Penggunaan Sefepim untuk Demam Neutropenia pada AML di RSUP Dr. Kariadi Semarang
1
2 1
Bayu Prio Septiantoro , Dyah Aryani Perwitasari , Indra Pradipta
Latar belakang : Demam neutropenia merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang paling serius, karena adanya infeksi dapat berkembang dengan cepat dan dapat mengancam  jiwa.  Antibiotik  yang  diindikasikan  untuk  profilaksis  pada  pasien  demam neutropenia  diantaranya  adalah  sefepim.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui durasi kebutuhan sefepim terhadap perbedaan rejimen kemoterapi AML, serta luaran terapinya di RSUP Dr. Kariadi, Semarang.
Metode : Penelitian ini menggunakan rancangan deskriptif dengan pengambilan data secara restrospektif dari bulan Juni 2018 hingga April 2019 di satu ruangan rawat inap RSUP  Dr.  Kariadi,  Semarang.  Kriteria  inklusi  adalah  pasien  usia  18–64  tahun  dengan diagnosa AML yang mengalami demam neutropenia dengan riwayat pernah menjalani kemoterapi, mendapatkan terapi antibiotik sefepim. Kriteria eklusi dalam penelitian ini yaitu  pasien  yang  alergi  terhadap  sefepim,  yang  tidak  melanjutkan  pengobatannya, dengan program cangkok sumsum tulang dan dengan adanya diagnosa sepsis/septik syok sebelum diberikannya sefepim.
Hasil : Total sebanyak 15 pasien memenuhi kriteria inklusi. Durasi pemberian sefepim yang paling banyak adalah kelompok dengan pemberian 8–14 hari (46,7%), selanjutnya ≤7 hari (33,3%), sedangkan pemberian selama >14 hari tidak ditemukan. Pasien yang meninggal pada penelitian ini sebanyak 3 pasien (20%), dengan 2 pasien diantaranya teridentifikasi mengalami sepsis karena sefepim yang resisten akibat patogen ESBL E. coli , sedangkan satu lainnya tidak diketahui patogen penyebabnya.
Simpulan : Pasien dengan rejimen intensif rata-rata memerlukan durasi terapi yang lebih lama. Munculnya patogen ESBL khususnya E. coli mempunyai luaran yang jelek dan angka kematian  yang  lebih  tinggi,  sehingga  kita  sarankan  untuk  menggunakan  karbapenem daripada sefepim untuk kondisi ini.
Kata kunci : Demam neutropenia, leukemia myeloid akut, sefepim
1 Instalasi Farmasi, RSUP Dr. Kariadi, Semarang
2 Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta Abstrak Original Article
Med Hosp 2020; vol 7 (1) : 23–26 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1.423
Diajukan: 13 Juni 2019 Diterima: 14 Oktober 2019
Afiliasi Penulis: Instalasi Farmasi, RSUP Dr. Kariadi, Semarang
Korespondensi Penulis: Bayu Prio Septiantoro Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: bayupharm.d@gmail.com
Background : Febrile neutropenia is one of the most serious side effects of chemotherapy, because the infection can develop rapidly which can be life-threatening. Cefepime is drug of choice that indicated for prophylaxis in patients with febrile neutropenia. The aim of this study was to determine the duration of the cefepime needs of differences in AML chemotherapy regimens, and the outcomes in Dr. Kariadi General Hospital Center, Semarang.
Methods : The study used descriptive design with retrospective data collection from June 2018 to April 2019 in an inpatient room at Dr. Kariadi General Hospital Center, Semarang. The inclusion criteria are patients aged 18–64 years old with diagnosis of AML who has febrile neutropenia with a history of having undergone chemotherapy with cefepime prophylaxis. The exclusion criteria in this study were allergy to cefepime, patients who did not continue their treatment, bone marrow transplant programs and diagnosis of sepsis / septic shock before the administration of cefepime.
Results : A total of 15 patients met the inclusion criteria. The most duration of cefepime was in the group with 8–14 days (46.7%), then ≤7 days (33.3%), where as >14 days were not found. The patients who died in this study were 3 patients (20%), with 2 patients identified as having sepsis due to the pathogen ESBL E. coli cefepime resistant, while the other one did not know the causative pathogen. Conclusion : Patients with an intensive regimen require a longer duration therapy. The emergence of ESBL pathogens especially E. coli has poor outcomes and a higher mortality rate, so we recommend using carbapenem rather than cefepime for this condition.
Keywords : Febrile neutropenia, acute myeloid leukemia, cefepime

## Abstract

## The use of cefepime for febrile neutropenia in AML at Dr. Kariadi General Hospital Center

## PENDAHULUAN
Demam  neutropenia (febrile  neutropenia) adalah  salah satu efek samping paling serius yang terjadi pada pasien dengan  keganasan  hematologis  setelah  kemoterapi. Infeksi  pada  pasien  neutropenia  dapat  berkembang dengan  cepat,  menyebabkan  komplikasi  yang 15 mengancam  jiwa.   Demam  neutropenia  didefinisikan sebagai  suhu  oral  >38,3  °C  atau  dalam  dua  kali pengukuran,  suhu  >38,0  °C  selama  2  jam  dan absolute neutrophil  count (ANC)  <0,5.109/L  atau  diperkirakan 9 7 akan turun hingga <0,5.10 /L.  Angka kematian akibat demam neutropenia ini terbilang cukup tinggi, diketahui berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  di  Amerika selama 6 tahun di 115 rumah sakit, jumlah total pasien kanker  yang  dirawat  di  rumah  sakit  dengan  diagnosa demam  neutropenia  adalah  41.000  pasien,  angka kematian rawat inap secara keseluruhannya adalah 9,5%
10 (3.895 pasien). AML (Acute  Myeloid  Leukemia) merupakan keganasan  hematologis  dengan  prevalensi  munculnya 11 demam  neutropenia  paling  tinggi.   Berdasarkan estimasi  dari American  Cancer  Society ,  diperkirakan sebanyak 21.450 kasus baru akan terdiagnosa di amerika 2 tahun ini.  Terapi farmakologis pada demam neutropenia yang  utama  yaitu  pemberian  antibiotik.  Pada  pasien dengan kriteria resiko tinggi dengan indikasi perawatan di  rumah  sakit,  diperlukan  antibiotik  intravena  secara empiris.  Antibiotika  yang  biasa  digunakan  terutama adalah  anti  pseudomonal  beta  laktam,  yaitu  sefepim, karbapenem  (meropenem,  imipenem–cilastatin),
5 piperasilin–tazobaktam.   Dapat  juga  digunakan 6 seftazidim  yang  telah  terbukti  setara  dengan  sefepim. Organisme  yang  sering  menyebabkan  infeksi  pada
kondisi  ini  adalah Pseudomonas  aeruginosa ,  MRSA (methicillin  resistant  Staphylococcus  aureus) , Acinetobacter sps, coagulase negative staphylococcus, Klabsiella pneumoniae , ESBL (Extended spectrum beta lactamase) E. coli , dan MSSA 12 (methicillin sensitive Staphylococcus aureus) .  Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui durasi kebutuhan sefepim terhadap  perbedaan  rejimen  kemoterapi  AML  dan luaran terapinya.

## METODE
Penelitian  menggunakan  rancangan  deskrtiptif  dengan pengambilan  data  secara  restrospektif  dari  bulan  Juni 2018 hingga April 2019. Pengambilan data dilakukan di satu ruang rawat inap Instalasi Kasuari lantai 4, RSUP Dr. Kariadi, Semarang. Kriteria inklusi adalah pasien usia 18  –  64  tahun  dengan  diagnosa  AML  yang  mengalami demam  neutropenia  dengan  riwayat  pernah  menjalani kemoterapi  dibuktikan  melalui  pemeriksaan laboratorium  ANC  <500/uL  dan  pengukuran  suhu >38 °C selama ≥ 2 jam atau suhu oral >38,3 °C atau dalam dua  kali  pengukuran,  mendapatkan  terapi  antibiotik sefepim. Kriteria ekslusi dalam penelitian ini yaitu alergi t e r h a d a p   s e f e p i m ,   y a n g   t i d a k   m e l a n j u t k a n pengobatannya,  dengan  program  cangkok  sumsum tulang dan dengan adanya diagnosa sepsis/septik syok sebelum diberikannya sefepim.
Pengambilan  data  adalah  melalui  rekam  medis dan  pembayaran (billing) pasien.  Luaran  enelitian  ini adalah durasi pemberian sefepim, luaran terapi dan hasil pemeriksaan  mikrobiologis.  Data  yang  diambil  yaitu durasi  diperlukan  pemberian  sefepim  (hari).  Pasien dibagi ke dalam kelompok : ≤7 hari, 8–14 hari, >14 hari, kegagalan terapi yaitu pasien meninggal akibat infeksi,
dan  hasil  pemeriksaan  mikrobiologis  menyatakan sefepim telah resisten.

## HASIL
Total  sebanyak  15  pasien  memenuhi  kriteria  inklusi. Durasi  pemberian  sefepim  yang  paling  banyak  adalah kelompok  dengan  pemberian  8–14  hari  (46,7%), selanjutnya  ≤7  hari  (33,3%),  sedangkan  pemberian selama >14 hari tidak ditemukan. Pasien yang meninggal pada penelitian ini sebanyak 3 pasien (20%), dengan 2  pasien  diantaranya  teridentifikasi  mengalami  sepsis karena sefepim yang resisten akibat patogen ESBL E. coli , sedangkan  satu  lainnya  tidak  diketahui  patogen penyebabnya.
Pemberian  kemoterapi  dengan  rejimen  3+7 tampak  menunjukkan  durasi  kebutuhan  pemberian sefepim yang lebih lama diikuti dengan rejimen HiDAC dan rejimen LDAC. Pasien meninggal sebanyak 3 orang yang menerima rejimen 3+7.

## PEMBAHASAN
Demam neutropenia merupakan kondisi gawat darurat dimana  diperlukan  pemberian  terapi  antibiotik  segera, w a l a u p u n   s e b u a h   p e n e l i t i a n   m e n u n j u k k a n keterlambatan pemberian antibiotik tidak berhubungan dengan kematian maupun peningkatan lama rawat inap 13 di  rumah  sakit.   Ditemukannya  organisme  pada p e m e r i k s a a n   k u l t u r   d a r a h   p a s i e n   d i k e t a h u i
8 berhubungan dengan angka kematian yang lebih tinggi. Dalam penelitian ini durasi pemberian sefepim sebagian
besar adalah 8–14 hari. Menurut panduan terapi demam neutropenia ESMO (European Society for Medical Oncology) tahun 2010, antibiotik dapat dihentikan saat sudah tidak adanya  komplikasi  dan  demam  selama  5–7  hari walaupun  ANC  masih  ≤500/uL,  kecuali  untuk  pasien resiko  tinggi  dengan  leukemia  akut  dan  setelah kemoterapi  dosis  tinggi  antibiotik  dapat  diberikan
7 hingga  10  hari  atau  hingga  ANC  >500/uL.   Pada penelitian ini hanya 3 pasien yang menjalani kemoterapi dosis  tinggi  (HiDAC),  dengan  2  pasien  memerlukan sefepim  dengan  durasi  8–14  hari.  Demikian  juga  pada pasien  yang  menerima  dosis  standar  (3+7).  Sedangkan pada  kemoterapi  dosis  rendah  (LDAC)  memerlukan pemberian  sefepim  dengan  durasi  yang  lebih  pendek (≤7 hari).
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa munculnya  patogen  ESBL  berhubungan  dengan kematian  pada  pasien  dengan  demam  neutropenia, patogen  ESBL  yang  ditemukan  adalah E.  coli .  Sefepim merupakan  antibiotik  sefalosporin  generasi  ke  4  yang paling  aktif.  Ia  bahkan  aktif  terhadap  multiresisten 3 bakteri gram negatif spesies Klabsiella dan Enterobacter . Sefepim  juga  terbukti  dapat  digunakan  pada  patogen ESBL dengan infeksi yang tidak parah, misalnya infeksi saluran  kemih,  namun  tidak  disarankan  untuk  infeksi
14 yang serius.  IDSA (Infectious Disease Society of America) merekomendasikan  apabila  diketahui  patogen  yang teridentifikasi merupakan ESBL maka antibiotik segera
5 diberikan  karbapenem.   Karbapenem  telah  terbukti merupakan antibiotik beta laktam paling efektif terhadap
1 patogen ESBL.
Sebuah  penelitian  di  Jerman  telah  menunjukkan
Penggunaan Sefepim untuk Demam Neutropenia pada AML di RSUP Dr. Kariadi Semarang
Pemberian sefepim
TABEL 1 Data durasi kebutuhan pemberian sefepim
≤7 hari
Prosentase Jumlah 5 33,3 %
7 0
46,7%
0% 8 – 14 hari >14 hari Pemberian sefepim TABEL 2
Durasi kebutuhan pemberian sefepim berdasarkan rejimen kemoterapi yang diberikan
≤7 hari Kemoterapi
8 – 14 hari
>14 hari
1 1 2 – –
–
HiDAC
LDAC 3 5 – 3+7 HiDAC : High dose cytarabine; 3+7: 3 days daunorubicine and 7 days cytarabine; LDAC : Low dose cytarabine
dari  558  pasien  neutropenia,  sebanyak  18,3%  pasien berkembang  menjadi  sepsis,  dengan  bakteri  patogen 9 paling banyak adalah E. coli .  Penelitian yang dilakukan di  Jepang  melihat  kultur  darah  pasien  demam neutropenia,  menunjukkan  bakteri  gram  negatif  yang resisten terhadap sefepim terutama adalah E. coli , P.  aeruginosa ,  dan K.  pneumoniae dengan  60%  isolat 4 resisten sefepim merupakan ESBL.  Sehingga sangat kita sarankan  untuk  pasien  yang  telah  terbukti  adanya bakteri  ESBL  terutama E.  coli untuk  segera  diberikan terapi  dengan  karbapenem,  seperti  meropenem  atau imipenem–cilastatin.

## SIMPULAN
Pemberian  sefepim  pada  AML  dengan  demam neutropenia dipengaruhi oleh rejimen kemoterapi yang diterima  pasien.  Pasien  dengan  rejimen  intensif  seperti HiDAC dan 3+7 rata-rata memerlukan durasi terapi yang lebih lama jika dibandingkan dengan LDAC. Munculnya patogen  ESBL  khususnya E.  coli pada  demam neutropenia  mempunyai  luaran  yang  lebih  jelek  dan mortalitas yang lebih tinggi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Alevizakos M, Karanika S, Detsis M, Mylonakis E. Colonization with  extended  spectrum  beta  lactamase  producing Enterobacteriaceae and risk for infection among patients with solid or haematological malignancy: a systematic review and meta–analysis. Int J Antimicrob Agents. 2016; 63:72–9.
2. American  Cancer  Society.  Key  statistics  for  acute  myeloid leukemia (AML) [Internet]. Atlanta: American Cancer Society; 2019 [updated 2019 January 8; cited 2019 April 24]. Available from:  https://www.google.co.id/amp/s/amp.cancer.org/ cancer/acute-myeloid-leukemia/about/key-statistics.html.
3. Angelescu M, Apostol A. Cefepime (maxipime), large spectrum th 4   generation  cephalosporin,  resistant  beta–lactamase. Chirurgia (Bucur). 2001; 96:547–552.
4. Chong  Y,  Yakushiji  H,  Ito  Y,  Kamimura  T.  2010. Cefepime–resistant  gram–negative  bacteremia  in  febrile neutropenic  patients  with  hematological  malignancies.  Int  J Infect Dis. 2010; 14 suppl:e 171–5.
5. Freifeld AG, Bow EC, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al . Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. CID. 2010; 52(4): e56e93.
6. Ghalaut  PS,  Chaundhry  U,  Singh  V,  Ghalaut  VS.  Cefepime versus  ceftazidime  as  empirical  therapy  for  fever  in neutropenic patients with haematological malignancies. Indian J  HematolBlo  [Internet].  2008  [cited  2019  Mei  24];  104–106. Available  from:  https://link.springer.com/article/10.1007/ s12288-008-0007-x.
7. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, Herrstedt J. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2016; 27 (Supplement 5): v111–v118.
8. Krishnamani K, Gandhi LV, Sadashivudu G, Raghunadharao D.  Epidimiologic,  clinical  profile  and  factors  affecting  the outcome  in  febrile  neutropenia.  South  Asian  J  Cancer.  2017; 6(1):25–27.
9. Kruse  JM,  Jenning  T,  Rademacher  S,  Arnold  R,  Schmitt  CA, Jorres  A, et  al .  Neutropenic  sepsis  in  the  ICU:  outcome predictors  in  a  two-phase  model  and  microbiology  findings. Crit Care Res Pract. 2016; 8137850.
10. Kuderer  NM,  Dale  DC,  Crawford  J,  Cosler  LE,  Lyman  GH. Mortality,  morbidity,  and  cost  associated  with  febrile neutropenia  in  adult  cancer  patients.  Cancer.  2006; 106(10):2258–66.
11. Lakshmaiah KC, Malabagi AS, Govindbabu, Shetty R, Sinha M, Jayashree  RS.  Febrile  neutropenia  in  hematological malignancies: clinical and microbiological profile and outcome in high risk patients. J Lab Physicians. 2015; 7(2): 116–120.
12. Mandal PK, Maji SK, Dolai TK, De R, Dutta S, Saha S, et al . Micro organism  associate  with  febrile  neutropenia  in  patients  with haematological malignancies in tertiary care hospital in eastern India. Indian J hematol Blood Tranfus. 2015; 31(1): 46–50.
13. Szwajcer  D,  Czaykowski  P,  Turner  D.  Assesment  and management of febrile neutropenia in emergency departments within a regional health authority – a benchmark analysis. Curr Oncol. 2011; 18(6): 280–284.
14. Tamma  PD,  Rodriguez–Bano  J.  The  use  of  noncarbapenem β–lactams for the treatment of extended–spectrum β–lactamase infections. CDI. 2017; 64.
15. Villafuerte-Gutierrez  P,  Villalon  L,  Losa  JE,  Henriquez- Camacho C. Treatment of febrile neutropenia and prophylaxis in hematologic malignancies: a critical review and update. Adv Hematol[Internet]. 2014 [cited 2019 April 20]; 986938, Available from: DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2014/986938.