## Efektivitas Terapi Statin pada Pasien Pasca Stroke Iskemik

## (Effectiveness of Statin Therapy in Ischemic Post Stroke Patients)
Sunandar Ihsan 1 , Mesi Leorita 1 , Irma Yana Daud 1
1 Fakultas Farmasi, Universitas Halu Oleo, Kendari 93232

## Email: sunandarihsan@uho.ac.id

## Abstract
Hypercholesterolemia  with  >160  LDL  level  is  a  risk  factor  of  ischemic  stroke (cerebrovascular  disease).  Hypercholesterolemia  with  LDL  level  (low-density lipoprotein)  <100  mg/dL  can  prevent  stroke's  recurrent  with  statin  therapy.  This study  aims  to  determine  effectiveness  of  achieving  therapeutic  targets  from  statin administration based on LDL levels after 1 month statin used. The study design was an analytic description with retrospective data collection Signification difference of LDL level in the first and 1 month after statin therapy at stroke ischemic's patient. Totals  sample  were  25  stroke  ischemic's  patients  at  RSU.  Bahteramas  Prov.  Sultra  in  2014-2015.  Significance difference initial and 1 month statin therapy using the t test. The result shows that statin's therapy with simvastatin 20 mg and atorvastatin 20 mg. There was 96% patient had to lower LDL levels with statins therapy with a significant difference (p-value >0.05) in LDL level between first statins therapy and 1 month after therapy.
Keywords: hypercholesterolemia, LDL, statin, ischemic stroke

## Abstrak
Hiperkolesterolemia  yaitu kadar LDL ( Low Density Lipoprotein ) diatas 160 mg/dL merupakan faktor resiko  tinggi terjadinya stroke iskemik. Penggunaan terapi statin pada pasien stroke iskemik dengan hiperkolesterolemia terbukti dapat menurunkan kadar LDL ( Low Density Lipoprotein ) <100 mg/dL yang mencegah stroke berulang. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas pencapaian target terapi dari pemberian statin berdasarkan kadar LDL setelah penggunaan statin 1 bulan. Jenis penelitian adalah analitik deskriptif dengan pengumpulan data secara retrospektif. Sampel penelitian berjumlah 25 pasien stroke iskemik di RSU Bahteramas tahun 2014-2015. Perbedaan kadar LDL di awal dan setelah 1 bulan terapi statin digunakan uji t. Hasil penelitian menunjukkan penggunaan terapi statin pada penelitian ini yaitu simvastatin 20 mg dan atorvastatin 20 mg dimana terdapat 24 pasien (96%) yang mencapai target penurunan kadar LDL <100 mg/dL setelah 1 bulan terapi statin dengan perbedaan signifikan (p>0.05) dibanding saat awal terapi.
Kata kunci: hiperkolesterolemia, LDL, statin, stroke iskemik

## 1. Pendahuluan
Hiperlipidemia  adalah  salah  satu  faktor  resiko terjadinya  stroke  iskemik  yang  ditandai  dengan peningkatan kadal low density lipoprotein/ LDL lebih dari  normal  100  mg/dl [1] .  Peningkatan  kadar  LDL dapat menyebabkan aterosklerosis berupa pengerasan pembuluh  darah  sehingga  dapat  menyebabkan
penyumbatan  pada  pembuluh  darah  dan  memicu stroke  terutama  stroke  iskemik  yaitu  berkurangnya pasokan  darah  ke  otak  akibat  sumbatan.  Kadar  total kolesterol >240, kadar LDL >160 mg/dL, kadar HDL <40  mg/dL  dan  trigliserida  >200  mg/dL  merupakan faktor resiko tinggi untuk terkena stroke [1] . Mayoritas penyakit stroke adalah infark serebral dan sekitar 85% penderita dari stroke disebabkan oleh

## Article Info:
Received: 19 March 2020
Accepted: 7 April 2020 DOI: 10.33772/pharmauho.v6i 1.11532
stroke iskemik [2] . Badan kesehatan dunia memprediksi bahwa  kematian  akibat  stroke  akan  meningkat menjadi 8 juta di tahun 2030 [3] . Angka kejadian stroke di  Amerika  tahun  2013  mencapai  795.000  orang dimana 185.000 orangnya adalah stroke berulang. Di Amerika  pada  tahun  2010  sekitar  5  juta  orang meninggal  akibat  stroke  dimana  storke  menjadi penyebab  kematian  tertinggi  ketiga  dan  faktor  risiko kambuhnya  penyakit  stroke  setelah  5 tahun  adalah  1 dari 5 orang [2] . Indonesia berdasarkan riset kesehatan dasar tahun 2018, prevalensi stroke naik dari 7% tahun 2013  menjadi  10.9  %  dimana  yang  tertinggi  adalah umur diatas 75 tahun 50.2% dan umur 65-74 yaitu 45.3 %  dengan  perbedaan  tipis  antara  jumlah  penderita pada laki-laki yaitu 11% dan perempuan 10.9% [4] . Salah  satu  terapi  untuk  mencegah  terjadinya stroke  tersebut  adalah  mengurangi  kadar  kolesterol terutama  LDL  dengan  statin  yang  mempunyai  efek meningkatkan  kolesterol high  density  lipoprotein (HDL)  dan  menurunkan trigliserida (TG) [3,5] . Golongan  obat  statin  dapat  menurunkan  kolesterol LDL 18-55%, meningkatkan kolesterol  HDL 5-15%, dan menurunkan TG 7-30% dalam darah dengan cara menghambat  kerja  HMG-CoA  reduktase.  Statin mengubah  Asetil-CoA  menjadi  asam  mevalonat sehingga  menginduksi  reseptor  LDL  menjadi berafinitas  tinggi.  Efek  tersebut  meningkatkan kecepatan  ekstraksi  LDL  oleh  hati,  sehingga mengurangi simpanan LDL plasma [6] . Penurunan kadar low density lipoprotein (LDL) dengan  pengobatan  statin  akan  menurunkan  risiko stroke yang fatal [7],[8] . Penggunaan statin juga terbukti mengurangi  mortalitas  dan  berhubungan  dengan perpanjangan  survival  pasien [9] .  Penggunaan  statin pada 165 pasien selama 3 tahun terbukti efektif pada 72 pasien dengan tidak mengalami stroke berulang dan 93 pasien yang tidak mendapat terapi statin mengalami stroke  berulang [10] .  Statin  juga  terbukti  mengurangi risiko  stroke  dengan  mengurangi  kadar  lipid  dalam darah  dan  memberi  luaran  fungsional  tubuh  menjadi lebih baik pada stroke iskemik berulang [11,12] . Penelitian tentang efektivitas terapi menggunakna  statin  telah  banyak  dilakukan  namun hasil  terapi  tidak  selalu  menunjukan  keberhasilan terapi. Penelitian tentang manfaat statin, dari sejumlah 366  pasien,  hanya  245  pasien  stroke  iskemik  yang diberikan  statin  dapat  mencapai  target  kadar  LDL <100  mg/dL  dan  121  pasien  stroke  iskemik  tidak mencapai  target [13] .  Penelitian  yang  sama  juga dilakukan  di  Indonesia  bahwa  penggunaan  statin memberi  hasil  luaran  status  fungsional  yang  baik dengan  mencapai  target  LDL  <100  mg/dl [11] .  Statin juga  mencegah  penyakit  kardiovaskuler  dengan penurunan plak ateriosklerosis [12] . Penelitian penggunaan  statin  yang  tertunda  menyebabkan meningkatnya  risiko  stroke  iskemia [8] dan  salah  satu
studi  meta  analisis  menunjukan  penggunaan  statin sebelum  stroke  mengurangi  risiko  terjadinya  stroke termasuk penggunaan di rumah sakit [5] .
Oleh  karena  itu  perlu  dilakukan  pemantauan terapi  penggunaan  statin  terhadap  penurunan  kadar lipid  terutama  LDL  agar  dapat  dijadikan  sebagai ukuran keberhasilan terapi terutama untuk digunakan sebagai  tolok  ukur  bagi  pencegahan  stroke  berulang sehingga  mengurangi  mortalitas  penderitas  stroke. Penelitian ini bertujuan untuk  mengetahui  efektivitas pencapaian target terapi dari pemberian statin selama 1 bulan berdasarkan kadar LDL pasien.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian ini bersifat deskriptif dan pengumpulan data secara retrospektif dari data rekam medik  pasien  setelah  stroke  iskemik  yang  mendapat terapi  statin  selama  tahun  2014  dan  tahun  2015. Kriteria pasien adalah:
a. Kriteria Inklusi
1. Pasien pasca stroke iskemik yang mendapat terapi statin.
2. Usia >15 tahun.
b. Kriteria Eksklusi
1. Pasien tidak memiliki catatan LDL pada awal terapi dan 1 bulan terapi statin.
2. Rekam medik tidak lengkap.
3. Pasien hamil
Data penelitian disajikan secara deskriptif untuk menemukan  persentase  pasien  yang  mencapai  target LDL  dengan  penggunaan  statin.  Selanjutnya  dicari perbedaan  proporsi  kadar  LDL  awal  dan  setelah  1 bulan  terapi  statin  pada  seluruh  pasien  paska  stroke iskemik.  Data  dianalisis  secara  deskriptif  dan  untuk mengetahui  perbedaan  hasil  terapi  awal  dan  1  bulan setelah terapi di gunakan uji t.

## 3. Hasil dan Pembahasan

## 3.1. Karakteristik Sampel Penelitian
Terdapat  25  pasien  paska  stroke  iskemik  yang mendapat  terapi  statin  yang  memenuhi  kriteria. Karakteristik  pasien  ditentukan  berdasarkan  jenis kelamin,  usia,  pekerjaan  dan  suku  untuk  mengetahui proporsi kejadian pasien stroke iskemik yang dirawat di  RSU  Bahteramas  Provinsi  Sulawesi  Tenggara karena terdapat banyak suku dengan kondisi geografis yang berbeda-beda dari asal suku-suku yang terdapat di  Sultra  dalam  bentang  daerahnya  yang  berbentuk kepulauan.  Tabel  1  menggambarkan  karakteristik pasien  stroke  yang  dirawat  di  RSU  Bahtermas  Prov. Sultra.  Diketahui  jenis  kelamin  termasuk  usia
termasuk tingkat ekonomi mempengaruhi gaya hidup yang  tidak  sehat  penyebab  meningkatnya  factor penyakit pembuluh darah yang salah satu parameternya adalah peningkatan kadar LDL pemicu kejadian stroke [7,9,13–15] .
Tabel  1. Karakteristik  pasien  stroke  iskemik  yang mendapat terapi statin di RSU. Bahteramas Provinsi Sulawesi Tenggara No Karak- teristik Pasien Kategori Jumlah (%) 1 Jenis Kelamin Laki-laki 10 40 Perempuan 15 60 2 Usia (tahun) 15-24 1 4 25-34 1 4 35-44 1 4 45-54 7 28 55-64 10 40 65-74 3 12 ≥75 tahun 2 8 3 Pekerjaan  PNS 2 8 IRT 11 44 Wiraswasta 7 28 Pensiunan 3 12 Petani 1 4 Mahasiswa 1 4 4 Suku Buton 4 16 Bugis 2 8 Jawa 4 16 Muna 4 16 Moronene 1 4 Tolaki 9 36 Wawonii 1 4 Total 25 100
Terdapat jumlah pasien perempuan lebih banyak yaitu  60%  dibandingkan  laki-laki  40%  seperti  yang ditemukan oleh Korompis dkk tahun 2013 [16] dan Kabi dkk tahun 2015[17] di Sulawesi. Kejadian yang tinggi pada  perempuan  terkait  dengan  usia  setelah menopause  dan  adanya  penyakit  penyerta  seperti hipertensi  gestasional,  terbukti  untuk  usia  pasien jumlah terbanyak adalah pada kelompok 55-64 tahun yaitu sebanyak 40% [18,19] . Penderita stroke dengan usia >50  tahun  lebih  besar  risiko  untuk  terjadinya  stroke ulang  yang  disebabkan  oleh  kemunduran  fungsi fisiologis tubuh yang menyebabkan penurunan aliran darah  ke  otak [15] .  Hal  ini  menyebabkan  tiap penambahan usia tiga tahun pada usia 50 tahun, risiko stroke akan meningkat sebesar 11–20% [20] .
Dari  segi  pekerjaan,  ibu  rumah  tangga  adalah yang paling banyak terkena stroke. Hubungan antara tingginya hiperkolesterolemia pada ibu rumah tangga dengan  kejadian  stroke  terkait  dengan  faktor
menopause  dan  faktor  psikis  pemicu  stress  akibat pekerjaan [19] terutama  pekerjaan  malam  hari  bagi perempuan [5] .  Perlu  dilakukan  kajian  lebih  lanjut terkait  hubungan  stroke,  hiperlipidemia  dengan  suku khususnya suku-suku yang ada di Sulawesi Tenggara karena suku Tolaki adalah yang paling banyak terkena stroke  yaitu  36%  dari  total  pasien.  Sampai  saat  ini belum ada kajian yang melihat hubungan antara suku tertetntu  dengan  tingkat  kejadian  stroke,  namun  di Indonesia  setiap  suku  memiliki  kebudayaan  khas termasuk  makanan  khas  yang  akan  mempengaruhi tingkat kesehatan terutama pemicu stroke.
3.2. Karakteristik Penyakit Penyerta Selain Hiperkolesterolemia
Karakteristik penyakit penyerta pasien pasca sroke  iskemik  dilihat  berdasarkan  variasi  penyakit. Data  penyakit  penyerta  digunakan  untuk  mengetahui penyakit  yang  diderita  pasien  pasca  stroke  iskemik selain hiperkolesterolemia dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel  2. Karakteristik  Penyakit  Penyerta  penderita stroke  iskemik  di  RSU  Bahteramas  tahun 2014-2015
No Penyakit Penyerta Jumlah Persentase (%) 1 Hipertensi 21 84 2 Diabetes Melitus 3 12 3 Hidrosepalus 2 8 4 Hemiparesis 6 24 5 HHD 3 12
6 Penyakit Jantung Koroner 1 4 7 Atrofi Serebri 3 12 8 Edema Serebri 1 4 Sumber: Rekam medis tahun 2015
Ket:  Satu  pasien  memiliki  lebih  dari  satu  penyakit penyerta
Hipertensi  adalah  penyakit  penyerta  terbanyak yaitu  pada  21  pasien  atau  84%.  Hipertensi menyebabkan risiko stroke meningkat seiring dengan peningkatan  tekanan  darah  dan  terjadi  pada  stroke perdarahan  maupaun  infark [21] .  Selain  itu  dalam penelitian  ini  terdapat  penyakit  saraf  lain  yang mengiringi stroke iskemik yaitu  atrofi serebri (12%), edema serebri (4%) dan hemiparesis (24%). Semakin banyaknya  penyakit  penyerta  dapat  meningkatkan risiko kejadian stroke [7,9] . Yang menarik adalah tingkat kejadian penyakit penyerta lebih banyak terjadi pada
perempuan  sebagai  ibu  rumah  tangga  yaitu  61,5%, yang juga ditemukan pada penelitian di Solo [22] dan di RSUD  UNDATA  Palu [23] .  Diabetes  menjadi  faktor risiko  stroke  berdasarkan  pada  mekanisme  rusaknya pembuluh darah karena adanya trombus menyebabkan tersumbatnya  aliran  darah [9,20,24] .  Dalam American College  of  Cardiology /ACC  dan American  Heart Asssociation /AHA  diabetes  militus  adalah  faktor utama terapi statin untuk dislipidemia terutama umur 40 – 75 tahun dengan kadar LDL 79 – 189 mg/dL (1.81 – 4.89 mmol/L) [1] .

## 3.3. Gambaran Penggunaan Statin Pada Pasien Pasca Stroke Iskemik
Terapi pengobatan  statin  merupakan  hal yang penting ketika pengaturan pola hidup tidak memberikan    hasil  yang  signifikan  dalam    mencapai target  terapi  kolesterol  LDL  <100  mg/dL.Terapi penggunaan statin dapat dilihat pada tabel 3
Tabel  3. Gambaran  Penggunaan  Obat  Statin  Pasien Pasca  Stroke  Iskemik  di  RSU  Bahteramas Provinsi  Sulawesi  Tenggara  Tahun  2014-
2015 Golongan Obat Jenis Obat Jumlah (%) Anti hiper- kolesterolemia tunggal Atorvastatin 2 8 Simvastatin 23 92 Jumlah Terapi 25 100
Sumber: Rekam medis tahun 2015
Jenis statin yang digunakan dalam penelitian ini adalah  simvastatin  dan  atorvastatin  yang  bekerja menghambat  enzim  HMG-CoA  reduktase  yang  ada dihati sehingga menurunkan kolesterol total, LDL dan trigliserid [1] . Simvastatin adalah terapi statin intensitas rendah  yang  digunakan  sebagai  pilihan  terapi  awal atau  pasien  risiko  rendah  dengan  kadar  statin  160 mg/dL (4,14 mmol/L). Untuk atrovastatin dikelompokan  pada high-intensity  statin  therapy dengan  dosis  40  -  80  mg  dan  juga  masuk  pada kelompok moderate-intensity  statin  therapy dengan dosis 10 – 20 mg [1] .
Penggunaan  statin  pada  pasien  stroke  memang terbukti  mencegah  perburukan  penyakit  sehingga statin  digunakan  hamper  semua  pada  pasien stroke [8,11,12] .  Pada  pasien  stroke  dengan  penyakit penyerta DM atau pasien dengan lebih dari dua risiko penyakit atheroschlerosis cardiovascular disease /ASCVD, National  Lipid  Asociation /NLA merekomendasikan high-intensity  statin  therapy atau
moderate-intensity statin therapy dengan target terapi < 100 mg/dL atau paling baik < 70 mg/dL [1] . Penggunaan  statin  terbukti  mereduksi  angka kejadian  stroke  berulang  hanya  29%  dibanding  yang tidak  menggunakannya  terjadi  pada  54%  pasien  atau 2,92  kali  potensi  terjadi  pada  pasien  yang  tidak menggunakan statin [8,11,12] .

## 3.4. Perbedaan Kadar LDL Awal Dan 1 Bulan
Setelah Terapi Statin Pemeriksaan kadar LDL ( Low density lipoprotein ) awal sebelum terapi sangat mempengaruhi  proses  pemberian  terapi  pengobatan pada  pasien  pasca  stroke  iskemik.  Setiap  penurunan konsentrasi 50% kadar LDL ( Low density lipoprotein ) awal  terapi  berhubungan  dengan  rata-rata  penurunan mortalitas penyakit kardiovaskular.  Hal  ini didukung oleh  penelitian  meta  analisis  mengenai  pengobatan stroke  dengan  antihiperkolesterolemia  menunjukan bahwa  setiap  penurunan  kadar  LDL  <100  mg/dL menghasilkan  penurunan  serangan  stroke  berulang pada  pasien  sebanyak  42%  dari  konsentrasi  awal [25] . Menurut National Heart, Lung, and Blood Institute’s (NHLBI) National  Cholesterol  Education  Program (NCEP) tahun 2004 untuk pasien dengan risiko sangat tinggi maka target kadar lipid adalah < 70 mg/dL atau 1,81 mmol/L [1] . Kadar kolesterol LDL ( Low density lipoprotein ) darah pasien harus dievaluasi dalam waktu 4-8 minggu setelah memulai terapi
pengobatan antihiperkolesterolemia. Pengambilan data kadar LDL ( Low density lipoprotein )  awal pasien dan kadar LDL setelah 1 bulan terapi bertujuan untuk melihat rata-rata nilai penurunan kadar LDL ( Low density lipoprotein ) darah pasien pasca stroke iskemik dengan penggunaan antihiperkolesterolemia  golongan  statin [1] .  Nilai  rata- rata  penurunan  kadar  LDL  ( Low  density  lipoprotein ) darah  pasien  pasca  stroke  iskemik  pada  saat  awal terapi  dan  setelah  1  bulan  terapi  pengobatan antihiperkolesterolemia  tunggal  dapat  dilihat  pada tabel 4.
Tabel  4. Nilai  Rata-Rata  Penurunan  kolesterol  LDL Pasien Yang Menggunakan Statin di RSU Bahteramas Provinsi Sulawesi Tenggara tahun 2014-2015.
Kelompok Terapi Statin N Rerata ±s.b Perbe- daan Rerata IK 95% P LDL Awal Terapi 25  149,6± 23,1 66,0± 18,5 73,6± 58,3 < 0,001 LDL 1 Bulan Terapi 25 83,6± 13,9 Ket: N: Jumlah Terapi , P: Probabilitas,
S.b.: Simpangan Baku, IK: Interval Kepercayaan
Dalam  penelitian  ini  didapatkan  kadar  lipid tertiDari hasil penelitian, terdapat 24 pasien atau 96% yang  mencapai  target  kadar  lipid  <  100  mg/dL, sedangkan yang tidak mencapai mencapai target terapi atau kadar >100 mg/dL adalah 1 pasien (4%). Pasien yang tidak mencapai target terapi adalah pasien yang memiliki  >  1  penyakit  penyerta  yaitu  hipertensi, diabetes  militus  dan  penyakit  jantung  serta  umur  89 tahun.  Adanya  penyakit  penyerta  dapat  menyulitkan pencapaian  target  terapi  bagi  pasien  stroke  karena kompleksitas penyakit [13,20,24] . nggi  adalah  210  mg/dL  terdapat  pada  pasien dengan usia 89 tahun dengan penyerta hipertensi, DM dan hemiparesis. Hipertensi dan DM serta umur diatas 75  tahun  adalah  risiko  tinggi  pasien  stroke  sehinga menurut  ACC/AHA  pasien  menerima high  intensity- statin therapy yaitu atorvastatin dosis 40 – 80 mg [1,11] . Pada  pasien  dengan  faktor  risiko  tinggi  pemberian dosis  20  mg  menyebabkan  kadar  lipid  pasien  tetap tinggi  sehingga  harus  diberikan  yang high  intensity- statin therapy untuk menurunkan kadar LDL < 50% [1] . Oleh  karena  itu  pada  pasien  tersebut  yaitu  dengan kadar  lipid  210  mg/dL  tersebut  sebaiknya  diberikan atrovastatin dosis minimal 40 mg.
Dari  hasil  pengamatan  terjadi  penurunan  kadar LDL  dengan  rata-rata  penurunan  kadar  kolesterol LDL  sebesar  66.00±18.48  mg/dL  setelah  1  bulan terapi.  Berdasarkan  nilai p 0,001  maka  terdapat perbedaan bermakna kadar LDL setelah 1 bulan terapi. Hal ini menunjukkan secara umum terjadi pencapaian target terapi yaitu < 100 mg kadar LDL untuk rata-rata pasien,  dengan  catatan  terdapat  1  orang  yang  tidak mencapai target terapi.

## 4. Kesimpulan
1. Semua  pasien  pasca  stroke  iskemik  di  RSU Bahteramas  mendapat  monoterapi  statin  yaitu simvastatin 20 mg dan atrovastatin 20 mg.
2. Pasien  pasca  stroke  di  RSU  Bahteramas  yang mencapai  target  terapi  LDL  <100  mg/dL (optimal)  selama  1  bulan  yaitu  sebanyak  24 pasien (96%).
3. Terdapat perbedaan bermakna (p>0.05) penurunan kadar LDL pasien pada awal terapi dan 1  bulan  setelah  terapi  menggunakan  simvastatin 20 mg dan atorvastatin 20 mg.

## Ucapan Terimakasih
Terimakasih kami ucapkan kepada pihak rumah sakit  umum  Bahteramas Provinsi  Sulawesi  Tenggara yang  telah  mengizinkan  kami  melakukan  penelitian ini.

## Daftar Pustaka
1. Marie  A.  Chisholm-Burns.  Pharmacotherapy Principles  &  Practice.  Fourth  Edi.  Marie  A. Chisholm-Burns,  Terry  L.  Schwinghammer, Barbara  G.  Wells,  Patrick  M.  Malone,  Jill  M. Kolesar  JTD,  editor.  McGraw-Hill  Companies, Inc.  New  York:  McGraw-Hill  Companies,  Inc.; 2016.
2. Saenger AK, Christenson RH. Stroke biomarkers: Progress and challenges for diagnosis, prognosis, differentiation, and treatment. Clinical Chemistry. 2010.
3. American  Heart  Association.  Impact  of  Stroke (Stroke  statistics).  American  Heart  Association. 2017.
4. RISKESDAS.  Hasil  Utama  Riset  Kesehatan Dasar  2018.  Kementrian  Kesehatan  Republik Indonesia. 2018;
5. Hong  KS,  Lee  JS.  Statins  in  acute  ischemic stroke:  A  systematic  review.  Journal  of  Stroke. 2015.
6. Katzung.  Basic  and  Clinical  Pharmacology  12th edition (2012). Critical Care Quarterly. 2012.
7. Hankey GJ. Stroke. The Lancet. 2017.
8. Marsh  JD,  Keyrouz  SG.  Stroke  prevention  and treatment.  Journal  of  the  American  College  of Cardiology. 2010.
9. Yeramaneni  S,  Kleindorfer  DO,  Sucharew  H, Alwell  K,  Moomaw  CJ,  Flaherty  ML,  et  al. Hyperlipidemia  is  associated  with  lower  risk  of poststroke mortality independent of statin use: A population-based  study.  International  Journal  of Stroke. 2017;
10. Kurniawati  H,  Ikawati  Z,  Gofir  A.  Pencegahan Sekunder  untuk  Menurunkan  Kejadian  Stroke Berulang pada Stroke Iskemik. Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi (JMPF). 2015;
11. Alexxander A, Nugroho AE, Pinzon RT. Peranan Obat  Golongan  Statin  Terhadap  Luaran  Status Fungsional  Pasien  Stroke  Iskemik  Berulang  Di Rumah  Sakit  Bethesda  Yogyakarta.  Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana. 2017;
12. Dewi  IP,  Merry  MS.  Peranan  Obat  Golongan Statin. Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana. 2017;
13. Martin  SS,  Gosch  K,  Kulkarni  KR,  Spertus  JA, Mathews  R,  Ho  PM,  et  al.  Modifiable  factors associated  with  failure  to  attain  low-density lipoprotein  cholesterol  goal  at  6  months  after acute  myocardial  infarction.  American  Heart Journal. 2013;
14. Association  AH.  Heart  disease,  stroke  and research  statistics  at-a-glance.  AHA  Website. 2016 akses tanggal 25 maret 2020;
15. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM,  Bambakidis  NC,  Becker  K,  et  al.  2018 Guidelines for the Early Management of Patients With  Acute  Ischemic  Stroke:  A  Guideline  for Healthcare  Professionals  From  the  American Heart  Association/American  Stroke  Association. Stroke. 2018;
16. Korompis F, Tjitrosantoso H, Goenawi LR. Studi Penggunaan Obat  Pada  Penderita Diare Akut Di Instalasi Rawat Inap Blu Rsup Prof . Dr . R . D . Kandou.  Studi  Penggunaan  Obat  Pada  Penderita Diare Akut Di Instalasi Rawat Inap Blu Rsup Prof Dr  R  D  Kandou. 2013;
17. Kabi  GYCR,  Tumewah  R,  Kembuan  Mahn. Gambaran  Faktor  Risiko  Pada  Penderita  Stroke Iskemik Yang Dirawat Inap Neurologi Rsup Prof. Dr.  R.  D.  Kandou  Manado  Periode  Juli  2012  - Juni 2013. e-CliniC. 2015;
18. Appelros  P,  Stegmayr  B,  Terent  A.  Sex differences in stroke epidemiology: A systematic review. Stroke. 2009;
19. Poorthuis  MHF,  Algra  AM,  Algra  A,  Kappelle LJ,  Klijn  CJM.  Female-and  male-specific  risk factors for stroke a systematic review and meta- analysis. JAMA Neurology. 2017;
20. Guzik  A,  Bushnell  C.  Stroke  Epidemiology  and Risk Factor Management. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology. 2017.
21. Renna  R,  Pilato  F,  Profice  P,  Della  Marca  G, Broccolini A, Morosetti R, et al. Risk factor and etiology  analysis  of  ischemic  stroke  in  young adult patients. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2014;
22. Puspaningrum YV, Sudaryanto A, Ambarwati R. Hubungan  Antara  Status  Gizi  Dan  Mobilitas Dengan Risiko Terjadinya Dekubitus Pada Pasien Stroke  di  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  DR. Moewardi  Surakarta.  Hubungan  Antara  Status Gizi  Dan  Mobilitas  Dengan  Risiko  Terjadinya Dekubitus  Pada  Pasien  Stroke  Di  Rsud  Dr Moewardi Surakarta. 2013;
23. Santi N, Ikawati Z, Satibi S. Analisis Efektivitas Dan  Biaya  Penggunaan  Sitikolin  Dan  Pirasetam Pada  Pasien  Stroke  Iskemik  Di  Bangsal  Rawat Inap  Rumah  Sakit.  Jurnal  Manajemen  Dan Pelayanan Farmasi  (Journal  of  Management and Pharmacy Practice). 2013;
24. Khoury  JC,  Kleindorfer  D,  Alwell  K,  Moomaw CJ, Woo D, Adeoye O, et al. Diabetes mellitus: A risk factor for ischemic stroke in  a large biracial population. Stroke. 2013;
25. Kessler J, Thiel A, Karbe H, Heiss WD. Piracetam improves  activated  blood  flow  and  facilitates rehabilitation  of  poststroke  aphasic  patients. Stroke. 2000;
© 2020 by the authors; This article is an open access article distributed under the terms  and  conditions  of  the  Creative  Commons  Attribution  License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )