This is an open-access article distributed under the term of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0 ), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work id properly credited

## Journal of Agromedicine and Medical Sciences
. 2023. 9(2): 59-63
JOURNAL OF AGROMEDICINE AND MEDICAL SCIENCES (AMS) ISSN: 2460-9048 (Print), ISSN: 2714-5654 (Electronic)
Available online at http://jurnal.unej.ac.id/index.php/JAMS
Perbaikan Klinis Pasien Psoriasis Eritroderma dengan Terapi Metotreksat: Laporan Kasus

## Clinical Improvement of Erythrodermic Psoriasis Patient Treated with Methotrexate: A Case Report
Cagar Irwin Taufan Pamungkas 1 , Asri Ayu Firdausi 2 , Agnellia Maulidya Utami 3 , Elfindri Okgandita Veranie 4 Anselma Dyah Kartika Hadi 5
1 dr. Soebandi Regional Hospital Jember, Jember, Indonesia
2 Citra Husada Hospital, Jember, Indonesia
3 Bina Sehat Hospital, Jember, Indonesia
4 Faculty of Medicine, University of Jember, Jember, Indonesia
5 Departement of Dermatology and Venereology, dr. Soebandi Regional Hospital Jember, Jember, Indonesia

## Article Info
Article History: Received: March 27, 2023 Accepted: June 27, 2023 Published: 30 June 27,2023
*) Corresponding author:
cagarirwintaufan@gmail.com

## How to cite this article:
Pamungkas,  C.I.T.,  Firdausi,A.A.,  Utami, A.M.,  Veranie,E.O.,  Hadi,  A.D.K.  (2023). Clinical  Improvement  of  Erythrodermic
Psoriasis Patient Treated with
Methotrexate: A Case Report. Journal of
Agromedicine and Medical Sciences. 9(2): 59-63. https://doi.org/10.19184/ams.v9i1. 38317

## Abstrak
Psoriasis  eritroderma  (PE)  merupakan  bentuk  psoriasis  yang  jarang  dijumpai  tetapi memiliki  mortalitas  dan  morbiditas  yang  tinggi.  Tatalaksana  psoriasis  eritroderma meliputi  pencegahan  komplikasi  dan  pemberian  obat  imunosupresan  seperti metotreksat.  Artikel  ini  melaporkan  kasus  laki-laki  berusia  37  tahun  dengan  keluhan adanya bercak merah yang bersisik hampir di seluruh tubuhnya sejak satu bulan terakhir. Awalnya bercak merah hanya muncul di daerah lengan dan tungkai kanan maupun kiri. Pada  pemeriksaan  dermatologis  didapatkan  lesi  pada  >90%  total  area  tubuh  pasien berupa bercak eritema, berbatas tegas, bentuk tidak teratur dan tertutup skuama tebal, terdapat  onikolisis  pada  kuku  jari  kaki,  dan  fenomena  tetesan  lilin  pada  pasien. Berdasarkan  anamnesis  dan  pemeriksaan  fisik,  pasien  didiagnosis  sebagai  psoriasis eritroderma dengan skor PASI 60,2. Pasien mendapatkan terapi metotreksat oral 7,5 mg/ minggu, asam folat sekali sehari, setirizin 10 mg dua kali sehari, dan terapi topikal krim desoksimetason 0,25%. Metotreksat diminum selang seling dengan dosis sekali minum ialah 2,5 mg. Evaluasi pasien pada 1 bulan post terapi didapatkan perbaikan gejala klinis dengan berkurangnya gejala subjektif diikuti dengan perubahan skor PASI menjadi 45,8. Diagnosis  dan  tatalaksana  yang  tepat  serta  pengawasan  terhadap  efek  samping pengobatan dapat mengurangi morbiditas dan mencegah komplikasi dari PE .
Kata Kunci : psoriasis eritroderma, terapi, metotreksat.

## Abstract
Erythrodermic  psoriasis  (EP)  is  a  rare  form  of  psoriasis  but  has  a  high  mortality  and morbidity  rate.  The  management  of  erythrodermic  psoriasis  includes  prevention  of complications  and  administration  of immunosuppressant  drugs  such as  methotrexate. This  article  reports  the  case  of  a  37-year-old  man  with  complaints  of  red,  scaly  spots almost all over his body since the past month. Initially, the red spots only appeared on the right and left arms and legs. On dermatological examination found lesions on >90% of  the  patient's  total  body  area  in  the  form  of  erythematous  patches,  well-defined, irregular shape and covered with thick scales, there was onycholysis of the toenails, and the Karvslek phenomenon in the patient. Based on the history and physical examination, the patient was diagnosed with erythrodermic psoriasis with a PASI score of  60.2. The patient received oral methotrexate therapy 7.5 mg/week, folic acid once daily, cetirizine 10 mg twice daily, and topical therapy with desoximetasone cream 0.25%. Methotrexate is taken alternately with a single dose of 2.5 mg. Evaluation of patients at 1 month after

## Pendahuluan
Psoriasis  merupakan  penyakit  kulit  yang  ditandai  dengan  lesi inflamatorik  kronik  dan  hiperplasia  epidermis  yang  diduga didasarkan  pada  kelainan  sistem  imun  (Gudjonsson  &  Elder, 2019). Angka kejadian psoriasis cukup tinggi, sekitar 1.5-5% pada negara  berkembang  dan  bisa  terjadi  pada  seluruh  kelompok umur (World Health Organization, 2016). Gejala dan tanda dari psoriasis  adalah  plak  dan  papul  eritematosa  dengan  skuama tebal, selain  itu  terdapat  bentuk  lain  seperti  pustul  dan  reaksi eritroderma  pada  kasus  yang  lebih  jarang(Kim  et  al.,  2017; Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Kulit  dan  Kelamin  Indonesia (PERDOSKI), 2021). Psoriasis eritroderma (PE) adalah salah satu tipe  psoriasis  dengan  lesi  yang  terjadi  hampir  seluruh permukaan tubuh termasuk wajah, tangan, kaki, dan kuku(Safitri et al., 2020). Pasien dengan PE memiliki risiko hipotermia akibat pelepasan  panas  yang  berlebihan  dan  edema  tungkai  akibat ekstravasasi protein ke jaringan(Liao et al., 2016). Faktor risiko dan  pemicu  PE  meliputi  paparan  sinar  matahari  berlebihan, trauma pada kulit, stress emosional, paparan obat-obatan atau bahan  kimia,  alkoholisme,  dan  penyakit  sistemik  (Liao  et  al., 2016).
Tatalaksana PE bersifat holistik. Koreksi cairan, protein, nutrisi, ketidakseimbangan  elektrolit,  dan  profilaksis  terhadap  infeksi sekunder perlu diperhatikan terkait komplikasi PE (Gudjonsson & Elder, 2019). Pemberian obat penekan imunitas, retinoid, atau agen  biologis  lebih  dipertimbangkan  dibanding  dengan  terapi topikal saja(Liao et al., 2016). Pada kasus PE akut dan tidak stabil dapat  diberikan  siklosporin  atau  infliximab  sedangkan  pada kasus yang stabil dapat diberikan metotreksat atau asitretin(Di Lernia et al., 2016; Lin et al., 2012). Penggunaan kortikosteroid oral tidak dianjurkan pada kasus PE karena dapat menimbulkan rebound  phenomenon sehingga  memperparah  gejala  klinis
(Gudjonsson & Elder, 2019). Keberhasilan terapi pada pasien PE ditandai  dengan  tercapainya  delta Psoriasis  Area  and  Severity Index (PASI) 75 dan tidak adanya efek samping pengobatan yang bermakna  (Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Kulit  dan  Kelamin Indonesia  (PERDOSKI),  2021).  Laporan  kasus  ini  menjelaskan perbaikan klinis yang dialami oleh pasien PE yang memperoleh terapi metotreksat.

## Ilustrasi Kasus
Seorang  laki-laki  berusia  37  tahun  datang  ke  klinik  kulit  dan kelamin Rumah Sakit Daerah dr. Soebandi (RSDS) Jember dengan keluhan bercak merah yang bersisik hampir di seluruh tubuhnya sejak satu bulan terakhir. Bercak merah awalnya hanya muncul di daerah lengan dan tungkai kanan maupun kiri pada November tahun  2022.  Bercak  mulai  menyebar  ke  seluruh  tubuh  dalam kurun  waktu  dua  minggu  pada  akhir  Desember  2022.  Pasien merasakan gatal dan panas di seluruh tubuh.
Riwayat  penyakit  dahulu  yang  ditemukan  pada  pasien  ialah adanya keluhan yang sama seperti timbul bentol bentol merah yang  terbatas  di  lengannya,  namun  seiring  berjalannya  waktu pulih dengan sendirinya tanpa obat – obatan. Riwayat keluarga dengan  keluhan  yang  sama  disangkal.  Pasien  merupakan seorang  perokok  dan  pekerjaan  sehari-harinya  ialah  pedagang keliling.
Pemeriksaan fisik umum didapatkan kesadaran  pasien compos mentis. Tanda  vital  didapatkan  tekanan  darah  130/85  mmHg, denyut nadi 88 kali/menit, laju pernafasan 20 kali/menit, suhu aksila  36,7 0 C,  dan  berat  badan  82  kg.  Pada  pemeriksaan dermatologis didapatkan lesi lebih dari 90% total area tubuh, lesi tersebut  berupa  bercak  eritema,  berbatas  tegas,  bentuk  tidak teratur, dan tertutup skuama tebal (Gambar 1). Onikolisis juga dijumpai pada kuku jari kaki (Gambar 2).
Gambar 1. Gambaran gejala klinis: fenomena tetesan lilin pada regio femur (A) dan plak eritematosa dengan skuama putih tebal pada regio cruris (B).
therapy  showed  improvement in clinical  symptoms  with  reduced  subjective  symptoms followed by a change in the PASI score to 45.8. Proper diagnosis and management as well as  monitoring  for  side  effects  of  medication  can  reduce  morbidity  and  prevent complications from EP.
Keywords : Erythrodermic psoriasis, treatment, methothrexate.
Gambar 2. Gambaran gejala klinis berupa onikolisis pada kuku kaki
Diagnosis  psoriasis  ditegakkan  berdasarkan  klinis  pasien  yang diperiksa  di  poliklinik  kulit  dan  kelamin.  Skor  PASI  yang didapatkan  pada  pemeriksaan  sebesar  60.2.  Pasien  lalu mendapatkan terapi metotreksat oral dengan total dosis 7,5 mg/ minggu,  asam  folat  1  mg/hari,  setirizin  2x10  mg,  injeksi difenhidramin  10  mg/ml,  dan  krim  desoksimetason  0,25% diberikan  dua  kali  sehari  setelah  mandi  pada  area  lesi. Pemberian metotreksat diberikan 3 kali dalam seminggu secara selang-seling dengan jeda satu hari (misal  hari Senin konsumsi metotreksat,  maka  Selasa  tidak,  dan  seterusnya).  Dosis metotreksat sekali minum ialah 2,5 mg/hari.
Pada follow-up minggu ke-3, kulit pasien masih terdapat bercak merah  hampir  di  seluruh  tubuh,  namun  keluhan  gatal  sudah berkurang dengan skor Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 58,5.
Terapi yang diberikan metotreksat oral 7,5 mg/ minggu dengan ketentuan  yang  sama  (3  kali  dalam  seminggu  secara  selang- seling dengan jeda satu hari, dosis harian 2.5 mg), asam folat 1 mg/hari, setirizin 2x10 mg, injeksi difenhidramin 10 mg/ml dan krim  klobetasol  propionate  yang  diberikan  dua  kali  sehari setelah mandi pada area lesi.
Pada follow-up minggu ke-4, lesi kulit tetap namun keluhan gatal berkurang  dengan  skor  PASI  45,8.  Terapi  yang  diberikan metotreksat oral 7,5 mg/ minggu dengan ketentuan yang sama (3  kali  dalam  seminggu  secara  selang-seling  dengan  jeda  satu hari, dosis harian 2.5 mg), asam folat 1 mg/hari,  setirizin 2x10 mg,  injeksi  difenhidramin  10  mg/ml  dan  krim  klobetasol propionate  yang  diberikan  dua  kali  sehari  setelah  mandi  pada area lesi. Pasien tidak mengeluhkan adanya efek samping selama terapi. Perbaikan klinis pasien dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Gambaran gejala klinis pada minggu pertama (A) dengan post terapi menggunakan metotreksat pada minggu keempat (B).  Skuama dan eritem tampak berkurang.
A

## Pembahasan
Psoriasis merupakan salah satu jenis inflamasi kronis pada kulit dengan  angka  kejadian  1.5-5%  pada  negara  berkembang. Psoriasis  eritroderma  (PE)  merupakan  bentuk  psoriasis  yang berbahaya  dan  paling  jarang  ditemukan.  Prevalensi  PE  hanya sekitar 1 - 2.25% dari seluruh kasus psoriasis (Liao et al., 2016), sedangkan  data  di  Indonesia  masih  belum  ditemukan.  Pada penelitian sebelumnya, didapatkan prevalensi PE sekitar 2.8% di RSUP Sanglah pada tahun 2017-2018 (Segar et al., 2019).
PE secara klinis ditandai dengan eritema difus yang melibatkan >75% luas permukaan (Alajlan et al., 2022; Shao et al., 2020). Psoriasis  eritroderma  dapat  diklasifikasikan  menjadi  dua subtipe.  Subtipe  pertama  dikarakteristikkan  dengan  adanya plak psoriasis kronis yang secara bertahap berkembang menjadi eritroderma difus dengan tetap mempertahankan karakteristik khas dari plak psoriasis. Bentuk ini cenderung bersifat stabil dan memiliki  prognosis  yang  baik.  Sedangkan  subtipe  kedua  lebih sering ditemukan pada kasus psoriasis arthritis, ditandai dengan eritema difus tanpa adanya plak psoriasis yang khas. Bentuk ini lebih tidak stabil dan biasanya disertai dengan gejala sistemik seperti demam (Stinco & Errichetti, 2015).
Metotreksat  merupakan  obat  imunosupresif  yang  bekerja dengan  cara  menghambat  enzim dihydrofolate  reductase . Selain sebagai imunosupresan, metotreksat juga memiliki efek anti-inflamasi  dan  anti-proliferasi  (Liao  et  al.,  2016).  Sebuah penelitian  menunjukkan  metotreksat  secara  signifikan mengembalikan fungsi supresi sistem imun dari sel T regulator, sehingga  mampu  mencegah  proliferasi  yang  tidak  terkontrol dari sel T pada pasien psoriasis serta mampu menurunkan level IL-17 dan IFN-gamma (da Silva et al., 2019). Beberapa peneliti berpendapat  bahwa  peningkatan  signifikan  dari  Sitokin  Th1 seperti  IFN-gamma  berperan  dalam  proses  berkembangnya eritroderma pada pasien psoriasis (Stinco & Errichetti, 2015).
Penggunaan  metotreksat  sebagai  terapi  psoriasis  sudah disetujui FDA sejak tahun 1972 (Khaled et al., 2012; Yan et al., 2018).  Pemberian  metotreksat  secara  peroral  dipilih  sebagai obat  lini  pertama  bagi  kasus  PE  yang  tidak  berespon  adekuat terhadap  pengobatan  topikal  dan  lebih  disarankan  untuk diberikan  pada  kasus  PE  yang  stabil  karena  onset  kerja metotreksat  yang  cenderung  lambat  (Liao  et  al.,  2016). Metotreksat  biasanya  diberikan  sekali  seminggu  dalam  dosis tunggal  atau  dosis  terbagi  dengan  rentang  dosis  7.5  mg  -  40 mg/minggu dan disuplementasi dengan pemberian asam folat 1 mg per hari. Perbaikan klinis pada pasien PE biasanya akan mulai terlihat  dalam  1-4  minggu  pengobatan  dengan  metotreksat (Liao  et  al.,  2016;  Stinco  &  Errichetti,  2015).  Penelitian sebelumnya juga menunjukkan perbaikan PASI 75 pada pasien psoriasis yang diterapi dengan metotreksat tercapai pada bulan ke-3 hingga ke-12 (Lindqvist et al., 2018). Namun penggunaan metotreksat  dikontraindikasikan  bagi  pasien  dengan  penyakit hati kronis, anemia, imunodefisiensi, infeksi aktif, dan konsumsi alkohol  berlebih  (Mahmood  et  al.,  2015).  Penggunaan metotreksat  jangka  panjang  juga  dapat  meningkatkan  risiko hepatotoksisitas dan supresi sumsum tulang (Yan et al., 2018). Pada kasus ini, metotreksat dipilih sebagai terapi karena pasien dalam kondisi stabil dan tidak ditemukan adanya kontraindikasi pada pasien.
Selama follow up, pasien menunjukkan respon terapi yang baik terhadap  pemberian  metotreksat.  Hal  ini  dibuktikan  dengan
adanya  perbaikan  lesi  kulit  yang  signifikan  dalam  3  minggu pengobatan  dan  tidak  ditemukan  adanya  efek  samping pengobatan  yang  bermakna.  Keluhan  efek  samping  dari penggunaan  metotreksat  pada  kasus  psoriasis  yang  sering terjadi  antara  lain  gangguan  gastrointestinal  seperti  mual, muntah, diare, dan kram perut serta efek samping yang berat seperti  depresi  dan  gangguan  neurologi  (Coates  et  al.,  2020). Hasil ini sejalan dengan sebuah penelitian analitik retrospektif terhadap  21  pasien  PE  yang  diberikan  metotreksat,  sebanyak 62%  kasus  menunjukkan  remisi  komplit  (Liao  et  al.,  2016). Penelitian  lain  juga  menunjukkan  respon  baik  terhadap pemberian metotreksat pada 28 pasien PE setelah diobservasi selama  1-4  minggu  (Lo  &  Tsai,  2021).  Pasien  pada  kasus  ini dilaporkan tidak mengalami keluhan yang menunjukkan tanda- tanda efek samping dari penggunaan metotreksat.

## Kesimpulan
Psoriasis  eritroderma  merupakan  salah  satu  bentuk  psoriasis yang  amat  jarang  namun  memiliki  komplikasi  dan  morbiditas yang  berat.  Pengobatan  berbasis  metotreksat  dinilai  dapat memperbaiki  gejala  klinis  pada  pasien  psoriasis  eritroderma. Pemberian  metotreksat  2,5  mg  yang  diberikan  3  kali  dalam seminggu  secara  selang-seling  dengan  jeda  satu  hari menunjukkan  perbaikan  skor  PASI  pada  pasien  kami. Pemantauan  efek  samping  diperlukan  untuk  menghindari komplikasi akibat terapi pada pasien.

## Konflik Kepentingan
Penulis  menyatakan  tidak  terdapat  konflik  kepentingan  pada penelitian ini

## Ucapan Terima Kasih
Kami  mengucapkan  terima  kasih  kepada  Departemen Dermatologi  dan  Venereologi  RSD  dr.  Soebandi  Jember  serta Fakultas Kedokteran Universitas Jember.

## Daftar Pustaka
Alajlan, A., Madani, A., Qadoumi, T. A., Aljaloud, A., & Alessa, M.
(2022). Erythrodermic Psoriasis Managed with
Risankizumab. Case  Reports  in  Dermatology , 14 (2),  219 – 224. https://doi.org/10.1159/000525774
Coates,  L.  C.,  Merola,  J.  F.,  Grieb,  S.  M.,  Mease,  P.  J.,  &  Callis Duffin, K. (2020). Methotrexate in Psoriasis and Psoriatic Arthritis. The  Journal  of  Rheumatology , 96 ,  31 – 35. https://doi.org/10.3899/jrheum.200124 da Silva, C. A., Von Kossel, K., Leszczynski, M., Melnik, T., & Riera,
R. (2019). Methotrexate for psoriasis. Cochrane Database of Systematic Reviews . https://doi.org/10.1002/14651858.CD010498.pub2 Di  Lernia,  V.,  Bonamonte,  D.,  Lasagni,  C.,  Belloni  Fortina,  A., Cambiaghi,  S.,  Corazza,  M.,  Di  Nuzzo,  S.,  Gisondi,  P., Panzone, M., Guarneri, C., & Neri, I. (2016). Effectiveness and Safety of Acitretin in Children with Plaque Psoriasis: A
Multicenter Retrospective Analysis. Pediatric Dermatology , 33 (5), 530 – 535.
https://doi.org/10.1111/pde.12940 Gudjonsson, J. E., & Elder, J. T. (2019). Psoariasis. In Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine (9th ed., Vol. 1, pp. 197 – 230).
Khaled, A., Hamida, M. Ben, Zeglaoui, F., Kharfi, M., Ezzine, N., & Fazaa, B. (2012). Traitement du psoriasis par méthotrexate à l’ère des biothérapies : étude chez 21 patients tunisiens.
Therapies , 67 (1), 49 – 52. https://doi.org/10.2515/therapie/2012004 Kim,  W.  B.,  Jerome,  D.,  &  Yeung,  J.  (2017).  Diagnosis  and management  of  psoriasis. Canadian  Family  Physician ,
63 (4), 278. http://www.cfp.ca/content/63/4/278.abstract Liao, W., Singh, R., Lee, K., ucmak, derya, Brodsky, M., Atanelov,
Z., Farahnik, B., Abrouk, M., Nakamura, M., & Hao Zhu, T.
(2016).  Erythrodermic  psoriasis:  pathophysiology  and current  treatment  perspectives. Psoriasis:  Targets  and Therapy , Volume 6 , 93 – 104. https://doi.org/10.2147/PTT.S101232 Lin,  V.  W.,  Ringold,  S.,  &  Devine,  E.  B.  (2012).  Comparison  of Ustekinumab  With  Other  Biological  Agents  for  the Treatment  of  Moderate  to  Severe  Plaque  Psoriasis.
Archives
of
Dermatology , 148 (12), 1403.
https://doi.org/10.1001/2013.jamadermatol.238 Lindqvist,  T.,  Salah,  L.,  Gillstedt,  M.,  Wennberg,  A.,  & Osmancevic,  A.  (2018).  Methotrexate  Management  in Psoriasis: Are We Following the Guidelines? Acta Dermato
Venereologica , 98 (4), 449 – 451. https://doi.org/10.2340/00015555-2857 Lo,  Y.,  &  Tsai,  T.-F.  (2021).  Updates  on  the  Treatment  of Erythrodermic  Psoriasis. Psoriasis:  Targets  and  Therapy , Volume 11 , 59 – 73. https://doi.org/10.2147/PTT.S288345 Mahmood,  T.,  Zaghi,  D.,  &  Menter,  A.  (2015).  Emerging  oral drugs  for  psoriasis. Expert  Opinion  on  Emerging  Drugs ,
20 (2),
209 – 220. https://doi.org/10.1517/14728214.2015.1010509 Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Kulit  dan  Kelamin  Indonesia (PERDOSKI).  (2021). PANDUAN  PRAKTIK  KLINIS  BAGI DOKTER  SPESIALIS  DERMATOLOGI  DAN  VENEREOLOGI INDONESIA .
Safitri,  P.  R.,  Prawitasari,  S.,  &  Rofiq,  A.  (2020).  PSORIASIS ERITRODERMA PADA PASIEN DENGAN SINDROM CUSHING IATROGENIK. MDVI , 47 (2), 77 – 82.
Segar,  D.,  Praharsini,  I.,  &  Indira,  I.  E.  (2019).  Prevalence  and clinical  manifestations  of  patients  with  psoriasis in  RSUP Sanglah  from  2017  to  2018. Intisari  Sains  Medis , 10 (3). https://doi.org/10.15562/ism.v10i3.497 Shao,  S.,  Wang,  G.,  Maverakis,  E.,  &  Gudjonsson,  J.  E.  (2020). Targeted Treatment for Erythrodermic Psoriasis: Rationale and Recent Advances. Drugs , 80 (6), 525 – 534.
https://doi.org/10.1007/s40265-020-01283-2
Stinco,  G.,  &  Errichetti,  E.  (2015).  Erythrodermic  Psoriasis:
Current  and  Future  Role  of  Biologicals. BioDrugs , 29 (2), 91 – 101. https://doi.org/10.1007/s40259-015-0119-4 World Health Organization. (2016). Global report on PSORIASIS . Yan, K., Xu, W., Huang, Y., Zhang, Z., Huang, Q., Xin, K. Z., Ma, Y., &  Han,  L.  (2018).  Methotrexate  restores  the  function  of peripheral blood regulatory T cells in psoriasis vulgaris via the  CD73/AMPK/mTOR  pathway. British  Journal  of Dermatology , 179 (4), 896 – 905. https://doi.org/10.1111/bjd.16560