## Artikel Penelitian
Profil Aberasi Kromosom Pasien Malformasi Kongenital Multipel Non-Sindromik
Yulia Ariani,* Rizky A. Rachmadi
Departemen Biologi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta
Korespondensi: yulia.ariani@ui.ac.id Diterima 21 Juni 2022; Disetujui: 27 Agustus 2022 http://doi.org/10.23886/ejki.10.179.114
Abstrak Malformasi kongenital multipel (MKM) non-sindromik merupakan penyakit neonatal dengan mortalitas tinggi, menurunkan kualitas hidup anak dan mahalnya biaya perawatan. Untuk mendiagnosis MKM-non-sindromik diperlukan analisis kromosom secara akurat dengan biaya terjangkau yaitu metode G-banding, namun detection rate belum diketahui. Penelitian bertujuan untuk mengetahui proporsi MKM non-sindromik yang dapat didiagnosis dengan metode G-banding. Penelitian ini menggunakan desain potong lintang dengan subjek semua pasien yang datang ke laboratorium sitogenetik Departemen Biologi FKUI pada Juli 2014 sampai dengan Desember 2017. Pasien dilakukan pemeriksaan fisis  kemudian dibandingkan dengan basis data Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) untuk menyeleksi pasien MKM sindromik dan non-sindromik. Sebanyak 34 dari 83 subjek (41%) dapat  ditegakkan  diagnosis  klinis  menggunakan  database  fenotip.  Sebanyak  49  pasien  memenuhi  kriteria penelitian kemudian dilakukan analisis kromosom dengan metode G-banding. Terdapat 17 (34,7%) subyek yang menunjukkan aberasi kromosom. Tiga fenotip tersering pada subjek adalah hambatan pertumbuhan, mikrosefali, dan penyakit jantung bawaan. Disimpulkan metode G-banding sebagai pemeriksaan skrining awal pada MKM berperan penting dalam mendiagnosis penyebab genetik.
Kata kunci: MKM non-sindromik, basis data fenotip, Indonesia, G-banding.

## Chromosome Aberration Profiles in Patients with Non-Syndromic Multiple Congenital Malformation
Abstract Non-syndromic  multiple  congenital  malformations  (MCM)  remains  a  significant  problem  in  Indonesia  as it causes high mortality and morbidity rate in neonates and infants as well as a significant financial burden for families in caring for patients with non-syndromic MCM. Genetics is the major cause of non-syndromic MCM, and more than 50% is caused by chromosomal abnormalities. Considering the condition in Indonesia, where most families have a low socioeconomic background and where there are limited molecular genetics laboratory facilities, this research aims to study the proportion of non-syndromic MCM that can be detected using G-banding and describe chromosome aberration profiles in non-syndromic MCM patients. The Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) was used to differentiate non-syndromic and syndromic MCM in 83 recruited MCM patients. Thirty- four patients (41%) were diagnosed using a phenotype database based on clinical signs. The three most common phenotypes were growth failure, microcephaly, and congenital heart diseases. Forty-nine patients were classified with non-syndromic MCM after filtering with OMIM and underwent G-banding. Seventeen out of 49 non-syndromic MCM patients (34.7%) had chromosome aberration after G-banding. This indicates that G-banding remains an effective first-line screening tool for non-syndromic MCM in Indonesia.
Keywords: non-syndromic multiple congenital malformation, phenotype database, G-banding, Indonesia.
Malformasi Kongenital Multipel Non-Sindromik
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
Pendahuluan Cacat bawaan dapat menyebabkan kematian, rendahnya kualitas hidup anak, mahalnya  biaya perawatan dan menurunnya kualitas hidup orang tua. Di Amerika rerata biaya untuk anak yang lahir dengan kelainan genetik adalah 12.000 – 77000 dolar; lebih tinggi dibandingkan anak dengan penyakit bukan kelainan genetik. Hal tersebut disebabkan lama rawat anak dengan kelainan genetik 2-18 hari lebih banyak dan menjalani sekitar empat prosedur atau tindakan medis lebih banyak dibandingkan anak yang bukan kelainan genetik. 1 Orangtua yang memiliki anak dengan penyakit genetik langka memiliki nilai health-related quality of life (HRQoL) 33% lebih rendah dibandingkan populasi sehat. 2 Biaya kesehatan akibat cacat bawaan di Indonesia belum diketahui dengan pasti karena terbatasnya data.
Cacat bawaan terbanyak adalah malformasi kongenital multipel (MKM) yang dibagi dua kelompok besar yaitu sindromik dan non-sindromik. Kelainan sindromik adalah MKM yang telah diketahui penyebabnya sedangkan non-sindromik adalah MKM yang belum dikenal sebagai sindrom dan belum diketahui penyebab genetiknya. Sekitar 40-60% MKM tidak diketahui penyebabnya, 30- 40% disebabkan kelainan genetik dan 5-10% disebabkan faktor lingkungan. Prevalensi MKM di dunia bervariasi, dari 1,07% di Jepang sampai 4,3% di Taiwan. Perbedaan tersebut dapat disebabkan oleh faktor sosial, ekonomi, ras dan ekologi. 3 Diagnosis etiologi pada MKM non- sindromik sangat penting karena jika etiologi telah diketahui  maka  dapat  diketahui  patofisiologi  dan komorbiditas yang menyertai. Dengan demikian tata laksana pasien menjadi lebih komprehensif, keluarga dapat dipersiapkan dengan baik untuk kemungkinan cacat kronik dan sebagai dasar konseling genetik. 4,5 Alur diagnosis MKM dimulai dengan anamnesis, pemeriksaan fisis (umum dan ciri dismorfik) serta pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan fisis khusus pada MKM memanfaatkan basis data internasional yaitu Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Secara klinis hanya 8-10% diagnosis etiologi MKM yang dapat ditegakkan dan dikelompokkan sebagai MKM sindromik . Sisanya yang masuk dalam MKM non-sindromik membutuhkan pemeriksaan genetik lini pertama sebagai penunjang. 6
Pemeriksaan genetik lini pertama MKM non- sindromik adalah analisis kromosom dengan metode High Resolution G-banding . Dengan metode tersebut sekitar 10-15% etiologi MKM
non-sindromik dapat ditegakkan, namun hanya mendeteksi kelainan jumlah kromosom atau kelainan struktur kromosom berukuran besar (>5Mb). Oleh karena itu, metode G-banding sangat terbatas penggunaannya dan digantikan dengan pemeriksaan microarray. Microarray dapat mendeteksi copy number variant berukuran <1 Mb dan digunakan sebagai lini pertama diagnostik pada pasien MKM. 7 Terbatasnya mesin microarray dan biaya yang sangat mahal 8 menyebabkan keterbatasan laboratorium genetik. 9 Berdasarkan hal tersebut perlu dilakukan penelitian untuk mempelajari proporsi kasus MKM non-sindromik yang dapat diketahui etiologinya dengan pemeriksaan G- banding serta menguraikan aberasi kromosom pada pasien MKM non-sindromik. Penelitian bertujuan untuk mengetahui proporsi MKM non- sindromik yang dapat didiagnosis dengan metode G-banding
Metode Penelitian deskriptif observasional ini menggunakan desain potong lintang dan dilakukan di Departemen Biologi Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI). Subjek adalah semua pasien anak dengan diagnosis MKM non-sindromik yang datang untuk pemeriksaan kromosom. Kriteria inklusi adalah semua pasien MKM yang secara klinis tidak dapat dikelompokan sebagai sindrom tertentu. Besar sampel minimal ditetapkan dengan rumus proporsi tunggal, yaitu 49 orang. Proses rekrutmen subjek dimulai dengan anamnesis  dan  pemeriksaan  fisis  umum  dan khusus  untuk  mencari  ciri  dismorfik.  Basis  data OMIM digunakan untuk mengenali ciri dismorfik dan menegakkan diagnosis. Bila diagnosis tidak dapat ditegakkan, maka pasien masuk sebagai subjek penelitian. Setelah orangtua menandatangani informed consent , dilakukan pengambilan darah vena untuk pemeriksaan kromosom.
Darah vena diproses untuk dilakukan kultur terhadap sel limfosit. Kultur limfosit dilakukan dengan metode yang lazim digunakan di laboratorium sitogenetik Departemen Biologi FKUI. Kultur menggunakan medium RPMI 1640 Gibco® dengan ditambahkan pHA-M Gibco®. Sinkronisasi mitosis dengan menambahkan fluorodeoxyuridine (Fdu) dan bromodeoxyuridine (BrdU); mitosis dihentikan dengan memberikan colcemid . Pewarnaan menggunakan Leishman’s stain solution . Sediaan apus kromosom disiapkan menggunakan enzim tripsin. Analisis hasil
Yulia Ariani, Rizky A. Rachmadi
G- banding atau karyotyping menggunakan panduan yang digunakan di laboratorium sitogenetik di dunia, yaitu International System for Human Cytogenetic Nomenclatur (ISCN) . 10 Penelitian ini telah mendapat persetujuan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo (No: 31/H2.F1/ETIK/2012).
Hasil Terdapat 83 pasien dengan diagnosis MKM yang datang untuk pemeriksaan kromosom. Sebanyak  34  pasien  dirujuk  untuk  tes  konfirmasi karena dicurigai sebagai sindrom tertentu dan 49 pasien masuk kelompok non-sindromik yang direkrut sebagai subjek penelitian. Sebagian besar subjek berusia 28 hari - 12 bulan yaitu 26 orang (53,1%). Perempuan (25 subjek) lebih banyak dibandingkan laki-laki (21 subjek) dan 3 subjek memiliki genitalia ambigu. Deskripsi klinis seks ambigu adalah tidak terdapat penis, labia mayora, dan klitoris; labio minora hipoplasi; terdapat lubang uretra, dan tidak ada lubang vagina.

## Tabel 1. Karakteristik Pasien yang Dikirim untuk
Uji Konfirmasi (n=34)
Karakteristik Frekuensi Kelompok Usia (%) 0-28 hari 12,2 >28 hari-12 bulan 53,1 >12 bulan-5 tahun 28,6 >5 tahun 6,1 Jenis Kelamin (%) Perempuan 53,1 Laki-laki 44,9 Ambigu 2% Kecurigaan Klinis (n) Sindrom Down 16 Sindrom Turner 8 Sindrom Edward 5 Sindrom Wolf Hiscchorn 3 Sindrom Di George 1 Sindrom Cri du Chat 1 Profil Fenotip Subjek
Pada saat pemeriksaan, 21 subjek (42%) memiliki status nutrisi baik, 25 subjek (50%) gizi kurang dan 1 subjek gizi buruk. Terdapat 36 subjek (72%) stunted dan 3 subjek severely stunted . Sebanyak 17 subjek (34%) mengalami mikrosefali dan 1 subjek makrosefali. Fenotip subjek dikelompokkan berdasarkan Human Phenotype
Ontology (HPO) tahun 2017 48 (Tabel 2).
Profil Karyogram Dari 49 subjek yang dilakukan analisis kromosom dengan metode G- banding , 17 (35%) subjek memiliki kelainan jumlah dan struktur kromosom. Terdapat 5 subjek memiliki kromosom aneuploidi, 5 subjek kromosom translokasi, 2 subjek isokromosom, 3 subjek memiliki tambahan segmen kromosom, dan 2 subjek kromosom cincin. Tabel 3 menunjukkan profil karyogram subjek dengan aberasi kromosom. Terdapat 1 subjek dengan hasil karyotip yang meragukan, yaitu 47,XX+G. Berlebihnya jumlah kromosom sulit diketahui berasal dari kromosom nomor berapa karena tidak optimalnya kualitas pewarnaan dan banding sehingga direncanakan pembuatan preparat banding ulang untuk memastikan jenis kromosom tersebut.
Diskusi Subjek terbanyak adalah >28 hari - 12 bulan. Rentang usia tersebut sering dilaporkan di berbagai literatur bahwa MKM berat banyak menyebabkan kematian pada usia neonatal. Ketidakpastian terapi dan prognosis merupakan penyebab penundaan anak memperoleh  pertolongan medis. 11,12
Jumlah pasien laki-laki dan perempuan berimbang, berbeda dengan beberapa studi prevalensi MKM, yang menemukan prevalensi dan risiko MKM lebih tinggi pada laki-laki. Prevalensi MKM lebih tinggi 26% pada laki-laki dibandingkan perempuan 13,14 Namun pada diagnosis MKM spesifik dan subgroup MKM tertentu terdapat variasi prevalensi laki-laki dan perempuan. Hipospadia adalah malformasi kongenital yang tercantum di HPO 2017 dan pada penelitian ini ke-3 subjek dengan genitalia ambigu mengalami hipospadia. Kelainan kongenital genitorurinaria memiliki prevalensi tertinggi dibandingkan MKM lainnya dan berasosiasi dengan anak laki-laki serta daerah urban. 16 Fenotip berupa cacat bawaan bersifat multi- organ mulai dari kelainan sistem saraf, mata, leher-kepala, wajah-hidung-mulut, skeletal, kardiovaskular, sistem kulit, anggota gerak, sistem digestif, telinga, urogenitalia, sistem napas, dan jaringan ikat. Tiga fenotip tersering adalah hambatan pertumbuhan (26 dari 49 subjek), mikrosefali (12 dari 49 subjek)  dan penyakit jantung bawaan (11 dari 49 subjek). Hemangioma, hernia inguinalis dan kelainan ekstremitas (metatarsus adduktus) 15 juga paling sering ditemukan. Di Amerika 5 malformasi kongenital tersering adalah club foot, down syndrome, cleft palate, kelainan tungkai dan penyakit jantung bawaan. 16
Malformasi Kongenital Multipel Non-Sindromik
Jenis Fenotip Frekuensi Jenis Fenotip Frekuensi Kelainan sistem syaraf Kelainan sistem kardiovaskular Agenesis septum pelucidum 1 Penyakit Jantung Bawaan 11 Kelainan mata Kelainan sistem skeletal Eksoftalmus 4 Skeletal dysplasia 1 Strabismus 3 Genu varum, Bow legs 6 Katarak 1 Kaki Pengkor 1 Koloboma palpebra 1 Bowing femur 1 Sklerokornea 1 Artrogifosis 2 Hipertelorism 1 Skoliosis 1 Lipatan epicanthal 18 Macrocranium 1 Sparse eyebrow 4 Hipoplasia corpus vertebrae 1 Kelainan leher dan kepala Hipoplasia skapula 1 Mikrosefali 12 Short ribs 1 Brachycephaly 3 Deviasi ulnar 1 Kraniosinostosis 3 Kelainan Anggota Gerak Kelainan forehead (wide/narrow/bulging/ prominent) 10 Clenched hand 2 Polidaktili 1 Short neck 1 Sindaktili 1 Bitemporal narrowing 1 Oligodaktili 1 Kelainan wajah, hidung dan mulut Araknodaktili 1 Cleft (palatum, labium) 4 Brakidaktili 1 Hemihypoplasia, asymmetric face 2 Kelainan Telinga Small face 1 Ear tag 1 Triangular face 1 Malformation of ear 1 Depressed nasal bridge 18 Low-set ear 3 Short nose 1 Posteriorly rotated ear 2 Blunted nose 1 Prominent ear lobe 1 Smooth philtrum 2 Kelainan Sistem Urogenitalia Macroglossia 1 Agenesis ginjal 1 Pointed chin 1 Kriptorkismus 4 Micrognatia 4 Ambigous genitalia 3 Small mouth 1 Clitoromegaly 1 High-arched palate 1 Mikro labia majora 1 Small jaw 9 Hipospadia 3 Tongue-tie 2 Kelainan Pertumbuhan Intrauterin Open mouth 1 Intrauterine growth restriction 26 Wide mouth 1 Normal 22 Microstomia 1 Overgrowth 1 Kelainan Sistem Kulit Kelainan Jaringan Ikat Hemangioma 2 Webbing genu 1 Kelainan Sistem Nafas Sacral dimple 1 Pneumotoraks 1 Kelainan Pertumbuhan Postnatal Laringo/trakeomalasia 3 Gagal tumbuh 26 Kelainan Sistem Digestif Perawakan pendek 39 Hernia (umbilikalis, inguinalis) 2 Kelainan Rongga Toraks Atresia ani 1 Pectus excavatum 1 Hydrops fetalis 1

## Tabel 2. Jenis Fenotip MKM Non-Sindromik
Yulia Ariani, Rizky A. Rachmadi
Aberasi Kromosom Frekuensi Fenotip Mayor 46,XY,add(13)(q34) 1 Mikrosefali, Atrial Septal Defect (ASD) 46,XY,22ps+ 1 Annular pancreas 46,XY, iso 19 1 Mikrosefali 46,XX, ring 13 1 Mikrosefali 46,XY, ring 17 1 Mikrosefali 46,XX, r(4)(p16q35) 1 ASD 46,XY, 6 Mar, 17 dmin 1 Mikrosefali 46,XY, add(5)(p15) 1 ASD, Kaki Pengkor 46,XX/45XX Rob (13,15/q10.2,q10) 1 Ventricular septal defect (VSD) 46,XX, r(13) (p13q34) 1 Mikrosefali 45,X, iso X 1 Webbed neck, Celah bibir 45,XX Rob (13,14)(q10,q10) 1 Mikrosefali, VSD 45,XY, der(2)del(2)(q37.3)t(2;15)(q37.2;q11.2) 1 Mikrosefali 47,XX+G 1 Kaki Pengkor 47,XY,13+ 1 Mikrosefali, Mikroftalmia, Celah bibir dan langitan, VSD-ASD, Spina bifida 47, XX 18+ 1 Mikrosefali, VSD, Abnormalitas skeletal 47,XX+21,add(21)(p13) 1 VSD Jumlah subjek 17 add= additional , ps+=ukuran satelit yang besar di lengan pendek kromosom,  Mar= marker , dmin= double minute , Rob=robertsonian, del= deletion , t=translocation, der= derivate , iso= isochromosome. ASD=atrial septal defect, CTEV=congenital talipes equinofarus, VSD=ventricle septal defect.
Tabel 3. Profil Karyogram Subjek Penelitian dengan Aberasi Kromosom
Sebanyak 34,7% subjek menunjukkan kelainan kromosom besar sehingga dapat terdeteksi pada pemeriksaan kromosom konvensional. Tiga subjek memiliki kelainan jumlah kromosom yaitu trisomi pada kromosom 13, 18 dan kromosom dari kelompok  G  (sulit  diidentifikasi,  tipe band ) serta kelainan struktur atau kombinasi kelainan jumlah dan struktur. Kelainan kromosom berukuran besar merupakan penyebab malformasi kongenital (7- 12%). 17 Angka yang dilaporkan amat bervariasi dari tahun ke tahun, yang dapat disebabkan oleh semakin baiknya metode G- banding . Pada penelitian ini kelainan kromosom yang ditemukan cukup banyak; dapat disebabkan oleh kompleksnya malformasi kongenital. Aberasi kromosom lebih sering pada malformasi yang lebih berat (10%) dan kompleks (12%). 18 Tujuh dari 17 subjek MKM non-sindromik yang terdapat kelainan kromosom memiliki kelainan jumlah kromosom berupa 3 monosomi dan 4 trisomi. Tiga subjek dengan monosomi terdiri atas 1 subjek dengan monosomi kromosom seks, yaitu 45X disertai isokromosom X. Fenotip subjek menyerupai sindrom turner karena ada webbed neck dan celah bibir. Varian sindrom turner dengan isokromosom pernah dilaporkan di Indonesia. 19 Dua kasus monosomi yang lain memiliki kelainan kromosom lebih kompleks
(translokasi) dan melibatkan autosom. 45,XX Rob (13,14)(q10,q10) melibatkan kromosom 13 dan 14 dengan gejala mikrosefali dan VSD. Kasus dengan karyotip yang sama pernah dilaporkan di Korea, tahun 2013 dengan gejala utama higonadotropik hipogonadism. Laporan tersebut melibatkan 10 kasus dengan kariotip sama dan rentang usia 5-12 tahun; tidak ada kelainan jantung bawaan. Subjek penelitian ini berusia <1 tahun, sehingga gejala endokrinologi belum jelas. Berdasarkan serial kasus tersebut, perlu dilakukan pemantauan jangka panjang terhadap fungsi endokrin untuk melakukan terapi dini terhadap kemungkinan gejala pubertas dini atau terlambat. 20 Kelainan 45,XY,der(2)del(2)(q37.3)t(2;15) (q37.2;q11.2) bergejala utama mikrosefali. Kelainan kromosom tersebut belum pernah dilaporkan. Mikrosefali sering disebabkan oleh faktor genetik dan akibat amplifikasi centrosome, 21 terutama yang disertai keterlambatan perkembangan  global  dan  dismorfik. 22 Sebuah kasus  mikrosefali  dan  dismorfik  dilaporkan memiliki kelainan delesi terminal kromosom 18. 23 Di Korea Lee et al 26 melaporkan 40 kasus mikrosefali memiliki kelainan kromosom dengan tambahan berupa keterlambatan perkembangan global, epilepsi dan dismorfik. 24
Malformasi Kongenital Multipel Non-Sindromik
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
Selain monosomi, juga terdapat 4 kasus dengan trisomi, yaitu (1) 47,XX+G; (2) 47,XY,13+; (3) 47, XX 18+; dan (4) 47,XX+21,add(21)(p13). Kasus nomor 1 tidak dapat ditentukan dengan pasti nomor kromosom yang berlebih hanya dipastikan sebagai kelompok G. Kromosom kelompok G berukuran kecil, maka bila kualitas pewarnaan kurang baik, pola band tampak tidak jelas sehingga perlu dilakukan pewarnaan ulang. Kasus nomor 2 adalah kelainan kromosom yang sering dilaporkan yaitu sindrom patau (trisomi 13) dan nomor 3 adalah sindrom edward (trisomi 18). Pada penelitian ini trisomi 13 memiliki gejala mikrosefali, mikroftalmia, celah bibir dan langitan, VSD-ASD,  spina  bifida.  Spina  bifida  merupakan gejala neural tube defect yang sering ditemukan pada trisomi 13. Ensefalokel dan anensefali jarang dilaporkan. 25 Rodríguez et al melaporkan bahwa 3 dari 34 (8,8%) kasus trisomi 13 memiliki spina bifida. 26 Terdapat 10 subjek yang tidak memiliki aneuploidi, namun menunjukkan kelainan struktur berupa translokasi, isokromosom, dan kromosom cincin. Kelainan struktur kromosom dapat bersifat balans dan tidak balans. Apabila kelainan struktur bersifat balans, maka set kromosom tetap jumlahnya, sehingga kemungkinan besar tidak menimbulkan kecacatan. Pada 6% kasus translokasi dan 9,4% kasus inversi yang balans dapat terjadi fenotip abnormal. 27 Kelainan struktur kromosom pada penelitian ini bersifat tidak balans, karena menimbulkan kecacatan dan kelainan yang paling sering adalah delesi, duplikasi dan insersi.

## Kesimpulan
Pemeriksaan G-banding memberikan hasil positif yang tinggi dengan (34,7%) pada pasien MKM non-sindromik. Dari 49 subjek yang dianalisis dengan metode G- banding , 35% subjek menunjukkan kelainan jumlah dan struktur kromosom. Terdapat 5 subjek memiliki kromosom aneuploidi, 5 subjek kromosom translokasi, 2 subjek isokromosom, 3 subjek memiliki tambahan segmen kromosom, dan 2 subjek kromosom cincin. Profil  karyogram  menunjukkan  1  subjek  dengan karyotip meragukan (47,XX+G).
Daftar Pustaka 1.  Gonzaludo N, Belmont JW, Gainullin VG, Taft RJ.
Estimating the burden and economic impact of pediatric genetic disease. Genet. Med. 2019;21:1781- 9. https://doi.org.10.1038/s41436-018-0398-5
2.  Wu  Y, Al-Janabi  H,  Mallett A,  Quinlan  C,  Scheffer  IE, Howell  KB,  et  al.  Parental  health  spillover  effects  of paediatric rare genetic conditions. Qual. Life. Res. 2020;29:2445-54. https://doi.org.10.1007/s11136-020- 02497-3
3. Francine R, Pascale S, Aline H. Congenital Anomalies: Prevalence and Risk Factors. Univers. J. Public Health. 2014:2:58-63. https://doi. org.10.13189/ujph.2014.020204
4. Congenital Anomalies [Internet]. World Health Organization. 2022 [cited 2022 Jul 8]. Available from: https://www.who.int/health-topics/congenital- anomalies#tab=tab_1
5.  Correa-Villaseñor A, Cragan J, Kucik J, O’Leary L,  Siffel  C,  Williams  L.  The  Metropolitan  Atlanta Congenital Defects Program: 35 years of birth defects surveillance at the centers for disease control and prevention. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.2003;67:617 24.https://doi.org.10.1002/ bdra.10111.
6.  Kenneth Lyons Jones, Marilyn Crandall Jones, Miguel Del Campo. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2013. 1–6 p.
7.  Battaglia A, Doccini V, Bernardini L, Novelli A, Loddo S,  Capalbo A,  et  al.  Confirmation  of  chromosomal microarray  as  a  first-tier  clinical  diagnostic  test  for individuals with developmental delay, intellectual disability, autism spectrum disorders and dysmorphic features. Eur J Paediatr Neurol.2013;17:589-99. https://doi.org.10.1016/j.ejpn.2013.04.010
8.  Behzadi P, Behzadi E, Ranjbar R. Microarray in medicine. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec.2014;24:24-36
9.   Ariani Y, Soeharso P, Sjarif DR. Genetics and genomic medicine in Indonesia. Mol Genet Genomic Med. 2017;5:103-9. https://doi.org.10.1002/mgg3.284
10.  Lisa  G.  Schaffer,  Jean  McGowan-Jordan,  M  Schmid.
ISCN 2013 : an international system for human cytogenetic nomenclature. Basel: Karger; 2013. 6–15 p.
11. Eggermann T, Perez de Nanclares G, Maher ER, Temple IK, Tümer Z, Monk D, et al. Imprinting disorders: a group of congenital disorders with overlapping patterns of molecular changes affecting imprinted loci. Clin Epigenet.2015;7:123. https://doi. org/10.1186/s13148-015-0143-8
12. Bittel DC. Microarray analysis of gene/transcript expression in Prader-Willi syndrome: deletion versus UPD. J Med Genet.2003;40:568-74. https:/ doi.org.10.1136/jmg.40.8.568
13. Sokal R, Tata LJ, Fleming KM. Sex prevalence of major congenital anomalies in the United Kingdom: A national population‐based study and international comparison meta‐analysis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.2014;100:79-91. https://doi.org.10.1002/ bdra.23218
14.  Elghanmi A, Razine R, Berrada R. Gender Difference in Specific Congenital Anomalies. World J Res Rev. 2017;5:106–7. ISSN: 2455-3956
15. Roberts A, Allanson J, Jadico SK, Kavamura MI, Noonan J, Opitz JM, et al. The cardiofaciocutaneous syndrome. J Med Genet. 2006;43:833–42. https://
doi.org.10.1136/jmg.2006.042796
Yulia Ariani, Rizky A. Rachmadi eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
16. Verma RP. Evaluation and Risk Assessment of Congenital Anomalies in Neonates. Children. 2021;28:862. https://doi.org/10.3390/ children8100862 17. Karaman B, Kayserili H, Ghanbari A, Uyguner ZO, Toksoy G, Altunoglu U, et al. Pallister-Killian syndrome: clinical, cytogenetic and molecular findings  in  15  cases.  Mol  Cytogenet.  2018;11:45. https://doi.org/10.1186/s13039-018-0395-z\ 18. Nowakowska B. Clinical interpretation of copy number variants in the human genome. J Appl Genet. 2017;58:449–57. https://doi.org.10.1007/ s13353-017-0407-4
19. Arimbawa IM, Batubara JR, AAP BT, Pulungan AB. Karakteristik Sindrom Turner di Jakarta. Sari Pediatri. 2016;9:386.
20.  Choi BH, Kim UH, Lee KS, Ko CW. Various endocrine disorders in children with t(13;14)(q10;q10) Robertsonian translocation. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2013;18:111. https://doi.org.10.6065/ apem.2013.18.3.111 21. Phan TP, Maryniak AL, Boatwright CA, Lee J, Atkins A, Tijhuis A, et al. Centrosome defects cause  microcephaly  by  activating  the  53BP1‐ USP28‐TP53  mitotic  surveillance  pathway. EMBO J. 2021;4:1-18. https://doi.org.10.15252/ embj.2020106118
22.  Aggarwal A, Mittal H, Patil R, Debnath S, Rai A. Clinical profile  of  children  with  developmental  delay  and microcephaly. J Neurosci Rural Pract. 2013;4:288– 91. https://doi.org.10.4103/0976-3147.118781.
23.  Manolakos E, Kosyakova N, Thomaidis L, Neroutsou R, Weise A, Mihalatos M, et al. Complex chromosome rearrangement in a child with microcephaly, dysmorphic facial features and mosaicism for a terminal deletion del(18)(q21.32-qter) investigated by FISH and array-CGH: Case report. Mol Cytogenet. 2008;1:24. https://doi.org.10.1186/1755-8166-1-24 24. Lee J, Park JE, Lee C, Kim AR, Kim BJ, Park WY, et al. Genomic Analysis of Korean Patient With Microcephaly. Front Genet. 2021;11:1-12. https:// doi.org/10.3389/fgene.2020.543528
25. Chen CP. Chromosomal Abnormalities Associated with Neural Tube Defects (I): Full Aneuploidy. Taiwan J Obstet Gynecol. 2007;46:325-35.https:// doi.org/10.1016/S1028-4559(08)60002-9
26. Rodríguez JI, García M, Morales C, Morillo A, Delicado A. Trisomy 13 syndrome and neural tube defects. Am J Med Genet. 1990;36:513–6.https:// doi.org.10.1002/ajmg.1320360429.
27. Simioni M, Artiguenave F, Meyer V, Sgardioli IC, Viguetti-Campos NL, Lopes Monlleó I, et al. Genomic Investigation of Balanced Chromosomal Rearrangements in Patients with Abnormal Phenotypes. Mol Syndromol. 2017;8:187–94.https:// doi.org/10.1159/000477084