## POTENSI PEMANFAATAN SOLID LIPID NANOPARTICLES SEBAGAI SOLUSI OPTIMALISASI BIOAVAILABILITAS OBAT ANTIDEPRESAN SSRI DALAM MENINGKATKAN EFEKTIVITAS PENGOBATAN DEPRESI: SEBUAH TINJAUAN LITERATUR
Nathaniel Gilbert Dyson 1
1 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat, Indonesia
Korespondensi:

## Nathaniel Gilbert Dyson
Email Korespondensi:
nathanielgilbert88@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 26 – 11 – 2022 Selesai revisi: 15 – 07 – 2023
DOI :
10.53366/jimki.v10i2.556

## ABSTRAK
Pendahuluan: Saat  ini,  lebih  dari  264  juta  orang  penderita secara  global  tercatat  engalami  gangguan  depresi  mayor. Tatalaksana  farmakologis  yang  menjadi  pilihan  utama  pada kasus  depresi  seperti  antidepresan  masih  terkendala bioavailabilitas  yang  rendah  terutama  pada  otak.  Penelitian terbaru  menunjukkan  potensi solid  lipid  nanoparticles (SLN) sebagai  agen  pembawa  obat  antidepresan  yang  spesifik  dan mampu meningkatkan bioavailabilitas pada otak.
Metode: Kajian  literatur  ini  disusun  berdasarkan  pencarian artikel pada basis data internasional, seperti PubMed, Scopus, dan  Cochrane  selama  10  tahun  terakhir  hingga  11  November 2022.  Kriteria  inklusi  studi  meliputi  studi  klinis  maupun in vitro yang  mengukur  perbedaan  bioavailabilitas  obat antidepresan dengan dan tanpa SLN.
Pembahasan: Pada  penelitian  yang  telah  dilakukan  hingga saat  ini,  diketahui  bahwa  SLN  dapat  membawa  duloxetine masuk  melalui  sawar  darah  otak  dengan  efektif.  Hal  ini dibuktikan  dari  uji behavioral  despair  test dan  konsentrasi BDNF  yang  menunjukan  adanya  penyembuhan  depresi  yang signifikan dan bisa menyamai tikus normal atau kontrol. Selain itu, pada uji keamanan atau biosafety, SLN juga telah terbukti aman untuk digunakan pada percobaan in vitro maupun in vivo , yaitu  melalui  administrasi  dermal  terutama,  dan  oral  maupun parenteral, meskipun masih memerlukan studi lebih lanjut.
Simpulan: Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa SLN merupakan solusi optimalisasi bioavailabilitas obat
antidepresan  SSRI  yang  sangat  potensial.  Penelitian  klinis lanjutan  sangat  diperlukan  untuk  memastikan  efikasi  dan keamanan  dari  penggunaan  SLN  sebagai  carrier  obat antidepresan pada manusia, khususnya pada administrasi oral dan parenteral karena masih kurangnya data hingga saat ini.
Kata  Kunci: nanopartikel  lipid  padat,  depresi,  antidepresan, bioavailabilitas
INDONESIA

## POTENTIAL UTILIZATION OF SOLID LIPID NANOPARTICLES AS A SOLUTION TO OPTIMIZE
THE BIOAVAILABILITY OF ANTIDEPRESSANT DRUG SSRI IN IMPROVING THE EFFECTIVENESS OF DEPRESSION TREATMENT: A LITERATURE REVIEW

## ABSTRACT
Background: Currently, more than 264 million people globally suffer from major depressive disorder. Pharmacological treatments that are the main choice in cases of depression such as antidepressants are still constrained by low bioavailability, especially  in  the  brain.  Recent  research  shows  the  potential  of  solid  lipid nanoparticles (SLN) as a specific antidepressant drug carrier agent and is able to increase bioavailability in the brain.
Methods:  This  literature  review  was  compiled  based  on  article  searches  in international  databases,  such  as  PubMed,  Scopus,  and  Cochrane  for  the  last  10 years  until  November  11,  2022.  Study  inclusion  criteria  included  clinical  and  in vitro studies  that measured differences in bioavailability of antidepressant drugs with and without SLN.
Discussion: In the research that has been conducted to date, it is known that SLN can carry duloxetine through the blood brain barrier effectively. This is evidenced by  the  behavioral  despair  test  and  BDNF  concentrations  that  show  a  significant cure  for  depression  and  can  match  normal  or  control  rats.  In  addition,  in  the biosafety test, SLN has also been shown to be safe for use in in vitro and in vivo experiments,  namely  through  dermal  administration  mainly,  and  oral  and parenteral, although it still requires further study.
Conclusion:  In  conclusion,  SLN  is  a  very  potential  solution  to  optimize  the bioavailability of SSRI antidepressant drugs. Further clinical research is needed to confirm the efficacy and safety of using SLN as a carrier for antidepressant drugs in humans, especially in oral and parenteral administration due to the lack of data to date.
Keywords:  solid  lipid  nanoparticles,  major  depressive  disorder,  antidepressant, bioavailability

## 1. PENDAHULUAN
Saat  ini,  lebih  dari  264  juta orang penderita secara global tercatat oleh  Organisasi  Kesehatan  Dunia (WHO) mengalami gangguan depresi mayor. [1] Tidak  mengherankan  jika depresi dinobatkan sebagai penyebab utama disabilitas di seluruh dunia dan
menyumbangkan  kontribusi  yang signifikan  bagi  beban  kesehatan global. [2] Gangguan  depresi  mayor merupakan  suatu  isu  kesehatan mental berupa gangguan suasana hati yang  dicerminkan  dalam  perasaan sedih  dan  rasa  tidak  peduli  pada lingkungan  sekitarnya.  Di  samping itu, berbagai gejala gangguan kesehatan  mental  lainnya,  seperti
stres  akut,  PTSD  ( post-traumatic stress disorder ), ansietas, dan termasuk  juga  depresi,  ditemukan meningkat  secara  signifikan  selama pandemi COVID-19. [3,4] Faktor penyebabnya  sangat  beragam,  mulai dari  kekhawatiran  akan  keselamatan diri  dan  keluarga,  hingga  beratnya mencari  uang  untuk  bertahan  hidup dan ditinggalkan oleh orang terdekat. [3,5]
Gangguan depresi mayor dapat  diatasi  melalui  terapi,  baik secara farmakologis maupun nonfarmakologis. Secara nonfarmakologis, terapi perilaku seperti cognitive  behavioral  therapy (CBT) [6] , aktivitas fisik yang meningkatkan  hormon  endorphin [7] , serta  asupan  nutrisi  yang  sehat [8] , dapat  dianjurkan  kepada  pasien.  Di sisi  lain,  terapi  farmakologis  depresi secara sederhana terdiri atas obat-obat yang  memiliki  efek  antidepresan. Beberapa kelompok obat yang termasuk  seperti  SSRI  ( selective serotonin reuptake inhibitors ), MAOI
( monoamine oxidase inhibitors ), antidepresan trisiklik (TCA) merupakan  contoh  golongan  obat yang  selama  ini  digunakan  dalam mengontrol  dan  memperbaiki  gejala depresi.  Namun,  menurut American
Psychological  Association (APA), obat golongan SSRI merupakan terapi lini pertama yang lebih direkomendasikan  menimbang  efek samping  yang  relatif  lebih  rendah sehingga  lebih  aman  digunakan. [9]
Obat  golongan  SSRI  bekerja  dengan menghambat  penyerapan  serotonin sehingga  meningkatkan  kadarnya  di otak,  dimana  serotonin  merupakan neurotransmitter  monoamino  yang penting  dalam  regulasi  suasana  hati dan mencegah depresi. [10]
Salah  satu  obat  antidepresan SSRI  yang  sering  digunakan  adalah
duloxetine  sebagai  pengobatan  lini pertama  untuk  depresi.  Selain  untuk depresi, obat ini juga telah digunakan untuk mengatasi gangguan kecemasan, fibromyalgia dan neuropati perifer yang terkait dengan diabetes. [11,12] Namun,  duloxetine masih memiliki beberapa kekurangan,  yaitu  kelarutan  air  yang buruk sekitar 130μg / mL pada suhu
25  °  C,  metabolisme  ekstensif  oleh enzim pada hati, dan rentan mengalami degradasi pada pH asam. Hal-hal ini menyebabkan variabel dan bioavabilitas  oral  dari  duloxetine masih cukup rendah.
Selain  itu,  sawar  darah  otak juga  dilaporkan  menghambat  akses obat  antidepresan  ke  otak  setelah pemberian  oral  maupun  parenteral. Fenomena  ini  menambah  penyulit dalam mekanisme kerja obat antidepresan.  Sawar  darah  otak sendiri  terdiri  dari  sel  endotel  yang terikat  erat  dan  dikelilingi  oleh sejumlah perisit, astrosit, dan sel mast yang  memungkinkan  hanya  molekul spesifik  yang  dapat  menembus  dan masuk  ke  dalam  parenkim  otak. Ekspresi pompa efflux, terutama P-gp dan MRP, pada permukaan apikal sel endotel otak menghalangi transportasi transeluler obat melintasi sawar  darah  otak.  Obat  antidepresan golongan SSRI lain, seperti fluoxetine, diketahui dapat merangsang  sintesis  dan  pelepasan IGF-I dari perifer yang mengindikasikan  adanya  hambatan pada  pemasukan  obat  melalui  sawar darah  otak.  Maka  dari  itu,  hambatan yang berat dapat berpotensi membatasi pengiriman obat antidepresan ke dalam otak sehingga menurunkan  efektivitas  dan  respons terapeutik yang dari obat antidepresan. [13,14]
Terdapat beberapa pendekatan  yang  umum  digunakan dalam  mengatasi  kelarutan  serta bioavaibilitas obat yang rendah, salah satunya yaitu penggunaan solid lipid nanoparticle  (SLN).  SLN  terdiri  dari inti  lipid  padat  yang  ditutupi  oleh cangkang  surfaktan.  SLN  sangat potensial  sebagai  pembawa  obat karena  sifat  biokompatibilitas  yang baik,  daya  penggabungan  obat  yang tinggi, pelepasan obat yang berkelanjutan,  peningkatan  stabilitas fisik  dan  kimia,  dan  peningkatan perlindungan  obat  dalam  lingkungan fisiologis. [15] Lebih  penting  lagi, karena ukuran partikelnya yang kecil dan  sifat  lipidnya,  SLN  memiliki kemampuan  yang  melekat  untuk menembus sawar darah otak sehingga dapat  bisa  menjadi  salah  satu  solusi untuk  masalah  obat  antidepresan. [16]
Hal  ini  membuat  penulis  tertarik untuk  mendalami  lebih  jauh  lagi mengenai  potensi  penggunaan  SLN dalam administrasi obat antidepresan golongan  SSRI  sebagai  solusi  untuk meningkatkan bioavailabilitasnya pada organ target.

## 2. METODE
Kajian  literatur  ini  disusun berdasarkan  pencarian  artikel  pada basis  data  internasional,  seperti PubMed, Scopus, dan Cochrane. Kata kunci  yang  digunakan  adalah solid lipid nanoparticles , antidepresan, dan bioavailabilitas. Kriteria inklusi yang digunakan  dalam  pencarian  literatur ini  yaitu  literatur  yang  dipublikasi dalam  10  tahun  terakhir,  menguji efektivitas  penggunaan solid  lipid nanoparticles untuk  meningkatkan bioavailabilitas  obat  antidepresan pada pasien dengan gangguan depresi.  Sedangkan  kriteria  eksklusi yang  digunakan  adalah  studi  yang tidak  tersedia  dalam  bentuk  akses
penuh dan studi dalam bahasa selain Inggris dan Indonesia.

## 3. PEMBAHASAN

## 3.1 Mekanisme Kerja SLN Sebagai

## Nanocarrier
Pemanfaatan nanopartikel dalam  berbagai  bidang,  termasuk bidang kedokteran, telah berkembang dengan  sangat  pesat  akhir-akhir  ini. Dalam menjawab masalah bioavailabilitas  obat  yang  rendah dalam  organ  target,  para  peneliti mulai mempertimbangkan pemanfaatan  nanopartikel  sebagai agen pembawa ( carrier ) obat ke situs kerjanya karena memiliki sensitivitas dan  spesifisitas  yang  sangat  baik.
Penelitian mengenai potensi kombinasi nanocarrier pada berbagai jenis  obat,  termasuk  antidepresan telah mendapatkan hasil yang memuaskan  dan  layak  dilanjutkan dalam tahapan penelitian lebih lanjut. [17]
Salah  satu  nanopartikel  yang berada pada prioritas utama penelitian saat ini adalah Solid Lipid Nanoparticles (SLN).  SLN  adalah kelompok  partikel  lipid  berbentuk bola  yang  bersifat  padat  pada  suhu ruang dan memiliki ukuran antara 10 hingga 1000 nm. [19] SLN terdiri dari komponen  matriks  lipid  padat  yang distabilkan  oleh  agen  pengemulsi seperti  fosfolipid  atau  alkohol.  SLN termasuk  dalam  golongan  agen pembawa  ( carrier )  koloid,  namun memiliki  keunggulan  signifikan  di antara jenis lainnya, seperti biokompatibilitas dan stabilitas molekul yang baik, mampu membawa  partikel  obat  lipofilik maupun hidrofilik, serta harga produksi yang terjangkau. [17] Pada penelitian Venkateswarlu  dan  Manjunath,  SLN sebagai nanocarrier obat
menunjukkan kerja yang sangat baik dalam  meningkatkan  bioavailabilitas obat  dan  mempertahankan  efek sustained  release dari  obat  yang bersifat  lipofilik.  Sejak  itulah  mulai banyak dikembangkan penelitian untuk  memanfaatkan  SLN  sebagai agen pembawa obat antipsikotik yang memiliki target organ sebagian besar pada  otak.  Secara  anatomi,  otak manusia  terlindung  oleh  adanya sawar  darah  otak  yang  berfungsi melindungi  otak  dari  berbagai  zat toksik yang beredar dalam pembuluh darah, termasuk mikroorganisme dan obat. Mekanisme nanopartikel dalam meningkatkan penetrasi obat ke otak dapat  dijelaskan  dalam  beberapa mekanisme  yang  diusulkan  oleh Kreuter et al, seperti (1) Nanopartikel dapat  mengalami  transcytosis  atau endositosis melalui lapisan sel endotel sehingga obat yang terkandung  di  dalamnya  dapat  ikut menembus  sawar  darah  otak;  (2) Nanopartikel  mampu  menghambat sistem efluks transmembran; atau (3) Nanopartikel  dapat  membuka tight junction antara  sel  endotel  sehingga obat dapat menembus sawar. [20]
Dengan  demikian,  formulasi SLN  sebagai nanocarrier menjadi solusi  yang  paling  potensial  saat  ini untuk  meningkatkan  bioavailabilitas obat  dengan  target  organ  otak, termasuk  obat  antidepresan.  Sistem pengantaran  obat  yang  lebih  optimal dapat  meningkatkan  efek  terapeutik obat  sehingga  dosis  obat  yang diberikan dapat diturunkan. Penurunan  dosis  ini  pada  akhirnya juga  akan  mengurangi  efek  samping obat tersebut sehingga kebermanfaatannya bagi pasien semakin baik. [21]
Gambar 1 . Pengaruh DLX-SLN pada waktu imobilitas tikus pada uji renang paksa (A) dan uji suspensi ekor (B) pada model tikus perilaku depresi yang diinduksi LPS [23]

## 3.2 SLN Sebagai Nanocarrier Obat Antidepresan
Beberapa penelitian telah menguji efek in vitro dari penggunaan SLN pada beberapa agen antidepresan  yang  umum  digunakan. Penelitian  Rana,  et.  al,.  meneliti kemampuan  SLN  untuk  menjadi pembawa atau carrier dari duloxetine pada tikus coba. Tikus yang digunakan  adalah  tikus  dengan  sifat depresif  terinduksi  akibat  LPS. Penelitian  ini  menguji  beberapa biomarker  depresi  pada  otak  salah satunya adalah brain-derived
neurotrophic  factor  (BDNF)  pada otak  dan  plasma  serta  melihat manifestasi  psikologis  menggunakan behavioral  despair  test (BDT).  BDT yang digunakan melihat waktu imobilitas dari  tikus dengan perilaku depresi yang diinduksi LPS. Imobilitas  adalah  keadaan  perilaku depresif  dan  digunakan  sebagai indikator  depresi. [22] Efek  pemberian duloxetine dengan solid lipid nanoparticle (DLX-SLN) pada waktu imobilitas tikus dalam uji force swim test dan tail suspension test ditunjukan pada Gambar 1. Hasilnya menunjukkan  bahwa,  pada forced swim test , tikus pada kelompok DLX-
SLN  secara  substansial  memiliki pengurangan  waktu  imobilitas  yang signifikan dibandingkan dengan tikus
kontrol  dan  tikus  yang  diberi  DLX saja.  Waktu  imobilitas  tikus  pada kelompok pemberian DLX-SLN bahkan sebanding dengan  tikus pada kelompok  normal.  Demikian  pula pada tail  suspension  test ,  tikus  yang diberi perlakuan DLX-SLN menunjukkan penurunan waktu imobilitas  yang  signifikan  dalam  uji dibandingkan dengan kelompok kontrol  dan  kelompok  yang  diberi perlakuan DLX saja. Hasil uji forced swin  test dan tail  suspension  test menunjukkan peningkatan efektivitas antidepresan  duloxetine  in  vivo setelah pemberian solid lipid
nanoparticle. [23]
BDNF sebagai anggota faktor neurotropik memainkan peran penting  dalam  kelangsungan  hidup neuron,  proliferasi,  diferensiasi,  dan plastisitas. Temuan klinis menunjukkan bahwa regulasi ekspresi  BDNF  di  otak  dapat berkontribusi  pada  patofisiologi  dan pengobatan  depresi. [24] Penelitian Rana,  et.  al,.  Selanjutnya  juga menguji aktivitas antidepresan in vivo DLX-SLN dengan mengukur konsentrasi BDNF dalam plasma dan korteks  prefrontal.  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  tikus  dengan pemberian LPS kronis pada kelompok  kontrol  secara  signifikan menurunkan konsentrasi BDNF dalam plasma dan otak dibandingkan dengan  kelompok  normal.  Seperti yang  ditunjukkan  pada Gambar  2 , perlakuan  DLX-SLN  menghasilkan peningkatan  konsentrasi  BDNF  pada plasma  3,58  dan  1,67  kali  lipat dibandingkan  dengan  kontrol  dan DLX  saja.  Konsentrasi  BDNF  pada otak  kelompok  DLX-SLN  juga meningkat  1,68  dan  1,42  kali  lebih tinggi  dibandingkan  dengan  kontrol dan  perlakuan  dispersi  DLX  saja. Hasil juga menunjukan bahwa
konsentrasi  BDNF  plasma  dan  otak setelah pengobatan DLX-SLN
sebanding dengan tikus normal. Dari hasil  tersebut,  DLX-SLN  berhasil meningkatkan  konsentrasi  BDNF pada tikus model depresi dengan LPS dan  hasil  ini  konsisten  dengan  yang diperoleh  dalam behavioral  despair test . [23]
Gambar 2 . Konsentrasi BDNF dalam plasma (A) dan otak (B) pada tikus coba [23]
Salah  satu  strategi  yang  bisa digunakan untuk meningkatkan bioavaibilitas rendah pada antidepresan adalah dengan melewati metabolisme tahap pertama oleh hati.
Zolmitriptan  merupakan  salah  satu antidepresan  yang  umum  digunakan untuk  mengobati  depresi  pada  kasus migrain.
Obat ini memiliki bioavailabilitas yang rendah
akibatkan metabolisme tahap pertama oleh hati. Penelitian oleh Mostafa et, al.,  mencoba  zolmitriptan  dengan pembawa  solid  lipid  nanoparticles (SLN) melalui jalur permeasi mukosa hidung  melalui  daerah  olfaktorius. Harapannya  adalah  jalur  ini  dapat melewati  metabolisme  hati  yang meningkatkan bioavaibilitas zolmitriptan.  Formulasi  Zol-SLN diuji  dengan  berbagai  parameter. Salah  satunya  adalah  pemeriksaan histologis jaringan otak menunjukkan bahwa  Zol-SLN  dapat  mencapai target  otak  yang  lebih  tinggi  dalam waktu 24 jam. Analisis histopatologi dilakukan  pada  bagian  jaringan  otak dengan pemberian Zol-SLNs gel dan
kontrol  berupa  plain  gel  3%  bebas dari  obat.  Pemeriksaan  histopatologi pada  sel  piramidal  normal  jaringan hipokampus  diperlihatkan  dengan gambar a menunjukkan tidak adanya kemunculan  obat  setelah  1  jam. Seiring  dengan  bertambahnya  waktu jumlah kondensasi pada setiap lapisan jaringan  hipokampus.  Hingga  pada akhirnya granula-granula obat terlihat pada  24  jam  seperti  yang  ditunjukan oleh gambar f. Hasil ini menunjukan bahwa  obat  zolmitriptan  mencapai target  otak  yang  lebih  tinggi  dalam waktu  24  jam  yang  membantu meningkatkan efektivitas dalam pengobatan,  khususnya  pada  banyak pasien  yang  menderita  mual  muntah yang dapat membuat pengobatan oral tidak efektif. [25] 3.3  Aspek  Biosafety  Penggunaan

## SLN
SLN merupakan agen pembawa  koloid  yang  secara  umum telah terbukti aman dalam percobaan in vitro maupun in vivo, seperti yang dilaporkan  oleh  Doktorovova  et  al. Pada uji in vitro , konsentrasi SLN di bawah  1  mg/ml  menunjukkan  tidak adanya efek samping yang signifikan dan  merugikan.  Namun,  ditemukan juga  bahwa  ukuran  partikel  yang lebih besar dari 500 nm mengindikasikan  sedikit  intoleransi pada  kultur  sel  percobaan.  Hal  ini mungkin terjadi akibat adanya agregasi dan sedimentasi nanopartikel  berukuran  besar.  Selain itu, penggunaan kombinasi lebih dari satu jenis surfaktan tidak direkomendasikan  karena  terbukti kurang kompatibel. [26]
Di  samping  itu,  pengujian keamanan SLN in vivo , yaitu melalui administrasi via dermal, oral, parenteral,  dan  pulmonal,  tidak menunjukkan efek biotoksisitas yang berarti, kecuali terjadinya efek
samping pada sebagian subjek percobaan  yang  dikaitkan  dengan kesalahan pemilihan zat eksipien dan dosis SLN. Selain efek tersebut, tidak ditemukan  efek  merugikan  lainnya sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa SLN  terbukti  aman  untuk  digunakan melalui  berbagai  rute  administrasi, meskipun  rute  teraman  adalah  via dermal.  Hal  ini  dikaitkan  dengan ketersediaan bahan  eksipien obat via dermal yang lebih luas dibandingkan via oral atau parenteral. [26]
3.3 Limitasi SLN Sebagai Nanocarrier Secara umum, SLN merupakan kombinasi agen pembawa koloid  terbaik  dengan  keunggulan yang  tertinggi  dan  kelemahan  yang minimal.  Limitasi  yang  mungkin terjadi pada penggunaan SLN sebagai nanocarrier ,  seperti  disampaikan pada hasil penelitian Mukherjee et al, berupa  kapasitas  dosis  muat  yang rendah, efek pengeluaran obat setelah transisi polimer selama masa penyimpanan,  dan  kandungan  air dispersi yang relatif tinggi. [17]
Selain  itu,  pada  penelitian Doktorovova  et  al,  dilaporkan  juga bahwa  salah  satu  kelemahan  SLN sebagai  agen  pembawa  obat  yaitu induksi stres oksidatif yang ditunjukkan melalui terjadinya reaksi inflamasi pada sebagian kecil sampel percobaan.  Namun,  masih  perlu dilakukan  penelitian  lebih  lanjut dikarenakan  keterbatasan  data  dan bukti yang tersedia sejauh ini. Selain itu,  aspek  hemokompatibilitas  SLN juga  memerlukan  pengembangan lebih  lanjut  karena  hingga  saat  ini masih gagal memenuhi kriteria untuk diaplikasikan secara parenteral. [26]
4. KESIMPULAN
Hingga  saat  ini,  pengobatan gangguan depresi secara farmakologis,  yaitu  dengan  obat antidepresan masih menemui banyak tantangan,  seperti  bioavailabilitas yang rendah pada otak sebagai organ target. Perkembangan teknologi nano dalam bidang kesehatan sangat pesat, salah  satunya  adalah  nanopartikel lipid padat atau SLN. Dalam berbagai penelitian,  SLN  terbukti  mampu bertindak  sebagai nanocarrier obat yang  bekerja  secara  spesifik  dan efektif menuju organ target obat yang dibawanya,  termasuk  bagi  obat golongan antidepresan.
Pada  penelitian  yang  telah dilakukan  hingga  saat  ini,  diketahui bahwa SLN dapat membawa duloxetine  masuk  melalui  sawar darah  otak  dengan  efektif.  Hal  ini dibuktikan dari uji behavioral despair test dan  konsentrasi  BDNF  yang menunjukan  adanya  penyembuhan depresi  yang  signifikan  dan  bisa menyamai tikus normal atau kontrol.
Selain  itu,  pada  uji  keamanan  atau biosafety, SLN  juga  telah  terbukti aman untuk digunakan pada percobaan in  vitro maupun in  vivo , yaitu  melalui  administrasi  dermal terutama, dan oral maupun parenteral, meskipun  masih  memerlukan  studi lebih lanjut. Dengan demikian, dapat disimpulkan  bahwa  SLN  merupakan solusi  optimalisasi  bioavailabilitas obat  antidepresan  SSRI  yang  sangat potensial.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Depression [Internet]. [cited
2021  Mar  26].  Available  from: https://www.who.int/news-
room/fact- sheets/detail/depression 2.  James  SL,  Abate  D,  Abate  KH, Abay SM, Abbafati C, Abbasi N, et  al.  Global,  regional,  and national  incidence,  prevalence, and years lived with disability for 354 Diseases and Injuries for 195 countries  and  territories,  1990- 2017:  A  systematic  analysis  for the  Global  Burden  of  Disease Study 2017. Lancet. 2018;
3.  Dubey  S,  Biswas  P,  Ghosh  R,
Chatterjee S, Dubey MJ,
Chatterjee  S,  et  al.  Psychosocial impact  of  COVID-19.  Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2020;
4.  Salari N, Hosseinian-Far A, Jalali R, Vaisi-Raygani A, Rasoulpoor S,  Mohammadi  M,  et  al. Prevalence  of  stress,  anxiety, depression  among  the  general population during the COVID-19 pandemic:  A  systematic  review and meta-analysis. Globalization and Health. 2020.
5.  Johnson  SU,  Ebrahimi  O  V., Hoffart  A.  PTSD  symptoms among health workers and public service  providers  during  the
COVID-19 outbreak. PLoS One. 2020; 6.  Santoft  F,  Axelsson  E,  Öst  LG, Hedman-Lagerlöf  M,  Fust  J, Hedman-Lagerlöf  E.  Cognitive behaviour therapy for depression in  primary  care:  Systematic review and meta-analysis. Psychological Medicine. 2019. 7.  de Oliveira LDSSCB, Souza EC,
Rodrigues  RAS,  Fett  CA,  Piva
AB.  The  effects  of  physical activity  on  anxiety,  depression,
and  quality  of  life  in  elderly people  living  in  the  community. Trends  Psychiatry  Psychother.
2019; 8.  LaChance LR, Ramsey D. Antidepressant foods: An evidence-based nutrient profiling system  for  depression.  World  J
Psychiatry. 2018;
9.  Gautam  S,  Jain  A,  Gautam  M,
Vahia  V,  Grover  S.  Clinical Practice  Guidelines  for  the management of Depression.
Indian  Journal  of  Psychiatry.
2017.
10.   Katzung BG. Basic & Clinical
Pharmacology, Fourteenth Edition.  Basic  and  Clinical
Pharmacology. 2018.
11.   De  Donatis  D,  Florio  V, Porcelli S, Saria A, Mercolini L,
Serretti  A,  et  al.  Duloxetine plasma  level  and  antidepressant response. Prog Neuro- Psychopharmacology Biol Psychiatry. 2019; 12.   Lunn  MPT,  Hughes  RAC, Wiffen PJ. Duloxetine for
treating painful neuropathy, chronic  pain  or  fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. 13.   Xue W, Wang P, Li B, Li Y,
Xu X, Yang F, et al. Identification  of  the  inhibitory mechanism  of  FDA  approved selective serotonin reuptake inhibitors:  An  insight  from molecular  dynamics  simulation study.  Phys  Chem  Chem  Phys. 2016; 14.   O’Brien  FE,  Dinan  TG, Griffin BT, Cryan JF. Interactions between antidepressants and P- glycoprotein  at  the  blood-brain barrier:  Clinical  significance  of in  vitro  and  in  vivo  findings.
British Journal of Pharmacology. 2012. 15.   Rizvi SZH, Shah FA, Khan N,
Muhammad  I,  Ali  KH,  Ansari
MM,  et  al.  Simvastatin-loaded solid  lipid  nanoparticles  for enhanced anti-hyperlipidemic activity in hyperlipidemia animal model. Int J Pharm. 2019; 16.   Tapeinos  C,  Battaglini  M, Ciofani  G.  Advances  in  the design of solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid  carriers  for  targeting  brain diseases.  Journal  of  Controlled Release. 2017.
17.   Mukherjee  S,  Ray  S,  Thakur RS.  Solid  lipid  nanoparticles:  A modern  formulation  approach  in drug  delivery  system.  Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. 18.   Montasser  I,  Shahgaldian  P, Perret  F,  Coleman  AW.  Solid lipid nanoparticle-based calix[n]arenes and calix- resorcinarenes as building blocks:  Synthesis,  formulation and  characterization.  Int  J  Mol Sci. 2013;14(11):21899–942. 19.   Natarajan  J,  Baskaran  M,
Humtsoe LC, Vadivelan R, Justin A.  Enhanced  brain  targeting efficacy  of  Olanzapine  through solid  lipid  nanoparticles.  Artif Cells, Nanomedicine Biotechnol.
2017;
20.   Kreuter J, Gelperina S. Use of nanoparticles for cerebral cancer. In: Tumori. 2008.
21.   Annu,  Rehman  S,  Md  S, Baboota  S,  Ali  J.  Analyzing Nanotheraputics-Based Approaches for the Management
of  Psychotic  Disorders.  Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019.
22.   Yankelevitch-Yahav
R,
Franko M, Huly A, Doron R. The forced  swim  test  as  a  model  of depressive-like  behavior.  J  Vis Exp. 2015; 23.   Rana I, Khan N, Ansari MM, Shah FA, Din F ud, Sarwar S, et al.  Solid  lipid  nanoparticles- mediated enhanced antidepressant activity of duloxetine in lipopolysaccharide-induced depressive model. Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2020; 24.   Jeon SW, Kim YK. Neuroinflammation and cytokine abnormality in major depression: Cause  or  consequence  in  that illness?  World  J  Psychiatry. 2016; 25.   Mostafa DAE, Khalifa MKA, Gad  SS.  Zolmitriptan  brain targeting  via  intranasal  route using solid lipid nanoparticles for migraine  therapy:  Formulation, characterization,  in-vitro  and  in- vivo  assessment.  Int  J  Appl Pharm. 2020; 26.   Doktorovová  S,  Kovačević AB,  Garcia  ML,  Souto  EB. Preclinical  safety  of  solid  lipid nanoparticles and nanostructured lipid  carriers:  Current  evidence from  in  vitro  and  in  vivo evaluation. Eur J Pharm Biopharm. 2016;