Alamat Korespondensi email:

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Pengaruh Coronavirus Disease

## 2019 (COVID-19) terhadap Insidens dan Tatalaksana Penyakit Serebrovaskular
Billy Priyanto Hamidjoyo, Budi Riyanto Wreksoatmodjo Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya,
Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
COVID-19 dikenal dengan manifestasi klinis terkait saluran pernapasan seperti batuk, sesak, dan demam. Namun, saat ini telah banyak diteliti bahwa COVID-19 dapat menimbulkan gejala di luar sistem pernapasan, salah satunya ke sistem saraf. Pelaporan kejadian stroke pada pasien COVID-19 masih bervariasi, namun pada pasien COVID-19, khususnya yang bergejala berat terdapat kondisi hiperkoagulasi yang dapat menyebabkan komplikasi trombotik seperti trombosis vena dalam dan diduga berkaitan dengan risiko stroke pada pasien COVID-19.
Kata kunci: COVID-19, penyakit serebrovaskular, stroke

## ABSTRACT
COVID-19 is known for its clinical manifestations related to the respiratory tract such as cough, shortness of breath, and fever. However, currently it has been widely studied that COVID-19 can cause symptoms outside the respiratory system, one of which is the nervous system. Reports of stroke events in COVID-19 patients still vary, but in COVID-19 patients, especially those with severe symptoms, there is a hypercoagulable condition that can cause thrombotic complications such as deep vein thrombosis and is thought to be associated with the risk of stroke in COVID-19 patients. Billy Priyanto Hamidjoyo, Budi Riyanto Wreksoatmodjo. Effect of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) on Incidence and Management of Cerebrovascular Disease
Keywords: Cerebrovascular disease, COVID-19, stroke

## LATAR BELAKANG
Pada bulan Desember 2019, ditemukan kluster pneumonia akibat novel coronavirus di kota Wuhan, Cina, dan 10 hari kemudian kasus serupa telah ditemukan di negara- negara lain seperti Jepang, Korea Selatan, dan Thailand, dalam 1 bulan banyak negara di dunia telah melaporkan kejadian pneumonia serupa. Wabah penyakit akibat novel coronavirus tersebut kini dikenal sebagai Coronavirus Disease-19 (COVID-19) dan virus yang bersangkutan dinamai SARS-CoV-2. Pada tanggal 30 Januari 2020, World Health Organization (WHO) menyatakan outbreak tersebut sebagai suatu kedaruratan di bidang kesehatan masyarakat, hingga akhirnya pada
tanggal 11 Maret 2020 ditetapkan sebagai pandemi. Indonesia telah melaporkan 2 kasus pertama pada tanggal 2 Maret 2020 dan sejak saat itu kejadian baru terus dilaporkan setiap harinya. 1 Berdasarkan Situation Report ke-46, per tanggal 10 Maret 2021 akumulasi kasus terkonfirmasi adalah 1.398.578 kasus dan akumulasi kematian sebesar 37.932 jiwa. 2
COVID-19 dikenal dengan manifestasi klinis terkait saluran pernapasan seperti batuk, sesak, dan demam. Namun, saat ini telah banyak diteliti bahwa COVID-19 dapat menimbulkan gejala di luar sistem pernapasan, salah satunya ke sistem saraf. 3 Pelaporan kejadian stroke pada pasien COVID-19 masih bervariasi,
namun pada pasien COVID-19, khususnya yang bergejala berat terdapat kondisi hiperkoagulasi yang dapat menyebabkan komplikasi trombotik seperti trombosis vena dalam dan diduga berkaitan dengan risiko stroke pada pasien COVID-19. 4 Selain kemungkinan keterkaitan secara patofisiologi antara keduanya, tidak dapat dipungkiri bahwa COVID-19 juga mempengaruhi aspek- aspek tatalaksana stroke .
CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) Etiologi
COVID-19 disebabkan oleh severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2). Virus ini memiliki 4 protein permukaan
billy.prianto@gmail.com
Tandai jawaban yang dipilih pada sisipan lembar jawaban.
ti i R N Con T AA ( PE A Y N CME nuing Med cal Education )
Artikel CME-1: CDK Edisi CME-3/Vol.48 no.8, th.2021

## Tinjauan Klinis CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)
Benar atau Salah
Benar Salah      
  
       

## 

## 

Faktor risiko yang biasa dijumpai pada stroke pada umumnya tidak memengaruhi risiko stroke pada CADASIL.
Terapi antikholinesterase sama sekali tidak efektif untuk gangguan kognitif pada CADASIL.
•
• •
• • www.kalbemed.com/cpd
3
CADASIL ( Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy ) merupakan salah satu penyebab stroke iskemik y ang bersifat herediter.
Tanda awal CADASIL antara lain migrain dengan aura.
Salah satu gejala khas CADASIL adalah afasia.
Salah satu komplikasi CADASIL yang sering dijumpai adalah demensia senilis.
CADASIL dapat merupakan penyebab kejang di usia lanjut.
CADASIL memberikan gambaran MRI yang khas.
CADASIL merupakan salah satu penyebab stroke pada dewasa muda.
Terapi rtPA lebih efektif pada CADASIL dibandingkan untuk stroke non-hemoragik pada umumnya.

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
mayor, yaitu spike protein (S), envelope protein (E), membrane protein (M), dan nucleocapsid protein (N). Spike protein (S) dapat berikatan dengan reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (reseptor ACE2). 5 Reseptor ACE-2 ditemukan pada banyak sel tubuh manusia meliputi saluran pernapasan, ginjal, usus halus, dan sistem saraf pusat, sehingga virus ini memiliki cellular tropism terhadap sel manusia. 5,6
SARS-CoV-2 dapat ditularkan dari orang yang terinfeksi ke orang lain melalui beberapa jalur, antara lain droplet dan saliva saat batuk dan bersin serta transmisi airborne ketika bernapas, berbicara, atau menjalani aerosol- generating procedure . 7 Median masa inkubasi infeksi SARS-CoV-2 adalah 5,2 hari dan pasien COVID-19 umumnya mulai menunjukkan gejala dalam 11,5 – 15,5 hari pasca- terpapar virus. Periode jendela tersebut yang mendasari rekomendasi karantina mandiri selama 14 hari setelah terpapar virus. 5

## Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis paling sering pada COVID-19 antara lain demam (83% - 98%), batuk kering (50% - 82%), fatigue (25% - 44%), dispnea (19%
- 55%), dan nyeri otot (11% - 44%). 8 Gejala lain antara lain batuk berdahak, rhinorrhea , nyeri dada, mual, muntah, diare, nyeri kepala, ageusia, dan anosmia. Sebanyak 80% pasien mengalami gejala ringan dan dapat dirawat dalam setting rawat jalan, namun 15% pasien mengalami gejala pneumonia berat dan membutuhkan pemantauan ketat di rumah sakit, pasien-pasien tersebut berisiko mengalami perburukan ke arah ARDS , syok sepsis, gangguan koagulasi, dan kegagalan multiorgan. 9 Umumnya, gejala-gejala COVID-19 berat dan risiko mortalitas tinggi ditemukan pada pasien berusia lanjut dan memiliki komorbid seperti riwayat penyakit jantung, diabetes melitus, hipertensi, dan penyakit ginjal. 8,9

## PENYAKIT SEREBROVASKULAR
Definisi dan Klasifikasi Penyakit serebrovaskular atau stroke adalah manifestasi klinis akut akibat disfungsi neurologis pada otak, medula spinalis, dan retina baik sebagian atau menyeluruh yang menetap selama ≥ 24 jam atau menimbulkan kematian akibat gangguan pembuluh darah. Stroke diklasifikasikan menjadi stroke iskemik yang terjadi akibat
infark dan stroke hemoragik/perdarahan yang dapat disebabkan perdarahan intrakranial ( intracranial hemorrhage ) dan perdarahan subarachnoid (PSA). Jenis lain yaitu transient ischemic attack (TIA) merupakan disfungsi neurologis sementara akibat iskemia fokal (termasuk iskemi pada retina dan medula spinalis) tanpa bukti adanya infark. 10

## COVID-19 dan PENYAKIT SEREBROVASKULAR
Insidens  Penyakit  Serebrovaskular  pada Pandemi COVID-19 Penelitian Li, et al , 11 mendapati bahwa dari 221 pasien yang dirawat inap di rumah sakit karena COVID-19, 13 di antaranya mengalami stroke (11 stroke iskemik, 1 stroke hemoragik, dan 1 cerebral sinus venous thrombosis / CSVT), dengan kata lain insidensnya adalah 5,9%. Limitasi penelitian tersebut adalah jumlah sampel yang kecil. Penelitian Yaghy, et al , 12 dengan jumlah sampel lebih besar mendapatkan bahwa dari 3.556 pasien yang dirawat karena COVID-19, 32 di antaranya mengalami stroke ; insidens stroke pada pasien COVID-19 sebesar 1% tetapi dikatakan bahwa hanya 20% pasien COVID-19 yang dirawat inap di fasilitas kesehatan, sehingga angka 1% ini hanya menggambarkan 20% populasi pasien COVID-19, sehingga insidens yang diyakini adalah sekitar 0,2 – 1%. Baik Li, et al . dan Yaghy, et al . mendapati stroke terjadi pada pasien COVID-19 yang derajat infeksinya berat, berusia lanjut, memiliki kondisi hiperkoagulasi, dan memiliki faktor risiko metabolik multipel (diabetes melitus, hipertensi). 11,12 Khandelwal, et al , mendapatkan sebanyak 88 pasien dari total 6.698 pasien COVID-19 diidentifikasi mengalami stroke atau persentasenya sekitar 1,3%. 13 Sejumlah penelitian lain mendapatkan hasil serupa, antara lain penelitian Fridman, et al , 14 di 10 pusat kesehatan di Kanada, Amerika Serikat, dan Iran mendapatkan persentase kejadian stroke pada pasien COVID-19 adalah 1,8%. Qureshi, et al , mendapatkan di antara total 8.163 pasien COVID-19 yang dirawat, terdapat 103 atau sekitar 1,3% kasus stroke . 15
Mao, et al , 16 mendapatkan bahwa 5,7% pasien yang dirawat inap karena COVID-19 berat mengalami stroke dalam masa perawatan, dengan median ditemukannya stroke adalah pada hari ke-12 perawatan. Katz, et al , 17 mendapatkan 86 kasus stroke di antara 10.596 pasien yang dirawat karena COVID-19; 47,7% di antaranya merupakan stroke dengan onsetin-hospital atau di rumah sakit
dan persentase tersebut lebih tinggi secara bermakna dibandingkan kelompok kontrol yang persentasenya 5%.
Pasien-pasien COVID-19 yang mengalami stroke rata-rata berusia lanjut (median usia 71,6 tahun) dan sudah memiliki faktor predisposisi metabolik multipel sejak sebelum dirawat. 14,15,18 Hal lain yang ditemukan Mao, et al , 16 dan ditemukan oleh Li, et al , 11 adalah terdapat peningkatan kadar C-Reactive Protein (CRP) dan D-dimer pada pasien-pasien tersebut. Zhou, et al , menyatakan bahwa risiko mortalitas pada pasien dengan kadar D-dimer > 1 μ g/L meningkat hingga 18 kali lipat, dan 31% pasien yang dirawat di unit perawatan intensif mengalami komplikasi trombotik. 19 Hal serupa juga diamati oleh Katz, et al , bahwa selama perawatan didapatkan temuan antara lain trombositopenia, peningkatan INR, takikardi, dan trombosis vena dalam. 17
Pasien COVID-19 memiliki risiko komplikasi trombotik akibat kondisi hiperkoagulasi yang terjadi akibat inflamasi sistemik, sehingga terapi antikoagulan direkomendasikan pada pasien COVID-19 dengan hiperkoagulasi dan salah satu indikator yang sering dijadikan acuan adalah kadar D-dimer. 10,20 Namun, terapi antikoagulan perlu dipantau ketat karena risiko adverse event berupa perdarahan, yang paling dikhawatirkan adalah intracerebral hemorrhage (ICH). Penelitian Dogra, et al , 20 terhadap 755 pasien rawat inap karena COVID-19, 33 di antaranya terbukti mengalami ICH selama perawatan di rumah sakit berdasarkan hasil pemeriksaan radiologi. Dari 33 pasien tersebut, 5 di antaranya mengalami herniasi dan meninggal; 17 pasien mengalami perdarahan berukuran small- moderate , 7 pasien mengalami perdarahan punctate , dan 4 mengalami perdarahan besar namun tanpa herniasi. Hingga saat penelitian dibuat, total sebanyak 14 dari 33 pasien telah meninggal (42,4%). Berdasarkan penelusuran data rekam medis pasien diketahui bahwa sebagian besar pasien yang menjadi subjek penelitian memiliki riwayat konsumsi obat- obatan antiplatelet dan/atau antikoagulan, termasuk 5 pasien yang mengalami herniasi dan meninggal. Sebanyak 26 dari 28 pasien yang tidak mengalami herniasi disimpulkan oleh dokter spesialis radiologi sebagai kasus transformasi iskemik menjadi hemoragik. Hal yang perlu diperhatikan adalah kurang lebih 48 jam sebelum ICH ditemukan, rata-

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
rata pasien mengalami penurunan hitung trombosit (<150.000 sel/ μ L), kadar D-dimer >2.204 ng/mL, dan pemanjangan aPTT. 20 Penelitian lain memberikan pernyataan serupa, risiko perdarahan meningkat pada pasien dengan hitung trombosit <150.000 sel/ μ L dan kadar D-dimer >2.500 ng/mL. 21 Srivastava, et al , menyatakan bahwa pasien stroke iskemik akut dengan COVID-19 memiliki risiko mortalitas lebih tinggi dan risiko tersebut dikorelasikan dengan riwayat penggunaan antikoagulan sebelumnya. 22 Di sisi lain, terapi antikoagulan memang terbukti menurunkan angka mortalitas 28 hari pada pasien COVID-19 dengan gejala berat, namun perlu dipertimbangkan risiko adverse events yang dapat terjadi, salah satunya berupa ICH. Hingga saat ini belum ada trial terkait risiko dan keuntungan terapi antikoagulan pada pasien COVID-19 dan skrining CT Scan kepala sebelum pasien COVID-19 mendapat terapi antikoagulan. 20
Pasien berusia lanjut dan sudah memiliki faktor risiko atau komorbid kardiovaskuler multipel memiliki risiko lebih tinggi mengalami stroke . 15,22,23 Pasien dengan karakteristik tersebut juga memiliki risiko mortalitas in-hospital atau mortalitas masa perawatan yang lebih tinggi jika dibandingkan pasien stroke tanpa COVID-19. 17 Fridman, et al , mendapatkan bahwa mortalitas pasien stroke dengan COVID-19 lebih tinggi pada kelompok usia lanjut, kejadian mortalitas pada kelompok usia di bawah 50 tahun relatif lebih rendah 67% dibandingkan mortalitas pada kelompok usia di atas 70 tahun. 14 Fridman, et al , membagi pasien stroke dengan COVID-19 ke dalam kelompok-kelompok, proporsi jumlah pasien berusia di atas 70 tahun paling tinggi (58,6%), usia muda paling sedikit (10,3%), pasien dengan banyak faktor risiko dan komorbid kardiovaskular hampir semuanya mengalami gejala COVID-19 berat dan ada pada fase kritis (96,9%). Mortalitas in-hospital tertinggi juga ada di kelompok tersebut, 58,6% pasien meninggal selama perawatan di rumah sakit; lebih tinggi secara bermakna dibanding kelompok lain yang memiliki jumlah pasien berusia muda (di bawah 50 tahun) lebih banyak dan lebih sedikit faktor risiko kardiovaskular. 14 Fraiman, et al , membagi pasien ke dalam kelompok sesuai jenis stroke . Pada kelompok stroke iskemik didapatkan karakteristik pasien antara lain median usia 65 tahun, 47,2% memiliki
sedikitnya 2 faktor risiko kardiovaskular; 29,9% memiliki satu faktor risiko kardiovaskular; pada kelompok stroke hemoragik didapatkan rerata usia 59,89 ± 11,91 tahun; 24 dari 35 pasien memiliki faktor risiko kardiovaskular. 23 Qureshi, et al , mendapatkan pola pasien COVID-19 yang mengalami stroke antara lain berusia lanjut, dan memiliki komorbid seperti hipertensi, diabetes, hiperlipidemia, fibrilasi atrium, dan gagal jantung kongestif. 15 Sebaliknya Katz, et al , mendapatkan bahwa keberadaan COVID-19 merupakan faktor risiko kuat terjadinya stroke . COVID-19, usia lanjut, dan stroke tipe intracerebral hemorrhage merupakan prediktor mortalitas yang kuat. Katz, et al , juga menyimpulkan bahwa meski tidak bisa memisahkan risiko mortalitas akibat stroke atau COVID-19, keberadaan keduanya secara bersamaan jelas memperburuk prognosis. 17 Perry, et al , mendapatkan hasil bahwa pasien stroke dengan COVID-19 cenderung menunjukkan large vessel occlusion (LVO) (17,9% berbanding 8,1%), derajat stroke menurut NIHSS lebih berat (skor 8 berbanding skor 5), kadar D-dimer yang lebih tinggi, derajat disabilitas menurut skor Rankin lebih tinggi saat pemulangan (skor 4 berbanding skor 3), dan mortalitas in-hospital juga lebih tinggi (19,8% berbanding 6,9%) dibandingkan dengan kelompok stroke tanpa COVID-19. 24
Temuan yang cukup menarik adalah peningkatan persentase stroke iskemik akibat large vessel occlusion (LVO) pada pasien stroke dengan COVID-19, dan cukup banyak ditemukan pada pasien berusia muda (di bawah 50 tahun). 13,14,23,24 Terkait peningkatan frekuensi LVO, Khandelwal P, et al , menyebutkan bahwa rata-rata insidens LVO pada pasien stroke adalah 20-38% di luar konteks COVID-19, namun pada penelitian dari 9 rumah sakit didapatkan insidens LVO sebesar 60% dan beberapa di antaranya terjadi pada usia muda dan semuanya mengalami peningkatan marker inflamasi . 13 Fridman S, et al , mendapati kejadian LVO 2 kali lipat dibanding studi-studi serupa sebelumnya, dengan insidens 46,9% pada semua kelompok umur. 14 Fraiman, et al , mendapatkan hasil bahwa 105 dari 226 (46,5%) pasien stroke dengan COVID-19 mengalami LVO. 23 Terakhir, Perry R, et al , menemukan pada pasien stroke iskemik yang menjalani pemeriksaan CT atau MR angiografi, proporsi kejadian LVO multipel lebih banyak ditemukan pada kelompok stroke dengan COVID-19 dibandingkan kelompok
stroke tanpa COVID-19 (17,9% versus 8,1% dengan p<0,03). Sedangkan persentase LVO tunggal kurang lebih sama antara kelompok studi dan kontrol. 24
Terkait kejadian stroke pada usia muda, Khandelwal P, et al , menyebutkan bahwa 8 dari 53 total kasus LVO atau sekitar 19% terjadi pada usia di bawah 50 tahun (32 – 46 tahun), sejalan dengan Oxley, et al , yang mendapati sejumlah kasus LVO pada pasien COVID-19 yang berusia kurang dari 50 tahun. 13 Fridman S, et al , juga mendapati bahwa sebanyak 29 dari 160 kasus stroke terjadi pada usia di bawah 50 tahun, dan 42,9% di antaranya tidak memiliki faktor risiko ataupun komorbid sebelumnya. Kelompok usia muda ini juga memiliki frekuensi hipertensi paling rendah (20,7%), fibrilasi atrium paling rendah (0%), dan penyakit jantung koroner paling rendah (3,4%), jika dibandingkan dengan kelompok usia lain; peningkatan kadar troponin jantung yang tinggi pada sebagian besar pasien (71,4%) menimbulkan hipotesis keterlibatan kerusakan miokard akut yang mencetuskan stroke , dalam kasus COVID-19 kerusakan yang dimaksud adalah miokarditis. 14 Sebagian besar kasus stroke pada COVID-19 adalah stroke kriptogenik, sehingga mendukung pendapat bahwa stroke timbul akibat proses hiperkoagulasi pada pasien COVID-19 tanpa memandang usia dan faktor risiko sebelumnya. Pendapat ini didukung oleh data penelitian bersangkutan, yaitu tidak adanya faktor risiko kardiovaskular selain peningkatan D-dimer yang mencapai 4 kali lipat pada sebagian besar pasien. 23 Studi-studi ini masih belum dapat menjelaskan secara pasti mengapa stroke dan COVID-19 terjadi pada usia muda, sehingga masih perlu diteliti lebih lanjut.

## Mekanisme  Hubungan  COVID-19  dengan Penyakit Serebrovaskular
Ekspresi reseptor ACE2 banyak ditemukan pada sel tubuh mamalia, termasuk manusia, misalnya di epitel jalan napas, parenkim paru, ginjal, usus halus, endotel pembuluh darah dan sistem saraf pusat. 18,25 Sedangkan virus SARS-CoV-2 memiliki beberapa jenis protein pada permukaan selnya, salah satunya adalah spike protein yang dapat berikatan dengan reseptor ACE2. Berkat kemampuan berikatan dengan reseptor ACE2, virus ini dianggap memiliki cellular tropism pada sel-sel manusia. 18

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Mekanisme neuroinvasi virus SARS-CoV-2 ke sistem saraf pusat diperkirakan terjadi melalui 2 jalur, yaitu trans-synaptic pathway dan melalui sawar darah otak. Pada mekanisme trans-synaptic pathway , transmisi terjadi secara retrograde dari saraf perifer menuju ke sistem saraf pusat. Virus menyerang dan menginvasi nervus olfaktorius di perifer, kemudian berpindah di sepanjang akson melalui mikrotubulus dan menyeberangi celah sinap dengan mekanisme eksositosis dan endositosis, hingga mencapai sistem saraf pusat. Mekanisme kedua yang mungkin adalah melalui sawar darah otak, virus dalam sirkulasi mencapai sistem saraf pusat dan menginvasi endotel pembuluh darah secara langsung karena adanya ekspresi reseptor ACE2. 25
Invasi virus SARS-CoV-2 ke sel-sel tubuh akan mencetuskan respons inflamasi, pada endotel pembuluh darah akan terjadi endothelitis yang menyebabkan terganggunya mikrosirkulasi. Inflamasi juga menyebabkan terjadinya kondisi hiperkoagulasi yang merupakan faktor risiko tromboemboli. Komplikasi tromboemboli diperberat oleh kondisi hipoksia pada pneumonia COVID-19. Teori mekanisme tersebut didukung oleh adanya temuan berupa edema dan hiperemia pada struktur otak dan sejumlah thrombotic microangiopathy pada otopsi jenazah pasien yang meninggal akibat COVID-19. 25
Secara umum proses patofisiologi yang mungkin menimbulkan gangguan pada sistem saraf pusat: 25
 Hypoxia-Induced Brain Injury
Hipoksia akibat pneumonia pada COVID-19 yang berkepanjangan dapat menyebabkan penumpukan toksin akibat metabolisme anaerob dan menyebabkan kerusakan pada saraf. 25  Immune-Mediated Brain Injury
Badai sitokin sering terjadi pada COVID-19, menyebabkan aktivasi sel-sel proinflamasi lebih lanjut, vascular leakage , dan kaskade koagulasi intravaskular. 25  Cerebrovascular Injury
Ikatan virus dengan reseptor ACE2 pada endotel pembuluh darah otak dapat meningkatkan tekanan intraluminal yang menyebabkan rentan perdarahan. Hal ini dapat diperburuk oleh adanya kondisi hiperkoagulasi, trombositopenia, dan hipoksia. 25
Reseptor ACE2 pada endotel pembuluh darah sawar darah otak yang diduduki oleh virus dapat menyebabkan kerusakan sawar darah otak. Gangguan regulasi reseptor ACE2 juga dapat menyebabkan angiotensin meningkat dan menyebabkan peningkatan tekanan darah yang terlokalisir dan fibrosis. 21
Pengaruh  COVID-19  terhadap  Tatalaksana Penyakit Serebrovaskular Penanganan stroke di era pandemi COVID-19 terbagi menjadi tiga tahap. Tahap pertama adalah manajemen pra-hospital yang dimulai sejak keluarga pasien menghubungi pihak emergency medical system terkait adanya pasien dengan kecurigaan stroke akut. Evaluasi kondisi pasien dimulai melalui telepon, termasuk skrining COVID-19. Pihak emergency medical system kemudian menyampaikan kepada pihak rumah sakit yang dituju. Pengangkutan dan penatalaksanaan pasien stroke akut di era pandemi COVID-19 tetap mengikuti prinsip onset-to-door time ≤ 3 jam, door-to-imaging time ≤ 25 menit, dan door-to-needle time ≤ 60 menit. Pasien akan ditangani oleh petugas dengan APD lengkap. Tahap kedua adalah hospitalisasi, pasien akan menjalani pemeriksaan terkait masalah neurologis, tanda-tanda vital, pemeriksaan penunjang radiologi, dan evaluasi apakah pasien termasuk dalam kandidat terapi
trombolisis dengan rTPA untuk stroke iskemik. Skrining COVID-19 dapat dilakukan pada tahap ini jika data skrining belum diperoleh pada tahap pertama. Pasien yang memiliki risiko COVID-19 dan pasien yang sulit dievaluasi misalnya karena mengalami penurunan kesadaran atau tidak ada kerabat akan dianggap sebagai kasus suspek sampai terbukti bukan COVID-19 melalui pemeriksaan swab nasofaring. Tahap ketiga adalah pasca-hospitalisasi, yaitu monitoring pasien, perencanaan pulang, dan edukasi pasien serta keluarga serta merencanakan follow up . 26
Paliwal, et al , memberikan gambaran alur penatalaksanaan pasien COVID-19 di Singapura sebagai berikut: 27  Instalasi gawat darurat dibagi menjadi menjadi zona merah dan zona hijau untuk memisahkan pasien berpotensi COVID-19 dengan pasien yang tidak. Tenaga medis menggunakan APD sesuai zona.
 Pasien dengan suspek stroke akut yang tiba di IGD diposisikan di zona merah sampai terbukti tidak. Dilakukan early imaging dengan CT scan .
 Dilakukan skrining COVID-19 pada pasien, kemudian pasien ditempatkan sesuai risiko COVID-19. Pasien yang memiliki risiko COVID-19 ditempatkan di zona merah dan dianggap kasus suspek hingga terbukti tidak dengan pemeriksaan swab nasofaring.
 Tatalaksana stroke akut dilaksanakan sebagaimana mestinya dengan memperhatikan zonasi dan pemakaian APD.
Baracchini, et al , memberikan gambaran alur penanganan pasien stroke akut di Italia sebagai berikut: 28  Pasien dicurigai stroke akut yang tiba di instalasi gawat darurat dievaluasi dini oleh petugas dengan APD lengkap. Termasuk skrining terhadap COVID-19.
 Pasien stroke akut yang sudah diketahui terkonfirmasi COVID-19 menjalani pemeriksaan CT scan dengan alat mobile di luar instalasi gawat darurat. Jika pasien mengalami stroke akibat sumbatan pembuluh darah besar, pasien menjalani tatalaksana endovaskuler, namun petugas harus terlebih dahulu memberitahu petugas di unit intervensi agar mempersiapkan APD. Sumbatan pembuluh darah kecil ditatalaksana di
Gambar. Algoritme penanganan stroke di Instalasi Gawat Darurat Singapura pada pandemi COVID-19. 27

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## ruang rawat khusus untuk COVID-19.
 Pasien suspek COVID-19 menjalani evaluasi swab nasofaring dan sambil menunggu hasil dilakukan evaluasi sesuai pasien terkonfirmasi COVID-19. Jika hasil swab positif, pasien menjalani perawatan sebagaimana pasien terkonfirmasi COVID-19, jika hasil swab negatif, pasien dapat menjalani perawatan di ruang rawat biasa.
Baracchini, et al , mendapati bahwa pada pandemi COVID-19 terdapat penurunan jumlah kasus stroke minor dan transient ischemic attack (TIA), keterlambatan onset- to-door dan door-to-treatment times untuk penanganan stroke mayor di Venice, Italia; dikhawatirkan karena masyarakat dan dokter keluarga sedang berfokus pada COVID-19, sehingga mengabaikan gejala- gejala ringan. 28 Padahal stroke adalah kondisi gawat darurat, dengan golden period dalam tatalaksananya. 27,28
Penelitian-penelitian mendapatkan kecenderungan pasien dengan gejala stroke ringan enggan berobat karena situasi pandemi COVID-19. 13,14,22,23 Khandelwal P, et al , mendapatkan bahwa 17 dari 66 pasien LVO tiba di instalasi gawat darurat sudah dalam keadaan near-complete infarcts yang terlambat untuk trombektomi. Hal ini mendukung hipotesis bahwa pasien dengan gejala stroke ringan dan onset dini mungkin tidak mau pergi ke fasilitas kesehatan karena khawatir terpapar COVID-19. 13 Penelitian Fridman S, et al , mendukung hipotesis bahwa beberapa pasien dengan gejala stroke ringan memilih untuk di rumah saja pada era pandemi COVID-19; hanya 3 dari 11 pasien muda dengan LVO yang eligible untuk menjalani trombektomi mekanik. 14 Srivastava PK, et
al , dan Perry S, et al , menyebutkan bahwa meningkatnya kejadian stroke derajat berat adalah karena pasien COVID-19 dengan gejala stroke ringan mungkin tidak melaporkan kondisinya dan memilih berdiam diri di rumah karena pandemi. 22,24
Penurunan pasien stroke di era pandemi COVID-19 juga dilaporkan oleh Rinkel LA, et al , dan Paliwal P, et al . 27,29 Rinkel LA, et al , membandingkan jumlah pasien yang datang ke instalasi gawat darurat dengan suspek stroke pada 2 periode, yaitu periode 7 minggu puncak outbreak COVID-19 (16 Maret 2020 – 3 Mei 2020) dan periode 7 minggu tepat sebelum outbreak COVID-19 (21 Oktober 2019 – 8 Desember 2019). Didapatkan hasil penurunan jumlah pasien suspek stroke yang datang ke instalasi gawat darurat pada periode puncak outbreak COVID-19 (309 pasien) dibandingkan sebelum COVID-19 (407 pasien); penurunan sebesar 24%. 29 Hasil serupa dilaporkan oleh Paliwal PR, et al , bahwa secara umum didapatkan penurunan jumlah pasien stroke akut yang ditangani di fasilitas kesehatan, yaitu 206 pada periode sebelum pandemi COVID-19 dan 144 saat pandemi COVID-19. 27 Namun, baik Rinkel LA, et al , maupun Paliwal, et al , tidak menemukan keterlambatan yang bermakna dalam tatalaksana stroke akut. 27,29 Lain halnya dengan Srivastava, et al , yang mendapatkan keterlambatan tatalaksana stroke iskemik akut dengan COVID-19 dibandingkan kelompok stroke tanpa COVID-19, yaitu: 22  door-to-imaging : (rerata 55 menit berbanding 35 menit)
 door-to-needle : (rerata 58,5 menit berbanding 46 menit)
 door-to-endovascular therapy : (rerata 114 menit berbanding 90 menit)
Keterlambatan tatalaksana stroke akut, khususnya di awal pandemi COVID-19 dikaitkan dengan terbatasnya alat pelindung diri (APD) dan juga keterbatasan personel rumah sakit akibat karantina pasca-terpapar pasien COVID-19, serta waktu untuk mempersiapkan APD bagi para petugas medis dan mensterilkan ruangan pencitraan dan ruangan intervensi. 22,30 Hal tersebut dapat sangat memengaruhi outcome mengingat stroke adalah kondisi gawat darurat dengan jendela emas ( golden period ) dalam tatalaksananya; makin lama durasi dari evaluasi menuju tatalaksana dapat meningkatkan risiko mortalitas. 22,27,28

## SIMPULAN
Persentase kejadian stroke pada pasien COVID-19 bervariasi. Didapatkan risiko mortalitas yang lebih tinggi pada pasien stroke dengan COVID-19 dibandingkan pasien stroke tanpa COVID-19. Pasien COVID-19 yang mengalami stroke rata-rata memiliki karakteristik usia tua, memiliki kondisi hiperkoagulasi, COVID-19 dengan gejala berat, memiliki lebih dari satu faktor risiko/ predisposisi. Penelitian lebih lanjut diperlukan terkait meningkatnya kejadian stroke akibat LVO pada pasien COVID-19 dan kejadian stroke pada pasien COVID-19 usia di bawah 50 tahun.
Penurunan pasien stroke yang datang ke instalasi gawat darurat diduga akibat khawatir terpapar COVID-19. Tatalaksana stroke di era pandemi COVID-19 di beberapa pusat kesehatan lebih lambat karena perlunya pemeriksaan dan tatalaksana pencegahan tambahan; di lain pihak stroke merupakan kondisi gawat darurat dengan jendela terapi sempit.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  World Health Organization. Coronavirus Disease 2019 Situation Report-1. 2020.
2.  World Health Organization. Coronavirus Disease 2019 Situation Report-46. 2021.
3.  Al Samman M, Caggiula A, Ganguli S, Misak M, Pourmand A. Non-respiratory presentations of COVID-19, a clinical review. Am J Emergency Med. 2020;38(11):2444- 54.
4.  Orsucci D, Caldarazzo Ienco E, Nocita G, Napolitano A, Vista M. Neurological features of COVID-19 and their treatment: A review. Drugs in Context. 2020;9:1-12.
5.  Azer S. COVID-19: Pathophysiology, diagnosis, complications and investigational therapeutics. New Microbes and New Infections. 2020;37:100738.
6.  Zubair A, McAlpine L, Gardin T, Farhadian S, Kuruvilla DE, Zubair AS. Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019. JAMA Neurol. 2020;77(8):1018.
7.  World Health Organization. Transmission of SARS-CoV-2: Implications for infection prevention precautions [Internet]. 2020. Available from: https://www.who.int/ news-room/commentaries/detail/transmission-of-sars-cov-2-implications-for-infection-prevention-precautions
8.  McIntosh K, Hirsch M, Bloom A. COVID-19: Clinical features. UpToDate [Internet]. 2021 [cited 27 March 2021]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/ covid-19-clinical-features

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
9.  Tsai P, Lai W, Lin Y, Luo Y, Lin Y, Chen H, et al. Clinical manifestation and disease progression in COVID-19 infection. J Chinese Med Assoc. 2020;84(1):3-8.
10.  Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.01.07/MENKES/394/2019 tentang Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tatalaksana Stroke. 2019.
11.  Li Y, Wang M, Zhou Y, Chang J, Xian Y, Wang D, et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: A single center, retrospective, observational study. SSRN Electronic Journal. 2020;5:e000431. DOI: 10.1136/svn-2020-000431
12.  Yaghy S, Ishida K, Torres J, Mac Grory B, Raz E, Humbert K, et al. SARS2-CoV-2 and Stroke in a New York Healthcare System. Stroke. 2020;51:00-00. DOI: 10.1161/ STROKEAHA.120.030335
13.  Khandelwal P, Al-Mufti F, Tiwari A, Singla A, Dmytriw A, Piano M, et al. Incidence, characteristics and outcomes of large vessel stroke in Covid-19: An International Multicenter Study. Neurosurg. 2021:89(1):35-41.
14.  Fridman S, Bullrich MB, Ruiz AJ, Costantini P, Shah P, Just C, et al. Stroke risk, phenotypes, and death in COVID-19 – systematic review and newly reported cases. Neurology 2020;95(24):3373-85.DOI: 10.1212/WNL.0000000000010851.
15.  Qureshi AD, Baskett WI, Huang W, Shyu D, Myers D, Raju M, et al. Acute ischemic stroke and COVID-19 an analysis of 27676 patients. Stroke 2021;52:905–12. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.031786
16.  Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurology 2020;77(6):683. DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.1127
17.  Katz JM, Libman RB, Wang JJ, Sanelli P, Filippi CG, Gribko M, et al. Cerebrovascular complications of COVID-19. Stroke 2020;51:227–31. DOI: 10.1161/ STROKEAHA.120.031265
18.  Altable M, de la Serna J. Cerebrovascular disease in COVID-19: Is there a higher risk of stroke? Brain Behav Immun Health. 2020;6:100092.
19.  Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. The Lancet 2020;395(10229):1054-62.
20.  Dogra S, Jain R, Cao M, Bilaloglu S, Zagzag D, Hochman S, et al. Hemorrhagic stroke and anticoagulation in COVID-19. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104984 DOI:10.1016
21.  Mishra S, Choueka M, Wang Q, Hu C, Visone S, Silver M, et al. Intracranial hemorrhage in COVID-19 patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021;30(4):105603.
22.  Srivastava PK, Zhang S, Xian Y, Xu H, Rutan C, Alger HM, et al. Acute ischemic stroke in patients with COVID-19. Stroke 2021;52:00-00.
23.  Fraiman P, Godeiro Junior C, Moro E, Cavallieri F, Zedde M. COVID-19 and cerebrovascular diseases: A systematic review and perspectives for stroke management. Frontiers in Neurology 2020;11:574694. DOI: 10.3389/fneur.2020.574694.
24.  Perry R, Smith C, Roffe C, Simister R, Narayanamoorthi S, Marigold R, et al. Characteristics and outcomes of COVID-19 associated stroke: A UK multicentre case-control study. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2020;92(3):242-8.
25.  Zubair A, McAlpine L, Gardin T, Farhadian S, Kuruvilla DE, Spudich S, et al. Neuropathogenesis and neurologic manifestations of the coronaviruses in the age of coronavirus disease 2019. JAMA Neurology. 2020;77(8):1018.
26.  Lengkong, Warouw F, Kembuan M. Penanganan stroke iskemik akut di masa pandemi COVID-19. ECliniC. 2021;9(1):224-30.
27.  Paliwal P, Tan B, Leow A, Sibi S, Chor D, Chin A, et al. Impact of the Covid-19 pandemic on hyperacute stroke treatment: Experience from a comprehensive stroke centre in Singapore. Stroke 2021;52.
28.  Baracchini C, Pieroni A, Viaro F, Cianci V, Cattelan A, Tiberio I, et al. Acute stroke management pathway during Coronavirus-19 pandemic. Neurol Sci. 2020;41(5):1003- 5.
29.  Rinkel LA, Prick JCM, Sombroek NMA, Sombroek NMA, Burggraaff J, Groot AE, et al. Impact of the COVID-19 outbreak on acute stroke care. J Neurol. 2021;268(2): 403–8.
30.  AHA/ASA. Temporary emergency guidance to US stroke centers during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. Stroke. 2020;51(6):1910-2.