Majalah Farmasi, Sains, dan Kesehatan ISSN 2442-9791
Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
Suryani * , Wa Ode Sitti Musnina, Aisyah Shaliha Anto
Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo, Kampus Hijau Bumi Tridharma Anduonohu Kendari 93232

## Abstrak
Asma termasuk sepuluh besar penyakit yang dapat menyebabkan kematian di Indonesia. Salah satu obat yang digunakan untuk terapi  bagi  penderita  asma  adalah  teofilin.  Penggunaannya  secara  oral  memiliki  beberapa  masalah  seperti  rasanya  yang  pahit, absorbsi diusus buruk dan tidak teratur, mengalami first pass effect , waktu paruh yang sempit serta efek samping teofilin berupa mual  dan  muntah.  Oleh  karena  itu,  teofilin perlu dibuat  menjadi  sistem  penghantaran  nanopartikel  yang  diberikan  melalui  rute transdermal berupa matriks patch. Rancangan formula pada penelitian ini ditentukan menggunakan simplex lattice design dengan tiga  faktor  yaitu  polimer  hidrofilik  (HPMC),  polimer  hidrofobik  (EC)  dan palstisizer (PEG), sehingga  diperoleh  7  rancangan formula. Ketebalan, pH, keseragaman bobot dan kelembaban digunakan sebagai parameter optimasi. Berdasarkan hasil pengolahan data, persamaan dan countor plot didapat untuk masing-masing parameter tersebut, sehingga formula optimum dapat ditentukan. Berdasarkan pendekatan nilai desirability dihasilkan formula optimal dengan komposisi HPMC 300 mg, EC 200 mg dan PEG 25 mg. Formula optimum yang dihasilkan memiliki ketebalan 0,21 mm; pH 5,7; keseragaman bobot 0,46 dan kandungan kelembaban 2,55.
Kata Kunci: teofilin, nanopartikel, matriks patch, simplex lattice design

## 1. Pendahuluan
Teofilin termasuk obat yang memiliki indeks terapi sempit  artinya  dosis  efektifnya  terletak  berdekatan dengan  dosis  toksiknya,  pada  kadar  10-15  mcg/mL dalam darah  menimbulkan efek terapi, sedangkan pada 20  mcg/mL  menimbulkan  efek  toksik  [1].  Pengobatan dengan teofilin umumnya diberikan setiap 4-6 jam sekali secara oral. Hal ini tidak mudah dilakukan pasien karena frekuensi pemberian yang terlalu sering setiap hari dan berlangsung  lama  [2].  Selain  itu  teofilin  memiliki beberapa  masalah  seperti  rasa  teofilin  yang  pahit,  efek samping  teofilin  berupa  mual  dan  muntah  akibat meningkatnya sekresi asam lambung sehingga menimbulkan  rasa  yang  tidak  nyaman  bila  dikonsumsi secara oral, serta absorbsi teofilin di usus buruk dan tidak teratur,  teofilin  juga  mengalami first  pass  effect [1]. Untuk  mengatasinya  maka  diperlukan  rute  pemberian lain  selain  rute  pemberian  secara  oral,  salah  satunya yaitu  rute  pemberian  secara  transdermal  untuk meminimalkan efek samping, memberikan rasa nyaman
* KBK Farmasetika dan Teknologi Farmasi Email: soerysuer@yahoo.com
dalam  penggunaan  obat,  serta  menjaga  rentang  terapi obat.
Transdermal merupakan sistem penghantaran obat yang  menghantarkan  obat  ke  kulit  dengan  kecepatan tertentu  untuk  mencapai  efek  sistemik.  Salah  satu pengembangan  sistem  terapi  obat  melalui  rute transdermal  yaitu  pembuatan  sediaan patch ,  namun masalah  utama  dalam  penghantaran  obat  secara transdermal yaitu kemampuan permeabilitas obat dalam melewati  stratum  corneum  yang  merupakan  barrier utama  dalam  penetrasi  obat  masuk  melewati  kulit  [3]. Untuk  mengatasi  masalah  penetrasi  tersebut  partikel obat  dibuat  sekecil  mungkin  hingga  berukuran nanometer (nm).
Nanopartikel  teofilin  yeng  telah  dibuat  dapat dikembangkan menjadi sutau sediaan transdermal patch . Asriani (2015) telah melakukan formulasi sediaan patch transdermal  nanopartikel  teofilin  dan  menunjukkan beberapa sediaan patch memenuhi syarat untuk sediaan patch . Untuk mengetahui komposisi sediaan patch yang
Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
menghasilkan  karakteristik  fisik  yang  optimum  perlu dilakukan optimasi salah satunya menggunakan metode optimasi simpleks lattice design [4] . Metode simplex  lattice  design (SLD)  dapat digunakan untuk optimasi formula pada berbagai jumlah komposisi bahan yang berbeda. Metoda ini mempunyai keuntungan  praktis  dan  cepat  karena  tidak  merupakan penentuan  formula dengan coba-coba ( trial and error ). Penggunaan  metode  optimasi  SLD  ini  bertujuan  untuk menentukan  konsentrasi  polimer  hidroksi  propil  metil selulosa (HPMC) dan etil selulosa (EC) serta polietilen glikol  (PEG)  sebagai  plasticizer,  sehingga  diperoleh formula optimum yang memiliki karakteristik fisik yang baik. Berdasarkan latar belakang di atas, maka dilakukan optimasi sediaan patch transdermal nanopartikel teofilin menggunakan metode SLD.

## 2. Metode Penelitian

## 2.1 Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah timbangan  analitik  (Precisa  XB  220A), freeze  dryer (Virtis  SP  Scientific  Sentry  2.0),  mikroskop  (Leica ICC50  HD),  mesin  tensile  tester  (Shimadzu),  oven (Memmert),  hot  plate  (Stuart),  desikator,  mikrometer digital  (Triple  Brand),  pengaduk  magnetik  (Model SS30),  pipet  ukur  (Pyrex),  filler  (D  &  N),  kertas universal  pH,  cawan  petri  (Pyrex),  alat-alat  gelas (Pyrex),  alumunium  foil.  Software  yang  digunakan untuk  menentukan  formula  optimum  dengan  metode simplex lattice design adalah Design Expert 7. 1. 5. Bahan  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah Teofilin  (teknis),  kitosan,  tripolifosfat  (teknis),  asam asetat  (teknis),  Hidroksi  propil  metil  selulosa  (teknis), Etil  selulosa  (teknis),  mentol  (teknis),  polietilen  glikol 400  (p.a),  diklorometan  (teknis),  Etanol  (teknis), kloroform (teknis), dan air suling.

## 2.2 Pembuatan nanopartikel teofilin
Sebanyak  3  mL  larutan  kitosan  0,04%  dalam larutan  asam  asetat  dicampurkan  dengan  3  mL  larutan teofilin  0,02%  dalam  aquades,  kemudian  campuran tersebut  diaduk  menggunakan  pengaduk  magnetik dengan  kecepatan  maksimal  selama  5  menit.  Setelah pencampuran  berlangsung  selama  5  menit,  larutan tripolifosfat  0,02%  dalam  aquades  sebanyak  3  mL dimasukkan  ke  dalam  campuran  tersebut.  Campuran tersebut    kembali  diaduk  menggunakan  pengaduk magnetik  selama  5  menit.  Nanopartikel  teofilin  yang dihasilkan diuji dibekukeringkan dengan  menggunakan freeze dryer.
2.3 Formulasi matriks patch transdermal nanopartikel teofilin
Matriks patch transdermal nanopartikel  teofilin dibuat  sebanyak  7  formula.  Total  berat  campuran polimer dibuat sebanyak 500 mg (Tabel 1).
Tabel 1. Formula  matriks  patch  nanopartikel  teofilin berdasarkan Simplex Lattice Design (SLD) Kode Formula Komponen Bahan HPMC (mg) EC (mg) PEG (mg) X 1 X 2 X 3 1 1 0 0 450 50 25 2 0 1 0 250 250 25 3 ½ ½ 0 350 150 25 4 0 ½ ½ 250 150 125 5 0 0 1 250 50 225 6 ½ 0 ½ 350 50 125 7 ⅓ ⅓ ⅓ 316,6 116,6 91,6
Pembuatan matriks patch transdermal nanopartikel teofilin  dilakukan  dengan  menggunakan  metode penguapan  pelarut  ( solvent  evaporation  casting ). Polimer  HPMC  ditimbang  sesuai  dengan  berat  yang telah ditentukan lalu dilarutkan dalam campuran pelarut diklorometan  dan  etanol  dengan  perbandingan  1:1 sebanyak  15  mL.  Larutan  HPMC  tersebut  diaduk menggunakan  pengaduk  magnetik  selama  5  menit sampai  diperoleh  larutan  yang  homogen.  Kemudian  ke dalam  larutan  tersebut  ditambahkan  polimer  EC  yang telah dilarutkan dalam 2 mL kloroform. Selanjutnya ke dalam campuran larutan tersebut ditambahkan polietilen glikol 400 (PEG 400) sebagai plasticizer sebanyak 30% terhadap  berat  total  polimer  dan  mentol  5%  (b/b)  yang telah  dilarutkan  dalam  sejumlah  kecil  kloroform  lalu diaduk kembali selama 5 menit. Setelah itu, sebanyak 15 mg  nanopartikel  teofilin  ditambahkan  ke  dalam campuran larutan tersebut dan diaduk kembali selama 5 menit  dengan  kecepatan  konstan  untuk  memperoleh larutan  dope.  Larutan  tersebut  kemudian  dituang  ke dalam  cawan  petri  sebagai  cetakan  dan  diuapkan pelarutnya  dengan  cara  didiamkan  pada  suhu  ruang selama  2x24  jam.  Matriks  patch  yang  telah  kering kemudian  dikeluarkan  dari  cetakan.  Matriks  patch tersebut dibungkus dengan alumunium foil dan disimpan didalam desikator untuk selanjutnya dilakukan pengujian  karakteristik  fisik  matriks  patch  yang dihasilkan [4].

## 2.4 Evaluasi karakteristik  fisik  matriks patch

## Pengamatan organoleptik
Pengamatan  organoleptik  merupakan  uji  awal sediaan  yang  telah  dibuat.  Pengamatan  organoleptik
Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
dilakukan dengan mengamati tampilan, warna, konsistensi  dan  bau  dari  matriks patch nanopartikel teofilin.

## Uji Ketebalan
Uji ketebalan dilakukan dengan mengukur matriks patch menggunakan mikrometer digital dengan tiga kali pengulangan  dan  pada  tiga  titik  berbeda  kemudian diambil rata-ratanya [5].

## Uji pH
Matriks  patch  dipotong  menjadi  ukuran  1x1  cm2 kemudian dimasukkan ke dalam 1 mL air suling selama 2  jam  pada  suhu  ruangan.  Pengukuran  pH  dilakukan dengan  menempelkan  universal  pH  pada  permukaan matriks patch yang telah mengembang selama 1 menit, kemudian pH dicatat [6].

## Kesergaman bobot
Sebanyak  tiga  matriks  patch  untuk  setiap  formula tersebut ditimbang dan dirata-ratakan [7].

## Kandungan kelembaban
Matriks  patch  yang  telah  ditimbang  untuk menentukan  berat  awal  disimpan  di  dalam  desikator yang  mengandung  silika  pada  temperatur  ruangan selama  24  jam.  Setelah  itu,  matriks  patch  ditimbang hingga  beratnya  konstan  [8].  Perhitungan  persen kandungan kelembaban dihitung menggunakan rumus:
% kelembaban = ×100%...(1)

## 3. Hasil dan Pembahasan

## 3.1 Formulasi Nanopartikel Teofilin
Pembuatan nanopartikel teofilin dilakukan dengan menggunakan teknik gelasi ionik. Prinsip pembentukan partikel  dari  metode  gelasi  ionik  adalah  terjadinya interaksi  ionik  antara  gugus  amino  pada  kitosan  yang bermuatan  positif  dengan  polianion  yang  bermuatan negatif  membentuk  jaringan  tiga  dimensi  yang sinambung  dan  dapat  memerangkap  obat  di  dalamnya menjadi  suatu  struktur  yang  kompak  dan  kaku  yang tahan  terhadap  aliran  bertekanan.  Salah  satu  parameter yang  menentukan  karakteristik  dari  nanopartikel  yang terbentuk adalah pengadukan. Semakin tinggi kecepatan pengadukan  maka  ukuran  partikel  semakin  kecil  dan homogen [9].
Tripolofosfat berfungsi sebagai zat pengikat silang pada  formulasi  nanopartikel  kitosan.  Banyaknya kompleks nanopartikel kitosan-tripolifosfat yang
terbentuk  menyebabkan  semakin  besar  kemampuan nanopartikel dalam menjerap bahan obat.
3.2 Formulasi Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin
Formulasi  matriks patch dilakukan  dengan menggunakan  metode  penguapan  pelarut  ( solvent evaporation  casting ).  Bahan  yang  dioptimasi  pada pembuatan patch pada penelitian ini adalah polimer dan plastisizer [4].    Polimer  merupakan  bahan  yang  paling penting dalam pembuatan matriks patch , sebab polimer yang digunakan akan  menentukan  kecepatan pelepasan obat  yang  nantinya  akan  mempengaruhi  keberhasilan terapi.
Polimer  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah  hidroksi  propil  metil  selulosa  (HPMC)  dan  etil selulosa  (EC).  HPMC  merupakan  polimer  hidrofilik yang  secara  luas  telah  digunakan  dalam  pembuatan matriks patch .  Selain  itu,  HPMC  dapat  menghasilkan matriks patch yang kuat, tidak rapuh, dan fleksibel[10], sedangkan  etil  selulosa  (EC)  merupakan  polimer hidrofobik  yang  non  toksik,  tidak  mengiritasi  dan kombinasinya  dengan  HPMC  akan  menghasilkan matriks patch transdermal yang lebih kuat dibandingkan matriks patch yang  hanya  terdiri  dari  satu  jenis polimer[11]. Plastisizer yang digunakan yaitu polietilen glikol  (PEG). Plastisizer berfungsi  untuk  memberikan kekuatan mekanis pada sediaan dan menghasilkan patch yang lebih fleksibel.
Tabel 2. Karakteristik fisik sediaan matriks patch nanopartikel teofilin Formula Warna Bau Konsistensi Elastisitas 1 Bening Khas mentol Kering Elastis 2 Bening Khas mentol Kering Elastis 3 Bening Khas mentol Kering Elastis 4 Bening Khas mentol Kering Elastis 5 Bening Khas mentol Kering Elastis 6 Bening Khas mentol Kering Elastis 7 Bening Khas mentol Kering Elastis

## 3.3 Evaluasi Karakteristik Fisik Matriks Patch

## Organoleptik
Semua matriks patch yang diperoleh memiliki bau khas mentol. Patch yang dihasilkan memiliki konsistensi yang kering. Penggunaan kombinasi polimer HPMC dan
Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
etil  selulosa  telah  digunakan  pada  penelitian-penelitian sebelumnya  dalam  formulasi  patch  yang  menghasilkan matriks patch yang lembut [4]. Adanya polietilen glikol yang  digunakan  sebagai  plastisizer  menyebabkan  sifat matriks patch yang lebih elastis [12] (Tabel 1).

## Ketebalan
Ketebalan masing-masing matriks patch dipengaruhi  oleh  komposisi  penyusun  matriks  patch pada  masing-masing  formula.  Pengaruh  komposisi penyusun  matriks  terhadap  ketebalan  sediaan  matriks patch dapat dilihat pada persamaan yang dihasilkan oleh metode simplex  latice  design seperti  yang  ditunjukkan pada persamaan 2:
Y1 =   0,26  (A)+0,22  (B)+0,27  (C)-0,080  (AB)-0,003 (AC) +0,020 (BC)–0,069 (ABC)......................(2)
Ket:  Y1  = Ketebalan;
AB   = Interaksi HPMC-EC;
A   = HPMC; AC   = Interaksi HPMC-PEG; B  = EC BC   = Interaksi EC-PEG; C   = PEG; ABC = Interaksi HPMC-EC-PG
Komponen yang dioptimasi bernilai positif, hal ini menunjukkan ketiga komponen tersebut memiliki peran yang  sama  terhadap  ketebalan  sediaan  matriks  patch nanopartikel  teofilin.  Semakin  besar  koefisien  yang bernilai  positif  maka  semakin  besar  perannya  untuk meningkatkan ketebalan sediaan matriks patch nanopartikel  teofilin.  Berdasarkan  persamaan  ini  dapat dikatakan  bahwa  PEG  memiliki  pengaruh  yang  lebih besar dalam ketebalan sediaan matriks patch nanopartikel  teofilin  dibandingkan  dengan  HPMC  dan EC.  Hal  ini  dikarenakan  PEG  memiliki  kemampuan menyerap  air  di  udara  sehingga  dapat  meningkatkan ketabalan  dan  bobot  matriks  patch [12] . Interaksi  antara HPMC-EC,  HPMC-PEG  dan  HPMC-EC-PEG  bernilai negatif  sehingga  dapat  dikatakan  interaksi  ini menurunkan  ketebalan  dengan  nilai  koefisien  0,080; 0,003  dan  0,069  sedangkan  interaksi  antara  EC-PEG bernilai  positif  dengan  koefisien  0,020  sehingga  dapat meningkatkan ketebalan sediaan matriks patch nanopartikel teofilin.
Gambar 1 menunjukkan warna area yaitu dari biru kemudian  hijau.  Warna  tersebut  diartikan  ketebalan sediaan  dari  terendah  hingga  tertinggi.  Berdasarkan contour  plot respon  ketebalan  (Gambar  1),  semakin meningkatnya  ketebalan  matriks patch nanopartikel teofilin  diikuti  dengan  peningkatan  dari  PEG.  Hal  ini dikarenakan PEG memiliki kemampuan menyerap air di udara sehingga dapat meningkatkan ketabalan dan bobot matriks patch [12]. Faktor lain yang dapat mempengaruhi  ketebalan patch ,  yakni  luas  cetakan, volume  larutan,  dan  banyaknya  total  padatan  dalam
larutan [13]. Semakin luas cetakan yang digunkan maka semakin  tipis  sediaan  matriks patch yang  dihasilkan. Ketebalan matriks patch berhubungan dengan kenyamanan  saat  pemakaian,  semakin  tipis  matriks patch , maka semakin nyaman untuk digunakan.

## Gambar 1. Contour plot respon ketebalan

## Uji pH
Pengujian pH dilakukan untuk mengetahui tingkat keasaman dari sediaan agar tidak mengiritasi kulit pada saat  pemakaian.  Perbedaaan  pH  matriks  patch nanopartikel  teofilin  disebabkan karena  adanya perbedaan komposisi penyusun masing-masing formula. Pengaruh  komposisi  matriks  terhadap  pH  sediaan matriks  patch  dapat  dilihat  pada  persamaan  terkait simplex lattice design ditunjukkan pada persamaan 3 :
Y2 =   6,67 (A) + 5 (B) + 7 (C) + 2 (AB) – 2 (AC) + 0 (BC) - 15 (ABC)…..……………………….....(3)
Ket:   Y2 = pH; AB  = Interaksi HPMC-EC; A   = HPMC;
AC   = Interaksi HPMC-PEG; B   = EC; BC   = Interaksi EC-PEG;
C   = PEG; ABC  = Interaksi HPMC-EC-PEG
Berdasarkan  persamaan  tersebut,  dapat  dilihat bahwa ketiga komponen yang dioptimasi bernilai positif, hal ini menunjukkan ketiga komponen tersebut memiliki peran  sama  pentingnya  terhadap  pH  sediaan  matriks patch nanopartikel teofilin. Nilai koefisien PEG, HPMC dan  EC  berturut-turut  7;  6,67  dan  5.  Berdasarkan persamaan  tersebut  dapat  dikatakan  bahwa  PEG memiliki pengaruh yang lebih besar dalam meningkatkan  pH  sediaan  matriks  patch  nanopartikel teofilin dibanding HPMC dan EC. Interaksi HPMC-EC juga dapat mempengaruhi pH sediaaan yang ditujukkan dengan  koefisien  bernilai  positif  yaitu  2  dan  interaksi antara  EC-PEG  tidak  mempengaruhi  nilai  pH  yang ditunjukkan  dengan  koefisien  bernilai  0.  Sedangkan
Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
interaksi  HPMC-EC  dan  HPMC-EC-PEG  dapat menurunkan  pH  yang  ditunjukkan  dengan  koefisien bernilai negatif, masing-masing 2 dan15.
Gambar 2. Contour plot respon pH
Gambar 2 menunjukkan warna merah di titik PEG, warna  biru  di  titik  tertinggi  EC  dan  warna  kuning kemerahan di titik HPMC, hal ini dapat diartikan bahwa peningkatan  konsentrasi  PEG  akan  memberikan pengaruh  peningkatan  nilai  pH  sediaan  matriks patch nanopartikel  teofilin.  Peningkatan  pH  dari  sediaan dipengaruhi  oleh  pH  dari  masing-masing  bahan  yang digunakan.  HPMC  memiliki  pH  yakni  5,5-8;  EC memiliki pH yakni  4-7 dan PEG memiliki pH yakni 4,5- 7,5.  Bahan  yang  digunakan  dengan  konsentrasi  yang lebih  dominan maka nilai pH akan lebih mengarah pada rentang pH dari bahan tersebut.

## Keseragaman bobot
Hasil  pengamatan  menunjukkan  bahwa  matriks patch  yang  dibuat  memiliki  keseragaman  bobot  yang bervariasi.  Persamaan  terkait simplex  lattice  design sebagai berikut:
Y3= 0,52 (A) + 0,44 (B) + 0,58 (C) + 0,013 (AB) + 0 (AC) + 0,11 (BC) – 0,66 (ABC) ……………………..(4)
Ket:   Y3  = keseragaman   AB   = Interaksi HPMC-EC
bobot A  = HPMC; AC  = Interaksi HPMC-PEG B   = EC;
BC   = Interaksi EC-PEG
C   = PEG; ABC  = Interaksi HPMC-EC-PEG
Berdasarkan  persamaan  4  dapat  terlihat  baik HPMC,  EC  dan  PEG  bernilai  positif,  artinya  ketiga komponen tersebut memiliki peran dalam meningkatkan bobot  dari  matriks  patch  nanopartikel  teofilin.  Nilai koefisien PEG HPMC dan EC berturut-turut yaitu 0,58; 0,52  dan  0,44.  Berdasarkan  persamaan  tersebut  dapat dikatakan  bahwa  PEG  memiliki  pengaruh  yang  lebih besar  dalam  meningkatkan  bobot  matriks  patch
nanopartikel  teofilin  dibandingkan  dengan  HPMC  dan EC.  Hal  tersebut  disebabkan  karena  PEG  memiliki kemampuan  untuk  mengikat  air  sehingga  akan menyebabkan  peningkatan  bobot  patch [14] . Interaksi antara  komponen  memberikan  respon  yang  berbeda- beda  terhadap  bobot  matriks  patch.  Interaksi  antara HPMC-EC dan EC-PEG memberi pengaruh meningkatkan bobot matriks patch nanopartikel teofilin dengan koefisien masing-masing sebesar 0,013 dan 0,11. sedangkan  interaksi  ketiga  komponen  tersebut  yakni HPMC-EC-PEG  menurunkan  bobot  dengan  koefisien sebesar 0,66.
Gambar 3. Contour plot respon keseragaman bobot
Gambar 3 menunjukkan warna area yaitu dari biru, kemudian  hijau,  kuning  lalu  merah.  Warna  tersebut diartikan bobot sediaan  dari  terendah  hingga  tertinggi. Perbedaan bobot pada matriks patch dapat dipengaruhi oleh  banyak  faktor  antara  lain  oleh  lamanya pengeringan,  suhu,  dan  lamanya  matriks patch kontak dengan  udara.  Semakin  lama  matriks patch kontak dengan udara dapat menyebabkan terjadinya pertambahan  bobot  matriks patch [6].  Berdasarkan contour  plot respon  keseragaman  bobot  (Gambar  3), semakin  meningkatnya  keseragaman  bobot  matriks patch nanopartikel  teofilin  diikuti  dengan  peningkatan konsentrasi  PEG.  Hal  tersebut  disebabkan  karena  PEG memiliki kemampuan untuk mengikat air sehingga akan menyebabkan peningkatan bobot patch [14].

## 2.3.5 Kandungan kelembaban
Kandungan kelembaban  memiliki nilai kurang dari 10% untuk melindungi bahan aktif dari mikroba (Allena dkk, 2012). terkait simplex latice design, maka diperoleh persamaan sebagai berikut:
Y4 = 2,27 (A) +3,57 (B) + 3,90 (C) - 3,69 (AB) – 1,29 (AC) – 0,96 (BC) + 27,38 (ABC)……………………(5) Ket:   Y4  = kandungan AB   = Interaksi HPMC-EC; kelembaban
31 | Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD) A    = HPMC; BC  = Interaksi EC-PEG; B   = EC; AC  = Interaksi HPMC-PEG; C   = PEG; ABC  = Interaksi HPMC-EC-PEG
Persamaan 5 menunjukkan bahwa baik HPMC, EC dan  PEG  bernilai  positif,  artinya  ketiga  komponen tersebut memiliki peran dalam meningkatkan bobot dari matriks patch nanopartikel teofilin. Nilai koefisien PEG HPMC dan EC berturut-turut yaitu 3,90; 2,27 dan 3,57. Berdasarkan persamaan tersebut dapat dikatakan bahwa PEG  memiliki  pengaruh  yang  lebih  besar  dalam meningkatkan  kelembaban  matriks  patch  nanopartikel teofilin dibandingkan dengan  HPMC dan EC. Menurut Dirjen  POM  (1995),  polietilen  glikol  memiliki kemampuan  untuk  menyerap  air  diudara,  sehingga diduga  dengan  penambahan  polietilen  glikol  dapat meningkatkan penyerapaan air di udara serta meningkatkan kelembaban dari matriks patch. Interaksi antara  komponen  memberikan  respon  yang  berbeda- beda  terhadap  bobot  matriks  patch.  Interaksi  antara HPMC-EC,  HPMC-PEG  dan  EC-PEG  memberi pengaruh  menurunkan  kelembaban  dari  matriks  patch nanopartikel  teofilin  yang  ditunjukkan  dengan  nilai koefisien negatif masing-masing sebesar 3,69; 1,29 dan 0,96.
Gambar 4. Contour Plot respon kandungan kelembaban
Gambar 4 menunjukkan warna dari biru kemudian hijau. Warna tersebut diartikan kelembaban sediaan dari terendah  hingga  tertinggi.  Berdasarkan contour  plot respon kelembaban (Gambar 4), semakin meningkatnya kelembaban  matriks patch nanopartikel  teofilin  diikuti dengan  peningkatan  dari  PEG.  Menurut  Dirjen  POM (1995),  polietilen  glikol  memiliki  kemampuan  untuk menyerap  air  diudara,  sehingga  diduga  dengan penambahan  polietilen  glikol  dapat  meningkatkan
penyerapaan air di udara serta meningkatkan kelembaban dari matriks patch .

## 3.4 Penetuan Formula Optimum
Berdasarkan  analisis simpleks  lattice  design nilai desirability yang  paling  tinggi  yaitu  0,885.  Nilai  dari desirability maksimal  adalah  satu.  Semakin  mendekati 1,000  nilai desirability tersebut  semakin  baik. Berdasarkan  titik  tersebut  maka  diperoleh  komposisi optimum  sediaan  matriks  patch  nanopartikel  teofilin. HPMC  300  mg,  EC  200  mg  dan  PEG  25  mg.  Prediksi respon dari komposisi formula optimum tersebut adalah kandungan kelembaban 2,55; pH 5,7; ketebalan 0,21 mm dan keseragaman bobot 0,46 mg.
Gambar 5. Contour plot desirability formula optimum
3.5 Verifikasi formula optimum
Analisis  statistik  yang  digunakan  adalah  uji t-one sample.  Uji t-one sample  digunakan  untuk  menguji signifikansi  beda  rata-rata  antara  nilai  hasil  percobaan yang  dilakukan  dengan  nilai  teoritis  hasil  prediksi  dari Simplex Latice Design . Berdasarkan hasil yang diperoleh
respon  kandungan  kelembaban,  pH,  ketebalan  dan keseragaman  bobot  menunjukkan  hasil  yang  tidak berbeda  secara  nyata  antara  prediksi Simplex  Lattice Design dengan hasil percobaan .

## 4. Kesimpulan
Formula  matriks  patch  nanopartikel  teofilin  yang optimum ditinjau dari parameter karakteristik fisik yaitu
Tabel 3. Verifikasi Hasil Optimasi Menggunakan Uji t-One Sample
Respon Prediksi Percobaan Signifikansi Kesimpulan Kandungan kelembaban 2,55 % 2,54 % 0,843 Tidak berbeda nyata pH 5,7 5,67 0,747 Tidak berbeda nyata Ketebalan 0,21 mm 0,213 mm 0,423 Tidak berbeda nyata Keseragaman bobot 0,46 mg 0,47 mg 0,057 Tidak berbeda nyata
Suryani, dkk: Optimasi Formula Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design (SLD)
ketebalan,  pH,  keseragaman  bobot,  dan  kandungan kelembaban diperoleh dengan komposisi HPMC sebesar 300  mg,  EC  200  mg,  dan  PEG  sebesar  25  mg. Karakteristik  fisik  formula  optimum  matriks  patch nanopartikel teofilin yang dihasilkan memenuhi standar yang telah ditetapkan dengan nilai ketebalan 0,21  mm; pH  5,7;  keseragaman  bobot  0,46  mg;  dan  kandungan kelembaban 2,55 %.

## Daftar Pustaka
1. Tjay    HJ.  dan  Rahardja    K., Obat-Obat  Penting, PT. Gramedia, Jakarta, 2010.
2. Irawan  ED  dan  Farhana,  Optimasi  chitosan dan  natrium karboksimetilselulosa  sebagai  sistem  muchoadhesive pada  tablet  teofilin,  Majalah  Farmasi  Indonesia,  2011, 22(2 ), 92-97.
3. Dhiman  S.,  Singh  TG    dan    Rehni  AK,    Transdermal Patches:  A  Recent  Approch  to  New  Drug  Delivery System, Int J Pharm Sci ., 2011, 3(5) ; 26-34.
4. Asriani  W.,  Formulasi  Dan  Evaluasi  Karakteristik  Fisik Matriks Patch Transdermal Nanopartikel Teofilin Dengan Kombinasi  Polimer  Hidroksi  Propil  Metil  Selulosa  Dan Etil  Selulosa, Skripsi ,  Universitas  Halu  Oleo,  Kendari, 2015.
5. Jhawat  VC,  Saini  V,  dan  Magon  N,  Transdermal  Drug Delivery  System:  Approaches  and  Advantages  Drug Absorbtion  Through  Skin, International  Journal  of Pharmaceutical Sciences Review and Research , 2013, 20 (1) ; 47-56.
6. Nurwaini  S,  Wikantyasning  EDR,  dan  Chandika  F, Formulasi Patch Bukal  Mukoadhesif  Propanolol  HCl, Jurnal Farmasi Indonesia Pharmacon, 2009, 10 (2 ), 57-
63.
7. Kavitha K dan Rajendra, MM, Design and Evaluation of Transdermal  Film  of  Lornoxicam, International  Journal of Pharma and Bio Sciences , 2011, 2 (2) ; 54-62.
8. Allena RT, Yadav H, Sandina S dan Prasad S, Preparation And  Evaluation  Of  Transdermal Patch es  Of  Metformin Hydrochloride  Using  Natural  Polymer  For  Sustained Release, International  Journal  of  Pharmaceutical Science, 2012, 4(3) ; 41-47.
9. Mardliyati  E,    Elmuttaqien  S,  dan  Setyawati  D,  Sintesis Nanopartikel Kitosan-Trypoly Phosphate  dengan Metode Gelasi  Ionik:  Pengaruh  Konsentrasi  dan  Rasio  Volume Terhadap  Karakteristik  Partikel, Prosiding  Pertemuan Ilmiah Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Bahan, Serpong, 2012, 90-93.
10. Jayaprakash  S,  Ramkanth  S,  Anitha  P.  dan  Chetty  M, Design And Evaluation Of Monolithic Drug-In-Adhesive Transdermal  Patches  Of  Meloxicam, Malaysian  Journal of Pharmaceutical Science, 2010, 8(2) ; 25-43.
11. Sathali,  AAH,  dan  L  Mageshkumar,  Studies  On  The Development  Of  Transdermal Patch es  Of  Nisoldipine,
Journal  of  Current  Chemical  Pharmacy  Sciende ,  2013, 3(2) ,10.
12. Setyawan  EI,  I  Gusti  NAD,  I  Made  DDP,  Optimation Mucoadhesive  Matrix  Patch  Containing  Betel  Leaf Extract (Piper Betle L.) Using Menthol And Peg 400 As A Permeation Enhancer And Plasticizer, Media Farmasi, 2014, 11 (2) ; 120-132.
13. Wijayanti  A  dan  Harijono,  Pemanfaatan  Tepung  Garut ( Marantha  arundinaceae L)  sebagai  Bahan  Pembuatan Edible  Paper dengan  Penambahan  Sorbitol, Jurnal Pangan dan Agroindustri, 2014, 3 (4) , 1370.
14. Jinghua  Y,  Peter  S,  dan  Stephen  H,  Effect  of Polyetilenglycol  on  Morphology  Thermomechanical Properties  and  Water  Vapor  and  Permeability  Cellulose Acetate Film, Pharm.Tech., 2001, p. 62-73.