## Ni Wayan Armerinayanti
Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Warmadewa, Email: armerinayantipranata@gmail.com

## Abstrak
Goiter merupakan pembesaran kelenjar tiroid yang dapat berkaitan dengan gangguan primer pada organ tiroid ataupun akibat stimulasi hormonal atau faktor lain terhadap tiroid. Di Indonesia dan di Bali khususnya kasus karsinoma tiroid mengalami peningkatan sejalan dengan peningkatan kasus goiter endemik maupun non endemik.  Goiter  memiliki  faktor  risiko  sebesar  2,5  kali  lipat  untuk  menimbulkan  karsinoma  tiroid.  Goiter dapat  menimbulkan  hiperplasia  yang  bersifat  difusa  maupun  noduler  (nodul  tunggal  dan  multipel).  Analisis klonal  telah  membuktikan  bahwa  hiperplasia  merupakan  proliferasi  yang  bersifat  poliklonal.  Pada  tiroid, ditemukan perubahan pola monoklonal pada kelompok nodul yang sebelumnya merupakan nodul hiperplastik. Perubahan poliklonal menjadi monoklonal ini merupakan interaksi antara adanya lesi hiperplastik sebelumnya dengan predisposisi genetik  yang selanjutnya  menciptakan lingkungan  mutagenik, ditandai  oleh peningkatan proliferasi  sel  disertai  pembentukan  radikal  bebas  yang  memicu  adanya  mutasi  somatiktirosit.  Pemberian suplementasi  iodium  pada  kasus  goiter  endemik,  dikatakan  berkaitan  dengan  adanya  kandungan  iodine radioaktif nantinya justru menimbulkan kerusakan rantai DNA melalui tata ulang RET-TRK.
Kata Kunci: goiter, predisposisi, karsinoma tiroid.

## Abstract
[Goitre as Predisposing Factor of Thyroid Carcinomas].
Goitre is an enlargement of thyroid gland which can be associated with primary thyroid disorders or stimulation  of  the  gland  by  hormones  and  other  factors.  In  Indonesia  and  especially  in  Bali,  increase  of Thyroid Carcinoma cases had been associated with either endemic or non endemic goiter.  Goitre  increases 2.5 fold risk of thyroid carcinoma. Goitre may cause diffuse and nodular hyperplasia (either single or multiple nodules). Clonal analysis has been discovered that hyperplasia is considered to be polyclonal proliferation. Monoclonal alterations had also been found in a subset  of thyroid nodules that were  previously  considered hyperplastic.  Alterations  of  polyclonal  to  monoclonal  pattern  was  considered  as  interaction  between  past history  of hyperplastic lesion and genetic  predisposition which furthermore  forming mutagenic  environment such as increases of cell proliferation and also free radicals induce- somatic mutation. Iodine supplementation on endemic goiter related with radioactive iodine content which damaging DNA sequences in the form of RET- TRK rearrangement.
Keywords: goitre, predispose, thyroid carcinoma .

## PENDAHULUAN
Goiter  atau  struma  atau  secara  awam dikenal  dengan  istilah  gondok  merupakan pembesaran  kelenjar  tiroid  yang  dapat berkaitan  dengan  gangguan  primer  pada organ  tiroid  ataupun  akibat  stimulasi hormonal  atau faktor lain terhadap tiroid. [1] Berdasarkan ukuran kelenjar tiroid, definisi
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2 November 2016, Hal. 42-50

## Goiter Sebagai Faktor Predisposisi Karsinoma Tiroid
goiter ditetapkan pada individu dengan berat kelenjar  tiroid  melebihi  18  mL  pada perempuan  atau  melebihi  25  mL  pada  laki- laki. [2,3] Sekitar 27% dari keseluruhan pasien goiter  di  dunia  berada  di  Negara  Asia Tenggara termasuk Indonesia. [4]
Di  Indonesia  dan  di  Bali  khususnya kasus karsinoma tiroid mengalami
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.2, November 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.2.27.42-50.
peningkatan  sejalan  dengan  peningkatan kasus  goiter  endemik  maupun  non  endemi [5] . Berdasarkan data yang dikumpulkan dari registrasi  kasus  di  instalasi  Patologi  RSUP Sanglah  pada  tahun  2014,  sekitar  30% karsinoma  tiroid  berkembang  dari  goiter. Hal  ini  menunjukkan  bahwa  goiter merupakan  faktor  predisposisi  terjadinya karsinoma  tiroid  dan  bahkan  kemungkinan dapat  mempengaruhi  perangai  biologis karsinoma tiroid. [1,3,4] Goiter terjadi melalui proses hiperplastik dan involusi yang berulang dan dalam  setiap  proses  ini  akan  memberi peluang  berkembangnya  suatu  perubahan yang  bersifat  neoplastik.  Goiter  memiliki faktor  risiko  sebesar  2,5  kali  lipat  untuk menimbulkan  karsinoma  tiroid.  Penelitian sebelumnya  menemukan  bahwa  insiden keganasan pada goiter multinoduler berkisar 7,5%  hingga  13%.  Tidak  dijumpai perbedaan  yang  bermakna  secara  statistik untuk insiden karsinoma tiroid antara pasien dengan  goiter  nodul  soliter  dan  goiter multinoduler.  Kasus  karsinoma  tiroid tersering  yang  terjadi  pada  penderita  goiter adalah karsinoma tiroid papiler (KTP), yaitu sebanyak  75%  kasus,  sisanya  sebanyak  12, 5% adalah karsinoma tiroid folikuler (KTF).
[1,6]
Meskipun  melalui  analisis  klonal diketahui  bahwa  hiperplasia  pada  goiter digolongkan  sebagai  proliferasi  yang bersifat  poliklonal,  sedangkan  neoplasia merupakan  proliferasi  monoklonal  tetapi ditemukan  juga  bahwa  terdapat  perubahan pola  monoklonal  pada  beberapa  kelompok nodul yang sebelumnya merupakan nodulhiperplastik  dari  kasus  goiter. [1,7] Mekanisme bagaimana perubahan poliklonal menjadi monoklonal ini merupakan  interaksi  antara  faktor  risiko goiter dan adanya predisposisi genetik yang selanjutnya menciptakan lingkungan mutagenik  yang  ditandai  oleh  peningkatan proliferasi  sel  disertai  pembentukan radikal bebas  yang  memicu  adanya  mutasi somatiktirosit.  Klonal  tumor  akhirnya terbentuk  jika  defek  genetik  tidak  dapat diperbaiki.  Hal  inilah  yang  selanjutnya menjadi  pencetus  proliferasi  sel  yang
bersifat neoplastik pada nodul. [1,2] Sehingga sangat penting dalam pemeriksaan histopatologi  untuk  setiap  kasus  goiter diberikan  jawaban  yang  lengkap  mengenai adanya  fokus  proliferatif  maupun  atipikal yang nantinya berpeluang besar menimbulkan    karsinoma  tiroid.  Informasi ini  juga  berguna  bagi  para  klinisi  dalam penentuan  monitoring  maupun  terapi lanjutan terhadap pasien. Melalui tulisan ini akan  dijabarkan  mengenai  patogenesis terjadinya  goiter  dan  korelasinya  dengan kasus karsinoma tiroid.

## TINJAUAN PUSTAKA
Anatomi dan Fisiologi Kelenjar Tiroid Tiroid  merupakan  kelenjar  endokrin terbesar  pada  orang  dewasa,  normalnya memiliki  berat  sekitar  20  gram.  Dimensi masing-masing  lobus  bervariasi  dengan panjang  sekitar  4-7  cm,  lebar  2,5  cm  dan ketebalan  sekitar  1,75  cm.  Isthmus menghubungkan  kedua  lobus  berbentuk bulat dengan luas permukaan sekitar 2  cm 2 dan  ketebalan  antara  0,2  sampai  0,6  cm. Kelenjar  diliputi  oleh  kapselfibrosa  yang memasuki parenkim membentuk septa yang secara  regular  memisahkan  lobulus  tiroid. Setiap  lobulus  ini  mengandung  20-40  unit sekresi yang disebut dengan folikel (vesikel, asini  atau  alveoli).  Folikel  berbentuk  bulat dilapisi oleh epitel sekretori dan mengandung  koloid  pada  lumennya, berdiameter sekitar 0,3 mm atau 0,163 mm setelah  maserasi  dengan  asam  hidroklorik.
[7,8]
Beberapa penelitian menemukan bahwa  kelenjar  yang  mengalami  hipertrofi secara  jelas  menunjukkan  diameter  folikel aktif  berukuran  antara  setengah  atau  satu sepertiga  diameter  folikel  yang  tidak  aktif. Folikel-folikel  tersebut  dikelilingi  oleh jaringan  ikat  longgar  yang  mengandung pembuluh darah dan serabut saraf. Masing- masing  lobus  memiliki  arteriolnya  sendiri dan  berakhir  dengan  jaringan  kaliper  yang mengelilingi  folikel.  Studi  khusus  yang dilakukan Model mengenai pembuluh darah ini menunjukkan bahwa terdapat anastomosisarteriovena  yang  memungkin- kan  kontrol  kapiler  dalam  menangkap
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 43
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.2, November 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.2.27.42-50.
hormon  tiroid.  Terdapat  empat  arteri  yang membawa 5 liter darah melalui tiroid setiap jam,  sehingga  tiroid  merupakan  salah  satu organ  yang  menerima  darah  terbanyak setelah paru dan ginjal yaitu 4 ml per menit per  gram  jaringan.  Arteri  tersebut  tidak berpenetrasi  ke  dalam  parenkim  tiroid namun  segera  bercabang  pada  permukaan kelenjar  membentuk  jaringan  arteriol.  Hal ini  menyebabkan  organ  tiroid  untuk  rentan mengalami perdarahan. [7,8]
intraseluler  sel  folikel  tiroid  berkaitan dengan  aktivitas  selulernya,  seperti  pada kelenjar yang hiperaktif maka mitokondria- nya  mengalami  hipertrofi  sehingga  terjadi peningkatan  area  permukaan  intraseluler dan peningkatan akumulasi lipid sitoplasma maupun  permeabilitas membran sel. Demikian  pula  halnya  yang  terjadi  pada apparatus golgi maupun struktur sitoplasma lainnya. [8,9]
Kelenjar  tiroid  menghasilkan  hormon tiroid, namun hal ini sangat tergantung pada cadangan  prohormontiroglobulin  dalam koloid. Sel-sel epitel folikel tiroid memiliki kemampuan  dalam  mengendapkan  ion yodium (iodida) dari darah dan mensintesis hormon  tiroksin  dan  triiodotironin.  Sintesis dan sekresi hormon tiroid melibatkan 2 fase yaitu  fase  eksokrin  dan  fase  endokrin, keduanya  diatur  oleh  TSH  melalui mekanisme receptor  binding  cAMP (cyclic adenosine monophosphate). [8,10]
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 44
Epitel  folikel  tiroid  normalnya berbentuk kuboid, reguler dengan ketebalan 15  mikron  dan  ukurannya  memanjang  jika terjadi  peningkatan  aktivitas.  Sel-sel  ini tersusun  dalam  orientasi  yang  sama  dan menghasilkan  substansi  koloid  ke  dalam lumen.  Koloid  sangat  eosinofilik  pada orang dewasa namun pada usia tua menjadi basofilik karena peningkatan nukleoprotein. Koloid  ini  dicerna  oleh  berbagai  enzim mencakup  amilase.  Beberapa  elemen
Gambar 1. A Lobulus kelenjar tiroid yang dipisahkan stroma fibrosa tipis. B. Folikel tiroid dilapisi selapisepitel kuboid dengan lumen berisi bahan koloid (tanda panah) yang mengandung
prohormon tiroid.
Gambar 2. Sintesis hormon tiroid melibatkan aksis hipotalamus (pelepasan TRH)-Hipofisis/Pituitari (pelepasan TSH).
(Gambar ini diambil oleh Kondo, Ezzat dan Asa, 2006 dari REF. 226 © (1996) Appleton & Lange)
Fase  eksokrin  meliputi:  penangkapan iodida  dari  darah,  sintesis  tiroglobulin  dan penyatuan iodida dalam residu tirosiltiroglobulin  oleh  peroksidase  tiroid. Sintesis  tiroglobulin  terjadi  pada  retikulum endoplasma  kasar  dan  apparatus  golgi.
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.2, November 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.2.27.42-50.
Tiroglubulin dikemas dalam vesikel sekresi dan dilepaskan melalui eksositosis ke dalam lumen
yang mengandung koloid, mengandung sekitar 140 residu tirosin yang diperlukan  untuk  iodinasi.  Peroksidase tiroid  merupakan  enzim  yang  berperan dalam  iodinasitiroglobulin,  membenam dalam  membran  vesikel  sekresi  dan terpapar  dengan  permukaan  luminal  sel tiroid  saat  proses  eksositosis.  Peroksidase tiroid  ini teraktivasi  selama  eksositosis  dan berfungsi  mengoksidasi  iodida  menjadi iodine  dalam  koloid  untuk  selanjutnya ditransfer ke akseptor residu
tirosiltiroglobulin.  Fase  endokrin  dimulai dengan  stimulasi  TSH  untuk  proses endositosistiroglobulin  yang  teriodinasi dalam  sel  folikel.  Pertama-tama  droplet koloid  diselubungi  pseudopod  apikal  dan dimasukkan  ke  dalam  vesikel  yang mengandung  koloid.  Berbagai  komponen sitoskeletal  mengarahkan  droplet  koloid untuk bergabung dengan lisosom. Lisosomakan menghasilkan enzim
lisosomal  yang  mampu  mendegradasi iodotiroglobulin menjadi T3 (triiodotironin, bentuk  aktif  dari  hormon  tiroid),  T4 (tiroksin)  dan  berbagai  produk  antara lainnya.  Iodotirosin,  asam  amino  dan  gula kembali  ke  dalam  sel,  sedangkan  hormon tiroid yang dihasilkan selanjutnya dilepaskan  melalui  bagian  basal  epitel folikel  tiroid  dan  bergabung  dengan  serum carrier protein  dalam  pembuluh  kapiler.
(11,12)
T3  memiliki  waktu  paruh  yang  lebih pendek (18 jam) dan jumlahnya relatif lebih sedikit,  tetapi  efeknya  lebih  kuat.  T4 memiliki  waktu  paruh  selama  5  hingga  7 hari  dan  menjadi  90%  dari  keseluruhan hormon  tiroid  yang  disekresikan.  Hormon tiroid ini berfungsi meningkatkan kecepatan metabolik  basal  melalui  aktifitas  T3  dan sedikit  T4  pada  inti  sel  dengan  berikatan pada  reseptor  hormon  tiroid  yang  spesifik terhadap bagian DNA  yang disebut dengan thyroid hormone-responsive element (TRE), yang  selanjutnya  dapat  memicu  transkripsi gen tertentu. (8,11)
Perkembangan Tiroid Perkembangan  ukuran  tiroid  sangat tergantung pada berat badan, jenis kelamin, daerah  geografis  tempat  tinggal,  berbagai kondisi  fisiologis  (pubertas,  kehamilan  dan menopause),  dan  berbagai  perubahan patologis (nodul, kondisi inflamasi, tumor). Perubahan  patologis  ini  lebih  sering  terjadi pada  area  goiter  endemik.  Marine  telah merumuskan  estimasi  rasio  perbandingan berat  kelenjar  tiroid  dengan  berat  badan yang  diperkirakan  tidak  lebih  dari  0,35 gram  per  kilogram  berat  badan.  Tetapi Sigurjonsson  menemukan  bahwa  rata-rata berat  kelenjar  tiroid  sekitar  14  gram  pada dewasa  pria  dan  11,6  gram  pada  dewasa wanita. [7] Penelitian eksperimental McCarrison pada hewan coba menunjukkan hewan  coba  dari  area  non  goiter menunjukkan  rasio  konstan  antara  berat kelenjar  tiroid  dengan  berat  badan  pada berbagai usia, namun hal ini tidak dijumpai pada  hewan  coba  dari  area  endemik  goiter karena  adanya  akumulasi  koloid  pada kelenjarnya. [8]
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 45
Gambar 3. Dua fase sintesis dan sekresi hormon tiroid yaitu fase eksokrin dan fase endokrin (Gambar ini diambil dari Kierszenbaum (2007) Elsevier)
Ditemukan  pula  adanya  rasio  khusus berat  kelenjar  tiroid  dengan  berat  badan pada  masa  pubertas  yang  dikenal  sebagai “goiter  fisiologis”  yang  juga  dijumpai  di daerah  non  endemik.  Goiter  fisiologis merupakan hipertrofiparenkim yang reversibel,  hanya  sementara  dan  bukan merupakan  manifestasi  goiter  endemik.  Di daerah  endemik,  rasio  berat  kelenjar  tiroid sebelum dan sesudah pubertas tinggi secara tidak  imbang  dengan  berat  badan,  pada periode  ini  jenis  kelamin  memainkan peranan  penting.  Olesen  dan  Taylor menemukan  bahwa  meskipun  ukuran kelenjar  pada  laki-laki  lebih  kecil  daripada perempuan,  ukuran  kelenjar  meningkat sebelum  pubertas  dan  mulai  menurun setelahnya,  sedangkan  pada  perempuan akan  terus  meningkat  setelah  pubertas  dan menurun  hanya  setelah  dewasa. [7,8] Berat kelenjar  tiroid  di  area  goiter  lebih  besar secara  bermakna  dibandingkan  area  non goiter  dalam  berbagai  variasi  usia  sesuai kurva Gambar 4.
melalui  urin  sangat  jarang  dan  bukanlah tergolong endemik [13,14,15] .

## Epidemiologi Goiter
Kasus  goiter  baik  endemik  maupun non endemik (sporadik) diyakini merupakan prekursor  perkembangan  kanker  tiroid. Prevalensi  goiter  di  seluruh  dunia  pada populasi  umum  sekitar  4-7%,  dan  insiden keganasan  terjadi  pada  10%  kasus  tiroid goiter. Dilaporkan bahwa insiden karsinoma tiroid tercatat meningkat pada daerah goiter endemik seperti Kolumbia dan Austria serta daerah  non  endemik  seperti  Jerman. Peningkatan insiden karsinoma tiroid terkait goiter juga menjadi permasalahan di negara Asia  Tenggara  termasuk  Indonesia.  WHO mencatat  sekitar  655  juta  jiwa  di  dunia mengalami  goiter  dan  27%  diantaranya berada  di  Asia  Tenggara. [4] Adapun perbandingan  hasil  studi  epidemiologi karsinoma  tiroid  terkait  goiter  di  beberapa Negara Asia Tenggara sesuai Tabel 1.
Serupa  dengan  wilayah  lain  di  negara- negara  Asia  tenggara,  beberapa  wilayah  di Indonesia tergolong daerah goiter endemik. Selain  goiter  yang  bersifat  endemik, sebagian  kasus  goiter  yang  terjadi  di Indonesia  bersifat  non  endemik.  Hal  ini sangat  berbeda  dengan  insiden  karsinoma tiroid  di  dunia  barat  yang  lebih  sering berkaitan dengan efek radiasi [16,17]
Klasifikasi Goiter Secara Klinis 1. Goiter yang bersifat Toksik
Goiter  toksik  dapat  dibedakan  atas  dua yaitu  goiter  difus  toksik  dan  goiter noduler  toksik.  Istilah  difus  dan  noduler lebih mengarah kepada perubahan bentuk anatomi  dimana  goiter  difus  bersifat meluas,  teraba  lebih  kenyal  tanpa  batas yang  jelas  sedangkan  goiter  noduler menunjukkan benjolan yang secara klinis teraba  jelas  baik  satu  ( single )  maupun banyak (multinoduler). [18]
2. Goiter yang bersifat Non Toksik Goiter  non  toksik  sama  halnya  dengan goiter  toksik  dibagi  menjadi  goiter  difus non toksik dan goiter noduler non toksik. Goiter  non  toksik  disebabkan  oleh kekurangan  yodium  yang  kronik.  Goiter
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 46
Gambar 4. Kurva beda rerata berat kelenjar tiroid di daerah goiter maupun non-goiter.
Suatu  wilayah  geografis  disebut endemik  jika  lebih  dari  10%  populasinya menunjukkan  gejala  klinis  hipertrofi  tiroid fokal  maupun  difus.  Area  goiter  endemik umumnya ditandai dengan rendahnya kadar yodium  tanah  karena  sangat  rendahnya konsentrasi  yodium  pada  air  minum. Kelenjar  akan  beradaptasi  dengan  kondisi defisiensi  yodium.  Adaptasi  ini  juga dipengaruhi oleh berbagai faktor lain seperti kebutuhan  metabolik  atau  penyerapan yodium  dari  makanan.  Goiter  yang disebabkan oleh hilangnya yodium berlebih
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.2, November 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.2.27.42-50.
ini  disebut  sebagai simple  goitre ,  goiter endemik,  atau  goiter  koloid  yang  sering ditemukan  di  daerah  yang  air  minumya rendah  yodium  dan  daerah  dengan goitrogen  yang  menghambat  sintesa hormon  oleh  zat  kimia.  Goiter  noduler yang tidak disertai tanda-tanda hipertiroidisme dan hipotiroidisme disebut goiter nodulernon toksik. [18]
Tabel 1. Perbandingan studi epidemiologi karsinoma tiroid terkait goiter di beberapa Negara Asia Tenggara [4]

## Patogenesis  Karsinoma  Tiroid  dengan Goiter sebagai Faktor Predisposisi
Goiter  merupakan  proliferasi  kelenjar tiroid  yang  dapat  terkait  kondisi  eutiroid, hipo-  maupun  hipertiroid  akibat  penyakit primer  pada  tiroid  maupun  rangsangan sekunder  oleh  faktor  hormonal  maupun faktor  lain. [19,20] Di  Indonesia,  beberapa wilayah  masih  tercatat  sebagai  daerah  en- demis goiter akibat rendahnya  asupan iodi- um.  Adapula  kasus  goiter  dengan  etiologi yang belum jelas diketahui, dikenal sebagai goiter  sporadik  diyakini  berkaitan  dengan faktor  biologis  intrinsik  (prevalensi  goiter lima  hingga  sepuluh  kali  lipat  lebih  sering terjadi pada wanita daripada laki-laki), goi- trogen alami,  merokok,  defisiensi zinc atau selenium dan stres emosional. [19,21]
Goiter dapat menimbulkan hiperplasia yang bersifat difusa maupun noduler (nodul tunggal  dan  multipel)  dan  dipercaya mempengaruhi  peningkatan  insiden  KTP. Analisis  klonal  telah  dimanfaatkan  dalam membedakan  hiperplasia  dengan  neoplasia, dimana  hiperplasia  digolongkan  sebagai proliferasi  yang  bersifat  poliklonal  se- dangkan  neoplasia  merupakan  proliferasi monoklonal dari sel  yang mengalami trans- formasi genetik. Pada tiroid, ditemukan pe- rubahan  pola  monoklonal  pada  kelompok nodul  yang  sebelumnya  merupakan  nodul hiperplastik. [22,23] Mekanisme bagaimana perubahan  poliklonal  menjadi  monoklonal ini merupakan interaksi  antara faktor risiko goiter dan adanya predisposisi genetik yang selanjutnya  menciptakan  lingkungan  muta- genik yang ditandai oleh peningkatan prolif- erasi sel disertai pembentukan radikal bebas yang memicu adanya mutasi somatiktirosit. Klonal  tumor  terbentuk  jika  defek  genetik tidak dapat diperbaiki. Pada kondisi ini, mu- tasi  merupakan  pencetus  proliferasi  sel. Goiter  meningkatkan  risiko. [1,3,4] karsinoma tiroid  sebanyak  dua  setengah  kali  lipat. [19] Data  epidemiologis  menunjukkan  bahwa insiden  karsinoma  tiroid  yang  berkembang dari  goiter  berkisar  antara  7,5%  hingga 13%. . [6]
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 47
Studi; tahun  Kesimpulan dan diskusi
Sarawak; 2000–2004 •Insiden secara signifikan lebih tinggi  pada pria (p=0,01) •Prevalensi tertinggi pada rentang usia 21-40 tahun •Tipe histologistersering: KTP Kelantan; 1994–2004 •28,1% dari 1.480 lesi tiroid merupakan lesi neoplastik •Tersering adalah KTP (76,6%) •Mayoritas kasus (59,9%) terjadi dengan latar belakang hiperplasianoduler
•Studi menunjukkan karsinoma tiroid yang berkembang dari MNT terbanyak pada area defisiensi iodium Perak; 2004–2007 •Bukan merupakan area endemik, sampel sedikit tetapi Karsinoma tiroid lebih tinggi dari daerah lain (11%) dan KTP (57,5%)
•Rentang usia 21-60 tahun,
tertinggi pada ras Malay, diikuti India kemudian China. Myanmar; 1996–1998 •Kejadian karsinoma tiroid diantara keseluruhan kasus lebih tinggi secara signifikan; p<0,0001 •Frekuensi secara signifikan lebih tinggi pada pasien usia 21-60 tahun; p< 0,008 •KTP dan adenoma folikuler secara signifikan lebih tinggi dari tipe lainnya; p = 0,003
•Peningkatan insiden tiap tahun; Keterangan: KTP: Karsinoma Tiroid papiler MNT: MultipelNodul Tiroid
Gambar 5. Mekanisme nodul goiter sebagai faktor risiko KTP [2]
Insiden KTF lebih tinggi terjadi pada area  goiter  endemik  dan  berkaitan  dengan rendahnya  asupaniodium.  Sedangkan  in- siden  KTP  lebih  sering  berkaitan  dengan goiter  sporadik  pada  area  dengan  asupan- iodium  yang  cukup.  Sebuah  penelitian  ek- sperimental  pada  hewan  coba  yang  sebe- lumnya  dengan  asupaniodium  rendah kemudian  diberikan  suplementasiiodium menunjukkan  terjadinya  perubahan  morfol- ogi  folikuler  menjadi  papiler.  Hal  ini menunjukkan  peranan  kadariodium  lebih penting dalam memodulasi morfologi tumor daripada  inisiator  pada  karsinogenesis tiroid.  Jika  propilaksisiodium  diberikan, maka  terjadi  penurunan  rata-rata  TSH ( Thyroid  Stimulating  Hormone )  serum  dan peningkatan  perbandingan  rasio  struktur papiler: folikuler. [1,24,25] Iodium akan menghasilkan iodine radioaktif yang berkai- tan  dengan  kerusakan  rantai  DNA  melalui tata ulang RET-TRK.
Gambar 6. Mekanisme molekuler yang mendasari karsinogenesis karsinoma tiroid (Gambar ini diambil dari Kondo, Ezzat dan Asa (2006) nature publishing group )
Selain itu peningkatan asupan iodium juga  berkaitan  dengan  frekuensi  mutasi BRAF V600E dengan  mekanisme  yang  belum diketahui  dan  baru  dibuktikan  melalui beberapa studi epidemiologi. [23,26]

## SIMPULAN
Berdasarkan studi kepustakaan terdapat  kaitan  terjadinya  karsinoma  tiroid pada kasus goiter baik goiter toksik maupun non  toksik  dengan  pembesaran  difus maupun  noduler.  Aktivitas  proliferatif tirosit  menjadi  acuan  adanya  perubahan neoplastik  pada  kasus  goiter  sehingga sangat  penting  pada  hasil  pemeriksaan histopatologidiberikan  jawaban  ada  atau tidak  adanya  fokus  proliferatif  pada  kasus goiter.  Selanjutnya  dapat  dikembangkan studi  analitik  dalam  menentukan  kaitan kasus goiter dengan karsinoma tiroid.
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 48
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.2, November 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.2.27.42-50.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kondo,
T., Ezzat, S., Asa, S.L.Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell neoplasia. Nature Reviews, 2006; 6 (Suppl. 4): 292–306. 2.  Führer, D., Bockisch, A., Schmid, K.W. 2012.  Euthyroid  Goiter  With  and Without Nodules—Diagnosis and Treatment.  Medicine,  2012;  109  (Suppl 29–30): 506–516. 3.  Fuhrer,  D.  Genetics  of  Benign  and Malignant Tumours. Thyroid International, 2006; 2: 1-10. 4.  Htwe,  T.T.  Thyroid  malignancy  among goitrous  thyroid  lesions:  a  review  of hospital-based  studies  in  Malaysia  and Myanmar.  Singapore  Medical  Journal; 2012; 53 (Suppl. 3): 159–163.
5.  Dirjen  Yanmed.  2008-2010.  Kanker  di Indonesia.  Dirjen  Yanmed  Departemen Kesehatan RI.
6.  Memon, W,.Khanzada, T.W.,Samad, A., Kumar,  B.  2010.  Incidence  of  thyroid carcinoma  in  multinodular  goiters. Rawal Med J; 2010: 35.
7.  Smet,  D.  Pathological  Anatomy  of
Endemic Goitre. World Health Organization.  Lyon:  IARC  Press.2010;
p. 315-330.
8.  Kieserbaum,  A.L.  Endocrine  System. Histology  and  Cell  Biology:  An Introduction  to  Pathology.  Mosby: Elsevier. 2007; p. 537-542.
9.  Ershler,  W.B.,  Longo,  D.L.  Aging  and Cancer:  Issues  of  Basic  and  Clinical Science.  J  Natl  Cancer  Inst,  2014; 89:1489–97
10. Frasca,  F.,  Nucera,  C.,  Pellegriti,  G., Gangemi,  P.,  Attard,  M.,  Stella,  M., Loda,  M.,  Vella,  V.,  Giordano,  V.C., Trimarchi, R., Mazzon, E., Belfiore, A., Vigneri, E. BRAF(V600E) mutation and the  biology  of  papillary  thyroid  cancer. Endocrine-Related  Cancer,  2008;  15: 191–205.
11. Baloch,  Z.W.,  Livolsi,  V.A.  Pathology of Thyroid and Parathyroid Disease. In: Stancey  E.  Mills,  editors.  Sternberg’s
Diagnostic  Surgical  Pathology,  5th.  Ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Lippincott Williams and Wilkins. 2010; p. 500-503. 12. Chien,  W.,  Koeffler  P.  Molecular Biology  of  Thyroid  Cancer.  Springer Endocrine Updates, 2012; 30: 35-43.
13. Knobel,  M.,  Neto,  G.M.  Relevance  of Iodine Intake as a Reputed Predisposing Factor  of  Thyroid  Cancer.  Arq  Bras EndocrinolMetab;  2007;  5  (Suppl.  5): 701-712.
14. Chang,  H.Y.,  Lin,  J.D.,  Chou,  S.C. Clinical  presentations  and  outcomes  of surgical treatment of follicular variant of the  papillary  thyroid  carcinomas.  Jpn  J ClinOncol; 2006 (Suppl. 36): 688–93.
15. Boucek,  J.,  Kastner,  J.,  Skrivan,  J., Grosso,  E.,  Gibelli,  B.,  Gaugliano,  G., Betka,  J.  2009.  Occult  Thyroid Carcinoma.
ActaOtorhinolaryngologicaItalica,  2009; 29:296-304.
16. Brito,  J.P.,  Hay,  D.I.,  Morris  J.C.  Low risk  papillary  thyroid  cancer.  British Medical Journal, 2014; 348: 1-8.
17. Cho, J.K., Kim, J.Y., Jeong, C.Y., Jung, E.J.,  Park,  S.T.,  Jeong,  S.H.,  Ju,  Y.T., Lee,  Y.J.,  Hong,  S.C.,  Ha,  W.S.,  Choi,
S.K.  Clinical  features  and  prognostic factors in papillary thyroid microcarcinoma depends on age. Journal of the Korean Surgical Society, 2012; 82 (Suppl. 5): 281-7. 18. Kumar., Abas., Fausto., Aster. Neoplasm. In: Robbins Cotran
Pathologic  Basis  of  Desease  Eight Edition.  Kumar  Vinay.  Philadelphia:
Saunders Elsevier. 2010; p. 62-70.
19. Cossu, A., Budroni, M., Paliogiannis, P.,
Palmieri, G., Scognamillo, F., Cesaraccio, R., Attene, F., Trignano, M., Tanda,  F.  Epidemiology  of  Thyroid Cancer in an Area of Epidemic Thyroid
WMJ (Warmadewa Medical Journal),, Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 49
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.2, November 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.2.27.42-50.
Goiter. Hindawi, 2013: 1-4.
20. DeLellis,  R.A.,  Williams,  E.D.  Thyroid and  Parathyroid  Tumours:  Introduction. In:  DeLellis,  R.A.,  Lioyd,  R.V.,  Heitz, P.U.,  Eng,  C.,  editors.  World  Health
Organization Classification of Tumours, Pathology  &  Genetics  Tumours  of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press.2004;  p. 51-6.
21. Ghossein,  R.  Update  to  the  College  of American  Pathologists  Reporting  on Thyroid  Carcinomas.  Head  and  Neck Pathol  Humana  Press;  2009  (Suppl.  3): 86-93.
22. Gonzalez, R.G., Molina, R.B., Carreon- Burciaga,  R.G.,  Gastelum,  M.G., Frechero, N.M., Rodrıguez, S.S. Papillary Thyroid Carcinoma: Differential  Diagnosis  and  Prognostic Values  of  Its  Different  Variants. International Scholarly Research Network ISRN Oncology, 2011: 1-9. 23. Pellegriti,  G.,  Frasca,  F.,  Regalbuto,  C.,
Squatrito,  S.,Vigneri,  R..  Worldwide Increasing Incidence of Thyroid Cancer: Update  on  Epidemiology  and  Risk Factors. Hindawi, 2013; 1-7.
24. LiVolsi,  V.A.  2011.  Papillary  thyroid carcinoma: an update.Modern
Pathology. 2011; 24: 1-9.
25. Nikiforov,  Y.E.  Thyroid  Tumors: Classification,  Staging,  and  General Considerations.  In:  Hubbard  J.G.H., Inabnet,  W.B.,  Yau  Lo,  C.,  editors. Endocrine surgery. London: Springer. P. 2009; 108-112.
26. Viglietto,  G.,  Marco,  C.D.  2012. Molecular  Biology  of  Thyroid  Cancer. Springer  Endocrine  Updates  2012;  30: 35-43.
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 1 No. 2, November 2016, Hal. 50