I Gede Bagus Gita Pranata Putra 1 , Ketut Badjra Nadha 2 , Ida Sri Iswari 3
1 Bagian Fisiologi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Warmadewa, Denpasar Email: rgitazpranataputra@gmail.com
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1 Mei 2016, Hal. 30-41

## Respon Otonomik Jantung yang Buruk pada Pasien Diabetes Mellitus Paska Infark Miokard Akut

## Abstrak
Diabetes mellitus (DM) dengan penyakit kardiovaskular sangat erat kaitannya. Pada beberapa penelitian telah  dihubungkan  antara  diabetes  mellitus  dengan  respon  otonomik  denyut  jantung  yang  buruk,  sedangkan hubungan diabetes mellitus dengan respon otonomik denyut jantung yang buruk pada pasien paska IMA masih belum  ada.  Pemulihan  denyut  jantung  (HRR)  dan  denyut  jantung  istirahat  (resting  HR)  merupakan  alat investigasi yang baik,  terpercaya, dan mudah diukur dalam mengevaluasi pengaturan otonomik jantung dan sebagai  faktor  prediktor  kuat  untuk    semua  kasus    mortalitas  pada  orang  dewasa  yang  sehat  maupun  pada seseorang dengan penyakit kardiovaskular. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui bahwa diabetes mellitus tipe  2  sebagai  faktor  yang  memperburuk  denyut  jantung  saat  istirahat,    terhadap  pemulihan  denyut  jantung setelah uji latih treadmill pada pasien pasca infark miokard,  serta merupakan variabel penting sebagai faktor prediktor  kejadian  morbiditas  dan  mortalitas  pada  pasien  dengan    paska  infark  miokard  akut.  Pada  analisis bivariat  ditemukan  pasien  dengan  diabetes  mellitus  tipe  2  dan  tanpa  diabetes  mellitus  tipe  2  berbeda  secara bermakna  dalam  memperburuk  respon  otonomik  denyut  jantung  (denyut  jantung  saat  istirahat  dan  denyut jantung  pemulihan)  pada  pasien  paska  IMA  (p<0,01).  Pada  analisis  multivariat  tidak  ditemukan  adanya pengaruh faktor umur, jenis kelamin, riwayat  keluarga, dislipidemia, hipertensi,  merokok, aktifitas fisik, dan penyekat beta terhadap respon otonomik denyut jantung yang buruk pada pasien DM paska IMA (p>0,05).
Kata kunci: diabetes mellitus tipe 2, Infar k miokar d akut, denyut jantung saat istir ahat, denyut jantung pemulihan, treadmill.

## Abstract
[Poor Autonomic Heart Response in Diabetes Mellitus Patients Post Acute Myocardial Infarction]
Diabetes  mellitus  (DM)  and  cardiovascular  disease  are  very  closely  related.  Several  studies  have shown  the  link  of  diabetes  with  poor  heart  rate  autonomic  response,  whereas  data  on  the  relationship  of diabetes mellitus with poor heart rate autonomic response in post AMI patients are still not available. Heart rate recovery (HRR) and resting heart rate (resting HR) is an investigative tool that is both reliable and easy to measure in evaluating the cardiac autonomic regulation and as a strong predictor factor for all causes of mortality in healthy adults as well as in ones with cardiovascular disease. This study aimed to determine that type 2 diabetes mellitus is a factor that worsens heart rate at rest worsens recovery heart rate after treadmill exercise  test  in  patients  with  post  myocardial  infarction,  and  that  it  is  an  important  variable  factor  as predictor  for  incidence  of  morbidity  and  mortality.  The  bivariate  analysis  showed  that  patients  with  type  2 diabetes mellitus and those without type 2 diabetes mellitus differed significantly in worsening the autonomic response  of  the  heart  rate  (heart  rate  at  rest  and  recovery  heart  rate)  in  post-AMI  patients  (p<0.01). Multivariate  analysis  didn’t  find  any  relationship  of  the  other  variables  i.e.  age,  gender,  family  history, dyslipidemia,  hypertension,  smoking,  physical  activity,  and  beta  blockers  with  poor  heart  rate  autonomic response in post-AMI diabetic patients (p>0.05).
Keywords: type  2  diabetes  mellitus,  acute  myocardial  infarction,  heart  rate  at  rest,  heart  rate  recovery, treadmill.

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  sangat berkaitan  dengan  penyakit  kardiovaskular. Risiko  menderita  penyakit  kardiovaskular meningkat  menjadi  3  kali  lipat,  dan  risiko kejadian buruk kardiovaskular serta mortalitas  pasien  yang  telah  menderita panyakit  kardiovaskular  juga  meningkat menjadi  5  kali  lipat  pada  Pasien  DM dibandingkan tanpa DM. Komplians pasien DM  pada  kontrol  pengaturan  gula  darah juga  berhubungan  secara  linear  terhadap kejadian  buruk  kardiovaskular  pada  pasien dengan penyakit kardiovaskular.
Infark miokard akut (IMA)
merupakan  proses  kematian  sel  akibat iskemia,  atau  ketidak  seimbangan  antara suplai dan kebutuhan di arteri koroner. Data World  Health  Organization (WHO)  bahwa IMA  merupakan  penyebab  kematian  kedua di negara dengan penduduk berpenghasilan rendah  dengan  angka  mortalitas  2.470.000 jiwa  (9%).  Tahun  2002,  IMA  menjadi penyebab  kematian  pertama  dengan  angka mortalitas 220.000 jiwa (14%) di Indonesia.
Direktorat  Jendral Pelayanan  Medik Kementerian Kesehatan Indonesia menyatakan bahwa pada tahun 2007 jumlah pasien infark miokard yang menjalani rawat inap  dan  rawat  jalan  di  rumah  sakit  di seluruh wilayah Indonesia sebanyak 19.929 jiwa  dengan Case  Fatality  Rate (CFR) sebesar 13,49%.
Upaya  dalam  mendeteksi  jejas  dan nekrosis  miokardium  dalam  beberapa dekade terakhir berkembang pesat sehingga definisi  IMA  ikut  mengalami  perubahan. Pada awal tahun 1950, WHO menggunakan data  epidemiologi  untuk  mendefinisikan IMA berdasarkan dua dari beberapa kriteria berikut:
1.Simptom klinis iskemia miokardium, 2.Abnormalitas elektro- kardiogram  (EKG),  3.  Peningkatan  marker nekrosis  miokard.  Keluhan  utama  pasien dengan  infark  miokard  adalah  nyeri  dada yang  diikuti  dengan  salah  satu  dari presentasi elektrokardiogram (EKG) elevasi segmen  ST,  depresi  segmen  ST,  inversi gelombang  T  atau  tidak  ada  perubahan sama  sekali  namun  terjadi  peningkatan cardiac marker . [1,2]
Angka kejadian DM semakin meningkat,  WHO  memprediksi  kenaikan jumlah  penyandang  DM  di  Indonesia  dari 8,4  juta  pada  tahun  2000  menjadi  sekitar 21,3  juta  pada  tahun  2030.  Senada  dengan WHO, International  Diabetes  Federation (IDF)  pada  tahun  2009,  memprediksi kenaikan  jumlah  penyandang  DM  dari  7,0 juta pada tahun 2009 menjadi 12,0 juta pada tahun  2030.  Meskipun  terdapat  perbedaan angka prevalensi, laporan keduanya menunjukkan  adanya  peningkatan  jumlah penyandang  DM  sebanyak  2-3  kali  lipat pada  tahun  2030.  Risiko  relatif  penyakit kardiovaskular  pada  pasien  DM  tiga  kali lebih besar daripada mereka yang tidak DM. Hal itu berkaitan dengan komplikasi kronik berupa kejadian kardiovaskular dan merupakan  penyebab  utama  kematian pasien DMT2. [3]
Komplikasi  yang  paling  penting  dan paling  serius  dari  DM  adalah  neuropati otonomik  kardiovaskular  (NOK).  Suatu kondisi  NOK  akan  memperburuk  kapasitas fungsional  jantung  yang  telah  mengalami infark  dan  manifestasi  NOK  pada  pasien infark  miokard  merupakan  prediktor kejadian  kardiovaskuler  mayor.  NOK terjadi  akibat  kerusakan  serat  saraf otonomik  yang  menginervasi  jantung  dan pembuluh  darah  sehingga  menyebabkan abnormalitas  pada  kontrol  denyut  jantung dan  dinamik  vaskuler.  Manifestasi  klinis dari  NOK  dapat  berupa:  takikardia  saat istirahat,  toleransi  latihan  yang  menurun, hipotensi  ortostatik,  sindroma  takikardia dan  bradikardia  ortostatik  dan silent ischemia (iskemia tak bergejala).
Hasil  studi  meta-analisis  yang  baru menunjukkan  bahwa  disfungsi  otonomik kardiovaskular berhubungan dengan meningkatnya  risiko  iskemia  miokard  yang tidak  menunjukkan  gejala  ( silent  ischemia ) serta kematian. Disfungsi otonomik kardiovaskular  berkaitan  dengan  tingginya tingkat  mortalitas  baik  pada  pasien  sehat maupun  pada  pasien  dengan  penyakit jantung.  Beberapa  faktor  prognostik  mayor dari  otonomik  kardiovaskular  yang  dapat dinilai  dari  pemeriksaan  uji  latih  treadmill yakni:  denyut  jantung  saat  istirahat,
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 31
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
kapasitas  fungsional,  respon  kronotropik selama  latihan,  pemulihan  denyut  jantung dan  timbulnya  ektopik  ventrikel  selama pemulihan.
Telaah  pustaka  dari  berbagai  sumber didapatkan  bahwa  HRR  dan  resting  HR merupakan  alat  investigasi  yang  baik, reliabel dan mudah diukur dalam mengevaluasi pengaturan otonomik jantung dan sebagai faktor  prediktor kuat untuk all cause  mortality pada  orang  dewasa  yang sehat  maupun  pada  seseorang  dengan penyakit kardiovaskular. Seseorang dikatakan mengalami abnormalitas pemulihan  denyut  jantung  apabila  denyut jantung  pemulihannya  kurang  dari  12  kali permenit (yang dihitung dari denyut jantung puncak  dikurangi  dengan  denyut  jantung  1 menit  berikutnya),  sedangkan  seseorang dikatakan  mengalami  denyut  jantung  saat istirahat  yang  tinggi  apabila  denyut jantungnya >90 kali permenit tanpa aktifitas sama sekali.
Telah  diketahui  secara  luas  bahwa rehabilitasi  jantung  berhubungan  dengan membaiknya  respon  denyut  jantung  pada pasien  dengan  gagal  jantung  dan  penyakit jantung iskemik. Hal ini terjadi oleh karena latihan  memodulasi  fungsi  keseimbangan simpatis  dan  parasimpatis  pada  pasien dengan penyakit jantung. [4]
Beberapa penelitian besar sebelumnya menunjukkan  bahwa  pemulihan  denyut jantung  dalam  2  menit  selain  sebagai prediktor mortalitas dapat juga memprediksi derajat  keparahan  penyakit  arteri  koroner yang  kemudian  dikonfirmasi  dengan pemeriksaan  angiografi  koroner.  Selain denyut  jantung  pemulihan,  pada  beberapa studi  besar  yang  lain  juga  menunjukkan bahwa  resting  HR  yang  tinggi  sebagai prediktor  meningkatnya  morbiditas  dan mortalitas  pada  pasien  dengan  penyakit jantung  koroner  dan  diabetes.  Denyut jantung istirahat yang tinggi juga berhubungan  dengan  peningkatan  risiko
DM.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  apakah  DMT2  sebagai  faktor yang  memperburuk  denyut  jantung  saat istirahat  dan  pemulihan  denyut  jantung
setelah uji latih treadmill pada pasien pasca IMA  yang  merupakan  variabel  penting sebagai faktor prediktor kejadian morbiditas dan  mortalitas  pada  pasien  dengan  pasca infark miokard akut.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional  analitik.  Subyek  penelitian akan  dibagi  menjadi  dua  kelompok  yaitu kelompok  terpapar  (dengan  DM)  dan kelompok  tidak  terpapar  (tanpa  DM). Pengukuran  terhadap  variabel  penelitian (resting  HR  dan  HRR)  dilakukan  setelah kontrol  dari  poliklinik  jantung  (setelah  6 minggu  dari  onset  IMA).  Dari  poliklinik jantung  selanjutnya  pasien  diarahkan  untuk melakukan  uji  treadmill.  Lokasi  penelitian adalah  poliklinik  jantung  dan  ruangan treadmill  PJT  RSUP  Sanglah-Denpasar. Penelitian  ini  dilaksanakan  sejak  bulan Februari  2015  sampai  Agustus  2015 populasi  terjangkau  pada  penelitian  ini adalah pasien  infark  miokard  yang  dirawat di  RSUP  Sanglah,  Denpasar  tahun  2015  . Pasien  infark  miokard  yang  memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil dengan cara  consecutive  sampling  dari  populasi penelitian.
Kriteria  inklusi  yakni  pasien  yang dirawat  dengan  IMA  disertai  DM  (kasus) dan pasien IMA tanpa disertai DM (kontrol) yang  ditegakkan  berdasarkan  klinis,  EKG dan  laboratorium  di  RSUP  Sanglah Denpasar.  Kriteria  eksklusi  diantaranya pasca  IMA<6  minggu  setelah  onset  IMA; didapatkan  hasil  ekokardiografi  dengan salah satu : fraksi ejeksi (EF<35%), stenosis katup  aorta  yang  parah,  kardiomiopati primer  dan  penyakit  jantung  congenital; didapatkan  hasil  EKG  dengan  salah  satu dari  perubahan  pada  EKG  istirahat  yang menunjukkan iskemia yang bermakna, blok cabang  berkas  kiri  yang  komplit,  fibrilasi atrial  atau  takiaritmia  yang  lainnya;  angina pektoris  tidak  stabil;  kelainan  tiroid  (hipo atau  hipertiroid);  pemakaian  alat  pacu jantung;  pasien  dengan  gagal  jantung kongestif New  Y ork  Heart  Association (NYHA)  III/IV;  tidak  mampu  mengikuti treadmill  dengan  baik  oleh  karena  faktor
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 32
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
ekstrakardiak  (kecacatan,  penyakit  arteri perifer, neuropati sciatica, dan sebagainya).
Penelitian  ini  menggunakan  tingkat kemaknaan  p<0,05,  power  80%,  besar sampel  minimal  tiap  kelompok  35  orang, atau keseluruhan adalah 70 orang. Variabel tergantung  pada  penelitian  ini  meliputi abnormalitas HRR setelah uji latih treadmill dan  tingginya  resting  HR.  Variabel bebasnya adalah DMT2.
Diagnosis  IMA:  meliputi  NSTEMI (Non  ST  Segment  Elevation  Myocardial Infarction)  dan  STEMI  (ST  Segment Elevation Myocardial  Infarction).  NSTEMI bila  didapatkan  nyeri  tipikal  angina  onset baru atau perburukan keluhan dalam 60 hari terakhir  atau  terjadinya  perkembangan angina  setelah  terjadinya  IMA  dalam  24 jam  atau  lebih  setelah  onset  IMA  disertai perubahan pada rekaman EKG (ST-depresi, T  inversi),  dengan  peningkatan  marker jantung.  Apabila  nyeri  tipikal  angina disertai  ST-elevasi  pada  rekaman  jantung dan  disertai  peningkatan  enzim  jantung maka didiagnosa sebagai STEMI. Diagnosis DMT2  berdasarkan:  glukosa  darah  puasa >140  mg/dl  atau  glukosa  post  prandial  2 jam >200 mg/dl atau gejala trias klasik DM (poliuria,  polidipsi,  polifagi)  disertai  gula darah sewaktu >200 mg/dl atau pasien yang telah
terdiagnosis menderita DM sebelumnya.  Resting  HR  yakni  denyut jantung  disaat  keadaan  istirahat  dimana variabel  ini  diukur  sesaat  sebelum  pasien menjalani  uji  latih  treadmill.  Dikatakan tinggi  apabila  >90  kali  denyut  per  menit. Kelainan  pemulihan  denyut  jantung  yakni penurunan  denyut  jantung  1  menit  pertama setelah dilakukan uji latih treadmill sebesar kurang  dari  12  kali  permenit  dari  denyut jantung  maksimal.  Pemulihan  denyut jantung  normal  bila  penurunan  denyut jantung  1  menit  pertama  lebih  dari  atau sama  dengan  12  kali  permenit.  Hipertensi/ tekanan  darah  tinggi:  keadaan  dimana subyek  penelitian  dinyatakan  pernah menderita  hipertensi  (sistolik  >140  mmHg dan  diastolic  >90  mmHg)  oleh  dokter, pernah atau masih mendapatkan pengobatan anti hipertensi. Umur ditentukan berdasarkan tanggal,  bulan, dan tahun lahir
hingga saat masuk rumah sakit berdasarkan kartu  tanda  penduduk  (KTP).  Umur dikatakan  meningkatkan  risiko  kelainan kardiovaskular adalah umur >45 tahun pada pria  dan  >55  tahun  pada  wanita. Dislipidemia  yakni  kadar  kolesterol  kimia darah yang tidak normal dimana kadar total kolesterol  >200  mg/dL,  LDL  >100  mg/dL, HDL <40 mg/dL, dan atau trigliserida >150 mg/dL.  Obesitas:  Seseorang  dikatakan obesitas apabila indeks  massa tubuh  (BMI) lebih  besar  dari  25.  Riwayat  keluarga menderita PJK (Penyakit Jantung Koroner): riwayat  keluarga  kandung  pasien  yang pernah sebelumnya didiagnosis dengan PJK yang  datanya  diambil  dari  anamnesis dengan  pasien.  Aktifitas  fisik:  normal dikatakan  apabila  telah  menghabiskan waktu  2,5-5  jam  dalam  sehari  dengan latihan aerobik atau aktifitas fisik sederhana,  sedangkan  dikatakan  aktifitas fisik kurang apabila <2,5 jam dalam sehari. Yang  dimaksud  dengan  terapi  penyekat beta:  adalah  carvedilol,  metoprolol  dan bisoprolol.
Tata  cara  penelitian  adalah  sebagai berikut  pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi,  kepada  pasien  dan  pihak  keluarga yang bertanggung jawab diberikan informasi  mengenai  penelitian  ini.  Apabila setuju  diminta  untuk  menandatangani formulir  yang  telah  disediakan.  Apabila setuju  selanjutnya  semua  sampel  penelitian dikelola sesuai dengan prosedur penanganan  pasien  pasca  IMA  sesuai Pedoman Terapi Lab/SMF Penyakit Jantung dan  Kardiologi  dan  Kedokteran  Vaskular FK  UNUD/  RSUP  Sanglah  Denpasar. Setelah itu pasien akan dilakukan pemeriksaan uji latih treadmill.
Pemeriksaan  uji  latih  pada  penelitian  ini menggunakan  metode modified  Bruce protocols dengan  target  denyut  jantung 85%  dari  denyut  jantung  maksimal  sesuai umur  (  85%  x  (220-  umur))  atau symtomp limited (pasien  mengeluh  kelelahan  hingga tidak  dapat  melanjutkan  treadmill). Data diperoleh  dari  catatan  medis  penderita berupa  nama,  nomer  rekam  medis,  jenis kelamin, umur, diagnosa, hasil laboratorium, penunjang ekokardiografi dan
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 33
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
treadmill di RS Sanglah.  Hasil pemeriksaan dikumpulkan  oleh  peneliti  dan  selanjutnya dilakukan  analisis  data. Analisis  data  pada penelitian  ini  dilakukan  dalam  beberapa tahap,  meliputi  analisis  statistik  deskriptif (univariat),  analisis  bivariat  dan  analisis multivariate dengan menggunakan program SPSS.
HASIL Penderita IMA yang dilibatkan dalam penelitian  ini,  yaitu:  20  orang  pasien STEMI dan 50 orang pasien NSTEMI. Karakteristik  dasar  subyek  penelitian ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1. Kar akter istik subyek penelitian
Tabel  3. Pengar uh  DM  ter hadap  abnor malitas HRR
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 34
Selanjutnya dilakukan analisis
bivariate  untuk  mengetahui  pengaruh  DM terhadap  tingginya  resting  HR  dilakukan analisis bivariat. Analisis bivariat dilakukan dengan  cara  membuat  tabel  2x2  (Tabel  2 dan Tabel 3) sebagai berikut:
Tabel  2. Pengar uh  DM  ter hadap  tingginya resting HR
Kemudian
dilakukan analisis multivariate  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh independen DM terhadap variabel tergantung yaitu resiko terjadinya perburukan denyut jantung saat istirahat dan kelainan  pemulihan  denyut  jantung  dengan mengontrol  variabel  lain  yang  diduga berperan  sebagai  perancu  yaitu  umur,  jenis kelamin, hipertensi, merokok, aktifitas fisik, obesitas,  dislipidemia,  riwayat  penyakit jantung dalam keluarga dan terapi penyekat beta.  Analisis  statistik  yang  digunakan adalah  uji  regresi  logistik.  Hal  ini ditunjukkan pada Tabel 4 dan Tabel 5.
Tabel  4. Hubungan  antar a  DM  dengan  denyut jantung  istirahat  yang  tinggi  setelah  dikontrol terhadap  variabel  umur,  jenis  kelamin,  riwayat keluarga, dislipidemia, hipertensi, merokok, aktifitas fisik, dan penyekat beta.
Tabel  5. Hubungan  antar a  DM  dengan  denyut jantung  pemulihan  abnormal  setelah  dikontrol terhadap  variabel  umur,  jenis  kelamin,  riwayat keluarga, dislipidemia, hipertensi, merokok, aktifitas fisik, dan penyekat beta.
pemulihan  yang  abnormal).  Menurut  ada atau  tidaknya  riwayat  keluarga  menderita IMA  diketahui  bahwa  penderita  dengan riwayat  keluarga  IMA  lebih  sedikit mengalami  gangguan  respon  otonomik dibandingkan  tanpa  riwayat  keluarga  yakni 16,7%  VS  48,4%  (denyut  jantung  istirahat yang  tinggi)  dan  33,3%  VS  54,7%  (denyut jantung pemulihan yang abnormal). Hubungan antara faktor risiko konvensional dengan  respon  otonomik  belum  banyak diteliti  dan  dari  segi  patofisiologi  tidak mendukung  adanya  hubungan  antara  faktor risiko  konvensional  dengan  respon  denyut jantung. [6] Pada  penelitian  ini  faktor  risiko konvensional  yang  mungkin  berhubungan dengan  respon  otonomik  denyut  jantung hanyalah  riwayat  keluarga,  namun  hal  ini tidak  sesuai  dengan  teori  oleh  karena jumlah  pasien  dengan  riwayat  keluarga IMA sangat sedikit (6 orang).
Berdasarkan variabel ada atau tidaknya hipertensi tidak terdapat perbedaan dalam respon otonomik (denyut jantung saat istirahat  dan  pemulihan  denyut  jantung) yang  terganggu  yakni  53,8%  VS  35,5% (denyut  jantung  istirahat  yang  tinggi)  dan 51,3%  VS  54,8%  (denyut  jantung pemulihan  yang  abnormal).  Berdasarkan variabel  riwayat  sosial  merokok  tidak terdapat perbedaan yang jauh dalam respon otonomik (denyut jantung saat istirahat dan pemulihan  denyut  jantung)  yang  terganggu yakni  44,4%  VS  47,1%  (denyut  jantung istirahat  yang  tinggi)  dan  55,6%  VS  50% (denyut jantung pemulihan yang abnormal). Secara patofisiologi dan penelitian sebelumnya  tidak  mendukung  adanya hubungan  antara  tekanan  darah  tinggi  dan merokok  terhadap  respon  denyut  jantung. 6 Namun  ada  beberapa  penelitian  yang  salah satunya  pada  penelitian  yang  dilakukan Ridwan  dkk,  menunjukkan  tekanan  darah sistolik  istirahat  pada  pasien  dengan  DM lebih  tinggi  dibandingkan  tanpa  DM (129+14,7  mmHg  vs  122+11,9  mmHg, p=0,012)  dan  hal  ini  juga  dihubungkan dengan  respon  otonomik  denyut  jantung yang  terganggu.  Hal  ini  pada  pustaka dijelaskan oleh karena berhubungan dengan overaktifitas  simpatik  yang  timbul  pada
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 35
DISKUSI Penelitian ini menemukan bahwa DM memperburuk  respon  otonomik  denyut jantung  yang  terdiri  dari  resting  HR  dan HRR  pada  pasien  pasca  IMA.    Respon otonomik  denyut  jantung  ini  dapat menggambarkan fungsi
otonomik kardiovaskular  yang  nantinya  berperan sebagai  prediktor  mortalitas  pada  pasien IMA dengan DM yang dihubungkan dengan penelitian-penelitian yang ada sebelumnya. IMA  merupakan  salah  satu  bagian dari  sindrom  koroner  akut  (SKA)  yang merupakan kondisi yang sangat mengancam jiwa, yaitu terjadi nekrosis yang ireversibel dari  otot  jantung.  IMA  diklasifikasikan menjadi  STEMI  dan  NSTEMI  yang dibedakan  berdasarkan  ada  atau  tidaknya elevasi segmen ST pada pemerikasaan. [1,2] Pada  penelitian  ini  faktor  risiko konvensional  meliputi  umur,  jenis  kelamin dan  riwayat  keluarga  menderita  IMA. Ditemukan  bahwa  umur  pada  penderita IMA  dengan  DM  dan  IMA  non  DM  tidak berbeda  jauh  yakni  53,37±6,66  tahun  VS 54,43±5,99  tahun.  Sehingga  variabel  umur terhadap perbedaan respon otonomik denyut jantung dapat diabaikan. Sedangkan menurut jenis kelamin diketahui bahwa laki -laki  dan  wanita  tidak  terdapat  perbedaan yang  jauh  dalam  respon  otonomik  (denyut jantung saat istirahat dan pemulihan denyut jantung)  yang  terganggu  yakni  46,0%  VS 42,9% (denyut jantung istirahat yang tinggi) dan  52,4%  VS  57,1%  (denyut  jantung
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
pasien dengan diabetes mellitus.
Jumlah  pasien  dengan  aktifitas  fisik sebelum  serangan  (aktif,  sedang  dan sedentary)  yang  mengalami  gangguan respon otonomik tidak begitu berbeda yakni untuk variabel denyut jantung istirahat yang tinggi:  33,3%  pada  kelompok  aktif  ,  49% pada  kelompok  sedang  dan  42,9%  pada kelompok  sedentary.  Sedangkan  untuk variabel  denyut  pemulihan  abnormal  yakni 41,7%  pada  kelompok  aktif,  54,9%  pada kelompok  sedang  dan  57,1%  pada kelompok sedentary. Aktifitas fisik menurut Rockhill berhubungan secara tidak langsung terhadap respon otonomik. [6]
Berdasarkan ada atau tidaknya pasien menderita  dislipidemia  didapatkan  bahwa penderita dengan dislipidemia lebih banyak yang mengalami gangguan respon otonomik  jantung  (denyut  jantung  saat istirahat  dan  pemulihan  denyut  jantung) yang terganggu yakni 59% VS 29% (denyut jantung istirahat yang tinggi) dan 69,2% VS 32,3%  (denyut  jantung  pemulihan  yang abnormal).  Hal  ini  dapat  dijelaskan  oleh karena  dislipidemia  umumnya  ditemukan pada  kasus  resisten  insulin  dan  DMT2 walaupun gula darah terkontrol baik.
Resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensasi
yang ditimbulkan  berhubungan  dengan  aktifitas simpatis  yang  meningkat  dan  aktifitas parasimpatis  yang  melemah.  Sehingga dapat  disimpulkan  bahwa  berkurangnya denyut  jantung  pemulihan  setelah  latihan merupakan  suatu  akibat  dari  berkurangnya aktifitas  parasimpatis  dan  juga  sebagai prediktor all  cause  mortality . [7] Resistensi insulin  yang  ditimbulkan  menyebabkan sintesis  dan  sekresi  TG  ( Triglycerides )  dan LDL  ( Low  Density  Lipoprotein )  yang tinggi disertai dengan produksi HDL ( High Density Lipoprotein ) yang menurun, hal ini disebabkan  oleh  lipolisis  yang  meningkat sehingga  terjadi  peningkatan  asam  lemak bebas  yang  tinggi  dalam  plasma  yang kemudian  meningkatkan  masukan  asam lemak  bebas  ke  hati.  Protein  kolesterol tranferase  dan  lipase  hepatic  juga  akan meningkat  sehingga  berefek  terhadap peningkatan  VLDL1  yang  kemudian  akan
menjadi  small  dense  LDL.  Peningkatan kadar  VLDL1  meningkatkan  katabolisme HDL  yang  menyebabkan  penurunan  kadar HDL. Pada  analisis  bivariat  pasien  dengan DMT2  dan  tanpa  DMT2  berbeda  secara bermakna  memperburuk  denyut  jantung pemulihan  pada  pasien  paska  IMA  (RR 5,17;  95%  IK  2,47-10,81;  nilai  P<0,001). Selain  itu  variabel  dislipidemia  juga menunjukkan  perbedaan  secara  bermakna mempengaruhi  respon  otonomik  denyut jantung.  Namun  setelah  dilakukan  analisis regresi  tetap  didapatkan  bahwa  memang benar DMT 2 memperburuk denyut jantung pemulihan dengan RR 72,71 (95%CI 10,03- 527,24)  dan  nilai  P<0,01.  Hal  ini  berarti bahwa  DM  tipe  2  memperburuk  denyut jantung  pemulihan  sebanyak  5  kali  lipat dibadingkan yang tidak DM.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan pasien dengan DM memiliki denyut jantung pemulihan  yang  lebih  buruk  sebagai  tolak ukur  aktifitas  vagal.  Dan  hubungan  ini semakin  jelas  walaupun  telah  diadjusted terhadap  beberapa  faktor  lain  yang diperkirakan
berpengaruh
terhadap pemulihan denyut jantung. Aktifitas parasimpatik  dominan  pada  saat  istirahat, sedangkan pada saat berolahraga diperankan  oleh  aktifitas  simpatik  disertai penurunan  aktifitas  parasimpatik.  Setelah olahraga,  denyut  jantung  kembali  ke  level normal  oleh  karena  aktifasi  parasimpatik dilanjutkan  dengan  penurunan  aktifitas simpatik.  Sehingga  dapat  disimpulkan bahwa  menurunnya  pemulihan  denyut jantung  merupakan  penanda  berkurangnya aktifitas parasimpatik.
Pemeriksaan pemulihan denyut jantung  merupakan  pemeriksaan  yang sederhana  dan  sangat  mudah.  Pemeriksaan pemulihan  denyut  jantung  dan  beberapa komponen  denyut  jantung  lainnya  yang merupakan  komponen  prognostik  pada kejadian  kardiovaskular  didapatkan  dari hasil  pemeriksaan  uji  latih  jantung  dengan tes  treadmill  tanpa  tambahan  alat  maupun intervensi  apapun.  Walaupun  pemeriksaan pemulihan  denyut  jantung  ini  sangat sederhana namun ada berbagai macam hasil
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 36
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
informasi  penting  yang  didapat  dengan mengetahui ada atau tidakkah kelainan pada pemulihan  denyut  jantung  pada  seseorang. Berbagai  studi telah menunjukkan kelainan pemulihan denyut jantung sebagai prediktor kematian  kardiovaskular  maupun all  cause mortality serta angka hospitalisasi  kembali yang  independen  baik  pada  pasien  dengan penyakit  jantung  koroner  maupun  dengan gagal  jantung.  Secara  patofisiologi  hal  ini mengaitkan  antara  denyut  pemulihan  yang abnormal  dengan  gangguan  keseimbangan saraf  autonomik.  Beberapa  studi  lain  juga menghubungkan  antara  pemulihan  denyut jantung  abnormal  dengan  signifikansi oklusi  pada  pembuluh  darah  koroner  dan terjadinya kerusakan miokard. [9,10,11]
Penurunan denyut jantung yang cepat selama  fase  pemulihan  terjadi  dalam  1-2 menit  setelah  berhenti  beraktifitas  dan kemudian  berangsur-angsur  setelahnya. Selama  fase  pemulihan  dari  latihan  sedang sampai  berat,  denyut  jantung  masih  lebih tinggi  dibandingkan  sebelum  latihan  dalam jangka waktu  yang cukup lama (60 menit). [12,13,14]
Acuan  batas  abnormalitas  pemulihan denyut  jantung  dari  studi  prognostik sebelumnya  yakni  <12x  permenit  dalam menit  pertama  dan  <24x  permenit  dalam menit  kedua.  Dari  studi  ini  didapatkan pemulihan  denyut  jantung  yang  abnormal lebih  banyak  pada  kelompok  pasien  paska infark dengan diabetes mellitus yaitu 85,7% VS  5,7%  untuk  pemulihan  denyut  jantung dalam  1  menit  pertama  dan  85,7%  VS 17,1%  dalam  2  menit.  Pada  penelitian  ini pemulihan  denyut  jantung  hanya  dilakukan sampai  menit  kedua  oleh  karena  pada banyak  literatur  menunjukkan  bahwa  fase awal  dari  penurunan  denyut  jantung  paska latihan disebabkan oleh tonus parasimpatis. Studi oleh Imai dkk, yang melakukan blokade  farmakologis  pada  fase  pemulihan pasca  latihan  fisik  mendapatkan  penurunan denyut  jantung  pemulihan  pada  menit  ke-2 lebih  panjang  dengan  blokade  ganda simpatis  dan  parasimpatis  dibandingkan hanya  dengan  atropin.  Hal  ini  menunjukan bahwa  sistem  saraf  simpatis  lebih  berperan pada tahap lanjut dari fase pemulihan pasca
latihan  fisik.  Temuan  ini  juga  ditunjang dengan  kadar  norepinefrine  plasma  yang cenderung  konstan  atau  justru  sedikit meningkat  pada  menit  pertama  fase pemulihan  pasca  latihan  fisik.  Salah  satu studi dari Bucheit dkk bahkan menunjukkan hasil denyut jantung pemulihan  pada  30  detik  dan  60  detik pertama fase pemulihan merupakan parameter sistem parasimpatis jantung yang terbaik. [15,16,17,18]
Dari  banyak  data  dari  studi-studi sebelumnya  yang  mengaitkan  pemulihan denyut jantung yang abnormal sebagai nilai prognostik  pada  berbagai  macam  populasi yang dihubungkan dengan risiko kardiovaskular pada metabolic sindrom dan diabetes  mellitus  pada  khususnya,  yang dihubungkan  dengan  terganggunya  reaksi vagal  dikombinasi  dengan  overaktifitas simpatik.  Aerobic  juga  berkaitan  dengan pemulihan denyut jantung dan hal ini dapat diperbaiki  dengan  beraktifitas  fisik  atau berolah raga secara teratur dengan intensitas yang meningkat.
Patognomonik  yang  mendasari  suatu disfungsi  otonomik  pada  pasien  IMA dengan  diabetes  mellitus  kemungkinan disebabkan  oleh  kerusakan  dari  sel-sel miosit  akibat  proses  iskemia  dan  nekrosis yang terjadi lebih berat pada pasien dengan diabetes  dibandingkan  tanpa  diabetes, maupun proses apoptosis yang lebih banyak ditemukan  pada  pasien  dengan  diabetes walaupun  tanpa  IMA  sebelumnya.  Pada studi  ini  subyek  adalah  penderita  IMA dengan diabetes mellitus dan pada keadaan ini  terjadi  proses  iskemia,  nekrosis  dan apoptosis dianggap sebagai dasar terjadinya disfungsi  otonomik  melalui  refleks  jaras otonom  antara  jantung  dengan  sistem  saraf pusat.  Selain  itu  mediator  kimia  yang dilepaskan  baik  pada  keadaan  iskemik maupun stimulasi mekanik dapat memodulasi  aktivitas  listrik  dari  serabut aferen simpatis dan parasimpatis. [17,18,19]
Hipotesis  lain  menyebutkan  yang mendasari  disfungsi  otonomik  pada  pasien diabetes  yakni  keterlibatan  metabolic terhadap  serat-serat  saraf,  insufisiensi neurovascular,  kerusakan  akibat  autoimun
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 37
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
dan defisiensi growth factor neurohormonal.  Aktivasi  hiperglikemik polyol  pathway menyebabkan  akumulasi sorbitol  dan  perubahan  dari  rasio  NAD: NADH  yang  menyebabkan  kerusakan langsung  pada  saraf  dan  aliran  darah  saraf otonomik.  Peningkatan  stress  oksifdatif disertai  produksi  radikal  bebas  yang berlebihan menyebabkan kerusakan endotel vaskuler  dan  mengurangi  bioavailabilitas nitric  oxide.  Mekanisme  imun  juga mungkin berpengaruh. Berkurangnya growth  factor  neurotropik,  defisiensi  asam lemak  esensial  dan  pembentukan  produk glikasi  terlokalisasi  pada  pembuluh  darah endoneural  menyebabkan  berkurangnya aliran  darah  dan  hipoksia  yang  merubah fungsi saraf. Selanjutnya akan menyebabkan  krisis  ATP  ( Adenosine Triphosphate ) sehingga terjadi nekrosis sel dan  aktivasi  gen  yang  menyebabkan kerusakan neuron. [20,21]
Hasil  pada  penelitian  ini  konsisten pada  beberapa  studi  sebelumnya  seperti studi  CARDIA  ( Coronary  Artery  Risk Development  in  Young  Adults )  merupakan studi  longitudinal  yang  melibatkan  4319 sampel  penelitian,  didapatkan  hasil  bahwa pemulihan  denyut  jantung  yang  abnormal terjadi setelah sindrom metabolik (resistensi insulin,  hiperlipidemia  dan  gangguan metabolism  glukosa).  Dari  studi  CARDIA juga menunjukkan semakin banyak komponen sindrom metabolik tersebut pada seseorang  maka  pemulihan  denyut  jantung akan semakin menurun, hal ini terlihat pada pasien  yang  menderita  >2  gejala  sindrom metabolik. [21,22]
Menurut  Muhammad  Ridwan  dkk, dibandingkan  dengan  subyek  normal, pasien dengan DM memiliki denyut jantung pemulihan  yang  lebihlambat  (17+5,5  x/m vs. 22+5,6 x/m; p=0,000).
Menurut  studi  Yilling  J,  dkk.  pada salah satu studi epidemiologinya ditunjukkan bahwa denyut jantung pemulihan yang rendah berhubungan secara independen  terhadap  risiko  kematian kardiovaskular dan pada all cause mortality pada pasien diabetes mellitus.
Pada  analisis  bivariat  pasien  dengan
diabetes  mellitus  tipe  2  dan  tanpa  diabetes mellitus  tipe  2  berbeda  secara  bermakna memperburuk  denyut  jantung  saat  istirahat pada  pasien  paska  IMA  (RR  7,00;  95%  CI 2,74-17.87;  nilai  P<0,001).  Selain  itu variabel  dislipidemia  juga  menunjukkan perbedaan  secara  bermakna  mempengaruhi respon  otonomik  denyut  jantung.  Namun setelah  dilakukan  analisis  regresi  tetap didapatkan  bahwa  memang  benar  diabetes mellitus tipe 2 memperburuk denyut jantung saat istirahat dengan RR 58,91 (95%CI 9,26 -374,97)  dan  nilai  P<0,01.  Hal  ini  berarti bahwa  DM  tipe  2  memperburuk  denyut jantung  istirahat  sebanyak  7  kali  lipat dibadingkan yang tidak DM.
Denyut  jantung  saat  istirahat  dapat dipakai  sebagai  perkiraan  kasar  dari overaktifitas  simpatik.  Denyut  jantung istirahat  yang  tinggi  menunjukkan  adanya aktifitas  simpatik  yang  tinggi.  Dari  data penelitian  ini  didapatkan  pada  pasien dengan  DMT2  walaupun  telah  dilakukan penyesuaian  (adjusted)  terhadap  faktor- faktor  lain,  hubungan  ini  masih  bermakna. Dan secara patofisiologis masih belum jelas apa  yang  mendasari  tingginya  denyut jantung  saat  istirahat  pada  pasien  dengan diabetes, denyut jantung yang tinggi sebagai faktor  risiko  terjadinya  diabetes  ataukah diabetes  yang  mendasari  tingginya  denyut jantung  saat  istirahat  melalui  mekanisme neuropati  otonomik  kardiovaskular,  selain itu  insulin  juga  bersifat  merangsang  saraf simpatik  yang  secara  langsung  akan menyebabkan tingginya denyut jantung dan memperkecil variabilitas denyut jantung.
Senada  dengan  hasil  penelitian  ini, penelitian  yang  dilakukan  oleh  Ridwan dkk.,  menunjukkan  bahwa  pasien  dengan diabetes  memiliki  denyut  jantung  istirahat yang  lebih  tinggi  dibandingkan  tanpa diabetes  (89+14.3  bpm  vs  81+10,5  bpm; p=0,002).
Menurut studi yang dilakukan oleh Li dkk., denyut jantung yang tinggi berhubungan  dengan  diabetes  mellitus  tipe 2  baik  pada  pria  maupun  wanita.  Denyut jantung  yang  tinggi  atau  takikardi merupakan  sinyal  sistem  saraf  simpatik berperan terhadap “fight or flight response”.
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 38
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
Peningkatan  sinyal  aktifitas  simpatik  tidak hanya meningkatkan denyut jantung, namun juga gula darah yang merupakan karakteristik  patologis  pada  diabetes mellitus tipe 2. Sehingga pada penelitian ini menekankan  overaktifitas  simpatis  yang mendasari  perkembangan  diabetes  mellitus tipe 2 pada pasien yang sebelumnya dengan takikardi saat istirahat.
Studi  terakhir  yang  dilakukan  oleh AusDiab  ( Australian  Diabetes  Obesity  and Lifestyle )  melaporkan  denyut  jantung  yang tinggi  berhubungan  dengan  risiko  diabetes dalam 5 tahun kedepan. [23,24] Arnold dkk dari studinya menunjukkan  bahwa  denyut  jantung  saat istirahat  sebagai  faktor  risiko  independen penyakit  kardiovaskular  dan  mortalitasnya. Peningkatan  denyut  jantung  saat  istirahat menyebabkan perkembangan aterosklerosis, progresi gagal jantung dan iskemia miokard serta  infark.  Denyut  jantung  istirahat  >70 kali  permenit  akan  meningkatkan  40% risiko  kematian  dan  menggandakan  risiko rawat  rumah  sakit  pada  pasien  gagal jantung.  Selain  itu  denyut  jantung  istirahat yang  meningkat  tiap  10  kali  permenit berhubungan  dengan  menurunnya  survival pasien dengan diabetes mellitus. [25,26]
SIMPULAN Studi  observasional  analitik  telah dilakukan  untuk  membuktikan  diabetes mellitus  tipe  2  dalam  memperburuk  respon otonomik  denyut  jantung  yang  terdiri  dari denyut jantung saat istirahat yang tinggi dan denyut  pemulihan  yang  abnormal. Pada analisis  bivariat  pasien  dengan  diabetes mellitus  tipe  2  dan  tanpa  diabetes  mellitus tipe 2 berbeda secara bermakna memperburuk  respon  otonomik  denyut jantung  (denyut  jantung  saat  istirahat  dan denyut  jantung  pemulihan)  pada  pasien paska IMA dengan nilai p<0,01
SARAN Untuk  mendapatkan  hasil  yang  dapat digeneralisir  sebaiknya  penelitian  ini diselenggarakan multisenter sehingga pengambilan  sampel  tidak  terpusat  hanya satu  pusat  kesehatan  misalnya  pada
penelitian ini hanya dilakukan di PJT RSUP Sanglah saja. Selain itu untuk mendapatkan penilaian  respon  otonomik  yang  maksimal seharusnya  pasien  dilakukan  rehabilitasi terlebih dahulu secara bertahap.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada pihak yang mendukung, diantaranya dr.  Ketut  Badjra  Nadha,  Sp.JP  (K)  dan Dr.dr.  Ida  Sri  Iswari,  Sp.MK,  M.Kes  yang telah  memberikan  bimbingan  dan  masukan bagi  penulis.  Kepada  dr.  IGN  Putra Gunadhi,  Sp.JP  (K)  dan  Prof.Dr.dr  Wayan Wita,  Sp.JP  (K)  yang  telah  mengijinkan penulis  melakukan  penelitian  di  poli  PJT RSUP Sanglah Denpasar.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Samad  Ghaffari,  et  al.  Abnormal Heart  Rate  Recovery  After  Exercise Predicts  Coronary  Artery  Disease Severity.  Cardiology  Journal.  2010; Vol. 17, No. X, pp. 1–x.
2.  European  Society  of  Cardiology
(ESC).  ESC  Guidelines  for  the management  of  acute  coronary syndromes  in  patients  presenting without persistent ST-segment elevation. Eurheartj. 2011;- 3.  PERKENI.  Konsensus  Pengendalian dan  Pencegahan  Diabetes  Mellitus Tipe2 di Indonesia 2011. 1-63.
4.  Muhammad  Ridwan  J.  Perubahan Pemulihan  Denyut  Jantung  Pada Pasien  Diabetes  Sebagai  Marker Neuropati Autonomik Jantung. 2008;-
5.  McGuire  KD.  Diabetes  and  the Cardiovascular  Sistem.  Braunwald’s Heart  Disease,  9th  ed,  Elsevier, Philadelphia. 2012: 1392-1409.
6.  Rockhill  B.  Traditional  Risk  Factors for  Coronary  Heart  Disease.  JAMA. 2004; 291(3): 299 7.  Mehdi H
Shishehbor, et al. Association  of  Triglyceride  to  HDL Cholesterol  Ratio  With  Heart  Rate Recovery.  Diabetes  Care.  2004;  27: 936-941 8.  Aaron  I.  Vinik,  et  al.  Diabetic Cardiovascular Autonomic
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 39
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
Neuropathy.  Circulation.  2007;  115: 387-397
9.  Ariadi  Nugroho,  Budi  Susetyo  Pikir. The  Difference  Of  Heart  Rate Recovery  Among  Obese  Subjects With And Without Metabolic Syndrome. Folia Medica Indonesiana. 2013; Vol. 49 No. 4: 268-271. 10.  Boudina S, et al. Diabetik Cardiomyopathy Revisited. Circulation. 2007; 115: 3213-3223. 11.  Cole  CR,  Foody  JM,  Blackstone  EH, et  al.  Heart  rate  recovery  after submaximal  exercise  testing  as  a prediktor of mortality in a cardiovascularly  healthy  cohort.  Ann
Intern Med. 2000; 132: 552–555. 12.  European  Society  of  Cardiology (ESC).  ESC  Guidelines  for  the management  of  acute  myocardial infarction  in  patients  presenting  with ST-segment  elevation.  Eurheartj.
2012; -
13.  Gibbons  RJ,  Balady  GJ,  Bricker  JT, Chaitman BR, Fletcher GF, Froelicher VF,  et  al.  ACC/AHA  2002  guideline update  for  exercise  testing:  summary article.  A  report  of  the  American College of Cardiology/American Heart  Association  Task  Force  on Practice  Guidelines  (Committee  to
Update  the  1997  Exercise  Testing Guidelines). J Am Coll Cardiol. 2002
Oct 16; 40(8): 1531-40. 14.  Goraya TY, et al. Prognostik value of treadmill  exercise  testing  in  elderly persons.  Ann  Intern  Med  2000;  132: 862–870.
15.  Graham I, Ingram S, Fallon N, Leong T,  Gormley  J,  O’Doherty  V,  et  al. Rehabilitation  of  the  Patient  with Coronary Heart Disease. In: Fuster V, Walsh  RA,  O'Rourke  RA,  Poole- Wilson P, King SB, Nash IS, editors. Hurst's  The  Heart,  12th  Edition.  The McGraw-Hill Companies; 2008. p1529-1548 16.  Helmut  Gohlke.  Exercise  Training  in Coronary Heart Disease. Cardiovascular Prevention and Rehabilitation.  2010. 17: 125-137. 17.  Junko  Watanabe,  et  al.  Heart  Rate Recovery Immediately After Treadmill Exercise and Left Ventricular  Systolic  Dysfunction  as Predictors  of  Mortality.  Circulation. 2001; 104: 1911-1916.
18.  Michael  J,  et  al.  Importance  of  the First  Two  Minutes  of  Heart  Rate Recovery  After  Exercise  Treadmill Testing  in  Predicting  Mortality  and the  Presence  of  Coronary  Artery Disease in Men. Am J Cardiol. 2004; 93: 445–449.
19.  Mittleman  MA,  Maclure  M,  Tofler
GH,  et  al.  Triggering  of  acute myocardial  infarction  by  heavy physical  exertion:  protection  against triggering by regular exertion: Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators.N  Engl  J  Med  1993; 329: 1677–1683. 20.  Mohammad  Ali  Kizilbash,  Mercedes R.  Carnethon,  Cheeling  Chan,  et  al. The  temporal  relationship  between heart  rate  recovery  immediately  after exercise and the metabolic syndrome: the  CARDIA  study.  European  Heart Journal (2006) 27, 1592–1596
21.  Paul  Kligfield,  et  al.  Exercise Electrocardiogram  Testing:  Beyond the  ST  Segment.  Circulation.  2006; 114: 2070-2082
22.  Perk  J,  De  Backer  G,  Gohlke  H, Graham I, Reiner Z, Verschuren WM, et  al.  European  Guidelines  on cardiovascular  disease  prevention  in clinical practice (version 2012). Eur J Prev  Cardiol.  2012  Aug;  19(4):  585- 667 23.  Roger  VL,  et  al.  Prognostik  value  of treadmill exercise testing: a population-based  study  in  Olmsted County, Minnesota. Circulation 1998; 98: 2836–2841. 24.  Thompson  et  al.,  AHA  Scientific Statements.  Exercise  and  physical activity  in  the  prevention  and treatment of atherosclerotic cardiovascular  disease.  Circulation 2003; 107: 3109–3116. WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 40
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.
25.  Todd  D.  Miller,et  al.  The  exercise treadmill test: Estimating cardiovascular  prognosis.  Cleveland Clinic  Journal  Of  Medicine.  2008; Vol 75. 26.  Yasmin  Tadjoedin,  et  al.  Disfungsi Autonom  pada  Pasien  Penyakit Jantung  Hipertensi  Asimptomatik: Hasil  Evaluasi  Pemulihan  Laju Jantung.  J Kardiol Indones. 2008; 29: 97-104
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 41
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.8.30-41.