ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Faktor  yang  Memengaruhi  Luaran  Klinik  Kemoterapi dengan Protokol Tahun 2013 pada Anak dengan Leukemia Limfoblastik Akut
Factors  Affecting  Clinical  Outcomes  in  Children  with  Acute  Lymphoblastic Leukemia Using 2013 Chemotherapy Protocol
Metamalik Pasala 1 , Mawardi Ihsan 2* , Zullies Ikawati 2 1 Program Studi Sarjana Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia Corresponding author: Mawardi Ihsan: Email: mawardi_ihsan@ugm.ac.id
Submitted: 17-06-2020 Revised: 12-08-2020 Accepted: 22-09-2020
ABSTRAK Penelitian  ini  bertujuan  mempelajari  hubungan  antara  beberapa  faktor  dicurigai  dengan status remisi, kekambuhan (relapse), dan mortalitas pada pasien Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) anak yang menjalani kemoterapi sesuai Protokol Kemoterapi LLA anak tahun 2013. Penelitian ini merupakan studi observasi dengan rancangan cross sectional yang mana proses pengambilan data dilakukan secara retrospektif pada bulan Oktober s.d. November 2018. Sumber dari seluruh data pada penelitian ini adalah rekam medik pasien anak dengan LLA yang pernah berobat di rumah sakit tempat penelitian dalam kurun waktu 1 Januari 2014-31 Desember 2015. Status remisi ditetapkan setelah pasien menyelesaikan kemoterapi fase I, sedangkan status relaps dan mortalitas ditetapkan ketika pasien telah menyelesaikan kemoterapi fase IV. Remisi dan kekambuhan (relapse) masing- masing ditetapkan berdasar nilai limfoblas hasil pemeriksaan BMP pasien pada akhir fase I dan fase IV, sedangkan status mortalitas ditetapkan ketika pasien meninggal setelah menyelesaikan fase IV. Analisis data yang dilakukan dalam penelitian ini adalah analisis deskriptif, dan analisis hubungan menggunakan uji Chi- Square . Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada satu pun faktor yang berhubungan dengan status remisi dan mortalitas pasien, tetapi faktor usia >10 tahun dan kategori risiko  tinggi  masing-masing  menunjukkan  adanya  suatu  hubungan  dengan  peningkatan  risiko terjadinya relaps (p=0,005; OR 11,5 [1,93-68,52] dan p=0,001; OR 15,33 [2,56-91,94]).
Kata kunci: LLA; remisi; relaps; mortalitas.

## ABSTRACT
This study aimed to investigate the association between several suspected factors with remission status, relapse, and mortality in children with ALL who underwent chemotherapy using the 2013 ALL Chemotherapy Protocol for children. This study was an observational study with cross sectional design. The  data  were  taken  retrospectively  in  October  until  November  2018.  The  source  of  data  was  the medical record of children with ALL who had been treated at the hospital of study site in January 1 2014- December  31,  2015.  Remission  status  was  determined  after  the  patient  completed  the  phase  I chemotherapy. On the other hand, the relapse status and mortality were determined when the patient had completed the phase IV chemotherapy. Remission and relapse were determined according to the lymphoblast value of the Bone Marrow Punction (BMP) examination at the end of phase I and phase IV, respectively. For mortality status, it was determined when the patient died after completing phase IV. The data analysis performed in this study were descriptive analysis, and association analysis using the Chi-Square test. The results of this study showed that there was no factor associated to remission status and patient mortality. However, age older than 10 years and the high risk category respectively showed an association with an increased risk of relapse (p = 0.005; OR 11.5 [ 1.93-68.52] and p = 0.001; OR 15.33 [2.56-91.94]).
Keywords : ALL, remission status, relapse, and mortality.

## PENDAHULUAN
Kanker  atau  tumor  ganas  adalah pertumbuhan  sel  atau  jaringan  yang  tidak terkendali  atau  terus  membelah.  Insiden  dan angka  mortalitas  kanker  di  dunia  meningkat dari  tahun  2008  ke  tahun  2012  (Ferlay et  al. , 2015).  Provinsi  D.I.  Yogyakarta  memiliki prevalensi  kanker  tertinggi  di  Indonesia (Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia, 2015).  Leukemia  Limfoblastik  Akut  (LLA) merupakan  kanker  yang  paling  banyak ditemukan  pada  anak-anak  (Berghman et  al. , 2004)  dengan  insiden  yang  diperkirakan mencapai 2.000 hingga 3.200 anak per tahun di Indonesia (Mostert et al. , 2018). Jumlah pasien anak  dengan  diagnosis  leukemia  di  RSUP  Dr. Sardjito  pada  tahun  1998-2009  mencapai  720 anak  dengan  LLA  sebanyak  496  dan  LMA (Leukemia  Mieloblastik  Akut)  sebanyak  170 anak (Supriyadi, 2011).
Kemoterapi masih menjadi terapi utama untuk  LLA,  tetapi  kemoterapi  memiliki  efek samping yang unik bergantung pada jenis agen sitotoksiknya.  Kurangnya  terapi  suportif penunjang  dilaporkan  dapat  meningkatkan angka  mortalitas  pada  pasien  dengan  LLA setelah  fase  induksi.  Pada  tahun  2013,  Ikatan Dokter  Anak  Indonesia  (IDAI)  telah  menyusun Protokol  Kemoterapi  LLA  pada  anak  untuk merevisi  Protokol  tahun  2006  (Ikatan  Dokter Anak Indonesia, 2013).
Leukemia  limfoblastik  akut  sebenarnya berpotensi disembuhkan menggunakan kemoterapi.  Pemberian  kemoterapi  yang disertai dengan peningkatan terapi pendukung berdasarkan  hasil  suatu  studi  kohor  dapat memberikan nilai tingkat remisi lengkap secara keseluruhan  sebesar  98-99%  (Pui  and  Evans, 2014). Namun demikian, kegagalan terapi masih terjadi dengan kegagalan terapi LLA yang paling umum adalah dalam hal relaps yang sebesar 15- 20% pasien (Locatelli et al. , 2018). Beberapa  faktor  yang  diduga  dapat memengaruhi  kegagalan  kemoterapi  LLA  di antaranya  meliputi  usia,  jenis  kelamin, malnutrisi,  obesitas,  jumlah  sel  darah  putih, kadar hemoglobin, angka platelet, respons awal terhadap deksametason, ketidakpatuhan pasien, penggunaan obat golongan Proton Pump Inhibitor (PPI),  infeksi,  kurangnya  terapi suportif, ketidaktersediaan obat, dan lambatnya inisiasi antibiotik intravena pada pasien dengan demam  neutropenia  (Giacchino et  al. ,  2011; Inaba et  al. ,  2017;  O’Connor et  al. ,  2019;
Permatasari et  al. ,  2009;  Tehuteru,  2011; Widjajanto et  al. ,  2013,  2012).  Luaran  klinik yang diukur pada penelitian tersebut antara lain status  remisi  setelah  fase  induksi,  status mortalitas, status relaps, Overall Survival , dan 5- years Event-Free Survival (EFS) (Permatasari et al. , 2009). Namun demikian, studi-studi tersebut umumnya belum mempelajari hubungan antara faktor-faktor  yang  telah  disebutkan  dengan luaran  klinik  berupa  status  remisi,  relaps,  dan mortalitas  terutama  pada  pasien  dengan  LLA yang  menjalani  kemoterapi  menggunakan protokol
tahun 2013. Oleh
karena faktor-faktor tersebut merupakan suatu dugaan yang muncul berdasarkan hasil studi yang telah disebutkan,  maka  penelitian  ini  ingin mempelajari  hubungan  antara  faktor  usia, jenis kelamin, jumlah leukosit saat pemeriksaan awal, kategori
IMT, infeksi, demam neutropenia, sepsis, dan kategori tingkat risiko dengan  status  remisi,  relaps,  dan  mortalitas pada  pasien  LLA  anak  yang  menjalani kemoterapi  sesuai  Protokol  Kemoterapi  LLA anak tahun 2013.

## METODE

## Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan studi observasi dengan rancangan cross sectional . Pengambilan data dilakukan secara retrospektif. Sumber dari seluruh  data  pada  penelitian  ini  adalah  rekam medik pasien.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah seluruh pasien anak yang didiagnosis menderita Leukemia  Limfoblastik  Akut  (LLA)  di  rumah sakit tempat penelitian. Sampel pada penelitian ini adalah pasien anak dengan LLA yang pernah berobat di rumah sakit tempat penelitian dalam kurun waktu 1 Januari 2014-31 Desember 2015, yang termasuk dalam kriteria inklusi dan tidak termasuk  dalam  kriteria  eksklusi.  Kriteria inklusi  pada  penelitian  ini  meliputi:  1)  pasien berusia  1-17  tahun  saat  minggu  ke-0  fase induksi, 2) pasien menjalani kemoterapi sesuai protokol  kemoterapi  LLA  tahun  2013,  dan  3) pasien menjalani kemoterapi siklus I di rumah sakit  tempat  penelitian,  sedangkan  kriteria eksklusi dalam penelitian ini meliputi: 1) pasien dengan  data  rekam  medik  yang  tidak mencantumkan data keseluruhan variabel yang diteliti,  2)  pasien  belum  menyelesaikan kemoterapi hingga fase rumatan, dan 3) pasien
yang  menjalani  kemoterapi  dengan  campuran antara protokol 2013 dengan 2006.
Perhitungan besar
sampel yang dibutuhkan  dalam  penelitian  in  menggunakan rumus sebagai berikut (Lemeshow et al. , 1990):
𝑛 = 𝑍 1−𝑎
2 𝑃𝑄 𝑑 2 dengan nilai P (proporsi dari variabel yang akan diteliti), Q (1-P), dan d (presisi hasil penelitian) yang ditetapkan masing-masing adalah 0,5; 0,5; dan  0,1  sehingga  menghasilkan  besar  sampel minimal  yang  diperlukan  yaitu  sebesar  96 pasien.

## Jalannya Penelitian
Peneliti  mendapat  daftar  pasien  yang dirawat  di  rumah  sakit  tempat  penelitian dengan  diagnosis  LLA  selama  kurun  waktu
Januari 2014 hingga Desember 2015 berdasarkan Electric Health Record . Selanjutnya peneliti  memesan  rekam  medik  dan  mencatat informasi  yang  dibutuhkan.  Pengambilan sampel dilakukan dengan cara sampling secara konsekutif  pada  populasi  yang  memenuhi kriteria  inklusi  dan  tidak  memenuhi  kriteria eksklusi.  Data  yang  diambil  adalah  data  dari rekam medik menggunakan Lembar Pengumpul Data (LPD)  yang telah  disiapkan peneliti. Pada akhirnya  penelitian  ini  mengambil  seluruh anggota  populasi  yang  memenuhi  kriteria inklusi  dan  tidak  termasuk  kriteria  eksklusi akibat  kurangnya  jumlah  sampel  yang memenuhi kriteria.

## Analisis Data
Penentuan status remisi dilakukan ketika pasien  menyelesaikan  kemoterapi  fase  I  (fase induksi),  sedangkan  penentuan  status  relaps dan  mortalitas  dilakukan  ketika  pasien  telah menyelesaikan  kemoterapi  fase  IV  (fase rumatan).  Analisis  data  dalam  penelitian  ini terdiri  dari  dua  jenis,  yaitu  analisis  deskriptif dan  analisis  hubungan.  Remisi  merupakan keadaan bebas dari leukemia setelah selesainya fase  I.  Pasien  ditetapkan  remisi  apabila  hasil pemeriksaan  BMP  pasien  menunjukkan  nilai limfoblas  ≤20%  atau  pasien  m elanjutkan kemoterapi ke fase II pada protokol yang sama (pasien diasumsikan remisi apabila melanjutkan  ke  fase  II).  Relaps  adalah  apabila sebelumnya  pasien  dinyatakan  remisi,  tetapi hasil pemeriksaan Bone Marrow Punction (BMP) pada  akhir  fase  IV  menunjukkan  bahwa  sel limfoblas  muncul  kembali  (≥  25%  di  sumsum
tulang  belakang  atau  menyebar  ke  jaringan lain).  Status  mortalitas  adalah  status  kematian pasien  karena  LLA  setelah  selesai  menjalani kemoterapi fase IV dan bukan karena penyakit lain, yang ditetapkan melalui diagnosis terakhir pasien sebelum meninggal.
Analisis  deskriptif  dilakukan  pada  data karakteristik  sampel  penelitian.  Data  yang disajikan terdiri dari dua jenis, yaitu data yang bersifat  kategori  dan  numerik.  Data  yang bersifat  kategori  disajikan  dalam  bentuk proporsi (%) terhadap total sampel penelitian, sedangkan data yang bersifat numerik disajikan dalam bentuk rata-rata ± SD.
Analisis  hubungan  dilakukan  untuk mengetahui  hubungan  antara  variabel  bebas yaitu faktor dengan variabel terikat yaitu luaran klinik. Data yang sudah diolah dilakukan analisis hubungan  menggunakan  bantuan  perangkat lunak.  Analisis  yang  dilakukan  adalah  uji  Chi- Square untuk mengetahui signifikansi hubungan antara  faktor  dengan  luaran  klinik  terkait apabila syarat uji terpenuhi atau uji Fisher- Exact apabila  syarat  uji  Chi- Square tidak  terpenuhi. Odds Ratio dihitung untuk mengetahui seberapa kuat faktor tersebut dapat memengaruhi luaran klinik  terkait.  Nilai  p  hasil  uji  Chi- Square maupun Fisher- Exact yang  dianggap signifikan adalah  <0,05.  Peneliti  melakukan  analisis  OR ( Odds  Ratio )  untuk  mengetahui  seberapa  kuat hubungan antar variabel tersebut. Nilai OR < 1 memiliki  makna  bahwa  faktor  terkait menurunkan  kemungkinan  terjadinya  status remisi,  relaps,  dan  mortalitas.  Nilai  OR  >  1 memiliki  makna  bahwa  faktor  terkait meningkatkan  kemungkinan  terjadinya  status remisi, relaps,  dan mortalitas. Apabila nilai OR tidak dapat dihitung akibat setidaknya satu sel memiliki  nilai  nol,  maka Haldane’s correction digunakan  untuk  menghitung  nilai  OR  yaitu dengan cara menambahkan nilai 0,5 ke masing- masing sel.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Jumlah total pasien anak yang dirawat di rumah sakit tempat penelitian dengan diagnosis LLA  selama  kurun  waktu  Januari  2014  hingga Desember  2015  adalah  sebanyak  484  pasien. Ketika  pengambilan  data  pada  populasi  yang tersedia  sudah  selesai,  sebanyak  214  pasien tidak  memenuhi  kriteria  inklusi,  103  pasien termasuk  dalam  kriteria  eksklusi,  dan  101 rekam  medik  pasien  tidak  tersedia  di  Instalasi Catatan  Medik  (ICM)  ketika  pemesanan.
Sebagian  besar  pasien  yang  dieksklusi  dalam penelitian ini disebabkan pasien menggunakan protokol  kemoterapi  tahun  2016  setelah menjalani  beberapa  siklus  pada  protokol kemoterapi  tahun  2013  yaitu  sebanyak  32 pasien,  tidak  memiliki  informasi  mengenai status relaps dan mortalitas sebanyak 27 pasien, dan  tidak  memiliki  data  leukosit  saat pemeriksaan  awal  sebanyak  14  pasien.  Oleh karena  itu,  jumlah  total  sampel  yang  berhasil didapatkan  oleh  peneliti  cukup  sedikit  yaitu hanya  sebanyak  39  pasien.  Namun  demikian, peneliti  meyakini  bahwa  39  pasien  itu  adalah sampel  yang  masih  dapat  merepresentasi
pasien  pada  rumah  sakit  tempat  penelitian karena sejumlah pasien tersebut adalah seluruh anggota  populasi  yang  memenuhi  kriteria inklusi  dan  tidak  termasuk  kriteria  eksklusi yang cukup ketat.

## Deskripsi Karakteristik Sampel Penelitian
Informasi mengenai karakteristik sampel penelitian  dapat  dilihat  pada  Tabel  I.  Secara umum, karakteristik sampel pada penelitian ini merupakan pasien perempuan, memiliki Indeks Massa Tubuh (IMT) normal dengan rerata 15,37 ±  3,01  kg/m 2 ;  berusia  6,69  ±  4,14  tahun; mengalami demam neutropenia dan infeksi,
Tabel I. Karakteristik Pasien LLA anak yang dirawat di RSUP Dr. Sardjito
Karakteristik Rerata X̄ ± SD (N= 39) Tinggi Badan (cm) 115,92 ± 25,30 Berat badan (kg) 22,18 ± 12,44 IMT (kg/m 2 ) 15,37 ± 3,01 Usia saat kemoterapi fase induksi (tahun) 6,69 ± 4,14 Karakteristik Proporsi n (%) (N= 39) Jenis Kelamin Laki-laki 16 (41,03) Perempuan 23 (58,97) Kategori IMT Di bawah normal 8 (20,51) Normal 26 (66,67) Di atas normal 5 (12,82) Kategori Usia 1-9 tahun 30 (76,92) > 10 tahun 9 (23,08) Kategori Infeksi Infeksi 37 (94,87) Tidak infeksi 2 (5,13) Kategori Demam Neutropenia Demam Neutropenia 22 (56,41) Tidak Demam Neutropenia 17 (43,59) Kategori Sepsis Sepsis 1 (2,56) Tidak Sepsis 38 (97,44) Tingkat Risiko Risiko Biasa 29 (74,36) Risiko Tinggi 10 (25,64) Kategori angka leukosit ≥ 50.000 3 (7,69) < 50.000 36 (92,31)
tetapi  tidak  berkembang  menjadi  sepsis, terkategori  risiko  biasa,  dan  dengan  angka leukosit <50.000 sel/µL.
Karakteristik sampel penelitian ini dalam hal  jenis  kelamin  menyerupai  studi  yang dilakukan oleh Ariawati et al. (2007) yang mana pada  penelitian  tersebut,  proporsi  pasien perempuan adalah sebesar 51,22% (Ariawati et al. ,  2007).  Dalam  hal  kategori  risiko, karakteristik  sampel  penelitian  ini  cukup berbeda  dengan  hasil  studi  lain  yang  mana studi-studi  tersebut  menyatakan  bahwa proporsi  sampel  dengan  kategori  risiko  biasa adalah  sebesar  50-60%  (Rahma et  al. ,  2016; Wijayanti  and  Supriyadi,  2017).  Namun demikian,  karakteristik  sampel  penelitian  ini sejalan  dengan  hasil  studi  lain  bahwa  pasien anak  dengan  LLA  kategori  risiko  biasa  lebih dominan  dibandingkan  kategori  risiko  tinggi. Rerata usia pada sampel penelitian ini tidak jauh berbeda dengan studi lain yang dilakukan oleh Abdelmabooda et al. (2018) yaitu sekitar 6,44 ± 4,27  tahun  (Abdelmabooda et  al. ,  2018). Kategori angka leukosit pada sampel penelitian ini  menyerupai  beberapa  studi  lain  yang menyatakan  bahwa  pasien  LLA  umumnya memiliki  leukosit  <50.000  sel/µL  dengan proporsi sekitar 80% (Rahma et al. , 2016; Reiter et al. , 2019) dan dalam hal demam neutropenia, karakteristik sampel penelitian ini menyerupai karakteristik  sampel  pada  studi  lain  dengan proporsi 59%(Lalami and Klastersky, 2017).

## Gambaran Umum Luaran Klinik
Sebagian  besar  pasien  dalam  penelitian ini  mengalami  remisi  setelah  fase  induksi dengan  proporsi  97,44%.  Hasil  tersebut sependapat  dengan  penelitian  yang  dilakukan oleh Abdelmabooda et al. (2018) bahwa pasien anak  dengan  LLA  lebih  banyak  mengalami remisi pasca fase induksi dibandingkan dengan yang  tidak  (Abdelmabooda et  al. ,  2018). Proporsi pasien yang mengalami relaps setelah menyelesaikan fase rumatan pada penelitian ini adalah  sebesar  35,90%.  Hasil  tersebut menunjukkan  bahwa  pengobatan  LLA  pada anak menggunakan kemoterapi di rumah sakit tempat  penelitian  cenderung  memberikan luaran yang baik sehingga proporsi pasien yang tidak  mengalami  relaps  jauh  lebih  banyak dibandingkan  yang  mengalami  relaps.  Hasil tersebut  sependapat  dengan  hasil  studi  lain bahwa pengobatan LLA pada anak menggunakan  kemoterapi  umumnya  memang
memberikan luaran yang baik, tetapi dua studi lain  menunjukkan  hasil  yang  lebih  baik dibandingkan hasil penelitian ini yaitu 25,30% (Rahma et al. , 2016) dan 27% (Abdelmabooda et al. ,  2018).  Sebagian  besar  pasien  dalam penelitian  ini  tidak  meninggal  setelah menyelesaikan  fase  rumatan.  Pasien  yang meninggal setelah menyelesaikan fase rumatan pada  penelitian  ini  sebesar  2,56%.  Angka tersebut  relatif  sangat  kecil  seperti  hasil  lain yaitu  sebesar  1,6%  (Jiménez-Hernández et  al. , 2015) dan 3,70% (Jastaniah et al. , 2015).
Analisis  Faktor  yang  Diduga  Berhubungan dengan Luaran Klinik Informasi  mengenai  hasil  analisis hubungan  antara  faktor  dengan  remisi  dapat dilihat  pada  Tabel  II.  Hasil  analisis  hubungan antara  masing-masing  faktor  dengan  remisi tidak  menunjukkan  hasil  yang  signifikan  pada semua  kategori  faktor.  Hasil  tersebut sependapat dengan hasil yang ditunjukkan oleh Abdelmabooda et  al. (2018)  bahwa  proporsi pasien  yang  mengalami  kegagalan  remisi setelah  fase  induksi  sangat  kecil,  yaitu  1% (Abdelmabooda et al. , 2018). Informasi  mengenai  hasil  analisis hubungan  antara  faktor  dengan  relaps  dapat dilihat  pada  Tabel  III.  Hasil  penelitian  ini menunjukkan  bahwa  dua  faktor  yang berhubungan  secara  signifikan  terhadap kejadian relaps  yaitu usia dan kategori tingkat risiko  tinggi.  Usia  ≥10  tahun  secara  si gnifikan meningkatkan  risiko  relaps  (p=0,005;  OR  11,5 [1,93-68,52]). Hal ini disebabkan oleh limfoblas pada  kelompok  usia  tersebut  umumnya berproliferasi  secara  lebih  progresif  dan  lebih resisten  terhadap  kemoterapi  (Permatasari et al. ,  2009).  Studi  yang  dilakukan  oleh  Lee  dan Cho  (2017)  melaporkan  pasien  berusia  1-10 tahun  memiliki  luaran  yang  lebih  baik dibandingkan pasien berusia <1 tahun atau ≥10 tahun  (Lee  and  Cho,  2017).  Studi  lain  yang dilakukan  oleh  Sousaa et  al. (2015)  juga menunjukkan  bahwa  pasien  berusia  ≥9  tahun memiliki  prognosis  yang  buruk,  dan  memiliki kemungkinan relaps yang lebih tinggi (Sousaa et al. ,  2015).  Studi  yang  dilakukan  oleh  Jiménez- Hernández et  al. (2015)  melaporkan  bahwa pasien dengan kategori usia >10 tahun memiliki proporsi  relaps  yang  tertinggi  dibanding kelompok  usia  lain,  yaitu  sebesar  75,20% (Jiménez-Hernández et al. , 2015) dan studi yang dilakukan  oleh  Abdelmabooda et  al. (2018)
menunjukkan  bahwa  usia  >10  tahun  memiliki hubungan  signifikan  pada  kejadian  relaps pasien (Abdelmabooda et al. , 2018). Angka  leukosit  ≥50.000  sel/µL  pada penelitian ini tidak meningkatkan risiko relaps secara  signifikan,  namun  hasil  uji  statistik menunjukkan nilai p yang mendekati signifikan (p=0,056;  OR  8,67  [0,87-86,06]).  Studi  lain mengatakan  bahwa  angka  leukosit  yang  tinggi menjadi faktor terhadap kegagalan terapi (Ng et al. , 2000) dan relaps (Sousaa et al. , 2015) . Pasien LLA  dengan  hiperleukositosis  juga  berisiko mengalami relaps SSP (Pui and Evans, 2014).
Kategori  risiko  tinggi  secara  signifikan (p=0,001; OR 15,33 [2,56-91,94]). Hasil tersebut sependapat  dengan  pedoman  yang  diterbitkan oleh Ikatan Dokter Anak Indonesia (2013) yang menyatakan  bahwa  pasien  dengan  kategori risiko  tinggi  memiliki  risiko  relaps  yang  tinggi (Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia,  2013).  Hasil
tersebut  juga  sependapat  dengan  suatu  studi yang dilakukan oleh Antillon et al. (2017) yang melaporkan  bahwa  pasien  LLA  dengan  risiko tinggi  memiliki  risiko  relaps  yang  lebih  tinggi dibandingkan  pasien  LLA  dengan  risiko  biasa (31,6% banding 13,8%) (Antillon et al. , 2017). Informasi  mengenai  hasil  analisis hubungan  antara  faktor  dengan  remisi  dapat dilihat  pada  Tabel  IV.  Hasil  analisis  hubungan masing-masing  faktor  terhadap  mortalitas pasien menunjukkan bahwa tidak terdapat satu pun  faktor  yang  berhubungan  dengan mortalitas  pada  pasien.  Namun  demikian,  satu faktor  yang  menunjukkan  nilai  p  yang mendekati nilai signifikan adalah faktor IMT di atas normal pada masing-masing jenis kelamin dan usia pasien (p=0,06; OR 14 [1,06-184,18]). Temuan didukung oleh beberapa studi lain yang menyatakan  bahwa  obesitas  yang  diukur berdasarkan indeks massa tubuh berhubungan
Tabel II. Hubungan Antara Masing-masing Faktor terhadap Remisi
Karakteristik Proporsi Nilai p
OR (IK 95%) a Tidak Remisi n (%) (N= 1) Remisi n (%) (N= 38) Jenis kelamin Laki-laki 1 (100) 15 (39,47) 0,56 3,00 (0,25-35,91) Perempuan 0 (0) 23 (60,53) Kategori IMT Di bawah normal 0 (0) 8 (21,05) 0,56 1,72 (0,14-21,25) Normal 1 (100) 25 (65,79) 1,00 1,08 (0,09-12,95) Di atas normal 0 (0) 5 (13,16) 0,42 2,83 (0,22-36,38) Kategori usia ≥10 tahun 0 (0) 9 (23,68) 1,00 1,50 (0,12-18,36) 1-9 tahun 1 (100) 29 (76,32) Kategori angka leukosit ≥ 50.000 0 (0) 3 (7,89) 0,32 4,50 (0,33-61,39) < 50.000 1 (100) 35 (92,11) Kategori infeksi Infeksi 1 (100) 36 (94,74) 0,26 0,16 (0,11-2,35) Tidak Infeksi 0 (0) 2 (5,26) Kategori demam neutropenia Demam Neutropenia 1 (100) 21 (55,26) 1,00 1,64 (0,14-19,54) Tidak Demam Neutropenia 0 (0) 17 (44,74) Kategori sepsis Sepsis 0 (0) 1 (2,63) 0,19 9,50 (0,58-154,67) Tidak Sepsis 1 (100) 37 (97,37) Kategori tingkat risiko Risiko Tinggi 0 (0) 10 (26,32) 1,00 1,32 (0,11-16,04) Risiko Biasa 1 (100) 28 (73,68)
a = nilai OR dihitung menggunakan Haldane’s Correction
dengan  tingkat  kesintasan  pada  anak  dengan LLA di negara maju (Barr et al. , 2016), memiliki pengaruh  terhadap  insiden  kanker  dan mortalitas  (Sheng  and  Mittelman,  2014),  dan obesitas  ketika  diagnosis  secara  independen mampu  memprediksi kemungkinan relaps  dan kesembuhan pada pasien praremaja dan remaja dengan LLA (Butturini et al. , 2007). Pada  penelitian  ini,  pasien  yang meninggal setelah menyelesaikan fase rumatan hanya  satu.  Pasien  tersebut  meninggal  akibat neutropenia  yang  menyebabkan  infeksi  yang berkembang menjadi sepsis dan pada akhirnya meninggal. Studi yang dilakukan oleh Jiménez- Hernández (2015) melaporkan bahwa mortalitas  pada  fase  induksi  terjadi  pada  7% pasien  (Jiménez-Hernández et  al. ,  2015).  Satu studi yang dilakukan oleh  Abdelmabooda et  al.
(2018)  melaporkan  bahwa  23%  pasien meninggal pada fase induksi dan sebagian besar berhubungan dengan infeksi (Abdelmabooda et al. ,  2018).  Hal  tersebut  diduga  akibat  risiko infeksi  yang  meningkat  pasca  fase  induksi seperti pada studi lain yang dilakukan oleh Afzal et  al. (2009)  yang  menerangkan  bahwa  risiko infeksi  secara  signifikan  memang  tinggi  pada fase  induksi  (Afzal et  al. ,  2009).  Serangan demam neutropenia diketahui terutama terjadi pada fase induksi (Kar et al. , 2017) berdasarkan hasil studi yang dilakukan oleh Kar et al. (2017). Studi  lain  yang  dilakukan  oleh  Nordvig et  al. (2018)  melaporkan  bahwa  mortalitas  pasien yang  mengalami  infeksi  meningkat  dalam jangka  waktu  panjang  (Nordvig et  al. ,  2018). Jumlah  pasien  yang  sedikit  ini  menyebabkan analisis   menjadi    tidak   valid   sehingga   tidak
Tabel III. Hubungan Antara Masing-masing Faktor terhadap Relaps
Karakteristik Proporsi Nilai p OR (IK 95%) a Relaps n (%) (N= 14) Tidak relaps n (%) (N= 25) Jenis kelamin Laki-laki 5 (35,71) 11 (44) 0,74 0,71 (0,18-2,72) Perempuan 9 (64,29) 14 (56) Kategori IMT Di bawah normal 5 (35,71) 3 (12) 0,11 4,08 (0,80-20,75) Normal 7 (50) 19 (76) 0,16 0,32 (0,08-1,27) Di atas normal 2 (14,29) 3 (12) 1,00 1,22 (0,18-8,34) Kategori usia ≥10 tahun 7 (50) 2 (8) 0,05 11,50 (1,93-68,52) 1-9 tahun 7 (50) 23 (92) Kategori angka leukosit ≥ 50.000 3 (21,43) 0 (0) 0,056 8,67 (0,87-86,06) < 50.000 11 (78,57) 25 (100) Kategori infeksi Infeksi 14 (100) 23 (92) 1,00 1,88 (0,18-19,73) Tidak Infeksi 0 (0) 2 (8) Kategori demam neutropenia Demam Neutropenia 7 (50) 15 (60) 0,74 0,67 (0,18-2,49) Tidak Demam Neutropenia 7 (50) 10 (40) Kategori sepsis Sepsis 0 (0) 1 (4) 1,00 0,83 (0,07-9,99) Tidak Sepsis 14 (100) 24 (96) Kategori tingkat risiko Risiko Tinggi 8 (57,14) 2 (8) 0,001  15,33 (2,56-91,94) Risiko Biasa 6 (42,86) 23 (92)
a = nilai OR dihitung menggunakan Haldane’s Correction pada karakteristik angka leukosit, infeksi, dan sepsis
didapatkan  hasil  yang  signifikan  pada  semua faktor.
Keterbatasan  dalam  penelitian  ini  di antaranya  adalah  besar  sampel  yang  sedikit diduga  menyebabkan  hasil  analisis  hubungan antara  faktor  dengan  luaran  klinik  menjadi kurang valid. Seperti pada faktor angka leukosit dan IMT di atas normal (obes) yang mana hasil pada  penelitian  ini  hanya  mendekati  nilai signifikan, sedangkan studi lain dengan sampel yang lebih  besar berhasil menunjukkan bahwa kedua  faktor  tersebut  secara  signifikan berhubungan  dengan  luaran  klinik  yaitu kekambuhan (relapse). Besar sampel yang kecil pada  penelitian  ini  disebabkan  oleh  sebagian besar  sampel  dieksklusi  akibat  banyaknya rekam medik dengan data tidak lengkap. Selain itu,  kesulitan  memeroleh  rekam  medik  yang lengkap  pada  penelitian  ini  menyebabkan
keterbatasan  lain  yaitu  penetapan  relaps  oleh peneliti menjadi hanya satu periode pengobatan sehingga  kurang  ideal  untuk  menyatakan apakah pasien mengalami relaps.

## KESIMPULAN
Penelitian ini berhasil menunjukkan satu pun  faktor  yang  berhubungan  dengan  remisi dan  mortalitas  secara  signifikan.  Namun demikian,  usia  >10  tahun  dan  kategori  risiko tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya  relaps.  Selain  itu,  faktor  angka leukosit dan obesitas berdasarkan studi pustaka diketahui berturut-berturut berhubungan dengan relaps dan mortalitas.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdelmabooda,  S.,  Foudaa,  A.E.,  Boujettifb,  F., Mansour,  A.,  2018.  Treatment  outcomes
Tabel IV. Hubungan Antara Masing-masing Faktor terhadap Mortalitas
Karakteristik Proporsi Nilai p OR (IK 95%) a Meninggal n (%) (N= 1) Tidak meninggal n (%) (N= 38) Jenis kelamin Laki-laki 0 (0) 16 (42,11) 1,00 0,68 (0,06-8,09) Perempuan 1 (100) 22 (57,89) Kategori IMT Di bawah normal 0 (0) 8 (21,05) 0,56  1,72 (0,14-21,25) Normal 0 (0) 26 (68,42) 0,28  0,24 (0,02-2,90) Di atas normal 1 (100) 4 (10,53) 0,06 14 (1,06-184,18) Kategori usia ≥10 tahun 1 (100) 8 (21,05) 0,16 6,89 (0,56-84,98) 1-9 tahun 0 (0) 30 (78,95) Kategori angka leukosit ≥ 50.000 0 (0) 3 (7,89) 0,32 4,50 (0,33-61,39) < 50.000 1 (100) 35(92,11) Kategori infeksi Infeksi 1 (100) 36 (94,74) 0,26 0,16 (0,01-2,35) Tidak Infeksi 0 (0) 2 (5,26) Kategori demam neutropenia Demam Neutropenia 0 (0) 22 (57,89) 0,58 0,37 (0,03-4,42) Tidak Demam Neutropenia 1 (100) 16 (42,11) Kategori sepsis Sepsis 0 (0) 1 (2,63) 0,19 9,50 (0,58-154,67) Tidak Sepsis 1 (100) 37 (97,37) Kategori tingkat risiko Risiko Tinggi 1 (100) 9 (23,68) 0,18 6,00 (0,49-73,45) Risiko Biasa 0 (0) 29 (76,32)
a = nilai OR dihitung menggunakan Haldane’s Correction
of  children  with  acute  lymphoblastic leukemia in a middle-income developing country: high mortalities, early relapses, and  poor  survival.  J.  Pediatr.  (Rio.  J).  in press.
Afzal,  S.,  Ethier,  M.-C.,  Dupuis,  L.L.,  Tang,  L., Punnett,  A.S.,  Richardson,  S.E.,  Allen,  U., Abla,  O.,  Sung,  L.,  2009.  Risk  Factors  for Infection-Related Outcomes During Induction  Therapy  for  Childhood  Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr. Infect. Dis. J. 28, 1064 – 1068.
Antillon,  F.G.,  Blanco,  J.G.,  Valverde,  P.D., Castellanos,  M.,  Garrido,  C.P.,  Giron,  V., Letona,  T.R.,  Osorio,  E.J.,  Borrayo,  D.A.,
Mack,  R.A.,  Melgar,  M.A.,  Lorenzana,  R., Ribeiro,  R.C.,  Metzger,  M.,  Conter,  V., Rossi,  E.,  Valsecchi,  M.G.,  2017.  The Treatment of Childhood Acute Lymphoblastic  Leukemia  in  Guatemala: Biologic  Features  ,  Treatment  Hurdles  , and Results. Cancer 123, 436 – 448. Ariawati,  K.,  Windiastuti,  E.,  Gatot,  D.,  2007. Toksisitas Kemoterapi Leukemia Limfoblastik Akut pada Fase Induksi dan Profilaksis  Susunan  Saraf  Pusat  dengan Metotreksat 1 gram. Sari Pediatr. 9, 252 – 258. Barr, R.D., Gomez-Almaguer, D., Jaime-Perez, J.C.,
Ruiz-Arguelles, G.J., 2016. Importance of Nutrition in the Treatment of Leukemia in
Children and Adolescents. Arch. Med. Res. 47, 585 – 592. Berghman,  R.E.,  Kleighman,  R.M.,  Jenson,  H.B.,
2004.  The  Leukemias.  In:  Nelson’s Textbook of Pediatrics. WB Saunders, pp. 1694 – 1696.
Butturini,  A.M.,  Dorey,  F.J.,  Lange,  B.J.,  Henry, D.W.,  Gaynon,  P.S.,  Fu,  C.,  Franklin,  J., Siegel,  S.E.,  Seibel,  N.L.,  Rogers,  P.C., Sather, H., Trigg, M., Bleyer, W.A., Carroll, W.L.,  2007.  Obesity  and  outcome  in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 25, 2063 – 2069. Ferlay, J., Soerjomataram, I., Dikshit, R., Eser, S., Mathers,  C.,  Rebelo,  M.,  Parkin,  D.M., Forman,  D.,  Bray,  F.,  2015.  Cancer incidence  and  mortality  worldwide: Sources , methods and major patterns in GLOBOCAN  2012.  Int.  J.  Cancer  136, E359 – E386. Giacchino, M., Milano, G.M., Carraro, F., Bezzio, S.,
Pegoraro, A., Aversa, F., Cesaro, S., 2011.
Current evidence of antifungal
prophylaxis  and  therapy  in  pediatric patients  Combination  therapy.  Pediatr. Rep. 3, 1 – 4.
Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia,  2013.  Protokol Pengobatan Leukemia Limfoblastik Akut Aanak - 2013 (Indonesian Childhood ALL - 2013 Protocol). Ikat. Dr. Anak Indones.
1 – 36. Inaba, H., Pei, D., Wolf, J., Howard, S.C., Hayden, R.T.,  Go,  M.,  Varechtchouk,  O.,  Hahn,  T.,
Buaboonnam,  J.,  Metzger,  M.L.,  Rubnitz, J.E.,  Ribeiro,  R.C.,  Sandlund,  J.T.,  Jeha,  S., Cheng, C., Evans, W.E., Relling, M. V., Pui, C.-H., 2017. Infection-related complications  during  treatment  for childhood acute lymphoblastic leukemia.
Ann. Oncol. 28, 386 – 392. Jastaniah,  W.,  Elimam,  N.,  Abdalla,  K.,  Iqbal,
B.A.C., Khattab, T.M., Felimban, S., Abrar, M.B.,  2015.  Identifying  Causes  of Variability in Outcomes in Children With Acute  Lymphoblastic  Leukemia  Treated in  a  Resource-Rich  Developing  Country. Pediatr. Blood Cancer 62, 945 – 950. Jiménez-Hernández,  E.,  Jaimes-Reyes,  E.Z., Arellano-Galindo,  J.,  García-Jiménez,  X., Tiznado-García,  H.M.,  Dueñas-González,
M.T.,  Villegas,  O.M.,  Sánchez-Jara,  B., Bekker-Méndez,  V.C.,  Ortíz-Torres,  M.G., Ortíz-Fernández, A., Marín-Palomares, T., Mejía-Aranguré,  J.M.,  2015.  Survival  of Mexican Children with Acute Lymphoblastic Leukaemia under Treatment  with  the  Protocol  from  the Dana-Farber  Cancer  Institute  00-01.
Biomed Res. Int. 2015, 1 – 10.
Kar,  Y.D.,  Özdemir,  Z.C.,  Eskişehir,  Ö.B.,  2017.
Evaluation of febrile neutropenic attacks of pediatric
hematology-oncology
patients.  Türk  Pediatr.  Arşivi  52,  213–
220.
Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia, 2015. Situasi Penyakit Kanker. Kementeri. Kesehat. Republik Indones. Lalami,  Y.,  Klastersky,  J.,  2017.  Impact  of chemotherapy-induced neutropenia
(CIN)  and  febrile  neutropenia  (FN)  on cancer treatment outcomes: An overview about  well-established  and  recently emerging  clinical  data.  Crit.  Rev.  Oncol. Hematol. 120, 163 – 179.
Lee,  J.W.,  Cho,  B.,  2017.  Prognostic  factors  and treatment of pediatric acute
lymphoblastic  leukemia.  Korean  J.
Pediatr 60, 129 – 137. Lemeshow, S., Hosmer Jr., D.W., Klar, J., Lwanga, S.K.,  1990.  Adequacy  of  Sample  Size  in Health Studies, World Health Organization.  John  Wiley  &  Sons, Chichester. Locatelli,  F.,  Schrappe,  M.,  Bernardo,  M.E.,
Rutella, S., 2018. How I treat How I treat relapsed  childhood  acute  lymphoblastic leukemia. Blood 120, 2807 – 2817.
Mostert, S., Sitaresmi, M.N., Gundy, C.M., Sutaryo, Veerman,  A.J.P.,  2018.  Influence  of Socioeconomic  Status  on  Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment  in  Indonesia.  Pediatrics  118, e1601 – e1606.
Ng, S.M., Lin, H.P., Ariffin, W.A., Zainab, A.K., Lam, S.K.,  Chan,  L.L.,  2000.  Age,  Sex, Haemoglobin Level, and White Cell Count at  Diagnosis  are  Important  Prognostic Factors  in  Children  with  Acute Lymphoblastic  Leukemia  Treated  with BFM-type  Protocol.  J.  Trop.  Pediatr.  46, 338 – 343.
Nordvig, J., Aagaard, T., Daugaard, G., Brown, P.,
Sengeløv,  H.,  Lundgren,  J.,  Helleberg,  M., 2018.  Febrile  Neutropenia  and  Long- term  Risk  of  Infection  Among  Patients Treated With Chemotherapy for Malignant  Diseases.  Open  Forum  Infect. Dis. 5, 1 – 7.
O’Connor, D., Bate, J., Wade, R., Clack, R., Dhir, S., Hough,  R.,  Vora,  A.,  Goulden,  N., Samarasinghe, S., 2019. Infection-related mortality  in  children  with  acute lymphoblastic  leukemia :  an  analysis  of infectious  deaths  on  UKALL2003.  Blood 124, 1056 – 1062.
Permatasari, E., Windiastuti, E., Satari, H.I., 2009. Survival  and  prognostic  factors  of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Indones. 49, 365 – 371.
Pui, C.-H., Evans, W.E., 2014. A 50-Year Journey to  Cure  Childhood  Acute  Lymphoblastic Leukemia. Semin. Hematol. 50, 185 – 196. Rahma,  Ridha,  N.R.,  Daud,  D.,  2016.  Hubungan Jenis Kelamin dan Relaps pada Leukemia
Limfoblastik Akut-L1 (LLA-L1) Anak. JST
Kesehat. 6, 76 – 82.
Reiter,  A.,  Schrappe,  M.,  Ludwig,  W.-D., Hiddemann,  W.,  Sauter,  S.,  Henze,  G., Zimmermann, M., Lampert, F., Havers, W.,
Niethammer,  D.,  Odenwald,  E.,  Ritter,  J., Mann, G., Welte, K., Gadner, H., Riehm, H., 2019.  Chemotherapy  in  998  Unselected Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Results and Conclusions of the Multicenter Trial ALL- BFM 86. Blood 84, 3122 – 3133.
Sheng,  X.,  Mittelman,  S.D.,  2014.  The  Role  of Adipose  Tissue  and  Obesity  in  Causing Treatment Resistance of Acute
Lymphoblastic Leukemia. Front. Pediatr.
2, 1 – 8. Sousaa,  D.W.L.  de,  Ferreiraa,  F.V.  de  A.,  Félixb,
F.H.C.,  Lopes,  M.V.  de  O.,  2015.  Acute lymphoblastic  leukemia  in  children  and adolescents:  prognostic  factors  and analysis of survival. Brazilian J. Hematol. Hemotherapy 37, 223 – 229.
Supriyadi, E., 2011. Immunophenotypic Patterns of Childhood Acute Leukemias in Indonesia. Asian Pasific J. Cancer Prev. 12, 3381 – 3387.
Tehuteru, E.S., 2011. Gambaran Tingkat Remisi pada Leukemia Limfoblastik Akut setelah Fase Induksi di Bangsal Kanker Anak RS Kanker “Dharmais.” Indones. J. Cancer 5,
4 – 7.
Widjajanto,  P.H.,  Sumadiono,  S.,  Cloos,  J.,
Purwanto,  I.,  Sutaryo,  S.,  Veerman,  A.J.,
2013.  Randomized  double  blind  trial  of ciprofloxacin prophylaxis during
induction  treatment  in  childhood  acute lymphoblastic  leukemia  in  the  WK-ALL protocol in Indonesia. J. Blood Med. 4, 1 – 9.
Widjajanto,  P.H.,  Sutaryo,  S.,  Purwanto,  I.,  Ven, P.M.  vd,  Veerman,  A.J.P.,  2012.  Early Response to Dexamethasone as Prognostic Factor: Result from Indonesian  Childhood  WK-ALL  Protocol in Yogyakarta. J. Oncol. 2012, 1 – 8. Wijayanti,  L.P.,  Supriyadi,  E.,  2017.  Faktor Prognostik  dan  Kesintasan  Pasien Leukemia  Limfoblastik  Akut  Anak  di RSUP  Dr.  Sardjito,  Yogyakarta,  2010 – 2015. Indones. J. Cancer 11, 2010 – 2015