## POTENSI PEMANFAATAN MYELOID LEUKEMIA-1 (MLC-1) INHIBITOR MELALUI JALUR APOPTOSIS INTRINSIK PADA TERAPI METASTATIC
CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER (M- CRPC) : SEBUAH TINJAUAN PUSTAKA
Bima Diokta Alparisi, 1 Teuku Adib Bariq Muzhaffar, 1 Nindy Putri Amalia, 1 Indra Jaya, 2
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Riau, Pekanbaru
2 Departemen Urologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Riau, Pekanbaru

## ABSTRAK
Pendahuluan: Kanker  prostat  merupakan  penyakit  yang menyerang  pria  dengan  prevalensi  tertinggi  ke-2  serta penyebab kematian ke-5  dengan perkiraan mencapai 1,4 juta kasus  dan  mortalitas  berjumlah  375.000  di  seluruh  dunia. Terdapat  112  dari  185  negara    melaporkan  kejadian  kanker prostat.  Di  Indonesia  jumlah  kasus  kanker  prostat  mencapai 13.563  jiwa.  Data  menunjukkan  bahwa  10-20%  pasien dengan metastatik kanker prostat mengembangkan metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) selama 5 tahun serta  memiliki  keberlangsungan  hidup  sekitar  14  bulan. Namun  belum  terdapat  terapi  yang  efektif  dalam  kasus mCRPC. Dengan adanya potensi yang dimiliki oleh Myeloid Leukemia  1 (MLC-1)  inhibitor  yang  menargetkan  langsung pada  jalur  intrinsik  apoptosis  sehingga  bisa  menekan  anti- apoptosis sel dapat dijadikan inovasi terapi pada mCRPC. Metode: Kajian  literatur  yang  bersumber  dari Google Scholar, Pub Med, Science Direct . Tahapan pemilihan artikel yaitu identifikasi, skrining serta kesesuaian terhadap variabel inklusi dan eksklusi sehingga didapatkan 11 artikel.
Pembahasan: Pemanfaatan  potensi  MCL-1  sebagai  terapi mCRPC tentunya membutuhkan senyawa yang akan bekerja sebagai  inhibitor  protein  anti-apoptosis  MCL-1.  Senyawa- senyawa  tersebut  memiliki  jalur  inhibisi  yang  berbeda-beda untuk dapat menurunkan MCL-1. Berbagai penelitian in vitro dan in vivo menjelaskan mekanisme senyawa yang berpotensi menjadi  MCL-1  inhibitor  melalui  berbagai  metode  untuk membuktikan bahwasannya senyawa tersebut dapat menurunkan  protein  anti-apoptosis  MCL-1  sehingga menghasilkan efek terapeutik terhadap mCRPC. Simpulan: Dengan  demikian,  MLC-1  inhibitor  diharapkan dapat  menjadi  sebuah  inovasi  dalam  pengobatan  terapi  bagi pasien mCRPC dengan hasil yang lebih baik dan memuaskan.
Kata Kunci: Apoptosis, MLC-1 Inhibitor, mCRPC, Potensi
Korespondensi:

## Bima Diokta Alparisi
Email Korespondensi:
bimadiokta21@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 12 – 02 – 2024 Selesai revisi: 29 – 02 – 2024
DOI :
10.53366/jimki.v10i2.736
POTENSI PEMANFAATAN MYELOID LEUKEMIA-1 (MLC-1) INHIBITOR MELALUI JALUR APOPTOSIS INTRINSIK PADA TERAPI METASTATIC CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER (M- CRPC) : SEBUAH TINJAUAN PUSTAKA

## ABSTRACT
Background: Prostate cancer is a  disease  that attacks men with the 2nd highest prevalence  and  the  5th  cause  of  death  with  an  estimated  1.4  million  cases  and 375,000 deaths worldwide. There are 112 of 185 countries reporting the incidence of  prostate  cancer.  In  Indonesia  the  number  of  prostate  cancer  cases  reached 13,563 people. Data shows that 10-20% of patients with metastatic prostate cancer develop metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) over 5 years and have a survival of approximately 14 months. However, there is no effective therapy in  mCRPC  cases.  With  the  potential  of  Myeloid  Leukemia  1  (MLC-1)  inhibitors which target directly the intrinsic pathway of apoptosis so that they can suppress anti-apoptotic cells, they can be used as a therapeutic innovation in mCRPC.
Methods: Literature review sourced from Google Scholar, Pub Med, Science Direct. The stages of article selection were identification, screening and suitability for inclusion and exclusion variables so that 11 articles were obtained.
Discussion: Utilizing  the  potential  of  MCL-1  as  a  mCRPC  therapy  certainly  requires compounds  that  will  work  as  inhibitors  of  the  anti-apoptotic  protein  MCL-1.  These compounds have different inhibitory pathways to reduce MCL-1. Various in vitro and in vivo studies explain the mechanism of compounds that have the potential to become MCL- 1 inhibitors through various methods to prove that these compounds can reduce the anti- apoptotic protein MCL-1 thereby producing a therapeutic effect against mCRPC.
Conclusion: Thus, it is hoped that MLC-1 inhibitors can be an innovation in therapeutic treatment for mCRPC patients with better and more satisfying results.

## Keywords: Apoptosis, MLC-1 Inhibitor, mCRPC, Potential

## 1. PENDAHULUAN
Tidak  terkendalinya  pertumbuhan dan  perkembangan  dari  sel  prostat sehingga terjadi abnormalitas menuju kanker  prostat. [1] Faktor  presdiposisi terjadinya kanker ini disebabkan oleh usia. Bertambahnya jumlah usia akan berbanding  lurus  dengan  kejadian kanker. [2] Saat  ini  sudah  banyak ditemukan kasus prostat pada usia 40 tahun.  Disamping  hal  tersebut  faktor genetik,  obesitas,  pola  diet  dan riwayat keluarga yang pernah  terkena kanker  turut    meningkatkan  risiko terjadinya kanker tersebut. [2], [3]
Pada  tahun  2020,  kanker  prostat merupakan penyakit dengan frekuensi terbanyak ke-2 dan penyebab  kematian  ke-5  bagi  pria dengan perkiraan 1,4 juta kasus baru serta  375.000  kematian  di  seluruh dunia.  Kanker  ini  paling  sering didiagnosis  pada  pria  lebih  dari setengah  negara  di  dunia  (112  dari 185  negara). [4] Kemudian  angka kejadian  beragam  dari  6,3  sampai 83,4  per  100.000  pria  di  seluruh wilayah  dengan  angka  tertinggi ditemukan di Eropa Utara sedangkan
kematian  tertinggi  di  Karibia. [5] Di negara berkembang seperti Indonesia, kanker  prostat  merupakan  kasus kanker  yang  memiliki  prevalensi yang  tinggi  yaitu  dengan  jumlah 13.563  jiwa. [5] Jumlah  total  pria
(seluruh  usia)  di  Indonesia  139.389 jiwa sedangkan untuk usia > 40 tahun yakni 49.056 jiwa. [6] Apabila dikalkulasikan pada seluruh usia pria akan  didapatkan  presentase  9,7% namun jika difokuskan pada pria yang berisiko  tinggi  yaitu  usia  >40  tahun didapatkan 27,6%. [7],[8]
Terapi pengobatan kanker prostat yang  sensitif  terhadap  hormon  dan bersifat  metastatik  yakni  berupa androgen deprivation therapy (ADT) dengan tujuan untuk menekan jumlah testosteron ke level pengebirian yakni lebih  rendah  dari  50  ng/dL  yang menganggu growth  factor  signalling sehingga  menginduksi  apoptosis. [7] Salah satu contohnya yakni penggunaan docetaxel,  tetapi banyak dilaporkan  mengalami  resistensi  dan kurang efektif. Berdasarkan penelitian  10-20%  pasien    dengan mestatik kanker prostat mengembangkan metastatic castration-resistant  prostate  cancer (mCRPC)  selama  5  tahun  serta memiliki keberlangsungan hidup sekitar 14 bulan lalu ditandai dengan tetap terdeteksinya baik kadar prostate  spesific  antigen (PSA) mapun  metode  pencitraan  seperti magnetic resonance imaging (MRI). [9]
Dengan  adanya  permasalahan tersebut  satu  jalur  yang  berpeluang dalam  pengobatan  mCRPC  yakni apoptotic  signalling dengan  tujuan menekan  anti-apoptosis  suatu  sel sehingga  menyebabkan  kematian pada sel. [10] Salah satu cara pemanfaatannya melalui
penghambatan  MCL-1  karena  telah terbukti  lebih  baik  daripada B-Cell Lymphoma  2 (BCL-2)  atau B-Cell Lymphoma Extra-Large (BCL- XL). [11] Dengan  demikian  potensi pemanfaatan tersebut dapat dijadikan sebagai inovasi terbaru dalam pengobatan  mCRPC  dengan  hasil yang lebih baik dan memuaskan.

## 2. METODE
Kajian  penelitian  menggunakan metode kajian pustaka yang dilakukan melalui mesin pencarian di internet. Mesin pencarian artikel yang digunakan  adalah Google  Scholar, Pub Med dan Science Direct dengan kata  kunci:  “ MCL-1  Inhibitor ”  OR “ Myeloid Leukemia 1 Inhibitor “ AND “ Drugs ”  OR  “ Plant  Extracts ”  OR “ Medicines ” AND “ Metastatic Castration-Resistan Prostate Cancer ”  OR  “ mCRPC ”.  Proses pemilihan  artikel  dilakukan  dengan sistematis  melalui  beberapa  tahap diantaranya ialah identifikasi,
skrining  dan  kesesuaian  terhadap variabel  inklusi  dan  eksklusi.  Untuk variabel inklusi yakni meliputi publikasi  dalam  10  tahun  terakhir, menggunakan  bahasa  Indonesia  atau bahasa  Inggris  serta full  text. Kemudian  akan  dilakukan  eksklusi Sedangkan eksklusi diantaranya artikel  baik  yang  tidak  bisa  diakses maupun  terkunci  dan  tidak  relevan dengan kata kunci . Dari hasil tersebut kemudian  diseleksi  kembali  judul, abstrak dan isi sehingga ditemukan 11 studi yang digunakan dalam pembahasan pada artikel ini. 3. PEMBAHASAN 3.1 Patofisiologi Kanker Prostat Perubahan  secara  ganas  atau malignan  kelenjar  prostat  menjadi
kunci  utama  patofisiologi  kanker prostat  secara  bertahap,  diawali dengan adanya prostatic intraepithelial  neoplasia (PIN). [12] Selanjutnya  akan  menyebar  secara lokal sebagai adenokarsinoma prostat berat, dan pada akhirnya metastasis. [12] Sel basal perifer menjadi titik awal terjadi mutasi pada kelenjar  prostat  normal.  Invasi  lokal oleh adenokarsinoma prostat merupakan akibat dari sel-sel kanker yang tumbuh dan mulai berkembang biak di kelenjar prostat, menyebar ke jaringan prostat sehingga akan membentuk nodul tumor. [13] Reseptor androgen pada kromosom  X  juga  memiliki  peran penting dalam mengatur keseimbangan proliferasi dengan apoptosis sel prostat. [12],[14] Testosteron  dan dihydrotestosterone
(DHT)  merupakan  ligand  utama pengatur reseptor androgen. Sel tidak akan mengalami degradasi proteolitik,  regulasi,  serta  stabilisasi pertumbuhan sel. [12],[14] Kanker prostat  akan  muncul  apabila  tidak adanya keseimbangan proses proliferasi  dan  apoptosis. [13] Hal  ini dapat ditemukan pada kondisi tertentu, seperti terjadinya amplifikasi yang mengakibatkan timbulnya ekspresi reseptor yang berlebihan dan mutasi  pada  reseptor  yang  dapat meningkatkan sensitivitas reseptor. [14] Akibatnya, sel berproliferasi  aktif  namun  tidak diimbangi dengan peningkatan aktivitas apoptosis. [14] 3.2 Skrining dan Diagnosis Kanker Prostat Penegakan diagnosis kanker prostat  pada  stadium  akhir  dan kegagalan  dalam  terapi  merupakan faktor utama yang akan
meningkatkan  tingkat  mortalitas. [15]
Pemeriksaan awal yang harus dilakukan  yaitu rectal  toucher (RT) untuk menentukan ukuran prostat dan abnomarlitas  lainnya.  Selain  itu terdapat  PSA  yang  menjadi  kunci screening dalam penegakan kanker. [15] Jumlah kadar PSA berdasarkan cut-off point ialah  4 ng/ml,  apabila  diatas    dari  nilai tersebut  pasien  perlu  dilakukan pemeriksaan lebih lanjut. [16] Berdasarkan studi jika kadar PSA 4- 10 ng/ml pasien memiliki kemungkinan satu dari empat kemungkinan  dari  kanker  prostat sedangkan  jika  >10  ng/ml  maka peluang  hingga  >  50%  terkena kanker. [17]
Apabila  diikuti  dengan radical prostatectomy (RP)  dan  kadar  PSA
>0.2  ng/ml  maka  dapa  dinyatakan terjadi resisten kanker prostat. [18] Biopsi jaringan prostat biasanya akan mengkonfirmasi terdapatnya kanker di dalam prostat. [19] Selama dilakukannya biopsi kelenjar prostat akan diletakkan  perangkat  yakni magnetic resonance imaging (MRI) dan transrectal ultrasound (TRUS). [20] 3.3 Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Kategori  mCRPC  adalah  tipe kanker  prostat  yang  mengalami perkembangan dari metastatic hormone-sensitive  prostate  cancer (mHSPC). [21] Pada  kategori  ini, hampir  semua  pasien  mengalami kegagalan dengan menggunakan kombinasi  pengobatan  primer  untuk mCRPC atau ADT. [21] Mekanisme resistensi pada mCRPC  dimediasi  oleh  reseptor androgen  atau  aksis  androgen  yang dapat dibagi menjadi empat subset. [22]
Pertama, amplifikasi reseptor androgen dan mutasi dimana kepekaan terhadap androgen meningkatkan  yang  menyebabkan amplifikasi  reseptor  androgen  dan mutasi  akibat  dari  rendahnya  tingkat androgen  karena  blokade  androgen oleh  ADT. [22] Kedua, co-activators and  co-repressors dimana  terjadi modifikasi co-regulator yang mengakibatkan  pertumbuhan  sel  dan aktivitas androgen-stimulated transcriptional yang tidak teregulasi. [22] Ketiga, aberrant activation (post-translational modification)/outlaw pathway dimana  jalur  jalur  inflamasi  seperti jalur kinase,sitokin-sitokin serta faktor pertumbuhan seperti interferon growth factor (IGF) dan keratinocyte growth  factor (KGF)  meningkatkan pensinyalan reseptor androgen sehingga  terjadi  peningkatan  ikatan androgen dengan reseptor androgen. [22] Keempat, variasi reseptor androgen yang telah diidentifikasi  dan  terdapat  variasi reseptor  androgen,  seperti androgen receptor  variant  7 (AR-V7)  yang telah diteliti paling luas. [22] 3.4 Tatalaksana Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Pengobatan  awal  dari  mCRPC yakni  melalui  penipisan  androgenic dengan orkidektomi atau agonis/antagonis luteinizing hormone releasing  hormone (LHRH)  yang mungkin terkait dengan antiandrogen. [8] Ketika  dilakukan pengibirian farmakologis atau intervensi  bedah,  DHT  masih  dapat dideteksi  pada  jaringan  tumor  pada tingkat  yang  cukup  tinggi  untuk mengaktifkan  reseptor  androgen. [8] Konversi prekursor dihidrotestosteron melalui reaksi
enzimatik  yang  bergantung  pada ekspresi cytochrome  P450  17A1 (CYP17A1). [8] Abiraterone  adalah turunan dari pregnolon yang mencegah biosisntesis androgen dengan  CYP17A1  inhibitor  pada tingkat gonad dan ekstra gonad pada jaringan  tumor  yang  mengakibatkan penurunan  androgen  yang  efektif. [23] Sedangkan enzalutamide adalah penghambat  reseptor  androgen  yang memblokir langkah jalur pensinyalan reseptor androgen. [23]
Selain  itu  terdapat  docetaxel dianggap  sebagai  terapi  standar  lini pertama untuk mCRPC yakni melalui agen antimikrotubulus yang menempel  pada  -  tubulin  untuk menghambat depolimerasasi mikrotubulus. [24] Namun  sayangnya terjadi  peningkatan  resistensi  akibat dari regulasi gen multidrug resistance (MDR)  1  yang  mengkode P-glikoprotein sehingga penggantinya  yakni  cabazitaxel. [25]
Selain  itu,  terdapat  pengobatan  baik radioterapi seperti radium-223 maupun immunoterapi yakni sipuelecel-T. [26],[27]

## 3.5 Apoptosis Jalur Intrinsik
Apoptosis dapat dipicu oleh dua jalur  yang  berbeda  yaitu  ekstrinsik melalui  stimulasi  reseptor  kematian transmembran  sedangkan  intrinsik dimulai setelah kerusakan sel internal yang  ditandai  dengan  pelepasan sitokrom  c  dari  mitokondria. [28]
Regulator  utama  dari  jalur  apoptosis intrinsik adalah protein pro- dan anti- apoptosis  BCL-2. [29] Dalam  sel  non- apoptosis protein anti-apoptosis utama  yakni  BCL-2,  BCL-XL,  dan MCL-1  yang  mengikat  efektor  pro- apoptosis  Bax  dan  Bak.  Setelah induksi  apoptosis  sehingga  aktivator (BID,BIM, dan PUMA) serta pemeka
(BAD, NOXA, HRK, BIK, dan BMF) diaktifkan  secara  transkripsi  atau pasca  transkripsi  lalu  mengikat domain pro-apoptotic  Homology  3 (BH3)  untuk  membebaskan BCL-2- associated X protein (Bax) dan BCL- 2  homologous  antagonist  killer (Bak). [30] Selanjutnya  Bax  dan  Bak dapat mengalami oligomerisasi membentuk  pori-pori  pada  membran luar mitokondria yang disebut sebagai peristiwa mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) serta menandai untuk tidak dapat  kembali  dalam  apoptosis. [31]
MOMP  diikuti  oleh  pengeluaran sitokrom c dari mitokondria, aktivasi kaspase  dan  akhirnya  kematian  sel. Keseimbangan  antara  BCL-2    pro- dan  anti-apoptosis  dari  keluarga protein sangat penting dalam nasib sel maka dengan memanipulasi keseimbangan  ini  untuk  menembus ambang apoptosis merupakan strategi yang menarik dalam terapi kanker. [32]
Gambar 1. Jalur Apoptosis Intrinsik. [32]
3.6 Myeloid Leukemia-1 (MCL-1)  Inhibitor Dengan mengembangkan
afinitas  tinggi  dari  MCL-1  telah terbukti  lebih  baik  daripada  BCL-2 dan BCL-XL. [33] Berbagai keganasan bergantung  pada  MCL-1  untuk bertahan  hidup  sehingga  protein  ini sering  diamplifikasi  pada  kanker. [33]
Dalam  beberapa  tahun terkahir
beberapa  penelitian  mengungkapkan bahwa  MCL-1  sangat  penting  dalam kelangsungan hidup dan perkembangan sel kanker terkhususnya  tumor  padat  serta keganasan  hematologis. [34] Ekspresi berlebihan  MCL-1  pada  kanker menganggu  sel  dalam  meregulasi keseimbangan antara protein pro- dan anti-apoptosis  yang  mencegah  sel kanker untuk terjadinya apoptosis dan menghasilkan  proliferasi  ganas. [35]
Untuk menghindari terjadinya apoptosis, sel kanker sering mengekspresikan protein anti- apoptosis tingkat tinggi. [36],[37]
Apabila penghambatan salah satu protein  anti-apoptosis  yakni  BCL-2 dapat menyebabkan disregulasi ekspresi anggota lainnya. Peningkatan ekspresi MCL-1
merupakan  respon  umum  terhadap pengobatan  jangka  panjang  dengan inhibitor selektif BCL-2/BCL-XL. [37]
Oleh  karena  itu,  mengindikasikan bahwa  MCL  1  adalah  target  yang menarik dalam pengobatan kanker. [38]
Gambar 2. MCL-1 Inhibitor Sebagai Terapi Target Terapi Anti Kanker. [38]
3.7  Potensi  MLC-1  Sebagai Terapi  Metastatic  Castration-Resistant Prostate Cancer
Tabel  1. Senyawa  yang  berperan sebagai MCL-1 Inhibitor pada kanker prostat tahan kastrasi metastasis.
Sumber Negara Hasil Penelitian Rangkuman Cai  et.al 2021 [39] Cina Patchouli alcohol (PA) mencegah ikatan p65 ke MCL-1 dengan menonaktifkan protein NF-κB p65 , transkripsi MCL-1 menurun, dan sensitivitas apoptosis sel kanker prostat tahan  kastrasi  meningkat  serta  metastatik. Hasil real-time  quantitative  reverse transcription (qRT)-PCR menunjukkan mRNA MCL-1 menurun dengan pengobatan patchouli  alcohol (PA).  Hasil  analisis chromatin  immunoprecipitation (ChIP) menunjukkan  penurunan  ikatan  NF-κB  p65  dengan  promotor  MCL-1  setelah pengobatan  PA  (Hasilnya  dinyatakan  sebagai  rata-rata  ±  SD.  Dibandingkan  dengan kelompok kontrol/sampel kromatin dirawat ultrasound ,  P<0,05 dan  P<0,01).
Anti  tumor patchouli  alcohol (PA)  dapat  menjadi pilihan karena memiliki efek terapeutik terhadap kanker prostat  tahan  kastrasi  ( castration  resistant  prostate cancer / CRPC) in vitro dan in vivo dengan menginduksi apoptosis melalui NF-κB/MCL-1. Bao  et.al 2021 [40] Cina β-elemonic acid (β-EA) menghambat protein jalur sinyal Janus kinase 2 (JAK2) dan protein signal  transducer  and  activator  of  transcription 3  (STAT3)  yang  berperan penting dalam anti-apoptosis seperti MCL-1 pada kanker prostat tahan kastrasi. Hasil analisis western blot menunjukkan penurunan JAK2 dan STAT3 dengan menggunakan β-EA, ekspresi MCL-1 menurun seiring meningkatnya konsentrasi β-EA (Data berdiri dengan  rata-rata  ±  SD  dari  tiga  percobaan  independen.  P  <0,05  dan  P  <0,01 dibandingkan  dengan  kontrol  yang  tidak  diobati).  Hasil  analisis  real-time  PCR menunjukkan penurunan level mRNA MCL-1 seiring dengan peningkatan konsentrasi β-EA (Data berdiri dengan rata-rata ± SD dari tiga percobaan independen.  P <0,05 dan P <0,01 dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobati).
β-elemonic acid (β-EA) sebagai triterpenoid alami dapat menjadi pilihan karena memiliki efek terapeutik dalam menginhibisi  JAK2/STAT3  sehingga  menginduksi apoptosis tumor pada kanker prostat tahan kastrasi dan metastasis.
Samy et.al 2020 [41] Amerika Serikat Eprinomectin  (EP)  merupakan  analog  dari  avermectin  untuk  melawan  sel  kanker prostat  metastasis  PC3.  Hasil  analisis  western  blot  menunjukkan  bahwa  EP  efektif mengurangi ekspresi MCL-1 dalam sel PC3. Eprinomectin  (EP)  menjadi  agen  potensial  untuk pengobatan  kanker  prostat  tahan  kastrasi  metastasis dengan  menghambat  anti-apoptosis  seperti  MCL-1 yang  berada  dalam  sel  PC3.  Namun,  masih
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 10.2 | Oktober 2022 - April 2023
diperlukannya penelitian studi in vivo untuk mengetahui penggunaan klinis. Masilam ani et.al 2020 [42] Jerman Imunotoksin hD7-1(VL-VH)-PE40 menyebabkan penghambatan spesifik MCL-1 dan
BCL2A1 ekspresi dalam PSMA mengekspresikan sel target.Kombinasi dengan ABT- 737 dapat menghambat BCL-2, BCL-XL, dan BCL-W yang menyebabkan induksi jalur apoptosis intrinsik dan sitotoksisitas sinergis dalam sel kanker prostat dan 3D spheroid. Kombinasi  dari  hD7-1(VL-VH)-PE40  dengan  ABT- 737  mengarah  pada  aktivasi  komprehensif  dari apoptosis  intrinsik  jalur  dengan  cara  yang  sebanding yang  terjadi  ketika  protein  pemeka  NOXA  dan  BAD diaktifkan  untuk  memicu  kematian  sel  yang  dapat mengatasi resistensi sel kanker prostat. Hsu  et.al 2020 [43] Taiwan Sildenafil  potentiated  vincristine-induced  merusak  mitokondria  pada  sel,  termasuk penurunan  regulasi  MCL-1,  fosforilasi  dan  penurunan  regulasi  BCL-2,  peningkatan regulasi  Bak  dan  menghilangkan  potensi  membran  mitokondria,  dan  mensensitisasi apoptosis sel.
Data  in  vitro  dan  in  vivo  menunjukkan  potensi kombinasi  inhibitor phosphodiesterase  type  5 (PDE5) dan vincristine mempotensiasi pensinyalan penangkapan  mitosis  yang  diinduksi  vincristine  dan meningkatkan sensitivitas kerusakan mitokondria yang melibatkan apoptosis. Dasari et.al 2018 [44] Amerika serikat Hasil pengobatan vertebral-cancer of the prostate (VCaP) dengan vitamin K2 (VK2)
dapat  menurunkan  ekspresi  dari  gen  penanda  apoptosis  seperti  MCL-1  setelah dibandingkan dengan grup kontrol yang tidak diobati (p<0.01).
Secara  analisis  in  vitro,  vitamin  K2  (VK2)  dapat menginhibisi  perkembangan  VCaP  melalui  jalur apoptosis  yang  dimediasi reactive  oxygen  species (ROS). Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui dan memastikan potensi terapeutiknya.
Thamilse lvan  et.al Amerika Serikat Hasil  analisis  western  blot  dari  pengobatan  sel  22Rv1  dengan  kombinasi  carmustine dan  selenite  menunjukkan  penurunan  ekspresi  protein  anti-apoptosis  seperti  MCL-1. Hasil  analisis  western  blot  dari  pengobatan  sel  22Rv1  dengan  kombinasi  carmustine Kombinasi carmustine dan selenite dapat meningkatkan apoptosis  sehingga  menurunkan  tingkat  pertumbuhan kanker prostat tahan kastrasi in vitro dan in vivo pada
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 10.2 | Oktober 2022 - April 2023
2016 [45]
dan selenite menunjukkan penurunan ekspresi protein MCL-1 melalui jalur apoptosis yang dimediasi reactive oxygen species (ROS).
kultur  dan  tikus  xenograft. Reactive  oxygen  species (ROS)  sebagai  mediasi  apoptosis  meningkat  dengan kombinasi  ini.  Studi  lebih  lanjut  diperlukan  untuk mengetahui dan memastikan potensi terapeutiknya.
Teresita Reiner et.al 2015 [46] Amerika Serikat Kombinasi  1198  +  BA  mengungkapkan  induksi  kematian  sel  yang  efektif  secara berlipat ganda pada sel PCa manusia. dalam memediasi kematian sel dalam sel PCa. Peningkatkan  MOMP  dengan  1198  dan  MPTP  dengan  BA  adalah  kombinasi  yang efektif untuk meningkatkan kerusakan DNA (γH2AX immunostain) dan membunuh sel mCRPC.
kombinasi  agen  antimitosis  ENMD-1198  (analog  2- metoksiestradiol)  dengan  asam  betulinat  (BA)  atau doxorubicin (agen perusak DNA) menargetkan MCL-1 dengan  meningkatkan  degradasi  proteasomal  yang mengakibatkan peningkatan γH2AX (kerusakan DNA) dan kematian sel apoptosis/nekrotik. Wu  et.al 2014 [47] Cina 2'-Hydroxyflavanone  (2HF)  inaktivasi  sinyal  STAT3    yang  berperan  penting  dalam anti-apoptosis seperti MCL-1 pada kanker prostat tahan kastrasi. Hasil analisis western blot  terhadap  pengobatan  sel  PC3  dengan  2HF  menunjukkan  penurunan  mengikuti kenaikan dosis (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase/GAPDH sebagai loading control ). 2'-Hydroxyflavanone  (2HF)  memiliki  potensi  sebagai anti-kanker melalui inaktivasi
STAT3 yang menyebabkan  terganggunya  ekspresi  protein  anti- apoptosis  seperti  MCL-1,  sehingga  mengganggu pertumbuhan kanker prostat tahan kastrasi metastasis in vitro dan in vivo. Parrondo et.al 2013 [48] Amerika Serikat ABT-737  dapat  mensensitisasi  sel-sel  LNCaP  dan  CRPC  PC3  yang  bergantung androgen ke docetaxel dan apoptosis dengan antimitotik ENMD-1198, tetapi tidak pada Sel  CRPC  DU145.  Sel  CRPC  yang  mengekspresikan  Bax  dapat  diatasi  dengan menargetkan BCL-2/BCL-XL dengan ABT-737 dan MCL-1 dengan docetaxel/1198. Kombinasi ABT-737 dan Doc/1998 dapat meningkatkan fosforilasi grup BCL-2, termasuk MCL-
1 mensensitisasi proapoptotik Bax sehingga menyebabkan apoptosis pada sel PCa.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 10.2 | Oktober 2022 - April 2023
Zhang et.al 2013 [49] Georgia
Genistein  mampu  mengurangi  ukuran  tumor  PC3-luc  hingga  6  minggu.  Regimen cabazitaxel  dosis  rendah  menunjukkan  pola  yang  mirip  dengan  genistein,  dan tampaknya lebih efektif dalam menekan tumor pertumbuhan dari genistein di sebagian besar titik waktu, meskipun tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara kedua perlakuan  (P  >0,34).Kombinasi  cabazitaxel  dan  genistein  ditemukan  secara  nyata menghambat  pertumbuhan  tumor  jika  dibandingkan  dengan  kontrol  kelompok  atau regimen  tunggal  lainnya  (P  <0,05).  Pengobatan  dengan  genistein  meningkatkan  Bax dan menurunkan regulasi MCL-1 dalam sel ARCaPM, menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam rasio Bax/MCL-1.
Genistein  meningkatkan  ekspresi  protein  Bax  pro- apoptosis  dengan  peningkatan  rasio  Bax/MCL-1, mengaktifkan  sinyal  apoptosis,  menghambat  MCL-1 dan  meningkatkan  respons  terhadap  pengobatan cabazitaxel dalam sel mCRPC.

## 4. KESIMPULAN
MCL-1 inhibtor berkontribusi terhadap  kelangsungan  hidup  tumor dengan  menganggu  proses  apoptosis intrinsik. Studi sebelumnya menunjukkan kemajuan yang dicapai dalam menghambat progresifitas dari metastatic castration-resistant prostate  cancer (mCRPC)  melalui MLC-1 inhibitor. Dari hasil ditemukan terdapat berbagai senyawa yang  berpotensi  sebagai  MLC-1 inhibitor  dengan  jalur  yang  beragam dalam menekan proses anti-apoptosis. Sayangnya,diperlukan penelitian lebih lanjut yakni uji klinis untuk bisa mengetahui efektifitas MLC-1 inhibitor  bagi  manusia.  Dengan demikian, MLC-1 inhibitor diharapkan  dapat  menjadi  sebuah inovasi dalam pengobatan terapi bagi pasien  mCRPC  dengan  hasil  yang lebih baik dan memuaskan DAFTAR PUSTAKA 1. Gustikasari A, Hardianti Arafah  E. Pengaruh  Faktor Usia  Terhadap  Terjadinya Penyakit Benign Prostat Hyperplasia  (BPH)  Di  Ruang Rawat Inap RSUD Lamaddukelleng  Sengkang.  J Ilm Mappadising . 2020;2:133–
8.
2. Larissa  U,  Hanriko  R,  Rukmi Windi  Perdani  R. Hubungan Usia dan Indeks Massa Tubuh terhadap Derajat Histopatologi  Kanker  Prostat di  RSUD  Dr.  H.  Abdul Moeloek  Bandar  Lampung Periode 2017 . Medula. 2019;9(1):15–9. 3. Eliza  Putri  Lubis  Y,  Lumban Raja  S,  Begum  Suroyo  R. Faktor-Faktor  Risiko  Yang Berhubungan Dengan Kejadian  Kanker  Prostat  Di Poliklinik Bedah Urologi Rsup H.Adam Malik, Medan . PRIMER (Prima Med Journal). 2018;1(1):42–51. 4. Ratih Bening Ati V, Rahmadianto HM, Munfiah S. Faktor-Faktor  Risiko  Yang Berhubungan Dengan Kejadian Kanker Prostat (Studi Kasus Di Rsud Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto) .  Mandala  Heal.
2021;14(2):67–73.
5. Sung  H,  Ferlay  J,  Siegel  RL,
Laversanne M, Soerjomataram I,  Jemal  A,  et  al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide  for  36  Cancers  in 185  Countries.  CA  Cancer  J Clin . 2021;71(3):209–49. 6. BPS. Jumlah Penduduk Menurut  Kelompok  Umur  dan Jenis Kelamin , 2022. 2023. 7. Karantanos  T,  Corn  PG, Thompson TC. Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy: Mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches. Oncogene. 2013;32(49):5501– 11. 8. Stein MN, Patel N, Bershadskiy  A,  Sokoloff  A, Singer EA. Androgen synthesis inhibitors  in  the  treatment  of castration-resistant prostate
cancer. Asian J Androl.
2014;16(3):387–400. 9. DE  Nunzio  C,  Presicce  F, Giacinti  S,  Bassanelli  M, Tubaro A. Castration- resistance  prostate  cancer: what  is  in  the  pipeline? Minerva Urologica e Nefrologica. 2018;70(1):22-
41.
10. Alwhaibi  A  et  al. Androgen
deprivation therapy and depression  in  the  prostate cancer patients: review of risk and pharmacological management. Aging  Male. 2022;25(1):101–24.
11. Singh  P,  Lim  B. Targeting
Apoptosis  in  Cancer. Curr
Oncolgy Reports. 2022;24(3):273–84.
12. Wang  G,  Zhao  D,  Spring  DJ, Depinho  RA. Genetics  and biology  of  prostate  cancer. Genes Dev. 2018;32(17– 18):1105–40.
13. Alukal JP, Lepor H. Testosterone  Deficiency  and the  Prostate. Urol  Clin  North Am. 2016;43(2):203–8.
14. De Silva F, Alcorn J. A Tale of Two  Cancers: A  Current Concise  Overview  of  Breast and  Prostate  Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(12).
15. Matshela  RF,  Maree  JE,  Van Belkum  C. Prevention  and
detection of prostate cancer: A pilot intervention in a resource-poor  south  african community. Cancer Nurs. 2014;37(3):189–97.
16. Babb C, Urban M, Kielkowski
D,  Kellett  P. Prostate  Cancer
in  South  Africa:  Pathology Based National Cancer Registry  Data  (1986–2006) and  Mortality  Rates  (1997– 2009). Prostate Cancer. 2014;2014:1–9.
17. Altwaijry N, Somani S, Parkinson JA, Tate RJ, Keating P, Warzecha M, et al. Regression  of  prostate  tumors after intravenous administration of lactoferrinbearingpolypropyle nimine  dendriplexes  encoding TNF-α, TRAIL, and interleukin-12. Drug  Deliv. 2018;25(1):679–89.
18. Carlsson  S  V.,  Vickers  AJ. S creening for Prostate Cancer. Med  Clin  North  Am.
2020;104(6):1051–62. 19. Lamy  PJ,  Allory  Y,  Gauchez AS,  Asselain  B,  Beuzeboc  P, de Cremoux P, et al. Prognostic  Biomarkers  Used for Localised Prostate Cancer Management:  A  Systematic Review. Eur  Urol  Focus. 2018;4(6):790–803.
20. Meyer AR, Joice GA, Schwen
ZR,  Partin  AW,  Allaf  ME, Gorin  MA. Initial  Experience Performing In-office Ultrasound-guided Transperineal Prostate Biopsy Under Local Anesthesia Using the PrecisionPoint Transperineal  Access  System. Urology. 2018;115:8–13.
21. Rebello  RJ,  Oing  C,  Knudsen KE,  Loeb  S,  Johnson  DC, Reiter  RE,  et  al. Prostate cancer .  Nat  Rev  Dis  Prim. 2021;7(9).
22. Chandrasekar T, Yang JC, Gao
AC, Evans CP. Mechanisms of resistance in castration- resistant prostate cancer (CRPC). Transl  Androl  Urol. 2015;4(3):365–80.
23. Desai K, McManus JM, Sharifi N. Hormonal  therapy  for prostate  cancer. Endocr  Rev. 2021;42(3):354–73.
24. Zhu  Y,  Liu  C,  Nadiminty  N, Lou  W,  Tummala  R,  Evans
CP,  et  al. Inhibition  of  abcb1 expression overcomes acquired  docetaxel  resistance in prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2013;12(9):1829–36.
25. Abidi A. Cabazitaxel: A novel taxane for metastatic castration-resistant prostate cancer-current implications and future prospects. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4(4):230–7. 26. Hoskin P, Sartor O, O’Sullivan
JM, Johannessen DC, Helle SI, Logue  J,  et  al. Efficacy  and safety of radium-223 dichloride  in  patients  with castration-resistant prostate cancer  and  symptomatic  bone metastases,  with  or  without previous  docetaxel  use:  A prespecified subgroup analysis from  the  randomised,  double- blind,  phase  3  ALSYMPC. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406. 27. Sutherland SIM, Ju X, Horvath
LG,  Clark  GJ. Moving  on From Sipuleucel-T: New Dendritic Cell Vaccine Strategies for Prostate Cancer. Front Immunol. 2021;12. 28. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA,  Abrams  JM,  Adam  D,
Agostinis  P,  et  al. Molecular mechanisms  of  cell  death: Recommendations of the Nomenclature  Committee  on Cell  Death  2018. Cell  Death
Differ. 2018;25(3):486–541.
29. Kiraz  Y,  Adan  A,  Kartal
Yandim  M,  Baran  Y. Major apoptotic  mechanisms  and genes  involved  in  apoptosis. Tumor Biol. 2016;37(7):8471–
86.
30. Czabotar  PE,  Lessene  G, Strasser A, Adams JM. Control of  apoptosis  by  the  BCL-2 protein  family:  Implications for  physiology  and  therapy. Nat  Rev  Mol  Cell  Biol. 2014;15(1):49–63.
31. Singh R, Letai A, Sarosiek K.
Regulation  of  apoptosis  in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins .  Nat  Rev  Mol  Cell
Biol. 2019;20(3):175–93.
32. Westaby  D,  Jimenez-Vacas
JM,  Padilha  A,  Varkaris  A, Balk  SP,  de  Bono  JS,  et  al. Targeting the intrinsic apoptosis  pathway:  A  window of  opportunity  for  prostate cancer. Cancers (Basel). 2022;14(1).
33. Bolomsky A, Vogler M, Köse MC,  Heckman  CA,  Ehx  G, Ludwig  H,  et  al. MCL-1 inhibitors, fast-lane development of a new class of anti-cancer  agents .  J  Hematol Oncol. 2020;13(1):1–19.
34. D’Aguanno  S,  Del  Bufalo  D. Inhibition  of  Anti-Apoptotic Bcl-2  Proteins  in  Preclinical and  Clinical  Studies:  Current Overview  in  Cancer. Cells.
2020;9(5).
35. Moujalled  DM,  Pomilio  G, Ghiurau  C,  Ivey  A,  Salmon  J, Rijal S, et al. Combining BH3- mimetics to target both BCL-2 and  MCL1  has  potent  activity in pre-clinical models of acute myeloid  leukemia. Leukemia. 2019;33(4):905–17.
36. Yue S, Li Y, Chen X, Wang J, Li  M,  Chen  Y,  et  al. FGFR- TKI  resistance  in  cancer: current status and perspectives. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1–14.
37. Jafarlou  M,  Shanehbandi  D, Dehghan  P,  Mansoori  B,
Othman  F,  Baradaran  B. Enhancement of chemosensitivity by simultaneously  silencing  of Mcl-1  and  Survivin  genes using small interfering RNA in human myelomonocytic leukaemia. Artif Cells, Nanomedicine Biotechnol. 2018;46(8):1792–8. 38. Wang H, Guo M, Wei H, Chen
Y. Targeting MCL-1 in cancer:  current  status  and perspectives. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1–18.
39. Cai  J,  Zhao  J,  Gao  P,  Xia  Y. Patchouli  alcohol  suppresses castration-resistant prostate cancer progression by inhibiting NF-κB signal pathways. Vol. 11, Translational  Andrology  and Urology. 2022. p. 528–42. 40. Bao Xi, Zhu J, Ren C, Zhao A, Zhang  M,  Zhu  Z,  et  al. β- elemonic  acid  inhibits  growth and  triggers  apoptosis  in human castration-resistant
prostate  cancer  cells  through the  suppression  of  JAK2/
STAT3/MCL-1  and  NF-ĸB signal pathways. Chem Interact  J.  2021;342:109477– 7.
41. Samy ALPA, Bakthavachalam
V,  Vudutha  M,  Vinjamuri  S,
Chinnapaka  S,  Munirathinam
G. Eprinomectin, a novel semi- synthetic macrocylic lactone is cytotoxic  to  PC3  metastatic prostate  cancer  cells  via inducing  apoptosis. Toxicol Appl Pharmacol. 2020;401:115071. A 42. Masilamani AP, Dettmer- monaco V, Monaco G, Cathomen  T,  Kuckuck  I, Schultze-Seemann S, et al. An Anti-PSMA Immunotoxin
Reduces  Mcl-1  and  Bcl2A1 and  Specifically  Induces  in
Combination  with  the  BAD- Like  BH3  Mimetic  ABT-737 Apoptosis  in  Prostate  Cancer Cells. MDPI. 2020;12:1–15.
43. Hsu JL, Leu WJ, Hsu LC, Ho CH, Liu SP, Guh JH. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors Synergize Vincristine in Killing Castration-Resistant  Prostate Cancer  Through  Amplifying
Mitotic Arrest Signaling. Front Oncol. 2020;10:1–14.
44. Dasari S, Samy ALPA, Kajdacsy-Balla  A,  Bosland MC, Munirathinam G. Vitamin K2, a menaquinone present  in dairy products targets castration-resistant prostate cancer  cell-line  by  activating apoptosis signaling. Food Chem Toxicol. 2018;115:218–
27.
45. Thamilselvan  V,  Menon  M, Thamilselvan  S. Combination of  carmustine  and  selenite effectively inhibits tumor growth  by  targeting  androgen receptor,  androgen  receptor- variants, and Akt in preclinical models: New hope for patients with castration resistant prostate  cancer. Int  J  Cancer.
2016;139(7):1632–47.
46. Reiner  T,  de  las  Pozas  A, Parrondo  R,  Palenzuela  D,
Cayuso W, Rai P, et al. Mcl-1 protects  prostate  cancer  cells from  cell  death  mediated  by chemotherapy-induced DNA damage. Oncoscience.
2015;2(8):703–15.
47. Wu K, Ning Z, Zhou J, Wang B,  Fan  J,  Zhu  J,  et  al. 2′- Hydroxyflavanone inhibits prostate tumor growth through inactivation  of  AKT/STAT3 signaling and induction of cell apoptosis. Oncol Rep. 2014;32(1):131–8.
48. Parrondo  R,  de  las  Pozas  A, Reiner T, Perez-Stable C. ABT- 737,  a  small  molecule  Bcl-
2/Bcl-xL antagonist,  increases antimitoticmediated  apoptosis in human prostate cancer cells.
PeerJ. 2013;2013(1):1–22.
49. Zhang  S,  Wang  Y,  Chen  Z,
Kim  S,  Iqbal  S,  Chi  A,  et  al.
Genistein enhances the efficacy of cabazitaxel chemotherapy  in  metastatic castration-resistant prostate cancer cells. Prostate.
2013;73(15):1681–9.