## PENELITIAN

## Perbedaan  Pengaruh  Parasetamol  dan  Parecoxib  Terhadap Aktivitas Agregasi Trombosit pada Pasien SIRS atau Sepsis
The Differences Effect Paracetamol and Parecoxib to Platelet Aggregation Activity on SIRS or Septic Patients
Admaji Wibowo  * , Purwoko * , Suradi **
*Bagian Anestesi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta,
Indonesia
** Bagian Pulmonologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia
 Korespondensi: admaji83@gmail.com

## ABSTRACT
Background: Paracetamol  and  parecoxib  is  Non  Steroidal  Anti  Inflamatory  Drugs (NSAIDs) which widely used to treated patients with Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or sepsis in the ICU as an antipyretic and anti-inflammatory drugs. Both  of  these  drugs  can  affect  the  platelet  aggregation  that  can  be  checked  with  the platelet aggregation test.
Objective: To understand the difference between between paracetamol and parecoxib to platelet agregation activity on SIRS or Septic patients.
Methods: This research was an experimental experiment with clinical approach before and after the experiment. there were 34 SIRS or septic patients in the ICU between the age of 17 – 65 years old as the experiment subjects. Sampling distribution was devided to 17 subjects that were given paracetamol and 17 subjects that were given parecoxib. After we randomized it, we checked the platelet aggregation before and 120 minutes after the treatment with an 10 µM adenosine diphosphate (ADP) nductor.
Results: Based on the Mann Whitney test on the unpaired group, the result was p= 0.310, which  means  there  was  no  significant  difference  of  platelet  aggregation  between paracetamol and parecoxib group before the treatment and the result after the treatment was  p  =  0.013  (p  <0.05),  which  means  there  was  significant  differences  of  platelet aggregation between paracetamol and parecoxib group. And we did the Wilcoxon test on the paired group, and the result was p = 0.020 (p <0.05), which means that there was significant  differences  of  platelet  aggregation  before  and  after  administration  of paracetamol.
Conclusions: The use of paracetamol was effective in decreasing the platelet aggregation that significantly difference compared with parecoxib (p = 0.013).
Keywords: NSAIDs; paracetamol; parecoxib; platelet aggregation; septic

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Parasetamol  dan parecoxib  adalah  Obat  Anti  Inflamasi  Non Steroid (OAINS)  yang  paling  banyak  digunakan  pada  pasien  yang  dirawat  dengan  SIRS  atau sepsis  di  ICU  sebagai  antipiretik  dan  anti  inflamasi.  Kedua  obat  tersebut  dapat mempengaruhi agregasi trombosit yang dapat kita nilai melalui tes agregasi trombosit.
Tujuan: Mengetahui  perbedaan  pengaruh  pemberian  parasetamol  dan  parecoxib terhadap aktivitas agregasi trombosit pada pasien SIRS atau sepsis.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan pendekatan uji klinis dengan rancangan penelitian pre dan post . Terdapat  34 subjek penelitian pasien SIRS atau sepsis yang dirawat di ICU dengan umur antara 17  - 65 tahun. Distribusi sampel meliputi  17  subjek  dengan  pemberian  parasetamol  dan  17  subjek  dengan  pemberian parecoxib.  Setelah  dilakukan  pengacakan  dilakukan  pemeriksaan  agregasi  trombosit sebelum perlakuan dan 120 menit sesudah perlakuan dengan menggunakan induktor 10 µM ADP.
Hasil: Berdasarkan  hasil  uji  beda Mann  Whitney pada  kelompok  tidak  berpasangan mendapatkan  nilai p =0,310,  yang  berarti  bahwa  tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan dalam  hal  agregasi  trombosit  antara  kelompok  parasetamol  dan  parecoxib  sebelum perlakuan  dan  nilai p =0,013  ( p <0,05),  yang  berarti  bahwa  terdapat  perbedaan  yang signifikan  antara  kelompok  parasetamol  dan  parecoxib  setelah  perlakuan.  Analisa selanjutnya berdasarkan hasil uji beda Wilcoxon pada kelompok berpasangan mendapat nilai p =0,020  ( p <0,05)  yang  berarti  bahwa  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  antara sebelum dan sesudah pemberian parasetamol.
Kesimpulan: Penggunaan  parasetamol  akan  berdampak  pada  penurunan  agregasi trombosit secara signifikan secara statistik dibandingkan dengan parecoxib ( p =0,013).
Kata kunci: agregasi trombosit; parasetamol; parecoxib; OAINS; sepsis

## PENDAHULUAN
SIRS  atau  sepsis  merupakan  penyebab utama morbiditas dan mortalitas di  ICU. Tingginya  biaya  perawatan,  kualitas hidup  setelahnya,  dan  beban  ekonomi yang harus ditanggung, membuat sepsis menjadi masalah kesehatan yang besar. 1
Prevalensi SIRS sangat tinggi. Studi oleh Martin et al tahun 2003 memperkirakan insidensi    sepsis    di    Amerika  Serikat sebanyak  240 kasus per 100.000 orang, sedangkan  Angus et  al tahun  2001 melaporkan  300  kasus  sepsis  berat  per 100.000 orang. 2,3 Insiden diproyeksikan meningkat sebanyak  1,5%  per  tahun, mencakup  sepertiga  dari  total  pasien rawat inap dan >50% dari seluruh pasien ICU,  sedangkan  di  ICU  bedah,  SIRS
dapat mencakup >80% pasien.
SIRS  adalah  respon  klinis  terhadap rangsangan (insult) spesifik dan nonspesifik.  SIRS didiagnosis  apabila terdapat  2  atau  lebih  dari  4  variabel berikut: (1)  suhu  lebih  dari  38 o C  atau kurang  dari  36 o C;  (2)  denyut  jantung lebih  dari  90  kali/menit;  (3)  frekuensi napas  lebih  dari  20  kali/menit  atau tekanan parsial karbon dioksida (PaCO 2 ) kurang  dari  32  mmHg; (4)  leukosit >12.000/μL  atau  <4.000/μL  atau  >10% bentuk imatur. 4
Pada pasien  yang mengalami  SIRS dan sepsis  dapat  terjadi  aktivasi  trombosit secara  langsung  oleh  endotoksin  atau sitokin pro inflamasi yang

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
mengakibatkan konsumsi yang berlebihan  dan  menurunnya  produksi trombosit  karena  hemofagositosis  dari megakariosit. Aktivitas yang berlebihan ini mengakibatkan berkurangnya fibrinogen,  trombositopenia,  faktor- faktor  koagulasi  dan  fibrinolisis. Keadaan ini selanjutnya mengakibatkan peningkatan  konsumsi  trombosit  dan protein  koagulasi,  serta  meluasnya trombosis  dan  deposit  fibrin  pada mikrovaskular.  Selanjutnya  trombosis mikrovaskular  dan  iskemik  akan memberikan kontribusi terjadinya cedera jaringan  dan  disfungsi  organ  multipel. Apabila  gangguan  proses  koagulasi  ini tidak teratasi akan meningkatkan angka morbiditas  dan  mortalitas  pasien  yang dirawat dengan SIRS dan sepsis. 5 Prostaglandin,  berperan  penting  dalam memperantarai  reaksi  pelepasan  dan agregasi. Kolagen dan epinefrin mencetuskan aktivasi dari satu atau lebih fosfolipase  yang  ada  dalam  membran trombosit.  Fosfolipase  ini  kemudian menghidrolisa  fosfolipid  membran, melepaskan  asam  arakhidonat.  Asam arakhidonat  dimetabolisme  oleh  enzim siklooksigenase untuk membentuk prostaglandin endoperoksida yang tidak stabil,  kemudian  dirubah  menjadi tromboksan A2. Tromboksan A2 adalah suatu  substansi  yang  sangat  poten menginduksi  agregasi  dan  sekresi trombosit. 6
OAINS  merupakan  obat  analgesik  dan antipiretik  yang  bekerja  pada  proses tranduksi  dengan  menghambat  sintesa prostaglandin  melalui  penghambatan enzim  siklo-oksigenase.  Berdasarkan penelitian  Hamilton  tahun  2014,  peran utama  OAINS  dalam  menghambat perkembangan infeksi dari streptokokus Grup  A  menjadi  bentuk  infeksi  yang lebih berat didasarkan pada kemampuan obat  golongan  ini  dalam  mencegah
umpan balik negatif sehingga menghambat  produksi  dari  TNFα–a yang  merupakan  mediator  kunci  dari sepsis. 7 Beberapa  penelitian  terhadap hewan coba juga menyarankan penggunaan OAINS selektif Cyclooxygenase-2 (COX-2) untuk tambahan terapi pada hewan coba  yang menderita sepsis. 8,9
Parasetamol adalah OAINS yang paling banyak  digunakan  pada  pasien  yang dirawat dengan SIRS atau sepsis di ICU sebagai anti piretik dan anti inflamasi. 10- 14 Parecoxib  adalah  OAINS  selektif COX-2  yang  mulai  banyak  digunakan sebagai terapi pada pasien dengan SIRS dan sepsis. Parecoxib sodium merupakan satu-satunya OAINS yang dapat diberikan  secara  intravena  dengan metabolit  aktifnya  berupa  valdexocib. Mekanisme  kerjadari  parecoxib  dengan menghambat  enzim  COX-2  yang memediasi sintesis  prostaglandin. Pada konsentrasi  plasma  pada  manusia valdecoxib  sebagai  metabolit  aktif  dari parecoxib tidak menghambat
cyclooxygenase-1 (COX-  1). 15 OAINS golongan  ini  juga  mulai  banyak digunakan  sebagai  terapi  pada  pasien dengan  SIRS  atau  sepsis  untuk mengurangi  demam  akibat  proses inflamasi.
Beberapa  penelitian  sebelumnya  telah menyatakan  bahwa  parasetamol  tidak mempengaruhi  fungsi  platelet  secara in vivo berdasarkan studi dengan menggunakan parasetamol sediaan oral. Secara in  vitro ,  parasetamol  diketahui menghambat agregasi trombosit tergantung  dosis  yang  diberikan. 16
Sedangkan  penelitian  oleh  Mattia  dan Coluzzi  tahun  2009  serta  Buck  tahun 2011  menyatakan  bahwa  parasetamol tidak menghambat COX-1 dan tromboksan,  sehingga efeknya terhadap gangguan    lambung    kecil    dan    juga

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
tidak mempengaruhi agregasi trombosit. 17,18 Berbeda  dengan  obat OAINS  pada  umumnya,  mekanisme kerja  utama  dari  parasetamol  adalah menghambat cyclooxygenase-3 (COX- 3) yang  terdapat  di  susunan  saraf  pusat dan  selektif  terhadap COX-2, sehingga tidak  secara  signifikan  menghambat produksi  tromboksan. 19 Penelitian  lain menyebutkan  bahwa  parecoxib  tidak mempunyai  efek  menghambat  agregasi trombosit. 16,20 Berdasarkan uraian latar belakang diatas, maka peneliti ingin mengetahui perbedaan  aktivitas  agregasi  trombosit yang  dihasilkan  setelah  pemberian parasetamol dan parecoxib yang digunakan sebagai terapi tambahan pada pasien  dengan  SIRS dan  sepsis.  Dari hasil  penelitian  ini,  diharapkan  dapat menjadi  dasar  acuan  untuk  pemilihan dan  penggunaan  obat  golongan  OAINS yang  digunakan  sebagai  terapi  pada pasien dengan SIRS atau sepsis.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  dengan  pendekatan  uji klinis  dengan  rancangan  penelitian pre dan post yang  meneliti  perbedaan pengaruh  pemberian  parasetamol  dan parecoxib  terhadap  aktivitas  agregasi trombosit pada pasien SIRS atau sepsis. Populasi  yang  diikutsertakan  dalam penelitian ini adalah semua pasien yang menderita  SIRS  atau  sepsis  berumur antara 17-65 tahun di ICU Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta dalam  kurun  waktu  bulan  September– Oktober 2016.
Pada penelitian ini terdapat dua variabel bebas  yaitu  parasetamol  dan  parecoxib. Sampel  sebanyak  34  subjek  terdiri  dari kelompok 1 (mendapat terapi parasetamol)  sebanyak  17  subjek  dan kelompok 2 (mendapat terapi parecoxib) sebanyak 17 subjek dengan menggunakan  kriteria  inklusi  dan eksklusi.  Kriteria  inklusi  yaitu:  (1) pasien  berusia  17-65  tahun;  (2)  pasien SIRS atau  sepsis  yang  dirawat  di  ICU Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Dr.
Moewardi Surakarta dalam kurun waktu bulan  September–Oktober    2016;  (3) bersedia  menjadi  subjek  penelitian dengan menandatangani formulir persetujuan setelah mendapatkan penjelasan  ( informed  consent ).  Kriteria eksklusi  yaitu:  (1)  pasien  dengan kontraindikasi  pemakaian  obat  yang digunakan  yaitu  parasetamol  dan parecoxib;  (2)  pasien  yang  mendapat terapi golongan OAINS selain parasetamol;  (3)  pasien  yang  mendapat terapi golongan OAINS selain parecoxib; (4) pasien yang mengkonsumsi obat-obatan antikoagulan  dan  sejenisnya;  (5)  pasien dengan kadar trombosit < 100.000 / µL atau  >400.000/µL;  (6)  pasien  yang mendapat  pemberian  tranfusi  darah selama  perlakuan;  (7)  pasien  riwayat diabetes  melitus;  (8)  pasien  dengan penyakit hepar.
Penelitian  dilaksanakan  di  ICU  RSUD Dr. Moewardi Surakarta setelah mendapatkan  persetujuan  komite  etik. Tata cara dilakukan sebagai berikut : (1) pasien SIRS atau sepsis yang dirawat di ICU Rumah  Sakit  Umum  Daerah    Dr. Moewardi  Surakarta;  (2)  dilakukan informed  consent mengenai  tata  cara, tujuan  dan  manfaat  penelitian;  (3) dilakukan  identifikasi  identitas  (nama, jenis  kelamin,  umur,  dan  nomor  rekam medik),  berat  badan,  dan  pemantauan vital sign (tekanan darah, nadi, dan suhu badan); (4) diambil sampel I darah vena sebanyak 10 ml dan dimasukkan dalam tabung vacutainer , dikocok perlahan; (5) diberikan  parasetamol  20  mg/kgBB intravena  atau  parecoxib  40  mg intravena  dengan  volume  masing-

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
masing  100  ml  selama  30  menit;  (6) kemudian  ditunggu  selama  120  menit untuk parasetamol dan parecoxib sampai tercapai kadar puncak dalam plasma; (7) setelah  120  menit  diambil  sampel  II darah  vena  sebanyak  10  ml  dan dimasukkan ke dalam tabung vacutainer, dikocok  perlahan;  (8)  kedua  sampel darah kemudian dibawa ke laboratorium untuk diolah.
Data yang didapatkan dilakukan analisis dengan  menggunakan  komputer.  Data demografi  dan  hasil  penelitian  dinilai apakah  distribusinya  normal  atau  tidak.
Untuk  menguji  aktivitas  agregasi trombosit sebelum dan sesudah diberikan  parasetamol  intravena  20 mg/kgBB  dan  parecoxib  40  mg menggunakan uji beda agregasi trombosit  antara  kedua  kelompok perlakuan  tersebut.  Penelitian  ini menggunakan  data  kategori  dengan skala  ordinal  sehingga  uji  beda dilakukan dengan uji statistik nonparametrik. Uji beda pada kelompok tidak  berpasangan  menggunakan  uji Mann Whitney . Sedangkan uji beda pada kelompok sampel berpasangan menggunakan uji Wilcoxon .

## HASIL
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  telah dilakukan  pada  34  pasien  SIRS  atau sepsis  yang  dirawat  di  ICU  RSUD  Dr. Moewardi Surakarta, didapatkan gambaran karakteristik subjek penelitian seperti  Tabel  1.  Berdasarkan  Tabel  1 diketahui  bahwa  mayoritas  pasien  pada kelompok parasetamol berjenis kelamin laki-laki  (64,7%),  sedangkan  pada kelompok parecoxib mayoritas perempuan  (52,9%).  Nilai  p=0,300 (p>0,05)  yang  berarti  bahwa  tidak terdapat  perbedaan  yang  signifikan mengenai karakteristik responden berdasarkan  jenis  kelamin  antara kelompok parasetamol dengan kelompok parecoxib, sehingga karakteristik  responden  berdasarkan jenis  kelamin  pada  kedua  kelompok homogen. Tabel 1. Karakteristik responden
Karateristik Kelompok p Parasetamol Parecoxib Jenis Kelamin* 0.300 Laki-laki 11 (64.7%) 8 (47.1%) Perempuan 6 (35.3%) 9 (52.9%) Umur (Tahun)** 44.47 + 11.70 44.24 + 14.97 0.960 Berat Badan (Kg)** 57.41 + 7.12 55.71 + 6.80 0.480 Tekanan Darah* 1.000 Hipotensi 3 (17.6%) 3 (17.6%) Normotensi 14 (82.4%) 14 (82.4%) Denyut Jantung** 101.35 + 7.52 106.24 + 8.64 0.089 Laju Napas*** 19.29 + 3.57 19.76 + 3.05 0.740 Suhu ( 0 C)** 37.31 + 0.79 37.15 + 0.62 0.532 Leukosit** 13.86 + 5.06 17.31 + 9.12 0.183 Keterangan:
* Data Kategori (Jumlah, Prosentase) Uji Chi Square
** Data numerikdistribusi normal ( Mean + SD ) Uji Independen Sampel T test
*** Data numerikdistribusi tidak normal ( Mean + SD ) Uji Mann Whitney
Tabel 2. Uji beda agregasi trombosit antara parasetamol dan parecoxibsebelum
perlakuan Variabel Kelompok p Parasetamol Parecoxib Agregasi Trombosit (pre) 0,310 Hipoagregasi 2 (11,8%) 3 (17,6%) Normoagregasi 7 (41,2%) 9 (52,9%) Hiperagregasi 8 (47,1%) 5 (29,4%)
Tabel 3. Uji beda agregasi trombosit antara parasetamol dan parecoxib sesudah
perlakuan Variabel Kelompok p Parasetamol Parecoxib Agregasi Trombosit (post) 0,013 Hipoagregasi 2 (11,8%) 1 (5,9%) Normoagregasi 14 (82,4%) 8 (47,1%) Hiperagregasi 1 (5,9%) 8 (47,1%)
Tabel 4. Uji beda agregasi trombosit pre-post pada kelompok parasetamol
Uji beda Wilcoxon Agregasi trombosit post - agregasi trombosit pre Jumlah p Negative Ranks (Penurunan) 8 0,020 Positive Ranks (Peningkatan) 1 Ties (Tidak Berubah) 8 Total
17
Tabel 5. Uji beda agregasi trombosit pre-post pada kelompok parecoxib 40 mg
Uji beda Wilcoxon Agregasi trombosit post - agregasi trombosit pre Jumlah p Negative Ranks (Penurunan) 1 0,056 Positive Ranks (Peningkatan) 6 Ties (Tidak Berubah) 10 Total 15

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Berdasarkan  Tabel  2,  sebelum  adanya perlakuan diketahui bahwa pada kelompok  parasetamol  sebagian  besar dengan  agregasi  trombosit  dalam kategori hiperagregasi yaitu sebanyak 8 pasien (47,1%),  sedangkan pada kelompok  parecoxib  sebagian  besar dengan  agregasi  trombosit  dalam kategori normoagregasi yaitu sebanyak 9 pasien  (52,9%).  Berdasarkan  hasil  uji beda Mann Whitney mendapatkan nilai p=0,310  (p>0,05),  yang  berarti  bahwa tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan dalam  hal  agregasi  trombosit  antara kelompok  parasetamol  dan  parecoxib sebelum perlakuan.
Berdasarkan  Tabel  3,  sesudah  adanya perlakuan diketahui bahwa pada
kelompok  parasetamol  sebagian  besar dengan  agregasi  trombosit  dalam kategori  normoagregasi  yaitu  sebanyak 14  pasien  (82,4%),  sedangkan  pada kelompok  parecoxib  sebagian  besar dengan  agregasi  trombosit  dalam kategori normoagregasi dan hiperagregasi yaitu masing-masing sebanyak 8 pasien (47,1%). Berdasarkan tabel diatas diketahui terdapat kecenderungan bahwa penggunaan parasetamol  mempengaruhi  trombosit menjadi cenderung hipoagregasi, sedangkan  pada  kelompok  parecoxib mempengaruhi trombosit menjadi cenderung  hiperagregasi.  Berdasarkan hasil uji beda Mann Whitney
mendapatkan  nilai  p=0,013  (p<0,05), yang berarti bahwa terdapat  perbedaan agregasi  trombosit  yang  signifikan antara  kelompok  parasetamol  dan parecoxib setelah perlakuan.
Berdasarkan  Tabel  4,  diketahui  bahwa setelah  pemberian  parasetamol  20 mg/KgBB  terdapat  8  pasien  yang mengalami penurunan agregasi trombosit, dan 1 pasien yang mengalami peningkatan agregasi trombosit.
Sedangkan 8 pasien agregasi trombositnya  tetap.  Nilai  p=0,020 (p<0,05)  menunjukkan  bahwa  terdapat perbedaan  yang  signifikan  dalam agregasi  trombosit  antara  sebelum  dan sesudah  pemberian  parasetamol  20 mg/KgBB.  Sehingga  dapat  dikatakan bahwa  pemberian  parasetamol  20 mg/KgBB mampu menghambat bahkan menurunkan aktivitas agregasi trombosit. Berdasarkan Tabel 5, setelah pemberian parecoxib  40  mg  diketahui  bahwa terdapat  1  pasien  yang  mengalami penurunan  agregasi  trombosit,  yang mengalami peningkatan agregasi trombosit ada 6 pasien. Sedangkan yang tidak berubah kategori agregasi trobosit ada  10  pasien.  Nilai  p=0,056  (p>0,05) yang  berarti  bahwa  tidak  terdapat perbedaan  yang  signifikan  dalam agregasi  trombosit  antara  sebelum  dan sesudah  pemberian  parecoxib  40 mg/kgBB.  Sehingga  dapat  dikatakan bahwa  pemberian  parecoxib  40  mg hanya  mampu  menghambat  aktivitas agregasi trombosit.

## PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  ini  menunjukan  bahwa pemberian parasetamol tidak berpengaruh terhadap agregasi trombosit,  ditunjukkan  dengan  hasil normoagregasi pada 14 pasien (82,4%), sedangkan parecoxib berpengaruh terhadap agregasi trombosit, ditunjukkan dengan hasil normoagregasi dan hiperagregasi yaitu masing-masing ada 8 pasien (47,1%). Penggunaan parasetamol  cenderung  pada  agregasi trombosit dalam kategori normoagregasi ke  hipoagregasi,  sedangkan  pada kelompok parecoxib cenderung normoagregasi ke hiperagregasi. Berdasarkan hasil uji statistik mendapatkan  nilai  p=0,013  (p<0,05), yang berarti bahwa terdapat  perbedaan

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
yang signifikan dalam agregasi trombosit antara kelompok parasetamol, dan  parecoxib  setelah  perlakuan. Dimana penggunaan parasetamol cenderung menurunkan agregasi trombosit dibandingkan dengan parecoxib.
Aksi  utama  dari  parasetamol  adalah menghambat  sintesis  prostaglandin dengan cara inhibisi sentral enzim COX- 3  yang    diinduksi    di    susunan  saraf pusat. 17 Inhibisi  enzim  COX-3  ini  akan mengurangi  konsentrasi  prostaglandin E2 sehingga  menurunkan  ambang  batas hipotalamus  untuk  menurunkan panas,
dan  aktivasi  jalur  inhibisi  serotonergik descenden untuk menghasilkan analgesia. 17,18 Parasetamol  diketahui secara  selektif  mampu  menghambat kerja  COX-3  yang  sejumlah  besar terdapat  dalam  korteks  serebri sehingga sintesis prostaglandin pun dapat
dihambat.  Parasetamol  sendiri  mampu menembus  sawar  darah  otak,  sehingga efek  antipiretik parasetamol lebih efektif dibandingkan  OAINS  lainnya. Karena parasetamol tidak menghambat COX-1, maka  efeknya  terhadap  gangguan lambung  juga  kecil  dan  tidak  memiliki efek terhadap agregasi trombosit. 21,22 Sedangkan parecoxib merupakan OAINS spesifik  menghambat  COX-2.
COX-2 sebagai enzim bertugas  merubah prostaglandin H2  menjadi prostaglandin E2  yang  berperan  dalam  kejadian inflamasi,  nyeri  dan  demam.  Pada konsentrasi  plasma  pada  manusia valdecoxib tidak menghambat siklooksigenase–1 (COX-1). Pada sediaan  binatang,  valdecoxib  sebagai OAINS,  analgetik  dan  antipiretik. Parecoxib merupakan salah satu inhibitor  COX-2  yang  merupakan turunan  dari  valdecoxib  yang  bersifat larut dalam air. Parecoxib ini menyebabkan retensi natrium,
menurunkan produksi  prostaglandin dan resistensi    efek  natriuretik  sehingga menimbulkan retensi cairan dan peningkatan  tekanan  darah.  Parecoxib tidak  berpengaruh  terhadap  fungsi trombosit  atau  waktu  perdarahan.
Valdecoxib dimetabolisme secara luas di hati  dengan  banyak  cara,  termasuk cytochrome  p450, isoenzim  3A4  dan 2C9.  Kurang  dari  5%  valdecoxib  yang tidak  berubah  dikeluarkan  lewat  urin. Sekitar  70%  dari  dosis  dieksresi  lewat urin  sebagai  metabolit  yang  tidak  aktif. Waktu  paruh  eliminasi  valdecoxib sekitar 8 jam. 15
Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan Musterhjelm  tahun  2006  yang  meneliti tentang karakteristik parasetamol intravena  dan  interaksinya  dengan diklofenak  dan  parecoxib  terhadap penghambatan aktivitas agregasi trombosit pada orang sehat. 16 Pemberian parasetamol  intravena  secara  signifikan menghambat aktivitas agregasi trombosit  melalui  penghambatan  asam arakhidonat  dan  tromboksan  A2. Musterhjelm et  al, tahun  2005  meneliti efektivitas pemberian parasetamol berdasarkan  dosis  terhadap  agregasi trombosit  pada  orang  sehat,  hasilnya secara signifikan parasetamol menghambat  agregasi  trombosit  dalam kurun waktu 90 menit setelah pemberian intravena. 23 Parasetamol  memiliki  sifat dose dependent terhadap penghambatan agregasi trombosit. Selain itu, berdasarkan  penelitian  Noveck  dan Laurent tahun 2001, pemberian parexocib 40mg intravena dua kali sehari tidak memberikan efek terhadap agregasi  trombosit  pada  individu  sehat, dimana  hasil  ini  sesuai  dengan mekanisme  inhibitor  spesifik  COX- 2. 24,25
Pengunaan parasetamol dengan dosis 20 mg  per  kilogram  berat  badan  dipilih

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
berdasarkan pada penelitian sebelumnya yang  dilakukan  oleh  Janz et  al tahun 2015 yang meneliti kemampuan parasetamol  sebagai  terapi  tambahan untuk mengurangi cedera oksidatif pada pasien  dewasa  yang  mengalami  sepsis berat. 13 Dosis  20  mg  perkilogram  berat badan  juga  sesuai  dengan  penelitan Viscuzi et  al tahun  2012  yang menyatakan bahwa untuk pasien dewasa berusia  diatas  13  tahun  atau  memiliki berat  badan  di  atas  50  kg,  dosis parasetamol yang diberikan untuk single dose maksimal  adalah  1000  mg  atau sekitar 20 mg per kilogram berat badan dengan asumsi berat badan pasien adalah 50 kg. 17

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian penggunaan parasetamol  akan  berdampak  pada penurunan agregasi trombosit dibandingkan dengan penggunaan parecoxib pada pasien SIRS atau sepsis di ICU. DAFTAR PUSTAKA 1. Dhillon A, Bittner E. Nonantibiotic therapies for sepsis. Dalam : Critical care handbook of the massachusetts general hospital. 5th  ed.  Philadelphia:  Lippincot Williams & Wilkins; 2010. hal 447 2. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss    M.The  epidemiology  of sepsis  in  the  United  States  from 1979 through 2000. EnglJ Med.2003; 348: 1546-1554 3. Angus  DC,  Linde-Zwirble  WT,
Lidicker J, Clermont G, Carcillo J,
Pinsky  MR.  Epidemiology  of severe  sepsis  in  the  united  states: analysis  of    incidence,  outcome,
and associated costs of care. Critc Care Med. 2001; 29: 1303-10 4. Leksana E. Systemic Inflammatory Response Syndrome. Cermin Dunia
Kedokteran. 2013;40 (1): 7–11 5. Rello  J,  Diaz,  E,  Rodriquez  A. Management of sepsis: The PIRO Approach.  Berlin  :  Springer- Verlag; 2009. hal 147 6. Munford,  RS.  Severe  sepsis  and septic  shock.  Dalam  :  Harison’s Principles  of  internal  medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill;
2011: 502-07
7. Hamilton SM, Bayer CR, Stevens DL,  Bryant,  AE.  Effects  of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs  on  antibiotic  efficacy  of experimental group a streptocomlal  myonecrosis.  J  of Infection  Disease.  2014;  209: 1429–35 8. Kara  E,  Var  A,  Vatansever  S, Cilaker  S,  Kaya  Y,Cokun  Y. Effects    of    rofecoxib,  a  selective cyclooxygenase-2  inhibitor  on endothelial  dysfunction,  lipid peroxidation and hepatocyte morphology  in  rats  with  sepsis- induced  liver  damage.  Cur  Thera research. 2004; 65 (3): 278-91 9. Chong  SJ,  Wong  YC,  Wu  J,  Tan MH,  Lu  J,  Moochhala  SM. Parecoxib reduces systemic inflammation and acute lung injury in  burned  animals  with  delayed fluid resuscitation. Intl J of Inflam.
2014; 73 (6): 1-11 10. Greenberg  RS,  Chen  H,  Hasday
JD.  Acetaminophen  has  limited antipyretic activity in  critically ill patients.  J  Crit  Care.  2010;  25 (2):1-13 11. Selladurai  S,  Eastwood  GM, Bailey M, Bellomo R. Paracetamol therapy  for  septic  critically  ill patients: a retrospective observational  study.  Critical  Care Resuscitation. 2011; 13: 181–6 12. Lee BH, InuiD, Suh GY,Kim JY,
Kwon  JY,  Park  J,Tada  K  et  al.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Association  of  body  temperature and  antipyretic  treatments  with mortality  of  critically  ill  patients with  and  without  sepsis:  multi- centered prospective observational study. CritCare, 2012;16:1-13 13. Janz  DR,  Bastarache  JA,  Rice TW,Bernard  GR,  Warren  MA, Wickersham  N  et  al.Randomized, placebo-controlled trial of acetaminophen for the reduction of oxidative  injury  in  severe  sepsis: the ACROSS trial. Crit Care Med.
2015; 43 (3): 534-41
14. Husain AA dan Martin GS. What's old is new again: acetaminophen as a novel approach to treating sepsis. CritCare Med. 2015;  43 (3):  698- 99 15.  Ferdinand J, Brahmi NH, Sasongko H. Pengaruh pemberian ketorolak dan parecoxib intramuskuler  terhadap  gambaran histopatologi  tubulus  proksimal ginjal tikus wistar. Jurnal Anestesi Indonesia. 2014; 8 (2): 125-37 16. Munsterhjelm  E.  Characterization of  Inhibition  of  Platelet  Function by Paracetamol and its Interaction with  Diclofenac  and  Parecoxib.
[Disertasi]  Helsinki;  Universitas
Helsinki; 2006: 1-53
17. Mattia  C,  Coluzzi  F.  What anesthesiologists  should  know about paracetamol (acetaminophen).  Minerva  Anest. 2009; 75: 644-53 18. Viscusi  ER.,  Singla  N,  Gonzalez A,  Saad  N,  Stepanian  J. Intravenous acetaminophen improves  pain  management  and reduces  opioid  requirements  in surgical  patients.  A  review  of  the clinical  data  and  case-based presentations. 2012:1-8 19.  Rosenquist  RW  dan  Vrooman BM..  Chronic  pain  management.
Dalam:  Morgan  dan  mikhail’s clinical  anesthesiology.  5th  ed. New  York:  McGraw-Hill;  2013:
1023-85 20. Leese  PT,  Recker  DP,  Kent  JD. The  COX-2  selective  inhibitor,
valdecoxib,  does  not  impair platelet  function  in  the  elderly: results of a randomized controlled trial. The J of Clin Pharm. 2003; 43
(5): 504–13
21. Baley  K,  Michalov  K,  Kossick
MA,  McDowell  M.  Intravenous acetaminophen  and  intravenous ketorolac  for  management  of pediatric surgical pain: a literature review. American Assoc of Nurse
Anesth J.2014; 82 (1): 53-64 22.  Munsterhjelm  E,  Niemi  TT, YlikorkalaO, Neuvonen PJ, Rosenberg  PH.  Influence  on platelet aggregation of i.v. parecoxib  and  acetaminophen  in healthy  volunteers.  Brit  J  of Anaesth. 2006; 2: 226–31 23. Timothy DW, Jane AM. Cyclooxygenase-3 (COX-3): filling  in  the  gaps  toward  a  COX continum.  Proceedings  of  the  Nat Academy  of  Sci.  2001;  99  (21):
133-41
24.  Noveck  RJ,  Laurent  A,  Kuss  M, Talwalker  S,  Hubbard  RC. Parecoxib sodium does not impair platelet  fuction  in  healthy  elderly and  non-elderly  individuals.  Clin Drug Invest. 2001; 21 (7): 465-76 25. Ferrari, R. A, Ward, S. J., Zobre, C. M., Van Liew, D. K., Perrone, M.  H.,  Connell,  M.  J.  and Haubrich, D. R. (1990).
Estimation of the in vivo effect of cyclooxygenase  inhibitors  on prostaglandin  E 2 levels  in  mouse brain, Eur.  J.  Pharmacol. 179, 25–34