## Pengaruh Pemberian Inhalasi Budesonid/Formoterol Fumarat Dibandingkan Dengan  Flutikason  Propionat/Salmeterol  Xinafoat  pada  Rehospitalisasi Pasien Penyakit Paru Obstruktif Kronik di Rumah Sakit Paru Respira
Effect of Inhaled Budesonide/Formoterol Fumarate Compared with Fluticasone Propionate/Salmeterol Xinafoate  on  Rehospitalization  of  Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease  at  Respira  Pulmonary Hospital
Eni Yulianti 1* , Probosuseno 2 , Zullies Ikawati 3
1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada/Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Sardjito, Yogyakarta
3 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
Corresponding author: Eni Yulianti: Email: eniyulianti@mail.ugm.ac.id Submitted: 08-06-2022 Revised: 25-08-2022 Accepted: 26-08-2022 ABSTRAK
Pengontrol  gejala  Penyakit  Paru  Obstruktif  Kronik  (PPOK)  yaitu  kombinasi Inhaled Corticosteroid / Long  Acting  ß 2 -Agonist (ICS/LABA)  sering  digunakan,  namun  data  efektivitasnya masih  terbatas.  Tujuan  penelitian  adalah  mengetahui  pengaruh  pemberian  inhalasi budesonid/formoterol fumarate (Bud/Form) terhadap kejadian rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan dibandingkan dengan flutikason propionat/salmeterol xinafoat (FP/Salm). Penelitian observasional kohort retrospektif ini mengggunakan sampel data rekam medik pasien post -ranap RS Paru Respira periode discharged 1 Januari 2019-31 Desember 2020. Pengaruh penggunaan kedua obat terhadap kejadian rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan dianalisis dengan survival analysis Kaplan-Meier test . Pengaruh variabel perancu terhadap outcome dianalisis dengan Cox Proportional Hazard Model. Pada penelitian diperoleh 190 sampel, terbagi dalam 2 kelompok yaitu kelompok Bud/Form (n=95) dan kelompok FP/Salm (n=95).  Hasil s urvival analysis menunjukkan persentase yang lebih besar pada inhalasi Bud/Form (87,4%) dibanding pada FP/Salm (83,2%) namun tidak berbeda bermakna ( p value 0,442).  Analisis  multivariat  dengan  melibatkan  pengaruh  variabel  perancu  menunjukkan penurunan hazard namun tidak bermakna pada penggunaan inhalasi Bud/Form dibanding FP/Salm (HR  0,689;  95%  CI  0,313-1,517;  sig.  0,355).  Sebagai  kesimpulan,  persentase  ketahanan  terhadap rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan pada penggunaan inhalasi budesonid/formoterol fumarat lebih besar dibanding pada penggunaan flutikason propionat/salmeterol xinafoat tanpa beda bermakna. Kedua sediaan ICS/LABA  tersebut  tetap dapat direkomendasikan sebagai terapi  pengontrol pada pasien PPOK.
Kata Kunci: PPOK; rehospitalisasi; readmisi; survival analysis ; ICS/LABA

## ABSTRACT
The controller for Chronic Obstructive Pulmonary Disease symptoms, namely the combination of Inhaled Corticosteroids/ Long Acting ß 2 -Agonist is often used, but data on its effectiveness are still limited. The aim of this study was to determine the effect of inhaled budesonide/formoterol fumarate on  the  incidence  of  COPD-related  rehospitalization  within  6  months  when  compared  to  inhaled fluticasone propionate/salmeterol xinafoate. This observational study with a retrospective cohort design used medical record data samples from post-hospitalized patients at the Respira Pulmonary Hospital for the period of discharged within January 1, 2019-December 31, 2020. The effect of the both  inhaled  drugs  on  the  incidence  of  COPD-related  rehospitalization  within  6  months  after discharged was analyzed by Kaplan-Meier survival analysis test. The effect of confounding variables on outcomes was analyzed using the Cox Proportional Hazard Model. In the study, 190 samples were obtained which were divided into 2 groups, namely the Bud/Form inhalation group (n=95) and the FP/Salm inhalation group (n=95). The results of the survival analysis showed a greater percentage of the inhalation of Bud/Form (87.4%) than the inhalation of FP/Salm (83.2%) but not significantly different  (p  value  0.442).  Multivariate  analysis  involving  the  confounding  variables  showed  a
decrease in hazard but not significant in the use of inhalation Bud/Form compared to FP/Salm (HR 0.689;  95% CI 0.313-1.517; sig. 0.355). In conclusion, the percentage of survival to COPD-related rehospitalization in 6 months with the use of inhaled budesonide/formoterol fumarate was greater than  the  use  of  inhaled  fluticasone  propionate/salmeterol  xinafoate  without  any  significant difference. Both inhaled ICS/LABA preparations can still be recommended as controller therapy in patients with COPD.
Keyword: COPD; rehospitalization; readmission; survival analysis; ICS/LABA

## PENDAHULUAN
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan penyakit kronik yang bersifat progresif, ditandai dengan keterbatasan aliran udara yang disebabkan oleh respon inflamasi, bersifat persisten dan irreversible yang disebabkan paparan gas ataupun partikel berbahaya. 1 Penyakit paru obstruktif kronik menempati empat besar penyakit penyebab kematian di dunia, dan diproyeksikan menjadi tiga  besar  penyakit  penyebab  kematian  dunia  di  tahun  2020.  Pada  tahun  2012,  lebih  dari  3  juta kematian  disebabkan  oleh  PPOK  yang  merupakan  6%  dari  seluruh  kematian  secara  global  Di Amerika Serikat, biaya yang diperkirakan untuk penanganan PPOK pada tahun 2020 adalah $ 49 miliar, terkait dengan frekuensi eksaserbasi dan keparahan dari penyakit. 2 Penanganan utama pada PPOK  adalah  farmakoterapi  dengan  bronkodilator  dan  kortikosteroid.  Bronkodilator  yang  umum digunakan pada penatalaksanaan terapi PPOK adalah ß2-agonist , antikolinergik, dan metilxantin. 3 Panduan  praktek  klinik  global  untuk  penatalaksanaan  terapi  PPOK  persisten  merekomendasikan penggunaan  kombinasi  dosis  tetap  ICS/LABA  sebagai  terapi  pemeliharaan  untuk  mengontrol perburukan penyakit. 4 Rumah Sakit Paru Respira merupakan rumah sakit dengan pelayanan kesehatan paru-paru dan pernafasan sebagai unggulan. Berdasarkan data kunjungan pasien rawat inap pada tahun 2019, PPOK menempati posisi pertama diagnosis utama penyakit yang dikelola oleh RS yaitu sebesar 29%. Anggaran belanja obat RS sebagian besar dialokasikan untuk pembelian obat inhalasi diantaranya kombinasi  ICS/LABA,  dengan  proporsi  untuk  pembelian  inhalasi  budesonid/formoterol  fumarat lebih besar dibandingkan flutikason propionat /salmeterol xinafoat pada tahun 2019. Hal tersebut menunjukkan  penggunaan  obat  inhalasi  budesonid/formoterol  fumarate  memiliki  proporsi  yang lebih besar. Sampai saat ini belum ada penelitian pada populasi lokal terkait efektivitas dari obat- obat inhalasi yang digunakan di RS Paru Respira.
Penelitian  terkait  efektivitas  terapi  inhalasi  ICS/LABA  pada  pasien  PPOK  di  tingkat  global masih  terbatas  jika  dibandingkan  dengan  efektivitas  terapi  inhalasi  ICS/LABA  pada  pasien  asma. Salah satu penelitian yang telah dilakukan terkait penggunaan terapi ICS/LABA pada pasien PPOK menunjukkan peningkatan fungsi paru-paru dengan parameter peak expiratory flow (PEF) ataupun Forced Expiratory Volume in the first second of expiration ( FEV1) pagi 5 menit post-dose dibandingkan baseline dan  perbaikan  skor  gejala  dalam  15  menit  setelah  penggunaan dry  powdered  inhalation (DPI) budesonid/formoterol dan DPI salmeterol/flutikason jangka pendek (1 minggu terapi) yang tidak  berbeda  signifikan  antara  kedua  sediaan,  namun  onset  yang  lebih  cepat  dicapai  pada pemberian DPI budesonide/formoterol. 5 Penurunan angka eksaserbasi dilaporkan terjadi baik pada penggunaan  budesonid/formoterol  maupun  flutikasone/salmeterol.  Beban  biaya  penanganan pasien dengan budesonid/formoterol lebih rendah dibandingkan beban biaya penanganan pasien dengan flutikason/salmeterol namun tidak berbeda signifikan. 6 Paduan kombinasi LABA/ICS yang berisi formoterol fumarate/budesonid menunjukkan onset aksi bronkodilator yang cepat dan efektif sehingga dapat juga digunakan sebagai terapi pelega yang ditambahkan pada regimen rutin terapi pemeliharaan. 7 Namun  demikian,  sampai  saat  ini  belum  ada  bukti  yang  menyatakan  adanya keuntungan salah satu sediaan dibanding yang lain antara kombinasi ICS/LABA.
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian  inhalasi budesonid/formoterol fumarat terhadap rehospitalisasi pasien terkait PPOK dalam 6 bulan setelah rawat  inap  di  RS  Paru  Respira  jika  dibandingkan  dengan  pemberian  inhalasi  flutikason propionat/salmeterol  xinafoat.  Hasil  penelitian  ini  diharapkan  dapat  menambah  bukti  terkait efektivitas  penggunaan  terapi  inhalasi  ICS/LABA  dalam  penanganan  PPOK  dan  pencegahan rehospitalisasi.

## METODE Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan desain kohort retrospektif yang dilakukan di RS Paru Respira. Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian inhalasi  budesonid/formoterol  fumarat  terhadap  kejadian  rehospitalisasi  pasien  terkait  PPOK  6 bulan setelah rawat inap di RS Paru Respira jika dibandingkan dengan pemberian inhalasi flutikason propionat/salmeterol xinafoat.

## Subjek Penelitian
Subjek penelitian adalah pasien rawat inap di RS Paru Respira dengan diagnosis PPOK, pada periode  keluar  rumah  sakit  (KRS)  1  Januari  2019  -  31  Desember  2020.  Subjek  penelitian  dibagi menjadi  dua  kelompok,  yaitu  kelompok  pasien  yang  menerima  terapi  pemeliharaan  obat  pulang inhalasi budesonid/formoterol fumarat dan kelompok kedua adalah pasien yang menerima terapi obat  pulang  inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat.  Kriteria  inklusi  antara  lain  pasien dengan diagnosis PPOK yang KRS setelah gejala klinik teratasi, pasien rawat inap pria dan wanita dalam rentang usia ≥ 18 tahun, pasien dengan data catatan rekam medik lengkap. Kriteria eksklusi antara lain pasien dengan diagnosis PPOK KRS pulang paksa/atas permintaan sendiri (APS), dirujuk ke rumah sakit lain dan/atau meninggal, pasien dengan penyakit penyerta kanker paru, tuberkulosis, dan/atau penyakit psikiatrik.

## Data Penelitian
Sumber data adalah data rekam medik pasien RS Paru Respira dengan metode pengumpulan data  sampel  menggunakan  teknik consecutive  sampling .  Pengambilan  data  penelitian  dilakukan setelah dilakukan review protokol penelitian oleh Komite Etik dan Penelitian Kesehatan (KEPK) RS Paru  Respira  dan  diperoleh Ethical  Clearance dengan  nomor  007/KEPK/IV/2022.  Data  baseline diambil  berdasarkan  data  pada  saat  pasien  KRS,  dan  dilakukan follow  up selama  6  bulan  untuk melihat ada/tidaknya insidensi rehospitallisasi. Data variabel perancu yang dikumpulkan antara lain usia,  jenis  kelamin,  status  merokok,  kepatuhan  dalam  pengambilan  refill  obat  inhalasi,  koinfeksi pneumonia,  komorbid  (diabetes,  hipertensi,  penyakit  kardiovaskuler),  durasi  rawat  inap,  dan kombinasi  obat  pulang  (bronkodilator  oral,  kortikosteroid  oral,  inhalasi  SABA,  inhalasi  LAMA, mukolitik dan antibiotik).
Analisis Data Perbedaan pada data karakteristik kedua kelompok subjek penelitian dianalisis dengan uji Chi square pada  data  kategorik,  dan  uji Mann-Whitney pada  data  numerik.  Perbandingan  efektivitas antara  penggunaan  inhalasi  budesonid/formoterol  fumarat  dibandingkan  dengan  penggunaan inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat  pada  insidensi  rehospitalisasi  dalam  periode follow up selama 6 bulan dianalisis dengan menggunakan survival analysis Kaplan-Meier . Analisis multivariat terkait pengaruh variabel perancu terhadap outcome dilakukan dengan Cox Proportional Hazard  Model .  Semua  analisis  data  pada  penelitian  ini  dilakukan  menggunakan software statistik dengan tingkat kepercayaan 95% (α=0,05).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Pasien Selama periode 1 Januari 2019 – 31 Desember 2020, terdapat 489 pasien rawat inap dengan diagnosis PPOK yang diperoleh dari data sistem informasi manajemen RS, dengan 254 data pasien yang memenuhi inklusi periode follow up selama 6 bulan post -KRS. Sebanyak 190 sampel dari kedua kelompok pemberian terapi pengontrol PPOK yaitu kelompok terapi inhalasi budesonid/formoterol fumarat  (n=95)  dan  kelompok  terapi  inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat  (n=95) dengan data karakteristik yang disajikan dalam Tabel I.
Tidak terdapat perbedaan signifikan terkait karakteristik pasien dari kedua kelompok, kecuali pada  persentase  kombinasi  obat  pulang  pasien  yaitu  kombinasi  dengan  bronkodilator  oral  dan inhalasi  LAMA.  Pada  kelompok  budesonid/formoterol  fumarate  proporsi  penggunaan  kombinasi obat pulang dengan bronkodilator lebih kecil yakni sebesar 62,1% dibandingkan dengan 78,9% pada
kelompok  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat  ( p  value 0,008).  Perbedaan  signifikan  juga diperoleh pada penggunaan kombinasi obat pulang dengan inhalasi LAMA, yaitu proporsi lebih besar 16,8%  pada  kelompok  budesonid/formoterol  fumarat  dibanding  4,2%  pada  kelompok  flutikason propionat/salmeterol xinafoat ( p value 0,004).
Tabel I. Karakterisitik Pasien pada Kelompok Inhalasi Budesonide/Formoterol Fumarat dibanding Inhalasi Flutikason Propionat/Salmeterol Xinafoat
Kelompok p-value (sig.) Karakteristik Inhalasi Bud/Form Inhalasi FP/Salm (n=95) (n=95) Usia (rata-rata±SD) 65,8842±11,10095 65,8737±9,75797 0,753 Jenis Kelamin (n [%]) Laki-laki 64 [67,4] 65 [68,4] 0,500 Perempuan 31 [32,6] 30 [31,6] Status Merokok (n [%]) Tidak Merokok 57 [60,0] 50 [52,6] 0,190 Merokok 38 [40,0] 45 [47,4] Kepatuhan (n [%]) Patuh 35 [36,8] 34 [35,8] 0,500 Tidak Patuh 60 [63,2] 61 [64,2] Koinfeksi Pneumonia (n [%]) Tidak 54 [56,8] 52 [54,7] 0,442 Ya 41 [43,2] 43 [45,3] Komorbid Diabetes (n [%]) Tidak 87 [91,6] 88 [92,6] 0,500 Ya 8 [8,4] 7 [7,4] Komorbid Hipertensi (n [%]) Tidak 74 [77,9] 69 [72,6] 0,251 Ya 21 [22,1] 26 [27,4] Komorbid CVD (n [%]) Tidak 78 [82,1] 78 [82,1] 0,575 Ya 17 [17,9] 17 [17,9] Obat lain saat KRS Bronkodilator Oral (n [%]) Tidak 36 [37,9] 20 [21,1] 0,008 Ya 59 [62,1] 75 [78,9] Kortikosteroid Oral (n [%]) Tidak 70 [73,7] 74 [77,9] 0,306 Ya 25 [26,3] 21 [22,1] Inhalasi SABA (n [%]) Tidak 92 [96,8] 89 [93,7] 0,249 Ya 3 [3,2] 6 [6,3] Inhalasi LAMA (n [%]) Tidak 79 [83,2] 91 [95,8] 0,004 Ya 16 [16,8] 4 [4,2] Mukolitik (n [%]) Tidak 13 [13,7] 9 [9,5] 0,249 Ya 82 [86,3] 86 [90,5] Antibiotik (n [%]) Tidak 8 [8,4] 6 [6,3] 0,361 Ya 87 [91,6] 89 [93,7] Durasi Rawat inap (rata- rata±SD) 3,8316±1,15457 3,6737±1,01523 0,191
Karakteristik pasien lainnya memiliki beda yang tidak bermakna dan memiliki kecenderungan proporsi  yang  lebih  besar  pada  jenis  kelamin  laki-laki,  tidak  merokok,  dan  tidak  patuh  dalam pengambilan ( refill ) obat inhalasi pengontrol gejala PPOK selama periode follow up post-rawat inap. Proporsi pasien PPOK rawat inap tidak merokok yang lebih besar ini tidak sesuai dengan dasar teori yang menyatakan bahwa etiologi PPOK adalah karena adanya faktor resiko menghirup partikel atau gas berbahaya, terutama asap rokok. Pada individu yang merokok tembakau, terjadi peningkatan laju penurunan fungsi paru yang lebih cepat, yaitu terjadi penurunan FEV1 ketika dibandingkan dengan individu yang tidak merokok. Adanya paparan asap rokok mengakibatkan ketidakseimbangan level matrix  metalloproteinase dengan  inhibisinya  yang  mengakibatkan  gangguan  perbaikan  jaringan paru-paru. 8 Pada penelitian ini, penyebab proporsi tidak merokok yang lebih besar terkait dengan desain penelitian retrospektif sehingga tidak dapat dikonfirmasi apakah pasien merupakan mantan perokok, perokok pasif ataupun kemungkinan adanya paparan senyawa iritan lainnya.
Persentase  pasien  dengan  komorbid  diabetes,  penyakit  kardiovaskuler,  hipertensi  dan koinfeksi pneumonia pada kelompok inhalasi budesonid/formoterol fumarate adalah 8,4%; 17,9%; 22,1%;  dan  43,2%;  sedangkan  pada  kelompok  inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat adalah 7,4%; 17,9%; 27,4%; dan 45,3%. Secara umum penyakit kardiovaskuler merupakan penyakit komorbid yang banyak terjadi pada pasien PPOK. Menurut Westerik dan kolega (2017), menyatakan adanya pengaruh penyakit komorbid kronik terhadap peningkatan resiko eksaserbasi PPOK pada penelitian  dengan  pasien  PPOK  di  layanan  kesehatan  primer. 9 Berdasarkan  penelitian  di  Italia, penyakit kardiovaskuler yang merupakan komorbid utama pada PPOK antara lain hipertensi arterial (55%), chronic  heart  failure (27%),  dan ischaemic  heart  disease (17%). 10 Pada  pasien  yang mengalami  eksaserbasi  akut  PPOK,  ditemukan  adanya  peningkatan  troponin,  sehingga  diduga eksaserbasi  akut  PPOK  menyebabkan cardiac  stress sehingga  mengakibatkan  terjadinya cardiac events pada saat eksaserbasi akut ataupun setelah kejadian eksaserbasi akut. 10

## Survival Analysis (Kaplan-Meier Test)
Efektivitas  penggunaan  terapi  pengontrol  PPOK  dengan  inhalasi  budesonid/formoterol fumarat  dibandingkan  dengan  inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat  dilihat  dari pengaruh pemberian terapi terhadap kejadian rehospitalisasi dengan  periode follow  up selama 6 bulan.  Periode follow  up dimulai  dari  tanggal  pasien  keluar  rumah  sakit  sampai  dengan  pasien mengalami rehospitalisasi terkait PPOK atau sampai 6 bulan dari tanggal keluar rumah sakit.
Gambar 1. Kaplan-Meier Plot Survival Function Pasien PPOK dengan Terapi Budesonid/ Formoterol Fumarat dibanding Flutikason Propionat/Salmeterol Xinafoat
Sebanyak 12 pasien (12,6%) mengalami rehospitalisasi terkait PPOK dalam 6 bulan post KRS pada  kelompok  budesonid/formoterol  fumarat,  sedangkan  pada  kelompok  flutikason propionat/salmeterol xinafoat sebanyak 16 pasien (16,8%) mengalami rehospitalisasi. Berdasarkan hasil survival analysis dengan Kaplan-Meier test , diperoleh hasil persentase survival yang lebih besar pada  penggunaan  inhalasi  budesonid/formoterol  fumarat  (87,4%)  dibandingkan  dengan  pada penggunaan inhalasi flutikason propionat/salmeterol xinafoat (83,2%) namun tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna ( p value 0,442). Penelitian di RS yang berafiliasi dengan Nanjing Medical University menunjukkan penurunan resiko readmisi pada pasien yang menerima ICS dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima ICS (OR 0,227, 95% CI 0,076-0,672, P=0,007). Terapi ICS memberikan manfaat dengan mengurangi hiperresponsivitas saluran pernafasan dan menurunkan frekuensi eksaserbasi, walaupun manfaat ICS terkait perbaikan pada  kecepatan penurunan  fungsi paru  belum  dapat dibuktikan. 11 Menurut Kong  dan  Wilkinson,  terapi  dengan  ICS  dan  LABA  merupakan  terapi  utama  pada  pasien  dengan PPOK.  Penggunaan  inhalasi  ICS  setelah  rawat  inap  menunjukkan  penurunan  kejadian  readmisi dalam  periode follow  up 1  tahun  sebesar  24%.  Sedangkan  pada  penggunaan  terapi  inhalasi kombinasi ICS/LABA pada pasien PPOK paska rawat inap menunjukkan penurunan resiko readmisi yang lebih besar yaitu 41% jika dibandingkan dengan penggunaan sediaan tunggal ICS atau inhalasi LABA. 12 Admisi pasien PPOK dengan  adanya  kerusakan  paru-paru  yang ditandai dengan  nilai FEV 1 yang lebih rendah merupakan faktor prediksi frequent exacerbator dan dapat meningkatkan resiko rehospitalisasi dibandingkan pasien dengan nilai FEV 1 yang lebih tinggi. 13 Berkaitan dengan nilai FEV 1 , pada studi RCT multisenter dengan subjek pasien PPOK berusia ≥40 tahun memperoleh hasil perbaikan FEV 1 5 menit post-dose pada inhalasi budesonid/formoterol sebesar 0,12 L dibandingkan 0,09  L  pada  inhalasi  flutikason/salmeterol  (p  value  0,090).  Hasil  yang  menunjukkan  perbedaan outcome pada  perbaikan  fungsi  paru  ini  dikarenakan  onset  aksi  yang  lebih  cepat  pada  terapi kombinasi budesonide/formoterol dibanding salmeterol/flutikason. 5 Studi komparasi oleh Larsson dan kolega (2013) menunjukkan penurunan angka kejadian eksaserbasi PPOK sebesar 26,6% pada penggunaan  budesonide/formoterol  dibanding  pada  penggunaan  flutikason/salmeterol  (p  value <0,0001). Angka hospitalisasi terkait PPOK per tahun juga menurun sebesar 29,1% pada penggunaan budesonide/formoterol (p value <0,0001). Hal tersebut dimungkinkan karena efek dari flutikason dalam  supresi  sistem  imun  lokal  di  saluran  pernafasan,  yang  diakibatkan  oleh  efek  poten imunosupresan  dari  flutikason  dan  merupakan  glukokortikoid  yang  lebih  lipofilik  dibanding budesonid. Hal tersebut menyebabkan flutikason lebih lama bertahan di mukosa dan epitel saluran pernafasan. Supresi sistem imun di saluran pernafasan tersebut mengakibatkan potensi kolonisasi bakteri yang dapat menyebabkan infeksi dan menstimulasi eksaserbasi PPOK. 14 Hasil pada penelitian kali ini menunjukkan persentase survival terkait rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan  lebih  tinggi  pada kelompok budesonide/formoterol  fumarat  namun tidak berbeda signifikan. Hasil ini sejalan dengan penelitian kohort retrospektif di Amerika Serikat, dengan hasil pasien PPOK post-discharged dengan terapi budesonide/formoterol menunjukkan kejadian readmisi PPOK  dalam  30  hari  yang  lebih  rendah  dibanding    pada  kelompok  flutikason/salmeterol,  namun bukan  beda  yang  bermakna. 15 Walaupun  inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat menunjukkan  persentase  ketahanan  yang  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  pada  penggunaan budesonid/formoterol  fumarat,  namun  tidak  dapat  disingkirkan  manfaatnya  pada  penanganan PPOK.  Penelitian  RCT  pada  pasien  PPOK  di  Cina  menunjukkan  perbaikan  fungsi  paru  (FEV 1 dan FEV 1 /FVC) dan perbaikan gejala klinik (skor St. George’s Respiratory Disease Questionnaire) yang signifikan  pada  penggunaan  inhalasi  salmeterol/flutikason  jika  dibandingkan  dengan  kelompok kontrol (penggunaan teofilin SR 200 mg) (P<0,05). 16
Analisis Multivariat ( Cox Propotional Hazard Model )
Pengaruh dari variabel perancu terhadap insidensi rehospitalisasi terkait PPOK dalam 6 bulan dianalisis dengan Cox Proportional Hazard Model , dimana diperoleh hasil bahwa penggunaan inhalasi budesonid/formoterol  fumarate  menurunkan  resiko  rehospitalisasi  PPOK  dalam  6  bulan dibandingkan penggunaan inhalasi flutikason propionat/salmeterol xinafoat namun tidak bermakna signifikan (HR 0,689; 95% CI 0,313-1,517; sig.0,355).
Variabel  perancu  yang  memberikan  pengaruh  secara  signifikan  terhadap  kejadian rehospitalisasi  PPOK  dalam  6  bulan  pada  penelitian  ini  antara  lain  durasi  rawat  inap,  koinfeksi pneumonia, dan pemberian kombinasi obat pulang kortikosteroid oral. Hasil analisis menunjukkan setiap  penambahan  durasi  rawat  inap  dapat  meningkatkan  resiko  rehospitalisasi  PPOK  dalam  6 bulan (HR 1,701; 95% CI 1,259-2,299; sig. 0,001). Hasil ini sejalan dengan studi observasional pada subjek Veterans Affairs yang menyatakan bahwa LOS durasi panjang (>4 hari) meningkatkan resiko rehospitalisasi dalam 30 hari sebesar 2 kali lipat dibandingkan pasien dengan LOS durasi pendek (<3 hari). Pasien dengan durasi rawat inap >4 hari tersebut umumnya berusia lebih tua, memiliki lebih banyak  penyakit  komorbid,  lebih  banyak  menjalani  rawat  inap  sebelumnya,  dan  lebih  banyak menggunakan  terapi  PPOK. 17 Selain  durasi  rawat  inap  yang  meningkatkan  resiko  rehospitalisasi, pada  penelitian  ini  pasien  dengan  koinfeksi  pneumonia  dua  kali  lipat  beresiko  meningkatkan rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan jika dibandingkan dengan pasien tanpa koinfeksi pneumonia (HR 2,406;  95%  CI  1,029-5,630;  sig.  0,043).  Peningkatan  resiko  rehospitalisasi  akibat  koinfeksi pneumonia  sesuai  dengan  Larsson  dan  kolega  (2013)  yang  menyatakan  bahwa  adanya  infeksi bakteri  di  saluran  pernafasan  dapat  menyebabkan  terjadinya  stimulasi  eksaserbasi  PPOK  yang mengakibatkan hospitalisasi. 14
Hasil lainnya menunjukkan pemberian kombinasi obat pulang pasien post -rawat inap PPOK dengan kortikosteroid oral secara signifikan dapat menurunkan resiko rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan jika dibandingkan dengan pasien KRS yang tidak diberikan kombinasi obat kortikosteroid oral (HR 0,214; 95% CI 0,046-0,985; sig. 0,048). Hal ini disebabkan adanya efek perbaikan pada nilai FEV 1 pada penggunaan kortikosteroid oral. Rekomendasi pemberian kortikosteroid sistemik adalah pada kriteria pasien dengan kejadian akut perburukan pada gejala respirasi dibandingkan kondisi keseharian normal pasien. Studi systematic review pada penelitian RCT menunjukkan penggunaan kortikosteroid sitemik dapat memperbaiki nilai FEV 1 pada pasien yang mengalami eksaserbasi akut PPOK. 18 Selain hasil tersebut, pada penelitian ini beberapa variabel menunjukkan peningkatan resiko terjadinya rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan namun tidak bermakna signifikan, diantara nya usia, jenis kelamin laki-laki, pasien yang merokok aktif, adanya komorbid diabetes, dan pemberian obat pulang kombinasi dengan mukolitik. Berdasar penelitian sebelumnya, beberapa prediktor kejadian rehospitalisasi PPOK antara lain adalah pasien dengan usia yang lebih tua, durasi menderita penyakit PPOK, jumlah hospitalisasi sebelumnya dan jenis kelamin laki-laki. 19
Sebaliknya variabel yang menurunkan resiko terjadinya rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan antara  lain  pemberian  kombinasi  obat  pulang  dengan  inhalasi  SABA,  antibiotik,  serta  kepatuhan pasien dalam pengambilan obat refill inhalasi pengontrol PPOK, namun tidak berpengaruh secara
Tabel II. Hasil Analisis dengan Cox Proportional Hazard Model terhadap Rehospitalisasi
PPOK dalam 6 Bulan Variabel Hazard Ratio 95% CI Sig. Batas Bawah Batas Atas Penggunaan inhalasi ICS/LABA 0,689 0,313 1,517 0,355 Usia 1,028 0,984 1,074 0,215 Jenis Kelamin 1,228 0,405 3,728 0,717 Status Merokok 1,412 0,532 3,750 0,489 Kepatuhan 0,804 0,346 1,868 0,612 Koinfeksi Pneumonia 2,406 1,029 5,630 *0,043 Komorbid Diabetes 2,565 0,707 9,304 0,152 Komorbid Hipertensi 0,619 0,224 1,709 0,354 Komorbid CVD 0,682 0,265 1,755 0,427 Kombinasi Kortikosteroid Oral 0,214 0,046 0,985 *0,048 Kombinasi Inhalasi SABA 0,000 0,000 - 0,980 Kombinasi Mukolitik 2,868 0,554 14,859 0,209 Kombinasi Antibiotik 0,323 0,085 1,225 0,097 Durasi Rawat Inap 1,701 1,259 2,299 *0,001
signifikan. Penelitian terdahulu di Belanda pada pasien di layanan kesehatan primer dengan usia >50 tahun  menunjukkan  hasil  bahwa  penambahan  antibiotik  pada  terapi  kortikosteroid  oral memberikan manfaat terkait kejadian re-eksaserbasi dalam jangka pendek (6 bulan) maupun jangka panjang (1 tahun). Hal ini terkait dengan efektivitas antibiotik pada eradikasi bakteri yang berkaitan dengan penurunan proses inflamasi sistemik maupun inflamasi di saluran pernafasan. 20 Penelitian eksperimental  oleh  Blee  dan  kolega  (2015)  pada  pasien  PPOK post -rawat  inap  dengan outcome readmisi all-cause memperoleh  hasil  21,4%  pasien  mengalami  readmisi  dalam  30  hari  dan  33% pasien  mengalami  readmisi  dalam  60  hari  pada  kelompok  preintervensi  (kepatuhan  55%). Sedangkan pada kelompok intervensi (kepatuhan 100%) menunjukkan hasil 8,7% pasien mengalami readmisi dalam 30 hari dan 23%  pasien mengalami readmisi dalam 60 hari (p value<0,01). 21 Pada  penelitian  ini,  adanya  komorbid  hipertensi  dan  penyakit  kardiovaskuler  juga  tidak berpengaruh signifikan terhadap probabilitas terjadinya rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan. Pada penelitian kohort retrospektif di Korea menunjukkan bahwa readmisi pasien PPOK disebabkan oleh penyakit pernafasan yaitu sebesar 57% dengan proporsi terbesar adalah eksaserbasi PPOK (27%), pneumonia (14,2%) dan kanker paru (7,1%). Komorbid kardiovaskuler antara lain hipertensi, gagal jantung, dan  aritmia menunjukkan kejadian readmisi  hanya sebesar 3%. 22 Belum ada penjelasan yang  pasti  terkait  hasil  tersebut,  namun  adanya  kemungkinan  disebabkan  kondisi  klinik  pasien hipertensi yang terkontrol dan tanpa komplikasi atau pasien mendapatkan layanan kesehatan yang baik terkait penyakitnya.
Sepengetahuan  penulis,  penelitian  ini  merupakan  penelitian  pertama  di  Indonesia  yang membandingkan  secara  langsung  pengaruh  penggunaan  obat  inhalasi  budesonid/formoterol fumarat  dibandingkan  dengan    inhalasi  flutikason  propionat/salmeterol  xinafoat  terkait  dengan kejadian  rehospitalisasi  PPOK  pada  periode follow  up selama  6  bulan.  Hasil  penelitian  ini  dapat menambah evidence tentang  efektivitas  kedua  sediaan  inhalasi  dalam  penanganan  PPOK  dan pencegahan rehospitalisasi terkait PPOK.
Pada  penelitian  ini  terdapat  beberapa  keterbatasan,  yaitu  tidak  menilai  hubungan  antara rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan dengan kejadian admisi maupun penggunaan obat atau layanan kesehatan lain pada periode pre-indeks (periode sebelum admisi PPOK pada periode pengamatan). Keterbatasan penelitian lain terkait desain penelitian retrospektif, sehingga tidak dapat dilakukan konfirmasi  terkait  kepatuhan  pasien  dalam  menggunakan  obat  inhalasi  sesuai  instruksi  dokter ataupun ketepatan cara penggunaan obat inhalasi pada setiap subjek yang diteliti. Oleh karena itu diperlukan  penelitian  prospektif  lebih  lanjut  mengenai  evaluasi  ketepatan  cara  penggunaan  obat inhalasi dan kesesuaian dengan instruksi dokter terkait dengan luaran klinik yang diharapkan.

## KESIMPULAN
Sebagai  kesimpulan,  persentase  ketahanan  terhadap  rehospitalisasi  terkait  PPOK  dalam  6 bulan  pada  penggunaan  inhalasi  budesonid/formoterol  fumarat  lebih  besar  dibanding  pada penggunaan inhalasi flutikason propionat/salmeterol xinafoat namun tidak menunjukkan beda yang bermakna. Kedua sediaan inhalasi ICS/LABA tersebut tetap dapat direkomendasikan sebagai terapi pengontrol  pada  pasien  dengan  PPOK.  Faktor  resiko  yang  secara  signifikan  dapat  meningkatkan resiko  rehospitalisasi  PPOK  dalam  6  bulan  antara  lain  durasi  rawat  inap  dan  adanya  koinfeksi pneumonia,  sedangkan  pemberian  kombinasi  obat  pulang  kortikosteroid  oral  terkait  dengan penurunan resiko terjadinya rehospitalisasi PPOK dalam 6 bulan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Program Studi Magister Farmasi Klinik  Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Rumah Sakit Paru Respira Dinas Kesehatan DIY, dan semua pihak yang telah berkontribusi pada penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Tashkin  DP,  Ohar  JA,  Koltun  A,  Allan  R,  Ward  JK.  The  Role  of  ICS/LABA  Fixed-Dose Combinations in the Treatment of Asthma and COPD: Bioequivalence of a Generic Fluticasone Propionate-Salmeterol Device. Pulm Med . 2021;2021:8881895.
2. Roberts  MH,  Clerisme-Beaty  E,  Kozma  CM,  Paris  A,  Slaton  T,  Mapel  DW.  A  retrospective analysis  to  identify  predictors  of  COPD-related  rehospitalization. BMC  Pulm  Med . 2016;16(1):68.
3. GOLD-2020-POCKET-GUIDE-ver1.0_FINAL-WMV.pdf.
Accessed August 25, 2022. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2020/03/GOLD-2020-POCKET-GUIDE-ver1.0_ FINAL-WMV.pdf 4. Lewis  A,  Torvinen  S,  Dekhuijzen  PNR,  et  al.  The  economic  burden  of  asthma  and  chronic obstructive pulmonary disease and the impact of poor inhalation technique with commonly prescribed  dry  powder  inhalers  in  three  European  countries. BMC  Health  Serv  Res . 2016;16:251.
5. Partridge MR, Schuermann W, Beckman O, Persson T, Polanowski T. Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone in patients with COPD. Ther Adv Respir Dis . 2009;3(4):147-157.
6. Perrone  V,  Sangiorgi  D,  Buda  S,  Degli  Esposti  L.  Comparative  analysis  of budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol combinations in COPD patients: findings from a real-world analysis in an Italian setting. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2016;11:2749- 2755.
7. Tashkin DP. Formoterol for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2020;15:3105-3122.
8. Bai JW, Chen X xin, Liu S, Yu L, Xu JF. Smoking cessation affects the natural history of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2017;12:3323-3328.
9. Westerik JAM, Metting EI, van Boven JFM, Tiersma W, Kocks JWH, Schermer TR. Associations between  chronic  comorbidity  and  exacerbation  risk  in  primary  care  patients  with  COPD. Respiratory Research . 2017;18(1):31.
10. Ko FW, Chan KP, Hui DS, et al. Acute exacerbation of COPD. Respirology . 2016;21(7):1152- 1165.
11. Chen  L,  Chen  S.  Prediction  of  readmission  in  patients  with  acute  exacerbation  of  chronic obstructive pulmonary disease within one year after treatment and discharge. BMC Pulmonary Medicine . 2021;21(1):320.
12. Kong CW, Wilkinson TMA. Predicting and preventing hospital readmission for exacerbations of COPD. ERJ Open Research . 2020;6(2).
13. Wu  YK,  Su  WL,  Yang  MC,  Chen  SY,  Wu  CW,  Lan  CC.  Characterization  Associated  with  the Frequent Severe Exacerbator Phenotype in COPD Patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2021;16:2475-2485.
14. Larsson K, Janson C, Lisspers K, et al. Combination of budesonide/formoterol more effective than  fluticasone/salmeterol  in  preventing  exacerbations  in  chronic  obstructive  pulmonary disease: the PATHOS study. Journal of Internal Medicine . 2013;273(6):584-594.
15. Blair  A,  Sathyanarayanan  S,  Benjamin  B.  Retrospective,  matched  cohort  study  of  the effectiveness  of  common  COPD  drug  treatments  on  30-day  readmissions.  Published  online February 22, 2019. Accessed May 27, 2022. https://shareok.org/handle/11244/323882
16. Lu  D,  Ma  J,  Yang  X.  Salmeterol  combined  with  fluticasone  propionate  improved  COPD  in patients during stable stage. Int J Clin Exp Med . 2014;7(9):2907-2911.
17. Rinne ST, Graves MC, Bastian LA, et al. Association Between Length of Stay and Readmission for COPD. Am J Manag Care . 2017;23(8):e253-e258.
18. Laue  J,  Reierth  E,  Melbye  H.  When  should  acute  exacerbations  of  COPD  be  treated  with systemic corticosteroids and antibiotics in primary care: a systematic review of current COPD guidelines. npj Prim Care Resp Med . 2015;25(1):1-8.
19. Fernández-García S, Represas-Represas C, Ruano-Raviña A, et al. Social and clinical predictors of  short-  and  long-term  readmission  after  a  severe  exacerbation  of  copd. PLOS  ONE . 2020;15(2):e0229257.
20. Roede BM, Bresser P, Prins JM, Schellevis F, Verheij TJM, Bindels PJE. Reduced risk of next exacerbation  and  mortality  associated  with  antibiotic  use  in  COPD. European  Respiratory Journal . 2009;33(2):282-288.
21. Blee J, Roux RK, Gautreaux S, Sherer JT, Garey KW. Dispensing inhalers to patients with chronic obstructive  pulmonary  disease  on  hospital  discharge:  Effects  on  prescription  filling  and readmission. American Journal of Health-System Pharmacy . 2015;72(14):1204-1208.
22. Jo  YS,  Rhee  CK,  Kim  KJ,  Yoo  KH,  Park  YB.  Risk  factors  for  early  readmission  after  acute exacerbation  of  chronic  obstructive  pulmonary  disease. Ther  Adv  Respir  Dis . 2020;14:1753466620961688.