## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
MUTASI GENETIK PADA KASUS GAGAP: STUDI PUSTAKA

## (GENETIC MUTATION ON STUTTERING: LITERATURE REVIEW)
Komang Ari Bagus Suastika 1 , Retno Dwi Wulandari 2
1,2 Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya, Jawa Timur, Indonesia
Email korespondensi: retno.wulandari@uwks.ac.id

## ABSTRAK
Gagap  ( stuttering) adalah  suatu  gangguan  dalam   berbicara  yang  ditandai  dengan  terjadinya pengulangan atau perpanjangan dan penghentian  bunyi  atau suku kata.  Gagap dapat  diderita oleh  segala  usia,  terutama  pada  usia  anak-anak  ( developmental  stuttering )  yang  dapat menyebabkan gangguan kefasihan dan keterlambatan dalam hal  berbicara. Insiden seseorang pernah  mengalami  gagap  dalam  hidupnya  adalah  sekitar  5%  populasi  dunia  atau  sekitar  60 juta orang. Studi menunjukkan terdapat beberapa gen yang berkaitan dengan terjadinya gagap. Mutasi  pada gen tersebut  merupakan faktor risiko gagap di kemudian hari. Studi Pustaka ini akan  membahas  mutasi  genetik  pada  gagap  dalam  4  bagian,yaitu  (a)  klasifikasi,  (b) prevalensi, (c) patofisiologi, dan (d) etiologi. Sebagai kesimpulan, pada penderita gagap, gen yang mengalami mutasi, yaitu gen GNPTAB (kromosom 12q), GNPTG (kromosom 16p13.3), NAGPA (kromosom  16p.13.3 ),  AP4E1 (kromosom  15q21.2) , gen SLC6A3 (kromosom 5p15.3), dan DRD2 (kromosom 15q23), gen CYP17 dan CYP19 (kromosom 10q). Dari mutasi pada gen tersebut, yang paling sering ditemukan adalah mutasi pada gen GNPTAB, GNPTG, dan NAGPA .  Perbedaan  mutasi  yang  ditemukan  dipengaruhi  oleh  perbedaan  populasi  dan besar  sampel  yang  diteliti.  Selain  faktor  genetik,  terdapat  faktor  nongenetik  sebagai  faktor risiko  gagap.  Diperlukan  penelitian  untuk  mengetahui  mutasi  gen  pada  kasus  gagap  di Indonesia, dan faktor  yang memengaruhi ekspresi gen tersebut.
Kata kunci: gagap, gen, mutasi

## ABSTRACT
Stuttering  is  a  speech  disorder  characterized  by  repetitions  or  prolongations  and interruptions of  sounds or  syllables. Stuttering  can be suffered by all ages, especially at  the age  of  children  (developmental  stuttering)  which  can  cause  fluency  disorders  and  delays  in speaking.  The  incidence  of  a  person  experiencing  stuttering  in  his  life  is  about  5%  of  the world's  population  or  about  60  million  people.  Studies  show  that  there  are  several  genes which associated with the occurence of stuttering. Mutations in these genes being risk factor for stuttering later in life. This literature study will discuss genetic mutation in stuttering in 4 parts: (a) classification, (b) prevalence, (c) pathophysiology, and (d) etiology.  In conclusion, there  are  genes  mutation  in  individu  with  stuttering  including  GNPTAB  gene  (chromosome 12q), GNPTG (chromosome 16p13.3), NAGPA (chromosome 16p13.3), AP4E1 (chromosome
DOI :
DOI DOI TELAAH PUSTAKA
15q21.2),  SLC6A3 (chromosome  5p15.3)  and DRD2 (chromosome  15q23), CYP17 , and CYP19  (chromosome  10q).  Among  these  genes,  the  most  frequent  mutations  found  in shuttering  are  the  GNPTAB,  GNPTG,  and  NAGPA  genes.  The  differences  in  mutations  are depend  on  differences  in  the  population  and  the  size  of  the  sample  studied.  In  addition  to genetic factors, there are some non-genetic factors contributed in the occurance of stuttering . Future  research  is  needed  to  determine  the  genes  mutation  and  factor  which  infuence  their expression in stuttering cases in Indonesia.
Keywords: genes, mutations, stuttering

## PENDAHULUAN
Gagap atau stuttering adalah gangguan dalam hal  berbicara yang umum pada orang-orang dari segala usia terutama anak-anak  ( developmental  stuttering )  yang dapat  menyebabkan  gangguan  kefasihan dan  keterlambatan  dalam  hal  berbicara. 1
Gagap ditandai dengan terjadinya pengulangan atau perpanjangan dan penghentian  bunyi  atau  suku  kata. 2,3
Individu  yang  menderita  gagap  benar- benar tahu apa yang ingin diucapkan tetapi merasa kesulitan dalam mengucapkan kata tersebut. Penderita gagap dapat mengalami kesulitan berkomunikasi dengan orang lain sehingga akan memengaruhi kualitas hidup dan  hubungan  interpersonal  penderita  itu sendiri.  Gagap  juga  dapat  berdampak negatif  pada  kualitas  kinerja  sehingga memengaruhi kesempatan untuk mendapatkan pekerjaan. Selain itu penderita gagap lebih rentan depresi. .1
Jutaan  anak  di  seluruh  dunia  mulai mengalami  gagap  pada  rentang  usia  2 hingga  5  tahun.  Sekitar  80%  dari  anak- anak  tersebut  akan  sembuh  dengan sendirinya, dan 20% lainnya kemungkinan
akan  mengalami  gagap  yang  persisten. 4
Insiden kejadian seseorang pernah mengalami  gagap  dalam  hidupnya  adalah 60  juta  orang  atau  sekitar  5%  populasi dunia,  namun  data  terbaru  menunjukan insiden seseorang mengalami  gagap dalam hidupnya  hampir  mencapai  10%  dengan sebagian  besar  dialami  pada  masa  anak- anak antara umur 3 sampai 6 tahun, ketika anak  mulai  membentuk  kalimat  dan menghubungkan  pikiran  secara  verbal. 1
Lebih  dari  90%  anak  yang  menderita gagap  akan  sembuh  secara  alami  selama masa  perkembangan  belajar  berbicara. Orang dewasa yang mengalami  gagap saat anak-anak  namun  tidak  sembuh  secara alami,  menderita  gagap  yang  persisten dengan  insiden  sekitar  70  juta  (1%) populasi dunia. 1
Patofisiologi  gagap  hingga  kini belum  diketahui  secara  pasti,  namun berbagai  studi  yang  dilakukan  pada keluarga  dan  saudara  penderita  gagap didapatkan faktor keturunan sebagai faktor utama.  Studi  genetik  oleh  Kang  &  Drayna (2011) menemukan bahwa terdapat
beberapa  gen  yang  berkaitan  dengan terjadinya gagap 2 .
Berdasarkan  latar  belakang  di  atas, studi  pustaka  ini  akan  membahas  gen-gen yang mengalami  mutasi  pada kasus gagap, yang  dapat  digunakan  sebagai  dasar penelitian  genetik  pada  kasus  gagap  di Indonesia.  Pemahaman  mengenai  faktor genetik  pada  kasus  gagap  dalam  keluarga dapat  digunakan untuk  mengetahui adanya risiko memiliki anak gagap, sehingga dapat disiapkan langkah-langkah sebagai antisipasi.

## KLASIFIKASI
Terdapat  tiga  jenis  gagap  yaitu gagap perkembangan (developmental stuttering), gagap neurogenik (neurogenic stuttering), dan gagap psikogenik (psychogenic stuttering). 5
Gagap perkembangan adalah  gagap  yang  dialami anak-anak saat proses belajar berbicara dan bahasa  dan  merupakan  jenis  gagap  yang paling banyak terjadi di dunia; Neurogenic stuttering adalah  jenis  gagap  yang  sangat jarang terjadi, sebagai  akibat paska trauma kepala,  stroke,  atau  cedera  otak  lainnya. Gagap neurogenik dapat  mengakibatkan otak  kesulitan  untuk  mengkoordinasi berbagai  wilayah  otak  yang  terlibat  dalam berbicara sehingga
mengakibatkan gangguan dalam berbicara dan penderitanya mengalami kesulitan berbicara  dengan  lancar  dan  jelas;  Gagap
psikogenik  terjadi  akibat  kelainan  dalam berpikir dan bernalar, dan biasanya dialami penderita dengan riwayat stres atau depresi hingga  menyebabkan  gangguan  mental yang parah. 5

## PREVALENSI
Di  antara  studi  yang  dilakukan dalam  tiga  dekade  terakhir,  prevalensi gagap tertinggi yang dilaporkan, berdasarkan  penelitian  di United  States tahun 2001,  lebih banyak pada anak-anak. Anak  prasekolah berusia 2 sampai 5 tahun yaitu  sekitar  2-3%,  pada  anak  berusia  3 sampai  10  tahun  sebesar  1,99%,  dan  pada remaja  berusia  11-17  tahun  sekitar  1,15%. Angka  ini  makin  menurun  dengan  makin bertambahnya  usia  (0,5%  pada  usia dewasa). 6
Penelitian pada tahun 2013, menunjukkan  insidensi  kumulatif  gagap pada  usia  pra-sekolah  sebesar  11%, sedangkan  insidensi  gagap  seumur  hidup 4-5%.  Sekitar  85%  gagap  dimulai  pada usia  3,5  tahun,  dan  risiko  makin  menurun setelah  usia  4  tahun.  Gagap  dapat  sembuh tanpa  bantuan  pada  75%  anak  usia  10-12 tahun. 6
Berbagai  penelitian yang dilakukan pada  berbagai  negara  menunjukkan  hasil berbeda-beda. Perbedaan ini dapat disebabkan  metode  yang  digunakan  untuk mengidentifikasi  gagap  dan  adanya  variasi dalam mendefinisikan gagap. 6

## PATOFISIOLOGI
Belum ada kesimpulan pasti tentang patofisiologi gagap. Studi neuroimaging terbaru menunjukkan adanya perbedaan anatomi dan fungsi otak pada  penderita  gagap dibandingan  dengan yang  tidak  gagap,  khususnya  pada  bagian pusat  pendengaran,  daerah  motorik,  dan basal ganglia. Orang dewasa yang menderita  gagap menunjukkan  adanya hiperaktivitas  pada  daerah  hemisfer  kanan dan  terdapat  abnormalitas  pada  koordinasi antara  daerah  otak  yang  “merencanakan” dan  “melaksanakan”  bicara.  Belum  jelas apakah  kelainan  anatomi  pada  bagian  otak tersebut  yang  menyebabkan  terjadinya gagap atau  kelainan  tersebut  adalah adaptasi  terhadap  gagap pada  penderita dewasa.  Disregulasi  dopamin  juga  diduga menjadi  kontributor  terjadinya  gagap . Studi  menunjukan  adanya  peningkatan penyerapan  prekursor  dopamin  6-FDOPA sebagai tanda hiperaktivitas sistem dopaminergik  sistem  saraf  otak    pada penderita  gagap  dibandingan  dengan  tidak gagap. 1

## ETIOLOGI
Gagap  disebabkan  oleh  banyak faktor  ( multifactor) :  genetik,  keterampilan berbicara,  kognitif,  faktor  emosional  dan faktor  lingkungan. 7,8,9 Pada  kasus  gagap terdapat dua penyebab gagap yaitu genetik dan  non-genetik  (sporadis:  tidak  tentu)
dimana gagap dipicu oleh trauma otak, dan hanya sedikit kontribusi pengaruh lingkungan 9 . Menurut  Ajdacid-Gross, et  al (2010)  faktor  risiko  yang  menyebabkan anak mengalami gagap yaitu jenis kelamin, skor  intelegensi  rendah,  trauma  pranatal maupun  trauma  perinatal  atau  kerusakan otak lainnya, genetik, dan Attention Deficit Hyperactive Disorder (ADHD) yang ditandai dengan peningkatan gejala aktivitas motorik, impulsif, fokus perhatian menurun, gangguan belajar, dan temperamen. 10

## A.  Gen    yang  Bermutasi  pada  Kasus Gagap dan Pola Pewarisannya
Spekulasi  tentang  penyebab  gagap sendiri  telah  muncul  sejak  dahulu.  Telah lama diketahui bahwa gagap dapat diderita oleh  beberapa  anggota  dalam  keluarga, karena  mereka  mewarisi  gen  dan  berada pada  lingkungan  yang  sama.    Riaz et  al. , (2005)  pertama  kali  melaporkan  terdapat keterkaitan  genetik  pada  penderita  gagap setelah  melakukan  penelitian  pada  44 keluarga  dengan  kasus  gagap  di  Pakistan dan mendapatkan keterkaitan gagap dengan  mutasi  pada  lokus  kromosom 12q. 11
Penelitian  oleh  Drayna  (2011) 12 mengungkapkan  adanya  pewarisan  gen yang  terkait.  Gagap  diketahui  dari  silsilah keluarga  dengan  banyaknya  anggota- anggota  keluarga  yang  menderita  gagap. Akan  tetapi,  pada  silsilah  keluarga  yang
berbeda, gen yang terkait gagap bervariasi, sehingga  tidak  ada  satu  gen  atau  dasar genetik yang konsisten untuk kecenderungan terjadinya gagap . 12
Penelitian  terhadap  kasus  gagap pada awalnya dilakukan  di  Pakistan    karena 70%  pernikahan  di  Pakistan  dilakukan antar  sepupu  tingkat  I  ( first  degree cousins )  atau  tingkat  II (second  degree cousins ). Pernikahan antar kerabat menghasilkan suatu populasi dengan peningkatan  insidensi  kelainan  genetik. Adanya  pernikahan  antar  kerabat  ini menjadi  dasar  ditemukannya  mutasi  pada gen GNPTAB  (N-acetylglucosamine-1- phospate  transferase  subunit  α  dan  β), GNPTG (N-acetylglucosamine-1-phospate transferase  subunit  γ),  NAGPA  (N- acetylglucosamine-1-phospodiester α-N- acetylglucosaminidase ), dan AP4E1 (Adaptor  Related  Protein  Complex  4 Subunit Epsilon. 12,13
Berikut ini gen-gen yang diperkirakan merupakan penyebab gangguan berbicara pada penderita gagap:

## 1. GNPTAB
Gen GNPTAB berperan  penting dalam  terjadinya gagap . Gen GNPTAB
mengkode
enzim
Glc-NAc-
phospotransferase bersama  dengan  gen GNPTG .
Enzim
Glc-NAc-
phospotransferase bekerja pada Lysosomal Enzyme-Targeting Pathway . Gen GNPTAB mengkode polipeptida tunggal yang
kemudian terbagi menjadi subunit α dan β, yang  bersama-sama  akan  membentuk catalytic  subunit dari  enzim GlcNAc- phospotransferase. 12-13 Mutasi  pada  gen GNPTAB terdapat pada ekson 9, 11, 13 dan 19.  Mutasi  terbanyak  pada  gen GNPTAB (ekson  19)  pada  subyek  dari  Pakistan merupakan mutasi missense , dengan perubahan  nukleotida  G  menjadi  A (c.3598G→A) yang menyebabkan perubahan  protein  glutamin  menjadi  lysin (p.Glu1200Lys). 13,14

## 2. GNPTG
Temuan  keterkaitan  gen GNPTAB pada  gagap memotivasi  para  peneliti melakukan  studi  lanjut  dan  mendapatkan adanya  keterkaitan  gen  lain  yaitu GNPTG (pada  kromosom  16p13.3) dan  gen NAGPA. Gen GNPTG mengkode polipeptida  subunit  γ (gamma )  yang bergabung  dengan  produk  dari  gen GNPTAB untuk membentuk enzim phosphotransferase. Enzim tersebut bekerja pada Lysosomal Enzyme-Targeting Pathway. 2,13
Mutasi  pada  gen GNPTG terdapat pada  ekson  1,  2,  dan  9.  Mutasi  pada  gen GNPTG terbanyak  pada  ekson  2,  dengan perubahan  nukleotida  C  menjadi  A (c.742C→A) yang menyebabkan perubahan  asam  amino  alanin  menjadi glutamin. 14

## 3. NAGPA
Gen  selanjutnya  yang  dikaitkan dengan  gagap yaitu  gen NAGPA (pada kromosom  16p13.3). NAGPA mengkode enzim N-acetylglucosamine-1- phospodiester  α-N-acetylglucosaminidase.
Mutasi  pada  gen NAGPA terdapat  pada ekson  2,  6,  dan  10 . 14 Penelitian  pada subyek North  American-British ,  mutasi terbanyak  ditemukan  pada  ekson  6  gen NAGPA , yang merupakan mutasi missense dimana  nukleotida  C  berubah  menjadi  T (c.982C→T) yang menyebabkan perubahan  protein  arginin  menjadi  sistein (p.Arg328Cys). 14

## 4. AP4E1
Kasus gagap menunjukkan
beberapa  varian loss-of-function pada  gen AP4E . Gen AP4E1 (terletak pada kromosom  15q21.2)  mengkode Adaptor Related  Protein  Complex  4  Subunit Epsilon 1 . Pada gagap, diduga gen AP4E1 ini  mengalami  berbagai  macam  mutasi seperti delesi ,  frameshift,  nonsense ,  dan varian splice site. 13

## 5. SLC6A3
Gen SLC6A3 (Solute Carrier
Family  6  Member  3) terletak  pada kromosom  5p15.3  yang berperan  dalam memberikan  instruksi  untuk  menghasilkan protein Dopamine  Transporter (DAT). 16
Fungsi  DAT  adalah  untuk  mengangkut neurotransmitter dopamin  ke  reseptor. Dopamin  adalah neurotransmitter yang memberi sinyal dari satu neuron ke neuron
lainnya.  Dopamin  memiliki  banyak  fungsi dalam  kognisi,  motivasi,  perilaku  dan dalam  mengontrol  gerakan.  Terdapat hipotesis bahwa penderita gagap menunjukan  kelebihan neurotransmitter dopamin di otak. 16

## 6.DRD2
Gen DRD2  (Dopamine  Receptor D2) terletak  pada  kromosom  11q23  yang berfungsi membentuk reseptor yang disebut  reseptor Dopamine  D2 (DRD2) yang  berfungsi  sebagai  reseptor  dari pelepasan dopamine oleh transporter dopamine .  Gen DRD2 juga  berfungsi untuk mengatur sintesis, penyimpanan, dan pelepasan neurotransmitter dopamin. 17
Polimorfisme  gen DRD2 dikaitkan  dengan kerentanan  terhadap  terjadinya  gangguan berbicara,  terutama  gangguan  pada  alel  C rs6277.  Mutasi  pada  gen SLC6A3 dan DRD2 dipercaya  mempengaruhi  proses pensinyalan dopamin sehingga menyebabkan  gagap.  Namun  peran  gen DRD2 dan SLC6A3 dalam  patogenesis gangguan  berbicara  pada  penderita  gagap harus  diselidiki  lebih  lanjut  pada  populasi yang lebih besar. 16

## 7. CYP17 dan CYP19
Gen  CYP17 (Cytochrome  P450 Family 17) dan CYP 19 (Cytochrome P450 Family  19) berada  pada  kromosom 10q24.3. 18 Mutasi  pada  gen CYP17 dan CYP19 akan mempengaruhi Steroid Metabolism  Pathway yang  mengakibatkan
peningkatan  produksi  testosteron  dan dihidrotestosteron  (DHT).  Mohammadi et al. (2017) 19 pada penelitiannya melaporkan kadar serum testosteron,
Dehydrotestosterone (DHT)  dan  estradiol pada penderita gagap lebih tinggi dibandingkan  dengan non- gagap , dan terdapat  korelasi  antara  kadar  testosteron, Dehydroepiandrosterone (DHEA),  dan kortisol terhadap tingkat keparahan gagap . 19

## 8. Gen-Gen lain
Kang  &  Drayna  (2011)  yang mengindentifikasi  satu  keluarga  yang menderita  gagap  di  Pakistan  melaporkan
bukti kuat  adanya lokus pada kromosom  3 yang  berkaitan  dengan  gagap,  sehingga diprediksikan  terdapat  gen  yang  menjadi penyebab  terjadinya  gagap  di  lokus kromosom 3 tersebut. 2
Sampai  saat  ini  banyak  peneliti masih  melakukan  studi  untuk  mencari  gen lain  yang  memiliki  bukti  kuat  menjadi penyebab terjadinya gagap . Tujuan ditemukan  gen  lain  yang  berhubungan dengan  gagap  adalah  untuk  mengetahui dan  mengidentifikasi  gen  yang  menjadi penyebab mendasar terjadinya gagap .
Gen  yang  terlibat  pada  kejadian  gagap dijabarkan pada Tabel 1.
Tabel 1 Gen-gen yang bermutasi pada kasus gagap, letaknya pada kromosom, dan perubahan
asam amino No         Gen Kromosom Perubahan Asam Amino Referensi 1. GNPTAB 12 ekson 9 p.Ser321Gly (Kang, 2010) 14 12 ekson 11 p.Ala455Ser (Kang, 2010) 14 12 ekson 13 p.Phe624Leu (Kang, 2010) 14 12 ekson 19 p.Glu1200Lys (Kang, 2010) 14 2. GNPTG 16p.33 ekson 1 p.Leu5_Arg7dup (Kang, 2010) 14 16p.33 ekson 2 p.Ala25Glu (Kang, 2010) 14 16p.33 ekson 9 p.Leu230Val (Kang, 2010) 14 3. NAGPA 16p.33 ekson 2 p.His84Gln (Kang, 2010) 14 16.33 ekson 6 p.Arg328Cys (Kang, 2010) 16.33 ekson 10 p.Phe513SerfsX113 (Kang, 2010) 4. AP4E1 15q21.2 (Frigerio-Domingues & Drayna, 2017) 13 5. SLC6A3 5p15.3 (Lan et al. , 2009) 16 6. DRD2 11q23 (Lan et al. , 2009) 16 7. CYP17 10q24.3 (Chace et al. , 2012) 18 8. CYP19 10q24.3 (Chace et al. , 2012) 18 9. Gen lain 3 dan 16 (Raza et al. , 2010) 20
(Raza et al .,  2012) 21
Dikutip dari: (Frigerio-Domingues & Drayna, 2017) 13 ; (Kang, 2010) 14 ; (Lan et al, 2009) 16 ; (Chace et al, 2012) 18 ; (Raza et al, 2010) 20 ; (Raza et al, 2012) 21
Secara  keseluruhan,  gagap  lebih banyak  diderita  oleh  kembar  monozigot (identik)  dibandingkan  dengan  kembar dizigot  ( fraternal )  yang  menunjukan  faktor genetik  berperan  lebih  besar. Akan  tetapi, apabila  gagap  sepenuhnya  disebabkan  oleh faktor  genetik,  maka  pada  anak  kembar monozigot yang menderita gagap, kembaran yang  lainnya  juga  pasti  menderita  hal  yang sama.  Sebaliknya,  pada  kenyatannya  tidak demikian  sehingga  diduga  ada  faktor-faktor lain  yang  menyebabkan  tidak  semua  anak kembar identik menderita gagap. 22
Penelitian di Jepang menunjukkan persentase  gagap pada  kembar  monozigot sebesar  52%,  sedangkan  pada  dizigot sebesar  12%,  sedangkan  penelitian  di Netherland, menunjukkan gagap pada kembar  monozigot  sebesar  57%  dan  31% pada dizigot. 6
Meskipun gen  gagap  terdapat  pada kromosom  otosom,  yang  berarti  laki-laki dan perempuan memiliki risiko sama besar untuk  menderita  gagap,    ternyata pada berbagai penelitian, didapatkan gagap lebih banyak diderita oleh laki-laki dibandingkan  dengan  perempuan  yaitu dengan  rasio  4  :  1  disegala  usia,  dengan rasio  bervariasi.  Untuk  kelompok  anak berusia  2-10  tahun  yaitu  3  :  1,  kelompok remaja  berusia  11  -  20  tahun  dengan  rasio 4  :  1,  kelompok  dewasa  berusia  21  -  49 tahun  dengan  rasio  2,2  :  1,  dan  kelompok
dewasa-tua berusia di atas 50 tahun dengan rasio 1,4 : 1. 23

## B. FAKTOR RISIKO GAGAP
Hormon seks seperti androgen telah diduga menjadi etiologi penyebab terjadinya  gagap.  Testosteron  adalah  salah satu  jenis  hormon  androgen  yang  paling aktif  dan  paling  dominan  pada  laki-laki yang  disekresikan  di  testis  dan  kelenjar adrenal.  Hormon  testosteron  berperan dalam  aktivitas  seksual,  libido,  sosial, perilaku,  fungsi  kognitif,  dan  pengaturan tidur. Terdapat penelitian yang mendukung bahwa  hormon  testosteron  memiliki  peran penting  dalam  gangguan  kecemasan 25 . Pada  penderita  gagap  diketahui  bahwa terdapat bukti hubungan yang positif antara kecemasan  dengan  tingkat  keparahan gagap , sehingga hal tersebut yang menyebabkan laki-laki lebih banyak menderita  gagap  dibandingkan  dengan perempuan. 26
Para  peneliti  telah  meningkatkan fokus  pada  memahami  proses  epigenetik, termasuk  pada  kasus  gagap.  Epigenetik mengacu pada bagaimana gen diekspresikan, termasuk waktu dan intensitas ekspresinya. Fenotip (gagap atau tidak)  merupakan  interaksi  antara  genetik dan faktor lingkungan. Epigenetik dipengaruhi oleh faktor lingkungan sehingga  proses  epigenetik  menjembatani antara gen dan faktor lingkungan. Di masa
yang  akan  datang,  penelitian  mengenai dasar  genetik  atau  epigenetik  dari  gagap akan  berfokus  tidak  hanya  pada  gen  yang diwariskan  antar  generasi  dalam  satu keluarga,  tetapi  juga  bagaimana  proses epigenetik  yang  dipengaruhi  oleh  faktor lingkungan,  berkontribusi  pada  tingginya kemungkinan  munculnya  gagap  yang menetap (persisten). 24
Pada  penelitian  yang  mengevaluasi kadar testosteron dari 50 anak-anak berusia 7-12  tahun  dengan  rincian  8  perempuan dan  42  laki-laki  yang  didiagnosis  gagap , ditemukan  bahwa  kadar  testosteron  pada anak-anak  yang  menderita  gagap lebih tinggi  dibandingkan  dengan  anak-anak berusia  sama  yang  fasih  berbicara.  Hal tersebut  menunjukan  kadar  testosteron berperan  pada  etiologi  terjadinya  gagap dan  memegang  kendali  terhadap  tingkat keparahannya 25 . Paparan  testosteron  yang berlebihan  pada  hemisfer  kanan  akan menghambat  perkembangan  hemisfer  kiri. Hemisfer kiri adalah bagian otak yang aktif dan  memiliki  fungsi  saat  berbahasa  dan berbicara, sehingga lambatnya perkembangan  dari  hemisfer  kiri  akan menyebabkan  gangguan  berbahasa  dan berbicara. Hal tersebut dapat
menyebabkan terjadinya gagap di kemudian hari. 19

## KESIMPULAN
Gen  yang  mengalami  mutasi  pada gagap antara  lain GNPTAB (kromosom
12q  ekson  9,  11,  13,  dan  19), GNPTG (kromosom  16p3.3  ekson  2  dan  9), NAGPA (kromosom  16p13.3  ekson  2,  6 dan  10), AP4E1 (kromosom  15q21.2),
SLC6A3 (kromosom 5p15.3), DRD2
(kromosom  11q23), CYP17, dan CYP19
(kromosom  10q24.3).  Mutasi  pada  gen SLC6A3 (kromosom  5p15.3)  dan DRD2
(kromosom  11q23)  masih  membutuhkan penelitian lebih lanjut
Mutasi  yang  terjadi  berupa  mutasi missense (gen GNPTAB, GNPTG, NAGPA );  mutasi frameshift (gen NAGPA , AP4E1 );  delesi,  mutasi nonsense dan varian splice  site (gen NAGPA ).  Selain genetik,  terdapat  faktor  lain  sebagai penyebab terjadinya gagap atau memperberat gagap yaitu faktor nongenetik  antara  lain  jenis  kelamin  dan hormon androgen.
Diperlukan penelitian untuk mengetahui  gen  yang  mengalami  mutasi pada  kasus  gagap  di  Indonesia,  termasuk faktor-faktor  yang  memengaruhi  ekspresi gen tersebut.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulisan artikel  ini tidak memiliki konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Dr.  Erny,  dr.,  SpA(K)  yang  telah memberikan  saran-saran  dalam  penulisan artikel ilmiah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Perez  HR,  Stoeckle  JH.  Stuttering:
Clinical  and  research  update.  Can  Fam Physician  [Internet].  2016;62(6):479–
84. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2
7303004%0Ahttp://www.pubmedcentra l.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC4 907555
2.  Kang  C,  Drayna  D.  Genetics  of  speech and  language  disorders.  Annu  Rev Genomics  Hum  Genet.  2011;12:145– 64.
3.  Sari  H,  Gökdağ  H.  An  analysis  of difficulties  of  children  with  stuttering enrolled  in  Turkish  primary  inclusive classes  who  encounter  in  academic  and social activities: From their perspectives.  J  Educ  Pract  [Internet].
2017;8(2):31–43. Available from:
www.asha.org
4.  Smith A, Weber C. Childhood Stuttering:  Where  Are  We  and  Where Are  We  Going?  Semin  Speech  Lang. 2016;37(4):291–7.
5.  Nouri  N, Nouri N, Abdali H, Shafie M, Karimi  H.  Stuttering:  Genetic  updates and  a  case  report.  Adv  Biomed  Res. 2012;1(1):14.
6.  Abou  Ella  M,  Saleh  M,  Habil  I,  El
Sawy  M,  El  Assal  L.  Prevalence  of stuttering  in  primary  school  children  in Cairo-Egypt.  Int  J  Speech  Lang  Pathol. 2015;17(4):367–72.
7.  Oliveira CMC, Nogueira PR. Prevalence  of  risk  factors  for  stuttering among  boys:  analytical  cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2014;132(3):152-7.
8.  Smith  A,  Weber  C.  How  stuttering develops:  The  multifactorial  dynamic pathways  theory.  J  Speech,  Lang  Hear Res. 2017;60(9):2483–505.
9.  Felsenfeld S, Kirk KM, Zhu G, Statham DJ,  Neale  MC,  Martin  NG.  A  study  of the  genetic  and  environmental  etiology of  stuttering  in  a  selected  twin  sample. Behav Genet. 2000;30(5):359–66.
10.  Ajdacic-Gross  V,  Vetter  S,  Müller  M,
Kawohl  W,  Frey  F,  Lupi  G,  et  al.  Risk factors  for  stuttering:  A  secondary analysis  of  a  large  data  base.  Eur  Arch
Psychiatry Clin
Neurosci. 2010;260(4):279–86.
11.  Riaz  N,  Steinberg  S,  Ahmad  J, Pluzhnikov  A,  Riazuddin  S,  Cox  NJ,  et al.  Genomewide  significant  linkage  to stuttering  on  chromosome  12.  Am  J Hum Genet. 2005;76(4):647–51.
12. Drayna D, Kang C. Genetic approaches to understanding the causes of stuttering:  the  current  evidence.  J Neurodevelop  Disord.  2011;3(4):374- 80.
13.  Frigerio-Domingues,  C.  and  Drayna, D.  Genetic  contributions  to  stuttering: the current evidence. Molecular Genetics and Genomic Medicine,
2017;5(2):95-102.
14.  Kang  C,  Riazuddin  S,  Mundorff  J,
Krasnewich  D,  Friedman  P,  Mullikin JC,  et  al.  Mutations  in  the  Lysosomal enzyme-targeting
Pathway and Persistent  Stuttering.  N  Engl  J  Med.
2010;362(8):677–3685. 15.  NCBI  SLC6A3  Gene:  Solute  Carrier Family 6 Member 3 [ Homo
Sapiens (Human)]. ncbi.nlm.nih.gov. <update  20  Pebruari  2022  ;  sitasi  11
Maret 2022>. from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/653 1.
16.  Lan  J,  Song  M,  Pan  C,  Zhuang  G,
Wang  Y,  Ma  W,  et  al.  Association between  dopaminergic  genes  (SLC6A3 and  DRD2)  and  stuttering  among  Han Chinese. J Hum Genet. 2009;54(8):457–
60.
Available from: http://dx.doi.org/10.1038/jhg.2009.60
17. Doehring, A., Kirchhof, A. and Lötsch,
J.  (2009)  ‘Genetic  diagnostics  of functional  variants  of  the  human dopamine  D2  receptor  gene’, Plastic Surgical  Nursing ,  19(5),  pp.  259–268.
doi:10.1097/YPG.0b013e32832d0941.
18.  Chace,  C.,  Pang,  Deborah,  Weng,  C., Temkin,  A.,  Lax,  S.,  Silverman,  W., Zigman, W., Ferin, M., Lee, JH., Tycko, B.,  Schupf,  N.  (2012).  Variants  in
CYP17  and  CYP19  Cytochrome  P450 Genes  are  Associated  with  Onset  of Alzheimer's  Diseasein  Women  with
Down Syndrome. NIH publisher. 28(3), pp.1-8. doi:10.3233/JAD-2011-110860 19.  Mohammadi H, Joghataei  MT, Rahimi Z,  Faghihi  F,  Khazaie  H,  Farhangdoost H,  et  al.  Sex  steroid  hormones  and  sex hormone binding globulin levels,
CYP17  MSP AI (−34 T:C) and CYP19 codon 39 (Trp:Arg) variants in children with  developmental  stuttering.  Brain and  Language.  2017;175(February):47–
56. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bandl.2017.0 9.004 20.Raza,  MH.,  Riazuddin,  S.,  Drayna,  D.
(2010).  Identification  of  an  Autosomal
Recessive Stuttering Locus on
Chromosome 3q13.2-3q13.33. Springer. 128(2). pp.461-463.
DOI
10.1007/s00439-010-0871-y
21.Raza,  MH.,  Amjad,  R.,  Riazuddin,  S.,
Drayna,  D.  (2012).  Studies  in  a Consanguineous Family Reveal a Novel Locus  for  Stuttering  on  Chromosome 16q. Springer. 131(4), pp.311-313. DOI 10.1007/s00439-011-1134-2
22.  Rautakoski  P,  Hannus  T,  Simberg  S,
Sandnabba  NK,  Santtila  P.  Genetic  and environmental  effects  on  stuttering:  A twin  study  from  Finland.  J  Fluency Disord.  2012;37(3):202–10.  Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jfludis.2011. 12.003
23.Nang,  C.  Hersh,  D.,  Milton,  K.,  Lau,
SR. (2018) ‘The Impact of Stuttering on Development of Self-Identity,
Relationships,  and  Quality  of  Life  in Women who Stutter’, American Journal of  Speech-Language Pathology , 27(3S), pp. 1244–1258.
DOI: 10.1044/2018_AJSLP-ODC11-17-0201
24.Smith,  A.  and  Weber,  C.  (2016) ‘Childhood  Stuttering:  Where  Are  We and  Where  Are  We  Going?’, Seminars in  Speech  and  Language ,  37(4),  pp. 291–297. doi: 10.1055/s-0036-1587703.
25.Selçuk  EB,  Erbay  LG,  Özcan  ÖÖ, Kartalcı Ş, Batcıo Ğ Lu K. Testosterone levels  of  children  with  a  diagnosis  of developmental  stuttering.  Ther  Clin Risk Manag. 2015;11:793–8.
26.Nnamani,  A.  Akabogu,  J.,  Otu,  MS., Okuha,  E.,  Bethels,  AC.,  Omile,  JC., Obiezu,  MN.,  Dike,  AE.,  Ike,  CV., Iyekekpolor,  OM . (2019)  ‘Cognitive behaviour  language  therapy  for  speech anxiety among stuttering school adolescents’, Journal  of  International Medical  Research ,  47(7),  pp.  3109– 3114. doi: 10.1177/0300060519853387.
27. Montag C, Bleek B, Breuer S, Prüss H, Richardt  K,  Cook  S,  et  al.  Prenatal testosterone  and  stuttering.  Early  Hum Dev.  2015;91(1):43–6.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.earlhumdev. 2014.11.003