## PENELITIAN
Perbandingan  Pengaruh  Pemberian  Ketamin  0,1  mg/KgBB dan Parasetamol 1000 mg Secara Intravena Terhadap Kadar Interleukin-6  pada  Pasien  Pasca Lower  Limb  Orthopedic Surgery
Comparison of Intravenous Ketamine 0.1 mg/Kg and Paracetamol 1000 mg Administration on Interleukin-6 Levels of Patient Underwent Lower Limb Orthopaedic Surgery
Taufik  Eko  Nugroho  ,  Adi  Sakti  Setionegoro,  Aria  Dian  Primatika,  Satrio  Adi Wicaksono
Bagian  Anestesiologi  dan Terapi  Intensif,  Fakultas Kedokteran  Universitas  Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi, Semarang, Indonesia
 Korespondensi: taufik.anestesi@gmail.com

## ABSTRACT
Background :  Lower  limb  orthopedic  surgery  is  an  orthopedic  surgery  on  the  inferior limb which includes bones, joints, and vascular. Increased systemic interleukin-6 (IL-6) after surgical procedures increase postoperative morbidity and mortality. As analgetic, ketamine and paracetamol influence the expression of IL-6.
Objective: To compare the effect of 0.1mg/Kg IV ketamine and 1000 mg IV parasetamol administration on IL-6 levels of post-lower limb orthopedic surgery patients who received regional anesthesia.
Methods :  Randomized  control  trial  of  54  patients  underwent  lower  limb  orthopedic surgery and met the inclusion and exclusion criteria. Subjects was divided into 3 groups (K); epidural bupivacaine 0.125%, P1; with the addition of ketamine 0.1 mg/Kg IV and P2; with additional paracetamol 1000 mg IV postoperatively. Blood samples were taken 2  hours  postoperatively  to  measure  the  level  of  IL-6  using  the  enzyme  linked immunosorbent assay (ELISA) method.
Result: The  mean  IL-6  group  K=72.22±66.93  pg/ml;  P1=7.18±4.18  pg/ml  and P2=7.00±2.92 pg/ml. The Kruskal Wallis test showed a significant value (p=0.000). The Mann-Whitney test showed a significant value on K against P1 (p=0.000) and K against P2 (p=0.000), while P1 on P2 was not significant (p=0.438).
Conclusion : The administration of ketamine or paracetamol after lower limb orthopedic surgery significantly reduced levels of IL-6. There is no difference between ketamine and paracetamol in reducing IL-6 levels after lower limb orthopedic surgery.
Keywords: interleukin-6;  ketamine;  lower  limb  orthopedic  surgery;  paracetamol; regional anesthesia

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Lower limb orthopedic surgery merupakan tindakan bedah ortopedik pada  ekstremitas  inferior  yang  meliputi  tulang,  sendi,  dan  vaskular.  Peningkatan interleukin-6  (IL-6)  sistemik  setelah  pembedahan  meningkatkan  morbiditas  dan mortalitas  pascaoperasi.  Sebagai  analgesik,  ketamin  dan  parasetamol  mempengaruhi ekspresi IL-6.
Tujuan :  Penelitian  ini  adalah  untuk  membandingkan  pengaruh  pemberian  ketamin 0,1mg/Kg  IV  dengan  parasetamol  1000  mg  IV  terhadap  kadar  IL-6  pada  pasien  pasca lower limb orthopedic surgery yang mendapatkan regional anestesi.
Metode : Penelitian ini menggunakan randomized control trial pada 54 pasien yang telah menjalani lower limb orthopaedic surgery dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Sampel  dibagi  menjadi  3  kelompok  yang  terdiri  dari  kontrol  (K);  epidural  bupivakain 0,125%, perlakuan 1 (P1); dengan tambahan ketamin 0,1 mg/KgBB IV dan perlakuan 2 (P2); dengan tambahan parasetamol 1000 mg IV pascaoperasi. Sampel darah diambil 2 jam  pascaoperasi  untuk  diukur  kadar  IL-6  menggunakan  metode enzyme  linked immunosorbent assay (ELISA).
Hasil : Penelitian ini menghasilan nilai rerata IL-6 kelompok K = 72,22±66,93 pg/ml; P1 =  7,18±4,18  pg/ml  dan  P2  =  7,00±2,92  pg/ml.  Uji Kruskal  Wallis menunjukkan  nilai signifikan (p=0,000). Hasil penelitian menunjukkan nilai signifikan pada K terhadap P1 (p=0,000)  dan  K  terhadap  P2  (p=0,000),  sedangkan  P1  terhadap  P2  tidak  signifikan (p=0,438).
Kesimpulan : Pemberian ketamin atau parasetamol pasca lower limb orthopaedic surgery secara  signifikan  menurunkan  kadar  IL-6.  Tidak  ada  perbedaan  antara  ketamin  dan parasetamol dalam menurunkan kadar IL-6 pascaoperasi lower limb orthopedic surgery.
Kata  Kunci: interleukin-6;  ketamine; lower  limb  orthopaedic  surgery; parasetamol; regional anestesi

## PENDAHULUAN
Operasi  ortopedi  ekstremitas  bawah ( lower limb orthopaedic surgery ) adalah kelompok prosedur pada struktur muskuloskeletal  yang  umum  dilakukan dengan  peningkatan  rasio  prosedur hingga  1,6  kali  dengan  adanya  asuransi kesehatan. 1 Pembedahan  menyebabkan kerusakan  jaringan  dalam  berbagai tingkat, teknik anestesi juga mempengaruhi respons inflamasi. Beberapa penelitian menunjukkan
bahwa  anestesi  dapat  menekan  fungsi respons inflamasi dalam berbagai derajat.  Epidural  anestesi  merupakan
salah  satu  metode  regional  anestesi dengan  memasukkan  obat  anti  nyeri  ke dalam cavum epidural  medula  spinalis. Epidural  anestesi  memiliki  kelebihan karena  dapat  memasukkan  obat  melalui syringe  pump secara  kontinu  maupun secara patient  controlled  analgesia (PCA),  akan  tetapi  pengendalian  nyeri dengan regional seperti ini hanya melalui jalur neural saja sementara jalur humoral yang  melibatkan  pelepasan  mediator inflamasi  seperti  sitokin  proinflamasi interleukin-1β (IL-1β), interleukin-2 (IL- 2),  interleukin-6  (IL-6),  interleukin-18 (IL-18), tumor  necrosis  factor-  (TNF-

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
 )  tidak  dapat  dihambat  oleh  anestesi
lokal maupun regional. Pilihan
penggunaan  obat  epidural  anestesi didasarkan  pada  durasi  operasi. lower limb  orthopedic  surgery dengan  durasi operasi yang lebih panjang menggunakan  bupivakain  karena  durasi kerjanya yang panjang. 2 Interleukin-6 (IL-6) menargetkan beberapa  jenis  sel  dan  menginduksi beragam  respons.  Respons  ini  secara sederhana, diklasifikasikan sebagai pro- atau anti-inflamasi. Fungsi kunci dari IL- 6 adalah mediasi dari respons fase akut. Respons  fase  akut  terjadi  ketika rangsangan inflamasi cukup parah untuk menghasilkan sejumlah respons sistemik yang  menyertainya.  Cedera  jaringan memicu  reaksi  lokal  yang  mencakup aktivasi  leukosit,  sel  endotel,  dan fibroblas.  Aktivasi  ini  menghasilkan pelepasan sitokin  yang memicu  respons sistemik  yang  ditandai  dengan  demam, leukositosis,  dan  pelepasan  protein  fase akut. Konsentrasi IL-6 sistemik meningkat dengan prosedur pembedahan. Derajat elevasi berkorelasi dengan  luasnya  cedera  jaringan,  dan bervariasi menurut
pendekatan pembedahan,  misalnya  pembedahan laparoskopi versus pembedahan terbuka, serta  dengan  kompleksitas  prosedur, misalnya  kolesistektomi  versus  reseksi usus besar. Pada trauma, konsentrasi IL- 6  berkorelasi  dengan  tingkat  keparahan cedera dan jumlah yang terukur bertahan setelah  kematian.  Selain  itu,  ada hubungan antara derajat peningkatan IL- 6  dan  hasil  yang  merugikan,  termasuk
disfungsi  organ  dan  mortalitas  pada trauma  dan  penyakit  kritis.  Konsentrasi IL-6  lebih  tinggi  pada  pasien  dengan syok septik dibandingkan dengan mereka dengan syok kardiogenik. 3,4
Ketamin menunjukkan efek anti- inflamasi sekunder terhadap penghambatan sitokin proinflamasi, khususnya  IL-6,  yang  dikaitkan  dengan hasil pascaoperasi yang buruk. Beberapa penelitian  sebelumnya  menunjukkan bahwa ketamin memiliki efek
imunomodulasi  dalam  proses  inflamasi. Ketamin secara langsung dapat menekan proses  transkripsi  protein  pembentuk sitokin  pro-inflamasi  seperti  IL-1,  IL-6 dan tumor  necrosis  factor -α  (TNF-  ). Studi  lain  menunjukkan  bahwa  kadar 100  mg  ketamin  bersifat  toksik  pada mitokondria makrofag. 5,6
Ketamin dalam dosis rendah dapat menekan IL-6 serum  dengan  penurunan  yang  nyata setelah 24 jam. 7 American Pain Society merekomendasikan pemberian parasetamol dan non-steroid anti
inflammatory  drugs (NSAID)  pada pasien  dengan  nyeri  ringan  sampai sedang.  Parasetamol  sebagai  obat  yang bekerja di perifer dan sentral, dimana di perifer  mempunyai  cara  kerja  mirip dengan NSAID yaitu di proses transduksi, sebagai non-selective cyclooxygenase (COX) inhibitor. NF-κB mengatur  sintesis  pirogen  endogen, termasuk sitokin seperti IL-1β, IL-6 dan TNF-α. Parasetamol dan NSAID menghambat sintesis prostaglandin yang
dimediasi oleh COX dari asam
arakidonat. 8 Oleh  karena  itu,  penelitian
ini untuk bertujuan untuk membandingkan  pengaruh  pemberian ketamin  0,1  mg/kgBB  intravena  dan parasetamol 1000 mg intravena terhadap kadar IL-6 pada pasien pasca lower limb orthopedic  surgery dengan  epidural bupivakain 0,125%.

## METODE
Penelitian ini dilakukan setelah mengusulkan ethical  clearance kepada komisi etik penelitian kesehatan (KEPK) Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro  Semarang,  RSUP  Dr.
Kariadi. Pasien yang menjalani prosedur lower limb orthopedic surgery di RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  yang  telah menjalani prosedur anestesi epidural dan memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.
Sampel kemudian dilakukan randomisasi dengan cara simple random sampling . Sampel kemudian
dikelompokkan  menjadi  tiga  kelompok masing-masing  18  sampel.  Kelompok pertama  K  merupakan  pasien  pasca lower  limb  orthopedic  surgery yang mendapatkan bupivakain epidural 0,125%. Kelompok kedua P1 merupakan pasien  pasca lower  limb  orthopedic surgery yang  mendapatkan  bupivakain epidural 0,125% + ketamin 0,1 mg/kgBB IV. Kelompok P2 merupakan kelompok pasien  pasca lower  limb  orthopedic surgery yang  mendapatkan  bupivakain epidural 0,125% + parasetamol 1000 mg IV.
Data  primer  yang  didapatkan  dilakukan uji  analisis  secara  deskriptif  untuk mendapatkan  nilai  rata-rata  dan  standar deviasi  kadar  IL-6.  Data  selanjutnya dilakukan  uji  normalitas  dengan  uji Saphiro-Wilk untuk  melihat  sebaran distribusi data. Apabila data terdistribusi normal dilakukan uji ANOVA, jika hasil uji ANOVA signifikan maka dilanjutkan uji post  hoc untuk  menganalisis perbedaan antar kelompok. Apabila data tidak  terdistribusi  normal  dilakukan  uji Kruskal  Wallis dengan  nilai  derajat kemaknaan adalah apabila p < 0,05 pada interval kepercayaan 95%.

## HASIL
Jumlah  sampel  dalam  penelitian  54 subjek  yang  telah  memenuhi  kriteria inklusi  dan  eksklusi,  seluruh  sampel terdiri dari tiga kelompok yaitu kelompok kontrol (K) dengan pemberian bupivakain  0,125%  pascaoperasi lower limb  orthopaedic  surgery, kelompok Perlakuan  1  (P1)  yang  mendapatkan bupivakain  0,125%  dan  ketamin  dosis 0,1  mg/KgBB  IV  pascaoperasi lower limb orthopaedic surgery, dan kelompok Perlakuan  2  (P2)  yang  mendapatkan bupivakain  0,125%  dan  parasetamol 1000  mg  IV  pascaoperasi lower  limb orthopaedic  surgery. Selama  penelitian tidak didapatkan sampel yang mengalami drop  out .  Sampel  penelitian dilakukan analisis deskriptif dan didapatkan data yang relatif sama seperti ditunjukkan pada Tabel 1.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Seluruh  data  dilakukan  analisis  statistik dan mula-mula dilakukan uji normalitas dengan uji Saphiro Wilk dan didapatkan data terdistribusi tidak normal (nilai p < 0,05).  Transformasi  data  dilakukan untuk  menormalkan  distribusi  data namun hasil uji transformasi menunjukkan  data  tidak  terdistribusi normal pada kelompok perlakuan 2 (p <
0,05). Uji alternatif dengan uji nonparametrik Kruskal Wallis
didapatkan  hasil  yang  signifikan  (nilai p<0,05).
Rerata IL-6 kelompok K = 72,22±66,93 pg/ml;  P1  =  7,18±4,18  pg/ml  dan  P2  = 7,00±2,92  pg/ml.  Uji Kruskal  Wallis menunjukkan nilai signifikan (p=0,000). Uji Mann-Whitney menunjukkan  nilai signifikan pada K terhadap P1 (p=0,000) dan K terhadap P2 (p=0,000), sedangkan
P1 terhadap P2 tidak signifikan
(p=0,438).
Uji post  hoc dengan  uji Mann-Whitney dilakukan untuk melihat perbedaan antar dua kelompok didapatkan hasil signfikan antar  beberapa  kelompok.  Ketamin  0,1 mg/KgBB secara signfikan menurunkan kadar  IL-6  dibandingkan  kelompok kontrol  (nilai  p  <  0,05).  Parasetamol 1000  mg  secara  signifikan  menurunkan kadar IL-6 dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ketamin  0,1  mg/KgBB  tidak  signifikan dalam menurunkan IL-6 jika dibandingkan  dengan  kelompok  yang mendapatkan  parasetamol  dosis  1000 mg pascaoperasi lower limb orthopaedic
surgery. Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian Variabel Penelitian Kelompok Kontrol +Ketamin +Parasetamol Usia (tahun) 34,06 ± 12,51 35,54 ± 15,00 39,28 ± 13,61 Jenis Kelamin Laki-laki 11 (36,7%) 10 (33,3%) 9 (30%) Perempuan 7 (29,2%) 8 (33,3%) 9 (37,5%) Skor ASA ASA I 9 (32,1%) 11 (39,3%) 8 (28,6%) ASA II 9 (34,6%) 7 (26,9%) 10 (38,5%) Berat Badan (Kg) 59,67 ±7,58 63,06 ± 4,09 56,56 ± 4,71 *Tinggi Badan (cm) 163,56 ± 11,79 167,78 ± 6,77 160,78 ± 6,04 Indeks Massa Tubuh (Kg/m 2 ) 22,27 ± 1,24 22,42 ± 1,34 21,85 ± 0,79 Tekanan Darah Sistol (mmHg) 117,50 ± 8,45 118,83 ± 9,22 110,28 ± 7,76 Tekanan Darah Diastol (mmHg) 82,89 ± 4,28 82,50 ± 4,62 81,83 ± 2,92 Durasi Operasi (menit) 106,22 ± 11,85 107,61 ± 10,77 102,89 ± 10,83 Durasi Anestesi (menit) 134,06 ± 16,74 132,56 ±12,38 128,78 ± 9,38

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 2. Variabel visual analog scale Variabel Penelitian Kelompok Kontrol +Ketamin +Parasetamol Visual Analog Scale 24 Jam 2,94 ± 1,29 2,33 ± 0.91 2,78 ± 0,88 Tabel 3. Variabel kadar IL-6
Variabel Penelitian Kelompok Kontrol +Ketamin +Parasetamol Kadar IL-6 (pg/mL) 72,22 ± 66,93 7,18 ± 4,18 7,00 ± 2,92
Tabel 4. Uji Mann-Whitney

## PEMBAHASAN
Anestesi  dan  pembedahan  berhubungan dengan  gangguan  sistem  imun  yang diekspresikan sebagai respons proinflamasi yang berlebihan dan penekanan  imunitas  yang  diperantarai oleh  sel  yang  dapat  mempengaruhi jalannya periode pascaoperasi. Penambahan agen anestesi yang mampu mengurangi  perubahan  fungsi  imun perioperatif  dapat  memberikan  efek yang menguntungkan pada penyembuhan pasien.
Wiryana dkk dalam penelitiannya di Bali menunjukkan bahwa lower limb orthopaedic surgery meningkatkan kadar  IL-6  terutama  pada  modalitas anestesi general. Penelitian kami menunjukkan  adanya  penurunan  faktor
inflamasi  yang  diukur  dari  kadar  IL-6 secara signifikan pada pemberian ketamin  dosis  0,1  mg/KgBB  IV dibandingkan  dengan  hanya  pemberian bupivacaine  0,125%  saja.  Penelitian kami sejalan dengan yang dilakukan oleh Beilin  dkk  yang  menunjukkan  bahwa empat jam setelah operasi, pasien dalam kelompok ketamin menunjukkan produksi  IL-6  yang  ditekan  secara signifikan  (P  <0,01)  dibandingkan dengan kontrol. 9
Sitokin  IL-6  memainkan  peran  penting dalam  menentukan  respons  inflamasi lokal  dan  sistemik.  Konsentrasi  IL-6 yang meningkat pada periode pascaoperasi atau pada pasien sakit kritis menunjukkan besarnya respons inflamasi  dan  memberikan  pemahaman No Kelompok Nilai p Kontrol (K) Ketamin (P1) Parasetamol (P2) 1 Kontrol (K) - 0,000* 0,000* 2 Ketamin (P1) 0,000* - 0,438 3 Parasetamol (P2) 0,000* 0,438 -

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
tentang  beberapa  mekanisme  yang bertanggung jawab untuk respons inflamasi yang berlebihan dan hasil yang merugikan.  Inflamasi  bedah  secara konsisten  dikaitkan  dengan  IL-6  yang kadar  serumnya  meningkat  1-3  jam, memuncak  pada  4-24  jam  dan  tetap meningkat  selama  48-72  jam.  Semakin besar  trauma  pembedahan,  semakin besar  respons  IL-6  serum.  Supomo dalam  penelitiannya  juga  menunjukkan bahwa  IL-6  pascaoperasi  lebih  tinggi dari  tingkat  serum  normal  dikaitkan dengan  infeksi  daerah  operasi  (IDO). Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa kadar  IL-6  serum  dapat  menjadi prediktor yang berguna untuk terjadinya IDO pada pasien yang menjalani operasi mayor. 10 IL-6  yang  diinduksi  oleh trauma,  agen  anestesi  maupun  infeksi daerah operasi merupakan sitokin proinflamasi  kuat  yang  dapat  mengarah pada  sepsis  dan  kegagalan  organ.  Hasil penelitian  kami  juga  didukung  oleh temuan  Luggya  dkk  yang  merekrut  39 pasien diacak ke kelompok ketamin dan kelompok  plasebo  dengan  tindak  lanjut pada  24  dan  48  jam.  Ketamin  dalam dosis rendah dapat menekan IL-6 serum dengan penurunan yang nyata setelah 24 jam.  Beilin  dkk  menjelaskan  bahwa penurunan  IL-6 tidak hanya disebabkan oleh  penekanan  TNF-α,  tetapi  juga karena  efek  penghambatan  langsung obat  pada  produksi  sitokin  ini  dalam seluruh komponen darah. 9
Neuropeptida P adalah mediator penting peradangan neurogenik  di  dalam sistem saraf  pusat  dan  perifer.  Neuropeptida  P
telah  terbukti  menginduksi  ekspresi sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam patogenesis  manusia  melalui  reseptor neurokinin-1 (NK-1R). Ketamin berfungsi  sebagai  antagonis  kompetitif reseptor  neurotransmisi  eksitatorik  N- methyl -D- aspartate
(NMDA) dan antagonis  NK-1R  dengan  mengganggu pengikatan  neuropeptida  P.  Ketamin menghambat  aktivasi  yang  diinduksi oleh neuropeptida P dari sinyal
extracellular  signal-regulated  kinase
(ERK)  1/2,  p38 mitogen-activated protein  kinase (MAPK)  dan nuclear factor -κB  (NF-κB).  Secara  bersama- sama  menunjukkan  bahwa  ketamin dapat  menekan  aktivasi  IL-6  yang diinduksi neuropeptida P dengan menghambat fosforilasi molekul pensinyalan (yaitu ERK1/2, p38 MAPK dan NF-κB), sehingga memberikan efek
anti-inflamasi.
Penelitian  kami  menunjukkan  bahwa parasetamol secara signifikan menurunkan  kadar  IL-6  pascaoperasi lower  limb  orthopaedic  surgery dengan rerata  IL-6  sebesar  7,00  ±  2,92  pg/ml dibandingkan dengan subjek yang hanya mendapatkan  bupivakain  0,125%  saja. Temuan  kami  sejalan  dengan  hasil penelitian Honarmand dkk yang menemukan bahwa pemberian parasetamol menurunkan kadar IL-6 dan IL-10  dalam  24  jam  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol.  Gump  dkk melakukan  induksi  IL-6  dengan  cara pemberian latihan pada subjek menunjukkan adanya peningkatan kadar signifikan dibandingkan kontrol,

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
pemberian parasetamol secara signifikan menurunkan kadar IL-6. 11 Trauma pasca bedah akan melepaskan molekul- molekul  yang  muncul  sebagai  akibat kerusakan  sel  atau damage  associated molecular pattern (DAMP). 12
Penelitian  Carlos  dkk  menunjukkan bahwa parasetamol menurunkan respons inflamasi  steril  dengan  menghambat aktivasi Cot/tpl2 sehingga terjadi penurunan  kadar  IL-1α,  IL-1β  dan  IL- 6. 12 DAMP mengaktifkan berbagai jenis reseptor dalam sel  yang  berbeda seperti anggota  keluarga pattern-recognition receptor (PRR),  termasuk  reseptor  dari keluarga Toll-like receptor (TLR) 7, 10, 16, 18, 19. Semua TLR (kecuali TLR3) merekrut protein adaptor MyD88 setelah aktivasinya, yang
memperantarai
aktivasi jalur p38α dan c-Jun N-terminal kinase  mitogen  activated  protein (JNK MAP),  dan inhibitor  kB  kinase (IKK) kanonik, inhibitor kB kinase alpha (IKK α),  dan inhibitor  kB  kinase  beta (IKK β). 13,14 IKK β teraktivasi memfosforilasi p105 nuclear factor kappa-beta (NFkB), menandakan proteolisis parsial. Cot/tpl2 (MAP3K8)  pada  sel  yang  istirahat membentuk kompleks tidak aktif dengan p105 NFkB dan A20 binding inhibitor of nuclear  factor  kappa-beta  2 (ABIN2), dimana  Cot/tpl2  dilepaskan  setelah proteolisis  p105  NFkB. 15,16 Cot/tpl2 yang terdisosiasi dan aktif menstimulasi MKK1/2  dan  Erk1/2, 17,18 selanjutnya terdegradasi  dengan  cepat  melalui  jalur proteasome. 19,20 Cot/tpl2  adalah  satu- satunya  MAP3K  yang  mengaktifkan jalur  Erk1/2  sebagai  respons  terhadap
aktivasi  TLR  dan  IL-1  atau  stimulasi TNF-α pada berbagai tipe sel, termasuk makrofag,  epitel,  dan  sel  stelata. 21,22
Selain itu, Cot/tpl2 juga dapat mengaktifkan  JNK  MAP  dan  p38α dalam kondisi tertentu. 23 Dengan
demikian,  Cot/tpl2  memenuhi  peran dalam pensinyalan intraseluler TLR, IL- 1,  dan  TNF-α  yang  tidak  dapat disubstitusi  oleh  protein  lain.  Cot/tpl2 merupakan  target  anti-inflamasi  yang menarik yang tidak memodulasi fosforilasi  Erk1/2  melalui  aktivasi  satu atau  lebih  isoform  Raf. 24,25 Cot/tpl2
berkontribusi pada pembentukan nosisepsi  inflamasi  dan  perekrutan neutrofil pada penelitian hewan sebelumnya. 26 Perbandingan kadar IL-6 pada kombinasi pemberian bupivakain 0,125%  dan  parasetamol  1000  mg  (7  ±
2,92 pg/mL) atau ketamin 0,1 mg/KgBB IV  (7,18  ±  4,18  pg/mL)  menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan. Hal ini menunjukkan  bahwa  baik  ketamin maupun parasetamol sama-sama memiliki  pengaruh  yang  baik  dalam menurunkan kadar IL-6. Studi sebelumnya belum ada yang menjelaskan  perbandingan  pengaruh parasetamol  dan  ketamin  terhadap perubahan kadar IL-6.
Penelitian  sebelumnya  secara  terpisah hanya  membandingkan  efek  analgesik parasetamol  dan  ketamin. 27–31 Beberapa penelitian sebelumnya mendukung bahwa  parasetamol  dapat  menurunkan kadar IL-6. Meskipun demikian,

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
parasetamol dan ketamin dapat dikombinasikan sebagai analgesik multimodal yang ampuh jika
dibandingkan  kombinasi  modalitas  lain pascaoperasi. 32
Salah satu faktor yang dapat
mempengaruhi  hasil  penelitian  ini adalah  polimorfisme  genetik  IL-6  pada populasi.  Gen  IL-6  terletak  pada kromosom 17 dan beberapa polimorfisme telah dilaporkan. Polimorfisme yang paling sering dipelajari adalah polimorfisme nukleotida  tunggal  ( single  nucleotide polymorphism /SNP) -174C dan -174G di wilayah  promotor  yang  berhubungan dengan  laju  transkripsi  IL-6.  Kejadian alel  IL-6-174C  terdapat  pada  sekitar 40% populasi umum, dan menurun pada pasien yang menderita penyakit
inflamasi  seperti  rheumatoid  arthritis remaja.  Polimorfisme  tambahan  dapat mempengaruhi  transkripsi  IL-6  dengan interaksi  yang  kompleks  di  antara haplotipe  tertentu,  tetapi  studi  yang dipublikasikan  mengenai  hal  itu  masih sedikit. 33

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang dilakukan  dapat  disimpulkan  bahwa pemberian  ketamin  0,1  mg/KgBB intravena  atau  parasetamol  1000  mg intravena pasca lower limb orthopaedic surgery memiliki  efektifitas  yang  sama dalam  menurunkan  kadar  IL-6.  Tidak ada perbedaan antara pemberian ketamin dan  parasetamol  dalam  menurunkan
kadar IL-6 pasca lower limb orthopaedic surgery.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Busato  A,  Widmer  M,  Matter  P. Variation in incidence of orthopaedic surgery between populations with basic or basic plus supplementary  health  insurance  in Switzerland.  Swiss  Med  Wkly.
2011;141(FEBRUARY):1–7.
2. Bauer, M., George, J. E., Seif, J., & Farag  E.  Recent  advances  in epidural analgesia. Anesthesiol Res
Pract. 2012;
3. Jawa  RS,  Anillo  S,  Huntoon  K,
Baumann  H,  Kulaylat  M.  Analytic review:  Interleukin-6  in  surgery, trauma,  and  critical  care:  part  I: basic science. J Intensive Care Med.
2011;26(1):3–12. 4. Jawa  RS,  Anillo  S,  Huntoon  K, Baumann H, Kulaylat M. Interleukin-6  in  surgery,  trauma, and  critical  care  part  II:  clinical implications. J Intensive Care Med. 2011;26(2):73–87. 5. Chen RM, Chen TG, Lin LL, Chang CC,  Wu  CH.  Anti-inflamatory  and antioxidative effects of propofol on lipopolysaccharide- activated macrophages.  Ann  NY  Acad  Sci. 2005;1042:262–71. 6. Chen RM, Chen TL, Lin YL, Chen
TG  TY.  Ketamin  reduces  nitirc oxide  biosynthesis  in  human umbilical  vein  endhotelial  cells  by down-regulating  endhitelial  nitric oxide  synthase  expression  and

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
intracellular  calcium  levels.  Crit Care Med. 2005;33:1044–9.
7. Luggya TS, Roche T, Ssemogerere L, Kintu A, Kasumba JM, Kwizera A, et al. Effect of low-dose ketamine
on  post-operative  serum  IL-6 production  among  elective  surgical patients: a randomized clinical trial. Afr Health Sci. 2017 Jun;17(2):500–
7.
8. Wrotek S, Sobocińska J, Kozłowski HM, Pawlikowska M, Jędrzejewski T, Dzialuk A. New insights into the role of glutathione in the mechanism of fever. Int J Mol Sci. 2020;21(4).
9. Beilin  B,  Rusabrov  Y,  Shapira  Y, Roytblat  L,  Greemberg  L,  Yardeni IZ, et al. Low-dose ketamine affects immune responses in humans during
the early postoperative period. Br J Anaesth. 2007;99(4):522–7. 10. Supomo S. Correlation of Interleukin-6  serum  level  and surgical site infection in post major surgery  patient.  Bali  Med  J.
2018;8(1):18.
11. Gump B, McMullan D, Cauthon D,
Moore MS, Whitt JA, Tedeschi J, et al.  The effect  of acetaminophen on post-exercise  IL-6  levels  in  human Achilles peritendinous tissue. FASEB J. 2011 Apr 1;25(S1):1107.1-1107.1. 12. Sanz-Garcia  C,  Ferrer-Mayorga  G, González-Rodríguez  Á,  Valverde ÁM,  Martín-Duce  A,  Velasco- Martín JP, et al. Sterile inflammation  in  acetaminophen- induced liver injury is mediated by Cot/tpl2. J Biol Chem. 2013;288(21):15342–51. 13. Akira  S,  Takeda  K.  Toll-like receptor  signalling.  Nat  Rev Immunol. 2014;4(7):499–511.
14. O’Neill LAJ, Bowie AG. The family of  five:  TIR-domain-containing adaptors  in  Toll-like  receptor signalling.  Nat  Rev  Immunol.
2007;7(5):353– 64.
15. Gantke  T,  Sriskantharajah  S,
Sadowski  M,  Ley  SC.  IκB  kinase regulation  of  the  TPL-2/ERK MAPK  pathway.  Immunol  Rev.
2012 Mar;246(1):168–82.
16. Vougioukalaki  M,  Kanellis  DC, Gkouskou  K,  Eliopoulos  AG.  Tpl2 kinase  signal  transduction  in inflammation  and  cancer.  Cancer Lett. 2011;304(2):80–9.
17. Caivano M, Rodriguez C, Cohen P, Alemany  S.  15-Deoxy-Delta12,14- prostaglandin J2 regulates endogenous  Cot  MAPK  kinase kinase  1  activity  induced  by lipopolysaccharide.  J  Biol  Chem. 2013 Dec;278(52):52124–30.
18. Dumitru CD, Ceci JD, Tsatsanis C, Kontoyiannis D, Stamatakis K, Lin JH,  et  al.  TNF-alpha  induction  by LPS is regulated posttranscriptionally via a Tpl2/ERK-dependent pathway. Cell. 2010 Dec;103(7):1071–83. 19. López-Peláez  M,  Soria-Castro  I,
Boscá L, Fernández M, Alemany S.
Cot/tpl2  activity  is  required  for TLR-induced  activation  of  the  Akt p70  S6k  pathway  in  macrophages:
Implications  for  NO  synthase  2

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
expression.  Eur  J  Immunol.  2011 Jun;41(6):1733–41.
20. Gándara ML, López P, Hernando R, Castaño  JG,  Alemany  S.  The COOH-  terminal  domain  of  wild- type  Cot  regulates  its  stability  and kinase  specific  activity.  Mol  Cell Biol. 2003 Oct;23(20):7377–90.
21. Waterfield MR, Zhang M, Norman
LP,  Sun  SC.  NF-kappaB1/p105 regulates lipopolysaccharide- stimulated MAP kinase signaling by governing the stability and function of the Tpl2 kinase. Mol Cell. 2003
Mar;11(3):685–94.
22. Das S, Cho J, Lambertz I, Kelliher MA,  Eliopoulos  AG,  Du  K,  et  al. Tpl2/cot signals activate ERK, JNK, and  NF-kappaB  in  a  cell-type  and stimulus-  specific  manner.  J  Biol Chem. 2005 Jun;280(25):23748–57.
23. Perugorria MJ, Murphy LB, Fullard N, Chakraborty JB, Vyrla D, Wilson CL, et al. Tumor progression locus 2/Cot  is  required  for  activation  of extracellular  regulated  kinase  in liver  injury  and  toll-like  receptor- induced  TIMP-1  gene  transcription in  hepatic  stellate  cells  in  mice. Hepatology. 2013 Mar;57(3):1238– 49.
24. Gaestel M, Kotlyarov A, Kracht M. Targeting  innate  immunity  protein kinase  signalling  in  inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(6):480–99. 25. Cohen P. Targeting protein kinases for  the  development  of  anti- inflammatory drugs. Curr Opin Cell Biol. 2009 Apr;21(2):317–24.
26. Soria-Castro  I,  Krzyzanowska  A, Pelaéz  ML,  Regadera  J,  Ferrer  G, Montoliu  L,  et  al.  Cot/tpl2 (MAP3K8) mediates myeloperoxidase activity and hypernociception following peripheral  inflammation.  J  Biol Chem.  2010/08/24.  2010  Oct 29;285(44):33805–15.
27. Kula A, Akkar OB, Gulturk S, Cetin M,  Cetin  A.  Combination  of paracetamol  or  ketamine  with meperidine enhances antinociception. Hum Exp Toxicol. 2016 Aug;35(8):887–92. 28. Rahimzadeh P, Imani F, Alimian M, Behzadi B, Faiz S-H-R. Comparison between ketamine and acetaminophen  administered  at  the end  of  anesthesia  for  pain management after hysterectomy TT
29. Asadi  HK,  Nikooseresht  M,  Noori L,  Behnoud  F.  The  effect  of administration  of  ketamine  and paracetamol  versus  paracetamol singly on postoperative pain, nausea and vomiting after pediatric adenotonsillectomy. Anesthesiol Pain Med. 2016;6(1):14–6. 30. Heydari  S,  Hashemi  S,  Pourali  S. The  Comparison  of  Preventive Analgesic  Effects  of  Ketamine, Paracetamol and Magnesium Sulfate  on  Postoperative  Pain Control  in  Patients  Undergoing Lower Limb Surgery: A Randomized  Clinical  Trial.  Adv Biomed Res. 2017;6(1):134. 31. Yalcin  N,  Uzun  ST,  Reisli  R,
Borazan  H,  Otelcioglu  S.  A

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Comparison  of    Ketamine  and Paracetamol for Preventing Remifentanil  Induced  Hyperalgesia in  Patients  Undergoing  Total Abdominal Hysterectomy. Int J Med
Sci. 2012;9(5):327–33.
32. Khajavi MR, Sabouri SM, Moharari RS, Pourfakhr P, Najafi A, Etezadi F, et al. Multimodal analgesia with ketamine or tramadol in combination with intravenous paracetamol  after  renal  surgery. Nephrourol Mon. 2016;8(4). 33. Jeremić V, Alempijević T, Mijatović  S,  Sijački  A,  Dragašević S,  Pavlović  S,  et  al.  Clinical relevance of IL-6 gene polymorphism  in  severely  injured patients. Bosn J basic Med Sci. 2014
May;14(2):110–7.