## DIAGNOSIS DAN MANAJEMEN TATALAKSANA NEURITIS OPTIK DEMIELINASI
Okta Della Susmitha 1 , Muhammad Yusran 2
1 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
2 Departemen Ilmu Penyakit Mata, Rumah Sakit Dr. H. Abdoel Moeloek – Fakultas Kedokteran,
Universitas Lampung

## ABSTRAK
Pendahulan: Neuritis  Optik  (ON)  didefinisikan  sebagai  inflamasi  pada  saraf  optik,  yang sebagian besar etiologinya idiopatik. Namun dapat dikaitkan dengan penyebab lain seperti lesi  demielinasi,  gangguan  autoimun,  infeksi  atau  inflamasi.  Dari  semua  ini, multiple sclerosis (MS) adalah penyebab paling umum dari demielinasi ON. Tujuan: Untuk mengetahui diagnosis dan tatalaksana neuritis optik demielinasi. Metode: Artikel ini dibuat dengan metode literature review, melibatkan 29 pustaka buku, jurnal nasional atau internasional.
Hasil: ON terjadi karena proses inflamasi yang mengarah pada aktivasi sel-T yang dapat melewati  sawar  darah  otak  dan  menyebabkan  reaksi  hipersensitivitas  terhadap  struktur saraf.  Mekanisme  pastinya  belum  diketahui.  Diagnosis  klinis  ON  terdiri  dari  tiga  gejala klasik  yaitu  kehilangan  penglihatan,  nyeri  periokular  dan  dischromatopsia.  Hal  ini membutuhkan  pemeriksaan  oftalmik,  neurologis  dan  sistemik  yang  cermat  untuk membedakan antara ON spesifik dan tidak. Diagnosis banding diperlukan untuk membuat rencana tatalaksana yang tepat.
Pembahasan: Menurut Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT), pengobatan pertama yang dilakukan adalah metilprednisolon intravena dengan pemulihan yang lebih cepat dan lebih sedikit  kemungkinan  kasus  relaps  dan  konversi  ke  MS. Controlled  High-Risk  Subjects Avonex® Multiple Sclerosis Prevention Study (CHAMPS) dan Early Treatment of MS study (ETOMS) melaporkan bahwa pengobatan dengan interferon β-1a , akan mengurangi risiko karakteristik  MS  dari  MRI.  Sensitivitas  kontras,  penglihatan  warna  dan  lapang  pandang adalah  parameter  yang  sebagian  besar  tetap  terganggu  bahkan  setelah  pemulihan ketajaman visual yang baik.
Simpulan: Tatalaksana pada neuritis optik demielinasi dominan diberikan metilprednisolon intravena dan interferon β-1a .
Kata kunci : demielinasi, multipel skeloris, neuritis optik, tatalaksana

## ABSTRACT
Introductions: Optic Neuritis (ON) is defined as inflammation of the optic nerve, which is mostly  idiopathic.  But  it  can  be  linked  to  other  causes  such  as  demyelinating  lesions, autoimmune disorders, infections and inflammation. Of all these, multiple sclerosis (MS) is the most common cause of demyelinating ON.
Objectives: To determine the diagnosis and management of demyelinating optic neuritis. Methods:  This  article  was  produced  using  the  literature  review  method,  involving  29 references, both books and national or international journals.
Results: ON occurs due to an inflammatory process that leads to T-cell activation that can cross the blood brain barrier and cause hypersensitivity reactions to nerve structures. The

## Tinjauan Pustaka
exact  mechanism  is  unknown.  The  clinical  diagnosis  of  ON  consists  of  three  classic symptoms namely vision loss, periocular pain and dyschromatopsia. This requires careful ophthalmic,  neurological  and  systemic  examination  to  distinguish  between  specific  and non-specific ON. A differential diagnosis is needed to make an appropriate management plan.
Discussions: According to the Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT), the first treatment is intravenous methylprednisolone with faster recovery and fewer possible cases of relapse and  conversion  to  MS.  Controlled  High-Risk  Subjects  Avonex®  Multiple  Sclerosis Prevention Study (CHAMPS) and Early Treatment of MS Study (ETOMS) have reported that treatment with interferon β-1a, with the result of reducing the risk of MS characteristic characteristics from MRI. Contrast sensitivity, color vision and visual fields are parameters that remain largely disturbed even after recovery of good visual acuity.
Conclusions: Management of dominant demyelinating optic neuritis is given steroids and β-1a interferon.
Keywords: demyelination, multiple sclerosis, optic neuritis, management

## 1.  PENDAHULUAN
Neuritis  optik  (ON)  lebih  sering terkena  pada  orang  dewasa  muda. Insiden  ON  telah  diperkirakan  hingga  1 hingga  6  kasus  baru  per  tahun  per 100.000  populasi. [1] ON  adalah  sindrom klinis  yang  sering  muncul  pada  pasien dengan  gangguan  demielinasi,  yang paling  umum  adalah multiple  sclerosis (MS). Optic  Neuritis  Treatment  Trial (ONTT)  memberikan  informasi  tentang respons  steroid  terhadap  demielinasi tipikal  ON,  termasuk  implikasi  dalam terjadinya MS. [2,3]
Meskipun ON paling sering dikaitkan  dengan  MS,  selama  15  tahun terakhir  ini,  terdapat  2  seromarker immunoglobulin  G  (IgG)  yang  telah ditemukan, neuromyelitis  optica (NMO)- IgG dan myelin oligodendrocyte glikoprotein (MOG)-IgG, keduanya menjelaskan  bahwa  sejumlah  pasien rentan  terhadap  gangguan  demielinasi inflamasi  yang  berbeda.  Tujuan  dari tinjauan  pustaka  ini  yaitu  menekankan bagi klinisi bagaimana cara
mendiagnosis  dan  tatalaksana  ON. Tinjauan  ini  tidak  akan  membahas  ON pada  anak,  yang  memiliki  gejela  khas sendiri. [4 –6]

## 2.  PEMBAHASAN
Secara anatomi, saraf optik manusia terdiri dari 1,2 juta akson paralel yang memanjang dari sel-sel ganglion di retina  bagian  dalam  dan  sinapsis, terutama  pada  inti geniculate  lateral . Bagian  intraorbital  dari  saraf  optik dikelilingi  oleh  dura,  arachnoid,  dan  pia
mater.  Dura  (selubung  terluar)  kontinu sampai  dengan  sklera  anterior  dan menyatu dengan periosteum dan annulus Zinn di  puncak  orbital.  Arteri optalmika menyuplai darah ke saraf optik intraorbital  termasuk,  diskus  optikus, melalui  cabang-cabang  arteri  ciliary posterior.  Suplai  darah  ke  bagian intrakanalikular dan intrakranial dari saraf optik berasal dari cabang karotid internal, serebral anterior, atau arteri komunikans anterior.  Kerusakan  sawar  darah  saraf optik terjadi pada inisiasi autoimun ON. [7] Oligodendrosit membungkus akson  saraf  optik  secara  konsentris dengan  myelin,  mirip  dengan  saluran ganglia  basalis  di  otak  dan  sumsum tulang  belakang.  Demielinisasi  inflamasi adalah  ciri  patologis  MS,  meskipun mekanisme  yang  tepat  tetap  sulit dipahami  walaupun  telah  dilakukan penelitian  selama  beberapa  decade terakhir.  Myelin  terdiri  dari  beberapa komponen,  termasuk  MOG  dan  target MOG-IgG.  Astrosit  ditemukan  melimpah di  seluruh  saraf  optik,  dengan  astrosit retrolaminar berfungsi sebagai perancah yang  melindungi  akson myelinated . Astrosit  mengekspresikan  aquaporin-4 (AQP4) dan target NMO-IgG. [3,8]
Neuritis  optik  merupakan  istilah yang  digunakan  jika  terdapat  infeksi, demielinasi, atau peradangan pada saraf optik.  Meskipun  neuritis  optik  dapat terjadi secara tiba-tiba dengan dan tanpa progres  khusus  (mis.,  Neuritis  optik kronis), sebagian besar kasus akan tiba- tiba muncul. Bergantung pada penyebabnya,  neuritis  optik  akut  dapat
unilateral  atau  bilateral,  anterior  (mis., Papilitis)  atau  retrobulbar,  dan  terasa nyeri  atau  tidak  nyeri.  Pengobatan neuritis  optik  akut  tergantung  pada etiologinya. [9] Neuritis  optik  demielinasi  akut dapat  terjadi  jika  pada  pasien  tersebut terdapat multiple  sclerosis (MS)  atau neuromyelitis  optica  spectrum  disease (NMOSD) dengan antibodi serum terhadap aquaporin-4 (AQP4),  atau dapat  dikaitkan  dengan  antibodi  untuk melawan myelin
oligodendrocyte glycoprotein (MOG).  Dalam  beberapa kasus,  NO  terjadi  sendirian  tanpa penyerta lain, dan pasien tersebut sehat dan tidak pernah terjadi defisit neurologis atau  sistemik  setelahnya.  Neuritis  optik dengan  demikian  dianggap  "idiopatik" dan diasumsikan bahwa patogenesisnya adalah demielinasi. [10,11]
Neuritis  optik  tipikal  yang  tidak berhubungan dengan antibodi anti-AQP4 atau  anti-MOG  biasanya  terjadi  pada satu  mata  saja  tetapi  kadang-kadang pada  kedua  mata  secara  bersamaan, dan  berhubungan  dengan  nyeri  retro- okular yang biasanya meningkat dengan pergerakan  mata. [7] Hal  ini  paling  sering terjadi  pada  wanita  berusia  antara  15 sampai  45  tahun.  Tingkat  kehilangan penglihatan  pada  pasien  ini  sangat bervariasi. [12] Beberapa  pasien  sadar dengan  penurunan  penglihatan  minimal di sentral dan atau benar-benar mempertahankan ketajaman visus 20/20. Pada beberapa pasien,
kehilangan  penglihatan  akibat  neuritis optik  dikaitkan  dengan  adanya  kilatan cahaya  yang  disebut,  fotopsia,  yang dapat  dimanipulasi  oleh  gerakan  mata atau  suara  tertentu.  Pasien  dengan neuritis  optik  tidak  hanya  memiliki ketajaman  visus  yang  menurun  tetapi juga  memiliki  penurunan  penglihatan terhadap  warna  yang  sering  kali  lebih parah  dibandingkan  tingkat  ketajaman visusnya. [13] Defek  lapang  pandang sentral sering terjadi pada pasien dengan neuritis  optik,  tetapi  skotoma  sentral tipikal  terjadi  pada  hanya  beberapa pasien. Sebaliknya, berbagai pola kehilangan  bidang  visual  dapat  terjadi pada  pasien  dengan  neuritis  optik  akut, termasuk altitudinal , arcuate , cecocentral , difus ,  dan  bahkan  cacat
lapang pandang hemianopik unilateral. [14,15] Pasien  dengan  neuritis optik akut unilateral selalu memiliki defek pupil  aferen  relatif  (RAPD)  pada  mata yang  terkena  dan  pasien  tersebut  juga memiliki  sensasi  penurunan  kecerahan pada  objek  yang  terkena.  Pemeriksaan lampu  celah  ( slit  lamp )  biomikroskopi pada  pasien  dengan  neuritis  optik demielinasi hampir selalu normal. Mungkin ada beberapa sel dalam cairan vitreus  yang  menutupi  diskus  optikus, tetapi  jarang  ada  reaksi  seluler  yang bermakna. [16]
Neuritis  optik  demielinasi  akut yang tidak berhubungan dengan antibodi anti-AQP4 atau anti-MOG dapat memburuk selama beberapa hari hingga 2  minggu,  dan  kemudian  membaik kembali. Perbaikan awalnya cukup cepat dengan  hampir  semua  pasien  mulai membaik dalam bulan pertama. Kemudian  menurun,  tetapi  perbaikan terus  berlanjut  hingga  1  tahun  setelah timbulnya gejala visual. Ketajaman visus rata-rata  12  bulan  setelah  serangan neuritis  optik  tanpa  komplikasi  adalah 20/15,  dan  kurang  dari  10%  pasien memiliki  ketajaman  visus  permanen kurang  dari  20/40. [17] Bahkan  pasien yang kehilangan semua persepsi cahaya dapat  kembali  dengan  visus  20/20  atau penglihatan  yang  lebih  baik.  Parameter lain  untuk  menilai  fungsi  visual,  adalah sensitivitas kontras, persepsi warna, dan bidang  visual.  Meningkatnya  parameter ini biasanya bersamaan dengan peningkatan  ketajaman  visus.  Namun demikian,  masih  ada  beberapa  pasien yang  memiliki  kehilangan  penglihatan visus  yang  parah  dan  persisten  setelah terjadi  episode  neuritis  optik. [18] Pasien seperti  ini  mungkin  ditemukan  memiliki penipisan lapisan serat saraf retina ketika dilakukan optical coherence tomography (OCT),  yang  menunjukkan  hilangnya akson secara permanen daripada terjadinya demielinasi sederhana. [19]
Pengobatan  dalam  neuritis  optik demielinasi  akut  yang  tidak  terkait dengan  antibodi  anti-AQP4  atau  anti- MOG  agak  kontroversial.  Penggunaan jangka pendek metilprednisolon intravena  (250  mg  setiap  6  jam  selama 72  jam)  diikuti  dengan  2  minggu prednison  oral  (11  hari  1  mg/kg/hari
dengan  3  hari tapering-off )  merupakan tatalaksana  yang  baik  dalam  kecepatan pemulihan  penglihatan  2 –3  minggu dibandingkan tanpa pengobatan. [20,21]
Penggunaan  kortikosteroid  oral saja  ketika  diberikan  kepada  pasien dengan neuritis optik akut  dengan dosis 1  mg/kg/hari  tidak  hanya  meningkatkan hasil visual atau
mempercepat pemulihan  tetapi,  dikaitkan  dengan insiden  serangan  berulang  neuritis  optik yang  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada mata  yang  sama  atau  serangan  baru pada  mata  kontralateral  dibandingkan pada  pasien  yang  tidak  diobati  atau menerima kortikosteroid intravena sebelum  pemberian  steroid  oral. [22] Dengan  hasil  ini,  banyak  pakar  tidak percaya untuk mengobati pasien dengan neuritis  optik  demielinasi  akut  dengan kortikosteroid  oral  saja  pada  dosis ini. [22,23]
Kombinasi  neuritis  optik  akut dengan  setidaknya  satu  kelainan  pada ganglia  basal  pada  pencitraan magnetic resonance imaging (MRI) otak menentukan pasien yang monosimptomatik  tetapi  berisiko  tinggi untuk  terjadinya  MS.  Ada  beberapa penelitian kelas I, termasuk Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT), Controlled High- Risk AVONEX Multiple Sclerosis (CHAMPS),  dan Early  Treatment  of Multiple Sclerosis (ETOMS) yang membantu  dalam  memilih  tatalaksana pada  pasien  seperti  itu. [13,24,25] Hasil penelitian ini sangat menyarankan bahwa  tatalaksana  tidak  hanya  diobati dengan  steroid  dosis  tinggi  dan  diikuti oleh kortikosteroid sistemik dosis rendah seperti  yang  dijelaskan  di  atas,  tetapi juga harus dipertimbangkan untuk pengobatan  dengan  terapi  interferon beta-1a. Penggunaan kortikosteroid didukung  oleh  temuan  ONTT,  yang menunjukkan bahwa risiko terjadinya MS dapat  ditunda  selama  jangka  waktu  2 tahun oleh rejimen terapi yang dijelaskan di  atas. [22] ONTT  juga  menentukan bahwa  prediktor  paling  penting  dari terjadinya  MS  pada  pasien  dengan neuritis optik akut saja adalah MRI yang abnormal.  Temuan  awal  kelainan  ini menunjukkan
bahwa risiko
MS meningkat  dengan  jumlah  lesi  pada ganglia  basal;  Namun,  data  terbaru
menunjukkan  bahwa  ada  atau  tidak adanya  lesi  yang  abnormal,  tidak berpengaruh
terhadap terjadinya
peningkatan risiko terjadinya MS. [23,26]
Uji  coba  CHAMPS  dirancang untuk  menentukan  apakah  pemberian interferon beta-1a dapat menunda timbulnya  MS  pada  pasien  dengan sindrom  demielinasi  saja  secara  klinis (sekitar  50%  di  antaranya  memiliki neuritis  optik)  dan  dua  atau  lebih abnormalitas  pada  otak  menggunakan MRI. [27] Dalam  percobaan  ini,  semua pasien  menerima  IV  dan  kortikosteroid oral  sesuai  protokol  ONTT;  pasien kemudian  menerima interferon  beta-1a dalam  bentuk  AVONEX  atau  plasebo. Pasien yang menerima AVONEX mengalami  pengurangan  44%  dalam probabilitas  kumulatif  dalam  terjadinya MS secara klinis selama periode 3 tahun.
Temuan pada MRI otak juga mengkonfirmasi  efek  kuat  AVONEX dengan pasien
yang diobati menunjukkan  pengurangan  volume  lesi aktif  pada  ganglia  basal  dibandingkan dengan  pasien  yang  mendapatkan plasebo. [23]
Pasien  dalam  penelitian  ETOMS yang  diobati  dengan interferon  beta-1a rekombinan
(Rebif)
menunjukkan penurunan  24%  dalam  terjadinya  MS secara  klinis  selama  jangka  waktu  2 tahun dibandingkan dengan pasien yang menerima  plasebo. [28] Pasien  yang dirawat  menunjukkan  perubahan  pada MRI  mereka  seperti  yang  terlihat  pada percobaan CHAMPS. [3,29]

## 3.  SIMPULAN
Patofisiologi
terjadinya ON
melibatkan  peradangan  saraf  optik  akut dan  pada  sebagian  besar  pasien, demielinisasi  dengan  hilangnya  banyak akson. Membedakan ON karena NMOSD, MOG-EM, dan penyakit autoimun  lainnya  seperti  MS  penting ketika
mempertimbangkan
terapi pemeliharaan jangka panjang yang tepat. Pemahaman tentang faktor-faktor epidemiologis, klinis, dan radiografi dapat membantu  kita  dalam  menentukan diagnosis,  tatalaksana  dan  prognosis pada  pasien  neuritis  optik.  Melihat  ke masa  yang  akan  datang,  tampaknya akan  ada  autoantibodi  tambahan  yang
ditemukan dalam menjelaskan mengapa ON dapat terjadi secara "idiopatik".

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Soelberg  K,  Jarius  S,  Skejoe  HPB, Engberg H, Mehlsen JJ, Nilsson AC, et al. A population-based prospective  study  of  optic  neuritis . Mult Scler J. 2017 Oct 5;23(14):1893 –901.
2.   Bennett JL, Nickerson M, Costello F,
Sergott  RC,  Calkwood  JC,  Galetta SL, et al. Re-evaluating the treatment  of  acute  optic  neuritis .  J Neurol Neurosurg. 2015 Jul 1;86(7):799 –808.
3.   Levin  MH. Demyelinating  Optic Neuritis  and  its  Subtypes .  Int Ophthalmol Clin. 2019;59(3):23 –37.
4.   Chang  MY,  Pineles  SL. Pediatric
Optic Neuritis. Semin Pediatr Neurol. 2017 May;24(2):122 –8. 5.   Christakis PG, Reginald YA. Pediatric  Optic  Neuritis  and  Other Demyelinating  Optic  Neuropathies. Int Ophthalmol Clin. 2018;58(4):113 –23.
6.   Borchert  M,  Liu  GT,  Pineles  S, Waldman AT, Angeles L, Angeles L, et al. Pediatric Optic Neuritis : What Is New . J Neuroophthalmol. 2017;37(Suppl 1):S14-22.
7.   Salazar  JJ. Anatomy  of  the  Human
Optic Nerve: Structure and Function . Ramírez AI, editor. Rijeka:
IntechOpen; 2019. 1 –12 p. 8.   Simons M, Misgeld T, Kerschensteiner  M. A  unified  cell biological  perspective  on  axon – myelin injury . J Cell Biol.
2014;206(3):335 –45. 9.   Baig IF. Ophthalmologic Manifestations of Autoimmune Diseases .  New  York:  American Academy of Ophthalmology; 2020. 1 p.
10.   Borisow  N,  Mori  M,  Kuwabara  S, Scheel M. Diagnosis and Treatment of  NMO  Spectrum  Disorder  and . Front Neurol. 2018;9(888):1 –15. 11.   Chen  JJ,  Tobin  WO,  Majed  M, Jitprapaikulsan  J,  Fryer  JP,  Leavitt JA,  et  al. Prevalence  of  Myelin Oligodendrocyte  Glycoprotein  and Aquaporin-4-IgG  in  Patients  in  the Optic  Neuritis  Treatment  Trial.
JAMA Ophthalmol. 2018 Apr;136(4):419 –22.
12.   Zhou  H,  Wang  W,  Xu  Q,  Tan  S, Zhao  S,  Yang  M,  et  al. Clinical Features  and  Visual  Outcomes  of Optic Neuritis in Chinese Children . J Ophthalmol. 2016;2016(1 –7).
13.   Horton L,  Bennett  JL. Acute Management  o f  Optic  Neuritis :  An Evolving Paradigm . J Neuroophthalmol.  2019;38(3):358 – 67. 14.   Chan J. Ischemic Optic Neuropathies . In: Optic Nerve Disorders: Diagnosis and Management.  New  York:  Springer
Link; 2014. p. 47 –54. 15.   Stefanou MI, Bischof F. Central and peripheral nervous system immune- mediated  demyelinating  disease after  allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Neuroimmunol.  2017  Jun;307:74 – 81. 16.   Wilhelm H, Schabet M. The Diagnosis  and  Treatment  of  Optic Neuritis . Dtsch Arztebl Int. 2015;112(37):616 –26.
17.   Jarius  S,  Kleiter  I,  Ruprecht  K, Asgari N, Pitarokoili K, Borisow N, et al. MOG-IgG  in  NMO  and  related disorders : a multicenter study of 50 patients  .  Part  3 :  Brainstem involvement - frequency ,
presentation and outcome . J
Neuroinflammation. 2016;13(281):1 –23. 18.   Owidzka M, Wilczynski M. Evaluation  of  contrast  sensitivity measurements after retrobulbar optic  neuritis  in  Multiple  Sclerosis . Graefes  Arch  Clin  Exp  Ophthalmol.
2014;252(1):673 –7.
19.   Galetta  SL,  Villoslada  P,  Levin  N, Shindler K, Ishikawa H, Parr E, et al.
Acute optic neuritis . Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2(4):e135. 20.   Merabtene  L,  Vignal  Clermont  C,
Deschamps  R. Optic  neuropathy  in positive
anti-MOG antibody syndrome. J  Fr  Ophtalmol.  2019 Dec;42(10):1100 –10.
21.   Chalmoukou  K,  Alexopoulos  H, Akrivou  S,  Stathopoulos  P,  Reindl M, Dalakas MC. Anti-MOG
antibodies are frequently associated with steroid-sensitive recurrent optic neuritis . Neurol Neuroimmunol
neuroinflammation.
2015 Jul 2;2(4):e131. 22.   Morrow  SA,  Fraser  JA,  Day  C, Bowman D, Rosehart
H,
Kremenchutzky  M,  et  al. Effect  of Treating  Acute  Optic  Neuritis  With
Bioequivalent  Oral  vs  Intravenous Corticosteroids: A Randomized Clinical  Trial. JAMA  Neurol.  2018 Jun;75(6):690 –6. 23.   Miller NR. Optic Neuritis . In: Neuro- Ophthalmology. Switzerland: Springer  Nature  Switzerland;  2019. p. 1 –10. 24.   Toosy  AT,  Mason  DF,  Miller  DH. Optic neuritis . Lancet Neurol [Internet]. 2014;13(1):83 –99. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-
4422(13)70259-X
25.   Kale  N. Optic  neuritis  as  an  early sign of multiple sclerosis . Eye Brain. 2016;8:195 –202.
26.   Mackay  DD. Should  patients  with optic  neuritis  be  treated  with steroids? Curr  Opin  Ophthalmol. 2015 Nov;26(6):439 –44.
27.   Assadeck  H,  Toudou  Daouda  M,
Adehossi  Omar  É,  Mamadou  Z, Hassane  Djibo  F,  Douma  Maiga  D. Inflammatory demyelinating diseases  of  the  central  nervous system in Niger. Rev Neurol (Paris). 2019 Apr;175(4):261 –8.
28.   Filippini G, C DG, Clerico M, Beiki O,
Mattoscio  M,  Piazza  F,  et  al. Treatment  with  disease-modifying drugs  for  people  with  a  first  clinical attack suggestive of multiple sclerosis  (  Review  ) .  Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(4):CD012200. 29.   Farber RS, Sand IK. Optimizing the initial choice and timing of therapy in relapsing-remitting
multiple sclerosis .  Ther  Adv  Neurol  Disord. 2015;8(5):212 –32.