## METABOLISME ASAM  LEMAK  OTOT  JANTUNG
Hawin  Nurdiana*

## Abstrak
Otot  jantung  memiliki  ATP  content  yang  relatif  rendah  (5  µmol/g  wet  wt)  dan  hidrolisis  ATP  yang  cepat  ( 0.5  µmol  ·  g  wet wt –1 · s –1 at  rest),  jadi  pada  kondisi normal cadangan  ATP mengalami  pergantian  secara lengkap   tiap 10 detik  (Stanley  et  al.,  2005). Sekitar 60–70% hidrolisis ATP digunakan untuk kontraksi, sedangkan 30–40% sisanya digunakan untuk sarcoplasmic reticulum Ca 2+ - ATPase  dan  pompa  ion  lainnya  (Suga  H,  1990).  Pada  jantung  normal  kecepatan  fosforilasi  oksidatif   berhubungan  dengan  kecepatan hidrolisis  sehingga  ATP  content  tetap  konstan  meskipun  pada  saat  kekuatan  jantung  meningkat  hebat  (Balaban  RS,1990),  seperti  saat exercise atau stress katekolamin akut. Fosforilasi oksidatif  dalam mitokondria dicukupi oleh energi dari elektron yang ditransfer dari  hasil reaksi dehidrogenasi yang menghasilkan NADH dan FADH 2 pada jalur oksidasi  b asam lemak, siklus asam sitrat,  dan dalam jumlah kecil  oleh  reaksi  dehidrogenasi  piruvat  dan  glikolisis.
Acetyl-CoA yang dibutuhkan dalam siklus asam sitrat dihasilkan dari dekarboksilasi piruvat dan oksidasi  asam  lemak. Pada jantung yang normal, 60–90% acetyl-CoA berasal dari oksidasi  asam lemak  dan 10–40% berasal dari oksidasi piruvat yang diperoleh dalam  jumlah  yang  hampir  sama  dengan  yang  berasal  dari  glikolisis  dan  oksidasi  laktat  (Stanley  et  al.,  2005).
Oksidasi asam lemak mencukupi 60-70% kebutuhan energi otot jantung (Kudo N et al., 1995). Meskipun demikian, mekanisme uptake  asam  lemak  rantai  panjang  melalui  oksidasi  b  belum  sepenuhnya  diketahui  (Luiken  JJ  et  al.,  2001).
Kata  Kunci: asam  lemak,  otot  jantung

## Abstract
Heart  muscle  has  a  relatively  low  content  of  ATP  (5  mol  /  g  wet  wt)  and  the  rapid  hydrolysis  of  ATP  (0.5  mol  •  g  wet  wt- 1  •  s-1  at  rest),  so  in  normal  conditions  ATP  reserve  suffered  a  complete  turnover  every  10  seconds  (Stanley  et  al.,  2005). About  60- 70%  of   ATP  hydrolysis  is  used  for  contraction,  while  the  remaining  30-40%  used  for  arcoplasmic  reticulum  Ca2  +-ATPase  and  other ion  pumps  (H  Suga,  1990).  In  the  normal  heart,  rate  of   oxidative  phosphorylation  related  to  hydrolysis  rate  so  ATP  content  remains constant even though when the strength of the heart increases(RS Balaban, 1990), like exercise or acute stress catecholamines. Mitochondrial oxidative  phosphorylation  is  satisfied  by  the  energy  of   the  electrons  which  transferred  from  the  dehydrogenation  reactions  that  produce NADH  and  FADH2  in  b  oxidation  pathway  of   fatty  acid,  citric acid  cycle,  and  in  small  quantities  by  the  dehydrogenation  reaction  of pyruvate  and  glycolysis.
Acetyl-CoA  required  in  the  citric  acid  cycle  was  resulting  from  the  decarboxylation  of  pyruvate  and  fatty  acid  oxidation.  In  the normal heart, 60-90% acetyl-CoA derived from fatty acid oxidation and 10-40% comes from the oxidation of pyruvate obtained in an amount almost  equal  to  that  derived  from  glycolysis  and  lactate  oxidation  (Stanley  et  al.,  2005).
Oxidation  of  fatty  acids  sufficient  for  60-70%  energy  needed  the  heart  muscle  (N  Kudo  et  al.,  1995).  However,  the  mechanism of  long-chain  fatty  acid  uptake  through  the  b  oxidation  not  yet  fully  known  (JJ  Luiken  et  al.,  2001).
Keywords: fatty  acid,  heart  muscle
*  Staff   Pengajar  Pada  Fakultas  Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang

## Metabolisme Asam Lemak Otot Jantung
Uptake  asam  lemak  oleh  otot  jantung
Asam  lemak  bebas  ( free  fatty  acids =FFA/ nonesterified  fatty  acid )  merupakan  sumber  energi utama miokardium (Van der Vusse GJ et al., 2000). Kecepatan uptake asam lemak oleh jantung terutama ditentukan  oleh  konsentrasi nonesterified  fatty  acid dalam  plasma,  dimana  pada  manusia  sehat  dapat bervariasi  sepanjang  hari    (dari    0.2  sampai  0.8 mM). Pada kondisi stress, seperti  iskemia, diabetes, atau  kelaparan,  konsentrasi  FFA  plasma  sangat meningkat    (>1.0  mM).  FFA  sangat  hidrofobik dan tidak pernah bebas sepenuhnya (in vivo) tetapi berikatan  dengan  protein  atau  berikatan  kovalen dengan coenzyme A atau carnitine. Transpor FFA dalam  plasma  dalam  bentuk  bukan  ester  yang berikatan  dengan  albumin,  atau  berikatan  kovalen dalam trigliserida yang terkandung dalam kilomikron
atau  dalam very-low-density lipoproteins (VLDL)( Stanley et al., 2005). Konsentrasi asam lemak plasma diatur oleh pelepasan asam lemak dari trigliserida oleh sel lemak, yang menunjukkan selisih antara pemecahan trigliserida  oleh hormone-sensitive  lipase dan pembentukan  trigliserida  oleh glycerolphosphate acyltransferase.  Hormone-sensitive lipase diaktifkan  oleh katekolamin  dan  dihambat  oleh  insulin.  Jadi, pada saat  puasa  ketika  insulin  rendah  dan  katekolamin tinggi,  konsentrasi  FFA  plasma  meningkat, menyebabkan uptake dan oksidasi asam lemak oleh jantung meningkat. Asam lemak juga dilepaskan dari trigliserida kilomikron dan VLDL yang dihidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terikat pada bagian luar sel-sel  endotel  kapiler    dan  permukaan  sel  otot jantung  (Yagyu  H  et  al  .,  2003).
Gambar  1.  Mekanisme uptake asam  lemak  lipoprotein  oleh  jantung.  Lipolisis  meningkatkan uptake TG  oleh  myocyte,  FA  diperoleh  dengan  tiga  cara  yang  ditunjukkan  diatas.  VLDL  atau kilomikron (CM) berinteraksi dengan Heparan Sulfate Proteoglycan (HSPG)-yang berhubungan dengan  LPL  pada  lumen  kapiler.  Ini  menyebabkan  pelepasan  FA  atau  produk  lipolisis  yang mengandung  FA,  TG  yang  tidak  mengalami  lipolisis,  inti  lipid  yang  lain,  dan  apoproteins. Sedangkan sisa lipoprotein-lipoprotein menembus barrier endotel dan secara langsung  kontak dengan myocytes dan  ditangkap  oleh  reseptor  lipoprotein  (Augustus  AS.  2003)
Asam  lemak  (FA)  ditransfer  ke  sel  otot jantung dengan 3 cara 1 ) FA diperoleh dari hidrolis trigliserida  (TG)  yang  tersimpan  dalam  jaringan adipose  oleh hormone-sensitive  lipase dan  bersirkulasi dalam  bentuk  ikatan  dengan  albumin 2 )  FA dihasilkan oleh hidrolisis intraseluler TG dalam inti lipoprotein-lipoprotein 3 )  FA  diperoleh  dari local capillary bed dengan hidrolisis trigliserida kilomikron dan  VLDL  oleh  lipoprotein  lipase  (LPL)(Gambar 2).  Meskipun  kenyataanya  konsentrasi  FA  dalam
TG  lipoprotein  lebih  besar  daripada  yang  terikat dengan albumin, tetapi secara luas dipercaya bahwa FA  yang  terikat  albumin  adalah  sumber  utama energi jantung (Augustus AS et al., 2003).

## Vol. 7 No. 15 Desember 2011
Gambar  2.  Mekanisme  LPL  pada uptake lipid  dari TG  Rich  Partikel (TGRP)  dalam  jantung.  ( a )  Sel otot  jantung  mengekspresikan  LpL  yang  memisahkan  diri  dari  permukaan  sel  dan  pindah  ke permukaan  lumen  sel-sel  endotel  kapiler.  Pada  lokasi  ini,  LPL  menempel  pada  Heparan  Sulfate Proteoglycans  (HSPG)  dan  berinteraksi  dengan  TGRP  sirkulasi.  FFA  kemudian  dilepaskan  yang menembus barrier endotel dan ditangkap oleh  myocytes. ( b ) LpL pada permukaan sel otot jantung, pada  kasus ini  melalui glycosylphosphatidylinositol  (GPI),  juga meningkatkan uptake lipid.  Beberapa TGRP,  kemungkinan  lipoprotein-lipoprotein  yang  dicerna  sebagian  oleh  endotel  yang  berikatan dengan  LpL,  harus  keluar  dari  vaskuler,  masuk  celah  subendotel  dan  secara  langsung  berinteraksi dengan sel otot jantung. Harus dicatat bahwa LpL ditemukan baik pada endotel dan permukaan sel otot  jantung  (Yagyu  H.2003)
Asam  lemak  ditranspor  ke  miokardium berikatan  dengan  albumin  untuk  mengatasi  daya larutnya  yang  rendah  dalam  larutan aqueous seperti plasma  darah.  Transpor  dari  kompartmen mikrovaskuler ke dalam mitokondria sel otot jantung melewati  sarkolema  merupakan  kombinasi  difusi pasif  dan  ikatan  dengan  protein  (gambar  3  dan  4 )  (Van  der  Vusse  GJ  et  al.,  2000)  baik fatty  acid translocase (FAT), atau plasma membran fatty acid binding protein (FABP pm ). Protein spesifik 88-kDa FAT yang disebut  CD36  banyak  diekspresikan  pada  otot skelet  dan  otot  jantung  dan  merupakan  bentuk FAT yang dominan pada otot jantung. Pada manusia, defisiensi  CD36  telah  dilaporkan  pada  individu dengan  hipertrofi  atau  disfungsi  otot  jantung, menunjukkan pentingnya metabolisme asam lemak pada  jantung  normal  dan  adanya  gangguan metabolisme asam lemak pada hipertrofi dan gagal jantung. Ketika melewati sarkolema, nonesterified fatty acids berikatan  dengan  FABP  dan  kemudian mengalami  esterifikasi  menjadi fatty  acyl-CoA oleh fatty  acyl-CoA  synthase (FACS)  (gambar  3). Studi terbaru  menunjukkan  terdapat  protein  FABP  dan FACS  yang  berhubungan  dengan  CD36 pada sisi
sitosolik  membran  sarkolema,jadi  meningkatkan kemungkinan  asam  lemak  yang  diangkut  melewati membran  dapat  segera  mengalami  esterifikasi menjadi fatty  acyl-CoA (Schaffer  JE  ,  1990).
Gambar 3. Gambaran skematik metabolisme asam lemak miokardium. ACC, acetyl-CoA carboxylase; AMPK,  AMP-activated  protein  kinase;  CAT,  carnitine  acyltranslocase;  CPT-I,  carnitine  palmi- toyltransferase-I; CPT-II, carnitine palmitoyltransferase-II; FABPpm, plasma membrane fatty acid binding protein; FAT, fatty acid transporter; FFA, free fatty acids; LPL, lipoprotein lipase; MCD, malonyl-CoA  decarboxylase;  TG,  triglyceride;  VLDL,  very-low-density  lipoproteins.

## Vol. 7 No. 15 Desember 2011
Gambar  4.  Model import saturable dan nonsat-urable long-chain  fatty  acid  (LCFA) kedalam sel mamalia. Pada konsentrasi LCFA ekstraseluler yang rendah ( A , B , C ), import LCFA saturable ( C ) dan difasilitasi oleh protein yang memisahkan LCFA dari albumin. Pada konsentrasi LCFA bebas ekstraseluler tinggi( D , E , F ), import unsaturable ( F ) dan terjadi spontan melalui flip-flop LCFA yang tidak terionisasi dalam membran (Schaffer JE  ,  1990).
53
Produk  FACS , rantai  panjang fatty  acyl- CoA , dapat mengalami esterifikasi menjadi trigliserida oleh glycerolphosphate acyltransferase atau diubah menjadi rantai  panjang fatty  acylcarnitine oleh carnitine palmitoyltransferase  I (CPT-I)  (gambar  3)  (Stanley  et al.,  2005).  Pada  jantung  yang  normal,  70–90% asam  lemak  masuk  kedalam  sel  diubah  menjadi acylcarnitine dan  segera  dioksidasi,  dan  10–30% menjadi simpanan trigliserida dalam jantung (Saddik M and Lopaschuk GD, 1992). Simpanan trigliserida miokardium  adalah  sumber  asam  lemak  yang penting.  Konsentrasi  asam  lemak  eksogen memainkan  peran  yang  penting  dalam  regulasi lipolisis  trigliserida;  peningkatan  konsentrasi  asam lemak  eksogen  menghambat  lipolisis  trigliserida endogen pada   isolasi   jantung yang  diperfusi dan merangsang  sintesis  trigliserida  (Saddik  M  and Lopaschuk  GD,  1991).  Pergantian  trigliserida dipercepat  oleh  rangsangan  adrenergik  dan ditingkatkan pada diabetes yang tak terkontrol dan selama  reperfusi  jantung  iskemik  (Stanley  et  al., 2005).

## Oksidasi b
Oksidasi  asam lemak terjadi terutama dalam mitokondria dan sedikit dalam peroksisom (Stanley et  al.,  2005).  Produk  utama  oksidasi  b  adalah NADH,  FADH 2 ,  dan acetyl-CoA (gambar  3). Sebelum  masuk  oksidasi  b  mitokondria,  rantai panjang  acyl-CoA  dalam  sitoplasma  pertama  kali harus  ditranspor  kedalam  matrik  mitokondria. Karena  membran  dalam  mitokondria  tidak permeabel terhadap rantai panjang acyl-CoA, rantai panjang  acyl-CoA  ditransfer  dari  sitosol  kedalam matrik oleh carnitine-dependent transport system (Kerner J and Hoppel C, 2000). Pertama, Carnitine Palmitoil Transferase-I (CPT-I)  mengkatalisis  pembentukan rantai panjang acylcarnitine dari rantai panjang acyl- CoA  dalam  kompartmen  antara  membran  dalam dan membran luar mitokondria. Selanjutnya, carnitine acyltranslocase membawa  rantai  panjang acylcarnitine ini  menembus  membran  dalam  mitokondria. Terakhir, Carnitine  Palmitoil  Transferase-II (CPT-II) membentuk kembali rantai panjang acyl-CoA dalam matrik  mitokondria  (  Gambar  3).  Diantara  tiga enzim yang terlibat dalam transpor melalui membran mitokondria,  CPT-I  merupakan  kunci  utama pengaturan  kecepatan  uptake  asam  lemak  oleh mitokondria.
CPT-I  sangat  sensitif   terhadap  hambatan oleh malonyl-CoA, yang  berikatan dengan CPT-I pada  sisi  sitosolik dari  enzim  (gambar  3) (Zammit VA  et  al.,  1997). Terdapat  dua  isoform dari  CPT- I: CPT-I banyak pada hepar, dan CPT-I merupakan isoform utama pada jantung  (Stanley et al., 2005). CPT-I  30  kali  lebih  sensitif   terhadap  hambatan malonyl-CoA dibandingkan CPT-I (Weis BC et al., 1994). Penurunan malonyl-CoAmeningkatkan uptake dan oksidasi asam lemak, dan peningkatan malonyl- CoA menurunkan  oksidasi  asam  lemak  (Saddik  M et al., 1993). Malonyl-CoA dibentuk dari karboksilasi acetyl-CoA oleh acetyl-CoA carboxylase (ACC)  (Kudo N  et  al.,  1995;  Saddik  M    et  al.,  1993)  dan mengalami  pergantian  yang  cepat  dalam jantung(Reszko  AE  et  al.,  2004).  Sebagian  besar acetyl-CoA dalam    sel  otot  jantung berada  dalam mitokondria  (Stanley  et  al.,  2005); meskipun demikian, aktifitas CPT-I diatur oleh malonyl-CoA yang  terbentuk  dari  karboksilasi acetyl-CoA diluar mitokondria. Aktifitas  ACC  dihambat  dengan fosforilasi oleh AMPK ( Kudo N et al., 1995; Saha AK  et al., 2000); jadi aktivasi AMPK menurunkan pembentukan  malonyl-CoA  dan  mempercepat oksidasi asam lemak (Dyck JR et al., 1999). Aktivasi AMPK dalam jantung juga merangsang pemindahan glukosa  transporter  dan  uptake  glukosa  (Coven DL et al., 2003; Russell RR et al., 1999; Xing Y et al.,  2003);  jadi,  aktivasi  AMPK  meningkatkan metabolisme  karbohidrat  dan  asam  lemak.  Saat metabolisme jantung meningkat, seperti yang terjadi selama exercise ,  peningkatan  aktifitas  AMPK  juga meningkatkan produksi acetyl-CoA dari karbohidrat dan  lipid,  dan  memastikan  suppalai  substrat  yang cukup  ke  dalam  mitokondria  (Coven  DL  et  al., 2003). AMPK juga dapat diaktivasi dan konsentrasi malonyl-CoA diturunkan dengan memaparkan otot istirahat  dengan  5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside  (AICAR),  yang  diletakkan  kedalam otot  dan  mengalami  fosforilasi  untuk  membentuk 59-AMP  analog  ZMP  (  Saha  AK    et  al.,  2000  ).

## 54 Vol. 7 No. 15 Desember 2011
Gambar. 5. Pengaturan malonyl-CoA decarboxylase dan acetyl-CoA carboxylase oleh  AMP-activated  protein  kinase.  Peningkatan  aktifitas  oleh exercise  dan AICAR  menyebabkan  fosforilasi  ACC  dan  MCD.  Hal  ini  menyebabkan penghambatan  ACC  dan  aktifasi  MCD(Saha  AK.  2000).
kondisi recovery postiskemia (Dyck JR et al., 2004), seperti penelitian sebelumnya menggunakan inhibitor CPT-I(Stanley et al., 2005). Peningkatan cardiac power oleh rangsangan reseptor  -adrenergik menyebabkan penurunan   malonyl-CoA dalam  miokardium    dan mempercepat uptake dan  oksidasi  asam  lemak  ; meskipun demikian  efek ini  bukan karena  aktivasi AMPK yang menurunkan aktifitas ACC (Goodwin GW and Taegtmeyer H , 1999) tetapi berhubungan dengan  penurunan K m MCD  (Goodwin  GW  and Taegtmeyer  H  ,  1999),  meskipun  ini  belum  pasti (Reszko  AE  et  al.,  2004).
Setelah diambil oleh mitokondria, asam lemak mengalami oksidasi , suatu proses yang melepaskan dua segmen karbon  secara bertahap dalam bentuk acetyl-CoA ,  membentuk    NADH  dan  FADH 2 ( gambar 3). Oksidasi  meliputi empat reaksi, dengan
Pemecahan malonyl-CoA diatur oleh aktifitas malonyl-CoA  decarboxylase  (MCD),  yang mengubah  malonyl-CoA kembali  menjadi acetyl- CoA dan  CO 2 dalam  sitosol  dan  mitokondria (gambar 3) (Dyck JR et al., 2004; Saha AK  et al., 2000).  Pada  umumnya,  keadaan  dimana  aktifitas MCD  tinggi  menyebabkan  rendahnya  malonyl- CoA  miokardium dan  peningkatan  oksidasi  asam lemak (Dyck JR et al., 1998; Dyck JR et al., 2004). Hambatan  farmakologis  aktifitas  MCD meningkatkan  malonyl-CoA  miokardium,  dan aktifitas  MCD  mengatur  oksidasi  asam  lemak (Dyck JR et al., 2004). Selain itu, hambatan aktifitas MCD menurunkan  pergantian  malonyl-CoA (Reszko AE et al., 2004) dan meningkatkan oksidasi glukosa  pada  kondisi  aerobik,  iskemia,  dan postiskemia dan  memperbaiki  kontraksi  pada
enzim  khusus  pada  tiap  reaksi. Reaksi  pertama dikatalisis  oleh  acyl-CoA  dehydrogenase,  diikuti oleh  2-enoyl-CoA  hydratase,  dan  kemudian  3- hydroxyacyl-CoA  dehydrogenase. Reaksi  terakhir adalah  3-ketoacyl-CoA  thiolase  (3-KAT),  yang menghasilkan  kembali acyl-CoA  untuk  putaran oksidasi  yang lain dan melepaskan acetyl-CoA untuk siklus asam sitrat. Acyl-CoA dehydrogenase dan 3- hydroxyacyl-CoA dehydrogenase  menghasilkan FADH 2 dan NADH, berturut-turut, dan acetyl-CoA yang  terbentuk  dari  oksidasi      menghasilkan  lebih banyak lagi NADH dan FADH 2 dalam siklus asam sitrat(Stanley et al., 2005).

## KESIMPULAN
Asam  lemak  bebas  (free  fatty  acids=FFA) merupakan  sumber  energi  utama  miokardium. Oksidasi asam lemak mencukupi 60-70% kebutuhan energi  otot  jantung.  Oksidasi    asam  lemak    ini terjadi  terutama  dalam  mitokondria  dan  sedikit dalam peroksisom. Transpor FA dari kompartmen mikrovaskuler  ke  dalam  mitokondria  dalam    sel otot  jantung  melewati  sarkolema  merupakan kombinasi  difusi  pasif  dan  ikatan  dengan  protein. Sebelum  masuk  oksidasi  b  mitokondria,  rantai panjang  acyl-CoA  dalam  sitoplasma  pertama  kali harus  ditranspor  kedalam  matrik  mitokondria. Karena  membran  dalam  mitokondria  tidak permeabel terhadap rantai panjang acyl-CoA, rantai panjang  acyl-CoA  ditransfer  dari  sitosol  kedalam matrik  oleh carnitine-dependent  transport system. Diantara  tiga  enzim  yang  terlibat  dalam  transpor melalui  membran  mitokondria,  CPT-I  merupakan kunci  utama  pengaturan  kecepatan uptake asam lemak  oleh  mitokondria.  CPT-I  ini  mengkatalisis pembentukan rantai panjang acylcarnitine dari rantai panjang acyl-CoA dalam  kompartmen  antara membran  dalam  dan  membran  luar  mitokondria. CPT-I  sangat  sensitif   terhadap  hambatan  oleh malonyl-CoA, yang  berikatan dengan CPT-I pada sisi  sitosolik  dari  enzim.  Setelah  diambil  oleh mitokondria,  asam  lemak    mengalami  oksidasi  , dengan  produk  utama    adalah  NADH,  FADH 2 , dan acetyl-CoA

## DAFTAR  PUSTAKA
Augustus AS, Kako Y, Yagyu H, and Goldberg IJ. Routes  of   FA  delivery  to  cardiac  muscle: modulation  of  lipoprotein  lipolysis  alters uptake  of   TG-derived  FA. Am  J  Physiol Endocrinol  Metab 284:  E331–E339,  2003.
Balaban  RS.  Regulation  of   oxidative phosphorylation in the mammalian cell. Am J  Physiol  Cell  Physiol 258:  C377–C389,  1990. Coven DL, Hu  X, Cong L, Bergeron R, Shulman GI, Hardie DG, and Young LH. Physiological role of AMP-activated protein kinase in the heart: graded activation during exercise. Am J  Physiol  Endocrinol  Metab 285:  E629–E636,
2003.
Dyck JR, Barr  AJ, Barr RL, Kolattukudy PE, and Lopaschuk GD. Characterization of  cardiac malonyl-CoA decarboxylase and its putative role in regulating fatty acid oxidation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 275: H2122–H2129,
1998.
Dyck JR, Cheng JF, Stanley WC, Barr R, Chandler MP,  Brown  S,  Wallace  D,  Arrhenius  T, Harmon  C,  Yang  G,  Nadzan  AM,  and Lopaschuk  GD.  Malonyl  coenzyme  a decarboxylase inhibition protects the ischemic heart  by  inhibiting  fatty  acid  oxidation  and stimulating  glucose  oxidation. Circ  Res 94: e78–e84,  2004.
Dyck  JR,  Kudo  N,  Barr  AJ,  Davies  SP,  Hardie DG,  and  Lopaschuk  GD.  Phosphorylation control  of  cardiac  acetyl-CoA  carboxylase by  cAMP-dependent  protein  kinase  and  5'- AMP activated protein kinase. Eur J Biochem 262:  184–190,  1999.
Goodwin  GW  and  Taegtmeyer  H.  Regulation  of fatty  acid  oxidation  of  the  heart  by  MCD and ACC during contractile stimulation. Am J  Physiol  Endocrinol  Metab 277:  E772–E777,
1999.
Kudo N, Barr AJ, Barr RL, Desai S, and Lopaschuk GD.  High  rates  of   fatty  acid  oxidation during  reperfusion  of  ischemic  hearts  are associated  with  a  decrease  in  malonyl-CoA levels due to an increase in 5'-AMP-activated protein  kinase  inhibition  of  acetyl-CoA carboxylase. J  Biol  Chem 270:  17513–17520,

## 56 Vol. 7 No. 15 Desember 2011
Luiken JJ, Willems J, van der Vusse GJ, and Glatz JF. Electrostimulation enhances FAT/CD36- mediated  long-chain  fatty  acid  uptake  by isolated  rat  cardiac  myocytes. Am  J  Physiol Endocrinol  Metab 281:  E704–E712,  2001. Reszko  AE,  Kasumov  T,  David  F,  Thomas  KR, Jobbins  KA,  Cheng  JF,  Lopaschuk  GD, Dyck  JR,  Diaz  M,  des  Rosiers  C,  Stanley WC,  and  Brunengraber  H.  Regulation  of malonyl-CoA concentration and turnover in the  normal  heart. J  Biol  Chem 279:  34298– 34301,  2004. Russell  RR,  III,  Bergeron  R,  Shulman  GI,  and Young  LH.  Translocation  of   myocardial GLUT-4  and  increased  glucose  uptake through  activation  of  AMPK  by  AICAR. Am  J  Physiol  Heart  Circ  Physiol 277:  H643– H649,  1999. Saha AK, Schwarsin AJ, Roduit R, Masse F, Kaushik V,  Tornheim  K,  Prentki  M,  and  Ruderman NB.  Activation  of   malonyl-CoA decarboxylase  in  rat  skeletal  muscle  by contraction  and  the  AMP-activated  protein kinase  activator  5-aminoimidazole-4- carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside. J Biol Chem 275:  24279–24283,  2000.
Saddik M,  Gamble  J, Witters  LA,  and Lopaschuk GD.  Acetyl-CoA  carboxylase  regulation  of fatty acid oxidation in the heart. J Biol Chem 268:  25836–25845,  1993.
Saddik  M  and  Lopaschuk  GD.  Myocardial triglyceride  turnover  and  contribution  to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. J Biol Chem 266: 8162–8170, 1991.
Saddik  M  and  Lopaschuk  GD.  Myocardial triglyceride  turnover  during  reperfusion  of isolated  rat  hearts  subjected  to  a  transient period  of  global  ischemia. J  Biol  Chem 267:
3825–3831,  1992. Schaffer JE. Fatty acid transport: the roads taken.
Am  J  Physiol  Endocrinol  Metab 282:  E239– E246,  2002. Suga H. Ventricular energetics. Physiol Rev 70: 247–
277,  1990. Stanley, William C., Fabio A. Recchia, and Gary D.
Lopaschuk. Myocardial Substrate
Metabolism in the Normal and Failing Heart.
Physiol  Rev 85:  1093–1129,  2005. Van  der  Vusse  GJ,  van  Bilsen  M,  and  Glatz  JF. Cardiac  fatty  acid  uptake  and  transport  in
health and   disease. Cardiovasc Res 45: 279– 293,  2000.
Weis  BC,  Cowan  AT,  Brown  N,  Foster  DW,  and McGarry JD. Use of  a selective inhibitor of liver carnitine palmitoyltransferase I (CPT I) allows  quantification  of  its  contribution  to total  CPT  I  activity  in  rat  heart.  Evidence that the dominant cardiac CPT I isoform is identical to the skeletal muscle enzyme. J Biol Chem 269:  26443–26448,  1994. Xing  Y,  Musi  N,  Fujii  N,  Zou  L,  Luptak  I, Hirshman  MF,  Goodyear  LJ,  and  Tian  R. Glucose metabolism and energy homeostasis in  mouse  hearts  overexpressing  dominant negative  alpha2  subunit  of  AMP-activated protein  kinase. J  Biol  Chem 278:  28372– 28377,  2003.
Yagyu H, Chen G, Yokoyama M, Hirata K, Augustus A,  Kako  Y,  Seo  T,  Hu  Y,  Lutz  EP,  Merkel M, Bensadoun A, Homma S, and Goldberg IJ. Lipoprotein lipase (LpL) on te surface of sel  otot  jantung  increases  lipid  uptake  and produces  a  cardiomyopathy. J  Clin  Invest 111:  419–426,  2003. Zammit  VA,  Fraser  F,  and  Orstorphine  CG. Regulation of mitochondrial outer-membane carnitine  palmitoyltransferase  (CPT  I):  role of   membrane-topology. Adv  Enzyme  Regul 37:  295–317,  1997