Alamat Korespondensi email:

## Kontroversi Penggunaan Amiodaron untuk Terapi Atrial Fibrillation pada Penderita Sindrom Wolff-Parkinson-White

## Aaron Tumewu
Dokter Umum, Kendal, Jawa Tengah, Indonesia

## ABSTRAK
Sindrom  Wolff-Parkinson-White  (WPW)  dikombinasi  dengan atrial fibrillation (AF)  merupakan  kondisi  yang  mengancam  nyawa,  sehingga dibutuhkan terapi segera. Amiodaron, yang berdasarkan klasifikasi Vaughan-Williams merupakan agen antiaritmia kelas III, memiliki mekanisme kerja  mencakup  seluruh  kelas  antiaritmia  dan  paling  sering  digunakan  dalam  terapi  terminasi  AF.  Akan  tetapi,  pada  kondisi  sindrom  WPW dengan AF, amiodaron dapat memperburuk aritmia hingga menjadi ventricular fibrillation (VF) akibat efek kerjanya yang dapat menghambat konduksi di nodus atrioventrikular (AV).
Kata kunci: Amiodaron, aritmia, atrial fibrilasi, Wolff-Parkinson-White

## ABSTRACT
Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome combined with atrial fibrillation (AF) is a life-threatening condition that needs immediate treatment. Amiodarone,  according  to  Vaughan-Williams  classification,  is  a  class  III  antiarrhythmic  with  activities  of  all  four  antiarrhythmic  classes;  it  is the most common drug used for AF termination. But in AF with WPW syndrome, amiodarone may aggravate the condition into ventricular fibrillation (VF) due to its effect on inhibiting atrioventricular (AV) node conduction. Aaron Tumewu. Controversies on Amiodarone Use for Atrial Fibrillation in Wolff-Parkinson-White Syndrome
Keywords: Amiodarone, arrhythmia, atrial fibrillation, Wolff-Parkinson-White

## PENDAHULUAN
Amiodaron  merupakan  agen  antiaritmia kelas  III  dengan  efek  terapeutik  utamanya memperpanjang  durasi  potensial  aksi  dan periode  refrakter  seluruh  otot  jantung. Amiodaron dianggap sebagai agen antiaritmia yang  paling  efektif  dan  diindikasikan  pada aritmia  atrial  dan  ventrikel. 1-3 Secara  umum, obat  ini  dianggap  memiliki  profil  keamanan yang tinggi dengan insidens rendah kejadian pro-aritmia  dan  menjadi  obat  yang  paling sering  digunakan  dalam  terapi  AF. 4 Meski demikian,  amiodaron  memiliki  efek  samping melibatkan  hampir  seluruh  organ  tubuh seperti  mata,  kulit,  saluran  cerna,  tiroid, jantung, saraf, hepar, hingga paru yang dapat berakibat  fatal. 1,4 Efek  samping  amiodaron cenderung  tergantung  dosis  dan  durasi pemakaiannya. 1,4,5
Pada  panduan  Resusitasi  Kardiopulmoner AHA  (2005),  amiodaron  merupakan  agen antiaritmia  yang  dianjurkan  untuk  terminasi takikardia ventrikel akibat WPW-AF. 6,7 Akan  tetapi,  beberapa  laporan  kasus 8-10
menyebutkan bahwa penggunaan amiodaron untuk rate control pada  WPW-AF  malah  akan memperburuk kondisi aritmianya. 6

## Farmakokinetik Amiodaron
Amiodaron  diabsorpsi  lambat,  inkomplit, dan  bervariasi  pada  tiap  individu,  dengan bioavailabilitas  sistemik  berkisar  35%-65%. Hal ini diduga disebabkan oleh metabolisme CYP3A4 di dinding usus dan juga ekskresi dari saluran cerna yang diperantarai P-glycoprotein . Konsentrasi  plasma  memuncak  3-7  jam setelah  dosis  oral  tunggal.  Pada  pemberian intravena, waktu puncak konsentrasi serumnya 15  menit  pasca-penyuntikan.  Mula  kerja pasca-pemberian  intravena  adalah  1-2  jam, sedangkan  mula  kerja  pasca-pemberian  oral mencapai 2-3 hari, bahkan hingga 3 minggu. Dosis loading akan mengurangi interval waktu mula kerjanya. Amiodaron terikat kuat dengan protein  plasma,  diperkirakan  mencapai 96%. 3,11 Distribusi amiodaron amat kompleks, setidaknya  mencakup  tiga  kompartemen tubuh  manusia.  Yang  pertama  adalah kompartemen  sentral  atau  intravaskuler,
pemberian  agresif  akan  segera  membuat kompartemen sentral mengalami oversaturasi dalam  24  jam.  Kompartemen  kedua  disebut juga kompartemen perifer mencakup hampir seluruh  organ  tubuh.  Setelah  pemberian dosis loading amiodaron,  kompartemen perifer  akan  mengalami  oversaturasi  setelah 5-7  hari.  Kompartemen  perifer  merupakan bagian  penting  dari  distribusi  amiodaron karena  diduga  efek  antiaritmia  amiodaron bisa  tercapai  jika  kompartemen  perifer sudah  terisi  penuh.  Kompartemen  terakhir adalah kompartemen jaringan lemak tubuh.  Kompartemen  ini  baru  mengalami oversaturasi  setelah  berbulan-bulan,  bahkan mungkin tidak pernah benar-benar tersaturasi penuh.  Akibat  luasnya  kompartemen  ketiga ini, dan sifat amiodaron beserta metabolitnya yang  lipofilik,  volume  distribusinya  teramat luas dan diduga dapat mencapai hingga 500 L. Konsentrasi tertinggi amiodaron didapatkan pada  jaringan  paru  dan  hepar.  Kandungan iodin pada amiodaron, disertai efek akumulasi jangka  panjangnya  dapat  menjelaskan munculnya  efek  samping  jangka  panjang
arxn6080@gmail.com
seperti  fibrosis  paru  dan  peningkatan  enzim hati. 12,13
Metabolisme  lintas  pertama  di  hepar oleh  enzim  CYP450  akan  mengubah amiodaron  menjadi N-desethylamiodarone , senyawa  metabolit  aktif  dan  memiliki  efek elektrofisiologis  mirip  amiodaron.  Setelah melalui  proses  distribusi  yang  kompleks  di atas,  obat  ini  akan  melewati  berbagai  jaras metabolisme  dan  kemudian  mengalami glukuronidasi  di  hepar  dan  diekskresikan melalui sistem bilier ke dalam feses. Eliminasi amiodaron  secara  multifasik,  dengan  waktu paruh awal 3-10 hari pasca-penghentian obat dan  waktu  paruh  terminal  mencapai  26-107 hari. Ekskresi melalui ginjal tidak terlalu berarti, sehingga penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien gangguan ginjal, termasuk yang menjalani  dialisis.  Eliminasi  amiodaron  dari kompartemen  perifer  dan  kompartemen dalam  paling  lambat,  dapat      mencapai  60 hari. 11,13,14

## Farmakodinamik Amiodaron
Kerja  amiodaron  berbeda  tergantung saat  pemberiannya,  akut,  atau  kronik. Pada  pemberian  akut,  amiodaron  akan menghasilkan  efek  blokade  arus  masuk natrium  (antiaritmia  kelas  I),  arus  masuk kalsium  (antiaritmia  kelas  IV),  serta  efek blokade  reseptor  alfa  dan  beta  nonselektif (antiaritmia  kelas  II)  yang  kemudian  akan menghambat eksitabilitas kardiomiosit ( Gambar 1 ).  Amiodaron  akan  secara signifikan  menghambat  durasi  potensial  aksi di  serabut  Purkinje,  tetapi  memperpanjang durasi  potensial  aksi  di  sel  otot  ventrikel. Efek  lain  pemberian  akut  adalah  penekanan otomatisitas  nodus  sinoatrial  (SA)  dan peningkatan  masa  refrakter  nodus  AV, sehingga  terjadi  penekanan  fungsi  nodus AV. Konduksi impuls di nodus AV akan makin lambat karena efek blokade kanal kalsium dan
reseptor beta. 3,13,15
Efek  kronik  paling  utama  adalah  inhibisi arus  keluar  kalium  (antiaritmia  kelas  III)  dan pemanjangan  durasi  potensial  aksi  tidak hanya di otot atrial dan ventrikel, tetapi juga di  nodus  SA  dan  nodus  AV.  Pemanjangan durasi  potensial  aksi  ini  akan  diikuti  dengan pemanjangan periode refrakter efektif. 13

## Kontroversi Penggunaan Amiodaron pada WPW-AF
Panduan  algoritma  penanganan  takikardi AHA  (2005)  menganjurkan  amiodaron  untuk terminasi  takikardia  ventrikel  akibat  WPW- AF. 7 Akan  tetapi,  terdapat  beberapa  laporan perburukan  pasien  WPW-AF  menjadi  VF pasca-infus  amiodaron. 8-10 Beberapa  studi perburukan  aritmia  pasien  WPW-AF  pasca- pemberian  amiodaron  telah  dirangkum  oleh Simonian, dkk. (2010) 2,6 ( Tabel ).
Randomized controlled trials (RCT)  oleh Freemantle,  dkk.  (2011)  membandingkan efikasi dan tolerabilitas amiodaron, dronedaron,  flekainid,  propafenon,  sotalol, dan plasebo pada terapi AF atau atrial flutter.
Hasilnya  menunjukkan  bahwa  amiodaron memiliki  efek  terbesar  mencegah  rekurensi AF  (OR=  0,22;  95%  CI=  0,16–0,29),  tetapi paling  mungkin  menimbulkan  efek  samping serius  (OR=  2,41;  95%  CI=  0,96–6,06)  dan penghentian  terapi  akibat  efek  samping tersebut (OR= 2,91; 95% CI= 1,66–5,11). 16
Pada  pasien  WPW  dengan  jaras  aksesoris yang  mampu  menghantarkan  impuls  secara anterograd  dan  kemudian  mengalami  AF, aktivasi  ventrikel  terjadi  melalui  konduksi kombinasi  jaras  aksesoris  dan  nodus  AV. Secara umum, jaras aksesoris memiliki periode refrakter  lebih  pendek  dibandingkan  nodus AV,  sehingga  laju  ventrikel  akan  terlampau cepat  jika  konduksi  impuls  ke  ventrikel hanya  dialirkan  melalui  jaras  aksesoris  saja. Oleh  karena  itu,  obat-obat  yang  bekerja memblokade  konduksi  nodus  AV  seperti amiodaron,  adenosin,  penyekat  beta,  dan penyekat  kanal  kalsium  seharusnya  dihindari karena  akan  makin  melancarkan  konduksi impuls  melalui  jaras  aksesoris  dan  akibatnya timbul fibrilasi ventrikel. 17,18
Tabel . Laporan mengenai perburukan kondisi aritmia pasca-pemberian amiodaron pada pasien AF dengan WPW 6
Penelitian Tahun Dosis Amiodaron Irama Awal Hasil Sheinman, dkk 1982 1200 mg dalam 24 jam AF,  laju  ventrikel  130-170  x/menit dengan  takikardia  kompleks  QRS sempit dan lebar Pemberian  amiodaron  semakin  meningkatkan  laju  ventrikel,  hingga  mencapai 230 x/menit Kappenberger, dkk 1984 600-800 mg/hari AF yang diinduksi Laju ventrikel 8 dari 12 pasien tetap cepat pasca-pemberian infus amiodaron dan akhirnya dilakukan ablasi Schutzenberger, dkk 1987 5 mg/kg dalam 10 menit AF, laju ventrikel 140 x/menit dengan kompleks QRS lebar 10  menit  pasca-pemberian  amiodaron,  laju  ventrikel  meningkat  hingga  210  x/ menit dan tekanan darah sistolik jatuh hingga 80 mmHg Boriani, dkk 1996 5 mg/kg dalam 20 menit QF, laju ventrikel 250 x/menit
Dalam  beberapa  menit  pasca-pemberian  bolus  amiodaron,  pasien  jatuh  ke kondisi fibrilasi ventrikel. Dilakukan kardioversi 200J pada pasien dan irama sinus kembali muncul
Gambar 1 . Jaras aksesoris yang mengalirkan impuls secara anterograde bersamaan dengan jalur konduksi normal dan membentuk gelombang delta di EKG. 2
Perbandingan Efikasi dan Keamanan
Amiodaron IV dengan Prokainamid IV pada Takikardia QRS Lebar Studi  PROCAMIO  (2017) 19 membandingkan efikasi  amiodaron  dan  prokainamid  pada pasien  takikardia  kompleks  QRS  lebar  dan kondisi  hemodinamik  stabil.  Diagnosis  pasti takikardia,  seperti  ( ventricular tachycardia ) VT,
takikardia  supraventrikular  dengan  konduksi aberans,  dan  lain-lain  tidak  menjadi  fokus karena  pada  kondisi  klinis  nyata  sering  sulit membuat  diagnosis  pasti  dan  belum  ada kriteria  EKG  untuk  menegakkan  diagnosis. Studi multicenter ,  acak,  dan open-label, pada 29 pasien di grup amiodaron (5 mg/kg dalam 20 menit) dan 33 pasien di grup prokainamid
(10  mg/kg  dalam  20  menit)  menunjukkan bahwa  prokainamid  lebih  aman  dan  efektif dibandingkan  amiodaron  pada  pasien takikardia  kompleks  QRS  lebar,  termasuk pasien  dengan  kelainan  struktur  jantung. Studi Marill, dkk. (2006) 20 dan Tomlinson, dkk.
(2008) 21 menunjukkan  bahwa  amiodaron hanya  efektif  pada  29%  kasus  VT  stabil. Berdasarkan  panduan  AHA  2014  mengenai manajemen  pasien  dengan  AF,  amiodaron dikontraindikasikan  untuk  terapi  AF  dengan kondisi pre-eksitasi. 18,22

## SIMPULAN
Amiodaron  secara  umum  dapat  dianggap sebagai  agen  antiaritmia  dengan  spektrum luas karena efikasinya terhadap hampir semua tipe  aritmia.  Amiodaron  sering  digunakan sebagai agen antiaritmia untuk mengonversi irama AF menjadi irama sinus terutama pada pasien-pasien  dengan  kondisi  hemodinamik stabil.  Walaupun  belum  dilakukan  penelitian dalam  skala  besar,  tetapi  beberapa  laporan kasus  menyatakan  bahwa  penggunaan amiodaron  pada  pasien  AF  dengan  kondisi preeksitasi (WPW) akan memicu timbulnya VF.
Pada  pasien  WPW  dengan  konduksi anterograd  yang  disertai  AF,  ventrikel  akan mengalami  depolarisasi  dari  dua  tempat, yaitu  dari  impuls  yang  menjalar  secara normal melalui nodus AV ke serabut Purkinje dan  dari  impuls  yang  menjalar  melalui  jaras aksesoris,  sehingga  pemberian  amiodaron akan memperburuk kondisi aritmianya karena kerja amiodaron yang menghambat konduksi nodus  AV,  sehingga  depolarisasi  ventrikel hampir  seluruhnya  terjadi  oleh  impuls  yang menjalar melalui jaras aksesoris.
Penelitian  terkini  mengenai  manajemen takiaritmia  dengan  kompleks  QRS  lebar menunjukkan  bahwa  penggunaan  obat prokainamid  lebih  superior  dibandingkan dengan amiodaron, sehingga mungkin dapat dipertimbangkan  dalam  tatalaksana  pasien takiaritmia dengan kompleks QRS lebar seperti WPW-AF.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Siddiqui MA, Khan A, Zaka M. A review of structure activity relationship of amiodarone and its derivatives. Open J Med Chemistr. 2016;06(02):37-42.
2.  Tijunelis MA, Herbert ME. Myth: Intravenous amiodarone is safe in patients with atrial fibrillation and Wolff-Parkinson-White syndrome in the emergency department. Cjem. 2005;7(4):262-5.
3.  Hrudikova VE, Grundmann M, Duricova J, Kacirova I. Therapeutic monitoring of amiodarone: Pharmacokinetics and evaluation of the relationship between effect
Gambar 2 . Jaras aksesoris menjadi sirkuit reentry . (a) Impuls sinus normal ditransmisikan ke ventrikel melalui 2 jalur yang berbeda. Jaras aksesoris biasanya memiliki periode refrakter lebih panjang dibandingkan dengan sistem kondisi normal, sedangkan nodus AV akan mengalirkan impuls lebih lambat daripada jaras aksesoris sehingga terbentuk sirkuit reentry yang ideal. (b) Kompleks atrial prematur yang muncul saat periode refrakter jaras  aksesoris  akan  dialirkan  secara  lambat  melalui  nodus  AV.  (c)  Karena  aliran  impuls  melalui  nodus  AV lambat,  jaras  aksesoris  sudah  kembali  pulih  ketika  impuls  normal  dari  nodus  AV  telah  mencapai  ventrikel dan impuls akan kembali mengalir ke atrium melalui jaras aksesoris dan menghasilkan sirkuit reentry makro. 7
Gambar 3 . Efek antiaritmia terhadap potensial aksi sel otot jantung. (a) Antiaritmia kelas Ia bekerja menghambat kanal natrium cepat secara moderate, sehingga menurunkan kecepatan depolarisasi fase 0 dan potensial aksi sel, akibatnya periode refrakter sel menjadi panjang. (b) Antiaritmia kelas III secara umum bekerja dengan menghambat arus keluar kalium pada fase 3 repolarisasi sel otot jantung, sehingga potensial aksi sel dan periode refrakternya akan memanjang. 2
and dose/concentration. Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. 2017;161(2):134-43.
4.  Victor  CU,  Jorge  TR,  Ignacio  FL.  Preventing  recurrences:  Classic  and  modern  antiarrhythmic  drugs  in  atrial  fibrillation.  Cardiovasc  Pharmacol:  Open  Access. 2014;04(01):1-8.
5.  Badshah A, Mirza B, Janjua M, Nair R, Steinman RT, Cotant JF. Amiodarone-induced torsade de pointes in a patient with Wolff-Parkinson-White syndrome. Hellenic J Cardiol / Hellenike kardiologike epitheorese. 2009;50(3):224-6.
6.  Simonian SM, Lotfipour S, Wall C, Langdorf MI. Challenging the superiority of amiodarone for rate control in Wolff-Parkinson-White and atrial fibrillation. Intern Emerg Med. 2010;5(5):421-6.
7.  ECC Committee S, Task forces of the American Heart Association. 2005 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2005;112(24 Suppl):IV1-203.
8.  Schutzenberger W, Leisch F, Gmeiner R. Enhanced accessory pathway conduction following intravenous amiodarone in atrial fibrillation. A case report. Internat J Cardiol. 1987;16(1):93-5.
9.  Boriani G, Biffi M, Frabetti L, Azzolini U, Sabbatani P, Bronzetti G, et al. Ventricular fibrillation after intravenous amiodarone in Wolff-Parkinson-White syndrome with atrial fibrillation. Am Heart J. 1996;131(6):1214-6.
10.  Sheinman BD, Evans T. Acceleration of ventricular rate by amiodarone in atrial fibrillation associated with the Wolff-Parkinson-White syndrome. Br Med J (Clin Res Ed). 1982;285(6347):999-1000.
11.  Miller ZM, Zipes DP. Therapy for cardiac arrythmias. In: Mann DL, Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, editors. Braunwald's heart disease: A textbook of cardiovascular medicine. 10th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2015. p. 697-8.
12.  Fogoros RN. Antiarrhythmic drugs a practical guide. 2nd ed. Massachusetts: Blackwell Publ.; 2007.
13.  Herendael HV, Dorian P. Amiodarone for the treatment and prevention of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:465-73.
14.  Regional Center for Poison Control and Prevention Serving Massachusetts and Rhode Island. Amiodarone. Clin Toxicol Rev. 2003;25(5):1-4.
15.  Leiria TLL, Mantovani A, Ronsoni RM, Pires LM, Kruse ML, deLima GG. Ventricular fibrillation during amiodarone infusion in a patient with Wolff-Parkinson-White syndrome and atrial fibrillation: A case report. J Medical Cases. 2012;3(5):300-3.
16.  Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S, Eckert L, Reynolds M. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace. 2011;13(3):329-45.
17.  Stewart AM, Greaves K, Bromilow J. Supraventricular tachyarrhythmias and their management in the perioperative period. Cont Ed in Anaesthesia Critical Care & Pain. 2015;15(2):90-7.
18.  January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC, Jr., et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014;130(23):2071-104.
19.  Ortiz M, Martin A, Arribas F, Coll-Vinent B, Del Arco C, Peinado R, et al. Randomized comparison of intravenous procainamide vs. intravenous amiodarone for the acute treatment of tolerated wide QRS tachycardia: the PROCAMIO study. Eur Heart J. 2017;38(17):1329-35.
20.  Marill KA, deSouza IS, Nishijima DK, Stair TO, Setnik GS, Ruskin JN. Amiodarone is poorly effective for the acute termination of ventricular tachycardia. Ann Emerg Med. 2006;47(3):217-24.
21.  Tomlinson DR, Cherian P, Betts TR, Bashir Y. Intravenous amiodarone for the pharmacological termination of haemodynamically-tolerated sustained ventricular tachycardia: Is bolus dose amiodarone an appropriate first-line treatment? Emerg Med J. 2008;25(1):15-8.
22.  Mattu A. IV Amiodarone for WCT: Time to say goodbye? [Internet]. 2016 [cited 2018 15 Feb]. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/869433.