Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol. 8 No.2  Desember 2022 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p -ISSN : 2442-6032 e -ISSN :  2598-9979
Potensi Antihiperglikemik Ekstrak Kulit Buah Semangka ( citrullus lanatus linn.) terhadap Diabetes Mellitus  Melalui Penghambatan Aktivitas Enzim Alfa Glukosidase

## Syachriyani, Firmansyah
Program Studi Farmasi, Universitas Pancasakti Makassar

## ABSTRAK
Diabetes  Mellitus  merupakan  gangguan  metabolisme endokrin  yang  ditandai  dengan  abnormalitas  kadar glukosa  dalam  aliran  darah  karena  aktivitas  gaya  hidup yang  tidak  sehat.  Pendekatan  terapeutik  yang  dapat digunakan  untuk  mengobati  penyakit  Diabetes  Mellitus yaitu dengan cara penghambatan enzim yang berhubungan dengan penyerapan glukosa di tubuh, seperti enzim  alfa-glukosidase.    Tujuan  dari  penelitian  adalah untuk mengetahui potensi antihiperglikemik ekstrak Kulit Buah  Semangka  melalui  penghambatan  aktivitas  enzim alfa-glukosidase dengan menentukan  persen inhibisi dan IC 50 ekstrak  Kulit  Buah  Semangka  sehingga  dapat dimanfaatkan  sebagai  antidiabetes  terhadap  Diabetes Mellitus. Ekstrak Kulit Buah Semangka diperoleh dengan cara maserasi menggunakan  pelarut Etanol  96  %. Enzim alfa-glukosidase  yang  digunakan  pada  penelitian  ini berasal dari Saccharomyces cerevisae dan p-nitrofeni –α- D-glukopiranosid  (pNPG)    yang  berfungsi  sebagai
substrat.  Ekstrak  Kulit  Buah  Semangka    dibuat  dengan variasi konsentrasi 20, 40, 60, 80 dan 100 ppm.. Aktivitas enzim  diukur  berdasarkan  hasil  absorbansi  p-Nitrofenol yang absorbansinya terukur pada panjang gelombang 410 nm  menggunakan    microplate  reader.  Hasil  pengujian inhibitor  ekstrak  Kulit  Buah  Semangka  konsentrasi  20 ppm. 40 ppm, 60 ppm dan 80 ppm terhadap enzim alfa- glukosidase menunjukkan rata-rata persen inhibisi 7,904 %, 17,937 %, 24,757 %, 32, 894 % dan 41,840 % sedangkan baku Akarbose diperoleh persen inhibisi 50,115 %, 60,000 %,  69,152  %,  73,837  %  dan  79,179  %.    Nilai  IC 50 ekstrak Kulit  Buah  Semangka  120,212  ppm  dan  baku  Akarbose 13,055  ppm,  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  ekstrak  Kulit Buah  Semangka  dapat  memberikan  efek  penghambatan (inhibitor) terhadap enzim alfa-glukosidase.
Kata Kunci  : Kulit Buah Semangka, Ekstrak, Enzim alfa- glukosidase, Diabetes Mellitus

## ABSTRACT
Diabetes  Mellitus  is  an  endocrine  metabolic  disorder characterized  by  abnormal  glucose  levels  in  the bloodstream  due  to  unhealthy  lifestyle  activities. Therapeutic approaches that can be used to treat Diabetes Mellitus  are  by  inhibiting  enzymes  related  to  glucose absorption  in  the  body,  such  as  alpha-glucosidase enzymes. The purpose of this study was to determine the antihyperglycemic potential of Watermelon Peel extract by inhibiting the activity of the alpha-glucosidase enzyme by determining  the  percentage  of  inhibition  and  IC50  of Watermelon  Peel  extract  so  that  it  can  be  used  as  an antidiabetic  against  Diabetes  Mellitus.  Watermelon  Peel Extract was obtained by maceration using 96% ethanol as solvent. The alpha-glucosidase enzyme used in this study was  derived  from Saccharomyces  cerevisae and p- nitropheni –α-D-glucopyranoside (pNPG) which functions  as  a  substrate.  Watermelon  Peel  Extract  was
made  with  various  concentrations  of  20,  40,  60,  80  and 100  ppm.  Enzyme  activity  was  measured  based  on  the absorbance  of  p-Nitrophenol  whose  absorbance  was measured  at  a  wavelength  of  410  nm  using  a  microplate reader.  The  test  results  of  the  watermelon  peel  extract inhibitor concentration of 20 ppm. 40 ppm, 60 ppm and 80 ppm for alpha-glucosidase enzymes showed an average percentage of inhibition of 7.904%, 17.937%, 24.757%, 32, 894% and 41.840%, while the standard Acarbose obtained the percentage of inhibition 50.115%, 60, 000%, 69.152 %, 73.837% and 79.179%. The IC 50 value of Watermelon Peel extract  is  120.212  ppm  and  Acarbose  standard  is  13.055 ppm. This indicates that the Watermelon Peel extract can exert an inhibitory effect on the alpha-glucosidase enzyme.
Keywords  :  Watermelon  peel,  Exstract,  Enzym  α- Glukosidase, Diabetes Mellitus
Penulis Korespondensi : Informasi Artikel Syachriyani Submitted : 21 Oktober 2022 Program Studi Farmasi, Universitas Pancasakti Makassar Accepted : 15 Desember 2022 E-mail : aniani110497@gmail.com Published : 27 Desember 2022 DOI :https://doi.org/10.35311/jmpi.v8i2.244

## PENDAHULUAN
Diabetes Mellitus
merupakan penyakit  degeneratif  yang  diperkirakan akan  terus  meningkat  prevalensinya  dan menjadi  salah  satu  penyakit  penyebab kematian terbesar di dunia tidak terkecuali di  Indonesia,  penyakit  ini  ditandai  dengan tingginya kadar glukosa dalam darah.  Saat ini,    penyakit    diabetes    melitus    menjadi ancaman  yang  serius  bagi  manusia  dan menjadi penyebab  kematian  urutan  ke-7 di    dunia    dan  Indonesia    menduduki peringkat    ke-4    setelah  Amerika  Serikat, India,  dan  Cina  untuk  jumlah  penderita diabetes      mellitus      terbanyak      di  dunia. Prevalensi  diabetes  mellitus    di    Indonesia tahun  2013  sebesar  6,9%,  sedangkan  pada tahun    2018      sebesar  8,5%  (Oswari  et  al., 2021).
Pendekatan  terapeutik  yang  dapat digunakan  untuk  mengobati  penyakit Diabetes  Mellitus  yaitu  dengan  cara penghambatan  enzim  yang  berhubungan dengan  penyerapan  glukosa  di  tubuh, seperti enzim alfa-glukosidase. Enzim alfa- glukosidase  berfungsi  untuk  mempercepat penyerapan glukosa oleh usus halus dengan mengkatalisis pembelahan hidrolitik oligosakarida  menjadi  monoskarida,  yang menyebabkan  peningkatan  kadar  glukosa darah di dalam tubuh setelah makan. Untuk memperlambat  atau  menunda  absorbsi glukosa  dalam  usus  yang  dapat  mencegah
kenaikan level glukosa darah post prandial, diperlukan inhibitor enzim alfa-glukosidase (Hutabarat, 2017).
Besarnya  potensi  bahan  alam  di Indonesia  mendorong  para  peneliti  untuk mengembangkan  suatu  penelitian  yang bersumber dari bahan alam guna menemukan hal-hal baru dalam pemanfaatannya dalam meningkatkan kesehatan.  Salah  satu  bahan  alam  yang dapat  dimanfaatkan  sebagai  antidibetes adalah buah semangka yang kaya kandungan  kimia.  Semangka  ( Citrullus lanatus Linn.)  merupakan  buah  musim panas  yang  banyak  dikonsumsi  oleh masyarakat  sebagai  makanan  penutup, salad  buah,  minuman  hiasan,  dan  sumber antioksidan  alami  karena  rasanya  yang manis  dan  baik  bagi  kesehatan  (Bi  et  al., 2020).
Buah  Semangka  termasuk  dalam golongan  labu-labuan  dan  melon.  Buah semangka banyak mengandung zat-zat yang sangat  berguna  bagi  kesehatan  tubuh manusia.  Fungsi  buah  semangka  tidak hanya  dapat  menghilangkan  dahaga  tetapi juga  sebagai  antioksidan  yang  baik.  Buah semangka  dapat  diandalkan  sebagai penetral  radikal  bebas  dan  mengurangi kerusakan sel dalam tubuh karena memiliki kadar  antioksidan  yang  tinggi  (Mariani  et al., 2018).
Pemanfaatan  Kulit  Buah  Semangka saat  ini  masih  kurang  maksimal,  Lapisan putih  pada  kulit  semangka  sebenarnya banyak  mengandung  zat-zat  yang  berguna bagi  kesehatan.  Hal  ini  dibuktikan  oleh (Hutabarat,  2017),  dalam  penelitiannya bahwa  perasan  kulit  buah  semangka memiliki efek antidiabetes. Menurut  (Bi et al.,  2020),  dalam  penelitiannya  bahwa semangka merupakan buah yang kaya akan antioksidan  karena  mengandung  sumber likopen  karotenoid,  kaya  akan  antioksidan fenolik, cucurbitacin E, triterpene dan asam amino    dalam  jumlah  yang  tidak  biasa seperti L-arginine dan citrulline. Kulit Buah Semangka  mengandung  asam  amino citrulline  mencapai  60  %  berat  kering. Citrulline, asam amino non-protein terkandung dalam jumlah besar pada buah semangka  ( Citrullus  lanatus )  (Joshi  et  al., 2019).
Semangka  telah  digunakan  untuk mengobati  berbagai  penyakit,  seperti penyakit  kardiovaskular,  penyakit  terkait penuaan,  obesitas,  diabetes,  bisul,  dan berbagai jenis kanker. Sifat obat semangka dikaitkan dengan adanya fitokimia penting dengan  nilai  farmasi  seperti  likopen, citrulline,  dan  senyawa  polifenol  lainnya (Manivannan et al., 2020). Oleh karena itu tujuan  penelitian  ini  mengetahui  ekstrak kulit buah Semangka sebagai antihiperglikemik
terhadap Diabetes
Mellitus  melalui  penghambatan  aktivitas enzim alfa-glukosidase.

## METODE PENELITIAN Alat
Alat  yang  digunakan  adalah  Rotary evaporator  (Buchi®),  Blender  (Philips®), Timbangan  Analitik  (Precisa®),  Laminar Air  Flow  (LAF),  Spektrofotometer  UV-Vis microplate reader Well 96 (SPECTROstar Nano BMG  LABTECH)  , Inkubator,  Mikro  pipet,  Pipet  tetes,  Pipet ukur, Pinset, Lumpang dan Stamper, Gelas piala (Pyrex®), Gelas ukur (Pyrex®), Labu tentukur (Pyrex®),  Tabung eppendorf.

## Bahan
Bahan  yang  digunakan  adalah  Kulit Buah  Semangka,  p-NPG  (Sigma-Aldrich), Etanol,  DMSO (Bratachem) , Dapar fosfat (Bratachem),  Baku  Acarbose  p.a,  Na 2 CO 3 (Merck).

## Pembuatan Simplisia
Buah  Semangka  diperoleh  dari  Kecamatan Manggala, Kota Makassar. Buah Semangka dipilih  yang  telah  matang,  tidak  terdapat cacat di kulit buah dan alur kulit berwarna hijau  tua.  Buah  dicuci  bersih  kemudian dipisahkan  daging  buah  yang  berwarna merah dan bagian kulit buah yang berwarna putih  lalu  dipotong  kecil-kecil  dan dikeringkan  untuk  mengurangi  kadar airnya  sehingga  mencegah  tumbuhnya jamur  atau  bakteri  yang  merusak  sampel
dan  menghentikan  reaksi  enzymatik  yang dapat menguraikan zat aktif.

## Ekstraksi Kulit Buah Semangka
Sebanyak  100  g  simplisia  serbuk Kulit  Buah  Semangka  direndam  2  liter Etanol 96 % selama 6 jam pertama sambil sesekali  diaduk,  kemudian  didiamkan selama 18 jam. Maserat dipisahkan dengan cara  penyaringan  menggunakan  corong yang dialasi kertas saring. Proses penyarian diulangi  dua  kali  dengan  jenis  dan  jumlah pelarut  yang  sama.  Maserat  dikumpulkan lalu dipekatkan dengan Rotary evaporator hingga  diperoleh  ekstrak  kental  lalu kemudian  diuapkan  di  atas  penangas  air (Yuniarto & Selifiana, 2018).

## Penyiapan Konsentrasi Uji
Ekstrak Buah Semangka  dilarutkan dengan  DMSO  hingga  larut  kemudian dicukupkan  volumenya    dengan  Buffer fosfat pH 7 sehingga diperoleh larutan stok sampel  1000  ppm.  Kemudian  dibuat konsentrasi  uji  20  ppm,  40  ppm,  60  ppm, 80  ppm  dan  100  ppm.  Akarbose  sebagai kontrol  positif  dibuat  dengan  konsentrasi yang  sama  dan  DMSO  sebagai  kontrol negatif.

## Uji  Penghambatan  Aktivitas  Enzim Alfa-glukosidase
Aktivitas  enzim  alfa-glukosidase dianalisis  menggunakan  metode  Pistia- Brueggeman  and  Hollingsworth  dengan modifikasi.  Ekstrak  Kulit  Buah  Semangka
dibuat  dengan  variasi  konsentrasi  20,  40, 60, 80 dan 100 ppm menggunakan pelarut Dimetilsulfoksida  (DMSO).  Larutan  stok enzim dilarutkan dalam larutan dapar fosfat pH 7. Reaksi enzimatik dengan mencampur 20 µL 1 M ρ-NPG sebagai substrat, 125 µL 0.1  M    larutan  buffer  fosfat  dan  sampel ekstrak Kulit Buah Semangka sebanyak 50 μL ke  dalam well 96 kemudian diinkubasi selama 20  menit pada suhu 37 o C, setelah itu  ditambahkan  enzim  alfa-glukosidase sebanyak 10 μL. Campuran reaksi kemudian diinkubasi  pada  suhu  37  °C  selama  30 menit. Reaksi dihentikan dengan penambahan 50 µL 0.1 N larutan Na 2 CO 3 . ρ- nitrophenol yang dihasilkan diukur pada λ 410  nm    menggunakan  instrumen Microplate reader (Meila & Noraini, 2017).
Dilakukan pengujian blanko (tanpa ekstrak) dan kontrol dengan menggunakan Akarbose.  Pengujian  dilakukan  dengan  3 kali ulangan. Data hasil absorbansi dihitung
%  inhibisi dan IC 50 .

## Analisis Data
Data  hasil  absorbansi  penelitian dihitung  persentase  aktivitas  inhibisinya terhadap  enzim  alfa-glukosidase  dengan persaman :
% Inhibisi = Absorbansi kontrol-Absorbansi sampel Absorbansi kontrol 𝑥 100%
Nilai IC 50
(ppm) dihitung dengan menggunakan  persamaan  regresi  linear, konsentrasi  ekstrak  Kulit  Buah  Semangka
sebagai sumbu x dan persen inhibisi sebagai sumbu y.
Dari persamaan : y = a + bx dapat dihitung nilai  IC 50 ekstrak  Kulit  Buah  Semangka dengan menggunakan rumus :
IC 50 = 50 - a/b.
Dimana: a =  konstanta
b = slope/kemiringan

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  menggunakan  kulit buah  Semangka  sebagai  bahan  uji  yang
diekstraksi  secara  maserasi  menggunakan pelarut  etanol  96  %  yang  berpenetrasi  ke dalam  sel  simplisia  dan  menyari  zat aktifnya. Ekstrak cair yang diperoleh setelah maserasi  lalu  dipekatkan  dengan  rotary evaporator  sehingga  diperoleh  ekstrak kental.  Dari  proses  ekstraksi  diperoleh ekstrak kental Kulit Buah Semangka dengan persentase  rendemen  ekstrak  12,29  % (Tabel 1).

## Tabel 1. Rendemen Ekstrak Kulit Buah Semangka
Bobot Simplisia (Gram) Bobot Ekstrak Kental (Gram) Rendemen Ekstrak (%) 100 12,29 g 12,29
Penyiapan  konsentrasi  bahan  uji pada penelitian ini yaitu ekstrak kulit buah Semangka    dilarutkan  dengan  DMSO hingga larut kemudian dicukupkan volumenya    dengan  Buffer  fosfat  pH  7 sehingga  diperoleh  larutan  stok  sampel 1000 ppm. Kemudian dibuat konsentrasi uji 20 ppm, 40 ppm, 60 ppm, 80 ppm dan 100 ppm.  Akarbose  sebagai  kontrol  positif dibuat  dengan  konsentrasi  yang  sama  dan DMSO sebagai kontrol negatif.
Pengujian  aktivitas  penghambatan enzim  alfa-glukosidase  diukur  dengan menggunakan  substrat p -Nitrofenil  α-D- glukopiranosida  (PNPG).  Enzim  alfa- glukosidase  menghidrolisis  p-Nitrofenil  α- D-glukopiranosida  menjadi p -Nitrofenol
(berwarna kuning)
dan α-D-
glukopiranosida.  Aktivitas  enzim  diukur berdasarkan  hasil  absorbansi p -Nitrofenol yang  absorbansinya  terukur  pada  panjang gelombang  410  nm  (Fadhli  et  al.,  2021). Ekstrak  Kulit  Buah  Semangka    diuji aktivitas  inhibisi  enzim  alfa-glukosidase dengan  metode  in  vitro  menggunakan instrumen microplate reader (96 well plate) karena  sensitifitasnya    tinggi,  waktu  yang diperlukan dalam pengujian lebih cepat dan dapat  mendeteksi  banyak  sampel  secara bersamaan  serta  jumlah  (volume)  sampel yang digunakan lebih sedikit dibandingkan dengan mengunakan spektrofotometer UV- VIS.
Pengamatan  aktivitas  dari  ekstrak Kulit  Buah  Semangka  dilakukan  dengan cara  membandingkan  antara  sampel
(ekstrak)  dan  blanko.  Dimana,  larutan blanko  merupakan  larutan  yang  hanya menggunakan  DMSO  tidak  menggunakan sampel  (ekstrak)  dengan  perlakuan  yang sama  dengan  sampel.  Masing-masing blanko  dan  sampel  dikoreksi  dengan kontrol akarbose. Obat senyawa oligosakarida  kompleks  ini  merupakan inhibitor  kompetitif  potensial  enzim  α- glukosidase sehingga menghambat absorpsi glukosa.  Melalui  mekanisme  ini  sehingga acarbose merupakan salah satu antidiabetik untuk  pasien  diabetes  mellitus  tipe  II (Irwan et al., 2019). Parameter analisa data uji  aktivitas  inhibisi  enzim  α-glukosidase dengan  metode  in  vitro  adalah  dengan inhibition  concentration (IC 50 ),  yaitu konsentrasi  yang  dapat  menghambat  50% aktivitas enzim α-glukosidase (Fadhli et al., 2021). Persen inhibisi menunjukkan jumlah persentase  enzim  yang  dihambat  oleh konsentrasi  sampel,  sehingga  makin  besar nilai  persen  menunjukkan  makin  besar inhibisinya terhadap enzim, dan sebaliknya. IC 50 menunjukkan kemampuan dari sampel
dalam menghambat aktivitas enzim sebesar 50  persen,  sehingga  makin  kecil  nilai  IC 50 menunjukkan  aktivitas  inhibisi  makin tinggi,  dan  sebaliknya.  menyatakan  bahwa IC 50 < 50 ppm sangat kuat jika bernilai 50- 100 ppm, sedang jika IC 50 bernilai 100-150 ppm, lemah jika IC 50 adalah 150-200 ppm, dan sangat lemah jika nilai IC 50 > 200 ppm (Meila & Noraini, 2017).
Hasil  pengujian  inhibitor  ekstrak Kulit Buah Semangka konsentrasi 20 ppm. 40  ppm,  60  ppm  dan  80  ppm  terhadap enzim  alfa-glukosidase  menunjukkan  rata- rata  persen  inhibisi  7,904  %,  17,937  %, 24,757  %,  32,894  %  dan  41,840  % sedangkan baku Akarbose diperoleh persen inhibisi  50,115  %,  60,000  %,  69,152  %, 73,837  %  dan  79,179  %  (tabel  2). Berdasarkan  hasil  regresi  linier  diperoleh nilai  IC 50 ekstrak  kulit  buah  semangka 120,212  ppm    (gambar  1)  dan  nilai  IC 50 Akarbose 13,055 ppm seperti terdapat pada tabel 3 dengan nilai R 2 untuk ekstrak kulit buah semangka yaitu 0,997 (gambar 1) dan Akarbose 0,968 (gambar 2).
Tabel 2. Nilai Rata-Rata Persen Inhibisi Ekstrak Kulit Buah Semangka dan Akarbose
No.  Konsentrasi (ppm) Rata-rata % inhibisi± SD Ekstrak Kulit Buah Semangka Akarbose 1 20 7,904 ± 3,660 50,115 ±0,093 2 40 17,937 ± 2,470 61,000 ± 0,103 3 60 24,757 ± 1,680 69,152 ± 0,034 4 80 32,894 ± 2,003 73,837 ± 0,044 5 100 41,840 ± 3,133 79,179 ± 0,372
Tabel 3. Nilai IC 50 ekstrak Kulit Buah Semangka ( Citrullus lanatus ) dan Akarbose
No. Kelompok Uji Konsentrasi (ppm) Persen Inhibisi (%) Persamaan Garis Linier IC 50 (ppm) 1 Ekstrak Kulit Buah Semangka 20 7,904 y= 0,4141x + 0,2204 120,212 40 17,937 60 24,757 80 32,894 100 41,840 2 Akarbose 20 50,115
y= 0,3548x + 45,368 13,055 40 61,000 60 69,152 80 73,837
100
79,179
Gambar 1. Grafik inhibisi ekstrak kulit buah semangka
Gambar 2. Grafik inhibisi akarbose
Berdasarkan  nilai  R²      dapat      diketahui bahwa      terdapat    hubungan      yang signifikan      antara      konsentrasi  ekstrak (ppm)  dengan  persentase  inhibisi.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  ekstrak  Kulit  Buah Semangka dapat memberikan efek penghambatan  (inhibitor)  terhadap  enzim alfa-glukosidase yang merupakan salah satu penyebab  terjadinya  peningkatan  kadar glukosa darah sehingga diharapkan ekstrak Kulit Buah
Semangka berpotensi mengendalikan  kadar  glukosa  pada  pasien
Diabetes  Mellitus.  Kulit  Buah  Semangka mengandung asam amino citrulline mencapai  60  %  berat  kering.  Citrulline adalah asam amino non-protein terkandung dalam jumlah besar pada buah Semangka.  Citruline  merupakan  prekursor pembentukan  NO  yang  mensekresi  insulin lalu  merangsang  glikogenesin  dihepar sehingga dapat menurunkan kadar glukosa (Azizi et al., 2020).

## KESIMPULAN
Hasil  pengujian  inhibitor  ekstrak Kulit Buah Semangka konsentrasi 20 ppm. 40  ppm,  60  ppm  dan  80  ppm  terhadap enzim  alfa-glukosidase  menunjukkan  rata- rata  persen  inhibisi  7,904  %,  17,937  %, 24,757  %,  32,894  %  dan  41,840  % sedangkan baku Akarbose diperoleh persen inhibisi  50,115  %,  60,000  %,  69,152  %, 73,837 % dan 79,179 %.  Nilai IC 50 ekstrak Kulit  buah  Semangka  120,212  ppm  dan
Akarbose 13,055 ppm, Hal ini menunjukkan bahwa ekstrak Kulit Buah Semangka dapat memberikan efek penghambatan (inhibitor) terhadap enzim alfa-glukosidase.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Kemenristekdikti  atas  Bantuan dana  program  hibah  Penelitian  Dosen Pemula  tahun  2022  yang  telah  mendanai seluruh biaya penelitian. Penulis mengucapkan  terima  kasih  kepada  Rektor Universitas  Pancasakti,  staf  dan  dosen Prodi  Farmasi  Fakultas  MIPA  Universitas Pancasakti  Makassar  atas  dukungan morilnya  serta  kepada  pihak  terkait  yang telah  ikut  terlibat  sehingga  penelitian  ini dapat diselesaikan dengan baik.

## DAFTAR PUSTAKA
Azizi,  S.,  Mahdavi,  R.,  Vaghef-Mehrabany, E.,  Maleki,  V.,  Karamzad,  N.,  & Ebrahimi-Mameghani,  M.  (2020). Potential  roles  of  Citrulline  and watermelon  extract  on  metabolic  and inflammatory  variables  in  diabetes mellitus,  current  evidence  and  future directions:  A  systematic  review.
Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology , 47 (2), 187–198. https://doi.org/10.1111/1440- 1681.13190
Bi, A., Om, D., Ed, F., Faleye, J., & Om, O. (2020). GSC Biological and Pharmaceutical Sciences Immunomodulatory and phytomedicinal properties of watermelon juice and pulp ( Citrullus lanatus Linn ): A review . 11 (02), 153– 165.
Fadhli,  H.,  Hendri  Sandi,  N.,  &  Nurain Nurdin,  A.  (2021).  Aktivitas  Inhibisi Enzim  Alfa-Glukosidase  Dari  Ekstrak Kulit  Batang  Bunga  Kupu-Kupu (Bauhinia  semibifida  Roxb)  Secara  In Vitro. Jurnal Ilmiah Ibnu Sina (JIIS): Ilmu  Farmasi  Dan  Kesehatan , 6 (2), 223–231. https://doi.org/10.36387/jiis.v6i2.701
Hutabarat,  R.  S.  (2017). Uji  Efek  Perasan Air  Kulit  Buah  Semangka  (Citrullus lannatus  Tunb)  Terhadap  Penurunan Kadar  Glukosa  Darah  Pada  Tikus Yang Diinduksi .
Irwan,  M.,  Alam,  G.,  &  Rante,  H.  (2019). Skrining  Fitokimia  dan  Uji  Aktivitas Penghambatan  Enzim  Α-Glukosidase Daun  Sukun  (Artocarpus  Altilis (Parkinson) Fosberg). Seminar Nasional Sains, Teknologi, Dan Sosial Humaniora Uit 2019 , 1 (1), 1–11.
Joshi, V., Joshi, M., Silwal, D., Noonan, K.,
Rodriguez,  S.,  &  Penalosa,  A.  (2019).
Systematized biosynthesis and catabolism regulate citrulline accumulation in watermelon.
Phytochemistry , 162 (November 2018),
129–140. https://doi.org/10.1016/j.phytochem. 2019.03.003
Manivannan, A., Lee, E. S., Han, K., Lee, H.
E.,  &  Kim,  D.  S.  (2020).  Versatile Nutraceutical             Potentials            of
Watermelon-A  Modest  Fruit  Loaded with Pharmaceutically Valuable Phytochemicals. Molecules  (Basel, Switzerland) , 25 (22), 1–15. https://doi.org/10.3390/molecules252 25258
Mariani,  S.,  Rahman,  N.,  &  Supriadi. (2018).  Antioxidant  Activity  Test  of Watermelon  (Citrullus  ianatus)  Fruit Extracts. Jurnal Akademika Kim , 7 (2), 96–101.
Meila, O., & Noraini, N. (2017). Uji Aktivitas Antidiabetes  dari  Ekstrak  Metanol Buah Kiwi (Actinidia deliciosa) melalui Penghambatan Aktivitas α- Glukosidase. Jurnal Farmasi Galenika (Galenika  Journal  of  Pharmacy)  (e- Journal) , 3 (2), 132–137. https://doi.org/10.22487/j24428744. 0.v0.i0.8814
Oswari, L. D., Biokimia, B., Kedokteran, F., Sriwijaya, U., & Aldrich, S. (2021). Uji Aktivitas Penghambatan Enzim alfa - glucosidase  Ekstrak  Air  dan  Ekstrak Etanol  Kayu  Kuning  (  Aracangelisia flava ) . 8 (1).
Yuniarto,  A.,  &  Selifiana,  N.  (2018).
Aktivitas Inhibisi Enzim Alfa- glukosidase  dari  Ekstrak  Rimpang Bangle  (  Zingiber  cassumunar  Roxb  .) secara In vitro. MPI (Media Pharmaceutica  Indonesiana) , 2 (1), 98–101.