## O ptimasi Polyvinilpyrolidone K-30 dan Sodium Starch Glycolate pada Tablet Likuisolid Simvastatin dengan Desain Faktorial

## (Optimation of Polyvinilpyrolidone K-30 and Sodium Starch Glycolate on Liquisolid Simvastatin Tablets with Factorial Design)
Agne Yuliana Nursatriya, Lusia Oktora Ruma Kumala Sari*, Dwi Nurahmanto Fakultas Farmasi Universitas Jember Jl.Kalimantan 37 Jember 68121 *e-mail: oktora@unej.ac.id

## Abstract
The liquisolid technique is one way to increase the drug dissolution rate, which has low solubility in  water  and  can  improve  drug  flow  properties.  This  research  aims  to  determine  the  optimum composition of a combination of polymer PVP K-30 and SSG on a liquisolid simvastatin tablet with  factorial  design.  The  factorial  design  method  is  used  to  determine  the  effect  of  the concentration of two factors, namely PVP K-30 and SSG on the response of hardness, friability, disintegration time and dissolution. PVP K-30 acts as a binder, and SSG works as a disintegration, determines the optimum formula using expert design software version 1. The result show that all formulas meet the requirements of hardness values ( 4-8 kg), friability (<1%), disintegration time no  more  than  15  minute  and  dissolution  dissolve  in  30  minutes.  The  use  of  PVP  K-30 concentration of 6 mg and SSG 24 mg indicated the optimum formula with a desirability value of 0,806.
Keywords : simvastatin, liquisolid tablet, factorial design

## Abstrak
Teknik likuisolid merupakan salah satu cara untuk meningkatkan laju disolusi obat yang memiliki kelarutan  rendah  dalam  air  dan  dapat  meningkatkan  sifat  alir  obat.  Tujuan  yang  ingin  dicapai dalam penelitian ini adalah mengetahui komposisi optimum kombinasi polimer PVP-K30 dan SSG pada  tablet  likuisolid  simvstatin  dengan  rancangan  formula  desain  factorial.  Metode  desain factorial digunakan untuk mengetahui pengaruh konsentrasi dua faktor, yaitu PVP K-30 dan SSG terhadap respon kekerasan, kerapuhan, waktu hancur dan disolusi. PVP K-30 berperan sebagai pengikat  dan  SSG  berperan  sebagai  disintegran.  Penentuan  formula  optimum  menggunakan software Design Expert versi 11. Hasil menunjukkan bahwa semua memenuhi nilai kekerasan (4- 8 kg), kerapuhan (<1%), waktu hancur tidak lebih dari 15 menit dan disolusi larut dalam 30 menit. Penggunaan PVP K-30 dengan konsentrasi 6 mg dan SSG 24 mg menghasilkan formula optimum dengan desirability sebesar 0,806.
Kata kunci : simvastatin, tablet likuisolid, desain faktorial

## Pendahuluan
Simvastatin  merupakan  pilihan  pertama terapi  hiperlipidemia.  Menurut  sistem  klasifikasi (Biopharmaceutical Classification System) BCS , simvastatin  masuk  golongan  obat  kelas  II  yaitu obat  dengan  kelarutan  yang  rendah  dalam  air dan  permeabilitas  yang    tinggi  (2014)  [1]. Kelarutan  yang  rendah  adalah  masalah  utama mencapai  sirkulasi  sistemik  untuk  memberikan respon  farmakologi  (2010)  [2].  Teknik  likuisolid merupakan salah satu cara untuk meningkatkan laju disolusi obat yang memiliki kelarutan rendah dalam air dan dapat meningkatkan sifat alir obat (2009)  [3].  Teknik  ini  dibuat  dengan  cara
mengubah  obat  menjadi  suspensi  atau  bentuk cair  dalam  pelarut non  volatile yang  kemudian diubah  menjadi  bentuk  serbuk  yang  mudah mengalir, non-adherent dan  dikompresikan setelah  penambahan  bahan  pembawa  ( carrier ) dan  bahan coating (2012) [4].    Keuntungan menggunakan  teknik  likuisolid  untuk  sediaan obat  yaitu  dapat meningkatkan  pelepasan  obat. Metode pembuatannya sederhana, biaya produksi tidak mahal,
Tabel 1. Formula tablet likuisolid simvastatin Bahan Jumlah (mg) Fungsi Bahan F1 FA FB FAB Simvastatin 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg Bahan Obat Propylene Glycol 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg Pelarut PVP K-30 6 mg 15 mg 6 mg 15 mg Pengikat SSG 6 mg 6 mg 24 mg 24 mg Disintegran Aerosil 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg Pengering Mg Stearat 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg Lubrikan Avicel 248 mg 239 mg 230 mg 221 mg Pembawa Bobot Tablet 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
meminimalkan  pengaruh  pH  pada  laju  disolusi obat  yang  kurang  larut  dan  modifikasi  bahan tambahan  yang  sesuai  dapat  memperbaiki pelepasan obat dan cocok untuk produksi skala industri (2013) [5].
Dalam pembuatan tablet likuisolid polimer adalah  komponen  paling  penting,  dalam penelitian ini polimer yang digunakan adalah PVP K-30  dan  SSG.  Penggunaan  polimer  PVP  K-30 dengan  pelarut (liquid  medication) dapat meningkatkan  laju  disolusi  obat  tersebut  (2007) (Tabel  1)  [6].  Sodium  Starch  Glycolate  (SSG) berperan sebagai disintegran sehingga diharapkan  dapat  mempercepat  waktu  hancur tablet (2009) [5].
Penelitian kali ini akan dilakukan optimasi kombinasi polimer PVP K-30 dan SSG. Evaluasi serbuk meliputi uji sifat alir serbuk, kadar lembab
serbuk, Fourier  Transform  Infra  Red (FTIR). Serbuk likuisolid ditempa dan dilakukan evaluasi tablet meliputi keseragaman ukuran,
keseragaman kandungan,
kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, dan laju disolusi obat.

## Metode Penelitian

## Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  Alat-alat  gelas, mortar,  stemper,  jangka  sorong,  stopwatc,  pH- meter (Elmetron  CP-502),  hardness  tester, (Pharmeq),  friablity  tester  (Pharmeq),  powder flowability  tester  (Pharmeq),  tapped  density tester  (Logam  Instrumen),  disintegration  tester (Pharmeq), alat  pencetak  tablet single  punch (STH ® ), neraca analitik (Ohous) , alat uji disolusi (jenis  dayung  pharmeq),  spektrofotometer  FTIR ( Alpha Bruker), spektrofotometer UV-VIS
(Genesys  10S, Thermo  scientific), dan Sofware design expert versi 11.
Bahan  yang  digunakan  Simvastatin  PT. Kimia  Farma(Persero),  PVP-K30  (PT.  Brataco Chemica),  SSG  (Gujarat),  Aerosil  (PT  Brataco Chemica), PG (PT. Brataco Chemika), Mg stearat (PT  Brataco  Chemica),  Avicel  (PT.  Brataco Chemica),  Natrium  Hidroksida  (PT.  Brataco Chemal),  Kalium  fosfat  monobasa  (PT  Brataco Chemical), Aquadestilata (UD. Aneka Kimia).

## Pembuatan Tablet Likuisolid Simvastatin
Timbang  semua  bahan  sesuai  dengan formula  yang  sudah  dirancang.  Simvastatin  10 mg di haluskan dimortir, setelah itu ditambahkan pelarut  propilen  glikol.  Bahan  yang  sudah dicampur ditambahkan avicel dan aerosil sedikit demi  sedikit  hingga  terbentuk  masa  serbuk. Kemudian  tambahkan  SSG,  PVP  K-30,  Mg stearat  dan  avicel  kedalam  campuran  serbuk. Masa  campuran  serbuk  dicampur  hingga homogen.  Lalu  dilakukan  pengujian  serbuk meliputi sifat alir dan kadar lembab. Terbentuknya  serbuk  likuisolid  simvastatin dikaraterisasi dengan analisis FTIR. Masa serbuk dikempa  dengan  alat  pegempa  sigle  punch dengan tekanan yang sama dan bobot tiap tablet 300 mg.

## Evaluasi Campuran serbuk
Pengujian Sudut Diam Pada  pengujian  ini  dilakukan  dengan metode  corong,  dengan  cara  timbang  100  g masa  serbuk  tablet,  masukkan  kedalam  corong yang sudah tertutup dibagian bawahnya, penutup corong dibuka, dan catat waktu yang diperlukan seluruh masa serbuk untuk melalui corong.
Indeks Kompresibilitas
Pada pengujian ini dilakukan menggunakan  alat Tapped density tester . Gelas ukur  100  ml  yang  telah  diketahui  bobotnya  diisi dengan  serbuk,  hingga  skala  100  ml  tanpa pemampatan  (V 1 ).  Gelas  ukur  dipasang  ke penyangga,  kemudian  dilakukan  pengetukan sebanyak  10,  500,  dan  1250.  Volume  pada ketukan ke-10 (V 10 ), ke-500 (V 500 ),ke-1250 (V 1250 ) dicatat.  Jika  ada  perbedaan  kurang  dari  2  ml antara V 500 dan V 1250 , ulangi peningkatan seperti pengetukan
1250,
hingga perbedaan pengukuran dari 2 ml. Akhir volume pengetukan dicatat sebagai volume mampat (V 2 ).

## FTIR
Scanning simvastatin  murni  dan  serbuk kering  likuisolid  simvastatin  dengan  instrumen spektrofotometer  FTIR.  Analisis  FTIR  dilakukan untuk mengetahui ada atau tidaknya perubahan gugus  fungsi  simvastatin  dengan  polimer  SSG dan PVP K-30. Pada bilangan gelombang 4000- 600 cm -1 dilakukan pemeriksaan gugus fungsi.
Uji Kadar Lembab Sebanyak ±5 gram serbuk diletakkan dan diratakan  di  atas  piringan  alat Moiture  Analyzer yang  sudah  ditara  terlebih  dahulu.  Alat dinyalakan  pada  suhu  105°C,  apabila  berat bahan  uji  telah  konstan,  alarm  pada  alat  akan bunyi  dan  angka  yang  tertera  pada  petunjuk digital menunjukan % kadar lembab.

## Evaluasi Tablet Likuisolid Simvastatin

## Uji keseragaman sediaan
10  tablet  simvastatin  ditimbang  satu persatu  dari  masing-masing  sampel  dan  catat hasil  penimbangan.  Tablet  diserbukkan,  dan ditambahkan  dengan  100  ml  larutan  metanol. Selanjutnya  dipipet  1ml,  kemudian  diencerkan dengan  metanol  hingga  100  ml.  Larutan  ini mengandung  kurang  lebih  10  μg/ml  simvastatin (±  10  ppm).  Serapan  lalu  diukur  dengan spektrofotometer  UV-Visible  dengan  panjang gelombang 238 nm.
Uji Kekerasan Sebanyak  20  tablet  yang  diambil  secara acak  diletakkan  satu  per  satu  sacara  horizontal pada  alat hardness  tester ,  kemudian  penjepit akan bergerak menuju tablet dan menekan tablet hingga hancur lalu baca hasil tekanan tablet pada skala. Replikasi dilakukan sebanyak 10 kali.
Uji Kerapuhan Sebanyak 20 tablet diambil dan dibersihkan dari debu. Tablet ditimbang (W0) lalu dimasukkan  kedalam  alat friability  tester dan dijalankan  dengan  kecepatan  25  rpm  selama  4 menit.  Selanjutnya  tablet  dikeluarkan  dan bersihkan  dari  debu  yang  menempel  lalu ditimbang  beratnya  (W1).  Replikasi  dilakukan sebanyak 3 kali.
Uji Waktu Hancur
Sebanyak 6 tablet diletakkan didalam alat disintergrasi  tester .  Tabung  dimasukkan  dalam benjana yang telah diisi air bersuhu 37°± 0,2°C. Pengujian  12  tablet  diulangi  apabila  1  atau  2 tablet  tidak  hancur  sempurna.  Pengujian  tablet harus sempurna tidak kurang dari 16 tablet dari 18 tablet yang diuji.
Uji Disolusi Uji  disolusi  tablet  likuisolid  simvastatin menggunakan  alat  disolusi  tipe  dua  yaitu  tipe dayung. Tablet dari setiap formula diisi kedalam masing-masing chamber disolusi. Setiap chamber  berisi  larutan  buffer  pH  7,0  sebanyak 900 ml menjadi media. media disolusi digunakan suhu 37°C ± 0,5. Pengadukan dilakukan dengan kecepatan  50  rpm  ±  2.  Uji  disolusi  dilakukan selama 30 menit. Sebanyak 5 ml diambil dengan spuit injeksi dengan interval waktu setiap sampel.
Tiap sampel yang selesai diambil segera diganti dengan media disolusi dalam jumlah yang sama sehingga  volume  disolusi  selalu  tetap.  Alat spektrofotometer  UV-Vis    pada  panjang gelombang maksimum digunakan untuk menentukan kadar sampel yang sudah diambil.

## Hasil
Organoleptis serbuk likuisolid simvastatin dari setiap formula menunjukan bentuk,  warna  dan  bau  yang  sama.  Bentuk serbuk  yang  didapat  yakni  serbuk  halus, warnanya putih dan serbuk tidak memiliki bau.

## Hasil FTIR
Hasil spektra overlay antara spektra keempat formula dengan spektra simvastatin  menunjukan bahwa sediaan likuisolid simvastatin  dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Hasil FTIR Simvastatin, PVP K-30, SSG, dan FAB Gugus Fungsi Rentang Bilangan Gelombang (cm -1 ) Bilangan Gelombang (cm -1 )
Simvastatin PVP K-30 SSG FAB A -OH Hidroksil 3650-3200 3548.00 3589,70 3670 B C=O Keton dan ester 1680-1750 1698,39 1693 C C-OH Alkohol 1300-1000 1267,83 1058 D N-H Amida 1630-1690 1651,76 1649,10 1642 E E
C-O-C
Eter Alifatik 1000-1100 1013,80 -CH 2 Alkana 690-710 616,70 618 C=C Alkena 880-900 843,12 895 -CH 3 Alkana 1375-1450 1423,55 1399 Hasil evaluasi serbuk
Hasil  pengujian  sifat  alir  campuran serbuk menujukkan bahwa serbuk dari keempat formula  dapat  mengalir.  Hasil carr  indeks dan hausner  ratio keempat  formula  memenuhi
persyaratan. Kadar lembab untuk formula B dan AB  tidak  memenuhi  persyaratan  dikarenakan sifat SSG sangat higroskopis (2009) [5].
Tabel 3. Hasil evaluasi campura n ser b uk Pengujian Formula 1                       A                       B                        A B Sudut diam 34,85 34,41 35,93 36,04 Carrs indeks 14,37 15,55 16,75 13,38 Hausner ratio 1,18 1,18 1,17 1,15 Kadar lembab 2,77 3,08 5,23 5,46 *Data disajikan sebagai rata-rata (n=3)
Hasil Evaluasi Tablet Likuisolid Hasil Evaluasi Tablet Likuisolid dapat dilihat pada Tabel 4.
Tabel 4. Hasil evaluasi tablet likuisolid Pengujian Formula 1                       A                       B                        A B Keseragaman Kandungan (%) 94,05 94,41 93,08 94,72 Kekerasan (kg) 4,9 5,3 5,7 6,2 Kerapuhan (%) 0,429 0,360 0,314 0,267 Waktu Hancur (detik) 23,33 30,67 70 201 Disolusi (%) 107,05 83,29 103,64 87,78
*Data disajikan sebagai rata-rata (n=3)
Hasil  uji  kekerasan  tablet  yang  didapat Formula  1>A>B>AB.  Formula  AB  memiliki kekerasan  paling  tinggi  dikarenakan  konsetrasi bahan  pengikat  yang  digunakan  lebih  banyak. Faktor lain yang dapat mempengaruhi kekerasan tablet yaitu bahan pengikat (2017) [6].
Nilai efek faktor kekerasan dapat dilihat pada tabel  5.  Nilai  positif  menandakan  bahwa  efek faktor  dapat  menaikan  respon  dan  sebaliknya nilai negatif dapat menurunkan respon.
Tabel  5.  Nilai  efek  faktor  beserta  interaksinya
terhadap nilai kekerasan Faktor Efek faktor Jumlah PVP K-30 0,667 Jumlah SSG 1,167 Interaksi 0,583 Hasil  Uji  Kerapuhan tablet  yang  didapat adalah formula 1<A<B<AB.
Faktor yang dominan dari efek faktor terhadap nilai  kerapuhan  adalah  SSG  yaitu  -0,104.  Dari hasil  penelitian  SSG  berfungsi  sebagai disintegran  yang  apabila  digunakan  dalam jumlah  yang  banyak  dapat  mempengaruhi kerapuhan  tablet  (2011)  [7]. Nilai  efek  faktor kerapuhan dapat dilihat pada tabel 6.
Tabel  6.  Nilai  efek  faktor  beserta  interaksinya terhadap nilai kerapuhan
Faktor Efek faktor Jumlah PVP K-30 -0,058 Jumlah SSG -0,104 Interaksi -0,046
Hasil  uji  waktu  hancur  dari  keempat  formula yang memiliki waktu hancur paling rendah adalah formula  1  dikarenakan  konsentrasi  PVP  K-30 pada aras rendah.
Faktor yang dominan dari efek faktor terhadap nilai  waktu  hancur  adalah  SSG  yaitu  108,05. Menurut  penelitian  Bala et  al., 2012  SSG merupakan bahan penghancur yang higroskopis, dimana  hal  ini  dapat  menimbulkan  masalah dengan obat yang sensitif terhadap kelembapan yang  dapat  memperlambat  disintegran  tablet. Nilai efek faktor waktu hancur dapat dilihat pada tabel 7.
Tabel  7.  Nilai  efek  faktor  beserta  interaksinya terhadap nilai waktu hancur.
Faktor Efek faktor Jumlah PVP K-30 69,5 Jumlah SSG 108,5 Interaksi 65,5 Hasil  uji  disolusi  tablet  simvastatin  dari keempat formula yang didapat formula A>AB>B>1.  Laju  pelepasan  dapat  dipengaruhi oleh  jumlah  disintegran  yang  digunakan. Penambahan bahan disintegran dapat mempercepat waktu disintegran tablet. sehingga meningkatkan  laju  pelepasan  obat  dari  sediaan likuisolid (2011) [7].
Faktor yang dominan dari efek faktor terhadap nilai  %  disolusi  adalah  SSG  yaitu  1,228.  SSG akan mempercepat waktu hancur tablet sehingga akan  mempercepat  kelarutan  bahan  aktif simvastatin  dilihat  dari  kadar  bahan  aktif  yang diperoleh  dari  uji  disolusi.  Nilai  efek  faktor pelepasan dapat dilihat pada tabel 8.
Tabel  8.  Nilai  efek  faktor  beserta  interaksinya terhadap nilai pelepasan disolusi.
Efek Faktor Efek faktor Jumlah PVP K-30 -8,675 Jumlah SSG 1,228 Interaksi 2,307

## Pembahasan
Respon  daerah  optimum  merupakan daerah  yang  dapat  memenuhi  criteria  respon (kekerasan,  kerapuhan,  waktu  hancur  dan disolusi).  Dan  rentang  level  factor  dari  analisis
dengan  metode  desain  faktorial.  kriteria  respon yang  diinginkan  adalah  kekerasan  4-8  kg, kerapuhan < 1%, waktu hancur tidak lebih dari 15 menit dan pelepasan dalam waktu 30 menit harus larut  tidak  kurang  75%  simvastatin.  Perangkat lunak Design  Expert juga  digunakan  untuk menampilakn  gambar  grafik  dalam  bentuk Contour  plot . Contour  plot yang  didapat kemudian  digabungkan  menjadi overlay  plot . Contour  plot dari  masing-masing  respon  dan overlay plot dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1 . Contour plot dan overlay plot
overlay  plot tablet  likuisolid  simvastatin  daerah berwarna  kuning  pada  gambar overlay  plot merupakan  daerah  optimum  yang  memenuhi kriteria  respon  yang  telah  ditentukan.pada daerah overlay  plot dapat  diketahui  rentang jumlah  PVP  K-30  dan  SSG  yang  dapat memenuhi  kriteria  optimum.  Dapat  dilihat  dari
data  diatas,  dipilih  satu  titik  yang  menunjukan formula  optimum  dengan  prediksi  hasil  secara teoritis.  Titik  yang  terpilih  adalah  titik  dengan komposisi PVP K-30 6 mg dan SSG 24 mg yang dapat memberikan nilai optimum yaitu kekerasan 5,7; kerapuhan 0,314, waktu hancur 1 menit 10 detik dan % pelepasan disolusi 95,08%.

## Simpulan dan Saran
Penggunaan 6 mg PVP K-30 dan 24 mg SSG  menghasilkan    nilai  desirability  paling mendekati  satu  yaitu  0,806  dengan  nilai kekerasan 5,833 kg; kerapuhan 0,314 %; waktu hancur  70  detik  dan  %  pelepasan  disolusi 103,680%.
Saran  perlu  dilakukan  penelitian  lebih lanjut  mengenai  uji  pelepasan  in  vivo  untuk mengetahui bioavalabilitas dan farmakokinetikanya.

## Daftar Pustaka
[1]   Shah VP, Amidon GL. A theoretical basis for a  biopharmaceutic  drug  classification :  the correlation  of  in  vitro  drug  product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm res. 2014.12: 413 – 420.
[2]    Sahu  V,  Ghuge  N,  Bakde  BV.  A  New Thechnique  For  Enahancement  Of  Drug Dissolutionf  Drug  Dissolution.  International Journal  Of  Pharmaceutical  Sciences And Research, 2012. 4(974): 302–306.
[3]  Vranikova B, Gajdziok J. Liquisolid systems and  aspects  influencing  their  research  and
development.  Acta  Pharm,  2013.  63:447– 465.
[4]   Javandest Y, Jafari-navimipour B, Nokhodchi A.  Liquisolid  technique  for  dissolution  rate enhancement of a high dose water-insoluble drug ( carbamazepine ). Iranian Journal Of Pharmaceutical  Research.  2007.341:  26– 34.
[5]   Rowe RC, Sheskey D, Quin PJ. Handbook of pharmaceutical  excipients.  Pharmaceutical
Press and American Pharmacist Association. 2009. 6 edition. USA.
[6]  Fatmawati  DA,  Widjaja  B,  Setyawan  D. Optimasi tablet levofloksasin yang mengandung bahan pengikat pvp k-30 dan disintegran  vivasol. Jurnal  Sains  Farmasi Dan Klinik, 2017. 4: 9–15.
[7]    Pahwa  R,  Gupta  N.  Super  disintegrants  In The  Development  Of  Orally  Disintegrating Tablets. International Journal Of
Pharmaceutical  Sciences  And  Research, 2011. 2(11): 2767–2780.
[8]   Bala R, Khanna S, Pawar P. Polymers in Fast Disintegratig  Tablets-A  Review.  Asian Journal  of  Pharmaceutical  and  Clinical Research 2012.
[9]  Yadav V, Yadav A. Improvement of solubility and dissolution of indomethacin by liquisolid and  compaction  granulation  technique. Journal  Of  Pharmaceutical  Sciences  And Research,  2009. 1(2):4 4–51.