## ANALISIS NILAI CLOTHING TIME, PROTHROMBINE TIME DAN ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTINE TIME PADA REMAJA OBES

## ANALYSIS CLOTHING  TIME,  PROTHROMBINE TIME AND ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTINE TIME VALUE IN OBESE ADOLESCENT
Nelly 1 , Mansyur Arief 2 , Ilham Jaya Patellongi 3
1  Bagian  Biomedik Fisiologi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah 2  Bagian Patologi Klinik FK. Universitas Hasanuddin-RSUP.dr.Wahidin Sudirohusodo Makassar
3  Bagian Fisiologi FK Universitas Hasanuddin Makassar

## ABSTRAK
Berdasarkan  estimasi  WHO,  obesitas  menjadi  masalah  kesehatan  di  dunia.  Selain  karena  insidennya meningkat,juga  karena  obesitas  menimbulkan  berbagai  komplikasi  penyakit  metabolik  dan  vaskuler    seperti sindrom  metabolik,  penyakit  jantung,  stroke  dan  gangguan  pembekuan  darah.  Mengingat  insiden  obesitas pada saat ini telah mengalami pergeseran dari dewasa ke usia anak dan remaja serta berbagai komplikasi yang ditimbulkan oleh obesitas itu sendiri  maka dianggap perlu dilakukan deteksi dini adanya gangguan hemostasis pada obesitas usia anak dan remaja untuk mencegah komorbiditas obesitas dikemudian hari. Desain penelitian ini  adalah  cross  sectional  study  yang  dilakukan  di  SMA  Katolik  Rajawali    Makassar  dengan  menggunakan sampel  siswa yang berumur sekitar 10-18 tahun. Dilakukan pemeriksaan antropometrik dan pemeriksaan nilai Clothing  Time  (TT), Prothrombine  Time  (PT) dan Activated  Partial  Thromboplastine  Time(aPTT) .  Obesitas dinyatakan berdasarkan Kategori IMT yang ditentukan berdasarkan ambang batas Z-Score sedangkan kategori lingkar pinggang ditentukan berdasarkan Waist Circumfrence for Hong Kong Chinese Children (2008). Data dianalisis dengan independent t-test untuk menilai perbedaan nilai CT, PT dan aPTT pada remaja obes dan berat badan normal  sedangkan    uji  korelasi  pearson  digunakan  untuk  melihat  adanya  hubungan  antara  IMT  dan  LP dengan nilai CT, PT dan aPTT pada remaja obes. Subyek adalah siswa siswi SMA Katolik Rajawali Makassar dengan  rerata  umur  15  tahun  terdiri  dari  33  orang  laki-laki  (22  obesitas,11  normal)  dan  16  perempuan  (5 obesitas,11  normal).  Didapatkan  perbedaan  bermakna  antara  nilai  CT, PT  dan  aPTT  pada  remaja  obes  dan berat badan normal. Nilai rata-rata CT, PT dan  pada kelompok normal adalah masing-masing aPTT 11±1,23 ; 13,86 ± 0,63 detik ; 32,90 + 1,77 detik dan pada kelompok obes adalah nilai CT,PT dan aPTT adalah 9 ±1,7; 13,11 + 0,59 detik dan 31,92+3,82 detik. Selain itu, terdapat korelasi negatif antara nilai CT,PT dan LP pada remaja obes namun tidak ditemukan adanya korelasi antara IMT dan LP dengan nilai aPTT pada remaja obes. Nilai CT, PT dan aPTT pada remaja obes cenderung memendek dibandingkan dengan berat badan normal. Semakin tinggi nilai IMT dan LP, maka nilai CT, PT dan aPTT semakin memendek. Keywords : obesitas, remaja CT,PT,aPTT

## ABSTRACT
Based on World Health Organization estimation, obesity has been a world health problem. Aside from the increased incident, also because obesity causes various vascular and metabolic disease complications such as metabolic  syndrome,  heart  disease,  stroke  and  blood  coagulation  disorder.  Considering  that  the  obesity syndrome now has shifted from adults to kids and adolescent along with the complications of obesity, it is necessary to get an early detection in haemostatic disorder in kids and adolescent obesity to prevent obesity co  morbidity  in  the  future.The  design  of  the  research  is  cross  sectional  study  which  was  carried  out  the population of Katolik Rajawali High School student in Makassar, ranging in age from ten to eighteen years old. An anthropometric examination was done, as well as examination of Clothing Time (TT), Prothrombine Time (PT) and Activated Partial Thromboplastine Time (PTT) value. Obesity is declare based on Body Mass Index  (BMI)  Category  which  was  determined  based  on  Z-Score  threshold  whereas  waist  line  category  was determined based on Waist Circumference (WC) for Hong Kong Chinese Children (2008). Data was analyzed
using  an  independent  t-test  to  assess  the  difference  in  CT,  PT  and  aPTT  value  in  obese  adolescent  and normal weight whereas the Pearson correlation test was used to see the relation between BMI and WC with CT,  PT  and  aPTT  in  obese  adolescent.  Subjects  were  the  high  school  students  with  the  average  age  of  15 years old, consisting of 33 boys (22 obese, 11 normal) and 16 girls (5 obese, 11 normal). The results showed significance different between CT, PT and aPTT value in obese adolescent and normal weight. The mean CT, PT and aPTT in the normal group were each  11 ± 1.23; 13.86 ± 0.63 seconds; 32.90 + 1.77 seconds and in the obese group the CT value, PT and aPTT were 9 ± 1.7; 13.11 + 0.59 seconds and 31.92 + 3.82 seconds. Besides that, there was  a negative correlation between CT, PT and WC value in obese adolescent but there was  no  correlation  between  BMI  and  WC  with    aPTT  value  in  obese  adolescent.  Clothing  Time,  PT  and aPTT  value  in  obese  adolescent  tends  to  shorten  compared  to  normal  weight.  The  higher    BMI  and  WC values, the shorter  CT, PT and aPTT values. Keywords : Obesity, adolescent,CT, PT,aPTT

## PENDAHULUAN
Obesitas  merupakan  masalah  di  seluruh dunia    baik  di  negara  maju  maupun  negara berkembang  baik  karena  prevalensinya  yang meningkat  dari  tahun  ke  tahun,juga  karena obesitas  dianggap  sebagai  faktor  resiko  penyebab penyakit metabolik dan vaskuler, yang diawali oleh hipertensi, dyslipidemia, inflamasi kronik, pembekuan darah dan hiperinsulinemia. 1,2
Penyakit  ini  dilaporkan  meningkat  seiring  dengan meningkatnya kejadian obesitas. Berdasarkan  hasil survey  kesehatan  nasional  dan  rumah  tangga  di Indonesia  Pada  tahun  2001  penyakit  jantung iskemik  meningkat  dari  2,5%  menjadi  14,9%, kejadian  stroke  meningkat  dari  5,5%  menjadi 11,5%  dan  kanker  meningkat  dari  3,4%  menjadi 7% . 3
Berkurangnya aktivitas fisik dan berkembangnya  makanan  cepat  saji  menyebabkan perubahan  gaya  hidup  menjadi  obesogenik  yang tidak  hanya  terjadi  pada  orang  dewasa  tetapi  juga pada  remaja  dan  anak-anak  Sehingga  hal  ini menyebabkan  pergeseran  kejadian  obesitas    pada usia  yang  lebih  muda.  Insiden  obesitas  pada periode  transisi  antara  remaja  dan  dewasa  muda
dalam  kurun  waktu  lima  tahun  meningkat    dari 10,9% menjadi 22,1%. 4
Obesitas  dengan  berat  badan  berlebihan ditandai  dengan  hipertofi  jaringan  adiposa.  Jika sel-sel  adiposit  dan  jaringan  adiposa  tetap  sehat selama  berat  badan  bertambah,  pasien  dapat terhindar  dari  penyakit  metabolik.  Namun,  jika hipertofi  sel-sel  adiposit  dan  jaringan  adiposa menyebabkan  sel-sel  menjadi  "sakit"  ( Sick  fat cell ),maka fungsi jaringan adiposa akan terganggu. 5
Sel-sel  adiposit  dan  jaringan  adiposa    yang  sakit akan  melepaskan  Free  Fatty  Acid  (FFA)  dan mediator inflamasi  yang memicu terjadinya stress oxidative  dan  menimbulkan  kerusakan  endotel vaskuler  yang merupakan awal dimulainya cascade koagulasi  sehingga  terjadi  gangguan  hemostasis. 6,7
Selain  itu,  peningkatan  asam  lemak  bebas menyebabkan  peningkatan  produksi  glukosa  di hepar dan penurunan uptake glukosa di otot yang keduanya  menyebabkan    resistensi  insulin. Peningkatan  FFA  juga  menyebabkan  peningkatan ekspresi Uncoupling  Protein (UCP)  yang  dapat menurunkan  produksi  ATP  yang  dibutuhkan dalam  sintesis  insulin.  Selain  itu,  keadaan obesitas diyakini  mengganggu  hemostasis  baik  primer
(Clothing  Time)  maupun  sekunder  (PT  dan aPTT). 7
Deteksi  dini  adanya  gangguan  hemostasis terutama  pada  anak  atau  remaja  yang  obes sangatlah  penting  untuk  mencegah  komorbiditas obesitas  dikemudian hari. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisa adanya perubahan nilai CT, PT dan aPTT pada remaja yang mengalami obesitas.

## METODE
Penelitian  dilakukan  di  SMA  Katolik
Rajawali  Makassar    pada  kelompok  remaja  yang berumur  sekitar  10-18  tahun.  Dari  49  sampel diperoleh  27  remaja  yang    tergolong  obes  dan  22 orang  dengan  berat  badan  normal  dengan perbandingan  laki-laki  2  kali  lebih  banyak dibandingkan  perempuan.  Kriteria  inklusi  adalah siswa  yang  IMTnya  memenuhi  kriteria  obesitas berdasarkan  Z  Score  dan    kategori  lingkar pinggang ditentukan berdasarkan Waist Circumfrence for  Hong  Kong  Chinese  Children (2008). Kriteria eksklusi  adalah  siswa  yang  saat  ini  sedang mengkonsumsi  obat-obatan,  seperti  antibiotik, antikoagulan,  anti  inflamasi    dan  obat-obat  diet yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan serta memiliki  riwayat  penyakit  perdarahan.  Setiap subyek  terpilih  diberikan  informed  concent  dan ijin  penelitian  diperoleh  dari  orang  tua. Ethnical clearance diperoleh  dari  Komite  Etik  Penelitian
Fakultas  Kedokteran  Universitas  Hasanuddin Makassar.
Analisis  data  menggunakan  SPSS for
Windows dengan menggunakan uji independent t-test untuk  mengetahui  perbedaan  nilai  CT,  PT  dan
aPTT  dan  uji  korelasi Pearson untuk  menentukan hubungan antara IMT dan LP dengan nilai CT, PT dan aPTT.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  49  sampel  diperoleh  33  orang (67.3%)  laki-laki  dan  16  orang  (32.6%) perempuan.  Adapun  jumlah  sampel  yang memenuhi  kriteria  obesitas  sebanyak  27  orang (57.1%) dan yang tidak memenuhi kriteria obesitas sebanyak 22 orang (42.9%).
Tabel  1.  Perbedaan  Nilai  PT  dan  aPTT Antara Obes dan BB Normal pada Remaja
Kategori
BB Normal Obes Mean + SD (dtk) P Mean + SD(dtk) P CT PT aPTT 11 ± 1,23 13,86 ± 0,63 32,90 + 1,77 0,024* 9 ± 1,7 13,11 + 0,59 31,92+3 0,000*
*  independent  sample  T  test,  signifikan  jika  P ≤
0,05
Berdasarkan  Tabel  1,  terlihat  ada
perbedaan  bermakna  (p<0,001)  antara  nilai  CT, PT  dan  aPTT  antara  remaja  obes  dengan  berat badan  normal.  Dimana  Nilai  CT,  PT  dan  aPTT lebih rendah (memendek)  pada kelompok remaja obes dibandingkan  berat badan normal. Meskipun baik nilai CT, PT maupun nilai aPTT  pada kedua kelompok  masih berada dalam batas normal.
Dari  Tabel  2  terlihat    bahwa  terdapat hubungan linier  antara lingkar pinggang dan IMT
dengan  Nilai  CT  dan  PT.  Arah  korelasi  negatif berarti  semakin  tinggi  lingkar  pinggang  dan  IMT maka  nilai  CT dan PT semakin memendek. Dari tabel  di  atas  juga  terlihat    bahwa  tidak  terdapat hubungan  linier  antara  LP  dan  IMT  dengan  nilai aPTT.
Tabel 3.  Korelasi Bivariat dan Partial Lingkar Pinggang dengan nilai CT
Variabel Clothing Time NS/S Bivariate Partial
r P R p LP IMT - 0,697 - 0,570 0,000 0,000 - 0,423 - 0,120 0,004 0,127 S NS *Signifikan jika p<0,05 Tabel 4.  Korelasi Bivariat dan Partial Lingkar Pinggang dengan nilai PT Variabel Prothombine Time NS/S Bivariate Partial r P R p LP IMT - 0,607 - 0,537 0,000 0,000 - 0,348 - 0,092 0,008 0,266 S NS *Signifikan jika p<0,05 Tabel. 2 Korelasi IMT dan LP terhadap Nilai PT dan aPTT Nilai Parameter Variabel R P NS/S CT LP** IMT** -0,700 -0,627 0,000 0,000 S S PT LP** IMT** -0,618 -0,537 0,000 0,000 S S aPTT LP IMT -0,134 -0,025 0,178 0,431 NS NS **   Pearson Correlation test (1-tailed); p signifikan bila ≤ 0,05
Pada  Tabel  3  dan  4  terlihat  bahwa  Setelah variabel  IMT  dikendalikan,  kekuatan  korelasinya tetap  lemah.  Berdasarkan  nilai  p  yang  diperoleh menunjukkan  bahwa  lingkar  pinggang  memiliki korelasi  yang  signifikan  dengan  Nilai  CT  dan  PT dibandingkan dengan IMT.

## PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini  ditemukan  adanya perbedaan  bermakna  antara  nilai  CT,  PT  dan aPTT pada remaja obes dengan normal. Nilai CT, PT  dan  aPTT  lebih  rendah  (memendek) dibandingkan  pada  orang  normal.    Obesitas
terutama  obesitas  viseral  merupakan  keadaan inflamasi  kronik  derajat  rendah  baik  akibat pelepasan  mediator  inflamasi,peningkatan  asam lemak  dalam  sirkulasi  maupun  resistensi  insulin. 8
Pelepesan  mediator  inflamasi seperti  interleukin  6 (IL-6),    tumor  necorsis  factor–α  (TNF-α)  dan monocyte  chemotatic  protein-1  (MCP-1)  yang menandai  awal  terjadinya  inflamasi.  Interleukin  6 dan  TNF-α  dapat  memicu  pembentukan  C- reactive  protein  (CRP)  di  hati.  Protein  ini  jika diproduksi  terus  menerus  dapat  memperburuk kondisi  inflamasi  melalui  aktivasi  kronik  terhadap sel endotel, akibatnya terjadi disfungsi endotel. 9,10
Disfungsi    endotel    didefinisikan    sebagai penurunan sintesis dan sekresi NO meskipun pada angiografi belum ditemukan  penyakit. 11 Selain itu, disfungsi endotel dapat disebabkan oleh resistensi insulin. 12 Namun  saat    ini  masih  menjadi perdebatan    apakah  inflamasi  merupakan penghubung  obesitas    dengan  resistensi    insulin atau  respon    inflamasi    terjadi  setelah  terjadi resistensi insulin. 8
Hubungan  antara  resistensi  insulin  dan inflamasi  kronik  bersifat  timbal  balik.  Adanya inflamasi  kronik  akan  menurunkan  kerja  insulin dan    adanya    resistensi    insulin    akan memperburuk keadaan inflamasi. 13 Insulin melalui mekanisme phosphatidylinositol 3-kinase  (PI3-K) pathway  akan  merangsang  produksi  NO    oleh endotel    sedangkan    pada    keadaan    resistensi insulin  terjadi  insulin-mediated  glucose  transport yang  tidak  efektif  dan  gangguan  produksi  NO akibat defek PI3-K signaling namun jalur mitogen- activated  protein  kinase    (MAPK)  masih berfungsi    normal.  Insulin  melalui    jalur  MAPK bersifat    proaterogenik    karena  meningkatkan potensi   platelet- derived  growth factor (PDGF) sehingga    terjadi    proliferasi    sel    otot    polos vaskular. 14 Manifestasi    awal    terjadinya peningkatan    stress    oksidatif    vaskular    ditandai dengan  penurunan    ketersediaan  NO    akibat penghambatan  terhadap  eNOS  dan  katabolisme cepat  NO  oleh  reactive  oxygen    species    (ROS) menjadi    peroksinitrit    dan  hidrogen    peroksida yang    dapat  meningkatkan    stress  oksidatif vaskular.  Akibatnya  terjadi  kelainan  aktifitas vasomotor,  pembentukan  prokoagulan  pada
permukaan  endotel,  inflamasi  dan  pembentukan plak. 15
Kerusakan endotel vaskuler akan menyebabkan  terpaparnya  faktor  jaringan  (TF) yang  diproduksi  oleh  endotel  vaskuler  dan trombosit  yang  merupakan  mekanisme  awal dimulainya gangguan hemostasis dan jika keadaan ini  berlanjut  dimana  plug  yang  terbentuk  tidak stabil atau jejas yang lebih bedar akan mengganggu hemostasis  sekunder  baik  pada  jalur  ekstrinsik maupun  intrinsic.    untuk  membentuk  thrombin. begitu    terbentuk    sedikit    thrombin,  maka thrombin  akan  mengaktifkan    faktor    IX  menjadi FIXa  lebih  lanjut,  sehingga  proses  koagulasi dilanjutkan oleh jalur  intrinsik. 16,17
Pada  remaja  obes,  baik  nilai  CT,  PT  dan aPTT masih berada dalam batas normal mengingat remaja  masih  mengalami  tahap  pertumbuhan sehingga  hipertropi  jaringan  adipose  belum mengalami  adiposopathy.  Selain  itu,  metabolisme masih berlangsung optimal sehingga pembentukan ATP  dapat  mencegah  terjadinya  resistensi  insulin.
Selain  itu,  pelepasan  mediator  proinflamasi  dan antiinflamasi  masih  dalam  homeostasis  sehingga kerusakan  endotel  vaskuler  tidak  berlangsung secara terus menerus. Memendeknya nilai CT, PT dan  aPTT  dapat  disebabkan  oleh  diet  tinggi lemak. 18 Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Kaji  et  al menunjukkan nilai PT dan aPTT pada tikus  obes lebih  rendah  secara  signifikan  dibandingkan dengan tikus yang diberi diet standar.
Diet  tinggi  lemak  merupakan  salah  satu faktor  yang  dapat  menyebabkan  memendeknya nilai  CT,  PT  dan  aPTT. 18 Hiperglikemia    yang
http://jurnal.unimus.ac.id
terjadi    setelah    rnakan    akan    meningkatkan konsentrasi malonil koA di  dalam  sel  B. Malonil koA menghambat karnitin    palmitoil    transferase-1 , dan  mengganggu    transport asil    koA lemak   ke dalam  mitokondria  di  mana  ia  akan  dioksidasi melalui  siklus    Krebs.    Peningkatan asil    koA
lemak  di sitosol  bekerja  sejalan  dengan  keadaan hiperglikemia    untuk    memperkuat    sekresi insulin. Konsisten  dengan  observasi  in  vitro  ini, peningkatan    konsentrasi    asam    lemak    plasma jangka    pendek    (2    sampai    6    jam)    diketahui meningkatkan  sekresi  insulin  pada  rodensia dan manusia,    dan    sebaliknya,    penurunan    akutnya akan menghambat sekresi  insulin yang distimulasi oleh  glukosa. 19 Selain  itu,  proses  lipolisis  yang tinggi  menyebabkan  jumlah  stress  oksidatif  yang dihasilkan  juga  sangat  tinggi.  Terjadi  peningkatan jumlah reactive  oxygen  species (ROS)  akibat peningkatan  aktivitas  enzim  oksidase  dan disregulasi  hormon  adipositas.  Peningkatan  stress oksidatif    menyebabkan  gangguan  metabolisme, baik  asupan  glukosa  pada  otot  maupun  pada jaringan  adipose,  penurunan  sekresi  insulin  dan kerusakan  sel  sehingga  terjadi  disfungsi  endotel, aterosklerosis  sampai  akhirnya  terjadi  penyakit vaskuler.  Tubuh  kita  memiliki  mekanisme defensive  terhadap  stress  oksidatif. Superoksida dismutase  (SOD),    glutathione  peroxidase  (GPx) dan katalase merupakan enzim yang dapat
mendegradasi ROS. Superoksida dismutase mengubah superoksida menjadi hydrogen peroksida  (H2O2)  dan  molekul  oksigen  (O2).
Penurunan  aktivitas  SOD  merupakan  penanda
penting  stress  oksidatif  dan  meningkatkan  resiko disfungsi endotel dan gangguan hemostasis. 20,21
Gangguan  hemostasis  terutama  pada obesitas  viseral  ditandai  oleh  hiperagregasi platelet,hiperkoagulasi, hipofibrinolisis akibat peningkatan  PAI-1  dan  disfungsi  endotel. 21
Disfungsi endotel vaskuler dan peranan trombosit merupakan  awal  dimulainya  proses  koagulasi  dan proses  ini  akan  berlanjut  melalui  jalur  ekstrinsik yang  diwakili  oleh Prothrombine  Time  (PT  ) dan melibatkan  F.VII  dan  berlangsung  singkat  akibat dihambat  oleh  Tissue  Factor  Pathway  Inhibitor (TFPI).  Setelah  terbentuk  thrombin,  proses koagulasi  dilanjutkan  oleh  jalur  ekstrinsik  yang diwakili  oleh Activated  Partial  Thromboplastin  Time
(aPTT) dan  melibatkan  banyak  faktor  seperti FXII,FIX,FVIII,HMWK  dan  PK. 22,23 Hal  ini dianggap sebagai salah satu faktor penyebab tidak adanya korelasi antara obesitas dan nilai aPTT.
Lingkar  pinggang  terutama  menunjukkan  besar lemak  tubuh  viseral  dan  sedikit  sekali  pengaruh massa  tulang  dan  otot.  Jaringan  adipose  viseral lebih  aktif  melepaskan  mediator  proinflamasi dibandingkan dengan jaringan adipose perifer. 24
Penelitian ini masih membutuhkan penelitian  lebih  lanjut  mengenai  gangguan pembekuan  darah  pada  remaja  obes  terutama dengan sampel yang lebih besar dan menggunakan kriteria  seperti  adanya  sindrom  metabolik  dan parameter  lain  untuk  melihat  adanya  gangguan hemostasis pada remaja obes seperti protein C dan Protein S.

## Nelly et al 42

## KESIMPULAN
Nilai  CT,  PT  dan  aPTT  pada  remaja obesitas  masih  dalam  batas  normal  meskipun nilainya lebih rendah dibandingkan dengan remaja normal.  Selain  itu,  ditemukan  adanya  korelasi bermakna  antara  nilai  CT  dan  PT  dengan  lingkar pinggang dengan korelasi yang lemah.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Mexitalia,M.,  Agustini  Utari,  Sakundarno M,  Taro  Yamauchi,  Hertanto  Wahyu Subagio,  Agustinus  Soemantri.  Sindrom Metabolik pada Remaja Obesitas, Dalam : Media Medika Indonesiana, Jawa Tengah,
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro dan Ikatan Dokter Indonesia Wilayah Jawa Tengah. 2011.
2. Ferguson MA, Gutin B, Owens S, Litaker M,  Tracy  RP,  Allison  J.  Fat  Distribution and  Hemostatic  Measures  in  Obese Children. Am J Clin Nutr 1998; 67: 1136– 40
3. Dietz WH, Suskind,RM,, Suskind L(Eds). Childhood  Obesity.  In  :  Textbook  of Pediatric  Nutrition.  2 nd ed.,  New  York, Raven Press,1993;279-84.
4. Cole  TJ,  Bellizi  MC,  Flegal  KM,  Dietz WH.,  2000  :  Establishing  a  Standard Definition  for  Child  Overweight  and Obesity  Worldwide:  International  Survey. BMJ ;320:1240-1243
5. Lawrence  GS.  Implikasi  Klinis  Disfungsi Endotel  dan  Radikal  Bebas.  Unit  Riset Vaskuler,    Bagian  patologi,  Makassar, FKUH  RSUP  dr.Wahidin  Sudirohusodo, 2006.
6. Verma    S,    Buchanan    MR,    Anderson
TJ.Endothelial    Function    Testing    as    a Biomarker of Vascular Disease. Circulation 2003;108:2054-9.
7. Hajer  GR,  Timo  W.Van  Haeften  and Frank  LJ  Visseren.  Adipose  Tissue
Dysfunction  in    Obesity,  Diabetes  and Vascular Disease. Departement of Vascular  Medicine,  The  Netherlands University Medical Center Urecht,
European Heart Journal (2008) 29, 2959– 7 8. Heru      Cahjono,      Anak      Agung      Gde Budhiarta.  Hubungan  Resistensi  Insulin dengan Kadar Nitric Oxide pada Obesitas Abdominal.  Bagian  /  SMF      Ilmu Penyakit      Dalam    FK    Unud  /  RS  UP Sanglah, Denpasar Bali. Hal:23-6
9. Steven  E.  Shoelson,  Laura  Herrero,  And Afia  Naaz.  Obesity,  Inﬂammation,  and
Insulin Resistance. Joslin Diabetes Center and  Department  of  Medicine,  Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.Journal of Gastroenterology. 2007;132:2169–21 10. Ruhbeck  G,  Ambrosi  JG,  Muruzabal  FJ, Burrell  MA.  The  Adipocyte:  a  Model  for Intergration  of  Endocrine  and  Metabolic Signaling in Energy Metabolism Regulation.  Am  J  Physiol  Endocrinol Metab 2001; 280: 827-47.
11. Iiao    JK.    Endothelium    and    Acute Coronary Syndrome. Clin Chem 1998;44(8):1799-808. 12. Hu  SK,  Wang  ZM,  Shen  W,  Heymsfield SB,  Heshka  S.  Percentage  Body  Fat Ranges Associated with Metabolic Syndrome  Risk  :  Results  Based  on  The Third  National  Health  and  Nutrition Examination  Survey.  Am  J  Clin  Nutr 2003; 78: 228-35.
13. Fernandez-Real  JM,  Ricart  W.  Insulin Resistance  and    Chronic    Cardiovascular
Inflammatory Syndrome. Endocrine
Reviews 2003;24(3):278-301.
14. Hsueh  WA,    Jackson    S,    Law  RE. Control    of    Vascular    Cell   Proliferation and  Migration  by  Ppar-X-A    New
Approach    to    The  Macrovascular Complication    of    Diabetes.    Diabetes Care 2001;24;392-7.
15. Cohn    JN,    Quyyumi  AA,    Hollenberg NK, Jamerson  KA.   Surrogate  Markers for Cardiovascular  Disease  -  Functional Markers. Circulation 2004;109(suppl IV):IV31-46.
16. Sfinger  Link.  Metabolic,  Inflamatory, Endhothelial and Haemostatic Markers in a  Group  of  Italian  Obese  Children  an Adolescent.    European  Journal  of Pediatric. 2011; 170 (7) :845-50
17. I  Made  Bakta,  Thrombosis  pada  Usia Lanjut.
Denpasar,Bali,Universitas
Udayana RS.Sanglah, 2007; 8 (2) : 147-58
18. Mira  Dewi.  Resistensi  Insulin  Terkait
Obesitas.  Dalam  :  Mekanisme  Endokrin dan  Intrinsik Sel.  Jurnal Gizi  dan  Pangan Pergizi Pangan Indonesia. Bogor Indonesia. Juli 2007;1978(2) :49-54 19. Grey A. The Reductive Hotspot Hypothesis:  An  Update.  Arch  Biochem Biophys 2000; 373: 295-301.
20. Irène  Juhan-Vague  MD,  Marie-Christine Alessi  MD.  Abdominal  Obesity,Insulin Resistance, and Alterations in
Hemostasis.  Laboratoire  d’Hématologie,
Faculté  de  Médecine,  Université  de  la Méditer-  ranée,  Inserm  UMR  626, Marseille,France.
ijuhan@ap-hm.fr. 2008:11-16
21. Koletzko  B,  Girardet  JP,  Klish  W, Tabacco  O.  Obesity  in  Children  and Adolescents  Worldwide  :  Current  Views and  Future  Directions,  Working  Group Report  of  the  First  World  Congress  of Pediatric  Gastroenterology,  Hepatology, and  Nutrition.  J  Pediatr  Gastroenterol Nutr.2002 ; 35:S205-12.
22. Darvall KAL, Silveman SH,et al.  Obesity and Thrombosis. Department of Vascular Surgery.  City  Hospital,  Birmingham  UK and    University  Department  of  Vascular Surgery, Birmingham Heartlands Hospital, UK. 2007 ; 223-233
23. Eckel  R,  Grundy  S.    Insensitivity    to Insulin  and  Obesity:    The    Underlying Cause. Diabetes Voice 2006;51:28-30.