Journal Syifa Sciences and Clinical Research (JSSCR)
Volume 5 Nomor 2, 2023
Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/jsscr , E-ISSN: 2656-9612 P-ISSN:2656-8187 DOI : https://doi.org/10.37311/jsscr.v5i2.18042

## Potensi Interaksi Obat Antidiabetes Melitus Tipe-2 dengan Obat Antihipertensi
Widy Susanti Abdulkadir 1 , Endah Nurrohwinta Djuwarno 2* , Nur Rasdianah 3 ,
Juliyanti Akuba 4 , Mimi Fauziah Tahir 5
1,2,3,4,5 Jurusan Farmasi Fakultas Olahraga dan Kesehatan, Universitas Negeri Gorontalo, Jl. Jenderal Sudirman No. 06 Kota Gorontalo 96128, Indonesia
*Penulis Korespondensi. Email: endah@ung.ac.id

## ABSTRAK
Penggunaan  obat  kombinasi  antidiabetes  dan  antihipertensi  perlu  diperhatikan  efek  yang dapat  ditimbulkan  dari  penggunaan  obat.  Terapi  pengobatan  pada  pasien  tersebut berpotensi terjadi resiko interaksi obat yang menguntungkan atau merugikan pasien. Tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  potensi  interaksi  obat  yang  terjadi  pada kombinasi obat antidiabetes dengan antihipertensi. Jenis penelitian adalah penelitian deskriptif dengan desain crosssectional dan pengambilan data secara retrospektif . Sampel yang digunakan berupa rekam medik pasien diabetes melitus dengan penyakit penyerta hipertensi periode Januari- Desember 2021 di puskesmas Batudaa Kabupaten Gorontalo. Hasil penelitian menunjukkan bahwa  diperoleh  pasien  perempuan  lebih  banyak  dibandingkan  laki-laki,  dalam  penelitian ini  perempuanberjumlah  49  pasien  (70%),  sementara  kelompok  usia  terbanyak  yaitu kelompok  50-59  tahun  berjumlah  29  pasien  (41,43%).  Yang  berpotensi  mengalami  interaksi obat  terbanyak  adalah  metformin  dan  amlodipin  berjumlah  54  pasien  (77%).  Mekanisme interaksi  yang  terjadi  pada  penelitian  ini  adalah  fase  farmakodinamik  dan  berpotensi memberikan  efek  adalah  hipoglikemik  melalui  tingkat  keparahan  interaksi,  yaitu  tingkat moderat.
Kata Kunci: Diabetes melitus tipe II; Hipertensi; Interaksi Obat
Diterima: 16-02-2023 Disetujui: 17-04-2023 Online: 01-05-2023

## ABSTRACT
The  effect  caused  by  the  use  of  antidiabetic  and  antihypertensive  drugs  combination  needs  to  be considered.  The  treatment  therapy  of  the  patient  has  the  potential  risk  of  drug  interactions  that  are beneficial or detrimental to the patient. This study aims to determine the potential drug interactions in combinations  of  antidiabetic  and  antihypertensive  drugs.  This  research  is  a  descriptive  study  with  a cross-sectional design and retrospective data collection. The sample used is medical records of diabetes mellitus  patients  with  comorbid  hypertension  from  January  to  December  2021  at  Batudaa  Public Health Center, Gorontalo Regency. The results showed that there were more female patients than male patients. Based on this study. there were 49 female patients (70%), while the largest age group of 50-59 years included 29 patients (41,43%). Whereas, those with the highest potential for drug interactions were  metformin  and  amlodipine,  totaling  54  patients  (77%).  The  mechanism  of  interaction  in  this study was the pharmacodynamic phase, and the potential to cause the effect was hypoglycemic through the severity of the interaction was moderate level.
Copyright © 2023 Jsscr. All rights reserved.
Keywords:
Diabetes melitus type II; Hypertension; Drugs Interactions
Received: 2023-02-16 Accepted: 2023-04-17 Online: 2023-05-01

## 1. Pendahuluan
Diabetes  mellitus  (DM)  merupakan  salah  satu  penyakit  atau  gangguan metabolism  kronis  yang  terjadi  karena  kerusakan  pada  organ  pancreas  sehingga mengakibatkan pancreas tidak dapat menghasilkan insulin dalam jumlah yang cukup sesuai  dengan  kebutuhan  tubuh.  Kondisi  ini  menyebabkan  terjadinya  penumpukan glukosa di dalam darah [1]. Klasifikasi diabetes melitus terbagi menjadi 4 kelompok, yaitu DM tipe1, DM tipe 2, DM Gestasional, dan DM tipe lain.
Melalui  survei  Riskesdas  tahun  2018  prevalensi  DM  pada  pasien  dengan  usia remaja  akhir  hingga  dewasa  secara  nasional  menunjukkan  persentase  2%.  Hal  ini bermakna  terjadinyapeningkatan  1,5%  dibandingkan  dengan  persentase  DM  pada survei yang dilakukan tahun 2013. Pada tahun 2018 terjadi peningkatan dibandingkan dengan  tahun  2013,  persentase  pasien  penderita  DM  yang  dinilai  berdasarkan  nilai gula  darah,  berbeda  dengan  prevalensi  diabetes  berdasarkan  hasil  tes  glukosa  darah yaitu meningkat sekitar 1,5%. Berdasarkan survey di Indonesia pasien penderita DM yang  berusia  15  tahun  keatas  yang  paling  tinggi    adalah  Jakarta  dengan  prevalensi kasus 3,4% dan yang paling rendah. Nusa Tenggara Timur dengan angka hampir 1%. Peringkat 8 dalam persentase DM lebih dari 2% [2].
Komplikasi  hipertensi  dan  diabetes  meningkatkan  risiko  morbiditas  dan mortalitas  kardiovaskular  hingga  60%.  Tekanan  darah  tinggi  itu  sendiri  juga  dapat berpengaruh pada produksi hormon beta pankreas, dimana hal ini meningkatkan nilai glukosa  dalam  darah.  Nilai  dari  sejumlah  lipid  yang  abnormal  berisiko  untuk komplikasi  aterosklerotik  terhadap  pasien  hipertensiserta  diabetes  dengan  risiko mortalitas yang mengalami peningkatan [3].
Keberhasilan  pengobatan  diabetes  melitus  bersamaan  dengan  komplikasi peningkatan  tekanan  darah  dapat  ditangani  dengan  terapi  yang  mumpuni,  namun ketidakberhasilan  dalam  pengobatan  diakibatkan  adanya  interaksi  antar  obat  yang digunakan.  Aksi  antar  obat  adalah  masalah  umum  ketika  pasien  menggunakan beberapa  obat.  Aksi  bersamaan  antar  obat  dapat  bermakna  secara  klinis  jika menghasilkan  peningkatan  permasalahan  toksik  atau  penurunan  kemanjuran  obat yang digunakan secara bersamaan [4].
Observasi awal yang dilakukan di Puskesmas Batudaa diperoleh informasi dari apoteker klinis bahwa ada beberapa obat yang digunakan oleh pasien diabetes tipe-2 dengan  komplikasi  hipertensi.  Salah  satunya  adalah  metformin  dan  amlodipine. Penggunaan  metformin  dan  amlodipine  yang  diminum  secara  bersamaan  dapat membuat  metformin  kurang  efektif  dan  mungkin  memiliki  efek  hipoglikemik merupakan  rendahnya kadar  gula dalam  darah.  Sehingga,  observasi  ini  sangat perlu dilakukan  untuk  mengetahui  pola  penggunaan  obat  dan  jenis  interaksi  obat  pasien DM tipe 2 dengan komplikasi hipertensi di puskesmas Batudaa.

## 2.  Metode Penelitian
Desain Penelitian
Metode  penelitian  yang  digunakan  adalah  metode  observasional  deskriptif menggunakan  rancangan crosss  sectional  study dengan  pengumpulan  data  secara retrospektif  melalui  data  sekunder  yang  diperoleh  dari  rekam  medik  pasien  di Puskesmas Batudaa Kabupaten Gorontalo tahun 2021.

## Populasi, Sampel dan Teknik Sampling
Populasi  adalah  seluruh  pasien  rawat  jalan  di  Puskesmas  Batudaa  Kabupaten Gorontaloyang  terdiagnosa  diabetes  melitus  tipe  2  komplikasi  hipertensi  dengan jumlah  70  pasien  pada  bulan  Januari-Desember  2021.  Sampel  dari  penelitian  yaitu pasien dengan diagnosa diabetes melitus tipe 2 komplikasi hipertensi dengan jumlah sampel  berdasarkan  populasi  yaitu  70  pasien.  Teknik  pengambilan  sampel  dalam penelitian ini adalah Total Sampling . Total Sampling adalah teknik pengambilan sampel dimana jumlah sampel samadengan populasi.

## Instrumen Penelitian
Alat  observasi  ini  menggunakan  lembar  rekam  medik,  lembar  pengumpulan data  yang  berisi  data  pasien,dan  menggunakan  literatur  seperti Stockley's  Drug Interaction 8th Edition . Teknik Pengambilan Data
Pengumpulan  data  pasien  dilakukan  dengan  menggunakan  lembar  catatan pasien  interaksi  obat  potensial  yang  dikumpulkan  selama  satu  bulan  tahun  2022 (Oktober-November).  Metode  sampling  yang  digunakan  adalah total  sampling. Serangkaian  grafik  yang  memenuhi  kriteria  akan  dikumpulkan  dan  data  akan dimasukkan ke dalam lembar pengumpulan data yang mencakup nama reasponden, gender,  umur,  modalitas  pengobatan,  dan  peraturan  penggunaan  obat.  Langkah selanjutnya adalah menganalisis apakah terdapat potensi interaksi obat menggunakan literatur seperti Stockley's Drug Interactions, 8th Edition.

## Prosedur Penelitian
Adapun  prosedur  yang  dilakukan  pada  observasi  ini  yaitu  Membuat  rumusan masalah  serta  tujuan  observasi.  Menentukan  konsep  observasi  dan  menelaah kepustakaan yang mendukung observasi. Membuat surat observasi untuk pelaksanaan observasi  yang  akan  dilakukan  di  Puskesmas  Batudaa  Kabupaten  Gorontalo. Mengambil  data  penelitan  pada  pasien  diabetes  melitus  tipe  2  dengan  komplikasi hipertensi  di  Puskesmas  Batudaa  Kabupaten  Gorontalo  melalui  data  rekam  medik pasien.  Melakukan  pengolahan  data  pada  pasien  yang  terjadi  potensi  interaksi obatmenggunakan software dalam bentuk tabel dan grafik persentase

## Analisis Data
Analisis  data  yang  diperoleh  dari  pasien  DM  dan  hipertensiserta  terapi  yang diterima  pasien  kepada  mereka  melalui  analisis  deskripsi  disertai  persentase  hasil. Konfirmasi  adanya  interaksi  obat  berdasarkan  obat  yang  diminum  pasien  secara bersamaan, identifikasi kemungkinan aksi obat bersamaan melalui software Medscape, dan  klasifikasikan  berdasarkan  tingkat  keparahan  dan  mekanisme  kerja  dari  setiap interaksi  yang  terjadi.  Interaksi  diklasifikasikan  menurut Stockley's  Drug  Interaction , edisi ke-8.

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Penelitian  ini  dilakukan  di  Puskesmas  Batudaa  Kabupaten  Gorontalo.  Sampel dalam  penelitian  ini  berjumlah  70  pasien  dan  merupakanpasien  yang  menerima pengobatan  obat  diabetes  melitus  tipe-2  dengan  obat  hipertensi.  Data  sekunder diperoleh dari status rekam medik pasien yang meliputi jenis kelamin, usia, terapi obat antidiabetes dan antihipertensi
Distribusi  pasien  berdasarkan  jenis  kelamin  ini  bertujuan  untuk  mengetahui banyaknya pasien menurut jenis kelamin dan untuk mengetahui perbandingannya.
Tabel 1. Karakteristik Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin
Jenis kelamin Jumlah (n) Persentase Laki-laki 28 62% Perempuan 17 38% Total 70 100%
Dapat  diketahui  distribusi  pasien  yang  menerima  pengobatan  obat  diabetes melitus  tipe-2  dengan  obat  hipertensi  yaitu  paling  banyak  diderita  oleh  perempuan dengan  jumlah  49  pasien  (70%),  sedangkan  laki-laki  berjumlah  21  pasien  (30%). Perempuan  memiliki  kondisi  patofisiologis  dari  sindrom  siklus  bulanan  sehingga memiliki  kecenderungan  obesitas  dan  memiliki  peluang  lebih  banyak  lemak.  Indeks Massa Tubuh perempuan lebih besar sehingga perempuan lebih beresiko terkena DM tipe  2  dari  pada  laki-laki  [5].  Sindrom  siklus  bulanan  ( premenstrual  syndrome ), pasca menopause diketahui  dapat  membuat  distribusi  lemak  tubuh  menjadi  mudah terakumulasi  akibat  proses  hormonal  tersebut  sehingga  perempuan  beresiko menderita DM Tipe 2 [6].
Karakteristik usia dibagi dalam 5 kelompok usia yaitu 30-39 tahun, 40-49 tahun, 50-59 tahun, 60-69 tahun, dan 70-79 tahun.
Tabel 2. Karakteristik Pasien Berdasarkan Usia Usia Jumlah (n) Persentase 30-39 Tahun 1 1,43% 40-49 Tahun 17 24,29% 50-59 Tahun 29 41,43% 60-69 Tahun 18 25,71% 70-79 Tahun 5 7,14% Total 70 100%
Berdasarkan  pengelompokkan  usia  tersebut,  dapat  diketahui  bahwa  distribusi pasien yang menerima pengobatan obat diabetes melitus tipe-2 dengan obat hipertensi yang paling banyak adalah pada kelompok usia 50-59 tahun dengan jumlah 29 pasien (41,43%)  diikuti  kelompok  usia  60-69  tahun  dengan  jumlah  18  pasien  (25,7%), kelompok  usia  40-49  tahun  dengan  jumlah  17  pasien  (24,29%),  kelompok  usia  70-79 tahun  dengan  jumlah  5  pasien  (7,14%).  Kelompok  usia  pasien  yang  menerima pengobatan  obat  diabetes  melitus  tipe-2  dengan  obat  hipertensi  yang  paling  sedikit adalah usia 30-39 tahun dengan jumlah 1 pasien (1,43%).
Seiring  bertambahnya  usia,  tekanan  darah  dan  kadar  gula  darah  meningkat sehingga gangguan toleransi glukosa dan hipertensi sering terjadi pada usia lanjut [7]. Seseorang  dengan  usia  >30  tahun  terjadi  peningkatan  resiko  penyakit  DM karenafaktor degeneratif, yaitu menurunnya fungsi organ di dalam tubuh [8]. Usia >45 tahun  merupakan  usia  yang  beresiko  terkena  DM  tipe  2  di  karenakan  kondisi intoleransi  glukosa  dan  proses  penuaan  yang  tidak  dapat  dihindari  menyebabkan kurangnya sel β -pankreas di pulau Langerhans dalam memproduksi insulin di dalam tubuh [5].
Berdasarkan  data  sekunder  tentang  jenis  obat  antidiabetes  kombinasi antihipertensi  yang  digunakan  pasien  di  Puskesmas  Batudaa  yang  diperoleh  melalui lembar  rekam  medik. Hasil  Penelitian  karakteristik  berdasarkan  jenis  terapi  obat Antidiabetes dengan Antihipertensi disajikan pada tabel 3.
Tabel 3. Distribusi Jenis Terapi Obat, Potensi Interaksi dan Tingkat Keparahan
Jenis Terapi Obat Potensi Interaksi Obat Tingkat Keparahan Jumlah (70) Persentase Metformin-Amlodipin Ada Moderate 54 77% Glibenklamid-Amlodipin Ada Moderate 16 23%
Berdasarkan  distribusi  jenis  terapi  obat  yang  digunakan,  sebanyak  54  pasien (77%)  menggunakan  kombinasi  obat  Metformin-Amlodipin,  dan  16  pasien  (23%) menggunakan kombinasi obat Glibenklamid-Amlodipin.kombinasi obat menunjukkan bahwa  interaksi  obat  merujuk  pada  tingkat  keparahan  moderat  ( Stockley’s  Drug Interactios  Eighth  Edition ).  Metformin  merupakan  obat  antidiabetik  oral  golongan Biguanid.  Golongan  biguanid  bekerja  memperbaiki  sensitivitas  insulin,  menghambat pembentukan  glukosa  dalam  hati,  dapat  menurunkan  kolesterol Low  Density Lipoprotein (LDL)  dan  trigliserida  serta  berdaya  menekan  nafsu  makan  sehingga menjadi  obat  pilihan  utama.  Metformin  mempunyai  efek pleiotropik potensial diantaranya  adalah:  menurunkan  absorbsi  glukosa  darah  2  jam  setelah  makan, meningkatkan  glikogenesis,  meningkatkan  ikatan  insulin  pada  reseptornya, meningkatkan  efek  post  reseptor,  menurunkan  toksisitas  glukosa  dan  lemak, menurunkan  agregasi  platelet,  meningkatkan  fibrinogen,  meningkatkan  aliran  daraf perifer,  menurunkan  permeabilitas  kapiler,  menurunkan carbonyl  stress ,  menurunkan retinal neovaskular [9].
Dalam  penelitian  ini,  obat  lainnya  yang  diresepkan  adalah  glibenklamid.  Obat dari golongan sulfonilurea ini bekerja dengan cara menstimulasi pengeluaran insulin dengan  cara  menghambat  penempelan  reseptor  sulfonilurea  di  sel β Langerhans dan akhirnya  menyebabkan  adanya  tegangan  pembukaan clasium  chanel yang  akhirnya terjadi  peningkatan  kalsium  intra  sel β [10].  Sulfunilurea  merupakan  golongan  obat anti  diabetic  oral  yang  dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah  pada  85-90%  pasien diabetes  mellitus  tipe-2,  tetapi  hanya  efektif  apabila  sel- sel  β Langerhans pankreas masih dapat memproduksi insulin [11].
Obat  antihipertensi  yang  diberikan  pada  pasien  diabetes  mellitus  tipe  2 komplikasi  hipertensi  di  Puskesmas  Batudaa  adalah  golongan calcium  channel  blocker yaitu  amlodipin.  Amlodipin  digunakan  paling  banyak  dikarenakan  mempunyai kemampuan  yang  baik dalam menurunkan  tekanan darah dalam waktu  singkat  dan memiliki efek samping yang ringan. Amlodipin bekerja dengan cara menghambat ion kalsium masuk ke  dalam  vaskularisasi  otot  polos  dan  otot  jantung  sehingga  mampu menurunkan tekanan darah [12].
Menurut JNC 8 Calcium channel blocker (CCB) lebih digunakan dikarenakan obat ini cocok untuk mengatasi hipertensi pada pasien yang lanjut usia (≥60). Berdasarkan data  rekam  medis  pasien  dalam  penelitian  ini  dapat  diketahui  bahwa  umur  pasien berkisar antara 30-79 tahun. CCB bekerja dengan cara memasuki sel otot dipembuluh darah  sehingga  menyebabkan  vasodilatasi  (pelebaran)  pembuluh  darah.  Hal  ini mengurangi  tekanan  pada  jantung  dan  menurunkan  tekanan  darah.  Efek  samping yang  umum  termasuk  sakit  kepala,  pusing,  kemerahan,  dan  bengkak  dikaki  dan lengan. Efek samping serius yaitu nyeri dada yang terjadi saat awal penggunaan CCB [13].
Interaksi  obat  dapat  terjadi  ketika  dua  obat  atau  lebih  diberikan  pada  saat bersamaan. Interaksi obat-obat memberikan efek menguntungkan maupun merugikan. Obat yang berpotensi mengalami interaksi obat merupakan pasangan obat antidiabetes
dan  antihipertensi.  Interaksi  obat  anti  diabetes  oral  dengan  anti  hipertensi  yang diterima  pasien  di  Puskesmas  Batudaa  merujuk  pada  tingkat  keparahan  moderate ( Stockley’s Drug Interactios-Eighth Edition ). Tingkat Keparahan kategori moderat secara teoritis menunjukkan bahwa efek yang ditimbulkan sedang dan dapat menyebabkan perubahan keadaan klinis pada pasien.
Pemakaian  metformin  dengan  obat  golongan Calcium  chanel  blocker seperti pemakaian  dengan  amlodipin  dapat  mengakibatkan  interaksi  obat  yakni  amlodipin dapat  menurunkan  kerja  dari  metformin  dan  mempunyai  mekanisme  interaksi farmakodinamik yang berpotensi memberikan efek seperti hipoglikemik. Maka, perlu dilakukan  pemeriksaan  gula  darah  secara  rutin  terutama  pada  pasien  dengan  usia lanjut  dan  atau  gangguan  ginjal  guna  menghindari  terjadinya  hipoglikemia,  atau dengan melakukan penyesuaian dosis insulin jika diduga ada interaksi [14].
Hipoglikemik merupakan suatu kondisi dimana kadar gula darah pasien berada dibawah kadar normalnya. Kondisi ini dapat ditandai dengan gugup atau kecemasan, menggigil  dan  sifat  lekat  berkeringat,  lekas  marah  atau  tidak  sabar,  kebingungan, termasuk  delirium,  detak  jantung  cepat,  kepala  pusing,  kelaparan  dan  mual, mengantuk, gangguan penglihatan, kesemutan atau mati rasa di bibir atau lidah sakit kepala,  kelemahan  atau  kelelahan,  kemarahan,  keras  kepala  atau  kesedihan, kurangnya koordinasi, mimpi buruk atau menangis saat tidur hingga kejang dibawah sadar [15].
Kombinasi  antibiabetes  glibenklamid  dengan  antihipertensi  amlodipin menyebabkan  efek  hipoglikemik.  Penurunan  efek  hipoglikemik  ini  bisa  disebabkan oleh penghambatan pelepasan insulin. Hasil ini sejalan dengan penelitian sebelumnya oleh  Eric  [16],  bahwa  penggunaan  bersama  obat  glibenklamid  dengan  amlodipin secara  signifikan  menurunkan  nilai  gula  darah.  Secara  sederhana dapat  disimpulkan bahwa kehadiran amlodipin dapat bertanggung jawab atas penurunan ini. Oleh karena itu nilai gula darah penderita diabetes pada amlodipin harus dipantau.
Interaksi farmakodinamik bekerja pada sistem reseptor, tempat kerja atau sistem fisiologik  yang  sama  sehingga  terjadi  efek  yang  aditif,  sinergistik  atau  antagonistik, tanpa terjadi perubahan kadar obat dalam plasma [17].
Interaksi ini dapat dilakukan pencegahan yaitu dengan memberikan jeda waktu 1-2 jam dalam meminum obat. Efek interaksi moderat dapat menimbulkan perubahan kondisi klinis sehingga perlu dilakukan pemantauan atau monitoring . Potensi kejadian interaksi  moderat  dapat  terjadi  pada  semua  umur,  namun  tidak  dapat  dihindari apabila  pada  usia  lanjut  karena  pasien  tersebut  rentan  terhadap  timbulnya  interaksi obat  yang  diketahui  dipengaruhi  oleh  perubahan  usia,  kondisi  fisiologis  tubuh, peningkatan  resiko  penyakit  kronis  dan  komplikasinya  yang  membuat  pasien  akan mengonsumsi obat-obatan lebih dari satu jenis obat [18].
Hasil  sebuah  penelitian  yang  dilakukan  Kafeel  dkk.  [19]  mengatakan  bahwa mayoritas interaksi adalah mudah dihindari dengan memodifikasi dosis, pengecekan kembali resep, dan apoteker diberikan kewenangan untuk melakukan intervensi yang diperlukan dalam resep ketika diperlukan. Dalam sistem pelayanan kesehatan, upaya kolaboratif  dari  penulis  resep  dan  peracik  sangat  penting  agar  terapi  bagi  pasien bermanfaat.
4.   Kesimpulan
Potensi  interaksi  obat  pasien  diabetes  melitus  tipe  2  dengan  obat  hipertensi  di puskesmas  Batudaa  Kabupaten  Gorontalo  periode  Januari-Desember  2021  diperoleh pasien  paling  banyak  yang  mengalami  interaksi  adalah  kombinasi  metformin  dan
amlodipin  sebanyak  54  pasien  (77%).  Dan  memberikan  efek  hipoglikemik  melalui tingkat keparahan interaksi yaitu tingkat moderat.

## Referensi
[1]. American  Diabetes  Association.  (2016). Standart  of  Medical  Care  in  Diabetes .
American Diabetes Association
[2]. Kementerian  Kesehatan  RI.  (2018). Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas) . Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian RI
[3]. Marice Sihombing. (2017). Faktor risiko pada penyakit diabetes di Indonesia . Buletin Penelitian Sistem Kesehatan
[4]. Gunawan,  Sulistia  Gan.  Setiabudy,  Rianto.  Nafrialdi.  Elysabeth.(2007). Farmakologi dan Terapi Edisi 5 . Jakarta: FKUI.
[5]. Trisnawati,  S.  K.,  &  Setyorogo,  S.  (2013). Faktor  risiko  Kejadian  diabetes  mellitus tipe II di puskesmas kecamatan cengkareng Jakarta Barat Tahun 2012 . Jurnal Ilmiah Kesehatan
[6]. Cheekurthy,  A.  J.  P.,  Rambabu,  C.,  &  Kumar,  A.  (2016). Prevalence  of  type  2 diabetes  mellitus  among  women  and  the  associated  risk  factors .  Journal  of  Nursing and Health Sciences.
[7]. Aru  W.S,  (2009), Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam,  jilid  II,  edisi  V, Jakarta: InternaPublishing.
[8]. PERKENI.  (2019). Pedoman  Pengelolaan  dan  Pencegahan  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Dewasa di Indonesia . Jakarta [9]. Siregar, C.J.P. (2005). Farmasi Klinik:Teoridan Penerapan .Jakarta:EGC [10]. Akash  MS,  Rehman  K,  Chen  S.  (2013). Role  of  inflammatory  mechanisms  in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus . In: J Cell Biochem [11]. Departemen  Kesehatan  RI.  (2001). Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik Indonesia Nomor 1239/MENKES/SK/III/2001 tentang Registrasi dan Praktik Perawat . Jakarta: Depkes RI
[12]. Lakshmi,  K.,  &  Lakshmi  (2012). Simultaneous  Analysis  of  Losartan  Potassium, Amlodipine  Besylate,  and  Hydrochlorothiazide  in  Tablets  by  High-Performance  thin layer  Chromatography  with  UV-absorption  densitometry. Journal  of  Analytical Methods in Chemistry
[13]. Bell, Kaycee, June T, Bernie R. (2015). Hypertension : The Silent Killer : Update JNC 8 Guideline Recommendation . Wangshinton, Alabama: Pharmacy Assosiation [14]. Medscape.  (2018). Drug  Interaction  Checker ,  (online), (http://www. reference.medscape.com/drug- interactionchecker), diakses tanggal 1 Desember 2022
[15]. Dipiro, J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R., Wells, B. G., & Posey, L. M. (2014) Pharmacoteraphy:  A  Pathophysiologic  Approach,  ed. McGraw-Hill  Medical, New York
[16]. Eric,  B.  L.  (2013). Glucose  Levels  and  Risk  of  Dementia .  New  England  Journal Medical
[17]. Tatro, D.S., Hartshorn, E.A., (2009 ). Drug Interaction Facts, The Authority on Drug Interactions
[18]. Nurul Annisa &Rizky Abdulah., (2012). Potensi Interaksi Obat Resep Pasien Geriatri: Studi  Retrospektif  pada  Apotek  di  Bandung : Fakultas  Farmasi  Universitas Padjadjaran. Sumedang : Jurnal Farmasi Klinik Indonesia
[19]. Kafeel, H., Rukh, R., Qamar, H., Bawany, J., Jamshed, M., Sheikh, R., Hanif, T., Bokhari,U.,Jawaid,W.,Javed,Y.danSaleem,Y.M.,  (2014). Possibility  of  Drug-Drug
Interaction  in  Prescription  Dispensed  by  Community  and  Hospital  Pharmacy . Pharmacology & Pharmacy.