## Terapi Kanker Payudara Stadium Lanjut HER2 (+)

## Hastarita Lawrenti
Dokter Umum, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Pada sekitar 15%-20% kanker payudara dijumpai over -ekspresi dan/atau amplifikasi human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Subtipe kanker payudara ini dikaitkan dengan perilaku agresif, kekambuhan tinggi, dan prognosis buruk. Namun, dengan dikenalkannya terapi target HER2, trastuzumab , harapan hidup pasien meningkat. Pada pasien HER2 positif dengan stadium lanjut, taxane yang dikombinasi dengan trastuzumab dan pertuzumab diberikan dalam setting lini pertama. Pada lini kedua dan berikutnya, tersedia beberapa terapi anti-HER2, seperti trastuzumab deruxtecan, tucatinib , T-DM1, neratinib, lapatinib , pyrotinib, margetuximab .
Kata kunci: HER2, kanker payudara, stadium lanjut.

## ABSTRACT
Approximately 15-20% of breast cancers harbor human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpression and/or amplification. This subtype of breast cancer is associated with aggressive behavior, high recurrence rates, and worse prognosis. However, with the introduction of HER2-targeted therapy, trastuzumab, the survival rates have greatly improved. In patients with HER2 positive advanced disease, taxane in combination with trastuzumab and pertuzumab is given in the first-line setting. In the second-line setting and beyond, several emerging anti- HER2 therapies are becoming available including trastuzumab deruxtecan, tucatinib, T-DM1, neratinib, lapatinib, pyrotinib, margetuximab. Hastarita Lawrenti. Therapy for HER2 positive Advanced Breast Cancers.
Keywords: HER2, breast cancer, advanced stage.

## PENDAHULUAN
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) mengalami over -ekspresi dan/atau amplifikasi pada sekitar 15%-20% kasus kanker payudara. 1,2 Kanker payudara stadium lanjut over -ekspresi dan/atau amplifikasi HER2 merupakan subtipe yang klinis agresif dengan outcome survival buruk. 1,2 Namun, dengan penggunaan terapi target HER2 atau anti- HER2 trastuzumab , telah terjadi perbaikan angka survival . 1 Trastuzumab bekerja dengan mengikat domain IV ekstraseluler dari HER2, sehingga menghambat berbagai jalur signaling intraseluler, meningkatkan degradasi HER2, dan mengaktifkan respons imun melalui sitotoksisitas seluler tergantung antibodi (Gambar 1). 1 Trastuzumab tunggal memiliki efikasi rendah, tetapi penambahan kemoterapi bersifat sinergistik. 1 Trastuzumab dan kemoterapi memperbaiki progression free survival (PFS) dan overall survival (OS) pasien kanker payudara stadium dini dan lanjut HER2 positif secara bermakna. 2
Walaupun terdapat perbaikan, masih banyak tantangan, di antaranya kekambuhan pasien dan resistensi terhadap terapi anti-HER2. 1 Sekitar 16%-22% pasien kanker payudara stadium dini mengalami kekambuhan, dan 22%-25% pasien kanker payudara metastatik HER2 positif menunjukkan resistensi primer ( de novo ) atau sekunder (didapat) terhadap terapi hasta.rita8585@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
Alamat Korespondensi email:
107

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
target HER2. 2 Sebagian besar pasien kanker payudara metastatik yang awalnya berespons terhadap trastuzumab , mengalami resistensi dalam 1 tahun setelah terapi dimulai. 4 Oleh karena itu, telah dikembangkan strategi terapi lain dengan target HER2. 1,2 Tulisan ini lebih berfokus pada pasien kanker payudara HER2 positif stadium lanjut.

## Pilihan Terapi Lini Pertama
Kombinasi trastuzumab dan pertuzumab serta kemoterapi merupakan terapi standar lini pertama pasien kanker payudara stadium lanjut HER2 positif. 1,5 Pertuzumab termasuk antibodi monoklonal yang mengikat domain II ekstraseluler dari HER2 yang mencegah dimerisasi HER2 dengan reseptor HER lain, serta menyebabkan blokade signaling yang lebih komprehensif. 1 Persetujuan penggunaan pertuzumab adalah berdasarkan hasil uji klinik CLEOPATRA. 1 Dalam uji klinik fase III ini, pasien kanker payudara metastatik HER2 positif (n= 808) mendapat terapi trastuzumab dan docetaxel dengan pertuzumab atau plasebo sebagai terapi lini pertama. 6,7
Hasil uji klinik CLEOPATRA menunjukkan bahwa pasien yang mendapat trastuzumab , docetaxel , dan pertuzumab, memiliki progression free survival (PFS) lebih panjang dibandingkan trastuzumab , docetaxel, plasebo (18,7 bulan vs 12,4 bulan; p <0,001). 6 Overall response rate (ORR) dicapai berturut-turut sebesar 80,2% dan 69,3%. 1 Setelah follow up sekitar 100 bulan, overall survival (OS) lebih panjang pada pasien dengan trastuzumab , docetaxel, dan pertuzumab (median OS 57,1 bulan vs 40,8 bulan; p <0,001). 7

## Pilihan Terapi Lini Kedua
Pada sebagian besar pasien yang progresif dengan kemoterapi berbasis trastuzumab atau pertuzumab pada lini pertama, monoterapi T-DM1 dipertimbangkan menjadi terapi standar lini kedua. 1,5 T-DM1 merupakan antibody drug conjugate (ADC) yang terdiri dari terapi target HER2, trastuzumab ; sitotoksik penghambat mikrotubulus, DM1 (derivat maytansine ); dan penghubung yang sifatnya stabil. 1
Uji klinik fase III, EMILIA, membandingkan T-DM1 dengan lapatinib plus capecitabine , yang merupakan terapi standar lini kedua sebelumnya untuk pasien kanker payudara stadium lanjut HER2 positif (n= 991). 8,9 Pasien harus progresif dengan trastuzumab dan
taxane dalam setting metastatik atau progresif <6 bulan setelah menyelesaikan terapi untuk stadium dini. 8,9 Terdapat perbaikan PFS
(median 9,6 bulan vs 6,4 bulan; p <0,001)
dan OS (median 29,9 bulan vs 25,9 bulan; p <0,001). 8,9 ORR lebih tinggi pada kelompok
T-DM1 (44% vs 31%). 8,9 Efek samping derajat ≥3 dan yang menyebabkan penurunan dosis lebih sedikit pada kelompok T-DM1. 1,8
Uji klinik fase III lain, TH3RESA, menunjukkan perbaikan PFS (median 6,2 bulan vs 3,3 bulan;
p <0,001) dan OS (median 22,7 bulan vs 15,8 bulan; p <0,001) dengan T-DM1 dibandingkan terapi pilihan dokter, pada pasien kanker payudara HER2 positif yang pernah mendapat 2 lini terapi anti-HER2 termasuk trastuzumab dan lapatinib (n= 602). 10 Berdasarkan kedua hasil uji klinik fase III tersebut, T-DM1 disetujui oleh US FDA dan EMA pada tahun 2013. 1
Sebelum T-DM1 dikembangkan, lapatinib kombinasi dengan capecitabine merupakan terapi standar lini kedua. 1 Lapatinib merupakan molekul kecil oral yang menghambat tyrosine kinase HER2 dan HER1 secara reversibel. 1,11 Lapatinib kombinasi dengan capecitabine superior dibandingkan capecitabine saja pada pasien kanker payudara HER2 positif yang telah diterapi sebelumnya dengan
anthracycline , taxane , dan trastuzumab (n= 324). 11 Median waktu sampai terjadinya
progresivitas lebih panjang pada kelompok lapatinib dan capecitabine (8,4 bulan vs 4,4 bulan; p <0,001). 11 Perbaikan ini dicapai tanpa peningkatan efek toksik serius. 11
Berdasarkan hasil uji klinik ini, lapatinib dan capecitabine disetujui untuk terapi pasien kanker payudara metastatik HER2 positif yang progresif dengan anthracycline, taxane, dan trastuzumab . 1
Dengan perkembangan terapi dan efikasi yang lebih baik berdasarkan hasil uji klinik, guideline terkini justru memasukkan trastuzumab deruxtecan sebagai lini kedua. 5 Trastuzumab deruxtecan merupakan ADC yang terdiri dari trastuzumab , penghubung, dan penghambat topoisomerase I poten sebagai obat sitotoksik dengan rasio obat terhadap antibodi sekitar 8 ( Gambar 2 ). 1,12-14 Selain itu, trastuzumab deruxtecan memiliki efek bystander , yang menunjukkan bahwa trastuzumab deruxtecan memiliki efek terhadap sel-sel tumor di sekitarnya terlepas dari ekspresi target oleh sel, karena sitotoksin yang dilepaskan dapat menembus membran sel dengan mudah (Gambar 2). 1,12-14
Uji klinik fase III, DESTINY-Breast03, dilakukan pada pasien kanker payudara metastatik HER2 positif yang pernah diterapi sebelumnya
dengan trastuzumab atau taxane , atau progresif dalam 6 bulan setelah terapi neoadjuvan atau
Gambar 2. Mekanisme kerja trastuzumab deruxtecan. 12-14

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
adjuvan trastuzumab atau taxane (n= 524). 15 Pasien mendapat terapi trastuzumab deruxtecan atau T-DM1. 15 Median PFS pada kelompok trastuzumab deruxtecan lebih baik dibandingkan T-DM1 (28,8 bulan vs 6,8 bulan; p <0,0001). 15 Median OS belum tercapai pada kedua kelompok dengan overall survival events sebesar 28% pada kelompok trastuzumab deruxtecan dan 37% pada kelompok T-DM1 (p=0,0037). 15 Efek samping yang membutuhkan terapi segera derajat 3 atau lebih sebanding pada kedua kelompok (56% vs 52%). 15 Sejumlah 15% pasien kelompok trastuzumab deruxtecan dan 3% pasien kelompok T-DM1 mengalami penyakit paru interstisial atau pneumonitis (tidak terdapat derajat 4 dan 5 pada kedua kelompok). 15
Pada umumnya, trastuzumab diberikan pada pasien kanker payudara dengan ekspresi HER2 tinggi (skor imunohistokimia +3), trastuzumab deruxtecan merupakan terapi yang menjanjikan karena dapat diberikan pada pasien dengan ekspresi HER2 rendah (skor imunohistokimia +1, atau +2 dan hasil negatif pada in situ hybridization ). 16 Hal ini didukung oleh uji klinik fase III lainnya, DESTINY-Breast04 yang dilakukan pada pasien kanker payudara metastatik HER2 rendah, yang pernah mendapat 1 atau 2 lini kemoterapi sebelumnya (n= 557). 16 Pasien mendapat terapi trastuzumab deruxtecan atau kemoterapi pilihan dokter. 16 Secara keseluruhan, median PFS (9,9 bulan vs 5,1 bulan; p <0,001) dan OS (23,4 bulan vs 16,8 bulan; p=0,001) lebih baik pada kelompok trastuzumab deruxtecan . 16 Demikian juga di antara pasien dengan reseptor hormon positif, median PFS (10,1 bulan vs 5,4 bulan; p < 0,001) dan OS (23,9 bulan vs 17,5 bulan; p=0,003) lebih baik pada kelompok trastuzumab deruxtecan . 16 Efek samping derajat ≥3 berturut-turut dijumpai sebesar 52,6% dan 67,4% pada kelompok trastuzumab deruxtecan dan kemoterapi pilihan dokter. 16 Penyakit paru interstisial terjadi pada 12,1% pasien yang mendapat trastuzumab deruxtecan ; 0,8%-nya dengan derajat 5. 16
Berdasarkan hasil uji klinik fase III di atas, trastuzumab deruxtecan telah disetujui US FDA untuk: 1) Terapi pasien kanker payudara metastatik atau tidak dapat dibedah HER2 positif yang telah mendapat regimen berbasis anti-HER2 sebelumnya dalam setting metastatik atau setting neoadjuvan atau adjuvan dan mengalami kekambuhan selama atau dalam 6 bulan setelah menyelesaikan terapi, 2) Pasien kanker payudara metastatik
atau tidak dapat dibedah HER2 rendah (skor imunohistokimia +1 atau atau +2 dan hasil negatif pada in situ hybridization ) yang telah mendapat kemoterapi sebelumnya dalam setting metastatik atau mengalami kekambuhan selama atau dalam 6 bulan setelah kemoterapi adjuvan. 17
Trastuzumab deruxtecan memiliki potensi untuk diberikan pada pasien kanker payudara HER2 positif dengan metastasis ke otak. 18,19 Dalam analisis subgrup uji klinik fase III, pasien dengan metastasis ke otak (n= 82) yang mendapat trastuzumab deruxtecan memiliki overall intracranial response 63,8%, dibandingkan 33,3% dengan T-DM1. 18 Sementara itu, analisis subgrup uji klinik fase II menunjukkan bahwa trastuzumab deruxtecan menghasilkan intracranial response rate 47,1% pada pasien dengan metastasis ke otak (n= 24). 19
Terapi Setelah Trastuzumab , Pertuzumab , dan T-DM1
Belum ada algoritma terapeutik yang jelas untuk pasien kanker payudara metastatik HER2 yang progresif dengan trastuzumab , pertuzumab , dan T-DM1. 1 Terdapat beberapa obat yang telah disetujui dalam setting ini dan dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini berikutnya walaupun urutan optimal belum diketahui. 1 Pilihan terapi harus mempertimbangkan karakteristik pasien, seperti riwayat medis pasien, toksisitas pada lini sebelumnya, waktu sampai penyakitnya progresif, lokasi metastasis, preferensi pasien, dan biaya. 1
Tucatinib Tucatinib merupakan penghambat tyrosine kinase oral yang sangat selektif terhadap domain kinase HER2 dengan penghambatan minimal terhadap HER1. 1,20 Uji klinik fase II, HER2CLIMB, dilakukan pada pasien kanker payudara metastatik yang sebelumnya diterapi dengan trastuzumab , pertuzumab , dan T-DM1 (n= 612). 20,21 Pasien dengan metastasis otak dimasukkan dalam uji klinik ini, kecuali jika memerlukan intervensi lokal tambahan. 20,21 Pasien mendapat terapi tucatinib atau plasebo dalam kombinasi dengan trastuzumab dan capecitabine . 20,21 Median PFS pada kelompok tucatinib adalah 7,8 bulan, dibandingkan 5,6 bulan pada kelompok plasebo (p <0,001), sedangkan median OS berturut-turut adalah 21,9 bulan dan 17,4 bulan (p= 0,00480). 20,21 Di antara pasien dengan metastasis otak, median PFS (7,6 bulan vs 5,4 bulan; p <0,001)
dan median OS (18,1 bulan vs 12 bulan; p= 0,005) lebih baik pada kelompok tucatinib . 20,21 ORR pada intrakranial cenderung lebih tinggi dengan tucatinib (47,3% vs 20,0%). 20,21 Diare derajat 3 dan peningkatan enzim transaminase lebih sering dijumpai pada kelompok tucatinib . 20,21
Pada tahun 2020, tucatinib disetujui oleh US FDA untuk terapi kanker payudara stadium lanjut, metastatik, tidak dapat dibedah HER2 positif termasuk metastatik otak, yang telah mendapat 1 atau lebih regimen berbasis anti- HER2 dalam setting metastatik. 1

## Neratinib
Neratinib merupakan penghambat tyrosine kinase oral yang menghambat HER1, HER2, dan HER4 secara ireversibel. 1,22 Dalam uji klinik fase III, NALA, neratinib kombinasi dengan capecitabine dibandingkan dengan lapatinib kombinasi dengan capecitabine pada pasien kanker payudara metastatik HER2 positif yang telah mendapat setidaknya 2 anti- HER2, termasuk pasien metastasis sistem saraf pusat asimtomatik atau stabil (n= 621). 22 Terdapat sekitar 16% pasien dengan penyakit sistem saraf pusat di awal dan skrining pasien metastasis sistem saraf pusat tidak diwajibkan dalam uji klinik ini. 22 Secara keseluruhan, neratinib memperbaiki PFS (rerata 8,8 bulan vs 6,6 bulan; p=0,006) tetapi tidak memperbaiki OS (rerata 24 bulan vs 22,2 bulan; p=0,210). 22 Pasien kelompok neratinib kurang memerlukan intervensi untuk sistem saraf pusat (22,8% vs 29,2%), hal ini menunjukkan waktu sampai terjadinya penyakit di sistem saraf pusat lebih lama dengan neratinib . 22 Diare derajat 3 lebih sering dijumpai dengan neratinib (24,4% vs 12,5%) walaupun sudah diberikan profilaksis dengan obat anti-diare. 1,22
Berdasarkan hasil uji klinik ini, neratinib kombinasi dengan capecitabine disetujui US FDA pada tahun 2020 untuk pasien kanker payudara stadium lanjut setelah 2 atau lebih lini terapi dengan target HER2. 1

## Pyrotinib
Pyrotinib merupakan penghambat tyrosine kinase pan-HER . 1,23 Uji klinik fase III, PHOEBE, dilakukan pada pasien ireversibel kanker payudara stadium lanjut HER2 positif yang sebelumnya diterapi dengan trastuzumab dan taxane dan/atau anthracycline (n= 267). 23 Pasien mendapat terapi pyrotinib atau
CDK-321/ vol. 50 no. 10 th. 2023 107

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
lapatinib kombinasi dengan capecitabine . 23
Median PFS dijumpai sebesar 12,5 bulan dengan pyrotinib plus capecitabine dan 6,8
bulan dengan lapatinib plus capecitabine (p <0,001). 23 ORR cenderung lebih baik dengan pyrotinib plus capecitabine (67,2% vs 51,5%). 23 Efek samping derajat 3 yang sering dijumpai adalah diare, yang lebih sering dijumpai pada kelompok pyrotinib (30,6% vs 8,3%). 23
Pyrotinib belum mendapat persetujuan dari US FDA, tetapi telah disetujui di Cina untuk digunakan dalam kombinasi dengan capecitabine pada pasien kanker payudara metastatik HER2 yang pernah diterapi regimen kemoterapi anthracycline atau taxane sebelumnya. 1,24

## Margetuximab
Margetuximab merupakan antibodi monoklonal anti-HER2 derivat trastuzumab dengan rekayasa Fc, yang mengikat epitop yang sama dari HER2 (Gambar 3). 1,25 Dibandingkan trastuzumab , margetuximab memiliki regio Fc imunoglobulin 1 yang dimodifikasi secara genetik, sehingga memiliki afinitas lebih tinggi terhadap alel (158V [ikatan tinggi] dan 158F [ikatan rendah]) reseptor stimulatori Fc γ RIIIA (dikode CD16A) dan afinitas yang lebih rendah terhadap reseptor penghambat Fc γ RIIB (dikode CD32B) dari sel NK, yang bertujuan meningkatkan sitotoksisitas seluler tergantung antibodi (Gambar 3). 1,25
Uji klinik fase III, SOPHIA, dilakukan pada pasien kanker payudara metastatik HER2 positif setelah progresif dengan setidaknya 2 lini terapi anti-HER2, termasuk pertuzumab (n= 536). 26 Pasien mendapat margetuximab atau trastuzumab , keduanya dikombinasikan dengan kemoterapi. 26 Pasien yang mendapat margetuximab memiliki median PFS lebih baik dibandingkan trastuzumab (5,8 bulan vs 4,9 bulan; p=0,03), namun tidak diterjemahkan dalam median OS (21,6 bulan vs 21,9 bulan; p=0,620). 26 Di antara pasien dengan CD16A-158V, median OS lebih baik dengan margetuximab dibandingkan trastuzumab (31,1 bulan vs 22 bulan; HR 1,77; 95% CI 1,01- 3,12). Reaksi infus lebih sering dijumpai pada kelompok margetuximab . 26
Margetuximab telah disetujui oleh US FDA pada tahun 2020 untuk terapi pada pasien yang telah mendapat 2 atau lebih regimen anti-HER2 sebelumnya, salah satunya untuk penyakit metastatik. 1

## Terapi untuk Kanker Payudara Stadium
Lanjut HER2 Positif dalam Guideline Dalam guideline NCCN untuk kanker payudara dengan reseptor estrogen dan/atau progesteron positif dan HER2 positif rekuren tidak dapat dibedah atau metastatik, anti-
HER2 dapat dikombinasikan dengan terapi endokrin. 27 Anti-HER2 trastuzumab dapat ditambahkan pada penghambat aromatase, fulvestrant , atau tamoxifen . 27 Anti-HER2 lain seperti lapatinib dapat ditambahkan pada penghambat aromatase . Kombinasi lapatinib dan trastuzumab juga dapat ditambahkan pada penghambat aromatase . 27
Sementara itu, dalam kombinasi dengan kemoterapi, pilihan terapi lini pertama untuk kanker payudara rekuren tidak dapat dibedah atau metastatik reseptor hormon positif atau negatif dan HER2 positif adalah pertuzumab + trastuzumab + docetaxel atau paclitaxel ; pilihan terapi lini kedua adalah trastuzumab deruxtecan ; pilihan terapi lini ketiga adalah tucatinib + trastuzumab + capecitabine atau T-DM1; pilihan terapi lini keempat dan seterusnya adalah trastuzumab + docetaxel atau vinorelbine , trastuzumab + paclitaxel ± carboplatin, capecitabine + trastuzumab atau lapatinib , trastuzumab + lapatinib , trastuzumab
+ kemoterapi lain, neratinib + capecitabine , margetuximab + kemoterapi ( capecitabine, eribulin, gemcitabine , atau vinorelbine ). 27 Guideline ASCO yang dipublikasikan tahun 2022 merekomendasikan terapi target HER2 untuk pasien kanker payudara stadium lanjut HER2 positif, kecuali pasien dengan gagal jantung kongestif atau gangguan fraksi ejeksi ventrikel kiri. 28 Trastuzumab , pertuzumab , dan taxane direkomendasikan sebagai terapi lini pertama dan trastuzumab deruxtecan sebagai terapi lini kedua. 28 Terdapat beberapa pilihan untuk terapi lini ketiga, yaitu tucatinib , T-DM1, trastuzumab deruxtecan (jika belum diberikan sebelumnya),
neratinib , lapatinib , kemoterapi, margetuximab , terapi hormonal, dan abemaciclib plus trastuzumab plus fulvestrant , pertuzumab (jika belum diberikan sebelumnya). 28

## SIMPULAN
Kanker payudara stadium lanjut over -ekspresi dan/atau amplifikasi HER2 merupakan subtipe yang agresif secara klinis dengan outcome survival yang buruk. Namun, dengan penggunaan trastuzumab , telah terjadi perbaikan angka survival . Walaupun terdapat perbaikan mayor, masih terdapat berbagai tantangan yang dihadapi, di antaranya kekambuhan pasien dan resistensi terhadap terapi anti-HER2. Anti- HER2 lain telah dikembangkan dan pilihan terapi lini berikutnya harus mempertimbangkan karakteristik pasien, seperti riwayat medis pasien, toksisitas pada lini sebelumnya, waktu sampai penyakitnya progresif, lokasi metastasis, preferensi pasien, dan biaya yang diperlukan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Martinez-Saez O, Prat A. Current and future management of HER2-positive metastatic breast cancer. JCO Oncol Pract. 2021;17:594-604.
2.  Choong GM, Cullen GD, O’Sullivan CC. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA

## ANALISIS
107

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Cancer J Clin. 2020;70:355-74.
3.  Bartelemy P, Leblanc J, Goldbarg V, Wendling F, Kurtz JE. Pertuzumab: Development beyond breast cancer. Anticancer Res. 2014;34:1483-92.
4.  Landaverde D, Verma S. Recent treatment advances in HER2-positive metastatic breast cancer: A clinical approach. Clin Pract. 2012;9(3):287-99.
5.  Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. How we treat patients with metastatic HER2-positive breast cancer. ESMO Open 2022 doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100343.
6.  Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro JS, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:724-34.
7.  Swain SM, Miles D, Kim SB, Im YH, Im SA, Semiglazov V, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): End-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-30.
8.  Martinez MT, Perez-Fidalgo JA, Martin-Martorell P, Cejalvo JM, Pons V, Bermejo B, et al. Treatment of HER2 positive advanced breast cancer with T-DM1: A review of the literature. Crit Rev Oncol/Hematol. 2016;97:96-106.
9.  Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367:1783-91.
10.  Krop IE, Kim SB, Martin AG, LoRusso PM, Ferrero JM, Badovinac-Crnjevic T, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): Final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743-54.
11.  Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733-43.
12.  Li LX, Zhang D, Liu BL, Lv D, Zhai JT, Guan XW, et al. Antibody-drug conjugates in HER2-positive breast cancer. Chinese Medical Journal 2022;135(3):261-7.
13.  Azar I, Alkassis S, Fukui J, Alsawah F, Fedak K, Al Hallak MN, et al. Spotlight on trastuzumab deruxtecan (DS-8201, T-DXd) for HER2 mutation positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer: Targets and Therapy 2021;12:103-14.
14.  Nguyen X, Hooper M, Borlagdan JP, Palumbo A. A review of fam-trastuzumab deruxtecan-nxki in HER2-positive breast cancer. Ann Pharmacother. 2021 doi: 10.1177/1060028021998320.
15.  Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, Im SA, Jacot W, Ganju V, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2- positive metastatic breast cancer: Updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023;402:105-17.
16.  Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387:9-20.
17.  Trastuzumab deruxtecan. Product Information [FDA]. 2022 [cited 2022 May 29]. Available from: www.fda.gov.
18.  Jacobson A. Trastuzumab deruxtecan improves progression-free survival and intracranial response in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases. The Oncologist 2022;27(Suppl 1):S3-4.
19.  Jerusalem G, Park YH, Yamashita T, Hurvitz SA, Modi S, Andre F, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases: A DESTINY-Breast01 subgroup analysis. Cancer Discov. 2022;12:1-9.
20.  Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E, Hamilton E, Hurvitz SA, et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2020;382:597-609.
21.  Shah M, Wedam S, Cheng J, Fiero MH, Xia HM, Li F, et al. FDA approval summary: Tucatinib for the treatment of patients with advanced or metastatic HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2021;27:1220-6.
22.  Saura C, Oliveira M, Feng YH, Dai MS, Chen SW, Hurvitz SA, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Phase III NALA trial. J Clin Oncol. 2020;38:3138-49.
23.  Xu BH, Yan M, Hu XC, Feng JF, Ouyang QC, Tong ZS, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): A multicenter, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:351-60.
24.  Blair HA. Pyrotinib: First global approval. Drugs 2018 doi: 10.1007/s40265-018-0997-0.
25.  Schlam I, Nunes R, Lynce F. Profile of margetuximab: Evidence to date in the targeted treatment of metastatic HER2-positive breast cancer. Onco Targets and Therapy 2022;15:471-8.
26.  Rugo HS, Im SA, Cardoso F, Cortes J, Curigliano G, Musolino A, et al. Margetuximab versus trastuzumab in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (SOPHIA): Final overall survival results from a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2022 doi: 10.1200/JCO.21.02937.
27.  NCCN clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. Version 4.2023 [cited 2023 May 26]. Available from: https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
28.  Giordano SH, Franzoi MAB, Temin S, Anders CK, Chandarlapaty S, Crews JR, et al. Systemic therapy for advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40:2612-35.
CDK-321/ vol. 50 no. 10 th. 2023 107

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6
Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering