Effect of G-CSF on ANC recovery in cancer patients with neutropenia
Pengaruh G-CSF terhadap ANC recovery pada pasien kanker dengan neutropenia Diana Rachma Ningsih 1 *, Retno Murwanti 2 , Agung Endro Nugroho 3
1 Program Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada,  Sekip Utara DIY 55281, email: dianarachma97@mail.ugm.ac.id 2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara DIY 55281, email: retno_murwanti@ugm.ac.id
3 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara DIY 55281, email: nugroho_ae@ugm.ac.id

## I N F O  A R T I K E L

## A B S T R A C T

## ARTICLE HISTORY:
Artikel diterima: 13 Juli 2023 Artikel direvisi: 29 Juli 2023 Artikel disetujui: 20 Agustus 2023

## KORESPONDEN
Diana Rachma Ningsih, dianarachma97@mail.ugm.ac.id Orcid ID: https://orcid.org/0009-0004- 6218-6346

## ORIGINAL ARTICLE
Halaman: 185 - 193 DOI: https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.958
Penerbit: Universitas Jenderal Achmad Yani Yogyakarta, Indonesia. Artikel terbuka yang berlisensi CC-BY-SA .
Background: Neutropenia  can  increase  morbidity  in  cancer  patients because  it  can  cause  an  increased  risk  of  infection,  delay  or  discontinue chemotherapy, and decrease the dose of cytotoxic agents which affect the patient's  response  and  clinical  outcome.  The  administration  of  G-CSF  can increase  ANC  levels  in  neutropenic  patients.  The  effectiveness  of  G-CSF was  assessed  by  increasing  ANC  levels  compared  to  before  the administration of G-CSF.
Objective: This study aims to determine the effect of G-CSF administration on ANC levels in cancer patients with neutropenia Methods: This  research  was  conducted  at  Dr.  Kariadi  General  Hospital Semarang    in  October-December  2022  period  with  retrospective  cohort method. The sample was cancer patients who experienced neutropenia and were given G-CSF.
Results: Administration  of  G-CSF  significantly  increased  ANC  values  (p- value  0.00  <0.05),  increased  by  921.07  ±  647.20  in  the  administration  of filgrastim  and  933.13  ±  558.89  in  the  administration  of  lenograstim  and shortened the duration of ANC recovery (p-value 0.00 <0.05), recovery was 1.5 days shorter with filgrastim and 1.9 days with lenograstim.
Conclusion: G-CSF Filgrastim and Lenograstim administration can increase ANC levels and shorten the duration of neutropenia treatment.
Keywords: G-CSF, ANC, Filgrastim, Lenograstim, Neutropenia

## A B S T R A K
Latar  Belakang: Neutropenia  akibat  kemoterapi  dapat  menyebabkan peningkatan  risiko  infeksi,  penundaan  atau  penghentian  kemoterapi, penurunan  dosis  agen  sitotoksik  yang  berpengaruh  pada  respon  dan outcome  klinik  pasien.  Pemberian  G-CSF dapat  meningkatkan  kadar  ANC ( absolute  neutrophil  count) pada  pasien  neutropenia.  Efektifitas  G-CSF dinilai  dengan  peningkatan  kadar  ANC  dibandingkan  dengan  sebelum pemberian G-CSF.
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian G- CSF terhadap kadar ANC pada pasien kanker dengan neutropenia. Metode: Penelitian  ini  dilakukan  di  RSUP  Dr,  Kariadi  Semarang  pada periode  Oktober-Desember  2022  dengan  metode  kohort  restrospektif. Sampel adalah pasien kanker yang mengalami neutropenia yang diberikan G-CSF.
Hasil: Pemberian G-CSF berpengaruh signifikan meningkatkan nilai ANC ( p- value 0,00 < 0,05), peningkatan sebesar 921,07  ± 647,20 pada pemberian filgrastrim  dan  933,13  ±  558,89  pada  pemberian  lenograstrim  serta memperpendek durasi ANC recovery ( p-value 0,00 < 0,05), pada pemberian filgrastrim recovery lebih pendek 1,5 hari dan pada lenograstrim dan 1,9 hari. Kesimpulan: Pemberian  G-CSF  Filgrastim  dan  Lenograstim  dapat meningkatkan  kadar  ANC  dan  memperpendek  durasi  perawatan neutropenia.
Kata kunci: ANC, G-CSF, Filgrastim, Lenograstim, Neutropenia

## PENDAHULUAN
Neutropenia merupakan efek samping yang terjadi pada pasien kanker yang  menerima  kemoterapi.  Neutropenia ( Absolute Neutrophil Count ) adalah kondisi  dimana  kadar  neutrophil  dalam darah ≤ 1500/µL.  Neutropenia  yang  tidak diatasi  dapat  menyebabkan  perparahan dan  menimbulkan  efek  samping  seperti febrile neutropenia yang dapat meningkatkan  risiko  infeksi  pada  pasien kanker 1 . Kejadian neutropenia yang terjadi pada  pasien  kanker  ditemukan  sebesar 90%  penyebabnya  adalah  kemoterapi ( Chemoteraphy  Induced  Neutropenia ).
Neutropenia  pada  pasien  kanker  dapat
menyebabkan penundaan atau
penghentian  kemoterapi  dan  penurunan dosis  antineoplastic  yang  memengaruhi respon terapi pasien 2,3 .
G-CSF ( granulocyte
colony stimulating  factor) adalah  salah  satu  dari
hematopoetic  growth  stimulating  factors, yaitu hormon sitokin memiliki fungsi untuk mangatur  sel  hematopoetik,  proliferasi, dan  diferensiasi.  G-CSF  memiliki  aksi kerja  dengan  merangsang  produksi  sel darah di dalam sum-sum tulang termasuk neutrofil. Filgrastim dan Lenograstim adalah contoh  G-CSF  yang  ada  di  Indonesia 4,5 .
Neutropenia akibat kemoterapi dapat
diberikan  G-CSF  sebagai  terapi  untuk meningkatkan  kadar  ANC  (neutrofil)  dan mengurangi risiko terjadinya febrile neutropenia 6,7
Penelitian  referensi  yang  dilakukan  di RSUP Dr. Kariadi Semarang diketahui bahwa 41,7%  pasien  febrile  neutropenia  adalah perkembangan  dari  neutropenia  severe 8 .
Risiko  neutropenia  dan  febrile  neutropenia pada pasien yang menerima agen kemoterapi yang bersifat mylosupresif dinilai lebih rendah pada pasien yang mendapatkan profilaksis G- CSF sebelum kemoterapi 9,10 .
Pemberian G-CSF pada pasien kanker dengan  neutropenia  masih  menjadi  pro  dan kontra,  hal  ini  dikaitkan  dengan  harga  yang cukup  mahal  khususnya  pada  negara berkembang  seperti  Indonesia 11 .  Sehingga perlu  pertimbangan  terkait  pengaruh  G-CSF terhadap  peningkatan  kadar  ANC  sebagai pertimbangan pemberian G-CSF pada pasien kanker dengan neutropenia.

## BAHAN DAN CARA PENELITIAN
Penelitian ini adalah penelitian observasional dengan rancangan kohort yang dilaksanakan di RSUP Dr. Kariadi Semarang periode  Oktober  hingga  Desember  2022. Subyek  penelitian  ini  adalah  pasien  kanker rawat  inap  yang mengalami  neutropenia  dan diberikan G-CSF (Filgrastim atau
Lenograstim).  Pengambilan  data  dilakukan secara  retrospektif  dengan  melihat  catatan medik  pasien  periode  2019  hingga  2022. Penelitian ini dilakukan setelah mendapatkan ijin  penelitian  dari  Komite  Etik  Penelitian Kesehatan  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang dengan nomor 1264/EC/KEPK-RSDK/2022.
Data yang diperoleh kemudian diseleksi  sesuai  kriteria  inklusi  pasien  yaitu pasien kanker dengan neutropenia berusia  >18  tahun  yang  memiliki  data
laboratorium  lengkap  khususnya  ANC.  Data pasien  di  ekslusi  jika  pasien,  terinfeksi  HIV,
Covid-19,  dan  pasien  dengan  catatan  medik tidak  lengkap.  Subyek  yang  digunakan dihitung  dengan  metode purposive  sampling
dan  memasukkan  semua  populasi  sebagai sampel.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Kejadian  neutropenia  pada  pasien kanker  yang  diakibatkan  oleh  kemoterapi  di RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  pada  periode 2019  hingga  2022  diperoleh  sejumlah  88 sampel  pasien,  56  pasien  diantaranya memenuhi  kriteria  inklusi  yang  selanjutnya dijadikan  populasi  sampel.  Pasien  dapat dikelompokkan  berdasarkan  kriteria  seperti jenis  G-CSF  yang  diberikan,  dosis  G-CSF, durasi pemberian G-CSF, dan grade neutropenia yang dapat dilihat pada tabel 1.
Pada  penelitian  ini  menggunakan  G-
CSF filgrastim dan lenograstim yang termasuk dalam  kelas  MGF  ( myeloid  Growth  Factor ) yang  memiliki  aksi  kerja  pendek  (short acting) 12,13 .  Berdasarkan  hasil  penelitian  dari populasi  sampel  diperoleh  bahwa  pasien kanker  dengan  neutropenia  lebih  banyak diberikan G-CSF jenis filgrastim dibandingkan lenograstim  dengan  presentase  sejumlah (73,25%). Hal ini diperkirakan akibat mekanisme  kerja  G-CSF  yang  bersifat  short acting sehingga lebih disukai untuk diberikan pada pasien karena durasi dalam meningkatkan  kadar  ANC  lebih  cepat.
Berdasarkan data farmakokinetikanya
filgrastim  memiliki  tmaks  lebih  cepat  (2  jam)
dibandingkan  lenograstim  (4  jam) 14,15 .  Hasil penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian referensi bahwa filgrastrim dapat meningkatkan aktivitas sum-sum tulang yang dilihat  dari Bone  Marrow  Recovery (BMR) dalam  5  hari  dibandingkan  lenograstim  yang membutuhkan waktu 8 hari 16,17 .
Tabel 1. Tabel 1. Karakteristik pasien kanker dengan neutropenia (n=56) Kriteria Jumlah n=56 (%) Jenis G-CSF Filgrastim 41 73,2 Lenograstim 15 26.8 Durasi pemberian G-CSF ≤ 5 hari 52 92,8 > 5 hari 4 7,2 Kesesuaian dosis Sesuai 46 82,2 Kurang sesuai 10 17,8 Grade neutropenia Mild 7 12,5 Moderate 18 32,2 Severe 31 55,3
Sumber: data catatan medik pasien kanker dengan neutropenia periode 2019-2022.
G-CSF baik filgrastim dan lenograstim diberikan pada pasien hingga pasien mengalami  peningkatan  neutrofil  atau  kadar ANC  >  1500  cell/mm 3 .  Pemberian  G-CSF pada pasien penelitian dikategorikan menjadi 2  kelompok  yaitu  pasien  yang  menerima  G- CSF  dengan  durasi ≤  5  hari  dan  >  5  hari.
Pertimbangan durasi ini atur sesuai dengan n pedoman  Formularium  Nasional  Indonesia yang menerangkan bahwa pemberian filgrastim  atau  lenograstim  maksimal  5 hari(18). Berdasarkan hasil penelitian diperoleh  bahwa  pasien  kanker  dengan neutropenia diberikan G- CSF dengan durasi ≤ 5 hari sejumlah 92,8%. Durasi pemberian G-
CSF dikaitkan dengan durasi yang dibutuhkan pasien  untuk mencapai  kadar  ANC normal  > 1500  cell/mm 3 .  Menurut  literatur  pendukung, filgrastim dan lenograstim dapat diberikan > 5 hari  jika  kadar  ANC  tidak  juga  mengalami peningkatan, namun hal ini juga dipertimbangkan  dari  segi  pembiayaan  dan efektifitas peningkatan kadar ANC maksimal.
Berdasarkan    data  dari  farmakokinetika pemberian  G-CSF  akan meningkatkan  kadar ANC hingga nilai maksimal atau cmaks dalam 2-3  hari  setelah  pemberian  yang  kemudian akan  menurun  pada  hari  ke  5-7  setelah pemberian dihentikan 7,19,20 .
Durasi pemberian G-CSF dapat
berpengaruh  pada  durasi  yang  dibutuhkan pasien  untuk  mencapai  kadar  ANC  normal atau ANC Recovery . Data pengaruh
pemberian  G-CSF  terhadap  durasi  ANC
Recovery  dapat  dilihat  pada  table  2.
Berdasarkan  hasil  penelitian  didapati  hasil bahwa  terdapat  perbedaan  yang  signifikan terhadap  durasi  ANC  Recovery  pada  pasien setelah  pemberian  G-CSF.  Analisis  statistika menunjukkan  perbedaan  signifikan  (<  0,05) dengan p-value 0,014  pada  pemberian filgrastim dan 0,006 pada pemberian lenograstim. Pemberian G-CSF dapat
meningkatkan  kadar  ANC  dan  menurunkan durasi  perawatan  pasien  akibat  neutropenia setelah kadar ANC pasien mencapai normal. Pada  penelitian  ini  diperoleh  data  bahwa pemberian  filgrastim  dapat  memperpendek durasi ANC Recovery dengan selisih 1,5 hari lebih  cepat  dibandingkan  pasien  yang
diberikan  lenograstim  1,9  hari  dengan  hasil stastistika p-value 0,00  (<  0,05).  Hasil penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian referensi  terkait  durasi  perawatan  pasien kanker  akibat  neutropenia  yang  diberikan  G- CSF  yaitu  3  hari  lebih  pendek  dibandingkan placebo yaitu 5 hari 21 . Data penelitian lengkap dapat dilihat pada tablel 3.

## Tabel 2. Pengaruh pemberian G-CSF terhadap
durasi ANC Recovery Parameter Jumlah n=56 (%) Durasi pemberian G-CSF ≤ 5 hari 52 92,8 > 5 hari 4 7,2 Durasi Recovery ≤ 5 hari 45 80,3 > 5 hari 11 19,7 Tabel 3. G-CSF dapat memperpendek durasi ANC Recovery G-CSF Durasi (hari) p- value Filgrastim Durasi perawatan 4,0 ± 1,5 0,00 Recovery 2,5 ± 1,3 Selisih 1,5 ± 1,1 Lenograstim Durasi perawatan 5,8 ± 2,8 0,00 Recovery 3,9 ± 2,4 Selisih 1,9 ± 1,2
Berdasarkan European  Sociery  for Medical  Oncologi (ESMO),  dosis  filgrastrim yang dapat diberikan adalah 5 mcg/kgbb/hari dengan  rute  bolus  sc  atau  infus  iv  selama  5 sampai  14  hari.  Pada  penelitian  ini  dosis pemberian filgrastim dikontrol dengan menggunakan  dosis  sesuai  takaran  sediaan yang  beredar  di  pasaran  dan  formularium nasional yaitu filgrastrim 300mcg/vial dengan pemberiaan  1  kali  sehari.  Sedangkan  untuk lenograstrim  dapat  diberikan  dengan  dosis
150mcg/m 2 dengan  rute  pemberian  yang sama dan diberikan dalam durasi maksimal 24 hari 22 .  Pada  penelitian  ini  dosis  lenograstim dikontrol  dengan  mengikuti  dosis  yang terdapat pada formularium nasional yaitu 263 mcg/vial.  Pada  penelitian  ini  yang  berbeda dalam pemberian filgrastrim dan lenograstrim terletak  pada  frekuensi  pemberian.  Hal  ini dapat  dipengaruhi  oleh  kebutuhan  pasien hingga angka neutrophil dapat kembali normal atau  sesuai target. Perhitungan dosis kebutuhan  pasien  yang  diberikan  filgrastrim disesuaikan  dengan  berat  badan  (kg/BB) pasien. Sedangkan pada lenograstrim diberikan  sesuai  dengan  luas  permukaan tubuh (BSA) pasien. Setelah dihitung kebutuhan  dosis  pasien  dan  dievaluasi berdasarkan penggunaan total pasien,
didapati ketidaksesuaian dosis karena pasien diberikan  dengan  frekuensi  yang  berbeda sesuai  panduan  formularium  nasional.  Data kesesuaian  dosis  pemberian  G-CSF  dapat dilihat pada tabel 4.
Berdasarkan  hasil  perhitungan  dosis dan  evaluasi  kebutuhan  pasien  diperoleh bahwa  pasien  yang  diberikan  filgrastim didapati  ketidaksesuaian  dosis  (dosis  lebih) pada 7 pasien dan 3 pasien pada lenograstim. Ketidaksesuaian  dosis  ini  dapat  dikaitkan dengan  peningkatan  nilai  ANC  pada  pasien yang  hasilnya  tidak  terdapat  pengaruh  yang signifikan  pada  inkonsistensi  dosis  G-CSF terhadap  nilai  ANC  recovery  dengan  nilai p- value 0,859  (>0,05).  Ketidakesuaian  dosis pada pemberian G-CSF pada pasien dikarenakan  pasien  diberikan  dosis  lebih
diluar  perhitungan  berat  badan  dan  luas permukaan  tubuh  pasien.  Hal  ini  dapat dipengaruhi oleh banyak factor seperti grade neutropenia ,  nilai  leukosit,  angka  neutrophil dan  kondisi  klinik  pasien 23,24 .  Pengaruh ketidaksesuaian  dosis  terhadap  kadar  ANC dapat dilihat pada tabel 5.

## Tabel 4. Kesesuaian dosis G-CSF
Kesesuaian dosis n = 56 (%) p- value Filgrastim 0,80 Dosis sesuai 34 (60,7) Dosis tidak sesuai 7 (12,5) Lenograstim Dosis sesuai 12 (21,4) Dosis tidak sesuai 3 (5,4) Total 56 (100) Tabel 5. Pengaruh ketidaksesuaian dosis terhadap kadar ANC G-CSF ANC (cell/mm 3 ) p- value Filgrastim 0,859 Rerata 720,00 Standar deviasi 335,16 Lenograstim Rerata 670,00 Standar deviasi 536,93
Pemberian  G-CSF  pada  pasien  kanker
dengan neutropenia diharapkan dapat meningkatkan nilai neutrophil dalam tubuh yang dapat  dilihat  dari  peningkatan  nilai  neutrophil absolute  atau  ANC  Recovery.  Pada  penelitian diamati pada pasien kanker dengan neutropenia  pasca  kemoterapi  yang  diberikan G-CSF baik jenis filgrastrim ataupun lenogratrim diperoleh hasil bahwa capaian nilai ANC sebagai luaran klinik terjadi pada 48,34% pasien  yang  diberikan  filgrastrim  dan  46,67% pada pasien yang diberikan lenograstrim. Hasil penelitian  dapat  diamati  pada  tabel  6,  pada
analisis  statistika  diperoleh  bahwa  ANC Recovery  baik  pada  pasien  filgrastrim  dan lenograstrim  mengalami  peningkatan  tetapi tidak  signifikan  dan  tidak  ada  perbedaan signifikan  baik  pada  ANC  Recovery  pasien dengan filgrastrim ataupun lenograstrim dengan nilai p-value (0,983 > 0,05) yang dapat ditarik  kesimpulan  tidak  terdapat  perbedaan ANC  recovery  pada  pasien  yang  diberikan filgrastrim dan lenograstrim
Evaluasi  pemberian  G-CSF  pada  pasien yang  diberikan  pada  pasien  kanker  dengan neutropenia  dilihat  dari  nilai  ANC  Recovery. Pada  hasil  analisis  statistika  bahwa  tidak terdapat peningkatan yang signifikan pada nilai ANC  baik  pada  filgrastrim  dan  lenogratsrim.
Tetapi  jika  dilihat  dari  perbandingan  selisih terkait  peningkatan  nilai  ANC  pada  sebelum pemberian G-CSF dan sesudah pemberian G- CSF yang dapat diamati pada Tabel 7.

## Tabel 6. Hubungan pemberian G-CSF terhadap ANC Recovery
G-CSF ANC > 1500 cell/mm 3 P
Ya Tidak 0,983 Filgrastim 19 (33,9) 22 (39,3) Lenograstim 7 (12,5) 8 (14,3) Total 41 15
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa terdapat  peningkatan  yang  signigikan  pada rata-rata  nilai  ANC  pada  sebelum  (pre)  dan sesudah (post) pemberian G-CSF. Peningkatan terjadi pada pemberian filgrastrim  dengan nilai p-value 0,000 dan lenograstrim dengan p-value
0.000  (<  0,05).  Sehingga  dapat  ditarik kesimpulan bahwa terdapat pengaruh
pemberian G-CSF terhadap pasien neutropenia dengan  adanya  peningkatan  nilai  ANC.  Hasil penelitian  ini  sudah  sesuai  dengan  penelitian referensi bahwa pasien yang diberikan G-CSF akan  meningkatkan  nilai  neutrophil  dalam waktu 24 jam setelah pemberian pertama 23 .
Pemberian Filgrastrim pada pasien kanker dengan neutropenia dapat meningkatkan nilai ANC  dalam  waktu  minimal  24  jam  setelah pemberian.  Berdasarkan  penelitian  referensi, pasien  kanker  leukimia  akut  yang  diberikan filgrastrim  terdapat  peningkatan  level  ANC pada hari pertama (24 jam) setelah pemberian dengan persentase 82,2% dan 123,7% pada hari  kedua,  dan  paling  tinggi  dihari  ketiga. Level  ANC  terlihat  mulai  menurun  pada  hari keempat dan kelima jika tidak ada pemberian berulang.
Peningkatan  nilai  ANC  setelah  24  jam hingga hari ketiga diperkirakan akibat aktifitas marginasi  neutrogil  ke  sel  endotel  yang menyebabkan  pelepasan  neutrophil  mature yang  membutuhkan  waktu  rata-rata  24  jam, sehingga  peningkatan  ANC  pada  24-72  jam setelah  pemberian  cukup  tinggi.  Pada  hari keempat dan kelima terdapat penurunan ANC yang dikaitkan dengan penurunan bioavaibilitas,  peningkatan  klirens,  volume distribusi atau mekanisme lainnya.
Penggunaan Filgrastrim dalam kurun waktu 1- 5 hari dapat meningkatkan ANC sebesar 53% pada pasien leukimia akut, peningkatan ANC maksimal  dicapai  dihari  ketiga  dengan peningkatan 9,5x lipat 20 .
Media Ilmu Kesehatan Vol. 12, No. 2, Agustus 2023 https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.958

## Tabel 7. Pengaruh G-CSF terhadap kadar ANC
Jenis G-CSF n (%) Rata-rata nilai ANC Selisih p-value n = 56 Pre (mm 3 ) Post (mm 3 ) Filgrastrim 41 (73.21) 475,63 ± 382,49 1396,63 ± 673,24 921,07 ± 647,20 0,000 Lenograstrim 15 (26,79) 426,87 ± 341,60 1360,00 ± 692,90 933,13 ± 558,89 0,000

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  terdapat hubungan  signifikan  antara  penggunaan Filgrastim  dan  Lenograstim  terhadap  durasi
ANC  recovery  pada  pasien  kanker  dengan neutropenia  pasca  kemoterapi  di  RSUP  Dr.
Kariadi Semarang. Pemberian G-CSF
berpengaruh  signifikan  meningkatkan  nilai
ANC  ( p-value 0,00  <  0,05),  peningkatan sebesar  921,07  ±  647,20  pada  pemberian filgrastrim  dan  933,13  ±  558,89  pada pemberian lenograstrim serta memperpendek durasi  ANC  recovery  ( p-value 0,00  <  0,05),
pada  pemberian  filgrastrim  recovery  lebih pendek 1,5 hari dan pada lenograstrim dan 1,9 hari.
Penelitian  ini  hanya  mengevaluasi terkait efektivitas penggunaan G-CSF
Filgrastrim  dan  Lenograstrim  terhadap  nilai ANC  dan  durasi  recovery  neutropenia  serta insidensi  febrile  neutropenia.  Disarankan perlunya  penelitian  lebih  lanjut  dengan melibatkan  regimen  yang  mempengaruhi insidensi neutropenia dan menganalisis faktor risiko  febrile  neutropenia  dengan  mengitung skor MASCC.

## TERIMA KASIH
Direktur  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  yang telah  memberikan  ijin  kepada  penulis  untuk melakukan penelitian ini.

## KEPUSTAKAAN / REFERENSI
1.  Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF and GM-CSF in Neutropenia. J Immunol. 15 Agustus 2015;195(4):1341 –9.
2.  Bongiovanni A, Recine F, Fausti V, Rossi B, Mercatali L, Liverani C, dkk. Clinical role of filgrastim in the management of patients at  risk  of  prolonged  severe  neutropenia: An evidence ‐ based review. Int J Clin Pract [Internet]. November 2019 [dikutip 21 Juni 2022];73(11). Tersedia pada: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.111
1/ijcp.13404
3.  Choi  YW,  Jeong  SH,  Ahn  MS,  Lee  HW, Kang  SY,  Choi  JH,  dkk.  Patterns  of Neutropenia  and  Risk  Factors  for  Febrile Neutropenia  of  Diffuse  Large  B-Cell Lymphoma Patients Treated with
Rituximab-CHOP.  J  Korean  Med  Sci.
2014;29(11):1493.
4.  Sjakti  HA.  Penggunaan  Granulocyte Colony-Stimulating  Factor  pada  Pasien Tumor Padat yang. Sari Pediatri. 2010;11(6):6.
5.  Cortés  de  Miguel  S,  Calleja-Hernández MÁ,  Menjón-Beltrán S, Vallejo-Rodríguez
I.  Granulocyte  colony-stimulating  factors as prophylaxis against febrile neutropenia. Support Care Cancer. Februari 2015;23(2):547 –59.
6.  Ba  Y,  Shi  Y,  Jiang W,  Feng  J,  Cheng  Y, Xiao  L,  dkk.  Current  management  of chemotherapy-induced  neutropenia  in adults:  key  points  and  new  challenges. Cancer Biol Med. 2020;17(4):896 –909.
7.  Klastersky  J,  de  Naurois  J,  Rolston  K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, dkk. Management  of  febrile  neutropaenia: ESMO  Clinical  Practice  Guidelines.  Ann Oncol. September 2016;27:v111 –8.
8.  Kholis  FN.  PENILAIAN  RISIKO  INFEKSI DENGAN SKOR MASCC PADA PENDERITA DEMAM NEUTROPENIA DI RUMAH  SAKIT  Dr.  KARIADI  DAN
TELOGOREJO SEMARANG. 2017;2:8.
9.  Tralongo  AC,  Antonuzzo  A,  Pronzato  P, Sbrana  A,  Turrini  M,  Zoratto  F,  dkk. Management  of  chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer: 2019 guidelines of the Italian Medical Oncology Association  (AIOM).  Tumori  J.  Agustus 2020;106(4):273 –80.
10. Pratiwi M, Sutrisna EM. Evaluasi Ketepatan  Pemberian  Antibiotik  Empirik Pada Pasien Demam Neutropenia Akibat Kemoterapi Di RSUP Dr Kariadi Semarang.  Lumbung  Farm  J  Ilmu Kefarmasian. 29 Oktober 2021;2(2):62. 11. Danasasmita  GW,  Chen  LK,  Sinto  R,
Nugroho P. Profil Pasien Demam Neutropenia  Tidak  Terkait  Kemoterapi  di Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Nasional  Dr.
Cipto  Mangunkusumo.  J  Penyakit  Dalam
Indones. 1 Januari 2021;7(4):210.
12. Frampton  JE,  Lee  CR,  Faulds  D.
Filgrastim: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic  Efficacy  in  Neutropenia. Drugs. November 1994;48(5):731 –60.
13. Kasi  PM,  Grothey  A.  Chemotherapy-
Induced Neutropenia as a Prognostic and Predictive  Marker  of  Outcomes  in  Solid- Tumor Patients. Drugs. Mei 2018;78(7):737 –45.
14. Anderson PO, Knoben JE, Troutman WG, editor.  Handbook  of  clinical  drug  data. 10th  ed.  New  York:  McGraw-Hill  Medical Pub. Division; 2002. 1148 hlm.
15. Lyman  GH,  Abella  E,  Pettengell  R.  Risk factors  for  febrile  neutropenia  among patients with cancer receiving chemotherapy:  A  systematic  review.  Crit Rev Oncol Hematol. Juni 2014;90(3):190 –
9.
16. Innocenti R, Rigacci L, Restelli U, Scappini B, Gianfaldoni G, Fanci R, dkk.
Lenograstim  and  filgrastim  in  the  febrile neutropenia  prophylaxis  of  hospitalized patients:  efficacy  and  cost  of  the prophylaxis  in  a  retrospective  survey.  J Blood  Med.  Desember  2018;Volume 10:21 –7.
17. Treffers  LW,  Hiemstra  IH,  Kuijpers  TW, Berg  TK,  Matlung  HL.  Neutrophils  in cancer. Immunol Rev. September 2016;273(1):312 –28.
18. Theyab  A,  Algahtani  M,  Alsharif  KF, Hawsawi  YM,  Alghamdi  A,  Alghamdi  A, dkk.  New  insight  into  the  mechanism  of granulocyte  colony-stimulating  factor  (G- CSF)  that  induces  the  mobilization  of neutrophils. Hematology. 1 Januari
2021;26(1):628 –36.
19. KEPUTUSAN  MENTERI  KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA.
20. Widya  RA,  Nugroho  S,  Winarsih  S, Yulistiani Y. Analysis of ANC Levels after Filgrastim  Therapy  in  Acute  Leukemia Children  with  Neutropenia.  Folia  Medica Indones. 9 April 2019;55(1):10.
21. Utomo  A,  Widyati  W,  Susilo  DH. Efektivitas  Profilaksis  Primer  Filgrastim Pada  Pasien  Kanker  Payudara  terhadap Insiden  Neutropenia.  MPI  Media  Pharm Indones. 19 Juni 2020;3(1):52 –9. 22. Keating GM. Lenograstim: A Review of its Use in Chemotherapy-Induced Neutropenia, for Acceleration of Neutrophil Recovery Following
Haematopoietic Stem Cell Transplantation and  in  Peripheral  Blood  Stem  Cell Mobilization. Drugs. April 2011;71(6):679 – 707.
23. Setiani D. Perbandingan Efektivitas Produk Filgrastim pada Pasien Keganasan  Limfoma  yang  Menerima Kemoterapi di RSUP dr. Sardjito Yogyakarta.  J  Farm  J  Pharm.  28  Mei 2019;4(1):9.
24. Philip ML, Saj N, Sebastian AM, Mateti UV, Shetty  V.  Assessment  of  Chemotherapy- Induced  Febrile  Neutropenia  in  Cancer
Patients.  Indian  J  Med  Paediatr  Oncol. April 2019;40(02):249 –56.