## PENGARUH WAKTU PEMBERIAN SUPLEMEN FERRO SULFAT TERHADAP KADAR SERUM FERRITINPADA TIKUS PUTIH
(RATTUS NORVEGICUS ) BUNTING
Yunda Dwi Jayanti 1 Akademi Kebidanan Dharma Husada Kediri

## Abstrak
Kehamilan merupakan keadaan dimana kebutuhan zat besi dalam tubuh mengalami peningkatan. Persoalan  apakah  suplemen  zat  besi  perlu  diberikan  atau  tidak  masih  menjadi  perdebatan. Suplemen zat besi dan peningkatan cadangan zat besi dalam darah dikaitkan dengan komplikasi pada ibu hamil karena  terjadi  peningkatan  oksidatif  stres  selama  kehamilan.  serum  ferritin  merupakan  parameter untuk  mengetahui  status  besi  dalam  tubuh.  Tujuan  dalam  penelitian  ini  adalah  untuk  membuktikan pengaruh  waktu  pemberian  suplemen  ferro  sulfat  terhadap  kadar  serum  ferritin  pada  tikus  putih bunting.Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan jenis penelitian adalah Randomized Post Test Only Control Group Design. Penelitian ini menggunakan 24 ekor tikus bunting yang dibagi menjadi  4  kelompok.  Kelompok  kontrol,  yaitu  kelompok  tikus  bunting  yang  tidak  diberi  perlakuan apapun  dan  kelompok  perlakuan  1,  2  dan  3,  yaitu  kelompok  tikus  bunting  yang  diberi  ferro  sulfat dosis  300  mg/hari  mulai  hari  ke  1,  8  dan  15  kehamilan.  Analisis  data  yang  digunakan  adalah ANOVA.  Hasil  penelitian  didapatakn  rerata  kadar  serum  ferritin  menunjukkan  perbedaan  bermakna baik  pada  kelompok  kontrol  dan  juga  kelompok  perlakuan  mulai  pada  awal,  pertengahan  dan  akhir kehamilan(masing-masing  38.314±6.756 a ng/mL,  85.290±9.040 b ng/mL,  66.586±1.353 c ng/mL, 56.002±5.229 d ng/ml).  Berdasarkan  hasil  penelitian  diatas  dapat  disimpulkan  bahwa  semakin  awal pemberian suplemen ferro sulfat dapat meningkatkan kadar serum ferritin.
Kata Kunci : ferro sulfat, serum ferritin, tikus bunting
Korespondensi:  Jl.  Raya  Gampeng  No.  50  Gampengrejo  Kab.  Kediri  Jawa  Timur  HP: 08113313092 ,email: yunda.dj@gmail.com

## PENDAHULUAN
Kehamilan  merupakan  keadaan  dimana kebutuhan  zat  besi  dalam  tubuh  mengalami peningkatan. Apabila simpanan zat besi dalam tubuh  tidak  adekuat  dapat  mengakibatkan anemia defisiensi besi selama kehamilan [2,6,16]
Untuk  mencegah  anemia  defisiensi  besi yang  terjadi  pada  kehamilan,  pada  umumnya diberikan  suplemen  zat  besi.  Setiap  negara mempunyai kebijakan sendiri mengenai pemberian  suplemen  zat  besi  pada  kehamilan. Pemerintah  Indonesia  melalui  kementrian kesehatan mengatur pemberian zat besi selama hamil  dengan  dosis 60 mg sebanyak 90 tablet.
[8]
Persoalan  apakah  suplemen  zat  besi perlu  diberikan  atau  tidak  masih  menjadi perdebatan. Suplemen zat besi dan peningkatan  cadangan  zat  besi  dalam  darah dikaitkan  dengan  komplikasi  pada  ibu  hamil karena  terjadi  peningkatan  oksidatif  stres selama kehamilan [17]
Melalui reaksi fenton, zat besi menghasilkan ROS yang  bisa  menyebabkan oksidative  stres dan  berakibat  pada  kerusakan sel  pada  protein,  lipid  dan  DNA.  (Zein et  al., 2014). Zat besi yang berlebihan juga dipercaya dapat  mengurangi  perfusi  plasenta  yang  dapat menyebabkan  pre  eklamsi,  selain  itu  juga dapat  menyebabkan  berat  lahir  rendah  dan kelahiran  prematur [7] Dalam  penelitian  yang dilakukan oleh Viteri et al (2012) terhadap ibu hamil  tidak  anemi  yang  diberikan  suplemen zat besi sebanyak 60 mg/hari  mulai kehamilan ke  20  minggu,  didapatkan  kadar  TBARSnya mengalami  peningkatan,  selain  itu  kadar  Hb, serum iron dan  kadar  ferritinnya  juga mengalami peningkatan.
Serum  ferritin  merupakan  parameter untuk  mengetahui  status  besi  dalam  tubuh. Ferritin  merupakan  protein  utama  penyimpan besi, yang menggambarkan cadangan simpanan besi dalam tubuh. [9]
Viteri et  al (2012)  menyatakan  kadar Hb,  serum  iron  dan  kadar  ferritin  pada  ibu hamil mengalami peningkatan setelah diberikan  suplemen  zat  besi  sebanyak  60 mg/hari mulai kehamilan ke 20 minggu sampai aterm. Sedangkan  menurut penelitian Ma et al (2009) menyebutkan bahwa kadar plasma besi, Hb  dan  kadar  serum  ferritin  pada  ibu  hamil mengalami peningkatan yang signifikan setelah  diberikan  suplemen  zat  besi  sebanyak 60  mg  selama  2  bulan,  bila  dibandingkan
kontrol  yang  hanya  diberikan  placebo.  Dosis yang  diberikan  pada  penelitian  diatas  sama dengan  dosis  di  Indonesia,  namun  dari penelitian  Ma et  al (2009)  waktu  yang diberikan  lebih  pendek  dibandingkan  dengan program  di  Indonesia  yang  pemberiannya lebih lama yaitu selama hamil atau minimal 90 hari.
Status besi ikut berperan pada terjadinya komplikasi dalam kehamilan. Tingginya serum ferritin  dikaikan  dengan  beberapa  gangguan metabolik,  seperti  diabetes  gestasional. [25] menyatakan  bahwa  kadar  serum  ferritin  yang tinggi  di  awal  kehamilan  ikut  berkontribusi terhadap terjadinya gangguan intolerasi glukosa  pada  ibu  hamil  yang  tidak  anemia. Tingginya  kadar  serum  ferritin,  serum iron , saturasi  transferin  dan  kadar  Hb  pasca persalinan  juga  terdapat  pada  kehamilan dengan  diabetes  gestasional  bila  dibandingkan dengan kehamilan normal. [10]
Secara  umum  disepakati  bahwa  ibu menggunakan cadangan simpanan zat besi dan juga  meningkatkan  penyerapan  zat  besi  untuk menyediakan  kebutuhan  bagi  perkembangan janinnya.  Tetapi,  seberapa  banyak  dosis  dan lama  waktu  pemberian  zat  besi  yang  sesuai dengan  kebutuhan  ibu  hamil  belum  diketahui secara  pasti  (Gambling et  al., 2004).
Berdasarkan  uraian  di  atas  peneliti  tertarik untuk  meneliti  tentang  pengaruh  waktu pemberian  suplementasi Ferro Sulfat terhadap kadar serum iron dan kadar serum ferritin pada tikus putih (Rattus Norvegicus ) bunting.

## BAHAN DAN METODE Metode
Rancangan  penelitian  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah true  experimental (eksperimental  sesungguhnya).  Adapun  jenis yang  dipakai  adalah post  test  only  control group design.

## Hewan coba
Penelitian  ini  menggunakan  24  ekor  tikus bunting  yang terbagi  dalam 4 kelompok,  yaitu kelompok  kontrol  dan  3  kelompok  perlakuan. Kelompok  kontrol  adalan  kelompok  tikus bunting  yang  tidak  diberi  perlakuan  apapun dan  kelompok  perlakuan  1,  2  dan  3,  yaitu kelompok  tikus  bunting  yang  diberi  ferro sulfat dosis 300 mg/hari mulai hari ke 1, 8 dan 15  kehamilan.  Proses  pembuntingan  tikus
38.314 ±6.7 56 a 85.290 ±9.0 40 b 66.586 ±1.3 53 c 56.002 ±5.2 29 d 0.000 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 70.000 80.000 90.000 100.000 Kontrol P-1 (Awal Kehamilan)
P-2 (Pertengahan Kehamilan) P-3 (Akhir Kehamilan) R e ra ta S e ru m fe rr it in ( n g/ m L) Kelompok Pengamatan
dilakukan pada masa estrus. Guna mensinkronkan  masa  estrus,  terlebih  dahulu tikus betina distimulasi dengan bau-bauan atau urin dari tikus jantan dengan cara memasukkan tikus betina kedalam kandang yang sebelumnya telah ditempati oleh tikus jantan.metode  ini  disebut  metode  pheromone. Pheromone  dilakukan selama 3 hari  dan pada hari  ke  tiga  dilakukan matting (kawin).
Matting dilakukan  pada  sore  hari  sampai keesokan  paginya.  Hari  dimana vaginal  plug ditemukan,  maka  hari  tersebut  dikatakan sebagai  hari  pertama  kehamilan.  Pembagian waktu pemberian ferro sulfat dimodifikasi dari penelitian [5] Pemeliharaan  tikus  dilakukan  di Laboratorium  Farmakologi  FK  Universitas Brawijaya Malang. Selama pemeliharaan tikus mendapatkan pakan standard an minum secara ad libitum 12 . Tikus diterminasi pada hari ke 20 kehamilan.

## Prosedur Pengukuran serum Ferritin
Tikus  dikorbankan  pada  hari  ke  20  kehamilan di Laboratorium Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya dengan cara anastesi menggunakan Ketamine. Darah diambil  dari  ventrikel  jantung  tikus.  Serum yang  diperoleh  dikelompokkan  berdasarkan kelompok  perlakuan.  Serum  disentrifugasi selama  20  menit  pada  kecepatan  3000  rpm. Kemudian serum disimpan pada pada suhu -80 °C. Preparasi sampel dilakukan di
Laboratorium
Sentral
Biomedik FK
Universitas  Brawijaya  Malang.  Pengukuran kadar  serum  ferritin  dilakukan  dengan  metode ELISA  Satuan  yang  didapatkan  adalah  ng/ml. Analisis data yang digunakan adalah ANOVA. HASIL PENELITIAN Pengaruh  Waktu  Pemberian  Ferro  Sulfat terhadap Kadar Serum Ferritin Berdasarkan hasil uji Anova one way pada data kadar  serum  ferritin  diperoleh  ada  perbedaan yang  bermakna  rerata  kadar  serum  ferritin keempat kelompok sampel pengamatan, hal ini ditunjukkan  dengan  nilai p-value =  0.000< ∝ . Berdasarkan  hasil  uji  perbandingan  berganda dengan  uji LSD menunjukkan  bahwa  ada perbedaan  yang  bermakna  rerata  kadar  serum ferritin
antarakelompok kontrol (38.314±6.756 a ng/mL)  dengan  kelompok perlakuan  P1    yang  diberi  ferro  sulfat  mulai awal kehamilan (85.290±90.40 b ng/mL), dengan kelompok perlakuan  yang diberi ferro sulfat mulai pertengahan kehamilan (66.583±1.353 c ng/mL),  dan  juga  berbeda
bermakna  dengan  kelompok  perlakuan    yang diberi  ferro  sulfat  mulai  akhir  kehamilan  yang menunjukkan  nilai  terkecil  (56.002±5.229 d ng/mL).  Hal  ini  berarti  bahwa  ada  pengaruh waktu  pemberian  suplemen  ferro  sulfat  awal terhadap  kadar  serum  ferritin  pada  tikus bunting ( Rattus norvegicus ).(gambar 2)
Tampak  semakin  akhir  pemberian suplemen ferro sulfat seiring dengan penurunan  rerata  kadar  serum  ferritin  antar kelompok  perlakuan.  Dengan  kata  lain semakin  awal  waktu  pemberian  suplemen ferro  sulfat  maka  akan  semakin  meningkatkan kadar serum ferritin pada tikus bunting.
Untuk  hasil  analisis  regresi  pengaruh waktu  pemberian  suplemen  ferro  sulfat  mulai awal  kehamilan,  pertengahan  kehamilan,  dan akhir kehamilan terhadap  kadar serum ferritin pada  tikus  bunting  ( Rattus  norvegicus ) menjelaskan  bahwa  terdapat  hubungan  yang linier  dan  pengaruh  yang  bermakna  antara waktu  pemberian  suplemen  ferro  sulfat terhadap  kadar  serum  ferritin  dengan  model persamaan regresi 𝑦̂ = 39,68+2.2288x. Tampak bahwa  koefisien  regresi  pengaruh  waktu pemberian  suplemen  ferro  sulfat    terhadap serum iron (2.2288) menunjukkan  nilai positif yang  berarti  semakin  awal  waktu  pemberian suplemen ferro sulfat akan semakin meningkatkan  kadar  serum  ferritin.  Juga didapatkan  koefisien  determinasi  0.8401  yang berarti  waktu pemberian  suplemen  ferro  sulfat mempengaruhi  kadar  serum  ferritin  sebesar 84,01%.
Gambar 1. Semakin awal pemberian ferro sulfat, kadar serum ferritin semakin tinggi

## PEMBAHASAN
Pengaruh  Waktu  Pemberian  Suplemen Ferro  Sulfat  Terhadap  Kadar  Serum Ferritin Pada Tikus Bunting
Berdasarkan  pada  hasil  analisis  dengan menggunakan  uji  ANOVA  pada  data  serum ferritin  diperoleh  ada  perbedaan  rerata  kadar serum  ferritin  keempat  kelompok  perlakuan, hal  ini  ditunjukan  dengan p-value =0.000. Pada  uji  perbandingan  berganda  dengan menggunakan  uji  LSD  menunjukkan  bahwa ada  perbedaan  yang  bermakna  rerata  kadar serum ferritin antara kelompok kontrol dengan kelompok  perlakuan  yaitu  tikus  yang  diberi suplemen  ferro  sulfat  mulai  pada  awal kehamilan,  pertengahan  kehamilan  dan  juga pada akhir kehamilan. Berdasarkan nilai rerata kadar  serum  ferritin,  nampak  semakin  awal pemberian ferro sulfat akan semakin meningkatkan  kadar  serum  ferritin.    Dengan kata  lain  semakin  awal  pemberian  ferro  sulfat pada tikus  bunting  dapat  meningkatkan    kadar serum ferritin.
Hasil ini sejalan  dengan penelitian  yang dilakukan  oleh  Gambling et  al (2004)  yang menyatakan  bahwa  tikus  bunting yang diberikan  suplemen  zat  besi  sejak  awal kehamilan  (hari  ke  0,5  kehamilan)  memiliki kadar  mRNA  ferritin  yang  lebih  tinggi daripada  tikus  yang  diberi  suplemen  zat  besi mulai    kehamilan  ke  7,5  dan  ke  12,5.Milman et  al (1997)  menemukan  bahwa  kadar  serum ferritin  ibu  hamil  yang  diberikan suplementasi lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.
Ferritin  merupakan  protein    penyimpan besi  utama  yang  terdiri  dari  24  sub  unit  dan dikategorikan  menjadi  dua  subtipe:  subunit  H dan  subunit  L.  Dua  puluh  emapt  sub  unit  ini menyatu  dan  membentuk  apoferritin.  Setiap molekul  apoferritin  dapat  menyimpan  kurang lebih  4500  atom  besi.  Feritin  juga  memiliki sifat  enzimatik,  yaitu  mengkonversi  ferro (Fe 2+ )  menjadi  ferric  (Fe 3+ )  sehingga  besi  bisa dimasukkan  kedalam  ferritin.  (Torty  &Torty, 2002).  Ferritin  tidak  hanya  ditemukan  di dalam  liver,  limpa  dan  sumsum  tulang  tapi juga  di  mukosa  pada  usus  halus,  plasenta, ginjal, testis dan juga pada sirkulasi darah [10] Sintesis  feritin  tergantung  pada  kadar  zat besi intraseluler. Ketika kadar zat besi rendah, sintesis  feritin  akan  menurun.  Sebaliknya, ketika  kadar  zat  besi  intraseluler  tinggi, sintesis  ferritin  akan  meningkat.  Namun  pada beberapa  kondisi,  ferritin  akan  tetap  disintesis
meskipun kadar besi intraseluler tinggi.Pengaturan  sintesis  ferritin  melibatkan mekanisme IRE-IRP ( ‘Iron Regulatori Element- ‘Iron  Regulatori  Protein  ).
Mekanisme  kontrol  translasi  pada  sintesis ferritin dimulai pada 5’ di untranslated region dari  mRNA  ferritin  yang  membentuk  struktur ‘stem-loop’ yang  disebut  sebagai ‘Iron Regulatori  Element’ (IRE).  Protein  sitoplasma yang sama (IRP-1 dan -2) mengikat IRE ketika tidak ada besi, tetapi IRP-1 menjadi tidak aktif atau  IRP-2  menjadi  terdegradasi  ketika  terjadi kenaikan  pasokan  besi.  Dengan  adanya  ikatan antara  IRE  mRNA  ferritin  dan  IRP  maka sintesis ferritin tidak terjadi,tetapi dengan tidak adanya  ikatan  antara  IRE  dan  IRP,  maka proses  pembentukan  polysomes  dan  translasi ferritin terjadi. (Worwood,2007)
Kadar  ferritin  dalam  serum  berhubungan dengan  simpanan  cadangan  besi  dalam  tubuh oleh  karena  itu  serum  ferritin  digunakan sebagai parameter yang reliabel untuk mengetahui  kekurangan  besi  dalam  tubuh. (Uberos et al ., 2000). Meskipun serum ferritin merupakan indikator terbaik untuk mengetahui cadangan  simpanan  besi,  namun  demikian, serum  ferritin  ini  bukan  merupakan  indikator yang  sensitif  terhadap  status  besi  tubuh, terhadap orang-orang yang mengalami infeksi, inflamasi atau kanker. Selain dipengaruhi oleh kadar  besi  dalam  intraseluler,  sintesis  ferritin juga  dipengaruhi  oleh  sitokin  pro  inflamasi, seperti  TNFα  (Tumor  Necrosis  Factor  α), Interleukin1  (IL1)  dan  Interleukin  6  (IL6). (Torty  &Torty,  2002).  Ferritin  yang  tinggi dapat  menstimulasi  aktivasi  BMP6  (Bone Morphogenetic  Protein  6).  BPM6  ini  berperan dalam meningkatkan ekspresi hepsidin. Hepsidin yang meningkat akan mengikat FPN- 1 dan menyebabkan FPN-1 harus diinternalisasi dan didegradasi lisosom.
Terhapusnya  FPN-1  dari  membran  sel,  secara otomatis ekspor besi ke plasma menurun. [3]
Dalam kehamilan, serum ferritin mencapai kadar  tertinggi  pada  minggu  ke  12–16 kehamilan, kemudian menurun seiring bertambahnya  usia  kehamilan  dan  mencapai puncaknya  pada  kehamilan  trimester  ketiga. [13,16]. Kadar  serum  ferritin  menurun  32%  pada kehamilan  trimester  pertama,  39%  pada kehamilan  trimester  kedua  dan  mencapai  53% pada  trimester  ketiga [11]. Pemberian  suplemen
besi  mulai  awal  kehamilan  akan  menjaga kadar serum ferritin tetap tinggi
Kadar  serum  ferritin  yang  semakin  tinggi seiring dengan lamanya pemberian ferro sulfat dalam  penelitian  ini  tidaklah  sama  dengan kondisi fisiologis yang terjadi selama kehamilan.  Sesuai  dengan  penelitian  yang dilakukan  oleh  Asif et  al (2007)  yang membandingkan kadar serum ferritin pada tiap trimester dalam kehamilan. Dalam penelitiannya  didapatkan  hasil  bahwa  kadar serum  ferritin  mencapai  kadar  paling  rendah pada  trimester  kedua  bila  dibandingkan dengan  trimester  pertama  dan  ketiga.  Tetapi kadar  serum  ferritin  pada  trimester  pertama kadarnya  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan trimester  ketiga  (Asif et  al.,  2007 ).Gao et  al (2015)  juga  menyatakan  bahwa  kadar  ferritin liver pada tikus bunting mengalami peningkatan pada awal kehamilan dan mencapai  puncaknya  pada  kehamilan  hari  ke 9,  tetapi  kemudian  mengalami  penurunan drastis sampai akhir kehamilan.
Pada penelitian ini terlihat bahwa semakin awal  pemberian  suplemen  ferro  sulfat  pada tikus bunting dengan dosis 5,4 mg yang setara dengan  dosis  300  mg  pada  manusia  dapat meningkatkan kadar serum ferritin.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Asif N, Hassan K, Mahmud S, Zaheer HA, Naseem L & Shams R. 2007. Comparison of  Serum  Ferritin  Levels  in  Three
Trimester Pregnancy and Their Correlation  with  Increasing  Gravidity. International Journal of Pathology. 5 (1) :
26-30
2. Bothwell  TH .2000. Iron Requirements  In Pregnancy  And  Strategies  To  Meet  Them.
American  Journal  of  Clinical  Nutrition .
72 : 257S–264S.
3. Feng    Q,  Mary  C.  Migas,  Waheed  A  , Britton  R  &  Fleming  R.  2012.  Ferritin upregulates  hepatic  expression  of  bone morphogenetic protein
6 and hepcidin  in  mice. American  Journal  of Physiology    Gastrointestinal  and  Liver Physiology. 302: G1397–G1404
4. Gambling  L,  Anderson  H,  &  Czopek  A. 2004.  Effect  Of  Timming  Of Iron Supplemenetation On Maternal And Neonatal Growth And Iron Status Of Iron - Deficient  Pregnant  Rats. Journal  of
Physiology . 561 (1):195-203.
5. Gambling  L,  Lang  C  &  McArdle  HJ. 2011.  Fetal  Regulation  of Iron transport During  Pregnancy. American  Journal  of Clinical Nutrition. 94 : 1903S-1907S
6. Hercberg  G,  Galan  P  &  Preziosi  P.  2000. Consequences  of Iron Deficiency  in Pregnant Women. Clinical Drug
Investigation. 19 (1): 1-7.
7. Javadian  P,  Alimohamadi  S,  Gharedaghi MH  &  Hantoushzadeh.  2012.  Gestational Diabetes  Mellitus  and Iron Supplement Effects  on  Pregnancy  Outcome. Acta Medica Iranica. 52 (5) : 385-389
8. Kemenkes  R1.  2014.  Peraturan  Menteri Kesehatan  Republik  Indonesia  Nomor  88 Tahun  2014  Tentang  Standar  Tablet Tambah  Darah  Bagi  Wanita  Usia  Subur Dan Ibu Hamil. Jakarta : Kemenkes RI
9. Kohgo Y, Ikuta K,  Ohtake T, Torimoto Y &  Kato  J.  2008.  Body iron Metabolism and  Pathophysiology  of Iron Overload. International  Journal  of  Hematology . 88
(1):7-15
10. Lao TT, Tam KF & Chan LY. 2000. Third Trimester iron Status  and  Pregnancy Outcame in Non-anemic Women,
Pregnancy  Unfavourably  Affected  by Maternal Iron excess. Journal  of  Human Reproduction. 15 : 1843-1848
11. Lee  M.  2009.  Basic  Skill  in  interpreting Laboratory Data. Fourth edition. American Society  of Heakth-System Pharmacist Inc. United State
12. Millard  KN,  Frazer  DM,  Wilkins  SJ  & Anderson  GJ.  2004.  Changes  in  the Expression  of  Intestinal Iron Transport and Hepatic Regulatory Molecules Explain  the  Enhanced Iron Absorption Associated with Pregnancy in the Rat. Gut Journal. 53 :655–660.
13. Milman  N.  2011.  Oral Iron in  pregnancy Not  too  Little  and  Not  too  Much.  2012. Journal of Pregnancy. 1-8 14. Saito  H.  2012.  Storage Iron Metabolism. Open  access  Scientific  Reports. 1 (7):377-
340
15. Samuel  P,Main  EK,  Mennuti  MT  & Steven GG. 1987. The Origin of increased serum iron in pregnancy-induced hypertension. American Journla of
Obstetry and Gynecologi. 157 : 721-725
16. Scholl  TO.  2005. Iron Status  During Pregnancy:  Setting  the  Stage  For  Mother and  Infant. American  Journal  of  Clinical Nutrition . 81 (suppl):1218S–1222S.
17. Sharp & Srai, 2007. Molecular Mechanism Involved  in  Intestinal Iron Absorption.
World Journal Gastroenterolology . 13
(35): 4716-4724
18. Torti  F  &  Torti  S.  2002.  Regulation  Of Ferritin  Genes And  Protein. Blood
Journal. 99 (10): 3505-3515
19. Viteri  F,  Casanueva  E,  Tolentino  MC,
Frances JD &  Erazo AB. 2012. Antenatal Iron
Supplements Consumed Daily
Produce  Oxidative  Stress  in  Contrast Weekly Supplementation in Mexican Non- Anemic Women. Reproductive Toxicology . 34 (2012) 125– 132
20. Wang  J  &  Pantopoulos  K.  2011. Regulation  of  Cellular Iron Metabolism. Biochem Journal. 434 :365-381. 21. WHO. 2006. Iron and Folate
Supplementation .  Standards  for  Maternal and  Neonatal  Departmen  Of  Making Pregnancy Safer. Switzerland.
22. WHO.  2012.  Guideline: Daily  Iron  and Folic  Acid  Supplementation  in  Pregnant Women .  World  Health  Organization: Geneva, Switzerland.
23. Woods  Jr.  JR.  2000.  Reactive  oxygen species  and  preterm  premature  rupture  of membranes-a review. Placenta. 22 : 38–44. 24. Worwood  M.  2007 .  Indicators  of  the  iron status  of  populations:  ferritin .  In:  WHO, CDC. Geneva, World Health Organization. 35-74
25. Zein Salam, Rachidi Samar, Awada, Sanaa Osman  M,  Al-Hajje  Amal,  Shami  N, Sharara  Iman,  Ali  K,  Salameh  Pascale  & Favier  I  2014.    High Iron Level  In  Early Pregnancy  Increased  Glucose  Intolerance. Journal  of  Trace  Elemenst  in  Medicine and Biology. 9 (4) :1-6