Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023 CASE REPORT

## Laporan Kasus
SEORANG PENDERITA HEPATITIS B AKUT BERAT, MUTAN “PRECORE” , GENOTIP C, YANG DITERAPI DENGAN ENTECAVIR

## MENGALAMI KECURIGAAN SINDROMA GIANOTTI-CROSTI
Hendrata Erry Andisari 1 , Iraisa Rosaria 2
1 Divisi Rematologi- Imunologi Bagian/KSM Ilmu Penyakit Dalam FK UHT/RSPAL Dr Ramelan Surabaya
2 Departemen Patologi Klinik RS Gotong Royong Surabaya

## Abstrak
Pendahuluan: Perjalanan  klinis  dari  VHB  sangat  dinamis  dan  susah diramalkan,  dapat  bertahan  dalam  hati  tanpa  menimbulkan  gejala  klinik, atau berubah menjadi bentuk mutan dengan menifestasi klinis hepatitis B akut (HBA) yang berat atau hepatitis fulminan.
Kasus: Pasien Tn. AS, umur 22 tahun, datang ke klinik swasta (Surabaya Barat)  tanggal  22  Januari  2022.  karena  mata  kuning,  sejak  1  minggu sebelumnya  penderita  mengeluh  lemas,  nafsu  makan  kurang,  nyeri  otot dan sendi, serta badan rasa demam.
Kesimpulan: Terapi  entecavir  pada  HBA  Berat  adalah  aman, memberikan  perbaikan  klinik,  disertai  kliren  HBV  DNA  dan  terjadi serokonversi anti HBs secara cepat
Kata kunci: Hepatitis B, Mutan, Genotip C, Entecavir, Gianotti-Crosti

## Abstract
Introduction: The  clinical  course  of  HBV  is  very  dynamic  and  difficult  to predict,  it  can  survive  in  the  liver  without  causing  clinical  symptoms,  or transform  into  a  mutant  form  with  clinical  manifestations  of  severe  acute hepatitis B (HBA) or fulminant hepatitis.
Case: Patient  Mr.  AS,  22  years  old,  came  to  a  private  clinic  (West Surabaya) on January 22, 2022. Due to yellow eyes, since 1 week before the patient has complained of weakness, lack of appetite, muscle and joint pain, and body aches.
Conclusion: Entecavir  therapy  in  Severe  HBA  is  safe,  provides  clinical improvement,  accompanied  by  clearing  of  HBV  DNA  and  rapid  anti-HBs seroconversion occurs.
Keywords: Hepatitis B, Mutant, Genotype C, Entecavir, Gianotti-Crosti
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT

## Pendahuluan
Virus  hepatitis  B  (VHB)  merupakan  virus  DNA  hepatotropik nonsitopatik,  dimana  kerusakan  sel  hati  adalah  sebagai  akibat  respon imun terhadap invasi virus hepatitis B. Pada stadium dini dari infeksi VHB terjadi  proses  nonsitolitik  melalui  peran  sitokin,  dan  pada  tahap selanjutnya  terjadi  proses  sitolisis  memalui  peran  sel  T  sitotoksik  (1). Perjalanan  klinis  dari  VHB  sangat  dinamis  dan  susah  diramalkan,  dapat bertahan  dalam  hati  tanpa  menimbulkan  gejala  klinik,  atau  berubah menjadi  bentuk  mutan  dengan  menifestasi  klinis  hepatitis  B  akut  (HBA) yang  berat  atau  hepatitis  fulminan.  Walaupun  demikian  penderita  yang terinfeksi  VHB  pada  usia  dewasa  sebagian  besar  sembuh  secara  klinis, dan  diperkirakan  sekitar  3-5%  berkembang  menjadi  Hepatitis  B  Kronik (HBK) terutama pada VHB genotip C (2).
Spektrum  infeksi  VHB  bervariasi  tergantung  dari  virulensi  dan respon  imun  penderita.  Mutasi  virus  VHB  dapat  terjadi  selama  infeksi berlangsung dan terutama akan membentuk variasi  genetik dari VHB (3). Tampaknya infeksi VHB sulit untuk dieliminasi, karena pada studi histologi dari  mereka  yang  dinyatakan  sembuh  secara  klinis  (terjadi  serokonversi terbentuk anti HBs), masih ditemukan adanya ccc HBV DNA pada hatinya (4).
Sejumlah  permasalahan  ditemukan  pada  infeksi  VHB  seperti: pertama kali tertularnya seseorang oleh VHB tidak mudah untuk diketahui secara pasti, sehingga akan sulit menyatakan terjadi infeksi akut oleh VHB
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
hanya  dengan  berdasarkan  kapan  terjadi  penularan.  Diperkirakan sekitar 30%  kasus  infeksi  VHB  modus  transmisinya  tidak  teridentifikasi  secara pasti  (5).  Permasalahan  lainnya  adalah  gejala  klinis  dari  hepatitis  B  akut hampir  mirip  dengan  hepatitis  B  kronik  (HBK)  yang  mengalami eksaserbasi  akut.  Petanda  serologi  IgM  anti  HBc  yang  digunakan  untuk menyatakan  adanya  infeksi  akut  pada  HBA  adalah  tidak  mutlak,  karena IgM anti HBc juga ditemukan pada infeksi HBK dengan eksaserbasi akut (5,6). Biasanya Hepatitis B akut pada usia dewasa dapat sembuh secara spontan,  tetapi pada  kasus terinfeksi oleh VHB mutan,  adanya ko infeksi (virus  hepatitis  C,  virus  hepatitis  D,  dan  HIV),  pada  keadaan  imun inkompeten,  genotipe D  dapat  berkembang  menjadi  HBA  berat  (hepatitis fulminan), bahkan terjadi gagal hati akut dengan prognosis yang buruk (7). Sehingga  diperlukan  strategi  untuk  mengantisipasi  kemungkinan terjadinya perburukan dari Hepatitis B akut, termasuk mempertimbangkan pemberian obat antivirus nukleosid analog seperti entecavir pada Hepatitis B akut (8).
Berikut  dilaporkan  seorang  penderita  hepatitis  B  akut,  mutan “precore”,  genotip  C  dengan  kualifikasi  berat  disertai  dengan  dugaan sindroma Gionatti-Crosti yang diterapi dengan entecavir.

## Kasus
Pasien Tn. AS, umur 22 tahun, datang ke  klinik  swasta (Surabaya Barat)  tanggal  22  Januari  2022.  karena  mata  kuning,  sejak  1  minggu
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
sebelumnya  penderita  mengeluh  lemas,  nafsu  makan  kurang,  nyeri  otot dan sendi, serta badan rasa demam. Dua hari kemudian mual bertambah keras disertai muntah-muntah, tubuh terasa sangat letih, nyeri perut kanan atas, kencing warna gelap (kemerahan), kulit berwarna kuning, gangguan tidur  dan  susah  berkomunikasi.  Tidak  ada  riwayat  peminum  alkohol  dan pengguna  obat  terlarang  dengan  jarum  suntik,  riwayat  kontak  seksual positif  (multi  partner)  yang  salah  satu  partnernya  (Ny.M  43  tahun) terdeteksi HBs Ag positif, HBeAg negatif, Anti HBe positif, HBV DNA 9.02 x 10^2 (01-07-2019). Kakak perempuannya pernah menderita hepatitis B dengan HBeAg positif  (2 bulan yang lalu) namun tinggalnya berjauhan di lain kota, ayah dan ibunya sudah  mendapatkan vaksinasi hepatitis B dan hepatitis  A  serta  telah  dinyatakan  terbentuk  antibodi  (Anti  HBs  positif: 2000  UI/mL  dan  anti  HBc:  positif).  Penderita  tidak  mempunyai  riwayat alergi tetapi pernah menderita penyakit demam rematik pada pada usia 15 tahun dan telah dinyatakan sembuh oleh dokter spesialis jantung.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan, keadaan umum pasien kondisi lemas, dengan  tingkat  kesadaran  apatis,  tanda  vital  didapatkan:  tekanan  darah: 120/80  mmHg;  nadi:  78x/menit;  respirasi:  20x/menit;  suhu  aksila:  37 0 C; dan  VAS:  2/10.  Pada  mata  didapatkan  ikterus  pada  kedua  konjungtiva, tidak didapatkan spider nevi .
Pemeriksaan  abdomen:  tidak  didapatkan  distensi  dan  kolateral, bising  usus  normal,  hati:  teraba  1  cm  bawah  lengkung  iga  kanan,  tepi tajam, lunak dan nyeri pada perabaan, lien: tidak teraba,  tidak ditemukan
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023 CASE REPORT
shifting  dullness ,  tidak  ditemukan murphy’s  sign ,  dan  pada  ekstremitas tidak  ditemukan  edema  serta  eritema  palmaris.  Berikut  adalah  hasil pemeriksaan laboratorium pasien selama perawatan (tabel 1):

## Tabel 1 Hasil laboratorium darah lengkap secara serial
PARAMETER 22/01 01/02 05/02 10/02 13/02 16/02 30/2 Satuan HEMATOLOGI HAEMOGLOBIN 12,5 mg/dl LEUKOSIT 2,98 10 ˄ 3/uL TROMBOSIT 150 10 ˄ 3/uL KIMIA KLINIK SGOT 685 987 707 589 185 133 86 U/L SGPT 920 1936 1632 857 420 298 296 U/L ALP 203 297 216 297 U/L GGT 80 107 67 U/L BIL TOTAL 8,3 10,8 8,7 8,5 8,3 6,1 2,6 mg/dl BIL DIREK 6,8 9,6 7,7 7,5 7,3 5,97 1,2 mg/dl ALBUMIN 3,5 g/L GLOBULIN 3,4 g/L BUN 18 mg/dl KREATININ 0,89 mg/dl ELEKTROLIT NATRIUM 138 mEq/L KALIUM 3,6 mEq/L KOAGULASI PPT 17,7 10,2 detik APTT 38,1 35,6 detik INR 1,6 1 URINALISIS UROBILIN 2 mg/dl BILIRUBIN 4 mg/dl IMUNOSEROLOGI HBsAg Positif Negatif HBeAg Non reaktif Anti HBe Reaktif HBV DNA 7,57 x 10 3
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023 CASE REPORT
IgM anti Hbc S/CO= 12,26 Anti HCV Negatif Anti HIV Negatif Genotipe HBV Genotipe C Telah dilakukan pemeriksaan ultrasonografi dengan hasil ditemukan  Hati:  membesar,  ekhogenitas  normal,  system  bilier  tidak melebar,  system  vaskuler  normal;  Limpa  :  normal;  Kandung  empedu: dinding tidak menebal dan tidak ada batu; Ginjal : kanan dan kiri normal. Kesimpulan : Hepatomegali.
Gambar 1 Gambar Ultrasonografi (USG) abdomen
Berdasarkan  gejala  klinis  dan  pemeriksaan  laboratorium  (22 Januari  2022):  penderita  didiagnosis  HBA  berat,  genotipe  C,  mutan “precore”,  ensefalopati  stadium  I,  disarankan  untuk  rawat  inap  dan diberikan terapi entecavir 1 mg/hari, namun penderita baru masuk rumah sakit tanggal  01 Februari 2022. Selama perawatan di rumah sakit pasien
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
memdapatkan  terapi:  Aminoleban/Dekstrose  10%/NaCl  0.9%  (1:2:1)  30 tetes/ menit, ondancentron 8 mg setiap 8 jam, entecavir 1 mg/hari, hepato protektor,  dan  tanggal  15  Februari  2022  penderita  diperbolehkan  keluar rumah sakit untuk berobat (kontrol) di poliklinik.
Saat  Pemantauan  di  poliklinik:  timbul  kulit  kemerahan  (eritema), kemudian  ada  yang  terbentuk  papula  di  tangan  dan  kaki,  dan  tidak merasa  gatal.  Kemudian  konsultasi  ke  Bagian  Kulit,  saat  ini  dibuat diagnosis  akrodermatitis  papula  dengan  diagnosis  banding  alergi  obat. Penderita  menolak  untuk  dilakukan  biopsi  kulit  untuk  memastikan kemungkinan vaskulitis dan kemungkinan akrodermatitis papula
(Sindroma  Gianotti-Crosti).  Selanjutnya  diputuskan  mendiagnosis  kerja sebagai manifestasi klinis ekstrahepatik dari infeksi hepatitis B (Sindroma Gianotti-Crosti),  dan  entecavir  di  lanjutkan.  Tiga  hari  kemudian  bula pecah, lalu hari ke lima terbentuk krusta, effluorosensi kulit hilang setelah 14  hari  dan  tidak  menimbulkan  bekas.    Adapun  alur  perjalanan  penyakit pasien secara skematik dapat dilihat pada :
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Gambar  2  Papula  disertai  bercak-bercak  kemerahan  Pada  kedua  telapak tangan  dan  kaki  yang  dicurigai  suatu  akrodermatitis  papula  (Sindroma Gianotti – Crosti)
Gambar 3 Alur perjalanan penyakit pasien
22 Januari 2022 22 Februari 2022 24 Mei 2022 Diagnosis HBA Berat  Terapi: Entecavir 1 mg/ hari Muncul papula disertai bercak  kemerahan    pada kedua  telapak  tangan  dan kaki  Didiagnosis akrodermatitis papula (sindroma Gianotti crosti)  Pasien menolak dilakukan biopsi kulit  Entecavir diteruskan  Effluorosensi kulit  hilang
setelah 14 hari
Pemantauan setelah
3 bulan dengan entecavir didapatkan 
HBsAg = negatif HBV DNA = tidak terdeteksi Anti HBs = positif

Terapi entecavir di stop
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT

## Pembahasan
Spektrum  manifestasi  klinis  infeksi  VHB  sangat  bervariasi, diantaranya  ada  yang  anikterik  (subklinik),  ikterik  (kholestatik),  fulminan (berat),  dan  juga  ada  yang  disertai  manifestasi  ekstrahepatik  seperti: glomerulonefritis, periarteritis nodosa, dan papula akrodermatitis (Gianotti- Crosti  syndrome).  Perjalanan  klinik  HBA  melalui  beberapa  fase  meliputi fase  inkubasi, fase  klinik  (termasuk fase  prodromal  dan fase  ikterik),  dan fase pemulihan (2)
Perjalanan  alamiah  VHB  dimulai  dari  fase  inkubasi  (dimulai  dari awal  tertular  sampai  timbulnya  keluhan)  biasanya  berlangsung  beberapa pekan sampai beberapa bulan, dengan ditandai peningkatan jumlah virus (HBV  DNA)  sampai  mencapai  puncak  tertinggi,  selanjutnya  kadar  HBV DNA akan menurun seiring timbulnya gejala klinik.
Penderita  ini  mengeluh  satu  minggu  sebelum  masuk  rumah  sakit merasa  lemas,  nafsu  makan  kurang,  nyeri  otot  dan  sendi,  serta  badan rasa demam.  Dua hari kemudian mual bertambah keras disertai muntah- muntah, tubuh terasa sangat letih, nyeri perut kanan atas, kencing warna gelap (kemerahan), kulit berwarna kuning dan gangguan tidur.
Keputusan  untuk  merawat  pasien  HBA  adalah  bersifat  individu, seperti pasien usia tua, dengan penyakit penyerta, dan asupan oral yang tidak memadai. Sekitar 70% penderita HBA adalah subklinis atau anikterik hepatitis,  dan  30%nya  berupa  ikterik  hepatitis.  Ikterus  dapat  berlangsung
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
dari  beberapa  hari  sampai  beberapa  bulan,  biasanya  pada  kisaran  2 minggu  sampai  tiga minggu.  Fase penyembuhan  dimulai  dengan adanya resolusi  ikterus  (2).  Sekitar  1%  dari  penderita  HBA  akan  berkembang menjadi gagal hati akut (9).
Gejala utama dari HBA adalah rasa lelah dan lemas, mata kuning, demam,  otot  dan  sendi  terasa nyeri.  Gejala  yang  tidak  umum antara  lain rasa cemas, mudah tersinggung, sakit kepaka, gangguan tidur, perasaan tidak nyaman diperut kanan atas, gatal, mual, diare dan kehilangan nafsu makan (6). Penderita ini indikasi rawatnya adalah adanya muntah-muntah yang  hebat  sehingga  asupan  peroral  tidak  memungkinkan.  Tanda  tanda fisik yang khas HBA diantaranya adalah terdapat berbagai derajat ikterus, hepatomegali ringan dan pembesaran kelenjar limfa (2). Tanda klinis dari penyakit hati akut meliputi penyakit kuning yang timbulnya mendadak, urin berwarna  gelap,  anoreksia,  malaise,  kelelahan  yang  ekstrim  dan  nyeri perut  kanan  atas.  Tanda-tanda  biologis  lain  meliputi  peningkatan urobilinogen  urin  dan  peningkatan  lebih  dari  2.5  kali  batas  atas  dari alanine  aminotransferase  serum.  Kriteria  serologi  infeksi  HBA  adalah HBsAg positif dan IgM anti HBc positif.
Klasifikasi  dari  suspek  HBA:  adalah  jika  kasusnya  memenuhi kriteria  klinis.  Dan  dikatakan  memenuhi  kriteria  diagnosis  HBA:  jika penderita  dengan  suspek  HBA  disertai  dengan  konfirmasi  data laboratorium  (10).  Menurut  asosiasi  hati  Amerika  (AASLD);  pasien  HBA dikatakan derajat berat jika memenuhi 2  dari 3 kriteria sebagai berikut: 1.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Adanya ensefalopati, 2. Bilirubin serum melebihi 10.0 mg/dl, dan 3. Rasio normalisasi  internasional  (INR)  melebihi  1.6.  (11,12,13) .  Diagnosis  HBA pada  penderita  ini  berlandaskan  kriteria  klinik  adanya  rasa  kelelahan, kehilangan  nafsu  makan,  nyeri  otot,  demam,  urin  berwarna  gelap,  nyeri perut  kanan  atas,  pembesaran  hati  (hepatomegali  1  cm  bawah  lengkung iga kanan), ikterus, SGOT 987 U/L, SGPT 1936 U/L, Gamma GT 107 U/L, Fosfatase  Alkali  297  U/L , HBsAg  Reaktif,  Anti-HBc  IgM  Reaktif  (S/CO :12.26). Pasien  ini  didiagnosis  HBA  Berat,  berdasarkan  adanya ensefalopati,  bilirubin  serum  10.8  mg/dL  dan  INR  1.6.  Oleh  karena  awal terjadinya  penularan  pada  penderita  ini  tidak  jelas,  dan  tampilan  klinik penderita kasifikasi Berat. Maka masih perlu di diagnosis Banding dengan Hepatitis B kronik (HBK) eksaserbasi akut.
Diagnosis  HBA  sering  dikelirukan  dengan  eksaserbasi  akut  HBK, karena  secara  sekilas  sulit  untuk  membedakan  kedua  penyakit  tersebut, karena fitur klinis dan profil serologinya serupa. Di daerah endemis tinggi dan  menengah,  eksaserbasi  akut  HBK  diperkirakan  sekitar  50%  kasus didiagnosis  sebagai  infeksi  primer,  termasuk  didalamnya  adalah  sirosis kompensated  yang  sebelumnya  tanpa  gejala.  Sehingga  membedakan HBA dan eksaserbasi akut HBK adalah sangat penting karena terapi anti virus  pada  HBA  tidak  dianjurkan  kecuali  dalam  keadaan  HBA  berat, sedangkan terapi antivirus harus segera diberikan pada eksaserbasi akut HBK.  Oleh  karena  itu,  diperlukan  tes  sederhana,  efektif  dan  teruji  untuk membedakan kedua kondisi ini.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Identifikasi  IgM  anti  HBc  dianggap  diagnostik  HBA,  tetapi  titernya juga dapat meningkat pada eksaserbasi akut HBK. Biasanya titer IgM anti HBc  lebih  tinggi  pada  pasien  dengan  HBA,  dan  titer  diatas  1:1000 ditemukan pada 80% kasus HBA, sedangkan titer IgM anti HBc yang lebih rendah  dari  1  :  1000 ditemukan  pada 70% kasus  eksaserbasi akut  HBK. Pada  pasien  ini  ditemukan  IgM  anti  HBc:  reaktif  (>  1:1000),(  S/CO  : 12.26),  dan  HBV  DNA  7.57  x  10 3 IU/mL.  Pemeriksaan  kombinasi  antara HBV DNA kadar tinggi dan IgM anti HBc titer rendah adalah sensitif untuk mendiagnosis  eksaserbasi  akut  HBK.  Oleh  karena  itu  diusulkan  metode lain yang telah distandarisasi antara laboratorium yang berbeda, sehingga pada  pemeriksaan  IgM  anti  HBc  sebaiknya  disertakan  hasil  dari sampel/cutoff  ratio  (S/CO)  ratio,  dimana  rasio  lebih  dari  10 mengindikasikan  infeksi  akut  (HBA)  sedangkan  (S/CO)  ratio  kurang  dari 10  menunjukkan  infeksi  HBK  (5,6).  Sample/  cutoff  ratio  disebut  sebagai indeks  cutoff  (IC),  tampaknya  lebih  unggul  dari  IgM  anti  HBc  dalam  hal membedakan  antara  HBA  dan  eksaserbasi  akut  HBK(16).  Kadar  HBsAg pada  HBA  umumnya  lebih  dari  10.000  UI/mL  dan  kadarnya  menurun tajam pada fase pemulihan. Pada kasus HBK yang anti HBe positif kadar HBsAg  umumnya  lebih  rendah  dari  10.000  UI/mL,  pada  HBK  dengan HBeAg  positif  kadar  HBsAg  umumnya  melebihi  10.000  UI/mL  (IU/ml  = log10 IU/ml =log10 copies/ml).
Studi  tentang  Aviditas  anti  HBc  dengan  prosedur  eksperimental menunjukkan  bahwa  indeks  aviditas  (avidity  index  atau  AI)  dengan
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
ambang batas 0.7 memiliki manfaat yang baik untuk menyingkirkan HBK, dimana  HBA  menunjukkan  AI  kurang  dari  0.7  (15).  Diagnosis  HBA didasarkan  pada  terdeteksinya  HBsAg  dan  IgM  anti  HBc,  namun  selama fase  akut  juga  akan  terdeteksi  petanda  replikasi  VHB  seperti  HBV  DNA dan HBe Ag (16).

## Tabel 2 Perbedaan pertanda serologi  HBA dengan HBK eksaserbasi Akut(4)
Serological markers Acute infection Chronic exacerbation comments HBeAg - + Not different, and also not helpful in infections with HBeAg- negative strains Anti-HBe - + Low sensitivity and specifity, and also  not  helpful  in  infections  with HBeAg-negative strains Anti-Hbe level, and complexes of HBeAg/ anti- HBe   Not  helpful  in  infections  with HBeAg-negative strains IgM anti-HBc >1:1000 <1:1000 Low  sensitivity  specificity,  NPV and PPV Sample/cutoff ratio for IgM anti-HBc >10 <10 High  sensitivity,  specificity,  NPV and PPV Anti-HBc avidity index <0,7 >0,7 Highsensitivity,  specificity,  NPV and PPV HBsAg   Useful in HBeAg-negative cases HBV-DNA <0,5 pg/mL >0,5 pg/mL Sensitivity = 96% ≤141500 copies/mL ≥141500 copies/mL Specificity = 86%
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Tabel 3 Petanda serologi, HBV DNA, Pasien HBA mutan dan Teori

## HBA
Petanda  IgM  anti  HBc  mungkin  berguna  dalam  dua  situasi:  1. Untuk  membedakan  infeksi  VHB  dengan  hepatitis  karena  penyebab  lain dan  juga  dengan  HBK,  2.  Untuk  mengidentifikasi  hepatitis  B  akut, terutama yang berkembang menjadi fulminan hepatitis B (2). Penderita ini menunjukkan HBeAg Non Reaktif, Anti HBe Reaktif, HBV-DNA (Real Time PCR)  Virus  Terdeteksi  7.57  x  10 3 IU/mL.  Dan  setelah  menyingkirkan kemungkinan  eksaserbasi  akut  HBK,  penderita  didiagnosis  kemungkinan mutan  “precore”  HBA.  Adanya  mutan  “precore”  dan  mutan  “core promoter”,  dapat  dipertimbangkan  pada  individu  dengan  HBeAg  negatif, HBsAg positif, Anti HBe positif, HBV DNA positif dan adanya peningkatan Alanine  aminotransferase  serum  (ALT)  serum  (15,26).  Untuk  identifikasi mutan  “precore”  dan  “core  promoter”  dapat  dibedakan  hanya  dengan pemeriksaan “sequencing”  nukleotid.  Pada  penderita  ini  tidak  dilakukan “sequencing” nukleotid.
Penderita  HBA  yang  menunjukkan  kadar  ALT  lebih  dari  500  IU/L, dan  adanya  mutan “core  promoter”  dan  “precore”  dapat  digunakan sebagai  petunjuk  membedakan  eksaserbasi  akut  HBK  dengan  HBA.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Dimana  VHB  tipe  liar  sekitar  89%  akan  berkembang  menjadi  HBA (19,20).Varian  VHB “precore”  predominan  terjadi  karena  penggantian asam  amino  G  (glysin)  menjadi  A  (Arginine)  pada  A1896,  yang  akan menyebabkan  terjadinya  prematur  stop  kodon  dan  meniadakan  sintesis HBeAg  (21).  Angka  kejadian  Mutasi  G1896A    tinggi  pada  HBA  dan  tidak tergantung  dari  riwayat  infeksinya.  Profil  mutasi  dari  genom  virus  pada HBA adalah rumit terutama pada penderita dengan HBeAg negatif (20,22) dan mutan “precore” lebih sering pada VHB genotip C (23). Penderita ini termasuk VHB genotip C.
Setiap  mutasi  virus  harus  dapat  dikenali  melalui  sel  T  reseptor spesifik,  sehingga  memungkinkan  sistim  imun  tubuh  seseorang  untuk membuat  respon  baru  terhadap  mutan  peptida  virus  dan  mengendalikan replikasinya. Adanya perbedaan distribusi VHB genotip dapat mempengaruhi  terjadinya  mutasi  VHB.  Mutasi  dari  genom  VHB  yang berulang (multiple) akan dapat mengakibatkan terbentuknya virus dengan variasi genetik yang berbeda pada individu yang terinfeksi (quasispesies) ) (24).
Hubungan  antara  mutan  “precore”  dengan  kejadian  hepatitis fulminan  telah  ditemukan  sejak  lama.  Di  jepang  dan  Israel  dilaporkan bahwa  mutan  “precore”  ditemukan  pada  80-100%  penderita  hepatitis  B fulminan,  di  Mesir  dilaporkan  80%,  di  Inggris  dilaporkan  50%,  di  amerika (USA) dilaporkan 10%, di Taiwan dilaporkan 36%.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Perkembangan  VHB  dari  tipe  liar  menjadi  mutan  memerlukan waktu yang panjang. Sehingga mutan “precore” biasanya ditemukan pada hepatitis B kronik, namun terjadinya mutan “precore” pada hepatitis B akut masih belum jelas.
A danya HBA, mutan “precore” pada penderita ini, kemungkinan virus yang ditularkan sejak awal adalah virus mutan atau “non wild”. Diagnosis pasti sumber  penularan adalah  dengan  “sequencing”  nukleotid  pada  daerah yang sangat rentan (hypervulnerable).
Peran dari mutan “precore” pada patogenesis hepatitis B fulminan didukung  oleh  adanya  kesamaan  virus  antara  penular  dan  yang  tertular (recipient).(25). Tampaknya pada pasien ini tertular sejak awal oleh varian hepatitis  B  (mutan  “precore”),  meskipun  kemungkinan  terjadinya  mutan “precore” setelah tertular belum bisa disingkirkan.
Tingginya prevalensi mutan “precore” pada hepatitis B akut terkait erat dengan tingginya prevalensi mutan “precore” pada karier hepatitis B kronik  di  daerah  endemis.  Kejadian  hepatitis  B  fulminan  dihubungkan dengan  ada nya  mutasi  yang  multipel  pada  (“precore  dan  basic  core promoter”) terutama pada genotip C. Mutasi tripel (1753/1762/1764) pada genotip C dikaitkan dengan terjadinya hepatitis B akut yang berat (25).
Pada  penderita  ini  diduga  tertular  oleh  virus  hepatitis  B  mutan “precore”  karena  pada  salah  satu  partnernya  (yang  merupakan  karier VHB) ditemukan juga HBs Ag positif, HBeAg negatif, anti HBe positif, HBV DNA 9.02 x 10^2 dan transaminase yang normal.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Konsekwensi  penting  dari  adanya  mutasi  VHB  adalah  merupakan mekanisme pertahanan virus untuk melepaskan diri dari respon imun dan resisten terhadap analog nukleosid yang merupakan “reverse
transcriptase  inhibitor ”  (26).  Penderita  ini  adalah  HBA  mutan  “precore” dengan manifestasi Berat. Untuk kepentingan memprediksi perkembangan  kearah  perburukan  klinik  menjadi  gagal  hati  akut  yang memerlukan terapi transplantasi hati dan untuk kepentingan memprediksi prognosis, maka dilakukan pemeriksaan genotip dengan hasil Genotip C. Dimana VHB Genotip C sangat berkaitan dengan tingginya risiko menjadi karsinoma hepatoseluler (HCC), kecenderung untuk berkembang menjadi fibrosis hati yang luas, dan sirosis hati (27,28,29).
Sebagian besar HBA infeksinya sembuh secara spontan, sehingga pengobatan  dengan  anti  VHB  oral  tidak  diperlukan.  Namun  penggunaan obat  anti  VHB  oral  masih  diindikasikan  pada  kelompok  pasien  khusus. Terapi  anti  virus  oral  tidak  diindikasikan  pada  semua  HBA  namun  hanya direkomendasi pada keadaan tertentu seperti : (i) pasien dengan fulminan hepatitis B, (ii) HBA berat, (iii) ikterus persisten (bilirubin total lebih dari 10 mg/dl) selama lebih dari 4 minggu, (iv) Pasien yang
“immunocompromised”, ko infeksi dengan hepatitis C atau hepatitis D dan pada  pasien  yang  juga  menderita  penyakit  hati  tertentu  yang  sudah  ada sebelumnya  (2).  Asosiati  hati  di  Jerman  (GAHB)  merekomendasi  untuk memberikan  terapi  AN  untuk  HBA  jika  terjadi  pemanjangan  waktu protrombin (30).
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Tujuan  terapi  pada  HBA  adalah  menurunkan  tingkat  viremia  atau menurunkan  jumlah  virus  dan  berupaya  memperbaiki  disfungsi  hati  (31). Indikasi lain untuk memberikan terapi anti virus pada HBA adalah adanya komplikasi  ekstrahepatik  seperti  periarteriris  nodosa,  juga  pada  individu yang  immunocompromised  misalnya  mereka  yang  dengan  gagal  ginjal khronik  (6).  Namun  belum  ada  konsensus  pasien  mana  yang  di  terapi. Tetapi  bebepa  studi  telah  membahas  tentang  manfaat  terapi  anti  virus selama infeksi akut (2). Asosiasi hati tingkat internasional (AASLD, EASL dan  APASL)  tidak  merekomendasi  untuk  pemeriksaan  VHB  genotipe sebelum  memberikan  terapi  antvirus,  namun  dampak  pemeriksaan  VHB genotipe dalam memprediksi respon terapi interferon dan analog nuklesid sudah semakin diakui (27).
Asosiasi Amerika untuk studi penyakit hati (AASLD)
merekomendasikan  untuk  memberikan  terapi  anti  virus  pada  HBA  berat dan fulminan hepatitis B dengan durasi pengobatan yang singkat (11,32). Lamanya  terapi  anti  virus  pada  HBA  belum  ditetapkan.  Entecavir dihentikan  setelah  terjadi  serokonversi  terbentuknya  anti  HBs,  namun belum  ada  kesepakatan  dan  masih  kontraversi.  Pedoman  EASL merekomendasikan  terapi  anti  virus  diberhentikan  3  bulan  setelah munculnya anti-HBs, sementara pedoman dari AASLD
merekomendasikan  terapi  anti  virus  diberhentikan  sampai  hilangnya HBsAg  (2,11).  Waktu  yang  optimal  dan  durasi  terapi  antivirus  adalah individual  dengan  mempertimbangkan  faktor  virus  dan  faktor  penderita
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
(16).  Terapi  analog  nukleosida  untuk  HBA  adalah  aman  dan  kerjanya cepat, durasi terapinya singkat (13).
Analog  Nukleosida  (AN)  adalah  merupakan  inhibitor  kompetitif pada  VHB  polimerase.  Karena  strukturnya mirip  dengan  nukleosid alami, maka agen ini dapat berintegrasi dengan DNA selama terjadinya replikasi virus,  dan  selanjutnya  menyebabkan  terhambatnya  replikasi  VHB  (24). Menunjukkan  bahwa  AN  adalah  menjanjikan  dan  harus  dipertimbangkan penggunaannya pada HBA tertentu (33).
Penggunaan  AN  dapat  mencegah  perkembangan  HBA  berat menjadi fulminan dan mencegah perkembangan menjadi HBK, dan harus dipertimbangkan  penggunaannya  pada  pasien  tertentu  (34).  Terapi  AN untuk  HBA fulminan dapat  menyelamatkan pasien dengan meningkatkan kemungkinan  terjadinya  pemulihan  spontan  tanpa  transplantasi  hati.  Dan diyakini  bahwa  terapi  anti  virus  pada  HBA  berat  adalah  tidak membahayakan  (35).  Studi  menggunakan  AN  pada  ancaman  gagal  hati akut  menemukan  bahwa  kadar  HBV  DNA  dengan  cepat  tidak  terdeteksi, dan  tes  fungsi  hati  menjadi  normal  dalam  1  bulan  (36),  studi  lain menemukan Normalisasi dari aminotransferase terjadi setelah 5.5 minggu dan  bilirubin  setelah  3  minggu,  dan  HBV  DNA  tidak  terdeteksi  dalam waktu  3  bulan.  Penggunaan  anti  virus  secara  dini  akan  memperbaiki gejala  klinis  dan  biokimia,  yang  mengarahkan  ke  percepatan penyembuhan dan pemulihan yang lengkap (32).
Entecavir  adalah  analog  guanosin  karboksilat  yang  mengalami
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
fosforilasi  intraseluler  menjadi  metabolit  aktif  5-trifosfat,  dan  selanjutnya akan  bersaing  dengan  substrat  deoksiguanosin  trifosfat  alami  dan menghambat  HBV  DNA  polimerase.  Entecavir  memliki  kelebihan kemampuan high barrier resistance (hambatan tinggi terhadap resistensi), sehingga jarang dilaporkan terjadinya resistensi obat. Entecavir dikatakan mempunyai  kemampuan  high  genetic  barrier  karena  untuk  terjadinya resistensi memerlukan tiga jenis mutasi virus (8). Dosis entecavir 1 mg per hari  dapat  menyebabkan  normalisasi  waktu  protrombin  dalam  1-18  hari setelah  terapi,  ALT  dan  bilirubin  menjadi  normal  dalam  waktu  3  bulan. Terapi anti virus adalah sangat  penting jika terdapat  pemanjangan waktu protrombin. Walaupun  demikian,  terapi  dengan  NA  yang  kuat  untuk  VHB juga  dapat  menyebabkan  terjadinya  kerusakan  hati  karena  Obat/drug induced  liver  injury  (DILI)  dan  asidosis  laktat,  walaupun  hal  ini  sangat jarang terjadi.
Penderita  ini  diputuskan  untuk  diberikan  Entecavir  1  mg/  hari, dengan indikasi HBA Berat, namun setelah 1 bulan bulan mendapat terapi entecavir timbul kulit kemerahan kemudian ada yang berbentuk papula di tangan  dan  kaki,  dan  tidak  merasa  gatal.  Setelah  berkonsultasi  dengan Bagian  Kulit,  kemudian  di  diagnosis  akrodermatitis  papula  (sindroma Gianotti-Crosti)  dan  diagnosis  banding    allergi  obat.  Penderita  menolak dilakukan  biopsi  kulit  untuk  menyingkirkan  kemungkinan  vaskulitis (poliarteritis  nodosa),  dan  diputuskan  untuk  melanjutkan  terapi  entecavir.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
Setelah  3  hari  papula  pecah,  terbentuk  krusta  hari  kelima,  dan effluorosensi kulit hilang setelah 14 hari.
Manifestasi  ekstrahepatik  dari  infeksi  virus  hepatitis  B  adalah sekitar  1 –10%,  meliputi  sindroma  yang  menyerupai  “serum-sickness”, poliarteritis nodosa, glomerulonephritis membranosa, papula akrodermatitis  (Gianotti-Crosti  syndrome).  Namun  patogenesisnya  belum jelas,  diduga  peran  dari  kompleks-imun  pada  cedera  hati  akibat  kadar HBV  DNA  yang  sangat  tinggi  (37). Poliarteritis  nodosa  kebanyakan ditemukan pada Infeksi VHB mutan “precore” (38). Akrodermatitis papula jarang  ditemukan  pada  usia  dewasa,  dengan  lesi  kulit  berupa  papula, eritema,  dan  tidak  gatal,  yang  biasanya  terdapat  pada  ekstremitas  atas dan  bawah.  Gejala  klinis  tersebut  berlangsung  sekitar  15-20  hari  setelah timbulnya  ikterus  pada  HBA.  Selain  papula  pada  ektremitas  juga ditemukan adanya hepatomegali dan limfadenopati (37).
Alasan  lain  untuk  memberikan  terapi  anti  virus  pada  HBA  adalah tingkat  harapan  hidupnya  yang  sangat  baik  (rata  rata  tingkat kelangsungan hidup hampir 80%) pada pasien yang mendapat terapi AN sedangkan yang tidak mendapat terapi AN outcome nya masih ada yang buruk (39).
Tenofovir,  entecavir  dan  telbivudin  dapat  diterima  sebagai monoterapi karena durasi pengobatannya pendek, dan pengobatan dapat dihentikan  jika  kondisi  klinis  membaik  dan  HBs  Ag  telah  tidak  terdeteksi (2). Pemeriksaan  Serologi  VHB  seperti  HBs  Ag,  HBeAg,  dan  Anti  Hbe,
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
diperiksa  pada  awal  dan  setiap  3  bulan,  titer  anti  HBs  diperiksa  pada  6 dan  12  bulan.  Pemeriksaan  HBV  DNA  kwantitatif  dilakukan  pada  hari  0 dan 4, kemudian setiap minggu pada minggu I-IV,  setiap bulan selama 2 bulan, dan kemudian setiap 3 bulan selama 12 bulan (35). Pada penderita ini  dilakukan  pemantauan  HBsAg,  Anti  HBs,  HBV  DNA  setelah  3  bulan terapi entecavir, dengan hasil HBV DNA tidak terdeteksi, HBs Ag negatif, dan  anti  HBs  positif  (10  UI/mL).  Kemudian  diputuskan  untuk menghentikan terapi entecavir.
Hepatitis  B  akut  masih  merupakan  penyebab  kematian,  laporan terbaru dari hepatitis B di Jerman dilaporkan 0.4%, sedangkan di Jepang tingkat kematian karena hepatitis akut adalah lebih tinggi (4%) diantaranya adalah  52.8%  karena  fulminan  hepatitis  dan  1%  karena  tanpa  fulminan hepatitis.  Dengan  demikian,  dapat  menjadi  alasan  yang  baik  untuk mengobati  HBA  dengan  AN (39).  Gagal  hati  akut  karena  infeksi  VHB tingkat  kematiannya  sangat  tinggi  (80%)  (11).  Terapi  AN  dapat mengurangi risiko terjadinya komplikasi yang fatal (32,39).

## Simpulan
Diagnosis  HBA  harus  dibuat  secara  cermat,  karena  tidak  selalu dapat  menentukan  waktu  awal  terjadinya  transmisi  virus  hepatitis  B. Biasanya  HBA  pada  usia  dewasa  dapat  sembuh  secara  spontan,  tetapi pada  kasus  terinfeksi  oleh  VHB  mutan,  adanya  ko  infeksi  (virus  hepatitis C, virus hepatitis D, dan HIV), pada keadaan imun inkompeten,  genotipe D  dapat  berkembang  menjadi  HBA  berat  (hepatitis  fulminan),  bahkan
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
terjadi gagal hati akut dengan prognosis yang buruk.
Terapi  entecavir  pada  HBA  Berat  adalah  aman,  memberikan perbaikan klinik, disertai kliren HBV DNA dan terjadi serokonversi anti HBs secara cepat.

## Daftar Pustaka
1.  Ciupe  SM,  Ribeiro  RM,  Nelson  PW,  and  Perelson,  AS.  Modeling the  mechanisms  of  acute  hepatitis  B  virus  infection.  J  Theor  Biol 2007 July 7; 247(1): 23 –35
2.  Jindal A, Kumar K, and Sarin SK. Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B. Liver International 2013; 33(1) :164- 175
3.  Thomas G.F,  Recent advances in the molecular biology of hepatitis B virus: mutant virus and the host response. Gut 1993; 34: 1-3
4.  Yuki  N,  Nagaoka  T,  Yamashiro  M,  Mochizuki  K,  Kaneko  A, Yamamoto K, Omura K, Hikiji K, and Kato M. Long-Term Histologic and  Virologic  Outcomes  of  Acute  Self-Limited  Hepatitis  B. Hepatology 2003;37:1172-1179
5.  Harroch  EO,  Levy  L,  and  Chetrit  EB.  Acute  hepatitis  B  or exacerbation  of  chronic  hepatitis  B-that  is  the  question.  World  J Gastroenterol 2008; 14(46): 7133-7137
6.  Heathcote  J,    Chair  (IASL),  Elewaut  A  (WGO),  Fedail  S  (WGO), Gangl  A  (WHO),  Hamid  (WGO),  Shah  M  (WGO),  Lavanchy  D (WHO), Liu W (WGO), Krabshuis K (WGO). Management of acute viral hepatitis. WGO Practice Guidelines Acute viral hepatitis 2003. World Gastroenterology Organisation, 2007: 1- 23
7.  Guirgis  BS, Abbas  RO,  and  Azzazy  HM  Hepatitis  B  virus genotyping:  current  methods and clinical implications. International Journal of Infectious Diseases 2010;14: e941 –e953
8.  Fung  J,  Lai  CL,  Seto  WK  and  Yuen  MF.  Nucleoside/nucleotide analogues  in  the  treatment  of  chronic  hepatitis  B.  J  Antimicrob Chemother 2011; 66: 2715 –2725
9.  Choi  HJ,  Ko  SY,  Choe  WH,  Seo  YS,  Kim  JH,  Byun,  KS,  Kim  YS, Kim SU, Baik SK, Cheong JY, Kim TY, Kwon OS, Kim JH, Lee CH and Kwon SY. Clinical features of acute viral hepatitis B in Korea: a multi-center study. The Korean Journal of Hepatology 2011;17:307- 312
10. World  Health  Organization  recommended  surveillance  standard. second edition 1999 : 1-153
11. Socio GV, Sgrelli A, Tosti A and Baldelli F. Severe Acute Hepatitis
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## CASE REPORT
B Treated With Entecavir. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011; 3 :1- 4.
12. Kumar M,. Sarin SK, Sharma BC. Department of Gastroenterology. Hepatology 2007;46(2):607-608
13. Lok  AS  and  McMahon  BJ.  AASLD  Practice  Guidelines ; Chronic
Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50(3): 661-662
14. Maruyama T, Scodel F, Iino S, Koike K, Yasuda K, Peterson D and Milich DR. Distinguishing Between Acute and Symptomatic Chronic Hepatitis B Virus Infection. Gastroenterology 1 9 9 4 ; 1 0 6 : 1 0 0 6 - 1 0 1 5.
15. Rodella A , Galli  C , Terlenghi  L , Perandin  F , Bonfanti  C , Manca  N . Quantitative  analysis  of  HBsAg,  IgM  anti-HBc  and anti-HBc avidity in acute and chronic hepatitis B. J Clin Virol 2006;37(3):206-212.
16. Mastroianni  CM,  Lichtner  M,  Citton  R,  Borgo  CD,  Rago  A,  Martini H, Cimino C, Vullo V. Current trends in management of hepatitis B virus reactivation in the biologic therapy era. World J Gastroenterol 2011; 17(34): 3881-3887
17. Balistreri WF. Precore and Core Promoter Mutations in Hepatitis B Virus Infection. Medscape Gastroenterology 2005;7(2): 1-2
18. Pan PQ and Zhang JX. Natural History and Clinical Consequences of Hepatitis B Virus Infection Int. J. Med. Sci 2005; 2(1):36-40
19. Kusumoto  K,  Yatsuhashi  H,  Nakao  R,  Hamada  R,  Fukuda  M, Tamada Y, Taura N, Komori A, Daikoku M, Hamasaki K, Nakao K, Ishibashi  H,  Miyakawa  Y,  Eguchi  Y.  Detection  of  HBV  core promoter and  precore mutations  helps  distinguish  flares of  chronic hepatitis  from  acute  hepatitis  B.  Detection  of  HBV  core  promoter and  precore  mutations  helps  distinguish  flares  of  chronic  hepatitis from acute hepatitis B. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2008;23(5):790-793.
20. Hakami  A,  Ali  A  and  Hakami  A.  Effects  of  Hepatitis  B  Virus Mutations on its Replication and Liver Disease Severity. The Open Virology Journal 2013; 7: 12-18.
21. Utama A, Siburian MD,  Purwantomo S, Bayu MD, Intan, Kurniasih TS,  Gani  RA,  Achwan  WA,  Arnelis,  Lelosutan  SA,  Lukito  B, Harmono  T,  Zubir  N,  Julius,  Soemohardjo  S,  Lesmana  LA, Sulaiman  A,  Tai  S.  Association  of  core  promoter  mutations  of hepatitis B virus and viral load is different in HBeAg (+) and HBeAg (-) patients.World J Gastroenterol. 2011; 17(6): 708-716
22. Zhang D, Ma S, Zhang X, Zhao H, Ding H, Zeng C. Prevalent HBV point mutations and mutation combinations at BCP/preC region and their  association  with  liver  disease  progression.  BMC  Infectious Diseases 2010; 10:271.
23. Alfaresi M, Elkoush A, Alshehhi H, Alzaabi A, and Islam A. Hepatitis B  virus  genotypes  and  precore and  core mutants  in  UAE  patients. Virology Journal 2010; 7:160
24. Baumert TF, Thimme R, Weizsäcker FZ.  Pathogenesis of hepatitis
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023 CASE REPORT
B virus infection. World J Gastroenterol 2007; 13(1): 82-90.
25. Chu CM, Yeh CT, Chiu CT, Sheen IS, Liaw YF. Precore Mutant of Hepatitis  B  Virus  Prevails  in  Acute  and  Chronic  Infections  in  an Area  in  Which  Hepatitis  B  Is  Endemic.  Journal  of  Clinical Microbiology 1996;34(7): 1815-1818.
26. Whalley  SA,  Murray  JM,  Brown  D,  Webster  GJ,  Emery  VC, Dusheiko GM, and Perelson AS. Kinetics of Acute Hepatitis B Virus Infection  in  Humans.The  Journal  of  Experimental  Medicine 2001;193: 847 –853
27. Lin  CL  and  Kao  JH.  The  clinical  implications  of  hepatitis  B  virus genotype:  Recent  advances.  Journal  of  Gastroenterology  and Hepatology 2011; 26(1): 123 –130
28. Kao  JH,  Chen  PJ,  Lai  MY,  and  Chen  DS.  Genotypes  and  Clinical Phenotypes of Hepatitis B Virus in Patients with Chronic Hepatitis B Virus  Infection.  Journal  Of  Clinical  Microbiology  2002;40:  1207 – 1209
29. Shia  M,  Zhanga  Y,  Zhangb  J,  Liua  W,  Xinga  L.  Hepatitis  B  virus genotypes,  precore  mutations,  and  basal  core  promoter  mutations in  HBV-infected  Chinese  patients  with  persistently  normal  alanine aminotransferase and low serum HBV-DNA levels. Braz J Infect Dis 2012;16(1):52-56
30. Girke  J,  Wedemeyer  H,  Wiegand  P,  Manns  MP,  Tillmann.  HL. Acute  hepatitis  B:  is  antiviral  therapy  necessary?  Two  illustrative case reports. Dtsch med Wochenschr 2008; 133(22): 1178-1182
31. Ganem  D,  and  Prince  AM.  Hepatitis  B  Virus  Infection;  Natural History  and  Clinical  Consequences.N  Engl  J  Med  2004;350:1118- 29
32. Lisotti  A,  Azzaroli  F,  Buonfiglioli  F,  Montagnani  M,  Alessandrelli  F, Mazzella  G.  Lamivudine  treatment  for  severe  acute  HBV hepatitis. Int. J. Med. Sci 2008;5(6):309-312
33. Reshef  R,  Sbeit  W,  Kaspa  RT.  Lamivudine  in  the  Treatment  of Acute  Hepatitis  B.  The  New  England  Journal  of  Medicine 2000;343(15):1123-1124
34. Weiss HS,  Ari ZB, Sikuler E, Zuckerman E, Sbeit W, Ackerman Z,
Safadi  R,  Lurie  Y,  Rosner  G,  Kaspa  RT,  Reshef  R.  Lamivudine treatment  for  acute  severe  hepatitis  B:  a  pilot  study.  Liver International 2004;24:547-551
35. Kumar BM, Satapathy S, Monga RK.  Das S. Hissar C. Pande BC. Sharma,  and  Sarin  SK.  A  Randomized  Controlled  Trial  of Lamivudine to Treat Acute Hepatitis. Hepatology 2007;45:97-101 36. Torii  N , Hasegawa  K , Ogawa  M , Hashimo  E , Hayashi  N . Effectiveness  and  long-term  outcome  of  lamivudine  therapy  for acute hepatitis B. Hepatol Res 2002 Sep;24(1):34
37. Liang  TJ.  Hepatitis  B:  The  Virus  and  Disease.  Hepatology  2009; 49(5): S13 –S21
38. Miguelez  M,  Bueno  J,  Laynez  P.  Polyarteritis  nodosa  associated
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
with  precore  mutant  hepatitis  B  virus  infection.  New  Engl  J  Med 2001;334 : 173-174
39. Tillmann  HL,  Zachou  K  and  Dalekos  GN.  Management  of  severe acute  to  fulminant  hepatitis  B:  to  treat  or  not  to  treat  or  when  to treat? Liver International 2012;32(4) :544-553