## Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology
Journal Homepage : http://jurnal.unpad.ac.id/ijpst/

## UNPAD

## In Silico Study of Compounds Contained in Hemigraphis alternata Leaves against 5-LOX for Anti-Inflammatory

## Yeni Yeni*, Rizky Rachmania, Mochamad D. Yanuar
Faculty of Pharmacy and Science, Universitas Muhammadiyah Prof. DR. HAMKA, Jakarta, Indonesia Submitted 8 August 2020; Revised 20 September 2020; Accepted 20 October 2020; Published 05 February 2021 *Corresponding author: yeni@uhamka.ac.id

## Abstract
Inflammation is a self-protection response to begin the healing process. One of the anti-inflammatory targets worth developing is lipoxygenase inhibitors, which have been studied for several diseases, including severe airways disease. The aim of this study was to predict the affinity of 23 compounds that contained in Hemigraphis alternata leaves against 5-lipoxygenase (5-LOX). The compounds of Hemigraphis alternata leaves were screened for its affinity againts 5-LOX using docking software, DOCK 6.9, with zileuton as the comparator. Based on the grid score, most of the 23 of Hemigraphis alternata leaves compounds showed a higher affinity towards 5-LOX compare to zileuton. The highest affinity  was  shown  by  n-hexadecanoid  acid. The  study  showed  that Hemigraphis alternata leaves contains potential active components that could be developed as 5-LOX-inhibitor.
Keywords: In silico , Hemigraphis alternata , lipoxygenase, anti-inflammatory
Studi In Silico Senyawa-Senyawa dari Daun Hemigraphis Alternata terhadap 5-LOX untuk Anti-Inflamasi

## Abstrak
Inflamasi  merupakan  respon  perlindungan  tubuh  untuk  memulai  proses  penyembuhan.  Salah  satu target anti-inflamasi yang layak dikembangkan adalah penghambat lipoksigenase, yang telah dipelajari untuk  beberapa  penyakit,  termasuk  penyakit  saluran  napas  yang  parah.  Tujuan  dari  penelitian  ini adalah untuk memprediksi afinitas 23 senyawa yang terkandung dalam daun Hemigraphis alternata dalam menghambat 5-LOX. Senyawa-senyawa yang terkandung dalam daun Hemigraphis alternata diskrining afinitasnya terhadap 5-LOX menggunakan perangkat lunak penambatan molekul DOCK 6.9 dengan senyawa zileuton sebagai pembandingnya. Berdasarkan grid score , sebagian besar dari 23  senyawa  daun Hemigraphis alternata menunjukkan  afinitas  yang  lebih  tinggi  terhadap  5-LOX dibandingkan dengan zileuton. Afinitas tertinggi ditunjukkan oleh n-hexadecanoid acid. Hasil penelitian menunjukkan bahwa daun Hemigraphis alternata mengandung komponen aktif potensial yang dapat dikembangkan sebagai penghambat 5-LOX.
Kata Kunci: In silico, Hemigraphis alternata, lipoksigenase, anti-inflamasi

## 1.  Pendahuluan
Inflamasi  adalah  respon  patofisiologis terhadap  infeksi  atau  kerusakan  jaringan. 1
Proses biologis ini penting untuk pemberantasan patogen dan pemeliharaan homeostasis  jaringan. 2,3 Inflamasi  biasanya merupakan  cerminan  dari  kerusakan sel  disebabkan  oleh  infeksi,  cedera  fisik atau  respon  jaringan  terhadap  penolakan antibodi. 4 Gejala  klinis  inflamasi  ditandai oleh rubor (kemerahan), kalor (panas), tumor (pembengkakan),  dolor  (nyeri)  dan  functio laesa (kehilangan fungsi). 5 Hemigraphis alternata (remek daging) memiliki sejarah panjang sebagai etnomedisin untuk penyembuhan luka, dengan catatan yang berasal  dari  3000  SM  dalam  teks-teks  obat India  kuno. 6 Pada  tumbuhan ini terkandung flavonoid yang diduga memberikan efek anti- inflamasi. 7,8 Terdapat  23  metabolit  sekunder yang berhasil diisolasi pada tumbuhan ini. 6
Target  farmakologis  dari  obat  anti- inflamasi diantaranya 5-Lipoksigenase (5-LOX). 9 LOX  merupakan  enzim  yang memetabolisme asam arakidonat dan menghasilkan leukotrin yang merupakan mediator inflamasi. 10,11 Studi in silico merupakan simulasi komputer individual untuk pengembangan atau  evaluasi  obat-obatan. 12 Metode in silico dapat digunakan untuk memprediksi bagaimana obat mempengaruhi sistem biologis yang akhirnya dapat meningkatkan penggunaan klinis, menghindari efek samping dan memandukan pemilihan dan pengembangan pengobatan yang lebih baik. Studi ini memberi manfaat tambahan untuk menghasilkan hipotesis tentang mekanisme biologis obat atau penyakit dalam proses penemuan kandidat obat baru. 13 Penambatan molekul memperlihatkan aktivitas molekul yang berukuran kecil di sisi pengikatan protein target. 14,15 Hasil dari penambatan molekul berupa energi yang dibutuhkan oleh ligan untuk berikatan dengan protein, semakin sedikit energi yang dibutuhkan ligan untuk berikatan dengan protein target maka ligan akan semakin mudah berikatan dengan protein target. 16 Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk
memprediksi senyawa yang berkhasiat sebagai anti-inflamasi pada daun Hemigraphis alternata dengan  afinitas  yang  lebih besar  terhadap  5-LOX  dibandingkan  obat pembanding, zileuton melalui studi in silico. Dengan demikian, kanditat obat baru dapat didapatkan untuk obat anti-inflamasi.

## 2.  Metode
2.1.  Alat Perangkat keras yang digunakan, yaitu seperangkat personal komputer dengan spesifikasi processor AMD-A4-9125 RADEON R3, 4 COMPUTE CORES 2C+2G (2CPUs)  ~2.3GHz  yang  memakai  operating system  windows  10  Home  64-bit  dan operating  system  Linux  Ubuntu  16.04  LTS 64-bit serta supercomputer dengan processor AMD Ryzen 7 3700X, GPU Nvidia GetForce dengan operating system ubuntu 20.04.
Pangkalan data sebagai bahan penelitian ini merujuk padaProtein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb), Pub-Chem (http:// PubChem.ncbi.nlm.nih.gov),  dan  perangkat lunak digunakan Chimera versi 1.13, DOCK versi  6.9  (pustaka  ),  dan    Discovery  Studio Visualizer versi 17.2.0.16349 (pustaka).
2.2.  Bahan Struktur  tiga  dimensi  (3D)  reseptor 5-LOX (kode PDB 6n2w) (pustaka) diunduh dari Protein Data Bank. Struktur tiga dimensi (3D)  23  ligan  dan  zileuton  diunduh  dari PubChem.
2.3. Prosedur Rinci
Studi penambatan molekul dilakukan dengan menggunakan DOCK dengan metode penambatan molekul fleksibel. Tahap pertama dalam melakukan penambatan molekul menggunakan program DOCK yaitu dengan membuat permukaan reseptor menggunakan Chimera setelah itu melakukan pembuatan dan pemilihan spheres. Tujuan dari pembuatan spheres adalah untuk membuat cluster pada protein sehingga diketahui koordinat ikatan ligan-reseptor.  Selanjutnya  yaitu  pembuatan box dan grid, lalu dilakukan penambatan molekul. 16 Penambatan molekul ulang antara
reseptor 5-LOX dengan ligan natifnya, NDGA (nordihydroguaretic  acid)  dilakukan  terlebih dahulu untuk memvalidasi metode yang digunakan sehingga didapatkan Root Mean Square Deviation (RMSD) ≤ 2 Å. 17 Validasi ini dilakukan untuk mengetahui bahwa sistem penambatan molekul yang digunakan dapat mendapatkan hasil yang mendekati konformasi ligan hasil kristalografi. 16
Ligan-ligan  uji  dan  pembanding, zileuton  di-docking,  Hasil  yang  ada  berupa nilai grid score .  Ligan  yang  memiliki grid score terkecil merupakan ligan terbaik karena energi yang digunakan untuk berikatan dengan reseptor semakin kecil. Setelah itu, dilakukan visualisasi hasil penambatan molekul dengan Discovery Studio Visualizer untuk melihat ikatan yang terbentuk antara ligan terbaik dengan reseptor 5-LOX.
3.  Hasil Penambatan  molekul  ulang  5-LOX dengan ligan natifnya, NDGA menghasilkan nilai RMSD 1,36 Å.  Afinitas senyawa-senyawa yang terkandung dalam daun Hemigraphis alternata untuk  anti-inflamasi  diketahui dari hasil penambatan molekul terhadap 5-LOX  (Tabel  1).  Pada  hasil  penambatan molekul,  afinitas  terbesar  ditunjukkan  oleh n-Hexadecanoic  acid  dengan grid score sebesar  -37,68  kkal/mol.  Hasil  visualisasi penambatan  molekul  menunjukkan  ikatan- ikatan kimia yang terbentuk antara senyawa dengan  reseptor  (Tabel  2).  Kompleks senyawa n-Hexadecanoic acid dengan 5-LOX membentuk 1 ikatan hidrogen dan 1 ikatan hidrofobik (Gambar 1).

## 4.  Pembahasan
Beberapa teknik yang dapat digunakan  untuk  skiring  virtual  3D  adalah pharmacophore-based  virtual  screening dan metode penambatan molekul. Pada pendekatan  pharmacophore-based  virtual screening dilakukan penyamaan pola interaksi 3D  atau  model  pharmacophore  obat  dengan ligan dalam kompleks. Sedangkan metode penambatan molekul menggunakan strategi pencarian dengan fungsi skoring. 18
Pharmacophore-based virtual screening tidak hanya menghasilkan pola interaksi  dari  struktur  kompleks  3D,  tetapi juga  memungkinkan  skrining  virtual  untuk mencari  molekul  potensial  dari  kumpulan- kumpulan senyawa. Pola interaksinya ditentukan oleh sifat donor dan akseptor ikatan hidrogen, gugus hidrofobik dan cincin aromatik dari senyawa yang berikatan dengan target biologis. Penyempurnaan hasil Pharmacophore-based virtual screening dilakukan dengan menerapkan sebagian besar penambatan  molekul  untuk  mengonfirmasi efisiensi  bagian  yang  terikat  ke  sisi pengikatan. 18
Metode penambatan molekul yang digunakan pada DOCK 6.9 dengan algoritma bentuk molekuler 19 di dalam penelitian adalah penambatan molekul fleksibel atau bisa juga disebut penambatan molekul lunak, yaitu backbone reseptor maupun ligan berada dalam keadaan bergerak. Terdapat 3 metode penambatan molekul, yaitu penambatan molekul rigid, penambatan molekul ligan fleksibel dan penambatan molekul fleksibel. 20 Sebelum memulai studi penambatan
Gambar 1. Visualisasi hasil penambatan molekul kompleks n-hexadecanoic acid dan 5-LOX (a) 3D (b) 2D menggunakan Discovery Studio Visualizer versi 17.2.0.16349.
molekul dilakukan validasi metode dengan penambatan molekul ulang ligan natif, NDGA  dengan  5-LOX  untuk  mengetahui reliabilitas protokol penambatan molekul. Hasil repenambatan molekul 5-LOX dengan ligan natifnya menghasilkan nilai RMSD <2 Å,  artinya  metode  tersebut  dapat  digunakan untuk skrining senyawa secara virtual. 21 Hasil    dengan menggunakan DOCK 6.9 berupa grid score yang merupakan hasil penjumlahan energi Van der Waals dan energi elektrostatik. Grid score yang semakin negatif mengindikasikan ikatan yang semakin baik antara ligan dengan reseptor. 16
Pada kompleks zileuton-5-LOX terdapat 6 ikatan hidrogen yang melibatkan asam  amino  asam  aspartat  pada  urutan  ke- 290 (ASP290) dan glisin pada urutan ke-291 (GLY291)  dari  reseptor.  Dari  23  senyawa uji hanya 7 senyawa yang berikatan dengan ASP290, yaitu senyawa nomor 4, 6. 17, 18, 21, 22 dan 24. Sementara itu, senyawa uji yang berikatan  dengan  GLY291  adalah  senyawa nomor 24. Dari 7 senyawa tersebut hanya senyawa nomor 17, levodopa yang memiliki grid score lebih rendah dibandingkan zileuton,
yaitu -30,38 kkal/mol. Di antara 23 senyawa, afinitas tertinggi ditunjukkan oleh n-Hexadecanoic acid dengan grid score terendah -37,68 kkal/mol. Hal itu juga  menunjukkan  bahwa  afinitasnya  lebih tinggi dibandingkan dengan zileuton sebagai obat pembanding yang membutuhkan energi lebih besar untuk berinteraksi dengan 5-LOX, yaitu -26,19 kkal/mol.
Pada kompleks n-Hexadecanoic acid dan 5-LOX hasil molecular penambatan molekul terdapat  1  ikatan  hidrogen,  yaitu  H32  pada n-Hexadecanoic  acid  dengan  –O  pada  asam amino prolin576 reseptor  (jarak 1,89 Å) dan 1 ikatan hidrofobik, yaitu pada alkil prolin575 reseptor dan alkil n-Hexadecanoic acid (jarak 4,77  Å).        Meskipun  n-Hexadecanoic  acid tidak berikatan pada sisi yang sama dengan zileuton seperti levodopa, tetapi senyawa ini  yang  dipilih  sebagai  kandidat  obat  anti- inflamasi  yang    baru  dan  diharapkan  diuji lebih  lanjut  aktivitasnya  terhadap  5-LOX. Hal tersebut dikarenakan levodopa telah dikembangkan  dan beredar di pasaran  bukan hanya sebagai obat anti-inflamasi, tetapi juga untuk penyakit Parkinson.
No Senyawa Grid Score No Senyawa Grid Score 1 Zileuton (senyawa pembanding) -26,19 13 Z-2-Dodecenol -27,28 2 15-Chloro-4-pentadecyne -25,90 14 15-Chloro-4-pentadecyne -25,50 3 4-(2-Methoxyphenyl) piperidine -25,60 15 2-Methylenecholestan-3-ol -31,62 4 Cyclobutanol -12,86 16 L- Alanine -15,84 5 1-Hexadecyne -27,62 17 levodopa -30,38 6 2-Propylmanonic acid -21,69 18 Glycylsarcosine -22,65 7 n-Hexadecanoic acid -37,68 19 5-Hydroxymethylfurfural -20,94 8 2-Hexylacrylonitrile -21,67 20 10-Undecyn-1-ol -22,86 9 3,7,11-Trimethyl-1,6,10- dodecatrien-3-ol -26,98 21 2,5-Dimethyl-2,3-dihydro-5H-1,4- dioxepine -19,75 10 8a-Methylhexahydro-1,8 (2H,5H)- naphthalenedione -16,49 22 4 - N i t r o - 5 - h y d r o x y - 1 , 2 - dimethylindole -25,19 11 Acrylonitrile β-[3-(2,2 dimethylcyclopropyl)-2,2- dimethylcyclopropyl -21,93 23 9,9-Dimethoxybicyclo [3.3.1] nona-2,4-dione -22,52 12 3,7,11,15-Tetramethyl-2- hexadecen-1-ol -36,59 24 2,7-Dioxa-tricyclo  [4.4.0.0(3,8)] deca-4,9 diene -15,29
Tabel 1. Hasil penambatan molekul senyawa uji terhadap 5-LOX menggunakan DOCK 6.9
No Senyawa Jenis Ikatan Atom yang Berikatan 1 Zileuton (senyawa pembanding) Hidrogen *A:H22 - B:ASP290:OO2 Hidrogen A:HO1 - B:ASP290:OD1 Hidrogen B:GLY291:N - A Hidrogen A:H22 - B:ASP290:OD2 Hidrogen A:HO1 - B:ASP290:OD1 Hidrogen B:GLY291:N - A 2 15-Chloro-4-pentadecyne Hidrofobik B:PRO256 - A:H04 Hidrofobik B:MET261 - B:ILE337 Hidrofobik A:H04 - B:ILE337 Hidrofobik A:H04 - B:MET261 3 4-(2-Methoxyphenyl)piperidine Hidrogen A:H8 - B:PRO574:O Hidrogen A:H9 - B:THR590:OG1 Hidrogen B:THR577:N - A Hidrofobik B:PRO576 - A Hidrofobik A:C12 - B:PRO574 Hidrofobik A - B:PRO576 4 Cyclobutanol Hidrogen B:GLN329:N - A:EA02:O1 Hidrogen A:EA02:H8 - B:ASP290:OD1 Hidrogen A:EA02:H1 - B:ASN328:OD1 Hidrofobik A:EA02 - B:ILE330 5 1-Hexadecyne Hidrogen A:EA04:H30 - B:PRO576:O Hidrofobik B:PRO575 - A:EA04 Hidrofobik A;EA04 - B:LEU305 Hidrofobik A:EA04:C16 - B:LEU327 Hidrofobik A:EA04:C16 - B:PRO575 Hidrofobik B:PHE304 - A:EA04 6 2-Propylmanonic acid Hidrogen A:EA03:H9 - B:ILE292:O Hidrogen A:EA03:H10 - B:ASP290:OD1 Hidrofobik A:EA03:C3 - B:LEU305 7 n-Hexadecanoic acid Hidrogen A:H32 - B:PRO576:O Hidrofobik B:PRO575 - A 8 2-Hexylacrylonitrile Hidrogen B:ASN335:ND2 - A:EA05:N1 9 3,7,11-Trimethyl-1,6,10-dodecatrien-3-ol Hidrogen B:ASN328:ND2- A:H02:O1 Hidrogen A:H02:H17 - B:GLU334:O Hidrofobik B:PRO575 - A:H02 Hidrofobik A:H02:C10 - B:PRO574 Hidrofobik A:H02:C10 - B:PRO575 10 8 a - M e t h y l h e x a h y d r o - 1 , 8 ( 2 H , 5 H ) - naphthalenedione Hidrogen B:ILE337:N - A:O1 11 Acrylonitrile β-[3-(2,2-dimethylcyclo propyl)-2,2-dimethylcyclopropyl Hidrogen B:ASN328:ND2 - A:N1 Hidrofobik B:ALA307 - A:C10 12 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol Hidrogen A:EA07:H40 - B:ASN328:OD1

## Tabel 3. Hasil Prediksi Lipinski's Rule Of Five
No Senyawa Jenis Ikatan Atom yang Berikatan Hidrofobik B:PRO575 - A:EA07 Hidrofobik A:EA07:C10 - B:ILE330 Hidrofobik A:EA07:C18 - B:PRO574 13 Z-2-Dodecenol Hidrogen A:H01:H24 - B:GLU334:O Hidrofobik A:H01 - B:ILE330 14 15-Chloro-4-pentadecyne Hidrofobik B:PRO256 - A:EA08 Hidrofobik A:EA08 - B:ILE337 Hidrofobik A:EA08 - B:MET261 Hidrogen A:EA09:H39 - B:ILE330:O 15 2-Methylenecholestan-3-ol Hidrogen A:EA09:H39 - B:ILE330:O 16 L- Alanine Hidrogen A:W01:H5 - B:LEU289:O Hidrogen A:W01:H7 - B:ILE292:O Hidrogen A:W01:H1 - B:LEU305:O 17 Levodopa Hidrogen A:W06:H9 - B:LEU289:O Hidrogen A:W06:H10 - B:ASP290:OD1 Hidrogen A:W06:H11 - B:ILE292:O Hidrogen A:W06:H3 - B:ASN328:OD1 18 Glycylsarcosine Hidrogen B:LEU305:N - A:W03:N2 Hidrogen A:W03:H10 - B:ASP290:OD1 Hidrogen A:W03:H4 - B:LEU305:O Hidrogen A:W03:H4 - B:ASN328:OD1 Hidrogen A:W03:H6 - B:ILE292:O Hidrogen A:W03:H7 - B:ILE292:O 19 5-Hydroxymethylfurfural Hidrogen B:THR577:N - A:W04:O2 Hidrogen B:THR590:OG1 - A:W04:O3 Hidrogen A:W04:H5 - B:PRO574:O Hidrogen A:W04:H5 - B:THR590:OG1 Hidrofobik B:PRO575:C,O;PRO576:N - A:W04 Hidrofobik A:W04 - B:PRO576 20 10-Undecyn-1-ol Hidrogen A:EA06:H19 - B:GLU334:O Hidrogen A:EA06:H20 - B:LEU289:O Hidrofobik B:ALA307 - A:EA06 Hidrofobik B:ALA307 - A:EA06:C11 Hidrofobik A:EA06:C11 - B:LEU305 21 2,5-Dimethyl-2,3-dihydro-5H-1,4- dioxepine Hidrogen A:H12 - B:ASP290:OD1 22 4-Nitro-5-hydroxy-1,2-dimethylindole Hidrogen B:GLN329:N - A:H03:O2 Hidrogen A:H03:H3 - B:ILE292:O Hidrogen A:H03:H4 - B:ILE292:O Elektrostatik B:ASP290:OD1 - A:H03 Elektrostatik B:ASP290:OD1 - A:H03 Hidrofobik A:W05 - B:LEU305

## 5.  Simpulan
Senyawa pada daun Hemigraphis alternata yang  memiliki  afinitas  paling besar  dalam  menghambat  5-LOX  adalah n-Hexadecanoic acid. Afinitas tersebut lebih besar dibandingakan zileuton sebagai obat pembanding.  Hal  itu  menunjukkan  bahwa daun Hemigraphis alternata mengandung komponen aktif potensial yang dapat dikembangkan sebagai obat anti-inflamasi.
Daftar Pustaka 1.  Knoops B, Argyropoulou V, Becker S,
Ferté  L,  Kuznetsova  O.  Multiple  roles of  peroxiredoxins  in  inflammation. Molecules and Cells. 2016; 39(1); 60-4.
2. Loi F, Córdova LA, Pajarinen J, Lin TH, Yao  Z,  Goodman  SB.  Inflammation, fracture and bone repair. Bone. 2016; 86: 119-30.
3.  Praja MH, Oktarlina RZ. Uji Efektivitas daun petai cina (Laucaena glauca) sebagai antiinflamasi  dalam  pengobatan  luka bengkak. Jurnal Majority. 2017; 6(1): 60- 3.
4. Leonard BE. Inflammation and depression: a causal or coincidental link to the pathophysiology?. Acta Neuropsychiatrica. 2018; 30(1): 1-6.
5.  Efron N. Contact lens wear is intrinsically inflammatory. Clinical and Experimental Optometry. 2017; 100(1): 3-19.
6. Ming  WK.  Bioassay-guided  purification and identification of chemical constituents from  Hemigraphis  alternata  (disertasi). Malaysia: Monash University: 2019.
7. Adangampurath  S,  Sudhakaran  S. Anti-
inflammatory  potential  of  flavonoids from Hemigraphis colorata. Int. J. of Life Sciences. 2018; 6(2): 569-74.
8.  Arun KK, Nimmanapalli PR, Chaitanya RK, Roy K. Ethyl acetate extract of Hemigraphis colorata leaves shows anti-inflammatory  and  wound  healing properties  and  inhibits  5-lipoxygenase and  cyclooxygenase-1  and  2  enzymes. Journal of Medicinal Plants Research. 2013; 7(37) :2783-91.
9.  Grosser T, Theken KN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibition: pain, inflammation,  and  the  cardiovascular system. Clin. Pharmacol. Ther. 2017; 102(4): 611-22.
10. Abbas  A,  Lichtman  A,  Pillai  S.  Basic immunology  e-book:  functions  and disorders of the immune system. China: Elsevier Health Sciences: 2019.
11. Anna H, Andrei M, Gudmar T, Solveig G, Helga J, Unnur T, et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nat. Genet. 2004; 36(3): 233-9.
12. Viceconti M, Henney A, Morley-Fletcher E. In silico clinical trials: how computer simulation will transform the biomedical industry.  Int.  J.  Clin. Trials.  2016;  3(2): 37-46.
13. Hodos RA, Kidd BA, Shameer K, Readhead BP, Dudley JT. In silico methods for drug repurposing and pharmacology. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2016; 8(3): 186-210.
14. Pagadala NS, Syed K, Tuszynski J. Software for molecular docking: a review.
No Senyawa Jenis Ikatan Atom yang Berikatan Hidrofobik A:H03:C9 - B:LEU305 Hidrofobik: A:H03 - B:ALA307 23 9,9-Dimethoxybicyclo[3.3.1]nona-2,4-dione Hidrogen B:ILE337:N - :A:O3 Hidrogen A:H14 - B:GLY332:O 24 2,7-Dioxa-tricyclo[4.4.0.0(3,8)]deca-4,9 diene Hidrogen B:GLY291:N - A:W05:O1 Hidrogen A:W05:H1 - B:ASP290:OD1 Hidrogen A:W05:H2 - B:ILE292:O Hidrogen A:W05:H3 - B:ASN328:OD1 Hidrofobik B:ALA307 - A:W05
* Chain A adalah epitop dan chain B adalah reseptor.
Biophysical Reviews. 2017; 9(2): 91-102. 15. Yuriev  E,  Holien  J,  Ramsland  PA. Improvements, trends, and new ideas in molecular docking: 2012-2013 in review.
Journal of Molecular Recognition. 2015; 28(10): 581-604.
16. Atmajani W, Kurniawan AB, Hapsari R, Santoso B. Kajian in silico agonis PPAR gamma-receptor protein ( 5Y2O ) sebagai antihiperglikemia menggunakan dock6. The 9th University Research Colloqium (Urecol). 2019; 9(5): 193–200.
17. Manna A, Dian M, Hudiyanti D, Siahaan P. Molecular Docking of interaction between  e-cadherin  protein  and conformational structure of cyclic peptide ADTC3  (Ac-CADTPC-NH2)  Simulated on 20 ns. J. Kim. Sains dan Apl. 2017; 20(1): 30-6.
18. Hengphasatporn K, Garon A, Wolschann  P,  Langer  T,  Yasuteru  S, Huynh  TN,  Chavasiri  W,  Saelee  T, Boonyasuppayakorn S, Rungrotmongkol
T, et al. Multiple virtual screening strategies for the discovery of novel compounds active against dengue virus: A  hit  identification  study.  Sci.  Pharm..
2020; 88(1): 1-19.
19. Murgueitio MS, Bermudez M, Mortier J,  Wolber  G.  In  silico  virtual  screening approaches for anti-viral drug discovery. Drug Discovery Today: Technologies. 2012; 9(3): 219-25.
20. Meng XY, Zhang HX, Mezei M. Cui M. Molecular Docking: A powerful approach for structure-based drug discovery. Curr. Comput.  Aided-Drug  Des.  2011;  7(2): 146-57.
21. Musoev A, Numonov S, You Z, Gao H. Discovery  of  novel  DPP-IV  inhibitors as potential candidates for the treatment of type 2 diabetes mellitus predicted by  3D  QSAR  pharmacophore  models, molecular docking and de novo evolution. Molecules. 2019; 24(16): 2870-82.