Hubungan Waktu Intubasi terhadap Tingkat Mortalitas Pasien dengan COVID-19 Berat: Sebuah Tinjauan Sistematis
Riyadh Firdaus 1* , Sandy Theresia 2 , Ryan Austin 2 , Rani Tiara 3
2. Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta
3. Fakultas Kedokteran Universitas Lampung, Lampung

## ABSTRAK
Pendahuluan: Severe acute respiratory syndrome coronaviruses 2 (SARS-CoV-2) yang dikenal dengan coronavirus disease 2019 (COVID-19) mulai menginfeksi manusia pada akhir tahun 2019. Orang yang terinfeksi dapat menunjukkan keadaan asimtomatik hingga keadaan mengancam nyawa. Keadaan acute respiratory distress syndrome (ARDS) merupakan kondisi berat pada infeksi COVID-19 yang membutuhkan penanganan lebih lanjut, di antaranya adalah pertimbangan untuk dilakukan intubasi. Penelitian ini bertujuan membandingkan hubungan waktu dilakukannya intubasi terhadap tingkat mortalitas dari pasien COVID-19 yang terintubasi. Metode: Penelitian tinjauan sistematik ini dibuat berdasarkan panduan PRISMA-P. Data dikumpulkan dari basis data Pubmed, Cochrane Library, dan ProQuest dengan kriteria inklusi berupa penelitian randomized control trial dan  studi  kohort  yang  meneliti  tindakan  intubasi  pada  pasien  dengan COVID-19. Dari sebanyak sebanyak 8.297, didapatkan 3 artikel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi pada tinjauan literatur.
Hasil: Dari ketiga literatur yang kami lakukan analisis, didapatkan hasil bahwa tidak ada perbedaan yang  signifikan  mengenai  kapan  dilakukannya  intubasi  dengan  angka  kejadian  mortalitas  pasien COVID-19. Baik pada intubasi yang dilakukan lebih awal ataupun pada intubasi yang lebih lambat. Karakteristik pasien usia tua dan memiliki komorbiditas dapat memperburuk keadaan yang membuat angka mortalitas pada kelompok tersebut lebih tinggi. Kesimpulan: Berdasarkan  penelitian  yang  kami  lakukan,  intubasi  lebih  awal  (<8  jam)  tidak menurunkan angka mortalitas pada pasien COVID-19, sehingga masih diperlukan penelitian lebih lanjut terkait faktor prediktif lainnya.
Kata Kunci : COVID-19, intubasi, mortalitas, ventilasi mekanik, tinjauan sistematis
TINJAUAN SISTEMATIS
*penulis korespondensi DOI: 10.55497/majanestcricar.v39i2.223
1. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

## ABSTRACT
Introduction: Severe acute respiratory syndrome coronaviruses 2 (SARS-CoV-2), known as coronavirus disease 2019 (COVID-19), started infecting humans in late 2019. An infected person can develop asymptomatic to life threatening conditions. The state of acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe condition in COVID-19 infection that requires further treatment, including consideration for intubation. This study aims to compare the correlation between the timing of intubation and the mortality rate of intubated COVID-19 patients.
Method: This systematic review research is based on PRISMA-P guidelines. Data were collected from the Pubmed, Cochrane Library, and ProQuest databases with the inclusion criteria of a randomized control trial and a cohort study that examined intubation in patients with COVID-19. From a total of 8,297, there were 3 articles that met the inclusion and exclusion criteria in the literature review. Results: From the three literatures that we analysed, it was found that there was no significant difference between when to intubate and the mortality incidence of COVID-19 patients. Either on an earlier intubation or a later one. The characteristics of patients who are old and with comorbidities can exacerbate the situation that makes the mortality rate in this group higher. Conclusion: Based on our study, earlier intubation (<8 hours) did not reduce mortality in COVID-19 patients, however, further research is needed regarding other predictive factors.
Keywords: COVID-19, intubation, mortality, mechanical ventilation, systematic review

## SYSTEMATIC REVIEW
*corresponding author
Correlation of Timing of Intubation and Mortality Rates in Patients with Severe COVID-19: A Systematic Review
Riyadh Firdaus 1* , Sandy Theresia 2 , Ryan Austin 2 , Rani Tiara 3
2.  Faculty of Medicine and Health Science, Atma Jaya Catholic University of Indonesia, Jakarta
3.  Faculty of Medicine, Universitas Lampung, Lampung
1. Department  of  Anesthesiology  and  Intensive  Care,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Indonesia, Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jakarta, Indonesia
Akhir tahun 2019 telah terjadi wabah pneumonia yang belum diketahui penyebabnya. Pertama kali diinformasikan terjadi di Wuhan, China dan menginfeksi sebagian masyarakat wilayah tersebut. 1 Severe acute respiratory syndrome coronaviruses 2 (SARS-CoV-2) yang dikenal dengan coronavirus disease 2019 (COVID-19), merupakan virus baru yang berasal dari family Coronaviridae dengan single-strand RNA positif dan memiliki envelope, yang diketahui berasal dari kelelawar pembawa SARS-like coronavirus , kemudian menginfeksi manusia setelah beberapa mutasi dalam glikoprotein spike (protein S) dan protein nukleokapsid (protein N). 2,3 Data epidemiologi menunjukkan angka positif COVID-19 seluruh dunia sejauh ini sudah mencapai 115 juta kasus dan angka mortalitas mencapai 2,5 juta kematian. 4 Pasien yang terinfeksi COVID-19 memiliki gejala  yang  bervariasi,  dari  asimtomatik hingga mengancam nyawa. Gejala awal yang muncul pada infeksi COVID-19 biasanya berupa keluhan demam, batuk kering, dan kelelahan. 5
Patofisiologi dasar pneumonia viral berat adalah gagal napas sekunder hingga acute respiratory distress syndrome (ARDS).  Uniknya,  tidak semua pasien COVID-19 dengan hipoksia yang signifikan  menunjukkan  gejala  yang  tampak seperti gagal napas. Meskipun pasien ini tampak cukup stabil pada awalnya, dekompensasi pernapasan sering terjadi. Jika dekompensasi tidak  dapat  mempertahankan  kebutuhan oksigenasi tubuh maka perburukan akan cepat terjadi dan membuat proses intubasi menjadi berbahaya. 6 Maka  dari  itu,  beberapa  ahli  dari
Cina, Eropa, dan Amerika Serikat mendukung strategi untuk dilakukan intubasi lebih awal. 7 Namun,  intubasi  dan  penggunaan  ventilator mekanik juga memiliki risiko (seperti ventilator- associated pneumonia, trauma jalan napas, ventilator-associated lung injury , dan gangguan hemodinamik  akibat  ventilasi  tekanan  positif) yang menjadi pertimbangan apakah strategi ini lebih  baik  atau  tidak  untuk  pasien. 8 Beberapa penelitian  mengenai  waktu  yang  tepat  untuk intubasi pada pasien COVID-19 telah dilakukan, namun hasil yang tersedia saat ini masih menjadi perdebatan.
Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan kapan waktu yang paling tepat untuk dilakukannya intubasi pada pasien COVID-19 terinfeksi berat yang membutuhkan intensive care unit (ICU) dan tingkat mortalitas dari pasien- pasien yang terintubasi tersebut.

## PENDAHULUAN

## METODE PENELITIAN
Penelitian  tinjauan  sistematis  ini  dilakukan berdasarkan panduan rekomendasi dari preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis protocols (PRISMA-P). 9 Publikasi  terkait  diidentifikasi  melalui  mesin pencari Pubmed, Cochrane Library, dan ProQuest tanpa adanya pembatasan atau penyaringan pada waktu publikasi.
Kami memilih artikel penelitian yang memenuhi kriteria inklusi, di mana kriteria tersebut berupa randomized control trial (RCT) dan studi kohort yang  meneliti  waktu  intubasi  trakeal  pada pasien COVID-19. Kami juga memasukkan artikel penelitian  yang  menunjukkan  angka  mortalitas
Gambar 1. Diagram Alur Proses Seleksi Artikel Studi
MajAnestCriCare Vol. 39 No.2
pasien yang berhubungan dengan waktu dari intubasi trakeal. Kriteria ekslusi pada penelitian ini berupa artikel yang tidak terpublikasi secara penuh dan artikel yang tidak terpublikasi dalam bahasa Inggris.
Data yang didapatkan dari strategi pencarian sebanyak 8.297. Pencarian artikel terkait disaring berdasarkan judul, abstrak, kriteria inklusi, dan kriteria  eksklusi.  Sebanyak  24  artikel  penuh tersisa dan kemudian kami menilai eligibilitasnya agar dapat dilakukan ekstraksi data. Tersisa 3 artikel yang dapat diikutsertakan ke dalam hasil penelitian.

## HASIL PENELITIAN
Penelitian  Hernandez-Romieu  dkk.  dilakukan pada 6 ICU COVID-19 di 4 rumah sakit Emory Healthcare  yang  berada  di  Atlanta  dan Georgia. Terdapat 730 pasien yang terdiagnosis dengan COVID-19 dan 284 pasien di antaranya membutuhkan penanganan ICU. Secara keseluruhan, 175 pasien (75,7%) menerima ventilasi  mekanik  pada  beberapa  poin  selama masa  perawatan  ICU  mereka.  Median  waktu
dari saat pertama kali pasien berada di ICU sampai dilakukannya intubasi adalah 8,1 jam (interquartile  range  (IQR),  0,3  –  20,1  jam).  Di antara 175 pasien tersebut, 76 pasien (43,4%) diintubasi sebelum atau selama 8 jam perawatan ICU, 57 (32,6%) diintubasi antara 8 sampai 24 jam, dan 42 pasien (24,0%) diintubasi lebih dari atau pada 24 jam setelah perawatan ICU. Median waktu intubasi di antara pasien yang terintubasi lebih dari atau pada 24 jam setelah perawatan ICU adalah 2,3 hari (IQR, 1,2 – 3,1 hari) dengan rentang waktu 1,0 – 8,3 hari. 10
Sebuah  penelitian  kohort  observasional dilakukan oleh Siempos dkk. pada rumah sakit Evangelismos  di  Athena,  Yunani.  Penelitian dilakukan pada seluruh pasien dewasa (>18 tahun)  dengan  konfirmasi  laboratorium terdeteksi  COVID-19.  Selama  masa  penelitian, 101 pasien memerlukan perawatan rumah sakit dan 42 pasien di antaranya membutuhkan perawatan ICU dikarenakan acute hypoxemic respiratory failure .  Median  waktu  dari  dirawat di rumah sakit sampai perawatan ICU adalah 0  hari  (IQR,  0  –  3  hari),  tetapi  tidak  ada  data waktu saat pasien dirawat di ICU sampai
Karakteristik Pasien Hernandez-Romieu 10 (n = 175) Siempos 11 (n = 42)
Lee 12 (n = 47) Usia 66 (56 – 75) 65 (58 – 71) 70 (63 – 77) Laki-laki 97 (55,4) 34 (81) 28 (59,6) Komorbiditas td 26 (62) 29 (74) Diabetes 100 (57,1) 7 (17) 17 (44) Hipertensi 77 (44,0) td 18 (46) Kardiovascular td 20 (48) 6 (15) Gagal ginjal kronis 50 (28,6) td 3 (7) ESRD / gagal ginjal 22 (12,6) 1 (2) td Penyakit paru kronis 33 (18,9) 4 (10) 4 (10) Keganasan td 5 (12) 6 (15) Demensia td td 3 (7) Penyakit serebrovaskular td td 1 (3) Penyakit hati kronis td td 1 (3) Skor SOFA 9 (7 – 12) 4 (4 – 6) 3 (2 – 7) Jumlah kelompok 3 2 2*
Nilai  dalam median  (IQR) dan n (%); ESRD = end-stage renal disease; td = tidak ada data; *Lee dkk. membagi dalam 3 kelompok (intubasi awal, awalnya tidak diintubasi, dan intubasi lebih lama) tetapi hanya 2 (intubasi awal dan lebih lama) yang dimasukkan ke dalam hasil dan pembahasan penelitian ini.
Tabel 1. Karakteristik Pasien
membutuhkan  intubasi.  Empat  pasien  tidak dapat dikategorikan dalam kelompok awal v.s terlambat  atau  tidak  diintubasi  dikarenakan sudah lebih awal terintubasi dari rumah sakit lain dan  tidak  tersedianya  data  yang  berhubungan dengan kondisi pasien tersebut. Di antara 38 pasien, 14 pasien berada pada kelompok “intubasi awal” dan 24 pasien lainnya berada pada kelompok terlambat atau tidak diintubasi. Kelompok  “terlambat  atau  tidak  diintubasi” berisikan pasien yang menerima non-rebreather mask selama 24 jam atau lebih, atau yang menerima  oksigen  nasal  kanul  beraliran  tinggi untuk beberapa periode waktu, atau menerima ventilasi  mekanik  non-invasif  untuk  beberapa periode waktu agar menghindari dilakukannya intubasi. 11 Lee  dkk.  melakukan  penelitian  kohort retrospektif  pada  tiga  rumah  sakit  rujukan tersier di Daegu, Korea. Data dikumpulkan dari pasien  rawat  inap  dewasa  (≥18  tahun)  dengan hasil konfirmasi laboratorium positif COVID-19. Pasien  diklasifikasikan  ke  dalam  dua  kelompok berdasarkan  pada  penelitian  sebelumnya  yang dilakukan Kangelaris dkk.: (1) intubasi awal: intubasi/ventilasi  mekanis  dan  memenuhi kriteria ARDS pada hari yang sama (dalam 24 jam), dan (2) awalnya tidak diintubasi: tidak dilakukan intubasi pada saat pertama kali dinilai dengan kriteria  ARDS.  Kelompok  yang  awalnya  tidak diintubasi dibagi lagi menjadi dua sub-kelompok: (A) tidak pernah diintubasi: tidak membutuhkan
intubasi sepanjang perawatan rumah sakit dan (B)  terlambat  diintubasi:  tidak  diintubasi  pada hari didiagnosis menggunakan kriteria ARDS, tetapi diintubasi pada hari berikutnya pada saat penelitian. Terdapat 47 pasien yang diteliti, 23 (48,9%) mendapatkan intubasi awal dan 24 (51,1%)  tidak  langsung  dilakukan  intubasi.    Di antara 24 pasien tersebut, 16 (34%) di antaranya membutuhkan intubasi selama masa follow- up. Median interval waktu dari diagnosis ARDS sampai dilakukannya intubasi pada kelompok intubasi yang lebih lambat adalah 3 hari (IQR, 1 – 7 hari), tetapi tidak ada data yang ditampilkan untuk kelompok intubasi lebih awal. 12
Ketiga penelitian tersebut memiliki karakteristik pasien yang hampir sama pada variabel usia dan komorbiditas, tetapi terdapat pula variasi yang luas pada proporsi jenis kelamin dan etnis terkait  perbedaan  lokasi  penelitian.  Terdapat pula  variasi  pada  skor  SOFA  pasien  pada  tiap penelitian.
Di  antara  175  pasien  yang  menerima  ventilasi mekanik  pada  penelitian  Hernandez-Romieu dkk.,  63  pasien  mengalami  kematian  (36,0%). Median  waktu  dari  intubasi  sampai  kematian adalah  10  hari  (IQR,  4–16  hari).  Pasien  yang terintubasi  kurang  dari  8,  8–24  jam,  dan  lebih dari sama dengan 24 jam setelah membutuhkan ICU memiliki persentase mortalitas masing- masing 38,2%, 31,6%, dan 38,1%. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada tingkat mortalitas pasien di rumah sakit antara masing-
Waktu Intubasi Kematian Nilai p Hernandez-Romieu 10 < 8 jam (n = 76) 29 (38,2) 0,7 8 – 24 jam (n = 57) 18 (31,6) > 24 jam (n = 42) 16 (38,1) Siempos 11 Intubasi awal (n = 14) 3 (21,4) 0,48 Ditunda/tidak diintubasi (n = 24) 8 (33,3) Lee 12 Intubasi awal (n = 23) 13 (56,3) 0,433 Intubasi lama (n = 16) 7 (43,8) Nilai dalam n (%).
Tabel 2. Mortalitas  rumah  sakit  antar  kelompok  dengan  waktu intubasi yang berbeda.
masing kelompok (p = 0,7). 10
Pada  penelitian  Siempos  dkk.,  11  pasien meninggal (26%) di antara 38 pasien yang membutuhkan ICU. Siempos dkk. menyimpulkan bahwa intubasi lebih awal v.s intubasi terlambat atau tidak diintubasi, tidak berhubungan dengan perburukan manifestasi klinis seperti mortalitas. Tidak  ada  perbedaan  tingkat  mortalitas  yang signifikan antara kelompok (p = 0,48) di mana 3 pasien (21%) meninggal pada kelompok intubasi lebih awal dan 8 pasien (33%) meninggal pada  kelompok  intubasi  terlambat  atau  tidak diintubasi. 11 Data Lee dkk. menunjukkan persentase mortalitas  yang  tinggi  antara  2  kelompok. Terdapat 13 pasien (56,3%) mengalami kematian pada kelompok intubasi awal dan 7 pasien (43,8%) pada kelompok intubasi yang terlambat. Tetapi  tetap  saja  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan  pada  tingkat  mortalitas  dari  masing- masing kelompok (dibandingkan hanya pada kelompok intubasi awal dan intubasi terlambat) (p = 0,433). 12

## PEMBAHASAN
Hasil  dari  ketiga  penelitian  menilai  hubungan antara waktu dilakukannya intubasi (awal v.s lama) dan laju mortalitas rumah sakit pada pasien dengan COVID-19. Didapatkan hasil dari  keseluruhan  dari  penelitian  tersebut bahwa intubasi yang dilakukan lebih awal maupun intubasi yang dilakukan lebih lama, tidak  memiliki  hubungan  yang  signifikan terkait kejadian mortalitas pasien dengan COVID-19 yang membutuhkan perawatan ICU. Hal  ini  berdasarkan  masing-masing  penelitian didapatkan  hasil  mortalitas  yang  tidak  terlalu berbeda antara kedua kelompok dan didapatkan juga  angka  mortalitas  yang  lebih  tinggi  pada pasien yang terintubasi lebih awal, sesuai dengan data yang ditampilkan pada Tabel 3. 10-12 Ketiga  penelitian  yang  diikutsertakan  dalam analisis hanya menyatakan bahwa keputusan intubasi (baik kriteria indikasi dan/atau waktu dilakukan intubasi) didasarkan pada keputusan dokter penanggung jawab tiap pasien dan tidak terdapat penjelasan lebih lanjut terkait hal ini. 10-12 Hal  ini  menyebabkan  kami  tidak  dapat menganalisis lebih lanjut terkait perbedaan
kriteria indikasi intubasi dari masing-masing penelitian dan kemungkinan terdapat pengaruh kondisi klinis tertentu yang mempengaruhi pertimbangan  waktu  intubasi  dari  pasien COVID-19 yang membutuhkan perawatan ICU. Berbeda dari penelitian yang dilakukan Zuccon dkk., 48 pasien terintubasi dengan parameter indikasi dilakukannya intubasi dengan melihat kadar SpO2 ≤92 %, laju pernapasan ≥28x /menit, dan rasio P/F ≤300, kemudian didapatkan bahwa intubasi lebih awal (<24 jam) pada 25 pasien (9 pasien mengalami kematian, 36%) dan intubasi lebih lambat (>24 jam) pada 23 pasien (12 pasien mengalami  kematian,  52,2%). 13 Hal  tersebut mendukung pernyataan bahwa intubasi lebih awal dapat mengurangi angka mortalitas. Berdasarkan informasi klinis dan pendapat para ahli, intubasi awal direkomendasikan untuk menghindari dilakukannya prosedur intubasi pada keadaan hipoksemia berat yang dapat muncul pada fase terlambatnya penangganan penyakit, hal tersebut juga dapat menurunkan risiko mortalitas. 14 Pertimbangan lainnya untuk dilakukan intubasi lebih awal berdasarkan rasionalitas pencegahan terjadinya self-inflicited  lung  injury  (SILI)  akibat  usaha napas yang terlalu berat yang mengakibatkan peningkatan tekanan intrapleural pada pasien COVID-19 dengan gejala berat. 15 Belum ada konsensus resmi yang merekomendasikan tentang waktu lebih awal untuk dilakukannya intubasi.  Meskipun  demikian,  data  pendukung lain menunjukkan bahwa evaluasi analisis gas darah selama 7 hari pada pasien non-survivors cenderung terjadi perburukan, baik sebelum dan sesudah dilakukannya intubasi. Hal tersebut dikatakan  dapat  menjadi  pertimbangan  lebih baik dilakukan intubasi lebih awal sebelum data analisis gas darah menjadi semakin memburuk. 16 Namun tindakan intubasi lebih awal pada ketiga penelitian yang kami analisis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan terhadap angka mortalitas dibandingkan dengan waktu intubasi yang lebih lambat.
Data  pada  karakteristik  pasien  kami  serupa dengan  penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan Among dkk., yang menunjukkan bahwa usia tua dan faktor komorbiditas berhubungan dengan tingginya  risiko  dilakukannya  intubasi  dan peningkatan mortalitas. 17 Penelitian pendukung
lainnya  menjelaskan  secara  lebih  spesifik kesamaan pasien terkait peningkatan angka dilakukannya intubasi pada kelompok usia >60 tahun, berjenis kelamin laki-laki, dan memiliki komorbiditas diabetes dibandingkan pasien yang  tidak  memiliki  faktor  risiko  tersebut. 18
Patofisiologi  yang  mendasari  usia  tua  lebih berisiko adalah akibat infeksi COVID-19 yang menginduksi penurunan level angiotensin- converting  enzyme  2(ACE-2)  yang  berfungsi dalam  regulasi  sistem  inflamasi,  sedangkan level ACE-2 pada kelompok usia tua berada dalam kadar yang rendah. 19 Hal  tersebut  akan mengarahkan pada mudahnya terjadi mekanisme perburukan  penyakit.  Pada  penelitian  kami, diabetes menjadi komorbiditas utama yang ada pada  ketiga  artikel  penelitian,  dengan  jumlah persentase  yang  cukup  tinggi  pada  ketiganya, namun  tidak  dilakukan  pembahasan  secara pasti mana saja faktor komorbiditas yang dapat mempengaruhi kejadian mortalitas. Perlu  diperhatikan  pula  komplikasi  yang  paling sering dapat terjadi pada pasien COVID-19 yang terintubasi, di antaranya dapat berupa perburukan pernapasan, gagal ginjal, kegagalan fungsi  hati,  dan  kemungkinannya  terjadi  lesi pada paru yang dipengaruhi oleh penggunaan ventilasi  mekanik. 13 Penggunaan  ventilasi mekanik  juga  tidak  akan  memberikan  dampak kesembuhan  pada  paru-paru.  Hal  tersebut hanya akan membuat pasien tetap hidup sampai mekanisme biologis pada tubuh mereka dapat melemahkan infeksi Coronavirus. 20 Keterbatasan utama pada penelitian ini adalah definisi  operasional  yang  berbeda  pada  tiga literatur mengenai waktu intubasi. Selain itu, kurangnya  data  terkait  waktu  spesifik  kapan dapat dilakukannya intubasi dan kurangnya data mengenai pengaruh komorbiditas terhadap mortalitas. Terlebih lagi, terdapat pula beberapa kekurangan informasi terkait kriteria perawatan ICU  dan  faktor  prediktif  apa  saja  yang  dapat mempengaruhi kebutuhan perawatan ICU.

## SIMPULAN
Penelitian ini mengidentifikasi hubungan antara waktu intubasi yang tepat dan tingkat mortalitas dari pasien COVID-19 dengan perawatan ICU. Berdasarkan data penemuan di atas, kami
menyimpulkan bahwa intubasi lebih awal tidak memiliki nilai yang signifikan untuk menurunkan angka mortalitas pada pasien dengan COVID-19, namun masih diperlukan penelitian lebih lanjut terkait  faktor  prediktif  lainnya  serta  mengenai intubasi awal pada pasien COVID-19 agar dapat dilakukan metaanalisis.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Pourbagheri-sigaroodi A, Bashash D, Fateh
F,  Abolghasemi  H.  Laboratory  findings in COVID-19 diagnosis and prognosis. 2020;1:475–82.
2. Benvenuto D, Giovanetti M, Ciccozzi A, Spoto S,  Angeletti  S,  Ciccozzi  M.  The  2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. J Med Virol. 2020;92(4):455–9.
3.  Perlman S. Another decade, another coronavirus. N Engl J Med. 2020;382(8):760– 2.
4. World Health Organization. WHO coronavirus (COVID-19) dashboard [Internet]. 2021. p. 1. Available from: https://covid19.who.int/
5.  Wu YC, Chen CS, Chan YJ. The outbreak of  COVID-19:  an  overview.  J  Chinese  Med Assoc. 2020;83(3):217–20.
6. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical  course  and  outcomes  of  critically ill  patients  with  SARS-CoV-2  pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective,  observational  study.  Lancet Respir Med. 2020;8(5):475–81.
7. Zuo M, Huang Y, Ma W, Xue Z, Zhang J, Gong Y, et al. Expert recommendations for tracheal intubation in critically ill patients with Noval Coronavirus Disease 2019. Chinese Med Sci J. 2020;35(2):105–9.
8. Ziehr  DR,  Alladina  J,  Petri  CR,  Maley  JH, Moskowitz A, Medoff BD, et al. Respiratory pathophysiology  of  mechanically  ventilated patients with COVID-19: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(12):1560–4.
9. Moher  D,  Shamseer  L,  Clarke  M,  Ghersi D,  Liberati  A,  Petticrew  M,  et  al.  Preferred reporting  items  for  systematic  review  and meta-analysis  protocols  (PRISMA-P)  2015 statement. Syst Rev. 2015;4(1):1.
10. Hernandez-romieu  AC,  Adelman  MW, Hockstein  MA,  Robichaux  CJ,  Edwards  JA,
Fazio  JC,  et  al.  Timing  of  intubation  and mortality  among  critically  ill  Coronavirus Disease 2019 patients: a single-center cohort study. Crit Care Med. 2020;1–9.
11. Siempos II, Xourgia E, Ntaidou TK, Zervakis D. Effect of early vs. delayed or no intubation on  clinical  outcomes  of  patients  with COVID-19 :  an  observational  study.  Front Med. 2020;7:1–6.
12. Lee  YH,  Choi  K-J,  Choi  SH,  Lee  SY,  Kim  KC, Kim  EJ,  et  al.  Clinical  significance  of  timing of  intubation  in  critically  ill  patients  with COVID-19:  a  multi-center  retrospective study. J Clin Med. 2020;9(9):2847.
13. Zuccon W, Comassi P, Adriani L, Bergamaschini G, Benelli G, Buscarini E, et al. Intensive care for  seriously  ill  patients  affected  by  novel coronavirus  SARS-CoV-2:  experience  of  the Crema hospital, Italy. Am J Emerg Med. 2020. 14. Yao W, Wang T, Jiang B, Gao F, Wang L, Zheng H, dkk. Emergency tracheal intubation in 202 patients  with  COVID-19  in  Wuhan,  China: lessons  learnt  and  international  expert recommendations. 2020;125(1):28–37. 15. Rola P, Farkas J, Spiegel R, Kyle-Sidell C,
Weingart S, Duggan L, et al. Rethinking the early  intubation  paradigm  of  COVID-19:
time to change gears? Clin Exp Emerg Med. 2020;7(2):78–80.
16. Zhang L, Li J, Zhou M, Chen Z. Summary of 20 tracheal intubation by anesthesiologists for patients with severe COVID-19 pneumonia: retrospective  case  series.  J  Anesth. 2020;34(4):599–606.
17. Among  M,  Magleby  R,  Westblade  LF, Trzebucki A, Simon MS, Rajan M, dkk. Impact of SARS-CoV-2 viral load on risk of intubation and  mortality  among  hospitalized  patients with coronavirus disease 2019. 2020;1–33. 18. Hur  K,  Price  CPE,  Gray  EL,  Gulati  RK, Maksimoski  M,  Racette  SD,  dkk.  Factors associated  with  intubation  and  prolonged intubation  in  hospitalized  patients  with COVID-19.  Otolaryngol  -  Head  Neck  Surg (United States). 2020;163(1):170–8.
19. AlGhatrif  M,  Cingolani  O,  Lakatta  EG.  The dilemma of Coronavirus Disease 2019, aging, and cardiovascular disease. Nat Med. 2020;11(8):875–9.
20. Tobin  MJ.  Basing  respiratory  management of COVID-19 on physiological principles. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(11):1319– 20.