## Endotel Glycocalyx : Filter pada Dinding Pembuluh Darah
Mina Hartina 1 ,Tatang Eka Rahayu 2
1 Rumah SAkit PKU Muhammadiyah Gombong
2 Program Pendidikan Dokter Spesialis II Peminatan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran/RS Hasan Sadikin Bandung

## Abstrak
Endotel vaskular pada lumennya ditutupi oleh endothelial glycocalyx , yang berinteraksi dengan aliran darah dan diduga mempunyai fungsi sebagai filter pada dinding pembuluh darah. Pada endotel pembuluh darah, glycocalyx adalah suatu anyaman dari proteoglikan dan glikoprotein yang berkaitan dengan membran endotel dan membatasi bagian  lumen  dari  pembuluh  darah,  ketebalannya  bervariasi  dari  0,5-4,5  um  tergantung  lokasinya.  Beberapa penelitian telah menunjukkan hasil yang menyokong glycocalyx memiliki fungsi proteksi dan homeostasis terhadap dinding vaskular, dimana fungsi tersebut meliputi: pemeliharaan sawar permebilitas pembuluh darah. Sehingga glycocalyx disebut “ Great Barrier Reef ” (layar penghalang yang hebat).
Kata kunci: glycocalyx, hipervolume,sepsis

## Endotel Glycocalyx: Filters On Blood Vessels Walls Abstract
Vascular endothelium in the lumen is covered by endothelial glycocalyx, which interacts with blood flow and is thought to have a function as a filter on the blood vessel wall. In vascular endothelium, glycocalyx is a webbing of proteoglycans and glycoproteins associated with endothelial membranes and limits the lumen portion of blood vessels, its thickness varies from 0.5 to 4.5 um depending on its location. Several studies have shown results that support glycocalyx has a protective and homeostatic function against the vascular wall, which includes: maintenance of blood vessel permeability. So glycocalyx is called “Great Barrier Reef”.
Key words: glycocalyx, hypervolume, sepsis

## TINJAUAN PUSTAKA
Korespondensi:Mina Hartina,dr.,SpAn Rumah Sakit PKU Muhammadiyah Gombong,Jl. Yos Soedarso No. 461 Gombong, Kebumen Jawa Tengah, Email minahartina@yahoo.com

## Pendahuluan
Endotel glycocalyx merupakan bagian penting dalam  barrier  vaskular.  Keadaan  inflamasi, hiperglikemia, iskemia, dan hipervolemia dapat menyebabkan kerusakan glycocalyx .  Kerusakan glycocalyx menyebabkan cairan terekstravasasi ke  interstisial.  Peningkatan  syndecan1  dalam plasma berhubungan dengan kerusakan endotel dan degradasi glycocalyx. 1 Pada keadaan sakit kritis, pasien dengan trauma atau pasien dengan pembedahan terjadi perubahan homeostasis cairan tubuh, terutama sering dijumpai pergeseran cairan ke rongga ketiga atau interstisial sehingga menimbulkan penumpukan cairan pada rongga-rongga tersebut. Keadaan ini terjadi karena rusaknya endothelial glycocalyx , sebuah struktur integral dari dinding vaskular.  Pada  studi  experimental  beberapa tahun terakhir, diketahui bahwa iskemik, reperfusi, tumor necrosis factor -α (TNF-α), dan atrial natriuretic peptide (ANP)  dapat  memicu kerusakan pada endothelial glycocalyx .  Karena hipervolemia akut dapat memicu pelepasan ANP,  maka  secara  teoritis  dengan  menghindari hipervolemia intravaskular dapat mencegah terjadinya kerusakan endotel glycocalyx . 5,13
Perubahan Endotel Glycocalyx Selama Inflamasi
Perubahan komposis dari glycocalyx setelah terpapar  inflamasi  adalah  hal  yang  paling  awal terjadi  selama  sepsis.  Destruksi glycocalyx mengarah kepada kerusakan kapiler, mempercepat  terjadinya  inflamasi,  agregasi platelet, koagulasi, dan hilangnya tonus vaskular. Selain memungkinkan migrasi leukosit, aktivasi endotel meningkatkan induksi nitrit oksida sintase, yang menyebabkan terjadinya pooling darah  di  perifer  sehingga  terjadi  vasodilatasi. Selain itu, pembekuan darah bergeser ke keadaan procoagulatory , dan permeabilitas vaskular meningkat karena tight-junction loosening , menyebabkan ekstravasasi cairan dan plasma protein  ke  dalam  jaringan  di  sekitarnya. Kesimpulannya, cedera dari endotel glycocalyx menyebabkan munculnya klinis critically ill pada pasien sepsis, yang dapat menyebabkan terjadinya
edema general dan hipovolemia intravaskular, tekanan darah rendah, dan frekuensi denyut nadi yang tinggi. 5
Inflamasi  lokal  atau  sistemik  menyebabkan perubahan  struktur  dan  fisiologi glycocalyx , merangsang  disfungsi  endotel.  Pertama  dan terpenting, cedera inflamasi terhadap glycocalyx terkait dengan peningkatan permeabilitas paracellular dan outflow dari albumin/cairan dalam  ruang  interstitial.  Perubahan  fungsi glycocalix selama  inflamasi  termasuk  hilangnya tonus pembuluh darah dengan pooling darah lokal, degradasi heparan sulfate mengarah ke pergeseran ke arah pro-koagulan state dengan konsekuensi mikro-trombosis, ekspresi dari adhesi molekul ditingkatkan dengan peningkatan leukosit, dan hilangnya sifat antioksidan karena cedera oksidatif progresif pada endotel. Respons inflamasi  lokal  ini  merupakan  respons  aktif dan terstruktur terhadap invasi jaringan oleh mikro-organisme  atau  sel  yang  tidak  dikenali. Pada  sindrom  klinis  dari  inflamasi  sistemik, seperti sepsis, operasi besar, trauma, iskemia/ reperfusi, dan hiperglikemia berkepanjangan, terjadi perubahan diffuse dan persisten dari glycocalyx terkait dengan disfungsi luas endotel, perubahan permeabilitas, dan gangguan oksigen dan pengiriman nutrisi ke sel. Ada bukti eksperimental bahwa ketebalan dan kekakuan dari glycocalyx endotel dikurangi oleh paparan dari lipopolisakarida (LPS) atau tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Secara klinis, perubahan ini terkait dengan hilangnya tonus pembuluh darah, hilangnya albumin, hipovolemia, pembentukan edema, dan disfungsi organ. 5 Lapisan endotel glycocalyx menjadikan permukaan endotel menjadi bertegangan negatif yang membuat permukaannya menjadi antiadhesive . Adhesi leukosit pada sel -sel endotel merupakan proses kompleks yang berhubungan dengan ditangkapnya leukosit bebas dari peredaran darah, berputar di permukaan endotel, deselerasi  dan  akhirnya  leukosit  immobilisasi. Pada proses inflamasi, permukaan tadi kehilangan sifat antiadhesivenya karena adanya aktivasi molekul  adhesi  yang  bisa  diakses  leukosit. Ada bukti yang menunjukkan proses ini disebabkan perubahan pada lapisan glycocalyx . 5
Endotel Glycocalyx : Filter pada Dinding Pembuluh Darah
Markers dari degradasi glycocalyx Syndecan 1 adalah berhubungan dengan kerusakan endotel dan degradasi glycocalyx dan dihubungkan dengan level serum dari sitokin inflamasi.  Semua  itu  dihubungkan  dengan koagulopati dan peningkatan mortalitas pada pasien  trauma.  Karena  tingkat  dari syndecan mungkin lebih tinggi pada pasien dengan sepsis dibanding dengan pasien operasi, syndecan dianggap sebagai biomarker kerusakan lebih luas dari glycocalyx karena syndecan adalah protein inti. Endocan adalah komponen lain dari glycocalyx yang bisa dilepas dalam menanggapi TNF-α dan IL-1 dan bertindak sebagai biomarker pada  pasien  dengan  sepsis.  Tingkat  sirkulasi endocan telah terbukti berkolerasi dengan keparahan sepsis, dan peningkatan level serum dari endocan dikaitkan dengan perkembangan cedera  paru  akut  setelah  major  trauma.  Seperti,
endocan dianggap sebagai biomarker yang baik untuk  menilai  disfungsi  endotel  pada  sepsis. Peningakatan mikroalbuminuria merupakan konsekuensi dari peningkatan permeabilitas akibat cedera inflamasi pada endotel glomerulus yang sering diamati dalam praktek klinis dan cedera  ginjal  akut  terkait  sepsis.  Pada  pasien sepsis, level microalbuminuria-urinary creatinine ratio (MACR) meningkat lebih cepat dibanding dengan C-reactive protein  dan  prokalsitonin. Memang, mikroalbuminuria sendiri dapat dianggap  sebagai  penanda  severitas  dari  sepsis. Glycocalyx dan sepsis merangsang perubahan permeabilitas vascular. 5
Sepsis adalah sindrom klinis dari respons sistemik  terhadap  infeksi  mikroba.  Sepsis dihubungkan dengan penurunan mikro- hemodinamik dan perfusi, mikro-trombosis dan disfungsi endotel, penurunan permeabilitas,
A Vascular lumen C B Glycocalyx Vascular lumen Vascular lumen endothellial cell endothellial cell endothellial cell Glycocalyx Glycocalyx 0,1 μm 0,1 μm 0,1 μm
Gambar 1: G lycocalyx dalam perfusi normal (atas), setelah I/R (tengah), dan setelah I/R proteksi dengan antithrombin (bawah)
Mina Hartin,Tatang Eka Rahayu
dan  perpindahan  cairan  ke  interstitial.  Endotel Glycocalyx adalah  komplek makromolekular terlibat  dalam  banyak  fungsi  endotel.  Sepsis menyebabkan degradasi glycocalyx , terjadi gangguan permeabilitas endotel disebabkan hipovolemia,  hipoalbuminemia,  dan  edema. Sel endotel melapisi bagian dalam dari jantung, pembuluh darah, dan pembuluh limfatik; membran basal dari garis matriks ekstraselular sisi ekstraluminal sel endotel. Sisi apikal sel endotel adalah situs untuk glycocalyx , yang merupakan jaringan kompleks makromolekul, termasuk proteoglikan dan sialoprotein. Perubahan struktur terkait sepsis dapat mengganggu permeabilitas endotel dihubungkan dengan pergeseran cairan interstitial  dan  edema  general.  Pada  sepsis, glycocalyx bertindak sebagai target untuk mediator inflamasi dan leukosit, dan menjelaskan kerusakan jaringan dengan klinis sepsis, termasuk cedera akut ginjal, kegagalan pernapasan, dan disfungsi  hati.  Selain  itu,  beberapa  penanda degradasi glycocalyx , seperti tingkat sirkulasi dari syndecan atau selectin , dapat digunakan sebagai marker  disfungsi endotel dan tingkat keparahan  dari  sepsis.  Meskipun  banyak  bukti eksperimental menunjukkan bahwa perubahan glycocalyx secara luas terlibat dalam kerusakan endotel yang disebabkan oleh sepsis, strategi terapi yang bertujuan memperbaiki integritas tidak  secara  signifikan  memperbaiki  kondisi pasien tersebut. 3

## Faktor-faktor yang Memicu Kerusakan
Glycocalyx Sepsis Paparan  mediator  pro-inflamasi  seperti interleukin  1  (IL-1),  IL-2,  IL-6,  TNF-α,  dan molekul  lain  yang  dihasilkan  selama  inflamasi akut seperti bradikinin, trombin, vascular endothelial growth factor (VEGF) dan histamin dihasilkan dari aktivasi endotel dan peningkatan dalam ekspresi glycocalyx dari adhesi endotel leukosit molekul 1, adhesi intraselular molekul 1 (ICAM-1), dan adhesi sel vaskular molekul 1 (VCAM-1). Protein ini mempromosikan  leukosit rolling , kepatuhan, dan migrasi, yang memulai kerusakan  inflamasi  pada  endotelium  dan
jaringan kerusakan berikutnya pada degradasi endotelium dan glycocalyx dengan peningkatan progresif paracellular permeabilitas.  Selama proses ini, molekul adhesi yang dirilis dan dapat ditemukan di dalam darah yang beredar; dengan demikian, pada pasien dengan sepsis, tingkat  sirkulasi  dari  VCAM-1  dan  ICAM- 1  paralel  dari  IL-6;  ini  lebih  jelas  pada  pasien dengan sepsis hiperglikemik, di mana kerusakan inflamasi  pada  endotel  dapat  diperburuk  oleh hiperglikemi persisten. 4,5 Penumpahan glycocalyx dan pelepasan syndecan dalam sirkulasi juga dapat mempertahankan fungsi adaptif dalam membatasi  kerusakan  inflamasi  yang  dimediasi oleh  TNF-α.  Interaksi syndecan dengan  TNF-α menyebabkan penyusunan kembali struktur sel endotel dan melonggarnya intercellular junction ; akan meningkatkan paracellular permeabilitas, memungkinkan perpindahan cairan, albumin, dan zat terlarut. Diketahui bahwa VEGF menginduksi angiogenesis dan nyata meningkatkan permeabilitas  endotel.  Renal  merelease  VEGF ketika sepsis dan acute kidney injury (AKI) dapat berkontribusi terhadap kerusakan endotel organ  distal.  Oleh  karena  itu,  penting  untuk menggarisbawahi bahwa mikroalbuminuria kemih  menjadi penanda yang diandalkan pada sepsis: yaitu kerusakan barrier endotel dan perubahan pada paracellular permeabilitas sistemik. 5
Pada pasien dengan sepsis, endotel glycocalyxl dapat dipengaruhi oleh kondisi klinis. Lipoprotein lipase-kontrol pelepasan asam lemak ke jaringan dan tempat utama aksi adalah sisi luminal sel endotel ( glycocalyx ); diet- induced hiperlipidemia menghasilkan cedera endotel yang  signifikan,  menghasilkan  transfer  protein dalam ruang sub-endotel. Hiperglikemia akut dan hiperglikemia kronik menyebabkan penumpahan glycocalyx , berkontribusi terhadap disfungsi endotel  dan  hilangnya  albumin.  Ditemukan bahwa, dibandingkan dengan orang yang sehat, pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 atau tipe 2 memiliki glycocalyx dengan volume yang berkurang. Hal ini menunjukkan bahwa inflamasi sistemik akut pada sepsis kombinasi dengan hiperglikemia kronik, resistensi insulin, stres
Endotel Glycocalyx : Filter pada Dinding Pembuluh Darah
oksidatif, atau aktivasi sistem renin-angiotensin memperkuat cedera yang sudah ada untuk glycocalyx . 5

## Reperfusi injuri
Kerusakan jaringan selama iskemia parsial atau iskemia komplet disebabkan karena kembalinya perfusi sehingga menyebabkan terjadinya gangguan. Meskipun tingkat kerusakan tergantung pada daerah yang mengalami iskemia dan dapat bervariasi,bisa terjadi disfungsi mikrovaskular, bersama dengan meningkatnya adhesi leuksoit, trombosit dan aktivasi pattway pembekuan darah. Sel-sel endotel memainkan peran sentral pada iskemia/eperfusi (I/R), pada kondisi iskemia/ reperfusi dapat melepaskan leuksoit, trombosit dan aktivasi pattway pembekuan darah dari membran.  Basal  sel  endotel  menderita  stres oksidatif, yang mengakibatkan adhesi dan migrasi leukosit, terutama di pos venula-capillary , dan peningkatan  permeabilitas  vaskular.  Terjadi peningkatan dari komponen utama glycocalyx, syndecan-1 dan heparan sulfat, dalam plasma pasien bedah vaskular dengan iskemia global atau  regional.  Kerusakan  intraoperatif  adalah sebanding  dengan  durasi  iskemia.  Dijelaskan peningkatan kadar sulfat syndecan-1 dan heparan dalam darah arteri pasien yang menjalani operasi bypass arteri koroner. Dalam kedua penyelidikan, penumpahan glycocalyx terjadi bersamaan dengan reperfusi. 4,10
Inflamasi dan trauma Respon  inflamasi  sistemik  dapat  dipicu  dengan cara klasik oleh  invasi mikroba, keadaan ini disebut sepsis, tetapi juga bisa disebabkan karena faktor nonspesifik termasuk trauma pembedahan. Dalam keadaan patologis ini, kebocoran kapiler adalah salah satu masalah klinis utama yang mengganggu preload dan menyebabkan edema interstitial, akhirnya mengarah ke gangguan mikrosirkulasi.  Endotel  pembuluh  darah  adalah salah satu tempat paling awal dari cedera selama  inflammasi.  Tanda-tanda  dari  kerusakan sel membran disertai hilangnya isi sel, edema, konversi ke phenothype pro-aggregatory dan procoagulatory ,  dan  nekrosis.  Degradasi endotel glycocalyx diprakarsai oleh mediator inflamasi. Faktor Tumor Nekrosis (TNF) -alpha
dan lipopolisakarida bakteri (LPS) pada studi eksperimental menunjukkan penumpahan glycocalyx . TNF-alpha, khususnya, mengaktifkan sel-sel mast,  sitokin, protease, histamin, dan heparanase, akan menurunkan endotel glycocalyx . Degradasi glycocalyx oleh  mediator  inflamasi hanyalah pemicu proses inflamasi lebih lanjut. 4,10

## Hipervolume
Menurut konsep klinis tradisional pertukaran antara kompartemen cairan manusia, barrier vaskular yang intak akan koloid dan protein, sedangkan air dan zat terlarut dapat bebas bergerak dalam  kompartemen  ekstraselular.  Efek  volume koloid iso-onkotik hampir 100% bila diterapkan pada subjek manusia dalam kondisi penggantian darah  pada  normovolemik  akut.  Namun,  pada pasien dengan hemodilusi pada hipervolume yang dalam konteks operasi besar,  60% dari volume ditemukan bergeser ke arah ruang interstitial dalam  beberapa  menit.  Secara  klinis    apakah 6% hydroxyethylstarch atau 5% human albumin bisa  diberikan.  Mungkin,  efek  volume  koloid berhubungan dengan perubahan dari ESL karena hypervolaemia.  Jelas,  hipervolemia  merupakan faktor patogenetik yang mengubah ESL dan, akibatnya, sebagian besar dari vaskular barrier. 4
Hubungan Glycocalyx dan Hipervolemia Air merupakan komponen terbesar dan pelarut terpenting  dari  tubuh.  Persentasenya  dapat berubah tergantung pada usia, jenis kelamin dan derajat obesitas seseorang. Cairan tubuh terbagi dalam dua kompartemen yaitu intraselular dan ekstraselular.  Ekstraselular  terbagi  dalam  ruang interstisial dan intravaskular. Selain kedua ruang tersebut, terdapat dua ruang lain yaitu ruang transelular dan ruang slowly  exchangeable yang merupakan cairan ekstraselular namun mempunyai karakteristik tersendiri dan dalam keadaan normal tidak terlalu diperhitungkan. 7 Pada keadaan sakit kritis, pasien dengan trauma atau pasien dengan pembedahan terjadi perubahan homeostasis cairan tubuh, terutama sering dijumpai pergeseran cairan ke rongga ketiga atau interstisial sehingga menimbulkan penumpukan cairan pada rongga-rongga tersebut. Keadaan ini terjadi karena rusaknya endothelial glycocalyx , sebuah struktur integral dari dinding
Mina Hartin,Tatang Eka Rahayu
vaskular.  Pada  studi  experimental  beberapa tahun terakhir, diketahui bahwa iskemik, reperfusi, tumor necrosis factor -α (TNF-α), dan atrial natriuretic peptide (ANP)  dapat  memicu kerusakan pada endothelial glycocalyx .  Karena hipervolemia akut dapat memicu pelepasan atrial natriuretic peptide (ANP),  maka  secara  teoritis dengan menghindari hipervolemia intravaskular dapat mencegah terjadinya kerusakan endothelial glycocalyx . 2,13
Sementara, jika terjadi peningkatan volume  cairan  tubuh,  maka  hormon ANP  akan meningkatkan ekskresi volume natrium dan air. ANP merupakan protein yang diproduksi oleh sel- sel otot jantung pada dinding atrium kanan pada saat diastol. ANP  akan disekresi bila volume darah meningkat dan atrium ginjal meregang secara berlebihan. ANP memasuki sirkulasi dan bekerja pada ginjal yang menyebabkan peningkatan laju  filtrasi  glomerulus,  penurunan  reabsorpsi natrium  dan  air  oleh  duktus  koligentes. ANP dapat menghambat pelepasan ADH, aldosteron, epinephrine, dan norepinephrine, mengurangi rasa haus, serta menstimulasi vasodilatasi perifer dalam mengkompensasi kelebihan cairan. 2,7,13
Kerusakan Endothelial Glycocalyx Pada Endotoxemia Severe sepsis dan syok sepsis berhubungan dengan  mortalitas  dan  morbiditas  yang  tinggi. Bermacam-macam  mekanisme  inflamasi  dan kerusakan selular terjadi pada patogenesis kegagalan  vaskular  pada  sepsis.  Sebagai tambahan, bukti-bukti terakhir menunjukkan pentingnya endotel glycocalyx pada  inflamasi mikrovaskular, dipercaya mempunyai peranan penting pada respons mikrovaskular terhadap sepsis.
Mekanisme terjadinya kegagalan mikrosirkulasi pada endotoxemia diantaranya perubahan reaksi vaskular, disfungsi endotel, leukosit, sel darah merah dan platelet/bekuan fibrin yang kaku. Bukti menunjukkan hematokrit dan flowresistance , permeabilitas, koagulasi dan adhesi leukosit mungkin diatur oleh glycocalyx . Endotelium yang ditutupi oleh glycocalyx juga mengandung proteoglycan, hyaluronan glycosaminoglycan dan secara selektif mengabsorbsi  protein  plasma.  G lycocalyx
merupakan lapisan pertama yang kontak dengan jaringan darah dan berlanjut pada serangkaian proses deregulasi dimana akan terjadi disfungsi vaskular.  Sebagai  contoh  pada  percobaan  yang dilakukan dengan merusak glycocalyx pada endotel terjadi perubahan flow resistance sekitar
20%.  Selain  itu  perubahan  pada  ketebalan glycocalyx juga berhubungan dengan hilangnya cairan ke interstisial karena lapisan ini juga mengatur  perpindahan  cairan  transvaskular. Glycocalyx juga sangat rentan terhadap radikal bebas, dimana dijumpai hilangnya glycocalyx dan defisit perfusi ke kapiler. Pemberian activated protein C dengan potensinya pada gangguan mikrosirkulasi telah menunjukkan efektif dalam mengurangi  mortalitas.  Penelitian-penelitian telah menguraikan mekanisme activated protein C pada  mikrosirkulasi  pasien  dengan  sepsis. Telah dilaporkan activated protein C mencegah berkurangnya capillary density, adhesi endotel dengan neutrophil dan meningkatkan kontrol tonus  mikrovaskular.  Keuntungan  activated protein  C  adalah  inhibisi  mekanisme  inflamasi dan kerusakan sel juga menjaga integritas endotel secara langsung maupun tidak langsung. Dimungkinkan mekanismenya melalu efek inhibisi degradasi glycocalyx . 11
Hubungan Glycocalyx dengan Distribusi Oksigen Mikrosirkulasi Menjaga metabolisme aerobik sangatlah penting untuk proses pertumbuhan karena dengan metabolisme aerobik akan terbentuk 36 mol ATP bila dibandingkan dengan metabolisme anaerob yang  hanya  menghasilkan  2  mol  ATP.  Namun adekuatnya distribusi oksigen mikrosirkulasi dan  penggunaannya  juga  penting.  Pada  proses inflamasi  hipoksia  jaringan  bisa  terjadi  dengan dijumpai tingginya kadar laktat dan meningkatnya pCO2.  Kondisi  ini  disebut  “ oxygen extraction deficit ”.  Dengan  adanya  gangguan  pada homeostasis mikrosirkulasi pada pasien dengan sepsis, hal ini dihubungkan dengan fungsi sekat vaskular,degradasi glycocalyx menyebabkan edema interstisial, yang secara tegas menurunkan oksigenasi jaringan. Oleh karena itu mengurangi edema interstisial bisa meningkatkan oksigenasi jaringan.  Dengan  memberikan  proteksi  pada glycocalyx terhadap kebocoran kapiler, terapi
Endotel Glycocalyx : Filter pada Dinding Pembuluh Darah
cairan yang adekuat diperlukan untuk mengurangi akumulasi cairan pada kompartemen interstisial. 12
Strategi Terapi Seperti dibahas di atas, endotel glycocalyx secara ekstensif terlibat dalam respons inflamasi yang berhubungan dengan sepsis dan disfungsi organ. Dengan demikian, strategi yang bertujuan untuk melindungi atau memperbaiki kerusakan glycocalyx menjelaskan target terapi sepsis. Dalam konteks ini terapi sepsis bisa dilakukan dengan supportif hemodinamik yang meliputi resusitasi cairan yang adekuat dan obat-obat vasopressor, mengatasi penyebab penyakit yang meliputi pengendalian sumber infeksi dan antibiotik yang adekuat. Pemberian  hidrokortison dan pemberian heparinase inhibition telah diteliti selama dekade terakhir bertujuan untuk melindungi atau memperbaiki kerusakan glycocalyx . 5 6,,8,9

## Suportif Hemodinamik
Resusitasi cairan Resusitasi cairan adalah salah satu prinsip dasar  untuk  pengelolaan  sepsis.  Namun,  ada bukti yang muncul bahwa jenis dan jumlah cairan mempengaruhi outcome .  Beberapa  studi klinis telah menunjukkan bahwa hypervolemia memiliki pengaruh yang merugikan pada pasien, termasuk komplikasi kardiopulmoner, insufisiensi anastomosis,  dan  kematian.  Sebuah  pilotstudy dengan pasien bedah elektif menunjukkan bahwa hipervolemia meningkatkan pelepasan atrial natriuretik  peptida  (ANP)  dan  menyebabkan kerusakan endotel glycocalyx . ANP menyebabkan pergeseran yang cepat dari cairan intravaskular ke interstitial. Integritas glycocalyx dan interaksinya dengan protein plasma, khususnya albumin, dipengaruhi oleh manajemen cairan perioperatif. Ex vivo investigasi menunjukkan bahwa albumin mencegah ekstravasasi cairan di jantung lebih efektif  daripada  kristaloid  atau  koloid  buatan. Efek ini adalah independen dari tekanan osmotik koloid, didasarkan pada interaksi albumin dengan endotel glycocalyx .  Konsentrasi  albumin  yang sangat rendah dapat mempertahankan fungsi barrier  endotel.  Meskipun  efek  menguntungkan dari albumin dalam studi eksperimental, pada pasien dengan sepsis berat  tidak meningkatkan
hasil.  Hasil  negatif  dapat  dijelaskan  oleh fakta bahwa koloid menunjukkan reaksi, telah diprediksi se, jika glycocalyx tidak rusak maka di situ ada defisit volume. Bahkan, jika glycocalyx endotel rusak, gradien tekanan onkotik memainkan peran minimal karena sejumlah besar plasma kaya protein berpindah ke dalam ruang interstitial, sehingga meminimalkan  gradien tekanan onkotik. 3,4

## Pemberian Vasopressor dan inotropik
Tujuan akhir dari terapi hemodinamik pada sepsis dan syok septik adalah mengembalikan perfusi jaringan efektif dan memperbaiki metabolisme sel. Kefektifian terapi vasopresor dinilai dengan tercapainya terget tekanan darah yang cukup untuk  memperbaiki  perfusi  jaringan.  Menurut surviving  sepsis  campign  2016  obat  vasopresor yang digunakan pada pasien sepsis adalah norepinefrin, vasopressin, epinefrin. Disarankan menggunakan dobutamin pada pasien yang tampak hipopefusi persisten walaupun sudah diberikan loading cairan yang adekuat dan vasopresor. 6

## Mengatasi Penyebab Penyakit Pengendalian sumber infeksi
Setelah diagnosis sepsis ditegakkan dan pengendalian sumber infeksi dipastikan diperlukan, maka mulai dipertimbangkan tindakan pengendalian sumber infeksi yang akan dilakukan.  Upaya  pengendalian  sumber  infeksi dapat dilakukan tindakan yaitu drainase cairan yang terinfeksi, debridement yang yang terinfeksi dan menghilangkan alat yang terinfeksi. 9

## Antibiotik yang adekuat
Terapi antibiotik awal secara empirik, adekuat dan tepat, akan meningkatkan angka harapan hidup.  Pemilihan  dan  dosis  antibiotik  yang tidak tepat serta keterlambatan pemberian akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas. 8 Peptida antimikroba sintetik mempunyai efek yang menjanjikan, bertindak sebagai obat yang ditambahkan pada kejadian antibiotik yang resisten. Dengan demikian, peptida antimikroba menurunkan  respons  inflamasi,  membunuh bakteri,  dan  merangsang  imunitas  bawaan. Antimikrobial peptide memberikan proteksi

## Mina Hartin,Tatang Eka Rahayu
terhadap bakteri gram negatif, mereka menipiskan peradangan dan meningkatkan kelangsungan hidup pada infeksi bakteri gram positif, virus, dan mix infection in vitro dan dalam studi eksperimental in  vivo.  Dengan  demikian,  peptida  antimikroba sintetik  tampaknya  menjadi  agen  anti-inflamasi yang poten pada sepsis disebakan karena interaksi dengan glycocalyx endotel. 3

## Pemberian Hidrokortison
Hidrokortison diketahui menunjukkan efek anti-inflamasi  yang  kuat.  Dengan  demikian, glukokortikoid menipiskan degradasi glikokaliks dengan menekan sitokin dan dirilisnya kemokin serta  mengurangi  migrasi  sel  inflamasi  dan degranulasi  sel  mast.  Pemberian  hidrokortison mengurangi pelepasan syndecan-1, heparan sulfate, dan hyaluronan dan akan mengurangi postischemic oksidatif stres dan transudat. Selain itu, mikroskop elektron mengungkapkan glycocalyx sebagian besar  utuh  setelah  pengobatan  hidrokortison. Sebuah  studi  prospektif  dengan  91  pasien  yang menjalani operasi jantung menunjukkan bahwa stres perioperatif dengan hidrokortison akan mengurangi inflamasi sistemik dan memperbaiki outcome.  Demikian  pula,  peran  hidrokortison dalam terapi sepsis masih kontroversial. Meskipun bukti klinisnya ada, bahwa glukokortikoid meningkatkan  efikasi  vasopressor,  tidak  pasti apakah pasien mendapatkan hasilnya atau tidak. 3
Hidrokortison menunjukkan efek protektif terhadap iskemik referfusi injuri dan pada inflamasi general.  Mencegah  migrasi  sel  inflamasi  dari sirkulasi ke jaringan dengan menghalangi sintesis kemokin  dan  sitokin.    Mekanisme  ini  termasuk dalam perubahan dalam ekspresi dan aktivitas enzim yang memproduksi agen vasodilator seperti NO dan prostasiklin. Selanjutnya, glukokortikoid dikenal untuk mencapai penurunan paracellular permeabilitas  untuk  makromolekul.  Meskipun glukokortikoid diterapkan secara rutin dalam pencegahan edema interstitial dan swelling . Stabilisasi mast-sel dengan hidrokortison dan pencegahan degranulasi dan menghabat kerusakan proteolitik untuk jaringan jantung dan glycocalyx , karena sel-sel mast membebaskan dan menghasilkan histamin, banyak sitokin, dan berbagai enzim (misalnya tryptase dan heparanase). Hal ini bisa dikaitkan dengan mempertahankan
fungsi barrier vaskular, yaitu dengan pencegahan penumpahan glycocalyx .  Hal  ini  didukung  oleh hasil dari penelitian pada pasien jantung di mana preconditioning dengan hidrokortison secara signifikan mengurangi shadding glycocalyx pada iskemik  reperfusi  injuri  dan  TNF-alpha- induced inflammation .  Saat  ini,  hidrokortison  dianjurkan hanya untuk pengobatan pasien syok septik yang tidak membaik dengan volume terapi. 3,4

## Heparinase Inhibition
Heparanase,  sebuah  heparan  sulfate  spesifik glukuronidase, memediasi terjadinya disfungsi ginjal dan trauma paru selama sepsis. Unfractional Heparin sebanding dengan sulfat heparan tetapi  memiliki  N-  dan    O-sulfat  konten  yang tinggi. Unfractional Heparin dikenal sebagai heparanase  inhibitor  yang  potent;  Namun, aktivitas antikoagulasi yang poten membatasi penggunaan  terapi  sebagai  obat  anti-inflamasi. Inhibisi heparanase oleh N-acetylated heparin (NAH)  mencegah  endotoxemia  dihubungkan dengan hilangnya glycocalyx dan adhesi neutrofil. Inhibisi heparanase tampaknya menjadi pelindung setelah  onset  sepsis.  Tertundanya  inhibisi heparanase 24 jam setelah onset sepsis dapat menyebabkan hyperpermeability endotel paru, menunjukkan bahwa heparin merupakan lung- protective intervention ketika  sepsis.  Heparin dan turunannya dapat mengikat histon melalui interaksi elektrostatik, yang menunjukkan mediator inflamasi pada sepsis terkait acute lung injury .  Namun, unfractional heparin cenderung memperburuk cedera pada pasien dengan komplikasi  perdarahan.  Data  yang  dilaporkan menunjukkan bahwa inhibisi heparanase, terutama dengan N-acetylated heparin , mungkin menjadi terapi  yang  menjanjikan  dalam  terapi  sepsis. Namun,  diperlukan  penelitian  eksperimental  dan studi  klinis  yang  banyak  untuk  memverifikasi strategi ini. 3

## Simpulan
Endotel glycocalyx merupakan bagian penting dalam  barrier  vaskular.  Keadaan  inflamasi, hiperglikemia, iskemia, dan hipervolemia dapat menyebabkan kerusakan glycocalyx .  Kerusakan
Endotel Glycocalyx : Filter pada Dinding Pembuluh Darah
glycocalyx menyebabkan cairan terekstravasasi ke  interstisial.  Peningkatan  syndecan1  dalam plasma berhubungan dengan kerusakan endotel dan degradasi glycocalyx. Strategi yang bertujuan untuk melindungi atau memperbaiki kerusakan glycocalyx terutama hidrokortison, albumin, dan resusitasi cairan yang adekuat telah diteliti selama dekade terakhir.

## Daftar Pustaka
1.  Chappell D, Jacob M, Becker BF, Hofmann- Krefer  K,  Conzen  P,  Rehm  M,  Expedition glycocalyx: a newly discovered “ Great Barrier Reef”. Anaesthetist.2008;57:959–69.
2.  Rodseth  A.The  endothelial  glycocalyx:  a review  of  the  vascular  barrier. Anaesthesia. 2014; 69:777–84
3. Martin L, Patrick K, Elisabeth Z, Tobias S, The endothelial glycocalyx:new diagnostic and  therapeutic  approaches  in  sepsis. Hindawi  Publishing  Corporation,  BioMed Research International,2016 (1):3758278
4.  Becker  BF,  Daniel  C,  Dirk  B,  Thorsten A, Matthias J, Therapeutic strategies targeting the  endothelial  glycocalyx:  acute  deficits, but great potential, Cardiovasc Res, 2010;87: 300–10
5.  Chelazzi  C,  Gianluca  V,  Paola  M,  Raffaele DG,  Chiara  A.  Glycocalyx  and  sepsis- induced alterations in vascular permeability, Crit Care. 2015; 19:26.
6. Rhodes A, Laura EE, Waleed A, Mitchell ML, Massimo A, Ricard F, dkk, Surviving sepsis campign: international guideline for management of sepsis and septic shock: Inten

## Care Med, 2016,43: 304–77
7.  Woodcock  TE,  Woodcock  TM.Revised starling equation and the glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm  for  prescribing  intravenous  fluid therapy.Br  J  of  Anaesth,2012;  108(3):384– 94.
8. Pratista H, Terapi antimikroba pada sepsis dan syok septik, Penatalaksanaan sepsis dan syok sepsik: surviving sepsis campaign bundle.Perdici.2014.
9. Tatang ER, Samsirun H, Pengendalian sumber infeksi penyebab sepsis, Penatalaksanaan sepsis dan syok sepsik: surviving sepsis campaign bundle.Perdici.2014.
10. Kolálová H, Barbora A, Lenka ŠŠ,Anna K, Lukáš K, Modulation of endothelial glycocalyx  structure  under  inflammatory conditions. Hindawi Publishing Corporation , Mediators  of  Inflammation,  2014;2014(1): 694312
11.  Merechal X, Favory R, Joulin O, Montaigne D, Hassoun S, Decoster B, dkk. Endothelial glycocalyx damage during endotoxemia coincides with microcirculatory dysfunction and  vascular  oxidative  stress.  Shock 2008;29(5):572–6
12.  Chappell  D,  Westphal  M,  Jacob  M.  The impact of the glycocalyx on microcirculatory oxygen  distribution  in  critical  illness.  Curr Opin Anaesthesiol 2009;22:155–62.
13.  Chappell  D,  Dirk  B,  Julia  P,  Matthias  J, Florian B, Michael V, dkk, Hypervolemia increases release of atrial natriuretic peptide and shedding of the endothelial glycocalyx. CritCare 2014;18:538.

## Mina Hartin,Tatang Eka Rahayu