## Efektivitas Tetes Mata Citicoline terhadap Perbaikan Lapang Pandang dan Ketebalan Lapisan Serabut Saraf Retina pada Glaukoma Primer Sudut Terbuka

## Laporan Kasus Berbasis Bukti
Metta Dewi, 1,2 Ariel Valentino Soetedjo 1,3
1 Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia
2 RSUD Kembangan, Jakarta Barat, DKI Jakarta, Indonesia
3 RSUD Engku Haji Daud, Bintan, Kepulauan Riau, Indonesia

## ABSTRAK
Glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) merupakan penyebab kedua terbesar kebutaan irreversible di seluruh dunia dan prevalensinya meningkat. Citicoline oral terbukti memiliki peran terhadap glaukoma, namun studi terkait tetes mata citicoline pada glaukoma masih terbatas. Dilakukan telaah kritis atas literatur terkait efektivitas citicoline dalam perbaikan mean deviation (MD) lapang pandang dan ketebalan lapisan serabut saraf retina ( retinal nerve fiber layer/ RNFL) pada GPSTa. Proses penelusuran literatur dilakukan pada 4 basis data, yaitu PubMed, Cochrane, Embase, dan Scopus. Dari 165 studi yang teridentifikasi awal, didapatkan 3 studi untuk proses telaah kritis. Studi Rossetti mendemonstrasikan perbedaan signifikan MD (p=0,02) dan RNFL (p=0,04) setelah pemberian tetes mata citicoline selama 3 tahun dibandingkan plasebo. Studi Mirachtsis menunjukkan setelah pemberian citicoline selama 3 bulan terdapat perbedaan signifikan RNFL (p=0,029), namun tidak ada perbaikan signifikan MD (p>0,05). Studi Parisi menunjukkan perbaikan MD pada pemberian citicoline 4 bulan (+0,56 dB) dan 6 bulan (+0,18 dB). Tetes mata citicoline memiliki potensi dalam menghambat progresivitas glaukoma dengan menghambat hilangnya RNFL, namun dalam hal perbaikan lapang pandang memerlukan studi lebih lanjut.
Kata Kunci: Citicoline , glaukoma, tetes mata.

## ABSTRACT
Primary open-angle glaucoma (POAG) is the second leading cause of irreversible blindness worldwide with increasing prevalence. Oral citicoline has been shown to have a role in glaucoma; however, studies regarding citicoline eye drops for glaucoma are still limited. This is a critical appraisal of the literature on the effectiveness of citicoline in improving the mean deviation (MD) of the visual field and thickness of the retinal nerve fiber layer (RNFL) in POAG. A literature search was done on 4 databases: PubMed, Cochrane, Embase, and Scopus. From the 165 studies initially identified, 3 studies were qualified for critical review. Rossetti demonstrated significant MD (p=0.02) and RNFL (p=0.04) differences after 3 years of citicoline eye drops compared to placebo. Mirachtsis showed that after citicoline administration for 3 months there was a significant difference in RNFL (p=0.029), but no significant improvement in MD (p>0.05). Parisi showed an improvement in MD after 4 months (+0.56 dB) and 6 months (+0.18 dB) of citicoline administration. Citicoline eye drops have the potential to inhibit glaucoma progression by inhibiting RNFL loss, but further research is needed on visual field improvement. Metta Dewi, Ariel Valentino Soetedjo. The Effectivity of Citicoline Eyedrops on the Visual Pield Improvement and Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Primary Open-angle Glaucoma.
Keywords: Citicoline, glaucoma, eyedrops.

## PENDAHULUAN
Glaukoma merupakan kelainan mata berupa cupping diskus optikus dengan defek lapang pandang akibat kerusakan sel ganglion retina; biasanya terkait dengan peningkatan tekanan intraokular. 1 Glaukoma dapat diklasifikasikan
menjadi glaukoma sudut terbuka, glaukoma sudut tertutup, serta glaukoma normotensi tanpa peningkatan tekanan intraokular. 3
Glaukoma merupakan penyebab kedua terbesar kebutaan irreversible di seluruh dunia. 2
Pada tahun 2020, diperkirakan 76 juta orang di seluruh dunia menderita glaukoma, di mana 57,5 juta di antaranya glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) dengan prevalensi global sebesar 2,2%; prevalensi glaukoma primer sudut tertutup (GPSTp) lebih rendah. Secara
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi
mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat
dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda-
tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
umum GPSTa lebih sering terjadi pada usia >40 tahun, sedangkan GPSTp lebih sering terjadi pada usia <40 tahun. 2,4 Prevalensi glaukoma di Indonesia sebesar 0,46% dan terus meningkat setiap tahunnya. 5
Kerusakan saraf pada glaukoma diperkirakan akibat peningkatan tekanan intraokular yang menyebabkan disfungsi vaskular dan iskemia, sehingga memicu kerusakan nervus optikus dan ganglion retina. 1,6 Pada glaukoma sudut terbuka primer, peningkatan tekanan intraokular terkait dengan berkurangnya outflow atau drainase aqueous humor . Beberapa mekanisme yang terlibat meliputi perubahan struktural anyaman trabekulum ( trabecular meshwork ), seperti obstruksi oleh material asing berupa sel darah merah ataupun pigmen, kerusakan sel endotel trabekula, berkurangnya aktivitas fagositik sel endotelial trabekula, berkurangnya vakuola raksasa endotel kanal Schlemm, serta penyempitan pori-pori dan kepadatan dinding kanal Schlemm. 1,6
Selain itu, didapatkan mekanisme kerusakan saraf pada GPSTa yang tidak terkait dengan tekanan intraokular. Mekanisme ini meliputi berkurangnya perfusi okular akibat kelainan vaskular seperti hipertensi dan diabetes, kerusakan eksitotoksik akibat kadar glutamat berlebihan, berkurangnya faktor neurotropik, kerusakan saraf akibat autoimun, gagalnya mekanisme perbaikan sel, serta regulasi vaskularisasi retina dan koroid yang tidak normal. 1,6
Sejumlah obat-obatan telah digunakan untuk glaukoma, di antaranya alfa agonis (misalnya brimonidine ) yang berperan mengurangi produksi dan meningkatkan output aqueous humor , penyekat beta ( timolol ), dan penghambat karbonik anhidrase
( acetazolamide ) untuk mengurangi produksi aqueous humor , analog prostaglandin ( latanoprost ) yang meningkatkan drainase
aqueous humor dari bilik mata depan, serta agen miotikum ( pilocarpine ) yang mengkonstriksi pupil, sehingga jalan menuju anyaman trabekulum lebih terbuka, dan dengan demikian meningkatkan pengeluaran cairan. Akan tetapi, obat-obatan di atas yang merupakan standar pengobatan glaukoma, semuanya berfungsi menurunkan tekanan intraokular; belum ada obat yang bekerja terhadap kerusakan saraf optik. Padahal, neuropati optik merupakan penyebab utama
keluhan pada glaukoma dan pasien dengan tekanan intraokular terkontrol masih terus mengalami kerusakan saraf yang signifikan. 7–9
Salah satu solusi untuk menangani kerusakan saraf adalah dengan menggunakan neurotropik, seperti citicoline . Beberapa studi telah menunjukkan peran citicoline oral terhadap glaukoma sudut terbuka primer. Studi Sahin, et al, (2022) menunjukkan citicoline oral mampu mencegah kehilangan lapisan serabut saraf retina ( retinal nerve fiber layer /RNFL), sehingga menghambat progresivitas glaukoma. 10 Studi Lanza, et al, (2019) juga berhasil menunjukkan perbaikan mean deviation (MD) lapang pandang secara signifikan dengan terapi citicoline . 11 Namun, karena patologi glaukoma terletak pada segmen posterior, citicoline harus dapat mencapai konsentrasi tinggi di cairan vitreus.
Strategi untuk meningkatkan konsentrasi citicoline di vitreus adalah menggunakan sediaan topikal, yaitu tetes mata. Studi Carnevale, et al, (2019) mendemonstrasikan bahwa tetes mata citicoline dapat memberikan konsentrasi tinggi. 12 Selain itu, studi Roberti, et al, (2014) mendemonstrasikan efek
neuroprotektif tetes mata citicoline terhadap fungsi sel ganglion retina pada tikus. 13 Akan tetapi, studi efektivitas tetes mata citicoline terhadap glaukoma pada manusia masih sedikit. Laporan kasus berbasis bukti ini bertujuan menelaah secara kritis literatur yang membahas peran tetes mata citicoline dalam memperbaiki lapang pandang dan lapisan serabut saraf retina pada GPSTa.

## SKENARIO KLINIS
Seorang wanita berusia 49 tahun mengeluh pandangan kedua matanya seperti tertutup awan hitam sejak 1 bulan. Keluhan mata merah disangkal, terdapat riwayat menggunakan kacamata tetapi lupa jenis kelainan refraksinya. Keluhan silau saat melihat cahaya, mata nyeri saat melihat cahaya, mudah tersandung, pandangan sempit seperti melihat dari lubang kunci, mata pegal, mual muntah, pandangan seperti tertutup tirai, trauma pada mata disangkal. Riwayat penyakit hipertensi, diabetes, dan riwayat keluarga dengan keluhan sama disangkal.
Pada pemeriksaan fisik, kesadaran pasien compos mentis dan tampak sakit ringan.
Pemeriksaan status lokalis mata menunjukkan pupil bulat dan isokor, gerakan bola mata dalam batas normal, visus OD 6/7,5 dan visus OS 6/6, TIO (tekanan intraokular) OD 23,3 dan TIO OS 24, tidak terdapat injeksi konjungtiva ataupun silier kedua mata, tidak ada infiltrat kornea pada kedua mata, serta kedua lensa mata jernih. Pada funduskopi, terdapat gambaran cupping dengan rasio cup/disc kedua mata 0,6-0,7, serta ekskavasio glaukoma pada kedua mata.

## METODE Metode Penelusuran Literatur
Penelusuran literatur dilakukan pada 17 Juni 2023 menggunakan 4 basis data, yaitu PubMed, Scopus, Embase, dan Cochrane. Selama penelusuran, digunakan kata kunci glaukoma, citicoline , lapang pandang, beserta terminologi yang terkait. Kata kunci dan basis data yang digunakan dalam studi ini dapat dilihat di Tabel 2 .
Tabel 1. Formulasi PICO .
Pasien/ Problem (P) Intervention (I) Comparison (C) Outcome (O) Pasien dewasa glaukoma primer sudut terbuka yang mendapat terapi standar penurun tekanan intraokular. Tetes mata citicoline. Plasebo menggunakan tetes air mata buatan atau tidak mendapat terapi citicoline. Lapang pandang dinilai dengan mean deviation
(MD) pada alat Humphrey Field Analyzer (HFA).
Ketebalan lapisan serat saraf retina ( retinal nerve fiber layer /RNFL).
Tipe Pertanyaan Klinis Terapi Desain Studi Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol acak dan uji klinis, uji coba terkontrol acak, uji klinis

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## Kriteria Eligibilitas
Kriteria Inklusi:  Membahas peran tetes mata citicoline pada glaukoma primer sudut terbuka
 Desain studi: meta-analisis dan kajian sistematis dari uji coba terkontrol acak, uji coba terkontrol acak, uji klinis
 Populasi dewasa Kriteria Eksklusi:
 Hasil selain penilaian lapang pandang dan ketebalan lapisan serabut saraf retina
 Bahasa selain Bahasa Inggris dan Indonesia
 Studi pada hewan
 Naskah lengkap tidak ada

## HASIL

## Alur Seleksi Studi Karakteristik Studi
Pada awal pencarian literatur didapatkan 165 studi, kemudian terpilih 3 studi dengan desain uji klinis terkontrol acak (Gambar) . Karakteristik tiap artikel dideskripsikan pada Tabel 3 . Tingkat bukti ilmiah tiap artikel dinilai menggunakan Oxford Centre for Evidence- Based Medicine 2011 Level of Evidence. 14,15

## Telaah Kritis Appraisal
Telaah kritis menggunakan checklist Oxford Centre of Evidence-Based Medicine . 11 1. Validitas 2. Kepentingan
3. Aplikabilitas

## PEMBAHASAN
Citicoline atau cytidine-5’-diphosphocholine ( CDP - choline ) merupakan salah satu senyawa kimia yang terlibat dalam sintesis membran sel, banyak diteliti untuk efeknya dalam bidang neurologi, oftalmologi, dan psikiatri. Dalam tubuh manusia, citicoline dipecah menjadi cytidine dan choline dengan hidrolisis dan defosforilasi. Kedua senyawa tersebut merupakan substrat pembentuk phosphatidylcholine
dan
CDP - choline pada neuron. Citicoline diketahui memiliki keamanan yang baik dengan toksisitas minimal dan dimetabolisme dengan cepat dengan produk akhir dieliminasi sebagai karbon dioksida. 19–21
Citicoline dikenal dengan efek neuroprotektifnya yang bekerja pada regulasi homeostasis dan proses penuaan neuron, meningkatkan kadar neurotransmiter sinaps seperti dopamine dan norepinephrine yang melindungi neuron dari hipoksia, serta acetylcholine , mempreservasi cardiolipin dan sphingomyelin , proteksi dari eksotoksisitas glutamat, dan mempertahankan fungsi mitokondria. 21 Citicoline juga berperan menghambat inflamasi yang disebabkan oleh iskemia dengan menginhibisi fosfolipase A2. Dengan inhibisi enzim ini, citicoline juga berperan menghambat pembentukan spesies oksigen reaktif dan kerusakan saraf. Efek anti-apoptotiknya diketahui berefek positif terhadap glaukoma dan ambliopia. 19–21
Glaukoma merupakan penyakit degeneratif yang melibatkan nervus optikus dan sel ganglion retina, berakibat pada gangguan lapang pandang yang dapat berlanjut kebutaan. Studi menunjukkan degenerasi neuron tidak hanya terjadi pada kedua situs tersebut, melainkan juga sepanjang jaras visual dan otak. 22 Citicoline telah banyak diteliti dan digunakan dalam beberapa tahun terakhir sebagai terapi adjuvan untuk glaukoma di samping obat-obatan penurun tekanan intraokular karena sifatnya sebagai neuroprotektor. Lanza, et al, 11 menemukan bahwa pasien yang diberi citicoline 500 mg per oral memiliki nilai MD lapang pandang yang signifikan lebih baik dibandingkan kelompok kontrol setelah 18 bulan (p <0,039)

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## ANALISIS
Tabel 2. Metode penelusuran literatur.
Basis Data Strategi Penelusuran dan Kata Kunci Temuan PubMed (((((((citicoline) OR (citicoline[MeSH Terms])) OR (cdp choline[MeSH Terms])) OR (cdp choline)) AND (glaucoma)) OR (glaucomatous)) AND (eye drops) 135 Scopus (“ citicoline ” OR “ cdp-choline ” OR “cdp choline ”) AND (“ glaucoma” OR “glaucomatous” ) AND (“ eye drops” ) 14 Embase (“ citicoline ” OR “ cdp-choline ” OR “cdp choline ”) AND (“ glaucoma” OR “glaucomatous” ) AND (“ eye drops” ) 12 Cochrane (“ citicoline ” OR “ cdp-choline ” OR “cdp choline ”) AND (“ glaucoma” OR “glaucomatous” ) AND (“ eye drops” ) 4
dan 24 bulan (p <0,006), dengan nilai MD relatif stabil. Rerata RNFL kelompok perlakuan juga signifikan lebih tinggi (70,39 vs 64,91 μ m, p <0,01). Sahin, et al, 10 mendapatkan rerata RNFL lebih tinggi pada kelompok citicoline 250 mg dalam 3 bulan dibandingkan baseline (p = 0,038).
Pemberian citicoline secara topikal dalam bentuk tetes mata banyak diteliti dengan harapan bekerja langsung pada sel ganglion dan saraf, sehingga meningkatkan efektivitas. Sebuah studi pada model hewan mendapatkan citicoline mencapai vitreus, dengan asam hialuronat berat molekul tinggi dan benzalkonium chloride sebagai vehikulum. 17
Dari 3 studi yang menggunakan citicoline tetes mata ditelaah dalam tinjauan ini, didapatkan MD lapang pandang yang bervariasi. Studi Mirachtsis 16 tidak mendapatkan perbedaan MD yang signifikan setelah intervensi selama
3 bulan. Sementara itu, intervensi oleh Parisi 17 selama 4 bulan mendapatkan perbaikan nilai MD (+0,56 dB) pada kelompok citicoline , sedangkan pada bulan ke-6, 2 bulan setelah terapi citicoline dihentikan, perubahan nilai MD menurun dibandingkan pengukuran bulan ke-4 (+0,18 dB) meskipun masih lebih besar dibandingkan kelompok plasebo (-0,34 dB), menunjukkan efektivitas terapi tetes mata citicoline secara klinis. Di sisi lain, Rossetti 9 menunjukkan perubahan nilai MD dalam 3 tahun yang lebih kecil pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol (-0,41 vs -2,22 dB; p =0,02).
Hasil yang berbeda ini diperkirakan akibat beberapa alasan. Pertama, kemungkinan dosis citicoline atau vehikulum yang berbeda. Parisi 17 dan Rossetti 9 menggunakan komposisi citicoline tetes mata yang sama, yaitu citicoline sodium 0,2 g, asam hialuronat 0,02 g, benzalkonium chloride 0,001 gram, cairan larutan injeksi 10 mL. Parisi 17 menggunakan
dosis 3 tetes sehari, sedangkan Rossetti 9 3 kali sehari. Mirachtsis 16 tidak menyatakan komposisi tetes mata yang digunakan. Penggunaan tetes mata terkadang sulit disamaratakan di antara subjek penelitian; bisa saja tidak sesuai dosis jika penggunaan kurang tepat, misalnya tetesan kurang atau lebih, penetesan tidak tepat di mata, dan lainnya. Selain itu, durasi terapi juga memengaruhi hasil; berdasarkan hasil di atas dapat diperkirakan bahwa terapi citicoline topikal selama 3 bulan belum memperlihatkan perbaikan MD yang signifikan. Perbaikan MD diperlihatkan setelah penggunaan selama 4 bulan dan setelah 3 tahun nilai MD secara signifikan lebih baik dibandingkan plasebo, meskipun dengan perubahan negatif. Hal ini menandakan tetes mata citicoline efektif memproteksi saraf mata, meskipun seiring waktu, efek neuroprotektif tetes mata citicoline tidak dapat mengimbangi progresivitas penyakit. Penggunaan tetes mata citicoline secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan tidak menggunakan

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer
 Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Tabel 3. Karakteristik studi.
Penulis (Tahun) Desain Studi Populasi (Rerata Usia ± SD) Intervensi Perbandingan Hasil Evaluasi ( Follow-up ) Tingkat Bukti Rossetti, 9 et al. (2020) Uji coba terkontrol acak 78 pasien GPSTa (74±12,2 pada kelompok citicoline dan 71,4±11,8 pada kelompok plasebo) Tetes mata citicoline 3 kali sehari selama 3 tahun Plasebo (tetes air mata buatan) Mean deviation (MD) lapang pandang dan ketebalan serabut saraf retina (RNFL) 3 tahun 2 Mirachtsis, 16 et al. (2019) Uji coba terkontrol acak 59 pasien GPSTa (rerata usia tidak ditampilkan) Tetes mata citicoline 3 kali sehari selama 3 bulan Plasebo (tetes air mata buatan) Mean deviation (MD) lapang pandang dan ketebalan serabut saraf retina (RNFL) 3 bulan 2 Parisi, 17 et al. (2015) Uji coba terkontrol acak 56 pasien GPSTa (52,1±4,66 pada kelompok citicoline dan 52,7±4,78 pada kelompok plasebo) Tetes mata citicoline 3 kali sehari selama 4 bulan, diikuti fase wash out pada bulan 5-6 Terapi standar saja dan tidak mendapat citicoline Mean deviation (MD) lapang pandang 4 dan 6 bulan 2 Tabel 4 . Telaah validitas.
Pertanyaan Rossetti 9 (2020) Mirachtsis 16 (2019) Parisi 17 (2015) Apakah pemberian tata laksana untuk pasien dilakukan secara acak? Ya Ya Ya Apakah setiap kelompok memiliki karakteristik yang sama pada awal mula uji coba? Ya Tidak jelas Ya Selain perbedaan tata laksana, apakah setiap kelompok diberi perlakuan yang sama? Ya Ya Ya Apakah semua pasien yang masuk percobaan diperhitungkan? Kemudian apakah mereka dianalisis dalam kelompok yang diacak? Ya Ya Ya Apakah uji coba objektif atau pasien dan dokter tetap "buta" terhadap pengobatan yang diterima? Ya Ya Ya
sama sekali. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mendukung teori ini.
Ketebalan RNFL pada kelompok citicoline signifikan lebih tinggi dibandingkan kelompok plasebo pada studi Mirachtsis 16 setelah 3 bulan (p=0,029) dan Rossetti 9 setelah 3 tahun (p=0,04). Hasil ini didukung oleh perubahan RNFL yang lebih rendah selama 3 tahun pada kelompok citicoline (-1,86 μ m) dibandingkan kelompok plasebo (-2,99 μ m, p=0,02). Glaukoma menyebabkan kerusakan sel ganglion retina, akson, dan sel glia; menyebabkan perubahan struktural RNFL serta gangguan penglihatan. Rerata ketebalan RNFL yang terasosiasi dengan defek lapang pandang, yaitu 89 μ m. 23 Tanpa citicoline , Geng 24 menemukan bahwa setelah 18 bulan ketebalan RNFL mengalami perubahan sebesar -1,60 μ m, -1,42 μ m, dan -0,30 μ m pada kelompok dengan defek lapang pandang ringan, sedang, dan berat pada baseline.
Tetes mata citicoline terbukti dapat mencegah penipisan RNFL pada pasien GPSTa
berdasarkan hasil telaah ini. Rossetti 9 juga menyatakan bahwa perubahan ketebalan RNFL pada 18 bulan sebesar +0,1 μ m, lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok plasebo (-1 μ m), dan jika dibandingkan dengan studi Geng. 24
Kelebihan studi ini adalah semua artikel yang ditelaah merupakan uji coba terkontrol acak, yaitu desain studi yang terpilih untuk menjawab pertanyaan klinis. Kelemahan studi ini adalah rerata usia antar studi yang variatif dan tidak dinyatakan pada satu studi, sehingga hasilnya belum tentu dapat diaplikasikan untuk pasien pada skenario kasus. Selain itu, durasi terapi dan waktu evaluasi terapi pada ketiga studi berbeda-beda, sehingga bisa memengaruhi hasil.

## SIMPULAN

## Simpulan
Dari laporan kasus berbasis bukti ini ditemukan bahwa tetes mata citicoline bila ditambahkan ke terapi standar dapat berpotensi menghambat perburukan GPSTa dengan
menghambat hilangnya lapisan serabut saraf retina. Namun, untuk perbaikan lapang pandang pasien GPSTa masih memerlukan studi lebih lanjut.

## Saran
Dilakukan studi lebih lanjut terkait perbandingan citicoline sediaan tetes mata dengan sediaan oral untuk GPSTa, supaya didapat perbandingan efektivitas dan keamanan yang lebih jelas terkait sediaan citicoline yang terbaik untuk penyakit mata seperti GPSTa. Selain itu, sebaiknya dibuat studi kajian sistematis dan meta-analisis terkait penggunaan citicoline pada GPSTa.
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat
diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa
tambahan  Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
ANALISIS
Tabel 5. Telaah kepentingan.
Pertanyaan Rossetti 9 (2020) Mirachtsis 16 (2019) Parisi 17 (2015) Seberapa besar efek pengobatan? Terdapat perbedaan signifikan perubahan MD setelah 3 tahun pada kelompok citicoline (-0,41 dB)
dibandingkan kelompok plasebo (-2,22 dB) (p=0,02). Pada evaluasi 3 tahun, nilai
RNFL signifikan lebih tinggi pada kelompok citicoline (64±11,1 μ m) dibandingkan kelompok plasebo (59±11,3 μ m) (p=0,04). Besar perubahan RNFL selama 3
tahun signifikan lebih rendah pada kelompok citicoline (-1,86 μ m) dibandingkan kelompok plasebo (-2,99 μ m) (p=0,02).
Tidak terdapat perbedaan signifikan MD lapang pandang antara kelompok citicoline dan plasebo (p>0,05). Pada evaluasi 3 bulan, nilai RNFL signifikan lebih tinggi pada kelompok citicoline (94,3±11,2 μ m) dibandingkan kelompok plasebo
(83,2±11,7 μ m) (p=0,029). Pada evaluasi 4 bulan, terdapat perbedaan besar perubahan MD pada kelompok citicoline (+0,56 dB) dibandingkan kelompok plasebo (-0,24 dB).
Pada evaluasi 6 bulan, terdapat perbedaan besar perubahan MD pada kelompok citicoline (+0,18 dB) dibandingkan kelompok plasebo (-0,34 dB) [terapi citicoline dihentikan setelah 4 bulan, bulan 5-6 merupakan fase wash-out ]. Seberapa presisi perkiraan efek terapi? Tidak tersedia
Tidak tersedia
Tidak tersedia Tabel 6. Telaah aplikabilitas . Pertanyaan Rossetti 9 (2020) Mirachtsis 16 (2019) Parisi 17 (2015) Apakah pasien saya berbeda dari pasien studi sehingga hasil studi tidak dapat diterapkan? Ya (kelompok usia berbeda) Tidak jelas (kelompok usia studi tidak diketahui) Tidak Dalam kondisi saya, apakah terapi ini mampu laksana? Tidak (belum tersedia di Indonesia) Tidak (belum tersedia di Indonesia) Tidak (belum tersedia di Indonesia) Apakah keuntungan pengobatan melebihi potensi kerugian pada pasien saya? Ya Ya Ya

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Primary Open-Angle Glaucoma - EyeWiki [Internet]. 2023 [cited: 2023 Jun 28]. Available from: https://eyewiki.aao.org/Primary_Open-Angle_ Glaucoma
2.  Zhang N, Wang J, Li Y, Jiang B. Prevalence of primary open angle glaucoma in the last 20 years: A meta-analysis and systematic review. Sci Rep. 2021;11(1):13762.
3.  American Academy of Opthalmology. Glaucoma: Definitions and classification [Internet]. 2015 [cited: 2023 Jun 28]. Available from: https://www. aao.org/education/disease-review/glaucoma-definitions-classification
4.  Allison K, Patel D, Alabi O. Epidemiology of Glaucoma: The Past, Present, and Predictions for the Future. Cureus. 2020;12(11):e11686.
5.  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI. Infodatin: Situasi glaukoma di Indonesia [Internet]. 2019 [cited: 2023 Jun 28]. Available from: https://www.kemkes.go.id/downloads/resources/download/pusdatin/infodatin/infoDatin_ glaukoma_2019.pdf
6.  Evangelho K, Mogilevskaya M, Losada-Barragan M, Vargas-Sanchez JK. Pathophysiology of primary open-angle glaucoma from a neuroinflammatory and neurotoxicity perspective: a review of the literature. Int Ophthalmol. 2019;39(1):259–71.
7.  American Academy of Opthalmology. Glaucoma Eye Drops [Internet]. American Academy of Ophthalmology. 2023 [cited: 2023 Jun 28]. Available from: https://www.aao.org/eye-health/diseases/glaucoma-eyedrop-medicine
8.  Sheybani A, Scott R, Samuelson TW, Kahook MY, Bettis DI, Ahmed IIK, et al. Open-angle Glaucoma: Burden of illness, current therapies, and the management of nocturnal IOP variation. Ophthalmol Ther. 2020;9(1):1–14.
9.  Rossetti L, Iester M, Tranchina L, Ottobelli L, Coco G, Calcatelli E, et al. Can treatment with citicoline eyedrops reduce progression in glaucoma? The results of a randomized placebo-controlled clinical trial. J Glaucoma. 2020;29(7):513–20.
10.  Sahin AK, Kapti HB, Uzun A. Effect of oral citicoline therapy on retinal nerve fiber layer and ganglion cell-inner plexiform layer in patients with primary open angle glaucoma. Int J Ophthalmol. 2022;15(3):483–8.
11.  Lanza M, Gironi Carnevale UA, Mele L, Bifani Sconocchia M, Bartollino S, Costagliola C. Morphological and functional evaluation of oral citicoline therapy in chronic open-angle glaucoma patients: A pilot study with a 2-year follow-up. Front Pharmacol. 2019;10:1117.
12.  Carnevale C, Manni G, Roberti G, Micera A, Bruno L, Cacciamani A, et al. Human vitreous concentrations of citicoline following topical application of citicoline 2% ophthalmic solution. PLoS One. 2019;14(11):e0224982.
13.  Roberti G, Tanga L, Parisi V, Sampalmieri M, Centofanti M, Manni G. A preliminary study of the neuroprotective role of citicoline eye drops in glaucomatous optic neuropathy. Indian J Ophthalmol. 2014;62(5):549–53.
14.  OCEBM Levels of Evidence — Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM), University of Oxford [Internet]. 2023 [cited: 2022 Jun 3]. Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/ocebm-levels-of-evidence
15.  Critical Appraisal tools — Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM), University of Oxford [Internet]. 2023 [cited: 2023 Jun 25]. Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/ebm-tools/critical-appraisal-tools
16.  Mirachtsis T, Theofilou G, Sorkou K, Lalias T, Marinopoulos K, Sioulis C. Randomized clinical study of the citicoline effect in glaucoma and glaucoma phacoemulsified patients. Acta Ophthalmologica [Internet]. 2019 [cited: 2023 Jun 29];97(S263). Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/do i/10.1111/j.1755-3768.2019.5119
17.  Parisi V, Centofanti M, Ziccardi L, Tanga L, Michelessi M, Roberti G, et al. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(8):1327–40.
18.  Rossetti L, Iester M, Tranchina L, Ottobelli L, Coco G, Calcatelli E, et al. Can treatment with citicoline eyedrops reduce progression in glaucoma? The results of a randomized placebo-controlled clinical trial. J Glaucoma. 2020;7:513–20.
19.  Jasielski P, Piędel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. Application of citicoline in neurological disorders: A systematic review. Nutrients. 2020;12(10):3113.
20.  Secades JJ, Gareri P. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2022 update. Rev Neurol. 2022;75(s05):S1–89.
21.  Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: Facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014;28(3):185–93.
22.  Jünemann AGM, Grieb P, Rejdak R. [The role of citicoline in glaucoma]. Ophthalmologe. 2021;118(5):439–48.
23.  Alasil T, Wang K, Yu F, Field MG, Lee H, Baniasadi N, et al. Correlation of retinal nerve fiber layer thickness and visual fields in glaucoma: A broken stick model. Am J Ophthalmol. 2014;157(5):953–9.
24.  Geng W, Wang D, Han J. Trends in the retinal nerve fiber layer thickness changes with different degrees of visual field defects. J Ophthalmol. 2020;2020:e4874876.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4
Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering