## Sistem  Penghantaran  Obat  Transdermal  Dissolving Microneedle  (DMN)  Serta  Potensinya  Sebagai Penghantaran Vaksin
Dissolving Microneedles (DMNs) and Their Potency as Vaccine Delivery
Viviane Annisa*
1 Program Pasca Sarjana, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta 55281, Indonesia
*E-mail: vivianeannisa@mail.ugm.ac.id 2018

## Abstrak
Keberhasilan  vaksinasi  tidak  hanya  tergantung  pada  efektivitasnya,  tetapi  juga  pada teknologi  dalam  pembuatan,  keamanan,  serta  kenyamanan  pengguna.  Penghantaran vaksin  konvensional  menggunakan  jarum  hipodermik  memiliki  keterbatasan  yaitu sulitnya  proses  pembuatan,  risiko  jarum  yang  digunakan  lebih  dari  satu  kali,  serta menimbulkan  nyeri.  Alternatif  penghantaran  sediaan  vaksin  yaitu  melalui  transdermal. Penghantaran  vaksin  melalui  transdermal  memiliki  respon  proteksi  imun  yang  lebih besar  dibandingkan  dengan  penghantaran  melalui  injeksi  secara  subkutan  ataupun intramuskular.  Dissolving  Microneedle  (DMN)  merupakan  sistem  penghantaran transdermal  yang  banyak  memiliki  keunggulan.  DMN  telah  berhasil  menghantarkan sejumlah  makromolekul  seperti  vaksin,  insulin,  eritropoietin,  interferon-α,  hormon pertumbuhan,  dan  heparin.  Penggunaan  vaksin  mandiri  dapat  menjadi  lebih  hemat karena  mengurangi  limbah  benda  tajam,  dan  tidak  memerlukan  penyimpanan  suhu rendah. Beberapa penelitian DMN vaksin telah dilakukan uji klinik pada manusia, seperti vaksin influenza.
Kata  kunci: microneedle,  penghantaran  transdermal,  dissolving  microneedle, penghantaran vaksin

## Abstract
The  success  of  vaccination  depends  do  not  only  on  the  identification  of  effective vaccines  but  also  on  a  technology  in  making  vaccines,  safety,  and  user  convenience. Conventional  vaccine  delivery  using  hypodermic  needles  is  related  to  the  difficulty  of making  vaccines,  the  risk  of  needles  being  used  more  than  once,  and  causing  pain. Alternative  delivery  of  vaccine  is  through  transdermal  route.  Transdermal  Delivery  of vaccines  has  a  greater  immune  protection  response  than  delivery  through  injection either  subcutaneously  or  intramuscularly.  Dissolving  Microneedle  (DMN)  is  a transdermal  delivery  system  that  has  many  advantagess.  DMN  has  succeeded  in delivering  a  number  of  macromolecules  such  as  vaccines,  insulin,  erythropoietin, interferon-α,  growth  hormone,  and  heparin.  Self-administration  vaccines  can  be  cost- effective  because  it  reduces  sharps  waste,  and  does  not  require  low  temperature storage.  Several  DMN  vaccine  studies  have  been  carried  out  in  human  clinical  trials, such as influenza vaccines.
Keywords: microneedle, transdermal delivery, dissolving microneedle, vaccine delivery system

## Review

## PENDAHULUAN
Keberhasilan  vaksinasi  tidak  hanya  tergantung  pada  efektivitas  vaksin, tetapi juga teknologi dalam pembuatan vaksin, keamanan, serta kenyamanan pengguna.  Pada  penghantaran  vaksin  konvensional  terdapat  keterbatasan terkait  sulitnya  pembuatan  vaksin,  risiko  jarum  digunakan  lebih  dari  satu kali,  serta  menimbulkan  rasa  sakit    (Donnelly  dan  Singh,  2015). Penghantaran  vaksin  melalui  transdermal  merupakan  alternatif  yang  dapat dipilih  untuk  penghantaran  vaksin.  Diketahui  bahwa  penghantaran  vaksin melalui  transdermal  memiliki  respon  proteksi  imun  yang  lebih  besar dibandingkan  penghantaran  melalui  injeksi  secara  subkutan  ataupun intramuskular,  sebab  kulit  tidak  hanya  sebagai  agen  fisik,  namun  juga sebagai barier imunologi yang melindungi tubuh dari eksogen luar (Naito et al., 2012).
Pada  umumnya,  sediaan  obat  transdermal  berupa  krim  topikal,  plester transdermal,  dan  jarum  hipodermik.  Microneedle  merupakan  teknologi penghantaran  obat  transdermal  menggunakan  ratusan  jarum  berukuran mikrometer (Ita, 2017). Keuntungan microneedle dibandingkan penghantaran  transdermal  lainnya,  yaitu  tidak  menimbulkan  rasa  sakit, memiliki  onset  aksi  lebih  cepat,  permeabilitas  dan  kemanjuran  yang  lebih baik, serta memiliki  reprodusibilitas  hasil dan akurasi yang tinggi terhadap bioavailabilitas (Waghule et al., 2019).
Teknologi  Dissolving  Microneedles  (DMN)  telah  berhasil  menghantarkan sejumlah  makromolekul  seperti  vaksin,  insulin,  eritropoietin,  interferon-α, hormon pertumbuhan, dan heparin. DMN tidak menghasilkan residu benda tajam dan tidak berisiko tertinggal patahan dari microneedle karena terlarut dalam  tubuh  (Naito  et  al.,  2012).  Pada  ulasan  ini,  saya  akan mendeskripsikan sediaan DMN serta potensinya untuk penghantaran vaksin.

## Microneedle Dalam Penghantaran Obat
Microneedle  merupakan  teknik  secara  mekanik  berupa  jarum  ukuran mikrometer yang memilik panjang 100-500 µm. Strukturnya berupa piramid atau kerucut, dimana bagian puncak harus tajam agar dapat menembus kulit. Jarum  dari  sediaan  microneedle  hanya  menembus  sampai  epidermis sehingga tidak menimbulkan rasa sakit. Microneedle membentuk jalur untuk dilewati  oleh  obat  ke  dalam  kulit,  obat  yang  dilepaskan  kemudian  menuju ke  dermis  lalu  ke  sirkulasi  sistemik.  Terdapat  empat  jenis  microneedle, antara  lain  solid  microneedle  (membentuk  pori  pada  kulit  dan  biasanya digunakan  sebagai  pre-treatment),  coated  microneedle  (obat  disalut  pada permukaan  jarum),  dissolving  microneedle  (terlarut  dalam  epidermis)  dan hollow microneedle (celah jarum diisi dengan larutan obat) (Gambar 1) (Ita, 2017).
Solid  microneedle  berupa  jarum  silikon  atau  logam  yang  tidak mengandung  obat  diaplikasikan  terlebih  dahulu  ke  dalam  kulit  lalu kemudian  obat  dioleskan  di  permukaan  kulit.  Jalur  yang  telah  terbentuk oleh  jarum  mikro  akan  memudahkan  obat  untuk  masuk  melewati  stratum korneum  sehingga  lebih  banyak  obat  yang  terabsorpsi  ke  dalam  kulit. Coating Microneedle adalah solid microneedle yang disalut dengan larutan
penyalut  yang  mengandung  obat.  Setelah  diaplikasikan  ke  dalam  kulit, obat  yang  tersalut  pada  jarum  akan  terabsorpsi  oleh  kulit.  Hollow Microneedle  adalah  jarum  dengan  celah  kosong  ditengah  sebagai  tempat untuk  obat.  Obat  akan  dilepaskan  ketika  jarum  sudah  mencapai  ujung dalam  epidermis  sehingga  obat  dapat  langsung  masuk  ke  dermis. Dissolving  Microneedles  (DMN)  berupa  polimer  larut  air  yang  dicampur obat kemudian dicetak membentuk jarum ukuran mikro. Ketika masuk ke dalam kulit maka jarum tersebut akan terlarut seluruhnya (Dharadhar et al., 2019;  Y.  Kim  et  al.,  2012).  Difusi  obat  terjadi  oleh  adanya  kelembapan yang  berasal  dari  cairan  interstisial  kulit.  Microneedle  yang  penetrasi  ke dalam  kulit  akan  membentuk  rongga  sebagai  jalur  masuk  obat  dan  jalur keluar cairan interstisial. Difusi obat terjadi oleh adanya kelembapan yang berasal dari cairan interstisial kulit (Lee et al., 2008).
Gambar 1. Jenis Microneedle (MN) dikategorikan menjadi 4, yaitu solid MN, coated MN,  dissolving  MN,  dan  hollow  MN.  Saat  sediaan  microneedle  utuh diaplikasikan ke permukaan kulit (A), obat pada jarum akan dilepaskan masuk  ke  dalam  dermis  sehingga  yang  tersisa  dapat  berupa  jarum atau plester (B) (Ita, 2017)
Faktor penting dalam formulasi DMN adalah keseragaman distribusi jarum serta pemilihan material jarum yang tepat untuk pembuatan DMN. Kriteria material  yang  dipilih  antara  lain  larut  dalam  air,  kemampuan  menembus kulit,  kemudahan  proses,  serta  material  yang  aman  seperti  polisakarida. Material  berupa  polisakarida  alami  memiliki  keuntungan,  yakni  bersifat aman  terurai  dalam  tubuh  dan  tidak  terdeposit,  biokompatibel,  harga terjangkau,  banyak  tersedia,  dan  dapat  digunakan  tanpa  melalui  proses dengan  kondisi  khusus.  Contoh  polimer  yang  digunakan  untuk  formulasi DMN  misalnya  polivinilpirolidon  (PVP),  polilaktat  (PLA),  poli  laktat  ko- glikolat  (PLGA),  dekstran,  kondroitin  sulfat,  asam  hyaluronat.  Polimer dapat  mengontrol  pelepasan  obat  sehingga  cocok  digunakan  untuk  terapi pengobatan jangka panjang (Larrañeta et al., 2016; Lee et al., 2008).
DMN lebih menguntungkan dibandingkan dengan jarum silikon dan logam. DMN  tidak  menghasilkan  limbah  benda  tajam  karena  polimer  yang digunakan  dapat  terdegradasi  di  dalam  kulit.  DMN  secara  lembut berpenetrasi  ke  dalam  kulit  sehingga  mencegah  kerusakan  jaringan  akibat tekanan  mekanik  saat  pemberian.  DMN  juga  dapat  digunakan  secara mandiri  tanpa  pelatihan  medis  terlebih  dahulu  (Waghule  et  al.,  2019). Namun,  DMN  harus  memiliki  kekuatan  mekanik  yang  mencukupi  untuk
membuat  rongga  pada  stratum  korneum.  Hal  ini  menimbulkan  kesulitan untuk  mengontrol  enkapsulasi  dosis  dan  menghantarkan  obat  dari  DMN selama  obat  berdifusi  dalam  air.  Kekuatan  mekanik  jarum  dapat ditingkatkan  dengan  mengurangi  aspek  rasio  geometri  sehingga  mudah menembus  kulit.  Pengurangan  aspek  rasio  geometri  akan  menambah ketajaman jarum sehingga jarum semakin kuat menembus epidermis. DMN memerlukan waktu agar dapat terlarut secara sempurna dan masuk ke dalam kulit (Lee et al., 2008; Waghule et al., 2019).

## Pembuatan Sediaan DMN
Penggunaan  material  polimer  mudah  diproduksi  menggunakan  cetakan ukuran  mikro  pada  suhu  kamar  (Larrañeta  et  al.,  2016).  Pembuatan  DMN diawali  dengan  menyiapkan  cetakan  kemudian  dituang  sejumlah  formula larutan polimer yang mengandung obat ke dalam cetakan. Gelembung udara dihilangkan  dari  rongga  dengan  memberikan  tekanan  tinggi.  Setelah  itu larutan residu dihilangkan dari permukaan cetakan lalu dikeringkan. Cairan sebagai  alas  microneedle  dituang  lalu  diberi  tekanan  tinggi.  Terakhir, tunggu  hingga  terbentuk  padatan  sehingga  dapat  dikeluarkan  dari  cetakan (Gambar 2) (Chen et al., 2018).
Gambar 2. Proses Pembuatan Dissloving Microneedle (DMN) (Chen et al., 2018)
Pada  penelitian Ronnander,  et  al.  (2019) telah  dilakukan pembuatan  DMN menggunakan  basis  berupa  polimer  PVP.  Polimer  PVP  memiliki  sifat biokompatibel,  larut  dalam  air,  inert  serta  toksisitas  rendah.  Bahan tambahan  lainnya  diperlukan  seperti  Gliserin  dan  Polisorbat  80  sebagai surfaktan  untuk  menurunkan  tegangan  permukaan  sehingga  menghasilkan larutan yang  seragam pada cetakan microneedle dan membuat microneedle menjadi  lebih  fleksibel  sehingga  dapat  menembus  permukaan  yang  tidak rata pada kulit. Pembuatan sistem DMN menggunakan cetakan silikon. Saat pembuatan  microneedle  perlu  diperhatikan  konsistensi  dari  bentuk  jarum,
pemerian,  dan  dimensi  tanpa  bergantung  pada  komposisi  PVP  (Ronnander et al., 2019). Polimer PVP tidak boleh dikombinasikan dengan siklodekstrin karena  dapat  membentuk  kompleks  sehingga  menurunkan  absorpsi  air sebesar 36-40%. Hal ini disebabkan oleh gugus hidroksil pada siklodekstrin dapat  membentuk  ikatan  hidrogen  dengan  PVP  sehingga  membatasi pergerakan dari rantai PVP dan dapat meningkatkan kekuatan mekanik dari polimer  (Ita,  2017).  PVP  juga  telah  digunakan  pada  penelitian  Thakur (2016) untuk penghantaran obat mata karena PVP biokompatibel dengan sel retina  sehingga  aman  digunakan.  Obat  mata  dapat  penetrasi  ke  dalam jaringan okular secara cepat sehingga meningkatkan permeasi obat (Thakur et al., 2016).

## DMN Untuk Penghantaran Vaksin
Penghantaran  vaksin  melalui  transdermal  memiliki  respon  proteksi  imun yang lebih besar dibandingkan penghantaran melalui injeksi secara subkutan ataupun  intramuskular.  Kulit  tidak  hanya  sebagai  agen  fisik,  namun  juga sebagai  barier  imunologi  yang  melindungi  tubuh  dari  eksogen  luar.  Di dalam  kulit  bagian  epidermis  dan  dermis  memiliki  sel  Langerhans  dan dendritik untuk melawan patogen yang masuk ke dalam tubuh (Gambar 3). Teknologi  microneedle  dapat  digunakan  sebagai  alternatif  penghantaran vaksin yang biasa menggunakan jarum hipodermal. Jenis microneedle yang sesuai  untuk  penghantaran  vaksin  adalah  dissolving  microneedle  (DMN) karena  lebih  aman  dibandingkan  dengan  jenis  microneedle  lainnya  karena tidak  ada  risiko  tertinggal  patahan  dari  jarum.  DMN  telah  berhasil menghantarkan sejumlah makromolekul seperti vaksin, insulin, eritropoietin, interferon-α,  hormon  pertumbuhan,  maupun  heparin  (Naito  et  al.,  2012; Ono et al., 2017).
Gambar 3. Mekanisme penghantaran vaksin pada sediaan dissolving microneedle (Donnelly and Singh, 2015)
Kekurangan  dari  pembuatan  DMN  vaksin  adalah  terjadi  pemborosan antigen.  Hal  ini  dikarenakan,  volume  pada  rongga  cetakan  sangat  kecil sehingga antigen yang ditambahkan ke dalam cetakan hanya sebanyak 1.8%
pada  microneedle  sedangkan  sebanyak  43.3%  ditemukan  pada  dinding samping cetakan (McCrudden et al., 2015). Untuk mengurangi pemborosan antigen  ini,  maka  dilakukan  teknik  lokalisasi  penambahan  antigen  pada microneedle  untuk  mencegah  adanya  penempelan  pada  dinding  samping cetakan (Rodgers et al., 2018).
Teknik  ini  dilakukan  dengan  cara  menambahkan  larutan  antigen  ke  dalam cetakan terlebih dahulu, setelah itu baru ditambahkan larutan polimer tanpa antigen  (blanko).  Kemudian  dilakukan  proses  pengeringan,  selama  proses ini  terdapat  gradien  konsentrasi  obat  yang  menyebabkan  terjadinya pencampuran antar lapisan dan terjadi pula evaporasi air dari larutan blanko yang  merupakan  faktor  kunci  untuk  menentukan  drug  loading  pada  jarum (Gambar  4)  (Chu  et  al.,  2010).  Lokalisasi  antigen  dapat  dicapai  dengan menggunakan  material  basis  konsentrasi  tinggi  untuk  mencapai  viskositas yang tinggi sehingga menghalangi obat berdifusi masuk ke dalam alas DMN (Rodgers et al., 2018).
Gambar 4. Proses yang terjadi saat pengeringan, yaitu difusi dan evaporasi (Rodgers et al., 2018)

## Pengaplikasian DMN Pada Berbagai Macam Vaksin
Beberapa  penelitian  sistem  penghantaran  vaksin  menggunakan  DMN  telah dilakukan.  Pada  vaksin  hemagglutinin  trivalent  influenza  menggunakan polimer  natrium  hyaluronat  telah  diuji  klinik  pada  fase  1.  Respon  antibodi yang dihasilkan DMN ekuivalen dengan pemberian secara injeksi subkutan. Penghantaran  vaksin  influenza  secara  DMN  menghasilkan  efektivitas respon  IgG  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  injeksi  intramuskular. Selain  itu,  vaksin  influenza  secara  DMN  juga  dapat  terbuat  dari  material PVP dan CMC (Y. Kim et al., 2012; Leone et al., 2017; Shin et al., 2017).
Efektivitas  ovalbumin  secara  DMN  menggunakan  basis  kondroitin  sulfat lebih  efisien  menginduksi  respons  antibodi  spesifik  antigen  jika dibandingkan  dengan  pemberian  vaksin  secara  topikal.  Namun,  memiliki respon  yang  sama  jika  dibandingkan  dengan  sediaan  injeksi  hipodermal (Naito et al., 2012). Pada penghantaran vaksin campak, DMN dan vaksinasi subkutan  pada  dosis  yang  sama  memperlihatkan  jumlah  respon  antibodi yang  sama.  Penyimpannya  pada  suhu  kurang  dari  40 0 C  dapat  disimpan selama 4 bulan sedangkan sediaan vaksin campak di pasaran hanya sampai 7  dan  90  hari  (Edens  et  al.,  2015).    Pada  penghantaran  vaksin  untuk  Zika virus,  DMN  memperlihatkan  level  antibodi  yang  signifikan  lebih  tinggi setelah  diimunisasi  selama  4  minggu  (E.  Kim  et  al.,  2016).  Pada penghantaran  vaksin  tetanus,  dihasilkan  level  antibodi  tetanus-spesifik  IgG selama umur tikus 12 minggu dan tetap bertahan hidup saat diberikan toksin tetanus    (Siddhapura  et  al.,  2016).  Pada  antigen  rekombinan  memiliki
respon  imun  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan  injeksi  intramuskular atau intradermal (Wendorf et al., 2011).
Pembuatan  DMN  vaksin  DNA  lebih  murah  dibandingkan  dengan  tipe vaksin  lainnya.  Selain  itu  vaksin  DNA  lebih  aman  karena  tidak  berubah kembali ke bentuk virulen (Kutzler & Weiner, 2004). Namun, DMN vaksin DNA  tidak  memperoleh  respon  imun  yang  cukup  baik  pada  manusia.  Hal ini dapat diatasi dengan pembuatan menggunakan teknik “multi-layer tato”. Teknik  “multi-layer  tato”  dengan  membuat  beberapa  layer  polielektrolit yang  dapat  meningkatkan  transfeksi  lokal  dan  mengontrol  DNA  serta adjuvan pada kulit dengan perhitungan kinetik oleh komposisi film.  Teknik ini  dapat  menghasilkan  induksi  respon  imun  yang  lebih  tinggi  pada  model antigen  HIV  dibandingkan  dengan  cara  elektroporasi.  Memori  sel  T  dan ekspresi  gen  pada  kulit  primata  lebih  tinggi  dibandingkan  sediaan  injeksi intradermal. Hal ini mengindikasikan bahwa sediaan DMN berpotensi untuk meningkatkan vaksin DNA (Demuth et al., 2013; Hong et al., 2013).
Penghantaran  berbagai  jenis  vaksin  dalam  sediaan  plester  DMN  dapat meningkatkan respon imun atau titer antibodi. Pengaplikasian vaksin dalam sediaan DMN memiliki keuntungan lainnya, yakni dapat mengurangi dosis, terhindar dari risiko infeksi karena DMN berupa sediaan sekali pakai, tidak menghasilkan  limbah/sampah  medis  benda  tajam,  pengaplikasiannya  lebih mudah  tanpa bantuan tenaga kesehatan, dapat dilakukan dimana  saja  tanpa harus  datang  ke  klinik,  tidak  menimbulkan  rasa  sakit  seperti  pada  injeksi hipodermal,  ukurannya  kecil  sehingga  mudah  dibawa,  serta  biaya  produksi massal  diperkirakan  hampir  sama  seperti  produksi  injeksi  hipodermal (Koutsonanos et al., 2009).

## Arah Masa Depan
Pada umumnya, teknologi DMN dapat diterapkan dalam pembuatan sediaan vaksin untuk manusia. Beberapa penelitian DMN vaksin telah dilakukan uji klinik  pada  manusia,  seperti  vaksin  influenza.  Permasalahan  DMN  adalah harus memiliki kekuatan mekanik  yang cukup kuat untuk membuat rongga pada stratum korneum. Kekuatan mekanik jarum dapat ditingkatkan dengan mengurangi aspek rasio geometri sehingga mudah menembus kulit. Bentuk geometri  jarum  berupa  kerucut  atau  piramida,  semakin  lebar  maka  dapat menambah volume obat yang terenkapsulasi. Keseragaman distribusi jarum perlu  diperhatikan  saat  pembuatan  DMN karena akan  mempengaruhi  dosis terapi yang dihasilkan (Lee et al., 2008).
Perbedaan kondisi kulit setiap individu menyebabkan dosis yang tercapai ke dalam kulit berbeda. Perbedaan kekuatan dalam pengaplikasian DMN yang berbeda  dapat  mempengaruhi  kedalaman  penetrasi  (Hong  et  al.,  2013). Maka, perlu alat aplikator yang terjamin konsistensinya antar pengguna agar penghantaran  vaksin  dapat  maksimal.  Untuk  produksi  skala  industri,  perlu adanya  investasi  yang  besar  pada  alat  dan  proses.  Meskipun  demikian, penggunaan  vaksin  mandiri  dapat  menjadi  lebih  lemat  karena  mengurangi limbah  benda  tajam,  tidak  memerlukan  penyimpanan  suhu  rendah,  juga dapat  digunakan  sendiri  tanpa  memerlukan  bantuan  tenaga  kesehatan. Polimer  yang  digunakan  harus  melalui  uji  dermatologi  untuk  mengetahui adanya  iritasi,  perubahan  dalam  fungsi  barier  kulit,  serta  kemungkinan penetrasi  mikroba  ke  dalam  kulit.  Satu  hal  yang  penting  lainnya  adalah perlu  dilakukan  investigasi  terkait  biodistribusi  dan  akumulasi  polimer apabila DMN akan diaplikasikan pada manusia (Rodgers et al., 2018).

## REFERENSI
Chen, J., Huang, W., Huang, Z., Liu, S., Ye, Y., Li, Q.,  Huang, M., 2018, Fabrication of Tip- Dissolving  Microneedles  for  Transdermal  Drug  Delivery  of  Meloxicam,  AAPS  Pharm  Sci Tech, 19(3):1141–1151. https://doi.org/10.1208/s12249-017-0926-7
Chu,  L.  Y.,  Choi,  S.  O.,  Prausnitz,  M.  R.,  2010,  Fabrication  of  Dissolving  Polymer Microneedles  for  Controlled  Drug  Encapsulation  and  Delivery:  Bubble  and  Pedestal
Microneedle Designs, Journal of Pharmaceutical Sciences, 99(10):4228–4238. https://doi.org/10.1002/jps
Demuth, P. C., Min, Y., Huang, B., Kramer, J. A., Miller, A. D., Barouch, D. H., Hammond, P.  T.,  Irvine,  D.  J.,  2013,  Polymer  Multilayer  Tattooing  for  Enhanced  DNA  Vaccination, Nature Materials, 12(4):367–376. https://doi.org/10.1038/nmat3550
Dharadhar, S., Majumdar, A., Dhoble, S., Patravale, V., 2019, Microneedles for Transdermal Drug  Delivery:  A  Systematic  Review,  Drug  Development  and  Industrial  Pharmacy,  45(2): 188–201. https://doi.org/10.1080/03639045.2018.1539497
Donnelly,  R..,dan  Singh,  T.  R.,  2015,  Novel  Delivery  Systems  for  Transdermal  and Intradermal Drug Delivery, John WIley and Sons, LLd.
Edens, C., Collins, M. L., Goodson, J. L., Rota, P. A., Prausnitz, M. R., 2015, A Microneedle patch  Containing  Measles  Vaccine  is  Immunogenic  in  Non-human  Primates,  Vaccine,
33(37):4712–4718. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.02.074 Hong,  X.,  Wei,  L.,  Wu,  F.,  Wu,  Z.,  Chen,  L.,  Liu,  Z.,  Yuan,  W.,  2013,  Dissolving  and Biodegradable  Microneedle  Technologies  for  Transdermal  Sustained  Delivery  of  Drug  and Vaccine, Drug Design, Development and Therapy, 7:945–952. https://doi.org/10.2147/DDDT.S44401 Ita,  K.,  2017,  Dissolving  Microneedles  for  Transdermal  Drug  Delivery:  Advances  and challenges, Biomedicine and Pharmacotherapy, 93:1116–1127. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.07.019 Kim, E., Erdos, G., Huang, S., Kenniston, T., Falo, L. D., Gambotto, A., 2016, Preventative
Vaccines  for  Zika  Virus  Outbreak:  Preliminary  Evaluation,  EBioMedicine,  13:315–320. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.09.028 Kim,  Y.,  Park,  J.,  Prausnitz,  M.  R.,  2012,  Microneedles  for  Drug  and  Vaccine  Delivery, Advanced Drug Delivery Reviews, 64(14):1547–1568. https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.04.005 Koutsonanos,  D.  G.,  Martin,  M. del  P.,  Zarnitsyn,  V.  G.,  Sullivan,  S.  P.,  Compans,  R.  W., Prausnitz,  M.  R.,  Skountzou,  I.,  2009, Transdermal  Influenza  Immunization  With  Vaccine- coated Microneedle Arrays,  PLoS ONE, 4(3). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004773
Kutzler, M. A., dan Weiner, D. B., 2004), Developing DNA Vaccines That Call to Dendritic Cells, Journal of Clinical Investigation, 114(9):1241–1244. https://doi.org/10.1172/JCI23467
Larrañeta, E., Lutton, R. E. M., Woolfson, A. D., Donnelly, R. F., 2016, Microneedle Arrays as Transdermal and Intradermal Drug Delivery Systems: Materials Science, Manufacture and Commercial  Development,  Materials  Science  and  Engineering  R:  Reports,  104:1–32.
https://doi.org/10.1016/j.mser.2016.03.001 Lee,  J.  W.,  Park,  J.  H.,  Prausnitz,  M.  R.,  2008,  Dissolving  Microneedles  for  Transdermal Drug Delivery. Biomaterials, 29(13):2113–2124. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2007.12.048 Leone, M., Mönkäre, J., Bouwstra, J. A., Kersten, G., Ma, P., 2017, Dissolving Microneedle Patches for Dermal Vaccination. https://doi.org/10.1007/s11095-017-2223-2
McCrudden, M. T. C., Torrisi, B. M., Al-Zahrani, S., McCrudden, C. M., Zaric, M., Scott, C. J., Kissenpfennig, A., McCarthy, H. O., Donnelly, R. F., 2015, Laser-engineered Dissolving
Microneedle  Arrays  for  Protein  Delivery:  Potential  for  Enhanced  Intradermal  Vaccination,
Journal of Pharmacy and Pharmacology, 67(3):409–425. https://doi.org/10.1111/jphp.12248 Naito, S., Ito, Y., Kiyohara, T., Kataoka, M., Ochiai, M., Takada, K., 2012, Antigen-loaded Dissolving  Microneedle  Array  as  A  Novel  Tool  for  Percutaneous  Vaccination,  Vaccine,
30(6):1191–1197. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.11.111 Ono, A., Ito, S., Sakagami, S., Asada, H., Saito, M., Quan, Y. S., Kamiyama, F., Hirobe, S., Okada,  N.,  2017,  Development  of  Novel  Faster-dissolving  Microneedle  Patches  for Transcutaneous Vaccine Delivery, Pharmaceutics, 9(3):1–13.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics9030027
Rodgers,  A.  M.,  Courtenay,  A.  J.,  Donnelly,  R.  F.,  2018,  Dissolving  Microneedles  for Intradermal Vaccination: Manufacture, Formulation, and Stakeholder Considerations. Expert Opinion on Drug Delivery, 15(11):1039–1043. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1522301 Ronnander, J. P., Simon, L., Koch, A., 2019, Transdermal Delivery of Sumatriptan Succinate Using  Iontophoresis  and  Dissolving  Microneedles,  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences,
108(11): 3649–3656. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.07.020
Shin,  C.  I.,  Jeong,  S.  D.,  Rejinold,  N.  S.,  Kim,  Y.  C.,  2017,  Microneedles  for  Vaccine Delivery:  Challenges  and  Future  Perspectives.  Therapeutic  Delivery,  8(6):447–460. https://doi.org/10.4155/tde-2017-0032
Siddhapura,  K.,  Harde,  H.,  &  Jain,  S.,  2016,  Immunostimulatory  Effect  of  Tetanus  Toxoid loaded  Chitosan  Nanoparticles Following  Microneedles Assisted  Immunization, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine, 12(1): 213–222. https://doi.org/10.1016/j.nano.2015.10.009 Thakur, R. R. S., Tekko, I. A., Al-Shammari, F., Ali, A. A., McCarthy, H.,  Donnelly, R. F., 2016, Rapidly Dissolving Polymeric Microneedles for Minimally Invasive  Intraocular Drug Delivery, Drug Delivery and Translational Research, 6(6):800–815. https://doi.org/10.1007/s13346-016-0332-9 Waghule, T., Singhvi, G., Dubey, S. K., Pandey, M. M., Gupta, G., Singh, M., Dua, K., 2019, Microneedles:  A  Smart  Approach  and  Increasing  Potential  for  Transdermal  Drug  Delivery System, Biomedicine and Pharmacotherapy, 109:1249–1258. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.10.078
Wendorf,  J.  R.,  Ghartey-Tagoe,  E. B.,  Williams,  S.  C.,  Enioutina,  E.,  Singh, P.,  Cleary,  G. W.,  2011,  Transdermal  Delivery  of  Macromolecules  Using  Solid-state  Biodegradable Microstructures,  Pharmaceutical  Research,  28(1):  22–30.  https://doi.org/10.1007/s11095- 010-0174-y

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  menyampaikan  ucapan  terima  kasih  kepada  Prof.  Dr.  Akhmad Kharis Nugroho, M.Si., Apt  sebagai dosen pengampun mata kuliah Sistem Penghantaran  Obat  yang  telah  memberikan  ilmu  serta  motivasi  sehingga penulis dapat membuat artikel ini.
Akses  Terbuka  Artikel  ini  dilisensikan  di  bawah  Creative  Commons Lisensi  Internasional  Attribution  4.0,  yang  memungkinkan  penggunaan,  berbagi,  adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang  sesuai  kepada  penulis  asli  dan  sumbernya,  memberikan  tautan  ke  lisensi  Creative Commons,  dan  menerangkan  jika  perubahan  telah  dilakukan.  Gambar  atau  materi  pihak ketiga  lainnya  dalam  artikel  ini  termasuk  dalam  lisensi  Creative  Commons  artikel,  kecuali dinyatakan sebaliknya  dalam  batas  kredit  untuk  materi  tersebut.  Jika  materi  tidak  termasuk dalam  lisensi  Creative  Commons  artikel  dan  penggunaan  yang  Anda  maksudkan  tidak diizinkan  oleh  peraturan  perundang-undangan  atau  melebihi  penggunaan  yang  diizinkan, Anda  harus  mendapatkan  izin  langsung  dari  pemegang  hak  cipta.  Untuk  melihat  salinan lisensi ini, kunjungi https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.id .