Journal Syifa Sciences and Clinical Research Volume 4 Nomor 3, 2022
Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/jsscr , E-ISSN: 2656-9612 P-ISSN:2656-8187 DOI : https://doi.org/10.37311/jsscr.v4i3.24665

## Identifikasi Drug Related Problems (DRPs) pada Pasien Diabetes Melitus di RS Multazam Kota Gorontalo
Andi Makkulawu 1* , Juliyanti Akuba 2
1,2 Jurusan Farmasi, Fakultas Olahraga dan Kesehatan, Universitas Negeri Gorontalo,
Jl. Jenderal Sudirman No. 06 Kota Gorontalo 96128, Indonesia
* Penulis Korespondensi. Email: Kulawu9877.@ung.ac.id

## ABSTRAK
Diabetes  melitus  (DM)  adalah  penyakit  yang  ditandai  dengan  kadar  glukosa  dalam  darah yang  tinggi  karena  tubuh  tidak  dapat  melepaskan  atau  menggunakan  insulin  yang  cukup. Penatalaksanaan terapi obat DM memerlukan jangka waktu yang lama, dapat mempengaruhi kualitas  hidup  pasien  dan  dapat  menimbulkan Drug  Related Problems (DRPs).  DRPs  sering terjadi  sehingga  menyebabkan  pengobatan  kurang  optimal.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui jenis dan persentase DRPs berdasarkan pemberian obat antidiabetes pada pasien diabetes melitus dengan atau tanpa penyakit. Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif secara  retrospektif.  Teknik  pengambilan  data  berupa purposive  sampling dan  didapatkan  24 sampel yang sesuai kriteria inklusi penelitian. Hasil penelitian menunjukan bahwa golongan obat antidiabetik adalah biguanida (metformin), sulfonilurea (glimepirid, gliclazid, gliquidon, dan glibenklam id), inhibitor α -glukosidase (acarbose, miglitol), tiazolidindion (rosiglitazone, troglitazone,  pioglitazone),  meglitinida  (repaglinide),  dan  turunan  fenilalanin  (nateglinide), serta insulin dan berdasarkan identifikasi potensi DRPs dengan kategori secara berturut-turut yaitu tepat obat (obat tanpa indikasi 20%, indikasi tanpa obat 20%, kombinasi obat tidak tepat 6.67%, pemilihan obat tidak tepat 6.67%), kategori tepat dosis (dosis terlalu tinggi 13.33% dan dosis terlalu rendah 0%.) dan kategori interaksi obat 33.33%.

## Kata Kunci:
DRPs; Diabetes Melitus; RSU Multazam
Diterima: 13-09-2022 Disetujui: 29-11-2022 Online: 15-12-2022

## ABSTRACT
Diabetes Mellitus (DM) is a disease marked by high blood glucose level due t the body cannot release or use sufficient insulin. The management of DM medication therapy requires a long period of time, it can affect  life  quality  of  patient  and  can  cause  Drug Related  Problems  (DRPs).  The  DRPs  is  frequently occurred and causing less optimum medication. The research aimed to find out the type and percentage of DRPs based on anti-diabetes medication at diabetes mellitus patients with or without disease. This was  descriptive  research  which  was  done  retrospectively.  The  technique  of  determining  sample/  data applied  purposive  sampling  and  obtained  24  samples  that  were  appropriate  with  research  inclusion criteria.  The  research  finding  showed  that  group  of  anti-diabetic  medication  ecompassed  biguanide (metformin),  sulfonylurea  (glimepiride,  gliclazide,  gliquidone,  and  glibenclamide),  inhibitor 𝛼 - glucosidase (acarbose, miglitol), thiazolidinedione (rosiglitazone, troglitazone, pioglitazone), meglitinide (repaglinide), and phenylalanine derivate (nateglinide), as well as insulin while based on identification of DRPs potential with following order category was namely right drug (drug without indication for 20%, indication without drug for 20%, combination of wrong drug for 6.67%, wrong drug selection for 6.67%), right dose category (too high dose for 13.33% and too low dose for 0%), and drug interaction category for 33.33%.
Copyright © 2022 Jsscr. All rights reserved.
Keywords: DRPs; Diabetes Mellitus; Multazam Hospital Received: 2022 -09-13 Accepted: 2022 -11-29 Online: 2022 -12-15

## 1.  Pendahuluan
Drug Related Problems (DRPs) merupakan suatu kedaan yang berkaitan dengan terapi  obat  dan  secara  nyata  atau  potensial  dapat  mengganggu  hasil  klinis  dari kesehatan pasien yang diharapkan. Adanya masalah yang berkaitan dengan terapi obat mampu mempengaruhi adanya mortalitas dan morbiditas kualitas hidup dari pasien dan dapat menimbulkan dampak pada ekonomi ataupun sosial dari pasien tersebut [9].
Suatu terapi obat yang benar dan baik yang berhubungan dengan  pemilihan ataupun  pemberian  obat dapat  memberikan  keuntungan  bagi  pasien, baik  dari  segi biaya yang harus dikeluarkan, dari segi kesehatan ataupun dari kesembuhan penyakit yang  diderita,  maupun  adanya  potensi  interaksi  yang mungkin  terjadi,  serta  adanya kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat tersebut dan terutama sekali untuk pasien yang harus  mengkonsumsi  obat  dalam  waktu yang  cukup  lama,  ataupun  bahkan seumur  hidupnya,  salah  satunya terjadi  pada  penyakit  diabetes  melitus.  Diabetes melitus  (DM)  adalah  salah  satu  kelompok  penyakit  metabolik  ditandai  oleh  adanya hiperglikemia  yang  diakibatkan  oleh  kegagalan  dalam  aksi  insulin,  sekresi  insulin, ataupun keduanya. DM dapat diklasifikasikan menjadi beberapa tipe yakni, DM tipe 1, DM tipe 2, DM Gestasional dan DM tipe lain [3].
Di Indonesia prevalensi diabetes di provinsi Gorontalo menempati tingkat ke 11 yaitu  dengan  tingkat  1.5%.  Berdasarkan  laporan  hasil  data  dari  Dinas  Kesehatan Provinsi Gorontalo pada tahun 2015 dan tahun 2016 bahwa tercatat  jumlah penderita diabetes  melitus  pada  kasus  baru  di  Gorontalo  terjadi  penurunan  dari    1389  orang menjadi 1202 orang, sedangkan kasus lama yang tercatat terjadi peningkatan dari 2424 menjadi 2481 orang, sedangkan jumlah angka kematian akibat diabetes tercatat terjadi penurunan dengan jumlah kematian 103 orang menjadi 96 orang. Namun, pada tahun 2018  berdasarkan  laporan  hasil  Dinas  Kesehatan  Provinsi  Gorontalo  tercatat  jumlah penderita diabetes melitus yang diberikan pelayanan sesuai standar yaitu 4415 orang [6].
Berdasarkan  pengambilan data  awal  rekam medik  pasien  DM  di  RS  Multazam kota  Gorontalo  bahwa  obat  yang  sering  digunakan  adalah  metformin.  Metformin merupakan obat golongan biguanida.  Penggunaan obat pada pasien DM yang disertai salah satu penyakit penyerta yaitu hipertensi terdapat obat yang diberikan metformin dan  captopril.  Penggunaan  captopril  bersama  metformin  kemungkinan  dapat meningkatkan  efek  metformin  yang  dapat  menyebabkan  jumlah  kadar  gula  dalam darah terlalu rendah karena ACE inhibitor dapat mempotensiasi efek hipoglikemik obat antidiabetik  oral.  Kombinasi  obat  tersebut  terjadi  interaksi  farmakokinetik  kategori moderate yang dapat menyebabkan penurunan status klinis pasien. Dan terdapat juga pasien DM dengan penyakit penyerta vertigo diberikan obat flunarizin dengan dosis 10 mg  dalam  2  1.  Flunarizin  diberikan  dengan  dosis  umum  5-10  mg  dalam  sehari  dan diberikan pada malam hari untuk meninimalisir efek sedatif. Maka pada obat tersebut merupakan  potensi  obat  yang  kurang  tepat  serta  dosis  yang  diberikan  berlebihan. Seorang pasien yang menerima dosis obat yang terlalu tinggi dan mengalami efek toksik yang tergantung dosis atau konsentrasi menunjukan pasien mengalami DRPs [5,7,13].
Berdasarkan  keterangan  dan  penjelasan  tersebut  melihat  tingkat  kesalahan pengobatan di Indonesia cukup tinggi dan untuk provinsi Gorontalo penyakit diabetes melitus  dari  tahun  ketahun  mengalami  peningkatan  khususnya  pada  rumah  sakit Multazam. Dan mengingat bahaya yang dapat ditimbulkan akibat DM ini merupakan masalah  kesehatan  masyarakat  yang  sangat  serius  dan  pengobatan  diabetes  melitus umumnya memerlukan waktu yang lama dan sering menggunakan pengobatan yang lebih  dari  satu  obat,  hal  ini  berpotensi  untuk  terjadinya  DRPs.  Maka  dilakukan penelitian tentang identifikasi DRPs pada pasien diabetes melitus dengan kategori tepat obat, tepat dosis, dan interaksi obat untuk mengurangi terjadinya medication error atau agar tercapai suatu keberhasilan terapi. Serta dapat membantu meningkatkan kualitas pelayanan dirumah sakit khususnya di Rumah Sakit Multazam kota Gorontalo.

## 2.  Metode
Penelitian  ini  dilakukan  di  ruang  rekam  medik  rumah  sakit  Multazam  Kota Gorontalo  dan  dilaksanakan  pada  bulan  Mei  2019.  Penelitian  ini  merupakan  studi observasional (non-eksperimental) dengan cross – sectional yang merupakan suatu bentuk dengan  rancangan  deskriptif  yang  dilakukan  secara  retrospektif  yaitu  penelitian berdasarkan  rekam  medis  pasien  diabetes  melitus  rawat  inap  dengan  tujuan  untuk mengidentifikasi Drug Related Problem (DRPs) pada pasien diabetes melitus pada tahun 2018. Pengambilan sampel dilakukan dengan metode purposive sampling , yaitu dengan mengambil  sampel  dengan karakteristik tertentu  data  semua  pasien  diabetes  melitus yang menggunakan obat antidiabetik baik dengan atau tanpa penyakit penyerta yang menjalani rawat inap di rumah sakit Multazam Kota Gorontalo sebagai sampel dalam penelitian  ini  yaitu  dengan  teknik  pengambilan  sampel  sesuai  kriteria  inklusi  dan ekslusi.  Data  meliputi  nomor  registrasi,  jenis  kelamin,  umur,  diagnose  utama,  terapi (nama  obat,  dosis,  aturan  pakai,  rute  pemberian,  dan  sediaan)  pada  pasien  diabetes melitus dengan atau tanpa penyakit penyerta di RS Multazam Kota Gorontalo.

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Penelitian  ini  menggunakan  data  dari  rekam  medik  pasien  Diabetes  Melitus ( DM ) dengan  atau  tanpa  penyakit  penyerta  di  RS  Multazam  Kota  Gorontalo. Berdasarkan  hasil  penelitian  diperoleh  populasi  pasien  DM  di  RS  Multazam  Kota Gorontalo  Periode  Januari-Desember  2018  sebanyak  pasien.  Sampel  yang  akan diambil menggunakan purposive sampling didapatkan sejumlah 24 pasien.
Tabel 1. Karakteristik Berdasarkan Jenis Kelamin Jenis Kelamin Jumlah Pasien Persentase (%) Laki-laki 11 45.83 Perempuan 13 54.17 Total 24 100
Berdasarkan tabel 1 distribusi pasien berdasarkan jenis kelamin pada penelitian ini  pasien  DM  dengan  atau  tanpa  penyakit  penyerta  didapatkan  pasien  perempuan sebanyak 13 pasien yaitu 54.17% lebih banyak dari pada pasien laki-laki sebanyak 11 pasien  yaitu  45.83%.  Pada  kasus  diabetes  melitus  lebih  banyak  terdapat  pada perempuan dibandingkan laki-laki karena hal ini kemungkinan pada perempuan terjadi masa pramenopause dan menopause dengan ditambah faktor-faktor lain seperti gaya hidup,  kurang  aktifitas  fisik,  faktor  stress,  dan  lain  sebagainya.  Dan  sesuai  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Trisnawati  dan  Setyorogo  tentang  faktor  resiko  DM berdasarkan  jenis  kelamin  yang  terbesar  adalah  perempuan  yang  dikaitkan  dengan
komponen  hormonal  tubuh  dalam  peningkatan  indeks  masa  tubuh  melalui  sindrom bulanan.  Selain  itu  juga  sesuai  dengan  analisis  data  Riskesdas  bahwa  wanita  lebih beresiko mengidap diabetes melitus karena secara fisik wanita peningkatan indeks masa tubuh  lebih  besar.  Adanya  perbedaan jumlah antara  pasien  laki-laki dan  perempuan tidak menandakan bahwa perempuan lebih berisiko menderita DM dikarenakan jenis kelamin bukanlah suatu faktor risiko terjadinya DM [2,11,14].
Tabel 2. Karakteristik Berdasarkan Usia Kriteria Rentang Usia (Tahun)  Jumlah Pasien Persentase (%) Dewasa  -45 2 8.34 Usia Pertengahan 46-59 9 37.50 Lanjut Usia 60-  4 11 45.83 Lansia Tua  5-  2 8.34 Total 24 100
Berdasarkan tabel  2 diatas bahwa kelompok usia 60-  4 tahun yaitu 45.83%, dan kelompok  usia  46-59  tahun  sebanyak  yaitu  37.50%,  selanjutnya  kelompok  usia  18-45 tahun dengan usia 75-80 sebanyak 2 pasien yaitu  8.34%. Dimana pada usia ini umur sangat  erat  kaitanya  dengan  terjadinya  kenaikan  kadar  glukosa  darah,  sehingga semakin meningkat usia maka prevalensi DM dan gangguan toleransi glukosa semakin tinggi. Penuaan merupakan proses perubahan anatomis, biokimia, dan fisiologis tubuh yang  dapat  menyebabkan  perubahan  pada  sel-sel  lainnya  juga,  terjadi  perubahan homeostatis  serta  perubahan  pada  fungsi  organ  yang  telah  mengalami  penurunan. Proses  penuaan  yang  dapat  menyebabkan  penurunan  fungsi  tubuh  dalam memetabolisme glukosa, terjadinya gangguan pada fungsi pancreas dan kerja insulin serta berkurangnya kemampuan sel β pancreas dalam memproduksi dan mensekresi insulin
Tabel 3. Karakteristik Diagnosis dan Penyakit Penyerta Mengalami Potensial DRPs Diagnosis Jumlah Pasien Pesentase (%) Diabetes Melitus 7 29.16 Diabetes Melitus + Hipertensi 4 16.66 Diabetes Melitus + TB (Tuberculosis) 2 8.33 Diabetes Melitus + SNH (Storke Non Hemoroid) 2 8.33 Diabetes Melitus + Abses 1 4.17 Diabetes Melitus + GEA (Gastroenteritis Akut) 1 4.17 Diabetes Melitus + Hidronifrosis 1 4.17 Diabetes Melitus + LBP (Low Back Pain) 1 4.17 Diabetes Melitus + TF (Typhoid Fever) 1 4.17 Diabetes  Melitus  +  Hipertensi  +  VV  (Vertigo Vestibular) 1 4.17 Diabetes Melitus + Hipertensi + TB (Tuberculosis) Paru 1 4.17 Diabetes Melitus + Hipertensi + Anemia 1 4.17 Diabetic Foot 1 4.17 Total 24 100
Berdasarkan hasil pengelompokkan diagnosis dan penyakit penyerta pada tabel 3  dapat  dilihat  pasien  DM dan  DM  dengan  penyakit  penyerta  di  RS  Multazam Kota
Gorontalo,  dimana  mengalami    penyakit  penyerta  1-3  penyakit  penyerta.  Untuk DM tanpa penyakit penyerta sebanyak 29.16%, dan untuk penderita DM disertai penyakit penyerta terbanyak adalah pasien DM+Hipertensi yaitu 16.66%. penyakit penyerta yang sering terjadi pada pasien diabetes melitus adalah hipertensi. Penyakit hipertensi pada pasien diabetes melitus adalah komplikasi makroangiopati (kelainan pada pembuluh darah  besar)  ini  terjadi  karena  mengerasnya  atau  tidak  elastisnya  pembuluh  darah sehingga menyebabkan tekanan darah tinggi [4].
Tabel 4. Karakteristik Berdasarkan Penggunaan Obat antidiabetik Golongan Obat Antidiabetes Nama Obat Jumlah Persentase (%) Insulin Novorapid 5 12.50 Levemir 8 20 Lartus 1 2.50 Biguanida Metformin 12 30 Sulfonilurea Glimepirid 4 10 Gliclazid 1 2.50 Gliquidon 1 2.50 Glibenklamid 1 2.50 Kombinasi Metformin + Levemir + Novorapid 5 12.50 Glimepirid + Levemir 2 5 Total 40 100
Berdasarkan  tabel  4  diatas  bahwa  penggunaan  obat  antidiabetes  yang  paling banyak digunakan pada terapi Diabetes melitus yaitu Insulin. Insulin merupakan terapi diabetes  melitus  yang  tepat  untuk  mencapai  target  gula  darah  dibandingkan  cara lainnya.  Idealnya  pemberian  insulin  sesuai  dengan  keadaan  fisiologis  tubuh,  terapi insulin diberikan sekali untuk kebutuhan basal dan tiga kali dengan insulin pradial utuk kebutuhan  setelah  makan.  Namun  demikian,  terapi  insulin  yang  diberikan  dapat divariasikan  sesuai  dengan  kenyamanan  penderita  selama  terapi  insulin  mendekati kebutuhan fisiologis [10].
Tabel 5. Obat Tanpa Indikasi Nama Obat Kondisi Pasien Jumlah Persentase (%) Ranitidin Pasien tidak mengeluhkan penyakit lambung 3 60 Omeprazole Pasien tidak mengeluhkan penyakit lambung 1 20 Sukralfat Pasien tidak mengeluhkan penyakit lambung 1 20 Total 5 100
Berdasarkan tabel 5 diatas dapat dilihat bahwa distribusi DRPs potensial Obat tanpa indikasi pada pasien diabetes melitus dengan atau tanpa penyakit penyerta yaitu pada  pemberian  obat  ranitidine  namun  pasien  tidak  mengalami  keluhan  penyakit lambung terdapat 3 pasien yaitu 60%, pemberian obat omeprazole namun pasien tidak mengalami keluhan penyakit lambung sebanyak 1 pasien (20%), dan pemberian obat
sukralfat namun pasien tidak mengalami keluhan penyakit lambung sebanyak 1 pasien (20%)
Tabel 6. Indikasi Tanpa Obat Penyebab Kasus Kondisi Pasien Jumlah Pasien Persentase (%) Pasien DM memiliki kadar glukosa  >120-140 mg/dL yang melewati batas normal, namun tidak ada terapi yang diberikan Pasien memerlukan Obat Antidiabetes 5 71.42 Pasien mengeluh nyeri pada luka, namun tidak ada terapi yang diberikan Pasien memerlukan Obat Antinyeri 1 14.29 Pasien memiliki kadar kolesterol yang melebihi kadar normal, namun tidak ada terapi yang diberikan Pasien memerlukan obat antidisplidemia 1 14.29 Total 7 100
Berdasarkan  tabel  6  hasil  penelitian  dari  data  rekam  medik  pasien  yang mengalami  potensial  DRPs  kategori  indikasi  tanpa  obat  terdapat  3  kasus.  Dimana indikasi  tanpa  obat  adalah  kejadian  ketika  ada  kebutuhan  untuk  mengobati  indikasi sebelumnya  yang  tidak  diobati,  indikasi  tanpa  obat  merupakan  kondisi  pasien  yang membutuhkan terapi tunggal maupun kombinasi obat untuk menghasilkan efek atau potensiasi, kondisi kronis yang membutuhkan kelanjutan terapi obat, kondisi baru yang membutuhkan  obat  dan  kondisi  yang  berisiko  sehingga  membutuhkan  obat  untuk mencegahnya. Pasien akan mendapat resiko tinggi apabila tidak mendapatkan terapi obat [12].
Tabel 7. Pemilihan Obat yang Tidak Tepat Jenis Obat Penyebab kasus Jumlah Pasien Captopril Pasien mendapatkan terapi captopril sedangkan pasien tersebut mengalami keluhan batuk 1 Total 1
Berdasarkan tabel 7 diatas bahwa terdapat potensial terjadinya DRPs pemilihan obat yang tidak tepat terdapat pada 1 pasien yaitu pasien mengalami diagnosis diabetes melitus disertai tuberculosis dan pasien diberikan terapi obat captopril (antihipertensi), dimana captopril ini memiliki salah satu efek samping yaitu batuk sedangkan pasien tersebut mengalami batuk yang diakibatkan dari penyakitnya.
Tabel 7. Kombinasi Obat yang tidak Tepat
Jenis Obat Kombinasi Penyebab kasus Jumlah Pasien Glimepirid + Insulin Levemir Pemberian kombinasi kedua jenis obat tersebut dapat menyebakan penurunan kadar glukosa yang cukup besar 4 Total 4
Berdasarkan tabel 7 diatas bahwa terdapat 4 pasien yang mengalami potensial terjadi DRPs  kombinasi  obat yang  tidak  tepat  yaitu  pasien  diberikan kombinasi obat glimepirid  dan  insulin  levemir,  dimana  pemberian  kedua  jenis  obat  tersebut  dapat menyebabkan penurunan kadar glukosa yang cukup besar [2].
Tabel 8. Dosis Terlalu Tinggi Nama Obat Dosis yang Diberikan Dosis Sesuai Standar Jumlah Pasien Persentase (%) Glimepirid 12 mg/ hari 8 mg/hari [7] 1 33.33 Flunarizine 10 mg/ 12 jam 2  x  5  mg/  hari  atau 10mg/hari [8] 2 66.67 Total 3 100
Berdasarkan tabel 8 diatas dapat diketahui untuk potensial terjadi DRPs dengan dosis  lebih  yaitu  pada  obat  glimepirid  1  pasien  (33.33%),  dan  flunarizine  2  pasien (66.67%).
Tabel 9. Interaksi Obat Tingkat Keparahan Obat yang Berinteraksi Jumlah Pasien Persentase (%) Interaksi Minor Metformin dengan Nifedipin (Farmakokinetik) 1 11.11 Interaksi Moderate Metformin dengan Ranitidin (Farmakokinetik) 1 11.11 Metformin dengan Captopril (Unknown) 1 11.11 Metformin dengan Insulin Novarapid (Farmakodinamik) 5 55.56 Glimepirid dengan aspirin (Unknown) 1 11.11 Interaksi Mayor - - - Total 9 100
Berdasarkan tabel 8 data hasil penelitian terdapat kasus dari data rekam medik pasien  penderita  DM,  bahwa  pasien  tersebut  mendapatkan  terapi  obat  metformin dengan  insulin  novorapid,  dimana  metformin  ini  berinteraksi  dengan  insulin  secara sinergis  dapat  memberikan  efek  potensiasi  hipoglikemik  insulin,  akibatnya  resiko
hipoglikemia  menjadi  lebih  besar  ketika  digunakan  bersamaan.  Aspirin  dapat menstimulasi  sekresi  insulin  atau  meningkatkan  konsentrasi  plasma  dari  glimepirid dengan menggantinya dari situs pengikatan protein dan menginhibisi metabolismenya yang beresiko hipoglikemia. maka waktu pemberian kedua obat tidak diberikan secara bersamaan,  aspirin  dapat  diberikan  malam  hari  atau  5-9  jam  setelah  pemberian glimepirid, dan monitoring kadar glukosa darah pasien [15].

## 4. Kesimpulan
Dari Identifikasi Drug Related Problems (DRPs) pada Pasien diabetes melitus  dengan atau  tanpa  penyakit  penyerta  di  Instalasi  Rawat  Inap  RS  Multazam  Kota  Gorontalo dapat disimpulkan bahwa Golongan obat antidiabetik adalah biguanida, sulfonylurea, inhibitor  α -glukosidase,  tiazolidindion,  dan  turunan  fenilalanin  serta  insulin.  Untuk kategori  tepat  obat  (obat  tanpa  indikasi  terdapat  20%,  indikasi  tanpa  obat  20%, kombinasi obat yang tidak tepat 6.67%, pemilihan obat yang tidak tepat 6.67%). Untuk kategori tepat dosis (dosis terlalu tinggi 13.33% dan dosis terlalu rendah 0%.). Untuk kategori interaksi obat terdapat 33.33%.

## Referensi
[1].  ADA  (American Diabetes  Association).  2009. Diabetes  Care .  Standart  of  Medical Care in Diabetes-2009. Volume 32, S13-S61
[2].   ADA (American Diabetes Association). 2015. Standards Of Medical Care In Diabetes- 2015. Beauregard St.
[3].   American Diabetes Association (ADA). 2016. Standards of medical care in diabetes . American Diabetes Association: USA
[4].   Carlisle,  B.A.,  dan    Koda-Kimble,  M.A.  Diabetes  Mellitus  in  Young,  L.Y.  (Eds), 2005. Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs, 7th ed , Lippincott Williams and Wilkins
[5].   Cipolle,  J.R.,  Strand,  L.,  dan  Morley,  C.P.  2008. Pharmaceutical  Care  Practice  the Clinician’s Guide . Edisi ke 2. McGraw-Hill: New York-Toronto
[6].  Dinkes Provinsi Gorontalo. 2018. Laporan Hasil Jumlah Penderita Diabetes Melitus . Dinkes Gorontalo: Kota Gorontalo
[7]   Lacy,  C.F.,  Armstrong LL.,  Goldman  M.P.,  dan  Lance  L. 2012. Drug  Information Handbook . 17 th Edition. Lexi Comp: New York
[8].   Martindal. 2009. Pharmacoterapy  Handbook  7th  edition ,  Mc  Graw  Hill, New  York. Maret: Surakarta.
[9].   Pharmaceutical Care Network Europe. 2006. PCNE Classification For Drug Related Problem . Vol 51. PCNE: Europe
[10].   PERKENI.  2011. Petunjuk  Praktis  Pengelolaan  DM  Tipe  2 .  Perkumpulan Endrokinologi: Jakarta
[11].   RISKESDAS  (Riset  Kesehatan  Dasar).  2007. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan, Departemen Kesehatan, Republik Indonesia : Jakarta
[12].   Strand, L.M., Morley.1998. Drug Related Problem: Their Sructure and Function DICP Ann Pharmacotherapy. The Mc Grow Hill Companies [13].  Tatro.  D.S.  2009. Drug  Interaction  Fact,  The  Authory  on  Drug  Interaction ,  Wolters Kluwer  HealthTjay,  T.H.,  &  Rahardja,  K.,  2007, Obat-Obat  Penting  (Khasiat Penggunaan  dan  Efek-Efek  Sampingnya) ,  Elex  Media  Komputindo  Kelompok Kompas-  Gramedia,  Jakarta  [14].  Tanto,  Chris  and  Ni  Made  Hustini.  2014. Hipertensi Kapita Selekta Kedokteran Essentials of Medicine Edisi IV. Jakarta: Fakultas Kedokteran UI
[14].  Trisnawati dan Setyorogo. 2013. Faktor Resiko Kejadian Diabetes Melitus Tipe II Di Puskesmas Kecamatan Cengkarang Jakarta Barat Tahun 2012 .
[15].  Wollen dan Bailey, 1988, Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin. Synergism with insulin , Biochem Pharmacol.