## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY

## ASOSIASI POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA+874 A/T TERHADAP PASIEN SKIZOFRENIA

## ASSOCIATION OF INTERFERON GAMMA GENE POLYMORPHISM +874 A/T IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS
Agnes Felicia Lubis 1 , Eddy Mart Salim 2 , Abdullah Sahab 3 , Zen Hafy 4
1 Program Studi Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya dan DIV TLM, Fakultas Kesehatan, Universitas Katolik Musi Charitas Palembang
2 Bagian Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya
3 Bagian Psikiatri, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya
4 Bagian Imunologi dan Sains Transfusi, Fakultas Kedokteran,Universitas Sriwijaya (agnesf2401@gmail.com/ 081373583157)

## ABSTRAK
Pendahuluan  : Skizofrenia  adalah  psikiater  akut  dan  kronis  dengan  banyak  faktor  penentu lingkungan  dan  genetik.  Beberapa  laporan  menunjukkan  bahwa  itu  memainkan  peran  penting dalam  regulasi  sistem  kekebalan  dalam  penyebab  skizofrenia.  Bukti  yang  dikumpulkan menunjukkan  hubungan  antara  skizofrenia  dan  psikopatologi  dan  penurunan  produksi  sitokin. Polimorfisme gen Interferon gamma +874 A/T yang terletak pada pasang basa ke +874. Tujuan: Literature review ini bertujuan untuk mengidentifikasi polimorfisme gen Interferon Gamma +874 A/T pada pasien Skizofrenia.
Metode  : Desain  penelitian  adalah  literature  review.  Pencarian  literature  dilakukan  dengan melakukan penelusuran jurnal internasional dan nasional. Hasil pencarian artikel pada database ditemukan  sebanyak  32  artikel. Jumlah  artikel  yang  sesuai  kriteria  inklusi  adalah  sebanyak  28 artikel.
Hasil : literatur review didapatkan 5 jurnal yang membahas polimorfisme gen Interferon Gamma +874 A/T pada pasein skizofrenia. 5 jurnal tersebut merupakan penelitian studi kasus.
Kesimpulan  : Dari  artikel  yang  telah  dibahas,  dapat  disimpulkan  bahwa  874+  polimorfisme intron  pertama  gen  interferon  gamma  berhubungan  dengan  produksi  senyawa  ini.  Kehadiran genotipe AA  dikaitkan  dengan  penurunan  produksi  sitokin,  dan  genotipe  AT  dikaitkan  dengan produksi selulosa sedang dan TT serta produksi sel yang tinggi.
Kata kunci : skizofrenia, polimorfisme, gen interferon gamma, sitokin, genetika

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY

## ABSTRACT
Introduction  : Schizophrenia  is  an  acute  and  chronic  psychiatrist  with  many environmental and genetic determinants. Some reports suggest that it plays an important role in the regulation of the immune system in the cause of schizophrenia. The evidence collected  shows  a  link  between  schizophrenia  and  psychopathology  and  decreased cytokine production. Interferon gamma +874 A/T gene polymorphism located at base tide to  +874.  Purpose:  This  literature  review  aims  to  identify  polymorphism  of  the  Interferon Gamma +874 A/T gene in Schizophrenia patients.
Method  : Design  research  is  literature  review.  Literature  searches  are  conducted  by conducting international and national journal searches. The search results of the articles on  the  database  were  found  as  many  as  32  articles.  The  number  of  articles  that  fit  the inclusion criteria is as many as 28 articles.
Results  : The  results  of  the  literature  review  obtained  5  journals  that  discuss polymorphism gene Interferon Gamma +874 A/T in pasein schizophrenia. The 5 journals are  case  study  research.  Result:  From  the  articles  that  have  been  discussed,  it  can  be concluded  that  the  first  874+  polymorphisms  of  the  interferon  gamma  gene  are associated with the production of this compound.
Conclusion  : The  presence  of  the  AA  genotype  is  associated  with  a  decrease  in cytokine  production,  and  the  AT  genotype  is  associated  with  moderate  cellulose production and high TT as well as cell production.
Keywords : schizophrenia, polymorphism, gamma interferon gene, cytokine, genetics

## PENDAHULUAN
Skizofrenia adalah gangguan kejiwaan parah kronis dengan berbagai faktor penentu lingkungan  dan  genetik.  Gangguan  kejiwaan  yang  disebabkan  karena  Skizofrenia mempengaruhi  7  hingga  8  orang  per  1000  dari  jumlah  populasi  umum.  Prevalensi ganggunan  mental  emosional γang  ditunjukkan  dengan  tanda-tanda  tekanan  mental serta  kecemasan  terjadi  pada  umur  15  tahun  ke  atas  dengan  persentase  menggapai 9,8%  dari  jumlah  penduduk  Indonesia,  dan  bertambah  dari  tahun  2013  yang hanγa sebesar  6%.  Sebaliknya  prevalensi  dengan  gangguan  jiwa  berat,  seperti  skizofrenia mencapai  7,0  per  1.000  pendudukγang  bertambah  dari  tahun  2013  sebesar  1,7  per 1.000  penduuduk.  Angka  persentase  pada  jenis  kelamin  laki-  laki  1,4%  lebih  besar

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
dibanding  perempuan1.  Skizofrenia terjadi pada masa remaja dan dewasa muda (15-35 tahun)2.  dan  ini  terjadi  karena  disebabkan  faktor  lingkungan  dan  genetik3.  Salah  satu Riset asosiasi genetik membagikan fakta buat alterasi terpaut penyakit pada gen sistem imunitas bawaan serta adaptif 4.
Sitokin  sangat  erat  kaitannya  dengan  neurotransmiter  pusat  serta  regulasi dipengaruhi  oleh  tekanan  pikiran  5  banyak  riset  telah  menyelidiki  fungsi  dari  sitokin terhadap  kendala  kejiwaan  utama  semacam  depresi  6  skizofrenia  7  serta  kendala

## bipolar 6
Polimorfisme gen sitokin bisa mengakibatkan produksi sitokin yg tinggi atau rendah, kesamaan  buat  membuat jumlah eksklusif sitokin bisa  ditentukan  sang polimorfisme pada pada gen penyandi. Hal ini, dalam gilirannya, bisa berkontribusi dalam kerentanan,
keparahan, dan output klinis menurut aneka macam penyakit yg dipengaruhinya8.
Interferon merupakan sitokin  pleiotropik yg  mempunyai sifat  antivirus,  antiproliferatif
&  kegiatan imunomodulator.  Interferon meliputi sekelompok  protein menggunakan spektrum impak yang luas, aktivitas antivirus  hanyalah keliru satu menurut  poly fungsi IFN.  Hingga  tahun  1980,  sebagian  percobaan menggunakan IFN sudah  banyak  diteliti.
Interferon  diklasifikasikan menurut tipe  sel  asalnya,  properti  kimiawinya & sifat antigennya. Tiga jenis IFN yang dikenal merupakan leukocyte (alpha), fibroblast (beta) &
immune (gamma). IFN- γ, yang ditemukan sang Wheelock dalam tahun 19658.
Berbeda menggunakan IFN tipe I, IFN- γ bersifat acidlabile . Induksinya terjadi selama reaksi  imun dalam mitogen  atau  antigen yang merangsang  sel  T  atau  sel  natural  killer (NK).  Yang  sangat penting  karena  pengaruh imunomodulator dari IFN- γ, yang merupakan satu dasar beberapa  penginduksi  fisiologis  histocompatibility kelas II
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
antigen9.
Diketahui juga  bahwa  IFN- γ telah menurunkan kadar  serum pada pasien skizofrenia8.
Sedikit  yang diketahui, t entang hubungan sebab akibat antara penurunan produksi dan skizofrenia5.

## METODE
Jenis telaah yang digunakan dalam artikel ini berbentuk literatur review terhadap  43
Litertaur dari berbagai jurnal maupun textbook, dengan kriterai artikel yang dtinjau dalam kurun  waktu  10  tahun  terakhir.  Pengumpulan  artikel  dilakukan  pada  bulan  November 2020 - Februari 2021.

## HASIL
Kami mendapatkan 30 referensi yang berasal dari jurnal, textbook , situs WHO, situs FDA maupun situs pemerintah yang terkait tentang polimorfisme gen Interferon gamma +874  A/T pada pasien skizofrenia.

## Tabel 1 Daftar referensi (literatur) yang didapatkan
TOPIK JUMLAH REFRENSI NOMOR REFENSI SKIZOFRENIA 6 8-13 MIKROGLIA 6 14- 19 SITOKIN 6 20- 25 INTERFERON GAMMA 4 26- 29 POLIMORFISM E GEN 4 10, 30-32 INTERFERON GAMMA +874 A/T

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY

## Skizofrenia
Skizofrenia  adalah  penyakit  mental  yang  serius9  Sekitar  1%  dari  populasi  dunia menderita  skizofrenia  Ini  adalah  penyakit  mental  kronis  dan  parah8.  Penderita skizofrenia ditandai dengan penyakit Memiliki fungsi kognitif, emosional dan sosial yang mendalam.  sudah  Konfirmasi  bahwa  disfungsi  kekebalan  dapat  disebabkan  oleh Penyebab multifaktorial skizofrenia10 Berbagai macam gejala, seperti gejala positif yang dianggap  delusi  Halusinasi  dan  gejala  negatif  dianggap  apatis,  Kesenangan  rendah, penarikan  sosial  dan domain  kognitif11.  bidang  Perilaku  ini  cenderung  berbeda  dalam perwujudan dasarnya Ras, budaya atau kemungkinan kondisi lingkungan
Mempengaruhi pengobatan dan prognosis11. Fakta-fakta ini Jadikan skizofrenia sebagai penyakit  kompleks  yang  melibatkan  Banyak  gen  memiliki  efek  dan  faktor  risiko  ringan hingga  sedang  Non-keturunan,  seperti  serangan  lingkungan  dan  psikologis  ubah otak, kimia9.
Banyak  faktor  lingkungan  yang  terlibat  Peningkatan  risiko  skizofrenia,  seperti infeksi  ibu,  Komplikasi kebidanan,  hipoksia  neonatal  dan  kerusakan  otak8.  Selain  itu, kejadian skizofrenia semakin meningkat Berasal dari penyakit  menular  dan autoimun12.
Faktor  risiko  lingkungan  Ini  merekrut  sitokin  ke  otak  untuk  menengahi  proses inflamasi13.  Oleh  karena  itu,  sitokin  merupakan  pengatur  utama  respon  imun.
Peradangan  dan  perkembangan  otak  adalah  jalur  yang  umum  Digunakan  untuk  faktor genetik dan lingkungan pada skizofrenia8.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY

## Mikroglia
Mikroglia adalah sel glial dalam sistem  saraf dan dapat diaktifkan oleh berbagai neuropeptida  dan  neurotransmiter.  Sel  glial  diaktifkan  melalui  mekanisme  transduksi sinyal  yang  mirip  dengan  makrofag,  terutama  melibatkan  faktor  transkripsi  NF- κB14.
Sel  glial  dapat  membalikkan  proses  kekebalan  perifer  otak.  Sel  pembawa  oksigen (APC)  ini  mewakili  garis  keturunan  mononuklear  dari  fagosit  sistem  saraf  pusat15
"Hipotesis  skizofrenia  mikroglial"  menyatakan  bahwa  pelepasan  sitokin  inflamasi, kuinolin,  oksida nitrat  (NO)  dan  spesies  oksigen  reaktif  (ROS)  oleh  sel  mikroglial  yang diaktifkan  mengurangi  regenerasi  saraf,  kelainan  materi  putih,  dan  pembentukan  sel neuropatik16.
Pada  Studi  post-mortem  terbaru  dan  positron  emission  tomography  (PET) mendukung  temuan  ini  dan  menunjukkan  aktivasi  mikroglia  pada  fase  akut  psikosis dini17,18. Sebaliknya, studi PET skizofrenia dengan penyakit kronis tidak menunjukkan perubahan  mikroglia19.  Jadi,  seperti  yang  ditunjukkan  pada  hasil  di  atas,  studi  darah tepi  ini  menunjukkan  bahwa  perubahan  kekebalan  yang  berbeda  terjadi  dengan berbagai tahapan penyakit18.

## Sitokin
Sitokin adalah protein kecil yang disekresikan oleh sel yang memiliki efek khusus pada  interaksi  dan  komunikasi  sel-sel 19 .  Sitokin  mengatur  sekresi  protein  atau glikoprotein. Mereka berfungsi sebagai ikatan kimia antar sel dan terlibat dalam banyak proses  fisiologis  di  dalam  tubuh 20 .  Nama  yang  umum;  Nama  lain  termasuk  limfosit

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
(sitokin  yang  diproduksi  oleh  limfosit),  monokin  (sitokin  yang  diproduksi  oleh  monokin), kemokin (sitokin yang dihasilkan oleh  aktivitas kimiawi), dan interleukin (diproduksi oleh sel darah putih). Sitokin).
Bertindak  pada  sel  darah  putih  lainnya.  Sitokin  dapat  bekerja  pada  sel  sekretori (oksitosin),  sel  yang  berdekatan (efek  parasalin),  atau dalam beberapa  kasus  sel yang jauh (fungsi endokrin).
Sitokin yang disintesis oleh kelompok sel yang berbeda, adalah penghasil utama sel  T-helper  (Th)  dan  makrofag.  Sitokin  dapat  diproduksi  di  jaringan  saraf  tepi  selama proses  fisiologis  dan  patologis.  Sitokin  adalah  pengatur  penting  dari  respons  imun  / inflamasi  dan  perkembangan  otak  yang  tampaknya  merupakan  jalur  umum  untuk komponen  genetik  dan  lingkungan  dari  skizofrenia,  dan  sitokin  mengatur  respons  imun terhadap  cedera  dan  infeksi21.  Sitokin  bekerja  seperti  sinyal  sel  tunggal.  Selain mengikat  sel  kekebalan,  mereka  terlibat  dalam  pengiriman  sinyal  ke  otak  untuk menginduksi  perubahan  neurokimia,  neuroendokrin,  neurologis,  dan  perilaku.  Sitokin dapat  memiliki  pengaruh  yang  kuat  pada  transmisi  saraf  dopamin,  norepinefrin,  dan serotonin22.  Patogenisitas  neurotransmitter  dapat  menyebabkan  skizofrenia  dengan mengubah  homeostasis  respons  Th1/Th2.  Kadar  beberapa  sitokin  meningkat  pada pasien  dengan  skizofrenia,  serum,  dan  cairan  serebrospinal  (CSF)23,24.  Namun, diketahui  bahwa  respon  imun  individu  terhadap  sistem  sitokin  bergantung  pada susunan genetik dan jenis imunitas25.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022

## LITERRATURE STUDY

## Interferon Gamma
Interferon  adalah  makrofag  sel  pengaktif  sitokin  penting  dan  terlibat  dalam  fungsi kekebalan non-spesifik yang penting 26 . Interferon adalah jenis IFN terbesar kedua yang ditemukan  oleh Willock pada  tahun  1965.  Juga,  tidak  seperti  IFN  tipe  1,  IFN  bersifat asam.  Induksi  terjadi  selama  respons  imun  terhadap  limfosit  T  atau  antigen  yang merangsang  pembunuhan  alami  (NK).  Menariknya,  salah  satu  dari  sedikit  induksi fisiologis antigen kelas II adaptasi jaringan adalah efek imunomodulator dari IFN 27 .Baru- baru ini, peran interferon gamma (IFN-) dalam onset skizofrenia telah diteliti. Penelitian ini  menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  skizofrenia  mengalami  defisiensi  berulang dalam  regulasi  IFN,  dan  pentingnya  IFN  dalam  hal  fungsi  kekebalan  berasal  dari kemampuannya  untuk  menghambat  replikasi  virus  secara  langsung 28 .  Selain  itu,  IFN memainkan  peran  penting  dalam  efek  imunomodulator  dan  imunomodulatornya.  IFN yang  diproduksi oleh kelompok Th1  dari  limfosit  pembantu T,  limfosit T  sitotoksik,  dan sel pembunuh alami adalah molekul kompleks kelas I, I, II, berkat kemampuan adaptasi jaringan  sel  reseptor  oksigen  dan  molekul  potensial  yang  umum.  Merangsang ekspresi 29 .  IFN  yang  semakin  diam membedakan  sel T  helper  yang  naif  dari  sel  Th1, mengaktifkan leukosit polimorfik dan sel sitotoksik, dan meningkatkan sitotoksisitas NK.
Selain  itu,  IFN  meningkatkan  kinerja  mikroba.  Makrofag  melalui  fagositosis  dan pembentukan oksida nitrat (NO) dan spesies oksigen reaktif (ROI)29.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY

## Polimorfisme Gen Interferon Gamma +874 A/T

## Tabel 2 Daftar artikel yang ditelaah
NO Nama  Penulis Negara Tujuan Desain Sampel Prosedur Hasil Tahun dan Penerbit 1 Monica Paul- Polandia Mengidentifikasi Studi n=179 Pasi en IFN- γ gen Samojedny apakah kasus Pasien skizofrenia ditemukan polimorfisme Skizofrenia paranoid paranoid terkait Journal of kontrol Diwawanca ra IFN- γ gen dengan Molecular merupakan skizofrenia dan tersturktur Neuroscience, faktor risiko n=196 dari skala paranoid 2011 perkembangan Individu gejal a pada pria, skizofrenia sehat positi f dan tetapi tidak paranoid. nega tif pada wanita. (PANSS Adanya alel SCORE). A pada posisi Individu sehat +874 di IFN- γ merupakan Gen relawan berkorelasi dono r dengan risiko darah di 1,66 kali Departeme n lipat lebih Donor tinggi dari Darah dari Medical Perkembangan University Skizofrenia of Silesia. Paranoid pada laki- laki.
2 Dor Mohammad Iran Mengevaluasi Studi 94 94 pasien Genotipe TT

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
OBJ
Kordi- hubungan kasus Pasien skizofrenia  dari IFN- γ skizofrenia  yang baru antara Tidak Tamandani, kontrol didiagnosis Signifikan polimorfisme yang dan tidak et.al. dan Pada dioba ti Jurnal Penelitian gen + 874 T / eksperim Baru (usia rata- gangguan Sel dan rata: 47,53 skizofrenia Molekuler A pada pasien Ental Didiagn ±10.801) (OR = 4, dengan osis dan dan (rata- (2014) Tidak rata usia 95% CI, skizofrenia Diobati onset: 0.17-261.5). Dan 20.79 ± Juga, untuk Kelomp 8.729) yang  AT dan Ok dirawat di gabungan Kontrol Rumah genotipe AT Terdiri Sakit Azadi  + TT dari dari  98 dan Subjek EmamHoss  IFN-telah ein selama terdeteksi 2010 dan risiko 2011 di penyakit Teheran, yang besar Iran. (OR = 1,25. Kelompok 95% CI, kontrol 0,20-8,75; terdiri dari atau = 1,28, 98 subjek 95% CI, yang 0,21-8,95). terlepas dari tanda- tanda gangguan neuropsikiat ri 3 Achraf jemli, Tunisia Mengidentifik Studi n = 218 Pasien Gene et.al. Asi apakah  kasus Pasien skizofrenia Polimorfisme A Journal of polimorfisme skizofrenia  ini  dirawat IFN- γ + Dari IFN- γ  kontrol di 874A / T Molecular and Gen n = 162 departemen  berhubungan
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
Cellular merupakan keluarga psikiatri dengan Immunology, faktor risiko pasien Rumah subtipe 2017 perkembangan Sakit skizofrenia skizofrenia. Universitas  paranoid Fattouma pada laki- Bourguiba laki. di Monastir  Kehadiran (Tunisia) yang alel resesif (T) berjumlah berkorelasi 53 dengan risiko perempuan skizofrenia dan 165  paranoid laki-laki 2,18 kali dan untuk  lebih tinggi. kontrolnya adalah donor darah tanpa riwayat pribadi atau keluarga dari gangguan kejiwaan yang berjumlah 33 perempuan dan 129 laki-laki. 4 Roslinda Indonesia Mengetahui Studi n = 124 Kelompok Frekuensi Damanik,  et.al hubungan kasus Pasien kasus genotip AA antara skizofre adalah pada Journal of polimorfisme kontrol nia, subjek kelompok Medical gen IFN- γ +874 A/T dan n = 124 berumur pasien  adalah Sciences, 2020 skizofrenia kelompok  20-60 31,5%, pada pada kontrol. tahun, kelompok penderita dirawat kontrol skizofrenia inap di RSJ adalah 46%. suku Batak Prof. M. OR Ildrem ditemukan

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
Medan, 2,83 (95% CI Indonesia. 1,36-5,86, Kelompok p=0,005). kontrol Frekuensi adalah genotype AT pendonor dari gen IFN- di Unit γ +874 A/T transfusi lebih tinggi darah pada Rumah kelompok Sakit kasus Umum dibanding Pirngadi, kontrol, alel Medan, T terlihat Indonesia lebih tinggi pada pasien dibandingkan dengan
kelompok kontrol (46.0% vs 33.5%,
p=0.006,
OR=0.59
95% CI 0.41- 0.85, p=0.006). 5 Lekshmy India Menghubungka  Studi n = 248 248 pasien Polimorfisme Srinivas , et.al n antara gen kasus Pasien skizofrenia gen sitokin Journal of sitokin pro- skizofrenia (98 laki-laki pro-inflamasi neuroinflamatio inflamasi IL6 kontrol n= dan 146 pada IL1A n, 2016 dan IFNG 244 perempuan) rs1800587, dalam dengan IL6 Kontrol perkembangan kelompok rs1800796, skizofrenia usia rata-rata TNFA 33+/-11 rs361525, dan tahun dan IFNG 244 kontrol rs2069718 (83 laki-laki dikaitkan dan 161 dengan perempuan) skizofrenia. dengan Studi ini juga kelompok memberikan usia rata-rata bukti

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY OBJ
33 tahun + / signifikan - 7 tahun untuk interaksi Yang epistatik yang termasuk kuat di antara dalam gen sitokin populasi pro-inflamasi berbahasa IL6 dan IFNG Melayu dalam

## DISKUSI
Studi  Literatur  review  dari  5  artikel  yang  membahas  tentang  polimorfisme  gen interferon  gamma  +874  A/T  pada  pasien  skizofrenia.  Pada  studi  yang  dilakukan  oleh Roslinda Damanik, et.al, 202029 . Menemukan kekambuhan genotipe AA adalah 31,5%,
43,5%  AT,  dan 25%  TT  pada  kelompok  kebugaran.  Genotipe  kelompok  kontrol  adalah AA  46%,  AT  41,1%,  dan  TT  12,9%.  Sebagai  hasil  dari  analisis  regresi  logistik,  nilai  p genotipe  (1)  adalah  0,005.  Jadi,  ada  hubungan  antara  genotipe  1  (AA  versus  TT)  dan kejadian skizofrenia. Atau = 2.83, IC 1.36-5.86. Ini berarti bahwa orang dengan genotipe AA 2,83 kali lebih mungkin mengembangkan skizofrenia dibandingkan dengan genotipe TT. Nilai p untuk genotipe (2) adalah 0,097. Artinya tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik antara genotipe 2 (AT versus TT) dan kejadian skizofrenia.
Pada  studi  yang  dilakukan  oleh  oleh  Samojedny et  al, 201130.  Hal  ini  sesuai dengan  penelitian  pada  kelompok  dengan  angka  genotipe  AA  sebesar  23,46%,  AT 55,31%, dan TT 21,23%. Proporsi genotipe AA pada kelompok kontrol adalah 5,10%, AT = 79,08%, dan TT 15,82%. Penelitian ini menemukan hubungan antara polimorfisme gen IFN + 874A / T dengan kejadian skizofrenia. Pada genotipe lain, genotipe AA ditemukan
y ang cocok perkembangan secara etnis skizofrenia. di Kerala, India Selatan.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
meningkatkan  prevalensi  skizofrenia  sebesar  5,88  kali  (95%  CI  2,84-12,17,  p  <0,05) dibandingkan dengan genotipe AT / TT.
Penelitian ini dilakukan oleh Tamandani et al, 201431. Mereka menemukan AA 3,22,
AT  93,55,  TT  3,22  pada  kelompok  pasien.  Genotipe  AA  adalah  8%  pada  kelompok kontrol  dan  2%  pada  TT  90%.  Dalam  studi  ini,  tidak  ditemukan  hubungan  antara polimorfisme gen IFN (A / T +874) dan terjadinya skizofrenia pada populasi Iran.
Studi  yang  dilakukan  oleh  Jemli  dkk,  201632.  Ini  berbeda  dengan  penelitian  orang yang menemukan bahwa kelompok pasien memiliki genotipe AA 50%,  38,5% AT, dan 11,5%  TT.  Pada  kelompok  kontrol,  genotipe  AA  adalah  56,8%,  AT  38,3%,  dan TT  4,9%.  Studi  ini menemukan  hubungan  antara  polimorfisme  gen  IFN  (874A  /  T  +) dan  skizofrenia  pada  populasi  Tunisia,  dan  genotipe  TT  meningkatkan  kejadian skizofrenia sebesar 2,64 kali.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Srinivas L, et.al, 201610. Mereka menyimpulkan
IFNG  874  A/T  ditemukan  terkait  dengan  skizofrenia  dalam  populasi  kami  pada  tingkat genotipe  dengan peningkatan  frekuensi  genotipe  AA  pada  pasien  skizofrenia  (  P  = 0,40).  Pada  kelompok  pasien nilai  menggunakan  analisis  subkelompok  berdasarkan jenis  kelamin,  kami mengamati hubungan yang sangat kuat dengan IFNG +874 A/T ( P
< 0,001) dengan AA sebagai genotipe risiko untuk wanita.

## KESIMPULAN DAN SARAN

## Kesimpulan
Interferon  dikodekan  oleh  gen  yang  terletak  pada  kromosom  12  (12q15).  Transfer
SNP  berulang  dari  A  ke  T  bukannya  874+  dikaitkan  dengan  peningkatan  level  IFN- γ mRNA dan sitokin serum. Polimorfisme pada +874 dari gen IInterferon gamma dikaitkan

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
dengan  produksi  sitokin  ini.  Beberapa  bukti  menunjukkan  bahwa  polimorfisme  +  874 pada intron pertama dari gen Interferon gamma dikaitkan dengan produksi senyawa ini.
Adanya  genotipe  AA  dikaitkan  dengan produksi  sitokin  rendah,  genotipe  AT  dengan produksi selokin tingkat sedang dan TT dengan produksi sel tinggi.

## Saran
Penentuan kerentanan gen yang terkait dengan skizofrenia belum dapat dikonfirmasi karena  hasil  yang  berbeda  dari  penelitian  lain.  Yang  terpenting,  genotipe  harus berinteraksi  untuk  menghasilkan  fenotipe  visual  yang  mencakup  lingkungan.  Bagi penulis  selanjutnya,  penelitian  ini  dapat  menjadi  patokan  untuk  sampel  yang  lebih homogen di lapangan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Kami  mengucapkan  terima  kasih  kepada  seluruh  Civitas  Akademik  Program  Studi Magister  Biomedik  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sriwijaya  dan  seluruh  Civitas Program  Studi  D.IV  Teknologi  Laboratorium  Medik  Fakultas  Kesehatan  Universitas Katolik  Musi  Charitas  Palembang  atas  segala  bantuannya  dan  dukungannya.  Kami berharap memberikan informasi yang berguna di kemudian hari.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kemenkes RI. Riset kesehatan dasar. Jakarta : Kementrian Kesehatan Republik Indonesia; 2018.
2.  Owen MJ, Sawa A, Mortensen PB. Schizophrenia. The Lancet . 2016;388(10039):86-97. doi:10.1016/s0140-6736(15)01121-6
3.  Kirkpatrick  BW,  Morris  CA.  2015.  A  major  gene  for bovine  ovulation rate.  PLoS One 2015:10; e0129025:1-13.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
4.  Khandaker,  M.  M.,  Boyce,  A.  N.,  Osman,  N.  Dan  Hossain,  ABM.  S.: Physiochemical  and  Phytochemical  Properties  of  Wax  Apple  (Syzygium samarangense  [Blume]  Merrill  &  L.  M.  Perry  var.  Jambu  Madu)  As  Affected  by Growth Regulator Application. The Scientific World Journa 2012, 20, 11-12.
5. Kronfol  Z,  Remick  DG.  Sitokin  dan  otak:  implikasi  untuk  psikiatri  klinis.  Am  J Psikiatri. 2000; 157 (5): 683 - 94.
6.  Maes M, Stevens WJ, Declerck LS, et al. Significantly increased expression of T- cell  activation  markers  (interleukin-2  and  HLA-DR)  in  depression:  Further evidence  for  an  inflamatory  process  during  that  illness. Progress  in  Neuro- Psychopharmacology and Biological Psychiatry . 1993;17(2):241-255. doi:10.1016/0278-5846(93)90045-t
7.  Fineberg  AM,  Ellman  LM.  Inflammatory  Cytokines  and  Neurological  and Neurocognitive Alterations in the Course of Schizophrenia. Biological Psychiatry . 2013;73(10):951-966. doi:10.1016/j.biopsych.2013.01.001.
8.  Kim H-J, Eom C-Y, Kwon J, et al. Roles of interferon-gamma and its target genes in  schizophrenia:  Proteomics-based  reverse  genetics  from  mouse  to  human. PROTEOMICS . 2012;12(11):1815-1829. doi:10.1002/pmic.201100184.
9.  Orgogozo  V,  Morizot  B,  Martin  A.  The  differential  view  of  genotype-phenotype relationships. Front Genet. 2015;6:179. https://doi.org/10.3389/fgene.2015.00179 . 10. Srinivas  L,  Vellichirammal  NN,  Alex  AM,  Nair  C,  Nair  IV,  Banerjee  M.  Pro- inflammatory cytokines and their epistatic interactions in genetic susceptibility to schizophrenia. Journal  of  Neuroinflammation .  2016;13(1).  doi:10.1186/s12974- 016-0569-8.
11. Zhang, XY, Zhou, DF, Cao, LY, Zhang, PY dkk., Menurun produksi interleukin-2 (IL-  2),  sel yang  mensekresi IL-2  dan sel CD4  +  pada  pasien skizofrenia  bebas pengobatan. J. Psikiater. Res. 2002, 36, 331 –336.
12. Penner  JD,  Brown  AS.  Faktor  infeksi dan  nutrisi  prenatal  dan  risiko  Skizofrenia dewasa. Ahli Rev Neurother. 2007; 7 (7): 797 - 805.
13. Kinney  DK,  Hintz  K,  Shearer  EM,  et  al.  A  unifying  hypothesis  ofschizophrenia: abnormal  immune  system  development  may  help  explainroles  of  prenatal hazards,  post-pubertal  onset,  stress,  genes,  climate,infections,  and  brain dysfunction. Med Hypotheses. 2011;74(3):555 – 63.9.
14. Watanabe Y, Someya T, Nawa H. Cytokine hypothesis of schizophreniapathogenesis:  evidence  from  human  studies  and  animal  models. PsychiatryClin Neurosci. 2012;64(3):217 – 30.
15. Wang, H., Yang, H., Shivalila, C.S., Dawlaty, M.M., Cheng, A.W., Zhang, F.,and Jaenisch, R. (2013). One-step generation of mice carrying mutations inmultiple genes by CRISPR/Cas- mediated genome engineering. Cell153,910 –918.
16. Steiner,  J.,  Bogerts, B.,  Sarnyai,  Z., Walter, M.,  Gos, T., Bernstein,  H.G.,  Myint, A.M., 2011a. Bridging the gap between the immune and glutamate hypotheses of schizophrenia  and  major  depression:  potential  role  of  glial  NMDA  receptor modulators  and  impaired  blood – brain barrier  integrity. World J Biol.  Psychiatry, in press.
17. Myint,  A.M.,  2012.  Kynurenines:  from  the  perspective  of  major  psychiatric disorders. FEBS J. 279, 1375 –1385.
18. Doorduin, J., de Vries, E.F., Willemsen, A.T., de Groot, J.C., Dierckx, R.A., Klein, H.C., 2009. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J. Nucl. Med. 50, 1801 –1807.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 5 Issue 2: July – December 2022
LITERRATURE STUDY
19. Van  Berckel,  B.N.,  Bossong,  M.G.,  Boellaard,  R.,  Kloet,  R.,  Schuitemaker,  A., Caspers,  E.,  Luurtsema,  G.,  Windhorst,  A.D.,  Cahn,  W.,  Lammertsma,  A.A., Kahn,  R.S.,  2008.  Microglia  activation  in  recent-onset  schizophrenia:  a quantitative  (R)-[11C]PK11195  positron  emission  tomography  study.  Biol. Psychiatry 64, 820 –822.
20. Takano,  A.,  Arakawa,  R.,  Ito,  H.,  Tateno,  A.,  Takahashi,  H.,  Matsumoto,  R., Okubo,  Y.,  Suhara,  T.,  2010.  Peripheral  benzodiazepine  receptors  in  patients with  chronic  schizophrenia:  a  PET  study  with  [11C]DAA1106.  Int.  J. Neuropsychopharmacol. 13, 943 –950.
21. Zhang  JM,  An  J.  Cytokines,  inflammation  and  pain.  Int  anesthesiol  clin. 2007;45(2): 27-37.
22. Kontsek  P,  Kontsekova  E.  Forty  years  of  interferon.  Acta  virologica.  1997;  41: 349-353.
23. Kronfol  Z,  Remick  DG.  Cytokines  and  the  brain:  implications  for  clinical psychiatry. Am J Psychiatry. 2000;157(5):683 –94.
24. Müller  N,  Ackenheil  M.  Psychoneuroimmunology  and  the  cytokine  action  in  the CNS:  implications  for  psychiatric  disorders.  Prog  Neuropsychopharmacol  Biol Psychiatry. 1998;22(1):1 –33.
25. Zhang  XY,  Zhou  DF,  Zhang  PY,  et  al.  Elevated  interleukin-2,  interleukin-6  and interleukin-8  serum  levels  in neuroleptic-free  schizophrenia:  association with  psychopathology. Schizophr Res. 2002;57(2):247 –58.
26. Strous  RD,  Shoenfeld  Y.  Schizophrenia,  autoimmunity  and  immune  system dysregulation:  a comprehensive  model  updated  and  revisited.  J  Autoimmun. 2006;27(2):71 –80.
27. Boehm U, Klamp T,  Groot M,  Howard JC.  Respons seluler terhadap  interferon- gamma. Annu Rev Immunol 199; 15: 749 –95.
28. Pravica  V,  Asderakis A,  Perrey  C,  Hajeer  A,  Sinnott  PJ,  Hutchinson  IV.  In  vitro produksi  IFN-gamma  berkorelasi  dengan  polimorfisme  ulangan  CA  dalam  gen IFN-gamma manusia. Eur J Immunogenet 199; 26: 1 –3.
29. Damanik  R,  Effendy  E,  Husada  MS.  The  Relation  of  Gene  Polymorphism Interferon  Gamma+874  A/T  and  Schizophrenia  Occurred  in  Batak  Ethnicity. Open  Access  Macedonian  Journal  of  Medical  Sciences .  2020;8(A):70-75. doi:10.3889/oamjms.2020.3975.
30. Samojedny  MP,  Owezarek  A,  Suchanek  R,  Kowalezyk  M,  Danilow  AF, Norkowska  P  et  al.  Association  study  of  Interferon  gamma  (IFN- γ)  ++874  T/A gene polymorphisms with paranoid shcizophrenia. J mol neurosci 2011; 43: 309- 315.
31. Tamandani  DMK,  Najafi  M,  Mojahed  A,  Shahraki  A.  Analysis  of  IFN- γ  (++874 A/T)  and  IL-10  (-1082  G/A)  genes  polymorphisms  with  risk  of  schizophrenia. Jorrnal of cell and molecular research 2014;6(2): 64-68.
32. Jemli A, Eshili A, Trifa F, Mechri A, Zaafrane F, Gaha L, et al. Association of the IFN- γ (++874 A/T) genetic polymorphism with paranoid schizophrenia in tunisian population. 15 Immunological investigation 2016;13.