## DAMPAK KETEPATAN WAKTU TERAPI ANTIBIOTIK PADA HASIL PASIEN DENGAN SEPSIS DAN SYOK SEPTIK
Stevany Angelia 1 , Ivans Panduwiguna 2 1 RSUD Jati Padang, 2 STIKES Buleleng Email: ste.angelia@gmail.com

## ABSTRAK
Terdapat  perbedaan pendapat  mengenai  target waktu  terapi antibiotik  pada pasien dengan sepsis. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian antibiotik sejak dini  mengurangi  angka  kematian  akibat  sepsis. Namun,  penelitian  lain  tidak menemukan  hubungan  antara  terapi  antibiotik  dini  dan  hasil  pengobatan  pasien. Terdapat perbedaan pendapat terkait target waktu terapi antibiotik yang tepat pada pasien  sepsis  yang  mendorong  kami  untuk  melakukan sistematic  review untuk mengidentifikasi target waktu penggunaan antibiotik yang terkait dengan hasil yang menguntungkan.  Kami  melakukan  pencarian  pada  empat  data  base  (PubMed, EMBASE,  ScienceDirect,  dan  Cochrane  Library)  untuk  hasil  penelitian  cohort (retrospektif dan atau propektif) yang relevan terkait dampak waktu terapi antibiotik yang tepat pada pasien sepsis dan syok sepsis. Kami memasukan 7 penelitian yang sesuai  yang  melibatkan  19.364  pasien  pada  semua  kelompok  sepsis.  Empat penelitian  memberikan  informasi  mengenai  kesesuaian  terapi  antibiotik  pada  5.870 pasien.  Tiga  penelitian  melaporkan  adanya  hubungan  antara  waktu  penggunaan antibiotik dan kematian. Ambang waktu yang terkait dengan hasil akhir pasien terdiri dari berbagai batas waktu (1 jam, 125 menit, 3 jam atau 6 jam) dalam 6 penelitian, time  to-antibiotik  (pemberian  dilakukaan  saat  masuk  UGD) dalam  1  penelitian. Kesimpulan:  Meskipun  tiga  penelitian  sepsis  melaporkan  adanya  hubungan  antara pemberian  terapi  antibiotik  dini  dan outcome pasien,  matriks  waktu  pemberian antibiotik  bervariasi  secara  signifikan antar  penelitian  dan  tidak ada  batasan  waktu pasti yang muncul.
Kata Kunci : Sepsis, Syok Sepsis, Terapi Antibiotik

## ABSTRACT
There are different opinions regarding the target timing of antibiotic therapy in patients with  sepsis.  Some  studies  have  shown  that  early  antibiotic  administration  reduces mortality from sepsis. However, other studies have found no association between early antibiotic  therapy  and  patient  outcomes.  Differences  in  opinion  regarding  the appropriate target timing of antibiotic therapy in patients with sepsis prompted us to conduct a systematic review to identify the target timing of antibiotic use associated with  favorable  outcomes.  We  searched  four  databases  (PubMed,  EMBASE, ScienceDirect, and Cochrane Library) for relevant cohort studies (retrospective and/or
JKM
Jurnal Kesehatan Masyarakat
ITEKES Cendekia Utama Kudus
P-ISSN 2338-6347 E-ISSN 2580-992X Vol. 12, No. 1, April 2024
prospective)  on  the  impact of  appropriate  timing of  antibiotic  therapy  in  sepsis  and sepsis shock patients. We included 7 suitable studies involving 19,364 patients in all sepsis groups. Four studies provided information on the appropriateness of antibiotic therapy  in  5,870 patients.  Three  studies  reported  an association between  timing  of antibiotic  use  and  mortality.  The  time  thresholds  associated  with  patient  outcomes consisted of various time limits (1 hour, 125 minutes, 3 hours or 6 hours) in 6 studies, time-to-antibiotic (administration at UGD admission) in 1 study. Conclusion: Although three sepsis studies reported an association between early administration of antibiotic therapy and patient outcomes, the time-to-biotics matrix varied significantly between studies and no definitive time limits emerged.
Keywords: Sepsis, Septic Shock, Antibiotic Therapy

## LATAR BELAKANG
Perkiraan  di  dunia  kejadian  sepsis  saat  ini  menunjukan  49  juta  kasus terjadi  setiap  tahunnya  dengan  sekitar  11  juta  kematian.  Kasus  sepsis menyebabkan  kematian  sekitar  10%  dan  lebih  dari  40%  pada  pasien  syok septic  [1].  Antibiotika  menjadi  bagian  penting  dalam  dunia  pengobatan, Terdapat pro dan kontra mengenai target waktu terapi antibiotik pada pasien dengan sepsis. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian antibiotik sejak dini mengurangi angka kematian akibat sepsis [2 –7]. Namun, penelitian lain  tidak  menemukan  hubungan  antara  terapi  antibiotik  dini  dan  hasil pengobatan  pasien  [8 –12] . Muncul  beberapa  pendapat  mengenai  waktu pemberian  antibiotik  yang  tepat  dalam  beberapa  kasus  khususnya  pasien dengan  adanya  tindakan.  hal  ini  mendorong  kami  untuk  meninjau  literatur mengenai ketepatan waktu terapi antibiotik pada hasil pasien dengan sepsis dengan tujuan untuk mengidentifikasi target waktu penggunaan antibiotik yang terkait dengan hasil yang menguntungkan.

## METODE PENELITIAN

## Strategi pencarian
Pencarian literatur dilakukan pada 17 Januari 2024 di PubMed, EMBASE,
ScienceDirect,  dan  Cochrane  Library  untuk  studi  relevan  yang  diterbitkan  5 tahun terakhir dan dalam bahasa Inggris. Kami juga meninjau daftar referensi artikel  untuk  studi  tambahan  yang  relevan.  Kriteria  pencarian  menggunakan istilah Judul Subyek Medis sebagai berikut: (sepsis ATAU sepsis berat ATAU syok sepsis) DAN (agen antimikroba ATAU agen antibakteri ATAU antibiotik) DAN  (Faktor  waktu  ATAU  waktu  pengobatan  ATAU  waktu  penggunaan antibiotik ATAU waktu).

## Ekstraksi data dan kriteria kelayakan
Dua penulis (S.A dan I.P) secara independen meninjau artikel yang dipilih untuk penyaringan teks lengkap sesuai kriteria kelayakan. Kami memasukkan
penelitian pada pasi en dewasa (≥18 tahun) dengan sepsis, sepsis berat, atau syok sepsis sebagaimana didefinisikan dalam definisi Konferensi Konsensus ACCP/SCCM tahun 1991 [13] (diberi label secara retrospektif sebagai Sepsis- 1),  Konferensi  Definisi  Sepsis  Internasional  SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS tahun  2001  [14]  (diberi  label  secara  retrospektif  sebagai  Sepsis-  2),  Definisi Konsensus Internasional Ketiga untuk Sepsis dan Syok Septik (Sepsis-3) [15]. Analisis dampak waktu terapi antibiotik pada subkelompok pasien sepsis, kami berasumsi bahwa pasien dengan “sepsis berat” (menurut Sepsis-1 dan Sepsis- 2)  dan  pasien  dengan  “sepsis”  (menurut  Sepsis-3).  Studi  yang  memenuhi syarat  mencakup  studi  kohort  observasional,  dan  analisis  kumpulan  data prospektif yang memberikan informasi mengenai waktu terapi antibiotik. Kami mengecualikan  penelitian  pada  hewan,  laporan  kasus,  studi  kasus,  meta- analisis, editorial dan surat kepada editor.

## Karakteristik Study
Kami  mencatat  informasi  mengenai  pemilihan  pasien,  kriteria  inklusi, durasi  dan  jangka  waktu  penelitian,  lokasi  (unit  gawat  darurat  versus  unit perawatan intensif versus bangsal), desain penelitian dan jumlah total pasien di setiap tingkat keparahan sepsis. Kami  juga  mengekstraksi data mengenai karakteristik penelitian penting lainnya seperti titik setel (yaitu waktu nol), batas waktu  atau  interval  yang  digunakan  untuk  menilai  waktu  dan  dampak  terapi antibiotik, penilaian kelayakan terapi antibiotik, dan titik akhir penelitian. Kriteria yang  digunakan  untuk  analisis  kelayakan  antibiotik  didasarkan  pada  secara invitro  kerentanan  patogen  penyebab  dalam  kasus  infeksi  yang terdokumentasi secara mikrobiologis atau berdasarkan pedoman manajemen terapi antibiotik dalam kasus infeksi yang terdokumentasi secara klinis [16] .

## Analisis subkelompok
Kami  melakukan  analisis  subkelompok  untuk  menyelidiki  efek  strata keparahan sepsis (sepsis versus syok sepsis) pada titik akhir penelitian. Kami
juga  melakukan  analisis  stratifikasi  post-hoc  terhadap  penelitian  yang membahas kelayakan pemberian antibiotik.

## Ukuran hasil
Hasil utamanya adalah semua penyebab kematian pada titik waktu yang dilaporkan dalam penelitian ini. Hasil sekunder termasuk masuk ke ICU, lama rawat  di  ICU  atau  rawat  inap  (LOS),  perkembangan  dari  sepsis/sepsis  berat menjadi syok sepsis dan kematian pada jangka waktu tertentu (satu, tiga atau dua belas bulan) setelah keluar dari rumah sakit.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Pemilihan studi
Gambar 1 menunjukkan diagram alir pemilihan studi. Kami menyaring abstrak dari 219 penelitian dan memilih 21 artikel untuk diseleksi secara teks lengkap. Kami  memasukkan  7  penelitian  untuk  diriview,  7  penelitian  yang  dimasukan merupakan kohort observasional (retrospektif: 2 penelitian [17,18], prospektif: 5 penelitian [19 –23]).
Record identified through English database (n:227) PubMed (n: 38), Embase (n: 92) ScienceDirect (n: 93), Cochrane library (n: 4)

## Records after duplicates removed (n: 219)

## Records screened by title and abstract (n: 219)
Records excluded (n = 198) 1. Non-relevant topic (n = 176) 2. Non-relevant population (n = 16) 3. Non-research article (n = 5) 4. Protocol (n = 1)
5. Reviews (n = 11)

## Full-text articles assessed for
eligibility (n: 21)
Full-text articles excluded, with reasons (n =14) 1. Non-relevan study design (n= 9) 2. Non-relevan outcome (5)

## Studies included in quantitative synthesis
(n= 7)

## Gambar 1
Hasil Pencarian Literatur

## Karakteristik studi
Tabel 1  menunjukkan  ringkasan  dari  7  studi yang  disertakan  19.364  pasien.
Durasi rata- rata studi adalah 2,1 tahun. Titik setel atau “waktu nol”, batas waktu
(1, 3, 6, 12, 24 atau 48 jam) dan interval waktu (kenaikan per jam hingga 24 jam)  yang  digunakan  untuk  menilai  waktu  terapi  antibiotik  sangat  bervariasi antar penelitian. Lokasinya adalah unit gawat darurat di 5 studi, ICU di 2 studi. Syok  septis  dan  sepsis  dengan  atau  tanpa  disfungsi  organ  masing-masing terjadi  pada  19.090  pasien,  274  pasien  masuk  pada  klasifikasi  sepsis  berat. Dalam  dua  studi  [21,23]  dengan  sepsis,  sepsis  berat,  dan  syok  sepsis dikelompokkan  bersama.  Semua  studi  kecuali  satu  penelitian  menggunakan titik akhir kematian, yang merupakan angka kematian yang disesuaikan  [17], kematian  kasar  karena  semua  (Abe et  al. ,  2019;  Castaño et  al. ,  2019;
Ascuntar, Mendoza and Jaimes, 2020; Ko et al. , 2020; Husabø et al. , 2021)al., 2020; Husabø et al., 2021) dan kombinasi angka kematian yang disesuaikan dan  tidak  disesuaikan  pada  satu  penelitian  [22].  Titik  waktu  untuk  menilai mortalitas  adalah  akhir  masa  rawat  ICU  atau  rumah  sakit  pada  2  penelitian [20,21], hari ke 28 atau hari ke 30 pada 1 penelitian [22], berbagai titik waktu pada 3 penelitian [18,19,23] dan satu tahun pada satu penelitian [17]. Dampak ketepatan waktu terapi antibiotik terhadap kematian dalam 3 penelitian [17 –19] penggunaan antibiotik dikaitkan dengan kematian di rumah sakit 3 penelitian [19 –21].  Ambang  waktu  yang  terkait  dengan  hasil  akhir  pasien  terdiri  dari berbagai batas waktu (1 jam, 125 menit, 3 jam atau 6 jam) dalam 6 penelitian [18 –23],  time  to-antibiotik  (pemberian  dilakukaan  saat  masuk  IGD)  dalam  1 penelitian  [17].    Kedatangan  atau  registrasi  di  unit  gawat  darurat  (ED) diidentifikasi  sebagai  waktu  nol  dalam  6  penelitian  [17 –20,22,23],  dimana  1 diantaranya  melaporkan  hubungan  antara  batas  waktu  dan  hasil  akhir  pasti (Ko et al. , 2020) multivariabel [19].

## Tabel 1. Hasil karakteristik penelitian
Penulis (Tahun) Lokasi Desin Penelitian Jumlah Pasien Klasifikasi Menurut Tingkat Keparahan Titik Setel Untuk Menilai Terapi Antibiotik Batasan Waktu dan Interval Primary Outcome Penilaian Terapi Antibiotik Temuan Utama [21] ICU Prospective Observational 1124 Severe Sepsis (421) Syok  sepsis (703) Pengenalan sepsis di UGD, bangsal atau ICU 0 –60,  61– 120, 121 – 180,181 – 240, 241 –360, 361 –1440 menit dan variabel kontinu Kematian  di rumah sakit Tidak Tidak ada hubungan antara waktu pemberian  antibiotik (1jam  atau  3  jam atau  waktu  sebgai variabel kontinu) dan kematian dirumah sakit [20] UGD dan ICU Prospective Observational Cohort Study 2454 Sepsis,  syok sepsis (869) Masuk ke UGD 1  jam,  3 jam Kematian  di rumah sakit Ya (76,5%) Tidak ada hubungan antara pemberian antibiotik  dalam  1 jam  atau  3  jam  dan kematian dirumah sakit [23] UGD Prospective Cohort Study 705 Severe sepsis (632) Septic  shock (73) Masuk ke UGD Setiap  jam (rentang waktu tidak ditentukan) Kematian rawat inap dan panjang tinggal di rumah sakit Ya  (75%  - 85,6% tergantung pad kriteria yang digunakan) Tidak ada hubungan antara keterlambatan pemberian  antibiotik setiap jam dan kematian pasien rawat inap [18] UGD Retrospective Cohort Study 1559 Sepsis (1559) triase UGD 0-1  jam,  1- 2  jam,  2-3 jam, 3-4 jam dan> 4 jam;  waktu untuk yang pertama dosis antibiotik 30 hari semua penyebab kematian Tidak Tingkat kematian yang  lebih  rendah ketika diberikan antibiotik  antara  2 dan  3  jam  setelah masuk UGD dibandingkan dengan <2 jam
[19] UGD Prospective Observational Cohort Study 2229 Septic syok (2229) Triase UGD 0 -  1 h, 1-2 h, 2-3 h, >  3  h  and 0 –3 h Kematian  di rumah sakit Ya Antibiotik  dini  (<1 jam) dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah di rumah  sakit  dengan analisis skor kecenderungan. Tidak ada hubungan linear antara keterlambatan per jam dan kematian di rumah sakit [17] UGD Retrospective Cohort Study 10.811 Sepsis dan septik syok (10.811) kedatangan UGD Pintu menuju antibiotik waktu,≤1 jam  vs.>  1 jam, ≤1  jam  vs. setiap jam setelah jam pertama hingga 6 jam,≤3  jam vs.> 3 jam Disesuaikan satu tahun kematian. plus di rumah sakit, 30 hari, 90  hari  dan 1 tahun kematian Tidak Waktu  penggunaan antibiotik (batas waktu 3 jam) dikaitkan dengan peningkatan peluang kematian satu tahun [22] UGD Prospective Cohort Study 482 Kelas tinggi infeksi/sepsis (279), syok septik (203) kedatangan UGD 0-1 jam, 0 – 3 jam, setiap jam Kematian hari  ke  7, hari ke  14  dan hari ke 28 Ya (77,8%) Tidak ada hubungan antara waktu penggunaan antibiotik  dan  hasil analisis keseluruhan dan sub kelompok () termasuk pasien dengan  syok  septik atau dengan antibiotik yang sesuai)

## Kesesuaian terapi antibiotik
Empat penelitian memberikan informasi mengenai kesesuaian terapi antibiotik pada  5.870  pasien  dimana  3.641  pasien  menerima  antibiotik  yang  tepat [19,20,22,23].  Di  antara  4  studi  tersebut,  2  [20,22]  berdasarkan  penilaian secara in vitro kriteria kerentanan dan 2 [19,23] pada kriteria gabungan klinis dan mikrobiolog(Peltan et al. , 2019; Ko et al. , 2020; Husabø et al. , 2021)al.,
2020; Husabø et al., 2021) melaporkan hubungan antara waktu penggunaan antibiotik  dan  kematian  dengan  penundaan  setiap  jam  atau  menggunakan berbagai  batas  waktu  mulai  dari  penundaan  1  jam,  3  jam  atau  6  jam  dan seterusnya. Satu penelitian melaporkan hubungan antara penundaan satu jam atau penundaan setiap jam dan kematian pada pasien dengan syok septik [19].

## Studi syok sepsis dan sepsis
Kami  kemudian  memeriksa efek  dari  waktu  terapi antibiotik dalam  penelitian yang melibatkan pasien dengan syok septik atau sepsis sebagai berikut:

## Syok sepsis
Enam  Penelitian  melibatkan  pasien  dengan  syok  septik  [17,19 –23],  1 penelitian secara khusus menganalisis dampak pemberian antibiotik terhadap kematian sepsis pada 1559 pasien [18]. Dalam tiga penelitian yang melibatkan 5.807 pasien [19 –21], angka kematian di rumah sakit atau lama rawat di ICU meningkat  secara  signifikan  seiring  dengan  keterlambatan  pemberian antibiotik  setiap  jamnya  atau  dengan  pemberian  antibiotik  lebih  dari  3  jam setelah  triase  di  unit  gawat  darurat  [20].  Tidak  ada  hubungan  antara  terapi antibiotik dini dan hasil yang dicatat dalam empat penelitian lainnya [20 –23].

## Sepsis
Satu  penelitian  melibatkan  pasien  dengan  sepsis  dan  disfungsi  organ  tetapi tanpa  syok  dan  menganalisis  hubungan  antara  waktu  penggunaan  antibiotik dan  kematian  pada  1559  pasien. Angka  kematian  pasien  meningkat  seiring dengan  penundaan  terapi  antibiotik  setiap  jamnya,  waktu  penggunaan antibiotik yang lebih lama atau penundaan lebih dari 6 jam dalam pemberian
terapi antibiotik empiris. Sebagai catatan, penelitian ini melaporkan 8,0% risiko berkembang  menjadi  syok  sepsis  ketika  terapi  antibiotik  ditunda. Tingkat kematian  yang  lebih  rendah  ketika  diberikan  antibiotik  antara  2  dan  3  jam setelah masuk UGD dibandingkan dengan <2 jam [18].

## Pembahasan
Secara  keseluruhan,  tiga  penelitian  yang  termasuk  dalam  tinjauan  ini [17 –19]  melaporkan  adanya  hubungan  antara  waktu  penggunaan  antibiotik dan kematian (Tabel 1). Namun, matriks waktu untuk pemberian antibiotik yang terkait  dengan  hasil  akhir  pasien  sangat  bervariasi  antar  penelitian  dan ambang  batas  waktunya  berkisar  antara  satu  hingga  enam  jam.  Sebagai catatan,  sebagian  besar  penelitian  dalam  tinjauan  ini  tidak  menemukan hubungan antara pemberian antibiotik dini dan hasil akhir pasien. Oleh karena itu,  data  yang  tersedia  tidak  memungkinkan  untuk  membuat  rekomendasi mengenai waktu dispensasi antibiotik dengan tingkat presisi yang tinggi pada pasien dengan sepsis.
Kebutuhan  untuk  mengelompokkan  rekomendasi  waktu  penggunaan antibiotik berdasarkan tingkat keparahan sepsis sudah diketahui dengan baik [6]. Mengingat angka kematian akibat syok sepsis yang sangat tinggi, antibiotik harus segera diberikan pada pasien dengan syok sepsis [24]. Sepsis adalah sebuah  kontinum  tanpa  adanya  zona  kelangkaan  yang  jelas,  sehingga  sulit untuk  memberikan  pengobatan  dengan  validitas  prediktif  yang  kuat  pada rentang  probabilitas  penyakit  yang  luas  [25 –27].  Meskipun  demikian, penundaan  juga  dikaitkan  dengan  peningkatan  angka  kematian  di  antara pasien dengan penyakit sepsis ini, tidak ada batasan waktu yang jelas dari data yang tersedia untuk subkelompok ini. Mungkin saja, batasan waktu pemberian antibiotik  pada  pasien  dengan  dugaan  sepsis  dapat  disesuaikan  dengan kemungkinan terjadinya infeksi. Pendekatan ini didukung oleh tinjauan terbaru
oleh  Richter  et  al.,  (2019)  pada  hasil  pasien  dengan  infeksi  bakteri  dari berbagai sumber dan tingkat keparahan.
Walaupun  terapi  antibiotik  segera  direkomendasikan  untuk  pasien dengan  syok  sepsis,  penulis  tidak  menemukan  bukti  hasil  yang  lebih  buruk ketika memulai terapi ditunda (misalnya 4 hingga 8 jam) pada pasien dengan infeksi  yang  tidak  terlalu  parah.  Dampak  berbahaya  dari  penundaan  terapi adalah  risiko  perkembangan  dari  sepsis  menjadi  syok  sepsis.  Hal  ini  hanya dibahas di salah satu dari studi yang ditinjau  [18] dan ditemukan 8% dengan asumsi 10% risiko kematian pada sepsis dan 40% pada syok septik, maka 8% risiko  transisi  dari  sepsis  ke  syok  sepsis  akan  mengakibatkan  peningkatan angka  kematian  dari  10  menjadi  12,4%. Pasien  imunokompeten,  non- neutropenik dengan dugaan sepsis tanpa syok dan kemungkinan infeksi yang rendah dapat menjadi populasi pasien yang cocok untuk menyelidiki apakah observasi  klinis  yang  cermat  dan  inisiasi  antibiotik  segera  setelah  adanya penemuan infeksi layak dan aman [29].
Kekuatan tinjauan saat ini adalah ukuran sampel yang besar, penilaian kelayakan  yang  ketat  sehingga  meningkatkan  keandalan  hasil,  analisis subkelompok berdasarkan tingkat keparahan sepsis yang ditentukan. secara apriori  dan  analisis post hoc  terhadap penelitian  yang  membahas  kelayakan terapi  antibiotik.  Keterbatasan  sebagian  besar  berkaitan  dengan  risiko  bias dalam penelitian yang disertakan dan melekat pada desain observasionalnya. Tingkat heterogenitas yang tinggi mengenai masuknya pasien dengan durasi sepsis dan tingkat keparahan sepsis yang berbeda-beda, penggunaan definisi waktu  nol  yang  berbeda-beda,  dan  kurangnya  informasi  mengenai  waktu hingga terapi antibiotik yang memadai juga dapat berdampak pada ketahanan pasien.

## SIMPULAN DAN SARAN

## Simpulan
Hanya sedikit penelitian yang memberikan informasi mengenai jumlah pasien  di  setiap  tingkat  keparahan  sepsis,  sehingga  sangat  membatasi  nilai tambahan perbandingan kumulatif atau risiko relatif. Sebagai catatan, tidak ada penelitian  yang  memberikan  informasi  mengenai  pengendalian  sumber  dan pemantauan obat terapeutik.

## Saran
Penelitian  selanjutnya  mengenai  topik  ini  harus  memberikan  informasi lebih  lengkap  tentang  dampak  terapi  antibiotik  dari  saat  pertama  diberikan pada pasien sepsis dan syok septik.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] WHO.  Sepsis.  World  Health  Organitation  2023.  https://www.who.int/health- topics/sepsis#tab=tab_1 (accessed January 21, 2024).
[2] Evans T. Diagnosis and Management of Sepsis. CME INFECTIOUS DISEASES Clinical Medicine 2017;17:146 –55.
[3] Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update.  Intensive  Care  Med  2018;44:925 –8.  https://doi.org/10.1007/s00134- 018-5085-0.
[4] Gaieski  DF,  Mikkelsen  ME,  Band  RA,  Pines  JM,  Massone  R,  Furia  FF,  et  al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or  septic shock  in  whom  early  goal-directed  therapy  was  initiated  in  the  emergency department. Crit Care Med 2010;38:1045 –53.
https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181cc4824.
[5] Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al.  Surviving  sepsis  campaign:  international  guidelines  for  management  of sepsis  and   septic  shock  2021.  Intensive  Care  Med  2021;47:1181 –247. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y.
[6] Yang A, Kennedy JN, Reitz KM, Phillips G, Terry KM, Levy MM, et al. Time to treatment  and  mortality  for  clinical  sepsis  subtypes.  Crit  Care  2023;27:1 –10. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04507-5.
[7] Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension  before  initiation  of  effective  antimicrobial  therapy  is   the  critical
determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589 –96. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000217961.75225.E9.
[8] Singer  M.  Antibiotics  for  Sepsis:  Does  Each  Hour  Really  Count,  or  Is  It Incestuous   Amplification?  Am  J  Respir  Crit  Care  Med  2017;196:800 –2. https://doi.org/10.1164/rccm.201703-0621ED.
[9] Mi MY, Klompas M, Evans L. Early Administration of Antibiotics for Suspected Sepsis. New England Journal of Medicine 2019;380:593 –6. https://doi.org/10.1056/NEJMclde1809210.
[10] Singer  M,  Inada-Kim  M,  Shankar-Hari  M.  Sepsis  hysteria:  excess  hype  and unrealistic expectations. Lancet 2019;394:1513 –4.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32483-3.
[11] Klompas M, Calandra T, Singer M. Antibiotics for Sepsis-Finding the Equilibrium. JAMA 2018;320:1433 –4. https://doi.org/10.1001/jama.2018.12179.
[12] Kalil  AC,  Gilbert  DN, Winslow  DL,  Masur  H,  Klompas  M.  Infectious  Diseases Society  of  America  (IDSA)  POSITION  STATEMENT:  Why  IDSA  Did  Not Endorse  the  Surviving  Sepsis  Campaign  Guidelines.  Clinical  Infectious Diseases 2018;66:1631 –5. https://doi.org/10.1093/cid/cix997.
[13] Bone  RC,  Balk  RA,  Cerra  FB,  Dellinger  RP,  Fein  AM,  Knaus  WA,  et  al. Definitions  for  sepsis  and  organ  failure  and  guidelines  for  the  use  of innovative   therapies  in  sepsis.  The  ACCP/SCCM  Consensus  Conference Committee.  American  College  of  Chest  Physicians/Society  of  Critical  Care Medicine. Chest 1992;101:1644 –55. https://doi.org/10.1378/chest.101.6.1644.
[14] Levy  MM,  Fink  MP,  Marshall  JC,  Abraham  E,  Angus  D,  Cook  D,  et  al.  2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250 –6. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000050454.01978.3B.
[15] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M,  et  al.  The  Third  International  Consensus  Definitions for  Sepsis  and  Septic
Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801 –10.
https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287.
[16] Calandra T, Cohen J. The international sepsis forum consensus conference on definitions of infection  in the intensive care unit. Crit Care Med 2005;33:1538 – 48. https://doi.org/10.1097/01.ccm.0000168253.91200.83.
[17] Peltan ID, Brown SM, Bledsoe JR, Sorensen J, Samore MH, Allen TL, et al. ED Door-to-Antibiotic Time and Long-term Mortality in Sepsis. Chest 2019;155:938 – 46. https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.02.008.
[18] Husabø  G,  Nilsen  RM,  Flaatten  H,  Solligård  E,  Frich  JC, Bondevik  GT,  et al. Erratum: Early diagnosis of sepsis in emergency departments, time to treatment, and association with mortality: An observational study (PLoS ONE (2020) 15: 1 (e0227652)  DOI:  10.1371/journal.pone.0227652).  PLoS  One  2021;16:1 –15. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248879.
[19] Ko BS, Choi SH, Kang GH, Shin TG, Kim K, Jo YH, et al. Time to Antibiotics and the  Outcome  of  Patients  with  Septic  Shock:  A  Propensity  Score  Analysis.
American Journal of Medicine 2020;133:485-491.e4. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.09.012.
[20] Ascuntar  J,  Mendoza  D,  Jaimes  F.  Author’s  response  to  letter  “antimicrobials administration time in patients with suspected sepsis: Faster is better for severe patients.”  J  Intensive  Care  2020;8:1–10.  https://doi.org/10.1186/s40560-020- 00472-1.
[21] Abe  T,  Kushimoto  S,  Tokuda  Y,  Phillips  GS,  Rhodes  A,  Sugiyama  T,  et  al. Implementation of earlier antibiotic administration in patients with severe sepsis and septic shock in Japan: A descriptive analysis of a prospective observational study. Crit Care 2019;23:1 –11. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2644-x.
[22] Seok H, Song J, Jeon JH, Choi HK, Choi WS, Moon S, et al. Timing of antibiotics in septic patients: a prospective cohort study. Clinical Microbiology and Infection 2020;26:1495 –500. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.01.037.
[23] Castaño  P,  Plaza  M,  Molina  F,  Hincapié  C,  Maya  W,  Cataño  J,  et  al. Antimicrobial  agent  prescription:  a  prospective  cohort  study  in  patients  with sepsis  and  septic  shock.  Tropical  Medicine  and  International  Health 2019;24:175 –84. https://doi.org/10.1111/tmi.13186.
[24] Korang  SK,  Safi  S,  Nava  C,  Gordon A,  Gupta  M,  Greisen  G,  et  al.  Antibiotic regimens  for  early-onset  neonatal  sepsis.  Cochrane  Database  Syst  Rev 2021;5:CD013837. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013837.pub2.
[25] San Geroteo J, Levy M, Gotchac J, Brissaud O, Dauger S. Fluid bolus therapy in  pediatric  sepsis:  a  narrative  review.  Eur  J  Med  Res  2022;27:246. https://doi.org/10.1186/s40001-022-00885-8.
[26] Dumortier  J,  Guillaud  O, Valette  P-J, Partensky C,  Paliard  P,  Boillot  O,  et  al. Prophylactic sequential antibiotic therapy for recurrent liver/biliary sepsis. Clin
Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101979. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2022.101979.
[27] Vincent  J-L.  Current  sepsis  therapeutics.  EBioMedicine  2022;86:104318. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104318.
[28] Richter DC, Heininger A, Brenner T, Hochreiter M, Bernhard M, Briegel J, et al. Bacterial  sepsis :  Diagnostics  and  calculated  antibiotic  therapy.  Anaesthesist 2019;68:40 –62. https://doi.org/10.1007/s00101-017-0396-z.
[29] Bhat BV.  Fine-Tuning  the  Duration  of  Antibiotic Therapy for  Neonatal Sepsis. Indian J Pediatr 2022;89:323 –4. https://doi.org/10.1007/s12098-021-04063-2.