## Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada
hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Vol 11,  No, 1, Juni 2020, pp; 313-320 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.281
ARTIKEL PENELITIAN
Derajat Toksisitas Trombosit pada Penderita Kanker Kolorektal yang Mendapat Kemoterapi CapeOX
Degrees of Platelets Toxicity in Colorectal Cancer Patients who Received Capeox Chemotherapy
Yusmaidi 1 , Rakhmi Rafie 2 , Muhammad Nur 3 , Bilqis Nabilah 4
1 Departemen Bedah Digestif Rumah Sakit Abdul Moeloek
2 Departemen Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati
3 Departemen Patologi Klinik Rumah Sakit Pringsewu 4 Program Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati
Artikel info
Artikel history: Received; 18 April 2020 Revised: 19 April 2020 Accepted;22 April 2020

## Abstrak
Pengobatan  kanker  kolorektal  salah  satunya  adalah kemoterapi, Regimen/obat kemoterapi salah satunya adalah CapeOX (Capecitabine + Oxaliplatin). Penggunaan oxaliplatin yang  merupakan  kemoterapi  berbasis  platinum  memiliki efek  samping  antara  lain  berupa  toksisitas  hematologi (myelosupresi)  antara  lain  ialah  kadar  trombosit. Trombositopenia adalah jumlah trombosit yang kurang dari 100.000/mm 3 hal  ini  merupakan  salah  satu  toksisitas hematologi  yang  dapat  ditemukan  pada  pasien  kanker kolorektal  yang  menjalani  kemoterapi.Tujuan  Penelitian  : Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui perbedaan rerata kadar trombosit  pre dan post kemoterapi CapeOX  dan  derajat  toksisitas  trombosit  pada  penderita kanker  kolorektal  yang  mendapat  kemoterapi  CapeOX. Metode  :  Penelitian  ini  berbentuk  historical  (retrospective) cohort.  Sampel  penelitian  ini  adalah  70  pasien  yang didapatkan dari perhitungan  consecutive sampling. Analisis data  menggunakan  uji  T-Test  Berpasangan.Hasil  :Usia pasien  kanker  kolorektal  berkisar  antara  18  tahun  sampai dengan 73 tahun dengan frekuensi tertinggi 56-65 (38,6%). Perbandingan  wanita  34(48,6%)  dan  laki-laki  36(51,4%). Didapatkan  jenis  operasi  paling  banyak  digunakan  adalah Low  Anterior  Resction  sebanyak  40(57,1%).  Terdapat penurunan  rerata  kadar  trombosit  tertinggi  terjadi  pada siklus keenam sebesar 54,186/mm 3 dengan simpangan baku sebesar  16,127/mm 3 ,  dan  didapatkan  toksisitas  trombosit derajat  satu  pada  siklus  ke-5  dan  ke-6  masing-masing sebanyak  3(4,3%)  dan  18(25,7%)  dan  yang  mengalami derajat  dua  pada  siklus  ke-5  dan  ke-6  masing-masing sebanyak 1(1,4%) dan 10(14,3%).

## Abstract
Colorectal  cancer  treatment  one  of  which  is  chemotherapy. One  of  the  regimens/chemotherapy  medicine  is  CapeOX (Capecitabine  +  Oxaliplatin).  The  use  of  oxaliplatin  which is platinum-based chemotherapy has side effects in the form of hematological  toxicity  (myelosuppression)  one  of  which  is platelet  count.  Thrombocytopenia  is  a  platelet  count  of  less than 100,000 / mm 3 this is one of the hematological toxicity that can be found in colorectal cancer patients who received chemotherapy. Research Objective: The purpose of this study was to determine the difference average of platelet levels and pre  and  post-chemotherapy  CapeOX  and  the  form  of  the degree  of  platelet  toxicity  in  colorectal  cancer  patients receiving  CapeOX  chemotherapy.Method:  This  study  is  a historical  (retrospective)  cohort.  The  sample  of  this  study was  70  patients  obtained  from  a  consecutive  sampling calculation.  Data  analysis  using  Paired  T-Test.Results:  The age of colorectal cancer patients ranged from 18 to 73 years, with  the  highest  frequency  of  56-65  (38.6%),  comparison  of female  34  (48.6%)  and  male  36  (51.4%).  The  most  widely used  type  of  surgery  was  a  Low  Anterior  Resection  of  40 (57.1%). In this study, the highest decrease in platelet levels occurred  in  the  sixth  series  of  54.186/mm 3 with  a  standard deviation  of  16.127/mm 3 .  There  was  a  decrease  in  average platelet levels highest occurred in the sixth cycle of 54,186 / mm3  with  a  standard  deviation  of  16,127  /  mm3,  and obtained  first-degree  platelets)  toxicity  in  the  5th  and  6th cycles of 3 (4.3%) and 18 (25.7) and who experienced second degree in the 5 th and 6 th cycles of 1 (1.4%) and 10 (14.3%). Keywords: Kanker kolorektal; Kemoterapi; Trombosit;
Coresponden author:
Email: bilqisnabilah99@gmail.co m
artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0

## Pendahuluan
Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit yang kurang dari 100.000/mm 3 (SI:  0,1  x  10 12 /L).  Ketika  jumlahnya  turun  hingga  20.000  sampai  50.000/mm 3 (SI:  0,02 sampai  0,05  x  10 12 /L),  risiko  terhadap  perdarahan  meningkat.  Jumlah  kurang  dari 20.000/mm 3 (SI: 0,02 x 10 12 /L) berkaitan dengan peningkatan risiko terhadap perdarahan spontan  dan  sering  membutuhkan  transfusi  keping  darah  (Smeltzer,  2001).  Dan  hal  ini sering terjadi pada pasien-pasien kanker yang dikemoterapi khususnya kanker kolorektal.
Kanker  kolorektal  adalah  keganasan  yang  berasal  dari  jaringan  usus  besar,  terdiri  dari kolon  dan/atau  rectum  ( American  Cancer  Society ,  2014).  Insidensi  kanker  kolorektal  di dunia  menempati  urutan  ketiga  (1,8  juta  per  tahun)  serta  penyebab  kematian  kedua terbanyak (881.000 kasus) dan juga kejadian dan tingkat kematian yang disebabkan oleh kanker kolorektal meningkat seiring bertambahnya usia. Secara keseluruhan, 90% kasus baru  dan  94%  kematian  terjadi  pada  umur  50  tahun  atau  lebih.  Pada  umur  50  tahun, angka insidensi kanker kolorektal 15 kali lebih tinggi dibandingkan mereka yang berusia 20 sampai 49 tahun ( American Cancer Society , 2011; Globocan, 2018).
Di  Asia,  kanker  kolorektal  juga  merupakan  masalah  yang  penting  karena  merupakan penyebab  kematian  terbanyak  keenam.  Bedasarkan  studi  epidemiologi  sebelumnya menunjukkan  bahwa    di  Indonesia  usia  pasien  kanker  kolorektal  lebih  muda  daripada pasien kanker  kolorektal di Negara maju.Lebih dari 30% kasus didapat pada pasien yang berumur  40  tahun  atau  lebih  muda,  sedangkan  di  negara  maju,  pasien  yang  umurnya kurang  dari  50  tahun  hanya  2-8  %  saja.Kanker  kolorektal  merupakan  jenis  kanker keempat terbanyak. Angka kejadian kanker kolorektal di Indonesia adalah 30.017  kasus baru (19.113 pada laki-laki dan 10.904 pada wanita) dengan angka mortalitas sebanyak 16.034  kasus.Abdullah,  2012)  Di  Provinsi  Lampung  sendiri,  khususnya  Kota  Bandar Lampung juga  telah dilakukan  penelitian bertempat di  RSUD  dr.  H.  Abdul  Moeloek yang menunjukkan peningkatan kejadian kanker kolorektal setiap tahunnya. Disebutkan bahwa terdapat  31  kasus  pada  tahun  2004−2005  dan  meningkat  menjadi  86  kasus  pada  tahun 2007−2009 (Harahap, 2019).
Terapi pada kanker kolorektal salah satunya adalah terapi adjuvan. Terapi adjuvan yang dikembangkan  adalah  dengan  kemoterapi  dan  radioterapi.  Radioterapi  sebagai  terapi adjuvan  tidak  menunjukkan  perbaikan  hasil  akhir  dari  penyakit  kanker  kolorektal.  Oleh karena  itu  kemoterapi  adjuvan  telah  menjadi  terapi  standar  pada  tatalaksana  kanker kolorektal  akibat  adanya  bukti-bukti  ilmiah  yang  menunjukkan  penurunan  risiko rekurensi  dan  kematian.(Kelompok  Kerja  Kanker  Kolorektal  Indonesia). Kemoterapi kanker  berusaha  keras  menyebabkan  kejadian  sitotoksik  yang  letal  atau  apoptosis terhadap sel kanker sehingga dapat menghentikan perkembangan tumor. Idealnya, obat- obat anti kanker seharusnya hanya mengganggu proses sel yang bersifat unik pada sel-sel maligna.  Sayangnya,  sebagian  besar  obat  antikanker  saat  ini  tidak  mengenali  sel-sel neoplastik secara spesifik, tetapi memengaruhi seluruh jenis sel yang berproliferasi-baik yang  normal  maupun  abnormal.  Oleh  karena  itu,  hampir  seluruh  obat  kemoterapi mempunyai  efek  toksik  (Harvey  RA,  2013)  Salah  satu  efek  samping  yaitu  toksisitas hematologi  yang  bisa  terjadi  pada  pemberian  obat  kemoterapi  dapat  berupa trombositopenia.(Keputusan Menteri Kesehatan Republi Indonesia, 2018)
Pemberian  kemoterapi  yang  menggunakan  regimen  CapeOX  dimana  mengandung oxaliplatin sebagai salah satu modalitas terapi kanker telah terbukti dapat memperbaiki hasil  pengobatan  kanker  kolorektal  baik  untuk  meningkatkan  angka  kesembuhan, ketahanan  hidup,  maupun  masa  bebas  penyakit  dan  kualitas  hidup  penderita.Namun, kemoterapi tersebut juga menyebabkan berbagai efek samping dan komplikasi (Taleghani BM,  2005).    Toksisitas  hematologi  ( myelosupresi )  merupakan  efek  samping  pemberian kemoterapi  berbasis  platinum  (oxaliplatin)  yang  paling  sering  ditemukan  (25%  dengan stadium III-IV) selama tiga siklus pemberian, dibandingkan dengan efek toksik terhadap system  lainnya.  Karena  sifat  toksisitas  hematologi  kemoterapi  dapat  mengalami  efek toksik salah satunya berupa trombositopenia (Huq F, 2009).
Pada  obat  kemoterapi  kanker  kolorektal,  trombositopenia  terjadi  karena  semakin habisnya  megakariosit,  menurunnya  pelepasan  trombosit  dari  sumsum  tulang,  atau bertambahnya  konsumsi  perifer.  Setelah  menjalani  kemoterapi,  maka  evaluasi  sumsum tulang biasanya memperlihatkan penurunan absolut jumlah megakariosit akibat toksisitas langsung (Sugiarti M, 2015).

## Metodelogi
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  dengan  pendekatan historical (retrospective)  cohort .Penelitian  ini  dilaksanakan  di  Ruang  Raflesia  (Ruang  kemoterapi) dan  Ruang  Rekam  Medik  RSUD  DR.  H  Abdul  Moeloek.Penelitian  ini  dilaksanakan  pada bulan  Februari  2020.Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah  seluruh  penderita  kanker kolorektal  yang  mendapat  kemoterapi  CapeOX  selama  6  siklus  pada  tahun  2018-2019
yaitu  sebanyak  85,  lalu  sampel  pada  penelitian  ini  menggunakan  teknik consecutive sampling yaitu  sebanyak  70  sampel.  Metode  pengumpulan  data  yang  digunakan  dalam penelitian ini adalah pengumpulan data sekunder yang diperoleh dari  data rekam medik untuk melihat kadar pre dan post kemoterapi CapeOX sepanjang tahun 2018 hingga 2019.
Data  penelitian  diolah  dengan  program SPSS dengan  menggunakan  analisis  univariat untuk  menjabarkan  tabel  distribusi  variabel  penelitian,  kemudian  dilanjutkan  analisis bivariat dengan uji T-Test berpasangan untuk mengetahui perbedaan kadar trombosit pre dan post kemoterapi CapeOX.

## Hasil dan Pembahasan
Tabel  1.  Karakteristik    Penderita  Kanker  Kolorektal  Pre  dan  Post  Kemoterapi CapeOX Karakteristik Frekuensi (%) Usia (tahun) Anak (0-11) Dewasa (12-45) Lansia (46->65) Jenis Kelamin Wanita Laki-laki Jenis Operasi Hemicolectomi Dextra Hemicolectomi Sinistra Anterior Resection Low Anterior Resection Abdominoperineal    Resection 0 23 47 34 36 4 7 0 40 19 0 32,9 67,1 48,6 51,4 5,7 10,0 0 57,1 27,1
Sumber : data Primer diolah
Tabel  2.  Rerata  Kadar  Trombosit  pada  Penderita  Kanker  Kolorektal  Pre  dan  Post Kemoterapi  CapeOX

## Sumber: data Primer diolah
Tabel 3. Perbandingan Rerata Kadar Trombosit pada Penderita Kanker Kolorektal Pre dan Post Kemoterapi CapeOX
Rerata ± SD (/mm 3 ) P Siklus 1 Pre-Post 15.429 ± 6.524 0,000 Siklus 2 Pre-Post 19.100 ± 9.208 0,000 Siklus 3 Pre-Post 19.343 ± 15.542 0,000 Siklus 4 Pre-Post 23.429 ± 12.639 0,000 Siklus 5 Pre-Post 32.429 ± 11.317 0,000 Siklus 6 Pre-Post 54.186 ± 16.127 0,000 Pre (x1000/mm 3 )
Post (x1000/mm 3 ) Siklus ke-1 287.40 271.97 Siklus ke-2 271.97 252.59 Siklus ke-3 252.59 233.24 Siklus ke-4 233.24 209.81 Siklus ke-5 209.81 177.39 Siklus ke-5 177.39 123.20

## Sumber: data Primer diolah
Tabel 4. Derajat Toksisitas Hematologi (Trombosit) ada Penderita Kanker
Kolorektal yang mendapat Kemoterapi CapeOX Derajat (n (%)) 1 2 3 4 Total Siklus ke-1 0 0 0 0 0 Siklus ke-2 0 0 0 0 0 Siklus ke-3 0 0 0 0 0 Siklus ke-4 0 0 0 0 0 Siklus ke-5 3 (4,3%) 1 (1, 4%) 0 0 4 (5, 7%) Siklus ke-6 18 (25,7%) 10 (14, 3%) 0 0 29 (41, 4%) Sumber: data Primer diolah

## Karakteristik Responden
Sampel penelitian ini terdiri dari 70 pasien kanker kolorektal yang mendapat kemoterapi CapeOX.  Dari  keseluruhan  sampel  didapatkan  usia  pasien  berkisar  18  tahun  sampai dengan 73 tahun, dengan didapatkan frekuensi tertinggi usia pasien 45 sampai > 65 tahun sebanyak 67,6%.
Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Izzaty (2015) bahwa pada  rentang umur 20-49 tahun pasien yang terdiagnosis kanker kolorektal sebanyak 19 orang (36,5%) dan pada rentang umur 50-79 tahun pasien yang terdiagnosis kanker kolorektal sebanyak 33 orang (63,5%) (Izzaty AH, 2015).
Data tersebut sesuai dengan penelitian American Cancer Society (2011) yang menyatakan bahwa  angka  insidensi  kanker  kolorektal  lebih  tinggi  pada  usia  50  tahun  ke  atas dibandingkan dengan usia 20-49 tahun (American Cancer Society, 2011).
Menurut  Lao  dan  Grady  (2012),  usia  merupakan  faktor  resiko  yang  penting  dalam perkembangan kanker kolorektal. Kanker kolorektal muncul sebagai salah satu akibat dari akumulasi  beberapa perubahan  genetik  dan  epigenetik  yang menyebabkan transformasi dari epitel normal menjadi adenokarsinoma (Sakai, 2014).
Pada  penelitian  ini  didapatkan  hasil  antara  penderita  kanker  kolorektal  pada  laki-laki lebih  besar  dibandingkan  dengan  wanita  sebanyak  34  orang  (48,6%)  dan  laki-laki sebanyak  36  orang  (51,4%).  Insiden  kanker  kolorektal  di  Indonesia  pada  tahun  2018 menurut GLOBOCAN pada laki-laki sebesar 19.113 dan pada wanita sebesar 10.904 kasus. Hal  ini  juga  sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Izzaty  (2015)  dimana didapatkan 52 pasien terdiagnosis kanker kolorektal, dengan 30 pasien laki-laki (57,7%) dan 22 pasien wanita (42,3%). Demikian juga dengan penelitian Wahidin dkk (2012) yang menyatakan bahwa laki-laki lebih sering terserang kanker kolorektal (4.13 per 100.000) dibandingkan dengan wanita (3.15 per 100.000).
Menurut penelitian Lin  dkk (2013), banyaknya kejadian kanker kolorektal pada laki-laki berhubungan  dengan  tingkat  estradiol.  Estradiol  dalam  jumlah  normal  berfungsi  dalam spermatogenesis  dan  fertilitas.  Namun,  jumlah  estradiol  yang  berlebihan  menghambat sekresi  protein  gonadotropin  seperti  LH  yang  selanjutnya  akan  mengurangi  sekresi testosterone.  Jumlah  testosterone  yang  tinggi  terbukti  memiliki  hubungan  dengan berkurangnya resiko kanker kolorektal.
Dari hasil penelitian ini didapatkan jenis operasi paling sering digunakan terhadap pasien kanker kolorektal adalah Low Anterior Resection sebanyak 40 orang (57,1%). Hal ini juga sesuai  dengan  teori  yang  disampaikan  oleh  Li  Guo-Liu  (2017)  dimana Low  Anterior Resection telah menjadi metode yang lebih banyak dipilih untuk pasien kanker rektal, dan juga Low  Anterior  Resection memiliki  hasil  yang  lebih  baik  dan  lebih  menguntungkan dalam hal kualitas hidup pasien pasca operasi kanker rektal dibandingkan dengan metode Abdomino Pereneal Resection .
Perbandingan Rerata Kadar Trombosit  pada Penderita Kanker Kolorektal Pre  dan Post Kemoterapi CapeOX
Pada penelitian ini didapatkan perbedaan rerata kadar trombosit pre dan post kemoterapi CapeOX,  dan  juga  didapatkan  peningkatan  perbandingan  jumlah  rerata  kadar  trombosit yang mengalami penurunan yaitu dari siklus ke-1 sampai siklus ke-6 dimana pada siklus ke-1  didapatkan  rerata  kadar  trombsoit  pre  dan  post  kemoterapi  CapeOX  sebesar 15.429/mm 3 dan  terus  meningkat  sampai  54.186/mm 3 pada  siklus  ke-6  dan  bermakna secara statistik dengan p<0,005 pada setiap siklus setelah pemberian kemoterapi CapeOX. Penelitian ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Mimi Sugiarti di RSUD. DR. H. Abdul Moeloek pada tahun 2015 yaitu dimana terdapat efek samping yang dapat terjadi akibat  kemoterapi  ialah  penurunan  kadar  trombosit  setelah  dilakukannya  kemoterapi. Kejadian  trombositopenia  ini  akan  meningkat  karena  terpaparnya  regimen  kemoterapi CapeOX secara berulang.
Depresi  sumsum  tulang  yang  dapat  mengakibatkan  trombositopenia  adalah  senyawa oksalat yang terdapat pada derivat senyawa berbasis platinum yaitu oxaliplatin. 12 Depresi sumsum  tulang  terjadi  karena  mekanisme  kerja dari  senyawa  oxaliplatin  adalah  dengan cara  menghambat  replikasi  DNA  dan  sintesis  RNA.  Sitotoksisitas  dapat  terjadi  pada tahapan siklus sel manapun, tetapi sel-sel paling rentan terhadap kerja obat ini pada fase sitesis zat dan replikasi DNA. Kerja obat ini juga tidak hanya menyerang sel kanker tetapi menyerang sel yang sedang berproliferasi dengan baik juga akan terganggu, salah satunya yaitu  megakariosit  menjadi  habis/menurun,  sehingga  pelepasan  trombosit  dari  sumsum tulang juga menurun (Harvey RA, 2013).

## Derajat  Toksisitas  Hematologi  (Trombosit)  Penderita  Kanker  Kolorektal  yang mendapat Kemoterapi CapeOX
Dari  penelitin  ini  didapatkan  insidensi  terjadinya  toksisitas  hematologi  (trombosit) setelah  dilakukan  kemoterapi  CapeOX  enam  siklus  seperti  pada  tabel  4    di  mana  tidak terjadi    toksisitas  hematologi  (trombosit)  pada  siklus  ke-1  sampai  siklus  ke-4,  tetapi sebanyak 3 pasien (4,3%) mengalami  toksisitas hematologi (trombosit) derajat satu pada siklus ke-5 dan terus meningkat hingga siklus ke-6 sebanyak 18 pasien (25,7%). Dan juga pada siklus ke-5 dan siklus ke-6 terdapat  toksisitas hematologi (trombosit) derajat dua masing-masing  1  pasien  (1,4%)  dan  10  pasien  (14,3%).  Hal  ini  juga  sejalan  dengan penelitian yang dilakukan oleh Faturahman (2017) dimana hampir tiap siklus kemoterapi terjadi  toksisitas  hematologi  (trombosit).  Toksisitas  merupakan  dimana  terapi  yang ditujukan  membunuh  sel-sel  kanker yang membelah  secara  cepat,  juga  mengenai  sel-sel normal yang sedang berproliferasi cepat, menyebabkan manifestasi yang toksik. Dalam hal ini toksisitas yang ditunjukan adalah toksisitas hematologi yaitu depresi sumsum tulang yang menyebabkan trombositopenia. (Harvey RA, 2013)

## Simpulan dan Saran
Berdasarkan hasil penelitian dan pembahasan, maka dapat diambil kesimpulan terdapat perbedaan rerata kadar trombosit berupa penurunan yang bermakna secara statistik post kemoterapi pada siklus pertama sampai siklus ke enam dengan p<0,005, dan didapatkan
peningkatan  jumlah  penderita  yang  mengalami  toksisitas  hematologi(trombosit)  seiring dengan penambahan siklus kemoterapi.
Berdasarkan  penelitian  ini  bagi  RSUD  dr.  H.  Abdul  Moeloek  Provinsi  Lampung  perlu dilakukan  pemilihan  regimen  kemoterapi  yang  tepat  terhadap  pasien  kanker  kolorektal yang menjalani kemoterapi agar meminimalisir penurunan kadar trombosit pada pasien kanker kolorektal yang menjalani terapi, dan juga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut perihal  derajat toksisitas  hematologi  (trombosit)  pada  penderita  kanker  kolorektal  yang mendapat  kemoterapi  sehingga  dapat  diketahui  secara  pasti  regimen  kemoterapi  mana yang memiliki efek samping paling kecil terhadap penurunan kadar trombosit pada pasien kanker  kolorektal  yang  menjalani  kemoterapi  sehingga  pada  saatnya  dapat  bermanfaat dalam meningkatkan pengetahuan di bidang ilmu kemoterapi khususnya dibidang kanker kolorektal.

## Daftar Rujukan
Abdullah, M., Sudoyo, A. W., Utomo, A. R., Fauzi, A., & Rani, A. A. (2012). Molecular profile of colorectal cancer in Indonesia: is there another pathway?. Gastroenterology and Hepatology from bed to bench , 5 (2), 71.
American Cancer Society (2011) Information and Resources about for Cancer:  Colorectal Cancer. Diakses pada September 2019. Sumber, https://www.cancer.org/ Smeltzer, S. C., & Bare, B. G. (2001). Buku Ajar Keperawatan Medikal-Bedah, Vol. 3. EGC. American Cancer Society (2014) Information and Resources about for Cancer:  Colorectal Cancer. Diakses pada September 2019. Sumber, https://www.cancer.org/
Bray, F.,  Ferlay,  J.,  Soerjomataram,  I.,  Siegel,  R.  L.,  Torre,  L.  A.,  &  Jemal,  A.  (2018).  Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians , 68 (6), 394-424. Harahap,  ARN.  Faktor  risiko  yang  berhubungan  dengan  kejadian  kanker  kolorektal  di RSUD  dr.  H.  Abdul  Moeloek  Bandar  Lampung  Tahun  2013-2016.  [Tugas  Akhir]. Bandar Lampung:  Universitas Lampung; 2019. Harvey, R. A., & Champe, P. C. (2013). Farmakologi ulasan bergambar. Jakarta: EGC . Huq  F,  Yu  JQ.  Beale  P.  Platinum  and  Other  Heavy  Metal  Compounds  in  Cancer Chemotherapy.  Studies  on  New  Platinum  Compound.  Totowa:  Humana  Press; 2009.
Kelompok Kerja Kanker Kolorektal Indonesia (2014). Pengelolaan Karsinoma Kolorektal, Suatu Panduan Klinis Nasional . Sumber: http://download.ikabdi.org/Panduan_KKR_(radioterapi_updated).doc Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2018)  Keputusan  Menteri  Kesehatab Republik  Indonesia,  Pedoman  Nasional  Pelayanan  Kedokteran  Tata  Laksana Kanker Kolorektal. Jakarta:Kementerian Kesehatan Hamas Izzaty, A. (2015). Hubungan Antara Faktor Usia Dengan Kejadian Kanker Kolorektal Di Rsud Moewardi Surakarta Tahun 2010-2013 (Doctoral dissertation, Universitas Muhammadiyah Surakarta)
Lao,  V.  V.,  &  Grady,  W.  M.  (2011).  Epigenetics  and  colorectal  cancer. Nature  reviews Gastroenterology  &  hepatology , 8 (12),  686. Taleghani  BM,  Fontana  S,  Meyer  O, Ahrens N, Novak U, Borner MM, et al. Oxaliplatin-induced immune pancytopenia. Transfusion. 2005;45(5):704–8.
Lin,  J.  H.,  Zhang,  S.  M.,  Rexrode,  K.  M.,  Manson,  J.  E.,  Chan,  A.  T.,  Wu,  K.,  ...  &  Buring,  J.  E. (2013). Association between sex hormones and colorectal cancer risk in men and women. Clinical Gastroenterology and Hepatology , 11 (4), 419-424.
Liu, L. G., Yan, X. B., Shan, Z. Z., Yan, L. L., Jiang, C. Y., Zhou, J., ... & Jin, Z. M. (2017). Anorectal functional  outcome  following  laparoscopic  low  anterior  resection  for  rectal cancer. Molecular and clinical oncology , 6 (4), 613-621.
Sakai,  E.,  Nakajima,  A.,  &  Kaneda,  A.  (2014).  Accumulation  of  aberrant  DNA  methylation during  colorectal  cancer  development. World  Journal  of  Gastroenterology: WJG , 20 (4), 978. Sugiarti, M. (2017). Pengaruh Khemoterapi Terhadap Jumlah Trombosit Pasien Penderita Kanker di RS Abdul Moeloek Provinsi Lampung. Jurnal Analis Kesehatan , 4 (2), 450- 455.
Wahidin,  M.,  Noviani,  R.,  Hermawan,  S.,  Andriani,  V.,  Ardian,  A.,  &  Djarir,  H.  (2012).
Population-based cancer registration in Indonesia. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention , 13 (4), 1709-1710.