## Efek Tindakan Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) Terhadap Derajat Nyeri dan Kadar Beta-Endorfin Serum pada Pasien Nyeri Kanker Payudara
Noor Ramadhaniah 1* , Nur Surya Wirawan 1 , A. M. Takdir Musba 1 , Firdaus Hamid 2 , Muh. Ramli Ahmad 1 , Alamsyah Ambo Ala Husain 3 , Madonna Damayanthie Datu 1
1.  Departemen Ilmu Anestesi, Perawatan Intensif dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin - RSPTN Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
2.  Departemen Mikrobiologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin - RSPTN Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
3.  Departemen Ilmu Anestesi, Perawatan Intensif dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin - RS Bhayangkara, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Nyeri adalah keluhan yang sering dirasakan oleh pasien kanker. Benjolan tanpa rasa sakit adalah gejala pertama yang dirasakan pada kanker payudara. Pada stadium lanjut, pasien kanker payudara mengalami rasa sakit yang sangat menyiksa karena keterlibatan struktur di dalamnya, selain itu nyeri juga dapat disebabkan oleh pengobatan kanker payudara itu sendiri. Transcranial magnetic stimulation (TMS)  merupakan  metode  baru  stimulasi  otak  secara  non-invasif  untuk  manajemen nyeri terkait kanker. Pada nyeri kronik, TMS terbukti menurunkan Visual Analogue Scor e (VAS) dan meningkatkan serum beta-endorfin. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek tindakan TMS terhadap intensitas nyeri dan kadar beta-endorfin serum serta korelasinya pada pasien nyeri kanker payudara.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian prospective randomized controlled trial dengan desain pretest-posttest control group. Sampel terdiri dari 2 kelompok, yaitu kelompok P1 (kelompok dengan intervensi TMS) dan P2 (kelompok kontrol) dengan jumlah sampel masing-masing 20 orang yang memenuhi kriteria inklusi. Dilakukan penilaian Numeric Rating Scale (NRS) dan pengambilan darah untuk  pemeriksaan  kadar  beta-endorfin  serum  sebelum  dan  sesudah  intervensi.  Data  dianalisis menggunakan uji statistik Mann-Whitney dan Wilcoxon , serta uji korelasi dengan uji Spearman. Hasil: Penurunan NRS lebih besar pada kelompok P1 dibandingkan kelompok P2  dengan nilai p < 0,001 dan terjadi peningkatan kadar beta-endorfin serum pada kelompok P1 dibandingkan dengan kelompok P2 dengan nilai p < 0,001, hal ini memiliki korelasi kuat (r=0,630; p < 0,001) Simpulan : Tindakan TMS menyebabkan penurunan intensitas nyeri dan meningkatkan kadar beta- endorfin serum pada pasien nyeri kanker payudara dan ditemukan korelasi antar kedua variabel ini.
Kata Kunci : beta-endorfin; numeric rating scale; nyeri kanker; transcranial magnetic stimulation l
21
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i1.274

## ABSTRACT
Background: Pain is a symptom that is often felt by cancer patients, the painless lump is the first sign of breast cancer. In advanced stage breast cancer patients experience crucifying pain because of the structures involved, also cancer pain may be caused by the treatment of the breast cancer itself. Transcranial magnetic stimulation is the new non-invasive brain stimulation for cancer-related pain. In chronic pain, Transcranial magnetic stimulation is proven to lower Visual analog scores and raise the beta-endorphin serum. This study aim is to determine the effect of transcranial magnetic stimulation on the intensity of pain and beta-endorphin serum level and the correlation to the patient with breast cancer pain.
Methods: The study is a prospective randomized controlled trial with a pretest-posttest control group design. Samples consist of 2 groups which are P1 as the group with TMS intervention and P2 as a control group with 20 patients each group is fitted with inclusive criteria. The Numeric Rating Scale (NRS) is measured and the blood sample is taken to measure the beta-endorphin serum level before and after the intervention. The data is analyzed with statistical study Mann- Whitney and Wilcoxon also correlation study with Spearman.
Results: Decreased NRS is bigger in the P1 group compared with P2 with p value is p < 0.001 and there increased beta-endorphin serum levels in the P1 group are bigger than P2 with p value p<0.001, these results have a strong correlation (r= 0.630; p<0.001).mol is more effective in treating post- cesarean pain compared to tramadol 50 mg orally with 1000 mg paracetamol. Conclusion: The TMS causes a decrease in pain intensity and an increase in beta-endorphin serum level in breast cancer patient and a correlation are found between the two variables.
Keywords: beta-endorphin; cancer pain; numeric rating scale; transcranial magnetic stimulation
ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
The Effect of Transcranial Magnetic Stimulation Measures on Pain and Serum Beta-Endorphin Levels in Breast Cancer Patients
Noor Ramadhaniah 1* , Nur Surya Wirawan 1 , A. M. Takdir Musba 1 , Firdaus Hamid 2 , Muh. Ramli Ahmad 1 , Alamsyah Ambo Ala Husain 3 , Madonna Damayanthie Datu 1
1.  Department of Anesthesiology, Intensive Care, and Pain Management, Faculty of Medicine Universitas Hasanuddin - RSTPN Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
2.  Department of Clinical Microbiology, Faculty of Medicine Universitas Hasanuddin -  RSTPN Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
3.  Department of Anesthesiology, Intensive Care, and Pain Management, Faculty of Medicine Universitas Hasanuddin – RS Bhayangkara , Makassar, Indonesia DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i1.274
Kanker adalah salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia, dari 18,1 juta kasus baru terdapat 9,6 juta kematian pada tahun 2018. Hal ini meningkatkan beban pasien, keluarga, masyarakat, dan sistem kesehatan  secara  signifikan.  Nyeri  adalah keluhan yang dirasakan oleh 55% pasien kanker yang menjalani terapi anti-kanker dan 66% pada pasien kanker stadium lanjut, metastasis, atau terminal. 1 Benjolan tanpa rasa sakit adalah gejala pertama yang dirasakan pada kanker payudara. Pada stadium lanjut, pasien kanker payudara mengalami rasa sakit yang sangat menyiksa karena keterlibatan struktur di dalamnya, seperti otot dan tulang rusuk akibat gerakan dada. Kemoterapi menyebabkan degenerasi saraf sensorik  dan  menyebabkan  nyeri  neuropatik, sementara radiasi menyebabkan perubahan mikrovaskular dan kompresi saraf. Pembedahan juga dapat menjadi penyebab nyeri jika terjadi kerusakan pada saraf intercostobrachial dan pembentukan neuroma. 2 Beta-endorfin menghasilkan analgesia dengan cara menghambat substansi P, sebuah neurotransmitter nyeri pada sistem saraf perifer melalui  ikatan  reseptor  presinaps  µ.  Beta- endorfin  menyebabkan  euforia,  menghasilkan efek analgesik dengan menghambat neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA), dan menstimulasi pengeluaran dopamin setelah berikatan dengan reseptor µ di sistem saraf pusat. 3 Transcranial  magnetic  stimulation (TMS) merupakan  metode  baru  stimulasi  otak  secara non-invasif untuk terapi gangguan psikiatri dan neurologi yang ternyata memiliki banyak fungsi untuk manajemen kanker dan nyeri terkait kanker. 4,5 Penggunaan TMS terbukti menurunkan Visual Analogue Score (VAS) dan diestesi pada pasien  post-kemoterapi,  perbaikan  kognitif pada gangguan kognitif terkait kemoterapi, dan peningkatan 1-year overall survival pada pasien kanker. 6-10 Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Ahmed et al. pada 27 pasien dengan amputasi unilateral dengan nyeri phantom kronik, didapatkan penurunan skor VAS dan Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)  dan peningkatan serum beta-endorfin dibandingkan
s ebelum perlakuan pada kelompok pasien yang menerima TMS dengan dosis dibandingkan dengan kelompok pasien tanpa dosis TMS. 11 Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek tindakan  TMS  terhadap  intensitas  nyeri  dan kadar  beta-endorfin  serum  serta  korelasinya pada pasien nyeri kanker payudara.

## PENDAHULUAN

## METODE PENELITIAN

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  adalah  uji  klinis  acak  tersamar ganda  Penelitian  ini  merupakan  penelitian prospective randomized controlled trial dengan desain  pretest-posttest  control  group  yang dilakukan di Poli Rawat Jalan RS Universitas Hasanuddin Makassar, mulai bulan April 2022 sampai dengan jumlah sampel terpenuhi.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  yang  termasuk  dalam  penelitian  ini adalah pasien kanker payudara, baik rawat jalan maupun rawat inap, di RS Universitas Hasanuddin Makassar. Sampel sebanyak 40 pasien dibagi menjadi dua kelompok yang memenuhi kriteria inklusi yaitu berusia 19-60 tahun, pasien kanker payudara baik yang rawat jalan ataupun rawat inap, skor nyeri Numerical Rating Scale (NRS) ≥ 4/10  dengan  penggunaan  anti  nyeri  kombinasi opioid,  dan  setuju  ikut  serta  dalam  penelitian ini. Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah pasien  tidak  mampu  mengisi  kuesioner  secara mandiri; menerima protokol kemoterapi yang mengandung alkaloid vinca, taxane dan preparasi platinum; memiliki: elektroda yang tertanam di kepala, implan koklear, riwayat cedera kepala, riwayat kejang atau pingsan sebelumnya, lesi pada otak; mengalami withdrawal obat dan hamil  saat  penelitian.  Kriteria drop ou t dalam penelitian  ini  adalah  terjadi  komplikasi,  pasien mengundurkan diri dari penelitian, dan sampel darah yang diambil untuk dilakukan pemeriksaan beta-endorfin serum tidak mencukupi.
Ijin Penelitian dan Kelayakan Eti k
Penelitian ini mendapat rekomendasi kelayakan etik ( ethical clearance ) dari Komisi Etik Penelitian Biomedis  pada  manusia  dengan  (Nomor: 172  1UN4.6.4.5.3U  PP36  /  2022),  dan  nomor protokol UH22030114 Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin. Semua penderita diberi penjelasan secara lisan dan menandatangani lembar persetujuan untuk ikut dalam penelitian secara sukarela.

## Prosedur Penelitian
Pasien dilakukan pemeriksaan skor nyeri dengan  menggunakan  skor  NRS  dan  dilakukan pengambilan  darah  oleh  peneliti  atau  asisten peneliti untuk pemeriksaan kadar beta-endorfin serum dalam darah. Secara acak, pasien dibagi dalam dua kelompok, yaitu: kelompok P1 adalah pasien yang akan diberikan stimulus TMS dengan setting software : frekuensi 10 Hz, intensitas MT = 80%, dengan 100 pulse/train → 20 train/session →2000 pulse/session ITI  =  50  detik  selama 20  menit.  Tipe  koil  figure  8  digunakan,  lokasi stimulasi dilakukan di M1, sedangkan  kelompok P2 adalah pasien yang tidak diberikan stimulus. Pasien yang masuk dalam kelompok perlakuan diberikan total lima sesi, dengan jumlah satu sesi per  hari  oleh  peneliti  atau  asisten  penelitian. Seluruh pasien pada kelompok perlakuan dan kontrol tetap mendapatkan terapi nyeri kanker  sesuai  dosis  terapeutik  masing-masing pasien. Setelah lima sesi tersebut, pasien dilakukan pemeriksaan kembali skor nyeri oleh peneliti  menggunakan  skor  NRS  dan  dilakukan pengambilan darah kembali sesaat setelah TMS yang terakhir oleh peneliti atau asisten peneliti untuk pemeriksaan kadar beta-endorfin serum.

## Analisis Data
Data ditabulasi ke dalam master tabel dengan menggunakan software SPSS. Data numerik ditampilkan dalam nilai rata-rata + SD (standar deviasi)  dan  median  (minimal-maksimal), sedangkan data kategorik ditampilkan dalam jumlah (persentase). Uji normalitas data menggunakan uji normalitas Shapiro-Wilk . Uji perbedaan antar kelompok dilakukan menggunakan uji T-independent jika data berdistribusi  normal,  dan  jika  data  tidak berdistribusi normal menggunakan uji Wilcoxon . Uji perbedaan sebelum dan sesudah perlakuan dilakukan dengan menggunakan uji T-dependent jika data berdistribusi normal, dan jika data tidak  berdistribusi  normal  menggunakan  uji Mann-Whitney . Uji korelasi dilakukan dengan menggunakan uji Spearman untuk melihat kekuatan korelasi antar variabel. Interval kepercayaan 95% dengan nilai p < 0,05 dianggap bermakna secara signifikan.

## HASIL PENELITIAN

## Karakteristik Sampel
Berdasarkan Tabel 1, tidak terdapat perbedaan yang  bermakna  berdasarkan  umur  (p=0,091), berat badan (p=0,756), tinggi badan (p=0,495), dan  IMT  (p=0,738)  antara  kelompok  P1 (intervensi TMS)  dan kelompok P2 (kontrol) sehingga data dapat dikatakan homogen.

## Tabel 1. Karakteristik sampel
Karakteristik Kelompok Nilai p P1 (Kelompok Intervensi) P2 (Kelompok Kontrol) Mean±SD Median (Min-Max) Mean±SD Median (Min-Max) Umur (tahun) 48,40±8,98 49 (28-60) 44,55±9,13 41,5 (32-60) 0,091 Berat Badan (kg)  51,15±8,00 50 (32-65) 51,85±5,98 50,5 (40-65) 0,756 Tinggi Badan (m) 1,54±0,06 1,53(1,47-1,70) 1,55±0,04 1,55 (1,50-1,60) 0,495 IMT (m/kg 2 ) 21,39±3,04 21,87 (14,22-27,06) 21,56±2,02 21,56 (16,65-25,39) 0,738
Data diuji dengan Mann-Whitney, *p<0,05 dinyatakan bermakna.
Berdasarkan hasil uji Mann-Whitney didapatkan ada perbedaan efek penurunan intensitas nyeri  NRS  antara  kelompok  intervensi  TMS dan kelompok kontrol (p < 0,001) sehingga dapat disimpulkan tindakan stimulasi magnetik transkranial memberikan efek terhadap penurunan derajat nyeri pada pasien nyeri kanker payudara (Tabel 3 dan Grafik 1).
Grafik 1. Perbandingan intensitas nyeri (NRS) pada pasien kanker payudara pre dan posttest pada masing-masing kelompok

## Intensitas nyeri (NRS)
Pada  Tabel  2  dapat  dilihat  bahwa  NRS  terjadi penurunan  -4,50  (3-(-7))  pada  kelompok intervensi TMS dan terjadi penurunan -2,00 (0- (3)) pada kelompok kontrol. Berdasarkan hasil uji Wilcoxon pada  masing-masing  kelompok, didapatkan perbedaan intensitas nyeri yang bermakna  secara  statistik  antara  pre  stimulus dan post stimulus (p < 0,001).
Tabel 2. Perbandingan perubahan intensitas nyeri (NRS) di tiap kelompok
Kelompok Waktu n Skala Nyeri NRS Nilai p Median (Min-Max) Perubahan P1 (Kelompok Intervensi TMS) Pre 20 7,00 (5-9) -4,50 (-3-(-7)) <0,001* Post 20 2,50 (1-4) P2 (Kelompok Kontrol) Pre 20 5,50 (4-7) -2,00 (0-(-3)) <0,001* Post 20 4,00 (2-5) Data diuji dengan Uji Wilcoxon , *signifikan, p<0,05

## Tabel 3. Perbedaan perubahan intensitas nyeri (NRS) antar kelompok
Kelompok n Perubahan Intensitas Nyeri NRS Nilai p Median (Min-Max) Nilai P1 (Kelompok Intervensi TMS) 20 -4,50 (-3-(-7)) <0,001* P2 (Kelompok Kontrol) 20 -2,00 (0-(-3)) Diuji dengan Uji Mann-Whitney , *signifikan, p <0,05

## Kadar Beta-endorfin
Pada  Tabel  4,  kadar  beta-endorfin  serum  pada saat  prestimulus  tertinggi  ditemukan  pada kelompok intervensi TMS (52,69 (25,09-180,08)) dibandingkan dengan kelompok kontrol (41,69 (25,91-73,60)).  Pada  saat  poststimulus  kadar beta-endorfin  serum  tertinggi  ditemukan  pada kelompok intervensi TMS (65,16 (26,05-265,28) dibandingkan dengan kelompok kontrol (37,05 (25,10-61,42).
Kadar  beta-endorfin  serum  pada  kelompok intervensi TMS terjadi peningkatan setelah stimulus  dan  berdasarkan  hasil  uji Wilcoxon
didapatkan bahwa terdapat perbedaan yang bermakna  (p  <  0,001).  Adapun  kadar  beta- endorfin  pada  kelompok  kontrol  terjadi penurunan dan berdasarkan hasil uji Wilcoxon didapatkan bahwa terdapat perbedaan yang bermakna (p = 0,004). Berdasarkan hasil uji Mann-Whitne y didapatkan adanya  perbedaan  perubahan  kadar  beta- endorfin  serum  antar  kelompok  (p  <  0,001), sehingga  dapat  disimpulkan  tindakan  TMS memberikan efek terhadap peningkatan kadar beta-endorfin pada pasien nyeri kanker payudara (Tabel 5 dan Grafik 2).
Tabel 4. Perbandingan kadar beta-endorfin serum di tiap kelompok Kelompok Waktu n Kadar Beta-endorfin Nilai p Median (Min-Max) P1 (Kelompok Intervensi TMS) Pre 20 52,69 (25,9-180,08) <0,001* Post 20 65,16(26,05-265,28) P2 (Kelompok Kontrol) Pre 20 41,69 (25,91-73,60) 0,004* Post 20 37,05(25,10-61,42) *signifikan dengan uji Wilcoxon , *p<0,05
Tabel 5. Perbandingan perubahan kadar beta-endorfin serum antar kelompok
Kelompok n Perubahan Kadar Beta-endorfin Serum Nilai p Median (Min-Max) P1 (Kelompok Intervensi TMS) 30 7,52 (0,96-85,19) <0,001* P2 (Kelompok Kontrol) 30 -4,8 (-6,79-12,36)
* signifikan dengan uji Mann-Whitney, p<0,05
Grafik 2. Perbandingan kadar beta-endorfin serum antara pretest dan posttest pada  pasien kanker payudara berdasarkan masing-masing kelompok

## Korelasi Perubahan Intensitas Nyeri (NRS)
dengan Kadar Beta-endorfin Serum pada Pasien

## Nyeri Kanker Payudara
Pada  penelitian  ini  untuk  menguji  korelasi antara perubahan intensitas nyeri (NRS) dengan perubahan  kadar  beta-endorfin  serum  pada kedua kelompok dengan menggunakan uji korelasi Spearman. Berdasarkan hasil uji korelasi Spearman didapatkan perubahan intensitas nyeri  dengan  perubahan  kadar  beta-endorfin serum memiliki korelasi kuat (r = -0,630; p<0,001) dimana skala nyeri akan menurun seiring dengan peningkatan kadar beta-endorfin.

## PEMBAHASAN
Perbandingan Intensitas Nyeri (NRS ) Berdasarkan  hasil  penelitian  ini  didapatkan ada perbedaan efek penurunan skala nyeri (NRS)  antara  kelompok  intervensi  TMS  dan kelompok kontrol. Penggunaan TMS sebagai terapi nyeri neuropatik kronik semakin populer saat ini, dikarenakan teknik ini tidak invasif. Baik satu ataupun dengan beberapa sesi dari TMS dengan frekuensi tinggi pada M1 secara statistik menurunkan  intensitas  nyeri  secara  signifikan. Multipel  sesi  dari  terapi  TMS  didapatkan efek jangka panjang dalam mengurangi nyeri dibandingkan dengan hanya satu sesi TMS. 13 Sampai saat ini mekanisme kerja TMS belum diketahui  secara  pasti,  salah  satu  hipotesis mengenai mekanisme dari efek analgesiknya adalah  dengan  stimulasi  non  invasif  yang dapat  menginduksi  perubahan  plastisitas  otak, sehingga dapat mengoreksi atau memodulasi perubahan  plastis  yang  berhubungan  dengan nyeri kronik. Berdasarkan hasil penelitian meta analisis oleh Leung et al . TMS dapat mengurangi nyeri secara signifikan dengan berbagai macam bentuk nyeri neuropatik .13
Hasil  pada  penelitian  ini  juga  sejalan  dengan studi pilot yang dilakukan oleh Goto et al . yang memberikan terapi TMS pada pasien kanker payudara dan kanker ginekologi yang mengalami nyeri  neuropatik  kronik  yang  diinduksi kemoterapi dapat menurunkan intensitas nyeri dan  diestesia.  TMS  juga  terbukti  bermanfaat dalam mengurangi nyeri kronik akibat berbagai penyebab. 14,15 Beberapa mekanisme yang diduga terlibat  adalah  efek  modulasi  terhadap  beta-
endorfin. 16,17

## Perbandingan Kadar Beta-endorfin Serum
Tindakan TMS memberikan efek terhadap peningkatan  kadar  beta-endorfin  serum  pada pasien  nyeri  kanker  payudara  pada  penelitian ini.  Pada  penelitian  lain  ditemukan  hasil  yang serupa,  yakni  peningkatan  kadar  beta-endorfin akibat TMS pada pasien-pasien yang menderita migrain, nyeri phantom, bahkan pada populasi obesitas sekali pun. 17,18
Stimulasi otak non invasif telah dipelajari selama lebih dari 30 tahun terakhir untuk terapi nyeri kronik.  Banyak  sekali  neurotransmitter  yang terlibat dalam siklus modulasi nosisepsi yang bekerja pada struktur batang otak dan spinal cord,  diantaranya  adalah  beta-endorfin.  Beta- endorfin  adalah  suatu  opioid  endogen  yang tidak  hanya  memiliki  efek  analgesik  seperti morfin, tetapi juga 18 sampai 33 kali lebih poten dibandingkan morfin. 19 Studi oleh Ahmed et al . didapatkan bahwa 17 dari 27 pasien dengan nyeri phantom kronik yang  diberikan  stimulasi  TMS  setelah  5  hari berturut-turut  memiliki  efek  pereda  nyeri yang  lama  setidaknya  setelah  2  bulan  setelah intervensi TMS terakhir dibandingkan dengan pasien  yang  mendapatkan  stimulasi  plasebo. Selain itu, disebutkan juga bahwa beta-endorfin serum meningkat secara signifikan pada pasien yang  diberi  stimulasi  TMS,  sedangkan  tidak didapatkan  perubahan  beta-endorfin  serum pada  pasien  yang  mendapatkan  stimulasi plasebo. Dengan demikian, beta-endorfin serum dapat  dijadikan  sebagai  bukti  bahwa  dengan tindakan  TMS  dapat  meningkatkan  endorfin sistem saraf pusat. 11 Misra et al . dalam studinya tahun 2013 membandingkan pasien dengan migrain dengan pasien sehat sebagai kontrol. Pasien migrain diberikan intervensi TMS selama 3 hari (10 Hz, MT 70%, 600 pulse ) pada M1. Pasien dengan migrain  memiliki  kadar  beta-endorfin  lebih rendah dibandingkan dengan pasien sehat sebelum  diintervensi,  bahkan  kadar  beta- endorfin  lebih  rendah  pada  pasien  dengan migrain kronik dibandingkan dengan migrain episodik. Pasien dievaluasi VAS-nya pertama kali sebelum dilakukan intervensi dan setiap minggu setelah intervensi selama 4 minggu dan kadar
MajAnestCriCare Vol. 41 No.1
pasien yang diintervensi. 17
serum  beta-endorfinnya  dievaluasi  sebelum intervensi dan setelah intervensi. Didapatkan hasil bahwa terjadi perbaikan klinis berupa penurunan skor VAS pada pasien migrain diikuti dengan peningkatan kadar beta-endorfin serum khususnya pada migrain kronik. 20 Efek analgesik dari TMS pada M1 dapat bergantung pada aktivasi descending pathway nyeri yang berasal dari batang otak ( periaqueductal gray dan rostral ventrolateral medulla) . Peran dari endogen opioid pada M1 berhubungan dengan analgesia yang dibuktikan oleh reversal analgesia oleh nalokson. Terdapat konsentrasi  tinggi  reseptor  opioid  di  area tersebut dan berperan dalam modulasi nyeri berdasarkan hasil studi neuroimaging . 17
Korelasi Intensitas Nyeri dengan Kadar Beta- endorfin Serum Berdasarkan  hasil  penelitian  ini,  didapatkan bahwa perubahan intensitas nyeri berkorelasi secara  negatif  dengan  perubahan  kadar  beta- endorfin  serum  dimana  NRS  akan  menurun seiring dengan peningkatan kadar beta-endorfin serum. Berdasarkan hasil studi dari Ahmed et al . serum beta-endorfin pada pasien dengan nyeri phantom kronik setelah dilakukan intervensi TMS  meningkat  secara  signifikan  dibandingkan sebelum dilakukan intervensi. Sedangkan untuk skor nyeri yang dinilai dengan VAS ( Visual Analogue Score ) terdapat penurunan sebanyak 55% dari VAS yang dinilai setelah intervensi ke-5 (intervensi terakhir) dan masih bertahan setelah 1 sampai 2 bulan dari intervensi terakhir. 11 Misra et al .  pada  tahun  2017  meneliti  pasien migrain yang memiliki 4 kali serangan per bulan yang dibagi menjadi 3 kelompok intervensi dengan  TMS:  tiga  kali  sesi  (kelompok  1),  satu kali sesi (kelompok 2) dan dua kali sesi plasebo (kelompok 3) dan VAS dinilai sebelum intervensi dan setelah 1 bulan intervensi serta diukur kadar beta-endorfin serum sebelum dan sesaat setelah intervensi. Didapatkan bahwa perbaikan VAS  lebih  baik  pada  TMS  dengan  tiga  kali  sesi dan  adanya  peningkatan  kadar  beta-endorfin serum. Selain itu, didapatkan juga kesimpulan bahwa peningkatan kadar beta-endorfin serum > 4 ng/mL dari kadar beta-endorfin serum awal diperkirakan menyebabkan perbaikan dalam frekuensi kejadian sakit kepala > 80% pada

## SIMPULAN
Tindakan TMS menyebabkan penurunan intensitas  nyeri  dan  meningkatkan  kadar  beta- endorfin  serum  pada  pasien  nyeri  kanker payudara, di mana ditemukan korelasi antar kedua variabel ini. Penelitian mengenai stimulasi magnetik  transkranial  perlu  dilakukan  pada penderita nyeri kanker payudara dengan jumlah sampel yang lebih besar. Faktor-faktor lain yang mungkin terlibat juga perlu diteliti lebih lanjut. Lebih  lanjut,  tindakan  TMS  perlu  diteliti  pada jenis nyeri kanker lainnya.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and  adolescents  [Internet].  WHO;  2018. Available  from:  https://apps.who.int/iris/ handle/10665/279700
2. Alhazmi LSS, Bawadood MAA, Aljohani AMS, Alzahrani AAR, Moshref L, Trabulsi N, et al. Pain management in breast cancer patients: a  multidisciplinary  approach.  Cureus. 2021;13(6):e15994.
3. Shrihari  TG.  Beta  endorphins-holistic therapeutic  approach  to  cancer.  Ann  Ib Postgrad Med. 2019;17(2):111-4.
4. Chail A, Saini R, Bhat P, Srivastava Chauhan V. Transcranial magnetic stimulation: a review of its evolution and current applications. Ind Psychiatry J. 2018;27(2):172-80.
5.  Lisanby SH, Luber B, Perera T, Sackeim HA.  Transcranial  magnetic  stimulation: applications in basic neuroscience and neuropsychopharmacology. Int J Neuropsychopharm. 2000;3(3):259-73.
6. Nizard  J,  Levesque  A,  Denis  N,  Chauvigny E, Leipentre A, Raoul S, et al. Interest of repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in the management of refractory cancer pain in palliative care: two
case reports. Palliat Med. 2015;29(6):564-8.
7. Carl E, Shevorykin A, Liskiewicz A, Alberico R, Belai A, Mahoney M, et al. Increasing physical activity  among  breast  cancer  survivors  by modulating temporal orientation with rTMS: feasibility and potential efficacy. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(19):10052.
8. Denis N, Nguyen JP, Chauvigny E, Dabouis G, Kuhn E, Lepeintre A, et al. Value of repetitive transcranial  magnetic  stimulation  of  the motor cortex in the management of refractory cancer pain in palliative care: a case report. J Palliat Care Med. 2013;03(03):1-3.
9. Popov IA, Kit OI, Shikhlyarova AI, Frantsiyants EM, Rostorguev EE, Engibaryan MA, et al. Assessment  of  low-intensity  transcranial magnetic  stimulation  (TMS)  in  treatment for high-grade glioma (HGG). J. Clin. Oncol. 2021;39(15_suppl):e14027-e14027.
10. Tremblay S, Beaulé V, Proulx S, Beaumont L,Marjanska M, Doyon J, et al. Relationship between  transcranial  magnetic  stimulation measures  of  intracortical  inhibition  and spectroscopy measures of GABA and glutamate+glutamine.  J  Neurophysiol. 2013;109(5):1343-9.
11. Ahmed  MA,  Mohamed  SA,  Sayed  D.  Long- term antalgic effects of repetitive transcranial magnetic  stimulation  of  motor  cortex  and serum  beta-endorphin  in  patients  with phantom pain. Neurol Res. 2011;33(9):953- 8.
12. Gatzinsky K, Bergh C, Liljegren A, Silander H, Samuelsson  J,  Svanberg  T,  et  al.  Repetitive transcranial  magnetic  stimulation  of  the primary motor cortex in management of chronic  neuropathic  pain:  a  systematic review. Scand J Pain. 2021;21(1):8-21.
13. Leung A, Donohue M, Xu R, Lee R, Lefaucheur JP, Khedr EM, et al. rTMS for suppressing
neuropathic  pain:  a  meta-analysis.  J  Pain. 2009;10(12), 1205–16.
14. Goto  Y,  Hosomi  K,  Shimokawa  T,  Shimizu T, Yoshino K, Kim SJ, et al. Pilot study of repetitive transcranial magnetic stimulation in  patients  with  chemotherapy-induced peripheral  neuropathy.  J  Clin  Neurosc. 2020;73:101-7.
15. Yang  S,  Chang  MC.  Effect  of  repetitive transcranial  magnetic  stimulation  on  pain management: a systematic narrative review. Front Neurol. 2020;11:114.
16. Yang XR, Kirton A, Wilkes TC, Pradhan S, Liu I,  Jaworska  N,  et  al.  Glutamate  alterations associated  with  transcranial  magnetic stimulation  in  youth  depression:  a  case series. J ECT. 2014;30(3):242-7.
17. Misra UK, Kalita J, Tripathi G, Bhoi SK. Role of beta endorphin in pain relief following high  rate  repetitive  transcranial  magnetic stimulation  in  migraine.  Brain  Stimul. 2017;10:618–23.
18. Magni,  G.  The  use  of  antidepressants  in the treatment of chronic pain. Drugs. 1991;42(5):730–748.
19. Assis  EB,  Carvalho  CD,  Martins  C,  Andrade S.  Beta-endorphin  as  a  biomarker  in  the treatment of chronic pain with non-invasive brain  stimulation:  a  systematic  scoping review. J Pain Res. 2021;14:2191-200.
20. Misra UK, Kalita J, Tripathi GM, Bhoi SK. Is β endorphin related to migraine headache and its relief?. Cephalalgia. 2013;33(5):316–22.
21. Shen Y, Cao X, Tan T, Shan C, Wang Y, Pan J, et al. 10-Hz Repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex  reduces  heroin  cue  craving  in  long- term addicts. Biol Psychiatry. 2016;80(3):e13- 14.