## Korelasi Kadar Asam Urat dan High-Mobility Group Box 1 Serum dengan Keparahan Stenosis Arteri Koroner Pasien Sindrom Koroner Akut: Tinjauan Sistematis
Diding Heri Prasetyo 1,2* , Sally Aman Nasution 1 , Idrus Alwi 1 , Murdani Abdullah 1
1. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSPUN dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
2. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/RS dr. Moewardi, Surakarta
Korespondensi : didinghapeuns@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan: Sindrom koroner akut (SKA) adalah gangguan yang mengancam jiwa yang tetap menjadi sumber morbiditas dan mortalitas yang tinggi meskipun ada kemajuan dalam pengobatan.  Asam  urat  dan high-mobility  group  box  1 (HMGB1)  keduanya  berperan penting  dalam  patofisiologi  SKA,  tetapi  interaksi  kooperatif  antara  keduanya  dalam kejadian keparahan stenosis arteri koroner pada SKA, belum sepenuhnya jelas.  Penelitian ini bertujuan untuk melakukan tinjauan sistematis maupun meta analisis untuk mensintesis hasil-hasil  penelitian  yang  berbeda  tersebut  agar  diperoleh  data  baru  yang  bersifat kuantitatif dan lebih akurat.
Metode: Protokol  penelitian  didaftarkan  dengan  PROSPERO  (CRD42020210948)  dan tinjauan  sistematis  mengikuti  pedoman preferred  reporting  items  for  systematic  reviews and meta-analyses (PRISMA), dengan menelusuri studi yang dipublikasikan dalam rentan waktu  dari  Januari  2010  hingga  Mei  2020. Cochrane  Library , Ebsco , Medline/PubMed , ProQuest dan Sience  Direct adalah  sumber  dari  studi  yang  dipublikasikan.  Meta-analisis dilakukan  untuk  mensintesis  korelasi  antara  kadar  asam  urat  dan  HMGB1  serum  dan keparahan stenosis arteri koroner. Heterogenitas dinilai menggunakan I 2 , dan meta analisis menggunakan perangkat lunak Comprehensive Meta Analysis Version 3 (CMA3). Hasil: Lima studi (n = 601 pasien) diidentifikasi didapatkan korelasi antara kadar asam urat serum dan skor Gensini (r = 0,548; p <0,001) pada pasien SKA. Sedangkan, korelasi antara kadar  HMGB1  serum  dan  skor  Gensini  pada  pasien  SKA  didapatkan  satu  studi  (n  =  60 pasien)  dengan  nilai  r  =  0,588;  p  <0,001.  Bias  heterogenitas  ditemukan  dalam  analisis, sedangkan bias publikasi tidak ditemukan.
Kesimpulan: Keparahan  stenosis  arteri  koroner  pada  pasien  dengan  SKA  berkorelasi positip dengan kadar asam urat dan HMGB1 serum.
Kata kunci: asam urat; HMGB1; sindrom koroner akut; skor Gensini.

## ABSTRACT
Introduction:  Acute  coronary  syndrome  (ACS)  is  a  life-threatening  disorder  that  has  high morbidity  and  mortality  despite  advances  in  treatment.  Both  Uric  acid  dan  high-mobility group box 1 (HMGB1) plays an important role in ACS pathophysiology, while the correlation between them in the severity of coronary stenosis in ACS is not completely clear.  This study aims  to  conduct  a  systematic  review  and  meta-analysis  to  synthesize  the  different  research results in order to obtain new data that is quantitative and more accurate.
Methods: The research protocol has been registered with PROSPERO (CRD42020210948). The  systematic  review  was  done  by  following  PRISMA  guideline.  Sources  of  the  database were  collected  from  Cochrane  Library,  Ebsco,  Medline  /  PubMed,  ProQuest,  and  Science Direct.  The  articles  were  published  from  January  2010  to  May  2020.  Meta-analysis  was
performed  to  synthesize  a  correlation  between  serum  uric  acid  and  HMGB1  levels  and severity of coronary artery stenosis. Heterogeneity was assessed using I 2 , and meta-analysis was done using Comprehensive Meta-Analysis Version 3 (CMA3) software.
Results:  Five  studies  (n  =  601  patients)  identified  a  correlation  between  serum  uric  acid levels and Gensini score (r = 0.548; p <0.001) in ACS patients. Meanwhile, the correlation between serum HMGB1 levels and Gensini score in ACS patients was found in one study (n = 60 patients) with r = 0.588; p <0.001. Heterogenity bias was found in the analysis, whereas publication bias did not found.
Conclusion.  The  severity  of  coronary  artery  stenosis  in  patients  with  ACS  was  positively correlated with serum uric acid and HMGB1 levels.
Keywords: acute coronary syndrome; HMGB1; Uric Acid; Gensini score.

## PENDAHULUAN
Penyakit  kardiovaskuler  merupakan penyebab  utama  kematian  di  seluruh  dunia. (WHO) 1 .  Sindrom  koroner  akut  (SKA) menjadi  penyebab  utama  kematian  dan kecacatan  di  wilayah  Asia-Pasifik,  yang menyumbang  sekitar  setengah  dari  beban global, dengan mortalitas di rumah sakit yang biasanya melebihi 5% 2 .
Sindrom  koroner  akut  merupakan sindrom  klinis  dengan  patogenesis  kompleks multifaktor,  melibatkan  respon  inflamasi, kerusakan  imunitas,  dan  aktivasi  fungsi pembekuan  darah  yang  akan  menyebabkan pecahnya  plak  dan  pembentukan  trombus 3 . Pecahnya  fibrosa  dan  erosi  superfisial  plak menyebabkan  kerusakan  jaringan,  stres  sel ataupun  nekrosis  yang  akan  mengaktivasi sekresi  maupun  ekspresi high-mobility  group box  1 (HMGB1)  secara  berlebihan,  selanjut- nya  HMGB1  berikatan  dengan pattern recognition  receptor (PRR)-nya  untuk  meng- aktivasi  kaskade  pro-inflamasi,  hal  ini  akan lebih  memicu  lagi  aktivasi  patofisiologi  plak aterosklerotik 4,5 .
Peningkatan  kadar  asam  urat  serum sebagai  prediktor  independen  risiko  kardio- vaskuler masih diperdebatkan. Beberapa bukti epidemiologis  hubungan  kausal  tersebut masih  kontroversial  dengan  penelitian  yang mendukung 6,7 atau  menolak 8,9 .  Hubungan antara peningkatan kadar asam urat serum dan
penyakit  kardiovaskuler  dianggap  sebagai "epifenomen"  dan  bukan  kausal.  Namun, bukti  terbaru  menunjukkan  adanya  hubungan antara  kerusakan  endotel,  penyakit  arteri koroner,  dan  kadar  asam  urat  pada  pasien SKA 10 .  Hasil  meta  analisis  membuktikan bahwa hiperurisemia secara bermakna meningkatkan  mortalitas  dan  risiko major adverse  cardiovascular  events (MACE)  dan tingkat  keparahan  pasien  SKA, 11 tetapi perannya dalam penyakit arteri koroner masih belum  diketahui 12 .  Kadar  asam  urat  serum berkorelasi  positip  dengan  skor  Gensini maupun skor Syntax sebagai salah satu sistem penilaian  angiografi  yang  paling  umum digunakan  untuk  memperkirakan  tingkat keparahan  lesi  aterosklerotik  berdasarkan hasil angiogram 13 .
Beberapa  penelitian  telah  meneliti hubungan  hiperurisemia  dengan  keparahan lesi  arteri  koroner  dibandingkan  normo- urisemia  pada  pasien  SKA  dengan  batasan nilai  definisi  hiperurisemia  yang  berbeda- beda,  sehingga  hasilnya  juga  berbeda. Berbagai  studi  klinis  menunjukkan  bahwa HMGB1 dapat sebagai biomarker pada pasien penyakit  jantung  koroner  baik  selama  fase akut  dan  fase  akhir  pada  pasien  pasca  infark. Kadar  HMGB1  secara  signifikan  meningkat dalam  serum  pasien  SKA  dibandingkan dengan  subyek  sehat.  HMGB1  tidak  hanya sebagai  penanda  kerusakan  dan  respons inflamasi  tetapi  berperan  penting  dalam
meningkatkan  disfungsi  miokard 5,14 .  Pada hewan  coba  kadar  HMGB1  meningkat  satu jam setelah reperfusi 15 .
Bagaimanapun korelasi asam urat dan HMGB1  dalam  kejadian  keparahan  stenosis arteri  koroner  pada  SKA,  belum  sepenuhnya jelas.  Penelitian  awal  secara  invitro  dari  Cai dkk,  pemberian  asam  urat  dosis  tinggi  (20 mg/dL) pada human umbilical vein endothelial  cells (HUVECs)  meningkatkan ekspresi HMGB1 dan menginduksi terjadinya disfungsi  endotel 16 .  Belum  adanya  tinjauan sistematis  tentang  permasalahan  tersebut, mendasari  peneliti  untuk  mencoba  meng- ungkapkan  korelasi  kadar  asam  urat  dan HMGB1  serum  dengan  keparahan  stenosis arteri  koroner  pasien  SKA.  Diharapkan hasilnya akan memberikan dasar teoritis untuk pemahaman yang lebih baik tentang pencegahan dan pengobatan SKA.

## METODE
Protokol  penelitian  didaftarkan  di PROSPERO (CRD42020210948) dan tinjauan sistematis mengikuti pedoman
preferred  reporting  items  for  systematic reviews and meta-analyses (PRISMA). Penilaian kritis masing-masing studi
menggunakan  pedoman  alat  penilaian  kritis untuk  menilai  kualitas  studi cross-sectional (AXIS).  Meta  Analisis  data  menggunakan perangkat lunak Comprehensive Meta Analisis version 3 (CMA versi 3).
Strategi Pencarian .
Pencarian  literatur  dilakukan  di Cochrane Library , Ebsco , Medline / PubMed , ProQuest dan Science  Direct .  Penelusuran jurnal  dilakukan  menggunakan  kosa  kata  dan kata-kata  (MesH  dan  kata  kunci)  untuk  men- dapatkan subjek penelitian. Pencarian dilakukan untuk studi yang diterbitkan hingga Mei  2020  dan  terbatas  pada  studi  bahasa Inggris yang diterbitkan setelah 2010. Batasan waktu  dipilih  untuk  memberikan  refleksi
kebaharuan dari asam urat serum dan HMGB1 dalam  keparahan  stenosis  arteri  koroner  pada pasien  SKA.  Studi  tambahan  diidentifikasi dengan  mencari  daftar  referensi  artikel  dan mencari  literatur  abu-abu  dengan  200  hit pertama di Google Cendekia setelah memasukkan  kombinasi istilah  pengindeksan. Penelusuran  literatur  dilakukan  oleh  Diding Heri  Prasetyo  dan Murdani  Abdullah,  apabila terjadi perbedaan persepsi maka akan dilakukan  mediasi  oleh  Sally  Aman  Nasution dan Idrus Alwi.
Seleksi studi.
Sampel diambil berdasarkan pedoman PRISMA  dengan  ketentuan  kriteria  inklusi mencakup  (i)  PICO  ( Population :  pasien SKA; Intervention :  kadar  asam  urat  dan HMGB1 serum; Comparator group : keparahan  stenosis  arteri  koroner  (Gensini score); dan Outcome : korelasi kadar asam urat dan HMGB1 serum dengan skor Gensini), (ii) Penelitiannya  adalah  penelitian  kuantitatif, (iii)  Literatur  diteliti/dipublikasi  dalam rentan waktu Januari 2010 hingga Mei 2020, dan (iv) ditulis  dalam  Bahasa  Inggris.  Serta  kriteria eksklusi:  (i)  abstrak,  potongan  bab  buku, laporan  kasus,  review  buletin,  disertasi  atau tesis  master  maupun  penelitian  yang  tidak lengkap.
Ekstraksi Data dan Evaluasi Kualitas.
Reviewer secara independen melakukan  penyaringan  judul  dan  abstrak, ekstraksi  data  dan  risiko  penilaian  bias.
Penilaian  risiko  bias  pada  penelitian  ini menggunakan rank  corelation dan regression method .

## Sintesis dan Analisis Data
Analisis dilakukan dengan
menggunakan  perangkat  lunak  CMA  versi  3. Heterogenitas  statistik  dinilai  menggunakan statistik  I 2 ,  dan  studi  dianggap  memiliki tingkat  heterogenitas  tinggi  jika  nilainya >75%.

## HASIL
Korelasi  Kadar  Asam  Urat  Serum  dengan Tingkat Keparahan Stenosis Arteri Koroner Pada Pasien SKA. Pencarian literatur, ulasan, dan alasan untuk  pengecualian  studi  dijelaskan  pada gambar 1.
Hasil tinjauan kritis dengan AXIS tool terhadap  kelima  studi  menunjukkan  kualitas pelaporan  dan  desain  studi  baik,  selain  itu tidak menunjukkan adanya bias awal pengumpulan  data.  Deskripsi  studi  yang disertakan dalam tinjauan sistematis dan meta analisis, secara lengkap disajikan pada tabel 1.
Berdasarkan  hasil  tinjauan  sistematis dari  kelima  artikel,  didapatkan  adanya korelasi  positip  antara  kadar  asam  urat serum dengan  keparahan  stenosis  arteri  koroner (skor Gensini) pada pasien SKA 10,17–20 .  Hasil luaran lain dari tinjauan sistematis ini didapat- kan  bahwa  hiperuresemia  pada  pasien  SKA berhubungan  dengan  keparahan,  luas  lesi  dan jumlah  oklusi  total  arteri  koroner  dibanding- kan normourisemia 17–20 . Hasil tinjauan sistematis  didapatkan  lima  penelitian  layak untuk dianalisis menggunakan program CMA3, untuk mendapatkan besarnya estimasi effect  size korelasi  kadar  asam  urat  serum dengan  skor  Gensini.  Total  subjek  penelitian yang dianalisis sebanyak 601 subyek.
Karakteristik data dari masing-masing jurnal
tersebut secara lengkap disajikan pada tabel 2.
Analisis terhadap variasi antar penelitian ditujukan untuk menentukan apakah  antar  penelitian  heterogen  atau homogen.  Variasi  antar  penelitian  dikatakan heterogen  apabila  nilai  p  pada  uji  hetero- genitas  <0,05  atau  nilai  I 2 >75%.  Untuk menguji  hipotesis  dalam  studi  meta  analisis, setidaknya  ada  tiga  proses  analisis  yaitu:  (i) menentukan  rata-rata  efek  terbobot;  (ii) menentukan  interval  kepercayaan,  dan  (iii) menguji  signifikansi.  Ketiga  analisis  tersebut dikenal  dengan summary  effect .  Dalam menghitung summary  effect biasanya  diguna- kan  dua  model  analisis  yaitu fixed-effect
model dan random-effect  model .  Berdasarkan uji heterogenitas, menunjukkan bahwa variasi antar  penelitian  pada  meta  analisis  penelitian ini  adalah  heterogen  (bervariasi)  dengan  I 2 sebesar  90,5%  dengan  p  <0,001  (tabel  3). Penelitian  ini  dalam  menghitung summary effect menggunakan random-effect  model (tabel 2).
Tabel 1. Deskripsi studi yang disertakan
Studi Jumlah subjek Populasi SKA STEMI NSTEMI UAP Duran  et al., 2011 246 97 (39,4%) 94 (38,2%) 55 (22,4%) Qureshi et al., 2013 100 46 (46,0%) 50 (50,0%) 4 (4,0%) Pramanik et al., 2015 82 47 (57,3%) 24 (29,3%) 11 (13,4%) Ma et al., 2016 93 34 (36,5%) 29 (31,2%) 30 (32,3%) Gaubert et al., 2018 80 - 48 (60,0%) 32 (40,0%)
Keterangan:  SKA :  Sindrom  Koroner  Akut;  STEMI: ST-Elevation Myocardial  Infarction ;  NSTEMI:  Non-ST-segment  Elevation Myocardial Infarction;  UAP: unstable angina pectoris
Id en tific atio n Scr ee n in g
E lig ib ilit y
In clu d ed eksklusi duplikasi ( n = 268)
948 Judul diperiksa
full text tidak tersedia ( n = 6)
Full text layak di analisis ( n = 72)
eksklusi full text ( n = 67)
- Tidak relevan ( n = 52)
- Chronic coronary syndrome ( n = 14) - Bahasa Cina ( n = 1)
Full text memenuhi kriteria untuk di analisis ( n = 5)
Records identified through database searching ( n = 1.216) - Cochrane Library ( n = 45)
- EBSCO ( n = 273)
- Proquest ( n = 51)
- Medline / PubMed ( n = 179)
- SienceDirect ( n = 668)
78 abstrak ditinjauan yang berpotensi relevan diambil 870 Sitasi dikeluarkan setelah review judul Penelitian memasukkan studi cross sectional Desain studi
Studi Sample size r 95% CI Z p Bobot (%) Fixed Random Duran et al., 2011 246 0,452 0,347─0,546 7,595 0,000 41.47 21.31 Gaubert et al., 2018 80 0,738 0,619─0,824 8,302 0,000 13.14 19.43 Ma et al., 2016 93 0,760 0,658─0,835 9,451 0,000 15.36 19.80 Pramanik et al., 2015 82 0,418 0,221─0,582 3,958 0,000 13.48 19.50 Qureshi et al., 2013 100 0,215 0,019─0,394 2,147 0,032 16.55 19.96 Fixed effects 601 0,519 0,458─0,576 13,931 <0,001 100.00 100.00 Random effects 601 0,548 0,328─0,711 4,397 <0,001 100.00 100.00
Gambar 1. Diagram alir korelasi kadar asam urat serum dengan tingkat keparahan stenosis arteri koroner pada pasien SKA.

## Tabel 2. Karakteristik data korelasi kadar asam urat serum dengan skor Gensini
Analisis terhadap variasi antar
penelitian ditujukan untuk menentukan apakah  antar  penelitian  heterogen  atau homogen.  Variasi  antar  penelitian  dikatakan heterogen  apabila  nilai  p  pada  uji  hetero- genitas  <0,05  atau  nilai  I 2 >75%.  Untuk menguji  hipotesis  dalam  studi  meta  analisis, setidaknya  ada  tiga  proses  analisis  yaitu:  (i) menentukan  rata-rata  efek  terbobot;  (ii) menentukan  interval  kepercayaan,  dan  (iii) menguji  signifikansi.  Ketiga  analisis  tersebut dikenal dengan summary effect . Dalam meng- hitung summary  effect biasanya  digunakan dua  model  analisis  yaitu fixed-effect  model dan random-effect  model .  Berdasarkan  uji heterogenitas,  menunjukkan  bahwa  variasi antar  penelitian  pada  meta  analisis  penelitian ini  adalah  heterogen  (bervariasi)  dengan  I 2 sebesar  90,5%  dengan  p  <0,001  (tabel  3). Penelitian  ini  dalam  meng-hitung summary effect menggunakan random-effect  model (tabel 2 dan gambar 2).
Hasil forest plot (gambar 2) memperlihatkan korelasi masing-masing penelitian  (kotak  hitam)  dengan  interval kepercayaannya (garis horizontal) dan
korelasi gabungan digambarkan dalam bentuk wajik  (warna  merah). Forest  plot tersebut menunjukkan  nilai  p  <0,05,  maka  hipotesis nol  di  tolak.  Dengan  kata  lain  terdapat korelasi  positip  antara  kadar  asam  urat serum dengan  keparahan  stenosis  arteri  koroner, dengan  koefisien  korelasi  sebesar  0,548  yang dapat  dikategorikan  memiliki  hubungan  yang sedang  dan  berdasarkan  uji  signifikasi hasilnya  menunjukkan  nilai  p  <0,001  yang berarti asosiasi kedua variabel adalah signifikan.
Tabel 3. Uji heterogenitas . Q : 42,1071 DF : 4 Significance level : p < 0.0001
I 2 ( inconsistency ) : 90,50% 95% CI for I 2
: 80,75 to 95,31
Gambar 2. Forest Plot korelasi asam urat dengan skor Gensini

## Penilaian Kualitas Studi.
Bias  publikasi. Studi  yang  dimasuk- kan  dalam  meta  analisis  ini  kurang  dari sepuluh  studi.  Penggunaan funnel  plots untuk menilai  bias  publikasi  hanya  berdasarkan penilaian visual dan terkesan sangat subyektif, sehingga    kekuatan  tesnya  dianggap  terlalu rendah.  Pada  meta  analisis  ini  menggunakan rank  corelation dan regression  method untuk menilai  bias  publikasi.  Metode  ini  memberi- kan cara yang lebih objektif untuk mengiden- tifikasi  adanya  bias  publikasi  daripada funnel plots yang  sangat  subyektif.  Hasil  meta analisis  diperoleh  nilai  regresi  Egger's  (p  = 0,568) dan korelasi rank Begg dan Mazumdar (p  =  0,327).  Hasil  ini  tidak  menunjukkan adanya bias publikasi (Tabel 4).
Table 4. Hasil rank correlation dan regression dari funnel plot .
Korelasi  kadar  HMGB1  dengan  tingkat keparahan  stenosis  arteri  koroner  pada  pasien SKA.
Pencarian literatur, ulasan, dan alasan untuk  pengecualian  studi  dijelaskan  pada gambar 3. Berdasarkan  kata  kunci  yang Rank Correlation Method Regression Method p-value Rank Correlation p-value Regression coeficient 0,462 0,735 0,568 0,639
relevan  atau  pencarian  judul  dalam  peng- ambilan  literatur  penelitian,  kami  dapatkan 286  kutipan  dalam  pencarian  awal  kami. Setelah dilakukan tinjauan berdasarkan review judul dan abstraknya, kami dapatkan 16 judul yang  relevan.    Hasil  akhir  telusur  artikel, didapatkan  satu  artikel  yang  memenuhi kriteria  setelah  penyaringan  teks  lengkap  dan dimasukkan  dalam  penelitian  ini  (Huang  et al.,2017) 21 ,  sehingga  tidak  dilakukan  meta- analisis  untuk  keterkaitan  kadar  HMGB1 dengan stenosis arteri koroner.
Tabel 5. Keterkaitan kadar HMGB1 serum dengan
stenosis arteri koroner . Studi Sample size r p Huang et al., 2017 90 0,588 0,000
Berdasarkan  hasil  tinjauan  sistematis menunjukkan  adanya  korelasi  antara  kadar HMGB1  serum  dengan  stenosis  arteri koroner,  dengan  kekuatan  korelasi  sedang. Selain itu didapatkan luaran penelitian lainnya yang  bisa  di  tinjauan  dari  artikel  tersebut menunjukkan  adanya  hubungan  tingginya kadar  HMGB1  dengan  tipe  SKA,  rendahnya Left  ventricular  ejection  fraction (LVEF), maupun  berkorelasi  positip  sebagai  prediktor kematian akibat kardiovaskuler 21 .

## DISKUSI
Hasil tinjauan sistematis maupun meta analisis  ini  telah  membuktikan  adanya korelasi  dan  komparabilitas  kadar  asam  urat dan  HMGB1  serum  dengan  keparahan stenosis  arteri  koroner  (skor  Gensini).  Sistem penilaian  Gensini  memberikan  bobot  pada kedekatan  lesi  di left  main arteri  koroner disamping tingkat stenosis yang mendapatkan skor  maksimum.  Skor  akhir  mencerminkan keparahan aterosklerosis arteri koroner karena meringkas efek kumulatif semua lesi.
Hasil  tinjauan  sistematis  dan  meta  analisis korelasi kadar asam urat serum dengan tingkat keparahan  stenosis  arteri  koroner  pada  SKA didapatkan  adanya  variasi  antar  penelitian. Variasi  antar  penelitian  ini  bisa  disebabkan oleh  berbagai  faktor,  antara  lain  terdapat perbedaan  rentang  usia  partisipan  dari masing-masing  penelitian.  Perbedaan  jenis kelamin  pria  pada  masing-masing  penelitian juga  terlihat  pada  penelitian  Qureshi  dkk (100%),  Duran  dkk  (82,5%),  Gaubert  dkk (61,3%),  Pramanik  dkk  (61%)  dan  Ma  dkk
(50,5%). Masing-masing penelitian mencantumkan  data  karakteristik  dasar  faktor risiko  kardiovaskuler  termasuk  hipertensi, diabetes, dislipidemia 10,18,22 , dan
merokok 10,17,18,22 .  Namun  pada  penelitian  lain mengeklusi  diabetes  melitus 17,20 ataupun
hipertensi 17 dalam  penelitiannya.  Masing- masing penelitian juga menunjukkan perbedaan  prosentase  tipe  klinis  pasien  SKA baik  UAP  NSTEMI  dan  STEMI, 17,18,20,22 sedangkan  satu  penelitian  lainnya  hanya meneliti  pasien  SKA  dengan  tipe  klinis  UAP dan  NSTEMI 10 .    Perbedaan  karakteristik partisipan  yang  meliputi  faktor  risiko  kardio- vaskuler  termasuk  usia,  jenis  kelamin  pria, hipertensi,  dislipidemia  maupun  diabetes melitus  dan  adanya  perbedaan  tipe  klinis pasien  SKA  dari  masing-masing  studi, tentunya  akan  menyebabkan  adanya  hetero- genitas  dalam  penelitian  ini.  Peningkatan kadar  asam  urat  berhubungan  dengan  tipe klinis  penyakit  arteri  koroner 20 dan  faktor risiko kardiovaskuler 11 .
Gambar  3.  Diagram  alir  korelasi  HMGB1  serum  dengan  tingkat  keparahan  stenosis  arteri  koroner pada pasien SKA
Hasil  tinjauan  sistematis  dan  meta analisis  yang  kami  lakukan  didapatkan  pada pasien-pasien  SKA  memiliki  rata-rata  kadar asam urat yang lebih tinggi.  Hasil ini sejalan dengan  hasil  penelitian  Fromonot  dkk  bahwa kadar asam urat serum lebih tinggi pada SKA dibandingkan SKK 23 . Peningkatan kadar asam urat serum dikaitkan dengan efek samping dan mortalitas pada pasien dengan infark miokard akut,  serta  dengan  tingkat  keparahan  dan mortalitas penyakit arteri koroner akut. Selain itu,  peningkatan  kadar  asam  urat  serum dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko  kejadian klinis  berikutnya  dan  mortalitas  pada  pasien dengan SKK.
Peningkatan  kadar  asam  urat  serum  sedikit saja  dari  kisaran  normal  (hiperurisemia), mulai  memiliki  peningkatan  yang  signifikan dalam  mortalitas  jangka  pendek  pasien dengan  STEMI  dan  mereka  yang  menjalani percutaneous  coronary  intervention (PCI) 6 . Penelitian  Ma  dkk  melaporkan  pening-katan kadar  asam  urat  serum  berhubungan  dengan tipe  klinis  penyakit  arteri  koroner 20 .  Hasil  ini sejalan dengan penelitian Fromonot dkk yang melaporkan  bahwa  pasien  dengan  penyakit arteri  koroner  meningkatkan  kadar  asam  urat serum dibandingkan dengan orang sehat 23 .
Korelasi  asam  urat  serum  dengan keparahan  stenosis,  dimungkinkan  melalui proses patomekanisme adanya SKA
menyebabkan  iskemia  dan  nekrosis  miokard akut akibat stenosis arteri koroner yang parah dan  bahkan  penyumbatan.  Keadaan  iskemik ini  akan  menginduksi  terjadinya  metabolisme anaerob,  yang  mengarah  pada  rendahnya produksi  ATP  dan  kegagalan  saluran  per- tukaran  ion  yang  mengganggu  aktivitas enzimatik dalam sitoplasma. Kerusakan mitokondria dan ketidakseimbangan elektrolit dalam  keadaan  reperfusi  meningkatkan  stres oksidatif  melalui  tiga  sistem  utama,  yaitu nicotinamide  adenine  dinucleotide  phosphate (NADPH) oxidase , nitric  oxide  synthase (NOS) dan xanthine oxidase 11,24 . Peningkatan sistem xanthine  oksidase ini  selanjutnya  akan menginduksi produksi reactive oxygen species (ROS)  dengan  mengoksidasi  hipoksantin menjadi  xantin,  selanjutnya  xantin  menjadi asam  urat,  yang  pada  akhirnya  akan  terjadi lonjakan metabolit purin dalam sirkulasi yang mengarah  pada  hiperurisemia.  Peran  hiper- urisemia  dalam  patogenesis  aterosklerosis pasien  SKA  dimungkinkan  melalui  jalur  NF-  B yang memediasi gangguan endotelium dan disfungsi vaskular melalui pengurangan nitric oxide (NO) dan ekspresi sitokin pro-inflamasi.
Keterkaitan  antara  NF-  B  yang  teraktivasi, pengurangan  NO,  respons  imun  maladaptif, dan disfungsi vaskular memungkinkan pengembangan  strategi  terapi  baru  untuk perlindungan penyakit kardiovaskular 11 .
Hasil tinjauan sistematis ini
menunjuk-kan adanya korelasi tingkat sedang antara  kadar  HMGB1  serum  dengan  tingkat keparah-an  sklerosis  arteri  koroner  pada pasien  SKA.  Hal  ini  dimungkinkan  karena selama  SKA  terjadi  cedera  iskemia-reperfusi, HMGB1 yang berada di sirkulasi berasal dari kardio-miosit  nekrotik  dan  sekresi  aktif  oleh kardiak  hipoksia  dan  sel  inflamasi.  Ekspresi HMGB1  miokard  meningkat  segera  setelah iskemia dan tetap tinggi beberapa hari setelah reperfusi.  HMGB1  ekstraseluler  sendiri  atau bersama dengan TNF-α meningkatkan
apoptosis kardiomiosit yang diinduksi hipoksia/reoksigenasi  melalui  aktivasi Jun  N-
terminal  kinase (JNK)  dan  NF-  B  melalui TLR2/4. 25
HMGB1 ekstraseluler dapat menstimulasi sel endotel pembuluh darah atau sel  otot  polos  untuk  mengekspresikan  dan/ atau  mensekresikan  molekul  adhesi,  sitokin, kemokin,  aktivator  plasminogen,  zat  vaso- aktif,  mediator  lipid,  dan  matriks  metalo- protein, serta Receptor for Advanced
Glycation  Endproducts (RAGE 5,15,26 .  RAGE bertanggung  jawab  langsung  untuk  aktivitas HMGB1  dalam  pembentukan  plak  atero- sklerotik.  Stres  oksidatif  dan  aktivasi  NF-  B terlibat  dalam  aterosklerosis  yang  dimediasi oleh HMGB1-RAGE 5,15 .
Selain  itu  tinjauan  sistematis  ini didapatkan  adanya  luaran  penelitian  lainnya yang  menunjukkan  adanya  hubungan  tinggi- nya  kadar  HMGB1  dengan  tipe  SKA, rendahnya  LVEF,  maupun  berkorelasi  positip sebagai  prediktor  kematian  akibat  kardio- vaskuler. 21 Hasil tersebut bertentangan dengan hasil  penelitian    kohort  prospektif  yang dilakukan  Rath  et  al  pada  183  pasien  PJK (baik SKA dan sindrom koroner kronis/SKK), yang  didapatkan  hasil  bahwa  tidak  ada hubungan  tingginya  ekspresi  HMGB1  di trombosit  dengan  SKA  ataupun  SKK  (p= 0,220)  dan  jenis  PJK  (PJK  stabil,  UAP, NSTEMI  dan  STEMI;  p  =  0,779).  Selain  itu juga didapatkan tidak ada hubungan tingginya ekspresi  HMGB1  di  trombosit  dengan  LVEF (p = 0,266) 27 . Hasil tinjauan sistematis ini memung- kinkan  bahwa  pengukuran  kadar  HMGB1 serum,  merupakan  molekul  yang  secara substansial  peningkatannya  dapat  digunakan untuk stratifikasi risiko dan faktor independen kematian  akibat  kardiovaskuler  pada  pasien dengan angina tidak stabil dan NSTEMI lebih awal 21,28 .  Ketika  terjadi  cedera  iskemia miokard  akut,  konsentrasi  HMGB1  serum yang  tinggi  dapat  memperburuk  kerusakan miokard pada tahap awal SKA, sementara itu konsentrasi HMGB1 serum memainkan peran aktif dalam perbaikan otot miokard pada tahap akhir  iskemia  miokard  akut 21 .  Diperlukan
penelitian lebih lanjut berkaitan dengan waktu dan  konsentrasi  HMGB1  di  mana  penata- laksanaan  paling  tepat  untuk  memperkuat regenerasi  pembuluh  darah,  memulihkan fungsi  jantung,  dan  meningkatkan  prognosis pasien PJK.
Hasil  tinjauan  sistematis  dan  meta analisis  yang  kami  lakukan  didapatkan koefisien  korelasi  kadar  asam  urat  serum  dan keparahan  stenosis  arteri  koroner  memiliki hubungan  yang  sedang  dan  asosiasi  kedua variabel  adalah  signifikan.  Besarnya  angka koefisien  determinasi  (R 2 )  adalah  0,300  atau sama  dengan  30%.  Angka  ini  berarti  bahwa variabel  kadar  asam  urat  serum  secara simultan berpengaruh terhadap variabel keparahan  stenosis  arteri  koroner  sebesar 30%,  sedangkan  sisanya  70%  dipengaruhi oleh  variabel  lain  yang  tidak  diteliti. Disamping  faktor-faktor  risiko  aterosklerosis lainnya  baik  yang  bisa  dimodifikasi  (seperti dislipidemi,  merokok,  Diabetes  Mellitus/ resistensi  insulin,  hipertensi,  penyakit  ginjal kronik, sindrom metabolik, inflamasi sistemik)  maupun  yang  tidak  dapat  dimodifi- kasi seperti usia, keturunan dan jenis kelamin (laki-laki) 11,29 .  Kadar  asam  urat  serum  dapat dipertimbangkan  sebagai  faktor  risiko  atero- sklerosis.  Beberapa  penelitian  mengungkap- kan  bahwa  peningkatan  kadar  asam  urat serum  hanya  dianggap  sebagai  respons adaptasi  untuk  mencoba  mencegah  atero- sklerosis,  karena  sifat  anti-oksidan  dari  asam urat 6,30 .
Penelitian ini masih ada
keterbatasannya,  yaitu:  (i)  tinjauan  sistematis terbatas  hanya  pada  artikel  berbahasa  Inggris sesuai  kriteria  peneliti,  sehingga  memungkin- kan akan terjadi perbedaan estimasi effect size korelasi apabila memasukkan studi-studi yang berbahasa  non-Inggris,  (ii)  peneliti  hanya mengandalkan mesin pencari elektronik untuk mencari  jenis  penelitian  yang  sesuai  dengan kriteria  yang  telah  ditentukan.  Kemungkinan masih  ada  beberapa  penelitian  yang  sesuai dengan  kriteria  yang  telah  kita  tentukan
terlewatkan dari pencarian dan tidak diiukutsertakan dalam meta analisis ini.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini,  dapat disimpulkan  bahwa  ada  korelasi  antara  kadar asam urat  dan HMGB1 serum dengan tingkat keparahan  stenosis  arteri  koroner  pada  SKA. Perlu  dipertimbangkan  untuk  memasukkan penggunaan  obat  penurun  asam  urat  dalam Panduan Praktik Klinik SKA. Perlu dilakukan penelitian  lebih  lanjut  peran  HMGB1  serum dalam patogenesis aterosklerosis pasien SKA.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Timmis A, Townsend N, Gale CP, Torbica A,
Lettino  M,  Petersen  SE,  et  al.  European society of cardiology: Cardiovascular disease statistics  2019.  Eur  Heart  J.  2020;41(1):12– 85.
2.   Chan  MY,  Du  X,  Eccleston  D,  Ma  C, Mohanan PP, Ogita M, et al. Acute coronary syndrome  in  the  Asia-Pacific  region.  Int  J Cardiol . 2016;202:861–9.
3.   Anderson JL, Morrow DA. Acute Myocardial
Infarction. N Engl J Med. 2017;376(21):2053–64. 4.   Chen Q, Wang ZY, Chen LY, Hu HY. Roles of  High  Mobility  Group  Box  1  in Cardiovascular Calcification. Cellular Physiology and Biochemistry. 2017;42(2):427–40.
5.   Pellegrini  L,  Foglio  E,  Pontemezzo  E, Germani  A,  Russo  MA,  Limana  F.  HMGB1 and  repair:  focus  on  the  heart.  Pharmacol Ther. 2019;196:160–82.
6.   Larsen  TR,  Gerke  O,  Diederichsen  ACP, Lambrechtsen  J,  Steffensen  FH,  Sand  NP,  et al.  The  association  between  uric  acid  levels and  different  clinical  manifestations  of coronary  artery  disease.  Coron  Artery  Dis. 2018;29(3):194–203.
7.   Casiglia  E,  Tikhonoff  V,  Virdis  A,  Masi  S, Barbagallo  CM,  Bombelli  M,  et  al.  Serum uric  acid  and  fatal  myocardial  infarction: Detection  of  prognostic  cut-off  values:  The URRAH  (Uric  Acid  Right  for  Heart  Health) study. J Hypertens. 2020;38(3):412–9.
8.   Culleton  BF,  Larson  MG,  Kannel  WB,  Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular  disease  and  death:  The Framingham  Heart  Study.  Curr  Hypertens Rep. 2000;2(1):5–6.
9.   Zalawadiya  SK,  Veeranna  V,  Mallikethi- Reddy S, Bavishi C, Lunagaria A, Kottam A, et  al.  Uric  acid  and  cardiovascular  disease risk reclassification: Findings from NHANES III. Eur J Prev Cardiol. 2015;22(4):513–8.
10.   Gaubert  M,  Marlinge  M,  Alessandrini  M,
Laine  M,  Bonello  L,  Fromonot  J,  et  al.  Uric acid  levels  are  associated  with  endothelial dysfunction and severity of coronary
atherosclerosis during a first episode of acute coronary syndrome. Purinergic Signal. 2018;14(2):191–9.
11.   Ndrepepa  G.  Uric  acid  and  cardiovascular disease. Clin Chim Acta. 2018;484:150–63.
12.   Akanda  M,  Choudhury  K,  Ali  M,  Naher  S, Islam  A,  Ali  M.  Serum  Uric  Acid  and  Its Association  with  Coronary  Artery  Disease. Cardiovasc J. 2012;5(1):12–7.
13.   Ekici  B,  Kutuk  U,  Alhan  A,  Tore  HF.  The relationship  between  serum  uric  acid  levels and  angiographic  severity  of  coronary  heart disease. Kardiol Pol. 2015;73(7):533–8.
14.   Hu X, Jiang H, Bai Q, Zhou X, Xu C, Lu Z, et  al.  Increased  serum  HMGB1  is  related  to the  severity  of  coronary  artery  stenosis.  Clin Chim Acta . 2009;406(1–2):139–42.
15.   Kang  R,  Chen  R,  Zhang  Q,  Hou  W,  Wu  S, Cao L, et al. HMGB1 in Health and Disease. Mol Asp Med. 2014;1–116.
16.   Cai W, Duan XM, Liu Y, Yu J, Tang YL, Liu ZL,  et  al.  Uric  Acid  Induces  Endothelial Dysfunction by Activating the HMGB1/RAGE  Signaling  Pathway.  Biomed Res Int. 2017; 2017:4391920.
17.   Duran  M,  Kalay  N,  Akpek  M,  Orscelik  O, Elcik D, Ocak A, et al. High levels of serum uric  acid  predict  severity  of  coronary  artery disease  in  patients  with  acute  coronary syndrome. Angiology. 2012;63(6):448–52.
18.   Pramanik S, Mondal K, Dey AK, Mandal PK, Das  SK,  Momin  TW,  et  al.  A  study  of angiographic  severity  in  patients  with coronary  artery  disease  and  hyperuricemia. Asian J Med Sci. 2015;7(2):1–4.
19.   Qureshi  AE,  Hameed  S,  Noeman  A. Relationship  of  serum  uric  acid  level  and angiographic  severity  of  coronary  artery disease  in  male  patients  with  acute  coronary syndrome. Pakistan J Med Sci.
2013;29(5):1137–42.
20.   Ma  QQ,  Yang  XJ,  Yang  NQ,  Liu  L,  Li  XD, Zhu K, et al. Study on the levels of uric acid and  high-sensitivity  C-reactive  protein  in ACS patients and their relationships with the extent of the coronary artery lesion. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(20):4294–8. 21.   Huang J, Chen J, Ren Y, Bai CC, Zhang YB,
Du  GS.  Correlation  between  high  mobility
group box 1 protein, tumor necrosis factor-α, and  acute  coronary  syndrome.  Biomed  Res. 2017;28(9):3798–803.
22.   Qureshi  AE,  Hameed  S,  Noeman  A.
Relationship  of  serum  uric  acid  level  and angiographic  severity  of  coronary  artery disease  in  male  patients  with  acute  coronary syndrome. Pakistan J Med Sci. 2013;29(5):1137–41.
23.   Fromonot J, Deharo P, Bruzzese L, Cuisset T, Quilici  J,  Bonatti  S,  et  al.  Adenosine  plasma level  correlates  with  homocysteine  and  uric acid  concentrations  in  patients  with  coronary artery  disease.  Can  J  Physiol  Pharmacol. 2016;Mar;94.(3):272–7.
24.   Zhen H, Gui F. The role of hyperuricemia on vascular  endothelium  dysfunction.  Biomed Reports. 2017;7(4):325–30.
25.   Raucci  A,  Di  Maggio  S,  Scavello  F, D’Ambrosio  A,  Bianchi  ME,  Capogrossi MC.  The  Janus  face  of  HMGB1  in  heart disease:  a  necessary  update.  Cell  Mol  Life Sci. 2019;76(2):211–29.
26.   Martinotti  S,  Patrone  M,  Ranzato  E.
Emerging  roles  for  HMGB1  protein  in immunity, inflammation, and cancer. ImmunoTargets Ther. 2015;4:101-9.
27.   Rath  D,  Geisler  T,  Gawaz  M,  Vogel  S.
HMGB1  Expression  Level  in  Circulating Platelets  is  not  Significantly  Associated  with Outcomes  in  Symptomatic  Coronary  Artery Disease. Cell Physiol Biochem. 2017;43(4):1627–33.
28.   Hashimoto T, Ishii J, Kitagawa F, Yamada S, Hattori  K,  Okumura  M,  et  al.  Circulating high-mobility group box 1 and cardiovascular mortality  in  unstable  angina  and  non-ST- segment  elevation  myocardial  infarction. Atherosclerosis . 2012;221(2):490–5.
29.   Rafieian-kopaei  M,  Setorki  M,  Doudi  M,
Baradaran  A,  Nasri  H.  Atherosclerosis :
Process,Indicators, Risk Factors and Background. Int J Prev Med. 2018;5(8):927–
46
30.   Sun Y, Yu X, Zhi Y, Geng S, Li H, Liu T, et al.  A  cross-sectional  analysis  of  the relationship  between  uric  acid  and  coronary atherosclerosis  in  patients  with  suspected coronary  artery  disease  in  China.  BMC Cardiovasc Disord. 2014;14:101.