Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## EFEK COVID-19 TERHADAP LARING (THE EFFECT OF COVID-19 ON LARYNX)
Hiro Salomo Mangape 1 , Sharon Kolose Sihotang 2 , Ardo Sanjaya 3 , Julia Windi Gunadi 4 , Christian Edwin 5
1 Departemen THT-BKL, Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
2 Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
3 Departemen Anatomi Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
4 Departemen Fisiologi Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
5 Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
E-mail Korespondensi : klose.sharon@gmail.com

## ABSTRAK
Severe  Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus  2 (SARS-CoV-2)  merupakan  virus  yang memiliki  selubung single  stranded  Ribonucleic  Acid (ss-RNA)  yang  menjadi  penyebab penyakit Corona  Virus  Disease  2019 (COVID-19).  Laring  merupakan  perbatasan  saluran pernapasan  dan  saluran  pencernaan  sehingga  mudah  terkena  infeksi  COVID-19.  Gangguan pada laring juga dapat terjadi akibat tindakan intubasi atau trakeostomi pada kasus COVID-19 derajat  berat.  Tujuan  tinjauan  pustaka  ini  adalah  mempelajari  mekanisme  terjadinya  infeksi COVID-19  pada  laring  baik  infeksi  secara  langsung  maupun  akibat  tindakan  intubasi  atau trakeostomi.  Pencarian  dilakukan  melalui  PubMed  dan google  scholar dengan  kata  kunci “COVID-19”,  “laring”,  “intubasi”,  dan  “komplikasi  pada  laring”.  Hasil  tinjauan  Pustaka menunjukkan  bahwa  laring  memiliki  reseptor  terhadap trans-membrane  protease  serine  2 (TMPRSS2) dan angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). Infeksi laring terjadi ketika ACE2 berikatan  pada  permukaan  luminal  epitel  saluran  napas  sehingga  dapat  menyebabkan  gejala edema laring, sesak napas, stridor, dan disfonia. Penatalaksanaan pada kasus laring disesuaikan dengan etiologi dan manifestasi yang dihasilkan. Kesimpulan yang dapat diambil adalah kasus COVID-19  memang  jarang  bermanifestasi  pada  laring,  namun  komplikasi  pada  laring  dan setelah penggunaan post-intubasi sangat mungkin terjadi. Oleh karena itu, komplikasi COVID- 19 terhadap laring tetap harus dipantau.
Kata kunci : ACE2, COVID-19, laring, TMPRSS2

## ABSTRACT
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is a virus that has a single stranded  Ribonucleic  Acid  (ss-RNA)  envelope  which  causes  Corona  Virus  Disease  2019
DOI:
DOI

## TELAAH PUSTAKA
(COVID-19).  The  larynx  is the  border  between the  respiratory tract  and  the  digestive  tract, making it easily susceptible to COVID-19 infection. Disorders of the larynx can also occur due to intubation or tracheostomy in severe cases of COVID-19. This literature review aims to study the mechanism of COVID-19 infection in the larynx, either directly or as a result of intubation or  tracheostomy.  The  search  was  carried  out  via  PubMed  and  Google  Scholar  with  the keywords "COVID-19", "larynx", "intubation", and "complications in the larynx". The results of the literature review show that the larynx has receptors for trans-membrane protease serine 2 (TMPRSS2) and Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Laryngeal infections occur when ACE2  binds  to  the  luminal  surface  of  the  airway  epithelium,  which  can  cause  symptoms  of laryngeal edema, shortness of breath, stridor, and dysphonia. Management of laryngeal cases is adjusted to the etiology and resulting manifestations. The conclusion that can be drawn is that COVID-19 cases rarely manifest in the larynx, but complications in the larynx and after post-intubation  use  are  very  likely  to  occur.  Therefore,  complications  of  COVID-19  on  the larynx must still be monitored.
Keywords: ACE2, COVID-19, larynx, TMPRSS2

## PENDAHULUAN
Coronavirus adalah  virus single- strand, positive-sense genom RNA
( Ribonucleic Acid ) yang memiliki selubung dengan  ukuran  26  hingga  32  kilobase, termasuk  genom  terbesar  yang  diketahui untuk virus RNA. Infeksi coronavirus pada manusia  biasanya  memengaruhi  saluran pernapasan  bagian  atas  dan  saluran gastrointestinal. 1 Infeksi ini sering menyebabkan  penyakit  ringan  yang  dapat sembuh  sendiri,  seperti  flu  biasa,  tetapi manifestasi yang lebih parah yaitu terjadinya multiple organ failure (gagal hati akut,  gagal  ginjal  akut,  abnormalitas hematologis dan neurologis). 2
Kasus  infeksi  COVID-19  secara global  ditemukan  pada  660  juta  orang dengan  6,6  juta  kematian  yang  pernah dilaporkan.  Eropa  melaporkan  41,3% kasus, Amerika 29,4% kasus, Pasifik Barat
(15,9%), Asia Tenggara (9,3%), sisanya di Mediteranean  Timur  dan  Afrika.  Hingga saat ini, reinfeksi COVID-19 masih terjadi di seluruh dunia, dengan kejadian tertinggi di Afrika. 3
Virus  COVID-19,  SARS-CoV-2
( Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 ), memiliki
glikoprotein  S  yang  berfungsi  untuk berikatan dengan reseptor ACE-2 ( Angiotensin-converting  Enzyme  2 )  pada permukaan  inang  agar  dapat  masuk  ke dalam  sel. 1 TMPRSS-2  ( Transmembrane Serine  Protease  2 )  merupakan  protein permukaan  sel  sebagai  reseptor  untuk berikatan  dengan  ACE-2  yang  diperlukan untuk  masuknya  virus  COVID-19.  Titik masuk  utama  untuk  infeksi  COVID-19 adalah  TMPRSS2  dan  ACE-2  yang diekspresikan  pada  sel  epitel  bersilia  di dalam  rongga  hidung  dan  saluran  udara
bronkial. 4,5 Epitel  saluran  napas  sering menjadi jaringan pertama yang ditemui oleh patogen intraluminal, dan virus COVID-19 memulai infeksi pada lokasi tersebut. 6
Laring  merupakan  bagian  dari saluran  napas.  Laring  merupakan  tulang rawan  yang  terdiri  dari  beberapa  ligamen dan  otot,  yang  dapat  mengerakkan  dan menstabilkan laring. Kerangka laring terdiri dari  kartilago  tiroid,  kartilago  krikoid, epiglotis  dan  tiga  kartilago  berpasangan (kartilago  aritenoid,  kartilago  kornikulata, kartilago  kuneiformis). 7 Secara  fisiologis, laring berfungsi sebagai organ penting yang mengatur  respon  imun  di  saluran  napas karena  letaknya  pada  persimpangan  antara traktus  gastrointestinal  dan  respiratori sehingga  mudah  terpapar  patogen  dan iritan. 8 Namun  demikian,  komposisi  dan fungsi  spesifik  laring  masih  belum diketahui.  Jaringan  limfoid,  sel  dendritik, sel  T,  dan  makrofag  secara  histologis ditemukan pada jaringan laring fetal. 9
Arsitektur imunologis laring
terletak pada epitel laring. Sel epitel laring yang  dilapisi  oleh  mukus  menjadi  barrier fisik  terhadap  gangguan  dari  lumen. Mukosa laring terdiri dari dua lapisan yaitu lapisan kaya CD1d ( cluster of differentiation  1) dan  lapisan  kaya  MHC
( major histocompatibility complex) kelas 1.
Thibeault  et  al  berpendapat  bahwa  apabila ada proses tertentu yang dapat menghancurkan  adhesi  antar  sel  sehingga
antigen masuk ke lapisan yang lebih dalam, menyebabkan proses kronik dimana keseluruhan  proses  ini  diatur  oleh  sel dendritik. 8
Selain epitel laring dan sel dendritik, sel lain seperti makrofag, limfosit T, B, sel NK  ( natural  killer ),  jaringan  limfoid,  dan flora normal ditemukan pada laring namun mekanisme  imunologis  yang  ditimbulkan masih  belum  dimengerti  sepenuhnya.  Sel NK  mengontrol  infeksi  bakteri  serta sitotoksisitas  melawan  sel  tumor  tertentu. Perkembangan arsitektur imunologis mukosa laring dipengaruhi oleh komposisi flora  normal  yang  selanjutnya  akan memengaruhi rekrutmen leukosit ke mukosa.  Laring  merupakan  persimpangan antara  saluran  napas  bawah  yang  steril, didominasi oleh IgG dan saluran napas atas yang  kaya  bakteri,  didominasi  oleh  IgA. 8
Oleh  karena  itu,  laring  menjadi  salah  satu organ yang penting pada pertahanan tubuh melawan infeksi COVID-19.
Menurut  penelitian  yang  dilakukan Naunheim pada tahun 2020, dari 20 pasien, 18  pasien  (90%)  terkonfirmasi  positif COVID-19 dengan uji PCR. Pasien datang dengan keluhan sesak napas (75%), demam (60%),  batuk  (55%),  beberapa  gejala tambahan  juga  dirasakan  akibat  gangguan laring,  seperti  sakit  tenggorokan,  disfagia, disfonia, stridor, dan supraglottitis. 10
Penelitian lain pada 118 pasien
menunjukkan bahwa gejala tersering adalah disfonia (69,5%) yang diikuti oleh dispnea (39,8%).  Sebanyak  58,9%  memerlukan intubasi  orotrakeal  yang  menyebabkan MTD  ( muscular  tension  dysphonia )  dan stenosis trakel subglotis. Pada 41,1% kasus lainnya  ditemukan  laryngitis  iritatif  yang paling  sering  terjadi. 11 Insidensi  gejala laring  memang  tidak  sebanyak  gejala demam, sesak napas, dan batuk pada pasien COVID-19, tetapi gejala laring pada pasien COVID-19  perlu  diketahui  agar  dapat mengidentifikasi dan mendiagnosis COVID-19  secara  lebih  tepat. 12 Gejala laring  juga  lebih  sering  ditemukan  pada pasien  COVID-19  derajat  berat  yang memerlukan trakeostomi selama perawatan di rumah sakit. 13,14
Penelitian mengenai insidensi, gejala,  serta  mekanisme  terjadinya  infeksi COVID-19  terhadap  laring masih  terbatas, sehingga  penulis  tertarik  untuk  menggali lebih  dalam  mengenai  hal  tersebut.  Oleh karena itu, studi pustaka ini dilakukan untuk mencari  tahu  bagaimana  efek  COVID-19 terhadap laring.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  pencarian  artikel  ini melalui PubMed dan google scholar dengan mencari  kata  kunci  seperti  “COVID-19”, “laring”,  “intubasi”,  “komplikasi  pada laring”.  Terdapat  kriteria  inklusi  dan kriteria  eksklusi  dalam  pencarian  artikel.
Kriteria  inklusi  yang  diambil  dalam pencarian  seperti  “COVID-19”  dan “laring”;  “COVID-19”  dan  “intubasi”; “COVID-19” dan “komplikasi pada laring”. Kriteria  Eksluksi  pada  pencarian  artikel seperti  “ Croup ”  dan  “ Pediatri c”.  Pada pencarian artikel, didapatkan 20 total artikel sebagai  bahan  untuk  pembuatan review article. Artikel yang diambil dibatasi kurun waktu sepuluh tahun terakhir.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penyakit pernapasan yaitu COVID- 19 baru ditemukan di Tiongkok pada akhir tahun  2019.  Tanggal  30  Januari  2020, Organisasi Kesehatan Dunia/ World Health
Organisation (WHO) menyatakan keprihatinan internasional
tentang penyebaran  virus  di  seluruh  dunia,  yang berarti  bahwa  hingga  saat  itu  penyakit tersebut diperlakukan sebagai epidemi dan belum mencapai pandemi. WHO dan Cina kemudian  melakukan  sekuensing  genetik dan  mengkonfirmasi  penyebaran  virus tersebut pada manusia, namun WHO belum menyatakan  penyebaran  virus  sebagai pandemi  hingga  11  Maret  2020.  Penyakit ini  masih  belum  diketahui  dan  menyebar tanpa  menerima  nama  resmi,  sementara berbagai  nama  digunakan  untuk  menyebut penyakit  baru  tersebut.  Namun,  akhirnya pada  tanggal  11  Februari  2020,  WHO mengenalkan  nama  penyakit  tersebut sebagai COVID-19. 15
Pada  tanggal  10  November  2022,
dari 630.601.291 pasien COVID-19, 6.583.588  pasien  meninggal  dunia,  yang mengakibatkan tingginya prevalensi kematian  akibat  COVID-19  di  seluruh dunia.  Badai  sitokin  yang  terjadi  akibat infeksi  COVID-19  dapat  menyebabkan komplikasi yang  membawa pada kematian akibat multiorgan failure . 2
Virus  RNA  ini  memiliki  struktur protein  S  yang  menonjol  dari  selubung dengan menggunakan ACE-2 dan TMPRSS-2  untuk  masuknya  sel  inang. Kemudian  terdapat  nukleokapsid  dan kompleks  RdRp ( RNA-dependent-RNA polymerase )  untuk  replikasi  genom  dan transkripsi gennya. 16
SARS-CoV-2 memulai infeksi pada bagian epitel respirasi atau epitel mukosiliar berlapis  semu  dengan  sel-sel  bersilia  dan diselingi  dengan  sel  goblet  termasuk  pada bagian  laring. 17 Epitel  ini  merupakan jaringan pertama yang ditemui oleh patogen intraluminal,  dan  SARS-CoV-2  memulai infeksi  pada  epitel  saluran  napas  bersilia manusia. 18
SARS-CoV-2 menggunakan ACE-2 dan  TMPRSS-2  sebagai  pintu  memasuki tubuh  manusia.  TMPRSS-2  merupakan suatu  protease  serin  yang  berfungsi  untuk memotong protein spike , sehingga memicu fusi membran dan masuknya virus ke dalam sitoplasma 19 ,  sedangkan  ACE-2  akan berikatan pada epitel respirasi bagian laring yang  memiliki  reseptor  ACE-2  pada permukaan luminal epitel saluran napas dan secara  khusus  terlokalisasi  pada  membran apikal sel epitel saluran napas bersilia. 18
Setelah  pelepasan  RNA  virus  ke dalam sitoplasma pada sel-sel epitel laring, terjadi  translasi  di  ribosom,  ssRNA  akan menghasilkan  RNA  polymerase.  RNA polimerase akan melakukan transkripsi dan replikasi untuk membuat komponen struktural  virus.  Retikulum  Endoplasma kasar  akan  mentransfer  struktur  virus  ke badan golgi untuk pembentukan virus baru. Setelah  itu,  akan  terjadi  proses  eksositosis melalui vesikel sekretori dan mengeluarkan badai  sitokin  yang  akan  melibatkan  gejala inflamasi  pada  laring. 20 Patogenesis  dari COVID-19 bisa dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1 Patogenesis COVID-19. 20
COVID-19 dapat menyerang bagian laring,  walaupun  tidak  sebanyak  bagian pernapasan,  yang  menyebabkan  gejala sesak  napas,  batuk,  hingga  penyakit kardiovaskular,  gagal  hepar  akut,  gagal ginjal  akut,  serta  gangguan  neurologis. 2
Menurut  penelitian  Naunheim  pada  tahun 2020, keluhan pada laring yang disebabkan oleh COVID-19, antara lain terkait dengan perubahan suara (60%), gangguan pernapasan  (35%),  gangguan  menelan (30%),    sensasi  globus  (10%),  dan  nyeri tenggorokan  (10%). 10 Bahkan,  24  pasien pasca  COVID-19  masih  mengalami  gejala sisa  yang  berhubungan  dengan  laring, seperti  masalah  suara,  saluran  napas,  dan gangguan menelan yang signifikan. Komplikasi  tersebut  tidak  hanya  dialami oleh  pasien  yang  membutuhkan  intubasi
ataupun  trakeostomi,  namun  juga  dialami oleh  pasien  yang  tidak  membutuhkan intubasi  maupun  trakeostomi.  Komplikasi berupa  gangguan  gerak  lipatan  vocal, cedera glotis dini, stenosis subglotis/trakea, dan  stenosis  glotis  posterior  ditemukan pada  pasien  yang  memerlukan  intubasi endotrakeal,  sedangkan  pada  pasien  yang tidak  memerlukan  intubasi  ditemukan disfonia akibat ketegangan otot. 10
Kerusakan epitel saluran napas atas ( vocal  cord, laring)  akan  menyebabkan gangguan  psikogenik  dan  peningkatan ekspresi reseptor enzim ACE di vocal cord dan  edema  pita  suara  yang  selanjutnya menimbulkan  gejala  disfonia.  Kerusakan epitel  saluran  napas  juga  menyebabkan terjadinya edema  laring yang akan membuat esofagus tertekan sehingga terjadi
SARS-CoV-2 terhirup berikatan ke epitel bersilia di nasal melalui  ACE2
Replikasi dan penyebaran  dengan respon imun yang terbatas
Melibatkan saluran napas bagian atas termasuk bagian laring Invasi dan infeksi ke epitel bersilia di saluran napas bagian atas melalui  ACE2 BADAI SITOKIN Merekrut neutrofil, sel CD4, dan sel CD8 bersamaan dengan sel B terdiferensiasi
Keluarnta sel inflamasi, dengan CD8-mediated cytotoxicity  (pertahanan tubuh dan usaha
melawan  virus)
Kerusakan epitel saluran napas (vocal cord , laring )
disfagia,  dan restraksi airflow yang menyebabkan  vibrasi  supraflotik  dan akhirnya  menimbulkan  bunyi  stridor  dan suara serak. Mekanisme yang mengakibatkan  gejala  pada  laring  akibat infeksi  COVID-19  dapat  dilihat  pada Gambar 2.
Gejala COVID-19 pada laring juga dapat disebabkan oleh pemakaian endotracheal  tube jangka  lama  yang
umumnya  terjadi  pada  kasus  COVID-19 gejala  berat.  Nekrosis  lapisan  submucosa, perikondrium,  dan  kartilago  laring  dapat menyebabkan  edema,  ulserasi,  granulasi, atau  disfungsi  pita  suara  yang  selanjutnya menyebabkan  penyempitan  lumen  laring, sehingga  terdengarlah  bunyi  stridor  dan timbul  gejala  sesak  napas.  Mekanisme tersebut dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 2 Mekanisme terjadinya gejala pada laring akibat infeksi COVID-19. 21
Gambar 3 Mekanisme terjadinya gangguan pada laring setelah intubasi atau Post Trakeostomi. 22
Kerusakan epitel saluran napas atas ( vocal cord , laring) Gangguan psikogenik Disfonia
Ekspresi reseptor enzim ACE di vocal cord dan edema pita suara
Disfonia Edema laring Esofagus tertekan Disfagia Restriksi airflow Vibrasi supraglottic Turbulensi (stridor) Suara serak Pemakaian endotracheal tube jangka panjang Nekrosis lapisan submukosa, perikondrium, dan kartilago laring Edema, ulserasi,
granulasi, atau disfungsi pita suara Penyempitan  lumen laring Stridor dan dispnea
Gangguan  keseimbangan  mental emosional dan psikososial jangka panjang, yang  disebabkan  oleh  kecemasan,  stres, depresi, pengalaman traumatis, atau gangguan  dalam  kontak  sosial,  juga menjadi  faktor  risiko  penting  untuk terjadinya  gangguan  kualitas  suara  dengan latar belakang psikogenik. Pandemi COVID-19  juga  memengaruhi  kondisi psikologis  seseorang,  baik  berupa  trauma maupun  pencetus  terjadinya  gangguan somatisasi. 21–24
Penatalaksanaan  gangguan  laring pada COVID-19 meliputi terapi
medikamentosa  dan  non  medikamentosa. Terapi  medikamentosa  dilakukan  dengan pemberian steroid, bronkodilator, penghambat  pompa  proton,  dan  antibiotik, yang  merupakan  terapi  untuk  gangguan pada  laring. 14 Edema  pada  laring  dapat menyebabkan  sesak  napas,  stridor,  dan suara  serak  dimana  hal  tersebut  dapat diatasi dengan penggunaan steroid inhalasi maupun sistemik, serta racemic epinephrine . 25–29 Selain  itu,  terapi  non medikamentosa juga bisa dilakukan, meliputi  rehabilitasi  pernapasan,  terapi invasif,  dan  terapi  menelan. Terapi  invasif yang dapat dilakukan antara lain, endoskopi stenosis  glotis  posterior  atau  subglotis untuk  melebarkan  laring,  trakeostomi,  dan reseksi cricotracheal bisa  dilakukan  jika ada  indikasi  yang  sesuai.  Terapi  menelan juga  diindikasikan  pada  sebagian  besar
pasien  COVID-19,  untuk  menentukan tingkat diet disfagia yang memadai, postur tubuh pasien, dan manuver menelan. 1425–29

## KESIMPULAN
Kasus  infeksi  COVID-19  yang melibatkan  laring  secara  tunggal  jarang ditemukan.  Namun,  lebih  dari  50%  kasus menunjukkan  gejala-gejala  yang  berkaitan dengan  gangguan  pada  laring.  Laring memiliki reseptor terhadap TMPRSS2 dan ACE2.  Infeksi  COVID-19  pada  laring terjadi  ketika  ACE2  berikatan  pada permukaan  luminal  epitel  saluran  napas sehingga dapat menyebabkan gejala edema laring,  sesak  napas,  stridor,  dan  disfonia. Gangguan  laring  lebih  banyak  ditemukan pada pasien-pasien yang dilakukan intubasi endotrakeal, berupa gangguan gerak lipatan vokal, cedera glotis, stenosis subglotis/trakea, dan stenosis glotis posterior. Disfonia juga banyak ditemukan sebagai salah satu gejala sisa setelah infeksi COVID-19.  Oleh  karena  itu,  komplikasi penyakit laring dari COVID-19 tetap harus diperhatikan  dan  perlu  ditindaklanjuti dengan  baik  agar  tidak  memperparah kondisi pasien.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulisan  artikel  ini  tidak  terdapat konflik kepentingan .

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada Universitas Kristen Maranatha yang telah menyediakan dukungan finansial dan non finansial dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Khan  M,  Adil  SF,  Alkhathlan  HZ, Tahir  MN,  Saif  S,  Khan  M,  et  al. COVID-19: A Global Challenge with Old  History,  Epidemiology  and Progress  So  Far.  Molecules.  2020 Dec;26(1).
2.   Mokhtari  T,  Hassani  F,  Ghaffari  N,
Ebrahimi B, Yarahmadi
A,
Hassanzadeh  G.  COVID-19  and multiorgan failure: A narrative review on  potential  mechanisms.  Vol.  51, Journal  of  Molecular  Histology. Springer Science and Business Media B.V.; 2020. p. 613–28.
3.   Ukwishaka J, Ndayishimiye Y, Destine  E,  Danwang  C,  Kirakoya- Samadoulougou F. Global prevalence of coronavirus disease 2019
reinfection:  a  systematic  review  and meta-analysis.  BMC  Public  Health. 2023 Dec 1;23(1).
4.   Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into  cells.  Nat  Rev  Mol  Cell  Biol. 2022;23(1):3–20.
5.   Hoffmann  M,  Kleine-Weber  H,
Schroeder  S,  Krüger  N,  Herrler  T, Erichsen  S,  et  al.  SARS-CoV-2  Cell
Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2  and  Is  Blocked  by  a Clinically  Proven  Protease  Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8.
6.   Mulay A, Konda B, Garcia GJ, Yao C, Beil S, Villalba JM, et al. SARS-CoV- 2  infection  of  primary  human  lung epithelium  for  COVID-19  modeling and   drug  discovery.  Cell  Rep.  2021 May;35(5):109055.
7.   Suárez-Quintanilla J, Fernández Cabrera A, Sharma S. Anatomy, Head and Neck: Larynx. In Treasure Island (FL); 2023.
8.   Thibeault  SL,  Rees  L,  Pazmany  L, Birchall  MA.  At  the  crossroads: Mucosal  immunology  of  the  larynx. Vol. 2, Mucosal Immunology. 2009. p. 122–8.
9.   Jetté M. Toward an Understanding of the  Pathophysiology  of  Chronic Laryngitis.  Perspect  ASHA  Spec Interest Groups. 2016 Mar 31;1(3):14– 25.
10.  Naunheim  MR,  Zhou  AS,  Puka  E,
Franco RAJ, Carroll TL, Teng SE, et al. Laryngeal complications of COVID-19.  Laryngoscope  Investig Otolaryngol. 2020 Dec;5(6):1117–24.
11.  Sánchez-Burbano  NA,  Valderrama- Penagos  JX,  Serrano-García  NJ, Morales-Rubio LJ, Hernández- Alarcón  VJ,  Bernal-Trujillo  GL. Laryngeal  manifestations  of  COVID-
19.  Acta  de  Otorrinolaringología
CCC. 2023;51(2):107–15.
12.  El-Anwar MW, Elzayat S, Fouad YA.
ENT  manifestation  in  COVID-19 patients.  Auris  Nasus  Larynx.  2020 Aug;47(4):559–64.
13.  Alejandra  Falduti  C,  Eugenia  M.  A Study on the Prevalence of Laryngeal Injuries and Dysphagia in Critically Ill
Tracheostomized  Patients  due  to COVID-19.  Revista  Americana  de Medicina Respiratoria [Internet]. 2022;22. Available from: https://doi.org./10.56538/ZGLX3121. 14.  Neevel  AJ,  Smith  JD,  Morrison  RJ, Hogikyan ND, Kupfer RA, Stein AP. Postacute COVID-19 Laryngeal
Injury  and  Dysfunction.  OTO  Open.
2021;5(3):2473974X211041040.
15.  Dong  H,  Zhou  M,  Che  D,  Zhang  H, Bodomo  A.  Analysis  of  COVID-19
Name  Varieties  in  Chinese  Mass  and Social Media. Int J Environ Res Public Health. 2021 Sep;18(18).
16.  Mittal  A,  Manjunath  K,  Ranjan  RK,
Kaushik  S,  Kumar  S,  Verma  V. COVID-19  pandemic:  Insights  into structure, function, and hACE2
receptor   recognition  by  SARS-CoV- 2. PLoS Pathog. 2020 Aug;16(8):e1008762. 17.  Martines RB, Ritter JM, Matkovic E,
Gary J, Bollweg BC, Bullock H, et al.
Pathology and Pathogenesis of SARS-
CoV-2 Associated with Fatal Coronavirus   Disease,  United  States. Emerg Infect Dis. 2020 Sep;26(9):2005–15. 18.  Sims AC, Baric RS, Yount B, Burkett SE,  Collins  PL,  Pickles  RJ.  Severe acute respiratory
syndrome coronavirus infection of human ciliated  airway   epithelia:  role  of ciliated  cells  in  viral  spread  in  the conducting  airways  of  the  lungs.  J Virol. 2005 Dec;79(24):15511–24. 19.  Guo  W,  Porter  LM,  Crozier  TW,
Coates  M,  Jha  A,  McKie  M,  et  al. Topical TMPRSS2 inhibition prevents
SARS-CoV-2 infection
in differentiated human  airway cultures.
Life Sci Alliance. 2022 Apr;5(4).
20.  Bergmann CC, Silverman RH.
COVID-19:  Coronavirus  replication, pathogenesis, and therapeutic strategies.  Cleve  Clin  J  Med.  2020 Jun;87(6):321–7.
21.  Parasher  A.  COVID-19:  Current understanding of its Pathophysiology, Clinical  presentation  and  Treatment. Postgrad  Med  J.  2021;97(1147):312– 20.
22.  AK  AK,  Cascella  M.  Post  Intubation Laryngeal  Edema.  In  Treasure  Island (FL); 2023.
23.  Buselli  R,  Corsi  M,  Necciari  G,
Pistolesi  P,  Baldanzi  S,  Chiumiento M,  et  al.  Sudden  and  persistent
dysphonia  within  the  framework  of COVID-19:  The  case  report   of  a nurse.  Brain  Behav  Immun  Health. 2020 Dec;9:100160.
24.  Ayari S, Aubertin G, Girschig H, Van Den Abbeele T, Mondain M. Pathophysiology and diagnostic approach to laryngomalacia in infants. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2012;129(5):257–63.
25.  Asaoka  M,  Chubachi  S,  Yamada  Y,
Fukunaga  K.  A  rare  case  of  COVID-
19 infection with laryngeal involvement.  BMJ  Case  Rep.  2021 Jun;14(6).
26.  Voisin  N,  Tringali  S,  Fieux  M.
Laryngeal  dyspnoea  and  COVID-19. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2021 Oct;138(5):415–6.
27.  McGrath BA, Wallace S, Goswamy J. Laryngeal  oedema  associated  with COVID-19 complicating airway management.  Vol.  75,  Anaesthesia. England; 2020. p. 972.
28.  Ziegler  CGK,  Allon  SJ,  Nyquist  SK,
Mbano  IM,  Miao  VN,  Tzouanas  CN, et al. SARS-CoV-2 Receptor ACE2 Is an  Interferon-Stimulated  Gene  in Human Airway  Epithelial Cells and Is Detected  in  Specific  Cell  Subsets across Tissues. Cell. 2020
May;181(5):1016-1035.e19.
29.  Shrestha  S,  Shin  Y,  Sostin  O  V, Pinkhasova  P,  Chronakos  J.  Upper Airway Complications in COVID-19: A Case Series. Vol. 15, Cureus. United States; 2023. p. e37163.