## History:
Received  : 19 June 2023 Revised  : 22 June 2023 Accepted : 26 June 2023 Published : 28 June 2023
Publisher: LPPM Universitas Darma Agung Licensed: This work is licensed under Attribution-NonCommercial-No Derivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)

## Jurnal Darma Agung
Volume: 31, Nomor: 3, Juni 2023, 241 - 249
https://dx.doi.org.10.46930/ojsuda.v31i3.3454

## PERAN FLAVONOID TERHADAP TNF ALPHA PADA ENDOMETRIOSIS
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2 , Yohannessa Wulandari 3
1,2 Department of Nutrition, University of Indonesia-Dr Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia
3 Department of Biochemistry, University of Indonesia-Dr Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia
Corresponding Author: putrikumawar@gmail.com 1 , rinairet@gmail.com 2 , ynessawulandari@gmail.com 3

## Abstrak
Endometriosis  adalah  kondisi  yang  ditandai  oleh  pertumbuhan  jaringan  endometrium  di  luar  rahim, yang  dapat  menyebabkan  gejala  nyeri  panggul  dan  gangguan  reproduksi.  Penelitian  sebelumnya  telah menunjukkan  bahwa  tingkat  sitokin  pro-inflamasi,  seperti  TNF  alpha,  meningkat  pada  endometriosis. Flavonoid, senyawa yang ditemukan dalam berbagai tanaman, telah menunjukkan potensi antiinflamasi dan  dapat  mempengaruhi  ekspresi  TNF  alpha.  Oleh  karena  itu,  penelitian  ini  bertujuan  untuk memahami  peran  flavonoid  dalam  mengatur  TNF  alpha  pada  endometriosis.  Tujuan  penelitian  ini adalah  untuk  menginvestigasi  peran  flavonoid  terhadap  ekspresi  TNF  alpha  pada  endometriosis. Penelitian  ini  menggunakan  metode  penelitian  kualitatif  untuk  mendapatkan  pemahaman  mendalam tentang peran flavonoid dalam hubungannya dengan TNF alpha pada endometriosis. Data dikumpulkan melalui  studi  kepustakaan  yang  diperoleh  melalui  Google  Schoolar  dan  PubMed.  Hasil  penelitian menunjukan bahwa peran flavonoid memiliki peran dalam mengatur produksi dan aktivitas TNF alpha dalam tubuh. Flavonoid dapat menghambat produksi TNF alpha di tingkat sel dengan mengganggu jalur sinyal  yang  terlibat  dalam  regulasi  produksi  sitokin  ini.  Sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  flavonoid memiliki  peran  penting  dalam  endometriosis  melalui  mekanisme  anti-inflamasi  dan  antiangiogenesis sebagai  penghambatan  ekspresi  dan  aktivitas  TNF  alpha,  pengendalian  pertumbuhan  jaringan endometrium, dan regulasi sistem imun.
Kata kunci: Flavonoid, Tnf Alpha, Endometriosis

## Abstract
Endometriosis is a condition characterized by the growth of endometrial tissue outside the uterus, which can cause symptoms  of  pelvic  pain  and  reproductive  disorders.  Previous  studies  have  shown  that  the  levels  of  pro- inflammatory  cytokines,  such  as  TNF  alpha,  are  increased  in  endometriosis.  Flavonoids,  compounds  found  in various plants, have shown anti-inflammatory potential and may affect TNF alpha expression. Therefore, this study aimed to understand the role of flavonoids in regulating TNF alpha in endometriosis. The purpose of this study is to investigate the role of flavonoids on TNF alpha expression in endometriosis. This study used qualitative research methods to gain an in-depth understanding of the role of flavonoids in relation to TNF alpha in endometriosis. Data was collected through a literature study obtained through Google Schoolar and PubMed. The results showed that flavonoids have a role in regulating the production and activity of TNF alpha in the body. Flavonoids can inhibit TNF alpha production at the cellular level by interfering with signaling pathways involved in the regulation of this cytokine production. So it can be concluded that flavonoids have an important role in endometriosis through anti-
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
inflammatory  and  antiangiogenesis  mechanisms  as  inhibition  of  TNF  alpha  expression  and  activity,  control  of endometrial tissue growth, and regulation of the immune system.
Keywords: Flavonoids, Tnf Alpha, Endometriosis

## Pendahuluan
Endometriosis  adalah  suatu  kondisi  penyakit  yang  ditandai  oleh  adanya  jaringan yang  menyerupai  lapisan  dalam  rahim  (endometrium)  tumbuh  di  luar  rongga  rahim. Kondisi  ini  dapat  menyebabkan  peradangan  kronis  dan  merangsang  pembentukan jaringan  parut  (perekatan  atau  fibrosis)  di  dalam  panggul  dan  bagian  tubuh  lainnya (WHO,  2021),  (Octavianny,  2016).  Berdasarkan  tipe  lesi,  endometriosis  dibedakan menjadi superficial endometriosis,  endometriosis  ovarium  kistik  (endometrioma),  dan deep endometriosis. Endometriosis  superfisial  terutama  terjadi  pada  peritoneum panggul,  sedangkan  endometriosis  ovarium  kistik  (endometrioma)  terjadi  di  ovarium. Endometriosis  yang  lebih  dalam  (deep  endometriosis)  dapat  ditemukan  di  septum rekto-vagina,  kandung  kemih,  dan  usus.  Dalam  beberapa  kasus  yang  jarang  terjadi, endometriosis juga dapat ditemukan di luar panggul (Syahvira, 2022).
Sitokin  pro-inflamasi  adalah  jenis  sitokin  yang  berperan  dalam  merangsang  dan mempertahankan respon inflamasi dalam tubuh (Primadina et al., 2019). Sitokin-sitokin ini diproduksi oleh berbagai jenis sel, terutama oleh sel-sel imun  seperti makrofag, sel dendritik,  dan  limfosit  (Rosyanti  &  Hadi,  2020).  Fungsi  utama  sitokin  pro-inflamasi adalah  untuk  merespons  dan  melawan  infeksi,  cedera,  atau  kerusakan  jaringan (Artasya  &  Parapasan,  2020).  Sitokin  pro-inflamasi  membantu  memperkuat  respons imun dengan mengaktifkan sel-sel imun, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, dan mengarahkan pergerakan sel-sel imun ke lokasi peradangan (Wardani et al., 2023). contoh sitokin pro-inflamasi lainnya adalah TNF alpha (Dwiyanti & Salim, 2020).
TNF  alpha  adalah  singkatan  dari  Tumor  Necrosis  Factor  alpha,  yang  merupakan salah  satu  jenis  sitokin  pro-inflamasi  yang  dihasilkan  oleh  berbagai  jenis  sel,  terutama sel-sel  imun  seperti  makrofag,  sel  dendritik,  dan  limfosit  (Yasmin,  2018).  TNF  alpha memiliki peran penting dalam  merespons infeksi, inflamasi,  dan cedera jaringan.  TNF alpha  dapat  merangsang  produksi  sitokin  dan  mediator  inflamasi  lainnya,  serta meningkatkan  permeabilitas  pembuluh  darah  dan  migrasi  sel-sel  imun  ke  situs peradangan  (Hart,  2021).  Fungsi  ini  membantu  dalam  memerangi  infeksi,  memulai respons imun, dan memperbaiki jaringan yang rusak. Namun, ketika tingkat TNF alpha meningkat secara berlebihan atau tidak terkendali, seperti pada kondisi endometriosis, dapat  menyebabkan  peradangan  kronis  dan  merusak  jaringan  sehat.  TNF  alpha  telah dikaitkan  dengan  perkembangan  dan  pemeliharaan  endometriosis,  serta  gejala  yang terkait  dengan  kondisi  ini,  seperti  nyeri  panggul  dan  peradangan  pada  jaringan endometrium yang abnormal.
Penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan  oleh  (Berriandi,  2019),  (Hadisaputra,  2007) dan  (Sakbania  et  all,  2021)  telah  menunjukkan  bahwa  tingkat  sitokin  pro-inflamasi,
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
seperti  TNF  alpha,  meningkat  pada  endometriosis.  Flavonoid  adalah  kelompok senyawa  kimia  yang  ditemukan  secara  alami  dalam  berbagai  tumbuhan  (Widiasari, 2018).  Flavonoid  termasuk  dalam  kelas  fitokimia  yang  disebut  polifenol  dan  sering ditemukan dalam buah-buahan, sayuran, biji-bijian, teh, dan rempah-rempah (Maulida, 2021).  Flavonoid,  senyawa  yang  ditemukan  dalam  berbagai  tanaman,  telah menunjukkan  potensi  antiinflamasi  dan  dapat  mempengaruhi  ekspresi  TNF  alpha (Handayani,  2020).  Oleh  karena  itu,  penelitian  ini  bertujuan  untuk  memahami  peran flavonoid dalam mengatur TNF alpha pada endometriosis.

## Gejala
Gejala  yang  sering  muncul  pada  pasien  dengan  endometriosis  adalah  nyeri  dan/ atau  infertilitas.  Nyeri  yang  umum  dialami  termasuk  dismenorea  (nyeri  saat menstruasi),  dispareunia  (nyeri  saat  berhubungan  seksual),  dan  diskezia  (nyeri  saat buang air besar). Dalam penelitian terungkap bahwa sebanyak 83% perempuan dengan endometriosis  melaporkan  mengalami  salah  satu  atau  lebih  dari  gejala  tersebut, sementara  29%  perempuan  tanpa  endometriosis  juga  mengalami  gejala  yang  serupa. Dismenorea merupakan nyeri yang paling sering dikeluhkan (Saputra et al., 2020)
Nyeri haid yang terkait dengan endometriosis seringkali dimulai sebelum timbulnya menstruasi, dan tetap berlangsung selama periode menstruasi atau bahkan lebih lama. Dispareunia  yang  terkait  dengan  endometriosis  biasanya  terjadi  sebelum  menstruasi, dan kemudian menjadi semakin nyeri pada awal menstruasi
Berdasarkan  laporan  pasien,  keluhan  intestinal  siklik  yang  paling  umum  terjadi pada  pasien  endometriosis  adalah  perut  terasa  kembung  (96%),  diare  (27%),  dan konstipasi  (16%).  Gejala-gejala  yang  dapat  mengarah  ke  endometriosis  meliputi dismenorea,  nyeri  panggul  kronik,  dispareunia  dalam,  keluhan  intestinal  siklik,  dan infertilitas.  Sebuah  studi  retrospektif  telah  dilakukan  untuk  membandingkan  pasien endometriosis  dengan  kelompok  kontrol,  dan  ditemukan  bahwa  gejala-gejala  seperti infertilitas  memiliki  odd  ratio  sebesar  8,2,  dismenorea  sebesar  8,1,  dan  dispareunia sebesar  6,8)  Secara  keseluruhan,  belum  ada  bukti  yang  lengkap  untuk  gejala-gejala yang  dapat  secara  pasti  menunjukkan  adanya  endometriosis,  tetapi  beberapa  gejala berikut  dapat  dianggap  sebagai  faktor  risiko  terjadinya  endometriosis,  seperti  nyeri abdominopelvik, dismenorea, infertilitas, dispareunia, perdarahan setelah berhubungan seksual, riwayat kista endometriosis sebelumnya, dan penyakit inflamasi panggul.  Semakin  banyak  gejala  yang  dialami,  maka  kemungkinan  adanya endometriosis juga semakin tinggi (Nengsih et al., 2021).

## Faktor Risiko
Faktor  risiko  endometriosis  meliputi  perdarahan  abnormal  atau  berat,  gejala gastrointestinal,  diskezia,  dismenorea,  dispareunia,  disuria,  dan  nyeri  panggul. Bertambahnya  usia,  penggunaan  alkohol  berlebihan,  menarche  dini,  riwayat  keluarga
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
dengan  endometriosis,  infertilitas,  hubungan  seksual  selama  menstruasi,  berat  badan rendah, aliran menstruasi yang berkepanjangan, dan interval siklus yang pendek juga diduga  sebagai  faktor  risiko.  Endometriosis  juga  berkaitan  dengan  olahraga  dan kebiasaan merokok (Meliyana, 2022).

## Patofisiologi
Berdasarkan beberapa penelitian, perkembangan endometriosis melibatkan interaksi endokrin,  imunologi,  proinflamasi,  dan  proses  proangiogenik,  asal  usul  jaringan endometriotik  yang  dipostulasikan  adalah  menstruasi  retrograde,  metaplasia  selom, dan metastasis limfatik dan vaskular (Zondervan et all, 2020).
Pengetahuan  tentang  patofisiologi  endometriosis  telah  diketahui  sejak  lama,  sejak tahun 1690 oleh seorang ilmuwan Jerman bernama Daniel Shroen. Penelitian yang telah dilakukan  di  berbagai  negara  telah  membuktikan  adanya  peningkatan  marker inflamasi  dalam  serum  dan  cairan  peritoneum  pada  wanita  yang  menderita endometriosis.  Penggunaan  terapi  antiinflamasi  nonsteroid  telah  terbukti  dapat mengurangi  keluhan  nyeri  pada  penderita  endometriosis.  Temuan  ini  memberikan dukungan terhadap peran inflamasi kronis dalam patogenesis endometriosis  (Puspita, 2022)

## Penatalaksanaan
Endometriosis merupakan kondisi kronis yang dapat menyebabkan rasa nyeri dan/ atau  infertilitas  dengan  beban  morbiditas  yang  berbeda-beda  pada  setiap  orang. Tingkat  keparahan  kondisi,  sifat  dan  beratnya  keluhan,  keinginan  untuk  hamil,  dan usia  pasien,  semuanya  berperan  dalam  pemilihan  metode  terapi  (Akbar  et  al.,  2020). Endometriosis  ditemukan  pada  sekitar  60-80%  dari  penderita  yang  mengalami  nyeri panggul,  dan  jika  tidak  ditangani  dengan  baik,  kondisi  ini  dapat  menyebabkan penurunan  kualitas  hidup.  Terapi  medis  menjadi  salah  satu  pendekatan  yang  umum digunakan  untuk  mengatasi  nyeri  endometriosis,  melibatkan  penggunaan  berbagai obat  hormon  dan  analgesik  untuk  mengurangi  gejala.  Selain  terapi  medis,  tindakan bedah juga sering digunakan dengan berbagai teknik yang telah banyak diaplikasikan (Hendarto,  2015).  Salah  satu  terapi  hormon  yang  paling  banyak  digunakan  adalah progestin.  Progestin  dinyatakan  sebagai  terapi  lini  pertama  endometriosis (rekomendasi A) dan memiliki sifat antimitotik terhadap sel endometrium, sedangkan turunan  19-nortestosteron  seperti  levonorgestrel,  dienogest,  memiliki  fungsi menginhibisi  enzim  aromatase  dan  ekspresi  COX-2  serta  produksi  PGE2  pada  kultur sel endometriosis (Hiferi, 2017).

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  metode  penelitian  kualitatif  untuk  mendapatkan pemahaman  mendalam  tentang  peran  flavonoid  dalam  hubungannya  dengan  TNF alpha  pada  endometriosis.  Penelitian  kualitatif  adalah  metode  penelitian  yang
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
bertujuan  untuk  memahami  dan  menggambarkan  fenomena  yang  diteliti  secara mendalam, dengan fokus pada konteks dan makna yang diberikan oleh individu atau kelompok  yang  terlibat  dalam  fenomena  tersebut  (Rukin,  2019).  Teknik pengumpulan data dalam penelitian ini dilakukan melalui studi kepustakaan menggunakan sumber- sumber  yang  relevan  yang  diperoleh  melalui  Google  Scholar.  Studi  kepustakaan memungkinkan peneliti untuk mengumpulkan informasi yang sudah ada sebelumnya mengenai  peran  flavonoid  dalam  mengatur  aktivitas  TNF  alpha  pada  endometriosis. Dengan  menggunakan  sumber-sumber  yang  relevan,  peneliti  dapat  memperoleh pemahaman yang komprehensif tentang topik yang sedang diteliti.
Proses  analisis  data  dalam  penelitian  kualitatif  ini  melibatkan  langkah-langkah seperti  pengumpulan  data,  reduksi  data,  penyajian  data,  dan  penarikan  kesimpulan. Data  yang  diperoleh  dari  studi  kepustakaan  dianalisis  secara  kualitatif  dengan mengidentifikasi pola-pola, tema-tema, dan hubungan antara peran flavonoid dan TNF alpha  pada  endometriosis.  Hasil  analisis  ini  akan  digunakan  untuk  mendapatkan pemahaman  yang  lebih  dalam  tentang  kontribusi  flavonoid  terhadap  regulasi  TNF alpha dalam konteks endometriosis.

## Hasil Dan Pembahasan
Endometriosis adalah salah satu kondisi ginekologi yang paling umum di kalangan wanita. Diperkirakan bahwa sekitar 5-10% populasi wanita secara umum terpengaruh oleh  endometriosis.  Prevalensi  endometriosis  lebih  tinggi,  yaitu  sekitar  20-30%,  pada wanita  yang  mengalami  infertilitas.  Hal  ini  menunjukkan  adanya  hubungan  kausal antara endometriosis dan infertilitas (Giudice et al., 2010). Penelitian juga menunjukkan bahwa  25%  hingga  50%  wanita  dengan  infertilitas  mengalami  endometriosis, sedangkan  30%  hingga  50%  wanita  dengan  endometriosis  mengalami  infertilitas (Wardani,  2017).  Temuan  ini  menunjukkan  bahwa  endometriosis  dapat  menjadi  salah satu  faktor  yang  berkontribusi  terhadap  masalah  infertilitas  pada  wanita. Endometriosis  dapat  memiliki  dampak  yang  signifikan  pada  kesehatan  reproduksi wanita. Beberapa dampak termasuk infertilitas atau kesulitan untuk hamil, kehamilan ektopik (terjadi di luar rahim), peningkatan risiko keguguran, dan nyeri panggul kronis yang  dapat  mempengaruhi  kualitas  hidup  dan  kesejahteraan  emosional  ((Rahayu, 2018).  Penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan  oleh  (Berriandi,  2019),  (Hadisaputra, 2007)  dan  (Sakbania  et  all,  2021)  telah  menunjukkan  bahwa  tingkat  sitokin  pro- inflamasi,  seperti  TNF  alpha,  meningkat  pada  endometriosis.  Flavonoid  sebagai senyawa  kimia  memiliki  peran  dalam  mengatur  produksi  dan  aktivitas  TNF  alpha dalam tubuh. Flavonoid dapat menghambat produksi TNF alpha di tingkat sel dengan mengganggu jalur sinyal yang terlibat dalam regulasi produksi sitokin ini (Margono et all, 2016). Mekanisme kerjanya melibatkan penghambatan aktivasi faktor nuklir NF-kB, yang  merupakan  regulator  kunci  dalam  produksi  TNF  alpha  (Sujono  et  all,  2021). Flavonoid dapat mencegah aktivasi NF-kB, sehingga mengurangi produksi TNF alpha
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
yang  berlebihan  dan  meredakan  respons  peradangan  (Andriyono,  2018).    Mekanisme ini melibatkan modulasi reseptor TNF alpha atau molekul lain yang terlibat dalam jalur sinyalnya.  Flavonoid  dapat  menghambat  ikatan  TNF  alpha  ke  reseptornya  atau mengganggu  proses  transduksi  sinyal,  sehingga  mengurangi  aktivitas  dan  efek  pro- inflamasi TNF alpha (Sihaloho, 2022). TNF alpha memiliki kontribusi signifikan dalam berbagai  aspek  endometriosis.  Peran  sitokin  pro-inflamasi  TNF  alpha  dalam patogenesis endometriosis meliputi kontribusinya terhadap peradangan, proliferasi sel, dan  invasi  jaringan  endometrium  di  luar  rahim.  Berikut  adalah  penjelasan  lebih  rinci mengenai masing-masing aspek tersebut:
1. Peradangan
TNF  alpha  merupakan  salah  satu  sitokin  utama  yang  terlibat  dalam  proses peradangan  pada  endometriosis  (Hendarto,  2015).  TNF  alpha  dapat  merangsang pelepasan sitokin lainnya dan molekul adhesi pada sel-sel inflamasi, memperkuat respons  imun  pro-inflamasi,  serta  meningkatkan  permeabilitas  pembuluh  darah. Hal  ini  dapat  menyebabkan  peningkatan  migrasi  sel-sel  inflamasi  ke  jaringan endometrium di luar rahim, menyebabkan peradangan kronis (Karnina, 2021).
2. Proliferasi sel
TNF alpha dapat merangsang proliferasi sel dalam jaringan endometriosis. Sitokin ini  dapat  mengaktifkan  jalur  sinyal  yang  mengarah  pada  proliferasi  sel,  seperti jalur NF-kB dan MAPK (Puspitasari, 2017). Proliferasi sel yang berlebihan dalam jaringan  endometriosis  dapat  menyebabkan  pertumbuhan  dan  pembentukan  lesi endometriosis yang lebih besar (Kumalasari, 2018).
3. Invasi jaringan endometrium di luar rahim TNF  alpha  juga  berperan  dalam  meningkatkan  invasi  jaringan  endometrium  di luar  rahim  (Soetomo  &  Veternier,  2017).  Sitokin  ini  dapat  merangsang  produksi enzim  proteolitik,  seperti  enzim  metalloproteinase  (MMP),  yang  memfasilitasi invasi  sel  endometrium  ke  jaringan  sekitarnya.  Sel-sel  endometrium  yang terinvasi  dapat  melekat,  tumbuh,  dan  membentuk  lesi  endometriosis  di  luar rahim (Primadina et all, 2019).
Flavonoid  memiliki  potensi  sebagai  agen  anti-inflamasi.  Flavonoid  dapat menghambat  produksi  sitokin  pro-inflamasi,  termasuk  TNF  alpha.  Mereka  dapat mengurangi  aktivasi  jalur  sinyal  yang  mengarah  pada  produksi  TNF  alpha,  seperti jalur  NF-kB.  Dengan  menghambat  produksi  TNF  alpha,  flavonoid  membantu mengurangi  peradangan  yang  terjadi  dalam  tubuh.  Beberapa  flavonoid  memiliki kemampuan  untuk  menghambat  aktivitas  enzim  pro-inflamasi,  seperti  enzim siklooksigenase  (COX)  dan  lipoxygenase  (LOX)  (Anggiyani,  2021).  Dengan menghambat  aktivitas  enzim  tersebut,  flavonoid  membantu  mengurangi  respons inflamasi dalam tubuh.
Flavonoid juga memiliki aktivitas antioksidan yang kuat (Zuhra et all, 2008). Mereka dapat  melindungi  sel-sel  tubuh  dari  kerusakan  oksidatif  yang  dapat  menyebabkan
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
peradangan.  Dalam  kondisi  inflamasi,  tingkat  stres  oksidatif  sering  meningkat (Bogoriani  &  Sudiarta,  2015).  Dengan  sifat  antioksidan  mereka,  flavonoid  dapat membantu  mengurangi  kerusakan  sel  dan  meredakan  peradangan.  Flavonoid  dapat menghambat produksi dan aktivitas TNF alpha melalui beberapa mekanisme berikut:
1. Penghambatan sintesis TNF alpha Flavonoid  dapat  menghambat  sintesis  TNF  alpha  dengan  menghambat  aktivitas enzim  yang  terlibat  dalam  proses  produksinya.  Flavonoid  dapat  menghambat aktivitas enzim seperti fosfolipase A2, yang diperlukan untuk membebaskan asam arakidonat,  prekursor  TNF  alpha,  dari  membran  sel.  Selain  itu,  flavonoid  juga dapat menghambat aktivitas enzim yang terlibat dalam konversi asam arakidonat menjadi leukotrien dan prostaglandin, yang merupakan mediator inflamasi yang dapat merangsang produksi TNF alpha (Nanda et all, 2007).
2. Modulasi ekspresi gen TNF alpha Flavonoid  dapat  mempengaruhi  ekspresi  gen  TNF  alpha  dengan  mengatur aktivitas  faktor  transkripsi  yang  terlibat  dalam  regulasi  gen.  Mereka  dapat menghambat  aktivitas  faktor  transkripsi  seperti  NF-kB  dan  AP-1,  yang  berperan dalam  aktivasi  gen  TNF  alpha.  Dengan  menghambat  aktivitas  faktor  transkripsi ini, flavonoid dapat mengurangi produksi TNF alpha (Susantiningsih & Mustofa, 2018).
3. Penghambatan jalur sinyal inflamasi Flavonoid  dapat  menghambat  jalur  sinyal  inflamasi  yang  menginduksi  produksi TNF  alpha.  Mereka  dapat  menghambat  aktivasi  reseptor  permukaan  sel  yang terlibat  dalam  aktivasi  jalur  sinyal  inflamasi,  seperti  reseptor  TLR  (Toll-like receptor)  dan  reseptor  IL-1  (Interleukin-1).  Dengan  menghambat  aktivasi  jalur sinyal ini, flavonoid dapat mengurangi produksi TNF alpha (Youn et all, 2006).
4. Penghambatan aktivitas TNF alpha Selain  menghambat  produksi  TNF  alpha,  flavonoid  juga  dapat  menghambat aktivitas  TNF  alpha  yang  sudah  diproduksi.  Mereka  dapat  menghambat  ikatan TNF  alpha  dengan  reseptor  permukaan  sel,  sehingga  mengurangi  respons inflamasi yang diinduksi oleh TNF alpha (Bai et all, 2018).
Secara  keseluruhan,  flavonoid  memiliki  berbagai  mekanisme  yang  bekerja  secara sinergis  untuk  menghambat  produksi  dan  aktivitas  TNF  alpha.  Dengan  menghambat TNF  alpha,  flavonoid  dapat  mempengaruhi  respons  inflamasi  yang  terkait  dengan penyakit dan kondisi yang melibatkan produksi berlebihan TNF alpha, seperti penyakit inflamasi kronis, gangguan autoimun, dan kanker.

## Simpulan
Peran  flavonoid  terhadap  TNF  alpha  pada  endometriosis  adalah  sebagai penghambatan  ekspresi  dan  aktivitas  TNF  alpha,  flavonoid  dapat  menghambat produksi  dan  aktivitas  TNF  alpha,  yang  merupakan  sitokin  pro-inflamasi  yang
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
berperan  dalam  peradangan  pada  endometriosis.  Dengan  menghambat  TNF  alpha, flavonoid  membantu  mengurangi  peradangan  dan  gejala  yang  terkait  dengan endometriosis.  Kemudian  flavonoid  berperan  sebagai  pengendalian  pertumbuhan jaringan endometrium, flavonoid memiliki efek penghambatan terhadap proliferasi sel endometriosis.  Hal  ini  membantu  mengontrol  pertumbuhan  jaringan  endometrium yang berlebihan di luar rahim dan mencegah perkembangan endometriosis yang lebih lanjut. Flavonoid  dapat  meningkatkan  regulasi  sistem  imun  dengan  mengurangi aktivitas sel-sel imun yang terlibat dalam peradangan endometriosis. Hal ini membantu mengurangi  respon  imun  yang  berlebihan  dan  memperbaiki  keseimbangan  imun dalam  tubuh.  Dalam  konteks  endometriosis,  flavonoid  menunjukkan  potensi  sebagai agen  terapeutik  yang  dapat  mengurangi  peradangan,  menghambat  pertumbuhan jaringan endometrium, dan mempengaruhi sistem imun.

## Daftar Pustaka
Akbar,  M.  I.  A.,  Tjokroprawiro,  B.  A.,  &  Hendarto,  H.  (2020). Ginekologi  Praktis Komprehensif (Vol. 2). Airlangga University Press.
Artasya,  R.,  &  Parapasan,  S.  A.  (2020).  Ginger  as  Anti-Inflammatory. Jurnal  Penelitian Perawat Profesional , 2 (3), 309 – 316.
Bai,  D.,  Zhao,  Y.,  Zhu,  Q.,  Zhou,  Y.,  Zhao,  Y.,  Zhang,  T.,  ...  &  Lu,  N.  (2018).  LZ205,  a newly  synthesized  flavonoid  compound,  exerts  anti-inflammatory  effect  by inhibiting  M1  macrophage  polarization  through  regulating  PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. Experimental cell research, 364(1), 84-94.
Baziad  A. (2008). Endometriosis.  Endokrinologi  Ginekologi.  Jakarta:  Penerbit  Media Aesculapius Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Berriandi,  A.  (2019).  Korelasi  Faktor  Pro  Inflamasi  Tnf- Α  Dan  Interleukin  6  Serum Dengan  Cadangan  Ovarium  Pada  Penderita  Kista  Endometriosis  (Doctoral dissertation, Universitas Andalas).
Bogoriani,  Ni  Wayan.  &  Sudiarta,  I  wayan.  (2015).  Laporan  Akhir  Penelitian  Hibah Bersaing.
Dwiyanti,  K.,  &  Salim,  H.  M.  (2020).  Efek  Saffron  (Crocus  Sativus)  Terhadap  TNF- Α Pada Model Artritis Reumatoid. Jurnal Kesehatan Islam , 9 (1), 36 – 42. Meliyana, E. (2022). Bidang A: Pendidikan .
Nengsih,  F.,  Annas,  J.  Y.,  &  I’tishom,  R.  (2021).  Increasing  Du ration  Of  Fertility  In Women  With  Endometriosis. Indonesian  Midwifery  and  Health  Sciences  Journal , 5 (4), 359 – 366.
Octavianny,  A.  (2016). Hubungan  kista  endometriosis  dengan  kejadian  infertilitas  di  RSUD Tugurejo Semarang dan RSUD Kota Semarang . UNIMUS.
Primadina,  N.,  Basori,  A.,  &  Perdanakusuma,  D.  S.  (2019).  Proses  penyembuhan  luka ditinjau  dari  aspek  mekanisme  seluler  dan  molekuler. Qanun  Medika:  Jurnal Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surabaya , 3 (1), 31 – 43.
Putri Kusuma Wardani 1 , Dwirini Retno Gunarti 2, et al., Peran Flavonoid Terhadap Tnf Alpha Pada Endometriosis
Puspita, A. I. M. (2022). PENGARUH KURKUMIN SEBAGAI AGEN ANTI-INFLAMASI PADA  WANITA  ENDOMETRIOSIS  (Studi  Literature) .  Universitas  Islam  Sultan Agung.
Rahayu,  A.  (2018). Buku  ajar:  kesehatan  reproduksi  remaja  dan  lansia .  CV.  Mine, Yogyakarta.
Rosyanti,  L.,  &  Hadi,  I.  (2020). Respon  imunitas  dan  badai  sitokin  severe  acute  respiratory syndrome corona virus 2: Literatur review .
Rukin, S. P. (2019). Metodologi penelitian kualitatif . Yayasan Ahmar Cendekia Indonesia. Saputra,  Y.  A.,  Kurnia,  A.  D.,  &  Aini,  N.  (2020).  Pengaruh  Pendidikan  Kesehatan terhadap  Upaya  Remaja  untuk  Menurunkan  Nyeri  Saat  Menstruasi  (Dismenore Primer). Jurnal Kesehatan Reproduksi , 7 (3), 177 – 182. Syahvira,  A.  M.  (2022). Hubungan  Obesitas  Menurut  Pola  Distribusi  Lemak  Tubuh  dengan Kejadian Endometriosis .
Wardani, H. K., Indang, N., Asrinawaty, A. N., Sahli, I. T., Atmaja, R. F. D., Nurtimasia, W. O., Hutabarat, M. S. H., & Solfaine, R. (2023). Imunologi Dasar . Global Eksekutif Teknologi.