## PERBANDINGAN EFEKTIVITAS TERAPI INJEKSI INTRA-ARTIKULAR HA, LP-PRP, DAN LR-PRP TERHADAP KELUHAN NYERI LUTUT PADA OSTEOARTHRITIS: META-ANALISIS

## COMPARISON OF INTRA-ARTICULAR INJECTION THERAPY OF HA, LP-PRP, AND LR-PRP EFFECTIVENESS AGAINST KNEE PAIN COMPLAINTS IN OSTEOARTHRITIS: META-ANALYSIS
Laurentia Avelia Agatha 1 , Monica Adisuhanto 2, *,
Bryany Titi Santi 3 , Irene Rusli 4 , James Meinheart Pelealu 2
1 Fakultas  Kedokteran  dan  Ilmu  Kesehatan  Universitas  Katolik  Indonesia  Atma  Jaya,  Jl.  Pluit  Raya  No.  2, Jakarta 14440
2 Departemen Ilmu Bedah, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jl. Pluit Raya No. 2, Jakarta 14440
3 Departemen  Ilmu  Kesehatan  Masyarakat  dan  Gizi,  Fakultas  Kedokteran  dan  Ilmu  Kesehatan  Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jl. Pluit Raya No. 2, Jakarta 14440
4 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jl. Pluit Raya No. 2, Jakarta 14440
* Korespondensi: monica.adisuhanto@atmajaya.ac.id

## ABSTRACT
Introduction: Osteoarthritis can reduce a person's quality of life due to pain and limitation of motion. Treatment of OA using analgesic and anti-inflammatory drugs has the risk of causing gastric bleeding. Invasive therapy with intra-articular (IA) injection has become an option. Still, because of the risks due to injection and the high cost, it is necessary to conduct a meta-analysis to determine the most effective way to reduce pain in knee osteoarthritis (KOA) patients. The results of this study are expected to assist in selecting intra-articular injection therapy that is more effective and appropriate in providing treatment to KOA patients.
Method: Search for RCT articles assessing the effectiveness of IA PRP (LP-PRP or LR-PRP) with IA-HA on pain, with Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) score as an outcome measure,  from  Pubmed,  Cochrane,  Proquest,  ScienceDirect,  Clinical  Key,  and  EBSCO  hosts.  Articles  are rated for quality on the JADAD scale. Then, a meta-analysis will be carried out on the selected. The flow of article selection will be presented in the PRISMA flow chart.
Results: Six studies met the eligibility criteria separated based on their variable, leukocyte poor platelet-rich plasma  and  HA  and  leukocyte  rich  platelet-rich  plasma  and  HA.  There  is  a  significant  mean  difference  in WOMAC  score  in  LR-PRP  compared  to  HA  (mean  difference  -5,24)  and  LP-PRP  compared  to  HA  (mean difference-3,82).
Conclusion:  The  findings  of  this  meta-analysis  reveal  that  intra-articular  injection  therapy  with  LR-PRP  is superior to LP-PRP and HA at 6 and 12 months, especially for symptomatic knee pain.
Key  Words:  knee  osteoarthritis,  platelet-rich  plasma,  hyaluronic  acid,  leukocyte-poor  platelet-rich  plasma, leukocyte-rich platelet-rich plasma

## ABSTRAK
Pendahuluan:  Osteoarthritis dapat  mengurangi  kualitas  hidup  seseorang  akibat  nyeri  dan  keterbatasan gerak. Pengobatan OA menggunakan obat analgesik dan antiinflamasi berisiko mengakibatkan perdarahan pada  lambung. Terapi invasif dengan penyuntikan IA  menjadi pilihan yang baik namun karena risiko akibat penyuntikan dan biaya yang cukup mahal sehingga perlu melakukan meta-analisis untuk menentukan mana yang  paling  efektif  mengurangi  nyeri  pada  pasien  KOA.  Hasil  penelitian  ini  diharapkan  dapat  membantu pemilihan terapi injeksi intra artikular yang lebih efektif dan tepat dalam memberikan terapi pada pasien KOA. Metode: Pencarian  artikel  RCT  yang  menilai  efektifitas  IA  PRP  (LP-PRP  atau  LR-PRP)  dengan  IA-HA, terhadap  nyeri  dengan  skor Western  Ontario  and  McMaster  Universities  Osteoarthritis  Index (WOMAC) sebagai alat ukur, dari Pubmed, Cochrane, Proquest, ScienceDirect, Clinical Key, dan EBSCO host . Artikel

## ARTIKEL PENELITIAN
dinilai kualitasnya dengan skala JADAD. Lalu yang terpilih akan dilakukan meta analisis. Alur pemilihan artikel akan disajikan dalam PRISMA flow chart. Hasil: Enam  penelitian  memenuhi  kriteria  kelayakan  yang  dipisahkan  berdasarkan  variabelnya, leukocyte- poor platelet-rich plasma dan HA dan leukocyte-rich platelet-rich plasma dan HA. Terdapat perbedaan rerata skor WOMAC yang signifikan pada LR-PRP dibandingkan dengan HA ( mean difference -5,24) dan LP-PRP dibandingkan dengan HA ( mean difference -3,82). Simpulan: Hasil meta-analisis ini dapat disimpulkan bahwa terapi injeksi intra-artikular dengan LR-PRP lebih unggul daripada LP-PRP dan HA pada 6 dan 12 bulan, terutama untuk nyeri lutut simtomatik.
Kata  Kunci: osteoarthritis  lutut, platelet-rich  plasma, asam  hialuronat ,  leukocyte-poor  platelet-rich  plasma, leukocyte-rich platelet-rich plasma

## PENDAHULUAN
Penyakit muskuloskeletal osteoarthritis (OA)  merupakan  jenis arthritis dengan prevalensi  tertinggi  dan  merupakan  salah satu permasalahan kesehatan dunia. Umumnya OA dialami pasien dengan umur di atas  65  tahun  dengan  prevalensi  lebih  dari 50%. 1 Data  dari  WHO  mengatakan  bahwa 9,6%  pria  dan  18,0%  wanita  berusia  di  atas 60  tahun  mengalami  OA  simtomatis. 1,2
Menurut  WHO  prevalensi  OA  pada  wanita lebih  tinggi  dibandingkan  pria,  sedangkan  di Indonesia,  OA  memiliki  prevalensi  15,5% (pria)  dan  12,7%  (wanita). 3 Delapan  puluh persen  dari  penderita  OA  akan  mengalami keterbatasan  dalam  gerak,  dan  25%  dari mereka  tidak  dapat  melakukan  sebagian besar dari aktivitas sehari-hari yang disebabkan oleh sendi yang terkena. 2
Osteoarthritis merupakan suatu kondisi yang  ditandai  dengan  kerusakan  progresif pada  kartilago artikularis , bone  remodelling dan  pembentukan  tulang  baru;  disertai inflamasi sinovial dan fibrosis dari  ligamen, tendon,  meniskus  dan  kapsul  sendi  yang terjadi  pada  tubuh. 4 Letak  sendi  dengan predileksi  tertinggi  OA  terdapat  pada  sendi pinggul, lutut, metatarsal phalanges I (MTP 1) dan spina  cervicalis dan lumbosacral. Sendi lutut  dan  pinggul  menjadi  lokasi  dimana
keluhan nyeri kronis dan point of tenderness sering  didapatkan,  dengan  OA  simtomatis sendi  lutut  3  kali  lebih  umum  dibandingkan sendi pinggul.  Terapi inisial biasanya bersifat konservatif  atau non-surgical yang  meliputi terapi  non-farmakologis,  seperti  terapi  fisik dan  penurunan  berat  badan,  dan  terapi farmakologis  yang  meliputi  terapi  medika- mentosa dan injeksi intraartikular. 5
Berdasarkan guideline  Osteoarthritis Research  Society  International (OARSI) terapi  medikamentosa  yang  dianjurkan  yaitu topikal  kortikosteroid  dan  topikal  obat  Non Steroid Anti Inflamasi  (NSAID) 5 Terapi injeksi intra-artikular saat ini dibedakan berdasarkan agen injektif yang diberikan meliputi kortikosteroid,  asam  hialuronat  (HA),  dan platelet  rich  plasma (PRP).  Saat  ini  strategi untuk terapi injeksi intraartikular yang utama dan direkomendasikan adalah injeksi kortiko- steroid, yang dinilai cost effective, dan HA. 6,7
Meski  HA  memberikan  efek  jangka  panjang yang lebih baik dibandingkan dengan injeksi kortikosteroid intraartikular dalam hal manajemen  nyeri  dan  anti-inflamasi,  HA berpotensi menghasilkan  alergen  dan  toksin serta  juga  tidak  dianjurkan  sebagai  terapi awal  OA. 6 Dalam  sediaannya,  HA  dapat dibedakan  berdasarkan  berat  molekuler. Asam  hialuronat  dengan  berat  molekuler
yang  rendah  dianggap  kurang  efektif  dalam perbaikan  nyeri  maupun  fungsi,  sedangkan pengunaan HA dengan berat molekuler tinggi masih kontroversial. 6
Pilihan  terapi  injeksi  intra-artikular  lain adalah  PRP  yang  merupakan  suatu  serum yang berasal dari darah yang sudah diproses dan  mengandung  lebih  dari  1  juta  trombosit per mililiter. 7,8 Penelitian membuktikan bahwa trombosit  bergranula ɑ  yang  kaya  akan growth  factor yang  berperan  dalam  proses anti-inflamasi,  proliferasi,  dan  diferensiasi berbagai  sel.  Trombosit  bergranula ɑ berperan  juga  sebagai  pereda  nyeri. 6,8,9
Sudah  dilakukan  beberapa  meta-analisis terhadap  penelitian  mengenai  terapi  injeksi intra-artikular  yang  membandingkan  agen injektif  HA  dengan  PRP  dalam  menangani keluhan nyeri OA lutut. Namun, meta-analisis yang ada membandingkan agen injektif PRP yang  masih  brsifat  heterogen  jenisnya sehingga efektivitas PRP masih inkonsisten. 7
Meta-analisis sebelumnya melihat efektivitas kombinasi PRP dan HA dibandingkan terapi- tunggal,  sedangkan  pembuatan  kombinasi keduanya  adalah  hal  yang  sulit  untuk diaplikasikan.  Meta-analisis  sejenis  lainnya juga  masih  mengikutsertakan  responden yang  menggunakan  terapi  gabungan  lain seperti  kortikosteroid  dan  analgesik. 10,11
Salah  satu  faktor  yang  memengaruhi heterogenitas  adalah  leukosit.  Kandungan leukosit  yang  terdapat  dalam  PRP  akan memengaruhi efek samping lokal. 7,12
Penggunaan leukocyte-poor platelet-rich plasma (LP-PRP) dan leukocyte-rich platelet- rich  plasma (LR-PRP) pada  terapi  keluhan
nyeri  OA  lutut    masih  diperdebatkan  dan bersifat ambigu. 7,13
Hasil  dari  penelitian  ini  diharapkan dapat  membantu  pemilihan  terapi    injeksi intra-artikular  yang  lebih  efektif  dan  tepat pada pemberian terapi bagi penderita KOA.

## METODE
Desain  penelitian  yang  digunakan adalah meta-analisis. Penulisan meta- analisis ini menggunakan pedoman Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). 14
Meta-analisis  ini  menggunakan  kriteria population,  intervention,  comparator,  out- come,  time,  and  setting (PICOTS).  Kriteria inklusi  ini  dibuat  berdasarkan  kerangka  per- tanyaan  penelitian,  sebagai  berikut:  (1) populasi:  pasien  penderita  OA  lutut  dengan nyeri  yang  telah  dinilai  dengan  kuesioner WOMAC; (2) Intervensi: injeksi intraartikular; (3)  Pembanding:  preparat  injeksi leukocyte- poor platelet-rich plasma (LP-PRP) , leukocyte-rich platelet-rich plasma (LR-PRP) , atau  asam  hialuronat  (HA);  (4)  Hasil: mean dan standard  deviation ;  (5) Waktu:  publikasi dalam  10  tahun  terakhir  (2015-2021);  (6) Pengaturan:  pasien  dengan  OA  lutut  yang menjalani terapi dengan platelet rich plasma (PRP); (7) Desain studi: randomized controlled trial .
Studi akan dieksklusikan jika dianggap tidak memenuhi kriteria seperti: (1) Studi tidak berkaitan  dengan  topik  yang  dicari,  tidak tertulis  dalam  Bahasa  Inggris,  dan  teks lengkap  tidak  tersedia;  (2)  Studi  yang disajikan sebagai ulasan, abstrak konferensi,
dan buku; (3) Studi melibatkan pasien terapi kombinasi;  (4)  atau  dilakukan  pada  model hewan coba.
Penelusuran  kepustakaan  meta-ana- lisis untuk mengetahui hubungan dan derajat asosiasi antara kandungan pada preparat LP- PRP dan LR-PRP dengan meredanya keluh- an nyeri pada pasien OA lutut  yang diterapi injeksi intraartikular dilakukan dengan meng- gunakan beberapa database sebagai berikut:
Pubmed, Cochrane, Proquest, ScienceDirect, Clinical  Key ,  dan EBSCO  host .  Selain  itu, teknik snowball  sampling juga  dilaksanakan untuk  mendapatkan  literatur  yang  berkaitan dengan topik penelitian. Penelusuran pustaka dilakukan  dari  permulaan  Februari  2021 hingga  akhir  April  2021.  Kata  kunci  yang dipergunakan  untuk  pencarian  pada data- base adalah:
1.  Pubmed, Cochrane, Proquest:
Search: ((((platelet  rich  plasma)  AND (randomized  controlled  trial))  AND  (knee osteoarthritis))  AND  (womac))  NOT  (pilot study) Filters: in the last 5 years
2. ScienceDirect, Clinical Key, EBSCO host:
Search: platelet rich plasma AND “randomized  controlled  trial”  AND  “knee osteoarthritis”  AND  “WOMAC”  NOT  “pilot study ”
Hasil  dari  penelusuran  berdasarkan metode yang telah dijabarkan dimasukan ke program citation management Zotero. Setelah  itu,  bila  ditemukan  duplikat  literatur yang  ada  akan  dihapus  dan  dilakukan screening berdasarkan  judul  dan  abstrak literatur.  Literatur yang  telah  melalui screen- ing dan  dinilai  berpotensi  untuk  digunakan
dalam meta-analisis berikutnya akan kembali dinilai  kelayakannya  berdasarkan  pembaca- an  dan  identifikasi full-text .  Literatur  akan digunakan apabila memenuhi semua kriteria kelayakan  seperti  yang  dijabarkan  sebelum- nya.  Setelah  itu,  literatur  yang  terpilih  akan dinilai secara objektif dan dilakukan abstraksi data.
Data  yang  akan  dilakukan  abstraksi adalah: nama penulis, judul penelitian, tahun publikasi,  jenis PRP, score WOMAC, mean, standard  deviation .  Proses  abstraksi  data dilakukan untuk metode meta-analisis dengan bantuan tabulasi Excel.
Risiko  bias  pada  studi randomized control trial yang akan digunakan pada meta- analisis  ini  akan  dinilai  menggunakan Jadad scale. 15,16 Analisis  statistik  dilakukan  meng- gunakan perangkat lunak Microsoft Excel dan STATA16.
Cara  penilaian  heterogenitas  alternatif yang dapat digunakan adalah I 2 . I 2 menggam- barkan  persentase  variasi  total  lintas  studi yang disebabkan oleh heterogenitas daripada kebetulan. 17 Interpretasi  hasil  penilaian menggunakan I 2 dapat dikelompokkan sebgai berikut:  0-40%  (rendah),  30-60%  (hetero- genitas moderat), 50-90% (heterogenitas cu- kup tinggi), 75-100% (heterogenitas tinggi). 18
Selanjutnya, untuk menilai ada tidaknya heterogenitas secara visual digunakan forest plot .  Terdapat  beberapa  faktor  yang  dapat menyebabkan  heterogenitas  pada  telaah sistematis dan meta-analisis ini, seperti: usia, gender, score WOMAC , dan kandungan PRP yang diberikan.

## HASIL
Proses  seleksi  studi  dilakukan  berda- sarkan pedoman dari Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Penca- rian  literatur  studi  dengan  design  studi ran- domized  controlled  trial terhadap  LP-PRP mengidentifikasi 239 studi; sebanyak 181 stu- di  sesuai  dengan  kriteria  inklusi,  namun  ha- nya 6 yang memenuhi syarat eksklusi. Peme- riksaan full  text dan  penilaian  kualitas  studi
dengan Modified Jadad Scale dilakukan, ha- nya 3 studi yang akhirnya memenuhi semua kriteria inklusi dan eksklusi untuk dimasukkan pada  tahap  analisis  (Gambar  1). 19 –21 Ketiga studi  ini  diterbitkan  dalam  bahasa  Inggris antara  2018  dan  2020.  Terdapat  sebanyak 103 pasien yang diberikan LP-PRP dan 102 pasien dengan asam hialuronat. Ketiga studi tersebut  disimpulkan  dalam  bentuk  tabel dalam bentuk tabel pada Tabel 4.
Gambar 1. Diagram PRISMA flow LP-PRP – HA Leukocyte-poor platelet-rich plasma (LP-PRP), Hyaluronic acid (HA), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)
Tabel 1 menunjukkan karakteristik studi yang  sudah  disaring  dengan  kriteria  inklusi. Ukuran  sampel  penelitian  berkisar  antara  30
sampai  40,  dengan  total  205  individu;  102 individu dimasukkan dalam kelompok HA dan 103 individu dalam kelompok LP-PRP. Semua
Penelitian dengan variabel LP-PRP-HA yang teridentifikasi melalui pencaharian database (n=239) PUBMED (n=31) COCHRANE (n=55) ProQuest (n=60) ScienceDirect (n=18) ClinicalKey (n=13) EBSCOhost (n=62)
Rekapan setelah duplikat telah dihapus (n=181)
Rekapan yang diseleksi (n=181)
Artikel full-text yang akan dinilai untuk eligibitas (n=6)
Studi yang diinklusikan dalam sintesis kualitatif
(n=3) Studi yang diinklusikan dalam sintesis kualitatif (meta-analisis) (n=3) Rekapan yang dieksklusi (n=175) Artikel full-text yang dieksklusi,
dengan sebab (n=3)
Alat ukur/kuesioner yang digunakan tidak sesuai (n=1)
Tidak memiliki data rata-rata dan deviasi standar dari nilai WOMAC total (n=1)
Tidak melakukan pengambilan data pada waktu 6 bulan dan 12 bulan (n=1)
studi  menggunakan  skala  penilaian  Kellgren dan Lawrence untuk mengklasifikasikan ting- kat keparahan KOA dengan tingkat keparahan kelas  II-IV.  Karakteristik  demografis  antara kedua kelompok di masing-masing studi yang disertakan adalah serupa.
Administrasi  intervensi  bervariasi  antar studi.  Tabel  2  menunjukkan  rincian  preparat
LP-PRP  dan  protokol  administrasi  khusus untuk  setiap  studi  yang  disertakan,  seperti dosis,  frekuensi  pemberian,  teknik,  dan  jenis HA. Tabel 3 menjabarkan skor evaluasi yang digunakan dan administrator kuesioner evaluasi.
Tabel 1. Karakteristik Studi LP-PRP dan HA
Leukocyte-poor platelet-rich plasma (LP-PRP), Hyaluronic acid (HA), Index masa tubuh (IMT), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Kellgren Lawrence (KL), Osteoarthritis (OA), Obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS), Intra-articular (IA)
Tabel 2. Rincian protokol pemberian LP-PRP dan HA
Leukocyte-poor platelet-rich plasma (LP-PRP), Platelet-rich plasma (PRP), High-molecular weight hyaluronic acid (HHA), Low-molecular-weight hyaluronic acid (LHA), Intra-articular (IA)
Nama Penulis Tahun Publikasi Pasien PRP  HA Usia Grade OA IMT/obesitas Obat-obatan yang diminum Buendia 2019 33 32 18-80 tahun KL 1-4, OA lutut simptomatis IMT 24,9 ± 0,32 24,9 ± 0,41 Tidak sedang menggunakan analgesik kuat, kortikosteroid, OAINS, antikoagulan atau terapi antiplatelet dalam 12 bulan sebelumnya. Huang 2019 40 40 40-65 tahun KL 1-2, OA lutut simptomatis IMT <30 Tidak sedang konsumsi obat anti-platelet dalam 7 hari sebelum injeksi dan pengobatan dengan IA atau kortikosteroid oral dalam 3 bulan sebelum injeksi pertama Yaradilmis 2020 30 30 38 –80 tahun KL 2/3, OA lutut simptomatis IMT <30 Disarankan untuk tidak menggunakan OAINS selama masa follow-up dan parasetamol dianjurkan jika terjadi keluhan. Nama Penulis Tahun Publikasi Intervensi Dosis (PRP, HA) Frekuensi Pemberian Teknik Penyuntikan Jenis HA Buendia 2019 Injeksi 5ml PRP + 1 ml kalsium klorida, 60 mg/2 ml HHA 1x lalu di follow up IA Durolane© HHA Huang 2019 4ml PRP, 2 ml LHA 1x lalu di follow-up IA 500 – 730 kDa SK chemical research co., Yaradilmis 2020 2ml HHA 3x, 1 minggu interval superolateral portal Ostenil®
Tabel 3. Ringkasan Penilaian Outcome LP-PRP
Leukocyte-poor platelet-rich plasma (LP-PRP), Visual Analog Scale (VAS), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)
Ketiga  penelitian  yang  diinklusikan  me- lakukan intervensi injeksi intraartikular meng- gunakan LP-PRP dan HA. Hasil rata-rata skor WOMAC  setiap  studi  dimasukkan  ke  dalam Tabel 7. 19 –21
Studi Buendia mendapatkan bahwa ska- la  WOMAC  pada  awal  (0  minggu)  setingkat yaitu 42,57 (PRP) dan 42,62 (HA), kemudian pada  26  minggu  dan  52  minggu,  kelompok PRP  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  HA. Pada  penelitian  Huang,  di  awal  terapi  res- ponden  yang  mendapat  PRP  skala  WOMAC sedikit lebih tinggi dibanding HA yaitu 48,18 vs 47,23,  namun  pada  pemantauan  hingga  26 minggu dan 52 minggu didapatkan kelompok PRP  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  HA. Demikian  juga  dengan  penelitian  yang
dilakukan Yaradilmis, yaitu di awal terapi skala WOMAC  kelompok  PRP  sedikit  lebih  tinggi yaitu  81,57  vs  79,17  (HA)  dan  pemantauan pada 26 minggu serta 52 minggu menunjukan hasil yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang mendapat HA (Tabel 4). 19 –21
Gambar 2a menunjukkan skor WOMAC dibandingkan  pada  minggu  ke-0  dengan minggu ke-26, dengan confident interval 95%, mean difference -1,68 dengan skor I 2 82,00%. Gambar  2b  memperlihatkan  perbandingan minggu  ke-0  dengan  minggu  ke-52 mean difference  - 3,82  dengan  skor  I 2 95,85%.
Gambar 2c menunjukkan perbandingan ming- gu  ke-0,  minggu  ke-26,  dan  minggu  ke-52 mean difference -3,82 dengan skor I 2 98,05%.
Nama Penulis  Tahun Publikasi Definisi Outcome Alat Ukur Nyeri Penanya Kuesioner Buendia 2019 VAS dan WOMAC Tim peneliti Huang 2019 VAS dan WOMAC Pasien Yaradilmis 2020 VAS dan WOMAC Residen senior
Tabel 4. Data Outcome LP-PRP Nama Penulis Tahun Publikasi Waktu Follow Up Partisipan WOMAC SD PRP HA PRP HA PRP HA Buendia 2019 0 Minggu 33 32 42,57 42,62 7,3 7,3 26 Minggu 33,6 37,34 1,2 1,2 52 Minggu 34,51 42,65 1,2 0,9 Huang 2019 0 Minggu 40 40 48,19 47,23 4,96 5,37 26 Minggu 21,14 26,38 5,17 5,20 52 Minggu 16,10 30,64 7,22 8,36 Yaradilmis 2020 0 Minggu 30 30 81,57 79,17 13,74 13,27 26 Minggu 43,33 44,17 15,55 12,01 52 Minggu 49,83 51,33 19,83 21,89
Leukocyte-poor platelet-rich plasma ( LP-PRP), Platelet-rich plasma (PRP), Hyaluronic acid (HA), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Standard deviation (SD)
Gambar 2a. Forest Plot 0-26 Minggu LP-PRP
Gambar 2b. Forest Plot 0-52 Minggu LP-PRP
Proses  seleksi  studi  dilakukan  ber- dasarkan pedoman dari Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Pada pencarian  literatur  studi  dengan  design  studi randomized controlled trial terhadap LR-PRP sebanyak  132  studi  diidentifikasi;  sebanyak 114  studi  sesuai  dengan  kriteria  inklusi, namun hanya 5 yang memenuhi syarat inklusi. Pemeriksaan full  text dan  penilaian  kualitas studi  dengan Modified  Jadad  Scale ,  hanya  3 studi yang akhirnya memenuhi semua kriteria inklusi  dan  eksklusi  untuk  dimasukan  pada tahap  analisis. 21 –23 Ketiga  studi  ini  diterbitkan
dalam bahasa Inggris antara 2016 dan 2020. Terdapat sebanyak 115 pasien yang diberikan LR-PRP  dan  124  pasien  dengan  asam  hia- luronat. 21 –23 Ketiga studi tersebut disimpulkan dalam Tabel 8.
Tabel 5 menunjukkan karakteristik studi yang  sudah  disaring  dengan  kriteria  inklusi. Ukuran  sampel  penelitian  berkisar  antara  25 sampai  34,  dengan  total  239  individu;  124 individu dimasukkan dalam kelompok HA dan 115 individu dalam kelompok LP-PRP. Semua studi  menggunakan  skala  penilaian  Kellgren dan  Lawrence  untuk  mengklasifikasikan
tingkat  keparahan  KOA  dengan  tingkat keparahan kelas II-III. Karakteristik
demografis antara kedua kelompok di masing-
masing studi yang disertakan adalah serupa. Didapati  variasi  pada  administrasi  intervensi antar studi.
Gambar 2c . Forrest Plot 0-26-52 Minggu LP-PRP
Tabel  6  menunjukkan  rincian  preparat LR-PRP dan protokol administrasi khusus un- tuk setiap studi yang disertakan, seperti dosis, frekuensi  pemberian,  teknik,  dan  jenis  HA. Sedangkan  pada  Tabel  7  dijabarkan  skor evaluasi  yang  digunakan  dan  administrator questioner evalusi.
Ketiga  penelitian  yang  diinklusikan ketiganya  melakukan  intervensi  injeksi  intra- artikular mengunakan LR-PRP dan HA. Hasil rata-rata skor WOMAC setiap studi dimasuk- kan  ke  dalam  Tabel  11. 21 –23 Pada  penelitian Yaradilmis,  pada  bulan  ke-2,  6  dan  12 menunjukkan bahwa LR-PRP lebih memberi- kan perbaikan dibanding kelompok HA dalam skor  VAS.  Berdasarkan  skor  WOMAC didapatkan bahwa LR-PRP menunjukkan nilai WOMAC  terendah.  LP-PRP  menunjukkan
penurunan  skor  WOMAC  pada  bulan  ke-2 sedangkan  HA  pada  bulan  ke-6.  Pada  bulan ke-12  terjadi  perburukan  pada  skor  WOMAC dan VAS pada 80% pasien LR-PRP. 21
Penelitian  Duymus  tidak  mendapatkan perbedaan  skor  VAS  yang  signifikan  pada perbandingan  HA  dan  PRP.  Kelompok  PRP dan  HA  terjadi  sedikit  peningkatan  bila dibanidngkan  dengan  nilai  awal  namun efektifitas  klinis  tetap  berlanjut  tanpa  ada perbedaan. Perubahan efektifitas klinis hanya nampak  pada  HA  dan  PRP  dengan  persen- tase PRP yang lebih baik dibanding HA. Pada PRP  didapatkan  penurunan  skor  VAS sebanyak 29% dan skor WOMAC hingga 27% bila  dibandingkan  dengan  HA  dengan  skor VAS 18% dan skor WOMAC 10%.   Sehingga dapat disimpulkan bahwa perbedaan antara
HA  dan  PRP  baru  terlihat  pada  minggu  ke-6 dengan  nilai  VAS  dan  WOMAC  yang  tidak jauh berbeda. Pada bulan ke-12 baru didapat-
kan  perbedaan  signifikan  pada  keduanya yang  menunjukkan  bahwa  PRP  lebih  unggul dibanding HA. 22
Gambar 3. Diagram PRISMA flow LR-PRP – HA Leukocyte-rich platelet-rich plasma (LR-PRP), Hyaluronic acid (HA), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)
Studi Su melakukan 3 variasi intervensi, kelompok A dengan IA-PRP 2 ml, kelompok B dengan IA-PRP 6 ml, dan kelompok C dengan IA-HA.  Rata-rata  jumlah  trombosit  pada  pe- meriksaan darah lengkap perifer adalah seki- tar 140,73 x 10 9 dan 789,68 x 10 9 /L tanpa ada perbedaan signifikan  antara  kelompok  A  dan kelompok  B.  Rata-rata  konsentrasi  trombosit pada PRP adalah 5,61 lebih banyak dibanding whole  blood dengan  rata-rata  leukosit  pada pembuluh darah perifer dan PRP adalah 5,25
x10 9 /L  dan  29,92x10 9 /L.  Pada  pemantauan bu-lan  1-3  didapatkan  penurunan  nilai  VAS pa-da ketiga kelompok namun pada bulan ke- 3-18 didapatkan perbedaan nilai. Pada kelom- pok  A  didapatkan  perbaikan  yang  lebih  baik dibanding kelompok B dan C, dan tidak dite- mukan  perbedaan  yang  signifikan  pada  ke- lompok B dan C pada bulan ke-1, 6 dan 18. 23
Bila skor WOMAC dibandingkan pada minggu ke-0  dengan  minggu  ke-26  (Gambar  4a), dengan confident interval 95%, mean
Penelitian dengan variabel LR-PRP-HA yang teridentifikasi melalui pencaharian database
(n=132) PUBMED (n=12)
COCHRANE (n=25)
ProQuest (n=35) ScienceDirect (n=23) ClinicalKey (n=23) EBSCOhost (n=25)
Rekapan setelah duplikat telah dihapus (n=114)
Rekapan yang diseleksi (n=114)
Artikel full-text yang akan dinilai untuk eligibitas (n=5)
Studi yang diinklusikan dalam sintesis kualitatif (n=3) Studi yang diinklusikan dalam sintesis kualitatif (meta-analisis) (n=3) Rekapan yang dieksklusi (n=109) Artikel full-text yang dieksklusi, dengan sebab (n=2)
Tidak memiliki data rata-rata dan deviasi standar dari nilai WOMAC
total (n=1)
Tidak melakukan pengambilan data pada waktu 6 bulan dan 12 bulan (n=1)
difference -3,01 dengan skor I 2 98,33%. Pada Gambar  4b,  perbandingan  minggu  ke-0 dengan  minggu  ke-52 mean  difference  - 4,54 dengan  skor  I 2 98,77%.  Pada  Gambar  4c,
perbandingan  minggu  ke-0,  minggu  ke-26, dan  minggu  ke-52 mean  difference -5,24 dengan skor I 2 98,65%.
Tabel 5. Karakteristik Studi LR-PRP dan HA
Leukocyte-rich platelet-rich plasma (LR-PRP), Hyaluronic acid (HA), Index masa tubuh (IMT), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Kellgren Lawrence (KL), Osteoarthritis (OA), Obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS), Intra-articular (IA) .
Tabel 6 . Ringkasan Penilaian Outcome LR-PRP
Leukocyte-rich platelet-rich plasma (LR-PRP), Platelet-rich plasma (PRP), High-molecular weight hyaluronic acid (HHA),
Low-molecular-weight hyaluronic acid (LHA), Intra-articular (IA)
Nama Penulis Tahun Publikasi Pasien PRP HA Usia Grade OA IMT/obesitas Obat-obatan yang diminum Duymus 2016 33 34 47-80 tahun KL 2-3 IMT <30 Tidak sedang dalam pengobatan imunosupresif atau antikoagulan Su (A-C) 2018 27 30 40-73 tahun KL 2-3 IMT 18-32,5 Tidak sedang dalam pengobatan imunosupresif atau antikoagulan Su (B-C) 2018 25 30 40-73 tahun KL 2-3 IMT 18-32,5 Tidak sedang dalam pengobatan imunosupresif atau antikoagulan Yaradilmis 2020 30 30 38 –80 tahun KL 2/ 3, OA lutut simptomatis IMT <30 Disarankan untuk tidak menggunakan OAINS selama masa follow-up dan parasetamol dianjurkan jika terjadi keluhan. Nama Penulis Tahun Publikasi Intervensi Dosis (PRP, HA) Frekuensi Pemberian Teknik Penyuntikan Jenis HA Duymus 2016 3 –4 ml PRP, 2 ml HHA 2x,1 bulan interval Ostenil Plus® Su (A-C) 2018 4ml PRP, 2ml HHA PRP 2x, 2 minggu interval HA 5x 1 mingguinterval 2ml tibialis medial plateau dan 2ml kondilus femoralis medial 20 mg high hyaluronic acid (Freda, Shandong, China) Su (B-C) 2018 6ml PRP, 2ml HHA PRP 2x, 2 minggu interval HA 5x 1 minggu interval IA 20 mg  high hyaluronic acid (Freda, Shandong, China) Yaradilmis 2020 2ml HHA 3x, 1 minggu interval Superolateral portal Ostenil®
Tabel 7. Ringkasan Penilaian Outcome LR-PRP
Nama Penulis Tahun Publikasi Definisi Outcome Alat ukur nyeri Penanya kuesioner Duymus 2016 VAS dan WOMAC  kuesioner diisi oleh evaluator independen Su (A-C) 2018 VAS dan WOMAC Tim peneliti Su (B-C) 2018 VAS dan WOMAC Tim peneliti Yaradilmis 2020 VAS dan WOMAC Residen senior
Leukocyte-rich platelet-rich plasma (LR-PRP), Visual Analog Scale (VAS), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)
Tabel 8. Data Outcome LR-PRP Nama Penulis Tahun Publikasi Waktu Follow Up Partisipan WOMAC SD PRP HA PRP HA PRP HA Duymus 2016 0 Minggu 33 34 76,1 77,0 9,4 2,5 26 Minggu 42,8 44,5 7,1 6,6 52 Minggu 54,9 69,3 10,8 4,3 Su (A-C) 2018 0 Minggu 27 30 50,15 49,88 1,10 1,54 26 Minggu 28,74 38,84 1,56 1,60 52 Minggu 33,70 43,40 1,20 2,35 Su (B-C) 2018 0 Minggu 25 30 50,17 49,88 1,60 1,54 26 Minggu 34,37 38,84 1,22 1,60 52 Minggu 39,97 43,40 2,93 2,35 Yaradilmis 2020 0 Minggu 30 30 82,23 79,17 8,37 13,27 26 Minggu 32,00 44,17 17,00 12,01 52 Minggu 35,83 51,33 19,35 21,89
Leukocyte-rich platelet-rich plasma (LR-PRP), Platelet-rich plasma (PRP), Hyaluronic acid (HA), Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Standard deviation (SD)
Gambar 4b. Forest Plot 0-52 Minggu LR-PRP
Gambar 4c. Forest Plot 0-26-52 Minggu LR-PRP

## DISKUSI
Hasil dari meta-analisis ini menunjukkan bahwa pasien yang menjalani pengobatan OA lutut dengan terapi injeksi IA-PRP mengalami peningkatan hasil klinis pada follow-up jangka 6  dan  12  bulan  bila  dibandingkan  dengan
pasien yang menerima terapi IA-HA. Hasil ini dapat  dijelaskan  oleh  kandungan  biologis dalam  PRP  yang  merangsang  proliferasi berbagai growth  factor ,  seperti growth  factor insulin,  dan  VEGF,  serta  migrasi  dan pelepasan  autokrin  dari  faktor  pertumbuhan
hepatositik  dan  HA. 8,9 Stres  mekanis  dan growth  factor memainkan  peran  penting dalam  memodulasi  ekspresi  kondrosit,  yang
merupakan  kontributor  utama  pada  inflamasi dan lingkungan sendi katabolik pada OA. 24
Penelitian ini dianalisa dengan mencari nilai mean difference dari skor WOMAC pada perbandingan  LR-PRP  dengan  HA,  dan  LP- PRP  dengan  HA.  Nilai mean  difference diperoleh dari mebedakan mean dari kelompok treatment, yaitu  LP-PRP  atau  LR- PRP, dengan kelompok kontrol, yaitu HA. Nilai mean  difference yang  minus  merupakan indikator  kelompok treatment mengalami perbaikan dari mean skor WOMAC.
Mean  difference skor  WOMAC  pada kelompok  yang  mendapat  IA  LR-PRP terhadap HA lebih tinggi dibanding IA LP-PRP terhadap HA. Hal ini menunjukkan bahwa LR- PRP  lebih  unggul  dalam  menurunkan  nyeri OA lutut. Hal ini dimungkinkan karena adanya sel  mononuklear  darah  perifer  (PBMC) termasuk  limfosit  T  dan  B,  sel natural  killer (NK) dan monosit. Kemampuan monosit untuk berdiferensiasi menjadi makrofag, mengubah fenotipe  dan  menampilkan  fungsi  yang berbeda karena rangsangan lingkungan mikro adalah  fitur  yang  membuat  sel  ini  menjadi komponen kunci dalam terapi PRP. Makrofag perifer  memainkan  peran  penting  dengan terlibat  dalam  fagositosis  sel  yang  menjalani apoptosis dan melindungi inang melalui imuni- tas bawaan. 25
Monosit  dari  darah  tepi  dapat  berdife- rensiasi  menjadi  makrofag  ketika  migrasi jaringan  terjadi.  Makrofag  mengekspresikan dua  fenotipe  utama,  baik  M1  atau  M2,  yang tergantung  pada  aktivasinya.  M1  diinduksi oleh  agen  mikroba,  oleh  karena  itu  menga-
sumsikan peran yang lebih pro-inflamasi, se- dangkan  fenotipe  M2,  sebaliknya,  diproduksi oleh  respon  tipe-2  dan  memiliki  sifat  anti- inflamasi,  biasanya  ditandai  dengan  pening- katan IL4, IL-5, IL-9 dan IL-13. Respon tipe-2, yang diketahui terlibat langsung dalam regen- erasi  setelah  cedera  dan  perbaikan  jaringan, sebagian  besar  terjadi  pada  sel  seperti eosinofil, sel mast , basofil, dan sel Th2. 25
Makrofag menyampaikan fungsi imuno- logis protektif dan juga mempromosikan angi- ogenesis melalui pelepasan faktor angiogenik dan sitokin. Membandingkan M1 dan M2 lebih lanjut, juga ditemukan bahwa M2 memicu pro- liferasi dan perbaikan sel melalui sintesis poli- amina  dan  kolagen  di  samping  fungsi remo- deling jaringan lainnya, melepaskan IL-10 dan IL-4. 8,9,25
Meskipun  proses  polarisasi  makrofag tidak sepenuhnya dipahami dan masih diper- debatkan,  ada  beberapa  hipotesis  yang  me- nyatakan bahwa makrofag dapat berpolarisasi menjadi  subtipe  yang  berbeda  sebagai respons terhadap sinyal yang berbeda. 25
Telah diperkirakan bahwa makrofag M1 dan M2 adalah dua populasi sel yang berbeda yang  bekerja  pada  fase  yang  berbeda  dari proses inflamasi. Selain itu, makrofag M1 dan M2  adalah  sel  yang  sama  tetapi  mampu mengubah fenotipe fungsional dalam menanggapi  rangsangan  lingkungan  mikro. Terdapat teori yang mengatakan bahwa Ly6C dan  monosit  menjadi  makrofag  M1  dalam jaringan  dengan  fungsi  inflamasi  sedangkan
Ly6C  tanpa  monosit  atau  makrofag  jaringan menjadi makrofag M2 dengan peran reparatif. Teori  lainnya  mengatakan  bahwa  makrofag dapat  berpolarisasi  ke  subtipe  yang  berbeda dalam  menanggapi  sinyal  dan  rangsangan yang diterima dari lingkungan mikro, M1 pada fase  awal  penyembuhan,  dan  M2  pada  fase akhir. 25
Berdasarkan dari teori mekanisme yang dapat  terjadi  dalam  jaringan  yang  diberikan terapi injeksi IA-PRP maka dapat menjelaskan perbaikan  yang  lebih  baik  dari  LR-PRP terhadap  HA  ,bila  dibandingkan  LP-PRP terhadap HA. Kandungan leukosit dalam LR- PRP  yang  lebih  banyak  dapat  meredakan nyeri  dari  KOA  lebih  baik  dibandingkan dengan LP-PRP.
Perlu  menjadi  perhatian  bahwa  dalam hasil analisa penelitian ini didapati nilai I 2 yang tinggi  yang  dapat  diinterpertasikan  sebagai terjadinya  tingkat  heterogenitas  yang  sangat tinggi. 26 Heterogenitas yang tinggi ini mungkin terjadi  karena  berbagai  faktor  seperti  yang dijabarkan  pada  Tabel  4-6  dan  8-10.  Salah satunya yaitu, teknik dan strategi administrasi PRP dan HA tidak identik di semua penelitian; tidak semua penelitian menggunakan kompo- sisi PRP yang sama. OA lutut radiografik pas- ca  injeksi  tidak  dilaporkan  secara  konsisten dalam  penelitian  yang  disertakan.  Selain  itu, waktu follow  up dilakukan  dengan  bervariasi yang  cukup  banyak,  mulai  dari  2  hingga  24 bulan.

## SIMPULAN
Pasien yang menjalani pengobatan OA lutut  dengan  PRP  diharapkan  mengalami
peningkatan  hasil  klinis  jika  dibandingkan dengan pasien HA. Selain itu, LR-PRP mung- kin  merupakan  lini  pengobatan  yang  lebih unggul untuk OA lutut dibandingkan LP-PRP, berdasarkan  hasil dari  meta-analisis  ini  yang membandingkan  nilai mean  difference skor WOMAC antara LR-PRP dengan HA dan LP- PRP  dengan  HA  pada follow-up bulan  ke-6 dan 12.
Meta-analisis  ini  dilakukan  pada  data dari  luar  negeri,  dilakukan  terhadap  agen  in- jektif biologis yang mungkin perlu disesuaikan bila  hendak  diaplikasikan  pada  pasien  di Indonesia. Hal ini membutuhkan uji coba dan penelitian  lebih  lanjut.  Data  dalam  penelitian meta-analisis  membandingkan  nilai mean difference skor WOMAC dari LR-PRP dengan HA dan LP-PRP dengan HA, namun jenis HA masih  bervariatif.  Perlu  dilakukan  perban- dingan antara LP-PRP dan LR-PRP terhadap jenis  HA  yang  sama.  Dalam  studi  yang  diin- klusikan  dalam  studi  ini,  perlu  dilakukan persamaan dalam dosis dan regimen pemberian PRP pada RCT yang ada.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Vina ER, Kwoh CK. Epidemiology of osteoarthritis: literature  update.  Curr  Opin  Rheumatol.  2018 Mar;30(2):160-167.
2. Zamri  NAA,  Harith  S,  Yusoff  NAM,  Hassan  NM, Ong  YQ.  Prevalence,  risk  factors  and  primary prevention  of  osteoarthritis  in  Asia:  A  scoping review. Elderly Health Journal. 2019;5(1):19-31.
3. Utomo DN, Mahyudin F, Wijaya AM, Widhiyanto L. Proximal fibula osteotomy as an alternative to TKA and  HTO  in  late-stage  varus  type  of  knee osteoarthritis.  Journal  of  Orthopaedics.  2018 Sep;15(3):858 –61.
4. Bannuru  RR,  Osani  MC,  Vaysbrot  EE,  Arden  NK, Bennell  K,  Bierma-Zeinstra  SMA,  et  al.  OARSI
guidelines  for  the  non-surgical  management  of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2019 Jul;S1063458419311161.
5. Filardo G, Kon E, Longo UG, Madry H, Marchettini P, Marmotti A, et al. Non-surgical treatments for the management  of  early  osteoarthritis.  Knee  Surg Sports  Traumatol  Arthrosc.  2016  Jun;24(6):1775 – 85.
6. Chahla  J,  Cinque  ME,  Piuzzi  NS,  Mannava  S, Geeslin  AG,  Murray  IR,  et  al.  A  call  for standardization in platelet-rich plasma preparation protocols and composition reporting: A systematic review  of  the  clinical  orthopaedic  literature.  The Journal  of  Bone  and  Joint  Surgery.  2017 Oct;99(20):1769 –79.
7. Harsini SM, Oryan A. Growth factor of platelet-rich plasma and its application in trauma and orthopedic surgery. EC Orthopaedics. 2018;9:139 –46.
8. Moatshe  G,  Morris  ER,  Cinque  ME,  Pascual- Garrido  C,  Chahla  J,  Engebretsen  L,  et  al.
Biological  treatment  of  the  knee  with  platelet-rich plasma  or  bone  marrow  aspirate  concentrates:  A review of the current status. Acta Orthopaedica.
2017 Nov 2;88(6):670 –4.
9. Hohmann  E,  Tetsworth  K,  Glatt  V.  Is  platelet-rich plasma  effective  for  the  treatment  of  knee osteoarthritis?  A  systematic  review  and  meta- analysis  of  level  1  and  2  randomized  controlled trials.  Eur  J  Orthop  Surg  Traumatol.  2020 Aug;30(6):955 –67.
10.  Nie L yan, Zhao K, Ruan J, Xue J. Effectiveness of platelet-rich plasma in the treatment of knee osteo- arthritis: A meta-analysis of randomized controlled clinical  trials.  Orthopaedic  Journal  of  Sports Medicine. 2021 Mar 1;9(3):232596712097328.
11.  Riboh JC, Saltzman BM, Yanke AB, Fortier L, Cole
BJ.  Effect  of  leukocyte  concentration  on  the efficacy of platelet-rich  plasma  in  the  treatment  of knee  osteoarthritis.  Am  J  Sports  Med.  2016 Mar;44(3):792 –800.
13.   Whitney KE, Liebowitz A, Bolia IK, Chahla J, Ravuri S,  Evans  TA,  et  al.  Current  perspectives  on biological  approaches  for  osteoarthritis:  Biological
approaches  for  osteoarthritis.  Ann  NY  Acad  Sci. 2017 Dec;1410(1):26 –43.
14.   Moher  D,  Liberati  A,  Tetzlaff  J,  Altman  DG. Preferred  reporting  items  for  systematic  reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ. 2009 Jul 21;339:b2535.
15.   Luchini C, Veronese N, Nottegar A, Shin JI, Gentile G, Granziol U, et al. Assessing the quality of studies in  meta ‐ research:  Review/guidelines  on  the  most
important quality assessment
tools.
Pharmaceutical Statistics. 2021 Jan;20(1):185 –95.
16.   Olivo  SA,  Macedo  LG,  Gadotti  IC,  Fuentes  J, Stanton T, Magee DJ. Scales to assess the quality of  randomized  controlled  trials:  A  systematic  re- view. Physical Therapy. 2008 Feb 1;88(2):156 –75. 17.   Higgins  JPT.  Measuring  inconsistency  in  meta- analyses. BMJ. 2003 Sep 6;327(7414):557 –60.
18.   Cochrane  Handbook  for  Systematic  Reviews  of Interventions [Internet]. Available from: http://handbook-5-1.cochrane.org/
19.   Buendía-López D, Medina-Quirós M, Fernández- Villacañas  Marín  MÁ.  Clinical  and  radiographic comparison of a single LP-PRP injection, a single hyaluronic  acid  injection  and  daily  NSAID administration  with  a  52-week  follow-up:  a randomized  controlled  trial.  J  Orthop  Traumatol. 2018 Dec;19(1):3.
20.   Huang Y, Liu X, Xu X, Liu J. Intra-articular injections of  platelet-rich  plasma,  hyaluronic  acid  or corticosteroids for knee osteoarthritis :
A prospective randomized controlled study. Orthopade. 2019 Mar;48(3):239 –47.
21.   Yaradilmis YU, Demirkale I, Safa Tagral A, Caner Okkaoglu  M,  Ates  A,  Altay M.  Comparison  of  two platelet rich plasma formulations with viscosupplementation  in  treatment  of  moderate grade  gonarthrosis:  A  prospective  randomized controlled  study.  Journal  of  Orthopaedics.  2020 Jul;20:240 –6.
22.   Duymus  TM,  Mutlu  S,  Dernek  B,  Komur  B, Aydogmus S, Kesiktas FN. Choice of intra-articular injection  in  treatment  of  knee  osteoarthritis: platelet-rich  plasma,  hyaluronic  acid  or  ozone options.  Knee  Surg  Sports  Traumatol  Arthrosc. 2017 Feb;25(2):485 –92.
23.   Su  K,  Bai  Y,  Wang  J,  Zhang  H,  Liu  H,  Ma  S.
Comparison  of  hyaluronic  acid  and  PRP  intra- articular injection with combined intra-articular and intraosseous  PRP  injections  to  treat  patients  with knee osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2018
May;37(5):1341 –50.
24.   Meheux CJ, McCulloch PC, Lintner DM, Varner KE, Harris  JD.  Efficacy  of  intra-articular  platelet-rich plasma injections in knee osteoarthritis: A system-
atic  review.  Arthroscopy:  The  Journal  of  Arthros- copic & Related Surgery. 2016 Mar;32(3):495 –505. 25.   Lana JF, Macedo A, Ingrao ILG, Huber SC, Santos GS,  Santana  MHA.  Leukocyte-rich  PRP  for  knee osteoarthritis: Current concepts. Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma. 2019 Oct;10:S179 –82.
26.   GRADE  handbook  [Internet].  Available  from: gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html