## STUDY  ON  THE  USE  OF  DEXAMETASON  IN  SEVERE  COVID-19 PATIENTS WITH COMORBID DIABETES MELLITUS
Didik Hasmono 1 , Hasbi As-Shiddiq 2 , Agriawan Sudiman 1 , Anissah Insyirah Idris 1 , Ruddy Hartono 3 , Mohammad Subhan 3
Correspondensi e-mail: didik-h@ff.unair.ac.id
1 Fakultas Farmasi Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
2 Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Banjarmasin
3 Rs. Bhayangkara Surabaya, Indonesia
ABSTRACT

## ARTICLE INFO
Administration  of  Dexamethasone  in  patients  with  diabetes  needs attention  because  corticosteroids  can  increase  blood  glucose concentrations. Therefore, this study aims to determine the effectiveness of using  Dexamethasone  in  patients  with  severe  COVID-19  and  how  to regulate blood glucose in patients with severe COVID-19 in patients with comorbid  Diabetes  Mellitus.  Inclusion  criteria  for  severe  COVID-19 patients  with  comorbid  Diabetes  Mellitus  who  use  Dexamethasone  and therapy  groups  and  receive  insulin  therapy  with  or  without  OAD  in inpatient  installations.  The  sample  data  obtained  from  the  patient's medical  records  were  27  patients  who  met  the  inclusion  and  exclusion criteria consisting of 70% male and 30% female. Dexamethasone dose of 1 x  6  mg  iv  mostly  uses  combination  therapy  A,  the  duration  of administration is 8 days, and has an average length of stay of 13 days. The shortest  average  length  of  hospitalization  was  12  days  for  patients receiving dexamethasone with therapy C for 10 days, while therapy B for 5 days  had  an  average  hospitalization  of  14  days.  Administration  of Dexamethasone dose of 1 x 6 mg iv is effective in severe COVID-19 patients with  comorbid  Diabetes  Mellitus  based  on  the  length  of  hospitalization, respectively  13  days,  14  days,  and  12  days  with  an  improvement  in  the clinical  condition  of  oxygen  saturation  by  91%,  100%,  100%;  RT- PCR/Rapid Ag became negative 74%, 100%, 100%; improvement of chest x-ray  results,  namely  83%,  33%,  100%.  The  effect  of  glucocorticoid dexamethasone  in  comorbid  Diabetes  Mellitus  patients  is  regulated  by administering  long-acting  insulin,  rapid-acting  insulin,  and  oral  anti- diabetic. Keywords: Dexamethasone; COVID-19; Diabetes Mellitus

## STUDI  PENGGUNAAN  DEKSAMETASON  PADA  PASIEN  COVID-19 DERAJAT BERAT DENGAN KOMORBID DIABETES MELLITUS
ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v16i2.28712
Pemberian  deksametason  pada  pasien  dengan  penyakit  diabetes  perlu mendapat  perhatian  karena  kortikosteroid  dapat  meningkatkan konsentrasi  glukosa  darah.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui efektivitas  penggunaan  Deksametason  pada  pasien  COVID-19  derajat berat  dan  bagaimana  regulasi  glukosa  darah  pasien  COVID-19  derajat berat  pada  pasien  dengan  komorbid  Diabetes  Mellitus.  Kriteria inklusi pasien COVID-19 derajat berat dengan komorbid Diabetes Mellitus yang menggunakan obat Deksametason dan kelompok terapi serta menerima terapi  Insulin  dengan  atau  tanpa  OAD  di  instalasi  rawat  inap.  Data sampel  yang  diperoleh  dari  rekam  medik  pasien  yaitu  sebanyak  27 pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  terdiri  dari  70% berjenis  kelamin  laki-laki  dan  30%  berjenis  kelamin  perempuan. Deksametason dosis 1 x 6 mg iv paling banyak menggunakan kombinasi terapi A lama pemberian 8 hari dan memiliki rata-rata lama rawat inap yaitu  13  hari.  Rata  rata  lama  rawat  inap  paling  singkat  yaitu  12  hari pada  pasien  yang  menerima  deksametason  dengan  terapi  C  lama pemberian  10  hari  sementara  terapi  B  lama  pemberian  5  hari memperoleh  rata-rata  rawat  inap  14  hari.  Pemberian  Deksametason
dosis  1  x  6mg  iv  efektif  pada  pasien  COVID-19  derajat  berat  dengan komorbid  Diabetes  Mellitus  berdasarkan  lama  rawat  inap  berturut- turut  13  hari,  14  hari,  dan  12  hari  dengan  perbaikan  kondisi  klinis saturasi oksigen sebesar 91%, 100%, 100%; RT-PCR/Rapid Ag menjadi negatif 74%, 100%, 100%; perbaikan hasil foto toraks yaitu 83%, 33%,
100%.  Efek  glukokortikoid  deksametason  pada  pasien  komorbid Diabetes  Mellitus  diregulasi  dengan  pemberian  insulin  long  acting, insulin rapid acting dan oral anti diabetes.
Kata kunci: Dexamethasone, COVID-19, Diabetes Mellitus

## Pendahuluan
Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19)  merupakan  penyakit  menular  dan  virus  ini merupakan  jenis  betacoronavirus  tipe  baru  yang  diberi  nama Severe  Acute  Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) (Varghese et al., 2020). Penyebaran penyakit COVID- 19 dapat melalui droplet, airbone, dan fomit (WHO, 2020). Gejala yang paling umum muncul pada  infeksi  COVID-19  yaitu  demam,  batuk  kering,  dan  lemas.  Beberapa  pasien  juga merasakan gejala seperti rasa tidak nyaman, nyeri, tenggorokan sakit, diare, konjungtivitis, sakit kepala, hilangnya indera perasa atau penciuman dan ruam pada kulit  (Varghese et al., 2020).  Pada  lansia  dan  orang-orang  yang  memiliki  komorbid  atau  masalah  medis  yang mendasarinya  seperti  penderita  hipertensi,  penyakit  jantung,  penyakit paru-paru, diabetes, dan kanker memiliki risiko lebih besar untuk mengalami keparahan (Kemenkes RI, 2020).
Diabetes mellitus merupakan penyakit komorbid yang menjadi salah satu faktor risiko penyakit  COVID-19  dengan  derajat  berat  dan  menyebabkan  kematian  yang  lebih  tinggi (Varghese et al., 2020). Penelitian yang dilakukan oleh Guan, et al., pada 1590 kasus COVID- 19  dari  575  rumah  sakit  di  China  dilaporkan  bahwa  diabetes  merupakan  komorbid  kedua yang paling banyak pada pasien COVID-19 setelah hipertensi, yaitu sebanyak 8,2% (Guan W et al., 2020). Diabetes pada pasien dengan COVID-19 dikaitkan dengan prognosis yang buruk yaitu  peningkatan  resiko  perkembangan  penyakit,  perawatan  intensif  di  ICU,  COVID-19 dengan derajat berat, ARDS, membutuhkan ventilasi mekanis, dan mortalitas  (Huang et al., 2020; Seiglie et al., 2020).
Pasien COVID-19 dengan kasus berat dapat mengalami respons inflamasi sistemik yang dapat  menyebabkan  cedera  paru-paru  dan  disfungsi  organ  multisistem.  Secara  teori, kortikosteroid  dapat  menekan  peradangan  paru-paru  pada  tahap  lanjut  infeksi  COVID-19. Menurut penelitian The Recovery Collaborative Group , pemberian deksametason (1 x 6 mg) po atau iv hingga 10 hari pada 2.104 pasien COVID- 19 dibandingkan dengan 4.321 pasien perawatan  biasa.  Sebanyak  482  pasien  (22,9%)  yang  diberikan  deksametason  dan  1.110 pasien  (25,7%)  yang  diberikan  perawatan  biasa  meninggal  dalam  28  hari.  Diantara  pasien yang  secara  acak  menggunakan  ventilator  invasif  atau  oksigen  saja,  penggunaan deksametason mengurangi mortalitas hingga 28 hari, namun tidak untuk pasien yang tidak menerima  bantuan  pernapasan  (The  RECOVERY  Collaborative  Group,  2021).  Pemberian deksametason  pada  pasien  dengan  penyakit  diabetes  perlu  mendapat  perhatian  karena kortikosteroid  dapat  meningkatkan  konsentrasi  glukosa  darah  dengan  meningkatkan glukoneogenesis hepatik, mengurangi penggunaan glukosa perifer dan meningkatkan kadar insulin (Alessi et al., 2020). Konsentrasi glukosa mencapai puncaknya dalam 2 – 3 jam setelah pemberian deksametason dosis rendah (Murphy et al., 2014).
Berdasarkan  uraian  di  atas,  perlu  dilakukan  penelitian  mengenai  studi  penggunaan deksametason pada pasien COVID-19 derajat berat dengan komorbid Diabetes Mellitus untuk mengetahui efektivitas penggunaan deksametason dan regulasi glukosa darah pasien COVID- 19 dengan komorbid Diabetes Mellitus setelah pemberian deksametason. Hasil penelitian ini diharapkan  dapat  digunakan  untuk  mendiskripsikan  efektivitas  dari  deksametason  dan regulasi glukosa darah setelah pemberian deksametason pada pasien COVID-19 derajat berat
dengan komorbid Diabetes Mellitus di Rumah Sakit untuk meningkatkan kualitas pelayanan dan kualitas hidup pasien.

## Metode Penelitian
Penelitian  yang  dilakukan  yaitu  penelitian  observasional  deskriptif  dengan menggunakan  data  retrospektif  di  instalasi  rawat  inap  Rumah  Sakit  Bhayangkara  H.  S. Samsoeri Mertojoso Surabaya periode September 2020 – Februari 2021. Populasi penelitian adalah  semua  pasien  COVID-19  derajat  berat  dengan  komorbid  Diabetes  Mellitus  yang menggunakan  obat  Deksametason  di  instalasi  rawat  inap  Rumah  Sakit  Bhayangkara  H.  S. Samsoeri Mertojoso Surabaya periode September 2020 – Februari 2021.  Sampel penelitian adalah  semua  pasien  COVID-19  derajat  berat  dengan  komorbid  Diabetes  Mellitus  yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah pasien COVID-19 derajat berat dengan  komorbid  Diabetes  Mellitus  yang  menggunakan  obat  Deksametason  dan  kelompok terapi serta menerima terapi Insulin dengan atau tanpa OAD. Kriteria ekslusi pasien dengan komorbid yang menggunakan deksametason dalam terapi komorbidnya dan pasien dengan komorbid  yang  menggunakan  antibiotik  dalam  terapi  komorbidnya.  Penelitian  dibagi kedalam  tiga  kelompok  terapi  A,  B  dan  C.  Kelompok  terapi  A  mendapatkan  Antivirus, Antibiotik,  Antikoagulan,  Deksametason,  Multivitamin  suplemen,  dan  N-acetylcysteine. Kelompok  terapi  B  mendapatkan  terapi  tanpa  antikoagulan  dan  kelompok  terapi  C mendapatkan terapi tanpa multivitamin. Data dianalisis secara deskriptif retrospektif.

## Kode Etik Kesehatan
Kode  etik  penelitian  didapatkan  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  R.S. Bhayangkara H.S Samsoeri Mertojoso Surabaya No. 08/IV/2021?KEPK/RUMKIT.

## Hasil Penelitian
Data sampel yang diperoleh dari rekam medik pasien yaitu sebanyak 27 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Tabel 1 menunjukkan sampel terdiri dari 70% laki- laki dan 30% perempuan dengan rentang usia tertinggi yaitu 46 – 65 tahun (78%).
Tabel 1. Demografi pasien. Jenis Kelamin Jumlah Pasien Persentase Laki-laki 19 70% Perempuan 8 30% Total 27 100% Usia 26 – 45 5 19% 46 – 65 21 78% > 65 tahun 1 4% Total 27 100%
Rata-rata lama rawat inap paling banyak pada pasien dengan terapi A selama 13 hari sejumlah 23 pasien (85%) dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Profil Rata-rata Lama Pemberian dan Lama Rawat Inap Pasien yang menerima
Deksametason berdasarkan Terapi Kelompok Terapi Rata-rata Lama Pemberian Rata-rata Lama Rawat Inap Jumlah Pasien (%) Terapi A 8 hari 13 hari 23 (85%) Terapi B 5 hari 14 hari 3 (11%) Terapi C 10 hari 12 hari 1 (4%)
Berdasarkan  tabel  3,  setelah  diberikan  terapi  deksametason  (1  x  6  mg)  iv,  pasien dengan  terapi  A  KRS  dengan  74%  pasien  menunjukkan  RT-PCR  negatif,  sedangkan  17% pasien masih menunjukkan hasil positif dan 9% pasien meninggal dunia. Pada pasien yang menggunakan  deksametason  dengan  terapi  B  dan  C  menunjukkan  hasil  negatif  pada  RT- PCR/Rapid Ag. Tabel 3 menunjukkan pasien dengan terapi A, B, dan C masing-masing terjadi perbaikan saturasi oksigen menjadi 91%, 100%, dan 100% . Selain itu, perbaikan pneumonia terlihat pada hasil foto toraks terapi A, B, dan C yaitu berturut-turut sekitar 83%, 33%, dan 100%. Sekitar 52% yang menggunakan deksametason (1 x 6 mg) iv saat keluar dari rumah sakit memiliki kadar D-dimer normal dan terjadi peningkatan kadar d-dimer pada beberapa pasien dan sebanyak 37%. Dari 27 pasien dengan terapi deksametason sebanyak 7% pasien meninggal dunia.
Tabel 3. Profil Parameter Efektivitas pasien COVID-19 derajat berat dengan komorbid Diabetes Mellitus yang menggunakan Deksametason
Efektivitas Terapi Terapi A Terapi B Terapi C Total Jumlah Pasien Jumlah Pasien Jumlah Pasien Jumlah Pasien MRS KRS MRS KRS MRS KRS MRS KRS RT- PCR / Rapid Ag Positif 23 (100%) 4 (17%) 3 (100%) 0 1 (100%) 0 27 (100%) 4 (15%) Negatif 0 17 (74%) 0 3 (100%) 0 1 (100%) 0 21 (78%) † 0 2 (9%) 0 0 0 0 0 2 (7%) SpO2 Normal (95- 100%) 13 (57%) 21 (91%) 3 (100%) 3 (100%) 0 1 (100%) 17 (63%) 25 (93%) Hipoksia (<95) 10 (43%) 0 0 0 1 (100%) 0 11 (41%) 0 † 0 2 (9%) 0 0 0 0 0 2 (7%) Foto Toraks Pneumona 23 (100%) 0 3 (100%) 0 1 (100%) 0 27 (100 %) 0 Membaik 0 19 (83%) 0 1 (33%) 0 1 (100%) 0 21 (78%) Tidak Membak 0 2 (9%) 0 0 0 0 0 2 (7%) Tidak diketahui 0 2 (9%) 0 2 (67%) 0 0 0 4 (15%) D- dimer Normal (<0,5µg/ml) 16 (70%) 13 (57%) 3 (100%) 0 1 (100%) 1 (100%) 20 (74%) 14 (52%) Hiperkoag ulasi (≥0.5 µg/ml) 7 (30%) 9 (39%) 0 1 (33%) 0 0 7 (28%) 10 (37%) Tidak diketahui 0 1 (4%) 0 2 (67%) 0 0 0 3 (11%)
Keterangan:  †  =  meninggal  dunia;  Tidak  diketahui  =  Tidak  ada  data pemeriksaan kembali pada saat KRS
Tabel  4  menunjukkan  terdapat  peningkatan  kadar  glukosa  darah  hingga  terjadi hiperglikemia pada 89% pasien yang mendapatkan terapi deksametason.
Tabel 4. Profil Glukosa Darah setelah menerima terapi Deksametason
Kadar Gula Darah Awal pemberian deksametason KRS Jumlah Pasien (%) Jumlah Pasien (%) Hipoglikemia < 70 mg/dL 0 0 Normal GDA < 200 mg/dL atau ≥GD2PP < 140 mg/dL atau GDP < 126 mg/dL 3 (11%) 15 (56%) Hiperglikemia GDA ≥ 200 mg/dL atau GD2PP ≥ 200 mg/dL atau ≥ 126 mg/dL 24 (89%) 12 (44%) Total 27 (100%) 27 (100%)
Tabel 5 menunjukkan Jenis insulin yang digunakan pasien yaitu insulin glargine 96%, insulin Aspart 74%. OAD yang paling banyak digunakan yaitu Linagliptin sebesar 30% dan Metformin sebesar 30%.
Tabel 5. Jenis Terapi insulin dan OAD pada pasien yang menerima terapi Deksametason.
Jenis Terapi Nama Obat Jumlah Pasien (%) Insulin Rapid-acting insulin Aspart 20 (74%) Glulisine 6 (22%) Long-acting insulin Glargine 26 (96%) OAD kombinasi dengan Insulin DPP4-Inhibitor Linagliptin 8 (30%) Sitagliptin 1 (4%) Vildagliptin 2 (7%) Biguanid Metformin 8 (30%) Tiazolidinedion Pioglitazone 1 (4%) SGLT-2 Inhibitor Dapaglifozin 1 (4%) Alfa-glukosidase Inhibitor Acarbose 2 (7%)
Pada tabel 6 dapat dilihat bahwa sebanyak 56% pasien COVID-19 derajat berat yang menerima deksametason mendapatkan terapi kombinasi insulin dengan OAD.
Tabel 6. Profil Penggunaan Insulin dan Kombinasi Insulin-OAD
Terapi Insulin Jenis Insulin Terapi A  Terapi B  Terapi C Total Jumlah Pasien Jumlah Pasien Jumlah Pasien Jumlah Pasien Insulin Insulin Tunggal (Basal/Pran dial) Aspart 1 (4%) 0 0 1 (4%) Insulin Kombinasi (Basal- Prandial) Glargine + Aspart 4 (17%) 1 (33%) 0 5 (19%) Glargine + Glulisine 5 (22%) 0 1 (100%) 6 (22%) Total 10 (43%) 1 (33%) 1 (100%) 12 (44%) Kombinasi Insulin - OAD Insulin Tunggal + OAD Glargine + Vildagliptin 1 (4%) 0 0 1 (4%) Insulin Kombinasi + OAD Glargine + Aspart + Linagliptin 2 (9%) 2 (67%) 0 4 (15%) Glargine + Aspart + Metformin 3 (13%) 0 0 3 (11%) Glargine + Aspart + Metformin + Linagliptin 4 (17%) 0 0 4 (15%) Glargine + Aspart + Metformin + Pioglitazone + Acarbose 1 (4%) 0 0 1 (4%) Glargine + Aspart + Metformin + Sitagliptin + Dapaglifozin 1 (4%) 0 0 1 (4%) Glargine + Aspart + Vildagliptin + Acarbose 1 (4%) 0 0 1 (4%) Total 13 (57%) 2 (67%) 0 15 (56%)
Tabel  7  menunjukkan  pola  penggunaan  terapi  kontrol  glukosa  darah  pada  pasien  dengan pemberian Deksametason dimana Insulin pump diberikan pada pasien rawat inap yang memiliki glukosa darah yang tinggi (>400 mg/dL) setelah pemberian deksametason iv.

## Tabel 7. Pola Penggunaan terapi kontrol glukosa darah pada pasien dengan pemberian Deksametason
No Insulin Dosis Insulin OAD Kadar Glukosa Darah HBAIC Target Kontrol Glikemik (GDP 80 - 130 mg/dL atau GDA/GD2PP <180 mg/dL) Sebelum Pemberian Deksametason Awal Pemberian Deksametason KRS 1  Glargine + 10 - 40 IU Metformin + Pioglitazone + Acarbose 11,60% GDA 394 GDP 481 GDP 79 Aspart + 4 - 10 IU GD2PP 388 GD2PP 134 Aspart setelah injeksi Deksametason 3 - 8 IU 2  Glargine + 10 - 25 IU Metformin+ Linagliptin - GDA 194 GDA 365 GDA 157 Aspart 4 - 15 IU 3  Glargine + 20 - 24 IU - - - GDA 407 GDA 166 Aspart 10 IU 4  Glargine + 16 - 50 IU - 8,10% GDP 243 GDA 439 GDP 98 Glulisine + 12 - 26 IU GD2PP 286 GD2PP 212 Pump Glulisine 3 - 4 IU 5  Glargine + 10 - 25 IU Linagliptin 13,10% GDA 70 GDP 352 GDP 155 Aspart 9 - 17 IU GD2PP 512 GD2PP 138 6  Glargine + 10 - 35 IU - 11,30% GDA 299 GDA 350 GDA 295 Aspart + 6 - 12 IU Pump Aspart 4 - 5 IU 7  Glargine + 8 - 36 IU Metformin - GDA 164 GDP 315 GDA 169 Aspart + 4 - 12 IU GDP 184 GD2PP 271 Aspart setelah injeksi Deksametason 6 - 9 IU GD2PP 262 8  Glargine + 10 - 32 IU - - - GDA 353 GDP 112 Glulisine + 8 - 22 IU GD2PP 155 RCI Glulisine 4 IU 9  Glargine + 12 - 29 IU Linagliptin 11,40% GDA 291 GDA 358 GDA 203 Aspart 4 - 20 IU 10  Glargine + 10 - 15 IU Metformin + Sitagliptin + Dapaglifozin 8,90% GDA 227 GDA 304 GDA 142 Aspart 10 - 15 IU 11  Glargine + 6 IU - - GDA 145 GDA 190 GDA 197 Aspart 4 IU 12  Glargine + 10 - 22 IU - >14% GDA 339 GDP 223 GDP 278 Glulisine 8 - 30 IU GD2PP 408 GD2PP 98 13  Glargine + 16 - 34 IU - >14% GDP 214 GDA 313 GDA 117 Glulisine + 12 - 30 IU GD2PP 208 GDP 220 Pump Glulisine 3 IU GD2PP 378 14  Glargine + 18 - 38 IU Metformin 10,40% GDA 316 GDP 238 GDP 104 Aspart + 4 - 16 IU GD2PP 390 GD2PP 138 Aspart setelah injeksi Deksametason 12 - 15 IU 15  Glargine + 20 - 22 IU Linagliptin - GDA 198 GDA 247 GDA 191 Aspart 8 - 15 IU 16  Glargine + 10 - 31 IU Metformin 10% GDA 332 GDP 450 GDP 125 Aspart + 4 - 12 IU GD2PP GD2PP
369 99 Aspart setelah injeksi Deksametason 6 - 12 IU 17  Glargine + 10 - 20 IU Metformin + Linagliptin 13,10% GDA 133 GDA 189 GDA 204 Aspart 6 - 10 IU 18  Glargine + 10 - 30 IU Metformin + Linagliptin 10,90% GDA 246 GDA 291 GDA 140 Aspart 4 - 20 IU 19  Glargine + 20 - 30 IU Vildagliptin 10,10% GDA 190 GDA 190 GDA 254 Aspart 6 - 10 IU 20  Glargine + 10 - 12 IU - 7,60% GDA 146 GDA 290 GDP 110 Glulisine 12 - 14 IU GD2PP 127 21  Glargine + 10 - 25 IU Linagliptin 12,20% GDA 292 GDA 327 GDA 192 Aspart 6 - 13 IU 22  Glargine + 10 - 18 IU - >14% GDA 257 GDA 339 GDA 201 Aspart 8 - 15 IU 23  Glargine + 10 - 27 IU Metformin+ Linagliptin - GDA 251 GDA 318 GDA 108 Aspart 8 - 13 IU 24  Glargine 10 - 28 IU Vildagliptin + Acarbose - GDA 281 GDA 242 GDA 205 25  Glargine + 14 - 18 IU - 9,80% GDA 273 GDP 345 GDP 126 Glulisine + 14 - 20 IU GD2PP 575 GD2PP 231 RCI Glulisine 4 IU 26  Aspart 4 IU - 6,8% GDA 114 GDA 220 GDA 86 27  Glargine + 10 - 15 IU - - GDA 362 GDA 245 GDA 273 Aspart 8 - 18 IU
Tabel 8 menunjukkan ketercapaian target kontrol glikemik. Pasien yang menggunakan insulin mencapai target kontrol glikemik pada terapi A, B, dan C  berturut-turut yaitu 13%, 33%, dan 100%. Pasien yang menggunakan Kombinasi insulin yang mencapai target glikemik pada terapi A sebanyak 35% dan terapi B sebanyak 67%.

## Tabel 8. Ketercapaian target kontrol glikemik pada pasien COVID-19 dengan komorbid DM
yang menerima deksametason Terapi Insulin Capaian Kadar GD Terapi A Terapi B Terapi C Jumlah Pasien (%) Jumlah Pasien (%) Jumlah Pasien (%) Insulin Tercapai GDA / GD2PP <180 mg/dL 3 (13%) 1 (33%) 1 (100%) GDP 80 - 130 mg/dL Total 3 (13%) 1 (33%) 1 (100%) Belum Tercapai GDA / GD2PP ≥ 180 mg/dL 0 0 0 GDP ≥ 130 mg/dL GDA / GD2PP <180 mg/dL 1 (4%) 0 0
GDP ≥ 130 mg/dL GDA / GD2PP ≥ 180 mg/dL 6 (26%) 0 0 GDP 80 - 130 mg/dL Total 7 (26%) 0 0 Kombinasi- Insulin OAD Tercapai GDA / GD2PP <180 mg/dL 8 (35%) 0 0 GDP 80 - 130 mg/dL Total 8 (35%) 0 0 Belum Tercapai GDA / GD2PP ≥ 180 mg/dL 0 0 0 GDP ≥ 130 mg/dL GDA / GD2PP <180 mg/dL 1 (4%) 0 0 GDP ≥ 130 mg/dL GDA / GD2PP ≥ 180 mg/dL 4 (17%) 2 (67%) 0 GDP 80 - 130 mg/dL Total 5 (22%) 2 (67%) 0

## Diskusi
Data sampel yang diperoleh dari rekam medik pasien  yaitu sebanyak 27 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Tabel 1 menunjukkan sampel terdiri dari 70% laki- laki dan 30% perempuan dengan rentang usia tertinggi yaitu 46 – 65 tahun (78%). Laki-laki berdistribusi banyak pada kasus COVID-19 diduga karena tingginya prevalensi perokok aktif pada  laki-laki  (Cai,  2020).  Dalam  penelitian  menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  rentang umur 46 – 65 tahun rentan terhadap paparan virus SARS-CoV-2. Hal ini karena produksi sel T dan  B  berkurang  menyebabkan  fungsi  sel innate  immune terganggu  sehingga  sel-sel  yang terlibat  dalam innate  immune selama  infeksi  tidak  akan  diaktifkan  secara  efektif  dan  tidak berkembang secara terkoordinasi sehingga terjadi penurunan efektivitas pembersihan virus. Selain itu, penelitian lain menyebutkan bahwa usia tua lebih rentan terhadap infeksi SARS- CoV-2  melibatkan antibodydependent  enhancement (ADE)  yaitu  kejadian  ketika  virus  dapat menginfeksi sel-sel yang rentan melalui interaksi partikel virus yang dikomplekskan dengan antibody dan reseptor Fc, kemudian diendositosis lebih luas dan akhirnya direplikasi lebih efisien (Kang & Jung, 2020).
Profil  penggunaan  deksametason pada  penelitian  ini  menunjukkan  pasien  COVID-19 derajat  berat  dengan  komorbid  diabetes  mellitus  yang  diberikan  deksametason  memiliki lama rawat inap kurang dari 28 hari dengan rata-rata lama rawat inap terapi A yaitu 13 hari. Lama  pemberian  Deksametason  dapat  dilihat  pada  tabel  2.  Sebanyak  85%  pasien mendapatkan  deksametason  dengan  terapi  A  memiliki  rata-rata  lama  pemberian deksametason  yaitu  8  hari  dan  yang  paling  lama  yaitu  10  hari  pada  pasien  yang menggunakan  deksametason  dengan  terapi  C.  Lama  pemberian  deksametason  yang direkomendasikan oleh WHO (2020) yaitu 7 hingga 10 hari (Annane, 2021).
Badai  sitokin  yang terjadi  pada pasien  COVID-19  dapat memperparah  kondisi pasien sehingga  deksametason  yang  merupakan  kortikosteroid  digunakan  untuk  menurunkan inflamasi pada terapi pasien COVID-19 (Yang et al., 2020). Berdasarkan tabel 3, semua pasien COVID-19  derajat  berat  dengan  komorbid  diabetes  mellitus  MRS  dengan  kondisi  RT PCR/Rapid  Ag  positif.  Setelah  diberikan  terapi  deksametason  (1  x  6  mg)  iv,  pasien  yang
menggunakan deksametason dengan terapi A KRS dengan 74% pasien menunjukkan RT-PCR negatif,  sedangkan  17%  pasien  masih  menunjukkan  hasil  positif  dan  9%  pasien meninggal dunia.  Pada  semua  pasien  yang  menggunakan  deksametason  dengan  terapi  B  dan  terapi  C menunjukkan hasil negatif pada RT-PCR/Rapid Ag. Pada penelitian ini terdapat 15% pasien masih  menunjukkan  hasil  positif  pada  saat  KRS.  Hal  ini  dimungkinkan  karena  pasien mengalami  perbaikan  klinis  dan  tidak  menunjukkan  gejala  kembali  sehingga dipertimbangkan untuk KRS. Pada pasien derajat berat/kritis yang tidak ada demam selama tiga  hari  setelah  perbaikan  klinis  dan  pemeriksaan  kembali  RT-PCR  masih  menunjukkan positif, dimungkinkan karena mengalami kondisi positif persisten. Kondisi persisten positif yaitu  saat  PCR  masih  dapat  mendeteksi  fragmen  virus  SARS-CoV-2  meskipun  virus  telah inaktif (PDPI et al., 2020).
Berdasarkan  penelitian  ini,  semua  pasien  COVID-19  derajat  berat  dengan  komorbid diabetes  mellitus  yang  menggunakan  deksametason  (1  x  6  mg)  iv  mengalami  pneumonia yang  dilihat  melalui  foto  toraks  dan  ditunjukkan  pada  tabel  3.  Sekitar  41%  pasien  MRS dengan  kondisi  saturasi  oksigen  <95%  atau  terjadi  hipoksia.  Sekitar  47%  pasien  yang mendapatkan  terapi  A  dan  100%  pasien  dengan  terapi  C  MRS  dengan  kondisi  hipoksia, sedangkan tidak ada pasien yang MRS dengan kondisi hipoksia pada pasien dengan terapi B. Setelah diberikan terapi deksametason, terjadi perbaikan saturasi oksigen sekitar 93% dari semua  pasien  saat  KRS.  Pada  pasien  dengan  terapi  A,  B,  dan  C  masing-masing  terjadi perbaikan  saturasi  oksigen  menjadi  91%,  100%,  dan  100%.  Namun,  pada  pasien  dengan terapi A terdapat 9% yang meninggal dunia. Selain itu, perbaikan pneumonia terlihat pada hasil foto toraks terapi A, B, dan C yaitu berturut-turut 83%, 33% dan 100%.
Sekitar 52% pasien yang menggunakan deksametason (1 x 6 mg) iv saat KRS memiliki kadar D-dimer normal. Namun, pada 70% pasien dengan terapi A yang MRS dengan kadar D- dimer  normal  memiliki  perburukan  kadar  nilai  D-dimer  sehingga  pasien  yang  KRS  dengan kadar D-dimer normal menurun menjadi 57% dan 39% lainnya mengalami hiperkoagulasi. Sedangkan  pada  pasien  dengan  terapi  B  menunjukkan  sekitar  100%  pasien  MRS  dengan kadar D-dimer normal, tetapi pada saat KRS 33% pasien mengalami hiperkoagulasi dan 67% lainnya tidak diketahui kadar D-dimer saat KRS. Hal ini dimungkinkan dapat terjadi karena terapi merupakan terapi berjalan sehingga pasien yang MRS dengan kadar D-dimer normal kemudian  mengalami  peningkatan  kadar  D-dimer  saat  menjalani  terapi  akan  diberikan terapi antikoagulan. Salah satu tanda penting terjadinya inflamasi adalah hiperkoagulabilitas. Sitokin  proinflamasi  terkait  erat  dengan  penggumpalan  darah  abnormal  dan  aktivitas trombosit yang berlebihan (Miesbach & Makris, 2020).
Koagulopati  meningkat  pada  pasien  COVID  19  derajat  berat,  seiringan  dengan meningkatnya  kadar  D-Dimer  pada  pasien  COVID-19  dan  merupakan  faktor  risiko  terkait kondisi  kritis  dan  meningkatnya  mortilitas  (Al-Samkari  et  al.,  2020;  Zhou  et  al.,  2020). Deksametason dapat menurunkan produksi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Interleukin-8  (IL-8)  yang  merupakan  dua  faktor  angiogenik  utama  sehingga  dapat meningkatkan  permeabilitas  vaskular  dan  menurunkan  nilai  D-dimer  (Yano  et  al.,  2006; Setiawan  et  al.,  2015).  Namun  berbeda  dengan  hasil  yang  didapatkan  dalam  penelitian  ini, terjadi peningkatan kadar d-dimer pada beberapa pasien dan sebanyak 37% dari total semua pasien  COVID-19  yang  menggunakan  deksametason  menunjukkan  terjadi  hiperkoagulasi saat KRS.
Pasien COVID-19 derajat berat dengan komorbid diabetes mellitus yang mendapatkan terapi deksametason dapat tejadi peningkatan kadar glukosa darah seperti yang ditunjukkan pada  tablel  4.  Berdasarkan  data  yang  diperoleh,  sebanyak  89%  pasien  COVID-19  derajat berat dengan komorbid diabetes mellitus diberikan deksametason (1 x 6 mg) iv mengalami hiperglikemia.  Sebagai  glukokortikoid  kerja  panjang,  deksametason  memberikan  efek
hiperglikemia  steroid  yang  berlangsung  selama  lebih  24  jam  dan  puasa  semalam  akan memberikan sedikit penurunan (Tamez-Pérez, 2015).
Pasien  dengan  kadar  glukosa  darah  yang  terkontrol  dapat  menurunkan  tingkat keparahan  COVID-19  pada  pasien  dengan  komorbid  diabetes  mellitus,  sehingga  perlu dilakukan  manajemen  glukosa  darah  (Zhu  et  al.,  2020).  Tabel  5  menunjukkan  jenis  insulin yang  digunakan  pada  pasien.  Pada penelitian  96%  pasien  mendapatkan  terapi  insulin long acting dan  74%  pasien  mendapatkan  insulin rapid  acting .  Selain  menggunakan  insulin sebagai first-line terapi, beberapa pasien mendapatkan terapi Oral Anti Diabetes (OAD) yang dikombinasikan dengan Insulin. OAD yang digunakan antara lain DPP4-Inhibitor (Linagliptin, Sitagliptin,  Vildagliptin),  Biguanid  (Metformin),  Tiazolidinedion  (Pioglitazon),  SGLT-2 Inhibitor  (Dapaglifozin),  Alfa-glukosidase  inhibitor  (Acarbose).  OAD  yang  paling  banyak digunakan yaitu Linagliptin sebesar 30% dan Metformin sebesar 30%.
Pada  tabel  6  dapat  dilihat  bahwa  tedapat  beragam  regimen  terapi  insulin  yang diberikan  pada  pasien  COVID-19  derajat  berat  dengan  komorbid  diabetes  mellitus  yang menggunakan  deksametason  mulai  dari  terapi  insulin  tunggal,  insulin  kombinasi  basal- prandial,  dan  kombinasi  insulin  dengan  OAD.  Hampir  semua  pasien  mendapatkan  terapi insulin long  acting dan  yang  paling  sering  digunakan  yaitu  insulin  glargine  sebanyak  96%. Kadar  GDP  harus  digunakan  untuk  titrasi  insulin  basal,  sedangkan  kadar  GD2PP  dan  GDP digunakan  untuk  titrasi  insulin  prandial  (Silver  et  al.,  2018).  Untuk  hiperglikemia  steroid dengan GDA / GD2PP ≥ 200 mg/dL dapat diberikan terapi insulin untuk mengontrol glukosa darah.  Hiperglikemia  persisten  pada  glukosa  dar ah  ≥  180  mg/dL  harus  dimulai  dengan pemberian terapi insulin pada pasien dan direkomendasikan untuk mencapai target gluksoa darah  sekitar  140-180  mg/dL,  namun  pada  pasien  yang  memiliki  komorbid  berat  masih dapat diterima konsentrasi glukosa darah 180 – 250 mg/dL yang harus terus dimonitoring kadar  glukosa  darahnya  (American  Diabetes  Association,  2021a).  Pada  pemberian kortikosteroid yang diberikan sehari sekali pada pagi hari dapat diberikan insulin long acting (Tamez-Pérez,  2015).  Selain  itu,  kadar  GD2PP  yang  diturunkan  <180  mg/dL  menggunakan terapi  insulin  prandial  dapat  membantu  menurunkan  kadar  HbA1C  pasien  (American Diabetes  Association,  2021b).  Pada  tabel  6  sebanyak  56%  pasien  COVID-19  derajat  berat yang  menerima  deksametason  mendapatkan  terapi  kombinasi  insulin  dengan  OAD. Penggunaan  kombinasi  insulin  basal  dengan  OAD  merupakan  pendekatan  yang berkedudukan kuat untuk efektif pada kebanyakan pasien  (American Diabetes Association, 2021c).
Pada  tabel  7  menunjukkan  bahwa  terjadi  peningkatan  glukosa  darah  pada  hampir semua  pasien  COVID-19  setelah  pemberian  deksametason.  Kontrol  glukosa  darah  dapat menggunakan  regulasi  cepat  insulin  (RCI)  yaitu  pemberian  insulin  reguler  intravena sebanyak  4  unit/jam  iv  ((n-1)  x  4  unit)  hingga  kadar  glukosa  darah  mencapai  sekitar  200 mg/dl dan dapat menurunkan glukosa darah 50-75 mg/dl tiap jamnya (Tjokroprawiro et al., 2015).  Pada  tabel  7  dapat  dilihat  bahwa  pada  beberapa  pasien  diberikan  terapi  insulin prandial  setelah  diberikan  injeksi  deksametason.  Seperti  halnya  RCI,  pemberian  insulin prandial iv setelah diberikan injeksi deksametason untuk mengontrol glukosa darah pasien akibat peningkatan glukosa darah setelah pemberian deksametason. Sebagai contoh, pasien no. 1 menerima memiliki kadar GDA sebelum pemberian deksametason sebesar 394 mg/dL. Setelah  pemberian  deksametason  (1  x  6  mg)  iv,  terjadi  peningkatan  glukosa  darah  hingga mencapai  GDP  481  mg/dL  dan  GD2PP  388  mg/dL  yang  kemudian  diberikan  terapi  insulin basal-prandial  beserta  insulin  prandial  iv  setelah  injeksi  deksametason.  Kadar  gula  darah berikutnya  menunjukkan  penurunan  GDP  menjadi  262  mg/dL.  Setelah  deksametason dihentikan,  terapi  insulin  basal-prandial  dilanjutkan  dengan  kombinasi  dengan  OAD  untuk mengontrol glukosa darah pasien hingga pada saat KRS glukosa darah pasien terkontrol yaitu GDP 79 mg/dL dan GD2PP 134 mg/dL.
Terapi  insulin  dikatakan  berhasil  pada  pasien  dengan  komorbid  diabetes  jika  kadar glukosa  darah  pasien  telah  mencapai  target  kontrol  glikemik  yaitu  untuk  kadar  GDA  atau GD2PP < 180 mg/dL dan kadar GDP 80 – 130 mg/dL (American Diabetes Association, 2021b; PERKENI, 2019). Pada penelitian ini terlihat pada tabel 8, pasien yang menggunakan insulin saja mencapai target kontrol glikemik saat KRS pada terapi A, B, dan C berturut-turut yaitu sebanyak  13%,  33%,  dan  100%  pasien,  sedangkan  pasien  yang  menggunakan  Kombinasi insulin yang mencapai target glikemik hanya pada kelompok terapi A yaitu 35%. Pasien yang KRS  dengan  target  glikemik  belum  tercapai  cukup  tinggi  yaitu  pada  pasien  yang menggunakan insulin saja dengan terapi A yaitu 26%, sedangkan untuk kombinasi Insulin – OAD yaitu 22% untuk terapi A dan 67% pada terapi B. Hal ini dimungkinkan karena diabetes merupakan  penyakit  kronis  yang  dapat  berkembang  seiring  berjalannya  waktu  sehingga dapat  memunculkan  komorbiditas  lain  yang  dapat  mengurangi  ketercapaian  kontrol glikemik.  Selain  itu  juga,  lamanya  durasi penyakit  DM  memungkinkan  untuk  menjadi  lebih sulit  dikontrol  dengan  ada  peningkatan  risiko  dan  beban  terapi  (American  Diabetes Association,  2021b).  Meskipun  banyaknya  pasien  yang  KRS  dengan  target  glukosa  darah yang  belum  tercapai,  pasien  dipulangkan  akibat  adanya  perbaikan  klinis  pada  kondisi penyakit COVID-19 yang diderita seperti dapat dilihat pada tabel 3.

## Kesimpulan
Dari  hasil  penelitian  Studi  Penggunaan  Deksametason  pada  pasien  COVID-19  derajat berat  dengan  komorbid  Diabetes  Mellitus  di  Rumah  Sakit  Bhayangkara  H.S.  Samsoeri Mertojoso Surabaya didapatkan kesimpulan dengan pemberian Deksametason (1 x 6 mg) iv efektif pada pasien COVID-19 derajat berat dengan komorbid Diabetes Mellitus berdasarkan lama rawat inap berturut-turut 13 hari, 14 hari, dan 12 hari; perbaikan kondisi klinis saturasi oksigen  sebesar  91%,  100%,  100%;  RT-PCR/Rapid  Ag  menjadi  negatif  74%,  100%,  100%; dan perbaikan hasil foto toraks yaitu 83%, 33%, 100%.  Efek glukokortikoid deksametason pada  pasien  komorbid  Diabetes  Mellitus  diregulasi  dengan  pemberian  insulin long  acting, insulin rapid acting dan oral anti diabetes.

## Daftar Pustaka
Al-Samkari,  H.,  Karp  Leaf,  R.  S.,  Dzik,  W.  H.,  Carlson,  J.  C.  T.,  Fogerty,  A.  E.,  Waheed,  A., Goodarzi, K., Bendapudi, P. K., Bornikova, L., Gupta, S., Leaf, D. E., Kuter, D. J., & Rosovsky,
R.  P.  (2020).  COVID-19  and  coagulation:  Bleeding  and  thrombotic  manifestations  of SARS-CoV-2 infection. In Blood (Vol. 136, Issue 4).
https://doi.org/10.1182/BLOOD.2020006520
Alessi, J., De Oliveira, G. B., Schaan, B. D., & Telo, G. H. (2020).  Dexamethasone in the era of COVID-19:  Friend  or  foe?  An  essay  on the  effects  of  dexamethasone  and the  potential risks  of  its  inadvertent  use  in  patients  with  diabetes. Diabetology  and  Metabolic Syndrome , 12 (1), 1 – 11. https://doi.org/10.1186/s13098-020-00583-7 American Diabetes Association. (2021a). Diabetes care in the hospital: Standards of medical care in diabetes-2021. Diabetes Care , 44 (January), S211 – S220. https://doi.org/10.2337/dc21-s015
American  Diabetes  Association.  (2021b).  Glycemic  targets:  Standards  of  medical  care  in diabetes. Diabetes Care , 44 (January), S73 – S84. https://doi.org/10.2337/dc21-S006 American  Diabetes  Association.  (2021c).  Pharmacologic  approaches  to  glycemic  treatment: Standards  of  medical  care  in  diabetesd2021. Diabetes  Care , 44 (January),  S111 – S124. https://doi.org/10.2337/dc21-S009
Annane, D. (2021). Corticosteroids for COVID-19. Journal of Intensive Medicine , 1 (1), 14 – 25. https://doi.org/10.1016/j.jointm.2021.01.002 Cai,  H.  (2020).  Sex  difference  and  smoking  predisposition  in  patients  with  COVID-19. The Lancet Respiratory Medicine , 8 (4), e20. https://doi.org/10.1016/S2213-
2600(20)30117-X
Guan W, Liang W, Zhao Y, Liang H, Chen Z, Li Y, Liu X, Chen R, Guan, W. J., Liang, W. H., Zhao,
Y., Liang, H. R., Chen, Z. Z. S., Li, Y. M., Liu, X. Q., Chen, R. C., Tang, C. L., Wang, T., Ou, C. Q., … Chen R. (2020). Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A  Nationwide  Analysis.  The  European  respiratory  journal  [revista  en  Internet]  2020 [acceso  11  de  mayo  de  2020];  1-56.  In The  European  respiratory  journal . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098485/
Huang,  I.,  Lim,  M.  A.,  &  Pranata,  R.  (2020).  Diabetes  mellitus  is  associated  with  increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia – A systematic review, meta- analysis,  and  meta-regression:  Diabetes  and  COVID-19. Diabetes  and  Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews , 14 (4), 395 – 403. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.018 Kang,  S.  J.,  &  Jung,  S.  I.  (2020).  Age-Related  Morbidity  and  Mortality  among  Patients  with COVID-19. Infection and Chemotherapy , 52 (2), 154 – 164.
https://doi.org/10.3947/ic.2020.52.2.154
Kemenkes  RI.  (2020).  Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia  Nomor HK.01.07/MenKes/413/2020 Tentang Pedoman Pencegahan dan Pengendalian Corona Virus Disease 2019 (Covid-19). MenKes/413/2020 , 2019 , 207.
Miesbach,  W.,  &  Makris,  M.  (2020).  COVID-19:  Coagulopathy,  Risk  of  Thrombosis,  and  the Rationale  for  Anticoagulation. Clinical  and  Applied  Thrombosis/Hemostasis , 26 . https://doi.org/10.1177/1076029620938149
Murphy,  G.  S.,  Szokol,  J.  W.,  Avram,  M. J.,  Greenberg,  S.  B.,  Shear,  T.,  Vender,  J.  S.,  Gray,  J.,  & Landry,  E.  (2014).  The  effect  of  single  low-dose  dexamethasone  on  blood  glucose concentrations  in  the  perioperative  period:  A  randomized,  placebo-controlled investigation in gynecologic surgical patients. Anesthesia and Analgesia , 118 (6),  1204 – 1212. https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e3182a53981 PDPI,  PERKI,  PAPDI,  PERDATIN,  &  IDAI.  (2020).  Pedoman  tatalaksana  COVID-19  Edisi  3 Desember 2020. In Pedoman Tatalaksana COVID-19 . https://www.papdi.or.id/download/983-pedoman-tatalaksana-covid-19-edisi-3- desember-2020
PERKENI. (2019). Pengelolaan Dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Dewasa di Indonesia. In Perkeni .
Seiglie, J., Platt, J., Cromer, S. J., Bunda, B., Foulkes, A. S., Bassett, I. V., Hsu, J., Meigs, J. B., Leong, A., Putman, M. S., Triant, V. A., Wexler, D.  J., & Manne-Goehler, J. (2020).  Diabetes as a risk factor for poor early outcomes in patients hospitalized with covid-19. Diabetes Care , 43 (12), 2938 – 2944. https://doi.org/10.2337/dc20-1506 Setiawan,  A.,  Pudjonarko,  D.,  &  Tugasworo,  D.  (2015). Pengaruh  Pemberian  Deksametason Terhadap Kadar D Dimer Plasma pada Pasien Tumor Otak . 3 (1), 25 – 31.
Silver, B., Ramaiya, K., Andrew, S. B., Fredrick, O., Bajaj, S., Kalra, S., Charlotte, B. M., Claudine, K.,  &  Makhoba,  A.  (2018).  EADSG  Guidelines:  Insulin  Therapy  in  Diabetes. Diabetes Therapy , 9 (2), 449 – 492. https://doi.org/10.1007/s13300-018-0384-6 Tamez-Pérez,  H.  E.  (2015).  Steroid  hyperglycemia:  Prevalence,  early  detection  and therapeutic recommendations: A narrative review. World Journal of Diabetes , 6 (8), 1073. https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i8.1073
The  RECOVERY  Collaborative  Group.  (2021).  Dexamethasone  in  Hospitalized  Patients  with
Covid-19. New England Journal of Medicine , 384 (8), 693 – 704.
https://doi.org/10.1056/nejmoa2021436
Tjokroprawiro, A., Setiawan, P. B., Santoso, D.,  Soegianto, G., & Rahmawati, L. D. (2015). No TitleBuku Ajar Ilmu Penyakit Dalam : Faku ltas Kedokteran Universitas Airlangga, Rumah Sakit Pendidikan Dr. Soetomo Surabaya. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam (2nd ed.). (Edisi 2). Airlangga University Press.
Varghese, G., John, R., Manesh, A., Karthik, R., & Abraham, O. (2020). Clinical management of COVID-19. Indian Journal of Medical Research , 151 (5), 401 – 410. https://doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_957_20
WHO, W. H. O. (2020). Modes of transmission of virus causing COVID-19: implications for IPC precaution  recommendations. Geneva:  World  Health  Organization; , Available ,  1 – 10.
https://www.who.int/publications-detail/modes-of-transmission-of-virus-causing- covid-19-implications-for-ipc-precaution-recommendations
Yang, X., Yu, Y., Xu, J., Shu, H., Xia, J., Liu, H., Wu, Y., Zhang, L., Yu, Z., Fang, M., Yu, T., Wang, Y., Pan, S., Zou, X., Yuan, S., & Shang, Y. (2020). Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine , 8 (5), 475 – 481. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
Yano, A., Fujii, Y., Iwai, A., Kageyama, Y., & Kihara, K. (2006). Glucocorticoids suppress tumor angiogenesis  and  in  vivo  growth  of  prostate  cancer  cells. Clinical  Cancer  Research ,
12 (10), 3003 – 3009. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-2085 Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B., Gu, X., Guan, L., & Wei,
Y. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID- 19 in Wuhan , Chi na : a retrospective cohort study. The Lancet , 395 (10229), 1054 – 1062. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
Zhu, L., She, Z. G., Cheng, X., Qin, J. J., Zhang, X. J., Cai, J., Lei, F., Wang, H., Xie, J., Wang, W., Li, H.,
Zhang, P., Song, X., Chen, X., Xiang, M., Zhang, C., Bai, L., Xiang, D., Chen, M. M., … Li,  H. (2020). Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and  Pre-existing  Type  2  Diabetes. Cell  Metabolism , 31 (6),  1068-1077.e3. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.021