Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Volume 9,  Nomor 2, Desember 2020, pp 996-1002 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.439
Artikel Review
Konsumsi Kopi untuk Mencegah Penyakit Alzheimer
Consumption of Coffee to Prevent Alzheimer's Disease
Bimo Husodo 1
1 Progam studi pendidikan dokter/Universitas Lampung Artikel info
Artikel history: Received; Agustus 2020 Revised;September 2020 Accepted;Oktober 2020 Abstract.
Kopi adalah salah satu minuman yang paling banyak dikonsumsi di dunia  dan  sebagian  besar  or  ang dewasa  minum  kopi  setiap  hari. Kopi mengandung ratusan senyawa bioaktif, termasuk kafein, asam klorogenat, polifenol, dan sejumlah kecil mineral dan vitamin yang di  antaranya  diketahui  memiliki  efek  positif  bagi  kesehatan  otak. Penyakit  Alzheimer  adalah  penyakit  degeneratif  pada  otak  dan penyebab  paling  umum  dari  demensia  yang  ditandai  dengan penurunan  daya  ingat,  bahasa,  pemecahan  masalah,  dan keterampilan  kognitif  lain  yang  memengaruhi  kemampuan seseorang untuk melakukan aktivitas sehari-hari. Tujuan dari studi literatur  ini  adalah  untuk  mengetahui  manfaat  konsumsi  kopi untuk  mencegah  penyakit  Alzheimer. Metode. Penelitian  ini merupakan  studi  literatur  dan  sumber  pustaka  yang  digunakan melibatkan 15 pustaka yang berasal dari 1 jurnal nasional dan 14 jurnal  internasional. Hasil. Beberapa  studi  menunjukkan  efek pencegahan  dari  kopi  pada  penyakit  Alzheimer  dan  penurunan kognitif  melalui  berbagai  mekanisme  misalnya  berperan  dalam penurunan kadar Aβ plasma, serta sebagai antioksidan yang dapat mengurangi  peradangan  dan  melindungi  dari  demensia. Kesimpulan. Kopi dapat memberikan efek protektif pada penyakit alzheimer serta aman dikonsumsi apabila tidak melebihi dosis yang dianjurkan Abstract. Coffee is one of the most consumed beverages in the world and most adults drink coffee every day. Coffee contains hundreds of bioactive compounds,  including  caffeine,  chlorogenic  acid,  polyphenols,  and small amounts of minerals and vitamins, which are known to have positive  effects  on  brain  health.  Alzheimer's  disease  is  a degenerative  disease  of  the  brain  and  the  most  common  cause  of dementia  characterized  by  decreased  memory,  language,  problem solving  and  other  cognitive  skills  that  affect  a  person's  ability  to perform  daily  activities.  The  purpose  of  this  literature  study  is  to determine  the  benefits  of  coffee  consumption  in  preventing Alzheimer's disease. Method. This research is a literature study and library sources used involving 15 libraries from 1 national journal and  14  international  journals. Result. Several  studies have  shown
the preventive effects of coffee on Alzheimer's disease and cognitive decline  through  various  mechanisms  such  as  a  role  in  lowering plasma  Aβ  levels,  as  well  as  an  antioxidant  that  can  reduce inflammation and protect against dementia. Conclusion. Coffee can have  a  protective  effect  on  Alzheimer's  disease  and  is  safe  to consume if it does not exceed the recommended dosage.
Keywords:
Alzheimer's disease; Beta-amyloid;
Caffeine ;
Coresponden author:
Email: husodo25@gmail.com
artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0

## Pendahuluan
Penyakit  Alzheimer  (AD)  adalah  gangguan  neurodegeneratif  progresif  yang  menjadi penyebab  utama  demensia  di  dunia  (Hu  et  al.,  2013).  Demensia  ditandai  dengan penurunan  daya  ingat,  kemampuan  bahasa,  pemecahan  masalah,  dan  keterampilan kognitif lain yang memengaruhi kemampuan seseorang untuk melakukan aktivitas sehari- hari.  Penurunan  ini  terjadi  karena sel  saraf  (neuron)  di  bagian  otak  yang  terlibat dalam fungsi  kognitif  telah  rusak  atau  hancur.  Pada  penyakit  alzheimer,  kerusakan  dan penghancuran neuron pada akhirnya memengaruhi bagian otak lainnya, termasuk bagian yang  memungkinkan  seseorang  menjalankan  fungsi  dasar  tubuh  seperti  berjalan  dan menelan. Seseorang yang berada di tahap akhir penyakit dapat menjadi terikat di tempat tidur  dan  membutuhkan  perawatan  sepanjang  waktu  (Gaugler  et  al.,  2016).  Jumlah penderita alzheimer diperkirakan dapat mencapai 106,8 juta orang di seluruh dunia pada tahun 2050, oleh karena itu, penyakit ini merupakan masalah kesehatan masyarakat yang berkembang dengan beban sosial ekonomi yang utama (Hu et al., 2013)
Meskipun perkembangan penyakit alzheimer adalah proses yang multifaktorial, terdapat dua patogenesis yang telah diketahui (Sinyor et al., 2020). Akumulasi protein beta-amiloid (Aβ)  (disebut  plak  beta -amiloid)  di  luar  neuron  dan  akumulasi  bentuk  abnormal  dari protein  tau  (disebut tau  tangles )  di  dalam  neuron  adalah  dua  dari  beberapa  perubahan otak  yang  diyakini  berkontribusi  pada  kerusakan  dan  kehancuran  neuron  yang menyebabkan  k ehilangan  ingatan  dan  gejala  Alzheimer  lainnya.  Akumulasi  Aβ  diyakini mengganggu komunikasi neuron-ke-neuron di sinapsis dan berkontribusi pada kematian sel. Tau  tangles memblokir  pengangkutan  nutrisi  dan  molekul  penting  lainnya  di  dalam neuron  dan  juga  diyakini  berkontribusi  pada  kematian  sel.  Otak  seseorang  dengan penyakit  Alzheimer  stadium  lanjut  menunjukkan  adanya  peradangan,  penyusutan  yang dramatis akibat hilangnya sel, dan serpihan-serpihan yang tersebar luas dari neuron yang mati (Gaugler et al., 2016). Meskipun terbukti bahwa kedua mekanisme ini berkontribusi pada perkembangan penyakit alzheimer, perlu dipertimbangkan adanya mekanisme lain, seperti inflamasi (Sinyor et al., 2020)
Kopi  adalah  salah  satu  minuman  yang  aktif  secara  farmakologis,  yang  paling  banyak dikonsumsi  di  seluruh  dunia.  Karena prevalensi  konsumsi  kopi  harian  yang  sangat  luas, efek  kesehatan  yang  kecil  pun  dapat  berdampak  besar  pada  kesehatan  masyarakat. Akumulasi bukti dari studi epidemiologi terbaru menunjukkan bahwa konsumsi kopi telah dikaitkan  dengan  pencegahan  atau  penundaan  penyakit  degeneratif  termasuk  diabetes mellitus  tipe  2,  penyakit  kardiovaskular,  penyakit  parkinson,  penyakit  Alzheimer, kematian akibat penyebab lain, dan beberapa jenis kanker. Penurunan berat badan yang moderat,  peningkatan  sensitivitas  insulin  dan  berkurangnya  peradangan  juga  berkaitan dengan  konsumsi  kopi  secara  teratur.  Manfaat  potensial  ini  telah  dikaitkan  sebagian
dengan  antioksidan  yang  ada  dalam  kopi.  Kopi  dan  teh  telah  direkomendasikan  oleh pernyataan  konsensus  panel  ahli  Amerika  Serikat  (AS)  untuk  dikonsumsi  dalam  jumlah yang lebih banyak (Žĩ & Žī, 2011) . Kopi mengandung lebih dari seribu molekul biokimia berbeda,  yang  banyak  terbentuk  selama  proses  pemanggangan.  Senyawa  esensial  yang ditemukan dalam kopi antara lain: kafein, alkohol diterpen, asam klorogenat, dan polifenol lainnya.  Kafein  adalah  komponen  utama  kopi  dan  kandungannya  sangat  bervariasi. Secangkir kopi seduh rumahan berukuran 8 oz (150 ml) mengandung antara 120-180 mg kafein. Kafein memberikan efek utamanya sebagai antagonis reseptor adenosin yang kuat di sistem saraf pusat dan perifer, sehingga merangsang neurotransmiter eksitatorik. Efek fisiologis  penting  yang  terkait  dengan  kafein  antara  lain  stimulasi  sistem  saraf  pusat, peningkatan laju metabolisme, diuresis, dan pada orang yang jarang mengkonsumsi kafein dapat terjadi peningkatan akut tekanan darah (Žĩ & Žī, 2011) .
Selain  kafein,  kopi  kaya  akan  komponen  lain  yang  dapat  melengkapi  atau  bersinergi dengan  tindakan  kafein  untuk  mengurangi  risiko  alzheimer.  Misalnya,  kopi  kaya  akan fenol  makanan  seperti  asam  klorogenat  dan  asam  caffeic  yang  merupakan  antioksidan (Higdon & Frei, 2006). Kopi juga memiliki sifat anti-inflamasi melalui senyawa yang belum teridentifikasi  yang  dianggap  bertanggung  jawab  atas  pengurangan  risiko  penyakit jantung dan beberapa jenis kanker. Karena stres oksidatif/ kerusakan oleh radikal bebas dan  peradangan  kronis  adalah  proses  patofisiologi  kritis  pada  penyakit  alzheimer, kandungan  antioksidan  dan  senyawa  anti  inflamasi  dalam  kopi  yang  cukup  besar  dapat melawan kedua proses patogenesis ini dan selanjutnya dapat mengurangi risiko penyakit alzheimer (Cao et al., 2011). Saat ini kopi  merupakan minuman yang sangat digemari di Indonesia baik di segala usia, oleh karena itu tujuan dari literature review ini adalah untuk mengetahui manfaat dari konsumsi kopi sebagai pencegahan penyakit alzheimer, sehingga dapat memberikan informasi yang bermanfaat bagi masyarakat.

## Metode
Metode yang digunakan adalah studi literatur yang diambil dari beberapa jurnal nasional maupun internasional dan artikel ahli yang diakses online. Metode ini berupaya meringkas pemahaman  kondisi  terkini  mengenai  suatu  topik.  Studi  literatur  ini  menyajikan  materi yang  telah  diterbitkan  sebelumnya  dan  menganalisis  suatu  fakta  baru  Penelusuran sumber pustaka dalam artikel ini melalui  database PubMed dan Google Scholar. Sumber pustaka  yang  digunakan  dalam  penyusunan  melibatkan  15  pustaka  yang  terdiri  dari  1 jurnal nasional dan 14 jurnal internasional.  Pemilihan artikel sumber pustaka dilakukan dengan  melakukan  peninjauan  pada  judul,  abstrak  dan  hasil  yang  membahas  tentang manfaat  konsumsi  kopi  untuk  mencegah  penyakit  Alzheimer.  Hasil  studi  literatur  ini berupa publikasi yang relevan.

## Hasil Dan Pembahasan
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  West et  al .  (2019)  pada  sampel  individu  lansia  dengan diabetes melitus tipe 2 (DM tipe 2), didapatkan bahwa tingkat asupan kafein yang lebih tinggi secara signifikan berkaitan dengan kinerja kognitif yang lebih baik dan volume gray matter yang  lebih  besar.  Asupan  kafein  memiliki  hubungan  yang  kecil  akan  tetapi signifikan dengan kognisi keseluruhan (p = 0,018), memori kerja / perhatian (p = 0,002), kategorisasi semantik (p = 0,026), dan fungsi eksekutif (p =. 047)  (West et al., 2019). Hal ini  juga  sejalan  dengan  penelitian  oleh  eskelinen  et  al  (2010),  bahwa  konsumsi  kopi sebanyak  3 – 5 cangkir per hari memiliki 65-70% penurunan risiko demensia dan 62-64%
penurunan  risiko  penyakit  alzheimer  dibandingkan  dengan  konsumsi  kopi  yang  lebih sedikit (p≤ 0,05) (Eskelinen & Kivipelto, 2010).
Sementara itu, penelitian oleh Kim et al. (2019), menunjukkan bahwa asupan kopi seumur hidup  sebanyak  ≥2  cangkir  /  hari  (asupan  kopi  lebih  tinggi)  dikaitkan  dengan  tingkat kepositifan  Aβ  otak  yang  lebih  r endah  pada  orang  dewasa  tua  non-demensia  jika dibandingkan dengan asupan kopi <2 cangkir / hari. Terdapat hubungan yang signifikan antara  strata  asupan  kopi  seumur  hidup  (0  atau  <1  cangkir  /  hari,  1≤  dan  <2  cangkir  / hari, 2 ≤ dan <3 cangkir / hari, dan 3≤ cangkir / hari) dan kepositifan Aβ (p = 0,048). Juga terdapat  kecenderungan  signifikansi  pada  hubungan  dosis-efek  antara  jumlah  total asupan kopi seumur hidup (= durasi asupan kopi × cangkir asupan kopi / hari) dan positif Aβ (OR (95% CI)  =  0,991 (0,982 – 1,001);  p = 0,067). Ketika jumlahnya meningkat, maka tingkat  kepositifan  Aβ  menurun (Kim  et  al.,  2019).  Penelitian  lain  yang  dilakukan  oleh Arendash  (2010),  juga  menunjukkan  kemampuan  dari  asupan  moderat  kafein  untuk me lindungi  dari  gangguan  kognitif  seperti  alzheimer  dan  neuropatologi  Aβ  pada  tikus. Kafein dalam air minum (300 mg / L) diberikan selama 2 bulan pada tikus tua yang sudah menunjukkan karakteristik penyakit alzheimer. Setelah hampir 2 bulan pemberian kafein didapatkan bahwa kadar kafein plasma yang lebih tinggi sangat berkaitan dengan kadar Aβ plasma yang lebih rendah pada tikus (p = 0,011) (Arendash & Cao, 2010).
Karena  kopi  juga  mengandung  banyak  konstituen  selain  kafein  yang  dapat  memberikan manfaat kognitif terhadap penyakit alzheimer, Cao et al (2011) membandingkan efek kopi berkafein  dan  tanpa  kafein  dalam  sitokin  plasma  pada  tikus.  Pemberian  dengan  kopi berkafein  secara  signifikan  dan  secara  khusus  meningkatkan  kadar granulocyte-colony stimulating  factor (GCSF),  IL-10,  dan  IL-6  plasma.  Baik  larutan  kafein  saja  (yang memberikan kadar kafein plasma tinggi) atau kopi tanpa kafein juga memberikan efek ini, yang menunjukkan bahwa kafein bersinergi dengan beberapa komponen kopi yang belum teridentifikasi untuk secara selektif meningkatkan ketiga sitokin plasma ini. Peningkatan GCSF  sangat  penting  karena  dapat  meningkatkan  memori  kerja  pada  tikus  alzheimer melalui tiga mekanisme (pembentukan mikroglia dari sumsum tulang, sinaptogenesis, dan neurogenesis).  Kopi  mungkin  merupakan  sumber  kafein  terbaik  untuk  mencegah alzheimer  karena  komponen  dalam  kopi  yang  bersinergi  dengan  kafein  untuk meningkatkan  kadar  GCSF  plasma  yang  menghasilkan  berbagai  tindakan  terapeutik terhadap penyakit alzheimer. (Cao et al., 2011).
Kopi mengandung berbagai komponen berbeda di dalamnya, antara lain kafein, polifenol, trigonelin, niasin, kalium, diterpen, dan akrilamida. Sebagian besar  peneliti memusatkan perhatian mereka pada kafein, yang diyakini bahwa kafein menunjukkan efek pelindung saraf  dengan  memblokir  reseptor  adenosin,  sehingga  nantinya  dapat  menghasilkan konsentrasi  serotonin  dan  asetilkolin-neurotransmiter  yang  lebih  tinggi  di  sistem  saraf pusat (Wierzejska, 2017). Kafein atau 1,3,7-trimethylxanthine, adalah alkaloid mirip purin dengan  aksi  biologis  yang  beragam  dan  merupakan  zat  psikoaktif  yang  paling  sering dikonsumsi  di  dunia.  Pada  konsentrasi  fisiologis,  kafein  bertindak  sebagai  antagonis reseptor adenosin non-selektif. Reseptor adenosin A1, A2A, A2B dan A3 adalah reseptor berpasangan  G-protein.  Dengan  mengurangi  pensinyalan  melalui  reseptor  adenosin, kafein  memodulasi  aktivitas  banyak  sistem  neurotransmitter.  Namun,  efek  SSP  kafein tidak terbatas pada tindakannya pada reseptor adenosin. Kafein dan xantin lainnya juga dapat  menghambat  pensinyalan  reseptor  GABA,  meningkatkan  pelepasan  kalsium intraseluler dan menghambat beberapa fosfodiesterase, meskipun konsentrasi kafein yang diperlukan untuk mencapai efek ini mungkin lebih tinggi daripada yang biasanya dicapai dengan  minum  kopi  biasa.  Kafein  juga  memiliki  efek  pleiotropik  pada  berbagai  sistem biologis,  termasuk  sistem  saraf  pusat  (SSP),  sistem  peredaran  darah,  dan  sistem
kekebalan.  Selain  itu,  kafein  dimetabolisme  oleh  hati  menjadi  tiga  dimetilxantin (teobromin,  teofilin,  dan  paraxantin)  masing-masing  dengan  efek  fisiologisnya  sendiri (Carman  et  al.,  2014).  Potensi  neuroprotektif  kafein  dalam  patologi  neurodegenerative juga telah dibuktikan dalam beberapa model penelitian pada tikus alzheimer. Kadar kafein plasma yang tinggi berkorelasi dengan penurunan kadar Aβ plasma. Jika efek serupa dapat ditunjukkan  pada  manusia,  plasma  Aβ  dapat  menjadi  penanda  yang  berguna  untuk penelitian  klinis  di  masa depan  dengan  kopi,  kafein,  dan  penyakit  Alzheimer  (Cao et  al., 2009; Carman et al., 2014).
Konsumsi  kafein  juga  ditemukan  dapat  melindungi  kerusakan neurologis  dan  mencegah kerusakan  memori  terkait  DM  tipe  2  pada  tikus.  Sehingga  penggunaan  kafein  jangka panjang berpotensi bermanfaat dalam mengurangi neuropatologi dan kehilangan kognitif terkait DM tipe 2. Volume gray matter yang lebih besar pada subjek lansia yang memiliki asupan kafein yang lebih tinggi secara konsisten juga berhubungan dengan pengurangan kehilangan neuron seiring bertambahnya usia oleh asam klorogenat dan polifenol. Kafein juga  melindungi  sawar darah  otak,  meningkatkan pengeluaran  Aβ dan  dengan demikian mengurangi  risiko  penyakit  alzheimer  serta  penyakit  parkinson.  Kopi  mengandung polifenol,  khususnya  asam  klorogenat,  antioksidan,  yang  dapat  mengurangi  peradangan dan melindungi dari demensia (Pelligrino et al., 2010; West et al., 2019).
Gambar 1. Mekanisme dampak kopi terhadap risiko penyakit neurodegeneratif (Wierzejska, 2017)
Kafein yang dikonsumsi oral dapat diserap hampir sepenuhnya melalui sistem pencernaan manusia dan masuk ke dalam sirkulasi darah dalam 1-1,5 jam. Selanjutnya kafein dalam darah  akan  dengan  cepat  mencapai  keseimbangan  dalam  jaringan  otak,  karena  kafein dapat  secara  bebas  melewati  sawar  darah  otak  sehingga  efisiensi  kafein  yang  masuk  ke dalam otak cukup tinggi. Efek fisiologis ataupun metabolisme kafein tidak berubah pada
individu  yang  berbeda  usia.  Kafein  diketahui  dapat  memberikan  efek  protektif  pada penyakit alzheimer serta aman dikonsumsi apabila tidak melebihi dosis yang dianjurkan. Asupan  kafein  dengan takaran sedang,  yaitu  sampai  dengan  400  mg/hari,  telah  terbukti tidak  memberikan  efek  buruk  pada  kesehatan  orang  dewasa  sehat.  Namun  konsumsi kafein yang melebihi 500-600 mg/hari secara rutin dapat meningkatkan risiko kesehatan dan  mengarah  ke  penyalahgunaan.  Dalam  dosis  berlebihan,  kafein  dapat  menyebabkan gangguan  kardiovaskular,  seperti  aritmia  dan  takikardi,  gangguan  pencernaan  seperti mual, muntah, dan diare serta dapat menganggu keseimbangan kalsium tubuh jika tidak diimbangi dengan konsumsi kalsium yang cukup (Zulkifly et al., 2017).

## Simpulan Dan Saran
Kopi merupakan salah satu minuman yang paling banyak dikonsumsi baik di Indonsesia maupun  di  seluruh  dunia.  Asupan  kopi  dengan  takaran  sedang  (3-4  gelas  sehari),  dapat menjadi  strategi  untuk  mengurangi  risiko  penyakit  alzheimer  dan  penyakit  lain  yang terkait  dengan  penuaan.  Kafein  dalam  kopi  diyakini  menunjukkan  efek  pelindung  saraf dengan  memblokir  reseptor  adenosin,  yang  berpengaruh  dengan  penur unan  kadar  Aβ plasma. Kafein turut melindungi sawar darah otak dengan meningkatkan pengeluaran Aβ sehingga  dapat  mengurangi  risiko  penyakit  alzheimer.  Kopi  juga  mengandung  polifenol, khususnya  asam  klorogenat,  antioksidan,  yang  dapat  mengurangi  peradangan  dan melindungi dari demensia.

## Daftar Rujukan
Arendash, G. W., & Cao, C. (2010). Caf feine and coffee as therapeutics against Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease , 20 (SUPPL.1), 117 – 126. https://doi.org/10.3233/JAD-2010-091249
Cao, C., Cirrito, J. R., Lin, X., Wang, L., Verges, D. K., Dickson, A., Mamcarz, M., Zhang, C., Mori, T., Gary, W., Holtzman, D. M., & Potter, H. (2013). Alzheimer ’ s transgenic mice . 17 (3), 681 – 697. https://doi.org/10.3233/JAD-2009-1071.Caffeine
Cao, C., Wang, L., Lin, X., Mamcarz, M., Zhang, C., Bai, G., Nong, J., Sussman, S., & Arendash, G.
(2011). Caffeine synergizes with another coffee component to increase plasma GCSF: Linkage  to  cognitive  benefits  in  Alzheimer’s  mice. J ournal  of  Alzheimer’s  Disease ,
25 (2), 323 – 335. https://doi.org/10.3233/JAD-2011-110110
Carman,  A.  J.,  Dacks,  P.  A.,  Lane,  R.  F.,  Shineman,  D.  W.,  &  Fillit,  H.  M.  (2014).  Current evidence for the use of coffee and caffeine to prevent age-related cognitive decline and  Alzheimer’s  disease. Journal  of  Nutrition,  Health  and  Aging , 18 (4),  383 – 392. https://doi.org/10.1007/s12603-014-0021-7
Eskelinen,  M.  H.,  &  Kivipelto,  M.  (2010).  Caffeine  as  a  protective  factor  in  dementia  and Alzheimer’s disease. Journal of Alzh eimer’s Disease , 20 (SUPPL.1). https://doi.org/10.3233/JAD-2010-1404
Gaugler, J., James, B., Johnson, T., Scholz, K., & Weuve, J. ( 2016). 2016 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s and Dementia , 12 (4), 459 – 509. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.03.001
Higdon,  J.  V.,  &  Frei,  B.  (2006).  Coffee  and  health:  A  review  of  recent  human  research.
Critical Reviews in Food Science and Nutrition , 46 (2), 101 – 123.
https://doi.org/10.1080/10408390500400009
Hu,  N.,  Yu,  J.  T.,  Tan,  L.,  Wang,  Y.  L.,  Sun,  L.,  &  Tan,  L.  (2013).  Nutrition  and  the  risk  of alzheimer’s disease. BioMed Research International , 2013 .
https://doi.org/10.1155/2013/524820
Kim, J. W., Byun, M. S., Yi, D., Lee, J. H., Jeon, S. Y., Jung, G., Lee, H. N., Sohn, B. K., Lee, J. Y., Kim,  Y.  K.,  Shin,  S.  A.,  Sohn,  C.  H.,  &  Lee,  D.  Y.  (2019).  Coffee  intake and  decreased amyloid  pathology in human brain. Translational Psychiatry , 9 (1).
https://doi.org/10.1038/s41398-019-0604-5 Pelligrino,  D.  A.,  Xu,  H.  L.,  &  Vetri,  F.  (2010).  Caffeine  and  the  control  of  cerebral hemodynamics. Journal of Alzheimer’s Disease , 20 (SUPPL.1), 1 – 16. https://doi.org/10.3233/JAD-2010-091261 Sinyor, B., Mi neo, J., & Ochner, C. (2020). Alzheimer’s Disease, Inflammation, and the Role of  Antioxidants. Journal  of  Alzheimer’s  Disease Reports , 4 (1),  175 – 183.
https://doi.org/10.3233/adr-200171 West, R. K., Ravona-Springer, R., Livny, A., Heymann, A., Shahar, D., Leroith, D., Preiss, R.,
Zukran,  R.,  Silverman,  J.  M.,  &  Schnaider-Beeri,  M.  (2019).  Age  modulates  the association  of  caffeine  intake  with  cognition  and  with  gray  matter  in  elderly diabetics. Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences , 74 (5), 683 – 688. https://doi.org/10.1093/gerona/gly090
Wierzejska, R. (2017). Can coffee consumption lower the risk of Alzheimer’s disease and Parkinson’s  disease?  A  literature  rev iew. Archives  of  Medical  Science , 13 (3),  507 – 514. https://doi.org/10.5114/aoms.2016.63599
Žĩ, Ğ., & Žī, Ś. (2011). SCIENCE OF MEDICINE Preventive Cardiology . December , 431 – 438. Zulkifly, S., Darmawan, I., & Tambunan, V. (2017). Manfaat Kopi untuk Mencegah Penyakit Alzheimer . 44 (10), 742 – 744.