## Abstrak
Formulasi obat merupakan faktor penting yang menentukan penghantaran obat secara optimal ke target terapi pada semua bentuk sediaan dan rute pemberiannya. Terutama pada  sediaan  dengan  rute  pemberian  topikal,  tidak  hanya  bahan  aktif  farmasi  namun peran bahan tambahan dalam formulasi juga sangat penting. Hal ini karena obat topikal harus  melewati  beberapa  lapisan  kulit  untuk  mencapai  aliran  darah  dan  memberikan efek  obat  sehingga  efikasinya  bergantung  pada  tingkat  penetrasi  ke  kulit.  Kemajuan teknologi  telah  berhasil  menemukan  cara  meningkatkan  penetrasi  obat  baik  secara kimia  maupun  fisika  yang  dapat  dipilih  berdasarkan  tujuan  terapi.  Penelitian  ini bertujuan memberikan informasi mengenai senyawa peningkat penetrasi, termasuk sifat dan  mekanismenya  yang  saat  ini  telah  digunakan  untuk  senyawa  obat  dengan lipofilisitas  berbeda.  Data  berasal  dari  56  literatur  yang  diperoleh  melalui  pencarian pada database NCBI, ScienceDirect,  Google Scholar, dan PubMed dengan kata kunci “ penetration  enhancer  AND  mechanism ”,  “ penetration  enhancer  AND  polar  OR  non polar ”,  “ lipophilicity  AND  topical  drug ”,  dan  “ penetration  enhancer  mechanism ”.  Hasil penelusuran informasi menunjukkan bahwa senyawa peningkat penetrasi polar seperti alkohol  dapat  digunakan  untuk  meningkatkan  penetrasi  senyawa  obat  yang  bersifat hidrofilik  dengan  cara  mengganggu  struktur  lipid  bilayer  antar  sel,  yaitu  dengan berinteraksi  dengan  gugus  kepala  polar  dari  lipid  bilayer  atau  interkalasi.  Sedangkan, senyawa  peningkat  penetrasi  non  polar  seperti  asam  lemak,  terpen,  glikol,  atau sulfoksida  dapat  digunakan  untuk  meningkatkan  penetrasi  senyawa  obat  hidrofobik dengan  cara  berinteraksi  dengan  rantai  hidrokarbon  pada  lipid  bilayer  yang mengakibatkan  fluidisasi.  Surfaktan  dapat  digunakan  untuk  meningkatkan  penetrasi senyawa  obat  hidrofilik  dan  hidrofobik  dengan  cara  dengan  mengganggu  susunan keratin intraseluler.
Majalah Farmasetika, 8 (5) 2023, 386-401 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v8i5.47418
Artikel Review
Senyawa Peningkat Penetrasi pada Sistem Penghantaran Obat Topikal Berdasarkan Lipofilisitas Senyawa Obat
e-ISSN : 2686-2506
Nikita Christinne* 1 , Eri Amalia 2
1 Program Studi Profesi Apoteker, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Jatinangor 45363
2 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas
Padjadjaran, Jatinangor 45363
*E-mail: nikita18001@mail.unpad.ac.id (Submit 10/06/2023, Revisi 18/06/2023, Diterima 30/06/2023, Terbit 18/07/2023)
Kata  kunci: Jalur  Penetrasi  Kulit,  Koefisien  Partisi,  Senyawa  Peningkat  Penetrasi, Sistem Penghantaran Obat, Topikal

## Pendahuluan
Dibandingkan peningkatan penetrasi secara fisika, pendekatan secara kimia dinilai lebih  sederhana  dan  hemat  biaya  karena  tidak  memerlukan  peralatan  khusus  untuk dapat  meningkatkan  penetrasi  obat  topikal  (1,2).  Pendekatan  kimia  dapat  dilakukan dengan  menambahkan  senyawa  peningkat  penetrasi  yang  merupakan  suatu  senyawa kimia yang dapat meningkatkan penetrasi atau permeasi zat aktif melalui mukosa kulit melalui  beberapa  cara,  termasuk dapat  mengubah  karakteristik  barier  mukosa  secara reversibel  (3). Pemahaman  mengenai  struktur  kulit  akan  membantu  dalam  pemilihan senyawa peningkat penetrasi yang sesuai dengan target terapi (3 –5). Penetrasi zat aktif hanya dapat terjadi jika zat tersebut  berpartisi ke dalam lapisan kulit. Parameter kunci yang dapat digunakan untuk mengetahui partisi zat aktif ke dalam lapisan kulit adalah koefisien partisi, di mana koefisien partisi menunjukkan lipofilisitas zat aktif tersebut (5).
Kulit merupakan organ terbesar dari tubuh manusia (sekitar 16% dari berat badan) yang menjadi penghalang antara tubuh manusia dan lingkungan luar (6). Kulit berfungsi untuk  melindungi  tubuh  dari  faktor  eksogen  kimia  dan  fisika,  membantu mempertahankan homeostasis tubuh, berperan dalam termoregulasi, bertindak sebagai organ  indera  dan  lini  pertahanan  pertama  melawan  mikroorganisme  patogen,  serta berperan  dalam  produksi  dan  penyerapan  vitamin  D  (7 –9).  Kulit  terbagi  menjadi  tiga lapisan,  yaitu  epidermis,  dermis,  dan  hipodermis.  Epidermis  kemudian  terbagi  menjadi lima  lapisan,  yaitu stratum corneum , stratum lucidum , stratum granulosum , stratum spinosum ,  dan stratum basale . Stratum lucidum , stratum granulosum , stratum spinosum , dan stratum basale juga disebut sebagai epidermis viable (7 –9).
Kulit  merupakan  salah  satu  rute  penghantaran  obat  yang  memungkinkan penghantaran obat baik secara lokal maupun sistemik. Penghantaran obat melalui kulit memberikan  kenyamanan  yang  lebih  baik  bagi  pasien  serta  dapat  digunakan  untuk menghindari  efek  samping  rute  lain  seperti  rute  parenteral  dan  oral  (10).  Namun, kondisi  kulit  yang  memiliki  banyak  lapisan  sebagai  penghalang  dari  zat  luar  menjadi keterbatasan utama dari rute ini yang menyebabkan sulitnya penetrasi obat melalui kulit (10).  Selain  itu,  tidak  semua  obat  memenuhi  kriteria  fisikokimia  yaitu  memiliki  berat molekul  rendah,  cukup  lipofil  (log  P  =  1-3),  dan  titik  leleh  rendah  (<  200 ° F  atau  < 93,33 ° C)  untuk  dapat  berpenetrasi  secara  pasif  dalam  jumlah  terapeutik  sehingga  jika obat  tersebut  dihantar  melalui  kulit  akan  menurunkan  efikasinya  (11 –13).  Efikasi  obat topikal bergantung pada tingkat penetrasi sediaan obat tersebut ke kulit, di mana obat topikal  harus  dapat  menembus stratum  corneum untuk  dapat  melewati  lapisan epidermis  dan  dermis  yang  lebih  dalam  untuk  dapat  memberikan  efek  (11,14). Sebagian  besar  produk  topikal  menargetkan  epidermis viable, saraf,  keratinosit, melanosit,  sel  Langerhans,  dan  folikel  rambut  untuk  dapat  memberikan  efikasi. Sedangkan produk transdermal menargetkan sirkulasi sistemik (11).
Memahami  hal  tersebut,  salah  satu  pendekatan  pasif  yang  paling  banyak digunakan  untuk  meningkatkan  penetrasi  obat  topikal  adalah  dengan  menambahkan senyawa  di  antaranya    etanol,  asam  oleat,  dan  lainnya  sebagai  peningkat  penetrasi dalam  formulasi  sediaan  (11,14,15).  Dalam  ulasan  ini  akan  dibahas  efek  dan mekanisme  dari  beberapa  senyawa  peningkat  penetrasi  berdasarkan  jenis  senyawa obat.

## Metode
Penyusunan artikel review ini dilakukan secara naratif terhadap artikel yang relevan pada database NCBI, ScienceDirect,  Google Scholar, dan PubMed dengan kata kunci pencarian adalah “ penetration enhancer AND mechanism ”, “ penetration enhancer AND polar  OR  non  polar ”,  “ lipophilicity  AND  topical  drug ”,  dan  “ penetration  enhancer mechanism ” dengan tahun publikasi berada pada rentang 2008-2023.

## Lapisan Kulit
Kulit terdiri dari tiga lapisan, yaitu lapisan epidermis, dermis, dan hipodermis (8,16 – 18).  Epidermis  berfungsi  untuk  melindungi  tubuh  dari  trauma  mekanis,  bahan  kimia, sinar  ultraviolet,  dan  patogen.  Epidermis  terdiri  dari  sel  keratinosit  (mensekresi  lipid sebagai  penghalang  air  dan  mengatur  penyerapan  kalsium),  melanosit  (menghasilkan pigmen  kulit  melanin),  sel  Langerhans  (pertahanan  pertama  kulit  dengan mempresentasikan  antigen),  dan  sel  Merkel  (fungsi  sensorik  sebagai  mekanoreseptor untuk sentuhan ringan) (16).
Dari bagian terluar ke bagian terdalam, epidermis terdiri dari stratum corneum dan viable epidermis. Viable epidermis  terdiri  dari stratum  lucidum , stratum  granulosum , stratum spinosum , dan stratum basale yang memiliki fungsi masing-masing, yaitu
1. Stratum corneum merupakan lapisan epidermis yang berperan sebagai lini pertahanan  terluar  terhadap  faktor  eksogen. Stratum  corneum menghalangi difusi  pasif  air  keluar  dari  kulit  dan  menghalangi  molekul  lain  masuk  ke  dalam kulit  (9,19).  Permukaan stratum  corneum dilapisi oleh  selaput  lipid  (berasal dari sebum  berupa ceramide ,  kolesterol,  dan  asam  lemak  bebas  yang  disekresikan oleh kelenjar sebaseus) dan lipid epidermis (20).
2. Stratum  lucidum terdiri  dari  eleidin  yang  merupakan  produk  transformasi keratohialin (16). Stratum lucidum turut memberikan sifat kedap air pada kulit (9). 3. Stratum  granulosum mengandung  granul  keratohialin  dan  lamellar.  Granul keratohialin  mengandung  prekursor  keratin  yang  dapat  beragregasi,  berikatan silang,  dan  bergabung.  Granul  lamellar  mengandung  glikolipid  yang  berfungsi sebagai lem untuk menjaga agar sel tetap bersatu. Lapisan ini juga mengandung keratinosit yang telah matang sehingga mulai memproduksi keratin dalam jumlah besar yang akan mengisi sel (16,21).
4. Stratum  spinosum merupakan  lokasi  terjadinya  proses  keratinisasi  dimulai  dan berlanjut ke stratum granulosum . Pada lapisan ini dapat ditemukan sel dendritik yang  berperan  dalam  mempresentasikan  antigen  untuk  mengatur  respon  imun adaptif (16,22,23).
5. Stratum basale berfungsi untuk memproduksi sel keratinosit (16,24).
Dermis  mengandung  pembuluh  limfa,  pembuluh  darah,  dan  komponen ekstraseluler  lain  seperti  ujung  saraf,  folikel  rambut,  kelenjar  (kelenjar  ekrin,  apokrin, sebaseus,  dan ceruminous ).  Dermis  terdiri  dari  dua  lapisan,  yaitu  lapisan  papiler  dan retikuler.  Lapisan  papiler  mengandung  saraf  dan  kapiler  yang  menjaga  lapisan epidermis,  sedangkan  lapisan  retikuler  terdiri  dari  jaringan  ikat  yang  mengandung kolagen dan serat elastis. Dermis berfungsi untuk menyediakan nutrisi bagi epidermis, menyokong, membantu termoregulasi, dan membantu tubuh merasakan sensasi seperti sentuhan, nyeri, gatal, hangat, dan dingin (16,25,26).
Hipodermis  atau  yang  disebut  dengan  jaringan  subkutan  merupakan  lokasi  utama penyimpanan lemak dalam tubuh yang membantu menjaga kestabilan suhu tubuh dan melindungi tulang dan otot dari kerusakan (17). Beberapa sumber menyebutkan bahwa hipodermis hanya merupakan tumpuan kulit sehingga tidak termasuk ke dalam lapisan kulit (26,27).

## Jalur Penetrasi Obat
Jalur penetrasi obat melalui epidermis terbagi menjadi 2, yaitu jalur makro dan jalur mikro.  Penetrasi  jalur  makro  adalah  penetrasi  folikuler,  sedangkan  jalur  mikro  terbagi menjadi 2,  yaitu penetrasi lipid interseluler dan penetrasi intraseluler atau trans-seluler seperti yang dapat dilihat pada Gambar 1 (3,28,29).
Gambar 1. Struktur kulit dan jalur penetrasi. (1) Folikuler, (2) Interseluler, (3) Intraseluler (diadaptasi dari (28,30,31))
Penetrasi  folikuler  terjadi  melalui  folikel  rambut,  kelenjar  sebaseus,  atau  kelenjar keringat. Obat yang relatif besar dan mudah larut dalam air terpenetrasi melalui jalur ini. Penetrasi  interseluler  terjadi  saat  obat  melintasi  lapisan  lipid  bilayer  interseluler. Sedangkan penetrasi intraseluler terjadi saat obat secara langsung melintasi keratinosit dan  lapisan  lipid  bilayer  interseluler.  Penetrasi  interseluler  dan  intraseluler  cenderung lebih efektif untuk molekul obat yang relatif kecil (<500 Da) dan cukup lipofilik (logP = 1 – 3). Molekul obat  yang besar dan sangat lipofilik cenderung sulit terpenetrasi melalui penetrasi interseluler atau intraseluler (12,31).

## Lipofilisitas Senyawa Obat
Lipofilisitas  suatu  obat  dapat  digunakan  untuk  memprediksi  permeabilitas  obat tersebut  (4).  Obat  yang  sangat  hidrofilik  tidak  dapat  menembus  kulit,  sedangkan  obat yang sangat lipofilik cenderung akan tertahan pada stratum corneum . Stratum corneum bersifat  lipofilik  sehingga  obat  lipofilik  cenderung  lebih  mudah  melewatinya,  namun lapisan  kulit  di  bawah stratum  corneum lebih  hidrofil  sehingga  suatu  obat  juga  harus mengandung  beberapa  sifat  hidrofilik  untuk  dapat  melewatinya  (5). Lipofilisitas dapat ditentukan berdasarkan nilai koefisien partisi oktanol-air (log P). Berdasarkan nilai log P, senyawa dikelompokkan menjadi senyawa hidrofilik (log P < 0), lipofilik moderat (log P = 0 – 1), dan lipofilik (log P > 1) (32).

## Mekanisme Senyawa Peningkat Penetrasi
Senyawa  peningkat  penetrasi  merupakan  senyawa  yang  dapat  mengubah  fungsi penghalang stratum  corneum sehingga  memungkinkan  obat  menembus  lapisan  kulit sehingga  sering  ditambahkan  dalam  formulasi  sediaan  topikal  untuk  meningkatkan penetrasi  obat  (1,3). Senyawa tersebut dapat meningkatkan penetrasi karena mampu mendorong pengangkutan molekul obat melintasi penghalang kulit, dengan contoh seperti yang terlihat pada Tabel 1 . Senyawa  peningkat  penetrasi  dapat  meningkatkan penetrasi dengan memodifikasi stratum corneum melalui mekanisme berikut (3):
1. Senyawa  peningkat  penetrasi  dapat  mengganggu  struktur  lipid  bilayer interseluler  dengan  berinteraksi  dengan  kelompok  kepala  polar  dari  lipid  bilayer atau  menginterkalasi  (penyisipan  ion,  atom,  atau  molekul)  sehingga  dapat memfasilitasi  difusi  obat  hidrofilik  (lihat  1A  pada Gambar  2 ).  Sedangkan senyawa  peningkat  penetrasi  yang  kurang  polar  dan  memiliki  rantai  panjang dapat  berinteraksi  dengan  rantai  hidrokarbon  pada  lipid  bilayer  sehingga  terjadi peningkatan fluidisasi rantai hidrokarbon dan memfasilitasi difusi obat hidrofobik (lihat  1B  pada Gambar  2 ).  Kekurangan dari senyawa peningkat penetrasi yang bekerja pada lipid bilayer adalah meningkatkan risiko iritasi kulit (2,33).
2. Berinteraksi  dengan  protein  intraseluler  dari stratum  corneum ,  yaitu  keratin.
Senyawa peningkat  penetrasi  dapat  berinteraksi  dan  berikatan  dengan filamen keratin sehingga  mengganggu  susunan  korneosit  yang  kemudian dapat meningkatkan koefisien difusi sehingga permeabilitas meningkat (3,34) (lihat 2 pada Gambar 2 ).
3. Meningkatkan partisi obat, ko-enhancer, atau ko-solven ke dalam stratum corneum (3).
Gambar 2. Mekanisme senyawa peningkat penetrasi (diadaptasi dari (30,35,36))
Berdasarkan  mekanisme  di  atas,  senyawa  peningkat  penetrasi  yang  sering digunakan  dalam  sediaan  topikal  adalah  alkohol,  asam  lemak,  asam  organik,  glikol, pyrrolidone , sulfoksida, surfaktan, dan terpen seperti yang  dapat  dilihat  pada Tabel 1 .
Tabel 1. Contoh Senyawa Peningkat Penetrasi
Catatan :  Pada  senyawa  obat  yang  memiliki  lebih  dari  satu  senyawa  peningkat penetrasi,  senyawa  peningkat  penetrasi  diurutkan  berdasarkan enhancement  factor paling tinggi.
Sifat Senyawa Obat Senyawa Obat logP Bentuk Sediaan Senyawa Peningkat Penetrasi Referen si Hidrofilik Aminofilin -3,03 Gel Sodium tauroglycocholate
(0,01%)
(37) Etanol (60%) Asam laurat (15%) Hidrofobik Okskarbazepi n 1,5 Mikroemu lsi
Sineol (20%) (38) N-methyl-2-
pyrrolidone (5%)
Dietilen glikol monoetil eter (5%) Asam oleat (5%) Hidrofobik Alfuzosin
HCl 1,6 Gel Asam oleat (2,5%) (39) Dietilen glikol monoetil eter (20%) N-methylpyrrolidone
(10%)
DMSO (5%)
N-lauroyl sarcosine
(2%)
Isopropylmyristate (10%) Asam sitrat (2,5%) Tween-20 (2%) Hidrofobik Indapamid
2,2 Suspensi Asam laktat (40) Asam fumarat Asam oleat (5%) Hidrofobik Lidokain 2,44 Gel DMSO (3%) (41) Hidrofobik Piroksikam 3,06 Emulgel Polyoxyethylene 40 (0,25%) (42)

## Alkohol
Kouchak  dan  Handali  (2014)  menguji  penambahan  etanol  sebagai penetration enhancer pada  sediaan  gel  aminofilin  (37).  Aminofilin  terbentuk  dari  kompleks  antara teofilin  dan  etilendiamin  dengan  rasio  2:1  di  mana  teofilin  memiliki  gugus  metil  pada karbon 1 dan 3 dan gugus keton terkonjugasi pada karbon 2 dan 6. Aminofilin memiliki nilai  logP  sebesar  -3,03  sehingga  tergolong  ke  dalam  senyawa  hidrofilik  (32,43 –45). Pada penelitian tersebut, penambahan etanol 60% meningkatkan penetrasi hingga 6,61 ± 1,05 kali lipat dibandingkan kelompok kontrol. Etanol  (polar)  dapat  meningkatkan permeabilitas  dengan  mengurangi  kepadatan  dan  memperpendek  ikatan  silang  pada protein  intraseluler  dan  interseluler.  Selain  itu,  diketahui  bahwa  alkohol  dapat meningkatkan porositas stratum corneum sehingga dapat meningkatkan penetrasi obat hidrofilik (3,37).

## Surfaktan
Kouchak  dan  Handali  (2014)  juga  menguji  penambahan sodium  tauroglycocholate sebagai penetration  enhancer pada  sediaan  gel  aminofilin  (37).  Pada penelitian tersebut, penambahan sodium tauroglycocholate 0,01%, 0,02%, dan 0,05% meningkatkan penetrasi hingga 6,42 ± 0,24, 4,62 ± 0,68, 2,41 ± 0,10 kali lipat secara berturut-turut dibandingkan kelompok kontrol. Sodium tauroglycocholate meningkatkan penetrasi dengan berinteraksi dan berikatan dengan filamen keratin sehingga mengganggu korneosit dan meningkatkan koefisien difusi. Namun, pada studi ini, peningkatan konsentrasi sodium tauroglycocholate menjadi 0,02% dan 0,05% menurunkan permeabilitas aminofilin. Diketahui  bahwa sodium  tauroglycocholate merupakan  surfaktan  sehingga  ketika  konsentrasinya  melebihi  konsentrasi  misel  kritis dapat  memerangkap  obat  di  dalam  misel  dan  kemudian  menghalangi  permeabilitas kulit.  Berdasarkan studi tersebut, konsentrasi sodium tauroglycocholate yang direkomendasikan untuk meningkatkan penetrasi obat hidrofilik adalah 0,01% (3,37).
Prasanthi  dan  Lakshmi  (2012)  menguji  penambahan  surfaktan  anionik N-lauroyl sarcosine dan surfaktan nonionik Tween-20 sebagai peningkat penetrasi pada sediaan gel  alfuzosin  HCl  (39).  Alfuzosin  HCl  memiliki  nilai  logP  sebesar  1,6  sehingga merupakan  obat  hidrofobik.  Penambahan N-lauroyl  sarcosine 1%  dan  2% meningkatkan penetrasi hingga 1,32 dan 1,51 kali lipat dibandingkan dengan kelompok kontrol, sedangkan Tween 20 pada konsentrasi 1% hanya memiliki enhancement factor sebesar  0,89  sehingga  tidak  terbukti  dapat  meningkatkan  penetrasi,  namun  pada konsentrasi  2%  penetrasi  meningkat  menjadi  1,22  kali  lipat  dibandingkan  kelompok kontrol.  Secara umum surfaktan dapat meningkatkan penetrasi dengan menyebabkan pembengkakan keratinosit, mengganggu struktur lipid, mendenaturasi keratin, dan fluidisasi lapisan ganda lipid. Shokri  et  al  (2012)  juga  menguji  penambahan  surfaktan non ionik polyoxyethylene 40 stearate pada molekul hidrofobik, yaitu piroksikam (logP = 3,06)  dalam  sediaan  emulgel  (42,46). Penambahan polyoxyethylene 40 stearate
menghasilkan enhancement factor paling besar pada konsentrasi 0,25% dibandingkan dengan konsentrasi 0,5%, 1%, dan 2%. Hal ini berkaitan dengan konsentrasi misel kritis surfaktan.

## Asam lemak
Kouchak  dan  Handali  (2014)  juga  menguji  penambahan  asam  laurat  sebagai penetration  enhancer pada  sediaan  gel  aminofilin  (37).  Pada penelitian tersebut, penambahan asam laurat 1,7% dan 15% meningkatkan penetrasi hingga 2,11 ± 0,03 dan 4,36 ± 0,03 kali lipat secara berturut-turut dibandingkan kelompok kontrol. Asam laurat  merupakan  asam  lemak  dengan  12  atom  karbon  dapat  meningkatkan  penetrasi dengan  berikatan  dengan  gugus  polar  dari  molekul  obat  sehingga  terjadi  perubahan struktur konfigurasi rantai lipid. Asam lemak yang dikombinasikan dengan propilen glikol menghasilkan efek sinergis dalam meningkatkan penetrasi karena propilen glikol dapat berinteraksi dengan bagian kepala lipid bilayer (3,37,47).
Studi  Virani  et  al  (2023)  menguji  penambahan  asam  oleat  sebagai penetration enhancer pada sediaan mikroemulsi okskarbazepin (38). Okskarbazepin memiliki gugus fungsi amida dan gugus karbonil dan memiliki nilai logP sebesar 1,5 sehingga tergolong ke dalam senyawa hidrofobik (32,48,49). Pada penelitian tersebut, penambahan asam oleat 5% meningkatkan penetrasi hingga 9,86 kali lipat dibandingkan kelompok kontrol. Asam  oleat  meningkatkan  penetrasi  obat  hidrofobik  melalui  kulit  melalui  jalur  seluler intradermal  dengan  berinteraksi  dengan  rantai  lipid  dari ceramide pada stratum corneum sehingga  terjadi  fluiditas  lipid  (34).  Studi  Prasanthi  dan  Lakshmi  (2012)  juga menguji  penambahan  asam  oleat  untuk  meningkatkan  penetrasi  senyawa  hidrofobik, yaitu  alfuzosin  HCl  dalam  sediaan  gel  (39).  Penambahan  asam  oleat  2,5%  pada  gel alfuzosin  HCl  terbukti  meningkatkan  penetrasi  alfuzosin  HCl  hingga  1,83  kali  lipat dibandingkan  kelompok  kontrol.  Namun, pada studi ini, peningkatan konsentrasi asam oleat menjadi 5% menyebabkan penurunan permeabilitas. Hal  ini  dapat  disebabkan oleh  mekanisme  asam  lemak,  yaitu  terpartisi  ke  dalam stratum  corneum dan membentuk kompleks lipofilik dengan senyawa obat (3,47). Penelitian Ren et al (2008) juga  menguji  penambahan  asam  oleat  untuk  meningkatkan  penetrasi  senyawa hidrofobik, yaitu indapamid yang penetrasinya meningkat hingga 2,52 kali lipat dengan penambahan asam oleat 5% (40).

## Terpen
Studi Virani et al (2023) menguji penambahan sineol sebagai penetration enhancer pada sediaan mikroemulsi okskarbazepin (38). Sineol merupakan senyawa terpen yang memiliki  gugus  polar  sehingga  dapat  meningkatkan  penetrasi  obat  hidrofilik.  Pada penelitian tersebut, penambahan sineol 5% meningkatkan penetrasi hingga 15,72 kali lipat dibandingkan kelompok kontrol. Sineol dapat berinteraksi dengan lipid   interseluler
pada stratum  corneum sehingga  terjadi  fluidisasi  dan  meningkatkan  penetrasi  obat hidrofobik (3,33).
Shokri et al (2012) juga menguji penambahan sineol pada molekul hidrofobik, yaitu piroksikam  (42).  Namun  pada  studi  ini,  penambahan  sineol  sebagai penetration enhancer tidak  menunjukkan  peningkatan  penetrasi  piroksikam  yang  signifikan  yang diperkirakan terjadi karena sifat piroksikam yang sangat lipofil.

## Senyawa Glikol
Studi  Virani et  al  (2023)  menguji  penambahan dietilen  glikol  monoetil  eter  sebagai penetration  enhancer pada  sediaan  mikroemulsi  okskarbazepin  (38).  Pada penelitian tersebut, penambahan dietilen glikol monoetil eter 5% meningkatkan penetrasi hingga 10,72 kali lipat dibandingkan kelompok kontrol. Dietilen glikol monoetil eter meningkatkan penetrasi obat dengan “menyeret” molekul obat saat menyebar melalui kulit (1).  Hasil  penelitian  ini  sama  dengan  hasil  studi  Prasanthi  dan  Lakshmi  (2012) bahwa  dietilen  glikol  monoetil  eter  juga  meningkatkan  penetrasi  alfuzosin  HCl  yang merupakan senyawa hidrofobik (39).
Shokri  et  al  (2012)  juga  menguji  penambahan  dietilen  glikol  monoetil  eter  sebagai peningkat  penetrasi  molekul  hidrofobik  lain,  yaitu  piroksikam  (logP  =  3,06)  dalam sediaan  emulgel  (42).  Namun pada studi ini, penambahan dietilen glikol monoetil eter sebagai penetration enhancer tidak menunjukkan peningkatan penetrasi piroksikam yang signifikan. Pada  penambahan  dietilen  glikol  monoetil  eter,  konsentrasi  obat  tak terionisasi  semakin  meningkat  dengan  penambahan  dietilen  glikol  monoetil  eter sehingga  menurunkan  kelarutan  relatif  dari  obat  yang  tidak  terionisasi  dan  akibatnya menurunkan penetrasi piroksikam (42).

## Asam Organik
Studi Prasanthi dan Lakshmi (2012) menguji penambahan asam sitrat pada sediaan gel alfuzosin HCl (39). Penambahan asam sitrat 1% dan 2,5% meningkatkan penetrasi alfuzosin HCl hingga 1,13 dan 1,25 kali lipat berturut-turut dibandingkan kelompok kontrol. Penelitian  tersebut  menguji  penambahan  delapan  asam  organik untuk  meningkatkan  penetrasi  senyawa  hidrofobik,  yaitu  indapamid  (logP  =  2,2). Berdasarkan  penelitian  tersebut,  kedelapan  asam  organik  tersebut  terbukti  dapat meningkatkan  penetrasi  indapamid  dengan  urutan  peningkatan  paling  tinggi  ke  paling rendah  adalah  asam  laktat,  asam  fumarat,  asam  suksinat,  asam  maleat,  asam  sitrat, asam adipat, asam oksalat, dan asam asetat (40,50).

## Pyrrolidones
Studi Virani et al (2023) menguji penambahan N-methyl-2-pyrrolidone sebagai
penetration  enhancer pada  sediaan  mikroemulsi  okskarbazepin  (38).  Pada penelitian tersebut, penambahan N-methyl-2-pyrrolidone 5% meningkatkan penetrasi hingga 11,41 kali lipat dibandingkan kelompok kontrol.
Studi Prasanthi dan Lakshmi (2012) juga menguji penambahan N-methylpyrrolidone pada  sediaan  gel  alfuzosin  HCl  (39).  Penambahan N-methylpyrrolidone 5% dan 10% meningkatkan penetrasi hingga 1,40 dan 1,73 kali lipat berturut-turut dibandingkan kelompok kontrol. N-methyl-2-pyrrolidone diketahui dapat meningkatkan penetrasi obat dengan berinteraksi dengan kepala polar lipid bilayer sehingga mengubah struktur lipid dan melonggarkan susunan lipid di stratum corneum sehingga meningkatkan partisi dan kelarutan obat dalam stratum corneum (51).

## Sulfoksida
Bhutkar  et  al  (2019)  menguji  penambahan dimethylsulfoxide (DMSO)  sebagai penetration  enhancer pada  sediaan  gel  lidokain  (41).  Lidokain memiliki gugus fungsi amida dan cincin aromatik pada strukturnya. Lidokain  memiliki  nilai  logP sebesar  2,44 sehingga  lidokain  merupakan  senyawa  hidrofobik  (52,53).    Berdasarkan  penelitian tersebut, penambahan DMSO 1% menghasilkan difusi lidokain sebesar 44,75 ± 1,02%. Peningkatan  konsentrasi  DMSO  menjadi  2%  dan  3%  terbukti  meningkatkan  difusi lidokain menjadi 71,14 ± 1,54% dan 84,52 ± 0,82% masing-masing. DMSO merupakan molekul  ampifilik  yang  terdiri  dari  gugus  sulfoksida  hidrofilik  dan  2  gugus  hidrofobik. Sifat ampifilik ini menyebabkan DMSO dapat berinteraksi dengan membran sel. DMSO dapat  meningkatkan  permeasi  obat  hidrofobik  dan  hidrofilik.  Selain  itu,  DMSO  dapat meningkatkan  penetrasi  dengan  menembus  kepala  polar  dari  lipid  bilayer  sehingga menurunkan ketebalan bilayer dan peningkatan area yang ditempati oleh fosfolipid pada permukaan bilayer (54 –56). Hasil penelitian ini sama dengan hasil studi Prasanthi dan Lakshmi  bahwa  DMSO  juga  meningkatkan  penetrasi  alfuzosin  HCl  yang  merupakan senyawa  hidrofobik  (39).  Pada  studi  ini  ditemukan  bahwa  DMSO  meningkatkan penetrasi lebih baik dari pada konsentrasi 5% daripada konsentrasi 10%, yaitu 1,53 kali lipat (DMSO 5%) dan 1,15 kali lipat (DMSO 10%) dibandingkan kelompok kontrol.

## Kesimpulan
Beberapa  senyawa  kimia  yang  dapat  meningkatkan  penetrasi  obat  saat  ini  cukup banyak tersedia. Pemilihan jenis senyawa yang dapat digunakan dirancang  tergantung dari tingkat penetrasi suatu obat yang diharapkan sehingga menjamin efikasi dari obat tersebut.  Untuk  meningkatkan  penetrasi  secara  efektif,  senyawa  peningkat  penetrasi dapat dipilih berdasarkan lipofilisitas senyawa obat dan mekanisme senyawa peningkat penetrasi.  Senyawa obat hidrofilik dapat ditingkatkan penetrasinya dengan penambahan senyawa peningkat penetrasi polar, seperti alkohol (etanol). Sedangkan senyawa  obat  hidrofobik  dapat  ditingkatkan  penetrasinya  dengan  penambahan senyawa peningkat penetrasi non polar, seperti asam lemak, terpen, glikol, atau
sulfoksida. Surfaktan dapat digunakan sebagai senyawa peningkat penetrasi baik untuk senyawa obat hidrofilik maupun hidrofobik.

## Daftar Pustaka
1. Haque T, Talukder MMU. Chemical  Enhancer:  A  Simplistic  Way  to  Modulate Barrier Function of the Stratum Corneum. Adv Pharm Bull. 2018;8(2):169 –79.
2. Gupta  R,  Badhe  Y,  Rai  B,  Mitragotri  S.  Molecular  mechanism  of  the  skin permeation  enhancing  effect  of  ethanol:  a  molecular  dynamics  study.  R  Soc Chem. 2020;2020(10):12234 –48.
3. Kim B, Cho HE, Moon SH, Ahn HJ, Bee S, Cho HD, et al. Transdermal delivery systems in cosmetics. Biomedical Dermatology. 2020;4(10).
4. Milanetti E, Raimondo D, Tramontano A. Prediction of the permeability of neutral drugs inferred from their solvation properties. Bioinformatics. 2016;32(8):1163 –9.
5. N’Da  DD.  Prodrug  Strategies  for  Enhancing  the  Percutaneous  Absorption  of Drugs. Molecules. 2014;19(12):20780 –807.
6. Roger  M,  Fullard  N,  Costello  L,  Bradbury  S,  Markiewicz  E, O’Reilly  S,  et  al. Bioengineering the microanatomy of human skin. J Anat. 2019;234(4):438 –55.
7. Boer  M,  Duchnik  E,  Maleszka  R,  Marchlewicz  M.  Structural  and  biophysical characteristics  of  human  skin  in  maintaining  proper  epidermal  barrier  function. Adv Dermatol Allergol Dermatol Alergol. 2016;33(1):1 –5.
8. DiPiro  J  T,  Yee  G  C,  Posey  LM,  Haines  S  T,  Nolin  T  D,  Ellingrod  V. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. Eleventh Edition. Mc Graw Hill; 2020.
9. Yousef H, Alhajj M, Sharma S. Anatomy, Skin (Integument), Epidermis. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
10. Yu  YQ,  Yang  X,  Wu  XF,  Fan  YB.  Enhancing  Permeation  of  Drug  Molecules Across  the  Skin  via  Delivery  in  Nanocarriers:  Novel  Strategies  for  Effective Transdermal Applications. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:646554.
11. Benson  HAE,  Grice  JE,  Mohammed  Y,  Namjoshi  S,  Roberts  MS.  Topical  and Transdermal  Drug  Delivery:  From  Simple  Potions  to  Smart  Technologies.  Curr Drug Deliv. 2019;16(5):444 –60.
12. Ng  KW.  Penetration  Enhancement  of  Topical  Formulations.  Pharmaceutics. 2018;10(2):51.
13. Chatterjee  B,  Reddy  A,  Santra  M,  Khamanga  S.  Amorphization  of  Drugs  for Transdermal Delivery-a Recent Update. Pharmaceutics. 2022;14(5):983.
14. Alkilani  AZ,  McCrudden  MTC,  Donnelly  RF.  Transdermal  Drug  Delivery: Innovative  Pharmaceutical  Developments  Based  on  Disruption  of  the  Barrier Properties of the stratum corneum. Pharmaceutics. 2015;7(4):438 –70.
15. Leite-Silve  VR,  de  Almeida  MM,  Fradin  AF,  Grice  JE,  Roberts  MS.  Delivery  of drugs applied topically to the skin. Expert Rev Dermatol. 2014;7(4):383 –97.
16. Lopez-Ojeda  W,  Pandey  A,  Alhajj  M,  Oakley  A.  Anatomy,  Skin  (Integument). StatPearls Publishing; 2022.
17. Wong  R,  Geyer  S,  Weninger  W,  Guimberteau  JC,  Wong  JK.  The  dynamic anatomy and patterning of skin. Exp Dermatol. 2016;25(2):92 –8.
18. Ye  H,  Rinkevich  Y.  Fascia  Layer-A  Novel  Target  for  the  Application  of Biomaterials in Skin Wound Healing. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2936.
19. Suzuki  M,  Ohno  Y,  Kihara  A.  Whole  picture  of  human  stratum  corneum ceramides, including the chain-length diversity of long-chain bases. J Lipid Res. 2022;63(7):100235.
20. Moreci  RS,  Lechler  T.  Epidermal  structure  and  differentiation.  Curr  Biol  CB. 2020;30(4):144 –9.
21. Maynard RL, Downes N. Chapter 24 - The Skin or the Integument. In: Anatomy and  Histology  of  the  Laboratory  Rat  in  Toxicology  and  Biomedical  Research. Academic Press; 2019.
22. Herdt  TH. Cunningham’s  Textbook  of  Veterinary  Physiology  (Sixth  Edition).  St. Louis (MO): W.B. Saunders; 2020.
23. Song L, Dong G, Guo L, Graves DT. The function of dendritic cells in modulating the host response. Mol Oral Microbiol. 2018;33(1):13 –21.
24. Murphrey  MB,  Miao  JH,  Zito  PM.  Histology,  Stratum  Corneum.  Treasure  Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
25. Brown T M, Krishnamurthy K. Histology, Dermis. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
26. McLafferty  E,  Hendry  C,  Alistair  F.  The  integumentary  system:  anatomy, physiology  and  function  of  skin.  Nurs  Stand  R  Coll  Nurs  G  B  1987. 2012;27(3):35 –42.
27. Kim  JY,  Dao  H.  Physiology,  Integument.  Treasure  Island  (FL):  StatPearls Publishing; 2023.
28. Barry  BW.  Lipid-Protein-Partitioning  theory  of  skin  penetration  enhancement.  J Controlled Release. 1991;15(3):237 –48.
29. Bolzinger MA, Briançon S, Pelletier J, Chevalier Y. Penetration of drugs through skin,  a  complex  rate-controlling  membrane.  Curr  Opin  Colloid  Interface  Sci. 2012;17(3):156 –65.
30. Elias  PM.  Lipids  and  the  epidermal  permeability  barrier.  Arch  Dermatol  Res. 1981;270(1).
31. Kahraman  E,  Güngör  S,  Özsoy  Y.  Potential  enhancement  and  targeting strategies of polymeric and lipid-based nanocarriers in dermal drug delivery. Ther Deliv. 2017;8(11):967 –85.
32. de Matos AM, Martins A, Man T, Evans D, Walter M, Oliveira MC, et al. Design and  Synthesis  of  CNS-targeted  Flavones  and  Analogues  with  Neuroprotective Potential  Against  H2O2-  and Aβ1-42-Induced  Toxicity  in  SH-SY5Y  Human Neuroblastoma Cells. Pharmaceuticals. 2019;12(2):98.
33. Pereira  R,  Silva  SG,  Pinheiro  M,  Reis  S,  Vale  ML  do.  Current  Status  of  Amino Acid-Based  Permeation  Enhancers  in  Transdermal  Drug  Delivery.  Membranes. 2021;11(5):343.
34. Lane ME. Skin penetration enhancers. Int J Pharm. 2013;447(1 –2):12–21.
35. Zhang  X,  Man  H,  Xiao  Y.  Naphthalimide-based  probe  with  strong  two-photon excited  fluorescence  and  high  specificity  to  cell  membranes.  Results  Chem. 2021;3:100100.
36. Los  DA,  Mironov  KS,  Allakhverdiev  SI.  Regulatory  role  of  membrane  fluidity  in gene  expression  and  physiological  functions.  Photosynth  Res.  2013;116(2 – 3):489 –509.
37. Kouchak M, Handali S. Effects of Various Penetration Enhancers on Penetration of  Aminophylline  Through  Shed  Snake  Skin.  Jundishapur  J  Nat  Pharm  Prod. 2014;9(1):24 –9.
38. Virani A, Puri V, Mohd H, Michniak-Kohn B. Effect of Penetration Enhancers on Transdermal  Delivery  of  Oxcarbazepine,  an  Antiepileptic  Drug  Using Microemulsions. Pharmaceutics. 2023;15(1):183.
39. Prasanthi  D,  Lakshmi  PK.  Effect  of  Chemical  Enhancers  in  Transdermal Permeation of Alfuzosin Hydrochloride. ISRN Pharm. 2012;2012:965280.
40. Ren C, Fang L, Li T, Wang M, Zhao L, He Z. Effect of permeation enhancers and organic  acids  on  the  skin  permeation  of  indapamide.  Int  J  Pharm.  2008;350(1 – 2):43 –7.
41. Bhutkar  M  A,  Bhinge  S  D,  Randive  D  S,  Nayakal  O,  Patil  P.  Evaluation  of dimethylsulfoxide  and  Aloe  vera  as  penetration  enhancers  for  cutaneous application of lidocaine. Ars Pharm. 2019;60(2):85 –92.
42. Shokri  J,  Azarmi  Sh,  Fasihi  Z,  Hallaj-Nezhadi  S,  Nokhodchi  A,  Javadzadeh  Y.
Effects  of  various  penetration  enhancers  on  percutaneous  absorption  of piroxicam from emulgels. Res Pharm Sci. 2012;7(4):225 –34.
43. Drugbank.  Theophylline.  2023  [diunduh  25  April  2023].  Tersedia  dari: https://go.drugbank.com/drugs/DB00277
44. PubChem.  Theophylline.  2023  [diunduh  25  April  2023].  Tersedia  dari: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2153
45. PubChem.  Aminophylline.  2023  [diunduh  25  April  2023].  Tersedia  dari: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9433
46. PubChem.  Piroxicam.  2023 [diunduh 13 Mei 2023]. Tersedia dari:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/54676228
47. Kezutyte T, Desbenoit N, Brunelle A, Briedis V. Studying the penetration of fatty acids  into  human  skin  by  ex  vivo  TOF-SIMS  imaging.  Biointerphases. 2013;8(1):3.
48. Li X, Yu G, Chen X, He L, Zhou Z, Ren Z. Investigating the solubilization effect of oxcarbazepine by forming cocrystals. CrystEngComm. 2019;21(32):4718 –29.
49. PubChem.  Oxcarbazepine.  2023  [diunduh  26  April  2023].  Tersedia  dari: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/34312
50. PubChem. Indapamide. 2023 [diunduh 29 April 2023]. Tersedia dari:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3702
51. Babu  RJ,  Chen  L.  Pyrrolidones  as  Penetration  Enhancers.  In:  Dragicevic  N, Maibach HI, editors. Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration  Enhancement:  Modification  of  the  Stratum  Corneum.  Berlin, Heidelberg: Springer; 2015.
52. Magaña-Vergara NE, De la Cruz-Cruz P, Peraza-Campos AL, Martínez-Martínez FJ, González-González JS. Mechanochemical Synthesis and Crystal Structure of the Lidocaine-Phloroglucinol Hydrate 1:1:1 Complex. Crystals. 2018;8(3):130.
53. PubChem.  Lidocaine.  2023  [diunduh  27  April  2023].  Tersedia  dari: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3676
54. Junyaprasert VB, Singhsa P, Jintapattanakit A. Influence of chemical penetration enhancers on skin permeability of ellagic acid-loaded niosomes. Asian J Pharm Sci. 2013;8(2):110 –7.
55. Otterbach A, Lamprecht A. Enhanced Skin Permeation of Estradiol by Dimethyl Sulfoxide Containing Transdermal Patches. Pharmaceutics. 2021;13(3):320.
56. Sadashivaiah  R,  Rohith  G,  Babu  S.  Feasibility  of  Paliperidone  For  Transdermal Therapeutic Systems: Ex Vivo Permeation Kinetic Studies of Drug Through Rat Abdominal Skin. Asian J Pharm Clin Res. 2019;12(10):98 –103.
©  2020  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506) berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .