## Artikel Penelitian

## Hubungan Neutrophil Lymphocyte Ratio, Absolute Lymphocyte Counts,
Absolute Monocyte Counts dengan C-reactive Protein pada Penderita COVID-19
Tri A. Wikanningtyas, 1 Fanny S. Farhan, 2 * Arriza Maulana 3
1 Departemen Patologi Klinik, 2 Departemen Biomedik, 3 Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Jakarta, Jakarta
*Korespondensi: fannybudiyan@gmail.com Diterima 24 Oktober 2022; Disetujui 26 Desember 2022 https://doi.org/10.23886/ejki.10.233.246

## Abstrak
Respon inflamasi memainkan peran penting dalam penyakit COVID-19. Berbagai mediator berperan pada proses inflamasi selama terjadinya infeksi SARS Cov-2. Peningkatan kadar C-Reactive Protein (CRP), jumlah limfosit absolut (Absolute Lymphocyte Counts/ALC), jumlah monosit absolut (Absolute Monocyte Count/AMC) dan Rasio Neutofil Limfosit (Neutrophil to Lymphocyte Ratio/NLR) dapat menunjukkan peran sebagai penanda inflamasi sistemik pada diagnosis COVID-19.  Penelitian ini bertujuan menganalisis hubungan antara ALC, NLR, AMC dengan kadar CRP. Penelitian analitik observasional ini dilakukan di Rumah Sakit Islam Jakarta (RSIJ) Sukapura bulan Juni hingga Desember 2021, dengan mengambil data sekunder dari rekam medis rumah sakit. Sampel penelitian adalah 137 data rekam medis pasien dewasa yang terkonfirmasi COVID-19. Dari karakteristik responden didapatkan responden berusia dewasa sebanyak 46,7%, perempuan, berpendidikan Sekolah Menengah Atas, dengan pekerjaan swasta dan tidak memiliki komorbid. Hasil pemeriksaan laboratorium terlihat 89,1% jumlah limfosit absolut dalam nilai normal, jumlah monosit absolut normal, rasio neutrofil limfosit <3,13, kadar CRP tinggi 76,6 % dan 54,85% foto thorax terdapat pneumonia dextra. Uji statistik menunjukkan terdapat hubungan signifikan antara nilai CRP dengan ALC dan NLR, sehingga dapat disimpulkan bahwa parameter tersebut dapat digunakan sebagai prediktor proses inflamasi pada COVID-19.
Kata kunci: COVID19, ALC, CRP, AMC, NLR.

## Relationship between Neutrophil Lymphocyte Ratio Absolute Lymphocyte Counts Absolute Monocyte Counts with C-reactive Protein
in COVID-19 Patients

## Abstract
Inflammatory response plays an important role in COVID-19. Various mediators play roles in the inflammatory process during SARS Cov-2 infection. Increased levels of C-Reactive Protein (CRP), absolute lymphocyte counts (ALC), Absolute Monocyte Count (AMC) and Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR) may indicate a role as markers of systemic inflammation in the diagnosis of COVID-19. This study aims to analyze the relationship between ALC, NLR, AMC with levels of CRP. This study is an observational analytic study conducted at Jakarta Islamic Hospital Sukapura from June to December 2021. Data was collected from 137 adult patients aged 18 years old and over who are confirmed to have COVID-19 based on secondary data from hospital medical records. From the characteristics of the respondents, 46.7% are adults, women, high school education, with private jobs. and the majority have no comorbidities. The results of laboratory examinations showed that 89.1% of absolute lymphocyte counts were normal, absolute monocyte counts were normal, neutrophil to lymphocyte ratio was <3.13, high CRP levels 76.6% and 54.8%y of chest x-rays showed pneumonia dextra. Statistical tests show that there is a significant relationship between CRP values with ALC and NLR, so it can be concluded that these parameters can be used as predictors of the inflammatory process in COVID-19. Keywords: COVID19, ALC, CRP, AMC, NLR.

## Pendahuluan
Pandemi COVID-19 yang telah terjadi beberapa tahun  ini,  mengakibatkan  lebih  dari  220  negara telah  terinfeksi  COVID-19  hingga  mencapai  71,5 juta  kasus  dengan  1,6  juta  meninggal  dunia. 1 Di Indonesia  per15  Desember  2020  terjadi  629.429 kasus  positif  Covid  19  dengan  516.656  sembuh namun 19.111 kasus meninggal dunia. 2 Badai sitoki diduga sebagai penyebab tingginya angka kematian pada  COVID-19. 3 Virus  SARS  CoV-2  adalah penyebab COVID-19 yang memiliki struktur utama yaitu  protein  N,  glikoprotein  spike  S,  glikoprotein M, dan protein E. 4 Saat ini beberapa infeksi dapat dikendalikan dan tetap tanpa gejala. Beberapa gejala non-pernapasan juga dikeluhkan, seperti gangguan hati  dan  penyakit  jantung,  diare,  gagal  ginjal  dan gejala lain yang menunjukkan keterlibatan berbagai organ. 5 Gejala pada penderita COVID-19 bervariasi dari  gejala  yang  non-spesifik  hingga  pneumonia berat  disertai  kerusakan  organ.  Umumnya  gejala yang  muncul  adalah  batuk,  demam,  kelelahan, mialgia, sakit kepala dan dispnea. 6 Banyak mediator yang berperan pada proses inflamasi diantaranya C-reactive protein (CRP) yang merupakan protein fase akut non-spesifik yang muncul setelah diinduksi oleh  Interleukin  6  yang  ada  di  hati  dan  berperan sebagai marker inflamasi.  CRP  akan  meningkat signifikan pada kondisi inflamasi akut. 7 Beberapa pemeriksaan penunjang laboratorium untuk  mendiagnosis  COVID-19  antara  lain pemeriksaan  lendir,  swab  cairan  nasofaring,  dan dahak memberikan hasil yang baik. 8 Pemeriksaan laboratorium hematologi adalah pemeriksaan awal untuk  penderita  COVID-19. Absolute  lymphocyte count (ALC) <1000 sel/µL biasanya dialami pasien COVID-19  dan  dianggap  berkorelasi  terhadap keparahan  penyakit. 9 Nilai Neutrophil  Lymphocyte Ratio (NLR)  yaitu  perbandingan  jumlah  netrofil dibandingkan dengan jumlah limfosit juga menunjukkan  peran  sebagai  penanda  inflamasi sistemik. Cut-off nilai  NLR  adalah  3,13  untuk mendiagnosis  COVID-19.  Berbagai  penelitian memperlihatkan  adanya      peningkatan      kadar CRP  dan  IL6  pada  pasien  COVID-19. 7 Deteksi penderita  Covid-19  dengan  menggunakan  tes antigen  dan  hematologi  dapat  dilakukan  secara cepat dan harga yang terjangkau. Dengan adanya parameter  tambahan  ALC  dan  NLR 10 maka  akan dapat  berguna  dalam  memprediksi  prognosis pada pasien pneumonia dan tumor. Riset oleh Liu
dkk 7 menyatakan  NLR  signifikan  untuk  melihat prognosis/keparahan  infeksi  pada  COVID-19. Laporan terbaru mengungkapkan peranan monosit terhadap hiperinflamasi pada infeksi SARS-CoV-2 yang  dapat  memperburuk  keparahan  penyakit COVID-19.  Jumlah  dan  status  aktivitas  monosit dapat  dievaluasi  dan  diukur  pada  berbagai  tahap COVID-19.  Pemeriksaan  serial  jumlah  monosit selama  infeks  dapat  menjadi  pemantau  tingkat keparahan  dan  potensi  komplikasi  infeksi  SARS- CoV-2.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  melihat profil hematologi pasein COVID-19 dan hubungan antara ALC, NLR, Absolute Monocyte Count (AMC) dengan  kadar  CRP  sebagai  prediktor  proses inflamasi pasien COVID-19.

## Metode
Penelitian  analitik  observasional  dengan metode cross  sectional .  Penelitian  dilakukan  di Rumah  Sakit  Islam  Jakarta  (RSIJ)  Sukapura, pada  bulan  Juni  hingga  Desember  2021,  dengan mengambil data sekunder dari rekam medis rumah sakit. Sampel penelitian adalah data rekam medis pasien  dewasa  yang  terkonfirmasi  COVID-19 dengan  pemeriksaan Polymerase Chain  Reaction (PCR),  menjalani  rawat  inap  di  RSIJ  Sukapura pada  bulan  Juli –  Desember  2020.  Didapatkan sampel  penelitian  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dan  ekslusi  (wanita  hamil)  sebanyak  137  orang. Teknik  pengambilan  sampel  yang  digunakan adalah non probability sampling yaitu consecutive sampling. Pemeriksaan hematologi menggunakan alat analisis hematologi Sysmex XN dengan reagen hematologi sysmex. Hasil pemeriksaan hematologi yang  diambil  adalah  jumlah  leukosit  dan  hitung jenis leukosit berupa jumlah limfosit absolut (ALC), jumlah monosit absolut (AMC) dan nilai NLR. Hasil uji Kolmogorov Smirnov kadar CRP, nilai NLR, ALC dan AMC didapatkan data berdistribusi tidak normal, sehingga analisis bivariat dilakukan menggunakan uji  korelasi Spearman’s  rho. Penelitian  ini  telah mendapat  persetujuan  komisi  etik  penelitian  FKK UMJ No. 10.159. B/KEPK-FKK UMJ/IV/2021

## Hasil
Dari Tabel 1 terlihat bahwa responden berusia dewasa (46.7%) dengan jenis kelamin perempuan sejumlah  54%,  mayoritas  berpendidikan  SMA (45.3%), pekerjaan karyawan swasta (40.9%) dan memiliki penyakit komorbid hipertensi (27.7%).
Tabel. 1 Karakteristik Subjek Penelitian Karakteristik Responden Jumlah (n=137) % Usia Remaja akhir (17 – 25) Dewasa (26 – 45 tahun) Lansia (46 – 65 tahun)
Manula (>65 tahun)
11 64 56 6 8 46,7
40,9 4,4
Jenis Kelamin Pria
Wanita 63 74 46 54 Pendidikan Tidak sekolah/SD/sederajat SMP/Sederajat SMA/Sederajat D1/D3/S1/S2/S3 11
14 62 50
8,0 10,2 45,3 36,5 Pekerjaan Pegawai negeri sipil Dokter/perawat/bidan Karyawan swasta Wiraswasta/pekerja lepas Pensiunan/tidak bekerja 12 11 56 9 49 8,7 8,0 40,9 6,6 35,8 Penyakit komorbid Hipertensi Diabetes melitus (DM) Hipertensi + DM TB Paru Jantung Gagal Ginjal Tidak ada 38
9 13 2 2 2 71 27,7 6,6 9,4 1,5 1,5 1,5 51,8
Dari Tabel 2 terlihat mayoritas jumlah limfosit absolut dalam nilai normal (89,1%), jumlah monosit absolut normal, rasio neutrofil limfosit <3,13 (59,9%), kadar
CRP  tinggi  (76.6%)  dan  mayoritas  foto  thorax terdapat pneumonia dextra (54,8%). Dari Tabel 3, terlihat  bahwa  terdapat  hubungan  yang  signifikan antara nilai CRP dengan NLR dan ALC.
Tabel 2. Profil Pemeriksaan Penunjang Variabel Hematologi Jumlah (n=137) % Limfosit Absolut (ALC) Rendah (< 1000/ uL) Normal (1000 - 4000 /uL) Tinggi (>4000/uL) 15 122 0 10,9 89,1 0 Monosit Absolut (AMC) Rendah (<200 /uL) Normal (200 – 800 /uL) Tinggi (>800 /uL) 0 111 26 0 81,0 19,0 Rasio Neutrofil Limfosit (NLR) <3,13 ≥3,13 82 55 59,9 40,1 Kadar CRP Normal (<6 mg/L) Tinggi (>6 mg/L) 32 105 23,4 76,6 Foto Thorax Normal Pneumoni Dextra Pneumoni  Sinistra Pneumoni Bilateral Bronkopneumoni 7 75 10 34 11 5,1 54,8 7,3 24,8 8,0
Tabel. 3. Hubungan Kadar CRP dengan ALC, AMC, NLR
Hubungan CRP Koefisien korelasi p NLR ALC AMC 0,482 -0,455 0,036 0,001 0,001 0,675

## Diskusi
Hasil  penelitian  data  karakteristik  subyek penelitian  terlihat  antara  pasien  dewasa  dan pasien  lansia/manula  jumlahnya  hampir  sama, tetapi lebih tinggi dibanding usia yang lebih muda (< 25 tahun). Hal ini sejalan dengan penelitian Sijia Tian  dkk 11 pada  263  pasien,  kejadian  COVID-19 rata-rata  terjadi  pada  usia  47  tahun 11 ,  begitu pula  dengan  penelitian  Nanshan  C  dkk 12 pada 99  pasien  COVID-19,  rata-rata  berusia  55  tahun. Banyaknya kasus COVID-19 pada usia lansia, hal ini disebabkan oleh adanya penurunan fungsi organ tubuh dan daya tahan tubuh serta adanya penyakit komorbid  yang  sering  terdapat  pada  lansia. 13 Keadaan  ini  sejalan  dengan  hasil  penelitian  yang mendapatkan  mayoritas  pasien  COVID-19  yang dirawat  mempunyai  komorbid  terutama  hipertensi dan diabetes meliitus.
Jenis  kelamin  antara  perempuan  dan  laki- laki,  tidak  terlalu  berbeda  jumlahnya.  Hal  ini  bisa disebabkan perempuan sekarang lebih banyak yang bekerja  dan  keluar  rumah  untuk  mencari  nafkah, sehingga  kemungkinan  tertular  menjadi  lebih besar.  Penelitian  Nanshan  C,  dkk 12 mendapatkan mayoritas  penderita  COVID-19  adalah  laki-laki. Distribusi jenis kelamin ini terkait dengan prevalensi perokok  aktif  yang  kebanyakan  pada  laki-laki,  hal ini  diduga  akibat  kebiasaan  merokok  yang  dapat meningkatkan  ekspresi  reseptor  ACE2.  Reseptor ACE2 ini sama dengan reseptor pada infeksi oleh virus SARS Cov-2. 14 Mayoritas pendidikan pasien adalah berpendidikan  Sekolah  Menengah  Atas  (SMA) ke  atas,  walaupun  dengan  pendidikan  yang  baik penderita  akan  mempunyai  pengetahuan  tentang cara  mencegah  penyakit  COVID-19,      tetapi dilain  pihak  dengan  pendidikan  yang  baik  akan mempunyai pekerjaan dan mengharuskan mereka keluar  untuk  bekerja.  Pasien  COVID-19  yang dirawat, mayoritas adalah pekerja dibanding yang tidak  bekerja.  Kedua  hal  ini  akan  meningkatkan risiko untuk tertular COVID-19.
Profil pemeriksaan penunjang memperlihatkan dari sampel penelitian jumlah limfosit dan monosit mayoritas  masih  normal.  Ditemukan  adanya
jumlah limfosit yang menurun pada 15 pasien, dari penelitian Vanessa C  dkk 15 dapat  dipakai  sebagai indikator  awal  pasien  untuk  mendapat  perawatan intensif.  Rasio  netrofil  limfosit  memperlihatkan cukup  banyak  pasien  dengan  NLR  yang  tinggi, berarti  jumlah  neftrofil  yang  tinggi  disertai  limfosit yang  rendah.  Penelitian  Vanessa  Cui  dkk 15 yang mendapatkan  hasil  serupa,  neutrofilia  dapat memperkirakan  hasil  yang  buruk  pada  pasien COVID-19. 15,16 Penelitian Yang dkk 17 mendapatkan kenaikan  kadar  NLR  ini  dapat  dipicu  oleh  faktor inflamasi  terkait  virus  dan  juga  dapat  mengubah status  pasien  dengan  gejala  klinis  yang  ringan menjadi  berat  selama  rata-rata  6  hari  perawatan, sehingga  pasien  yang  dirawat  harus  selalu dikontrol pemeriksaan laboratoriumnya oleh dokter yang  merawat.  Oleh  karena  itu,  nilai  NLR  dapat digunakan  sebagai  faktor  prognostik  pada  pasien COVID-19. 17
Terdapat hubungan yang bermakna antara kadar CRP dengan NLR dan ALC. Korelasi antara CRP  dan  NLR,  berkorelasi  positif  bila  NLR  tinggi maka kadar CRP akan meningkat juga, sebaliknya pada  korelasi  CRP  dan  ALC,  berkorelasi  negatif, bila  kadar  limfosit  rendah  maka  kadar  CRP  akan meningkat.  Fungsi  limfosit  adalah  memproduksi antibodi,  membunuh  sel-sel  yang  terinfeksi  virus dan  sel  tumor  dan  sebagai  regulasi  respon  imun. Sehingga  peranannya  sangat  penting  untuk melawan  infeksi  virus  SARS  Cov-2. 18 Peran neutrofil  pada  inflamasi  adalah  fagositosis  dan mengeluarkan  beragam  molekul  efektor.  Sel  ini dapat  mengeluarkan  sitokin  dan  kemokin  untuk berinteraksi  dengan  sel  imun  lain  seperti  limfosit. Neutrofil  akan  mengeluarkan Reactive  Oxygen Species (ROS)  yang  merupakan  oksigen  reaktif yang dapat menyebabkan DNA sel rusak sehingga patogen  dalam  sel  dapat  keluar.  Pengeluaran neutrofil dapat terjadi apabila terdapat rangsangan dari  faktor  inflamasi  yang  berhubungan  dengan virus  contohnya  TNF  alpha, Granulocyte  Colony Stimulating  Factor ,  INF  Y,  IL-6,  dan  IL-8  yang dikeluarkan oleh limfosit. 19
Kecepatan  penanganan    pasien    berperan signifikan dalam kesembuhan. Sering kali, pemeriksaan  penunjang  membutuhkan waktu yang  lama  untuk  mendapatkan  hasil,  dan  disertai juga  dengan  biaya  yang  tidak  sedikit.  Hasil penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  pemeriksaan hematologi bisa menjadi salah satu alternatif awal dalam memprediksi keparahan penyakit, sehingga penganganan pasien dapat lebih cepat tertangani dan komplikasi serius dapat dicegah.

## Kesimpulan
Hasil  pemeriksaan  penunjang  pada  pasien COVID-19 di RS Islam Jakarta Sukapura didapatkan mayoritas  jumlah  limfosit  dan  monositnya  masih normal,  dan  sebagian  besar  pasien  meunjukka nilai NLR yang tinggi. Terdapat korelasi antara nilai NLR dan ALC dengan kadar CRP.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis  mengucapkan  terimakasih  kepada pimpinan  RSIJ  Sukapura  beserta  tim  sehingga proses  pengumpulan  data  dapat  berjalan  lancar, juga kepada pimpinan Universitas Muhammadiyah Jakarta  khususnya  LPPM  UMJ  atas  hibah  yang diberikan pada penelitian ini.

## Daftar Pustaka
1.  Open  database:  WHO  Coronavirus  Disease (COVID-19) Dashboard. 2020. [cited 2021 Mar 28]. Available from https://www.un.org/en/coronavirus?/
2.  Open  database:  Peta  Sebaran.  2020.  [cited  2021 Mar  28]  Available  from  https://covid19.go.id/peta- sebaran
3.  Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R.  COVID-19  infection:  Origin,  transmission,  and characteristics of human coronaviruses. J Adv Res. 2020;24:91 –8. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.005.
4.  Minggu  RB,  Rumbajan  JM,  Turalaki  GLA,  Studi P,  Dokter  P,  Kedokteran  F,  et  al.  Struktur  Genom Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2).  J  Biomedik  Jbm.  2021;13:233 –40. doi: https://doi.org/10.35790/jbm.13.2.2021.31996
5.  Jin Y, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Zhang W, et al. Virology,  Epidemiology,  Pathogenesis,  and  Control of  COVID-19.  Viruses  2020;12:1 –18.  doi:  10.3390/ v12040372
6.  Ge H, Wang X, Yuan X, Xiao G, Wang C, Deng T, et  al.  The  epidemiology  and  clinical  information about  COVID-19.  Eur  J  Clin  Microbiol  Infect  Dis. 2020;39:1011 –9. doi: 10.1007/s10096-020-03874-z
7.  Liu  J,  Liu  Y,  Xiang  P,  Pu  L,  Xiong  H,  Li  C,  et  al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts critical illness patients  with  2019  coronavirus  disease in the  early stage. J Transl Med. 2020;18:1-12. doi.org/10.1186/ s12967-020-02374-0
8.  Pericàs  JM,  Hernandez-Meneses  M,  Sheahan TP,  Quintana  E,  Ambrosioni  J,  Sandoval  E,  et  al. COVID-19: From epidemiology to treatment. Eur Heart J. 2020;41:2092 –108. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa462
9.  Wagner J, DuPont A, Larson S, Cash B, Farooq A. Absolute lymphocyte count is a prognostic marker in COVID-19: A retrospective cohort review. Int J Lab Hematol. 2020;42:761- 5 . doi: 10.1111/ijlh.13288.
10.  Awale  RB,  Singh  A,  Mishra  P,  Bais  Ps,  Vansh  K, Shamim  R  et  al.  Routine  hematology  parameters in  COVID-19:  A  predictor  of  disease  severity andmortality.  Journal  of  family  medicine  and primary  care.  2020 ; 11:3423-9.  doi : 10.4103/jfmpc. jfmpc_2453_21
11.  Sijia T, Nan H, Jing L. Characteristics of COVID-19 infection  in  Beijing.  J  Infect.  2020;3:401-6.  doi: 10.1016/j.jinf.2020.02.018.
12.  Nanshan  C,  Min  Z,  Xuan  D,  Qu  J.  Epidemiological and  clinical  characteristics  of  99  cases  of  2019 novel  coronavirus  pneumonia  in  Wuhan,  China:  a descriptive  study.  Lancet.  2020;  395:507-13.  doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
13.  Indarwati  R.  Lindungi  Lansia  dari  COVID-19.  J Keperawatan Komunitas. 2020;5:2020
14.  Susilo  A,  Rumende  CM,  Pitoyo  CW,  Santoso  WD, Yulianti  M,  Herikurniawan  H,  et  al.  Coronavirus Disease 2019: Tinjauan Literatur Terkini. J Penyakit Dalam  Indones.  2020;7:45 –6.  doi:10.7454/jpdi.
v7i1.415
15.  Vanessa  C,  Stephrene  S,  Gek  H,  Kian  G,  Guat  B. Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection.  Bingwen  Eugene  Fan.  2020;95:E131-4. doi: 10.1002/ajh.25774
16.  Borges  L,  Pithon-Curi  TC,  Curi  R,  Hatanaka  E. COVID-19 and Neutrophils: The relationship between hyperinflammation  and  neutrophil extracellular traps.  Mediators  Inflamm.  2020;2020:8829674.  doi: 10.1155/2020/8829674.
17.  YangA, Liu J, Tao W, Li H. The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR and PLR in COVID-19 patients. Int Immunopharmacol. 2020;84:106504. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106504.
18. Selanno, Y. et al. Analysis of Neutrophil Lymphocyte Ratio and Absolute Lymphocyte Count as Predictors of Severity of COVID-19 Patients. Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical Laboratory. 2021; 27(2), p. 184. doi: 10.24293/ijcpml.v27i2.1738.
19.  Yang A-P, Liu J-P, Tao W-Q, Li HM. The diagnostic and  predictive  role  of  NLR,  d-NLR  and  PLR  in Covid 19 patients. Int Immunopharmacol. 2020; 84. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106504