## TINJAUAN PUSTAKA

## Peran Ketamin pada Nyeri di Tingkat Sel

## Role of Ketamine on Pain at the Cell Level
Rizal  Zainal  * ,  Irfannuddin ** ,  Legiran *** ,  Nurhadi  Ibrahim **** ,  Muhammad  Ramli Ahmad *****
* Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Sriwijaya/ RSUP dr. Mohammad Hoesin, Palembang, Indonesia
** Departemen Fisiologi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Indonesia
*** Departemen Anatomi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Indonesia **** Departemen Fisiologi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Indonesia ***** Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Hasanuddin/ RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makasar, Indonesia
 Korespondensi: rizalprabu@gmail.com

## ABSTRACT
Ketamin is one of the commonly used analgesic agents and can be used both inside and outside  the  operating  room.  In  addition  to  the  analgesic  effect,  ketamine  is  a bronchodilator,  sympathomimetic, and sedative  which can provide convenience in  the perioperative period. Ketamine functions in modulating central sensitization, decreases tolerance  of  opioid-induced  hyperalgesia,  provides  potent  opioid  analgesia  in hyperalgesia dose and reduces presynaptic excitation of substance P in the spinal cord. Ketamine can also modulate muscarinic acetylcholine receptors, which have the potential to  reduce  pain  sensitivity  resistance,  up-regulation  of  a-amino-3-hydroxy-5- methylisoxazole-4-propionic  acid  (AMPA)  receptors  which  can  improve  mood  and emotional  response  to  pain.  Activation  of  NMDA  receptors  causes  calcium  influx, activating intracellular formation by secondary messengers, prostaglandins, and nitric oxide.  Ketamine  is  a  phencyclidine  analog  and  is  an  N-methyl-D-aspartate  (NMDA) antagonist, so the effect of ketamine can reduce the frequency and time of Ca2+ channel opening  and  prevent  Ca2+  influx.  Ketamine  also  plays  a  role  in  regulating  immune responses  related  to  pain  signals,  such  as  toll-like  receptors.  Molecular  components involved in the action of ketamine at the cellular level include inhibition of substance P receptors, inhibition of mAChR, inhibition of serotonin 1 and 2 receptors, modulation of glial cell pharmacology of the glial inhibitor, L- α -aminoadipate, and inhibition of glial enzymes including the glutamate transporter (GLT1).
Keywords : cellular; ketamine; n-methyl-d-aspartate (NMDA); pain; substance P

## ABSTRAK
Ketamin  adalah  salah  satu  analgesia  yang  dapat  digunakan  baik  di  dalam  atau  di  luar kamar operasi.  Selain efek analgesik, ketamin  bersifat  bronkodilator, simpatomimetik, dan  sedasi  yang  dapat  memberikan  kemudahan  dalam  periode  perioperatif.  Ketamin berfungsi  dalam  modulasi  sensitisasi  sentral,  menurunkan  toleransi  hiperalgesia  yang diinduksi  opioid,  memberikan  potensi  analgesia  opioid  dalam  dosis  hiperalgesia,  dan mengurangi eksitasi presinaptik substansi P di sum-sum tulang belakang. Ketamin juga dapat  memodulasi  reseptor muscarinic  acetylcholine yang berpotensi  mengurangi tahanan sensitivitas nyeri, up -regulasi reseptor a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4- propionic acid (AMPA) yang dapat memperbaiki mood dan respons emosional terhadap nyeri.  Aktivasi  reseptor  NMDA  menyebabkan  influks  kalsium,  mengaktivasi  formasi intraseluler oleh secondary messenger , prostaglandin, dan nitric oxide . Ketamin adalah analog phencyclidine dan bersifat  antagonis N-methyl-D-aspartate (NMDA),  sehingga efek  ketamin  dapat  mengurangi  frekuensi  dan  waktu  pembukaan  kanal  Ca 2+ dan mencegah  influks  Ca 2+ .  Ketamin  juga  berperan  dalam  regulasi  respons  imun  yang berhubungan terhadap sinyal nyeri seperti toll-like receptor. Komponen molekuler yang terlibat pada kerja ketamin di tingkat seluler seperti inhibisi pada reseptor substansi P, inhibisi mAChR, inhibisi reseptor serotonin 1 dan 2, modulasi farmakologi sel glial pada inhibitor  glial, L- α -aminoadipate ,  dan  menghambat  enzim  glial  termasuk  transporter glutamat (GLT1).
Kata Kunci : ketamin; n- methyl-d-aspartate (NMDA); nyeri; seluler; substansi P

## PENDAHULUAN
Ketamin  pertama  kali  disintesis  pada awal  tahun  1960  dan  mendapatkan persetujuan  dari Food  and  Drug Administration pada  tahun  1970  untuk penggunaan anestesi klinis pada manusia.  Ketamin  mendapat  banyak perhatian,  khususnya  penggunaannya dalam anestesi perioperatif dan analgesia. 1
Ketamin  merupakan  antagonis  reseptor n - methyl-d-aspartate (NMDA) berperan dalam blok reseptor NMDA di otak dan sum-sum  tulang  belakang.  Mekanisme kerja ketamin dalam modulasi sensitisasi sentral, menurunkan, atau memperlambat  toleransi  hiperalgesia, bersifat analgesia opioid (dosis subanestetik), dan mengurangi pengeluaran presinaptik substansi P dan glutamat  di  sum-sum  tulang  belakang.
Ketamin juga dapat memodulasi reseptor
muscarinic acetylcholine yang berpotensi mengurangi tahanan sensitivitas nyeri, up -regulasi reseptor a- amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4- propionic  acid (AMPA)  yang  dapat memperbaiki mood dan respons emosional  terhadap  nyeri  dan  modulasi jalur  glutamatergik.  Efek  lain  dari ketamin  dapat  mengubah  ekspresi  gen dan regulasi protein, sehingga menjelaskan  alasan  ketamin  memiliki efek positif setelah dihentikan. 2,3 Sampai  saat  ini  belum  ada  metode objektif  untuk  mengukur  efek  negatif ketamin (efek psikotropik) bila dibandingkan  dengan  pengobatan  nyeri lain.  Selain  penting  dalam  anestesi disosiatif  dan  analgesik,  keuntungan penggunaan  ketamin  lainnya  sebagai bronkodilator,  simpatomimetik,  dan sedasi  dalam  periode  perioperatif. 4 Beberapa  peneliti  meneliti  penggunaan

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
ketamin  pada  tatalaksana  komplikasi umum  intubasi  endotrakeal  yaitu  nyeri tenggorok pascaoperasi.
Ketamin  dapat  digunakan di  dalam dan luar  ruang  operasi.
Efek  positif simpatomimetik  (peningkatan  tonus vaskular  dan  denyut  jantung)  dapat memberikan  keuntungan  pada  pasien trauma  atau  sepsis  yang  memerlukan intervensi operatif. Manfaat penggunaan ketamin  adalah  angka  hipotensi  selama induksi  lebih  rendah  dan  dapat digunakan  pada  hemodinamik  tidak stabil  (efek  mempertahankan  curah jantung dan protektif refleks laring tanpa depresi napas). 5
Ketamin  bermanfaat  dalam  modulasi terjadinya persistent  postoperative  pain
(PPP), mengurangi waktu awal permintaan  narkotik,  dan  menurunkan efek samping narkotik. 6 Pada satu meta- analisis,  analisis  sensitivitas  mengenai ketemin intravena menunjukkan penurunan secara statistik risiko terjadinya PPP pada bulan ke 3 dan ke 6. 7 Hasil  klinis  analgesia  relevan  dengan efek  samping  minimal  dapat  dicapai dengan infus pascaoperasi 2 mcg/kg/menit. Pemberian infus ketamin
10mg/jam  (~2,5  mcg/kg/menit  untuk pasien  70  kg)  dan  jika  diperlukan  pada peningkatan  titrasi  infus  pascaoperasi ≥20  mg/jam  (~5  mcg/kg/menit  untuk pasien 70 kg). 8
Schwenk  dkk . ,  secara  retrospektif menganalisis efek samping yang terjadi pada  321  pasien  yang  menerima  infus
ketamin  pascaoperasi.  Efek  samping paling umum adalah eksitasi sistem saraf pusat (16,2%; delirium, agitasi, disforia, halusinasi, vivid  dream )  dan  sedasi
(9,4%). Tinjauan  mengenai  target  dan mekanisme  seluler  diharapkan  mampu memberikan sudut pandang baru tentang potensi  ketamin  dan  penggunaannya dalam tatalaksana nyeri.

## NYERI
Menurut International  Association  for the  Study  of  Pain (IASP),  nyeri  adalah suatu pengalaman sensorik dan emosional  yang  tidak  menyenangkan dan  berhubungan  dengan  kerusakan jaringan  aktual  maupun  potensial. 9
Menurut American  Academic  For  Pain (2011),  sebanyak  100  juta  orang  di Amerika Serikat menderita nyeri kronis dan  46  juta  menderita  nyeri  akut pascaoperasi.  Sebanyak  25-50%  orang usia lanjut di Indonesia mengalami nyeri yang  berdampak  negatif  bagi  kualitas hidup  mereka. Beberapa  mekanisme pembentukan  respons  nyeri  telah diketahui, seperti rangsangan nosiseptif, senstisasi  perifer,  dan  sensitisasi sentral. 10

## KETAMIN
Ketamin adalah antagonis NMDA yang paling banyak diteliti dan digunakan saat ini.  Pada  awalnya  ketamin  digunakan untuk  anestesi  pembedahan  dan  belum digunakan  sebagai  terapi  analgesik hingga  akhir  1980.  Ketamin  saat  ini digunakan untuk kondisi nyeri akut dan kronik. 11
Gambar 1. Struktur ketamin 12
Farmakokinetik ketamin Ketamin  bersifat  larut  lemak  dan  cepat didistribusikan ke otak dan jaringan lain dengan  perfusi  baik  (waktu-paruh distribusi  2  sampai  4  menit).  Ketamin dimetabolisme  melalui  jalur  hepatik cytochrome p450  3A4  (CYP3A4)  dan cytochrome p450  2B6.  Ketamin  dapat diberikan  melalui  intravena,  subkutan, intramuskular, intranasal, oral, sublingual,  dan  topikal.  Ketamin dimetabolisme menjadi hydroxyketamine , norketamine ,  dan dehydronorketamine.
Senyawa metabolit  mayoritas  diekskresikan  oleh ginjal.  Waktu  paruh  eliminasi  dari pemberian  bolus  tunggal  dari  ketamin adalah 2-3 jam. Pemberian ketamin dosis tinggi  (lebih  dari  1  mg/kg  BB)  dapat menyebabkan anestesi disosiatif. Menurut  rekomendasi  dari Consensus Guidelines  on  the  Use  of  Intravenous Ketamine  Infusions  for  Acute  Pain Management From the American Society of  Regional  Anesthesia  and  Pain Medicine ,  dosis  ketamin  bolus  tidak melebihi  0,35  mg/kg  untuk  nyeri akut. 11,13 Peneliti  telah  meneliti  tentang ketamin S yang diberikan pada sepuluh relawan laki-laki sehat dengan alat yang dikontrol  komputer. Klirens  ketamin  S lebih  tinggi  secara  signifikan  (26,3 mL/kg/menit)  dibandingkan  dengan ketamin  rasemat  bila  diberikan  isomer murni. 14
Gambar 2. Metabolisme ketamin 15

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## Farmakodinamik ketamin
Ketamin  adalah  analog phencyclidine dan bersifat  antagonis  nonkompetitif dari  reseptor  NMDA  di  sistem  saraf pusat  (SSP).  Reseptor  NMDA  dipicu oleh  asam  amino  eksitatori  seperti glutamat. Aktivasi NMDA membutuhkan fosforilasi dan pengikatan glisin  dan  glutamat  terhadap  reseptor.
Antagonis  NMDA  memiliki  efek amnesia,  psikosensori,  dan  analgesik. Aktivasi reseptor NMDA menyebabkan influks  kalsium,  mengaktivasi  formasi intraseluler  oleh secondary  messenger , prostaglandin, dan nitric oxide . Ketamin mengurangi  frekuensi  dan  rata-rata
pembukaan  dari  kanal  kalsium  dan mencegah influks dari kalsium. Ketamin memiliki  isomer  S  dan  R,  isomer  S memiliki  afinitas  lebih  tinggi  terhadap jalur  NMDA  dan  secara  klinis  lebih relevan.  Ketamin  juga  berperan  dalam regulasi respons imun yang berhubungan terhadap  sinyal  nyeri  seperti toll-like receptor. Ketamin  perioperatif  dosis rendah  dapat  mengurangi  konsumsi opioid  dan  nyeri  pascaoperasi  setelah prosedur  pembedahan.  Dosis  ketamin untuk  dosis  perioperatif  adalah  0,15 mg/kg, dan dosis infus bervariasi antara 0,15  dan  1,2  kg/jam.  Durasi  pemberian bervariasi dari 2 sampai 48 jam. 16
Gambar 3. Model skematik interaksi ketamin dengan reseptor NMDA 17
Mekanisme  kerja  ketamin  di  tingkat sel
Komponen molekuler yang terlibat pada kerja  ketamin  di  tingkat  seluler  di antaranya  adalah  reseptor  substansi  P. Reseptor  substansi  P  ditemukan  pada sistem saraf pusat dan tepi yang penting terhadap  nosisepsi  dengan  menangkap pengeluaran  substansi  P  dari  neuron serat  C  ke  dalam  sumsum  tulang. Penelitian  Abbadie dkk . menyatakan bahwa NMDAR presinaptik memodulasi pelepasan  vesikuler  dari  substansi  P. 18
Ketamin mampu secara poten menstimulasi  reseptor  D2,  sehingga menghasilkan kadar dopamin yang lebih tinggi.  Walaupun  ketamin  memiliki afinitas  10-20  kali  lebih  rendah  untuk reseptor  muskarinik  relatif  terhadap NMDARs,  kerja  analgesik  ketamin dapat terlibat dalam kerja langsung pada reseptor asetilkolin. Interaksi fungsional antara  mAChRs  dan  NMDAR  melalui protein  G  dan  persinyalan  intraseluler Ca 2+ .
Gambar 4. Ilustrasi mekanisme kerja ketamin 2
Ketamin  diberikan  sebagai  campuran rasemat dari S(+) dan R(-) enantiomers yang  dimetabolisme  dengan  cepat menjadi norketamin dan enantiomers 6-
hydroxy-norkemtamine . Metabolisme norketamin  sangat  lambat  dan  lebih stabil. Meskipun produksinya cepat  dan eliminasinya  lambat,  efek  norketamin pada  proses  fisiologis  kurang  dipahami dengan  baik.  Penelitian  pada  model hewan  pre-klinik in  vitro dan in  vivo telah mengidentifikasi bahwa norketamin  juga menghambat NMDAR di  neuron  sentral. Proses  sentral  seperti sensitisasi  sentral  memerlukan  aktivitas glial. 12 Peranan glial dalam proses nyeri sentral memungkinkan
terjadinya pelepasan brain  derived  neurotrophic factor (BDNF)  untuk  mengontrol plastisitas  saraf  dan  pelepasan  sitokin proinflamasi. 14 Inhibitor  glial, L- α - aminoadipate , yang berdampingan dengan  ketamin  untuk  mengobati  nyeri menunjukkan  dampak  analgesik  yang baik  bila  dibandingkan dengan  ketamin tunggal. L- α -aminoadipate bertindak dengan  menghambat  enzim  glial termasuk  transporter  glutamat  (GLT-1)
dalam sistem saraf pusat dan perifer. P- regulation GLT-1 awal dapat mencegah kelebihan  glutamat  yang  terakumulasi dari  aktivasi  NMDAR  dan  sensitisasi sentral.  Di  dalam  sumsum  tulang belakang,  NMDAR  yang  terdiri  dari subunit GluN2B dan GluN2D memediasi sebagian besar neurotransmisi  glutamatergik,  tetapi efek  klinis  ketamin  pada  komponen pensinyalan  ini  tetap  ada  untuk sepenuhnya dijelaskan. 19

## Peranan ketamin sebagai analgesia di tingkat seluler
Ketamin,  suatu  derivat phencyclidine, memiliki  efek  terapeutik  yang  secara reversibel  memblok  aktivitas  reseptor NMDA,  sehingga  memiliki  fungsi analgesia.  Beberapa  penelitian  telah membuktikan adanya beberapa
mekanisme seluler dan molekuler dalam pemberian  ketamin. 2 Reseptor  NMDA merupakan  subklas  dari  reseptor ionotropik  glutamat  (iGluR)  yang memediasi  sebagian  besar  transmisi eksitasi  sinaptik  glutamaterik  pada sistem saraf pusat.  Prinsip  iGluRs pada

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
sinap  neuronal  sentral  merupakan reseptor  AMPA  dan  reseptor  NMDA. Reseptor NMDA sebagai heterotetramer terdiri  dari  2  obligat  sensitif-glisin GluN1  subunit  dan  2  sensitif-glutamat GluN2  (A-D)  atau  subunit  glisinerik GluN3  (A-B).  Daerah  ekor  sitoplasmik GluN1  bersifat  kritis  untuk  interaksi protein  dan  modifikasi  paska  translasi, tersusun menjadi beberapa lapisan yang ada pada beberapa kombinasi tergantung penggabungan  pre-mRNA.  Hal  ini menyebabkan  banyaknya  kombinasi reseptor  NMDA  yang  dapat  terbentuk. Reseptor  NMDA  menyebabkan  influks ion  natrium  dan  kalsium  ke  dalam  sel, untuk memediasi komponen lambat pada post sinaptik eksitatorik, sehingga dapat meregulasi  beberapa  transduksi  sinyal penting untuk pertahanan hidup sel atau apoptosis, mempelajari, dan memori. 20 Mekanisme molekuler ketamin sebagai analgesia
Efek  analgesia  dari  ketamin  pada  nyeri kronik dapat memodulasi beberapa jalur pensinyalan perubahan fungsional dalam aktivitas  saraf  (neuroplastisitas),  dan peningkatan  ekspresi  reseptor  NMDA dan  fosforilasi. Blokade  NMDA  dari ketamin  dapat  melemahkan  induksi plastisitas  sinaptik  dan  mencegah perubahan fungsional pada neuron pusat yang  dapat  menginduksi  keadaan  nyeri kronis. 2 Peningkatan  aktivitas  sinaptik telah terbukti meningkatkan kadar brain- derived  neurotrophic  factor . Brain- derived  neurotrophic  factor diketahui secara timbal balik meningkatkan kadar reseptor  NMDA  dan  sebagai  faktor penting dalam mempertahankan plastisitas jangka panjang dan perkembangan nyeri neuropatik, kemungkinan melalui modulasi aktivitas saraf  tulang  belakang  dan  supraspinal. Peningkatan aktivitas reseptor NMDA di neuron sentral in vitro ini memiliki efek penghambatan  pada  reseptor  opioid.
Kemampuan ketamin untuk memodulasi analgesia yang dimediasi reseptor opioid telah  dilaporkan  pada  beberapa  studi kohort. 2 Selain itu, ketamin menghambat reseptor ini dengan mengurangi afinitasnya  terhadap  substansi  P. Ketamin  mengurangi  arus  reseptor substansi  P  sebesar  6,6  ±  2,0%,  19,3  ± 6,1%,  dan  37  ±  7,8%  pada  konsentrasi masing-masing 10 M, 100 M, dan 1 mM,
yang menunjukkan bahwa efek analgesik  ketamin  sebagian  merupakan hasil  dari  inhibisin  langsung  reseptor substansi P. 2

## RINGKASAN
Ketamin  bersifat  antagonis  reseptor NMDA yang berfungsi dalam modulasi sensitisasi sentral, menurunkan toleransi hiperalgesia  yang  diinduksi  opioid, memberikan  potensi  analgesia  opioid dalam dosis hiperalgesia, dan mengurangi eksitasi presinaptik substansi P di sum-sum tulang belakang. Pada  tingkat  sel,  ketamin  melakukan blokade  aktivitas  pada  reseptor n- methyl-d-aspartate (NMDAR). Blokade reseptor NMDA oleh ketamin merupakan  peristiwa  nonkompetitif yang  mengurangi  frekuensi  dan  waktu pembukaan  kanal  Ca 2+ dan  mencegah influks Ca 2+ . Komponen molekuler yang terlibat  pada  kerja  ketamin  di  tingkat seluler  di  antaranya  inhibisi  pada reseptor  substansi  P,  inhibisi  mAChR, inhibisi  reseptor  serotonin  1  dan  2, modulasi  farmakologi  sel  glial  pada inhibitor  glial, L-α-aminoadipate ,  dan menghambat  enzim  glial  termasuk transporter  glutamat  (GLT1).  Sel  glial dapat  secara  langsung  berkontribusi pada  remodeling  sinaptik  nyeri  atau secara tidak langsung berkontribusi pada neuroplastisitas.  Sel  glial  terdapat ASIC1a, ASIC2a, dan ASIC3 yang dapat memediasi respons inflamasi.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## DAFTAR PUSTAKA
1. Barrett W, Buxhoeveden M, Dhillon S.  Ketamine:  A  versatile  tool  for anesthesia and analgesia. Curr Opin Anaesthesiol. 2020;33(5):633 – 8 2. Iacobucci GJ, Visnjevac O, Pourafkari L, Nader ND. Ketamine: An  update  on  cellular  and subcellular mechanisms with implications  for  clinical  practice. Pain  Physician.  2017;20(2):E285 – 301 3. Quibell  R,  Fallon  M,  Mihalyo  M, Twycross R, Wilcock A. Ketamine*.  J  Pain  Symptom Manage. 2015;50(2):268 – 78
4. Wieruszewski  PM,  Leung  JG,
Nelson  S.  Ketamine  use  in  the intensive care unit. AACN Adv Crit
Care. 2018;29(2):101 – 6
5. Van  BMA,  Exline  MC,  Cape  KM, Ryder LP, Phillips G, Ali NA, et al. Increased  incidence  of  clinical hypotension with etomidate compared to ketamine for intubation in  septic  patients:  A  propensity matched  analysis.  J  Crit  Care.
2017;38:209 – 14
6. Radvansky BM, Shah K, Parikh A,
Sifonios AN, Le V, Eloy JD. Role of Ketamine  in  Acute  Postoperative Pain  Management:  A  Narrative Review. Biomed Res Int. 2015;2015. 7. Mcnicol ED, Schumann R, Haroutounian  S.  A  systematic review  and  meta-analysis  of ketamine  for  the  prevention  of persistent  post-surgical  pain.  Acta Anaesthesiol Scand. 2014;58(10):1199 – 213
8. Porter SB, McClain RL, Howe BL, Ardon  AE,  Mazer  LS,  Knestrick BM,  et  al.  Perioperative  Ketamine for  Acute  Postoperative  Analgesia: The Mayo Clinic-Florida Experience.  J  Perianesthesia  Nurs. 2015;30(3):189 – 95 9. Treede  RD.  The  International Association  for  the  Study  of  Pain definition of pain: as valid  in  2018 as in 1979, but in need of regularly updated footnotes. PAIN reports.2018. e643. 10. O’Neil,  CL.  Pain  Management. Dalam : Marie A. Chisholms-Burns, Barbara G. Wells, Terry Schwinghammer, Patrick M. Malone,  Jill  M.Kolesar,  John C.Rotschafer,  Joseph  T.  Di  Piro (Eds).Pharmacotherapy  Principels & Practice, Edisi ke-7, New York :
McGraw-Hill  Medical  Publishing Division.2008:1089-104
11. Medicine AP, Ho spital MG. Deer’s Treatment  of  Pain.  Deer’s  Treat Pain. 2019;199 – 204. 12. Watkins  LR,  Martin  D,  Ulrich  P, Tracey KJ, Maier SF. Evidence for the involvement of spinal cord glia in  subcutaneous  formalin  induced hyperalgesia  in  the  rat.  Pain. 1997;71(3):225 – 35
13. Morgan CJA, Curran HV. Ketamine use: A review. Addiction. 2012;107(1):27 – 38.
14. Milligan ED, Twining C, Chacur M, Biedenkapp J,  O’Connor  K,  Poole
S,  et  al.  Spinal  glia  and proinflammatory cytokines mediate mirror-image  neuropathic  pain  in rats.  J  Neurosci.  2003;23(3):1026 –
40 15. Mion  G,  Villevieille  T.  Ketamine Pharmacology: An Update (Pharmacodynamics  and  Molecular Aspects,  Recent  Findings).  CNS Neurosci Ther. 2013;19(6):370 – 80
16. Peltoniemi  MA,  Hagelberg  NM, Olkkola KT, Saari TI. Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics  in  Anesthesia and Pain Therapy. Clin Pharmacokinet.  2016;55(9):1059 – 77

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
17. Jouguelet  LJ,  La  CL,  Schilling  D,
Chelly  JE.  The  Use  of  Intravenous
Infusion  or  Single  Dose  of  Low- Dose  Ketamine  for  Postoperative Analgesia: A Review of the Current Literature.  Pain  Med  (United States). 2015;16(2):383 – 403 18. Francisco  S.  ~  P  e  r  g  a  m  o  n SPINAL  CORD  SUBSTANCE  P RECEPTOR. 1996;70(1):201 – 9 19. Sung  B,  Lim  G,  Mao  J.  Altered expression  and  uptake  activity  of spinal  glutamate  transporters  after nerve  injury  contribute  to  the pathogenesis of neuropathic pain in rats.  J  Neurosci.  2003;23(7):2899 – 910
20. Paoletti  P,  Bellone  C,  Zhou  Q. NMDA  receptor  subunit  diversity: impact  on  receptor  properties, synaptic  plasticity  and  disease.
Nature  Reviews  Neuroscience.
2013; 14:383-400