Jurnal Pharmascience, Vol. 04 , No.01, Februari 2017, hal: 11 - 17 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 http://jps.unlam.ac.id/

## Research Article

## Pengaruh Kemoterapi Pada Pasien Pediatri Leukimia Limfoblastik Akut Dengan Febrile Neutropenia di Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta
* Muliyani 1 , Dyah Aryani Perwitasari 2 , Rizka Andalusia 3 , Mururul Aisyi 3 1 Program Studi D-III Farmasi, Politeknik Unggulan Kalimantan, Banjarmasin 2 Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta 3 Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta *Email : muliyaniaya@gmail.com

## ABSTRAK
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  metode Observasional  Crossectional dengan pengambilan  data  secara  retrospektif  dan  prospektif  di  periode  bulan  Maret  -  April 2014.  Data  diambil  dari  rekam  medik  pasien  kemudian  dianalisis  dengan  dekskriptif. Subjek  penelitian  adalah  episode febrile  neutropenia yang  terjadi  pada  pasien  pediatri leukimia  limfoblastik  akut.  Pada  penelitian  ini  dapat  diamati  analisis  faktor  yang mempengaruhi  tingkat  keparahan febrile  neutropenia berdasarkan  beberapa karakteristik episode  febrile  neutropenia yaitu,    jenis  protokol,  fase  kemoterapi, penyakit  penyerta  dan  fenotip  tidak  berbeda  signifikan  terhadap  tingkat  keparahan febrile neutropenia yang terjadi pada pasien pediatri leukimia limfoblastik akut secara statistik  (p>0,05).  Onset  demam  dan  durasi febrile  neutropenia tidak  berpengaruh terhadap  nilai  ANC dimana  signifikansinya  menunjukkan  (p>0,05). Drug  Related Problems (DRPs) yang terjadi pada 25 episode febrile neutropenia (8 %).
Kata kunci: febrile neutropenia , tingkat keparahan, leukimia limfoblastik akut

## ABSTRACT
This  research  was  carried  out  by  cross-sectional  design  with  data  was  collected retrospectively  and  prospectively  during  the  period  of  March-April  2014.  The  data  was taken from medical records of patient. The research subjects were febrile neutropenia that occurs  pediatric  patients  with  acute  lymphoblastic  leukemia.  In  this  study, it  can  be observed  analysis  of  factors  affecting  the  severity  of  febrile  neutropenia  by  some characteristic  episodes  of  febrile  neutropenia,  namely,  protocol  type,  phase  of chemotherapy,  concomitant  diseases  and  phenotypes  did  not  differ  significantly  to  the severity of febrile neutropenia occurred in pediatric patients leukemia acute lymphoblastic statistically ( p> 0.05). Onset of fever and febrile neutropenia duration does not affect the
value of the ANC which shows its significance (p> 0.05). Drug Related Problems (DRPs), which occurs in 25 episodes of febrile neutropenia (8%).
Keywords: febrile neutropenia, severity, leukemia acute lymphoblastic

## I. PENDAHULUAN
Pasien  dengan  penyakit  keganasan pada  umumnya  rentan  terhadap  infeksi. Meskipun  tidak  semua  pasien  dengan neutropenia  terjadi febrile  neutropenia namun  neutropenia  merupakan  faktor risiko  yang  signifikan  untuk  infeksi. Gangguan  mekanisme  pertahanan  dapat meningkatkan kemungkinan untuk infeksi, seperti  durasi  neutropenia  yang  cukup lama (Schoute, 2006).
Infeksi  bakteri  merupakan  salah satu penyebab kematian penderita leukemia  akibat  penurunan  daya  tahan tubuh  akibat  dari  keganasannya  sendiri maupun  sitostatika.  Sitostatika  sering menyebabkan  hambatan  proliferasi  sel kulit  dan  mukosa,  sehingga  memudahkan invasi  mikroorganisme  karena  erosi  dan ulserasi serta menekan proliferasi sumsum tulang, termasuk granulosit, yang berperan dalam  imunitas  non  spesifik.  Faktor terpenting terhadap timbulnya infeksi pada keganasan adalah keadaan febrile neutropenia (Hardianto, 2011).
Febrile  neutropenia merupakan komplikasi  yang  serius  dan  sering  pada anak  dengan  keganasan  terutama  yang mendapatkan  kemoterapi.  Dalam  keadaan netropenia  infeksi  bakterial  dapat  timbul
dan  berkembang  dengan  cepat  dan merupakan kegawat daruratan yang berpotensi  mengancam  jiwa.  Meskipun demikian bukti menunjukkan bahwa infeksi  lokal  maupun  sistemik  ditemukan pada 48-60% dari episode demam netropenia namun hanya 16-20%
diantaranya mengalami bakteremia (Nugroho, 2010).
Penelitian yang dilakukan di Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak Rumah  Sakit  Umum  Dr.  Saiful  Anwar Malang tahun 2010 pada keganasan febrile neutropenia bahwa  dari  68  pasien  yang menjadi  subjek  dalam  penelitian  ini, ditemukan  infeksi  lokal  maupun  sistemik secara  klinis  pada  65  pasien  (95,5  %). Infeksi  klinis  yang  terbanyak  ditemukan adalah  mucositis  (27,9  %),  ISPA  (8,11), pneumonia  (17,6  %)  dan  gastroenteritis (16,2 %)    (Nugroho,   2010).            Moris Patrick  pada  tahun  2007  melaporkan prevalensi febrile  neutropenia di  Irlandia 64,2 kasus per tahun. Laporan dari RSCM Jakarta prevalensi penderita febrile neutropenia pada  tahun  2008  sebesar  15
%,  RS  kanker  Dharmais  Jakarta  sebesar 26,8  %,  RS  dr.Soetomo  Surabaya  33  %
(35  %  diantaranya  kultur  positif)  dan  RS Kandou  Manado  22  %  (dengan  kultur
positif  sebesar  36  %),  RSUP  dr.  Kariadi Semarang  tahun  2003-2007  dilaporkan dari 107 pasien LLA, 48 pasien menderita episode febrile  neutropenia ,  48  %  hasil kultur  darah  positif,  bakteri  terbanyak adalah P. Auruginosa (26 %) dan S. aureus (23 %) (Hardianto, 2011).

## II. METODE

## A. Desain Penelitian
Penelitian  yang  dilakukan  adalah penelitian  dengan  metode Observasional Crossectional dengan  pengambilan  data pasien  secara  retrospektif  dan  prospektif. Pengambilan  data  secara  prospektif  yaitu dengan  pengambilan  data  dari  rekam medik pasien rawat inap bulan Maret 2014 –April  2014  kemudian  pengambilan  data retrospektifnya  yaitu  dari  data  rekam medik  tiap-tiap  pasien  tersebut  dilihat riwayat  terjadinya febrile  neutropenia
sejak pasien menerima kemoterapi pertama kali .

## B. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian  dilakukan  di  Rumah Sakit  Kanker  Dharmais,  Jakarta  selama bulan Maret 2014 – April 2014.

## C. Jenis dan Sumber Data
Jenis  data  dalam  penelitian  ini adalah  data  sekunder  yang  diambil  dari catatan  rekam    medis  pasien  leukimia limfoblastik  akut  pada  pediatri  yang
mengalami febrile  neutropenia selama pemberian  kemoterapi.  Rekam  medik  ini meliputi  lembar  instruksi  dokter,  catatan perawat,  hasil  pemeriksaan  laboratorium, lembar  konsul,  catatan  selama  pasien dirawat inap serta catatan penggunaan obat dari farmasi .

## D. Populasi Penelitian dan Sampel
Populasi  target  penelitian  adalah pasien pediatri dengan leukimia limfoblastik  akut  dengan  kemoterapi  yang berobat di Rumah Sakit Kanker Dharmais, Jakarta.  Populasi  terjangkau  adalah  pasien pediatri dengan leukimia limfoblastik akut selama kemoterapi di Rumah Sakit Kanker Dharmais,  Jakarta  periode  Maret  2014  – April  2014.  Sampel  penelitian  adalah semua populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

## E. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
1. Kriteria Inklusi
a) Pasien  pediatri  dengan  usia  ≤  18 tahun  yang  mengalami febrile neutropenia dan mendapat
kemoterapi.
b) Jumlah Absolute Neutrophile Count (ANC) < 1500 sel/mm 3 atau ANC  menurun  menjadi  <  1500 sel/mm3 selama 48 jam berikutnya. Suhu  oral  ≥  38,3  °C  atau  2-3x terukurnya  suhu  ≥  38°C  selama lebih  dari  1  jam,  pada  pasien  yang
telah  menerima  kemoterapi  dalan satu bulan terakhir.

## 2. Kriteria Eksklusi
a) Kejadian  demam  yang  terjadi selama pemberian kemoterapi dan demam  turun  setelah  kemoterapi selesai.
b) Demam  terjadi  dalam  waktu  6 jam akibat transfusi darah, produk darah, atau cairan i.v lain.

## F. Variabel Penelitian
1. Variabel  bebas  dalam  penelitian  ini adalah  variabel  yang  mempengaruhi variabel  lain  seperti  fase  kemoterapi,
minggu kemoterapi, penyakit
penyerta, dan fenotif.
2. Variable  terikat  dalam  penelitian  ini adalah variabel yang faktornya
diamati dan diukur untuk menentukan pengaruh yang disebabkan oleh variabel bebas seperti tingkat
keparahan.

## G. Instrumen Penelitian
Instrumen    yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  form  pengambilan data,  dipergunakan  untuk  mengumpulkan data-data  sekunder  yang  diambil  dari medical  record atau  status  pasien  yang meliputi  nama,  umur,  jenis  kelamin,  dan data  diagnosis  rumah  sakit  dan  medikasi terdahulu,  data-data  laboratorium,  tanda- tanda vital (suhu, tekanan darah, frekuensi
pernapasan  dan  nadi,  durasi febrile neutropenia serta  identifikasi drug related problems (DRPs).

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN A. Faktor  yang  Berpengaruh  pada Tingkat Keparahan
Hasil penelitian yang telah dilakukan,  karakteristik  subyek  penelitian yaitu  jenis  protokol,  fase  kemoterapi, penyakit  penyerta  dan  fenotip  tidak berbeda signifikan terhadap tingkat keparahan febrile neutropenia yang terjadi pada pasien secara statistik (p>0,05).  Pada Tabel I dapat dilihat sebagai berikut:
Tabel  I. Gambaran  Faktor  yang berpengaruh Terhadap Tingkat Keparahan Berdasarkan  Karakteristik episode febrile neutropenia
Tingkat Keparahan P RR 95% C I ≤500 sel/mm 3 >500 sel/mm 3 Lower Upper 6 2 0,819 1,062 0,642 1,759 12 5 17 6 0,470 1,478 0,362 6,037 1 1 10 6 0,158 0,703 0,451 1,096 8 1
Menurut literatur jenis protokol, fase kemoterapi, dan minggu kemoterapi merupakan  faktor  resiko  terjadinya febrile
Karakteristik episode febrile neutropenia
Jenis protokol Standar risk High risk Minggu Kemoterapi < 20 minggu > 20 minggu Penyakit penyerta Tanpa penyakit penyerta Dengan penyakit penyerta
neutropenia terkait  dengan  penggunaan obat  kemoterapinya  relatif  lebih  tinggi dosisnya,  hal  ini  yang  mengakibatkan myelosuvresive  pada jenis  protokol  dan fase  kemoterapi  tertentu serta  perjalanan minggu  kemoterapi  (Voog et  al, 2000).
Faktor  utama  terpenting  penyebab febrile
neutropenia adalah pada jenis protokol all high-risk dan  disaat fase  kemoterapi  pada fase induksi. Minggu kemoterapi berkaitan dengan fase kemoterapi, dimana pada saat fase  induksi  pada  saat  kemoterapi  <  20 minggu .

## B. Onset  Demam  dan  Durasi febrile neutropenia Terhadap Nilai ANC
Berdasarkan  penelitian  ini  selama periode  Maret  –  April  2014  di  Rumah Sakit Kanker Dharmais  pola pengggunaan antibiotika yang digunakan untuk pengobatan febrile neutropenia menggunakan monoterapi sefalosforin generasi  3  dan  jika  dilakukan  kultur  serta sensitivitas penggunaan antibiotik berdasarkan hasil kultur. Setelah pemberian  antibiotik  dilakukan  analisis dengan  mengamati  onset  demam  dan durasi febrile neutropenia . Dalam penelitian  ini  tidak  mencapai  statistik signifikansi mungkin karena jumlah pasien yang  kecil.  Begitu  pula  hubungannya antara  onset  demam  dan  durasi febrile neutropenia tidak  menunjukkan  pengaruh terhadap nilai ANC pada tabel II. berikut:
Tabel  II.  Analisis  Regresi  Linier Pengaruh  Onset  Demam  dan  Durasi Febrile  Neutropenia Terhadap  nilai
ANC Variabel independent Koefisien korelasi P Onset Demam -0,18 0,466 Durasi Febrile Neutropenia -1,07 0,305 Hasil regresi pada tabel
menunjukkan  bahwa  onset  demam  dan durasi febrile neutropenia tidak berpengaruh  terhadap  nilai  ANC dimana signifikansinya  menunjukkan  (p>0,05). Episode  pertama febrile  neutropenia pada pasien yang menerima kemoterapi dihubungkan  dengan  rendahnya  ANC  dan adanya  kerusakan  kulit/mukosa  usus akibat kemoterapi. Durasi febrile neutropenia berhubungan dengan lamanya infeksi  yang  menyerang  pasien  sehingga lamanya durasi febrile neutropenia berpengaruh terhadap nilai ANC (Hardianto,  2011).  Koefisien  korelasi onset demam dan durasi febrile neutropenia menunjukkan  korelasi  negatif pada  onset  demam  yaitu  -0,18  dan  pada durasi febrile neutropenia -1,07.
Menjelaskan  bahwa  semakin  tinggi  nilai ANC  maka  semakin  rendah  onset  demam dan durasi febrile neutropenia.
C. Drug Related Problems (DRPs)
Ketidaktelitian  akan  menyebabkan permasalahan-permasalahan terkait dengan penggunaan  obat  dan  timbul  masalah-
masalah  terkait  dengan  penggunaan  obat.
Drug  Related  Problems (DRPs)  yang terjadi  pada  dalam  penelitian  ini  dapat dilihat ditabel III.
Tabel III. Drug Related Problem s (DRPs)  yang Terjadi Pada Pasien
Leukimia Limfoblastik Akut Jenis DRP Kode Sampel ∑ Sampel % Dosis Terlalu Kecil (Under Dosage) 000-4 1 4 Pilihan obat yang kurang tepat (Improper Drug Selection)) 000-17 1 4
Hasil penelitian terkait dengan Drug Related  Problems (DRPs)  yang  terjadi pada 25 episode febrile neutropenia hanya terdapat  2  kasus Drug  Related  Problems (DRPs). Kategori yang terjadi adalah dosis terlalu  kecil (Under  Dosage) sebesar  1  (4
%)  dan  pilihan  obat  yang  kurang  tepat
(Improper Drug Selection) sebesar 1 (4 %)
. Pada  sampel  000-4 Drug  Related Problems (DRPs)  yang  terjadi  terkait dengan dosis terlalu kecil (Under Dosage).
Dosis  yang  diberikan  adalah  ceftazidime 2x500mg atau 1 gram perhari dengan berat badan anak 18 kg dosis tersebut dikatakan under dose karena , dosis literatur menyatakan untuk dosis ceftazidime 30mg-50mg/KgBB  tiap  8  jam  atau  1,62 gram  sampai  2,7  gram  (Lacy,  2010). Sampel  000-17 Drug  Related  Problems
(DRPs)  yang  terjadi  terkait  dengan (Improper  Drug  Selection). Pemilihan antibotik yang tidak tepat karena antibiotik yang digunakan terjadi resistensi berdasarkan  hasil  kultur  dan  resistensi sehingga febrile neutropenia tidak teratasi. Penggunaan  antibiotik  yang  resistensi dapat  diganti    dengan  antibiotik    yang sensitif dan berdasarkan hasil kultur bahwa antibiotik  yang  sensitif  pada  sampel  000- 17 adalah meropenem dan tazobactam atau piperacillin.    Tiga  antibiotik  tersebut  juga sebagai antibiotik empirik untuk mengatasi febrile  neutropenia  ( Gabay,  2009). Drug Related  Problems (DRPs)  terkait  ada indikasi  tidak  ada  terapi  ( untreated indication ),  ada    terapi  tidak  ada  indikasi
( drug use without indication ), dosis terlalu besar ( over dosage ), reaksi obat yang tidak diinginkan ( adverse drug reaction ), interaksi obat ( drug interaction ), dan gagal menerima obat ( failure to receive medication )  tidak  terjadi  pada  penelitiaan ini.

## IV. KESIMPULAN
1. Berdasarkan  hasil  penelitian,  dapat disimpulkan bahwa Karakteristik subyek  penelitian  yaitu  jenis  protokol, fase  kemoterapi,  penyakit  penyerta  dan fenotip tidak berbeda signifikan terhadap  tingkat  keparahan febrile neutropenia yang  terjadi  pada  pasien secara statistik (p>0,05).
2. Onset  demam  dan  durasi febrile neutropenia tidak berpengaruh terhadap nilai  ANC dimana  signifikansinya menunjukkan (p>0,05).
3. Drug  related  problems (DRPs)  yang terjadi  sebesar  8  %  terkait  dosis  terlalu kecil (Under  Dosage) sebsesar  1  (4  %) dan pilihan  obat  yang  kurang  tepat (Improper  Drug  Selection) sebesar  1 (4%).

## DAFTAR PUSTAKA
Al-ahwal,    M.S.,  Al  Sayws,  F.,  Johar,  I.
2005. Febrile Neutropenia Comparasion    between  solid  tumors and  hematological  malignancies. Saudi Med J . 4(3): 4-7
Gabay, M., Tanzi M.  2009. Guideline for the management of febrile neutropenia. Educational  Review .
University  Of  Llionis  At  Chaniago College  Of  Pharmacy  Chicago.
Lllionis: pp. 1-5
Hardianto,  MT.  2011. Perbedaan  Kadar Interleukin-8 pada Infeksi dan Noninfeksi  Bakteri  pada  Leukimia
Anak dengan  Demam  Neutropenia . Tesis. Program Pasca Sarjana Magister Ilmu Biomedik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis  I  Ilmu  Kesehatan  Anak Universitas Diponegoro. Semarang. Lacy,  C.F,  Amstrong  L.L,  Goldman  P.,
Lance L.L. Drug Information Handbook .  1095-1100.  American Pharmacist Assosiasion. Amerika.
Nugroho,  S.  2010.    Parameter  Bakteremia pada  Anak  dengan  Keganasan  dan
Demam Neutropenia.
Laporan Penelitian . Jurnal Kedokteran Brawijaya. Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit
Umum Dr. Saiful Anwar Malang.
Schouten. H.C. 2006 . Neutropenia management, ESMO Clinical Practice Guidelines University Hospital  Maastricht.  Maastricht.  the
Netherland. Ann  of  Oncol .  17  (10): v1–v5.
Yuniasari.  2004.  Evaluasi  penggunaan antibiotika  pada  pasien  keganasan hematologi dengan febrile
neutropenia setelah pemberian kemoterapi  di  Rumah  Sakit  Kanker Dharmais  Jakarta  periode  januari 2002-september 2003. Tesis . Program  Pasca  Sarjana  Gadjah Mada. Yogyakarta. Voog,  E.,  Bienvenu,  J.,  Warzocha,  K., Moullet, I., Dumontet, C.,
Thieblemont, C., et al . 2000. Factors That  Predict  Chemotherapy-Induced Myelosuppression  in  Lymphoma Patients: Role of the Tumor Necrosis Factor  Ligand-Receptor  System. J Clin Oncol . 18(2): 325-31.