Meta-analysis of the influence of the etiology of cirrhosis carrying capacity on the success of curcumin as therapy
Meta-analisis pengaruh faktor daya dukung etiologi sirosis terhadap keberhasilan curcumin sebagai terapi Winnie Nirmala Santosa 1 , Dwi Martha Nur Aditya 2 *
1,2 Laboratorium Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Surabaya, Jalan Raya Kalirungkut, Surabaya – 60293, Indonesia, email: dwimartha@staff.ubaya.ac.id

## I N F O  A R T I K E L

## A B S T R A C T

## ARTICLE HISTORY:
Artikel diterima: 17 Oktober 2022 Artikel direvisi: 8 November 2022 Artikel disetujui: 23 November 2022

## KORESPONDEN
Dwi Martha Nur Aditya, dwimartha@staff.ubaya.ac.id, Orcid ID: 0000-0002-3550-0289

## ORIGINAL ARTICLE
Halaman: 271 - 279 DOI: https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.828
Penerbit: Universitas Jenderal Achmad Yani Yogyakarta, Indonesia. Artikel terbuka yang berlisensi CC-BY- SA .
Background: Cirrhosis  is  a  liver  disease  that  affects  20-30%  of  people  in Indonesia. The etiologic of cirrhosis include autoimmune, hepatitis B, portal vein thrombosis, and alcoholism. The existence of etiological factors may but has not been proven to, influence the success of curcumin therapy. Objective: This  meta-analysis  examines  the  research  to  show  how etiological  variables  might  affect  cirrhotic  patients'  response  to  curcumin treatment.
Methods: The searching terms "curcuma," "curcumin," and "cirrhosis" were used  to  find  articles  in  databases.  Beginning  on  January  1,  2020,  through August 31, 2022, search data for articles was collected. The article search procedure complies with PRISMA chart requirements.
Results: Overall  effect  size  between  treatment  groups  vs.  placebo  on autoimmune factor (Ai) namely P= 1.09 (95% CI= 0.44 – 2.74); hepatitis B (HpB) namely P=0.88 (95% CI= 0.25 – 3.08); portal vein thrombosis (TVP) ie P=0.65 (95% CI= 0.14 – 2.99); alcoholic (Alk) namely P = 0.28 (95% CI = 0.04 – 1.77). This demonstrates how the HpB, TVP, and Alk variables have an impact on both groups but not the Ai factor.
Conclusion: The  etiological  variables  HpB,  TVP,  and  Alk  may  affect  how well curcumin treatment for cirrhosis works
Keywords: Chirrosis, curcumin, etiology

## A B S T R A K
Latar Belakang: Sirosis merupakan penyakit hati yang menyerang 20-30% penduduk  di  Indonesia.  Penyebab  sirosis  meliputi  autoimun,  hepatitis  B, trombosis vena porta, dan alkoholisme. Adanya faktor etiologi mungkin tetapi belum terbukti, mempengaruhi keberhasilan terapi curcumin.
Tujuan: Meta-analisis  ini  mengkaji  penelitian  untuk  menunjukkan bagaimana  variabel  etiologi  dapat  memengaruhi  respon  pasien  sirosis terhadap pengobatan curcumin.
Metode :  Istilah  pencarian  "curcuma",  "curcumin",  dan  "sirosis"  digunakan untuk  menemukan  artikel  di  database.  Mulai  1  Januari  2020  hingga  31 Agustus  2022,  data  pencarian  artikel  dikumpulkan.  Prosedur  pencarian artikel sesuai dengan persyaratan bagan PRISMA.
Hasil: Ukuran efek keseluruhan antara kelompok perlakuan vs plasebo pada faktor autoimun (Ai) yaitu P= 1,09 (95% CI= 0,44 – 2,74); hepatitis B (HpB) yaitu  P=0,88  (95%  CI=  0,25 –  3,08);  trombosis  vena  portal  (TVP)  yaitu P=0,65 (95% CI= 0,14 – 2,99); beralkohol (Alk) yaitu P = 0,28 (95% CI = 0,04 – 1,77). Ini menunjukkan bagaimana variabel HpB, TVP, dan Alk berdampak pada kedua kelompok tetapi tidak pada faktor Ai.
Kesimpulan: Variabel  etiologi  HpB,  TVP,  dan  Alk  dapat  memengaruhi seberapa baik pengobatan curcumin untuk sirosis bekerja ).
Kata kunci: Curcumin, etiologi, sirosis

## PENDAHULUAN
Sirosis  merupakan  tahap  akhir  dari fibrosis  progresif  yang  disebabkan  oleh kerusakan  pada  hati  dengan  berbagai  faktor etiologi  dan  merupakan  masalah  kesehatan utama  di  seluruh  dunia.  Sirosis  ditandai dengan akumulasi ekstraseluler protein matriks  (termasuk  kolagen  I,  III  dan  IV)  dan distorsi arsitektur hati 1 . Sirosis hati menempati urutan  ke-7  sebagai  penyebab  kematian  di Amerika  diperkirakan  sekitar  5,5  juta  orang (2% populasi Amerika) menderita sirosis hati yang  dikarenakan  konsumsi  alkohol 2 .  Data prevalensi di Asia Tenggara diperkirakan lebih dari  70%  penduduknya  terinfeksi  virus Hepatitis  B  dan  sekitar  20%  berkembang menjadi  sirosis  hati 3 .  Di  Indonesia,  kasus sirosis  hati  diperkirakan  terdapat  28  juta penduduk 4 .
Kerusakan jaringan kronis dan peradangan menyebabkan aktivasi sel stellata hepatik  (HSC)  yang  menjadi  kontraktil  dan deposit  kolagen  di  ruang  Disse.  Ini  bisa akhirnya  menyebabkan  gangguan  struktur fungsional  lobulus  hati  dan  peningkatan resistensi  terhadap  aliran  darah  portal 5 .
Peningkatan deposisi kolagen antara hepatosit,  sinusoid  dan  pengecilan  ukuran fenestra  endotel  menyebabkan  kapilarisasi sinusoid. Penyempitan sinusoid oleh kontraktil HSC dan kapilarisasi meningkatkan resistensi aliran darah dan berkontribusi pada perkembangan hipertensi portal 6,7 . Komplikasi portal hipertensi merupakan penyebab utama kematian dengan sirosis 8 . Meskipun
kemajuan  telah  dibuat  dalam  pengelolaan sirosis  hati  dan  komplikasinya,  strategi
pencegahan harus bermanfaat dalam mengurangi beban penyakit ini 9,10 .
Curcuma longa tanaman yang termasuk dalam famili jahe, banyak digunakan sebagai  bahan  makanan  pewarna  dan merupakan  salah  satu  bahan  utama  dalam bubuk  kari.  Kunyit  telah  lama  digunakan dalam  pengobatan  Indo  Cina  sebagai  anti inflamasi untuk mengobati gangguan pencernaan  dan  hati,  untuk  pengobatan penyakit  kulit  dan  penyembuhan  luka 11 .
Kandungan  aktif  utama  dalam  kunyit  adalah kurkumin (diferuloyl metana) yang pemberiannya  bersifat  terapeutik  dalam model  hewan  pengerat  dari  sejumlah  usus, pankreas dan penyakit hati 12,13 . Anti-inflamasi, anti oksidan dan penghambat faktor nuklir-kB (NF-kB)  mendasari  efek  menguntungkan kurkumin dalam kondisi ini 14 . Telah dilaporkan bahwa  kurkumin  mencegah  pembentukan kolagen  tipe  I  dengan  mengaktifkan  HSC 15 dan mengurangi fibrosis hati dan peradangan pada model hewan pengerat steatohepatitis 16,17 .
Berbagai  penelitian  telah  banyak mengungkapkan efek terapi curcumin terhadap  kasus  sirosis,  namun  belum diungkapkan faktor-faktor apa saja yang dapat mempengaruhi  efektivitas  senyawa  tersebut dalam keberhasilan terapi sirosis. Oleh karena itu,  tujuan  penelitian  meta-analisis  ini,  untuk mengungkapkan faktor etiologi sirosis terhadap efektivitas terapi oleh curcumin.

## METODE

## Review question
Review  questions  pada  meta-analisis ini menggunakan panduan pendekatan PICO,
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.828
sebagai  berikut:  (P)  Pasien,  kondisi  sirosis dengan  faktor  etiologi  autoimun,  hepatitis  B, trombosis vena porta, alkoholik; (I) Intervensi, terapi  alternatif  curcumin;  (C)  Control, placebo;  (O)  Outcomes,  daya  dukung  faktor etiologi terhadap keberhasilan terapi curcumin untuk pasien sirosis. Dari analisis PICO, maka dirumuskan review question untuk studi meta- analisis ini yaitu “Apakah faktor etiologi dapat mempengaruhi  keberhasilan  terapi  curcumin pada pasien sirosis?”

## Strategi pencarian dan kriteria eligibilitas
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  meta- analisis  untuk  mengungkapkan  faktor  daya dukung etiologi sirosis terhadap keberhasilan terapi  menggunakan  curcumin.  Pencarian literatur secara elektronik dilakukan melalui 3 database pencarian  artikel  jurnal,  antara  lain
PubMed , ScienceDirect ,  dan Proquest .  Kata
pencarian yang
digunakan,
meliputi:
“curcuma”, “curcumin” and “cirrhosis”.
Pencarian  dilakukan  dalam  rentang  waktu publikasi  artikel  antara  1  Januari  2020 –  31
Agustus 2022. Kriteria inklusi dalam penelitian ini,  antara  lain:  (1)  tahun  publikasi  artikel 01/01/2020 –  31/08/2022,  (2)  jenis  artikel
randomized  control  trial ,  (3)  bahasa  Inggris,
(4)  subjek  penelitian  manusia.  Sedangkan kriteria  eksklusi,  antara  lain:  (1)  jenis  artikel review , case  report , case  series ,  (2)  hasil laporan  tidak  dalam  angka  kuantitatif.  Alur pencarian artikel mengikuti pedoman kesesuaian diagram PRISMA . Kualitas artikel berdasarkan penilaian indeks artikel SCOPUS
dan PubMed ( PMC dan Medline ).

## Pengumpulan data
Dua investigator melakukan
keseluruhan  dari  proses  pengumpulan  data hingga penulisan artikel, meliputi: (1) pencarian artikel pada database , (2) mengekstraksi  artikel,  (3)  seleksi  artikel berdasarkan  kriteria  inklusi,  (4)  pengecekan duplikasi  artikel,  (5)  konsensus  pemilihan artikel yang paling relevan. Diagram PRISMA pada penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 1.

## Gambar 1. Diagram PRISMA

## Analisis statistik
Heterogenitas
diantara artikel
dievaluasi  menggunakan Q-test dan I 2 test .
Estimasi pool diukur menggunakan pendekatan model random effect . Apabila nilai
Q < χ 2 ,  dan I 2 (0%=nihil,  25%=rendah, 50%=sedang,
75%=tinggi), hal ini mengindikasikan bahwa terdapat
heterogenitas diantara artikel. Apabila heterogenitas  tampak  pada  hasil  penelitian, maka analisis dilanjutkan dengan tes variabel moderator. Confidence  Interval  (CI) yang digunakan  untuk  menentukan  estimasi pool
adalah  95%.  Jika OR <  1,  mengindikasikan bahwa  terdapat effect  size yang  ditimbulkan
oleh interaksi antara kelompok perlakuan dan kontrol.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Karakteristik umum artikel
Pada  hasil  pencarian,  didapatkan
3.189 artikel berasal dari database pencarian.
Dari  jumlah  artikel  yang  didapatkan,  2.959 artikel  masuk  kriteria  eksklusi  berdasarkan rentang  waktu  publikasi  dan  jenis  artikel.
Kemudian dari sisa artikel yang masih masuk kriteria  inklusi,  226  artikel  kembali  masuk kriteria eksklusi berdasarkan ketidaksesuaian isi dari judul dan abstrak artikel. Empat artikel didapatkan dari hasil seleksi terakhir,
kemudian 2 artikel di eksklusi karena duplikasi artikel.
Akhirnya, 2 artikel yang memiliki data tentang berbagai macam etilogi sirosis masuk dalam  kriteria  inklusi  penelitian.  Karakteristik umum  dari  artikel  inklusi  dapat  dilihat  pada Tabel 1.

## Tabel 1. Karakteristik umum artikel
N o J u d u l T a h u n L o k a s i T o ta l s u b je k Cu rc u m in P la c e b o 1. Effect of curcumin supplement ation on disease severity in patients with liver 2020 Iran 29 31
cirrhosis: A randomized controlled trial 18 .
2. Curcumin ameliorates health- related quality of life in patients with liver cirrhosis: A
randomized , double-
blind placebo- controlled trial 19 2020 Iran 28 30
Semua  artikel  inklusi  berasal  dari  Iran.  Total subjek dalam penelitian ini adalah 118 (n Cu= 54; n Pl= 61).
Keberhasilan  terapi  curcumin  terhadap sirosis berdasarkan faktor etiologi

## Autoimun (Ai)
Autoimun merupakan salah satu faktor etiologi terjadinya sirosis dalam penelitian ini. Hasilnya  didapatkan  bahwa Odds  ratio  (OR)
antara curcumin dan placebo sebesar 1.09 ( CI
95% = 0.44 –  2.74).  Hal  ini  menunjukkan bahwa  Ai  tidak  memberikan  pengaruh efektif terhadap  keberhasilan  terapi  curcumin  untuk sirosis.  Hasil  uji  heterogenitas  menunjukkan bahwa  nilai Q (0.61)  > χ 2 (0.26); I 2 =  0%, menunjukkan interaksi antara kedua kelompok bersifat homogen. Hasil Forest plot efek Ai terhadap keberhasilan terapi curcumin dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Forest plot dari odds ratio autoimun
Hepatitis B (HpB)
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.828
Hepatitis B merupakan salah satu faktor etiologi  terjadinya  sirosis  dalam  penelitian  ini.
Hasilnya  didapatkan  bahwa Odds  ratio  (OR) antara  curcumin  dan  placebo  sebesar  0.88  ( CI
95% = 0.25 – 3.08). Hal ini menunjukkan bahwa
HpB  memberikan  pengaruh  efektif  terhadap keberhasilan terapi curcumin untuk sirosis. Hasil uji  heterogenitas  menunjukkan  bahwa  nilai Q
(0.81)  > χ2 (0.06); I2 =  0%,  menunjukkan interaksi  antara  kedua  kelompok  bersifat homogen.  Hasil Forest  plot efek  HpB  terhadap keberhasilan terapi curcumin dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Forest plot dari odds ratio hepatitis B

## Trombosis vena porta (TVP)
Trombosis vena porta merupakan salah satu  faktor  etiologi  terjadinya  sirosis  dalam penelitian ini. Hasilnya didapatkan bahwa Odds ratio (OR) antara curcumin dan placebo sebesar
0.65 ( CI 95% = 0.14 – 2.99). Hal ini menunjukkan bahwa  TVP  memberikan  pengaruh  efektif terhadap  keberhasilan  terapi  curcumin  untuk sirosis.  Hasil  uji  heterogenitas  menunjukkan bahwa  nilai Q (0.46)  < χ2 (0.55); I2 =  0%,
menunjukkan  interaksi  antara  kedua  kelompok bersifat  heterogen.  Hasil Forest  plot efek  TVP terhadap  keberhasilan  terapi  curcumin  dapat dilihat pada Gambar 4.
Gambar 4. Forest plot dari odds ratio trombosis vena porta
Alkoholik (Alk)
Alkoholik  merupakan  salah  satu  faktor  etiologi terjadinya  sirosis  dalam  penelitian  ini.  Hasilnya didapatkan  bahwa Odds  ratio  (OR) antara curcumin  dan  placebo  sebesar  0.28  ( CI 95% = 0.04 –  1.77).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  Alk memberikan pengaruh efektif terhadap keberhasilan terapi curcumin untuk sirosis. Hasil uji  heterogenitas  menunjukkan  bahwa  nilai Q (0.80)  > χ2 (0.07); I2 =  0%,  menunjukkan interaksi  antara  kedua  kelompok  bersifat homogen.  Hasil Forest  plot efek  Alk  terhadap keberhasilan terapi curcumin dapat dilihat pada Gambar 5.
Gambar 5. Forest plot dari odds ratio alkoholik
Bias  publikasi  dalam  meta-analisis  ini, didapatkan  jumlah  subjek  penelitian  pada masing-masing kelompok perlakuan dan placebo  tidak  sama  persis.  Hal  ini  dapat mempengaruhi  kondisi  data  keseluruhan  yang tidak selalu homogen. Hal ini dijumpai pada hasil analisis  pada  faktor  etiologi  trombosis  vena porta.  Namun,  hal  ini  tidak  mempengaruhi secara  keseluruhan  hasil  dari  review  meta- analisis,  dimana  nilai  OR  keseluruhan  masih menunjukkan  adanya  faktor  interaksi  antara kedua kelompok perlakuan dan placebo.
Dari hasil meta-analisis, diketahui bahwa faktor  etiologi  autoimun,  hepatitis  B,  trombosis vena  porta,  dan  alkoholik  mempengaruhi terhadap  keberhasilan  terapi  curcumin  untuk sirosis. Secara umum, curcumin dapat mereduksi  tingkat  keparahan  sirosis  pada  saat
kelompok  perlakuan  dibandingkan  dengan placebo.
Faktor  autoimun  mempengaruhi  tingkat keberhasilan  terapi  curcumin  untuk  sirosis.  Hal ini  dikarenakan  curcumin  dapat  menghambat proliferasi  namun  disisi  lain  meningkatkan apoptosis  pada  HSc.  Fungsi  dari  HSc  untuk mengekspresikan  komponen  penting  terkait dengan kematian alami sel20. Oleh karena, HSc telah  diinduksi  untuk  melakukan  apoptosis menyebabkan kematian sel yang dapat meingkatkan  tingkat  keparahan  sirosis  dapat berkurang. Faktor  trombosis  vena  porta mempengaruhi faktor penurunan tingkat keparahan terhadap sirosis, dimana pemberian terapi curumin  dapat  mengurangi  diameter dari vena  porta  sehingga  aliran  darah  vena  dapat meningkat dan memperbaiki parameter ultrasonografi  ameliorasi  liver21.  Begitu  pula dengan  penyakit  hepatitis  B,  virus  hepatitis  B menginfeksi hati dan menggunakan sel hospes untuk  ekspresi  gen  dan  perkembangbiakan.
Oleh  karena  itu,  sasaran  faktor  hospes  untuk ekspresi  gen  virus  hepatitis  B  merupakan strategi  dari  antiviral.  Penelitian  sebelumnya, menjelaskan bahwa Curcumin mampu menghambat  ekspresi  gen  dan  replikasi  virus hepatitis B melalui downregulation dari PGC- 1α.
PGC- 1α adalah protein penginduksi lapar yang merangsang  glukoneogenesis  dan  koaktifasi dari  transkripsi  virus  hepatitis  B22.  Faktor alkoholik sangatlah berkaitan erat dengan tanda kualitas  hidup  seseorang,  dimana  gaya  hidup alkoholik  mengidikasikan  kondisi  metabolisme tubuh yang tidak normal, sehingga keberadaannya  dapat  mempengaruhi  faktor keberhasilan terapi curcumin terhadap sirosis23.
Curcumin dapat sebagai agen terapeutik dan  menunjukkan  kegunaan  potensial  dalam pencegahan dan pengobatan berbagai masalah kesehatan  seperti  diabetes,  kanker,  gangguan pernapasan, kardiovaskular, metabolisme, neurologis,  dan  gangguan  infeksi.  Mekanisme hepatoprotektif  terjadi  karena  efek  kurkumin sebagai  antioksidan  yang  mampu  menangkap ion  superoksida  dan  memutus  rantai  antar  ion superoksida  (O2-  )  sehingga  mencegah kerusakan  sel  hepar  karena  peroksidasi  lipid dengan  cara  dimediasi  oleh  enzim  antioksidan yaitu superoxide  dismutase (SOD)  dimana enzim  SOD  akan  mengonversi  O2-  menjadi produk  yang  kurang  toksik24.  Curcumin  juga mampu  meningkatkan gluthation  S-transferase
(GST)  dan  mampu  menghambat  beberapa faktor proinflamasi seperti nuclear factor-kB (NF- kB) dan profibrotik sitokin. Aktifitas penghambatan pembentukan NF-kB merupakan faktor  transkripsi  sejumlah  gen  penting  dalam proses  imunitas  dan  inflamasi,  salah  satunya untuk  membentuk  TNF- α.  Dengan  menekan kerja  NF-kB  maka  radikal  bebas  dari  hasil sampingan inflamasi berkurang25.
Keterbatasan dalam review meta- analisis  ini  adalah  didapatkannya  sumber literatur berdasarkan pencarian kata kunci yang sesuai, berasal dari satu author dan penelitian. Kondisi  ini  meningkatkan  tingkat  subjektivitas analisa data.
Saran untuk review meta-analisis berikutnya terkait dengan penyempurnaan hasil review  adalah  dengan  menambahkan  faktor etiologi  lain  yang  secara  umum  sering  muncul sebagai  penyebab  sirosis,  seperti  kriptogenik,
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.828
hepatitis  C  (HCV),  cholangitis  sklerosis  (PSC), dan fatty liver.

## KESIMPULAN
Faktor etiologi pasien sirosis
diantaranya  autoimun,  hepatitis  B,  trombosis vena porta, dan alkoholik dapat mempengaruhi  keberhasilan  terapi  curcumin untuk  sirosis.  Keberadaan  faktor  etiologi seperti disebutkan sebelumnya, dapat menurunkan tingkat keberhasilan terapi yang ditunjukkan  dengan perbaikan  kondisi  sirosis yang  berjalan  lambat  dibandingkan  dengan ketiadaan faktor-faktor etiologi tersebut.

## TERIMA KASIH
N/A

## KEPUSTAKAAN
1. Roehlen  N,  Crouchet  E,  Baumert  TF.
Liver  Fibrosis:  Mechanistic  Concepts and  Therapeutic  Perspectives.  Cells [Internet]. 2020 Apr 3;9(4):875. Available from: https://www.mdpi.com/2073- 4409/9/4/875 doi: 10.3390/cells9040875 2. Wong T, Dang K, Ladhani S, Singal AK, Wong RJ. Prevalence of Alcoholic Fatty
Liver  Disease  Among  Adults  in  the United  States,  2001-2016.  JAMA [Internet].  2019  May  7;321(17):1723. Available from: http://jama.jamanetwork.com/article.as px?doi=10.1001/jama.2019.2276  doi: 10.1001/jama.2019.2276
3. Muljono  DH,  Wijayadi  T,  Sjahril  R. Hepatitis  B  Virus  Infection  among Health  Care  Workers  in  Indonesia.
Euroasian  J  Hepato-Gastroenterology
[Internet].  2018  Jun  1;8(1):88 –92.
Available from: https://www.ejohg.com/doi/10.5005/jp- journals-10018-1269  doi:  10.5005/jp- journals-10018-1269 4.
Aydin  MM,  Akcali  KC.  Liver  fibrosis.
Turkish J Gastroenterol [Internet]. 2018 Jan  31;29(1):14 –21.  Available  from: https://www.turkjgastroenterol.org/en/li ver-fibrosis-135206 doi: 10.5152/tjg.2018.17330 5. Berumen  J,  Baglieri  J,  Kisseleva  T, Mekeel K. Liver fibrosis: Pathophysiology and clinical implications. WIREs Mech Dis [Internet]. 2021 Jan 26;13(1). Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 002/wsbm.1499 doi: 10.1002/wsbm.1499 6. Parola  M,  Pinzani  M.  Liver  fibrosis: Pathophysiology,  pathogenetic  targets and  clinical  issues.  Mol  Aspects  Med [Internet]. 2019 Feb;65:37 –55. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S0098299718300700 doi: 10.1016/j.mam.2018.09.002 7. Lai  M,  Afdhal  NH.  Liver  Fibrosis Determination. Gastroenterol Clin North Am [Internet]. 2019 Jun;48(2):281 –9. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S0889855319300032 doi: 10.1016/j.gtc.2019.02.002 8. Campana  L,  Iredale  J.  Regression  of Liver Fibrosis. Semin Liver Dis [Internet]. 2017 Feb 15;37(01):001 –10.
Available from: http://www.thieme- connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-0036- 1597816 doi: 10.1055/s-0036-1597816 9. Irvine  KM,  Ratnasekera  I,  Powell  EE, Hume DA. Causes and Consequences of  Innate  Immune  Dysfunction  in Cirrhosis.  Front  Immunol  [Internet]. 2019  Feb  25;10.  Available  from: https://www.frontiersin.org/article/10.33
89/fimmu.2019.00293/full
doi:
10.3389/fimmu.2019.00293 10. Smith  A,  Baumgartner  K,  Bositis  C. Cirrhosis: Diagnosis and Management. Am Fam
Physician [Internet].
2019;100(12):759 –70.  Available  from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3
1845776
11. Kotha  RR,  Luthria  DL.  Curcumin:
Biological, Pharmaceutical, Nutraceutical,  and  Analytical  Aspects. Molecules [Internet]. 2019 Aug
13;24(16):2930. Available from: https://www.mdpi.com/1420- 3049/24/16/2930 doi: 10.3390/molecules24162930 12. Nelson  KM,  Dahlin  JL,  Bisson  J, Graham J, Pauli GF, Walters MA. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem [Internet]. 2017
Mar  9;60(5):1620 –37.  Available  from: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.j medchem.6b00975 doi:
10.1021/acs.jmedchem.6b00975
13. Zia  A,  Farkhondeh  T,  Pourbagher- Shahri AM, Samarghandian S. The role of  curcumin  in  aging  and  senescence: Molecular mechanisms. Biomed Pharmacother [Internet]. 2021 Feb;134:111119. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S0753332220313123 doi:
10.1016/j.biopha.2020.111119
14. Kocaadam B, Şanlier N. Curcumin, an active component of turmeric ( Curcuma  longa  ),  and  its  effects  on health.  Crit  Rev  Food  Sci  Nutr [Internet]. 2017 Sep 2;57(13):2889 –95. Available from: https://www.tandfonline.com/doi/full/10. 1080/10408398.2015.1077195 doi: 10.1080/10408398.2015.1077195 15. Zhang  T,  Li  Y,  Song  Y,  Chen  X,  Li  J,
Peng  Q,  et  al.  Curcumin-  and
Cyclopamine-Loaded  Liposomes  to
Enhance  Therapeutic  Efficacy  Against
Hepatic Fibrosis. Drug Des Devel Ther [Internet].  2020  Dec;Volume  14:5667 – 78. Available from: https://www.dovepress.com/curcumin-- and-cyclopamine-loaded-liposomes-to- enhance-therapeutic-effi-peer- reviewed-article-DDDT
doi: 10.2147/DDDT.S287442
16. Qiu  B,  Xu  X,  Yi  P,  Hao  Y.  Curcumin reinforces  MSC ‐ derived  exosomes  in attenuating
osteoarthritis via modulating  the  miR ‐ 124/NF ‐ kB  and miR ‐ 143/ROCK1/TLR9 signalling pathways.  J  Cell  Mol  Med  [Internet]. 2020 Sep 9;24(18):10855 –65. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 111/jcmm.15714 doi: 10.1111/jcmm.15714 17. Ghasemi  F,  Shafiee  M,  Banikazemi  Z,
Pourhanifeh MH, Khanbabaei H,
Shamshirian A, et al. Curcumin inhibits NF- kB  and  Wnt/β-catenin  pathways  in cervical cancer cells. Pathol - Res Pract [Internet].  2019  Oct;215(10):152556.
Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S0344033819308830 doi: 10.1016/j.prp.2019.152556
18. Nouri-Vaskeh  M,  Malek  Mahdavi  A, Afshan H, Alizadeh L, Zarei M. Effect of curcumin  supplementation  on  disease severity in patients with liver cirrhosis: A randomized  controlled  trial.  Phyther Res. 2020;34(6):1446 –54. https://doi.org/10.1002/ptr.6620 19. Nouri-Vaskeh  M,  Afshan  H,  Malek Mahdavi A, Alizadeh L, Fan X, Zarei M. Curcumin  ameliorates  health-related quality  of  life  in  patients  with  liver cirrhosis:  A  randomized,  double-blind placebo-controlled  trial.  Complement Ther Med [Internet]. 2020;49(February):102351.  Available from: https://doi.org/10.1016/j.ctim.2020.102
351 doi: 10.1016/j.ctim.2020.102351
20. Thongsri P, Pewkliang Y, Borwornpinyo S,  Wongkajornsilp  A,  Hongeng  S,  Sa- ngiamsuntorn  K.  Curcumin  inhibited hepatitis  B  viral  entry  through  NTCP binding.  Sci  Rep  [Internet].  2021  Dec 27;11(1):19125.
Available from:
https://www.nature.com/articles/s4159 8-021-98243-x  doi:  10.1038/s41598- 021-98243-x 21. Khan  H,  Ullah  H,  Nabavi  SM. Mechanistic insights of hepatoprotective  effects  of  curcumin: Therapeutic updates and future prospects. Food Chem Toxicol [Internet]. 2019 Feb;124:182 –91. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S0278691518308664 doi: 10.1016/j.fct.2018.12.002 22. Hernández-Aquino E, Quezada-
Ramírez MA, Silva-Olivares A, Ramos- Tovar E, Flores-Beltrán RE, Segovia J, et  al.  Curcumin  downregulates  Smad pathways and reduces hepatic stellate cells activation in experimental fibrosis.
Ann Hepatol [Internet]. 2020 Sep;19(5):497 –506.  Available  from:
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.828
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/
pii/S166526812030065X doi: 10.1016/j.aohep.2020.05.006 23. Kapelle  IBD,  Manalu  W,  Souhoka  FA. Effect  of  curcumin  analogue  synthetic product  from  cullilawan  oil  for  the  liver damage  treatment  in  male  mice  (Mus musculus  L.).  J  Basic  Clin  Physiol
Pharmacol [Internet]. 2020 Jan 23;30(6). Available from: https://www.degruyter.com/document/d oi/10.1515/jbcpp-2019-0241/html  doi:
10.1515/jbcpp-2019-0241
24. Heshmati J, Golab F, Morvaridzadeh M, Potter E, Akbari-Fakhrabadi M, Farsi F, et  al.  The  effects  of  curcumin supplementation  on  oxidative  stress,
Sirtuin-1  and  peroxisome  proliferator activated  receptor  γ  coactivator  1α gene  expression  in  polycystic  ovarian
syndrome (PCOS) patients: A
randomized  placebo-controlled  clinical trial.  Diabetes  Metab  Syndr  Clin  Res Rev  [Internet].  2020  Mar;14(2):77 –82.
Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S1871402120300035 doi: 10.1016/j.dsx.2020.01.002
25. Mouler  Rechtman  M,  Har-Noy  O,  Bar- Yishay  I,  Fishman  S,  Adamovich  Y, Shaul  Y,  et  al.  Curcumin  inhibits hepatitis B virus via down-regulation of the  metabolic  coactivator  PGC- 1α. FEBS Lett [Internet]. 2010 Jun 3;584(11):2485 –90.  Available  from: http://doi.wiley.com/10.1016/j.febslet.2 010.04.067 doi: 10.1016/j.febslet.2010.04.067