## REVIEW ARTICLE
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) dan proses penuaan: sebuah tinjauan
Ninik Mudjihartini1

## ABSTRAK
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) merupakan faktor  neurotrofin  yang  berpengaruh  dalam  mendukung  pembentukan, perkembangan neuron, dan mempertahankan keberadaan neuron. BDNF dapat ditemukan dan aktif pada hipokampus, korteks, dan otak depan. Penuaan  merupakan  proses  multifaktorial  yang  ditentukan  oleh  faktor genetik  dan  faktor  epigenetik.  Penurunan  kadar  BDNF  menurunkan kemampuan belajar dan mengingat, terjadi pada orang lanjut usia atau yang  mengalami  penyakit  neurodegeneratif.  Penelitian  membuktikan bahwa kadar BDNF yang tinggi mampu meningkatkan plastisitas neuron. BDNF memiliki reseptor TrkB dan p75 yang menentukan suatu neuron dapat  bertahan  hidup  atau  sebaliknya  terjadi  apoptosis.  BDNF-TrkB mendukung pembentukan short term memory dan perkembangan neuron khususnya  dendrit.  BDNF-p57  mengaktifkan  NFkB  yang  berperan dalam maturasi sistem saraf pusat. Peran BDNF sangat dipengaruhi oleh reseptornya.  Nutrisi,  metabolisme,  perilaku,  dan  stres  memengaruhi ekspresi  BDNF.  Faktor  lingkungan  yang  meningkatkan  kadar  BDNF dapat menunda penuaan dan meningkatkan kemampuan kognitif.
Kata kunci : brain-derived neurotrophic factor , BDNF, penuaan, neurodegeneratif, TrkB, p75
1 Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler, Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, Jakarta,
Indonesia
Korespondensi: Ninik Mudjihartini Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia , Jakarta,
Indonesia Jalan Salemba Raya No. 6, Kota
Jakarta Pusat, Daerah Khusus Ibukota Jakarta 10430, Indonesia Email:
ninik.mujihartini@ui.ac.id
J Biomedika Kesehat 2021;4(3):120-
129 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2021.
v4.120-129
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution  4.0  International (CC-BY 4.0)

## Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and aging: a review
Brain-derived  neurotrophic  factor  (BDNF)  is  a  neurotrophic  factor  that  influences  the  formation, development  of  neurons,  neurons  existence.  BDNF  can  be  found  and  active  in  the  hippocampus,  cortex,  and forebrain.  Aging  is  a  multifactorial  process  that  is  determined  by  genetic  factors  and  epigenetic  factors.  A decrease in BDNF levels decreases the ability to learn and remember, which occurs in the elderly or those with neurodegenerative diseases. Research has shown that high BDNF levels can increase neuronal plasticity. BDNF has  TrkB  and  p75  receptors,  which  determine  whether  a  neuron  can  survive  or  otherwise  apoptosis  occurs. BDNF-TrkB supports the formation of short-term memory and the development of neurons, especially dendrites. BDNF-p57 activates NFkB, which plays a role in the maturation of the central nervous system. Its receptors strongly influence the role of BDNF. Nutrition, metabolism, behavior, and stress all influence BDNF expression. Environmental factors that increase BDNF levels can delay aging and improve cognitive abilities.
Keywords : brain-derived neurotrophic factor, BDNF, aging, neurodegenerative, TrkB, p75

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Penuaan  adalah  proses  multifaktorial yang  ditentukan  oleh  faktor  genetik  dan  faktor epigenetik  yang  mengakibatkan  penurunan fungsi  fisiologis  termasuk  fungsi  endokrin, imunologis dan kognitif. Sebagian besar individu yang  menua  menunjukkan  penurunan  secara bertahap  kemampuan  kognitif  yang  terkait dengan perubahan hipokampus atau kortek, yang keduanya merupakan daerah otak yang digunakan dalam proses belajar dan mengingat. (1) Perubahan memori yang disebabkan oleh usia dapat bervariasi pada setiap individu, dan semua jenis memori tidak mendapat pengaruh yang sama. Umumnya, fungsi kognitif  berkaitan  dengan  plastisitas  neuron. Neuroplastisitas  adalah  kapasitas  neuron  atau sel  glial  untuk  memperbaiki  atau  meningkatkan efektivitas  sinapsis  melalui  perubahan  biokimia atau morfologi yang berkembang secara dinamis.
(1,2)
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) merupakan protein yang ada pada manusia yang dikoding  oleh  gen  BDNF.  BDNF  merupakan bagian  dari  kelompok  faktor  neurotrofin  yang banyak  memiliki  pengaruh  dalam  mendukung fungsi  dan  perkembangan  neuron.  Pada  otak, BDNF  ditemukan  aktif  di  area  hipokampus, korteks,  dan  area  basal. (1) Hasil  penelitian membuktikan bahwa neurotrofin adalah mediator molekul  penting  terhadap  struktur  dan  fungsi neuroplastisitas  yang  mampu  melindungi  neuron terhadap  berbagai  kerusakan  otak. (3,4) BDNF merupakan  salah  satu  jenis  neurotrofin  yang reseptornya adalah Tropomyosin receptor kinase B (TrkB). BDNF banyak diekspresikan pada daerah otak dengan tingkat plastisitas yang tinggi, yaitu di hipokampus, hipotalamus, dan korteks. BDNF
juga berperan dalam mengatur transmisi sinapsis dan perubahan ekspresi yang diatur oleh aktivitas neuron. (5) Beberapa  bukti  baru  menunjukkan bahwa  tipe  latihan  pembelajaran  pada  tikus dewasa mampu menstimulasi tidak hanya BDNF, tetapi juga seluruh metabolisme BDNF termasuk reseptornya,  TrkB.  Pemberian  BDNF  dapat menangkal pengaruh neurotoksik β-amyloid baik secara in vivo maupun in vitro , yang telah banyak diketahui  sebagai  pembawa  penyakit Alzheimer.
(1) Pembahasan pada makalah ini bertujuan untuk mengetahui lebih lanjut hubungan BDNF dengan proses  penuaan  normal,  dan  penuaan  yang disebabkan  oleh  penyakit  neurodegeneratif  pada sistem saraf pusat.

## Sintesis BDNF
Neuron  di  otak  mamalia  termasuk manusia,  berasal  dari neural  stem  cell dan sel  progenitor  yang  terjadi  selama  proses embriogenesis.  Proses  ini  dikenal  sebagai neurogenesis.  Selama  neurogenesis,  BDNF diketahui berkontribusi mestimulasi neurogenesis pada  bagian  hipokampus. (6) BDNF merupakan salah satu jenis neurotrofin yang paling aktif. (7,8,9) BDNF diproduksi oleh sel sistem saraf pusat, sel vaskular  endotelial,  dan  sel  otot  polos. (10) Pada manusia,  BDNF  dikoding  oleh  gen  yang  terdiri atas  11  ekson.  Transkripsi  BDNF  yang  berbeda dihasilkan  dari  penggunaan  promotor  alternatif dan splicing events . (11)
Sintesis  dan  pematangan  BDNF melalui  beberapa  tahapan,  yaitu  intraseluler  dan ekstraseluler.  Pada  jalur  intraseluler,  prekursor sekuens  pre-pro-BDNF  diproduksi  di  dalam retikulum endoplasmik dan di transpor ke aparatus Golgi.  Pembelahan  yang  terjadi  di  intraseluler
menyebabkan pre-region terlepas  dan  terbentuk pro-BDNF.  Bagian  pro-domain  selanjutnya juga  dilepaskan  dan  menghasilkan mature BDNF (m-BDNF).  Pembentukan  m-BDNF yang  berlangsung  di  vesikel  intraseluler  ini memungkinkan  transportasi  neurotropin  ke terminal akson dan selanjutnya melalui membran presinaps  dilepaskan  ke  ruang  ekstraseluler. Enzim yang berperan pada fase intraseluler adalah convertase dan furin .  Pada  jalur  ekstraseluler, pro-BDNF  dilepaskan  ke  daerah  ekstraseluler kemudian diproses oleh metalloproteinase 2 dan 9  (MMP2  dan  MMP9),  plasmin,  dan  protease ekstraseluer. (Gambar 1). (12)

## Peranan BDNF
Pada otak, BDNF aktif dalam hipokampus, korteks,  dan  otak  depan  yang    memiliki  fungsi dalam proses berpikir dan ingatan jangka panjang. Selain  di  otak,  BDNF  juga  terekspresi  pada retina, motor neuron, ginjal, air liur, dan prostat.
(13) BDNF berperan pada neuron sistem saraf pusat untuk mendukung keberadaan neuron, membantu pertumbuhan  dan  diferensiasi  neuron  baru, meningkatkan  sinaptogenesis,  berperan  dalam neurogenesis,  serta  mampu  melindungi Neural Stem  Cells (NSC)  dan Neural  Precursor  Cells (NPC). (14) Tikus yang lahir tanpa kemampuan untuk membuat  BDNF  menderita  cacat  perkembangan pada otak dan sistem saraf sensorik, dan biasanya segera mati setelah kelahiran. Hal ini menunjukkan bahwa  BDNF  memainkan  peran  penting  dalam perkembangan saraf normal.
(15) BDNF mampu meningkatkan sinaptogenesis, yang merupakan proses perakitan sinapsis  baru  dan  pembongkaran  sinapsis lama  oleh β-adducin . Adducins adalah  protein membran-skeletal  yang  menutupi  ujung  filamen aktin dan meningkatkan penyatuan filamen aktin dengan  spektrin  maupun  protein  sitoskeleton lainnya. Hal ini menciptakan jaringan sitoskeleton yang  stabil  dan  kokoh. Aktin  memiliki  berbagai peran  dalam  fungsi  sinaptik. (16) Pada neuron pra-sinaptik,  aktin  terlibat  dalam  pembentukan vesikula  sinaptik  dan  pemulihan  vesikel  setelah pelepasan neurotransmiter. (17)
Input
sensorik dari rangsangan lingkungan diinisiasi oleh korteks sebelum sampai ke  hipokampus  melalui  jalur  aferen.  Ekspresi
BDNF diperkuat secara bermakna oleh pengayaan lingkungan  untuk  meningkatkan  proses  kognitif. Pengaruh  lingkungan  dapat  meningkatkan sinaptogenesis, dendridogenesis, dan neurogenesis yang  menyebabkan  peningkatan  kinerja  pada berbagai tugas pembelajaran dan memori. BDNF memediasi lebih banyak jalur yang terlibat dalam proses  pengayaan-pengayaan  ini  dibandingkan molekul  lain  dan  sangat  diatur  oleh  aktivitas kalsium,  sehingga  sangat  sensitif  terhadap aktivitas  neuron. (8) BDNF  juga  diperlukan  untuk pemeliharaan  noradrenergik  dan  serotonergik pada otak tikus usia lanjut.
(18) BDNF berperan penting dalam neurogenesis, dapat melindungi dan menghambat kerusakan jalur pada NSC dan NPC yang berfungsi dalam  respons  neurogenik  untuk  meningkatkan kemampuan  hidup  sel. (19) Penelitian in vivo terbaru menunjukkan fungsi BDNF yang mampu meningkatkan  ketahanan  neuron  sensorik  saraf tepi selama perkembangan otak. (9)

## Mekanisme aksi BDNF
BDNF  mengikat  setidaknya  dua reseptor  pada  permukaan,  yaitu  TrkB  dan low- affinity  nerve  growth  factor  receptor (LNGFR). Reseptor  TrkB  dikoding  oleh  gen Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase 2 (NTRK2)  dan merupakan kelompok reseptor tirosin kinase yang mencakup Tropomyosin receptor kinase A (TrkA) dan Tropomyosin receptor kinase C (TrkC). Autofosforilasi TrkB  bergantung  pada  hubungan spesifik ligannya dengan BDNF, aktivitas ekspresi bergantung  pada  faktor  neurotik  yang  mengatur plastisitas. Pengaktifan jalur BDNF-TrkB penting dalam pengembangan memori jangka pendek dan pertumbuhan neuron. (20)
Semua  neurotrofin  dapat  berinteraksi dengan reseptor LNGFR atau biasa disebut  p75.  Bila  reseptor  p75  diaktifkan,  akan menyebabkan  aktivasi  reseptor nuclear  factor kappa-light-chain-enhancer  of  activated  B  cells (NF-κB). Sinyal neurotrofin lebih cenderung untuk memicu apoptosis dibandingkan mempertahankan sel  hidup  pada  kondisi  ekspresi  sel  yang menghasilkan reseptor p75 tanpa adanya reseptor Trk. (21) Studi  terbaru  mengungkapkan isoform yang terpotong dari reseptor TrkB (t-TrkB) bersifat dominan  negatif  terhadap  reseptor  neurotrofin p75,  menghambat  aktivitas  p75,  dan  mencegah
kematian sel yang dimediasi oleh BDNF. (22) Pada  Gambar  2,  heterodimerisasi  p75 dan  TrkB  sebagai  respons  terhadap  BDNF menyebabkan  fosforilasi  IkB  dan  membebaskan NFkB.  NFkB  masuk  kedalam  nukleus  dan memicu transkripsi gen untuk mendukung neuron tetap hidup. Hal yang berlawanan terjadi sebagai respons  terhadap  pro-BDNF  yang  mengaktifkan Jun-Kinase  (c-Jun)  yang  mengaktivasi  gen proapoptosis dan menyebabkan sel mati. (23)

## Penuaan jaringan saraf
Penuaan pada saraf merupakan proses multifaktorial yang ditentukan oleh faktor genetik maupun  epigenetik  seperti  kondisi  kesehatan, pengalaman  hidup,  nutrisi,  aktivitas,  dan  faktor keturunan  memengaruhi  proses  penuaan.  Sistem neurologis  terutama  otak  juga  tidak  terlepas dari  penuaan.  Neuron-neuron  menjadi  semakin kompleks dan tumbuh seiring kita dewasa, tetapi neuron-neuron  tersebut  tidak  dapat  mengalami regenerasi. Keadaan ini menyebabkan kemampuan kognitif,  yaitu  belajar  dan  mengingat  pada  usia lanjut mengalami penurunan dari tahun ke tahun secara perlahan-lahan.
(24)
Perubahan struktural merupakan perubahan yang paling jelas terlihat pada otak itu
sendiri,  walaupun  bagian  lain  dari  sistem  saraf pusat  juga  terpengaruh.  Ukuran  otak  mengalami perubahan  yang  diakibatkan  oleh  atrofi  girus serta dilatasi sulkus dan ventrikel otak. (25) Korteks serebral  adalah  daerah  otak  yang  paling  besar kehilangan  neuron.  Penurunan  aliran  darah serebral  dan  penggunaan  oksigen  juga  telah diketahui  akan  terjadi  selama  proses  penuaan. Perubahan  pada  sistem  neurologis  termasuk kehilangan  dan  penyusutan  neuron  sekitar  10% terjadi pada usia 80 tahun. (26)
BDNF pada penuaan dan penyakit neurodegeneratif Penyakit neurodegeneratif dapat menyebabkan kerusakan berbagai fungsi jaringan dan sel dalam tubuh. Akibatnya berbagai penyakit ini  secara  langsung  menyebabkan  penuaan  yang lebih cepat dibandingkan keadaan normal. (27)
Pada penuaan terjadi penurunan kemampuan kognitif bertahap yang terkait dengan perubahan,  yaitu  korteks  atau  hipokampus,  dua bagian otak terlibat dalam proses mengingat dan belajar. (24) BDNF  membantu  melindungi  neuron dari kerusakan akibat infeksi atau cedera. BDNF adalah protein dimer kecil, yang secara struktural terkait  dengan  NGF,  dan  banyak  diekspresikan di  otak  mamalia  dewasa  serta  bertindak  juga sebagai mediator penting plastisitas sinaptik dan pembentukan  memori.  Ekspresi  BDNF  pada sistem  saraf  pusat  dipengaruhi  oleh  berbagai faktor  terhadap  otak,  seperti  kejang,  stres, iskemia,  dan  hipoglikemia.  Perubahan  dalam ekspresinya dapat menyebabkan beberapa keadaan patologik,  seperti  depresi,  Alzheimer,  penyakit Parkinson,  dan  epilepsi. (28) Berbagai  penelitian telah  menunjukkan  hubungan  antara  BDNF  dan kondisi  seperti  depresi,  skizofrenia,  gangguan obsesif-kompulsif,  penyakit Alzheimer,  penyakit Huntington,  sindrom  Rett,  dimensia,  anoreksia nervosa, dan bulimia nervosa. (29)
Sebuah  studi  dilakukan  pada  pria  dan wanita  asal  Finlandia,  mengemukakan  bahwa BDNF  tidak  terkait  dengan  kognisi  pada  pria. Namun,  tingkat  BDNF  dapat  mengindikasikan gangguan  memori  dan  fungsi  kognitif  umum pada  wanita  usia  lanjut. (30) Studi  praklinis menunjukkan  bahwa  defisiensi  BDNF  kronis menyebabkan  penurunan  kemampuan  belajar bergantung  pada  usia  hewan  setelah  umur  tujuh
Gambar 1. Sintesis BDNF ( 12)
bulan.  Korelasi  positif  antara  tingkat  BDNF hipokampus  dan  kinerja  pembelajaran  selama percobaan  menggunakan probe melibatkan hewan, menunjukkan kinerja pembelajaran yang baik selama tes memori jangka panjang. (8)
Stres Paparan stres dan hormon stres kortikosteron telah terbukti mengurangi ekspresi BDNF pada tikus, dan jika paparan terus berlanjut, hal  ini  dapat  menyebabkan  atrofi  hipokampus. Atrofi  hipokampus  dan  struktur  limbik lainnya  terjadi  pada  manusia  yang  menderita depresi  kronis. (31) Hasil  penelitian  lainnya  juga menyimpulkan  bahwa  eksitasi  neurotransmiter glutamat, olahraga, pembatasan kalori, intellectual stimulation ,  curcumin,  dan  berbagai  perawatan untuk  mengurangi  depresi  (seperti  antidepresan dan terapi electroconvulsive )  meningkatkan ekspresi  BDNF  di  otak. (32) Dalam  beberapa kasus  perawatan,  seperti  obat-obatan  dan  terapi electroconvulsive , telah terbukti melindungi atau membalikkan atrofi ini. (33)
Skizofrenia Sebagian besar bukti terbaru menunjukkan
keterkaitan antara skizofrenia dan BDNF. BDNF sangat penting untuk kelangsungan hidup sistem saraf  pusat  (SSP),  sistem  saraf  tepi  (perifer), serta synaptogenesis selama  perkembangan dan  bahkan  setelah  perkembangan.  Perubahan BDNF berkaitan dengan patogenesis skizofrenia. (8) BDNF  telah  ditemukan  di  banyak  area  otak dan  berperan  penting  mendukung  pembentukan memori.  Tingkat  mRNA  BDNF  menurun  pada lapisan kortikal IV dan V dari korteks prefrontal dorsolateral  penderita  skizofrenia,  area  yang diketahui terlibat dengan memori kerja. (34)
Alzheimer Analisis post mortem telah menunjukkan tingkat  BDNF  yang  rendah  di  jaringan  otak orang-orang  dengan  penyakit  Alzheimer.  Studi menunjukkan bahwa faktor neurotropika memiliki peran  protektif  terhadap  toksisitas  beta  amyloid.
(35)

## Epilepsi
Epilepsi  juga  telah  dikaitkan  dengan polimorfisme  di  BDNF.  BDNF  berperan vital  dalam  pembentukan  struktur  otak, sehingga  menyebabkan  BDNF  mempengaruhi perkembangan  neuropatologi  BDNF.  Tingkat protein BDNF dan mRNA BDNF tersusun dalam epilepsi. (36)
BDNF dan reseptor Trk Produksi  BDNF  sangat  diatur  sepanjang waktu  pada  tahap  awal  perkembangan  hingga akhir  kehidupan.  BDNF  sangat  penting  untuk pengembangan  morfologi  neuron  seperti  arah dendrit,  jumlah,  serta  ukuran  soma. (28) Hal  ini penting  karena  morfologi  neuron  memiliki pengaruh  dalam  proses  pembelajaran  dan pengembangan  keterampilan  motorik.  Penelitian telah  melaporkan  bahwa  interaksi  antara  BDNF dan  TrkB  sangat  penting  dalam  mendorong pertumbuhan  dendritik.  BDNF  diperlukan pada  tahap  perkembangan,  tingkat  BDNF  telah terbukti menurun pada jaringan dengan penuaan. Studi  yang  menggunakan  subjek  manusia  telah menemukan bahwa volume hipokampus menurun dengan  penurunan  kadar  BDNF  dalam  plasma maupun  serum  (Tabel  1). (37) Meskipun ini tidak berarti  BDNF  harus  berdampak  pada  volume hipokampus,  namun  ini  menunjukkan  ada
Gambar 2. TrkB dan p75 (23)
hubungan  yang  mungkin  menjelaskan  beberapa penurunan kognitif yang terjadi selama penuaan.
(37)
Trombosit  manusia  juga  mengandung sejumlah  besar  protein  BDNF  dan  berkontribusi pada jumlah BDNF serum. (38) Hilangnya sinapsis pada  girus  dentata  tikus  sebagai  akibat  penuaan normal dan penurunan memori spasial terkait usia, juga berkorelasi dengan penurunan ekpresi mRNA BDNF. (39,40) Meskipun terjadinya kematian neuron pada  penyakit  neurodegeneratif  merupakan faktor yang penting, menurunnya fungsi kognitif, hilangnya  tonjolan  dendrit,  dan  kematian  sel neuron juga berpengaruh terhadap fungsi otak pada penuaan  normal.  BDNF  dan  mRNA  TrkB  yang terlokalisasi  dengan  tonjolan  dendrit,  kepadatan dendrit berkurang pada individu sejak usia lanjut. Terdapat hubungan yang nyata antara BDNF dan ekspresi mRNA TrkB dengan kerusakan koneksi sinapsis  pada  penuaan. (41) Perubahan  bentuk tonjolan dan penggantian dapat mengubah koneksi sinapsis dan kerusakan koneksi sinapsis. (42)
BDNF  secara  berbeda  diekspresikan  di beberapa  jaringan  otak.  Nutrisi,  metabolisme, perilaku,  dan  stres  memengaruhi  ekspresi  faktor neurotropik ini di sistem saraf pusat dan perifer. BDNF disintesis dari BDNF pro isoform ,  yang kemudian  dibelah  secara  proteolitik  (domain N-terminal  dilepaskan)  di  dalam  neuron  atau setelah  dilepaskan,  menciptakan  bentuk  protein terakhirnya.  Neurotrofin  dewasa  ini  berikatan dengan  reseptor  neurotrofin  protein-kinase- reseptor  kinase  (terkait  trin)  tropomiosin.  BDNF sangat penting untuk proses belajar dan mengingat, karena  mengatur  LTD  (depresi  jangka  panjang) dan  LTP  (potensiasi  jangka  panjang),  plastisitas sinaptik,  perkembangan  aksonal,  proliferasi punjung  dendritik,  dan  diferensiasi  neuronal. Mekanisme ini dalam sistem saraf pusat diaktifkan
melalui  interaksi  BDNF  dengan  reseptor  TrkB. Pro-BDNF berikatan dengan reseptor neurotrofin p75  (p75 NTR )  dan  mengaktifkan  NF-κB. (22) Sebaliknya,  ketika  pro-BDNF  berikatan  dengan p75 NTR mengaktifkan  jalur  apoptosis  di  neuron perifer  dan  glia  (Gambar  3). (43) BDNF mampu memodulasi  beragam  proses  biologis  seperti penuaan  melalui  interaksi  dengan  reseptor  yang berbeda.  Reseptor  p75  menyebabkan  apoptosis yang penting dalam proses neurogenesis pada saat maturasi sistem saraf pusat. (43)

## BDNF dan neuroplastisitas neuron
Plastisitas  terus  menurun  selama  proses penuaan. (44) Selama  penuaan  normal,  terdapat sedikit  perubahan  pada  morfologi  hipokampus ataupun kerusakan pada Long  Term  Potentiation (LTP). (45,46) Terdapat  hubungan  antara  penuaan LTP  dengan  kemampuan  kognitif.  Kemampuan spasial  seseorang  juga  dapat  terganggu  tanpa adanya  kerusakan  neuron.  Perubahan  ini berkorelasi  dengan  menurunnya  BDNF  dan mekanisme transduksi yang terkait. Proses BDNF
Tabel 1. Perubahan BDNF dan reseptor Trk pada manusia
(37) Kondisi Pengukuran BDNF dan/atau molekul berkaitan Struktur Tua vs muda ELISA ↓BDNF Serum Tua vs muda ELISA ↓BDNF Plasma Bayi, remaja, dewasa, tua ISH BDNF usia prenatal>dewasa Hipokampus Bayi, remaja, dewasa, tua Northern blot ISH trkB.FL mRNA bayi >remaja>tua Area kortikal prefrontal koteks ISH, in situ hybridization ; ELISA , two-site enzyme-immunoassay system.
Gambar 3. BDNF dan reseptor pro-BDNF (43)
menginduksi  LTP  pada  Girus  dentata  menjadi terganggu  dengan  terjadinya  penambahan  usia, karena terkait dengan perubahan fungsi reseptor. Perubahan plastisitas dapat dikembalikan melalui induksi endogen BDNF oleh sebuah ampakine . (47) Pemberian ampakine akut meningkatkan reseptor AMPA  di  otak  dan  mengembalikan  LTP  pada dendrit  basal  61,  serta  memperbaiki  gangguan memori  pada  tikus.  Perubahan  terkait  usia termasuk modifikasi neuroplastisitas hipokampus dan  penurunan  neurogenesis  pada  girus  dentata dan  zona  sub-ventrikularis,  dapat  berbanding terbalik  jika  dipengaruhi  oleh  faktor  lingkungan yang meningkatkan jumlah BDNF. (48) Pada  manusia  dewasa,  beberapa  laporan menggambarkan  perubahan  neuroplastisitas  di sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi. Sebagai contoh, plasma BDNF menurun secara signifikan pada usia lanjut. (49) Studi kohort terhadap individu yang sehat dan berpenyakit menunjukkan bahwa terdapat  korelasi  negatif  antara  jumlah  BDNF serum  pada  usia  lanjut  yang  sehat  (N70  tahun; n=259).  Namun,  apabila  data  dari  usia  lanjut yang  sehat  dan  sakit  (depresi  dan  demensia) digabungkan,  perbedaannya  menjadi  tidak signifikan. (50)

## BDNF dan hewan uji
Penelitian  yang  dilakukan  pada  tikus menunjukkan  bahwa  reseptor  TrkB  menurun secara nyata pada hipofisis selama proses penuaan. Hasil riset juga melaporkan bahwa kemungkinan peran  trofik  BDNF  dalam  hipofisis  dapat dikurangi secara signifikan. (43) Penurunan reseptor TrkB  selama  penuaan,  karena  BDNF  mungkin merupakan  pembawa  pesan  interseluler  untuk membantu  mengatur  beberapa  fungsi  hipofisis. Penurunan  reseptor  BDNF  dapat  menyebabkan
perubahan endokrin yang terkait dengan penuaan.
(51) Pemberian  BDNF  dari  luar  menghasilkan peningkatan  lokus  koeruleus  multi-ambang (LC)  yang  ditandai,  disertai  dengan  penurunan arus  ambang.  Selain  itu,  tidak  ada  perubahan morfologis  pada  akson  noradrenergik  yang diamati  pada  korteks  yang  diinfus  BDNF.  Infus anti-BDNF  menyebabkan  pengurangan  dosis multi-ambang  batas  LC  neuron,  disertai  dengan kenaikan ambang batas. Hasil penelitian ini juga menunjukkan  bahwa  BDNF  dapat  berkontribusi terhadap  perubahan  fungsional  pada  terminal akson  pra-sinaptik  neuron  LC  di  otak  pada penuaan. (52) Selanjutnya, BDNF diperlukan untuk pemeliharaan inervasi noradrenergik di otak lanjut usia. Oleh karena itu, BDNF menampilkan peran penting dalam proses penuaan. (53)
Tikus  pada  usia  pertengahan  (8-10  bulan), induksi  BDNF  dapat  mengembalikan  gangguan LTP dan BDNF menormalkan kandungan beberapa peptida pada korteks dan hipokampus tikus usia lanjut. Ekspresi BDNF dan TrkB bervariasi pada tikus  usia  lanjut,    juga  dipengaruhi  oleh  strain tikus tersebut (Tabel 2). (27) Sprague Dawley jantan memiliki  jumlah  BDNF  yang  meningkat  pada hipokampus  dan  menurun  pada  korteks  serebral, hipotalamus,  dan  striatum  pada  penuaan.  Pada strain  yang  sama,  peneliti  menemukan  jumlah BDNF  yang  sedikit  menurun  tetapi    bermakna pada  hipokampus  dan  hipotalamus  tikus  usia lanjut dengan menggunakan ELISA. Akan tetapi dengan antibodi yang lain akan dihasilkan ekspresi yang berbeda pula. Dalam studi yang sama untuk menganalisis  hipokampus  dengan  menggunakan Western Blot, tidak ditemukan perubahan BDNF yang berbeda bermakna pada proses penuaan. (27) Pada  tikus  Wistar  jantan  lanjut  usia, ditemukan  bahwa  jumlah  BDNF  dan  proBDNF yang  tinggi  di  dalam  hipokampus,  sedangkan
Tabel 2. BDNF dan TrkB pada tikus jantan tua (22-24 bulan) terhadap tikus muda dari beberapa strain (27) Strain BDNF tua vs muda Pengukuran TrkB.FL tua vs muda Sprague Dawley Tidak ada perubahan Western Penurunan Tidak ada perubahan ELISA n.d Peningkatan ELISA n.d Wistar Peningkatan Western Penurunan Fisher 344 Penurunan Imunoreaktivitas n.d Lou/c Tidak ada perubahan Western Penurunan ELISA, two-site enzyme-immunoassay system.  n. d., not determined
reseptor katalitik TrkB.FL menurun dan TrkB.T1 meningkat. (27) Hal  yang  menarik  adalah  jumlah reseptor  ini  akan  sama  jumlahnya  dengan  tikus Wistar jantan muda apabila tikus Wistar usia lanjut diberi perlakuan latihan ingatan. (54)
Analisis juga dilakukan terhadap molekul pada  tikus  Lou/C  yang  dihasilkan  dari  strain Wistar.  Strain  ini  merupakan  strain  yang  paling baik  dalam  mengurangi  efek  penuaan,  yang dibuktikan  dengan  lamanya  waktu  hidup  pada seluruh  tikus  yang  diteliti  di  laboratorium. (55) Pada tikus Lou/C, jumlah BDNF tidak mengalami perubahan pada proses penuaan. Sebaliknya, tikus Lou/C  usia  lanjut  memiliki  sedikit  proBDNF dan kemampuan katalisis TrkB.FL dibandingkan dengan  tikus  Wistar  usia  lanjut.  Reseptor  TrkB. T1 tidak mengalami perubahan pada tikus Lou/C.
(56) Data juga menunjukkan ketika jumlah BDNF berubah atau meningkat, seperti yang terjadi pada hipokampus  Sprague  Dawley  atau  tikus  Wistar, setiap  reseptor  katalitik  menurun  jumlahnya sehingga    mengakibatkan  BDNF  menjadi  lebih lemah  pengaruhnya.  Data  juga  menunjukkan bahwa aktivasi BDNF dapat mengurangi penuaan, dan  pemberian  dari  luar  berpotensi  membantu regenerasi  neuron  pada  beberapa  keadaan patologik degeneratif. (27)
Pemberian  BDNF  dari  luar  tubuh melindungi  neuron  dari  kematian  dengan  cara mencegah β-amyloid-induced melakukan neurodegenerasi in vitro dan in vivo . (57) Pada otak  manusia,  pemberian  neurotrofin  memiliki banyak efek samping seperti nyeri dan kehilangan berat  badan. (58) BDNF  mampu  memberikan perlindungan dari penuaan yang disebabkan oleh stres  ataupun  pola  makan.  Secara  keseluruhan, tantangan  untuk  penelitian  selanjutnya  adalah mengembangkan strategi terapeutik inovatif yang bertujuan untuk meningkatkan molekul pelindung endogen,  misalnya  konten  BDNF  atau  aktivitas reseptornya, yang tentunya merupakan cadangan fisiologis untuk proses penuaan secara sehat.

## KESIMPULAN
BDNF  mempunyai  pengaruh  terhadap pertumbuhan,  perkembangan,  dan  kelangsungan hidup sel saraf. Berbagai penyakit neurodegeneratif juga  dipengaruhi  oleh  ekspresi  BDNF.    Kadar BDNF di dalam tubuh mampu mencegah penuaan pada  sistem  saraf  manusia.  BDNF  sebagai
target  terapi  yang    menjanjikan    pada    kelainan neurodegeneratif,    baik    oleh  karena  penuaan maupun penyakit.

## REFERENSI
1.  Tapia-Arancibia  L,  Aliaga  E,  Silhol  M,  et  al. New  insights  into  brain  BDNF  function  in normal  aging  and  Alzheimer  disease.  Brain Res  Rev.  2008;59(1):201-20.  doi:  10.1016/j. brainresrev.2008.07.007.
2.  Voss P, Thomas ME, Franco JMC, et al. Dynamic Brain and the Changing   Rules  of  Neuroplasticity: implications  for  Learning  and  Recovery. Front  Psychol.  2017;8:1657.  doi:  10.3389/ fpsyg.2017.01657.
3.  Pittenger  C,  Duman  RS.  Stress,  depression,  and neuroplasticity:  a  convergence  of  mechanisms. Neuropsychopharmacology.  2008;33(1):88-109. doi: 10.1038/sj.npp.1301574.
4.  Davidson  RJ,  McEwen  BS.  Social  influences  on neuroplasticity: Stress and interventions to promote well-being. Nat Neurosci. 2012;15(5):689-95. doi: 10.1038/nn.3093.
5.  Arancio  O,  Chao  MV.  Neurotrophins, synaptic  plasticity  and  dementia.  Curr  Opin Neurobiol.  2007;17(3):325-30.  doi:  10.1016/j. conb.2007.03.013.
6.  Numakawa T, Odaka H, Adachi N. Actions of Brain- Derived Neurotrophin Factor in the Neurogenesis and Neuronal Function, and Its Involvement in the Pathophysiology of Brain Diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3650. doi: 10.3390/ijms19113650.
7.  Zigova  T,  Pencea  V,  Wiegand  SJ,  et  al. Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb. Mol Cell Neurosci. 1998;11(4):234- 45. doi: 10.1006/mcne.1998.0684.
8.  Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, et al. Brain- Derived Neurotrophic Factor: A Key Molecule for Memory in the Healthy and the Pathological Brain. Front  Cell  Neurosci.  2019;13:363.  doi:  10.3389/ fncel.2019.00363.
9.  Bathina  S,  Das  UN.  Brain-derived  neurotrophic factor  and  its  clinical  implications.  Arch Med  Sci.  2015;11(6):1164-78.  doi:  10.5114/ aoms.2015.56342.
10.  Nakahashi  T,  Fujimura  H,  Altar  CA,  et  al. Vascular  endothelial  cells  synthesize  and secrete  brain-derived  neurotrophic  factor.  FEBS Lett.  2000;470(2):113-7.  doi:  10.1016/s0014- 5793(00)01302-8.
11.  Cattaneo A, Cattan N, Begni V, et al. The human BDNF  gene:  peripheral  gene  expression  and protein  levels  as  biomarkers  for  psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2016;6(11):e958. doi: 10.1038/tp.2016.214.
12.  Kowanski  P,  Lietzau  G,  Czuba  E,  et  al.  BDNF: A  Key  Factor  with  Multipotent  Impact  on  Brain Signaling  and  Synaptic  Plasticity.  Cell  Mol Neurobiol.  2018;38(3):579-593.  doi:  10.1007/
s10571-017-0510-4. 13.  Mandel  AL, Ozdener H, Utermohlen V.  Identification  of  pro-  and  mature  brain- derived neurotrophic factor in human saliva. Arch Oral  Biol.  2009;54(7):689-95.  doi:  10.1016/j. archoralbio.2009.04.005.
14.  Pansri  P,  Phanthong  P,  Suthprasertporn  N,  et  al. Brain-derived  neurotrophic  factor  increases  cell
number  of  neural  progenitor  cells  derived  from human  induced  pluripotent  stem  cells.  PeerJ.
2021;9:e11388. doi: 10.7717/peerj.11388.
15.  Ernfors P, Kucera J, Lee KF, et al. Studies on the physiological  role  of  brain-derived  neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice. Int J Dev Biol. 1995;39(5):799-807. PMID: 8645564. 16.  Bednarek E, Caroni P. β-Adducin is required for stable  assembly  of  new  synapses  and  improved memory  upon  environmental  enrichment. Neuron.  2011;69(6):1132-46.  doi:  10.1016/j. neuron.2011.02.034.
17.  Matsuoka Y, Li X, Bennett V. Adducin: structure, function  and  regulation.  Cell  Mol  Life  Sci. 2000;57(6):884-95. doi: 10.1007/PL00000731. 18.  Luellen  BA,  Bianco  LE,  Schneider  LM,  et  al. Reduced  brain-derived  neurotrophic  factor  is associated with a loss of serotonergic innervation in  the  hippocampus  of  aging  mice.  Genes  Brain Behav.  2007;6(5):482-90.  doi:  10.1111/j.1601- 183X.2006.00279.x.
19.  Numakawa  T,  Odaka  H,  Adachi  N.  Actions of  Brain-Derived  Neurotrophic  Factor  and Glucocorticoid  Stress  in  Neurogenesis.  Int J  Mol  Sci.  2017;18(11):2312.  doi:  10.3390/ ijms18112312.
20.  Patapoutian  A,  Reichardt  LF.  Trk  receptors: mediators  of  neurotrophin  action.  Curr  Opin Neurobiol.  2001;11(3):272-80.  doi:  10.1016/ s0959-4388(00)00208-7.
21.  Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: roles in neuronal  development  and  function.  Annu  Rev Neurosci. 2001;24:677-736. doi: 10.1146/annurev. neuro.24.1.677.
22.  Michaelsen  K,  Zagrebelsky  M,  Berndt-Huch J,  et  al.  Neurotrophin  receptors  TrkB.T1  and p75NTR cooperate in modulating both functional and  structural  plasticity  in  mature  hippocampal neurons.    Eur  J  Neurosci.  2010;32(11):1854-65. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07460.x. s 23.  Khalin I, Alyautdin R, Kocherga G, et al. Targeted delivery  of  brain-derived  neurotrophic  factor for the treatment of blindness and deafness. Int J Nanomedicine.  2015;10:3245-67.  doi:  10.2147/ IJN.S77480.
24.  Crook T, Bartus RT, Ferris SH, et al. Age-associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and  measures  of  clinical  change-report  of  a National  Institute  of  Mental  Health  work  group. Dev.  Neuropsychol.  1986;2(4):261–76.  doi: 10.1080/87565648609540348
25.  Palm WM, Saczynski JS, van der Grond J, et al. Ventricular  dilation:  association  with  gait  and cognition.  Ann  Neurol.  2009;66(4):485-93.  doi: 10.1002/ana.21739
26.  Mokhber  N,  Shariatzadeh  A,  Avan  A,  et  al.
Cerebral  blood  flow  changes  during  aging process  and  in  cognitive  disorders:  A  review. Neuroradiol J. 2021;34(4):300-307. doi: 10.1177/19714009211002778.
27.  Tapia-Arancibia  L,  Aliaga  E,  Silhol  M,  et  al. New  insights  into  brain  BDNF  function  in normal  aging  and  Alzheimer  disease.  Brain Res  Rev.  2008;59(1):201-20.  doi:  10.1016/j. brainresrev.2008.07.007.
28.  Lima  Giacobbo  B,  Doorduin  J,  Klein  HC,  et al.  Brain-Derived  Neurotrophic  Factor  in  Brain Disorders:  Focus  on  Neuroinflammation.  Mol Neurobiol.  2019;56(5):3295-3312.  doi:  10.1007/ s12035-018-1283-6.
29.  Rao AA. Views and opinion on BDNF as a target for diabetic  cocnitive  Dysfunction.  Bioinformation. 2013;9(11):551-4. doi: 10.6026/97320630009551. 30.  Komulainen  P,  Pedersen  M,  Hänninen  T,  et  al. BDNF is a novel marker of cognitive function in ageing women: the DR’s EXTRA Study. Neurobiol Learn  Mem.  2008;90(4):596-603.  doi:  10.1016/j. nlm.2008.07.014.
31.  Phillips  C.  Brain-Derived  Neurotrophic  Factor, Depression,  and  Physical  Activity:  Making the  Neuroplastic  Connection.  Neural  Plast. 2017;2017:7260130. doi: 10.1155/2017/7260130. 32.  Wang R, Li YB, Li YH, et al. Curcumin protects against  glutamate  excitotoxicity  in  rat  cerebral cortical  neurons  by  increasing  brain-derived neurotrophic  factor  level  and  activating  TrkB. Brain  Res.  2008;1210:84-91.  doi:  10.1016/j. brainres.2008.01.104.
33.  Warner-Schmidt  JL,  Duman  RS.  Hippocampal neurogenesis:  opposing  effects  of  stress  and antidepressant treatment. Hippocampus. 2006;16(3):239-49. doi: 10.1002/hipo.20156. 34.    Xiong  P,  Zeng  Y,  Wu  Q,  et  al.  Combining serum  protein  concentrations  to  diagnose schizophrenia:  a  preliminary  exploration.  J  Clin Psychiatry.  2014;75(8):e794-801.  doi:  10.4088/ JCP.13m08772.
35.  Mattson MP. Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and disease. Ann N Y Acad Sci. 2008;1144:97-112. doi: 10.1196/annals.1418.005. 36.  Gall C, Lauterborn J, Bundman M, et al. Seizures and  the  regulation  of  neurotrophic  factor  and neuropeptide  gene  expression  in  brain.  Epilepsy Res Suppl. 1991;4: 225-45. PMID: 1815605.
37.  Erickson KI, Prakash RS, Voss MW, et al. Brain- derived  neurotrophic  factor  is  associated  with age-related  decline  in  hippocampal  volume.  J Neurosci.  2010;30(15):5368-75.  doi:  10.1523/ JNEUROSCI.6251-09.2010.
38.  Radka  SF,  Holst  PA,  Fritsche  M,  et  al.  Presence of brain-derived neurotrophic factor in brain and human  and  rat  but  not  mouse  serum  detected by  a  sensitive  and  specific  immunoassay.  Brain Res.  1996;709(1):122-301.  doi:  10.1016/0006- 8993(95)01321-0.
39.  Geinisman  Y,  de  Toledo-Morrell  L,  Morrell F.  Aged  rats  need  a  preserved  complement  of perforated  axospinous  synapses  per  hippocampal neuron  to  maintain  good  spatial  memory.  Brain Res.  1986;398(2):266-75.  doi:  10.1016/0006- 8993(86)91486-1.
40.  Schaaf  MJM,  Workel  JO,  Lesscher  HM,  et  al. Correlation  between  hippocampal  BDNF  mRNA expression and memory performance in senescent rats. Brain Res. 2001;915(2):227-33. doi: 10.1016/ s0006-8993(01)02855-4.
41.  Hof  PR,  Morrison  JH.  The  aging  brain: morphomolecular  senescence  of  cortical  circuits. Trends  Neurosci.  2004;27(10):607-13.  doi: 10.1016/j.tins.2004.07.013.
42.  Bartkowska  K,  Paquin  A,  Gauthier  AS,  et  al. Trk  signaling  regulates  neural  precursor  cell proliferation  and  differentiation  during  cortical development.  Development.  2007;134(24):4369- 80. doi: 10.1242/dev.008227.
43.  Budni  J,  Bellettini-Santos  T,  Mina  F,  et  al. The  involvement  of  BDNF,  NGF  and  GDNF in  aging  and  Alzheimer’s  disease.  Aging  Dis. 2015;6(5):331-41. doi: 10.14336/AD.2015.0825.
44.  Burke  SN,  Barnes  CA.  Neural  plasticity  in  the
ageing brain. Nat Rev Neurosci. 2006;7(1):30-40. doi: 10.1038/nrn1809.
45.  Pang,PT,  Lu  B.  Regulation  of  late-phase  LTP and  long-term  memory  in  normal  and  aging hippocampus:  role  of  secreted  proteins  tPA  and BDNF.  Ageing  Res  Rev.  2004;3(4):407-30.  doi: 10.1016/j.arr.2004.07.002.
46.  Rex  CS,  Kramar  EA,  Colgin  LL,  et  al.  Long- term potentiation is impaired in middle-aged rats: regional  specificity  and  reversal  by  adenosine receptor antagonists. J Neurosci. 2005;25(25):5956- 66. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0880-05.2005.
47.  Rex  CS,  Lauterborn  JC,  Lin  CY,  et  al. Restoration  of  long-term  potentiation  in  middle- aged  hippocampus  after  induction  of  brain- derived  neurotrophic  factor.  J  Neurophysiol. 2006;96(2):677-85. doi: 10.1152/jn.00336.2006.
48.  Fatemi SH. Reelin glycoprotein: structure, biology and  roles  in  health  and  disease.  Mol  Psychiatry. 2005;10(3):251-7. doi: 10.1038/sj.mp.4001613.
49.  Lommatzsch M, Zingler D, Schuhbaeck K, et al. The impact of age, weight and gender on BDNF levels  in  human  platelets  and  plasma.  Neurobiol Aging.  2005;26(1):115-23.  doi:  10.1016/j. neurobiolaging.2004.03.002.
50.  Ziegenhorn AA,  Schulte-Herbruggen  O,  Danker- Hopfe H, et al. Serum neurotrophins—A study on the time course and influencing factors in a large old age  sample.  Neurobiol  Aging.  2007;28(9):1436- 45. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.011.
51.  Rage F, Silhol M, Binamé F, et al. Effect of aging on the expression of BDNF and TrkB isoforms in rat  pituitary.  Neurobiol Aging.  2007;28(7):1088- 98. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2006.05.013.
52.  Nakai  S,  Matsunaga  W,  Ishida  Y,  et  al.  Effects of  BDNF  infusion  on  the  axon  terminals  of locus  coeruleus  neurons  of  aging  rats.  Neurosci Res. 2006;54(3):213-9. doi: 10.1016/j. neures.2005.12.001.
53.  Matsunaga  W,  Shirokawa  T,  Isobe  K.  BDNF is  necessary  for  maintenance  of  noradrenergic innervations  in  the  aged  rat  brain.  Neurobiol Aging.  2004;25(3):341-8.  doi:  10.1016/S0197- 4580(03)00093-9.
54.  Silhol  M, Arancibia  S,  Maurice  T,  et  al.  Spatial memory  training  modifies  the  expression  of brain-derived  neurotrophic  factor  tyrosine  kinase receptors  in  young  and  aged  rats.  Neuroscience.
2007;146(3):962-73. doi: 10.1016/j. neuroscience.2007.02.013.
55.  Alliot  J,  Boghossian  S,  Jourdan  D,  et  al.  The LOU/c/jall rat as an animal model of healthy aging? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57(8):B312- 20. doi: 10.1093/gerona/57.8.b312..
56.  Silhol  M,  Arancibia  S,  Alliot  J,  et  al.  TrkB receptors  are  not  impaired  in  the  hipocampus and hypothalamus of aged Lou/C rats. Abstracts, 8th Meeting of the French Neuroscience Society. 2007;A52: 69.
57.  Arancibia  S,  Silhol  M,  Moulière  F,  et  al. Protective  effect  of  BDNF  against  beta-amyloid induced neurotoxicity in vitro and in vivo in rats. Neurobiol Dis. 2008;31(3):316-26. doi: 10.1016/j. nbd.2008.05.012.
58.  Tong  L,  Balazs  R,  Thornton  PL,  et  al.  Beta- amyloid  peptide  at  sublethal  concentrations downregulates brain-derived neurotrophic factor  functions  in  cultured  cortical  neurons.  J Neurosci.  2004;24(30):6799-809.  doi:  10.1523/ JNEUROSCI.5463-03.2004.