Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Volume 9,  Nomor 2, Desember 2020, pp 831-841 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.415
Literature Review
Potensi Kombinasi Ekstrak Daun Kelor (Moringa oliefera) dan Artemisia (Artemisia annua) Sebagai Antimalaria Plasmodium falciparum
Potential Combination of Moringa (Moringa oleifera) and Artemisia (Artemisia annua) Leaf Extract Combination as Antimalarial Plasmodium falciparum
Elvina Veronica 1 , Irene Amelia 2 , Kezia Angelina Yunatan 3 , Ni Kadek Sinta Dwi Chrismayanti 4 , Agung Nova Mahendra 5 1234 Prodi Kedokteran dan Profesi Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Udayana 5 Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
Artikel info Artikel history: Received; Agustus 2020 Revised;September 2020 Accepted;September2020

## Abstrak
Pendahuluan:  Indonesia  merupakan  salah  satu  daerah endemik  malaria  dengan  kematian  10.000  orang  setiap tahunnya.  Malaria  akibat  infeksi  plasmodium  falciparum paling  berbahaya  dibandingkan  plasmodium  lainnya karena  menyebabkan  90%  kematian.  Penatalaksanaan malaria  seperti  kloroquine  dan  Artemisinin  Combination Therapy  sudah  mengalami  resistensi  sehingga  diperlukan alternatif lain. Artemisin dan daun kelor memiliki senyawa antimalarial.  Daun  kelor  juga  kaya  nutrisi.Tujuan: Mengetahui  potensi  kombinasi  artemisia  dan  daun  kelor sebagai  alternatif  antimalarial  plasmodium  falciparum. Metode: Studi literatur dari tinjauan pustaka, penelitian in silico,  in  vitro,  dan  in  vivo  dari  jurnal  nasional  maupun internasional 10 tahun terakhir. Dicari menggunakan kata kunci Plasmodium falciparum, Moringa oleifera, antimalaria, malaria, dan Artemisin annua. Dari 196 artikel yang  ditemukan,  digunakan  33  artikel  relevan  pada literature  review  ini.  Hasil:  artemisin  tanaman  Artemisia annua  efektif  menghambat  pertumbuhan  plasmodium  fase trophozoite dan schizont. Antioksidan daun kelor (Moringa oleifera)  menghambat  pertumbuhan  plasmodium  lewat jalur  permeasi  baru  serta  mengoptimalkan  kinerja artemisin. Daun kelor juga memenuhi kebutuhan gizi harian dan  mengatasi  malnutrisi.  Kombinasi  kedua  tanaman tersebut  diketahui  lebih  efektif  menghambat  plasmodium berghei  pada  hewan  uji  coba,  meningkatkan  sistem  imun, serta  memenuhi  kebutuhan  gizi  dibandingkan  penggunaan tunggal.  Kesimpulan:  Kombinasi  artemisia  dan  daun  kelor berpotensi sebagai alternatif antimalarial pada plasmodium falciparum. Perlu penelitian lebih lanjut terkait hal tersebut.

## Abstract
Introduction:  Indonesia  is  one  of  malaria-endemic  areas with  10,  000  deaths/year.  Plasmodium  falciparum  is  most dangerous  than  other  plasmodia  because  it  causes  90%  of malaria  deaths.  Malaria  management  like  chloroquine  and Artemisinin  Combination  Therapy  already  resistance  so alternatives are needed. Artemisin and Moringa leaves have antimalarial  compounds.  Moringa  leaves  are  also  rich  in nutrients. Objective: To determine the potential combination of  artemisin  and  Moringa  leaves  as  an  alternative antimalarial  plasmodium  falciparum.  Methods:  Study  from literature  reviews,  in  silico,  in  vitro,  and  in  vivo  research from  national  and  international  journals  in  last  10  years using plasmodium falciparum, Moringa oleifera, antimalarial,  malaria,  and  Artemisin  annua  as  keywords. From  196  articles  were  found,  33  relevant  articles  used  in this  study  Result:  Artemisin  in  Artemisia  annua  effectively inhibited  trophozoite  and  schizont  of  plasmodium. Antioxidants  in  Moringa  leaves  inhibit  plasmodium  growth through  new  permeation  pathways  and  optimize  artemisin performance.  Moringa  leaves  fulfill  daily  nutritional  needs and  treat  malnutrition.  The  combination  of  these  plants  is known  more  effective  at  inhibiting  plasmodium  berghei  in experimental  animals,  increasing  the  immune  system,  and overcome  nutritional  needs  compared  to  single-use. Conclusion:  The  combination  between  artemisia  and Moringa  leaves  is  potentially  being  an  alternative antimalarial  plasmodium  falciparum.  Further  research  is needed. Keywords: Artemisia annua, Moringa olifera, Plasmodium falciparum, Antimalaria,
Malaria
Coresponden author: Email: veronicaelvina@gmail.com
artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY  4.0

## Pendahuluan
Malaria  merupakan  salah  satu  penyakit  infeksi  yang  sering  terjadi  pada  wilayah  tropis yang disebabkan oleh Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, maupun Plasmodium ovale dengan vektor nyamuk anopheles (Pilotos, etal, 2020). Sama seperti  nyamuk  Aedes  aegyptii  yang  merupakan  vektor  penyebab  demam  berdarah, keberadaan  dan  perkembangbiakan  nyamuk  anopheles  juga  dipengaruhi  oleh  faktor lingkungan  terutama  tempat  penampungan  air  (Surmayati,  dkk,  2019).  Sebesar  41% penduduk di dunia berisiko terkena malaria. Terdapat sekitar tiga ratus hingga lima ratus juta kasus malaria setiap tahunnya dan sebesar satu setengah hingga dua koma tujuh juta kasus  tersebut  menyebabkan  kematian  terutama  di  daerah  Asia  Tenggara,  Asia  Selatan, Amerika  Tengah,  dan  Afrika  (Febriyanti  dan  Suwandi,  2019).  Pada  tahun  2015  terdapat kematian akibat malaria sebesar 429.000 orang dengan rincian 6% di Asia Tenggara, 92% di Afrika, dan 3% di daerah Timur wilayah Mediterania (Putra, 2019). Pada tahun 2017, terdapat  217  juta  kasus  malaria  dan  435.000  kematian  yang  dilaporkan  (Pilotos,  etal, 2020).
Indonesia  merupakan  salah  satu  daerah  endemik  malaria  dengan  kematian  sebesar 10.000 orang setiap tahunnya (Kaseke, Karim, Hadju, dan Nurdin, 2015). Pada tahun 2013, terdapat 4,8 juta penduduk Indonesia yang terkena malaria dan 23.483 orang di antaranya meninggal  dunia  (Hutagalung,  2017).  API  (Annual  Parasite  Incidence)  merupakan  skala untuk  mengukur  kematian  akibat  malaria  di  Indonesia.  Nilai  API  diperoleh  berdasarkan total jumlah kasus malaria per seribu penduduk setiap tahun. Nilai API tahun 2016 yaitu 0, 77  yang  menandakan  bahwa  Indonesia  tergolong  daerah  endemik  malaria  (Juliawan, 2019).  Kasus  malaria  di  Indonesia  marak  terjadi  di  bagian  Timur  Indonesia  yang disebabkan  oleh  2  tipe  plasmodium  utama  penyebab  malaria  yaitu  62%    karena Plasmodium falciparum dan 33% karena Plasmodium vivax. (Hutagalung, 2017). Di antara jenis plasmodium tersebut, infeksi Plasmodium falciparum yang paling berbahaya karena dapat menyebabkan 90% kematian pada kasus malaria (Ataei & Delnavaz, 2019).
Vaksin  RTS,  S/AS01  yang  digunakan  sebagai  profilaksis  malaria  juga  tidak  sepenuhnya mencegah  malaria  dan  hanya  memiliki  efikasi  80%  untuk  mencegah  invasi  plasmodium saat  fase  preeritrositik.  Selain  itu,  obat  malaria  seperti  kloroquine  maupun  ACT (Artemisinin Combination Therapy) digunakan untuk profilaksis dan pengobatan malaria karena dapat menghambat fase pre eritrositik serta membunuh plasmodium fase aseksual di  darah.  Walaupun  begitu,  obat-obat  tersebut  sudah  mulai  mengalami  resistensi (Juliawan,  2019).    Obat  golongan  kuinolon  dan  Dichlorodiphenyltrichloroethane  (DDT) dikenal  sejak  tahun  1945  sedangkan    ACT  dikenal  mulai  tahun  2005  karena  terjadi resistensi  obat  sebelumnya  (Tajuddeen  &  Herdeen,  2019).    Pada  tahun  2008-2009 dilaporkan  terjadi  resistensi  parsial  artesunat  yang  merupakan  salah  satu  obat  lini pertama  malaria  berat  yang  ditandai  dengan  melambatnya  pembunuhan  plasmodium sesudah 3 hari pasca pemberian pengobatan (Menard dan Dondorp, 2017).
Resistensi  obat  malaria  terjadi  karena  adanya  infeksi  multiklonial  yang  menimbulkan perbedaan strain maupun mutasi gen pada plasmodium, parasiterelated, imunitas pasien, dan  faktor  obat  yang  dikonsumsi  oleh  pasien  (Febriyanti  dan  Suwandi,  2019).  Pada umumnya resisten obat ini terjadi pada fase aseksual plasmodium yang  berada di hepar (Menard  dan  Dondorp,  2017).  Kondisi  resistensi  obat  serta  kondisi  lingkungan  yang mempengaruhi  prevalensi  di  suatu  daerah  membuat  banyak  peneliti  mulai  mencari alternatif  obat  malaria  terutama  dari  tanaman  (Tajuddeen  &  Herdeen,  2019).  Penelitian menyatakan  beberapa  tanaman  dapat  meningkatkan  kinerja  artemisia  sebagai antimalarial (Somsak et al., 2016). Oleh karena itu, penulis tertarik untuk meninjau kajian pustaka  terkait  kombinasi  alternatif  tanaman  artemisia  dengan  tanaman  lain  yang berpotensi  menjadi  alternatif  antimalarial  dalam  menghambat  Plasmodium  falciparum seperti daun kelor. Daun kelor diketahui  memiliki kaya nutrisi dan banyak mengandung senyawa  antioksidan  serta  dapat  berperan  sebagai  antimalaria  (Pilotos,  Ibrahim,  Mowa, dan Opata, 2020).

## Metode
Metode studi literature review ini berasal dari tinjauan pustaka dan studi lainnya dengan mengumpulkan berbagai literatur yang relevan. Literatur dicari menggunakan kata kunci Plasmodium  falciparum,  Moringa  oleifera,  antimalaria,  malaria,  dan  Artemisin  annua. Literatur yang digunakan merupakan literatur yang berasal dari jurnal nasional maupun jurnal internasional dan diakses melalui Pubmed, Medline, serta Google Scholar. Literatur yang  digunakan  merupakan    artikel  tinjauan  pustaka    dan  artikel  ilmiah  hasil    riset penelitian  uji  coba  in  vivo,  in  silico,  dan    in  vitro  yang  berasal  dari  tahun  2011  hingga tahun 2020.   Dari 196 artikel yang ditemukan saat pengetikan kata kunci, digunakan 33 artikel yang relevan terkait studi literature review ini.

## Hasil Dan Pembahasan
Siklus malaria terdiri dari 2 tahap yaitu skizogoni/aseksual yang terjadi pada manusia dan siklus sporogoni/seksual yang membentuk sporozoit di nyamuk. Saat nyamuk menghisap darah manusia, sporozoit akan masuk ke darah manusia lewat air liur nyamuk lalu masuk ke  hati  dan  berkembang  menjadi  tropozoit  hati  yang  diikuti  dengan  skizon  hati.  Skizon hati terdiri dari sepuluh ribu sampai tiga puluh ribu merozoit hati dan bertahan selama 2 minggu (CDC, 2019). Merozoit menghasilkan serine protease dan memecah protein band 3 eritrosit.  Protein  ini  bernotabene  dalam  homeostasis  submembran  dan  mememperbaiki kerusakan sitoskeleton sekaligus membentuk Parasitophorous Vacuolar Membrane (PVM) yang  berada  di  junction  area.  Akibatnya,  terbentuk  annulus  pada  eritrosit  dan  adanya perluasan PVM sehingga plasmodium dapat masuk dan menginfeksi eritrosit (Muti’ah R, 2013). Proses pembentukan merozoit Plasmodium falciparum memerlukan waktu kurang lebih  5  setengah  hari.  Siklus  ini  dinamakan  sebagai  siklus  aseksual  dan  berlangsung selama  48  jam  (Adryanto,  2013).  Pada  infeksi  akibat  Plasmodium  falciparum  sebagian merozoit  akan  membentuk  stadium  seksual  setelah  mengalami  2-3  siklus  skizogoni,  di mana  gametosit  yang  ada  di  nyamuk  berkembang  menjadi  zigot.  Zigot  lalu  berkembang menjadi  ookinet dan  keluar  dari  tubuh  nyamuk  berbentuk  ookista dan  siap  menginfeksi manusia  dalam  bentuk  sprozoit.  Masa  inkubasi  malaria  karena  Plasmodium  falciparum kurang lebih 12 hari (CDC, 2019).
Eritrosit  yang  terkena  Plasmodium  falciparum  akan  bersekuestrasi  di  mana  eritrosit menyebar  ke  pembuluh  kapiler  tubuh  serta  akan  mengalami  proses  sitoaherensi  yaitu penempelan  antara  reseptor  endotel  kapiler  dengan  knob  yang  merupakan  eritrosit terinfeksi  plasmodium  falciparum  dan  membentuk  tonjolan  berisi  antigen  Plasmodium falciparum serta sitokin yang dihasilkan oleh sel monosit, makrofag, dan limfosit sehingga terjadi penyumbatan atau obstruksi dan menyebabkan iskemia maupun gangguan  kinerja organ lainnya. Proses obstruksi juga dipengaruhi oleh proses rosette. Rosette merupakan kumpulan  sel  eritrosit  yang  terinfeksi  Plasmodium  falciparum  dengan  eritrosit  lain (Depkumham, 2013). Hemoglobin eritrosit terinfeksi akan digunakan plasmodium sebagai sumber  makanan  sehingga    ikatan  Heme  terlepas  dan  berubah  menjadi  hemozoin  serta membuat Fe pada eritrosit teroksidasi menjadi Fe3+ yang merangsang pelepasan eletron dan  membentuk  Reactive  Oxsygen  Intermediate  (ROI)  seperti  O2-  dan  H2O2.  Kedua  zat tersebut berbahaya bagi tubuh karena dapat mematikan sel (Muti’ah R, 2013).
Proses  perjalanan  seseorang    terinfeksi  malaria  dibagi  menjadi  beberapa  tahap.  Tahap pertama adalah serangan primer yang diikuti periode latent di mana tidak ada gejala yang muncul  pada  tahap  ini.  Tahap  selanjutnya  adalah  recrudescense  yang  merupakan pengulangan parasitemia dan gejala klinik 8 minggu setelah berakhirnya serangan primer. Tahap terakhir adalah recurrence: yang merupakan pengulangan gejala parasitemia atau klinik  dalam  kurun  waktu  24  minggu  setelah  serangan primer  (Muti’ah  R,  2013). Gejala klinis  malaria  dibagi    menjadi  periode  dingin,  panas,  dan  berkeringat.  Periode  dingin ditandai  dengan  kulit  pucat,  sianosis,  mengigil  dan  terjadi  selama  15-60  menit.  Infeksi malaria  akibat  plasmodium  falciparum  cenderung  menyebabkan  malaria  berat dibandingkan  infeksi  plasmodium  lainnya.  Pada  anak-anak  dapat  menyebabkan  tremor berkelanjutan. Pada periode panas, suhu penderita dapat mencapai 40O atau lebih.  Pada periode berkeringat suhu tubuh mulai turun (Muti’ah R, 2013).
Gejala lain yang dialami penderita malaria antara lain demam, anemia, dan splenomegali. Demam  yang  terjadi  diakibatkan  karena  skizon  darah  pecah  dan  memicu  makrofag, limfosit,  atau  monosit  untuk  mengeluarkan  beragam  sitokin  seperti  IL  maupun  TNF (Tumor Nekrosis Factor). Demam karena infeksi Plasmodium falciparum biasanya timbul hari ketiga dari serangan demam dengan interval demam tidak jelas dan puncak demam
mengikuti pola malaria tertiana. (Adryanto, 2013). Anemia terjadi karena adanya eritrosit yang  pecah  akibat  plasmodium.  Plasmodium  yang  dihancurkan  oleh  sel-sel  limfosit  dan monosit  menimbulkan  inflamasi  dan  perbesaran  lien  atau  yang  lebih  dikenal  dengan istilah splenomegali (Depkumham, 2013).

## Gambar 1. Siklus hidup plasmodium penyebab malaria (CDC, 2019)
Banyak  studi  yang  sudah  dilakukan  pada  tanaman  obat  untuk  mengetahui  efektifitas tanaman tersebut sebagai antimalarial. Penelitian uji malaria yang dilakukan tahun 2015 di  Sumatera  Utara  menggunakan  15  tanaman    yaitu  pepaya,  luffa,  tempuh  wiyang, brotowali, kuming kucing, asam gelugur, johar, jambu, sirsak, mahoni, sembung, meniran hijau,  pare,  pulai,  dan  L.  cylindrica.  Studi  dilakukan  secara  in  vitro  menggunakan  70% ekstrak  etanol  tanaman  terhadap  plasmodium  falciparum.  Hasil  dari  penelitian  tersebut bahwa semua tanaman tersebut berpotensi menjadi anti malaria kecuali tanaman kumis kucing dan L.cyclindrica dengan rata-rata IC50 < 10 mg/mL. Pada studi in vivo ditemukan daya hambat plasmodium sangat baik pada tanaman pepaya, sembung, pulai, pare, asam gelugur,  johar,dan  sonchifolius  dengan    ED50    sebesar  101-250    mg/kgBB  sedangkan ekstrak jambu, brotowali, dan sirsak menunjukan aktivitas antiplasmodial sedang dengan ED50  sebesar  251-500  mg/kgBB.  Tanaman  yang  dapat  berfungsi  antimalarial  tersebut pada  umumnya  mengandung  senyawa  antioksidan  alkaloid,  flavonoid,  saponin,  tannin, cumarine, sterols quinone, triterpenes, dan sterols (Abdillah et al., 2015).
Tanaman kelor (Mongira oleifera) termasuk dalam familia Moringaceae dan dikenal juga dengan nama marangghi, molong, dan ongge dapat tumbuh di dataran rendah dan dataran tinggi  dengan  tinggi  tanaman  sekitar  tujuh  sampai  sebelas  meter.  Daun  tanaman  kelor memiliki  bentu  yang  mirip  seperti  telur  dan  merupakan  daun  majemuk  dan  bunganya berwarna kuning keputihan (Dwika, Putra, Agung et al., 2016).  Tanaman ini mengandung asam  amino,  anti  inflamasi,  dan  vitamin  serta  sering  digunakan  untuk  pengobatan tradisional seperti iritasi, radang usus besar, diabetes, penurun hipertensi (Dwika, Putra, Agung  et  al.,  2016).  Hampir  semua  bagian  dari  tanaman  kelor  dapat  digunakan. Kandungan  zat  pada  daun  kelor  antara  lain  saponin,  tanin,  zat  terpenoids,  vitamin  C, flavonoid  seperti  khalkon  dan  kaempferol,  alkaloids,  dan  quercetin  dan  fenol (Gopalakrishnan, Kumar, dan Doriya, 2016).
Banyak sekali kandungan gizi yang terdapat pada kelor seperti Fe, Ca, vitamin B1, vitamin B3,  vitamin C, vitamin E, dan lain sebagainya. Kelor mengandung vitamin C tujuh kali lebih tinggi dibandingkan vitamin pada jeruk, vitamin A sepuluh kali lebih tinggi dibandingkan wortel, Ca sepuluh kali lebih tinggi dibandingkan dengan susu, kalium sepuluh kali lebih banyak  dari  pisang,  zat  besi  (Fe)  dua  puluh  lima  kali  lebih  tinggi  dibandingkan  bayam, protein  sembilan  kali  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  yoghurt  sehingga  kelor  dapat digunakan  untuk  mememuhi  kebutuhan  Angka  Kecukupan  Gizi  (AKG)  dan  mencegah malnutrisi (Gopalakrishnan, Kumar, dan Doriya, 2016). Sebanyak 8 gram daun kelor dapat memenuhi 14% protein, 23% Fe,  dan 40% Ca kebutuhan AKG pada anak-anak. Selain itu, suplemen  daun  kelor  diketahui  dapat  memenuhi    70%  kebutuhan  gizi  malnutrisi  anak grade  II  dan  60%  kebutuhan  nutrisi  anak  grade  I  (Pilotos,  Ibrahim,  Mowa,  dan  Opata, 2020). Penelitian yang dilakukan oleh Pilotos et al menemukan bahwa daun kelor dapat memenuhi  kebutuhan  nutrisi  pada  tikus  yang  terinfeksi  Plasmodium  chabaudi  serta meningkatkan kadar sel T  CD4+ bersama dengan ekspresi gen  Tbet dalam mengurangi jumlah  plasmodium  (Pilotos,  Ibrahim,  Mowa,  dan  Opata,  2020).  Penelitian  lain  untuk menguji  toksisitas  daun  kelor  dan  profilkasi  pada  100  ekor  tikus  albino  yang  terinfeksi plasmodium  berghei  menunjukkan  bahwa  ekstrak  biji  kelor  berdosis  300  mg/kg  dapat berperan  sebagai  profilaksis  malaria  dengan  menurunkan  79,18%  jumlah  plasmodium serta tidak menimbulkan efek toksisitas (Obediah dan Christian, 2020).
Tanaman  kelor  juga  merupakan  hepaprotektor.  Ekstrak  daun  tanaman  kelor  dapat menurunkan kadar SGOT serta SGPT pada tikus yang sudah diinduksi dengan paracetamol dengan  dosis  efektif  yaitu  1gr/200  grBB  tikus  (Indahsari,  Masfufatun,  dan  Devi,  2018). Kandungan  antioksidan  daun  kelor  dapat  berperan  sebagai  antimalarial.  Senyawa flavonoid  dapat  menghambat  pertumbuhan  plasmodium  lewat  jalur  permeasi  baru dengan menghambat pembentukan membrane oleh plasmodium saat fase intraeritrositik dan  menghambat  proses  degradasi  hemoglobin  sehingga  plasmodium  tidak  dapat berkembang dan dapat mencegah anemia (Widyawaruyanti dan  Zaini, 2011). Kaempferol menghambat pembentukan ROS (Reactive Oxidative Stress), sintesis protein GSK3β, dan menghambat proses peroksidasi lemak penyebab rusaknya membrane sel karena infeksi plasmodium  (Somsak,  Onrak,  dan  Damkaew,  2018).  Vitamin  C  pada  daun  kelor meningkatkan  pemecahan  He  menjadi  zat  Fe2+  yang  menghambat  pertumbuhan plasmodium.  Vitamin  C  pada  eritrosit  yang  defisit  zat  gluthathione  akan  meningkatkan hidrogen  peroksida  yang  dapat  melepaskan  senyawa  haem  yang  menghambat pertumbuhan  plasmodium  pada  fase  intraeritrosit  dan  mencegah  hemolisis.  Vitamin  C juga mengandung antioksidan yang melawan sel toksik (Marwaha, 2016).
Tanaman  artemisia  (Artemisia  annua)  atau  yang  lebih  dikenal  dengan  istilah  ganjo  lalai merupakan salah satu tanaman anti malaria yang berasal dari China. Tanaman ini tumbuh di ketinggian 1000 m-1500 m (Sadiq, Hayat, dan Ashraf, 2014). Kadar artemisin terbanyak berada  pada  daun  dan  bunga.  Artemisin  berguna  sebagai  zat  anti  malaria  karena  dapat membunuh fase aseksual (fase skizonticidal) pada nyamuk anopheles dalam 2 hari (Pusat Penelitian  dan  Perkembangan  Perkebunan,  2015).  Studi  in  vivo  lainnya  menggunakan ekstrak n-Hexana daun artemisia   dapat menghambat pertumbuhan Plasmodium berghei pada tikus uji coba dengan ED50 238,7 mg/kg BB (Darlina, Aryanti, Teja, dan Aziz, 2016). Dosis pemberian tanaman ini bagi penderita malaria sebesar 50 – 70 mg/kg berat badan dan  dikonsumsi  dua  kali  sehari  selama  3  sampai  5  hari  (Pusat  Penelitian  dan Perkembangan Perkebunan, 2015).
Zat  artemisin  pada  tanaman  Artemisia  annua  merupakan  golongan  terpenoid  dapat memutuskan siklus malaria. Zat terpenoid di artemisin memiliki kemampuan membasmi plasmodium  lebih  pada  flavonoid.  Walaupun  begitu,  waktu  yang  diperlukan  artemisin
untuk  mencapai  organ  target  sangatlah  lama.  Artemisin  menghambat  pertumbuhan plasmodium pada tahap eritrositik. Ion Fe2+ memutuskan jembatan peroksida artemisin dan membentuk radikal bebas yang membunuh parasit.  Ion Fe2+ berasal dari Heme pada eritrosit yang telah me ngalami perobakan (Muti’ah R, 2013).
Artemisinin  menghambat  PfATPase6  yang  merupakan  salah  satu  faktor  penghambat homeostasis Ca Plasmodium terutama dalam proses proliferasi, maturasi, dan pembelahan sel  (Wang  et  al.,  2015).  PfATP6  memiliki  struktur  yang  sama  dengan    ATPase  mamalia Sarcoplasmic  Endoplasmic    Reticulum  Calcium  ATPase  (SERCA)    yang  dapat  ditemukan pada    kompartemen  intrasel  retikulum  endoplasma.  Artemisin juga  menghambat  proses metabolisme  asam  karbosilat,  metabolisme  asam  amino,  dan  proses  sintesis ribonukleotida.  Pada  dasarnya,  kandungan  zat  dalam  artemisin  mampu  untuk menghambat semua fase pada siklus Plasmodium. Meskipun begitu, zat artemisin paling ampuh menghambat pertumbuhan plasmodium pada fase  trophozoite dan schizont 100 kali lebih tinggi daripada fase awal (Ismail et al., 2016).
Artemisin  juga  mengandung  enzim  cysteine  protease  inhibitor  ALLN,  Plasmepsin-2  dan Plasmepsin-1  yang  berfungsi  menghancurkan  plasmodium  pada  fase  trophozoite  dan schizont  dengan  cara  mendegradasi  protein  yang  diperlukan  plasmodium  pada  fase tersebut. Zat pada Artemisin baru dapat diaktivasi setelah bertemu zat Heme (Wang et al., 2015).  Artemisin  mengganggu  jalur  biosintesis  asam  nukleat  maupun  sintesis  glikolisis plasmodium  falciparum  dan  mengubah  asam  dihidrofolik  (dihydrofolate;  vitamin  B9) menjadi  tetrahidrofolikasin  dengan  dihidrofolat  yang  memblok  pembentukan  DNA plasmodium  sehingga  membuat  parasit  tersebut  mati  (Ismail  et  al.,  2016).  Beberapa flavonoid lainnya dalam Artemisia annua, terutama metamoksilat flavon seperti eupatorin, chrysoplenol-D,  chyrsoplenetin,  dan  cirsilineol  meningkatkan  aktivitas  artemisinin melawan  Plasmodium  falciparum  dengan  menghambat  zat-zat  inflamator  seperti Interleukin (IL)-6 , IL- 8, dan Nuclear Factor κB  (Yarnell, 2014).
Artemisin memiliki waktu paruh plasma yang cukup singkat yaitu sekitar 1 jam. Durasi ini tentu  lebih  singkat  jika  dibandingkan  dengan  obat  ACT  (Artemisinin  Combination Therapy)  lainnya  yang  memerlukan  waktu  paruh  plasma  beberapa  hari  hingga  minggu sehingga  resistensi  monotherapi  obat  artemisin  secara  tidak  langsung  menimbulkan resistensi  pada  obat  ACT  tersebut.  Kegagalan  penggunaan  obat  ACT  pada  malaria  telah dilaporkan  dalam  beberapa  tahun  terakhir.  Salah  satunya  penggunaan  obat  ACT  yang terdiri dari Dihidroartemisin piperaquine dan mefloquine artesunat diketahui telah gagal dalam memberantas malaria di daerah Kamboja lebih dari 30% sesudah pemberian obat tersebut selama 3-4 minggu pada tahun 2013 (Menard dan Dondorp, 2017).   Studi serupa yang  dilakukan  pada  tahun  2015  dalam  penggunaan  obat  malaria  ACT (Dihydroartemisinin  dengan  piperaquine)  menunjukkan  50%  kegagalan  dalam pengobatan  di  wilayah  Thailand,  Kamboja,  dan  Vietnam.  Salah  satu  penyebab  resistensi obat artemisin yaitu sebesar 88% diakibatkan mutasi gen KEL1/PLA1 pada plasmodium sedangkan  resistensi  piperaquine  dikarenakan  terdapat  mutasi  plasmepsin  2  dan plasmepsin 3 pada plasmodium (Ménard dan Fidock, 2019).
Belum  ada  penelitian  terkait  kombinasi  Artemisia  annua  dan  Moringa  oleifera  terhadap antimalarial  Plasmodium  falciparum.  Berdasarkan  penjelasan  sebelumnya,  kombinasi daun  kelor  dan  artemisia  berpotensi  sebagai  antimalaria  alternatif  pada  Plasmodium falciparum  yang  merupakan  salah  satu  penyebab  malaria  pada  manusia  dengan komplikasi berat. Terdapat beberapa penelitian yang menyatakan bahwa kombinasi daun kelor  dan  artemisin  lebih  efektif  dalam  mengatasi  Plasmodium  berghei  pada  hewan  uji coba.  Plasmodium  berghei  merupakan  salah  satu  plasmodium  parasit  yang  ditemukan pada  hewan  pengerat.  Menurut  penelitian  Endang,  Fitri,  dan  Anggun  pada  tahun  2016,
kombinasi  Moringa  oleifera  dan  Artemisia  annua  terbukti  dapat  menurunkan  jumlah Plasmodium  berghei  dalam  eritrosit  pada  mencit  lebih  efektif  daripada  hanya menggunakan  artemisia  saja  atau  tanaman  Mongira  oleifera  saja  dengan  penurunan derajat parasit sebesat 69,4%. Dosis yang digunakan pada percobaan ini yaitu (Gambar 2) artemisia sebesar  0,12  mg/hari  dan  ekstrak  Moringa  oleifera  15  mg/hari  (Endang, Fitri, dan  Anggun,  2016).  Hal  ini  disebabkan  karena senyawa flavonoid pada  daun  kelor akan bersinergi  dengan  senyawa  artemisinin  pada  tanaman  artemisia  dan  membentuk artemisinin  peroksida  sehingga  membentuk  efek  antimalarial  yang  lebih  baik  jika dibandingkan  dengan  penggunaan  kedua  tanaman  tersebut  secara  tunggal  (Septiana, Umaroh, Gangga, dan Simanjuntak, 2017)
Gambar 2. Gambar grafik efektivitas kombinasi artemisin pada tanaman Artemisia annua dan daun kelor dalam menurunkan derajat parasitemia pada hari ke-7 dan
ke-3 (Endang, Fitri, dan Anggun, 2016) Keterangan: Kelompok Positif  : Terinfeksi Plasmodium berghei tanpa diberi pengobatan Artemisin : Terinfeksi Plasmodium berghei serta hanya diberikan Artemisia dosis0, 12 mg/hari DK1 : Terinfeksi Plasmodium berghei + kombinasi artemisia dosis 0,12 mg/hari + ekstrak daun kelor 3,75 mg/hari DK2 : Terinfeksi Plasmodium berghei + kombinasi artemisia dosis 0,12 mg/hari     + ekstrak daun kelor 7,5  mg/hari DK3 : Terinfeksi Plasmodium berghei + kombinasi artemisia dosis 0,12 mg/hari + ekstrak daun kelor 15  mg/hari
Penelitian  oleh  Somsak  et  al  pada  tahun  2016  juga  menyatakan  bahwa  kombinasi  daun kelor  dan  artemisia  dapat  menurunkan  jumlah  Plasmodium  berghei  pada  tikus  yang terinfeksi  sebesar  91%.  Jumlah  ini  lebih  tinggi  jika  dibandingkan  dengan  pemberian artesunat saja dengan penurunan plasmodium sebesar 50% (Somsak et al., 2016). Ekstrak daun  kelor  pada  kombinasi  daun  kelor  dengan  artemisia  dapat  memaksimalkan  kinerja artemisin.  Kombinasi  daun  kelor  dan  artemisia  juga  meningkatkan  sel  T  CD4+  untuk meningkatkan daya tahan (Pilotos, Ibrahim, Mowa, dan Opata, 2020).

## Simpulan Dan Saran
Kombinasi  daun Moringa  oleifera dan  Artemisia  annua  berpotensi  sebagai  antimalaria pada Plasmodium  falciparum ,  meningkatkan  imun,  dan  memenuhi  kebutuhan  gizi.  Perlu penelitian  lebih  lanjut  terkait  kombinasi  daun  kelor  dengan Artemisia  annua terutama berhubungan dengan dosis dan efek samping yang ditimbulkan.

## Daftar Rujukan
Abdillah,  S.,  Tambunan,  R.  M.,  Farida,  Y.,  Sandhiutami,  N.  M.  D.,  &  Dewi,  R.  M.  (2015).
Phytochemical  screening  and  antimalarial  activity  of  some  plants  traditionally used  in  Indonesia.  Asian  Pacific  Journal  of  Tropical  Disease,  5(6),  454 – 457.  Doi:
10.1016/S2222-1808(15)60814-3
Adryanto, W., 2013. Hasil Penelitian Karakteristik Penderita Malaria Yang Dirawat Di Rsup Dr.  Wahidin  Sudirohusodo  Makassar  Periode  1  Januari  2011-31  Desember  2012. S1. Universitas Hasanuddin Makassar.
Ataei  Azimi,  A.,  &  Delnavaz  Hashemloian,  B.  (2019).  Terpenoid  Compounds  and  Anti- Hemozoin  and  Anti-  Ciliates  Protozians  Effects  of  Artemisia  annua  L.  and Chenopodium  botrys  L.  Journal  of  Medicinal  Plants,  18(71),  49 – 66.  Doi: 10.29252/jmp.3.71.49
Cdc.gov.  (2019).  CDC  -  Dpdx  Laboratory  Identification  Of  Parasites  Of  Public  Health Concern- Malaria. [online] Available at: <https://www.cdc.gov/dpdx/malaria/index.html> [Accessed 12 August 2020]. Darlina,  Aryanti,  Teja,  &  Aziz,  A.  (2016).  Aktivitas  Antimalaria  Ekstrak  n-Hexana  Daun Artemisia  Cina  Galur  Iradiasi  terhadap  Plasmodium  berghei  ANKA.  Jurnal  Ilmu Kefarmasian Indonesia, 14(2), 226-232.
Dwika,  W.,  Putra,  P.,  Agung,  A.,  Oka  Dharmayudha,  G.,  &  Sudimartini,  L.  M.  (2016). Identifikasi Senyawa Kimia Ekstrak Etanol Daun Kelor (Moringa oleifera L) di Bali (Identification  Of  Chemical  Compounds  Ethanol  Extract  Leaf  Moringa  (Moringa Oleifera L) In Bali). Indonesia Medicus Veterinus Oktober, 5(5), 464 – 473. Endang Hernowati, T., Enggar Fitri, L., & anggun pertiwi, resti. (2016). Pengaruh Artemisin dan  Moringa  terhadap  Derajat  Parasitemia,  Kadar  Malondialdehyde  serta Histopatologi Otak Mencit Malaria. Jurnal Kedokteran Brawijaya, 29(2), 132 – 138. Doi: 10.21776/ub.jkb.2016.029.02.6
Febriyanti  R,  Suwandi  J.  (2019).  Aktivitas  Antimalaria  Senyawa  Tanaman  Daun  Kapur (Harmsiopanax aculeatus) terhadap Plasmodium sp. Medula,9(3),465-471.
Gopalakrishnan,  L.,  Kumar,  D.S.,  &  Doriya,  K.  (2016).  Moringa  oleifera:  A  review  on nutritive  importance  and  its  medicinal  application.  Food  Science  and  Human Wellness, 5(2), 49-56. Doi: 10.1016/j.fshw.2016.04.001
Hutagalung,  J.  (2017).  Prevalence  of  asymptomatic  submicroscopic  malaria  in  eastern Indonesia:  a  cross  sectional  survey  and  spatial  analysis.  The  Lancet  Global Health,5,S13. Doi: 10.1016/s2214-109x(17)30120-1
Kumala, N., Masfufatun, & Devi, E. (2016). Potensi Ekstrak Daun Kelor (Moringa oleifera) Sebagai  Hepatoprotektor  pada  Tikus  Putih  (Rattus  novergicus)  yang  Diinduksi Parasetamol Dosis Toksis. Jurnal Ilmiah Kedokteran, 5(1), 58 – 66. Ismail,  H.  M.,  Barton,  V.,  Phanchana,  M.,  Charoensutthivarakul,  S.,  Wong,  M.  H.  L., Hemingway,  J.,    Ward,  S.  A.  (2016).  Artemisinin  activity-based  probes  identify multiple  molecular  targets  within  the  asexual  stage  of  the  malaria  parasites Plasmodium falciparum 3D7. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(8), 2080 – 2085. Doi: 10.1073/pnas.1600459113
Juliawan, K. (2019). RTS, S/AS01 sebagai Vaksin Malaria Generasi Pertama. JIKSH: Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada, 10(2), 275-280. Doi: 10.35816/jiskh.v10i2.170
Kaseke,  M.  M.,  Hadju,  V.,  Karim,  S.,  &  Nurdin,  A.  (2015).  Anti-Plasmodium  Falciparum  In Vitro Activity Of Calophyllum Bicolor Extract: Morphology and Ultra Structure. Bali Medical Journal, 4(3), 114. Doi: 10.15562/bmj.v4i3.150
Marwaha, N. (2016). Ascorbic acid co-administration with artemisinin based combination therapies in falciparum malaria. Indian Journal of Medical Research, 143(5), 539. Doi: 10.4103/0971-5916.187100
Menard,  D.,  &  Dondorp,  A.  (2017).  Antimalarial  drug  resistance:  a  threat  to  malaria elimination.  Cold  Spring  Harbor  Perspectives  in  Medicine,  7(7),  1 – 24. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a025619
Ménard, D., & Fidock, D. (2019). Accelerated evolution and spread  of multidrug-resistant Plasmodium  falciparum  takes  down  the  latest  first-line  antimalarial  drug  in southeast  Asia.  The  Lancet  Infectious  Diseases,  19(9),  916-917.  Doi: 10.1016/s1473-3099(19)30394-9
Muti’ah,  R.  (2013).  Penyakit  Malaria  dan  Mekanisme  Kerja  O bat-Obat  Antimalaria. Alchemy Journal of Chemistry, 2(1), 80-91. Doi: 10.18860/al.v0i0.2293 Obediah, G. A., & Christian Obi, N. (2020). Anti-plasmodial Effect of Moringa oleifera Seeds in Plasmodium berghei Infected Albino Rats. Biochemistry & Pharmacology: Open Access, 9(1),1-5. Doi: 10.35248/2167-0501.20.9.268
Pilotos, J., Ibrahim, K. A., Mowa, C. N., & Opata, M. M. (2020). Moringa oleifera treatment increases  Tbet  expression  in  CD4+  T  cells  and  remediates  immune  defects  of malnutrition in Plasmodium chabaudi-infected mice. Malaria Journal, 19(1), 1-16. Doi: 10.1186/s12936-020-3129-8
Putra,  R.  (2019).  Hubungan  Pemeliharaan  Hewan  Ternak  Dengan  Prevalensi  Kasus Malaria.  JIKSH:  Jurnal  Ilmiah  Kesehatan  Sandi  Husada,  10(2),  350-353.  Doi: 10.35816/jiskh.v10i2.189
Pusat  Penelitian  dan  Perkembangan  Perkebunan.  (2015).  Artemisia  Tanaman  Anti Malaria. [online] Available at:
<http://perkebunan.litbang.pertanian.go.id/artemisia-tanaman-anti-malaria/> [Accessed 13 August 2020].
Sadiq, A., Hayat, M. Q., & Ashraf, M. (2014). Ethnopharmacology of Artemisia annua L.: A review.  In  Artemisia  Annua  -  Pharmacology  and  Biotechnology  (Vol. 9783642410277, pp. 9 – 25). Doi: 10.1007/978-3-642-41027-7_2
Septiana,  E.,  Umaroh,  A.,  Gangga,  E.,  &  Simanjuntak,  P.  (2017).  Aktivitas  Penghambatan Polimerisasi  Heme  Ekstrak  Daun  Sembung  (Blumea  balsamifera)  Sebagai Antimalaria.  Buletin  Penelitian  Tanaman  Rempah  Dan  Obat,  28(1),  29-36.  Doi: 10.21082/bullittro.v28n1.2017.29-36
Somsak,  V.,  Borkaew,  P.,  Klubsri,  C.,  Dondee,  K.,  Bootprom,  P.,  &  Saiphet,  B.  (2016). Antimalarial Properties of Aqueous Crude Extracts of Gynostemma pentaphyllum and  Moringa  oleifera  Leaves  in  Combination  with  Artesunate  in  Plasmodium berghei -Infected Mice. Journal of Tropical Medicine, 2016. Doi: 10.1155/2016/8031392
Somsak, V., Damkaew, A., & Onrak, P. (2018). Antimalarial Activity of Kaempferol and Its
Combination with Chloroquine in Plasmodium berghei Infection in Mice. Journal of Pathogens, 2018, 1 – 7. Doi: 10.1155/2018/3912090
Surmayati,  M.,  Rosmiaty,  &  Wasilah.  (2019).  Studi  Kasus  Pada  Pasien  Demam  Berdarah Dengue.  JIKSH:  Jurnal  Ilmiah  Kesehatan  Sandi  Husada,  10(2),  51-56.  doi: 10.35816/jiskh.v10i2
Tajuddeen, N., & Van Heerden, F. R. (2019). Antiplasmodial natural products: An update.
Malaria Journal,18(404),1-62. Doi: 10.1186/s12936-019-3026-1
Wang, J., Zhang, C. J., Chia, W. N., Loh, C. C. Y., Li, Z., Lee, Y. M.,Lin, Q. (2015). Haem-activated promiscuous  targeting  of  artemisinin  in  Plasmodium  falciparum.  Nature
Communications, 6. Doi: 10.1038/ncomms10111 Widyawaruyanti,  A.,  &  Zaini,  N.  C.  (2011).  Mekanisme  dan  Aktivitas  Antimalaria  dari Senyawa Flavonoid yang Diisolasi dari Cempedak (Artocarpus Champeden ). Jbp, 13(2), 67 – 77.
Sadiq, A., Hayat, M. Q., & Ashraf, M. (2014). Ethnopharmacology of Artemisia annua L.: A review. In Artemisia Annua - Pharmacology and Biotechnology (Vol. 9783642410277, pp. 9 – 25). Doi: 10.1007/978-3-642-41027-7_2 www.djpp.depkumham.go.id  - Ditjen PP. (2013). Lampiran Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 5 Tahun 2013 Tentang Pedoman Tata Laksana Malaria. [online] Available at: <http://ditjenpp.kemenkumham.go.id/inc/buka.php?czozNToiZD1ibisyMDEzJmY 9Ym4xMjgtMjAxM2xhbXAucGRmJmpzPTEiOw==#:~:text=Malaria%20berat%20a kibat%20P.%20falciparum,pembuluh%20kapiler%20alat%20dalam%20tubuh.> [Accessed 12 August 2020].
Yarnell, E. (2014). Artemisia annua (Sweet Annie), Other Artemisia Species, Artemisinin, Artemisinin Derivatives, and Malaria. Journal of Restorative Medicine, 3(1), 69 – 84.
Doi: 10.14200/jrm.2014.3.0105.