Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## STUDI EFEKTIVITAS DAN EFEK SAMPING FAVIPIRAVIR PADA PASIEN COVID-19 PNEUMONIA DI RUMAH SAKIT BHAYANGKARA SURABAYA
Rika Yulia 1* , Fauna Herawati 1 , Klara Rosjuita Hima 2 , Ruddy Hartono 3 , Puri Safitri Hanum 3
1 Departemen Farmasi Klinis dan Komunitas, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
2 Mahasiswa Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya 3 Rumah Sakit Bhayangkara Surabaya HS Samsoeri Mertojoso, Surabaya
* Email : rika_y@staff.ubaya.ac.id
Artikel diterima: 12 Agustus 2023; Disetujui: 25 Oktober 2023 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v8i2.1486

## ABSTRAK
Favipiravir  merupakan  antivirus  untuk  pengobatan  COVID-19  karena mekanisme kerja obat atau efektivitasnya yang baik pada pasien COVID-19 dengan atau  tanpa  pneumonia.  Penelitian  ini  observasional,  pengambilan  data  secara retrospektif  dan  dianalisis  secara  deskriptif.  Bahan  penelitian  adalah  data  rekam medis  pasien  COVID-19  pneumonia  yang  menggunakan  favipiravir  periode Desember 2020-Mei 2021. Sebanyak 33 sampel yang diperoleh memenuhi kriteria inklusi  dan  eksklusi.  Efektivitas  dianalisis  dengan  menghitung  persentase  pasien COVID-19  pneumonia  yang  hanya  menggunakan  favipiravir  selama  dirawat hingga pasien dipulangkan. Efek samping diukur menggunakan parameter kejadian peningkatan  AST,  ALT,  dan  penurunan  neutrofil.  Hasil  penelitian  menemukan favipiravir  efektif  pada  pasien  COVID-19  pneumonia  dilihat  dari  78,79%  pasien yang  hanya  menggunakan  favipiravir  saja  selama  dirawat.  Terdapat  7  pasien (26,92%)  mengalami  neutropenia,  dan  tidak  terdapat  pasien  yang  mengalami peningkatan AST dan ALT >3  nilai batas atas normal.
Kata Kunci: Favipiravir, Efektivitas, Efek Samping, COVID-19 Pneumonia.

## ABSTRACT
Favipiravir's  indication  extended  for  COVID-19  disease.  This  background consideration is related to its mechanism of action or effectivity in some COVID- 19  patients,  with  or  without  pneumonia.  This  research  is  a  retrospective observational  study  and  analysis  descriptively.  The  research  material  is  medical records  of  patients  with  COVID-19  pneumonia  using  favipiravir  from  December 2020-May  2021.  A total  of  33  samples  obtained  met  the  inclusion  and  exclusion criteria.  Effectiveness  was  analyzed  by  calculating  the  percentage  of  COVID-19 pneumonia patients who only used favipiravir while they were being treated until the patient was discharged. The side effects were the number of COVID-19 patients who drug injury liver disease (AST and ALT increase more than three times upper
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
limit)  and  neutrophenia.  This  study  reported  that  favipiravir  was  effective  in COVID-19 patients with pneumonia, seen from 78.79% of patients who only used favipiravir during treatment. There were no patients who had an increase in AST ALT >3×upper limit of normal, and only seven patients with neutropenia.
Keywords: Favipiravir, Effectiveness, Side Effects, COVID-19 Pneumonia

## PENDAHULUAN
Pada  Desember  2019  WHO menerima  laporan  beberapa  orang mengalami  pneumonia  yang  tidak diketahui  penyebabnya  dan  sumber penularan  (Susilo et  al. ,  2020).
Penelitian  kemudian  dilakukan  untuk mengetahui  penyebab  dari  kasus  ini dan  hasil  menunjukkan  adanya  virus korona  jenis  baru  yang  memiliki kesamaan  dengan  dua  jenis bat- derived  severe  acute  respiratory syndrom  (SARS)-like  coronaviruses (Chowdhury  dan  Oommen.,  2020). Pada Februari 2020 WHO menetapkan nama penyakit tersebut adalah coronavirus disease 2019 atau COVID-19  dan  nama  virus  yang menyebabkan COVID-19 adalah severe  acute  respiratory  syndrome coronavirus- 2  atau  disingkat  SARS-
CoV-2 (Susilo et al. , 2020).
Pengobatan  yang  khusus  untuk COVID-19 belum ditemukan.
Antivirus yang direkomendasikan saat ini  didasarkan  pada  pengalaman
pengobatan sebelumnya terhadap virus yang serupa dengan SARS-CoV- 2  seperti  SARS-CoV,  MERS-CoV, virus  influenza,  dan  infeksi  virus lainnya (Yousefi et al ., 2020).
Antivirus yang digunakan untuk pengobatan  COVID-19  di  Indonesia, menurut pedoman tatalaksana COVID-19  PDPI,  yaitu  oseltamivir,
favipiravir, dan remdesivir.
Berdasarkan  mekanisme  kerjanya remdesivir  dan  favipiravir  memiliki potensi  untuk  mengobati  COVID-19 sedangkan  oseltamivir  kemungkinan kurang  efektif  untuk  pengobatan COVID-19 karena virus SARS-CoV-2 tidak  memiliki  enzim  neuraminidase. Remdesivir merupakan analog nukleosida adenosin yang akan mengalami konversi menjadi metabolit  nukelosida  trifosfat  aktif yang menghambat RdRp virus sehingga  menurunkan  kemampuan replikasi virus. Namun, pada November 2020 WHO merekomendasikan untuk tidak
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
menggunakan remdesivir pada pasien COVID-19 (WHO, 2020).
Favipiravir  merupakan prodrug yang akan dikonversi menjadi bentuk aktifnya favipiravir - ribofuranosyl-5B- triphosphate atau  favipiravir-RTP  di dalam tubuh.  Bentuk  aktif  favipiravir ini  akan  bertindak  sebagai  substrat
RdRp (RNA- dependent RNA polymerase ) yang berperan
menghambat  sintesis  RNA  (Joshi et al .,2021). Beberapa penelitian (Wang D et  al., 2020;  Chen et  al .,  2020;
Dabbous et  al .,  2020;  Siordia et  al ., 2020),  juga  mengukur  efektivitas favipiravir  menunjukan  favipiravir memiliki  efektivitas  yang  baik  untuk pengobatan
COVID-19 namun efektivitas  dan  efek  samping  yang muncul  pada  populasi  pasien  di Rumah  Sakit  Bhayangkara,  Surabaya mungkin  dapat  berbeda  dengan  hasil penelitian sebelumnya, yaitu favipiravir  mungkin  tidak  memiliki efektivitas  yang  baik.  Hal  ini  yang mendorong  peneliti  untuk  melakukan studi  mengenai  efektivitas  dan  efek samping penggunaan favipiravir, khususnya  pada  pasien  COVID-19
pneumonia di Rumah
Sakit Bhayangkara.  Menurut  Rozaliyani et
al., 2020,  pneumonia  menjadi  salah satu penyebab kematian pasien COVID-19,  hal  ini  yang  mendasari peneliti  melakukan  penelitian  pada pasien COVID-19 pneumonia, diharapkan  hasil  dari  penelitian  ini dapat  membantu  menurunkan  angka kematian penyakit COVID-19.
Pada penelitian ini peneliti akan menganalisa  efektivitas  dan  efek samping  favipiravir  pada  pasien COVID-19 pneumonia. Analisis efektivitas dilakukan dengan menghitung  persentase  jumlah  pasien yang  sembuh  pada  kelompok  pasien yang  menggunakan  hanya  favipiravir selama  dirawat  di  rumah  sakit  dan kelompok  pasien  yang  menggunakan favipiravir disertai penggantian terapi antivirus  selama  pasien  dirawat  di rumah sakit. Efek samping yang akan diteliti  adalah  kejadian  efek  samping peningkatan alanine aminotransferase
(ALT) dan aspartate aminotransferase (AST), serta penurunan neutrofil.
Tujuan  penelitian  ini  adalah untuk  mengetahui  dan  menganalisa efektivitas penggunaan antivirus favipiravir  serta  untuk  mengetahui kejadian  efek  samping  apa  saja  yang
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
dialami pasien COVID-19 pneumonia pada penggunaan antivirus favipiravir.

## METODE PENELITIAN
Desain Penelitian Desain penelitian ini observasional dengan arah
pengambilan  data  secara  retrospektif dan dianalisis secara deskriptif. Bahan penelitian  adalah  data  rekam  medis pasien  COVID-19  pneumonia  yang menerima  terapi  favipiravir  periode Desember 2020-Mei 2021.

## Lokasi dan Waktu
Penelitian  dilakukan  di  RS Bhayangkara H.S Samsoeri Mertojoso Surabaya. Penelitian ini mulai dilaksanakan  pada  tanggal  12  Mei 2021 sampai 26 Juli 2021.

## Populasi dan Sampel
Populasi  adalah  semua  pasien rawat inap yang terdiagnosa COVID- 19  pneumonia  di  Rumah  Sakit Bhayangkara Surabaya periode
Desember  2020-Mei  2021 . Sampel pada penelitian ini adalah bagian dari populasi  yang  dipilih  menggunakan teknik purposive  sampling yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Kriteria Inklusi :
1. Pasien yang terkonfirmasi COVID- 19,  pneumonia  dan  menerima terapi farmakologi sesuai pedoman pengobatan pasien COVID-19 pneumonia,  yaitu  yang  menerima: favipiravir ditambah dengan multivitamin dan suplemen, antibiotik, serta pengobatan komorbid dan komplikasi pasien.
2. Pasien yang terkonfirmasi COVID- 19, pneumonia yang menggunakan favipiravir lebih dari waktu maksimal pemakaian menurut pedoman terapi yaitu 5 hari.
3. Pasien  dewasa  yang  berusia  ≥18 tahun
Kriteria Eksklusi :
1. Pasien yang terkonfirmasi COVID- 19, pneumonia yang menggunakan favipiravir selama 1 hari kemudian pada  hari  besok  diganti  oleh antivirus lain.
2. Pasien yang meninggal
Besar Sampel
Pada periode rekam medis bulan Desember  2020–Mei  2021  diperoleh sampel  yang  memenuhi  kriteria inklusi  dan  eksklusi  sebanyak  33 orang.  Data  sampel  diperoleh  dari rekam medis pasien yang
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
terkonfirmasi  COVID-19  pneumonia yang  menggunakan  favipiravir  dan dari  data  penjualan  obat  favipiravir kepada pasien COVID-19 yang menjalani perawatan di rumah sakit.
Gambar 1. Alur Rekruitmen Sampel

## Pengumpulan Data
Pengumpulan  data  dilakukan dengan cara  mencatat  informasi  yang ada  setiap  rekam  medis  pasien COVID-19  pneumonia  di  Rumah Sakit  Bhayangkara  pada  periode Desember  2020  –  Mei  2021.  Data yang  dikumpulkan  berupa  nomor rekam  medis,  usia,  jenis  kelamin, penyakit  penyerta,  diagnosis,  jenis antivirus dan waktu lama penggunaan antivirus,  obat  lain  yang  digunakan, keluhan  pasien  selama  dirawat  inap, hasil  pemeriksaan  laboratorium  dan radiologi,  tanggal  masuk  dan  keluar pasien  beserta  kondisinya  pasien
(keluhan,  laju  pernapasan,  SpO 2 , suhu).

## Analisis Data
Data  dari  rekam  medis  pasien diolah  menggunakan  microsoft  excel untuk  mendapatkan  persentase  jenis kelamin,  usia,  penyakit  penyerta, efektivitas, dan efek samping.
Efektivitas favipiravir dianalisis dengan menghitung persentase pasien COVID-19  pneumonia  yang  sembuh selama dirawat hingga pasien dipulangkan; menggunakan terapi satu antivirus  (favipiravir  saja)  bersama dengan pengobatan lain sesuai pedoman (multivitamin dan suplemen, antibiotik, serta pengobatan komorbid dan komplikasi pasien) dan menggunakan  terapi  lebih  dari  satu antivirus  (favipiravir  dan  antivirus lain)  selama  masa  perawatan. Jika pasien  yang  menggunakan  antivirus favipiravir  yang  digunakan  bersama dengan pengobatan lain ini dinyatakan sembuh atau membaik maka favipiravir dikatakan memiliki efektivitas  yang  baik  pada  pasien COVID-19  pneumonia.  Favipiravir dinyatakan efektif jika pasien memenuhi semua kriteria atau memenuhi  minimal  3  kriteria  (b,c,d
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
atau a,c,d) yaitu: (a) hasil pemeriksaan follow  up swab  PCR  negatif,  (b) hilangnya  gejala  pneumonia  yaitu demam,  batuk,  dan  sesak  napas,  (c) saturasi  oksigen  >97%  dan  (d) frekuensi napas <30 kali per menit.
Efek  samping  diukur  dengan
parameter peningkatan alanine aminotransferase (ALT) dan
aspartate  aminotransferase (AST) serta  penurunan  neutrophil  yang dievaluasi  dari  hasil  pemeriksaan laboratorium  pasien  sebelum  dan setelah
menggunakan obat.
Peningkatan AST dan ALT adalah jika nilai  AST  dan  ALT  >3  kali  ULN ( upper  limit  normal ).    Penurunan neutrofil adalah jika hasil pemeriksaan laboratorium  neutrofil  pasien  setelah menggunakan  obat  kurang  dari  nilai normal  yaitu  54-73%.  Nilai  neutrofil <54%  disebut  pasien  mengalami neutropenia  sedangkan  nilai  neutrofil >73% disebut mengalami neutrofilia.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini telah mendapatkan pernyataan layak etik dari Komite Etik Penelitian Kesehatan RS Bhayangkara H.S Samsoeri Mertojoso Surabaya No. 16/VI/2021/KEPK/RUMKIT.

## Demografi Pasien Berdasarkan
Jenis Kelamin Hasil analisis didapatkan pasien yang terkonfirmasi COVID-19 pneumonia  terbanyak  adalah  yang berjenis  kelamin  laki-laki  yaitu  19 pasien  dengan  presentase  57,58%. Beberapa alasan yang dapat menjelaskan  prevalensi  terjadinya penyakit COVID-19 pneumonia terbanyak adalah pada laki-laki antara lain kebiasaan merokok. Jika dibandingkan  dengan  pasien  yang tidak merokok, seorang perokok lebih mudah mengalami perburukan penyakit  COVID-19.  (Varvadas  & Nikitara, 2020).
Demografi Pasien Berdasarkan Usia
Pada  penelitian  ini  didapatkan, sampel pada rentang usia 50-64 tahun berjumlah 14 sampel dengan persentase  tertinggi,  yaitu  42,42%. Pada  pasien  yang  berusia  50  tahun lebih  atau  lansia  sistem  kekebelan tubuh  pun  ikut  melemah  seiring bertambahnya usia sehingga menyebabkan peningkatan resiko terkena  infeksi  virus.(Chen  Y et  al.,
2021)
Demografi Pasien Berdasarkan
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## Penyakit Penyerta
Penyakit  penyerta  yang  sering
terjadi pada pasien COVID-19 pneumonia  pada  penelitian  ini  adalah hipertensi  dengan  jumlah  pasien  8 (32%)  dan  diabetes  militus,  yaitu sebanyak  6  pasien  (24%).  Menurut Bareck et  al., 2020,  pasien  dengan derajat COVID-19 yang parah memiliki penyakit penyerta hipertensi dan tingkat keparahan penyakit COVID-19 2,35 kali lebih tinggi pada pasien yang sebelumnya sudah memiliki penyakit hipertensi.
Penyakit  seperti  diabetes,  hipertensi, penyakit  kardiovaskular  dan  penyakit pernapasan  merupakan  faktor  resiko penyakit  COVID-19.  (Zheng et  al.,
2020)

## Efektivitas Favipiravir
Dari  hasil  penelitian  diperoleh jumlah  pasien  yang  tidak  mengganti antivirus  favipiravir  selama  masa perawatan sebanyak 26 pasien dengan persentase 76,78%. Hasil ini menunjukkan favipiravir cukup efektif dalam menyembuhkan pasien COVID-19  pneumonia  sesuai  dengan hasil  penelitian  sebelumnya.  Jumlah pasien yang mengganti terapi antivirus favipiravir  dengan  antivirus  lain
sebanyak  7  pasien  dengan  persentase 21,21%.  Beberapa  alasan  untuk mengganti favipiravir dengan antivirus  lain  adalah  selama  dua  hari atau  lebih pasien menggunakan favipiravir, pasien juga menggunakan bantuan oksigen seperti O 2 nasal kanul atau menggunakan O 2 NRBM namun saturasi  oksigen  pasien  menurun kebanyakan dari 98% ke 96%, pasien juga mengeluhkan sesak ketika menggunakan  terapi  oksigen,  dan pada  salah  satu  pasien  pemeriksaan thorax  menunjukkan  masih  memiliki penumonia. Selain itu, pada beberapa pasien  memiliki  nilai  d-dimer  yang tinggi yaitu lebih dari 500 ng/mL.
D-dimer  merupakan  produk hasil  degradasi  fibrin  yang  muncul jika  dalam  tubuh  terjadi  proses pembekuan darah. Mekanisme koagulasi atau pembekuan darah pada pasien COVID-19 terdiri dari pertama ikatan  protein  S  virus  dengan reseptornya  ACE-2  di  sel  endotel menyebabkan  infeksi  dan  luka  di dinding  sel  pembuluh  darah  sehingga terjadi  proses  aktivasi  platelet  dan agregasi  paltelet.  Kedua,  ketika  virus masuk  ke  dalam  tubuh  maka  sel-sel imun  alamiah  mulai  keluar  pergi  ke
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
tempat virus ini ada kemudian terjadi
proses imunitas
menghasilkan
inflamasi  atau  kerusakan  jaringan maka  terjadilah  proses  pembekuan darah yang hasilnya terbentuk gumpalan  darah  atau clot (Zhou et al., 2020).  Menurut  Gao et  al., 2020, pengukuran  d-dimer  dapat  digunakan untuk  diagnosa  tingkat  keparahan pasien dewasa COVID-19.
Jenis  antivirus  yang  digunakan sebagai  pengganti  favipiravir  pada penelitian  ini  adalah  remdesivir  dan oseltamivir.  Remdesivir  merupakan analog  nukleusida  adenosin  dimana memiliki  mekanisme  kerja  sebagai analog  nukleosida  adenosin  sehingga membuat  RNA polymerase salah mengenal dan akhirnya menyebabkan replikasi virus terhambat (Wang M et al ., 2020; BPOM, 2020). Berdasarkan mekanisme  kerjanya  ini  remdesivir memiliki  potensi  untuk  pengobatan penyakit COVID-19. Oseltamivir
merupakan penghambat enzim neuraminidase  dan  digunakan  pada pasien  COVID-19  karena  pada  awal kemunculannya banyak kasus COVID-19  yang  mirip  dengan  kasus influenza sehingga sulit untuk membedakan antara gejala COVID-19
dan gejala influenza (BPOM, 2020).

## Efek Samping Favipiravir
Hasil penelitian diperoleh terjadi  penurunan  nilai  rata-rata neutrofil sebelum dan setelah pemberian favipiravir yaitu 66,06 (SD 11,88)  menjadi  62,80  (SD  12,02). Jumlah pasien yang mengalami neutropenia atau memiliki nilai neutrofil setelah menggunakan favipiravir  <54%  sebanyak  7  orang, yang  mengalami  neutrofilia  5  orang dan  yang  memiliki  nilai  normal sebanyak 14 orang. Penurunan neutrofil karena efek samping favipiravir  belum  banyak  diteliti sehingga data mengenai kejadian efek samping ini masih kurang.
Berdasarkan hasil pemeriksaan sebagian besar pasien sebelum menggunakan  favipiravir  memiliki nilai  neutrofil  diatas  normal.  Hal  ini bisa  terjadi  karena  pasien  memang mengalami infeksi virus dan neutrofil merupakan  salah  satu  sel  imun alamiah yang bertugas melawan virus. Penelitian  sebelumnya  pun  juga menyimpulkan  hasil  bahwa  pada pasien COVID-19 derajat sedang dan berat  memiliki  jumlah  neutrofil  yang
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
tinggi  dibandingkan  dengan  yang derajat ringan. (Wang J et al., 2020).
Hasil penelitian di
RS
Bhayangkara,  tidak  ada  pasien  yang mengalami  peningkatan  AST  dan ALT.  Dapat  disimpulkan  bahwa peningkatan  AST  dan  ALT  pada penggunaan  favipiravir  sangat  jarang terjadi.  Ada  beberapa  pasien  yang sebelum  menggunakan  favipiravir sudah  memiliki  nilai  AST  dan  ALT yang tinggi yaitu >100 U/L, kemungkinan ini terjadi karena pasien telah memiliki gangguan liver sebelumnya. Bila dilihat dari penyakitnya  sendiri,  ACE-2  juga terdapat  di  hepatosit  tetapi  dalam jumlah  yang  sedikit  dan  belum diketahui dengan jelas bahwa virus ini dapat  menyebabkan  gangguan  hati pada  pasien  COVID-19  (Chai et  al.,
2020).

## KESIMPULAN
Favipiravir  dapat  digunakan sebagai  pilihan  antivirus  pada  pasien COVID-19 pneumonia. Efek samping neutropenia  dialami  oleh  27%  (7/26) pasien.  Penelitian  lebih  lanjut  dapat dilakukan  dengan  membandingkan efektivitas favipiravir dengan
remdesivir  atau  oseltamivir;  serta tanpa antivirus.

## DAFTAR PUSTAKA
Barek, M.A., M. A. Aziz., M. S. Islam. 2020.  Impact  of  age,  sex, comorbidities and clinical symptoms  on  the  severity  of COVID-19  cases:  A  meta- analysis  with  55  studies  and 10014  cases. Heliyon ;6(12):1-
24.
Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan (2020) INFORMATOTIUM OBAT COVID-19 DI INDONESIA. BPOM Republik Indonesia Cai, Q., M. Yang., D. Liu., et al . 2020. Experimental  Treatment  with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label  Control  Study. Engineering (Beijing) ;6(10):1192-1198.
Chai,  X.,  L.  Hu.,  Y.  Zhang., et  al .
2020. Specific ACE2 expression  in  cholangiocytes may  cause  liver  damage  after 2019-nCoVinfection. BioRxiv .
Chen,  C.  et  al.  (2020)  Favipiravir versus Arbidol for COVID-19:
A  randomized  clinical  trial, medRxiv.
Chen, Y., S. L. Klein., B. T. Garibaldi., et al . 2021. Aging in COVID- 19:  Vulnerability,  immunity and  intervention. Ageing  Res Rev ;65:101205.
Chowdhury, S.D.,A.M Oommen.
2020. Epidemiology of COVID-19. Journal of Digestive  Endoscopy ;11(1):3-
7.
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Dabbous,  H.M.,  S.  Abd-Elsalam.,  M. H.  El-Sayed., et  al .  2021. Efficacy  of  favipiravir  in COVID-19 treatment: a multi- center randomized study. Arch Virol ;166(3):949-954. Instiaty  et  al.  (2020)  Antiviral treatment  of  covid-19:  A clinical pharmacology narrative review, Medical
Journal  of  Indonesia,  29(3):
332–345.
Joshi,  S.  et  al.  (2021)  Role  of favipiravir  in  the  treatment  of COVID-19, International Journal of Infectious Diseases,
102:501–508.
Rozaliyani,  A.,  A.  I.  Savitri.,  F.
Setianingrum., et  al .  2020.
Factors Associated with Death in  COVID-19  Patients  in Jakarta, Indonesia: An Epidemiological  Study. Acta Med  Indones ;52(3):246-254.
PMID: 33020335. Siordia  Jr,  J.  A.  et  al.  (2020) Systematic and Statistical Review of Coronavirus Disease  19  Treatment  Trials, medRxiv.
Susilo,  A.,  C.  M.  Rumende.,  C.  W. Pitoyo., et al. 2020. Coronavirus  Disease  2019: Tinjauan  Literatur  Terkini. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia ; 7(1): 45-67. PDPI, PERKI, PAPDI, Perdatin, Idai. 2021. Revisi Protokol Tatalaksana Covid-19. Jakarta Vardavas,  C.I.,  K.  Nikitara.  2020. COVID-19  and  smoking:  A systematic  review  of  the evidence. Tob Induc Dis ;18:20. Wang, D., Li, Z. and Liu, Y. (2020) An overview of the safety, clinical application and antiviral research  of  the  COVID-19 therapeutics, Journal of Infection and Public Health, 13
(2020): 1405–1414.
Wang, J., Q. Li., Y. Yin., et al . 2020. Excessive  Neutrophils  and Neutrophil Extracellular Traps in COVID-19. Front Immunol ;11:2063.
Wang,  M.,  R.  Cao.,  L.  Zhang., et  al .
2020. Remdesivir and chloroquine  effectively inhibit the  recently  emerged  novel coronavirus  (2019-nCoV)  in vitro. Cell Res ;30(3):269-271. World  Health  Organization.  2020. recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients [online]. https://www.who.int/news-
room/feature- stories/detail/who- recommends-against-the-use- of-remdesivir-in-covid-19- patients
Yamazaki, S., T. Suzuki., M. Sayama.,
et al . 2021. Suspected cholestatic liver injury induced by favipiravir in a patient with COVID-19. J Infect Chemother ;27(2):390-392. Yousefi, B.,S. Valizadeh.,H. Ghaffari., et al . 2020. A global treatments  for  coronaviruses including  COVID-19. J  Cell Physiol ;235(12):9133-9142. Zheng,  Z.,  F.  Peng.,  B.  Xu., et  al . 2020. Risk factors of critical & mortal  COVID-19  cases:  A systematic  literature  review and meta-analysis. J Infect ;81(2):e16-e25.
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 307-317 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Zhou, F. et al. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult  inpatients  with  COVID- 19  in  Wuhan,  China:  a retrospective  cohort  study, Lancet,  395(10229):  1054– 1062.