## Kadar Asam Urat Berkorelasi dengan Kadar Hemoglobin Terglikolisasi (HbA1c) Pasien Diabetes Melitus tipe 2
Arfandhy Sanda, 1 Fitriani Mangarengi, 2 Ruland DN Pakasi 3
1 PPDS Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUP dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, 2 Departemen Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUD Syekh Yusuf, Gowa, 3 Departemen Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RS Pendidikan Universitas Hasanuddin Makassar/RS Stella Maris, Makassar,
Sulawesi Selatan, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang :  Beberapa  studi  menunjukkan  peranan  asam  urat  dalam  progresivitas  pre-diabetes  menuju  diabetes. Tujuan :  Mengetahui hubungan kadar asam urat serum dengan HbA1c pada pasien DM tipe 2 di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar. Metode : Penelitian retrospektif observasional cross-sectional menggunakan data sekunder 107 pasien DM tipe 2 yang memenuhi kriteria inklusi dan menjalani pengobatan  di  poliklinik  dan  perawatan  Interna  RS  Wahidin  Sudirohusodo  (RSWS)  periode  Januari-Desember  2016.  Uji  normalitas  data menggunakan uji Kolgomorov Smirnov dengan hasil tidak terdistribusi normal. Korelasi kadar asam urat dengan HbA1c dianalisis menggunakan uji Spearman dengan nilai p<0,05. Hasil: Dijumpai korelasi positif yang signifikan antara kadar asam urat dan HbA1c pada pasien DM tipe 2 (r=0,229; p=0,018). Simpulan : Kadar asam urat serum memiliki korelasi positif dengan HbA1c pada pasien DM tipe 2.
Kata kunci: Asam urat, diabetes melitus tipe 2, hemoglobin terglikosilasi

## ABSTRACT
Background: Some studies suggest the role of uric acid in progression of prediabetes to diabetes. Objective : To determine the correlation between  uric  acid  serum  and  glycated  haemoglobin  (HbA1c)  among  type  2  diabetes  mellitus  patients  in  Wahidin  Sudirohusodo  Hospital. Method :  A  cross-sectional  observational  retrospective  study  conducted  on  107  type  2  DM  patients  who  fulfilled  the  inclusion  criteria  and underwent treatment at Wahidin Sudirohusodo Hospital during January-December 2016. Data is not normally distributed. The correlation of uric acid with HbA1c was analyzed using Spearman test with p-value <0.05. Result: A significant positive correlation between uric acid levels and HbA1c in patients with type 2 DM (r = 0.229, p = 0.018). Arfandhy Sanda , Fitriani Mangarengi, Ruland DN Pakasi. Uric Acid Level is correlated with HbA1c Level among type 2 Diabetes Mellitus Patients
Keywords: Glycated haemoglobin, type 2 diabetes mellitus, uric acid

## PENDAHULUAN

## Latar Belakang
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  penyakit metabolik  dengan  manifestasi  hiperglikemia yang  disebabkan  gangguan  sekresi  insulin, kerja  insulin,  atau  keduanya. World Health Organization (WHO)  memprediksi  kenaikan jumlah penderita DM tipe 2 di Indonesia dari 8,4  juta  pada  tahun  2000  menjadi  21,3  juta pada  tahun  2030.  Sedangkan International Diabetes Federation (IDF) memprediksi kenaikan  jumlah  penderita  DM  tipe  2  di Indonesia  dari  9,1  juta  pada  tahun  2014 menjadi 14,1 juta pada tahun 2035. 1,2
Penyakit  DM  tipe  2  tidak  terkontrol  akan berdampak  komplikasi  kronis  pada  organ
sistemik (makroangiopati dan mikroangiopati) dan  akan  mempengaruhi  mortalitas  dan morbiditas.  Identifikasi  dini  faktor  risiko  DM tipe  2  sangat  penting  sebagai  pencegahan primer. 2-4
Hemoglobin  terglikosilasi  (HbA1c)  adalah fraksi  protein  yang  terbentuk  dari  reaksi antara  glukosa  dan  hemoglobin.  Kadar HbA1c meningkat sebesar 1% setara dengan peningkatan rata-rata glukosa plasma sebesar 35  mg/dL.  Berdasarkan  panduan  ADA,  nilai HbA1c  yang  diharapkan  sebagai  penanda glukosa  darah  terkontrol  adalah  di  bawah 6,5%. 1,2 HbA1c  merupakan gold standard untuk  evaluasi  kontrol  glikemik  pasien  3 bulan  terakhir  yang  cukup  penting  dalam
penanganan optimal pasien DM. Nilai HbA1c menurun  menandakan  kontrol  glikemik membaik. 3,4 Risiko  komplikasi  mikrovaskular dapat turun 40% jika kadar HbA1c turun 1%. 4-6
Hiperurisemia  merupakan  dampak  penyakit arteri  perifer,  resistensi  insulin,  hipertensi, dan  sindrom  metabolik.  Beberapa  studi menunjukkan korelasi positif kadar asam urat serum tinggi dengan hiperglikemia pada DM tipe 2; 1-3 pada studi lain 4,6 ditemukan tidak ada korelasi, atau ada korelasi terbalik, 7,8 sementara studi lainnya menyimpulkan hubungan kadar asam  urat  dengan  perkembangan  DM  tipe 2  masih  kontroversial  dan  membutuhkan analisis lebih lanjut. 2,5,7,8

## HASIL PENELITIAN
Pada  penelitian  ini  ingin  dipelajari  korelasi kadar  asam  urat  serum  dengan  HbA1c pada  pasien  DM  tipe  2  di  RSUP  Dr.  Wahidin Sudirohusodo (RSWS) Makassar.

## Tujuan Umum
Mengetahui  korelasi  kadar  asam  urat  serum dengan kadar HbA1c pada pasien DM tipe 2 di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo.

## Tujuan Khusus
 Mengevaluasi  kadar  asam  urat  serum pasien DM tipe 2.
 Mengevaluasi  kadar  HbA1C  pasien  DM tipe 2.
 Menentukan adakah korelasi antara kadar asam urat dan kadar HbA1c pada pasien DM tipe 2.

## METODOLOGI
Penelitian  retrospektif  observasional  dengan pendekatan cross-sectional; dilakukan  di  Unit Pelayanan Laboratorium Patologi Klinik RSUP dan Instalasi Rekam Medik RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar mulai bulan Juni-Juli 2017.
Populasi  penelitian  adalah  pasien  DM  tipe 2  di  poliklinik  Endokrin  dan  perawatan
Interna  RSUP  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo Makassar.  Pasien  didiagnosis  berdasarkan kriteria  ADA  tahun  2013,  yaitu  profil  glukosa darah  (GDS>200  mg/dl,  GDP>126  mg/dl, GD2PP>200 mg/dl), kadar HbA1c >6,5%, serta memiliki  gejala  klasik  DM  sesuai  anamnesis klinis yaitu poliuria, polidipsi, dan polifagia.
Sampel  penelitian  adalah  semua  pasien terdiagnosis  DM  tipe  2  yang  telah  menjalani pemeriksaan profil glukosa darah (gula darah sewaktu  -  GDS,  gula  darah  puasa  -  GDP, gula  darah  2  jam  postprandial  -  GD2PP), asam urat, profil lipid, dan HbA1c di Instalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo  periode  Januari-Desember 2016.
Kriteria  inklusi:  Pasien  >18  tahun  didiagnosis DM  tipe  2  yang  baru  masuk  perawatan  atau sedang dalam terapi.
Kriteria  eksklusi:  Pasien  keganasan,  anemia (pria  Hb<12  mg/dL,  wanita  Hb<11  gr/ dL),  gagal  ginjal  kronik,  sindrom  nefrotik, hipertiroid atau hipotiroid.

## HASIL
Selama  periode  Januari-Desember  2016,
didapatkan  107  pasien  DM  tipe  2  yang memenuhi  kriteria  -  55  pria  (51%)  dan 52  wanita  (49%),  dengan  rerata  umur 57,20+10,72  tahun  ( Tabel 1 ).  Rerata  kadar asam  urat  serum  7,28+2,12  mg/dL,  rerata hasil  HbA1c  9,61+2,46%,  rerata  hasil  profil glukosa darah GDS, GDP, dan GD2PP masing- masing  311,8+102,2  mg/dL,  200,7+85,8  mg/ dL, dan 299,2+93,2 mg/dL. Rerata hasil profil lipid  yaitu  kolesterol  total,  HDL,  LDL,  dan trigliserida masing-masing 205,3+58,8 mg/dL, 39,42+15,63 mg/dL, 129,88+48,40 mg/dL, dan 170,79+101,66 mg/dL ( Tabel 2 ).
Pada  uji  normalitas  Kolgomorov-Smirnov didapatkan  data  asam  urat  dan  HbA1c mempunyai distribusi tidak normal, sehingga diuji  dengan  korelasi  Spearman.  Hubungan kadar  asam  urat  dengan  HbA1c  berkorelasi positif (p=0,018; r=0,229). ( Tabel 3 ).

## PEMBAHASAN
Hasil  korelasi  positif  pada  penelitian  ini menunjukkan  bahwa  makin  tinggi  kadar HbA1c  maka  kadar  asam  urat  dalam  darah akan meningkat. Hasil yang sama didapatkan oleh  Moinuddin, et al , 3 yang  menunjukkan kadar  asam  urat  meningkat  seiring  dengan meningkatnya  HbA1c  dari  6%  hingga  9,9%. Penelitian Saqib, et al , di RS Shalamar dan RS Ghurki  Trust  tahun  2014  juga  menunjukkan korelasi  positif  antara  asam  urat  dan  HbA1c (r=0,013) namun tidak signifikan (p=0,870). 1
Pada  DM  tipe  2  terutama  pada  fase  lanjut, kadar glukosa darah yang sangat tinggi akan merangsang sel beta pankreas menghasilkan insulin  untuk  mengkonversi  sebagian  besar glukosa  menjadi  glikogen  agar  disimpan sebagai  cadangan  energi  dalam  hati  atau otot. Hal ini berdampak hiperinsulinemia dan resistensi  insulin.  Proses  hiperinsulinemia dan  resistensi  insulin  tersebut  meningkatkan aktivasi hexose phosphate shunt yang mendorong  biosintesis  dan  transformasi purin  serta  mendorong  urikogenesis.  Pada saat  yang  sama,  insulin  dapat  meningkatkan reabsorpsi asam urat di tubulus ginjal dengan menstimulasi urate anion transporter dan/ atau natrium-dependentan ion co-transporter di  membran  tubulus  proksimal  ginjal. Resistensi  insulin  juga  menyebabkan  hati memproduksi very low density lipoprotein (VLDL)  dan  mendorong  lipolisis  yang berdampak dislipidemia. Lipolisis melepaskan free fatty acid (FFA) dalam jumlah besar yang
Tabel 1. Karakteristik umum jenis kelamin
Jenis Kelamin N % Pria 55 51% Wanita 52 49% Tabel 2. Karakteristik pasien DM tipe 2 periode Januari-Desember 2016. Variabel Mean +SD Median Min-maks Umur (tahun) 57,20+10,72 57 22-80 Hemoglobin (g/dL) 13,57+1,38 13,5 11,2-16,7 HbA1c (%) 9,62+2,46 9,5 5,9-17,3 Kreatinin (mg/dL) 0,96+0,30 0,88 0,42-1,7 Asam urat (mg/dL) 7,28+2,12 7,3 3-16,9 GDS (mg/dL) 311,8+102,2 308 124-756 GDP (mg/dL) 200,7+85,8 187 68-592 GD2PP (mg/dL) 299,2+93,2 285 104-685 Kolesterol total (mg/dL) 205,3+58,8 202 96-365 Kolesterol HDL (mg/dL) 39,42+15,63 38 10-92 Kolesterol LDL (mg/dL) 129,88+48,40 118 32-288 Trigliserida (mg/dL) 170,79+101,66 146 60-597
Keterangan:  GDS:  Glukosa  darah  sewaktu,  GDP:  Glukosa  darah  puasa,  GD2PP:  glukosa  darah  2  jam  post prandial, HDL : high density lipoprotein , LDL: low density lipoprotein .
Tabel 3. Hasil uji korelasi Spearman’s rho terhadap hubungan kadar asam urat dengan HbA1c pada pasien DM tipe 2.
Variabel Median Min-maks P r keterangan Asam urat 7,3 3-16,9 0,018 0,229 Korelasi positif, signifikan HbA1c 9,5 5,9-17,3
selanjutkan akan dimetabolisme melalui beta- oxidation yang  diaktivasi  enzim nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) untuk  menghasilkan adenosine triphosphate (ATP). 2,3,5
DM  tipe  2  berhubungan  erat  dengan kerusakan  mikrovaskular  yang  berdampak pada terjadinya iskemia jaringan lokal terutama hati.  Iskemia  tersebut  mendorong  produksi laktat  yang  menghambat  ekskresi  asam  urat di  tubulus  proksimal  dan  meningkatkan degradasi adenosin diphosphate (ADP)  yang diinduksi  iskemia  untuk  menjadi adenine dan xanthine .  Zat xanthine kemudian  akan dikonversi  dengan  perantara  enzim xantine oxidase (XO)  menjadi  asam  urat  sehingga berdampak hiperurisemia. 5,6 ( Gambar 1 ).
Hiperurisemia  dapat  memicu  stres  oksidatif di  berbagai  sel,  termasuk  adiposit,  selain itu  hiperurisemia  berhubungan  dengan peningkatan  risiko  kardiovaskular,  penyakit serebrovaskular,  aterokslerosis,  dan  DM  tipe 2. 5 Hiperurisemia  yang  disebabkan  resistensi insulin akan meningkatkan reabsorpsi natrium di  tubulus  ginjal  dan  menurunkan  ekskresi asam  urat,  sehingga  konsentrasi  asam  urat dalam  sirkulasi  meningkat,  selain  itu  juga terjadi pembentukan oksida nitrat di endotel vaskular  yang  berdampak  peningkatan ketebalan  dinding  endotel  dan  secara  tidak langsung  ada  peningkatan  aktivitas  sistem saraf  simpatis  yang  berisiko  gangguan kardiovaskular ( Gambar 2 ). 5-7
Hasil  berbeda  diperoleh  pada  studi  Hidayat, dkk.  pada  82  pasien  DM  tipe  2  di  RS  Adam Malik  Medan  periode  Mei-Juli  2014  dengan hasil  korelasi  negatif  antara  HbA1c  dan kadar  asam  urat  serum  (r=-0,407;  p=0,000). Beberapa  hipotesis  yang  menjelaskan  hasil korelasi negatif antara asam urat dan HbA1c;
pertama,  kemungkinan  besar  disebabkan interaksi biokimiawi antara glukosa serum dan metabolisme  purin  meningkatkan  ekskresi asam  urat  pada  urin  (urikosuria)  selama proses  hiperglikemia  dan  glikosuria.  Salah satu  dampak  glukosuria  yaitu  menurunkan penyerapan  sodium  di  tubulus  proksimal.
Sodium berfungsi sebagai alat transpor asam urat dalam darah untuk proses penyerapan di jaringan  perifer,  sehingga  bila  kadar  sodium menurun  maka  akan  menurunkan  kadar asam  urat  dalam  darah.  Hipotesis  lain  yaitu keterlibatan  faktor  inflamasi  pada  pasien  DM tipe  2.  Hal  ini  tidak  dieksklusi  oleh  peneliti, sehingga  proses  dapat  berdampak  protektif terhadap  insidens gout dan  hiperurisemia yang secara langsung memproduksi respons inflamasi  melawan  produksi  kristal  asam urat,  sehingga  kadar  asam  urat  dalam  darah menurun. 3,7,8,9

## SIMPULAN
Pada  penelitian  ini  kadar  asam  urat  serum berkorelasi positif signifikan (r=0,229; p=0,018) dengan kadar HbA1c pada pasien DM tipe 2.

## KETERBATASAN DAN SARAN
Keterbatasan  penelitian  ini  antara  lain  tidak adanya  catatan  lama  pasien  menderita  DM dan riwayat penggunaan obat penurun lipid. Asam  urat  dapat  dipakai  sebagai biomarker alternatif  selain  HbA1c  untuk  memantau kontrol glikemik pasien DM tipe 2.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Saqib A, Butt T, Sadiq F. Uric acid levels in good controlled and poorly controled diabetic patients. Pak J Med Health Sci. 2014;8(4):855-8.
2.  Kukreja S, Kaur A, Chhabra N. Relationship between serum uric acid levels and glycaemic control in patients of type 2 diabetes mellitus. Med Sci Tech. 2012;1(3):3-8
3.  Moinuddin K, Awanti SM. Evaluation of the relationship between glycemic parameters and serum uric acid level in type 2 diabetes mellitus. Internat J Clin Biochem Rese. 2016;3(4):395-401.
4.  Bal BS, Salwan SK, Chandarana U. Study of association between HbA1c level dna lipid profile in type 2 diabetes mellitus. Ann Internat Med Dental Res. 2017;3(2):36-9.
5.  Simao  ANC,  Lozovoy  MAB,  Dichi  I.  The  uric  acid  metabolism  pathways  as  a  therapeutic  target  in  hyperuricemia  related  to  metabolic  syndrome.  Expert  Opin Therapeut Targets 2012;16(12):1175-87.
6.  Babikr WG, Elhussien AB, Abdelraheem A. The correlation of uric acid with glycemic control in type II diabetes patients. Biomed Pharmacol J. 2016;9(3):1005-8.
7.  Cui Y, Bu H, Ma X, Zhao S, Li X, Lu S. The relation between serum uric acid and HbA1c is dependent upon hyperinsulinemia in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Res. 2016;2016:7184123. doi: 10.1155/2016/7184123.
8.  Hidayat MF, Syafril S, Lindarto D. Elevated uric acid levels decreases glycated hemoglobin in type 2 diabetes mellitus. Universa Medicina 2014;33(3):199-204.
9.  Yalla MS, Vani T, Pasula S. Serum uric acid in metabolic syndrome. Internat J Med Sci Publ Health 2014;3(5):578-80
Gambar 1. Patogenesis resistensi insulin pada DM tipe 2 memicu hiperurisemia. 5
UA is less excrted depend s  on sodium excretion Decrease in sodium excretion reabsorption in renal tubules KIDNEY
IR increase in sodium
UA is actively transported and
hyperuricemia
Gambar 2. Mekanisme resistensi insulin menyebabkan hiperurisemia  dengan  peningkatan  reabsorpsi sodium di tubulus ginjal 5