## INCREASED SOLUBILITY AND DISSOLUTION RATE OF GLICLAZIDE WITH POLYMER SILICA MICROSPHERES (SM)
Aris Purwanto * , Mustika Muthaharah, Andika Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Banjarmasin, Jl. Gubernur Sarkawi, Semangat Dalam, Alalak, Kabupaten Barito  Kuala, Kalimantan Selatan, 70581, Indonesia
*Corresponding author: Aris Purwanto ( arispurwanto@umbjm.ac.id)

## ARTICLE HISTORY
Received: 12 September 2023                         Revised: 3 January 2024                             Accepted: 16 January 2024

## Abstract
The drug Gliclazide is classified as a class II biopharmaceutical which has low solubility in  water.  Efforts  to  increase  the  solubility  of  drugs  in  water  include  solid  dispersion techniques. The aim of this research was to increase the solubility and dissolution rate of the drug gliclazide into cocrystalline, amorphous and co-amorphous forms by adding the synthesized polymer Silica Microspheres (SM). Method for making cocrystals using a solvent evaporator with a ratio of gliclazide (4 mmol) coformer (4 mmol). To obtain a co-amorphous preparation, gliclazide and coformer were prepared by adding 800 mg of SM  polymer.  Polymer  and  sample  characterization  tests  include  nitrogen  adsorption  - desorption isotherm analysis, SEM, X-ray, FTIR, determination of Entrapment Efficiency (EE), solubility test using the Higuchi and Connor technique and dissolution test. Results based  on  the  N2  adsorption  desorption  isotherm  curve  using  the  BJH  method for  SM polymer showed that the pore volume was 0.332 cm3/g, the pore diameter was 8.9 nm, and  the  surface  area  was  155.478  m2/g,  which  has  great  potential  for  SM  as  a  drug carrier. X-ray results show that amorphous gliclazide has a different peak compared to pure gliclazide, the intensity is at: 2θ: 20.97 ̊and 2θ: 22.09 ̊ and the diffractogram of the co-amorphous  results  shows  the  peak  height  at:  2θ:  20.82  ̊and  2θ:  22.09 ̊.  FTIR characterization of amorphous gliclazide showed two peaks at 3367 cm-1 and 3275 cm- 1, readings for co-amorphous showed a new group appearing (O-H) at the peak of 3000- 3500 cm-1 and a group (C=C) at the peak of 1620 cm -1. The EE calculation results from the recovery of the active substance amorphous gliclazide of 70.21% and co-amorphous of 69.82%. Solubility results using pH phosphate buffer media. 6.8, the co-crystal yield was  392  ppm,  amorphous  gliclazide  238.45  and  co-amorphous  304.88  ppm.  The dissolution  test  data  obtained  results  in  minutes  (15)  that  33.28%  pure  gliclazide  was dispersed, 60.34% in the cocrystal form, different from amorphous and co-amorphous gliclazide  which  had  reached  85.71%  and  96.47%.  Based  on  this  research,  it  can  be concluded  that  modification  of  the  cocrystalline,  amorphous  and  co-amorphous  forms can increase the solubility and dissolution rate by using the right nicotinamide coformer and the appropriate silica microsphere polymer.
Keywords: gliclazide, solubility, dissolution rate, Silica Microspheres (SM)

## PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI GLIKLAZID DENGAN POLIMER SILIKA MIKROSFER (SM)

## Abstrak
Obat Gliklazid tergolong kedalam biofarmasetik kelas II yang memiliki kelarutan rendah di dalam air. Upaya peningkatan kelarutan obat didalam air salah satunya dengan teknik dispersi  padat.  Tujuan  dilakukan  penelitian  ini  untuk  meningkatkan  kelarutan  dan  laju disolusi  obat  gliklazid  kedalam  bentuk  kokristal,  amorf  dan  co-amorf  dengan menambahkan hasil sintesis polimer Silika Mikrosfer (SM). Metode pembuatan kokristal dengan solven evaporator dengan perbandingan gliklazid (4 mmol) koformer (4 mmol). Untuk  memperoleh  sediaan  co-amorf  disiapkan  gliklazid  dan  koformer  dengan menambahkan  polimer  SM  sebanyak  800  mg.  Karakterisasi  uji  polimer  dan  sampel meliputi analisis nitrogen adsorption - desorption isoterm , SEM, X-ray, FTIR, penentuan Entrapment  Efficiency  (EE) ,  uji  kelarutan  dengan  teknik Higuchi  and  Connor dan  uji disolusi.  Hasil  berdasarkan  kurva  N2  adsorpsi  desorpsi  isoterm  dengan  metode  BJH polimer  SM  diperoleh  volume  pori  0,332  cm3/g  diameter  pori-pori  8,9  nm  dan  luas permukaan 155,478 m2/g yang sangat berpotensi SM sebagai pembawa obat. Hasil X- ray  memperlihatkan  gliklazid  amorf  memiliki  puncak  yang  berbeda  dibanding  dengan gliklazid  murni,  intensi tas  tersebut  terdapat  pada:  2θ:20,97  ̊dan  2θ:22,09 ̊  dan Difaktogram hasil co-amorf memperlihat kan ketinggian puncak pada: 2θ:20,82 ̊dan 2θ: 22,09 ̊. Karakterisasi FTIR gliklazid amorf terlihat dua puncak pada 3367 cm- 1 dan 3275 cm- 1 , pembacaan untuk co-amorf terlihat gugus baru yang muncul (O-H) pada puncak 3000-3500  cm- 1 dan  gugus  (C=C)  pada  puncak  1620  cm- 1 .  Perhitungan  EE  hasil perolehan  kembali  zat  aktif  gliklazid  amorf  sebesar  70,21%  dan  co-amorf  sebesar 69,82%. Hasil  kelarutan  menggunakan  media  dapar  fosfat  pH.  6,8    diperoleh  hasil kokristal  392  ppm,  gliklazid  amorf  238,45  dan  co-amorf  304,88  ppm.  Data  uji  disolusi diperoleh  hasil  pada  menit  (15)  gliklazid  murni  terdispersi  33,28%,  bentuk  kokristal 60,34%, berbeda pada gliklazid amorf dan co-amorf yang sudah mencapai 85,71% dan dan  96,47%.  berdasarkan  penelitian  ini  dapat  disimpulkan  modifikasi  bentuk  baru kokristal,  amorf  dan  co-amorf  bisa  menaikkan  kelarutan  dan  laju  disolusi  dengan menggunakan koformer nikotinamid yang tepat dan polimer silika mikrosfer yang sesuai.
Kata kunci: gliklazid, kelarutan; laju disolusi; Silika Mikrosfer (SM)

## Pendahuluan
Obat  gliklazid  digolongkan  kedalam  BCS ( Biopharmaceutical  Classification System) kelas  II,  obat  memiliki  bioavailabilitas  rendah  dikarenakan  partikel  obat mengalami kelarutan yang rendah di dalam air, menyebabkan ketersediaan hayati dan efektivitas  terapeutik  yang  tidak  kurang  bagus. 1 Teknik  yang  dapat  digunakan  untuk mengatasi  rendahnya  kelarutan  obat  kedalam  air  telah  banyak  dilakukan  seperti penambahan kosolven, pembuatan liposom, disperse padat, mikroemulsi, nanopartikel, misel, koksrital, amorf dan co-amorf. Dispersi padat dianggap sebagai salah satu metode paling  bagus  dalam  meningkatkan  profil  disolusi  obat,  namun  metode  ini  memiliki keterbatasan  dalam  proses  penyimpanan,  masalah  yang  akan  terjadi  terbentuknya rekristalisasi  obat  dari  keadaan  amorf  yang  menyebabkan  penurunan  bioavailabilitas obat. 2
Keadaan  padat  amorf  memberikan  kelarutan  dan  laju  disolusi  yang  lebih  baik karena  tidak  memerlukan  energi  yang  besar  untuk  memecahkan  struktur  kristal  pada proses disolusi. Dispersi padat amorf berbasis polimer sudah banyak digunakan untuk menstabilkan dan meningkatkan ketersediaan hayati bahan amorf. Stabilitas obat yang berbentuk amorf dapat ditingkatkan dengan merubah menjadi bentuk co-amorf. 3 Teknik
co-amorf dibuat dengan mendispersikan Silika Mikrosfer (SM) dan koformer kedalam zat aktif obat.
Silika  Mikrosfer  (SM)  memiliki  sifat  yang  unik,  seperti  ukuran  pori  yang  bisa dimodifikasi  antara  2-50  nm  yang  dapat  menghambat  pertumbuhan  kristal  selama penyimpanan, luas permukaan yang tinggi sampai 1500 m 2 /g yang mempunyai potensi tinggi untuk dapat mengabsorbsi obat dan volume pori yang besar hingga 1,5 cm 3 /g yang diharapkan dapat meningkatkan kelarutan obat, selain itu menunjukkan toksisitas dan reaktivitas yang rendah. 4
Nikotinamid merupakan salah satu koformer yang baik dari penelitian sebelumnya, karena nikotinamid dapat membentuk ikatan hidrogen H-N dengan obat gliklazid. Ikatan hidrogen dibentuk dari satu atom yang memiliki keelektronegatifan yang berbeda. Atom oksigen pada gugus karbonil nikotinamid bertindak sebagai akseptor sedangkan ikatan hidrogen pada gugus amina gliklazid bertindak sebagai donor ikatan hidrogen. 5
Strategi co-amorf juga dapat digunakan untuk menstabilkan obat amorf, sebagai contoh co-amorf digunakan sebagai interaksi amorf antara obat dengan obat atau obat dengan koformer yang memiliki ukuran kecil dengan pembawa polimer tertentu. Karena sejak adanya sistem skala nano dengan silika mikrosfer sangat berperan penting dalam proses  sediaan  baru  bentuk  amorf,  tetapi  dibatasi  pada  sistem  biner  kokristal  antara bahan  aktif  obat  dan  koformer  di  dalam  skala  nano  untuk  menghasilkan  sistem  co- amorf. 4 Tujuan dilakukan penelitian ini untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi obat  gliklazid  menjadi  bentuk  kokristal,  amorf  dan  co-amorf  dengan  menambahkan polimer hasil dari sintesis yang disebut Silika Mikrosfer.

## Metode

## Alat
Alat yang digunakan berupa homogenizer heidolph DIAX 900, hotplate magnetic stirrer C-MAG HS 7 IKA , isoterm type (NOVA instruments ©1994-2010, Quantachrome version  11.0),  spektrofotometer  UV- Visible 1700  (Shimadzu),  spektrofotometri  infra merah merk  Shimadzu  type  irprestige  21,  X-ray diffraction (Phillips  PW 1835), shaker type IKA HS-501, disolusi tipe dayung merk Erweka.

## Bahan
Bahan  yang  digunakan:  Natrium  silika,  span-80  (Bratako), tween -80  (Merck), nikotinamid (pro analis), gliklazid (PT. Pyridam Farma), sukrosa (Merck), NH 4 HCO 3 (pro analis),  kloroform  (pro  analis),  kalium  dihidrogen  fosfat  (Bratako),  natrium  hidroksida (Bratako), KBr (Merck), HCL pekat (Merck), sodium Lauril Su (Merck), metanol (Merck), PEG 400 (Merck), Etanol 96%, air suling, air bebas karbon dioksida.

## Prosedur

## Sintesis Silika Mikrosfer (SM)
Pembuatan SM dengan menimbang 40 g natrium silika yang dilarutkan kedalam 60 g larutan sukrosa selulosa (50%, b/b). Selanjutnya 200 ml petroleum eter dan span- 80  (5%  b/v)  yang  sudah  tercampur  dimasukkan  ke  dalam  bagian  pertama  dengan pengadukan  selama  2  menit.  Selanjutnya  campuran  dilakukan  proses  emulsi  dengan alat  homogenizer  selama  6  menit  pada  kecepatan  24.000  rpm  untuk  mendapatkan emulsi  (W/O).  Hasil  emulsi  dituangkan  ke  dalam  1.000  ml  larutan  yg  mengandung NH 4 HCO 3 (15,8%,  b/v)  dan  tween-80  (1%,  b/v)  dengan  pengadukan  selama  5-6  jam menggunakan magnetik stirer, hasil berupa  semi padatan berwarna putih yang kental kemudian  dicuci  dengan  aquades  dan  etanol  secara  bergantian  sampai  diperoleh  pH 7.0 sampel dikeringkan pada suhu 60 O C, hasil disimpan pada desikator. 6

## Pembuatan kokristal
Dibuat  dengan  metode solvent  evaporation disiapkan  gliklazid  dan  nikotinamid sebagai koformer dengan rasio molar (1:1) dilarutkan ke dalam 10 ml metanol pada suhu 27 O C selama 48 jam dihasilkan bentuk kristal gliklazid. 7

## Pembuatan Amorf dan Co-amorf
Menggunakan Teknik dispersi padat, dengan menyiapkan gliklazid dan koformer menggunakan perbandingan rasio (1:1) selanjutnya ditambahkan 800 mg SM pada alat hotplate stirrer, sampai diperoleh endapan kental berwarna putih. Endapan selanjutnya dikeringkan pada lemari oven pada suhu 65-70 ºC untuk memperoleh gliklazid co-amorf selanjutnya sampel disimpan dalam desikator , dengan cara yang sama tambahkan SM 800  mg  ke  dalam  gliklazid  murni  tanpa  koformer  untuk  memperoleh  bentuk  gliklazid amorf. 8
Analisis nitrogen adsorption-desorption isotherm Penggunaan alat Isoterm dengan menyiapkan sampel  SM untuk dilakukan proses vakum pada suhu 300ºC. Luas area permukaan spesifik (S BET ) ditentukan menggunakan persamaan Brunauer-Emmett-Teller (BET)  dan  distribusi  ukuran  pori  ( Pore  Size Distribution/ PSD)  ditentukan  berdasarkan  desorpsi  nitrogen  dengan  model Barrett- Joyner-Halenda (BJH). Analisa dilakukan untuk melihat kesuksesan pembuatan polimer SM. 9
Analisis Scanning Electron Microscopy (SEM)
Pengujian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  morfologi  sampel  dan  sebaran  aktif sediaan  setelah  dianalisis  dengan  campuran  koformer  dan  polimer  MS.  Uji  ini menggunakan metode Scanning Electron Microscopy (SEM). 5

## Analisis difraksi sinar X-ray
Teknik  Powder  X-ray  Diffraction  dilakukan  terhadap  gliklazid  murni,  kokristal, amorf  dan  co-amorf.  Dibaca  menggunakan  difraktometer  sinar-X  radiasi  dengan  Cu sebagai  bahan  anoda  dan  monokromator  grafit,  dioperasikan  pada  tegangan  40  kV dengan arus 30mA. 5
Analisis Fourier Transform Infrared Spektra (FTIR)
Analisa spektrofotometri infra merah, sampel dicampur dengan KBr, selanjutnya dikompres menjadi irisan tipis dibawah vakum, irisan tipis di scan pada alat FTIR pada bilangan glombang 400-4000 cm -1 dengan resolusi 1 cm -1 . 10,11

## Penentuan Panjang gelombang dan pembuatan kurva baku
Baku standar dibuat dengan melarutkan 50 mg gliklazid kedalam labu ukur 10 ml dengan  pelarut  metanol  selanjutnya  dilakukan  pengenceran.  penentuan  panjang gelombang  maksimum  dilakukan  dengan  cara scanning standar  baku  pada  panjang gelombang 200-4000 nm yang ditunjukkan dari hasil absorbansi yang terbesar.  Kurva baku dibuat dengan penentuan absorbansi standar baku pada konsentrasi 4; 6; 8; 10; 12; 14 dan 16 ppm pada panjang gelombang maksimal. 10
Evaluasi Penentuan Entrapment Efficiency (EE)
Pertimbangan  yang  penting  dalam  menentukan  penghantaran  obat  yaitu Entrapment  Efficiency, Nilai  ini  digunakan  untuk  menunjukkan seberapa  besar jumlah obat  yang  terjepit  di  dalam  polimer Silika  Mikrosfer, sampel  dipisahkan  dengan penambahan metanol menggunakan alat sentrifugasi pada kecepatan 3.000 rpm selama
15 menit, hasil supernatan diukur pada spektrofotometer UV-Visible, hasil dapat dihitung menggunakan rumus di bawah ini. 12
EE = 𝑱𝒖𝒎𝒍𝒂𝒉 𝒛𝒂𝒕 𝒂𝒌𝒕𝒊𝒇 𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍−𝒋𝒖𝒎𝒍𝒂𝒉 𝒛𝒂𝒕 𝒂𝒌𝒕𝒊𝒇 𝒃𝒆𝒃𝒂𝒔
𝑱𝒖𝒎𝒍𝒂𝒉 𝒛𝒂𝒕 𝒂𝒌𝒕𝒊𝒇 𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍 𝟏𝟎𝟎%

## Evaluasi Kelarutan
Uji kelarutan dilakukan dengan menimbang 50 mg sampel ke dalam media dapar fosfat pH 6,8 pengujian dilakukan sampai diperoleh keadaan jenuh, proses ini dilakukan dengan  menggunakan  pengadukan  agitator  orbital  shaker  selama  48  jam  dengan kecepatan  120  rpm  pada  suhu  konstan  27°C,  hasil  disaring  menggunakan  kertas membrane  millipore  25 μm ,  hasil  uji  kelarutan  dibaca  pada  spektrofotometer  UV- Visible. 13

## Evaluasi laju Disolusi
Sampel  gliklazid  sebanyak  40  mg,  sampel  lainnya  dihitung  secara  ekuivalen dengan menimbang kokristal sebanyak 55,1 mg, gliklazid amorf sebanyak 90 mg dan 104  mg  sistem  co-amorf.  Pengujian  menggunakan  disolusi  tipe  dayung  dengan kecepatan 100 rpm pada suhu 37±0,5⁰C replikasi tiga kali, media berupa dapar fosfat pH  6,8  dengan  volume  900  ml.  Cuplikan  sampel  diambil  dengan  kertas membrane millipore 25 μm sebanyak 5 ml dengan media pengganti, pembacaan sampel dilakukan pada menit ke; 15, 30, 45, 60, 90 dan 120. 10

## Hasil
Langkah  pertama  dalam  penelitian  ini  yaitu  melakukan  sintesis  SM  yang digunakan  sebagai  media  silika  campuran  biner  dan  terner  untuk  meningkatkan kecepatan disolusi obat gliklazid.
Gambar 1 . Kurva isotermik adsorpsi-desorpsi N2 dari SM
Berdasarkan  kurva  N2  adsorpsi  desorpsi  isoterm  yang  dihitung  dengan  metode BJH (Tabel 1) hasil karakter pori yang sudah disintesis diperoleh volume pori 0,332 cc/g diameter pori-pori 8,9 nm (89,454 A o ) dan luas permukaan 155,478 m2/g yang sangat berpotensi SM sebagai pembawa obat dengan molekul ukuran kecil.

## Tabel 1. Karakter Pori SM dari Hasil Sintesis
Gambar 2. SEM: co-amorf (a) perbesaran 500 x (b) perbesaran 5.000 x
Perubahan  polimorfik  pada  obat  penting  karena  dapat  mempengaruhi ketersediaan  hayati  oleh karena  itu  untuk melihat  perubahan polimorfik  pada gliklazid harus dilakukannya uji difraktogram.
Gambar 3 . Difraksi sinar X-ray: (a) gliklazid, (b) kokristal (c) amorf (c) co-amorf
Gambar 4. Difraksi sinar X-ray: gliklazid amorf: (a) tanpa penyimpanan (b) penyimpanan 35 hari
Gambar 5. Difraksi sinar X-ray: gliklazid co-amorf: (a) tanpa penyimpanan (b) penyimpanan 35 hari
Gambar 6. FTIR dari (a). gliklazid,  b) SM, (c) gliklazid amorf, (d) gliklazid  co-amorf
Panjang  gelombang  gliklazid  menggunakan  spektrofotometri  UV-Visibel  yang diukur pada gelombang 200-400 nm, dihasilkan panjang gelombang maksimum 225 nm. Selanjutnya dilakukan uji linieritas diperoleh persamaan regresi y= 0,0395x-0,003 dan nilai koefisien korelasi r= 0,9988.

## Gambar 7. Kurva regresi linier gliklazid pada panjang gelombang 225 nm
Pengujian kelarutan dilakukan dengan menggunakan media dapar fosfat pada pH 6,8 memperlihatkan bentuk kokristal memiliki kelarutan sebesar 392 ppm, bentuk amorf memiliki kelarutan 238,45 ppm dan koamor 304,88 ppm, semua modifikasi disolusi padat mengalami kenaikan dibanding gliklazid murni.
n = 3 kali pengulangan Gambar 8. Kelarutan pada media dapar fosfat pH 6,8
Dari hasil uji disolusi menggunakan dapar fosfat pH 6,8 diperoleh data pada menit awal  ke-15  hanya  mampu  terlarut  33,28%  2,75,  berbeda  pada  bentuk  kokristal  pada menit  ke-15  sudah  mencapai  60,34%  0,1,24,  gliklazid  amorf  pada  menit  ke-15 mencapai 85,71%  0,4,44, untuk bentuk co-amorf pada menit awal ke-15 mampu terlarut sampai 96,47%  0,2,02 dengan kelarutan yang sempurna.
n = 3 kali pengulangan
Gambar 9. Grafik disolusi pada media dapar fosfat pH 6,8
y = 0.0395x - 0.003 R² = 0.9988 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0 5 10 15 20 Ab so rb an Kosentrasi Co-Amorf

## Pembahasan
Silika SM berbentuk padatan yang tersusun tidak teratur hal ini disebabkan karena sukrosa yang hilang, massa jenis SM juga berkurang dengan adanya pengenceran dari natrium  silika  (Na2O2S1)  yang  ditunjukkan  dari  peningkatan  porositas  SM,  selain  itu adanya natrium silika tidak hanya mempengaruhi morfologinya saja tetapi juga porositas dari SM. Penggunaan sukrosa menjadi pilihan dalam pembentukan SM karena sukrosa bisa digunakan dalam konsentrasi tinggi tanpa mengurangi fluiditasnya
Histeresis  yang  terbentuk  pada  kurva  isotermik  (Gambar  1)  adalah  akibat perbedaan mekanisme adsorpsi dan desorpsi gas N2 pada mesopori. Proses adsorpsi terjadi dengan melapisi seluruh permukaan selapis demi selapis hingga suatu saat tidak ada lagi gas N2 yang diabsorpsi karena pori sudah terisi penuh (ditandai dengan P/Po tertinggi  kurva),  setelah  itu  proses  desorpsi  terjadi  dengan  menurunkan  tekanan. Lapisan  multilayer  N2  ini  akan  terurai  dengan  mekanisme  meniskus,  dimana  lapisan akan  terkikis  dari  luar  pori  sedikit  demi  sedikit  dan  meninggalkan  permukaan  yang cekung.  Proses  ini mengakibatkan tidak  semua  N2  dapat  terlepas  dengan  sempurna, dan memberikan histeresis atau gap antara grafik adsorpsi dan desorpsi. Jika analisis ini  dilakukan  pada  materi  dengan  pori  <2  nm  (mikropori),  maka  tidak  akan  terbentuk hysteresis. 14
Hal BJH (Tabel 1) dapat dibuktikan dengan kurva isotermik yang terbentuk adalah tipe  V  yang  dihasilkan  dari  interaksi  yang  rendah  antara  adsorben  dengan  adsorbat, yang mana polanya khas untuk materi mesopore. Pada suhu yang dibuat tetap dalam pengujian, jumlah N2 yang teradsorpsi akan tergantung pada tekanan yang diberikan. Profil  dari  jumlah  adsorbat  yang  teradsorpsi  dalam  fungsi  tekanan  memberikan  kurva adsorpsi isoterm. 14
Hasil  mikrofoto  SEM  dengan  perbesaran  500x  dan  5.000x  (Gambar  2) memperlihatkan dengan sangat jelas morfologi yang terbentuk dari co-amorf berbentuk batang  yang  sudah  menempel  antara  gliklazid  dengan  nikotinamid  dan  MS  yang menyatu.  Pada  bentuk  co-amorf  akan  menunjukkan  sifat  fisikokimia  yang  berbeda dengan kristal gliklazid, yaitu kelarutannya akan lebih tinggi daripada bentuk kristal.
Data  difraktogram  (Gambar  3 )  gliklazid  murni  memberikan  puncak  dengan intensitas tinggi pada: 2θ 14,91 ̊ .10,50 ̊ 17,10 ̊ 18,20 ̊. Dapat diketahui bahwa gliklazid amorf  memiliki  puncak  yang  berbeda  di banding  dengan  gliklazid  murni,  intensitas tersebut terdapat pada: 2θ: 20,97 ̊dan 2θ: 22,09 ̊ hasil ini terjadi karena adanya silika mesopori, dengan perubahan pola difraksi dan pembentukan puncak-puncak intens baru pada  difraktogram  karena  adanya  amorfisasi  dari  obat  itu  sendiri  yang  nantinya  akan mempengaruhi perubahan hasil disolusi.
Difraktogram  hasil  co-amorf memperlihatkan  ketinggian  puncak  pada:  2θ: 20,82 ̊dan 2θ: 22,09 ̊. Hasil ini menjelaskan bahwa gliklazid setelah dilarutkan kedalam metanol  akan  mengadsorpsi  di  permukaan  material  SM,  sebagian  gliklazid  berada dalam bentuk amorf dan sebagian kecil masih membentuk kristal. Gambar dari hasil X- ray menunjukkan dimana gliklazid yang digunakan bukan merupakan kristal murni, tetapi sudah mengalami campuran kristal dan amorf.
Diperlihatkan  hasil  sinar  X-ray  (Gambar  4)  sediaan  amorf  setelah  dilakukan penyimpanan selama 35 hari pada suhu 45 C o tidak nampak perubahan signifikan hal yang  sama  diperlihatkan  pada  sediaan  co-amorf  (Gambar  5).  Kestabilan  selama penyimpanan terjadi karena ketepatan dalam pemilihan koformer yang memiliki bobot molekul yang rendah. Sebagai sistem amorf dan co-amorf yang stabil, kedua campuran terlarut  dan  mencapai  tingkat  disolusi  yang  lebih  tinggi.  Pada  sistem  co-amorf  sering diciptakan campuran molar 1:1, sistem yang paling stabil dari semua rasio molar. Hal ini dikaitkan dengan interaksi intermolekul, seperti  ikatan hidrogen antara komponen. 15 Hasil  analisa  FTIR  (Gambar  6)  dari  analisis  spektra  gliklazid  amorf  terlihat  dua puncak  pada  3367  cm- 1 dan  3275  cm- 1 .    SM  yang  menunjukkan  adanya  gugus  NH 2
(amina primer) dan terdapat puncak pada 2360 cm- 1 (C=N), 1708 cm- 1 (C=O) dan 1620 cm- 1 (C=C aromatik).
Pembacaan co-amorf terlihat gugus baru yang muncul (O-H) pada puncak 3000- 3500  cm- 1 , (C-H  alifatis)  pada  puncak  2927  cm- 1 dan  2882  cm- 1 , (C=O) pada  puncak 1708 cm- 1 dan 1681 cm- 1 . Terdapat puncak baru yang muncul yaitu gugus (C=C) pada puncak  1620  cm- 1 .  Terdapatnya  puncak  baru  terutama  pada  ikatan  hidrogen menunjukkan bagian silika mesopori sudah berikatan dengan gliklazid. 11
Penetapan Entrapment Efficiency (EE) dari hasil perhitungan perolehan kembali zat  aktif  gliklazid  (%  EE)  pada  gliklazid  amorf  sebesar  70,21%  0,68  dan  sediaan  co- amorf sebesar 69,82%  5,31 menunjukkan perolehan kembali relatif lebih dari 50%. Dari data yang didapatkan dapat disimpulkan bahwa tidak banyak gliklazid yang hilang dalam proses adsorpsi terhadap SM yang dicampurkan.
Peningkatan kelarutan (Gambar 8) paling tinggi pada bentuk kokristal pada kondisi biner  antara  gliklazid-nikotinamid,  karena  terbentuknya  eutektik  antara  gliklazid- nikotinamid  yang  dapat  memperkecil  ukuran  partikel  gliklazid.  Adanya  efek  solubilitas dari  nikotinamid  yang  mudah  larut  dalam  air  karena  nikotinamid  akan  terdispersi  ke dalam  obat  gliklazid. 16 Nikotinamid  dapat  membentuk  ikatan  yang  komplek  dengan adanya donor akseptor elektron π dengan obat gliklazid yang dinamakan dengan efek hidrotropi. 17 Selain  itu  pada  bentuk  kokristal  tidak  adanya  SM  sehingga  obat  gliklazid tidak akan terjerat kedalam pori-pori silika, hal ini dikarenakan semakin kecil ukuran pori- pori  dapat  menghambat  media  untuk  keluar  sehingga  akan  mempengaruhi  hasil  dari kelarutan itu sendiri. 18
Dari hasil uji disolusi (Gambar 9) obat gliklazid paling tinggi terdapat pada sediaan co-amorf karena digunakannya koformer nikotinamid yang mudah larut dalam air yang mana  gliklazid  akan  terdispersi  kedalamnya,  nikotinamid  mempunyai  gugus  bersifat polar  yang  mampu  membentuk  ikatan  hidrogen  dan Van  der  Waals, faktor  lainnya karena  pada  bentuk  co-amorf  terdapat  SM  yang  merubah  ukuran  partikel  gliklazid semakin kecil dan menyebabkan luas permukaan menjadi besar sehingga laju disolusi semakin meningkat. 5
Penyebab lainnya karena gliklazid bersifat hidrofobik saat dilarutkan kedalam air akan  meningkatkan  tegangan  permukaan,  gliklazid  akan  terkonsentrasi  pada permukaan  dan  akan  menjauh  dari  pelarut,  untuk  menurunkan  tegangan  permukaan bisa  dilakukan  agregasi  molekul  surfaktan  hingga  terbentuk  misel  dengan  gugus hidrofobik  menuju  ke  arah  misel,  sedangkan  gugus  hidrofilik  menjauh  dari  misel  dan akan  menuju  ke  dalam  media  air,  sehingga  bagian  yang  kontak  air  akan  berubah menjadi  hidrofilik  dan  akan  mengalami  peningkatan  saat  terjadi  pembasahan. 11 Peningkatan  disolusi  pada  bentuk  co-amorf  dikarenakan  terjadinya  interaksi  antara gliklazid,  nikotinamid  dan  SM,  Interaksi  tersebut  akan  menyebabkan  terbentuknya mikronisasi  ukuran  partikel,  menurunkan  derajat  kristalisasi  dan  terjadinya  bentuk  co- amorf.

## Kesimpulan
Campuran biner dan terner dengan teknik dispersi padat dapat merubah gliklazid ke  dalam  bentuk  kokristal,  amorf  dan  co-amorf,  dengan  menggunakan  koformer nikotinamid.  Penambahan  SM  menjadi  polimer  yang  tepat  untuk  mengubah  kokristal sistem biner menjadi sistem co-amorf.
Pengujian Entrapment  Efficiency diperoleh  gliklazid  amorf  sebesar  70,21%  dan sistem  NCA  sebesar  69,82%.  Hasil  uji  kelarutan  diperlihatkan  kokristal  memiliki  hasil yang paling baik, selanjutnya bentuk co-amorf dan bentuk amorf gliklazid yang memiliki kelarutan baik dibanding gliklazid murni. Laju disolusi memperlihatkan pada menit (60) bentuk  kokristal  69,69%,  bentuk  gliklazid  amorf  mencapai  98,15%  dan  co-amorf mencapai 98,64% yang memperlihatkan perubahan yang signifikan.

## Ucapan Terima Kasih
Terimakasih  kepada  Tuhan  Yang  Maha  Esa,  dosen  pembimbing  dan  apresiasi yang  sebesar-besarnya  kepada  civitas  akademik  Universitas  Muhammadiyah Banjarmasin serta semua pihak yang terkait.

## Daftar Pustaka
1. Bezerra  KC,  Pinto  EC,  Cabral  LD.  Development  of  Dissolution  Method  for Gliclazide Modified-Release Tablets Using USP Apparatus 3 with in Vitro –in Vivo Correlation ; 2018. 701 –707p
2. Prawiro  W.S.;  Asyarieb  S.;  Wikars  S.  Preparation  And  Characterization  Of Gliclazide Solid Dispersion In Binary And Ternary System; 2016. 363-368p
3. Bi  Y,  Xiao  D,  Ren  S,  Bi  S,  Wang  J,  Li  F.  The  Binary  System  of  Ibuprofen- Nicotinamide  Under  Nanoscale  Confinement:  From  Cocrystal  to  Coamorphous State. J Pharm Sci; 2017. 106(10):3150 –5.
4. Saberi  p,  Kouhjani  M,  Yari  D. Development,  recent  advances,  and  updates  in binary, ternary co-amorphous systems, and ternary solid dispersions; 2023. 1-26p
5. Purwanto,  A,  Dolih.  Pembuatan  Kokristal  Gliklazid  Metode  Solvent  Evaporator Dengan Pemilihan Koformer Secara In Silico. Riau. In: Prosiding Kongres XX & Pertemuan Ilmiah Tahunan Ikatan Apoteker Indonesia; 2018. 182 –189p.
6. Laitinen R, Lob̈mann K, Strachan CJ, Grohganz H, Rades T. Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs. Int J Pharm; 2013. 65 –79p.
7. Bi Y, Wu C, Xin M, Bi S, Yan C, Hao J, et  al. Facile large-scale preparation of mesoporous  silica  microspheres  with  the  assistance  of  sucrose  and  their  drug loading and releasing properties. Int J Pharm; 2016. 77 –84p.
8. Jensen  KT,  Blaabjerg  L.  Preparation  and  characterization  of  spray-dried  co- amorphous  drug –  amino  acid  salts;  Journal  of  Pharmacy  and  Pharmacology; 2016. 615-624p.
9. Sopyan  I,  Fudholi  A,  Muchtaridi  M,  Puspitasari  I.  A  novel  of  cocrystalization  to improve solubility and dissolution rate of simvastatin. Int J PharmTech Research; 2016. 483-491p.
10. Sopyan  I,  Fudholi  A,  Muchtaridi  M,  Sari  IP.  Simvastatin-nicotinamide  co-crystal Design,  preparation  and  preliminary  characterization. Trop  J  Pharm  Res;  2017. 297 –303p.
11. Shen  SC,  Ng  WK,  Chia  L,  Hu  J,  Tan  RBH.  Physical  state  and  dissolution  of ibuprofen formulated by co-spray drying with mesoporous silica: Effect of pore and particle size. Int J Pharm; 2011. 188 –195p.
12. Tofani RP, Sumirtapura YC, Darijanto ST.  Formulation,  characterisation, and in vitro skin diffusion of nanostructured lipid carriers for deoxyarbutin compared to a nanoemulsion and conventional cream. Sci Pharm; 2016. 634 –645p.
13. Thakral, S. & Thakral, N. 2013. Prediction of drug-polymer miscibility through the use  of  solubility  parameter  based  flory-huggins  interaction  parameter  and  the experimental validation: PEG as model polymer. J Pharm Sci; 2013. 2254-2263p
14. Allanas  E,  Rahman  A,  Prasetyanto  A;  Study  Surface  Area  and  Pore  Size Distribution on Synthetic Zeolite X using BET, BJH and DFT Methods; Journal of Physics; 2021
15. Dengale SJ, Hussen SS, Krishna BSM, Musmade PB, Gautham Shenoy G, Bhat K.  Fabrication,  solid  state  characterization  and  bioavailability  assessment  of stable  binary  amorphous  phases  of  Ritonavir  with  Quercetin.  Eur  J  Pharm Biopharm; 2015. 29 –38p.
16. Zaini  E,  Halim  A,  Soewandhi  SN,  Dwi  Setyawan.  Peningkatan  laju  pelarutan trimetoprim melalui metode Ko-Kristalisasi dengan nikotinamida. J Farm Indones. 2011;5(July):205 –212p.
17. Roberti  A,  Fernandez  AF,  fraga  MF; Nicotinamide  N-methyltransferase:  At  the crossroads  between  cellular  metabolism  and  epigenetic  regulation; Molecular Metabolism 45 (2021) 101165
18. Rachmaniar R, Panatarani C, Joni IM, Abdasah M, Rusdiana T. Enhancement of solubility and dissolution of ibuprofen microparticle prepared by ultrasonic spray drying. Marmara Pharm J; 2017. 783 –792p.