## PERBEDAAN PEMBERIAN DOSIS EKSTRAK ETANOL BUAH ADAS TERHADAP KADAR UREUM DAN KREATININ TIKUS PUTIH JANTAN YANG DIINDUKSI PARASETAMOL
Nabila Shafira*, Putu Ristyaning Ayu Sangging, Bagus Pratama Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jalan Prof. Dr. Ir. Sumantri Brojonegoro No 1., Gedong Meneng,
Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung 35145, Indonesia *nabilashafira26@yahoo.com

## ABSTRAK
Gagal ginjal ditandai dengan meningkatnya kadar ureum dan  kreatinin dalam darah. Kerusakan ginjal dapat  diakibatkan  oleh  berbagai  macam  penyebab  seperti  infeksi,  kehamilan,  trauma  maupun  akibat efek  samping  obat.  Gagal  ginjal  imbas  obat  merupakan  salah  satu  penyebab  tersering  dari  terjadinya kerusakan  ginjal.  Buah  adas  dipercaya  memilki  kandungan  antioksidan  flavonoid  yang  berfungsi sebagai  nefroprotektor  yang  melindungi  dari  kerusakan  ginjal  akibat  radikal  bebas.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian ekstrak etanol buah adas terhadap kadar  ureum dan kreatinin  pada  tikus  putih  yang  diinduksi  parasetamol.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  dengan  metode  penelitian post-test  only  control  group  design menggunakkan  30  tikus putih galur yang dibagi dalam 5 kelompok yaitu kelompok K1 diberikan pakan standar, kelompok K2 yang diinduksi parasetamol dosis 750mg/kgBB selama 3 dari 10 hari. Pada kelompok perlakuan,  tikus diinduksi  parasetamol  750mg/kgBB  dan  diberi  ekstrak  etanol  buah  adas  setiap  hari  dalam  10  hari dengan  dosis  100mg/kgBB  (P1),  200mg/kgBB  (P2)  dan  400mg/kgBB  (P3).  Pada  analisis one  way ANOVA terhadap kadar urea dan kreatinin didapatkan p < 0,05, sehingga disimpulkan bahwa terdapat perbedaan  bermakna  pada  kelompok  kontrol  dan  kelompok  perlakuan.  Terdapat  adanya  pengaruh pemberian  ekstrak  etanol  buah  adas  terhadap  kadar  ureum  dan  kreatinin  tikus  putih  jantan  yang diinduksi parasetamol.
Kata kunci: adas; antioksidan; nefroprotektor

## DIFFERENCES IN DOSAGE OF FENNEL FRUIT ETHANOL EXTRACT AGAINST UREUM AND CREATININE LEVELS OF MALE WHITE RATS INDUCED BY PARACETAMOL

## ABSTRACT
Kidney failure is characterized by the  rise of urea and creatinine levels  in the blood. Damage of the kidney  can  be  caused  by  infection,  pregnancy,  trauma  or  side  effects  of  drugs.  Drug  induced  kidney disease is one of the most common cause of kidney failure. Fennel is believed to have contents that are beneficial for the body, one of them is flavonoid antioxidant that is believed to act as nephroprotector against kidney damage due to free radicals. This study aims to determine the effect of fennel ethanol extract  towards  urea  dan  creatinine  levels  in  paracetamol  induced  male  albino  rats.  This  is  an experimental study with a post-test only controlled group design. This study uses 30 male albino rats Sprague dawley strain that is divided into 5 groups. K1 was given standard food, K2 was induced by paracetamol with a dosage of 750mg/kg body weight for 3 of 10 days. P1, P2, and P3 were induced by paracetamol with a dosage of 750mg/kg body weight and were given fennel ethanol extracts every day for 10 days, the dose of fennel extracts are 100mg/kg body weight (P1), 200mg/kg body weight (P2), and 400mg/kg  body  weight  (P3).  Analysis  of  urea  and  creatinine  using  one  way  ANOVA  shows  p  < 0,05, therefore it could be concluded that there were meaningful differences in the control group and the  treatment  group.  Fennel  ethanol  extract  has  effects  towards  urea  and  creatinine  levels  in paracetamol induced male albino rats.

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 4 Nomor 3, Agustus 2022 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group

## Keywords: antioxidant; fennel seed; nephroprotector

## PENDAHULUAN
Ginjal  merupakan  organ  yang  berfungsi  untuk  menyaring  darah  dan  menyingkirkan  sisa metabolisme tubuh. Dalam 48 jam, kedua ginjal dapat menyaring sekitar 120-150 liter darah dan  menghasilkan  sekitar  1-2  liter  urin.  Ginjal  tersusun  dari  sekitar  sejuta  unit  nefron  yang masing  masing  terdiri  dari  glomerulus  dan  tubulus.  Ginjal  juga  menghasilkan  enzim  renin yang  berperan  dalam  tekanan  darah  dan  mengatur  kadar  garam  dalam  tubuh,  hormon erythropoietin yang  menstimulasi  produksi  sel  darah  merah,  dan  menghasilkan  bentuk  aktif vitamin D yang dibutuhkan untuk kesehatan tulang. Ginjal juga memainkan peranan penting dalam mengekskresikan obat dari tubuh, oleh karena itu ginjal merupakan organ yang rentan terhadap kerusakan akibat obat.(Stevinkel, Fouque, Wanner. 2020)
Kerusakan ginjal dapat diakibatkan oleh berbagai macam penyebab seperti infeksi, metabolik, kehamilan, trauma maupun karena efek samping obat. Kerusakan ginjal yang disebabkan oleh pengaruh  obat  disebut  juga  sebagai Drug  Induced  Kidney  Disease (DIKD).  Berdasarkan International  Society  of  Nephrology ,  kasus  terjadinya  gagal  ginjal  akut  secara  global mencapai  20%  pada  pasien  rawat  inap.  Sebanyak  17%-26%  dari  keseluruhan  etiologi  gagal ginjal  akut  disebabkan  oleh  efek  samping  obat  yang  bersifat  nefrotoksik,  dimana  angka tersebut meningkat menjadi 40% di Asia (Pusdatin Kemenkes RI, 2017; Amogimath, Majagi, 2017; Yang, 2016). Selain itu, hampir 70% pasien dengan gagal ginjal akut memilki riwayat paparan  terhadap  obat-obatan  yang  bersifat  nefrotoksik.  (Kwiatkowska,  Domanski, Deziedziejko et al , 2021)
Parasetamol  merupakan  obat  yang  bersifat  sebagai  analgesik  dan  antipiretik. Parasetamol merupakan  obat  yang  dapat  diperoleh  dengan  mudah  di  toko  obat  atau  apotek  tanpa  resep dokter, sehingga risiko penyalahgunaan parasetamol sering terjadi (Zain, Pebiansyah, Aprilia, 2021).  Selain  bersifat  hepatotoksik,  parasetamol  juga  memiliki  efek  nefrotoksik  yang  dapat menyebabkan  gagal  ginjal  akut. Parasetamol  dimetabolisme  di  hati  dan  menghasilkan metabolit  aktif  berupa N-asetyl-p-benzoquinone  imine (NAPQI)  yang  kemudian  diekskresi oleh ginjal. NAPQI merupakan senyawa oksidan yang dapat menyebabkan kerusakan pada sel tubuh dengan mekanisme stres oksidatif. (Orji, Obi, Modo et al, 2020; Freo, Ruocco, Valerio et al , 2021)
Dalam  keadaan  normal,  NAPQI  akan  diikat  oleh glutathione  sulfyhdryl (GSH)  yang merupakan  antioksidan  endogen  yang  dihasilkan  oleh  tubuh.  Apabila  terjadi  penggunaan parasetamol  dalam  jangka  waktu  dan  jumlah  yang  berlebih,  lama  kelamaan  jumlah  GSH didalam tubuh akan menurun dan lama kelamaan akan habis. Ketika GSH habis, akan terjadi akumulasi  NAPQI  tak  terikat,  NAPQI  tak  terikat  ini  akan  berikatan  dengan  sel  sel  di membran tubulus ginjal dan menyebabkan perubahan permukaan filtrasi dan koefisien filtrasi. Perubahan  pada  permukaan  filtrasi  dan  koefisien  filtrasi  ginjal  dapat  diidentifikasi  dengan terjadinya  peningkatan  kadar  ureum  dan  kreatinin  serum.  (Schult,  Acquisto,  2018;  Rusli, 2018)
Tanaman adas atau Foeniculum vulgare merupakan tanaman obat yang banyak digunakan di Indonesia. Bagian yang biasa dimanfaatkan dari tanaman adas adalah buah, biji dan daun. Biji adas banyak digunakan oleh masyarakat Indonesia sebagai penyedap masakan dan juga diolah menjadi  jamu.  Kandungan  minyak  atsiri  pada  buah  adas  seperti limonina bersifat  sebagai pengharum.  Buah  adas  dipercaya  memiliki  beberapa  manfaat  farmakologis  seperti  aktivitas antibakteri,  antijamur,  antitrombotik  dan  aktivitas  antioksidan  yang  dapat  mencegah

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group
kerusakan sel akibat radikal bebas (Susilo, 2019). Aktivitas antioksidan buah adas dipercaya datang  dari  kandungan  flavonoid  dan  vitamin  C  dalam  buah  adas  berfungsi  sebagai antioksidan  yang  mampu  mengurangai  kerusakan  jaringan  maupun  organ  yang  disebabkan oleh stress oksidatif. (Shaheen, Manzoor, Khaliq et al , 2022)
Penggunaan  farmakologis Foeniculum  vulgare telah  banyak  dibahas  di  berbagai  literatur, namun  tidak  ada  sama  sekali  penelitian  yang  menguji  aktivitas  nefroprotektor  dari  tanaman ini.  Pemanfaatan  hasil  tani  berupa  buah  adas  sebagai  agen  nefroprotektor  merupakan penerapan  dari Agromedicine. Oleh  karena  itu,  peneliti  tertarik  untuk  mengetahui  perbedaan pengaruh  pemberian  ekstrak  etanol  buah  adas  sebagai  agen  nefroprotektor  yang  dinilai  dari kadar ureum dan kreatinin darah tikus putih jantan ( Rattus novergicus ) galur Sprague dawley yang  diinduksi  parasetamol.  Adapun  tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk menilai  manfaat buah adas sebagai agen pelindung ginjal dari kerusakan akibat radikal bebas.

## METODE
Penelitian  ini  adalah  penelitian  eksperimental  dengan  rancangan  penelitian post  test  only control  group  design .  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menguji  efek  dari  suatu  perlakuan terhadap variabel terikat kelompok eksperimen dengan cara membandingkan keadaan variabel terikat pada kelompok eksperimen yang diberi perlakuan. Penelitian ini dilakukan pada bulan November sampai dengan Desember tahun 2019.
Pembuatan  ekstrak  etanol  buah  adas  dilakukan  di  Laboratorium  Fakultas  MIPA  Universitas Lampung  (Unila).  Pemeliharaan  dan  perlakuan  tikus  percobaan  dilakukan  di Animal  House Fakultas  Kedokteran  Universitas  Lampung.  Pembambilan  darah  sampel  dilakukan  di  Pusat Kesehatan  Hewan  Bandar  lampung  dan  sampel  serum  yang  telah  diambil  dikirim  ke Laboratorium Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Unila untuk dilakukan pemeriksaan kadar ureum dan kreatinin serum.
Populasi  penelitian  ini  adalah  30  ekor  tikus  putih  ( Rattus  novergicus )  jantan  galur Sprague dawley yang dibagi menjadi 2 kelompok kontrol dan 3 kelompok perlakuan . Pada kelompok kontrol  1(K1),  tikus  diberikan  pakan  standar,  dimana  pada  kelompok  kontrol  2(K2),  tikus diberikan  pakan  standar  dan  diinduksi  dengan  pemberian  parasetamol  dosis  750mg/kgBB pada  hari  ke-3,  6,  dan  9.  Pada  kelompok  perlakuan  1(P1),  2(P2),  dan  3(P3),  tikus  diinduksi dengan parasetamol dosis 750mg/kgBB pada hari ke-3, 6, dan 9  dan diberikan ekstrak etanol buah  adas  dengan  dosis  berturut  turut  100mg/kgBB,  200mg/kgBB,  dan  400mg/kgBB  setiap hari dalam 10 hari.
Kriteria inklusi sampel ialah tikus jantan sehat yang ditandai dengan pergerakan aktif, usia 2-3 bulan, dengan berat badan 200-300 gram. Adapun kriteria eksklusi dari penelitian ini adalah apabila tikus mati atau tikus tampak sakit yang ditandai dengan pergerakan tidak aktif, tidak mau  makan,  rambut  kusam  dan  rontok.  Data  yang  diperoleh  akan  dianalisa  menggunakan software pengolah data statistic IBM SPSS. Uji normalitas data dilakukan dengan uji Saphiro- Wilk dan dilanjutkan dengan uji ANOVA untuk menilai apakah data yang didapat bermakna. Dan dilanjutkan dengan uji post hoc untuk melihat perbedaan antar kelompok perlakuan.

## HASIL
Pada hari ke-11, tikus penelitian dipuasakan selama 6 jam, kemudian tikus dianestesi dengan menggunakan ketamine-xylazine. Darah  tikus  diambil  sebanyak  3  cc  secara  intrakardial. Sampel  yang  didapatkan  disentrifus  dan  serum  diambil  untuk  dilakukan  pemeriksaan  kadar ureum dan kreatinin darah. Adapun hasil dari pemeriksaan kadar ureum dan kreatinin adalah sebagai berikut
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group
Tabel 1. Hasil Pemeriksaan Kadar Ureum Kelompok Perlakuan Nilai Rerata Ureum ±  SD (mg/dL) K1 17,2 ± 1.48 K2 40,4 ± 1.82 P1 33,0 ± 2.53 P2 29,6 ± 1.82 P3 32,4 ± 1.14 Tabel 2. Uji post hoc Bonferroni Kadar Ureum Pasangan Kelompok Signifikansi K1 – K2 0,000 K1 – P1 0,000 K1 – P2 0,000 K1 – P3 0,000 K2 – P1 0,000 K2 – P2 0,000 K2 – P3 0,000 P1 – P2 0,079 P1 – P3 1,000 P2 – P3 0,247 Tabel 3. Hasil Pemeriksaan Kadar Kreatinin Kelompok Perlakuan Nilai Rerata Kreatinin ±  SD (mg/dL) K1 0,73 ± 0.015 K2 2,04 ± 0.068 P1 1,72 ± 0.046 P2 1,29 ± 0,032 P3 0,87 ± 0,032 Tabel 4. Uji Post Hoc Kadar Kreatinin Pasangan Kelompok Signifikansi K1 – K2 0,000 K1 – P1 0,000 K1 – P2 0,000 K1 – P3 0,001 K2 – P1 0,000 K2 – P2 0,000 K2 – P3 0,000 P1 – P2 0,000 P1 – P3 0,000 P2 – P3 0,000
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group

## PEMBAHASAN
Pada uji one way ANOVA kadar ureum, didapatkan nilai p yaitu 0,000 yang artinya terdapat perbedaan  bermakna  pada  kadar  ureum  antara  kelompok  perlakuan.  Uji  statistik  dilanjutkan dengan  uji post  hoc Bonferroni  untuk  mengetahui  letak  perbedaan  bermakna  kadar  ureum pada kelima kelompok yang diteliti. Hasil uji post hoc Bonferroni kadar ureum adalah sebagai berikut:
Berdasarkan hasil perhitungan dengan menggunakan uji statistik Post Hoc Bonferroni tampak adanya perbedaan yang bermakna  terhadap kadar ureum pada kelompok K1  – K2, K1 – P1, K1 – P2, K1 – P3, K2 – P1, K2 – P2, dan K2 – P3. Sedangkan pada kelompok P1 – P2, P1 – P3,  dan  P2  –  P3  tidak  menunjukkan  adanya  perbedaan  yang  bermakna. Pada  uji one  way ANOVA  kadar  kreatinin  didapatkan  nilai p =  0,000,  sehingga  dikatakan  bahwa  terdapat perbedaan  bermakna  antara  kelima  kelompok  penelitian.  Kemudian  uji  statistik  dilanjutkan dengan  uji post  hoc Games  Howell  untuk  melihat  letak  perbedaan  yang  bermakna  diantara kelima kelompok penelitian. Berdasarkan hasil perhitungan dengan menggunakan uji statistic post hoc Games Howell tampak adanya perbedaan kadar kreatinin yang bermakna pada setiap perlakuan. Dimana signifikansi diantara setiap kelompok adalah p < 0.05.
Dari  pemeriksaan  yang  telah  dilakukan,  diketahui  bahwa  terdapat  nilai  yang  abnormal  pada kadar  ureum  dan  kreatinin  serum  tikus  pada  setiap  kelompok  terutama  kelompok  kontrol positif  (K2),  kelompok  perlakuan  1  (P1),  kelompok  perlakuan  2  (P2),  dan  kelompok perlakuan  3  (P3).  Kadar  ureum  dan  kreatinin  yang  abnormal  pada  kelompok-kelompok tersebut menunjukkan bahwa pemberian parasetamol menyebabkan terjadinya kerusakan pada sel-sel  ginjal.  Keberadaan  radikal  bebas yang  berasal  dari  parasetamol  dapat mengubah  area permukaan  filtrasi  dan  memodifikasi  koefisien  filtrasi,  dimana  kedua  faktor  tersebut  dapat menurunkan  filtrasi  glomerular  yang  menyebabkan  terjadinya  akumulasi  urea  dalam  darah. (Schult, Acquisto, 2018)
Pada  penelitian  ini  terjadi  peningkatan  rerata  kadar  ureum  pada  kelompok  kontrol  positif menjadi  40,4  mg/dL,  dibandingkan  pada  kelompok  kontrol  negatif  dengan  rerata  kadar kreatinin  yaitu  17,2  mg/dL.  Selain  itu,  Pada  kelompok  K2,  didapatkan  peningkatan  kadar kreatinin yang meningkat  secara signifikan dibandingkan dengan K1, dimana rata-rata kadar kreatinin  pada  kelompok  ini  adalah  2,04  mg/dL,  sedangkan  pada  K1  rerata  kadar  kreatinin adalah  0,73  mg/dL.  Secara  statistik,  pada  kadar  ureum  tidak  ditemukan  adanya  perbedaan yang  bermakna  antara  P1,  P2,  dan  P3,  hal  ini  mengindikasikan  bahwa  ketiga  dosis  tersebut memberikan  pengaruh  yang  sama  bermakna  dalam  menurunkan  kadar  ureum.  Meskipun demikian, dapat diamati penurunan rerata kadar ureum serum paling signifikan dibandingkan K2 didapatkan pada kelompok P2 yang diberikan ekstrak etanol buah adas dengan dosis 200 mg/kgBB. Hal ini menunjukkan adanya efek proteksi dari ekstrak etanol buah adas terhadap ginjal. Hasil ini sejalan dengan penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa dosis efektif adas adalah 200mg/kgBB. (Shaheen, Manzoor, Khaliq, 2022)
Peningkatan  kadar  ureum  pada  dosis  yang  lebih  tinggi  yaitu  400mg/kgBB  dapat mengindikasikan  telah  terjadinya  efek  toksik  ekstrak  buah  adas  terhadap  ginjal  akibat  dosis yang  berlebihan.  Perbedaan  rerata  kadar  ureum  pada  ketiga  kelompok  perlakuan  dapat dipengaruhi oleh pakan dan minum tikus yang diberikan secara ad libitum , ureum merupakan hasil katabolisme protein dalam tubuh, dimana, kadar ureum dapat dipengaruhi oleh beberapa kondisi  seperti  dehidrasi  dan  juga  diet  tinggi  protein.  (Verdiansyah,  2016;  Sari  2020;  Rusli 2018) . Secara  statistik,  terdapat  perbedaan  bermakna  terhadap  kadar  kreatinin  pada  setiap kelompok  penelitian.  P1  memilki  rerata  kadar  kreatinin  lebih  rendah  dibanding  K2,  P2 memiliki  rerata  kadar  kreatinin  lebih  rendah  dibanding  P1,  dan  P3  memiliki  Rerata  kadar

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group
kreatinin  lebih  rendah  dibanding  P2.  Sehingga  dapat  dikatakan  bahwa,  semakin  tinggi  dosis ekstrak adas semakin rendah pula kadar kreatinin tikus putih yang diinduksi parasetamol.  Hal ini menunjukkan bahwa ekstrak etanol buah adas memiliki efek antioksidan dan juga bersifat sebagai nefroprotektor. (Shaheen, Manzoor, Khaliq, 2022; El-Baz, Salama, Abdel-Baky et al, 2014)

## SIMPULAN
Berdasarkan  uji one  way ANOVA,  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat  pengaruh  pemberian ekstrak  etanol  buah  adas  ( Foeniculum  vulgare )  terhadap  kadar  ureum  dan  kreatinin  darah tikus  putih  jantan  ( Rattus  novergicus )  galur Sprague  dawley yang  diinduksi  parasetamol. Hasil  pada  uji  statistik  lanjut  menunjukkan  bahwa  perbedaan  pemberian  dosis  ekstrak  buah adas  dosis  100mg/kgBB,  200mg/kgBB,  dan  400mg/kgBB  tidak  menunjukkan  perbedaan bermakna  terhadap  kadar  ureum  tikus,  namun  perbedaan  dosis  memberikan  perbedaan  yang bermakna terhadap kadar kreatinin tikus yang diinduksi parasetamol.

## DAFTAR PUSTAKA
Amoghimath  S,  Majagi  SI.  (2017).  Drug  induced  kidney  disease.  Open.  Acc.  J.    Toxicol.
2(1):1-3.
El-Baz FK, Salama ZA, Abdel-Baky HA, Gaafar AA. 2014. Hepatoprotective effect of sweet fennel  (Foeniculum  vulgare  L)  methanol  extract  against  carbon  tetrachloride  induced liver injury in rats. Int. J. Pharm. Rev. Res. 25(2): 194 – 201.
Freo U, Ruocco C, Valerio A, Scagnol I, Nisoli E.(2021). Paracetamol: a review of guideline and recommendation. J. Clin.
Med. 2021, 10, 3420.
https://doi.org/10.3390/jcm10153420
Gounden  V,  Bhat  H, Jialal  I.  (2021) Renal  Function  Test.  Tersedia  di: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507821/
Kwiatkowska  E,  Domanski  L,  Deziedziejko  V,  Kajdy  A,  Stefanska  K et  al. (2021)  The mechanism of drug nephrotoxicity and the methods of preventing kidney damage. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6109. https://doi.org/10.3390/ijms22116109
Orji BO, Obi FO, Modo EU, Osibemhe M, Otitolaiye C. (2020) Amelioration of paracetamol- induced nephrotoxicity in mice by aqueous extract from calyx of hibiscus sabdariffa lin. Nigerian society for experimental biology Vol. 32, No. 1, March 31, 2020, pages 23  – 34
Pusdatin  Kemkes  RI.  2017.  Infodatin:  Situasi  Penyakit  Ginjal  Kronis.  Jakarta:  Pusdatin Kemkes.
Rusli. (2018). Farmasi klinik. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia
Sari  LP.  (2020).  Kadar  ureum  sebelum  dan  sesudah  hemodialisa  pada  pasien  gagal  ginjal.
Jurnal laboratorium medis vol 2(2) November 2020
Schult RF, Acquisto NM.  (2018) Toxicology/practice issues:  acetaminophen and salicylates. Dalam:    Rynn  KO,  Balch  N,  Boone  D,  penyunting.  Critical  care  self-assessment programme book 2. Kansas: CCSAP. Hlm.7-22..nih.gov/pubmed/25162032

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group
Shaheen  U,  Manzoor  Z,  Khaliq  T,  Kanwal  A,  Muhammad  F, et  al. (2022)  Evaluation  of nephroprotective  effects  of  foeniculum  vulgare  mill  ,  solanium  nigrum  linn  and  their mixture against gentamicin induced- nephrotoxicity in albino rabbits. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 25(1), Mar – Apr 2014; Article No. 01, Pages: 1-9
Stevinkel P, Fouque D, Wanner C. (2020) Life/2020- future of Kidney Disease. Nephrol Dial Transplant (2020) 35: ii1–ii3 doi: 10.1093/ndt/gfaa028
Susilo MY. (2019). Potensi buah adas (Foeniculum vulgare) sebagai gastroprotektor. JIKSH 10(2) Des 2019 p346-349
Yang L. 2016. Acute Kidney Injury in Asia. Peking University First Hospital [Online Journal]
[diunduh 22 September 2019]. Tersedia dari:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5123008/pdf/kdd-0002-0095.pdf
Zain  DN,  Pebiansyah  A,  Aprilia  AY.  (2021).  Aktivitas  nefroprotektif  ekstrak  etanol  buah telang  ( clitorea  ternetea  l) terhadap  tikus  yang  diinduksi  parasetamol.  Pharmacoscript vol 4(2) agustus 2021
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 3, Agustus 2022  Hal  981 – 988 Global Health Science Group