Karakterisasi Karbamazepin Hasil Rekristalisasi Berbagai Pelarut Organik dengan Metode Slow Evaporation
Characterization  of  Carbamazepine  from  Recrystallization  of  Various  Organic  Solvents  Using  Slow  Evaporation Method
Indra*, Rendi Rahman, Rika Yulianti
Program Studi Farmasi, Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Bakti Tunas Husada, Tasikmalaya, Indonesia
*Corresponding author: indraf04@stikes-bth.ac.id
Submitted: 21 November 2020 Accepted: 16 June 2021 Published: 30 November 2021

## Abstract
Background:  Carbamazepine  is  a  class  II  Biopharmaceutical  Classification  System  (BCS),  which  means  that carbamazepine has high membrane permeability and low solubility. Recrystallization is a way to modify crystals in an effort to change the physicochemical properties and dissolution rates of drugs. Objective: This study aims to evaluate  the  physicochemical  properties  of  carbamazepine  through  the  recrystallization  of  various  solvents. Methods:  This  research  carried  out  the  recrystallization  process  of  carbamazepine  by  evaporation  of  multiple solvents, namely ethanol, tetrahydrofuran (THF), and chloroform. The recrystallized solids were characterized using  FTIR  spectrophotometry,  powder  X-ray  diffraction,  and  differential  scanning  calorimetry  (DSC). Furthermore, the micromeritic evaluation and dissolution test was carried out. Results: The analysis results with FTIR  and  PXRD  showed  no  change  in  the  chemical  structure  of  carbamazepine,  but  it  caused  changes  in  the internal structure and changes in the shape or called polymorphism of the carbamazepine crystals. Micromeritic evaluation  showed  a  difference  in  the  functional  properties  of  the  crystallized  solids  compared  to  pure carbamazepine, where the crystalline solids from ethanol recrystallization showed better micromeritic properties than  the pure form. Carbamazepine crystals recrystallized using  THF solvent  have the highest  dissolution  rate than  others,  where  at  60  minutes,  the  amount  of  dissolution  is  65.09%.  Conclusion:  The  recrystallization  of carbamazepine with ethanol, tetrahydrofuran, and chloroform results in  new polymorphs. The physicochemical properties of recrystallized solids differ from those of pure carbamazepine. Carbamazepine powder recrystallized with tetrahydrofuran solvent has the highest dissolution rate compared to other solvents.

## Keywords: carbamazepine, crystallization, solvent, solids characterization, slow evaporation

## Abstrak
Pendahuluan : Karbamazepin termasuk ke dalam golongan Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas II yang artinya bahwa karbamazepin memiliki permeabilitas membran tinggi dan kelarutan rendah. Rekristalisasi merupakan salah satu cara untuk memodifikasi kristal dalam upaya mengubah sifat fisikokimia dan laju disolusi obat. Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi sifat fisikokimia karbamazepin melalui rekristalisasi berbagai pelarut. Metode : Pada penelitian ini dilakukan rekristalisasi dengan cara penguapan pelarut menggunakan pelarut  etanol,  tetrahidrofuran  (THF),  dan  kloroform.  Padatan  kristal  hasil  rekristalisasi  dikarakterisasi  dengan menggunakan  spektrofotometri  FTIR,  difraksi  sinar-X  (PXRD),  dan  analisis differential  scanning  calorimetry (DSC).  Selanjutnya  dilakukan  evaluasi  mikromeritik  dan  uji  disolusi. Hasil :  Berdasarkan  hasil  karakterisasi dengan  FTIR  dan  PXRD  menunjukan  tidak  terjadi  perubahan  struktur  kimia  dari  karbamazepin,  tetapi menyebabkan  perubahan  internal  struktur  dan  perubahan  bentuk  (polimorfisme)  kristal  karbamazepin.  Hasil evaluasi  mikromeritik  menunjukkan  adanya  perubahan  sifat  fungsional  pada  padatan  kristal  hasil  rekristalisasi dibandingkan dengan karbamazepin murni, diketahui padatan kristal hasil rekristalisasi etanol menunjukkan sifat mikromeritik yang lebih baik dibandingkan bentuk murni. Uji disolusi menunjukkan bahwa terjadi peningkatan laju disolusi pada padatan kristal hasil rekristalisasi berbagai pelarut dibandingkan dengan karbamazepin murni.
Pada padatan kristal hasil rekristalisasi THF memiliki laju disolusi paling tinggi dari pelarut yang lain, yaitu pada menit ke-60 jumlah terdisolusi sebesar 65,09%. Kesimpulan : Proses rekristalisasi karbamazepin dengan pelarut etanol,  tetrahidrofuran  dan  kloroform  menghasilkan  polimorf  baru  sehingga  sifat  fisikokimia  padatan  hasil rekristalisasi  berbeda dibandingkan karbamazepin  murni. Berdasarkan hasil uji disolusi  in vitro dapat  diketahui bahwa karbamazepin hasil rekristalisasi dengan pelarut tetrahidrofuran memiliki laju disolusi yang paling tinggi.
Kata kunci : karbamazepin, rekristalisasi, pelarut, karakterisasi padatan, slow evaporation

## PENDAHULUAN
Karbamazepin  digunakan  sebagai  antikonvulsi dalam  pengobatan  epilepsi.  Karbamazepin  tergolong dalam Biopharmaceutical  Classification  System (BCS) kelas  II  yang  artinya  bahwa  karbamazepin  memiliki permeabilitas membran yang tinggi dan kelarutan dalam air  yang  rendah.  Hal  ini  menjadikan  proses  absorpsi karbamazepin terbatas pada laju disolusi (Grzesiak dkk., 2003).
Modifikasi  kristal  dapat  digunakan  dalam  upaya mengubah  kelarutan  dan  laju  disolusi  obat.  Salah  satu cara  yang  paling  mudah  untuk  memodifikasi  kristal adalah  dengan  kristalisasi  (Flicker  dkk.,  2012). Kristalisasi dapat mengubah karakteristik kristal seperti habit,  polimorfisme  dan  ukuran.  Sifat  dan  tingkat perubahan tersebut tergantung pada kondisi kristalisasi termasuk jenis pelarut dan tahap penguapan serta adanya pengotor (Yanuar dkk., 2014).
Polimorf  merupakan  fase  padatan  yang  memiliki struktur  internal  kristal  yang  berbeda  dengan  struktur kimia  sama.  Fenomena  polimorfisme  berimplikasi bahwa  satu  bentuk  kristal  dengan  bentuk  kristal  yang lainnya  walaupun  molekul  sama  akan  berbeda  sifat fisikokimia  seperti  kelarutan,  laju  disolusi,  titik  leleh, dan stabilitas  (Partogi  dkk . , 2014). Pemilihan polimorf bahan  baku  obat  yang  tepat,  penting  dilakukan  untuk keberhasilan  proses  produksi  menjadi  bentuk  sediaan obat. Berbagai  proses produksi  sediaan farmasi  seperti granulasi, pengeringan, dan pengecilan ukuran partikel dapat  berdampak  pada  perubahan  struktur  kristal  obat seperti amorfisasi dan polimorfisme (Indra dkk., 2019). Oleh  karena  itu,  sejak  awal  penting  untuk  memilih bentuk  polimorf  obat  yang  unggul  pada  kelarutan  dan stabilitas sehingga tujuan efek terapi  obat  tercapai  dan memudahkan  proses  produksi  sediaan  (Chieng  dkk., 2011).
Penelitian  polimorf  karbamazepin  yang  telah dilakukan mengungkapkan ada tiga polimorf karbamazepin  yaitu  bentuk  I,  II,  dan  III.  Polimorf  III merupakan  bentuk  komersial,  polimorf  I  diperoleh dengan  memanaskan  polimorf  III,  dan  bentuk  II diperoleh dengan rekristalisasi pelarut etanol
(Rustichelli  dkk . ,  2000).  Namun  penelitian  untuk mengetahui  pengaruh  rekristalisasi  berbagai  jenis pelarut  terhadap  pembentukan  polimorf  dan  evaluasi sifat  fisikokimia  karbamazepin  belum  dilakukan. Pada penelitian ini pelarut yang digunakan untuk rekristalisasi karbamazepin adalah etanol, tetrahidrofuran, dan kloroform. Padatan hasil rekristalisasi  kemudian  dikarakterisasi  menggunakan Differential  Scanning  Calorimetry (DSC),  Difraksi Sinar-X, dan FTIR.

## BAHAN DAN METODE

## Bahan
Bahan  yang  digunakan  adalah  karbamazepin  (PT. Indofarma), etanol EMSURE ® (Merck), tetrahdrofuran EMSURE ® (THF)  (Merck),  kloroform  EMSURE ® (Merck), aquabides (PT. Brataco).

## Alat
Alat yang digunakan adalah spektrofotometer UV- Vis  (Genesys  10S  UV-Vis), magnetic  stirrer (Thermo Scientific), mikroskop binokuler (XSZ-107BN), Differential Scanning Calorimeter (DSC-60A, Shimadzu),  X-Ray  diffraktometer  (Bruker-PXRD), Fourier  Transform  Infrared (Drawell-520A),  alat disolusi  (Universal  Lab,  ULD-8,)  timbangan  analitik (Mettler Toledo AG204), desikator dan alat-alat gelas.

## Metode

## Kristalisasi
Sebanyak  1  g  karbamazepin  dilarutkan  ke  dalam masing-masing  gelas  kimia  yang  sudah  berisi  25  mL pelarut  etanol,  THF  dan  kloroform.  Masing-masing campuran  kemudian  diaduk  menggunakan magnetic stirrer dengan  kecepatan  putaran  300  rpm  selama  30 menit. Larutan kemudian disaring menggunakan syringe filter 0,45  µm  kemudian  pelarut  dibiarkan  menguap pada suhu kamar sampai diperoleh padatan kristal.

## Habit kristal
Pengamatan habit kristal dilakukan terhadap kristal karbamazepin  yang  telah  dikristalisasi  menggunakan mikroskop  cahaya.  Sampel  yang  digunakan  hanya seujung  spatel  kemudian  diamati  pada  mikroskop dengan mengatur lensa objektif pada perbesaran 400x.

## Analisis FTIR
Sampel  baku  dan  hasil  rekristalisasi  dilakukan analisis  dengan  FTIR.  Sampel  dikempa  menjadi  pelet KBr  dan  direkam  pada  bilangan  gelombang  4000  - 400 cm -1 .

## Analisis PXRD
Penetapan pola difraksi sinar-X dilakukan menggunakan difraktometer. Sampel hasil rekristalisasi karbamazepin  direkam  pada  sudut  2θ  5  –  45 O dengan step  size 0,020°  menggunakan  radiasi  CuK  (K  1 = 1,54060 nm; K  2 = 1,54439 nm) pada 40 kV dan 35 mA.

## Analisis DSC
Sebanyak  50  mg  sampel  diletakkan  pada crucible alumina instrumen DSC. Analisis termal dilakukan pada rentang  temperatur  30  -  20°C  dengan  laju  pemanasan 10°C per menit dan dengan aliran gas nitrogen.

## Evaluasi mikromeritik
Evaluasi  mikromeritik  dilakukan  pada  sampel karbamazepin  murni  dan  hasil  rekristalisasi.  Evaluasi mikromeritik yang dilakukan terdiri dari daya alir, bobot jenis ruah, bobot jenis mampat, perbandingan Haussner, kadar pemampatan, dan indeks kompresibilitas

## Uji penetapan kadar
Sebanyak  50  mg  sampel  dilarutkan  dengan  etanol dalam  labu  ukur  50  mL,  kemudian  diambil  2  mL dimasukan lagi ke dalam labu takar 50 dan tambahkan etanol  sampai  tanda  batas.  Selanjutnya  serapan  diukur menggunakan  spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang gelombang 285 nm.

## Uji disolusi
Uji  disolusi  menggunakan  900  mL  air  yang mengandung 1% natrium lauril sulfat dengan suhu 37 o C ±  0,5 o C  dan  kecepatan  pengadukan  75  rpm. Karbamazepin  murni  dan  hasil  rekristalisasi  diambil sebanyak 10 mL pada selang waktu 10, 20, 30, 45, dan 60  menit.  Setiap  pengambiilan  10  mL  sampel  diganti dengan  medium  disolusi  pada  suhu  dan  volume  yang sama.  Sampel  10  mL  difiltrasi  menggunakan syringe filter 0,45 µm. Pengukuran serapan sampel menggunakan  spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang gelombang 285 nm (Medina dkk., 2014).

## HASIL DAN PEMBAHASAN Identifikasi bahan baku karbamazepin
Hasil pengamatan untuk identifikasi karbamazepin dapat  dilihat  pada  Tabel  1.  Berdasarkan  tabel  tersebut dapat  disimpulkan  bahwa  bahan  baku  yang  digunakan adalah karbamazepin.
Tabel 1. Identifikasi bahan baku karbamazepin No. Identifikasi Pengamatan COA 1 Bentuk Serbuk Sesuai 2 Warna Putih Sesuai 3 Bau Khas Sesuai 4 Titik Leleh 189,2 o C Sesuai

## Kristalisasi
Pada  proses  rekristalisasi  karbamazepin  dilakukan dengan  tiga  pelarut  berbeda  yaitu  kloroform, tetrahidrofuran,  dan  etanol  dengan  metode  penguapan pelarut.  Tujuan  digunakan  tiga  pelarut  yang  berbeda yaitu untuk mengetahui dan mendapatkan bentuk kristal (habit)  berbeda  yang  dapat  menyebabkan  terjadinya perubahan  sistem  kristal  atau  terjadi  polimorfisme sehingga merubah sifat fisikokimia karbamazepin.
Padatan  hasil  penguapan  berbagai  pelarut  berupa kristal  berwarna  putih  yang  selanjutnya  dilakukan pengamatan habit kristal menggunakan mikroskop.

## Habit kristal
Pada Gambar 1 terlihat bahwa karbamazepin murni berbentuk  seperti  bongkahan  atau  patahan  kubus,  hal tersebut  terlihat  dengan  adanya  bentuk  persegi. Kemudian  pada  hasil  rekristalisasi  dengan  pelarut kloroform,  etanol  dan  tetrahidrofuran  terlihat  bahwa kristal berbentuk seperti jarum dengan ditandai adanya bentuk  kristal  panjang  dan  runcing  menyerupai  jarum. Perbedaan tersebut  dipengaruhi  oleh sifat  pelarut  yang digunakan dalam proses rekristalisasi.
Gambar 1. Hasil mikroskopik (a) karbamazepin murni, (b) etanol, (c) kloroform, (d) THF pada perbesaran 400x
Dari  hasil  pengamatan  tersebut  dapat  diketahui bahwa  proses  rekristalisasi  menyebabkan  terjadinya perubahan morfologi kristal (habit) dari suatu senyawa. Secara  umum  perubahan  habit  kristal  terjadi  karena adanya  polimorfisme  pada  sistem  kristal,  yang disebabkan  karena  proses  rekristalisasi  pada  pelarut yang  berbeda  (Zhu  dkk . ,  2020).  Karakterisasi  padatan selanjutnya dilakukan dengan menggunakan spektrofotometri  FTIR,  DSC  dan  PXRD  untuk mengidentifikasi perubahan sistem kristal (polimorf).

## Analisis FTIR
Analisis  spektrofotometri  infra  merah  dilakukan untuk  mengetahui  gugus  fungsional  suatu  senyawa, mengidentifikasi senyawa, menentukan struktur
molekul,  mempelajari  mekanisme  reaksi  (Bunaciu  & Aboul-Enein, 2020). Gambar 2 menunjukkan spektrum FTIR karbamazepin dan hasil rekristalisasi.
Bersumber  pada  spektrum  FTIR  karbamazepin murni  dan  hasil  rekristalisasi  dapat  diketahui  bahwa karakteristik puncak di 3464 cm -1 untuk N-H stretching , di 1674 cm -1 untuk C=O stretching , di 1489 cm -1 untuk NH 2 bonding , dan di 1384 cm -1 untuk gugus C-H. Hasil ini  sesuai  dengan  penelitian  yang  telah  dilakukan  oleh Kristić dkk. (2015). Berdasarkan hasil pengamatan pola spektrum  FTIR  pada  sampel  serbuk  hasil rekristalisasi dibandingkan  dengan  karbamazepin  murni  dapat disimpulkan bahwa proses rekristalisasi  tidak merubah struktur karbamazepin.
Gambar 2. Spektrum serapan FTIR (a) karbamazepin murni, (b) rekristal-etanol, (c) rekristal-THF, dan (d) rekristal- kloroform
Gambar 3. Termogram DSC (a) karbamazepin murni, (b) rekristal-etanol, (c) rekristal-THF, dan (d) rekristal - kloroform

## Analisis DSC
Analisis  termal  yang  umum  digunakan  untuk karakterisasi padatan obat adalah Differential Scanning Calorimetry (DSC).  Gambar  3  merupakan  termogram DSC karbamazepin dan hasil rekristalisasi.
Bersumber  pada  termogram  DSC  diperoleh informasi  bahwa  pada  termogram  karbamazepin menunjukkan  kurva  transisi  endotermik  pada  puncak 189,2 o C dengan panas peleburan -82,12 J/g; rekristalisasi etanol menunjukan kurva transisi endotermik  pada  puncak  183,3 o C  dengan  panas peleburan  -42,75  J/g;  rekristalisasi  tetrahidrofuran menunjukan  kurva  transisi  endotermik  pada  puncak 187,0 o C  dengan  panas  peleburan  -90,28  J/g;  dan rekristalisasi  kloroform  menunjukan  kurva  transisi endotermik  pada  puncak  182,9 o C  dengan  panas peleburan -38,32 J/g.
Termogram  analisis  DSC  menunjukkan  bahwa telah  terjadi  penurunan  atau  peningkatan  transisi endotermik  dan  entalpi  peleburan  terhadap  padatan kristal  hasil  rekristalisasi  dibandingkan  dengan karbamazepin  murni,  hal  tersebut  mengindikasikan
telah  terjadinya  perubahan  bentuk  polimorf    karena adanya  perubahan  struktur  internal  dari  kristal  hasil rekristalisasi,  Perubahan  tersebut  dipengaruhi  kondisi dan  pelarut  yang  digunakan  (Abdul  dkk.,  2018). Analisis lebih lanjut dilakukan dengan pengamatan pola difraksi  sinar-X  untuk  mengetahui  adanya  perubahan bentuk atau sistem kristal akibat pengaruh pelarut secara kristalografi.

## Analisis PXRD
Uji  difraksi  sinar-X  dilakukan  untuk  identifikasi perubahan  sistem  kristal  pada  sampel  karbamazepin. Gambar  4  menunjukan  difraktogram  hasil  analisis difraksi sinar-X.
Dari  hasil  difraktogram  yang  telah  diketahui  pola difraksi  karbamazepin  murni  dan  hasil  rekristalisasi menunjukkan beberapa intensitas puncak difraksi. Pada difraktogram rekristalisasi muncul puncak-puncak yang berbeda  dibandingkan  karbamazepin  murni  yaitu  pada sudut  2θ  9,22;  12,36;  20;  dan  24,45.  Hal  ini mengindikasikan terbentuknya formasi fase kristal yang berbeda  (polimorf)  pada  kristal  karbamazepin  hasil rekristalisasi etanol, THF dan koroform.
Gambar 4. Difraktogram (a) karbamazepin murni, (b) rekristal-etanol, (c) rekristal-THF, dan (d) rekristal-kloroform
Pada  difraktogram  hasil  rekristalisasi  pelarut menunjukkan intensitas difraktogram yang lebih tinggi dibandingkan dengan karbamazepin  murni. Bersumber pada  hasil  ini  maka  dapat  disimpulkan  bahwa  teknik rekristalisasi  dengan  pelarut  dapat  menyebabkan perubahan  bentuk  kristal  (habit)  dan  menyebabkan terbentuknya fase kristalin baru (polimorfisme). Hal ini diperkuat  dengan  data  termogram  DSC  dengan terjadinya  perubahan  titik  leleh  dan  panas  peleburan yang  menyebabkan  terjadinya  perubahan  internal struktur dari padatan kristal karbamazepin.

## Evaluasi mikromeritik
Pengujian mikromeritik dilakukan untuk mengetahui  karakter  fungsional  dari  karbamazepin murni  serta  hasil  dari  rekristalisasi  berbagai  pelarut. Hasil pengujian mikromeritik dapat dilihat pada Tabel 2.
Berdasarkan  data  evaluasi  di  atas  perubahan  yang terjadi  akibat  proses  rekristalisasi  dengan  pelarut tertentu  dapat  mempengaruhi  tidak  hanya  sifat  fisik kristal  tetapi  juga  karakter fungsionalnya.  Hal  tersebut terlihat  bahwa  perubahan  internal  struktur  dan  habit kristal hasil rekristalisasi diikuti terjadinya peningkatan karakter  fungsional  pada  padatan  kristal  etanol
dibandingkan dengan karbamazepin murni serta padatan kristal THF dan kloroform.
Hasil rekristal-etanol memiliki nilai kadar pemampatan  sebesar  17,5%  dan  kadar  pemampatan memenuhi  syarat  jika ≤ 20%.  Indeks  kompresibilitas memiliki  nilai  sebesar  17,49%  dan  serbuk  memiliki aliran  yang  baik  berada  pada  rentang  16  -  25%.
Selanjutnya perbandungan Hausner memiliki nilai 1,212 dan  aliran  yang  baik  berada  pada  nilai  <  1,25 (Maheshwari  dkk . ,  2018).  Hal  tersebut  menunjukkan bahwa  padatan  kristal  hasil  rekristal-etanol  memiliki karakteristik  mikromeritik  lebih  baik  dibandingkan karbamazepin murni.
Tabel 2. Data pengujian mikromeritik Evaluasi Serbuk Hasil Pengamatan Karbamazepin murni (n = 3) Rekristal-Etanol (n = 3) Rekristal-THF (n = 3) Rekristal-Kloroform (n = 3) Bobot Jenis Nyata 0,56 g/mL ± 0,552 0,50 g/mL ± 0,005  0,38 g/mL ± 0,002 0,39 g/mL ± 0,086 Bobot Jenis Mampat 0,71 g/mL ± 0,023 0,61 g/mL ± 0,004  0,50 g/mL ± 0,003 0,50 g/mL ± 0,082 Haussner Ratio 1,286 ± 0,002 1,212 ± 0,003 1,326 ± 0,025 1,298 ± 0,035 Kadar Pemampatan 22,20% ± 0,005 17,50% ± 0,002 24,50% ± 0,002 23,07% ± 0,030 Indeks Kompresibilitas 22,20% ± 0,002 17,49% ± 0,032 24,60% ± 0,090 23,00% ± 0,004

## Uji penetapan kadar
Pemeriksaan  kadar  karbamazepin  bertujuan  untuk mengetahui kandungan suatu senyawa memenuhi syarat seperti yang tertera pada masing-masing monografi.
Pada Tabel 3 dapat diketahui bahwa karbamazepin tanpa  perlakuam  dan  hasil  kristalisasi  memiliki  kadar sesuai dengan monografi Farmakope Indonesia edisi VI yaitu  pada  rentang  98%  -  102%  (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2020).

## Uji disolusi in vitro
Uji disolusi ini dilakukan pada karbamazepin murni dan  hasil  kristalisasi  dengan  berbagai  pelarut.  Pada dasarnya  disolusi  diartikan  sebagai  proses  penarikan
molekul wujud padat dipermukaan oleh molekul pelarut. Secara  sederhana,  disolusi  adalah  proses  perubahan wujud  padat  menjadi  terlarut  oleh  pelarut  yang  sesuai dan jika memenuhi syarat kompendial maka diharapkan obat  akan  memberikan  khasiat  secara  in-vitro  dengan baik (Uddin dkk., 2011).
Tabel 3. Uji kandungan karbamazepin murni dan hasil
rekristalisasi Sampel % Kadar Karbamazepin Murni 98,67% Rekristal-Etanol 98,67% Rekristal-THF 100,79% Rekristal-Kloroform 98,93%
Gambar 5. Profil disolusi karbamazepin murni dan hasil kristalisasi
Berdasarkan  hasil  uji  disolusi  (Gambar  5) menunjukan perbedaan antara hasil kristalisasi berbagai pelarut  dengan  karbamazepin  murni.  Pada  padatan kristal hasil kristalisasi THF memiliki laju disolusi lebih
tinggi  dari  pada  yang  lain,  yaitu  pada  menit  ke-60 jumlah  terdisolusi  sebesar  65,09%  dan  terjadi peningkatan  sebesar  1,83  kali  dibandingkan  dengan karbamazepin murni. Jumlah terdisolusi untuk
0 10 20 30 40 50 60 70 0 10 20 30 45 60 % T er di so lu si k a rb a ma ze p in Waktu (menit) Karbamazepin Rekristal-Etanol Rekristal-Tetrahidrofuran Rekristal-Kloroform
karbamazepin murni, rekristal-etanol, rekristal- kloroform masing-masing sebesar 35,60%; 56,40% dan 62,28%.  Hasil  pengujian  disolusi,  analisis  termal  dan difraksi  sinar-X  memberikan  gambaran  terhadap  sifat fisika dan kimia kristal hasil rekristalisasi. Pada proses rekristalisasi  perbedaan  pelarut  yang  digunakan memiliki  pengaruh  besar  terhadap  karakteristik  dari padatan kristal karbamazepin yang dihasilkan. Perbedaan  pelarut  tersebut  menunjukkan  perubahan dalam  bentuk  pola  difraktogram  XRD  dan  termogram DSC,  yang  memperlihatkan  terjadinya  perubahan internal  struktur  kisi  kristal  karbamazepin.  Perubahan ini  menyebabkan  perbedaan  pada  gaya  intermolekul karbamazepin  sehingga  molekul  pelarut  pada  medium disolusi  lebih  mudah  untuk  menarik  molekul karbamazepin.  Oleh  karena  itu  dapat  disimpulkan bahwa  peningkatan  laju  disolusi  terhadap  modifikasi kristal  hasil  rekristalisasi  berbagai  pelarut  dipengaruhi oleh perubahan internal struktur dari kristal karbamazepin  yang  diperkuat  dengan  data  DSC  dan PXRD.

## KESIMPULAN
Karakterisasi padatan terhadap karbamazepin hasil rekristalisasi dengan pelarut etanol, tetrahydrofuran dan kloroform,  diperoleh  habit  kristal  yang  berbeda dibandingkan  karbamazepin  murni.  Analisis  DSC  dan PXRD  menunjukkan  bahwa  terjadi  pembentukan polimorf dari kristal karbamazepin murni. Berdasarkan hasil  evaluasi  mikromeritik  dan  laju  disolusi  dapat diketahui bahwa karbamazepin hasil rekristalisasi lebih unggul dibandingkan bentuk murni. Pelarut THF dapat menghasilkan  polimorf  karbamazepin  dengan  laju disolusi  tertinggi  dan  dapat  menjadi  alternatif  untuk memperbaiki  laju  disolusi  karbamazepin.  Berdasarkan penelitian  ini  dapat  disimpulkan  bahwa  proses rekristalisasi  dapat  dimanfaatkan  sebagai  upaya  untuk meningkatkan sifat fisikokimia karbamazepin.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih  kepada  Program  Studi  Farmasi  yang telah memfasilitasi penggunaan Laboratorium Penelitian.  Peneliti  juga  mengucapkan  terimakasih kepada  Pusat  Penelitian  dan  Pengabdian  Kepada Masyarakat  (P3M)  Sekolah  Tinggi  Ilmu  Kesehatan Bakti Tunas Husada yang telah mendanai penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdul, M. S. K., Bakar, M. R. A., Jamal, P., Adam, F., Man, R. C., Sulaiman, S. Z., Arshad, Z. I. M. &
Shaarani,  S.  M.  (2018).  Effects  of  Solvents  on Polymorphism  and  Shape  of  Mefenamic  Acid Crystals. MATEC Web of Conferences ; 150 ; 1–6. Bunaciu,  A.  A.  &  Aboul-Enein,  H.  Y.  (2020).
Adulterated Drug Analysis Using FTIR
Spectroscopy. Applied Spectroscopy Reviews ; 56 ; 1–15.
Chieng,  N.,  Rades,  T.  &  Aaltonen,  J.  (2011).  An Overview  of  Recent  Studies  on  the  Analysis  of Pharmaceutical Polymorphs. Journal of
Pharmaceutical  and  Biomedical  Analysis ; 55 ; 618–644.
Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2020) Farmakope Indonesia edisi VI ; 824-830. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Flicker,  F.,  Eberle,  V.  A.  &  Betz,  G.  (2012). Recrystallization  of  Commercial  Carbamazepine Samples  -  a  Strategy  to  Control  Dissolution Variability. Pharmaceutics ; 4 ; 58–70.
Grzesiak,  A.  L.,  Lang,  M.,  Kim,  K.  &  Matzger,  A.  J. (2003).  Comparison  of  the  Four  Anhydrous Polymorphs  of  Carbamazepine  and  the  Crystal Structure  of  Form  I. Journal  of  Pharmaceutical Sciences ; 92 ; 2260–2271.
Indra,  I.,  Fauzi,  A.  &  Aryani,  R.  (2019).  Karakterisasi dan  Uji  Disolusi  Aspirin  Hasil  Rekristalisasi Penguapan Pelarut. Jurnal Sains Farmasi & Klinis ; 6 ; 164-170.
Kristić, M., Popović, M., Dobričić, V. & Ibrić, S. (2015). Influence  of  Solid  Drug  Delivery  System Formulation  on  Poorly  Water-Soluble  Drug Dissolution  and  Permeability. Molecules ; 20 ; 14684–14698.
Maheshwari,  R.,  Todke,  P.,  Kuche,  K.,  Raval,  N.  & Tekade, R. K. (2018) Micromeritics in
Pharmaceutical  Product  Development,  Dosage Form Design Considerations: Volume I. Cambridge: Academic Press.
Medina, J. R., Salazar, D. K., Hurtado, M., Cortés, A. R. & Domínguez-Ramírez, A. M. (2014). Comparative  In  Vitro  Dissolution  Study  of Carbamazepine Immediate-Release Products
Using  the  USP  Paddles  Method  and  the  Flow- Through  Cell  System. Saudi  Pharmaceutical Journal ; 22 ; 141–147.
Partogi H, T., Soewandhi, S. N., Pamudji, J. S. & Saleh, W. (2014). Preparasi dan Karakterisasi
Polimorfisme  Obat  Anti  Malaria  Artesunate.
Jurnal Sains Materi Indonesia ; 15 ; 88–94.
Rustichelli,  C.,  Gamberini,  G.,  Ferioli,  V.,  Gamberini,
M. C., Ficarra, R. & Tommasini, S. (2000). Solid- state Study of Polymorphic Drugs: Carbamazepine. Journal  of  Pharmaceutical  and
Biomedical Analysis ; 23 ; 41–54.
Uddin,  R.,  Saffoon,  N.  &  Bishwajit,  S.  (2011).
Dissolution and Dissolution Apparatus: A Review. International Journal of Current Biomedical and Pharmaceutical Research ; 1 ; 201–207.
Yanuar,  A.,  Nursanti,  N.  &  Anwar,  E.  (2014).
Eksplorasi  dan  Karakterisasi  berbagai  Kristal Ibuprofen. Pharmaceutical Sciences and Research (PSR) ; 7 ; 43–51.
Zhu, D., Zhang, S., Cui, P., Wang, C., Dai, J., Zhou, L., Huang, Y., Hou, B., Hao, H., Zhou, L. & Yin, Q. (2020).  Solvent  Effects  on  Catechol  Crystal Habits  and  Aspect  Ratios:  A  Combination  of Experiments and Molecular. Crystals ; 10 ; 1-16.