J. Islamic Pharm. Online ISSN: 2527-6123 Volume 8 (1) 2023; p1-6 DOI: 10.18860/jip.v8i1.20782

## Analisis Jejaring Farmakologi Tanaman Jati Belanda ( Guazuma ulmifolia Lamk.) sebagai Imunomodulator

## Nour Lena*, Ahmad Shobrun Jamil, M. Artabah Muchlisin, Irsan Fahmi Almutahrihan
Department of Pharmacy, Faculty of Health Science, University of Muhammadiyah Malang, Malang, East Java, Indonesia
*Corresponding Author. E-mail: nourlena@webmail.umm.ac.id

## ABSTRAK
Covid-19 merupakan wabah penyakit yang menginfeksi sistem pernafasan pada manusia. Kasusnya terjadi hampir di seluruh negara di dunia dan keberadaannya sangat meresahkan karena penyebarannya terjadi dengan sangat cepat. Salah satu upaya yang dapat dilakukan untuk mencegah penyebaran penyakit Covid-19 adalah dengan meningkatkan sistem imun. Sistem imun melindungi tubuh dari infeksi dengan memproduksi molekul protein yang disebut antibodi  yang mengikat antigen agen infeksi. Berdasarkan studi literatur yang telah dilakukan, beberapa tanaman lokal Indonesia memiliki potensi sebagai imunomodulator. Fokus penelitian ini ditujukan untuk mengetahui jejaring protein yang terkait dengan sistem imun tubuh yang teraktivasi karena pemberian ekstrak tanaman jati belanda ( Guazuma ulmifolia Lamk.).  Metode penelitian yang digunakan adalah deskriptif eksploratif berdasarkan online database dan web server ( KNApSAck Family, Dr. Duke’s Phytochemical and Ethnobotanical Databases, SwissTargetPrediction, GeneCards,  SwissADME,  Venny, dan StringDB ).  Berdasarkan  hasil  penelitian,  tanaman G.  ulmifolia mengandung  17  senyawa metabolit  sekunder,  lima  diantaranya  memiliki  bioavailabilitas  yang  tinggi  meliputi ent-catechin,  (-)-epigallocatechin,  caffeine, kaempferol, dan quercetin .  Senyawa (-)-epigallocatechin diprediksi  dapat  berinteraksi  dengan  MAPK14  yang  memiliki  koneksi dengan lima jalur penting dalam imunomodulator yaitu Fc epsilon RI signaling pathway, PD-L1 expression and PD-1 checkpoint pathway in cancer, THF17 cell differentiation, TNF signaling pathway , dan IL-17 signaling pathway.
Kata Kunci: Imunomodulator, jati belanda, Guazuma ulmifolia , jejaring farmakologi, in silico

## ABSTRACT
Covid-19 is a disease outbreak that infects the respiratory system in humans. This case occurs in almost all countries, and its existence is troubling because its spread occurs quickly. One of the efforts that can be made to prevent the spread of Covid-19 is to boost the immune system. The immune system protects the body from infection by producing protein molecules called antibodies that bind to the antigens of the infectious agents. Based on the literature studies that have been conducted, several local Indonesian plants have the potential as immunomodulators. This study was aimed to determine the protein network associated with the body’s immune system, which is activated due to jati belanda plant (Guazuma ulmifolia Lamk.). The research method used is descriptive exploratory  based  on  online  databases  and  web  servers  (KNApSAck  Family,  Dr.  Duke’s  Phytochemical  and  Ethnobotanical Databases, SwissTargetPrediction, GeneCards, SwissADME, Venny, and StringDB). Based on the research results, the G. ulmifolia plant  contains  17  secondary  metabolites,  five  of  which  have  high  bioavailability,  including  ent-catechin,  (-)-epigallocatechin, caffeine, kaempferol, and quercetin. Compound (-)-epigallocatechin is predicted to interact with MAPK14, which connected with five  critical  pathways  in  immunomodulators,  namely  Fc  epsilon  RI  signalling  pathway,  PD-L1 expression  and  PD-1  checkpoint pathway in cancer, THF17 cell differentiation, TNF signalling pathway, and IL -17 signalling pathways.
Keywords: Immunomodulator, jati belanda, Guazuma ulmifolia, pharmacological network, in silico
Pendahuluan
Submitted:  April  9 th 2023  | Accepted:  June  5 th 2023  |  Published:  June  30 th 2023
permukaan benda yang terpapar. Gejala yang ditimbulkan oleh virus  dapat  berupa  asimptomatik,  gejala  ringan,  serta  gejala
Coronavirus  Disease (Covid-19)  merupakan  penyakit yang disebabkan oleh virus Severe Acute  Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-Cov-2). Virus dapat menyebar melalui droplet ketika berbicara dalam jarak dekat,  batuk, dan bersin. Selain itu,  virus dapat  juga menyebar melalui  kontak  dengan
berat  bahkan  hingga  menyebabkan  kematian  yang  tinggi  [1]. Covid-19  perlu  diwaspadai  karena  penularannya  relatif  cepat dan  memiliki  tingkat  mortalitas  atau  kematian  yang  tinggi [2].  Oleh  karena  itu  diperlukan  adanya  upaya  untuk  menjaga imunitas tubuh.

## RESEARCH ARTICLE
Sistem  imun  merupakan  sistem  yang  membentuk kemampuan tubuh untuk melawan bibit penyakit atau patogen dengan menolak  berbagai macam  benda  asing  (antigen)  yang akan  masuk  ke  dalam  tubuh  sehingga  fungsi  tubuh  tidak terganggu [3,4].  Sistem  imun melindungi  tubuh  dari  berbagai infeksi  dengan  memproduksi antibodi  yang mengikat antigen yang  terjadi  melalui  serangkaian  mekanisme  interaksi  sistem imunitas bawaan dan imunitas adaptif [5].
Imunitas bawaan adalah pertahanan lini pertama terhadap patogen  yang  tidak  bergantung  pada  antigen  atau  bersifat nonspesifik serta terjadi segera atau dalam hitungan jam setelah antigen masuk. Respon ini tidak memiliki memori imunologik sehingga  tidak  mampu  mengenali  patogen  yang  sama  ketika ada serangan selanjutnya. Sedangkan imunitas adaptif bersifat spesifik antigen, sehingga terdapat suatu keterlambatan respon saat  terpapar  antigen.  Karakteristik  utama  imunitas  adaptif adalah  kapasitas  memori  sehingga  mampu  memberikan respon imun yang lebih cepat dan efisien ketika ada serangan selanjutnya  [6],  sehingga  menjaga  dan  meningkatkan  sistem imun  tubuh  dapat  membantu  agar  terlindungi  dari  berbagai serangan penyakit, salah satunya adalah Covid-19.
Tanaman  jati  belanda  ( Guazuma  ulmifolia Lamk.) memiliki  potensi  sebagai  imunomodulator  [7].  Komposisi utama dari G. ulmifolia adalah caffeine, catechin, epicatechin, friedelin, procyanidin B-2 , sitosterol, kaempferol, dan quercetin [8].  Selain  itu G.  ulmifolia juga  mengandung  senyawa golongan  alkaloid  dan  flavonoid,  dengan  kandungan  utama pada  daunnya  adalah tanin.  Alkaloid  dan  flavonoid  diketahui memiliki  aktivitas  sebagai  imunomodulator.  Selain  itu  daun G. ulmifolia yang mengandung  fitosterol  yang  juga  berfungsi antiinflamasi dan imunomodulator [9].
Penelitian  terdahulu  berhasil  menunjukkan  secara signifikan  bahwa  tumbuhan  tertentu  meningkatkan  sistem imun  tubuh  melalui  peningkatan  produksi  sel  imuno kompeten  contohnya  sel  imun  leukosit  seperti  makrofag,  sel B,  dan  sel  T  [6].  Akan  tetapi,  masih  sedikit  informasi  yang menerangkan  terkait  aktivitas  imunomodulator  tersebut.  Oleh sebab  itu,  penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengungkap  atau mendemonstrasikan proses/ mekanisme seluler molekular yang terjadi pada manusia ketika diberi perlakuan ekstrak tanaman G. ulmifolia .
Eksplorasi  aktivitas  senyawa  suatu  tanaman  dapat dilakukan  melalui  tiga  pendekatan,  yaitu  uji in  vitro ,  uji in vivo ,  dan  uji in  silico. Uji in  silico memiliki  validitas  ilmiah, relatif baru, dan tingkat akurasinya tinggi [10]. Secara in silico koleksi  senyawa  bioaktif  pada  suatu  tanaman dapat  diketahui dengan  menggunakan database berbasis online yang  di dalamnya  tersedia  data-data  yang  diperlukan  terkait  tanaman obat,  fitokimia,  dan  etnobotani  dari  berbagai negara  di dunia [2 ].  Nantinya, akan dibuat model  jejaring  farmakologi  untuk menganalisis  bagaimana  senyawa  metabolit  sekunder  dapat berinteraksi  secara  molekuler  dengan  target  biologi  yang berhubungan dengan imunomodulator.

## Metode Penelitian

## Alat dan Bahan
Senyawa  metabolit  sekunder  tanaman G.  ulmifolia didapatkan dari database berbasis online yaitu dari KNApSAck Family (http://www.knapsackfamily.com/KNApSAcK_ Family/)  dan Dr.  Duke’s  Phytochemical  and  Ethnobotanical
Databases (https://phytochem.nal.usda.gov/),  protein  target terkait dengan senyawa metabolit sekunder tanaman dari basis data SwissTargetPrediction (http://www.swisstargetprediction. ch/), dan  protein  target terkait  imunomodulasi  dari  basis  data online GeneCards (https://www.genecards.org/).
Selain  itu  penelitian  ini  juga  menggunakan  beberapa online  tools seperti SwissADME (http://www.swissadme. ch/), Venny (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/),  dan StringDB (https://string-db.org/).

## Metode
Identifikasi  senyawa  metabolit  sekunder  tanaman diperoleh  menggunakan database KNApSAck dan Dr. Duke’s Phytochemical  and  Ethnobotanical  Databases [11,12]. Kemudian  dimasukkan  ke  dalam SwissADME untuk  dilihat prediksi bioavailabilitas dengan menggunakan metode Boiled- Egg [13,14].  Senyawa  yang  dipilih  hanyalah  senyawa  yang masuk ke dalam Boiled-Egg .
Senyawa dengan probabilitas > 0 dipilih untuk dianalisis lebih  lanjut  menggunakan SwissTargetPrediction dengan tujuan  untuk  memprediksi  interaksi  senyawa  dengan  protein yang  ditargetkan  dalam  penelitian  [15].  Pencarian  protein target  dari  imunomodulator  dilakukan  dengan  menggunakan GeneCards [16]. Kemudian dicari perpotongan protein-protein yang diprediksi dapat berikatan dengan senyawa dari tanaman menggunakan Venny [17]. Daftar protein-protein yang muncul kemudian  dimasukkan  ke  dalam StringDB dan  dilakukan pengayaan dengan dicari prediksi protein yang saling berkaitan dengan  sistem  imun  dengan  menggunakan KEGG  Pathway [18,19].

## Analisis Data
Analisis  data  dilakukan  menggunakan KEGG dengan melihat protein mana yang paling banyak berinteraksi dengan pathway  yang  berhubungan  dengan  sistem  imun,  kemudian dilakukan pencarian senyawa metabolit sekunder G. ulmifolia yang berinteraksi dengan protein tersebut dengan melihat data yang didapatkan dari SwissTargetPrediction .

## Hasil dan Pembahasan

## Prediksi Bioavailabilitas Senyawa Metabolit Sekunder G. ulmifolia
Penelitian  ini  dilakukan  untuk  menghetahui  jejaring farmakologi  dari  senyawa  metabolit  sekunder G.  ulmifolia sebagai  imunomidulator.  Langkah  pertama  yang  dilakukan adalah  mendapatkan  daftar  metabolit  sekunder  tanaman G. ulmifolia dengan  menggunakan  bantuan online  database KNApSAck  Family dan Dr.  Duke’s  Phytochemical  and Ethnobotanical  Databases .  Hasil  senyawa  yang  didapatkan dari online  database diseleksi  dengan  melakukan  eksklusi senyawa anorganik dan asam lemak rantai panjang. Dari hasil seleksi didapatkan 17 senyawa metabolit sekunder tanaman G. ulmifolia ( Tabel 1 ).
Setelah  itu  dilakukan  prediksi  bioavailabilitas  untuk mencari senyawa metabolit sekunder yang diprediksi memiliki bioavailabilitas  yang  baik.  Bioavaibilitas  suatu  obat  menjadi parameter  yang  penting  untuk  mengetahui  jumlah  serta kecepatan obat yang diabsorbsi dalam tubuh [20]. Oleh karena itu penentuan bioavailabilitas ini menjadi sangat penting dalam penelitian ini.
Selanjutnya  dilakukan  prediksi  bioavailabilitas  dengan
menggunakan SwissADME dan metode BOILED-Egg . Metode ini  menggunakan  model  gambar  untuk  mengklasifikasikan absorpsi  dari  suatu  senyawa  ( Gambar  1 ).  Daerah  putih  telur menunjukkan  kemampuan  senyawa  untuk  diabsorpsi  di saluran  cerna,  sedangkan  daerah  kuning  telur  menunjukkan kemampuan  penembusan  sawar  darah     otak.     Perhitungan ini  berdasarkan  parameter  lipofilik  (WlogP)  dan  kepolaran senyawa (TPSA) [14]. Terdapat lima senyawa yang diprediksi memiliki bioavailabilitas yang tinggi ( Tabel 2 ).
Tabel 1. Daftar nama senyawa metabolit sekunder G. ulmifolia hasil  pencarian  pada online  database  KNApSAck  Family dan Dr. Duke’s Phytochemical and Ethnobotanical Databases
No. Nama senyawa Kode Senyawa Sumber 1 (-)-beta-Sitosterol Mol1 [11] 2 Ent-Catechin Mol2 [11] 3 (-)-Epigallocatechin Mol3 [11] 4 Epiafzelechin-(4beta-8)-epi- catechin Mol4 [11] 5 Procyanidin B1 Mol5 [11] 6 Procyanidin B2 Mol6 [11] 7 Caffeine Mol7 [12] 8 Friedelin-3alpha-acetate Mol8 [12] 9 Friedelin-3beta-ol Mol9 [12] 10 3-o-acetyloleanolic-acid Mol10 [12] 11 Betulin Mol11 [12] 12 Friedelin Mol12 [12] 13 Kaempferitrin Mol13 [12] 14 Kaempferol Mol14 [12] 15 Lignoceric-acid Mol15 [12] 16 Quercetin Mol16 [12] 17 Taraxerol Mol17 [12]
Gambar  1 .  Hasil  analisis  prediksi  bioavailabilitas  senyawa metabolit sekunder G. ulmifolia dengan menggunakan metode BOILED-Egg
Tabel 2. Prediksi bioavailabilitas senyawa senyawa metabolit sekunder G.  ulmifolia hasil  pencarian  pada online  database KNApSAck Family dan Dr. Duke’s Phytochemical and
Ethnobotanical Databases No. Prediksi Bio- availabilitas Total Senya- wa Kode Senyawa 1 Tinggi 5 Mol2, Mol3, Mol7, Mol14, Mol16 2 Rendah 12 Mol1, Mol4, Mol5, Mol6, Mol8, Mol9, Mol10, Mol11, Mol12, Mol13, Mol15, Mol17
Gambar  2 .  Diagram  Venn  interseksi  antara  protein  yang diprediksi  dapat  berinteraksi  dengan  metabolit  sekunder G. ulmifolia dan protein yang berkaitan dengan imunomodulator
Tabel 3. Daftar kode nama protein hasil interseksi antara protein  yang  diprediksi  dapat  berinteraksi  dengan  metabolit sekunder G. ulmifolia dan protein yang berkaitan dengan imunomodulator

## Kode Protein
ABCB1, ABCG2, ACE, ACHE, ADAM17, ADORA2B, AHR, AKR1A1, AKT1, ALOX5, ALOX5AP, APEX1, APP, ARG1, AXL, BACE1, BCL2, C5AR1, CASP3, CCR5,
CD38, CDK1, CNR1, CNR2, CSF1R, CTSB, CTSC,
CTSF, CTSG, CTSS, CXCR1, CYP19A1, CYP3A4, ED- NRB, EGFR, ELANE, ERBB2, ESR1, F2, FLT3, GLO1, HDAC2, HDAC3, HIF1A, HMGCR, HMOX1, HRH4, HSD11B1, HSP90AA1, IGF1R, IKBKB, IRAK4, ITGA4, JAK1, JAK2, JUN, KDR, LTB4R, MAP3K14, MAPK10, MAPK14, MC1R, MC5R, MIF, MMP13, MMP14, MMP2, MMP3, MMP9, MPO, MTOR, NAAA, NLRP3, NOS2, NR1H3, NR3C1, P2RX7, PARP1, PDE4A, PGR, PIK- 3CA, PIK3CG, PIK3R1, PIM1, PLA2G4A, PLAU, POLB, PPARA, PPARG, PRKCA, PRKCQ, PTGDR2, PTGER2,
PTGES, PTGS1, PTGS2, PTK2, PTPN2, RORC, SLC6A3, SRC, STAT1, SYK, TACR1, TSPO, TTR, TYR, VEGFA, XDH
Gambar 3. Hasil prediksi Network Pharmacology menggunakan StringDB . Warna menunjukkan jalur mana yang terkait dengan protein. Fc epsilon RI  signaling  pathway (merah); PD-L1 expression  and  PD-1 checkpoint  pathway  in  cancer (biru); Th17  cell differentiation (hijau); TNF signaling pathway (ungu); I L-17 signaling pathway (kuning)
Tabel 4. Lima jalur yang berhubungan dengan imunomodulator dengan menggunakan analisis KEGG Enrichment
No. Kode Jalur Nama Jalur 1. Hsa04664 Fc epsilon RI signaling pathway 2. Hsa05235 PD-L1 expression and PD-1 checkpoint pathway in cancer
3. Hsa04659 Th17 cell differentiation 4. Hsa04468 TNF Signaling pathway 5. Hsa04657 IL-17 signaling pathway Pencarian Protein yang
Berkaitan dengan Imunomodulator  yang  Diprediksi  Dapat  Berinteraksi dengan Senyawa Metabolit Sekunder G. ulmifolia
Setelah didapatkan senyawa dengan prediksi bioavailabilitas  yang  tinggi,  selanjutnya      dilakukan pencarian  prediksi  target  protein  yang  bisa  berinteraksi dengan  senyawa  metabolit  sekunder  dengan  menggunakan SwissTargetPrediction . Dari hasil pencarian didapatkan bahwa terdapat  318  protein  yang  diprediksi  berinteraksi  dengan metabolit sekunder G. ulmifolia .
Selanjutnya  dilakukan  pencarian  protein  yang  berkaitan dengan imunomodulator dengan menggunakan online database GeneCards .  Dari  hasil  pencarian  didapat  1380  protein  yang
berkaitan  dengan  imunomodulator.  Kemudian  dari  hasil tersebut  dibuat  diagram  venn  dengan  menggunakan Venny untuk  mendapatkan  interseksi  antara  protein  yang  diprediksi dapat berinteraksi dengan metabolit sekunder G. ulmifolia dan protein  yang  berkaitan  dengan  imunomodulator.  Dari  hasil interaksi  didapatkan  109  protein  yang  diprediksi  berinteraksi dengan metabolit sekunder G. ulmifolia yang berkaitan dengan imunomodulator ( Gambar 2 dan Tabel 3 ).

## Jejaring  Farmakologi  Menggunakan  StringDB  dan Enrichment Data Menggunakan KEGG Pathway
Protein yang didapatkan dari hasil interseksi diagram venn selanjutnya  dianalisis  lebih  lanjut  menggunakan StringDB . Analisis ini digunakan untuk membuat jejaring interaksi antara senyawa  metabolit  sekunder  dengan protein target  yang  telah diseleksi  [18].  Hal  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan antara  protein-protein  yang  telah  terseleksi  dengan  senyawa yang terkandung dalam tanaman G. ulmifolia serta menganalisis jalur  biologi  imunostimulan  yang  dipengaruhi  oleh  protein- protein  tersebut.  Setelah  itu  dilakukan  analisis KEGG enrichment dengan  memilih  lima  jalur  dengan  nilai  prediksi yang  tinggi  yang  berhubungan  dengan  imunomodulator.  Hal ini dilakukan untuk mengetahui jalur mana yang berhubungan dengan protein target ( Tabel 4 ).
Fc epsilon  RI  Signaling  pathway (FcεRI)  merupakan
jalur  persinyalan  yang  dimediasi  oleh  FcεRI  dalam  sel mast yang  diprakarsai  oleh  interaksi  antigen  dengan  imunoglobin E  (IgE)  yang  terikat  pada  domain  ekstraseluler  rantai  alfa FcεRI.  Aktivasi  jalur  pensinyalan  IgE/FcεRI  pada  manusia menyebabkan  sel mast atau  basofil  melepaskan  mediator aktif  biologis  yang  memediasi  reaksi  hipersensitivitas.  Oleh karena itu, penyakit yang disebabkan oleh jalur persinyalan ini merupakan  reaksi  alergi.  Pengikatan  IgE  ke  reseptor  afinitas tinggi  pada  permukaan  sel  target  FcεRI  adalah  kunci  untuk penyakit hipersensitivitas [21].
PD-L1  expression  and  PD-1  checkpoint  pathway merupakan  salah  satu  contoh  imunoterapi  yang  sukses digunakan  untuk  berbagai  kanker.  Molekul  PD-L1  pada  sel tumor  dapat  berinteraksi  dengan  reseptor  PD-1  pada  sel  T. Molekul PD-L1 memberi sinyal pada limfosit T untuk “berhenti bekerja” sehingga limfosit bisa mengalami apoptosis. Dengan menghasilkan  PD-L1,  sel  tumor  bisa  menghindari  serangan limfosit.  Terapi  anti-PD-1/PD-L1  mencegah  interaksi  ini dengan memblokir PD-1 atau PD-L1. Respon pasien terhadap imunoterapi ini biasanya tergantung pada tingkat ekspresi PD- L1  pada  jaringan  tumor.  Semakin  tinggi  ekspresi  PD-L1, respon akan semakin baik [22].
Th17 cell differentiation merupakan sel yang diidentifikasi yang sangat proinflamasi dan menginduksi autoimunitas yang parah [23]. Sel Th17 menghasilkan sitokin IL-17 yang sangat terlibat dalam patogenesis penyakit autoimun seperti psoriasis, multiple  sclerosis ,  dan  penyakit  radang  usus.  Memberikan terapi antibodi monoklomal yang dapat menganggu jalur Th17/ IL-17  ternyata  merupakan  strategi  terapi  yang  sukses  [24]. Sehingga sel THF17 menunjukkan fungsi yang sangat penting dalam kekebalan dan penyakit [23].
TNF  merupakan  sitokin  multifungsi  yang  memainkan peranan  penting  dalam  berbagai  peristiwa  seluler  seperti kelangsungan hidup, proliferasi, diferensiasi, dan kematian sel. Sebagai  sitokin  pro-inflamasi,  TNF  disekresikan  oleh  sel-sel inflamasi, yang mungkin terlibat dalam karsinogenesis terkait peradangan. TNF  signaling  pathway memilki  dua  reseptor untuk  TNF,  yaitu  reseptor  TNFR-1  yang  diekspresikan  di banyak tempat di dalam tubuh dan TNFR-2 yang lebih banyak diekspresikan  di  dalam  sel  imun.  Meskipun  kedua  reseptor mengikat  TNF,  reseptor  utama  yang  memediasi  efek  seluler TNF di sebagian besar tipe sel adalah TNFR-1 yang memiliki kemampuan untuk menginduksi kematian sel secara apoptosis [25].
Interleukin  17  (IL17)  adalah  keluarga  sitokin  pro- inflamasi. IL-17 yang aktif secara biologis berinteraksi dengan reseptor permukaan sel tipe I IL-17R. Setelah berikatan dengan reseptor,  IL-17  mengaktifkan  beberapa  kaskade  persinyalan IL-17  signaling  pathway yang  menyebabkan  adanya  induksi kemokin.  Selain  itu,  aktivasi  persinyalan  IL-17  sering diamati  dalam  patogenesis  berbagai  gangguan  autoimun, seperti  psosiaris.  Peran  IL-17  yang  paling  menonjol  adalah keterlibatannya  dalam  menginduksi  dan  memediasi  respons proinflamasi. IL-17 [26].
Berdasarkan  analisis KEGG  pathway juga  didapatkan hasil bahwa protein MAPK14 merupakan protein yang terlibat dalam  lima  jalur  persinyalan.  MAPK14  ( Mitogen-acyivated protein kinase 14 ) atau juga dikenal dengan p38-α merupakan titik penting untuk jalur persinyalan biokimia. Protein ini terlibat pada  banyak  proses  seluler  seperti  proliferasi,  pembelahan, apotosis,  dan  transkripsi  sel.  Pemberian  inhibitor  p38  secara
in vivo mampu memberikan  efek  terapi  terhadap hewan  coba model cedera sistem saraf pusat [27].
Berdasarkan analisis lanjutan, senyawa dengan kode Mol3 ( (-)-epigallocatechin )  diprediksi  dapat  berinteraksi  dengan MAPK14.  Senyawa  ini  merupakan  senyawa  yang  berpotensi untuk dieksplorasi dan dikembangkan lebih lanjut sebagai agen imunomodulasi  yang  menjanjikan.  Studi in  vitro dan in  vivo dapat dilakukan untuk membuktikan aktivitas imunomodulasi tanaman,  terutama  senyawa (-)-epigallocatechin yang memainkan peran penting karena diprediksi dapat berinteraksi dengan lima jalur yang berhubungan dengan proses imun.

## Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  analisis  jejaring  farmakologi, (-)- epigallocatechin diprediksi  merupakan  senyawa  penting yang berperan  dalam  sistem  imun  karena  diprediksi  memiliki interaksi dengan lima jalur penting yang berhubungan dengan imunomodulator.

## Ucapan Terima Kasih
Penelitian  ini  didukung  dan  didanai  oleh  Direktorat Penelitian  dan  Pengabdian  Kepada  Masyarakat  (DPPM) Universitas Muhammadiyah Malang.

## Referensi
[1] Alkautsar  A.  Hubungan  Penyakit  Komorbid  dengan Tingkat  Keparahan  Pasien  Covid-19.  J  Med  Hutama. 2021;03(01): 1488–94.
[2] Saharani  SM,  Yuniastuti  A,  Susanti  R,  Nugrahaningsih WH.  Identifikasi  Senyawa  Bioaktif  Tanaman  Syzygium aromaticum  sebagai  Imunostimulan  Melalui  Toll-Like Receptor  Signaling  Pathway  Berdasarkan  Interaksi Senyawa-Protein  Secara  In  Silico.  Pros  Sem  Nas  Bio. 2021;9:310-6.
[3] Oktavia  D,  Muksin  NN.  Edukasi  tentang  Upaya Meningkatkan Imunitas Tubuh di Masa Pandemi Covid-19 di  Ruang  Lingkup  Karang  Taruna  dan  Forkomdarisma RW.09 Cirendeu, Ciputat Timur. Pros Sem Nas Peng Mas LPPM UMJ. 2021:1-5.
[4] Perdana PGRW. Review Artikel : Aktivitas Imunomodulator  Ekstrak  Herba  Meniran  (Phyllanthus niruri L.). J Farm Malahayati. 2021;4(1):44–52.
[5] Kusnul  Z.  Infeksi  Covid-19  dan  Sistem  Imun:  Peran Pengobatan  Herbal  Berbasis  Produk  Alam  Berkhasiat.  J Ilm Pamenang. 2020;2(2):25-30.
[6] Rahadianti  D,  Herlinawati.  Sistem  Imunitas  Alamiah dan  Sistem  Imunitas  Adaptif.  Nusantara  Hasana  J. 2022;2(3):98-106.
[7] Purwanto.  Potensi  Tumbuhan  Obat  Unggul  Indonesia. Biospektrum J Bio. 2022; 1(1): 51-7.
[8] Rhomah EH,  Safitri  D.  Pharmacological  Activities  of Guazuma ulmifolia. J Info Kes. 2021;11(1):414-9.
[9] Lumbantobing ZR, Muhartono, Mutiara UG. Jati Belanda (Guazuma  ulmifolia  Lamk.)  sebagai  Terapi  Alternatif Obesitas. Medula. 2019;8(2):161–7.
[10] Wen PP, Shi SP, Xu HD, Wang LN, Qiu JD. Accurate in- silico  prediction  of  species-specific  methylation  sites  based on information gain feature optimization. Bioinformatics. 2016;32(20):3107–15.
[11] Afendi  FA,  Okada  T,  Yamazaki  M,  Hirai-Morita  A, Nakamura Y, Nakamura K, Ikeda S, Takahashi H, Altaf- Ul-Amin M, Darusman LK, Saito K. KNApSAcK family databases:  integrated  metabolite-plant  species  databases for  multifaceted  plant  research.  Plant  and  Cell  Physio. 2012;53(2):e1(1-12).
[12] U.S.  Department  of  Agriculture,  Agricultural  Research Service.  Dr.  Duke’s  Phytochemical  and  Ethnobotanical Databases [ONLINE]. 1992-2016. Available from: https:// phytochem.nal.usda.gov/.
[13] Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool  to  evaluate  pharmacokinetics,  drug-likeness  and medicinal  chemistry  friendliness  of  small  molecules. Scientific Reports. 2017;7:1-13.
[14] Daina  A,  Zoete  MA.  BOILED-Egg  to  Predict Gastrointestinal  Absorption  and  Brain  Penetration  of Small Molecules. ChemMedChem, 2016;11(11):1109-87.
[15] Daina  A,  Michielin  O,  Zoete  V.  SwissTargetPrediction: updated data and new  features  for  efficient  prediction  of protein targets of small molecules. Nucleic Acids Research. 2019;47(W1):W357–W364.
[16] Stelzer G, Rosen N, Plaschkes I, Zimmerman S, Twik M, Fishilevich S, Stein TI, Nudel R, Lieder I, Mazor Y, Kaplan S,  Dahary,  D,  Warshawsky  D,  Guan-Golan  Y,  Kohn  A, Rappaport N, Safran M, Lancet D. The GeneCards Suite:
From  Gene  Data  Mining  to  Disease  Genome  Sequence Analysis.  Current  Protocols  in  Bioinfo.  2016;54:  1.30.1- 1.30.33.
[17] Oliveros, JC. Venny. An interactive tool for comparing lists with  Venn’s  diagrams  [ONLINE].  2007-2015.  Available from: https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index. html.
[18] Szklarczyk  D,  Gable  AL,  Nastou  KC,  Lyon  D,  Kirsch R, Pyysalo S, Doncheva NT, Legeay M, Fang T, Bork P, Jensen LJ, Von Mering C. The STRING database in 2021: customizable  protein–protein  networks,  and  functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets. Nucleic Acids Research. 2021;49(D1):D605-612.
[19] Kanehisa  M,  Furumichi  M,  Sato  Y,  Kawashima  M, Ishiguro-Watanabe M. KEGG for taxonomy-based analysis of  pathways  and  genomes.  Nucleic  Acids  Research, 2023;51(D1):D587-D592.
[20] Labibah L, Rusdiana T. Review Artikel: Hubungan Jenis Kelamin terhadap Eksipien Farmasi dalam Mempengaruhi Bioavailabilitas Obat. Maj Farmaset. 2022;7(3):176-88.
[21] Pawankar  R.  Mast  cells  as  orchestrators  of  the  allergic reaction: the IgE-IgE receptor mast cell network. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2001;1(1):3-
6.
[22] National  Cancer  Institute.  Immune  checkpoint  inhibitors [ONLINE].  2019.  Available  from  https://www.cancer. gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune- checkpoint-inhibitor.
[23] Singh  B,  Schwartz  JA,  Sandrock  C,  Bellemore  SM, Nikoopour  E.  Modulation  of  autoimmune  diseases  by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells. Indi J of Med Res. 2013;138(5):591–4.
[24] Meijer FA, Doveston RG, de Vries RMJM, Vos GM, Vos AAA,  Leysen  S,  Scheepstra  M,  Ottmann  C,  Milroy  LG,
Brunsveld L. Ligand-Based Design of Allosteric Retinoic
Acid  Receptor-Related  Orphan  Receptor  γt  (RORγt)
Inverse Agonists. J of Med Chem. 2020;63(1):241-59. [25] Singh  S,  Sahu  K,  Singh C,  Singh  A.  Lipopolysaccharide induced altered signaling pathways in various neurological disorders.  Naunyn-Schmiedeberg’s  Arch  of  Pharmaco. 2022;395(3):285-94.
[26] Moseley  TA,  Haudenschild  DR,  Rose  L,  Reddi  AH. Interleukin-17  family  and  IL-17  receptors.  Cytokine  & growth factor rev. 2003;14(2):155-74
[27] Lo U, Selvaraj V, Plane JM, Chechneva OV, Otsu K, Denga W. p38α (MAPK14) critically regulates the immunological response  and  the  production  of  specific  cytokines  and chemokines in astrocytes. Sci Reports. 2014;4(7405)