## Perbandingan Hasil Clock Drawing Test Pasien Epilepsi dengan Terapi Karbamazepin dan Fenitoin di Rumah Sakit Jiwa Mutiara Sukma

## Astrid Claudya, Herpan Syafii Harahap, Emmy Amalia, Yanna Indradayana
Fakultas Kedokteran Universitas Mataram, Mataram, Nusa Tenggara Barat, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Obat antiepilepsi (OAE) dapat menurunkan fungsi kognitif penderita epilepsi. Efek samping OAE terhadap fungsi kognitif dapat dievaluasi dengan menggunakan instrumen clock drawing test (CDT). Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan hasil pemeriksaan CDT pada  pasien  epilepsi  pengguna  OAE  karbamazepin  dan  fenitoin. Metode: Penelitian  analitik  komparatif  observasional  dengan  pendekatan potong lintang. Populasi adalah 42 pasien epilepsi dengan usia >14 tahun di RSJ Mutiara Sukma. Data karakteristik pasien diuji dengan kai kuadrat,  data  komparasi  tes  CDT  kedua  jenis  pengobatan  dianalisis  menggunakan  uji Mann Whitney . Hasil: Dari  42  subjek  penelitian,  62% menggunakan karbamazepin dan 38% menggunakan fenitoin. Tidak terdapat perbedaan bermakna jenis kelamin, usia, etiologi, tipe bangkitan, dan onset bangkitan (p>0,05), terdapat perbedaan bermakna pada pendidikan terakhir dan lama penggunaan obat (p<0,05). Tidak terdapat perbedaan  bermakna  skor  CDT  pada  pasien  epilepsi  pengguna  karbamazepin  dan  fenitoin  (p=0,284). Simpulan: Skor  CDT  pasien  epilepsi pengguna karbamazepin dan fenitoin di RSJ Mutiara Sukma tidak berbeda bermakna.
Kata kunci: CDT, epilepsi, fenitoin, karbamazepin, obat antiepilepsi

## ABSTRACT
Background: Antiepilepsy drug (AED) can decrease cognitive function in epileptic patient. The effect of AED on cognitive function can be evaluated with clock drawing test (CDT). This study is to compare CDT score of epileptic patients on carbamazepine and phenytoin therapy. Method: A  cross-sectional  comparative  analytic  observational  study  on  42  epileptic  patients  aged  >14  years  old  in  Mutiara  Sukma  Mental Hospital. Patients  characteristic data were analyzed with Chi-s uare, CDT data were analyzed with Mann  hitney. Result: Among 42 epileptic patients, 62% were using carbamazepine and 38% were using phenytoin. No significant difference in gender, age, etiology, type of seizure, onset  of  seizure  (p>0.05),  and  a  significant  difference  in  highest  education  and  duration  of  therapy  (p<0,05).  Mann- hitney  test  showed no  difference  between  CDT  score  of  epileptic  patients  using  carbamazepine  and  phenytoin  (p=0,284). Conclusion: CDT  score  of  epileptic outpatients on carbamazepine and phenytoin therapy at Mutiara Sukma Mental Hospital NTB were not significantly different. Astrid Claudya, Herpan Syafii Harahap, Emmy Amalia, Yanna Indradayana. Comparison of CDT Test Results of Epileptics Patients on Carbamazepine and Phenytoin Therapy in Mutiara Sukma Mental Hospital
Keywords: Antiepilepsy drug, carbamazepine, CDT, epilepsy, phenytoin.

## PENDAHULUAN
Fungsi  kognitif  merupakan  aspek  penting kualitas  hidup  pasien  epilepsi. 2 Obat antiepilepsi konvesional yang masih menjadi pilihan  utama  di  antaranya  karbamazepin dan  fenitoin. 3 angguan  fungsi  kognitif merupakan  salah  satu  dampak  penyakit epilepsi dan dapat merupakan efek samping pengobatan  epilepsi. 1 Durasi  penggunaan obat,  politerapi,  dan  dosis  merupakan  faktor utama  yang  mempengaruhi  fungsi  kognitif. 4 Park dan Kwon (2008), menunjukkan fenitoin memiliki  efek  lebih  merugikan  terhadap
fungsi  kognitif  pasien  epilepsi  dibandingkan karbamazepin. 1 Aliyu, et al , (2017), menunjukkan tidak terdapat perbedaan hasil fungsi  kognitif  khususnya  pada  memori  dan atensi  pada  penggunaan  karbamazepin  dan fenitoin. 6 Salah satu instrumen evaluasi fungsi kognitif  yang  paling  serderhana  adalah clock drawing test (CDT). 5 Penelitian  ini  bertujuan untuk  membandingkan  fungsi  kognitif  pada pasien epilepsi pengguna karbamazepin dan fenitoin  di  Rumah  Sakit  Jiwa  (RSJ)  Mutiara Sukma Provinsi NTB.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif analitik  dengan  pendekatan cross-sectional . Populasi  penelitian  adalah  pasien  epilepsi rawat  jalan  dengan  usia  lebih  dari  14  tahun di  RSJ  Mutiara  Sukma.  Teknik  pengambilan sampel  adalah consecutive sampling. Kriteria inklusi  adalah  pasien  epilepsi  rawat  jalan  di RSJ  Mutiara  Sukma  dengan  usia  >14  tahun yang  dapat  membaca  huruf  dan  mengenal angka  dengan  monoterapi  fenitoin  atau karbamazepin  dan  bersedia  ikut  dalam penelitian.  Kriteria  eksklusi  adalah  pasien

## HASIL PENELITIAN
epilepsi dengan retardasi mental. Pengambilan data melalui wawancara terstruktur menggunakan  kuesioner  karakteristik  umum pasien seperti nama, umur, jenis kelamin, tipe bangkitan,  etiologi, onset bangkitan,  lama pengobatan,  tingkat  pendidikan  terakhir, dan  jenis  OAE  yang  diminum.  Pengumpulan data fungsi kognitif menggunakan instrumen CDT;  pasien  diminta  untuk  menggambar sebuah  jam  dinding  bulat  beserta  angka- angkanya dalam posisi yang benar, setelah itu menggambar  jarum  jam  yang  menunjukkan pukul sebelas lewat 10 menit. 7 Penilaian skor CDT  menggunakan  metode  4  angka,  yaitu menggambar  lingkaran  tertutup,  kedua belas  angka  lengkap,  meletakkan  angka- angka  secara  tepat  dan  jarum  jam  dalam posisi  tepat. 7 Pengambilan  data  dilakukan pada  bulan  Agustus  2016-Agustus  2017 setelah  mendapat  persetujuan  dari  komisi etik penelitian kesehatan Universitas Mataram dengan nomor 106/UN18.8/ETIK/2016.
Data  karakteristik  pasien  dianalisis  deskriptif; lama pengobatan dan usia dihitung reratanya sedangkan  jenis  kelamin,  etiologi, onset , tingkat  pendidikan,  dan  tipe  bangkitan dihitung frekuensinya. Perbedaan rerata lama pengobatan dua kelompok pengobatan diuji menggunakan  uji Mann-Whitney .  Perbedaan usia dua kelompok pengobatan diuji dengan uji  t  tidak  berpasangan.  Perbedaan  frekuensi jenis  kelamin, onset bangkitan,  dan  tipe bangkitan  dua  kelompok  pengobatan  diuji dengan  uji chi-square .  Perbedaan  etiologi dua  kelompok  pengobatan  diuji  dengan  uji Kolmogrov-Smirnov .  Perbedaan  frekuensi tingkat pendidikan dua kelompok pengobatan diuji  dengan  uji Fisher .  Data  perbandingan fungsi  kognitif  pasien  epilepsi  pengguna karbamazepin  dan  fenitoin  dianalisis  dengan uji Mann Whitney .  Analisis  dilakukan  dengan Statistic Package for Social Science (SPSS) versi 16.0.

## HASIL
Pada  penelitian  ini  didapatkan  42  sampel (n=42), pengguna karbamazepin lebih banyak dibandingkan  dengan  pengguna  fenitoin. Tidak  didapatkan  perbedaan  bermakna dalam hal usia, jenis kelamin, tipe bangkitan, onset bangkitan,  dan  etiologi  di  antara  dua kelompok  pengobatan  (p>0,05).  Terdapat perbedaan  bermakna  lama  penggunaan obat  dan  pendidikan  terakhir  di  antara  dua kelompok pengobatan (p<0.05) ( Tabel 1)
Tidak  terdapat  perbedaan  bermakna  hasil pemeriksaan  CDT  pada  pasien  epilepsi pengguna  karbamazepin  dan  fenitoin  di  RSJ Mutiara Sukma (p>0,05) ( Tabel 2 ).

## DISKUSI
Bangkitan pada epilepsi dapat menyebabkan kematian  sel  yang  dicetuskan  oleh  aktivasi berlebihan  reseptor  glutamat,  yaitu  reseptor
N-methyl-D-aspartate (NMDA). Aktivasi reseptor  NMDA  tersebut  dibutuhkan  untuk fungsi fisiologis neuronal, tetapi jika berlebihan dapat menyebabkan kematian sel. 8 Konsentrasi glutamat  ekstraseluler  yang  berlebih  akan bersifat eksitotoksik. Pada proses ini glutamat akan  mengganggu  homeostasis  kalsium, menginisiasi disfungsi mitokondria dan terjadi stres  oksidatif,  sehingga  akan  menyebabkan kematian sel. 9 Kematian populasi neuron pada area yang penting untuk fungsi kognitif akan menyebabkan  penurunan  fungsi  kognitif. 10 Penurunan domain kognitif tergantung pada sisi anatomi otak yang abnormal, sehubungan dengan  fungsi  bagian  otak  tersebut;  defisit memori terjadi lebih besar pada epilepsi lobus temporal. Fokus di bagian kiri lobus temporal berkaitan dengan penurunan memori verbal, sedangkan  lobus  temporal  kanan  berkaitan
dengan  penurunan  memori  non-verbal  dan memori visual. 2
Karbamazepin  dan  fenitoin  merupakan penginduksi enzim yang dapat mengganggu biosintestis  ko-enzim  asam  folat.  Kedua  obat tersebut juga dapat mengurangi jumlah asam folat  yang  diabsorpsi  di  saluran  pencernaan, yaitu dengan cara mengubah pH saluran cerna sehingga mengganggu sirkulasi enterohepatik asam folat. 11 Keadaan tersebut menyebabkan hiperhomosisteinemia yang selanjutnya menyebabkan  stres  oksidatif.  Stres  oksidatif tersebut  akan  menyebabkan  terbentuknya nitrotirosin,  sebuah  indikator  reaksi  radikal superoksida,  yang  akan  menghasilkan pembentukan  peroksinitrit,  suatu  oksidan kuat. 12 Hal ini akan menyebabkan perubahan fungsi protein dan inisiasi kematian sel melalui apoptosis.  Kematian  sel  selanjutnya  akan menyebabkan penurunan fungsi kognitif.
Usia  seseorang,  usia onset bangkitan,  tingkat pendidikan, tipe bangkitan, etiologi bangkitan, dan  lama  penggunaan  obat  antiepilepsi dapat berkontribusi dalam penurunan fungsi kognitif. 1,13 Analisis  data  karakteristik  pasien pada  penelitian  ini,  yaitu  usia,  jenis  kelamin,
Tabel 1. Perbandingan karakteristik dua kelompok pengobatan
Karakteristik Pasien Fenitoin n=16 Karbamazepin n=26 p value Jenis Kelamin Perempuan 8 (19,0%) 7 (16,7%) 0,130 Laki- laki 8 (19,0%) 19 (45,3%) Onset Bangkitan <20 tahun 8 (19,0%) 14 (53,8%) 0,808 >20 tahun 8 (19,0%) 12 (46,2%) Tipe Bangkitan Umum 10 (23,8%) 19 (45,2%) 0,471 Parsial 6 (14,1%) 7 (16,7%) Etiologi Trauma 3 (7,1%) 5 (11,9%) 0,625 Stroke 0 (0,0%) 2 (4,8%) Idiopatik 13 (30,9%) 19 (45,3%) Pendidikan Terakhir <12 tahun 8 (19,0%) 5 (11,9%) 0,034 ≥12 tahun 8 (19,0%) 21 (50,1%) Rerata usia, x±SD (tahun) 30,31±12,478 37,12±17,340 0,180 Rerata lama penggunaan obat, x±SD (bulan) 17,94±19,468 71,19±79,052 0,021
Nilai p bermakna jika p<0,05
Tabel 2 . Uji komparatif hasil pemeriksaan CDT pada penggunaan karbamazepin dan fenitoin
N Rerata ± SB p value Fenitoin 16 1,62 ± 1,147 0,284 (>0,05) Karbamazepin 26 1,96 ± 1,280 Uji Mann-Whitney , hasil signifikan jika nilai p<0,05
tipe  bangkitan, onset bangkitan,  dan  etiologi bangkitan  tidak  berbeda  bermakna  di  antara dua  kelompok  pengobatan,  sehingga perbedaan  hasil  skor  CDT  pada  kelompok fenitoin  dan  karbamazepin  disebabkan semata-mata  oleh  faktor  pengobatan; tetapi  analisis  juga  mendapatkan  hasil tidak  bermakna.  Lama  penggunaan  obat dan  pendidikan  terakhir  dua  kelompok pengobatan  berbeda  bermakna,  sehingga jika  didapatkan  perbedaan  bermakna  hasil CDT  pada  kedua  kelompok  pengobatan, hasil  tersebut  dapat  dipengaruhi  oleh  lama pengobatan  dan  tingkat  pendidikan  pasien. Hal  ini  sesuai  teori  bahwa  lama  pengobatan berpengaruh pada lamanya paparan oksidatif pada  sel  otak,  sedangkan  lama  pendidikan berpengaruh  pada  kemampuan  kompensasi otak terhadap kerusakan. 5,13
Hasil  analisis  menunjukkan  tidak  terdapat perbandingan  bermakna  hasil  pemeriksaan CDT  pada  pasien  epilepsi  pengguna karbamazepin  dan  fenitoin  di  RSJ  Mutiara Sukma.  Hasil  ini  berbeda  dengan  hasil penelitian  Jokelainen  dan  Pulliainen  (1994) yang  menunjukkan  adanya  perbandingan bermakna  antar  dua  kelompok  pengobatan, pasien dengan pengobatan fenitoin memiliki fungsi kognitif lebih rendah. 14 Subjek penelitian tersebut adalah pasien yang baru terdiagnosis epilepsi  dalam  12  bulan  terakhir  dan  belum menerima  pengobatan.  Perbedaan  hasil penelitian  tersebut  dapat  disebabkan  oleh perbedaan  karakteristik  pasien  yang  dapat mempengaruhi  hasil  penelitian.  Karakteristik pasien  dua  kelompok  pengobatan  seperti jenis  kelamin,  usia,  tingkat  pendidikan,  tipe bangkitan,  etiologi  epilepsi,  dan  durasi epilepsi  pada  penelitian  Jokelainen  dan Pulliainen  (1994)  tidak  berbeda  bermakna. 14 Hal ini menjelaskan bahwa karakteristik pasien tidak  mempengaruhi  hasil  fungsi  kognitif
pada  penelitian  tersebut;  berbeda  dengan penelitian  ini  yang  mendapatkan  pengaruh lama  pengobatan  dan  tingkat  pendidikan. Penelitian  Jokelainen  dan  Pulliainen  (1994) lebih  ideal  karena  evaluasi  fungsi  kognitif dilakukan  saat  sebelum  dan  sesudah pengobatan selama 6 bulan. Pada penelitian ini,  evaluasi  fungsi  kognitif  hanya  dilakukan sekali  saat  pengambilan  data  dengan  lama pengobatan  yang  bervariasi.  Jokelainen  dan Pulliainen (1994) menggunakan 17 instrumen evaluasi fungsi kognitif tergantung sensitivitas tiap  instrumen  terhadap domain fungsi kognitif;  selain  itu  kadar  obat  serum  juga diperhitungkan. 14
Bervariasinya hasil penelitian dapat disebabkan oleh  mekanisme brain reserve, cognitive reserve, dan  neuroplastisitas.  Mekanisme ini  memungkinkan  setiap  orang  memiliki kemampuan adaptasi yang berbeda terhadap keadaan  patologi  otak.  Mekanisme reserve memungkinkan seseorang untuk beradaptasi lebih baik terhadap keadaan patologis otak. 15 Brain reserve diumpamakan sebagai hardware otak seperti jumlah neuron, ukuran otak, juga dipengaruhi oleh neurogenesis, angiogenesis, resistensi terhadap apoptosis, dan pengaturan neuroplastisitas. 15 Cognitive reserve merupakan software otak  yaitu  sebuah  mekanisme  aktif untuk  mengatasi  masalah  di  otak  seperti status  sosial  ekonomi,  pekerjaan,  dan pendidikan. 16 Cognitive reserve menjelaskan bahwa  tingkat  pendidikan,  kecerdasan,  dan pencapaian  pekerjaan  yang  lebih  tinggi menyebabkan individu membutuhkan kerusakan  otak  yang  lebih  besar  agar  dapat mengalami  penurunan  fungsional. 17 Setiap orang  memiliki brain reserve (jumlah  neuron, ukuran  otak)  dan cognitive reserve (tingkat pendidikan)  yang  berbeda.  Orang-orang dengan brain reserve yang  lebih  baik  akan membutuhkan  keadaan  patologi  yang  lebih
parah  untuk  memunculkan  manifestasi klinis. 17
Neuroplastisitas merupakan kemampuan neuron untuk memperbaiki dan mempertahankan  fungsinya  dengan  cara melakukan neurogenesis, mengubah struktur sinaps,  dan  mengembangkan  vaskular. Neuroplastisitas  dipengaruhi  oleh  keadaan lingkungan  hidup  individu. 18 Lingkungan kehidupan  yang  kaya  stimulasi  kognitif  akan menyebabkan  bertambahnya  jumlah  dan densitas  sinaps,  peningkatan  hubungan antar neuron dan neurogenesis. Kemampuan ini  akan  meredam  kondisi  merugikan  dari keadaan patologi otak. 16
Berdasarkan penelitian-penelitian sebelumnya, fenitoin  lebih  berdampak  merugikan  fungsi kognitif  dibandingkan  karbamazepin. 1,14,19 Namun,  pada  penelitian  ini  tidak  terdapat perbedaan  hasil  skor  CDT  yang  bermakna antar  dua  kelompok  pengobatan.  Hal  ini dapat  terjadi  karena  kelompok  pengguna fenitoin  pada  penelitian  ini  memiliki brain reserve , cognitive reserve, dan  neuroplastisitas yang cukup baik untuk beradaptasi, sehingga dapat  mempertahankan  fungsi  kognitifnya, atau bisa karena evaluasi fungsi kognitif hanya dilakukan  sekali  dengan  CDT  dengan  lama pengobatan yang bervariasi.

## SIMPULAN
Tidak  terdapat  perbedaan  hasil  pemeriksaan clock drawing test pada pasien epilepsi rawat jalan dengan penggunaan karbamazepin dan fenitoin di poli saraf Rumah Sakit Jiwa Mutiara Sukma.

## SARAN
Perlu penelitian lanjutan dengan sampel lebih besar,  memperhatikan  durasi  penggunaan OAE  dan  memperhatikan  konsentrasi  OAE dalam plasma, dengan evaluasi fungsi kognitif yang lebih lengkap.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Park SP, Kwon SH. Cognitive effects of antiepileptic drug. J Clin Neurol. 2008;4 (99) 99-106.
2.  Liik M,  ahter L,  ross PK, Hadre S. Cognitive profile and depressive symptoms in patients with epilepsy. Medicina-Lithuania. 2013;49(6) 254 61.
3.  Mathur S, Sen S, Ramesh L, Kumar SM. Utilization pattern of antiepileptic drugs and their adverse effects in a teaching hospital. Asian J Pharmaceut Clin Res. 2010;3(1) 55-9.
4.  Rai J, Shah A,  adav PP, Chaudhari M. Impact of antiepileptic drugs on cognition. Internat J Basic Clin Pharmacol. 2016;5(3) 599-604.
5.  Cordell CB, Borson S, Boustani M, Chodosh J, Reuben D,  erghese J,  et al. Alzheimer s Association recommendations for operationalizing the detection of cognitive in impairment during the Medicare Annual  ellness  isit in a primary care setting. Alzheimer s and Dementia . 2013;9 141-50.
6.  Aliyu H, Ayo J, Ambali S, Suleiman M, Kobo PI, Tauheed AM, et al. Alteration of neurobehavioural activities by carbamazepine, phenytoin, and their combination in istar rats  A mini review. J Neurobehavioural Sci. 2017;4(1) 25-30.
7.  Kelompok  Studi  Neurobehavior.  Lembar  kerja,  pedoman  pemeriksaan  dan  penilaian  tes  penapisan  mini  mental  status  examination  dan  clock  drawing  test . Indonesia  Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia; 2013.

## HASIL PENELITIAN
8. hou  , Hollem D, Liao J, Andrehek E,  ang H. NMDA receptor-mediated excitotoxicity depends on the coactivation of synaptic and extrasynaptic receptors. Cell Death and Disease. 2013;4 1-11.
9.  Kritis AA, Stamoula E, Krytallenia, Paniskaki,  avilis. Researching glutamate- induced cytotoxity in different cell lines  A comparative/ collective analysis/ study. Front Cell Neurosci. 2015;9(91) 1-18.
10.  reener M. Beyond seizures  Understanding cognitive deficits in epilepsy. Progr Neurol Psychiatr J. 2013;17 31-2. https //doi.org/10.1002/pnp.285
11.  Anitha  ,  ijayakumar S,  ijay  . Benefit and risk of serum folic acid with anti epileptic drugs. Internat J Pharmaceut Sci Lett. 2013;3(3) 202-6.
12.  Skoierova H,  idomanova E, Mahmood S, Sopkova J, Drgova A, Cervenova T, et al. The molecular and cellular effect of homocysteine metabolism imbalance on human health.Internat J Mol Sci. 2016;17(10) 1 18.
13.  Luerding  R,  ebel  S,  ebel  EM,  Susanne  SM,  eissert  R.  Influence  of  formal  education  on  cognitive  reserce  in  patients  with  multiple  sclerosis.  Front  Neurol. 2016;7(46);1-9.
14.  Pulliainen  , Jokelainen M. Effects of phenytoin and carbamazepine on cognitive functions in newly diagnosed epileptic patients. Acta Neurol Scand. 1994;89 81-6.
15.  Medaglia JD, Pas ualetti F, Hamilton RH, Thompson SL, Basset DS. Brain and cognitive reserve  Translation via network control theory. Neurosci Biobehavior Rev.
2017;75 53 64.
16.  Stern  . Cognitive reserve. Neuropsychologia. 2009;47(10) 2015 28.
17.  Arenaza-Ur uijo EM,  irth M, Ch telat  . Cognitive reserve and lifestyle  Moving towards preclinical Alzheimer s disease. Fronti Aging Neurosci. 2015;7 134. doi 10.3389/fnagi.2015.00134.
18.  Reichman  E, Fiocco AJ, Rose NS. Exercising the brain to avoid cognitive decline  Examining the evidence. Aging Health. 2010;6(5) 565-84.
19.  Lagae L. Cognitive side effects of anti-epileptic drugs the relevance in childhood epilepsy. Seizure. 2006;15 235-41.

## LAMPIRAN 1.
Instrumen Clock Drawing Test
Instruksi
1.  Letakkan sehelai kertas dan sebuah pensil (tanpa penghapus) di hadapan pasien.
2.  Katakan  gambarkan sebuah jam dinding bulat beserta angka-angkanya dalam posisi yang benar.
3.  Setelah selesai digambar, katakan  gambarlah jarum jam yang menunjukkan pukul sebelas lewat 10 menit
Penilaian (Metode 4 Poin) Skor 1.  Menggambar lingkaran tertutup 1 poin 2.  Kedua belas angka lengkap 1 poin 3.  Meletakkan angka-angka secara tepat 1 poin 4.  Jarum jam dalam posisi yang tepat 1 poin

## Interpretasi
Skor rendah (<3) indikasi memerlukan evaluasi fungsi kognitif lebih lanjut.