https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v6i1.27457
Artikel Review

## Sistem Penghantaran Obat Berbasis Biopolimer Kitosan
pada Formulasi Film Forming System
Fajra Dinda Crendhuty * , Sriwidodo, Yoga Windhu Wardhana
Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran, Jalan Raya Bandung Sumedang Km. 21 Jatinangor 45363 *E-mail: fajra16001@mail.unpad.ac.id (Submit 18/5/2020, Revisi 27/5/2020, Diterima 03/8/2020, Terbit 29/10/2020)

## Abstrak
Sistem  penghantaran  obat  topikal  melalui film  forming  system mampu  mengatasi keterbatasan  sediaan  konvensional  dengan  membentuk  film  tipis in  situ dan memberikan  kontak  lebih  lama  dikulit  yang  dapat  mengontrol  pelapasan  obat.  Polimer kitosan  sebagai  basis film  forming  system banyak  digunakan  karena  sifatnya  yang mukoadhesif dan  mampu  membentuk  film  tipis.  Dalam review ini, dibahas  penggunaan kitosan sebagai basis dalam sistem penghantaran obat yang telah banyak diaplikasikan dengan  berbagai  aktivitas  biologis.  Dalam  formula  FFS,  perlu  diperhatikan  parameter kritis  yang  mempengaruhi  formulasi film  forming  system seperti  pemilihan  konsentrasi polimer,  kombinasi  dengan  polimer  lain  seperti  polimer  sintetik polyvinyl  alcohol (PVA), derajat  deasetilasi  kitosan  yang  rendah  untuk  meningkatkan  sifat  mekanik  dan pembentukan  film  yang  lebih  baik,  penambahan  eksipien  seperti plasticizer,  humektan dan crosslinker yang dilaporkan berpengaruh terhadap sifat fisika kimia obat. Parameter fisikokimia  yang  diinginkan  harus  memiliki  sifat  mekanik  yang  mampu  mengatasi tekanan  takensial  gerakan  tubuh,  pH untuk  formula  topikal berada  pada  rentang  4 – 6, waktu  pembentukan  film  kurang  dari  15  menit  serta  water  vapour  permeability  (WVP) lebih  dari  0,05  g/cm 2 .  24  jam.  Dari  berbagai  hasil  penelitian,  dilaporkan  bahwa film forming  system menggunakan  basis  kitosan  menjadi  salah  satu  pendekatan  yang potensial  dalam  sistem  penghantaran  obat  untuk  meningkatkan  efektivitas  permeasi dan penetrasi yang lebih baik.
Kata kunci: biopolimer, film forming system dan kitosan.

## Pendahuluan
Drug  Delivery  System (DDS)  didefinisikan  sebagai  formulasi  atau  sistem  yang  mampu memediasi  penghantaran  zat  terapeutik  dalam  tubuh  untuk  meningkatkan  efek  terapi, mengurangi  efek  samping  obat,  meningkatkan  bioavaibilitas  serta  meningkatkan kepatuhan  pasien. [1] Proses  ini  meliputi  pemberian  produk  terapeutik,  pelepasan  bahan aktif oleh produk, dan pengangkutan selanjutnya bahan aktif melintasi membran  biologis ke lokasi kerja. [1,2] Berdasarkan rute dan target terapi, sistem penghantaran  obat terbagi atas beberapa macam antara lain Gastrointestinal Drug Delivery System , Transmucosal Drug Delivery  System,  Nasal  Drug  Delivery  System,  Colorectal  Drug   Delivery  System, Pulmonary  Drug  Delivery  System,  Cardiovascular  Drug  Delivery    System  dan Transdermal Drug Delivery System. [2]
e-ISSN : 2686-2506

## F.D. Crendhuty, Majalah Farmasetika, 6 (1) 2021, 38-55
Pemberian  obat  secara  topikal  atau Transdermal  Drug  Delivery  System dapat menghindari first  pass  metabolism, mudah  digunakan  dan  memberikan  rasa  nyaman pada pasien, luas permukaan yang besar serta absorpsinya yang besar sehingga dapat memberikan  penghantaran  topikal  maupun  sistemik.  Pemberian  secara  topikal  harus dalam bentuk sediaan. Sediaan konvensional memiliki keterbatasan seperti rasa  lengket dan  rasa  tidak  nyaman,  waktu  kontak  yang  singkat,  serta  dapat  menyebabkan    iritasi pada kulit. [3] Keterbatasan ini, dapat diatasi dengan sistem penghantaran Film  Forming System.
Film  Forming  System (FFS)  adalah  sediaan  yang  sering  digunakan  dalam  industri makanan atau obat-obatan. Sistem ini merupakan sediaan non solid yang  menghasilkan film in  situ setelah  diaplikasikan  pada  kulit  atau  permukaan  tubuh    lainnya. [4] Pembentukan film yang fleksibel dan jernih pada kulit setelah penguapan  pelarut, dapat diformulasikan  menggunakan  polimer  seperti cellulose  derivative,    polyvinyl  pyrolidone (PVP), polyvinyil alcohol (PVA), polymethacrylates dan chitosan. [5]
Kitosan  merupakan  polisakarida  alami  yang  berasal  dari  kitin,  bersifat  biokampatibel, aktivitas  biologis  yang  spesifik, [6] imunogenesitas  dan  toksisitas  yang  sangat  rendah. Kepadatan  muatan positif yang tinggi  memberikan  sifat  mukoadhesif,  membuat kitosan menjadi  polimer  yang  ideal  untuk  penghantaran  obat  pada  jaringan  mukosa. [7] Kitosan pun  dapat  membantu  penyembuhan  jaringan,  dan  berinteraksi  baik  dengan  sel manusia. [8]
Beberapa  formula  kitosan  dengan  eksipien  tambahan  yang  telah  dilakukan  pada penelitian-penelitian  sebelumnya,  menunjukkan  keberhasilan  dalam  penghantaran  obat seperti  permeasi  dan  penetrasi  yang  lebih  tinggi  pada  kulit. [9] Keberhasilan  ini  diamati melalui parameter fisikokimia seperti viskositas, [10,  11,12] pH solution , [12,13  14,15,16] drying time , [17, 18] hardness, adhesiveness, stickness , [19, 20) cosmetic appearance , [21] particle size  analysis, [10, 11] morfologi menggunakan SEM  dan TEM, [13,22,,23] berat film, [10, 14, 16] drug  permeability , [10] water  vapor  permeability , [10,  11,  16,  23] sifat  mekanik  termasuk tensile strength dan elongasi, [10, 11, 15, 16, 18, 19, 23] in vitro drug release [12, 15, 16, 19, 24] dan Swab studies . [25]
Banyaknya parameter yang perlu diperhatikan dalam pembentukan sistem film forming , maka  dikaji  faktor-faktor  yang  mempengaruhi  kualitas  FFS.  Saat  ini,  tinjauan  publikasi review yang merangkum penelitian-penelitian terkait penggunaan kitosan sebagai basis FFS  masih  terbatas, oleh  sebab itu  tinjauan ini dibuat sebagai acuan dalam  penyiapan pembentukan FFS yang lebih baik. Sehingga, memiliki kualitas dengan konsistensi  yang kuat,  penetrasi  yang  lebih  baik  saat  menggunakan  polimer  kitosan  tunggal    maupun kombinasi dengan polimer atau eksipien lainnya.
Gambar 2. Mekanisme Film Forming System
Definisi Film Forming System
Topical  Film  Forming  System (TFFS)  merupakan  salah  satu  pemberian  obat  melalui administrasi topikal dengan membentuk film transparan tipis. FFS adalah sediaan non solid yang menghasilkan film in situ saat diaplikasikan pada kulit atau permukaan tubuh lainnya. [4,26,  27]

## Prinsip Film Forming System
Setelah  aplikasi pada  kulit,  komposisi  sistem  pembentuk  film  berubah  secara  signifikan akibat  hilangnya  komponen volatile pembawa,  sehingga  menghasilkan  residu  film  tipis pada permukaan  kulit.  Pada proses ini berikaitan dengan  jenis polimer  yang digunakan serta  suhu  penguapan  pelarut.  Suhu  penguapan  pelarut  harus  lebih  tinggi  daripada suhu  pembentuk  film  minimum  untuk  menjamin  terjadi  koalesensi  partikel,  sehingga setelah  bersentuhan  dengan  kulit,  mampu  membentuk  film  yang  sedikit  buram  dan homogen. [26]

## Metodologi
Artikel review ini berdasarkan  metode  studi pustaka  pada  beberapa  jurnal internasional yang  diperoleh  dari  Scopus,  PubMed  dan  Google  Scholar  serta  situs  penyedia  jurnal online menggunakan  kata  kunci “ Film  Forming  System ”  dan “Chitosan”. Pustaka  yang diperoleh  kemudian  diskrining  sehingga  artikel  yang  digunakan  adalah  artikel  yang membahas  mengenai Film  Forming  System dan  aplikasinya  dalam  penggunaan  medis yang  menggunakan  kitosan  sebagai  basis.  Artikel  yang  dipilih  merupakan  artikel  yang diterbitkan  15  tahun  terakhir  (pada  rentang  tahun  2005 –  2020.  Beberapa  artikel  yang tidak  termasuk  dalam  topik  dimasukkan  kedalam  kategori  ekslusi  seperti  penggunaan kitosan  dalam  industry  teknik,  serta  tahun  penerbitan  diluar  rentang  yang  diinginkan, aplikasi kitosan sebagai basis film forming system dalam teknik dan lingkungan.

## Hasil dan Pembahasan
Film Forming System
Gambar 2. Struktur Kitosan [33]
Kitosan adalah polimer alami yang terdiri dari glukosamin dan N-asetil glukosamin yang dihubungkan oleh ikatan β- (1,4) glikosidik. [34] Kitosan diproduksi dari kitin yang berasal dari hasil pengolahan  cangkang crustacea, terutama  udang,  lobster, kepiting dan cumi- cumi. Cangkang crustacea mengandung sekitar 15-40% kitin, serta protein dan kalsium karbonat. [35] Kitin  diisolasi  dengan  cara  merendam  kulit  dari crustaceae dalam  larutan NaOH  2,5  N  pada  suhu  75 o C  dan  dengan  larutan  HCl  pada  suhu  kamar  selama  6 jam. [36] Sifat fisika-kimia kitosan dapat dilihat pada Tabel 2.
Film tipis yang terbentuk, memiliki keuntungan yaitu tidak mengganggu aktivitas pasien karena  sifatnya  yang  mengikuti  elastisitas  kulit.  Dibandingkan  dengan  sediaan konvensional seperti gel, film tipis ini juga memudahkan permease ke kulit  dibandingkan dengan  patch.  Konsentrasi  meningkat  mencapai  kejenuhan  bahkan    mencapai  lewat jenuh,  keadaan  ini  meningkatkan  fluks  obat  melalui  kulit  karena    peningkatan  aktivitas termodinamika  dari  formulasi  tanpa  mempengaruhi  penghalang    kulit,  sehingga menurunkan efek samping dan iritasi. [4]
Formula Film Forming System Menggunakan Basis Kitosan
Formula  FFS  umumnya  mengandung  campuran  obat  atau  zat  aktif,  polimer,  eksipien berupa  plasticizer  atau  zat  tambahan  seperti penetration  enhancer serta  pelarut  yang mudah  menguap  yang  dapat  mengubah  sediaan liquid menjadi  film  di  kulit  setelah diaplikasikan.  Formula  ini  biasanya  berupa  larutan, spray , gel dan  emulsi. [26,  27,  28, 20,29,30,  31)

## Obat atau Zat Aktif
Obat atau zat  aktif  yang ditambahkan harus memiliki kelarutan  yang  baik  pada  polimer yang  digunakan.  Hal  ini  sangat  berpengaruh  terhadap  kecepatan  pelepasan  obat. [28] Karena dalam residu film yang terbentuk, konsentrasi obat meningkat cukup besar. [4]

## Polimer Kitosan
Polimer  merupakan  komponen  penting  dan  fungsional  dalam  FFS.  Polimer  yang digunakan  dalam  formulasi  dapat  digunakan  sebagai  polimer  tunggal  maupun dikombinasi dengan polimer lain untuk mendapatkan sifat film yang lebih baik. [32]

## Plasticizer
Dalam  sediaan  FFS, plasticizer berperan  dalam  menurunkan transition  glass temperature (Tg)  dari  film  polimer  yang  terbentuk  serta  berperan  dalam  meningkatkan difusi  obat. [20) Selain  itu,  berperan  dalam  memberikan  fleksibilitas  pada  film  serta meningkatkan tensile  strength dari  film  yang  terbentuk. Plasticizer yang  digunakan harus  sesuai  dengan  polimer  dan  memiliki  permeabilitas  pada  kulit  yang  rendah. Plasticizer  yang  sering  digunakan  seperti  gliserin,  propilenglikol, polyethylene  glycol , sorbitol dan lain sebagainya. [26]

## Pelarut
Penggunaan  pelarut  pada  formulasi  FFS  membantu  dalam  melarutkan  obat  atau  zat aktif  yang  berpengaruh  pada  permease  obat  ke  kulit.  Laju  penguapan  pelarut berpengaruh  dalam  pelepasan  obat.  Penggunaan  kombinasi  campuran  aseton  dan isopropyl  alkohol  dapat  mengontrol  pelepasan  obat  jika  penguapan  pelarut  terjadi lambat. [26] Pelarut  yang  sering  digunakan  seperti  golongan  glikol,  alkohol,  dan  pelarut lain seperti asam oleat, etil asetat dan lainnya.

## Aplikasi Umum Basis Kitosan dalam Film Forming System
Kitosan  merupakan  polimer  yang  telah  banyak  digunakan  dalam  berbagai  bidang seperti industri makanan, agricultural, enginereeng maupun obat-obatan.
Karakteristik
Deskripsi Nama Kimia Pemerian Kelarutan Berat molekul Titik Leleh pH Stabilitas Inkompatibilitas Kitosan
Kitosan berbentuk serbuk hablur halus, berwarna kuning muda dan tidak berbau
Kitosan sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%),  pelarut  organic  lainnya,  dan  larutan  netral  atau  alkali
pada  pH  diatas  6,5.  Kitosan  larut  dalam  asam  lemah  seperti
larutan asam asetat glacial
10 000 – 1 000 000 203 o C
4 – 6
Stabil dalam suhu kamar dan disimpan dalam wadah tertutup
rapat
Kitosan tidak kompatibel dengan zat pengoksidasi kuat
Tabel 2. Sifat Fisika-kimia Kitosan [33]
F.D. Crendhuty, Majalah Farmasetika, 6 (1) 2021, 38-55
Dalam  industri  makanan,  banyak  peneliti  yang  telah  melakukan  formulasi film  forming system menggunakan  polimer  kitosan  tunggal [37,  13,  38,  39,40] maupun  yang  dikombinasi dengan  polimer  lain  seperti  pectin, [41] HPMC, [42] gelatin, [43,44  ] zein, [45] dan  alginate. [46)
Film  yang  terbentuk  diamati  memiliki  struktur  film  yang  kompleks,  menunjukkan  efek lepas  lambat  yang  baik.  Memiliki  aktivitas  antioksidan  yang  baik  untuk  menangkal radikal bebas karena kitosan bisa berperan sebagai reduktor yang dimediasi oleh gugus gugus  hidroksil  dari  kitosan,  mencegah  pembusukan  makanan,  membentuk  film  lapis tipis  di  permukaan  makanan  dan  menghambat  kerusakan  warna  makanan  terutama daging.  Sehingga,  dapat  berpotensi  digunakan  sebagai  film  kemasan, packaging industry dan  bahan  lepas  lambat  yang  diterapkan  dalam  industry  makanan  maupun farmasi.
Mikroorganisme  (termasuk Bacillus  cereus,  Escherichia  coli,  Salmonella  typhimurium, Staphylococcus  aureus,  Listeria  monocytogenes dan Candida  albicans )  yang  terdapat dalam  produk  makanan  seperti  sayur,  buah  dan  daging,  dapat  menurunkan  kualitas, daya  tahan,  dan  nutrisi  produk.  Kitosan  memiliki  beberapa  mekanisme  sebagai antimikroba.  Pertama  berkaitan dengan interaksi  antara  muatan  positif pada  posisi  C-2 glukosamin  pada  kitosan  dengan  dinding  sel  mikroorganisme  yang  bermuatan  negatif. Kedua,  penggabungan  kitosan  ke  molekul  DNA  yang  menyebabkan  penghambatan sintesis  mRNA.  Interaksi  dengan  permukaan  sel  (menghasilkan  perubahan permeabilitas  sel)  atau  membentuk  lapisan  kedap  air  disekitar  sel  yang  menghalangi pengangkutan zat penting ke dalam sel. [38]
Aplikasi Basis Kitosan dalam Sistem Penghantaran Obat melalui Film Forming System
Kitosan  merupakan  polimer  yang  dapat  membentuk  matriks  dan  dapat  dimodifikasi dengan  polimer  lain  untuk  meningkatkan  sifat  fisikokimianya.  Berikut  aplikasi  kitosan sebagai penghantaran obat melalui film forming system, dapat dilihat pada Tabel 2.
Pada Tabel 2. terdapat berbagai eksipien maupun kombinasi yang berpengaruh dalam film forming system dan dibahas pada parameter kritis berikut:
Parameter Kritis dalam Formulasi Film Forming System Menggunakan Kitosan
Pada Tabel 2. Dapat dilihat formulasi sediaan film forming system menggunakan  polimer kitosan  tunggal [11, 12, 14, 15, 21, 47, 48] ataupun  kombinasi  menggunakan  polimer  lain  untuk meningkatkan  konsistensi kitosan  melalui pembentukan ikatan  silang, seperti   polyvinyl alcohol [10, 17] dan poloxamer. [24]
Tabel 2. Basis biopolimer kitosan dalam sistem penghantaran obat melalui film  forming
Polimer Eksipien Tipe FFS Aktivitas Ref Kitosan- polyvinyl solution developed new chitosan [10] alcohol aquaeous dipersion as ffs Kitosan Asam oleat emulsion Evaluasi efek antifungal [11] Kitosan hydrogel Inovasi formulasi hidrogel  [12] mengandung capsaicinoids dalam nanokapsul polimer Kitosan Propilenglikol solution Delivery of imiquimod for basal [15] cell carcinoma Kitosan Lactic acid gel Prepare  chitosan  based  film [21] Propilenglikol forming gel containing ketoprofen Kitosan- poloxamer solution Topical ocular delivery of fluconazole for antifungal agent [24] Kitosan Plasticizer solution Development and  [30] characterization of FFS polymeric Kitosan gel Wound healing [47] Kitosan gel Burn wounds [48] Kitosan solution Mengamati pengaruh derajat  [49] deasetilasi terhadap film forming dalam penyembuhan luka Kitosan Gliserol solution Produksi film forming solution [50]

## F.D. Crendhuty, Majalah Farmasetika, 6 (1) 2021, 38-55
Banyak  faktor  yang  dapat  mempengaruhi  pembentukan  film  dari  kitosan  diantaranya pengaruh  penambahan  eksipien.  Pada  formulasi film  forming  system dengan  polimer kitosan,  diamati  bahwa  sifat  reologi  dari  FFS  bergantung  pada  konsentrasi  kitosan, sedangkan  kitosan  yang  diformulasikan  dengan  gliserol  menyebabkan  perubahan  dari struktur film yang dapat diamati dari sifat mekanik [10, 50, 51] dan perubahan kisi kristal  film kitosan.  Mekanisme  ini  diperantai  oleh  adanya  perubahan  ikatan  H  dalam  kisi  kristal kitosan,  yang  ditunjukkan  dari  hasil  analisis  FTIR,  dimana  kelompok  interaksi  yang berbeda  teramati  sesuai  dengan  rasio  kitosan  dengan  gliserol. [50] Interaksi  antara plasticizer, molekul  air  dan  rantai  polimer  kitosan  memiliki  peranan  penting  dalam meningkatkan  konsistensi  film,  berperan  pada  FFS  dan  dapat  mempengaruhi penguapan air selama pengeringan film. [50]
Konsentrasi  kitosan  berpengaruh  pada  perilaku  reologis  FFS,  mulai  dari  mendekati Newtonian  pada  konsentrasi  kitosan  yang  rendah, hingga perilaku pseudoplastik ketika konsentrasi  kitosan  meningkat. [50] Ketebalan  film  dipengaruhi  secara  signifikan  oleh konsentrasi  kitosan.  Pada  kitosan  dengan  konsentrasi  rendah,  penambahan plasticizer meningkatkan elongation  break ,  dan  menurunkan tensile  strength .  Efek  ini  disebabkan oleh interaksi rantai kitosan, penurunan tarikan antar molekul dan peningkatan mobilitas polimer, yang memfasilitasi perpanjangan film. [51]
Pengembangan  kitosan  yang  didispersikan  dalam  air  ( non asam)  dapat  mengatasi keterbatasan  kitosan  yang  memiliki  residu  asam  dan  sifat  mekanik  yang  buruk  jika didespersikan  dalam  asam  asetat.  Dibandingkan  dengan  film  dari  larutan  kitosan  yang didispersikan dalam asam asetat, film dari dispersi cair kitosan memiliki kadar asam 4,9 kali lebih rendah. [10]
Selain  itu,  pengaruh  derajat  deasetilasi  dari  kitosan  memiliki  dampak  terhadap  sifat reologi,  termal,  pembentukan  filmn [49] dan  pada  aktivitas  penyembuhan  luka. [48] Penentuan sifat viskoelastik dinamis dari larutan kitosan menunjukkan perilaku khas non Newtonian seperti kental, dengan nilai viskositas yang lebih tinggi pada tingkat  asetilasi yang lebih rendah. Selain itu, suhu gelasi kitosan kepiting biru memiliki nilai  yang lebih rendah  pada  tingkat  asetilasi  yang  lebih  rendah.  Stabilitas  termal  kitosan,    profil termogravimetri  mengungkapkan  resistensi  termal  yang  lebih  besar  untuk  kitosan dengan  derajat  asetilasi  yang  lebih  rendah,  menunjukkan  suhu  degradasi  yang  jauh lebih tinggi. Demikian juga, nilai-nilai suhu transisi gelas menurun dengan meningkatnya derajat asetilasi. Di sisi lain, film berbasis kitosan, dengan derajat asetilasi lebih rendah, akan menghasilkan film yang lebih fleksibel, tahan, dan transparan. [51]

## F.D. Crendhuty, Majalah Farmasetika, 6 (1) 2021, 38-55
Penambahan  asam  oleat  dalam  formula  gel film  forming  system yang  mengandung ketoprofen  berpengaruh  terhadap  morfologi  film  yang  terbentuk.  Penambahan  asam oleat menyebabkan ketidakteraturan bentuk permukaan, terjadi peningkatan jumlah dan ukuran  globul  ketika  konsentrasi  asam  oleat  dalam  formula  meningkat  yang  diamati pada morfologi film. Pembentukan globul ini berkaitan dengan okulasi kitosan dan asam oleat. [11] Reaksi kitosan dengan asam oleat adalah katalisis yang beraksi dengan gugus karboksil  asam  oleat  untuk  menghasilkan  bahan  aktif  ester,  bahan  aktif  ester  ini kemudian  bereaksi  dengan  gugus  amino  primer  dari  kitosan  untuk  membentuk  ikatan amida. [52] Komposisi asam oleat juga mempengaruhi aktivitas permease kulit film.
Penambahan  asam  oleat  ke  formulasi  minyak  esensial  kitosan  meningkatkan  stabilitas emulsi  dan  retensi  minyak  dalam  film,  pada  saat  yang  sama  meningkatkan  sifat penghalang uap air film. Ketika asam oleat OA ditambahkan dalam formula, perubahan warna  dipicu  oleh  minyak  esensial,  OA  mengurangi  transparansi  film.  Film-film  kitosan dengan  minyak  esensial thyme atau  basil  tidak  menghambat  pertumbuhan  jamur  yang diuji. [11]
Penggunaan  kitosan  yang  dikombinasi  dengan  polimer lain  seperti  polyvinyl  alkohol [10] ditemukan  memiliki  kekuatan  tarik  yang  lebih  tinggi,  elongasi  yang  lebih  tinggi, penyerapan air yang lebih rendah dan penurunan berat film, serta permeabilitas  obat .yang lebih  rendah.  Hasil ini  menunjukkan bahwa  kombinasi  kitosan dengan  PVA  dapat memberikan  sifat  mekanik  yang  lebih  baik  dan  penurunan  laju  difusi  obat  dari  matriks kitosan sehingga mampu memberikan durasi kerja yang lebih lama. Penelitian lain yang telah  dilakukan,  menunjukkan  bahwa  konsentrasi  yang  digunakan  merupakan  salah satu  kunci  keberhasilan  LFFS,  kombinasi  kitosan  dengan  5%  PVA  menghasilkan incompact dan asymmetric morfologi,  memiliki  stabilitas  yang baik dan  pelepasan  yang lambat atau terkontrol pada pH 4, 6, dan 8. [17]
Penelitian  lain  pada  sediaan  dengan fluconazole yang  ditujukan  untuk  fungal  keratitis menggunakan  polimer  kitosan  yang  dikombinasikan  dengan  poloxamer  dilakukan secara in  vivo. Dari  hasil  penelitian  diperoleh  peningkatan  kekuatan  tarik  yang berpengaruh pada difusi obat sehingga mampu meningkatkan permease obat ke target. Selain  itu,  kombinasi  ini  berpengaruh  pada  laju  pelepasan  FLU  lebih  tinggi  daripada larutan encer. [24]
Formulasi  krim  topikal Aldara™  (5%  w/w imiquimod)  yang  telah disetujui oleh FDA AS untuk  pengobatan  karsinoma  sel  basal  superfisial.  Namun,  formulasi  krim  memiliki variabilitas  dosis  yang  buruk,  ketersediaan  obat  yang  rendah  karena  pelepasan  yang tidak  sempurna,  dan  kepatuhan  pasien  yang  buruk.  Untuk  mencapai  pelepasan imiquimod  yang  berkelanjutan  dan  lengkap,  formulasi  film  kitosan  dikombinasikan dengan  propilenglikol  sebagai  humektan.  Dari  hasil  penelitian  ini  diperoleh  film  kitosan yang memiliki karakteristik fisikokimia yang tepat untuk pembalut luka dan  keseragaman konten yang sangat baik dan mempertahankan bentuk fisik asli  imiquimod.
20] hardness,  adhesiveness,  sticknessI, [19, cosmetic  appearance , [21] particle  size analysis , [10, 11] morfologi menggunakan SEM dan TEM, [13, 22, 23] berat film, [10, 14, 16] drug permeability , [10] water  vapor  permeability , [10, 14, 16, 23] sifat  mekanik  termasuk tensile strength dan elongasi, [10,  11,  15,  16,  18,  19, 23] in  vitro drug release [12,  15,  16,  19,  24] dan Swab studies , [25] Spektrofotometer  UV, [14] FTIR, [21, 10, 15, ] XRD, [21, 15] DSC, [21] glass transition temperature , [10] minimum film formation temperature , [10] extendsibility . [16]

## Mechanical properties
Mechanical  properties adalah  salah  satu  parameter  lain  yang  digunakan  untuk memastikan  modulus  elastisitas  film  tidak  melebihi  elastisitas  stratum  coreneum  dan untuk  memastikan  kontak  yang  berkepanjangan  dengan  kulit. [26] Selain  itu,  untuk mengkarakterisasi film polimer untuk ketahanan abrasi dan fleksibilitasnya. [30]
Bioaktivitas  imiquimod  tidak  dipengaruhi  oleh  jumlah  obat  yang  terjerap  dalam  matriks kitosan  seperti  yang  ditunjukkan  oleh  hasil  uji  penghambatan  pertumbuhan  in  vitro. Selain  itu,  formulasi  film  menunjukkan  secara  signifikan  (p  0,05)  akumulasi  obat  yang lebih tinggi di kulit jika dibandingkan dengan formulasi krim komersial. [15]
Studi  yang  dilakukan  dalam  formulasi  film  menggunakan  kitosan  yang  ditujukan  untuk meningkatkan  sifat  fisikokimianya  menggunakan  kalium  pirofosfat  dan  natrium tripolifosfat  sebagai crosslinker. Dari  penelitian  ini  diperoleh  bahwa  film  yang diformulasikan  dengan  penambahan crosslinker menunjukkan  perubahan  dalam  durasi perawatan  yang  memungkinkan  tingkat  pembengkakan  bervariasi  pada  kisaran  165% hingga  148%  untuk  kalium  pirofosfat  dan  dari  196%  menjadi  80%  untuk  natrium tripolifosfat.  Studi  kinetika  pelepasan  obat  menunjukkan  bahwa  perubahan  dalam kondisi  yang  digunakan  untuk  modifikasi  dengan  polifosfat  dapat  meningkatkan  durasi pelepasan komponen aktif biologis hingga 8 jam. [14]
Preparasi  gel film  forming  system dilakukan  dengan  basis  kitosan  dengan  konsentrasi 3% dan 2% propilenglikol untuk pembentukan viskositas yang tepat, yang mengandung ketoprofen  (CbFG)  sebagai  agen  anti  inflamasi  dan  analgesik.  Hasil  dari  penelitian  ini menunjukkan  bahwa  CbFG  yang  mengandung  asam  oleat  diperoleh  disperse  kitosan kental  dan  transparan.  Perubahan  transparansi  dari  sediaan  gel  menjadi  film  setelah diaplikasikan  berubah  menjadi  buram  dengan  cepat,  ketika  gel  benar-benar  sudah kering  setelah  10  menit,  film  CbFG  berubah  transparan.  Gel  yang  mengandung  asam oleat  menyebabkan  peningkatan  modulus  elastisitas  dan  kekuatan  tarik  serta perpanjangan  maksimum  saat  putus.  Gel  memiliki  tingkat  permease  kulit  yang  lebih tinggi dibandingkan dengan kandidat peningkat lainnya. [21]

## Parameter Fisikokimia Film Forming System
Parameter  fisikokimia  dalam film  forming  system dievaluasi  menggunakan  beberapa pendekatan seperti viskositas, [10, 11, 12] pH solution , [12, 13, 14, 15, 16] drying time , [17,  18]
Polimera Parameter Metode Hasil Ref Kitosan- polyvynil alcohol Tensile strength and elongation break;thickness; glass transition temperature; minimum film formation temperature; water uptake and weight loss; drug permeability; viscosity; particle size Texture analyzer; dynamic mechanical  analysis;  petri dish; diffusion cell Tensile and elongation= CD (ts= 60 Mpa ± SD; eb=
40% ± SD) CDG (ts= 60
Mpa ± SD; eb= 50% ± SD); thickness – 29,7 – 33.9 μm; Tg= 178.6 o C; wa and wl not detected; vis= 0.1%w/v; ps= 11.3 ± 0.4 μm [10] Kitosan Particle size; zeta potential; rheological;thickness; water vapour permeability; mechanical properties; Laser diffractometer; laser Doppler electrophoresis; Berukuran 0.07 dan 1.3 μm; potensial zeta= rotational rheometer; palmer 1.3mV; thickness= 50 μm digital  micrometer; texture analyszer; [11] Kitosan pH; rheological; invitro release study Potentiometer; brookfiled viscometer; dialysis bag pH= 4.2 dan 4.4; rheological = pseudoplastik; setelah 96 jam= 81 ± 1% [12] Kitosan-
polyvinyl alcohol ability; pH
Morfologi film; invitro drug
Scanning electron
release ; thickness; stabilitas; FFS microscope (SEM); dialysis bag; sentrifugasi;
organoleptis; pH meter Incompact and asymmetric morphology with Irregular shape; sustained release 90% dalam waktu 96 jam; stabil; transparan dan bening; pH= 6,8 [17] Kitosan Viskositas; morfologi film; tensile strength and elongation break; invitro study; drying time
Viskometer; Scanning electron microscope (SEM); texture analyzer; Franz diffusion cell; timer 5000cP; globul shape ;
tensile= 1,6N and elongation= 98mm; drug
release= 75.4 ± 5.0 [21]
Kitosan Tensile strength and elongation Tensile tester; hygrometer;
break; water vapour permeability; viscometer;cotton wool;
viscosity; stickness;drying time timer
Viskositas= high;
stickness= rendah (tidak
ada wool yang tertinggal; drying time= >7menit [31] Kitosan Rheological; film water activity and moisture content; thickness; mechanical properties; film thermal properties Viscometer; hygrometer;digital micrometer; Instron Universal testing machine; differential scanning calorimetry (DSC) Rheology dari konsentrasi rendah= Newtonian,
konsentrasi tinggi
[50]
Tabel 2. Karakterisasi Film Forming System
Sifat  mekanik  dari  film  yang  terbentuk  harus  dapat  mengatasi  tekanan  tangensial karena  gerakan  tubuh. [26] Sifat  mekanik  dipengaruhi  oleh  jenis  dan  jumlah  polimer. Konsentrasi yang terlalu rendah dapat menyebabkan pembentukan film yang terputus- putus  atau  dengan  resistensi  mekanik  yang  buruk,  sementara  konsentrasi  tinggi menghasilkan film yang tebal dan kaku pada kulit, tidak nyaman digunakan dan dapat menunda pelepasan obat. [52] Peningkatan sifat mekanik juga merupakan pengaruh dari penambahan  plasticizer  yang  dapat  meningkatkan  rongga  diantara  rantai  polimer sehingga dapat meningkatkan mobilitasnya. [26]
Kekuatan tarik dapat ditentukan dengan tensile strength tester . Kemudian dihitung :
Tensile tester (σ) = Fmax / A (Nm 2 )
Dimana, Fmax (N) adalah kekuatan maksimum dan A (m 2 ) adalah luas penampang film. [30] Sedangkan elongation at break dihitung dengan:
 =
Dimana, LR (m) adalah ekstensi sampel pada saat pecah dan L0 (m) adalah panjang sampel awal. [30]
pH
pH  formulasi  idealnya  berkisar  pada  4 –  6,  sehingga  dapat  meminimalkan ketidaknyamanan  atau  iritasi  karena  pH  asam  dan  pertumbuhan  mikroba. [27] Sedangkan  pH di daerah luka berkisar pada rentang 7 – 8. [17]

## Drying Time
Untuk  melakukan pengujian  waktu pengeringan  film,  maka  sampel diaplikasikan pada sisi  bgian  dalam  lengan  sukarelawan.  Setelah  2  menit,  slide  kaca  ditempatkan  pada film    tanpa  tekanan.  Jika  tidak  ada  sisa-sisa  cairan  yang  terlihat  pada  kaca  setelah dikeluarkan  maka  film  telah  dianggap  kering.  Idealnya,  sediaan  topikal  harus mongering    untuk  membentuk  film  tipis  yang  tidak  terlihat  pada  permukaan  lokasi aplikasi dalam 5  menit, sehingga meminimalkan ketidaknyamanan bagi pasien. [30]

## Stickness
Film yang terbentuk harus kering dan tidak mengganggu aktivitas pasien, tidak lengket pada pakaian, dan dapat tinggal lebih lama di kulit. Untuk menghindari lengketnya film pada pakaikan, kelekatan film dapat diuji secara kualitatif dengan menekan kapas pada film  kering  dibawah  tekanan  rendah.  Kemudian  dilakukan  penilaian  tergantung  pada jumlah kapas yang tertinggal pada film. [26]

## Morfologi Film
Morfologi film diamati untuk memvisualisasikan permukaan film dan ukuran partikel film kitosan.  Morfologi  film  dapat  dilakukan  menggunakan scanning  electron  microscopy (SEM) [12, 17, 21, 37, 47) yang  memberikan  informasi  detail  umum  tentang  ukuran  dan  bola morfologi.  Film  dikeringkan  terlebih  dahulu  menggunakan  oven  dengan  suhu  40 o C selama  30  menit  hingga  film  terbentuk.  Film  kemudian  dilapisi  dengan gold  film dan diamati  dalam  SEM.  Struktur  permukaan  kitosan  diamati  halus  dan  tidak  rata. Karakteristik permukaan film memiliki peranan penting terhadap penyerapan air. [12]
Selain itu, untuk melihat lamanya film dapat tertinggal dikulit, dilakukan pengujian swab study menggunakan kapas kering dan basah. Dry swab test menggunakan kapas  kering dilakukan untuk melihat film pada kulit dalam kondisi kering. Sedangkan Wet  swab test dilakukan untuk melihat sifat film dan waktu tinggal film ketika bersentuhan  dengan air atau keringat. Pengujian swab study dilakukan dengan prosedur yang sama,  pada pelat kaca. Pelat dibagi menjadi 6 kotak sama besar, dan dilakukan pengujian swab pada 30 menit,  2  jam,  4  jam,  6  jam  dan  8  jam.  Kandungan  obat  dapat  diperiksa    pada  waktu tersebut dengan cara ekstraksi obat dari kapas swab . [30]

## Water Vapour Permeability
Water  vapour  permability adalah  jumlah air  yang ditransmisikan  melalui  film  per  satuan waktu.  Hal  ini  penting  dalam  menentukan  karakteristik  perforasi  film  kareka  memiliki pengaruh  terhadap  sifat  kulit  seperti  hidrasi  stratum  korneum,  aliran  darah  dan  suhu kulit. [26]
Water  vapour  permeability dilakukan  menggunakan  sel  permease  menggunakan ampel dengan diameter 2,0  cm yang  dipotong. 10 ml botol  kaca  dengan  diameter  mulut  botol 1,2 cm (A= 1,13 cm 2 ) diisi dengan 8g air suling, sampel diletakkan pada mulut botol dan dijepit  menggunakan  penjepit  supaya  lebih  rapat  dan  tidak  terdapat  rongga.  Botol ditempatkan  dalam  exsiccator  untuk  menciptakan  iklim  dengan  kelembaban  relative rendah  (sekitar  0%).  Kemudian,  disimpan  pada  suhu  yang  ditetapkan  yaitu  25,  32  dan 37 o C dan disesuaikan dengan suhu kamar selama 1 jam. Dari penurunan berat botol W (g), WVP dihitung sebagai jumlah air yang telah menembus film yang berkaitan dengan luas permukaan A (cm 2 ) dan waktu per jam.
WVP = (gr/cm 2 x 24 jam)
Bahan  dapat  dianggap  permeable  terhadap  uap  air  jika  nilai WVP  melebihi  0,05 g/cm 2 .24 jam. [30]

## In Vitro Drug Release
Pengujian  pelepasan  obat  untuk film  forming  system banyak  dilakukan  menggunakan metode diffusion  franz. Profil  pelepasan  obat  dengan  metode  diffusion  franz  sering dievaluasi  menggunakan  kulit  punggung  tikus  sebagai  membrane.  Kulit  dipasang langsung  pada  alat  dan  sampel  diaplikasikan  pada  kulit  yang  kemudian  dihubungkan dengan  fase  reseptor  menggunakan  larutan  buffer.  Buffer  digunakan  untuk menyesuaikan  kondisi  dalam  tubuh  manusia.  Hasil  pengujian  dianalisis  menggunakan spektrofotometer  UV  ataupun  HPLC  untuk  menghitung  kadar  obat  yang  telah dilepaskan dalam satuan waktu tertentu. [12]

## Kesimpulan
Film  forming  system yang  diformulasikan  menggunakan  polimer  kitosan  telah  banyak diaplikasikan dalam sistem penghantaran obat dengan berbagai aktivitas biologi seperti antifungal, antibakteri dan antimikroba, serta dalam terapi penyembuhan luka.  Pemilihan konsentrasi  polimer,  kombinasi  dengan  polimer  lain,  derajat  deasetilasi,    penambahan eksipen  seperti humectan,  plasticizer  dan  crosslinker berpengaruh  pada    parameter fisikokimia  dalam  meningkatkan  sifat  mekanik  dan  pelepasan  obat.    Parameter fisikokimia  dilihat  melalui  beberapa  karakterisasi  seperti mechanical    properties,  drying time, pH, stickness,  water  vapour  permeability, morfologi  film  dan    studi in  vitro  drug release .

## Ucapan Terimakasih
Terima  kasih  kepada  Bapak  Dr.  apt.  Sriwidodo,  M.Si.  dan  Bapak  Dr.  apt.  Yoga  Windhu Wardhana, M. Si. sebagai pembimbing yang telah memberikan saran dalam pembuatan review artikel ini.

## Referensi
1. Rastogi V, Yadav P. Transdermal drug delivery system: An overview. Asian J Pharm. 2012;6(3):161 –70.
2. Jain  KK.  An  Overview  of  Drug  Delivery  Systems.  Vol.  2059,  Methods  in  Molecular Biology. 2020. 1 –54 p.
3. Weiss SC. Conventional topical delivery systems. Dermatol Ther. 2011;24(5):471 –6.
4. Frederiksen  K,  Guy  RH,  Petersson  K.  The  potential  of  polymeric  film-forming systems  as  sustained  delivery platforms  for  topical  drugs. Expert  Opin Drug  Deliv. 2016;13(3):349 –60.
5. Tran TTD, Tran PHL. Controlled release film forming systems in drug delivery: The potential for efficient drug delivery. Pharmaceutics. 2019;11(6):1 –16.
6. Ahsan  SM,  Thomas  M,  Reddy  KK,  Sooraparaju  SG,  Asthana  A,  Bhatnagar  I. Chitosan as biomaterial in drug delivery and tissue engineering. Int J Biol Macromol
[Internet]. 2018;110:97 –109.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.08.140.
7.   Nagarajan  E,  Shanmugasundaram  P,  Ravichandiran  V,  Vijayalakshmi  A,
Senthilnathan  B,  Masilamani  K.  Development  and  evaluation  of  chitosan  based polymeric  nanoparticles  of  an  antiulcer  drug  Lansoprazole.  J  Appl  Pharm  Sci.
2015;5(4):20 –5.
8. Gierszewska M,  Ostrowska-Czubenko J.  Chitosan-based membranes  with different ionic  crosslinking  density  for  pharmaceutical  and  industrial  applications.  Carbohydr
Polym [Internet]. 2016;153:501 –11. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.carbpol.2016.07.126.
9. Monti D, Tampucci S, Chetoni P, Burgalassi S, Mailland F. Ciclopirox vs amorolfine:  In vitro penetration into and permeation through human healthy nails of commercial  nail lacquers. J Drugs Dermatology. 2014;13(2):143 –7.
10. Sakwanichol  J,  Sungthongjeen  S,  Puttipipatkhachorn  S.  Preparation  and characterization  of  chitosan  aqueous  dispersion  as  a  pharmaceutical  film  forming material.  J  Drug  Deliv  Sci  Technol  [Internet].  2019;54(August):101230.  Available from: https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019.101230 .
11. Perdones  Á,  Chiralt  A,  Vargas  M.  Properties  of  film-forming  dispersions  and  films based  on  chitosan  containing  basil  or  thyme  essential  oil.  Food  Hydrocoll. 2016;57:271 –9.
12. Contri  R  V.,  Katzer  T,  Pohlmann  AR,  Guterres  SS.  Chitosan  hydrogel  containing capsaicinoids-loaded  nanocapsules:  An  innovative  formulation  for  topical  delivery. Soft Mater. 2010;8(4):370 –85.
13. M Loai NA, Mohamed Som HZ, Abdul Haiyee Z. Effect of Edible Lipid-Chitosan Film Forming  Dispersion  on  Postharvest  Life  of  Guava  Stored At  Chilled  Temperature. Malaysian J Anal Sci. 2016;20(3):618 –25.
14. Kasatkina MA, Budantseva NA, Kil’deeva NR. Preparation of Biologically  Active Film-Forming Materials Based on Polyphosphate-Modified Chitosan. Pharm Chem J. 2016;50(4):250 –7.
15. Layek B,  Rahman Nirzhor SS,  Rathi S,  Kandimalla KK,  Wiedmann  TS, Prabha S. Design, Development, and Characterization of Imiquimod-Loaded Chitosan Films for Topical Delivery. AAPS PharmSciTech. 2019;20(2):1 –12.
16. Thakur  G,  Singh  A,  Singh  I.  Formulation  and  evaluation  of  transdermal  composite films  of  chitosan-montmorillonite  for  the  delivery  of  curcumin.  Int  J  Pharm  Investig. 2016;6(1):23.
17. Yang  S,  Yang  Y,  Cui  S,  Feng  Z,  Du  Y,  Song  Z,  et  al.  Chitosan-polyvinyl  alcohol nanoscale  liquid  film-forming  system  facilitates  MRSA-infected  wound  healing  by enhancing antibacterial and antibiofilm properties. Int J Nanomedicine.
2018;13:4987 –5002.
18. Kim DW, Kim KS, Seo YG, Lee BJ, Park YJ, Youn YS, et al. Novel sodium fusidate- loaded film-forming hydrogel with easy application and excellent wound healing. Int J
Pharm [Internet]. 2015;495(1):67 –74. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.08.082.
19. Hurler J, Škalko-Basnet N. Potentials of Chitosan-Based Delivery Systems in  Wound Therapy: Bioadhesion Study. J Funct Biomater.  2012;3(1):37 –48.
20. Frederiksen  K,  Guy  RH,  Petersson  K.  Formulation  considerations  in  the  design  of topical, polymeric film-forming systems for sustained drug delivery to the skin. Eur J
Pharm Biopharm [Internet]. 2015;91:9 –15. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.01.002.
profile. J Biomater Sci Polym Ed. 2016;27(10):1045 –57.
21. Oh  DW,  Kang  JH, Lee  HJ, Han  SD,  Kang  MH,  Kwon  YH,  et al.  Formulation  and in vitro/in  vivo  evaluation  of  chitosan-based  film  forming  gel  containing  ketoprofen.
Drug Deliv [Internet]. 2017;24(1):1056 –66. Available from:
https://doi.org/10.1080/10717544.2017.1346001 .
22. Garvie-Cook H, Frederiksen K, Petersson K, Guy RH, Gordeev S. Characterization of  topical  film-forming  systems  using  atomic  force  microscopy  and  Raman microspectroscopy. Mol Pharm. 2015;12(3):751 –7.
23. Liu J, Pu H, Zhang X, Xiao L, Kan J, Jin C. Effects of ascorbate and hydroxyl radical degradations  on  the  structural,  physicochemical,  antioxidant  and  film  forming properties  of  chitosan.  Int  J  Biol  Macromol  [Internet].  2018;114:1086 –93.  Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.04.021 .
24. Gratieri T, Gelfuso GM, De Freitas O, Rocha EM, Lopez RFV. Enhancing and sustaining the topical ocular delivery of fluconazole using chitosan solution  and poloxamer/chitosan in situ forming gel. Eur J Pharm Biopharm. 2011;79(2):320 –7.
25. Lunter DJ,  Daniels  R. New  film forming emulsions containing Eudragit® NE  and/or
RS  30D  for  sustained  dermal  delivery  of  nonivamide.  Eur  J  Pharm  Biopharm [Internet]. 2012;82(2):291 –8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.06.010.
26. Gennari CGM, Selmin F, Franzè S, Musazzi UM, Quaroni GMG, Casiraghi A, et al. A glimpse  in  critical  attributes  to  design  cutaneous  film  forming  systems  based  on ammonium methacrylate. J Drug Deliv Sci Technol. 2017;41:157 –63.
27. Vij  NN,  Saudagar  RB.  Formulation,  development  and  evaluation  of  film-forming  gel for  prolonged  dermal  delivery  of  terbinafine  hydrochloride.  Int  J  Pharma  Sci  Res [Internet]. 2014;5(9):537. Available from:
http://ezproxy.si.unav.es:2048/login?url=http://search.ebscohost.com/login.aspx?dire ct=true&AuthType=ip,url&db=edsdoj&AN=edsdoj.bdc82a84474c4eb1b31a2f1d0d9d 2cbc&lang=es&site=eds-live&scope=site .
28. Edwards A, Qi S, Liu F, Brown MB, McAuley WJ. Rationalising polymer selection  for supersaturated film forming systems produced by an aerosol spray for the transdermal delivery of methylphenidate. Eur J Pharm Biopharm. 2017;114:164 –74.
29. T.  R,  Chiam-Wen  L,  Pui  L,  Morris  E.  Characterization  of  High  Molecular  Weight Poly(vinyl  chloride)  -  Lithium  Tetraborate  Electrolyte  Plasticized  by  Propylene Carbonate. Recent Advances in Plasticizers. 2012.
30. Zurdo  Schroeder  I,  Franke  P,  Schaefer  UF,  Lehr  CM.  Development  and characterization  of  film  forming  polymeric  solutions  for  skin  drug  delivery.  Eur  J Pharm Biopharm. 2007;65(1):111 –21.
31. Kathe K, Kathpalia H. Film forming systems for topical and transdermal drug  delivery. Asian J Pharm Sci [Internet]. 2017;12(6):487 –97. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajps.2017.07.004.
32. Karki S, Kim H, Na SJ, Shin D, Jo K, Lee J. Thin films as an emerging platform for drug delivery. Asian J Pharm Sci [Internet]. 2016;11(5):559 –74. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajps.2016.05.004.
33. Rowe, C. R; Sheskey,  J. P; Quinn M. Handbook of Pharmaceutical Exipient. 6th ed. Pharmaceutical Press; 2009. 159 p.
34. Butko A, Bonat Celli G, Paulson A, Ghanem A. Entrapment of basic fibroblast growth factor  (bFGF)  in  a  succinylated chitosan nanoparticle delivery system  and  release
[Internet].
2018;199(June):445 –60. Available https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2018.06.114 . from: 54
35. Gratieri  T,  Gelfuso  GM,  De  Freitas  O,  Rocha  EM,  Lopez  RFV.  Enhancing  and sustaining  the  topical  ocular  delivery  of  fluconazole  using  chitosan  solution  and poloxamer/chitosan in situ forming gel. Eur J Pharm Biopharm. 2011;79(2):320 –7. 36. Lunter  DJ,  Daniels  R.  New  film  forming  emulsions  containing  Eudragit®  NE  and/or RS  30D  for  sustained  dermal  delivery  of  nonivamide.  Eur  J  Pharm  Biopharm [Internet]. 2012;82(2):291 –8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.06.010.
37. Gennari CGM, Selmin F, Franzè S, Musazzi UM, Quaroni GMG, Casiraghi A, et al.  A glimpse  in  critical  attributes  to  design  cutaneous  film  forming  systems  based  on ammonium methacrylate. J Drug Deliv Sci Technol. 2017;41:157 –63.
38. Vij NN, Saudagar RB. Formulation, development and evaluation of film-forming gel for prolonged dermal delivery of terbinafine hydrochloride. Int J Pharma Sci Res [Internet]. 2014;5(9):537. Available
from: http://ezproxy.si.unav.es:2048/login?url=http://search.ebscohost.com/login.aspx?dire ct=true&AuthType=ip,url&db=edsdoj&AN=edsdoj.bdc82a84474c4eb1b31a2f1d0d9d 2cbc&lang=es&site=eds-live&scope=site . 39. Edwards A, Qi S, Liu F, Brown MB, McAuley WJ. Rationalising polymer selection for supersaturated film forming systems produced by an aerosol spray for the transdermal delivery of methylphenidate. Eur J Pharm Biopharm. 2017;114:164 –74.
40. T. R,  Chiam-Wen  L,  Pui  L,  Morris  E.  Characterization  of  High  Molecular  Weight Poly(vinyl chloride) - Lithium Tetraborate  Electrolyte Plasticized by Propylene
Carbonate. Recent Advances in Plasticizers. 2012.
41. Zurdo  Schroeder  I,  Franke  P,  Schaefer  UF,  Lehr  CM.  Development  and characterization of film forming polymeric solutions for skin drug delivery. Eur J Pharm Biopharm. 2007;65(1):111 –21.
42. Kathe K, Kathpalia H. Film forming systems for topical and transdermal drug  delivery.
Asian J Pharm Sci [Internet]. 2017;12(6):487 –97. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajps.2017.07.004.
43. Karki S, Kim H, Na SJ, Shin D, Jo K, Lee J. Thin films as an emerging platform for drug  delivery.  Asian  J  Pharm  Sci  [Internet].  2016;11(5):559 –74.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajps.2016.05.004.
44. Rowe, C. R; Sheskey, J. P; Quinn M. Handbook of Pharmaceutical Exipient. 6th ed. Pharmaceutical Press; 2009. 159 p.
45. Butko A, Bonat Celli G, Paulson A, Ghanem A. Entrapment of basic fibroblast growth factor  (bFGF)  in  a  succinylated  chitosan  nanoparticle  delivery  system  and  release profile. J Biomater Sci Polym Ed. 2016;27(10):1045 –57.
46.Kulig  D,  Zimoch-Korzycka  A,  Kró  Z, Oziembłowski  M,  Jarmoluk  A.  Effect  of  film- forming alginate/chitosan polyelectrolyte complex on the storage quality of  pork. Molecules. 2017;22(1).
47.Kim JY, Jun JH, Kim SJ, Hwang KM, Choi SR, Han SD, et al. Wound healing efficacy of a chitosan-based film-forming gel containing tyrothricin in various rat wound models. Arch Pharm Res. 2015;38(2):229 –38.
48. Alsarra IA. Chitosan topical gel formulation in the management of burn wounds. Int  J
Biol Macromol. 2009;45(1):16 –21.
49. Hamedi  H,  Moradi S,  Hudson SM,  Tonelli  AE.  Chitosan based hydrogels and their applications  for  drug  delivery  in  wound  dressings:  A  review.   Carbohydr    Polym
50. Fundo  JF,  Galvis-Sanchez  AC,  Delgadillo  I,  Silva  CLM,  Quintas  MAC.  The  Effect of Polymer/  Plasticiser  Ratio  in  Film  Forming  Solutions  on  the  Properties  of  Chitosan Films. Food Biophys. 2015;10(3):324 –33.
51. Ziani  K,  Oses  J,  Coma  V, Maté  JI.  Effect of  the  presence  of  glycerol and  Tween 20 on  the  chemical  and  physical  properties  of  films  based  on  chitosan  with  different degree of deacetylation. LWT - Food Sci Technol. 2008;41(10):2159 –65.
52. El Fray M, Niemczyk A, Pabin-Szafko B. Chemical modification of chitosan with fatty acids. Prog Chem Appl Chitin its Deriv. 2012;2012:29 –36.
53. Yang  Y,  Sun  C,  Yip  HL,  Sun  R,  Wang  X.  Chitosan-Assisted  Crystallization  and  Film Forming  of  Perovskite  Crystals  through  Biomineralization.  Chem  -  An  Asian  J. 2016;11(6):893 –9.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .