## ANALISIS POTENSI NANOPARTIKEL SENG OKSIDA SEBAGAI TERAPI ALTERNATIF TERHADAP
UROPATHOGENIC ESCHERICHIA COLI PENYEBAB

## INFEKSI SALURAN KEMIH
Kelvin Kohar, 1 Grady Krisandi, 1 Stephanie Amabella Prayogo 1
1 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta

## ABSTRAK
Pendahuluan: Hingga saat  ini, infeksi saluran kemih (ISK) masih menjadi masalah  kesehatan  utama  dunia  yang  menyerang  150  juta  orang  per tahunnya.  Bakteri Uropathogenic  Eschericia  coli (UPEC)  bertanggung jawab atas lebih dari 80% keseluruhan kasus tersebut. Dalam menginfeksi saluran kemih, UPEC didukung dengan berbagai faktor virulensi yang turut berperan  dalam  mengakibatkan  resistensi  terhadap  antibiotik  sebagai tatalaksana  farmakologis  utama  ISK.  Kemajuan  dalam  perkembangan teknologi  nanopartikel  menunjukkan  bahwa  nanopartikel  seng  oksida memiliki  aktivitas  antimikroba.  Oleh  karena  itu,  kajian  literatur ini  dibuat untuk  membahas  potensi  nanopartikel  seng  oksida  dalam  menangani  ISK akibat  UPEC  serta  membantu  mewujudkan  tujuan  pembangunan berkelanjutan  nomor  3,  yaitu  menjamin  kehidupan  yang  sehat  dan mendorong kesejahteraan bagi semua orang di segala usia.
Metode: Artikel ini disusun berdasarkan metode literature review . Berbagai pusat  data  daring dengan  menggunakan  beberapa  kata  kunci  digunakan untuk  pencarian  literatur.  Kriteria  inklusi  kemudian  digunakan  untuk menyaring literatur. Hasil akhir pencarian mendapatkan 30 literatur. Pembahasan: Nanopartikel  seng  oksida  dapat  disintesis  dari  ekstrak tumbuhan Aloe  vera. Pada  konsentrasi  yang  sangat  kecil,  0,3  µg/ml, nanopartikel ini memiliki efek antiadhesi dengan menurunkan ekspresi gen flu dan fimH ,  sebagai  faktor  virulensi  UPEC.  Efektivitas  dan keamanan penggunaan nanopartikel pada konsentrasi ini juga telah dibuktikan secara in vitro . Selain itu, nanopartikel seng oksida dengan konsentrasi tinggi juga dapat berperan sebagai antibiofilm dan antibakteri.
Simpulan: Nanopartikel seng oksida memiliki sifat anti-adhesi, antibakteri, dan  antibiofilm  yang  menjanjikan.  Keamanan  nanopartikel  seng  oksida telah  dibuktikan  secara  in  vitro  dan  in vivo.  Kedua  hal  ini  menunjukkan potensi  besar  nanopartikel  seng  oksida  untuk  menjadi  alternatif tatalaksana pada ISK akibat UPEC.
Kata  Kunci: Infeksi  saluran  kemih,  Nanopartikel  seng  oksida, Uropatogenik Escherichia coli
Korespondensi:

## Kelvin Kohar
Email author: kelvin.kohar.KK@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 1 Februari 2021 Selesai revisi: 1 Juli 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i1.278
INDONESIA
The Analysis of Zinc Oxide Nanoparticles as a Potential Alternative Therapy for Urinary Tract Infection Caused by Uropathogenic Escherichia coli

## ABSTRACT
Background: To  date,  urinary  tract  infection  (UTI)  is  still  becoming  the  world’s  major health problem that infected 150 million people annually. Uropathogenic Escherichia coli (UPEC) is the most common cause, accounted for more than 80% of total cases. UPEC infection  mechanism  is  supported  by  many  virulence  factors  owned  that  contribute  in causing  antibiotic  resistance.  Antibiotics  are  currently  used  as  main  pharmacologic therapy  for  UTI;  therefore,  treatment  failures  often  occur.  The  advancement  of nanoparticles  technology  reveals  an  antimicrobial  activity  in  zinc  oxide  nanoparticles. Hence, this literature review is written to discuss the potential of zinc oxide nanoparticles as  an  alternative  as  well  as  to  help  reaching  the  third  2030  sustainable  development goals.
Methods:  This  article  was  written  using  the  literature  review  method.  We  did  literature searching by using some keywords in several databases. Inclusion criterias were used to filter the study. The final result yielded 30 studies related to the topic.
Discussion:  Zinc  oxide  nanoparticles  can  be  synthesized  from  Aloe  vera  plant extraction. In  small  concentration,  0.3  µg/ml,  nanoparticles  show  an  antiadhesion  effect by  reducing  flu  and fimH  gene  expression  as  UPEC’s  virulence  factors.  The  effectivity and  safety  of  nanoparticles  in  this  concentration  have  also  been  proven  in  vitro. Furthermore,  in  high  concentration,  these  nanoparticles  can  act  as  antibiofilm  and antibacterial.
Conclusion:  Zinc  oxide  nanoparticle  has  a  promising  characteristic  of  antiadhesion, antibacterial and antibiofilm. The safety have also been proven  in vitro and in vivo. Both results show a huge zinc oxide nanoparticles potential as an alternative treatment of UTI caused by UPEC.
Keywords:  Urinary  tract  infection,  Zinc  oxide  nanoparticle,  Uropathogenic  Escherichia coli.

## 1.  PENDAHULUAN
Infeksi  saluran  kemih  (ISK)
merupakan infeksi bakteri pada
kandung  kemih  yang  paling  umum terjadi  di  dunia  dengan  menjangkit  150 juta  orang  per  tahunnya. [1] Berdasarkan
Survei Demografi  dan Kesehatan
Republik  Indonesia  pada  tahun  2014, terdapat  setidaknya  90-100 kasus  pada setiap  100.000  penduduk  per  tahun atau  sama  dengan  180.000  kasus  baru setiap  tahunnya. [2] ISK  lebih  banyak ditemukan  pada  pasien  berusia  16 hingga 35 tahun. Penelitian menunjukkan sebanyak 40-60% perempuan  pernah  mengalami  ISK paling tidak sekali dalam hidupnya. [1]
Secara klinis, terdapat dua jenis ISK,  yaitu uncomplicated ISK  dan complicated ISK. Uncomplicated ISK biasanya  terjadi pada orang yang sehat dan  tidak  mengalami  abnormalitas  baik secara  struktur  maupun  neurologis pada  saluran  kemihnya. [3] Berbeda dengan uncomplicated ISK,  kejadian complicated ISK  terasosiasi  dengan kondisi lain, seperti abnormalitas struktural,  fungsi,  atau  penyakit  pada saluran urogenital. Keadaan ini menyebabkan complicated ISK memiliki kemungkinan  prognosis  yang lebih buruk. [4] Jenis  infeksi  ini  juga  dapat diklasifikasikan  berdasarkan  lokasinya, menjadi  ISK  bagian  bawah  dan  ISK bagian atas. [3] ISK  disebabkan  oleh  bakteri patogen  yang  tidak  hanya  bakteri  gram negatif,  tetapi  juga  bakteri  gram  positif. Bakteri  patogen  penyebab  ISK  ,antara lain Uropathogenic  Escherichia  coli
(UPEC), Klebsiella pneumoniae , Staphylococcus saprophyticus , Enterococcus faecalis , group B Streptococcus (GBS), Proteus mirabilis , Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus  aureus dan Candida spp.  dengan  tingkat  prevalensi  yang berbeda pada uncomplicated ISK  dan complicated ISK.  Namun,  terdapat kesamaan jenis bakteri patogen sebagai  penyebab  tersering  dari  kedua macam ISK, yaitu Uropathogenic
Escherichia coli (UPEC) dengan persentase 65-75%. [3] Selain itu,
berdasarkan  etiologinya,  UPEC  juga menjadi  penyebab  dari  80-90%  ISK komunitas ( community acquired ). [5]
UPEC  merupakan  bakteri  gram negatif  yang  mengalami  perubahan status  dari  flora  normal  dan  bakteri komensal  dalam  usus  menjadi  bakteri patogen  ekstraintestinal . E.  coli  dari usus  dapat  masuk  ke  sistem  saluran kemih  dan  berkoloni  melalui  uretra, area  periuretral,  dan  area  vaginal. [6] Kemampuan  UPEC  untuk  menginfeksi saluran  kemih  tidak  lepas  dari  berbagai faktor virulensi yang mendukung proses infeksi. Faktor virulensi penting Escherichia coli dikelompokkan menjadi dua  kelompok,  yaitu  faktor  pada permukaan  bakteri  dan  faktor  yang disekresi.  Faktor  yang  berada  pada permukaan bakteri, antara lain Pili tipe 1 dan P, flagellum, kapsul
lipopolisakarida,  dan  protein  membran luar lainnya. Pili sendiri berperan dalam proses  adhesi  UPEC  pada  permukaan sel inang, invasi jaringan, pembentukan biofilm, dan induksi sitokin. [7,8]
Sebagai  tatalaksana  dari  ISK, berbagai  antibiotik  telah  digunakan sesuai dengan diagnosis spesifik infeksi saluran  kemih  yang  dialami  pasien. Penggunaan  antibiotik  yang  banyak rupanya  telah  meningkatkan  resistensi UPEC  secara  global.  Peningkatan  ini berkorelasi dengan penggunaan antibiotik  dalam  terapi  empiris  yang berlebihan,  tanpa  adanya  pengecekan kerentanan antibiotik yang
mengakibatkan  pengobatan  yang  tidak efektif.  Wagenlehner  dkk  juga  telah melakukan  studi  terkait  hal  ini  dan menunjukkan  bahwa  56%  pasien  rawat inap  diberikan  antimikroba.  Di  antara mereka,  46%  diberikan  sebagai  terapi antibiotik  profilaksis,  26%  diberikan pada  pasien  ISK,  21%  diberikan  pada pasien yang  dicurigai  menderita  ISK, dan  7% sisanya diberikan akibat infeksi lain.  Hal  ini  menunjukkan  adanya penggunaan  antibiotik  yang  sangat luas, terutama pada  penggunaan fluorokuinolon, sefalosporin, dan penisilin. [6] Adanya  resistensi  antibiotik ini juga salah satu penyebab kegagalan pengobatan ISK. [9]
Kemajuan  era  sekarang  ini sudah mulai memanfaatkan nanopartikel sebagai penanganan  berbagai  penyakit karena  ukurannya  yang  kecil  dan efektivitasnya  yang  baik.  Nanopartikel adalah  kelompok  atom  yang  memiliki
ukuran  1-100  nanometer.  Salah  satu nanopartikel  yang  berpotensi  dalam menangani  ISK  akibat  UPEC  adalah nanopartikel  seng  oksida. Nanopartikel seng  oksida  memiliki  properti  katalis, magnet,  optik,  dan  biologis,  seperti aktivitas  antimikroba.  Ukurannya  yang kecil  dan  luas  permukaannya  yang besar  membuat  nanopartikel  menjadi materi yang dapat meningkatkan aktivitas antimikroba dan properti lainnya. [10] Oleh karena itu, kajian literatur  ini  dibuat  untuk  membahas potensi nanopartikel seng oksida dalam menangani  ISK  akibat  UPEC  serta membantu mewujudkan tujuan
pembangunan  berkelanjutan  nomor  3, yaitu  menjamin  kehidupan  yang  sehat dan  mendorong  kesejahteraan  bagi semua orang di segala usia.

## 2.  METODE
Metode  yang  digunakan  dalam penulisan  tinjauan  pustaka  ini  adalah pencarian  dan  tinjauan  literatur  dari berbagai  pusat  data  daring  dan search engine . Pusat data daring yang digunakan  untuk mencari literatur adalah PubMed, SCOPUS, dan Springer,  sedangkan search  engine yang  digunakan  adalah  Google  dan Google  Scholar.  Pencarian  dilakukan dengan  menggunakan  beberapa  kata kunci,  yaitu Uropathogenic Escherichia coli,  nanoparticle  ZnO,  urinary  tract infection,  safety,  efficacy,  mechanism ,
dan pathogenesis . Literatur yang masuk  dalam  tinjauan  pustaka  ini adalah pustaka dengan tahun terbit dari 2011-2020,  berbahasa  Indonesia  atau Inggris,  dan  relevan  dengan  yang  ingin ditinjau.  Dari hasil  pencarian  literatur, ditemukan  30  literatur  relevan  dan digunakan untuk tinjauan pustaka ini.
3.  PEMBAHASAN 3.1  Patogenesis Infeksi Saluran
Kemih  (ISK)  Akibat  Uropathogenic Escherichia coli (UPEC) Patogenesis  ISK  merupakan proses  kompleks yang melibatkan beberapa  faktor, baik dari host , lingkungan,  maupun  faktor  virulensi bakteri. [11] Dalam  keadaan  normal, saluran kemih seharusnya berada dalam keadaan steril. Penelitian menunjukkan bahwa terdapat dua
mekanisme  yang  diperkirakan  mampu menyebabkan  penyakit  ini,  yaitu  rute ascending dan rute hematogen. [12] Rute ascending yang  disebabkan  oleh  flora E.  coli pada  feses  menjadi  penyebab paling  sering  dari  infeksi.  Dari  feses, bakteri  ini  menyebar  melalui  perineum, vagina, serta periuretra untuk mengolonisasi  saluran  kemih  bagian bawah. [5,12] Di vesica urinaria, mikroorganisme tersebut akan mengalami  perlekatan  di  permukaan dan berinteraksi dengan sistem pertahanan  epitel  organ. [5] Kolonisasi dapat terjadi karena kemampuan bakteri untuk mengekspresikan berbagai faktor  virulensi, seperti adhesin ,  toksin, LPS, siderofor, dan  flagella. [5,11]
Sebenarnya, sel epitelium pada lumen  vesika  urinaria  bersifat  sebagai sawar dan memiliki mekanisme antibakteri yang baik. Pembuangan urin juga diperkirakan mampu mengeluarkan sebagian bakteri.
Namun, mikroorganisme E. coli memiliki faktor  virulensi  adhesin  menyerupai Pili yang mampu berikatan kuat dengan sel epitel vesica urinaria tersebut. [5] Pili tipe 1  diperkirakan  dapat  meningkatkan kemampuan  bertahan  hidup  bakteri, menstimulasi  inflamasi  pada  mukosa, serta  mendorong  terjadinya  proses invasi  dan  pertumbuhan  biofilm. Pili ini mampu berikatan pada urothelial mannosylated  glycoprotein  uroplakin Ia dan  IIIa  menggunakan  subunit  adhesin fimH pada  ujung Pili .  Ikatan  tersebut menyebabkan terjadinya fosforilasi yang akan menstimulasi jalur
pensinyalan  yang  diperkirakan  terlibat dalam  proses  invasi  dan  apoptosis  sel epitel.  Peristiwa  ini  dapat  dibatasi dengan adanya mekanisme pertahanan tubuh host melalui  ekskresi  ginjal,  yaitu protein Tamm-Horsfall (THP)  yang disekresikan  pada  urin  manusia.  THP dapat  bereaksi  dengan  reseptor fimH yang  akan  menghancurkan  interaksi antara  bakteri  dan  sel  epitel.  Selain  itu, juga  terdapat Pili  P yang  memiliki ekspresi adhesin  Pap  G ,  yang  dapat berikatan  dengan  sel  ginjal.  Akibatnya, terjadi pelepasan seramid yang berfungsi sebagai  agonis Toll-like receptor 4 (TLR4) sehingga
menyebabkan  inflamasi  lokal  terkait ISK. Adhesin lainnya, yaitu Pili S dan Pili
1c juga  dapat  berikatan  dengan  sel epitel  pada  ginjal  dan  saluran  kemih. Pili  S mampu memfasilitasi penyebaran bakteri  ke  dalam  jaringan  host.  Jenis adhesin  lainnya,  yaitu afimbrilliar ( afa ) dan fimbrial  Dr juga  diperkirakan  terkait dengan  mekanisme  terjadinya  ISK. [13]
TosA  adhesin dan lha  adhesin yang merupakan  bagian  dari afa berperan sebagai adhesi yang dapat meningkatkan  kolonisasi  UPEC.  Selain itu, FdeC  adhesin juga  berperan  dalam kolonisasi sel epitel kandung kemih dan ginjal. [13,14]
Faktor  virulensi  jenis  lainnya,
yaitu  LPS juga  berperan  penting  dalam proses patogenesis ISK. LPS diperkirakan  mampu berikatan  dengan TLR4  yang  diekspresikan  di  sel  epitel urinaria  dan  berperan  dalam  proses inflamasi. Selain itu, mekanisme inflamasi  juga  diperkirakan dapat terjadi melalui  mediasi  protein  yang  berikatan dengan  LPS,  serta  molekul  aksesoris lain,  seperti  CD14,  MD2,  dan  domain TIR. [13] UPEC juga menghasilkan toksin
alpha hemolysin (HlyA) yang menyebabkan  terjadinya  lisis  sel  darah merah  serta  menstimulasi  pelepasan spesi  oksigen  reaktif,  seperti  anion superoksida  dan  hidrogen  peroksida. Semua  peristiwa  ini  menyebabkan terjadinya  inflamasi  dan  kerusakan jaringan pada sel host. [11]
Selama  kolonisasi,  bakteri  juga mampu membentuk biofilm untuk melindungi  diri  dari  antibiotik  dan berkontribusi terhadap mekanisme resistensi. [5,11] Pada infeksi akut, eksfoliasi dapat terjadi akibat apoptosis terkait caspase 3  dan  8  dari  sel  epitel terinfeksi.  Mekanisme  eksfoliasi  akibat aliran urin tidak  selalu  menjadi  strategi pertahanan host yang baik karena dapat menyebabkan  penyebaran  bakteri  ke jaringan  yang  lebih  dalam.  Lebih  jauh lagi, bakteri juga mampu  untuk mengalami  migrasi  ke  arah  ginjal  dan membentuk kolonisasi di organ tersebut. Akibatnya, dapat terjadi kerusakan  jaringan  serta  peningkatan risiko untuk bakteremia. [5]
Gambar 1. Struktur dan faktor virulensi bakteri E. Coli [5]

## Sumber Nanopartikel ZnO
Nanopartikel seng oksida (ZnO) dapat  diekstraksi  melalui  metode  fisika, kimiawi,  dan  biologis.  Cara  fisika  dan kimiawi jarang digunakan karena memiliki  berbagai  kelemahan,  termasuk penggunaan  peralatan  yang  mahal serta  potensi  kerusakan  lingkungan yang tinggi. [15] Biosintesis  dapat  dipilih sebagai alternatif karena mampu menghasilkan  zat  dengan  karakteristik baik  dan  tetap  ramah  lingkungan. Sintesis  ZnO  dapat  diperoleh  dari ekstrak  berbagai  tanaman,  seperti Berberis  aristata , Passiflora  caerulea, Mimosa  pudica ,  termasuk  juga Aloe vera . [6,17,18]
Aloe  vera atau  dikenal  sebagai lidah buaya  merupakan  tumbuhan  yang tidak  jarang  dijumpai  di  Indonesia. Nanopartikel  zat  ini  didapatkan  melalui pengolahan dari daun Aloe vera dengan metode  yang  cukup  mudah.  Awalnya, daun  harus  dicuci  terlebih  dahulu dengan  air  distilasi  agar terbebas  dari kontaminasi. Selanjutnya, daun dikupas dan  dipisahkan  dari  gel  yang berada  di bawahnya. Daun tersebut akan dihomogenkan  bersama  air  distilasi menggunakan  mortar  dan  pestle,  serta disaring  untuk  membentuk  ekstrak. Proses  biosintesis  dilakukan  dengan penambahan  larutan zinc sulphate (ZnSO4.7H20)  dan  natrium  hidroksida (NaOH)  pada  ekstrak  tersebut.  Pada akhirnya,  nanopartikel  hasil  sintesis akan  disentrifugasi  selama  10  menit dengan kecepatan 10.000 rpm. Sebagai
upaya  melakukan  konfirmasi  terhadap keberhasilan sintesis nanopartikel tersebut,  analisis UV-Vis  spectroscopy dapat  digunakan.  Jika  berhasil, UV-Vis spectroscopy akan  menunjukkan  hasil absorpsi  sebesar  200-300  nm. [16,19] Ketika  dianalisis  menggunakan X-ray diffraction (XRD), nanopartikel ZnO dari ekstrak Aloe vera menunjukkan gambaran partikel berbentuk heksagonal. [16] Studi  lain  menunjukkan  bahwa penggunaan metode dan larutan berbeda pada ekstrak yang sama dapat mengubah  bentuk  nanopartikel.  Pada studi  tersebut,  daun Aloe  vera yang telah dipotong didihkan bersama dengan air deionisasi untuk membentuk ekstrak.  Selain itu, larutan yang digunakan untuk proses sintesis nanopartikel  ZnO  adalah  larutan zinc nitrate .  Sentrifugasi  juga  dilakukan dalam  kecepatan  yang  berbeda  yaitu 3000  rpm.  Pada  akhirnya,  analisis menggunakan XRD menunjukkan adanya  gambaran  partikel  berbentuk spheric . [20] Kedua  bentuk  nanopartikel ini  diperkirakan  memiliki  kemampuan dalam  menghambat  proses  infeksi  dari UPEC. [10,16]

## 3.2  Mekanisme  Kerja  Nanopartikel Seng Oksida
Nanopartikel seng oksida dapat menjadi  alternatif  dalam  menangani ISK  melalui  beberapa  mekanisme. Pertama,  nanopartikel  ini  ditemukan dapat menghambat pembentukan biofilm  bakteri. Shakerimoghaddam, et al . menunjukkan bahwa terdapat inhibisi total pembentukan biofilm pada 20% dari isolat yang diuji, 14% inhibisi menengah, dan  16%  mengalami  inhibisi  lemah pada  pemberian  nanopartikel  seng oksida pada konsentrasi  minimal nanopartikel dapat menghambat pertumbuhan  isolat. [21] Hasil  ini  juga didukung  studi  Kaur, et  al. yang menampilkan  adanya  visualisasi  yang jelas efek  antibiofilm  ini.  Studi  ini  juga menjelaskan lebih lanjut bahwa aktivitas  antibiofilm  nanopartikel  lebih efektif apabila berada pada materi dasar gelas  dan  logam (aluminium)  daripada plastik. [23] Efek inhibisi pembentukan biofilm ini  juga dipengaruhi oleh konsentrasi nanopartikel yang
digunakan. [21] Pada pemberian konsentrasi  setengah  dari  konsentrasi inhibisi  minimum  pertumbuhan  isolat menampilkan adanya penurunan ekspresi  gen flu .  Selain  itu,  gen fimH juga ditemukan mengalami penghambatan  dan didukung  oleh  studi dari  Jamalam, et  al. pula. [22,23] Gen flu dan fimH merupakan  faktor  virulensi dominan pada UPEC. Gen flu berperan dalam  memproduksi  antigen  43,  yaitu protein  permukaan  pada Escherichia coli yang  bertanggung  jawab  dalam autoagregasi  dan  flokulasi,  sedangkan Gen fimH mengode Pili tipe  1  yang merupakan faktor virulensi paling sering (80%)  ditemukan  pada  UPEC.  UPEC yang  mengekspresikan fimH dapat menempel  pada  reseptor  glikoprotein monomannose dan trimannose di  sel epitel  saluran  kemih  sehingga  proses kolonisasi  bakteri  bisa  terjadi. [22] Oleh karena  itu,  nanopartikel  seng  oksida berperan  menghambat  langkah  awal UPEC  dalam  menginfeksi,  yaitu  adhesi ireversibel. Bahkan  Jamalan, et  al. juga menyebutkan  bahwa  netralisasi  protein fimH dapat secara signifikan menghalangi  kolonisasi  UPEC  pada saluran kemih. [23] Akan tetapi, pemberian konsentrasi sebesar
setengah  dari  konsentrasi  minimal nanopartikel  yang  dapat  menghambat pertumbuhan  isolat  menunjukkan  hasil bahwa  pada konsentrasi  tersebut  tidak bisa  menginhibisi  pembentukan  biofilm secara sempurna, hanya berupa inhibisi lemah. [21,22]
Selain sifatnya
dalam mencegah  adhesi  dan  pembentukan biofilm,  nanopartikel  seng  oksida  juga ditemukan  oleh  Kaur, et  al. memiliki efek  antibakteri  diduga  berasal  dari kemampuan  nanopartikel  seng  oksida dalam  mempenetrasi  membran  sel bakteri sehingga mengubah permeabilitas  membrannya.  Perubahan ini  menyebabkan keluarnya asam nukleat  bakteri  dari  sel  yang  sejalan dengan penemuan studi yang menunjukkan pengeluaran asam nukleat  yang  cukup  banyak.  Studi  ini juga menyebutkan adanya
kemungkinan  efek  antibakteri  yang baik nanopartikel  seng  oksida  diakibatkan oleh  luas  permukaan  nanopartikel  yang besar. [24] Penelitian  oleh  Torabi  juga
menampilkan adanya efek bakteriostatis dan kemampuan merusak sel  membran  hingga  membunuh  sel bakteri. [10] 3.3  Efektivitas  Nanopartikel  Seng Oksida Terhadap Uropathogenic Escherichia coli Efektivitas  nanopartikel  seng oksida  telah  diuji pada  beberapa percobaan terhadap  UPEC.  Dua  studi terpublikasi yang dilakukan oleh Shakerimoghaddam A, et al. menunjukkan  bahwa  nanopartikel ZnO dapat  berperan  sebagai  anti-adhesi, anti-biofilm, dan anti-bakteri
terhadap  UPEC.  Hal  ini  dibuktikan dengan penurunan  ekspresi  gen fimH yang  signifikan  pada  berbagai  isolat UPEC. Selain  itu,  sifat  antibiofilm  dan antibakteri juga  dibuktikan  pada  UPEC saat  konsentrasi inhibisi minimum mencapai 2500 μg/ml.  Tidak  hanya  itu, penurunan  ekspresi  gen flu yang mengekspresikan  adhesin  antigen  43 untuk pembentukan biofilm juga terjadi. [21,22,25] Di  lain  hal,  studi  oleh Torabi menunjukkan konsentrasi inhibisi dan bakterisidal minimum bakteri hanya  sekitar  40  hingga  200 µg/ml untuk nanopartikel ZnO
berbentuk spherical dan berukuran  20 nm.  Torabi  menunjukkan bahwa  bentuk dan  ukuran  nanopartikel ZnO  berperan dalam konsentrasi
inhibisi dan bakterisidal minimum terhadap UPEC.
Namun, studi-studi sebelumnya tidak  menjelaskan  bentuk  dan  ukuran nanopartikel  ZnO  yang  digunakan. [10] Studi lain  oleh  Jamalan  M, et  al .  juga mendukung temuan mengenai kemampuan nanopartikel  ZnO  sebagai anti-adhesi  terhadap  UPEC.  Pada konsentrasi  hanya 0,3  μg/ml,  studi membuktikan  penurunan  adhesi  yang cukup  signifikan  dari  28,77  hingga 44,71%. [23] Temuan-temuan ini menunjukkan potensi besar nanopartikel  ZnO  sebagai  anti-adhesi, antibakteri, dan antibiofilm untuk menangani ISK akibat UPEC. 3.4  Keamanan Nanopartikel Seng Oksida Keamanan penggunaan nanopartikel  seng  oksida  telah  diuji pada  berbagai  studi.  Studi  oleh  Hong TK, et  al .  membuktikan  toksisitas nanopartikel  seng  oksida  meningkat
seiring  peningkatan  konsentrasi  yang diberikan secara in vitro maupun in vivo . Studi in  vitro menunjukkan  toksisitas pada  konsentrasi  100 μg/ml  yang dibuktikan  dengan  penurunan  viabilitas sel  dan  peningkatan  spesies  oksigen reaktif  (ROS)  intrasel.  Studi in  vivo menunjukkan hal yang konsisten bahwa konsentrasi  100 μg/ml  yang  dibuktikan dengan  perubahan  histopatologis  yang bervariasi  tergantung  jalur  administrasi nanopartikel seng oksida yang digunakan. Walaupun bervariasi, secara  keseluruhan  konsentrasi  100 μg/ml menunjukkan perubahan histopatologis  berupa  apoptosis  pada jaringan  hati,  paru,  dan  ginjal.  Pada dosis rendah yang
diujikan
menggunakan  1 μg/ml  dan  10  μg/ml menunjukkan hasil yang aman secara in vitro maupun in  vivo. Studi in  vitro membuktikan
bahwa konsentrasi tersebut tidak menyebabkan penurunan viabilitas  sel  secara  signifikan,  tidak menyebabkan peningkatan ROS intrasel  signifikan,  serta  tidak  terjadi peningkatan ekspresi sitokin
proinflamasi.  Tidak  hanya  secara in vitro ,  tetapi  studi  secara in  vivo juga menunjukkan adanya perubahan
histopatologis  yang  tidak  signifikan berupa inflamasi  ringan  pada  ginjal  dan hati. [26] Temuan  ini  juga  didukung  oleh studi Uzar NK, et al . yang menunjukkan peningkatan  toksisitas  pada  sel  ginjal manusia  seiring  dengan  peningkatan konsentrasi  yang  digunakan.  Studi  ini menguji  konsentrasi  nanopartikel  ZnO dari  25  μg/ml  hingga  100 μg/ml  dengan 100 μg/ml  menunjukkan  penurunan viabilitas  sel  tertinggi  dan  signifikan. Hasil  uji  efek  genotoksik  nanopartikel ZnO  dari  studi  ini  menunjukkan  bahwa efek  genotoksik  mulai  muncul  pada konsentrasi  12,5 μg/ml. [27] Studi  lain oleh  Sahu  D, et  al .  mendukung temuan bahwa  peningkatan  toksisitas  terjadi seiring dengan peningkatan konsentrasi nanopartikel  ZnO.  Konsentrasi 5  μg/ml yang  diuji  tidak  menunjukkan  efek sitotoksik  yang  signifikan  dibuktikan dengan  tidak  terjadinya  penurunan viabilitas  sel  yang  signifikan;  tidak menyebabkan  perubahan  DNA  sel;
tidak menyebabkan perubahan histopatologis signifikan, tidak menyebabkan peningkatan  kadar  ROS
intrasel, serta tidak menyebabkan penurunan kadar glutation intrasel yang merupakan  penanda  utama  progresi apoptosis.  Kadar  ROS  intrasel  juga dibuktikan  meningkat  signifikan  mulai dari  konsentrasi  nanopartikel  ZnO  50 μg/ml. [28] Berbagai  temuan  pada  studi menunjukkan bahwa konsentrasi nanopartikel  ZnO  hingga  10 μg/ml  tidak menunjukkan  toksisitas  signifikan  baik dari segi sitotoksisitas maupun genotoksisitas  sehingga  pada  kasus
ISK  akibat  UPEC  yang  telah  terbukti penggunaan  konsentrasi  nanopartikel ZnO yang tidak melebihi 10 μg/ml masih tergolong  aman  untuk  digunakan. [26-28] Dari temuan  ini,  konsentrasi  antiadhesi tergolong aman dan tidak menimbulkan toksisitas karena hanya dengan konsentrasi 0,3 μg/ml dapat menghasilkan  efek  antiadhesi  yang signifikan. Berbagai  temuan  sebelumnya menemukan bahwa peningkatan toksisitas terjadi seiring dengan peningkatan  konsentrasi  nanopartikel ZnO yang  digunakan. Penjelasan mengenai peningkatan konsentrasi nanopartikel  ZnO  yang  menyebabkan toksisitas  adalah kelarutan  nanopartikel ZnO yang rendah sehingga memerlukan konsentrasi  tinggi  agar  dapat  diserap oleh sel-sel dalam jumlah cukup banyak yang  menyebabkan  toksisitas.  Terlebih lagi,  berbagai  macam  jalur  administrasi juga berpengaruh terhadap bioavailabilitas  nanopartikel  ZnO dalam tubuh sehingga menimbulkan kemungkinan  jalur  administrasi  tertentu menyebabkan  toksisitas  walaupun  tidak terjadi  pada  jalur  administrasi  lain. Berbagai studi in vivo telah menunjukkan  bahwa  jalur  administrasi secara  inhalasi  terbukti  menjadi  jalur paling  bahaya,  sedangkan  kulit  menjadi jalur masuk yang paling aman. [29] Selain itu, United  States  Food  and  Drug
Administration (US  FDA)  juga  telah menjamin keamanan penggunaan nanopartikel ZnO untuk patogen- patogen  tubuh,  salah  satunya E.  coli . [30]
Walaupun  demikian,  dosis  yang tepat perlu  diuji  lebih  lanjut  dengan  uji  klinis untuk memastikan keamanan nanopartikel  ZnO,  terutama  mengenai efek antibakteri dan antibiofilm. 4.  KESIMPULAN Nanopartikel seng oksida memiliki  potensi  sebagai  antiadhesi dalam  patogenesis UPEC dengan
keamanan dan efektivitas yang menjanjikan. Berbagai penelitian menunjukkan  bahwa nanopartikel  jenis ini  mampu  menghambat  ekspresi  gen fimH dan flu pada UPEC  yang merupakan faktor virulensi utama dalam menyebabkan  infeksi  saluran  kemih.
Terlebih  lagi,  efek  antibiofilm  dan antibakteri diidentifikasi pada penggunaan  konsentrasi  yang  lebih tinggi.  Akan  tetapi,  belum  ada  studi yang memastikan
keamanan nanopartikel  seng  oksida  untuk potensi antibiofilm dan antibakteri ini.
Pada  akhirnya,  melalui  kajian literatur  ini,  nanopartikel  seng  oksida diharapkan  dapat  lebih  dikembangkan ke  depannya  atas  potensinya  yang menjanjikan  dalam  menjadi  alternatif yang lebih  efektif  untuk  menangani  ISK akibat  UPEC.  Jika  berhasil,  maka nanopartikel seng  oksida  dapat  menjadi solusi  pengobatan  utama  ISK  yang dapat menggantikan
antibiotik,
mengingat  tingginya  angka  resistensi saat  ini.  Hal  ini  juga  sejalan  dengan tujuan pembangunan berkelanjutan nomor  3,  yaitu  menjamin  kehidupan yang sehat dan
mendorong kesejahteraan  bagi  semua  orang  di segala usia. 5.  SARAN
Studi  lebih  lanjut  diperlukan untuk
memastikan keamanan nanopartikel  seng  oksida  yang  memiliki potensi antibiofilm dan antibakteri ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bono  MJ,  Reygaert  WC.  Urinary tract  infection  [Internet].  Treasure Island  (FL):  StatPearls  Publishing; 2020  Jan  [Updated  2020  Nov  21;
Cited  2020  Dec  2].  Available  from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books /N BK470195/
2. Departemen  Kesehatan  Republik Indonesia  (Depkes  RI).  2014. Survei  Demografi  dan  Kesehatan Indonesia.Depkes RI: Jakarta.
3. Mireles  ALF,  Walker  JN,  Caparon M,  Hultgren  SJ.  Urinary  tract infections: epidemiology, mechanisms of action and treatment options. Nat Rev
Microbiol.  2015  Apr  8;13(5):269- 84.
4. Tan  CW,  Chlebicki  MP.  Urinary tract infections in adults. Singapore
Med J. 2016 Sep;57(9):485-90.
5. Terlizzi  ME,  Gribaudo  G,  Maffei ME.  Uropathogenic  Eschericia  coli (UPEC) infections: Virulence factors, bladder responses, antibiotic, and non- antibiotic antimicrobial strategies. Front Microbiol. 2017 Aug 15;8:1-23.
6. Kot  B. Antibiotic  resistance  among uropathogenic Escherichia coli. Pol J Microbiol. 2019 Dec 5;68(4):403- 15.
7. Shah  C,  Baral  R,  Bartaula  B, Shrestha  LB.  Virulence  factors  of uropathogenic Escherichia coli
(UPEC) and correlation with antimicrobial resistance. BMC Microbiol. 2019 Sep 2;19:204.
8. Grabe  M,  Bartoletti  R,  Johansen TEB, Cai T, Cek M, Koves B, et al. Guidelines on urological infections. European  Association  of  Urology; 2015.
9. Haque  R,  Akter  ML,  Abdus  Salam M. Prevalence and susceptibility of uropathogens: a recent report from a  teaching  hospital  in  Bangladesh. BMC Res Notes . 2015;8:416.
10.  Torabi LR. The antibacterial effects of  ZnO  nanoparticles  on  patients with  urinary  tract  infection  isolated from  Alzahra  hospital  in  Isfahan,
Iran. J Res Med Sci. 2017;19(11):e10359. 11.  Kudinha T. Escherichia coli: Recent  advances  on  physiology, pathogenesis  and  biotechnological applications.  1st  ed.  IntechOpen; 2017  Jul  12.  Chapter  3,  The pathogenesis  of  Escherichia  Coli Urinary Tract Infection.
12.  Robino  L,  Scavone  P,  Araujo  L, Algorta  G,  Zunino  P,  Pirez  MC, Vignoli  R.  Intracellular  bacteria  in the  pathogenesis  of  Escherichia coli  urinary  tract  infection  in children.  Clin  Infect  Dis.  2014  Dec 1;59(11):e154- 64. 13.  Bien J, Sokolova O, Bozko P. Role of  uropathogenic  Eschericia  coli virulence factors in development of urinary  tract  infection  and  kidney damage.  Int  J  Nephrol.  2012  Mar 8;2012:1-15.
14.  Vigil  PD,  Stapleton  AE,  Johnson JR,  Hooton TM, Hodges AP, He Y, Mobley  HLT.  Presence  of  putative repeat-in-  toxin  gene  TosA  in
Escherichia coli predicts successful colonization  of  the  urinary  tract. mBio. 2011 May 3;2(3):e00066-11.
15.  Haq  ANU,  Nadhman  A,  Ullah  I,
Mustafa  G,  Yasinzai  M,  Khan  I. Synthesis approaches of zinc oxide nanoparticles:  The  dilemma  of ecotoxicity. Journal of Nanomaterials. 2017 Apr 18;2017:1-14. 16.  Rasli  NI,  BAsri  H,  Harun  Z.  Zinc oxide  from  Aloe  vera  extract:  two- level factorial screening of biosynthesis  parameters.  Heliyon. 2020 Jan;6(1):1- 8.
17.  Fatimah  I,  Pradita  RY,  Nurfalinda A.  Plant  extract  mediated  of  ZnO nanoparticles  by  using  ethanol extract  of  Mimosa  pudica  leaves
and coffee powder. Procedia Engineering. 2016 Jul 12;48:43-8.
18.  Santhoshkumar  J,  Kumar  SV,
Rajeshkumar  S.  Synthesis  of  zinc oxide nanoparticles using plant leaf extract  using  urinary  tract  infection pathogen. Resource-Efficient Technologies.  2017  Dec;3(4):459- 65. 19.  Chaudhary  A,  Kumar  N,  Kumar  R, Salar  RK.  Antimicrobial  activity  of zinc oxide nanoparticles
synthesized  from  Aloe  vera  peel extract. SN Applied Sciences. 2018 Dec 31;1(136):1-9 20.  Sangeetha G, Rajeshwari S,
Venckatesh  R.  Green  synthesis  of zinc  oxide  nanoparticles  by  aloe barbadensis  miller  leaf  extract: Structure  and  optical  properties. Materials  Research  Bulletin.  2011 Aug 26;46:2560-6.
21.  Shakerimoghaddam  A,  Ghaemi EA, Jamalli A. Zinc oxide nanoparticle reduced biofilm formation and antigen 43 expressions in uropathogenic
Escherichia coli. Iran J Basic Med Sci. 2017;20(4):451 –6. 22.  Shakerimoghaddam  A,  Ghaemi EA,  Jamalli  A.  Effects  Of  Zno Nanoparticles  on  Initial  Adhesion and  fimH  Gene  Expression  Level of Uropathogenic Eschercia coli. J Clin Basic Res. 2017;1(3):0 –0. 23.  Jamalan  M,  Davoodi  H,  Ghaemi EA, Jamalli A. Anti-adhesive effect of ZnO nanoparticles against uropathogenic  escherichia  coli  in
bladder  epithelial  cell  cultures  and on fimh
gene expression. Jundishapur J
Microbiol.
2019;12(7). 24.  Kaur  T,  Putatunda  C,  Vyas  A,
KumarG.  Zinc  oxide  nanoparticles inhibit  bacterial  biofilm  formation via altering cell membrane permeability. Prep Biochem Biotechnol. 2020 Sep 12:1- 11.
25.  Ulett  GC,  Valle  J,  Beloin  C, Sherlock  O,  Ghigo  JM,  Schembri
MA.  Functional  analysis  of  antigen 43  in  uropathogenic  Escherichia coli  reveals  a  role  in  long-term persistence  in  the  urinary  tract. Infect  Immun.  2007;75(7):3233 – 44. 26.  Hong  TK,  Tripathy  N,  Son  HJ,  Ha KT,  Jeong  HS,  Hahn  YB.  A comprehensive  in  vitro  and  in  vivo study of ZnO nanoparticles toxicity. J Mater Chem B. 2013;1(23):2985 –92.
27.  Uzar  NK,  Abudayyak  M,  Akcay  N, Algun  G,  Özhan  G.  Zinc  oxide nanoparticles  induced  cyto-  and genotoxicity  in  kidney  epithelial cells. Toxicol Mech Methods. 2015;25(4):334 –9. 28.  Sahu D, Kannan GM, Vijayaraghavan R, Anand T,
Khanum  F.  Nanosized  Zinc  Oxide Induces  Toxicity  in  Human  Lung Cells.  ISRN  Toxicol.  2013;2013:1 – 8. 29.  Vandebriel  RJ,  De  Jong  WH.  A review  of  mammalian  toxicity  of ZnO  nanoparticles.  Nanotechnol Sci Appl. 2012;5(1):61 –71.
30.  Sirelkhatim A, Mahmud S, Seeni A, Kaus NHM, Ann LC, Bakhori SKM, et  al.  Review  on  zinc  oxide nanoparticles:  Antibacterial  activity and  toxicity  mechanism.  Nano-
Micro Lett [Internet].
2015;7(3):219 –42  Available  from: http://dx.doi.org/10.1007/s40820- 015-0040-x.