## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
TELAAH PUSTAKA: D-DIMER PADA PASIEN COVID-19
(LITERATURE REVIEW: D-DIMER IN COVID-19 PATIENTS)
Rini Roslaeni 1
1 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani,
Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
Email Korespondensi: rini.roslaeni@lecture.unjani.ac.id

## ABSTRAK
Corona  virus  disease-19 (COVID-19)  adalah  penyakit  infeksi  yang  menjadi  pandemi  sejak tahun  2019  dan  masih  berlangsung  sampai  2022.  Gambaran  klinis  terutama  pada  sistem respirasi dengan tingkat keparahan bervariasi, mulai dari tanpa gejala hingga gejala berat dan menyebabkan  kematian.  Pasien  COVID-19  dengan  gejala  berat  sering  mengalami  gangguan juga  pada  sistem  koagulasi  yang  ditandai  peningkatan  D-dimer.  Telaah  pustaka  ini  ditulis menggunakan data dari jurnal-jurnal elektronik yang didapatkan melalui search engine seperti Google  scholar dan PubMed dengan  kata  kunci  COVID-19, coagulation ,  D-dimer, fibrinolytic .  D-dimer  lebih  tinggi  3-7  kali  pada  pasien  dengan  gejala  berat.  Rerata  D-dimer COVID-19  dengan  komplikasi  perdarahan  dan  trombosis  lebih  tinggi  dibandingkan  tanpa komplikasi. Cut  off D-dimer 1,1 µg/mL dapat digunakan sebagai prediktor thrombosis  vena. Peningkatan D-dimer terjadi karena adanya aktivasi endotel  yang  menyebabkan peningkatan aktivasi sistem koagulasi dan fibrinolitik.
Kata kunci: COVID-19, D-dimer, fibrinolitik, koagulasi

## ABSTRACT
Corona  virus  disease-19  (COVID-19)  is  an  infectious  disease  that  has  become  a  pandemic since 2019 and still continue until 2022. The clinical feature mostly in respiratory system, and the severity varies, ranging from asymptomatic to severe and causing death. Severe COVID- 19 patients often have coagulation abnormality characterized by increased in D-dimer. This literature  review  was  written  using  data  from  electronic  journals  obtained  through  search engines such as Google scholar and PubMed with the keywords COVID-19, coagulation, D- dimer,  and  fibrinolytic.  D-dimer  is  3-7  times  higher  in  patients  with  severe  symptoms.  The mean  of D-dimer  in  COVID-19  with  bleeding  and  thrombosis  was  higher  than  without complications. Cut off D-dimer 1.1 µg/mL can be used as a predictor of venous thrombosis. The  increase  in  D-dimer  occurs  due  to  endothelial  activation  which  causes  increased activation of coagulation and fibrinolytic systems.
Keywords: COVID-19, coagulation, D-dimer, fibrinolytic
DOI : 10.35990/mk.v5n3.p332-342
DOI DOI

## TELAAH PUSTAKA

## PENDAHULUAN
Infeksi Severe Acute Respiratory Syndrome  Coronavirus-2 (SARS-Cov2) menyebabkan penyakit yang disebut COVID-19  dan  menjadi  pandemi  di seluruh  dunia.  Sampai  telaah  pustaka  ini dibuat pada April 2022, penyakit ini masih ada  di  hampir  seluruh  negara,  termasuk  di Indonesia  dan  telah  mengalami  tiga  kali puncak gelombang penularan kasus. Berdasarkan  situs  https//.covid-19.go.id hingga  tanggal  11  April  2022  terdapat 6.033.903 kasus terkonfirmasi di
Indonesia. 1 Menurut World Health
Organization (WHO)  kematian yang diakibatkan  COVID-19  per  10  April  2022 mencapai 6 juta jiwa di seluruh dunia. 2 Virus
SARS-Cov2 utamanya menyerang  sistem  pernafasan  tetapi  virus ini dapat juga menyerang organ lain seperti jantung,  sistem  saraf,  pencernaan,  ginjal, dan kulit. Hal  ini disebabkan  virus SARS- Cov2 berikatan dengan reseptor angiotensin  converting  enzyme  2 (ACE  2) yang  terdapat  di  berbagai  organ. 3 Gejala klinis  yang  timbul  dapat  ringan,  sedang, dan  berat.  Pada  sebagian  pasien,  COVID- 19  tidak  menimbulkan  gejala  sama  sekali tetapi  ada  juga  yang  berat  sampai meninggal dunia. Hal tersebut dipengaruhi berbagai  faktor,  diantaranya  adalah  jenis varian  virus  dan  respons  imun host .  Sejak pertama  kali  muncul,  virus  SARS-Cov2 telah  mengalami  banyak  mutasi  sehingga
ditemukan  varian  virus  seperti Alpha (B.117), Betha (B1.351), Delta (B1.617), dan Omicron (B1.1.529).  Varian  virus tertentu  diduga  dapat  memengaruhi  berat ringannya gejala yang timbul. 4
Pasien  COVID-19  dengan  gejala  berat sering mengalami koagulopati yang ditandai  kelainan  parameter  koagulasi, diantaranya  adalah  peningkatan  D-dimer. Kadar  D-dimer  yang  meningkat  dapat memprediksi tingkat keparahan dan prognosis penyakit. 5 Mengingat pentingnya  parameter  D-dimer  tersebut, maka  telaah  pustaka  ini  akan  membahas mengenai D-dimer dan patofisiologi terjadinya  peningkatan  D-dimer  pada pasien COVID-19, serta beberapa nilai cut off dan  median  yang  didapatkan  dari berbagai  penelitian.  Penulis  menggunakan data  dari  jurnal-jurnal  elektronik  yang terdapat  di search  engine seperti Google scholar dan PubMed dengan  kata  kunci COVID-19, D-dimer, coagulation , hemostasis .

## BAGIAN ISI

## Patofisiologi COVID-19
Virus  SARS-Cov2  masuk  ke  dalam saluran  respirasi  melalui  droplet  atau aerosol,  kemudian  akan  berikatan  dengan reseptor  ACE  2  dan  masuk  ke  dalam  sel host dengan  cara  endositosis  atau  fusi membran. Virus kemudian akan bereplikasi  di  dalam  sel host tersebut.  Di
fase  awal  infeksi,  virus  akan  menginfeksi sel epitel nasal di saluran nafas bagian atas. Pada fase selanjutnya virus akan bermigrasi  ke  saluran  nafas  yang  lebih bawah  hingga  sampai  ke  alveolus  dan menyerang  sel  pneumosit  tipe  2  dan  terus bereplikasi membentuk nukleopkapsid virus yang lebih banyak. 6,7
Apabila  infeksi  sampai  ke  alveolus, maka gejala yang timbul akan berat karena kerusakan pada alveolus akan menimbulkan respons imun berupa
pelepasan  sitokin  dan  biomarker  inflamasi seperti  IL-1,  IL-6,  IL-8,  IL-12, tumor necrosis  alfa (TNF  alfa),  TNF  beta, interferon,  dan  lain-lain.  Adanya  sitokin dan biomarker ini akan menjadi chemoatractan untuk  netrofil,  CD4,  dan CD8  yang  bertugas  untuk  melawan  virus yang  masuk,  tetapi  dalam  pelaksanaannya tentu saja  ini akan  menimbulkan  inflamasi dan  cedera  pada  jaringan  paru-paru. 6,7
Patofisiologi  infeksi  SARS-Cov2  pada saluran nafas dapat dilihat pada gambar 1.

## D-Dimer dan perannya pada COVID-19
D-dimer adalah fragmen protein berasal dari  produk    pemecahan  fibrin /fibrin degradation product . Benang fibrin terbentuk  dalam  proses  pembekuan  darah, tetapi  ketika  proses  pembekuan  darah dianggap  sudah  mencukupi,  maka  bekuan
darah  yang  dibentuk  akan  mengalami fibrinolisis  dengan  bantuan  plasmin  dan menghasilkan fibrin  degradation  product (FDPs). 8,9 Proses fibrinolisis yang menghasilkan  D-dimer  dapat  dilihat  pada gambar 2.
Gambar 2 Pembentukan D-dimer. Dikutip dari: Weitz JI.(2021) 9
Keterangan: Fibrinogen  menjadi  fibrin  monomer  dengan  bantuan  trombin.  Fibrin  yang  dihasilkan berpolimerisasi  menjadi  protofibril.  Faktor  XIIIa  mengikat  silang  monomer  yang  berdekatan.  Degradasi  oleh plasmin antara domain  D dan E  menjadi  D-dimer (DD)  dan  fragmen E.  Proteolisis  lebih  lanjut  membebaskan fragmen E dari DD
Parameter
D-Dimer telah ditemukan  sejak  tahun  1970  dan  terus berkembang  hingga  sekarang  baik  dalam segi teknik pemeriksaannya maupun pemanfaatan  dalam  manajemen  pasien dengan  berbagai  diagnosis. 9 Laboratorium
medis  melaporkan  hasil  pemeriksaan  D- dimer dengan satuan yang menggambarkan unit  ekuivalen  fibrinogen  terhadap  D- dimer (fibrinogen  equivalent  unit /FEU), atau satuan yang menggambarkan D-dimer unit (DDU).  Berat  molekul  fibrinogen
adalah  dua  kali  D-dimer,  sehingga  nilai satuan DDU merupakan setengah dari nilai FEU. 10 Contoh satuan D-dimer yang lazim digunakan dapat dilihat pada tabel 1. Jumlah
D-dimer menggambarkan
proses  aktivasi  sistem  koagulasi  dan fibrinolisis dalam
darah. D-dimer
meningkat secara fisiologis dalam kehamilan,  sedangkan  keadaan  patologis yang  menyebabkan  peningkatan  D-dimer diantaranya  adalah  kanker,  inflamasi, sepsis,  pasca  operasi,  penyakit  hati,  dan lain-lain. 9,10
Tabel 1 Beberapa satuan D-dimer dan nilai cut off normalnya
Nilai cut off Normal DDU atau FEU Satuan Contoh Manufaktur 0,25 DDU mg/dL Siemens Innovance® D-dimer 0,5 FEU mg/dL 0,25 DDU µg/mL STAGO STA Liatest D-Di Roche Tina-quant D-dimer Roche Tina-quant D-dimer Gen 2 Roche Cardiac D-dimer 0,5 FEU µg/mL 250 DDU µg/L Siemens  Stratus  CS  STAT  Fluorometric Analyzer 500 FEU µg/L 250 DDU ng/mL Hemosil D-dimer HS HemosIL D-Dimer HS-500 Stago Asserachrom D-DI HemosIL AcuStar D-Dimer Siemens  Stratus  CS  STAT  Fluorometric Analyzer Siemens IMMULITE®/IMMULITE 1000® Turbo D-Dimer and IMMULITE® 2000 D-Dimer
500 FEU ng/mL
Dikutip dari: Favaloro (2021) 11
Penelitian membuktikan bahwa sebagian besar pasien COVID-19 mengalami peningkatan D-dimer, terutama pasien  yang  bergejala  berat. 12,13 Hal tersebut berkaitan dengan adanya
inflamasi  berat  yang  memicu  aktivasi sistem koagulasi dan fibrinolitik. 10,14,15
Peningkatan  D-dimer  pada  pasien COVID-19 dapat menjadi prediktor mortalitas,  semakin  tinggi  D-dimer  maka semakin  tinggi  pula  mortalitasnya. 5,16,17
Selain  itu,  D-dimer  yang  tinggi  juga menunjukkan  adanya  trombosis,  emboli paru,  dan  perdarahan. 17,18 D-dimer  yang
tinggi pada  saat pasien  masuk rumah sakit dapat menjadi prediktor kejadian trombosis selama perawatan di rumah sakit, sehingga hal  ini  dapat  menjadi panduan  bagi dokter dalam penggunaan obat antikoagulan. 19,20,21
Rerata D-dimer pada pasien COVID-19 tanpa  komplikasi  perdarahan  ataupun trombosis  adalah  1377  ng/mL,  sedangkan yang  mengalami  perdarahan  3625  ng/mL, dan  yang  mengalami  trombosis  adalah 4001  ng/mL  (nilai  rujukan  <500  ng/mL FEU). 17 Data  lain  mendapatkan  rerata  D- dimer  pada  COVID-19  tanpa  emboli  paru adalah  1,0  µg/mL,  sedangkan  COVID-19 dengan  emboli  paru  adalah  6,1  µg/mL (nilai rujukan < 0,5 µg/mL FEU). 22
Berdasarkan  tingkat  keparahan,  D- dimer  diketahui  7  kali  lebih  tinggi  pada gejala  berat  dibandingkan  gejala  sedang, dan  meningkat  5  kali  pada  pasien  yang mengalami kerusakan paru ≥50%
dibandingkan  kerusakan  paru  ≤30%. 12
Sumber  lain  menyebutkan  COVID-19 dengan  gejala  berat  memiliki  kadar  D- dimer  3  kali  lebih  tinggi  dibandingkan dengan gejala ringan. 23 Salah satu penelitian di Indonesia menunjukkan rerata D-dimer  pada  pasien  COVID-19  dengan gejala  berat  adalah  1,17  µg/mL,  gejala sedang 0,51 µg/mL, dan pada gejala ringan 0,30  µg/mL  (nilai  rujukan  <0,5  µg/mL FEU). 24 Beberapa  penelitian  tentang  D- dimer pada COVID-19 disajikan di tabel 2.
Tabel 2 Ringkasan berbagai penelitian tentang D-dimer pada pasien COVID-19
Penulis Tahun publikasi Jenis penelitian Satuan Jumlah subjek Hasil Penelitian Yao Y dkk 12 2020 retrospektif mg/dL FEU 248 74,6%  kasus  terjadi  peningkatan D-dimer,  mortalitas  meningkat seiring peningkatan D-dimer Ozen M dkk 13 2021 retrospektif ng/mL DDU 120 63,3%  kasus  terjadi  peningkatan D-dimer,  peningkatan  D-dimer berkorelasi  positif  dengan  umur, lama perawatan, peningkatan fibrinogen, dan peningkatan netrofil limfosit rasio (NLR). Peyvandi  F dkk 20 2021 retrospektif ng/mL (tidak dicantumkan FEU atau DDU) 62 Pasien dibagi menjadi 3 kelompok sesuai tingkat perawatannya, yaitu low , intermediet dan high  intensive care .  D-dimer  paling  tinggi  pada kelompok high intensive (2217ng/mL) Al-Samkari dkk 17 2020 retrospektif ng/mL FEU 400 Pasien COVID-19 dengan perdarahan  didapatkan  rerata  D-
dimer  3625  ng/ml,  COVID-19 dengan  thrombosis  didapatkan rerata  D-dimer  4001  ng/ml, Sedangkan yang tanpa komplikasi 1377 ng/mL Garcia- Carvera dkk 19 2021 retrospektif µg/mL (tidak dicantumkan FEU atau DDU) 9386 Spanish Society of Internal Medicine (SEMI Study). Penelitian multisenter pada pasien  di  berbagai  rumah  sakit. Median d-dimer lebih tinggi pada pasien COVID-19 dengan kejadian  thrombosis  vena. Cut- off  point 1,1  µg/mL  dapat memperkirakan kejadian thrombosis vena. Sukrisman dkk 23 2021 retrospektif µg/L (tidak dicantumkan FEU atau DDU) 194 Kombinasi D-dimer ≥ 1250 µg/L dan  CRP  ≥72,65  mg/L  dapat menjadi marker tingkat keparahan penyakit Gustian H dkk 24 2021 retrospektif µg/mL FEU 59 Terdapat  perbedaan  bermakna kadar D-dimer antara COVID-19 gejala berat dengan  gejala ringan dan sedang

## PEMBAHASAN
D-dimer terbentuk dari hasil fibrinolitik yang  secara  normal  didapatkan  dalam darah,  tetapi  keadaan  patologis  tertentu akan  menyebabkan  peningkatan  kadarnya, salah  satunya  adalah  pada  COVID-19. 9
Terdapat  korelasi  positif  antara  beratnya gejala  dan  kadar  D-dimer,  semakin  berat gejala maka semakin tinggi kadar D-dimer. Begitu pula mortalitas, trombosis, perdarahan,  dan  emboli  paru,  akan menunjukkan peningkatan D-dimer. 13,19
Kadar  D-dimer  1,1  µg/mL  dapat dijadikan cut  off prediktor  thrombosis vena.  Nilai  tersebut  dapat  digunakan sebagai batasan untuk melakukan
konfirmasi  radiografi  dan  penggunaan antikoagulan. 19
Beberapa  teori  diajukan  para  peneliti mengenai mekanisme terjadinya koagulopati pada pasien COVID-19. Teori yang  pertama  mengatakan  bahwa  SARS- Cov2 secara langsung menginfeksi ( directly  infect )    sel  endotel. 25 Peristiwa tersebut diawali ketika SARS-Cov2 berikatan  dengan  reseptor  ACE2  pada endotel pembuluh darah, hal ini mengakibatkan  aktivasi  endotel  sehingga lapisan  endotel  bersifat  prokoagulan  dan antifibrinolitik.  Aktivasi  endotel  juga menyebabkan  pelepasan tissue  factor dan sitokin  proinflamasi  seperti  interleukin  6
(IL-6),  IL-7,  dan tumor  necrosis  factor
(TNF). Keadaan-keadaan tersebut mengaktivasi  kaskade  koagulasi    hingga terbentuk fibrin dan thrombus. 14,15,26
Infeksi  SARS-Cov2  menyebabkan  banyak kerusakan  endotel  hingga  dapat  terjadi badai sitokin yang mengakibatkan peningkatan  aktivasi  sistem  koagulasi, sebagai akibatnya benang fibrin meningkat dan pembentukan D-dimer juga meningkat. 10,26
Teori  yang  kedua  menyatakan  bahwa SARS-Cov2 sebagai virus etiologi COVID-19  tidak menginfeksi secara langsung  pada  sel  endotel.    Menurut  teori ini,  peradangan  dan  badai  sitokin  sebagai respons  imun host yang  menyebabkan terjadinya  aktivasi  endotel,  dan  aktivasi platelet  yang  akhirnya  akan  meningkatkan aktivasi sistem koagulasi. Sumber lain juga menyatakan bahwa protein S yang terdapat pada  SARS-Cov2  dapat  mengaktivasi  sel endotel,  menyebabkan  badai  sitokin  dan mengaktivasi sistem komplemen. 25
D-dimer banyak dipilih sebagai penanda laboratorium pada pasien COVID-19  sebagai  prediktor  mortalitas, tingkat  keparahan,  kejadian  emboli  paru dan trombosis vena. 12,13,14,19,24 Hal tersebut berkaitan  dengan  waktu  paruh  D-dimer dalam  sirkulasi  darah  yang  tidak  terlalu lama  yaitu 8  jam. D-dimer dapat dideteksi 2  jam  setelah  terbentuk,  dan  akan dieliminasi oleh sistem retikuloendotel dan
ginjal  dalam  waktu  8  jam.  Pembentukan D-dimer hanya terjadi selama ada pembentukan  dan  degradasi  benang  fibrin sehingga kadar D-dimer dapat menggambarkan  keadaan  sistem  koagulasi dan fibrinolisis. 9,15
Saat  ini  banyak  sekali  laboratorium yang  melakukan  pemeriksaan  D-dimer, tentu  saja  variasi  alat  dan  reagen  yang digunakan  juga  sangat  bermacam-macam sehingga dapat menimbulkan variasi dalam pelaporan  hasil  D-dimer.  Hal  ini  harus menjadi  perhatian  bagi  laboratorium  yang melaporkan hasil harus selalu mencantumkan  satuan  dan  nilai  rujukan yang  digunakan.  Bagi  para  klinisi  yang mengelola  pasien  harus  berhati-hati  dalam menginterpretasi dan membandingkan hasil  D-dimer  sesuai  satuan  dan  nilai rujukan yang digunakan oleh laboratorium. 11

## KESIMPULAN
Pasien  COVID-19  dapat  mengalami gejala  berat  yang  menimbulkan  gangguan koagulasi. Salah satu penanda laboratorium yang digunakan untuk menilai  mortalitas  dan  tingkat  keparahan penyakit  COVID-19  adalah  peningkatan D-dimer, karena D-dimer dapat menggambarkan  sistem  koagulasi  dan sistem  fibrinolitik.  Namun  demikian,  alat dan  reagen  pemeriksaan  D-dimer  sangat bervariasi sehingga pelaporan dan
interpretasi  hasil  pemeriksaan  D-dimer haruslah sangat hati-hati.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Dalam  penulisan  telaah  pustaka  ini tidak terdapat konflik kepentingan

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Fakultas  Kedokteran  Universitas Jenderal Achmad Yani

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Satuan Tugas Penanganan COVID-19.
Situasi COVID-19 di Indonesia (Update per 11 April 2022) [Internet]. 2022. Available from:
https://covid19.go.id/artikel/2022/04/1 1/situasi-covid-19-di-indonesia- update-11-april-2022 2.   WHO. Weekly epidemiological update on  COVID-19  -  12  April  2022 [Internet].  2022.  Available  from: https://www.who.int/emergencies/dise ases/novel-coronavirus-2019/situation- reports
3.   AlSamman M, Caggiula A, Ganguli S, Misak M, Pourmand A. Non- respiratory  presentations  of  COVID-
19,  a  clinical  review.  Am  J  Emerg
Med. 2020;38:2444–54.
4.   Persatuan  dokter  paru  Indonesia,
Perhimpuran dokter spesialis kardiovaskuler Indonesia, Perhimpunan dokter spesialis penyakit
dalam  Indonesia,  Perhimpunan  dokter anestesiologi dan terapi intensif
Indonesia, Ikatan dokter anak
Indonesia. Pedoman tatalaksana
Covid-19 Edisi-4. Jakarta; 2022.
5.   Ulanowska  M, Olas  B. Modulation of Hemostasis  in  COVID-19;  Blood Platelets  May  Be  Important  Pieces  in the  COVID-19  Puzzle.  Pathogens. 2022;10:370.
6.   Parasher  A.  COVID-19:  Current understanding  of  its  pathophysiology, clinical  presentation  and  treatment. Postgrad Med J. 2021;97:312–20.
7.   Mason  RJ.  Thoughts  on  the  alveolar phase of COVID-19. Am J Phisiology
Lung Cell Mol Physiol.
2020;319:115–20.
8.   Hajjar  KA,  Ruan  J.  Fibrinolysis  and thrombolysis.  In:  Kaushansky  K, Lichtman  MA,  Parchl  JT,  Levi  MM, Oliver WP, editors. Williams Hematology.  9th  ed.  Nww  York:  Mc Graw Hill; 2016. p. 2310–5.
9.   Weitz  JI,  Fredenburgh  JC,  Eikelboom JW.  A  Test  in  Context:  D-Dimer.  J Am  Coll  Cardiol.  2017;70(19):2411– 20.
10.  Rostami M, Mansouritorghabeh H. D- dimer  level  in  COVID-19  infection:  a systematic review. Expert Rev Hematol. 2020;13(11):1265–75.
11.  Favaloro  EJ,  Thachil  J.  Reporting  of
D-dimer  data  in  COVID-19:  some
confusion and potential for misinformation.  Clin  chemisrty  Lab Med. 2020;58(8):1191–9.
12.  Yao Y, Cao J, Wang Q, Shi Q, Liu K,
Luo  Z,  et  al.  D-dimer  as  a  biomarker for  disease  severity  and  mortality  in COVID-19  patients:  a  case  control study.  J  intensive  care.  2020;8(49):2– 11.
13.  Ozen  M,  Yilmaz  A,  Cakmak  V,
Beyoglu  R,  Oskay  A,  Seyit  M,  et  al. D-Dimer  as  a  potential  biomarker  for disease  severity  in  COVID-19.  Am  J Emerg Med. 2021;40:55–9.
14.  Mubarak  AR,  Esa  T,  Widaningsih  Y, Bahrun U. D-dimer analysis in Covid- 19 patients. Indones J Clin Pathol Med Lab. 2021;28(1):5–9.
15.  Alnima T, Mulder MMG, Bussel BCT van, Cate H ten. COVID-19
Coagulopathy:  From  Pathogenesis  to
Treatment. Acta Haematol. 2022;145:282–96.
16.  Wool  GD,  Miller  JL.  The  Impact  of
COVID-19  Disease  on  Platelets  and Coagulation. Pathobiology.
2021;88:15–27.
17.  Al-Samkari  A,  Leaf  RSK,  Dzik  WH,
Carlson JCT, Fogerty  AE. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic  manifestations  of  SARS- CoV-2  infection.  Am  Soc  Hematol. 2020;136(489–500).
18.  Yasser S, Giovini  M, Marc L, Pizzilli
G,  Kortgen  A,  Bauer  M,  et  al. Pulmonary  embolism  in  patients  with coronavirus disease-2019 (COVID-19) pneumonia:  a  narrative  review.  Ann Intensive Care. 2020;124.
19.  García-Cervera  C,  Giner-Galvañ  V,
Wikman-Jorgensen  P,  Laureiro  J, Rubio-Rivas  M,  Arena  AG,  et  al. Estimation  of  Admission  D-dimer Cut-off  Value  to  Predict  Venous Thrombotic  Events  in  Hospitalized COVID-19  Patients:  Analysis  of  the SEMI-COVID-19  Registry.  J  Gen Intern Med. 2021;36(11):3478–86.
20.  Peyvandi F, Artoni A, Novembrino C, Aliberti S, Panigada M, Rossi F, et al. Hemostatic  alterations  in  COVID-19. hematologica. 2021;106(5):1472–5.
21.  The  ATTACC,  ACTIV-4a,  REMAP- CAP Investigators. Therapeutic
Anticoagulation  with  Heparin in Noncritically  Ill  Patients  with  Covid- 19. N Engl J Med. 2021;385:790–802.
22.  Logothetis  CN,  Weppelmann  TA,
Jordan  A,  Hanna  C,  Zhang  S, Charkowick S, et al. D-Dimer Testing for  the  Exclusion  of  Pulmonary Embolism Among Hospitalized
Patients  With  COVID-19.  JAMA Netwotk Open. 2021;4(10):1–4.
23.  Sukrisman  L,  Sinto  R.  Coagulation profile  and  correlation  between  D- dimer,  inflammatory  markers,  and COVID-19  severity  in  an  Indonesian
national  referral  hospital.  J  Int  Med Res. 2021;49(1):1–11.
24.  Gustian  H,  Pratiwi  RAB,  Riantie  R.
Comparison  of  D-Dimer  Level  on Mild,  Moderate  and  Severe  COVID- 19  at  Immanuel  Hospital  Bandung City  October  1  st  -  December  31  st, 2020. Blood. 2021;138(1):4268.
25.  Yamada  S,  Asakura  H.  Coagulopathy and  Fibrinolytic  Pathophysiology  in
COVID-19 and SARS-CoV-2 Vaccination. Int J Mol Sci.
2022;23(3338):1–26.
26.  Abou-Ismail MY, Diamond A, Kapoor S, Arafah Y, Nayak L. The hypercoagulable  state  in  COVID-19:
Incidence, pathophysiology, and management. Thromb Res. 2020;194:101–15.