## Peran Karotenoid Sebagai Pencegahan Degenerasi Makula
Aryani Vindhya Putri 1* , Nabila Nurmalina 2 , Alfa Sylvestris 3 , Annisa Hanifwati 4
1) Universitas Muhammadiyah Malang, aryanivp@umm.ac.id
2) Universitas Muhammadyah Malang, nabilanurmalina @ umm .ac.id
3) Universitas Muhammadiyah Malang, alfa@umm.ac.id
4) Universitas Muhammadiyah Malang, annisahanif@umm.ac.id

## ABSTRAK
Degenerasi  makula  atau  sering  disebut  juga  Age-related  Macular  Degeneration  (AMD)  merupakan  penyakit degenerative yang  menyerang pusat penglihatan di retina, yaitu makula. Dalam upaya mencegah progresivitas AMD, mengonsumsi antioksidan terbukti bisa menghambat proses perkembangan AMD. Walaupun saat ini belum ada angka pasti penderita AMD di Indonesia, diperkirakan jumlah penderita AMD akan terus meningkat. Karotenoid merupakan salah satu senyawa antioksidan yang terbukti menghambat perkembangan degenerasi makula. Karotenoid terbagi menjadi  beberapa  kelas,  salah  satunya  kelas  xantofil.  Senyawa  lutein  dan  zeaxanthin  termasuk  ke  dalam  kelas xantofil. Kandungan lutein dan zeaxanthin dalam plasma tubuh terbukti mampu menurunkan risiko penyakit makula seperti AMD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peran karotenoid sebagai pencegahan degenerasi makula. Metode yang digunakan adalah kajian pustaka berbentuk narrative review. Pencarian literatur berupa jurnal dan textbook melalui Google Scholar, PubMed, Science Direct, dan Research Gate, yang terindeks scopus, ISSN, jurnal nasional dan jurnal internasional. Jurnal yang digunakan terbit 5 tahun terakhir dan buku terbitan 10 tahun terakhir. Hasil analisis menunjukkan bahwa antioksidan karotenoid terbukti mampu berperan sebagai pencegah AMD dengan mereduksi stress oksidatif. Karotenoid akan memadamkan radikal bebas, sehingga mencegah terjadinya peroksidasi lipid, dan mencegah terbentuknya AMD. Karotenoid juga mencegah kerusakan yang dimediasi oleh paparan cahaya biru. Konsumsi lutein dan zeaxanthin juga dapat mengurangi ekspresi VEGF (vascular endothelial growth factor) di retina sehingga dapat menghambat peningkatan VEGF. Dapat disimpulkan bahwa antioksidan karotenoid mampu mencegah progresivitas degenerasi macula.
Kata kunci: Degenerasi Makula, Karotenoid, Lutein, Zeaxanthin, Stres Oksidatif

## ABSTRACT
Macular  degeneration  or  often  called  Age-related  Macular  Degeneration  (AMD)  is  a  degenerative  disease  that attacks the center of vision in the retina, namely the macula. In an effort to prevent the progression of AMD, consuming antioxidants has been shown to inhibit the AMD development process. Although currently there is no definite number of AMD sufferers in Indonesia, it is estimated that the number of AMD sufferers will continue to increase. Carotenoids are  one  of  the  antioxidant  compounds  that  have  been  shown  to  inhibit  the  development  of  macular  degeneration. Carotenoids are divided into several classes, one of which is the xanthophyll class. Lutein and zeaxanthin compounds belong to the xanthophyll class. The content of lutein and zeaxanthin in body plasma has been shown to reduce the risk  of  macular  diseases  such  as  AMD.  This  study  aims  to  determine  the  role  of  carotenoids  as  the  prevention  of macular degeneration. The method used is a literature review in the form of a narrative review. Search literature in the form of journals and textbooks through Google Scholar, PubMed, Science Direct, and Research Gate, indexed by Scopus, ISSN, national journals and international journals. The journals used were published in the last 5 years and books published in the last 10 years. The results of the analysis show that carotenoid antioxidants are proven to be able  to  act  as  a  prevention  of  AMD  by  reducing  oxidative  stress.  Carotenoids  will  quench  free  radicals,  thereby preventing  the  occurrence  of  lipid  peroxidation,  and  preventing  the  formation  of  AMD.  Carotenoids  also  prevent damage mediated by exposure to blue light. Consumption of lutein and zeaxanthin can also reduce the expression of VEGF  (vascular  endothelial  growth  factor)  in  the  retina  so  that  it  can  inhibit  the  increase  of  VEGF.  It  can  be concluded that carotenoid antioxidants can prevent the progression of macular degeneration.
Keywords: Macular Degeneration, Carotenoids, Lutein, Zeaxanthin, Oxidative Stress
*Korespondensi Author: Aryani Vindhya Putri , Universitas
Muhammadiyah Malang, aryanivp@umm.ac.id , (0341) 551149

## I. PENDAHULUAN
Seiring bertambahnya usia, maka fungsi organ manusia juga semakin menurun. Kejadian ini  bisa  menimbulkan  berbagai  penyakit
degeneratif,  antara  lain  gangguan  penglihatan yaitu degenerasi makula, penyakit ini menyerang pusat  penglihatan  di  retina,  yaitu  makula. Penyakit  ini  disebut  juga  dengan Age-related
Macular  Degeneration (AMD).  Degenerasi makula  merupakan  penyakit  yang  dipengaruhi oleh  banyak  faktor,  antara  lain  usia,  jenis kelamin,  ras,  konsumsi  mikronutrien,  merokok, pajanan  sinan  matahari,  faktor  sistemik,  dan terapi hormon. 1
AMD  adalah  penyebab  kebutaan  ketiga secara  global  dan  penyebab  utama  di  negara- negara  industri  seperti  yang  dilaporkan  oleh Organisasi Kesehatan Dunia, WHO. Degenerasi makula  menyerang  sekitar  8,7%  dari  populasi manusia di dunia dan merupakan penyebab utama kebutaan  pada  usia  lebih  dari  50  tahun  di beberapa  negara  industri.  Sedangkan  presentase kejadian  AMD  di  Amerika  Utara,  Eropa, Australia  dan,  Asia  berkisar  10%  -13%,  serta populasi  yang  terserang  berusia  di  atas  65 tahun. 2,3
Gejala  yang  timbul  pada  AMD  antara lain penurunan visus, metamorphopsia, photopsia,  skotoma,  menurunnya  kemampuan untuk  membedakan  warna,  penglihatan  seperti bercak-bercak,  kesulitan  beradaptasi  dalam gelap,  serta  terganggunya  aktivitas  sehari-hari seperti  membaca,  mengemudi,  menjahit,  dan mengenali wajah seseorang. 4
Dalam  upaya  mencegah  progresivitas AMD,  mengonsumsi  antioksidan  terbukti  bisa menghambat proses perkembangan penyakit ini. Salah  satu  jenis  antioksidan  ialah  karotenoid. Karotenoid  terdapat  secara  luas  di  alam  dan, secara umum, semua buah dan sayuran berwarna merupakan  sumber  yang  baik  dari  senyawa  ini. Selain  digunakan  sebagai  pewarna,  karotenoid juga digunakan dalam proses fortifikasi makanan.  Proses  fortifikasi  makanan  oleh karotenoid  dapat  terjadi  karena  aktivitasnya sebagai  pemasok  vitamin  A  dan  fungsi biologisnya  yang  bermanfaat  bagi  kesehatan, seperti  kaya  akan  antioksidan,  meningkatkan sistem  kekebalan  tubuh,  mengurangi  risiko penyakit degeneratif, serta berperan sebagai anti- obesitas. 5 Karotenoid merupakan salah satu senyawa antioksidan yang terbukti menghambat perkembangan  degenerasi  makula.  Karotenoid terbagi  menjadi  beberapa  kelas,  salah  satunya kelas  xantofil.  Senyawa  lutein  dan  zeaxanthin termasuk  ke  dalam  kelas  xantofil.  Dengan mengonsumsi makanan yang kaya akan xantofil, dapat  mengingkatkan  kadar  plasma  lutein  dan zeaxanthin.  Kandungan  lutein  dan  zeaxanthin dalam plasma tubuh terbukti mampu menurunkan risiko  penyakit  makula  seperti  AMD.  Oleh karena itu, peningkatan kadar plasma lutein dan zeaxanthin membantu mencegah AMD. 6

## II. METODOLOGI
Kajian  pustaka  ini  berbentuk narrative review .  Pencarian  literatur  berupa  jurnal  dan textbook  melalui Google  Scholar,  PubMed, Science  Direct, dan Research  Gate, yang ditentukan  dari  tahun  2017  s/d  2022.  Literatur terindeks scopus, ISSN, jurnal nasional dan jurnal internasional.  Jurnal  yang  digunakan  adalah jurnal  yang  membahas  terkait  peran  karotenoid sebagai pencegah degenerasi makula.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Degenerasi  makula  adalah  penyakit degeneratif yang dipengaruhi oleh banyak faktor, antara  lain  usia,  inflamasi,  sinar  UV,  dan merokok.  Berbagai  faktor  tersebut  mampu meningkatkan  produksi  ROS  ( reactive  oxygen species )  pada  retina.  Akumulasi  produksi  ROS berkepanjangan  akan  menyebabkan  peroksidasi lipid di retina sehingga menyebabkan kerusakan seluler. Kerusakan inilah yang bisa menyebabkan terjadinya degenerasi makula. 1,7.
Usia  sebagai  faktor  risiko  utama  dalam perkembangan  degenerasi  makula.  Hal  ini dikaitkan  dengan  adanya  perubahan  struktural dan fungsional retina seiring bertambahnya usia. Seiring bertambahnya usia maka akan menyebabkan  degenerasi  lapisan  retina,  yang akan  menyebabkan  lapisan  elastin  berkurang sehingga terjadi penurunan permeabilitas terhadap  sisa-sisa  pembuangan  sel.  Akibatnya terjadi penimbunan di dalam epitel pigmen retina yang  menjadi  faktor  resiko  dari  degenerasi makula. 8
Faktor  inflamasi  juga  berperan  sebagai faktor resiko AMD. Dimana kerusakan oksidatif yang  terjadi  akan  menginduksi  peradangan  dan memulai  pembentukan  lesi  yang  tampak  seperti AMD, termasuk akumulasi drusen di lapisan RPE ( retinal  pigment  epithelial) dan  berkembangnya lesi  yang  mirip  atrofi  geografis.  RPE akan melepaskan banyak mediator inflamasi. Jika hal tersebut  terjadi  dalam  jangka  waktu  yang  lama, hal tersebut
akan menyebabkan ketidakseimbangan antara mediator pro- inflammatory  dan  anti-inflammatory ,  sehingga memicu terbentuknya AMD. 9
Faktor lain penyebab AMD adalah sinar UV.  Paparan  sinar  UV  secara  terus  menerus menyebabkan  isomerisasi  fotokimia  sehingga mengubah  kromofor  dari  11-cis menjadi  bentuk all-trans. Hal tersebut menyebabkan teraktivasinya  fotoreseptor  (rodopsin,  melanin, lipofusin) sehingga retina mengalami perubahan
konformasi  yang  signifikan  pada  penyerapan cahaya. 10,11.
Merokok  juga  sangat  mempengaruhi perkembangan AMD. Asap rokok menyebabkan kerusakan oksidatif. Racun dalam asap menyebabkan kerusakan secara langsung dengan menghasilkan  jumlah  radikal  bebas  dan  secara tidak  langsung  dengan  menipiskan  antioksidan dalam  sirkulasi.  Perokok  memiliki  peningkatan risiko  AMD  2-4  kali  lipat  jika  dibandingkan dengan pasien yang tidak pernah merokok. 12 Adapun  karotenoid  yang  merupakan salah  satu  jenis  antioksidan,  terbukti  mampu mencegah  perkembangan  degenerasi  makula. Karotenoid di dalam tubuh mampu memadamkan oksigen  singlet  dan  radikal  bebas  sehingga  bisa mencegah  penumpukan  produksi  ROS  dan mencegah  terjadinya  peroksidasi  lipid  di  retina. Di  dalam  makula  manusia  terdapat  lapisan fosfolipid  yang  mengandung  karotenoid  berupa zeaxanthin  dan  lutein.  Dimana  pada  lapisan tersebut,  zeaxanthin  akan  berikatan  dengan protein  bernama  glutathione  S-transferase  Pi  1 (GSTP1)  dan  lutein  berikatan  dengan human retinal lutein-binding protein (HR-LBP). Setelah lutein  dan  HR-LBP  berikatan,  maka  lutein  dan zeaxanthin  akan  menstabilkan  oksigen  singlet sehingga  dapat  mencegah  peroksidasi  lipid  di retina. Hal inilah yang membuat karotenoid dapat mencegah degenerasi makula. 7

## Karoten Melindungi Mata Terhadap AMD
Zeaxanthin  merupakan  jenis  xantofil yang  terdapat  dalam  retina  (terutama  makula), bersamaan  dengan  lutein  dan  meso-zeaxanthin. Banyak  penelitian  sebelumnya  yang  telah menyarankan  bahwa  zeaxanthin  dan  lutein memainkan  peran  protektif  terhadap  berbagai penyakit mata, terutama pada late AMD. 13 Karotenoid berfungsi sebagai
antioksidan yang mampu melindungi tubuh dari paparan  radikal  bebas.  Secara  umum,  sumber karotenoid  bisa  didapat  dari  buah-buahan  dan sayur-sayuran.  Lutein  dan  zeaxanthin  yang termasuk  karotenoid  juga  mampu  melindungi mata dan kulit dari kerusakan. Selama ini produk lutein  dipasarkan  dalam  bentuk  sediaan  kapsul atau  suplemen  makanan  untuk  memberikan nutrisi pada mata. 14
Terdapat berbagai nutrisi yang berperan dalam  proses  pencegahan  penyakit  degenerasi makula. Diantaranya lutein, zeaxanthin, dan beta- karoten  yang  memiliki  efek  proteksi  terhadap berbagai  penyakit  mata  seperti  degenerasi makula,  katarak,  dan  retinitis  pigmentosa. Suplementasi  lutein  dan  zeaxanthin  mampu
meningkatkan  performa  penglihatan,  seperti sensitivitas  kontras  Vitamin  C  dan  E,  serta selenium,  juga  bertindak  sebagai  antioksidan dalam  mengurangi  stres  oksidatif  seluler  retina atau  daerah  makula  mata.  Selain  itu,  antosianin pun memiliki efek protektif pada AMD. 15

## Karoten Mengurangi Stres Oksidatif
Mekanisme perlindungan xantofil dalam mencegah berbagai penyakit mata, salah satunya AMD. Reactive  oxygen  species (ROS)  seperti, radikal  bebas,  hidrogen  peroksida,  dan  oksigen singlet,  yang  dihasilkan  oleh  stres  oksidatif, menyebabkan  kerusakan  sel,  mendorong  proses penuaan  di  retina,  dan  akhirnya  mengarah  pada perkembangan AMD. Dijelaskan karoten, lutein, dan zeaxanthin dapat secara efisien melemahkan stres  oksidatif  dan  memberikan  perlindungan pada mata. 7
Pemberian  suplementasi  lutein  dan zeaxanthin  terbukti  menurun  perkembangan AMD  tingkat  lanjutnya,  yaitu  sebesar  10%  dan GA (Geografi Atrofi) sebesar 11%, dibandingkan dengan kelompok yang tidak diberi suplementasi lutein  dan  zeaxanthin.  Mekanisme  utama  peran protektif karotenoid terhadap AMD ialah melalui reduksi stress oksidatif dan mencegah kerusakan yang  dimediasi blue  light .  Adapun  formulasi AREDS2 dengan 10 mg lutein per hari dan 2 mg zeaxanthin per hari terbukti mampu meningkatkan  ketajaman  visual  pada  pasien AMD.  Randomisasi  dalam  penelitian  ini  dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu kelompok 1 diberi 10 mg  lutein/hari  ditambah  2  mg  zeaxanthin/hari, kelompok 2 diberi minyak ikan yang mengandung  EPA  plus  DHA  bentuk  etil  ester (650 dan 350 mg/hari, masing-masing), kelompok  3 diberi  lutein, zeaxanthin,  EPA,  dan DHA, dan kelompok 4 ialah placebo. 16 Penelitian yang membandingkan perubahan visual pada pasien AMD yang diobati dengan  2  suplemen  nutrisi  yang  berbeda,  yaitu LM dan PV. Terdapat 56 peserta yang termasuk dalam kriteria inklusi (25 peserta pada kelmopok LM,  16  peserta  pada  kelompok  PV,  dan  15 peserta  sebagai  kelompok  control).  Hasil menunjukkan kelompok LM mengalami peningkatan  yang  signifikan  secara  statistik dalam  fungsi  sensitivitas  kontras  di  kedua  mata pada  6  bulan.  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa kelompok LM menghasilkan kinerja visual yang lebih  cepat  dan  lebih  besar  dibandingkan kelompok PV. 17
Kandungan lutein dan zeaxanthin mampu menghambat peningkatan kadar VEGF di retina, sehingga mencegah penebalan membrane
Bruch  yang  biasamya  ditemukan  pada  AMD. Suplementasi  L/Zi  (lutein  zeaxanthin)  mampu berkontribusi  untuk  memperbaiki  kerusakan retina  dengan  memodulasi  gen  yang  terlibat dalam proses stres oksidatif. 18

## Karoten  Meningkatkan  Sensitivitas  Kontras Mata
Suatu  penelitian  menunjukkan  adanya peningkatan  visual  yang  signifikan  oleh  pasien AMD  yang  diberi  suplementasi  zinc  dan  meso- zeaxanthin.  Meso-zeaxanthin  (MZ),  zeaxanthin (Z),  dan  lutein  (L)  mewakili  tiga  karotenoid penyusun  yang  membentuk  pigmen  makula (MP). Sehingga suplementasi yang mengandung karotenoid  mampu  membantu  meningkatkan ketajaman  visual. 19 Suplementasi  LM  yang mengandung 15 mg lutein, 3 mg zeaxanthin dan tambahan  10  mg  meso-zeaxanthin,  memberikan hasil  yang  lebih  baik  dan  lebih  cepat dibandingkan  suplemen  PreserVision,  yang mengandung 10 mg lutein dan 2 mg zeaxanthin. 20

## Rekomendasi  Dosis  Karotenoid  Sebagai Pencegah AMD
Dosis harian vitamin E (400 IU), C (500 mg),  beta-karoten  (15  mg), cupric  acid (2  mg) dan zinc oxide (80 mg) mengurangi kemungkinan berkembangnya  AMD  lanjut  hingga  34%  dari subjek  yang  berisiko  tinggi.  Suplementasi  yang mengandung  vitamin,  mineral,  lutein,  dan zeaxanthin mungkin mampu mencegah perkembangan penyakit AMD. 21 Rekomendasi  konsumsi  β-karoten  ialah 15  mg  (25.000  IU)/hari.  Selain  β-karoten, dijelaskan juga rekomendasi  dosis  farmakologis untuk  vitamin  C  (500  mg/hari)  dan  vitamin  E (400  IU/hari).  Formulasi  ketiga  suplemen vitamin  dan  antioksidan  ini  diharapkan  dapat mempengaruhi  perkembangan  katarak  dan perkembangan AMD. 16
Asupan  makanan  yang  mengandung tinggi  lutein  dan  zeaxanthin  berperan  peran penting dalam melindungi mata terhadap AMD. Lutein dan zeaxanthin bisa didapat dari berbagai sumber  makanan  seperti  sayuran  hijau,  telur, jagung  dan  kacang-kacangan.  Adapun  terdapat perbedaan  rekomendasi  asupan  lutein  dan zeaxanthin  di  berbagai  negara,  misalnya  di Spanyol sebesar 3,5 mg/hari, Jerman sebesar 5,33 mg/hari, dan di Amerika dengan rekomendasi 2,7 mg/hari  untuk  pria  dewasa  dan  3,09  mg/hari untuk wanita dewasa. 6 Terdapat  beberapa  mikronutrien  yang memberikan  hasil  yang  signifikan  terhadap pencegah late AMD.  Mikronutrien  tersebut
antara  lain  vitamin  A,  vitamin  C,  folat,  beta- karoten, lutein dan zeaxanthin, magnesium, serta tembaga.  Sedangkan  mikronutrien  yang  secara signifikan  mampu  mencegah  perkembangan geografi atrofi antara lain, vitamin A, vitamin C, beta-karoten, magnesium, dan tembaga. 22 Efek 20 mg suplementasi lutein dengan 2 kapsul  dengan  bahan  dasar  yang  berbeda  yaitu lilin  lebah  dan  ester  asam  lemak  gliserol, menunjukkan  sedikit  peningkatan macular pigment optical density (MPOD) antara 3 dan 6 bulan,  sedangkan  kelompok  kapsul  ester  asam lemak  gliserol  tidak  menunjukkan  peningkatan dalam MPOD selama 6 bulan. Mengingat bahwa konsentrasi  lutein  plasma  meningkat  secara signifikan selama 6 bulan, mungkin perlu waktu lebih  lama  untuk  mempengaruhi  peningkatan MPOD. 23
Berbeda  dengan  pernyataan  berbagai peneliti  sebelumnya,  hasil  penelitian  yang dilakukan  Azar,  2017  menyatakan  bahwa  tidak ada  peningkatan  MPOD  yang  signifikan  pada subjek  penelitian  selama  1  tahun  intervensi. Subjek dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu grup A (pasien  tanpa  kelainan  retina  yang  menjalani operasi katarak 1 bulan sebelumnya, dilanjutkan pada  mata  yang  dioperasi)  dan  grup  B  (pasien dengan  AMD  eksudatif  pada  satu  mata,  diikuti pada  mata  non-eksudatif).  Intervensi  yang diberikan  ialah  pemberian  suplementasi  lutein dan kelompok plasebo. 24

## Karoten  Mencegah  Timbulnya  AMD  pada Perokok
Ada  banyak  faktor  yang  mempengaruhi degenerasi pigmen makula. Gaya hidup dan pola makan  merupakan  faktor  penting  sebagai pencegahan  atau  memperlambat  perkembangan early AMD.  Pilihan  gaya  hidup  yang  buruk seperti  jarang  melaukan  aktivitas  fisik,  pola makan  yang  buruk,  dan  merokok  dapat meningkatkan  risiko  AMD.  Sebuah  penelitian sebelumnya  menunjukkan  bahwa  peradangan pigmen  makula  di  antara  perokok  berat  lebih tinggi  dari  non  perokok.  Temuan  menunjukkan bahwa  konsentrasi  serum  lutein  dan  zeaxanthin sangat  penting  bagi  perokok  karena  mereka memiliki  kepadatan  optik  pigmen  makula  yang lebih  rendah  daripada  non  perokok.  Sayuran, buah-buahan, vitamin C, karoten, dan β-karoten terbukti  signifikan  dapat  mengurangi  peluang terjadinya AMD. Sumber utama bisa didapat dari sayuran  hijau  dan  buah-buahan  kuning,  seperti bayam, wortel, labu kuning, dan ubi jalar. 15,16.

## IV. SIMPULAN DAN SARAN
Terdapat banyak faktor yang mempengaruhi degenerasi pigmen makula. Gaya hidup dan pola makan merupakan faktor penting sebagai pencegahan atau memperlambat perkembangan  AMD.  Sebagai  upaya  mencegah perkembangan  AMD,  antioksidan  karotenoid terbukti bisa mencegah AMD dengan mereduksi stres  oksidatif.  Karotenoid  akan  memadamkan radikal  bebas,  sehingga  mencegah  terjadinya peroksidasi  lipid,  dan  mencegah  terbentuknya AMD.  Karotenoid  juga  mencegah  kerusakan yang dimediasi oleh paparan cahaya biru.
Konsumsi  lutein  dan  zeaxanthin  juga dapat  mengurangi  ekspresi  VEGF  ( vascular endothelial  growth  factor )  di  retina  sehingga dapat  menghambat  peningkatan  VEGF,  yang merupakan  faktor  angiogenik  dan  faktor proinflamasi  yang  kuat.  Beberapa  nutrisi  yang secara signifikan terkait dengan penurunan risiko late AMD  antara  lain,  vitamin  A,  vitamin  B6, vitamin C, vitamin E, folat, karoten, lutein/zeaxanthin, magnesium (Mg), dan tembaga  (Cu),  selenium,  asam  docosahexanoic, dan asam lemak omega 3.
Sumber  karotenoid  bisa  didapatkan  dari berbagai  makanan,  terutama  sayuran  hijau, kacang-kacangan,  dan  buah-buahan.  Sumber makanan tersebut antara lain, asparagus, bayam, kale,  kacang  hijau,  paprika,  selada,  brokoli, parsley,  jagung,  kacang  pistachio,  mangga,  dan telur.

## REFERENSI
1. Mitchell P. Liew G. Gopinath B. Wong TY. Age-related  macular  degeneration.  The
Lancet.  2018;  392(10153):  1147-1159. Available from: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(18)31550-2 2. Li  J.  Welchowski  Q.  Schmid  T.  Mauschitz M.  Holz  MFG.  Finger  RP.  Prevalence  and incidence of age-related macular
degeneration in Europe: A systematic review and  meta-analysis.  British  Journal  of Ophthalmology.  2020; 104 (8),  1077–1084.
Available
from: https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2019- 314422
3. Article R. DMI Tratamento. 2020; 3 (6).
4. Blasi  MA.  Pagliara  MM.  Lanza  A. Sammarco  MG.  Caputo  CG.  Grimaldi  G. Scupola.  Photodynamic  therapy  in  ocular
oncology.  Biomedicines.  2018; 6 (1):  2–7.
Available
from:
https://doi.org/10.3390/biomedicines601001
7
5. Aman  IGM.  Makanan  sebagai  sumber antioksidan. Bali Health Journal . 2017; 1 (1):
49–55.
6. Eisenhauer B. Natoli S. Liew G. Flood VM. Lutein  and  zeaxanthin  —  Food  sources, bioavailability  and  dietary  variety  in  age‐ related  macular  degeneration  protection.
Nutrients .  2017; 9 (2).  Available  from: https://doi.org/10.3390/nu9020120
7. Johra FT. Bepari AK. Bristy AT. Reza HM. A  mechanistic  review  of  β-carotene,  lutein, and  zeaxanthin  in  eye  health  and  disease. Antioxidants .  2020;  9 (11):  1–21.  Available from: https://doi.org/10.3390/antiox9111046
8. Murali A. Krishnakumar S. Subramanian A.
Parameswaran S. Bruch’s membrane pathology:  A  mechanistic  perspective.
European  Journal  of  Ophthalmology.  2020; 30(6) Available from: https://doi.org/10.1177/1120672120919337
9. Tan W. Zou J. Yoshida S. Jiang B. Zhou Y. The  role  of  inflammation  in  age-related macular  degeneration.  International  Journal of Biological Sciences. 2020; 16 (15): 2989–
3001. Available from: https://doi.org/10.7150/ijbs.49890 10. Boyer  NP.  Thompson  DA.  Koutalos  Y. Relative contributions of all-trans and 11-cis retinal  to  formation  of  lipofuscin  and  a2e accumulating  in  mouse  retinal  pigment epithelium. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2021; 62 (2): 4–9. Available from: https://doi.org/10.1167/IOVS.62.2.1
11. Knudsen  JL.  Kluge  A.  Bochenkova  AV. Kiefer  HV.  Andersen  LH.  The  UV-visible action-absorption spectrum of all-: Trans and 11-  cis  protonated  Schiff  base  retinal  in  the gas  phase.,  Physical  Chemistry  Chemical
Physics. 2018; 20 (10): 7190–7194. https://doi.org/10.1039/c7cp07512j
12. Kim JH.Chang YS. Kim JW. Natural course of  patients  discontinuing  treatment  for  age- related  macular  degeneration  and  factors associated  with  visual  prognosis.  Retina, 2017; 37 (12):  2254–2261.  Available  from  : https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001 494
13. Estrada  CG.  Kosalkova  K.  Orejas  ICS. Extraction  and  analysis  of  carotenes  and xanthophylls produce by xanthophyllomyces dendrorhous. Methods Mol Biol. 2018; 1852:
283-295. Available from: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8742-
9_17
14. Maleta  HS.  Indrawati  R.  Limantara  L.
Brotosudarmo THP. Ragam Metode
Ekstraksi Karotenoid dari Sumber Tumbuhan dalam  Dekade  Terakhir  (Telaah  Literatur). Jurnal Rekayasa Kimia & Lingkungan. 2018; 13 (1): 40–50. Available from:
https://doi.org/10.23955/rkl.v13i1.10008
15. Khoo HE. Ng HS. Yap WS. Goh HJH. Yim HS.  Nutrients  for  prevention  of  macular degeneration  and  eye-related  diseases. Antioxidants.  2019; 8 (4):  1–16.  Available from: https://doi.org/10.3390/antiox8040085 16. Goruspudi A. Nellson K. Bernstein PS. The age-related eye disease 2 study: micronutrients  in  the  treatment  of  macular degeneration. American society for nutrition.
2017; 8(1): 40-53. Available from: https://doi.org/10.3945/an.116.013177
17. Lem DW. Davey PG. Gierhart DL. Rosen R B.  A  Systematic  Review  of  Carotenoids  in the  Management  of  Age-Related  Macular Degeneration. Antioxidants. 2021; 10 (8): 1255.
18. Tuzcu M. Orhan Cemal. Muz OE. Sahin N. Juturu  V.  Sahin  K.  Lutein  dan  zeaxanthin isomers modulates lipid metabolism and the inflammatory  state  of  retina  in  obesity- induce  hig-fat  diet  rodent  model.  BMC Opthalmology.  2017;  12:  129.  Available from: https://doi.org/10.1186/s12886-017-
0524-1
19. Akuffo  KO.  Beatty  S.  Peto  T.  Stack  J. Stringham  J.  Kelly  D.  et  al.  The  impact  of supplemental antioxidants on visual function in nonadvanced aye-related macular degeneration. Invest opthalmol vis sci. 2017; 58(12): 5347-5360. Available from:
https://doi.org/10.1167/iovs.16-21192
20. Davey P. Marwick CA. Scott CL. Charani E. McNeil  K.  Brown  E.  et  al.  Interventions  to improve antibiotics prescribing practices for hospital  inpatients.  Cochrane  darabase system  review.  2017;  (2):  CD003543.
Available from: https://doi.org/ 10.1002/14651858.CD0035
43.pub4
21. De Guimaraes T. Varela AD. Georgiou M. & Michaelides  M.  Treatments  for  dry  age- related  macular  degeneration:  Therapeutic avenues,  clinical  O phthalmology .  Available from: https://doi.org/10.1136/bjophthalmol- 2020-318452
22. Agrón  E.  Mares  J.  Clemons  TE.,  Swaroop, A., Chew, E. Y., & Keenan, T. D. L. (2021). Dietary  Nutrient  Intake  and  Progression  to Late  Age-Related  Macular  Degeneration  in the Age-Related Eye Disease Studies 1 and 2. Ophthalmology.  2021; 128 (3):  425–442.
Available
from:
https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2020.08.018
23. Sawa M. Shunto T. Nishiyama I. Yokoyama A. Shigeta R. Miura S. et al. Effects of lutein supplementation  in  Japanese  patients  with unilateral  age-related  mavular  degeneration: the  sakai  lutein  study.  Scientific  reports. 2020; 10: 5958. Available from:
https://doi.org/ 10.1038/s41598-020-62483- 0
24. Azar G. El Maftouhi MQ. Masella JJ. Faysse MM.  Macular  pigmen  density  variation supplement  of  lutein  dan  zeaxanthin  using the Visucam 200 pigmen module: impact of age  related  macular  degeneration  and  lems status.  Journal  Fr  Ophtalmol.  2017;  40(4): 303-313. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2020.08.018