Online: http://bit.ly/OJSIbnuSina
Ibnu Sina: Jurnal Kedokteran dan Kesehatan-Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sumatera Utara
ISSN 1411-9986 (Print) | ISSN 2614-2996 (Online)

## Tinjauan Pustaka

## POTENSI VITAMIN A SEBAGAI TERAPI ADJUVANT DAN PROFILAKSIS YANG DIKOMBINASIKAN DENGAN METOTREKSAT PADA TUMOR TROFOBLASTIK GESTASIONAL BERISIKO RENDAH

## THE POTENTIAL OF VITAMIN A AS AN ADJUVANT AND PROFILACTIC THERAPY COMBINED WITH METOTREKSATS IN LOW RISK GESTASIONAL TROFOBLASTIC TUMORS

## Efrans Caesar
Fakultas Kedokteran Universitas Lampung, Perumahan Kampus Hijau Residen Blok B2 Kampung Baru Labuhan Ratu, Bandar Lampung, 35145, Indonesia
Histori Artikel A B S T R A K Diterima: 25 Juli 2020 Revisi: 26 Juli 2020 Terbit: 29 Juli 2020 Methotrexate  digunakan  sebagai  agen  kemoterapi  utama  dalam  pengelolaan Gestational  Trophoblastic  Neoplasia  (GTN).  Vitamin  A  dapat  digunakan  sebagai profilaksis karena berpotensi mengurangi risiko mengubah GTN risiko rendah menjadi ganas. Oleh karena itu, tinjauan literatur ini bertujuan untuk menguji mekanisme kerja dan  efektivitas  metotreksat  dan  vitamin  A  dalam  terapi  tumor  trofoblas  gestasional (TTG) risiko rendah. Vitamin A berperan dalam mengendalikan proliferasi sel dengan menghentikan  siklus  sel  dalam  fase  G1  dan  mempromosikan  apoptosis.  Kombinasi metotreksat dan vitamin A dalam terapi GTN risiko rendah menunjukkan hasil  yang lebih efektif daripada terapi tunggal dengan metotreksat.
Kata Kunci A B S T R A C T Combination therapy, Gestational Trophoblastic Neoplasia (GTN), Methotrexate, Vitamin A Methotrexate  is  used  as  the  main  chemotherapy  agent  in  the  management  of Gestational Trophoblastic Neoplasia (GTN). Vitamin A can be used as prophylaxis as it  has  the  potential  to  reduce  the  risk  of  transforming  low  risk  GTN  to  become malignant. Therefore, this literature review aims to examine the mechanism of action and effectiveness of methotrexate and vitamin A in low-risk TTG therapy. Vitamin A plays a role in controlling cell proliferation by stopping the cell cycle in the G1 phase and promotes apoptosis. The combination of methotrexate and vitamin A in low-risk GTN therapy shows more effective results than single therapy with methotrexate .

## Korespondensi
Tel. 081361776133 Email: efranscaesar1298 @gmail.com

## PENDAHULUAN
Penyakit trofoblas gestasional merupakan kelompok  tumor  yang  berasal  dari  ploriferasi abnormal  jaringan  trofoblas  plasenta  setelah fertilisasi  normal  atau  abnormal.  Penyakit trofoblas  gestasional  terdiri  dari  kondisi  pre- malignan  dan  malignan.  Mola  hidatidosa komplit  dan  parsial  merupakan  kondisi  pre- malignan.  Penyakit  trofoblas  gestasional  yang bersifat  malignan  disebut  sebagai  tumor trofoblas  gestasional  (TTG)  yang  mencakup mola invasif, koriokarsinoma, epithelioid trophoblastic  tumor (ETT)  dan placental-site trophoblastic  tumor (PSTT).  TTG  dapat menginvasi,  bermetastasis,  dan  berakibat  fatal bila tidak ditangani. 1–3
Tumor  Trofoblastik  Gestasional  (TTG) yang berisiko rendah merupakan jenis dari tumor malignan  yang  80%  akan  mengalami  remisi dengan  pemberian  kemoterapi  tunggal  yang membutuhkan follow-up jangka panjang melalui monitoring kadar  β-hCG. 4 Tumor Trofoblastik Gestasional dapat berkembang setelah kehamilan  molar  maupun  non  molar  sebagai sebuah konsekuensi dari pertumbuhan berlebihan  salah  satu  dari  ketiga  lapisan  sel trofoblas secara otonom. 5
Berdasarkan  studi  epidemiologi,  angka kejadian  mola  hidatidosa  di  Indonesia  sekitar 1:51-  1:141  kehamilan,  sedangkan  Jawa  Barat sekitar 1:28 persalinan dan kota Bandung 1:427 persalinan  dengan  insidensi  tumor  trofoblastik gestasional (TTG) 1:822 persalinan. 5,6 Beberapa studi  lainnya  yang  dilakukan  di  Asia  Tenggara dan  Jepang  menunjukkan  insidensi  mola hidatidosa  yang  tinggi  yaitu  2  dari  1.000 kehamilan.  Mayoritas  PTG  yang  ditemukan
yakni 80% berupa mola hidatidosa, 15% berupa mola  invasif  dan  yang  lebih  jarang  berupa koriokarsinoma sekitar 5%. 7
Sebuah  studi  memperkirakan  50%  kasus TTG  berawal  dari  kehamilan  mola,  25%  dari aborsi spontan, dan 25% lainnya dari kehamilan yang  normal.  Sekitar  15-20%  pasien  mengidap TTG  setelah  mola  hidatidosa  komplit  dan  5% setelah  mola  hidatidosa  parsial.  Insidensi  TTG pasca  kehamilan  nonmolar  berkisar  antara  2 hingga 7 dari 100.000 kehamilan. 2
Penelitian  epidemiologi  di  Rumah  Sakit Hasan  Sadikin  (RSHS)  Bandung  menunjukkan penderita  TTG  pada  tahun  2007−2009  pada umumnya berusia 25−29 tahun, paritas rendah, dan  riwayat  mola  hidatidosa  sebelumnya. 9
Penelitian  lainnya  menyebutkan  bahwa  faktor resiko yang terbesar adalah kehamilan pada usia lanjut yakni 40 tahun ke atas. 2
Insidensi  mola  hidatidosa  yang  lebih tinggi  berhubungan  dengan  kelompok  etnis tertentu,  faktor  genetik  dan  berbagai  faktor lingkungan  seperti  makanan,  defisiensi  vitamin A,  kemiskinan, dan  virus. 8 Dalam  sebuah studi epidemiologi  diketahui  bahwa  kadar  vitamin  A di  dalam  darah  pasien  yang  terdiagnosis  mola hidatidosa  lebih  rendah  dari  pada  wanita normal. 9
Langkah pertama dalam pengobatan Mola Hidatidosa yang harus dilakukan adalah kuretase yang dikontrol dengan Ultrasound. 2 Berdasarkan SEOM  Clinical Guideline, kriteria  untuk memulai kemoterapi setelah didiagnosis Penyakit Trofoblastik Gestasional yakni peningkatan  kadar  β-hCG  setelah  dikuretase, atau  bukti  histologis  karsinoma,  atau  terjadi metastasis ke otak, hati, traktus gastrointestinal,
paru atau kadar serum β-hCG 20.000 IU pada 4 minggu pasca kuretase, atau perdarahan vagina berat, perdarahan intraperitoneal atau perdarahan gastrointestinal. 2
Regimen  kemoterapi  yang  paling  umum digunakan  adalah  metotreksat  (MTX),  dengan atau  tanpa  asam  folat,  dan  actinomycin-D (ActD). 11 Pasien TTG yang berisiko rendah yang diberi kemoterapi Metotreksat  mencapai  remisi dengan  kelangsungan  hidup  hampir  100%. 2,10
Dalam  percobaan  terkontrol  secara  acak  yang baru-baru ini banyak dilakukan, diketahui bahwa Vitamin A dapat mengurangi risiko transformasi TTG  yang  birisiko  rendah  menjadi  ganas. 11
Selain  itu,  dalam  studi  klinis  yang  dilakukan oleh  Sutanto et  al .,  Terapi  kombinasi  per-oral Methotreksat  dengan  Vitamin  A  efektif  dalam pengobatan  TTG  risiko  rendah. 12 Oleh  karena itu,  penulis  tertarik  untuk  melakukan  studi literatur  dengan  judul  “Potensi  Vitamin  A sebagai  Terapi  Adjuvant  dan  Profilaksis  yang Dikombinasikan  dengan  Metotreksat  pada Tumor Trofoblastik Gestasional Berisiko Rendah“.

## METODE
Metode yang digunakan dalam penulisan artikel  ini  adalah literature  review .  Pencarian literatur  baik  nasional  maupun  internasional dilakukan dengan menggunakan database NCBI, Clinical  Key,  PubMed , Google  Scholar , Research Gate dan Science Direct .
Awalnya  penulis  tertarik  dengan  tema yang  membahas  tentang  terapi  Penyakit Trofoblastik  Gestasional,  kemudian  penulis melakukan  pencarian  jurnal  dengan  kata  kunci “Terapi Penyakit Trofoblastik Gestasional” dan
didapatkan 10 jurnal dari tahun 2016-2018. Lalu setelah  diseleksi,  didapatkan  2  jurnal  yang membahas  tentang  efek  kombinasi  terapi metotreksat  dan  vitamin  A  pada  pasien  tumor trofoblastik  gestasional.  Dari  jurnal  tersebut diketahui bahwa kombinasi metotreksat dengan vitamin A dapat menjadi pilihan terapi inovatif dalam pencegahan transformasi Tumor Trofoblastik  Gestasional  menjadi  malignan. Selanjutnya dilakukan pencarian kembali dengan kata kunci “Mekanisme vitamin A dalam mencegah  transformasi  Tumor  Trofoblastik Gestasional  menjadi  ganas”  dan  setelah diseleksi,  didapatkan  2  jurnal  yang  penulis jadikan  sebagai  jurnal  utama.  Merujuk  pada keseluruhan jurnal yang telah diseleksi, penulis berfokus  untuk  melakukan  pencarian  dengan kata kunci “Kombinasi metotreksat dan Vitamin A dalam terapi Tumor Trofoblastik Gestasional ”.  Dari  keseluruhan  pencarian,  penulis menetapkan  4  jurnal  utama  dan  11  jurnal pelengkap.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Rendahnya  kadar  vitamin  A  atau  retinol dapat  menjadi  salah  satu  faktor  penyebab proliferasi dari sel trofoblas. Kadar retinol yang rendah  secara  berkepanjangan  dapat  menjadi penyebab  proliferasi  sel  trofoblas  pasca evakuasi.  Proliferasi  sel  trofoblas  yang  terjadi pasca  evakuasi  mola  hidatidosa  kemungkinan dapat  berkembang  menjadi  tumor  trofoblas gestasional (TTG). 9
Vitamin  A  atau  pro  vitamin  A  di  dalam tubuh  akan  dimetabolisme  menjadi  retinol  dan pada tahap selanjutnya retinol akan dimetabolisme  menjadi  retinoat.  Retinoat  akan
berikatan  dengan  reseptor  retinoat  yang selanjutnya  akan menstimulasi  sinyal apoptosis dan  sinyal  terminasi  siklus  pembelahan  sel. Apoptosis  akan  mengurangi  risiko  TTG  yang berisiko  rendah  berubah  menjadi  malignan, sehingga asam retinoat mungkin dapat dijadikan sebagai terapi pencegahan Malignant Trophoblastic Disease (MTD). 9
Retinol  dapat  masuk  ke  sel  trofoblas karena  adanya retinol  binding  protein  receptor di  membran  sel  dan  sitoplasma.  Dalam sitoplasma,  retinol  dimetabolisme  menjadi retinal, kemudian menjadi asam retinoic. Asam retinoat  akan  masuk  ke  nukleus,  yang  di dalamnya  terdapat  reseptor  asam  retinoic. Terdapat dua bentuk reseptor yaitu Retinoic Acid Receptor (RAR)  dan Retinoic  X  Receptor (RXR).  Seluruh  asam  retinoat  akan  berikatan dengan reseptornya menjadi kompleks reseptor - asam retinoat. Kompleks reseptor - asam retinoat akan  membangkitkan  berbagai  sinyal  termasuk sinyal  pengaturan  proliferasi  melalui  p53  yang menyebabkan terhentinya fase G1 dan pRB yang menyebabkan  terhentinya  fase  S,  dan  stimulasi sinyal  apoptosis. 13,11 Peningkatan  aktivitas apoptosis  akan  meningkatkan  angka  insidensi regresi dan menurunkan kejadian TTG. 9
Dalam studi Yamada et al dan Chiu et al menyebutkan  bahwa  vitamin  A  memiliki  efek sinergis  terhadap  metotreksat  dalam  menekan pembelahan  sel  koriokarsinoma  dibandingkan dengan perkembangan sel koriokarsinoma yang hanya diberikan terapi metotreksat tanpa vitamin A.  Mekanisme  aksi  vitamin  A  dalam  menekan sel  kanker  yakni  melalui  peningkatan  aktivitas p53  yang  menyebabkan  berhentinya  siklus  sel pada  fase  G1. Selain  itu,  mekanisme  lainnya
dalam  menekan  pertumbuhan  sel  kanker  yakni melalui  kompleks  CRABP-II  dan  RAR-α, melalui  aktivasi  p21  dan  p27,  yang  merupakan tumor  suppressor  gene .  Aktivasi  p21  dan  p27 akan  memicu  berhentinya  siklus  sel  pada  fase G1.  Vitamin  A  juga  akan  memicu  apoptosis melalui  aktivasi  dan  elevasi  p53.  Kemudian memicu  inhibisi ekskresi  dari  c-myc  dan  Bcl-2 yang akan menyebabkan apoptosis. 12
Dalam studi yang dilakukan oleh Schorge et  al ,  kemoterapi  metotreksat  akan  mengarah pada  defisiensi thymidylate  synthetase dan inhibisi  sintesis  purin  yang  akan  menyebabkan sel  menjadi  resisten  untuk  membelah  terutama saat fase S dalam siklus S. 13
Beberapa reaksi yang akan terjadi setelah pemberian  metotreksat  akan  menyebabkan berhentinya  sintesis  DNA,  RNA,  replikasi  sel dan  sintesis  protein  yang  kemudian  akan menekan pertumbuhan sel kanker dalam PTG. 14
Pemberian  vitamin  A  dan  metotreksat  akan mempercepat  respon  terhadap  terapi  terutama dalam menekan pertumbuhan sel kanker. Hal ini telah dibuktikan oleh Sutanto et al yakni melalui deselerasi kadar β-hCG serum. 12
Dalam  studi  yang  dilakukan  oleh Ghasemian et al diketahui remisi total mencapai 47,05 %, setelah diberikan metotrexat sebanyak 8 dosis dan vitamin A sebanyak 200.000 IU per minggu  secara  intramuskular. 15 Sementara  itu dalam  studi  yang  dilakukan  oleh  Sutanto et  al , remisi  total  hanya  mencapai  20  %  setelah pemberian  metotreksat  sebanyak  12  dosis  dan vitamin  A  sebanyak  100.000  IU  setiap  hari dalam  3  siklus. 12 Remisi  total  yang  lebih  baik dan jangka waktu yang lebih singkat dalam studi Ghasemian  mungkin  dikarenakan  vitamin  A
diberikan secara intramuskular sehingga absorbsinya lebih efektif.
Dalam  studi  yang  dilakukan  oleh Ghasemian et al ditemukan seorang pasien yang mengalami  papil  edema  karena  pemberian vitamin  A,  namun  efek  samping  ini  tidak ditemukan pada studi yang dilakukan Sutanto et al .  Hal  tersebut  dapat  terjadi  dikarenakan vitamin  A  yang  diberikan  secara  intramuskular dapat diserap lebih banyak. 15
Kombinasi vitamin A dengan metotreksat untuk pengobatan Tumor
Trofoblastik Gestasional (TTG) risiko rendah dapat mempercepat  respon  terhadap  terapi  yang dibuktikan  dengan  menurunnya  kadar 𝛽 -hCG serum dalam 4 minggu setelah pemberian terapi. Beberapa  pasien  dengan  mola  hidatidosa  dapat bertahan  dalam  kekurangan  vitamin  A  jangka panjang, maka dari itu kadar vitamin A (retinol dalam  serum)  harus  di  evaluasi  sebelum pemberian terapi kombinasi. 16

## KESIMPULAN
Vitamin  A  dapat  menekan  pertumbuhan sel  kanker  melalui  aktivasi  p21,  p27,  dan  p53 dengan  menghentikan  siklus  sel  pada  fase  G1. Selain itu, aktivasi dan elevasi p53 akan memicu inhibisi  ekskresi  dari  c-myc  dan  Bcl-2  yang akan  menyebabkan  apoptosis.  Berdasarkan mekanisme  tersebut,  vitamin  A  berpotensi mengurangi  risiko  transformasi  TTG  yang berisiko  rendah  menjadi  ganas.  Maka  dari  itu, vitamin  A  dapat  dikombinasikan  dengan metotreksat  karena  memberikan  efek  sinergis dalam  terapi  Tumor  Trofoblastik  Gestasional yang  berisiko  rendah.  Terapi  kombinasi metotreksat  dan  vitamin  A  memberikan  hasil
berupa  remisi  total  yang  lebih  baik  dan  jangka waktu  yang  lebih  singkat  jika  diberikan  secara intramuskular  karena  absorbsinya  lebih  efektif daripada per-oral.

## DAFTAR REFERENSI
1. Mayura  IGN,  Saraswati  MR.  Seorang wanita dengan penyakit trofoblas gestasional dan krisis tiroid. Medicina (B
Aires) . 2016;47(September):47-51.
2. Santaballa A, García Y, Herrero A, et al.
SEOM  clinical  guidelines  in  gestational trophoblastic disease (2017). Clin Transl
Oncol . 2018;20(1):38-46. doi:10.1007/s12094-017-1793-0 3. Wargasetia T, Nataprawira H, Shahib M.
Aspek  Patobiologis  Pada  Penyakit
Trofoblas Gestasional. J Kedokt
Maranatha . 2011;10(2):190-205.
4. Wu  M,  Zhang  H,  Hu  J,  et  al.
Isoalantolactone  Inhibits  UM-SCC-10A Cell  Growth  via  Cell  Cycle  Arrest  and Apoptosis Induction. PLoS One . 2013;8(9):2-9.
doi:10.1371/journal.pone.0076000
5. Lurain  JR.  Gestational  trophoblastic disease  I:  Epidemiology,  pathology, clinical  presentation  and  diagnosis  of gestational  trophoblastic  disease,  and management of hydatidiform mole. Am J Obstet  Gynecol .  2010;203(6):531-539. doi:10.1016/j.ajog.2010.06.073
6. Soemanadi  M,  Og  S,  Arumdati  S,  et  al.
Hubungan  antara  Ekspresi  mRNA  Gen Epidermal  Growth  Factor  Receptor dengan  Penurunan  Kadar  β-hCG  Serum Pasca-evakuasi Mola Hidatidosa
Komplit. Indones  J  Cancer .  2015;9(2).
httpwww.indonesianjournalofcancer.or.i de-journalindex.phpijocarticleview381.
7. Brown  J,  Naumann  RW,  Seckl  MJ,
Schink  J.  15  years  of  progress  in gestational trophoblastic disease: Scoring,  standardization,  and  salvage.
Gynecol  Oncol .  2017;144(1):200-207. doi:10.1016/j.ygyno.2016.08.330
8. Alazzam  M  ’iad,  Tidy  J,  Hancock  B,
Powers  H.  Gestational  Trophoblastic
Neoplasia,  an  Ancient  Disease:  New Light and Potential Therapeutic Targets. Anticancer Agents Med Chem . 2012;10(2):176-185. doi:10.2174/187152010790909317
9. Andrijono  A,  Muhilal  M.  Prevention  of post-mole malignant trophoblastic disease  with  vitamin  A. Asian  Pacific  J
Cancer Prev . 2010;11(2):567-570.
10. Sita-Lumsden  A,  Short  D,  Lindsay  I,  et al.  Treatment  outcomes  for  618  women with  gestational  trophoblastic  tumours following  a  molar  pregnancy  at  the Charing Cross Hospital, 2000-2009. Br J
Cancer . 2012;107(11):1810-1814. doi:10.1038/bjc.2012.462
11. Perbawati  RI. Gambaran  Epidemiologi
Klinik  Tumor  Trofoblastik  Gestasional
Di  Rumah  Sakit  Hasan  Sadikin  Periode
Tahun 2007-2009 . Bandung; 2011.
12. Sutanto  EH,  Winarno  GNA,  Firmansah A.  Effect  of  Methotrexate  Combination
with Vitamin A on Serum Levels of beta
hCG  in  Low  Risk  of  Gestational Trophoblastic Tumors Treatment. Indones J Obstet Gynecol .
2012;35(2):84-86.
13. Schorge  J,  Schaffer  J,  Halvorson  L, Hoffman B, Bradshaw K, Cunningham F. Williams’  Gynecology .  McGraw  Hill;
2008.
14. Growdon  WB,  Wolfberg  AJ,  Goldstein DP,  et  al.  Evaluating  methotrexate treatment  in  patients  with  low-risk postmolar gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol . 2009;112(2):353-357. doi:10.1016/j.ygyno.2008.11.003
15. Ghasemian  S,  Yousefi  Z,  Farazestanian M,  Seresht  LM,  Foroughipour  M, Akhlaghi  S.  Effect  of  combination therapy of methotrexate with vitamin a in patients with low risk GTN (Gestational Trophoblastic  Neoplasia). Iran  J  Pharm Res . 2018;17(Special Issue):38-42.
16. Osborne  RJ,  Filiaci  V,  Schink JC,  et  al.
Phase III trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational  trophoblastic  neoplasia:  A gynecologic  oncology  group  study. J
Clin Oncol . 2011;29(7):825-831. doi:10.1200/JCO.2010.30.4386