Desain Turunan Senyawa Leonurine Sebagai Kandidat Obat AntiInflamasi
( Design of Leonurine Derivatives as Anti-Inflammatory Candidates )
Ruslin 1* , Nindy Rachma Az Yana 1 , Mesi Leorita 1
1* Fakultas Farmasi, Universitas Halu Oleo, Kendari, Indonesia. E-mail: mahaleo241@yahoo.co.id
Article Info: Received: 21 Februari 2020 in revised form: 26 Februari 2020 Accepted: 24 Maret 2020
Available Online: 24 Maret 2020

## ABSTRACT
The  docking  process  of  leonurine  and  its  derivatives  to  enzyme cyclooxygenase-2  (COX-2)  as  an  anti-inflammatory  was  carried  out.The purpose  of  this  study  was  to  determine  the  interaction  of  leonurine compounds  and  their  derivatives  on  COX-2  receptors.  The  receptor  was downloaded from the protein data bank website (PDB) with the pdb code 6COX.  All  compounds  were  docked  using  AutoDock  4.2  software.  The docking validation was performed by tethering the ligand to receptor, with the parameter of  Root Mean  Square Deviation (RMSD) value <2 Å.  The docking  validation  result  showed  the  obtained  RMSD  value  of  0.31  Å. Analysis of the docking results indicated that leonurine and its derivatives were  predicted  to  have  good  interaction  with  COX-2  receptors.  The docking  results  showed  that  the  derived  compound  number  11  had  the lowest  binding  energy  value  of  ligand-receptor  (ΔG)  of  -7.95  kcal/mol. Based  on  this,  it  could  be  concluded  that  leonurine  compounds  and  their derivatives had inhibitory activity against COX-2 receptor.
Keywords :
Docking Inflammation Cyclooxygenase-2 (COX-2) Binding Energy (ΔG).
Corresponding Author:
Ruslin Faculty of Pharmacy
Halu Oleo University
Kendari 93231
Indonesia email: mahaleo241@yahoo.co.id
Copyright © 2019 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style):
Ruslin., Yana, N. R. A., Leorita, M. (2020). Desain Turunan Senyawa  Leonurine Sebagai Kandidat Obat Anti Inflamasi. Jurnal Farmasi Galenika :Galenika Journal of Pharmacy (e-Journal), 6 (1), 181-191. doi:10.22487/j24428744.2020.v6.i1. 15025
Jurnal Farmasi Galenika ( Galenika Journal of Pharmacy ) (e-Journal) 2020; 6 (1): 181 – 191 ISSN : 2442-8744 (electronic); 2442-7284 (printed) Journal Homepage: https://bestjournal.untad.ac.id/index.php/Galenika DOI: 10.22487/j24428744.2020.v6.i1.15025

## ABSTRAK
Pada  penelitian  ini  dilakukan  proses docking dari  senyawa  leonurin  dan  turunannya  terhadap  enzim Siklooksigenase-2 (COX-2)  sebagai  anti  inflamasi . Kode  reseptor  yang  digunakan  adalah  6COX  yang  di download dari situs protein data bank (PDB). Tujuan penelitian ini untuk mengetahui interaksi senyawa leonurin dan  turunannya  terhadap  reseptor  COX-2.Semua  senyawa  di- docking menggunakan  aplikasi AutoDock 4.2. Validasi docking dilakukan  dengan  menambatkan  ligan-reseptor  dengan  parameter  berupa  nilai Root  Mean Square Deviation (RMSD) <2Å. Dari hasil validasi docking diperoleh nilai RMSD 0,31Å. Analisis hasil docking menunjukkan  bahwa  leonurin  dan  turunannya  diprediksi  memiliki  interaksi  yang  baik  terhadap  reseptor  COX- 2.Hasil docking menunjukan  nilai  energi  ikatan  terendah reseptor-ligand (∆G)  terbaik  pada  senyawa  turunan 11yaitu  sebesar-7,95  kkal/mol.Dari  hasil  penelitian  ini  dapat  disimpulkan  bahwa  senyawa  leonurin  dan turunannya memiliki aktivitas penghambatan terhadap reseptor COX-2 .
Kata kunci: Docking , Inflamasi, Siklooksigenase-2 (COX-2), Energi ikatan (∆G).

## PENDAHULUAN
Inflamasi atau radang merupakan salah satu penyakit yang banyak diderita oleh masyarakat. Inflamasi memiliki  angka  kejadian  yang  cukup  tinggi,  dimana  inflamasi  dapat  disebabkan  oleh  trauma  fisik, infeksi  maupun  reaksi  antigen  dari  penyakit  seperti  terpukul  benda  tumpul  dan  infeksi  bakteri  pada luka  terbuka  (timbulnya  nanah  pada  luka)  yang  dapat  menimbulkan  nyeri  dan  dapat  mengganggu aktivitas  (Senewe et  al., 2013).  Inflamasi  merupakan  suatu  respon  protektif  normal  terhadap  luka jaringan yang disebabkan oleh trauma fisik, zat kimia perusak, atau zat-zat mikrobiologik (Mycek et al., 2001).
Pengobatan  terhadap  inflamasi  pada  umumnya  menggunakan  obat-obat  sintetik  yaitu  obat antiinflamasi  steroid  yang  merupakan  golongan  kortikosteroid  dan  obat  golongan  antiinflamasi  non steroid (AINS). Dari kedua golongan obat antiinflamasi tersebut yang paling sering digunakan adalah AINS, karena golongan kortikosteroid dalam jangka panjang dapat menimbulkan efek samping seperti iritasi lambung, moon face , menekan imunitas dan tulang keropos (Priyanto, 2010).
AINS  merupakan  golongan  obat  yang  berkhasiat  analgesik,  antipiretik,  dan  antiinflamasi.  Obat golongan  AINS  bekerja  dengan  menghambat  sintesa  prostaglandin  yang  memblokir  kedua  jenis siklooksigenase (COX). Ibuprofen merupakan obat golongan Antiinflamasi Non Steroid (AINS) yang banyak  digunakan  dengan  antiradangnya  yang  baik  serta  efek  samping  yang  realtif  ringan.  (Tjay  & Rahardja,  2013).  Mekanisme  kerja  ibuprofen  yaitu  menghambat  enzim  siklooksigenase  pada biosintesis  prostaglandin,  sehingga  konversi  asam  arakidonat  menjadi  prostaglandin  G2  (PGG2) terganggu (Haqiqi, 2015). Efek samping yang ditimbulkan obat golongan AINS yaitu mual, gastritis, dan sakit kepala sehingga pengunaan obat ini harus dilakukan dengan hati-hati pada penderita tukak lambung (Syarif, 1998). Ibuprofen menyebabkan efek samping sekitar 5-15% pasien mengalami efek samping gastro intestinal dan sekitar 10-15% dihentikan karena mengalami efek merugikan (Goodman &  Gilman,  1996).  Oleh  karena  itu,  perlu  dicari  alternatif  lain  dengan  pengembangan  senyawa  obat baru untuk mengendalikan peradangan dengan efek samping yang relatif kecil.
Menurut Liu et al., (2012) salah satu senyawa yang berpotensi sebagai senyawa untuk mengendalikan peradangan yaitu leonurin. Leonurin merupakan senyawa alkaloid yang dihasilkan dari tanaman obat ( Leonurus artemisia sp) yang telah dilaporkan menunjukkan anti apoptotis, anti hipertensi, antipiretik, diuretik,  dan  anti  inflamasi.  Leonurin  memiliki  kemampuan  untuk  melawan  TNF  inflamasi  dimana leonurin  dapat  bekerja  dengan  cara  menghambat  inflamasi  vaskuler  terkait dengan  regulasi  molekul. Sehingga leonurin dapat memberikan dasar molekuler sebagai agen farmakologis baru untuk menekan peradangan pembuluh darah.
Penemuan senyawa obat baru dapat dilakukan dengan beberapa metode yaitu metode in vivo , in vitro , dan in  silico .  Setiap  metode  memiliki  keunggulan  dan  kekurangan  masing-masing.  Metode in  vivo
dilakukan dengan mengunakan organisme hidup sehingga membuat metode ini memiliki hasil uji yang cukup  menjanjikan  dalam  pengembangan  senyawa  obat.  Begitu  pula  dengan  studi in  vitro menggunakan media yang diserupakan dengan kondisi tubuh sehingga hasilnya pun mendekati dengan tujuan  akhir  yaitu  penggunaan  kepada  manusia.  Studi in  silico sendiri  merupakan  metode  yang digunakan  pada  pengembangan  senyawa  obat  dengan  menggunakan  media  simulasi  misalnya komputer.  Metode  yang  digunakan  pada  metode in  silico tergantung  pada  informasi  yang  didapat sebagai input dan tipe dari hasil yang dibutuhkan sebagai output. Misal jika struktur tiga dimensi dari protein target telah  diperoleh, maka metode yang dapat digunakan adalah structure based drug design (SBDD)  contohnya moleculer  docking (Motiejunas  &  Wade,  2004). Metode molecular  docking atau penambatan molekuler diaplikasikan pada beberapa tingkat dari proses pengembangan obat untuk tiga tujuan  utama  yaitu  memprediksi  model  ikatan  dari  ligan  yang  diketahui  aktif,  pencarian  ligan  baru menggunakan in silico screening atau virtual screening dan memprediksi afinitas ikatan dari beberapa seri senyawa aktif (Leach et al., 2006). Keunggulan dari in silico sendiri yaitu biaya dan waktu yang dikeluarkan  untuk  proses  desain  senyawa  dengan  menggunakan  komputer  relatif  sedikit  dan  dapat diperoleh lebih banyak model senyawa baru dengan biaya relatif murah dan mudah dilakukan.
Berdasarkan  uraian  diatas  maka  sangat  relevan  dilakukan  studi in  silico desain  turunan  senyawa leonurin sebagai kandidat obat anti inflamasi dengan metode docking.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat-alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  :perangkat  keras  ( Hardware )  dan  perangkat  lunak ( Software ). Perangkat keras yang digunakan adalah  laptop TOSHIBA Satellite c800-1024, Processor Intel  Celeron  1000  M  1.7  GHz,  RAM  2  GB,  HDD  320  GB,  Grafis  Intel  VGA  GMA,  Intel  HD Graphics. Perangkat lunak yang digunakan adalah ChemDraw Professional 15.0, dan HyperChem 8.0, Open  Babel  Graphical  User  Interface (Obabel  GUI), AutoDock ,  dan Discovery  Studio  Visualizer (DSV).

## Metode
Pengunduhan makromolekul protein sebagai target docking
Makromolekul  COX-2  diunduh  dari  situs http://www.rcsb.org.pdb dengan  PDB  ID  6COX.  Data makromolekul disimpan dalam format *pdb.

## Pemodelan struktur molekul
Senyawa  leonurin  dan  turunannya  serta  ibuprofen  (pembanding)  dibuat  struktur  dua  dimensinya menggunakan software ChemDraw Professional 15.0. dan disimpan dalam dalam format *mol. Invoke Model  Builder menggunakan HyperChem ,  kemudian  dilakukan  optimasi  geometri  dengan  metode AM1 dengan nilai RMS Gradient sebesar 0,1 kkal/mol dan disimpan dalam format *mol. Proses yang telah dijelaskan dilakukan untuk turunan senyawa yang akan dirancang.

## Validasi metode docking
Validasi  metode docking dilakukan  dengan  menambatkan  ligan  alami  dari  reseptor  COX-2 menggunakan software AutoDock 4.2. dengan koordinat X=71.06, Y=28.441, Z= 25.961 dan ukuran gridbox X=50,  Y=50,  Z=50.  Metode  docking  dikatakan  baik  jika  nilai  RMSD  ( Root  Mean  Square Deviation ) antara konformasi pose hasil docking dan kristalografi  2Å (Fikry, 2014).

## Penambatan molekul ( Docking )
Proses  penambatan  molekul  dilakukan  dengan  menambatkan  senyawa  leonurin  dan  turunannya terhadap  reseptor  COX-2.  Penambatan  terlebih  dahulu  dilakukan  preparasi  makromolekul  dengan menggunakan Autodock  Tools dan  disimpan  dalam  format  *pdb.  Preparasi  tersebut  dilakukan  untuk memisahkan  protein dari  pelarut dan ligan atau residu  lainnya.  Struktur protein  dan ligan  yang  telah diperoleh  dalam  bentuk  *.pdb  kemudian  dikonversi  ke file berformat*.pdbqt  dan  ditentukan parameter  yang  digunakan  dalam  proses penambatan  menggunakan aplikasi Autodock Tools. Hasil penambatan dievaluasi menggunakan Discovery Studio visualizer (DSV).

## Evaluasi penilaian hasil docking
Penilaian hasil penambatan molekul berupa energy bebas ikatan (ΔG) senyawa leonurin dan turunanya dengan obat inflamasi golongan AINS ( Anti-Inflammatory Non Steroid ) yang beredar (ibuprofen) serta interaksinya  terhadap  residu  asam  amino  dari  reseptor  COX-2.  Nilai  ΔG  yang  semakin  kecil merupakan parameter kestabilan konformasi antara ligan dengan reseptor (Arwansyah et al., 2014).

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Perancangan dan desain turunan
Perancangan  dan  desain  senyawa  turunan  leonurin  dengan  menggunakan ChemDraw  Professional 15.0.  Dasar  perancangan  dan  desain  untuk  turunan  senyawa  leonurin  dilakukan  dengan  menambah rantai  induk,  mengganti  dan  menambahkan  gugus  tertentu  pada  rantai  yang  kemudian  menghasilkan senyawa turunan dalam bentuk 2 dimensi (2D) (Tabel 1).
Tabel 1. Perancangan Turunan Leonurin
Nama Ligan Turunan Leonurin Nama Kimia Leonurin
OCH 3 H 3 CO O N H NH 2 HO O NH 4-guanidinbutil 4hidroks-3,5-dimetoksi benzoate
Turunan-1
HO H 3 CO OCH 3 H N CH 3 O N-etil-4-hidroksi-3,5-dimetoksi benzamida Turunan-2 HO H3CO OCH3 O O CH3 Propil4-hidroksi-3,5-dimetoksibenzoate Turunan-3 HO H 3 CO OCH 3 O O OH 6-hidroksi heksil 4-hidroksi-3,5- dimetoksi benzoat Turunan-4 O NH 2 O HO OCH 3 H 3 CO 4-amino butil 4-hidroksi-3,5-dimetoksi benzoat Turunan-5 HO H 3 CO OCH 3 O O CH 3 Heptil 4-hidroksi-3,5-dimetoksibenzoat
Turunan-6 O OH O HO OCH 3 H 3 CO 2-hidroksi etil 4-hidroksi-3,5-dimetoksi benzoat Turunan-7 O N O HO OCH 3 H 3 CO NH 2 NH 2
2-(diamina metil amina) etil 4-hidroksi- 3,5-dimetoksi benzoat Turunan-8 O N O HO OCH 3 H 3 CO NH 2 NH 2 6-amina-7-oksooktill 4-hidroksi-3,5- dimetoksi benzoat
Turunan-9
H 3 CO OCH 3 O O CH 3 O NH 2 O OH 4-((6-amina-7-oksooktiloksi) karbonil)-
2,6-dimetoksi asam benzoate Turunan-10 HO H 3 CO OCH 3 H N O H N CH 3 O NH 2 NH 1-(4-amina-5-oksoheksil)-3-(4-hidroksi-
3,5-dimetoksi benzoil) guanidine Turunan-11
H 3 CO OCH 3 H N O H N CH 3 O NH 2 O OH NH 4-((3-(4-amina-5-oksoheksil) guanidin) karbonil)-2,6-dimetoksi asam benzoat Turunan-12 O N O HO OCH 3 H 3 CO CH 3
CH 3 2-(dimetil amina)ethyl 4-hidroksi-3,5- dimetoksi benzoat
Turunan-13
H 3 CO OCH 3 H N O H N OH O NH 2 O OH NH 4-((3-(4-amina-4-karboksi butil) guanidin) karbonil)-2,6-dimetoksi asam benzoat Turunan-14 O O H N OCH 3 H 3 CO NH 2 H N NH HO NH 2 3-amina propil 4-(3-(4-amina-5-hidroksi pentyil) guanidin)-3,5-dimetoksi benzoat
Turunan-15
O O H N OCH 3 H 3 CO H N NH HO NH 2 N CH 3 CH 3
4-(dimetil amina) butil 4-(3-(4-amina-5- hidroksi pentil) guanidin)-3,5dimetoksi benzoat
Turunan-16 O NH 2 O H N OCH 3 H 3 CO H 3 C 4-amina butil 3,5-dimetoksi-4-(propil amina) benzoat
Turunan-17
O NH 2 O H N OCH 3 H 3 CO OH NH 2 4-amino butil 4-(2-amina-2-hidroksi ethil amina)-3,5-dimetoksi benzoat

## Validasi metode docking
Tahap  validasi  dilakukan  menggunakan software  AutoDock  Tools dengan  tujuan  agar  diperoleh parameter  yang  sesuai  dalam  proses  penambatan  molekul.  Validasi  ini  dilakukan  dengan caramenentukan  nilai  RMSD  dengan  melakukan  perbandingan  antara  ligan  alami  dengan  senyawa hasil desain, konformasi dari ligan alami diperingkatkan berdasarkan nilai energi bebas Gibs terkecil hingga  terbesar.  Nilai  energi  bebas  Gibs  yang  kecil  menunjukan  bahwa  konformasi  yang  terbentuk adalah  stabil.  Nilai  energi  bebas  Gibs  yang  besarmenunjukan  kurang  stabilnya  konformasi  molekul (Schneider & Baringhaus, 2008).
Nilai  RMSD  adalah  nilai  penyimpangan  antara  satu  konformasi  ligan  yang  menyatakan  kesalahan padaprediksi  interaksi  antara  ligan-reseptor.  Artinya,  jika  nilai  RMSD  kecil  maka  konformasi yangdiperoleh baik dan sebaliknya. Penambatan molekul diawali dengandilakukan penambatan ligan alami  S58  ( 1-phenyl  sulfonamide-3-trifluoromethyl-5  para  bromo  phenylpyrazole )  dengan  reseptor protein  COX-2.  Penambatan  yang  dilakukan  menghasilkan  100  konformasi  ligan  yang  berbeda. Konformasi-konformasi  tersebut  diperingkatkandan  dipilih  konformasi  terbaik  dengan  nilai  RMSD 0,31  Å(Gambar  1),  energi  bebas  Gibs  -10,50  kkal/molartinya  konformasi  tersebut  mendekati konformasi  sinar-X ligan alami.
Gambar 1. Penambatan molekul ligan alami (konformasi sinar-X) dengan ligan alami konformasi 4. Keterangan: warna abu-abu = ligan alami sebelum docking , warna merah muda = ligan alami setelah docking .
Berdasarkan  Gambar  1menunjukkan  penambatanligan  alami  pada  konformasi  terbaik  setelah ditumpang  tindihkan  dengan  konformasi  ligan  alami  sebelum  penambatan  molekul.  Terlihat  bahwa kedua  konformasi  menunjukkan  pose  yang  tidak  jauh  berbeda  sehingga  parameter  yang  digunakan sudah memenuhi kriteria validitas penambatan molekul.

## Penambatan molekul ( docking )
Penambatan  molekul  dilakukan  dengan  ligan  leonurin  dan  turunannya,  serta  ibuprofen  terhadap protein  COX-2  menggunakan AutoDock 4.2.  Penambatan  molekul  dilakukan  untuk  memperoleh prediksi  energi bebas Gibs serta konformasi terbaik dari  ligan ketika  berikatan dengan reseptor yang merupakan parameter afinitas dan kestabilan konformassi antara ligan dengan reseptor (Tabel 2).

## Visualisasi hasil docking
Hasil  penambatan  molekul  divisualisasi  menggunakan Discovery  Studio  Visualizer untuk  melihat interaksi  ikatan  hidrogen  dan  jarak  ikatan  hidrogen  yang  terjadi  antara  ligan  dengan  reseptor. Visualisasi interaksi ikatan hidrogen dapat dilihat di Gambar 2 dan Tabel 2.
Gambar 2. Interaksi ligan alami konformasi 4 dengan reseptor COX-2. Ket: warna biru = ligan alami, warna merah = asam amino yang membentuk ikatan hidrogen, warna jingga = asam amino yang saling berikatan.
Tabel 2.Hasil perhitungan energi bebas ikatan (ΔG) dan interaksi ikatan hidrogen
Kode Ligan ∆G (kkal/mol) Jumlah Ikatan Hidrogen Atom Yang Terlibat Jarak Ikatan (Å) Ligan Reseptor T-1 -6,84 3 Gugus amina primer O (Tyr936) 1,96 Gugus fenol O (Ala750) 2,14 Gugus karbonil H (His939) 2,34 T-8 -7,64 4 Gugus fenol O (Ala750) 2,23 Gugus karbonil HN (Thr763) 2,41 Gugus karbonil H (Asn933) 1,93 Gugus karbonil H (His939) 2,08 T-10 -7,90 5 Gugus amina primer O (Tyr936) 1,85 Gugus fenol O (Ala750) 2,21 Gugus amina sekunder O (Asn933) 2,16 Gugus karbonil HN (Thr763) 2,07 Gugus karbonil H (Asn933) 2,01 Gugus amina primer O (Tyr936) 2,08 Gugus amina primer O 2,28
T-11 -7,95 5 (Asn933) Gugus amina sekunder O (Phe761) 2,09 Gugus karbonil HN (Thr763) 2,03 Gugus karbonil H (Asn933) 1,92 T-13 7,66 10 Gugus amina primer O (Tyr936) 2,29 Gugus hidroksi O (Trp938) 1,91 Gugus hidroksi OH (Tyr699) 2,26 Gugus hidroksi O (Thr763) 1,95 Gugus karbonil O (Asn933) 2,27 Gugus hidroksi O (Asn933) 2,01 Gugus karbonil H (His758) 2,45 Gugus hidroksi HN (Thr763) 2,18 Gugus hidroksi H (Asn933) 1,68 Gugus hidroksi HN (Leu942) 2,34 T-15 -6,90 5 Gugus amina primer O (Thr763) 2,10 Gugus amina sekunder O (Glu841) 2,15 Gugus amina sekunder O (Glu841) 2,21 Gugus metoksi H (Thr763) 2,30 Gugus hidroksi H (Gln840) 2,29
Turunan senyawa leonurin yang paling baik dalam menghambat COX-2 sebagai kandidat obat anti inflamasi
Docking merupakan  interaksi  penambatan  antara  ligan  dan  protein  yang  digunakan  untuk  prediksi posisi dan orientasi ligan ketika terikat pada reseptor protein (Girija et al., 2010). Ligan-reseptor yang saling  berinteraksi  akan  cenderung  berada  pada  kondisi  energy  yang  paling  rendah,  kondisi  tersebut menyebabkan  molekul  akan  berada  pada  keadaan  yang  stabil  sehingga  semakin  kecil  harga  ΔG interaksi ligan dengan reseptor akan semakin stabil (Arwansyah et al., 2014).
Hasil visualisasi tiga dimensi (3D) pada area penambatan ligan dan reseptor dapat menunjukkan ikatan hidrogen.  Interaksi  ikatan  hidrogen  antara  ligan  dan  reseptor  dapatmempengaruhi  aktivitas  senyawa serta  adanya  jarak  ikatan  antara  salah  satu  atom  ligan  dengan  atom  reseptor  akan  mempengaruhi kekuatan ikatan (afinitas) ligan-reseptor. Ikatan hidrogen yang baik memiliki jarak ˂ 2,8 Å. Semakin
kecil  jarak  ikatan  hidrogen  antara  ligan  dengan  residu  asam  amino  penting  pada  reseptor  maka kekuatan afinitas keduanya semakin besar (Qoonita & Daryono, 2012).
Ikatan  hidrogen  adalah  interaksi  yang  terbentuk  antara  atom  hidrogen  dengan  atom  yang  memiliki nilai  keelektronegatifan  tinggi.  Ikatan  hidrogen  mempunyai  kekuatan  berikatan  dengan  reseptor  dan juga  bisa  lepas  ikatannya  setelah  terjadi  ikatan  dan  adanya  reaksi  (Syahputra et  al., 2014).  Ikatan hidrogen melibatkan interaksi atom hidrogen yang terikat dengan atom elektronegatif seperti flour (F), nitrogen  (N),  oksigen  (O).  Nilai  donor  dan  akseptor  ikatan  hydrogen  berhubungan  dengan  aktivitas biologis  dari  suatu  molekul  obat.  Ikatan  hydrogen  dapat  mempengaruhi  sifat-sifat  kimia-fisika senyawa,seperti titik didih,titik lebur, kelarutan dalam air, kemampuan dalam pembentukan kelat dan keasaman.  Perubahan  sifat-sifat  tersebut  dapat  berpengaruh  terhadap  aktivitas  biologis  senyawa (Glowacki et al., 2013).
Berdasarkan data pada tabel2 diperoleh nilai ∆G terkecil pada ligan turunan 11 (T-11) yaitu sebesar - 7,95  kkal/mol.  Hal  ini  mengindikasikan  bahwa  memiliki  afinitas  yang  paling  baik  diantara  semua ligan.  Nilai  energi  bebas  ikatan  yang  kecil  menunjukkan  bahwa  konformasi  yang  terbentuk  adalah stabil.  Semakin  rendah  nilai  energi  bebas  ikatannya  maka  semakin  stabil  interaksi  ligan  tersebut terhadap reseptor dan afinitas ligan terhadap reseptor semakin kuat (Schneider & Baringhaus, 2008).

## Perbandingan antara ∆G turunan terbaik dengan ibuprofen
Ibuprofen  termasuk  obat  anti  inflamasi  non  steroid  (AINS)  turunan  asam  propionat.  Obat  ini  dapat meredakan  rasa  sakit  ringan  hingga  menengah,  serta  mengurangi  peradangan.  Ibuprofen  merupakan obat  anti  inflamasi  yang  baik  dan  banyak  digunakan  sehingga  dipakai  sebagai  pembanding  (Aryani dan Purwandi, 2016). Pada penelitian ini, didapatkan turunan terbaik yaitu turunan 11 (T-11) dengan nilai  sebesar  -7,95  kkal/mol  sedangkan  ibuprofen  (P/I)  dengan  nilai  sebesar  -6,14  kkal/mol.Interaksi turunan 11 (T-11) dan iburofen dengan reseptor COX-2 dapat dilihat pada Tabel 3 dan Gambar 3.
Tabel 3.  Turunan terbaik dengan ibuprofen
Nama Ligan ∆G (kkal/mol) Jumlah Ikatan Hidrogen Atom yang terlibat Jarak Ikatan (Å) Ligan Reseptor Turunan 11 (T-11) -7,95 5 Gugus amina primer O (Tyr936) 2,10 Gugus amina primer O (Asn933) 2,15 Gugus amina sekunder O (Phe761) 2,21 Gugus karbonil HN (Thr763) 2,30 Gugus amina sekunder H (Gln840) 2,29 Pembanding/ Ibuprofen (P/I) -6,14 2 Gugus hidroksi O (Tyr936) 2,04 Gugus hidroksi H (Thr757) 2,03
Berdasarkan  data  di  atas,  turunan  11  (T-11)  merupakan  turunan  terbaik  diantara  ligan  induk  dan turunan lainnya maupun ligan pembanding.
Gambar 3. Interaksi ligan (a) Turun 11, dan (b) ibuprofen, dengan reseptor COX-2

## KESIMPULAN
Berdasarkan pendekatan in silico dengan metode molecular docking senyawa leonurin dan turunannya dapat dijadikan sebagai kandidat obat anti inflamasi dalam menginhibisi enzim COX-2, dengan hasil terbaik  yang  didapatkan  pada  ligan  turunan  11  dengan  nilai  ∆G  sebesar  -7,95  kkal/mol  dan membentuk interaksi ikatan hidrogen dengan 5 residu asam amino diantaranya :Tyr936 (O), Asn933 (O),  Phe761  (O),  Thr763  (HN),  Asn933  (H)  bila  dibandingkan  dengan  ibuprofen  (-6,14  kkal/mol) sebagai pembanding.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terimaksih  kepada  Dr.  Muh.  Arba,  S.Si.,  M.Si,  Suryani,  S.Farm.,  M.Sc.,  Apt, Muhamad  Handoyo  Sahumena,  S.Pd.,  M.Sc  yang  telah    memberikan  saran  dan  masukan  pada penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Arwansyah,  Laksmi,  A.,  Tony  I.,  Sumaryada.  (2014).  Simulasi  Docking  Senyawa  Kurkumin  dan Analognya Sebgaia Inhibitor Reseptor Androgen pada Kanker Prostat. Current Biochemistry , 1, 11-19.
Aryani,  R.,  Purwamdi,  Y.  (2016).  Kajian  Senyawa Eleutherine Dan Isoeleutherine Sebagai Antiinflamasi  Terhadap  Enzim  Cox-1  Dan  Cox-2  Secara  In  Siliko  Dengan  Metode  Simulasi Docking Molekular. Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada , 16, 77-87.
Fikry,  M.  A.  (2014). Studi  Penambatan  Molekul    Senyawa-senyawa  Flavonoid  dari  Buah  Mengkudu (Morinda  citrifolia  L)  pada  Peroksisome  Proliferator-Activated  Receptor-Gamma ( PPAR  ), (Unpublished undergraduate thesis), UIN Syarif  Hidayatullah, Jakarta.
Girija,  C.  R.,  Karunakar,  P.,  Poojari,  C.  S.,  Begum,  N.  S.,  Syed,  A.  A.  (2010).  Molecular  docking studies of curcumin derivative with multiple protein targets for procarcinogen activating enzyme inhibition. J.Proteomics Bioinform , 3, 200-203.
( a )
( b ) (a) (b)
Glowacki, E. D., Vladu, M. I., Bauer, S. (2013). Hydrogen Bonds in Molecular Solids from Biological Systems to Organic Electronics. Journal Mater. Chem. B. 1 , 31,3742-3753.
Goodman,  G.  A.,  &  Gilman.  (1996). Farmakologi  dan  Terapi .  Jakarta:  Penerbit  Buku  Kedokteran EGC.
Haqiqi, F. N. (2015). Efek Pemberian Madu Hutan terhadap Mukosa Gaster yang Diinduksi Ibuprofen Suspensi. Majority , 4, 127-132.
Leach,  A.  R.,  Shoichet,  B.  K.,  Peishoff,  C.  E.  (2006).  Prediction  of  Protein  Ligand  Interactions, Docking and Scoring : Successes and Gaps. Journal of Medicinal Chemistry , 49, 5851-5855.
Liu, X. H, Pan, L. L., Wang, X., Gong, K. H., Zhu, Y. Z. (2012). Leonurine Protects Against Tumor Necrosis  Factor-α-Mediated  Inﬂammation  in  Human  Umbilical  Vein  Endothelial  Cells , Atherosclerosis , 222, 34-42.
Motiejunas, D., & Wade, R. (2006). Structural, Energetics, and Dynamic Aspects of Ligand-Receptor Interaction. Computer-Assisted Drug Design , 4, 193-209.
Mycek,  M.  J.,  Harvey,  R.  A.,  Champe  P.  C.,  (2001). Farmakologi  Ulasan  Bergambar ,  Edisi  II, Jakarta: Widya Medika.
Priyanto, (2010). Farmakologi Dasar Untuk Mahasiswa Farmasi dan Keperawatan . Jakarta :Penerbit Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi.
Qoonita,  F.,  &  Daryono,  H.T.    (2012).    Hubungan  Kuantitatif  Struktur  Dan  Aktivitas  Senyawa Turunan  3-Haloasilaminobenzoilurea  Sebagai  Inhibitor  Pembentukan  Mikrotubulus. Acta Pharmaceutica Indonesia , 27, 76-80.
Schneider,  G.,  Baringhaus,  K.H.  (2008). Molecular  Design:  Concepts  and  Applications .  Germany: Wiley.
Senewe, M.,  Yamlean,  P., Wiyono,  W.  (2013),    Uji Efek  Antiinfamasi  Ekstrak  Etanol  Daging  Buah Labu Kuning ( Cucurbita moschata D .) Terhadap Edema pada Telapak Kaki Tikus Putih Jantan Galur Wistar ( Rattus novergicus ). Jurnal Ilmiah Farmasi-UNSRAT , 2, 75-80.
Syahputra,  G.,  Ambarsari,  Sumaryada,  T.  (2014).  Simulasi Docking Kurkumin  Enol, Bisdemetoksikurkumin  dan  Analognya  Sebagai  Inhibitor  Enzim  1,2-Lipoksigenase. Jurnal Biofisika , 10 , 55-56.
Syarif, A. (1998). Farmakologi dan Terapi , Edisi 4. Jakarta: Gaya Baru.
Tjay, T. H., & Rahardja, K. (2013). Obat-Obat Penting . Jakarta: Elex Media Komputindo.