## Swiss‐Cheese Model Kausalitas Efek Samping Obat: Laporan Kasus Perdarahan Saluran Cerna Pada Penggunaan Obat Herbal
Jefman Efendi Marzuki HY 1 *, Glorianna Christy 2 , Nyimas Maida Shofa 3
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Surabaya, Surabaya‐Indonesia
2 Program Pendidikan Dokter, Universitas Surabaya, Surabaya‐Indonesia
3 Rumah Sakit Ibnu Sina, Gresik‐Indonesia * corresponding author:  jefmanem@staff.ubaya.ac.id
Abstract — Pharmacovigilance  is  a  process  to  identify,  evaluating,  comprehending,  and  avoiding  harmful  drug  or  treatment‐ related events. Unfortunately, Indonesia still has a relatively low rate of reporting adverse drug reactions (ADR), including those caused  by  herbal  medications.  Lack  of  information  is  one  factor  contributing  to  this,  among  others  being  ignorance  and  lack  of awareness. The Swiss‐cheese model is a risk analysis approach that can be used to examine variables that could contribute to the occurrence of adverse drug reactions. A woman, 72, was checked into the hospital after complaining of melena. The patient had previously used herbal product that containing of Retrofracti fructus, Languatis rhizoma, Piperis nigri fructus, Blumeae folium, and Orthosiphonis  folium,  patient  also  consume  herbs  that  made  from  lemongrass  (Cymbopogon  citratus)  dan  turmeric  (Curcuma longa).  Some  herbs  may  have  an  impact  on  the  cyclooxygenase  (COX)  system,  raising  the  danger  of  gastrointestinal  problems including  bleeding.  Diverse  patient  comorbidities  may  potentiate  adverse  drug  reactions,  necessitating  careful  monitoring  of medication side effects, encompassing both pharmaceutical and herbal remedies. Swiss‐cheese model is an approach that can be used to analyze factors that can contribute to adverse drug event. Naranjo and WHO‐UMC were used in the causality analysis.
Keywords: herbs; adverse drug reaction, gastrointestinal bleeding, patient safety, pharmacovigilans
Abstrak —Farmakovigilans  merupakan  kegiatan  ditujukan  sebagai  upaya  mendeteksi,  menilai,  memahami,  dan  mencegah kejadian yang merugikan akibat obat ataupun produk pengobatan. Sayangnya pelaporan efek samping obat (ESO) termasuk obat herbal  masih  sangat  rendah  di  Indonesia.  Hal  ini  dapat  diakibatkan  oleh  kurangnya  pengetahuan  dan  perhatian,  salah  satunya akibat  kurangnya  data. Swiss‐cheese  model adalah  pendekatan  analisis  risiko  yang  dapat  digunakan  untuk  menganalisis  faktor‐ faktor yang dapat berkontribusi terhadap kejadian ESO. Seorang wanita 72 tahun masuk ke rumah sakit dengan keluhan melena. Pasien memiliki riwayat penggunaan produk herbal yang mengandung Retrofracti fructus, Languatis rhizoma, Piperis nigri fructus, Blumeae  folium,  Orthosiphonis  folium ,  serta  memiliki  riwayat  mengonsumsi  jamu  serai  ( Cymbopogon  citratus )  dan  kunyit ( Curcuma  longa ).  Beberapa  herbal  memiliki  potensi  mempengaruhi  sistem  siklooksigenase  (COX),  sehingga  meningkatkan  risiko terjadinya gangguan pada saluran cerna seperti perdarahan. Serangkaian kondisi pasien dapat meningkatkan risiko terjadinya efek samping  obat,  sehingga  perlunya  perhatian  terhadap  efek  samping  obat  termasuk  obat  herbal.  Pemodelan Swiss‐cheese merupakan suatu pendekatan yang dapat digunakan untuk menganalisis faktor‐faktor yang dapat berkontribusi terhadap kejadian ESO.  Analisis  kausalitas  dilakukan  dengan  menggunakan WHO‐UMC dan  Naranjo.  Hal  ini  ditujukan  sebagai  upaya  peningkatan pelayanan kesehatan yang aman bagi pasien.
Kata kunci: obat herbal, efek samping, perdarahan saluran cerna, keamanan pasien, farmakovigilans

## PENDAHULUAN
Secara  global,  mayoritas  anggota  WHO  melaporkan  penggunaan  obat  herbal  di negaranya, termasuk Indonesia [1]. Berdasarkan data Riskesdas tahun 2018, penggunaan obat herbal dilaporkan berkisar antara  12,9‐31,4% [2]. Sebagai bagian dari farmakovigilans, Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM) telah berupaya meregulasi obat herbal [3]. Kegiatan ini  ditujukan  sebagai  upaya  mendeteksi,  menilai,  memahami,  dan  mencegah  kejadian  yang merugikan akibat obat ataupun produk pengobatan [4].
Kegiatan  farmakovigilans  membutuhkan  peran  aktif  tenaga  kesehatan  untuk melaporkan  efek  samping  obat  (ESO),  termasuk  obat  herbal  [3].  Sayangnya,  pelaporan  ESO masih sangat rendah di Indonesia [5]. Sebuah kajian sistematik melaporkan bahwa rendahnya pelaporan ESO dapat diakibatkan oleh kurangnya pengetahuan dan kurangnya awareness [6]. Di  sisi  lain,  kesalahpahaman  aspek  keamanan  obat  herbal  dengan  prasangka  bahwa  obat herbal lebih aman juga berkontribusi terhadap kurangnya perhatian terhadap keamanan obat

## Case Report
herbal  [7,  8].  Hal  ini  dapat  berakibat  terhadap  kurangnya  data  keamanan  obat  herbal  [6,  8]. Lebih  lanjut,  seringkali  ESO  terjadi  akibat  adanya  beberapa  faktor  predisposisi  lainnya  yang memungkinkan terjadinya ESO. Pemodelan Swiss‐cheese dapat membantu untuk menganalisis faktor‐faktor predisposisi yang berkontribusi terhadap kejadian ESO [9].
Laporan  kasus  ini  bertujuan  untuk  memberikan  informasi  terkait  kejadian  efek samping yang diakibatkan oleh obat herbal, sehingga masyarakat khususnya tenaga kesehatan menjadi lebih aware serta memberikan pengetahuan efek samping akibat obat herbal.

## KASUS
Seorang wanita, 72 tahun, masuk ke rumah sakit (RS) dengan keluhan melena. Keluhan dialami  sejak  satu  hari  sebelum  masuk  rumah  sakit  (RS).  Frekuensi  melena  sebanyak  >5  kali. Pasien juga mengeluhkan adanya muntah hematemesis sebanyak 1 kali. Keluhan disertai nyeri perut, serta mual. Pasien mengalami penurunan nafsu makan sejak tiga hari yang lalu. Pasien memiliki  riwayat diabetes  mellitus dan osteoartritis .  Pasien  tidak  rutin  minum  obat antidiabetes  (OAD) dan obat  antinyeri, namun  pasien rutin mengonsumsi produk jamu pegal linu  setiap  nyeri  sendi  sejak  beberapa  bulan  sebelum  masuk  RS.  Produk  jamu  tersebut merupakan  produk  yang  isinya  mengandung Retrofracti  fructus,  Languatis  rhizoma,  Piperis nigri  fructus,  Blumeae  folium,  Orthosiphonis  folium .  Selain  itu,  pasien  juga  melaporkan mengonsumsi jamu serai ( Cymbopogon citratus ) dan kunyit ( Curcuma longa ) sebelum adanya keluhan mual. Pasien tidak memiliki riwayat penyakit lain sebelumnya.
Pada  pemeriksaan  fisik  ditemukan  adanya  anemis  dan  nyeri  tekan  epigastrium.  Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb 6,49 g/dL, MCV 75 fl, MCH 24, eritrosit 2,67x106/uL, AST 13,6 U/L, ALT 11,7 U/L, glukosa darah sewaktu 120 mg/dL, kreatinin 1,04 mg/dL, BUN 41 mg/dL, natrium 138 mmol/L, dan kalium 4,1 mmol/L. Pasien diberikan pantoprazole 40 mg/12 jam,  sukralfat  1,5  gram/8  jam,  asam  traneksamat  500  mg/8  jam,  vitamin  K  1  ampul/8  jam, ondansetron  8  mg/8 jam,  insulin  10 IU, dan transfusi PRC  2  kantong. Pasien  diketahui  masih mengalami melena dalam dua hari perawatan, namun sudah mengalami penurunan frekuensi hingga  akhirnya  pada  hari  ke‐3  pasien  sudah  tidak  mengalami  melena  lagi  dan  kemudian pulang pada hari ke‐5 perawatan.

## DISKUSI
Perdarahan  saluran  cerna  dapat  diakibatkan  oleh  beberapa  etiologi,  salah  satunya akibat  obat  [10].  Pada  pasien  ini  diketahui  adanya  riwayat  nyeri  sendi  sehingga  pasien  rutin mengonsumsi jamu pegal linu serta tidak memiliki riwayat penyakit lain selain diabetes. Obat herbal  yang  dikonsumsi  pasien  merupakan  obat  herbal  yang  terdaftar  sebagai  Jamu  di Indonesia  [11].  Data  keamanan  obat  herbal  ini  didasarkan  pada  hanya  berdasarkan pengalaman empiris [12].
Salah  satu  bahan  yang  terkandung  dalam  produk  herbal  yang  digunakan  pasien adalah Languatis rhizoma . Beberapa produk yang juga mengandung bahan ini diklaim sebagai analgesik  [13].    Klaim  ini  didukung  dengan  penelitian  pada  tikus  dengan  produk  yang mengandung Languatis  rhizoma yang  diketahui  dapat  menghasilkan  efek  analgesik  [14,  15]. Salah satu potensi efek analgesik dapat diperoleh melalui inhibisi sistem siklooksigenase (COX), yang  efeknya  dapat  berakibat  pada  inhibisi  agregrasi  platelet  sehingga  meningkatkan  risiko perdarahan terutama pada geriatri [16].
Pasien ini juga diketahui memiliki riwayat penggunaan Curcuma longa yang diketahui memiliki efek antiinflamasi dan antiplatelet [17, 18]. Berdasarkan studi in‐vitro, Curcumin yang merupakan  komponen  utama Curcuma  longa memiliki  efek  antiplatelet  melalui  inhibisi metabolisme  asam  arakidonat  dan  sintesis thromboxane‐A2 (TXA2)  [18,  19].    Potensi  herbal untuk mengganggu hemostasis tidak hanya dapat terjadi melalui sistem COX, melainkan juga dapat terjadi melalui gangguan pada kaskade koagulasi dan fibrinolisis [17]. Walaupun belum didapatkan  data  terkait  efek  komponen  herbal  yang  digunakan  pasien  terhadap  sistem koagulasi  dan  fibrinolisis,  akan  tetapi  efek  ini  tidak  dapat  disingkirkan  begitu  saja.  Hal  ini
dikarenakan  masih  kurangnya  data  keamanan  herbal  yang  diteliti  [8].  Lebih  lanjut,  masih mungkin suatu efek produk herbal dihasilkan akibat kombinasi herbal [20].
Gambar 1. Pemodelan Swiss‐Cheese pada pasien.

## Tabel 1

## Analisis Kausalitas WHO‐UMC
Kategori Hubungan Waktu Penyebab lain Dechallange Rechallange Certain Ya Ya Ya Ya Probable Ya Ya Ya Tidak Possible Ya Tidak Tidak Tidak Unlikely Tidak Tidak Tidak Tidak
Kondisi pasien  ini  dapat  diakibatkan  oleh  serangkaian keadaan  atau dikenal  dengan fenomena  “ Swiss‐cheese ”  [9].  Keadaan‐keadaan  tersebut  dapat  berkontribusi  terhadap kejadian  perdarahan  saluran  cerna  pada  pasien  ( Gambar  1 ).  Pertama,  pasien  merupakan pasien  geriatri.  Perubahan  fisiologis  menyebabkan  perubahan  pertahanan  mukosa  lambung pada populasi geriatri [21, 22]. Kedua, kondisi pasien yang mengalami penurunan nafsu makan dapat  berakibat  pada  kurangnya  asupan  makanan.  Pola  makan  yang  tidak  teratur  dapat berisiko  menyebabkan  masalah  pada  saluran  cerna  bagian  atas  [23–25].  Ketiga,  adanya komorbid  diabetes  pada  pasien  juga  dapat  berperan  sebagai  salah  satu  faktor  terhadap kejadian perdarahan saluran cerna.
Studi  yang  dilakukan  oleh  Faigel  dkk  menunjukkan  bahwa  adanya  hubungan  antara peningkatan  kadar  gula  darah  dan  peningkatan  kreatinin  [26].  Manifestasi  gastrointestinal pada  pasien  diabetes  dapat  diakibatkan  oleh  beberapa  hal  seperti  neuropati  sistem  otonom lambung [27], terganggunya fungsi sel Cajal [28], dan dilatasi lambung [29]. Keempat, adanya penggunaan herbal dengan potensi mempengaruhi sistem COX meningkatkan risiko terjadinya perdarahan  saluran  cerna  pada  pasien.  Hal  ini  sejalan  dengan  studi  oleh  Kim  dkk,  pasien geriatri dengan diabetes dan menggunakan analgesik memiliki risiko yang lebih besar terhadap kejadian perdarahan saluran cerna [30].
Penulis  dan  tim  melakukan  analisis  Naranjo  untuk  kondisi  pasien  tersebut,  dan didapatkan  bahwa  kondisi  pasien  dapat  diakibatkan  oleh  penggunaan  obat  herbal  yaitu dengan  skor  5  ( probable ).  Hasil  ini  didapatkan  dengan  data onset kejadian  dengan  waktu pemberian  berhubungan  (2  poin),  ESO  yang  diperkirakan  membaik  setelah  pasien menghentikan  obat  dan  mendapatkan  tata  laksana  (1  poin),  yang  kemungkinan  tidak didapatkan  adanya  penyebab  lain  yang  menyebabkan  kondisi  pasien  (2).  Analisis  Naranjo adalah salah satu metode untuk melakukan analisis kausalitas efek samping obat [31]. Sejalan dengan  analisis  kausalitas  WHO‐UMC,  yang  juga  masuk  ke  dalam  kondisi probable ( Tabel  1 ). Deteksi  dini  efek  samping  obat  menjadi  faktor  krusial  dalam  pelayanan  kesehatan.  Selain sebagai  upaya  dalam patient  safety [32],  juga  menjadi  upaya  dalam  efisiensi  pembiayaan jaminan kesehatan nasional [33]. Studi di Inggris menunjukkan bahwa perawatan akibat efek samping  obat  memerlukan  biaya  sekitar  847  juta  dolar  [34],  sedangkan  negara  lain menggunakan 15‐20% pembiayaan rumah sakit untuk efek samping obat [35]. Padahal, sekitar >50%  efek  samping obat  merupakan  kejadian  yang  dapat dihindari  atau  dicegah  [36].  Hal  ini menunjukkan  bahwa,  farmakovigilans  merupakan  bagian  yang  tidak  terpisahkan  dari pelayanan kesehatan [4].

## SIMPULAN
Penggunaan  obat  herbal  tidak  lepas  dari  potensi  munculnya  ESO.  Pemantauan  ESO herbal perlu menjadi salah satu perhatian dalam pelayanan kesehatan. Hal ini menjadi bagian penting  dalam patient  safety. Lebih  lanjut,  S wiss‐cheese model dapat  menjadi  salah  satu modalitas  yang  bisa  digunakan  untuk  membantu  analisis  kejadian  ESO  pada  pasien  bersama dengan analisis kausalitas lainnya seperti Naranjo dan WHO‐UMC.

## REFERENSI
1. World  Health  Organization.  WHO  global  report  on  traditional  and  complementary medicine 2019 [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2019 [cited 2023 Jan 18]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/312342
2. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Laporan  Nasional  Riskesdas  2018.  Jakarta: Balitbangkes;
3. BPOM. Mekanisme Monitoring Efek Samping Obat Tradisional dan Suplemen Kesehatan. 2021.
4. World  Health  Organization.  Pharmacovigilance  [Internet].  [cited  2023  Jan  13].  Available from: https://www.who.int/teams/regulation‐prequalification/regulation‐and‐ safety/pharmacovigilance
5. Tamlicha,  Litacha,  Darmayani,  IGAAP  Sri,  Marzuki,  Jefman,  Nego,  Mario  Abet.  Learning from Adverse Drug Event Reporting  in Indonesia  2011 – 2016:  Promoting Learning Over Blame Among Doctors and Healthcare Facility (Hospital and Primary Healthcare). ISQua’s 35th Int Conf. Kuala Lumpur; 2018.
6. Varallo  FR,  Guimarães  S  de  OP,  Abjaude  SAR,  Mastroianni  P  de  C.  Causes  for  the underreporting of adverse drug events by health professionals: a systematic review. Rev Esc Enferm USP. 2014;48:739–47.
7. Al‐Worafi YM. Herbal medicines safety issues. In: Al‐Worafi Y, editor. Drug Saf Dev Ctries [Internet].  Academic  Press;  2020  [cited  2023  Jan  18].  p.  163–78.  Available  from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128198377000145
8. Zhang  J,  Onakpoya  IJ,  Posadzki  P,  Eddouks  M.  The  Safety  of  Herbal  Medicine:  From Prejudice to Evidence. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:1–3.
9. DiGregorio  AM,  Alvey  H.  Gastrointestinal  Bleeding.  StatPearls  [Internet].  Treasure  Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 [cited 2023 Jan 18]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537291/
10. BPOM. Cek Produk BPOM [Internet]. Cek Prod. BPOM. [cited 2023 Jan 18]. Available from: https://cekbpom.pom.go.id/
11. BPOM.  Kriteria  dan  Tata  Laksana  Pendaftaran  Obat  Tradisional,  Obat  Herbal  Terstandar dan  Fitofarmaka  [Internet].  2005  [cited  2023  Jan  18].  Available  from: https://sireka.pom.go.id/requirement/HK.00.05.41.1384‐2005.pdf
12. Yastiara I, Nugraha F, Kurniawan H. Identification of Paracetamol in Jamu Using Thin Layer Chromatography Analysis Method.
13. Willianto  HC,  Wijayahadi  N.  Pengaruh  Pemberian  Ramuan  Ekstrak  Produk  X  Sebagai Analgesik Pada Mencit. J Kedokt Diponegoro. 2016;5:972–81.
14. Akter  M,  Rahman  S,  Afsana  NA,  Morshed  T,  Roney  SI,  Debnath  K,  et  al.  Evaluation  of antinociceptive activity of an Indonesian herbal product Sendi in Swiss albino mice. 2013;
15. Qureshi  O,  Dua  A.  COX  Inhibitors.  StatPearls  [Internet].  Treasure  Island  (FL):  StatPearls Publishing; 2022 [cited 2023 Jan 18]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549795/
16. Abebe  W.  Review  of  herbal  medications  with  the  potential  to  cause  bleeding:  dental implications, and risk prediction and prevention avenues. EPMA J. 2019;10:51–64.
17. Abebe  W.  Herbal  medication:  potential  for  adverse  interactions  with  analgesic  drugs.  J Clin Pharm Ther. 2002;27:391–401.
18. Srivastava KC, Bordia A, Verma SK. Curcumin, a major component of food spice turmeric (Curcuma  longa)  inhibits  aggregation  and  alters  eicosanoid  metabolism  in  human  blood platelets. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995;52:223–7.
19. Wang Y, Yang H, Chen L, Jafari M, Tang J. Network‐based modeling of herb combinations in  traditional  Chinese  medicine.  Brief  Bioinform  [Internet].  2021  [cited  2023  Jan  18];22. Available from: https://doi.org/10.1093/bib/bbab106
20. Perneger  TV.  The  Swiss  cheese  model  of  safety  incidents:  are  there  holes  in  the metaphor? BMC Health Serv Res. 2005;5:71.
21. Age ‐ Related Gastric Changes. J Surg. 2016;4:20.
22. Tarnawski AS, Ahluwalia A, Jones MK. Increased susceptibility of aging gastric mucosa to injury:  The  mechanisms  and  clinical  implications.  World  J  Gastroenterol  WJG. 2014;20:4467–82.
23. Vakhshoori M, Keshteli AH, Saneei P, Esmaillzadeh A, Adibi P. Relationship Between Meal Frequency  and  Gastroesophageal  Reflux  Disease  (GERD)  in  Iranian  Adults.  Dig  Dis  Sci. 2018;63:2998–3008.
24. Yamamoto Y, Furukawa S, Watanabe J, Kato A, Kusumoto K, Miyake T, et al. Association Between  Eating  Behavior,  Frequency  of  Meals,  and  Functional  Dyspepsia  in  Young Japanese Population. J Neurogastroenterol Motil. 2022;28:418–23.
25. Xu  J‐H,  Lai  Y,  Zhuang  L‐P,  Huang  C‐Z,  Li  C‐Q,  Chen  Q‐K,  et  al.  Certain  Dietary  Habits Contribute to the Functional Dyspepsia in South China Rural Area. Med Sci Monit Int Med J Exp Clin Res. 2017;23:3942–51.
26. Faigel  DO,  Metz  DC.  Prevalence,  etiology,  and  prognostic  significance  of  upper gastrointestinal hemorrhage in diabetic ketoacidosis. Dig Dis Sci. 1996;41:1–8.
27. Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol. 2014;126:63–79.
28. Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis. N Engl J Med. 2007;356:820–9.
29. Katz  LA,  Spiro  HM.  Gastrointestinal  manifestations  of  diabetes.  N  Engl  J  Med. 1966;275:1350–61.
30. Kim J, Lee J, Shin CM, Lee DH, Park B‐J. Risk of gastrointestinal bleeding and cardiovascular events  due  to  NSAIDs  in  the  diabetic  elderly  population.  BMJ  Open  Diabetes  Res  Care. 2015;3:e000133.
31. The  Joint  Commission.  National  Patient  Safety  Goals  [Internet].  2022.  Available  from: https://www.jointcommission.org/standards/national‐patient‐safety‐goals/‐ /media/131f1a35ea9743eca04b9858b73b0a93.ashx
32. Osanlou  R,  Walker  L,  Hughes  DA,  Burnside  G,  Pirmohamed  M.  Adverse  drug  reactions, multimorbidity  and  polypharmacy:  a  prospective  analysis  of  1  month  of  medical admissions. BMJ Open. 2022;12:e055551.
33. Pirmohamed  M,  James  S,  Meakin  S,  Green  C,  Scott  AK,  Walley  TJ,  et  al.  Adverse  drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004;329:15–9.
34. Qing‐ping  S,  Xiao‐dong  J,  Feng  D,  Yan  L,  Mei‐ling  Y,  Jin‐xiu  Z,  et  al.  Consequences, measurement, and evaluation of the costs associated with adverse drug reactions among hospitalized patients in China. BMC Health Serv Res. 2014;14:73.
35. Hakkarainen  KM,  Hedna  K,  Petzold  M,  Hägg  S.  Percentage  of  Patients  with  Preventable Adverse Drug Reactions and Preventability of Adverse Drug Reactions – A Meta‐Analysis. PLOS ONE. 2012;7:e33236.