Majalah Farmaseutik Vol. 18 No. 1 : 57-64 ISSN-p : 1410-590x
ISSN-e : 2614-0063

## Efektifitas Penggunaan Enoxaparin dan Fondaparinux Sebagai Antikoagulan Pada Pasien COVID-19 di RSUD Sidoarjo
The Effectiveness of Using Enoxaparin and Fondaparinux as Anticoagulants in COVID-19 Patients at RSUD Sidoarjo
Novianti  Fatli  Azizah * ,  Renny  Nurul  Faizah,  Digna  Primasanti,  Ikrimatul  Khuluqiyah Prihantini, Imanda Gita Romadhian
Rumah Sakit Umum Daerah Sidoarjo
Corresponding author: Novianti Fatli Azizah; Email: noviantiazizah.85@gmail.com
Submitted: 29-11-2021 Revised: 31-12-2021 Accepted: 05-01-2022

## ABSTRAK
Covid-19  merupakan  penyakit  infeksi  yang  disebabkan  oleh  coronavirus  tipe  baru.  Tidak hanya  menyebabkan  pneumonia  viral,  SARS-CoV-2  juga  memiliki  dampak  terhadap  sistem kardiovaskular. Sebanyak 16-49% kasus severe Covid-19 ditemukan memiliki komplikasi trombotik, yang ditandai dengan peningkatan nilai d-dimer, fibrinogen, pemanjangan waktu prothrombin, dan trombositopenia. Adapun tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efektifitas penggunan obat  Enoxaparin  dan  Fondaparinux  sebagai  antikoagulan  pada  pasien  Covid-19  di  Rumah  Sakit Umum  Daerah  Kabupaten Sidoarjo. Desain penelitian yang digunakan adalah  Observasional yang bersifat retrospektif pada pasien rawat inap Covid-19 selama pada Bulan Mei - Agustus 2020, dimana subyek  terbagi  dalam  3  kelompok  pasien  yang  mendapat  terapi  antikoagualan  injeksi  sub-cutan. Masing-masing kelompok diukur kadar d-dimer sebelum dan sesudah pemberian antikoagulan. Pada kelompok 1 (pasien mendapat terapi Enoxaparin 1x injeksi per-hari) dengan rata-rata penggunaan antikoagulan selama 5,5 hari, dimana penurunan kadar d-dimer tidak signifikan. Kelompok 2 (pasien mendapat terapi Enoxaparin 2x injeksi per-hari), rata-rata penggunaan antikoagulan 5,6 hari dengan rata-rata  penurunan  d-dimer  sebesar  1596  µg/l.  Pada  kelompok  3  (pasien  mendapat  terapi Fondaparinux  1x  injeksi  per-hari),  rata-rata  penggunaan  antikoagulan  3,5  hari,  dengan  rata-rata penurunan  d-dimer sebesar 1630  µg/l. ada perbedaan  bermakna dari  nilai d-dimer sebelum  dan sesudah pemberian Enoxaparin 2x sehari dan Fondaparinux 1x sehari. Berdasarkan hasil statistik, diketahui bahwa kelompok pemberian antikoagulan terbaik dalam menurunkan nilai d-dimer adalah kelompok 3 (Fondaparinux).
Kata kunci : Efektifitas; Enoxaparin; Fondaparinux; Covid-19.

## ABSTRACT
Covid-19 is an infectious disease caused by a new type of coronavirus. Not only causes viral pneumonia, SARS-CoV-2 also has an impact on the cardiovascular system. 16-49% of severe cases have thrombotic complications, characterized by elevated d-dimer values, fibrinogen, prolongation of  prothrombin  time,  and  thrombocytopenia.  The  purpose  of  this  study  is  to  determine  the effectiveness  of  Enoxaparin  and  Fondaparinux  as  anticoagulants  in  Covid-19  patients  at  Sidoarjo General Hospital. This is a retrospective observational study on Covid-19 inpatient for the period May-August 2020, divided into 3 groups with sub-cutaneous injection anticoagulant therapy. Each group  measured  the  level  of  d-dimer  before  and  after  anticoagulant  therapy.  Group-1,  patients received Enoxaparin therapy once a day during average 5,5 days, the reduction of d-dimer is  not significant. Group-2, patients received Enoxaparin therapy twice a day, during average 5,6 days with an average decrease of d-dimer 1596 µg/l. Group-3, patients received Fondaparinux therapy during average 3,5 days, with an average decrease of d-dimer 1630 µg/l. There is a significant difference in the value of d-dimer before and after administration of Enoxaparin twice a day and Fondaparinux once a day. Through statistical tests, it was also known that the best anticoagulant group to reduce the value of d-dimer was group-3 (Fondaparinux).
Keywords : Effectiveness; Enoxaparin; Fondaparinux; Covid-19.
Novianti Fatli Azizah, et al

## PENDAHULUAN
Coronavirus  Disease 2019  (Covid-19) adalah penyakit menular yang disebabkan oleh Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2  (SARS-CoV-2).  SARS-CoV-2  merupakan coronavirus  jenis  baru  yang  belum  pernah diidentifikasi  sebelumnya  pada  manusia.
Peningkatan jumlah
kasus
Covid-19 berlangsung  cukup  cepat,  dan  menyebar  ke berbagai  negara  dalam  waktu  singkat.  Sampai dengan  tanggal  9  Juli  2020,  WHO  melaporkan 11.84.226  kasus  konfirmasi  dengan  545.481 kematian  di  seluruh  dunia  ( Case  Fatality Rate /CFR 4,6%). Tanda dan gejala umum infeksi Covid-19  antara  lain  gejala  gangguan pernapasan  akut  seperti  demam,  batuk  dan sesak  napas.  Tidak  hanya  menyebabkan pneumonia  viral,  SARS-CoV-2  juga  memiliki dampak  terhadap  sistem  kardiovaskular. Sebanyak  16-49%  kasus severe Covid-19  yang membutuhkan intensive  care  unit (ICU) ditemukan  memiliki  komplikasi  trombotik, seperti sepsis-induced koagulopati atau koagulopati  intravaskuler  diseminata  (KID) yang  ditandai  dengan  tanda-tanda  seperti peningkatan d-dimer, fibrinogen, pemanjangan waktu prothrombin, dan trombositopenia. Pada otopsi  pasien severe Covid-19  yang  meninggal, ditemukan  kerusakan  alveolar  difus  dan terdapatnya  trombus  pada  pembuluh  darah kecil perifer pada kedua paru. Sebuah hasil studi penelitian  melaporkan  kejadian  komplikasi trombosis  pada  pasien severe Covid-19  di  ICU, yaitu terdapat 31% kasus komplikasi trombosis, dengan  27%  kasus  tromboemboli  vena  dan 3,7%  kejadian  trombotik  arteri  (Klok et  al ., 2020). Patogenesis  koagulopati  pada  Covid-19 berbeda  dengan  koagulopati  pada  umumnya, dimana pada pasien Covid-19 terjadi pembentukan  trombus  pada  pembuluh  darah paru  ( Pulmonary  Intravascular  Coagulopathy / PIC)  yang  dapat  disertai  sedikit  perdarahan, hingga Disseminated Intravascular Coagulopathy (DIC)  yang  klasik  dan  bersifat sistemik.  PIC  dapat  menyebabkan Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS),  hal  ini dibuktikan  pada  laporan  pasca  kematian ( pulmonary post mortem findings ) di Italia dan beberapa tempat yang menunjukkan mikrotrombi  dalam  vascular  paru  pada pemeriksaan  patologi.  PIC  yang  terjadi  terus- menerus  akan  merangsang  proses  inflamasi yang berlebihan sehingga terjadi hiperinflamasi
yang ditandai dengan Cytokine Storm Syndrome (CSS)  atau Macrophage  Activating  Syndrome (MAS). Sitokin-sitokin (IL-2, IL-6, TNF dan lain- lain)  akan  merangsang  koagulopati  dan trombosis sistemik. Kaskade trombosis ini khas, dan dikenal dengan sebutan immunothrombosis.  Koagulasi  dan  trombosis ini akan mengakibatkan Multi Organ Disfunction
(MOD) dan Multi Organ Failure (MOF) (Oudkerk et al ., 2020; Gonagle et al ., 2020).
D-dimer  adalah  hasil  pemecahan  fibrin yang  memiliki  ikatan  silang  pada  domain sehingga  d-dimer  dapat  digunakan  sebagai salah  satu  parameter  untuk  mengukur pembentukan  trombus  (Scarvelis  and  Wells, 2006). Peningkatan d-dimer, dapat merupakan suatu  pertanda  terjadinya  aktivasi  koagulasi berlebihan dan hiperfibrinolisis. D-dimer sering digunakan  untuk  mengidentifikasi  trombus aktif dengan sensitivitas tinggi tetapi spesifisitas rendah (Rachmi et al ., 2020). Analisis oleh Shah et al (2020), menunjukkan  bahwa pasien yang memiliki d-dimer lebih dari 0,5 mg/L memiliki risiko  dua  kali  lebih  tinggi  untuk  berkembang menjadi  kasus  penyakit  yang  parah  dan  risiko kematian  empat  kali  lipat  lebih  tinggi dibandingkan  mereka  yang  memiliki  kadar  d- dimer kurang dari 0,5 mg/L. Target pemberian antikoagulan pada kasus Covid-19 adalah untuk menurunkan  koagulasi,  yang  merupakan  salah satu  penyebab  kematian  pasien  Covid-19 derajat  berat.  Adapun  salah  satu  cara  untuk memantau  efektifitas  antikoagulan  adalah dengan  mengukur  angka  d-dimer,  yang merupakan  salah  satu  parameter  terjadinya gangguan koagulasi.
Antikoagulan
profilaksis diberikan selama  pasien  dirawat.  Jika  kondisi  pasien membaik,  dapat  mobilisasi  aktif  dan  penilaian ulang  tidak  didapatkan  risiko  trombosis  yang tinggi,  maka  antikoagulan  profilaksis  dapat dihentikan.  Efek  samping  perdarahan  atau komplikasi  lain  harus  dipantau  selama pemberian  antikoagulan.  Selama  pemberian antikoagulan, pemeriksaan laboratorium hemostasis  rutin  tidak  diperlukan  kecuali  bila ada  efek  samping  perdarahan  atau  terjadi perburukan  ke  arah  DIC  atau  pertimbangan klinis khusus. Jika tidak terdapat kontraindikasi, pemberian
antikoagulan profilaksis  berupa low  molecular  weight heparin (LMWH)  atau unfractionated  heparin (UFH)  dapat  dipertimbangkan  (PDPI et  al ., 2020).
Edisi PIT HISFARSI 2021: Efektifitas Penggunaan Enoxaparin dan Fondaparinux Sebagai
Studi mengenai pemilihan terapi antikoagulan  pada  pasien  Covid-19  masih sangat terbatas.
Sebuah studi kohort retrospektif  oleh  Tang et  al. (2020), membandingkan luaran pasien severe Covid-19 yang  diberikan  antikoagulan  dan  tidak. Sebanyak  99  pasien severe Covid-19  diberikan antikoagulan  selama  7  hari  atau  lebih,  dengan rincian  94  pasien  diberikan  heparin  bobot molekul  rendah  (LMWH)  berupa  Enoxaparin 40-60 mg/hari dan 5 pasien diberikan heparin tidak terfraksinasi (UFH atau heparin) 10.000- 15.000 U/hari. Hasil studi menunjukkan bahwa penggunaan  antikoagulan  dengan  mayoritas LWMH memiliki prognosis yang lebih baik pada pasien severe Covid-19  (Tang et  al .,  2020). Fondaparinux juga terbukti memiliki efektivitas yang serupa untuk Enoxaparin dan UFH dalam pengobatan emboli vena dan paru (Nadar et al ., 2009). Indonesia  melaporkan  kasus  pertama pada  tanggal  2  Maret  2020,  dan  menurut  data bulan  Mei-Juli  2020  RSUD  Sidoarjo  telah merawat  pasien  Covid-19  sebanyak  1123 pasien.  Data  pemakaian  antikoagulan  untuk pasien Covid-19 di RSUD Sidoarjo yang tertinggi adalah  Enoxaparin  dan  Fondaparinux  yaitu sejumlah 1042 syringe pada bulan Mei-Juli 2020 dan meningkat tajam pada bulan Agustus 2020 sejumlah  1137  syringe.  Oleh  karena  itu diperlukan  adanya  evaluasi  terkait  efektifitas penggunaan obat Enoxaparin dan Fondaparinux sebagai  antikoagulan  pada  pasien  Covid-19 menggunakan  data  yang  didapat  dari  rekam medik  kesehatan  Rumah  Sakit  Umum  Daerah Sidoarjo.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui efektifitas penggunan obat Enoxaparin dan Fondaparinux sebagai antikoagulan  pada  pasien  Covid-19  di  Rumah Sakit  Umum  Daerah  Kabupaten  Sidoarjo.  Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai  dasar  untuk  penyusunan  formularium obat dan perencanaan kebutuhan antikoagulan di RSUD Sidoarjo, sebagai bahan masukan dalam pengambilan  keputusan  pelayanan  farmasi klinik,  serta  sebagai  dasar  untuk  melakukan kendali mutu dan kendali biaya pasien Covid-19. Penelitian  ini  merupakan  penelitian  awal  dari tahapan farmakoekonomi secara lebih mendalam.
METODE
Desain penelitian yang digunakan adalah penelitian Observasional yang bersifat
retrospektif  pada  3  kelompok  pasien  yang mendapat  terapi  antikoagualan  injeksi  sub- cutan di ruang rawat inap RSUD Sidoarjo pada Bulan  Mei  -  Agustus  2020.  Masing-masing kelompok  diukur  kadar  d-dimer  sebelum  dan sesudah  pemberian  antikoagulan.  Sediaan Antikoagulan  yang  diberikan  adalah  sesuai dengan  daftar  obat  formularium  Rumah  Sakit atau  daftar  e-katalog.  Variabel  independen dalam penelitian ini adalah pemberian sediaan antikoagulan  secara  sub-cutan,  sedangkan variabel  dependen  dalam  penelitian  ini  adalah hasil  uji  laboratorium  kadar  d-dimer  pada sampel sesudah pemberian antikoagulan. Pada penelitian ini populasi penelitian adalah pasien rawat inap dengan diagnosis utama Covid-19 di RSUD  Sidoarjo  selama  kurun  waktu  Mei- Agustus  2020  yang  mendapatkan  terapi antikoagulan.  Sedangkan  sampel  penelitian adalah keseluruhan pasien dalam populasi yang memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien dengan diagnosis  Covid-19  dengan  hasil  swab  positif terkonfirmasi, pasien mendapat terapi antikoagulan  injeksi  sub-cutan,  memiliki  hasil laboratorium  d-dimer  sebelum  dan  sesudah penggunaan  antikoagulan  serta  memiliki  data rekam  medis  lengkap.  Sedangkan  kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah pasien yang memiliki  komorbid  Diabetes  Mellitus  dan Jantung, pasien meninggal dunia selama dirawat serta  pasien  yang  mengalami  penggantian sediaan antikoagulan selama masa perawatan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Terdapat  108  subyek  responden  yang memenuhi  kriteria  inklusi,  dimana  49  pasien pada kelompok pemberian  Enoxaparin dengan 1x  suntik  per-hari,  46  pasien  pada  kelompok pemberian  Enoxaparin  dengan  2x  suntik  per- hari, dan 13 pasien pada kelompok pemberian Fondaparinux  dengan  1x  suntik  per-hari. Karakteristik  subyek  penelitian  (Tabel  I)  yaitu pasien laki-laki (51%) lebih banyak dibandingkan  dengan  perempuan  (49%). Berdasarkan usia, karakteristik subyek penelitian  yang  memenuhi  kriteria  inklusi didominasi  oleh  rentang  usia  36-45  tahun (23%) dan 46-55 tahun (31%). Pola  serupa  dari  wabah  corona  virus sebelumnya (SARS dan MERS) juga melaporkan bahwa kematian yang lebih tinggi terjadi pada laki-laki.  Karlberg et  al. (2020)  dalam  Nasiri (2020) melaporkan bahwa perbedaan
berdasarkan  jenis  kelamin  dalam  kematian
Novianti Fatli Azizah, et al
lebih  tinggi  pada  pria  yang  lebih  muda  (0-44 tahun)  (RR  =  2),  dibandingkan  dengan kelompok  usia  45-74  (RR-1,45).  Suatu  studi menunjukkan  bahwa  tingkat  kematian  kasus pada  laki-laki  adalah  dua  kali  lipat  dari perempuan di MERS (52 vs 23%). Secara umum testosteron  memiliki  efek  imunosupresif  dan estrogen meningkatkan imunitas. Mirip dengan perbedaan  berdasarkan  jenis  kelamin  pada SARS-CoV-2,  beberapa  penelitian  yang  terkait dengan  infeksi  SARS-CoV  telah  menunjukkan kematian dan keparahan penyakit pada pria. Hal ini  kemungkinan  karena  terdapat allele pada lokasi  ACE2  pada  kromosom  X  yang memberikan  resistensi  ke  Covid-19.  Ini mungkin  menjelaskan  kematian  yang  lebih rendah  pada  pasien  Covid-19  dengan  jenis kelamin  perempuan.  Selain  itu,  hormon  seks estrogen  dan  testosteron  dapat  memodulasi respons  imun.  Meskipun  perbedaan  berbasis gender  dalam  respons  imun  terhadap  infeksi merupakan  faktor  yang  memungkinkan, kontribusi  faktor  lainnya  termasuk  riwayat merokok dan tingkat keparahan dari komorbid tidak dapat dikesampingkan (Nasiri, 2020).
Sebuah  studi  menggunakan single-cell sequencing ,  menemukan  ekspresi  ACE2  lebih predominant pada  pria  Asia,  yang  mungkin merupakan  alasan  untuk  prevalensi  terpapar Covid-19 yang lebih tinggi dibandingkan wanita dan pasien dari etnis lain. Predisposisi seks ini mungkin terkait dengan tingkat merokok yang jauh  lebih  tinggi  pada  pria  dibandingkan  pada wanita  di  Cina  (Cai et  al .,  2020).  Perokok ternyata  memiliki  tingkat  ekspresi  enzim pengubah  Angiotensin  2  (ACE2)  yang  lebih tinggi. ACE2 adalah reseptor untuk SARS-CoV-2
di  saluran  pernapasan  bagian  bawah.  Temuan ini menunjukkan bahwa perokok berisiko lebih tinggi untuk Covid-19, dan dapat menjadi alasan di balik angka kematian yang lebih tinggi secara signifikan  pada  pasien  Covid-19  berjenis kelamin laki-laki (Nasiri, 2020).
Berdasarkan  hasil  penelitian  secara retrospektif, terdapat variasi durasi pemberian obat antikoagulan. Adapun kelompok 1 (pasien dengan  pemberian  Enoxaparin  1x  injeksi  per- hari) rata-rata penggunaan antikoagulan selama 5,5 hari, kelompok 2 (pasien dengan pemberian Enoxaparin  2x  injeksi  per-hari)  rata-rata penggunaan  antikoagulan  5,6  hari,  sedangkan kelompok  3  (pasien  dengan  pemberian Fondaparinux  1x  injeksi  per-hari)  rata-rata penggunaan  antikoagulan  3,5  hari.  Dalam analisis  post-hoc,  efek  perlindungan  dari enoxaparin  terbukti  pada  pasien  yang menerima pengobatan selama lebih dari 2 hari, dan berhubungan dengan mortalitas yang lebih rendah,  bahkan  lebih  kuat  untuk  pasien  yang menerima enoxaparin selama lebih dari 4 hari. Temuan  ini  mendukung  hipotesis  bahwa pengobatan yang lebih lama lebih efektif karena secara  signifikan  mengurangi  kemungkinan komplikasi trombotik (Albania et al ., 2020). Hasil  penelitian  ini  menemukan  adanya variasi  capaian  d-dimer  yang  kemungkinan disebabkan oleh kondisi klinis pasien, maupun dosis  yang  kurang  adekuat.  Pada  kelompok  1 (pasien  dengan  pemberian  Enoxaparin  1x injeksi), nilai rata-rata dari selisih (penurunan) d-dimer  49  subyek  responden  adalah  -45  µg/l artinya mayoritas
data menunjukkan peningkatan  angka  d-dimer  pada  pemeriksaan ke-2 setelah pemberian Enoxaparin (Tabel II).
Tabel I. Karakteristik Subyek Penelitian Karakteristik Jumlah Pasien Persentase (%) Jenis Kelamin Laki-laki 55 51 Perempuan 53 49 Usia (Tahun) <25 3 3 26-35 12 11 36-45 25 23 46-55 34 31 56-65 21 19 >66 13 12 Total 108 100
Edisi PIT HISFARSI 2021: Efektifitas Penggunaan Enoxaparin dan Fondaparinux Sebagai
Kelompok ke-2 adalah subyek penelitian dengan  pemberian  Enoxaparin  dengan  2x injeksi  per-hari  (terdapat  46  data  subyek penelitian  yang  masuk  dalam  kriteria  inklusi), dengan  rata-rata  penurunan  d-dimer  sebesar 1596 µg/l (Tabel III) . Sedangkan kelompok ke-3 adalah  subyek  penelitian  dengan  pemberian Fondaparinux  dengan  1x  injeksi  per-hari (terdapat 13 data subyek penelitian yang masuk dalam  kriteria  inklusi),  dengan  rata-rata penurunan  d-dimer  sebesar  1630 µg/l  (Tabel IV) . Berdasarkan hasil uji normalitas data d- dimer pre dan post pemberian  antikoagulan pada ketiga kelompok sampel diketahui bahwa hanya kelompok ke-3 yang terdistribusi normal (memliki  nilai  P>0,05).  Oleh  karena  itu  untuk melakukan  uji  komparatif  antara  d-dimer pre dan post pemberian  antikoagulan  dilakukan dengan  metode  non  parametrik  yaitu  uji
Wilcoxon  Signed  Ranks .  Hasil  uji  menunjukkan (Tabel  V)  bahwa  data  d-dimer pre dan post pemberian  antikoagulan  pada  kelompok  ke-2 dan  kelompok  ke-3  menunjukkan  ada perbedaan  bermakna  (P<0,05),  sedangkan kelompok  ke-1  tidak  menunjukkan  perbedaan bermakna (P>0,05).
Perhitungan  statistik  juga  dilakukan untuk melihat adakah perbedaan bermakna dari selisih  d-dimer  dari  ketiga  kelompok  tersebut. Pengujian  dilakukan  dengan  metode  non parametrik  yaitu  uji Kruskal  Wallis untuk melakukan uji komparatif antara kelompok 1, 2 dan  3.  Berdasarkan  hasil  uji Kruskal  Wallis diketahui  bahwa  nilai  signifikansi  atau  p-value kurang  dari  taraf  signifikansi  (α)  sebesar  5%, yakni 0,000 (P<0,05). Sehingga secara statistik dapat  dibuktikan  bahwa  terdapat  perbedaan delta  (selisih)  d-dimer  yang  signifikan  pada ketiga kelompok. Untuk menilai kelompok yang
Tabel II. Hasil Pengamatan Selisih Kadar D-dimer Pada Kelompok 1
Kode Subyek Selisih d- dimer* (µg/l) Keterangan Kode Subyek Selisih d- dimer* (µg/l) Keterangan LA1 (58) Naik LA26 (60) Naik LA2 112 Turun LA27 (940) Naik LA3 370 Turun LA28 50 Turun LA4 490 Turun LA29 179 Turun LA5 (60) Naik LA30 (230) Naik LA6 290 Turun LA31 160 Turun LA7 272 Turun LA32 590 Turun LA8 (85) Naik LA33 960 Turun LA9 (1730) Naik LA34 890 Turun LA10 1080 Turun LA35 790 Turun LA11 1405 Turun LA36 1105 Turun LA12 1000 Turun LA37 (210) Naik LA13 (490) Naik LA38 (900) Naik LA14 382 Turun LA39 980 Turun LA15 2580 Turun LA40 (210) Naik LA16 450 Turun LA41 190 Turun LA17 1330 Turun LA42 (870) Naik LA18 (100) Naik LA43 930 Turun LA19 650 Turun LA44 430 Turun LA20 670 Turun LA45 (880) Naik LA21 580 Turun LA46 (119) Naik LA22 (1280) Naik LA47 (1100) Naik LA23 550 Turun LA48 (3820) Naik LA24 390 Turun LA49 340 Turun LA25 (9290) Naik
*rata-rata dari selisih nilai d-dimer pre dan post pemberian antikoagulan
Novianti Fatli Azizah, et al
lebih  baik  diantara  ketiganya,  dilakukan  uji Mann-Whitney dengan  membandingkan  tiap kelompok subyek.
Berdasarkan  output  statistik  dalam  uji Mann-Whitney diketahui  bahwa  nilai  Asymp. Sign.  (2-tailed)  sebesar  0,000  lebih  kecil  dari taraf signifikansi (  ) 0,05. Oleh karena itu, dapat dikatakan bahwa ada perbedaan signifikan delta (selisih)  d-dimer  antara  kelompok  1  dengan
kelompok  2.  Demikian  pula  dengan  output statistik  dalam  uji Mann-Whitney antara kelompok  1  dan  kelompok  3,  diketahui  bahwa nilai Asymp. Sign. (2-tailed) sebesar 0,000 lebih kecil dari taraf signifikansi (  ) 0,05. Oleh karena itu,  dapat  dikatakan  bahwa  ada  perbedaan signifikan  delta  (selisih)  d-dimer  antara kelompok 1 dengan kelompok 3. Hal ini berbeda dengan output statistik uji Mann-Whitney pada
Tabel III. Hasil Pengamatan Selisih Kadar D-dimer Pada Kelompok 2
Kode Subyek Selisih d- dimer* (µg/l) Keterangan Kode Subyek Selisih d- dimer* (µg/l) Keterangan LB1 170 Turun LB24 1200 Turun LB2 2760 Turun LB25 3180 Turun LB3 2110 Turun LB26 940 Turun LB4 800 Turun LB27 (2670) Naik LB5 (200) Naik LB28 2940 Turun LB6 1530 Turun LB29 670 Turun LB7 30 Turun LB30 420 Turun LB8 (3454) Naik LB31 1660 Turun LB9 210 Turun LB32 950 Turun LB10 2550 Turun LB33 2700 Turun LB11 (2228) Naik LB34 2040 Turun LB12 6760 Turun LB35 (320) Naik LB13 5080 Turun LB36 (470) Naik LB14 930 Turun LB37 1173 Turun LB15 477 Turun LB38 2660 Turun LB16 9400 Turun LB39 3080 Turun LB17 420 Turun LB40 (470) Naik LB18 710 Turun LB41 670 Turun LB19 990 Turun LB42 2420 Turun LB20 7120 Turun LB43 (1110) Naik LB21 5380 Turun LB44 (130) Naik LB22 1400 Turun LB45 (688) Naik LB23 1180 Turun LB46 8450 Turun
*rata-rata dari selisih nilai d-dimer pre dan post pemberian antikoagulan
Tabel IV. Hasil Pengamatan Selisih Kadar D-dimer Pada Kelompok 3
Kode Subyek Selisih d- dimer* (µg/l) Keterangan Kode Subyek Selisih d- dimer* (µg/l) Keterangan A1 2510 Turun A8 2960 Turun A2 1220 Turun A9 760 Turun A3 4120 Turun A10 910 Turun A4 390 Turun A11 2136 Turun A5 270 Turun A12 740 Turun A6 940 Turun A13 2060 Turun A7 2180 Turun
*rata-rata dari selisih nilai d-dimer pre dan post pemberian antikoagulan
kelompok  2  dan  kelompok  3,  diketahui  bahwa nilai Asymp. Sign. (2-tailed) sebesar 0,470 lebih besar  dari  taraf  signifikansi  (  )  0,05.  Oleh karena  itu,  dapat  dikatakan  bahwa  tidak  ada perbedaan  signifikan  delta  (selisih)  d-dimer antara kelompok 2 dengan kelompok 3.
Langkah  selanjutnya  yaitu  menentukan kelompok antikoagulan yang paling baik dalam menurunkan  d-dimer,  dengan  melihat  nilai Mean Rank tiap kelompok (Tabel VI). Dari kolom mean  rank setiap  perbandingan  tersebut,  jika diurutkan  maka  diketahui  delta  d-dimer kelompok  1  lebih  kecil  daripada  kelompok  2, dan kelompok 2 lebih kecil daripada kelompok 3.  Sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa antikoagulan  yang  menurunkan  lebih  banyak nilai d-dimer adalah kelompok 3 (pasien dengan pemberian Fondaparinux 1x sehari).
Berdasarkan  hasil  penelitian  dan  hasil dari  uji  statistik,  diketahui  bahwa  kelompok  3 (Fondaparinux
1x sehari) merupakan antikoagulan terbaik dalam menurunkan nilai d- dimer, hal ini menunjukkan bahwa Fondaparinux  lebih  efektif  dalam  pencegahan VTE  pada  pasien  Covid-19.  Selain  daripada itu,   jika   mempertimbangkan   aspek   ekonomi penggunaan  Enoxaparin  2x  sehari  seharga  Rp. 288.382,-  sedangkan  Fondaparinux  1x  sehari seharga  Rp.  286.292,-.  Sedangkan  jika mempertimbangkan  aspek  kenyamanan  dari sisi pasien, penggunaan antikoagulan
Fondaparinux  yang  digunakan  sebanyak  1x sehari  secara  subcutan  menjadi  lebih  unggul. Menurut  Kumar et  al .,  (2019)  Fondaparinux merupakan  antikoagulan  yang  bekerja  sebagai inhibitor  selective  indirect  antithrombin- dependent  factor Xa,  telah  terbukti  memiliki manfaat  klinis  lebih  baik  dari  LMWH  dalam pencegahan  VTE.  Fondaparinux  diberikan dengan  dosis  2,5  mg  satu  kali  per  hari  untuk pasien  Covid-19  terbukti  efektif  dan  aman (Russo et  al .,  2020).  Fondaparinux  memiliki waktu  paruh  berkisar  15-18  jam.  Secara keseluruhan,  penyerapan  Fondaparinux  secara subkutan  adalah  cepat,  lengkap,  dan  dosis independen.  Fondaparinux  memberikan  efek yang sangat terbatas pada tes hemostasis rutin, dan  hampir  sepenuhnya  diekskresikan  oleh ginjal.  Interaksi  antara  fondaparinux  dan beberapa  obat  lain  yang  umum  digunakan, termasuk aspirin, adalah tidak mungkin (Turpie, 2006).
P enelitian  ini  bersifat  retrospektif sehingga memiliki berbagai keterbatasan antara lain data yang diperoleh bergantung dari catatan rekam  medis,  kemungkinan  ada  pengaruh kondisi klinis terhadap nilai d-dimer yang tidak terekam dalam rekam medis, serta pengecekan d-dimer  tidak  terjadwal  yang  menyebabkan variasi  lama  penggunaan  antikoagulan.  Selain itu adanya perubahan ketersediaan antikoagulan  pada  saat  pandemi  yang
Tabel V. Hasil Uji Wilcoxon Signed Ranks Kelompok Rata-rata d-dimer pre (µg/l)* Rata-rata d-dimer Post (µg/l)** Sig 1 1250 1295 0,107 2 3502 1906 0,000 3 2983 1353 0,001
*rata-rata  dari  nilai  d-dimer pre pemberian  antikoagulan;  **rata-rata  dari  nilai  d-dimer post pemberian antikoagulan
Table VI. Menentukan Nilai Mean Rank Delta d-dimer Antikoagulan Jumlah Mean rank Perbandingan Kelompok 1 & 2 Kel 1 49 38,13 Kel 2 46 58,51 Perbandingan Kelompok 1 & 3 Kel 1 49 26,85 Kel 3 13 49,04 Perbandingan Kelompok 2 & 3 Kel 2 46 29,14 Kel 3 13 33,04
Keterangan : Kel 1 : Kelompok 1 (pasien dengan pemberian Enoxaparin 1x sehari); Kel 2 : Kelompok 2 (pasien dengan pemberian Enoxaparin 2x sehari); Kel 3 : Kelompok 3 (pasien dengan pemberian Fondaparinux 1x sehari)
Novianti Fatli Azizah, et al
menyebabkan keterbatasan jumlah subyek yang memenuhi kriteria inklusi.

## KESIMPULAN
Penggunaan Enoxaparin 1x sehari secara subcutan  tidak  memberikan  hasil  yang signifikan pada penurunan angka d-dimer. Rata- rata  penurunan  d-dimer  setelah  pemberian sediaan  Enoxaparin  tiap  12  jam  (2x  sehari) secara subcutan sebesar 1596 µg/l. Sedangkan rata-rata penurunan d-dimer setelah pemberian sediaan  Fondaparinux  1x  sehari  secara subcutan  sebesar  1630  µg/l.  Fondaparinux  1x sehari  terbukti  memiliki  manfaat  klinis  lebih baik  daripada  LMWH  (Enoxaparin)  2x  sehari dalam  pencegahan  VTE  pada  pasien  Covid-19. Selain daripada itu juga lebih ekonomis dari sisi pembiayaan  dan  memberikan  kenyamanan pada pasien karena penggunaannya 1x sehari.

## DAFTAR PUSTAKA
Albania,  F.,  Sepea,  L.,  and  Fusinaa,  F.,  2020. Thromboprophylaxis  with enoxaparin is associated  with  a  lower  death  rate  in patients  hospitalized  with  SARS-CoV-2 infection. A cohort study. EClinicalMedicine , 27.
Cai,  H.,  2020.  Sex  difference  and  smoking predisposition  in  patients  with  COVID- 19. Lancet Respir Med . Vol 8, April 2020.
Gonagle,  D.M.,  Sharif,  K.,  Regan,  A.O.,  and Bridgewood,  C.,  2020.  The  Role  of Cytokine  Including  Interleukin-6  in COVID-19  induced  Pneumonia  and Macrophage  Actifation  Syndrom  Like Diseases. Autoimmunity  Reviews, Vol  19, Issues 6.
Klok, F.A., Kruipb, M.J.H.A.,  VanderMeer, N.J.M., Arbousd,  M.S.,  Gommerse,  D.A.M.P.J., Kant, K.M., Kapteina, F.H.J., Paassend, J.V., Stalsa,  M.A.M.,  Huismana,  M.V.,  and Endemane,  H.,  2020.  Incidence  of thrombotic  complications  in  critically  ill ICU  patients  with, Thrombosis  Research , 145 – 147.
Kumar,  A.,  Talwar,  A.,  and  Farley,  J.F.,  2019.
Fondaparinux  sodium  compared  with low  molecular-weight  heparins  for Perioperative surgical thromboprophylaxis: a systematic review and  meta-analysis. J  Am  Heart  Assoc . 2019;8:e012184.
Nadar, S.K., Goyal, D., Shantsila, E., Banerjee, P., and Lip, G.Y.H., 2009. Fondaparinux : an
overview. Expert  Rev.  Cardiovasc . Ther . 7(6), 577 – 585. Nasiri, M.J., Haddadi, S., Tahvildari, A., Farsi, Y., Arbabi,  M.,  Hasanzadeh,  S.,  Jamshidi,  P., Murthi,  M.,  and  Mirsaeidi,  M.,  2020. Covid-19 Clinical Characteristic, and Sex- Specific  Risk  of  Mortality  :  Systemic Review  and  Meta-Analysis. Front.  Med. , Vol. 7, No. 459, pp. 1-10.
Oudkerk,  M.,  Buller,  H.R.,  Kuijpers,  D.,  Es,  N., Oudkerk, S.F., McLoud, T.C., Gommers, D.,
Dissel,  J.,  Cate,  H.,  and  Beek,  E.J.,  2020. Diagnosis, Prevention, and  Treatment of Thromboembolic Complications in COVID-19.
Report of the National Institute for Public Health of the Netherlands.
PDPI,  PERKI,  PAPDI,  PERDATIN,  IDAI,  2020.
Pedoman  Tatalaksana  Covid-19 ,  Edisi  2, ISBN:  978-623-92964-8-3,  Jakarta,  56- 64.
Rachmi,  D.A.,  Mulia,  E.P.B.M.,  and  Nugroho,  J.,
2020.  Possible  Mechanism  and  Current Recommendation  of  Thromboembolism in  COVID-19. J  Med  Sci. 2020  Jun  15; 8(T1):66-74.
Russo,  V.,  Cardillo,  G.,  Viggiano,  G.V., Mangiacapra, S., Cavalli, A., Fontanella, A., Agrusta,  F.,  Bellizzi,  A.,  Amitrano,  M., Iannuzzo, M., Sacco, C., Lodigiani, C., and DiMicco,  P.,  2020.  Fondaparinux  Use  in Patients  With  COVID-19:  A  Preliminary Multicenter  Real-World  Experience. J Cardiovasc  Pharmacol :  Volume  76, Number 4 Scarvelis, D., and Wells, P.S., 2006. Diagnosis and treatment  of  deep-vein  trombosis. Canadian  Medical  Association  Journal . 2006 October 24, 2006:1087-92 Shah, S., Shah, K., and Patel, S.B., 2020. Elevated D-dimer  levels  are  associated  with increased risk of mortality in COVID-19: A  systematic  review  and  meta-analysis. medRxiv . 04.29.20085407.
Tang, N., Bai, H., Chen, X., Gong, J., Li, D., and Sun,
Z.,  2020.  Anticoagulant  treatment  is associated  with  decreased  mortality  in severe coronavirus disease 2019 patients with  coagulopathy. J  ThrombHaemost, 18(5):1094 – 9.
Turpie,  A.G.G.,  2006.  Fondaparinux  in  the management  of  patients  with  ST- elevation  acute  myocardial  infarction. Vascular  Health  and  Risk  Management 2006:2(4) 371 – 378.