## Diagnosis dan Tata Laksana Perdarahan Batang Otak Primer

## Henry Hadianto
Rumah Sakit Tingkat II Kartika Husada, Kubu Raya, Kalimantan Barat, Indonesia

## ABSTRAK
Perdarahan batang otak primer merupakan jenis perdarahan intraserebral yang mengenai batang otak, biasanya disebabkan hipertensi kronis. Manifestasi klinis berupa penurunan kesadaran, kelemahan motorik, gangguan napas, hipertermia, dan kelainan pupil. Diagnosis dengan CT scan /MRI kepala berupa perdarahan di mesensefalon, pons, atau medula oblongata. Tata laksana konservatif dengan stabilisasi fungsi vital, koreksi kelainan hemostatik, dan pemantauan intensif gejala neurologis. Tindakan operasi masih kontroversial karena kurangnya bukti klinik dan penelitian. Prognosis umumnya dubia ad malam , tergantung derajat penurunan kesadaran awal, lokasi, dan volume perdarahan.
Kata Kunci : Batang otak, hipertensi, perdarahan.

## ABSTRACT
Primary brainstem hemorrhage is an intracerebral hemorrhage that affects the brainstem, primarily caused by chronic hypertension. Clinical manifestations include decreased consciousness, motor weakness, respiratory problems, hyperthermia, and pupillary abnormalities. Diagnosis is with a head CT scan/MRI, bleeding was found in the mesencephalon, pontine, or medulla oblongata. Management is conservative with stabilization of vital signs, correction of hemostatic abnormalities, and intensive monitoring of neurological symptoms. Surgery is still controversial because of the lack of clinical and research evidence. The prognosis is generally grave depending on the degree of initial loss of consciousness, location, and volume of bleeding. Henry Hadianto. Diagnosis and Management of Primary Brainstem Hemorrhage.
Keywords : Brainstem, hypertension, hemorrhage.

## PENDAHULUAN
Definisi Primary brainstem hemorrhage (PBH) adalah salah satu jenis perdarahan spontan intraserebral berat yang mengenai batang otak dan berhubungan dengan hipertensi. Perdarahan ini tidak berkaitan dengan hemangioma kavernosa, malformasi arteriovenosa, trauma, ataupun penyakit lainnya. 1,2 PBH kadang juga disebut perdarahan pons karena banyaknya kasus PBH di bagian pons. 3

## Epidemiologi dan Faktor Risiko
Perdarahan intraserebral spontan adalah penyebab utama dari 19,6% seluruh kasus stroke ; 6%-10% perdarahan intraserebral spontan terjadi di batang otak. 4,5 Sekitar 60% kasus PBH terjadi di regio pons. 2
Risiko perdarahan intraserebral meningkat dengan bertambahnya usia. Namun,
perdarahan batang otak terjadi pada kelompok pasien yang lebih muda, antara 40- 60 tahun. Insiden PBH adalah 2-4 per 100.000 orang/tahun, lebih sering pada laki-laki. 5
Hipertensi merupakan faktor risiko utama PBH. 6 Faktor risiko lain adalah terapi antikoagulan dan amiloidosis. 1 Malformasi vaskular, terutama kavernoma dan malformasi arteriovenosa, dapat menjadi penyebab sekunder. PBH memiliki tingkat mortalitas tertinggi di antara perdarahan intraserebral spontan; antara 47%-80%. 3,7

## Manifestasi Klinis
Perdarahan batang otak merupakan gangguan neurologis akut yang onset- nya sangat mendadak. Berkaitan juga dengan koma, gangguan motorik (tetraplegia, hemiplegia, atau postur ekstensor), gangguan pernapasan, hipertermia, dan kelainan pupil ( pinpoint pupil dan anisokor) yang disebabkan oleh
kerusakan tegmentum. 3 Koma merupakan gejala tipikal PBH. Hipertermia sentral adalah komplikasi pasca-PBH yang ditandai dengan suhu inti >39 o dan tidak berespons terhadap pengobatan antipiretik konvensional akibat perubahan setpoint termoregulator. 2 Tingkat kesadaran awal merupakan prediktor yang reliabel dan akurat untuk prediksi mortalitas dan luaran PBH.
Di era CT scan dan MRI, perdarahan kecil pun dapat teridentifikasi, sehingga lebih mudah menentukan lokasi dan volume perdarahan. Berbeda dengan infark pons, perdarahan pons berevolusi dengan cepat, jarang memunculkan gejala awal yang merefleksikan kerusakan progresif nukleus dan saraf kranial. Studi retrospektif menyatakan bahwa defisit neurologik awal berat seperti koma, kebutuhan ventilasi mekanik, dan hidrosefalus berhubungan dengan prognosis buruk. Kelainan pupil tidak berkorelasi signifikan
lexus1992henry@gmail.com

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
dengan luaran/ outcome . 3

## Klasifikasi
Klasifikasi perdarahan batang otak ( primary brainstem hemorrhage /PBH) berdasarkan hasil CT scan diusulkan pertama kali oleh Chung and Park di tahun 1992 dan diterima secara luas (Gambar  2) ; PBH dibagi menjadi 4 tipe, yaitu tegmental unilateral kecil, tegmental basal, tegmental bilateral, dan masif. Angka harapan hidup paling tinggi ditemukan pada tipe tegmental unilateral kecil dan paling rendah pada tipe masif. 8
Klasifikasi lain didasarkan pada letak anatomi perdarahan batang otak dan arah ekspansi hematom: 5

## 1. Tipe Medula Oblongata
Medula oblongata terletak pada bagian terbawah batang otak dan kaya akan pembuluh darah. Karena banyaknya sumber suplai darah medula oblongata, asal arteri bisa bervariasi dan struktur jaringan internal medula oblongata yang terlibat dapat bervariasi. Oleh karena itu, manifestasi klinis perdarahan medula oblongata begitu kompleks. Tipe ini merupakan tipe PBH yang paling berbahaya, bisa menyebabkan pernapasan ataksik dan kematian segera. Namun di lain pihak, medula oblongata bukan lokasi paling rawan perdarahan intraserebral. 1 2. Tipe Pons
Perdarahan pons meliputi 10% kasus perdarahan intraserebral dan 60%-80% kasus perdarahan batang otak. 5 Pada kasus perdarahan pons, 75% kasus disebabkan oleh arteriosklerosis, hipertensi, dapat juga disebabkan oleh malformasi vaskular atau tumor. 3,5

## 3. Tipe Mesensefalon
Arteri-arteri dari mesensefalon sebagian besar berasal dari arteri serebri posterior, arteri koroidal medial posterior, arteri tetraploid, arteri serebelar superior, arteri perforata talamus, dan arteri koroidal anterior. Perdarahan mesensefalon paling umum dijumpai di tingkat kolikulus, terutama di sisi ventromedial. 3,5

## Patofisiologi
Perdarahan batang otak sering terjadi di pons, terutama yang disebabkan oleh ruptur arteri perforata yang disuplai oleh arteri basilaris. Hematom akibat perdarahan menyebabkan
kerusakan parenkim batang otak. Efek space occupying lesion (SOL) akut dari volume hematom mendesak batang otak secara aksial dan terjadi pergeseran longitudinal. Efek SOL dari hematom juga mengurangi suplai darah lokal di sekitar jaringan otak, mengakibatkan hipoperfusi dan berlanjut menjadi edema batang otak iskemik-hipoksik. Di saat bersamaan, efek SOL hematom juga dapat menekan dan menghambat sirkulasi cairan serebrospinal, menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial. Substansi toksik dari dekomposisi hematom dan substansi vasoaktif yang dilepaskan oleh jaringan otak yang rusak dapat memperparah kerusakan batang otak, menyebabkan kerusakan sekunder. Interaksi kedua mekanisme di atas membentuk siklus toksik yang saling memengaruhi dan memperparah PBH. 5,9

## DIAGNOSIS
Perdarahan batang otak merupakan kasus emergensi yang memerlukan penegakan diagnosis secepatnya. Diagnosis PBH ditegakkan melalui anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Anamnesis umumnya dengan aloanamnesis karena pasien sebagian besar datang dengan penurunan kesadaran. Riwayat hipertensi, nyeri kepala, muntah, dan penurunan kesadaran mendadak. Pada pemeriksaan fisik neurologis dapat ditemukan hipertensi emergensi, quadriparesis, napas cepat atau irregular , pupil kecil reaktif, dan bilateral horizontal gaze palsy. 2
Pada pemeriksaan laboratorium ditemukan peningkatan rasio trombosit/limfosit, rasio neutrofil/limfosit, dan gula darah sewaktu. Hiperglikemia menggambarkan respons
Gambar 1. Anatomi batang otak.
Gambar 2. Klasifikasi perdarahan batang otak berdasarkan gambaran CT scan. 7

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980.
Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1). PATOFISIOLOGI

## INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
patofisiologis tubuh terhadap stres saat awal fase akut PBH, yang dapat meningkatkan risiko komplikasi selama perawatan.
Diagnosis definitif dengan pemeriksaan radiologis computed tomography ( CT scan ) ataupun magnetic resonance imaging (MRI) .
MRI terbukti lebih akurat dalam menentukan saat perdarahan pada PBH lama. Keduanya memiliki akurasi yang sama pada PBH akut. 8 MRI jarang digunakan, terutama pada kondisi kritikal akut, karena proses pengerjaannya yang lebih lama. 5 CT scan lebih dipilih karena lebih murah, lebih banyak tersedia, dan praktis. 9 CT scan kepala non-kontras dapat mengidentifikasi lokasi perdarahan di batang otak, ekspansi intraventrikular, hidrosefalus, edema, dan volume perdarahan. 9

## TATA LAKSANA
Prinsip tata laksana perdarahan batang otak adalah untuk mempertahankan stabilitas fungsi vital, mengurangi cedera primer, mencegah kerusakan sekunder, serta mengembalikan fungsi dan struktur neurologis semaksimal mungkin. 1,2

## Manajemen Konservatif
Manajemen prehospital dan emergensi untuk PBH meliputi pemantauan ketat fungsi vital, mempertahankan patensi jalan napas, stabilisasi sirkulasi kardiovaskular, dan koreksi kelainan hemostatik.
Strategi manajemen konservatif perdarahan batang otak pada dasarnya sama dengan strategi penanganan perdarahan intraserebral yang meliputi manajemen tekanan darah, hipertensi intrakranial, koagulopati, suhu, kejang, trombosis vena, dan komplikasi lainnya. 2,10
Manajemen komprehensif tekanan darah berdasarkan penyebab dan derajat peningkatan tekanan darah. Menurut rekomendasi American Stroke Association (ASA), tekanan darah sistolik 150-220 mmHg tanpa kontraindikasi penurunan tekanan darah akut, relatif aman jika diturunkan hingga sistolik 140 mmHg. Cara ini efektif memperbaiki luaran fungsional. Pada tekanan darah sistolik >220 mmHg, penurunan tekanan darah secara agresif dengan antihipertensi intravena kontinu disertai pemantauan ketat, menggunakan agen titrasi kerja cepat seperti nicardipine . Pada fase akut, sebaiknya
menghindari obat antihipertensi yang meningkatkan tekanan intrakranial, terutama hydralazine, nitroprusside , dan nitroglycerin . 11
Tata laksana awal peningkatan tekanan intrakranial (TIK) adalah dengan meninggikan kepala hingga 30° dan pemberian agen osmotik seperti salin hipertonik dan manitol. Dosis manitol 0,5-1 g/kg bolus intravena habis dalam 5-15 menit, dapat diulang tiap 4-6 jam. Hiperventilasi dapat dipertimbangkan setelah intubasi dan sedasi dengan target pCO 2 30- 35 mmHg jika terjadi peningkatan tekanan intrakranial lebih lanjut. Hiperventilasi memicu hipokapnia yang menyebabkan vasokonstriksi arteriol serebral dan menurunkan aliran darah dan volume darah serebral secara efektif. Hiperventilasi rutin tidak direkomendasikan. Usahakan cerebral perfusion pressure (CPP) dipertahankan pada 60-70 mmHg. Jika tekanan darah terlalu rendah, diperlukan vasopresor. Pilihan vasopresor antara lain phenylephrine 2-10 ug/kgBB/menit atau dopamine 2-10 ug/kgBB/menit atau norepinephrine 0,05-0,2 ug/kgBB/menit dan titrasi hingga efek yang diinginkan. 10,11
American Stroke Association (ASA) merekomendasikan pemantauan tekanan intrakranial menggunakan kateter ventrikel pada semua pasien dengan glasgow coma scale /GCS <8 atau dengan herniasi transtentorial atau hidrosefalus. Kateter ventrikel memiliki keuntungan untuk drainase cairan serebrospinal pada kasus hidrosefalus. Tujuannya adalah untuk menjaga tekanan perfusi serebral antara 50-70 mmHg. 11
Sebelum koreksi koagulopati, harus diperiksa activated partial thrombin time (APTT), prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), dan trombosit. Koreksi koagulopati bertujuan untuk mencegah perdarahan lebih lanjut. Langkah awal adalah menghentikan warfarin , dan pemberian vitamin K intravena. Vitamin K 10 mg diinfuskan perlahan (lebih dari 10 menit) dengan pemantauan ketat tanda-tanda vital. Pada peningkatan INR karena penggunaan antagonis vitamin K (VKA) ditambahkan faktor emergent, biasanya fresh frozen plasma (FFP) dan prothrombin complex concentrates (PCC). 11 Pedoman AHA/ASA tahun 2022 lebih menganjurkan PCC daripada FFP karena aksi yang lebih cepat dan efek samping yang lebih sedikit. Nilai INR di bawah 1,3 dalam 4 jam sejak
masuk berkaitan dengan penurunan risiko ekspansi hematoma. Alternatif warfarin yang umum digunakan adalah faktor Xa inhibitor , contohnya apixaban, rivaroxaban , dan edoxaban , dikenal sebagai non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs). Pemberian NOAC dapat dipertimbangkan sesuai kondisi individual. Protamine sulfate dapat dipertimbangkan untuk reversal dari heparin pada PBH akut. 10,11
Demam dapat terjadi pada fase akut, khususnya pada perdarahan batang otak masif. Demam akibat infeksi umumnya muncul tiga hari setelah onset , harus segera ditangani karena dapat mencetuskan secondary brain injury . 5 Target suhu yang dianjurkan adalah 36,5-37,5 o C. Paracetamol menjadi pilihan regimen antipiretik dan terbukti aman. 12
Obat  anti-epilepsi profilaksis tidak direkomendasikan. Pemantauan electroencephalogram (EEG) dapat dipertimbangkan untuk kasus PBH dengan kejang. Pasien tirah baring lama harus dipantau untuk antisipasi deep vein thrombosis (DVT) dengan tes D-dimer , Doppler tungkai, dan motivasi pasien untuk bergerak sedini mungkin. Penggunaan elastic stocking tidak direkomendasikan. 5

## Manajemen Bedah
American Stroke Association secara eksplisit menentang tindakan intervensi bedah untuk evakuasi hematom batang otak. 2 Tindakan bedah pada PBH masih kontroversial karena batang otak memiliki struktur anatomi dan fungsi yang kompleks serta risiko potensial pembedahan. Belum ada penelitian- penelitian besar yang dapat menunjukkan bukti efektivitas pembedahan pada PBH. Beberapa penelitian masih berskala kecil dan hasilnya belum signifikan. 1,2 Intervensi bedah dapat menjadi pilihan di masa depan seiring dengan berkembangnya pengetahuan mengenai zona masuk aman pada batang otak dan perkembangan teknologi baru. 2

## Komplikasi
Komplikasi dapat berupa koma, hidrosefalus, gagal napas, kejang, hingga kematian. Komplikasi jangka panjang terkait PBH adalah pneumonia, infeksi saluran kemih, dan sepsis. 13

## PROGNOSIS
Prognosis perdarahan batang otak primer
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
adalah dubia ad malam . Pada beberapa penelitian, tingkat mortalitas tinggi, mencapai 60%-90%. 2,6,7 Pasien PBH yang bertahan hidup dapat mengalami locked-in syndrome dan quadriparesis. Beberapa faktor prognostik antara lain lokasi perdarahan, volume perdarahan, dan GCS awal. 3

## SIMPULAN
Perdarahan batang otak primer merupakan jenis perdarahan intraserebral yang mengenai batang otak, disebabkan oleh hipertensi. Diagnosis melalui anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang CT scan / MRI untuk menentukan lokasi perdarahan.
Gejala berupa penurunan kesadaran mendadak, kelemahan keempat anggota gerak, gangguan napas, hipertermia, dan kelainan pupil. Tata laksana konservatif untuk mencegah progresivitas penyakit dan komplikasi lebih lanjut. PBH memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Chen P, Yao H, Tang X, Wang Y, Zhang Q, Liu Y, et al. Management of primary brainstem hemorrhage: A review of outcome prediction, surgical treatment, and animal model. Disease Markers 2022;2022:4293590.
2.  Chen D, Tang Y, Nie H, Zhang P, Wang W, Dong Q, et al. Primary brainstem hemorrhage: A review of prognostic factors and surgical management. Front Neurol. 2021;12:727962.
3.  Sophie W, Yang Y, Emanuela K, Andreas L, Marian N, Oliver B. Management of brainstem hemorrhages. Swiss Medical Weekly 2019;149:w20062
4.  Tortora GJ, Derrickson B. Principle of anatomy and physiology. 15th Ed. New York: John Wiley & Sons; 2018 .p. 505-8.
5.  Chen L, Chen T, Mao G, Chen B, Li M, Zhang H, et al. Clinical neurorestorative therapeutic guideline for brainstem hemorrhage. J Neurorestoratol. 2020;8(4):232-40.
6.  Khairunnisa N, Makkiyah FA, Sinaga TA, Nurrizka RH. Prognostic factors in predicting primary brainstem hemorrhage patients: An experience in Indonesia’s rural hospital. Pharmacogn J. 2021;13(6):1445-9.
7.  Behrouz R. Prognostic factors in pontine haemorrhage: A systematic review. Eur Stroke J. 2018;3(2):101-9.
8.  Hao G, Xu Z, Zhu J. Surgical treatment of spontaneous brainstem hemorrhage: A case report. Medicine 2019;98:51(e18430).
9.  Zhou J, Ping A, Mao J, Gu Y, Liu F, Shao A. ZJUSAH classification: A new classification for primary brainstem hemorrhage. Life 2023;13(3):846.
10.  Aninditha T, Harris S, Winnugroho W. Buku ajar neurologi. 2nd Ed. Jakarta: Departemen Neurologi FKUI; 2022.
11.  Steven MG, Wendi CZ, Charlotte C, Dar D, Brandon F, Joshua N. 2022 Guideline for management of patients with intracerebral hemorrhage: A guideline from a American Heart Association/American Stroke Association. Ahajournal 2022;53(7):e282-e361.
12.  Andrews PJD, Verma V, Healy M, Lavinio L, Curtis C, Reddy U, et al. Targeted temperature management in patients with intracerebral hemorrhage,
subarachnoid hemorrhage, or acute ischaemic stroke: Consensus recommendation. Br J Anaesthesia 2018;121(4):768-75.
13.  AlMahammedi RM, AlMutairi H, AlHoussien RO, AlOtayan MT, AlMutairi AK, Bafail WO. Brainstem hemorrhage is uncommon and is associated with high morbidity, mortality, and prolonged hospitalization. Neuroscience 2020;25(2):91-6.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI INFEKSI

## DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]