How to cite: Ariska.  D.,  Legiran  &  Ferry  Yusrizal  (2021)  Hubungan  Polimorfisme  Gen  GAS6  (834+7G/A)  dengan Kejadian  Preeklamsia. Syntax  Literate:  Jurnal  Ilmiah  Indonesia,  6 (12). http://dx.doi.org/10.36418/Syntax- Literate.v6i12.5042 E-ISSN:
2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 6, No. 12, Desember 2021

## HUBUNGAN  POLIMORFISME  GEN  GAS6  (834+7G/A)  DENGAN  KEJADIAN PREEKLAMSIA

## Dwi Ariska, Legiran, Ferry Yusrizal
Program  Studi  Ilmu  Biomedik  FK  Universitas  Sriwijaya  (UNSRI),  Departemen Biomedik  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sriwijaya  (UNSRI),  Bagian  Obstetri  dan Ginekologi RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang, Indonesia Email: ariskaaa.d@gmail.com, legiran@yahoo.com, ferry.yusrizal@gmail.com

## Abstrak
Preeklamsia  (PE)  adalah  kelainan  multisistem  spesifik  pada  kehamilan  yang ditandai  oleh  timbulnya  hipertensi  dan  protein  uria  setelah  umur  kehamilan  20 minggu. Kelainan ini dianggap berat jika tekanan darah dan protein uria meningkat secara  bermakna  atau  terdapat  tanda-tanda  kerusakan  organ  termasuk  gangguan pertumbuhan  janin.  Faktor  predisposisi  dari  Preeklamsia  yaitu  usia,  paritas,  status sosial  ekonomi,  genetik,  komplikasi  obtsetrik  dan  kondisi  medis  yang  sudah  ada sebelumnya.  Tetapi  mekanisme  yang  mendasari  patogenesis  PE  masih  belum diketahui,  Sehingga  disfungsi  endotel  vaskular,  aktivasi  platelet,  proses  inflamasi dan koagulopatik yang saling terkait dianggap bertanggung jawab atas patogenesis PE.  GAS6  mengerahkan  aksi  biologisnya  dengan  mengikat  ketiga  reseptor  tirosin kinase  dari  keluarga  TAM  (Tyro-3  /  Axl  /  Mer).  GAS6  memberikan  efek  anti- inflamasi  dalam  sel  endotel  (Endothial  cel  /EC).  Penelitian  ini  merupakan penelitian kasus kontrol (case control) yang bertujuan untuk melihat seberapa jauh pengaruh  polimorfisme  GAS6  (834  +  7G  /  A)  dengan  kejadian  preeklamsia. Sebanyak  110  subjek  dilibatkan  dalam  penelitian  ini,  pengumpulan  sampel dilakukan  pada  bulan  Februari-Agustus  2020,  dengan  jumlah  sampel  masing- masing  sebanyak  55  sampel  kasus  dan  55  sampel  kontrol  yang  telah  memenuhi kriteria  inklusi.  Dari  hasil  penelitian  ini  terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara polimorfisme genotip gen GAS6 (834+7G/A) dengan kejadian preeklamsia, dengan nilai p-value 0,020, OR 2,528 dan CI 95% lower 1,152-5,548 upper serta terdapat hubungan antara alel gen GAS6 (834+7G/A) dengan kejadian preeklamsia, dengan nilai ρ-value 0,011, odd ratio (OR) 2,065 dan confidence interval (CI) 95% dengan batas bawah (lower) 1,175 dan batas atas (upper) 3,629.
Kata Kunci : polimorfisme; GAS6; preeklamsia

## Abstract
Preeclampsia (PE) is a specific multisystem disorder in pregnancy characterized by the  emerging  of  hypertension  and  uria  protein  after  20  weeks  of  pregnancy.  This abnormality  is  consider  as  severe  if  blood  pressure  and  uria  protein  increase significantly or there are signs of organ damage including fetal growth disorders. Predisposing  factors  for  preeclampsia  are  age,  parity,  socioeconomic  status, genetics,  obstetric  complications  and  pre-existing  medical  conditions.  But  the
mechanisms  which  underlying  the  pathogenesis  of  PE  are  still  unknown,  so  that vascular  endothelial  dysfunction,  platelet  activation,  inflammatory  and coagulopathic  processes  that  are  interrelated  were  thought  to  be  responsible  for the pathogenesis of PE. GAS6 exerts its biological action by binding to all of three tyrosine  kinase  receptors  from  the  TAM  family  (Tyro-3  /  Axl  /  Mer).  GAS6  exerts anti-inflammatory  effects  in  endothelial cells  (Endothial cel  / EC).  This  study is  a case-control study which aims to see how far the GAS6 polymorphism (834 + 7G / A)  affects  the  incidence  of  preeclampsia.  A  total  of  110  subjects  were  involved  in this study, the sample collection was carried out in February-August 2020, with a total  sample  of  55  case  samples  and  55  control  samples  that  met  the  inclusion criteria. From the results of this study, there was a significant relationship between the  polymorphism  of  the  GAS6  gene  (834  +  7G  /  A)  and  the  incidence  of preeclampsia,  with  a  p-value  of  0.020,  OR  2.528  and  95%  CI  lower  1.152-5.548, and there was a relationship between the GAS6 gene allele (834 + 7G / A) with the incidence  of  preeclampsia,  with  a  value  of  ρ-value  0.011,  odds  ratio  (OR)  2.065 and  95%  confidence interval  (CI)  with  a  l  ower  limit  (lower)  1.175  and  an  upper limit (upper) 3.629.

## Keywords: polymorphism; GAS6; preeclampsia
Received: 2021-11-20; Accepted: 2021-12-05; Published: 2021-12-20

## Pendahuluan
Preeklamsia  (PE)  adalah  kelainan  multisistem  spesifik  pada  kehamilan  yang ditandai oleh timbulnya hipertensi dan protein uria setelah umur kehamilan 20 minggu. Kelainan  ini  dianggap  berat  jika  tekanan  darah  dan  protein  uria  meningkat  secara bermakna atau  terdapat tanda-tanda  kerusakan  organ  termasuk  gangguan  pertumbuhan janin (Cunningham et al., 2010) .
Berdasarkan  data  World  Health  Organization  (WHO)  pada  tahun  2013,  angka kejadian  preeklamsia  di  seluruh  dunia  berkisar  0,51%-  38,4%.  Di  Negara  maju,  angka kejadian preeklamsia berkisar 6%-7% (Saraswati & Mardiana, 2016) .
Berdasarkan Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia (SDKI) tahun 2012, AKI sebesar  359  per  100.000  kelahiran  hidup.  Angka  ini  meningkat  tajam  dari  tahun  2007 yang  sudah  mencapai  228.  Angka  kematian  ibu  di  Indonesia  jauh  lebih  tinggi dibandingkan negara lain di ASEAN seperti di Singapura hanya 6 per 100.000 kelahiran hidup,  Brunei  33  per  100.000  kelahiran hidup,  dan  Filipina  112  per  100.000  kelahiran hidup,  sedangkan  angka  kejadian  di  Indonesia  adalah  sekitar  3,8-8,5%    per  100.000 kelahiran hidup (Depkes RI, 2015) . Preeklamsia termasuk penyebab kematian ibu yang tinggi  sebesar  24% (Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas),  2013) .  Studi  lapangan  yang dilakukan  di  RSUP  Dr.  Mohammad  Hoesin  Palembang  didapatkan  20-30  ibu  hamil dengan preeklamsia perbulannya.
Faktor  predisposisi  dari  preeklamsia  yaitu  usia,  paritas,  status  sosial  ekonomi, genetik,  komplikasi  obtsetrik  dan  kondisi  medis  yang  sudah  ada  sebelumnya (Yogi, Hariyanto, & Sonbay, 2014) . Tetapi, mekanisme yang mendasari patogenesis PE masih belum  diketahui.  Disfungsi  endotel  vaskular,  aktivasi  platelet,  proses  inflamasi  dan
koagulopatik  yang  saling  terkait  dianggap  bertanggung  jawab  atas  patogenesis  PE (Fairfield,  Falank,  Avery,  &  Reagan,  2016) .  Plasentasi  abnormal  yang  mengarah  ke episode  hipoksia  plasenta  menghasilkan  pelepasan  berbagai  mikropartikel  dari  ruang intervillous ke dalam sirkulasi ibu. Mikropartikel yang bersirkulasi berpartisipasi dalam respons  inflamasi  maternal  sistemik  dengan  meningkatkan  interaksi  antara  trombosit, leukosit,  dan  sel  endotel.  Akibatnya,  respon  inflamasi  yang  berlebihan  menyebabkan temuan  klinis,  diamati  pada  PE.  Grow  Arrest  Spesific  6  (GAS6)  adalah  anggota  dari keluarga  protein  yang  tergantung  vitamin  K.  GAS6  mengerahkan  aksi  biologisnya dengan mengikat ketiga reseptor tirosin kinase dari keluarga TAM (Tyro-3 / Axl / Mer) (Dricu  et  al.,  2012) .  Telah  ditunjukkan  bahwa  GAS6  memainkan  banyak  peran  dalam patofisiologi  gangguan  autoimun,  inflamasi  dan  metabolisme (Sainaghi  &  Gibbin, 2018), dan aterosklerosis (Flynn, Pernes, Lee, Nagareddy, & Murphy, 2019) . Ada bukti bahwa GAS6 memainkan peran penting dalam pemeliharaan homeostasis vaskular dan seluler.  Diduga  bahwa  GAS6  memberikan  efek  anti-inflamasi  dalam  sel  endotel (Endothial  cel  /EC)  dan  habis  ketika  EC  diaktifkan  oleh  rangsangan  pro-inflamasi (Avanzi,  Gallicchio,  &  Saglio,  1998) .  Temuan  ini  sejalan  dengan  hasil  yang menunjukkan  bahwa  GAS6  memicu  aktivasi  EC  dalam  menanggapi  rangsangan inflamasi in vitro dan in vivo dengan meningkatkan interaksi antara trombosit, EC dan leukosit selama inflamasi Juga, telah dilaporkan bahwa kadar serum GAS6 berkorelasi terbalik dengan penanda inflamasi seperti tumor necrosis factor a (TNF-α), interleukin 6 (IL-6)  dan,  penanda  disfungsi  EC  termasuk  molekul  adhesi  sel  vaskular  1  (Vascular Cell Adhesion Molecule/VCAM-1) pada penderita diabetes (Hung, Lee, Chu, & Shieh, 2010) . Diakui bahwa pada pasien PE, peningkatan produksi sitokin dan molekul adhesi berhubungan  dengan  peradangan  sistemik.  Oleh  karena  itu,  kami  berhipotesis  bahwa GAS6 dapat berkontribusi pada pengembangan PE.
Studi  sebelumnya  telah  mengeksplorasi  hubungan  antara  varian  genetik  GAS6 dan berbagai kondisi penyakit. Baru-baru ini, salah satu studi telah menunjukkan bahwa ada  hubungan  antara  SNP  834  +  7G  /  A  di  intron  8  (rs8191974)  dengan  preeklamsia pada populasi Turki (82 kasus dan 68 kontrol) (Ozakpinar et al., 2016) . Ini adalah satu- satunya  studi  tentang  hubungan  antara  polimorfisme  GAS6  834  +  7G  /  A  pada preeklamsia.  Selain  itu,  produk  gen  ini  berperan  dalam  aktivasi  trombosit.  Namun, fungsi  tepatnya  belum  ditetapkan  dalam  PE,  Seperti  disebutkan  sebelumnya, peradangan dan kejadian kardiovaskular termasuk disfungsi EC dan aktivasi trombosit adalah  faktor  risiko  paling  umum  dalam  patogenesis  PE.  Studi  terbaru  telah menunjukkan bahwa kadar GAS6 ibu berubah pada pasien dengan PE (Stephan, Kroner, & Romer, 2019) tetapi, hasil ini masih menjadi subyek kontroversi. Sementara itu, tidak ada penelitian yang menunjukkan hubungan genetik antara GAS6 dan PE. Oleh karena itu, penelitian saat ini bertujuan untuk menganalisis Hubungan Polimorfisme GAS6 834 + 7G/A dengan Kejadian Preeklamsia.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain  Kasus  Kontrol  (Case-Control).  Case  Control digunakan  untuk  mencari  hubungan  seberapa  jauh  faktor  resiko  mempengaruhi terjadinya penyakit (Alamsyah, Mexitalia, Margawati, Hadisaputro, & Setyawan, 2017) . Dalam penelitian ini melihat seberapa jauh pengaruh polimorfisme GAS6 (834 +  7G / A) dengan kejadian preeklamsia dengan perbandingan kasus dan kontrol 1:1.
Populasi pada penelitian ini adalah pasien yang datang ke poli klinik Obstetri dan Ginekologi RSUD Prabumulih Dan Puskemas Pembina Palembang, jumlah sampel pada penelitian  ini  adalah  54  kasus  dan  54  kontrol,  akan  tetapi  berdasarkan  pertimbangan untuk antisipasi gangguan teknis sampel dan data, maka kami melakukan penambahan jumlah minimal sampel. Diputuskan jumlah masing-masing sampel tiap kelompok yaitu 55 sampel sehingga total sampel adalah 110 sampel.

## Hasil dan Pembahasan
Dalam  penelitian  ini  karakteristik  subjek  penelitian  yang  diteliti  adalah  usia, paritas dan riwayat hipertensi dalam keluarga.
Tabel 1

## Hubungan Frekuensi Berdasarkan Usia, Paritas, Riwayat Hipertensi Dalam
Keluarga Variabel kasus Control ρ-value n  % n % Usia < 20 tahun atau >35  22 66,7  11  33,3 tahun 0,02 20 - 35 tahun 33 42,9  44  57,1 Paritas 1 atau >4 27 44,3  34  55,7 2-3 28 57,1  21  42,9 0,17 Riwayat hipertensi Ada riwayat 22 75,9  7  24,1 dalam keluarga  Tidak ada riwayat  33 40,7  48  59,3 0.001

## A. Elektroforesis Produk PCR gen GAS6 (834+7G/A)
Penelitian  ini  mengidentifikasi  polimorfisme  gen GAS6  (834+7G/A) pada penderita  Preeklamsia  dan  ibu  hamil  normal.  Gen GAS6  (834+7G/A) didapatkan melalui proses ekstraksi DNA dan analisis genotip dengan metode PCR- RFLP dari sampel darah.
Ekstraksi/isolasi  DNA  sampel  darah  dilakukan  dengan  pemeriksaan polimerase chain reaction (PCR) gen GAS6 (834+7G/A) menggunakan primer:
1. Forward primer 5’-TTC CCT CAA GAA AGA GCC CG-3’ Gas6 E8-F
2. Reverse  primer 5’-TCT  CAT  CCC  AAA  CCT  CCA  CA-3’ Gas6  E8-R (Ozakpinzr, dkk.2015)
Produk  hasil  PCR  berupa  amplikon  dievaluasi  untuk  membuktikan keberhasilan ekstraksi DNA yang telah dilakukan dengan cara elektroforesis melalui media  gel  agarose  konsentrasi  2%  yang  mengandung ethidium  bromide selama  50 menit  dengan  kekuatan  100  volt  dan  kecepatan  400  mA,  hasil  electroforesis
kemudian  divisualisasi  dengan  menggunakan  sinar  Ultra  Violet  (UV)  dan  dibaca pada monitor komputer (Ozakpinar et al., 2016) .
B. RFLP Menggunakan Enzim HhaI pada Gen GAS6
Setelah  tahap  PCR  dilanjutkan  dengan Restriction  Fragmen  Length Polymorpishm (RFLP)  yaitu  tahapan  restriksi  menggunakan  enzim HhaI ,  dengan cara  mencampur  produk  hasil  PCR  (amplikon)  dengan  enzim  retriksi HhaI pada suhu  37ºC  selama  2  jam.  Setelah  proses  RFLP  selesai  dilanjutkan  dengan  tahap eletroforesis  kembali  menggunakan  gel  agarose  4%  yang  mengandung ethidium bromide selama  60  menit  dengan  kekuatan  80  volt  dan  400  mA (Ozakpinar  et  al., 2016) .  Adanya  polimorfisme  gen GAS6  (834+7G/A) akan  menyebabkan terbentuknya  situs  retriksi  baru  yang  dikenali  oleh  enzim HhaI .  Situs  pengenalan enzim HhaI : ▼ 5’ … GAA …3’ 3’ … AAA …5’
▲
Polimorfisme gen GAS6 (834+7G/A) akan tervisualisasi dengan menggunakan sinar  ultraviolet,  terlihat  3  variasi  genotip  hasil  pemotongan  enzim  retriski HhaI terhadap produk ekstraksi/isolasi DNA, yaitu:
1. Genotip GG ( Wild Type) menunjukkan gambaran 1 pita yaitu 481-bp bands yang berarti tidak terjadi pemotongan pada kedua alel
2. Genotip AG ( mutant heterozygote) menunjukkan gambaran 3 pita yaitu 481-bp bands,  345-bp  bands,  dan  136-bp  bands  yang  berarti  terjadi  pemotongan  pada satu alel dan tidak terjadi pemotongan pada alel pasangannya
3. Genotip  AA  ( mutant  homozygote) menunjukkan  gambaran  2  pita  yaitu  345-bp bands  dan  136-bp  bands  yang  berarti  tidak  terjadi  pemotongan  pada  satu  alel (Ozakpinzr,dkk.2015)
C. Analisis  Hubungan  Polimorfisme  Genotip  Gen  GAS6  (834+7G/A)  dengan Kejadian Preeklamsia
Setelah  semua  subjek  penelitian  menjalani  proses  isolasi  DNA,  PCR  dan RFLP,  maka  didapatkan  analisis  hubungan  polimorfisme  genotip  gen  G AS6 (834+7G/A) dengan kejadian preeklamsia dapat dilihat pada tabel 2 dibawah ini:

## Tabel 2

## Hubungan Frekuensi Genotip pada Polimorfisme Gen GAS6 (834+7G/A)
dengan Kejadian Preeklamsia Variabel Genotip Kelompok Subjek penelitian ρ-value OR Kasus Kontrol CI 95% (min-max) GG 27 (49,9%) 39 (59,1) AA 20 (58,8%)  14 (41,2%)  0,03 - AG 8 (80,0%) 2 (20,0%) AG+AA 28 (63,6) 16 (36,4%)  0,02 2,528 GG 27 (40,9%) 39 (59,1) 1,152-5,548 Chi-Square Test p < 0,05
Tabel  2  menerangkan  bahwa  distribusi  frekuensi  genotip  polimorfisme  gen GAS6  (834+7G/A)  dengan  kejadian  preeklamsia  bahwa  pada  kelompok  kasus dengan  diperoleh  hasil  AG  dan  AA  sebanyak  28  responden  (63,6%)  dan  genotip wild type (GG) sebanyak 27 responden (40,9%) sedangkan pada kelompok kontrol diperoleh  hasil  genotip mutant (AG  dan  AA)  sebanyak  16  responden  (36,4%)  dan genotip GG 39 responden (59,1%).
Dari hasil analisis uji chi-square didapatkan nilai p-value 0,020 dan OR 2,528, dengan lower 1,152-5,548 upper yang  artinya  terdapat  hubungan  yang  bermakna antara polimorfisme gen GAS6 (844+7G/A) dengan kejadian preeklamsia.
D. Analisis  Hubungan  Frekuensi  Alel  pada  Polimorfisme  Gen  GAS6  (834+7G/A) dengan Kejadian Preeklamsia
Untuk mengetahui hubungan antara Polimorfisme Alel Gen GAS6 (834+7G/A) dengan Kejadian Preeklamsia dilakukan dengan uji Chi-Square. Analisis hubungan antara  Polimorfisme  Alel  Gen GAS6  (834+7G/A) dengan  Kejadian  Preeklamsia dapat dilihat pada tabel 3 dibawah ini:
Tabel 3 Hubungan Frekuensi Alel pada Polimorfisme Gen GAS6 (834+7G/A) dengan Kejadian Preeklamsia Alel Kasus Kontrol ρ-value OR n=% n=% CI 95% (min-max) A 48 (61,5)  30 (38,5)   0.01 2,065 G 62 (43,7)  80 (56,3) 1,175-3,629
Total  110 (100)  110 (100)
Dari  hasil  tabel  3  didapatkan  Alel  G  banyak  terdapat  pada  kelompok  kontrol yaitu  80  Alel  (56,3%)  dan  pada  kelompok  kasus  Alel  G  terdapat  62  alel  (43,7%), Sedangkan Alel A banyak terdapat pada kelompok kasus yaitu 48 Alel (61,5%) dan pada kelompok kontrol 30 Alel (38,5%).
Berdasarkan  hasil  uji Chi-square diperoleh  nilai  ρ-value  0,011  dengan odd ratio (OR)  2,065  dan confidence  interval (CI)  95%  dengan  batas  bawah  ( lower ) 1,175 dan batas atas ( upper ) 3,629 yang artinya terdapat hubungan yang bermakna antara polimorfisme gen GAS6 (834+7G/A) dengan kejadian preeklamsia.
Tabel 4

## Analisis hubungan faktor-faktor risiko dengan kejadian preeklamsia
Variabel N p-value  Exp(β)  R-Square Polimorfise Gen GAS6 0,007 0,300 (834+7G/A) 110 0,258 Usia 0,016 0,316 Riwayat Keluarga  Hipertensi   Dalam 0.002 0,194
Berdasarkan tabel 4 diketahui bahwa ada 3 faktor yang mempengarhi kejadian preeklamsia  dengan  kekuatan  pengaruh  secara  keseluruhan  sebesar  0,258  artinya
kekuatan secara keseluruhan maseh lemah dengan p- value polimorfisme gen GAS6 (834+7G/A)  0,007,  usia  0,016  dan  riwayat  hipertensi  dalam  keluarga  0,002,  dari 3 faktor yang mempenngaruhi didapatkan variabel riwayat hipertensi dalam keluarga yang paling berpengaruh terhadap kejadian preeklamsia.

## Kesimpulan
Distribusi  frekuensi  karekteristik  pada  kasus  preeklamsia  lebih  banyak  terjadi pada  umur  20-35  tahun  sebesar  33  responden  (57,1%)  dengan  kelompok  paritas  yang berisiko  1  atau  >  4  anak  yaitu  27  responden  (44,3%)  dan  yang  ada  riwayat  hipertensi dalam keluarga sebesar 22 responden (75,9%).
Terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  polimorfisme  genotip  gen GAS6 (834+7G/A) dengan kejadian Preeklamsia, dengan nilai p-v alue 0,020, OR 2,528 dan CI 95% lower 1,152-5,548 upper . Terdapat hubungan yang bermakna antara polimorfisme alel  gen GAS6 (834+7G/A)  dengan  kejadian  preeklamsia,  dengan  nilai  ρ-value  0,011, odd  ratio (OR)  2,065  dan Confidence  Interval (CI)  95%  dengan  batas  bawah  ( Lower ) 1,175 dan batas atas ( upper ) 3,629.

## BIBLIOGRAFI
Alamsyah, Dedi, Mexitalia, Maria, Margawati, Ani, Hadisaputro, Suharyo, & Setyawan, Henry. (2017). Beberapa faktor risiko gizi kurang dan gizi buruk pada balita 12-59 bulan (studi kasus di kota Pontianak). Jurnal Epidemiologi Kesehatan Komunitas , 2 (1), 46–53. Google Scholar
Avanzi, Gian Carlo, Gallicchio, Margherita, & Saglio, Giuseppe. (1998). Hematopoietic growth  factors  in  autologous  transplantation. Biotherapy , 10 (4),  299–308. Google Scholar
Cunningham, F. Gary, Leveno, K. J., Bloom, S. L., Hauth, J. C., Rouse, D. J., & Spong, C.  Y.  (2010). Williams  Obstetric  23rd  Edition .  United  States:  The  McGraw-Hill Companies Inc. Google Scholar
Depkes  RI.  (2015). Keputusan  Menteri  Kesehatan  nomor  52  tahun  2015 .  jakarta. Google Scholar
Dricu, Anica, Purcaru, Stefana Oana, Budiu, Raluca, Ola, Roxana, Tache, Daniela Elise, &  Vlad,  Anda.  (2012).  Epigenetic  Alteration  of  Receptor  Tyrosine  Kinases  in Cancer. DNA Methylation–From Genomics To Technology , 303. Google Scholar
Fairfield,  Heather,  Falank,  Carolyne,  Avery,  Lindsey,  &  Reagan,  Michaela  R.  (2016). Multiple myeloma in the marrow: pathogenesis and treatments. Annals of the New York Academy of Sciences , 1364 (1), 32. Google Scholar
Flynn,  Michelle  C.,  Pernes,  Gerard,  Lee,  Man  Kit  Sam,  Nagareddy,  Prabhakara  R.,  & Murphy,  Andrew  J.  (2019).  Monocytes,  macrophages,  and  metabolic  disease  in atherosclerosis. Frontiers in Pharmacology , 10 , 666. Google Scholar
Hung,  Yi  Jen,  Lee,  Chien  Hsing,  Chu,  Nain  Feng, &  Shieh,  Yi  Shing.  (2010).  Plasma protein  growth  arrest–specific  6  levels  are  associated  with  altered  glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction. Diabetes Care , 33 (8), 1840– 1844. Google Scholar
Ozakpinar,  Ozlem  Bingol,  Sahin,  Sadık,  Verimli,  Nihan,  Simsek,  Gulhayat  Golbasi, Maurer,  Anne  Marie,  Eroglu,  Mustafa,  Tetik,  Sermin,  &  Uras,  Fikriye.  (2016). Association  between  the  growth  arrest-specific  6  (Gas6)  gene  polymorphism  c. 834+  7G>  A  and  preeclampsia. The  Journal  of  Maternal-Fetal  &  Neonatal Medicine , 29 (7), 1149–1153. Google Scholar
Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas). (2013). Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) . Jakarta: Badan Litbangkes, Depkes RI. Google Scholar
Sainaghi,  Pier  Paolo,  &  Gibbin,  Antonello.  (2018).  Vitamin  D,  inflammation  and osteoporosis  in  rheumatoid  arthritis. The  Open  Rheumatology  Journal , 12 (1). Google Scholar
Saraswati,  Nuning,  &  Mardiana,  Mardiana.  (2016).  Faktor  Risiko  Yang  Berhubungan Dengan Kejadian Preeklampsia Pada Ibu Hamil (Studi Kasus Di Rsud Kabupaten Brebes Tahun 2014). Unnes Journal of Public Health , 5 (2), 90–99. Google Scholar
Stephan, Tobias, Kroner, U. W. E., & Romer, Rolf L. (2019). The pre-orogenic detrital zircon  record  of  the  Peri-Gondwanan  crust. Geological  Magazine , 156 (2),  281– 307. Google Scholar
Yogi,  Etika  Desi,  Hariyanto,  Hariyanto,  &  Sonbay,  Elfrida.  (2014).  Hubungan  Antara Usia  Dengan  Preeklampsia  Pada  Ibu  Hamil  Di  POLI  KIA  RSUD Kefamenanukabupaten Timor Tengah Utara. Jurnal Delima Harapan , 1 (1), 10–19. Google Scholar

## Copyright holder:
Dwi Ariska, Legiran, Ferry Yusrizal (2021)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: