## Kanabis dan Penggunaannya dalam Terapi Nyeri Kronis

## ABSTRAK
Nyeri kronis adalah “nyeri tanpa nilai biologis nyata” yang bertahan hingga lebih dari 3 bulan. Pasien yang menderita nyeri kronis sering kali memiliki penyakit biologis yang tidak dapat dipisahkan dari faktor  kognitif,  afektif,  perilaku,  dan  sosial  sehingga  memiliki  dampak  negatif  terhadap  kualitas hidup. Banyak penelitian telah dilakukan untuk menemukan cara penanganan nyeri yang adekuat dengan  efek  samping  seminimal  mungkin.  Bunga  dari  tanaman  kanabis  (Cannabis  sativa)  telah mulai digunakan sebagai analgesia nyeri kronis, namun efikasinya masih kontroversial. Konstituen utama  kanabis  seperti  delta  9-tetrahydrocannabinol  (THC),  cannabidiol  (CBD),  dan  cannabinol (CBN) telah diketahui memiliki kontribusi terhadap mekanisme mengurangi nyeri. Sediaan kanabis bervariasi dengan rasio THC/CBD yang berbeda-beda, disertai dengan potensi efek samping pada berbagai sistem organ. Rute pemberian yang paling umum adalah inhalasi dan oral. Walaupun kanabis dapat digunakan sebagai salah satu penanganan nyeri kronis, namun dalam penggunaannya dapat berpotensi disalahgunakan hingga menyebabkan efek psikotik. Oleh karena itu, diperlukan pemahaman  yang  baik  mengenai  farmakologi  kanabis  agar  dapat  digunakan  sebagai  alternatif pengobatan nyeri kronis.
Kata Kunci : analgesia, farmakologi, kanabis, nyeri kronis
105
TINJAUAN LITERATUR
1. Departemen   Anestesiologi,   Terapi   Intensif,   dan   Manajemen   Nyeri,   Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
Madonna Damayanthie Datu 1 *, Jokevin Prasetyadhi 1
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v39i2.203

## ABSTRACT
Chronic pain is defined as “pain without actual biological damage” that has persisted more than 3 months. Patient with chronic pain often have biological diseases that affect cognitive, affective, behavioral, and social factors which cause a negative impact on the quality of life. Several studies have been conducted to find an adequate pain treatment with minimal side effects. Cannabis is the flower of the cannabis plant (Cannabis sativa) which is currently being used for medical purposes. However, the efficacy of cannabis, especially as an analgesia agent, is still controversial. The main constituents  that  contribute  cannabis  to  reduce  pain  are  delta  9-tetrahydrocannabinol  (THC), cannabidiol (CBD), and cannabinol (CBN). Cannabis dosage varies with different THC/CBD ratios, as well as potential side effects in various organ systems. Common administration routes are inhalation and oral. In addition, there is potential for cannabis abuse which can lead to cannabis use disorders or even psychotic effects. Therefore, an understanding of cannabis pharmacology is needed in order to use cannabis as an alternative treatment for chronic pain.
Keywords: analgesic, cannabis, chronic pain, pharmacology

## ARTICLE REVIEW

## Cannabis and Its Use in Chronic Pain Management
Madonna Damayanthie Datu 1 *, Jokevin Prasetyadhi 1
1. Department of Anesthesiology, Intensive Care, and Pain Management, Faculty of Medicine, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
*corresponding author
Pada umumnya, pasien kanker dapat mengalami nyeri kronis akibat keterlibatan tumor ataupun efek samping dari pengobatan kanker. Nyeri yang dialami tersebut dapat berdampak negatif terhadap  aspek  fisik,  fungsional,  maupun emosional, sehingga diperlukan penanganan nyeri yang adekuat untuk memperbaiki kualitas hidup pasien. Terapi nyeri kronis pada kanker saat ini bertumpu pada pemberian opioid, namun opioid dapat menimbulkan beberapa efek samping ringan hingga berat. Hal tersebut menyebabkan perlunya dilakukan penelitian lain untuk menemukan terapi alternatif. 1 Kanabis menghasilkan senyawa alami yang dikenal sebagai kanabinoid, yaitu senyawa endogen dan eksogen yang berikatan dengan reseptor inhibisi kanabinoid  spesifik  yang  mengurangi  jumlah neurotransmiter. 1,2 Konstituen  utama  dari kanabis adalah delta 9-tetrahydrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), dan cannabinol (CBN). Dalam penggunaannya sebagai obat, kanabis tersedia dalam berbagai rasio THC/CBD, dan jenis sediaan.  Penggunaan  kanabis  dengan  tujuan medis yang bervariasi telah digunakan di seluruh dunia. Kanabis telah dilaporkan bermanfaat dalam berbagai kondisi, mulai dari nyeri sendi, spasme  otot,  hingga  kondisi  seperti  asam  urat dan malaria.3 Meskipun kanabis telah digunakan pada berbagai kondisi medis, namun efikasinya sebagai analgesia masih kontroversial. 4–6 Penelitian  mengenai  penggunaan  kanabis seringkali terhambat karena perdebatan legalitasnya. 7 Peraturan hukum dari satu negara ke negara lain berbeda karena kurangnya studi yang  meneliti  efikasi  kanabis  untuk  penyakit tertentu. Menurut Undang-Undang Nomor 35 tahun  2009  tentang  Narkotika  di  Indonesia, tanaman genus cannabis dan semua bagian dari tanaman termasuk biji, buah, jerami, hasil olahan tanaman kanabis atau bagian tanaman kanabis (termasuk damar kanabis dan hasis) dimasukkan ke dalam daftar narkotika golongan I  (kelompok  zat  dengan  pengendalian  paling ketat, penggunaan sangat dibatasi, hanya untuk tujuan penelitian). 8 Semua negara konsisten menyatakan bahwa nyeri kronis merupakan salah satu indikasi dari penggunaan kanabis, namun banyak pasien yang menggunakan kanabis tanpa seizin dokter.
Hal tersebut menyebabkan penyalahgunaan kanabis dan menimbulkan efek samping. Maka dari itu, para klinisi memerlukan pemahaman yang baik mengenai penggunaan kanabis dan  efek  samping  yang  dapat  ditimbulkannya guna  mencapai  pelayanan  yang  optimal  dalam penanganan nyeri kronis. 7

## PENDAHULUAN

## TINJAUAN PUSTAKA Patofisiologi Nyeri Kronis
International  Association  for  the  Study  of Pain (IASP)  mendefinisikan  nyeri  sebagai “pengalaman sensorik dan emosional yang tidak  menyenangkan  terkait  dengan  kerusakan jaringan aktual atau potensial” dan nyeri kronis sebagai “nyeri tanpa nilai biologis nyata yang telah bertahan melampaui waktu penyembuhan jaringan  normal”  yang  biasanya  terjadi  lebih dari 3 bulan. Pasien yang menderita nyeri kronis sering kali memiliki penyakit biologis yang tidak dapat  dipisahkan  dari  faktor  kognitif,  afektif, perilaku, dan sosial sehingga memiliki dampak negatif terhadap kualitas hidup.9 Nyeri  kronis  dapat  diklasifikasikan  sebagai nosiseptif  dan  neuropatik.  Nyeri  nosiseptif merupakan  hasil  dari  aktivasi  reseptor  yang sensitif  terhadap  stimulus  berbahaya.  Paparan stimulus  yang  berkepanjangan  atau  intens (misalnya, mediator kimia yang dilepaskan selama inflamasi)  dapat  meningkatkan  sensitivitas serabut  saraf  nosiseptif.  Proses  ini  disebut sensitisasi  perifer.  Sensitisasi  perifer  terjadi akibat  perubahan  ambang  aktivasi  nosiseptor dan peningkatan regulasi voltage-gated sodium channels,  yang  dapat  meningkatkan  aktivitas potensial aksi dan pelepasan transmiter di dorsal horn medula spinalis, yaitu tempat proses informasi somatosensori. Saraf-saraf dorsal horn mengalami peningkatan eksitabilitas terhadap aktivitas  potensial  aksi.  Proses  ini  disebut sensitisasi sentral. 10
Sensitisasi sentral adalah keadaan dimana sistem saraf pusat “memperbesar” input sensoris dari berbagai sistem organ. Peningkatan respons terhadap  sensitisasi  menyebabkan  plastisitas saraf  sehingga  meningkatkan  sensitivitasnya terhadap  stimulus.  Hipersensitivitas  dapat memengaruhi semua sistem organ. 11 Peningkatan depolarisasi menyebabkan rekrutmen  reseptor  glutamat  tipe N-methyl-D-
aspartate (NMDA). Aktivasi NMDA dan reseptor neuropeptida  meningkatkan  kadar  kalsium intraseluler sehingga menyebabkan perubahan jalur  pengiriman  sinyal  dan  ekspresi  gen. Perubahan-perubahan ini akan mengakibatkan perubahan jangka panjang pada aktivitas sirkuit nosiseptif. Sensitisasi sentral juga menyebabkan respons  yang  berlebihan  terhadap  stimulus yang  menyakitkan  (hiperalgesia)  dan  stimulus yang  tidak  menyakitkan  (alodinia).  Beberapa penelitian  menunjukkan  hipersensitivitas  nyeri dapat menyebabkan perubahan struktural di otak. 10 Berbeda  dengan  nyeri  nosiseptif,  pada nyeri  neuropatik,  lesi  di  saraf  perifer  dapat membangkitkan aktivitas ektopik serabut saraf. Sel-sel imun bawaan juga aktif di lokasi lesi, di dorsal root ganglion , dan di dorsal horn medula spinalis. Mikroglia di dorsal horn melepaskan mediator kimia yang memodulasi aktivitas saraf di sekitarnya. Salah satu mediator kimia tersebut adalah brain-derived neurotrophic factor (BDNF) yang  bekerja  mengurangi  efek  inhibitorik  dari γ-aminobutyric acid (GABA) dan glisin. Disinhibisi menyebabkan  terbukanya  jalur  polisinaptik  di dorsal  horn  sehingga  aktivitas  abnormal  dari saraf lesi akan semakin meningkat. Hal tersebut menyebabkan terjadinya sensitisasi sentral. 10

## Farmakologi Kanabis
Menurut  Single  Convention  on  Narcotic  Drugs tahun 1961, kanabis adalah bunga dari tanaman kanabis  (Cannabis  sativa)  yang  resinnya belum diekstraksi. 1 Tanaman kanabis dapat menghasilkan  setidaknya  144  senyawa  alami yang dikenal sebagai kanabinoid. Kanabinoid yang  paling  banyak  diteliti  adalah  Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) dan cannabidiol (CBD). 12 Konstituen  utama  kanabis  tersebut, terutama THC, memiliki efek intoksikasi. 1
Bentuk Kimia Tetrahydrocannabinol adalah senyawa psikoaktif utama di kanabis, diikuti CBD dan senyawa non- psikoaktif.  THC  adalah  komponen  psikoaktif utama pada kanabis. THC bekerja sebagai agonis parsial lemah pada reseptor CB1 dan CB2, yang memiliki efek terhadap nyeri, nafsu makan, pencernaan, emosi dan proses berpikir yang dimediasi melalui sistem endocannabinoid.
Sistem Endocannabinoid mengatur homeostatis dari  berbagai  fungsi  fisiologis.  THC  dapat menyebabkan  efek  samping  psikoaktif, tergantung pada dosis dan toleransi pasien. 13 CBD  hanya  memiliki  afinitas  minimal  pada reseptor CB1 dan CB2. CBD merupakan modulator  alosterik  negatif  dari  CB1,  dengan efek farmakologis pada berbagai sistem reseptor lainnya termasuk TRPV1, 5-HT1A, adenosin A2A dan mekanisme non-reseptor. 13
Pada  umumnya,  konsentrasi  THC  lebih  tinggi dibandingkan  CBD.  Seiring  dengan  penelitian lebih lanjut, komposisi kimia dari Cannabis sativa masih terus mengalami perubahan dengan ditemukannya  konstituen  non-kanabinoid  dan kanabinoid baru. 4–6

## Rute Pemberian
Rute pemberian kanabis yang paling umum adalah inhalasi merokok, vaporisasi maupun oral. Metode pemberian dapat memengaruhi onset,  intensitas,  durasi  efek  psikoaktif  (efek pada sistem organ dan potensi kecanduan) dan efek samping yang terkait dengan penggunaan kanabis.  Konstituen  psikoaktif  primer  (D9THC) ditransfer dari paru-paru ke darah dengan cepat selama merokok. 14 Vaporisasi memberikan efek yang serupa dengan merokok sekaligus mengurangi paparan kombusio dan kemungkinan karsinogen.  Inhalasi  THC  menyebabkan konsentrasi plasma mencapai maksimum dalam beberapa menit dan efek psikotropika dalam hitungan  detik  hingga  menit.  Pada  pemberian oral, onset efek psikotropika timbul lebih lama dengan durasi lebih lama tergantung pada dosis (Tabel 1). 15

## Farmakokinetik
THC adalah agonis parsial terhadap reseptor CB1 dan CB2 dalam sistem kanabinoid endogen yang memberikan efek modulasi psikoaktif dan nyeri. CBD  memiliki  afinitas  yang  relatif  rendah  di reseptor ini dan dapat menghambat THC dengan berikatan pada reseptor CB1. CBD juga berikatan dengan reseptor non-kanabinoid lainnya (Tabel 2). 16
THC  dan  CBD  memiliki  mekanisme  kerja  yang berlawanan pada sistem endokanabinoid yang diekspresikan di sistem saraf pusat dan perifer. Pada  uji  klinis  skizofrenia,  CBD  meningkatkan
Merokok/vaporisasi Oral Oromukosal Topikal Onset (menit) 5-10 60-180 15-45 Bervariasi Durasi (jam) 2-4 6-8 6-8 Bervariasi Keuntungan Kerja cepat, bermanfaat untuk gejala akut atau episodik (mual/nyeri) Lebih nyaman, bermanfaat untuk penyakit  atau  gejala kronis Sediaan farmasi ( n a b i x i m o l s ) , dengan  efikasi  dan keamanan yang telah terbukti Efek sistemik lebih sedikit,  efektif  untuk gejala lokal Kerugian Dosis sulit dikendalikan Titrasi dosis masih sulit dikendalikan karena onset tertunda Biaya tinggi Hanya memiliki efek lokal Tabel 1. Keuntungan dan Kerugian dari Berbagai Rute Pemberian Kanabis 13
kadar endokanabinoid plasma yang berkorelasi dengan  perbaikan  gejala.  Ketika  diberikan dengan THC, CBD dapat mengimbangi beberapa efek negatif dari THC seperti gangguan memori dan  paranoia.  CBD  memiliki  profil  keamanan yang sangat baik dan dapat ditoleransi dengan baik, bahkan pada dosis tinggi. Dalam tinjauan sistematis  dan  meta-analisis,  kanabinoid (terutama THC) dikaitkan dengan peningkatan tingkat disorientasi dan pusing hingga lima kali lipat bila dibandingkan dengan plasebo. 17 Oleh karena itu, keseimbangan antara THC dan CBD dapat berkontribusi terhadap keamanan serta efek terapeutik kanabis.
a. Absorpsi Kanabinoid yang diberikan melalui inhalasi menunjukkan  farmakokinetik  yang  serupa dengan pemberian intravena. Setelah inhalasi, konsentrasi plasma puncak THC dan CBD tercapai dalam 3-10 menit dan konsentrasi maksimum lebih  tinggi  dari  konsumsi  oral.  Bioavailabilitas THC setelah inhalasi berkisar 10-35% karena adanya variabilitas (intra- dan intersubyek) dalam karakteristik inhalasi (jumlah, durasi dan interval inhalasi, waktu tahan napas, volume inhalasi),  alat  inhalasi,  dan  ukuran  partikel yang dihirup. CBD inhalasi dilaporkan memiliki bioavailabilitas sistemik rata-rata 31% dan profil waktu konsentrasi plasma serupa dengan THC. Pemberian inhalasi atau oromukosal dilakukan untuk  mengurangi  first-pass  metabolism ekstensif. 18 Sediaan  oromukosal  Sativex®  (nabiximols) oromucosal spray mengalami absorpsi yang cepat melalui mukosa oral sehingga berguna untuk  mengurangi  gejala  dengan  cepat.  Hal
tersebut menyebabkan konsentrasi obat plasma yang lebih tinggi dibandingkan pemberian oral, tetapi lebih rendah dibandingkan THC inhalasi. 18 THC  dan  CBD  bersifat  lipofilik  dan  memiliki bioavailabilitas oral yang buruk (diperkirakan serendah 6%). Sediaan THC oral memiliki tingkat absorpsi  yang  bervariasi  dan  menjalani  first- pass metabolism ekstensif di hepar, sehingga menghasilkan konsentrasi THC plasma puncak yang lebih rendah dibandingkan inhalasi dan waktu  yang  lebih  panjang  (sekitar  120  menit) untuk mencapai konsentrasi puncak. Waktu konsentrasi plasma CBD oral serupa dengan THC oral. 18 Berdasarkan  profil  tersebut,  maka disimpulkan bahwa sediaan oral mungkin berguna untuk pasien yang memerlukan perbaikan  gejala  pada  periode  yang  lebih panjang.
Pemberian kanabinoid secara transdermal memiliki kelemahan karena sifatnya yang hidrofobik menyebabkan keterbatasan obat berdifusi  melewati  lapisan  kulit  yang  berair. Transportasi  kulit  yang  efektif  hanya  dapat diperoleh dengan peningkatan permeabilitas. 18
b. Distribusi Kanabinoid menyebar dengan cepat ke well- vascularized  organs  (misalnya  paru-paru, jantung,  otak,  hati)  kemudian  mengalami ekuilibrasi ke less vascularized tissue . Distribusi tersebut dapat dipengaruhi oleh ukuran dan komposisi tubuh serta kondisi penyakit yang memengaruhi permeabilitas sawar darah- jaringan. 18
Pada  penggunaan  jangka  panjang,  terjadi penumpukan  kanabinoid  di  jaringan  adiposa. Pelepasan dan redistribusi berikutnya (misalnya,
penurunan berat badan) dapat mengakibatkan kanabinoid terus aktif selama beberapa minggu pasca pemberian. 18
c. Metabolisme Sebagian besar metabolisme THC terjadi di hepar melalui sitokrom P450 (CYP450) isozim CYP2C9, CYP2C19  dan  CYP3A4.  THC  dimetabolisme menjadi  11-hydroxy-THC  (11-OH-THC)  dan 11-carboxy-THC (11-COOH-THC) yang mengalami glukuronidasi dan diekskresikan melalui feses dan  urin.  Metabolisme  THC  juga  terjadi  pada jaringan  ekstra-hepar  yang  mengekspresikan CYP450, termasuk usus kecil dan otak. Metabolit 11-OH-THC  memiliki  aktivitas  psikoaktif. THC  lipofilik  mampu  melewati  plasenta  dan diekskresikan  dalam  ASI  sehingga  dapat menyebabkan toksisitas pada otak yang sedang berkembang. 18 Metabolisme CBD juga terjadi di hepar, terutama oleh isozim CYP2C19, CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2,
CYP2C9 dan CYP2D6. Setelah hidroksilasi menjadi 7-hydroxy  cannabidiol (7-OH-CBD), terjadi  metabolisme  hepar  lebih  lanjut kemudian diekskresi di feses dan urin. Aktivitas farmakologis dari metabolit CBD di manusia masih belum diketahui secara pasti. 18

## d. Eliminasi
Perkiraan waktu paruh eliminasi THC bervariasi, dengan waktu paruh paling cepat sekitar 6 menit dan paling lama mencapai 22 jam. Hal tersebut dipengaruhi keseimbangan antara kompartemen penyimpanan lipid dan darah. Pengguna kanabis kronik memiliki waktu paruh eliminasi yang lebih  lama  karena  terjadinya  redistribusi  dari kompartemen jaringan lemak. 18
CBD memiliki waktu paruh eliminasi terminal yang  panjang  dengan  rata-rata  waktu  paruh setelah pemberian inhalasi 31 ± 4 jam. Pemberian CBD oral harian memiliki waktu paruh eliminasi 2-5 hari. 18 Rute pemberian Inhalasi Oral % Dosis yang masuk ~50% (kehilangan dosis akibat pyrolysis) 100% Rute sirkulasi Paru-paru  menuju  bronkiolus  menuju alveolus Lambung menuju usus kecil menuju vena portal menuju hepar Faktor lain yang memengaruhi ambilan Durasi dan volume inhalasi Absorpsi  (isi  lambung,  laju  metabolik, variasi  genetik  pada  aktivitas  CYP  450, regulasi enzim oleh obat lain) Metabolisme hepar Dilewati Metabolism hepar oleh enzim CYP450 Bioavailabilitas 2-56% <20% Onset Langsung 30-90 menit Waktu peak plasma 5-10 menit 1-6 jam Durasi 2-4 jam
4-8 jam

## Tabel 2. Farmakokinetik Kanabis berdasarkan Rute Pemberian 6
Farmakodinamik Kanabis memiliki efek sedasi yang bila diberikan bersamaan dengan obat depresan SSP lain (seperti  sedatif  dan  hipnotik)  dapat  terjadi interaksi farmakodinamik melalui potensiasi efek sentral. Penelitian pada sukarelawan sehat menunjukkan etanol dapat meningkatkan kadar THC plasma dari kanabis inhalasi. 18 Penggunaan kanabis telah dikaitkan dengan toksisitas patologis dan perilaku sehingga sebaiknya  tidak  diberikan  pada  pasien  dengan penyakit  kejiwaan,  kardiovaskular,  ginjal  atau hepar  yang  signifikan.  THC  menghasilkan
penurunan  kinerja  yang  tergantung  dosis. Setelah dosis THC inhalasi tunggal, penurunan terbesar  terjadi  pada  1  jam  pertama  dan menurun selama 2-4 jam berikutnya. Gangguan kognitif  dan  psikomotor  yang  berat  dikaitkan dengan konsentrasi THC darah lebih dari 5 ng/ ml. Pada sukarelawan sehat, pemberian THC dapat menyebabkan gejala psikotik, mengubah persepsi, meningkatkan kecemasan, dan defisit kognitif.  Selain  itu,  kanabinoid  juga  dapat menginduksi takikardia melalui efek agonis reseptor CB1 jaringan jantung. Toksisitas jantung dapat  terjadi  dengan  pemberian  amfetamin,
kokain,  atropin  atau  agen  simpatomimetik lainnya. Pemberian CBD dapat mengurangi efek psikotropik  dan  kardiovaskular  yang  negatif akibat THC. Kanabis dengan konsentrasi THC tinggi dikaitkan dengan tingkat kecanduan yang lebih besar dibandingkan kanabis dengan THC rendah. 18,19
Endocannabinoid System (ECS) Endokanabinoid dan reseptornya dapat ditemukan di seluruh tubuh manusia, baik di  sistem  saraf,  organ  internal,  jaringan ikat,  kelenjar,  dan  sel  imun. 15 ECS memiliki empat komponen utama, yaitu (1) Reseptor kanabinoid G- protein coupled CB1 dan CB2, (2) Endokanabinoid endogen, (3) Enzim yang mengkatalisasi biosintesis dan metabolisme endokanabinoid, (4)  Mekanisme yang terlibat dalam akumulasi sel endokanabinoid spesifik. 4 Reseptor CB1 diekspresikan di otak dan jaringan perifer, namun paling banyak terdapat di otak, sehingga memediasi hampir semua efek  psikoaktif  THC  pada  kanabis.  Reseptor CB1 banyak di otak kecil (kognisi, koordinasi), hipokampus  (pembelajaran  dan  memori), korteks  (fungsi  kognitif,  fungsi  eksekutif  dan kontrol, input sensorik), basal ganglia (kontrol motorik, perencanaan) ventral striatum (prediksi dan feeling of reward), amigdala (kecemasan, emosi, ketakutan), hipotalamus (nafsu makan, kadar hormon, perilaku seksual), batang otak dan sumsum tulang belakang (muntah, nyeri). 4 Reseptor CB2 ditemukan terutama di perifer, pada  sel-sel  imun,  dan  sistem  hematopoietik. Reseptor  CB2  juga  diekspresikan  di  otak  dan memodulasi pelepasan sinyal kimia terutama yang terlibat dalam fungsi sistem kekebalan tubuh (misalnya. sitokin). Reseptor CB2 dapat menghilangkan semua efek psikoaktif THC pada manusia oleh antagonisme selektif dari reseptor CB1, sehingga aktivasi THC terhadap CB2 tidak menghasilkan efek psikoaktif. Dengan demikian, reseptor CB2 adalah target potensial untuk terapi karena dapat menghindari efek samping yang disebabkan oleh kanabis atau THC melalui reseptor CB1. 4 Dua ligan utama untuk reseptor endokanabinoid adalah N-arachidonoyl-ethanolamine (dikenal sebagai  anandamida/AEA)  dan  2-arachidonyl- glycerol  (2-AG).20  Sintesis  endokanabinoid dimulai dengan aktivasi reseptor glutamat yang
mengaktifkan pemecahan diasilgliserol menjadi 2-AG.  Endokanabinoid  ini  diangkut  secara retrograd ke celah sinaptik dimana ia mengaktifkan reseptor  CB1  pra-sinaptik.  AEA  disintesis  dari N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE)  melalui  beberapa  fosfolipase.  2-AG dan  AEA  memiliki  transporter  endokanabinoid yang memfasilitasi reuptake dan degradasi berikutnya.  2-AG  terdegradasi  dalam  neuron pra-sinaptik oleh monoacylglycerol lipase (MAG lipase)  menjadi  asam  arakidonat  dan  gliserol. AEA  dipecah  secara  pasca-sinaptik  oleh  fatty acid  amino  hydrolase  (FAAH)  menjadi  asam arakidonat  dan  etanolamin,  yang  selanjutnya mengaktifkan  transient  receptor  potential channel 1 (TRPV1). 20
Efek  AEA  dan  2-AG  dapat  ditingkatkan  dengan “ entourage  compounds ”  yang  menghambat hidrolisis  melalui  kompetisi  substrat  sehingga memperpanjang  kerjanya  melalui  sinergi dan augmentasi. Entourage compounds termasuk N-palmitylethanolamide (PEA), N-oleoylethanolamide  (SEA),  dan  cis-9- octadecenoamide (OEA atau oleamide). 15
Fungsi sistem endocannabinoid di otak Perkembangan  otak,  neurogenesis,  gangguan kejiwaan Pengiriman sinyal endokanabinoid sangat penting untuk perkembangan otak, kelangsungan hidup dan proliferasi sel punca saraf, serta motilitas dan diferensiasi sel neuronal dan glial. Endokanabinoid berkontribusi pada penyakit neuropsikiatri  seperti  autisme,  skizofrenia, gangguan bipolar, dan depresi. 15

## Neuroprotektif
Kanabinoid beserta reseptor CB1 dan CB2 memiliki  efek  neuroprotektif  di  otak  dengan mencegah atau mengurangi keparahan kerusakan yang diakibatkan oleh cedera mekanik, aliran darah, atau bentuk cedera lainnya. Ablasi genetik  reseptor  CB1  dapat  memperberat stroke  iskemik.  Agonis  CB2  memberikan  sifat anti-inflamatorik  dan  aktivasi  CB1  memicu hipotermia. 15
Fungsi  sensorik  (penciuman,  pendengaran, nyeri) Sistem endokanabinoid berkontribusi terhadap sensasi penciuman, pendengaran, dan nyeri. 15

## Nafsu makan dan mual
Sejumlah  nukleus  di  medula  terlibat  dalam regulasi nafsu makan dan mual. Nukleus ini mengkoordinasikan input sensorik dari batang otak,  kompleks  vagal,  organ  vestibular,  dan organ perifer. Endokanabinoid dan agonis CB1 menghambat serabut vagal untuk meningkatkan nafsu makan, sedangkan antagonis CB1 mengurangi nafsu makan. 15
Tidur Kanabinoid endogen dan eksogen, termasuk kanabis  dan  THC,  memengaruhi  pola  tidur. Kanabis atau kanabinoid telah dilaporkan memiliki  manfaat  terapeutik  pada  gangguan tidur. 15

## Gangguan afektif
Sistem endokanabinoid memiliki efek perbaikan mood,  anti-depresi,  dan  ansiolitik.  Respons ansiolitik terhadap kanabis bersifat bifasik, yang menunjukkan  bahwa  dosis  kanabis  merupakan faktor  penting  dalam  mengurangi  risiko kecemasan  dan  depresi.  Kanabis  dosis  tinggi meningkatkan risiko depresi atau kecemasan, mungkin dengan menurunkan reseptor CB1. 15

## Aktivitas kejang
Sistem kanabinoid endogen meningkatkan ambang  kejang.  Oleh  karena  itu,  tidak mengherankan bahwa kanabis eksogen memiliki aktivitas  anti  kejang.  Jika  kanabis  dosis  tinggi dikonsumsi oleh individu dengan ambang kejang yang rendah, kanabis justru dapat meningkatkan kejang. CBD memiliki potensi terapeutik sebagai obat antiepilepsi tanpa efek psikoaktif. 15

## Fungsi motorik
Sistem endokanabinoid memiliki peran kompleks dalam  mengatur  jaras  motorik  yang  mungkin berhubungan  dengan  pengurangan  gejala  atau berkontribusi terhadap patologi yang ditandai dengan gangguan motorik. Reseptor CB1 banyak ditemukan di daerah otak yang mengatur fungsi motorik dan koordinasi, termasuk basal ganglia dan otak kecil. Reseptor CB1 mengalami penurunan regulasi dalam beberapa kondisi neurologis. 15

## Fungsi kognitif
Kanabinoid dapat memfasilitasi dan menurunkan proses pembelajaran. Kanabis menurunkan daya ingat yang mungkin disebabkan oleh mekanisme kerja  di  hipokampus  yang  merupakan  wilayah otak  untuk  pembelajaran  dan  daya  ingat. Gangguan  ini  dapat  terjadi  akibat  penekanan pelepasan glutamat di hipokampus sehingga terbentuk plastisitas sinaptik. 15
Fungsi  sistem  endocannabinoid  di  jaringan perifer

## Saluran cerna
Reseptor CB1 dan CB2 sangat diekspresikan pada saraf enterik dan pada sel enteroendokrin (CB2) di seluruh mukosa usus, pada sel imun (CB1 dan CB2), dan enterosit (CB1 dan CB2). Beberapa fungsi metabolik dan homeostasis usus diatur oleh endokanabinoid.

## Sistem kardiovaskular
CB1,  CB2,  endokanabinoid  dan  enzimnya ditemukan di jaringan kardiovaskular dan dapat berkontribusi pada perkembangan gangguan kardiovaskular. Efek akut kanabis adalah takikardia ringan dengan peningkatan curah jantung  dan  peningkatan  kebutuhan  oksigen otot jantung.

## Hepar
Ekspresi reseptor kanabinoid biasanya rendah di hepar, dan reseptor CB1 dan CB2 memiliki mekanisme  kerja  yang  berlawanan.  Reseptor CB2 memediasi beberapa fungsi biologis dalam berbagai  jenis  sel  hepar,  dan  blokade  CB1 berkontribusi terhadap efek metabolik yang positif. Ekspresi CB1 meningkat dalam keadaan patologis, meningkatkan fibrogenesis, steatosis, dan komplikasi kardiovaskular akibat penyakit hepar.  Sebaliknya,  CB2  bersifat  protektif  dan mengurangi indeks disfungsi hepar.

## Sistem imun
Endokanabinoid memodulasi aktivitas fungsional sel imun, sebagian besar melalui reseptor CB2.

## Otot
Pengiriman sinyal endokanabinoid (sebagian besar melalui reseptor CB2) berkontribusi untuk mengatur metabolisme energi dalam otot dan
pembentukan serat otot baru.
Sistem reproduksi Pengiriman sinyal endokanabinoid, terutama dimediasi oleh reseptor CB2, mengatur semua tahap  penting  kehamilan  dan  memengaruhi kejadian  selama  kehamilan.  Pengiriman  sinyal endokanabinoid  juga  terlibat  dalam  menjaga fungsi sperma normal.

## Kulit
Pengiriman sinyal endokanabinoid melalui CB1 dan CB2 terlibat dalam regulasi fungsi kulit seperti proliferasi, diferensiasi, kelangsungan hidup sel, respons imun dan menekan peradangan kulit.

## Organ lain
Peran pengiriman sinyal endokanabinoid dalam saluran pernapasan dan sistem urin masih belum jelas, tetapi terdapat evidence bahwa reseptor CB1 dan CB2 dapat berkontribusi pada penyakit ginjal.

## Interaksi Obat
Uji  klinis  terkait  efek  kanabinoid  eksogen terhadap metabolisme obat lain masih terbatas. Pemberian  ketokonazol  bersamaan  dengan ekstrak kanabis oromukosal yang mengandung THC dan CBD dapat meningkatkan konsentrasi serum maksimum THC (1,2 kali lipat) dan CBD (2 kali lipat). Pemberian rifampisin dapat menyebabkan penurunan kadar THC dan CBD. Dronabinol  tidak  dikaitkan  dengan  interaksi obat  yang  signifikan  secara  klinis  meskipun efek farmakodinamik aditif dapat terjadi ketika digunakan bersama dengan agen lain yang memiliki  efek  fisiologis  yang  serupa.  Selain itu, kanabis dapat meningkatkan metabolisme teofilin. 15
Kontraindikasi Kanabis umumnya tidak diberikan pada wanita hamil dan menyusui, pasien dengan psikosis (kecuali sediaan dominan CBD). Kanabis harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan kondisi  jantung  tidak  stabil  (seperti  angina) karena dapat menyebabkan takikardia dan hipotensi akibat THC. Penggunaan kanabis pada anak-anak dan remaja tetap menjadi perdebatan karena dapat menyebabkan kecanduan dan ketergantungan. 13

## Dosis
Efek THC sediaan oral lebih mudah diprediksi karena konsentrasinya telah disediakan oleh produsen, sedangkan efek vaporisasi lebih sulit. Hal tersebut terjadi karena adanya variabel yang dapat memengaruhi dosis seperti ukuran ruang, kedalaman inhalasi, dan konsentrasi THC dalam chemovar. Idealnya, pasien mulai menggunakan sediaan yang kandungan THC lebih dominan pada  waktu  tidur  untuk  mengurangi  efek samping dan pengembangan toleransi. 13
•  Hari 1–2: ekuivalen THC 2,5 mg pada waktu tidur (dapat dimulai pada 1,25 mg pada usia muda, usia lanjut, atau masalah lain).
• Hari  3–4:  jika  dosis  sebelumnya  dapat ditoleransi, naikkan dosis THC sebesar 1,25– 2,5 mg sebelum tidur.
• Hari 5–6: tingkatkan dosis THC sebesar 1,25– 2,5  mg  sebelum  tidur  setiap  2  hari  hingga tercapai  efek  yang  diinginkan.  Jika  terjadi efek samping, kurangi dosis hingga dosis yang paling ditoleransi sebelumnya.
Beberapa pasien memerlukan THC untuk siang hari tergantung pada gejalanya. Pertimbangkan penggunaan chemovar kecuali hasil yang ingin dicapai adalah sedasi. Sebagian besar pasien memerlukan dosis oral 2-3 kali sehari, sehingga regimen berikut dapat dipertimbangkan: 13 •  Hari 1–2: ekuivalen THC 2,5 mg sekali sehari •  Hari 3–4: THC 2,5 mg dua kali sehari
•  Tingkatkan sesuai kebutuhan dan toleransi menjadi ekuivalen THC 15 mg dibagi menjadi 2-3 kali sehari
•  Dosis melebihi 20-30 mg/hari dapat meningkatkan efek samping atau menyebabkan toleransi tanpa meningkatkan efikasi.
Chemovar yang lebih dominan CBD menghasilkan efek samping lebih sedikit, tetapi belum pedoman untuk maksimum kecuali pada kasus  psikosis  (800  mg)  dan  gangguan  kejang (2.500 mg atau 25-50 mg/kg). Untuk indikasi lain,  beberapa  pasien  dapat  diobati  dengan dosis  yang  jauh  lebih  rendah,  dimulai  dengan sediaan oral 5-20 mg per hari dibagi menjadi 2-3 kali sehari. 13
Peran Kanabis dalam Penanganan Nyeri Kronis Sel-sel  saraf  dan  non-saraf  pada  jaringan  yang terluka menghasilkan turunan asam arakidonat
yang disebut endokanabinoid. Endokanabinoid memodulasi konduksi sinyal nyeri dengan mengurangi sensitisasi dan peradangan melalui aktivasi reseptor kanabinoid yang menjadi target D9THC. Reseptor CB1 memodulasi pelepasan neurotransmiter di otak dan medulla spinalis. Reseptor CB1 ditemukan pada neuron sensorik nosiseptif  dan  non-nosiseptif  di  dorsal  root ganglion dan ganglion trigeminal, serta pada sel makrofag,  sel  mast,  dan  keratinosit  epidermal. Reseptor CB2 diekspresikan di otak, medulla spinalis, dan dorsal root ganglion. Reseptor ini meningkat sebagai respons terhadap kerusakan saraf perifer. Reseptor ini mengatur interaksi neuroimun dan memodulasi hiperalgesia inflamatorik. 7,21
Selain  endokanabinoid,  AEA  dan  2-AG  juga diproduksi  di  jaringan  yang  mengalami  cedera melalui  jalur  biokimia  yang  berbeda  untuk menekan  sensitisasi  dan  peradangan  dengan mengaktifkan  reseptor  kanabinoid.  AEA  dapat bekerja sebagai autocrine/ paracrine messenger . Dalam reaksi yang dikatalisis oleh fatty acid amide hydrolase,  AEA  dapat  dipecah  menjadi  asam arakidonat dan etanolamin atau langsung diubah oleh  COX-2  menjadi  proalgesic  prostamides. AEA  berespons  terhadap  peradangan  dan cedera  saraf  dan  memodulasi  sinyal  nosiseptif dengan mengaktifkan reseptor CB1 lokal. 2-AG dibentuk oleh hidrolisis phosphatidylinositol- 4,5-biphosphate ,  yaitu  fosfolipid  di  pusat  jalur jaras lipid yang menghasilkan banyak messenger intraseluler  dan  transelular.  2-AG  berperan penting  dalam  menurunkan  nyeri  selama  stres
akut.  AEA  dan  2-AG  direkrut  selama  cedera jaringan  untuk  memberikan  respons  terhadap sinyal nosiseptif. 7
Sejumlah  penelitian  telah  mengevaluasi kanabinoid untuk nyeri nosiseptif,
muskuloskeletal,  dan  inflamatorik. 22 Sebuah studi dengan dronabinol pada nyeri kronis non- kanker menemukan bahwa dosis tunggal harian 10 dan 20 mg dapat menurunkan nyeri. Studi lain pada  pasien  rheumatoid  artritis  menunjukkan bahwa nabiximols mengurangi rasa nyeri saat gerakan dan saat istirahat secara signifikan, dan peningkatan kualitas tidur dibandingkan dengan plasebo.  Namun,  nabiximol  tidak  mengurangi rigiditas di pagi hari. 2
Kanabinoid  lebih  efektif  jika  digunakan  untuk mengobati  nyeri  neuropatik  kronis.  Produk kanabinoid  memiliki  sejarah  penggunaan yang lebih lama pada populasi kanker sebagai adjuvant  untuk  mual  dan  muntah  akibat kemoterapi.  Beberapa  penelitian  dronabinol oral menunjukkan bahwa obat ini efektif untuk menangani nyeri kanker pada dosis yang lebih tinggi  (15-20  mg)  dengan  efikasi  yang  serupa dengan kodein (60-120 mg), tetapi dengan efek samping yang lebih signifikan. 2
Studi yang dilakukan oleh Poli dkk. terhadap nyeri kanker menemukan pemberian kanabinoid mengurangi  intensitas  nyeri  secara  signifikan hingga 12 bulan follow up (P <0,001) serta mengurangi  gejala  kecemasan  dan  depresi  (P <0,001). 23 Haroutounian dkk. (2016) melaporkan penggunaan  kanabinoid  pada  274  subjek menurunkan  skor  nyeri  secara  signifikan  (P
Indikasi Jumlah studi (partisipan) Produk yang diteliti Perbandingan Keluaran Ringkasan (interval kepercayaan 95%) Nyeri kronis 9 (1734) Sativex (THC + CBD) Plasebo Pengurangan nyeri 30% Odds ratio: 1.46 (1.16-1.84). Lebih efektif dari plasebo. Sklerosis multipel 5 (1244) Sativex (THC + CBD) Plasebo Ashworth spasticity scale Weighted mean difference: -0.12 (-0.24-0.01). Tidak lebih efektif than plasebo. Epilepsi resisten obat 2 (291) Epidiolex (CBD) Plasebo Pengurangan frekuensi kejang 50% Risiko relatif 1.74 (1.24-2.43). Lebih efektif dari plasebo. Mual dan muntah akibat kemoterapi 3 (102) Dronabinol (THC) Plasebo Respon signifikan terhadap mual dan muntah Odds ratio: 3.82
(1.55-9.42). Lebih efektif dari plasebo.
Tabel 2. Farmakokinetik Kanabis berdasarkan Rute Pemberian 6

## SIMPULAN
Kanabis  dapat  menjadi  pilihan  pengobatan untuk menangani nyeri, terutama pada pasien yang mengalami nyeri refrakter. Beberapa efek samping potensial yang terkait penggunaan kanabis, seperti penyalahgunaan dan eksaserbasi psikotik harus mendapat perhatian secara seksama. Klinisi perlu memahami farmakologi, dosis dan rute pemberian kanabis guna  memaksimalkan  potensi  terapeutik  dan meminimalisir efek samping terkait penggunaan kanabis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Aguilar S, Gutiérrez V, Sánchez L, Nougier M. Medicinal  cannabis  policies  and  practices around  the  world.  Int  Drug  Policy  Consort. 2018;32.
2. Halawa  OI,  Furnish  TJ,  Wallace  MS.  Role of Cannabinoids in Pain Management. Essentials Pain Med. 2018;509-520.e2.
3. Blake A, Wan BA, Malek L, DeAngelis C, Diaz P, Lao N, et al. A selective review of medical cannabis  in  cancer  pain  management.  Ann Palliat Med. 2017;6(Suppl 2):S215–22.
4.  Madras BK. Update of Cannabis and its medical  use.  Alcohol  drug  Abus  Res. 2015;5(37):1–41.
5. Boggs DL, Peckham A, Boggs AA, Ranganathan M. Delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol: Separating the chemicals from the “weed,” a pharmacodynamic discussion. Ment Heal Clin. 2016;6(6):277–84.
6. Nahtigal  I,  Blake  A,  Hand  A,  Florentinus- Mefailoski  A,  Sohi  HH,  Friedberg  J.  The pharmacological  properties  of  cannabis. Cannabis Med Asp. 2017:71–82.
7. Hill  KP,  Palastro  MD,  Johnson  B,  Ditre JW.  Cannabis  and  Pain:  A  Clinical  Review. Cannabis Cannabinoid Res. 2017;2(1):96– 104.
8. Putri DTB. Ganja di Indonesia Pola Konsumsi, Produksi,  dan  Kebijakan.  Drug  Policy  Brief Transnatl Inst. 2016;44:1–24.
9. Manuel  C.  Pardo  J,  Miller  RD.  Chronic  Pain
<0,001), disertai penurunan skor disabilitas sosial dan emosional. Konsumsi opioid pun ikut menurun hingga 44% (P <0,001). 24
Management. In: Basics of ANESTHESIA. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 770–87.
10. Scholz  J.  Mechanisms  of  chronic  pain.  Mol Pain. 2014;10:S6–18.
11. Aronoff  GM.  What  Do  We  Know  About the Pathophysiology of Chronic Pain? Implications  for  Treatment  Considerations. Med Clin North Am. 2016;100(1):31–42. 12. Iffland  K,  Grotenhermen  F.  An  Update  on Safety  and  Side  Effects  of  Cannabidiol: A  Review  of  Clinical  Data  and  Relevant Animal  Studies.  Cannabis  Cannabinoid  Res. 2017;2(1):139–54.
13. MacCallum  CA,  Russo  EB.  Practical considerations  in  medical  cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med. 2018;49:12–9.
14. Machado Bergamaschi M, Helena Costa Queiroz  R,  Waldo  Zuardi  A,  Alexandre S.  Crippa  J.  Safety  and  Side  Effects  of Cannabidiol,  a  Cannabis  sativa  Constituent. Curr Drug Saf. 2011;6(4):237–49.
15. Bridgeman MB. Medicinal Cannabis:
History,  Pharmacology,  And  Implications for the Acute Care Setting. Pak J Pharm Sci. 2017;42(3):1–9.
16. Grotenhermen F. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 2003;42(4):327–60.
17. Freeman TP, Hindocha C, Green SF, Bloomfield MAP. Medicinal use of cannabis based  products  and  cannabinoids.  BMJ. 2019;365:1–7.
18. Lucas  CJ,  Galettis  P,  Schneider  J. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics  of  cannabinoids.  Br  J Clin Pharmacol. 2018;84(11):2477–82.
19. Grotenhermen F. Clinical pharmacodynamics of  cannabinoids.  J  Cannabis  Ther. 2004;4(1):29–78.
20. Schrot RJ, Hubbard JR. Cannabinoids: Medical implications. Ann Med. 2016;48(3):128–41.
21. S. Z, A. DL, N.M. DL, G. MV. Medical use of cannabis: Italian and European legislation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(4):1161–7. 22. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Vol. 4, Therapeutics and Clinical Risk Management. 2008. p. 245– 59.
23. Poli P, Crestani F, Salvadori C, Valenti I, Sannino C. Medical cannabis in patients with chronic
pain: Effect on pain relief, pain disability, and psychological  aspects.  A  prospective  non randomized single arm clinical trial. Clin Ter. 2018;169(3):E102–7.
24. Haroutounian S, Ratz Y, Ginosar Y, Furmanov K,  Saifi  F,  Meidan  R,  et  al.  The  Effect  of
Medicinal Cannabis on Pain and Quality- of-Life  Outcomes  in  Chronic  Pain:  A Prospective  Open-label  Study.  Clin  J  Pain. 2016;32(12):1036–43.