## Original Research Paper

## STRATIFIKASI RISIKO HIPERPLASIA ENDOMETRIUM DAN KANKER
ENDOMETRIUM TIPE ENDOMETRIOID BERDASARKAN FAKTOR DEMOGRAFI,

## GEJALA GINEKOLOGI DAN EKSPRESI BETA CATENIN
Aries Maulana 1 , Rina Masadah 1 , Berti Julian Nelwan 1 *, Mahmud Ghaznawie 1 ,Upik Anderiani Miskad 1 , Suryani Tawali 2
1 Department of Pathology Anatomy, Faculty of Medicine Hasanuddin University, Indonesia 2 Department of Family Medicine and Preventive Medicine, Faculty of Medicine Hasanuddin University, Indonesia
*Email Corresponding: nelwanb@gmail.com nelwanb@med.unhas.ac.id
Page : 282-292

## ABSTRAK
Studi ini menganalisis hubungan antara faktor demografi, gejala ginekologi, dan ekspresi  β-catenin  di  endometrium  untuk  mengembangkan  stratifikasi  risiko hiperplasia  dan  karsinoma  endometrium.  Studi  ini  menemukan  bahwa  distensi perut  berhubungan  dengan  derajat  patologi  yang  buruk,  sedangkan  peningkatan usia dan perdarahan uterus berhubungan dengan karsinoma. Namun, ekspresi β- catenin  tidak  dikaitkan  dengan  derajat  patologis  atau  karsinoma.  Penelitian  ini juga  mengembangkan  model  stratifikasi  risiko  pohon  keputusan  yang  mampu membedakan  antara  hiperplasia  non-atipikal  dan  hiperplasia/karsinoma  atipikal dengan  sensitivitas  80–94,8%  dan  spesifisitas  40,6–60%.  Hal  ini  menunjukkan bahwa  model  stratifikasi  risiko  merupakan  alat  yang  menjanjikan  untuk mengidentifikasi  wanita  yang  berisiko  terkena  hiperplasia  dan  karsinoma endometrium.

## ABSTRACT
The study analyzed the relationship between demographic factors, gynecological symptoms,  and  β-catenin  expression  in  the  endometrium  to  develop  a  risk stratification  for  endometrial  hyperplasia  and  carcinoma.  The  study  found  that abdominal  distension  was  associated  with  poor  pathologic  grade,  while increased  age  and  uterine  bleeding  were  associated  with  carcinoma.  However,
β-catenin  expression  was  not  associated  with  pathologic  grade  or  carcinoma. The study also developed a decision tree risk stratification model that was able to distinguish
between non-atypical hyperplasia and atypical hyperplasia/carcinoma  with  a  sensitivity  of  80–94.8%  and  specificity  of  40.6– 60%.  This  suggests  that  the  risk  stratification  model  is  a  promising  tool  for identifying women at risk for endometrial hyperplasia and carcinoma.
Kata Kunci : Hiperplasia Endometrium, Karsinoma Endometrium Tipe Endometrioid, Beta Catenin
Keywords: Endometrial Hyperplasia, Endometrioid Endometrial Carcinoma, Beta Catenin
Published by: Tadulako University, Managed by Faculty of Medicine. Email: healthytadulako@gmail.com Phone (WA): +6285242303103 Address: Jalan Soekarno Hatta Km. 9. City of Palu, Central Sulawesi, Indonesia

## PENDAHULUAN
Hiperplasia endometrium ditandai dengan peningkatan proporsi kelenjar terhadap stroma pada  jaringan  endometrium 1 ,  yang  pada kondisi  tertentu  dapat  menyebabkan  kanker endometrium. Stratifikasi hiperplasia endometrium  didasarkan  pada  adanya  inti atipikal 2 di  mana  bentuk  atipikal  dikaitkan
dengan  risiko  perkembangan  kanker  yang lebih  tinggi 3 .  Dalam  studi  kohort,  kira-kira setelah 6 bulan didiagnosis menderita hiperplasia endometrium, sekitar 1,73% berkembang  menjadi  karsinoma  namun  risiko perkembangan  dalam  20  tahun  lebih  rendah pada  individu  yang  menderita  hiperplasia endometrium  non atipik  dibandingkan  dengan
individu yang menderita hiperplasia endometrium atipikal (5% berbanding 28%) 4,5 . Pada  keadaan  stadium  lanjut  (termasuk hiperplasia endometrium atipik dan karsinoma)  memerlukan  pengobatan  agresif, termasuk
histerektomi 4,6 , sehingga menimbulkan masalah bagi mereka yang lebih memilih untuk mempertahankan kesuburan.
Stratifikasi  risiko  sederhana  diperlukan untuk  menyaring  ( screening )  pasien  dan secara efisien mengalokasikan dan memaksimalkan  kinerja  pemeriksaan  yang diperlukan (termasuk
biopsi untuk
pemeriksaan patologis) karena sebuah penelitian
di Korea menunjukkan perkembangan  karsinoma  endometrium  di antara wanita dengan hiperplasia endometrium yang menjalani biopsi berulang 7 .
Stratifikasi  risiko  yang  baik  harus memiliki  kinerja  diagnostik  yang  lebih  baik untuk mengurangi beban diagnosis  yang  tidak perlu  dan  pengobatan  yang  tidak  tepat. Stratifikasi  risiko  dapat  mencakup  gejala demografi  dan  klinis  yang  berhubungan dengan karsinoma endometrium, serta biomarker darah dan pewarnaan imunohistokimia.
Usia,  obesitas,  dan  penyakit  kronis tertentu  seperti  diabetes  dan  hipertensi dikaitkan  dengan  karsinoma  enometrium  dan hiperplasia endometrium, khususnya di kalangan  wanita  Hispanik 8 dan  wanita Tiongkok 9 . Selain itu, paritas dikaitkan dengan risiko  kanker  endometrium  yang  lebih rendah 10 .  Sebuah  meta-analisis  menunjukkan kemampuan  diagnostik  gejala  ginekologi untuk membedakan kanker rahim. Sensitivitas dan  spesifisitas  penggunaan  gejala  ini  lebih rendah  dari  70%,  kecuali  untuk  perdarahan pascamenopause dengan  sensitivitas  berkisar antara  67-93%  dan  spesifisitas  63%  hingga 84% 11 .
Pewarnaan  imunohistokimia  β-catenin pada  jaringan  endometrium  juga  mempunyai potensi  prognosis.  Bersama  dengan  E-
Cadherin,  β-catenin,  sebuah  molekul  adhesi sel  epitel,  memiliki  peran  penting  dalam  jalur transduksi  sinyal  Wnt,  yang  mempengaruhi integritas  epitel 12 .  Aktivasi  pensinyalan  Wnt memungkinkan  β-catenin  untuk  melewati kontrol penghambatan kompleks penghancuran sitoplasma, memfasilitasi translokasi  β-catenin  ke  dalam  nukleus  dan selanjutnya aktivasi gen target Wnt 13 .
Ekspresi  β-catenin  yang  tidak  normal dalam  sel  juga  mempengaruhi  migrasi  dan invasi  sel,  dan  hal  ini  muncul  dari  gangguan gen  yang terkait dengan β-catenin (khususnya CTNNB-1)  yang  memainkan  peran  penting dalam perkembangan karsinoma endometrium 14 .
Selain  itu,  ekspresi  β-catenin  lebih  sering terjadi  pada  karsinoma  endometirum  tipe endometrioid 15 .  Sebuah  penelitian  berbasis murine mengungkapkan dampak penghapusan ekson 3 CTNNB1 pada hiperplasia endometrium 16 . Penelitian lebih lanjut mengidentifikasi  kapasitas  β-catenin  sebagai pengganti imunohistokimia dari mutasi CTNNB1  ekson  3,  menunjukkan  bahwa ekspresi  β-catenin,  khususnya  ekspresi  nuklir memiliki  faktor  prognostik  yang  baik  untuk karsinoma endometrium tipe endometrioid dan mungkin mencerminkan mutasi gen CTNNB1 17 .
Kami  bermaksud  untuk  menilai  interaksi antara faktor-faktor yang berhubungan dengan hiperplasia  dan  karsinoma  endometrium  tipe endometrioid, ekspresi  β-catenin  dalam jaringan  endometrium,  dan  tingkat  patologi pada jaringan endometrium.
Selain  itu,  kami  mengembangkan  sistem stratifikasi  risiko  baru  yang  menggabungkan demografi,  gejala  klinis,  dan  ekspresi  β- catenin  untuk  mengklasifikasikan  tingkat patologis hiperplasia endometrium dan karsinoma  endometrium  tipe  endometrioid  di antara pasien dengan gejala ginekologi.

## BAHAN DAN CARA
Penelitian  ini  merupakan  studi  cross- sectional  yang  dilakukan antara Januari  2023- Juni  2023  di  dua  rumah  sakit  pendidikan  dan satu  laboratorium  jejaring  di  Makassar, Indonesia.
Setiap  pasien  dengan  dugaan  tinggi hiperplasia  endometrium  dan/atau  karsinoma endometrium endometrioid (Klasifikasi Penyakit  Internasional/kode  ICD-10  N.85) dirujuk  untuk  pemeriksaan  patologi  setelah kuretase dan/atau biopsi bedah atau histerektomi  dimasukkan,  kecuali  pasien berusia di atas 60 tahun. Usia tua, pasien yang menerima radioterapi, atau kemoterapi, adanya karsinoma  lain,  gangguan  koagulasi,  dan riwayat penggunaan obat antiinflamasi.
Selain itu, sampel dengan area perdarahan lebih  dominan  dibandingkan  dengan  jaringan endometriumnya  atau  tidak  terbaca  untuk pemrosesan  jaringan  dikeluarkan,  kecuali  jika pengambilan  sampel  ulang  berhasil  dilakukan dan dapat dibaca ulang ( redable ).
Kami  memperoleh  data  demografi  dari rekam  medis,  termasuk  usia  saat  diagnosis, indeks massa tubuh, jumlah paritas, aborsi dan keguguran,  daftar  gejala  klinis  dan  diagnosis rujukan  oleh  dokter  kandungan.  Data  ini dikumpulkan  selama  penerimaan  awal  pasien di rumah sakit.
Statistik  deskriptif  akan  menggambarkan karakteristik  partisipan  berdasarkan  hasil patologi 18 .  Tidak  ada  data  yang  hilang  yang diperhitungkan  karena  semua  data  yang dimasukkan  dalam  penelitian  ini  harus mempunyai  tanggapan  yang  lengkap 19 .  Uji normalitas  dan  uji  bivariat  dilakukan  untuk menilai  potensi  prediktor.  Perbedaan  kedua mean  diuji  dengan  menggunakan  uji  t independen  dan  Mann  Whitney,  sedangkan ketiga  mean  diuji  dengan  menggunakan ANOVA  dan  uji  Kruskal  Wallis.  Uji  Chi- square  dan  Fischer  Exact  menyimpulkan hubungan antar variabel kategori.
Sebelum  dilakukan  uji  regresi,  pemilihan parameter didasarkan pada uji bivariat nilai p- value  minimal  kurang  dari  0,2.  Seleksi mundur  juga  dilakukan  berdasarkan  kasus  per kasus.  Karena  tingkat  hasil  patologi  ada  pada tiga  tingkat,  maka  yang  digunakan  adalah regresi ordinal dengan asumsi asumsi terpenuhi. Reklasifikasi hasil dilakukan dengan  menggabungkan  dua  level  untuk membuat respons biner. Dalam hal membedakan  karsinoma,  subset  atipikal  dan non-atipikal digabungkan menjadi satu subset, sedangkan  karsinoma  atipikal  dan  karsinoma digabungkan  menjadi  satu  variabel  untuk menilai  kemampuan  membedakan  stadium jinak (non-atipikal). Rasio odds yang disesuaikan  (aOR)  disajikan  dengan  nilai  B eksponensial (expB) serta interval kepercayaan 95% (CI) dari expB disajikan.
Kurva  Receiver  Operating  Characteristic (ROC)  akan  menilai  kemampuan  diskriminan hasil  β-catenin  terhadap  karsinoma,  dan klasifikasi non-atipikal tanpa adanya prediktor lain.  Area  Under  Curve  (AUC)  dan  titik potong  akan  ditentukan  jika  kurva  ROC  tidak berpotongan  dan  terletak  di  atas  garis diagonal.
Untuk  mengakomodasi  faktor-faktor  lain dalam  memprediksi  klasifikasi  karsinoma  dan non-atipikal,  kami  menerapkan  model  neural network dan Pohon Keputusan untuk membangun  pengklasifikasi.  Kami  menilai kinerja diagnostik model (sensitivitas, spesifisitas,  AUC),  serta  mengidentifikasi faktor terpenting dalam model. Semua analisis dilakukan  dengan  menggunakan  Statistical Package for Social Science (SPSS) versi 29.

## HASIL
Sebanyak 167 peserta disaring untuk penilaian  klinis.  Mengikuti  kriteria  kelayakan, sembilan  sampel  dari  pasien  yang  berada  di  luar kelompok  usia  target  dikeluarkan,  sehingga menyisakan  158  orang  untuk  penilaian  patologi. Karena 35 peserta tidak dapat melakukan prosedur pengambilan  sampel  (kuretase  atau  pembedahan),
dan  delapan  sampel  tidak  dapat  melanjutkan pewarnaan hematoksilin-eosin, seleksi ini menyisakan  115  peserta  untuk  pemeriksaan imunohistokimia  (lima  belas  peserta  mengulangi prosedur pengambilan sampel). Berdasarkan kriteria  skrining  imunohistokimia  (IHC),  terdapat 25  sampel  yang  tidak  memenuhi  syarat  untuk pembacaan IHC, sehingga sampel akhir yang akan dinilai  adalah  90  sampel  seperti  disajikan  pada Gambar 1.
Gambar 1. Diagram consort sampel penelitian
Rerata  usia  45,07  ±  9,07  (23-66  tahun) dengan rata-rata paritas 2,21 ± 1,26 kali. Mayoritas peserta  tidak  pernah  mengalami  keguguran  atau aborsi  (70%)  dan  memiliki  indeks  massa  tubuh normal  (46,7%)  meskipun  rata-rata  BMI  adalah 27,33  ±  5,22  kg/m2.  Gejala  yang  paling  sering dilaporkan  oleh  individu  adalah  perdarahan  uterus
abnormal  (63,3%)  dengan  diagnosis  klinis  yang paling banyak dirujuk adalah Hiperplasia Endometrium  (31,1%).  Spesimen  sebagian  besar diperoleh melalui sayatan bedah dan/atau histerektomi  (62,2%).  Dalam  hal  klasifikasi patologi, 32 pasien (35,6%) mengalami hiperplasia endometrium  non-atipikal,  27  pasien  dengan bentuk  atipikal  (30,0%),  dan  31  (34,4%) menunjukkan  presentasi  karsinoma.  Tabel  1 menjelaskan  karakteristik  partisipan  menurut klasifikasi temuan patologis.
Peserta  dengan  karsinoma  endometrium secara  signifikan  lebih  tua  dibandingkan  dengan tipe  lainnya  (p<0,001).  Menariknya,  paritas  yang lebih  tinggi  diamati  pada  karsinoma  endometrium meskipun  tidak  signifikan  (p=0,101).  Selain  itu, tidak  terdapat  perbedaan  bermakna  pada  indeks massa  tubuh  dan  episode  aborsi  (p>0,05). Pembesaran  perut  terlihat  lebih  sering  pada
Karsinoma Endometrium (p=0,001) namun distribusi gejala lainnya serupa antara ketiga kelas. Mayoritas  orang  yang  dirujuk  dengan  perdarahan uterus  abnormal  menunjukkan  temuan  non- atipikal,  dan  di  antara  25  orang  yang  dirujuk dengan karsinoma endometrium, hanya satu  orang yang memiliki temuan atipikal. Dalam hal ekspresi β-catenin,  terdapat  perbedaan  yang  signifikan antara ketiga kelas dimana ekspresi β-catenin lebih tinggi  pada  kasus  atipikal,  diikuti  oleh  temuan karsinoma dan non-atipikal.
Tabel 1. Karakteristik Peserta berdasarkan hasil patologi
Pada  awalnya,  regresi  logistik  ordinal direncanakan  untuk  menguji  interaksi  antara variabel independen dan tiga tingkat hasil patologi. Namun,  pengujian  garis  paralel  melanggar  asumsi regresi  ordinal  yang  kami  terapkan  pada  Regresi Logistik  Ordinal  Umum.  Semua  variabel  dengan
p-value  kurang  dari  0,2  pada  Tabel  1  dimasukkan ke  dalam  model  yang  disajikan  pada  Tabel  2 kecuali H-Score dan  tingkat Persentase luas  untuk mengurangi  kolinearitas  dengan  persentase  dan intensitas β-catenin.
Tabel 2. Regresi Logistik Ordinal Tergeneralisasi Tiga Kelas Patologi
Dari  Tabel  2,  pembesaran  perut  (aOR  6,703 95%  CI  1,811-24,800)  dan  persentase  β-catenin (aOR  1,024  95%  CI  1,003-1,046)  merupakan prediktor paling signifikan terkait dengan patologi berat.  Dalam  model  yang  berbeda  (Tabel Tambahan 3), selain pembesaran perut (aOR 6,408 95%  CI  1,738-23,632)  skor  H,  dihitung  dari persentase  dan  intensitas  β-Catenin,  memiliki pengaruh yang signifikan terhadap derajat patologi (aOR 1,009 95% 1,003-1,015).Gambar 2 menggambarkan  perbedaan  median  β-catenin  dan H-Score menurut tingkat patologi.
Gambar 2. Plot biola persentase β-catenin dan H-
Score
Regresi  logistik  dengan  kemunduran  bersyarat dilakukan  untuk  menilai  hubungan  β-Catenin dengan  klasifikasi  biner  (karsinoma  versus  non- karsinoma,  dan  non-atipikal  versus  atipikal  dan karsinoma).  Pemilihan  parameter  didasarkan  pada variabel dengan nilai p kurang dari 0,2 pada Tabel Tambahan 1 dan Tabel Tambahan 2.
Model  tiga  dan  empat  pada  Tabel  3 menggambarkan  hubungan  yang  signifikan  antara persentase  β-Catenin  dan  H- score ketika membandingkan antara Non-Atipikal versus Atipikal  dan  karsinoma  di  mana  peningkatan  satu persen  ekspresi  β-Catenin  berkontribusi  terhadap 1,032  kali  perkembangan  selanjutnya  tahap, disesuaikan  dengan  faktor  lain  (95%  CI  1.010-
1.054). Hasil serupa terlihat ketika mempertimbangkan  H- score sebagai  prediktor  di mana  peningkatan  satu  unit  H- score dikaitkan dengan  1,011  kali  mengalami  hiperplasia  stadium lanjut  (95%  CI  1,005-1,018).  Namun,  pada  model satu  dan  dua  ketika  membandingkan  karsinoma dan  non-karsinoma,  peningkatan  usia  satu  tahun dan  adanya  gejala  klinis  (perdarahan  uterus abnormal  dan  pembesaran  perut)  memiliki hubungan yang signifikan dengan karsinoma tetapi tidak  dengan  BMI,  persentase  β-catenin.  dan  H- Skor.
Tabel 3. Prediktor Binary class
Mengingat model logistik ini sebagai pengklasifikasi, semua model memiliki spesifisitas yang  baik  lebih  dari  80%  tetapi  tidak  memiliki sensitivitas  (kurang  dari  55%)  untuk  memprediksi dua  tahapan  biner  yang  berbeda.  Analisis  ROC lebih  lanjut  (Gambar  3)  terhadap  persentase  β- catenin untuk karsinoma, dan H-Score untuk Non- Atipikal  menunjukkan  kemampuan  diskriminan yang  tidak  signifikan  karena  kurva  ROC berpotongan  dengan  garis  diagonal,  sehingga terjadi  kesalahan  spesifikasi  kasus.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  penggunaan  nilai  β-catenin hanya  untuk  menyaring  karsinoma  dan  non- karsinoma,  serta  jenis  non-atipikal  dan  lainnya tidaklah  valid.  Misalkan  nilai  AUC  signifikan, batas  ideal  β-catenin  dan  skor  H  dengan sensitivitas dan spesifisitas lebih tinggi (setidaknya 50%)  untuk  membedakan  tahap  non-atipikal  dari tahap  lainnya  adalah  55%  (sensitivitas  75,9%, spesifisitas  59,4%  )  dan  130  (sensitivitas  82,8%, spesifisitas  56,2%),  sedangkan  tidak  ada  batas ideal  persentase  β-catenin  dan  skor  H  untuk membedakan karsinoma.
Gambar 3. Kurva ROC β-Catenin dan H- Score dalam Membedakan Karsinoma dan Non-Atipikal
Dua  model  berdasarkan  model neural network dan  Pohon  Keputusan  dibuat  untuk klasifikasi  biner  untuk  kelas  karsinoma  dan non-atipikal.  Sensitivitas  dan  spesifisitas model untuk membedakan karsinoma berdasarkan model 1 pada Tabel 3 ditingkatkan  dari  model  regresi  logistik  pada data pengujian (sensitivitas 70,0% dan 88,2%). Neural  network yang  menggunakan  model  2 mencapai sensitivitas  yang lebih rendah tetapi spesifisitas  yang  lebih  tinggi  (sensitivitas 60,0% dan 94,1%).
Pohon keputusan model 3 untuk membedakan  antara  karsinoma  non-atipikal dan  atipikal  +  menunjukkan  sensitivitas  yang lebih  tinggi  sebesar  94,8%  tetapi  spesifisitas yang sangat rendah (40,8%). Selain itu, model pohon  keputusan  dari  model  4  menghasilkan sensitivitas  89,7%  dan  spesifisitas  50%. Karena  persentase  β-catenin  dan  skor  H  tidak terkait  dengan  karsinoma,  maka  tidak  ada model pohon keputusan yang dibuat. Rangkuman kinerja disimpulkan pada Tabel 4.
Tabel 4. Kinerja Diagnostik Berbagai Model Pohon Keputusan

## PEMBAHASAN
Penelitian
kami mengidentifikasi hubungan  antara  β-catenin  dan  tingkat hiperplasia  endometrium,  disesuaikan  dengan faktor lain. Selain itu, dikombinasikan dengan gejala klinis dan faktor individu menggunakan pengklasifikasi  lanjutan,  β-catenin  dapat membedakan  lesi  jinak  (non-atipikal)  dan stadium  lanjut,  serta  karsinoma,  sehingga meningkatkan  presisi  dan  kepercayaan  diri
dalam penilaian patologi hiperplasia endometrium.
Asosiasi  gejala  klinis  dan  faktor  individu dengan β-catenin dan penilaian patologi.  Usia merupakan  faktor  yang  signifikan  dalam membedakan  karsinoma  dan  non-karsinoma. Hasil  ini  sejalan  dengan  penelitian  di  Israel, yang menyatakan bahwa wanita yang lebih tua menunjukkan prevalensi histologi risiko tinggi yang  tinggi 20 .  Beberapa  faktor  terkait  usia mempengaruhi  perkembangan  karsinoma  dan tidak  hanya  karena  ekspresi  β-catenin  di endometrium.
Indeks  massa  tubuh  merupakan  prediktor kelas  patologi  yang  tidak  signifikan  dan penambahannya  pada  model  prediktif  tidak memberikan  kontribusi  terhadap  hubungan yang signifikan seperti yang ditunjukkan pada Tabel  3.  Lintasan  BMI  (dibandingkan  BMI saat  ini)  khususnya  pada  usia  dewasa  lebih penting  dalam  risiko  kanker  endometrium  di mana  paparan  kelebihan  berat  badan  dan obesitas  yang  lebih  lama  berkontribusi terhadap peningkatan risiko kanker endometrium 21,22 .  Analisis  lebih  lanjut  dalam penelitian ini mengungkapkan bahwa intensitas  β-catenin  berkorelasi  positif  dengan BMI  (Rs  0,251  p=0,017  pada  tabel  tambahan 10),  sehingga,  ketika  seseorang  terkena obesitas  dalam  waktu  yang  lebih  lama, paparan β-catenin juga meningkat. pensinyalan  Wnt/β-catenin  yang  abnormal juga terjadi 23 . Episode awal menoragia diduga merupakan  dampak  dari  ketidakseimbangan aktivitas  estrogen  dan  progesteron.  Melalui reseptornya  ERα  (ESR1)  dan  Erβ  (ESR2), estrogen  menginduksi  proliferasi  sel  stroma dan  sel  epitel  endometrium,  sedangkan progesteron melakukan efek penangkal estrogen 24 .
Ada  hubungan  antara  β-catenin  dan estrogen  yang  mungkin  berkontribusi  pada perkembangan endometrium. Estrogen ditemukan  mempengaruhi  β-catenin  dengan
meningkatkan  regulasi  mRNA  β-catenin  dan ekspresi protein yang dimediasi oleh Reseptor Estrogen dalam sel stroma, mengaktifkan jalur pensinyalan  Wnt/β-catenin  dan,  menstimulasi ko-lokalisasi  ESR1  dan  β-catenin  dalam nukleus  di  sel  stroma  dalam  keadaan normal 25,26 .
Sebuah  penelitian  menunjukkan  bahwa estrogen  dan  progesteron  secara  eksklusif diekspresikan  pada  stroma  hiperplasia  non- atipikal,  dibandingkan  dengan  β-catenin  yang diekspresikan  pada  hiperplasia  non-atipik  dan atipik 27 .  Menoragia  tidak  signifikan  terkait dengan tingkat patologi dalam penelitian kami namun  sering  diamati  pada  temuan  non- atipikal dan atipikal. Namun, sebuah penelitian di Amerika menunjukkan hubungan yang tidak signifikan antara menoragia dengan kanker  rahim  pada  pasien  yang  mengunjungi klinik  dengan  masalah  ginekologi  (aOR  1,2 dengan  95%  CI  0,7-2,2) 28 .  Episode  paritas yang  sering  dikaitkan  dengan  risiko  kanker endometrium  yang  lebih  rendah  sebagaimana dinyatakan dalam meta-analisis 29 dan penelitian  kami  menunjukkan  perlindungan dosis-respons  yang  tidak  signifikan  (0,977 95%  CI  0,657-1,453  pada  Tabel  2).  Penting untuk mengidentifikasi perbedaan ekspresi gen yang berhubungan dengan proliferasi endometrium  antara  wanita  nulipara  dan multipara,  khususnya  adanya  sinyal  Wnt/β- catenin  yang  abnormal.  Nilai  β-catenin menunjukkan faktor prognosis yang lebih baik untuk stadium jinak dibandingkan karsinoma
Model  skrining  yang  baik  harus  memiliki sensitivitas  dan  nilai  β-catenin  yang  lebih tinggi  serta  gejala  klinis  dan  menunjukkan kemampuan  diskriminan  yang  lebih  baik untuk  membedakan  lesi  non-atipikal  karena model ini menunjukkan sensitivitas setidaknya 80%.  Namun,  spesifisitas  yang  lebih  tinggi (setidaknya 50%) dicapai hanya dengan model jaringan saraf 3 dan model pohon keputusan 4. Sebuah  studi  yang  melibatkan neural  network untuk memprediksi kelas resistensi
tuberkulosis  menunjukkan  bahwa  jaringan saraf  mengungguli  model  pengklasifikasi  lain ketika menggabungkan gejala klinis, demografi.  fitur  dan  hasil  laboratorium, sedangkan pohon keputusan memiliki sensitivitas  lebih  tinggi  namun  spesifisitas sangat rendah 30 . Dalam penelitian ini. Persentase  β-catenin  sebesar  55  memiliki kinerja  diagnosis  yang  tidak  signifikan  pada kurva  ROC  (sensitivitas  75,9%,  spesifisitas 59,4%),  dan  sensitivitas  ditingkatkan  dengan model  jaringan  saraf  Sensitivitas  (80,0%  dan spesifisitas  60%).  Model  pohon  keputusan dengan  cut-off  55%  β-catenin  memiliki sensitivitas  lebih  tinggi  namun  spesifisitas sangat  rendah  (94,8%).  Dalam  jaringan  saraf, kinerjanya  mirip  dengan  ROC  (Sensitivitas 80,0%  dan  spesifisitas  60%)  yang  berarti bahwa  jaringan  saraf  mengungguli  model lainnya. Seorang ahli patologi dapat menerapkan potongan 55 ini untuk mengidentifikasi lesi fokal yang menunjukkan karsinoma  atipikal  atau  fokal.  Studi  lain menunjukkan  hubungan  antara  ekspresi  β- catenin  sebagai  prediktor  prognosis  buruk 31 . Singkatnya,  ekspresi  β-catenin,  bersama dengan gejala sugestif menunjukkan kemampuan  diskriminan  yang  menjanjikan untuk  membedakan  patologi  non-atipikal dengan tingkat patologi lanjut.
Penelitian  ini  menerapkan  persiapan sampel  standar  dari  kuretase  dan  prosedur pembedahan  dan  sampel  diproses  sesuai dengan  pewarnaan  imunohistokimia  β-catenin standar.  Selain  itu,  metode  statistik  yang  kuat diterapkan untuk memperoleh kesimpulan.
Meskipun  dapat  dibenarkan  oleh  estimasi statistik,  ukuran  sampel  harus  ditingkatkan untuk  memaksimalkan  pembuatan  model  dan kinerja model. Selain itu, pengujian prospektif dengan  pasien  baru  harus  dilakukan  untuk mengidentifikasi konsistensi kinerja diagnostik. Selain itu, kemampuan generalisasi penelitian  ini  terbatas  karena  penelitian  ini dilakukan  di  satu  pusat  yang  membawahi  dua
rumah sakit, meskipun pusat tersebut menerima kasus rujukan dari wilayah Indonesia bagian timur.
Ada  pertanyaan  apakah  terapi  hormonal dapat mempengaruhi ekspresi β-catenin dalam jaringan  endometrium.  Estradiol  memiliki peran  potensial  dalam  pensinyalan  Wnt/β- catenin  dengan  mempengaruhi  transkripsi  gen target  Wnt/β-catenin 32 dan  meningkatkan stabilisasi intraseluler β-catenin dan translokasi  ke  nukleus  melalui crosstalking tidak  langsung  pada  jalur  PI3K2  dan pensinyalan Wnt kanonik, sedangkan progestogen  menghambat  sinyal  Wnt/β- catenin  dengan  meningkatkan  DKK-1  di endometrium 33 .
Analisis tambahan menunjukkan perbedaan persentase β-catenin yang signifikan  antara  mereka  yang  menerima terapi  hormonal  dan  tidak  (38%  berbanding 61%  p<0,05).  Namun,  distribusi  partisipan menurut  terapi  hormonal  serupa  di  seluruh tingkat  patologi,  sehingga  faktor  ini  mungkin tidak menjadi faktor perancu.
Diabetes  dan  hipertensi  dikaitkan  dengan karsinoma  endometrium.  Namun,  penelitian ini tidak menilai status diabetes dan hipertensi secara objektif, sehingga ekspresi β-catenin di antara  peserta  dengan  penyakit  kronis  tidak dapat  diidentifikasi  dan  potensi  masalah perancu tidak dieksplorasi.
Terakhir,  terdapat  beberapa  prediktor potensial lainnya termasuk ekspresi Cyclooxigenase-2  (COX2)  untuk  karsinoma endometrium 34 ,  namun  hal  ini  berada  di  luar cakupan  penelitian  dan  penelitian  lebih  lanjut untuk membuktikan nilai diagnostik tambahan COX2 dan β-catenin harus dilakukan.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Ekspresi β-catenin, khususnya persentase dan H- Score merupakan  prediktor  yang  baik  untuk membedakan  karsinoma,  atau  bahkan  stadium awal bila dikombinasikan dengan gejala klinis dan parameter  demografi.  Selain  itu,  BMI  dikaitkan dengan  intensitas  β-catenin  dan  oleh  karena  itu,
penurunan BMI mungkin berperan dalam mengurangi risiko perkembangan penyakit. Penelitian  ini  juga  mengusulkan  batas  baru  untuk persentase  β-catenin  yang  dapat  membedakan kondisi  non-atipikal  dari  tahap  selanjutnya meskipun diperlukan uji prospektif.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih  penulis  ucapkan  kepada Supervisor  Departemen  Patologi  Anatomik FK  Unhas  yang  terlibat  dalam  penelitian  ini dan dukungan dari keluarga khususnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Nees  LK,  Heublein  S,  Steinmacher  S,  et al.  Endometrial  hyperplasia  as  a  risk factor  of  endometrial  cancer. Arch Gynecol  Obstet .  2022;306(2):407-421. doi:10.1007/s00404-021-06380-5
2.   Alianto  R.  Perbedaan  nilai  rerata  agnor antara  hiperplasia  endometrium  non- atipik, endometrioid intraepithelial neoplasia,  dan  karsinoma  endometrioid endometrium. Published online 2018.
3. Robbins  &  Cotran  Pathologic  Basic  and Disease 10th, Ed 2. ; 2021.
4.   Sarkar  S,  Sarkar  R,  Khandakar  B,  Maiti M.  Study  of  Beta-Catenin  Expression :  In Endometrial  Hyperplasia  and  Carcinoma. Ann Pathol Lab Med Vol 5, Issue 7, July, 2018 . Published online 2018:1-7. doi:10.21276/APALM.1899
5.   Prip  CM,  Stentebjerg  M,  Bennetsen  MH, Petersen  LK,  Bor  P.  Risk  of  atypical hyperplasia  and  endometrial  carcinoma after  initial  diagnosis  of  nonatypical endometrial  hyperplasia:  A  long-term follow-up  study. PLoS  One .  2022;17(4 April):1-13. doi:10.1371/journal.pone.0266339
6.   Hasna  N,  Da  R,  Nawangtantrini  G,  et  al. Prevalensi Mioma Uteri dengan
Koeksistensi  Hiperplasia  Endometrium The  Prevalence  of  Uterine  Fibroid  with Endometrial  Hyperplasia  Coexistence. 2019;14:30-38.
7.   Jeong  JY,  Hwang  SO,  Lee  B,  et  al.  Risk factors  of  progression  to  endometrial cancer  in  women  with  endometrial hyperplasia:  A retrospective cohort study. PLoS  One .  2020;15(12  December):1-14.
doi:10.1371/journal.pone.0243064 8.   Liu Q, Wang B, Wang Z, Wang B, Xie F,
Chang  J.  Fine  production  in  steelmaking plants. Mater  Today  Proc .  2015;2:S348-
S357. doi:10.1016/j.matpr.2015.05.049 9.   Zhao  J,  Hu  Y,  Zhao  Y,  Chen  D,  Fang  T,
Ding  M.  Risk  factors  of  endometrial cancer  in  patients  with  endometrial hyperplasia: implication for clinical treatments. BMC Womens Health .
2021;21(1):1-6.  doi:10.1186/s12905-021-
01452-9
10.  Raglan  O,  Kalliala  I,  Markozannes  G,  et al.  Risk  factors  for  endometrial  cancer: An umbrella review of the literature. Int J
Cancer . 2019;145(7):1719-1730. doi:10.1002/ijc.31961
11.  Boeckstaens  S,  Dewalheyns  S,  Heremans
R,  et  al.  Signs  and  symptoms  associated with uterine cancer in pre- and postmenopausal
women.
Heliyon . 2020;6(11):e05372.
doi:10.1016/j.heliyon.2020.e05372
12.  Tian X, Liu Z, Niu B, et al. E-Cadherin/β- catenin complex and the epithelial barrier. J Biomed Biotechnol . 2011;2011.
doi:10.1155/2011/567305
13.  Parrish  ML,  Broaddus  RR,  Gladden  AB.
Mechanisms  of  mutant  β-catenin  in endometrial  cancer  progression. Front
Oncol . 2022;12(September):1-12. doi:10.3389/fonc.2022.1009345
14.  McConechy  MK,  Ding  J,  Senz  J,  et  al. Ovarian  and  endometrial  endometrioid carcinomas  have  distinct  CTNNB1  and PTEN  mutation  profiles. Mod  Pathol . 2014;27(1):128-134. doi:10.1038/modpathol.2013.107
15.  Schlosshauer  PW,  Ellenson  LH,  Soslow RA.  β-catenin  and  E-cadherin  expression patterns in high-grade endometrial
carcinoma are associated with histological subtype. Mod  Pathol .  2002;15(10):1032-
1037. doi:10.1097/01.MP.0000028573.34289.04
16.  Jeong  JW,  Lee  HS,  Franco  HL,  et  al.  Β- Catenin  Mediates  Glandular  Formation and  Dysregulation  of  Β-Catenin  Induces Hyperplasia  Formation  in  the  Murine Uterus. Oncogene . 2009;28(1):31-40. doi:10.1038/onc.2008.363
17.  Travaglino  A,  Raffone  A,  Saccone  G,  et
al. Immunohistochemical nuclear expression  of  β-catenin  as  a  surrogate  of CTNNB1 Exon 3 mutation in endometrial cancer. Am J Clin Pathol . 2019;151(5):529-538.
doi:10.1093/ajcp/aqy178
18.  Nurul  Fardillah1,  Muhammad  Husni Cangara1,  2,  Cahyono  Kaelan1,  2,
Mahmud  Ghaznawie1,  Mardiati2,  Alfian Zainuddin3,  Upik  Andriani  Miskad1  2*. Healthy Tadulako Journal (Jurnal Kesehatan  Tadulako). Heal  Tadulako  J (Jurnal Kesehat Tadulako) . 2023;9(2):148-156.
19.  Vivi  yuniarti  Talawo,  Cahyono  Kaelan, Juniarsih,  Andi  Alfian  Zainuddin,  Andi Ihwan, Muhammmad Husni Cangara UM.
Healthy Tadulako Journal (Jurnal
Kesehatan  Tadulako). Heal  Tadulako  J (Jurnal Kesehat Tadulako) . 2023;9(1):81- 86.
20.  Hag-Yahia  N,  Gemer  O,  Eitan  R,  et  al. Age  is  an  independent  predictor  of outcome  in  endometrial  cancer  patients: An  Israeli  Gynecology  Oncology  Group cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand . 2021;100(3):444-452.
doi:10.1111/aogs.14015
21.  Sumarni S, Bangkele EY. Persepsi Orang Tua,  Guru  Dan  Tenaga  Kesehatan Tentang Obesitas Pada Anak Dan Remaja.
Heal Tadulako J (Jurnal Kesehat Tadulako) . 2023;9(1):58-64. doi:10.22487/htj.v9i1.658
22.  Dalmartello M, Vermunt J, Negri E,  Levi F,  La  Vecchia  C.  Adult  lifetime  body mass  index  trajectories  and  endometrial cancer  risk. BJOG  An  Int  J  Obstet Gynaecol .
2022;129(9):1521-1529. doi:10.1111/1471-0528.17087 23.  Chen N, Wang J. Wnt/β-Catenin signaling and obesity. Front Physiol . 2018;9(JUL):1-15. doi:10.3389/fphys.2018.00792
24.  Hapangama DK,  Kamal  AM,  Bulmer JN. Estrogen  receptor  b:  The  guardian  of  the endometrium. Hum  Reprod  Update . 2015;21(2):174-193.
doi:10.1093/humupd/dmu053
25.  Xiong W, Zhang  L, Yu L, et al. Estradiol promotes  cells  invasion  by  activating  β-
catenin signaling pathway in
endometriosis. Reproduction .
2015;150(6):507-516.  doi:10.1530/REP-
15-0371
26.  Manule  Y,  Masadah  R,  Nelwan  B,  et  al. Hubungan  ekspresi  beta  catenin  (β  -
catenin) dengan derajat histopatologi pada karsinoma endometrium tipe
i.
2019;1(2):87-91. 27.  Chatzipantelis P, Koukourakis M, Balaska K, Giatromanolaki A. Endometrial Stromal  Expression  of  ER,  PR,  and  B- Catenin Toward Differentiating
Hyperplasia Diagnoses. Int J Surg Pathol .
2022;30(5):492-498. doi:10.1177/10668969211065110 28.  Gokmen  Karasu  AF,  Ates  S,  Gurbuz  T,
Sahin  N,  Takmaz  T,  Aydin  S.  A  Clinico- pathological Study of Transvaginal Endometrial  Thickness  Measurement  in Asymptomatic  Postmenopausal  Patients and Patients with Postmenopausal
Bleeding. Gynecol  Obstet  Reprod  Med .
2019;25(2):85-88.
doi:10.21613/gorm.2018.851
29.  Wu  QJ,  Li  YY,  Tu  C,  et  al.  Parity  and endometrial  cancer  risk:  A  meta-analysis of  epidemiological  studies. Sci  Rep .
2015;5:1-17. doi:10.1038/srep14243
30.  Herman B, Sirichokchatchawan W, Pongpanich S, Nantasenamat C. Development and performance of CUHASROBUST application for pulmonary rifampicin-resistance tuberculosis screening in Indonesia. PLoS One . 2021;16(3 March):1-19. doi:10.1371/journal.pone.0249243 31.  Deng L, Liang H, Han Y.
Cyclooxygenase-2  and  β-Catenin  as Potential  Diagnostic  and  Prognostic Markers  in  Endometrial  Cancer. Front
Oncol .
2020;10(February):1-10.
doi:10.3389/fonc.2020.00056
32.  Wang  Y,  van  der  Zee  M,  Fodde  R,  Blok LJ.  Wnt/Β-catenin  and  sex  hormone signaling  in  endometrial  homeostasis  and cancer. Oncotarget .  2010;1(7):674-684. doi:10.18632/oncotarget.201
33.  Tulac  S,  Overgaard  MT,  Hamilton  AE, Jumbe  NL,  Suchanek  E,  Giudice  LC. Dickkopf-1, an inhibitor of Wnt signaling, is  regulated  by  progesterone  in  human endometrial stromal cells. J Clin
Endocrinol Metab . 2006;91(4):1453- 1461. doi:10.1210/jc.2005-0769
34.  Steinbakk  A,  Gudlaugsson  E,  Aasprong OG,  et  al.  Molecular  biomarkers  in endometrial  hyperplasias  predict  cancer progression. Am  J  Obstet  Gynecol . 2011;204(4):357.e1-357.e12. doi:10.1016/j.ajog.2010.12.007