Pengaruh Propilen Glikol, Asam Oleat, Dan Isopropilalkohol Pada Formula Patch Transdermal Kalium Losartan
The Effect of Propylene glycol, Oleic Acid amd Isopropilalcohol To The Transdermal Patch  Losartan Potassium Formula

## ABSTRAK
Nuryanti 1 *, Akhmad Kharis Nugroho 2 ,
Ronny Martien 2
1 Jurusan Farmasi,
Universitas Jenderal Soedirman 2 Fakultas Farmasi,
Universitas Gadjah Mada e-mail: nu_unsoed@yahoo.com
Kata kunci: Kalium losartan, patch transdermal, propilen glikol, asam oleat, isopropil alkohol
Losartan  merupakan  obat  antihipertensi  poten  dengan  bioavailabilitas  rendah  dan  waktu paruh  eliminasi  cepat.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  komposisi  formula optimum,  karakteristik  dan  profil  transpor in  vitro patch transdermal  kalium  losartan. Rancangan  formula  berdasarkan  metode simplex  lattice  design menggunakan  s oftware Design  Expert .  Evaluasi    karakteristik  meliputi    ketebalan,  bobot, moisture  uptake,  loss  on drying,  folding enduranc, dan drug content . Uji transport in vitro menggunakan  sel difusi vertikal,  penetapan  kadar  transpor  losartan  menggunakan  instumen  HPLC dan  analisis  data menggunakan s oftware WinSAAM. Komposisi formula optimum patch transdermal  losartan adalah  44,4%  propilen  glikol,  29,3%  asam  oleat,    dan  26,3%  isopropil  alkohol,    dengan karakteristik    tebal  0,6  mm,  bobot  82,2  mg, loss  on  drying 12,8% ,  moisture  uptake 6,4%, folding  endurance 300  lipatan  dan drug  content 98,9%.  Profil  transpor in  vitro losartan menghasilkan model lima kompartemen dengan kinetika orde pertama.
Keywords: Pottasium losartan, patch transdermal, propylene  glycol,  oleic acid, isopropyl alcohol Losartan  is  the  potent  antihypertension  which  has  low  oral  bioavailability  and  short elimination  half-life. This  research  was  aimed  to  determine  the  optimum  formula composition,  characteristics  and  profile  of  transport    in  vitro  transdermal patch   losartan potassium.  Design  formulation  was based  on simplex  lattice  design  method using  Design Expert.  The  evaluations  included  visual  appearance patch ,  weight  and  thickness, moisture uptake,  loss  on  drying,  folding  endurance,  and  drug  content. In  vitro transport  studies  of losartan  was  evaluated  in  a  vertical  diffusion  cells  system.  The assay  of  losartan  was performed  using  HPLC    method  and  analyzed  by WinSAAM.  The  composition  of  the transdermal patch losartan  of optimum formula was 44.4% propylene glycol,  29.3%  oleic acid , and 26.3%  isopropyl  alcohol,  with  the  characteristics    thickness  of  0.6  mm,  weighs 82.2 mg, loss on drying  12.8%, moisture  uptake 6.4%, folding endurance of 300 and  drug contents   98.9% .  Profie  of    transport in  vitro   losartan  resulted  in    a  five-compartment models with first-order kinetics.

## Pendahuluan
Losartan  sebagai  antagonis  reseptor  angiotensin  II banyak  digunakan  secara  oral  untuk  pengobatan hipertensi  dengan  dosis  50-100  mg  per  hari.  Potensi optimum  losartan  terhambat  oleh  bioavailabilitas yang  rendah  berkisar  25  –  33%,  waktu  paruh eliminasi yang cepat 1,5-2,5 jam serta terekskresi 35 % dalam urin dan 60% dalam feses. Sifat fisikokimia
losartan  memenuhi  karakteristik  sifat  fisikokimia obat untuk penghantaran transdermal yaitu, memiliki bobot  molekul kurang dari 500 gram/mol,  memiliki afinitas  untuk  kedua  fase  lipofilik  dan  hidrofilik, memiliki  titik  leleh  yang  rendah  dan  waktu  paruh eliminasi  yang  pendek  (Sweetman,  2009;  Moffat dkk., 2011).
Sediaan  transdermal  sebagai  alternatif  sistem penghantaran  obat  memiliki  kelebihan  yang  tidak dimiliki  oleh  sediaan  oral,  yaitu    obat  tidak mengalami  metabolisme  lintas  pertama. Patch transdermal merupakan salah satu sistem penghantaran  obat  secara  transdermal    yang  akan menghantarkan  obat  ke  kulit  dengan  kecepatan tertentu  untuk  mencapai  efek  sistemik.Transpor sediaan  transdermal  berjalan  perlahan  dan  kontinyu sehingga profil farmakokinetik menunjukkan puncak yang  melebar,  karakter  ini  akan  menguntungkan untuk  obat  dengan  waktu  paruh  eliminasi  yang pendek seperti losartan. Dengan demikian bioavailabilitas  losartan  dapat  ditingkatkan  dengan cara membuat formulasi patch transdermal (Parivesh dkk., 2010).
Beberapa  kelebihan  lain  dari  sistem  penghantaran obat patch transdermal    yaitu  aplikasi  sederhana tanpa  rasa  sakit  dan  fleksibilitas  pemberian  obat karena penghentian aplikasi hanya dengan melepaskan patch dari  kulit.  Sedangkan  kelemahan sistem penghantaran transdermal adalah rute penetrasi  per-kutan  yang  terdiri  dari  3  tahap,  yaitu tahap  absorpsi  molekul  pada  lapisan stratum corneum ,  tahap  berdifusi  ke viable epidermis  dan tahap  molekul  melalui  papilla  dermis  mencapai mikrosirkulasi. Stratum  corneum akan  bertindak sebagai sawar penghalang masuknya zat-zat asing ke dalam  tubuh  melalui  kulit.  Untuk  mengatasi kelemahan  tersebut  maka  pada  formulasi  sediaan patch transdermal, selain bahan aktif obat diperlukan pula bahan tambahan (Walters dan Brain, 2009).
Bahan  tambahan patch transdermal  antara  lain  yaitu polimer, plastizicer dan enhancer .  Polimer  sering digunakan sebagai penyusun matriks pada pembuatan  sediaan patch transdermal.  Kalium losartan  sebagai  bahan  aktif  memiliki  afinitas  untuk fase hidrofilik dan lipofilik sehingga dapat digunakan kombinasi  polimer  hidrofilik  hidroksipropil  metil selulosa  dan  polimer  lipofilik  Eudragit  RL 100 (Parivesh  dkk.,  2010;  Vijayan  dkk.,  2010).  Propilen glikol  digunakan  sebagai  bahan plastizicer yang berfungsi  memberikan  sifat  elastis  pada  sediaan patch transdermal  (Rowe  dkk,  2009).    Asam  oleat digunakan  sebagai  bahan enhancer yang  dapat meningkatkan permeasi obat melewati kulit. Kombinasi  asam  oleat  dengan  propilen  glikol diketahui  menghasilkan  suatu  efek  yang  sinergis dalam  hal  meningkatkan  permeasi  obat.  Asam  oleat dapat  ditingkatkan  kelarutannya  dalam  air  dengan
penambahan  kosolven  isopropil  alkohol  (Barry, 2001; Trommer dan Neubert, 2006).
Berdasarkan  uraian  di  atas,  maka  perlu  diteliti pengaruh  aplikasi  propilen  glikol,  asam  oleat  dan isopropil  alkohol  pada  formula patch transdermal kalium  losartan  dengan  polimer  hidroksipropil  metil selulosa  (HPMC)  dan  Eudragit  RL 100 .  Kombinasi proporsi campuran yang optimal plastizicer , enhancer dan  kosolven  dalam  sediaan patch transdermal    ditentukan  menggunakan  metode simplex lattice design (SLD) 3 komponen (2 n-1 ) untuk 7  formula  percobaan  dengan  menggunakan  piranti lunak Design Expert versi 7 (Bolton, 1997).

## Bahan dan Metode
Kalium  losartan,  HPMC,  Eudragit  RL 100 ,  propilen glikol  ,  asam  oleat,  isopropil  alkohol,  diklorometan, etanol  absolut,  natrium  klorida,  kalium  klorida, dinatrium  hydrogen  fosfat,  kalium  dihidrogen fosfat,asam  asetat  dan  natrium  asetat,  aquabidest steril  pro  injection ,  asetonitril for  HPLC dan  tikus jantan galur Wistar.

## Desain Percobaan
Pembuatan patch transdermal: HPMC  didispersikan dalam  3  mL  etanol  96%  dan  3  mL  aquades  dingin. Kalium  losartan  dilarutkan  dalam  2  mL  aquades kemudian  ditambahkan  ke  dalam  HPMC,  aduk homogen  (campuran  1).    Eudragit  RL 100 dilarutkan dalam    2  mL  etanol  96%  kemudian  tambahkan isopropil alkohol, asam oleat dan propilen glikol lalu aduk homogen (campuran 2). Campuran 2 ditambahkan  ke  campuran  1,  kemudian  aduk homogen    dan  tambahkan  aquades  hingga  volume campuran  akhir  10  ml.    Campuran patch dituang  ke dalam  cetakan  dan  dikeringkan  pada  suhu  ruang selama 2 x 24 jam.

## Karakterisasi Patch Transdermal
Evaluasi  karakteristik patch transdermal  meliputi pemeriksaan  organoleptik,  tebal,  bobot,  daya  serap kelembaban  ( moisture  uptake ) , susut  pengeringan ( loss  on  drying ) , ketahanan  terhadap  pelipatan ( folding  endurance )  dan    kandungan  obat  ( drug content) dalam sediaan patch transdermal.
Tabel 1. Desain formula eksperimen patch transdermal kalium losartan

## Penentuan dan Verifikasi Formula Optimum
Penentuan  formula  optimum patch transdermal berdasarkan diagram  desirability  contour  plot dengan  bantuan software  Design  Expert versi  7. Verifikasi formula optimum dengan membandingkan  nilai  teoritis  dan  nilai  observasi menggunakan Software OpenStat versi 2012.

## Transpor  In Vitro Losartan
Uji transpor losartan dalam formula optimum patch transdermal secara in vitro menggunakan membran kulit  tikus  dengan  alat  sel  difusi  vertikal  yang dimodifikasi.  Penetapan  kadar  losartan  tertranspor menggunakan  instrumen  HPLC.  Fase  gerak  yang digunakan  campuran  dapar  asetat  pH  4,0  dan asetonitril  (60:40)  (Binarjo,  2010).  Hasil  uji transpor  losartan  dianalisis  menggunakan software WinSAAM versi 3.0.7.

## Hasil dan Pembahasan

## Karakteristik Patch Transdermal
Hasil  observasi  visual patch oleh  responden terhadap  ketujuh  formula patch menghasilkan  data nilai visual rata-rata 9,05 – 12,65 dengan SD < 2%. Tabel  2  menginformasikan patch F7  memperoleh nilai visual paling tinggi yaitu 12,65,  diikuti F1, F3 dan  F6  dengan  nilai  yang  sama  yaitu  11,50 kemudian  F5  (11,20)  F2    (9,50)    dan  F3  (9,05). Gambar  visual patch ketujuh  formula  disajikan pada  Gambar  1 . Komponen  isopropil  alkohol  dan propilen glikol menunjukkan efek positif meningkatkan  nilai  visual patch transdermal. Sedangkan  komponen  asam  oleat  menunjukkan efek  menurunkan  nilai  visual patch  transdermal . Berkaitan  dengan  pemilihan  formula  terbaik, penilaian  kesan  visual  oleh  responden  tidak  terlalu berpengaruh  karena  nilai  antara  formula  1  sampai formula 7 tidak berbeda bermakna.
Pengamatan  tebal patch transdermal  untuk  ketujuh formula  menghasilkan  data  nilai  tebal  rata-rata
patch dengan rentang 0,33 mm  –  1,52 mm dengan nilai  CV  <  2%.  F2  merupakan patch yang  paling tebal  dengan  tebal  rata-rata  1,52  mm,  diikuti  F1 (0,73 mm), F4 (0,67 mm), F7 (0,63 mm), F5 (0,52 mm), F6 (0,52 mm) dan F3 merupakan patch yang paling  tipis  dengan  tebal  0,33  mm.  Nilai probabilitas  hasil  analisis  statistik  anova  ketujuh formula  diketahui  lebih  kecil  dari  0,05  sehingga diketahui  ketebalan ketujuh  formula patch berbeda secara signifikan.
Gambar  1. Gambar patch transdermal  kalium losartan  ketujuh  formula . Keterangan:    F1  (100% propilen  glikol);  F2  (100%  asam  oleat);  F3(100% isopropil alkohol); F4 (50% propilen glikol + 50% asam  oleat);  F5  (50%  asam  oleat  +  50%  isopropil alkohol);  F6  (50%  isopropil  alkohol+  50% propilenglikol);  F7  (33,3%  asam  oleat  +  33,3% isopropil alkohol + 33,3% propilenglikol).
Pengamatan  bobot patch untuk  ketujuh  formula menghasilkan  data  nilai  bobot  rata-rata patch dengan  rentang  51,0  mg  –  110,1  mg  dengan  SD <2%.    F1  merupakan patch dengan    bobot  yang paling  tinggi  yaitu    dengan  bobot  rata-rata  108,67 mg,  diikuti  F2  (83,33  mg),  F4  (82,67  mg),  F7 (81,33  mg),  F5(81,00  mg),  F6  (59,67)  mg  dan  F3 (51  mg).  Nilai  probabilitas  hasil  analisis  statistik anova  ketujuh  formula  diketahui  lebih  kecil  dari 0,05  sehingga  diketahui  bobot  ketujuh  formula patch berbeda secara signifikan.
Formula Proporsi real  tiap patch Losartan (mg) HPMC (mg) Eudragit (mg) As. oleat (mL) IPA (mL) PG (mL) F1 300 200 100 0,1 0,1 1,4 F2 300 200 100 1 0,1 0,5 F3 300 200 100 0,1 1 0,5 F4 300 200 100 0,55 0,1 0,95 F5 300 200 100 0,55 0,55 0,5 F6 300 200 100 0,1 0,55 0,95 F7 300 200 100 0,40 0,40 0,80
Tabel 2. Karakteristik Patch Transdermal Losartan.
Formula Nilai rata- rata visual + SD (n = 3) Tebal rata-rata patch (mm) + SD (n = 3) Bobot  rata- rata patch (mg) + SD (n = 3) Moisture uptake rata- rata (% ) + SD (n = 3) Loss on drying rata- rata (%) + SD (n = 3) Folding endurance (lipatan) Drug content rata-rata (%) + SD  (n = 3) F1 11,50+ 1,05 0,73 + 0,00 108,67+ 1,25 27,14 + 0,13 22,85 +0,08 >300 101,67 + 0,97 F2 9,50+ 1,00 1,52 + 0,02 83,33+ 1,76 9,22 + 0,19 3,84 + 0,14 >300 117,17 + 0,87 F3 11,50+ 1,28 0,33 + 0,00 51,00+ 0,26 9,60 + 0,26 12,89 + 0,07 >300 89,79 + 0,87 F4 9,05+ 0,83 0,67 + 0,00 82,67+ 1,37 17,43 + 0,33 9,04 + 0,09 >300 96,99 + 0,80 F5 11,20+ 1,06 0,62 + 0,02 81,00+0,53 13,55 + 0,16 7,29 + 0,27 >300 94,04 + 0,58 F6 11,50+ 0,83 0,52 + 0,02 59,67+1,17 22,77 + 0,26 17,48 + 0,36 >300 91,85 + 0,43 F7 12,65+ 1,39 0,63 + 0,00 81,33+1,15 14,23 + 0,16 7,87 + 0,12 >300 99,19 + 0,87
Uji moisture  uptake ketujuh  formula patch menghasilkan nilai rata-rata dengan  rentang 3,84% – 22,85%, SD  <1 %.  F1 memiliki nilai daya serap kelembaban  ata-rata  yang  paling  tinggi  yaitu 22,85%,  diikuti  F6  (17,48%),  F3  (12,89%),  F4 (9,04%),  F7  (7,87%),  F5  (7,29%)  dan  F2  (3,84%). Nilai  probabilitas  hasil  analisis  statistik  anova ketujuh  formula  diketahui  lebih  kecil  dari  0,05 sehingga  diketahui  nilai moisture  uptake ketujuh formula patch berbeda secara signifikan.
Hasil  uji Losss  on  drying ketujuh  formula patch menghasilkan nilai rata-rata dengan rentang  9,22%
–  27,14%,  SD    <  1  %.  F1  memiliki  nilai  susut pengeringan  rata-rata  yang  paling  tinggi  yaitu 7,14%,  diikuti  F6  (22,27%),  F4  (17,43%),  F7 (14,23%),  F5  (13,55%),  F3  (9,60%)    dan  F2 (9,22%).    Nilai  probabilitas  hasil  analisis  statistik anova  ketujuh  formula  diketahui  lebih  kecil  dari 0,05  sehingga  diketahui  nilai  susut  pengeringan ketujuh formula patch berbeda secara signifikan.
Hasil  uji folding  endurance menunjukkan  bahwa pada  ketujuh  formula patch transdermal  losartan tahan  terhadap  lebih  dari  300  lipatan,  ,  dengan demikian  semua  formula  memenuhi  persyaratan ketahanan  terhadap  lipatan.  Ketahanan  lipatan patch dipengaruhi  oleh  komponen  propilen  glikol sebagai plastisizer sehingga patch menjadi bersifat fleksibel,  elastis  dan  tidak  mudah  patah.  Proporsi propilen  glikol  dengan  rentang  0,5  –  1,4  mL  tidak menunjukkan  adanya  perbedaan  nilai  ketahanan terhadap  pelipatan  pada  ketujuh patch yang dihasilkan.
Hasil  uji  kandungan  zat  aktif patch untuk  ketujuh formula  menghasilkan  nilai  rata-rata  dengan rentang  89,79%  –  117,17%,  SD    <  1  %.  Enam formula memenuhi syarat kandungan zat aktif yaitu berada  dalam  rentang  85  %  -  115  %.    Formula  F1 menghasilkan patch dengan  kadar  losartan  paling tinggi  yaitu  101,67%,  diikuti  F7  (99,19%),  F4 (96,99%),  F5  (94,04%),  F6  (91,85%)  dan  F3
(89,79%).    Formula  F2  tidak  memenuhi  syarat  uji kandungan zat aktif  karena  kadar losartan rata-rata 117,17% melebihi syarat kandungan zat aktif.

## Penentuan dan Verifikasi Formula Optimum
Berdasarkan Desirability contour plot pada gambar 2,  didapatkan  satu  titik  daerah  optimum  formula patch trandermal  losartan  dengan  nilai  prediksi 0,662 . Daerah  optimum  berwarna  hijau  dengan komposisi  campuran  ketiga  komponen  yaitu komponen  X1  (asam  oleat)  4,7,  X2  (isopropil alkohol) 4,2 dan X3 (propilen glikol) 7,1. Masing- masing  bagian  ditransformasikan  ke  dalam  satuan volume  mililiter  sehingga  diperoleh  formula optimum  untuk    satu patch transdermal  losartan dengan  komposisi  bahan:  Losartan  potassium  300 mg, HPMC 200 mg,  Eudragit RL 100 100 mg, asam oleat 0,47 mL, isopropil alkohol 0,42 mL, propilen glikol  0,71  mL,  aqua  5  mL  dan  etanol  96% hingga10  mL.  Nilai  respon  teoritis  formula optimum dihitung menggunakan. persamaan matematis  secara simplex  lattice  design yang disajikan pada Tabel 3
Gambar 2. Desirability contour plot patch trandermal losartan
.
Tabel 3. Nilai teoris respon  dan hasil evaluasi formula optimum patch transdermal losartan
No. Respon teoritis Nilai teoritis Nilai percobaan + SD (n = 3) p 1. Tebal 0,60 mm 0,60+0,01 0,12 2. Bobot 82,48 mg 82,23+0,45 0,44 3. LOD 12,89 % 12,84+0,23 0,74 4. Moisture uptake 6,48 % 6,44+0,06 0,48 5. Drug content 99,39 % 98,99+1,22 0,64
Formula  optimum  yang  dipilih  diberi  perlakuan yang sama seperti formula pendahuluan, mulai dari pembuatan patch transdermal  sampai  dengan  uji karakteristik patch transdermal  losartan. Patch transdermal  losartan  secara  visual  memiliki permukaan yang halus, tidak berminyak dan lentur (Gambar 3).
Hasil  evaluasi  formula  optimum  disajikan  pada Tabel  3  yang    menginformasikan  bahwa  hasil evaluasi  formula  optimum patch transdermal losartan menghasilkan nilai rata-rata ketebalan 0,60 mm,  bobot  82,23  mg,susut  pengeringan  12,84  %, daya  serap kelembaban 6,44 % dan  kandungan zat aktif  98,99 %. Hasil analisis statistik menggunakan OpenStat versi  2012  respon  teoritis  tidak  berbeda signifikan dengan respon observasi karena probabilitas > 0,05.
Replikasi 1 Replikasi 2 Replikasi 3
Gambar 3 Patch trandermal losartan formula optimum dengan 3 replikasi

## Uji Transpor In Vitro Losartan
Profil  transpor  kalium  losartan  dalam  formula optimum patch transdermal secara in vitro melalui kulit tikus selama 44 jam disajikan pada Gambar 4. Kalium  losartan  mulai  tertranspor  pada  jam  ke  16 dan    cenderung  menunjukkan  profil  naik  secara perlahan  hingga  jam  ke  24.  Setelah  jam  ke  24 transpor  kalium  losartan  meningkat  tajam  hingga jam ke 44.
Gambar 4. Profil transpor kumulatif losartan
Jumlah  losartan  yang  tertranspor  dalam  replikasi formula  optimum patch transdermal  dianalisis dengan  menggunakan  program  WinSAAM  versi 3.0.7.  Model  kompartemen  dapat  digunakan  untuk fitting profil  transpor  dengan  bantuan software WinSAAM.  Skema  model  kompartemen  transpor losartan dalam formula optimum patch transdermal yang  diusulkan  adalah  merupakan  model  lima kompartemen  dengan  kinetika  orde  pertama (Gambar 5).
Gambar 5 Skema model kompartemen transpor losartan
Kompartemen  satu  menggambarkan  kompartemen donor dimana matriks polimer HPMC dan Eudragit RL 100 akan melepaskan kalium losartan dari sistem.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 20 40 60 Ju m lah o b at te rtr an sp o r (µ g)
Waktu (Jam)
Kompartemen  dua  adalah  kompartemen delay / lag yang  menggambarkan  lapisan  epidermis.  Lapisan epidermis  terdiri  atas stratum  corneum,  stratum lucidum,  stratum  granulosum,  stratum  spinosum, basal  layer  dan  basal  lamina (Walters  dan  Brain, 2009),  sehingga  kalium  losartan  akan  mengalami penundaan  transpor  pada  lapisan  ini.  Pada  lapisan di bawahnya, yaitu lapisan dermis, kalium losartan akan    mengalami  2  tipe  transpor.  Pada  lapisan  ini kalium  losartan  mengalami  penundaan  transpor pada kompartemen lag (kompartemen 3) dan tanpa penundaan  pada  kompartemen  5.  Lapisan  dermis terdapat  pembuluh  darah  dan  kelenjar  sebaseus yang  memberikan  sawar  yang  minimal  terhadap transpor obat yang bersifat hidrofil serta memberikan  sawar  yang  signifikan  terhadap transpor  obat  yang  bersifat  lipofil  (William,  2003; Walters, 2007).
Beberapa  parameter  yang  digunakan  dalam  proses fitting WinSAAM,  yaitu:  1)  IC(1)  merupakan jumlah  obat  yang  siap  untuk  ditranspor  dalam kompartemen  pertama,  2)  L(2,1)  adalah  konstanta kecepatan  transpor  dari  kompartemen  pertama  ke kompartemen kedua, 3) L(3,2), konstanta kecepatan  transpor  dari  kompartemen  kedua  ke kompartemen  ketiga,  4)  L(4,3)  adalah  konstanta kecepatan  transpor  dari  kompartemen  ketiga  ke kompartemen  keempat,  5)  L(5,2)  adalah  konstanta kecepatan  transpor  obat  dari  kompartemen  dua  ke kompartemen  lima,  6)  L(4,5)  adalah  konstanta kecepatan transpor obat dari kompartemen lima ke kompartemen  empat,  7)    DT(2)  adalah  lamanya obat  tertahan  dalam  kompartemen  dua,  8)  DT(3) adalah  lamanya  obat  tertahan  dalam  kompartemen tiga, 9) DN(2) adalah konstanta yang menunjukkan jumlah  kompartemen lag teoritis  yang  ada  pada kompartemen dua, dan 10) DN(3) adalah konstanta yang  menunjukkan  jumlah  kompartemen lag teoritis  yang  ada  pada  kompartemen  tiga. Kesesuaian  antara  model  kompartemen  yang dibangun dengan data transport dapat diuji dengan melakukan  penilaian  secara  visual  terhadap  grafik fitting WinSAAM.
Penilaian  secara  visual  dilakukan  dengan  melihat kedekatan  antara  kurva  yang  terbentuk  dengan titik-titik yang menggambarkan data observasi pada uji  transpor.  Semakin  dekat  garis  kurva  dengan titik-titik  data  maka  akan  semakin  baik.  Gambar  6 menginformasikan  bahwa  ada  kesesuaian  antara model  kompartemen  yang  dibangun  dengan  data transport.
Gambar 6 Hasil fitting massa losartan dihitung sebagai kalium losartan.
Gambar 7 Kurva hubungan antara Qo vs Qc
Parameter    lain  yang  dapat  digunakan  untuk menilai  kesesuaian  antara  model  kompartemen yang  dibangun  dengan  data  transpor  adalah hubungan antara jumlah kalium losartan tertranspor hasil observasi (Qo) dengan jumlah kalium losartan tertranspor  menurut  model  yang  dibangun  (Qc) (Gambar 7), hubungan antara waktu dengan weight residual (selisih  Qo  dan  Qc  dikalikan  bobot) (Gambar  8)  serta  hubungan  antara  Qo  dengan weight residual (Gambar 9). Kurva ini menginformasikan  bahwa  model  yang  dibangun sesuai dengan kondisi transpor yang diamati. Garis identitas  merupakan  garis  teoritis  dimana  nilai  Qo sama  dengan  nilai  Qc  yang  membentuk  sudut  45° baik  terhadap  sumbu  x  maupun  sumbu  y.  Nilai maksimal dari Qo dan Qc adalah 79,95.
Gambar 8 Kurva hubungan antarawaktu vs weight residual
Gambar 9. Kurva hubungan antaraQo vs weight residual
Gambar 7, 8 dan 9 menginformasikan bahwa titik- titik  data  observasi  tersebar  merata  di  atas  dan bawah  sumbu  x  serta  tidak  membentuk  pola
tertentu.  Hal  ini  menunjukkan  adanya  kesesuaian antara  model  yang dibangun  dengan transpor  yang diamati.    Dengan  demikian  hasil  evaluasi  visual terhadap  parameter-parameter  diatas  menunjukkan model  yang  menggambarkan  kinetika  transpor yang diajukan sudah sesuai dengan data  transpor.
Patch transdermal  didesain  dengan  konsentrasi maksimum  sebagai  upaya  untuk  mencapai  fluks maksimum  dalam  jangka  waktu  yang  lebih  lama. Konsentrasi maksimum obat dalam patch merupakan  kekuatan  pendorong  partisi  obat    ke dalam  stratum  korneum  untuk  mencapai  fluks maksimum  obat  melalui  kulit.  Kalium  losartan diformulasikan  pada  sediaan patch transdermal dengan  kadar  30.000  µg.  Namun  Tabel  4 menginformasikan  bahwa  nilai  IC(1)  rata-rata, yaitu  jumlah  obat  yang  tersedia  di  kompartemen donor  untuk  ditranspor  hanya  120,56  µg . Ikatan antara  obat  dan  pembawa  menyebabkan  jumlah obat yang siap tertranspor akan lebih kecil daripada jumlah  obat  yang  berada  dalam  kompartemen donor.  Dengan  demikian  sedikit  saja  obat  yang tertranspor  akan  mempengaruhi  jumlah  obat  yang berada  dalam  kompartemen  donor,  sehingga kecepatan  transpor  obat  pada  sediaan patch akan mengikuti  kinetika  orde  pertama.  Tabel  4  juga menginformasikan  bahwa  ketiga  replikasi  uji transpor  memiliki  rerata  nilai lag time  difusi sebesar 8 jam pada DT (2) dan 39 jam pada DT (3). Hal  ini  menunjukkan  transpor  obat  melalui  dua jalur permeasi yang berbeda.
Tabel 4 Parameter hasil model lima kompartemen dengan kinetika orde pertama
Parameter Replikasi 1 Replikasi 2 Replikasi 3 Rata-rata SD IC(1) (µg) 147,36 178,25 36,08 120,56 74,78 L(2,1) (jam -1 ) 33,36 33,36 33,36 33,36 0 L(3,2) (jam -1 ) 31,33 31,33 31,33 31,33 0 L(4,3) (jam -1 ) 3 3 3 3 0 L(5,2) (jam -1 ) 6 6 6 6 0 L(4,5) (jam -1 ) 0,03 0,03 0,03 0,03 0 DT(2) (Jam) 6,12 9,96 9,53 8,54 2,10 DT(3) (Jam) 39,58 38,32 39,41 39,10 0,68
-5 0 5 0 20 40 60 we ig h t re si d u al (µ g) Waktu (Jam) -5 0 5 0 50 100 Wei gh t re si d u al (m cg ) QO (mcg)

## Simpulan
Penelitian  pengaruh  propilen  glikol,  asam  oleat  dan isopropil  alkohol  pada  formula patch transdermal losartan  dengan  polimer  HPMC  dan  Eudragit  RL 100 menghasilkan kesimpulan sebagai berikut: 1. Perbandingan  komposisi  formula  optimum patch transdermal    losartan  adalah  44,4%propilen glikol,  29,3%  asam  oleat  dan26,3%  isopropil alkohol.
2. Karakteristik formula optimum patch transdermal losartan adalah tebal 0,6 mm, bobot 82,2 mg, loss on  drying 12,8% ,  moisture  uptake 6,4%, folding endurance 300 lipatan dan drug content 98,9%. 3. Profil transpor in vitro patch transdermal  losartan menghasilkan  model  lima  kompartemen  dengan kinetika orde pertama .

## Daftar Pustka
Barry,  B.W.,  2001,  Novel  Mechanisms  and  Devices to  Enable  Successful  Transdermal  Drug Delivery, Eur. J. Pharm. Sci. , 14 : 101-114. Binarjo,  A.,  2010,  Pengaruh  Kadar  Obat,  Kadar Propilen  Glikol,  dan  Lama  Praperlakuan dengan  Asam  Oleat  Terhadap  Transpor Transdermal Losartan In Vitro , Tesis , Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta. Bolton, S., 1997, Pharmaceutical Statistic: Practical and  Clinical  Aplication,  3 rd edition,  Marcel Dekker, Inc., New York. Moffat, A.C., Osselton, M.D., dan Widdop, B. (Eds), 2011, Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons in Pharmaceuticals, Body Fluids and
Postmortem Material , 4 th edition, Pharmaceutical Press, London. Rowe,  C.R.,  Sheskey,  P.J.,  dan  Quinn,  M.E.  (Eds), 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 th ed, Pharmaceutical Press, London. Sweetman,  S.C.  (Ed),  2009, Martindale:  The Complete Drug Reference
36 th ed, Pharmaceutical Press, London. Trommer, H., dan Neubert, R.H.H., 2006, Overcoming  the  Stratum  Corneum:  The Modulation of Skin Penetration, Skin Pharmacol.Physiol ., 19 : 106-121. Parivesh,  S.,  Dwivedi,  S.,    and  Dwivedi,  A.,  2010, Design,  Evaluation,  Parameters  and  Marketed Products of transdermal patches: A Review, J. Pharm. Res. , 3 (2): 235-240. Vijayan,  V.,  Sumanth,  M.H.,  Suman,  L.,  Vinay,  T., Srinivasrao,  D.,  dan  Kumar,  K.J.,  2010, Development  and  Physicochemical,  in  Vitro Evaluation  of  Antihypertensive  Transdermal Patches, J. Pharm. Sci. & Res ., 2 (3): 171-177. Walters.  K.A.  (Ed),  2007, Dermatological  and Transdermal Formulations ,
Informa
Healthcare, New York.
Walters,  K.A.,  and  Brain,  K.R.,  2009,  Topical  and
Transdermal  Delivery  dalam  Gibson,  M., Pharceutical Preformulation and Formulation , Second edition, Informa Healthcare, New York, London
Williams, A.C., 2003, Transdermal and Topical Drug Delivery , Pharmaceutical Press, London.