## ANALISIS KUANTITATIF DAN KUALITATIF EFEK SAMPING OBAT DI RS JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH HARAPAN KITA PERIODE JANUARI – JUNI 2021
Submitted : 12 Oktober 2021
Edited : 6 Desember 2021 Accepted : 13 Desember 2021
Dinda Kusuma Hardini, Silvia Wahyu Widiarti, Saur Lumongga
Instalasi Farmasi RS Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita, DKI Jakarta, Indonesia Email : saur.lumongga@pjnhk.go.id

## ABSTRACT
Adverse drug reactions are undesirable effects that can be harmful or detrimental after medication administration when dosage and way of administration are in accordance with the purpose of treatment. Identification of the most common type of adverse drug reaction in Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita (RSJPDHK) was executed through Adverse Drug Reactions Monitoring from January to June 2021. The aim of this study is to obtain real data on adverse drug reactions for the purpose of educating medical colleagues in order to reduce similar adverse drug reactions. The designs of this study were qualitative descriptive research (using  Naranjo  Algorithm)  and  quantitative.  The  number  of  incoming  reports  were  102.  The reports  came  from  inpatient  and  outpatient  wards.  The  most  common  form  of  adverse  drug reactions occurred during this period were gastrointestinal bleeding (31.37%) and prolonged INR (International Normalized Ratio) without sign of bleeding (25.49%). Utilisation of blood- thinning medications that cause bleeding, specifically were warfarin, aspirin, and clopidogrel. The results of the qualitative analysis for the highest incidence of adverse drug reactions in the study  period  were  gastrointestinal  bleeding  with  a  Naranjo  score  of 5-8  and  the  number  was 69.77%. The incidence of adverse drug reactions caused by anticoagulants and antiplatelets are quite high even though these two types of medications are the most widely used in RSJPDHK. Socialization of the results of these reports on a regular basis to medical colleagues is necessary in order to reduce the incidence of adverse drug reactions in RSJPDHK.
Keywords : adverse  drug reactions,  RSJPDHK,  Naranjo  algorithm,  gastrointestinal  bleeding, prolonged INR.

## PENDAHULUAN
Efek  Samping  Obat  (ESO)  adalah suatu  respon  terhadap  suatu  obat  yang merugikan  dan  tidak  diinginkan  dan  yang terjadi  pada  dosis  yang  biasanya  digunakan pada  manusia  untuk  pencegahan,  diagnosis, atau  terapi  penyakit  atau  untuk  modifikasi fungsi fisiologis (1) . Pemantauan dan pelaporan  ESO  oleh  tenaga  kesehatan  di Indonesia masih bersifat sukarela ( voluntary reporting) dengan  menggunakan  formulir pelaporan  ESO  berwarna  kuning,  yang dikenal  sebagai  form  kuning (2) . BPOM
menjabarkan  bahwa  terdapat  kendala  yang masih dihadapi dalam pelaporan ESO, antara lain  pelaporan  yang  masih  kurang,  tidak dilaporkannya  kejadian  tidak  diinginkan yang  sudah  diduga,  serta  kurangnya kesadaran  profesional  kesehatan  dalam melakukan pelaporan (3) . ESO atau reaksi obat yang  tidak  diinginkan  dapat  menyebabkan kerugian bagi pasien, menyebabkan masalah medis,  menyebabkan  perawatan  di  rumah sakit, hingga kematian (3) .
Studi  mengenai  ESO  pada  pasien dengan penyakit kardiovaskular di Indonesia
masih  terbatas.  Penelitian  yang  dilakukan oleh  Ohta  di  Jepang  menunjukkan  efek samping  sebenarnya  banyak  terjadi  pada pasien kardiovaskular (4) . Penelitian lain yang dilakukan  oleh  Shanmugam  di  India menunjukkan  salah  satu  faktor  penyebab terjadinya  ESO  pada  pasien  kardiovaskular adalah  banyaknya  jumlah  obat  yang didapatkan oleh pasien (polifarmasi) (5) . Banyak  bukti  menunjukkan  bahwa sebenarnya  ESO  dapat  dicegah,  dengan pengetahuan yang bertambah, yang diperoleh dari  kegiatan  pemantauan  aspek  keamanan obat  pasca  pemasaran  (atau  yang  sekarang lebih dikenal dengan istilah Farmakovigilans) (2) . Tenaga kesehatan khususnya  apoteker  memiliki  peranan penting  dalam  memantau  kemungkinan munculnya reaksi obat yang tidak diinginkan. Hal  ini  sejalan  dengan  hasil  penelitian Shanmugam yang menyatakan bahwa adanya pemantauan  dan  pelaporan  ESO  dapat mengurangi  angka  kejadian  ESO  di kemudian hari (5) .
Apoteker di Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita (RSJPDHK) turut berkontribusi dalam mengawal keamanan  penggunaan  obat  dengan  secara aktif  melakukan  pemantauan  dan  pelaporan ESO yang beredar di lingkungan rumah sakit. Dengan  tersedianya  data  hasil  analisis kuantitatif dan kualitatif ESO yang memadai, diharapkan  dapat  memberikan  informasi mengenai  manifestasi  ESO  yang  paling banyak  terjadi  serta  jenis  obat  yang menyebabkannya.  Hal  ini  bertujuan  untuk meningkatkan  kewaspadaan  penggunaan obat-obatan tersebut sehingga pada akhirnya dapat  mengurangi  kejadian  ESO  di  lingkup RSJPDHK.

## METODOLOGI PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian deskriptif  kualitatif  dan  kuantitatif.  Data dikumpulkan  secara  prospektif  selama periode  Januari  –  Juni  2021  di  ruang  rawat
inap  dan  rawat  jalan  menggunakan  lembar kuning  Monitoring  Efek  Samping  Obat (MESO).  Selanjutnya,  seluruh  informasi yang  terdapat  di  lembar  kuning  MESO dimasukkan  ke  dalam google  form untuk memudahkan  pengumpulan  dan  penarikan data.
Penelitian kualitatif dilakukan
menggunakan Algoritma Naranjo. Salah satu metode yang digunakan untuk mendapatkan skor Naranjo adalah melalui wawancara baik kepada pasien maupun keluarga pasien. Dari total  102  kejadian  ESO  yang  dilaporkan, wawancara untuk mendapatkan skor Naranjo dilakukan  kepada  84  pasien  dan  sisanya kepada keluarga pasien. Sementara penelitian kuantitatif  dilakukan  melalui  perhitungan jumlah  data  yang  masuk  ke  dalam google form .  Aspek  yang  ditinjau  dalam  penelitian ini  adalah  bentuk  manifestasi  ESO  yang paling  sering  terjadi  dan  obat  yang  paling banyak menyebabkan ESO.
Kejadian  ESO  ditelaah  lewat  studi literatur  yang  mengacu  pada Drug
Information  Handbook (DIH) 27 th tahun 2018 , British National Formulary (BNF) 78 tahun  2019 , dan  situs  aplikasi Micromedex . Data  diolah  menggunakan  metode  statistik deskriptif  dengan software  Microsoft  Excel untuk  menentukan  persentase  gambaran karakteristik ESO dan obat yang menyebabkan  ESO.  Hasil  analisis  data disajikan  dalam  bentuk  uraian,  tabel,  dan grafik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  pengumpulan  data  angka manifestasi  ESO  di  ruang  rawat  inap  dan rawat  jalan  RSJPDHK  yang  terjadi  selama periode studi (Januari - Juni 2021) berjumlah 102  laporan.  Berikut  adalah  uraian  data manifestasi ESO di RSJPDHK.
Bentuk  manifestasi  ESO  yang  paling banyak  terjadi  selama  periode  studi  adalah perdarahan gastrointestinal dengan persentase mencapai 31,37% diikuti
prolonged INR  tanpa  tanda  perdarahan dengan persentase sebesar 25,49%.
Pengencer  darah  (antikoagulan  dan antiplatelet)  adalah  golongan  obat  yang paling  banyak  menimbulkan  manifestasi ESO  di  RSJPDHK  (khususnya  warfarin, asetosal  dan  klopidogrel  yang  menempati
tiga urutan teratas). Data ini berkaitan dengan manifestasi  ESO  terbanyak  di  RSJPDHK, yaitu  perdarahan  gastrointestinal  dan prolonged INR  tanpa  tanda  perdarahan. Berdasarkan studi literatur, ESO utama dari penggunaan warfarin, asetosal, dan klopidogrel adalah perdarahan. Tabel 1. Manifestasi ESO di RSJPDHK
Bentuk Manifestasi ESO Jan Feb Mar Apr Mei Jun Total % Perdarahan gastrointestinal 0 3 2 8 15 4 32 31,37% Prolonged INR tanpa tanda perdarahan 2 2 1 10 5 6 26 25,49% Prolonged INR dengan perdarahan 3 2 3 3 4 3 18 17,65% Intoksikasi digitalis 1 0 0 2 4 2 9 8,82% Hipoglikemia 0 0 0 1 2 1 4 3,92% Drug-induced liver injury 0 0 1 0 1 0 2 1,96% Trombositopenia 0 0 1 0 0 1 2 1,96% Sesak nafas 0 0 1 0 0 0 1 0,98% Mimisan 0 1 0 0 0 0 1 0,98% Kulit punggung kemerahan dan gatal 0 1 0 0 0 0 1 0,98% Sesak dan lemas 1 0 0 0 0 0 1 0,98% Halusinasi 1 0 0 0 0 0 1 0,98% Anuria 1 0 0 0 0 0 1 0,98% Hematuria 0 0 0 0 1 0 1 0,98% Hiperglikemia 0 0 0 0 1 0 1 0,98% Hipokalemia 0 0 0 0 1 0 1 0,98% TOTAL 9 9 9 24 34 17 102 100,00%

## Tabel 2. Jenis Obat yang Diduga Menyebabkan ESO
Nama Obat Jan Feb Mar Apr Mei Jun Total Warfarin 3 4 4 13 8 9 41 Asetosal 2 3 3 8 14 4 34 Klopidogrel 2 3 2 7 12 3 29 Enoksaparin 0 2 2 3 5 1 13 Digoksin 2 0 0 2 4 2 10 Heparin 1 0 1 0 0 1 3 Tikagrelor 0 1 0 0 0 1 2 Glimepirid 0 0 0 1 1 0 2 Human Insulin 0 0 0 0 1 1 2 Levofloksasin 0 0 1 0 0 0 1 Rifampisin 0 0 1 0 0 0 1 Isoniazida (INH) 0 0 1 0 0 0 1
Tabel 3. Jumlah Kejadian Perdarahan Gastrointestinal Berdasarkan Skor Naranjo
Skor Naranjo Jumlah Kejadian Perdarahan Gastrointestinal Total Persentase ≤ 0 0 0 0 1 0 10 23.26% 2 0 3 3 4 7 5 13 30 69.77% 6 3 7 12 8 2 ≥ 9 3 3 6.98% TOTAL 43 43 100%
Gambar 1. Persentase Jumlah Kejadian Perdarahan Gastrointestinal Berdasarkan Skor Naranjo
Hubungan penggunaan obat pengencer darah  dengan  terjadinya  ESO  terbanyak, yaitu  perdarahan  gastrointestinal  diperoleh melalui analisis Algoritma Naranjo.
Sebanyak  30  kejadian  (69.77%)  mungkin
disebabkan  karena  obat  pengencer  darah
(rentang skor Naranjo 5-8).
Mekanisme  terjadinya  perdarahan gastrointestinal akibat terapi pengencer darah disebabkan oleh supresi sintesis
Ceftriakson 0 1 0 0 0 0 1 Ibuprofen 1 0 0 0 0 0 1 Bisoprolol 1 0 0 0 0 0 1 Lidokain Injeksi (IV) 1 0 0 0 0 0 1 Glikuidone 0 0 0 1 0 0 1 Amiodaron 0 0 0 0 1 0 1 Natrium Bikarbonat 0 0 0 0 1 0 1 Kolsisin 0 0 0 0 1 0 1 Dekstrosa 0 0 0 0 1 0 1
prostaglandin di mukosa gastrointestinal oleh asetosal. Penurunan kadar prostaglandin pada mukosa  gastrointestinal dapat  menyebabkan erosi atau ulser di dinding gastrointestinal (6) . Berbeda  dengan  asetosal,  mekanisme bagaimana  klopidogrel  dapat  menyebabkan erosi  atau  ulser  di  dinding  gastrointestinal belum  diketahui  secara  pasti.  Klopidogrel tidak  bekerja  di  jalur  siklooksigenase melainkan dengan cara menghambat adenosin  difosfat  (ADP)  terikat  ke  reseptor purinergik  P2Y12  di  permukaan  trombosit. Hal  ini  menyebabkan  agregasi  trombosit terhambat (7) sehingga penggunaan klopidogrel bersamaan dengan asetosal dapat meningkatkan risiko perdarahan
gastrointestinal (6) . Selain itu, warfarin bekerja secara  kompetitif  menghambat vitamin  K epoxide  reductase  complex  1 (VKORC1) yang  merupakan  enzim  penting  untuk mengaktifkan  vitamin  K  di  dalam  tubuh. Melalui  mekanisme  ini,  warfarin  dapat menurunkan  jumlah  vitamin  K  dan  sintesis faktor-faktor pembekuan darah yang bergantung  pada  vitamin  K (8) .  Risiko perdarahan  akan  meningkat  pada  pasien dengan terapi warfarin yang sudah memiliki riwayat gangguan
gastrointestinal
sebelumnya (9) .
Meskipun  obat-obat  pengencer  darah banyak menyebabkan ESO perdarahan, tetapi penggunaan  obat  pengencer  darah  pada penyakit  kardiovaskular  direkomendasikan oleh berbagai pedoman (10,11) . Kombinasi dua antiplatelet ( Dual Antiplatelet Therapy/DAPT )  direkomendasikan  untuk diagnosis  sindroma  koroner  akut  (SKA) (4,5) ,
sedangkan penggunaan warfarin direkomendasikan pada pasien dengan atrial fibrilasi,  tromboemboli  vena  (VTE),  dan katup jantung prostetik (12,13) .
Sebagai upaya peningkatan kewaspadaan  terjadinya  ESO  perdarahan karena  penggunaan  obat-obat  pengencer darah,  sosialisasi  hasil  monitoring  ESO kepada  sejawat  medis  perlu  dilakukan  agar
dapat  mengurangi  kejadian  ESO  di  lingkup RSJPDHK.  Selain  itu,  apoteker  juga melakukan edukasi kepada pasien mengenai aturan  minum  warfarin,  asetosal,  dan klopidogrel. Edukasi terapi warfarin khususnya  untuk  interaksi  obat  dengan makanan,  risiko  ESO,  dan  pentingnya pengecekan INR perlu ditekankan sedangkan untuk edukasi terapi asetosal dan klopidogrel adalah  waktu  minum  obat  (sesudah  makan) dan risiko ESO.
Warfarin  termasuk  dalam  daftar  obat dengan  kewaspadaan  tinggi (14) .  Sebagai bentuk  upaya  peningkatan  keamanan  obat yang  perlu  diwaspadai,  Instalasi  Farmasi RSJPDHK  juga  menggunakan  stiker High Alert  Medication (HAM)  yang  ditempelkan pada tiap satuan terkecil tablet warfarin.

## SIMPULAN
Kejadian  ESO  yang  disebabkan  oleh obat  pengencer  darah  (antikoagulan  dan antiplatelet)  cukup  tinggi,  padahal  kedua jenis  obat  tersebut  adalah  jenis  yang  paling banyak digunakan di RSJPDHK. Sosialisasi hasil  analisis  laporan  MESO  secara  berkala kepada sejawat medis diperlukan agar dapat mengurangi  kejadian  ESO  di  lingkup RSJPDHK.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Artikel  ini  telah  dipaparkan  pada Pertemuan Ilmiah Tahunan Ikatan Apoteker Indonesia tahun 2021.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World  Health  Organization,  2004,
World Alliance for Patient Safety , World
Health Organization, Switzerland
2. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan
Republik  Indonesia,  2012,  Pedoman Monitoring Efek Samping Obat (MESO) bagi Tenaga Kesehatan, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta
3. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan Republik  Indonesia,  2020,  Modul Farmakovigilans Dasar, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta
4. Ohta, Y., Miki, I., Kimura, T., Abe, M., Sakuma, M., Koike, K., Morimoto, T., 2019, Epidemiology of Adverse Events and  Medical  Errors  in  the  Care  of Cardiology Patients, Journal of Patient Safety , Volume 15(3), 251–256
5. Shanmugam,  H.,  Panneerselvam,  N., Lawrence,  A.,  2019,  Adverse  Drug Reactions  of  Cardiovascular  Drugs  in Intensive Cardiac Care Unit in a Tertiary Care  Hospital:  A  Prospective  Study,
Biomedical and Pharmacology Journal , Volume 12(3), 1079-1083 6. Vallurupalli,  N.,  Goldhaber,  S.,  2006,
Gastrointestinal Complications of Dual
Antiplatelet  Therapy, Circulation , Volume 113, Issue 12, 1549 7. Grove,  E.,  Würtz,  M.,  Schwarz,  P., Jørgensen,  N.,  Vestergaard,  P.,  2013, Gastrointestinal Events with Clopidogrel: A Nationwide Population- Based  Cohort  Study, Journal  of General  Internal  Medicine ,  Volume
28(2), 216–222
8. Patel, S., Singh, R., Preuss, C., Patel, N.
2021, Warfarin, StatPearls
9. Pourafkari, L., Ghaffari, S., Zamani, N., Masnadi-Shirazi, K., Khaki, N., Tajlil, A., Afshar, A., Nader, N., 2017, Upper gastrointestinal  bleeding  in  the  setting of  excessive  warfarin  anticoagulation: Risk factors, and clinical outcome, Cor et Vasa , Volume 59, Issue 2, 128-133
10. European Society of Cardiology, 2017,
Guidelines for the management of acute myocardial  infarction  in  patients presenting  with  ST-segment  elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST- segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC), European  Heart  Journal , Volume 39, Issue 2, 119–177 11. Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia, 2018, Pedoman Tatalaksana Sindrom Koroner Akut,  Perhimpunan  Dokter  Spesialis Kardiovaskular Indonesia, Jakarta
12. European Society of Cardiology, 2020, Guidelines  for  the  diagnosis  and management  of  atrial  fibrillation developed  in  collaboration  with  the European  Association  of  Cardio- Thoracic  Surgery  (EACTS):  The  Task Force for the diagnosis and management of  atrial  fibrillation  of  the  European Society of Cardiology (ESC) Developed with  the  special  contribution  of  the European  Heart  Rhythm  Association (EHRA)  of  the  ESC, European  Heart Journal , Volume 42, Issue 5, Pages 373–
498
13. European Society of Cardiology, 2014, Guidelines  on  the  diagnosis  and management  of  acute  pulmonary embolism, European Heart Journal , 35,
3033–3080
14. Institute  for  Safe  Medication  Practices (ISMP). (2014). ISMP List of High-Alert
Medications  in  Acute  Care  Settings. Diakses dari: http://www.ismp.org/tools/highalertme dications.pdf