## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Akreditasi PB IDI–2 SKP
saunders250792@gmail.com, kadeksuarca@yahoo.com

## Diagnosis dan Tatalaksana Difteri

## Ricky Saunders, I Kadek Suarca
SMF Ilmu Kesehatan Anak RSUD Wangaya, Denpasar, Bali

## ABSTRAK
Sejak tahun 2011-2015, Indonesia menjadi negara dengan insidens difteri tertinggi kedua di dunia. Penyakit difteri juga menjadi kejadian luar biasa (KLB) di 30 provinsi di Indonesia selama tahun 2017. Difteri adalah penyakit infeksi akut yang disebabkan oleh Corynebacterium diphteriae . Strain toksigenik C. diphteriae dapat menghasilkan toksin dan mengakibatkan berbagai komplikasi berat. Transmisi difteri melalui kontak droplet ataupun kontak fisik langsung. Terapi diberikan untuk menetralisir toksin bebas dan eradikasi penyebab. Selain imunisasi dasar, pemerintah melaksanakan program outbreak response immunization sebagai upaya pengendalian kejadian luar biasa difteri di Indonesia.
Kata kunci: Difteri, imunisasi

## ABSTRACT
During 2011-2015, Indonesia has the world’s second highest incidence of diphteria; an outbreak occured in 30 provinces during 2017. Diphteria is an acute infectious disease caused by Corynebacterium diphteriae . Toxigenic strain can produce toxin and caused many severe complications. The disease spread through droplet or physical contact. Therapy is given to neutralize free toxin and eradicate the etiology. In addition to primary immunization, Indonesia performs outbreak response immunization to control outbreak. Ricky Saunders, I Kadek Suarca. Diagnosis and Management of Diphtheria
Keywords: Diphteria, immunization

## PENDAHULUAN
Difteri  merupakan  penyakit  infeksi  akut  yang disebabkan  oleh  bakteri  basil  gram  positif Corynebacterium diphteriae . Strain non- toksigenik juga dapat menyebabkan penyakit, tetapi  tidak  seberat  akibat strain toksigenik. 1 Difteri  menjadi  salah  satu  penyakit  infeksi yang  paling  ditakuti  karena  dapat  menjadi epidemik dengan case fatality rate (CFR) tinggi, terutama pada anak-anak. 2 Sejak tahun 2011- 2015, Indonesia telah menjadi negara dengan insidens difteri tertinggi kedua di dunia, yaitu sebanyak 3203 kasus. 2

## EPIDEMIOLOGI
Penyakit  difteri  terdapat  di  seluruh  dunia, khususnya  di  negara-negara  tropis  dengan penduduk  padat  dan  cakupan  imunisasi rendah. 3,4 Penularan  melalui  kontak  dengan karier  atau  individu  terinfeksi. 3 Bakteri ditularkan  melalui  kontak droplet seperti batuk,  bersin,  ataupun  kontak  langsung
saat  berbicara.  Manusia  merupakan  karier asimptomatik dan berperan sebagai reservoir C. diphteriae . Transmisi melalui kontak dengan lesi  kulit  individu  terinfeksi  jarang  terjadi. 1 Difteri  umumnya  menyerang  anak-anak  usia 1-10 tahun. 5
Menurut  WHO,  Asia  Tenggara  merupakan wilayah  dengan  insidens  tertinggi  di  dunia khususnya  pada  tahun  2005. 6 Indonesia menempati  urutan  kasus  difteri  terbanyak kedua  setelah  India,  yaitu  3203  kasus. 2 Menurut  data  Profil  Kesehatan  Indonesia tahun  2016,  jumlah  kasus  difteri  sebanyak 415 kasus dengan kasus meninggal 24 kasus, sehingga  CFR  difteri  mencapai  5,8%.  Kasus terbanyak  di  Jawa  Timur  (209  kasus)  dan Jawa  Barat  (133  kasus).  Dari  seluruh  kasus difteri, sebanyak 51% pasien tidak mendapat vaksinasi sebelumnya. Pada tahun 2016, 59% kasus difteri terjadi pada kelompok umur 5-9 tahun dan 1-4 tahun. 5

## ETIOLOGI
Corynebacterium diphteriae merupakan bakteri basil  gram  positif  anaerob.  Produksi  toksin terjadi hanya jika bakteri terinfeksi (mengalami lisogenisasi)  oleh  virus  spesifik  (bakteriofage) yang  membawa  informasi  genetik  untuk toksin (gen tox ). Hanya strain toksigenik yang dapat  menyebabkan  penyakit  berat.  Masa inkubasi  bakteri  ini  biasanya  2-5  hari  (1-10 hari). 3
C. diphteriae dapat  diklasifikasikan  menjadi beberapa  biotipe,  yaitu intermedius, gravis, mitis, dan belfanti .  Semua  biotipe  ini  telah ditemukan dalam bentuk toksigenik. 1

## PATOGENESIS
Difteri  diawali  oleh  masuknya C. diphtheriae ke dalam hidung atau mulut dan terlokalisasi pada permukaan mukosa saluran pernapasan atas  (mata  dan  genitalia  juga  dapat menjadi  tempat  lokalisasi  bakteri).  Setelah

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
periode  inkubasi  2-4  hari, strain difteri  yang terinfeksi  (mengalami  lisogenisasi)  dapat menghasilkan  toksin.  Toksin  awalnya  diserap ke  dalam  membran  sel  target  melalui ikatan  reseptor  pada  permukaan  sel  dan mengalami endositosis. Toksin ini terdiri atas 2  komponen,  yaitu  subunit  A  dan  subunit B.  Subunit  B  berperan  dalam  pengikatan reseptor  sedangkan  subunit  A  merupakan komponen  toksin  yang  enzimatik  aktif. Setelah  mengalami  endositosis,  subunit  A akan menghambat sintesis protein sel. Selain itu, dengan adanya kalsium dan magnesium, toksin difteri dapat menyebabkan fragmentasi DNA melalui mekanisme nuclease-like activity . Akibatnya, terjadi sitolisis. 1
Nekrosis  luas  terjadi  pada  jaringan  tempat kolonisasi  kuman  difteri  dan  akan  memicu respons  inflamasi  lokal.  Respons  inflamasi bersama jaringan nekrosis membentuk eksudat pseudomembran.  Eksudat  ini  awalnya  dapat diangkat,  tetapi  seiring  berjalannya  infeksi, terjadi peningkatan produksi toksin sehingga terbentuk  eksudat  dengan  komponen  fibrin. Pseudomembran  awalnya  berwarna  putih, akan  menjadi  abu-abu  gelap  disertai  bintik hijau  atau  hitam  yang  menunjukkan  area nekrosis.  Perdarahan  hebat  dapat  terjadi  jika pseudomembran berusaha diangkat. Jaringan edema  dan  pseudomembran  difteri  dapat menutup  saluran  napas.  Pseudomembran ini  akan  meluruh  spontan  selama  masa penyembuhan. 1
Toksin yang dihasilkan di lokasi pseudomembran  akan  didistribusikan  ke seluruh  tubuh  melalui  aliran  darah  dan limfatik. Distribusi dimulai saat faring dan tonsil tertutup  pseudomembran  difteri.  Organ  dan jaringan  di  seluruh  tubuh  dapat  mengalami kerusakan  akibat  toksin  ini.  Lesi  sistem  saraf, jantung,  serta  ginjal  merupakan  komplikasi berat;  manifestasi  klinis  miokarditis  tampak setelah periode laten 10-14 hari, sistem saraf, misalnya  neuritis  perifer,  terjadi  pada  3-7 minggu. 1 Strain non-toksigenik  juga  dapat menyebabkan faringitis ringan hingga sedang, tetapi tidak terbentuk pseudomembran. 3

## KLINIS
Infeksi difteri dapat melibatkan berbagai lokasi membran  mukosa.  Untuk  kepentingan  klinis, difteri  dapat  diklasifikasikan  menurut  lokasi anatomis penyakit, yaitu : 3

## 1.  Difteri Hidung
Awitan  difteri  hidung  sulit  dibedakan  dari common cold, biasanya  ditandai  oleh  sekret hidung  mukopurulen  (mukus  dan  pus)  yang dapat disertai bercak darah. Pseudomembran putih  biasanya  terbentuk  di  septum  nasi. Penyakit  ini  biasanya  ringan  karena  absorpsi sistemik  toksin  di  lokasi  ini  buruk  dan  dapat diterminasi  dengan  cepat  oleh  terapi  anti- toksin difteri dan antibiotik. 3

## 2.  Difteri Tonsil dan Faring
Lokasi  paling  sering  infeksi  difteri  adalah faring dan tonsil. Infeksi di lokasi ini biasanya berhubungan  dengan  absorpsi  sistemik sejumlah  besar  toksin.  Gejala  awal  berupa malaise,  nyeri  tenggorokan,  anoreksia,  dan demam low-grade (<101°F).  Dalam  2-3 hari,  terbentuk  membran  putih-kebiruan dan  meluas  dengan  ukuran  bervariasi. Pseudomembran  berwarna  hijau-keabuan atau  hitam  jika  telah  terjadi  perdarahan. Mukosa  sekitar  pseudomembran  tampak eritema.
Pseudomembran  yang  luas  dapat  berakibat obstruksi  saluran  napas.  Pasien  dengan penyakit  berat  dapat  mengalami  edema  di area submandibular dan leher bagian anterior sepanjang  area  limfadenopati,  sehingga menunjukkan gambaran ” bullneck” . Jika toksin yang  diserap  tubuh  cukup  banyak,  pasien sangat  lemah,  pucat,  takikardi,  stupor,  koma, dan bahkan meninggal dalam 6-10 hari. 3

## 3.  Difteri Laring
Dapat  terjadi  akibat  penyebaran  dari  faring atau infeksi langsung. Gejala meliputi demam, suara serak, dan batuk rejan. Pseudomembran dapat menyebabkan obstruksi saluran napas, koma, dan kematian. 3
4.  Difteri Kulit Infeksi  kulit  cukup  banyak  terjadi  di  daerah tropis  dan  mungkin  berhubungan  dengan tingginya  imunitas  alami  di  populasi.  Infeksi kulit  dapat  bermanifestasi  sebagai  ruam berskuama  atau  ulkus  dengan  tepi  tegas disertai membran. Pada umumnya, organisme yang  diisolasi  dari  kasus  di  Amerika  Serikat merupakan strain non-toksigenik.  Derajat  lesi kulit  yang  disebabkan strain toksigenik  lebih ringan dibandingkan di lokasi lain di tubuh. 3

## 5.  Difteri Tempat Lain
C. diphtheriae dapat  menyebabkan  infeksi mukokutaneus  di  tempat  lain,  seperti
telinga  (otitis  eksterna),  mata  (konjungtivitis purulen  dan  ulseratif)  dan  traktus  genitalis (vulvovaginitis purulen dan ulseratif). Tanda  klinis  terdapat  ulserasi;  membran dan  perdarahan  submukosa  membantu membedakan  difteria  dari  penyebab  bakteri lain  atau  virus.  Difteria  mata  dengan  lesi konjungtiva  berupa  kemerahan,  edema,  dan membran  pada  konjungtiva  palpebra.  Di telinga  berupa  otitis  eksterna  dengan  sekret purulen dan berbau. 7

## DIAGNOSIS
Diagnosis  berdasarkan  anamnesis  (latar belakang  ekonomi,  epidemiologi,  terutama riwayat  imunisasi)  dan  penemuan  klinis. 1,4 Penundaan  terapi  akan  meningkatkan  risiko komplikasi. Konfirmasi diagnosis dapat dengan kultur; oleh karena itu, penting mendapatkan apusan faring, khususnya dari area perubahan warna, ulkus, dan kripta tonsil. Jika basil difteri dapat diisolasi, sebaiknya dilanjutkan dengan pemeriksaan toksigenitas (pemeriksaan Elek ). 3

## Diagnosis Banding
1.  Difteri Hidung
Bentuk  ringan  difteri  hidung  pada  individu dengan  imunitas  parsial  dapat  menyerupai common cold .  Beberapa  penyakit/keadaan lain  yang  menyerupai  difteri  hidung  adalah benda  asing  di  hidung,  sinusitis,  adenoiditis, atau  sifilis  kongenital. 1 Pemeriksaan  hidung yang  cermat  menggunakan  spekulum  nasal, radiografi  sinus,  dan  pemeriksaan  serologi sifilis  dapat  membantu  menyingkirkan diagnosis sifilis. 1

## 2.  Difteri Faring dan Tonsil
Difteri faring atau tonsil harus dibedakan dari faringitis  streptokokal.  Faringitis  streptokokal umumnya  berhubungan  dengan  nyeri menelan  lebih  berat,  demam  tinggi,  dan membran yang tidak melekat erat dan terbatas pada  tonsil. 1 Diagnosis  banding  lain  antara lain:  infeksi  mononukleosis  (limfadenopati, pembesaran  limpa,  dan  limfosit  atipikal sering  ditemukan),  tonsillitis  membranosa non-bakterial,  tonsilitis  herpetika  primer, Vincent angina , thrush ,  dan  kondisi  pasca- tonsilektomi. 1

## 3.  Difteri Laring
Difteri  laring  harus  dibedakan  dari croup baik  spasmodik  maupun  non-spasmodik, epiglottitis akut, laringotrakeobronkitis, aspirasi benda  asing,  abses  peri-dan  retrofaringeal,

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
hemangioma,  serta  limfangioma.  Anamnesis cermat serta visualisasi klinis yang baik dapat membantu akurasi diagnosis. 1
Komplikasi Sebagian besar komplikasi, termasuk kematian, berhubungan dengan efek toksin. 3 Derajat  penyakit  dan  komplikasi  umumnya berhubungan  dengan  penyebaran  infeksi lokal. Toksin, jika diabsorpsi, dapat menyerang organ  dan  jaringan;  paling  sering  adalah miokarditis  dan  neuritis.  Miokarditis  dapat bermanifestasi  sebagai  irama  jantung abnormal  pada  awal  perjalanan  penyakit atau beberapa minggu kemudian, dan dapat menyebabkan gagal jantung. Jika miokarditis terjadi  pada  awal  perjalanan  penyakit,  sering fatal. 3
Neuritis  sering  mengenai  saraf  motorik  dan biasanya  sembuh  total.  Paralisis  palatum molle paling  sering  terjadi  pada  minggu  ke- 3. Paralisis otot mata, tungkai, dan diafragma dapat terjadi setelah minggu ke-5. Pneumonia sekunder dan gagal napas dapat terjadi akibat paralisis  diafragma.  Komplikasi  lain  meliputi otitis media dan insufisiensi pernapasan akibat obstruksi, khususnya pada bayi. 3

## TATALAKSANA
Tatalaksana
difteri bertujuan untuk menetralisir  toksin  bebas  dan  eradikasi C. diphteriae menggunakan  antibiotik. 1 Setelah diagnosis klinis, harus diambil spesimen untuk kultur  dan  pasien  diisolasi  ketat.  Pasien  yang dicurigai  difteri  harus  diberi  antitoksin  dan antibiotik  dengan  dosis  adekuat.  Tatalaksana suportif  pernapasan  dan  jalan  napas  harus diberikan jika dibutuhkan. 4
1.  Serum Antitoksin Difteri (ADS) Pemberian  antitoksin  sebaiknya  didasarkan pada  lokasi  dan  ukuran  membran,  derajat toksisitas, dan durasi penyakit ( Tabel ). 8 Tatalaksana segera penting untuk membatasi kerusakan  jaringan.  Dosis  antitoksin  adekuat
harus  diberikan  secara  intravena  sesegera mungkin  untuk  menetralisir  toksin  bebas. 1 Uji  sensitivitas  serum  kuda  (antitoksin  difteri) harus  dilakukan  sebelum  pemberian;  secara intradermal  0,02-0,1  mL  serum  antitoksin diencerkan  dengan  NaCl  0,9%  1:100.  Hasil positif  bila  dalam  10-30  menit  terjadi pembengkakan.  Apabila  tidak  terjadi  reaksi, serum  antitoksin  dapat  diberikan  sekaligus secara  intravena. 8 Pemberian  ADS  intravena dalam  larutan  garam  fisiologis  atau  100  mL glukosa  5%  dalam  1-2  jam.  Kemungkinan efek  samping  obat/reaksi  diamati  selama pemberian  antitoksin  dan  2  jam  berikutnya. Juga  perlu  dipantau  terjadinya  reaksi hipersensitivitas lambat ( serum sickness ). 7 Bila ada riwayat alergi, harus diputuskan apakah serum  hewan  tetap  akan  diberikan.  Apabila harus  tetap  diberikan,  dapat  digunakan  cara desensitisasi;  sediakan  epinefrin  1:1000  siap pakai di dalam semprit untuk antisipasi reaksi anafilaksis. 8
2.  Antibiotik Penisilin  G  prokain  diberikan  secara  IM  sekali sehari  (300.000  Unit/hari  untuk  berat  badan 10  kg  dan  600.000  Unit/hari  untuk  berat badan >10 kg) selama 14 hari atau eritromisin oral atau injeksi (40 mg/kg/hari dosis terbagi setiap  6  jam  PO  atau  IV,  maksimum  2  gram/ hari) selama 14 hari.
Penyakit  ini  biasanya  tidak  menular  48  jam setelah pemberian antibiotik. Eliminasi kuman dibuktikan  dengan  dua  kali  kultur  dengan hasil  negatif  24  jam  setelah  terapi  antibiotik selesai dan keadaan memungkinkan. 3,4,7

## 3.  Tatalaksana Suportif
Pasien  harus  tirah  baring  total  dan  makanan disesuaikan keadaan pasien. Evaluasi terutama status respiratorik sedikitnya setiap 3 jam oleh perawat  dan  2  kali/hari  oleh  dokter.  Pasien harus  ditempatkan  dekat  perawat,  agar obstruksi jalan napas dapat dideteksi sesegera mungkin. 3,9 Intubasi atau trakeostomi dilakukan  jika  terjadi  tanda  obstruksi  jalan
napas  disertai  gelisah.  Alternatif  lain  adalah intubasi orotrakeal, tetapi bisa menyebabkan terlepasnya  membran,  sehingga  gagal mengurangi obstruksi. 9 Pemeriksaan  elektrokardiogram  (EKG)  serial sebaiknya  2  atau  3  kali  seminggu  selama 4-6  minggu  untuk  deteksi  miokarditis  sedini mungkin. Pada penyakit berat, dapat diberikan prednison 1-1,5 mg/kg/hari selama 2 minggu untuk mencegah miokarditis. 1,4
Status  hidrasi  harus  dijaga  dan  berikan  diet lunak  atau  cair  tinggi  kalori.  Sekret  harus dibersihkan  dengan  cara  pengisapan  untuk mencegah aspirasi. Pemeriksaan kualitas suara dan  refleks  batuk  harus  dilakukan  berkala untuk  mengetahui  progresivitas  penyakit. Difteri  laring  mungkin  membutuhkan trakeostomi untuk mengatasi obstruksi. 1

## Penanganan Kontak
Kerabat/keluarga  serumah  dengan  pasien harus  mendapat  imunisasi booster difteri, antibiotik,  dan  menjalani  pemeriksaan  kultur apusan  hidung  dan  tenggorokan. 3 Antibiotik untuk kelompok ini yaitu benzatin penisilin G dosis  tunggal  secara  intramuskular  (600.000 unit  untuk  usia  <  6  tahun  dan  1,2  juta  unit untuk usia >6 tahun) atau eritromisin (40 mg/ kg/hari  untuk  anak  dan  1  gram/hari  untuk dewasa secara oral selama 7-10 hari). 1,3

## PENCEGAHAN
Pencegahan difteri berbasis komunitas paling efektif melalui imunisasi aktif. 1 Imunisasi primer difteri diberikan bersama toksoid tetanus dan vaksin  pertusis  dalam  bentuk  vaksin  DTP sebanyak tiga kali dengan interval 4-6 minggu. Imunisasi dasar DTP (DTP-1, DTP-2, dan DTP-3) diberikan 3 kali sejak usia 2 bulan (tidak boleh sebelum usia 6 minggu) dengan interval 4-8 minggu. Imunisasi ulangan booster DTP (DTP- 4)  diberikan  satu  tahun  setelah  DTP-3  (usia 18-24  bulan)  dan  DTP-5  saat  masuk  sekolah usia 5 tahun. Apabila pada usia 5 tahun belum diberi DTP-5, vaksinasi booster diberi Td sesuai program Bulan Imunisasi Anak Sekolah (BIAS, SD kelas 1, usia 7 tahun). Vaksinasi booster Td diberikan 2 kali pada program BIAS (SD kelas 2  dan  3).  Dosis  vaksinasi  DTP  (DTWP,  DTaP, DT, atau Td) adalah 0,5 mL intramuskular baik untuk imunisasi dasar maupun ulangan. 10

## Outbreak Response Immunization
Selama  tahun  2017,  KLB  difteri  terjadi  di  170 kabupaten/kota dan di 30 provinsi, sebanyak 954  kasus,  dengan  kematian  44  kasus.  Pada
Tabel. Dosis ADS menurut lokasi membran dan lama sakit 8 Tipe Difteri Dosis DS (IU) Cara Pemberian Difteri hidung 20.000 Intramuskular Difteri tonsil 40.000 Intramuskular atau intravena Difteri faring 40.000 Intramuskular atau intravena Difteri laring 40.000 Intramuskular atau intravena Kombinasi lokasi di atas 80.000 Intravena Difteri + penyulit, bullneck 80.000-100.000 Intravena Terlambat berobat (>72 jam), lokasi dimana saja 80.000-100.000 intravena

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
tahun 2018 (hingga 9 Januari 2018), terdapat 14  laporan  kasus  dari  11  kab/kota  di  4 provinsi (DKI Jakarta, Banten, Jawa Barat, dan Lampung). 11
Outbreak Response Immnunization (ORI) adalah imunisasi  yang  dilaksanakan  untuk  menekan transmisi  suatu  penyakit  yang  sedang mewabah. 12 ORI dilakukan di sarana kesehatan pemerintah  (posyandu,  puskesmas,  dan rumah sakit pemerintah) dan sekolah. Sarana kesehatan non-pemerintah dapat melakukan ORI  berkoordinasi  dengan  dinas  kesehatan setempat.  ORI  difteri  perlu  dilakukan  tiga
kali  untuk  membentuk  kekebalan  tubuh dari  bakteri C. diphteriae (anak  usia  1  tahun hingga <19 tahun tanpa memandang riwayat imunisasi).  Skema  ORI  dilakukan  pada  bulan ke-0,  1,  dan  6  (dosis  0,5  mL  intramuskular  di area deltoid). Berikut adalah jenis vaksin yang diberikan: 11,13
 Imunisasi DPT-HB-Hib untuk anak usia <5 tahun
 Imunisasi DT untuk anak usia 5-7 tahun
 Imunisasi Td untuk anak usia >7 tahun

## RINGKASAN
Difteri  merupakan  penyakit  infeksi  akut  yang disebabkan  oleh  bakteri  basil  gram  positif Corynebacterium diphteriae . C. diphteriae yang termasuk strain toksigenik  menyebabkan penyakit yang lebih berat daripada strain non- toksigenik.  Diagnosis  berdasarkan  anamnesis dan  penemuan  klinis.  Konfirmasi  diagnosis dapat  dilakukan  dengan  kultur.  Terapi  yang diberikan antara lain antitoksin dan antibiotik. Kerabat/keluarga  serumah  dengan  penderita juga  harus  diperiksa,  menjalani  pemeriksaan apusan  hidung  dan  tenggorokan,  dan  diberi imunisasi booster difteri serta antibiotik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Feigin RD, Stechenberg BW, Nag PK. Chapter 101 diphteria. In: Feigin. Textbook of pediatric infectious diseases. 6 th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 1393–402.
2.  World Health Organization. Summary of key points WHO position paper on vaccines against diphteria [Internet]. 2017 [cited 2018 Aug 8]. Available from: http:// www.who.int/immunization/policy/position_papers/diphtheria_presentation.pdf?ua=1
3.  Centers for Disease Control and Prevention. Diphteria. In: Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 13 th ed. Centers for Disease Control and Prevention; 2015. p. 107–18.
4.  SMF Ilmu Kesehatan Anak FK UNUD/RSUP Sanglah. Difteria. In: Pedoman pelayanan medis ilmu kesehatan anak. Denpasar: SMF Ilmu Kesehatan Anak FK UNUD/ RSUP Sanglah; 2010.
5.  Kementerian Kesehatan RI. Bab VI pengendalian penyakit. In: Profil Kesehatan Indonesia tahun 2016. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2017. p. 174–5.
6.  Clarke KEN. Review of the epidemiology of diphteria 2000-2016 [Internet]. 2016. Available from: https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/1_ Final_report_Clarke_april3.pdf
7.  Hartoyo E. Difteri pada anak. Sari Pediatri. 2018;19(5):300–6.
8.  Hendarto TW, Indarso F, Pusponegoro TJ. Bab VI imunisasi pasif. In: Ranuh IN, Suyitno H, Hadinegoro, Sri Rezeki S, Kartasasmita, Cissy B, Ismoedjianto, Soedjatmiko, editors. Pedoman imunisasi di Indonesia. 5 th ed. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2014. p. 195–210.
9.  World Health Organization. Bab 4 batuk dan atau kesulitan bernapas. In: Pelayanan kesehatan anak di rumah sakit. Jakarta: World Health Organization; 2009. p. 106–7.
10.  Hadinegoro SRS. Bab II Jadwal imunisasi. In: Ranuh IN, Suyitno H, Kartasasmita CB, Ismoedjianto, Soedjatmiko, editors. Pedoman imunisasi di Indonesia. 5 th ed.
Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2014. p. 275–7.
11.  Pemerintah optimis KLB difteri bisa teratasi. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia [Internet]. 2018 [cited 2018 Jun 9]. Available from: http://www.depkes. go.id/pdf.php?id=18011500004
12.  Bab XI Glossary. In: Pedoman imunisasi di Indonesia. 5 th ed. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2014. p. 415.
13.  FAQ seputar kegiatan outbreak response immunization (ORI) difteri. IDAI [Internet]. 2017 [cited 2018 Jun 9]. Available from: http://www.idai.or.id/about-idai/idai- statement/faq-seputar-kegiatan-outbreak-response-immunization-ori-difteri