Jurnal Pharmascience, Vol 3 , No. 1 , Februari 2016, hal: 19 - 31 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 http://jps.ppjpu.unlam.ac.id/

## Research Article

## Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktifitas dan Doking Molekular Senyawa Meso-
Tetraphenylporphyrin dan Meso-Tetraphenylchlorin sebagai Fotosensitizer untuk Terapi Fotodinamik
*Asmiyenti Djaliasrin Djalil 1 , Nurul Fadhilah Deni Saputri 1 , Suparman 1 , Alwani Hamad 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Jl Raya Dukuhwaluh PO BOX 202, Purwokerto 53182
2 Program Studi Teknik Kimia, Fakultas Teknik, Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Jl Raya Dukuhwaluh PO BOX 202, Purwokerto 53182
* Email: asmiyenti@yahoo.com

## ABSTRAK
Terapi  fotodinamik  ( Photodynamic Therapy /PDT)  merupakan  metode  alternatif pengobatan  kanker  yang  selektif.  Terapi  ini  memerlukan  fotosensitizer  yang  diberi penyinaran dalam lingkungan oksigen sehingga dihasilkan oksigen singlet yang mampu menghancurkan  sel  kanker  dan  merusak  jaringan. Meso-tetraphenylchlorin (MTPP) dan meso-tetraphenylporphyrin (MTPC)  adalah  fotosensitizer  yang  memiliki  struktur molekul yang mirip, hanya berbeda kejenuhan pada satu cincin pirolnya. MTPP adalah tetrapirol  makrosiklik  dengan  cincin  pirol  tidak  tereduksi  sedangkan  struktur  MTPC tereduksi pada salah satu cincin pirolnya. Penelitian ini bertujuan untuk memprediksi hubungan antara struktur tetrapirol makrosiklik terhadap aktivitasnya secara in silico . Analisis  hubungan  kuantitatif-struktur  aktifitas  (HKSA)  menggunakan  serangkaian senyawa  turunan  porfirin  dilakukan  untuk  memperoleh  persamaan  yang  secara statistik  memiliki  kemampuan  korelatif  dan  prediktif.  Perangkat  lunak Molecular Operating  Environment (MOE)  digunakan  untuk  melakukan  analisis  HKSA.  Doking molekul  dilakukan  terhadap human  serum  albumine (HSA)  dan peripheral benzodiazepine  receptor (PBR)  untuk  memperoleh  energi  doking  yang  berhubungan dengan  energi  afinitas  antara  ligan  dan  reseptor.  Simulasi  doking  dilakukan  dengan menggunakan perangkat lunak AutoDock. Hasil menunjukkan bahwa MTPC memiliki energi doking terhadap HSA dan PBR yang paling baik. Analisis HKSA yang diperoleh menunjukkan  bahwa  MTPC  lebih  potensial  sebagai  fotosensitizer  yang  ditunjukkan dengan nilai IC 50 yang lebih kecil.
Kata kunci: doking molekular, fotosensitizer, HKSA, MTPC, MTPP, PDT

## ABSTRACT
Photodynamic  Therapy  (PDT)  is  an  alternative  cancer  treatment  method  that  can exert a selective cytotoxic activity toward malignant cells. PDT requires a sensitizing agents and  light  energy,  which,  in  the  presence  of  oxygen,  leads  to  the  generation  of  singlet molecular  oxygen  in  cell . Singlet  oxygen  molecules  are  able  to  kill  or  inhibit  growth  of cancer  cells.  Meso-tetraphenylchlorin  (MTPC),  a  photosensitizer,  is  similar  to  meso- tetraphenylporphyrin (MTPP) but the structure has one reduced pyrrole ring. The present study  aimed  to  develop  an  in  silico  prediction  model  that  considers  PDT  activity.  The Quantitative-Structure  Activity  Relationship  (QSAR)  analysis  using  a  series  of  porphyrin derivatives  was  carried  out  to  build  a  statistically  significant  model  possessing  a  good correlative  and  predictive  capability  for  photosensitizer  in  PDT.  Molecular  Operating Environment  (MOE)  software  was  used  to  performed  the  QSAR  analysis.  Docking molecule  of  MTPP  and  MTPC  on  human  serum  albumine  (HSA)  and  peripheral benzodiazepine  receptor  (PBR)  had  been  done  to  test  the  docking  energy  associated  with binding  affinity  between  ligand  and  receptor.  Docking  simulation  was  performed  by AutoDock  software.  The  results  showed  that  MTPC  had  the  best  docking  energy  to  HSA and  PBR.  Furthermore,  the  QSAR  analysis  showed  that  MTPC  had  lower  IC 50 value compare  with    MTPP.    Based  on  QSAR  and  molecular  docking  analysis,  MTPC  exhibit better photosensitizer as compare with MTPP.
Keywords: molecular docking, photosensitizers, QSAR, MTPC, MTPP, PDT .

## I. PENDAHULUAN
Tetrapirol  makrosiklik  diketahui aktif  sebagai  obat  (fotosensitizer)  untuk pengobatan  penyakit  kanker  secara  PDT (Maiya,  2000).  Golongan  senyawa  ini memiliki struktur dasar 4 cincin pirol yang dihubungkan  melalui  karbon  metin  pada posisi α cincin pirol (Battersby, 2000).
PDT  adalah  pengobatan  yang menggunakan obat nontoksik (fotosensitizer)  yang  secara  farmakologi, aktif hanya setelah terpapar cahaya. Reaksi PDT  menghasilkan  oksigen  singlet  ( 1 O 2 ) dan reactive  oxygen  species (ROS)  yang
secara  selektif  menghancurkan  sel  tumor (Li et al., 2012).
Fotosensitizer  berbasis  tetrapirol makrosiklik  dengan  cincin  pirol  tidak tereduksi  (porfirin)  memiliki  kelemahan dalam  hal  kedalaman  penetrasi  cahaya. Hal  ini  menyebabkan  fotosensitizer  hanya efektif  untuk  kanker  yang  terdapat  pada permukaan jaringan (Bonnett, 2000).
Salah  satu  senyawa  yang  memiliki struktur dasar tetrapirol makrosiklik dengan  1  cincin  pirol  tereduksi,  yaitu feoforbid a, diketahui  lebih  efektif menghancurkan  sel  kanker  dibandingkan
dengan  protoporfirin  IX  yang  memiliki struktur  dasar  tetrapirol  makrosiklik  tidak tereduksi  (Djalil et  al .,  2012a).  Namun kedua  struktur  senyawa  tersebut  bukan merupakan  deret  homolog.  Selain  itu, Djalil et  al., (2012b)  telah  memprediksi secara in  silico senyawa  feoforbid a dan bakteriofeoforbid a (merupakan  senyawa tetrapirol  makrosiklik  dengan  berturut- turut 1 dan 2 cincin pirol tereduksi). Hasil menunjukkan  bahwa  feoforbid a memiliki dark toxicity yang lebih besar dibandingkan dengan bakteriofeoforbid a .
Penelitian  ini  bertujuan  untuk memprediksi  hubungan  antara  reduksi cincin  pirol  pada  2  senyawa  homolog (MTPP dan MTPC) dengan  efektivitasnya sebagai fotosensitizer dalam PDT secara in silico .  Efektivitas  tersebut  dapat  dilihat dilihat  dari  aspek  farmakokinetik  maupun farmakodinamik. Secara in silico , farmakokinetik  paling  umum  diperkirakan menggunakan pendekatan hubungan HKSA  yang  didasarkan  pada  sifat-sifat fisikokimia senyawa. Sedangkan farmakodinamik fotosensitizer dapat diketahui dari interaksinya dengan reseptor dengan teknik doking molekular.

## II. METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian non  eksperimental  berbasis  komputasi
kimia  dengan  menggunakan  perangkat komputer.  Analisis  HKSA  menggunakan Molecular Operating Environment (MOE) sedangkan
doking molekular menggunakan AutoDockTools 1.5.6. Selain  itu,  perangkat  lain  yang  digunakan adalah  Gaussian  03W,  GaussView,  IBM SPSS  Statistics21,  ChemDraw  Ultra  7.0 (ChemOffice), Discovery studio 3.1 client, dan  Python  2.5.  Sedangkan  data  yang digunakan  adalah  struktur  MTPP,  MTPC, 16 senyawa training set ( Banfi et al ., 2006) , protoporphyrin  IX,  protein  HSA  (kode  id 1N5U)  dan  PBR  (kode  2MGY),  yang diperoleh  dari  RCSB  (Wardell et  al., 2002). Struktur yang digunakan ditunjukkan pada Gambar 1 dan 2.
Validasi  silang Leave  One  Out (LOO)  dengan  parameter  q 2 dilakukan untuk  validasi  pada  analisis  HKSA.  Nilai q 2 yang  memenuhi  syarat  adalah  q 2 ≥  0,5.
Model  HKSA  yang  dipilih  adalah  model dengan nilai q 2 yang tertinggi. Kemampuan prediksi dievaluasi berdasarkan  pada prediction  error  sum  of squares (PRESS)  dan  dihitung  dengan persamaan berikut:
q 2 = 1 - ∑ y (y pred – y observed ) 2 ∑ y (y observed – y mean ) 2
PRESS = ∑ y (y predicted – y observed ) 2
MTPP                                                MTPC
Gambar  1 .  Struktur  senyawa  MTPP  dan  MTPC.  MTPC  mengalami  reduksi  ikatan  rangkap  pada  salah  satu  cincin  pirol  (dilingkari merah).
Struktur 1                                                                 Struktur  2
Struktur  3                                                         Struktur 5
Stuktur 6                                                       Struktur 7
Struktur 8                                                     Struktur 9
Struktur 13                                                   Struktur 14
Struktur 15                                                    Struktur 16
Struktur 19                                                Struktur 20 Struktur 21                                                Struktur 22
Gambar 2. Daftar 16 struktur senyawa antikanker sebagai training set (Banfi et al ., 2006). Berbagai modifikasi gugus fungsi pada senyawa tetrapirol makrosiklik (dilingkari merah).

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN

## A. HKSA
Data  analisis  HKSA  didasarkan
pada aktivitas serangkaian senyawa porfirin  dan  klorin  yang  telah  diuji  oleh Banfi et  al. (2004)  dan  telah  digunakan
untuk  memprediksi  aktivitas  senyawa 5,10,15,20-tetraaril- dan 5,15-diarilporfirin (Banfi et  al., 2006).  Dari  24  senyawa tersebut,  hanya  16  senyawa training  set yang digunakan untuk membangun persamaan  HKSA  yang  tervalidasi  karena keterbatasan optimasi molekulnya.
Struktur  dioptimasi  menggunakan metode  Hartree  Fock  (HF)  pada  aplikasi GaussView  dan  Gaussian  03W . Aplikasi MOE  digunakan  untuk  mencari  hubungan struktur-aktivitas senyawa dengan
menggunakan serangkaian deskriptor. Deskriptor yang digunakan yaitu globularitas (glob), koefisien partisi (LogP), logaritma kelarutan (LogS), energi elektrostatik  (E_ele),  volume  van  der waals  (vol),  refraktivitas  molar  (Mr),  dan luas  permukaan  hidrofobik  (ASA_H). Parameter-parameter tersebut merujuk pada  Yulianto  (2014)  dan  Aman et  al . (2014).  Nilai  deskriptor  dari training  set dan  sampel  ditunjukkan  pada  Tabel  I  dan II.
Tabel I. Hasil perhitungan deskriptor dari training set dan nilai log IC 50
No. identitas senyawa ASA_H E_ele glob logP logS mr vol log IC 50 1 942,436 26,202 1,71E-03 10,956 -11,691 19,926 642 2,9512 2 931,622 25,132 1,87E-03 10,993 -11,691 19,926 642,625 1,9991 3 102,780 23,978 2,96E-03 10,441 -11,792 21,269 692,875 2,8504 5 917,599 23,632 1,47E-03 10,692 -11,279 19,419 623,25 2,1615 6 918,181 22,500 1,49E-03 10,729 -11,279 19,419 621,375 2,3362 7 947,959 23,821 2,10E-03 10,146 -10,555 19,746 630,5 1,5478 8 699,529 23,992 2,34E-03 5,645 -8,113 14,210 457,5 0,4200 9 784,079 19,416 2,88E-03 5,557 -8,214 15,575 508,25 1,4376 13 742,043 20,123 2,77E-03 5,638 -8,164 14,907 482 0,4669 14 812,887 24,699 3,94E-03 5,086 -8,264 16,240 534,75 0,6314 15 867,612 17,424 3,56E-03 5,042 -8,315 16,890 563,25 0,9557 16 867,255 15,613 3,64E-03 5,079 -8,315 16,890 562,25 0,9643 19 715,241 17,827 2,691E-03 5,374 -7,751 14,401 463,75 -0,2924 20 741,889 19,311 3,151E-03 4,791 -7,028 14,716 476,25 0,6964 21 707,808 13,817 3,421E-03 6,411 -7,377 14,313 462,5 0,1790 22 613,053 18,422 6,400E-03 3,955 -5,415 11,846 379,625 0,0899
Ket: No. identitas senyawa menurut Banfi et al. (2006).
Tabel II . Hasil perhitungan deskriptor dari sampel
Sampel ASA_H E_ele glob logP(o/w) logS mr vol MTPP 903,266  23,824 0,003 10,532 -10,899 19,279 624,625 MTPC 903,225  28,579 0,001 11,000 -11,641 19,222 612,750
Hasil  perhitungan  deskriptor  dari training  set selanjutnya  digunakan  dalam analisis  statistik  secara  regresi  multilinear menggunakan  IBM  SPSS  Statistics21 .
Variabel  terikat  atau dependent  variable (Y) yang digunakan yaitu data eksperimen
aktivitas  antikanker  (Log  IC 50 )  sedangkan deskriptor  sebagai  variabel  bebas  atau independent variable (X). Hasil perhitungan  SPSS  menghasilkan  6  model kombinasi  deskriptor  yang  ditunjukkan pada Tabel III.
Tabel III . Hasil output SPSS yang menunjukkan kombinasi nilai deskriptor
Model  const  ASA_H  E_ele  glob
log p logs mr vol 1 - 3,267 0,055 0,128  -174,467 1,052 0,053  -4,775 0,054 2 - 3,424 0,056 0,124  -157,246 1,025 - -4,673 0,051 3 - 4,045 0,041 0,102 - 0,826 - -3,488 0,041 4 - 5,344 0,04 0,085 - 0,609 - -1,95 - 5 - 4,219 0,005 0,032 - 0,127 - - - 6 - 3,775 0,005 - - 0,155 - - -
Model persamaan tersebut memiliki  nilai  koefisien  korelasi  (r), koefisien  regresi  (r square ),  kriteria Fischer  (F)  dan  q 2 yang  berbeda-beda yang  ditunjukkan  pada  Tabel  IV. Model  terpilih  memiliki  r  ≥  0,7. Semakin tinggi nilainya maka semakin baik  (Aman  dan  Tjahjono,  2013). Keenam  model  memenuhi  syarat  r  ≥ 0,7, namun demikian model persamaan 1  memiliki  nilai  r  tertinggi  sehingga model  1  memiliki  hubungan  yang
paling  baik  antara  data  percobaan dengan  data  hasil  perhitungan.  Selain itu,  1  memenuhi  persyaratan  nilai  F, model  yang  memenuhi  syarat  adalah model  dengan  F hitung /F tabel >  1 (Siswandono  dan  Soekarjo,  2000).  Uji validitas yang dilakukan dengan metode  validasi  silang Leave  One  Out (LOO) dengan parameter q 2 menunjukkan bahwa Nilai q 2 memenuhi syarat (q 2 ≥ 0,5).
Tabel IV . Kombinasi deskriptor dengan nilai r, r 2 , F dan q 2 No Prediktor R R square 𝐅𝐡𝐢𝐭𝐮𝐧𝐠 𝐅𝐭𝐚𝐛𝐞𝐥 q2 1 ASA_H, E_ele, glob, logP, logS, mr, vol 0 ,951 0,905 3,094 0,521 2 ASA_H, E_ele, glob, logP, mr, vol 0,951 0,904 4,211 0,738 3 ASA_H, E_ele, logP, mr, vol 0,947 0, 897 5,214 0,712 4 ASA_H, E_ele, logP, mr 0,940 0, 883 6,532 0,871 5 ASA_H, E_ele, logP 0,923 0,852 6,894 0,705 6 ASA_H, logP 0,919 0,844 9,570 0,767
Dari perhitungan didapatkan model persamaan linear berganda yang menunjukkan  persamaan  HKSA  terbaik yaitu: Log IC 50 = -3,267 + 0,055 (ASA_H) +  0,128  (E_ele)  -  174,467  (glob)  +  1,052 (logP) + 0,053 (logS) - 4,775 (mr) +  0,054
(vol).  Pada  persamaan  linier  tersebut, variabel  yang  memiliki  nilai  positif  akan menurunkan aktivitas fotosensitizer,
sedangkan  variabel  yang  memiliki  nilai negatif akan meningkatkan aktivitas fotosensitizer.  Studi  HKSA  menunjukkan bahwa  nilai  IC 50 MTPC  =  11,776  ng/mL sedangkan MTPP = 138,038 ng/mL.

## B. Doking Molekular
Kajian  interaksi  ligan  dengan reseptor  target  dapat  dilakukan  dengan pendekatan doking molekul secara komputasi.  Analisis  doking  molekul  ini menggunakan protein HSA dan PBR. HSA merupakan  protein  yang  paling  banyak berperan dalam transportasi, distribusi dan metabolisme  ligan  endogen  dan  eksogen seperti  asam  lemak,  metabolit  dan  obat obatan.  Oleh  sebab  itu,  ikatan  antara  obat dengan HSA menjadi sangat penting untuk menjamin  transpor  obat  dalam  darah  dan mencapai jaringan target (An et al., 2009).
Studi  doking  juga  dilakukan  terhadap PBR.  PBR  merupakan  sisi  pengikatan alami  antara  mitokondrial  dengan  porfirin alami  seperti  protoporfirin  IX  dan  heme
(Bombalska  dan  Graczyk,  2009a;  2009b). Berdasarkan pertimbangan lokasi PBR dan afinitasnya terhadap porfirin, dapat diasumsikan  bahwa  PBR  berpengaruh terhadap  efek  akhir  dari  pengobatan kanker secara PDT, dengan kata lain PBR merupakan salah satu target terlokalisasinya  fotosensitizer  dalam  sel kanker.
Validasi doking dilakukan ke  molekul protoporfirin  IX.  Parameter  yang  dinilai adalah  RMSD  ( root  mean  square  deviation ), yaitu  ukuran  jarak  rata-rata  antara  atom (biasanya backbone atom)  dari  protein  yang didokingkan.    RMSD  yang  didapatkan  dari validasi  doking  telah  memenuhi  syarat  baik pada HSA maupun PBR karena nilainya < 2 Å seperti  ditunjukkan  pada  Tabel  V.  Ikatan hidrogen  antara  protoporfirin  IX  dengan  HSA yaitu  pada  asam  amino  phe377,  lys378,  dan leu380  sedangkan  dengan  PBR  yaitu  pada asam  amino  ala147,  asn151,  asp111,  trp95, trp107,  dan  trp143  seperti  ditunjukkan  pada Gambar 3.
Tabel V. Hasil validasi doking protoporfirin

## IX dengan HSA dan PBR
Parameter
HSA PBR ∆G (kkal/mol) RMSD rata-rata +103,00 1,7 Å +3113,75 1,59 Å
Gambar 3 .  Visualisasi hasil doking protoporfirin IX dengan reseptor HSA (kiri) dan PBR (kanan). Ikatan hidrogen (garis putus-putus warna merah) terbentuk antara PPIX dengan  HSA  yaitu  pada  asam  amino  PHE377,  LYS378,  dan  LEU380,  sedangkan pada PBR yaitu ALA147, ASN151, ASP111, TRP95, TRP107, dan TRP143.
Hasil  doking  reseptor  HSA  dan  PBR dengan ligan MTPP dan MTPC menunjukkan  terjadinya  interaksi  dengan binding  pocket dari  reseptor  tersebut.  Hal ini  dapat  dibuktikan  dengan  melihat adanya interaksi senyawa uji yang ditandai dengan  adanya  ikatan  hidrogen  dengan salah  satu  residu  asam  amino  yang terdapat  pada binding  pocket .  Interaksi tersebut dapat dilihat pada Gambar 4 dan 5.
Interaksi  antara  MTPP  dan  MTPC
dengan  HSA  ditandai  dengan  adanya ikatan  pada  asam  amino  leu380  yang selaras  dengan  hasil  validasi  dengan protoporfirin  IX,    sehingga  asam  amino leu380  diduga  merupakan  sisi  pengikatan yang aktif. Begitu pula pada PBR, 2 asam amino  yaitu  asp111  dan  trp143  selaras dengan hasil validasi sehingga kedua asam amino  tersebut  diduga  merupakan  sisi pengikatan  yang  antara  fotosensitizer dengan PBR.
Gambar  4 . Visualisasi hasil doking HSA-MTPP (kiri) dan HSA-MTPC (kanan) terdapat ikatan hidrogen (garis putus-putus warna merah) pada asam amino LEU380.
Gambar  5. Visualisasi  hasil  doking  PBR-MTPP  dan  PBR-MTPC  terdapat  ikatan  hidrogen  (garis  putus-putus  warna  merah)  pada  asam amino ASP111 dan TRP143.
Interaksi antara HSA dengan MTPC  memiliki  energi  ikatan  yang  lebih kecil  yaitu  sebesar  +123473,23  kkal/mol dibandingkan  dengan  interaksinya  dengan MTPP (+123678,98 kkal/mol). Begitu pula doking  dengan  PBR,  MTPC  memiliki energi  ikatan  yang  lebih  kecil  sebesar +78280,73  kkal/mol  dibandingkan  dengan
interaksinya  dengan  MTPP  (+80702,24 kkal/mol).  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa MTPC merupakan ikatan yang paling kuat dan  paling  stabil  baik  dengan  HSA maupun  PBR.  RMSD  yang  didapatkan juga  telah  memenuhi  syarat  baik  pada sampel  MTPC  maupun  MTPP  karena nilainya < 2 Å seperti pada Tabel VI.
Tabel VI. Perbandingan hasil doking HSA antara MTPP, MTPC, dengan HSA dan PBR
Senyawa ∆G (Kkal/mol) Asam amino RMSD (Å) HSA MTPP 123678,98 ala110, asp111, val115, trp143 0,811 MTPC 123473,23 ala110, asp111, val115, trp143 0,774 PBR MTPP 80702,24 leu380 0,53 MTPC 78280,73 leu380 0,54

## IV. KESIMPULAN
Kesimpulan yang
didapat berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan adalah:
1.  MTPC  memiliki  potensi  antikanker yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan MTPP berdasarkan hasil analisis HKSA yang menunjukkan bahwa prediksi nilai IC 50 MTPC  dan  MTPP  berturut-turut sebesar  11,776  ng/mL  dan  138,038 ng/mL.
2.  Hasil  doking  molekul  pada  HSA menunjukkan  bahwa  MTPC  memiliki ikatan  yang  lebih  baik  daripada  MTPP dengan  nilai  ∆G  sebesar  +123473,23
kkal/mol,  demikian  juga  dengan  PBR (+78280,73  kkal/mol).  Interaksi  MTPP dan  MTPC  dengan  HSA  ditandai dengan adanya interaksi ikatan hidrogen  pada  asam  amino  leu380. Sedangkan interaksi dengan PBR ditandai  dengan  ikatan  hidrogen  pada asam amino asp111 dan trp143.

## DAFTAR PUSTAKA
Aman, L.O, Tjahjono, D.H. 2013. Docking Molekular  Senyawa  Turunan  2- Aminothieno  [2,3-D]  Pyrimidine sebagai  Inhibitor  Hsp90. Laporan hibah pekerti . Gorontalo,
Universitas Negeri Gorontalo.
Aman,  L.  O.,  Abdulkadir,  W.,  Rembet,  J. G.,  Tjahjono,  D.  H.  2014.  QSAR
Study  of  Quinazoline  Derivatives as  Inhibitor  of  Epidermal  Growth
Factor  Receptor-Tyrosine  Kinase (EGFR-TK). Prosiding. 3rd International Conference on Computation  for  Science  and Technology. Bali, 23-25 September
2014.  France:  Atlantis  Press.  Hal. 114-119.
An,  W.,  Jiao,  Y.,  Dong,  C.,  Yang,  C.,
Inoue,  Y.,  Shuang,  S.  2009.
Spectroscopic and Molecular Modeling  of  the  Binding  of  Meso- tetrakis(4-hydroxyphenyl) porphyrin to Human Serum Albumin. Dyes  and  Pigments . 81:1–9.
Banfi,  S.,  Caruso,  E.,  Caprioli,  S., Mazzagatti,  L.,  Canti,  G.,  Ravizza, R.,  Gariboldi,  M.,  Monti,  E.  2004. Photodynamic Effects of Porphyrin and  Chlorin  Photosensitizers  in Human  Colon  Adenocarcinoma Cells. Bioorg Med Chem.
12(18):4853-60.
Banfi,  S.,  Caruso,  E.,  Buccafurni  L., Murano,  R.,  Monti,  E.,  Gariboldi,
M.,  Papa,  E.,  dan  Gramatica,  P.
2006. Comparison Between 5,10,15,20-Tetraaryl-  and  5,15- Diarylporphyrins as Photosensitizers: Synthesis, Photodynamic Activity, and Quantitative Structure-Activity
Relationship  Modeling. J.  Med. Chem .  49:    3293-3304.Battersby,
A.  R.  2000.  Tetrapyrroles:  The Pigments  of  Life. Nat.  Prod.  Rep . 17:507–526.
Bombalska,  A.  dan  Graczyk,  A.,  2009a. Interactions of peripheral-type benzodiazepine receptor with diamino acid derivatives of protoporphyrin  IX. Journal  of Photochemistry  and  Photobiology
B: Biology . 94:138–142.
Bonnett,  R.  2000. Chemical  Aspect  of Photodynamic  Therapy, Gordon
and Breach Publishers, London, 15 – 270.
Djalil, A. D., Nurulita, N. A., Limantara, L.,  Ibrahim,  S.  dan  Tjahjono,  D.H.
2012a.  Biological  Evaluations  of Protoporphyrin IX, Pheophorbide a , and its 1-Hydroxyethyl Derivatives for  Application  in  Photodynamic Therapy. International  Journal  of
Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences , 4(3):741-746.
Djalil, A. D., Kartasasmita, R. A., Ibrahim, S.  dan  Tjahjono,  D.H..  2012b. Toxicity Prediction of Photosensitizers Bearing Carboxylic Acid Groups by
ECOSAR  and  Toxtree, Journal  of
Pharmacology and Toxicology
7(5):219-230.
Li,  W.,  Ma,  Q.,  dan  Wu,  E.  2012 . Perspectives  on  the  Role  of Photodynamic  Therapy  in  the Treatment of Pancreatic Cancer . Int
J Photoenergy . 1-9.
Maiya, B. G. 2000. Photodynamic Therapy (PDT): 2. Old and New Photosensitizers. Resonance .  5 : 15 – 29.
Siswandono,  Soekarjo,  B.  2000. Kimia Medisinal  Volume  1 ,  Surabaya, Airlangga  University  Press.  Hlm 121, 272-276.
Wardell, M., Wang,  Z.,  Ho, J. X., Robert,
J.  Ruker,  F.,  Ruble,  J.  dan  Carter,
D.  C.  2002.  The  Atomic  Structure of  Human  Methemalbumin  at  1.9 Å. Biochem.  and  Biophys.  Res.
Commun. 291:813–819.
Yulianto,  T.  2014.  Hubungan  Kuantitatif
Struktur  dan  Aktivitas  Antikanker Senyawa Turunan Bakteriofeoforbid a. Skripsi .
Purwokerto, Fakultas Farmasi,
Universitas Muhammadiyah Purwokerto.