## PENELITIAN
Korelasi  Kadar  Prokalsitonin  dan  Jumlah  Eosinofil  pada Pasien  Sepsis  di  Ruang  Intensive  Care  Unit  RSUD  Dr.  Saiful
Anwar, Malang
The Correlation Between Procalcitonin and Eosinophils in Sepsis Patients at Intensive Care Unit of Dr. Saiful Anwar General Hospital, Malang
Ruddi Hartono  , Karmini Yupono, Yana Agung Satriasa, Arie Zainul Fatoni
Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya/ RSUD Dr. Saiful Anwar, Malang, Indonesia
 Korespondensi: hartonoruddi @ub.ac.id

## ABSTRACT
Background:  Sepsis  caused  by  the  unbalance  body  defense  against  infection  and potentially cause a fatal complication. Procalcitonin is the latest and the most accurate biomarker found in the clinical diagnosis of sepsis and is the most accurate parameter. Eosinopenia is known as an acute inflammatory response and can be used as a sepsis diagnosis biomarker.
Objective:  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  correlation  between procalcitonin levels and the number of eosinophils in sepsis patients.
Methods:  This  study  was  an  analytic  observational  descriptive  study  on  74  sepsis patients.  The  data  found  from  the  medical  data  record  of  Dr.  Saiful  Anwar  General Hospital. The data were analyzed using the Spearman correlation test (p <0.05) using SPSS 16 software.
Result:  There  was  a  strong  correlation  between  procalcitonin  levels  and  eosinophil numbers  (p=  0.000)  with  a  correlation  coefficient  of  -0.610.  The  procalcitonin  level shows a negative correlation to the number of eosinophils.
Conclusion:  Eosinophils  are  proven  to  have  a  strong  correlation  with  procalcitonin. Eosinophils potentially can be an alternative biomarker of sepsis diagnosis in the hospital that does not have procalcitonin level examination facilities.
Keywords: eosinophil; intensive care unit; procalcitonin; sepsis; sepsis biomarker

## ABSTRAK
Latar Belakang: Sepsis  merupakan suatu kondisi  di  mana  terjadi  ketidak seimbangan sistem pertahanan tubuh ketika terjadi infeksi. Prokalsitonin merupakan parameter baru yang    berperan  penting  dalam  diagnosis  klinis  sepsis  dan  merupakan  parameter  yang paling akurat. Eosinopenia diketahui sebagai respons inflamasi tipe akut sehingga dapat digunakan sebagai salah satu penanda diagnosis sepsis.
Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah mengetahui hubungan antara kadar prokalsitonin dengan jumlah eosinofil pada pasien sepsis.
Metode: Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskriptif  observasional  analitik  untuk mengkaji hubungan antara prokalsitonin dengan jumlah eosinofil pada pasien sepsis yang dirawat  di intensive  care  unit (ICU)  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang.  Penelitian  ini menggunakan data rekam medis 74 pasien sepsis yang diperiksa kadar prokalsitonin dan jumlah eosinofil. Data yang diperoleh dianalisis dengan uji korelasi Spearman (p<0.05) menggunakan software SPSS 16.
Hasil: Hasil  penelitian  menunjukkan  jika  ada  korelasi  yang  kuat  antara  kadar prokalsitonin dan jumlah eosinofil (p= 0.000) dengan koefisien korelasi -0.610. Penderita sepsis memiliki kadar prokalsitonin yang berbanding terbalik dengan jumlah eosinofil. Kesimpulan: Eosinofil  dibuktikan  memiliki  korelasi  yang  kuat  dengan  prokalsitonin. Eosinofil  berpotensi  menjadi  alternatif  biomarker  diagnosis  sepsis  pada  fasilitas kesehatan yang tidak memiliki fasilitas pemeriksaan kadar prokalsitonin.
Kata Kunci : biomarker sepsis; eosinofil; intensive care unit; prokalsitonin; sepsis

## PENDAHULUAN
Sepsis  merupakan  salah  satu  masalah kesehatan  global.  Sebanyak  13  juta orang  di  dunia  mengalami  sepsis  dan  4 juta  diantaranya  meninggal  dunia. Jumlah pasien yang dirawat di intensive care  unit (ICU)  juga  terus  meningkat. 1 Penelitian  yang  telah  dilaksanakan  di RSUD Dr. Soetomo Surabaya menjelaskan  jika  504  dari  4.774  pasien yang  dirawat  didiagnosa  sepsis  dengan tingkat mortalitas sebesar 70.2%. 2 Berbagai penanda diagnosis sepsis telah dikembangkan
untuk membantu diagnosis. 3 Penanda  diagnosis  sepsis yang  ideal  harus  memiliki  spesifikasi dan sensitivitas tinggi, cepat, mudah dan berkorelasi  dengan  derajat  keparahan dan  prognosis.  Penelitian  menunjukkan bahwa  pemantauan  konsentrasi  plasma prokalsitonin  berperan  penting  dalam diagnosis  klinis  sepsis  karena  dapat membedakan sepsis dari penyebab non-
infectious systemic inflammatory respone syndrome (SIRS). 4
Prokalsitonin merupakan parameter baru yang  ditambahakan  sebagai biomarker
sepsis  dalam  beberapa  tahun  terakhir. Pada  sepsis  dan  infeksi  bakterialis prokalsitonin diketahui mengalami peningkatan lebih awal dibandingkan c- reaktive  protein (CRP)  atau  sel  darah putih. Kadar prokalsitonin akan meningkat  ketika  jumlah  sitokin  pro- inflamasi dalam tubuh seperti interleukin-6  (IL-6) dan tumor necrosis factor -α (TNF-α) meningkat. 5
Pada  penderita  sepsis,  selain  terjadi peningkatan  kadar  prokalsitonin  juga terjadi  perubahan  jumlah  sel  darah putih. 6 Salah  satu  sel  darah  putih  yang mengalami  perubahan  adalah  eosinofil. Penurunan jumlah eosinofil atau eosinopenia telah lama diketahui sebagai respons inflamasi tipe akut. 7
Pemeriksaan  eosinofil  menjadi  salah satu  penanda  diagnosis  sepsis  yang banyak digunakan. Akan tetapi, pemeriksaan  kadar  prokalsitonin  lebih dianjurkan  karena  memiliki  sensitivitas yang tinggi. Akan tetapi, pada beberapa laboratorium terdapat keterbatasan dalam  penentuan  kadar  prokalsitonin.
Penelitian ini bertujuan untuk

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
mengetahui  hubungan  antara  kadar prokalsitonin  dan  jumlah  eosinofil sebagai biomarker diagnosis sepsis.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian deskriptif  observasional  analitik  dan dilaksanakan di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang periode Januari–Desember 2016.  Jumlah  subjek  penelitian  ini sebanyak  74  pasien  dengan  kriteria inklusi di antaranya, semua pasien yang yang  memenuhi  2  atau  lebih  kriteria SIRS  menurut  Delinger  dkk.(2013) disertai  denagn  adanya  infeksi  sudah terbukti/diketahui  (Tabel  1),  pasien dirawat  di  ruang  ICU,  dan  berusia  ≥18 tahun.  Kriteria  ekslusi  penelitian  ini
yaitu  pasien  berusia  <18  tahun, didiagnosis kanker darah, pasien dengan kondisi  syok  akibat  pendarahan,  pasien terinfeksi  HIV,  pasien  dengan  infeksi parasit,  dan  pasien  dengan asthma bronchiale aktif. Data kadar prokalsitonin  diperoleh  dari  data  rekam medis  pasien.  Data  jumlah  eosinofil diperoleh  dari  data  laboratorium  pasien ICU  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang. Kadar  prokalsitonin  normal  berkisar <0.5  ng/ml.  Jumlah  eosinofil  normal antara  50-500  sel/mm 3 .  Data  diperoleh dianalisis dengan SPSS 16 dengan nilai p<  0.05.  Uji  statistik  yang  dilakukan diantaranya uji normalitas, uji homogenitas, dan uji korelasi Spearman. Tabel 1. Kriteria SIRS menurut Delinger dkk. (2013)
Kriteria SIRS
Temperatur tubuh >38 o C atau <36 o C Frekuensi jantung >90 kali permenit Frekuensi respirasi >20 kali permenit atau PaCO 2
<32 mmHg
Hitung  sel  darah  putih  >12.000  sel/mm 3 atau >10% bentuk immatur Sepsis SIRS  dengan  adanya  infeksi  (diduga  atau  sudah terbukti) Sepsis Berat Sepsis dengan disfungsi organ Syok septik Sepsis  dengan  hipotensi  walaupun  sudah diberikan resusitasi yang adekuat HASIL Subjek  penelitian  ini  adalah  74  pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Karakteristik subjek penelitian tercantum dalam Tabel 2. Pada penelitian  ini,  jumlah  subjek  laki-laki sebanyak 25 individu (33.8%),
sedangkan  subjek  wanita  sebanyak  49 individu  (66.2%).  Umur  subjek  terdiri dari empat kelompok yaitu 18-30  tahun sebanyak  20  individu,  31-45  tahun sebanyak  20  individu,  46-60  tahun sebanyak  17  individu,  dan  >60  tahun sebanyak 17 individu.
Tabel 2. Karakteristik subjek penelitian Karakteristik Jumlah (%) Jenis kelamin Laki-laki 25 (33.8) Perempuan 49 (66.2) Umur 18-30 20 (27) 31-45 20 (27) 46-60 17 (23) >60 17 (23)

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Pada  penelitian  ini,  dilakukan  uji korelasi  Sprearman  untuk  menentukan hubungan antara kadar prokalsitonin dan jumlah  eosinofil.  Berdasarkan  hasil penelitian, kadar prokalsitonin berbanding  terbalik  dengan  jumlah eosinofil  dalam  darah  (Gambar  1).
Berdasarkan  uji  korelasi  Spearman,
terdapat korelasi yang kuat antara jumlah eosinofil  dan  kadar  prokalsitonin  pada pasien  sepsis  dengan  koefisien  korelasi sebesar  -0,610.  Hal  ini  berarti  terdapat korelasi yang kuat antara kadar prokalsitonin dan jumlah eosinofil. Akan tetapi,  korelasi  yang  diberikan  bersifat negatif.
Gambar 1. Korelasi antara kadar prokalsitonin dan jumlah eosinofil
Gambar 2. Kadar prokalsitonin dan jumlah eosinofil pada subjek penelitian
y 1 10 100 1000 0 20 40 60 80 Ju m lah Eos in of il Kadar Prokalsitonin (ng/ml) Jumlah Eosinofil 31,68 24,46 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 Prokalsitonin Eosinofil K ad ar p rok als iton in d an jum lah
eosi n of il (ng/ m l)

## PEMBAHASAN
Subjek  penelitian  ini  adalah  74  pasien sepsis  yang  terdiri  dari  25  (33,8%) individu  laki-laki  dan  49  (66,2%) individu  perempuan.  Kelompok  umur subjek terdiri dari empat kelompok yaitu 18-30 tahun sebanyak 20 individu, 31-45 tahun sebanyak 20 individu, 46-60 tahun sebanyak  17  individu,  dan  >60  tahun sebanyak  17  individu.  Pada  penelitian yang  dilaksanakan  oleh  Barnato  dkk. 9 dengan  melibatkan  71,1  juta  pasien menunjukkan bahwa sepsis lebih banyak diderita  oleh  wanita  dengan  persentase 54,4%  dengan  rata-rata  umur  pasien sepsis adalah 36,1 tahun.
Pada penelitian ini, terdapat peningkatan kadar  prokalsitonin  lebih  dari  2  ng/ml pada  64  pasien.  Jumlah  eosinofil berbanding terbalik dengan kadar prokalsitonin.  Sebanyak  61  pasien mengalami  penurunan  jumlah  eosinofil menjadi  kurang  dari  50  sel  (p<0,05). Peningkatan kadar prokalsitonin menjadi 2 ng/ml-10 ng/ml bahkan telah menunjukkan  adanya severe  sepsis hingga septic shock. 10 Peningkatan kadar prokalsitonin  merupakan  salah  satu bentuk  respons  imun  terhadap  adanya infeksi.
Infeksi mikroba dapat meningkatkan  ekspresi  gen  CALC-1 yang menyebabkan lepasnya
prokalsitonin  dari  seluruh  sel  parenkim dan  sel-sel  yang  terdiferensiasi  di  hati maupun  sel mononuclear. 11 Pelepasan prokalsitonin dapat melalui induksi oleh toksin mikroba (endotoksin) dan induksi oleh  sitokin  pro-inflamasi. 12 Penelitian oleh  Hyuck 13 mengemukakan  jika prokalsitonin merupakan biomarker yang    menjanjikan  untuk  infeksi bakterialis  dibandingkan  untuk  infeksi virus  atau  infeksi  yang  tidak  spesifik. Hal  ini  karena  endotoksin  menginduksi CT-mRNA yang merangsang
pembentukan prokalsitonin. Infeksi
akibat  virus  tidak  dapat  menginduksi
sekresi  prokalsitonin  karena  interferon gamma  virus  menghambat  translasi mRNA prokalsitonin. 14
Pada  subjek  penelitian  yang  mederita sepsis,  rata-rata  kadar  prokalsitonin mengalami  peningkatan  dari  ambang normal.  Kadar  prokalsitonin  subjek mencapai  31,68  ng/ml  dari  ambang normal  yang  hanya  sebanyak  0,5 ng/ml. 15 Hal  yang  berkebalikan  terjadi pada  jumlah  eosinofil.  Pasien  sepsis memiliki  rata-rata  eosinofil  sebanyak 24,46  sel/mm 3 atau  setengah  kali  lebih rendah  dari  ambang  normal  eosinofil. Jumlah normal eosinofil sebanyak 1-3 % dari total leukosit perifer atau antara 50- 500 sel/ mm. 3,16,17
Penelitian ini menunjukkan jika sebagian besar pasien sepsis mengalami penurunan jumlah eosinofil atau disebut eosinopenia. Penurunan jumlah eosinofil merupakan  salah  satu  bentuk  respons imun  akibat  adanya  infeksi. 7 Eosinofil merupakan  komponen  imunitas innate yang  berperan  dalam  respons  anti bakteri.  Eosinofil  dapat  memproduksi sitokin dan growth factor yang berkaitan dengan fungsi imunomodulasi. 18 Penurunan jumlah eosinofil pada penderita sepsis terjadi akibat sekuestrasi  cepat  eosinofil  disirkulasi darah perifer. Proses sekuestrasi eosinofil  berhubungan  dengan  migrasi eosinofil  ke  daerah  yang  mengalami inflamasi. 16
Hasil  penelitian  ini  mendukung  hasil penelitian  yang  dilaksanakan  oleh Usama  dkk 19 yang  menyatakan  bahwa kadar prokalsitonin
mengalami peningkatan ketika terjadi infeksi bakteri.  Kadar  prokalsitonin  kemudian menurun secara cepat setelah  mendapat treatment . Kecepatan prokalsitonin untuk  merespons  adanya infeksi bakteri yang lebih cepat dibandingkan biomarker lain  seperti  eosinofil, c-

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
reactive  protein (CRP)  dan  leukosit lainnya menyebabkan prokalsitonin direkomendasikan untuk menjadi biomarker sepsis.  Pada  penelitian  ini, kadar  prokalsitonin  pada  pasien  sepsis rata-rata  mengalami  peningkatan.  Hasil penelitian ini juga mendukung penelitian yang  dilaksanakan  oleh  Gupta  dkk. 20
yang menyatakan
bahwa kadar
prokalsitonin  pada  kultur  sel  yang diinduksi sepsis lebih tinggi dari kontrol. Namun masih perlu dilakukan penelitian lain  untuk  memastikan  hasil  studi in- vitro yang telah dilakukan. Penelitian ini dapat  menjadi  bukti  penelitian in-vivo dan  benar  telah  menunjukkan  bahwa penderita sepsis memiliki kadar prokalsitonin yang tinggi.
Kadar prokalsitonin dan jumlah eosinofil memiliki  korelasi  yang  kuat,  namun bersifat  negatif.  Pada  penelitian  ini, jumlah  eosinofil  berbanding  terbalik dengan kadar prokalsitonin. Pasien yang memiliki jumlah eosinofil rendah memiliki  kadar  prokalsitonin  yang tinggi.  Hal  ini  menunjukkan  pasien dalam  kondisi  sepsis.  Penggunaan prokalsitonin  sebagai biomarker sepsis lebih  akurat  karena  dapat  menunjukkan jenis  sepsis.  Kadar  prokalsitonin  0,05 ng/ml–0,5  ng/ml  menunjukkan  adanya infeksi  lokal,  kadar    prokalsitonin  0,5 ng/ml–2  ng/ml  menunjukkan  adanya sepsis, kadar  prokalsitonin  2  ng/ml–10 ng/ml  menunjukkan  adanya severe septic, dan  kadar  prokalsitonin  >10 ng/ml  menunjukkan  adanya septic shock. 10 Kombinasi  prokalsitonin  dan eosinofil sebagai biomarker dapat meningkatkan keakuratan diagnosa sepsis.  Adanya  hubungan  yang  kuat antara  kedua biomarker menunjukkan bahwa eosinofil dapat digunakan sebagai biomarker sepsis oleh fasilitas kesehatan yang  belum  memiliki  pemeriksaan laboratorium kadar prokalsitonin.
Kekurangan  penelitian  ini  yaitu  masih digunakannya  SIRS  dalam  penegakan diaknosa.  Penelitian  selanjutnya  dapat dilaksanakan dengan menggunakan kriteria Sequential  Organ  Failure Assessment (SOFA)  untuk  penegakkan diagnosis sepsis.

## KESIMPULAN
Penderita sepsis memiliki kadar prokalsitonin  yang  berbanding  terbalik dengan jumlah eosinofil. Jumlah eosinofil dan prokalsitonin dapat digunakan  untuk  memprediksi  kondisi pasien  sepsis.  Eosinofil  berpotensi menjadi  alternatif  biomarker  diagnosis sepsis  pada  fasilitas  kesehatan  yang tidak  memiliki  fasilitas  pemeriksaan kadar prokalsitonin.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Tannehill D. Treating Severe Sepsis &  Septic  Shock  in  2012.  J  Blood Disord Transfus. 2013;01:2-7
2.   Sodik  DC,  Pradipta  IS,  Lestari  K. Manajemen Terapi Sepsis. Students e-Journal. 2012; 1(1): 38
3.   Faix  JD.  Critical  Reviews  in Clinical Laboratory Sciences Biomarkers of sepsis Biomarkers of sepsis*.  Crit  Rev  Clin  Lab  Sci. 2013; 50 (501): 23-36
4.   Arkader R, Troster EJ, Lopes MR, et al.  Procalcitonin  does  discriminate between sepsis and systemic inflammatory  response  syndrome.
Arch Dis  Child.  2006;  91  (2):  117- 120
5.   Ljungström L, Pernestig AK, Jacobsson  G,  Andersson  R,  Usener B, Tilevik D. Diagnostic accuracy of procalcitonin, neutrophil- lymphocyte  count  ratio,  C-reactive protein, and lactate in patients with suspected  bacterial  sepsis.  PLoS One. 2017; 12 (7): 1-17 6.   Davido B, Makhloufi S, Matt M,  et al.  Changes  in  eosinophil  count

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
during bacterial infection: revisiting an old marker to assess the efficacy of antimicrobial therapy. Int J Infect Dis. 2017; 61: 62-66 7.   Wen T, Rothenberg E. The
Regulatory Function of Eosinophils.
Microbiol Spectr. 2016; 4 (5): 1-19
8.   Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Campanha de sobrevivência à sepse: Diretrizes internacionais para tratamento de sepse grave e choque séptico: 2012. Crit Care Med. 2013; 41 (2): 580-637 9.   Barnato  AE,  Alexander  SL,  Linde-
Zwirble  WT,  Angus  DC.  Racial variation in the incidence, care, and outcomes of severe sepsis: Analysis of  population,  patient,  and  hospital characteristics.  Am  J  Respir  Crit Care Med. 2008; 177 (3): 279-284
10.  Vijayan  AL,  Ravindran  S,  Saikant
R,  Lakshmi  S,  Kartik  R,  Manoj  G.
Procalcitonin: A promising diagnostic  marker  for  sepsis  and antibiotic therapy. J Intensive Care. 2017; 5 (1): 1-7 11.  Samsudin I, Vasikaran SD. Clinical utility and measurement of procalcitonin.  Clin  Biochem  Rev. 2017; 38 (2): 59-68 12.  Nakamura  M,  Kono  R,  Nomura  S, Utsunomiya H. Procalcitonin :
Mysterious  Protein  in  Sepsis.  J Basic Clin Med. 2013; 2 (15): 3-7 13.  Lee H. Procalcitonin as a biomarker of  infectious  diseases.  Korean  J
Intern Med. 2013; 28 (3): 285-291
14.  Schuetz  P,  Albrich  W,  Mueller  B.
Procalcitonin  for  diagnosis  of infection  and  guide  to  antibiotic decisions:  Past,  present  and  future. BMC Med. 2011; 9 (1): 107 15.  Cleland D, Eranki A. Procalcitonin. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/book s/NBK539794/.  Diakses  pada  15 Agustus 2019
16.  Abidi K, Khoudri I, Belayachi J, et al. Eosinopenia is a reliable marker of  sepsis  on  admission  to  medical intensive care units. Crit Care. 2008; 12 (2): 1-10
17.  Uhm  TG,  Kim  BS,  Chung  Y. Eosinophil development, regulation of  eosinophil-specific  genes,  and role of eosinophils in the pathogenesis  of  asthma.  Allergy,
Asthma Immunol  Res.  2012;  4  (2): 68-79 18.  Davoine  F,  Lacy  P.  Eosinophil cytokines,  chemokines,  and  growth factors: Emerging roles in immunity. Front Immunol. 2014; 5: 1-17 19.  Alkholi  UM,  Abd  Al-Monem  N,
Abd  El-Azim  AA,  Sultan  MH. Serum  procalcitonin  in  viral  and bacterial  meningitis.  J  Glob  Infect Dis. 2011; 3 (1): 14-18
20.  Gupta S, Jaswani P, Sharma RK, et al.  Procalcitonin  as  a  diagnostic biomarker of sepsis: A tertiary care centre  experience.  J  Infect  Public Health. 2019; 12 (3): 323-329