Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol 7.No.1 Juni 2021 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p-ISSN : 2442-6032 e-ISSN :  2598-9979

## Review : Imunoterapi Penanganan Infeksi Virus
Usmar 1 , Andi Maqhfirah Nurul Fitri 1 , Dewi Yuliana 2 , Firzan Nainu 1 * 1Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar 2Fakultas Farmasi, Universitas Muslim Indonesia, Makassar

## ABSTRAK
Penyakit  menular  akibat  virus  merupakan  salah  satu masalah  kesehatan  global  yang  mempengaruhi  sistem kesehatan  masyarakat  dan  ekonomi  di  seluruh  dunia. Hal  tersebut  mendorong  disusunnya  artikel  ini  untuk mendiskusikan  relevansi  dan  pentingnya  imunoterapi dalam  menentukan  pilihan  terapetik  terkait  infeksi virus,  dengan  menitikberatkan  pembahasan  pada ketersediaan  pilihan  vaksin  dan  obat  yang  telah ditemukan untuk membantu manusia melawan berbagai jenis  infeksi  yang  disebabkan  oleh  virus.  Penulisan artikel  review  naratif  ini  dilakukan  menggunakan metode  analisis  pustaka  primer  maupun  sekunder terkait yang berhasil dikumpulkan dari database online Google  Scholar  dan  NCBI-PubMed.  Selain  itu,  sumber acuan  pustaka  juga  diambil  dari  beberapa  buku  teks akademik.  Imunoterapi  merupakan  bidang  yang berkembang  melalui  interaksi  bidang  imunologi, farmakologi  dan  farmakoterapi  yang  memiliki
perkembangan  yang  pesat  terutama  dalam  kondisi pandemi  COVID-19  yang  dihadapi  saat  ini.  Meskipun terapi  dan  obat-obatan  yang  digunakan  dalam  bidang imunofarmakologi masih terbatas serta banyak hal yang belum  dapat  ditemukan,  namun  teknologi  baru  dan kemajuan  pesat  dalam  pengetahuan  tentang  regulasi sistem  imun  telah  menjadikan  imunoterapi  sebagai bidang  yang  memiliki  potensi  besar  dan  menjanjikan dalam  penanganan  infeksi  virus  maupun  patogen  lain. Oleh karena itu, konsep imunoterapi serta relevansinya dengan  penyakit  manusia  merupakan  salah  satu  solusi yang menawarkan pilihan baru untuk kebutuhan medis yang  belum  terpenuhi  terkait  penyakit  infeksi  akibat virus.
Kata Kunci: COVID-19, imunofarmakologi, imunoterapi, infeksi virus, imunitas

## ABSTRACT
Viral  infectious  disease  is  a  global  health  problem  that affects public health systems and economies worldwide. Such  reason  prompts  the  preparation  of  this  article  to discuss the relevance and importance of immunotherapy in  determining  therapeutic  options  related  to  viral infections,  focusing  on  the  availability  of  vaccines  and drugs  that  have  been  found  to  help  humans  to  fight various types of infections caused by viruses. The writing of this narrative review article was carried out using the related  primary  and  secondary  literature  analysis methods that were collected from the online databases of Google  Scholar  and  NCBI-PubMed.  In  addition, reference sources are also taken from several academic textbooks.  Immunotherapy  is a  field  that  is  developing through  the  interaction  of  the  fields  of  immunology, pharmacology  and  pharmacotherapy  which  has  rapid
development,  especially  in  the  current  state  of  the COVID-19 pandemic. Although therapies and drugs used in the field of immunopharmacology are still limited and many  things  have  not  yet  been  discovered,  new technologies and rapid advances in knowledge about the regulation  of  the  immune  system  have  made immunotherapy  a  field  that  has  great  and  promising potential in the treatment of viral and other pathogenic infections.  Therefore,  the  concept  of  immunotherapy and its relevance to human disease is one solution that offers new options for medical needs that have not been met related to viral infectious diseases.
Keywords:
COVID-19, immunopharmacology, immunotherapy, viral infections, immunity Penulis Korespondensi :                                                                                 Informasi Artikel Firzan Nainu Submitted : 14 Juni 2021 Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Accepted : 23 Juni 2021 E-mail : firzannainu@gmail.com Published : 30 Juni 2021

## PENDAHULUAN
Dalam  beberapa  dekade  terakhir, penyakit menular akibat virus merupakan salah satu masalah kesehatan global yang mempengaruhi sistem kesehatan masyarakat dan ekonomi di seluruh dunia (Graham  and  Sullivan,  2018,  Riley  and Blanton, 2018). Infeksi virus dapat terjadi kapan saja dan tidak terbatas pada umur, ras, maupun jenis kelamin tertentu (Riley and  Blanton,  2018).  Sebagai  parasit intraseluler,  virus  dapat  menginvasi berbagai  organ  pada  tubuh  manusia maupun  spesies  lainnya,  mengakibatkan berbagai jenis penyakit, dari ringan hingga parah. Misalnya, infeksi oleh empat jenis human  coronavirus  (229E,  NL63, OC43, and  HKU1)  yang  dapat  menyebabkan infeksi ringan hingga sedang pada saluran pernapasan  (Zumla  et  al.,  2016),  infeksi herpes simplex virus 1 dan 2 (HSV-1 dan HSV-2)  pada  bagian  kulit  (Whitley  and Roizman,  2001)  hingga  infeksi  pada organ-organ  tubuh  bagian  dalam  oleh virus  hepatitis  dan  HIV  yang  hingga  kini masih menjadi ancaman global (Deeks et al., 2015, Yuen et al., 2018). Bahkan, sejak akhir  2019  hingga  sekarang,  penduduk dunia masih terancam dengan keberadaan SARS-CoV-2, coronavirus jenis baru yang menyebabkan pandemi COVID-19 (Harapan et al., 2020).
Infeksi  virus  didefinisikan  sebagai penyakit  yang  disebabkan  oleh  patogen berupa  virus  yang  timbul  melalui penularan  dari  orang  yang  terinfeksi,
hewan  yang  terinfeksi,  atau  benda  mati yang terkontaminasi ke inang yang rentan (Usmar  et  al.,  2017).  Secara  umum, pengendalian  penyakit  menular  akibat virus  telah  mulai  mengalami  kemajuan. Hal  ini  tercapai  melalui  peningkatan kepedulian  masyarakat  global  dalam aspek  sanitasi,  peningkatan  kualitas perawatan medis, dan maraknya pengembangan vaksin dan antivirus baru dari berbagai sumber hayati sebagai salah satu upaya imunofarmakologi dan imunoterapi (Graham and Sullivan, 2018, Verhoef et al., 2019).
Mekanisme pertahanan tubuh terhadap  infeksi  virus  dapat  dibagi menjadi  respons  imun  alamiah  (bawaan) dan  respons  imun  adaptif  (dapatan). Respons  imun  alamiah  merupakan respons  awal  terhadap  infeksi,  tidak spesifik  untuk  patogen,  dan  tidak membuat  organisme  resisten  terhadap infeksi berikutnya oleh patogen yang sama (Murphy  and  Weaver,  2016).  Sebaliknya, respons  imun  adaptif  membutuhkan waktu  untuk  berkembang,  spesifik  untuk patogen yang menyerang, dan diikuti oleh memori  imunologis  sehingga  bila  terjadi paparan yang sama, maka akan menghasilkan  respon  yang  lebih  cepat untuk  melawan  dan  menghancurkan patogen  tersebut  (Murphy  and  Weaver, 2016). Respons imun alamiah dan adaptif tidak  berfungsi  secara  independen  satu sama lain dan sistem imun yang memadai membutuhkan aktivitas keduanya.
Konsekuensi  dari  tidak  memadainya sistem  imun  pada  tubuh  diilustrasikan dengan baik oleh pengamatan pada tubuh bayi  baru  lahir  yang  sangat  rentan terhadap  infeksi  virus  maupun  mikroba sebab  imunitas  adaptifnya  belum  pernah terpapar sebelumnya. Hal ini memberikan perbedaan yang signifikan
jika dibandingkan  dengan  orang  dewasa (Murphy  and  Weaver,  2016,  Yu  et  al., 2018).
Salah  satu  langkah  yang  dapat dilakukan  untuk  menangani  infeksi  virus adalah melalui pendekatan imunofarmakologi dan imunoterapi.
Dalam studi imunofarmakologi, modulasi respon  imun  dipelajari  dan  dianalisis melalui  regulasi  inhibisi  maupun  induksi terhadap  aktivitas  sel  dan  jaringan,  baik dari sistem imun alamiah maupun sistem imun  adaptif  dengan  tujuan  untuk mendapatkan  pilihan  terapeutik  yang lebih  efektif  dan  lebih  aman  bagi  pasien. Saat ini, imunofarmakologi dan imunoterapi  dipandang  penting  untuk memenuhi  kebutuhan  klinis  berbagai kondisi patologis seperti
penyakit autoimun, alergi dan asma, imunodefisiensi,  infeksi  kronis,  tumor, penyakit inflamasi dan degeneratif kronis, hingga gangguan metabolisme (Harding et al.,  2018,  Khan,  2016,  Rouse  and Sehrawat,  2010,  Verhoef  et  al.,  2019). Dalam  artikel  review  ini,  kami  akan mendiskusikan  mengenai  relevansi  dan pentingnya imunoterapi dalam
menentukan  pilihan  terapetik  terkait infeksi  virus,  dengan  menitikberatkan pembahasan  pada  ketersediaan  pilihan vaksin  dan  obat  yang  telah  ditemukan untuk  membantu  manusia  melawan berbagai  jenis  infeksi  yang  disebabkan oleh berbagai jenis virus.

## METODE PENELITIAN
Penulisan artikel review naratif ini dilakukan  menggunakan  metode  analisis pustaka  primer  maupun  sekunder  dalam rentang  waktu  terbitan  2000-2021  yang berhasil  dikumpulkan  dari  database online Google Scholar dan NCBI-PubMed. Selain  itu,  sumber  acuan  pustaka  juga diambil  dari  beberapa  buku  teks akademik.  Kata  kunci  yang  digunakan dalam  penelusuran  pustaka  adalah “immunopharmacology,“immunotherapy ”,
“viral infection”,“immunity”,
“pharmacology of viral infection”,“imunofarmakologi”,“imunoter api”,  “infeksi  virus”,  “imunitas”,  dan “farmakologi infeksi virus”. Literatur yang terkumpul kemudian diklasifikasikan dan ditelaah  serta  disusun  menjadi  sebuah review  naratif  berdasarkan  format  yang ditentukan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Virus  adalah  patogen  subseluler dan merupakan parasit obligat intraseluler yang menginfeksi dan mengambil alih fungsi komponen
sitoplasma  sel  inang  untuk  bereplikasi (Fields  et  al.,  2013).  Secara  umum,  virus diselubungi  oleh  pelindung  yang  terdiri atas  protein,  lipid,  glikopropein,  atau kombinasi ketiganya, yang disebut kapsid, serta  mengandung  genom  asam  nukleat DNA  atau  RNA  (Fields  et  al.,  2013). Sebagai  parasit  obligat  intraseluler,  virus sangat  bergantung  pada  komponen- komponen biokimia sel eukariotik maupun  prokariotik  untuk  menunjang proses  replikasinya.  Setelah  berhasil masuk  ke  dalam  sel,  virus  akan mengirimkan  genomnya  ke  dalam  sel inang  untuk  selanjutnya  diekspresikan (transkripsi  dan  translasi)  oleh  sel  inang untuk  menjadi  protein  fungsional  yang kemudian  akan  mendukung  proses replikasi  virus  membentuk  virion  baru (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007).
Partikel  lengkap  virus  disebut virion. Genom yang dikandung oleh virion akan  dibawa  ke  sel  inang  untuk diekspresikan  sehingga  virion  umumnya berfungsi  sebagai  alat  transportasi  gen (Fields  et  al.,  2013).  Virion  paling sederhana  terdiri  dari  dua  komponen dasar, yaitu: asam nukleat (RNA atau DNA beruntai  tunggal  atau  ganda)  dan komponen  struktural  penyusun  lainnya seperti  selubung  (envelope)  protein  dan kapsid  atau  nukleokapsid  yang  berfungsi sebagai  cangkang  untuk  melindungi genom  virus  dari  ancaman  lingkungan ekstraseluler  (Fields  et  al.,  2013,  Wagner et  al.,  2007).  Selubung  ini  pula  yang
bertanggung  jawab  dalam  mekanisme infeksi  sel  inang  oleh  virus.  Melalui interaksi  ligan  tertentu  pada  selubung virus  dengan  reseptor  spesifik  pada  sel inang, virus akan melekatkan diri pada sel inang  dan  menembus  membrane  sel (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). Selain  selubung,  terdapat  pula  protein kapsid  yang  sangat  penting  bagi  virus. Protein  penyusun  kapsid  disandi  oleh genom virus. Karena ukuran genom yang kecil  dan  kapasitas  pengkodeannya  yang terbatas, hanya beberapa protein struktural yang dapat dikode oleh genom sehingga  diperlukan  sejumlah  salinan protein untuk membentuk struktur kapsid tiga  dimensi.  Perakitan  kapsid  virus mengikuti  dua  pola  dasar  yaitu  simetri heliks  dan  simetri  ikosahedral  (Fields  et al., 2013, Wagner et al., 2007).
Walaupun  memiliki  bentuk  dan ukuran  yang  beragam,  virus  memiliki komponen asam nukleat yang sederhana, hanya berupa DNA atau RNA (Wagner et al.,  2007).  Inilah  yang  kemudian digunakan menjadi dasar klasifikasi virus menurut sistem yang diusulkan oleh David Baltimore  (Fields  et  al.,  2013,  Wagner  et al., 2007). Klasifikasi Baltimore mengelompokkan  virus  ke  dalam  tujuh kategori  (Gambar  1)  berdasarkan  jenis asam  nukleat  yang  dimiliki,  yaitu:  virus DNA beruntai ganda (Grup I), virus DNA untai  tunggal  (Grup  II),  virus  RNA  untai ganda (Grup III), virus RNA untai tunggal positif (Grup IV), virus RNA untai tunggal
negatif (Grup V), virus RNA untai tunggal positif dengan zat antara DNA (Grup VI), dan  retrovirus  DNA  untai  ganda  (Grup VII).  Walaupun  demikian,  model  yang paling  populer  dalam  klasifikasi  virus adalah  yang  diusulkan  oleh  Komite Internasional Taksonomi Virus (International  Committee  on  Taxonomy of  Viruses,  ICTV)  (Gorbalenya  et  al., 2020).
Gambar  1.  Klasifikasi  virus  berdasarkan komponen  asam  nukleat  dan  mekanisme pembentukan RNA duta (messenger RNA, mRNA) menurut Baltimore classification system

## Replikasi virus dalam sel inang
Replikasi  virus  berawal  dari interaksi  antara  virus  dengan  reseptor virus yang diekspresikan pada permukaan sel inang, diikuti dengan penetrasi genom ke dalam sitoplasma (Wagner et al., 2007). Reseptor  virus  dapat  berupa  protein, seperti glikoprotein, atau residu karbohidrat yang terdapat pada glikoprotein atau glikolipid. Ketersediaan reseptor pada permukaan sel inang adalah penentu  utama  tropisme  virus  (Fields  et al., 2013, Wagner et al., 2007). Setiap virus
memiliki  reseptor  spesifik  dan  dalam beberapa kasus, virus yang berbeda dapat memiliki  reseptor  yang  sama.  Misalnya, virus  Coxsackie  B  (Picornaviridae,  virus RNA),  dan  adenovirus  (Adenoviridae, virus  DNA),  menggunakan  reseptor  yang sama  yaitu  protein  CAR  (Coxsackie- adenovirus  receptor),  anggota  dari superfamili imunoglobulin (Ig) (Rossmann  et  al.,  2002,  Sharma  et  al.,
2009).  Contoh  lain  adalah  asam  sialat, karbohidrat  yang  melekat  pada  sebagian besar  glikoprotein,  digunakan  oleh  virus influenza (famili Orthomyxoviridae), human coronavirus OC3 (famili Coronaviridae),  reovirus  (Reoviridae), parvovirus  sapi  (Parvoviridae),  dan banyak  virus  lainnya  (Matrosovich  et  al., 2015). Sebaliknya, anggota keluarga virus yang  sama  mungkin  menggunakan reseptor  yang  sangat  berbeda  seperti virus-virus jenis retrovirus (famili Retroviridae) dan virus-virus yang berada dalam  family  Coronaviridae  (Dimitrov, 2004, Fields et al., 2013, Grove and Marsh, 2011).
Interaksi  antara  virus  dengan reseptor  bervariasi  sesuai  dengan  jumlah dan  jenis  protein  yang  terlibat  dalam proses tersebut. Beberapa virus kompleks seperti  Poxviridae  dan  Herpesviridae dapat  menggunakan  lebih  dari  satu reseptor  primer  yang  berfungsi  sebagai reseptor  alternatif  (McFadden,  2005, Taylor  et  al.,  2007).  Beberapa  virus  juga
mampu  berikatan  dengan  reseptor aksesori, yang berafinitas rendah, sebelum ditransfer ke reseptor berafinitas tinggi di mana  virus  memasuki  sel.  Selain  itu, beberapa  virus  juga  berinteraksi  dengan reseptor  sekunder  (koreseptor)  selain interaksinya  dengan  reseptor  primer (Maginnis,  2018).  Contoh  virus  yang menggunakan  koreseptor  adalah  HIV, yang  menggunakan  molekul  permukaan sel,  antigen  sel-T,  yang  disebut  CD4 sebagai  reseptor  primer  dan  kemokin  CC sebagai koreseptor (Wilen et al., 2012).
Proses  masuknya  partikel  atau genom virus ke dalam sitoplasma sel inang yang  terjadi  setelah  virus  berikatan dengan  reseptor  disebut  sebagai  proses penetrasi  (Fields  et  al.,  2013,  Wagner  et al.,  2007).  Untuk  virus  yang  memiliki selubung,  dapat  menggunakan  mode penetrasi berupa fusi langsung (menembus  ke  dalam  sitosol  langsung melalui  membran  plasma)  atau  melalui endositosis yang dimediasi oleh reseptor. Sedangkan,  virus  tanpa  selubung  hanya bisa  berpenetrasi  ke  dalam  sel  inang melalui proses endositosis yang dimediasi reseptor  (Dimitrov,  2004,  Wagner  et  al., 2007).  Beberapa  virus,  seperti  virus Epstein-Barr, melakukan fusi langsung, di mana  selubung  virus  dan  membran  sel berfusi  dan  nukleokapsid  virus  langsung dikirim  ke  sitoplasma,  meninggalkan selubung  virus  di  belakang  membran plasma (Dimitrov, 2004, Helenius, 2018).
Namun,  sebagian  besar  virus  melakukan proses  penetrasi  ke  sel  inang  melalui endositosis  yang  dimediasi  oleh  reseptor (Dimitrov, 2004, Helenius, 2018). Setelah pengikatan virus oleh reseptor, kompleks reseptor  memicu  pembentukan  vesikel yang  dimediasi  oleh  protein  clathrin. Kompleks ini memicu endositosis, sehingga disebut clathrin-mediated endocytosis, yang pada akhirnya membentuk  endosome  berisi  partikel virus.  Endosom  ini  selanjutnya  akan dipecah  untuk  menembus  sitoplasma. Untuk  virus  yang  memiliki  selubung, kerusakan  endosom  dipicu  oleh  fusi membran  antara  selubung  virus  dan membran  endosom.  Untuk  virus  yang tidak berselubung, lisis endosom diinduksi  oleh  salah  satu  protein  kapsid (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007).
Strategi  replikasi  genom  virus berbeda  satu  sama  lain,  tergantung  dari jenis  komponen  asam  nukleat  yang dimiliki.  Terdapat  tiga  grup  besar  virus yang  dapat  dikenali,  yaitu  kelas  pertama dan kedua adalah virus yang mengandung DNA  atau  RNA  sebagai  genom  dengan masing-masing  dapat  berupa  untai tunggal  maupun  untai  ganda,  serta  kelas ketiga  adalah  virus  yang  memiliki  gen pengkode  enzim  reverse  transcriptase (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). Virus  grup  pertama  mengandung  DNA sebagai  genom,  baik  untai  tunggal maupun  untai  ganda.  Genom  DNA
direplikasi  melalui  penyalinan  langsung DNA  menjadi  DNA,  melalui  bantuan enzim  DNA  polimerase.  Virus  DNA  yang lebih kecil menggunakan DNA polimerase sel inang sedangkan virus DNA yang lebih besar umumnya memiliki DNA polimerase  mereka  sendiri  (Fields  et  al., 2013).  Virus  DNA  yang  menggunakan DNA  polimerase  sel  inang  harus mereplikasi  genomnya  di  dalam  nukleus. Meskipun beberapa virus seperti adenovirus  dan  herpesvirus  mampu menghasilkan  DNA  polimerase  mereka sendiri (Hoeben and Uil, 2013, Weller and Coen,  2012),  tetapi  virus-virus  tersebut juga  mereplikasi  genomnya  di  dalam nukleus  sebab  tidak  menyandikan  DNA- dependent  RNA  polymerase  (DdRP). Berbeda  halnya  dengan  poxvirus  yang mampu  memproduksi  DNA  dan  RNA polimerase  (Kates  and  McAuslan,  1967) sehingga  proses  replikasi  dan  penyalinan genom  poxvirus  terjadi  di  sitoplasma (Fields et al., 2013).
Virus  grup  kedua  mengandung RNA  sebagai  genomnya,  baik  untai tunggal maupun untai ganda. Genom RNA direplikasi  melalui  penyalinan  langsung RNA  menjadi  RNA  menggunakan  RNA- dependent  RNA  polymerase  (RdRP) (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). Virus RNA dibagi menjadi beberapa sub- kelompok, yaitu virus dengan genom RNA untai  tunggal  positif  (single  strand, positive sense), virus dengan genom RNA
untai  tunggal  negatif  (single  strand, negative  sense),  dan  virus  dengan  RNA untai ganda (double strand) (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007).
Virus  grup  ketiga  menggunakan enzim  reverse  transcriptase  (RT)  dalam replikasi  genomnya  serta  memiliki tahapan  pengubahan  RNA  menjadi  DNA dalam  siklus  hidupnya  (Wagner  et  al., 2007).  Terdapat  dua  famili  virus  yang menginfeksi vertebrata yang menggunakan  enzim  RT  dalam  replikasi genom mereka, yaitu retroviridae (misalnya  HIV)  dan  hepadnaviridae (misalnya virus hepatitis B) (Fields et al., 2013).  Pada  retrovirus,  enzim  RT  yang disandi  di  dalam  genom  virus  akan diekspresikan  untuk  mengubah  genom RNA retrovirus menjadi DNA untai ganda (double  strand).  Di  dalam  inti  sel  yang terinfeksi, RNA polimerase seluler mentranskripsi  salinan  DNA  dari  genom retrovirus untuk menghasilkan RNA yang akan  ditranskripsikan  secara  terbalik. Secara  sederhana,  retrovirus  mengikuti aturan  RNA → DNA → RNA.  Retrovirus kemudian  akan  mengemas  RNA  ini  ke dalam virion. Dengan demikian, replikasi genom  retrovirus  akan  membentuk  DNA intermediat (Fields et al., 2013, Wagner et al.,  2007).  Pada  Hepadnaviridae,  enzim RT  yang  disandi  di  dalam  genom  virus akan mengubah salinan RNA dari genom DNA  hepadnavirus,  menjadi  DNA  untai ganda.  Di  dalam  inti  sel  yang  terinfeksi,
RNA  polimerase  seluler  mentranskripsi genom
DNA hepadnavirus untuk menghasilkan RNA yang akan ditranskripsikan
secara terbalik.
Hepadnavirus  membalikkan  transkripsi RNA  menjadi  DNA  selama  pengemasan, sehingga  virion  mengandung  DNA. Dengan  demikian,  replikasi  genom hepadnavirus  akan  membentuk  RNA intermediat, sehingga dapat digambarkan mengikuti kaidah replikasi DNA → RNA → DNA  (Fields  et  al.,  2013,
Wagner et al., 2007).
Setelah  genom  virus  direplikasi dan  protein-protein  virus  diekspresikan, selanjutnya  adalah  proses  perakitan komponen  virion.  Perakitan  kapsid mengikuti stuktur genom virus dan dapat dibagi menjadi dua proses yaitu perakitan kapsid  dan  pengemasan  genom.  Kedua proses  ini  dapat  terjadi  secara  berurutan seperti pada picornavirus atau bersamaan dengan  cara  berpasangan  seperti  pada adenovirus  (Li  et  al.,  2012,  San  Martín, 2012). Pada picornavirus, prokapsid  atau kapsid yang belum matang dirakit terlebih dahulu  tanpa  genom  RNA.  Selanjutnya genom  RNA  dikemas  atau  disisipkan melalui pori yang terbentuk pada struktur prokapsid  (Li  et  al.,  2012).  Sebaliknya, perakitan  kapsid  digabungkan  dengan pengemasan genom pada adenovirus (San Martín,  2012).  Selanjutnya,  proses maturasi  atau  pematangan  virion  akan dilaksanakan (Fields et al., 2013, Wagner
et  al.,  2007).  Enzim  yang  banyak  terlibat dalam  proses  ini  adalah  protease  atau enzim  khusus  yang  disandi  di  dalam genom  virus  atau  dapat  pula  keduanya (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007).
Fase  terakhir  dari  pembentukan virion adalah fase pelepasan virion dari sel yang  terinfeksi.  Untuk  virus  yang  tidak memiliki selubung atau tidak terlindungi, proses pelepasannya dari sel inang adalah melalui lisis sel inang (Fields et al., 2013). Lisis  dapat  terjadi  sebagai  respon terhadap gangguan seluler fungsi sel inang (akibat  replikasi  yang  dilakukan  oleh virus)  atau  dapat  juga  melalui  induksi apoptosis  oleh  protein  khusus  yang diproduksi  oleh  virus,  misalnya  seperti pada  polyomavirus  SV40  (Bhat  et  al., 2020)  dan  adenovirus  (Braithwaite  and Russell,  2001).  Sedangkan,  virus  yang memiliki selubung memperoleh membran lipidnya saat virus keluar dari sel melalui membran sel, atau pada saat virus keluar ke vesikel intraseluler sebelum pelepasan (Wagner  et  al.,  2007).  Protein  selubung virus diambil selama proses ini yaitu pada saat  partikel  virus  diekstrusi.  Proses  ini dikenal dengan istilah  budding (Fields et al., 2013). Sebelum dilepaskan, virus yang memiliki  selubung  akan  mengalami proses  pembalutan  atau  envelopment, yaitu  kapsid  dikelilingi  oleh  lipid  bilayer. Ada  dua  mekanisme  yang  dapat  terjadi berkaitan dengan proses perakitan kapsid dan envelopment. Yang pertama,
envelopment  dilakukan  setelah  perakitan kapsid selesai, seperti pada replikasi virus herpes  dan  hepatitis  B  (Ryu,  2017)  dan kapsid yang sudah tersusun lengkap akan direkrut  ke  membran  melalui  interaksi antara  kapsid  virus  dengan  glikoprotein pada  amplop  virus.  Mekanisme  lainnya yaitu  proses  envelopment  dan  kapsid dapat  terjadi  secara  bersamaan  seperti pada  replikasi  retrovirus  (Ryu,  2017). Pada  umumnya,  virus  yang  memiliki selubung  dilepaskan  secara  ekstraseluler melalui proses eksositosis (Ryu, 2017).
Peran  sistem  imun  dalam  melawan infeksi virus
Makhluk hidup memiliki komponen  seluler  dan  humoral  sistem imun  yang  bertugas  mempertahankan tubuh manusia dari serangan patogen dan benda-benda  asing  lainnya  (Murphy  and Weaver,  2016).  Komponen  seluler  dari sistem  imun  alamiah  termasuk  sel dendritik  penyaji  antigen,  makrofag fagositik  dan  granulosit,  sel  pembunuh alami sitotoksik (Natural killer, NK), dan limfosit T γδ (Basset et al., 2003). Selama infeksi,  sistem  imun  alamiah  berperan sebagai pertahanan pertama yang mengenali  dan  selanjutnya  memicu respons  proinflamasi  terhadap  patogen yang menyerang, dimana kemampuannya didasari  pada  penggunaan  aktivasi komplemen,  fagositosis,  autofagi,  dan aktivasi imun oleh berbagai jenis pattern
recognition receptors (PRRs) (Medzhitov and Janeway, 2000, Usmar et al., 2017).
Inisiasi  respons  imun  alamiah diawali  dengan  pengenalan  pathogen- associated  molecular  patterns  (PAMPs) oleh  PRRs  (Usmar  et  al.,  2017).  PAMP merupakan  pola  molekuler  vital,  yang tidak  mengalami  perubahan  signifikan selama evolusi, yang ada atau diproduksi oleh patogen dan termasuk lipopolisakarida (LPS), lipoprotein, peptidoglikan,  lipoarabinomannan  dan oligosakarida  (Basset  et  al.,  2003)  dan dapat  dikenali  oleh  toll-like  receptor (TLR),  jenis  PRR  yang  paling  banyak diteliti,  atau  jenis  PRRs  lainnya  pada inang, seperti reseptor scavenger, reseptor peptida  formil,  reseptor  manosa  dan glycan, reseptor komplemen CR3, beberapa  reseptor  terlarut  seperti  CD14, dan PRR sitosol seperti gen I (RIG-I) yang diinduksi  asam  retinoid  (RLRs),  dan reseptor
nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like
(NLRs)  (Murphy  and  Weaver,  2016, Usmar et al., 2017). PRR ditemukan pada sel  epitel,  makrofag-monosit,  granulosit, sel  mast  dan  sel  dendritik  (Basset  et  al., 2003).  Untuk  review  singkat  mengenai komponen  TLR,  RLR,  dan  sensor  asam nukleat lainnya, dapat dilihat pada artikel berikut (Usmar et al., 2017).
Selain dari komponen seluler yang telah disebutkan sebelumnya, sistem imun alamiah juga terdiri dari protein antivirus
seperti  interferon  (IFN)  α/β,  yang  paling lama  diketahui  dan  paling  banyak dipelajari, yang bekerja dengan mengikat reseptor  IFN  tipe  I  dan  menghasilkan transkripsi  lebih  dari  100  gen  yang distimulasi  IFN  (Ivashkiv  and  Donlin, 2014, López de Padilla and Niewold, 2016, Murphy  and  Weaver,  2016).  Aktivasi TLR3, 4, 7, 8, dan 9 akan memicu produksi Interferon  (IFN)  tipe  I  yang  merupakan pemain  kunci  dalam  memulai  dan mengatur respons imun (López de Padilla and  Niewold,  2016).  IFN  tipe  I  bersifat protektif  pada  infeksi  virus  akut  namun pada  infeksi  bakteri  dan  penyakit autoimun,  IFN  tipe  I  dapat  berperan protektif atau bahkan merusak (Trinchieri, 2010).
IFN  tipe  I  juga  mengaktifkan  sel natural  killer  (NK)  dan  menginduksi sitokin  lain  seperti  interleukin  (IL)-12 yang meningkatkan respons sel NK (López de  Padilla  and  Niewold,  2016).  Sel  NK adalah  sel  sitolitik  yang  membunuh dengan  mekanisme  antigen-independent. Beberapa jenis virus, seperti herpesvirus,
menurunkan produksi kompleks histokompatibilitas mayor (Major Histocompatibility Complex,
MHC) dalam  sel  yang  terinfeksi  agar  terhindar dari pengawasan sistem imun  (Orr et al., 2005).  Sel  NK  akan  membunuh  sel  yang tidak mengekspresikan MHC kelas I atau yang  mengekspresikannya  hanya  dalam jumlah  yang  sedikit  (Lodoen  and  Lanier,
2006,  Murphy  and  Weaver,  2016).  Sel yang  terinfeksi  oleh  virus  mengirimkan sinyal  positif,  yaitu  indikasi  adanya ekspresi  molekul  MHC  yang  rendah, sehingga  menjadi  target  sitolisis  oleh  sel NK.  Adapun  sel  yang  tidak  terinfeksi biasanya  dilindungi  dari  sitolisis  sel  NK karena  mereka  mengirimkan  sinyal negatif  seperti  ekspresi  molekul  MHC yang  tinggi  (Campbell  and  Colonna, 2001).  Sel  NK  mengekspresikan  dua  tipe reseptor di permukaannya untuk menjaga sel NK tetap berada dalam keadaan respon yang  tepat,  yaitu  tipe  reseptor  yang  akan berinteraksi dengan molekul MHC kelas I di permukaan sel target dan menghambat pembunuhan oleh sel NK (Kumar, 2018), serta  tipe  reseptor  yang  berinteraksi dengan  molekul  di  permukaan  sel  yang mengaktifkan fungsi sitotoksiknya sehingga  merangsang  sel  NK  untuk membunuh  sel  target  jika  sel  NK  tidak cukup dihambat oleh interaksinya dengan molekul kelas I (Kumar, 2018).
Selain IFN α/β, beberapa protein inang lainnya berfungsi dalam pertahanan antivirus.  Beberapa  sitokin  dan  kemokin yang  diinduksi  oleh  infeksi  virus  juga berperan dalam pertahanan. Ini termasuk sitokin  TNF-α,  IFN-g,  IL-12,  IL-6,  dan kemokin  seperti  MIP-1α.  Secara  khusus, IL-12 adalah penginduksi kuat IFN-g dari sel  NK  (Murphy  and  Weaver,  2016). Kemokin inflamasi juga dapat memainkan peran penting dalam pertahanan antivirus
bawaan dengan mengatur respons makrofag, neutrofil, DC, dan NK di tempat infeksi  (Murphy  and  Weaver,  2016). Pensinyalan  TLR  juga  mengarah  pada pematangan  sel  dendritik,  pemain  kunci dalam  sistem  kekebalan  adaptif.  Sel dendritik yang teraktivasi akan bermigrasi ke kelenjar getah bening untuk menyajikan  antigen  ke  sel  T  sehingga mengaktifkan sel T tersebut (Hemmi and Akira, 2005).
Inisiasi  respons  imun  adaptif sangat  bergantung  pada  respons  imun alamiah  yang  mengaktifkan  sel  penyaji antigen  (antigen  presenting  cells,  APC), biasanya makrofag atau sel dendritik. APC akan  dikirim  ke  dalam  jaringan  limfoid oleh  sinyal  kemokin  dan  sitokin  dan mengaktivasi  limfosit  (Cantrell,  2015). Beberapa  virus  dapat  menghambat pematangan  sel  dendritik  sehingga mengganggu  fungsi  APC,  seperti  herpes simplex  virus  (HSV)  dan  virus  campak (Griffin, 2010, Kruse et al., 2000).
Dua  komponen  terpenting  dari sistem  imun  adaptif  adalah  produksi limfosit  T  sitotoksik  (cytotoxic  T lymphocyte,  CTL)  yang  disebut  imunitas seluler  dan  produksi  antibodi  yang disekresikan  oleh  sel  B  yang  disebut imunitas  humoral  (Aoshi  et  al.,  2011). Komponen  lain  adalah  sel  T-helper  (Sel TH),  yang  penting  dalam  regulasi  kedua respons  ini  (Aoshi  et  al.,  2011).  Antibodi dan  CTL  bertindak  secara  komplementer
yaitu  antibodi  bekerja  di  lingkungan ekstraseluler untuk mengurangi infektivitas  virus  dengan  mengikat partikel virus bebas sehingga mengurangi jumlah  sel  yang  terinfeksi.  Adapun limfosit  T  bekerja  secara  intraseluler untuk mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi  sebelum  pematangan  virus terjadi sehingga meminimalkan pelepasan virus yang akan menulari lebih banyak sel inang  prospektif  (Murphy  and  Weaver, 2016).  Antibodi  dapat  berfungsi  paling efektif  untuk  mencegah  infeksi  ulang, terutama  pada  permukaan  mukosa,  yang juga  memiliki  relevansi  dengan  infeksi HIV (Murphy and Weaver, 2016, Wilen et al., 2012).
Aktivasi  limfosit  T  diperlukan sebagai inisiasi respons imun adaptif baik dalam  bentuk  imunitas  seluler  maupun imunitas humoral.
Limfosit T mengekspresikan reseptor di
permukaannya  yang  mampu  mengenali antigen  peptida  spesifik  yang  disajikan oleh  APC  dalam  konteks  molekul  MHC kelas  I  atau  II  (Murphy  and  Weaver, 2016).  Reseptor  limfosit  T  berinteraksi dengan antigen peptida dan juga molekul MHC.  Dua  molekul  reseptor  limfosit  T yang dikenal adalah cluster of differentiation 4 (CD4) dan CD8. Limfosit T  dewasa  hanya  memiliki  salah  satu  dari kedua  reseptor  tersebut  dimana  sel-T CD8+  mengenali  antigen  peptida  yang disajikan  oleh  MHC  kelas  I  dan  sel-T
CD4+  mengenali  antigen  peptida  yang disajikan oleh MHC kelas II (Murphy and Weaver, 2016).
Mayoritas sel T CD8+ merupakan prekursor CTL, namun sebagian kecil sel T CD4+ ditemukan juga dapat berproliferasi menjadi CTL (Murphy and Weaver, 2016). Antigen yang disajikan oleh MHC kelas I berasal  dari  protein  intraseluler  dan mewakili semua protein yang disintesis di dalam  sel.  APC  juga  dapat  menyajikan antigen  yang  mereka  peroleh  dari lingkungan  eksternal,  dalam  konteks MHC kelas I, melalui proses yang dikenal sebagai  cross-priming  (Murphy  and Weaver,  2016).  Pada  cross-priming, antigen  virus  berasal  dari  sel  terinfeksi yang  mati  dan  difagositosis  oleh  APC (Nainu  et  al.,  2017).  Jika  limfosit  T  yang berpatroli memiliki reseptor yang mengikat  secara  khusus  ke  antigen  yang disajikan  oleh  MHC  kelas  I,  sel  T  dapat menjadi aktif dan berdiferensiasi menjadi efektor (CTL). Stimulasi lebih lanjut oleh sitokin  seperti  interleukin-2  (IL-2) dibutuhkan untuk proliferasi CTL. Sumber  IL-2  biasanya  merupakan  sel  T- helper  yang  sebagian  besar  adalah  sel  T CD4+  (Murphy  and  Weaver,  2016).  Sel TH-1 yang teraktivasi mengeluarkan IL-2 serta  tumor  necrosis  factor  β  (TNF-β), interferon γ (IFN-γ), dan sitokin lainnya. CTL yang teraktivasi akan membunuh sel yang  menampilkan  epitop  yang  mereka kenali (Murphy and Weaver, 2016). Dalam
upaya menanggulangi infeksi virus, proses eliminasi sel-sel yang terinfeksi virus oleh CTL bergantung pada kemampuan sel dari sebagian  besar  organ  untuk  beregenerasi dari sel progenitor (Murphy and Weaver, 2016).  Salah  satu  alasan  yang  mungkin untuk menjelaskan mengapa MHC kelas I diekspresikan  sangat  sedikit  di  sel  saraf adalah  ketidakmampuan  sel  saraf  untuk beregenerasi  apabila  terbunuh  oleh  CTL (Neumann et al., 2002).
Mayoritas  limfosit  T  CD4+ merupakan  prekursor,  namun  sebagian kecil  sel  T  CD8+  ditemukan  juga  dapat menjadi CTL sel T helper (Luckheeram et al.,  2012).  Antigen  yang  disajikan  oleh molekul MHC kelas II berasal dari protein ekstraseluler,  dan  dengan  demikian molekul  MHC  ini  mengambil  sampel lingkungan  ekstraseluler  (Murphy  and Weaver, 2016). Interaksi reseptor limfosit T  dengan  antigen  yang  disajikan  oleh MHC  kelas  II  mengaktivasi  Sel  TH  yang kemudian berproliferasi untuk mengeluarkan sitokin yang penting untuk menimbulkan  respons  imun  seperti  yang telah dijelaskan sebelumnya (Murphy and Weaver,  2016).  Dua  tipe  utama  sel  TH telah dikenali yaitu sel TH-1 dan sel TH-2 yang  mengeluarkan  sitokin  yang  saling berlawanan  dan  memiliki  fungsi  yang berbeda  dalam  sistem  imun  adaptif.  Sel TH-1  sangat  efektif  untuk  aktivasi  dan fungsi  CTL  dalam  jalur  imun  seluler  dan terutama memproduksi IFN-γ, LTα, TNF-
α,  dan  IL-2  untuk  membantu  mengatur respons  inflamasi  (Romagnani,  1992). Sedangkan,  sel  TH-2  optimal  untuk aktivasi sel B dan berfungsi di jalur imun humoral  serta  menghasilkan  serangkaian sitokin  yang  dapat  menurunkan  fungsi perlindungan sel TH-1, seperti IL-4, IL-5, dan dua sitokin anti inflamasi, IL-10 dan transforming  growth  factor-β  (TGF-β) (Romagnani, 1992).
Selain CTL dan sel-TH, salah satu limfosit  yang  berperan  penting  dalam sistem imun adaptif adalah limfosit B yang bertanggungjawab  untuk  memproduksi immunoglobulin  atau  antibodi  (Murphy and  Weaver,  2016).  Molekul  antibodi diproduksi  pertama  kali  sebagai  protein integral membran yang akan diekspresikan  di  permukaan  limfosit  B dan  akan  mengaktivasi  limfosit  B  jika terikat  dengan  antigen.  Antigen  yang dikenali dapat berupa virus utuh, protein, atau  bahkan  antigen  nonprotein  seperti karbohidrat  yang  dapat  diinternalisasi oleh  sel  B  dan  terdegradasi  oleh  jalur pemrosesan  antigen  MHC  kelas  II (Murphy  and  Weaver,  2016).  Setelah menerima sinyal kedua dari sel TH-2, sel B akan berproliferasi dan memulai reaksi germinal  center  (GC)  untuk  membentuk sel yang memproduksi antibodi (Romagnani,  1992).  Secara  biologis, perlekatan  antibodi  pada  virus  akan memicu  lisis  virus  yang  dapat  terjadi melalui  jalur  yang  dimediasi  komplemen
atau  oleh  jalur  sel  NK  yang  disebut sitotoksisitas seluler (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) yang dimediasi  oleh  sel  pembawa  reseptor  Fc (Gómez  Román  et  al.,  2014).  Namun, terkadang  pengikatan  antara  reseptor  Fc dengan  virus  yang  terikat  antibodi  dapat memfasilitasi  infeksi  dan  mengakibatkan kerusakan  jaringan  yang  lebih  parah,  hal ini  dapat  terjadi  pada  demam  berdarah dan  beberapa  kasus  infeksi  HIV  (Forthal and Finzi, 2018).
Setelah virus berhasil dieliminasi, sebagian  besar  CTL  dan  limfosit  lainnya akan  menjalani  apoptosis  sebab  sinyal sitokin dan antigen tidak lagi ada. Hal ini menjadi  penting  sebab  proses  apoptosis limfosit  dan  sel  sistem  adaptif  lainnya akan menurunkan respons autoimun yang mungkin  terjadi  (Murphy  and  Weaver, 2016, Neumann et al., 2002). Setelah fase ini,  sel-sel  yang  tersisa  berdiferensiasi menjadi  sel-sel  memori,  yang  tetap menjadi populasi yang kurang lebih stabil dalam  inang  selama  bertahun-tahun  dan mewakili  kumpulan  prekursor  limfosit efektor  yang  dapat  diaktifkan  setelah pertemuan sekunder dengan antigen, dan memberikan  perlindungan  saat  terjadi infeksi  ulang  oleh  virus  yang  sama (Murphy  and  Weaver,  2016).  Memori imunologis  adalah  ciri  utama  dari imunitas  adaptif.  Tujuan  dari  vaksinasi adalah  untuk  menginduksi  memori imunologis  yang  berumur  panjang  untuk
melindungi  dari  infeksi  ulang  (Murphy and Weaver, 2016).
Imunoterapi  dalam  penanganan penyakit terkait infeksi virus
Secara umum, tujuan dari intervensi  farmakologis  pada  penyakit terkait  infeksi  virus  adalah  untuk mengeliminasi  patogen  penyebab  infeksi dan  memodulasi  respons  imun  dalam rangka  menurunkan  efek  negatif  pasca infeksi. Secara umum, pendekatan melalui imunoterapi menawarkan solusi terapetik dengan cara meningkatkan reaksi pertahanan yang memadai dan bermanfaat saat infeksi sedang berlangsung  dan  mengatur  regulasi aktivasi sistem imun, termasuk inflamasi, untuk  menghindari  kerusakan  jaringan yang  tidak  perlu  pasca  infeksi  (Khan, 2016,  Rouse  and  Sehrawat,  2010).  Pada akhirnya,  keseimbangan  (homeostasis) respon  imun  yang  terganggu  dapat dikembalikan.
Pengembangan obat-obatan sebagai  agen  dalam  terapi  antivirus difokuskan  pada  penemuan  obat  yang memiliki kelebihan dalam selektivitas dan efektivitas,  stabilitas  secara  in  vivo,  dan toksisitas  yang  lebih  rendah.  Saat  ini, terapi  antivirus  meliputi  penggunaan obat-obatan  terhadap  infeksi  herpesvirus dan virus varicella-zoster, cytomegalovirus,  retrovirus  (HIV),  virus
hepatitis B dan C, dan virus influenza (De Clercq and Li, 2016, Razonable, 2011).
Asiklovir  masih  menjadi  terapi standar  untuk  infeksi  virus  herpes simpleks (herpes simplex virus, HSV) dan virus  varicella  (Katzung,  2017).  Efikasi valasiklovir,  prodrug  asiklovir,  dan famciclovir,  prodrug  penciclovir,  dalam pengobatan  herpes  genitalis  dan  herpes zoster  akut  telah  didokumentasikan dengan baik dalam uji klinis (Tyring et al., 2000).  Brivudin  dan  sorivudine  yang merupakan senyawa paling aktif melawan virus  varicella-zoster  (varicella  zoster virus,  VZV)  dalam  kultur  sel  juga  telah berhasil  dalam  pengobatan  herpes  zoster (Wutzler,  1997).  Saat  ini  ada  beberapa obat  antivirus  yang  dilisensikan  untuk pengobatan infeksi cytomegalovirus
(CMV) yaitu gansiklovir (GCV), valgansiklovir  (VGCV),  foscarnet  (FOS), dan cidofovir (CDV). Peran agen-agen ini telah  berkembang  dari  pengobatan penyakit menjadi pencegahan infeksi dan penyakit  CMV,  terutama  pada  penerima transplantasi  organ  padat  (SOT)  dan transplantasi  sel  induk  hematopoietik (HSCT) (Ahmed, 2011, Katzung, 2017).
Untuk menangani infeksi retrovirus, enam kelas senyawa antiretroviral saat ini telah tersedia untuk digunakan yaitu kelas obat non-nucleoside analog  reverse  transcriptase  inhibitors (NNRTIs)  seperti  delavirdine,  efavirenz, nevirapine,  dan  etravirine;  kelas  obat
nucleoside/nucleotide  analog  reverse transcriptase  inhibitors  (NRTIs/NtRTIs)
seperti
abacavir, didanosine, emtricitabine,  lamivudine,  stavudine, tenofovir,  zalcitabine,  dan  zidovudine; kelas  obat  integrase  inhibitors  (INIs) seperti  raltegravir;  kelas  obat  protease inhibitors (PIs) seperti atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,  litonavir,  saquinavir,  dan tipranavir;  kelas  obat  antagonis  reseptor CCR5  seperti  vicriviroc  dan  pro140;  dan kelas  obat  entry  inhibitors  (EIs)  seperti enfuvirtide dan maraviroc (De Clercq and Li, 2016, Pau and George, 2014).
Lebih  lanjut,  tujuh  obat  telah disetujui  untuk  pengobatan  infeksi  virus hepatitis B (hepatitis B virus, HBV) kronis di Amerika Serikat: lima analog nukleosida/nukleotida oral yaitu lamivudine,  adefovir  dipivoxil,  tenofovir, entecavir,  dan  telbivudine  serta  dua  obat interferon injeksi yaitu interferon alfa-2b dan pegylated interferon alfa-2a (Katzung,  2017).  Adapun  untuk  infeksi virus hepatitis C (hepatitis C virus, HCV), standar  pengobatan  saat  ini  adalah interferon  alfa  terpegilasi  yang  diberikan sekali  seminggu  yang  dikombinasikan dengan  ribavirin  oral  setiap  hari. Monoterapi  dengan  interferon  alfa pegilasi  direkomendasikan  hanya  pada pasien  yang  tidak  dapat  mentolerir
ribavirin  sebab  terapi  kombinasi  dengan ribavirin  oral  lebih  efektif  daripada monoterapi  dengan  interferon  atau ribavirin saja (Katzung, 2017).
Terkait  penanganan  infeksi  virus influenza, saat ini beberapa obat antivirus telah digunakan. Kelas antivirus influenza yang pertama dikenal adalah penghambat saluran  ion  M2  seperti  amantadine  dan rimantadine  (Katzung,  2017).  Namun, senyawa  ini  biasanya  hanya  efektif melawan  virus  influenza  A  dan  dapat menyebabkan efek samping yang merugikan  (De  Clercq  and  Li,  2016, Nicholson  et  al.,  2003).  Adapun  kelas antivirus  influenza  yang  saat  ini  banyak digunakan adalah penghambat neuraminidase  (NAI)  seperti  oseltamivir, zanamivir,  laninamivir,  dan  peramivir (Farrukee  and  Hurt,  2017).  Penghambat neuraminidase  bekerja  dengan  cara menghambat aktivitas enzim neuraminidase  yang  dibutuhkan  oleh virus influenza untuk keluar dari sel yang terinfeksi. Penggunaan kelas obat ini telah terbukti  efektif  secara  klinis  dalam menangani  infeksi  virus  influenza  (De Clercq  and  Li,  2016,  Farrukee  and  Hurt, 2017).  Beberapa  antivirus  yang  telah digunakan  secara  klinis  dan  beberapa kandidat  antivirus  dapat  dilihat  pada Tabel 1.
Tabel 1. Daftar antivirus yang telah tersedia di pasaran maupun kandidat antivirus beserta protein target
Virus Protein target Nama obat (paten) yang telah tersedia Kandidat antiviral baru (novel inhibitor) Referensi Virus herpes simplex (HSV) DNA polymerase UL30 Aciclovir (generik, Zovirax), brivudine (zostex), Famciclovir (Famvir), foscarnet (Foscavir), idoxuridine
(Dendrid), penciclovir trifluridine (Denavir), valaciclovir (Valtrex) Synguanol, filociclovir, MBX- 2168, mitoxantrone dihydrochloride, PHA76749 (Li et al., 2021a) Protein selubung Docosanol (Abreva) NGI-1, C1 (Li et al., 2021a) Human cytomegalovirus (HCMV) DNA polymerase UL54 Cidofovir (Vistide), fomivirsen (Vitravene), foscarnet (Foscavir), ganciclovir (Cytovene), valganciclovir (Valvite) Filociclovir (Li et al., 2021a) Terminase UL56  Letermovir (Prevymis) (Li et al., 2021a) Varicella-zoster virus (VZV) DNA polymerase Aciclovir (generik, Zovirax), brivudine (zostex), famciclovir (Famvir), valaciclovir (Valtrex), vidarabine (vira-A) (Li et al., 2021a) Human smallpox VP37 envelope wrapping protein Tecovirimat (Tpoxx) (Li et al., 2021a)
Hepatitis B virus
(HBV)
DNA polymerase Adefovir (Hepsera), besifovirb, clevudine, entecavir (Baraclude), telbivudine (Tyzeka), tenofovir alafenamide, tenofovir (Viread) Tenofovir exalidex (Li et al., 2021a) Pegylated interferon alfa 2a (Referon A) Interferon alfa 2b (Intron A) (Katzung, 2017) Hepatitis C virus (HCV) NS3/4A protease Danoprevir (Ganovo), glecaprevir (Mavyret), grazoprevir (Zepatier), paritaprevir (Viekira pak), simeprevir (Olysio) Asunaprevir, faldaprevir furaprevir, narlaprevir, Seraprevir, (Li et al., 2021a)
vaniprevir,
vedroprevir NS5A fosfoprotein Daclatasvir (daklinza), ledipasvir (Harvoni), ombitasvir (Technivie), elbasvir (Zepatier), velpatasvir (Epclusa), pibrentasvir (Marivet) Ravidasvir, ruzasvir, odalasvir (Li et al., 2021a) NS5B polymerase Sofosbuvir (Sovaldi), dasabuvir (Exviera) Adafosbuvir, deleobuvir, lomibuvir, mericitabine, radalbuvir (Li et al., 2021a) Pegylated interferon alfa 2a (Referon A), pegylated interferon alfa 2b, interferon alfa 2b (Intron A) (Katzung, 2017) Human immunodeficiency virus (HIV)
Protease Amprenavir, atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Lexiva), indinavir (Crixivan), lopinavir (kaletra), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir), saquinavir, tipranavir (Aptivus) TMB-607, TMC- 310911, GRL- 09510 (Li et al., 2021a)
Reverse transcriptase NRTIs: Abacavir (Ziagen), didanosine (Videx), emtricitabine (Emtriva), lamivudine
(Epivir), stavudine (Zerit), tenofovir alafenamide (Viread), tenofovir disoproxil fumarate, zidovudine (Combivir)
NNRTIs: Delavirdinea (Rescriptor), doravirine
(Piletro), efavirenz (Sustiva), elsulfavirineb (Elpida), etravirine (Intelence), nevirapine (viramune), rilpivirine (Edurant), MK-8504, MK- 8583, racivir, islatravir, rovafovir etalafenamide, censavudine, amdoxovir, elvucitabine, (Li et al., 2021a) Integrase Bictegravir (Biktarvy), dolutegravir (Tivicay), elvitegravir (Stribild), raltegravir (Isentress), KM-023 (Li et al., 2021a)
gp41 ( Viral entry ) Albuvirtide (Aikening), enfuvirtide GSK373239 Cabotegravir (Li et al., 2021a) gp120 ( Viral entry ) Fostemsavir (Rukobia) GSK373239 (Li et al., 2021a) CCR5 reseptor ( Viral entry ) Vicrivirox dan pro-140 (Katzung, 2017) Cell fusion TNX-355 (Ibalizumab) (Katzung, 2017) Maturation Bevirimat (Katzung, 2017) Respiratory syncytial virus (RSV) RNA polymerase Ribavirin (Rebetol) Lumicitabine (ALS- 8176) (Li et al., 2021a) Fusion glycoprotein Palivizumab (Sinagis) Presatovir (GS- 5806), ziresovir (RO-0529, AK0529), MDT- 637, JNJ53718678, sisunatovir, ALX- 0171 (Li et al., 2021a) Human influenza virus RNA polymerase Baloxavir marboxil (Xofluza), favipiravir (Avigan) Pimodivir (VX-787) (Li et al., 2021a) Neuraminidase Laninamivir (Inavir), oseltamivir (Tamiflu), peramivir (Rapivab), zanamivir (Relenza), Isocorilagin (Katzung, 2017) Matrix protein 2 Amantadine, rimantadine (Flumadine) (Katzung, 2017)
SARS-CoV-2
/COVID-19
RNA polymerase
Remdesivir (GS-5734),
Favipiravir (Frediansyah et al., 2021, Kausar et al., 2021) Sintesis protein Ritonavir/Lopinavir (Kausar et al., 2021) Imunomodulator dan obat lain Imunomodulator spesifik: Anakinra, toclixumab, sarilumab, roxulitinib, baricitinib, adalimunab, sagramortim, gimsilumab, convalescent plasma (Rizk et al., 2020, Syahrir et al., 2021) Imunomodulator non- spesifik: IVIG, Dexamethosone, (Rizk et al., 2020)
Riset-riset pengembangan

## imunoterapi
Antibodi monoklonal (mAb) merupakan  salah  satu  agen  yang semakin banyak dipertimbangkan untuk penanganan  penyakit  yang  disebabkan oleh  infeksi  virus.  Pada  dasarnya,  mAb sejauh  ini  telah  digunakan  secara  luas untuk menekan transmisi atau perbanyakan  virus  secara  langsung berdasarkan aktivitas penetralan dan/atau  pembunuhan  sel  virus  yang dimilikinya  (Dibo  et  al.,  2019).    Terapi mAb  adalah  bentuk  imunoterapi  pasif yaitu pemberian antibodi eksogen untuk menekan  infeksi  virus  dengan  tindakan penargetan langsung dan cepat.
Pendekatan  terapeutik  ini  berbeda dengan pendekatan vaksin, yang bertujuan  untuk  menstimulasi  respon imun  endogen  dari  inang  sehingga terbentuk  imunitas  yang  berkelanjutan (Pelegrin  et  al.,  2015).  Namun,  dalam beberapa  tahun  terakhir,  beberapa penelitian  telah  mengungkapkan  bahwa terapi  mAb  dapat  digunakan  untuk merekrut sistem kekebalan endogen dari organisme yang terinfeksi dan
menginduksi efek seperti vaksin (Pelegrin et al., 2015).
Respons  imun  antivirus  yang diinduksi, atau diperkuat, oleh imunoterapi  berbasis  mAb  telah  diamati pada  berbagai  virus  yang  menyerang manusia  melalui  pendekatan  pre-klinis menggunakan  primata  dalam  model infeksi  HIV  yang  menggunakan  mAb generasi  kedua  (Bossart  et  al.,  2011, Geisbert et al., 2014). Adapun penggunaan antibodi monoklonal dalam terapi coronavirus  disease  (COVID)-19  masih terus  diinvestigasi.  Namun  hasil  yang menjanjikan  telah  dilaporkan  untuk penggunaan  klinis  kombinasi  terapi antibodi  monoklonal  bamlanivimab  dan etesevimab  dalam  pengobatan  COVID-19 ringan  hingga  sedang  (Gottlieb  et  al., 2021).  Bamlanivimab  dan  etesevimab adalah  antibodi  monoklonal  terhadap protein spike SARS-CoV-2, virus penyebab  COVID-19,  yang  dirancang untuk  memblokir  perlekatan  virus  dan penetrasinya  ke  dalam  sel  manusia (Gottlieb  et  al.,  2021).  Beberapa  antibodi monoklonal  yang  digunakan  dalam
methylprednisolon, interferon β-1b, interferonα-2b,
Lain-lain; ACEi/ARB,
azytromycin, hydroxycloroquin, cholchicine, nitazoxanide, ivermectin (Mudatsir et al., 2020, Rizk et al., 2020)
mengatasi infeksi virus dapat dilihat pada Tabel 2.
Selain melalui pendekatan antibodi monoklonal, saat ini juga telah dilakukan beberapa pendekatan farmasetik termasuk  di  antaranya  adalah  dari  segi bentuk sediaan dan juga mode penghantaran  obat  ke  daerah  infeksi (Chakravarty and Vora, 2021). Salah satu pendekatan  bentuk  sediaan  adalah melalui bentuk nanopartikel yang memiliki  banyak  keuntungan  serta  telah diterapkan  secara  luas  dalam  berbagai bidang.  Teknik  nanoteknologi  telah digunakan  dalam  sistem  penghantaran obat  karena  mampu  membawa  zat  ke dalam  tubuh,  meningkatkan  kemanjuran terapeutik  dan  mengurangi  toksisitas  zat yang dibawa (Chakravarty and Vora, 2021, Delshadi  et  al.,  2021,  Li  et  al.,  2021b). Partikel  nano  diprediksi  bekerja  secara langsung  pada  virus  atau  menyebabkan perubahan struktural pada virus, sehingga mencegahnya  menembus  sel  target. Beberapa penelitian menyelidiki aktivitas antivirus  nanopartikel  serta  beberapa diantaranya menunjukkan
aksi intraseluler
nanopartikel melalui
interferensi  protein  (Cagno  et  al.,  2018, Jamali et al., 2018, Sabet et al., 2017).
Pendekatan
berbasis nanoteknologi  baru-baru  ini  disarankan dalam  terapi  infeksi  SARS-CoV-2 (Bhavana  et  al.,  2020,  Hassanzadeh, 2020,  Weiss  et  al.,  2020).  Hasil  studi
yang berhasil pada virus yang menginfeksi  daerah  pernapasan  dapat diterapkan  pada  virus  SARS-CoV-2 melalui  polimer  nanopartikel  anorganik yang  menggunakan  protein  berbasis peptida  (Sivasankarapillai  et  al.,  2020). Antivirus  yang  disiapkan  dalam  bentuk nanopartikel menunjukkan peningkatan efektivitas  dan  mengatasi  keterbatasan seperti ketersediaan hayati yang rendah, efek samping yang merugikan, frekuensi konsumsi, dan waktu pengobatan (Singh et  al.,  2017).  Namun,  penelitian  yang menyelidiki  interaksi  antara  partikel nano  dengan  sistem  imun  dibutuhkan untuk pengembangan sistem nanocarrier yang biokompatibel, biodegradable, dan non-sitotoksik untuk bertindak  secara  khusus  pada  infeksi virus  tanpa  mempengaruhi  sel  dan jaringan yang sehat.
Imunoterapi  untuk  mengatasi infeksi  virus  juga  dapat  menggunakan pendekatan berbasis clustered regularly interspaced  short  palindromic  repeats (CRISPR).  Metode  ini  merupakan  salah satu  teknik  yang  sedang  hangat dibicarakan  di  dunia  medis.  Teknik CRISPR-Cas9 memungkinkan pengeditan  DNA  oleh  endonuklease Cas9,  dipandu  oleh  urutan  RNA  yang mampu  berpasangan  dengan  urutan basa  target.  Teknik  ini  telah  digunakan dengan cepat, mudah, dan efisien untuk memodifikasi gen endogen dan
manipulasi  genom  berbagai  jenis  sel yang  penting  secara  klinis  (Cong  et  al., 2013,  Jinek  et  al.,  2012,  Sander  and Joung,  2014).  Beberapa  virus  dengan genom  DNA  dapat  bertahan  dalam  sel inang dalam bentuk episom seperti HSV dan  HBV  (Hensel  et  al.,  2018,  Nicoll  et al.,  2012,  Serquiña  and  Ziegelbauer, 2017)  atau  berintegrasi  ke  dalam kromosom  inang,  seperti  dalam  kasus HPV  (Arias-Pulido  et  al.,  2006). Intervensi replikasi genom virus melalui penggunaan  sistem  CRISPR-Cas  dapat mengontrol  infeksi  berikutnya  (Chen  et al., 2018). Aktivitas antivirus dari sistem berbasis  CRISPR-Cas  telah  dibuktikan secara in vivo pada pasien leukemia yang tidak  memiliki  viral  load  HIV-1  yang terdeteksi  setelah  menerima  sumsum tulang  dengan  mutasi  homozigot  delta tipe  5  CC  pada  reseptor  kemokin  32 (CCR5Δ32)  (Allers  et  al.,  2011).  Contoh pertama penggunaan CRISPR-Cas dalam mekanisme pertahanan terhadap infeksi virus  secara  in  vitro  dan  in  vivo dipublikasikan  tidak  lama  setelah metode  tersebut  diperkenalkan  (Lin  et al.,  2014),  yang  melaporkan  penurunan signifikan  dalam  ekspresi  protein  virus HBV. Beberapa penelitian telah menunjukkan  bahwa  pengeditan  DNA oleh sistem CRISPR-Cas mampu mengeliminasi  HBV  dalam  kultur  sel (Seeger and Sohn, 2014).
Sejumlah  strategi  in  vitro  dan  in vivo  sedang  dirancang  untuk  mencegah infeksi,  termasuk  oleh  SARS-CoV-2, dengan  bantuan  teknik  CRISPR-Cas (Ding  et  al.,  2021,  Strich  and  Chertow, 2019).  Beberapa  pendekatan  yang mungkin dilakukan dengan memanfaatkan sistem CRISPR-Cas diantaranya adalah memodifikasi reseptor  yang  digunakan  oleh  virus untuk masuk ke dalam sel sehingga pada akhirnya  akan  mencegah  pengikatan reseptor  virus  dan  mencegah  replikasi dari virus; menghambat ekspresi beberapa gen yang menyandikan protein yang penting bagi replikasi virus (dengan metode knock-down atau bahkan knock out),  sehingga  mencegah  replikasi  virus dan  membuat  virus  lebih  rentan terhadap respons imun inang;
meningkatkan  ekspresi  penghambat transkripsi  inang  sehingga  menghalangi replikasi dan/atau menyebabkan penurunan  transkripsi  RNA  virus  dan jumlah virion; dan mengeksisi gen virus yang  mengintegrasikan  DNA-nya  ke dalam genom inang (Chen et al., 2018, de Buhr  and  Lebbink,  2018,  De  Silva Feelixge  et  al.,  2018,  Ding  et  al.,  2021, Koujah et al., 2019, Lee, 2019, Sanches- da-Silva et al., 2019, Strich and Chertow, 2019).
Manipulasi langsung genom virus menggunakan  sistem  CRISPR-Cas  juga memiliki  potensi  yang  besar  dalam
pencegahan infeksi virus kronis maupun patogen  lainnya.  Namun,  kesulitannya cukup  besar  dan  implikasi  terhadap manfaat  klinis  belum  dapat  diketahui. Meskipun  banyak  tantangan  yang  perlu diselesaikan, potensi pencegahan infeksi dan  penyembuhan  pasien  melalui pemanfaatan  teknologi  CRISPR  telah
memotivasi pengembangan terapi
antivirus baru dengan harapan menghilangkan kebutuhan akan pengobatan berkelanjutan.
Tabel 2. Beberapa contoh vaksin dan antibodi monoklonal untuk pencegahan dan terapi
penyakit terkait infeksi virus Virus Contoh sediaan yang tersedia Keterangan Referensi HCMV Antibodi monoklonal CSJ148 (LJP538 and LJP539) Novartis CSJ148 adalah kombinasi dari dua mAbs manusia anti-HCMV yang mengikat dan menghambat fungsi virus HCMV gB (LJP538) dan pentameric gHkompleks (LJP539). Kedua antibodi diisolasi dari sel B yang dimortalisasi (akibat infeksi EBV). (Macagno et al., 2010) HIV Antibodi monoklonal Ibalizumab (TNX-355), Genentech Antibodi monoklonal Ibalizumab berikatan dengan CD4 manusia, yang merupakan reseptor utama pada HIV-1. (Song et al., 2010) RSV Antibodi monoklonal Palivizumab (Synagis; MEDI-493, MedImmune) Disetujui untuk profilaksis pada bayi dengan risiko tinggi RSV, Synagis adalah α-mAb manusia dari isoform IgG1yang menargetkan glikoprotein F RSV. (Luna et al., 2020, McLellan et al., 2010) Ebola Antibodi monoklonal ZMapp, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ZMapp adalah kombinasi tiga antibodi yang dioptimalkan (terdiri dari murine mAbs m1H3, m2G4 dan m4G7). (Qiu et al., 2014) Rabies Antibodi monoklonal CL184 (CR57 and CR4098), Crucell CL184 adalah gabungan mAb yang terdiri dari CR57 dan CR4098, dan CL184 adalah hasil evaluasi sebagai pengganti human rabies immunoglobulin (HRIG) (NCT00708084, NCT00656097, NCT0122838). (Bakker et al., 2008) Influenza Antibodi monoklonal VIS410, Visterra, Inc VIS410 menargetkan epitop yang dikonservasi di stem influenza A hemagglutinin (HA). Hasil rekayasa menggunakan informasi struktural pada antarmuka antibodi-antigen. VIS410 sedang
dalam uji klinis Fase 2 (NCT02989194).
(Hershberger et al., 2019)

## KESIMPULAN
Imunoterapi  merupakan  bidang yang berkembang melalui interaksi bidang imunologi,
farmakologi dan farmakoterapi yang memiliki
perkembangan yang pesat terutama dalam kondisi pandemi COVID-19 yang dihadapi saat ini. Meskipun terapi dan obat-obatan yang digunakan dalam bidang imunofarmakologi  masih  terbatas  serta banyak hal yang belum dapat ditemukan, namun teknologi baru dan kemajuan pesat dalam  pengetahuan  tentang  regulasi sistem imun telah menjadikan imunoterapi sebagai bidang yang memiliki potensi  besar  dan  menjanjikan  dalam penanganan infeksi virus maupun patogen lain. Oleh karena itu, konsep imunoterapi serta  relevansinya  dengan  penyakit manusia merupakan salah satu solusi yang menawarkan pilihan baru untuk kebutuhan  medis  yang  belum  terpenuhi terkait penyakit infeksi akibat virus.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kami  ucapkan  kepada anggota  UNHAS  Fly  Research  Group (UFRG)  yang  telah  banyak  membantu dalam  diskusi  terkait  materi  yang  ditulis dalam artikel ini. Gambar 1 dalam artikel ini dibuat menggunakan aplikasi Biorender (Biorender.com).

## DAFTAR PUSTAKA
Ahmed,  A.  2011.  Antiviral  treatment  of cytomegalovirus  infection.  Infect  Disord Drug Targets, 11, 475-503.
Allers,  K.,  Hütter, G.,  Hofmann,  J.,
Loddenkemper,  C.,  Rieger,  K.,  Thiel,  E.
&  Schneider,  T.  2011.  Evidence  for  the cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 stem  cell  transplantation.  Blood,  117, 2791-9.
Aoshi, T., Koyama, S., Kobiyama, K., Akira, S. & Ishii, K. J. 2011. Innate and adaptive immune  responses  to  viral  infection  and vaccination. Current Opinion in Virology, 1, 226-232.
Arias-Pulido,  H.,  Peyton,  C.  L.,  Joste,  N.  E.,
Vargas,  H.  &  Wheeler,  C.  M.  2006. Human papillomavirus type 16 integration  in  cervical  carcinoma  in  situ and  in  invasive  cervical  cancer.  J  Clin Microbiol, 44, 1755-62.
Bakker,  A.  B.,  Python,  C.,  Kissling,  C.  J.,
SARS- CoV-2 Antibodi monoklonal CR6261, Crucell Holland BV and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Diisolasi dari individu sehat yang divaksinasi menggunakan metode seleksi tampilan phage pada rekombinan H5 HA. (Ekiert et al., 2009) SARS- CoV-2 Antibody monoklonal Bamlanivimab (LY-coV55 and LY3819253) Antibodi monoklonal yang secara khusus ditujukan untuk melawan lonjakan protein SARS-CoV-2, dirancang untuk memblokir perlekatan virus dan masuk ke dalam sel manusia. Bamlanivimab dan etesevimab mengikat situs yang berbeda tetapi overlapping pada protein virus. (Taylor et al., 2021) Antibody monoklonal Etesevimab (LY-CoV016
and LY3832479)
Pandya, P., Marissen, W. E., Brink, M. F., Lagerwerf, F., Worst, S., Van Corven, E., Kostense,  S.,  Hartmann,  K.,  Weverling, G. J., Uytdehaag, F., Herzog, C., Briggs, D.  J.,  Rupprecht,  C.  E.,  Grimaldi,  R.  & Goudsmit, J. 2008. First administration to humans  of  a  monoclonal  antibody cocktail  against  rabies  virus:  safety, tolerability,  and  neutralizing  activity. Vaccine, 26, 5922-7.
Basset, C., Holton, J., O'mahony, R. & Roitt, I. 2003. Innate immunity and pathogen-host interaction. Vaccine, 21 Suppl 2, S12-23.
Bhat, S. A., Sarwar, Z., Gillani, S. Q., Un Nisa, M., Reshi, I., Nabi, N., Xie, S., Fazili, K. M.,  Roberts,  T.  M.  &  Andrabi,  S.  2020. Polyomavirus  Small  T  Antigen  Induces Apoptosis  in  Mammalian  Cells  through the  UNC5B  Pathway  in  a  PP2A- Dependent Manner. J Virol, 94.
Bhavana,  V.,  Thakor,  P.,  Singh,  S.  B.  &
Mehra, N. K. 2020. COVID-19:
Pathophysiology, treatment options,
nanotechnology approaches, and research agenda  to  combating  the  SARS-CoV2 pandemic. Life Sci, 261, 118336.
Bossart, K. N., Geisbert, T. W., Feldmann, H., Zhu,  Z.,  Feldmann,  F.,  Geisbert,  J.  B., Yan,  L.,  Feng, Y. R., Brining, D., Scott, D., Wang, Y., Dimitrov, A. S., Callison, J., Chan, Y. P., Hickey, A. C., Dimitrov, D. S., Broder, C. C. & Rockx, B. 2011. A neutralizing human monoclonal antibody protects  african  green  monkeys  from hendra virus challenge. Sci Transl Med, 3, 105ra103.
Braithwaite,  A.  W.  &  Russell,  I.  A.  2001. Induction  of  cell  death  by  adenoviruses. Apoptosis, 6, 359-70.
Cagno,  V.,  Andreozzi,  P.,  D’alicarnasso,  M.,
Jacob Silva, P., Mueller, M., Galloux, M., Le  Goffic,  R.,  Jones,  S.  T.,  Vallino,  M., Hodek, J., Weber, J., Sen, S., Janeček, E.- R., Bekdemir, A., Sanavio, B., Martinelli, C., Donalisio, M., Rameix Welti, M.-A., Eleouet,  J.-F.,  Han,  Y.,  Kaiser,  L.,
Vukovic, L., Tapparel, C., Král, P., Krol,
S.,  Lembo,  D.  &  Stellacci,  F.  2018.
Broad-spectrum non-toxic antiviral nanoparticles  with  a  virucidal  inhibition mechanism.  Nature  Materials,  17,  195-
203.
Campbell, K. S. & Colonna, M. 2001. Human
natural  killer  cell  receptors  and  signal transduction.  Int  Rev  Immunol, 20, 333-
70.
Cantrell,  D.  2015.  Signaling  in  lymphocyte activation. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 7, a018788. Chakravarty, M. & Vora, A. 2021. Nanotechnology-based antiviral therapeutics. Drug Deliv Transl  Res,  11, 748-787.
Chen,  S.,  Yu,  X.  &  Guo,  D.  2018.  CRISPR- Cas  Targeting  of  Host  Genes  as  an Antiviral Strategy. Viruses, 10.
Cong, L., Ran, F. A., Cox, D., Lin, S., Barretto, R., Habib, N., Hsu, P. D., Wu, X., Jiang, W., Marraffini, L. A. & Zhang, F. 2013. Multiplex  genome  engineering  using CRISPR/Cas systems. Science, 339, 819-
23.
De Buhr, H. & Lebbink, R. J. 2018. Harnessing CRISPR to combat human viral infections. Curr Opin Immunol, 54, 123- 129.
De  Clercq,  E.  &  Li,  G.  2016.  Approved Antiviral  Drugs  over  the  Past  50  Years. Clin Microbiol Rev, 29, 695-747.
De  Silva  Feelixge,  H.  S.,  Stone,  D., Roychoudhury, P., Aubert, M. & Jerome, K.  R.  2018.  CRISPR/Cas9  and  Genome Editing  for  Viral  Disease-Is  Resistance Futile? ACS Infect Dis, 4, 871-880.
Deeks,  S.  G.,  Overbaugh,  J.,  Phillips,  A.  & Buchbinder,  S.  2015.  HIV  infection. Nature  Reviews  Disease  Primers,  1, 15035.
Delshadi, R., Bahrami, A., Mcclements, D. J., Moore,  M.  D.  &  Williams,  L.  2021. Development  of  nanoparticle-delivery systems  for antiviral  agents: A review. J Control Release, 331, 30-44.
Dibo, M., Battocchio, E. C., Dos Santos Souza, L. M., Da Silva, M. D. V., Banin-Hirata, B.  K.,  Sapla,  M.  M.  M.,  Marinello,  P., Rocha, S. P. D. & Faccin-Galhardi, L. C. 2019.  Antibody  Therapy  for  the  Control of Viral Diseases: An Update. Curr Pharm Biotechnol, 20, 1108-1121.
Dimitrov,  D.  S.  2004.  Virus  entry:  molecular mechanisms and biomedical applications. Nature  Reviews  Microbiology,  2,  109- 122.
Ding, R., Long, J., Yuan, M., Jin, Y., Yang, H.,
Chen,  M.,  Chen,  S.  &  Duan,  G.  2021.
CRISPR/Cas System: A Potential
Technology  for  the  Prevention  and Control  of  COVID-19  and  Emerging Infectious Diseases. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 11.
Ekiert,  D.  C.,  Bhabha,  G.,  Elsliger,  M.  A.,
Friesen, R. H., Jongeneelen, M., Throsby, M.,  Goudsmit,  J.  &  Wilson,  I.  A.  2009. Antibody  recognition  of  a  highly conserved influenza virus epitope.
Science, 324, 246-51.
Farrukee,  R.  &  Hurt,  A.  C.  2017.  Antiviral
Drugs  for  the  Treatment  and  Prevention of  Influenza.  Current  Treatment  Options in Infectious Diseases, 9, 318-332.
Fields, B. N., Knipe, D. M. & Howley, P. M. 2013.  Fields  Virology,  Wolters  Kluwer Health.
Forthal,  D.  N.  &  Finzi,  A.  2018.  Antibody- dependent  cellular  cytotoxicity  in  HIV infection.  AIDS  (London,  England),  32, 2439-2451.
Frediansyah,  A.,  Nainu,  F.,  Dhama,  K., Mudatsir,  M.  &  Harapan,  H.  2021. Remdesivir  and  its  antiviral  activity against COVID-19: A systematic review.
Clinical Epidemiology and Global Health, 9, 123-127.
Geisbert,  T.  W.,  Mire,  C.  E.,  Geisbert,  J.  B.,
Chan, Y. P., Agans, K. N., Feldmann, F., Fenton,  K.  A.,  Zhu,  Z.,  Dimitrov,  D.  S., Scott, D. P., Bossart, K. N., Feldmann, H.
&  Broder,  C.  C.  2014.  Therapeutic treatment  of  Nipah  virus  infection  in nonhuman  primates  with  a  neutralizing human  monoclonal  antibody.  Sci  Transl Med, 6, 242ra82.
Gómez Román, V. R., Murray, J. C. & Weiner, L.  M.  2014.  Chapter  1  -  Antibody-
Dependent Cellular Cytotoxicity
(ADCC).  In:  ACKERMAN,  M.  E.  &
NIMMERJAHN,  F.  (eds.)  Antibody  Fc.
Boston: Academic Press.
Gorbalenya, A. E., Krupovic, M., Mushegian,
A.,  Kropinski,  A.  M.,  Siddell,  S.  G., Varsani, A., Adams, M. J., Davison, A. J.,
Dutilh, B. E., Harrach, B., Harrison, R. L., Junglen, S., King, A. M. Q., Knowles, N.
J., Lefkowitz, E. J., Nibert, M. L., Rubino, L.,  Sabanadzovic,  S.,  Sanfaçon,  H., Simmonds,  P.,  Walker,  P.  J.,  Zerbini,  F. M. & Kuhn, J. H. 2020. The new scope of virus taxonomy: partitioning the
virosphere into 15 hierarchical ranks. Nat Microbiol, 5, 668-674.
Gottlieb, R. L., Nirula, A., Chen, P., Boscia, J., Heller, B., Morris, J., Huhn, G., Cardona, J.,  Mocherla,  B.,  Stosor,  V.,  Shawa,  I., Kumar, P., Adams,  A. C., Van Naarden, J., Custer, K. L., Durante, M., Oakley, G., Schade, A. E., Holzer, T. R., Ebert, P. J., Higgs, R. E., Kallewaard, N. L., Sabo, J., Patel,  D.  R.,  Klekotka,  P.,  Shen,  L.  & Skovronsky,  D.  M.  2021.  Effect  of Bamlanivimab  as  Monotherapy  or  in Combination  With  Etesevimab  on  Viral Load in  Patients  With Mild to  Moderate COVID-19:  A  Randomized  Clinical Trial. JAMA, 325, 632-644.
Graham,  B.  S.  &  Sullivan,  N.  J.  2018.
Emerging viral diseases from a vaccinology  perspective:  preparing  for the next pandemic. Nat Immunol, 19, 20- 28.
Griffin,  D.  E.  2010.  Measles  virus-induced suppression of immune responses. Immunol Rev, 236, 176-89.
Grove, J. & Marsh, M. 2011. The cell biology of  receptor-mediated  virus  entry.  The Journal of cell biology, 195, 1071-1082.
Harapan, H., Itoh, N., Yufika, A., Winardi, W., Keam, S., Te, H., Megawati, D., Hayati, Z., Wagner, A. L. & Mudatsir, M. 2020. Coronavirus  disease  2019  (COVID-19): A  literature  review.  Journal  of  Infection and Public Health, 13, 667-673.
Harding,  S.  D.,  Faccenda,  E.,  Southan,  C., Maffia,  P.  &  Davies,  J. A.  2018.  A  new guide  to  immunopharmacology.  Nature Reviews Immunology, 18, 729-729.
Hassanzadeh,  P.  2020.  Nanotheranostics against  COVID-19:  From  multivalent  to immune-targeted  materials.  J  Control Release, 328, 112-126.
Helenius, A. 2018. Virus Entry: Looking Back and  Moving  Forward.  J  Mol  Biol,  430, 1853-1862.
Hemmi, H. & Akira, S. 2005. TLR signalling and the function of dendritic cells. Chem Immunol Allergy, 86, 120-135.
Hensel, K. O., Cantner, F., Bangert, F., Wirth, S.  &  Postberg,  J.  2018.  Episomal  HBV persistence within transcribed host nuclear chromatin compartments
involves  HBx.  Epigenetics  Chromatin,
11, 34.
Hershberger, E., Sloan, S., Narayan, K., Hay, C. A., Smith, P., Engler, F., Jeeninga, R., Smits,  S.,  Trevejo,  J.,  Shriver,  Z.  & Oldach,  D.  2019.  Safety  and  efficacy  of monoclonal  antibody  VIS410  in  adults with uncomplicated influenza A infection:  Results  from  a  randomized, double-blind, phase-2, placebo-controlled study. EBioMedicine, 40, 574-582.
Hoeben, R. C. & Uil, T. G. 2013. Adenovirus DNA  replication.  Cold  Spring  Harbor perspectives  in  biology,  5,  a013003- a013003.
Ivashkiv,  L.  B.  &  Donlin,  L.  T.  2014.
Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol, 14, 36-49.
Jamali,  A.,  Mottaghitalab,  F.,  Abdoli,  A.,
Dinarvand,  M.,  Esmailie,  A.,  Kheiri,  M.
T. & Atyabi, F. 2018. Inhibiting influenza virus replication  and inducing protection against  lethal  influenza  virus  challenge through chitosan nanoparticles loaded by siRNA. Drug Deliv Transl Res, 8, 12-20.
Jinek,  M.,  Chylinski,  K.,  Fonfara,  I.,  Hauer, M., Doudna, J. A. & Charpentier, E. 2012. A  Programmable  Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial
Immunity. Science, 337, 816-821. Kates, J. R. & Mcauslan, B. R. 1967. Poxvirus DNA-dependent RNA polymerase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 58, 134-141.
Katzung,  B.  G.  2017.  Basic  and  Clinical Pharmacology  14th  Edition,  McGraw- Hill Education.
Kausar,  S.,  Said  Khan,  F.,  Ishaq  Mujeeb  Ur Rehman,  M.,  Akram,  M.,  Riaz,  M., Rasool, G., Hamid Khan, A., Saleem,  I.,
Shamim, S. & Malik, A. 2021. A review:
Mechanism  of  action  of  antiviral  drugs.
International Journal of Immunopathology  and  Pharmacology, 35, 20587384211002621.
Khan,  M.  M.  2016.  Immunopharmacology, Springer International Publishing.
Koujah,  L., Shukla, D. & Naqvi,  A. R. 2019. CRISPR-Cas based targeting of host and viral genes as an antiviral strategy. Semin Cell Dev Biol, 96, 53-64.
Kruse, M., Rosorius, O., Krätzer, F., Stelz, G., Kuhnt,  C.,  Schuler,  G.,  Hauber,  J.  & Steinkasserer, A. 2000.  Mature dendritic
cells  infected  with  herpes  simplex  virus type 1 exhibit inhibited T-cell stimulatory capacity.  Journal  of  virology,  74,  7127- 7136.
Kumar, S. 2018. Natural killer cell cytotoxicity and its regulation by inhibitory receptors. Immunology, 154, 383-393.
Lee,  C.  2019.  CRISPR/Cas9-Based  Antiviral
Strategy: Current Status and the Potential Challenge. Molecules (Basel, Switzerland), 24, 1349. Li,  C.,  Wang,  J.  C.-Y.,  Taylor,  M.  W.  &
Zlotnick, A. 2012. In vitro assembly of an empty  picornavirus  capsid  follows  a dodecahedral  path.  Journal  of  virology, 86, 13062-13069.
Li, G., Jing, X. & Zhang, P. 2021a. Antiviral Classification.  In:  BAMFORD,  D.  H.  & ZUCKERMAN,  M.  (eds.)  Encyclopedia of Virology. 4th ed.: Elsevier.
Li, Y., Xiao, Y., Chen, Y. & Huang, K. 2021b.
Nano-based approaches in the development  of  antiviral  agents  and vaccines. Life Sci, 265, 118761.
Lin, S. R., Yang, H. C., Kuo, Y. T., Liu, C. J., Yang,  T.  Y.,  Sung,  K.  C.,  Lin,  Y.  Y., Wang, H. Y., Wang, C. C., Shen, Y. C., Wu,  F.  Y.,  Kao,  J.  H.,  Chen,  D.  S.  & Chen,  P.  J.  2014.  The  CRISPR/Cas9 System  Facilitates  Clearance  of  the Intrahepatic  HBV  Templates  In  Vivo. Mol Ther Nucleic Acids, 3, e186.
Lodoen, M. B. & Lanier, L. L. 2006. Natural killer  cells  as  an  initial  defense  against pathogens. Curr Opin Immunol, 18, 391- 8.
López  De  Padilla,  C.  M.  &  Niewold,  T.  B.
2016.  The  type  I  interferons:  Basic concepts  and  clinical  relevance  in immune-mediated inflammatory diseases. Gene, 576, 14-21.
Luckheeram, R. V., Zhou, R., Verma, A. D. & Xia, B. 2012. CD4+ T Cells: Differentiation  and  Functions.  Clinical and  Developmental  Immunology,  2012, 925135.
Luna, M. S., Manzoni, P., Paes, B., Baraldi, E.,
Cossey,  V.,  Kugelman,  A.,  Chawla,  R., Dotta,  A.,  Rodríguez  Fernández,  R., Resch, B. & Carbonell-Estrany, X. 2020. Expert consensus on palivizumab use for respiratory  syncytial  virus  in  developed countries. Paediatr Respir Rev, 33, 35-44.
Macagno, A., Bernasconi, N. L., Vanzetta, F., Dander, E., Sarasini, A., Revello, M. G., Gerna,  G.,  Sallusto,  F.  &  Lanzavecchia, A. 2010. Isolation of human monoclonal antibodies that potently neutralize human cytomegalovirus  infection  by  targeting different  epitopes  on  the  gH/gL/UL128- 131A complex. J Virol, 84, 1005-13.
Maginnis,  M.  S.  2018.  Virus-Receptor
Interactions:  The  Key  to  Cellular Invasion. J Mol Biol, 430, 2590-2611.
Matrosovich, M.,  Herrler, G. &  Klenk, H.  D. 2015.  Sialic  Acid  Receptors  of  Viruses. Top Curr Chem, 367, 1-28.
Mcfadden, G. 2005. Poxvirus tropism. Nature Reviews Microbiology, 3, 201-213.
Mclellan, J. S., Chen, M., Kim, A., Yang, Y., Graham,  B.  S.  &  Kwong,  P.  D.  2010. Structural  basis  of  respiratory  syncytial virus neutralization by motavizumab. Nat Struct Mol Biol, 17, 248-50.
Medzhitov, R. & Janeway, C., Jr. 2000. Innate immunity. N Engl J Med, 343, 338-44.
Mudatsir,  M.,  Yufika,  A.,  Nainu,  F.,
Frediansyah,  A.,  Megawati,  D.,  Pranata, A., Mahdani, W., Ichsan, I., Dhama, K. &
Harapan,  H.  2020.  Antiviral  Activity  of
Ivermectin  Against  SARS-CoV-2:  An Old-Fashioned Dog with a New Trick— A Literature Review. Scientia
Pharmaceutica, 88, 36.
Murphy, K. M. & Weaver, C. 2016. Janeway's Immunobiology, Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC.
Nainu,  F.,  Shiratsuchi,  A.  &  Nakanishi,  Y. 2017.  Induction  of  Apoptosis  and
Subsequent  Phagocytosis  of  Virus-
Infected Cells As an Antiviral Mechanism. Frontiers in Immunology, 8.
Neumann,  H.,  Medana,  I.  M.,  Bauer,  J.  &
Lassmann,  H.  2002.  Cytotoxic  T
lymphocytes in autoimmune and degenerative  CNS  diseases.  Trends Neurosci, 25, 313-9.
Nicholson, K. G., Wood, J. M. & Zambon, M. 2003. Influenza. Lancet, 362, 1733-45.
Nicoll, M. P., Proença, J. T. &  Efstathiou,  S. 2012.  The  molecular  basis  of  herpes simplex virus latency. FEMS microbiology reviews, 36, 684-705.
Orr, M. T., Edelmann, K. H., Vieira, J., Corey,
L., Raulet, D. H. & Wilson,  C. B. 2005. Inhibition  of  MHC  class  I  is  a  virulence
factor in herpes simplex virus infection of mice. PLoS pathogens, 1, e7-e7.
Pau,  A.  K.  &  George,  J.  M.  2014.
Antiretroviral  therapy:  current  drugs. Infect Dis Clin North Am, 28, 371-402. Pelegrin, M., Naranjo-Gomez, M. &
Piechaczyk, M. 2015. Antiviral
Monoclonal  Antibodies:  Can  They  Be More Than Simple Neutralizing Agents? Trends Microbiol, 23, 653-665.
Qiu,  X.,  Wong,  G.,  Audet,  J.,  Bello,  A., Fernando,  L.,  Alimonti,  J.  B.,  Fausther- Bovendo,  H.,  Wei,  H.,  Aviles,  J.,  Hiatt, E.,  Johnson,  A.,  Morton,  J.,  Swope,  K., Bohorov,  O.,  Bohorova,  N.,  Goodman, C.,  Kim,  D.,  Pauly,  M.  H.,  Velasco,  J., Pettitt, J., Olinger, G. G., Whaley, K., Xu, B., Strong, J. E., Zeitlin, L. & Kobinger, G. P. 2014. Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp. Nature, 514, 47-53.
Razonable,  R.  R.  2011.  Antiviral  drugs  for viruses other than human immunodeficiency  virus.  Mayo  Clin Proc, 86, 1009-26.
Riley, L. W. & Blanton, R. E. 2018. Advances in Molecular Epidemiology of Infectious Diseases:  Definitions,  Approaches,  and Scope of the Field. Microbiol Spectr, 6.
Rizk, J. G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M. R.,
Lavie,  C.  J.,  Rizk,  Y.  &  Forthal,  D.  N.
2020. Pharmaco-Immunomodulatory
Therapy in COVID-19. Drugs, 80, 1267- 1292. Romagnani, S. 1992. Type 1 T helper and type
2 T helper cells: Functions, regulation and role in protection and disease. International  Journal  of  Clinical  and Laboratory Research, 21, 152-158.
Rossmann, M. G., He, Y. & Kuhn, R. J. 2002.
Picornavirus-receptor interactions.
Trends Microbiol, 10, 324-31.
Rouse, B. T. & Sehrawat, S. 2010. Immunity and  immunopathology  to  viruses:  what decides  the  outcome?  Nature  Reviews Immunology, 10, 514-526.
Ryu, W.-S. 2017. Virus Life Cycle. Molecular Virology  of  Human  Pathogenic  Viruses, 31-45.
Sabet, S., George, M. A., El-Shorbagy, H. M.,
Bassiony, H., Farroh, K. Y., Youssef, T. &  Salaheldin,  T.  A.  2017.  Gelatin nanoparticles enhance delivery of
hepatitis C virus recombinant NS2 gene. PLoS One, 12, e0181723.
San  Martín,  C.  2012.  Latest  insights  on adenovirus  structure  and  assembly. Viruses, 4, 847-877.
Sanches-Da-Silva, G. N., Medeiros, L. F. S. & Lima,  F.  M.  2019.  The  Potential  Use  of the CRISPR-Cas System for HIV-1 Gene Therapy. Int J Genomics, 2019, 8458263.
Sander,  J.  D.  &  Joung,  J.  K.  2014.  CRISPR- Cas  systems  for  editing,  regulating  and targeting  genomes.  Nat  Biotechnol,  32, 347-55.
Seeger,  C.  &  Sohn,  J.  A.  2014.  Targeting
Hepatitis  B  Virus  With  CRISPR/Cas9. Mol Ther Nucleic Acids, 3, e216.
Serquiña,  A.  K.  &  Ziegelbauer,  J.  M.  2017.
How herpesviruses pass on their genomes.  The  Journal  of  cell  biology, 216, 2611-2613.
Sharma, A., Li, X., Bangari, D. S. & Mittal, S. K.  2009.  Adenovirus  receptors  and  their implications in gene delivery. Virus Res, 143, 184-94.
Singh,  L.,  Kruger,  H.  G.,  Maguire,  G.  E.  M., Govender, T. & Parboosing, R. 2017. The role of nanotechnology in the treatment of viral  infections.  Ther  Adv  Infect  Dis,  4, 105-131.
Sivasankarapillai, V. S., Pillai, A. M., Rahdar, A., Sobha, A. P., Das, S. S., Mitropoulos,
A.  C.,  Mokarrar,  M.  H.  &  Kyzas,  G.  Z.
2020.  On  Facing  the  SARS-CoV-2
(COVID-19) with Combination of Nanomaterials  and  Medicine:  Possible Strategies and First Challenges.
Nanomaterials (Basel), 10.
Song,  R.,  Franco,  D.,  Kao,  C.-Y.,  Yu,  F., Huang,  Y.  &  Ho,  D.  D.  2010.  Epitope mapping  of  ibalizumab,  a  humanized anti-CD4 monoclonal antibody with anti- HIV-1  activity  in  infected  patients. Journal of virology, 84, 6935-6942.
Strich, J. R. & Chertow, D. S. 2019. CRISPR- Cas  Biology  and  Its  Application  to Infectious  Diseases.  Journal  of  clinical microbiology, 57, e01307-18.
Syahrir, S., Ariastiwi, D. A., Manggau, M. A.,
Nainu,  F.  &  Bahar,  M.  A.  2021. Efektivitas  Sarilumab  Sebagai  Kandidat Obat Covid19: Sebuah Kajian Sistematik. Majalah  Farmasi  dan  Farmakologi,  25,
37-41.
Taylor,  J.  M.,  Lin,  E.,  Susmarski,  N.,  Yoon, M.,  Zago,  A.,  Ware,  C.  F.,  Pfeffer,  K., Miyoshi,  J.,  Takai,  Y.  &  Spear,  P.  G. 2007.  Alternative  entry  receptors  for herpes  simplex  virus  and  their  roles  in disease. Cell Host Microbe, 2, 19-28.
Taylor, P. C., Adams, A. C., Hufford, M. M.,
De La Torre, I., Winthrop, K. & Gottlieb, R.  L.  2021.  Neutralizing  monoclonal antibodies  for  treatment  of  COVID-19. Nature  Reviews  Immunology,  21,  382- 393.
Trinchieri,  G.  2010.  Type  I  interferon:  friend or foe? J Exp Med, 207, 2053-63.
Tyring,  S.  K.,  Beutner,  K.  R.,  Tucker,  B.  A.,
Anderson,  W.  C.  &  Crooks,  R.  J.  2000. Antiviral  therapy  for  herpes  zoster: randomized,  controlled  clinical  trial  of valacyclovir  and  famciclovir  therapy  in immunocompetent  patients  50  years  and older. Arch Fam Med, 9, 863-9.
Usmar, U., Arfiansyah, R. & Nainu, F. 2017.
Sensor  Asam  Nukleat  Sebagai  Aktivator Imunitas  Intrinsik  Terhadap  Patogen Intraseluler. Galenika Journal of
Pharmacy, 3, 174-190.
Verhoef, J., Van Kessel, K. & Snippe, H. 2019.
Immune  Response  in  Human  Pathology: Infections  Caused  by  Bacteria,  Viruses, Fungi,  and  Parasites.  Nijkamp  and Parnham's Principles of Immunopharmacology, 165-178. Wagner, E. K., Hewlett, M. J., Bloom, D. C. & Camerini,  D.  2007.  Basic  Virology, Wiley.
Weiss,  C.,  Carriere,  M.,  Fusco,  L.,  Capua,  I., Regla-Nava, J. A., Pasquali, M., Scott, J.
A.,  Vitale,  F.,  Unal,  M.  A.,  Mattevi,  C., Bedognetti, D., Merkoçi, A., Tasciotti, E.,
Yilmazer, A., Gogotsi, Y., Stellacci, F. & Delogu, L. G. 2020. Toward Nanotechnology-Enabled Approaches against  the  COVID-19  Pandemic.  ACS Nano, 14, 6383-6406.
Weller,  S.  K.  &  Coen,  D.  M.  2012.  Herpes simplex  viruses:  mechanisms  of  DNA replication. Cold Spring Harbor perspectives  in  biology,  4,  a013011- a013011.
Whitley,  R.  J.  &  Roizman,  B.  2001.  Herpes simplex  virus  infections.  Lancet,  357, 1513-8.
Wilen,  C.  B.,  Tilton,  J.  C.  &  Doms,  R.  W.
2012.  HIV:  cell  binding  and  entry.  Cold Spring  Harbor  perspectives  in  medicine, 2, a006866.
Wutzler, P. 1997. Antiviral  therapy of herpes simplex and varicella-zoster virus infections. Intervirology, 40, 343-56.
Yu, J. C., Khodadadi, H., Malik, A., Davidson,
B., Salles, É. D. S. L., Bhatia, J., Hale, V.
L. & Baban, B. 2018. Innate Immunity of
Neonates  and  Infants.  Frontiers  in Immunology, 9.
Yuen,  M.-F.,  Chen,  D.-S.,  Dusheiko,  G.  M.,
Janssen,  H.  L.  A.,  Lau,  D.  T.  Y., Locarnini, S. A., Peters, M. G. & Lai, C.- L.  2018.  Hepatitis  B  virus  infection. Nature  Reviews  Disease  Primers,  4, 18035.
Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S.
&  Yuen,  K.  Y.  2016.  Coronaviruses  - drug  discovery  and  therapeutic  options. Nat Rev Drug Discov, 15, 327-47.7
Copyright (c) 2021 Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia; This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )