## Potensi Aktivitas Antidepresan pada Tumbuhan Suku Malvaceae
Yuliyani Nur Putri, Siti Hazar, Sri Peni Fitrianingsih*
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia.

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 12/5/2024 Revised : 9/7/2024
Published  : 20/7/2024
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Volume : 4 No.
: 1 Halaman  : 43-48 Terbitan  : Juli 2024
Terakreditasi Sinta Peringkat 5 berdasarkan Ristekdikti No. 152/E/KPT/2023

## A B S T R A K
Depresi  merupakan  salah  satu  masalah  kejiwaan  yang  banyak  terjadi saat  ini.  Penggunaan  antidepresan  untuk  mengatasi  gangguan  depresi memiliki  efek  samping  yang  serius  bagi  penggunanya.  Alternatif pengobatan  gangguan  depresi  dapat  dilakukan  dengan  pemanfaatan bahan  alam.  Beberapa  tanaman  dari  suku  Malvaceae  diketahui berpotensi sebagai antidepresan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui  potensi,  golongan  senyawa  aktif  serta  mekanisme  kerjanya sebagai antidepresan. Metode yang digunakan pada penelitian ini adalah Study  Literature  Review.  Penelusuran  pustaka  dilakukan  den gan menggunakan  kata  kunci  “antidepresan”,  “antidepressant”,  “famili Malvaeae”  dan  “in  vivo”.  Berdasarkan  hasil  penelusuran  pustaka  yang diperoleh,  didapatkan  sebanyak  6  tanaman  dari  suku  Malvaceae  yang telah  terbukti  memiliki  aktivitas  antidepresan.  Tanaman-tanaman tersebut  adalah  Abelmoschus  manihot  (L.)  Medik,  Adansonia  digitata L.,  Ceiba  aesculifolia  (Kunth)  Britten  &  Baker  fill,  Hibiscus  rosa - sinensis  L.,  Hibiscus  sabdariffa  Linn.  dan  Hibiscus  syriacus  L. Golongan senyawa yang berperan sebagai antidepresan adalah golongan flavonoid  dengan  mekanisme  kerja  penghambatan  monoamina  oksidase (MAO)  dan  reuptake  neurotransmiter  serotonin,  penurunan  kadar kortikosteron dan  peningkatan  kadar  brain-derived neurothrophic factor (BDNF).
Kata Kunci : Antidepresan, Malvaceae, Study Literature Review.

## A B S T R A C T
Depression is one of the most common psychiatric problems nowadays. The use of antidepressants to treat depressive disorders has serious side effects for users. Alternative  treatment  of  depressive  disorders  can  be  done  by  using  natural ingredients.  Several  plants  from  the  Malvaceae  family  are  known  to  have potential  as  antidepressants.  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the potency,  class  of  active  compounds  and  their  mechanism  of  action  as antidepressants. The method used in this research is Study Literature Review. A literature  search  was  carried  out  using  the  keywords  "antidepressants", "antidepressants", "Family Malvaeae" and "in vivo". Based on the results of the literature search, it was found that 6 plants from the Malvaceae family had been shown  to  have  antidepressant  activity.  These  plants  are  Abelmoschus  manihot (L.) Medik, Adansonia digitata L., Ceiba aesculifolia (Kunth) Britten & Baker fill,  Hibiscus  rosa-sinensis  L.,  Hibiscus  sabdariffa  Linn.  and  Hibiscus  syriacus L.  The  class of compounds that  act  as  antidepressants  are the flavonoid  group with  the  mechanism  of  action  of  inhibiting  monoamine  oxidase  (MAO)  and reuptake of the neurotransmitter serotonin, decreasing corticosterone levels and increasing levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
Keywords : Antidepressant, Malvaceae, Study Literature Review.

## A. Pendahuluan
Depresi  merupakan  suatu  gangguan  kejiwaan  yang  banyak  terjadi  saat  ini,  dimana  penderitanya mengalami  beberapa  gejala  seperti  perasaan  sedih,  kehilangan  minat  pada  lingkungan  sekitar,  putus  asa, anoreksia, anhedonia dan gangguan pada tidur dan pola makan yang menyebabkan penurunan kualitas hidup, bahkan pada kasus yang parah dapat menyebabkan bunuh diri [1],[2].
Salah satu terapi obat yang dapat diberikan pada penderita depresi adalah dengan menggunakan obat- obatan  yang  dapat  meningkatkan  suasana  hati  (mood)  yang  disebut  sebagai  antidepresan.  Kendala  yang diperoleh  dari  pengobatan  dengan  menggunakan  obat  antidepresan  adalah  efek  samping  yang  ditimbulkan [3].  Antidepresan  menunjukkan  peningkatan  risiko  sebesar  32%  untuk  berbagai  penyebab  kematian, termasuk  45%  peningkatan  risiko  stroke  pada  wanita  pascamenopause,  bahkan  beberapa  antidepresan diantaranya  pada  golongan  trisiklik  tertentu  dan  inhibitor  oksidase  monoamina,  dilaporkan  memiliki  efek kardiotoksik [1],[3].
Beberapa  tumbuhan  dari  suku  Malvaceae  telah  dipercaya  memiliki  aktivitas  sebagai  antidepresan, salah satunya adalah tumbuhan Adansonia digitata L. Semua bagian dari tanaman ini telah digunakan secara luas  sejak  zaman  dahulu  sebagai  pengobatan  tradisional  untuk  berbagai  penyakit  termasuk  gangguan kejiwaan. Secara etnomedisin, tanaman ini digunakan untuk pengobatan depresi [4],[5].
Berdasarkan uraian yang telah dipaparkan tersebut, maka ditentukan identifikasi masalah, bagaimana potensi  tumbuhan  dari  suku  Malvaceae  sebagai  antidepresan.  Golongan  senyawa  apakah  yang  berperan sebagai  antidepresan  pada  tanaman  tersebut.  Bagaimana  mekanisme  kerja  dari  golongan  senyawa  tersebut sebagai  antidepresan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  potensi  aktivitas  antidepresan  pada tumbuhan  dari  suku  Malvaceae  dan  golongan  senyawa  yang  berperan  sebagai  antidepresan  beserta mekanisme  kerjanya  sebagai  antidepresan.  Adapun  manfaat  dari  penelitian  ini  adalah  diharapkan  dapat memberikan  informasi  kepada  pembaca  mengenai  potensi  dan  pemanfaatan  beberapa  tumbuhan  dari  suku Malvaceae  sebagai  antidepresan  yang  berasal  dari  bahan  alam  dan  dapat  dikembangkan  lagi  lebih  banyak penelitian dari tanaman suku Malvaceae yang belum diteliti [6], [7].

## B. Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan dengan metode Study Literature Review (SLR). Sumber literatur untuk penelitian ini adalah  berupa  artikel  penelitian,  jurnal  penelitian  serta  buku  yang  diperoleh  dari  hasil  penelusuran  melalui  mesin pencari  online  seperti  Google  Scholar,  Science  Direct,  Taylor  and  Francis  dan  PubMed.  Pengumpulan  data dilakukan  dengan  menggunakan  kata  kunci,  yaitu:  “antidepresan”,  “antidepressant”,  “famili  Malvaceae”  dan  “in vivo”. Artikel atau jurnal yang sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi diambil untuk selanjutnya dianalisis.

## C. Hasil dan Pembahasan

## Aktivitas Antidepresan dari Tanaman Suku Malvaceae
Berdasarkan  hasil  penelusuran  pustaka  menggunakan  metode  Study  Literature  Review  (SLR) didapatkan  sebanyak  6  tanaman  dari  suku  Malvaceae  yang  telah  terbukti  memiliki  aktivitas  antidepresan. Tanaman-tanaman  tersebut  antara  lain  Abelmoschus  manihot  (L.)  Medik,  Adansonia  digitata  L.,  Ceiba aesculifolia (Kunth) Britten & Baker fill,  Hibiscus rosa-sinensis L., Hibiscus sabdariffa Linn. dan Hibiscus syriacus L.
Tanaman Abelmoschus manihot (L.) Medik atau yang dikenal sebagai tumbuhan Gedi ini merupakan salah  satu  tanaman  yang  diketahui  memiliki  aktivitas  antidepresan.  Bagian  daun  dari  tanaman  ini  telah diteliti  aktivitas  antidepresannya  terhadap  mencit  dengan  menggunakan  metode  Forced  Swimming  Test. Ekstrak  daun  Abelmoschus  manihot  (L.)  Medik  dapat  menurunkan  waktu  imobilitas  mencit  dibandingkan dengan kontrol negatif. Dosis ekstrak etanol daun gedi yang dianggap paling efektif adalah pada konsentrasi 250  mg/kgBB  karena  rata-rata  waktu  imobilitasnya  mendekati  rata-rata  waktu  imobilitas  Amitriptilin  HCl sebagai kontrol pembanding [7].
Ekstrak metanol dari bagian kulit batang Adansonia digitata L.  atau yang biasa disebut dengan nama tumbuhan Kitambleg atau Asem Buto telah diteliti potensi aktivitas antidepresannya dan menghasilkan hasil positif.  Ekstrak  ini  telah  terbukti  memiliki  aktivitas  sebagai  antidepresan  yang  secara  signifikan  dapat menurunkan  waktu  imobilitas  mencit  pada  pengujian  Tail  Suspension  Test  dan  Forced  Swimming  Test dibandingkan  dengan  kontrol  negatif.  Pada  uji  Tail  Suspension  Test,  ekstrak  dengan  dosis  1000  mg/kgBB menunjukkan  penurunan  waktu  imobilitas  yang  mendekati  rata-rata  waktu  imobilitas  Imipramin  sebagai kontrol pembanding. Pada uji Forced Swimming Test, ekstrak dengan dosis 250mg/kgBB dianggap sebagai dosis efektif karena memiliki rata-rata waktu imobilitas yang mendekati waktu imobilitas Imipramin sebagai kontrol pembanding [4].
Ekstrak  etanol  dari  bagian  kulit  pohon  tanaman  Ceiba  aesculifolia  (Kunth)  Britten  &  Baker  f.  telah diteliti  dan  diketahui  memiliki  aktivitas  antidepresan  dengan  pengujian  Tail  Suspension  Test  dan  Forced Swimming  Test  yang  dilakukan  pada  mencit.  Hal  ini  dibuktikan  dengan  terjadinya  penurunan  waktu imobilitas pada mencit saat dilakukan pengujian dengan metode Tail Suspension Test dan Forced Swimming Test, dimana ekstrak etanol menyebabkan penurunan waktu imobilitas dibandingkan dengan kontrol negatif. Pada uji FST, ekstrak dengan dosis 100 mg/kgBB dapat menurunkan waktu imobilitas dibandingkan dengan kontrol  negatif.  Pada  uji  TST,  ekstrak  dengan  dosis  100  mg/kg  menunjukkan  efek  yang  sama  dengan Flouxetine 20 mg/kgBB sebagai kontrol pembanding [8].
Bunga dari tanaman Hibiscus rosa-sinensis L. atau yang biasa dikenal dengan nama kembang sepatu telah terbukti memiliki aktivitas antidepresan. Pengujian aktivitas antidepresan ini telah dilakukan terhadap mencit dengan metode Forced Swimming Test dan Tail Suspension Test. Ekstrak etanol dari bagian bunga Hibiscus rosa-sinensis L. secara signifikan dapat menurunkan waktu imobilitas mencit dibandingikan dengan kontrol  negatif.  Pada  uji  Forced  Swimming  Test  dosis  100  mg/kgBB  dianggap  sebagai  dosis  yang  paling efektif  karena  memiliki  rata-rata  waktu  imobilitas  yang  sama  dengan  rata-rata  waktu  imobilitas  kelompok yang diberi Fluoxetine 15 mg/kgBB sebagai kontrol pembanding. Pada uji Tail Suspension Test, dosis yang dianggap  paling  efektif  adalah  500  mg/kgBB  karena  memiliki  rata-rata  waktu  imobilitas  yang  mendekati waktu imobilitas kelompok yang diberi Fluoxetine 15 mg/kgBB sebagai kontrol pembanding [9].
Potensi aktivitas antidepresan dari tanaman Hibiscus sabdariffa Linn. atau yang biasa dikenal dengan nama Rosela telah diteliti pada bagian tampuknya (ujung tangkai yang  melekat pada buah). Ekstrak etanol dari Hibiscus sabdariffa Linn. dengan dosis 400 mg/kgBB telah terbukti memiliki aktivitas antidepresan pada pengujian dengan metode Forced Swimming Test dibandingkan dengan kontrol negatif. Karena potensinya tersebut,  selanjutnya  dilakukanlah  pengujian  terhadap  senyawa  gossypetin  hasil  isolasi  dari  Hibiscus sabdariffa  Linn.  Pada  metode  Forced  Swimming  Test,  senyawa  gosipetin  dapat  menyebabkan  penurunan waktu  imobilitas  dibandingkan  dengan  kelompok  negatif.  Dosis  yang  dianggap  paling  efektif  adalah  20 mg/kgBB yang sebanding dengan Imipramin 10 mg/kgBB karena memiliki rata-rata waktu imobilitas yang mendekati  rata-rata  waktu  imobilitas  kelompok  yang  diberi  Imipramin  10  mg/kgBB  sebagai  kontrol pembanding [10].
Ekstrak  dari  bagian  kulit  akar  tanaman  Hibiscus  syriacus  L.  atau  yang  biasa  dikenal  dengan  nama bunga Sharon diketahui memiliki aktivitas antidepresan. Hal ini dibuktikan dengan pengujian yang dilakukan terhadap  mencit  dengan  metode  Forced  Swimming  Test  dan  Tail  Suspension  Test  dimana  ekstrak menunjukkan penurunan waktu imobilitas pada mencit dibandingkan dengan kontrol negatif. Pada pengujian Forced  Swimming  Test dan Tail  Suspension Test  dosis  yang  dianggap  paling  efektif adalah  400  mg/kgBB karena  waktu  imobilitasnya  mendekati  rata-rata  waktu  imobilitas  kelompok  uji  yang  diberi  Fluoxetin  20 mg/kgBB sebagai pembanding. Pada Tail Suspension Test, efek ekstrak pada dosis 400 mg/kgBB memiliki efek yang sama dengan Fluoxetine 20 mg/kgBB [11].

## Tabel 1. Potensi Aktivitas Antidepresan Beberapa Tumbuhan Suku Malvaceae

## Kandungan Senyawa dan Mekanisme Kerja Antidepresan dari Tumbuhan Suku Malvaceae
Terdapat  empat  tanaman  dari  suku  Malvaceae  yang  telah  memiliki  referensi  lengkap  hingga mekanisme  kerja  antidepresan,  tanaman  tersebut  adalah Abelmoschus  manihot (L.)  Medik, Adansonia digitata L., Hibiscus  rosa-sinensis L.,  dan Hibiscus  sabdariffa Linn.  Tanaman Ceiba  aesculifolia (Kunth) Britten & Baker fill. dan Hibiscus syriacus L masih memerlukan penelitian terkait golongan senyawa yang berperan sebagai antidepresan meskipun mekanisme dari tanaman tersebut sebagai antidepresan sudah diketahui.
Keempat  tumbuhan  yang  memiliki  data  lengkap  terkait  golongan  senyawa  berperan  beserta mekanisme sebagai antidepresan memiliki golongan senyawa yang sama, yaitu golongan senyawa flavonoid. Senyawa flavonoid diketahui memiliki aktivitas sebagai antidepresan dengan mekanisme kerja menghambat aktivitas monoamina oksidase (MAO), meningkatkan kadar serotonin (5-HT), norepinefrin, dan kadar Brain- Derived Neurotrophic Factor (BDNF) [12]. Selain itu, terdapat pula berbagai mekanisme antidepresan, yaitu keterlibatan  senyawa  flavonoid  dalam  jalur  serotonergik,  dopaminergik  serta  adrenergik,  bertindak  sebagai agonis α1 dan penurunan kadar kortikosteron pada mencit.
Pada  penelitian  yang  telah  dilakukan  oleh  Novelni  [7]  menggunakan  ekstrak  etanol  daun  gedi ( Abelmoschus manihot (L.) Medik), senyawa quercetin dari golongan flavonoid memiliki  mekanisme  kerja mempengaruhi  peningkatan  kadar  serotonin  di  otak  dengan  cara  menghambat  MAO  serta  pengambilan kembali  ( reuptake )  neurotransmiter  yang  mengakibatkan  serotonin  di  dalam  celah  sinaptik  meningkat. Peningkatan  kadar  serotonin  dapat  memacu  aktivitas  lokomotor  atau  aktivitas  pergerakan.  Sehingga  dapat meningkatkan suasana jiwa dengan meringankan atau menghilangkan gejala depresi seperti keadaan murung.
Pada  penelitian  yang  dilakukan  Shewale et  al [13],  mekanisme  aksi  dari  senyawa  antosianin  dan antosianidin dari golongan flavonoid diselidiki dengan mengamati efek ekstrak setelah pra-perawatan dengan dosis  rendah  haloperidol,  prazosin  dan  para-chlorophenylalanine  (p-CPA).  Hasilnya  menujukkan  bahwa ekstrak  secara  signifikan  dapat  menurunkan  waktu  imobilitas  mencit  yang  diinduksi  oleh  haloperidol (antagonis reseptor dopamin), prazosin (antagonis α1-adrenoceptor) dan p-chlorophenylalanine (penghambat sintesis serotonin) pada metode pengujian TST dan FST.
Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Gulsheen et  al [10]  dan  Samant  &  Gupta  [14],  senyawa gossypetin  dari  golongan  flavonoid  memiliki  mekanisme  kerja  sebagai  antidepresan  dengan  cara menurunkan  kadar  kortikosteron  pada  mencit  serta  meningkatkan  kadar  serotonin,  norepinefrin  dan brain- derived neurothrophic factor (BDNF).
Berdasarkan  data  hasil  penelusuran  pustaka,  didapatkan  data  kandungan  senyawa  dari  beberapa tumbuhan suku Malvaceae yang berperan sebagai antidepresan yang ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 2. Kandungan Senyawa yang Berperan dan Mekanisme Kerja dari Beberapa Tumbuhan Suku
Malvaceae sebagai Antidepresan
Nama Tanaman Kandungan Senyawa yang Berperan Mekanisme Kerja Pustaka Abelmoschus manihot (L.) Medik flavonoid (quercetin) menghambat enzim monoamina oksidase (MAO) dan reuptake neurotransmiter serotonin [5] Adansonia digitata L. flavonoid terlibat dalam jalur serotonergik, dopaminergik dan adrenergik [4] Ceiba aesculifolia (Kunth) Britten & Baker f - bertindak sebagai agonis α1 [6] Hibiscus rosa sinensis L. flavonoid (antosianin, antosianidin) menghambat enzim monoamina oksidase (MAO), terlibat dalam jalur dopaminergik, adrenergik dan serotonergik [7] Hibiscus sabdariffa Linn. flavonoid (gossypetin) menurunkan kadar kortikosteron, meningkatkan kadar serotonin, norepinefrin dan brain-derived neurotrophic factor (BDNF ) [8,12] Hibiscus syriacus L. - mengurangi peningkatan kadar kortikosteron pada mencit, meningkatkan kadar serotonin otak dan kadar brain-derived neurotophic factor (BDNF) [9]

## D. Kesimpulan
Berdasarkan  review  artikel  yang  sudah  dilakukan  mengenai  potensi  aktivitas  antidepresan  dari beberapa tumbuhan suku Malvaceae dapat disimpulkan bahwa terdapat enam tanaman yang memiliki potensi sebagai  antidepresan  yaitu  Abelmoschus  manihot  (L.)  Medik,  Adansonia  digitata  L.,  Ceiba  aesculifolia (Kunth) Britten & Baker fill, Hibiscus rosa-sinensis L., Hibiscus sabdariffa Linn. dan Hibiscus syriacus L. Tumbuhan  suku  Malvaceae  mengandung  golongan  senyawa  flavonoid  yang  berperan  sebagai  antidepresan dengan mekanisme kerja menghambat monoamina oksidase (MAO), menghambat reuptake neurotransmiter serotonin,  menurunkan  kadar  kortikosteron  pada  mencit,  meningkatkan  kadar  brain-derived  neurothrophic factor  (BDNF)  dan  terlibat  dalam  jalur  serotonergik,  dopaminergik  dan  adrenergik  dalam  meningkatkan kadar neurotransmiter serotonin, dopamin dan norepinefrin.

## Daftar Pustaka
[1] B. T. Baune and P. J. Tully, “Cardiovascular Disease and Depression: Treatment and Prevention in Psychocardiology,” Zhurnal Neuropatolgi Psikhiatri , vol. 97, no. 3, 2016.
[2] T. V. Shanbhag and S. Shenoy, Pharmacology for Medical Graduates . 2015.
[3] P. Bongiorno, “IN THERAPY Combining Natural Remedies with Conventional Care,” Ment. Heal. , vol. 1, p. 290, 2015.
[4] A.  Shehu,  M.  G.  Magaji,  J.  Yau,  B.  Mahmud,  and  A.  Ahmed,  “Antidepressant  effect  of  methanol stem bark extract of adansonia digitata l. (malvaceae) in mice,” Trop. J. Nat. Prod. Res. , vol. 2, no. 2, pp. 87–91, 2018, doi: 10.26538/tjnpr/v2i2.6.
[5] Tika  Siti  Fatimah  and  Lanny  Mulqie,  “Studi  Literatur  Aktivitas  Antibakteri  dari  Tanaman  Famili Malvaceae,” J. Ris. Farm. , vol. 1, no. 2, pp. 106–113, Dec. 2021, doi: 10.29313/jrf.v1i2.454.
[6] N.  A.  Melanti,  Sri  Peni  Fitrianingsih,  and  Ratu  Choesrnia,  “Potensi  Antidepresan  Beberapa Tumbuhan  Suku  Fabaceae,” J.  Ris.  Farm. ,  vol.  1,  no.  1,  pp.  73–80,  Oct.  2021,  doi: 10.29313/jrf.v1i1.195.
[7] R. Novelni, M. Aria, P. Minerva, and A. U. Putri, “Uji Aktivitas Antidepresan Ekstrak Etanol Daun Gedi  Hijau  (Abelmoschus  manihot  (L.)  Medik)  Pada  Mencit  Putih  Jantan  (Mus  mussculus).,” J. Katalisator , vol. 7, no. 2, pp. 82–89, 2022.
[8] C. I. Bustos-Gómez et al. , “Neuropharmacological Activities of Ceiba aesculifolia (Kunth) Britten & Baker f (Malvaceae),” Pharmaceuticals , vol. 15, no. 12, 2022, doi: 10.3390/ph15121580.
[9] L.  Khalid,  G.  H.  Rizwani,  V.  Sultana,  H.  Zahid,  R.  Khursheed,  and  H.  Shareef,  “Antidepressant activity of ethanolic extract of Hibiscus rosa sinenesis Linn.,” Pak. J. Pharm. Sci. , vol. 27, no. 5, pp. 1327–1331, 2014.
[10] Gulsheen,  A.  Kumar,  and  A.  Sharma,  “Antianxiety  and  Antidepressant  Activity  Guided  Isolation  and Characterization of Gossypetin from Hibiscus sabdariffa Linn. Calyces,” vol. 9, no. 3, pp. 205–214, 2019.
[11] Y. H. Kim et al. , “Antidepressant-Like and Neuroprotective Effects of Ethanol Extract from the Root Bark of Hibiscus syriacus L.,” Biomed Res. Int. , vol. 2018, 2018, doi: 10.1155/2018/7383869.
[12] L. Hritcu et al. , “Antidepressant flavonoids and their relationship with oxidative stress,” Oxid. Med. Cell. Longev. , vol. 2017, 2017, doi: 10.1155/2017/5762172.
[13] P.  B.  Shewale,  R.  A.  Patil,  and  Y.  A.  Hiray,  “Antidepressant-like  activity  of  anthocyanidins  from Hibiscus  rosa-sinensis  flowers  in  tail  suspension  test  and  forced  swim  test,” Indian  J.  Pharmacol. , vol. 44, no. 4, pp. 454–457, 2012.
[14] N. P. Samant and G. L. Gupta, “Gossypetin- based therapeutics for cognitive dysfunction in chronic unpredictable stress- exposed mice,” Metab. Brain Dis. , vol. 37, pp. 1527–1539, 2022.