Majalah Farmaseutik Vol. 19 No. 2 : 191-197 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Evaluasi  Rasionalitas  Terapi  Antibiotik  Pasien  Osteomielitis  di RSUP Dr Sardjito Yogyakarta
Evaluation  of  Antibiotic  Rationality  in  Osteomyelitis  Patients  of  RSUP  Dr  Sardjito Yogyakarta
Taufiq Ramadhan, Ika Puspitasari * , Rizka Humardewayanti Asdie 1 Magister Farmasi Klinik Farmasi UGM 2 Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Ika Puspitasari: Email: ika.puspitasari@gmail.com
Submitted: 09-06-2022 Revised: 17-07-2022 Accepted: 19-07-2022

## ABSTRAK
Osteomielitis adalah salah satu penyakit yang sulit untuk disembuhkan. Salah satu komponen penting dalam pengobatan osteomielitis adalah terapi antimikroba yang rasional dari segi pemilihan obat, durasi, hingga dosis untuk masing-masing pasien. Penelitian ini merupakan studi observasional deskriptif  yang  bertujuan  untuk  mengevaluasi  rasionalitas  regimen  terapi  antibiotik  pada  pasien osteomielitis  dengan algoritma Gyssens. Data dikumpulkan secara retrospektif melalui  pencarian rekam medis pada pasien RSUP Dr Sardjito Yogyakarta yang terdiagnosis osteomielitis pada kurun waktu 1 Januari 2016 hingga 31 Desember 2020, yang dipilih dengan metode purposive sampling . Hasil penelitian dari 198 terapi antibiotik yang diberikan 13 pasien menunjukkan bahwa hanya ada 52  terapi  (26,3  %)  yang  tergolong  rasional  menurut  algoritma  Gyssens  (kategori  0).  Durasi pemberian  antibiotik  yang  terlalu  singkat  (kategori  IIIb)  merupakan  jumlah  terbesar  dengan  94 regimen (47,5 %), disusul oleh adanya antibiotik lain yang lebih efektif (kategori IVa) sebanyak 37 regimen  (18,7  %).  Rendahnya  jumlah  terapi  yang  rasional  menunjukkan  perlunya  evaluasi  lebih mendalam terkait rasionalitas terapi antibiotik pada kasus osteomielitis serta hubungannya dengan luaran klinis pasien.
Kata kunci: antibiotik; osteomielitis; rasionalitas
ABSTRACT
Osteomyelitis, albeit its low prevalence across the world, is a complex and difficult disease to cure, with a high recurrence rate. Economic burden for osteomyelitis is high, necessitating rational therapy to optimize efficacy and to prevent antimicrobial resistance. This descriptive-observational study aims to determine the rationality of each  antibiotic regimen of osteomyelitis patients using Gyssens  algorithm.  Data  from  patients  diagnosed  with  osteomyelitis  between  January  1,  2016  to December  31,  2020  was  collected  retrospectively  using  hospital  medical  record.  A  total  of  198 regimens was collected from 13 patients who met the inclusion criteria. Duration, dosage, frequency, and route are listed for every antibiotic prescribed to treat the patient. Rational antibiotic therapy (Category  0)  accounts  for  52  of  198  regimens  (26.3  %),  with  94  regimens  (47.5  %)  fall  under Category IIIb (sub-optimal duration) and 37 regimens (18.7 %) under Category IVa (more effective alternative  is  available).  The  low  rate  of  rational  therapy  served  as  an  illustration  of  challenges regarding  osteomyelitis  treatment.  More  study  is  needed  to  determine  the  relationship  between antibiotic therapy and clinical cure.
Keywords: antibiotic; osteomyelitis; rationality
PENDAHULUAN Osteomielitis  adalah  sebuah  proses inflamasi yang diikuti oleh kerusakan tulang dan disebabkan  oleh  infeksi  mikroorganisme (Berbari  dkk.,  2010).  Meskipun  memiliki prevalensi yang rendah,
osteomielitis menyebabkan dampak ekonomi yang tidak kecil
serta memiliki tingkat kekambuhan yang tinggi (Honkonen  dkk.,  2016),  sehingga  memerlukan pengobatan  yang  rasional.  Selain  melakukan debridement pada  jaringan  yang  terdampak, komponen
utama
pada pengobatan
osteomielitis
adalah terapi antibiotik (Honkonen  dkk.,  2016).  Pemilihan  antibiotik
definitif  harus  sesuai  dengan  hasil  uji sensitivitas  dari  kultur  sel  kerokan  tulang, dengan durasi berkisar antara 4-6 minggu untuk terapi infeksi akut, dan bisa mencapai berbulan- bulan  untuk  infeksi  kronis  (Honkonen  dkk., 2016).  Dosis  yang  diberikan  pada  pasien juga  memerlukan  penyesuaian,  mengingat masing-masing antibiotik memiliki kemampuan yang  berbeda  dalam  mempenetrasi  jaringan tulang  (Thabit  dkk.,  2019).  Penggunaan antibiotik  jangka  panjang  serta  potensi peresepannya  yang  kurang  tepat  dapat berpotensi menyebabkan berkembangnya resistensi  terhadap  antibiotik  (Prestinaci  dkk., 2015).
Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi rasionalitas terapi antibiotik pada pasien  osteomielitis  di  RSUP  Dr  Sardjito Yogyakarta.  Sejauh  ini  belum  ada  studi  yang meneliti  aspek  rasionalitas  terapi  antibiotik pada  pengobatan  osteomielitis,  sehingga diharapkan  penelitian  ini  dapat  mengisi  celah tersebut.  Selain  itu,  penelitian  ini  diharapkan dapat menjadi data pendukung dalam program pengendalian  resistensi  antimikroba  dari rumah  sakit  serta  dapat  menjadi  referensi dalam penelitian lain yang terkait.
METODE Penelitian ini adalah penelitian observasional yang bersifat deskriptif.
Pengambilan  data  dilakukan  di  RSUP  Dr. Sardjito Yogyakarta pada bulan November 2020 – Januari  2021.  Penelitian  dilakukan  dengan melibatkan pasien rawat jalan atau rawat inap yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Pengumpulan data  dilakukan  secara  retrospektif  melalui penelusuran  data  rekam  medik  pasien  di Instalasi  Catatan  Medik  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta.  Pengambilan  data  dilakukan setelah  mendapatkan ethical  clearance dari Komite  Etik  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Gadjah  Mada  dengan  nomor  KE-FK-0964-EC- 2020. Populasi  penelitian  ini  adalah  terapi antibiotik  yang  digunakan  pada  pasien  yang terdiagnosis osteomielitis  selama  kurun waktu 1  Januari  2016  hingga  31  Desember  2020. Kriteria inklusi terapi antibiotik yang diikutkan dalam  penelitian  ini  adalah  terapi  harus diberikan setelah adanya diagnosis osteomielitis,  dan  rekam  medik  pasien  terapi tersebut memiliki data yang diperlukan. Kriteria eksklusi  dari  terapi  yang  diikutkan  dalam
penelitian  ini  adalah  terapi  antibiotik  untuk indikasi
selain
osteomielitis.
Metode pengambilan  sampel  yang  digunakan  adalah purposive sampling sesuai dengan kriteria yang ditetapkan.
Data yang diperlukan meliputi 3 aspek : karakteristik  pasien  (usia,  jenis  kelamin, riwayat  pengobatan  &  penyakit,  hasil pemeriksaan  fisik  &  penunjang,  luaran  klinis), penggunaan  antibiotik  (jenis  antibiotik,  dosis, frekuensi,  rute  pemberian,  durasi),  serta  uji mikrobiologi  (tanggal  pengambilan  sampel, organisme  isolat,  sumber  spesimen,  hasil  uji resistensi  antibiotik).  Rasionalitas  dari  setiap terapi antibiotik dianalisis dengan menggunakan algoritma Gyssens yang dijabarkan pada Gambar 1.
Referensi yang digunakan untuk menentukan rasionalitas terapi pada penelitian kali ini adalah Tabel 118-5 pada Bab 118 dalam buku Pharmacotherapy:  A  Pathophysiologic Approach , Edisi 10 oleh Honkonen et al (2016). Literatur tersebut dipilih karena memuat aspek- aspek spesifik pada penyakit osteomielitis yang dibutuhkan  dalam  Algoritma  Gyssens,  seperti pemilihan obat, durasi, dosis, interval, dan rute pemberian.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelusuran  awal  menghasilkan  daftar yang  memuat  21  pasien  osteomielitis  dengan durasi  perawatan  paling  lama  di  RSUP  Dr Sardjito  Yogyakarta,  namun  data  yang  dapat diakses  peneliti  secara  lengkap  hanya mencakup  13  pasien,  karena  adanya  restriksi waktu  penelitian  di  lokasi  terkait  Covid-19. Penelusuran pada 13 pasien dalam penelitian ini menghasilkan  data  sebanyak  198  regimen terapi yang sesuai dengan kriteria inklusi/eksklusi.
Luaran  klinis  ditentukan  melalui  hasil pemeriksaan  terakhir  pada  pasien,  yang meliputi  hasil  pemeriksaan  fisik  (gejala,  status lokalis)  dan  hasil  pemeriksaan  penunjang berupa kecepatan endap darah (KED), kadar C- reactive Protein (CRP), serta tanda osteomielitis yang tidak tampak pada pemeriksaan radiologi. Pasien dinyatakan sembuh apabila sudah tidak ditemukan abnormalitas
pada hasil pemeriksaan fisik dan penunjang. Luaran klinis bukan merupakan komponen yang berpengaruh dalam  analisis  rasionalitas  pada  penelitian  ini, namun ditampilkan untuk memberikan gambaran dari hasil terapi tersebut.
Tiga  kategori  yang  paling  banyak diberikan pada penelitian ini adalah IIIb (durasi terlalu  singkat)  sebanyak  94  regimen  terapi atau 47,5 %, disusul oleh kategori 0 (terapi tepat dan rasional) sebanyak 52 regimen terapi atau 26,3  %,  dan  kategori  IVa  (adanya  antibiotik alternatif  yang  lebih  efektif)  sebanyak  37 regimen  terapi  atau  18,7  %.  Jumlah  terapi dengan  kategori  0  yang  rendah  menunjukkan bahwa  mayoritas  terapi  antibiotik  pada penelitian ini tidak rasional.
Durasi pengobatan antibiotik pada kasus osteomielitis  yang  disarankan  adalah  4-6 minggu,  didasari  oleh  waktu  revaskularisasi jaringan  tulang  yang  mengalami  kerusakan akibat infeksi atau pembedahan (Spellberg dan Lipsky, 2012). Belum ada penelitian prospektif
skala besar yang dapat memberikan rekomendasi  durasi  optimal  pada  terapi antibiotik osteomielitis, sehingga standar durasi dalam penelitian ini masih mengikuti konsensus tersebut.  Banyaknya  terapi  yang  berdurasi kurang  dari  4  minggu  diduga  disebabkan  oleh respon  terapi  yang  kurang  baik,  dilihat  dari perbaikan  gejala  ataupun  pemeriksaan  klinis (KED,  CRP,  radiologi)  lainnya,  sehingga mendorong klinisi untuk mengeksplorasi terapi alternatif. Salah  satu  pertimbangan  pemilihan antibiotik yang efektif dalam kasus osteomielitis adalah  penetrasi  pada  jaringan  tulang. Eritromisin  memiliki  bioavailabilitas  serta penetrasi tulang yang kurang baik (Landersdorfer  dkk.,  2009;  Thabit  dkk.,  2019).

## Gambar 1. Algoritma Gyssens
Selain itu, adanya azitromisin dan klindamisin, antibiotik  yang  sama-sama  termasuk  golongan makrolida,  memiliki  spektrum  yang  identik namun  memiliki  penetrasi  dan  bioavailabilitas yang  jauh  lebih  tinggi,  sehingga  pemilihan eritromisin sebagai
antibiotik untuk osteomielitis  kurang  rasional  (Landersdorfer dkk., 2009; Thabit dkk., 2019). Identifikasi patogen merupakan komponen  penting  dalam  pemilihan  antibiotik pada  terapi  osteomielitis  (Berbari  dkk.,  2010). Tabel VI menunjukkan hasil kultur sel gabungan yang  diambil  dari  pasien-pasien  dalam penelitian  ini.  Spesimen  yang  digunakan bervariasi, mulai dari nanah, usap luka, hingga darah,  namun  hanya  ada  5  isolat  dari  daftar
Tabel I. Karakteristik Pasien Karakteristik Pasien Jumlah (n) (%) Jenis Kelamin Pria 11 84,6 Wanita 2 15,4 Usia Balita & anak (< 13 tahun) 1 7,7 Dewasa (13 – 65 tahun) 12 92,3 Geriatri (> 65 tahun) 0 Jenis Osteomielitis Kronis 13 100 Akut 0 0 Sumber infeksi Contiguous / Direct inoculation 12 92,3 Diabetic foot 1 7,7 Hematogenous 0 0 Faktor risiko lokal Tidak ada 13 100 Ada 0 0 Faktor risiko sistemik Tidak ada 10 76,9 Ada 3 23,1 DM 2 Penyakit imun 1* Imunosupresi 1* * : Ditemukan pada pasien yang sama Tabel III. Evaluasi Rasionalitas Terapi Antibiotik Kategori Keterangan Kategori Jumlah (n) (%) V Tidak ada indikasi penggunaan antibiotik 0 0,0 IVa Ada antibiotik lain yang lebih efektif 37 18,7 IVb Ada antibiotik lain yang lebih aman/kurang toksik 0 0,0 IVc Ada antibiotik lain yang lebih murah 0 0,0 IVd Ada antibiotik lain yang spektrumnya lebih sempit 0 0,0 IIIa Penggunaan antibiotik terlalu lama 0 0,0 IIIb Penggunaan antibiotik terlalu singkat 94 47,5 IIa Penggunaan antibiotik tidak tepat dosis 12 6,1 IIb Penggunaan antibiotik tidak tepat interval pemberian 3 1,5 IIc Penggunaan antibiotik tidak tepat rute pemberian 0 0,0 I Penggunaan antibiotik tidak tepat waktu 0 0,0 0 Penggunaan antibiotik sudah tepat dan rasional 52 26,3
pada  Tabel  VI  yang  berasal  dari  spesimen tulang.  Spesimen  tulang  merupakan gold standard dari identifikasi patogen dalam kasus osteomielitis (Hirschfeld dkk., 2019), sementara spesimen  nanah  atau  usap  luka  memiliki kemungkinan  tinggi  terkontaminasi  oleh  flora normal  atau  bakteri colonizer (Lipsky  dkk., 2012). Hal lain yang dapat mengurangi akurasi dari  identifikasi  patogen  dalam  penelitian  ini adalah  tidak  adanya  periode  bebas  antibiotik menjelang pengambilan sampel, karena penggunaan  antibiotik  sebelum  melakukan pengambilan  spesimen  dapat  meningkatkan kemungkinan false-negative (Hirschfeld  dkk., 2019). Meski mikroorganisme
penyebab osteomielitis  bisa  beragam,
Staphylococcus aureus menjadi bakteri yang sering ditemukan karena kemampuannya dalam menghasilkan zat adhesin  untuk  dapat  melekat  pada  jaringan tulang  (Lew  dan  Waldvogel,  2004).  Hasil  pada tabel  menunjukkan  bahwa  bakteri  yang  paling banyak  ditemukan  adalah S.aureus dan Pseudomonas  aeruginosa ,  yang  kurang  lebih membuktikan  hal  tersebut.  Namun,  data  pada penelitian ini menunjukkan adanya 16 regimen terapi  dengan  sefiksim,  antibiotik   yang   tidak
memiliki  aktivitas  tinggi  terhadap  kedua  jenis bakteri  tersebut  (Brogden  dan  Campoli- Richards, 1989). Hal ini juga diperkuat dengan data  hasil  uji  sensitivitas  terhadap  sefiksim dalam penelitian ini, karena dari 20 isolat yang diujikan, tidak satupun organisme masih sensitif terhadap  sefiksim.  Penggunaan  antibiotik sefiksim  dalam  penelitian  ini  menjadi  tidak rasional  karena  banyak  antibiotik  lain  dengan hasil  baik  pada  uji  sensitivitas  atau  memiliki aktivitas yang lebih tinggi terhadap S.aureus dan P.aeruginosa . Salah  satu  keterbatasan  penelitian  ini adalah  kepatuhan  pasien  yang  tidak  dapat dimonitor karena
data yang bersifat retrospektif. Kepatuhan pasien dalam menggunakan obat sangat krusial dalam terapi antibiotik,  sementara  durasi  pengobatan berkisar  antara  4  minggu  hingga  berbulan- bulan  lamanya, yang  berpotensi meningkatkan ketidakpatuhan  pasien  dalam  menggunakan obatnya.  Kepatuhan  pasien  dapat  berdampak pada  luaran  klinis  yang  juga dapat mempengaruhi  pemilihan  obat,  sehingga perlu  adanya  penelitian  prospektif  dengan observasi  langsung  pada  pasien  untuk mengatasi masalah ini.
Tabel IV. Rekapitulasi Durasi Terapi Antibiotik Rute Oral Intravena Jumlah (n) 177 21 Rata-rata (hari) 33,8 8,5 Minimal (hari) 3 1 Maksimal (hari) 807 27 Modus (hari) 7 14 Tabel V. Rekapitulasi Antibiotik yang Digunakan Antibiotik Penggunaan (n) (%) Kotrimoksazol 38 19,2 Siprofloksasin 33 16,7 Klindamisin 22 11,1 Levofloksasin 16 8,1 Sefiksim 16 8,1 Rifampisin 12 6,1 Moksifloksasin 10 5,1 Azitromisin 7 3,5 Eritromisin 7 3,5 Amikasin 5 2,5 17 antibiotik lain 32 16,2
Sifat data retrospektif dari penelitian ini juga berpengaruh pada kelengkapan data yang diperlukan. Dari pengamatan peneliti,
pemeriksaan  penunjang  tidak  dilakukan  pada interval  yang  tetap,  sehingga  berpotensi menimbulkan kerancuan terkait kondisi pasien pada saat-saat tertentu. Pemeriksaan penunjang yang  dilakukan  setiap  4  minggu  atau  setiap pergantian  jenis  obat  akan  dapat  memberikan gambaran respon terapi yang lebih baik.
Keterbatasan  lain  dari  penelitian  ini adalah  terkait  sampel  dan  populasi  penelitian. Masih  banyak  pasien  dengan  diagnosis osteomielitis  yang  mungkin  dapat  dimasukkan dalam penelitian ini, namun keterbatasan waktu penelitian  mengharuskan  peneliti  untuk  fokus pada  pasien  dengan  periode  perawatan  paling lama.  Selain  itu,  randomisasi  tidak  dilakukan dalam pemilihan sampel terapi yang dianalisis, sehingga berpotensi menimbulkan bias.
Penelitian ini merupakan studi deskriptif yang memaparkan rasionalitas terapi antibiotik. Analisis  mendalam  untuk  menggambarkan keterkaitan  antara  rasionalitas  dengan  luaran klinis  tidak  dilakukan,  sehingga  dampak  dari hal-hal  selain  terapi  antibiotik  tidak  dianalisis dalam  penelitian  ini,  seperti  ada  tidaknya tindakan debridement , faktor risiko pasien, atau adanya reinfeksi bagian yang terdampak. Hasil penelitian  ini  diharapkan  dapat  membantu
perancangan  dan  pelaksanaan  studi  lanjutan yang bersifat analitik untuk dapat memberikan rekomendasi yang lebih tepat.

## KESIMPULAN
Hanya  ada  52  dari  198  (26,3  %)  terapi antibiotik  pada  pengobatan  osteomielitis  di RSUP Dr Sardjito Yogyakarta pada penelitian ini yang termasuk dalam kategori rasional, dengan durasi  pengobatan  yang  terlalu  singkat  serta adanya  antibiotik  alternatif  yang  lebih  efektif menjadi  penyebab  utama  tidak  rasionalnya terapi tersebut.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terima  kasih kepada RSUP Dr Sardjito Yogyakarta yang telah memberikan izin  penelitian, akses pada rekam medik fisik, serta fasilitas yang diberikan dalam pengumpulan data.
Tidak  ada  pendanaan  dari  pihak  luar yang  diterima  peneliti  selama  penelitian dilaksanakan.

## DAFTAR PUSTAKA
Berbari, E.F., Steckelberg, J.M., dan Osmon, D.R., 2010. Osteomyelitis, dalam: Mandell, G.L., Bennett,  J.E.,  dan  Dolin,  R.  (Editor), Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and  Practice  of  Infectious  Diseases .
Tabel VI. Hasil Kultur Sel Gram Positif Gram Negatif No Jenis Organisme Jumlah (n) (%)  No Jenis Organisme Jumlah (n) (%) 1 Staphylococcus aureus 30 28,0 1 Pseudomonas aeruginosa 31 29,0 2 Staphylococcus haemolyticus 5 4,7 2 Klebsiella pneumoniae 7 6,5 3 Enterococcus faecalis 3 2,8 3 Acinetobacter baumanii 5 4,7 4 Kocuria kristinae 3 2,8 4 Escherichia coli 4 3,7 5 Staphylococcus epidermidis 3 2,8 5 Sphingomonas paucimobilis 2 1,9 6 Coagulase-negative Staphylococci 1 0,9 6 Enterobacter cloacae 1 0,9 7 Enterococcus avium 1 0,9 7 Klebsiella oxytoca 1 0,9 8 Micrococcus luteus 1 0,9 8 Morganella morganii 1 0,9 9 Staphylococcus sciuri 1 0,9 9 Proteus mirabilis 1 0,9 10 Streptococcus agalactiae 1 0,9 10 Providencia stuartii 1 0,9 11 Streptococcus viridans 1 0,9 11 Pseudomonas putida 1 0,9 12 Pseudomonas stutzeri 1 0,9 13 Serratia rubidaea 1 0,9
Elsevier, Philadelphia, hal. 1457 – 1467.
Brogden, R.N. dan Campoli-Richards, D.M., 1989. Cefixime. Drugs , 38 : 524 – 550. Hirschfeld, C.B., Kapadia, S.N., Bryan, J., Jannat- Khah,  D.P.,  May,  B.,  Vielemeyer,  O.,  dkk., 2019. Impact of diagnostic bone biopsies on  the  management  of  non-vertebral osteomyelitis:  A  retrospective  cohort study. Medicine (United States) , 98 : . Honkonen, M.N., Shehab, Z., dan Armstrong, E.P., 2016.  Bone  and  Joint  Infections,  dalam: Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., dan Posey, L.M. (Editor), Pharmacotherapy :  A  Pathophysiologic Approach .  McGraw-Hill,  New  York,  hal.
5199 – 5227.
Landersdorfer,  C.B.,  Bulitta,  J.B.,  Kinzig,  M., Holzgrabe,  U.,  dan  Sörgel,  F.,  2009. Penetration  of  antibacterials  into  bone: Pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical  considerations. Clinical
Pharmacokinetics , 48 : 89 – 124.
Lew,  D.P.  dan  Waldvogel,  F.A.,  2004. Osteomyelitis. The Lancet , 364 : 369 – 379. Lipsky, B.A., Berendt, A.R., Cornia, P.B., Pile, J.C., Peters, E.J.G., Armstrong, D.G., dkk., 2012. 2012  infectious  diseases  society  of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of  diabetic foot infections. Clinical Infectious Diseases , 54 : 132 – 173. Prestinaci, F., Pezzotti, P., dan Pantosti, A., 2015. Antimicrobial  resistance:  A  global multifaceted  phenomenon. Pathogens and Global Health , 109 : 309 – 318. Spellberg,  B.  dan  Lipsky,  B.A.,  2012.  Systemic antibiotic
therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clinical Infectious
Diseases , 54 : 393 – 407. Thabit,  A.K.,  Fatani,  D.F.,  Bamakhrama,  M.S., Barnawi, O.A., Basudan, L.O., dan Alhejaili, S.F.,  2019.  Antibiotic  penetration  into bone  and  joints:  An  updated  review. International  Journal  of  Infectious Diseases , 81 : 128 – 136.