## Optimalisasi Reaksi Pembukaan Cincin Siklik Turunan Gula Pentosa melalui Reaksi Dithioasetalisasi
Optimization of Reactions Opening Cyclic Ring of Pentose Sugar Derivatives through Dithioacetalisation Reactions
Nuriman Staf Pengajar FKIP, Universitas Jember Email: murtisa72@yahoo.com.au

## ABSTRACT
Ring-opening reaction of cyclic pentose sugar derivatives of 2,3,4-Tri-O-benzyl- D-xylopyranose to derivatives  of  acyclic 2,3,4-Tri-O-benzyl-D-xylose-Dipropyl  dithioacetal  been  done  and  optimized. The reaction was performed using a precursor propanathiol with concentrated HCl. Optimization of reaction  conditions  was  conducted  by  varying  propanathiol  concentration,  reaction  time  and optimization  of  the  reaction  temperature  which  the  product  ioslation    conducted  using  a  variety  of solvents.  The  results  of  this  reaction  was  obtained  2,3,4-Tri-O-benzyl- D-xylose-Dipropyl dithioacetal with the highest randemen (97%), better than the previous reaction through propanathiol excessive  concentration,  reaction  time  of  2  hours  and  the  temperature  of  the  reaction  at  room temperature.  Product  Isolations  using  solvent  dikloromathane  more  effective  than  the  use  of  other organic solvents. Purification of reaction products is done through a column chromatography using a solvent mixture of 20% ethyl acetate-hexane.
Keywords: optimization, cyclic ring, dithioasetalisasi

## PENDAHULUAN
Sintesis  senyawa  polyhidroksi  alkaloid  berbasis karbohidrat banyak dilakukan dengan melibatkan pembukaan cincin siklik dan melakukan berbagai variasi  rekasi  untuk  selanjutnya  dilakukan siklisasi  kembali  menuju  senyawa  target  dengan kontrol  stereosiklisasi. Karbohidrat  menjadi menarik di bidang penelitian kimia organik sejak diketahui  berbagai  keunikan  karbohidrat  yang digunakan  dalam  sintesis  senyawa  antitumor, antivirus  dan  terapi  anti  infeksi  dalam  senyawa antibiotik  (Hanessian;  1977).  Peran  karbohidrat, baik  dari  golongan  heksose  maupun  pentose menjadi semakin penting dalam bidang ini karena aspek  stereokimia  dan  kiralias  yang  banyak dijumpai  dalam  senyawa-senyawa  tersebut (Brinkley,  1988).  Karbohidrat  yang  memiliki banyak  pusat  stereogenik  dapat  menjadi sumber reagen khiral untuk sintesis senyawa target yang memerlukan  sifat  kiralitas  tertentu  melalui pemisahan stereoselektiv. Pengembangan sintesis organik  yang  melibatkan  kontrol  stereoselektiv dipengaruhi  oleh  beberapa  aspek  penting  seperti
analisis  konformasi,  kontrol  setereoelektronik dan mekanisme reaksi (Atkinson, 1995). Pada sintesis  alkaloid  polyhidroksialkilasi seperti  1-Deoxygalactonojirimycin  (Paulse et al.,
1990) yang  mengindikasikan golongan senyawa inhibitor glikosidase, telah
disintesis menggunakan  bahan  dasar  heksose  methyl- α-D-galactopyranoside.  Pada  reaksi  tersebut menggunakan bahan dasar turunan galaktosa dari golongan  heksosa  yang  melibatkan  pembukaan cincin  siklik  galaktosa,  modifikasi  senyawa asiklik  dan  melakukan  reaksi  stereosiklisasi untuk membentuk senyawa target polihidroksialkaloid. Gambar 1. Sintesis 1-Deoxygalactonojirimycin
Berdasar  pada  pola  yang  dilakukan  di  atas, reaksi  pembukaan  cincin  siklik  gula  pentosa
menggunakan bahan dasar komersiil methyl β-D- xylopyranoside  telah  dilakukan.  Penelitian  ini diarahkan  untuk  mengkaji  stereoselektivitas pembentukan  senyawa  aminoalkene  yang melibatkan  reaksi  pembukaan  cincin  dengan tahap-tahap  reaksi  yang  paling  efisien  dan memberikan  randemen  hasil  reaksi  tinggi  pada setiap  tahap  reaksinya.  Beberapa  pendekatan dilakukan  untuk  menentukan  hasil  reaksi  yang optimal. Pendekatan  menggunakan reaksi Wiitig (Skema 2) dilakukan dengan mereaksikan model laktol 1 (Tejima, dkk .,  1968)  untuk  membuka cincin siklik dengan target hasil senyawa alkenol
2 . Model  digunakan  gula  ribose  untuk  melihat apakah  hasil  reaksinya  sama  dengan  yang dilakukan  pada  gula  xylosa  (Nuriman,  2006). Pendekatan  lain  dilakukan  dengan  melakukan reaksi dithioasetalisasi. Reaksi ini telah dilakukan dengan  randemen  hasil  yang  cukup baik  yaitu 87% (Brownlee et. al , 2000) namun reaksi selesai dengan  memerlukan  waktu  yang  cukup  lama, sehingga  optimalisasi  berbagai  kondisi  reaksi diperlukan  untuk efisiensi dan peningkatan hasil yang lebih baik.
Gambar  2.  Reagen  dan  Kondisi  PH 3 P + CH 3 I - , THF, reflux
Berdasarkan kondisi reaksi pembukaan cincin siklik  gula  pentosa  yang  telah  dilakukan  pada penelitian  terdahulu,  maka  penelitian  yang bertujuan  untuk  optimalisasi  reaksi  pembukaan cincin  siklik  gula  pentosa  sehingga  diperoleh kondisi yang efektif dan efisien sangat diperlukan sehingga  memberikan  hasil  randemen  reaski tinggi  pada  tahap-tahap  reaksi  selanjutnya. Penekanan  yang  lebih  utama  dalam  reaksi  ini adalah, penggunaan propanethiol akan menyebabkan bau yang sangat menyengat dalam fume  hood , sehingga  optimalisasi  konsentrasi propanethiol,  waktu  dan  suhu  reaksi  menjadi sangat dibutuhkan.

## METODE
Alat dan Bahan Reaksi  pembukaan  cincin  siklik  diawali  dari  laktol 1 melalui  reaksi  Wiitig,  seperti  dipaparkan  pada  skema
2. Reaksi dilakukan dengan merefluk senyawa tersebut bersama  triphenil  phosphonium  metiliodida  dengan pelarut tetrahidrofuran. Hasil dari reaksi ini merupakan senyawa  alkenol 2 .  Selain  cara  ini,  pendekatan  lain untuk reaksi pembukaan cincin juga dilakukan melalui reaksi  dithioasetalisasi.  Reaksi  ditunjukkan  pada skema 3.
Gambar  3.  Reagen  dan  kondisi  PrSH,  HCl,  Temp, Waktu (J) Bahan  yang  digunakan  dalam  eksperimen  ini adalah: 2,3,4-Tri- O -benzyl- D-ribopyranose (disinthesis  menurut  prosedur  (Tejima,  1968)), propanethiol,  triphenyl  phosphine  (Aldrich),  metil iodida,  n-butyllithium  (solution  15%  in  n-hexane, Sigma Aldrich/Merck-Schuchardt), 2,3,4-Tri- O - benzyl-D-xylopyranose  (disinthesis  menurut  prosedur (Tejima,  1968)),  tetrahidrofuran,  dikloromatane, MgSO 4 , larutan garam jenuh, larutan bikarbonat,
Eksperimen  reaksi  Wittig  pada  senyawa2,3,4-Tri-
O -benzyl-D-ribopyranose : Campuran suspensi  methyltriphenylphosphonium iodide  (0.20  g,  0.49  mmol)  dalam  THF  (5  mL) ditambahkan tetes demi tetes n-Buli (0.20 mL of 2.5 M larutan  dalam  hexane,  0.49  mmol)  pada  suhu  kamar dalam  lingkungan  gas  argon.  Campuran  di  putar selama  30  menit.  Senyawa  2,3,4-Tri- O -benzyl-D- ribopyranose  kemudian  ditambahkan  (0.17  g,  0,35 mmol)  dalam  THF  (mL)  secara  tetes  demi  tetes. Setelah  1  jam,  campuran  reaksi  diencerken menggunakan  ether  dan  di  saring.  Filtrat  dibilas dengan MgSO 4 lalu diuapkan. Residu dianalisis secara menggunakan NMR.
Eksperimen  reaksi  dithioasetalisasi  2,3,4-Tri- O - benzyl-D-ribopyranose : 2,3,4-Tri- O -benzyl-D-xylopyranose  (2.0  g, 4.8  mmol) diputar  dengan  campuran  HCl  pekat  (4  mL)  dan propanethiol  (variasi  konsentrasi)  pada  temperatur tertentu  (variasi  temperatur)  selama  waktu  tertentu (variasi  waktu).  Sisa  propanathiol  didestilasi  dan residu
diekstrak
menggunakan
pelarut (dikloromethane/hexane/ethylacetate)  dan  dinetralisasi dengan  larutan  sodium  bikarbonat.  Lapisan  organik dibilas  dengan  larutan  garam  jenuh  dan  dikeringkan dengan  MgSO 4 dan  diuapkan  sisa-sisa  pelarutnya dalam  penguap  vakum.  Residu  dimurnikan  melalui kolum  kromatografi  dengan  pelarut  20%  ethil  asetat- heksane untuk memperoleh dithioasetal.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Reaksi  pembukaan  cincin  menggunakan pendekatan  reaksi  Wittig  dilakukan  dengan menggunakan pelarut THF dan basa kuat seperti n-butyllithium  pada  reaksinya  dengan garam phosphonium.  Dalam  reaksi  Wittig,  karbon nukleofil  pada  senyawa  Ylid  dihasilkan  setelah penambahan  basa  n-butillitium  pada  garam phosphonium (Vincer et al ., 1988). Trifenilphosfine  bereaksi  dengan  alkil  halida (alkil  iodida)  untuk  membentuk  garam  alkil trifenilphophonium. Pada reaksinya dengan basa kuat,  garam  dari  Ylid  terbentuk  yang  siap melakukan reaksi dengan aldehid. Aldehid dalam reaksi merupakan senyawa yang terbentuk dalam kesetimbangan  antara  senyawa  laktol  x  turunan gula ribose dalam proses mutarotasinya.
Setelah  perulangan  dengan  waktu tunggu reaksi minimal 5 jam, hasil reaksi antara nukleofil karbon pada phosphonium ylid dengan laktol  x  turunan  ribosa  tidak  memberikan  hasil yang  diharapkan.  Hasil  monitoring  reaksi menggunakan tlc memberikan produk campuran yang  kompleks  dengan  beberapa  jejak  yang terlihat  dalam  sinar  UV.  Hasil  ini  lebih kompleks  dari  reaksi  yang  sama  pada  turunan xylosa,  sehingga  pendekatan  reaksi  pembukaan cincin  siklik  ribosa  tidak  dilanjutkan. Kemungkinan  pembentukan  aldehid  dalam reaksi  kesetimbangan  seperti  dipaparkan  pada skema  x  tidak  dapat  berlangsung  karena halangan sterik dari gugus pelindung benzil. Reaksi  pembukaan  cincin  kemudian dilanjutkan dengan pendekatan reaksi dithioacetalisasi.  Reaksi  ini  telah  dilaporkan sebelumnya  (Brownlee et.al., 2000)  namun belum memberikan kondisi yang optimal. Reaksi menggunakan  propanethiol  sangat  memerlukan penanganan  yang  hati-hati  karena  pada  proses work-up akan  menyebarkan  aroma  thiol  yang sangat  berbau.  Optimalisasi  menjadi  sangat penting  untuk  menjaga  standar  operasi  dan keselamatan dalam laboratorium. Optimalsisasi  reaksi  dithioasetalisasi  dilakukan dengan  memonitor  hasil  reaksi  yang  diperoleh setiap  variasi.  Indikator  keberhasilan  reaksi dilihat dari randemen tertinggi dan kondisi yang paling  efisien.  Hasil  dari  optimalisasi  reaksi menggunakan  starting  material  2,3,4-Tri- O -
benzyl- D-xylopyranose 2 gram (4,8 mmol), HCl pekat 4 mL, disajikan dalam tabel berikut:
Tabel  1. Kondisi  Reaksi  Optimalisasi Dithioasetalisasi Konsentrasi propanethiol Waktu (Jam) Suhu ( o C) Pelarut untuk isolasi produk Randem en (%) 2 equivalent 5 Kamar Dikloromathene 40 3 equivalent 5 Kamar Dikloromathene 40 4 equivalent 5 Kamar Dikloromathene 50 5 equivalent 5 Kamar Dikloromathene 50 5 equivalent 5 Kamar Hexane 20 5 equivalent 5 Kamar Etil asetat 40 1 mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 50 2  mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 60 3 mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 60 4 mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 70 5 mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 97 10 mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 96 20 mL (blbh) 5 Kamar Dikloromathene 97 5 mL (blbh) 4 Kamar Dikloromathene 95 5 mL (blbh) 3 Kamar Dikloromathene 96 5 mL (blbh) 2 Kamar Dikloromathene 97 5 mL (blbh) 1 Kamar Dikloromathene 70 5 mL (blbh) 0.5 Kamar Dikloromathene 60 5 mL (blbh) 2 20 Dikloromathene 80 5 mL (blbh) 2 50 Dikloromathene 75 5 mL (blbh) 2 80 Dikloromathene 70
Pelarut  dalam  reaksi  dithioasetalisasi  dengan dikloromethane paling efektif untuk isolasi hasil raksi.  Hexane  kurang  polar  untuk mengekstrak senyawa dithioasetal, sehingga randemen rendah dan  produk  masih  benyak  terbuang  bersama residu  sisa  ekstraksi.  Etylacetat  terlalu  polar sehingga  menyebabkan  pemurniam  cukup  sulit. Komponen pengotor atau produk samping reaksi ikut  terlarut  sehingga  hasilnya  juga  kurang maksimal.
Dengan demikian pelarut dikloromathane  cukup  baik  digunakan  sebagai pelarut dalam work-up reaksi.
Konsentrasi  propanethiol  divariasi  dari  2 equivalen rasio dengan starting material. Karena secara  teknis  cukup  sulit  dilakukan  jika  tanpa pelarut, maka dtambahkan menggunakan pelarut dikloromathane.  Dari  penggunanaan  pelarut sampai  dengan  propanethiol  5  equivalen  tidak memberikan hasil maksimal dalam waktu 5 jam dan  suhu  kamar.  Dengan  hasil  ini  maka penggunaan pelarut dihentikan dengan menambah  propanethiol  cukup  berlebih,  mulai dari  1  mL  divariasi  sampai  20  mL.  Semakin besar  volume  semakin  tinggi  juga  randemen reaksi.  Hasil  stabil  dan  makimal  jika  minimal digunakan  volume  5  mL.  Dengan  demikian dalam  volume  5  mL  untuk  starting material  2
gram dipertahankan. Pada  optimalisasi  waktu  reaksi,  tlc mengindikasikan  bahwa  dalam  waktu  0,5  jam reaksi belum sempurna. Terlihat bahwa senyawa laktol  masih  menunjukkan  sisa  dalam  spot  tlc dilihat  dalam  UV.  Setelah  waktu  2  jam  reaksi terlihat sempurna  dengan  ditandai  hilangnya jejak  laktol  dalam  tlc.  Dengan  demikian penggunaan propanethiol berlebih cukupmemberikan  hasil  optimal,  sehingga sekaligus memperbaiki pelaporan awal (Brownlee et.  al ,  2000)    yang  dilakukan  dalam waktu 5 jam.
Suhu  reaksi dithioasetalisasi  paling  optimal
dilakukan pada suhu kamar. Reaksi dithioasetalisasi yang dilakukan pada suhu yang lebih  tinggi  cenderung  menurun.  Penurunan semakin terlihat pada suhu 80 o C. Semakin tinggi suhu, secara mekanik akan semakin mempercepat  tumbukan  reaksi  antara  molekul, sehingga  akan  semakin  cepat  reaksi  terjadi. Namun  demikian  fakta  memperlihatkan sebaliknya,  justru  hasil  semakin  menurun. Kemungkinan proses dekomposisi atau peruraian  produk  reaksi  terjadi  dengan meningkatnya suhu, sehingga suhu reaksi paling optimal dilakukan pada suhu kamar.
Hasil reaksi  senyawa dithioacetal 4 dimurnikan dalam kolum kromatografi dengan eluen 20% etil asetat-heksane sehingga diperoleh senyawa tidak berwarna  dengan  spesifikasi  sesuai  yang  telah dilaporkan pada penelitian awal (Brownlee et al ., 2000) berikut:  (2.53 g, 97%); R f 0.58 (20% ethyl acetate-hexane);  [a]-4.7 ° ( c =  1.0  in  CHCl 3 );  IR (u max /cm -1 , NaCl) 3463 (OH), 3063, 3030, 2960, 1951, 1879, 1809, 1737, 1605, 1496, 1454, 1396, 1373, 1346, 1240, 1209, 1105, 734, 698, 447; 1 H NMR  (300  MHz,  CDCl 3 )  d  7.38-7.24  (15H,  m, ArH);  4.92  (1H,  d, J AB 11.1,  OC H HPh);  4.81 (2H,  m,  OCH 2 Ph);  4.71  (1H,  d, J AB 11.3, OCH H Ph); 4.66 and 4.60 (each 1H, d, J AB 11.7,
OCH 2 Ph);  4.16  (1H,  dd, J 4.6,  6.0,  H3);  4.04
(1H, dd, J 4.1, 6.1, H2); 3.94 (1H, d, J 4.1, H1); 3.84-3.79 and 3.70-3.62 (3H, m, H4,5); 2.65-2.50 (4H, m, CH 2 S × 2); 2.03 (1H, s, OH); 1.57 (4H,
q, J 7.3, C H 2 CH 3 × 2); 0.93 (6H, t, J 7.3, CH 3 × 2); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) d 138.38, 138.12,
137.90 (quaternary ArC); 128.44, 128.39, 128.20, 128.01, 127.83, 127.48 (ArC); 82.16 (C2); 80.13
(C3); 78.28 (C4); 74.98, 74.71, 71.99 (OCH 2 Ph × 3);  61.50  (C5);  53.68  (C1);  33.37  and  33.24 (CH 2 S);  22.70  ( C H 2 CH 3 );  13.64  (CH 3 );  (Found: C, 69.31; H, 7.77. C 32 H 42 O 4 S 2 requires C, 69.28; H, 7.63%).

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  mengenai  optimalisasi kondisi  reaksi  pembukaan  cincin  siklik  gula pentosa melalui reaksi dithioasetalisasi khususnya  pada  xylosa,  dapat  disimpulkan bahwa reaksi optimal dilakukan dengan senyawa propanathiol  berlebih  dengan  perbandingan  2 gram  starting  material  dengan  5  mL propanethiol, pada waktu 2 jam pada suhu kamar tanpa  menggunakan  pelarut.  Untuk  isolas  hasil dilakukan menggunakan pelarut dikloromethane.

## Ucapan Terima Kasih
Ucapan  terimakasih  kepada  sponsor  penelitian proyek KNAW Indonesia-Netherland.

## DAFTAR PUSTAKA
Atkinson, R. S., 1995., Stereoselective Synthesis ,
John Wiley and Sons Ltd., Chichester, UK.
Binkley,  R.  W.,  1988. Modern  Carbohydrate Chemistry , Marcel Dekker, Inc., New York.
Brownlee,  R.  T.  C.,  Dang,  J.,  Hügel,  H.  M.,
Hughes,  A.  B.,  and  Nuriman,  2000., A Divergent,  Versatile  Synthesis  of  δ - Aminoalkenes  and  Related  Compounds  from Carbohydrates;  Selective  Formation  of Polyalkoxypyrans and Polyalkoxypiperidines ,
ECSOC-4, SWISS, 2000 Hanessian,  S.,  1977. Preparative  Carbohydrate Chemistry , Marcel Dekker, Inc., New York. Nuriman,    2006.,
Alkylidenation  of  Xylonamide Derived  From  D-Xylose  In  The  Synthesis  of d-Aminoalkenes As Precursors for Stereoselective  Cyclisatio , Jurnal  Ilmu Pendidikan MIPA  dan MIPA (SAINTIFIKA) Volume 7 No. 1,hal 64-82 , ISSN: 1411-5433. Paulsen,  H.,    Hayauchi,  Y.,    and  Sinnwell,  V.,
1990., Chem. Ber ., 67, 113, 2601-2608. Tejima, S.,      Ness, R. K., Kaufman, R. L.,  and Fletcher,  H.  G.,  1968., Carbohyd. Res., 7, 485-490. Vincer, P., Juvancz, Z., Novak , L. and Scantay, C., 1988, Acta Chim. Hung. , 125, 797 .