## Pengaruh Pemberian Tiamin Intravena terhadap Kadar Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF- α) pada Pasien COVID-19 di Ruang Isolasi
Annisa Syifanurhati 1 , Andriamuri Primaputra Lubis 2* , Muhammad Ihsan 2
1.  Program  Studi  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
2.  Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Banyak sitokin dan mediator inflamasi yang berperan dalam progresivitas penyakit COVID-19,  diantaranya  golongan  interleukin,  interferon,  dan  tumor  necrosis  factor  (TNF-α.). Diperlukan suatu intervensi untuk menurunkan kadar dari sitokin ini. Tiamin memiliki potensi untuk menurunkan kadar sitokin proinflamasi terutama TNF-α. Penelitian ini bertujuan Untuk mengetahui pengaruh pemberian tiamin intravena terhadap kadar TNF-α pada pasien COVID-19 derajat sedang di ruang isolasi RSUP H Adam Malik.
Metode: Penelitian  ini  menggunakan  desain  deskriptif  analitik  yang  dilakukan  di  ruangan  isolasi RSUP Haji Adam Malik Medan dengan besar sampel sebanyak 16 orang. Sampel diberi tiamin IV 200 mg/12 jam lalu diukur kadar TNF-α dengan metode ELISA. Hasil: Karakteristik sampel didapatkan laki – laki dan perempuan sama banyak (1:1), usia rerata sebesar 43 ±14,78 tahun, rerata IMT sebesar 23,31 ± 6,55 kg/m 2 , rerata sistolik 122,50 ± 5,77 mmHg dan  diastolik  88,88  ±  6,55  mmHg.  Mayoritas  sampel  (50%)  tidak  memiliki  komorbid.  Sebelum pemberian tiamin median TNF-α sebesar 186,5 pg/mL dengan nilai minimal dan maksimal (171-420 pg/mL) dan setelah pemberian tiamin  Median TNF-α sebesar 180,50 pg/mL dengan nilai minimal dan maksimal (122-200 pg/mL) didapatkan nilai p value sebesar 0,001 < 0,05 (adanya pengaruh yang signifikan).
Simpulan :  Pada  penelitian  didapatkan  rerata  kadar  TNF-α  lebih  rendah  ketika  diberikan  tiamin intravena. Penurunan kadar TNF-α ini juga didapatkan signifikan setelah pemberian tiamin intravena.
Kata Kunci : Tiamin, TNF-α, COVID-19, Derajat Sedang
75
*penulis korespondensi
DOI:10.55497/majanestcricar.v40i2.259

## ABSTRACT
Background: Many cytokines and inflammatory mediators play a role in the progression of COVID-19 disease,  including  the  interleukins,  interferons,  and  tumor  necrosis  factor-α  (TNF-α.)  groups.  An intervention is needed to reduce the levels of this cytokine. Thiamine has the potential to reduce levels of proinflammatory cytokines, especially TNF-α. This study aimed to determine the effect of intravenous thiamine administration on TNF-α levels in COVID-19 moderate-degree patients in the isolation room of RSUP H Adam Malik.
Methods: This study used an analytical design of one group pre-test – post-test in the isolation room of Haji Adam Malik General Hospital Medan with a sample size of 16 people. Samples were given thiamine IV 200 mg/12 hours and then the levels of TNF-α were measured by the ELISA method. Results: : Characteristics of the sample obtained were equal in several males and females (1:1), the mean age was 43 ±14.78 years, the mean BMI was 23.31 ± 6.55, the mean systolic was 122.50 ± 5.77 mmHg, and diastolic 88.88 ± 6.55 mmHg. The majority of the sample (50%) had no comorbidities. Before  administration  of  thiamine,  the  median  TNF-α  was  186.5  pg/mL  with  a  minimum  and maximum  value  (171-420  pg/mL)  and  after  administration  of  thiamine,  the  median  TNF-α  was 180.50 pg/mL with a minimum and maximum value (122-200 pg/mL) obtained a p-value of 0.001 < 0.05 (significant effect).
Conclusion: PIn this study, the mean TNF-α level was lower when given intravenous thiamine. This decrease in TNF-α levels was also found to be significant after intravenous thiamine administration.
Keywords: Thiamine, TNF-α, COVID-19, Moderate-degree
ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author

## Effect of Ephedrine 10 mg or Ondansetron 4 mg as Prophylaxis of Post-Spinal Hypotension in Caesarean Section
Annisa Syifanurhati 1 , Andriamuri Primaputra Lubis 2* , Muhammad Ihsan 2
1.  Study  Program  of  Anesthesiology  and  Intensive  Care,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
1.  Departement  of  Anesthesiology  and  Intensive  Care,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
DOI:10.55497/majanestcricar.v40i2.259
Coronavirus Diseases 2019 (COVID-19) merupakan penyakit infeksi yang sangat menular yang disebabkan oleh Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Hingga tanggal 28 Maret 2022, secara global jumlah total kasus COVID-19 sudah mencapai 482 juta kasus dengan kematian sebanyak 6,1 juta jiwa. Di Indonesia, jumlah kasus total COVID-19 hampir mencapai  6  juta  kasus  dengan  total  kematian sebanyak 154 ribu jiwa. 1 Gejala COVID-19 tidak hanya terbatas menyebabkan manifestasi disaluran pernapasan, COVID-19 juga dapat menyebabkan manifestasi klinis disaluran cerna, sistem saraf pusat, ginjal, kardiovaskular, kulit, hematologi, hepatobiliaris dan sebagainya. 2 Manifestasi yang beragam ini mungkin disebabkan oleh adanya reseptor Angiotensin Converting  Enzyme  2  (ACE  2)  pada  berbagai organ  seperti  sel  alveolar  tipe  II,  enterosit  di ileum dan kolon, sel miokardial, kolangiosit, sel nefron tubulus dan sel urotelial. 3 Manifestasi klinis infeksi SARS-CoV-2 beragam mulai dari tanpa gejala hingga menimbulkan gejala berat. Studi meta analisis oleh Ma et al (2021)  mendapatkan  bahwa  sekitar  40,50% pasien  terkonfirmasi  COVID-19  merupakan pasien dengan tanpa gejala. 4 Sekitar  21,33%  - 23,1% pasien terkonfirmasi COVID-19 merupakan pasien dengan gejala berat. 5-7 Laju mortalitas pada pasien COVID-19 yang bergejala ringan sampai  dengan  sedang  sebesar  5%  dan  pada COVID-19  bergejala  berat  mencapai  54,64%. 8 Pada studi lainnya didapatkan persentase kematian  pada  pasien  dengan  COVID-19  yang dirawat  diruangan  Intensive  Care  Unit  (ICU) mencapai 20,61%. 9 Adanya perburukan ataupun COVID-19 bergejala berat ini berkaitan dengan adanya cytokine storm. Cytokine storm merupakan suatu kondisi overaktivasi sistem imun yang ditandai dengan pelepasan berlebihan sitokin terutama Interleukin-6 (IL-6) dan Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α)  kedalam  sirkulasi  sehinnga  memicu respon  inflamasi  lokal  dan  sistemik. 2 Cytokine storm ini umumnya memiliki manifestasi berupa  demam,  sitopenia,  hiperferritinemia, abnormalitas  kadar  transaminase  hati, koagulopati  dan  kerusakan  paru. 10 Dari studi meta analisis didapatkan bahwa secara signifikan
kadar  sitokin  yang  meningkat  (IL-6  dan  IL-10) terkait dengan terjadinya COVID-19 bergejala berat. 11 Sitokin lain seperti TNF-α juga ditemukan kadarnya  lebih  tinggi  pada  pasien  dengan COVID-19  yang  dirawat  di  ICU  dibandingkan pasien  dengan  COVID-19  yang  tidak  dirawat diruang ICU. 12 Oleh karena adanya peningkatan sitokin pada pasien COVID-19 bergejala berat ini maka perlu dilakukan intervensi atau penanganan terapi yang dapat menurunkan kadar  dari  sitokin  ini.  Terapi  yang  berpotensi untuk menurunkan kadar sitokin ini adalah dengan pemberian tiamin. Tiamin (vitamin B1) merupakan vitamin larut air yang berperan memperbaiki fungsi sistem imun dan bersifat antioksidan. 13 Pada studi yang diujicobakan pada mencit,  pemberian  tiamin  dapat  menurunkan kadar  TNF-α 14,15 dan  IL-6. 14 Studi lainnya juga mendapatkan bahwa pemberian tiamin sebagai adjuvan pada pasien dengan COVID-19 yang kritis dapat mengurangi risiko mortalitas 61-63% dan juga mengurangi risiko trombosis sebesar 81%. 16 Dikarenakan risiko mortalitas yang tinggi pada pasien dengan COVID-19 sering dikaitkan dengan adanya cytokine storm, peneliti tertarik untuk  mengamati  kadar  TNF-α  pada  pasien dengan COVID-19 yang diberikan tiamin.

## METODE PENELITIAN
Studi  ini  merupakan  analitik  deskriptif  dengan desain cross sectional dengan one group pre test - post test. Studi ini bertujuan untuk mengamati kadar  TNF-α  sebelum  dan  sesudah  intervensi berupa pemberian tiamin pada pasien COVID-19. Studi ini dilakukan di ruangan isolasi Rumah Sakit  Umum  Pusat  Haji  Adam  Malik  Medan (RSUP  HAM).  Penelitian  ini  mulai  dilakukan setelah terbitnya ethical clearance dan surat ijin  penelitian  dari  komite  etik  RSUP  HAM-FK USU  dengan  No:1162/KEP/USU/2021.  Populasi penelitian adalah seluruh pasien yang terdiagnosa COVID- 19. Sampel penelitian ini adalah populasi penelitian yang memenuhi kriteria inklusi yakni berusia  18-65  tahun,  terkonfirmasi  COVID-19 melalui pemeriksaan PCR dan bergejala sedang, dan pasien menyatakan secara tertulis dalam informed consent bersedia menjadi sampel. Kriteria  eksklusi  penelitian  meliputi  pasien dengan kondisi imunosupresan, pasien yang rutin mengonsumsi tiamin, dan pasien
meninggal sebelum 72 jam pasca persetujuan menjadi sampel penelitian. Pasien  COVID-19  (remaja  dan  dewasa)  dengan gejala sedang adalah pasien dengan tanda klinis pneumonia yakni berupa demam, sesak, batuk dan nafas cepat serta SpO2 ≥ 93% pada udara ruangan tetapi tanpa ada tanda pneumonia berat. 17 Sampel  penelitian  diambil  dengan teknik  consecutive  sampling  hingga  jumlah subjek penelitian terpenuhi. Besar sampel pada penelitian ini sebanyak 16 orang. Sebelum dilakukan pemberian tiamin, sebanyak 3cc  darah  diambil  dari  vena  mediana  cubiti. Pengambilan darah bertujuan untuk mengukur kadar  TNF-α  (pretest)  dengan  menggunakan Enzyme  Linked  Immunosorbent  Assay  (ELISA). Kemudian sampel diberikan tiamin dengan dosis 2cc  (200  mg)  2x/hari  selama  3  hari.  Pada  hari ke-3, dilakukan pengambilan darah sekali lagi untuk mengukur kadar TNF-α (posttest). Selain itu, data karakteristik pasien berupa usia, jenis kelamin,  Indeks  Massa  Tubuh  (IMT),  tekanan darah,  komorbid  dan  lama  rawat  inap  ikut dimasukkan kedalam penelitian ini.
Analisis data dilakukan dengan menggunakan bantuan program komputer yaitu SPSS 25 (Statistical  Package  for  Social  Science).  Data demografi  disusun  dalam  tabel  distribusi frekuensi. Analisis data bivariat untuk menguji perbandingan kadar TNF-α pretest dan posttest menggunakan  uji  Wilcoxon  karena  data  tidak berdistribusi normal, uji normalitas dilakukan dengan  menggunakan  Shapiro  Wilk  Test.  Data dinilai signifikan apabila nilai p value <0,05.

## PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini  kami  mendapatkan hubungan  yang  signifikan  setelah  pemberian tiamin  intravena  terhadap  penurunan  kadar TNF-α.  Pemberian  tiamin  intravena  diberikan sebanyak 200 mg dan dilakukan 2x/hari selama 3  hari,  dosis  ini  merupakan  dosis  lazim  yang sudah  digunakan  pada  penelitian  sebelumnya. Beberapa  studi  yang  serupa  pernah  dilakukan untuk  mengetahui  efek  tiamin  terhadap  kadar TNF-α.  Studi  yang  dilakukan  pada  mencit  yang diinduksi untuk mengalami inflamasi kronik dan kemudian diberikan riboflavin, thiamin ataupun digabungkan dengan deksametason. Pemberian tiamin sebanyak 600 mg/kgBB secara signifikan menurunkan kadar TNF-α lebih baik dibandingkan riboflavin  dan  efek  penurunan  kadar  TNF-α  ini lebih kuat ketika tiamin dikombinasikan dengan deksametason 0,5 mg/kgBB. 14
Studi lainnya pada mencit yang diinduksi mengalami allodynia dan kemudian diberikan tiamin dengan dosis 600 mg/kgBB peroral. Hasil yang  didapatkan  berupa  signifikan  dari  kadar TNF-α  pada  dorsal  root  ganglia  dan  talamus. 15 Penggunaan tiamin tidak hanya terbatas untuk menurunkan kadar TNF-α, pada beberapa studi lain juga menggunakan tiamin untuk mengobati penyakit tertentu. Studi yang dilakukan de Oliveira  et  al  (2021),  menggunakan  tiamin intravena  dengan  dosis  500  mg  sebanyak  3x/ hari selama 5 hari pada pasien dengan COVID-19 dan ensefalopati didapatkan hasil bahwa adanya perbaikan pada semua pasien dari manifestasi neurologis seperti tingkat kesadaran, perbaikan oftalmoparesis,  gait,  ataksia  serta  nyeri neuropati. 16-18 Tiamin  juga  dikombinasikan dengan  vitamin  C  dan  hidrokortison  untuk menurunkan mortalitas pada pasien dengan pneumonia  berat.19  Selain  itu,  tiamin  juga

## HASIL PENELITIAN
Pada studi ini didapatkan baik laki-laki maupun perempuan  dalam  jumlah  yang  sama  (1:1), rerata usia 43 ± 14,8 tahun, rerata IMT 23,3 ± 6,5 kg/m2,  rerata  tekanan  darah  (tekanan  sistolik/ diastolik) 122,50 ± 5,8 / 81,9 ± 6,5 mmHg, rerata lama rawat inap 7,13 ± 2,96 hari dan mayoritas pasien tidak memiliki komorbid (50%) (tabel 1). Dari  hasil  pemeriksaan  kadar  TNF-α  sebelum pemberian  tiamin  didapatkan  nilai  median sebesar  186,5  pg/mL  dengan  rentang  171-420 pg/mL. Setelah pemberian tiaminselama 3 hari dijumpai penurunan kadar TNF-α
dengan  nilai  median  180,5  pg/mL  dengan rentang  122-200  pg/mL.  Didapatkan  pengaruh yang  signifikan  pemberian  tiamin  terhadap penurunan kadar TNF-α (tabel 2).
menurunkan mortalitas serta risiko trombosis pada pasien kritis dengan COVID-19 yang dirawat diruangan ICU. 16
Tiamin  diperlukan  untuk  meningkatkan  respon antibodi  sehingga  dapat  mengeliminasi  SARS- CoV-2 dan mengurangi gejala berat COVID-19. Tiamin juga berperan sebagai inhibitor isoenzim karbonik  anhidrase  yang  dengan  dosis  tinggi tiamin  yang  diberikan  pada  pasien  dengan COVID-19  pada  saat  awal  penyakit  dapat mengurangi risiko hipoksia hingga menurunkan
lama  rawat  inap.  Tiamin  dosis  tinggi  juga menurunkan  respons  dari  sel  T  helper  (Th- 17),  sel  yang  berperan  untuk  pro-inflamasi, sehingga dengan menurunnya respon sel Th-17 diharapkan dapat menurunkan risiko terjadinya cytokine storm. 16,19,20
Adapun kekurangan dalam penelitian ini adalah tidak  ada  data  hasil  pemeriksaan  tiamin  pada saat kondisi pasien sehat. Selain itu, penelitian ini hanya melakukan pemeriksaan kadar TNF α.

## Tabel 1. Karakteristik Sampel
Karakteristik Tiamin IV Nilai P J enis Kelamin Laki-laki 8 (50 %) 0,6 Perempuan 8 (50 %) U sia 43±14,8 0,8 I ndeks Massa Tubuh 23,3± 6,5 Sistolik 122,5±5,8 0,7 Diastolik 81,9 ±6,5 0,5 Suku Bangsa 0,5
J awa 9 (56,3 %) B atak 6 (37,5 %) Aceh 1 (6,3 %)
0,4
L ama Rawat Inap 7,13 ±2,96 P enyakit Komorbid
0,1
Hipertensi 3 (18,8 %) Diabetes Melitus 4 (25 %) Gagal Ginjal Kronik 1 (6,3 %) 0,2 Tidak ada 8 (50 %) D erajat Keparahan Derajat Ringan 0 (0 %) Derajat Sedang 16 (100 %) D erajat Berat 0 (0 %) 0,05 Status Pasien Hidup 16 (100 %) Meninggal 0 (0 %) 0,3
review and meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2020;50(10):e13378.
8. Li  J,  Huang  DQ,  Zou  B.  Epidemiology  of COVID-19:  A  systematic  review  and  meta- analysis of clinical characteristics, risk factors, and outcomes. J Med Virol. 2021;93(3):1449- 58.
9. Mahendra M, Nuchin A, Kumar R, Shreedhar S, Mahesh PA. Predictors of mortality in patients  with  severe  COVID-19  pneumonia -  a  retrospective  study.  Adv  Respir  Med. 2021;89(2):135-44.
10. Oliveira  E,  Parikh  A,  Lopez-Ruiz  A.  ICU outcomes  and  survival  in  patients  with severe COVID-19 in the largest health care  system  in  central  Florida.  PLoS  One. 2021;16(3):e0249038.
11. Shcherbak SG, Anisenkova AY, Mosenko SV,  et  al.  Basic  Predictive  Risk  Factors  for Cytokine Storms in COVID-19 Patients. Front Immunol. 2021;12:745515.
12. Dhar  SK,  K  V,  Damodar  S,  Gujar  S,  Das  M. IL-6  and  IL-10  as  predictors  of  disease severity  in  COVID-19  patients:  results  from meta-analysis and regression. Heliyon. 2021;7(2):e06155.
13. Huang C, Wang Y, Li X. Clinical features of  patients  infected  with  2019  novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:]. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
14. Vatsalya  V,  Li  F,  Frimodig  J.  Repurposing Treatment of Wernicke-Korsakoff Syndrome for  Th-17  Cell  Immune  Storm  Syndrome and  Neurological  Symptoms  in  COVID-19: Thiamine  Efficacy  and  Safety,  In-Vitro Evidence and Pharmacokinetic Profile. Front Pharmacol. 2021;11:598128.
15. Menezes  RR,  Godin  AM,  Rodrigues  FF. Thiamine  and  riboflavin  inhibit  production

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Worldometer | COVID-19 Coronavirus Pandemic. 28 March 2022. Available from: https://www.worldometers.info/ coronavirus/
2. Cascella  M,  Rajnik  M,  Aleem  A.  Features, Evaluation,  and  Treatment  of  Coronavirus (COVID-19)  [Updated  2022  Feb  5].  In: StatPearls  [Internet].  Treasure  Island  (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK554776/
3. Xu H, Zhong L, Deng J. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8.
4. Xu H, Zhong L, Deng J. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8.
5. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W,  Song  H,  Huang  B,  Zhu  N,  Bi  Y.  Genomic characterisation  and  epidemiology  of  2019 novel  coronavirus:  implications  for  virus origins  and  receptor  binding.  The  lancet. 2020;395(10224):565-74 6.  Xie J, Wang Q, Xu Y. Clinical characteristics, laboratory  abnormalities  and  CT  findings of  COVID-19  patients  and  risk  factors  of severe  disease:  a  systematic  review  and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021 Feb;10(2):1928-49.
7. Del  Sole  F,  Farcomeni  A,  Loffredo  L. Features  of  severe  COVID-19:  A  systematic
Tabel 2. Kadar TNF-α (dalam pg/mL) Sebelum dan Sesudah Pemberian Tiamin
Variabel Penelitian Sebelum (n=16) Sesudah (n=16) Nilai P TNF-α Median (min-maks) 186,5 (171-420) 180,5 (122-200) 0.001**

## KESIMPULAN
Pada penelitian ini yang dilakukan pada pasien COVID-19 derajat sedang didapatkan rerata kadar  TNF-α  lebih  rendah  ketika  diberikan tiamin  intravena.  Penurunan  kadar  TNF-α  ini juga  didapatkan  signifikan  setelah  pemberian tiamin intravena.
center propensity score matched study. Crit Care. 2021;25(1):223.
18. Burhan E, Susanto DS, Isbaniah F. Pedoman Tatalaksana COVID-19. 4th ed. Jakarta; 2022
19. Branco  de  Oliveira  MV,  Irikura  S,  Lourenço FHB. Encephalopathy responsive to thiamine in  severe  COVID-19  patients.  Brain  Behav Immun Health. 2021;14:100252.
20. Kim  WY,  Jo  EJ,  Eom  JS.  Combined  vitamin C,  hydrocortisone,  and  thiamine  therapy for  patients  with  severe  pneumonia  who were  admitted  to  the  intensive  care  unit: Propensity score-based analysis of a before- after cohort study. J Crit Care. 2018;47:211- 8.
of  cytokines  and  increase  the  anti- inflammatory  activity  of  a  corticosteroid  in a chronic model of inflammation induced by complete Freund’s adjuvant. Pharmacol Rep. 2017;69(5):1036-43.
16. Braga  AV,  Costa  SOAM,  Rodrigues  FF. Thiamine,  riboflavin,  and  nicotinamide inhibit paclitaxel-induced allodynia by reducing  TNF-α  and  CXCL-1  in  dorsal root  ganglia  and  thalamus  and  activating ATP-sensitive potassium channels. Inflammopharmacology. 2020;28(1):201-13.
17. Al  Sulaiman  K,  Aljuhani  O,  Al  Dossari  M. Evaluation of thiamine as adjunctive therapy in  COVID-19  critically  ill  patients:  a  two-