## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Akreditasi PB IDI–4 SKP
katarina_elvira@hotmail.com

## Retinopati Diabetes

## Elvira, Ernes Erlyana Suryawijaya
RSU Kabupaten Kerinci, Jambi, Indonesia

## AbstrAk
Retinopati diabetes (RD) merupakan kelainan retina pada pasien diabetes melitus dan menjadi penyebab utama kebutaan pada usia produktif di negara Barat. Kejadian RD pada populasi diabetes meningkat seiring durasi penyakit. Selain pengendalian gula darah, tindakan invasif berupa fotokoagulasi laser, injeksi anti-VEGF, atau tindakan bedah, mungkin diperlukan sesuai derajat keparahan RD. Skrining pada pasien DM diperlukan agar mendapat penanganan yang cepat dan tepat. Artikel ini membahas patofisiologi dan tatalaksana retinopati diabetes.
kata kunci: Diabetes melitus, kebutaan, retinopati diabetes

## AbstrAct
Diabetic retinopathy (DR) is a retinal disorder in patients with diabetes mellitus and one of the leading causes blindness in Western world, particularly among working-age individuals. The incidence of DR was increased along with the duration of disease. Along with blood sugar control, invasive procedures such as laser photocoagulation, anti-VEGF injection, or surgery may be needed. Eye screening in diabetic patient is needed to provide prompt treatment. The pathophysiology and treatment of diabetic retinopathy will be discussed. Elvira, Ernes Erlyana suryawijaya. Diabetic retinopathy
keywords: Blindness, diabetes mellitus, diabetic retinopathy

## PENDAHULUAN
Retinopati diabetes (RD) merupakan kelainan retina pada pasien diabetes melitus.1 RD dapat diklasifikasikan berdasarkan keadaan klinis. RD nonproliferatif ditandai dengan perubahan vaskulerisasi intraretina, sedangkan pada RD proliferatif ditemukan neovaskulerisasi akibat iskemi. 2 Angka kejadian RD pada semua populasi diabetes meningkat seiring durasi penyakit dan usia pasien. 2 RD jarang terjadi pada anak usia kurang dari 10 tahun, namun risiko meningkat setelah usia puberitas. 2 Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) melaporkan 99% pasien DM tipe 1 dan  60% pasien DM tipe 2 akan mengalami retinopati diabetes dalam 20 tahun. 2 RD proliferatif terjadi pada 50% pasien DM tipe 1 dalam 15 tahun. 3
Riset Kesehatan Dasar Indonesia tahun 2013 menemukan sekitar 6,9% penduduk Indonesia yang berusia di atas 15 tahun menderita
DM dan Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakarta mencatat persentase komplikasi kedua terbanyak setelah neuropati adalah retinopati diabetes. 4

## PAtOFIsIOLOGI
Retina merupakan bagian dari sistem saraf pusat, dengan karakter blood-retinal barrier (BRB) yang menyerupai karakter blood-brain barrier (BBB). Retina terdiri atas 10 lapisan berbeda. Melalui lapisan-lapisan retina, pembuluh darah memberi nutrisi dan oksigen, dan dapat dibagi menjadi lapisan mikrovaskuler superfisial (arteriol dan venul), lapisan kapiler medial, dan lapisan kapiler dalam. 5
Mekanisme terjadinya penyakit mikrovaskuler diabetes masih belum jelas, namun keadaan hiperglikemia jangka lama dapat mengubah fisiologi dan biokimia, sehingga terjadi kerusakan endotelial. 2 Hiperglikemia dan
faktor genetik berkaitan dengan patofisiologi retinopati diabetes. Terdapat beberapa mekanisme yang diduga berperan pada kerusakan mikrovaskuler dan retinopati diabetes, antara lain: polyol pathway , glikasi non-enzimatik, aktivasi protein kinase C (PKC), faktor genetik, inflamasi, dan stres oksidasi.5
 Polyol Pathway:
Aldose reductase mereduksi glukosa menjadi sorbitol dengan kofaktor nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). Kemudian sorbitol diubah menjadi fruktosa oleh sorbitol dehydroginase (SDH). 6 Sorbitol bersifat hidrofilik dan tidak dapat berdifusi ke dalam membran sel, sehingga terjadi akumulasi yang menyebabkan kerusakan osmotik endotel pembuluh darah retina, kehilangan perisit, dan penebalan membran basement . 5 Fruktosa berikatan dengan fosfat menjadi fructose-3-phosphate dan kemudian dipecah menjadi 3-deoxyglucosone , yang nantinya

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
dibentuk menjadi advanced glycation end products (AGEs). 7
 Advanced glycation end products (AGEs):
AGE merupakan protein atau lemak yang dihasilkan dari reaksi glikasi non-enzimatik dan oksidasi setelah terpapar gula aldose. 7 Produk awal reaksi non-enzimatik adalah schiff base , yang kemudian spontan berubah menjadi Amadori product . Proses glikasi protein dan lemak menyebabkan perubahan molekuler yang menghasilkan AGE. AGE ditemukan di pembuluh darah retina dengan kadar serum berkorelasi dengan derajat keparahan retinopati. AGE dapat berikatan dengan reseptor permukaan sel seperti RAGE, galectin-3, CD36, dan reseptor makrofag. 8 AGE memodifikasi hormon, sitokin, dan matriks ekstraseluler, sehingga terjadi kerusakan vaskuler. Selain itu, AGE juga menghambat sintesis DNA, meningkatkan mRNA VEGF, meningkatkan NF-kB di endotelium vaskuler, dan memicu apoptosis perisit retina. 5
 Aktivasi Protein Kinase C (Pkc) Pathway: PKC merupakan serine kinase yang berperan dalam transduksi hormonal, neuronal, dan stimulus growth factor . Keadaan hiperglikemia meningkatkan sintesis diacylglycerol (DAG), yang merupakan  aktivator PKC. PKC β 1/2 berperan penting dalam proses terjadinya retinopati diabetes. 6 Aktivasi PKC berperan dalam kejadian komplikasi diabetes, seperti: perubahan aliran darah, mengatur sintesis protein matriks ekstraseluler, permeabilitas
pembuluh darah, angiogenesis, sel pertumbuhan, dan enzymatic activity alteration (MAPK). Selain itu, v ascular endothelial growth factor (VEGF) di jaringan retina juga ikut meningkat, memicu terjadinya edema makula dan retinopati proliferasi. 8
 Faktor Genetik:
Gen aldo-keto reductase family 1 member B1 (AKR1B1) berkaitan dengan komplikasi mikrovaskuler termasuk retinopati.5
 Infl amasi:
Hiperglikemia merupakan keadaan pro- inflamasi, meningkatkan sintesis nitrit oksida (iNOS), leukotrien, dan cyclooxigenase-2 (COX- 2). 5 Respons inflamasi memperburuk proses inflamasi pada pathway lainnya melalui sitokin, adhesi molekul, sinyal VEGF, reseptor AGE, dan perubahan regulasi nitric oxide. Beberapa obat anti-inflamasi seperti intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) dan obat anti-inflamasi non- steroid dilaporkan dapat menurunkan aktivasi VEGF, menormalisasi permeabilitas endotel, menurunkan apoptosis dan leukostasis, dan meningkatkan tajam penglihatan. 6 Anti- TNF α dalam proses penelitian fase III untuk menurunkan ketebalan makula. 6
 stres Oksidasi:
Salah satu faktor penyebab retinopati diabetes adalah ketidakseimbangan antara pembentukan dan eliminasi reactive oxygen species (ROS). Pada fisiologi normal, ROS membantu tubuh untuk merusak mikroorganisme asing yang dapat merusak sel. Akan tetapi, kadar ROS tinggi dapat merusak sel melaui peroksidase lipid, modifikasi DNA, destruksi protein, dan kerusakan mitokondria. 5 ROS mengaktifkan poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP). PARP menghambat glyceraldehyde phosphate dehydrogenase (GAPDH), sehingga terjadi akumulasi metabolit glikolitik. Metabolit ini
kemudian mengaktifkan AGE, PKC, polyol, dan hexosamine pathway, sehingga memperburuk keadaan retinopati. 6,9

## kLAsIFIkAsI DAN MANIFEstAsI kLINIs
Pada RD terjadi penurunan secara perlahan tajam penglihatan tanpa disertai mata merah. Gangguan tajam penglihatan dapat dikaitkan dengan keadaan kebocoran kapiler, oklusi kapiler, dan neovaskulerisasi. 1
RD dapat dikelompokkan berdasarkan keadaan klinis, yaitu retinopati diabetes nonproliferatif dan retinopati diabetes proliferatif. Pada retinopati diabetes nonproliferatif terdapat derajat ringan, sedang, dan berat (AAO). 2
Iskemi progresif pada RD proliferatif dapat menstimulasi pembentukan pembuluh darah baru, yang pada pemeriksaan akan terlihat kebocoran fluoresein dan serum protein. Pembuluh darah baru lebih rapuh dan rentan perdarahan, tajam penglihatan akan hilang mendadak jika terjadi perdarahan vitreus. 3

## Edema Makula Diabetes
Edema retina yang mengenai area foveola dapat menyebabkan gangguan tajam penglihatan. Patofisiologi edema makula diabetes masih belum diketahui dan
Gambar 1. Polyol pathway 6
Gambar  2. Formasi advanced glycation endproducts (AGEs). 6
Gambar  3. Regulasi proses patofi siologi retinopati diabetes 6
tabel. Derajat keparahan retinopati diabetes menurut Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 10 D erajat Penyakit temuan melalui Dilated Ophthalmoscopy Tanpa retinopati Tidak ditemukan kelainan RD nonproliferatif ringan Minimal satu mikroaneurisma RD nonproliferatif sedang Perdarahan dan/atau mikroaneurisma, soft exudate, venous beading, intraretinal microvascular abnormalities (IRMA) RD nonproliferatif berat Ditemukan beberapa keadaan berikut: rule 4:2:1 Lebih dari 20 perdarahan intraretina di masing-masing 4 kuadran, Venous beading di 2 kuadran atau lebih Intraretinal microvascular abnormalities (IRMA) yang nyata di 1 kuadran atau lebih tanpa tanda proliferatif Retinopati diabetes proliferatif awal Neovaskulerisasi Retinopati diabetes risiko tinggi Neovaskulerisasi pada diskus optikus (NVD) dengan atau tanpa perdarahan vitreous/perdarahan pre-retinal; perdarahan vitreus dan/
atau perdarahan pre-retinal yang diikuti pembuluh darah baru, bisa di diskus (NVD) atau di tempat lain dengan ukuran ≥ ¼ diameter diskus (NVE)

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
dipengaruhi banyak faktor. 11 Edema fokal atau difus diduga akibat pecahnya BRB, sehingga terjadi kebocoran cairan dan plasma ke lapisan retina. 3 Akumulasi cairan intraretina (ekstrasel dan intrasel) atau rongga subretina dapat menyebabkan ablasio retina. 12
Edema makula diabetes dapat dinilai menggunakan slit-lamp dan optical coherence tomography (OCT). Lokasi penebalan retina terutama fovea sentral, lokasi eksudat, dan cystoid macular edema (CME) penting dinilai saat pemeriksaan RD. Fluoresein angiografi dapat membantu menilai BRB dengan melihat adanya kebocoran kapiler. 2
Manifestasi edema makula diabetes dapat fokal dan difus, dengan atau tanpa eksudat. Pada pemeriksaan fluoresein angiografi (FA), edema makula diabetes fokal ditandai dengan adanya area kebocoran fluoresein fokal
dari kapiler (mikroaneurisma) dan biasanya berkaitan dengan hard exudate . Resorpsi cairan ekstravaskuler lebih cepat daripada lipid, sehingga terjadi deposit yellow-to-white lipid di lapisan pleksiform luar dan dalam. 2 Edema makula diabetes difus ditandai dengan kebocoran kapiler dan kerusakan BRB yang luas, sering ditemukan akumulasi sistoid pada perifoveal makula ( cystoid macular edema ). 2
Makula pada pasien retinopati diabetes dapat mengalami edema atau disebut clinically significant macular edema (CSME) bila pada makula ditemukan keadaan sebagai berikut: 2
 Penebalan retina pada 500 µm area sentral makula
 Hard exudate pada 500 µm area sentral jika berkaitan dengan penebalan retina  Area penebalan lebih luas dari 1 diskus jika lokasi 1 diameter diskus makula sentral

## tAtALAksANA
Tatalaksana utama RD adalah pengendalian gula darah, hipertensi sistemik, dan hiperkolesterolemia. 3 RD nonproliferatif ringan-sedang tidak membutuhkan terapi, namun observasi dilakukan setiap tahun dan dilakukan pengendalian gula darah. Pada RD nonproliferatif berat perlu pemantauan per 6 bulan untuk mendeteksi tanda-tanda progresivitas menjadi proliferatif. 10 Pada edema makula tanpa manifestasi klinis yang signifikan dilakukan observasi tanpa tindakan laser. CSME membutuhkan tindakan laser fokal atau difus, injeksi intravitreal triamcinolone atau injeksi intravitreal anti-VEGF. 3
RD proliferatif diberi tindakan laser cito . 10 Pan- retinal photocoagulation (PRP) untuk regresi pembuluh darah baru sehingga menurunkan angka kebutaan. Vitrektomi dilakukan pada perdarahan vitreus dan traksi vitreoretina. Intravitreal anti-VEGF preoperatif dapat menurunkan kejadian perdarahan berulang dan memperbaiki tajam penglihatan post- operasi. 3

## Fotokoagulasi Laser
Terapi laser biasanya untuk retinopati diabetes nonproliferatif disertai CSME dan retinopati diabetes proliferatif. Tujuan laser fotokoagulasi adalah mencegah kebocoran mikroaneurisma dan menghambat ekstravasasi cairan ke makula. 14 Penggunaan laser fotokoagulasi pada CSME menunjukkan perbaikan hasil dengan sisa gangguan tajam penglihatan sedang ( moderate visual loss, MVL) antara pemeriksaan awal dan pemeriksaan lanjutan. MVL adalah  penggandaan sudut visual, dari 20/20 menjadi 20/40 atau 20/100 dari 20/50, perbaikan 15 atau lebih huruf pada ETDRS chart, atau perbaikan lebih dari 3 baris pada Snellen chart . Terapi laser dapat ditunda setelah edema makula teratasi. 2,10 Terapi laser disertai injeksi intravitreal secara signifikan memperbaiki tajam penglihatan dan penurunan ketebalan makula (anatomi) dibandingkan terapi laser dalam 6-24 bulan. 15
Fotokoagulasi laser panretinal (PRP) pada retinopati diabetes proliferatif bertujuan untuk regresi neovaskuler. PRP merusak area iskemi retina dan meningkatkan tekanan oksigen mata. Area iskemi pada mata dapat memproduksi vascular endothelial growth factor (VEGF), sehingga progresif merusak retina.  Terapi PRP dapat satu atau beberapa
Gambar 4. (A) Foto fundus retinopati diabetes. AN ( arteriol narrowing ), NFH ( nerve fi ber hemorrhage ), VB ( venous beading ), CWS ( cotton wool spot ), HE ( hard exudate ), PRH ( pre-retinal hemorrhage ). 11 (b) Perbandingan retina normal dan retinopati diabetes. 5
Gambar 5. OCT scan. Membran limitan eksterna (panah merah) dan inner segment/outer segment (panah putih) terlihat utuh dengan ablasio neurosensominal minimal (panah kuning).13

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
sesi, menggunakan laser Argon hijau atau biru membakar sebanyak 1200 atau lebih dari 500 µm dipisahkan satu dengan lainnya dengan jarak satu setengah lebar luka bakar. Efek samping scatter PRP yaitu penurunan tajam penglihatan malam hari, perubahan penglihatan warna, sensitivitas cahaya, tajam penglihatan perifer, dan dilatasi pupil. 2
Anti- Vascular Endothelial Growth Factor (Anti-VEGF) VEGF berperan dalam proses retinopati diabetes, sehingga menjadi salah satu target terapi terutama neovaskulerisasi. Anti- VEGF yang tersedia saat ini renibizumab, bevacizumab, pegatanib, dan aflibercept. 2
Terapi anti-angiogenik menggunakan anti- VEGF dapat memperbaiki tajam penglihatan
pasien edema makula diabetes. Aflibercept memperbaiki tajam penglihatan dan anatomi lebih baik dari pada ranibizumab. 16 Ranibizumab merupakan fragmen humanized monoconal antibody against semua isoform VEGF, bermanfaat sebagai terapi choroidal neovascularization pada age-related macular edema . 17 Bevacizumab merupakan humanized monoconal IgG antibody yang berikatan dan menghambat semua isoform VEGF dan telah dipatenkan untuk terapi karsinoma kolorektal, namun secara off label digunakan dalam terapi oftalmologi. 17 Pegatanib merupakan 28- base ribonucleid acid aptamer yang berikatan dan menghambat kerja VEGF ekstraseluler, terutama asam amino 165 (VEGF165).17 Aflibercept (VEGF Trap-Eye ) merupakan 115- kDa recombinant fusion protein yang berikatan dengan reseptor VEGF 1 dan 2. 17

## kortikosteroid
Triamsinolon asetonid intravitreal bermanfaat untuk edema makula diabetes refrakter. 2 Penelitian RIDE/IRISE melaporkan pada pasien yang mendapat injeksi 0,3 mg ranibizumab setiap bulan selama 2 tahun, ketebalan foveal sentral masih lebih dari 250 µm dan tajam penglihatan terbaik 20/40. 18 Implan intravitreal deksametason 0,7 mg (DEX implant ) telah disetujui FDA sebagai terapi edema makula diabetes dan fluocinolone acetonide (FAc) intravitreal telah disetujui FDA sebagai terapi edema makula diabetes yang sebelumnya telah mendapat terapi kortikosteroid dan klinis tekanan intraokular tidak meningkat. 18 Kortikosteroid dapat meningkatkan tekanan intraokular dan katarak. 18

## Vitrektomi Pars Plana
Vitrektomi pars plana dapat menjadi pilihan terapi pada ablasio hialoid posterior terutama jika terbukti ada traksi posterior hialoid dan edema makula diabetes difusa. 2
Indikasi vitrektomi pada RD dengan komplikasi: 2
 Perdarahan vitreus menetap lebih dari 1 – 6 bulan
 Ablasio retina traksi atau mengancam makula
 Abalasio retina trasksi dan regmatogenosa
 Edema makula diabetes difus yang berkaitan dengan traksi hialoid posterior
 Perdarahan vitreus berulang meskipun telah dilakukan PRP  Neovaskulerisasi segmen anterior
6
Manifestasi edema makula diabetes dapat fokal dan difus, dengan atau tanpa eksudat. Pada pemeriksaan fluoresein angiografi (FA), edema makula diabetes fokal ditandai dengan adanya area kebocoran fluoresein fokal dari kapiler (mikroaneurisma) dan biasanya berkaitan dengan hard exudate. Resorpsi cairan ekstravaskuler lebih cepat daripada lipid,  sehingga terjadi deposit yellow-to-white lipid di lapisan pleksiform luar dan dalam. 2 Edema makula diabetes difus ditandai dengan kebocoran kapiler dan kerusakan BRB yang luas, sering ditemukan akumulasi sistoid pada perifoveal makula (cystoid macular edema) . 2

## Tipe 1
Kebocoran fokal atau multifokal pada FA dan dapat ditentukan sumber edema eksudat pada OCT (disebabkan oleh
mikroaneurisma)
Tipe 2
Kebocoran kapiler non- fokal pada FA, tidak dapat ditentukan sumber kebocoran yang menyebabkan edema eksudat pada OCT
Tipe 3
Iskemi perifer atau makula pada FA (gambar di menit ke-3 dan ke-5) berkaitan dengan edema fokal atau non-fokal pada OCT
Tipe 4
Edema atropi. Edema retina, tidak ada sel Muller (pseudo-septum) atau kerusakan lapisan integritas horizontal.
Gambar 5. Pemeriksaan retina menggunakan fluorosein angiografi dan OCT.
Derajat CSME berdasarkan etiologi. 14
Makula pada pasien retinopati diabetes dapat mengalami edema atau disebut clinically significant macular edema (CSME) bila pada makula ditemukan keadaan sebagai berikut: 2
Gambar  6. Pemeriksaan retina menggunakan fl uorosein angiografi  dan OCT. Derajat CSME berdasarkan etiologi. 14
Gambar  7. Clinically signifi cant macular edema menurut kriteria The Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). 2

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
 Perdarahan premakula subhialoid

## FOLLOW UP DAN PrOGNOsIs
Kejadian retinopati dalam 5 tahun sejak diagnosis diabetes tipe 1 sangat jarang, namun retinopati pada diabetes tipe 2 sangat bervariasi. 19 Pengendalian gula darah dan pemeriksaan mata berkala sesuai derajat retinopati diabetes dapat mencegah kebutaan. 19
Pada penelitian Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) pada 3.711 pasien RD, PRP dapat menurunkan risiko kebutaan sampai kurang dari 2% jika dilakukan pada derajat keparahan yang tepat (RD
nonproliferatif berat dan RD proliferatif) dan terapi laser fokal pada kasus makula edema dapat menurunkan angka kebutaan sampai 50%. 19 Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) menyimpulkan bahwa terapi vitrektomi dini pada kasus RD proliferatif  pasien DM tipe 1 dapat mempertahankan tajam penglihatan pasien; 2 tahun setelah operasi, 36% pasien vitrektomi dini dan 12% pasien vitrektomi terlambat memiliki tajam penglihatan 20/ 40 atau lebih baik. 19

## sIMPULAN
Retinopati diabetes (RD) merupakan kelainan retina pada pasien diabetes melitus. 1 Pada funduskopi dapat ditemukan mikroaneurisma,
perdarahan intraretina, venous beading , atau neovaskulerisasi. Pemeriksaan penunjang optical coherence tomography dapat membantu identifikasi dan memantau perubahan struktur retina dan edema makula. Angiografi fluoresein dapat mengidentifikasi pembuluh darah abnormal. Iskemi memperburuk prognosis edema makula. Tatalaksana utama pencegahan progresivitas RD adalah pengendalian gula darah, hipertensi sistemik dan hiperkolesterolemia. Terapi mata berdasarkan lokasi dan derajat keparahan retinopati. Skrining dan follow up rutin pada pasien DM berperan penting dalam mempertahankan tajam penglihatan pasien.

## DAFtAr PUstAkA
1.  Ilyas S. Ilmu penyakit mata. 3rd Ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2008.
2.  American Academy of Ophthalmology. Retina and vitreous in basic and clinical science course. 2015-2016.
3.  Riordan-Eva P, Cunningham ET. Vaughan & Asbury’s general ophthalmology. 18th ed. New York: Mc Graw Hill; 2011.
4.  Pusat Data dan Informasi Kementrian Kesehatan Indonesia. Waspada diabetes. Jakarta; 2014.
5.  Eshaq RS, Aldalati AMZ, Alexander JS, Harris NR. Diabetic retinopathy: Breaking the barrier. Pathophysiology. 2017;24(4):229-41.
6.  Tarr JM, Kaul K, Chopra M, Kohner EM, Chibber R. Pathophysiology of diabetic retinopathy. ISRN Ophthalmol. 2013;2013:343560.
7.  Lorenzi M. The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: Attractive, elusive, and resilient. Exp Diabetes Res. 2007;2007:61038.
8.  Cen S, Hsu Y, Lin Y, Huang YC, Chen CJ, Lin WD, et al. Current concepts regarding developmental mechanisms in diabetic retinopathy in Taiwan. Biomedicine. 2016; 6:1-8.
9.  Ahsan H. Diabetic retinopathy-biomolecules and multiple pathophysiology. Diab Met Syndr: Clin Res Rev. 2014.
10.  Royle P, Mistry H, Auguste P, Shyangdan D, Freeman K, Lois N, et al. Pan-retinal photocoagulation and other forms of laser treatment and drugs therapies for non- proliferative diabetic retinopathy: Systemic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2015;19(51):v-xxviii, 1-247
11.  Antonetti DA, Klein R, Gardner TW. Mechanisms of disease diabetic retinopathy. NEJM. 2012;13:1227-39.
12.  Midena E, Bini S. Multimodal retinal imaging of diabetic macular edema: Toward new paradigms of pathophysiology. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.
2016;254(9):1661-8.
13.  Helmy YM, Allah HRA. Optical coherence tomography classification of diabetic cystoid macular edema. Clin Ophthalmol. 2013;7:1731-7.
14.  Diabetic macular oedema based on optical coherence tomography and fluorescein angiography. Br J Ophthalmol. 2014;98:1612-7.
15.  Qian T, Zhao M, Li X, Xu X. Efficiency and safety of laser photocoagulation with or without intravitreal ranibizumab for treatment of diabetic macular edema: A systematic review and meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2017;10:1134-43.
16.  Virgili G, Parravano M, Evans JR, Gordon I, Lucenteforte E.. Anti-vascular endothelial growth factor diabetic macular oedema: A network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6:CD007419.
17.  Kimoto K, Kubota T. Anti-VEGF agents for ocular angiogenesis and vascular permeability. J Ophthalmol.  2012;2012:852183.
18.  Regillo CD, Gallanan DG, DO DV, Fine HF, Holekamp NM, Kuppermann BD, et al. Use of corticosteroid in the treatment of patients with diabetic macular edema who have a suboprimal response to anti-VEGF: Recommendations of an expert panel. Ophthalmic Surgery, Lasers & Imaging Retina. 2017;48(4):291-301.
19.  Garg S, Davis RM. Diabetic retinopathy screening update. Clin Diabetes, 2009;27(4):140-5.