## POLIMORFISME GEN PADA PENYAKIT MALARIA
Sri Wahyuni 1*
1 Bagian Biokimia Prodi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh Jl. H. Meunasah, Uteunkot, Cunda, Lhokseumawe, Provinsi Aceh, 24351
* Corresponding Author : sri,wahyuni@unimal.ac.id

## Abstrak
Malaria  adalah  penyakit  infeksi  yang  disebabkan  oleh  parasit Plasmodium yang hidup  dan  berkembang  biak dalam  sel  darah  merah  manusia. Di  Indonesia, malaria  masih  merupakan  salah  satu  masalah  kesehatan  masyarakat  yang  dapat menyebabkan  kematian  terutama  pada  kelompok  risiko  tinggi  yaitu  bayi,  anak balita,  ibu  hamil. Pengaruh  genetik  pejamu pada  kerentanan  terhadap  malaria telah banyak diteliti beberapa tahun terakhir. Beberapa faktor genetik merupakan determinan  utama  bagi child survival di  negara  endemis  malaria.  Identifikasi gen yang  terlibat  dan pengaruhnya  terhadap  risiko  penyakit  malaria  dapat memberikan  suatu  pengetahuan  mengenai  mekanisme  untuk  mempelajari hubungan pejamu-parasit malaria.
Kata Kunci : malaria; gen; polimorfisme

## GENES POLYMORPHISM IN MALARIA

## Abstract
Malaria  is  an  infectious  disease  caused  by  the  Plasmodium  parasite  that  lives  in human red blood cells. In Indonesia, malaria is still one public health problem that can  cause  death,  especially  in  high-risk  groups  such  as  infants,  toddlers, and pregnant women. Genetic influence the host on susceptibility to malaria has been studied  in  recent  years. Several  genetic  factors  are  a  major  determinant  for  child survival  in  countries  where  malaria  is  endemic. Identification  of  the  genes involved and their effects on the risk of malaria may provide a mechanism to study the knowledge of the host-parasite relationship.
Keyword: malaria; genes; polymorphism

## Pendahuluan
Malaria  merupakan  penyakit  yang ditularkan  oleh  nyamuk    ( mosquito-borne parasitic  disease )  dan  menjadi permasalahan global  dengan  kematian  1,5-2,7  juta  orang per  tahun. 1 .  Di  Indonesia,  malaria  masih merupakan  salah  satu  masalah  kesehatan masyarakat  yang  dapat  menyebabkan kematian  terutama  pada  kelompok  risiko tinggi  yaitu  bayi,  anak  balita,  ibu  hamil. Diperkirakan  35%  penduduk  Indonesia tinggal  di  daerah  yang  berisiko  tertular malaria. Dari 484 Kabupaten/Kota yang ada di Indonesia, 338
kabupaten/kota merupakan wilayah endemis malaria. 2
Berdasarkan  data  dari World  Health Organization (WHO),  secara  global  estimasi kematian  yang  diakibatkan  oleh  penyakit malaria  pada  tahun  2010  adalah  655.000 kasus  malaria  di  seluruh  dunia.  Selain  itu, tercatat  86%  kematian  terjadi  pada  anak  di bawah umur 5 tahun. Penderita penyakit ini tersebar  di  daerah  di  seluruh  dunia terutama  di  daerah  endemis  seperti  Afrika dan  Asia.  Upaya  penanggulangan  malaria masih  menjadi  target  utama  dalam pencapaian  derajat  kesehatan  masyarakat yang optimal. Hal ini dikarenakan penyakit malaria  masih  endemis  di  daerah-daerah tertentu terutama di negara-negara beriklim tropis seperti benua Asia dan Afrika. 1
Siklus Hidup Plasmodium dan Patogenesis Malaria 2
Malaria  adalah  penyakit  infeksi  yang disebabkan  oleh  parasit Plasmodium yang hidup  dan  berkembang  biak  dalam  sel darah  merah  manusia.  Penyakit  ini  secara alami  ditularkan  melalui  gigitan  nyamuk anopheles betina. Spesies Plasmodium pada manusia  adalah Plasmodium  falciparum , P. Vivax , P. Ovale dan P. Malariae .
Parasit  malaria  memerlukan  2  (dua) hospes  untuk  siklus  hidupnya,  yaitu manusia  dan  nyamuk  anopheles  betina (gambar):
a) Siklus pada manusia Pada waktu nyamuk anopheles infektif menghisap  darah  manusia,  sporozoit  yang berada di kelenjar liur nyamuk akan masuk ke  dalam  peredaran  darah  selama  lebih kurang  ½  jam.  Setelah  itu  sporozoit  akan masuk  ke  dalam  sel  hati  dan  menjadi tropozoit  hati.  Kemudian  berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari 10.000- 30.000  merozoit  hati.  Siklus  ini  disebuy siklus  ekso-eritrositer  yang  berlangsung selama lebih kurang 2 minggu.
Merozoit  yang  berasal  dari  skizon  hati yang  pecah  akan  masuk  ke  sirkulasi  darah dan  menginfeksi  sel  darah  merah  untuk berkembang dari stadium tropozoit menjadi skizon.  Selanjutnya  eritrosit  yang  terinfeksi (skizon)  pecah  dan  merozoit  yang  keluar akan  menginfeksi  sel  darah  merah  lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer.
b) Siklus pada nyamuk anopheles betina Jika nyamuk anopheles
betina menghisap  darah  yang  mengandung gametosit,  di  dalam  tubuh  nyamuk,  gamet jantan  dan  betina  melakukan  pembuahan menjadi  zigot.  Zigot  berkembang  menjadi ookinet  kemudian  menembus  dinding lambung  nyamuk.  Pada  dinding  luar lambung  nyamuk,  ookinet  menjadi  ookista dan  selanjutnya  menjadi  sporozoit  yang bersifat  infektif  dan  siap  ditularkan  ke manusia.

## Patogenenesis Malaria 2
Demam  mulai  timbul  bersamaan dengan  pecahnya skizon  darah  yang mengeluarkan  bermacam-macam  antigen. Antigen  ini  akan  merangsang  sel-sel makrofag,  monosit  dan  limfosit  yang mengeluarkan  bermacam-macam  sitokin seperti TNF ( tumor necrosis factor ). TNF akan dibawa  aliran  darah  ke  hipotalamus  yang merupakan  pusat  pengaturan  suhu  tubuh dan  terjadi  demam.  Proses  skizogoni  pada keempat  jenis  plasmodium  memerlukan waktu  yang  berbeda-beda. P.falciparum
memerlukan  waktu  36-48  jam, P.vivax/ovale 48 jam, dan P. malariae 72 jam.
Anemia  terjadi  karena  pecahnya  sel darah  merah  yang  terinfeksi  maupun  yang tidak  terinfeksi. P.  falciparum menginfeksi semua  jenis  sel  darah  merah,  sehingga anemia  dapat  terjadi  pada  fase  akut  dan kronis .  P.viva x  dan P.  ovale hanya menginfeksi  sel  darah  merah  muda  yang jumlahnya hanya 2% dari seluruh sel darah merah, sedangkan P.malariae menginfeksi sel darah merah tua yang jumlahnya hanya 1% dari seluruh sel darah merah.
Malaria  berat  akibat P.falciparum mempunyai  patogenesis  yang  khusus. Eritrosit  yang  terinfeksi  akan  mengalami proses  sekuenstrasi  yaitu  tersebarnya  sel darah  merah  yang  berparasit  tersebut  ke pembuluh  darah  kapiler  dalam  tubuh. Selain  itu,  pada  permukaan  eritrosit  yang terinfeksi akan membentuk knob yang berisi berbagai  antigen  P.falciparum.  Pada  saat terjadi  proses  sitoadherensi, knob tersebut akan  berikatan  dengan  reseptor  di  sel endotel  kapiler  sehingga  terjadi  sumbatan dalam  kapiler  dan  terjadi  iskemia  jaringan. Terjadinya sumbatan ini juga didukung oleh proses
terbentuknya “rosette” yaitu bergerombolnya  sel  darah  merah  yang berparasit  dengan  sel  darah  merah  lainnya. Pada  proses  ini  diduga  juga  terjadi  proses imunologik  yaitu  terbentuknya  mediator- mediator  inflamasi  yang  berperan  dalam gangguan fungsi pada jaringan tertentu.

## Aspek Genetika Malaria
Beberapa  faktor  genetik  merupakan determinan  utama  bagi child  survival di negara  endemis  malaria.  Identifikasi  gen yang  terlibat  dan  bagaimana  pengaruhnya terhadap  risiko  penyakit  malaria  dapat memberikan  suatu  pengetahuan  mengenai mekanisme  untuk  mempelajari  hubungan pejamu-parasit.  Beberapa  polimorfisme  gen yang berhubungan dengan penyakit malaria
yang  sudah  diketahui  adalah  sebagai berikut:

## 1. Polimorfisme Sel Darah Merah Manusia 3
Sel  darah  merah  (eritrosit)  merupakan sentral  siklus  hidup  malaria  karena kebanyakan  gambaran  patogenik  penyakit berkaitan  dengan  interaksi  diantara infected red blood cells ( iRBCs), sel darah merah yang tidak  terinfeksi  dan  jaringan  lain.  Proses invasi  merozoit  melibatkan  rangkaian kejadian meliputi perlekatan ke permukaan sel  darah  merah,  re-orientasi,  pembentukan taut erat ( tight junction ) dan internalisasi.

## a) GYPC∆ex3
Golongan  darah  Gerbich  negatif  (Ge - ) akibat  delesi  pada  ekson  3  gen  yang mengkode  glikoporin  C  ( GYPC∆ex3 )  telah lama  dikaitkan  pada  resistensi  malaria karena  ditemukan  pada  daerah  endemik malaria  dengan  frekuensi  yang  tinggi  di negara  Papua  Nugini.  Secara in  vitro , GYPC∆ex3 memberi  proteksi  terhadap subset  parasit  yang  menggunakan  invasi yang melibatkan merozoite erythrocyte-binding antigen 140  (EBA-140) P.falciparum dan GYPC . GYPC∆ex3
juga merupakan penyebab  ovalositosis,  sehingga  mutasi  ini melindungi  dari  penyakit  malaria  melalui mekanisme  yang  secara  umum  sama dengan penyebab kondisi tersebut.
b) RBC Complement  Receptors (CR1; CD35) 4,5
Polimorfisme  gen  pada  populasi Kaukasia  dan  Pasifik  berhubungan  dengan ekspresi  kuantitatif  dari  CR1  sel  darah merah, sedangkan di Afrika mempengaruhi struktur  dan  menentukan Knops  family antigen  golongan  darah.  Alasan  mengapa CR1  dianggap  penting  adalah  karena:  (1) diantara  gen  protektif  malaria  lainnya, frekuensinya  polimorfisme  gen  CR1  sangat tinggi  pada  sejumlah  daerah  endemis malaria; (2) CR1 merupakan reseptor utama

## sel  darah  merah  untuk  memperantarai
rosetting (fenotip virulensi dimana sel darah merah tidak terinfeksi  melekat ke sel darah merah  terinfeksi  dan  membentuk clump secara  in  vitro),  berkaitan  dengan  kejadian malaria  yang  berat  di  Afrika.  Namun,  hasil bertentangan  ditemukan  oleh  Nagayasu (2001)  dimana  terdapat  hubungan  antara ekspresi  CR1  rendah  dengan  malaria  berat pada  orang  Thailand  dewasa.  Tidak ditemukan  efek  alel Sl2 atau McC b pada studi di Gambia Ada ekspektasi bahwa CR1 mempengaruhi  perkembangan  malaria berat  karena  berfungsi  sebagai  regulator dari  kaskade  komplemen  pada  sel  darah merah.  Selain  ada  di  sel  darah  merah,  CR1 juga  dipresentasikan  pada  sel  dendritik folikuler, makrofag dan sel limfosit T dan B yang  mempunyai  fungsi  imunoregulator yang  berpengaruh  terhadap  imunitas melawan malaria.

## c) Gen  Glukosa-6-fosfat  dehidrogenase (G6PD) 6
Efek  protektif  terhadap  malaria  pada kondisi  X- linked defisiensi  Glukosa-6-fosfat dehidrogenase berdasarkan prevalensi tinggi  dan diverse  genetic  origin pada  darah endemis  malaria.  Hipotesis  dari  analisis haplotipik  alel  mutan  A dan  Med  dari  gen G6PD menunjukkan  bahwa  masing-masing alel berkembang sangat cepat sehingga tidak bisa  dijalaskan  secara random  genetic  drift .
Diketahui
bahwa
ada keterlibatan
fagositosis  dini  dari  sel  darah  merah terinfeksi  (iRBCs),  dimana  sel  darah  merah defisien  G6PD  difagositosis  lebih  dari  dua kali melalui mekanisme yang menyebabkan deposisi IgG dan komplemen di permukaannya.  Studi  terbaru  pada cross- bred  mice menunjukkan  adanya  mutasi fungsional  yang  mempengaruhi  produksi enzim  kedua sel darah merah yaitu piruvat kinase  sebagai  deteminan  utama  dari resistensi  parasit  murin  P. chabaudi .  Selain itu  juga  sedang  diteliti  polimorfisme  pada
Pklr yang  juga  melindungi    manusia  dari malaria.
Prevalensi  defisiensi  G6PD  dan endemisitas  malaria  dianggap  saling berkaitan. Beberapa studi juga menunjukkan  bahwa  desiensi  G6PD memberi proteksi terhadap malaria falciparum  diantara  orang  dewasa  yang nonimun.  Hubungan  antara  G6PD  dan malaria  didukung  oleh  analisis  genetik populasi dari lokus G6PD yang mengindikasikan bahwa mutasi ini meningkat frekuensinya pada regio geografis  tertentu  sebagai  suatu  hasil  dari seleksi positif. Temuan terbaru
menunjukkan  bahwa  parasit  malaria  dapat beradaptasi  untuk  tumbuh  dalam  varian eritrosit  dengan  menghasilkan  G6PDnya sendiri.  Enzim  G6PD  parasit  ini  berbeda dengan manusia karena bersifat fungsional; menunjukkan aktifitas 6-fosfoglukonolakton pada regio N-terminal. Ekspresinya penting agar  parasit  dapat  bertahan  dalam  sel pejamu.
d) Varian Hemoglobin Struktural (HbC,

## HbE dan HbS)
7
Mekanisme  proteksi  ini  dikarenakan percepatan  kerusakan  oksidatif  membran sebagai  akibat  terganggunya  pertahanan antioksidan  dalam  sel  yang  defisien,  juga dapat diaplikasikan pada beberapa polimorfisme protektif malaria seperti pada hemoglobinopati.
 HbC
Homozigot  HbC  (HbCC)  dianggap lebih melindungi dari malaria dan hal ini  ditemukan  pada  penelitian  oleh Modiano  di  Burkina  Paso,  dimana saat dibandingkan dengan HbAC efek protektif dari HbCC > 90%.
 HbE Analisis genetik pada satu populasi di Thailand  ditemukan  bahwa  HbE β 26Glu→Lys  merupakan  varian  yang tersering di Asia Tenggara.
 HbS
Tidak  ditemukan  data  efek  protektif dari  HbS  dibandingkan  dengan polimorfisme yang lain

## e) Talasemia
8
Dari  penelitian  diketahui  terdapat  efek protektif  dari  talasemia  α  terhadap  malaria falciparum  pada  studi  yang  melibatkan sekitar  250  anak  dengan  malaria  berat  di Papua  Nugini.  Dibandingkan  dengan  anak normal, risiko malaria berat sesuai panduan
WHO  adalah  sekitar  0,4  bagi  talasemia  α + homozigot  dan  0,66  bagi  talasemia  α + heterozigot.  Ekspresi  antigen  permukaan pada sel darah merah terinfeksi P.falciparum adalah dua  kali  lipat  daripada  sel  darah normal.  Lebih  lanjut  lagi,  pembentukan rosette yang  biasanya  berhubungan  dengan malaria serebral tampak berkurang pada sel darah talasemia.
Tabel 1. Mutasi gen yang terlibat dalam resistensi ( resistance ) dan kerentanan ( susceptibility ) terhadap malaria P. falciparum
Gen (simbol) Fenotip Mekanisme proteksi ( proposed ) Hemoglobin C ( HbC ) ↓ malaria tanpa komplikasi  dan ↓ malaria berat Pengurangan sitoadherens eritrosit terinfeksi Hemoglobin E ( HbE ) ↓ malaria tanpa komplikasi  dan ↓ parasitemia Pengurangan  invasi  eritrosit  oleh  merozoit, penurunan  pertumbuhan  parasit  intra eritrosit dan peningkatan fagositosis eritrosit terinfeksi Hemoglobin S ( HbS ) ↓ malaria tanpa komplikasi Selective  sickling dari  eritrosit  terinfeksi menyebabkan  peningkatan  bersihan  oleh limpa. Pengurangan invasi eritrosit, fagositosis dini, dan menghambat pertumbuhan parasit di bawah stress oksigen dalam pembuluh mikro vena. Meningkatkan imunitas alamiah dan adaptif Talasemia- α ↓ malaria tanpa komplikasi  dan ↓ anemia malaria berat Pengurangan rosetting .  Peningkatan  jumlah mikro eritrosit  pada  homozigot  mengurangi jumlah  kehilangan  Hb  sehingga  melindungi dari anemia berat Talasemia- β ↓ malaria tanpa komplikasi Glukosa-6-fosfat dehidrogenase ( G6PD ) ↓ malaria tanpa komplikasi  dan ↓ malaria berat Peningkatan  kerentanan  eritrosit defisien G6PD  terhadap  stres  oksidan  menyebabkan terlindungi dari parasitisasi Piruvat kinase ( PKLR ) ↓ parasitemia Defek  invasi  pada  eritrosit  dan  bersihan makrofag eritrosit terinfeksi Ovalositosis ( SLC4A1 ) ↓ malaria serebral dan ↓ malaria berat Inhibisi merozoit masuk ke sel darah merah, menganggu pertumbuhan parasit intraseluler dan  mencegah  lisis  eritrosit  yang  terjadi dengan adanya maturasi parasit, menyebabkan  pelepasan  merozoit  ke  dalam aliran darah Eliptositosis ↓ malaria berat Glikoforin A ( GYP ABC ) ↓ malaria berat
Golongan darah ( ABO ) ↓ malaria berat Pengurangan rosetting P. Falciparum Haptoglobin ( HP ) Kerusakan  oksidatif  ke  sel  yang  tidak terinfeksi  lebih  tampak  pada  individu polimorfik  HP  karena  protein  HP  kurang efektif terikat  pada  Hb,  peningkatan destruksi  prematur  sel  darah  merah  dan menstimulasi pelepasan sitokin oleh sel yang bersirkulasi tersebut Nitrit Oksida Sintase 2 ( NOS2 ) ↓ malaria berat Peningkatan  produksi  NO  menginduksi sitokin  Th1  yang  mengaktifkan  makrofag dan  merupakan  mekanisme  resistensi  anti- malaria
Heme oksigenase-1
( HO-1 ) ↓ malaria serebral Pelepasan heme bebas dalam aliran darah 2. Polimorfisme gen ADAMTS13 Malaria serebral merupakan manifestasi terberat malaria P. falcifarum dan sekuenstrasi parasitized  red  blood  cells (PRBCs)  pada  endotelium  mikrovaskular otak  berkontribusi  pada  patofisiologi malaria serebral. Kadar von Willebrand factor (VWF)  secara  signifikan  meningkat  pada pasien  malaria  dibandingkan  dengan  non- malaria.  Penelitian  menemukan  bahwa pelepasan  VWF  setelah  aktivasi  sel  endotel pada  pasien  malaria  falciparum  dan mendeteksi  adhesi  PBRCs  ke platelet- decorated  ultra-large VWF  (ULVWF) strings . Platelet-decorated  strings dipotong  oleh protease  plasma  ( a  disintegrin  and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 ).  Gen ADAMTS13 manusia memiliki  panjang  45  kb  dan  berlokasi  di kromosom  9q34.  Penelitian  oleh Kraisin (2011)  menemukan  bahwa  regulasi platelet- decorated  ultra-large VWF  (ULVWF) strings oleh ADAMTS13 berperan dalam perkembangan  malaria  serebral  pada populasi Thailand.
3. Polimorfisme
Duffy  Blood  Group Chemokine Receptor ( DARC ) 9
Resistensi  alamiah  terhadap  infeksi malaria  pada  manusia  disebabkan  oleh
polimorfisme golongan darah yang berbeda. Hubungan  antara  golongan  darah  Duffy ( Fy ) dengan malaria  vivax telah diteliti dan individu  Duffy  negatif  diketahui  secara alamiah  resisten  terhadap  invasi  parasit. Polimorfisme golongan darah Duffy penting pada  daerah  predominan P.vivax karena molekul  ini  berperan  sebagai  reseptor  bagi protozoa  pada  permukaan  sel  darah  merah (tidak bagi parasit malaria manusia lain).
Gen  ini  terletak  pada  kromosom  1q22- q23  yang  berukuran  2.772  pb  mulai  dari promoter hingga ORF. Daerah promoter ini disebut  GATA-1  dan  diketahui  memiliki suatu polimorfisme yaitu basa T dan C pada nukleotida -46.  Individu  dengan  malaria dengan  heterozigot  Duffy  negatif  tetap rentan infeksi P. vivax. Gen Fy mempunyai 2 ekson  (Fya  and  Fyb)  yang  disandikan  oleh alel  co-dominan FYA dan FYB dan    berada di  kromosom  1.  Saat  ini,  alel FYA telah diidentifikasi  dan  sebuah  alel FYB baru memiliki 3 polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs).
Individu  dengan  genotip FYA / FYB lebih  rentan  terkena  malaria  pada  populasi Brazil.  Adanya  alel FYB-33 secara  selektif mengurangi  angka  infeksi P.vivax di wailayah tersebut .

## 4. Polimorfisme Gen Sistem Imun
Pengaruh  polimorfisme  gen  sistem imunitas terhadap resistensi atau kerentanan dan beratnya malaria falciparum di Asia dan Afrika telah banyak dilaporkan, namun tidak banyak diketahui
pengaruhnya pada malaria vivax.
a) T regulatory cells (Treg) 10
Polimorfisme gen sistem imun seperti T regulatory cells (Treg) berkontribusi terhadap fenotip  malaria.  Ekspresi  Treg  diatur  oleh sejumlah gen pejamu, seperti the forkhead box P3 ( FOXP3 ), interleukin 10 receptors alpha dan beta  ( IL10RA dan IL10RB ), the  signal transducer  and  activator  of  transcription  6 ( STAT 6),  dan the  tumour  necrosis  factor receptor  superfamily  member  18 ( TNFRSF18 ). Sebuah studi untuk mengevaluasi kemungkinan hubungan antara
polimorfisme  gen  Treg  dan  risiko  malaria tanpa  komplikasi  dan  kontrol  terhadap kadar  densitas P.falciparum pada  anak  di Kongo.
 Promoter STAT6 rs3024944C/C
Polimorfisme  ini  sangat  berhubungan dengan  malaria  tanpa  komplikasi  dan lebih prevalen pada anak asimptomatik. SNP  rs3024944  berlokasi  di  sisi pengikatan  faktor  transkripsi  TCF-1 yang  merupakan  protein  HMG  ( high mobility group I). TCF-1 berperan penting dalam  aktivasi  dan  khususnya  ekspresi sel Limfosit T.
 Regio promoter IL10RA ( ss491228441G ) Berkontribusi  melindungi  dari  malaria klinis  (tanpa  komplikasi)  dan  haplotip CTG  termasuk  alel  minor ss491228441G ini terdapat pada anak asimptomatik.
 Varian promoter FOXP3 rs11091253
Secara  signifikan  berkaitan  dengan kontrol  kadar  densitas  parasit  atau kadar  parasitemia  falciparum.  Sehingga diduga  bahwa FOXP3 berkontribusi dalam  memodulasi  respon  imun melawan infeksi P.falciparum.
b) Toll-like receptors (TLRs)
11,12,13,14
Aktivasi  TLRs  menyebabkan  induksi gen efektor yang terkait dengan sitokin pro- inflamasi  dan  menghubungkan  imunitas alamiah dan adaptif. Hasil secara in vivo dan in  vitro menunjuukan  bahwa  TLRs  (TLR-2, TLR-4,  and  TLR-9)  merupakan  mediator sentral  dari  respon  pro-inflamasi  terhadap infeksi plasmodium. Protein adaptor TIRAP TIRAP  ( Tollinterleukin-1  receptor  domain- containing  adaptor  protein )  atau  dikenal dengan MAL ( MYD88 adaptor-like ),
memperantarai  sinyal  hilir  ( downstream signaling )  dari  TLR-2  dan  TLR-4  yang memicu  respon  pro-inflamasi.  SNPs  pada gen tlr-4 , tlr- 9 dan tirap merubah kerentanan terhadap  penyakit  infeksi  dan  inflamasi. Polimorfisme  gen tlr-4 yang  telah  banyak diteliti  dan  diasumsikan  berkaitan  dengan risiko malaria berat (Mockenhaupt FP,
Dua SNPs promoter tlr- 9 yaitu T-1486C (rs1870884)  and  T-1237C  (rs5743836) masing-masing  dianggap  berkaitan  dengan kerentanan  terhadap  asma  dan  malaria plasental.  SNP  pada  gen protein  adaptor S180L  (rs8177374)  dilaporkan  menganggu tranduksi  sinyal  TLR-2  dan  TLR-4  dan genotip  heterozigot  polimorfisme  gen  ini pada  individu  terinfeksi  malaria  berisiko terjadinya  malaria    ringan,  tetapi  diklaim memberikan perlindungan melawan malaria berat.
TLR2  dan  TLR4  diketahui  mengenali glikosilfosfotidilinositol  (GPI)  plasmodium falciparum,  sementara  TLR9  mengenali haemozoin  malaria  dan  atau  haemozoin terikat DNA plasmodium. Gen  TLR9 terletak  di  kromosom  3p21.3,  memiliki panjang sekitar 5 kb dan terdiri dari 2 (dua) ekson  serta  mengkode  1032  asam  amino. Gen  TLR9  terlibat  dalam  patogenesis malaria  baik  pada  hewan  coba  maupun pada  manusia.  Beberapa  studi  berfokus pada hubungan positif antara polimorfisme TLR9  dan  fenotip  malaria  berat.  Studi  di Ghana  mengenai  malaria  pada  304  wanita
hamil  ditemukan  bahwa  polimorfisme promoter  TLR9  alel  rs 187084  dihubungkan dengan peningkatan bayi berat lahir rendah.
c) T helper (Th) 15
Keseimbangan antara respon imun pro- dan
anti-inflamasi terutama yang
diperantarai  oleh  pelepasan  sitokin  oleh  sel T  helper  (Th)  dan  makrofag,  diperlukan untuk  respon  adekuat  terhadap  malaria. Respon pro-inflamasi dini diperantarai oelh sel
Th 1 dan makrofag
membantu mengurangi  parasitemia.  Meskipun  begitu, respon  anti-inflamasi  kedua diperantarai oleh sel Th 2 dan monosit dibutuhkan untuk mengontrol  malaria  dengan  mencegah kerusakan organ dan gejala lebih berat.
Polimorfisme  gen  IL4,  IL10,  IL12B, IFNG  dan  IFNGR1  berhubungan  dengan gejala dan beratnya malaria falciparum pada populasi  Asia  dan  Afrika.  Beberapa  studi menemukan  kadar  yang  tinggi  dari  sitokin pro-inflamasi pada infeksi P.falciparum yaitu TNF, IL-1β, IL-6 dan IFN-γ. Sedangkan pada infeksi P.vivax ditemukan  peningkatan kadar    sitokin TNF,  IL-1β,  IL-2,  IL-4,  IL-6, IL-8,  IL-10  dan    IL-12.  Perbedaan  profil sitokin
dan polimorfisme gen
mencerminkan  dinamika  berbeda  antara jalur  regulator  sitokin  pro- dan  anti- inflamasi  terhadap outcome ,  patologi  dan respon malaria  falciparum dan vivax. Pada pasien  malaria P.vivax dari  India,  dua  SNP pada promoter TNF (−308 G>A and -1031C >T)  berhubungan  dengan  kadar  TNF  dan gejala klinis tetapi tidak dengan kerentanan terhadap penyakit.
d) TLR2 ∆22
Terdapat  2  polimorfisme  pada  5’- untranslated  region (UTR)  dari  TLR22  yaitu delesi  22  bp  pada untranslated  exon (∆22) pertama  dan  GT dinucleotide  repeat pada intron  kedua  (GTn).    Heterozigositas  dari delesi 22 pasang basa pada untranslated exon (∆22)  pertama  dari  TLR2  berkaitan  dengan
proteksi  dari  malaria serebral  karena berkurangnya respon pro-inflamasi.
e) IL-13 16,17
Sitokin  tipe  2  yang  mirip  karakteristik struktural  dan  fungsionalnya  dengan  IL-4 dan berfungsi sebagai imuno modulator. IL- 13  merupakan  sitokin  pleiotropik    yang predominan    dihasilkan  oleh  sel Limfosit  T aktif, sel mast, basofil, sel NK ( natural killer ) dan  sel  dendritik.  Peningkatan  kadar  IL-13 berkaitan  dengan  respon  alergi  dan  infeksi parasit.  Saat  ini,  IL-13  muncul  sebagai prediktor  negatif  kadar  hemoglobin  pada anemia malaria pediatrik.
Gen  IL-13  manusia  dipetakan  pada regio  5q31-q33  dan  berada  di  kromosom  5 yang  mengandung  gen  penyandi  sitokin lain seperti IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-12B.
Penelitian pada
populasi Thailand ditemukan  adanya  SNP  pada  promoter  IL- 13  (IL-13 -1055C>T)  dan  berkaitan  dengan malaria  berat.    Telah  diteliti  juga  mengenai hubungan polimorfisme promoter IL-13 dan haplotip(IL-13 -7402 T < G/ and -4729G/A) dengan  anemia  malaria  berat  pada  anak parasitemik  usia  di  bawah  3  tahun  di  area transmisi  holoeendemik  malaria  falciparum Kenya.  Meskipun  genotip  dan  haplotip promoter  IL-13  tidak  secara  independen, pembawa  haplotip -7402  T/-4729A  (TA) secara genetik berpeluang terjadinya anemia malaria  berat  setelah  anak  menderita malaria falciparum.
f) FCGR2A
Suatu  reseptor  imunoglobulin  G dkaitkan dengan peningkatan risiko malaria karena  penurunan  signifikan  kapasitas pengikatan IgG dan C- reactive protein (CRP) sehingga  mengurangi  fagositosis  dari struktur  IgG  dan  CRP  yang  sudah teropsonisasi.
g) Gen Human leukocyte antigen (HLA)
Ada  bukti  yang  kuat  untuk  asosiasi antara  alel  HLA  kelas  I  dan  II  dengan
kerentanan  terhadap  malaria P.falciparum. pada orang Afrika diketahui bahwa alel B53 kelas  I  dan  DRB1*1352  kelas  II  resisten terhadap  manifestasi  malaria  berat  seperti anemia dan malaria serebral.

## Kesimpulan
Pengaruh  genetik  pejamu  ( host )  pada kerentanan  terhadap  malaria  telah  banyak diteliti  beberapa  tahun  terakhir.  Telah diketahui bahwa parasit malaria mempunyai kemampuan untuk
berhubungan  dengan  genomik  manusia terutama  di  daerah  endemis.  Gen  berbeda telah  diidentifikasi  yang  berkaitan  dengan fenotip  malaria  yang  berbeda  pula.  Faktor yang dapat memperparah malaria diantaranya  parasitemia,  inflamasi  yang diinduksi  oleh  parasit,  anemia  dan sekuenstrasi  eritrosit  berparasit  ke  dalam mikrovaskular otak.

## Daftar Pustaka
1. World  Health  Organization.  World Malaria Report 2012; Geneva.
2. Departemen  Kesehatan  RI.  Pedoman
Penataksanaan  Kasus  Malaria  di Indonesia. Direktorat Jenderal Pengendalian  Penyakit  dan  Penyehatan
Lingkungan; 2008.
3. Williams,  T  N.    Human  red  blood  cell polymorphisms  and  malaria.  Current Opinion in Microbiology 2006; 9:1–7.
4. Zimmerman  PA,  Fitness  J,  Moulds  JM, McNamara DT, Kasehagen LJ, Rowe JA, Hill AV: CR1 knops blood group alleles are not associated with severe malaria in the  Gambia.  Genes  Immun  2003;  4:368- 373.
5. Nagayasu E, Ito M, Akaki M, Nakano Y,
Kimura M, Looareesuwan S, Aikawa M:
CR1 density polymorphism on erythrocytes  of  falciparum  malaria patients  in  Thailand.  Am  J  Trop  Med
Hyg 2001; 64:1-5.
6. Phompradit  et  al. Prevalence  and distribution  of  glucose-6- phosphate dehydrogenase (G6PD) variants in Thai and  Burmese  populations  in  malaria endemic  areas  of  Thailand  Malaria.
Journal 2011; 10:368.
7. Weatherall    D.J,  Clegg    J.B.,Genetic variability  in  response  to  infection: malaria and after. Genes and Immunity 2002; 3: 331–337.
8. Driss  A,  Hibbert  JM,  Wilson  NO,  Iqbal SA, Adamkiewicz TV, Stiles JK. Genetic polymorphisms  linked  to  susceptibility to malaria. Malaria J 2011; 10:271
9. Cavasini  CE.  Duffy  blood  group  gene polymorphisms  among  malaria  vivax patients  in  four  areas  of  the  Brazilian Amazon  region.  Malaria  Journal  2007; 6:167 doi:10.1186/1475-2875-6-167.
10. Koukouikila-Koussounda et  al., Genetic evidence  of  regulatory  gene  variants  of the STAT6, IL10R and FOXP3 locus as a susceptibility  factor  in  uncomplicated malaria  and  parasitaemia  in  Congolese children. Malaria Journal 2013; 12:9.
11. Cramer  et  al.,  Toll-like  receptor  (TLR) polymorphisms in  African  children: Common TLR- 4 variants  predispose  to severe  malaria.  J  Commun  Dis  2006; 38:230-245.
12. Zakeri  S,  Pirahmadi  S,  Mehrizi  A.A, Djadid N.D,  Genetic variation of TLR-4, TLR-9  and  TIRAP  genes  in  Iranian malaria  patients.  Malaria  Journal  2011;
10:77
13. Greene  et  al.,  Toll-like  receptor polymorphisms  and  cerebral  malaria: TLR2  Δ22  polymorphism  is  associated with protection from cerebral malaria in a  case  control  study.  Malaria  Journal 2012; 11:47.
14. Esposito  et  al.,  Role  of  polymorphisms of  toll-like  receptor  (TLR)  4,  TLR9,  toll- interleukin
1 receptor domain containing adaptor protein (TIRAP) and FCGR2A genes in malaria susceptibility
and  severity  in  Burundian  children. Malaria Journal 2012; 11:196.
15. Day  NP  et  al.,  The  prognostic  and pathophysiologic  role  of  pro- and  anti- inflammatory  cytokines  in  severe malaria. J Infect Dis 1999; 180:1288–1297.
16. Lyke  KE  et  al.,  Serum  levels  of  the  pro inflammatory  cytokines  interleukin-1 beta  (IL-1beta),  IL-6,  IL-8,  IL-10,  tumor necrosis  factor  alpha,  and  IL-12(p70)  in Malian  children  with  Kementerian Kesehatan  RI.  Epidemiologi  Malaria  di Indonesia.  Buletin  Jendela  Data  dan Informasi Kesehatan; 2011.
17. Okeyo  et  al.  Interleukin  (IL)-13 promoter  polymorphisms  (−7402 T/G and -4729G/A)  condition  susceptibility to  pediatric  severe  malarial  anemia  but not  circulating  IL-13  levels  BMC Immunology 2013; 14:15.