__________________________________________________________________________________

## EFEK EKSTRAK ETANOL DAGING PUTIH SEMANGKA DAN SIMVASTATIN TERHADAP AKTIVASI NUCLEAR FACTOR KAPPA BETA (NF- kβ) AORTA TIKUS

## RATTUS NORVEGICUS YANG DIBERI DIET ATEROGENIK
Dafrosi Darmi Manggasa
1 Program Studi Keperawatan Poso, Politeknik Kesehatan Kementerian Kesehatan Palu Email: dafrosiamanggasa@gmail.com

## ABSTRAK
Diet  aterogenik  dapat  menyebabkan  kondisi  dislipidemia  yang  memicu  terjadinya peningkatan Reactive Oxygen Species (ROS) dan mengakibatkan stres oksidatif. Peningkatan ROS dapat mengaktifkan faktor transkripsi Nuclear Factor Kappa Beta (NF-kβ). NF-kβ yang teraktivasi  akan  menginduksi  terbentuknya  sitokin  proinflamasi  yang  akan  meningkatkan progresivitas  aterosklerosis.  Daging  putih  semangka  terbukti  memiliki  senyawa  antioksidan yang  dapat  menghambat  ROS.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuktikan  efek  ekstrak daging  putih  semangka  dan  simvastatin  terhadap  penurunan  aktivasi  NF-kβ  tikus Rattus norvegicus yang diberi diet  aterogenik.  Penelitian eksperimental  ini menggunakan Post  Test Only  Control  Group  Design. Sampel  dibagi  5  kelompok  yaitu  (i)  diet  standar  (K-),  (ii)  diet aterogenik (K+), (iii) diet aterogenik+ekstrak daging putih semangka 250 mg/kgBB/hari, (iv) diet  aterogenik+ekstrak  daging  putih  semangka  dosis  500  mg/kgBB/hari  dan  (v)  diet aterogenik+simvastatin  0,9  mg/kgBB/hari.  Aktivasi  NF-kβ  diukur  menggunakan  metode imunohistokimia.  Data  dianalisis  dengan  uji  ANOVA  dan  uji post  hoc. Hasil  penelitian menunjukkan  terdapat  penurunan  yang  signifikan  rerata  aktivasi  NF-kβ  pada  pemberian ekstrak  daging  putih  semangka  dosis  250  mg/kgBB/hari  (p=0,000),  dan  dosis  500 mg/kgBB/hari  (p=0,000).  Simvastatin  0,9  mg/kgBB/hari  juga  menurunkan  aktivasi  NF-kβ secara  signifikan  (p=0,000)  dibandingkan  dengan  kelompok  diet  aterogenik.  Disimpulkan bahwa ekstrak daging putih semangka  mempunyai  efektifitas  yang sama dengan simvastatin 0,9 mg/kgBB/hari dalam menurunkan aktivasi NF-kβ pada tikus yang diberi diet aterogenik.
Kata kunci: daging putih semangka, simvastatin, NF-kβ, diet aterogenik.

## ABSTRACT
Atherogenic  diet  can  lead  to  dyslipidemia  condition  that  trigger  increase Reactive  Oxygen Species  (ROS)  and  oxidative  stress.  The  increasing  of  ROS  can activate  transcription  factor Nuclear Factor Kappa Beta (NF-kβ). Activated NF-kβ induce proinflammatory cytokines that will  increase  the  atherosclerosis  progressivity.  Watermelon  rind  had  proven  to  have antioxidant  compounds  that  can  inhibit  ROS.  This  study  was  aimed  to  prove  the  effect  of watermelon  rind  extract  and  simvastatin  to  decrease  the  NF-kβ  aktivation  of Rattus norvegicus with  atherogenic  diet.  This  research  was  using  Post  Test  Only  Control  Group Design.  The  samples  were  divided  into  five  groups:  (i)  standard  diet  (K(-)),  (ii)  atherogenic diet  (K(+)),  (iii)  atherogenic  diet  +  watermelon  rind  extract  250  mg/kgBW/day,  (iv) atherogenic  diet  +  watermelon  rind  500  mg/kgBW/day,  and  (v)  the  atherogenic  diet  + simvastatin  0.9  mg/kgBW/day.  Atherogenic  diet  was  given  for  8  weeks.  NF-kβ  were measured  by  immunohistochemistry.  Data  were  analyzed  with  ANOVA  and  post  hoc  test. The  results  showed  a  significant  decrease  mean  NF-kβ  activation  after  treatment  of watermelon rind extract of 250 mg/kg/day (p =0,000), dose of 500 mg/kg/day (p = 0.000), and
simvastatin  dose of 0.9  mg/kg/day could reduced NF-kβ significantly (p = 0,000) compared with  atherogenic  diet  group.  It  concluded  that  the  watermelon  rind  extract  dose  500 mg/kgBW/day  was  equivalent  to  simvastatin  0,9  mg/kgBW/day  in  lowering  the  NF-kβ activation rats with atherogenic diet.
Keywords: watermelon rind, simvastatin, NF-kβ, atherogenic diet.

## PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskuler seperti infark  miokard,  gagal  jantung,  dan  stroke merupakan masalah kesehatan yang dihadapi  oleh negara maju  maupun negara berkembang. Penyebab terbanyak penyakit kardiovaskuler adalah aterosklerosis.
Jumlah  kematian  akibat  aterosklerosis lebih  besar  jika  dibandingkan  dengan jumlah kematian akibat kanker.
Diperkirakan sekitar 17,1 juta orang (29%) dari  jumlah  seluruh  kematian  di  dunia meninggal  karena  aterosklerosis.  Pada tahun  2030,  diperkirakan  hampir  23,6  juta orang akan meninggal karena
aterosklerosis. 1 Berdasarkan Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013, prevalensi penyakit jantung koroner berdasarkan wawancara terdiagnosis dokter  di  Indonesia  sebesar  0,5  persen. Penderita  lainnya  terdiagnosis  dokter  atau gejala sebesar 1,5 persen. 2
Aterosklerosis diawali oleh terjadinya  disfungsi  endotel  pembuluh darah. Endotel merupakan lapisan terdalam pembuluh  darah  yang  berfungsi  menjaga dinding  pembuluh  darah  dan  fungsi sirkulasi. Disfungsi endotel akan
cenderung menyebabkan kondisi vasokonstriksi, aterogenik dan proinflamasi. 3 Salah  satu  faktor  risiko yang  berkontribusi  pada  patogenesis  ini adalah dislipidemia yang memicu peningkatan Reactive  Oxygen  Species (ROS). Literatur  menunjukkan  bahwa faktor  risiko  dan  peningkatan  ROS  dapat menyebabkan disfungsi endotel. 4
Diet aterogenik dapat menyebabkan kondisi dislipidemi yang memicu terjadinya  LDL  teroksidasi  (OxLDL). OxLDL merangsang terbentuknya Reactive Oxygen  Species (ROS)  pada  pembuluh darah  yang menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi  dan  dapat  berakibat  pada perubahan  dinding  pembuluh  darah. 5
Inflamasi  memiliki  peran  yang  penting pada  kejadian  penyakit  jantung  koroner (PJK) dan beberapa manifestasi aterosklerosis  lainnya.  Dominasi  sel-sel imun  akan  mengawali  pembentukan  lesi aterosklerosis.  Peningkatan  ROS  dapat mengaktifkan  faktor  transkripsi Nuclear Factor  Kappa  Beta (NF-kβ).  NF-kβ  yang teraktivasi akan menginduksi terbentuknya sitokin  proinflamasi  (TNF-α,  IL-1)  serta
molekul/zat  perantara  lainnya  (VCAM-1, ICAM-1) yang pada akhirnya
meningkatkan progresifitas  aterosklerosis. 6
NF-kβ terlibat dalam patogenesis aterosklerosis  maka  NF-kβ  dapat  menjadi target terapi dalam menghambat perkembangan aterosklerosis. 7
Pengobatan  yang  sering  dilakukan untuk  menghambat  proses  aterogenesis salah  satunya  adalah  dengan  penggunaan statin  diantaranya  yang  sering  dikonsumsi masyarakat  adalah  simvastatin,  namun penggunaan  statin  dalam  jangka  panjang dilaporkan  memiliki  efek  samping  berupa miopati dan gagal ginjal, sehingga pemakaian  obat  ini  tetap  harus  dalam pengawasan. 8
Masyarakat
dapat memanfaatkan bahan alami sebagai alternatif untuk mengobati penyakit gangguan  metabolik. 9 Salah  satu  bahan yang dapat mencegah progresivitas aterosklerosis  adalah  antioksidan  yang dapat diperoleh dari sayur dan buah. Buah semangka merupakan salah satu buah yang banyak dikonsumsi masyarakat serta mudah  diperoleh,  namun  kebanyakan masyarakat  hanya  mengkonsumsi  daging buah  yang  berwarna  mencolok  (misalnya merah,  merah  muda,  dan  kuning),  masih sedikit masyarakat yang mengetahui manfaat  dari  daging  putih  semangka sehingga  bagian  tersebut  hanya  menjadi limbah  tanpa  dimanfaatkan.  Ekstrak  buah semangka telah dibuktikan dapat
menurunkan konsentrasi kolesterol plasma, menurunkan  sitokin  proinflamasi  dan mencegah  perkembangan  aterosklerosis pada tikus dislipidemi. 10 Penelitian menunjukkan  bahwa  daging  putih  dari semangka  mengandung  golongan  senyawa flavonoid dan steroid/triterpenoid. 11
Penelitian  Ismayanti., et  al (2013)  juga menemukan  kadar  Fenolat  sebesar  18,702 mg/g  dan  memiliki  aktivitas  antioksidan dalam jus kulit buah semangka bulat. 12
Berdasarkan  hal  tersebut,  tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  membuktikan efek  dari  pemberian  ekstrak  etanol  daging putih  semangka  dan  simvastatin  dalam menurunkan  aktivasi  NF-kβ  aorta  tikus putih Rattus  norvegicus yang  diberi  diet aterogenik.

## METODE PENELITIAN

## Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental  dengan  rancangan post  test control group design dengan menggunakan 25  ekor  tikus  putih  (Rattus  Norvegicus) galur  wistar.  Hewan  coba  dipelihara  di Laboratorium Farmakalogi Fakultas Kedokteran  Universitas  Brawijaya  Malang dan penelitian ini mendapatkan persetujuan laik  etik  dari  Komisi  Etik  Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas  Brawijaya  Malang  Indonesia (No: 153/EC/KEPK/S2/04/2016).
Hewan coba terlebih dahulu diaklimatisasi  (adaptasi)  selama  tujuh  hari serta  diberikan  makan  dan  minum  secara ad  libitum .  Semua  tikus  dibagi  menjadi  5 kelompok  secara  random  yang  terdiri  atas (i) kelompok tikus yang diberi diet standar (K(-)),  (ii)  tikus  diberi  diet  aterogenik (K(P)),  (iii)  tikus  diberi  diet  aterogenik (DA)+ekstrak  daging  putih  semangka (EDPS)  250  mg/kgBB/hari  (P1),  (iv)  tikus diberi diet aterogenik+ekstrak daging putih semangka  500  mg/kgBB/hari  (P2)  dan tikus diberi diet aterogenik+simvastatin 0,9 mg/kgBB/hari  (P3).  Diet  tinggi  lemak diberikan selama 8 minggu. 13

## Pembuatan Pakan Tikus
Bahan  diet  standar  terdiri  atas Comfeed PARS 66,67% (dengan
kandungan  air  12%,  protein  11%,  lemak 4%,  serat  7%,  abu8%,  Ca  1,1%,  fosfor 0,9%,  antibiotik coccidiosta t  53%)  dan  air 33,33%.  Diet  aterogenik  terdiri  atas Comfeed PARS  50%,  tepung  terigu  25  %, kolesterol  2%,  asam  kolat  0,2%,  minyak babi 5%, dan air 17,8%. 13
Pembuatan Ekstrak Daging Putih

## Semangka
Semangka dicuci, dikupas,
dipisahkan  antara  daging  berwarna  merah dan putih kemudian daging putih semangka  diambil,  dipotong  kecil-kecil dan dikeringkan menggunakan oven
dengan  suhu  80°C. Sampel  kering kemudian diekstraksi dengan larutan etanol.  Ekstrak  etanol  daging  putih semangka  ini  diencerkan  dengan  aquadest sesuai dosis yang dibutuhkan dan diberikan menggunakan  sonde  oral  ke  subjek penelitian sesuai kelompoknya setiap hari.

## Pemeriksaan  Aktivasi  NF-kβ  dengan Metode Immunohistokimia
Pembuatan  preparat  aorta  tikus melalui  proses  fiksasi, embedding dan penyayatan kemudian dilakukan pewarnaan  imunohistokimia  menggunakan monoclonal anti  p50  sebagai  antibodi primer  NF-kβ  (Santa  Cruz,  nomor  katalog sc-114)  untuk  mengetahui  perpindahan komplek  p50-p65  (dimer  NFkB)  dari sitoplasma  ke  inti  sel  kemudian  diamati dengan  mikroskop  dengan  pembesaran 1000x  pada  20  lapangan  pandang  yang berbeda,  diulangi  5  kali.  Pada  pengecatan imunohistokimia,  warna  coklat  pada  inti sel  endotel  jaringan  aorta,  menandakan NF-kβ  yang  teraktivasi  dan  warna  ungu pada  inti  sel  endotel  jaringan  aorta menandakan intisel yang tidak teraktivasi.

## Analisis Data
Data  dianalisis  menggunakan one  way ANOVA serta uji post hoc untuk mengetahui  perbedaan  perlakuan  yang diberikan.  Uji  statistik  dilakukan  pada derajat kepercayaan 95% dengan α = 0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel 1. Rerata Aktivasi NF-kβ Pada Berbagai Kelompok Perlakuan
Perlakuan Rerata  (%) ± Simpang Baku Nilai-p Diet standar 27,452 ± 1,01 a 0,000 Diet aterogenik 49,742 ± 1,706 c DA + EDPS 250 mg/kgBB/hari 31,024 ± 0,59 b DA + EDPS 500 mg/kgBB/hari 28,088 ± 1,289 a DA + Simvastatin 0,9 mg/kgBB/hari 29,123 ± 1,81 a
Keterangan:    Pada rata-rata ± sd jika memuat huruf yang berbeda berarti ada perbedaan yang bermakna  ( p <  0,05)  dan  jika  memuat  huruf  yang  sama  berarti  tidak  ada perbedaan yang bermakna ( p > 0,05).
Gambar 1. Histogram Rerata Aktivasi NF-kβ
Berdasarkan  pada  hasil  analisis dengan menggunakan ANOVA, didapatkan  nilai-p  sebesar  0,000,  lebih kecil daripada α = 0,05 (p<0,05), sehingga dari  pengujian  ini  dapat  disimpulkan bahwa  terdapat  perbedaan  yang  signifikan aktivasi  NF-kβ  antar  kelompok  perlakuan. Untuk  mengetahui  kelompok  mana  yang berbeda secara signifikan maka dilanjutkan dengan uji post hoc menggunakan uji LSD.
Berdasarkan  pada  hasil  uji  LSD didapatkan  bahwa  aktivasi  NF-kβ  pada kelompok diet aterogenik meningkat secara  signifikan  dibandingkan  dengan kelompok  diet  standar  (p=0,000).  Pada kelompok diet aterogenik + ekstrak daging putih  semangka  dosis  250  mg/kgBB/hari didapatkan  penurunan  aktivasi  NF-kβ secara  signifikan  dibandingkan  kelompok diet aterogenik (p=0,000) dan jika dibandingkan dengan kelompok diet
27,452 ± 1,01 a 49,742 ± 1,706 c 31,024 ± 0,59 b 28,088 ± 1,289 a 29,123 ± 1,81 a 0 10 20 30 40 50 60 Diet Standar Diet Aterogenik
DA+EDPS 250 mg/kgBB/hr DA+EDPS 500 mg/kgBB/hr DA+ Simvastatin 0,9 mg/kgBB/hr R e rata A kt iv asi N FkB (% )
standar  aktivasi  NF-kβ  lebih  tinggi  secara signifikan  (p=0,000).  Pada  kelompok  diet aterogenik + ekstrak daging putih semangka  500  mg/kgBB/hari  didapatkan aktivasi  NF-kβ  menurun  secara  signifikan dibandingkan  kelompok  diet  aterogenik (0,000)  dan  jika  dibandingkan  dengan kelompok  diet  standar  didapatkan  aktivasi NF-kβ  tidak  berbeda  signifikan  (p=0,459) yang  berarti  bahwa  pemberian  ekstrak daging putih semangka dosis 500 mg/kgBB  mampu  menurunkan  aktivasi NF-kβ  mendekati  kondisi  normal/sehat. Pada kelompok diet aterogenik + simvastatin  0,9  mg/kgBB/hari  didapatkan aktivasi  NF-kβ  yang  menurun  secara signifikan  dibandingkan  dengan  kelompok diet  aterogenik  (p=0,000)  dan  tidak
terdapat  perbedaan  yang  signifikan  jika dibandingkan dengan kelompok diet standar  (p=0,076)  yang  berarti  bahwa pemberian  simvastatin  dosis  0,9  mg/kgBB mampu menurunkan aktivasi NF-kβ mendekati kondisi normal.
Pada  perbandingan  kelompok  diet aterogenik+ekstrak daging putih semangka dosis 500 mg/kgBB/hari dengan kelompok diet aterogenik + simvastatin 0,9 mg/kgBB/hari  tidak  terdapat  perbedaan yang  signifikan  (nilai-p  >0,05),  hal  ini menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak daging putih semangka dosis 500 mg/kgBB/hari  memiliki  efektifitas  yang sama dengan simvastatin dalam menurunkan aktivasi NF-kβ.
Tabel 2. Hasil Analisis Regresi Aktivasi NF-kβ
Variabel Terikat Persamaan Regresi Nilai-p Korelasi Nilai-p R- Square NF-kβ Y= 47,112 – 0,043 X 0,000 r = -0,915 p = 0,000 83,76% Dimana :
Y  : Aktivasi NF-kβ
X  : Konsentrasi Ekstrak Daging Putih Semangka
Berdasarkan  hasil  analisis  korelasi dan  regresi  didapatkan  koefisien  korelasi sebesar -0,915 menunjukkan adanya hubungan  yang  sangat  kuat  antara  dosis ekstrak  daging  putih  semangka  dengan aktivasi NF-kβ. Koefisien korelasi bertanda negatif menjelaskan bahwa peningkatan  dosis  akan  berdampak  pada
penurunan aktivasi NF-kβ atau dengan kata lain  semakin  tinggi  dosis  maka  aktivasi NF-kβ  akan  semakin  menurun.  Koefisien determinasi  ( R-square )  sebesar  83,76% menunjukkan  bahwa  pemberian  Ekstrak Daging Putih Semangka mampu mempengaruhi  penurunan  aktivasi  NF-kβ sebesar  83,76%.  Sisanya  sebesar  16,24%
dijelaskan  oleh  faktor  lain  yang  tidak terlibat dalam penelitian.
Pemberian diet aterogenik bertujuan untuk membuat terjadinya kondisi dislipidemi pada kelompok perlakuan. Penelitian pada tikus percobaan dapat  menginduksi  kondisi  dislipidemi dengan  cara  pemberian  pakan  yang ditambah  kolesterol  2%,  minyak  babi  5%, dan asam kolat 0,2%. Pemberian pakan ini selama  8  minggu  dapat  meningkatkan kolesterol darah dan menginduksi terbentuknya foam  cell secara  bermakna. 13
Dislipidemi menyebabkan terjadinya peningkatan ROS  yang  memicu kerusakan jaringan  dan  penurunan  produksi  dan bioavailibilitas  dari  NO  yang  kemudian disebut disfungsi endotel. Disfungsi endotel memicu penumpukan LDL teroksidasi  di  tunika  intima.  Penumpukan LDL teroksidasi menyebabkan peningkatan  ROS  yang  diperparah  oleh makrofag  dan  sel  otot  polos.  Hal  ini menyebabkan vasokonstriksi, agregasi platelet, dan adesi neutrophil ke endotelium. Peningkatan OxLDL di lapisan tunika intima menyebabkan penumpukan  sel  busa  dan  akan  menjadi plak aterosklerosis. 14 Penelitian ini menunjukkan  pada  kelompok  tikus  yang diberi  diet  aterogenik  terjadi  peningkatan aktivasi NF-kβ yang lebih tinggi dibanding kelompok  yang  diberi  diet  standar. Peningkatan  tersebut  disebabkan  oleh
pemberian diet aterogenik yang
mengakibatkan terjadinya OxLDL. OxLDL merangsang terbentuknya Reactive Oxygen  Species (ROS).  Selanjutnya  ROS akan  mengakibatkan  aktivasi NF-kβ.
Penelitian Rohman, et al (2006) membuktikan  bahwa  Pemberian  OxLDL pada sel endotel mengakibatkan perpindahan sebagian besar dimer p50-p65 (NF-kβ)  dari  sitoplasma  ke  inti  sel. OxLDL  mengaktifkan  NF-kβ  dengan  cara perpindahan  NF-kβ  dari  sitoplasma  ke  inti melalui pembentukan ROS yang berlebihan. 15
Pada penelitian ini telah dibuktikan bahwa  terjadi  penurunan  yang  signifikan aktivasi  NF-kβ  pada  kelompok  perlakuan yang diberi diet aterogenik+ekstrak daging putih  semangka  dosis  250  mg/kgBB  dan dosis 500 mg/kgBB/hari. Hasil uji korelasi didapatkan  koefisien  korelasi  sebesar  - 0,915 yang menunjukkan adanya hubungan yang  sangat  kuat  antara  dosis  dengan aktivasi  NF-kβ.  Semakin  tinggi  dosis ekstrak  daging  putih  semangka  maka aktivasi NF-kβ semakin menurun.
Penurunan  NF-kβ  juga  ditunjukkan  pada kelompok yang diberi diet aterogenik+simvastatin  0,9  mg/kgBB/hari. Menurut Grune (2005) simvastatin merupakan  golongan  statin  yang  dapat digunakan sebagai antioksidan.
Mekanisme  antioksidan  dari  golongan statin  ini  adalah  dengan  menghambat
pembentukan oksidan dengan mempengaruhi NADPH
oksidase, memblokir efek dari ROS sebagai antioksidan,  atau  peningkatan  oksidan nitrat  yang  menetralkan  radikal  ROS, termasuk  radikal  bebas  seperti  radikal anion  superoksida,  hidroksil  dan  hidrogen peroksida. 16
Pada  sel  yang  tidak  terstimulasi, NF-kβ berada di sitoplasma dan berinteraksi  dengan  I k -B.  Stimulus  dapat mengaktifkan  I k -B  kinase  yang  dapat memfosforilasi I k B, sehingga I k B mengalami  degradasi  dan  translokasi  NF- kβ    pada  nukleus.  Pada  nukleus,  NF-kβ berikatan dengan target gen dan menstimulasi  terjadinya  transkripsi  dari mediator  inflamasi  seperti  TNF-α,  IL-1β, IL-6. Flavonoid berperan sebagai antioksidan  dan  antiinflamasi.  Flavonoid mempunyai kecenderungan mengikat atom,  atau  sebagai scavenger bagi  radikal bebas,  sehingga  tidak  terbentuk  ROS berlebihan.  Apabila  pembentukan  ROS dihambat  oleh  zat  aktif  flavonoid  yang terkandung  dalam  daging  putih  semangka, maka  aktivasi  NF-kβ  pun  dapat  dihambat sehingga  terjadi  penurunan  aktivasi  dari NF-kβ.  Hambatan  pada  aktivasi  NF-kβ dapat mencegah progresivitas aterosklerosis.  Penelitian  Kamiya  (2004) membuktikan bahwa zat bioaktif flavonoid yang  terkandung  dalam  buah  mengkudu terbukti  menghambat  aktivasi  NF-kβ,  dan
juga  dapat  menghambat  TNF-α  dan ICAM-1  HUVECs  yang  dipapar  LDL teroksidasi. 17
Penurunan  tersebut  menunjukkan terdapat  peran  flavonoid  yang  terkandung dalam  esktrak  daging  putih  semangka terhadap  hambatan  pada  aktivasi  NF-kβ. Hal  ini  membuktikan  bahwa  flavonoid dalam  ekstrak  daging  putih  semangka sebagai  antioksidan  merupakan scavenger ROS  yang  akan  menghambat  reaksi oksidasi  dari  LDL.  Penurunan  oksidasi LDL  akan  menghambat  aktivasi  NF-kβ, sehingga  terjadi  penurunan  kadar  TNF-α dalam  sirkulasi.  Flavonoid  juga  berperan sebagai antiinflamasi yang dapat menghambat aktivasi NF-kβ dengan penghambatan degradasi Ikβ dan terjadinya  fosforilase.  Akibatnya  dimer dari  NF-kβ  (p50  dan  p65)  tidak  terlepas dan  selanjutnya  tidak  terjadi  translokasi p50  dan  p65  ke  dalam  nuklues.  Dengan penurunan aktivasi NF-kβ maka transkripsi gen inflamatori TNF-α menjadi turun. NF- kβ  merupakan  faktor  transkripsi  sel  yang dapat  mengontrol  ekspresi  beberapa  gen termasuk TNF-α dan IL-1. 18
Pada  penelitian  ini  pemberian ekstrak  daging  putih  semangka  pada  tikus ternyata  mampu  menurunkan  aktivasi  NF- kβ  pada  tikus  yang  diberi  diet  aterogenik demikian  juga  dengan  simvastatin  dosis 0,9  m/kgBB/hari  mampu  menurunkan aktivasi  NF-kβ.  Pada  aktivasi  NF-kβ  baik
ekstrak  daging  putih  semangka  maupun simvastatin  mampu  menurunkan  aktivasi NF-kβ  kembali  normal  dengan  demikian ekstrak daging putih semangka mempunyai
efektifitas  yang  sama  dengan  simvastatin dalam  menurunkan  aktivasi  NF-kβ  pada tikus yang diberi diet aterogenik.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Pemberian  ekstrak  daging  putih semangka dosis 250 dan 500 mg/kgBB/hari, juga simvastatin 0,9 mg/kgBB/hari  dapat  menurunkan  aktivasi NF-kβ aorta tikus putih ( Rattus norvegicus )  yang  diberi  aterogenik  secara signifikan  dan  ekstrak  daging  putih semangka dosis 500 mg/kgBB/hari mempunyai  efektifitas  yang  sama  dengan simvastatin 0,9 mg/KgBB/hari dalam
menurunkan  aktivasi  NF-kβ  aorta  tikus putih  ( Rattus  norvegicus )  yang  diberi  diet aterogenik.  Saran  pada  penelitian  ini adalah  sebaiknya  dilakukan  penelitian lebih  lanjut  untuk  menyelidiki  jenis flavonoid  yang  terkandung  dalam  daging putih  semangka , dan perlu  dilakukan  uji klinis  terhadap  ekstrak  daging  putih semangka  untuk  dapat  digunakan  sebagai obat/fitofarmaka pada manusia.

## DAFTAR PUSTAKA
1. WHO 2011. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control.  Published  by  WHO  in collaboration  with  the  world  heart federation  and  the  world  stroke organization .
(online)
http://www.world-heart-federation.org [diakses 29 Oktober 2015].
2. Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas). 2013. Badan Penelitian
Dan Pengembangan Kesehatan Kementerian  Kesehatan  RI.  Jakarta.
(Online) http://www.depkes.go.id [diakses 16 Mei 2015].
3. Galley  HF  and  Webster  NR.  2004. Physiology of The Endothelium .
British Journal of Anaesthesia ; 93(1):105-13
4. Papaharalambus  AC  and  Griendling KK.  2007. Basic  Mechanism  of Oxidative Stress And Reactive Oxygen Species  In  Cardiovascular  Injury . Trends in Cardiovascular  Medicine ; 17(2):48–54.
5. Murray  RK,  Granner  DK,  Mayes  PA, Rodwell VW. 2009. Biokimia Harper.
Jakarta: EGC
6. Collins T and Cybulsky MI. 2001 . NF- kB  :  Pitoval  Mediator  or  Innocent Bystander  In  Atherogenesis  ?.  The Jounal  of  Clinical  Investigation ; 107(3): 255-263.
7. Krause  BR,  Auerbach  BJ,  Bocan
TMA.  2001. Direct  Vascular  Target for Atherosclerosis
Prevention . Current Medicinal Chemistry-
Immunology,  Endocrine  &  Metabolic Agents ; 1(1): 39-46.
8. Grundy.  2005. The  Issue  of  Statin Safety: Where Do We Stand?.
Circulation; 111:3016-3019.
9. Dennis  DL,  Beaunwald  E,  Hauser  S,
Longo  D,  Jameson  JL,  Anthony  SF.
2005. Harrison’s Principles of Internal  Medicine .  16th  edition.  New York: Mc Graw Hill.
10. Poduri  A,  Debra  L,  Rateri,  Shubin  K, Saha,  Sibu  S,  Daugherty  A.    2013 .
Citrullus lanatus `Sentinel' (Watermelon) Extract Reduces
Atherosclerosis  in  LDL  Receptor Deficient  Mice.  The  Journal  of Nutritional  Biochemistry ;  24(5):  882-
886.
11. Listiane  S.  2008. Telaah  Kandungan Kimia  Bagian  Putih  Dari  Buah Semangka  (Citrullus  Vulgaris  Linn). (Online). http://digilib.itb.ac.id
[diakses 2 April 2015].
12. Ismayanti,  Bahri  S,  Nurhaeni.  2013. Kajian  Kadar  Fenolat  Dan  Aktivitas
Antiosidan  Jus  Kulit  Buah  Semangka (Citrullus  lanatus).  Online  Jurnal  of Natural Science ; 2(3): 100-110
13. Murwani  S,  Mulyohadi  A,  Muliartha K.  2006. Diet  Aterogenik  Pada  Tikus
Putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) Sebagai Model Hewan Aterosklerosis . Jurnal Kedokteran Brawijaya; 22(1): 6-12.
14. Vogiatzi G, Tousouli D, Stefanadis C. 2009. The  Role  of  Oxidative  Stress  in Atherosclerosis. Hellenic  Journal  of Cardiology ; 50(5): 402-409.
15. Rohman  MS,  Rastini  EK,  Sarbini  D, Titin AW, Widodo, Sargowo D. 2006.
Penghambatan  Aktifasi  NFkβ  Ooeh Cape  (Caffeic  Acid  Phenethyl  Ester), Komponen Aktif Madu Lebah (Honeybee  Hives),  Pada  Huvec’s (Human  Umbilical  Vein  Endothelial Cells) Yang Dipapar LDL Teroksidasi . Jurnal  Kedokteran  Brawijaya;  22(1):
1-5.
16. Grune  T.  2005. Free  Radicals  and Diseases:  Gene  Expression,  Cellular Metabolism and Pathophysiology ,
Amsterdam: IOS Press.
17. Kamiya  KY,  Tanaka  H,  Endang  M, Umar  T,  Satake.  2004 .  Chemical
Constituent  of  Morinda  Fruits  Inhibit Cooper-induced Low Density Lipoprotein  Oxidation . Journal  of Agriculture  and  Food  Chemistry; 52(19): 5843-5848.
18. Sargowo  D,  Senorita  A,  Widodo  A. 2010. Peranan  Ekstrak  Kulit  Manggis Dalam  Penurunan  Kadar  TNF-α  dan IL-1  Pada  dyslipidemia .  Malang: Universitas Brawijaya