## REVIEW ARTICLE
Peran reseptor nuklear pada implantasi dan perkembangan blastokista
Endrico Xavierees,1 Ninik Mudjihartini2

## ABSTRAK
Syarat penting untuk terjadinya kehamilan yaitu blastokista pada fase  tertentu  siap  melakukan  implantasi  dan  proliferasi  endometrium sehingga menjadi reseptif terhadap embrio untuk melakukan implantasi. Pada  tahap  selanjutnya  masih  terdapat  proses  molekular  yang berkesinambungan  sampai  pada  akhirnya  terjadi  hubungan  langsung antara blastokista dan dinding endometrium dengan membentuk plasenta. Implantasi  yang  tidak  efisien  tentunya  akan  menyebabkan  kegagalan implantasi sehingga muncul masalah infertilitas. Sebanyak 30 % kasus kegagalan kehamilan disebabkan oleh masalah kesehatan embrio.
Penyelarasan  antara  perkembangan  embrio  sampai  menjadi blastokista dan kesiapan uterus untuk proses implantasi harus terjadi pada waktu yang sama demi keberhasilan implantasi. Ketika periode implantasi ini sudah berlalu, endometrium akan kehilangan reseptifitasnya sehingga tidak  dapat  terjadi  implantasi.  Beberapa  aspek  molekuler  dan  selular yang mengatur proses ini telah diidentifikasi seperti faktor pertumbuhan spesifik,  sitokin-sitokin,  mediator  lipid,  pengenalan  antar  sel,  faktor transkripsi, jalur sinyal steroid, adhesi molekul antar sel, hormone, dan reseptor nuklear.
Pemahaman yang lebih mendalam mengenai sinyal-sinyal yang berperan pada kedua proses berkesinambungan tersebut diharapkan dapat memberikan  metode  terapi  yang  baru  pada  kasus  infertilitas  sehingga meningkatkan jumlah kehamilan.
Kata kunci : reseptor nuklear, implantasi, blastokista, fertilitas
1 Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia
2 Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Indonesia
Korespondensi: Endrico Xavierees Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia Jalan Kyai Tapa, Kampus B Usakti,
Grogol, Jakarta, Indonesia 11440
Email:
endrico.xavierees@trisakti.ac.id
J Biomedika Kesehat 2021;4(1):37-46 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2021. v4.37-46
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution  4.0  International (CC-BY 4.0)

## Pathogenicity and virulence of Burkholderia sp. as an opportunistic pathogen
Pregnancy required important factors as specific phase blastocyst that is ready to implant and endometrial proliferation as it becomes receptive to the embryo for implantation. The next stage should occur; the molecular process was established continuously until a direct connection between the blastocyst and the endometrial wall by  forming  the  placenta.  Inefficient  implantation  will  inevitably  lead  to  implantation  failure  and  subsequent reproductive health problems as implantation are considered a significant cause of infertility. Embryonic health is also essential in pregnancy and contributes to 30% of pregnancy failure.
Synchronization between embryonic development to blastocyst and receptivity window must occur at the same period for successful implantation. When this period passes, the uterine endometrium loses its receptivity to implantation. Several molecular and cellular aspects that regulate this process have been identified, such as specific growth factors, cytokines, lipid mediators, intercellular recognition, transcription factors, steroid signaling pathways, cell adhesion molecules, hormones, and nuclear receptors.
A deeper understanding of the signals that play a role in these two continuous processes is expected to provide new therapeutic methods for infertility, thereby increasing the number of pregnancies.
Keywords : nuclear receptor, implantation, blastocyst, fertility

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Implantasi  embrio  merupakan  suatu langkah penting pada reproduksi berbagai spesies, terdiri  dari  beberapa  proses  yang  berkelanjutan yang  pada  akhirnya  terjadi  hubungan  langsung antara  blastokista  dan  dinding  endometrium dengan  membentuk  plasenta. (1-3) Implantasi yang  tidak  efisien  tentunya  akan  mengurangi jumlah  keberhasilan  kehamilan  yang  sangat disayangkan mengingat reproduksi sangat penting untuk  kelangsungan  hidup  berbagai  spesies. (3-5)
Kegagalan implantasi sendiri masih terus menjadi masalah  pada  kesehatan  reproduksi  karena dianggap  sebagai  penyebab  utama  infertilitas meskipun wanita tersebut sehat. (5) Menurut de los Santos et al . rata-rata keberhasilan implantasi pada prosedur In Vitro Fertilization (IVF) adalah sekitar 25%. (6) Kesehatan  embrio  merupakan  hal  yang juga penting pada kehamilan. Menurut Simon et al. dan  Ledee-Bataille et al .  kesehatan  embrio sendiri  bertanggung  jawab  pada  30%  kegagalan prosedur tersebut. (5,6) Keberhasilan kehamilan sangat dipengaruhi  oleh  kesehatan  blastokista  dan  juga kesiapan  uterus  dalam  menerima  blastokista yang  akan  melakukan  implantasi  tersebut. (5) Kesiapan uterus ini disebut juga daya penerimaan, yaitu  merupakan  suatu  kondisi  uterus  yang akan  mengijinkan  dan  memfasilitasi  implantasi blastokista. Kondisi ini hanya terjadi pada periode tertentu yang disebut sebagai jendela penerimaan dan  proses  ini  dipengaruhi  oleh  hormon-hormon ovarium. (1,2,5,6)
Sinkronisasi antara perkembangan embrio sampai  menjadi  blastokista  dan  kersiapan  uterus
untuk  proses  implantasi  sangat  penting  untuk keberhasilan  implantasi.  Uterus  harus  berada pada  jendela  penerimaan  pada  saat  blastokista tiba. (5) Jika  periode  ini  berlalu,  endometrium uterus  kehilangan  daya  penerimaannya  untuk implantasi. Beberapa aspek molekule dan selular yang  mengatur  proses  ini  telah  diidentifikasi tetapi  pemahaman  yang  menyeluruh  mengenai prosesnya  sendiri  belum  benar-benar  diketahui.
(1,2) Pemahaman  yang  lebih  mendalam  mengenai sinyal-sinyal  yang  berperan  pada  kedua  proses berkesinambungan  tersebut  sangat  penting karena  sangat  bermanfaat  untuk  memberikan metode terapi yang baru pada infertilitas sehingga meningkatkan jumlah kehamilan. (7) Metode yang digunakan  dan  data  yang  ada  sekarang  masih banyak  yang  diperoleh  dari  percobaan  melalui mencit. (8) Hasil  penelitian  tersebut  memberikan petunjuk penting mengenai proses implantasi dan hubungannya dengan faktor pertumbuhan spesifik, sitokin-sitokin,  mediator  lipid,  pengenalan  antar sel, faktor transkripsi, jalur sinyal steroid, adhesi molekul antar sel, dan banyak faktor lainnya. (1,8) Hormon  yang  mempengaruhi  jendela penerimaan  bekerja  melalui  reseptor  nuklear mereka. (9) Dengan  mengatur  aktivitas  transkripsi komponen endometrium sehingga tercipta kondisi yang  permisif  bagi  blastokista  untuk  melakukan implantasi.  Hormone  tersebut  terutama  adalah estrogen  dan  progesterone. (2,10) Meskipun demikian masih banyak reseptor lainnya yang juga turut  berperan.  Beberapa  reseptor  nuklear  yang ditemukan  memang  dijelaskan  memiliki  peran potensial  pada  fungsi  endometrium  termasuk daya  penerimaan.  Seperti  telah  disinggung
sebelumnya bahwa model tikus merupakan modal utama ditemukannya banyak informasi ini. Hasil identifikasi  cukup  baik  tetapi  mekanisme  yang mendasari  masih  belum  dijelaskan  secara  baik karena  meskipun  telah  banyak  penelitian  terkait yang dilakukan, tetapi informasi yang didapatkan untuk  menjelaskan  mekanisme  ini  masih  sangat kurang,  sedangkan  untuk  mengidentifikasi  lebih jauh parameter daya penerimaan uterus kejelasan mekanisme  ini  merupakan  pokok  yang  sangat penting. Dengan terbukanya penjelasan mengenai daya penerimaan uterus ini mekanismenya dapat digunakan  untuk  mengatasi  permasalahan  klinis seperti  misalnya  infertilitas. (6,7) Sebagian  besar infertilitas terjadi karena berubahnya pola periode jendela  penerimaan  ini  sehingga  blastokista tidak  dapat  masuk  dan  implantasi  tidak  terjadi. Dengan  demikian  reseptor-reseptor  nuklear yang berperan dalam pengaturan proses  tersebut menjadi penting. Reseptor nuklear yang berperan dan  telah  diidentifikasi  terutama  adalah  reseptor estrogen  (ER),  dan  reseptor  progesteron  (PR), diikuti  dengan  reseptor  lain  yang  masih  sangat sedikit dipahami seperti reseptor androgen (AR), reseptor  glukokortikoid  (GR),  reseptor  asam retinoat (RAR dan RXR), reseptor hormon tiroid
(TR), peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR),  dan  terakhir  adalah  kelompok orphan nuclear receptors . (1) Pemanfaatan reseptor nuklear sebagai  target  terapi  sudah  banyak  dilakukan seperti  pada  pengobatan  keganasan  payudara dengan  tamoxifen  atau  pengobatan  inflamasi dengan  kortikosteroid. (11) Diharapkan  dengan berkembangnya  penelitian  pada  bidang  ini dapat  memperkuat  pemahaman  perannya  pada implantasi  dan  perkembangan  embrio  sehingga menjadi informasi vital untuk mencari modalitas baru penanganan infertilitas pada masa yang akan datang.

## Molekul-molekul yang berperan pada jalur sinyal implantasi embrio-uterus
Penelitian  belakangan  ini  telah  banyak menemukan molekul-molekul yang terlibat pada implantasi, namun masih banyak jalur kaskadenya yang  belum  dapat  dijelaskan  dengan  baik.  Jenis molekul yang diidentifikasi sudah sangat banyak dan  tidak  dapat  dijelaskan  dalam  satu  makalah saja, sehingga akan dijelaskan beberapa molekul yang  perannya  penting  pada  implantasi  dan perkembangan  embrio.  Jalur  sinyal  hormon steroid  yaitu  estrogen  merupakan  salah  satu
Gambar 1. Mekanisme persiapan endometrium melibatkan banyak molekul. (3) Terdapat faktor vasoaktif, faktor pertumbuhan, dan juga peran reseptor nuklear di dalamnya
yang sangat penting untuk implantasi. Meskipun mekanisme  yang  melibatkan  estrogen  ini  sangat penting tetapi jalur sinyal hormon ini masih belum dapat dijelaskan dengan memuaskan.
Gambar 2. Model fungsi reseptor nuklear dan interaksinya dengan molekul lain. (29) (a) Domain fungsional reseptor nuklear; (b) Model reseptor nuklear dalam menjalankan fungsinya
Estrogen  merupakan  salah  satu  jalur persinyalan yang bekerja melalui interaksi dengan reseptornya yaitu reseptor nuklear. Setiap hormon steroid  memiliki  reseptornya  masing-masing, untuk reseptor nuklear estrogen biasanya dikenal dengan  ER,  yaitu  suatu  faktor  transkripsi  yang memiliki  domain  ligand  dan  juga  DNA. (12) Jalur sinyal  hormon  steroid  yaitu  estrogen  sangat penting  untuk  implantasi.  Meskipun  mekanisme yang  melibatkan  estrogen  ini  sangat  penting, tetapi  jalur  sinyal  hormon  ini  masih  belum dapat dijelaskan dengan memuaskan. Terdapat 2 isoform yaitu ERα dan ERβ. (13) Saat estrogen dan ER membentuk kompleks mereka akan berikatan pada  respons  elemen  yang  lebih  dikenal  dengan estrogen response elements (EREs) yang bertempat di regio regulasi gen targetnya. (11,12) Kerja regulasi gen oleh estrogen ini unik dan kompleks karena terdapat banyak interaksi antar protein yang satu dengan yang lainnya melalui ER dan koregulator.
(14,15) Suatu  konsensus  menentukan  palindrom spesifik  ERE  tetapi  pada  kenyataannya  banyak gen  dari  ERE  yang  tidak  memiliki  palindrom yang  dimaksud  secara  sempurna,  sehingga menimbulkan  suatu  pemikiran  bahwa  fungsi steroid dapat terjadi bukan hanya melalui interaksi dengan reseptornya saja. Sebagai contoh protein kinase  C  dapat  memodulasi  jumlah  ER  uterus, dan juga dapat menurunkan kerja mitogenik oleh
estrogen sehingga dapat ditarik kesimpulan bahwa reseptor  terikat  membran  yang  bekerja  melalui protein  kinase  dapat  meningkatkan  ekspresi  gen yang sama dengan gen target yang diaktifkan oleh reseptor nuklear hormon steroid. (16)
Dapat  dikatakan  bahwa  reseptor  lain yang  bukan  nuklear  juga  dapat  berinteraksi dengan hormone steroid reseptor nuklear. Apabila estrogen  meningkatkan  ekspresinya  melalui ERE, lain halnya dengan progesteron yang akan menurunkan  ekspresinya  sendiri  dengan  adanya dimer progesterone receptor/ PR dan ER yang juga mengendalikan  ERE  yang  sama. (1) Menurunnya ekspresi PR akan menyebabkan banyak kelainan reproduktif  dan  defek  pada  implantasi.  Reseptor lain  yaitu  glukokortikoid  juga  diduga  berperan pada  implantasi.  Pengeluaran  glukokortikoid diregulasi  oleh  aksis  hipotalamus  hipofisis adrenal  (HPA  axis). (17) Saat  berikatan  dengan reseptornya  glokokortikoid  akan  menghambat ekspresi  prolactin  (PRL)  dan  juga  diduga meregulasi  produksi  prostaglandin  yang  penting untuk permeablitas vascular kompartemen stroma endometrium  saat  implantasi  dan  desidualisasi. Prostaglandin  merupakan  salah  satu  faktor vasoaktif  yang  diyakini  berperan  pada  proses ovulasi yaitu pada saat pecahnya folikel sehingga ovum  keluar  dan  ditangkap  oleh  tuba  falopii.
(1) Usaha  untuk  memastikan  manfaatnya  masih terkendala  karena  hewan  coba  yang  direkayasa untuk tidak memiliki gen GR paling tidak 50 % populasinya langsung mati setelah lahir. Sehingga terlihat  bahwa  reseptor  glukokortikoid  penting untuk  kelangsungan  hidup  neonatus. (18) Namun pada  penelitian  selanjut  nya  menggunakan model yang lain yaitu mencit, ditemukan bagwa glukokortikoid  reseptor  ini  penting  untuk implantasi dan respon uterus terhadap implantasi sehingga berperan pada keberhasilan kehamilan. (19) Pada penelitian lain dengan menggunakan model lain  yaitu  babi,  didapatkan  bahwa  Prostaglandin secara spesifik PGF2α berperan dalam kehamilan dengan  cara  mempromosikan  angiogenesis dan  ekspresi  gen  yang  terlibat  pada  hubungan remodelling jaringan maternal dan konseptus. (20)
Faktor  mediator  inflamasi  juga  sudah dispekulasikan  sejak  lama  seperti  histamin  dan prostaglandin (PGs) yang berperan pada ovulasi, fertilisasi,  implantasi,  dan  desidualisasi. (16) Pada tulisan  lainnya  juga  disebutkan  terdapat  peran
siklooksigenase-1  (COX-1)  pada  kehamilan.
(21) Disebutkan  bahwa  dengan  adanya  inflamasi pada saat implantasi akan memicu perekrutan sel imun  yang  berperan  pada  kemampuan  toleransi maternal terhadap implantasi embrio. (22) Histamin yang  berperan  pada  jaringan  perifer  dan  sistem saraf  juga  bekerja  mengatur  berbagai  respons fisiologis, respons alergi, dan vaskular. (23) Proses  implantasi  dapat  digolongkan sebagai suatu reaksi proinflamasi dan pada proses ini  terjadi  perubahan  permeabilitas  vaskular  di endometrium, maka histamine dianggap memiliki peran pada proses implantasi. Dari hasil penelitian ditemukan  bahwa  histamin  memiliki  4  subtipe reseptor  yaitu  H1,  H2,  H3,  dan  H4.  Pada  saat proses  implantasi  berlangsung  histamin  bekerja dengan menghambat reseptor H1 dan H2, sehingga proses  dapat  berjalan  tanpa  hambatan. (16,23) Pada penelitian  lain  ditemukan  peran  sel  dendrit ( dendritic cells )  pada  kehamilan.  Disebutkan bahwa sel dendrit suatu komponen selular penting pada sistem imun alamiah, ditemukan meningkat saat terjadi inflamasi ditemukan pada hewan coba. Akumulasi  sel  tersebut  meningkatkan  molekul penting  dan  memfasilitasi  interaksi  uterus  dan embrio. (24)

## Reseptifitas endometrium
Kemampuan  reseptifitas  endometrium uterus berada pada suatu periode tertentu. Hal ini penting karena akan mempengaruhi keberhasilan kehamilan,  dikatakan  bahwa  pada  endometriosis terjadi  gangguan  pada  proses  inflamasi  saat implantasi  sehingga  mengganggu  reseptifitas endometrium. (25) Pada hewan percobaan, ditemukan  bahwa  blastokista  dapat  menunggu endometrium  untuk  menjadi  siap  dalam  proses implantasi  meskipun  hanya  pada  waktu  yang terbatas tetapi endometrium yang telah disiapkan tidak  akan  menunggu  blastokista  sampai terbentuk  untuk  implantasi.  Dengan  kata  lain blastokista  harus  siap  terlebih  dahulu,  kemudian menunggu  sesaat  hingga  endometrium  menjadi reseptif. (3) Kurun  waktu  saat  endometrium  siap menerima blastokista (reseptif) ini disebut dengan jendela  penerimaan  ( Window of Implantation/ WOI ).  Uterus  akan  kehilangan  daya  reseptifnya untuk  implantasi  setelah  periode  penerimaan  ini berakhir. (7,26) Segera  setelah  uterus  melalui  fase
reseptifa maka secara langsung akan masuk ke fase refrakter. Fase refrakter adalah suatu kondisi uterus tidak  mengijinkan  blastokista  untuk  melakukan implantasi. Pada fase refrakter, uterus akan tidak perduli, tidak sensitif, dan bahkan menjadi toksik terhadap  blastokista.  Peralihan  fase  dari  reseptif menuju refrakter ini tetap berlangsung meskipun tidak  terjadi  implantasi. (27) Seperti  yang  telah disebutkan  sebelumnya,  dibuktikan  dengan  data yang  diperoleh  melalui  percobaan  pada  hewan, didapatkan bahwa pada fase refrakter uterus tidak saja hanya tidak perduli pada blastokista, namun juga pada beberapa spesies hewan coba, bahkan ditemukan  adanya  perlawanan  pada  blastokista. Misalnya  pada  tikus,  dimana  implantasi  terjadi biasanya  4  hari  setelah  pembuahan.  Ketika blastokista  dibawa  ke  lumen  uterus  pada  hari ke-5,  hari  pertama  adalah  hari  ovulasi,  maka proses  implantasi terjadi pada  hari  ke-5  tersebut pada  malamnya.  Tetapi  jika  blastokista  dibawa ke  lumen  uterus  pada  hari  ke-6  berarti  sehari setelah fase reseptif uterus, maka blastokista tidak akan dipertahankan di dalam lumen uterus tetapi dikeluarkan  ke  vagina.  Selanjutnya  apabila  kita melakukan kultur pada blastokista tersebut yang sudah terdapat cairan dari endometrium refrakter, maka dalam 24 jam blastokista akan degenerasi. Setelah  diteliti  lebih  jauh  ternyata  cairan  yang dikeluarkan  uterus  pada  hari  ke-6  tersebut mengandung  molekul blastocidin . (5) Hanya  saja permasalahan  lainnya  lagi  adalah  percobaan pada tikus ini masih perlu diteliti lebih jauh lagi persamaannya  dengan  manusia  untuk  dapat digunakan sebagai perbandingan. (1)
Hasil  yang  diperoleh  dari  pengamatan sinkronisasi  peletakan  embrio  pada  resipien memungkinkan  seseorang  untuk  mengambil kesimpulan bahwa periode kehamilan yang tinggi berhubungan  dengan  fase  reseptif. (6) Di  dalam percobaan in vitro ditemukan bahwa pada hewan pengerat terdapat suatu stimulasi non-spesifik yang akan  direspons  oleh  reaksi  desidual.  Besarnya respons ini akan mencerminkan besarnya tingkat penerimaan.  Data  tersebut  telah  tersedia  pada tikus,  mencit,  kelinci,  marmot,  dan  beberapa hewan ternak lainnya. Pada tikus telah disebutkan diatas  bahwa  fase  reseptif  ini  berada  pada  hari ke-5 dan uterus sudah berada pada fase refrakter segera setelah melalui fase reseptif yaitu pada hari ke-6.  Sehingga  dapat  dikatakan  periode  reseptif
berlangsung  kurang  dari  24  jam. (5,16) Sebagai perbandingan  Hodgen  menunjukkan  bahwa  fase reseptif  primata  adalah  selama  tiga  hari.  Pada manusia sebagai contoh resepien fertilisasi invitro / In Vitro Fertilization (IVF) dan terapi estrogen
/ Estrogen Therapy (ET),  menunjukkan  bahwa keberhasilan  kehamilan  hanya  didapatkan  pada pasien  yang  implantasinya  terjadi  pada  rentang waktu  hari  ke-5  sampai  ke-7.  Sehingga  dengan demikian dapat ditarik kesimpulan bahwa periode reseptif primata secara garis besar bertahan sampai 3 hari saja. (6,27)
Reseptor nuklear Kelompok  reseptor  nuklear  / Nuclear Receptor (NR)  ini  terdiri  dari  sejumlah  besar protein  intraselular  dengan  peran  unik  dalam regulasi  transkripsional  dan  pola  ekspresi  yang sangat  spesifik.  Sampai  saat  ini  telah  ditemukan 49 reseptor pada mamalia. (28) NR memiliki domain moduler untuk transaktivasi, yaitu ligand-binding dan  juga  DNA- binding . (29) Variasi  sekuens  pada domain DNA binding NR tersebut memungkinkan ikatan pada sekuens DNA yang berbeda pula, yaitu gen bagian pengaturan ( regulatory ) yang dikenal dengan hormone response elements (HRE). (30) Terdapat beberapa domain binding DNA yang memiliki kemiripan, maka tiap NR biasanya memiliki kemampuan dimerisasi. Berbagai ligand telah  diidentifikasi  dengan  berbagai  fungsinya, yaitu  dapat  menstabilkan  kombinasi  pasangan dimer  NR,  mengatur  modifikasi  post-translasi spesifik, pengikatan DNA ataupun mendegradasi NR tertentu. Dalam proses terikat atau terlepasnya NR ini dapat terlibat di dalamnya berbagai proses yaitu transkripsi silang dengan faktor transkripsi perintis,  co-regulator,  enzim  remodeling, mekanisme transkripsional lainnya. (30,31) Interaksi tersebut akan menghasilkan aktivasi atau represi suatu  transkripsi  gen  yang  sangat  spesifik.  Juga lebih jauh lagi NR dapat memediasi respons selular terhadap  hormone  dan  ligan  dengan  mengatur berbagai  proses  selular  seperti  kelangsungan hidup sel, proliferasi dan diferensiasi. (32) Bahkan beberapa  kelompok  yang  sudah  diidentifikasi sekarang  telah  diketahui  memiliki  peran yang  sangat  penting  pada  pengaturan  fungsi endometrium dan juga disfungsinya. Oleh karena itu,  mulai  dipertimbangkan  untuk  mempelajari NR  untuk  keperluan  farmakologi  sebagai  terapi
pada  kasus  klinik  yang  berhubungan  dengan endometrium  seperti  keganasan,  keguguran berulang, atau infertilitas. (29,33)
Gambar 3. Struktur kimia retinoid. (33)
Sejumlah  penelitian  pada  manusia maupun  primata  telah  menunjukkan  beberapa perubahan  morfologi  dan  transkripsi  yang terjadi  pada  jendela  penerimaan  (WOI).  Namun model  yang  digunakan  untuk  mendapatkan informasi  tersebut  berasal  dari  mencit.  Seperti yang  telah  disebutkan  bahwa  ini  merupakan masalah berikutnya mengenai persamaan kondisi antara  manusia  dan  mencit.  Meskipun  demikian informasi  tersebut  tetap  dapat  dimanfaatkan sehingga  telah  dilakukan  usaha  untuk  meniru semirip mungkin kondisi kehamilan pada mencit, untuk  memudahkan  peneliti  menilai  mekanisme implantasi. Estrogen dan progesteron merupakan NR  utama  yang  memiliki  peran  penting  pada implantasi dengan cara mengatur proliferasi dan diferensiasi  komponen  endometrium. (10) Selain itu  juga  terdapat  beberapa  anggota  NR  yang memiliki peran pada implantasi meskipun belum sepenuhnya dapat dijelaskan dengan baik, namun dapat menjadi petunjuk untuk dikembangkan pada penemuan di masa yang akan datang. (29,33) Salah satu reseptor nuklear yang penting dalam  perkembangan  embrio  adalah receptor asam retinoate (RAR), yang juga berperan penting pada  penglihatan,  imunitas,  dan  perkembangan bayi. (34) Reseptor  ini  memiliki  beberapa  anggota dalam  familinya  dan  dapat  bekerja  heterodimer ataupun homodimer. (35) Vitamin A yang disimpan di  hati  dalam  bentuk  ester  retinil  sampai  pada saat  dibutuhkan,  akan  dilepaskan  dalam  bentuk retinol  melalui  proses  hidrolisis  dan  di  dalam pembuluh  darah  akan  dibawa  oleh  protein pembawa. (34) Sel  yang  membutuhkan  metabolit ini  akan  menjalankan  2  proses,  yaitu  mengubah retinol  menjadi  retinaldehid  oleh  enzim retinol dehydrogenase (RDH)  yang  digunakan  dalam siklus visual. (29) Proses selanjutnya akan mengubah
retinaldehid menjadi asam retinoat ( Retinoic Acid / RA) oleh enzim retinal dehydrogenase (RALDH).
(33)
Persinyalan  RA  sangat  penting  untuk perkembangan  embrio  yang  dapat  dilihat  dari interaksinya  dengan  enzim  lain.  Sitokrom  P450 (CYP26)  diduga  akan  memetabolisme  semua RA-trans menjadi 4-oxo RA, 4-hydroxy RA dan 18-hydroxy RA . (31) Produk ini semula diyakini sebagai hasil untuk  dieksresikan  sehingga  dianggap  tidak aktif,  namun  seiring  dengan  penemuan  baru dibuktikan  bahwa 4-oxo RA memiliki  peran dalam  perkembangan  embrio  karena  dapat mengubah  seluruh  pengaturan  sel  mulai  dari bagian  kepala  hingga  ekor  embrio. (36) Peneliti meyakini  fakta  ini,  yang  dibuktikan  melalui suatu  penelitian  dengan  hasil  bahwa 4-oxo RA berperan  dalam  gangguan  diferensiasi  neuronal. Pada  penelitian  tersebut  ditemukan  peningkatan ekspresi  CYP26  menginduksi  diferensiasi neuronal  yang  dimaksud. (37) Metabolit  RA  ini secara  natural  terbentuk  di  dalam  tubuh  dan akan  meregulasi  ekspresi  gen  targetnya  melalui ikatan  dengan  reseptornya  yaitu, retinoic acid receptor (RAR)  dan retinoic X receptor (RXR).
(12) Melalui identifikasi imunohistokimia aktivitas kedua reseptor tersebut berbeda sepanjang siklus menstruasi  wanita,  ditunjukkan  oleh  suatu  pola tertentu  yang  dapat  dikatakan  memiliki  peran berbeda  mengingat  siklus  menstruasi  memiliki
fase-fase  yang  berbeda  pula. (29,38) Peran  RA pada  perkembangan  dan  pertumbuhan  embrio telah  banyak  ditemukan.  Salah  satu  peran  RA ditunjukkan  dengan  terganggunya  jalur  sinyal RA sehingga terjadi hambatan pada transformasi morfologi dan penurunan marker prolaktin (PRL) yang berperan dalam pembentukan desidua pada sel  stroma  endometrium. (1,36) Efek  ini  tampak terjadi sebagian karena menurunnya cAMP yang diregulasi oleh estrogen. Hal ini dibuktikan dengan adanya perbaikan pada terapi estrogen tetapi tidak membaik  apabila  hanya  dengan  penambahan cAMP  saja. (1) Pada  hewan  coba  dilakukan  suatu strategi farmakologis untuk menginduksi ovulasi dan menunjukkan hasil peningkatan pembentukan RA  pada  uterus  hewan  coba.  Hal  ini  membuka suatu  bukti  adanya  hubungan  persinyalan  RA dan estrogen untuk proliferasi endometrium pada periode  penerimaan. (31) Pendapat  ini  didukung dengan  kemampuan  dimer  reseptor  nuklear  dan luasnya ruang kerja estrogen yang bahkan mampu berinteraksi dengan reseptor yang bukan nuklear.
(12,31) Penelitian  lebih  lanjut  masih  diperlukan karena hingga saat ini hewan coba hasil rekayasa genetika yang dimodifikasi RAR nya mati sebelum atau tepat setelah lahir sehingga data pada individu dewasa belum didapatkan.
Untuk  dapat  mempelajari  peran  RA dan  reseptornya  pada  embrio  dilakukan  studi pada  embrio  hewan  coba  dengan  membatasi vitamin  A.  Studi  ini  sudah  dimulai  sejak  tahun
Gambar 4. Jalur metabolisme asam retinoat awal perjalanannya mulai dari penyerapan hingga turunannya dan enzim yang berperan dalam metabolisme asam retinoat. (34)
1930-an dan sekarang telah banyak berkembang menggunakan  model  hewan  coba  yang  beragam mulai  dari  mencit,  anak  ayam,  burung  puyuh oleh  peneliti  yang  berbeda-beda.  Percobaan yang  dilakukan  pada  stadium  yang  berbeda- beda  ternyata  menunjukkan  hasil  yang  berbeda pula. Pada embrio burung puyuh dilakukan pada awal  perkembangan  dan  menimbulkan  gejala yang tampak serupa dengan percobaan lain yang menghilangkan  enzim  RALDH-2,  yaitu terjadi defisit pada seluruh bagian embrio. Pada penelitian terpisah  tersebut  diduga  kuat  bahwa  enzim  ini adalah  satu  enzim  kelas  RALDH  yang  berperan pada sebagian besar produksi RA di embrio. Pada percobaan dengan embrio tikus yang dimulai saat stadium  yang  cukup  lanjut  dibanding  penelitian sebelumnya  menunjukkan  defisit  perkembangan pada  otak  belakang,  saraf  pusat  posterior, hypoplasia  paru-paru,  kegagalan  pembentukan trakea, dan esophagus. Dari beberapa penjelasan tersebut tampak bahwa RA berperan pada banyak perkembangan  sistem  embrio  dan  pada  waktu yang beragam.

## KESIMPULAN
Reseptor  nuklear  merupakan  protein intrasel  terhubung  ligan  yang  berperan  spesifik pada  gen  target.  Reseptor  nuklear  dapat bekerja  secara  langsung  pada  gen  targetnya
atau  mempengaruhi  reseptor  lain  yang  terikat membran untuk menjalankan fungsinya. Reseptor ini berperan pada banyak proses kehidupan seperti perkembangan sel, diferensiasi sel, dan implantasi embrio.  Banyak  molekul  yang  terlibat  dalam proses implantasi embrio dan perkembangannya. Meskipun perannya telah banyak diketahui tetapi mekanisme  kerja  reseptor  nuklear  belum  dapat dijelaskan dengan sempurna.
Pentingnya reseptor nuklear menyebabkan banyak  penelitian  untuk  menjelaskan  jalur persinyalan  yang  dicetuskan  oleh  kompleks hormon  sebagai  ligannya  dan  reseptor  nuklear. Selain  berperan  pada  proses  kehidupan  yang penting, jalur persinyalan tersebut juga berperan pada  kelainan  yang  merugikan.  Penjelasan  yang tepat  mengenai  jalur  tersebut  akan  bermanfaat untuk  menentukan  metode  pengobatan  yang sesuai. Karakter molekul reseptor nuklear sesuai dengan  perkiraan  dan  kebutuhan  perusahaan farmasi.

## REFERENSI
1.  Vasquez  YM,  DeMayo  FJ.  Role  of  nuclear receptors  in  blastocyst  implantation.  Semin  Cell Dev Biol. 2013;24(10-12):724-35. doi: 10.1016/j. semcdb.2013.08.004
2.  Tapia  A.  Endometrial  receptivity  to  embryo implantation:  molecular  cues  from  functional genomics.  In:  Pereira  LV,  editor.  Embryology: Updates  and  Highlights  on  Classic  Topics.
Gambar 5. Fungsi esterogen sangat beragam. (39)
Esterogen yang terikat pada reseptornya (ERα) akan mengaktifkan atau menghambat gen target yang berbeda
IntechOpen; 2012. doi 10.5772/35359
3.  Cha  J,  Sun  X,  Dey  SK.  Mechanisms  of implantation: strategies for successful pregnancy. Nat  Med.  2012;18(12):1754-67.  doi:  10.1038/ nm.3012
4.  AbortionPills.  The  complex  process  of implantation  -  a  biological  and  immunological paradox  [Internet].  Available  from:  https://www. abortionpills.ca/morning-after_pill_implantation. html
5.  Yoshinaga  K.  Uterine  receptivity  for  blastocyst implantation. Ann  N Y Acad  Sci.  1988;541:424- 31. doi: 10.1111/j.1749-6632.1988.tb22279.x 6.  Achache  H,  Revel  A.  Endometrial  receptivity markers,  the  journey  to  successful  embryo implantation. Hum Reprod Update. 2006;12(6):731-46. doi: 10.1093/humupd/dml004 7.  Lessey BA, Young SL. What exactly is endometrial receptivity?  Fertil  Steril.  2019;111(4):611-617. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.02.009
8.  Kim  SM,  Kim  JS. A  Review  of  Mechanisms  of Implantation.  Dev  Reprod.  2017;21(4):351-359. doi: 10.12717/DR.2017.21.4.351
9.  Klonos  E,  Katopodis  P,  Karteris  E,  et  al.
Endometrial changes in estrogen and progesterone receptor  expression  during  implantation  in an  oocyte  donation  program.  Exp  Ther  Med.
2020;20(6):178. doi: 10.3892/etm.2020.9308
10.  Marquardt RM, Kim TH, Shin JH, et al. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes  Wrong  in  Endometriosis?  Int  J  Mol  Sci.
2019;20(15):3822. doi: 10.3390/ijms20153822
11.  Rastinejad  F,  Huang  P,  Chandra  V,  et  al. Understanding nuclear receptor form and function using  structural  biology.  J  Mol  Endocrinol.
2013;51(3):T1-T21. doi: 10.1530/JME-13-0173
12.  Sever  R,  Glass  CK.  Signaling  by  nuclear receptors.  Cold  Spring  Harb  Perspect  Biol. 2013;5(3):a016709.  doi:  10.1101/cshperspect. a016709 13.  Hapangama DK, Kamal AM, Bulmer JN. Estrogen receptor β: the guardian of the endometrium. Hum Reprod Update. 2015;21(2):174-93. doi: 10.1093/ humupd/dmu053
14.  Szwarc MM, Kommagani R, Lessey BA, et al. The p160/steroid  receptor  coactivator  family:  potent arbiters  of  uterine  physiology  and  dysfunction. Biol  Reprod.  2014;91(5):122.  doi:  10.1095/ biolreprod.114.125021
15.  Kawagoe  J,  Li  Q,  Mussi  P,  et  al.  Nuclear receptor coactivator-6 attenuates uterine estrogen sensitivity  to  permit  embryo  implantation. Dev  Cell.  2012;23(4):858-65.  doi:  10.1016/j. devcel.2012.09.002
16.  Dey SK, Lim H, Das SK, et al. Molecular cues to implantation. Endocr Rev. 2004 Jun;25(3):341-73. doi: 10.1210/er.2003-0020
17.  Vandevyver S, Dejager L, Libert C. Comprehensive overview  of  the  structure  and  regulation  of the  glucocorticoid  receptor.  Endocr  Rev.
2014;35(4):671-93. doi: 10.1210/er.2014-1010
18.  Whirledge  S,  DeFranco  DB.  Glucocorticoid Signaling  in  Health  and  Disease:  Insights From  Tissue-Specific  GR  Knockout  Mice. Endocrinology. 2018;159(1):46-64. doi: 10.1210/ en.2017-00728
19.  Whirledge  SD,  Oakley  RH,  Myers  PH,  et  al. Uterine  glucocorticoid  receptors  are  critical for  fertility  in  mice  through  control  of  embryo implantation and decidualization. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2015;112(49):15166-71. doi: 10.1073/ pnas.1508056112
20.  Kaczynski  P,  Kowalewski  MP,  Waclawik  A. Prostaglandin  F2α  promotes  angiogenesis  and embryo-maternal interactions during implantation. Reproduction. 2016;151(5):539-52. doi: 10.1530/ REP-15-0496 21.  Abdulkhaleq  LA,  Assi  MA,  Abdullah  R,  et  al. The  crucial  roles  of  inflammatory  mediators  in inflammation: A review. Vet World. 2018;11(5):627- 635. doi: 10.14202/vetworld.2018.627-635 22.  Granot  I,  Gnainsky  Y,  Dekel  N.  Endometrial inflammation  and  effect  on  implantation improvement and pregnancy outcome. Reproduction.  2012;144(6):661-8.  doi:  10.1530/ REP-12-0217 23.  Thangam EB, Jemima EA, Singh H, et al. The Role of  Histamine  and  Histamine  Receptors  in  Mast Cell-Mediated  Allergy  and  Inflammation:  The Hunt for New Therapeutic Targets. Front Immunol. 2018;9:1873. doi: 10.3389/fimmu.2018.01873
24.  Dekel N, Gnainsky Y, Granot I, et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):141-7. doi: 10.1111/ aji.12266
25.  Lessey  BA,  Kim  JJ.  Endometrial  receptivity in  the  eutopic  endometrium  of  women  with endometriosis:  it  is  affected,  and  let  me  show you  why.  Fertil  Steril.  2017;108(1):19-27.  doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.031
26.  Ochoa-Bernal  MA,  Fazleabas  AT.  Physiologic Events of Embryo Implantation and Decidualization in  Human  and  Non-Human  Primates.  Int  J  Mol Sci. 2020;21(6):1973. doi: 10.3390/ijms21061973 27.  Egashira  M,  Hirota  Y.  Uterine  receptivity and  embryo-uterine  interactions  in  embryo implantation:  lessons  from  mice.  Reprod  Med Biol.  2013;12(4):127-132.  doi:  10.1007/s12522- 013-0153-1
28.  Mazaira GI,  Zgajnar NR,  Lotufo  CM,  et  al. The Nuclear  Receptor  Field:  A  Historical  Overview and  Future  Challenges.  Nucl  Receptor  Res. 2018;5:101320. doi: 10.11131/2018/101320.
29.  Giudicessi  JR,  Ackerman  MJ.  Determinants  of incomplete  penetrance  and  variable  expressivity in  heritable  cardiac  arrhythmia  syndromes. Transl  Res.  2013;161(1):1-14.  doi:  10.1016/j. trsl.2012.08.005
30.  Weikum  ER,  Liu  X,  Ortlund  EA.  The  nuclear receptor  superfamily:  A  structural  perspective. Protein Sci. 2018;27(11):1876-1892. doi: 10.1002/ pro.3496
31.  Ozaki  R,  Kuroda  K,  Ikemoto  Y,  et  al. Reprogramming  of  the  retinoic  acid  pathway  in decidualizing  human  endometrial  stromal  cells. PLoS  One.  2017;12(3):e0173035.  doi:  10.1371/ journal.pone.0173035
32.  Porter BA, Ortiz MA, Bratslavsky G, et al. Structure and Function of the Nuclear Receptor Superfamily and Current Targeted Therapies of Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2019;11(12):1852. doi: 10.3390/ cancers11121852
33.  Das  BC,  Thapa  P,  Karki  R,  et  al.  Retinoic  acid signaling pathways in development and diseases. Bioorg Med Chem. 2014 Jan 15;22(2):673-83. doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.025.
34.  Chelstowska  S,  Widjaja-Adhi  MA,  Silvaroli  JA, et al. Molecular Basis for Vitamin A Uptake and Storage in Vertebrates. Nutrients. 2016;8(11):676. doi: 10.3390/nu8110676
35.  Allenby  G,  Bocquel  MT,  Saunders  M,    et  al. Retinoic acid receptors and retinoid X receptors: interactions  with  endogenous  retinoic  acids. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(1):30-4. doi:
10.1073/pnas.90.1.30
36.  Maden M. The role of retinoic acid in embryonic and post-embryonic development. Proc
Nutr  Soc.  2000;59(1):65-73.  doi:  10.1017/
s0029665100000082
37.  Roberts C. Regulating Retinoic Acid Availability during Development and Regeneration: The Role of the CYP26 Enzymes. J Dev Biol. 2020;8(1):6. doi: 10.3390/jdb8010006
38.  Monard  M,  Marsh  C,  Schumacher  K,  et  al. Secretory phase of menstruation and implantation. Front  Womens  Health.  2018;3(4):1–5.  doi: 10.15761/FWH.1000156
39.  Mohibi S, Mirza S, Band H, et al. Mouse models of  estrogen  receptor-positive  breast  cancer. J  Carcinog.  2011;10:35.  doi:  10.4103/1477- 3163.91116.