## INTERAKSI ANTARA MIKROBIOTA USUS DAN SISTEM KEKEBALAN TUBUH MANUSIA
Fitri Elizabrth Br Hasibuan 1) dan Beivy Jonathan Kolondam 1)
1) Program Studi Biologi, FMIPA Universitas Sam Ratulangi Manado 95115 E-mail: fitrielizabeth19@gmail.com; beivy.kolondam@unsrat.ac.id

## ABSTRAK
Sejumlah  besar  mikrobiota  yang  menghuni  sistem  pencernaan  manusia  memiliki  peran  penting dengan  sistem  kekebalan  tubuh.  Mikrobiota  ini  melaksanakan  fungsi  penting  untuk  fisiologi inang. Dalam tubuh manusia terdapat sekitar 10-100 triliun mikrobiota. Jumlah mikrobioma pada manusia  paling  banyak  terdapat  di  usus,  yaitu  sekitar  100  triliun  sel-sel  mikrobiota  yang  terdiri dari 1.000 spesies berbeda. Mikrobiota adalah seluruh mikroba yang hidup di tubuh manusia yang terdiri  dari  bakteri,  archae,  virus,  dan  jamur  yang  pada  umumnya  hidup  di  setiap  bagian  tubuh manusia seperi kulit, vagina, hidung dan mulut. Bakteri pada mikrobioma manusia memiliki peran pada imunitas, nutrisi, dan perkembangan manusia. Di sini ditinjau tentang interaksi antara koloni mikroba dan sistem kekebalan tubuh dan implikasi dari temuan ini bagi kesehatan manusia.
Kata-kata kunci: mikrobiota usus, sistem kekebalan tubuh, interaksi, bakteria.

## INTERACTION BETWEEN GUT MICROBIOTA AND THE HUMAN IMMUNE SYSTEM

## ABSTRACT
Most  of  the  gut  microbiota  has  important  role  in  human  immune  system.  These  microbiota conducts  important  function  for  host  physiology.  The  microbiota  in  the  human  body  can  range around  10  to  100 billion  in  number  which  contained  1,000  different  species.  Microbiota  are  the whole microbes  living in human body such as bacteria, archaea,  virus, and fungi, located on the skin or inside the vagina, nose and mouth. Bacteria in human microbiome has important roles in nutrition, immunity, and human development. This article discussed about interaction of microbes and immune system along with the implication of the interaction for human health.
Keywords: Gut microbiota, immune system, interaction, bacteria

## PENDAHULUAN
Sistem gastrointestinal manusia adalah  rumah  dari  sebagian  besar  mikroba seperti  mikrobiota  usus.  Usus  manusia memiliki sekitar 100 triliun sel-sel mikrobiota  yang  terdiri  dari 1.000  spesies yang  berbeda.  Mikrobiota  merupakan  suatu kumpulan  yang  kompleks  dari  bakteri, archae,  virus,  dan  jamur  yang  pada umumnya  hidup  di  setiap  bagian  tubuh manusia  seperi  kulit,  vagina,  hidung  dan mulut. Mikrobioma yang berasosiasi dengan manusia disebut mikrobiota, namun penggunaan kata “mikrobioma” dan “mikrobiota”  sering  digunakan  bersamaan. Jumlah  mikrobioma  pada  manusia  paling banyak  terdapat  di  usus  (Dietert,  2015). Bakteri  pada  mikrobioma  manusia  memiliki
peran pada imunitas, nutrisi, dan perkembangan  manusia.  Hasil  penelitian mengatakan,  microbioma atau  mikrobiota (kumpulan bakteri) pada setiap orang berbeda  sebagai  akibat  dari  efek  diet, gaya  hidup,  dan  sumber  bakteri  di  masa kecil (Prakash et al., 2011).
Mikrobioma berperan pada
pengaturan  proses  biologis  dan  fisiologis tubuh.  Adanya  disfungsi  sistem  imun  dan kesalahan  regulasi  inflamasi  merupakan penyebab non-communicable  disease  and conditions (NCDs).  Selain  itu,  gangguan pada mikrobioma dapat meningkatkan risiko infeksi  (Dietert,  2015).  Dalam  saluran gastrointestinal  juga  ditemukan  sejumlah besar  mikroorganisme  (mikroflora)  yang dalam  keadaan  eubiosis  (status  seimbang antar  populasi  bakteri  di  dalam  saluran
gastrointestinal) mampu menjalankan berbagai fungsi penting yang bermuara pada menjaga kesehatan tubuh secara keseluruhan. Dalam kondisi dysbiosis
(kondisi  ketidakseimbangan  antar  populasi mikroflora  dalam  saluran  gastrointestinal, kondisi disfungsi
mikroflora gastrointestinal),  mikroflora  tersebut  dapat menyebabkan munculnya berbagai gangguan kesehatan  (Rolfe,  2000).  Ini  berarti,  agar tetap  sehat  maka  keseimbangan  populasi mikroflora gastrointestinal harus terjaga.
Sejumlah besar mikroorganisme yang  menghuni  permukaan  tubuh  mamalia memiliki  hubungan  yang  sangat  berkaitan dengan  sistem  kekebalan  tubuh.  Meskipun banyak  dari  mikroba  ini  melaksanakan fungsi  yang  sangat  penting  untuk  fisiologi inang,  mereka  tetap  menimbulkan  ancaman sebagai patogen bagi tubuh. Sistem kekebalan  tubuh  manusia  memainkan  peran penting dalam mempertahankan homeostasis dengan  mikrobiota,  sehingga  memastikan bahwa  hubungan  mutualisme  dengan  inang dapat  dipertahankan.  Pada  waktu  yang bersamaan,  mikrobiota  dapat  membentuk sistem  kekebalan  manusia.  Oleh  karena  itu, paradigma  baru  mengemukakan  bahwa sistem  kekebalan  tubuh  telah  berkembang untuk mengakomodasi kolonisasi dari mikrobiota simbiosis yang bertambah kompleks  namun  tetap  mempertahankan kapasitas untuk melawan patogen.
Bagaimana  koloni  bakteri  dari  usus  dapat mempengaruhi  perkembangan  dan  fungsi dari sistem imun menjadi pusat pembelajaran  yang  menarik  (Hooper et  al., 2012).  Di  sini,  kami  membahas  prinsip- prinsip  yang  mengatur  hubungan  interaksi antara mikrobiota usus dan sistem kekebalan tubuh  inang,  baik  dalam  kesehatan  dan penyakit.

## Mikrobiota di Awal Perkembangan
Collado et  al. (2006)  menyatakan bahwa  pencegahan NCDs dapat  dilakukan dengan  memperhatikan  mikrobioma  sejak awal kehidupan. Sistem gastrointestinal bayi akan  memberikan  lingkungan  baru  bagi kolonisasi  mikroba.  Mikrobiota  bayi  yang dilahirkan dengan persalinan normal memiliki  kemiripan  dengan  mikrobiota  di vagina  ibunya  pada  20  menit  awal kehidupan. Spesies mikrobiota yang
ditemukan  ialah Lactobacillus  sp. dan
Prevotella  sp. Terdapat  perbedaan  antara spesies  mikrobiota  bayi  yang  dilahirkan dengan persalinan normal dan operasi sesar. Mikrobiota pada bayi yang dilahirkan secara sesar  yaitu Clostridium  sp.,  Staphylococcus sp. , Propionobacteriu sp . , dan Corynebacterium sp . (Gritz, 2015).
Mikrobioma  di  saluran  gastrointestinal  bayi yang  baru  lahir  akan  serupa  dengan mikrobioma  orang  dewasa  selama  tahun pertama  kehidupannya.  Seiring  dengan pertambahan  usia  akan  terjadi  perubahan mikrobioma  karena  dipengaruhi  oleh  ASI, demam,  pengenalan  terhadap  makanan pendamping ASI, dan penggunaan antibiotik (Ursell et al. , 2012).
Terdapat  perbedaan  jenis  mikroba pada  bayi  yang  mendapatkan  ASI  dengan yang mendapatkan susu formula. Perkembangan pada periode perinatal merupakan masa yang penting karena terjadi modifikasi yang mempengaruhi sistem imun dan  penyakit  yang  berhubungan  dengan inflamasi. Perkembangan mikrobioma diawali dengan transmisi secara vertikal dari mikrobiota maternal. Kolonisasi mikrobioma di  mukosa  sistem  pencernaan,  sistem pernapasan,  saluran  urogenital,  dan  kulit dipengaruhi  oleh  waktu  pajanan  dengan mikrobiota  maternal.  Lingkungan  di  dalam uterus  bersifat  steril,  sehingga  tidak  terjadi kolonisasi mikroba tetapi, kolonisasi mikroba  dapat  terjadi  sebelum  persalinan. Kolonisasi  mikroba  terjadi  karena  telah terpajannya  janin  dengan  plasenta  dan meconium (Gritz dan Bhadhari, 2015).
Di plasenta terdapat berbagai mikrobiota  seperti Firnicutes,  Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes, dan Fusobacteriaphyla . Mikrobiota tersebut sama  dengan  mikrobiota  yang  terdapat  di mulut  manusia.  Pada  minggu  pertama  awal kehidupan,  kolonisasi  mikrobiota  di  usus dipenuhi oleh Actinobacteria, Proteobacteria, Bacteroidetes, dan
Firmicutes .  Mikroba  yang  terdapat  di meconium  sama  dengan  mikroba  di  cairan amnion  karena  ketika  sistem  saraf  janin mulai  berkembang,  janin  dapat  menelan cairan  amnion.  Oleh  karena  itu,  lingkungan usus  janin  dapat  menjadi  tempat  kolonisasi mikroba  sehingga  tidak  steril  (Sudarmono, 2016).
Gambar  1.  Mikrobiota  usus  dalam  perkembangan  dan  penyakit.  Pengaruh  dari  mikrobiota  usus terhadap  kesehatan  manusia  adalah  berkelanjutan  dari  lahir  hingga  dewasa.  Faktor lingkungan,  faktor  nutrisi,  dan  faktor  telah  dilibatkan  dalam  perkembangan  untuk simbiosis dari kesehatan usus dan mikrobiota (Nicholson et al ., 2012).
Menariknya, setiap perubahan
makanan  diikuti  dengan  perubahan  pada mikrobiota  pencernaan  dan  peningkatan ekspresi  gen.  Sebagai  contoh,  pada  bayi yang  mulai  mengenal  makanan  dewasa, ekspresi  gen  mikrobioma  terkait  biosintesis vitamin dan pencernaan polisakarida meningkat.  Dengan  demikian,  interaksi antara  mikrobiota  manusia  dan  lingkungan menjadi amat dinamis (Ursell et al. , 2012).

## Peran Mikrobiota
Bakteri  yang  hidup  di  dalam  tubuh manusia  merupakan  koloni  bakteri  yang bermanfaat. Peran mikrobioma adalah membantu  mencerna  makanan,  mengatur sistem  imun,  dan  perlindungan  terhadap bakteri  pathogen.  Mikrobioma  berada  di kulit,  sistem  gastrointestinal,  saluran  napas, dan  saluran urogenital;  saluran yang berhubungan  langsung  dengan  dunia  luar sehingga dapat terpajan langsung oleh faktor eksternal,  seperti  makanan,  udara,  dan  obat- obatan.  Setiap  individu  memiliki  respons berbeda  pada  metabolisme  mikrobioma (Dietert, 2015).
Tanpa mikrobiota usus, tubuh manusia  tidak  akan  mampu  memanfaatkan
beberapa  karbohidrat  yang  belum  tercerna untuk mengkonsumsi,  karena  beberapa  jenis mikrobiota usus memiliki enzim dimana sel- sel manusia tidak mampu untuk memecahkannya  khususnya  polisakarida (Clarke et  al., 2014).  Bakteri  mengubah karbohidrat  dengan  cara  berfermentasi menjadi  asam lemak rantai pendek (SCFAs) disebut  fermentasi  sakarolitik.  Produknya meliputi  asam  asetat,  asam  propionat,  dan asam  butirat.  Produkini  dapat  digunakan oleh  sel  inang,  menyediakan  sumber  utama energi  dan  nutrisi  bagi  manusia,  serta membantu tubuh menyerap mineral penting seperti kalsium, magnesium,  dan zat besi (Gibson  dan  Glenn,  2004).   Gas dan asam  organik  (seperti asam  laktat)  juga diproduksi oleh fermentasi sakarolitik (Guarner  dan  Malagelada,  2003).   Asam asetat  digunakan  oleh otot,  asam  propionat membantu hati menghasilkan ATP, dan asam  butirat  memberikan  energi  untuk  sel usus  dan  dapat  mencegah kanker (Beaugerie et  al .,  2004).   Bukti  lain  yang  menunjukkan bahwa  bakteri  meningkatkan  penyerapan dan penyimpanan
lipid kemudian
memfasilitasi tubuh untuk menyerap vitamin
yang  diperlukan  seperti vitamin  K  (Sears, 2005) .
Mikrobiota juga mensintesis vitamin
(seperti biotin dan folat) dan membantu penyerapan unsur
makanan (termasuk magnesium,  kalsium  dan  zat  besi)  (O'Hara, 2006).   Archae  seperti Methanobrevibacter smithii terlibat  dalam  pemindahan  produk akhir  fermentasi  bakteri  seperti  hidrogen (Sherwood et al. , 2013).
Disfungsi mikrobioma dapat
menimbulkan  penyakit  seperti  penyakit autoimun  (diabetes,  rheumatoid  arthritis, distrofi otot, multiple sclerosis , dan fibromialgia).  Akumulasi mikroba penyebab penyakit akanmenyebabkan perubahan aktivitas gen dan metabolik. Akibat perubahan  tersebut  adalah  abnormalitas sistem  imun,  sehingga  akanmenyerang  zat dan  jaringan  yang  pada  keadaan  normal terdapat di dalam tubuh (Ursell et al. , 2012).

## Penghalang Usus
Pada  dasarnya,  interaksi  spasial antara mikrobiota dan sistem kekebalan usus dapat  dibagi  menjadi  tiga  lapisan. Lapisan pertama,  menghadap  ke  lumen  usus,  terdiri terutama  oleh  lendir  dan  dapat  dibagi menjadi  dua  sub-lapisan:  sublapisan  luar, kurang padat, sangat dijajah oleh mikrobiota,  sedangkan  lapisan  mukosa bagian  dalam  terdiri  dari  konsentrasi  tinggi antimikroba  bakterisida  peptida  (AMP)  dan sekretori IgA (SIgA) khusus untuk mikroorganisme yang menguntungkan.
Lapisan  kedua  terdiri  dari  lapisan  tunggal dari sel epitel usus (IECs) yang berhubungan dengan  lamina  propria  (LP)  di  permukaan basolateral dan dengan lapisan mukosa pada permukaan  apikal. IEC  yang  disusun  oleh beberapa jenis sel, seperti sel-sel goblet yang menghasilkan musin (membentuk lendir); enterosit serap dan sel enteroendokrin, baik memproduksi cholecystokinin  dan  ghrelin  (yang  mengatur nafsu makan);sel Paneth, produsen
terkemuka  AMP; dan  sel  M,  yang  terlibat dalam menangkap antigen untuk menyajikan mereka  untuk  sistem  kekebalan  tubuh
(Collins et al ., 2012; Johansson, 2014).
IECs  memiliki  peran  yang  sangat penting  dalam  memisahkan  organ-organ tubuh dari lingkungan luar melalui pembentukan persimpangan ketat dan sekresi  lendir  dan  AMP  (seperti  defensin,
lysozymes,  cathelicidins,  fosfolipase-A2, dan  C-jenis  lektin)  (Goto  dan  Ivanov, 2013).   Selanjutnya,  ECs  mengekspresikan reseptor  pengenalan  pola  (PRRS),  yang meliputi  reseptor  Toll-like  (TLR),  reseptor Nod-seperti  (NLRs),  dan  Rig-I  sseperti reseptor  (Lavelle et  al., 2010).  Sebuah  jenis sel  yang  sangat  penting  hadir  dalam  lapisan IECs adalah sel M. Sel-sel ini bekerja secara langsung  dengan  sistem  kekebalan  tubuh, sampling  antigen  dari  lumen  dan  membawa mereka dengan cara searah untuk antigen sel presentasi  lokal  di  bawah  epitel  (Goto  dan Ivanov,  2013).  Sel  enteroendokrin  juga bertindak  dalam  perlindungan  penghalang usus  dengan  memproduksi  enteroendokrin peptida  glukagon-like  peptide-2  (GLP-2), yang  diatur  oleh  status  gizi  inang,  seperti rantai pendek produksi asam
lemak. Karakteristik  utama  dalam  fungsi penghalang  usus  GLP-2  yang  merangsang usus  proliferasi  sel  epitel; meningkatkan ekspresi usus protein persimpangan ketat; dan  mengatur  sistem  kekebalan  tubuh bawaan dengan mengontrol  ekspresi peptida antimikroba yang diproduksi oleh sel Paneth (Cani et al., 2013).
Lapisan  ketiga,  di  bawah  IECs, dibentuk oleh lamina propria dan mesenterium. Unsur-unsur  sistem  kekebalan tubuh gut-associated lymphoid tissue (GALT) berada dalam lapisan ini. Di lamina propria,  terisolasi  limfoid  folikel  dewasa (ILFs),  yang  terbentuk  dari  patch  crypt (prenatal)  dan  patch  Peyer  (PPs),  dapat ditemukan. Microbe-associated molecular patterns  (MAMPs)  yang  berasal  dari  koloni bakteri  dirasakan  oleh  PRRS  di  IECs  atau sel  dendritik  (DC)  yang  merekrut  dan mengaktifkan  T  dan  sel  B  di  ILFs.PP,  di bawah  IECs,  menerima  antigen  melalui  sel- sel  M  dan  meneruskannya  ke  DC,  yang berinteraksi  dengan  sel  T  dan  B. Dalam  PP dan  ILFs  ada  beberapa  sel  plasma  yang biasanya  memproduksi  dan  melepaskan  IgA (Kamada et al ., 2013).
Gambar  2.  Penghalang  usus  dan  perubahannya  selama  pathogenesis  oleh  GVHD  (Heidegger et al., 2014)
Interaksi  Mikrobiota  dan  Sistem  Imun Usus Interaksi fungsional antara
mikrobiota  dan  sistem  kekebalan  usus dimulai  dengan  bakteri  komensal  yang mempromosikan  lingkungan  anti-inflamasi (Gambar  3).  Dalam  konteks  simbiosis, MAMPs  terus  merangsang  IECs  untuk mengeluarkan regenerasi γ REGIII ke lumen, thymus stroma lymphopoietin (TSLP),  IL-33,  IL-25,  dan  pertumbuhan tumor factor β (TGF-β) di
bawah epitel. Mediator imunologi mendorong perkembangan makrofag tolerogenic dan DC tolerogenic  (Maynard et  al., 2012).  DC tolerogenic  menghasilkan  TGF- β dan  asam retinoat (RA) yang merangsang perkembangan  sel-sel  peraturan  T. Dengan demikian,  melalui  sel-sel  Treg  (yang menggunakan mekanisme beragam regulasi),  makrofag  (yang  menghasilkan  IL- 10),  dan  DC  tolerogenik,  sistem  kekebalan usus  mampu  membangun  dan  memelihara lingkungan anti-inflamasi. Selain peran regulasi  penting  dari  TGF- β, sitokin  ini dikaitkan  dengan  zat  epitel  yang  diturunkan lainnya  (seperti  sel  B  activating  factor (BAFF)  dan  proliferasi-inducing  ligand (Aprill)), dalam rangka mendorong pengembangan  IgA-  memproduksi  sel  (sel plasma) (Fagarasan et al., 2010).Immunoglobulin ini mampu mencegah pengikatan bakteri komensal pada epitel  inang  dan  dengan  demikian  terlibat dalam pembentukan usus mikrobiota (Macpherson et al., 2012).
Dalam  konteks  dysbiosis,  kehadiran patogen dapat mengganggu lingkungan anti- inflamasi  diatur  ini. Ketika  patogen  enterik mengatasi bakteri komensal, ketidakseimbangan  antara  komensal  dan bakteri  patogen  menyebabkan  pembebasan yang  signifikan  dari  MAMPs. Peningkatan MAMPs  ini  dapat  menginduksi  IECs,  DC diaktifkan, dan makrofag untuk mengeluarkan  sitokin  inflamasi  seperti  IL- 1 β, IL-6,  IL-12,  dan  IL-23.Sitokin  ini merangsang  perkembangan  efektor  CD4 + T helper  1  (TH1)  sel  dan  sel  TH17  (yang memproduksi  IL-17A,  IL-17F,  dan  IL-22) yang  mengakibatkan  peradangan  kronis (Maynard et  al .,  2012). Dalam  konteks  ini, IL-22 sitokin
memiliki peran penting. Molekul  ini,  diproduksi  oleh  sel TH17  dan  oleh  sel  kekebalan  bawaan (seperti NK-sel dan sel γδ T), bertindak pada sel-sel  epitel  usus  dengan  menginduksi ekspresi  beberapa  AMP  sebagai γ REGIII dan β REGIII yang secara langsung mempengaruhi  mikrobiota.  Menariknya,  sel proinflamasi  diaktifkan  tampaknya  bekerja baik dalam simbiosis dan dysbiosis; Namun,
dalam  kasus  simbiosis,  sel-sel  proinflamasi yang dikendalikan dengan mekanisme pengaturan  (DC  tolerogenic  dan  makrofag dan  sel  peraturan  T)  dan  berkontribusi dengan melepaskan IL-22,
yang mempromosikan produksi γ REGIII oleh IECs  dan  membantu  untuk  melindungi barrier epitel (Maynard et al ., 2012).
Meskipun mekanisme yang dijelaskan  di  atas  sudah  diketahui  dengan pastidengan  didukung  berbagai  publikasi, banyak  aspek  dari  hubungan  mikroba  dan sistem  kekebalan  tubuh  yang  masih  harus dijelaskan. Selain  itu,  studi  terbaru  telah menambahkan  bukti  lebih  lanjut  yang menunjukkan  bagaimana  mikrobiota  dan sistem  kekebalan  tubuh  dapat  berinteraksi untuk mempertahankan homeostasis.

## Bukti-bukti  baru  tentang  Mikrobiota Usus dan Sistem Kekebalan
Studi terbaru lainnya telah membahas  interaksi  antara  mikrobiota  usus dan  sistem  kekebalan  tubuh. Interaksi  ini mungkin terkait dengan menjaga keseimbangan  antara  mikrobiota  usus  dan sistem  sumbu  kekebalan  tubuh,  baik  lokal dan sistemik.
Masahata et al. (2014) menunjukkan adanya  hubungan  antara  sel-sel  sekresi-IgA dan  komposisi  mikrobiota. Dalam  penelitian ini,  menafsirkan  pentingnya  hubungan  usus buntu dengan jaringan limfoid di IgA dalam mensekresi  generasi  sel  dari  tikus  yang bebas bakteri dan tikus yang diserang bakteri usus buntu. Penelitian ini menemukan penurunan  sel  IgA  yang  mensekresi  di  usus besar,  serta  penurunan  tingkat  IgA  di  feses. Bersamaan  dengan  itu,  terlihat  penurunan yang signifikan dalam jumlah spesies bakteri feses  pada  tikus  yang  terkena  usus buntu. Namun menariknya, perbedaan- perbedaan  dari  jumlah  sel  sekresi-IgA  dan koloni  bakteri  menghilang  setelah  delapan minggu  penjajahan. Normalisasi  pada  sel sekresi-IgA  di  kolon  berkorelasi  dengan peningkatan dan pembesaran jaringan limfoid  usus. Dengan  demikian,  hasil  ini menunjukkan  bahwa  sel-sel  sekresi-IgA terlibat  dalam  pemeliharaan  homeostasis mikroba  dalam  ususbesar  dan  berkontribusi untuk membentuk koloni mikroba normal.
Beberapa  penelitian  lain  mencoba untuk mengidentifikasi metabolit dari mikrobiota  dapat  mempengaruhi  sistem
kekebalan tubuh dan menyebabkan homeostasis. Dalam  konteks  ini,  Smith et al . (2013)  menunjukkan  bahwa  tikus  yang bebas  bakteri    memiliki  penurunan  yang signifikan  pada  konsentrasi  tiga  jenis  yang paling  melimpah  dari  asam  lemak  rantai pendek (SCFA: asam asetat, asam propionat, dan  asam  butirat)  menunjukkan  hubungan antara  molekul-molekul  dan  kekebalan masalah yang dihadapi oleh jenis tikus. Untuk  memperjelas  pertanyaan  ini, tikus  bebas  bakteri  diobati  dengan  SCFA (individual  atau  dalam  kombinasi)  selama  3 minggu. Seperti  yang  diharapkan,  tikus  ini menunjukkan  peningkatan  frekuensi  dan jumlah  sel  Treg  kolon,  yang  tidak  terjadi dengan  TH1  atau  TH17  sel. Perlakuan SCFA juga mampu menginduksi peningkatan FoxP3 dan IL-10 ekspresi  gen dan  IL-10  produksi,  menunjukkan  bahwa SCFA  dapat  menginduksi  khusus + IL-10- memproduksi  sel  Treg  FoxP3. Selain  itu, pengobatan  SCFA  mampu  juga  untuk mengurangi  gejala  T  sel  model-transfer kolitis. Secara kolektif, hasil ini menunjukkan  bahwa  SCFA  memainkan peran penting dalam mempertahankan homeostasis melalui sel-sel Treg.
Perubahan fungsi penghalang
gastrointestinal, yang disebabkan oleh perubahan  diet,  juga  dapat  mengembangkan endotoxemia (Pendyala et al ., 2012). Selama dysbiosis, usus mikrobiota dapat menghasilkan  tingkat  tinggi  endotoksin, dalam  aliran  darah  menyebabkan  induksi ringan  dan  berkesinambungan  mediator proinflamasi, yang mengakibatkan peradangan sistemik ringan. Bagian inflamasi ini
berkontribusi pada perkembangan  banyak  penyakit  manusia, termasuk  obesitas,  diabetes  tipe  2,  hati  dan penyakit kardiovaskular, dan penyakit inflamasi usus.
Gambar  3.  Interaksi  fungsional  antara  mikrobiota  dan  sistem  kekebalan  usus.  Keseimbangan evolusi dipengaruhi oleh tekanan lingkungan (Maranduba et al., 2014)

## DAFTAR PUSTAKA
Beaugerie,  Laurent,  Petit,  Jean-Claude. 2004.  Antibiotic-associated  diarrhoea. Best  Practice  &  Research  Clinical
Gastroenterology 18 (2): 337–52.
Cani,  P.  D.,  Everard,  A.,  dan    Duparc,  T.
2013. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Current Opinionin Pharmacology 13(6): 935–940.
Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, Stanton
C,  Cryan  JF  and  Dinan  TG.  2014. Minireview:  Gut  microbiota:  the neglected  endocrine  organ .  Mol.
Endocrinol. 28 (8): 1221–1238 .
Collins,  S.  M.,  Surette,  M.,  dan  Bercik,  P. 2012.  The  interplay  between  the intestinal  microbiota  and  the  brain. Nature Reviews Microbiology
10(11):735–742.
Collado,  MC.,  Surono,  IS.,  Meriluato,  J.,
Salminen, S. 2006. Potencial probiotic characteristic  of Lactobacillus and Enterococcuc strain  isolated  from traditional  dadih  fermented  milk against pathogen intestinal colonization. J Food Protection 70(3): 700-705.
Dietert  RR,  Dietert  JM.  2015.  Review:  the microbiome and sustainable
healthcare. Healthcare. 3: 100-129.
Fagarasan,  S.,  Kawamoto,  S.,  Kanagawa,  O
dan Suzuki, K. 2010.
Adaptiveimmune  regulation  in  the gut:  T  cell-dependent  and  T  cell- independent  IgAsynthesis. Annual Review  of  Immunology 28(1):  243- 273.
Gibson, Glenn R. 2004.  Fibre and effects on probiotics  (the  prebiotic  concept) .
Clinical  Nutrition  Supplements 1(2): 25-31.
Gritz  EC,  Bhandari  V.  2015.  The  human neonatal  gut  microbiome:  a  brief review. Frontiers in Pediatrics 3:1-12.
Goto,  Y.  dan  Ivanov,  I.  I.    2013.    Intestinal epithelial  cells  as  mediators  of  the commensal-host  immune  crosstalk. Immunology  and  Cell  Biology 91(3): 204-214.
Guarner,  F  dan  Malagelada,  J.  2003.  Gut flora  in  health  and  disease. The Lancet. 361 (9356): 512–519.
Heidegger, S., Van den Brink MR., Haas T., Poeck, H.  2015.  The role of pattern- recognition  receptors  in  graft-versus- host disease and graft-versus-
leukemia  after  allogeneic  stem  cell transplantation. Frontiers in immunology 5: 337.
Hooper,  L.V.,  Littman,  DR.,  Macpherson, A.J.  2012.  Interactions  between  in microbiota  and  the  immnune  system.
Science 336.
Johansson, M., Larsson, J. H., dan Hansson, G.  2011.  The  two  mucus  layers  of colon  are  organized  by  the  MUC2 mucin,  whereas  the  outer  layer  is  a legislator  of  host-microbial  interact- tions. Proceedings  of  the  National Academy  of  Sciences  USA 108(1): 4659-4665.
Kamada, N., Seo, S., Chen, G., dan N´u˜nez.
G. 2013. Role of the gut microbiota in immunity  and  inflammatory  disease. Nature  Reviews  Immunology 13(5):
321-335.
Macpherson,  A.J.,  Geuking,  M.B.  dan
McCoy, K.D. 2012. Homeland Security:  IgA  immunity  at  the frontiers  of  the  body. Trends  in Immunology 33(4): 160-166.
Maranduba,  C.M.D.C.,  Castro,  S.B.R.D., Souza,  G.T.D.,  Rossato,  C.,  Guia, F.C.D.,  Valente,  M.A.S.,  Rottore, J.V.P.,  Maranduba,  C.P.,  Souza, C.M.D.,  Carmo,  A.M.R.D.,  Macedo,
G.C. dan Silva, F.D.S. 2015. Intestinal microbiota  as  modulators  of  the immune  system  and  neuroimmune system: impact on the  host health  and homeostasis. Hindawi Publishing
Corporation. Journal  of  Immunology research 2015.
Masahata,  K.,  Umemoto,  E.,  Kayama,  H. 2014.  Generation  of  colonic  IgA- secreting  cells  in  the  caecal  patch. Nature Communications 5: 3704.
Maynard, C. L., Elson, C. O., Hatton, R. D., and  Weaver.,  C.  T.  2012.  Reciprocal interactions of the intestinal microbiota. Nature 489 : 231-241.
Nicholson,  J.K.,  Holmes,  Elaine.,  Kinross, James.,    Burcelin,  Remy.,  Gibson, Glenn.,  Jia,  Wei.,  Pettersson,  Sven. 2012. Host-Gut  Microbiota  Metabolic Interactions. Science 336: 1262.
O'Hara,  Ann  M;  Shanahan,  Fergus.  2006.
The  gut  flora  as  a  forgotten  organ . EMBO Reports 7 (7): 688–693.
Pendyala,  S.,  Walker,  J.  M.  dan  Holt,  P.  R. 2012.  A  high-fat  diet  is  associated with endotoxemia that originates from the gut.
Gastroenterology 142(5):1100–1101.
Prakash,  Satya.,  Rodes,  Laetitia.,  Charley,
MC., Duchesneau, CT. Gut
microbiota: next frontier in understanding  human  health  and development of biotherapeutics.
Biologics: Targets and Therapy 5: 71-
86.
Rolfe  RD.  2000.  The  Role  of  Probiotic
Cultures in the Control Of Gastrointestinal  Health. J.  of  Nutr. 130: 396-402.
Sears,  Cynthia  L.  2005.  A  dynamic partnership: Celebrating our gut flora. Anaerobe. 11 (5): 247-251.
Sudarmono  PP. 2016.  Mikrobioma: Pemahaman  Baru  tentang  Peran Mikroorganisme  dalam  Kehidupan Manusia. Mikrobioma, 4(2).
Ursell  LK,  Metcalf  JL,  Parfrey  LW,  Knight R. 2012. Defining the human microbiome. Nutr Rev . 70: 38-44.