## Aspek Imunitas pada COVID-19

## Nugroho Nitiyoso
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Gejala COVID-19 sangat bervariasi dari ringan hingga berat. Selain faktor komorbiditas, reaksi imun yang berbeda-beda antar pasien juga menjadi faktor yang memengaruhi berat-ringannya gejala COVID-19. Kenaikan kadar sitokin diduga menjadi faktor yang memperberat gejala COVID-19. Dalam artikel ini, akan dibahas aspek respons imun serta sitokin yang memengaruhi gejala COVID-19, serta beberapa pengobatan imunologi yang sedang diteliti untuk COVID-19.
Kata kunci: COVID-19, interleukin-6, interleukin-10, sitokin, TNF- α .

## ABSTRACT
Symptoms in COVID-19 patients vary widely from mild to severe. In addition to comorbidities, different immune reactions among patients are also a factor that affects the severity of COVID-19 symptoms. The increase in cytokine levels is thought to be a factor that aggravates the symptoms of COVID-19. In this article, we will discuss aspects of the immune response and cytokines that affect the symptoms of COVID-19, as well as some of the immunological treatments currently being studied for COVID-19. Nugroho Nitiyoso. Immunity Aspects of COVID-19
Keywords: COVID-19, cytokine, interleukin-6, interleukin-10, TNF- α .

## PENDAHULUAN
Pada awal pandemi COVID-19, bervariasinya gejala pasien menjadi misteri bagi para dokter. Menurut CDC ( Centers for Disease Control) , dari semua pasien COVID-19 bergejala, 81% mengalami gejala ringan-sedang (tanpa pneumonia atau pneumonia ringan), 14% mengalami gejala berat (dispnea, hipoksia, atau keterlibatan lebih dari 50% paru pada pencitraan), dan 5% mengalami gejala kritis (gagal napas, syok, gagal fungsi multiorgan). 1 Komorbiditas pasien diketahui secara bermakna berdampak terhadap outcome COVID-19. 2 Selain itu, respons imun pasien juga kemudian diketahui berpengaruh terhadap gejala. 3–5

## HUBUNGAN  GEJALA  COVID�19  DENGAN KADAR SITOKIN
Penelitian pertama yang mengevaluasi hubungan antara gejala COVID-19 dan respons imun, yang diukur dari kadar sitokin, dilakukan oleh Wang (2020) yang mengobservasi 3939 pasien COVID-19; disimpulkan bahwa pada semua pasien COVID-19, baik gejala ringan, sedang, maupun berat, terdapat peningkatan kadar IL-1, IL-6, IL-10, TNF- α , dan IFN- γ . 3 Informasi lebih lanjut didapatkan dari
penelitian Kwon (2020) yang menyimpulkan bahwa pada pasien COVID-19 gejala berat, terdapat peningkatan kadar IL-6, IL-10, dan IFN- γ secara bermakna dibandingkan pasien COVID-19 gejala ringan. 6 Informasi yang lebih rinci didapatkan dari penelitian Nagant (2020) 4 dan Dhar (2021), 5 yang memperoleh simpulan serupa, yaitu pada pasien COVID-19 gejala berat, terdapat peningkatan kadar IL-6 dan IL-10 secara bermakna dibandingkan pasien COVID-19 gejala ringan.

## PERJALANAN  GEJALA  DAN  SITOKIN  PADA COVID�19
Pada pasien COVID-19 gejala berat, biasanya gejala tidak langsung menjadi berat, melainkan diawali dengan gejala ringan, yang perlahan-lahan menjadi berat. 7 Pada penelitian Wang (2020) disebutkan bahwa pasien yang masuk rumah sakit karena gejala berat, rata-rata masuk pada hari ke-8 sejak gejala muncul. 8 Di Belgia, pada pasien yang gejalanya terus memberat hingga meninggal, rata-rata kematian terjadi pada hari ke-12 sejak munculnya gejala. 9
Menariknya, kadar sitokin juga cenderung serupa, pada pasien dengan gejala berat,
kadar sitokin juga tidak langsung meningkat sejak awal, melainkan naik secara perlahan- lahan. 10 Pada pasien COVID-19 gejala ringan, kadar IL-6 meningkat perlahan-lahan sejak hari munculnya gejala hingga mencapai puncak rata-rata pada hari ke-7, kemudian menurun. 10

## PENGOBATAN  COVID�19  TERKAIT  SISTEM IMUN
Setelah diketahui bahwa pada pasien COVID-19 gejala berat ditemukan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi yang bermakna, seperti interleukin -6, banyak penelitian yang mengevaluasi efektivitas beberapa pengobatan terkait sistem imun yang mungkin berpotensi memperbaiki gejala. Dalam artikel ini dibahas beberapa pengobatan terkait sistem imun antara lain: corticosteroid sistemik, corticosteroid inhalasi, IL-6 inhibitor , IL-1 inhibitor , dan colchicine .

## CORTICOSTEROID SISTEMIK
Menurut panduan pengobatan COVID-19 dari NIH (National Institute of Health) USA, corticosteroid sistemik (baik oral maupun parenteral) direkomendasikan penggunaannya pada pasien COVID-19 yang membutuhkan suplementasi
nugroho.nitiyoso@kalbe.co.id

## ANALISIS
oksigen, baik bersama remdesivir maupun tanpa kombinasi dengan remdesivir (bila remdesivir tidak tersedia). 11 Pada panduan pengobatan COVID-19 di Indonesia, edisi ke-3 (Desember 2020), penggunaan corticosteroid direkomendasikan untuk pasien COVID-19 gejala berat. 12
Menurut panduan pengobatan COVID-19 dari NIH USA, beberapa pilihan dosis ataupun jenis corticosteroid yang dapat digunakan, antara lain: 11
 Dexamethasone 6 mg per hari
 Prednisone 40 mg per hari
 Methylprednisolone 32 mg per hari  Hydrocortisone 160 mg per hari

## CORTICOSTEROID INHALASI
Setelah corticosteroid sistemik diketahui bermanfaat untuk memperbaiki outcome pasien COVID-19 gejala berat, peneliti mulai menaruh perhatian pada corticosteroid inhalasi, yang diduga juga bermanfaat. Beberapa penelitian yang mengevaluasi efektivitas corticosteroid inhalasi pada pasien
Tabel 1. Beberapa penelitian penggunaan corticosteroid sistemik pada COVID-19 Sumber Metode Subjek (n) Hasil RECOVERY , 2020 13 Open-label , controlledTrial 2104 ( dexamethasone ), 4321 (terapi standar) Mortalitas 28 hari kelompok dexamethasone lebih rendah secara bermakna, (RR 0,83; p<0,001) REACT, 2020 14 Meta-analysis 7 uji klinik: Corticosteroid (n = 678), terapi standar (n = 1,025) Mortalitas 28 hari kelompok corticosteroid lebih rendah secara bermakna, (p<0,001) METCOVID, 2020 15 Randomized , Double-Blind , Phase IIb, Placebo - ControlledTrial 194 ( Methylprednisolone ), 199 ( Placebo ) Tidak ada perbedaan mortalitas 28 hari pada kedua kelompok (p=0,63). CODEX, 2020 16 Multicenter , randomized , clinicalTrial Dexamethasone (n = 151) dan terapi standar (n = 148) Jumlah hari pasien hidup atau bebas ventilasi mekanik
sampai 28 hari, lebih tinggi secara bermakna pada kelompok dexamethasone (6,6) dibandingkan terapi standar (4) (p=0,04)
Tabel 2. Penelitian penggunaan corticosteroid inhalasi pada COVID-19 Sumber Metode Subjek (n) Hasil Ramakhrishnan, 2021 (STOIC) 17 Open-label , parallel - group , Phase 2,
randomized controlled trial 73 ( budesonide , 2 x 800 μ g, pada 7 hari pertama COVID), 73 terapi standar ; pasien rawat jalan Primary endpoint (Kunjungan UGD atau rawat inap terkait COVID-19) terjadi pada 1 subjek pada kelompok budesonide dan terjadi pada 10 subjek pada kelompok pengobatan standar (perbedaan proporsi 0,131, p=0,004).
Durasi gejala hingga recovery selama 7 hari (median) pada kelompok budesonide dan selama 8 hari (median) pada kelompok pengobatan standar (perbedaan median 1 hari, logrank test p=0,007).
PRINCIPLE, 2021 18 Multicenter , Open-label , randomized controlled trial 751 ( budesonide , 2 x 800 μ g, pada 14 hari pertama COVID), 1028 terapi standar; pasien rawat jalan Durasi hingga recovery lebih singkat pada kelompok budesonide dibandingkan terapi standar (HR 1,208; 95%CI 1,076 – 1,356)
Tabel 3. Beberapa penelitian penggunaan IL-6 pada COVID-19
Sumber Metode Subjek (n) Hasil C O V A C T A , 2021 20
Phase 3, randomized , controlled trial 294 ( tocilizumab ),
144 (plasebo) Penggunaan tocilizumab tidak menghasilkan status klinis yang lebih baik secara signifikan atau kematian yang lebih rendah daripada plasebo pada 28 hari
E M P A C T A ,
2021 21 Randomized controlled trial 249 ( tocilizumab ), 128 (terapi standar) Ventilasi mekanik atau kematian lebih rendah secara bermakna pada kelompok tocilizumab dibandingkan terapi standar (95% CI, 13,3 sampai 27,4)
R E M A P - C A P, 2021 22 Randomized controlled trial 353 ( tocilizumab ), 48 ( sarilumab ), 402 (terapi standar) Meningkatkan survival kelompok interleukin -6 secara bermakna dibandingkan kontrol; hazard ratio 1,61 (95% credible interval , 1,25 sampai 2,08) R E C O V E R Y ,
2021 23
Randomized , controlled , open-label trial 2022 ( tocilizumab ), 2094 (terapi standar)
Angka mortalitas 28 hari lebih rendah secara bermakna pada kelompok tocilizumab dibandingkan terapi standar (p=0,007)
Tabel 4. Beberapa penelitian penggunaan IL-1 inhibitor pada COVID-19
Sumber Metode Subjek (n) Hasil Huet, 2020 25 cohort study 52 ( anakinra ), 44 ( historical control )
Admisi ke ICU, atau ventilasi mekanik, atau kematian, lebih rendah pada kelompok anakinra (p<0,0001 ) CORIMUNO-19, 2021 26 multicenter , open-label , Bayesian randomized clinical trial
59 ( anakinra ), 57 (terapi standar) Anakinra tidak memperbaiki outcome pada COVID-19 ringan-sedang.
Tabel 5. Beberapa penelitian penggunaan colchicine pada COVID-19
Sumber Metode Subjek (n) Hasil Lopes, 2020 27 Randomized , double-blind , placebo - controlled clinical trial
36 ( colchicine ), 36 (plasebo); pasien COVID sedang- berat Colchicine menurunkan lama rawat inap dan suplementasi oksigen secara bermakna (p=0.003) C O L C O R O N A ,
2021 28 Randomized , double-blind trial 2235 ( colchicine ), 2253 (plasebo); pasien COVID rawat jalan Penggunaan colchicine bermanfaat menurunkan kejadian rawat inap atau mortalitas akibat COVID-19 (p=0,04)
RECOVERY , 2021 29 Randomized , double-blind placebo - controlled clinical trial
11162 pasien, diacak ke kelompok colchicine atau
placebo .
Mortalitas 28 hari kedua kelompok tidak berbeda bermakna (p=0,6), sehingga Drug Monitoring
Committee memutuskan untuk menghentikan rekrutmen subjek.

## ANALISIS
COVID-19 dapat dilihat di Tabel 2 .
Hasil penelitian yang menunjukkan bahwa corticosteroid inhalasi dapat bermanfaat untuk memperbaiki outcome pasien COVID-19 ini menarik, karena meskipun belum masuk dalam panduan COVID-19 baik di Indonesia maupun di USA, corticosteroid inhalasi disimpulkan dapat bermanfaat untuk pasien COVID-19 gejala ringan, sehingga menambah pilihan pengobatan COVID-19 gejala ringan. 17,18 Hal ini berbeda dengan corticosteroid sistemik yang direkomendasikan hanya untuk pasien COVID-19 gejala berat. 11,12
INTERLEUKIN-6 ( IL�6 ) INHIBITOR IL-6 inhibitor , misalnya tocilizumab , telah direkomendasikan sebagai pengobatan COVID-19 gejala berat di Indonesia, 12 juga direkomendasikan sebagai pengobatan COVID-19 gejala berat (dalam kombinasi dengan corticosteroid ) oleh panduan pengobatan COVID-19 dari NIH USA. 19 Rekomendasi ini disimpulkan dari hasil beberapa penelitian dalam Tabel 3 .
Meskipun ada satu uji klinik yang menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan outcome antara kelompok tocilizumab vs placebo (COVACTA), 20 tiga uji klinik berikutnya, yaitu EMPACTA, 21 REMAP-CAP, 22 dan RECOVERY , 23 menyimpulkan
bahwa tocilizumab bermanfaat memperbaiki outcome pasien COVID-19 gejala berat. IL-6 inhibitor ( tocilizumab ) direkomendasikan sebagai pengobatan COVID-19 oleh NIH USA. 19
INTERLEUKIN-1 �IL�1� INHIBITOR
Menurut panduan pengobatan COVID-19 dari NIH USA, interleukin -1 inhibitor , misalnya anakinra , belum direkomendasikan sebagai pengobatan COVID-19. 24 Beberapa penelitian yang mengevaluasi efektivitas IL-1 inhibitor pada COVID-19 tampak pada Tabel 4 .
Meskipun pada tahun 2020, pernah ada penelitian kohort yang menyimpulkan bahwa IL-1 inhibitor efektif memperbaiki outcome pasien COVID-19, 25 tetapi uji klinik (CORIMUNO-19) tahun 2021 menyimpulkan bahwa penggunaan IL-1 inhibitor tidak memperbaiki outcome pada COVID-19. 26

## COLCHICINE
Colchicine adalah obat antiinflamasi yang diindikasikan untuk pengobatan gout arthritis . Setelah diketahui bahwa pada COVID-19 terjadi peningkatan sitokin pro- inflamasi, banyak peneliti yang tertarik untuk mengevaluasi efektivitas colchicine pada COVID-19. Berikut beberapa penelitian yang mengevaluasi efektivitas colchicine pada
COVID-19 tampak pada Tabel 5.
Bukti efektivitas colchicine untuk COVID-19 masih inkonklusif, karena meskipun telah ada uji klinik yang menyimpulkan bahwa colchicine efektif memperbaiki outcome COVID-19, hasil uji klinik RECOVERY 2021, dengan jumlah pasien paling banyak di antara semua uji klinik colchicine pada COVID-19, justru menunjukkan bahwa penggunaan colchicine tidak memperbaiki outcome pasien COVID-19. 27–29

## SIMPULAN
1.  Selain replikasi virus, respons imun yang berlebihan, yang ditandai dengan peningkatan kadar interleukin -6 serta interleukin -10, juga mengakibatkan cedera dan gejala COVID-19 berat.
2.  Beberapa penelitian telah mengevaluasi obat terkait sistem imun pada COVID-19, seperti corticosteroid sistemik, corticosteroid inhalasi, interleukin -6 inhibitor , interleukin -1 inhibitor , dan colchicine.
3.  Sampai saat ini, obat antiinflamasi yang telah direkomendasikan oleh panduan COVID-19 di USA dan Indonesia adalah corticosteroid sistemik dan interleukin -6 inhibitor .

## DAFTAR PUSTAKA
1.  CDC. Healthcare Workers [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. 2020 [cited 2021 May 31]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html
2.  Sanyaolu A, Okorie C, Marinkovic A, Patidar R, Younis K, Desai P, et al. Comorbidity and its Impact on Patients with COVID-19. Sn Compr Clin Med. 2020 Jun 25;1–8.
3.  Wang J, Jiang M, Chen X, Montaner LJ. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J Leukoc Biol. 2020;108(1):17–41.
4.  Nagant C, Ponthieux F, Smet J, Dauby N, Doyen V, Besse-Hammer T, et al. A score combining early detection of cytokines accurately predicts COVID-19 severity and intensive care unit transfer. Int J Infect Dis IJID Off Publ Int Soc Infect Dis. 2020 Dec;101:342–5.
5.  Dhar SK, K V, Damodar S, Gujar S, Das M. IL-6 and IL-10 as predictors of disease severity in COVID-19 patients: results from meta-analysis and regression. Heliyon. 2021 Feb;7(2):e06155.
6.  Kwon J-S, Kim JY, Kim M-C, Park SY, Kim B-N, Bae S, et al. Factors of Severity in Patients with COVID-19: Cytokine/Chemokine Concentrations, Viral Load, and Antibody Responses. Am J Trop Med Hyg. 2020 Dec;103(6):2412–8.
7.  Lu T, Reis BY. Internet search patterns reveal clinical course of COVID-19 disease progression and pandemic spread across 32 countries. Npj Digit Med. 2021 Feb 11;4(1):1–9.
8.  Wang J, Zheng X, Chen J. Clinical progression and outcomes of 260 patients with severe COVID-19: an observational study. Sci Rep. 2021 Feb 4;11(1):3166.
9.  Faes C, Abrams S, Van Beckhoven D, Meyfroidt G, Vlieghe E, Hens N, et al. Time between Symptom Onset, Hospitalisation and Recovery or Death: Statistical Analysis of Belgian COVID-19 Patients. Int J Environ Res Public Health. 2020 Oct 17;17(20).
10.  Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Oliveira AI, Dias L, Matos AR, Carvalho A, et al. Interleukin-6 Is a Biomarker for the Development of Fatal Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Pneumonia. Front Immunol. 2021;12:613422.
11.  Corticosteroids [Internet]. COVID-19 Treatment Guidelines. [cited 2021 May 31]. Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ immunomodulators/corticosteroids/
12.  Erlina Burhan. Pedoman Tatalaksana COVID-19. 2020 Dec;
13.  Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693–704.
14.  The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330.

## ANALISIS
15.  Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(9):e373–81.
16.  Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307.
17.  Ramakrishnan S, Nicolau DV, Langford B, Mahdi M, Jeffers H, Mwasuku C, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med [Internet]. 2021 Apr 9 [cited 2021 May 31]; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8040526/
18.  Group PC, Yu L-M, Bafadhel M, Dorward J, Hayward G, Saville BR, et al. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at higher risk of adverse outcomes in the community: interim analyses from the PRINCIPLE trial. medRxiv. 2021 Apr 12;2021.04.10.21254672.
19.  Interleukin-6 Inhibitors [Internet]. COVID-19 Treatment Guidelines. [cited 2021 May 31]. Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ immunomodulators/interleukin-6-inhibitors/
20.  Rosas IO, Bräu N, Waters M, Go RC, Hunter BD, Bhagani S, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021;384(16):1503– 16.
21.  Salama C, Han J, Yau L, Reiss WG, Kramer B, Neidhart JD, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021;384(1):20–30.
22.  Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(16):1491–502.
23.  Group RC, Horby PW, Pessoa-Amorim G, Peto L, Brightling CE, Sarkar R, et al. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv. 2021 Feb 11;2021.02.11.21249258.
24.  Interleukin-1 Inhibitors [Internet]. COVID-19 Treatment Guidelines. [cited 2021 May 31]. Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ immunomodulators/interleukin-1-inhibitors/
25.  Huet T, Beaussier H, Voisin O, Jouveshomme S, Dauriat G, Lazareth I, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(7):e393– 400.
26.  Tharaux P-L, Pialoux G, Pavot A, Mariette X, Hermine O, Resche-Rigon M, et al. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to- moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):295–304.
27.  Lopes MI, Bonjorno LP, Giannini MC, Amaral NB, Menezes PI, Dib SM, et al. Beneficial effects of colchicine for moderate to severe COVID-19: a randomised, double- blinded, placebo-controlled clinical trial. RMD Open. 2021 Feb 1;7(1):e001455.
28.  Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, Gaudet D, Shah B, Pillinger MH, et al. Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. medRxiv. 2021 Jan 27;2021.01.26.21250494.
29.  RECOVERY Trial of COVID Treatments Stops Colchicine Arm [Internet]. Medscape. [cited 2021 May 31]. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/946978