Penyakit Stroke
dan Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19):

## Sebuah Tinjauan Literatur
1 1 1 1 Aditya Kurnianto , Dodik Tugasworo , Retnaningsih , Yovita Andhitara , 1 2 2 2
Rahmi Ardhini , Fatiha Sri Utami Tamad , Locoporta Agung , Jethro Budiman
Latar  belakang  : Corona  virus  disease  2019 (COVID-19)  adalah  suatu  penyakit  yang disebabkan oleh virus severe acute resporatory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19  awalnya  diketahui  menyerang  saluran  pernapasan,  namun  sekarang  ini manifestasi klinisnya beragam termasuk manifestasi kelainan saraf/neurologis. Kelainan neurologis yang perlu mendapat perhatian khusus karena morbiditas dan mortalitasnya yang  dapat  ditekan  bila  ditangani  secara  tepat  waktu  adalah  kasus  penyakit serebrovaskular/stroke. Tujuan dari tinjauan literatur ini adalah mengkaji secara teori berdasarkan literatur tentang hubungan infeksi COVID-19 dan stroke.
Metode : Review literatur Pembahasan  : Stroke  pada  COVID-19  berhubungan  dengan  koagulopati,  antibodi antifosfolipid,  dan  vaskulitis.  Manifestasi  klinis,  pemeriksaan  penunjang,  dan penanganan  pada  kasus  stroke  dengan  COVID-19  butuh  mendapat perhatian khusus. Penanganan pada stroke dengan COVID-19 difokuskan kepada keselamatan pasien dan keamanan tenaga kesehatan.
Simpulan : Vasokontriksi serebral, peradangan saraf, stres oksidatif, dan trombogenesis dapat  berkontribusi  terhadap  patofisiologi  stroke  selama  infeksi  COVID-19.  Protokol perawatan di rumah sakit harus dimodifikasi untuk memberikan perawatan individual yang  lebih  baik  untuk  pasien  stroke  disertai  COVID-19  dan  keamanan  bagi  tenaga kesehatan.
Kata kunci : COVID-19, neurologi, stroke
1 Departemen Neurologi, RSUP Dr. Kariadi Semarang
2 Program Studi Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang

## Abstrak

## Review Article
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN:2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1A.458
Diajukan: 29 Juni 2020 Diterima: 20 Juli 2020
Afiliasi Penulis: Program Studi Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Ilmu Kedokteran, Universitas Diponegoro Semarang

## Korespondensi Penulis:
Aditya Kurnianto Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: adityakurnianto2020@gmail.com
Background : Corona virus disease 2019 (COVID-19) is a disease caused by severe acute respiratory virus coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19  was  originally  attack  respiratory  tract,  but  now  the  clinical  manifestations  are  varies,  including  neurological  disorders. Neurological disorders that need special attention because of the morbidity and mortality can be reduced if treated in golden period is cerebrovascular disease/stroke. The aim of this literature review is to analyse theoretically based on literature about the relationship of COVID-19 and stroke.
Methods : Review of the literature Discussion  : Stroke  in  COVID-19  is  associated  with  coagulopathy,  anti  phospholipid  antibody,  and  vasculitis.  Clinical  manifestation, examination, and treatment of stroke with COVID-19 need special attention. Treatment of stroke with COVID-19 is focused on the patient health and safety of health workers.
Conclusion : Cerebral vasoconstriction neuroinflammation, oxidative stress, and trombogenesis contribute to the patophysiology of stroke in COVID-19. Healthcare protocol must be modified to provide better care and treatment for stroke patients with COVID-19, and the safety of health workers.
Keywords : COVID-19, neurology, stroke

## Abstract
Stroke and corona virus disease 2019 (COVID-19):

## A literature review

## PENDAHULUAN
Corona  virus  disease  2019 (COVID-19)  adalah  suatu penyakit  yang  disebabkan  oleh virus  severe  acute 1–4 respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).  Kasus pertama COVID-19 terjadi pada bulan Desember 2019 di Wuhan,  Provinsi  Hubei,  China  dengan  sumber penularan  yang  dikaitkan  dengan  pasar  ikan  dan beberapa  hewan  liar  (burung,  ular,  dan  kelelawar)  di 1,5,6 daerah  tersebut. Virus  SARS-CoV-2  juga  diketahui dapat  menyebar  melalui  kontak  langsung  ( droplet dan transmisi  antar  manusia)  dan  kontak  tidak  langsung
2 ( airborne /udara dan barang yang terkontaminasi virus). Virus SARS-CoV-2 telah menyebar luas di lebih dari 250 negara, hingga pada 12 Maret 2020 COVID-19 ditetapkan sebagai pandemi global oleh World Health Organization (WHO)  dengan  tingkat  kematian  di  dunia  sebanyak 7–10 5,28%. Hingga tanggal 20 Juni 2020, terdapat 8.745.570 kasus di seluruh dunia dengan jumlah kematian 461.760 kasus. Kasus positif pertama di Indonesia tercatat pada tanggal 2 Maret 2020, dan tanggal 20 Juni 2020 tercatat 8 45.029 kasus di Indonesia dengan 2.429 kasus kematian.
Virus  SARS-CoV-2  pertama  kali  diisolasi  dari cairan  lavase  bronkoalveolar  yang  berasal  dari  tiga pasien COVID-19 di Rumah Sakit Jinyintan Wuhan pada 30  Desember  2019.  Setelah  menganalisis  urutan  dan pohon evolusi, virus SARS-CoV-2 diketahui merupakan anggota beta corona virus. Keluarga corona virus adalah kelas virus RNA beruntai positif yang memiliki selubung yang secara genotip dan serologis dibagi menjadi empat subfamili: alfa, beta, gamma, delta. Infeksi corona virus pada  manusia  disebabkan  oleh  keluarga  alfa  dan  beta. Analisis filogenetik   menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki 79,5% dan 51% kemiripan dengan severe acute respiratory  syndrome  coronavirus (SARS-CoV)  dan middle
2,11 east  respiratory  syndrome  corona  virus (MERS-CoV). Virus  SARS-CoV-2  dengan  ukuran  genom  29,9  kb memiliki nukleokapsid yang terdiri dari RNA genomik dan  protein  nukleokapsid  (N)  terfosforilasi. Nukleokapsid berada di dalam lapisan ganda fosfolipid dan ditutupi oleh dua jenis protein spike: spike glycoprotein (S)  yang  ada  di  semua  CoV,  dan hemagglutinin–esterase (HE)  hanya  dibagi  di  antara  beberapa  CoV.  Protein membran (M) dan protein amplop (E) terletak di antara 1,3,12 protein S dalam amplop virus.
Awalnya  COVID-19  merupakan  penyakit  yang menyerang  saluran  pernapasan  dengan angiotensin- converting enzyme 2 (ACE 2) sebagai reseptor utamanya, namun  sekarang  ini  manifestasi  klinisnya  beragam 13–19 termasuk  manifestasi  kelainan  saraf/neurologis. Invasi virus ke tubuh menyebabkan peningkatan sitokin sistem  kekebalan  tubuh  untuk  melawan  virus,  dengan dampak  peningkatan  permeablitias  sawar  darah  otak 17 sehingga  virus  bias  menginvasi  sistem  saraf  pusat. Kelainan  neurologis  yang  butuh  mendapat  perhatian khusus karena morbiditas dan mortalitasnya yang dapat ditekan  bila  ditangani  secara  tepat  waktu  (pada golden period )  adalah  kasus  penyakit  serebrovaskular/stroke. Sebuah studi pada pasien rawat inap COVID-19 di Cina dan  Eropa  menyebutkan  insidensi  stroke  pada  pasien 13,20 COVID-19 adalah 2,5% hingga 6%. Penanganan pada kasus  stroke  di  era  COVID-19  tersebut  juga  harus mempertimbangkan  keamanan  untuk  petugas 21–24 kesehatan. Stroke  iskemik  akut,  perdarahan intraserebral,  dan  trombosis  sinus  vena  serebral  telah
10 dilaporkan  pada  pasien  dengan  COVID-19.   Banyak laporan tentang stroke pada COVID-19 namun tinjauan pustakanya masih terbatas. Tujuan dari tinjauan literatur ini  adalah  mengkaji  secara  teori  berdasarkan  literatur tentang hubungan infeksi COVID-19 dan stroke.

## PEMBAHASAN

## 1. Epidemiologi  dan  faktor  risiko  stroke  pada COVID-19
Pada  studi  retrospektif  terhadap  221  pasien  COVID-19 oleh Li Y dkk (2020) didapatkan 5,9% pasien mengalami stroke akut selama dirawat di rumah sakit. Durasi dari gejala pertama infeksi sampai onset hemiplegia berkisar pada 9–10 hari. Tipe stroke paling umum adalah stroke iskemik  (84.6%),  diikuti  dengan  trombosis  vena  sentral 17,25 (7,7%),  dan  stroke  perdarahan  (7,7%). Dalam penelitian yang dilakukan oleh Berekashvili K dkk (2020) didapatkan  kisaran  usia  pasien  adalah  25–75  tahun dengan proporsi jenis kelamin relatif sama. Tujuh puluh persen  pasien  datang  untuk  rawat  inap  karena  stroke akut.  Sekitar  seperlima  tidak  memiliki  faktor  risiko umum  untuk  stroke  iskemik  seperti  diabetes  dan hipertensi.  Tidak  ada  yang  memiliki  riwayat  atrial fibrilasi atau merokok. Lima puluh persen memiliki hasil yang buruk dengan empat berakhir pada kematian dan satu dalam kondisi kritis karena acute respiratory distress syndrome (ARDS).  Semua  pasien  memiliki  rasio neutrofil/limfosit  yang  tinggi  kecuali  pasien  dengan pemulihan  neurologis.  Dalam  70% kasus,  terdapat peningkatan ringan hingga berat kadar D – dimer. Tidak satu pun dari kasus oklusi pembuluh darah besar (large vessel  occlusion/LVO) yang  diketahui  memiliki  faktor risiko jantung, tetapi dua dari lima ditemukan memiliki kelainan  jantung  selama  perawatan  di  rumah  sakit. Semua  pasien  LVO  memiliki  penanda  laboratorium hiperkoagulabilitas  terutama  peningkatan  D–dimer dan/atau  fibrinogen.  Prevalensi  pasien  LVO  berusia lebih  muda  dengan  usia  rata-rata  46  dan  rata-rata  skor The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 24 dibandingkan pasien non – LVO dengan usia rata-rata 62  dan  rata-rata  skor  NIHSS  6.  Hasil  keluaran  pasien menjadi  lebih  buruk  ketika  terjadi  kegagalan  sistem 26 multi-organ atau gangguan paru.
Dalam  sebuah  penelitian  di  rumah  sakit  di Wuhan,  Cina;  pasien  yang  terkena  stroke  akut  lebih cenderung pada usia tua; datang dengan klinis COVID- 19 yang parah; dan memiliki faktor risiko kardiovaskular seperti  hipertensi,  diabetes  mellitus,  maupun  riwayat 13,20 stroke sebelumnya.

## 2. Etiologi stroke pada COVID-19

## Koagulopati
Pasien  COVID-19  yang  terinfeksi  berisiko  mengalami 2 7 – 3 0 kejadian  tromboemboli. Pasien  dilaporkan mengalami  peningkatan  aktivitas  koagulasi,  ditandai dengan  peningkatan  konsentrasi  D-dimer.  Dalam  satu penelitian,  nilai  D–dimer  lebih  besar  dari  1  μg/mL dikaitkan dengan hasil fatal COVID-19. Dalam penelitian lain, pasien dengan penyakit serebrovaskular dan SARS-
CoV-2  memiliki  kadar  D–dimer  yang  lebih  tinggi daripada  pasien  SARS-CoV-2  tanpa  penyakit serebrovaskular (6,9 mg/L vs 0,5 mg/L, p <0,001). Pada saat  ini,  tidak  jelas  apakah  peningkatan  nilai  D–dimer pada COVID-19 secara langsung dikaitkan dengan stroke iskemik  arteri  atau  vena,  atau  keduanya.  Hanya  ada  1 laporan  terbaru  tentang  trombosis  sinus  vena  serebral pada  seorang  32  tahun  dengan  COVID-19  parah,  yang 27,28,30 berhasil dikelola dengan antikoagulasi terapeutik.

## Antibodi antifosfolipid
Antibodi  antifosfolipid  dan  pemanjangan  nilai  APTT sering ditemukan pada pasien COVID-19 yang dirawat di  rumah  sakit,  di  mana  prevalensi  antibodi antifosfolipid  adalah  45%  hingga  91%.  Tidak  ada hubungan yang jelas antara antibodi antifosfolipid dan trombosis dalam laporan kasus oleh Zhang Y dkk (2020), tetapi  serangkaian  kasus  melaporkan  temuan  antibodi antifosfolipid pada 3 pasien COVID-19 yang sakit kritis dengan  infark  serebral  bilateral  di  beberapa  bagian pembuluh  darah  otak.  Investigasi  laboratorium menunjukkan  peningkatan  antibodi  antifosfolipid, termasuk  IgA  antikardiolipin  dan  IgM-IgG  beta-2
31 glikoprotein.   Peningkatan  antibodi  antifosfolipid dikaitkan  dengan  induksi  dari  molekuler  virus  SARS- CoV-2.  Cavalli  E  dkk  (2020)  mengungkapkan  kaitan thrombosis  dan  antibodi  antifosfolipid;  yaitu peningkatan  regulasi  dari  sekresi  sitokin  oleh  sel kekebalan alami dan makrofag yang teraktivasi, formasi 32 thrombus, dan aktivasi komplemen.

## Vaskulitis
Etiologi lain dari stroke iskemik pada COVID-19 berupa vaskulitis dari sistem saraf pusat. Analisis histologis post- mortem  dari  3  pasien  COVID-19  mengungkapkan peradangan  limfositik  dalam  sel-sel  endotel  tubuh, seperti  paru-paru,  jantung,  ginjal,  usus  kecil,  dan  hati. Endothelitis  dapat  menyebabkan  vasokonstriksi  dan disfungsi  endotel  yang  menyebabkan  iskemia  dan apoptosis.  Infeksi  virus  terhadap  sel  endotel  melalui reseptor ACE-2, bersama dengan respon inflamasi inang dapat  berkontribusi  pada  keadaan  klinis  dari  infeksi COVID-19. 13,33,34 Hanafi  R  dkk  (2020)  melaporkan seorang  pasien  dengan  stroke  iskemik  dan  COVID-19 dengan  gambaran “patchy/punctate  enhancement” pada 35 MRI kepala yang menujukkan gambaran vaskulitis.

## 3. Patogenesis stroke pada COVID-19
Faktor  virus  dan  penjamu  pada  infeksi  COVID-19 berperan  penting  terhadap  respon  imun  tubuh.  Efek sitopatik  virus  dan  disregulasi  sistem  imun  dapat menyebabkan  peradangan  yang  berat,  termasuk  badai sitokin  inflamasi  yang  menyebabkan COVID-19- associated  coagulopathy (CAC)  atau  trombosis.  Hal  ini menjadi perhatian khusus bagi pasien dengan penyakit
Penyakit Stroke dan Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
peradangan  kronis  yang  dimediasi  oleh  sistem  imun, seperti  infeksi  kronis  (TBC),  penyakit  paru  obstruksi kronis,  diabetes  mellitus  dan  penyakit  terkait  sindrom 36,37 metabolik. Virus  SARS-CoV-2  dapat  mengikat reseptor Toll–like yang  menyebabkan  aktivasi  produksi sitokin proinflamasi IL–1. Aktivasi reseptor ini memicu kaskade biokimiawi yang dimulai dengan produksi pro- IL–1 yang terbelah oleh caspase-1, diikuti oleh aktivasi 13 inflammasome .   Aktivasi  tersebut  akan  mengaktifkan sitokin  proinflamasi  yang  lain  seperti  IL–6,  IL–2,  IL–7, interferon–γ, granulocyte–colony  stimulating  factor, monocyte chemo–attractant protein 1 , tumor necrosis factor–α 13,38,39 (TNF–α), dan protein inflamasi makrofag 1-α. Pada infeksi  SARS-CoV-2,  interferon  (IFN)  tipe  1 meningkatkan  peradangan  dan  penekanan  sistem 13 kekebalan.   Perbedaan  signifikan  dalam  konsentrasi IL–6  antara  pasien  COVID-19  yang  bertahan  dan  yang tidak  bertahan  telah  diamati,  di  mana  yang  tidak 40 bertahan memiliki kadar IL–6 yang 1,7 kali lebih tinggi. Selain itu, profil sitokin mirip dengan limfohistiositosis hemofagositosis  sekunder  (sindrom  hiperinflamasi) dikaitkan  dengan  tingkat  keparahan  COVID-19. Inflamasi  sistemik  tersebut  berkaitan  dengan  iskemia 13 serebral akut (peningkatan risiko stroke).
Peradangan  dan  kerusakan  pembuluh  darah tersebut dapat meningkatkan permeabilitas sawar darah otak, sehingga virus dapat masuk ke dalam SSP melalui transseluler,  paraseluler,  dan  transport  akson  secara retrograde melalui  nervus  sensorik  dan  olfaktorius (lamina  kribiformis  dan  bulbus  olfaktorius). Kemampuan  virus  dalam  menginvasi  dan  bertahan  di 13,17,41 SSP  disebut  dengan  neurotropisme  virus. Dengan bantuan  protease  transmembrane  serine  2  (TMPRSS2), spike  glycoprotein virus  dapat  mengikat  reseptor  ACE2
(virus  memasuki  sel  dan  berproliferasi)  dan menyebabkan  ACE2 down-regulation serta  menginvasi neuron,  sel  glial,  dan  endotel  pembuluh  darah. Pengikatan  reseptor  ACE2  yang  berlebihan  ini menurunkan  aktivitas  aksis renin-angiotensin-system (RAS)  alternatif  yaitu  ACE2-Angiotensin-(1-7)-Mas. Kurangnya aktivasi dari sumbu alternatif menimbulkan aktivasi  berlebih  dari  sumbu  RAS  klasik  (ACE- Angiotensin  II-reseptor  angiotensin  1).  Hal  tersebut dapat menyebabkan efek vasokonstriksi pada pembuluh darah serebral (ketidakseimbangan dalam vasodilatasi), peradangan  saraf,  peningkatan  stress  oksidatif,  dan memicu proses fibrosis dan trombosis yang berdampak 13,42,43 pada parenkim otak dan terjadinya stroke.

## 4. Manifestasi klinis stroke pada COVID-19
Beberapa  pasien  COVID-19  dapat  mengalami  stroke, 15,17 kejang  dan  radang  otak. Laporan  kasus  yang terpublikasi sebelumnya melaporkan pasien COVID-19 dapat terjadi infark serebral akut akibat oklusi pembuluh darah  besar  maupun  perdarahan  intraserebral  masif tanpa  riwayat  hipertensi  arteri  atau  penggunaan antikoagulan sebelumnya. Manifestasi klinis yang dapat diamati  pada  pasien  dengan  COVID-19  berupa  gejala neurologis yang melibatkan sistem saraf pusat (pusing, gangguan  kesadaran,  penyakit  serebrovaskular  akut, dan epilepsi), sistem saraf perifer (gangguan pembauan, gangguan perasa, gangguan penglihatan dan neuralgia) 14,15 dan  kerusakan  otot  rangka. Perburukan  klinis  yang cepat  dapat  berasal  dari  gangguan  neurologis  seperti stroke,  yang  mungkin  berkontribusi  pada  tingkat kematian yang tinggi. Penyebab klinis yang memburuk adalah  hiperaktivasi  faktor  inflamasi  hingga  akhirnya
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
Gambar 1. Proses skematik endositosis dari virus SARS-CoV-2, proliferasi virus di dalam sel, dan efek virus
13 terhadap RAS
menyebabkan  badai  sitokin  yang  fatal.  Selain  hal tersebut, gangguan pada sistem koagulasi menyebabkan peningkatan kadar D–dimer dan kelainan trombosit serta meningkatkan  risiko  kelainan  serebrovaskular.  Selama periode  pandemi  COVID-19,  ketika  dokter  melihat pasien  dengan  manifestasi  neurologis  tersebut,  harus mempertimbangkan  infeksi  SARS-CoV-2  sebagai 14 diagnosis banding.
Avula A dkk (2020) melaporkan studi kasus pada 4 pasien COVID-19 dengan stroke iskemik akut. Dimana pada  keempat  pasien  memiliki  faktor  resiko  vaskular seperti hipertensi, DM, dan dislipidemia. Pasien 1 (pria, 73  tahun)  datang  dengan  keluhan  utama  demam, gangguan  pernapasan,  dan  gangguan  status  mental. Pasien  2  (wanita,  83  tahun)  datang  dengan  keluhan demam, wajah perot, dan bicara pelo. Pasien 3 (wanita, 80  tahun)  datang  dengan  gangguan  status  mental  dan kelemahan anggota gerak kiri. Pasien 4 (wanita, 88 tahun) datang  dengan  keluhan  kelemahan  dan  kesemutan 7 anggota gerak kanan dengan afasia motorik sementara.
Sharifi–razavi A dkk (2020) juga melakukan studi kasus  terhadap  3  pasien  COVID-19  dengan  stroke iskemik akut. Dimana ketiga pasien juga memiliki faktor resiko  kardiovaskular  seperti  hipertensi,  DM,  dan penyakit  jantung  iskemik.  Pasien  1  (wanita,  88  tahun) datang dengan sulit bicara, ataksia, gangguan orientasi, dan  demam  2  hari.  Pasien  2  (wanita,  85  tahun)  datang dengan  keluhan  kelemahan  anggota  gerak  kiri  dan gangguan kesadaran disertai gangguan memori, respons yang buruk, asthenia, dan batuk kering 3 hari sebelum masuk  IGD.  Pasien  3  (pria,  55  tahun)  datang  dengan kelemahan  anggota  gerak  kanan  disertai  gangguan 44 bicara 6 jam sebelum masuk IGD.
Meski pada kedua studi di atas ditemukan semua pasien memiliki faktor resiko vaskular, studi kasus baru dari New York melaporkan adanya 5 pasien COVID-19 berusia  kurang  dari  50  tahun  dengan  stroke  iskemik pembuluh darah besar, dimana masing   masing pasien datang  dengan  gejala  stroke,  limfopenia,  dan peningkatan marker inflamasi, serta 2 diantaranya tidak
Penyakit Stroke dan Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
7
Gambar 2. Hasil CT Scan dan MRI kepala keempat pasien (secara berurutan) pada penelitian Akhsay A dkk. (A) Tak tampak diferensiasi substansia grisea-alba lobus parietalis dan oksipitalis sinistra, sesuai dengan infark akut. (B) Hipodensitas baru pada lobus frontalis dekstra moderat baru, sesuai infark akut. (C) stroke akut teritori
7 MCA dekstra. (D) MRI, infark akut pada lobus temporalis medialis sinistra.
44
Gambar 3. Hasil CT Scan kepala ketiga pasien secara berurutan pada penelitian Sharifi-razavi A dkk. (A) tampak hipodensitas pada cerebellum desktra. (B) tampak gambaran hipodensitas pada hemisfer dekstra.
44
(C) tampak gambaran hipodensitas pada ganglia basalis sinistra.
A B C D A B C
20 memiliki gejala stroke.

## 5. Pemeriksaan  penunjang  terkait  stroke  pada COVID-19
Temuan  laboratorium  pada  pasien  COVID-19 a d a l a h   p e n i n g k a t a n   r e s p o n   i n f l a m a s i   y a i t u meningkatnya  leukosit  dan  neutrofil,  diserta menurunnya  limfosit,  dan  peningkatan  nilai C–reactive 2,4,15,17 protein (CRP). Pada  pasien  dengan  klinis  yang buruk  terjadi  peningkatan  D–dimer,  yang  merupakan indikasi  gangguan  sistem  koagulasi.  Sebagian  pasien dengan  keadaan  klinis  yang  buruk  menunjukkan keterlibatan  sistem  organ  lain  seperti  gangguan  fungsi hati  (peningkatan  laktat  dehydrogenase,  aspartate aminotransferase  dan  alanin  aminotransferase), gangguan fungsi ginjal (peningkatan kreatinin dan blood u r e a   n i t r o g e n / B U N ) ,   d a n   k e r u s a k a n   s i s t e m muskuloskeletal  (peningkatan  kreatinin  kinase).  Pasien yang  memiliki  gejala  pada  sistem  saraf  pusat  juga ditemukan  hasil  laboratorium  yang  serupa  yaitu penurunan  limfosit  dan  trombosit  serta  peningkatan 15,17 BUN. Temuan  radiologi  berupa  rontgen  thorax  dapat terlihat bercak di pinggir paru-paru selama tahap awal, yang  kemudian  berkembang  menjadi bilateral ground- glass opacity , infiltrat, dan konsolidasi paru-paru; jarang 2,27 terlihat  efusi  pleura. CT scan kepala  non  kontras menunjukkan  lesi  hipodens  yang  merupakan  penanda infark  akut.  Pencitraan  pembuluh  darah  otak  dapat ditemukan oklusi pembuluh darah otak maupun stenosis 7,44 yang mengganggu aliran darah ke otak.

## 6. Penanganan pasien stroke pada COVID-19
Terdapat kesamaan temuan dari berbagai belahan dunia dimana kasus stroke (serta keadaan darurat akut lainnya) di UGD yang menurun signifikan. Alasan yang mungkin
dapat  menyebabkan  hal  tersebut  adalah  peningkatan gaya  hidup  sehat  dan  frekuensi  mencuci  tangan  serta praktik  menjaga  jarak,  atau  dapat  disebabkan keengganan  pasien  untuk  datang  ke  UGD  (terutama dengan klinis stroke ringan) karena takut terkena virus SARS-CoV-2.  Penting  rasanya  memberikan  edukasi terhadap  masyarakat  luas,  bahwa  hal  tersebut  tidak menjadi  masalah,  karena  UGD  telah  mengambil tindakan  pencegahan  untuk  memastikan  pasien  dan tenaga medis terlindungi dan rumah sakit tetap menjadi tempat terbaik untuk memberikan perawatan yang tepat untuk  keadaan  darurat  akut  yang  sensitif  terhadap waktu seperti stroke iskemik akut. Administrasi rumah sakit juga harus memastikan keselamatan pasien melalui tindakan  pencegahan  yang  tepat  dan  penggunaan  alat 9 pelindung diri (APD).
Pencegahan  terhadap  terjadinya  kasus  stroke (seperti  konsumsi  aspilet  atau  antikoagulan  ketika dibutuhkan, penanganan faktor risiko, gaya hidup sehat) lebih  diutamakan  dalam  keadaan  pandemi  seperti  ini. Potensi  pengunaan telemedicine ( video  telemedicine maupun  komunikasi  via  telepon)  juga  dapat dipertimbangkan  dalam  penanganan  kasus  stroke terutama yang tidak membutuhkan tindakan intervensi 23 dan pada kasus stroke ringan.
Pandemi  COVID-19  mengharuskan  langkah- langkah  tambahan  untuk  penanganan  pasien  stroke, bersama dengan langkah-langkah yang bertujuan untuk meminimalkan penyebaran  infeksi.  Beberapa tantangan yang  dihadapi  dengan  pasien  stroke  akut  termasuk ketidakmampuan  mereka  untuk  berkomunikasi  secara efektif karena masalah bicara, perubahan status mental, dan  riwayat  yang  tidak  adekuat  (karena  keterbatasan 7,20 pengunjung dengan kebijakan rumah sakit).
Manajemen  stroke  iskemik  akut  standar  harus dikejar,  termasuk  terapi  reperfusi  dengan  alteplase intravena  dan  trombektomi  mekanik  bila  tidak  ada
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
Gambar 4. Pasien  wanita  83  tahun  penderita  COVID-19  dengan  klinis  stroke  dari  rontgen  thoraks  ditemukan bilateral opacity ,  dari  CT  angiografi  tidak  ditemukan  oklusi  pada  pembuluh  darah  besar  namun  terdapat  stenosis moderate pada MCA kanan, dan dari CT scan kepala polos ditemukan lesi hipodens pada regio frontal dekstra 7 yang menandakan infark akut.
kontraindikasi. Agen pemeriksaan dan antiplatelet yang tepat  untuk  pencegahan  stroke  sekunder  harus dipertimbangkan  jika  tidak  ada  kontraindikasi. Walaupun  profilaksis  tromboemboli  vena  akan direkomendasikan untuk semua pasien COVID-19 yang tidak  dirawat  di  rumah  sakit,  termasuk  pasien  dengan stroke  iskemik,  antikoagulasi  terapeutik  untuk pencegahan  stroke  masih  belum  pasti.  Praktek  saat  ini mendorong  keputusan  individual  berdasarkan pencitraan,  waktu,  konteks  klinis,  dan  diskusi  risiko- manfaat. Strategi manajemen untuk antikoagulasi pada pasien  stroke  COVID-19  dapat  berubah  dengan  data yang  muncul.  Pemantauan  ketat  terhadap  temuan laboratorium  karakteristik  koagulopati  terkait  COVID, seperti  D-dimer  dan  fibrominogen  yang  meningkat, waktu prothrombin yang diperpendek dan penambahan waktu  tromboplastin  parsial,  dan  rasio  normalisasi internasional yang rendah harus dipertimbangkan dalam 20 dugaan  kasus  COVID-19.   Pemberian  antikogulan dengan low  molecullar  weight  heparin pada  kasus  stroke iskemik  dapat  diberikan  untuk  mengurangi  kejadian tromboemboli  pasien  dikarenakan  status  pro- trombosis yang tinggi pada kasus stroke dengan COVID- 45 19. Khosravani  dkk.  (2020)  mengusulkan  konsep Protected  Code  Stroke (PCS)  selama  pandemi  ini  yang menyediakan  kerangka  kerja  untuk  elemen-elemen kunci seperti pedoman skrining, penggunaan APD, dan manajemen sumber daya krisis. Berdasarkan penelitian sebelumnya,  rekomendasi  untuk  PCS  termasuk paramedis  harus  mengembangkan  kebijakan  skrining infeksi  pada  semua  pasien  dengan  presentasi  seperti stroke,  sebelum  membawa  mereka  ke  rumah  sakit. Pemindahan dari luar harus diminimalkan, dan bahkan yang  membutuhkan  pemindahan  harus  memiliki penyaringan  infeksi  sebelum  pemindahan.  Sebuah hot- spot neurologi  khusus  bersama  dengan  unit  CT  seluler untuk  pasien  COVID-19  dengan  gejala  seperti  stroke sangat  bermanfaat.  Pasien  yang  secara  klinis  stabil setelah trombolisis dapat dipantau pada unit perawatan 7,22,46 non intensif.

## SIMPULAN
COVID-19  merupakan  ancaman  kesehatan  global. Beberapa pasien dengan COVID-19 menunjukkan gejala neurologis,  termasuk  stroke.  Proses  internalisasi  virus SARS-CoV-2  terjadi  ketika  S  glikoprotein  dari  virus berikatan  dengan  ACE2  pada  membran  seluler.  ACE2 diekspresikan  dalam  beberapa  jaringan  dan  organ, termasuk  sistem  pernapasan,  saluran  pencernaan,  dan otak.  SARS-CoV-2  menginduksi down-regulation ACE2, dan mengaktifkan sumbu RAS klasik secara berlebihan serta menonaktifkan pensinyalan RAS alternatif di otak. Ketidakseimbangan  akibat  vasodilatasi,  peradangan saraf,  stres  oksidatif,  dan  trombogenesis  dapat
berkontribusi  terhadap  patofisiologi  stroke  selama infeksi COVID-19. Hal ini tidak seperti pemahaman kita sebelumnya bahwa COVID-19 mirip dengan “flu biasa” , kita sekarang dapat mengetahui bahwa virus SARS-CoV- 2  dapat  menyerang  beberapa  organ  dan  menyebabkan kerusakan  yang  signifikan  dan  permanen.  Protokol perawatan  di  rumah  sakit  harus  dimodifikasi  untuk memberikan perawatan individual yang lebih baik untuk pasien  stroke  disertai  COVID-19  serta  keamanan  bagi tenaga kesehatan. Tinjauan literatur ini diharapkan dapat menjadi  bahan  bacaan  ilmiah  bagi  para  klinisi  terkait stroke dan COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Li H, Liu SM, Yu XH, Tang SL, Tang CK. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspectives. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):1–8.
2. Lotfi  M,  Hamblin  MR,  Rezaei  N.  COVID-19:  Transmission, prevention, and potential therapeutic opportunities. Clin Chim Acta. 2020;508:254–66.
3. Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID- 19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. J Adv Res. 2020;24:91–8.
4. Yuki  K,  Fujiogi  M,  Koutsogiannaki  S.  COVID-19 pathophysiology: A review. Clin Immunol. 2020;215:1–7.
5. Rothan  HA,  Byrareddy  SN.  The  epidemiology  and pathogenesis  of  coronavirus  disease  (COVID-19)  outbreak.  J Autoimmun. 2020;109:1–4.
6. Fu  B,  Chen  Y.  The  2019  novel  coronavirus  disease  with secondary ischemic stroke: two cases report. 2019;1–12.
7. Avula  A,  Nalleballe  K,  Narula  N,  Sapozhnikov  S,  Dandu  V, Toom  S,  et  al.  COVID-19  presenting  as  stroke.  Brain  Behav Immun. 2020;87:115–9.
8. WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation report. WHO. 2020.
9. Zhao J, Rudd A, Liu R. Challenges and Potential Solutions of Stroke Care During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak. Stroke. 2020;51(5):13567.
10.  Li  X,  Geng  M,  Peng  Y,  Meng  L,  Lu  S.  Molecular  immune pathogenesis  and  diagnosis  of  COVID-19.  J  Pharm  Anal. 2020;10(2):102–8.
11.  Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al . A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Eng J Med. 2020;382(8):727–33.
12.  Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Hu Y, et al . Complete genome characterisation of a novel coronavirus associated with severe human respiratory disease in Wuhan, China. bioRxiv. 2020;651–8.
13.  Divani AA, Andalib S, Napoli M Di, Lattanzi S, Hussain MS, Biller  J, et  al .  Coronavirus  Disease  2019  and  Stroke:  Clinical Manifestations  and  Pathophysiological  Insights.  J  Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):1–12.
14.  Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499–501.
15.  Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurologic Manifestations  of  Hospitalized  Patients  with  Coronavirus D i s e a s e   2 0 1 9   i n   W u h a n ,   C h i n a .   J A M A   N e u r o l . 2020;77(6):683–90.
16.  Montalvan V, Lee J, Bueso T, De Toledo J, Rivas K. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronavirus infections: A systematic review. Clin Neurol Neurosurg. 2020;194:1–7.
17.  Pinzon  RT,  Wijaya  VO,  Buana  RB,  Al  Jody  A,  Nunsio  PN.
Neurologic  Characteristics  in  Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19):  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis.  Front Neurol. 2020;11:1–11.
18.  Wang HY, Li XL, Yan ZR, Sun XP, Han J, Zhang BW. Potential neurological  symptoms  of  COVID-19.  Ther  Adv  Neurol Disord. 2020;13:1–2.
19.  Whittaker A, Anson M, Harky A. Neurological Manifestations of COVID-19: A systematic review and current update. Acta Neurol Scand. 2020;142(1):14–22.
20.  Hassett  C,  Gedansky  A,  Mays  M,  Uchino  K.  Acute  ischemic stroke and COVID-19. Cleve Clin J Med. 2020;19–21.
21.  Dafer  RM,  Osteraas  ND,  Biller  J.  Acute  Stroke  Care  in  the Coronavirus Disease 2019 Pandemic. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(7):1–4.
22.  Khosravani H, Rajendram P, Notario L, Chapman MG, Menon BK.  Protected  Code  Stroke:  Hyperacute  Stroke  Management during the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. Stroke. 2020;1891–5.
23.  Markus HS, Brainin M. COVID-19 and stroke – A global World Stroke Organization perspective. Int J Stroke. 2020;15(4):361–4.
24.  Qureshi  AI,  Abd-Allah  F,  Alsenani  F,  Aytac  E,  Borhani- Haghighi A, Ciccone A, et al . Management of acute ischemic stroke  in  patients  with  COVID-19  infection:  Report  of  an international panel. Int J Stroke. 2020;0(0):1–15.
25.  Li Y, Wang M, Zhou Y, Chang J, Xian Y, Mao L, et al . Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. Lancet. 2020.
26.  Berekashvili K, Dmytriw AA, Vulkanov V, Agarwal S, Khaneja A, Turkel-Parella D, et al . Etiologic Subtypes of Ischemic Stroke in SARS-COV-2 Virus patients. medRxiv. 2020.
27.  Guan  W-J,  Ni  Z-Y,  Hu  Y,  Liang  W-H,  Ou  C-Q,  He  J-X, et  al . Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Eng J Med. 2020;(18):1–13.
28.  Klok FA, Kruip MJHA, Meer NJMVD, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al . Incidence of thrombotic complications in  critically  ill  ICU  patients  with  COVID-19.  Thromb  Res. 2020;191:145–7.
29.  Sanyasi RDLR, Pramudita EA. Ischemic stroke in coronavirus disease 19 (COVID-19) positive patient: a case report. J Med Sci. 2020;52(3):30–6.
30.  Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al . Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan,  China:  a  retrospective  cohort  study.  Lancet. 2020;395:1054–62.
31.  Zhang  Y,  Xiao  M,  Zhang  S,  Xia  P,  Cao  W,  Jiang  W, et  al . Coagulopathy  and  Antiphospholipid  Antibodies  in  Patients with Covid-19. N Eng J Med. 2020;38:13.
32.  Cavalli E, Bramanti A, Ciurleo R, Tchorbanov A, Giordano A, Fagone  P, et  al .  Entangling  COVID-19  associated  thrombosis into  a  secondary  antiphospholipid  antibody  syndrome: Diagnostic  and  therapeutic  perspectives  (Review).  Int  J  Mol Med. 2020;1–10.
33.  Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel  AS, et  al .  Endothelial  cell  infection  and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395:1417–8.
34.  Almashat SA. Vasculitis in COVID-19: A Literature Review. J vasc. 2020;6(1):1–5.
35.  Hanafi R, Roger PA, Perin B, Kuchcinski G, Deleval N, Dallery F, et  al .  COVID-19  Neurologic  Complication  with  CNS Vasculitis-Like Pattern. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;1–4.
36.  Schett  G,  Sticherling  M,  Neurath  MF.  COVID-19:  risk  for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nat Rev Immunol. 2020;20(5):271–2.
37.  Susilo A, Rumende CM, Pitoyo CW, Santoso WD, Yulianti M, Herikurniawan  H, et  al .  Coronavirus  Disease  2019:  Tinjauan Literatur Terkini. J Penyakit Dalam Indones. 2020;7(1):45–67.
38.  Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):1–24.
39.  Shimizu H, Sakimoto T, Yamagami S. Pro-inflammatory role of NLRP3  inflammasome  in  experimental  sterile  corneal inflammation. Sci Rep. 2019;9(1):1–11.
40.  Huang  C,  Wang  Y,  Li  X,  Ren  L,  Zhao  J,  Hu  Y, et  al .  Clinical features  of  patients  infected  with  2019  novel  coronavirus  in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.
41.  Bohmwald K, Gálvez NMS, Ríos M, Kalergis AM. Neurologic Alterations  Due  to  Respiratory  Virus  Infections.  Front  Cell Neurosci. 2018;12:1–15.
42.  Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al . SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–80.
43.  Arroja MMC, Reid E, McCabe C. Therapeutic potential of the renin angiotensin system in ischaemic stroke. Exp Transl Stroke Med. 2016;8(8):1–14.
44.  Sharifi-razavi  A,  Karimi  N,  Zarvani  A,  Baghbanian  SM. Ischemic  stroke  associated  with  novel  coronavirus  2019:  a report of three cases. Int J Neurosci. 2020;1–5.
45.  Beyrouti R, Adams ME, Benjamin L, Cohen H, Farmer S F, Goh Y Y, et al . Characteristics of ischaemic stroke associated with COVID-19. J Neurol Neurosurg Psychriatry. 2020;1–3.
46.  Moshayedi  P,  Ryan  TE,  Mejia  LLP,  Nour  M,  Liebeskind  DS. Triage  of  Acute  Ischemic  Stroke  in  Confirmed  COVID-19: Large  Vessel  Occlusion  Associated  With  Coronavirus Infection. Front Neurol. 2020;11:10–2.

## Medica Hospitalia
| Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19