Fikri Alatas, et al; Identifikasi Pembentukan…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022

## IDENTIFIKASI PEMBENTUKAN KO-KRISTAL TRIKLABENDAZOL-ASAM OKSALAT DAN UJI KELARUTANNYA
Fikri Alatas * , Titta Hartyana Sutarna, Alya Nur Asilla, Sintia Resni Pratiwi Kelompok Keilmuan Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Indonesia *Email: fikri.alatas@lecture.unjani.ac.id
Received: 27/07/2021 , Revised: 10/11/2021 , Accepted: 04/02/2022, Published: 28/02/2022

## ABSTRAK
Triklabendazol  (TBZ)  adalah  suatu  turunan  benzimidazol  yang  direkomendasikan  pada pengobatan fascioliasis dan memiliki kelarutan rendah di dalam air. Perbaikan sifat fisikokimia obat, termasuk kelarutan bisa dilakukan dengan cara mengubah bentuk padatannya menjadi ko- kristal.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengidentifikasi  pembentukan  ko-kristal  antara  TBZ dengan  asam  oksalat  (OXA)  dan  menguji  kelarutannya  di  dalam  air.  Identifikasi  awal terbentuknya ko-kristal TBZ-OXA dilakukan dengan membangun kurva kelarutan fasa TBZ di dalam  larutan  OXA  (0,2-2M)  dan  mengamati  perubahan  morfologi  kristal  setelah  campuran TBZ-OXA  direkristalisasi  di  dalam  metanol.  Selanjutnya  dilakukan  penggilingan  campuran ekimolar  TBZ-OXA  dengan  penambahan  beberapa  tetes  metanol.  Untuk  memastikan pembentukan ko-kristal, hasil penggilingan dikarakterisasi dengan difraktometer sinar-X serbuk. Prediksi  rasio  molar  ko-kristal  TBZ-OXA  yang  terbentuk  dilakukan  dengan  menggunakan metode differential  scanning  calorimetry (DSC).    Kurva  kelarutan  fasa  TBZ-OXA  mengikuti jenis  Bs,  sementara  habit  kristal  campuran  ekimolar  TBZ-OXA  berbeda  dengan  habit  kristal TBZ  dan  OXA  murni  setelah  direkristalisasi  dalam  metanol.  Hasil-hasil  identifikasi  awal  ini mengindikasikan  adanya  interaksi  antara  TBZ  dan  OXA  untuk  membentuk  ko-kristal.  Pola difraksi  sinar-X  serbuk  hasil  penggilingan  TBZ-OXA  memperlihatkan  adanya  puncak-puncak baru  yang  tidak  muncul  pada  TBZ  dan  OXA  murni  dan  hilangnya  puncak-puncak  khas  dari kedua  komponen  awalnya  yang  menegaskan  terbentuknya  ko-kristal  TBZ-OXA.  Berdasarkan termogram  DSC  diduga  antara  TBZ  dan  OXA  membentuk  ko-kristal  dengan  rasio  molar  2:1 dengan  titik  lebur  di  111,98°C.  Ko-kristal  TBZ-OXA  memiliki  kelarutan  di  dalam  air  6,4  kali lipat  daripada  TBZ  murni.  Hasil-hasil  penelitian  ini  telah  mengidentifikasi  pembentukan  ko- kristal  antara  triklabendazol  dan  asam  oksalat  yang  memiliki  kelarutan  lebih  tinggi  daripada triklabendazol murni.
Kata  kunci :  ko-kristal,  triklabendazol,  asam  oksalat,  difraksi  sinar-X  serbuk, differential scanning calorimetry , kelarutan.
Alatas, et al./Pharmacoscript, Volume 5, No, 1, Februari 2022, 1-13

## Pharmacoscript Volume 5 No. 1 Februari 2022

## ABSTRACT
Triclabendazole  (TBZ)  is  a  benzimidazole  derivative  recommended  for  the  treatment  of fascioliasis, and it has poor solubility in water. Improvement of the physicochemical properties of  drugs,  including  solubility  can  be  done  by  changing  the  solid  form  into  co-crystals.  The objective  of  this  study  was  to  identify  the  co-crystal  formation  between  TBZ  and  oxalic  acid (OXA) and to test its solubility in water. Initial identification was carried out by constructing a phase  solubility  curve  of  TBZ  in  various  OXA  solutions  (0.2-2M),  and  observing  changes  in crystal  morphology    after  the  TBZ-OXA  mixture  was  recrystallized  in  methanol.  Subsequently, the  TBZ-OXA  equimolar  mixture  was  milled  with  the  addition  of  a  few  drops  of  methanol.  To ensure  the  co-crystal  formation,  the  milling  result  was  characterized  by  a  powder  X-ray diffractometer. The molar ratio prediction of the TBZ-OXA co-crystal formed was conducted by differential  scanning  calorimetry  (DSC)  method.  The  solubility  phase  curve  of  the  TBZ  in  the OXA solution shows the Bs type, while the crystal habit of the TBZ-OXA equimolar mixture was different from the crystal habit of pure TBZ and OXA after recrystallization in methanol. These initial identification results indicate an interaction between TBZ and OXA to form a co-crystal. The  X-ray  diffraction  pattern  of  the  TBZ-OXA  grinding  result  showed  the  emergence  of  new peaks  that  did  not  appear  in  pure  TBZ  and  OXA    and  the  disappearance  of  the  characteristic peaks  of  the  two  initial  components,  which  confirmed  the  formation  of  TBZ-OXA  co-crystal. Based  on  the  DSC  thermogram,  it  was  assumed  that  TBZ  and  OXA  formed  co-crystal  with  a molar  ratio  of  2:1  with  a  melting  point  at  111.98°C.  The  TBZ-OXA  co-crystal  was  6.4  times more soluble in water than pure TBZ. The results of this study have identified the formation of co-crystal between triclabendazole and oxalic acid which has the potential to be an alternative solid drug form used as a raw material in the formulation of pharmaceutical products.
Keywords :  co-crystal,  triclabendazole,  oxalic  acid,  solubility,  powder  X-ray  diffraction, differential scanning calorimetry.

## PENDAHULUAN
Triklabendazol  (TBZ)  adalah  obat yang direkomendasikan WHO untuk pengobatan  fascioliasis  yang  disebabkan oleh Fasciola hepatica (Mas-Coma,
Bargues,  &  Valero,  2014;  Villegas  et  al., 2012). Obat ini merupakan turunan benzimidazol  dan  termasuk  ke  dalam Biopharmaceutical  System  Class (BCS) kelas  II/IV.  Seperti  halnya  anthelmentika golongan  imidazol  lainnya,  TBZ  juga memiliki  karakteristik  kelarutan  dalam  air yang  rendah  (Alatas,  Azizsidiq,  Sutarna,
Ratih, & Soewandhi, 2020; Vialpando et al., 2016).  Kelarutan  yang  rendah  dari  obat  ini menjadi tahap pembatas dari absorpsinya di saluran  cerna  (Gu,  Connor,  Qiao,  & Ladewig, 2017).
Dalam pengembangan produk farmasi,  salah  satu  hal  penting  adalah mengidentifikasi  bentuk  padatan  yang sesuai  dari  bahan  aktif  farmasi  karena  sifat sifat  fisikokimianya  termasuk  kelarutan bergantung pada bentuk padatannya (Kavanagh,  Croker,  Walker,  &  Zaworotko, 2018;  Park  et  al.,  2018).  Salah  satu  bentuk
padatan  yang  mulai  banyak  dikembangkan sebagai  bahan  baku  obat  adalah  ko-kristal. Ko-kristal  adalah  padatan  yang  merupakan kristal fase tunggal yang terdiri dari dua atau lebih  senyawa  molekuler  dan/atau  ionik yang  berbeda  umumnya  dalam  rasio stoikiometrik  yang  bukan  solvat  atau  juga bukan  garam  sederhana  (Aitipamula  et  al., 2012). Meskipun pembentukan garam untuk meningkatkan  kelarutan  obat  sudah  sering dilakukan, namun ko-kristal menjadi bentuk padatan  alternatif  yang  juga  mampu meningkatkan  kelarutan  ketika  tidak  ada gugus  fungsi  yang  mampu  membentuk ikatan  ionik  (Almarsson  &  Zaworotko, 2004).
Pembentukan ko-kristal terjadi antara  obat  dengan  obat  atau  obat  dengan eksipien.  Asam  oksalat  (OXA)  merupakan salah  satu  eksipien  yang  banyak  digunakan sebagai co-crystal  former (CCF)  dalam pembentukan  ko-kristal.  Gugus  karboksilat yang  terdapat  pada  molekul  OXA  diketahui menjadi  gugus  yang  sering  berikatan hidrogen untuk membentuk ko-kristal dengan  zat  aktif  yang  mengandung  cincin imidazol,  antara  lain  telmisartan  (Alatas, Ratih,  &  Soewandhi,  2015),  kafein  (Aher, Dhumal,  Mahadik,  Ketolainen,  &  Paradkar, 2011),  dan  teofilin  (Eddleston,  Patel,  Day, &  Jones,  2013).    Seperti  halnya  obat-obat
tersebut,  triklabendazol  juga  memiliki peluang  besar  untuk  membentuk  ko-kristal dengan OXA, karena adanya cincin imidazol.  Hingga  saat  ini  belum  ditemukan publikasi  tentang  ko-kristal  triklabendazol dengan asam oksalat.
Berdasarkan  hal  tersebut,  penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi pembentukan  ko-kristal  TBZ-OXA  yang dibuat secara penggilingan basah. Selain itu pada penelitian ini juga dilakukan pengujian kelarutan  ko-kristal  di  dalam  air  yang dibandingkan dengan triklabendazol murni.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Pada  penelitian  ini  telah  digunakan alat-alat  sebagai  berikut:  timbangan  analitik (Boeco  Germany),  mikroskop  polarisasi (Olympus  BX-53),  spektrofotometer  UV (Shimadzu UV-1800 PC), pH meter (Boeco BT-600), differential  scanning  calorimeter (Shmadzu  DSC-6  plus),  difraktrometer sinar-X  serbuk  (Panalytical  empyrean),  dan orbital  shaker (IKA®  KS  260  basic). Sementara  bahan-bahan  yang  digunakan adalah  triklabendazol  (Panpan  Industry, Tiongkok),  asam  oksalat  dihidrat  (Merck), metanol (Merck), dan air suling.

## Pharmacoscript Volume 5 No. 1 Februari 2022

## Jalannya Penelitian
1. Pembuatan  Kurva  Kelarutan  Fasa
Triklabendazol  dalam  Larutan  asam

## Oksalat
Seri  larutan  standar  asam  oksalat dibuat  dengan  variasi  konsentrasi  0,2;  0,5; 0,8;  1,1;  1,4;  1,7  dan  2  M.  Setiap  larutan tersebut  dipipet  sebanyak  lima  mililiter  ke dalam vial. Kemudian ditambahkan sejumlah  tertentu  triklabendazol  ke  dalam vial  sampai  jenuh.  Vial  dikocok  di  orbital shaker  selama  24  jam  pada  suhu  ruang. Analisis kadar triklabendazol terlarut dilakukan  dengan  spektrofotometer  UV pada panjang gelombang 304,8 nm.
2. Pengamatan Morfologi (Habit)

## Kristal
Kristal  diamati  secara  mikroskopik menggunakan mikroskop polarisasi terhadap triklabendazol,  asam  oksalat  dan  campuran triklabendazol-asam  oksalat  yang  telah direkristalisasi dalam metanol. Uji dilakukan  dengan  meletakkan  sejumlah  1-3 mg  masing-masing  triklabendazol,  asam oksalat dan campuran ekimolar triklabendazol-asam  oksalat  di  atas object glass yang  ditetesi  dengan  satu  tetes metanol  dan  didiamkan  hingga  pelarutnya menguap.  Pengamatan  habit  kristal masing- masing  sampel  dilakukan  menggunakan
mikroskop  polarisasi  pada  perbesaran  100 kali.

## 3. Pembuatan Ko-kristal TBZ-OXA Secara Penggilingan Basah
Pembuatan  ko-kristal  TBZ-OXA dilakukan dengan menggerus triklabendazol dan  asam  oksalat  dengan  rasio  molar    1:1. Campuran TBZ-OXA (1:1) tersebut ditempatkan  di  dalam  mortar,  ditambahkan metanol  sebanyak  tiga  tetes,  dan  digerus hingga kering.
4. Karakterisasi Pembentukan Ko- kristal TBZ-OXA dengan Difraktometer Sinar-X Serbuk
Penentuan  pola  difraksi  sinar-X serbuk  terhadap  triklabenzol  murni,  asam oksalat  murni  dan  hasil  penggilingan  basah menggunakan  anode  Cu  yang  diukur  pada rentang  sudut  2theta  5  sampai  45°.  Voltase yang  digunakan  adalah  40  kV,  sementara arus generator yang dipakai adalah 30 mA.
5. Penetapan  Rasio  Molar  Ko-kristal TBZ-OXA dengan Analisis Termal
Pada penetapan rasio molar, terlebih dahulu  dibuat  ko-kristal  dengan  rasio  molar 1:2,  1:1,  dan  2:1  seperti  pada  prosedur  3. Analisis  termal  terhadap  TBZ,  OXA,  dan hasil-hasil  penggilingan  basah  TBZ-OXA dengan  rasio  molar  1:2,  1:1,  dan  2:1 dilakukan  menggunakan  alat differential scanning  calorimeter (DSC).  Pengamatan
Fikri Alatas, et al; Identifikasi Pembentukan…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022
termogram  DSC  dilakukan  pada  suhu  30- 200 o C  di  laju  pemanasan  10 o C  per  menit menggunakan aluminium pan tertutup rapat.
6. Pengujian Kelarutan Ko-kristal

## TBZ-OXA dalam Air
Pengujian  kelarutan  dilakukan  di dalam  medium  air  pada  suhu  ruang menggunakan metode pengocokan.
Sebanyak  kurang  lebih  30  mg  masing- masing sampel serbuk ko-kristal TBZ-OXA (2:1) dan TBZ murni dimasukkan ke dalam vial 10 mL  dan diletakkan pada alat orbital shaker .  Pengocokan  dilakukan  selama  satu hari  di  kecepatan  250  rotasi  per  menit. Setelah selesai pengocokan, sampel difiltrasi dan dianalisis secara spektrofotometri ultraviolet pada panjang gelombang serapan maksimum triklabendazol (304,8 nm).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
1. Kelarutan Fasa Triklabendazol dalam Larutan Asam Oksalat
Uji  kelarutan  fasa  berguna  untuk mengetahui  jenis  kelarutan  fasa  dari  TBZ pada variasi konsentrasi OXA, dimana jenis kelarutan  ini  berhubungan  dengan  prediksi terbentuknya  ko-kristal.  Kurva  kelarutan fasa  triklabendazol  di  dalam  larutan  asam oksalat  dengan  pelarut air  ditampilkan  pada Gambar  1.  Dalam  penelitian  ini  digunakan beberapa variasi konsentrasi OXA yaitu 0,2;
0,5; 0,8; 1,1; 1,4; 1,7; dan 2 M. Konsentrasi asam  oksalat  tertinggi  yang  digunakan adalah  2  M,  karena  pada  konsentrasi tersebut  asam  oksalat  masih  dapat  larut dengan  baik  pada  kondisi  sedikit  dibawah jenuhnya. Kurva kelarutan fasa menunjukkan  di  rentang  konsentrasi  OXA 0,2 sampai 0,8 M terjadi kenaikan kelarutan TBZ.  Hal  ini  disebabkan  terbentuknya kompleks  molekular  atau  ko-kristal  TBZ- OXA dengan kelarutan yang tinggi di dalam air.  Pada  konsentrasi  OXA  0,8-1,4  M,  TBZ memiliki  kelarutan  yang  konstan  akibat pelarut air mulai jenuh oleh ko-kristal TBZ- OXA.  Penurunan  tajam  kelarutan  TBZ terjadi pada konsentrasi OXA 1,4-2 M. Pada konsentrasi  tersebut  ko-kristal  TBZ-OXA mengalami  keadaan  supersaturasi  di  dalam air  untuk  membentuk  endapan  atau  padatan ko-kristal TBZ-OXA. Berdasarkan penggolongan  kurva  kelarutan  fasa  yang dikenalkan  oleh  Higuchi-Connors,  maka kurva  tersebut  termasuk  ke  dalam  tipe  Bs, yang  mana  kurva  kelarutan  fasa  tipe  Bs  ini dapat mengindikasikan terbentuknya kompleks  molekular  atau  ko-kristal  (Rao, Sanghvi,  &  (Jim)  Zhu,  2017).  Dengan demikian,  pembuatan  kurva  kelarutan  fasa ini  bisa  menjadi  petunjuk  awal  adanya pembentukan ko-kristal antara triklabendazol dengan asam oksalat.
Gambar 1 . Kurva kelarutan fasa triklabendazol  (TBZ)  di dalam larutan asam oksalat  degan  pelarut  air. (n=3) 2. Pengamatan Morfologi Kristal
dengan Mikroskop Polarisasi
Selain  dengan  cara  membangun kurva  kelarutan  fasa,  prediksi  terbentuknya ko-kristal antara zat aktif dan coformer juga bisa dilakukan dengan mengamati morfologi kristal campuran keduanya setelah direkristalisasi dalam pelarut tertentu. Identifikasi  secara  mikroskopis  digunakan sebagai salah satu cara untuk mengkonfirmasi  adanya  pembentukan  ko- kristal  (Guan,  Jiang,  Cai,  Zhang,  &  Hu, 2020).
Morfologi  kristal  TBZ-OXA,  TBZ, dan  OXA  murni  setelah  direkristalisasi dalam metanol ditampilkan pada Gambar 2. Identifikasi dilakukan dengan membandingkan morfologi atau habit kristal campuran  TBZ-OZA  dengan  habit  kristal masing-masing TBZ dan OXA murni.
Gambar  2. Fotomikroskop  polarisasi triklabendazol  (TBZ),  asam oksalat (OXA), dan campuran TBZ-OXA setelah direkristalisasi dalam metanol. Hasil pengamatan dengan mikroskop polarisasi pada perbesaran 100 kali menunjukkan  bentuk  habit  campuran  TBZ- OXA  yang  di  rekristalisasi  dalam  metanol berbeda dari bentuk habit kristal TBZ murni dan  OXA  murni.  Habit  kristal  TBZ-OXA tampak  seperti  batang  pipih  panjang  dan beraturan.  TBZ  murni  memiliki  ukuran kristal  yang  sangat  kecil,  sehingga  habit kristalnya tidak dapat teramati dengan jelas, sedangkan habit kristal OXA murni berbentuk  batang  yang  lebih  lebar  dan pendek dari TBZ-OXA. Perbedaan habit ini menjadi salah satu indikasi telah terbentuknya  ko-kristal  TBZ-OXA  setelah dicampurkan dengan bantuan pelarut metanol.  Indikasi  awal  secara  mikroskopis
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 K onsent r asi TB Z ( m M ) Konsentrasi OXA(M ) TBZ OXA TBZ-OXA
Fikri Alatas, et al; Identifikasi Pembentukan…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022
ini  bisa  dijadikan  sebagai  dasar  untuk membuat ko-kristal TZ-OXA dengan metode penggilingan basah, slurry , ultrasound  assisted  co-crystallization ,  atau pelarutan yang melibatkan pelarut metanol.
3. Pembuatan Ko-kristal TBZ-OXA dengan Metode Penggilingan Basah
Pembuatan  ko-kristal  TBZ-OXA
dilakukan  dengan  metode  penggilingan basah, karena besarnya
peluang
terbentuknya ko-kristal, lebih cepat pembentukannya,  dan  tidak  memerlukan banyak  pelarut  (Qiao  et  al.,  2011). Pada metode  penggilingan  basah  digunakan pelarut  metanol,  yaitu  pelarut  yang  sama digunakan  saat  pengamatan  habit  kristal menggunakan  mikroskop  polarisasi.  Pelarut metanol  dapat  melarutkan  TBZ  dan  OXA, sehingga  penetesan  pelarut  ini  dapat mempercepat  terjadinya  pembentukan  ko- kristal (Shan, Toda, & Jones, 2002).
4. Karakterisasi  dengan  Difraksi  Sinar-

## X serbuk
Teknik  yang  mudah  dan  sederhana untuk  memastikan  terjadinya  perubahan struktur  kristal  setelah  penggilingan  basah adalah  dengan  mengetahui  pola  diifraksi sinar-X  serbuknya.  Gambar  3  merupakan pola  difraksi  sinar-X  serbuk  dari  hasil penggilingan basah TBZ-OXA dengan rasio ekimolar  atau  1:1,  TBZ  murni,  dan  OXA
murni.  TBZ  mempunyai  puncak  khas  pada sudut  2theta=  10,6,  16,4,  20,6,  26,6,  dan 35,2°,  dan  ini  sesuai  dengan  polimorf bentuk  1  (Tothadi  et  al.,  2012),  sedangkan OXA  mempunyai  puncak-puncak  utama  di sudut 2theta=14,7, 29,0, 31,5, dan 35,0º.
Gambar  3. Pola  difraksi  sinar-X  serbuk triklabendazol  (TBZ),  asam oksalat  dihidrat  (OXA),  dan ko-kristal TBZ-OXA.
Hasil penggilingan basah TBZ-OXA memiliki  pola  difraksi  sinar-X  serbuk  yang berbeda dengan komponen-komponen pembentuknya (TBZ dan OXA), yang mana beberapa  puncak  baru  terlihat  dan  beberapa puncak khas dari TBZ dan OXA menghilang.  Hilangnya  puncak-puncak  dari komponen  awal  dan  terlihatnya  puncak-

## Pharmacoscript Volume 5 No. 1 Februari 2022
puncak baru menunjukkan telah terbentuknya  fasa  ko-kristal  (Pan  et  al., 2017).  Ko-kristal  TBZ-OXA  mempunyai puncak-puncak  utama  pada  sudut  2theta= 8,9, 12,5, 13,7, 16,7,2, 18,5, 26,7, dan 28,9°.
5. Prediksi  Rasio  Molar  Ko-Kristal dengan  Metode Differential  Scanning
Calorimetry (DSC)
Salah  satu  metode  yang  dapat digunakan  untuk  memprediksi  rasio  molar ko-kristal adalah dengan mengamati perilaku  termal  pada  termogram  DSC (Saganowska & Wesolowski, 2017;
Yamashita,  Hirakura,  Yuda,  Teramura,  & Terada, 2012). Umumnya ko-kristal terbentuk  dengan  rasio  molar  1:2,  1:1.  dan 2:1,  sehingga  penetapan  rasio  molar  ko- kristal  ini  dibatasi  hanya  pada  rasio  molar tersebut. Termogram DSC hasil penggilingan  basah  campuran  TBZ-OXA dengan  rasio  molar  1:2,  1:1,  2:1,  dan masing-masing  bahan  murninya  (TBZ  dan OXA)  ditampilkan  pada  Gambar  4.  TBZ memiliki  satu  puncak  endotermik  tajam pada  suhu  177,57°C  yang  merupakan  titik leburnya.  Satu  puncak  endotermik  pada termogram  OXA  di  103,96°C  disebabkan terjadinya  peleburan  dan  pelepasan  dua molekul air  dari  asam  oksalat  dihidrat  yang digunakan  sebagai  bahan  awal  yang  diikuti dengan dekomposisi, dan kejadian ini sesuai
dengan  yang  telah  diteliti  sebelumnya (Tanaka, 1984).
Gambar 4. Termogram differential scanning calorimetry triklabendazol (TBZ), asam oksalat dihidrat (OXA), dan hasil penggiingan  basah  TBZ- OXA  dengan  rasio  molar 1:2, 1:1, dan 2:1.
Termogram yang berbeda ditunjukkan  oleh  hasil  penggilingan  basah dari tiap-tiap rasio molar, yang mana hal ini berkaitan  dengan  sisa  TBZ  atau  OXA  pada rasio  molar  yang  kurang  tepat.  Termogram hasil  penggilingan  basah  TBZ-OXA  (1:2) memiliki  dua  puncak  endotermik,  satu puncak  endotermik  di  sekitar  60-90°C disebabkan  oleh  dehidrasi  asam  oksalat dihidrat  tersisa  yang  tidak  berikatan
membentuk  ko-kristal  dan  satu  puncak endotermik  lainnya  di  117,51°C  akibat peleburan ko-kristal. Jadi rasio molar 1:2 ini diduga  bukan  merupakan  perbandingan jumlah  molekul  yang  tepat  dari  TBZ  dan OXA  untuk  berikatan,  karena  masih  ada kelebihan  OXA.    Pada  termogram  DSC hasil  penggilingan  basah  TBZ-OXA  (1:1) tampak  puncak  endotermik  lemah  di 102,11°C, sedangkan puncak-puncak endotermik  di  atas  180°C  merupakan  hasil dekomposisi  dari  asam  oksalat  dihidrat. Puncak endotermik lemah tersebut disebabkan  oleh  masih  tersisanya  OXA yang  tidak  berikatan  dengan  TBZ.  Seperti halnya  rasio  molar  1:2,  rasio  molar  1:1  ini diduga  juga  bukan  merupakan  rasio  molar yang tepat untuk kedua komponen pembentuknya  untuk  membentuk  ikatan hidrogen,  karena  pada  rasio  molar  1:1  ini juga masih tersisa OXA setelah penggilingan basah. Berbeda dengan termogram  hasil  penggilingan  TBZ-OXA (1:2)  dan  (1:1),  termogram  DSC  hasil penggilingan TBZ-OXA (2:1) memiliki satu puncak  endotermik  tajam  di  111,98°  yang merupakan titik lebur ko-kristal TBZ-OXA, sedangkan  puncak-puncak  endotermik  lain di atas 170°C merupakan hasil dekomposisi dari  asam  oksalat  akibat  putusnya  ikatan TBZ-OXA setelah melebur. Rasio molar 2:1
ini, diprediksi sebagai perbandingan molekul  yang  tepat  untuk  ikatan  antara triklabendazol  dan  asam  oksalat  untuk membentuk  ko-kristal.  Dengan  demikian, pada  pengujian  kelarutan  dilakukan  pada hasil penggilingan basah TBZ-OXA (2:1).

## 6. Uji Kelarutan
Pengujian kelarutan dilakukan untuk mengetahui adanya perubahan sifat fisikokimia yang terjadi akibat pembentukan ko-kristal TBZ-OXA.
Tabel  1. Kelarutan  Ko-Kristal  TBZ-OXA Dan  TBZ  Murni  di  Dalam  Air
pada Suhu Ruang No. Kelarutan (µg/mL) TBZ TBZ-OXA 1 1,54 10,57 2 1,62 10,58 3 1,92 11,44 Rata-rata 1,69±0,15 10,86±0,38 Tabel 1 menunjukkan bahwa kelarutan  triklabendazol  di  dalam  air  pada suhu  ruang  setelah  dibuat  ko-kristal  TBZ- OXA meningkat 6,4 kali lipat daripada TBZ murni. Keberadaan ikatan hidrogen pada ko- kristal TBZ-OXA diduga mampu meningkatkan  polaritas  TBZ,  sehingga mampu menurunkan energi yang diperlukan untuk  pemutusan ikatan antara air  dan TBZ yang  berdampak  peningkatan  kelarutan
triklabendazol  (Kuminek,  Cao,  Bahia,  & Oliveira, 2016).

## KESIMPULAN
Pembentukan ko-kristal triklabendazol  (TBZ)  dan  asam  oksalat (OXA) telah berhasil diidentifikasi. Prediksi awal  kurva  kelarutan  fasa  dan  morfologi kristal  berturut-turut  menunjukkan  bahwa TBZ dan OXA dapat membentuk ko-kristal. Pola  difrasi  sinar-X  serbuk  menegaskan adanya  pembentukan  ko-kristal  pada  hasil penggilingan  basah  campuran  TBZ  dan OXA.  Berdasarkan  termogram differential scanning calorimetry diduga hasil penggilingan  TBZ  dan  OXA  membentuk ko-kristal  dengan  rasio  molar  2:1.  Uji kelarutan  menunjukkan  ko-kristal  TBZ- OXA  memiliki  kelarutan  dalam  air  lebih tinggi 6,4 kalilipat daripada TBZ murni.

## DAFTAR PUSTAKA
Aher,  S.,  Dhumal,  R.,  Mahadik,  K.,
Ketolainen,  J.,  &  Paradkar,  A. (2011).  Effect  of  cocrystallization techniques on compressional properties of caffeine/oxalic acid 2:1 cocrystal. Pharmaceutical Development and Technology , (June), 1–6.
https://doi.org/10.3109/10837450.20
11.618950.
Aitipamula, S., Banerjee, R., Bansal, A.  K.,
Biradha, K., Cheney, M. L.,
Choudhury,  A.  R.,  …  Variankaval,
N.  (2012). Polymorphs  ,  Salts  ,  and Cocrystals :  What  ’  s  in  a  Name ?
(April
2018).
https://doi.org/10.1021/cg3002948
Alatas,  F.,  Azizsidiq,  F.  A.,  Sutarna,  T.  H.,
Ratih,  H.,  &  Soewandhi,  S.  N.
(2020). Perbaikan Kelarutan Albendazol  Melalui  Pembentukan Multikomponen Kristal dengan Asam Malat. Jurnal Farmasi Galenika , 6 (1), 114–123.
https://doi.org/10.22487/j24428744.2
020.v6.i1.14998
Alatas,  F.,  Ratih,  H.,  &  Soewandhi,  S.  N.
(2015).  Enhancement  of  solubility and dissolution rate of telmisartan by telmisartan-oxalic  acid  co-crystal formation. International  Journal  of
Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences , 7 (3), 423–425.
Almarsson, O., & Zaworotko, M. J. (2004).
Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases.  Do  pharmaceutical  co- crystals  represent  a  new  path  to improved medicines? Chemical Communications (Cambridge,
England) , (17), 1889–1896.
https://doi.org/10.1039/b402150a
Eddleston,  M.  D.,  Patel,  B.,  Day,  G.  M.,  &
Jones,  W.  (2013).  Cocrystallization by  freeze-drying:  Preparation  of novel multicomponent crystal forms.
Crystal  Growth  and  Design , 13 (10),
4599–4606.
https://doi.org/10.1021/cg401179s Gu, D., Connor, A. J. O., Qiao, G. G. H., & Ladewig,  K.  (2017).  Hydrogels  with smart  systems  for  delivery  of hydrophobic  drugs. Expert  Opinion on Drug Delivery , 0 (0).
https://doi.org/10.1080/17425247.20 17.1245290
Guan,  X.,  Jiang,  L.,  Cai,  L.,  Zhang,  L.,  &
Hu, X. (2020). A New Co-Crystal of Synthetic  Drug  Rosiglitazone  with Natural Medicine Berberine :
Preparation  ,. Molecules , 25 (18),  1–
12.
https://doi.org/10.3390/molecules25
184288
Kavanagh, O. N., Croker, D. M., Walker, G. M.,  &  Zaworotko,  M.  J.  (2018). Pharmaceutical  cocrystals :  from serendipity  to  design  to  application.
Drug  Discovery  Today , 00 (00),  1–9. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018. 11.023
Kuminek,  G.,  Cao,  F.,  Bahia,  A.,  & Oliveira,  D.  (2016).  Cocrystals  to facilitate  delivery  of  poorly  soluble compounds beyond-rule-of-5 ☆ . Advanced  Drug  Delivery  Reviews . https://doi.org/10.1016/j.addr.2016.0 4.022
Mas-Coma,  S.,  Bargues,  M.  D.,  &  Valero, M.  A.  (2014). Diagnosis  of  human fascioliasis  by  stool  and  blood techniques :  update  for  the  present global scenario . 1918–1946.
https://doi.org/10.1017/S003118201 4000869
Pan,  Y.,  Pang,  W.,  Lv,  J.,  Wang,  J.,  Yang, C.,  &  Guo,  W.  (2017).  Solid  state characterization of azelnidipine– oxalic  acid  co-crystal  and  co- amorphous complexes: The effect of different  azelnidipine  polymorphs. Journal  of  Pharmaceutical  and Biomedical  Analysis , 138 ,  302–315.
https://doi.org/10.1016/j.jpba.2017.0 2.005
Park,  B.,  Yoon,  W.,  Yun,  J.,  Ban,  E.,  Yun,
H.,  &  Kim,  A.  (2018).  Emodin- nicotinamide (1:2) cocrystal identified  by  thermal  screening  to improve emodin solubility. International Journal of Pharmaceutics .
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.201 8.12.027
Qiao,  N.,  Li,  M.,  Schlindwein,  W.,  Malek, N.,  Davies,  A.,  &  Trappitt,  G.
(2011).  Pharmaceutical  cocrystals:
An  overview. International  Journal of  Pharmaceutics ,  Vol.  419,  pp.  1–
11.
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.201
1.07.037
Rao,  V.  M.,  Sanghvi,  R.,  &  (Jim)  Zhu,  H.
(2017).  Solubility  of  Pharmaceutical Solids. In Y. Qiu, Y. Chen, G. G. Z. Zhang, L. Yu, & R. V. Mantri (Eds.), Developing  Solid  Oral  Dosage Forms (2nd ed., pp. 13–14).
Retrieved from
http://www.sciencedirect.com/scienc e/article/pii/B978044453242800001 1 Saganowska, P., & Wesolowski, M. (2017).
DSC as a screening tool for rapid co- crystal  detection  in  binary  mixtures of  benzodiazepines  with  co-formers. Journal  of  Thermal  Analysis  and Calorimetry . https://doi.org/10.1007/s10973-017-
6858-3
Shan,  N.,  Toda,  F.,  &  Jones,  W.  (2002).
Mechanochemistry  and  co-crystal formation:  effect  of  solvent  on
reaction kinetics.
Chemical Communications (Cambridge, England) , (20), 2372–2373.
https://doi.org/10.1039/b207369m Tanaka,  H.  (1984).  The  kinetic  study  of thermal  dehydration  of  oxalic  acid dihydrate. Journal of Thermal
Analysis , 29 (5), 1115–1122.
https://doi.org/10.1007/BF02188864 Tothadi, S., Bhogala, B. R., Gorantla, A. R., Thakur,  T.  S.,  Jetti,  R.  K.  R.,  & Desiraju, G. R. (2012).
Triclabendazole:  An  intriguing  case of  co-existence  of  conformational and tautomeric polymorphism. Chemistry  -  An  Asian  Journal , 7 (2), 330–342.
https://doi.org/10.1002/asia.2011006 38
Vialpando,  M.,  Smulders,  S.,  Bone,  S., Jager,  C.,  Vodak,  D.,  Speybroeck, M.  Van,  …  Mackie,  C.  (2016). Evaluation  of  Three  Amorphous Drug  Delivery  Technologies  to Improve  the  Oral  Absorption  of
Flubendazole. Journal of Pharmaceutical Sciences . https://doi.org/10.1016/j.xphs.2016.0
3.003
Villegas,  F.,  Angles,  R.,  Barrientos,  R., Barrios,  G.,  Valero,  M.  A.,  Hamed,
Fikri Alatas, et al; Identifikasi Pembentukan…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022
K.,  …  Gabrielli,  A.  F.  (2012).
Administration of Triclabendazole Is Safe  and  Effective  in  Controlling
Fascioliasis in an Endemic Community of the Bolivian
Altiplano. PLoS  Neglected  Tropical
Diseases , 6 (8).
Yamashita,  H.,  Hirakura,  Y.,  Yuda,  M., Teramura,  T.,  &  Terada,  K.  (2012). Detection  of  Cocrystal  Formation Based  on  Binary  Phase  Diagrams
Using Thermal Analysis.
Pharmaceutical  Research , 1 ,  1–11.
https://doi.org/10.1007/s11095-012-
0850-1