## LITERATUR REVIEW: HUBUNGAN PAPARAN ASAP ROKOK DENGAN KANKER SERVIKS
Yulia Armenda a , Helda b
a Program Magister Epidemiologi Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Kampus UI Depok, Indonesia b*Departemen Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Lantai 1 Gedung A, Kampus UI Depok, Indonesia Email: yulia.armenda@gmail.com, heldanazar65@gmail.com

## ABSTRAK
Kata Kunci:
kanker serviks, merokok, merokok pasif, literatur review
Kanker  serviks  utamanya  disebabkan  oleh  infeksi  HPV  (Human  Papilloma  Virus)  yang sebagian  besar  ditularkan  melalui  kontak  seksual.  Sebagian  besar  infeksi  virus  HPV  akan sembuh  dengan  sendirinya  dalam  jangka  waktu  2  tahun,  namun  HPV  tipe  high  risk (onkogenik)  dapat  menyebabkan  infeksi  persisten  dan  mengakibatkan  lesi  pada  sel  epitel serviks.  Proses  alamiah  perkembangan  infeksi  HPV  menjadi  kanker  serviks  dipengaruhi oleh  beberapa  faktor  yang  salah  satunya  adalah  paparan  asap  rokok.  Penelitian  ini merupakan literature review yang dilakukan dengan metode PICO (Population, Intervention,
Comparators  and  Outcome),  dengan  melakukan  penelusuran  database  elektronik  yaitu Pubmed, Proquest dan Science Direct. Dari hasil penelusuran database tersebut didapat 803 artikel. Setelah dilakukan review terhadap kesesuaian judul dan abstract sebanyak 75 artikel yang  eligible.  Dari  artikel  yang  eligible  dilakukan  penyaringan  sesuai  kriteria  inklusi  dan eksklusi sehingga didapat 9 artikel yang terdiri dari 3 penelitian dengan disain cohort dan 6 penelitian dengan disain case control. Hasil telaah dari 9 artikel tersebut menunjukan bahwa paparan  rokok  baik  dengan  merokok  aktif  maupun  pasif  dapat  meningkatkan  risiko perkembangan  lesi  prakanker  baik  lesi  ringan  (CIN  1/LSIL)  maupun  lesi  berat (CIN2/CIN3/HSIL)  dan  berlanjut  menjadi  kanker  serviks.  Mekanisme  biologis  berupa penurunan  sistem  imun  oleh  senyawa  kandungan  di  dalam  rokok  sehingga  meningkatkan risiko infeksi HPV menjadi persisten memengaruhi perkembangan infeksi HPV menjadi lesi prakanker.  Selain  itu,  kandungan  karsinogenik  di  dalam  rokok  dapat  menyebabkan kerusakan  DNA  pada  sel  epitel  serviks  yang  kemudian  berisiko  mengakibatkan  kanker serviks invasive.

## ABSTRACT
Keywords: cervical cancer, smoking, passive smoking, literature review.
Cervical  cancer  is  mainly  caused  by  HPV  (Human  Papilloma  Virus)  infection  which  is mostly  transmitted  through  sexual  contact.  Most  HPV  infections  usually  clear  within  two years,  but  high-risk  HPV  (oncogenic  type)  can  be  persistent  develop  into  precancerous lesions and cervical cancer invansive. The process of natural development of HPV infection into  cervical  cancer  is  influenced  by  several  factors,  one  of  which  is  exposure  to  tobacco smoke.  This  research  is  a  literature  review  conducted  using  the  PICO  (Population, Intervention, Comparators and Outcome) method, by using searching strategy of electronic databases,  namely  Pubmed,  Proquest  and  Science  Direct.  From  the  three  databases,  803 articles  were  identified.  After  removing  duplicates  and  reviewing  the  titles  and  abstracts

## Literatur Review: Hubungan Paparan Asap Rokok Dengan Kanker Serviks
that  are  not  relevant,  75  articles  were  eligible.  From  the  eligible  articles,  9  articles  were met all inclusion criteria that consist 3 cohorts and 6 case control studies.Of the 9 studies showed  that  both  smoking  and    passive  smoking  can  increase  the  risk  of  precancerous lesions  including  mild  lesions  (CIN1/LSIL)  and  severe  lesions  (CIN2/CIN3/HSIL)  and progressing  to  cervical  cancer.  The  biological  mechanism  through  which  the  contains  in cigarette  smoke  could  affect  acquisition  or  persistent  HPV  infection  through  decreasing immune  system.  In  addition,  the  carcinogens  in  cigarette  smoke  can  cause  damage  of cervical epithelial DNA which then increased risk of cervical cancer..

## PENDAHULUAN
Kanker  serviks  merupakan  kanker  ginekologi  paling  umum  dan  menempati  urutan  ke-4 insidens  dan  kematian  tertinggi  pada  wanita  di  dunia,  dengan  604.000  kasus  baru  dan  342.0300 kematian  di  tahun  2020.  Sebagian  besar  kematian  akibat  kanker  serviks  terjadi  di  negara Low Middle  Income  Countries (LMICs). 1,2 Di  Indonesia  kanker  serviks  merupakan  jenis  kanker  kedua terbanyak pada wanita dengan terdapat 36.633 kasus baru dan 21.003 kematian pada tahun 2020. 3 Penyebab utama kanker serviks adalah infeksi HPV ( Human Papilloma Virus ) yang umumnya ditularkan  melalui  kontak  seksual. 4,5 Hampir  200  jenis  HPV  yang  telah  diidentifikasi  yang  dibagi berdasarkan sifat karsinogenitasnya menjadai HPV risiko rendah ( low risk ), risiko tinggi ( high risk ) dan berpotensi berisiko tinggi. Sebagian besar paparan HPV tipe low risk dapat sembuh dan hilang secara spontan dalam kurun waktu 12 hingga 24 bulan. 6,7 Namun infeksi yang disebabkan oleh HPV tipe high risk dapat menjadi persisten. Jenis HPV high risk yang paling umum adalah HPV-16, -18, -45, -31, -33, -52, -58, dan -35, yang bertanggung jawab atas 90% dari kejadian kanker serviks di seluruh  dunia. 4,8,9 HPV-16  dan  18  adalah  genotipe  risiko  tinggi  yang  paling  ganas,  menyebabkan sekitar 70% dari semua kanker serviks invasif di dunia. Jika tidak ditangani dengan tepat, infeksi HPV persisten ini dapat kondisi prakanker dan kanker serviks invasif. 4,5
Berbagai  faktor  yang  meningkatkan  risiko  perkembangan  infeksi  persisten  dan  transformasi prakanker  menjadi  ganas  yaitu  usia  kontak  seksual  pertama  kali,  seks  dengan  multipartner, imunosupresi  seperti  koinfeksi  dengan  virus  herpes  simpleks  tipe  2  atau  HIV,  penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang, paritas, dan merokok. 10 ,11
Merokok  merupakan  faktor  risiko  utama  untuk  kanker.  Setiap  isapan  sebatang  rokok mengandung  campuran  ribuan  senyawa,  termasuk  lebih  dari  60  karsinogen. 12–14 Asap  tembakau mengandung  karsinogen  seperti  hidrokarbon  aromatik  polisiklik  yang  berpotensi  memiliki  efek transformasi langsung pada serviks atau dapat menyebabkan imunosupresi. 12
Beberapa  hipotesis  telah  menjelaskan  peran  rokok  sebagai  kofaktor  eksogen  dalam perkembangan  kanker  serviks,  namun  hasil  yang  didapatkan  masih  menjadi  kontroversi.  Oleh karena itu, penelitian ini meninjau studi secara ilmiah efek paparan asap rokok terhadap risiko kanker  serviks  dari  berbagai  penelitian  yang  disaring  secara  sistematis  dari  berbagai  database elektronik.

## METODE
Penelitian ini merupakan literature review dengan menggunakan metode PICO ( Population, Intervention,  Comparators  and  Outcome ).  Penelusuran  literatur  dilakukan  melalui  pencarian database  elektronik  dari  Pubmed,  Science  Diret,  dan  Proquest.  Semua  studi  tentang  hubungan merokok dengan kanker serviks dari tahun 2002 hingga 2022 ditelusuri dengan menggunakan kata kunci " cervical cancer " OR " Uterine Cervical Neoplasms " AND " Smoking " OR " passive smoking " OR " Tobacco Smoke Pollution ".
Tabel 1. Population, Intervention, Comparators and Outcome (PICO)
Population Intervention Comparators Outcome Wanita  usia ³ 16 tahun Merokok aktif dan pasif Tidak merokok Kanker serviks
Alur  ekstraksi  artikel  yang  terpilih  digambarkan  dalam  diagram  PRISMA  ( Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis ) yang secara garis besar dibagi menjadi empat  tahapan;  identifikasi,  skrining,  kelayakan  dan  hasil  yang  diterima.  Literatur  yang  dipilih adalah  artikel  ilmiah  yang  telah  memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  1)  artikel  tentang  hubungan merokok dengan kanker serviks, 2) artikel yang dipublish tanggal 1 Januari 2002 s/d 31 Desember 2022, 3) artikel yang menggunakan Bahasa Inggris 4) artikel yang berjenis research article 5) artikel dengan desain case control dan cohort . Kriteria eksklusi pada penelitian ini yaitu 1) artikel dengan disain cross sectional , systematic review dan commentaries, 2) artikel yang berbayar.
Artikel  hasil  penelusuran  dari  setiap  database  disimpan  kedalam  aplikasi  Zotero  untuk selanjutnya  dilakukan  screening  duplikasi  dan  kesesuaian  berdasarkan  judul.  Setelah  melakukan screening,  kemudian  dilakukan  penilaian  pada  artikel  yang  eligible  berdasarkan  review  abstrak. Pada tahap akhir, peneliti mengekslusi jurnal yang tidak lengkap, berbayar dan melakukan critical appraisal untuk melihat kelayakan artikel. Penilaian kualitas artikel dilakukan menggunakan The Joanna Briggs Institute (JBI) checklist, yang terdiri dari 10 poin penilaian, mencakup pemilihan subjek, validitas pengukuran paparan dan outcome , faktor confounding dan kesesuaian analisis statistik yang digunakan.

## Gambar 1. Alur PRISMA
Berdasarkan penelusuran literature pada database dengan penyaringan fulltext didapatkan 803 artikel. Sebanyak 108 dikeluarkan karena duplikasi dan 472 artikel yang dikeluarkan stelah review judul dan abstrak. Setelah dilakukan screening abstract, 148 artikel dikeluarkan karena tidak sesuai dengan  PICO,  sehingga  terdapat  75  artikel  eligible.  Sebanyak  66  artikel  dikeluarkan  karena memiliki disain penelitian cross sectional, ekologi dan sistematik review, serta berbayar, sehingga hasil akhir terdapat 9 artikel yang ditelaah. Dari proses penyaringan tersebut total 3 studi cohort dan 6 case control yang diidentifikasi.
Pada tabel 2 diperoleh ringkasan hasil telaah artikel yang dikelompokkan berdasarkan nama peneliti,  tempat  penelitian,  desain  studi  yang  digunakan,  variabel,  besar  sampel,  hasil  penelitian. Dua  penelitian  mendapatkan  hasil  tidak  ada  hubungan  signifikan  mantan  perokok  dengan  lesi prakanker,  dan  satu  penelitian  tidak  menemukan  hubungan  merokok  aktif  dengan  HSIL.  Hal  ini mungkin  disebabkan  oleh  jumlah  sampel  yang  sedikit  dan  masa  waktu  pengamatan  yang  kurang. Hasil  yang  paling  banyak  ditemukan  adalah  terdapat  hubungan  signifikan  merokok  baik  aktif maupun pasif dengan kanker serviks.

## Tabel 2. Hasil Telaah Artikel Penelitian Terpilih
No Nama Peneliti/ Tahun terbit/ Negara Judul Artikel Desain study, populasi sumber, besar sample Faktor confounding yang dikontrol Outcome Hasil Penelitian 1 Cornelia L. Trimble, et al, (2005), USA 15 Active and Passive Cigarette Smoking and the Risk of Cervical Neoplasia - Disain penelitian: Cohort prospektif - Populasi sumber: wanita usia 16,5 tahun atau lebih dari 2 sensus swasta di Washington County,
Maryland, (periode 1963-1978 dan 1975-1994) - Besar sampel: 290.955 (1963), dan 377,695 (1975) Usia, tingkat pendidikan, status pernikahan, dan ketaatan beribadah CIN - Pada  kedua  kohor,  perokok  aktif  berisiko  lebih  tinggi mengalami  lesi  prakanker  (CIN)  dibandingkan  yang  tidak merokok  dengan  RR  2,6  (95%CI:1,7-4,1)  pada  tahun  1963 dan RR 1,7(95% CI: 1,1-2,6) pada tahun 1975.
- Perokok  pasif  juga  berisiko  terhadap  lesi  prakanker  (CIN) pada  kohor  1963  dengan  RR  2,1  (95%CI  :1,3-  3,3),  namun tidak  ada  hubungan  signifikan  secara  statistik  pada  kohor 1975 dengan  RR 1,4 (95% CI : 0,8- 2,4).
- Tidak terdapat hubungan signifikan mantan perokok dengan lesi prakanker serviks (CIN) baik pada kohor 1963 maupun 1975. (RR 1,7(95% CI, 0,9-3,1 dan RR 1,1 (95%CI 0,6-2,1)
- Kelemahan  studi  :  masih  ada  potensial  confounding  yang belum  diukur  seperti  jumlah  pasangan  seksual,  paritas,  dan penyakit  menular  seksual  lainnya  dan  strain  onkogenik human papillomavirus. - Kurangnya  pengukuran  perokok  pasif  di  luar  rumah.
Proporsi  perempuan  yang  bekerja  di  luar  rumah  meningkat selama periode penelitian.
2 A. Sierra-Torres, et al (2003), USA 16 Risk contribution of sexual behavior and cigarette smoking to cervical neoplasia - Disain penelitian: Case control - Populasi sumber: wanita peserta skrining dari Klinik Obsgyn di The University of Texas Medical Branch (UTMB) di
Venezuela, USA
- Besar sampel: 272 subjek (Kasus: 114, Kontrol: 158) Usia dan etnis (Kaukasian, Afrika-Amerika, US-Hispanis, Venezuela- Hispanis) High grade CIN dan kanker serviks - Wanita perokok aktif saat ini berisiko 2 kali menderita kanker serviks dibandingkan yang tidak merokok (OR 2,0, 95% CI : 1,2-3,5)
- Mantan perokok tidak berkaitan dengan kanker serviks (OR 1,0  95 % CI 0,4-2,4)
- Merokok lebih dari 15 pak/tahun dapat meningkatkan risiko kanker serviks hingga  3.9 kali (OR 3,9, 95% CI: 1.6-9.8)
3 Xinxin Du, et al (2020), China 17 Evidence of Passive Smoking as a Risk Factor of High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion: A Case- Control Study Disain penelitian: Case control,
Populasi sumber: wanita peserta skrining di People’s Liberation Army General Hospital, Beijing, dari Oktober 2017 s/d Juni 2018 Besar sampel: kasus =182, kontrol=263 Status pernikahan, tingkat pendidikan, pasangan seksual multipartner, infeksi HPV dan usia HSIL (CIN 2/3) - Perokok pasif berisiko lebih tinggi menderita HSIL dibandingkan yang tidak merokok dengan  OR = 1,62 (95
% CI : 1,06-2,44)
- Perokok aktif  berisiko terhadap HSIL sebesar 3,06 (95% CI: 0.95-10.82)
- Kombinasi perokok aktif dan pasif berisiko terhadap HSIL dengan OR 3.09  (95% CI: 0.95-12.34)
- Hubungan perokok aktif dengan HSIL tidak bermakna secara statistik karena proporsi wanita perokok aktif sangat kecil (2.92 %)
4 Philip E (2002) Oregon ,USA 18 A Prospective Study of High- Grade Cervical Neoplasia Risk Among Human Papillomavirus- Infected Women
Disain penelitian: Cohort prospective (waktu follow up 6 tahun)
Populasi sumber: wanita dari 7 klinik di Portland (2 klinik kesehatan and 5 klinik obsgyn). Besar sampel: 1812 usia CIN 3 - Mantan perokok berisiko untuk terjadi CIN3 dengan RR 3,3 ,95% CI 1,6-6,7)
- Merokok <1 pack/hari berisiko 2,9 kali untuk terjadi CIN3 (RR 2,9 , 95% CI 1.4 - 6.1)
- Merokok 31 pack/hari berisiko 4,3 kali untuk terjadi CIN3 (RR 4,3, 95% CI 2.0 - 9.3)

## Literatur Review: Hubungan Paparan Asap Rokok Dengan Kanker Serviks
5 Esther Roura, et al
(2013)
10 Negara di Eropa: Denmark, France,Germany, Greece, Italy, the Netherlands, Norway,Spain,
Sweden, and the
United Kingdom
19 Smoking as a major risk factor for cervical cancer and pre- cancer: Results from the EPIC cohort Disain penelitian: Cohort prospektif (median waktu follow up 9 tahun)
Populasi sumber: participant dari The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Cohort Besar sampel:  308.036
Tingkat pendidikan, status sosial ekonomi, status perkawinan,
B ody Mass Index (BMI),
aktifitas fisik, jumlah kehamilan fullterm, penggunaan kontrasepsi oral dan lama penggunaannya. CIN3/CIS dan kanker serviks Risiko terhadap CIN 3/CIS - Wanita yang pernah merokok berisiko 1,8 kali menderita CIN3/CIS (HR 1,8, 95% CI: 1,5-2,0)
- Mantan perokok berisiko 1,5  kali  menderita CIN3/CIS  (HR 1,5, 95 % CI : 1,2-1,8
- Merokok aktif berisiko  2.1  kali  menderita CIN3/CIS (HR 2,1, 95% CI : 1.8–2.5 )
- Merokok pasif berisiko terhadap  CIN3/CIS (HR 1.58, 95%CI : 0.88–2.82 )
Risiko terhadap kanker serviks
- Wanita yang pernah merokok berisiko 1,7 kali menderita kanker serviks (95 % CI : 1,3-2,2)
- Mantan perokok berisiko 1,5  kali  menderita kanker serviks invasive (95 % CI : 1,1-2,1)
- Merokok aktif berisiko 1.9 kali terhadap kanker serviks  (95%
CI : 1.4–2.5) - Tidak ada risiko signifikan merokok pasif dengan kanker serviks (HR 0.98, 95% CI: 0.42–2.30) 6 Mwiza Gideon Singini, et al (2021) Afrika Selatan 20 Ranking lifestyle risk factors for cervical cancer among Black women: A case- control study from Johannesburg, South Africa Disain penelitian: Case control Populasi sumber: pasien Charlotte Maxeke
Johannesburg Academic Hospital tahun 1995- 2016 Besar sampel: kasus 3,450, kontrol 5,709 usia, tingkat pendidikan, status pernikahan, tempat tinggal (pedesaan dan perkotaan) Kanker serviks Dibandingkan dengan tidak pernah merokok, risiko kanker serviks meningkat secara signifikan pada wanita perokok aktif (OR 1,55, 95% CI: 1,34–1,80) dan mantan perokok (OR 1,26, 95% CI: 1,02–1,55).
7 Aline S. Kapeu (2008)
Finlandia, Islandia, and Norwegia 21 Is Smoking an Independent Risk Factor for Invasive Cervical Cancer? A Nested Case- Control Study Within Nordic Biobanks Disain penelitian: Nested case control Populasi sumber:
Registrasi Kanker Finlandia, Islandia, and Norwegia. Besar sampel:
Studi 1 (Kasus: 171, Kontrol: 496) Studi 2 (Kasus: 588, Kontrol: 2861) Antibody HPV16 and HPV18, herpes simplex virus type 2, dan Chlamydia trachomatis. Squamos sel Karsinoma Serviks (SSC) - Dalam studi 1 dan studi 2, kadar kotinin serum >= 100 ng/mL berhubungan dengan peningkatan risiko kanker serviks (OR 1,7 (95% CI: 1,2-2,5) dan 2,5 (95% CI: 2.0-3.0)).
- Kedua penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa kadar serum cotinine tidak berhubungan dengan risiko adenokarsinoma serviks.
8 Sabrina Zidi (2018) Tunisia 22 Association of Combined Tobacco Smoking, Hormonal Contraceptive use and Status Matrimonial with Cervical Cancer
Evolution in Tunisian Women Disain penelitian: Case control Populasi sumber: pengunjung Charles Nicolle hospital dari tahun 2009 to 2016 Besar sampel: Kasus: (Stage I + II) = 131
(Stage III + IV) = 169
Kontrol : 300
Usia Tidak mengontrol HPV genotype Kanker serviks - Merokok merupakan faktor risiko yang paling berpengaruh terhadap kanker serviks.
- Merokok aktif meningkatkan risiko kanker seviks lebih tinggi dengan OR 1,69 (95 % CI : 1.06–2.68) dibandingkan wanita yang tidak merokok.
9 Sitakan
Natphopsuk (2012) Thailand 23 Risk Factors for Cervical Cancer in Northeastern Thailand: Detailed Analyses of Sexual and Smoking Behavior Disain penelitian: Populasi sumber: wanita usia 27 - 81 tahun pada Khon Kaen Hospital dan Srinagarind Hospital tahun 2009-2022 Besar sampel: Kasus: 177 Infeksi HPV, jumlah pasangan seksual, usia seks pertama kali, umur melahirkan pertama kali, paritas, kontrasepsi oral Kanker Serviks
Paparan terhadap asap rokok berisiko 3 kali lebih tinggi menyebabkan kanker serviks (OR 3,01 95% CI :1.54-5.88) dibandingkan dengan tidak terpapar asap rokok. Paparan asap rokok dari pasangan yang aktif merokok dapat meningkatkan risiko kanker serviks 3,15 kali dibandingkan pasangan yang tidak merokok. Sementara wanita dengan pasangan merokok aktif saat ini dan mantan perokok berisiko 2,9 kali dan 3,55 kali untuk menderita kanker serviks.( 95 % CI :
[1.62-6.13], [1.37-6.14], [1.55-8]

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  hasil  penelahaan  terhadap  artikel  yang  dipilih,  disimpulkan  bahwa  perilaku merokok baik secara aktif maupun pasif berisiko meningkatkan progesifitas dari infeksi HPV untuk berkembang  menjadi  lesi  prakanker  dan  kemudian  menjadi  kanker  serviks  invasif.    Studi longitudinal yang dilakukan Trimble (2015) di USA mendapatkan perokok aktif dan pasif berisiko signifikan  dalam  menyebabkan  lesi  prakanker  atau Cervical  Intrepitelial  Neoplasi a  (CIN),  namun tidak dengan mantan perokok. Hal ini sejalan dengan penelitian Torres et al (2003) bahwa wanita yang  aktif  merokok  saat  ini  memiliki  risiko  relatif  2  kali  lebih  tinggi  untuk  mengalami  lesi prakanker berat (95% CI : 1,2-3,5). Namun pada kedua studi ini tidak ditemukan hubungan riwayat merokok di masa lalu dengan lesi prakanker. 15,24
Kontras  dengan  studi  kohor  prospektif  di  Oregon  (  2002)  menemukan  bahwa  mantan perokok  berisiko  3,3  kali  (95%  CI  1,6-6,7)  untuk  terjadi  lesi  prakanker  berat  (CIN3),  begitu  juga dengan  penelitian  kohor  besar  di  Eropa  (2013)  menjelaskan  bahwa  terdapat  hubungan  bermakna mantan perokok dengan kejadian CIN3 (RR 1,5, 95%CI 1,2-1,8). 18,19 Perbedaan ini tidak lepas dari keterbatasan  studi  yang  tidak  mengontrol  potensial  confounding  dan  perubahan  kecendrungan merokok di periode yang berbeda.
Lesi  derajat  rendah  (CIN  1/LSIL)  dapat  mengalami  regresi  spontan  dalam  kurun  waktu  2 tahun. 25 Pada  LSIL  yang  disertai  infeksi  HPV  onkogenik  berpotensi  mengalami  progresifitas menjadi lesi dengan derajat yang lebih berat (CIN2, CIN 3/HSIL) 26 . Pada penelitian case control di Cina,  tidak  ditemukan  hubungan  antara  merokok  aktif  dan  kombinasi  merokok  aktif  dan  pasif dengan kejadian HSIL, namun terdapat hubungan perokok pasif dengan HSIL (OR=1,62 95 % CI : 1,06-2,44). Hal ini dipengaruhi oleh proporsi wanita perokok aktif sangat kecil (2.92 %). 17 Berbeda dengan  penelitian  lain  di  Eropa  dan  Amerika  mendapatkan  wanita  yang  pernah  merokok,  mantan perokok dan merokok aktif serta perokok pasif berisiko tinggi menderita CIN. 18,19 Hasil studi kohort prospektif  jangka  panjang  ini  menguatkan  hubungan  antara  paparan  asap  rokok  dengan  lesi prakanker.
Dalam  hubungannya  dengan  kanker  serviks  invansif,  merokok  aktif  dan  pasif  maupun mantan perokok, dapat meningkatkan risiko kanker serviks,  terutama jenis squamous sel carcinoma (SSC)  namun  tidak  pada  adenokarsinoma  serviks. 21 Diketahui  rokok  dapat  menjadi  prekursor karsinogenasis  dari  lesi  prakanker  menjadi  kanker  serviks  yang  invansif.  Natphopsuk  (2012) menyatakan  paparan  asap  rokok  pada  wanita  berisiko  3,01  (95%  CI  :1.54-5.88) lebih  tinggi menyebabkan kanker serviks dibandingkan yang tidak terpapar. Sejalan dengan penelitian di Afrika Selatan, risiko kanker serviks pada wanita perokok aktif meningkat 1,55 kali ( 95% CI: 1,34–1,80) dan pada mantan perokok meningkat 1,26 kali dibandingkan wanita yang tidak merokok ( OR 1,26, 95% CI: 1,02–1,55) . 20,22,23
Pengaruh  Karsinogenesis  dari  rokok  terhadap  perkembangan  lesi  prakanker  dan  kanker serviks terjadi melalui beberapa mekanisme biologis. Salah satu mekanisme ini adalah induksi efek imunosupresif  lokal  yang  disebabkan  oleh  metabolit  tembakau  yang  dapat  menghasilkan  efek merugikan  pada  kemampuan  mengembangkan  respons  imun  terhadap  infeksi  virus,  sehingga meingkatkan risiko infeksi persisten infeksi HPV di serviks. 26,2728
Kontrol: 177

## Literatur Review: Hubungan Paparan Asap Rokok Dengan Kanker Serviks
Selain itu, bahan kimia yang ditemukan dalam rokok dapat menyebabkan kerusakan DNA pada  sel  epitel  skuamosa.  Efek  in  vivo  dari  paparan  nikotin  jangka  panjang  dapat  memengaruhi proliferasi  sel  yang  persisten,  penghambatan  apoptosis,  dan  stimulasi  faktor  pertumbuhan  endotel vaskular, dengan peningkatan kepadatan pembuluh mikro. Enam belas karsinogen dalam asap rokok diklasifikasikan oleh IARC sebagai karsinogenik bagi manusia. Karsinogen dalam asap rokok akan disampaikan  ke  lendir  serviks  dan  berinteraksi  dengan  onkogen.  Tingkat  adisi  DNA  yang  secara signifikan  lebih  tinggi  terdapat  pada  serviks  perokok  dibandingkan  dengan  non-perokok. 29 Lendir serviks  perokok  mengandung  konstituen  rokok  seperti  nikotin  dan  metabolitnya cotinine dan senyawa  lainnya  seperti  hidrokarbon  polisiklik  aromatic  khusus  tembakau  seperti benzo[a]pyrene (BaP) dan nitrosamin seperti 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) . 14
Tinjauan  literatur  ini  merupakan  telaah  komprehensif  pada  artikel  yang  sudah  dilakukan penilaian memiliki kualitas yang sedang dan tinggi. Namun, penelitian ini memiliki kerterbatasan. Pertama,  penelitian  ini  menggunakan  artikel  dengan  tahun  terbit  yang  sudah  lama  sehingga kemungkinan data yang digunakan kurang relevan dengan karakteristik masyarakat saat ini. Kedua, penelitian  ini  tidak  membahas  efek  genetik  dan  molekuler  dari  pengaruh  rokok  dengan  kanker serviks.

## KESIMPULAN
Kanker  serviks  diawali  dengan  infeksi  HPV  yang  bersifat  persisten  yang  kemudian berkembang  menjadi  lesi  prakanker  dan  kanker  serviks.  Persistensi  HPV  ini  dapat  dipengaruhi oleh faktor eksogen, salah satunya merokok. Dari 9 artikel cohort dan case control yang terpilih dapat  disimpulkan  bahwa  merokok  baik  secara  aktif  maupun  pasif  berisiko  menyebabkan  lesi prakanker dan kanker serviks invasif.
Merokok  dapat  meningkatkan  progesifitas  dari  infeksi  HPV  untuk  berkembang  menjadi lesi  prakanker  dan  kemudian  menjadi  kanker  serviks  invasif.    Peran  rokok  dalam  proses karsinogenesis infeksi HPV menjadi kanker serviks diketahui terjadi melalui dua mekanisme, yang pertama  rokok  menyebabkan  perubahan  respon  imun,  yang  dapat  memengaruhi  kemungkinan regresi spontan. 30 Kedua, paparan rokok dapat menyebabkan efek seluler yang disebabkan oleh paparan nikotin dan produk tembakau lainnya, seperti peningkatan proliferasi sel, penghambatan apoptosis, dan stimulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular.
Pengaruh  karsinogenesis  dari  rokok  terhadap  perkembangan  lesi  prakanker  dan  kanker serviks terjadi dapat melalui mekanisme induksi efek imunosupresif lokal yang disebabkan oleh metabolit tembakau sehingga menghasilkan efek merugikan pada imunitas tubuh terhadap infeksi virus,  sehingga  meningkatkan  risiko  infeksi  persisten  infeksi  HPV  di  serviks.  Selain  itu,  bahan kimia  yang  ditemukan  dalam  rokok  juga  dapat  menyebabkan  kerusakan  DNA  pada  sel  epitel skuamosa sehingga memicu karsinogenesis pada serviks.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence  and  Mortality  Worldwide  for  36  Cancers  in  185  Countries. CA  Cancer  J  Clin . 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
2.  Ferlay  J,  Colombet  M,  Soerjomataram  I,  et  al.  Cancer  statistics  for  the  year  2020:  An overview. Int J Cancer . 2021;149(4):778-789. doi:10.1002/ijc.33588
3.  Indonesia  Globocan  2020.  https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/360-indonesia- fact-sheets.pdf
Yulia Armenda, Helda
4.  de Martel C, Plummer M, Vignat J, Franceschi S. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type: Worldwide burden of cancer attributable to HPV. Int J Cancer . 2017;141(4):664-670. doi:10.1002/ijc.30716
5.  Walboomers  JMM,  Jacobs  MV,  Manos  MM,  et  al.  Human  papillomavirus  is  a  necessary cause  of  invasive  cervical  cancer  worldwide. J  Pathol .  1999;189(1):12-19. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F
6.  Chan CK, Aimagambetova G, Ukybassova T, Kongrtay K, Azizan A. Human Papillomavirus Infection  and  Cervical  Cancer:  Epidemiology,  Screening,  and  Vaccination—Review  of Current Perspectives. J Oncol . 2019;2019:1-11. doi:10.1155/2019/3257939
7.  World  Health  Organization. Comprehensive  Cervical  Cancer  Control:  A  Guide  to  Essential Practice .  2nd  ed.  World  Health  Organization;  2014.  Accessed  March  9,  2023. https://apps.who.int/iris/handle/10665/144785
8.  Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine . 2006;24:S1-S10. doi:10.1016/j.vaccine.2006.05.115
9.  Kim J, Kim BK, Lee CH, Seo SS, Park SY, Roh JW. Human papillomavirus genotypes and cofactors causing cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer in Korean women. Int J  Gynecol  Cancer  Off  J  Int  Gynecol  Cancer  Soc .  2012;22(9):1570-1576. doi:10.1097/IGC.0b013e31826aa5f9
10.  Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence  and  Mortality  Worldwide  for  36  Cancers  in  185  Countries. CA  Cancer  J  Clin . 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
11.  Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine . 2006;24:S1-S10. doi:10.1016/j.vaccine.2006.05.115
12.  United States, ed. How Tobacco Smoke Causes Disease: The Biology and Behavioral Basis for Smoking-Attributable Disease: A Report of the Surgeon General . U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General ; For sale by the Supt. of Docs., U.S. G.P.O; 2010.
13.  International Agency for Research on Cancer, ed. Tobacco Smoke and Involuntary Smoking: This Publication Represents the Views and Expert Opinions of an IARC Working Group on the  Evaluation  of  Carcinogenic  Risks  to  Humans,  Which  Met  in  Lyon,  11  -  18  June  2002 . IARC; 2004.
14.  Alam  S,  Conway  MJ,  Chen  HS,  Meyers  C.  The  Cigarette  Smoke  Carcinogen  Benzo[ a ]pyrene  Enhances  Human  Papillomavirus  Synthesis. J  Virol .  2008;82(2):1053-1058. doi:10.1128/JVI.01813-07
15.  Trimble  CL,  Genkinger  JM,  Burke  AE,  et  al.  Active  and  passive  cigarette  smoking  and  the risk of cervical neoplasia. Obstet Gynecol . 2005;105(1):174-181.
doi:10.1097/01.AOG.0000148268.43584.03
16.  Sierra-Torres  CH,  Tyring  SK,  Au  WW.  Risk  contribution  of  sexual  behavior  and  cigarette smoking to cervical neoplasia. Int J Gynecol Cancer . 2003;13(5):617-625. doi:10.1136/ijgc- 00009577-200309000-00008
17.  Du  X,  Li  M,  Zhou  Y,  et  al.  Evidence  of  Passive  Smoking  as  a  Risk  Factor  of  High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion: A Case-Control Study. Biol Pharm Bull . 2020;43(7):1061- 1066. doi:10.1248/bpb.b19-01098
18.  Castle  PE,  Wacholder  S,  Lorincz  AT,  et  al.  A  prospective  study  of  high-grade  cervical

## Literatur Review: Hubungan Paparan Asap Rokok Dengan Kanker Serviks
neoplasia  risk  among  human  papillomavirus-infected  women. J  Natl  Cancer  Inst . 2002;94(18):1406-1414. doi:10.1093/jnci/94.18.1406
19.  Roura E, Castellsagué X, Pawlita M, et al. Smoking as a major risk factor for cervical cancer and  pre-cancer:  results  from  the  EPIC  cohort. Int  J  Cancer .  2014;135(2):453-466. doi:10.1002/ijc.28666
20.  Singini  MG,  Sitas  F,  Bradshaw  D,  et  al.  Ranking  lifestyle  risk  factors  for  cervical  cancer among  Black  women:  A  case-control  study  from  Johannesburg,  South  Africa. PloS  One . 2021;16(12):e0260319. doi:10.1371/journal.pone.0260319
21.  Kapeu AS, Luostarinen T, Jellum E, et al. Is smoking an independent risk factor for invasive cervical  cancer?  A  nested  case-control  study  within  Nordic  biobanks. Am  J  Epidemiol . 2009;169(4):480-488. doi:10.1093/aje/kwn354
22.  Zidi  S,  Sahli  M,  Mezlini  A,  Yacoubli-Loueslati  B.  Association  of  Combined  Tobacco Smoking,  Hormonal  Contraceptive  use  and  Status  Matrimonial  with  Cervical  Cancer Evolution  in  Tunisian  Women. Pathol  Oncol  Res  POR .  2020;26(1):217-222. doi:10.1007/s12253-018-0442-4
23.  Natphopsuk  S,  Settheetham-Ishida  W,  Sinawat  S,  Pientong  C,  Yuenyao  P,  Ishida  T.  Risk factors for cervical cancer in northeastern Thailand: detailed analyses of sexual and smoking behavior. Asian Pac J Cancer Prev APJCP . 2012;13(11):5489-5495.
doi:10.7314/apjcp.2012.13.11.5489
24.  Sierra-Torres  CH,  Tyring  SK,  Au  WW.  Risk  contribution  of  sexual  behavior  and  cigarette smoking  to  cervical  neoplasia. Int  J  Gynecol  Cancer  Off  J  Int  Gynecol  Cancer  Soc . 2003;13(5):617-625. doi:10.1046/j.1525-1438.2003.13392.x
25.  Syrjänen  K,  Shabalova  I,  Petrovichev  N,  et  al.  Smoking  is  an  independent  risk  factor  for oncogenic  human  papillomavirus  (HPV)  infections  but  not  for  high-grade  CIN. Eur  J Epidemiol . 2007;22(10):723-735. doi:10.1007/s10654-007-9180-8
26.  Vaccarella  S,  Herrero  R,  Snijders  PJF,  et  al.  Smoking  and  human  papillomavirus  infection: pooled analysis of the International Agency for Research on Cancer HPV Prevalence Surveys. Int J Epidemiol . 2008;37(3):536-546. doi:10.1093/ije/dyn033
27.  Gunnell  AS,  Tran  TN,  Torrång  A,  et  al.  Synergy  between  cigarette  smoking  and  human papillomavirus  type  16  in  cervical  cancer  in  situ  development. Cancer  Epidemiol  Biomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am Soc Prev Oncol . 2006;15(11):2141-2147. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0399
28.  Louie  KS,  Castellsague  X,  de  Sanjose  S,  et  al.  Smoking  and  passive  smoking  in  cervical cancer  risk:  pooled  analysis  of  couples  from  the  IARC  multicentric  case-control  studies. Cancer  Epidemiol  Biomark  Prev  Publ  Am  Assoc  Cancer  Res  Cosponsored  Am  Soc  Prev Oncol . 2011;20(7):1379-1390. doi:10.1158/1055-9965.EPI-11-0284
29.  Fonseca-Moutinho JA. Smoking and Cervical Cancer. ISRN Obstet Gynecol . 2011;2011:1-6. doi:10.5402/2011/847684
30.  Koeneman  MM,  Hendriks  N,  Kooreman  LF,  Winkens  B,  Kruitwagen  RF,  Kruse  AJ. Prognostic  factors  for  spontaneous  regression  of  high-risk  human  papillomavirus-positive cervical  intra-epithelial  neoplasia  grade  2. Int  J  Gynecol  Cancer .  2019;29(6):1003-1009. doi:10.1136/ijgc-2019-000343