How to cite: Ariani  Susanti,  Legiran,  Yusuf  Effendi  (2022)  Peran  Polimorfisme  Gen  Gas6 C.834  + 7aa  Pada  Preeklamsia Dan Normotensif di Kota Palembang, Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia, 7 (6).
E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 7, No. 6, Juni 2022

## PERAN  POLIMORFISME  GEN  GAS6  C.834  +  7AA  PADA  PREEKLAMSIA DAN NORMOTENSIF DI KOTA PALEMBANG
1 Ariani Susanti, 2 Legiran, 3 Yusuf Effendi 1,2 Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Indonesia
3 RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang, Indonesia Email: ariani.plg@gmail.com, legiran@yahoo.com, yusufspog@yahoo.com

## Abstrak
Pendahuluan  :  Preeklamsia  (PE)  adalah  sindrom  multi  sistemik  yang  ditandai dengan kerusakan endotel umum, sehingga berdampak negatif pada hampir semua organ  wanita  preeklamsia,  termasuk  potensi  untuk  mempengaruhi  terjadinya penyakit kardiovaskular dan ginjal di masa depan bahkan beberapa dekade setelah kejadian  penyakit.  Polimorfisme  GAS6  akan  menghasilkan  perbedaan  dalam tingkat  GAS6  yang  dapat  mempengaruhi  regulasi  atherogenesis  atau  aktivasi  sel endotel dan sel otot polos pembuluh darah oleh protein ini. Tujuan : Membuktikan peran polimorfisme gen  GAS6 c.834 + 7AA pada preeklamsia di  kota Palembang dengan  mengidentifikasi  polimorfisme  gen  GAS6  c.834  +  7AA  pada  kehamilan preeklamsia dan normotensif di Kota Palembang dan menganalisis hubungan antara polimorfisme  gen  GAS6  c.834  +  7AA  dengan  preeklamsia  di  Kota  Palembang. Metode  :  Desain  penelitian  kuantitatif  observasional  analitik  dengan  desain case control  study dengan  Teknik consecutive  sampling (1:2)  yang  melibatkan  117 sampel  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  (39  sampel  sebagai case  group dan  78 sampel sebagai control  group ). Sampel darah dan data dilakukan di  Laboratorium Bioteknologi  FK  Unsri  Palembang.  Analisis  statistik  tes  normalitas  data menggunakan  Uji  Shapiro-Wilk  pada case  group (39  sampel),  dan  Uji Kolmogorov-Smirnov  pada control  group (78  sampel),  Uji  Chi  Square  digunakan untuk  menganalisis  hasil  observasi  terdapat  hubungan  yang  signifikan  atau  tidak dengan nilai kemaknaan jika p<0,05 dan menggunakan Uji Kolmogorov- Smirnov (uji alternatif table 2 x K) jika p>0,05 dan dilakukan Analisa Odds Ratio ( OR )untuk mengukur  kekuatan  hubungan  antara  variabel  yang  diuji.  Hasil  penelitian  :  Dari hasil analisa univariat di dapatkan karakteristik responden usia pada PE mean 28,64 +  7,41  (16-43),  normotensif  median,  minimum-maximum  27,00  (16-40);  gravida median,  minimum-maximum  3,0  (1-7),  normotensif  2,00  (1-6);  SBP  pada  PE 150,00  (140-220),  normotensif  110,02  (80-130);  DBP  pada  PE  100,00  (90-130), normotensive  70,00  (60-90).  Hasil  Analisa  Bivariat  pada  genotip  gen  GAS6 teridentifikasi  polimorfisme  gen  GAS6  c.834+7AA  pada  PE  (9,1%)  pada normotensif  (2,6%),  secara  statistik  tidak  signifikan  (p>0,05).  Analisa Odds  Ratio (OR) didapatkan kekuatan hubungan antara variable dengan nilai OR = 0,423 95% CI  0,129-1,381.  Kesimpulan  :  Terdapat  hubungan  yang  tidak  signifikan  antara polimorfisme  gen  GAS6  c.834  +  7AA  dengan  PE  di  Kota  Palembang  (p=0,149; OR=0,423,  95%  CI  =0,129-1,381)  artinya  alel  A  merupakan  gen  kandidat  dengan probabilitas  untuk  PE sebesar 29,7% atau berperan ) protektif untuk  varian GAS6 pada PE.
Kata Kunci : preeklamsia; GAS6; polimorfisme

## Abstract
Introduction  :  Preeclampsia  (PE)  is  a  multi-systemic  syndrome  characterized  by generalized  endothelial  damage,  so  that  it  has  a  negative  impact  on  almost  all organs of preeclamptic women, including the potential to influence the occurrence of  cardiovascular  and  renal  disease  in  the  future  even  decades  after  the  disease event.  GAS6  polymorphisms  will  result  in  differences  in  GAS6  levels  that  may influence  the  regulation  of  atherogenesis  or  activation  of  endothelial  cells  and vascular smooth muscle cells by this protein. Objective: To prove the role of GAS6 c.834 + 7AA gene polymorphisms in preeclampsia in Palembang city by identifying GAS6  c.834  +  7AA  gene  polymorphisms  in  preeclampsia  and  normotensive pregnancies in Palembang City and analyzing the relationship between GAS6 c.834 +  7AA  gene  polymorphisms  with  preeclampsia  in  Palembang  City.  Methods: Analytical  observational  quantitative  research  design  with  a  case  control  study design  with  consecutive  sampling  technique  (1:2)  involving  117  samples  that  met the inclusion criteria (39 samples as the case group and 78 samples as the control group). Blood samples and data were carried out at the Biotechnology Laboratory of Medical Faculty Unsri Palembang. Genomic DNA using the blood genomic DNE Extraction  Kit  and  PCR-RFLP  was  performed  to  measure  SNPs  genotype  GAS6 c.834+7AA  in  intron  8,  using  the  restriction  enzyme  Acinetobacter  lwoffii  N  1 (AlwN  1)  following  the  Alshami'  I  et.al  2017  method  with  the  PCR  protocol. product. Statistical analysis of the data normality test used the Shapiro-Wilk test in the case group (39 samples), and the Kolmogorov-Smirnov test in the control group (78 samples), Chi Square test was used to analyze the results of observations that there  was  a  significant  relationship  or  not  with  the  significance  value  if  p  <0.05 and using the Kolmogorov-Smirnov test (table 2 x K alternative test) if p>0.05 and an  Odds  Ratio  (OR)  analysis  was  carried  out  to  measure  the  strength  of  the relationship  between  the  variables  tested.  Results  :  From  the  results  of  univariate analysis, it was found that the characteristics of the respondents were age at mean PE 28.64 + 7.41 (16-43), normotensive median, minimum-maximum 27.00(16-40); median gravida, minimum-maximum 3.0 (1-7), normotensive 2.00 (1-6); SBP at PE 150.00  (140-220),  normotensive  110.02  (80-130);  DBP  at  PE  100.00  (90-130), normotensive  70.00  (60-90).  The  results  of  Bivariate  Analysis  on  the  GAS6  gene genotype  identified  the  GAS6  gene  polymorphism  c.834+7AA  in  PE  (9.1%)  in normotensive (2.6%), statistically insignificant (p>0.05). Odds Ratio (OR) analysis found  the  strength  of  the  relationship  between  variables  with  OR  value  =  0.423 95%  CI  0.129-1.381.  Conclusion  :  There  is  an  insignificant  relationship  between GAS6 gene polymorphism c.834 + 7AA with PE in Palembang City (p = 0.149; OR = 0.423, 95% CI = 0.129-1.381) meaning that allele A is a candidate gene with a probability for PE of 29 ,7% or plays a protective role for the GAS6 variant in PE.

## Keywords: preeclampsia; GAS6; polymorphisms

## Pendahuluan
Preeklamsia (PE) adalah gangguan yang kompleks dan serius mempengaruhi 5-8% wanita hamil di seluruh dunia (Ye et al., 2017). PE merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas  ibu  dan  bayi  di  seluruh  dunia  yang  mempengaruhi  2-8%  dari  semua kehamilan  di  Timur,  Barat  dan  negara  berkembang  (Pierik  et  al.,  2020)  dan  Zang,  N. et.al 2020). PE adalah salah satu  penyebab utama kematian ibu,  sekitar 50.000-60.000 kematian setiap tahun di seluruh dunia dan dikaitkan dengan peningkatan risiko ibu dan anaknya  mengembangkan  komplikasi  kardiovaskular  dan Diabetes  Mellitus di kemudian  hari  (Gathiram  &  Moodley,  2016).  Di  Indonesia  pada  tahun  2019  Angka Kematian  Ibu  (AKI)  masih  tinggi,  yaitu  305  per  100.000  kelahiran  hidup  (Susiana, 2019),  PE  dan  eklamsia  menjadi  penyebab  mortalis  paling  banyak  kedua  (CIMSA, 2019).  Beberapa  faktor  demografi,  genetik,  makanan  dan  lingkungan,  serta  biomarker ibu  yang  bersirkulasi    telah    dikaitkan  dengan  PE.  Faktor  demografis  seperti  ras  dan etnis  ibu  dapat  berperan  dalam  PE.  Polimorfisme  genetik  spesifik  telah  diidentifikasi pada PE, usia ibu, paritas, pendidikan dan status sosial ekonomi dapat terlibat dalam PE (Zhang,  Tan,  Yang,  &  Khalil,  2020).  Selanjutnya,  PE  adalah  sindrom  multi-sistemik dengan  satu-satunya  pengobatan  yang  diketahui  adalah  persalinan  janin  dan  plasenta (Gathiram & Moodley, 2016).
Growth  Arrest-Specific  6 (GAS6)  merupakan  salah  satu  anggota  keluarga  protein Vitamin K Dependent (VKD) yang memainkan banyak peran penting pada patofisiologi autoimmun,  inflamasi,  metabolik  disorder  dan  aterosklerosis  serta  pada  pemeliharaan vaskular  dan  homeostatis  selular.  GAS6  disarankan  sebagai  anti  inflamasi,  saat Endhotelial  Cells (Ecs)  istirahat  dan  selesai  ketika  ECs  diaktifkan  sebagai pro- inflammatory  stimuli. Kondisi  ini  memperlihatkan  bahwa  GAS6  memicu  aktivasi  ECs sebagai  respon  terhadap  inflamasi  in  vitro  dan  in  vivo  yang  meningkatkan  interaksi antara  platelet,  ECs,  leukosit  selama  inflamasi . Studi  terbaru  memperlihatkan  level GAS6 berubah pada pasien preeklamsia, tetapi  hasil penelitian tersebut  masih  menjadi kontroversi (Ozakpinar et al., 2016).
1. Preeklamsia
Preeklamsia  merupakan  suatu  sindroma  spesifik  pada  kehamilan  berupa berkurangnya perfusi plasenta akibat vasospasme dan aktivasi endotel yang akhirnya dapat  mempengaruhi  seluruh  sistem  organ,  ditandai  dengan  hipertensi  dan proteinuria  pada  pertengahan  akhir  kehamilan  atau  diatas  20  minggu  kehamilan (Keman, 2014).
Faktor-faktor risiko yang berhubungan dengan preeklamsia antara lain:
a) Obesitas dan dislipidemia
b) Terpapar  oleh  vili  korionik  untuk  pertama  kalinya,  yaitu  pada  primigravida  dan primipaternitas.
c) Terpapar vili korionik yang berlebihan atau hiperplasentosis, misalnya pada mola hidatidosa, kehamilan multipel, diabetes mellitus, hidrops fetalis, makrosomia.
d) Umur yang ekstrim (terlalu tua atau terlalu muda)
e) Riwayat keluarga pernah preeklamsia / eklampsia maupun hipertensi.
f) Penyakit-penyakit  ginjal  dan  kardiovaskuler  termasuk  hipertensi  yang  sudah  ada sebelum hamil.
Preeklamsia  bukanlah  suatu  “ one  disease ”  namun  melibatkan  seluruh  aspek maternal,  plasental dan fetal .  Sementara  itu,  etiologinya  dikelompokkan  menjadi  4 kelompok  utama,  yaitu  genetik,  immunologi,  nutrisi  dan  infeksi,  serta  interaksinya didukung oleh faktor lingkungan (Keman, 2014).
Beberapa penelitian telah menyarankan untuk memodernisasi definisi PE dengan memasukkan  biomarker  utama  dari  asal-  usul  plasenta  atau  vaskular,  termasuk Placenta  Growth  Factor (PlGF)  dan  faktor  antiangiogenik  seperti soluble  fms-like tyrosine  kinase-1 (sFLT1)  atau souble  endoglin (  sENG)  dalam  diagnosis  PE  dan risiko  berkembangnya  penyakit  dan  bahkan  dalam  memprediksi  hasilnya  (Armaly, Jadaon, Jabbour, & Abassi, 2018).
Ada  2  subtipe  preeklamsia  yang  didasarkan  pada  waktu  onset  atau  pengenalan penyakit. Umumnya dibagi menjadi 2 jenis utama, onset dini dan onset lambat. Tipe Onset  dini  ( early  onset )  tanda-  tanda  klinis  muncul  sebelum  kehamilan  33  minggu, ciri  patologis  utama  adalah  transformasi  yang  tidak  lengkap  dari  arteri  spiral menghasilkan hipoperfusi plasenta dan mengurangi suplai nutrisi ke janin, sehingga ditemukan  tanda-tanda Fetal  Growth  Restriction (FGR)  dan  terjadi  penurunan volume  plasma  pada  14-17  minggu  kehamilan,  jika  pada  kehamilan  normal  cairan ekstraselular  dan  volume  plasma  masing-masing  meningkat  30-50%  dan  30-40% karena  penurunan  resistensi  vaskuler  sistemik  dan  peningkatan  curah  jantung.  Tipe onset  lambat  ( late  onset )  terjadi  setelah  kehamilan  34  minggu  mayoritas/80%  pra eklamsia.  Diameter  Arteri  spiral  sedikit  berubah  dan  tidak  ada  tanda-tanda  FGR. Dengan  kata  lain  tidak  ada  perubahan  atau remodeling arteri  spiralis  yang  dalam beberapa  kasus  menyebabkan  hiperperfusi  plasenta.  Oleh  karena  itu,  tampaknya onset  dini  dan  onset  lambat  memiliki  jalur  patofisiologi  dan  etiologi  yang  berbeda (Gathiram & Moodley, 2016).
Plasenta  memiliki  peran  sentral  dalam  patogenesis  preeklamsia.  Preeklamsia hanya  terjadi  dengan  adanya  plasenta,  bahkan  ketika  tidak  ada  janin  (seperti  pada mola  hidatidosa)  dan  berakhir  setelah  plasenta  dilahirkan.  Spesimen  patologi  telah menunjukkan  infark  plasenta,  kemungkinan  karena  iskemia  dan  oklusi  arteri  spiral. Renovasi vaskular fisiologis arteri spiral oleh trofoblas tidak terjadi pada preeklamsia (Keman, 2014).
Faktor  keturunan  atau  familial  dianggap  berpengaruh  terhadap  terjadinya preeklamsia  dengan  ditemukannya  mutasi  gen  tunggal  pada  wanita  preeklamsia, yang  berpengaruh  terhadap  invasi  trofoblas  yang  abnormal.  Genotip  ibu  lebih menentukan terjadinya hipertensi dalam kehamilan secara familial jika dibandingkan dengan genotip janin (Keman, 2014).
Bukti untuk peran genom janin yang diturunkan secara ayah berasal dari analisis data  dari Norwegian  Medical  Birth  Registry dari  1967  hingga  1992,  yang mengidentifikasi  hampir  400.000  wanita  yang  memiliki  setidaknya  dua  kehamilan, dari  catatan  tersebut  untuk  membedakan  antara  kehamilan  dengan  orang  tua  yang
sama dan orang-orang di mana ibu atau ayah berbeda dalam kehamilan kedua. Pada kehamilan pertama risiko preeklamsia di atas 3%, sedikit meningkat dengan usia ibu. Risiko  adalah  1,7%  di  antara  kehamilan  kedua  pada  ibu  yang  memiliki  kehamilan kedua  dengan  pasangan  yang  sama  dan  1,9%  di  antara  kehamilan  kedua  pada  ibu yang  telah  mengubah  pasangannya  sejak  kehamilan  pertama.  Pria  yang  lahir  dari kehamilan  preeklamsia  berisiko  mengalami  kehamilan  preeklamsia.  Kerabat perempuan  tingkat  pertama  dari  wanita  dengan  preeklamsia  memiliki  risiko  5  kali lipat  lebih  tinggi  dan  kerabat  tingkat  kedua  memiliki  risiko  2  kali  lipat  lebih  tinggi terkena preeklamsia dibandingkan wanita tanpa riwayat keluarga preeklamsia. Studi agregasi  keluarga  dari  preeklamsia  menunjukkan  bahwa  faktor  genetik  dapat berkontribusi  lebih  dari  50%  dari  variabilitas  dalam  tanggung  jawab  terhadap preeklamsia (Haram, Mortensen, & Nagy, 2014).
Pemahaman  terbaru  terhadap  preeklamsia  adalah  merupakan  penyakit  sistemik yang  ditandai  dengan  kerusakan  endotel  umum,  sehingga  berdampak  negatif  pada hampir  semua  organ  wanita  preeklamsia,  termasuk  potensi  untuk  mempengaruhi penyakit  kardiovaskular  dan  ginjal  di  masa  depan  bahkan  beberapa  dekade  setelah kejadian penyakit (Armaly et al., 2018).
Mengingat pesatnya perkembangan masalah ini dan relevansi klinisnya, tinjauan saat  ini berkonsentrasi  pada terobosan terbaru dalam mendiagnosis preeklamsia dan pilihan terapi yang diturunkan, yang saat ini telah diuji dalam uji klinis lanjutan.
2. Growth arrest-specific 6 (GAS6)
Growth  arrest-specific 6  (GAS6)  adalah  protein vitamin  K-dependent (VKD) yang  disekresikan  oleh  sel  imun,  sel  endotel,  sel  otot  polos  pembuluh  darah,  dan adiposit  (Li,  Y.H.  et.al.  2018).  Gen-nya  dinamakan growth  arrest-specific 6 gene (GAS6;MM#14456)  dan  ekspresinya  ditemukan  diatur  30  kali  ketika  sel  memasuki fase  G0  dalam  siklus  sel.  Gen  ini  mengkode  protein  yang  mengandung gamma- carboxyglutamic (Gla)  yang  diduga  terlibat  dalam  stimulasi  proliferasi  sel.  Gen  ini sering  diekspresikan  secara  berlebihan  pada  banyak  jenis  kanker  dan  dianggap sebagai  penanda  prognostik  yang  merugikan.  Kadar  protein  yang  meningkat  terkait dengan berbagai  keadaan penyakit,  termasuk penyakit tromboemboli  vena, systemic lupus  eratematosus (SLE),  gagal  ginjal  kronis,  dan  preeklamsia  (NCBI,  2021). Lokasi  kromosom  pada  manusia  di  13q34  intron  8  (Ye  et  al.,  2017).  Gen  tersebut diurutkan  pada  tahun  1993  dan  berbagi  44%  homologi  dengan  Protein  S  (ProS) sebagai  VKD  lainnya.  Walaupun  sama  secara  struktural  tetapi  ekspresi  di  jaringan GAS6 jelas berbeda dari protein S. Protein S terutama diekspresikan dalam hati dan sel  endotel  (Król  et  al.,  2018).  GAS6  diekspresikan  di  paru-paru,  endometrium  dan 24  jaringan  lain  ( adrenal,  appendix ,  sumsum  tulang,  otak,  kolon,  duodenum, esophagus , fat ,  kantong  empedu,  jantung,  ginjal,  hati, lymph  node ,  ovarium, pankreas,  plasenta,  prostat, salivary  gland ,  kulit,  usus  halus,  limpa, stomach ,  testis, tyroid, kandung kemih) (NCBI, 2021).
Growth arrest-specific 6 (GAS6) dan Protein S (ProS) hadir dalam serum pada konsentrasi 0,2 nM dan 350 nM. Konsentrasi lingkungan mikro GAS6 mungkin lebih
tinggi  dari  1  nM,  terutama  dalam  kondisi  inflamasi  (Cohen  &  Shao,  2019).  GAS6 adalah protein multidomain dengan berat molekul 74,925 Da (75 kDa) yang mampu mengikat  dan  mengaktifkan  semua  reseptor  TAM,  sedangkan  ProS  hanya  dapat mengikat  Mer  dan  Tyro3,  tanpa  berinteraksi  dengan  Axl.  GAS6  mampu  mengikat dan mengaktifkan semua TAM, tetapi efek paling   kuat   diamati   setelah   aktivasi Axl. Selain itu, baik murine maupun rekombinan manusia ProS dapat mengikat dan mengaktifkan murine Tyro3 dan Mer (tetapi tidak Axl) secara  in vitro (Salmi et al., 2019).
Gen GAS6 berada di dalam siklus sel pada fase G0, fosfolipid anion terlokalisasi dalam leaflet membran  plasma.  Eksposisi fosfolipid  anionik  pada  permukaan  sel adalah gambaran cedera sel, aktivasi, dan apoptosis. Dalam kondisi seperti tersebut, lipid  ini  menyediakan platform  docking untuk  pengikatan  protein  VKD  dan aktivitasnya. Target domain Gla GAS6 ke sel apoptosis atau teraktivasi yang terjadi dalam  berbagai  patologi.  Aktivasi  TAM,  yang  terjadi  melalui  fosforilasi  silang tirosin,  dimediasi  oleh  pengikatan  dengan  ligannya,  GAS6  dan  ProS  berbagi  di bagian  C-terminal  “domain Sex  Hormone  Globulin  Binding  (SBHG)”,  yang mengikat  domain  mirip  Ig  TAM.  Pada  posisi  N-  terminal  termasuk  γ-carboxylate "domain  gamma-carboxyglutamic  acid  (Gla)",  yang  bertanggung  jawab  dalam mengikat  phospholipid  phosphatidylserine  (PtdSer)  dalam  reaksi  yang  bergantung pada Ca ++ (Salmi et al., 2019) .
GAS6 adalah ligan untuk keluarga reseptor keluarga TAM (disusun oleh Tyro 3, Axl,  dan  Mer)  mewakili  subkelompok  khusus  dengan  peran  penting  dalam  banyak kondisi  fisiologis  dan  patologis.  Terlepas  dari  mekanisme  aktivasi  yang  berbeda (misalnya,  protein  S  dan  Galaktin-3),  aksi  TAM  terkait  erat  dengan  ligan  umum mereka  (yaitu  GAS6),  karena  ekspresi  TAM  dan  GAS6  tersebar  luas  di  antara jaringan,  setiap  perubahan  salah  satu  komponen  ini  dapat  menyebabkan  kondisi patologis  yang  berbeda.  Dan  pada  beberapa  tahun  terakhir  minat  meningkat  terkait peran  GAS6/TAM  sangat  diperlukan  untuk  pemeliharaan  homeostasis  terkait  peran pada  pengaturan  proses  inflamasi  (Salmi  et  al.,  2019).  Reseptor  TAM  memainkan peran  penting  dalam  mengatur innate  immunity dan  menjaga  efisiensi  pembersihan sel  apoptosis.  Pengenalan  sel  apoptosis  yang  difasilitasi  oleh  reseptor  TAM membutuhkan pengikatan ligan TAM, sebagai molekul penghubung, ke PtdSer yang terpapar pada permukaan sel apoptosis. Reseptor TAM memiliki signifikansi khusus untuk  makrofag  dan  pengenalan  monosit  dari  sel  apoptosis.  Fagositosis  yang difasilitasi  TAM  pada  sel  apoptosis  melepaskan  sitokin  anti-inflamasi  oleh  fagosit dan  menginduksi  toleransi  kekebalan  dengan  memasok  autoantigen  dalam lingkungan non-inflamasi. Keterlibatan reseptor TAM dalam regulasi imunitas telah ditunjukkan  dengan  jelas  pada  model  hewan.  Tikus  yang  kekurangan  Mer  saja (single  knockout) menderita  gangguan  pembersihan  sel  apoptosis  yang  diinfuskan dan  terus  mengembangkan  autoimunitas  seperti moderate  lupus .  Tikus  yang  tidak memiliki  reseptor  Mer  dan  Axl  mengembangkan  patologi  mirip  lupus  yang  lebih parah.  Ablasi  dari  ketiga  reseptor  TAM  pada  tikus  (TAM triple  knockout )
menghasilkan  spektrum  yang  luas  dari  penyakit  autoimun  dengan  titer  autoantibodi yang tinggi dan patologi yang mempengaruhi banyak organ, termasuk ginjal (Cohen & Shao, 2019). dan, sebaliknya, ekspresi berlebih atau aktivasi menyimpang (yaitu, mutasi fungsi) dikaitkan dengan perkembangan dan perkembangan kanker (Tutusaus et al., 2020).
Jalur  PI3K  /  AKT  telah  memanifestasikan  pengaruhnya  yang  menarik  pada beberapa  proses  seluler,  setelah  pengikatan,  rekativasi  GAS6/Axl  berfungsi  sebagai antiapoptosis  GAS6  dalam  beberapa  jenis  sel  seperti  ECs,  VSMC,  fibroblast, Chrondrocytes, Oligodendrocytes, neuro dan beberapa sel  kanker. Jalur pensinyalan GAS6  /  AXL  dikaitkan  dengan  pertumbuhan  sel  tumor,  metastasis,  invasi,  transisi epitel-mesenkim  (EMT),  angiogenesis,  resistensi  obat,  regulasi  imun,  dan pemeliharaan sel induk (Zhu, Wei, & Wei, 2019).

## 3. Polimorfisme Gen GAS6
Polimorfisme  (definisi  biologi  )  adalah  terjadinya  lebih  dari  satu  jenis  atau bentuk  organisme  dari  spesies  yang  sama  yang  ada  Bersama-sama  dalam  satu lokalitas.  Secara  etimologi  :  Poli  dalam  Bahasa  Yunani  Kuno  (banyak);  morph (bentuk);-ism,  yang  berarti  banyak  bentuk.  Sehingga  polimorfisme  dalam  biologi adalah variasi  genetik yang tidak bersambung,  atau dapat  dikatakan bahwa keadaan terputus-putus diakhiri dengan terjadinya beberapa jenis organisme tunggal di antara anggota  spesiesnya.  Ketidaksamaan  genetik  yang  terputus  dapat  dibagi  di  antara individu- individu suatu populasi menjadi dua atau lebih dari dua bentuk yang sangat jelas.  Sedangkan  yang  dimaksud  Polimorfisme  protein  adalah  jika  lebih  dari  satu variasi  atau  alel  menempati  lokus  gen  tersebut  dalam  suatu  populasi,  yang  dapat menyebabkan  ekspresi  abnormal  dari  protein  nutrisi,  dan  kemudian  dapat menyebabkan  banyak  penyakit.  Polimorfisme  DNA  adalah  perbedaan  yang  ada dalam  urutan  DNA  dengan  frekuensi  1%  dalam  populasi.  Gen  penyandi  protein menempati  1-2%  dari  genom  manusia,  hal  ini  menyebabkan  sejumlah  besar  variasi polimorfisme  tidak  akan  berdampak  langsung  pada  aktivitas  gen,  tetapi  jika  terjadi pada  wilayah  regulasi  gen,  dapat  menyebabkan  implikasi  fungsional  yang  serius (Dictionary, 2021).
Single  Nucleotida  Polymorphisms (SNPs)  adalah  variasi  genetik  yang  paling banyak diamati diantara individu. Jika suatu gen memiliki lebih dari satu alel berarti SNPs  terjadi  pada  gen  tersebut.  SNPs  juga  bertanggungjawab  pada  variasi  urutan asam  amino,  namun  bersamaan  dengan  asosiasi  mereka  dengan  gen,  polimorfisme juga  dapat  terjadi  di  area non-coding DNA.  Sekitar  90%  variasi  genetik  pada manusia  disebabkan  karena  SNPs,  dan  Sebagian  besar  variasi  tidak  mempengaruhi fungsi  seluler  pada  manusia,  namun  beberapa  penelitian  telah  menunjukkan  bahwa SNPs  bisa  menjadi  alasan  berkembangnya  berbagai  penyakit  seperti  kanker,  dan dapat juga mempengaruhi respon fisiologis terhadap obat-obatan. Polimorfisme DNA berguna antara lain untuk analisis keterkaitan DNA sebagai teknik untuk mendeteksi penyakit melalui keluarga (Dictionary, 2021).
Ada  beberapa  penyebab  polimorfisme  diantaranya  adalah  sebagai  salah  satu alasan mempertahankan polimorfisme untuk menciptakan keseimbangan antar variasi yang  tercipta  karena  proses  mutase  atau  karena  seleksi  alam.  Seleksi  yang bergantung  pada  frekuensi  menjadi  penyebab  variasi  genetik  atau  polimorfisme. Migrasi  populasi  spesies  juga  menghasilkan  polimorfisme.  Sebuah  sel  homozigot memiliki  gen  tertentu  dengan  alel  identik  hadir  pada  kedua  kromosom  homolog. Individu  yang  dominan  homozigot  membawa  salinan  ganda  dari  alel  dominan misalnya  AA.  Sebaliknya,  sel  heterozigot  adalah  ketika  ia  membawa  pasangan  alel yang tidak mengkode sifat fenotipe yang sama dan salah satunya dominan sedangkan yang  lain  resesif.  Keunggulan  heterozigot  memiliki  kesesuaian  relatif  yang  lebih tinggi daripada genotip lain yang mungkin. Sebuah lokus tunggal ( over dominance ) bertanggung  jawab  atas  kasus  spesifik  dari  keuntungan  heterozigot.  Ketika  gen langka mulai mendapatkan dan mempertahankan keuntungan secara keseluruhan, gen itu akan terus menyebar dan akan mengurangi alel normalnya sebanyak gen tersebut mencapai  status  mutan.  Saat  proses  ini  terjadi,  menghasilkan  polimorfisme  transien karena  tekanan  selektif  lingkungan  yang  intens  sehingga  menyebabkan  pemilihan arah  untuk  menghilangkan  satu  alel.  Dua  gen  yang  berbeda  dipertahankan (polimorfisme seimbang) dalam populasi satu  spesies atau organisme terjadi  karena invidivu membawa kedua versi polimorfisme gen relatif cocok dibandingkan dengan mereka yang memiliki dua salinan dari salah satu versi saja (Dictionary, 2021).
Telah dilaporkan bahwa polimorfisme pada gen GAS6 ditemukan terkait dengan stroke.  Reseptor  GAS6  terbukti  mengatur  kalsifikasi  pembuluh  darah  dan  jalur kelangsungan  hidup  Axl-GAS6  telah  terlibat  dalam  patofisiologi  aterosklerosis. Penelitian  sebelumnya  juga  melaporkan  struktur  genetik  dan  varibilitas  alelik  gen GAS6 Human ( Mendelian  Inheritance  in  Man #600441),  menunjukkan  bahwa  ada hubungan  antara  stroke  dan single  nucleotida  polymorhism (SNP;  c834  +  7G>  A) dalam intron 8 gen GAS6, ini menunjukkan potensi peran protektif dari genotipe AA (Ye et al., 2017).

## Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian kuantitatif observasional analitik dengan desai case  control  study dilakukan  pada  bulan  Januari  –  Oktober  2020  di  Laboratorium Bioteknologi  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sriwijaya  Palembang.  Populasi  target pada penelitian ini adalah ibu hamil yang didiagnosis PE dan populasi terjangkau adalah ibu hamil dengan PE di Kota Palembang dengan kriteria inklusi pada case group yaitu ibu hamil usia kehamilan > 20 minggu dan di diagnose PE menurut NHBPEP, 2000 di Kota  Palembang, control  group yaitu  ibu  hamil  usia  kehamilan  >  20  minggu normotensif  (tanpa  tanda-tanda  PE),  dan  kriteria  ekslusi  adalah  Wanita  dalam persalinan,  kehamilan  ganda,  selaput  pecah,  Riwayat  medis  hipertensi  kronis  dan diabetes mellitus.
Penentuan  besar  sampel  menggunakan  Teknik  consecutive  sampling  dengan memenuhi  kriteria  inklusi  dan  ekslusi,  dengan  uji  hipotesis  besar  sampel  2  populasi dengan k kontrol per kasus (1:2), yaitu 39 sampel case group , 78 sampel control group . Isolasi  DNA  menggunakan Quick  Protocol  Wizard®  Genomic  DNA  Purification Kit Products dari Promega.
Amplifikasi  PCR  menggunakan  enzim AlwN1 S  R0514S  500  Units  (ALSHAMI, ALHARBI,  &  FOUAD,  2017), Cut  Smart 10,000  units/ml  disimpan  pada  suhu  -20 o C dari New  England  Biolabs ,  penggunaan  mengikuti Time-Saver TM Protocol. Cetakan DNA  menggunakan BenchTop 100bp DNA  Ladder  REF G8291,  CHN  dari  Promega mengikuti Primer :
5’-TTC CCT CAA GAA AGA GCC CG-3’ 5’-TCT CAT CCC AAA CCT CCA CA-3’ Taq  DNA  Polimerase menggunakan Go  Taq®  Green  Master  Mix  REF M7122 dari Promega. Program PCR 30-35 siklus, meliputi : 1) Denaturasi / annealing / ekstensi : 95 o C/94 o C/55,1 o C/72 o C/72 o C/12 o C, selama 3:03:35’ untuk sampel 1-88, 2. Denaturasi. 2)  Denaturasi  /  annealing  /  ekstensi  :  95 o C/94 o C/55,1 o C/72 o C/72 o C/12 o C,  selama 3:03:37’ untuk sampel 89-120.
Elektroforesis menggunakan agarose 2% (2 gr agarose dalam 100 ml TAE dan 900 ml)  untuk  cetakan  besar,  dan  agarose  1%  (1  gr  agarose  dalam  50  ml  TAE)  untuk cetakan kecil.
RFLP ( Restriction  Fragment  Length  Polymorphism ) menggunakan agarose 3% (3 gr dalam 100 ml TAE), selanjutnya divisualisasikan menggunakan Gel Doc, Uvitec dan aplikasi Uvitec Cambridge , 2014.
Parameter  keberhasilan  penelitian  ini  jika  terdapat  polimorfisme  gen  GAS6  c.834 dan dapat dilakukan Analisa statistik.

## Hasil dan Pembahasan
Karakteristik Demografi Subjek Penelitian Hasil penelitian didapatkan karakteristik demografi pada variabel usia, gravida dan tekanan darah sistolik dan diastolik pada PE dan normotensive adalah seperti pada tabel berikut :

## Tabel 1
Distribusi Frekuensi Preeklamsia Dan Normotensif Berdasarkan Karakteristik Karakteristik subjek penelitian Preeklamsia (n=39) Kontrol (n=78) Usia 28,64 + 7,41 (16- 43) * 27,00 (16-40)** Gravida 3,0 (1-7)** 2,00 (1-6)** Tekanan Darah sistolik 150,00(140-220)** 110,02 (80-130)** Tekanan darah diastolik 100,00 (90-130)** 70,00 (60-90)** Mean + SD
Median, Minimum - Maximum
Hasil  penelitian  dari  39  sampel  dengan  preeklamsia  dan  78  kontrol  ibu  hamil normotensif di dapatkan karakteristik usia pada preeklamsia mean 28,64 dengan standar deviasi  7,411  minimum-maximum  usia  16-43  tahun.  Sedangkan  pada  kontrol  usia median,  minimum-maximum  27,00  (16-40).  Gravida  pada  preeklamsia  median, minimum-maximum  3,0,  (1-7),  pada  kontrol  median  minimum-maximum  2,00  (1-6). Tekanan  darah  sistolik  pada  preeklamsia  median,  minimum-maximum  150,00  (140- 220).  pada  kontrol  median,  minimum-maximum  10,00  (80-130).  Sedangkan  tekanan darah  diastolik  pada  preeklamsia  median,  minimum-maximum  100,00  (90-100),  pada kontrol median, minimum-maximum 70,00 (60-90).
Karakteristik subjek penelitian berdasarkan usia lebih banyak pada kelompok usia <35  tahun  pada  preeklamsia  yaitu  79,5%  dan  normotensif  84,6%.  Kehamilan  dengan preeklamsia lebih banyak terjadi pada kelompok multigravida (51,3%), sedangkan pada kelompok normotensif pada primigravida (60,3%). Secara statistik tidak ada hubungan antara variabel yang diuji (p>0,05), seperti pada tabel berikut :

## Tabel 2 Distribusi Frekuensi Responden Dengan Preeklamsia
Dan Normotensif Berdasarkan Karakteristik
Genotip  gen  GAS6  terdapat  heterozigot  mutan  dan  homozigot  lebih  sedikit  pada preeklamsia yaitu 22,7% dibandingkan dengan normotensif yaitu 41,0%. Tetapi secara statistik memperlihatkan tidak ada hubungan yang signifikan antara hasil nalisa genotip gen GAS6 dengan preeklamsia (p>0,05).

## 1. Hubungan antara Polimorfisme Gen GAS6 dan Preeklamsia
Hasil  nalisa  genotip  polimorfisme  gen  GAS6  pada  posisi  c.834+7G>A  sebagai berikut :

## Tabel 3
Frekuensi Genotipik Dan Alellik Gen GAS6 C.834 +7AA Antara Subjek Preeklamsia Dan Normotensif
Distribusi  frekuensi  genotip  AA  pada preeklamsia  (13,6%),  pada  normotensif  (38,5%), genotip  AG  pada  preeklamsia  (9,1%),  pada  normotensif  (2,6%),  dan  genotip  GG  pada preeklamsia (77,3%), pada normotensif (59,0%).
Alel  A  pada  preeklamsia  diekpresikan  lebih  sedikit  pada  preeklamsia  (18,18%) dibandingkan  pada  normotensif  (39,74%).  Alel  G  lebih  banyak  pada  preeklamsia (81,81%) dibandingkan dengan normotensif (60,25%).
2. Odds Ratio (OR) Polimorfisme Gen GAS6 pada preeklamsia
Hasil analisa statistik didapatkan kekuatan hubungan antara variabel dengan nilai OR, sebagai berikut :

## Tabel 4 Nilai OR Polimorfisme Gen GAS6 Pada Preeklamsia
Dari  tabel  4  diatas  didapatkan  OR  sebesar  0,423  artinya  Alel  A  pada  ibu  hamil preeklamsia diekspresikan frekuensi lebih rendah (22,7%) dibandingkan dengan ibu hamil  normotensif  (34,4%)  atau  Genotip  GAS6  c.834+7AA  dikaitkan  dengan penurunan  risiko  preeklamsia  sebesar  0,423  kali  dengan    95%  CI  0,129  –  1,38, artinya  alel  A  Gen  GAS6  merupakan  gen  kandidat  kerentanan  dengan  probabilitas untuk  penyakit  preeklamsia  sebesar  29,7%  atau  berperan  protektif  untuk  varian GAS6 dalam preeklamsia.
Berbagai  penelitian  telah  banyak  dilakukan  terkait  peran  gen  GAS6  sebagai pengendali imunitas bawaan dan proses inflamasi, dan target terapi yang menjanjikan untuk  agen anti-platelet  baru. Jalur ini juga aktif dalam berbagai  jenis  sel  jinak dan ganas dengan fungsi termasuk regulasi inflamasi, fagositosis, sel apoptosis dan puing
seluler,  stabilisasi  trombosit,  pemeliharaan  pembuluh  darah  homeostasis  otot  polos, spermatogenesis, pemeliharaan retina, dan perkembangan kanker.
Penelitian  Al  Shami’I,  et.al.  2017,  memperlihatkan  perbedaan  yang  signifikan antara  frekuensi  alel  G  dan  alel  A  pada  pasien  SLE  dan  kontrol.  GG  genotip berhubungan dengan peningkatan resiko pada SLE (GG vs GA OR : 3,4, 95%CI 1,2- 9,5, dan GG vs AA OR 3,6, 95% CI 1,1- 11,8).
Penelitian (Erkoc et al., 2015). Polimorfisme GAS6 intron 8 c.834 + 7G>A tidak terkait  dengan  nefropati  diabetik  pada  diabetes  melitus  tipe  2.  Namun,  keadaan heterozigot dari polimorfime ini dapat menjadi faktor risiko retinopati diabetik pada pasien dengan nefropati diabetik. Genotip GA dan AA serupa pada nefropati diabetik dan kelompok kontrol (p=0,837). Genotip GA secara signifikan lebih sering daripada genotip GG pada pasien dengan  retinopati diabetik jika dibandingkan dengan tanpa retinopati diabetik (p=0,10).
Pada  penelitian  (Ozakpinar  et  al.,  2016).  Secara  prevalensi  genotip  GG  >  AA. Genotip GG   adalah yang mendominasi, dan risiko preeklamsia adalah 3,5 kali lipat lebih  tinggi  pada  wanita  hamil  dengan  GG  genotipe  dibandingkan  dengan  wanita dengan  AA  genotipe  ( p <0,01).  Alel  A  lebih  sedikit  pada  pasien  preeklamsia dibanding  subyek  kontrol  (OR  =  2,118,  95%  CI  =  1,330-3,371, p <0,001), memperlihatkan  polimorfisme GAS6 c.834  +  7G>  alel  A  mungkin  memiliki  peran penting  dalam  patogenesis  preeklamsia  yang  menunjukkan  bahwa  alel  A  memiliki peran protektif untuk preeklamsia, 5 kali lipat lebih tinggi pada wanita hamil dengan genotip GG dibandingkan wanita dengan genotip AA (p<0,01). Alel  A lebih jarang pada  pasien  preeklamsia  dibandingkan  pada  subjek  kontrol  (OR=2,118,  95%  CI  = 1,330-3,371, p<0,001).
Hasil  penelitian  ini,  memperlihatkan  hasil  yang  serupa  dengan  penelitian terdahulu  terkait  dengan  polimorfisme  gen  GAS6  c.834+7AA,  yaitu  hasil  analisa genotip  gen  GAS6  c.834+7AA,  memperlihatkan  proporsi  homozigot wildtype GG lebih  banyak  pada  kelompok  preeklamsia  (77,3%)  dibandingkan  dengan  kelompok normotensif  (59,0%),  homozigot  AA  lebih  sedikit  pada  preeklamsia  (13,6%) dibandingkan  dengan  kelompok  normotensif  (38,5%),  dan  di  dapatkan  heterozigot mutan (AG) pada kelompok preeklamsia dan normotensif, tetapi  lebih banyak pada kelompok  preeklamsia  (9,1%)  dibandingkan  dengan  kelompok  normotensif  (2,6%). Hasil  analisa  statistik  memperlihatkan  tidak  ada  hubungan  yang  signifikan  antara polimorfime dengan preeklamsia (p=0,149) dengan nilai OR sebesar 0,423, 95% CI = 0,129 – 1,381.
Hasil  analisa  statistik  ini  memperlihatkan  alel  A  berperan  protektif  terhadap preeklamsia atau genotip AA menurunkan resiko preeklamsia.

## Kesimpulan
1. Polimorfisme gen GAS6 c. 834 + 7AA teridentifikasi pada kehamilan preeklamsia di Kota Palembang yaitu sebesar 9,1%.
2. Polimorfisme gen GAS6 c. 834 + 7AA teridentifikasi pada kehamilan normotensif di Kota Palembang yaitu sebesar 2,6%.
3. Terdapat  hubungan  yang  tidak  signifikan  antara  polimorfisme  gen  GAS6  c.  834  + 7AA dengan preeklamsia di Kota Palembang, yaitu p=0,149 dan didapatkan nilai OR = 0,423, 95% CI = 0,129-1,381. Artinya alel A Gen GAS6 merupakan gen kandidat kerentanan  dengan  probabilitas  untuk  penyakit  preeklamsia  sebesar  29,7%  atau berperan  protektif  untuk  varian  GAS6  dalam  preeklamsia,  atau  hasil  tersebut memperlihatkan  bahwa  alel  A  berperan  protektif  terhadap  preeklamsia  atau  genotip AA terkait dengan penurunan resiko preeklamsia.

## BIBLIOGRAFI
(NCBI),  National  Center  for  Biotechnology  Information.  (2021).  National  Center  for Biotechnology  Information  (NCBI).  Retrieved  from  Www.ncbi.nlm.nih.gov website: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gen e/?term=gas6
Alshami,  Issam,  Alharbi,  Ahmed  E.  I.  D.,  &  Fouad,  Nehad  Ahmed.  (2017). The potential role of Serum Level of Growth Arrest–Specific 6 (GAS6) Protein and its Genetic Variations in .
Armaly,  Zaher,  Jadaon,  Jimmy  E.,  Jabbour,  Adel,  &  Abassi,  Zaid  A.  (2018). Preeclampsia:  novel  mechanisms  and  potential  therapeutic  approaches. Frontiers in Physiology , 9 , 973.
Cohen,  Philip  L.,  &  Shao,  Wen  Hai.  (2019).  Gas6/TAM  receptors  in  systemic  lupus erythematosus. Disease Markers , 2019 .
Dictionary,  Biology  Online.  (2021).  Genetic  plymorhphism.  Retrieved  from www.biologyonline.com website: https://www.biologyonline.com
Erkoc,  Reha,  Cikrikcioglu,  Mehmet  Ali,  Aintab,  Emre,  Erek  Toprak,  Aybala,  Kilic, Ulkan, Gok, Ozlem, Yasin  Cetin, Ayse Irem,  Zorlu,  Mehmet, Kiskac, Muharrem, & Cakirca, Mustafa. (2015). GAS6 intron 8 c. 834+ 7G> A gene polymorphism in diabetic nephropathy. Renal Failure , 37 (5), 866–870.
Gathiram, Pre eclampsia, & Moodley, JJCJOA. (2016). Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiolgy: review articles. Cardiovascular Journal of Africa , 27 (2), 71– 78.
Haram,  Kjell,  Mortensen,  Jan  Helge,  &  Nagy,  Bálint.  (2014).  Genetic  aspects  of preeclampsia and the HELLP syndrome. Journal of Pregnancy , 2014 .
Keman,  Kusnarman.  (2014). Patomekanisme  Preeklampsia  Terkini:  Mengungkapkan Teori-Teori  Terbaru  tentang  Patomekanisme  Preeklampsia  Dilengkapi  dengan Deskripsi Biomolekuler . Universitas Brawijaya Press.
Król, Magdalena Beata, Galicki, Michał, Grešner, Peter, Wieczorek, Edyta, Jabłońska, Ewa,  Reszka,  Edyta,  Morawiec,  Zbigniew,  Wąsowicz, Wojciech,  & Gromadzińska, Jolanta. (2018). ESR1 and GPX1 genes expression level in human malignant and non-malignant breast tissues. Acta Biochimica Polonica , 65 (1), 51– 57.
Li, Yu Huei, Lu, Chieh Hua, Lin, Fu Huang, Su, Sheng Chiang, Liu, Jhih Syuan, Hsieh, Chang Hsun, Hung, Yi Jen, Shieh, Yi Shing, & Lee, Chien Hsing. (2019). Plasma Growth  Arrest-Specific  6  Protein  and  Genetic  Variations  in  the  GAS6  Gene  in Patients  with  Metabolic  Syndrome. Metabolic  Syndrome  and  Related  Disorders , 17 (1), 22–28.
Ozakpinar,  Ozlem  Bingol,  Sahin,  Sadık,  Verimli,  Nihan,  Simsek,  Gulhayat  Golbasi, Maurer,  Anne  Marie,  Eroglu,  Mustafa,  Tetik,  Sermin,  &  Uras,  Fikriye.  (2016). Association  between  the  growth  arrest-specific  6  (Gas6)  gene  polymorphism  c. 834+  7G>  A  and  preeclampsia. The  Journal  of  Maternal-Fetal  &  Neonatal Medicine , 29 (7), 1149–1153.
Pierik, E., Prins, Jelmer R., van Goor, Harry, Dekker, Gustaaf A., Daha, Mohamed R., Seelen,  Marc  A.  J.,  &  Scherjon,  Sicco  A.  (2020).  Dysregulation  of  complement activation  and  placental  dysfunction:  a  potential  target  to  treat  preeclampsia? Frontiers in Immunology , 10 , 3098.
Salmi,  Livia,  Gavelli,  Francesco,  Patrucco,  Filippo,  Caputo,  Marina,  Avanzi,  Gian Carlo,  &  Castello,  Luigi  Mario.  (2019).  Gas6/TAM  axis  in  sepsis:  Time  to consider its potential role as a therapeutic target. Disease Markers , 2019 .
Susiana,  S.  (2019).  Angka  kematian  ibu:  Faktor  penyebab  dan  upaya  penanganannya. Bidang Kesejahteraan Sosial Info Singkat , 11 (24), 13–18.
Tutusaus, Anna, Marí, Montserrat, Ortiz-Pérez, José T., Nicolaes, Gerry A. F., Morales, Albert,  &  García  de  Frutos,  Pablo.  (2020).  Role  of  vitamin  K-dependent  factors protein  S  and  GAS6  and  TAM  receptors  in  SARS-CoV-2  infection  and  COVID- 19-associated Immunothrombosis. Cells , 9 (10), 2186.
Ye,  Liyan,  Guan,  Linbo,  Fan,  Ping,  Liu,  Xinghui,  Liu,  Rui,  Chen,  Jinxin,  Zhu,  Yue, Wei,  Xing, Liu,  Yu, & Bai,  Huai.  (2017). Association  study between GAS6 gene polymorphisms and risk of preeclampsia in Chinese population. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology , 211 , 122–126.
Zhang, Ning, Tan, Jing, Yang, HaiFeng, & Khalil, Raouf A. (2020). Comparative risks and predictors  of preeclamptic pregnancy in  the Eastern, Western and developing world. Biochemical Pharmacology , 182 , 114247.
Zhu, Chenjing, Wei, Yuquan, & Wei, Xiawei. (2019). AXL receptor tyrosine kinase as a  promising  anti-cancer  approach:  functions,  molecular  mechanisms  and  clinical applications. Molecular Cancer , 18 (1), 1–22.

## Copyright holder:
Ariani Susanti, Legiran, Yusuf Effendi (2022)
First publication right: Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: