## POTENSI  RIPASUDIL  SEBAGAI  TERAPI  TERBARUKAN  UNTUK MENGATASI  UVEITIS  GLAUCOMA  MELALUI  INHIBISI  RHO KINASE PATHWAY (ROCK)
Ilham Dhiya R 1 , Iskandar Purba G 2 , Khartika Mahardini 3
1,2,3 Universitas Indonesia e-mail: m.ilhamdhiya@gmail.com

## Abstract
Uveitis is an inflammatory disease that accounts for 300 thousand new cases of blindness each year in America, and  is  responsible  for  5-10%  of  vision  changes  worldwide.  First-line  therapy  for  uveitis  is  topical corticosteroids.  Unfortunately,  corticosteroid  use  is  a  risk  factor  for  glaucoma.  About  20-40%  of  patients experience  an  increase  in  pathological  intra-ocular  pressure  that  requires  secondary  glaucoma  therapy.  To reduce this pressure, the first therapy is beta-blockers and adrenergic agonists. But in inflammatory conditions, therapeutic  side  effects  decrease.  Over  the  years,  a  new  glaucoma  therapy  agent,  Ripasudil,  has  emerged. Research  shows  that  Ripasudil  can  not  only  reduce  intraocular  pressure  in  glaucoma,  but  also  has  the  anti- inflammatory effect needed to treat uveitis.
The study of the potential of Ripasudil using literature obtained from the database publications of the journal Pubmed, Clinical Trials and Science Direct. Supporting articles are sought based on specific keywords by the inclusion  criteria  of  articles  won  in  the  UK,  publications  of  the  past  10  years  (except  basic  science),  EBM articles level 1-3 and support the discussion of literature review.
Ripasudil  can  release  inflammatory  cell  infiltration  and  exudation  proteins  in  aqueous  humor.  In  addition, MCPI-1 protein levels and IL-1 , IL-6, TNF-dan, and MCP-1 mRNA levels in the iris-ciliary body decreased after  Ripasudil  administration.  Clinical  trials  also  show  that  Ripasudil  can  be  used  as  a  glaucoma  therapy agent. Ripasudil can be an updated therapy to treat glaucoma uveitis through inhibition of the ROCK pathway and treatment of proinflammatory mediators.
Keywords : Uveitic Glaucoma, ROCK Inhibitor, Ripasudil, Inflammation.

## Abstrak
Uveitis  merupakan  penyakit  inflamasi  yang  menyumbang  300  ribu  kasus  kebutaan  baru  setiap  tahunnya  di Amerika,  serta  menjadi  penyebab  5-10%  gangguan  penglihatan  di  seluruh  dunia.  Terapi  lini  pertama  uveitis adalah kortikosteroid topikal. Sayangnya, penggunaan kortikosteroid menjadi faktor resiko timbulnya glaukoma. Sekitar 20-40% pasien uveitis mengalami peningkatan tekanan intra okular patologis yang memerlukan terapi glaukoma sekunder. Untuk menurunkan tekanan tersebut, lini pertama terapi adalah pemberian beta-bloker dan adrenergik  agonis.  Namun  pada  kondisi  inflamasi,  penyerapan  serta  efek  terapeutik  obat  glaukoma  menurun. Beberapa tahun belakangan, muncul agen terapi glaukoma baru yaitu Ripasudil. Penelitian menunjukkan bahwa Ripasudil tidak hanya dapat menurunkan tekanan intraokular pada glaukoma, namun juga memiliki efek anti- inflamasi yang berpotensi digunakan untuk mengatasi uveitis.
Kajian mengenai potensi Ripasudil menggunakan literatur yang diperoleh dari pencarian secara sistematis pada database  jurnal  Pubmed,  Clinical  Trials  dan  Science  Direct.  Artikel  pendukung  dicari  berdasarkan  kata  kunci spesifik dengan kriteria inklusi artikel berbahasa Inggris, publikasi 10 tahun terakhir (kecuali ilmu dasar), artikel EBM tingkat 1-3 dan mendukung bahasan kajian literatur.
Ripasudil  dapat  menekan  infiltrasi  sel  inflamasi  dan  eksudasi  protein  pada  aqueous  humor.  Selain  itu,  kadar protein  MCPI-1  dan  kadar  mRNA  IL-1 ,  IL-6,  TNF- ,  dan  MCP-1  di  badan  iris-siliar  menurun  setelah pemberian  Ripasudil.  Uji  klinis  juga  menunjukkan  bahwa  Ripasudil  dapat  digunakan  sebagai  agen  terapi glaukoma. Ripasudil dapat menjadi terapi terbarukan untuk mengatasi uveitis glaukoma melalui penghambatan jalur ROCK dan penekanan mediator proinflamasi.
Kata kunci : Uveitic Glaucoma, ROCK Inhibitor, Ripasudil, Inflammation.

## PENDAHULUAN
Uveitis  merupakan  penyakit  inflamasi yang  mengenai  daerah  uvea  dan  dapat menyebabkan gangguan penglihatan. Uveitis  menjadi  penyebab  munculnya  300 ribu  kasus  kebutaan  baru  di  Amerika. 1,2
Tidak  hanya  itu,  uveitis  juga  menjadi penyebab  gangguan  penglihatan  pada  5- 10%  populasi  di  dunia.    Dari  keseluruhan penderita uveitis, 35% diantaranya mengalami  gangguan  penglihatan  yang signifikan hingga kebutaan. 3,4 Sekitar 30% kasus  uveitis  bersifat  idiopatik  atau  tidak diketahui  penyebabnya.  Di  sisi  lain,  25- 50% kasus uveitis terdapat penyakit kronis yang  mendasari,  sehingga  timbul  uveitis non-infeksi. 1,5 Prevalensi  dan  ekspresi fenotip  dari  berbagai  tipe  uveitis bergantung  pada  usia,  gender,  ras, distribusi  geografis,  pengaruh  lingkungan, faktor  genetik  dan  kebiasaan  sosial. 4,6,7 Seiring berjalannya waktu,  kecenderungan munculnya  berbagi  tipe  uveitis  berubah. Penelitian  di  Tokyo  pada  tahun  2015 menunjukkan  adanya  perubahan  tipe uveitis  dari  sarkoidosis  pada  tahun  2004 menjadi herpetic iridocyclitis pada 2015. 8 Apabila tidak ditangani dengan adekuat, uveitis dapat memicu timbulnya glaukoma yang  dapat  menyebabkan  gangguan penglihatan. 9 Studi  klinis  menunjukkan bahwa  terjadi  peningkatan  tekanan  intra- okular (TIO) patologis  pada 20-40% pada pasien dengan uveitis dan pemberian terapi glaukoma sekunder pada 10-40% pasien. 10- 13 Pada  beberapa  kasus,  glaukoma  dapat menjadi komplikasi dari uveitis berulang. 12
Umumnya pada saat terjadi uveitis, terjadi penurunan  TIO  akibat  berkurangnya produksi aqueous dan meningkatnya aliran uveoskleral.  Apabila  terjadi  peningkatan TIO, maka hal ini disebabkan oleh adanya hambatan  pada  jalan  keluar  aqueous
sehingga terjadi ketidakseimbangan produksi dan aliran keluar. 14,15 Mekanisme yang  mendasari  terjadinya  peningkatan TIO  hingga  terjadi  glaukoma  pada  uveitis sangat  beragam  bergantung  pada  kondisi pasien.  Pada  sudut  terbuka,  dapat  terjadi perubahan  morfologis  TM,  perubahan komposisi  aqueous  hingga  pengaruh steroid  sebagia  terapi  uveitis.  Sedangkan pada  sudut  tertutup,  peningkatan  TIO terjadi  karena  pupil  block  dan  sinekia anterior perifer. 16
Hingga saat ini, terapi uveitis glaukoma bertujuan  untuk  meredakan  inflamasi  dan menurunkan TIO.  Kortikosteroid menjadi terapi  lini  pertama  untuk  mengatasi peradangan, sedangkan agen untuk menurunkan  TIO  adalaha  beta-bloker topikal  dan  adrenergik  agonis.  Penelitian menunjukkan bahwa pemberian kortikosteroid pada uveitis dapat meningkatkan  TIO.  Selain  itu,  pada kondisi  peradangan,  penyerapan  obat glaukoma  dapat  menurun  dan  efek hipotensi  menurun  secara  bermakna  (0- 80%). 16-18
Ripasudil  hidroklorida  hidrat  (K-115), derivat dari isoquinolinesulfonamide , merupakan  inhibitor  Rho  kinase  (ROCK) yang pertama kali diakui di Jepang sebagai agen  terapi  glaukoma  dan  hipertensi okular. Ripasudil bekerja dengan menghambat  ROCK-1  dan  ROCK-2 sehingga mendepolimerisasi aktin intraseluler  pada trabecular  meshwork
(TM)  dan  Kanal  Schlemm.  Inhibitor ROCK juga berperan menurunkan produksi  matriks  ekstraseluler  pada  TM. 19
Selain  efeknya  sebagai  anti-glaukoma, Ripasudil  juga  menunjukkan  efek  anti- inflamasi.  Penelitian in  vivo menunjukkan bahwa  Ripasudil  dapat  mengurangi inflamasi  melalui  penghambatan  ekspresi ICAM-1  dan  MCP-1. 20 Melihat  dari  efek
anti-hipertensi  dan  anti-inflamasi  yang dimiliki,  Ripasudil  dapat  menjadi  terapi alternatif  uveitis  glaukoma,  dengan  tetap mempertahankan efikasi dan efek samping yang mungkin ditimbulkan.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Uveitis Glaukoma
Glaukoma merupakan komplikasi berbahaya  dari  uveitis  dimana  kondisi inflamasi  intraokular,  respon  terhadap pengobatan
kortikosteroid, dan abnormalitas  sudut  mata  berperan  dalam patogenesisnya.  Dampak  akhir  dari terjadinya uveitis glaukoma adalah kerusakan  nervus  optikus  dan  gangguan penglihatan. Mekanisme
terjadinya glaukoma  pada  uveitis  sangat  beragam. Glaukoma  sudut  terbuka  dapat  terjadi karena  obstruksi  mekanis  pada  TM  oleh sel  radang,  debris  maupun  protein. Inflamasi  secara  langsung  pada  TM  dan respon  pengobatan  dengan  kortikosteroid juga  dapat  menjadi  penyebab  glaukoma sudut  terbuka.  DI  sisi  lain,  glaukoma sekunder  sudut  tertutup  dapat  terjadi karena  adanya  neovaskularisasi  dan penutupan  sinekia.  Karena  mekanisme peningkatan  TIO  yang  kompleks,  pasien dengan  uveitis  glaukoma  menunjukkan perubahan  TIO  yang  labil  dan  respon pengobatan yang beragam. 21,22

## Ripasudil (K-115)
Rho  merupakan  protein  G  kecil  yang aktif  ketika  terikat  dengan  guanosin trifosfat  (FTP).  Rho  diaktifkan  juga  oleh berbagai  sitokin  seperti  endotelin-1  (ET- 1),  thrombin,  angiotensin  II,  dan transforming  growth  factor (TGF)  β.  Rho berperan  dalam  regulasi  morfologi  sel,
proliferasi,  adhesi,  gerakan,  sitokinesis, dan  apoptosis.  Efektor  rho  adalah  rho kinase  yang  terdiri  dari  Rho  associated protein  kinase  (ROCK)  1  dan  2.  Aktivasi rho  kinase  oleh  rho  diawali  dengan pengikatan rho kinase oleh rho. Rho dapat mengikat  rho  kinase  hanya  ketika  rho dalam  bentuk  terikat  dengan  GTP  serta faktor  independen  lainnya  seperti  asam arahidonat.  Rho  kinase  kemudian  akan mengaktifkan  sejumlah  protein  target seperti  memfosforilasi myosin  light  chain (MLC),  menstimulasi  interaksi  aktin- miosin,  dan  mempromosikan  kompleks fokal  adhesi.  Terdapat  sejumlah  efek sitoskeletal  lain  seperti  peningkatan stabilitas aktin dan meningkatkan kontraktilitas  sel.  Penghambat  rho  kinase memiliki  beragam  efek  seperti    relaksasi otot  polos  pembuluh  darah,  menghambat motilitas sel, dan menghambat mitosis sel, serta dapat menghambat degenerasi akson. Salah  satu  penghambat  rho  kinase  yang masih  baru  ditemukan  adalah  Ripasudil. Ripasudil  atau  dikenal  juga  K-115 merupakan  inhibitor  selektif  ROCK  baru dan bersifat poten. 20,23
Ripasudil menunjukan selektivitas tingkat  tinggi  sebagai  inhibitor  ROCK terutama  ROCK  2.  50%  konsentrasi inhibisi  Ripasudil  terhadap  ROCK  1, ROCK  2,  ROCK  3,  PKACα,  PKC,  dan CaMKIIα adalah 0,015 μM, 0,019 μM, 2,1 mikroM, 2,7 μM, dan 0,37 μM. Sementara dibandingkan  dengan  inhibitor  ROCK lainnya  seperti  Y-27632  dan  fasudil, Ripasudil  dua  hingga  delapan  belas  kali lebih tinggi konsentrasi inhibisi pada 50% (IC50). 24 Selektivitas yang tinggi berkontribusi terhadap keamanan
Ripasudil  karena  banyak  jenis  protein kinase  yang  memiliki  struktur  mirip  akan tetapi  mengatur  jalur  persinyalan  yang berbeda. 20 Beberapa  studi  menunjukan
bahwa  Ripasudil  merupakan  agen  topikal pereduksi  tekanan  intraokular  pada glaukoma yang bersifat aman. 23,25
Dilaporkan juga bahwa Ripasudil memiliki efek  neuroprotektif  untuk  sel  ganglion retina  setelah  diadministrasikan  pada nervus optikus tikus yang sudah dirusak. 26
Penelitian oleh Yasuda (2017)
menemukan  bahwa  selain  memiliki kemampuan  dalam  menurunkan  tekanan intraokular,  pada  glaucoma  sudut  terbuka yang  diakibatkan  oleh  uveitis,  Ripasudil juga  menunjukan  efek  menghambat inflamasi  pada  kompartemen  anterior. 27
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Kusuhara (2017)  juga  menunjukan  bahwa  Ripasudil dapat  digunakan  pada  glaukoma  akibat uveitis  dan  tidak  menunjukan  efek perburukan  inflamasi.4  melihat  dari peranan  jalur  Rho/ROCK  persinyalan Rho/ROCK  dianggap  memainkan  peranan penting dalam inflamasi mengingat adhesi dan migrasi makrofag menuju endothelium merupakan  langkah  penting  dalam  proses inflamasi. 20

## METODE
Tinjauan    pustaka    ini    dibuat    melalui penelusuran    sumber    terbaru    yang berkaitan  dengan  terapi uveitis glaukoma. Hal  pertama  yang  dilakukan  adalah pencarian literatur utama di mesin pencari Science  Direct  dan  NCBI.      Beberapa kriteria  inklusi  yang  digunakan  seperti artikel  dengan  tahun  terbit  kurang  dari  5 tahun  terakhir,  menggunakan  bahasa inggris  dan  berupa  artikel    orisinal  .  Kata kunci  yang  kami  gunakan  adalah  uveitis glaukoma, ROCK inhibitor, Ripasudil, dan inflamasi.  Literatur  utama  yang  kami dapatkan  berupa  artikel  orisinal  tahun 2017 yang membahas mengenai efek anti- inflamasi  Ripasudil  pada  percobaan  in
vivo  pada  tikus  dengan  uveitis  anterior akut terinduksi endotoksin.
Penelusuran literatur pendukung membahas  mengenai  patogenesis  uveitis glaukoma,  terapi  yang  ada  saat  ini,  dan fitur  farmakologi  Ripasudil.  Kriteria inklusi  yang  kami  gunakan  untuk  literatur pendukung  adalah  literatur  dengan  tahun terbit  10  tahun  terakhir,  artikel  legkap berbahasa  Inggris,  kecuali  untuk  teori dasar dan data yang jarang diteliti.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Temuan Histopatologis
Untuk  mengetahui  peranan  Ripasudil dalam  menghambat  inflamasi,  Takatoshi (2017)  melakukan  penelitian  terhadap
properti  anti-inflamasi  Ripasudil  terhadap tikus  model  EIU  dan  pada  sel  RAW264.7 tikus  yang  menyerupai  makrofag.    Pada pemeriksaan  histologi  didapatkan  terjadi infiltrasi  selular  berlebihan  pada  kamera okuli anterior dan badan siliaris pada grup yang  diberikan  lipopolisakarida  (LPS) tanpa  pemberian  Ripasudil  24  jam  setelah injeksi LPS. Sementara sel inflamasi pada kamera  okuli  anterior  dan  badan  siliaris pada  grup  yang  diobati  dengan  Ripasudil mengalami penurunan signifikan. 20
Selain  itu,  dilakukan  juga  pengukuran jumlah  sel  yang  menginfiltrasi  dan konsentrasi  protein  pada  aqueous  humor. 24  jam  setelah  injeksi  LPS,  jumlah  sel yang  menginfiltrasi  meningkat  pada  grup yang tidak diberikan Ripasudil. Sementara pada  grup  yang  diobati  dengan  Ripasudil menunjukan  adanya  reduksi  signifikan pada  jumlah  sel  infiltrasi  aqueous  humor. Konsentrasi  protein  pada  aqueous  humor juga  meningkat  pada  grup  yang  tidak diberikan  Ripasudil.  Sementara  pada  grup yang diberikan Ripasudil terjadi penurunan protein  pada  aqueous  humor  secara signifikan. 20
Gambar  2. (A)  Efek  Ripasudil  pada  Infiltrasi  Sel Inflamasi.  (B)  Efek  Ripasudil  pada  Kadar  Protein Aqueuos Humor
Analisis  Efek  Ripasudil  pada  Mediator Proses Inflamasi
Gambar  3 .  Efek  Ripasudil  pada  Kadar  MCP-11 dan Translokasi Nuklear NF-kB
Sejumlah  besar  mediator  inflamasi seperti  TNF- a ,  prostaglandin  E2,  IL-1 b , IL-6,  dan monocyte  chemotactic  protein -1 (MCP-1)  dilaporkan  berpengaruh  pada perjalanan  penyakit  EIU  di  model  tikus. Efek  pemberian  Ripasudil  terhadap konsentrasi  MCP-1  pada  aqueous  humor diukur  menggunakan  ELISA.    MCP-1 tidak dapat terdeteksi pada grup yang tidak diberikan  LPS.  Injeksi  LPS  menimbulkan peningkatan  kadar  MCP-1  dan  dengan pemberian
Ripasudil menunjukan penurunan  kadar  MCP-1  pada  cairan aqueous humor. Selain itu, pemberian LPS menginduksi produksi sitokin pro- inflamasi  seperti  IL-1 b ,  IL-6,  TNF- a , MCP-1,  dan  ICAM-1  pada  retina.  Sitokin pro-inflamasi memainakan
peranan penting  dalam  aktivasi  dan  migrasi leukosit serta respons fase akut. Pemberian Ripasudil menunjukan
terjadinya penurunan  kadar  mRNA  IL-1 b ,  IL-6, TNF- a , dan MCP-1, sehingga menghambat  juga  proses  inflamasi. Penurunan  kadar  mRNA  terhadap  MCP-1 dan ICAM-1 juga menghambat adhesi dan infiltrasi leukosit.
Efek  Supresi  Translokasi  Nuklear  NF- k B oleh Ripasudil
Seperti diketahui pada respons inflamasi,  terdapat  banyak  gen  pro- inflamasi  penting  dengan  salah  satunya adalah siklooksigenase-2 (COX-2), inducible  nitric  oxide (iNOS),  dan  matrix proteinase.  Ketiga  gen  tersebut  dikontrol melalui  persinyalan  NF- k B. 20 Penelitian menyebutkan bahwa inhibisi ROCK dapat mengurangi  kerusakan  ginjal  akibat paparan  LPS  melalui  mekanisme  inhibisi terhadap aktivasi
NF- k B p65. 28
Kemampuan Ripasudil untuk menghambat
translokasi  nuklear  NF- k B  p65  pada makrofag  RAW  246,7  diperiksa  dengan menggunakan mikroskop fluoresens. Pemberian Ripasudil menunjukkan
penurunkan  signifikan  translokasi  nuklear NF- k B  p65  dari  sitosol  sel  RAW  246,7 dibandingkan  dengan  grup  yang  tidak diberikan Ripasudil. 20
Efek  Ripasudil  pada  pada  Kadar mRNA  Molekul  Adhesi  dan  Mediator Proinflammasi  pada  Badan  Iris  Siliaris dan Retina
Gambar 4 . Efek Ripasudil terhadap Kadar mRNA Il-1 b ,  IL-6,  TNF- a ,  MCP-1,  dan  ICAM-1  pada Badan Iris Siliaris yang sudah diberikan LPS.
Efek  inhibisi  Ripasudil  pada  produksi sitokin  proinflamasi  seperti  IL-1 b ,  IL-6, TNF- a ,  MCP-1,  dan  ICAM-1  pada  badan iris  siliaris  diukur  dengan  menggunakan PCR kuantitatif. Sitokin inflamasi tersebut memainkan  peranan  penting  dalam aktivasi dan migrasi leukosit serta aktivasi protein  fase  akut.  Penggunaan  Ripasudil menunjukan  supresi  kuat  terhadap  kadar mRNA  IL-1 b ,  IL-6,  TNF- a ,  dan  MCP-1 pada pada iris siliaris yang telah diberikan LPS dibandingkan dengan tanpa pemberian  Ripasudil  seperti  pada  gambar
4. 20

## Uji  Klinis  Ripasudil  sebagai  Agen Terapi Glaukoma
Pada uji klinis fase 1 dan 2  ditemukan konsentrasi  Ripasudil  0,4%  merupakan konsentrasi  yang  paling  optimal  apabila ditinjau  dari  segi  efikasi  dan  keamanan. Efek samping yang dapat mucul mencakup konjungtiva  hiperemis  yang  ditemukan pada  70%  pasien  dan  bersifat dose dependent . Fenomena ini biasanya terlihat segera  setelah  pemakaian  obat,  kemudian memuncak  hingga  10  menit  pertama  dan hilang  dalam  waktu  2  jam.  Efek  samping ini  disebabkan  dari  relaksasi  dan  dilatasi pembuluh  darah.  Selain  konjungtiva  yang hiperemis,  efek  samping  yang  dapat ditemukan  berupa  konjungtivitis  alergi yang  ditemukan  pada  10%  pasien  dengan penggunaan  yang  lebih  panjang  (>8 minggu),  akan  tetapi  masalah  ini  dapat teratasi  dengan  baik.  Terkait  reaksi  alergi masih  dilakukan  studi  klinis  lebih lanjut. 19,29,30
Penggunaan  Ripasudil  sebagai  terapi glaukoma  dapat  digunakan  sebagai monoterapi atau terapi kombinasi (sebagai adjuvant bersama obat glaukoma lainnya). Pada  uji  klinik  fase  3  ditemukan penggunaan  Ripasudil  sebagai  monoterapi dapat  menurunkan  TIO  hingga  4  mmHg dari  kondisi  awal.  Hasil  tersebut  bahkan didapat  dalam  waktu  2  jam  setelah administrasi  dan  masih  dapat  menurunkan tekanan hingga 7 jam selanjutnya. Apabila dibandingan  dengan  obat  glaukoma  yang lain, bahkan dalam waktu satu jam setelah pemakaian  Ripasudil  0,4%  ditemukan penurunan
TIO yang signifikan dibandingkan penggunaan timolol, pilokarpin maupun dorzolamide. 19,32 Penggunan kombinasi Ripasudil sebagai adjuvant dengan  obat  glaukoma lainnya,  ditemukan  efek  sinergistik
penurunan  TIO  sekitar  3.2  mmHg  apabila dikombinasi  dengan  latanoprost  dan  2.9 mmHg  apabila  dikombinasikan  dengan timolol.  Penggunaan  Ripasudil  sebagai monoterapi  maupun  terapi adjuvant sama baiknya  dinilai  dari  observasi  dimana keduanya  menunjukan  penurunan  TIO yang konsisten selama studi dilakukan. 19,29
Hingga saat ini, Ripasudil masih belum tersedia  di  Indonesia.  Akan  tetapi  sejak 2014,  Ripasudil  0,4%  sudah  digunakan untuk  mengatasi  glaukoma  di  Jepang. Harga  dari  Ripasudil  sekitar  US$67.65 atau  sekitar  1  juat  rupiah/  kemasan  (5ml). Akan tetapi apabila dilihat dari efikasi obat dibandingkan  dengan  obat  glaukoma lainnya,    manfaat  neuroprotektif  serta temuan  terbaru  berkenaan  dengan  potensi kegunaannya sebagai obat uveitis, penggunaan  obat  ini  dapat  menjadi alternatif yang cukup menjanjikan terutama  untuk  mengatasi  glaukoma sebagai komplikasi dari uveitis. 19,29

## Analisis Farmakologi
Studi  Isobe  (2016)  mencoba  mencari profil  farmakokinetik  Ripasudil  yang diberikan dengan menggunakan administrasi  topikal.  Penelitian  tersebut menggunakan  penilaian  radioaktivitas setelah  pemakaian  Ripasudil  pada  hewan uji  kelinci.  Hasil  menunjukan  bahwa Ripasudil  diserap  dengan  cepat  pada kornea  dan  terdistribusi  menuju  seluruh bagian  mata  setelah  pemakaian  topikal. Jaringan okular yang mengandung melanin seperti badan iris siliaris dan koroid-retina menunjukan  konsentrasi  tinggi  kandungan Ripasudil.  Kandungan  Ripasudil  juga mencapai  bagian  posterior  koroid-retina. Diamati  juga  kandungan  Ripasudil  paling tinggi  pada  jaringan  ocular  dibandingkan pada  darah.  Kemudian  setelah  tujuh  hari
penggunaan  dua  kali  sehari,  konsentrasi menjadi  lebih  tinggi  pada  jaringan  okular dibandingkan  pemakaian  sehari  sekali. Pemeriksaan radiokromatogram juga menunjukan  sebagian  besar  Ripasudil tidak  berubah  menjadi  metabolitnya  pada jaringan  okular.  Permeabilitas  Ripasudil lebih  tinggi  bila  dibandingkan  obat  anti glaukoma  lainnya    seperti  latanoprost  dan timolol pada pengamatan secara in vitro. 24 Ripasudil  akan  dimetabolisme  menjadi M1  yang  merupakan  metabolit  utama  dan juga  berperan dalam inhibisi ROCK-1 dan ROCK-2.  Meskipun  demikian  metabolit M1  memiliki  potensi  yang  lebih  rendah sekitar  satu  per  enam  hingga  satu  per delapan  apabila  dibandingkan  dengan Ripasudil.  Konsentrasi  plasma  Ripasudil meninngkat cepat segera setelah pemakaian  atau  instalasi  sekitar  0.08-0.25 jam.  Eliminasi  Ripasudil  dari  sirkulasi sitemik  juga  cukup  cepat  dengan  waktu paruh  0.6-0.7  jam,  tetapi  metabolit  M1 bertahan  lebih  lama  pada  plasma  sekitar 2.1-2.6 jam. Setelah administrasi, Ripasudil    (bukan  metabolit  M1) ditemukan  di  berbagai  jaringan  mata. Distribusi  dan  peneterasi  Ripasudill ditemukan  lebih  tinggi  konsentrasinya pada  jaringan  berpigmen  ( melanocyte containing  tissue ).  Selain  itu    setelah pengaplikasikan  distribusi  Ripasudil  juga dapat  mencapai  bagian  posterior  bola mata.  Ripasudil  di  eksresikan  melalui ginjal.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Ripasudil  hidroklorida  hidrat  (K-115), merupakan  inhibitor  Rho  kinase  (ROCK) yang pertama kali diakui di Jepang sebagai agen  terapi  glaukoma  dan  hipertensi okular. Mekanisme kerja Ripasudil adalah dengan menghambat ROCK-1 dan ROCK-
2  sehingga  terjadi  depolimerisasi  aktin intraseluler pada TM dan Kanal Schlemm.
Inhibitor ROCK juga berperan menurunkan produksi matriks ekstraseluler pada  TM. 19 Selain  efeknya  sebagai  anti- glaukoma,  Ripasudil  juga  menunjukkan efek  anti-inflamasi.  Penelitian  in  vivo menunjukkan  bahwa  Ripasudil  dapat mengurangi inflamasi melalui penghambatan  ekspresi  ICAM-1  dan MCP-1.  Tidak  hanya  itu,  Ripasudil  juga mampu  menurunkan  infiltasi  sel  inflamasi pada  kamera  okuli  anterior  dan  badan siliaris.  Administrasi  Ripasudil  juga menurunkan  kadar  mRNA  sitokin  pro- inflamasi seperti IL-1 b , IL-6 dan TNF- a . 20 Untuk  kedepannya,  perlu  dilakukan studi  klinis  mengenai  peran  Ripasudil sebagai  agen  antiinflamasi  pada  pasien uveitis glukoma. Perlu dilakukan penelitian  komparatif  antara  Ripasudil dengan agen kortikosteroid dan agen anti- glaukoma  lain  dalam  mengatasi  uveitis glaukoma.  Apabila  penelitian  tersebut telah  dijalankan,  Ripasudil  diharapkan dapat  masuk  ke  Indonesia  dan  menjadi salah  satu  pilihan  terapi  untuk  pasien uveitis glaukoma di Indonesia.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Gonzalez  MM,  Solano  MM,  Porco  TC, Oldenburg CE, Acharya NR, Lin Sc, et al. Epidemiology  of  uveitis  in  a  US population-based  study.    J  Opht  Inflam Infection. 2018; 8(6): 1-8
2. Acharya  NR,  Tham  VM,  Esterberg  E, Borkar  DS,  Parker  JV,  Vinoya  AC,  et  al. Incidence  and  prevalence  ofuveitis:  results from  the  Pacific  Ocular  Inflammation Study.  JAMA  Ophthalmol.  2013;  131:
1405–12
3. Miserocchi  E,  Fogliato  G,  Modorati  G, Bandello  F.  Review  on  the  worldwide
epidemiology  of  uveitis.Eur  J  Ophthalmol. 2013; 23: 705–17.
4. Tsirouki  T,  Dastiridou  A,  Symeonidis  C, Tounakaki O, Brazitikou I, Kalogeropoulus C,  et  al.  A  Focus  on  the  Epidemiology  of Uveitis.  Ocul  Immunol  Inflamm.  2018; 26(1): 2–16.
5. Suttorp-Schulten  MS,  Rothova  A.  The possible  impact  of  uveitis  in  blindness:  a literature  survey.  Br  J  Ophthalmol.  1996: 80;844–8
6. Chang  JH,  Wakefield  D.  Uveitis:  a  global perspective.  Ocul  Immunol  Inflamm. 2002; 10: 263–79.
7. Vadot  E.  Epidemiology  of  intermediate uveitis:  a  prospective  study  in  Savoy.  Dev Ophtalmol. 1992; 23: 33-4.
8. Shirahama  S,  Kaburaki  T,  Nakahara  H, Tanaka  R,  Takamoto  M,  Fujino  Y,  et  al. Epidemiology  of  uveitis  (2013–2015)  and changes  in  the  patterns  of  uveitis  (2004– 2015)  in  the  central  Tokyo  area:  a retrospective  study.  BMC  Ophthalmology. 2018; 18(189): 1-8.
9. Yeo  TK,  Ho  SL,  Lim  WK,  Teoh  SC. Causes  of  visual  loss  associated  with uveitis  in  a  Singapore  tertiary  eye  center. Ocul.  Immunol.  Inflamm.2013;    21  (4): 264–9.
10. Merayo-Lloves J, Power WJ, Rodriguez A, Pedroza-Seres  M,  Foster  CS.  Secondary glaucoma  in  patients  with  uveitis. Ophthalmologica. 1999; 213(5): 300–4.
11. Takahashi  T,  Ohtani  S,  Miyata  K,  Miyata N,  Shirato  S,  Mochizuki  M.  A    clinical evaluation of uveitis-associated secondary    glaucoma.  Jpn  J  Ophthalmol. 2002; 46(5): 556–62.
12. Herbert    HM,    Viswanathan    A,    Jackson H,    Lightman    SL.    Risk  factors    for elevated  intraocular  pressure  in  uveitis. J Glaucoma. 2004; 13(2): 96–9.
13. Iwao  K,  Inatani  M,  Tanihara  H.  Success rates    of    trabeculotomy    for  steroid- induced    glaucoma:    a    comparative, multicenter,    retrospective  cohort  study. Am J Ophthalmol. 2011; 151(6): 1047–56.
14. Toris  CB,  Pederson  JE.  Aqueous  humor dynamics  in  experimental  iridocyclitis. Invest.  Ophthalmol  Vis  Sci.  1987;  28(3): 477–81.
15. Moorthy  RS,  Mermoud  A,  Baerveldt  G, Minckler DS, Lee PP, Rao NA. Glaucoma associated  with  uveitis.  Surv  Ophthalmol. 1997; 41(5): 361–94.
16. Sng  CC,  Ang  M,  Barton  K.  Uveitis  and glaucoma: new insights in the pathogenesis and  treatment.  Prog  Brain  Res.  2015;  221: 243-69.
17. Sung  VC,  Barton  K.  Management  of inflammatory  glaucomas.  Curr  Opin Ophtalmol. 2004; 15(2): 136-40.
18. Uchiyama  E,  Papaliodis  EN,  Lobo  A, Sobrin L. Side-effects of Anti- Inflammatory  Therapy  in  Uveitis.  Semin
Ophtalmol. 2014; 29(5-6): 456-67.
19. Inoue T, Tanihara H. Ripasudil hydrochloride  hydrate:  targeting  Rho kinase in the treatment of glaucoma. Expert Opin Pharmacoter. 2017; 18(15): 1669-73.
20. Uchida  T,  Honjo  M,  Yamagishi  R,  Aihara M.  The  Anti-Inflammatory  Effect  of Ripasudil  (K-115),  a  Rho  Kinase  (ROCK) Inhibitor,  on  Endotoxin-Induced  Uveitis  in Rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58: 5584–93.
21. Munoz-Negrete  FJ,  Moreno-Montanes  J, Hernandez-Martinez  P,  Rebolleda  G. Current  Approach  in  the  Diagnosis  and Management of Uveitic Glaucoma. Biomed Res Int. 2015; 2015: 742792.
22. Siddique SS, Suelves AM, Baheti U, Foster CS. Glaucoma and uveitis. Surv Ophtalmol. 2013; 58(1): 1-10
23. Tanna  AP,  Johnson  M.  Rho  kinase inhibitors  as  a  novel  treatment  for glaucoma and ocular hypertension. Ophthalmology. 2018; 125(11): 1741–56.
24. Isobe  T,  Kasai  T,  Kawai  H.  Ocular penetration  and  pharmacokinetics  of Ripasudil.  J  Ocul  Pharmacol  Ther. 2016;32(7):405–14.
25. Kusuhara S, Katsuyama A, Watsumiya W, Nakamura  M.  Efficacy  and  safety  of
Ripasudil, a Rho-associated kinase
inhibitor,  in  eyes  with  uveitic  glaucoma. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018; 256(4): 809-14. 26. Wada Y, Higashide T. Effects of Ripasudil, a rho kinase inhibitor, on blood flow in the optic  nerve  head  of  normal  rats.  Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019;257:303– 11. 27. Yasuda M, Takayama K, Kanda T, Taguchi
M,  Someya  H.  Comparison  of  intraocular pressure-lowering  effects  of  Ripasudil hydrochloride  hydrate  for  inflammatory and corticosteroid-induced ocular hypertension.  PLoS  One.  2017;  12(10): e0185305. 28. Meyer-schwesinger  C,  Dehde  S,  Ruffer  C Von, Gatzemeier S, Klug P, Wenzel UO, et al.  Rho  kinase  inhibition  attenuates  LPS- induced  renal  failure  in  mice  in  part  by attenuation  of  NF-kB  p65  signaling.  Am  J Physiol Ren. 2009; 296(46): 1088–99. 29. Kamaruddin  MI,  Nakamura-Shibasaki  M, Mizuno  Y,  Kiuchi  Y.  Ocular  hypotensive effects  of  a  Rho-associated  protein  kinase inhibitor in rabbits. Clin Ophthalmol Auckl NZ. 2017; 11: 591–7. 30. Ripasudil  [Internet].  [cited  2019  May  18]. Available
from:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB13165 31. Isobe  T,  Ohta  M,  Kaneko  Y,  Kawai  H. Species  differences  in  metabolism  of Ripasudil  (K-115)  are  attributed  to aldehyde oxidase. Xenobiotica Fate Foreign  Compd  Biol  Syst.  2016;  46(7):
579–90.
32. Isobe  T,  Kasai  T,  Kawai  H.  Ocular
Penetration  and  Pharmacokinetics  of Ripasudil Following Topical Administration  to  Rabbits.  J  Ocul Pharmacol  Ther  Off  J  Assoc  Ocul
Pharmacol Ther. 2016; 32(7): 405–14.