## THE POTENTIAL OF THE SAMBUNG NYAWA PLANT
( Gynura procumbens ) AS AN ANTIHIPERURISEMIA BASED ON THE CONTENT OF ACTIVE SUBSTANCES: LITERATURE REVIEW ARTICLE
Himyatul Hidayah * , Neni Sri Gunarti, Hardiyanti Pajri Rizki, Surya Amal
Fakultas Farmasi, Universitas Buana Perjuangan Jl. HS. Ronggowaluyo Sirnabaya, Puseurjaya, Telukjambe Timur, Karawang, Jawa Barat, 41361, Indonesia
*Corresponding author: Himyatul Hidayah (himyatul.hidayah@ubpkarawang.ac.id)
ARTICLE HISTORY
Received: 13 August 2021                               Revised: 19 January 2023                 Accepted: 26 January 2023

## Abstract
Hyperuricemia is a condition where there is an increase in the production of uric acid levels in the body. The use of antihyperuricemic drugs can cause side effects, so the use  of  traditional  medicine  with  natural  ingredients  can  be  used  as  an  alternative treatment.  Therefore,  it  is  necessary  to  develop  compounds  with  xanthine  oxidase inhibitory activity derived from natural plants with lower side effects. One of them is using the leaves of Sambung Nyawa ( Gynura procumbens ) as antihyperuricemia. This literature  review  article  aims  to  determine  the  content  of  the  active  compound  of Sambung  Nyawa  which  is  used  as  an  antihyperuricemia  by  reviewing  some  of  the literature related to it. The search literature that will be used is only limited to the active compound of Sambung Nyawa as an antihyperuricemia obtained in 2011-2021. The search  process  was  carried  out  using  Google  Scholar,  PubMed  and  ScienceDirect with the keywords " Gynura procumbens , antihiperurisemia, sambung nyawa, xantin oksidase, Activity flavonoid of antihyperuricemic ” dan  “ Mechanism of flavonoids as antihyperuricemia ”. The final result of the search obtained 7 articles that were used.
Based on the literature review that has been carried out, it shows that the flavonoid group  containing  the  active  compounds  quercetin,  kaempferol,  apigenin,  myricetin and  rutin  from  Sambung  Nyawa  has  the  most  ability  as  antihyperuricemia  which  is characterized by inhibition of xanthine oxidase.
Keywords: Antihyperuricemia, Gynura procumbens, secondary metabolites

## POTENSI TANAMAN SAMBUNG NYAWA (Gynura procumbens) SEBAGAI ANTIHIPERURISEMIA BERDASARKAN KANDUNGAN
ZAT AKTIFNYA: LITERATURE REVIEW ARTICLE

## Abstrak
Hiperurisemia  merupakan  suatu  kondisi  di  mana  terjadi  peningkatan  produksi  kadar asam urat di dalam tubuh. Penggunaan obat antihiperurisemia dapat menimbulkan efek samping, sehingga penggunaan obat tradisional dengan bahan alam dapat digunakan
sebagai  alternatif  pengobatan.  Oleh  karena  itu,  diperlukan  pengembangan  senyawa dengan aktivitas penghambat xantin oksidase yang berasal dari tumbuhan alam dengan efek  samping  yang  lebih  rendah.  Salah  satunya  yaitu  menggunakan  daun  Sambung Nyawa  ( Gynura  procumbens )  sebagai  antihiperurisemia. Literature  review  article ini bertujuan untuk mengetahui kandungan senyawa aktif Sambung Nyawa yang digunakan sebagai  antihiperurisemia  dengan mengkaji  beberapa  literatur  yang  berkaitan  dengan hal tersebut. Pencarian literatur yang akan digunakan hanya terbatas pada senyawa aktif Sambung Nyawa sebagai antihiperurisemia yang dipublikasikan pada tahun 2011-2021. Proses pencarian dilakukan menggunakan Google Scholar , PubMed dam ScienceDirect dengan  kata  kunci  “ Gynura  procumbens ,  antihiperurisemia,  sambung  nyawa,  xantin oksidase, Activity  flavonoid  of  antihyperuricemic ”  dan    “ Mechanism  of  flavonoids  as antihyperuricemia ”. Hasil akhir pencarian tersebut didapatkan 7 artikel yang digunakan. Berdasarkan literature  review yang  telah  dilakukan  menunjukkan  bahwa  golongan flavonoid dengan kandungan senyawa aktif kuersetin, kaempferol, apigenin, myricetin dan  rutin  dari  Sambung  Nyawa  yang  paling  banyak  memiliki  kemampuan  sebagai antihiperurisemia yang ditandai dengan penghambatan xanthine oxidase.
Kata kunci : Antihiperurisemia, Gynura procumbens , metabolit sekunder

## Pendahuluan
Peningkatan  produksi  kadar  asam  urat  di  dalam  tubuh  bisa  menimbulkan peradangan pada sendi dan jaringan akibat dari pengendapan kristal monosodium urat. 1 Peningkatan kadar asam urat dalam darah yang melebihi batas normal yakni di atas 7,0 mg/dL  pada  pria  dan  di  atas  6,0  mg/dL  pada  wanita  merupakan    tanda  dari hiperurisemia. 2 Hiperurisemia  berkaitan  dengan  peningkatan  risiko  pada  penyakit kardiovaskular, gout, hipertensi serta penyakit metabolik. 3 Berdasarkan  data Global Burden of Diseases (GBD) menjelaskan di Indonesia prevalensi hiperurisemia sebesar 18%  dan  peningkatan  prevalensi  hiperurisemia  terjadi  di  seluruh  dunia. 4 Di  Indonesia prevalensi  hiperurisemia  mencapai  1,6-13,6  per  seratus  ribu  orang  dan  mengalami peningkatan  seiring  bertambahnya  usia. 5 Prevalensi  hiperurisemia  di  Indonesia menduduki urutan kedua setelah osteoarthritis. 6
Obat  sintetik  Allopurinol  pada  umumnya  dipergunakan  masyarakat  untuk pengobatan  hiperurisemia.  Cara  kerja  obat  tersebut  dengan  menghambat  aktivitas xantin oksidase . Efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan jangka panjang obat tersebut  yakni  gangguan  gastrointestinal  (mual,  muntah,  dan  diare),  anemia  aplastik, kerusakan  hepar,  leukopenia,  nefritis  interstisial,  dan  hipersensitivitas. 7 Maka  dari  itu, pengembangan  senyawa  dengan  aktivitas  penghambat xantin  oksidase yang  berasal dari  tumbuhan  alam  dengan  efek  samping  yang  lebih  rendah  dibandingkan  dengan Allopurinol  sangat  diperlukan.  Flavonoid  telah  dilaporkan  memiliki  aktivitas penghambatan xantin  oksidase . 8 Penderita  asam  urat  yang  tergolong  ringan  atau sebagai penunjang obat konvensional guna meringankan efek samping berbahaya dari penggunaan obat sintetik bisa memanfaatkan obat tradisional. 9
Beberapa  suku  Asteraceae  memiliki  aktivitas  sebagai  antihiperurisemia,  salah satunya  adalah  tanaman  sambung  nyawa (Gynura  procumbens) karena  adanya senyawa  yang  terkandung  yaitu  golongan  flavonoid  yang  memiliki  mekanisme  kerja sebagai inhibitor enzim xanthin. Tanaman sambung nyawa (Gynura procumbens) selain memiliki  aktivitas  sebagai  antihiperurisemia,  juga  terbukti  berkhasiat sebagai peradangan,  demam,  rematik,  herpes  simplex  virus,  konstipasi,  diabetes  melitus, migrain dan hipertensi. 10 Selain flavonoid, sambung nyawa  juga mengandung metabolit sekunder  yang  lain,  yaitu    saponin,    asam klorogenat,  asam  kafeat,  asam  p-kumarat, minyak atsiri dan vanilat. 11
Tanaman sambung nyawa memiliki kandungan senyawa flavonoid yaitu myricetin, apigenin,  quercetin,  kaempferol,  dan  rutin. 12 Berdasarkan  penelitian  secara in  vitro menunjukkan  bahwa  flavonoid  (quercetin,  morin,  myricetin,  puerarin,  dan  kaempferol) diberikan  pada  50  dan  100mg/kg  berat  badan  dalam  3  hari  dengan  kalium  oksonat sebagai  induktor  mampu  mengurangi  tingkat  hiperurisemia  secara  signifikan  menjadi 35%. 13 Maka dalam pembuatan Literature Review Article ini dipilih tanaman sambung nyawa  sebagai  antihiperurisemia  berdasarkan  kandungan  senyawa  aktifnya,  karena masih banyak masyarakat yang belum mengetahui  manfaat atau aktivitasnya sebagai antihiperurisemia  dari  tanaman  sambung  nyawa  yang  banyak  dijumpai  di  lingkungan masyarakat sekitar.

## Metode
Penelitian ini merupakan penelitian kualitatif menggunakan Literature Review Article (LRA)  untuk  mengetahui  potensi  senyawa  aktif  tanaman  sambung  nyawa  ( Gynura procumbens) sebagai  antihiperurisemia.  Proses  pencarian  literatur  dilakukan dengan menggunakan  data  yang  dikumpulkan  melalui  instrumen  pencarian  online  terbitan nasional  ataupun  internasional,  dalam database elektronik  seperti Google  Scholar , PubMed dan ScienceDirect dengan menggunakan kata kunci yang berkaitan dengan topik penelitian, yaitu “ Gynura procumbens , antihiperurisemia, sambung nyawa, xantin oksidase, Activity  flavonoid  of  antihyperuricemic ”  dan    “ Mechanism  of  flavonoids  as antihyperuricemia ”.  Artikel  atau  jurnal  literatur  yang  sudah  didapatkan,  kemudian disesuaikan dengan kriteria inklusi yaitu artikel 10 tahun terakhir dari database Google Scholar,  PubMed dan ScienceDirect dan  kriteria  eksklusi  yaitu  literature  yang  tidak sesuai topik dan selanjutnya dilakukan review.

## Hasil
Penelusuran artikel dilakukan melalui database Google scholar , ScienceDirect dan PubMed yang  dipublikasikan  dari  tahun  2011- 2021 dengan  kata  kunci:  yaitu  “ Gynura procumbens , antihiperurisemia, sambung nyawa, xantin  oksidase, Activity flavonoid of antihyperuricemic , Mechanism of flavonoids as antihyperuricemia ”.
Tabel 1. Senyawa Aktif dan Mekanisme Kerja Antihiperurisemia
Senyawa Aktif Struktur Kimia Desain Studi Dosis/IC 50 Referensi Kaempfer ol In vivo dan in vitro Dosis : 5mg/kg IC 50 : (2.18 ± 0,02) μM (16) (18) Quersetin In vivo dan in vitro Dosis : 5mg/kg IC 50 : (2,69 ± 0,02) μM (16) (19) Myricetin In vitro IC 50 : (8,66 ± 0,03) μM (17)
Tabel 1. (Lanjutan) Rutin In vivo Dosis: 25, 50 dan 100mg/kg (20) Apigenin In vivo Dosis : 175, 350, dan 700 mg/kg (21)

## Pembahasan
Hasil  dari  penelusuran  artikel  menunjukkan  bahwa  tanaman  sambung  nyawa ( Gynura procumbens ) berpotensi sebagai antihiperurisemia karena adanya kandungan senyawa  golongan  flavonoid  yaitu  kaemferol,  kuersetin,  myrcetin,  apigenin  dan  rutin yang terlihat dari beberapa penelitian yang telah dilakukan oleh peneliti . Dari penelitian sebelumnya dilaporkan bahwa flavonoid berpotensi menurunkan kadar asam urat dalam darah dengan cara menghambat aktivitas xantin oksidase. Hiperurisemia dan asam urat adalah kondisi patologis yang ditandai dengan kelebihan produksi asam urat. 14 Faktor risiko utama yang diketahui menyebabkan gout dan dengan meningkatnya keparahan hiperurisemia, terjadi peningkatan prevalensi penyakit penyerta seperti penyakit ginjal kronis, hipertensi, obesitas, gagal jantung, diabetes, infark miokard, dan stroke. 15 Pada  hasil  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Haidari 16 Pemberian  kaempferol  dan quercetin  pada  tikus  hiperurisemik  diberikan  dosis  5mg/kg  menyebabkan  penurunan yang signifikan. Pada tikus hiperurisemia yang diberi kaempferol, hanya setelah 14 hari intervensi,  kadar  asam  urat  serum  berkurang  secara  signifikan  dibandingkan  dengan tikus kontrol hiperurisemia dan menghasilkan penghambatan 31,32% dan 41,62% pada aktivitas  XO  dan  XDH.  Tikus  hiperurisemik  yang  diobati  kuersetin  menunjukkan penghambatan 34,53% dan 41,88% pada aktivitas XO dan XDH. Xantine Oxidase (XO) dan xantine  dehydrogenase (XDH)  adalah  enzim  kunci  dalam  katabolisme  purin  dan memiliki peran penting dalam produksi asam urat endogen.  kaempferol dan quercetin juga menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam kapasitas antioksidan total dan penurunan  konsentrasi  malondialdehid  pada  tikus  hiperurisemia.  Pada  penelitian  ini utamanya  mampu  mengurangi  kadar  asam  urat  pada  tikus  hiperurisemia  tanpa  efek pada tingkat metabolit biologis pada hewan normal dan mencegah stres oksidatif. Efek hiperurisemia tersebut dapat dengan tindakan penghambatan xanthine oxidase (XO). 16 Pengujian  senyawa  aktif  quersetin  sebagai  antihiperurisemia  terdapat  pada penelitian zhang 17 Konsentrasi kuersetin mengakibatkan hilangnya aktivitas enzim 50% (IC 50 ) ditentukan menjadi (2,69 ± 0,02) μM . Quersetin bisa menghambat pembentukan asam urat yang dikatalisis oleh XO dengan cara bergantung pada konsentrasi. Quersetin dipamerkan  serupa  kemampuan  penghambatan  pada  aktivitas  XOD,  menunjukkan bahwa  quercetin  adalah  penghambat  XOD.  Kuersetin  secara  reversibel  menghambat pembentukan  asam  urat  dan  O-2  dengan  cara  tipe  campuran,  dan  penghambatan quercetin  pada  O2-generasi  dianggap  berasal  dari  bentuk  tereduksi  XOD.  Quersetin dapat  secara  spontan  masuk  ke  dalam  rongga  aktif  XO  untuk  membentuk  quercetin- kompleks XO. 17
Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Wang 18 secara in  vitro penghambatan kaempferol pada aktivitas XO dari IC 50 (2.18 ± 0,02) μM ditemukan dapat menurunkan aktivitas XO hingga sekitar 30%, dan kemudian kecenderungan penurunan aktivitas XO sangat lambat dengan meningkatnya jumlah inhibitor. Kaempferol terikat ke situs aktif,
maka  dapat  disimpulkan  bahwa  mode  pengikatan  dengan  XO  memperkuat penghambatan  dengan  menempati  pintu  masuk  substrat  xantin  dan  masuk mempengaruhi  struktur  XO.  Uji  kinetika  hambatan  menunjukkan  bahwa  kaempferol menghambat  aktivitas  XO  secara  reversibel  dengan  cara  kompetitif.  Mekanisme penghambatan  utama  kaempferol  pada  aktivitas  XO  mungkin  karena  penyisipan kaempferol  ke  dalam  situs  aktif  XO  yang  menempati  pusat  katalitik  enzim  untuk menghindari  masuknya  substrat  dan  menyebabkan  perubahan  konformasi  XO.  Hasil penelitian menunjukkan bahwa kaemferol bisa menjadi inhibitor XO yang menjanjikan, dan kaempferol-makanan yang kaya akan manfaat untuk pengobatan asam urat. Selain itu, konsumsi makanan yang mengandung kaempferol dan luteolin atau morin mungkin memiliki efek terapi yang lebih baik. 18
Pada  penelitian  zhang 19 myricetin  adalah  inhibitor  tipe  campuran  reversibel  dari pembentukan  asam  urat  dengan  IC 50 nilai  (8,66  ±  0,03) μM dan  secara  efisien menghambat  pembentukan  superoksida  anion  karena  bentuk  enzim  yang  tereduksi dengan potensi reduksi yang lebih tinggi. Studi pemodelan molekul memvalidasi  hasil eksperimen,  dan  menegaskan  bahwa  penghambatan  myricetin  pada  XOD  pada dasarnya disebabkan oleh pengikatan myricetin ke cincin isoalloxazine di situs domain XOD,  yang  memfasilitasi  pembentukan  hidrogen  peroksida.  Selanjutnya,  pengikatan myricetin ke  XOD menyebabkan perubahan konformasi dengan peningkatan Sebuah- heliks dan isi kumparan acak dan mengubah struktur XOD. Oleh karena itu, myricetin mungkin memiliki potensi aplikasi yang baik di masa depan dan dapat menjadi bahan fungsional  untuk  produk  makanan  dan  nutraceutical  untuk  mencegah  dan  mengobati beberapa penyakit, seperti asam urat dan kerusakan oksidatif. 19
Hasil dari penelitian Y. S. Chen 20 yang dilakukan secara in vivo pada mencit dengan perlakuan 25mg/kg, 50mg/kg dan 100mg/kg rutin mengurangi kadar asam urat serum dan  kadar  kreatinin  urin,  dan  dua  yang  terakhir  secara  efektif  menurunkan  kadar kreatinin dan BUN serum pada tikus hiperurisemia. Tingkat urat urin sangat meningkat dengan  pengobatan  rutin  pada  dosis  100mg/kg.  Mekanisme  hiperurisemia  dapat disimpulkan  dimana  peningkatan  ekskresi  urat  urin  berkontribusi  pada  pengurangan kadar serum pada tikus hiperurisemia yang diobati dengan rutin. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa penghambatan eksresi URAT1 dan GLUT9 ginjal dan peningkatan regulasi ekspresi OAT1 oleh rutin dapat berkontribusi pada peningkatan ekskresi urat ginjal dan pengurangan kadar serum pada tikus hiperurisemia. 20
Efek dari senyawa apigenin sebagai antihiperurisemia  ditunjukkan oleh penelitian Huang 21 kadar asam urat serum tikus hiperurisemik yang diobati dengan apigenin (200 mg/kg)  menurun  secara  signifikan  sebesar  8,6 –16,5%.  Flavonoid  apigenin  yang  diuji tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan terhadap aktivitas XO secara in vitro , tetapi memiliki  pengaruh  yang  signifikan  terhadap  aktivitas  XO  secara in  vivo pada  mencit normal  dan  hiperurisemia.  Konsistensi  antara  data in  vitro dan in  vivo mungkin disebabkan  oleh  perbedaan  ketersediaan  hayati  flavonoid  dan  metabolisme ekstensifnya pada tikus. Metabolisme dan XO biasanya hadir pada tingkat yang tinggi di hati, peningkatan aktivitas XO serum disertai dengan penurunan aktivitas XO hati karena pelepasan XO ke dalam darah sebagai akibat dari peningkatan permeabilitas membran sel hati yang timbul dari peningkatan metabolisme hati. 21

## Kesimpulan
Senyawa  flavonoid  tanaman  sambung  nyawa (Gynura  procumbens) yang berpotensi  sebagai  antihiperurisemia  yaitu  senyawa  aktif  quersetin,  kaempferol, apigenin, myricetin dan rutin .

## Daftar Pustaka
1.   Indrawan  IB,  Kambayana  G,  Putra  TR.  Hubungan  konsumsi  purin  tinggi  dengan hiperurisemia:  suatu  penelitian  potong  lintang  pada  penduduk  suku  bali  di  Kota Denpasar. J Penyakit Dalam Udayana [Internet]. 2017;1(1):38 –44. Available from: https://jpdunud.org/index.php/JPD/article/view/20
2.   Sattui SE, Gaffo AL. Treatment of hyperuricemia in gout: current therapeutic options, latest  developments  and  clinical  implications.  Ther  Adv  Musculoskelet  Dis. 2016;8(4):145 –59.
3.   Chen CY, Huang CC, Tsai KC, Huang WJ, Huang WC, Hsu YC, et al. Evaluation of the antihyperuricemic activity of phytochemicals from Davallia formosana by enzyme assay  and  hyperuricemic  mice  model.  Evidence-based  Complement  Altern  Med. 2014;2014:1 –8.
4.   Pokharel K, Yadav BK, Jha B, Parajuli K, Pokharel RK. Estimation of serum uric acid in cases of hyperuricaemia and gout. J Nepal Med Assoc. 2011;51(1):15 –20.
5.   Annita,  Handayani  SW.  Hubungan  diet  purin  dengan  kadar  asam  urat  pada penderita gout arthritis. J Kesehat Med Saintika. 2017;9(2):68 –76.
6.   Thayibah R, Ariyanto  Y, Ramani A. Hiperurisemia Pada Remaja di Wilayah Kerja Puskesmas  Arjasa  Kabupaten  Situbondo  Hyperuricemia  in  Adolescents  (16-24 Years Old) in Arjasa Primary Health Center, Situbondo Regency. Pustaka Kesehat. 2018;6(1):38 –45.
7.   Lin  S,  Zhang  G,  Liao  Y,  Pan  J,  Gong  D.  Dietary  flavonoids  as  xanthine  oxidase inhibitors: structure-affinity and structure-activity relationships. J Agric Food Chem. 2015;63(35):7784 –94.
8.   Umamaheswari M, Madeswaran A, Asokkumar K. Virtual screening analysis and in- vitro xanthine oxidase inhibitory activity of some commercially available flavonoids. Iran J Pharm Res. 2013;12(3):317 –23.
9.   Sumayyah S, Salsabila N. Obat tradisional: antara khasiat dan efek sampingnya. Maj Farmasetika. 2017;2(5):1 –4.
10.  Hoe  SZ,  Lee  CN,  Mok  SL,  Kamaruddin  MY,  Lam  SK.  Gynura  procumbens  Merr. decreases blood pressure in rats by vasodilatation via inhibition of calcium channels. Clinics. 2011;66(1):143 –50.
11.  Wajdie F, Kartika R, Saleh C. Uji aktivitas antihiperurisemia dari ekstrak etanol daun kluwih  (Artocarpus  altilis  (Parkinson)  Fosberg)  terhadap  mencit  jantan  (Mus musculus). J At. 2018;3(2):111 –5.
12.  Kaewseejan  N,  Sutthikhum  V,  Siriamornpun  S.  Potential  of  Gynura  procumbens leaves as source of flavonoid-enriched fractions with enhanced antioxidant capacity. J Funct Foods [Internet]. 2015;12:120 –8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jff.2014.11.001
13.  Laksmitawati  DR,  Firdaus  R,  Zein  MA.  in  vitro  and  in  vivo  studies  of antihyperuricemic and antioxidant activity from bulbs of bawang tiwai (Eleutherine Palmifolia (L.) Merr.) from Indonesia. Asian J Pharm Clin Res. 2019;12(1):497 –500.
14.  Gliozzi  M,  Malara N,  Muscoli S,  Mollace  V. The treatment of hyperuricemia. Int J
Cardiol [Internet]. 2016;213:23 –7. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.08.087
15.  Chuang SY, Chen JH, Yeh WT, Wu CC, Pan WH. Hyperuricemia and increased risk of  ischemic  heart  disease  in  a  large  Chinese  cohort.  Int  J  Cardiol  [Internet]. 2012;154(3):316 –21. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.06.055
16.  Haidari F, Keshavarz SA, Shahi MM, Mahboob S-A, Rashidi M-R. Effects of Parsley (Petroselinum  crispum)  and  its  Flavonol  Constituents,  Kaempferol  and  Quercetin, on  Serum  Uric  Acid  Levels,  Biomarkers  of  Oxidative  Stress  and  Liver  Xanthine Oxidoreductase  Aactivity  in  Oxonate-Induced  Hyperuricemic  Rats.  Iran  J  Pharm Res. 2011;10(4):811 –9.
17.  Zhang C, Zhang G, Liao Y, Gong D. Myricetin inhibits the generation of superoxide anion by reduced form of xanthine oxidase. Food Chem [Internet]. 2017;221:1569 – 77. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2016.10.136
18.  Wang Y, Zhang G, Pan J, Gong D. Novel insights into the inhibitory mechanism of kaempferol on xanthine oxidase. J Agric Food Chem. 2015;63(2):526 –34.
19.  Zhang  C,  Wang  R,  Zhang  G,  Gong  D.  Mechanistic  insights  into  the  inhibition  of quercetin  on  xanthine  oxidase.  Int  J  Biol  Macromol  [Internet].  2018;112:405 –12. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.01.190
20.  Chen YS, Hu QH, Zhang X, Zhu Q, Kong LD. Beneficial effect of rutin on oxonate- induced  hyperuricemia  and  renal  dysfunction  in  mice.  Pharmacology.  2013;92(1 – 2):75 –83.
21.  Huang J, Wang S, Zhu M, Chen J, Zhu X. Effects of genistein, apigenin, quercetin, rutin and astilbin on serum uric acid levels and xanthine oxidase activities in normal and  hyperuricemic  mice.  Food  Chem  Toxicol  [Internet].  2011;49(9):1943 –7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2011.04.029