## EKSPRESI PROGESTERONE RECEPTOR (PR) PADA BENIGN, ATYPICAL DAN ANAPLASTIC MENINGIOMA
Jeni Poniman 1 , Muhammad Husni Cangara 2 , Cahyono Kaelan 3 , Gunawan Arsyadi 4 , Mahmud Ghaznawie 5 , Dasril Daud 6
1 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar (Email: jeni.poniman@gmail.com )
2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar (Email: drhusni1977@yahoo.com )
3 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar (Email: cakaelan@yahoo.com )
4 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar (Email: gunawanarsyadi@gmail.com ) 5 Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah, Makassar (Email: ghaznawie@gmail.com ) 6 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar

## ABSTRAK
Latar belakang: Meningioma adalah tumor otak yang paling sering pada orang dewasa dimana terapi dan follow- up ditentukan berdasarkan derajat histologi. Tujuan penelitian: Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan ekspresi  Progesterone  Receptor  (PR)  pada  3  kelompok  meningioma  yaitu  benign,  atypical  dan  anaplastic meningioma. Metode: Penelitian  ini  merupakan  observasi  analitik  dengan  desain  cross  sectional.  Sampel penelitian sebanyak 30 sampel blok parafin dengan diagnose meningioma  yang dikumpulkan dari laboratorium patologi  anatomi di  Makassar.  Blok  parafin  akan diproses menggunakan  pewarnaan  imunohistokimia  antibody PR. Hasil penelitian: Ekspresi PR positif pada benign dan atypical meningioma yaitu sebanyak 15 dan 10 sampel. Ekspresi PR negatif pada anaplastic meningioma yaitu sebanyak 5 sampel. Ekspresi PR pada benign, atypical dan anaplastic  meningioma  masing-masing  memiliki  nilai  p  <  0.05  (p  =  0.000). Kesimpulan: Hasil  penelitian menunjukkan  perbedaan  ekspresi  PR  pada  masing-masing  kelompok  meningioma  yaitu  benign,  atypical  dan anaplastic meningioma.
Kata Kunci: progesterone receptor, PR, meningioma, derajat histologi
Background: Meningiomas are the most common brain tumors in adults which treatment and follow-up depend on  the  histologic  grade. Aim: This  research  aim  is  to  assess  the  difference  of  Progesterone  Receptor  (PR) expression in 3-grade groups of meningioma which are benign, atypical and anaplastic meningioma. Method: It is  analytic  observational  research  with  a  cross-sectional  design.  The  research  samples  were  30  paraffin  block samples with meningioma diagnoses collected from the anatomical pathology laboratory in Makassar. Paraffin blocks  will  be  processed  using  PR  antibody  with  immunohistochemical  staining. Result: PR  immunostaining positive  in  benign  and  atypical  meningioma  of  15  and  10  samples.  PR  immunostaining  negative  in  anaplastic meningioma of 5 samples. PR expressions in benign, atypical and anaplastic meningiomas each had a p-value less than  0.05  (p  =  0.000). Conclusion: The  results  of  the  study  showed  differences  in  PR  expression  in  each meningioma grade group; benign, atypical and anaplastic meningioma.
Key Words: progesterone receptor, meningioma, histologic grade

## Pendahuluan
Meningioma adalah neoplasma yang  berasal  dari  sel  meningothelial pada  lapisan  arachnoid,  bertumbuh lambat  dan  umumnya bersifat  jinak.(1) Oleh karena itu, pendekatan terapi pada
kebanyakan pasien meningioma adalah “ watch  and  wait ”,  khususnya  yang asimptomatik. Pada pasien yang simptomatik, dibutuhkan terapi definitif, yaitu operasi yang merupakan terapi  standar  dan  radioterapi  pada
pasien  yang  beresiko  tinggi  untuk dilakukan  operasi,  pada  pasien  dengan reseksi subtotal atau pada pasien dengan high  grade meningioma.(2)  Penentuan derajat  meningioma  yang  tepat  dengan menggunakan kriteria WHO tahun 2016 penting  dalam  memilih  terapi  dan monitoring yang  tepat  pada  setiap pasien. Namun terdapat beberapa kasus dimana  tidak  dapat  memenuhi  seluruh kriteria  untuk  suatu  derajat  histologi, sehingga diperlukan pemeriksaan tambahan  untuk  membantu  menetukan derajat meningioma.
Progesterone  merupakan  regulator esensial fungsi reproduksi perempuan di uterus, ovarium, kelenjar mammae dan otak,  dan  juga  berperan  penting  di jaringan  non  reproduksi  seperti  sistem cardiovascular,  tulang  dan  sistem  saraf pusat.(3)  Derajat  ekspresi  PR  cukup bervariasi yang dilaporkan pada meningioma, namun umumnya
ekspresinya berbanding terbalik dengan
derajat  histologi.  Dalam  hal  ini  benign meningioma memiliki ekspresi positif,(4–7)  sedangkan  atypical  dan anaplastic  memiliki  ekspresi  negatif atau  hanya  menunjukkan  ekspresi positif  fokal.(2)  Berdasarkan  hal  ini dilakukan penelitian untuk membandingkan  ekspresi  PR  pada benign, atypical dan anaplastic meningioma.

## Metode
Penelitian ini merupakan penelitian observasi analitik dengan menggunakan desain cross sectional . Populasi penelitian  ini  adalah  jaringan  tumor susunan  saraf  pusat  yang  dikirim  ke laboratorium  Patologi  Anatomi  RSUP DR. Wahidin Sudirohusodo dan Sentra Diagnostik  Patologia  Makassar  yang didiagnosa sebagai benign, atypical dan anaplastic meningioma dengan pewarnaan Hematoxylin-Eosin (HE). Blok parafin yang dikumpulkan sebanyak  30  sampel  dengan  diagnosa benign, atypical dan anaplastic meningioma. Blok ini dipotong dengan ketebalan  masing-masing  3  dan  5 mikron,  kemudian  diproses  dengan pewarnaan  rutin  HE  dan  pewarnaan imunohistokimia menggunakan antibodi PR. Sampel yang sudah selesai diproses  akan  diperiksa  di  bawah mikroskop  untuk  ditentukan  diagnosa histopatologi  (derajat  histologi)  dan ekspresi PR.
Ekspresi  PR  adalah  deteksi  protein PR  pada  inti  sel  melalui  pewarnaan imunohistokimia menggunakan mikroskop  oleh  2  orang  ahli  patologi dengan  metode  double  blind.  Ekspresi dihitung menggunakan analisa semikuantitatif  berdasarkan staining intensity yaitu skor inti  sel  tumor yang terwarnai.  Ekspresi  negatif  jika  tidak
terwarnai atau terwarnai pada <10% inti sel  tumor,  dan  ekspresi  positif  jika terwarnai pada ≥10 % inti sel tumor.
Data hasil ekspresi pada 30 sampel diolah  dengan  menggunakan  program
SPSS  ( Statistical  Package  for  Social Sciences )  versi  17.0.  Perbandingan ekspresi PR antara benign, atypical dan anaplastic  meningioma  dinilai  dengan mengunakan uji Chi-Square.

## Hasil Penelitian
Pada  penelitian  ini,  sebanyak  30 sampel dikumpulkan dari Laboratorium Patologi  Anatomi  RSUP  DR.  Wahidin Sudirohusodo  dan  Sentra  Diagnostik Patologia Makassar dalam periode 2012 hingga  2018  yang  didiagnosis  sebagai
benign, atypical dan anaplastic meningioma.  Sampel  dengan  diagnosa benign  meningioma  terdiri  atas  3 subtipe yaitu meningotelial, fibrous dan transisional meningioma, masing- masing sebanyak 5 sampel.
Dari  tabel  1,  diperoleh  data  bahwa dari  30  sampel  penelitian  ini  jumlah laki-laki dan perempuan masing-masing adalah  13  (43.4%)  dan  17  (56.7%) sampel dengan diagnosa benign, atypical  dan  anaplastic  meningioma masing-masing  adalah  15  (50.0%),  10
(33.3%)  dan  5  (16.7%)  sampel.
Kemudian dilakukan pewarnaan imunohistokimia menggunakan antibodi  PR  diperoleh  ekspresi  PR positif  dan  negatif  masing-masing adalah  25  (83.3%)  dan  5  (16.7%) sampel.
Dari  tabel  2,  diperoleh  data  bahwa umur sampel pada penelitian ini adalah
antara 26 hingga 98 tahun dengan nilai mean adalah 51.93 tahun.
Dari  tabel  3,  diperoleh  data  bahwa ekspresi  PR  pada  seluruh  sampel dengan  diagnosa  benign  dan  atypical meningioma  adalah  masing-masing positif  (100%),  sedangkan  ekspresi  PR pada  seluruh  sampel  dengan  diagnosa anaplastic  meningioma  adalah  negatif (100%).  Data  ini  kemudian  diuji
menggunakan  uji  Chi-Square  untuk menilai  hubungan  ekspresi  PR  dengan derajat  histologi  meningioma  dan diperoleh  nilai  p  =  0.000  (<0.05) sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa terdapat  perbedaan  ekspresi  PR  pada benign, atypical dan anaplastic meningioma.

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini  diperoleh  data dengan  karakteristik  jenis  kelamin
perempuan dan laki-laki masing-masing adalah  13  (43.4%)  dan  17  (56.7%) sampel  sedangkan  karakteristik  umur
adalah  antara  26  hingga  98  tahun dengan nilai mean 51 tahun. Karakteristik jenis kelamin pada sampel penelitian  ini  sama  dengan  yang dilaporkan  di  USA  bahwa  insiden meningioma lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki.
Namun  karakteristik  rentang  umur sedikit berbeda yaitu pada penelitian ini diperoleh  rentang  umur  dewasa  muda hingga umur lanjut. Hal ini disebabkan oleh karena perbedaan populasi penelitian,  dimana  kelompok  ras  pada populasi  ini  berbeda  dengan  penelitian lain,  dan  dilaporkan  bahwa  ras  dapat mempengaruhi
insidens meningioma.(1)
Karakteristik data berdasarkan derajat  histologi  diperoleh  benign, atypical  dan  anaplastic  meningioma masing-masing  adalah  15  (50.0%),  10 (33.3%) dan 5 (16.7%) sampel.. Hal ini sesuai  dengan  sifat  meningioma  yang merupakan neoplasma yang bertumbuh lambat  dan  umumnya  bersifat  benign sehingga  insidensnya  lebih  banyak dibandingkan  atypical  dan  anaplastic meningioma.(1)
Pada  atypical  meningioma  terjadi instabilitas kromosom yang menyebabkan  penurunan  let-7  yang berperan  dalam  perkembangan  dan differensiasi sel. Penurunan let-7 menyebabkan  peningkatan Polycomb
Repressive  Complex (PRC2)  melalui proses  hipermetilasi  pada  sisi  human Embryonic Stem Cells (hESCs) sehingga terjadi perubahan differensiasi sel.(8,9)  Perubahan  differensiasi  ini menyebabkan  hilangnya  komponen normal yang ada pada sel.
Progesterone  merupakan  regulator esensial  fungsi  reproduksi  dan  juga berperan  penting  di  jaringan  non reproduksi seperti sistem saraf pusat.(3) Progesterone  dilaporkan  terekspresi pada sel meningothelial non neoplasma dalam  jumlah  kecil,  yang  kemudian meningkat  ketika  terjadi  proliferasi  sel yaitu  pada  meningioma  dan  menurun ketika  terjadi  perubahan  differensiasi sel.(10)
Ekspresi Progesterone  Receptor (PR)  pada  meningioma  berbanding terbalik dengan derajat histologi, dimana pada benign meningioma terjadi peningkatan  ekspresi  PR  sebanyak  50- 90%  sehingga  menunjukkan  ekspresi PR positif sedangkan pada atypical dan anaplastic terjasi penurunan ekspresi PR masing-masing  sebanyak  60-80%  dan 80-90% sehingga menunjukkan ekspresi  PR  fokal  hingga  negatif.(11) Hampir seluruh anaplastic meningioma yang dilaporkan menunjukkan ekspresi PR negatif.(1)
Pada  penelitian  ini  diperoleh  data ekspresi PR positif pada seluruh sampel
dengan  diagnosa  benign  (100%)  dan atypical (100%) sedangkan negatif pada seluruh sampel dengan diagnosa anaplastic meningioma (100%).
Kemudian  data  ini  dianalisa  dengan menggunakan  uji  Chi-Square  dan diperoleh hasil bahwa terdapat perbedaan  ekspresi  PR  pada  benign, atypical dan anaplastic meningioma.
Perbedaan ekspresi PR yang diperoleh  dari  hasil  penelitian  ini menunjukkan bahwa PR dapat digunakan dalam membantu menentukan derajat histologi meningioma. Penentuan derajat histologi terutama dapat dibantu dalam
membedakan  benign  dan  atypical meningioma dengan anaplastic meningioma.
Hal  ini  sejalan  dengan  penelitian yang  dilakukan  oleh  Roser  et  al., Wolfsberger et al., Shayanfar, Mashayekh and Mohammadpour,
Mukherjee  et  al.,  Ikeri,  Anunobi  and Bankole  dimana  dilaporkan  bahwa ekspresi  PR  postitif  pada  benign  dan atypical,  dan  ekspresi  PR  negatif  pada anaplastic meningioma.(4–6,10,12)
Roser et al., Shayanfar, Mashayekh and Mohammadpour, Mukherjee et al., Ikeri, Anunobi and Bankole
merekomendasikan PR untuk
digunakan  dalam  pemeriksaan  rutin untuk  membantu  menilai  sifat  dari
meningioma yaitu membedakan derajat diferensiasi dengan nilai yang berbanding  terbalik  dengan  derajat histologi, walaupun terdapat  nilai  yang overlap antara  benign  dana  atypical meningioma  yaitu  keduanya  memiliki ekspresi PR positif.(5,6,10,12)
Roser  et  al.  menambahkan  bahwa sebaiknya  PR  dikombinasikan  dengan marker  lain  untuk  selain  membantu menilai  sifat  meningioma,  juga  dapat memprediksi rekurensi dan menentukan strategi follow-up yang lebih efektif.(12)

## Kesimpulan dan Saran
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan perbedaan ekspresi Progesterone Receptor (PR) pada benign, atypical dan anaplastic  meningioma,  yaitu  positif pada  benign  dan  atypical  meningioma, dan negatif pada anaplastic meningioma. Berdasarkan hasil ini, PR dapat digunakan sebagai marker tambahan
untuk membantu
membedakan  benign  dan  atypical meningioma dengan anaplastic meningioma  terutama  pada  kasus dimana sulit menentukan derajat histologi berdasarkan WHO tahun 2016 melalui perwarnaan rutin Hematoxylin- Eosin (HE).

## Daftar Pustaka
1. Perry  A,  Louis  DN,  Budka  H,  von Deimling A, Sahm F, Rushing EJ, et al.  Meningioma.  In:  Louis  DN, Ohgaki  H,  Wiestler  OD,  Cavenee WK,  editors.  WHO  Classification  of Tumours  of  the  Central  Nervous System. Revised4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); 2016. p. 232–7.
2. Perry  A.  Meningiomas.  In:  Perry  A,
Brat  DJ,  editors.  Practical  Surgical
Neuropathology : A Diagnostic
Approach.  1st  ed.  Philadelphia: Churchill  Livingstone  an  affiliate  of Elsevier Inc.; 2010. p. 185–217.
3. Scarpin  KM,  Graham  JD,  Mote  PA, Clarke  CL.  Progesterone  Action  in Human  Tissues :  Regulation  by
Progesterone Receptor ( PR ) Isoform Expression , Nuclear Positioning and Coregulator Expression. Open Access J Nucl Recept Signal Atlas. 2009;7:1–
13.
4. Wolfsberger S, Doostkam S, Boecher-Schwarz,
Hans-Gerd Roessler  K,  van  Trotsenburg  M, Hainfellner JA, Knosp E. Progesterone-Receptor Index in
Meningiomas : Correlation with
Clinico-Pathological  Parameters  and
Review  of  the  Literature.  Neurosurg
Rev. 2004;27:238–45.
5. Shayanfar N, Mashayekh M,
Mohammadpour  M.  Expression  of
Progestrone Receptor and
Proliferative Marker Ki 67 in Various Grades  of  Meningioma.  Acta  Med Iran. 2010;48(3):142–7.
6. Mukherjee  S,  Nath  Ghosh  S, Chatterjee U, Chatterjee S. Detection of  Progesterone  Receptor  and  the Correlation  with  Ki-67  Labeling Index in Meningiomas. Neurol India.
2011;59(6):817–22.
7. Mukhopadhyay M, Das C, Kumari M,
Sen A, Mukhopadhyay B, Mukhopadhyay  B.  Spectrum  of Meningioma  with  Special  Reference to  Prognostic Utility of ER  , PR and Ki67  Expression.  J  Lab  Physicians. 2017;9(4):308–13.
8. Rosa  A,  Brivanlou  AH.  Regulatory Non-Coding  RNAs  in  Pluripotent Stem Cells. Int J Mol Sci. 2013;14:14346–73.
9. Harmancı  AS,  Youngblood  MW,
Clark  VE,  Coskun  S,  Henegariu  O, Duran  D,  et  al.  Integrated  Genomic Analyses  of  De  Novo  Pathways underlying  Atypical  Meningiomas. Nat Commun [Internet]. 2017;8(14433):1–14. Available from: www.nature.com/naturecommunicati ons
10.   Ikeri NZ, Anunobi CC, Bankole OB.
Progesterone  Receptor  Expression and  Ki  ‑  67  Labelling  Index  of
Meningiomas in the Lagos University Teaching  Hospital.  Niger  Postgrad Med  J  [Internet].  2018;25:17–20. Available from: www.npmj.org 11.   Perry  A.  Meningioma.  In:  Perry  A,
Brat  DJ,  editors.  Practical  Surgical Neuropathology : A Diagnostic
Approach.  2nd  ed.  Philadelphia:
Elsevier; 2018. p. 259–98.
12.   Roser F, Nakamura M, Bellinzona M,
Rosahl SK, Ostertag H, Samii M. The Prognostic  Value  of  Progesterone Receptor  Status  in  Meningiomas.  J Clin Pathol. 2004;57:1033–8.
Gambar  3.1  (a)  Ekspresi  Progesterone  Receptor  (PR)  Negatif.  (b)  Ekspresi  PR  Positif. (Objektif 400X)
Tabel  3.1  Karakteristik  Sampel  berdasarkan  Jenis  Kelamin,  Derajat  Histologi  dan Ekspresi PR
Karakteristik n % Jenis Kelamin Laki-Laki 13 43.4 Perempuan 17 56.7 Meningioma Benign 15 50.0 Atypical 10 33.3 Anaplastic 5 16.7 Ekspresi PR Positif 25 83.3 Negatif 5 16.7 PR = Progesterone Receptor .

## Tabel 3.2 Karakteristik Umur
Mean Minimum Maximum Umur (Tahun) 51.93 26 98

## Tabel 3.3 Karakteristik Ekspresi PR berdasarkan Derajat Histologi Meningioma
Ekspresi PR Meningioma Total (%) Benign (%) Atypical (%) Anaplastic (%) Positif 15 (100) 10 (100) 0 (0) 25 (83.3) Negatif 0 (0) 0 (0) 5 (100) 5 (16.7) Total (%) 15 (100) 10 (100) 5 (100) 30 (100)
Uji Chi-Square; p = 0.000 (<0.05). PR = Progesterone Receptor .
A B