## PENDAHULUAN
SARS-Cov-2  adalah  virus  yang  dapat  menyebabkan terjadinya  penyakit  COVID-19  parah  yang  ditandai dengan  pneumonia  diikuti  dengan  adanya  komplikasi sindrom  gangguan  pernapasan  akut,  kegagalan  multi oran  yang  ditandai  dengan  gagal  jantung,  gagal  ginjal, kerusakan hati ataupun syok, yang sangat terkait dengan morbiditas dan mortalitas. Patogenesis COVID-19 dan komplikasi  terkait  ini  terkait  dengan  peningkatan
produksi sitokin/ kemokin proinflamasi (Channappanavar and Perlman, 2017; Fara et al. , 2020).
Peningkatan produksi sitokin/ kemokin proinflamasi ini didukung  oleh  pengukuran  48  sitokin  dalam  plasma darah  pasien  yang  terinfeksi  SARS-Cov-2  dan menemukan bahwa 38 dari sitokin yang diukur secara signifikan meningkat dibandingkan dengan individu yang sehat, dan 17 dari sitokin yang meningkat ini dikaitkan dengan keberadaan SARS-Cov-2 (Liu et al. , 2020).

## Badai Sitokin pada Covid-19: Ulasan Naratif

## Cytokine Storm in Covid-19: Narative Review
Aisyah Nur Sapriati 1*
Fita Rahmawati 2
Titik Nuryastuti 3
*1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
3 Departemen Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
*email: aisyahnur307@gmail.com

## Abstrak
SARS-Cov-2  adalah  virus  yang  dapat  menyebabkan  terjadinya  penyakit  COVID-19 yang parah yang terkait dengan peningkatan produksi sitokin/kemokin proinflamasi. Badai  sitokin  adalah  pelepasan  sitokin  proinflamasi  yang  berlebihan  atau  tidak terkendali  yang menyebabkan  kekacauan  pada  sistem  kekebalan  tubuh  dan  respon inflamasi yang tidak terkendali. Artikel ini dibuat dengan tujuan untuk memberikan pemahaman terkait badai sitokin, patofisiologi yang menyertainya, manifestasi klinis, pengukuran laboratorium,  dan  faktor-faktor  yang memicu  terjadinya  badai  sitokin. Badai sitokin pada COVID-19 ini menyebabkan terjadinya kegagalan multi-organ bahkan kematian.  Faktor-faktor  yang  menyebabkan  terjadinya  badai  sitokin  pada  pasien COVID-19 ini bukan saja disebabkan oleh adanya SARS-CoV-2 tetapi adanya factor pendukung lain seperti usia yang lebih tua, jenis kelamin laki-laki, golongan darah A serta adanya gangguan metabolisme pada pasien seperti peningkatan tekanan darah, obesitas maupun diabetes.
Kata Kunci:
COVID-19 Coronavirus Badai Sitokin
Keywords : COVID-19 Coronaviruses Cytokine Storm

## Abstract
SARS-Cov-2 is a virus that can cause severe COVID-19 disease associated with increased production of pro-inflammatory cytokines/chemokines. A cytokine storm is an excessive or uncontrolled release of pro-inflammatory cytokines that causes havoc in the immune system and  an  uncontrolled  inflammatory  response.  The  aim  of  this  article  is  to  provide  an understanding of cytokine storms, their associated pathophysiology, clinical manifestations, laboratory measurements and factors that trigger cytokine storms. This cytokine storm in COVID-19 leads to multiple organ failure and even death. The factors that cause a cytokine storm in COVID-19 patients are not only due to the presence of SARS-CoV-2, but also to the presence of other supporting factors such as older age, male sex, blood type A and the presence of metabolic disorders in patients such as hypertension, obesity and diabetes
© 2024 The Authors. Published by Institute for Research and Community Services Universitas Muhammadiyah Palangkaraya. This  is  Open  Access  article  under  the  CC-BY-SA  License  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).  DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.v10i1.7243
Pelepasan sitokin inflamasi yang cepat dan besar sebagai respons  terhadap  rangsangan  infeksi  disebut  sebagai badai sitokin (Montazersaheb et al. , 2022). Badai sitokin ini  dikaitkan  dengan  tingkat  keparahan  penyakit  pada COVID-19  karena  perubahan  atau  kelainan  struktural pada  sel  inang  yang  disebabkan  oleh  infeksi  virus (Prompetchara,  Ketloy  and  Palaga,  2020).  Itulah sebabnya  artikel  ini  akan  membahas  apa  itu  badai sitokin,  patofisiologi  yang  menyertainya,  manifestasi klinis, pengukuran laboratorium, dan faktor-faktor yang memulai badai sitokin.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Definisi
Penyakit COVID-19 menunjukkan perubahan imunopatologis  termasuk  berkurangnya  limfosit  dan peningkatan  sitokin.  Perubahan  imunopatologis  ini merupakan pendorong penting perkembangan penyakit dan kematian pada infeksi virus corona (Lee et al. , 2019).
Sitokin  adalah  kumpulan  beragam  protein  kecil  yang disekresikan  oleh  sel  untuk  memberi  sinyal  dan komunikasi antar sel (Tisoncik et al. , 2012; Alqahtani et al. , 2020).  Jenis-jenis sitokin dan cara kerjanya secara garis  besar  dibagi  menjadi  lima  kelompok:  interferon, interleukin, kemokin, CSF, dan TNF (Tabel 1). Kelainan dalam  jumlah  sitokin  yang  terkait  dengan  infeksi  virus corona juga bervariasi dari satu varian ke varian lainnya, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel I. Jenis sitokin dan Aksinya
Tabel II. Ketersediaan kadar sitokin akibat infeksi virus corona (Hu, Huang and Yin, 2021)
Penyebab  utama  kematian  pada  pasien  COVID-19 adalah timbulnya badai sitokin. Badai sitokin tidak hanya menyebabkan terjadinya penyebaran virus lebih lanjut di dalam  tubuh,  tetapi  juga  menyebabkan  terjadinya kerusakan  jaringan  akibat  terjadinya  sekresi  mediator aktif dan faktor inflamasi dalam jumlah yang besar (Tang et al. , 2020).
Badai sitokin adalah pelepasan sitokin proinflamasi yang berlebihan  atau  tidak  terkendali  yang  menyebabkan kekacauan  pada  sistem  kekebalan  tubuh  dan  respons inflamasi yang tidak terkendali (de la Rica et al ., 2020).
Badai  sitokin  ini  merupakan  istilah  yang  dikatakan  jika mencakup  beberapa  gangguan  disregulasi  imun  yang ditandai dengan gejala konstitusional, inflamasi sistemik, dan  disfungsi  multi  organ  yang  dapat  menyebabkan kegagalan  multi  organ  jika  tidak  ditangani  secara memadai (Fajgenbaum and June, 2020).
Komplikasi yang paling ditakuti dan serius pada pasien COVID-19 adalah sindrom badai sitokin akibat respons imun yang berlebihan terhadap virus, yang dipicu oleh infiltrasi sel inflamasi di paru-paru, aktivasi respons T- helper  1  dan  pelepasan  sitokin  proinflamasi  yang berlebihan ke dalam sirkulasi (Gasparyan et al ., 2020).
Sindrom badai sitokin adalah sekumpulan kondisi yang disebabkan  oleh  fenotipe  klinis  dari  inflamasi  sistemik, kegagalan  multi-organ  dan  hiperferritinemia,  dan  jika tidak  diobati,  sindrom  ini  menyebabkan  kematian (Behrens, 2017).

## Patologi Badai Sitokin
Peradangan yang terkait dengan badai sitokin dimulai di lokasi  lokal  dan  menyebar  ke  seluruh  tubuh  melalui sirkulasi  sistemik.  rubor  (kemerahan),  tumor (pembengkakan  atau  oedema),  kalor  (panas),  dolor (nyeri),  dan  hilangnya  fungsi  adalah  tanda-tanda peradangan  akut.  Ketika  terlokalisasi  di  kulit  atau jaringan  lain,  respons  ini  meningkatkan  aliran  darah, memungkinkan  leukosit  vaskular  dan  protein  plasma mencapai  lokasi  cedera  ekstravaskular,  meningkatkan suhu  lokal  (yang  bermanfaat  untuk  pertahanan  inang terhadap  infeksi  bakteri)  dan  menginduksi  rasa  sakit, sehingga  mengingatkan  inang  terhadap  respons  lokal. Respons ini sering kali mengorbankan fungsi organ lokal, terutama  ketika  oedema  jaringan  menyebabkan peningkatan  tekanan  ekstravaskuler  dan  penurunan perfusi  jaringan.  Proses  perbaikan  kompensasi  dimulai segera  setelah  peradangan  terjadi,  dan  dalam  banyak
kasus,  proses  perbaikan  akan  mengembalikan  fungsi jaringan dan organ secara penuh. Jika peradangan parah, atau jika agen etiologi utama yang memicu peradangan merusak  struktur  jaringan  lokal,  penyembuhan  terjadi dengan  fibrosis,  yang  dapat  menyebabkan  disfungsi organ yang menetap  (Tisoncik et al ., 2012).
Proses imunopatologi badai sitokin yang menyebabkan kegagalan multi organ dan kematian pada SARS-CoV-2 dimulai dengan infeksi SARS-CoV-2 pada jaringan epitel pernafasan, yang menyebabkan aktivasi sel imun bawaan lokal dan pelepasan sitokin inflamasi seperti IL-1, IL-6, IL-8,  IL-12,  TNF- α ,  dan  kemokin  lainnya.  Pelepasan sitokin  inflamasi  dan  kemokin  ini  kemudian  merekrut lebih  banyak  sel  imun  bawaan  (monosit,  makrofag, neutrofil, DC, dan sel NK) dan mengaktifkan sel imun adaptif  (sel  T  CD4+  dan  CD8+)  dari  jaringan  perifer untuk menghasilkan sitokin inflamasi yang berkelanjutan seperti  IL-2,  IFN- γ ,  dan  TNF- α ,  yang  menginduksi mielopati darurat dan  granulopoiesis. Produksi  sitokin sistemik  yang  berlebihan  ini  juga  memicu macrophage activation  syndrome (MAS)  dan hemophagocytic  lymph
histiocytosis (HLH), yang dapat menyebabkan anemia dan mengganggu koagulasi dan hemostasis pembuluh darah, yang  mengakibatkan  sindrom  kebocoran  kapiler, trombosis,  DIC,  ARDS,  kegagalan  multi-organ  dan kematian (Yang et al. , 2021).

## Manifestasi Klinis
Manifestasi  klinis  pada  pasien  dengan  sindrom  badai sitokin  ini  ditandai  dengan  demam  tinggi,  hipotensi, hipoksia,  dan  gangguan  pernapasan,  kelelahan,  sakit kepala,  anoreksia,  diare,  artralgia,  mialgia,  ruam, maupun  temuan  neuropsikiatri.  Gejala-gejala  yang didapatkan  ini  dapat  berkembang  menyebabkan terjadinya kerusakan jaringan yang diinduksi oleh sitokin atau  perubahan  fisiologis  fase  akut,  atau  dapat  akibat respons  imun  yang  makin  lama  jika  dibiarkan  menjadi koagulasi  intravaskular  diseminata  dengan  oklusi vaskular  atau  perdarahan  katastropik,  dispnea, hipoksemia,  hipotensi,  ketidakseimbangan  hemostatik, syok vasodilatasi, dan kematian (Fajgenbaum and June, 2020)

## Klasifikasi Badai Sitokin
Skala penilaian untuk keberadaan badai sitokin dapat dilihat pada Tabel 3
Tabel III. Skala Penilaian Badai Sitokin
Kelas 1 Kelas 2 Kelas 3 Kelas 4 CTCAE versi 5.0 Demam, dengan atau tanpa gejala konstitusional Hipotensi merespons cairan, hipoksia merespons <40% FiO2 Hipotensi dapat ditangani dengan satu alat penekan, hipoksia membutuhkan ≥ 40% FiO2 Konsekuensi yang mengancam jiwa dan memerlukan intervensi segera Kriteria Lee (Lee et al. , 2014) Gejala-gejala yang timbul tidak mengancam jiwa dan hanya memerlukan pengobatan simtomatik, misalnya demam, mual, kelelahan, sakit kepala, mialgia, dan rasa tidak enak badan. Gejala  memerlukan  intervensi dan merespons intervensi sedang. 1) Kebutuhan oksigen < 40% atau 2) Hipotensi yang merespons cairan atau penekan dosis rendah atau 3) tingkat toksisitas organ 2 Gejala membutuhkan dan merespons intervensi agresif. 1) Kebutuhan oksigen ≥ 40% atau 2) Hipotensi yang membutuhkan dosis tinggi atau beberapa vasopresor, atau 3) Toksisitas organ tingkat 3 atau transaminitis tingkat 4 Gejala yang mengancam jiwa. 1) Membutuhkan dukungan ventilator atau 2) Tingkat toksisitas oksigen 4 (tidak termasuk transaminitis) Kriteria Penn Gejala ringan: diobati dengan perawatan suportif seperti antipiretik dan antiemetik Gejala sedang: Terdapat beberapa  bukti  disfungsi  organ (misalnya  kreatinin  tingkat  2 atau LFT tingkat 3) yang terkait dengan CRS dan tidak disebabkan  oleh  kondisi  lain, yang  memerlukan  rawat  inap untuk pengobatan gejala terkait Gejala  yang  lebih  parah: memerlukan  rawat  inap  untuk penanganan gejala yang berkaitan  dengan  disfungsi organ, mengalami hipotensi dan diobati  dengan  beberapa  bolus cairan  atau  vasopressor  dosis
Komplikasi  yang  mengancam jiwa  seperti  hipotensi  yang membutuhkan vasopresor dosis tinggi,hipoksia yang
membutuhkan ventilasi mekanis
CRS  (demam,  neutropenia), yang memerlukan terapi intravena (tidak termasuk resusitasi cairan untuk hipotensi). rendah, serta mengalami koagulopati dan hipoksia. Kriteria CARTOX Suhu 38°C Tingkat toksisitas organ 1 1) Hipotensi merespons cairan intravena atau vasopresor dosis rendah 2) Hipoksia membutuhkan FiO2 <40%. 3) Tingkat toksisitas organ 2 1) Hipotensi membutuhkan dosis tinggi atau beberapa vasopresor 2) Hipoksia membutuhkan 40% FiO2 3) Toksisitas organ tingkat 3 atau transaminitis tingkat 4 1) Hipotensi yang mengancam jiwa 2) Membutuhkan bantuan ventilasi 3) Toksisitas organ tingkat empat, tidak termasuk transaminitis tingkat empat
CRS: cytokine release syndrome , IV: intravena,
Demam didefinisikan sebagai suhu 38°C yang tidak disebabkan oleh penyebab lain. Jika ada pasien yang menderita CRS kemudian menerima terapi antipiretik atau anticytokin seperti tocilizumab atau steroid, demam tidak lagi diperlukan untuk menilai tingkat keparahan CRS selanjutnya. Dalam hal ini, penilaian CRS didorong oleh hipotensi dan/atau hipoksia. Derajat CRS ditentukan oleh kejadian yang lebih parah: hipotensi atau hipoksia yang tidak disebabkan oleh penyebab lain.

## Parameter Laboratorium Badai Sitokin
Hasil  laboratorium  pada  orang  dengan  badai  sitokin bervariasi  dan  dipengaruhi  oleh  penyebab  yang mendasarinya. C-reactive protein (CRP), sebagai tanda peradangan  non-spesifik,  secara  universal  meningkat pada orang dengan badai sitokin dan berkorelasi dengan tingkat  keparahan  (Lee et  al .,  2014)  Selain  itu, hipertrigliseridemia  dan  berbagai  kelainan  darah lengkap,  seperti  leukositosis,  leukopenia,  anemia, trombositopenia, dan peningkatan feritin dan D-dimer, sering  terjadi  pada  pasien  dengan  badai  sitokin. Perubahan  pada  sel  yang  bersirkulasi  ini  mungkin disebabkan  oleh  induksi  sitokin  yang  menyebabkan perubahan  produksi  dan  mobilisasi  sel  dari  sumsum tulang, penghancuran yang diperantarai oleh kekebalan tubuh,  dan  migrasi  yang  diinduksi  oleh  kemokin. Peningkatan  yang  paling  menonjol  adalah  kadar  serum sitokin inflamasi seperti interferon- γ (atau CXCL9 dan CXCL10,  kemokin  yang  diinduksi  oleh  interferon- γ ), interleukin-6, interleukin-10, reseptor alfa interleukin-2 yang  dapat  larut,  dan  biasanya  penanda  aktivasi  sel-T (Fajgenbaum and June, 2020).
Pendekatan evaluasi pasien dengan badai sitokin harus memenuhi  kriteria  berikut:  identifikasi  penyakit  yang mendasari  (dan  menyingkirkan  penyakit  yang  dapat meniru badai sitokin), penentuan tingkat keparahan, dan penentuan rejimen klinis yang akan digunakan. Selain itu,
pada  semua kasus yang dicurigai sebagai badai  sitokin, perlu  dilakukan  pemeriksaan  infeksi  lengkap  seperti CRP  dan  feritin,  darah  lengkap,  serta  fungsi  ginjal  dan hati.  Pengukuran  gas  darah  arteri  harus  dilakukan  jika pernapasan  pasien  terganggu    (Fajgenbaum  and  June, 2020).

## Faktor-Faktor Terjadinya Badai Sitokin
Kejadian  badai  sitokin  pada  pasien  COVID-19  juga dipengaruhi  oleh  berbagai  kriteria  seperti  usia,  jenis kelamin, diabetes, tekanan darah, dan obesitas.

## Usia
Usia  mempengaruhi  mortalitas  akibat  COVID-19, dibuktikan  dengan  persentase  kematian  (80%)  terjadi pada  pasien  berusia  di  atas  65  tahun,  dan  cenderung memburuk pada pasien berusia di atas 80 tahun, dengan kejadian  kematian  yang  lebih  tinggi    (Mauvais,  2020). Penuaan  menyebabkan  penurunan  populasi  sel  T  naif, yang  memengaruhi  populasi  sel  T  memori,  sehingga mengurangi kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk merespons patogen baru dibandingkan dengan patogen yang sudah ada sebelumnya (Ahmadpoor and Rostaing, 2020). Selain itu, penuaan juga menyebabkan penurunan sistem kekebalan tubuh, yang mengakibatkan penurunan fungsi  respons  sistemik  dan  kronis  dan  menyebabkan peradangan.  Inflamasi  pada  pasien  usia  lanjut  juga dipengaruhi  oleh  perubahan  fisik  selama  proses
penuaan,  seperti  berkurangnya  massa  jaringan  otot, peningkatan lemak tubuh dan obesitas (Mauvais, 2020).

## Jenis kelamin
Jenis  kelamin  mempengaruhi  jumlah  kematian  akibat COVID-19, yang telah terbukti lebih sering terjadi pada pria  dibandingkan  wanita.  Hal  ini  dikarenakan perempuan memiliki respon imun bawaan, humoral, dan seluler  yang  lebih  kuat  terhadap  infeksi  virus  dan vaksinasi  dibandingkan  laki-laki.  Selain  itu,  hormon estrogen,  yang  berlimpah  pada  wanita,  memiliki  efek imunostimulan, sedangkan androgen, yang paling banyak terdapat  pada  pria,  bersifat  imunosupresif  (Ruggieri, Gagliardi and Anticoli, 2018).

## Golongan darah
Penelitian  tentang  hubungan  antara  kematian  akibat COVID-19  dan  golongan  darah  menunjukkan  bahwa orang  dengan  golongan  darah  A  lebih  mungkin  untuk terinfeksi  dibandingkan  dengan  golongan  darah  O,  AB dan B. Hal ini dikarenakan orang dengan golongan darah A memiliki tingkat reseptor ACE2 yang lebih tinggi, yang mengakibatkan  tingkat  infeksi  SARS-COV-2  dan kematian yang lebih tinggi (Chegni et al. , 2020).

## Gangguan metabolisme

## Tekanan darah
Masuknya  SARS-Cov-2  ke  dalam  sel  inang membutuhkan  bantuan  ACE2,  enzim  penting  dalam homeostasis  tekanan  darah.  ACE2  diekspresikan  pada permukaan sel endotel dan epitel dalam bentuk terikat membran  dan  ditemukan  di  seluruh  tubuh,  termasuk ginjal,  jantung,  saluran  pencernaan,  dan  banyak ditemukan  di  paru-paru.  Selain  itu,  pasien  hipertensi lebih  rentan  mengalami  komplikasi  serius  pada  pasien COVID-19  karena  disfungsi  endotel  dan  disregulasi sistem renin-angiotensin (Muhamad et al ., 2021).
Sistem  renin-angiotensin  adalah  mekanisme  hormonal yang  mengatur  tekanan  darah,  volume  cairan  dan keseimbangan natrium-kalium. Renin disintesis di dalam
sel  juxtaglomerular  ginjal  dan  dilepaskan  ke  dalam sirkulasi  untuk  mengkatalisis  pembelahan  glikoprotein angiotensinogen untuk menghasilkan angiotensin 1 (Ang I), yang dipecah oleh ACE menjadi angiotensin II (Ang II).
Pengikatan  Ang  II  ke  reseptor  angiotensin  II  tipe  1 memicu  sintesis  dan  sekresi  aldosteron  di  korteks adrenal. Sementara itu, ketika Ang II berikatan dengan reseptor angiotensin II tipe 2, Ang II menghasilkan efek vasodilatasi yang serupa dengan Ang 1-7 pada sel mas dan  menetralisir  vasokonstriksi  yang  disebabkan  oleh pengikatan pada angiotensin II tipe 1. Pembentukan Ang I  dan  Ang  II  oleh  ACE2  mengubah  Ang  I  menjadi angiotensin 1-9 (Ang 1-9) dan Ang II menjadi angiotensin 1-7 (Ang 1-7). Ang 1-7 berikatan dengan reseptor mas dan  menyebabkan  vasodilatasi,  peningkatan  pelepasan oksida nitrat, antifibrosis, antiproliferasi sel otot polos pembuluh  darah,  penurunan  tekanan  darah  dan  efek antiinflamasi.  Sedangkan  Ang  1-9  merupakan  peptida vasoaktif yang memiliki efek protektif terhadap jantung dan  pembuluh  darah  pada  pasien  hipertensi (Mordwinkin et al ., 2012; Muhamad et al ., 2021; Muñoz- Durango et al ., 2016; Ocaranza et al ., 2014; Sparks et al ., 2014).

## Obesitas
Faktor  risiko  untuk  pengembangan  komplikasi  parah seperti  ARDS,  badai  sitokin,  dan  koagulopati  pada COVID-19  dapat  disebabkan  oleh  obesitas.  Obesitas menginduksi  peradangan  kronis  dan  gangguan  sinyal insulin  dan  leptin,  yang  menyebabkan  gangguan pembersihan  virus,  respons  inflamasi  yang  tidak proporsional atau hiperinflamasi, dan peningkatan kadar feritin,  yang  dapat  menjadi  penyebab  langsung  ARDS dan badai sitokin. Efek negatif obesitas pada pembekuan darah  ini  juga  berkontribusi  pada  perkembangan pembentukan trombus dan perdarahan (Demeulemeester et al ., 2021).

## Diabetes
Pasien COVID-19 dengan diabetes memiliki risiko dua hingga  tiga  kali  lebih  tinggi  terhadap  kebutuhan perawatan  intensif  dan  meninggal  dunia  dibandingkan dengan  populasi  umum  (Riddle  et  al.,  2020).  Keadaan hiperglikemik  yang  terjadi  pada  pasien  diabetes meningkatkan  disfungsi  kekebalan  tubuh  dengan menurunkan  produksi  interleukin  sebagai  respons terhadap  infeksi,  mengurangi  kemotaksis  dan  aktivitas fagosit,  serta  melumpuhkan  leukosit  polimorfonuklear (Landstra and de Koning, 2021).

## KESIMPULAN
Badai sitokin yang ditandai dengan peningkatan produksi sitokin/  kemokin  proinflamasi        adalah  salah  satu patologis  yang  menyebabkan  terjadinya  keparahan  pada COVID-19,  kegagalan  multi-organ  bahkan  kematian. Pemeriksaan  laboratorium  yang  dapat  menggambarkan terjadinya badai sitokin ini adalah peningkatan C-reactive protein (CRP), terjadinya hipertrigliseridemia, berbagai kelainan darah lengkap, seperti leukositosis, leukopenia, anemia, trombositopenia, peningkatan ferritin, D-dimer, serta  terjadinya  peningkatan  sitokin  inflamasi  seperti interferon- γ ,  kemokin,  interleukin-6,  interleukin-10, reseptor alfa interleukin-2 serta aktivasi sel-T. Faktor- faktor yang menyebabkan terjadinya badai sitokin pada pasien COVID-19 ini bukan saja disebabkan oleh adanya SARS-CoV-2  tetapi  adanya  factor  pendukung  lain seperti  usia  yang  lebih  tua,  jenis  kelamin  laki-laki, golongan darah A serta adanya gangguan metabolisme pada pasien seperti peningkatan tekanan darah, obesitas maupun diabetes.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  serta  penghargaan  kepada  pihak-pihak yang telah berpartisipasi dalam kegiatan penelitian yang dilakukan.

## REFERENSI
Ahmadpoor, P. and Rostaing, L. 2020. Why the immune system  fails  to  mount  an  adaptive  immune response to a COVID ‐ 19 infection’. Available at: https://doi.org/10.1111/tri.13611 . Alqahtani,  J.S. et  al. 2020.  Prevalence,  Severity  and Mortality  associated  with  COPD  and Smoking in patients with COVID-19: A Rapid Systematic  Review  and  Meta-Analysis’, PLoS ONE ,  15(5),  p.  e0233147.  Available  at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.023314 7 .
Behrens,  E.M.  2017.  Review:  Cytokine  Storm Syndrome:  Looking  Toward  the  Precision Medicine Era’. Available at: https://doi.org/10.1002/art.40071 . Channappanavar,  R.  and  Perlman,  S.  2017.  Pathogenic human  coronavirus  infections:  causes  and consequences  of  cytokine  storm  and immunopathology’, Seminars in
Immunopathology ,  39(5),  pp.  529–539.
Available at: https://doi.org/10.1007/s00281- 017-0629-x . Chegni, H. et al. 2020. Is There a Link between COVID- 19  Mortality  with  Genus,  Age,  ABO  Blood
Group Type, and ACE2 Gene
Polymorphism?’, Iranian  Journal  of  Public Health ,  49(8),  pp.  1582–1584.  Available  at: https://doi.org/10.18502/ijph.v49i8.3910 . Demeulemeester, F. et al. 2021. Obesity as a Risk Factor for Severe COVID-19 and Complications: A Review’, Cells ,  10(4),  p.  933.  Available  at: https://doi.org/10.3390/cells10040933 .
Fajgenbaum,  D.C.  and  June,  C.H.  2020.  Cytokine Storm’, The New England Journal of Medicine , 383(23),  pp.  2255–2273.  Available  at: https://doi.org/10.1056/NEJMra2026131 . Fara, A. et al. 2020. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle  of  pro-inflammatory  cytokines’, Open Biology , 10(9), p. 200160. Available at: https://doi.org/10.1098/rsob.200160 .
Gasparyan,  A.Y. et  al. 2020.  Perspectives  of  Immune Therapy  in  Coronavirus  Disease  2019’,
Journal  of  Korean  Medical  Science ,  35(18),  p. e176. Available at: https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e176 .
Hu, B., Huang, S. and Yin, L. 2021. The cytokine storm and  COVID ‐ 19’, Journal  of  Medical  Virology ,
93(1), pp. 250–256. Available at: https://doi.org/10.1002/jmv.26232 . Landstra,  C.P.  and  de  Koning,  E.J.P.  2021.  COVID-19 and Diabetes: Understanding the
Interrelationship  and  Risks  for  a  Severe Course’, Frontiers  in  Endocrinology ,  12,  p. 649525. Available at:
https://doi.org/10.3389/fendo.2021.649525 . Lee, D.W. et al. 2014. Current concepts in the diagnosis and  management  of  cytokine  release syndrome’, Blood ,  124(2),  pp.  188–195. Available  at: https://doi.org/10.1182/blood- 2014-05-552729 . Lee, D.W. et al. 2019. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity  Associated  with  Immune  Effector Cells’, Biology  of  Blood  and  Marrow Transplantation , 25(4), pp. 625–638. Available at: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758 .
Liu,  Y. et  al. 2020.  Elevated  plasma  levels  of  selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injury’, National Science Review , 7(6),  pp.  1003–1011.  Available  at: https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa037 .
Mauvais, F. 2020. Aging, Male Sex, Obesity, and Metabolic
Inflammation  Create  the  Perfect  Storm  for COVID-19  |  Diabetes  |  American  Diabetes
Association . Available at: https://diabetesjournals.org/diabetes/article/ 69/9/1857/39412/Aging-Male-Sex-Obesity- and-Metabolic-Inflammation  (Accessed:  20 January 2023).
Montazersaheb, S. et al. 2022. COVID-19 infection: an overview  on  cytokine  storm  and  related interventions’, Virology  Journal ,  19(1),  p.  92.
Available at: https://doi.org/10.1186/s12985-
022-01814-1 .
Mordwinkin,  N.M. et  al. 2012.  Angiotensin-(1-7) administration  reduces  oxidative  stress  in diabetic bone marrow’, Endocrinology , 153(5),
pp. 2189–2197.
Available at:
https://doi.org/10.1210/en.2011-2031 .
Muhamad,  S.-A. et  al. 2021.  COVID-19  and Hypertension: The What, the Why, and the How’, Frontiers in Physiology , 12. Available at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fphys.2021.665064  (Accessed:  21  January 2023).
Muñoz-Durango,  N. et  al. 2016.  Role  of  the  Renin- Angiotensin-Aldosterone  System  beyond Blood  Pressure  Regulation:  Molecular  and Cellular Mechanisms Involved in End-Organ Damage  during  Arterial  Hypertension’, International  Journal  of  Molecular  Sciences , 17(7), p. 797. Available
at: https://doi.org/10.3390/ijms17070797 .
Ocaranza,  M.P. et  al. 2014.  Recent  insights  and therapeutic perspectives of angiotensin-(1-9)
in the cardiovascular system’, Clinical Science (London, England: 1979) , 127(9), pp. 549–557. Available at:
https://doi.org/10.1042/CS20130449 .
Prompetchara,  E.,  Ketloy,  C.  and  Palaga,  T.  2020 ‘Immune  responses  in  COVID-19  and potential  vaccines:  Lessons  learned  from SARS  and  MERS  epidemic’, Asian  Pacific Journal of Allergy and Immunology , 38(1), pp. 1– 9.  Available  at: https://doi.org/10.12932/AP- 200220-0772 .
de la Rica, R., Borges, M. and Gonzalez-Freire, M. 2020. COVID-19:  In  the  Eye  of  the  Cytokine Storm’, Frontiers in Immunology , 11. Available at: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/f immu.2020.558898 (Accessed: 4 May 2022).
Ruggieri, A., Gagliardi, M.C. and Anticoli, S. 2018. Sex- Dependent  Outcome  of  Hepatitis  B  and  C Viruses Infections: Synergy of Sex Hormones and  Immune  Responses?’, Frontiers  in Immunology ,  9,  p.  2302.  Available  at: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02302 . Sparks,  M.A. et  al. 2014.  Classical  Renin-Angiotensin system in kidney physiology’, Comprehensive Physiology , 4(3), pp. 1201–1228. Available at: https://doi.org/10.1002/cphy.c130040 . Tang, L. et al. 2020. Controlling Cytokine Storm Is Vital in  COVID-19’, Frontiers  in  Immunology ,  11. Available at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fimmu.2020.570993 (Accessed: 1 December 2022).
Tisoncik, J.R. et al. 2012. Into the Eye of the Cytokine Storm’, Microbiology  and  Molecular  Biology Reviews : MMBR , 76(1), pp. 16–32. Available at: https://doi.org/10.1128/MMBR.05015-11 . Yang, L. et al. 2021. The signal pathways and treatment of  cytokine  storm  in  COVID-19’, Signal Transduction  and  Targeted  Therapy ,  6(1),  p. 255. Available at: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00679- 0 .