Faza et al.;Prediksi ADMET dan Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 7 No. 1, Februari 2024

## PREDIKSI ADMET DAN MOLECULAR DOCKING METABOLIT SEKUNDER CENTELLA ASIATICA SEBAGAI CALON ANTIKANKER PAYUDARA
Farah Fadhilah Faza 1 , Dini Kesuma 2* , Azminah 2
1 Magister Farmasi Industri, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
2 Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya *Email: dinikesuma75@gmail.com
Received: 18/08/2023 , Revised: 19/08/2023 , Accepted: 29/08/2023, Published: 29/02/2024

## ABSTRAK
Kanker  payudara  merupakan  penyakit  yang  ditandai  oleh  pembelahan  sel  payudara  yang  tidak terkendali,  karena  mutasi  atau  perubahan  abnormal.  Doxorubicin  adalah  agen  kemoterapi standart  untuk  kanker  payudara,  namun  memiliki  efek  samping  dan  dapat  menyebabkan resistensi obat. Pemanfaatan bahan alam Indonesia dapat digunakan sebagai sarana pengobatan alternatif/komplementer,  dengan  keunggulan  efek  samping  relatif  kecil  dibanding  bahan  kimia sintetis. Centella asiatica adalah salah satu tanaman yang dapat dimanfaatkan untuk pengobatan tradisional antikanker. Dalam pengembangan dan penemuan obat baru membutuhkan biaya yang besar,  waktu  yang  lama  serta tenaga  yang  banyak  karena  perlu  dilakukan  uji  coba  dan  sintesis pada  sebagian  besar  prosesnya  tanpa  adanya  desain  atau  alasan  yang  jelas.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas sitotoksik metabolit sekunder Centella asiatica , secara in silico .  Pengujian  yang  dilakukan  adalah  prediksi  sifat  fisikokimia druglikenes s,  ADME-Tox, serta molecular  docking metabolit  sekunder  dan  obat  pembanding  Doxorubicin  terhadap  target reseptor  SIRT1  (kode  PBD:  4I5I.pdb)  mengguankan  program Autodock  Vina .  Dengan  hasil energi ikatan yang lebih baik daripada obat pembanding Doxorubicin (-9,46kkal/mol),  yaitu  3- O-cis-Caffeoylquercetin (-10.34kkal/mol), Quercetin (-10.28kkal/mol), dan 3-O-cis-Coumaroyl- kaempferol  (-10.19kkal/mol).  Maka  metabolit  sekunder Centella  asiatica terbaik  secara in sillico ,  yang  dapat  digunakan  sebagai  calon  antikanker  payudara  adalah  3-O-cis- Caffeoylquercetin.
Kata kunci : Centella asiatica , Kanker Payudara, In sillico.

## ABSTRACT
Breast  cancer  is  a  disease,  characterized  by  uncontrolled  breast  cells,  due  to  mutations  or abnormal changes. Doxorubicin is a standard chemotherapy agent for breast cancer, but it has side  effects  and  can  cause  drug  resistance.  Indonesian  plants  can  be  used  as  a alternative/complementary  medicine,  it  has  small  side  effects  compared  to  chemicals  drug. Centella  asiatica  is  the  plants  that  can  be  used  for  traditional  anticancer  treatment.  The development  and  discovery  of  new  drugs  requires  a  lot  of  money,  a  lot  of  time  and  a  lot  of energy because most of the processes need to be tested and synthesized without any clear design or  reasons.  The  aims  of  this  study  is  determine  the  cytotoxic  activity  of  secondary  metabolites Centella  asiatica,  in  silico.  The  prediction  of  the  physicochemical  properties  druglikeness, ADME-Tox, molecular docking of secondary metabolites and the comparator drug Doxorubicin
Faza et al./Pharmacoscript, Volume 7, No, 1, Februari 2024, 1-12
Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12
against the SIRT1 receptor target (PBD code: 4I5I.pdb) using the Autodock Vina program. With better bond energy results than the comparator drug Doxorubicin (-9.46kcal/mol), namely 3-O- cis-Caffeoylquercetin  (-10.34kcal/mol),  Quercetin  (-10.28kcal/mol),  and  3-O-  cis-Coumaroyl- kaempferol  (-10.19kcal/mol).  So  the  best secondary  metabolite  of  Centella  asiatica,  which  can be used as a breast anticancer candidate is 3-O-cis-Caffeoylquercetin.
Keywords : Centella asiatica, Breast Cancer, In sillico.

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  adalah  penyakit dimana  sel  mengalami  pembelahan  tidak terkendali,  karena  adanya  mutasi  atau perubahan  abnormal  yang  mengganggu proses  pembelahan  sel  payudara.  Tercatat 19.292.789  kasus  kanker  yang  terjadi  di dunia  pada  tahun  2020,  dengan  kasus terbesar  yaitu  kanker  payudara  2.261.419 (11,7%)  dan  angka  kematiannya  adalah 684.996  atau  6,9%  dari  total  kematian akibat  kanker  (Global  Cancer  Observatory, 2022)
Terapi  yang  dapat  diberikan  pada kanker payudara adalah operasi, radioterapi, kemoterapi,  terapi  hormon,  dan targeted therapy, yang dapat diberikan sesuai dengan kondisi  pasien  dan  karakteristik  sel  kanker seperti  stadium  klinis  dan  profil  molekuler biomarker (National Health Service, 2019).
Doxorubicin  diketahui  menjadi  obat kemoterapi standart untuk kanker payudara, namun  memiliki  efek  samping  dan  dapat menyebabkan resistensi obat (Bandyopadhyay, et al., 2010).
Pemanfaatan bahan herbal alam Indonesia sebagai sarana pengobatan
alternatif  atau  komplementer,  memiliki keunggulan  yaitu  efek  samping  yang  relatif kecil  dibandingkan  bahan  kimia  sintetis. Sebanyak  kurang  lebih  dari  60%  obat antikanker  merupakan  hasil  isolasi  dari bahan alam (Solowey, et al., 2014)
Centella asiatica atau pegagan merupakan  tanaman  yang  masuk  dalam famili Apiaceae ,  yang  banyak  digunakan untuk  pengobatan  tradisional  asma,  maag, gangguan neurologis, antibakteri, antioksidan, imunomodulator, dan antikanker.  Kandungan  utama Centella asiatica yang  memiliki  aktivitas  adalah triterpenoid glikosida, yaitu centellasaponin , sceffoleoside , asiatic acid , madecassic acid , asiaticoside ,  dan madecassoside (Sieberi B, et  al., 2020) .  Centella  asiatica telah dilakukan pengujian sebagai antikanker baik secara in vivo maupun in vitro.
Penelitian uji sitotoksik secara in vitro pada  tahun  2016  berkesimpulan  bahwa asiatic  acid 40µg/mL  dapat  menurunkan viabilitas  sel  kanker  ovarium  (SKOV3  dan OVCAR-3) dengan menghentikan siklus sel pada  fase  G 0 /G 1 dan  peningkatan  apoptosis 7-10  kali  lipat.  Penelitian  lain  yaitu  ekstrak
Faza et al.;Prediksi ADMET dan Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 7 No. 1, Februari 2024
metanol pegagan ( asiatic acid 10µM) dapat menghambat  sel  kanker  payudara  (MCF-7) kurang  lebih  95%  (Solowey, et  al .,  2014). Penelitian in  vitro terhadap  ekstrak  air tanaman  pegagan  dengan  konsentrasi  awal 25µg/mL  memiliki  aktivitas  antiproliferatif terhadap Human  lung  adenocarcinoma - A549 (Sieberi B ., et al., 2015).
Penelitian  secara in  vivo dan in  vitro yaitu asiatic  acid terhadap  LCC  ( mouse Lewis  Lung  Cancer )  dan    sel  kaker  paru manusia ( Human A549 dan H1299), dengan hasil in  vivo pemberian asiatic  acid dosis tunggal 100 mg/kg memberikan
penghambatan 54%. Sedangkan hasil penelitian secara in vitro konsentrasi asiatic acid 60µmol/L dapat menghambat proliferasi sel LCC, A549, dan H1299 yang dilihat  dari  hasil  % inhibition  rate secara berturut-turut  adalah  62%,  68%,  dan  44% (Jasmansyah, et al., 2020).
Dalam  pengembangan  dan  penemuan obat  baru  membutuhkan  biaya  yang  besar, waktu  yang  lama  serta  tenaga  yang  banyak karena perlu dilakukan uji coba dan sintesis pada sebagian besar prosesnya tanpa adanya desain atau alasan yang jelas.
Perkembangan  lebih  lanjut  dalam  uji in silico ,  antara  lain  untuk  skrining  calon  obat dan  kimia  kombinatoral  secara  virtual, identifikasi farmakofor, prediksi jalur kimia sintesis,  memprediksi  ADME,  memprediksi
efek  teratogenik  dan  mutagenic  dari  calon senyawa obat (Siswandono, 2016). Sehingga dapat dilakukan uji coba pendahuluan  dengan  metode in  silico, yang dapat memprediksi sifat fisikokimia molekul  obat  serta  mengetahui  gambaran ikatan  obat  dengan  reseptor  yaitu  dengan metode  pendekatan  molekuler docking , sehingga  dapat  meminimalkan  faktor trial and error serta menghemat waktu dan biaya (Zhang et al., 2021).
Pada penelitian ini, analisis bioavailabilitas meliputi
ADME ( Absorbtion, Distribution, Metabolism, Excretion )  dari  metabolit  sekunder  pegagan secara in  silico ,  menggunakan  program ADMETlab, analisis toksisitasnya menggunakan  program  pKCSM  ( Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity  Properties  using  Graph-Based Signatures ),  dan  prediksi druglikeness menggunakan  program Molsoft .  Sedangkan pengujian  aktivitas  antikanker  payudara secara in  silico terhadap  target  reseptor SIRT1  (kode  PDB:  4I5I.pdb)  dari Protein Data  Bank (PDB)  ( www.rcsb.org/pdb ), dengan obat pembanding doxorubicin menggunakan  program Autodock  Vina. Parameter  yang  digunakan  dalam  prediksi aktivitas  antikanker  payudara  secara in silico yaitu  energi  ikatan  (ΔG)  dan  ikatan dengan target reseptor.

## Pharmacoscript Volume 7 No. 1 Februari 2024

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  secara in  silico ( molecular docking ).

## Alat dan Bahan
Alat  yang digunakan dalam  penelitian ini adalah perangkat laptop (Asus VivoBook dengan prosesor 11th Gen Intel(R) Core(TM)  i5-1135G7  @  2.40GHz  2.42
GHz, RAM 8.00 GB, dan sistem operasi 64- bit Windows 10), website
http://www.knapsack-
family.com/KNApSAcK_Family/. website https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ .,  program
BIOVIA Diacovery Studio Visualizer, website  https://rscb.org/structure/ .  program SwissADME ,  program Predicting  Small Molecule  Pharmako-kinetic  and  Toxicity Properties  using  Graph-Base  Signatures (pKCSM), dan program AutoDock Vina .
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah  basis  data  metabolit  sekunder  dari tanaman Centella  asiatica didapatkan  dari basis data KNapSacK Family dan makromolekul  reseptor  SIRT1  (kode  PDB: 4I5I.pdb)  dari website  Protein  Data  Bank RCSB.

## Jalannya Penelitian
1. Pengumpulan  basis  data  metabolit sekunder  tanaman Centella  asiatica dari  basis  data KNapSacK  Family (Yasmin, R., dkk., 2022).
2. Analisis druglikeness dari  metabolit sekunder Centella
asiatica berdasarkan  hukum  lima  Lipinski (berat  molekul  (BM),  logP,  nHA, nHD) dan Veber dkk. (nRot, nHA+nHD, dan TPSA) yang diperoleh  dari web  online  ADMETlab (Bakht  Mohammed  Afroz ,  et  al.,
2010).
3. Dilakukan Analisis parameter bioavailabilitas  (absorpsi,  distribusi, metabolisme,  dan  eksresi)  dengan memasukkan  struktur  senyawa  1D (*.smiles)  pada  program ADMETlab (Dong Jie , et al., 2018).
4. Dilakukan Analisis parameter
toksisitas  metabolit  sekunder  tanaman Centella asiatica , menggunakan program pKCSM melalui link http://biosig.unimelFb.edu.au/-pkcsm/, dengan  langkah  memasukkan  struktur senyawa  1D  (*.smiles),  kemudian dipilih  mode toxicity (Yeni, et  al .,
2018).
5. Dilakukan pengunduhan PDB reseptor SIRT1  (kode  PDB:  4I5I.pdb)  dari Protein  Data  Bank melalui link www.rcsb.org/pdb (.pdb).
6. Dilakukan validasi program
penambatan molekular sebelum docking ,  dengan  persyaratan  nilai RSMD ( Root Mean Square Deviation )
Faza et al.;Prediksi ADMET dan Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 7 No. 1, Februari 2024
kurang  dari  2.0  Å  (Frengki, et  al.,
2013).
7. Proses molekular  docking metabolit sekunder Centella  asiatica dengan target  reseptor  SIRT1  (kode  PBD: 4I5I.pdb),  dengan  aplikasi AutoDock tools dan AutoDock  Vina. Struktur reseptor dan ligan yang telah dioptimasi  secara  terpisah  disimpan dalam  satu  folder  yang  sama.  Dibuat dengan  ukuran  22x22x22,  dilakukan enam  kali  replikasi  dengan  kriteria penerimaan  KV  ≤  2,0%.  Parameter aktivitas  yang  akan  diperoleh  dari penambatan  molekul  adalah  energi ikatan  (ΔG)  dengan  satuan  kkal/mol (Frengki, et al., 2013).
8. Hasil docking dilakukan  dengan memilih  ligan  yang  memiliki  energi ikatan  yang  paling  rendah.  Interaksi ligan-protein divisualisasikan menggunakan BIOVIA Discovery Studio Visualizer (Baroroh Umi, et al.,
2023).
Analisis Data
Analisis  data  prediksi druglikeness ,
ADME-Tox, dan aktivitas antikanker payudara metabolit sekunder  tanaman Centella  asiatica dibuat  dalam  bentuk deskriptif.  Data  akan  disajikan  dengan diagram  radar  sehingga  dapat  menunjukkan persentase  jumlah  metabolit  sekunder  yang
memenuhi  setiap  parameter  dan  diagram batang  untuk  analisis  jumlah  metabolit sekunder yang memenuhi dan tidak memenuhi.  Analisis  menggunakan  diagram radar  dan  diagram  batang  mengacu  pada penelitian  yang  dilakukan  oleh  (Loureiro et al. , 2019).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Didapatkan data sebanyak 28
metabolit sekunder tanaman Centella asiatica dari website  KNapSacK  Family , yaitu  Labiatenic  acid,  beta-Caryophyllene, alpha-Caryophyllene  (obsol.),  Asiatic  acid, Kaempferol, Quercetin,
2alpha-
Hydroxyursolic  acid,  3-Epimaslinic  acid,
Acetylursolic acid, Pomolic acid, Asiaticoside, Asiaticoside B, Centellasaponin  B,  Centellasaponin  C, Centellasaponin D,
Madecassoside,
Isothankunic acid, Madasiatic acid,
Madecassic acid, Asiaticin, 3-O-cis- Caffeoylquercetin,  Centellicin,  Asiaticoside D, 3-O-cis-p-Coumaroylkaempferol,
Asiaticoside  C,  Asiaticoside  E,  Centellin, dan 1-Cyclohexyl-11-heneicosanone.
Hasil  sifat druglikeness metabolit sekunder tanaman Centella asiatica diperoleh dengan memasukkan data metabolit  sekunder  menggunakan website ADMETlab dapat dilihat pada  Gambar 1.
(a) (b)
Gambar  1. Analisis  Diagram  Batang Jumlah Metabolit Sekunder Centella asiatica yang Memenuhi Kriteria  Parameter Druglikeness menurut: (a) Hukum Lima
Lipinski; (b) Teori Veber dkk.
Metabolit  sekunder  yang  memenuhi kriteria druglikeness berdasarkan  Hukum
Lima  Lipinski  dan  Veber  dkk.,  adalah Asiatic acid, Kaempferol, Quercetin, Madasiatic  acid,  Asiaticin,  Centellicin,  dan
Centellin. Hukum Lima Lipinski
menggambarkan  kemungkinan  peningkatan penyerapan  oral  yang  tinggi,  jika  senyawa memiliki  berat  molekul  ≤500, Moriguchi Octanol-Water  Partition  Coefficient (Mlog
P) ≤ 5, Hydrogen Bond Donors (HBD) ≤ 5,
dan Hydrogen  Bond  Acceptor (HBA)  <10.
Sedangkan  Teori  Veber  dkk., menyebutkan bahwa  obat  tidak  dapat  aktif  secara farmakokinetik jika, Rotable Bonds (RB) ≤ 10, Topological Polar Surface Area (TPSA) ≤  140  Å,  dan  jumlah Hydrogen  Bond Acceptor (HBA)  dan  Hydrogen Bond Donors (HBD) ≤12.
Analisis  ADMET  metabolit  sekunder Centella  asiatica menggunakan website ADMETlab untuk  memperoleh  analisis absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi  melalui  website  https://admet- mesh.scbdd.com  yang  dapat  dilihat  pada Gambar 2.
0 2 4 6 8 10 9 10 0 9 Memenuhi Seluruh Kriteria Druglikeness
Hukum Lima Lipinski Tidak Memenuhi Satu
Kriteria Druglikeness Hukum Lima Lipinski Tidak Memenuhi Dua Kriteria Druglikeness Hukum Lima Lipinski Tidak Memenuhi Tiga atau Lebih Kriteria Druglikeness Hukum Lima Lipinski 0 5 10 15 20 16 1 10 1 Memenuhi Seluruh Kriteria Druglikeness Teori Veber dkk.
Tidak Memenuhi Satu
Kriteria Druglikeness Teori Veber dkk. Tidak Memenuhi Dua Kriteria Druglikeness Teori Veber dkk.
Tidak Memenuhi Tiga Kriteria Druglikeness Teori Veber dkk. 96% 75% 61% 54% 14% 29% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Pgp-inh Pgp-sub HIA F(20%) F(30%) Caco-2 MDCK (a)                            ABSORBSI 79% 36% 100% 50% 0% 50% 100% BBB PPB VDss Fu (b)                          DISTRIBUSI
Faza et al.;Prediksi ADMET dan Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 7 No. 1, Februari 2024
Gambar  2. Diagram  Radar  Persentase
Metabolit  Sekunder Centella asiatica yang Memenuhi Persyaratan  (a)  Absorbsi  (b) Distribusi (c) Metabolisme.
Bioavailabilitas oral merupakan pengukuran  jumlah  bahan  aktif  yang terabsorbsi  ke  dalam  sirkulasi  sistemik  dan akhirnya  mencapai  tempat  aksi  obat. Parameter  absorbsi  terdiri  dari  substrat  dan inhibitor dari P-glikoprotein (Pgp), kemampuan  absorbsi  pada  usus  manusia, bioavailabilitas (F20% dan F30%), permiabilitas  Caco2,  dan  permeabilitas MDCK. Parameter yang berpengaruh dalam distribusi senyawa antara lain ikatan protein plasma,  volume  distribusi,  penentrasi  sawar otak,  dan  fraksi  obat  bebas.  Sebagian  besar obat  mengalami  metabolisme  oleh  enzim CYP450  [19].  Enzim  yang  paling  aktif dalam  proses  metabolisme  xenobiotik  pada hepar  famili  CYP450  antara  lain  CYP1A2, CYP2C9,  CYP2C19,  CYP2D6,  CYP2E1, dan  CYP3A4  (Manikandan  and  Nagini, 2017).
Penilaian  parameter  keamanan  atau toksisitas  dilakukan  dengan  menggunakan nilai  LD50  yang  diperoleh  dari web  online ProTox-II .  LD50  adalah  dosis  dosis  yang dapat  menimbulkan  50%  kematian  pada hewan  coba  [19].  Nilai  LD50  menunjukkan golongan  kelas  toksisitasnya.  Terdapat sebanyak  22  metabolit  sekunder  (78,57%) yang  kemungkinan  berbahaya  jika  tertelan atau  kategori  5  (2000  <  LD50  ≤  5000 mg/kg);  terdapat  5  metabolit  sekunder (17,85%)  yang  berbahaya  jika  tertelan  atau kategori 4 (300 < LD50 ≤ 2000 mg/kg); dan terdapat 1 metabolit sekunder (3,57%) yang toksik  jika  tertelan  atau  kategori  3(50  < LD50≤ 300 mg/kg).
Validasi  metode  penambatan  molekul pada  reseptor  SIRT1  (kode  PDB:  4I5I.pdb) terhadap  ligan  asli  4I5,  ukuran gridbox 22x22x22Å  dan gridcenter x=42,194Å; y=- 21,206Å;  z=-11,23Å.
Gambar 3. Visualisasi Pemisahan Makromolekul dan Ligan Asli dari Reseptor SIRT1 (4I5I)
93% 93% 100% 75% 100% 79% 93% 0% 20% 40% 60% 80% 100% CYP1A2-inh CYP1A2-sub CYP2C19-inh CYP2C19-sub CYP2C9-inh CYP2C9-sub CYP2D6-inh (c)                         METABOLISME

## Pharmacoscript Volume 7 No. 1 Februari 2024
Gambar  4. Visualisasi  Struktur  Ligan  Asli 4I5  (Abu-abu)  dan  Redocking Ligan Hasil Molecular Docking (Hijau)
Interaksi  struktur  reseptor  SIRT1 (4I5I)  dengan  ligan  asli  4I5  melibatkan ikatan  hidrogen,  hidrofobik,  dan  lain-lain. Struktur  Reseptor  SIRT1  (4I5I)  dengan ligan  asli  4I5  memiliki  ikatan  hidrogen
dengan residu asam amino ILE347, ASP348,  dan  4I5601,  serta  memiliki interaksi  fitur  hidrofobik  pada  residu  asam amino  ILE347,  ILE347 , PHE273,  PHE297, 4I5601, ILE279, ILE316, PHE273,
PHE297,  dan  PHE413.  Interaksi  obat pembanding  doxorubicin  dengan  reseptor SIRT1  (4I5I)  memiliki  ikatan  hidrogen dengan  residu  asam  amino HIS363,  serta memiliki  interaksi  fitur  hidrofobik  pada residu asam amino PHE273.
Gambar 5. Visualisasi  Interaksi  Reseptor  SIRT1  (4I5I)  dengan:  (a)  Ligan  Asli;  (b) Doxorubicin
(a) (b)
Faza et al.;Prediksi ADMET dan Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 7 No. 1, Februari 2024
Tabel 1. Hasil Energi Ikatan Metabolit Sekunder Centella asiatica , Ligan Asli, dan Doxorubicin
Nama Senyawa Energi Ikatan dengan SIRT1(kkal/mol) Ligan Asli 4I5 -11.23 Doxorubicin -9.46 Labiatenic acid -10.00 beta-Caryophyllene -8.30 alpha-Caryophyllene (obsol.) -8.76 Asiatic acid 1.96 Kaempferol -9.14 Quercetin -10.28 2alpha-Hydroxyursolic acid 2.83 3-Epimaslinic acid 2.94 Acetylursolic acid 1.75 Pomolic acid 5.64 Asiaticoside 13.18 Asiaticoside B 10.07 Centellasaponin B 7.04 Centellasaponin C 8.23 Centellasaponin D 7.80 Madecassoside 5.27 Isothankunic acid 3.25 Madasiatic acid -2.68 Madecassic acid 1.85 Asiaticin -9.27 3-O-cis-Caffeoylquercetin -10.34 Asiaticoside D 6.17 3-O-cis-p-Coumaroylkaempferol -10.19 Asiaticoside C 13.55 Asiaticoside E 3.75 Centellin -7.44 1-Cyclohexyl-11-heneicosanone -8.65
(a) (b) (c)
Gambar  6. Visualisasi  Interaksi  Reseptor  SIRT1  (4I5I)  dengan  3  metabolit  sekunder  terbaik Centella  asiatica:  (a)  3-O-cis-Caffeoylquercetin;  (b)  Quercetin;  (c)  3-O-cis- Coumaroylkaempferol
Energi ikatan hasil penambatan metabolit sekunder Centella asiatica dengan  reseptor  SIRT1  (4I5I),  dengan  tiga metabolit sekunder dengan aktivitas
antikanker payudara terbaik adalah 3-O-cis- Caffeoylquercetin ( -10.34 kkal/mol ),
Quercetin  (-10.28 kkal/mol ),  dan  3-O-cis-p- Coumaroylkaempferol ( -10.19 kkal/mol ).
Ketiga metabolit sekunder Centella  asiatica tersebut memiliki energi ikatan lebih rendah dari  obat  pembanding  Doxorubicn  (- 9,46kkal/mol),  namun  tidak  lebih  baik  dari ligan asli 4I5I (-11.23kkal/mol).
Interaksi  metabolit  sekunder  terbaik terpilih,  Quercetin,  dengan  reseptor  SIRT1 (4I5I)  memiliki  ikatan  hidrogen  dengan residu  asam  amino  HIS363,  PHE41, GLN345,  serta  memiliki  interaksi  fitur hidrofobik pada residu asam amino PHE414, PHE273, PHE297, dan HIS363.

## KESIMPULAN
Aktivitas antikanker payudara metabolit  sekunder  dari  tanaman Centella asiatica secara in  silico dengan molecular docking ,  Dengan  hasil  energi  ikatan  yang lebih  baik  daripada  obat  pembanding
Faza et al.;Prediksi ADMET dan Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 7 No. 1, Februari 2024
Doxorubicin (-9,46kkal/mol), yaitu  3-O-cis- Caffeoylquercetin ( -10.34 kkal/mol ),
Quercetin  (-10.28 kkal/mol ),  dan  3-O-cis-
Coumaroylkaempferol ( -10.19 kkal/mol ).

## DAFTAR PUSTAKA
Global  Cancer  Observatory  (2022,  24 Oktober).  New  Global  Cancer  Data. Diakses pada 20 Desember 2022, dari https://gco.iarc.fr/
National Health Service (2019, 13 Oktober).
Overview  Cancer.  Diakses  pada  17 November  2022  pada  https://www.- nhs.uk/conditions/cancer/#:~:text=- Cancer%20treatment,of%20high%2D energy%20X%2Drays. Bandyopadhyay,  A.,  Wang,  L.,  Agyin,  J.,
Tang,  Y.,  Lin,  S.,  Yeh,  I.-T.,  De,  K.,
&  Sun,  L.-Z.  (2010),  Doxorubicin  in Combination  with  a  Small  TGFb Inhibitor:  A  Potential  Novel  Therapy for Metastatic Breast Cancer in Mouse Models.  PLoS ONE,  5(4),  13. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0
010365
Sieberi,  B.  M.,  Omwenga,  G.  I.,  Wambua, R.  K.,  Samoei,  J.  C.,  &  Ngugi,  M.  P.
(2020). Screening of the Dichloromethane:  Methanolic  Extract of  Centella  asiatica  for  Antibacterial Activities  against  Salmonella  typhi, Escherichia  coli,  Shigella  sonnei,
Bacillus  subtilis,  and  Staphylococcus aureus.  The  Scientific  World  Journal, 2020.
Pittella F, Dutra RC, Junior DD, Lopes MT,
Barbosa NR: Antioxidant and cytotoxic activities of Centella asiatica (L)  Urb.  Int  J  Mol  Sci  2009,
10(9):3713–3721.
Jasmansyah,  J.,  Fitriyani,  P.,  Sujono,  H.,  & Aisyah,  L.  S.  (2020).  Antimicrobial Activity of Essential Oil from Centella asiatica  (L.)  Urb  Plant.  Jurnal  Kartika Kimia, 3(1), 43-47.a
H.  Zhang,  L.-Q.  Zhang,  C.-C.  Yang,  J.  Li, X.-Y. Tian, D.-N. Li, J. Cui, J.-P. Cai, The  high  expression  of  NUDT5 indicates  poor  prognosis  of  breast cancer  by  modulating  AKT/Cyclin  D signaling,  PLoS  One  16  (2021), e0245876.
Siswandono  (2016)  ‘Kimia  Medisinal  1 Edisi 2 - Google Books’. Available at: https://www.google.co.id/books/editio n/Kimia_Medisinal_1_Edisi_2/UKbJ D1
D.  Kesuma,  B.  T.  Purwanto,  and  M.
Rudyanto,  “Synthesis  and  anticancer
evalution of N-benzoyl-N- phenyltiourea derivatives against human  breast  cancer  cell  (T47D),” J.
chinese  Pharm.  Sci. ,  pp.  123–129,
2020.
Lu  Ren,  Qin-Xue  Cao,  Feng-Rong  Zhai, Shao-Qin  Yang  &  Hong-Xia  Zhang (2016)  Asiatic  acid  exerts  anticancer potential  in  human  ovarian  cancer cells via suppression of PI3K/Akt/mTOR signalling,
Pharmaceutical  Biology,  54:11,  2377-
2382, DOI:
10.3109/13880209.2016.1156709. Yasmin,  R.,  Mafiroh  W.U.,  Kinasih,  A.,
Ramadhani,  A.N.,  Putri,  R.,  Semiarti, E.  (2022).  Potential  of  Anti-Cancer and Antimicrobial in Orchid Based on Prediction  of  Activity  Spectra  for Substances  (Pass)  Online.  Journal  of Agromedicine  and  Medical  Sciences, 8(1),  25-33.  https://doi.org/10.19184/- ams.v8i1.2684 8 Hanif, Atika Umi, Prima Agusti Lukis, Arif Fadlan  (2021).  Pengaruh  Minimisasi
Energi
MMFF94 dengan MarvinSketch  dan  Open  Babel  PyRx pada  Penambatan  Molekular  Turunan Oksindola  Tersubstitusi.  Alchemy: Journal of Chemistry, 8(2) 33-40. Daina,  A.,  Michielin,  O.,  Zoete,  V.  2017.
SwissADME:  a  free  web  tool  to evaluate pharmacokinetics, drug- likeness  and  medicinal  chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, 7: 1-13.
Mohammed  Afroz  Bakht,  M.  Shahar  Yar, Sami Gaber Abdel -Hamid, Saleh I. Al Qasoumi,  Abdul  Samad,  Molecular properties  prediction,  synthesis  and anti - microbial activity of some newer oxadiazole derivatives, European Journal  of  Medicinal  Chemistry  ,  45,
12, (2010), 5862 -5869
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.
07.069
Frengki,  Saura,  E.R.,  Rinidar.  2013.  Studi interaksi kurkumin-artemisin dan turunannya terhadap reseptor sarcoendoplasma reticulum Ca2+ secara  in  silico.  Jurnal  Medika Veterinaria, 7(2): 138-141.
Yeni,  Supandi,  Fajar  Merdekawati  (2018).
In  silico  toxicity  prediction  of  1- phenyl-1-(quinazolin-4-yl) ethanol
compounds by using Toxtree, pkCSM and preADMET. Pharmaciana.
10.12928/pharmaciana.v8i2.9508 Baroroh Umim zahra Silmi Muscifa, Wanda Destiarani, Fauziah Giansyah
Rohmatulloh, Muhammad Yusuf (2023).  Molecular  interaction  analysis and  visualization  of  protein-ligand docking  using  Biovia  Discovery Studio  Visualizer.  Indonesian  Journal of  Computational  Biology,  2(1),  22- 30.