk Amikasin Cmax/MIC ≥ 10 13 (15,1) 73 (84,9) 0,146 <10 10 (28,6) 25 (71,4) Gentamisin Cmax/MIC ≥ 10 2 (22,2) 7 (77,8) 1,000* < 10 36 (22,4) 125 (77,6)
*Uji fisher exact test ; bermakna signifikan <0,05
yang  membandingkan  dosis  sekali  sehari dengan  dosis  terbagi  jarang  menunjukkan perbedaan  dalam  hasil  klinis,  kemungkinan karena sebagian besar studi telah menggunakan agen  β -laktam  secara  bersamaan.  Sulit  untuk mengevaluasi  dampak  rejimen  dosis  alternatif dari  kedua  agen  saja  karena  keduanya bersinergis.  Kombinasi  aminoglikosida  dapat meningkatkan  laju  aktivitas  bakterisida  beta laktam  dan  vankomisin  yang  relatif  lambat, contohnya agen dinding sel bakteri saja seperti penisilin,  ampisilin,  atau  vankomisin  hanya paling  baik  bekerja  secara  bakterisida  pada enterococci,  dan  aminoglikosida  monoterapi pada  konsentrasi  yang  dapat  dicapai  dalam serum  pada  dosis  standar  menunjukkan aktivitas penghambatan saja, namun kombinasi keduanya  dalam  menghasilkan  aktivitas bakterisida  dengan  cepat,  sinergi  keduanya dapat  menyebabkan  peningkatan  penetrasi aminoglikosida  dan  antibiotik  lain  yang dikombinasikan (Levison dan Levison, 2013).
Analisis  bivariat  dilakukan  untuk mengetahui  hubungan  variabel  perancu  dan clinical  outcome  serta  dilakukan analisis multiple  logistic  regression sebagai  analais multivariat  untuk  mengetahui  hubungan  antar kedua variabel. Hasil p value pada uji Chi Square terkait faktor lainnya terhadap clinical outcome dapat  diketahui  berturut-turut  yakni  PCI sebesar  0,381,  jenis  terapi  antibiotik  sebesar 0,845,  lama  infeksi  sebesar  0,005  dan  lama perawatan di rumah sakit sebesar 0,000.
Simonsen  dkk.  (2014)  menyatakan bahwa   pada   bayi  lahir   berat    badan    sangat
rendah  memiliki  20%  tingkat  kematian  yang berhubungan  dengan  sepsis.  Umur  kehamilan, jenis  kelamin  dan  komorbiditas  memiliki  nilai risiko  relatif  3  kali  lebih  besar  pada  neonatal yang  lahir  dengan  berat  badan  sangat  rendah dengan  penyakit  sepsis  dan  bayi  dengan  berat badan lahir sangat rendah yang dapat bertahan hidup berisiko akan menjalani perawatan dalam waktu  lama  di  rumah  sakit  dengan  morbiditas jangka  panjang.  Simonsen  menambahkan pada  neonatal  yang  prematur  mengalami dekompensasi fisiologis akut sehingga kemungkinan  akan  mengalami  hipotensi, gangguan  pernapasan,  hiper  dan  hipoglikemia, dan koagulasi intravaskular diseminata sehingga  membutuhkan  perawatan  serta transfusi  darah  yang  meingkatkan  risiko terjadinya  sepsis.  Berdasarkan  literatur  diatas dapat  diketahui  bahwa  komorbiditas  pasien mempengaruhi  kondisi  infeksi  yang  diderita pasien sehingga luaran klinik pun terpengaruhi. (Kuppala  dkk.,  2011)  menambahkan bahwa  perawatan  dini  yang  berkepanjangan dengan  terapi  antibiotik  dapat  diindikasikan untuk  pasien  dengan  lahir  prematur  dengan kemungkinan  sepsis  tinggi.  Adanya  paparan awal peradangan, bakteri, dan infeksi mungkin memiliki  efek  menguntungkan  yang  bertahan lama,  sepsis  di  antara  neonatus  prematur tampak  protektif  terhadap  perkembangan penyakit  asma  masa  kecil  (Raymond  dkk., 2017).  Adanya  hubungan  lama  infeksi  dan clinical  outcome pasien  dibuktikan  dnegan Analisis  bivariat  pada  hubungan  lama  infeksi dan clinical  outcome yang diketahui  memiliki
Tabel IV. Hubungan Variabel Perancu terhadap Clinical Outcome Pasien Variabel Clinical Outcome n (%) p value Membaik Memburuk Pediatric Index Comorbidity <4 33 (22,8) 112 (77,2) 0,290 ≥4 11 (16,4) 56 (83,6) Jenis Terapi Antibiotik Terapi Empiris 34 (21,4) 125 (78,6) 0,696 Terapi  Empiris +Definitif 10 (18,9) 43 (81,1) Lama Infeksi <10 hari 13 (17,3) 62 (82,7) 0,005* ≥10 hari 16 (29,1) 39 (70,9) Length of Stay <10 hari 8 (8,9) 82 (71,3) 0,000* ≥10 hari 36 (29,5) 86 (70,5)
* diuji dengan uji chi Square, bermakna signifikan <0.05

## Zita Dhirani Pramono, et al
hubungan  antar  keduanya  (p=  0,005).  Namun pada  hasil  uji  regresi  logistik  tidak  ditemukan hubungan antar variabel (p= 0,996). Penelitian  Raymond  dkk.  (2020)  pada pasien gastrochisis terhadap  lama  perawatan pasien  di  rumah  sakit  didapatkan  nilai signifikansi <0,0001, sehingga terdapat hubungan  pada  lama  perawatan  pasien  di rumah  sakit  dan clinical  outcome pasien gastrochisis .  Penelitian  lain  di  Filadelfia  pada pasien sepsis neonatus yang dirawat NICU dapat diketahui  bahwa  pasien  sepsis  yang  memiliki rata-rata lama perawatan 95 hari dibandingkan dengan  pasien  non  sepsis  selama  49  hari,  dan diketahui  secara  statistika  bermakna  secara signifikan  sehingga  pasien  sepsis  neonatus dirawat lebih lama dibandingkan dengan pasien non sepsis dan lama perawatan selama di rumah sakit  berpengaruh  terhadap clinical  outcome (Schmatz  dkk.,  2020) . Hasil  uji  multivariat menggunakan regresi logistik didapatkan hasil bahwa  lama  perawatan  pasien  di  rumah  sakit menjadi  faktor  yang  menentukan clinical outcome pasien.  Berdasarkan  penelitian- penelitian  terdahulu  dapat  diketahui  lama perawatan pasien di rumah sakit berhubungan dengan clinical outcome pasien, karena semakin lama  perawatan  di  rumah  sakit  semakin meningkat  risiko  mortalitas  dan  morbiditas pada pasien neonatus.
Pasien  yang  menerima  baik  terapi empiris  maupun  empiris  dan  definitif  tidak berhubungan  dengan clinical  outcome pasien, hal ini dapat dilihat berdasarkan uji chi square dengan  nilai  signifikansi  sebesar  0,845. Sejatinya  pasien  neonatus  yang  diberikan antibiotik  empiris  berhubungan  dengan  risiko efek  samping  seperti  kolonisasi  usus, meningkatnya  resistensi,  serta  meningkatnya kolonisasi  kandida  dan  terjadinya  kandidiasis invasif (Tzialla dkk., 2015).  Hal  ini  juga  terjadi
pada  pasien  neonatus  pada  penelitian  yang harus  menggunakan  flukonasol  akibat  adanya kandidiasis. Namun Tzialla dkk., menambahkan antibiotik empirik dapat diberikan pada pasien neonatus yang memiliki tanda dan gejala sepsis non spesifik yang serius.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  jumlah pasien
yang menggunakan gentamisin mengalami
clinical outcome membaik dibandingkan  dengan  amikasin.  Komorbiditas yang  kompleks  mempengaruhi  keberhasilan terapi  infeksi  pasien  di  NICU.Selain  itu,  hasil analisis  statistik  menunjukkan  tidak  ada hubungan  yang  bermakna  antara  estimasi Cmax/MIC terhadap clinical outcome aminoglikosida ( p >0,05).

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada  RSUP.dr.Sardjito  Yogyakarta  sebagai tempat penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Avent, M. L.,Roger B. A., Cheng , A., dkk.,  2011, Current use of aminoglycosides : indications , pharmacokinetics, 41: 441 – 449. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan,  2013.  RISET  KESEHATAN DASAR. Bauer, L.A., 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics 2nd Ed . The MacGraw- Hill Medical.
Camacho-gonzalez, A, 2013, Neonatal infections Disease:  Evulua tion  of  Neonatal  Sepsis’, Pediatric  Clinical  North  America  North America, 60(2): 367 – 389. Cantey,  J.  B.,  Wozniak,  P.  S.  dan  Sánchez,  P.  J.,
2015,      Prospective     Surveillance       of
Tabel V. Uji Multivariat Variabel Perancu terhadap Clinical Outcome Pasien Sig Exp (B) 95% CI for EXP (B) Lower Upper Lama Infeksi 0,996 0,996 0,344 2,888 Pediatric Index Comorbidity 0,467 1,430 0,545 3,747 Jenis Terapi 0,840 0,901 0,326 2,485 Length of Stay 0,021* 0,239 0,071 0,806 Constant 0,000 9,323

## Evaluasi Kesesuaian Dosis dan Clinical Outcome Amikasin dan Gentamisin
Antibiotic  Use  in  the  Neonatal  Intensive
Care  Unit : Results  From  the  SCOUT Study,  The  Pediatric  Infectious  Disease Journal, 34(3): 267 – 272. Fuchs,  A.,  Bielicki,  S.,  Mathur,  S.,  dkk.,  2018, Reviewing  the  WHO  guidelines  for antibiotic use for sepsis in neonates and children,  Paediatrics  and  International Child  Health.  Taylor  &  Francis,  38:  S3 –
S15.
Hadinegoro,  S.R.S.,  Chairulfatah,  A.,  Latief,  A., dkk.  2016.  Diagnosis  dan  tatalaksana sepsis  pada  anak.  Pedoman  Nas. pelayanan Kedokt. Ikat. Dr. Anak Indones.
1 – 47.
Hakim, L., 2015. Farmakokinetika Klinik. Bursa llmu Yogyakarta.
Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2011. Pedoman Pelayanan  Medis  Ikatan  Dokter  Anak Indonesia 81: 230 – 233.
Katarnida, S.S., Karyanti, M.R., Oman, D.M., dkk.,
2016.  Pola  Sensitifitas  Bakteri  dan Penggunaan  Antibiotik. Sari  Pediatr .  15, 122.
KemenKes  RI,  2018.  Data  dan  Informasi  Profil Kesehatan Indonesia.
Kuppala,  V.S.,  Meinzen-Derr,  J.,  Morrow,  A.L., dkk.,  2011.  Prolonged  Initial  Empirical Antibiotic  Treatment  is  Associated  with with  Adverse  Outcomes  in  Premature Infants. Bone 159 : 720 – 725.
Levison,  M.E.L.,  dan  Levison,  J.H.,  2013. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibacterial Agents, 23:1 – 2. Li, P.K.T., Szeto, C.C., Piraino, B.,dkk., 2016. ISPD peritonitis recommendations: 2016
update  on  prevention  and  treatment.
Perit. Dial. Int . 36: 481 – 508.
Maulida,  M.,  2016.  Pola  Resistensi  Bakteri Terhadap  Antibiotik  Pada  Penderita Sepsis  Bayi  Di  Ruang  PICU  Dan  NICU RSUP  Dr.  Soeradji  Tirtonegoro  Klaten Periode  Agustus  2013-Agustus  2015,
Tesis,  Fakultas  Farmasi,  Universitas Muhammadiyah Surakarta. McKinnon, P.S., Davis, S.L., 2004. Pharmacokinetic  and  pharmacodynamic issues  in  the  treatment  of  bacterial infections diseases. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis . 23: 271 – 288. NHS,  2013.  Antimicrobial  Policy  for  Neonates age 1 day to 1 month The Rotherham NHS
Foundation Trust Barnsley Hospital NHS Foundation Trust 2013, Penicillin Allergy I Neonates , 15: 1 – 48. Pacifici,  G.  M.  dan  Pacifici,  G.  M.,  2010,  Clinical pharmacokinetics  of  aminoglycosides  in the neonate : a review, European Journal of  Clinical  Pharmacology,  65  (4):  419- 427.
Pérez,  V.,  Saénz,  D.,  Madriz,  J.,  2011,  A  double- blind  study  of  the  efficacy  and  safety  of multiple  daily  doses  of  amikacin  versus one  daily  dose  for  children  with perforated  appendicitis  in  Costa  Rica, International  Journal  of  Infectious Diseases, 15(8): 569 – 575. Raymond, S., Rincon, J., Wynn, J., 2017), Impact of  early-life  exposures  to  infections, antibiotics, and vaccines on perinatal and long-term health and disease, Frontiers in Immunology, 8(6): 1 – 7. Raymond,  S.,  Hawkins,  S.,  Peter,  S.,  2020, Predicting  Morbidity  and  Mortality  in Neonates  Born  With  Gastroschisis, Journal of Surgical Research. Elsevier Inc,
245: 217 – 224. Rózańska, A., Wójkowska -Mach, J., Adamski, P., 2015, Infections and risk-adjusted length of  stay  and  hospital  mortality  in  Polish Neonatology  Intensive  Care  Units, International  Journal  of  Infectious Diseases, 35: e87 – e92. Schmatz,  M.,  Srinivasan,  L.,  Grundmeier,  R.W., Elci,  O.U.,  Weiss,  S.L.,  Masino,  A.J.,
Tremoglie, M., Ostapenko, S., Harris, M.C., 2020.  Surviving  Sepsis  in  a  Referral Neonatal Intensive Care Unit: Association between Time to Antibiotic Administration and In-Hospital Outcomes. J. Pediatr. 217: 59-65.e1. Simonsen,  K.A.,  Anderson-Berry,  A.L.,  Delair,
S.F.,  dkk,  2014.  Early-onset  neonatal sepsis. Clin. Microbiol. Rev. 27: 21 – 47.
Smith, P.B., dan Benjamin, D.K., 2011. Choosing the  right  empirical  antibiotics  for neonates. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 96, 1 – 3.
Teixeira,  G.,  Sales,  M.  and  Foresto,  R.  D.,  2020,
Drug-induced  nephrotoxicity,  66(Suppl 1) : 82 – 90.
Tzialla,  C.,  Borghesi,  A.,  Serra,  G.,  Stronati,  M., Corsello, G., 2015. Antimicrobial therapy in  neonatal  intensive  care  unit.  Ital.  J. Pediatr. 41: 1 – 6.

## Zita Dhirani Pramono, et al
Wang, C.H., Du, L.Z., Ma, X.L.,dkk., 2016. Analysis of   in-hospital    neonatal    death    in    the tertiary  neonatal  intensive  care  unit  in China: A multicenter retrospective study. Chin. Med. J. (Engl). 129: 2652 – 2658.