RELATIONSHIP BETWEEN HYPERTENSION AND COVID-19 DEATHS, CASE CONTROL STUDY
Elviza Rahmadona 1 , Helda 2 , Musfardi Rustam 3
Correspondensi e-mail : elviza.rahmadona@gmail.com 1 Program Magister Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia, Depok
2 Departemen Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia, Depok
3 Faculty of Nursing, Riau University and RSUD Arifin Achmad Provinsi Riau, Pekanbaru
ABSTRACT ARTICLE INFO
One of the most comorbidities to Covid-19 patient in Indonesia is hypertension, which is 52,1% in confirmed cases and 19,2% in mortality cases and be ranked first of comorbidities in Covid-19 patient. This study was aimed to determine association hypertension to Covid-19 patient death for April 2020 – July 2021 based  on  medical  record  data  of  inpatient  at  RSUD  Arifin  Achmad – Riau Province. Methods This is a case control study, which is cases were the death patient  and  controls  were  non-dead  patient  based  on  medical  record  data through SIMRS app. This  study  analyze 93 cases and 200 controls include in inclusion criteria  which has  been tested  PCR. The  data was  analyzes  use chi- square test and logistic regression. Result Based on the result, that was found association between hypertension to mortality of covid-19 but have protective risk  to  patient  in  adjusted  OR  =  0,0661  (95%  CI  =  0,026 – 0,171,  p  value <0,0001) after controlled by age, sex, diabetes, COPD, CVD and domicile. This study  result  have  limitation  yet  that  is  misclassification  non  differential  and available data in medical record patient through SIMRS app so it didn’t have any strong association. A low association was found between hypertension to mortality  of  Covid-19  with OR adjusted =  0,0661 (95%  CI = 0,026 – 0,171, p value  =  <0,0001)  in  inpatient  at  RSUD  Arifin  Achmad  Province  of  Riau  after controlled by age, sex, diabetes, COPD, CVD and domicile.
Submitted: 03-12-2021 Revised: 19-03-2022
Accepted: 24-05-2022
Keywords: Hypertension; Covid-19; Mortality; Comorbidities

## HUBUNGAN  HIPERTENSI  DENGAN  KEMATIAN  COVID-19,  STUDI KASUS KONTROL
ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v15i1.25501 Salah satu komorbid yang paling banyak menyertai pasien Covid-19 di Indonesia adalah Hipertensi dengan proporsi kasus 52,1% dan proporsi kematian  sebanyak  19,2%  dan  menjadi  komorbid  paling  tinggi  pada pasien Covid-19 di Indonesia.  Tujuan: Adapun tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui hubungan hipertensi dengan kematian pasien Covid- 19 pada April 2020 – Juli 2021 berdasarkan data rekam medik pasien rawat  inap  di  RSUD  Arifin  Achmad  Provinsi  Riau.  Desain  studi  pada penelitian  ini  adalah  studi  kasus  kontrol  dimana  kasus  adalah  pasien Covid-19 yang meninggal dan kontrol adalah pasien Covid-19 yang tidak meninggal  berdasarkan  data  rekam  medik  melalui  aplikasi  SIMRS.
Sampel pada penelitian ini adalah yang memenuhi kriteria inklusi yaitu 93 pasien pada kelompok kasus dan 200 pada kelompok kontrol yang telah  dilakukan  uji  pemeriksaan  PCR  terlebih  dahulu.  Data  dianalisis menggunakan uji chi-square dan regresi logistik. Hasil dari hasil analisis diperoleh  hubungan  antara  hipertensi  dengan  kematian  Covid-19 namun memiliki risiko protektif dengan OR adjusted = 0,0661 (95% CI = 0,026 – 0,171, p value = <0,0001) setelah dikontrol variabel umur, jenis kelamin,  diabetes,  PPOK,  CVD  dan  domisili.  Hasil  penelitian  ini  masih memiliki  kelemahan  berupa  misklasifikasi  non  diferensial  dan keterbatasan data yang tersedia pada data rekam medik melalui aplikasi SIMRS sehingga tidak terpenuhi asosiasi yang kuat. Ada hubungan yang lemah antara hipertensi dengan kematian Covid-19 dengan OR adjusted = 0,0661 (95% CI = 0,026 – 0,171, p value = <0,0001) pada pasien rawat inap  di  RSUD  Arifin  Achmad  Provinsi  Riau  setelah  dikontrol  variabel umur, jenis kelamin, diabetes, PPOK, CVD dan domisili.
Kata kunci:
Hipertens; Covid-19; Kematian;
Komorbid

## Pendahuluan
Di awal tahun 2020, dunia dikejutkan dengan kejadian infeksi berat dengan penyebab yang belum diketahui yang berawal dari laporan China kepada World Health Organization ( World Health Organization, 2020 ) terdapatnya 44 pasien pneumonia yang berat di suatu wilayah di Kota  Wuhan,  Provinsi  Hubei,  China  pada  akhir  2019.  Dugaan  awal  hal  ini  terkait  dengan pasar  basah  yang  menjual  ikan,  hewan  laut,  dan  hewan  lain.  Berdasarkan  laporan  WHO, sampel  diambil  dari  pasar  ini  dan  diuji  pada  Desember  2019  dengan  hasil  menunjukan adanya infeksi coronavirus jenis betacoronavirus tipe baru novel Coronavirus pada tanggal 11  februari  2020  lalu  diganti  menjadi  Sever  Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2 (SARS-CoV2) dengan nama penyakit Coronavirus Disease (Covid-19) dan menetapkan status Global Emergency pada virus ini ( Hwang et al., 2020 )
Di  Asia  Tenggara,  jumlah  kumulatif  kasus  per  4  April  2021  adalah  15.212.235  jiwa  dan 592.349 kasus baru dengan jumlah kumulatif kematian sebesar 222.054 jiwa dan sebanyak 4.317 jiwa adalah kasus kematian baru pada satu minggu terakhir. Laporan ini menunjukan adanya peningkatam kasus sebanyak 36% dan 46% pada masing-masing kasus dan kematian dibandingkan dengan minggu lalu ( World Health Organization, 2021 )
Kecenderungan peningkatan kasus baru dan kematian baru di Indonesia dilaporkan selama 5 minggu  terakhir  hingga  minggu  lalu  sebesar  1%  (42.000  kasus  baru)  dan  angka  kematian baru bertambah hingga 13% (melebihi 1000 kematian). Pada akhir minggu 6 Desember 2020 kemampuan uji hanya mencapai 0,89 uji per 1000 populasi dengan positivity rate 14.2% dan tertinggi di DKI Jakarta, Jawa Tengah dan Jawa Timur. Hingga 4 April 2021 Indonesia telah melaporkan  jumlah  kumulatif  kasus  Covid-19  sebanyak  1.527.524  dan  jumlah  kumulatif kematian sebesar 41.242 dikarenakan penularan yang terjadi pada komunitas ( World Health Organization, 2021 )
Pada  laporan  kasus  yang  lain,  sebanyak  355  pasien  Covid-19  yang  meninggal  rata-rata diumur  79,5  tahun.  Laporan  lainnya  pada  4.226  kasus  di  United  States  yang  mengalami kematian  dengan  angka  CFR  <1%  dengan  umur  <54  tahun.  Kebanyakan  kasus  yang  dapat mengakibatkan kematian pada usia tua adalah pasien dengan penyakit bawaan (komorbid) ( Shahid et al., 2020 )
Berdasarkan studi penelitian terdahulu, penyakit komorbid hipertensi dan diabetes mellitus, jenis kelamin laki-laki serta perokok aktif diduga mengalami resiko yang lebih tinggi untuk mengalami  kematian  karena  prevalensi  perokok  aktif  yang  lebih  tinggi  dan  diduga  dapat meningkatkan ekspresi  reseptor ACE 2 (Susilo et al, 2020).  Sebuah studi yang dilakukan di Indonesia  pada  Juni  2020  lalu  menggambarkan  bahwa  proporsi  penderita  hipertensi  yang terinfeksi  Covid-19  adalah  52,1%  dengan  proporsi  kematian  sebesar  19,2%  lalu  menyusul penderita  diabetes  mellitus  dengan  proporsi  33,6%  dengan  proporsi  kematian  Covid-19 sebesar  15,3%  lalu  selanjutnya  adalah  penderita  penyakit  kardiovaskular  dan  COPD ( Karyono & Wicaksana, 2020 )
Pada studi kohort retrospektif yang melibatkan 2075  responden di Nigeria mengemukakan hasil bahwa komorbiditi yang paling umum adalah hipertensi dengan prevalensi 17,8% lalu diikuti  diabetes  melitus dengan  prevalensi  7,2%  dan  asma  2,0%  serta prevalensi kematian penderita hipertensi mencapai 13,7%. Artinya, lebih dari separuh penderita hipertensi yang terinfeksi Covid- 19 dinyatakan meninggal setelah dikontrol dengan variabel umur dan jenis kelamin,  keganasan  Covid-19  yang  menyebabkan  risiko  kematian  sebesar  2  kali  dibanding pasien  Covid-19  yang  tidak  menderita  hipertensi  dengan  HR=2,30  (95%  CI=1,20 – 4,6)  p value  =  0,001,  artinya  ada  hubungan  yang  signifikan  antara  hipertensi  terhadap  kematian Covid-19.  Selain  itu,  nilai  survival  berada  pada  angka  50%  dari  90%  yang  artinya  separuh dari penderita hipertensi dapat bertahan. namun, pada banyak komorbid yang diderita oleh pasien  Covid-19  dapat  meningkatkan  risiko  kematian  hingga  7  kali  lipat  (Osibogun  et  al, 2020)
Provinsi  Riau  menempati  urutan  ke-tujuh  dalam  peringkat  teratas  kasus  konfirmasi  covid- 19  dari  seluruh  provinsi  dengan  kasus  konfirmasi  yaitu  37.140  dengan  kasus  kematian sebanyak 909 orang per tanggal 13 April 2021 berdasarkan data Satgas Penanganan Covid- 19 yang tersebar di berbagai daerah kabupaten/kota. Selain itu, jumlah penduduk Provinsi Riau pada tahun 2020 mencapai 6,39 juta dengan Kota Pekanbaru menduduki posisi teratas ( Badan Pusat Statistik Riau, 2021 ). Rumah Sakit Umum Daerah Arifin Achmad Provinsi Riau adalah rumah sakit rujukan COVID-19 di Provinsi Riau yang terakreditasi B pendidikan.
Berdasarkan  data  dan  informasi  diatas  peneliti  tertarik  untuk  melakukan  studi  yang bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan  hipertensi  terhadap  kematian  akibat  Covid-19  di Rumah Sakit Umum Daerah Arifin Achmad Provinsi Riau.

## Tujuan
Studi  penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan  antara  hipertensi  dengan kematian  Covid-19  setelah  dikontrol  variabel  kovariat  lain  seperti:  umur,  jenis  kelamin, diabetes,  PPOK,  CVD  dan domisili  pada pasien  rawat  inap di  RSUD  Arifin  Achmad  Provinsi Riau tahun 2020-2021

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain  studi  kasus  kontrol  berdasarkan  data  rekam  medik pasien  rawat  inap di  RSUD  Arifin  Achmad  Provinsi  Riau  melalui  aplikasi  SIMRS.  Kelompok kasus  adalah  pasien  Covid-19  yang  meninggal  dan  disertai  hipertensi  atau  tidak  dan kelompok kontrol adalah pasien Covid-19 yang tidak meninggal dan disertai hipertensi atau tidak. Pengambilan sampel pada penelitian ini didasarkan atas kriteria inklusi yaitu memiliki variabel  lengkap  untuk  diteliti  sebanyak  93  kasus  dan  200  kontrol  (pasien  yang  tidak meninggal)  selama  April  2020 – Juli  2021.  Seluruh  data  yang  diperoleh  lalu  diolah  dengan regresi  logistik  untuk  memperoleh  asosiasi  yang  valid  pada  variabel  independent  dan variabel utama setelah dikontrol beberapa variabel kovariat ( Sperandei, 2014 )

## Hasil Penelitian
Hasil penelitian ini diolah dengan aplikasi STATA 15.0 dengan menggunakan analisis regresi logistik. Adapun hasil penelitian ini yaitu:

## Tabel 1 Distribusi Frekuensi Responden
Kematian Covid-19 Variabel Kasus Kontrol Total n % N % n % Umur <45 tahun 20  21,51 53  26,50 73  24,91 >45 tahun 75  78,49 147  73,50 220  75,09 Jenis Kelamin Laki-laki 59  63,44 103  51,5 162  55,29 Perempuan 34  36,56 97  48,50 131  44,71 Hipertensi Tidak 78  83,87 140  70,00 218  74,40 Ya 15  16.13 60  30,00 75  25,60 Diabetes Tidak 61  65,59 114  57,00 175  59,73 Ya 32  34,41 86  43,00 118  40,27 PPOK Tidak 92  98,92 194  97,00 286  97,61
Ya 1  1,08 6  3,00 7  2,39 CVD Tidak 93  100,0 184  92,00 277  94,54 Ya 0  0,00 16  8,00 16  5,46 Domisili Luar Pekanbaru 37  39,78 61  30,50 98  33,45 Kota Pekanbaru 56  60,22 139  69,50 195  66,55
Berdasarkan hasil analisa diatas, diperoleh bahwa jumlah kematian yang disertai Hipertensi pada  kelompok  kasus  sebesar  15  pasien  dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol  yaitu sebanyak  60  pasien  dengan  proporsi  kematian  akibat  Hipertensi  pada  kelompok  kasus sebesar  16,13%  dibandingkan  dengan  proporsi  kematian  pada  kelompok  kontrol  yaitu 30,00%.
Tabel 2 Hubungan Hipertensi dengan Kematian Covid-19 sebelum dikontrol variabel kovariat
(OR Crude) Kematian Covid-19 Variabel Kasus Kontrol X2 OR Crude P Value 95% CI N % n % Hipertensi Tidak 78 83,87 140  70,00 6,41 0,448 0,0113 0,222 - 0,867 Ya 15 16,13 60  30,00
Berdasarkan  hasil  analisa  diatas,  diketahui  bahwa  terdapat  hubungan  antara  Hipertensi dengan Kematian covid-19 dengan p value = 0,0113 dengan 95% CI (0,222 – 0,867) dengan nilai  OR  =  0,448  yang  artinya  ada  hubungan  antara  hipertensi  dengan  kematian  Covid-19 namun  individu  dengan  hipertensi  memiliki  risiko  protektif  untuk  mengalami  kematian Covid-19
Variabel Kematian Covid-19 Kasus Kontrol OR Strata Test of Homogenity OR Crude OR adjusted n (%) n (5) Umur 0,7506 0,448 (0,222 - 0,867) 0,426 (0,225 - 0,805) <45 tahun Hipertensi  2 (10,00) 9 (16,98) 0,543 (0,05 - 3,03) Non Hipertensi  18 (90,00) 44 (83,02) >45 tahun Hipertensi 5 (21,74%) 18 (78,26%) 0,407 (0,18 - 0,84) Non Hipertensi 14 (38,89%) 22 (61,11%) Jenis Kelamin 0,7623 0,448 (0,222 - 0,867) 0,464 (0,246 - 0,876) Laki-laki Hipertensi  9 (25%) 27 (75%) 0,506 (0,193 - 1,230) Non Hipertensi 50 (39,68%) 76 (60,32%) Perempuan  Hipertensi 6 (15,38%) 27 (75%) 0,415 (0,128 - 1, 167) Non Hipertensi 28 (30,43%) 76 (60,32%) Diabetes 0,000 0,448 (0,222 - 0,867) 0,435 (0,240 0,790)
Berdasarkan  hasil  analisa  diatas,  secara  statistik  terdapat  perbedaan  OR  pada  tiap  strata yang dinilai meskipun pada strata PPOK dan CVD dengan kategiri Ya tidak dapat dianalisis oleh  STATA.  Selain  itu,  diperoleh  hasil test  of  homogeneity yang  signifikan  pad  variabel diabetes dengan p value < 0,05 yang artinya ada interaksi antara hipertensi dengan diabetes
Tabel 4 Model Akhir Analisa Multivariat Variabel OR SE p value 95% CI Hipertensi 0,066 0,032 <0,0001 0,026 - 0,171 Umur 2,60 0,939 0,008 1,28 - 5,27 Jenis Kelamin 0,523 0,155 0,029 0,292 - 0,936 Diabetes 0,166 0,057 <0,0001 0,084 - 0,327 PPOK 0,058 0,065 0,011 0,006 - 0,528
Tidak Hipertensi 7 (11,11%) 56 (88,89%) 0,134 (0,047 - 0,332) Non Hipertensi 54 (48,21%)  58 (51,79%) Ya Hipertensi 8 (56,67%)  4 (33,33%) 6,83 (1,62 - 33,08) Non Hipertensi 24 (22,64%)  82 (77,36%) PPOK 1,000 0,448 (0,222 - 0,867) Tidak Hipertensi  15 (20%)  60 (80%) 0,435 (0,214 - 0,842) Non Hipertensi 77 (36,49%)  134 (63,51%) Ya Hipertensi 1 (14,29%)  6 (85,71%) Non Hipertensi 1 (14,29%)  6 (85,71%) CVD 1,000 0,448 (0,222 - 0,867) 0,397 (0,211 0,748) Tidak Hipertensi  15 (20%)  60 (80%) 0,397 (0,196 - 0,770) Non Hipertensi 78 (38,61%)  124 (61,39%) Ya Hipertensi Non Hipertensi 16 (100%) Domisili 0,3314 0, 448 (0,222 - 0,867) 0,468 (0,248 0,882) Luar Pekanbaru  Hipertensi 3 (16,67%) 15 (83,33%) 0,270 (0,047 - 1,078) Non Hipertensi 34 (42,5%) 46 (57,5%) Kota Pekanbaru  Hipertensi 12 (21.05% 45 (78,95%) 0,569 (0,249 - 1,233) Non Hipertensi 44 (31,88%)  94 (68,12%)
Hipertensi*Diabetes 97,69 80,64 <0,0001 19,37 - 492,65
Berdasarkan  hasil  analisa  diatas,  diperoleh  hasil  bahwa  ada  hubungan  antara  hipertensi dengan  kematian  Covid-19  pada  pasien  rawat  inap  di  RSUD  Arifin  Achmad  Provinsi  Riau setelah  dikontrol  variabel  umur,  jenis  kelamin,  diabetes,  PPOK  dengan  p  value  <  0,0001. Artinya individu dengan hipertensi memiliki hubungan dengan kematian Covid-19. Namun dilihat  dari  OR  adjusted  =  0,066  (95%  CI  =  0,026 – 0,171)  yang  artinya  individu  dengan hipertensi  memiliki  risiko  protektif dengan  kematian  Covid-19.  Hal  ini  diakibatkan jumlah sampel kasus yang sedikit.
Tabel 5 Stratifikasi di Multivariat Variabel OR SE p value 95% CI Hipertensi Diabetes 6,52 4,39 0,005 1,74 - 24,43 Non Diabetes 0,667 0,032 <0,0001 0,026 - 0,171
Berdasarkan  hasil  analisa  diatas,  diperoleh  hasil  bahwa  pasien  dengan  hipertensi  yang disertai diabetes memiliki risiko 6,52 kali terhadap kematian Covid-19 dibandingkan dengan pasien yang hanya menderita hipertensi tanpa diserta diabetes dengan OR strata diabetes = 6,52 (95% CI = 1,74 – 24,43).

## Diskusi
Hasil  analisa  multivariat  pada  penelitian  ini  menunjukan  bahwa  hipertensi  memiliki hubungan  yang  signifikan  terhadap  kematian  Covid-19  namun  memiliki  faktor  risiko  yang protektif terhadap kematian Covid-19 pada kelompok kasus sebesar 0,191 kali dibandingkan dengan kelompok kontrol (pasien Covid-19 yang tidak meninggal) setelah dikontrol variabel umur, jenis kelamin, dan variabel interaksi OR = 0,066 (95% CI = 0,026 – 0,171).
Hasil  penelitian  ini  tidak  sejalan  dengan  yang  dilakukan  pada  studi  kohort  di  Nigeria  yang mengemukakan  bahwa  keganasan  Covid-19  yang  menyebabkan  risiko  kematian  pada penderita  hipertensi  sebesar  2  kali  dibanding  pasien  Covid-19  yang  tidak  menderita hipertensi  dengan  HR=  2,30  (95%  CI  =  1,20 – 4,61)  p  value  =  0,001  yang  artinya  ada hubungan yang signifikan antara hipertensi terhadap kematian Covid-19 ( Pan et all, 2020 ) Berbagai macam terapi diberikan pada penderita hipertensi untuk mengendalikan tekanan darahnya.  Era  pandemic  virus  Corona  ini,  muncul  kontroversi  mengenai  pengaruh angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) dan angiotensin receptor blockers II (ARB) terhadap  keparahan  dan  mortalitas  penyakit  ini.  Beberapa  literatur  terdahulu mengemukakan  bahwa  antihipertensi  golongan  ACEI  seperti  captopril  dan  lisinopril  serta obat  antihipertensi  golongan  ARB  seperti  candesartan  dan  valsartan  berdampak  buruk terhadap keparahan dan mortalitas Covid-19. Namun, tinjauan sistematik dan meta analisis terbaru menunjukan bahwa obat-obatan golongan tersebut tidak meningkatkan keparahan maupun risiko mortalitas Covid-19.
Pada pasien positif Covid-19, studi terbaru menemukan bahwa ada asosiasi terbalik antara penggunaan  ACEI/ARB,  penggunaan  rawatan  ICU,  serta  pola  tambahan  untuk  rawatan lainnya  untuk  keadaan  demografi  dan  komorbiditi.  Beberapa  studi  mengemukakan  bahwa penggunaan  ACEI/ARB  mungkin  mempengaruhi  keadaan  keparahan  pasien  Covid-19 meskipun pengaruh pathogen mekanisme obat-obatan ini masih belum jelas dan dibutuhkan studi klinis lanjutan untuk panduan penggunaan obat-obatan pada pasien Covid-19.  SARS- Cov-2  menggunakan  angiotensin  converting  enzyme-2  untuk  mencapai  dan  mereplikasi mukosa  epitel  pada  system  pernafasan.  Dari  hasil  penelitian  sebelumnya  pada  hewan menunjukan bahwa penggunaan ACEI/ARB dapat mengatur  ulang ekspresi reseptor ACE-2 sehingga penggunaan obat-obatan tersebut dapat meningkatkan kerentanan pasien tertular Covid-19 atau memiliki gejala klinis lain yang lebih buruk serta mengambil keputusan untuk tidak  melanjutkan  penggunaannya  pada  pasien  dengan  kasus  suspek  meskipun  hasil
penelitian pada hewan masih samar-samar sehingga membutuhkan investigasi lebih lanjut. Namun,  sebaliknya,  beberapa  studi  lain  mengindikasikan  pengaturan  ulang  ACE-2 memberikan  inisiasi  anti-inflamasi  dengan  penambahan  vasodilatasi  dan  meningkatkan antioksidan  sehingga  memberikan  efek  proteksi.  Efek  ini  diperkuat  melalui  mekanisme peningkatan angiotensin 1-7 ( ElAbd et al., 2021 )
Penelitian ini masih memiliki kelemahan yaitu berupa ketersediaan data yang menyesuaikan dengan data yang tersedia di SIMRS rumah sakit, masih adanya misklasifikasi non diferensial yang mungkin dapat terjadi pada penggunaan alat ukur tekanan darah dan masih terdapat residual confounding karena peneliti belum mengumpulkan berbagai variabel kovariat yang berpotensi sebagai confounding .

## KESIMPULAN
Ada  hubungan  antara  hipertensi  terhadap  kematian  Covid-19  pada  pasien  rawat  inap  di RSUD  Arifin  Achmad  Provinsi  Riau.  Adapun  saran  yang  dapat  dilakukan  oleh  peneliti selanjutnya adalah menggunakan desain kohort serta menambah sampel sehingga diperoleh asosiasi yang lebih kuat.

## DAFTAR PUSTAKA
Badan Pusat Statistik Riau. (2021). Badan Pusat Statistik Riau .
ElAbd,  R.,  AlTarrah,  D.,  AlYouha,  S.,  Bastaki,  H.,  Almazeedi,  S.,  Al-Haddad,  M.,  Jamal,  M.,  & AlSabah, S. (2021). Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitors and Angiotensin Receptor  Blockers  (ARB)  Are  Protective  Against  ICU  Admission  and  Mortality  for Patients With COVID-19 Disease. Frontiers in Medicine , 8 , 226.
https://doi.org/10.3389/FMED.2021.600385/BIBTEX
Hwang, S. S., Lim, J., Yu, Z., Kong, P., Sefik, E., Xu, H., Harman, C. C. D., Kim, L. K., Lee, G. R., Li, H. B., & Flavell, R. A. (2020). Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science (New York, N.Y.) , 367 (6483), 1255 – 1260. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.ABB2507
Karyono,  D.  R.,  &  Wicaksana,  A.  L.  (2020).  Current  prevalence,  characteristics,  and comorbidities  of  patients  with  COVID-19  in  Indonesia. Journal  of  Community Empowerment for Health , 3 (2), 77 – 84. https://doi.org/10.22146/JCOEMPH.57325 Pan et all. (2020). Factors Associated with Death Outcome in Patients with Severe Coronavirus Disease -19 (Covid-19) A Case Control Study .
Shahid, Z., Kalayanamitra, R., McClafferty, B., Kepko, D., Ramgobin, D., Patel, R., Aggarwal, C. S., Vunnam, R., Sahu, N., Bhatt, D., Jones, K., Golamari, R., & Jain, R. (2020). COVID-19 and Older  Adults:  What  We  Know. Journal  of  the  American  Geriatrics  Society , 68 (5),  926 – 929. https://doi.org/10.1111/JGS.16472 Sperandei, S. (2014). Understanding logistic regression analysis. Biochemia Medica , 24 (1), 12. https://doi.org/10.11613/BM.2014.003
World  Health  Organization.  (2020). Weekly  Epidemiological  Update  on  COVID-19 .  WHO. https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid- 19---11-january-2022
World Health Organization. (2021). Weekly Epidemiological Update 22, January . World Health Organization. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation- reports/weekly_epidemiological_update_22.pdf