EFEK FARMAKOLOGI DAN TOKSIK SIRSAK ( Annona muricata ): A

## MINI-REVIEW
PHARMACOLOGICAL AND TOXIC EFFECTS OF SOURSOP (Annona muricata ) : A MINI-REVIEW

## Putu Nita Cahyawati
Departemen Farmakologi dan Farmasi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Warmadewa
Korespondensi: Putu Nita Cahyawati. Email: putunitacahyawati@gmail.com

## ABSTRAK
Annona  muricata  (sirsak)  telah  digunakan  secara  tradisional  sejak  lama  untuk  mengatasi  demam, nyeri,  gangguan  pernapasan  dan  kulit,  sebagai  antiparasit,  mengatasi  infeksi  bakteri,  menurunkan  tekanan darah,  mengatasi  peradangan,  mengatasi  diabetes  dan  kanker.  Oleh  karenanya,  banyak  studi  baik  in  vitro maupun  in  vivo  ditujukan  untuk  membuktikan  manfaat  tersebut.  Senyawa  kimia  telah  berhasil  diisolasi  dari tanaman  ini  diantaranya:  alkaloid,  fenol,  dan  asetogenin.  Senyawa-senyawa  tersebut  diyakini  berperan terhadap  efek  farmakologi  pada  berbagai  kondisi  penyakit.  Walaupun  demikian,  keamanan  atau  toksisitas tanaman  ini  masih  dipertanyakan  baik  untuk  pemakaian  jangka  pendek  maupun  jangka  panjang.  Dosis  efektif tanaman  ini  juga  belum  diketahui  secara  pasti.  Melalui  tulisan  ini,  penulis  hendak  merangkum  berbagai  efek farmakologi  serta  efek  toksik  yang  dapat  ditimbulkan  oleh  Annona  muricata  berdasarkan  hasil  penelitian terdahulu.
Kata Kunci: Annona Muricata, Sirsak, Efek Farmakologi, Efek Toksik

## ABSTRACT
Annona muricata (sirsak) has been used traditionally for a long time to treated fever, pain, respiratory and  skin  disorders,  as  an  antiparasitic,  to  treat  bacterial  infections,  reduce  blood  pressure,  to  treat inflammation, diabetes and cancer. Therefore, many studies both in vitro and in vivo were aimed to prove these benefits. Various chemical compounds have been successfully isolated from these plants. These compounds were believed to play a vital role in pharmacological effects in various diseases. Nevertheless, the safety or toxicity of this plant was still questionable for both short and long term use. The effective dose of this plant was also not known  with  certainty.  Through  this  paper,  the  author  wishes  to  summarize  the  various  pharmacological  and toxic effects that can be caused by Annona muricata based on the results of previous studies.
Keywords: Annona Muricata, Soursop, Pharmacological Effects, Toxic Effects
How  To  Cite : Cahyawati,  P. (2020). EFEK  FARMAKOLOGI  DAN  TOKSIK  SIRSAK  (Annona  muricata):  A MINI-REVIEW. Biomedika, 12(2), 107-116. doi:https://doi.org/10.23917/biomedika.v12i2.10691
DOI : https://doi.org/10.23917/ biomedika.v12i2.10691

## PENDAHULUAN
Annona  muricata (A.  muricata) atau sirsak atau durian belanda dikenal dengan istilah yang  berbeda-beda  di  berbagai  tempat. A. muricata dikenal  sebagai soursop di  Inggris,
graviola di Portugis, dan guanábana di Spanyol dan  Amerika  Latin.  Pohon  ini  memiliki  tinggi sekitar  5-10  m  dan  diameter  15-83  cm  dengan cabang rendah (Coria-Téllez et al., 2018). Pohon ini  banyak  tumbuh  di  daerah  tropis  maupun subtropis (Moghadamtousi et al., 2015).
Penelitian  secara in  vitro melaporkan bahwa A.  muricata memiliki  efek  antimikroba, antiinflamasi, anti protozoa, antioksidan, insektisida,  larvisida,  dan  sitotoksik  pada  sel tumor.  Sedangkan,  studi in  vivo membuktikan bahwa tanaman ini memiliki aktivitas anxiolitik, anti-stres,  anti-inflamasi,  kontrasepsi,  anti- tumor,  anti-ulkus,  penyembuhan  luka,  hepato- protektor,  anti-ikterik  dan  hipoglikemik  (Coria- Téllez et al., 2018; Gavamukulya et al., 2017).
Selama ini, pemanfaatan secara tradisional tanaman ini bertujuan untuk mengobati  beragam  kondisi  seperti  demam, nyeri, gangguan pernapasan dan kulit,
antiparasit, infeksi bakteri, hipertensi,
peradangan, diabetes dan kanker (Coria-Téllez et
al., 2018).
Tulisan  ini  bertujuan  untuk  mengkaji dan menganalisis manfaat yang dimiliki oleh A. muricata berdasarkan  hasil-hasil  penelitian sebelumnya.

## METODE
Studi in  vitro dan  studi  preklinik  pada hewan  yang  menilai  efek  farmakologi A. muricata dimasukkan pada kajian ini. Pencarian data  dilakukan  melalui  mesin  pencarian  data PubMed  dengan  menggunakan  kata  kunci: Annona muricata atau A. muricata atau soursop atau graviola yang spesifik terdapat pada bagian judul atau abstrak.
Pada  pencarian  awal  311  artikel ditemukan. Penambahan kata kunci: efek toksik dan  efek  farmakologi  menyisakan  40  artikel untuk  dinilai  lebih  lanjut.  Tahun  publikasi artikel  dibatasi  yaitu  10  tahun  terakhir.  Setelah dilakukan penilaian terhadap kesesuaian bahasan  pada  telaah  ini,  30  artikel  akhirnya dipilih dan digunakan sebagai referensi.

## HASIL DAN DISKUSI Efek Antikanker
Studi  literatur  dari  beberapa  penelitian menemukan  bahwa  lebih  dari  200  senyawa kimia  telah  diidentifikasi  dan  diisolasi  dari tanaman  ini.  Senyawa  yang  paling  penting adalah  alkaloid,  fenol,  dan  asetogenin  (Coria-
Téllez et  al., 2018;  Gavamukulya et  al., 2017;
Roduan et  al., 2019).  Total  fenol  yang ditemukan dalam ekstrak air adalah 683,69±0,09 μg/mL gallic acid equivalents (GAE), sedangkan dalam ekstrak etanol  sebesar 372,92±0,15  μg/mL  GAE.  Skrining  fitokimia juga  menemukan  bahwa  tanaman  ini  kaya  akan senyawa  metabolit  kelas  dua  seperti,  saponin, terpenoid,  flavonoid,  kumarin  dan  lakton, antrakuinon,  tanin,  glikosida  jantung,  dan pitosterol  (Gavamukulya et  al., 2014).  Tanin gallics,  tanin  catechics,  flavonoid,  leuco- anthocyans dan mucilage terdapat pada daun A. muricata.  Namun,  turunan  kuinonik  dan sianogenik  serta  saponosida  tidak  terdeteksi (Gbaguidi et al., 2017).
Komponen bioaktif utama yang diekstraksi  dari  berbagai  bagian A.  muricata adalah asetogenin.  Ini  adalah  turunan  dari asam lemak  rantai  panjang  (C32  atau  C34)  yang berasal dari jalur poliketid. Asetogenin memiliki kemampuannya menginduksi sitotoksisitas, dengan  menghambat  kompleks  mitokondria  I, yang  terlibat  dalam  reaksi  oksidatif  fosforilasi dan  sintesis adenosine  triphosphate (ATP).
Kemampuannya  sebagai  inhibitor  kompleks mitokondria I memunjukkan bahwa A. muricata
memang  memiliki  memiliki  potensi  sebagai antikanker (Liaw et al., 2016; Rady et al., 2018).
Pada  studi in  vitro daun A.  muricata dilaporkan  memiliki  aktivitas  antioksidan half- maximal inhibitory  concentration (IC 50 )  sebesar 2,0456  mg/mL  (ekstrak  etanol)  dan  0,9077 mg/mL  (ekstrak  air).  Ekstrak  etanol  juga menujukkan  sifat  selektif  sitotoksik  pada  sel tumor  ( ehrlich  ascites  carcinoma  cell (EACC), malondialdehyde (MDA)  dan  SKBR3)  dengan nilai  IC 50 berturut-turut  sebesar  335,85  μg/mL, 248,77  μg/mL,  dan  202,73  μg/mL,  serta  tidak memiliki  efek  sitotoksik  pada  sel  limpa  normal (Gavamukulya et  al., 2014).  Efek  antikanker lainnya  juga  ditunjukkan  dari  hasil  pengujian senyawa  annonacin  yang  berasal  dari  daun A. muricata .  Annonacin  menunjukkan  aktivitas sitotoksik  yang  luar  biasa  dengan  IC 50 2,9±1,3 μM  (Roduan et  al., 2019).  Tanaman  ini  juga mampu memicu penghentian siklus sel, apoptosis, dan nekrosis, serta dapat menghambat pergerakan  sel  kanker,  migrasi,  metastasis,  dan proliferasinya (Rady et al., 2018;
Moghadamtousi et al., 2014).
Mekanisme  penghambatan  ini  didapat melalui  kemampuannya  dalam  memodulasi beberapa  komponen  proses  seluler  seperti penghambatan  jalur  sinyal epidermal  growth
factor receptor (EGFR), serta menghambat jalur sinyal phosphatidylinositol-4,5-bifosfat  3-kinase (PI3K/Akt), renin-angitensin  system (RAS), nuclear  factor  kappa B  (NF-κB),  dan janus kinase/signal  transducers  and  activators  of transcriptio n  (JAK/STAT)  (Rady et  al., 2018;
Moghadamtousi et  al., 2014).  Studi  lain melaporkan  bahwa  ekstrak  buah A.  muricata secara  signifikan  menurunkan  regulasi  gen EGFR dan menghambat pertumbuhan sel kanker payudara dan xenografts dengan cara menurunkan  ekspresi  mRNA  EGFR  secara signifikan,  menghentikan  siklus  sel  dalam  fase G0/G1,  dan  menginduksi  apoptosis  (Dai et  al.,
2011).
Kemampuan  lain  yang  dimiliki A. muricata yaitu penghambatan hypoxia-inducible factor  1 - alpha (HIF-1α), glucose  transporter
(GLUT1  dan  GLUT4),  enzim  glikolitik  ( the glycolytic enzymes hexokinase II (HKII), lactate dehydrogenase  A (LDHA)) yang  seluruhnya mengurangi pemakaian glokosa dan mengurangi produksi  ATP pada  sel  kanker;  ekspresi  sitokin proinflamasi  dan  pembentukan reactive  oxygen species (ROS)  melalui  peningkatan  aktivasi sistem  enzim  katalase,  superoksida  dismutase (SOD),  heme-oksigenase  (HO-1),  meningkatan sitokrom c, upregulasi Bax, downregulasi Bcl-2
dan  menghambat  ekspresi  NADPH  oxidase (NOX)  (Rady et  al., 2018;  Moghadamtousi et al., 2014; Torres et al., 2012; Deep et al., 2016).
Ekstrak  metanol  daun A.  muricata menunjukkan aktivitas antioksidan tertinggi dari semua  bahan  uji  dan  menunjukkan  kemampuan free  radical  scavenger yang  paling  kuat  yaitu sebesar 87% (Roduan et al., 2019). Berdasarkan data  penelitian  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa A. muricata adalah agen antioksidan dan antikanker  baru  yang  cukup  menjanjikan (Gavamukulya et al., 2014).

## Efek Hipoglikemi dan Hipolipidemia
Ekstrak A.  muricata dilaporkan  dapat menurunkan  kadar  glukosa  darah  dan low density  lipoprotein (LDL)  serta  meningkatkan kadar high density lipoprotein (HDL) pada tikus jantan  dan  betina.  Efek  hipoglikemi  dan hipolipidemia  ini  timbul  pada  dosis  rendah. Kemampuan menurunkan kadar glukosa plasma dan  efek  positif  dalam  mencegah  peningkatan faktor  risiko  kardiovaskular  mengindikasikan bahwa  ekstrak  tersebut  memiliki  aktivitas antidiabetik  yang  baik  (Arthur et  al., 2011).
Studi pada tikus hiperkolesterolemia menunjukkan bahwa pemberian ekstrak buah ini pada dosis 3,6 mg/ 200 gBB/ hari selama 14 hari
mampu  menurunkan  kadar  LDL  (Fatimah  dkk. ,

## 2019).
Hasil  ini  juga  didukung  oleh  penelitian lainnya  yang  menyebutkan  bahwa  senyawa bioaktif  pada  tanaman  ini  memiliki  aktivitas anti-hiperglikemik melalui beberapa mekanisme seperti merangsang sekresi insulin, meningkatkan  perbaikan  atau  proliferasi  sel  β dan  meningkatkan  efek  insulin  dan  adrenalin. Kenaikan  berat  badan  pada  tikus  diabetes melitus yang mendapatkan 100 mg/kg ekstrak A. muricata juga  dilaporkan  meningkat  secara signifikan.  Hasil  ini  kemungkinan  disebabkan oleh  kemampuannya  dalam  mengontrol  kadar glikemik di dalam darah (Florence et al., 2014).
Penelitian  terbaru  melaporkan  bahwa  e kstrak daun A. muricata secara signifikan menurunkan kadar  LDL,  meningkatkan  kadar  HDL  dan toleransi glukosa pada dosis 150 mg/kg. Ekstrak ini  juga  mampu  menurunkan  kadar very  low density  lipoprotein (VLDL)  dan  area  adiposit pada jaringan adiposit epididimal pada dosis 100 mg/ kg dan 150 mg/ kg (Sasso et al., 2019).
Potensi  anti-diabetes  ekstrak  tanaman ini kemungkinan diperoleh melalui penghambataan  pada  aktivitas  α-amilase  dan aktivitas α-glukosidase. Penemuan ini mengindikasikan bahwa, A. muricata bisa sangat
bermanfaat  untuk  perawatan  dan  manajemen hiperglikemia,  diabetes,  kelebihan  berat  badan, dan obesitas (Agu et al., 2019).

## Efek Analgetik
Nyeri adalah pengalaman emosional dan sensorik  yang  tidak  menyenangkan  akibat adanya  kerusakan  jaringan.  Secara  tradisional daun A.  muricata diyakini  juga  mampu meredakan  rasa  sakit.  Pernyataan  ini  didukung oleh  hasil  penelitian  yang  menemukan  bahwa pada dosis 600 mg/ kgBB A. muricata memiliki efek  analgesik  tertinggi  yaitu:  7,72  detik  pada induksi jam ke-4 (Kuswinarti et al., 2018). Efek analgesik  ini  kemungkinan  diperoleh  melalui interaksinya  pada  jalur  opioidergik  dan  sifat anti-inflamasi  melalui  penghambatan  mediator kimia proinflamasi.
Pada  uji in  vitro , A.  muricata mampu menujukkan  efek  penghambatan  pada  aktivitas siklooksigenase  (COX)-1  dan  COX-2  masing- masing  sebesar  39,44% ±  0,05%  dan  55,71% ± 0,12%,  pada  dosis  100  μg/mL  (Ishola et  al.,
2014).    COX  berperan  aktif  dalam  proses inflamasi. Penghambatan pada COX menyebabkan  tidak  terbentuknya  senyawa prostaglandin  dan  tromboksan. Karena  senyawa ini adalah penyebab utama timbulnya rasa nyeri, akibatnya  melalui  pemberian  ekstrak  tanaman
ini  rasa  nyeri  akan  dapat  berkurang.  Penelitian lain  menemukan  bahwa  ekstrak A.  muricata mampu menghambat inflamasi melalui penghambatan  fosfolipase  A2,  menghambat kerja  prostaglandin  sintase  dan  stabilisasi membran.  Stabilisasi  membran  adalah  bagian dari  mekanisme  efek  anti-inflamasi.    Stabilisasi membran  dapat  mencegah  kebocoran  serum protein  dan  cairan  ke  dalam  jaringan  selama periode  peningkatan  permeabilitas  pembuluh darah  yang  disebabkan  oleh  mediator  inflamasi (Oyekachukwu et al., 2016).
Efek Terhadap Tekanan Darah dan Asam

## Urat
Efek penurunan tekanan darah dilaporkan  melalui  beberapa  hasil  penelitian. Salah satu studi melaporkan, 9.17-48.5 mg/kg A. muricata menyebabkan  penurunan  tekanan darah  yang  bermakna  tanpa  mempengaruhi tingkat  detak  jantung.  Efek  hipotensif  ini  tidak dimediasi melalui jalur muskarinik, histaminergik,  adrenergik,  dan  nitrit  oksida, tetapi melalui mekanisme perifer yang melibatkan antagonisme Ca 2+ (Nwokocha et al., 2012). A.  muricata juga  mampu  menormalkan tekanan  darah,  mengurangi  penanda  stres oksidatif,  dan  menormalkan  kadar nitrix  oxide sehingga  membantu  menimbulkan  vasodilatasi
pembuluh  darah.  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa A.  muricata memiliki  aktivitas  antihipertensi yang  cukup  menjanjikan  sehingga  layak  untuk dilakukan  pengujian  lebih  lanjut  (Ola-Davies et al., 2019; Oridupa et al., 2018).
A.  muricata juga  dilaporkan  mampu mengurangi  kadar  asam  urat  dalam  serum  pada kelompok kontrol setelah 12 minggu pengobatan (Alatas et  al., 2019). A.  muricata menunjukkan aktivitas  antiurisemia  yang  baik  pada  tikus jantan  dan  betina.  Persentase  penurunan  kadar asam  tertinggi  terjadi  pada  hari  ke  8  pada  tikus jantan  yang  diberi  perlakuan  270  mg  granul sirsak  dan  pada  hari  ke  12  pada  tikus  betina yang  mendapat  180  mg  granul  sirsak.  Secara keseluruhan  hasil  ini  menunjukkan  sirsak memiliki  potensi  sebagai  antiurisemia  alami (Djarot , 2018).    Walaupun  demikian,  penelitian mengenai  efek  ini  masih  sangat  terbatas, sehingga  masih  memerlukan  pengujian  secara menyeluruh sebelum digunakan pada manusia.

## Efek Antimikroba
Efek  sebagai  antimikroba  tanaman  ini dilaporkan  oleh  beberapa  penelitian.  Salah satunya yaitu penelitian yang menilai ekstrak air tanaman ini dimana diketahui bersifat antibakteri  terhadap S.  aureus dan V.  cholerae , walaupun  pengujian  dengan  menggunakan
ektrak  etanol  belum  menunjukkan  efek  yang sama  (Vieira et  al., 2010).  Ekstrak  heksana A. muricata juga  menunjukkan  adanya  kandungan beberapa  metabolit,  seperti  tanin  dan  flavonoid. Semua zat ini  terkait dengan aktivitas antimikroba  dan  menunjukkan  penghambatan pertumbuhan  terhadap  bakteri  dengan  nilai minimum inhibition concentration ≥1024 μg.mL −1 . Ketika dikombinasikan dengan aminoglikosida,  terjadi  peningkatan  aktivitas antibiotik  yang  baik,  sehingga  dapat  menjadi sumber produk yang menjanjikan untuk mengendalikan  bakteri  (Bento et  al., 2013),
Studi  lain  juga  menunjukkan  bahwa  buah A.
Muricata yang difermentasi dan tidak difermentasi  memiliki  aktivitas  antibakteri terhadap  bakteri  gram  negatif  dan  gram  positif, tetapi potensi lebih tinggi ditunjukkan oleh buah yang difermentasi (Otto et al., 2015).
Berdasarkan  data-data  hasil  penelitian  ini tampaknya  tanaman  ini  juga  memiliki  potensi sebagai  antibakteri,  walapun  penelitian  lebih lanjut  masih  diperlukan  karena  hingga  saat  ini pengujian  masih  terbatas  pada  penelitian  secara in vitro dan in vivo.

## Uji Toksisitas dan Keamanan
Hasil  toksisitas  oral  akut  dari  ekstrak etanol dari daun A. muricata menemukan bahwa
nilai median   lethal    dose (LD 50 )  ekstrak  etanol adalah  3750  mg.kg -1 ,  yang  tergolong  dalam toksisitas  kelas  rendah  (Gbaguidi et  al., 2017). Studi  lain  melaporkan  bahwa  LD 50 ekstraks daun A.  muricata sebesar 1091.7  mg/kg  dan menunjukkan  adanya  efek  penekanan  pada system  saraf  pusat  akibat  interaksinya  pada sistem  GABAergik  dan  monoaminergik  (Souza et al., 2018).
Pemberian  ekstrak  ini  juga  tidak menimbulkan  efek  negatif  pada  hati,  ginjal, jantung  dan  lambung.  Parameter  hematologis, alanine  aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST), alkaline  phosphatase (ALP),  urea  dan  albumin  tidak  terpengaruh, sedangkan kadar kreatinin meningkat pada dosis 2500  mg/kg/hari.  Dengan  demikian,  ekstrak  ini terbukti  aman  dan  tidak  menghasilkan  efek toksik  pada  hewan  pada  dosis  rendah  dan sedang,  tetapi  dapat  menyebabkan  kerusakan ginjal  yang  mengarah  pada  gagal  ginjal  pada dosis  yang  lebih  tinggi.  Efek  negatif  juga dilaporkan pada fungsi uterus pada dosis tinggi. Peningkatan  berat  uterus  mulai  ditemukan  pada dosis  1000  mg/kg.  Oleh  karenannya,  fungsi ginjal  harus  dimonitor  dengan  baik  untuk pemakaian jangka panjang, serta harus dihindari selama kehamilan (Arthur et al., 2011).
Namun, beberapa senyawa yang diisolasi  dari A.  muricata menunjukkan  efek neurotoksik  baik  secara in  vitro dan in  vivo (Coria-Téllez et  al., 2018;  Rady et  al., 2018).
Ekstrak  daging  buah A.  Muricata menunjukkan efek  neurotoksik  terkuat  yaitu  menyebabkan 67%  kematian  sel  pada  konsentrasi  1  µg/mL. Hasil ini  menunjukkan  bahwa  asupan  suplemen makanan  yang  mengandung  bahan  nabati  dari Annonaceae dapat  berbahaya  bagi  kesehatan akibat  efek  neurotoksiknya  (Höllerhage et  al.,
2015).

## SIMPULAN DAN SARAN
A.  muricata selama  ini  sudah  banyak digunakan untuk pengobatan tradisional.
Pemanfaatan  sebagai  antikanker,  antibakteri, asam urat, pengontrol tekanan darah, mengurangi  rasa  nyeri,  dan  mengontrol  kadar gula  darah  pada  kondisi  diabetes  melitus tampaknya didukung oleh penelitian in vitro dan in vivo yang memadai. Dari semua efek tersebut,
efek  sebagai  antikanker  memiliki  prospek  yang paling menjanjikan. Apabila diuji dan diproduksi  dengan  benar A.  muricata memilik berpotensi  atau  manfaat  yang  besar  untuk mengembangan  pengobatan  karena  mudah didapat  dan  terjangkau.  Meskipun  bebebarapa studi  melaporkan  bahwa  konsumsi  tidak  selalu
menyebabkan  toksisitas  akut,  akan  tetapi penelitian  lebih  lanjut  masih  diperlukan  untuk mengidentifikasi  dan  mengukur  kandungan senyawa  fitokimia  beracun  serta  menentukan dosis  yang  dapat  menginduksi  toksisitas  pada manusia.  Hal  yang  lebih  penting  adalah diperlukan lebih banyak penelitian yang menguji keamanan,  dosis  optimal,  mekanisme  aksi,  dan profil  toksisitas  baik  akut  maupun  kronis  pada hewan  sebelum  digunakan  secara  luas  pada manusia.

## DAFTAR PUSTAKA
Agu, K.C., Eluehike, N., Ofeimun, R.O., Abile, D.,  Ideho,  G.,  Ogedengbe,  M.O ., Onose,
P.O., and Elekofehinti,  O.O . 2019. Possible anti-diabetic potentials of Annona  muricata  (soursop):  inhibition  of α-amylase  and  α-glucosidase  activities. Clinical Phytoscience . 5:21.
Alatas,  H.,  Sja’bani,  M.,  Mustofa,  M. Mukti, A.G.,  Bawazier,  L.A.,  Irijanto,  F., Zulaela,  Z and Tomino,  Y.  2019.    The effects  of  soursop  supplementation  on blood  pressure,  serum  uric  acid,  and kidney  function  in  a  prehypertensive population  in  accordance  with  the  2017 ACC/AHA  guideline. J  Hum  Hypertens. 34:223-232
Arthur,  F.K.N.,  Woode,  E.,  Terlabi,  E.O., and Larbie,  C.  2011.  Evaluation  of  acute  and subchronic  toxicity  of  Annona  Muricata (Linn.)  aqueous  extract  in  animals. Euro. J. Exp. Bio. 1(4):115-124.
Bento,  H.B.,  Matias,  E.F.F.,  Brito  Jr,  F.E., Oliveira,  D.R.,  Coutinho,  H.,  Costa, F.G.M.,  Kerntopf,  M.R., and Menezes, I.R.A.  2013.  Association  Between  Food and Drugs: Antimicrobial and Synergistic
Activity of Annona muricata L.
International Journal of Food Properties. 16(4): 738-744.
Coria-Téllez,  A.V.,  Montalvo-Gónzalez,  E., Yahia,  E.M., and Obledo-Vázquez,  E.N.
2018. Annona muricata: A comprehensive review  on  its  traditional  medicinal  uses, phytochemicals, pharmacological activities,  mechanisms  of  action  and toxicity .  Arabian  Journal  of  Chemistry. 11(5): 662-691.
Dai,  Y.,  Hogan,  S.,  Schmelz,  E.M.,  Ju,  Y.H., Canning,  C., and Zhou,  K.  2011.
Selective  Growth  Inhibition  of  Human Breast  Cancer  Cells  by  Graviola  Fruit Extract  In  Vitro  and  In  Vivo  Involving Downregulation  of  EGFR  Expression. Nutrition and Cancer . 63(5):795-801.
Deep,  G.,  Kumar,  R.,  Jain,  A.K.,  Dhar, D., Panigrahi,  G.K., Hussain,  A.,  Chapla, A.,  El-Elimat,  T.,  Ssica,  V.P.,  Oberlies, N.H., and Agarwal,  R.  2016.  Graviola inhibits hypoxia-induced NADPH oxidase activity  in  prostate  cancer  cells  reducing their  proliferation  and  clonogenicity. Scientific Reports. 6(1):23135.
Djarot,  P.  2018.  Anti-hyperuricemicactivity  of granule formulated from Anonna muricata L.  fruit  juice  on  hyperuricemia  induce
Sprague-Dawleys rat. International Journal  of  Herbal  Medicine.  6(2):  121-
126.
Fatimah,  S.,  Arisandi,  D.,  dan  Sismawati,  S., 2019.  Pengaruh  pemberian  ekstrak  etanol buah  sirsak  (Anonna  muricata  L.)  pada kadar  kolesterol  low  density  lipoprotein (LDL)  tikus  putih  (rattus  norvegicus) hiperkolesterolemia. Jurnal  Biomedika. 12(2): 167-174.
Florence, N.T., Benoit, M.Z., Jonas, K., Alexandra,  T., Désiré,  D.D., Pierre, K., and Théophile,  D. 2014.  Antidiabetic and  antioxidant  effects  of  Annona muricata  (Annonaceae),  aqueous  extract on  streptozotocin-induced  diabetic  rats. J Ethnopharmacol. 151(2):784-90.
Gavamukulya, Y.,
Abou-Elella, F., Wamunyokoli,  F., and El-Shemy,  H. 2014.  Phytochemical  screening,  anti-
oxidant  activity  and in vitro anticancer potential  of  ethanolic  and  water  leaves extracts  of  Annona  muricata (Graviola).
Asian Pac J Trop Med . 7(1):S355-S363.
Gavamukulya,  Y.,  Wamunyokoli,  F., and El- Shemy,  H.A.  2017.  Annona  muricata:  Is the  natural  therapy  to  most  disease conditions  including  cancer  growing  in our  backyard?  A  systematic  review  of  its research  history  and  future  prospects. Asian  Pacific  Journal  of  Tropical Medicine. 10(9): 835-848.
Gbaguidi,  B.A.,  Anjou,  E.S.,  Koutchiko,  A., Dahouenon-Ahoussi,  E.,  Sezan,  A., and Dominique,  S.  2017.  Phytochemical  and acute  toxicity  of  ethanolic  extract  from leaves  of  Annona  muricata  (L.)  from Benin  in  experimental  albino  rats. IJCS . 5(6): 39-4.
Höllerhage, M., Rösler, T.W., Berjas., M., Luo, R., Tran, K., Richards, K.M., Sabaa-Srur, A.U.,  Maia,  J.G.S.,  de-Moraes,  M.R.,
Godoy, H.T., Höglinger, G.U., and Smith,
R.E.  2015.  Neurotoxicity  of  dietary supplements fromAnnonaceaespecies. International  Journal  of  Toxicology . 34(6):543–550.
Ishola,  I.O., Awodele,  O., Olusayero,  A.M., and
Ochieng,  C.O.  2014.  Mechanisms  of analgesic and anti-inflammatory properties  of  Annona  muricata  Linn. (Annonaceae)  fruit  extract  in  rodents. J Med Food. 17(12):1375-82.
Kuswinarti,  K.,  Savira,  K., and Rudiman,  R.
2018.  The  Analgesic  Effect  of  Ethanol Extract  Soursop  (Annona  muricata  L.) Leaves  in  Wistar  Rats AMJ .  5(4):196– 200.
Liaw,  C.C.,  Liou,  J.R.,  Wu,  TY,  Chang,  F.R., and Wu,  Y.C.  2016.  Acetogenins  from Annonaceae. Prog  Chem  Org  Nat  Prod. 101:113-230.
Moghadamtousi, S.Z., Fadaeinasab, M., Nikzad, S., Mohan, G., Ali, H.M., and Kadi, H.A. 2015.  Annona  muricata(Annonaceae):  A Review  of  Its  Traditional  Uses,  Isolated Acetogenins  and  Biological  Activities.
Int. J. Mol. Sci. 16:15625-15658.
Moghadamtousi,  S.Z.,  Kadir,  H.A.,  Paydar,  M., Rouhollahi,  E., and Karimian,  H.  2014.
Annona muricataleaves induced apoptosis in  A549  cells  through  mitochondrial- mediated  pathway  and  involvement  of NF-κB. BMC Complementary and
Alternative Medicine .  14(1).
Nwokocha, C.R., Owu, D.U., Gordon, A., Thaxter, K., McCalla, G., Ozolua, R.I., and Young,  L.  2012. Possible mechanisms  of  action  of  the  hypotensive effect  of  Annona  muricata  (soursop)  in normotensive Sprague-Dawley rats.
Pharm Biol. 50(11):1436-41.
Ola-Davies, O.E., Oyagbemi,
A.A.,
Omobowale,  T.O.,  Akande,  I., and Ashafa,  A.  2019.  Ameliorative  effects  of
Annona  muricata  Linn.  (Annonaceae) against  potassium  dichromate-induced hypertension  in  vivo:  involvement  of Kim-1/p38 MAPK/Nrf2
signaling. Journal  of  Basic  and  Clinical Physiology  and  Pharmacology .  30(4): doi:10.1515/jbcpp-2018-0172.
Oridupa, C.O.A., Falade, F.B., Oyagbemi, A.A., Abegunde,  B.A.,  Ekwem,  P.C.,  Badmus A. ,  and Omobowale,  T.O.  2018.  Annona muricata  Linn  leaves  or  Curcuma  longa Linn  Rhizomes  Ameliorates  Oxidative Stress  Associated  with  Hypertension  in Uninephrectomized  Wistar  Rats  Daily Loaded with Sodium. EJMP. 26(4): 1-13.
Otto,  R.B.D.,  Nankwanga,  M., and Sesaazi,  D.
2015. Comparison of Antibacterial Activities  of  Fermented  with  those  of Unfermented  Annona  muricata  (L)  Fruit Extracts. Int. J. Curr. Microbiol. App. Sci. 4(6): 696-707.
Oyekachukwu,  A.R.,  Elijah,  J.P.,  Eshu,  O.V., and Nwodo, O.F.C. 2016. Anti-
Inflammatory  Effects  of  The  Chloroform Extract  of  Annona  muricata  Leaves  on
Phospholipase  A2  and  Prostaglandin Synthase  Activities. Transl  Biomed. 8(4):137.
Rady,  I.,  Bloch,  M.B.,  Chamcheu,  R.N., Mbeumi,  S.B.,  Anwar,  M.R.,  Mohamed, H.,  Babatunde,  A.S.,  Kuiate,  J.R., Noubissi,  F.K.,  El  Sayed,  K.  A.,
Whitfield,  G.K., and Chamcheu,  J.C. .
2018.  Anticancer  Properties  of  Graviola (Annona  muricata):  A  Comprehensive Mechanistic  Review. Oxidative  Medicine and Cellular Longevity. 1826170.
Roduan,  M.R.M.,  Hamid,  R.A.,  Cheah,  Y.K.,
and Mohtarrudin,  N.  2019.  Cytotoxicity, antitumor-promoting and antioxidant activities  of  Annona  muricata  in  vitro. Journal of Herbal Medicine. 15:100219.
Sasso, S., Sampaio E Souza, P.C., Santana, L.F., Cardoso,  C.A.L.,   Alves,  F.M.,   Portugal,
L.C.,  de  Faria,  B.B.,  da  Silva,  A.F., Motta-Castro, A.R.C., Soares, L.S., Bandeira,  L.M., Guimarães  R.d.A., and Freitas,  K.d.C.    2019.  Use  of  an  Extract of Annona  muricata Linn  to  Prevent High-Fat Diet Induced Metabolic
Disorders  in  C57BL/6  Mice. Nutrients . 1(7):1509.
Souza,  D.O.,  Dos  Santos  Sales  V.,  de  Souza Rodrigues C.K., de Oliveira, L.R., Lemos, I.C.S.,    Delmondes,  G.d.A.,  Monteiro, A.B., do Nascimento, E.P., de Figuêiredo, F.R.S.D.N.,  da  Costa,  J.G.M.,  da  Cruz, G.M.P., Viana, G.S.d.B.,  Barbosa, R., de Menezes,  I.R.A.,  Felipe,  C.F.B.,  and Kerntopf,  M.R.  2018.  Phytochemical Analysis  and  Central  Effects  of Annona Muricata Linnaeus:  Possible  Involvement of  the  Gabaergic  and  Monoaminergic Systems. Iran  J  Pharm  Res .17(4):1306- 1317.
Torres,  M.P.,  Rachagani,  S.,  Purohit,  V., Pandey,  P.,  Joshi,  S.,  Moore,  E.D., Johansson, S.L., Singh, P.K., Ganti, A.K., and Batra,  S.K.  2012.  Graviola:  a  novel promising natural-derived drug that inhibits  tumorigenicity  and  metastasis  of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo through  altering  cell  metabolism. Cancer Lett . 323(1):29–40.
Vieira,  G.H.F.,  Mourão,  J.A.,  Ângelo,  A.M., Costa,  R.A., and Vieira,  R.H.S.F.  2010. Antibacterial  effect  (in  vitro)  of  moringa oleifera  and  annona  muricata  against gram positive and gram negative bacteria. Rev.  Inst.  Med.  Trop.  Sao  Paulo. 52(3):129-132.