## Pengaplikasian Nanoteknologi dalam Terapi Gagal Ginjal Akut
Putri Aulia Silvana, Aulia Fikri Hidayat*
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 11/12/2023 Revised : 14/12/2023 Published  : 23/12/2023
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Volume : 3
No. : 2
Halaman  : 75-80
Terbitan  : Desember 2023

## A B S T R A K
Gagal ginjal akut merupakan kondisi ketika fungsi ginjal mengalami penurunan ditandai  dengan  menurunnnya  kadar  filtrasi  glomerulus  dan  meningkatnya produk akhir metabolisme (BUN dan kreatinin). Saat ini, pengobatan gagal ginjal akut  masih  bersifat  suportif,  mahal  dan  sebagian  besar  obat  yang  berpotensi dalam terapi gagal ginjal akut umumnya bersifat hidrofobik, mudah terdegradasi, bioavailabilitas  rendah,  tidak  spesifik  menargetkan  ginjal  yang  menyebabkan efek  samping  ke  organ  lain  meningkat.  Nanoteknologi  menjadi  solusi  untuk permasalahan tersebut. Maka dari itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui jenis dan metode sintesis nanopartikel untuk terapi gagal ginjal akut serta untuk mengetaui pengaruh nanopartikel terhadap biomarker fungsi ginjal yaitu BUN dan  kreatinin.  Penelitian  ini  dilakukan  dengan  metode systematic  literature review (SLR).  Berdasarkan hasil penulusuran pustaka, nanopartikel yang dapat digunakan dalam terapi gagal ginjal akut diantaranya yaitu nanopartikel polimer sintetik,  metalik  liposom,  dan carbon  dots .  Dapat  disintesis  dengan  metode sonikasi, hidrotermal, self-assembly , dan pemberian tekanan tinggi. serta dapat menurunkan kadar BUN dan kreatinin.
Kata Kunci: Nanoteknologi; Nanopartikel; Gagal Ginjal Aku t.

## A B S T R A C T
Acute kidney injury is a condition when kidney function decreases marked  by decreased glomerular filtration rate and increased metabolic end products (BUN and creatinine). Currently, the treatment of acute kidney failure is still supportive, expensive  and  most  of  the  drugs  that  have  the  potential  to  treat  acute  kidney failure  are  generally  hydrophobic,  easily  degraded,  low  bioavailability,  non- specifically  targeting  the  kidney  which  causes  increased  side  effects  to  other organs. Nanotechnology is the solution to this problem. Therefore, this study aims to determine the type and method of synthesis of nanoparticles for the treatment of acute kidney injury and to determine the effect of nanoparticles on the function of  the  renal  biomarkers,  namely  BUN  and  creatinine.  This  research  was conducted  using  a  systematic  literature  review  (SLR)  method.  Based  on  the results of the literature search, nanoparticles that can be used in the treatment of acute kidney failure include synthetic polymer nanoparticles, metallic liposomes, and carbon dots. Can be synthesized by sonication, hydrothermal, self-assembly, and high pressure application. It can also reduce BUN and creatinine levels.
Keywords: Nanotechnology; Nanoparticles; Acute Kidney Injury.

## A. Pendahuluan
Gagal  ginjal  akut  atau acute  kidney  injury (AKI)  merupakan  kondisi  ketika  fungsi  ginjal  mengalami penurunan  secara  cepat  ditandai  dengan  akumulasi  produk  akhir  metabolisme  (urea  dan  kreatinin)  dan penurunan  output  urin,  ataupun  bisa  terjadi  keduanya  [1].  Umumnya  terjadi  peningkatan  kreatinin serum sebesar  ≥  0,3  mg/dL  dalam  48  jam  atau  peningkatan  kadar  kreatinin  serum  ≥  1,5  kali  lipat  dari  kadar sebelumnya dalam 7 hari atau volume urin <0,5 mL/kg/jam selama 6 jam [2]. Kondisi gagal ginjal akut juga dapat tercermin dari menurunnya laju filtrasi glomerulus. Penyebab utama AKI diantaranya yaitu iskemia, hipoksia, atau nefrotoksik [3].
Gagal  ginjal  akut  merupakan  penyakit  yang  biaya  medis  dan  tingkat  kematiannya  tinggi  serta merupakan salah satu faktor resiko gagal ginjal kronis atau biasa disebut juga chronic kidney disease (CKD). Selain itu, gagal ginjal akut juga dapat langsung menyebabkan gagal ginjal stadium akhir [4]. Setiap tahun tercatat sekitar 13 juta kasus gagal ginjal akut baru diseluruh dunia dan mengakibatkan sekitar 2 juta kematian [5].  Pada  tahun  2022,  kasus  Gagal  Ginjal  Akut  pada  anak-anak  meningkat  drastis.Ikatan  Dokter  Anak Indonesia (IDAI) melaporkan peningkatan kasus gagal ginjal akut anak yang drastis, sebagian besar terjadi pada anak laki-laki dengan usia di bawah 6 tahun tanpa riwayat komorbid [6]. Penatalaksanaan gagal ginjal akut  saat  ini,  menitikberatkan  pada  perfusi  darah  ke  ginjal  agar  suplai  oksigen  tetap  memadai,  sedangkan dialisis  dilakukan  ketika  pasien  mengalami  edema  paru,  uremia  simtomatik,  gangguan  elektrolit,  asidosis metabolik dan kelebihan cairan. Adapun terapi lainya yang dapat digunakan yaitu, cairan intravena (kalsium glukonat,  kristaloid,  larutan  klorida),  vasopresor,  antibiotik  terapi  tersebut  disesuaikan  dengan  kondisi pasien.  Setelah  prioritas  terapi  sudah  dilakukan,  selanjutnya terapi  dilakukan untuk menangani penyebab gagal ginjal akut. Namun, sampai saat ini belum tersedia terapi yang spesifik untuk gagal ginjal akut sehingga pengobatannya masih bergantung pada terapi suportif [7]–[10].
Pengembangan obat untuk menangani penyebab gagal ginjal akut sudah banyak dilakukan, namun kebanyakan  obat  yang  berpotensi  dalam  terapi  gagal  ginjal  akut  tersebut  sangat  hidrofobik,  mudah terdegradasi, memiliki bioavailabilitas yang buruk, hanya sedikit obat yang spesifik menargetkan ginjal, serta sebagian besar molekul obat dimetabolisme dengan cepat bahkan sebelum mencapai efek terapeutik sehingga diperlukan obat dengan dosis yang lebih tinggi tetapi hal tersebut dapat menimbulkan efek merugikan. Untuk mengatasi  masalah  tersebut  dikembangkan  nanoteknologi  untuk  terapi  gagal  ginjal  akut.  Nanoteknologi mampu  meningkatkan  kelarutan  obat  yang  bersifat  hidrofobik,  meningkatkan  waktu  retensi,  penetrasi, bioavailabilitas  dan  efektivitas  obat,  melindungi  obat  agar  tidak  terdegradasi,  menurunkan  efek  samping serta dapat mengantarkan obat secara spesifik ke ginjal, sehingga nanoteknologi ini banyak dikembangkan sebagai pembawa obat yang dapat menangani penyebab gagal ginjal akut [4], [11], [12].
Berdasarkan  latar  belakang  diatas,  diperoleh  rumusan  masalah  sebagai  berikut:  “Apa  saja  jenis nanopartikel yang dapat digunakan untuk terapi gagal ginjal akut?“, ”Bagaimana sintesis nanopartikel untuk terapi gagal ginjal akut? dan “Bagaimana pengaruhnya terhadap kadar BUN dan kreatinin sebagai biomarker fungsi ginjal?”. Maka dari itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui jenis-jenis nanopartikel untuk terapi gagal  ginjal  akut.  Mengetahui  metode  sintesis  nanopartikel  untuk  terapi  gagal  ginjal  akut.  Mengetahui pengaruh nanopartikel tersebut terhadap biomarker fungsi ginjal yaitu BUN dan kreatinin.

## B. Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan menggunakan metode systematic literature review (SLR). Pencarian artikel dan jurnal dilakukan pada 6 database diantaranya yaitu Science direct, Springer, Wiley, Pubmed, Sage Publication, Taylor  &  Francis menggunakan  kata  kunci  nanotechnology,  nanoparticles,  acute  kidney  injury.  Pemilihan jurnal  dan  artikel  yang  digunakan  dalam  penelitian  SLR  ini  didasarkan  pada  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Kriteria  inklusi  terdiri  dari  jurnal  dan  artikel  yang  dipublikasikan  mulai  dari  tahun  2013-2023, jurnal/artikel  penelitian,  mengkaji  tentang  aplikasi  nanoteknologi  dalam  terapi  gagal  ginjal  akut,  terideks scopus dan tersedia dalam  full text, sedangkan kriteria eksklusi yang ditetapkan yaitu artikel yang mengkaji tentang nanoteknologi pada terapi gagal ginjal akut namun tidak memuat data metode sintesis dan hasil analisis kadar BUN dan kreatinin..
Ekstraksi  data  dilakukan  terhadap  artikel/jurnal  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  dengan tujuan untuk menjawab rumusan masalah yang telah ditetapkan, sehingga data- data yang diekstraksi meliputi jenis dan metode sintesis dari nanopartikel pada terapi gagal ginjal  akut  serta  hasil  analisis  kadar  BUN  dan kreatinin. Selanjutnya, data tersebut dikumpulkan dan dianalisis.

## C. Hasil dan Pembahasan
Tabel 1. Pengaplikasian nanoteknologi dalam terapi gagal ginjal akut
Jenis Formulasi Metode Pembuatan Analisis biomarker Pustaka BUN Kreatinin serum (%) PVP + Ti3C2 Mxene Sonikasi Menurun 75 % Menurun 63% [13] PVP+ Melanin+ mangan (mn 2+ ) Self—assembly Menurun 90 % Menurun 73% [10] Emas + Ekstrak daun Ficus carica L Sonikasi Menurun 71 % Menurun 82% [14] Fosforus hitam Liquid phase exfoliation Menurun 57% Menurun 62% [15] Liposom + BAPTA- AM Tekanan tinggi (600 bar) Menurun 48% Menurun 50% [16] Carbon dots selenium Hidrotermal Menurun 78 % Menurun 79 % [17] PEG-TK-PLGA + Atorvastatin + ceria Sonikasi Menurun 76% Menurun 70% [18] DSPE-PEG + H- germanene Sonikasi Menurun 66 % Menurun 79 % [9]
Sumber: Data Penelitian yang Sudah Diolah, 2023.
Berdasarkan  hasil  penelusuran  pustaka,  terdapat  beberapa  jenis  nanopartikel  seperti  nanopartikel polimer  yang  dapat  berasal  dari  sintetik.  Contoh  polimer  sintetik  yang  sering  digunakan  diantaranya polietilenglicol (PEG), poly-lactic-co-glycolic-acid PLGA (PLGA) dan polyvinylpirolidone  (PVP).  Untuk mendapatkan  hasil  yang  optimal,  umumnya  PEG  tidak digunakan tunggal tetapi juga dilakukan konjugasi dengan senyawa lain. Seperti pada penelitian
Z.  Chen,  et  al.  (2022),  yang  mengembangkan  nanosheet  H-germanene  dimodifikasi  poli(etilena  glikol)– distearoilfosfatidiletanolamin (PEG-DSPE) yang merupakan suatu polimer sintetik bersifat amfifilik karena disusun oleh inti hidrofobik DSPE dan cangkang hidrofilik PEG. DSPE dapat mengenkapsulasi obat yang hidrofobik sedangkan PEG dapat mengurangi klirens dan adsorpsi obat oleh protein plasma, sehingga dapat memperpanjang  waktu  sirkulasi  nanopartikel  tersebut  didalam  tubuh  dan  menghasilkan  pelepasan  obat berkelanjutan serta konsentrasi obat terjaga[19]
Polimer  lainnya  yaitu  PLGA  yang  telah  disetujui  oleh Food  and  Drug  Administration (FDA) amerika  serikat.  Polimer  ini  memiliki  kelebihan  diantaranya  membuat  sistem  pelepasan  obat  terkontrol ( controlled release ) dan pelepasan berkelanjutan ( sustained release ), toksisitas rendah, biodegradable dan biokompatibel  dengan  jaringan  dan  sel  [20].  PLGA-PEG  dikombinasikan  untuk  mengambangkan naopartikel  atorvastatin  dan  ceria.  lapisan  mPEG-TK-  PLGA,  membuat  pelepasan  obat  secara  responsif karena ikatan thioketal dapat dengan mudah dibelah oleh ROS [18].
Dalam  pembuatan  nanopartikel  PVP  bisa  berkontribusi  sebagai  penstabil  permukaan,  dispersant nanopartikel atau sebagai agen pereduksi. PVP bersifat amfifilik dan terdapat dalam berbagai berat molekul yang dapat dipilih.  PVP memiliki gugus hidrofilik (pirolidon) dan gugus hidrofobik (gugus alkil) sehingga dapat  meningkatkan  kelarutan  obat  dan  stabilitas  nanopartikel  dengan  mencegah  agregasi  [21].  PVP ditambahkan  pada  pembuatan  nanopartikel  melanin  dan  mangan  (mn 2+ )  sehingga  membuat  kelarutan, stabilitas  serta  dispersi  dari  nanopartikel  tersebut  menjadi  lebih  baik,  dan  memiliki  zeta  potensial  yang negatif [10]. Pada tahun berikutnya, dilakukan modifikasi permukaan Ti3C2 dengan PVP untuk membentuk nanosheet TI3C2-PVP yang biokompatibel, stabil, serta melepaskan obat ketika distimulasi oleh enzim atau ROS [13].
Dewasa ini, telah dikembangkan nanopartikel berbasis lipid seperti liposom yang menghantarkan 1,2-Bis(2-aminofenoksi) etana-N,N,N,N-asam tetraasetat tetrakis (asetoksimetil ester) (BAPTA-AM) [16]. Liposom dipilih karena memiliki kelebihan yaitu dapat memuat obat yang hidrofobik dan hidrofilik. Obat
hidrofobik ditempatkan pada lapisan bilayer sedangkan obat hidrofilik ditempatkan pada di dalam inti air. Selain  itu,  telah  dikembangkan  juga  nanopartikel  metalik  seperti  emas  yang  banyak  digunakan  karena bersifat  inert  serta  memiliki  struktur  yang  unik  sehingga  ukurannya  dapat  disesuaikan  yang  mampu mengikat sampai 100 molekul pada permukaan inti 2 nm [22], sedangkan Corbon dots (CDs) merupakan nanomaterial  fluoresen  turunan  karbon  yang  memiliki  kelebihan  yaitu  dapat  berpendar  ( luminescence) , biokompatibilitas dan stabilitasnya baik, serta biayanya juga rendah. Oleh karena itu keduanya, telah banyak dieksplorasi untuk aplikasi luas termasuk dalam biomedis [23].
Dalam  pengembangan  nanoteknologi,  tahapan  sintesis  nanopartikel  menjadi  faktor  yang  sangat penting. Nanopartikel dapat disintesis dengan berbagai macam cara seperti sonikasi, hidrotermal, tekanan tinggi,  dan self-assembly (perakitan  sendiri).  Sonikasi  merupakan  suatu  metode  yang  menggunakan gelombang  ultrasonik dengan  frekuensi  20 KHz-10  MHz.  Generator  listrik ulrasonik akan  menghasilkan sinyal listrik yang  selanjutnya  akan  berubah menjadi  getaran  fisik yang dapat membuat molekul-molekul dalam larutan pecah. Kelebihan dari metode ini yaitu, membuat ukuran partikel menjadi sangat kecil sehingga menghambat  creaming  atau  sedimentasi  saat  penyimpanan,  larutan  menjadi  lebih  jernih,  memperluas permukaan partikel sehingga mempercepat penetrasi dan penyebaran zat aktif. [24].
Liquid phase exfolition (LPE) adalah metode utama untuk memproduksi bahan dua dimensi (2D) dalam dengan kualitas dan biaya yang seimbang. Mekanisme fragmentasi dan pengelupasan dikaitkan dengan gaya yang diinduksi oleh ultrasound dan interaksi dengan molekul pelarut. Terdapat 3 tahapan dalam metode LPE. Pertama, sonikasi yang menyebabkan pecahnya serpihan besar dan pembentukan lurik band kink pada permukaan serpihan, terutama di sepanjang arah zigzag. Kedua, retakan terbentuk di sepanjang lurik ini, dan bersama dengan interkalasi  pelarut,  menyebabkan  strip  tipis  terkelupas  terus  menerus. Metode  ini,  sangat bermanfaat dalam upaya mengoptimalkan dimensi lateral, ketebalan, hasil material 2D lainnya dalam LPE skala besar untuk berbagai aplikasi. [25].
Dalam beberapa tahun terakhir, metode hidrotermal dimanfaatkan dalam sintesis berbagai jenis logam semikonduktor berukuran nano. Pada metode ini, terjadi reaksi pada bahan kimia dalam suatu larutan dibawah kondisi suhu dan tekanan tinggi. Teknik ini meniru pembentukan batuan dan mineral di alam [26]. Adapun pembuatan nanopartikel lainnya yaitu dengan memanfaatkan tekanan tinggi (100-2000 bar). Metode ini cocok untuk dipalikasikan pada membuatan skala besar dan untuk obat yang dikonjugasikan dengan lipid serta emulsi ang ditujukan unttuk pengunaan parenteral. Pemberian tekanan tinggi pada lipid akan menghasilkan partikel berukuran submikrometer atau nanometer [27], sedangkan Self-assembly (perakitan sendiri) merupankan suatu metode pembentukan nanopartikel dimana atom atau molekul yang sudah ada sebelumnya mengatur diri mereka sendiri ke dalam struktur berskala nano yang memanfaatkan reaksi fisik atau kimia tanpa dipengaruhi oleh sumber eksternal apa pun [28]. Berdasarkan data pada tabel 1 , metode pembuatan yang paling banyak digunakan dalam pembuatan nanopartikel adalah sonikasi.
Peningkatan kadar blood urea nitrogen (BUN) dan serum kreatinin dapat mengindikasikan gagal ginjal akut karena kedua produk akhir metabolime tersebut hanya difiltrasi dan dieksresikan oleh ginjal. Maka dari itu, efektivitas pengobatan gagal ginjal akut didasarkan pada kajian kadar biomarker fungsi ginjal yaitu serum kreatinin dan BUN. Kreatinin merupakan produk hasil metabolisme kreatin fosfat di otot sedangkan BUN merupakan produk akhir metabolisme protein dan asam amino yang dihasilkan oleh hati [29]. Berdasarkan hasil penelusuran pustaka, pengukuran kadar serum kreatinin dan BUN dilakukan secara in vivo dengan hewan uji yang banyak digunakan adalah tikus dan mencit. Tikus yang umum digunakan yaitu tikus putih, karena bersifat lebih tenang, tidak terlalu takut dengan cahaya, dan tidak merasa terganggu dengan kehadiran manusia. Sekitar 98% DNA dan ekspresi gen manusia sebanding dengan tikus, oleh karena itu tikus memiliki banyak kesamaan dengan manusia terutama pada organ reproduksi, sistem saraf, dan kecemasannya. Selain tikus, mencit juga sering digunakan sebagai hewan uji karena tidak terlalu agresif, biaya relatif lebih murah, jinak, dan prolific atau dapat beranak banyak [30].
Sebelum  dilakukan  pengukuran  kadar  kreatinin  dan  BUN,  pertama-tama  hewan  uji  diinjeksikan dengan suatu bahan yang dapat menciptakan kondisi gagal ginjal akut seperti gliserol [31] dan cisplatin [32]. Cisplatin merupakan obat anti neoplastik, digunakan dalam  pengobatan beberapa jenis kanker ganas, seperti kanker kandung kemih, payudara, ovarium dan paru-paru. Selain berperan dalam pengobatan kanker, cisplatin juga memiliki efek toksik terhdap ginjal sehingga dapat menyebabkan gagal ginjal akut [33].
Setelah diinjeksi dengan cisplatin dan gliserol,  kadar kreatinin dan BUN pada hewan uji meningkat karena  fungsi  ginjal  untuk  membuang  sisa-sisa  metabolisme  tiba-tiba  menurun.  Setelah itu, nanopartikel
diinjeksikan  ke  hewan  uji.  Kemudian,  pada  waktu  tertentu  darah  hewan  uji  disampling  untuk  mengukur kadar BUN dan serum kreatinin. Setelah diberi perlakuan, teramati bahwa kadar BUN menurun mulai dari 48-90%  dan serum kreatinin menurun mulai dari 50-82% (data dapat dilihat pada tabel.1 kolom biomarker), Berdasarkan data yang didapatkan, nanopartikel yang paling efektif menurunkan BUN pada hewan gagal ginjal  akut  adalah  nanopartikel PVP yang memuat melanin dan mangan dengan penurunan sebesar 90%, sedangkan yang paling efektif menurunkan serum kreatinin adalah nanopartikel emas yang memuat  ekstrak Ficus carica L dengan penurunan 82% [10], [14].

## D. Kesimpulan
Berdasarkan  pembahasan  dalam  penelitian  ini,  dapat  disimpulkan  bahwa  jenis  nanopartikel  yang  dapat digunakan  dalam  terapi  gagal  ginjal  akut  yaitu  nanopartikel  polimer,  metalik,  liposom  dan  carbondots. Metode  sintesis  nanopartikel  yang  dapat  digunakan  yaitu  sonikasi,  hidrotermal,  tekanan  tinggi,  dan  self- assembly .Pemberian nanopartikel pada tikus gagal ginjal akut dapat menurunkan kadar bun dan kreatinin yang paling efektif adalah nanopartikel PVP yang memuat melanin dan mangan dengan penurunan sebesar 90%,  sedangkan yang paling  efektif  menurunkan  serum  kreatinin  adalah  nanopartikel  emas  yang  memuat ekstrak Ficus carica L dengan penurunan 82%

## Daftar Pustaka
[1] R. Bellomo, J. A. Kellum, and C. Ronco, “Acute kidney injury.,” Lancet (London, England) , vol. 380, no. 9843, pp. 756–766, Aug. 2012, doi: 10.1016/S0140- 6736(11)61454-2.
[2] S. Luo and M. E. Grams, “Epidemiology research to foster improvement in chronic kidney disease care.,” Kidney Int. , vol. 97, no. 3, pp. 477–486, Mar. 2020, doi: 10.1016/j.kint.2019.11.010.
[3] D. P. Basile, M. D. Anderson, and T. A. Sutton, “Pathophysiology of acute kidney injury,” Compr. Physiol. , vol. 2, no. 2, pp. 1303–1353., 2012, doi: https://doi.org/10.1002/cphy.c110041.
[4] H. Yu, D. Liu, G. Shu, F. Jin, and Y. Du, “Recent advances in nanotherapeutics for the treatment and prevention of acute kidney injury,” Asian Journal of Pharmaceutical Sciences , vol. 16, no. 4. Shenyang Pharmaceutical University, pp. 432–443, Jul. 01,
2021. doi: 10.1016/j.ajps.2020.11.001.
[5] A. Abebe, K. Kumela, M. Belay, B. Kebede, and Y. Wobie, “Mortality and predictors of acute kidney injury in adults: a hospital-based prospective observational study,” Sci. Rep. , vol. 11, no. 1, pp. 1–8, 2021, doi: 10.1038/s41598-021-94946-3.
[6] Kemenkes, “Keputusan-Dirjen-Yankes-ttg-Tata-Laksana-dan-Menejemen-Klinis- Atypical- Progressive-Acute-Kidney-Injury.” Jakarta: Kemenkes RI, 2022.
[7] N. M. Chadwick, M. L. Perman, F. Leavai, and A. Kaspar, “Acute Kidney Injury: Incidence, aetiology, management and outcome measures of a Samoan case series,” Ann. Med. Surg. , vol. 75, no. December 2021, p. 103362, 2022, doi: 10.1016/j.amsu.2022.103362.
[8] Z. Chen et al. , “Hydrogenated Germanene Nanosheets as an Antioxidative Defense Agent for Acute Kidney Injury Treatment,” Adv. Sci. , vol. 2202933, pp. 1–13, 2022, doi: 10.1002/advs.202202933.
[9] P. Davey, At Glance MEDICINE . Jakarta: Jakarta: Erlangga, 2006.
[10] T. Sun et al. , “A Melanin-Based Natural Antioxidant Defense Nanosystem for Theranostic Application in Acute Kidney Injury,” Adv. Funct. Mater. , vol. 29, no. 48, pp. 1–9, 2019, doi: 10.1002/adfm.201904833.
[11] . Qamar et al. , “Nano-Based Drug Delivery System: Recent Strategies for the Treatment of Ocular  Disease and Future Perspective.,” Recent Pat. Drug Deliv. Formul. , vol. 13, no. 4, pp. 246–254, 2019, doi: 10.2174/1872211314666191224115211.
[12] Y. Herdiana, N. Wathoni, S. Shamsuddin, and M. Muchtaridi, “Scale-up polymeric- based nanoparticles drug delivery systems: Development and challenges,” OpenNano , vol. 7, no. February, p. 100048, 2022, doi: 10.1016/j.onano.2022.100048.
[13] X. Zhao et al. , “Redox-Mediated Artificial Non-Enzymatic Antioxidant MXene Nanoplatforms for Acute Kidney Injury Alleviation,” Adv. Sci. , vol. 8, no. 18, pp. 1–13, 2021, doi: 10.1002/advs.202101498.
[14] S. M. El-Sayed, M. E. El-Naggar, J. Hussein, D. Medhat, and M. El-Banna, “Effect of Ficus carica L. leaves extract loaded gold nanoparticles against cisplatin-induced acute kidney injury,” Colloids Surfaces B
Biointerfaces , vol. 184, no. August, p. 110465, 2019, doi: 10.1016/j.colsurfb.2019.110465.
[15] J. Hou et al. , “Treating Acute Kidney Injury with Antioxidative Black Phosphorus Nanosheets,” Nano Lett. , vol. 20, no. 2, pp. 1447–1454, 2020, doi: 10.1021/acs.nanolett.9b05218.
[16] Z.  He et  al. ,  “BAPTA-AM  nanoparticle  for  the  curing  of  acute  kidney  injury  induced  by ischemia/reperfusion,” J.  Biomed.  Nanotechnol. ,  vol.  14,  no.  5,  pp.  868–883,  2018,  doi: 10.1166/jbn.2018.2532.
[17] Z. T. Rosenkrans et al. , “Selenium-Doped Carbon Quantum Dots Act as Broad- Spectrum Antioxidants for Acute Kidney Injury Management,” Adv. Sci. , vol. 7, no. 12, pp. 1–11, 2020, doi: 10.1002/advs.202000420.
[18] H. Yu et al. , “ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria- targeting ceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury,” Theranostics , vol. 10, no. 5, pp. 2342–2357, 2020, doi: 10.7150/thno.40395.
[19] R. Wang, R. Xiao, Z. Zeng, L. Xu, and J. Wang, “Application of poly(ethylene glycol)- distearoylphosphatidylethanolamine  (PEG-DSPE) block copolymers and their derivatives as nanomaterials in drug delivery.,” Int. J. Nanomedicine , vol. 7, pp. 4185– 4198, 2012, doi: 10.2147/IJN.S34489.
[20] S. T. F. Mirakabad et al. , “PLGA-based nanoparticles as cancer drug delivery systems.,” Asian Pac. J. Cancer Prev. , vol. 15, no. 2, pp. 517–535, 2014, doi: 10.7314/apjcp.2014.15.2.517.
[21] K. Koczkur, S. Mourdikoudis, P. Lakshminarayana, and S. Skrabalak, “Polyvinylpyrrolidone (PVP) in nanoparticle synthesis,” Dalt. Trans. , 2015.
[22] D. Mishra, J. R. Hubenak, and A. B. Mathur, “Nanoparticle systems as tools to improve drug delivery and therapeutic efficacy,” J. Biomed. Mater. Res. - Part A , vol. 101, no. 12, pp. 3646–3660, 2013, doi: 10.1002/jbm.a.34642.
[23] S. Durrani et al. , “Plant-derived Ca, N, S-Doped carbon dots for fast universal cell imaging and intracellular Congo red detection.,” Anal. Chim. Acta , vol. 1202, p. 339672, Apr. 2022, doi: 10.1016/j.aca.2022.339672.
[24] I. A. Rusdiana, E. Hambali, and D. M. Rahayuningsih, “Pengaruh Sonikasi Terhadap Sifat Fisik Formula Herbisida yang Ditambahkan Surfaktan Dietanolamida,” Agroradix , vol. 1, no. 2, pp. 34–41, 2018.
[25] Z. Li et al. , “Mechanisms of Liquid-Phase Exfoliation for the Production of Graphene,” ACS Nano , vol. 14, no. 9, pp. 10976–10985, 2020, doi: 10.1021/acsnano.0c03916.
[26] Yan Y. Xi, Yan F. Hsu, and Wai K. Chan, “Hydrothermal Synthesis of Nanostructures,” Recent Pat. Nanotechnol. , vol. 1, no. 2, pp. 121–128, 2008, doi: 10.2174/187221007780859591.
[27] H. Berlian and B. Arif, “Review Artikel: penggunaan teknologi nano pada formulasi obat herbal,” Farmaka , vol. 15, no. 2, pp. 29–41, 2017.
S. H. Ansari, F. Islam, and M. Sameem, “Influence of nanotechnology on herbal drugs: A Review,”
J. Adv. Pharm. Technol. Res. , vol. 3, no. 3, pp. 142–146, 2012, doi: 10.4103/2231-4040.101006.
[28] Verdiansah, “Pemeriksaan Fungsi Ginjal,” CDK-237 , vol. 43, no. 2, pp. 148–154, 2016.
[29] P. S. Rejeki, E. A. C. Putri, and R. E. Prasetya, Ovariektomi Pada Tikus Dan Mencit . 2018.
[30] G. AlBasher et al. , “Nephroprotective Role of Selenium Nanoparticles Against Glycerol- Induced Acute Kidney Injury in Rats,” Biol. Trace Elem. Res. , vol. 194, no. 2, pp. 444– 454, 2020, doi: 10.1007/s12011- 019-01793-5.
[31] A. Awadalla et al. , “Effect of zinc oxide nanoparticles and ferulic acid on renal ischemia/reperfusion injury: possible underlying mechanisms,” Biomed. Pharmacother. , vol. 140, p. 111686, 2021, doi: 10.1016/j.biopha.2021.111686.
[32] V. Bunel et al. , “Early detection of acute cisplatin nephrotoxicity: interest of urinary monitoring  of proximal tubular biomarkers.,” Clin. Kidney J. , vol. 10, no. 5, pp. 639– 647, Oct. 2017, doi: 10.1093/ckj/sfx007.