## PENGARUH KOMBINASI POLIMER POLIVINIL PIROLIDON DAN ETIL SELULOSA TERHADAP KARAKTERISTIK DAN UJI PENETRASI FORMULASI
TRANSDERMAL PATCH EKSTRAK BAWANG DAYAK (Eleutherine palmifolia (L)
The Effect of Polyvinyl Pyrolidon and Ethyl Cellulose Polymer Combination on Characteristics and Penetration Test of Formulation Transdermal of Dayak Onion Extract Patch (Eleutherine palmifolia (L.)
Novia 1*
Noval 1
*1 Pharmacy Department, Health Faculty, Sari Mulia University,
Banjarmasin City, South Borneo 70238, Indonesia
*email: ghinanovia312@gmail.com

## Abstrak
Suatu  sediaan  transdermal patch dapat  menghantarkan  zat  aktif  dengan bioavailibilitas  yang  baik,  maka  dibuat  formulasi  sediaan  tersebut  dari  ekstrak bawang  dayak  yang  memiliki  kandungan  senyawa  flavanoid,  dengan  kombinasi polimer  PVP  K30  dan  etil  selulosa  untuk  menghasilkan  transdermal patch dengan sifat fisik dan penetrasi yang baik. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui pengaruh dan formulasi  yang  ideal  dari  transdermal patch ekstrak  bawang  dayak  dengan kombinasi polimer PVP K30 dan etil selulosa berdasarkan sifat fisik dan penetrasi. Pembuatan  transdermal patch menggunakan  metode  penguapan  pelarut.  Evaluasi fisik meliputi uji organoleptik, keseragaman bobot, ketebalan, ketahanan lipat dan uji kelembapan.  Kemudian  evaluasi  penetrasi  zat  aktif  menggunakan  sel  difusi  Franz. Analisis  data  dengan One  Way  ANOVA .  Hasil  evaluasi  fisik  keseragaman  bobot, ketebalan patch , ketahanan lipat dan uji kelembapan dari transdermal patch pada F1, F2, F3 dan F4 memenuhi persyaratan. Adapun hasil uji penetrasi, F1, F2, F3 dan F4 dapat  berpenetrasi  mulai  dari  menit  ke  120  sampai  menit  ke  180  dengan konsentrasi zat aktif yang  terpenetrasi secara linier. Kombinasi polimer PVP K30 dan  etil  selulosa  berpengaruh  terhadap  evaluasi  fisik  transdermal patch ekstrak bawang dayak. Berdasarkan evaluasi fisik dan uji penetrasi secara in vitro didapatkan hasil formula yang paling optimal adalah F3 dengan perbandingan PVP K30 dan etil selulosa (100:300).

## Kata Kunci:
Bawang Dayak ( Eleutherine palmifolia (L) PVP K30 dan etil selulosa Transdermal patch
Keywords :
Dayak onion (Eleutherine palmifolia (L) PVP K30 and ethyl cellulose Transdermal patch

## Abstract
Transdermal  patch  can  deliver  the  active  substance  with  good  bioavailibility,  then  made formulations  of  such  preparations  from  dayak  onion  extract  which  has  a  compound content  of  flavanoids,  with  a  combination  of  polymer  PVP  K30  and  ethyl  cellulose  to produce  transdermal  patches  with  good  physical  evaluation  and  penetration.  Research aims to carry out the effect and ideal formulation of transdermal patches of dayak onion extract  with  a  combination  of  polymers  PVP  K30  and  ethyl  cellulose  based  on  physical evaluation  and  penetration.  Manufacture  of  transdermal  patches  using  solvent evaporation  method.  Physical  evaluation  includes  organoleptic  testing,  weight  uniformity, thickness,  folding  resistance  and  moisture  testing.  Then  evaluate  the  penetration  of  the active  substance  using  Franz  diffusion  cells.  Analyze  data  with  One  Way  ANOVA.  The results of physical evaluation of weight uniformity, patch thickness, folding resistance and moisture test of transdermal patches on F1, F2, F3 and F4 meet the requirements. As for the  results  of  penetration  tests,  F1,  F2,  F3  and  F4  can  be  penetrated  from  the  120 minute  to  the  180  minute  with  the  concentration  of  active  substances  that  are  linearly penetrated.  The  combination  of  polymers    PVP  K30  and  ethyl  cellulose  have  effects physical  evaluation  of  transdermal  patches  of  dayak  onion  extract.  Based  on  physical evaluation and penetration test in vitro obtained the most optimal formula results are F3 with comparison PVP K30 and ethyl cellulose (100:300).
© yearThe Authors. Published by Institute for Research and Community Services Universitas Muhammadiyah Palangkaraya. This  is  Open  Access  article  under  the  CC-BY-SA  License  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).  DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.vxix.xxx .

## PENDAHULUAN
Kalimantan  merupakan  pulau  di  Indonesia  yang terkenal  kaya  dengan  keanekaragaman  hayatinya  dan pengetahuan  pengobatan  herbal  yang  diwariskan  dari generasi  ke  generasi  berikutnya  (Noval et  al .,  2021).
Pemanfaatan berbagai jenis tanaman untuk pengobatan dengan  mengandalkan  habitat  alaminya  (Qamariah et al ., 2018).
Salah  satu  tanaman  berkhasiat  obat  khas  Kalimantan adalah  bawang  dayak  ( Eleutherine  palmifolia (L.).
Masyarakat  Kalimantan  menggunakan  bawang  dayak secara empiris sebagai pengobatan bisul, nyeri, jerawat dan  penyakit  infeksi  kulit  lain,  digunakan  dengan  cara mengoleskan  parutan  bawang  dayak  di  daerah  yang sakit (Galingging, 2009). Selain itu, air rebusan bawang dayak  dapat  juga  langsung  diminum  untuk  mengatasi penyakit kulit (Syamsul et al ., 2015)
Bawang  dayak  ( Eleutherine  palmifolia (L.)  diketahui memiliki  kandungan  senyawa  metabolite  sekunder antara  lain  flavanoid,  alkaloid,  kuinon,  steroid,  tanin, polifenol,  saponin  dan  monoterpenoid  (Puspadewi et al .,  2013 ) .  Bawang  dayak  berkhasiat  sebagai antiinflamasi,  analgetik,  antioksidan,  obat  kanker, tumor  dan  menghentikan  pendarahan  (hemostatik) (Galingging, 2009).
Suatu  formula  yang  dapat  menghantarkan  zat  aktif secara  baik  dari  ekstrak  bawang  dayak  sangat diperlukan.  Formulasi  ekstrak  bawang  dayak ( Eleutherine  palmifolia (L.)  dalam  sistem  penghantaran Transdermal Drug Delivery System (TDDS) yaitu bentuk transdermal patch merupakan  suatu  inovasi  dalam pengembangan  sediaan  farmasi  sebagai  alternatif pengobatan.    Transdermal patch adalah  salah  satu sediaan  topikal  yang  dapat  menghantarkan  obat  ke tempat aksi (Prajapati et al. , 2011).
Transdermal  merupakan  pengembangan  sistem penghantaran  obat  untuk  mengurangi  permasalahan pada  bioavailibilitas  obat  melalui  jalur  oral  dan parenteral.  Penghantaran  obat  transdermal  dalam pemberian  melewati  kulit  cenderung  mengalami
peningkatan baik untuk efek terapetik lokal pada kulit yang  sakit  maupun  penghantaran  secara  sistemik. (Prajapati et  al .,  2011).  Tujuan  dari  dimodifikasinya sediaan  menjadi  transdermal patch yaitu  agar  dapat meningkatkan  bioavaibilitas  dan  menghindari first  pass effect (Allen et  al. ,  2013).  Penghantaran  obat transdermal mempunyai banyak keuntungan diantaranya  dapat  memberikan  efek  terapi  yang  lama dengan  sekali  pemakaian  sehingga  meningkatkan kenyamanan penggunanya serta meningkatkan kepatuhan  karena  dapat  mengurangi  frekuensi pemberian obat (Khan et al., 2012).
Komponen  dasar  yang  berperan  dalam  transdermal patch adalah  polimer,  dimana  polimer  sebagai pembentuk  sediaan  dan  bertugas  mengontrol pelepasan obat dari matriks transdermal patch (Sharma K,  2011).  Polimer  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah  kombinasi  polimer  hidrofilik  dan  polimer hidrofobik. Penggunaan polimer hidrofilik yaitu Polivinil Pirolidon  (PVP)  akan  memudahkan  difusi  obat  dari pembawa  karna  polimer  ini  dapat  kontak  dengan  air (Noval  &  Rosyifa.,  2021),  sehingga  akan  membentuk pori yang mempercepat proses difusi obat (Arifin et al ., 2019).    Adapun  polimer  hidrofobik  yaitu  etil  selulosa dapat  mengontrol  laju  penetrasi  obat  ke  dalam  kulit, sehingga  dapat  memperpanjang  efek  terapeutik  obat. Etil  selulosa  juga  memiliki  kelebihan  lain  dalam  hal biokompatibilitas,  memiliki  kelenturan  yang  baik, bersifat  non  toksik,  tidak  menyebabkan  iritasi  kulit, membentuk  film  yang  baik  dan  stabil  dalam  berbagai pH  maupun  tingkat  kelembapan  (Nurahmanto et  al. , 2017).
Transdermal patch yang  merupakan  sediaan  topikal yang  menghantarkan  zat  aktifnya  melewati  membran kulit,  umumnya  penghantaran  obat  transdermal patch dengan cara berdifusi ke dalam kulit melewati jaringan adiposa  subkutan,  untuk  mengetahui  penetrasi  suatu obat maka dilakukan uji penetrasi menggunakan alat sel difusi Franz ,  alat   ini terbagi  dari dua komponen yaitu kompartemen  donor  dan  reseptor  disertai  membran
kulit  tikus  sebagai  membran  difusi  (Sugiyati et  al.,
2015).  Uji  penetrasi  dilakukan  untuk  melihat kemampuan  daya  penetrasi  transdermal patch ekstrak bawang dayak dalam menghantarkan zat aktifnya. Berdasarkan  uraian  di  atas  maka  peneliti  ingin memformulasikan  transdermal patch ekstrak  bawang dayak  ( Eleutherine  palmifolia (L.)  dengan  kombinasi polimer  PVP  K30  dan  etil  selulosa  yang  diharapkan dapat  menghasilkan  sifat  fisik  dan  penetrasi  zat  aktif yang baik.

## METODOLOGI

## Alat dan Bahan
Alat yang digunakan yaitu timbangan analitik ( acis ), alat- alat  gelas  ( pyrex ),  sendok  tanduk,  batang  pengaduk, mortir,  stamper,  tabung  reaksi  ( pyrex ),  labu  ukur ( pyrex ),  pH  meter,  bejana  maserasi,  cetakan  silikon, corong  ( pyrex ),  oven  ( memmert ),  penggaris,  pisau, blender,  desikator,  cawan  porselin,  magentik  stirer, silika blue, jangka sorong digital (SH20), kertas saring, pipet tetes, sel difusi franz (FDC-2-C), membran kulit tikus,  Spektro  UV-Vis  ( pharo 300),  syringe  dan  hot plate ( thermo scientific ).
Bahan  yang  digunakan  yaitu  ekstrak  bawang  dayak ( Eleutherine palmifolia (L.), etanol 96%, etanol 70%, PVP K30, etil selulosa, PEG 400, DMSO, kloroform, larutan
dapar fosfat pH 7,4, larutan baku kuersetin, AlCl3 1%, kalium asetat 1M, aquadest dan aluminium foil.

## Metode Penelitian

## Pengelolaan Simplisia
Sampel  bawang  dayak  yang  diperoleh  dari  Kabupaten Barito  Selatan,  Kalimantan  Tengah  dideterminasi  di LAB  FMIPA  ULM  Banjarmasin,  selanjutnya  sampel disortasi  basah.  Kemudian  dicuci  dengan  air  mengalir, lalu  dilakukan  perajangan  dan  dikeringkan  dibawah sinar matahari ditutup dengan kain hitam (Noval et al ., 2019).  Bawang  dayak  disortasi  kering  untuk memisahkan benda asing yang masih tertinggal .
Ekstraksi Tanaman Bawang Dayak Pembuatan ekstrak dilakukan dengan metode maserasi menggunakan  pelarut  etanol  96%.  Hasil  ekstrak  yang didapatkan kemudian dipekatkan menggunakan waterbath dengan suhu 50 ⁰ C sampai diperoleh ekstrak kental dari bawang dayak (Yenny & Noval., 2021). Pembuatan Transdermal Patch Ekstrak Bawang Dayak
1. Polimer  PVP  K30  digerus  dalam  mortir, masukkan  polimer  etil  selulosa.  Digerus  hingga homogen.
2. Kemudian  tambahkan  kurang  lebih  2  ml kloroform atau sampai larut sempurna.
3. Ditambahkan ekstrak bawang dayak dan digerus homogen,  tambahkan  PEG  400  dan  digerus homogen.
4. Tambahkan DMSO, digerus homogen
5. Setelah itu tambahkan kloroform sampai ad 10 ml, tuang ke dalam cetakan patch .
6. Sediaan  disimpan  dan  dikeringkan  dengan  oven pada suhu 38 ⁰ C untuk menguapkan pelarutnya. Lakukan pengontrolan agar tidak terlalu kering.
7. Setelah  itu,  transdermal patch dikeluarkan  dari cetakan.
8.
Formulasi Transdermal Patch Ekstrak Bawang Dayak Tabel 1. Formulasi Transdermal Patch
Evaluasi Transdermal Patch Ekstrak Bawang Dayak
1. Uji Organoleptis
Pemeriksaan  organoleptik  meliputi,  bentuk,
warna dan bau (Noval et al ., 2020). Bahan Formula (mg) Fungsi bahan F1 F2 F3 F4 Ekstrak bawang dayak 100 100 100 100 Zat aktif Polivinil Pirolidon 150 250 100 300 Polimer Etil Selulosa 250 150 300 100 Polimer PEG 400 400 400 400 400 Plasticizer DMSO (ml) 0,1 0,1 0,1 0,1 Enchancer Kloroform Ad (ml) 10 10 10 10 Pelarut
2. Uji Keseragaman Bobot Bobot  masing-masing  transdermal patch ditimbang  menggunakan  timbangan  analitik, diambil  tiga patch setiap  formula  secara  acak dan  dihitung  rata-rata  berat  transdermal patch pada masing-masing formula. Transdermal patch yang baik memiliki bobot yang seragam dengan persyaratan  tidak  menyimpang  lebih  dari  ≥5%
(Rahim et al ., 2016).
3. Uji Ketebalan
Transdermal patch yang  dihasilkan  diukur ketebalannya  menggunakan  alat  mikrometer atau  jangka  sorong  digital,  diukur  pada  3  titik berbeda (Fatmawaty et al ., 2017).
4. Uji Ketahanan Lipat
Uji ketahanan terhadap lipatan dilakukan dengan cara  melipat  transdermal patch berulang  kali ditempat  yang  sama  sampai  sediaan  tersebut patah.  Pelipatan  maksimal  sebanyak  300  kali. Jumlah  dari  berapa  kali  sediaan bisa  dilipat ditempat  yang  sama  merupakan  nilai  ketahanan lipatan transdermal patch (Tvl et al ., 2011).
5. Uji Kelembapan
Masing-masing  transdermal patch ditimbang bobot  awalnya  dan  dimasukkan  kedalam desikator  yang  berisi  silika  blue,  desikator diaktifkan  dan  tunggu  selama  24  jam  pada temperatur  ruang.  Selanjutnya  transdermal patch dikeluarkan  dan  ditimbang  bobot akhirnya. Persen kelembapan transdermal patch yang baik yaitu dalam rentang < 10% (Kumar, R. dan Philip, A., 2010).
Uji Penetrasi Transdermal Patch Ekstrak Bawang Dayak Uji penetrasi  dilakukan menggunakan sel  difusi Franz .
Alat ini terbagi dari dua komponen yaitu kompartemen donor  dan  reseptor.  Membran  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  kulit  tikus.  Hewan  uji  yaitu  tikus yang  akan  diambil  kulitnya  dimasukkan  dalam chamber jenuh  kloroform  hingga  mati.  Tikus  dibedah  untuk diambil  kulit  pada  bagian  perutnya,  bulu  tikus
dibersihkan  dengan  alat  pencukur  atau clipper sedangkan  lemak-lemak  pada  bagian  subkutan  yang menempel  dibersihkan  menggunakan  pisau scapel.
Kemudian  kulit  tikus  dipotong  berbentuk  lingkaran dengan diameter yang sesuai dengan tempat membran sel difusi. Membran kulit tikus direndam dalam medium larutan dapar fosfat pH 7,4. Sediaan transdermal patch ditempelkan  atau  diaplikasikan  pada  membran  dan diletakkan  diatas  kompartemen  donor  juga  reseptor. Kompartemen  reseptor  diisi  dengan  larutan  dapar fosfat  pH  7,4  yang  dijaga  suhunya  sekitar  37 ⁰ C,  alat dinyalakan  dengan  kecepatan  500  rpm.  Pada  interval waktu  15,  30,  60,  120  dan  180  menit  setiap  formula diambil  sebanyak  3  ml  cairan  kompartemen  reseptor. Setiap  pengambilan  cairan  digantikan  dengan  3  ml larutan  dapat  fosfat  pH  7,4.  Setelah  itu  dianalisis kandungan penetrasi zat aktifnya menggunakan Spektro Uv-Vis (Binarjo et al ., 2014).
Analisis Spektro UV-Vis Transdermal Patch Ekstrak
Bawang Dayak 1. Pembuatan larutan baku flavanoid
menggunakan larutan baku kuersetin
2. Penentuan panjang gelombang maksimum
3. Pembuatan kurva kalibrasi
4. Jumlah kumulatif zat aktif yang terpenetrasi

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Transdermal patch ekstrak  bawang  dayak  dibuat dengan  mencampurkan  polimer  terlebih  dahulu kemudian  ditambahkan  zat  aktif  yaitu  ekstrak  kental bawang dayak. Hal ini bertujuan agar polimer menjadi lapisan  luar  yang  mengontrol  pelepasan  obat.  Polimer yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  PVP  K30 dan  etil  selulosa.  PVP  K30  dipilih  sebagai  polimer hidrofilik  karena  dapat  kontak  langsung  dengan  air sehingga  akan  membantu  membentuk  pori  untuk pelepasan  obat  dari  sediaan  (Arifin et  al .,  2019). Adapun  etil  selulosa  sebagai  polimer  hidrofobik memiliki  barier  film  yang  kuat  dan  elastis  sehingga diharapkan  penggabungan  kedua  polimer  ini  dapat
menghasilkan  sediaan  transdermal patch yang  baik (Nurahmanto et  al .,  2017).  Formulasi  transdermal patch yang  dihasilkan  dievaluasi,  meliputi  uji organoleptik,  uji  keseragaman  bobot,  uji  ketebalan patch ,  uji  ketahanan  lipat patch ,  uji  kelembapan patch dan uji penetrasi.

## I. Uji organoleptis
Tabel II. Hasil Uji Organoleptis
Pengujian  organoleptik  bertujuan  untuk  mengetahui tampilan patch yang  dihasilkan secara visual  (Ika et al .,
2021).  Parameter  yang  diamati  yaitu  warna,  bau, bentuk  dan  kondisi  permukaan patch .  Bentuk  yang dihasilkan  pada  F1,  F2,  F3  dan  F4  memiliki  hasil  yang sama  yaitu  berbentuk  segi  empat.  Bentuk  yang dihasilkan  dari  sediaan  dikarenakan  bentuk  cetakan yang  digunakan  berbentuk  segi  empat  dengan  ukuran 3x3 cm. Warna yang dihasilkan pada F1, F2, F3 dan F4 memiliki  warna  yang  sama  yaitu  merah  kecoklatan. Warna  merah  kecoklatan  didapatkan  dari  warna  khas ekstrak bawang dayak. Bau yang dihasilkan pada F1, F2, F3 dan F4 juga memiliki bau yang sama yaitu bau khas bawang  dayak  (Warinda et  al .,  2016).  Namun, patch pada F4 memiliki permukaan yang kurang halus karena sedikit  lengket  dan  agak  lembab.  Hal  ini  disebabkan kandungan  PVP  K30  yang  lebih  banyak  dalam  F4, dimana  PVP  K30  bersifat  higroskopis  yaitu  dapat mengikat  air,  sehingga  sediaan patch yang  dihasilkan agak  lembab  dan  lengket  (Arifin et  al .,  2019).  Adapun permukaan  yang  kurang  halus  pada  F4  disebabkan partikel  ekstrak  yang  tidak  homogen  karena mengendap saat pengeringan.

## 2. Uji Keseragaman Bobot
Tabel III. Hasil Uji Keseragaman Bobot Transdermal
Patch Ekstrak Bawang Dayak Formula Patch Rata- rata 1 2 3 F1 1051 mg 1049 mg 1050 mg 1050 mg F2 1054 mg 1057 mg 1053 mg 1055 mg F3 1047 mg 1045 mg 1047 mg 1046 mg
F4 1063 mg 1061 mg 1059 mg 1061 mg
Pengujian  keseragaman  bobot  bertujuan  untuk mengetahui  keseragaman  bobot  dari  masing-masing patch (Nurmesa et  al .,  2019).  Uji  keseragaman  bobot dilakukan  dengan  menimbang  masing-masing patch pada timbangan analitik (Rahim et al ., 2016). Hasil rata- rata bobot patch yang diperoleh pada F1 sebesar 1050 mg, F2 sebesar 1055 mg,  F3 sebesar 1046 mg  dan F4 sebesar  1061  mg.  Bobot  terbesar  terdapat  pada  F4
sedangkan bobot terendah pada F3,
Nilai  keseragaman  bobot  dengan  kandungan  PVP  K30 terbanyak menghasilkan bobot patch yang lebih besar, hal  ini  disebabkan  PVP  K30  bersifat  polimer  hidrofilik yang  cenderung  menyerap  lembab  dari  lingkungannya. Namun,  perbandingan  bobot patch tiap  formula  yang didapatkan sudah memenuhi persyaratan yaitu seragam dan  tidak  menyimpang  lebih  dari  5%  (Nurmesa et  al ., 2019).  Bobot  yang  seragam  mengindikasikan  bahwa jumlah komponen formulasi patch yang ditimbang saat proses  pembuatan  adalah  sama  dan  memiliki kandungan  zat  aktif  dalam  sediaan  yang  seragam (Fatmawaty et  al .,  2017).  Berdasarkan  hasil  evaluasi keseragaman bobot semua formula sudah optimal dan
Formula Pengamatan Patch 1 2 3 F1 Bentuk Segi empat Segi empat Segi empat Warna Merah Kecoklatan Merah Kecoklatan Merah Kecoklatan Bau Khas bawang dayak Khas bawang dayak Khas bawang dayak F2 Bentuk Segi empat Segi empat Segi empat Warna Merah kecoklatan Merah kecoklatan Merah kecoklatan Bau Khas bawang dayak Khas bawang dayak Khas bawang dayak F3 Bentuk Segi empat Segi empat Segi empat Warna Merah kecoklatan Merah kecoklatan Merah kecoklatan Bau Khas bawang dayak Khas bawang dayak Khas bawang dayak F4 Bentuk Segi empat Segi empat Segi empat Warna Merah kecoklatan Merah kecoklatan Merah kecoklatan Bau Khas bawang dayak Khas bawang dayak Khas bawang dayak
memenuhi  persyaratan.  Hasil  yang  diperoleh  sejalan dengan  penelitian  sebelumnya  oleh  (Hi  Wahid,  2020) yang  melakukan  evaluasi  sifat  fisik  transdermal patch dari  ekstrak  dengan  kombinasi  polimer  PVP  dan  etil selulosa  didapatkan  hasil  keseragaman  bobot  yang memenuhi  persyaratan  pada  setiap  formula  dengan nilai  bobot  tertinggi  pada  F4  dengan  kandungan  PVP terbanyak.

## 3. Uji Ketebalan
Tabel IV. Hasil Uji Ketebalan Transdermal Patch

## Ekstrak Bawang Dayak
Formula Patch Rata-rata 1 2 3 F1 0,80 mm 0,80 mm 0,80 mm 0,80 mm F2 0,83 mm 0,82 mm 0,82 mm 0,82 mm F3 0,79 mm 0,79 mm 0,80 mm 0,79 mm F4 0,83 mm 0,84 mm 0,82 mm 0,83 mm
Pengujian ketebalan patch bertujuan untuk mengetahui ketebalan  dari  masing-masing patch (Yulianti,  2020).
Transdermal patch yang dihasilkan diukur menggunakan  alat  jangka  sorong  digital  pada  tiga  titik yang  berbeda  (Fatmawaty et  al .,  2017).  Peneliti  dalam penelitian ini mengukur ketebalan pada titik bagian atas patch,  bagian  kiri  dan  bagian  kanan,  kemudian  hasil pengukuran  dirata-rata.  Hasil  uji  ketebalan patch yang dihasilkan  yaitu,  F1  memiliki  ketebalan  rata-rata  0,80 mm, F2 sebesar 0,82 mm, F3 sebesar 0,79 mm dan F4 sebesar  0,83  mm.  Formula  dengan  ketebalan  terbesar adalah  F4  sedangkan  formula  yang  memiliki  ketebalan terkecil  adalah  F3.  Hal  ini  dipengaruhi  formulasi polimer  yang  digunakan  pada  tiap  formula  bervariasi (Ameliana et al ., 2018). Semakin tinggi kandungan PVP K30  dalam  formulasi  semakin  tinggi  nilai  ketebalan patch ,  karena  PVP  K30  merupakan  polimer  hidrofilik (Nurmesa et  al .,  2019).  Selain  itu,  juga  dapat dipengaruhi  oleh  faktor  lain  seperti  pencampuran bahan, pemindahan bahan dalam cetakan, luas cetakan, volume larutan dan pengeringan (Suryani et al ., 2017).
Namun,  hasil  yang  diperoleh  memiliki  ketebalan  yang tidak  jauh  berbeda  pada  tiap  formula,  yakni  berkisar antara  0,79-0,83  mm.  Persyaratan  ketebalan patch adalah tidak lebih dari 1 mm. Jika patch yang dihasilkan lebih  tebal  maka  akan  sulit  melepaskan  zat  aktifnya (Shirsand et  al .,  2012).  Ketebalan patch berpengaruh terhadap pelepasan zat aktif dari sediaan, zat aktif akan lebih lama pelepasannya ketika melewati polimer yang tebal dibandingkan patch yang tipis, sehingga efek yang ditimbulkan  juga  akan  lebih  lama.  Selain  itu  juga mempengaruhi kenyamanan pemakaian, patch yang tipis lebih nyaman digunakan  dibandingkan patch yang  tebal (Rahim et  al .,  2016).  Semua  formula  memenuhi persyaratan, namun formula yang paling baik adalah F3 karena  memiliki  nilai  ketebalan  terendah  berdasarkan nilai  persyaratan  ketebalan.  Hasil  yang  diperoleh sejalan dengan penelitian sebelumnya oleh (Hi Wahid, 2020)  yang  melakukan  evaluasi  sifat  fisik  transdermal patch dari ekstrak dengan kombinasi polimer PVP K30 dan  etil  selulosa  didapatkan  hasil  ketebalan patch terbaik  pada  F2  yang  memiliki  kandungan  PVP  K30 terendah dari formula lain.
4. Uji Ketahanan Lipat Patch
Tabel V. Hasil Uji Ketahanan Lipat Transdermal Patch
Ekstrak Bawang Dayak .
Formula F1 F2 F3 F4 ≥300 kali ≥ 300 kali ≥300 kali ≥200 kali
Pengujian  ketahanan  lipat patch bertujuan  untuk melihat  fleksibilitas  dari patch (Yulianti,  2020). Pengujian  dilakukan  dengan  cara  melipat patch secara berulang  dititik  yang  sama  sampai  sediaan  tersebut patah  (Tvl et  al .,  2011).  Hasil  uji  ketahanan  lipat  yang dihasilkan  adalah  F1,  F2  dan  F3  memiliki  ketahanan lipat yang sama yaitu, ≥ 300 kali lipatan, sedangkan F4 memiliki  ketahanan  lipat  sebesar  ≥  200  kali  lipatan. Hasil yang didapatkan sudah memenuhi persyaratan uji ketahanan lipat patch yaitu berkisar antara 200-300 kali lipatan  Persyaratan  jumlah  ketahanan  lipat patch yang
Novia, Noval. 2021. The Effect of Polyvinyl Pyrolidon and Ethyl Cellulose Polymer Combination on Characteristics and Penetration Test of Formulation Transdermal of Dayak Onion Extract Patch (Eleutherine palmifolia (L.).
memenuhi standar adalah ≥200 kali lipatan (Rajesh dan sujits, 2013).
Pada  penelitian  ini  digunakan  PEG  400  sebagai plasticizer untuk menghasilkan patch dengan ketahanan lipat yang baik, PEG 400 diketahui memiliki sifat lentur yang  dapat  meningkatkan  elastisitas  film  matriks (Nurahmanto et  al .,  2017).  Selain  itu,  kombinasi polimer  PVP  K30  dan  etil  selulosa  juga  mampu meningkatkan ketahanan lipat patch karena penggabungan  sifat  kedua  polimer,  dimana  sifat hidrofilik  dari  PVP  K30  dapat  meningkatkan  elastisitas patch sehingga  tidak  mudah  patah  sedangkan  etil selulosa sebagai polimer hidrofobik dapat meningkatkan  kekuatan patch sehingga  tidak  mudah rapuh  (Fatmawaty et  al .,  2017).  Berdasarkan  hasil evaluasi  ketahanan  lipat,  semua  formula  sudah memenuhi  persyaratan.  Namun,  formula  yang  paling optimal  adalah  F1,  F2  dan  F3  karena  memiliki  nilai ketahanan lipat ≥300 kali lipatan. Hasil yang  diperoleh sejalan  dengan  penelitian  sebelumnya  oleh  (Aisyah, 2017)  yang  juga  melakukan  evaluasi  sifat  fisik transdermal patch dari  ekstrak  dengan  kombinasi polimer  PVP  K30  dan  etil  selulosa  didapatkan  hasil ketahanan  lipat patch yang  baik  pada  F1,  F2  dan  F3 yakni dalam rentang 200-300 kali lipatan.
5. Uji Kelembapan Patch
Tabel VI. Hasil Uji Ketahanan Lipat Transdermal Patch Ekstrak Bawang Dayak. Formula Patch Rata-rata 1 2 3 F1 2,66 % 2,76% 2,95% 2,79% F2 3,51% 3,71% 2,94% 3,38% F3 2,94% 3,62% 4,28% 3,61% F4 4,76% 4,56% 4% 4,44%
Uji  kelembapan  transdermal patch bertujuan  untuk mengetahui  kandungan  air  dalam  sediaan patch dan kemampuan  sediaan patch dalam  menyerap  lembab (Dian et  al .,  2019).  Semakin  rendah  nilai  persen kelembapan maka patch yang dihasilkan juga lebih stabil karna  kandungan  air  yang  sedikit  dan  terlindung  dari
kontaminasi  mikroba.  Sebaliknya  jika  nilai  persen kelembapan  semakin  besar  maka  akan  mempengaruhi stabilitas  sediaan  dan  rentan  terhadap  mikroba (Yulianti, 2020).
Pengujian  dilakukan  dengan  cara  menimbang  bobot awal  setiap patch ,  kemudian  dimasukkan  ke  dalam desikator selama 24 jam. Selanjutnya patch dikeluarkan dan  ditimbang kembali bobot akhirnya (Kumar, R dan Philip A., 2010). Hasil uji kelembapan yang  didapatkan yaitu, F1 memiliki rata-rata persen kelembapan sebesar 2,79%,  F2  sebesar  3,38%,  F3  sebesar  3,61%  dan  F4 sebesar 4,44%. Berdasarkan hasil yang didapat semakin tinggi  kandungan  PVP  K30  semakin  meningkat  nilai persen kelembapan patch . Menurut (Arifin et al ., 2019) kapasitas penyerapan air dari sediaan patch bergantung pada polimer dan plasticizer .
Penelitian  ini  menggunakan  polimer  PVP  K30  yang bersifat higroskopis sehingga mempengaruhi penyerapan  air  dan plasticizer PEG  400  yang  juga memiliki  kemampuan  dalam  menyerap  air  di  udara sehingga  penambahan  PEG  400  dapat  mempengaruhi persen kelembapan sediaan (Dirjen POM, 1995). Akan tetapi,  pada  F3  yang  memiliki  kandungan  etil  selulosa terbanyak  menghasilkan patch dengan  persen kelembapan  tertinggi  kedua  setelah patch dengan kandungan  PVP  K30  terbanyak.  Hal  ini  disebabkan polimer  etil  selulosa  diketahui  bersifat  hidrofobik namun dapat menyerap air karena gugus etil dan atom hidrogen  pada  etil  selulosa  akan  membentuk  serat putih  yang  dapat  menyerap  air  dan  menebal  (Dian et al .,  2019).  Sehingga  F3  juga  memiliki  persen kelembapan  yang  tinggi  dari  F1  dan  F2.  Persyaratan persen kelembapan adalah ≤10% (Arifin et al ., 2019).
Semua  formula  sudah  memenuhi  persyaratan,  namun formula yang paling optimal adalah F1 karena memiliki persen  kelembapan  terendah  berdasarkan  nilai persyaratan  persen  kelembapan.  Hasil  yang  diperoleh sejalan  dengan  penelitian  sebelumnya  oleh  (Aisyah, 2017)  yang  melakukan  evaluasi  sifat  fisik  transdermal patch dari ekstrak dengan kombinasi polimer PVP dan
etil selulosa didapatkan hasil persen kelembapan patch terbaik pada F3 yang memiliki kandungan PVP terendah dari formula lain.
6. Uji Penetrasi Patch

## Tabel VII. Panjang Gelombang Maksimum Kuersetin
Larutan Standar Panjang Gelombang Kuersetin 362 nm

## Tabel VIII. Hasil Absorbansi Larutan Standar
Konsentrasi Absorbansi 2 0,041 4 0,049 6 0,053 8 0,062 10 0,063 a=0,0365 b=0,00285 r=0,98
Gambar I. Kurva Kalibrasi Larutan Standar Tabel IX. Hasil Konsentrasi Zat Aktif Pada Uji Penetrasi Waktu (Menit) Formula (Konsentrasi dalam ppm) F1 F2 F3 F4 120 0,526 0,526 2,631 0,526 180 1,228 1,929 3,333 1,228
Tabel X. Hasil % Kumulatif Uji Penetrasi Transdermal
Patch Ekstrak Bawang Dayak. Waktu (Menit) Formula F1 F2 F3 F4 120 11,02% 11,04% 0,04% 0,007% 180 0,03% 40,51% 0,07% 0,02%
Pengujian  uji  penetrasi  bertujuan  untuk  mengetahui jumlah  zat  aktif  yang  terpenetrasi  dari  sediaan transdermal patch ekstrak  bawang  dayak  melalui  kulit selama interval waktu yang ditentukan, sehingga  dapat digunakan  sebagai  sistem  penghantaran  obat  melalui kulit  (Sugiyati et  al .,  2015).  Uji  penetrasi  dilakukan menggunakan  alat  sel  difusi franz dengan  suhu  37 ⁰ C dan kecepatan 500 rpm. Penelitian oleh (Rahul,  2017) yang  melakukan  uji  penetrasi  transdermal patch menggunakan  waktu  selama  24  jam,  penelitian  oleh (Sugiyati et  al ,  2015)  menggunakan  waktu  penetrasi selama  7  jam  dan  penelitian  oleh  (Purnamasari et  al , 2019)  dan  (Rahim et  al .,  2017)  menggunakan  waktu penetrasi  selama  3  jam.  Adapun  pada  penelitian  ini, peneliti  memilih  interval  waktu  selama  3  jam  yakni pada  menit  ke  15,  30,  60,  120  dan  180  menit. Membran  difusi  yang  digunakan  adalah  kulit  tikus karena  memiliki  permeabilitas  yang  mirip  dengan  kulit manusia  (Sugiyati et  al .,  2015).  Tikus  yang  diambil kulitnya  sebelumnya  dimasukkan  ke  dalam chamber jenuh  kloroform  hingga  mati.  Tikus  dibedah  untuk diambil kulitnya, kemudian kulit tikus dipotong dengan bentuk  menyerupai  lingkaran  sesuai  dengan  tempat membran sel difusi franz (Binarjo et al , 2014). Sediaan transdermal patch ekstrak  bawang  dayak  ditempelkan pada  membran  dan  diletakkan  diatas    kompartemen donor  juga  reseptor.  Larutan  dapar  fosfat  pH  7,4 digunakan  sebagai  larutan  kompartemen  reseptor karena menyerupai cairan biologis tubuh manusia. Pada setiap  interval  waktu  sampel  diambil  sebanyak  3  ml. Setiap  pengambilan  sampel  selalu  digantikan  dengan  3 ml  larutan  dapar  fosfat  pH  7,4.  Zat  aktif  yang terpenetrasi  dianalisis  menggunakan  spektro  UV-Vis (Binarjo et al ., 2014).
Analisis  sampel  dilakukan  dengan  pembuatan  larutan baku,  yakni  menggunakan  larutan  kuersetin.  Panjang gelombang maksimum yang didapatkan adalah 362 nm, dimana  panjang  gelombang  tersebut  digunakan  untuk mengukur serapan kurva baku dan sampel. Persamaan regresi  linier  yang  diperoleh  yaitu  y=  0,00285  x  +
0,0365  dengan  nilai  linearitas  0,98.  Berdasarkan  hasil pengujian  penetrasi,  pada  menit  sebelumnya  yakni menit ke 15, 30 dan 60 hasil negatif, karena belum ada zat aktif yang terpenetrasi (Purnamasari et al ., 2019).
Semua  formula  rata-rata  berpenetrasi  pada  menit  ke 120.  F1  dengan  jumlah  konsentrasi  zat  aktif  yang terpenetrasi  sebesar  0,526  ppm  dengan  persentase 11,02%,  F2  sebesar  0,526  ppm  dengan  persentase 11,04%,  F3  sebesar  2,631  ppm  dengan  persentase 0,04%  dan  F4  sebesar  0,526  dengan  persentase 0,007%.  Konsentrasi  zat  yang  terpenetrasi  semakin meningkat pada menit ke 180 dengan konsentrasi pada F1  sebesar  1,228  ppm  dengan  persentase  0,03%,  F2 sebesar  1,929  ppm  dengan  persentase  40,51%,  F3 sebesar  3,333  ppm  dengan  persentase  0,07%  dan  F4 sebesar  1,228  ppm  dengan  persentase  0,02%.  Hasil yang  diperoleh  pada  penelitian  sebelumnya  oleh (Purnamasari et  al .,  2015)  juga  didapatkan  hasil formulasi  yang  belum  terpenetrasi  pada  menit  awal. Hal  tersebut  dapat  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor diantaranya faktor fisiologis kulit, ukuran partikel obat, ketebalan  membran,  serta  bahan  obat  harus  dapat lepas  dari  basisnya  (Khurota,  2017).  Ukuran  partikel ekstrak juga mempengaruhi penetrasi zat aktif, semakin kecil  ukuran  partikel  semakin  banyak  jumlah  zat  aktif yang  kontak  dengan  kulit  karena  luas  permukaan partikel  yang  semakin  luas  (Aisah et  al .,  2016).
Penelitian  ini  menggunakan  ekstrak  kental  dan  tidak melakukan modifikasi ukuran partikel ekstrak sehingga penetrasi  yang  terjadi  lebih  lambat.  Selain  itu  sifat  zat aktif ekstrak juga mempengaruhi penetrasi dimana, zat aktif  yang  bersifat  non  polar  akan  lebih  cepat berpenetrasi disebabkan kulit memiliki kandungan lipid yang  bersifat  non  polar  (Rahim et  al .,  2016).
Kandungan  zat  aktif  dalam  penelitian  ini  adalah flavanoid  yang  bersifat  polar  sehingga  penetrasinya kedalam  kulit  lebih  lambat.  Faktor  lainnya  adalah kelarutan  zat  aktif  dalam  pembawa.  Ketika  zat  aktif dalam  ekstrak  memiliki  kelarutan  yang  rendah  dalam pembawa maka proses difusi obat dari pembawa akan
lambat  dan  semakin  lama  pula  untuk  mencapai permukaan  kulit  (Ramadon,  2012).  Ekstrak  bawang dayak  dengan  kandungan  zat  aktif  flavanoid  bersifat polar memiliki kelarutan yang rendah dalam pembawa karena pembawa menggunakan pelarut kloroform yang bersifat non polar (Kemit et al ., 2017).
Jumlah  kumulatif  zat  aktif  terpenetrasi  secara  linear, yaitu semakin lama interval waktu, jumlah kumulatif zat aktif  yang  terpenetrasi  meningkat  (Khurota,  2017). Semua formula dapat berpenetrasi dan menghantarkan zat  aktifnya.  Formula  yang  paling  baik  menghantarkan zat  aktif  dalam  transdermal patch ekstrak  bawang dayak  adalah  F3  dengan  perbandingan  polimer  PVP K30 dan etil selulosa (100:300).
Kombinasi  polimer  PVP  K30  dan  etil  selulosa  pada transdermal patch ekstrak  bawang  dayak  dapat mempengaruhi  pelepasan  obat  ke  dalam  kulit  karena terjadi  mekanisme  suatu  lapisan  material  polimer nonbiodegredeble dari  etil  selulosa  mengelilingi  tempat obat berdifusi secara perlahan dengan bantuan polimer hidrofilik  yaitu  PVP  K30  yang  membuka  pori-pori dilapisan  kulit  sehingga  kombinasi  kedua  polimer  ini dapat bersifat sinergis (Ameliana, 2013).
Berdasarkan  hasil  penelitian  evaluasi  fisik  dan  hasil  uji penetrasi  transdermal patch ekstrak  bawang  dayak memiliki  keterkaitan  yaitu  didapatkan  formula  yang paling  optimal  adalah  F3  dengan  kombinasi  polimer PVP  K30  dan  etil  selulosa  (100:300).  F3  memiliki ketebalan  yang  paling  tipis  dan  fleksibel  sehingga  zat aktif  lebih  mudah  berpenetrasi.  Hasil  tersebut  sejalan dengan  uji  penetrasi  dimana  F3  memiliki  konsentrasi penetrasi tertinggi.

## KESIMPULAN
Kombinasi polimer PVP K30 dan etil selulosa memiliki pengaruh  terhadap  evaluasi  fisik  transdermal patch ekstrak bawang dayak. Berdasarkan parameter evaluasi fisik  dan  uji  penetrasi  secara in  vitro didapatkan  hasil formula  yang  paling  optimal  adalah  F3  dengan perbandingan PVP K30 dan etil selulosa (100:300).

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terimakasih  dan  apresiasi sebesar-besarnya  untuk  Universitas  Sari  Mulia Banjarmasin  dan  semua  pihak  yang  terkait  pada penelitian ini.

## REFERENSI
1. Noval, N., Nugraha, D. F., Nastiti, K., Syahrina, D., &  Novia,  N.  (2021).  Local  Natural  Product Development  in  the  Era  of  Covid  19 Pandemic. Indonesia Berdaya , 2 (2), 133-140.
2. Qamariah, N., Handayani, R., & Friskila, A. (2018). Uji  Daya  Hambat  Ekstrak  Etanol  Batang Tumbuhan  Saluang  Belum  Terhadap  Bakteri Staphylococcus  aureus. JSM  (Jurnal  Sutya  Medika .
4 (1):90-101.
3. Galingging,  R.  Y.  (2009).  Bawang  Dayak ( Eleutherine  Palmifolia  (L )  sebagai  Tanaman  Obat Multifungsi. Warta Penelitian dan Pengembangan Vol
15 , 2-4.
4. Syamsul,  E.S.,  Supomo,  Wijaya,  H.,  &  Nugroho, B.A.  (2015).  Ethanolic  Extract  Formulation  of Bawang  Tiwai  ( Eleutherine  Americana )  in  Antiacne Cream. Majalah Obat Tradisional. 20 (3):149-157.
5. Puspadewi,  R.,  Adirestuti,  P.,  &  Menawati,  R. (2013).  Sebagai  Herbal  Antimikroba  Kulit. Kartika Jurnal Ilmiah Farmasi , 1 (1), 31–37.
6. Prajapati, S.T., Patel, C.G. dan Patel, C.N. (2011).
Formulation and Evaluation of Transdermal  Patch  of  Repaglinide. International
School, 1 (1), pp. 1-9.
7. Khan,  N.R.,  Khan,  G.  M.,  Khan,  A.R.,  Wahab,  A., Asghar,  M.J.,  Akhlaq  M.,  and  Hussain,  A.  (2012). Formulation,  Physical,  In  Vitro  and  Ex  Vivo Evaluation  of  Diclofenac  Diethylamine  Matrix Patches Containing Turpentine Oil as Penetration Enhancer. African  Journal  of  Pharmacy  and Pharmacology, 6 (6): 434-439.
8. Sharma  K,  Singh  V,  &  Arora  A.  (2011).  Natural
Biodegradable Polymers As Matrices In
Transdermal Drug Delivery. International Journal of Drug Development & Research 3 (2): 85-103.
9. Noval,  N.,  &  Rosyifa,  R.  (2021).  Dispersi  Padat untuk  Peningkatan  Laju  Disolusi  Natrium Diklofenak  dengan  Variasi  Konsentrasi  Polivinil Pirolidon K30. Jurnal Surya Medika (JSM) , 6 (2), 94- 101. https://doi.org/10.33084/jsm.v6i2.2125.
10. Arifin,  A.,  &  Iqbal,  M.  (2019).  Formulasi  dan  Uji Karakteristik  Fisik  Sediaan  Patch  Ekstrak  Etanol Daun Kumis Kucing (Orthosiphon Stamineus) . 5 (2), 187–191.
11. Nurahmanto, D.,  Sabrina,  F.  W.  and  Ameliana,  L. (2017) . Optimasi  Hidroksipropil  Metilselulosa  K- 4M dan Carbopol 940 pada Sediaan Patch Dispersi Padat  Piroksikam. Jurnal  Ilmiah  Manuntung.  3 (2), pp. 197–206.
12. Sugiyati,  R.,  Iskandarsyah,  &  Djajadisastra,  J. (2015).  Formulasi  dan  Uji  Penetrasi  In  Vitro Sediaan  Gel  Transfersom  Mengandung  Kofein sebagai  Antiselulit. Jurnal  Ilmu  Kefarmasian Indonesia , 13 (2), 131–136.
13. Noval,  N.,  Yuwindry,  I.,  &  Syahrina,  D.  (2019). Phytochemical  Screening  and  Antimicrobial Activity  of  Bundung  Plants  Extract  by  Dilution Method. Jurnal Surya Medika .
https://doi.org/10.33084/jsm.v5i1.954.
14. Noval, N., Nastiti, K., Nugraha, D. F., Rahmadani, R.,  &  Alawiyah,  T.  (2020).  PRODUK  INOVASI HAND  SANITIZER  DARI  AKAR  BAJAKAH SEBAGAI  UPAYA  PENCEGAHAN  DI  MASA
PANDEMI COVID-19. LOGISTA-Jurnal Ilmiah
Pengabdian Kepada Masyarakat , 4 (2), 305-312.
15. Rahim, F., Deviarny, C., Yenti, R. dan Ramadani, P. (2016). Formulasi Sediaan Patch  Transdermal dari Rimpang  Rumput  Teki  ( Cyperus  rotundus  L )  untuk Pengobatan  Nyeri  Sendi  pada  Tikus  Putih  Jantan. Jurnal Scientia 6 (1).
16. Fatmawaty,  A.,  Nisa,  M.,  Irmayani,  &  Sunarti. (2017).  Formulasi  Patch  Ekstrak  Etanol  Daun Murbei ( Morus Alba L.) dengan Variasi Konsentrasi Polimer Polivinil Pirolidon dan Etil Selulosa. Journal of Pharmaceutical  and Medicinal Sciences , 2 (1), 17– 20.
17. Tvl,  H.  B.,  M,  V.,  K,  K.,  and  TP,  S.  (2011). Preparation and Evaluation of Gentamicin Loaded Chitosan-  Gelatin  Composite  Films  for  Wound
Healing  Activity. International  Journal  of  Applied Biology  and  Pharmaceutical  Technology.  2 (1)    pp.
453–463.
18. Kumar,  R.  dan  Philip,  A.  (2010) . Modified
Transdermal  Technologies:  Breaking  the  Barries of Drug Permeation via the Skin. Tropical Journal of Pharmaceutical , 633-644.
19. Warnida, H., Juliannor, A., & Sukawaty, Y. (2016). Formulasi  Pasta  Gigi  Gel  Ekstrak  Etanol  Bawang Dayak ( Eleutherine bulbosa (Mill.) Urb.). Jurnal Sains Farmasi & Klinis , 3 (1), 42. https://doi.org/10.29208/jsfk.2016.3.1.98 .
20. Nurmesa,  A.,  Nurhabibah,  N.,  &  Najihudin,  A.
(2019).  Formulasi  dan  Evaluasi  Stabilitas  Fisik Patch  Transdermal  Alkaloid  Nikotin  Daun Tembakau  ( Nicotiana  Tobacum Linn)  dengan Variasi  Polimer  dan  Asam  Oleat. Jurnal  Penelitian Farmasi & Herbal , 2 (1), 1–8.
21. A  Hi  Wahid  Rahmat.  (2020).  Pengaruh Polivinilpirolidon  sebagai  Polimer  Mukoadhesif terhadap  Sifat  Fisik  Patch  Ekstrak  Kulit  Buah Delima  ( Punica  granatum L) .  Jurnal  Ilmu Kefarmasian, Vol.1 No.2 .
22. Yulianti,  Lisa.  (2020).    Uji  Formulasi  Dan  Evaluasi Stabilitas  Fisik  Sediaan  Transdermal  Patch  Kafein Dengan  Kombinasi  Polimer  Pvp  K-30  Dan  Etil Selulosa. Skripsi . Universitas Sari Mulia: Banjarmasin.
23. Ameliana,  L.  (2013).  Pengembangan  Sediaan Transdermal  Patch  Meloxicam  Tipe  Matriks Dalam  Beberapa  Kombinasi  Polimer.  Universitas Jember: Jember.
24. Suryani,  Ode,  W.,  Musnina,  S,  &  Anto,  A.  S. (2017).  Optimasi  Formula  Matriks  Patch Transdermal  Nanopartikel  Teofilin  dengan Menggunakan  Metode  Simplex  Lattice  Design (SLD).  Majalah  Farmasi,  Sains  dan  Kesehatan. Vol.03 (1), Hal:26-32.
25. Shirsand,  S.  B.,  Landhanen  G.  M.,  Prathap  S.,  dan Prakash,  P.  V.  (2012).  Design  and  Evaluation  of
Matrix  Transdermal  Patches  of  Meloxicam. RGUHS J Pharm Sci, Volume 2 , Issue 4.
26. Rajesh  S.,  Sujith  S.  (2013).  Permeation  Of Flurbiprofen  Polymeric  Film  Through  Human Cadaver  Skin . International  Journal  of  Pharm  Tech Research  Vol.5 No.1    pp  177-182.  ISSN  :  0974- 4304.
27. Aisah,  F.,  Subehan  dan  Muliawati.  (2016). Formulasi  dan  Evaluasi  Kestabilan  Fisik  Gel Niosom  Ekstrak  Etanol  Kayu  Secang  ( Caesalpinia Sappan L). Jurnal  of  Pharmaceutical  and  Medicinal Sciences Vol 1(1).
28. Dian E.Ermawati dan Heni Utami Prilantri. (2019). Pengaruh Kombinasi Polimer Hidroksipropilmetilcelulosa dan Natrium
Karboksimetilselulosa  terhadap  Sifat  Fisik  Sediaan Matrix-based Patch Ibupropen. J.Pharm Sci C.
29. Dirjen  POM  (1995).  Farmakope  Indonesia,  Edisi IV,  Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia: Jakarta.
30. Rahul  Shivajiro  Solunke  dan  Praveen,  D, Chaudhari.  (2017). Formulation  and  Evaluation  of Repaglinide  Patches  For  Transdermal  Drug  Delevery . Int. Jour. of Pharm. and Bio. Scie.
31. Purnamasari,  N.,  Fikri,  A.,  Dolih,  G.  (2019). Formulasi dan Evaluasi Transdermal Patch Kalium Diklofenak. Jurnal Ilmiah Farmasi 7(1), hal 43-48.
32. Khurota  Ayunin.  (2017).  Formulasi  dan  Uji Pelepasan  Meloxicam  dalam  Sistem  Nanoemulsi Menggunakan  Kombinasi  Fase  Minyak  Palm  Oil dan Virgin Coconut Oil. Skripsi . Universitas Negeri Maulana Malik Ibrahim Malang: Malang
33. Ramadon Delly. (2012). Penetapan Daya Penetrasi Secara  In  vitro  Sediaan  Gel  dan  Emulgel  yang Mengandung  Kapsaisinoid    dari  Ekstrak  Buah Cabai  Rawit  ( Capsicum  fructescens L.) Skripsi . Universitas Indonesia: Depok.
34. Kemit,  N.,  I  Wayan,  R.,  Komang,  AN.  (2017). Pengaruh  Jenis  Pelarut  Dan  Waktu  Maserasi terhadap  Kandungan  Senyawa  Flavonoid  Dan Aktivitas    Antioksidan  Ekstrak  Daun  Alpukat ( Persea  Americana Mill). Jurnal  Farmasi  Udayana : Bali
35. Ameliana,  L.  (2013).  Pengembangan  Sediaan Transdermal  Patch  Meloxicam  Tipe  Matriks Dalam  Beberapa  Kombinasi  Polimer.  Universitas
Jember: Jember.