## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Akreditasi PB IDI–2 SKP Pendekatan Klinis Neonatus dan Bayi Ikterus
Stephanie Taneysa Widodo, 1 Theddyon Bhenlie Apry Kusbin 1,2
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan, 2 Bethsaida Hospital, Tangerang, Banten, Indonesia

## ABSTRAK
Ikterus atau jaundice sering dijumpai pada neonatus dan bayi. Ikterus dapat bersifat fisiologis atau patologis. Pada dasarnya, ikterus merupakan manifestasi klinis peningkatan kadar bilirubin dalam darah atau hiperbilirubinemia. Peningkatan bilirubin yang berlebihan berpotensi toksik dan dapat menyebabkan kematian. Pendekatan klinis yang baik dan terarah sangat penting untuk menentukan secara cepat dan tepat perlunya evaluasi dan intervensi medis lanjutan.
Kata kunci: Hiperbilirubinemia, jaundice, neonatus

## ABSTRACT
Icterus or jaundice is a clinical symptom often found in neonates and infants. The condition might arise from physiological or pathological causes. Jaundice is a clinical manifestation signifying an elevated blood level of bilirubin (hyperbilirubinemia). Excessive increase in bilirubin is potentially toxic and might even lead to death. A good and directed clinical approach is very important to evaluate the need for further medical intervention. Stephanie Taneysa Widodo, Theddyon Bhenlie Apry Kusbin. Clinical Approach to Neonatal Jaundice
Keywords: Hyperbilirubinemia, jaundice, neonatal
PENDAHULUAN Ikterus atau jaundice , yang berarti kuning, terjadi pada sekitar 60% bayi baru lahir sehat dengan usia gestasi 35 minggu. 1 Diskolorasi kuning selain pada kulit, juga dapat dijumpai pada sklera dan membran mukosa; keadaan tersebut disebabkan oleh akumulasi pigmen bilirubin. Jaundice dapat terlihat pada neonatus jika kadar bilirubin total darah melebihi 5 mg/dL. Pada beberapa neonatus dan bayi, dapat terjadi peningkatan bilirubin yang berlebihan, sehingga berpotensi menjadi toksik dan dapat menyebabkan kematian. Hiperbilirubinemia berat adalah jika kadar bilirubin darah total >20 mg/dL, yang terjadi pada <2% bayi. Hal ini dapat menyebabkan kernikterus dan keterlambatan perkembangan saraf secara permanen ( neurodevelopmental delay ). 2,3 Ikterus pada neonatus merupakan penyebab terbanyak kembalinya pasien untuk perawatan di rumah sakit. 1 Diagnosis banding pasien dengan gejala ikterus sangat beragam, dapat dibagi berdasarkan usia, yaitu neonatus dan bayi.
Serum bilirubin total dinilai pada pemeriksaan di laboratorium dengan menjumlahkan
2 komponen bilirubin, yaitu bilirubin tak terkonjugasi (indirek) dan bilirubin terkonjugasi (direk). Bilirubin ini berasal dari degradasi heme yang merupakan komponen hemoglobin. Pada masa transisi setelah lahir, fungsi hepar belum optimal, sehingga proses glukoronidasi bilirubin tidak maksimal menyebabkan dominasi bilirubin tak terkonjugasi dalam darah, sehingga pada kebanyakan bayi baru lahir, hiperbilirubinemia indirek merupakan keadaan fisiologis. 2,3
Pustaka ini membahas pendekatan klinis gejala kuning pada neonatus dan bayi.

## Definisi
Keluhan atau gejala terlihat kuning pada kulit atau mata disebut jaundice atau ikterus. Kata jaundice berasal dari bahasa Perancis, yaitu “ jaune” , yang berarti “kuning” atau ikterus yang berasal dari bahasa Yunani, yaitu “ icterus”, yang berarti perwarnaan kuning pada kulit, sklera, atau mukosa; keadaan ini disebabkan oleh penumpukan bilirubin berlebihan pada jaringan. 2
Ikterus perlu dibedakan dari pewarnaan
kuning atau hijau pada kulit akibat karotenemia atau karena minum obat quinacrine . Konsumsi sayuran berwarna kuning dan hijau, tomat, atau jagung dapat meningkatkan asupan karoten. Warna kuning karotenemia dapat dibedakan dari ikterus karena tidak ditemukan kuning pada mukosa dan sklera, warna urin normal, dan aksentuasi warna karotenoid kuning kecoklatan pada telapak tangan, telapak kaki, dan lipatan nasolabial. Kadar bilirubin serum tetap normal pada karotenemia. 3 Obat quinacrine yang merupakan obat untuk giardiasis, dapat memberikan efek samping warna kuning pada kulit saat dikonsumsi karena pigmen quinacrine yang mengendap di bawah kulit, namun warna kulit akan kembali normal bila obat dihentikan. 2
Penyebab ikterus bervariasi dan berbeda pada usia tertentu. Selain itu, tergantung apakah yang meningkat bilirubin direk ( conjugated ) atau indirek ( unconjugated ).
Untuk memahami patogenesis berbagai penyebab hiperbilirubinemia, akan diuraikan metabolisme bilirubin secara singkat. 3
theddyon@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## Metabolisme Bilirubin
Hati mempunyai berbagai fungsi, antara lain tergantung pada kemampuan hati mensekresi empedu. Melalui sekresi empedu, hati dapat mengekskresikan toksin, berperan dalam metabolisme kolesterol, dan membantu pencernaan, penyerapan lemak, dan vitamin yang larut dalam lemak. Empedu terdiri dari air, asam empedu (kolat dan kenodeoksikolat), fosfolipid, kolesterol, bilirubin, elektrolit, zenobiotik, dan metabolit obat. Terganggunya sekresi dan aliran empedu oleh hati akan mengakibatkan akumulasi empedu dalam kanalikulus hati dan sel hati (hepatosit), yang akhirnya akan menyebabkan kerusakan hati. 3
Bilirubin merupakan hasil pemecahan heme dalam sel retikuloendotel limpa dan hati (Gambar 1) . Produk akhir metabolisme tersebut adalah bilirubin indirek yang tidak larut dalam air, yang terikat pada albumin dalam sirkulasi. Bilirubin indirek diambil dan dimetabolisme oleh hati menjadi bilirubin direk (Gambar 2).
Bilirubin direk kemudian akan disekresikan ke dalam sistem bilier oleh transporter spesifik. Setelah disekresi oleh hati, empedu disimpan dalam kandung empedu yang nantinya akan keluar sesuai rangsangan saat proses makan. Empedu akan terangsang keluar ke dalam duodenum. Bilirubin indirek tidak dapat direabsorpsi oleh epitel usus, namun dipecah oleh flora usus menjadi sterkobilin dan urobilinogen yang kemudian dikeluarkan melalui tinja. Sebagian kecil bilirubin direk akan didekonjugasi oleh β -glukoronidase yang terdapat pada epitel usus dan bilirubin indirek yang dihasilkan akan direabsorpsi ke dalam sirkulasi dan kembali ke hati, yang dikenal sebagai sirkulus enterohepatik. 4,5
Produksi bilirubin dalam 24 jam adalah 6-8 mg/ kgBB pada neonatus cukup bulan sehat dan 3-4 mg/kgBB per 24 jam pada orang dewasa sehat. Pada sekitar 80% bilirubin yang dihasilkan tiap hari berasal dari hemoglobin. Bayi memproduksi bilirubin lebih besar per kilogram berat badan karena massa eristrositnya lebih besar dan umur eritrositnya lebih pendek. 2

## Patomekanisme Ikterus
Berdasarkan metabolisme normal bilirubin tersebut, mekanisme terjadinya ikterus berkaitan dengan: (1) Produksi bilirubin, (2) Ambilan bilirubin oleh hepatosit, (3) Ikatan bilirubin intrahepatosit, (4) Konjugasi bilirubin, (5) Sekresi bilirubin, dan (6) Ekskresi bilirubin. Pada sebagian
besar kasus, lebih dari satu mekanisme terlibat, misalnya kelebihan bilirubin akibat hemolisis dapat menyebabkan kerusakan sel hati atau kerusakan duktus biliaris, yang kemudian dapat mengganggu transpor, sekresi, dan ekskresi bilirubin. Selain itu, gangguan ekskresi bilirubin dapat mengganggu ambilan dan transpor bilirubin. Hepatoseluler yang rusak akan memperpendek umur eritrosit, sehingga menambah hiperbilirubinemia dan gangguan
proses ambilan bilirubin oleh hepatosit. 5

## Pendekatan Klinis
Secara klinis, pendekatan etiologi ikterus dilakukan berdasarkan jenis hiperbilirubinemia dan usia munculnya ikterus, karena keduanya terkait dengan penyebab yang spesifik. 3
Hiperbilirubinemia dibagi menjadi 2 kategori, yaitu peningkatan kadar bilirubin direk dan
Gambar 1 . Produksi bilirubin dalam sistem retikuloendotel. 4
Gambar 2 . Konjugasi bilirubin (B) dari sirkulasi masuk ke dalam hepatosit melalui membran basolateral dengan bantuan protein pengangkut Albumin (Alb). Ikatan bilirubin dengan glutathione-S-transferase (GST) memfasilitasi aliran ke dalam rough endoplasmic reticulum (RER) kemudian, bilirubin (B) berkonjugasi dengan glucuronic acid (GA) dibantu oleh disphophate- glucoronyl transferase 1A1 (UGT1A1). 4

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
kadar bilirubin indirek. Istilah hiperbilirubinemia umumnya merujuk pada peningkatan bilirubin indirek, sedangkan peningkatan kadar bilirubin direk umumnya dikenal sebagai kolestasis. Peningkatan bilirubin indirek (lebih dominan dibandingkan dengan bilirubin direk) merupakan akibat produksi berlebihan bilirubin, terganggunya ambilan bilirubin oleh hati, atau kelainan konjugasi bilirubin. Sedangkan, peningkatan bilirubin direk merupakan akibat penyakit hepatoseluler, gangguan ekskresi kanalikular, dan obstruksi bilier. 2,3
Menurut usia penderita, secara praktis dapat dibagi menjadi kategori usia neonatus, bayi, dan anak. 3 Tinjauan ini akan berfokus membicarakan ikterus pada neonatus dan bayi.

## IKTERUS PADA NEONATUS DAN BAYI
Ikterus pada neonatus memerlukan perhatian khusus karena berbeda dari ikterus pada anak. Pertama, pada usia neonatus sedang terjadi proses maturasi yang mungkin memengaruhi perjalanan penyakit. Kedua, bilirubin indirek dapat mencapai kadar toksisitas (risiko kernikterus), sehingga diagnosis dini menjadi sangat penting. Ketiga, dapat merupakan manifestasi klinis penyakit herediter pada periode usia ini. 6,7
Secara klinis ikterus terlihat bila kadar bilirubin serum >5 mg/dL. Pada minggu pertama kehidupan, sebagian besar neonatus cukup bulan dan prematur akan terlihat kuning, Ikterus sedang (bilirubin indirek serum >12 mg/ dL) terjadi pada 12% neonatus yang mendapat ASI dan 4% neonatus yang mendapat formula, sedangkan ikterus berat (bilirubin indirek serum >15 mg/dL) masing-masing terjadi pada 2% dan 0,3%. 7
Tabel 1 . Diagnosis banding hiperbilirubinemia indirek pada neonatus. 2
Ikterus fisiologis Hemolisis/perdarahan Breast milk jaundice Tertelan darah ibu Disfungsi plasenta Sepsis Kelainan pembekuan darah Bayi ibu diabetes melitus Hipotiroid Obstruksi usus Sindrom Lucey-Driscoll Sindrom Crigler-Najjar
Manifestasi klinis ikterus terlihat dari kulit wajah lalu berkembang ke arah ekstremitas bawah sesuai peningkatan kadar bilirubin. Hal ini berarti bahwa bayi dengan kuning pada kaki diperkirakan mempunyai kadar bilirubin lebih tinggi dibandingkan bayi dengan kuning hanya di kulit wajah. 8 Kramer mendapatkan kadar bilirubin serum 4-8 mg/dL bila ikterus terlihat pada kulit kepala dan leher, 5-12 mg/dL pada kulit tubuh di atas umbilikus dan paha, 11-18 mg/dL pada lengan dan tungkai, >15 mg/dL pada telapak tangan dan telapak kaki (Gambar 3) . 9 Jenis dan derajat hiperbilirubinemia akan menentukan apakah ikterus tersebut fisiologis atau patologis. Langkah pertama evaluasi adalah menentukan jenis hiperbilirubinemia. Penyebab hiperbilirubinemia indirek dapat dilihat pada Tabel 1 . 3
Kemungkinan sepsis pada neonatus dengan ikterus perlu dipertimbangkan, karena keterlambatan diagnosis akan membahayakan; hiperbilirubinemia indirek pada neonatus yang letargik, sulit minum, muntah, mungkin mengindikasikan sepsis. Faktor risiko pada ibu, kehamilan, dan persalinan juga ikut berperan penting pada terjadinya sepsis. 3
Sebagian besar kasus hiperbilirubinemia indirek terjadi pada bayi sehat, akibat gangguan beberapa mekanisme. Ikterus fisiologis yang muncul pada hari kedua atau ketiga kehidupan umumnya ringan dan hilang spontan (ikterus fisiologis). Ikterus pada neonatus memerlukan evaluasI lebih lanjut jika: 2
Tabel 2 . Pemeriksaan hiperbilirubinemia indirek pada neonatus. 3
Fraksi bilirubin serum (total, direk, indirek) Golongan darah (ABO dan Rhesus) ibu dan bayi Hemoglobin/hematokrit/retikulosit
Uji Coombs (direk dan indirek) Sediaan apus darah
PT dan PTT Trombosit
Hemoglobin ibu vs bayi Sepsis work up Skrining tiroid (T3, T4, TSH) Trial fenobarbital Stop ASI sementara
1.  Ikterus timbul pada saat lahir atau pada hari pertama kehidupan.
2.  Kenaikan kadar bilirubin berlangsung cepat (>5 mg/dL per hari)
3.  Kadar bilirubin serum >12 mg/dL
4.  Ikterus menetap pada usia 2 minggu atau lebih, dan
5.  Peningkatan bilirubin direk >2 mg/dL
Apabila pola hiperbilirubinemia tidak sesuai dengan ikterus fisiologis, dipikirkan kemungkinan penyebab lain hiperbilirubinemia indirek (Tabel 1) dengan melakukan beberapa pemeriksaan (Tabel 2).
Jika tidak tergolong ikterus fisiologis, perlu diteliti apakah penyebabnya hemolitik, kernikterus, sepsis, atau manifestasi kelainan metabolik dan endokrin.

## Ikterus pada Bayi
Prolonged jaundice pada bayi (2-3 minggu

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
pasca-lahir) adalah abnormal dan perlu dievaluasi lebih lanjut. Sangat penting untuk membedakan hiperbilirubinemia direk (kolestasis) atau indirek, mendeteksi penyakit yang dapat diintervensi dini (misalnya galaktosemia, infeksi saluran kemih) atau pembedahan (misalnya atresia bilier atau kista koledokus). Diagnosis dini akan mempercepat pemberian dukungan nutrisi dan medis, sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup dan tumbuh kembang bayi. 3
Penyebab kolestasis pada bayi dibagi dalam 2 kategori, yaitu obstruksi dan hepatoseluler (Tabel 3) dan evaluasinya sesuai pada Tabel 4 . Kolestasis merupakan kondisi
terganggunya ekskresi cairan empedu yang dapat disebabkan karena defek produksi empedu intrahepatik, transpor empedu transmembran, atau obstruksi aliran cairan empedu. Retensi komponen cairan empedu akan meningkatkan komponen-komponen cairan empedu dalam darah seperti bilirubin, bile acids , dan/atau kolesterol. 10 Pola dan tingkat keparahan setiap ketidaknormalan tersebut beragam sesuai penyebab kelainan dasarnya. Peningkatan bilirubin terkonjugasi (direk) merupakan karakteristik dominan pada kebanyakan kolestasis pada bayi. Dengan demikian, kolestasis didefinisikan sebagai peningkatan kadar bilirubin direk lebih dari 1 mg/dL bila bilirubin total <5 mg/dL;
sedangkan bila kadar bilirubin total >5 mg/ dL; kadar bilirubin direk adalah >20% dari bilirubin total. 3 Kondisi ini dapat terjadi setelah lahir tetapi dapat juga lambat. Bayi yang ikterik menetap setelah 2 minggu pertama kehidupan perlu diperiksa kadar bilirubin total dan bilirubin direk darah. 10,11
Atresia bilier merupakan penyebab kolestasis tersering dan serius pada bayi dengan insiden antara 1:8.000-25.000 kelahiran hidup (25%- 35%). 11 Bayi tampak normal saat lahir dan mengeluarkan mekoneum. Pada usia 3-6 minggu, hiperbilirubinemia direk meningkat disertai tinja akolik. Pada pemeriksaan fisik, didapatkan adanya hepatomegali dan pada beberapa kasus dapat juga dijumpai splenomegali. Biopsi hati akan memperlihatkan proliferasi duktus biliaris, kolestasis, fibrosis, dan inflamasi periportal. Jika tidak ada perbaikan aliran empedu, terjadi sirosis bilier yang progesif, hipertensi porta, asites, dan akhirnya kematian. Tanpa operasi Kasai, rerata hidupnya 19 bulan. Hepatitis neonatal sering merupakan penyebab kolestasis pada neonatus. 11
Infeksi bakteri, virus, dan jamur juga dapat menyebabkan kolestasis. Infeksi menyebabkan kerusakan hati dengan invasi langsung ke hepatosit atau tidak langsung melalui produksi toksin. Dengan demikian, ikterus dapat merupakan manifestasi dini sepsis. Kolestasis terjadi pada 15% bayi yang terbukti sepsis. 3 Infeksi kongenital seperti siflis dan TORCH dapat terjadi pada bayi ikterus dengan hepatosplenomegali, ruam pada kulit, trombositopenia, dan kelainan mata. Kultur, titer, pemeriksaan radiologis, dan pemeriksaan oftalmologis dapat menegakkan diagnosis pada beberapa kasus. 3

## Ikterus Berhubungan dengan Pemberian ASI
Ikterus yang terkait dengan pemberian ASI dapat berupa breastfeeding jaundice (BFJ) atau breastmilk jaundice (BMJ).

## Breastfeeding Jaundice
Selain mengalami ikterus fisiologis, bayi yang mendapat ASI eksklusif akan mengalami BFJ. Etiologi BFJ aadalah kekurangan asupan makanan biasanya muncul pada hari ke-2 atau ke-3 saat ASI belum banyak, sehingga sirkulasi enterohepatik meningkat. Breastfeeding jaundice pada neonatus cukup bulan sesuai
Tabel 3 . Diagnosis banding kolestasis pada bayi. 2,3
Obstruksi  Atresia bilier ekstrahepatik
 Kista koledokus
 Perforasi spontan duktus bilier
 Insipissated bile
 Massa: batu, tumor
Hepatoseluler
 Hepatitis neonatal idiopatik
 Kelainan duktus biliaris intrahepatik
 Sindrom Alagille
 Penyakit Caroli
 Penyakit metabolik
 Kelainan metabolik asam amino (tirosinemia)
 Kelainan metabolisme lemak (penyakit Gaucher, penyakit Niemann-Pick, sindrom Wolman)
 Kelainan metabolisme karbohidrat (galaktosemia, intoleransi fruktosa herediter, glycogen storage disease )
 Kelainan metabolisme asam empedu
 Kelainan metabolik bilirubin (sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor)
 Kelainan mitokondria
 Defisiensi alfa-1-antitripsin
 Kelainan endokrin
 Hipotiroid
 Hipopituitarisme
 Infeksi
 Hepatitis virus
 Sifilis
 Infeksi TORCH
 Varicella
 Leptospirosis
 Infeksi HIV
 Sepsis
 Tuberkulosis
 Obat dan nutrisi
 Nutrisi parenteral total
 Obat-obatan
 Sindrom fetal etabol
 Lain-lain

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun.
Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
masa kehamilan (bukan bayi berat lahir rendah) tidak perlu dikhawatirkan. 12,13

## Breastmilk Jaundice
Karakteristik BMJ adalah kadar bilirubin indirek yang masih meningkat setelah 4-7 hari pertama, merupakan ikterus fisiologis yang dapat berlangsung lebih lama sekitar 3-12 minggu, dan tidak ditemukan penyebab ikterus lain. BMJ berhubungan dengan pemberian ASI pada bayi oleh ibu yang menyebabkan timbulnya ikterus yang berhubungan dengan kemampuan bayi tertentu dalam menkonjugasi bilirubin indirek. Penyebab BMJ masih belum jelas, beberapa faktor yang mungkin memegang peranan, yaitu: 12,11
 Adanya hasil metabolisme progesteron, yaitu pregnane-3-alpha 20 beta diol di dalam ASI yang menghambat uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGA) glucoronyl transferase .
 Peningkatan asam lemak bebas, sehingga menghambat fungsi glukoronid transferase di hati
 Meningkatnya sirkulasi enterohepatik karena adanya: 1) Peningkatan aktivitas beta-glukorodinase di dalam ASI dan di dalam usus bayi yang mendapat ASI, dan
2) Keterlambatan pembentukan flora usus pada bayi dengan ASI.
 Defek pada aktivitas uridine disphophate- glucoronyl transferase (UGT1A1) pada bayi yang homozigot atau heterozigot untuk varian sindrom Gilbert.

## EVALUASI
Semua neonatus harus diperhatikan dan dievaluasi setiap 8-12 jam untuk melihat ada atau tidaknya ikterus. Cara mengobservasi warna kulit dengan menekan kulit bayi menggunakan jari. Awitan ikterus sebelum usia 24 jam kehidupan meningkatkan risiko hiperbilirubinemia berat, umumnya disebabkan penyakit hemolitik isoimun, sehingga pada awitan ikterus <24 jam perlu diperiksa kadar total bilirubin atau bilirubin transkutan. 8
Pada neonatus usia >24 jam kehidupan, kadar bilirubin total atau kadar bilirubin transkutan dapat dinilai jika ikterus terlihat berlebihan hingga setinggi umbilikus. Pada semua bayi sebelum dipulangkan dari rumah sakit perlu juga dinilai kadar bilirubin total untuk identifikasi risiko hiperbilirubinemia
berat. Intepretasi hasil kadar bilirubin total menggunakan prediksi nomogram Bhutani. 14 Terdapat perbedaan nilai kadar bilirubin total dengan bilirubin transkutan hingga >12 mg/ dL, sehingga jika skrining menggunakan bilirubin transkutan, penilaian risiko harus berdasarkan nomogram kadar bilirubin total. 8
Penilaian risiko perlu dilakukan pada setiap neonatus yang akan dipulangkan dari rumah sakit. Neonatus dengan BT > persentil 95 th memiliki risiko tinggi bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND), sehingga memerlukan evaluasi tambahan untuk
menentukan penyebab dan pemantauan kadar BT dengan terapi secepatnya untuk mencegah atau mengobati hiperbilirubinemia berat. 8

## Anamnesis
Usia penderita dan perjalanan penyakit memberikan informasi penting mengenaipenyebab ikterus. Pada awal kehidupan, penyebab kolestasis yang sering antara lain atresia bilier, sindrom Alagille, dan penyakit metabolik bawaan. Pada usia anak, penyakit yang sering menimbulkan manifestasi klinik kolestasis antara lain
Tabel 4 . Evaluasi hiperbilirubinemia direk. 3
Fraksi bilirubin serum (total, direk, indirek) SGOT, SGPT, alkali fosfatase, albumin Waktu protrombin
Warna tinja
Kultur (darah, urin, dLl)
HbsAg, titer TORCH, VDRL Kadar alfa-1-antitripsin serum
Skrining metabolik, asam amino serum, reduksi urin Skrining tiroid
Pemeriksaan oftalmologis Sweat test
Foto radiologis (tengkorak, tulang panjang, abdomen, toraks)
USG abdomen
Intubasi duodenum (bilirubin, asam empedu)
Skintigraf hepatobilier
Biopsi hati
Diagram. Garis merah, biru, dan hijau menggambarkan bilirubin total (BT) presentil 95 th , 75 th , dan 40 th . Prediksi kategori hiperbilirubinemia yaitu: high (≥95 th ), high intermediate (95 th > BT ≥ 75 th ), low intermediate (75 th > BT ≥ 40 th ), dan low (BT < 40 th ). 14

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
hemolisis autoimun dan penyakit Wilson. Adapun penyakit seperti kistik fibrosis dan defisiensi alfa-1-antitripsin dapat muncul sebagai kolestasis neonatal atau di kemudian hari pada anak sebagai penyakit hati kronik. 14-16 Gejala klinis kesulitan makan, iritabilitas, dan muntah dapat dikaitkan dengan kelainan metabolik, seperti galaktosemia atau ensefalopati. Tinja dempul mengarah pada proses obstruksi, seperti atresia bilier, kista koledokus, atau batu empedu. 3
Anamnesis harus meliputi riwayat kelahiran dan perinatal, riwayat penyakit dahulu, riwayat keluarga, riwayat pengobatan dan diet, aktivitas sosial, dan prestasi di sekolah. 3

## Pemeriksaan Fisik
Klinisi harus memperhatikan apakah penderita tampak sehat atau sakit, tampak irritabel atau lemah. Hal ini akan memberi indikasi ensefalopati, infeksi, atau penyakit metabolik. Jika ditemukan mikrosefali, hal ini mengarahkan pada penyakit bawaan. Dismorfisme sangat penting juga untuk mencari penyebab kolestasis. Pemeriksaan oftalmologis untuk melihat adanya embriotokson posterior atau cincin Kayser- Fleicher. Murmur sistolik karena stenosis
pulmonal mencurigakan adanya sindrom Alagille. Hepatomegali biasanya ada; hati yang mengecil memberi indikasi sirosis atau penyakit hati terminal. Popok bayi diperiksa adanya tinja dempul dan urin berwarna gelap. Pemeriksaan neurologis dilakukan untuk mendeteksi ataksia dan asteriksis. 3,8,12

## Pemeriksaan Laboratorium
Hiperbilirubinemia indirek menunjukkan hemolisis berlebihan. Hiperbilirubinemia direk menunjukkan penyakit hepatobilier. Transaminase hati (SGOT, SGPT) meningkat pada kerusakan hepatoseluler. Kadar alkali fosfatase dan GGT sering meningkat pada kelainan obstruktif. Uji fungsi hati di antaranya waktu protrombin, albumin, dan kolesterol perlu diperiksa. Pemeriksaan laboratorium lain diperiksa kasus per kasus, misalnya uji fungsi tiroid, titer TORCH, kultur darah dan urin, alfa- 1-antitripsin, profil besi, sweat test , reduksi urin (galaktosemia), dan skrining metabolik pada bayi. Pemeriksaan terhadap penyakit Wilson ( ceruloplasmin ) dan hemolisis autoimun lebih diarahkan pada anak besar. 3,8

## Pencitraan
USG penting; tidak terlihatnya kandung empedu pada keadaan puasa perlu dicurigai atresia bilier. USG juga dapat mendeteksi batu empedu, kista koledokus, dan asites. USG Doppler dapat mendeteksi adanya hipertensi portal atau trombosis vena porta. Skintigrafi hepatobilier dapat membedakan ikterus obstruksi dari kelainan non-obstruksi. 3,8

## Biopsi Hati
Banyak penderita memerlukan biopsi hati untuk menegakkan diagnosis pasti. Biopsi dapat dilakukan perkutan, dengan atau tanpa arahan ultrasonografi, atau melalui pembedahan. Selain untuk melilhat gambaran spesifik histopatologis, spesimen dapat digunakan untuk pemeriksaan kuantitatif kandungan besi dan tembaga dan untuk pemeriksaan mikroskop elektron deteksi kelainan metabolik tertentu. 17

## SIMPULAN
Ikterus adalah gejala klinis yang sering dijumpai pada neonatus, bayi, dan anak. Hiperbilirubinemia dibagi berdasarkan hiperbilirubinemia direk dan indirek. Pendekatan diagnosis pada anak ikterus berdasarkan usia dan jenis hiperbilirubinemia.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  National Institute for Health and Clinical Excellence. Recognition and treatment of neonatal jaundice. [Internet]. 2016. Available from: http:// guidance.nice.org.uk/CG98
2.  Watchko JF. Neonatal indirect hyperbilirubinemia and kernicterus. In: Gleason CA, Juul SE, editors. Avery’s diseases of the newborn. Edisi ke-10. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2018.p.1189-17.
3.  Firmansyah A. Pendekatan klinis anak kuning. In: Hadinegoro SR, Prawitasari T, Endyarni B, Kadim M, Sjakti HA, editors. Diagnosis dan tata laksana penyakit anak dengan gejala kuning. Jakarta: Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM; 2007.p.1-10.
4.  Harb R, Thomas DW. Conjugated hyperbilirubinemia: Screening and treament in older infants and children. Pediatr Rev 2007;29:83-91.
5.  Pashankar D, Schreiber RA. Jaundiced in older children and adolescent. Pediatr Rev 2006;22:219-26.
6.  Schwoebel A, Gennaro S. Neonatal hyperbilirunemia. J Perinat Neonat Nurs 2006;20:103-7.
7.  Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK. Neonatal hyperbilirubinemia. N Engl J Med 2001;344:581-90.
8.  Wong RJ, Bhutani VK. Evaluation of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm infants of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm infants. In: Abrams SA. Waltham MA, editors. UpToDate [Internet]. [cited 2017 Oct 29]. Available from: http://www.uptodate. com
9.  Kramer LI. Advancement of dermal icterus in the jaundice newborn. Am J Dis Child 1969;118:454-8.
10.  Fawaz R, Baumann U, Ekong U, Fischler B, Hadzic N, Mack CL, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):154-68.
11.  Oswari H. Kolestasis: Atresia bilier dan sindrom hepatitis neonatal. In: Hadinegoro SR, Prawitasari T, Endyarni B, Kadim M, Sjakti HA, editors. Diagnosis dan tata laksana penyakit anak dengan gejala kuning. Jakarta: Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM;2007.p.42-3.
12.  Maisels MJ, Clune S, Coleman K, Gendelman B. The natural history of jaundice in predominantly breastfed infants. Pediatrics 2014;134(2):e340-e345.
13.  Suraadi R. Ikterus hemolitik pada neonatus. In: Hadinegoro SR, Prawitasari T, Endyarni B, Kadim M, Sjakti HA, editors. Diagnosis dan tata laksana

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
penyakit anak dengan gejala kuning. Jakarta: Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM;2007.p.16-7.
14.  American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316.
15.  Emerick KM, Whitington P. Neonatal liver disease. Pediat Annal 2006;35:281-6.
16.  Maisels J. Neonatal jaundice. Pediatr Rev 2006;27:443-54.
17.  Suchy FJ. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev 2004;25:388-96.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.