Majalah Farmaseutik Vol. 13 No. 1 : 38 – 44 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Optimasi Rasio Avicel PH 102 dengan Cab-O-Sil M-5P dan
Konsentrasi Crospovidone pada Formula Tablet

## Piroksikam Sistem Likuisolid
Optimation  of  Avicel  PH  102  with  Cab-O-Sil  M-5P  Ratio  and  Crospovidone Concentration on Liquisolid System Piroxicam Tablet
Rani Puspita 1 , T. N. Saifullah Sulaiman 2 , Mutmainah 1
1. Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi “Yayasan Pharmasi” Semarang
2. Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta Corresponding author:  tn_saifullah@ugm.ac.id

## ABSTRAK
Piroksikam merupakan obat yang sukar larut, sehingga perlu dikembangkan dalam bentuk  tablet  dengan  sistem  likuisolid  untuk  meningkatkan  kelarutannya  pada  saluran pencernaan. Factorial design digunakan untuk optimasi formula sediaan tablet piroksikam sistem likuisolid, optimasi dilakukan dengan membuat empat formula yaitu run I (18%A- 2%B),  run  II  (45%A-2%B),  run  III  (18%A-5%B),  run  IV  (45%A-5%B).  Komponen  A merupakan rasio Avicel PH 102 dengan Cab-O-Sil M-5P dan komponen B adalah konsentrasi crospovidone .  Penentuan  area  formula  optimum  ditentukan  berdasarkan superimposed contourplot beberapa parameter: kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, dan disolusi (C 45 ) dengan  menggunakan software Design  Expert .  Berdasarkan superimposed  contourplot, diperoleh area formula optimum pada rentang rasio Avicel PH 102 dengan Cab-O-Sil M-5P 18-45 dan konsentrasi crospovidone dengan rentang 2-5%. Kata kunci: Piroksikam, Avicel PH 102, Cab-O-Sil M-5P, crospovidone , likuisolid

## ABSTRACT
Piroxicam is slightly soluble, so it should be developed in a liquisolid system of tablet dosage form to increase its solubility in gastrointestinal tract. Factorial design was applied to optimize the formula of liquisolid system piroxicam tablet by using four formulas: run  I (18%A-2%B),  run  II  (45%A-2%B),  run  III  (18%A-5%B),  and  run  IV  (45%A-5%B). Component  A  is  the  ratio  of  Avicel  PH  102  with  Cab-O-Sil  M-5P  whether  B  is  the concentration  of  crospovidone.  Optimum  formula  was  determined  by  superimposed contour  plot  from  various  parameters:  hardness,  friability,  disintegrating  time,  and dissolution  concentration  (C 45 )  using  Design  Expert  software.  Based  on  superimposed contour plot, optimum formula area was obtained in the range of 18-45 of Avicel PH 102 with Cab-O-Sil M-5P ratio and 2-5% of crospovidone concentration.
Keyword : Piroxicam, Avicel PH 102, Cab-O-Sil M-5P, crospovidone, liquisolid
PENDAHULUAN Piroksikam  merupakan  obat  yang kelarutannya rendah dan permeabilitasnya tinggi  dalam saluran percernaan (Karataş, dkk.,    2005).  Hal  ini  dapat  menghambat pelepasan  obat  dan  mempengaruhi ketersediaan  hayatinya.  Salah  satu  cara untuk meningkatkan  kelarutan  obat lipofil dalam  saluran  pencernaan  adalah  dengan sistem likuisolid. Sistem  likuisolid  merupakan  suatu cara untuk mengubah suatu bentuk cair ke keadaan serbuk kering yang memiliki sifat alir  dan  kompresibilitas  baik,  melalui pencampuran  fisik  sederhana  dengan carrier dan covering  materials tertentu (Spireas,  2000).  Sistem  likuisolid  mampu meningkatkan pelepasan dan bioavailabilitas obat dengan meningkatkan pembasahan  dan  luas  permukaan  obat
untuk  disolusi  secara  signifikan  (Spireas dan Sadu, 1998).
Obat  yang  tidak  larut  air  dapat dilarutkan atau disuspensikan dalam suatu pelarut nonvolatile, dalam  hal  ini piroksikam disuspensikan dalam PEG 400. Avicel  PH  102  digunakan  sebagai carrier materials yang  akan  membentuk  massa serbuk free  flowing dan crospovidone sebagai covering  materials yang  akan mengadsorbsi  kelebihan  cairan  pada permukaan  partikel carrier  materials. Perbandingan Avicel PH 102 dengan Cab-O-
Sil M-5P akan mempengaruhi kemampuan penyerapan  air  dan  hancurnya  tablet (Javadzadeh  dkk.,  2007).  Cab-O-Sil  M-5P merupakan eksipien yang memiliki beberapa  fungsi;  meningkatkan  sifat  alir, kompaktibilitas,  dan  mencegah  perlekatan ( Cabot Corp , 2015). Crospovidone sebagai superdisintegrant dipilih  karena  bersifat hidrofil dan permukaannya yang luas akan menghasilkan  aktivitas  interfasial  yang besar sehingga meningkatkan disolusi dan pelepasan obat (Balasubramaniam dan Bee, 2009).  Laju  pelepasan  obat  dari  suatu sediaan bergantung pada waktu hancur dan laju disolusi obat. Waktu hancur tidak boleh menjadi faktor penghambat disolusi obat.

## METODOLOGI
Alat Alat yang digunakan yaitu mortir dan stamper , neraca analitik dan neraca digital, alat-alat  gelas,  loyang,  mesin  pencetak tablet Single  Punch , Stakes  Monsato hardness tester , friability tester ,
disintegration  tester , motorized  tapping device ,  alat  disolusi  tablet  tipe  2  dayung ( Veego VDA-6 DR) , spektrofotometer UV-Vis mini 1240 (Shimadzu), dan kuvet. Bahan
Bahan  yang  digunakan  yaitu  bahan dengan pharmaceutical grade (piroksikam, Avicel  PH  102,  Cab-O-Sil  M-5P,  PEG  400, crospovidone ,  PVP,  talk,  Mg  stearat)  dan analysis grade (HCl pH 1,2).
Jalannya Penelitian Piroksikam dan PEG 400 dicampurkan dengan perbandingan 1:1 dan diaduk  selama  kurang  lebih  satu  menit untuk  mendispersikan  serbuk  piroksikam ke dalam PEG 400. Setelah itu ditambahkan Avicel  PH 102 sedikit demi sedikit sampai menjadi  massa  serbuk  kering  dan ditambahkan  Cab-O-Sil  M-5P  hingga homogen  dan  membentuk  massa  serbuk yang  kering,  ditambahkan crospovidone ,
PVP,  dan  laktosa  lalu  dicampur  hingga homogen. Campuran serbuk likuisolid diuji sifat  alirnya  dengan  metode Carr’s  index . Tiap  formula  dilakukan  uji Carr’s  index sebanyak tiga kali repetisi dengan dua kali replikasi pembuatan. Campuran serbuk likuisolid dicampur  dengan  magnesium  stearat  dan talk hingga homogen lalu dikempa menjadi tablet dengan bobot 650 mg dan dilakukan pengujian  karakteristik  fisik  tablet  yang meliputi uji keseragaman bobot, keseragaman kandungan, kekerasan tablet, kerapuhan  tablet,  waktu  hancur,  dan  uji disolusi  tablet.  Tiap  formula  dilakukan  uji karakteristik  fisik  dan  disolusi  sebanyak tiga  kali  repetisi  dengan  dua  kali  replikasi pembuatan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  pengukuran  sifat  alir  granul,
sifat fisik tablet, dan disolusi terlihat pada tabel  2.  Sifat  alir  yang  baik  akan mempengaruhi kemampuan serbuk mengalir dan memenuhi die secara konstan sehingga berpengaruh terhadap keseragaman bobot (Sulaiman, 2007). Sifat alir sangat penting karena tablet likuisolid dibuat  dengan  cara  mengabsorpsikan larutan  obat  ke  dalam  bahan  pengering ( carrier materials ). Hasil penelitian terlihat Run  2  memiliki  nilai Carr’s  index paling rendah (tabel 2), artinya sifat alirnya paling baik  karena  pada  rasio  Avicel  PH  102 dengan  Cab-O-Sil  M-5P  yang  tinggi  (45:1) jumlah Avicel PH 102 semakin banyak dan konsentrasi crospovidone paling  rendah
(2%).  Avicel  PH  102  berbentuk  granul sehingga         dapat     meningkatkan      sifat alir. Crospovidone bersifat           higroskopis, pada    kadar    2%     pengaruhnya     terhadap penurunan     sifat       alir    tidak    sebesar kadar 5%. Keseragaman  kandungan  dapat dilihat  dari  nilai  simpangan  relatif  (SD) kadar  yang  tertera  pada  tabel  2.  Nilai  SD kadar  pada  keempat  formula  kurang  dari 6%,  sehingga  memenuhi  persyaratan keseragaman     kandungan    tablet.      Hasil
Tabel  I.  Formula  Tablet  Piroksikam  dengan  Avicel  PH  102,  Cab-O-Sil  M-5P,  dan
Crospovidone Bahan Run I Run II Run III Run IV Piroksikam (mg) 20 20 20 20 PEG 400 (mg) 20 20 20 20 Avicel PH 102 (mg) 215 517 215 517 Cab-O-Sil M-5P (mg) 12 11,5 12 11,5 Crospovidone (mg) 13 13 32,5 32,5 PVP (mg) 6,5 6,5 6,5 6,5 Talk (mg) 13 13 13 13 Mg stearat (mg) 6,5 6,5 6,5 6,5 Laktosa (mg) 344 42,5 324,5 23 Bobot Tablet (mg) 650 650 650 650 Keterangan: F I : menggunakan Avicel PH 102:Cab-O-Sil M-5P (18:1) dan 2% crospovidone . F II : menggunakan Avicel PH 102:Cab-O-Sil M-5P (45:1) dan 2% crospovidone . F III : menggunakan Avicel PH 102:Cab-O-Sil M-5P (18:1) dan 5% crospovidone . F IV : menggunakan Avicel PH 102:Cab-O-Sil M-5P (45:1) dan 5% crospovidone . Tabel II. Hasil Pengujian Karakteristik Fisik Tablet dan Disolusi Pengujian Hasil Pengujian Tablet Run I Run II Run III Run IV Carr’s index 17,47±0,96 16,45±3,11 18,94±1,59 17,91±1,95 Bobot tablet (mg) 665,97±6,93  6662,05±5,34  659,10±7,43  658,63±7,07 CV (%) 1,04 0,81 1,13 1,07 Kadar  (%) 99,26±1,80 97,99±1,80 97,10±2,04 97,07±2,12 Kekerasan (kg/cm 2 ) 7,07±0,84 7,42±0,70 6,92±0,85 7,17±0,98 Kerapuhan (%) 0,41±0,02 0,24±0,02 0,77±0,03 0,13±0,02 Waktu Hancur (detik) 211 ±9 375±19 172±12 316±17 Disolusi C 45 (%) 92,21±5,46 98,05±1,48 98,75±3,20  115,29±1,29 Keterangan: Run I : menggunakan Avicel PH 102 : Cab-O-Sil M-5P (18:1) dan 2% crospovidone . Run II   : menggunakan Avicel PH 102 : Cab-O-Sil M-5P (45:1) dan 2% crospovidone . Run III  : menggunakan Avicel PH 102 : Cab-O-Sil M-5P (18:1) dan 5% crospovidone . Run IV  : menggunakan Avicel PH 102 : Cab-O-Sil M-5P (45:1) dan 5% crospovidone .
keseragaman  kandungan  tablet  dapat dipengaruhi oleh bobot tablet yang seragam dan campuran serbuk yang homogen. Kadar obat yang seragam pada setiap tablet dapat memastikan  perbedaan  konsentrasi  obat yang terdisolusi merupakan pengaruh dari variabel bebas yaitu Avicel PH 102, Cab-O- Sil M-5P, dan crospovidone.
Kekerasan  tablet  yang  terlalu  tinggi akan menurunkan porositas yang berakibat pada penurunan kemampuan penetrasi air ke dalam tablet, sedangkan kekerasan yang rendah dapat menyebabkan tablet menjadi rapuh.  Persamaan factorial  design untuk kekerasan adalah Y=7,14 + 0,15Xa - 0,10Xb -  0,025XaXb,  sedangkan  persamaan factorial design untuk kerapuhan adalah Y= 0,39 – 0,20Xa  +  0,063Xb – 0,11XaXb. Peningkatan  rasio  Avicel  PH  102  dengan Cab-O-Sil  M-5P  akan  meningkatkan kekerasan tablet dan mengurangi kerapuhan.  Pada  rasio  Avicel  PH  102 dengan Cab-O-Sil M-5P yang tinggi, jumlah Avicel  dalam  formula  akan  menjadi  jauh lebih banyak. Adanya ikatan hidrogen pada Avicel menyebabkan meningkatnya kekerasan  tablet.  Partikel  Avicel  akan mengalami  perubahan  formasi  secara plastis  dan  membentuk  ikatan  hidrogen yang kuat pada saat pengempaan (Schwartz dan  Lachman,  1990; FMC  Biopolymer, 2005) . Peningkatan konsentrasi crospovidone akan  menurunkan  kekerasan tablet dan menambah kerapuhan. Gambar  1.  Profil  kekerasan  tablet piroksikam berdasarkan Factorial Design Gambar  2.  Profil  kerapuhan  tablet piroksikam berdasarkan Factorial Design Gambar  3.  Profil  waktu  hancur  tablet piroksikam berdasarkan Factorial Design Gambar  4.  Profil  disolusi  (C 45 )  tablet piroksikam berdasarkan Factorial Design
Crospovidone bersifat higroskopis sehingga tablet  menjadi  lembab  dan  kekerasannya menurun serta rapuh.
Waktu  hancur  tablet  yang  cepat diharapkan  laju  pelepasan  juga  cepat. Persamaan factorial  design untuk  waktu hancur  adalah  Y=  268,69  +76,88Xa –
24,37Xb  -4,81XaXb.  Semakin  besar  rasio Avicel  PH  102  dengan  Cab-O-Sil  M-5P, waktu hancur tablet akan semakin lama. Hal ini  disebabkan  karena  kekompakan  tablet yang  meningkat  sehingga  waktu  hancur tablet  menjadi  lebih  lama.  Peningkatan konsentrasi crospovidone akan mempersingkat waktu hancur. Crospovidone memiliki kemampuan wicking (penyerapan  air)  yang  lebih  dominan. Crospovidone memiliki mekanisme penyerapan air yang cepat sehingga dapat mendesak  partikel  dalam  tablet.  Saat  air dalam  jumlah  sangat  banyak  masuk  ke dalam tablet, maka tablet akan pecah.
Mengacu pada syarat yang ditetapkan dalam FI V (2014) yang menyatakan bahwa kadar  piroksikam  yang  terdisolusi  dari tablet  piroksikam  pada  t=45  menit  tidak kurang  dari  75%,  maka  keempat  formula memenuhi persyaratan tersebut. Peningkatan  rasio  Avicel  PH  102  dengan Cab-O-Sil M-5P dan konsentrasi crospovidone akan  meningkatkan  kadar piroksikam  yang  terdisolusi.  Persamaan factorial design untuk disolusi (C 45 ) adalah Y=100,40+  6,27Xa  +  6,62Xb  +  2XaXb. Semakin besar rasio Avicel PH 102 dan Cab- O-Sil M-5P, terdapat banyak Avicel PH 102, sedikit Cab-O-Sil, dan perbandingan cairan dengan  serbuk  yang  rendah.  Hal  ini berhubungan dengan peningkatan wicking , disintegrasi,  hingga  pelepasan  obat.  Kadar
b/b piroksikam terhadap campuran serbuk likuisolid  menjadi  semakin  sedikit  karena piroksikam  terdispersi  secara  luas.  Hal  ini menyebabkan meningkatnya luas permukaan  partikel  piroksikam  dan meningkatkan kontak dengan air sehingga meningkatkan  laju  disolusi  piroksikam.
Pada rasio Avicel PH 102 dengan Cab-O-Sil M-5P  yang  rendah,  terdapat  Cab-O-Sil
dalam jumlah  yang besar terdahap jumlah serbuk  sistem  likuisolid.  Cab-O-Sil  M-5P yang  merupakan  silika  koloidal  bersifat hidrofobik, sehingga jumlahnya yang terlalu banyak dapat menghambat pelepasan obat.
Bertambahnya  konsentrasi crospovidone akan  meningkatkan  pelepasan  piroksikam dalam  medium  disolusi  disebabkan  oleh meningkatnya  waktu  hancur  tablet. Semakin  cepat  waktu  hancur  tablet,  maka partikel obat yang terdispersi dalam sistem likuisolid  akan  lebih  cepat  kontak  dan terbasahi oleh air. Tablet yang optimum harus memenuhi persyaratan uji yang dilakukan, baik  uji  karakteristik  fisik  tablet  maupun parameter  disolusi  (C 45 ).  Uji  tablet  yang dijadikan  parameter  optimum  adalah kekerasan,  kerapuhan,  waktu  hancur,  dan disolusi  (C 45 ).  Masing-masing  parameter optimasi  dicari  area  optimum  yang memenuhi  persyaratan.  Penentuan  area optimum  dengan  menggunakan Design Expert  versi  7.1.5. Formula  optimum ditentukan dengan cara membuat superimposed contour plot dengan menggabungkan  masing-masing contour plot seperti  pada  gambar  5.  Berdasarkan program Design  Expert dipilih  satu  titik yang  menunjukkan  formula  optimum dengan  prediksi  hasil  secara  teoritis.  Titik yang dipilih adalah titik dengan nilai rasio Avicel  PH  102  dengan  Cab-O-Sil  M-5P sebesar 26,21 dan konsentrasi crospovidone sebesar  3,97%,  yang  memiliki  nilai desirability sebesar  0,861.  Pada  titik tersebut  diperoleh  nilai  teoritis  atas kekerasan sebesar 7,055 kg/cm 2 ,
kerapuhan  sebesar  0,49%,  waktu  hancur sebesar  231  detik,  dan  disolusi  (C 45 ) sebesar 99,77%.
Formula  optimum  yang  terpilih dibuat  dengan  cara  dan  spesifikasi  yang sama  dengan  formula  sebelumnya  dan dilakukan  pengujian  karakteristik  fisik campuran  serbuk  likuisolid,  karakteristik fisik tablet, dan disolusi. Pengujian formula optimum menunjukkan hasil yang memenuhi persyaratan, baik pada sifat alir
campuran serbuk, karakteristik fisik tablet, dan  disolusi  (C 45 ).  Hasil  pengujian percobaan pada formula optimum dibandingkan  dengan  hasil  perhitungan secara teoritis. Hasil dari pengujian formula optimum  diharapkan  tidak  berbeda signifikan  (p>0,05)  dengan  perhitungan teoritis. Uji beda antara hasil percobaan dan teoritis dari formula optimum ditampilkan pada  tabel  3  dan  menunjukkan  hasil berbeda tidak signifikan. Hal ini menunjukkan  antara  percobaan  dengan perhitungan teoritis sesuai. KESIMPULAN Peningkatan  rasio  Avicel  PH  102 dengan Cab-O-Sil M-5P dapat meningkatkan  kekerasan,  mengurangi kerapuhan, memperlama waktu hancur dan meningkatkan disolusi (C 45 ) tablet piroksikam  sistem  likuisolid.  Peningkatan konsentrasi crospovidone akan menurunkan  kekerasan,  meningkatkan kerapuhan,  mempercepat  waktu  hancur dan  meningkatkan  disolusi  (C 45 )  tablet piroksikam  sistem  likuisolid.  Interaksi antara rasio Avicel PH 102 dengan Cab-O-Sil M-5P  dan  konsentrasi crospovidone menurunkan kekerasan, mengurangi kerapuhan,  mempercepat  waktu  hancur dan  meningkatkan  disolusi  (C 45 )  tablet piroksikam sistem likuisolid.
Formula  optimum  tablet  piroksikam sistem            likuisolid        adalah       formula
Gambar 5. Superimposed contour plot
Tabel III. Uji Beda Hasil Percobaan dan Teoritis Formula Optimum Parameter Uji Hasil Percobaan Hasil Teoritis Signifikansi hasil teoritis dengan hasil percobaan Kesimpulan Kekerasan (kg/cm 2 ) 7,1 7,05 0,733 berbeda tidak signifikan Kerapuhan (%) 0,5 0,49 0,894 berbeda tidak signifikan Waktu Hancur (detik) 233,46 231,52 0,459 berbeda tidak signifikan Disolusi C 45 (%) 100,04 99,77 0,417 berbeda tidak signifikan
dengan rasio Avicel PH 102 dengan Cab-O- Sil  M-5P  26,21:1  dan  konsentrasi crospovidone sebesar 3,97%.

## DAFTAR PUSTAKA
Balasubramaniam,  J.  dan  Bee,  T  2009.,
Influence of Superdisintegrant on The Rate  of  Dissolution  from  Oral  Solid Dosage  Forms ,    Pharmaceutical Technology ,  Supplement,  April  2009, Advanstar Publication, USA Cabot  Corp,  2015,  CAB-O-SIL  M-5P Technical Brochure , Cabot Corporation, Alpharetta Georgia, USA Departemen Kesehatan RI, 2014, Farmakope  Indonesia Edisi  V, Departemen Kesehatan RI., Jakarta FMC  Biopolymer,  2005, Avicel ® PH Technical Brochure , FMC Biopolymer, Philadelphia. Javadzadeh,  Y.,  Navimipour,  B.,  dan Nokhodchi,  A.  2007.  Liquisolid Technique  for  Dissolution  rate Enhancement  of  a  High  Dose  Water Insoluble Drug (Carbamazepine). Int.
J. Pharm. 341: 26 – 34
Karataş ,  A.,  Yüksel  N.,  Baykara  T.,  2005,
Improved  solubility  and  dissolution rate  of  piroxicam  using  gelucire 44/14  and  labrasol, II  Farmaco ,  60
(9): 777 – 782
Schwartz,  J.B.  dan  Lachman  L.  1990. Compressed  Tablets  by  Direct Compression,  in  Bandeln  J.F  (Ed.).
Pharmaceutical Dosage Form: Tablets Vol.1. New  York,  Basel,  Hongkong: Marcel Dekker Inc Spireas, S. dan Sadu, S., 1998. Enhancement of Prednisolone Dissolution Properties Using Liquisolid Compacts. Int J Pharm . 166: 177- 188
Spireas,  S.  2000.  Liquisolid  Systems  and Methods  of  Preparing  Same. U.S.

## Patent 6096337A
Sulaiman,  T.  N.  S.  2007. Teknologi  dan Formulasi Sediaan Tablet. Yogyakarta
: Fakultas Farmasi UGM.