COCRYSTAL: NICOTINAMIDE AS THE COFORMER
Hairunnisa 1,2 , Iyan Sopyan 1 , Dolih Gozali 1
1 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran, Jatinangor, Jawa Barat, Indonesia, 45363
2 Akademi Farmasi YARSI, Pontianak Timur, Kalimantan Barat, Indonesia, 78232
Corresponding author: Hairunnisa ( hairunnisa18001@mail.unpad.ac.id )

## ARTICLE HISTORY
Received: 26 Mei 2019                             Revised: 16 Juni 2019                    Accepted: 10 Juli 2019

## Abstract
Cocrystal is one of alternative ways to improve drug solubility in the water and thus increase  its  poor  bioavailability.  There  are  various  method  in  cocrystallization,  i.e. hot  melt  extrusion,  solvent  evaporation,  solvent  drop  grinding,  and  slurry. Nicotinamide has been widely used as a coformer due to its chemical structure thus it  has  a  great  opportunity  to  cocrystallize  with  various  active  pharmaceutical ingredients.  Generally,  cocrystal  of  the  drugs  resulted  an  increase  in  its  dissolution rate rather than its pure form dissolution rate.
Key words: cocrystal, nicotinamide, dissolution

## KO-KRISTAL: NIKOTINAMID SEBAGAI KOFORMER

## Abstrak
Kokristal  merupakan  cara  alternatif  yang  dapat  dilakukan  untuk  meningkatkan kemampuan  melarut  obat  yang  sukar  larut  dalam  air  dan  meningkatkan bioavailabilitas  obat  yang  buruk.  Ada  berbagai  teknik  yang  dapat  dilakukan  dalam pembuatan  kokristal  seperti Hot  Melt  Extrusion , solvent evaporation , solvent  drop grinding , slurry .  Nikotinamid  telah  banyak  digunakan  sebagai  koformer  dalam pembentukan  ko-kristal.  Berdasarkan  struktur  kimianya,  nikotinamid  memiliki peluang  besar  untuk  membentuk  ko-kristal  dengan  berbagai  macam  bahan  aktif farmasi.  Modifikasi  kokristal  bahan  aktif  farmasi  juga  dapat  maningkatkan  laju disolusi  dari  bahan  aktif  farmasi  itu  sendiri  dibandingkan  kecepatan  disolusi  bahan aktif farmasi murninya
Kata kunci: kokristal, nikotinamid, disolusi

## Pendahuluan
Pengembangan  Bahan  Aktif  Farmasi  (BAF)  saat  ini  terus  menerus  dilakukan untuk mendapatkan suatu zat dengan sifat fisikokimia yang baik, terutama kelarutan. Dimana  kelarutan  suatu  zat  akan  berpengaruh  terhadap  bioavailabilitas  dari  zat tersebut dan juga akan mempengaruhi efek farmakologinya. Dalam industri farmasi,
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
sifat  biofarmasetikal  seperti  disolusi  dan  kelarutan  yang  buruk  dari  suatu  zat  aktif merupakan  masalah  utama.  Obat  yang  kelarutannya  buruk  dalam  tubuh  akan terbuang  secara  percuma  dan  menurunkan  efikasi  obat  itu  sendiri  (1).  Perbaikan terhadap  sifat  fisik  Bahan  Farmasi  Aktif  (BAF)  perlu  dilakukan  dengan  berbagai macam pendekatan, banyak pendekatan yang bisa dilakukan untuk memperbaiki hal tersebut,  salah  satunya  dengan  pendekatan  kokristal.  Kokristal  merupakan  cara alternatif yang dapat dilakukan untuk meningkatkan kemampuan melarut obat yang sukar larut dalam air dan meningkatkan bioavailabilitas obat yang buruk. Meskipun, definisi  "cocrystal  farmasi"  masih  diperdebatkan,  pendekatan  ini  sangat  berguna, dan  penting  untuk  pembentukan  Kristal  baru  dari  Bahan  Aktif  Farmasi  (BAF). Kokristal  dapat  diterapkan  dalam  industri  farmasi  untuk  peningkatan  sifat fisikokimianya seperti laju disolusi, titik leleh, kelarutan, stabilitas kimia, dan lain-lain (2,3).
Ko-kristalisasi adalah teknik rekayasa kristal yang muncul dan digunakan untuk memodifikasi  sifat  Bahan  Aktif  Farmasi  (BAF).  Ini  mungkin  karena  kokristalisasi merupakan  pengembangan  baru  bentuk  padat  dengan  struktur  yang  berbeda  dari molekul  penyusunnya  (1).  Kokristal  dapat  didefinisikan  sebagai  kompleks  dari  dua senyawa  atau  lebih  yang  saling  terikat  dalam  suatu  kisi  kristal  melalui  ikatan  non- kovalen biasanya ikatan hidrogen. Saat ini kokristal menjadi alternatif yang terus di kembangkan sebagai sediaan padat farmasi. Kokristal dapat terbentuk antara suatu zat  aktif  obat  dengan  koformer  yang  memiliki  ikatan  hidrogen  dengan  zat  aktif tersebut untuk membentuk sebuah kristal baru  (4). Ada berbagai teknik yang dapat dilakukan  dalam  pembuatan  kokristal  seperti Hot  Melt  Extrusion (5), solvent evaporation (6), solvent  drop  grinding (7), slurry (8).  Pembentukan  kokristal  ini diharapkan  dapat  dimanfaatkan  untuk  meningkatkan  keuntungan  dari  bahan  aktif farmasi secara signifikan. Teknologi kokristalisasi  ini dapat digunakan untuk desain obat  baru  dengan  keuntungannya  yang  ramah  lingkungan  serta  kelarutan  dan bioavailabilitas yang beberapa kali lipat lebih tinggi daripada senyawa obat tersebut jika  dibuat  dengan  teknologi  lainnya  (9).  Nikotinamida  (vitamin  B3)  digunakan sebagai  pembentuk kokristal  (cocrystal  former)  yang  bersifat  inert,  dan mempunyai toksisitas  yang  rendah  (10).  Sebagai  koformer,  Atom  Nitrogen  pada  kelompok pirimidin dapat membentuk Heteresinton dengan Bahan Aktif Farmasi (11).

## Metode
Review ini dibuat berdsarkan literatur yang diperoleh dari database Scopus dan Google  Scholar  menggunakan  kata  kunci  spesifik  “ Co-Crystals,  methods  and Nicotinamide ”. Mengikuti kriteria  inklusi (artikel dan review)  dan eksklusi (opini dan materi yang tidak sesuai dengan topik bahasan)

## Definisi Kokristal
Kokristal didefinisikan sebagai komponen kristal yang terdiri dari dua atau lebih komponen  padat  dalam  rasio  stoikiometrik  yang  sesuai  interaksi  non-kovalen. Kokristal  menjadi  perhatian  di  industri  farmasi  karena  berpotensi  untuk menyesuaikan  sifat  fisiokimia  dan  biologis  bahan  aktif  farmasi,  seperti  titik  leleh, kelarutan,  bioavilabilitas  dan  stabilitas  kimia.  Interaksi  antar  molekul  pada  sintesis kokristal  didesain  melalui  penggunaan  sintesis  supermolekul,  seperti  pada pasangan asam karboksilat / asam karboksilat, asam karboksilat / nitrogen aromatik, asam karboksilat / amida dan amida / nitrogen aromatik. (12)
Kokristal  disatukan  oleh  sintesis  supramolecular.  Untuk  dapat  membentuk kokristal  Bahan  aktif  farmasi  dan  koformer  yang  dipilih  harus  mampu  membentuk
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
heterosinton  atau  homosinton.  Ada  beberapa  langkah  yang  harus dipertimbangkan dalam pendekatan sintesis supramolekul, yaitu pemilihan molekul target sebagai zat aktif  yang  akan  dibuat  kokristal,  Menemukan  koformer  yang  memiliki  gugus  fungsi yang  mampu  membentuk  ikatan  hidrogen  dengan  zat  aktif,  dan  Memilih  metode yang  sesuai  dan  efektif  dalam  pembentukan  kokristal.  Pendekatan  alternatif  lain untuk  penemuan  bentuk  kristal  adalah  sintesis  supramolekul  sebagai  alat  desain yang  lebih  selektif  sehingga  dapat  menghemat  waktu  dan  biaya,  memprediksi adanya ikatan hidrogen yang terjadi antara zat aktif dan koformer. Sebuah synthon di Kokristal adalah interaksi non-kovalen yang melibatkan ikatan hidrogen, Van der Waals,  dan  elektron  π-π.  Interaksi  supra  molekul  sinton  dapat  diprediksi  oleh metode in silico, hal ini dilakukan untuk melihat interaksi yang terjadi antara Bahan Aktif  Farmasi  dengan  Koformer  yang  digunakan  dalam  pembuatan  kokristal. Terutama untuk melihat ikatan hidrogen yang terbentuk (6). Kokristal yang terbentuk dapat  diformulasikan  menjadi  bentuk  sediaan  yang  diharapkan  memiliki  kelarutan dan disolusi yang lebih baik.

## Metode Pembuatan

## Hot Melt Extrusion
Teknologi  HME  dapat  digunakan  untuk  menghasilkan  kokristal,  biasanya digunakan  pada  skala  pabrik  dengan  mengendalikan  suhu  dan  deformasi  geser. Salah satu  keunggulan HME prosesnya tidak memerlukan pelarut, pengerjaannya hanya  dalam  langkah  tunggal,  dan  proses  pengerjaannya  mudah  diskalakan, teknologi HME berkembang pesat di bidang farmasi dengan Parameter yang perlu diperhatikan  dalam  HME,  yaitu,  suhu,  kecepatan  putara  sekrup,  dan  feed  rate, memiliki  efek  signifikan  pada  output  kristal  kristal.  Pengaturan  suhu  di  atas  titik leleh  eutektik  merupakan  persyaratan  untuk  pembentukan  kokristal  (5).  Ekstrusi juga merupakan metode yang berguna untuk sintesis kokristal, pencampuran yang terjadi  sangat  efisien  dan  kontak  permukaan  antar  zat  lebih  baik,  pembentukan kokristal  tanpa  menggunakan  pelarut.  Pemilihan  Metode  ini  terutama  tergantung pada stabilitas termodinamika senyawa (13).

## Solvent Evaporation
Sintesis  kokristal  berdasarkan  metode  solvent  evaporation  mungkin  lebih efektif  dan  efisien  untuk  penyempurnaan  pembentukan  kokristal;  selanjutnya, metode  ini  biasa  digunakan  dalam  industri  farmasi  (14).  Metode  Solvent Evaporation  secara  luas  digunakan  dalam  pembuatan  kokristal  di  bidang  farmasi (14),  solvent  evaporation  merupakan  metode  yang  paling  konvensional  dalam pembuatan  kokristal.  Di  dalam  teknik  ini  semua  bahan  dicampur  dengan  pelarut dan  diuapkan.  Selama  tahap  penguapan  larutan  molekul  diharapkan  terjadi berbagai  reaksi  ikatan  hidrogen.  Tetapi  dalam  pembentukan  kokristal  yang  terdiri dari  coformer  dan  bahan  aktif,  kelarutan  keduanya  terhadap  pelarut  yang  dipilih memainkan  peran  besar.  Jika  kelarutan  keduanya  tidak  sama,  maka  yang kelarutannya  lebih  rendah  akan  mengendap.  Molekul  harus  memiliki  kemampuan untuk berinteraksi antar molekul untuk membentuk kokristal (13).

## Solvent Drop Grinding
Teknik solvent drop grinding yang merupakan salah satu metode yang mudah, murah  dan  bersifat  ramah  lingkungan  (7).  solvent  drop  grinding  merupakan modifikasi  dari  teknik  penggilingan  padat  dimana  dengan  teknik  ini  dua  bahan dapat digiling dengan menambahkan sejumlah kecil pelarut  (15). Kriteria teknik ini adalah  pelarut  yang  ditambahkan  dalam  jumlah  yang  sangat  kecil  yang  bila
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
ditambahkan  bertindak  sebagai  katalis.  Kegunaan  solvent-drop  grinding  pertama kali  ditunjukkan  dalam  konteks  peningkatan  laju  kristalisasi  bersama  dalam  suatu sistem  yang  melibatkan  beberapa  kokristal  dari  basa  nitrogen.  kokristal  dapat dengan mudah dibuat dengan metode grinding, namun solvent-drop grinding dapat digunakan untuk menyiapkan fase kokristal murni dengan waktu yang singkat (13).

## Slurry
Pembuatan  kokristal  dengan  tehnik  slurry  adalah  proses  sederhana  yang meliputi  penambahan  pelarut  kristalisasi  pada  bahan  aktif  farmasi  dan  koformer yang  sesuai.  Pemilihan  proses  ini  sangat  tergantung  pada  stabilitas  fisik  dari senyawa zat aktif yang berbentuk padat yang dilarutkan untuk membentuk larutan. Koformer yang berbentuk padat ditambahkan ke dalam larutan tersebut, kemudian membentuk  suspensi  dan  diaduk  sampai  pembentukan  kokristal  selesai.  Pada pembuatan kokristal untuk Trimethoprim dan sulfametoksazol melalui teknik bubur digunakan  air  suling  sebagai  pelarut.  Namun  metode  ini  memiliki  kerugian  yaitu hasil  yang  diperoleh  tidak  mencukupi  dibandingkan  dengan  metode  solvent  drop grinding (13).

## Koformer Nikotinamid
Nikotinamid  telah  banyak  digunakan  sebagai  koformer  dalam  pembentukan ko-kristal dengan ibuprofen (16), simvastatin (14), trimethoprim (10), carvedilol (5), furosemide  (17)  dan  banyak  lagi.  Adanya  gugus  amida  pada  nikotinamid  dapat membuka  peluang  terbentuknya  ikatan  hidrogen.  Nikotinamid  adalah  bahan  yang aman untuk dikonsumsi manusia sehingga memenuhi persyaratan suatu zat yang dapat  digunakan  sebagai  koformer.  Berdasarkan  struktur  kimianya,  nikotinamid memiliki  peluang  besar  untuk  membentuk  ko-kristal  dengan  berbagai  macam bahan aktif farmasi (18).
Nikotinamid banyak digunakan sebagai koformers hidrofilik dalam pembentukan  kokristal.  Sebagai  koformer,  nikotinamid  memiliki  atom  nitrogen  di kelompok  piridin  yang  dapat membentuk  heterosinton  dengan  bahan aktif  farmasi antara  asam  karboksilat···piridin,  amida···piridin,  atau  interaksi  lainnya.  Adanya gugus  amida  juga  dapat  membentuk  atau  heterosinton  dengan  antar amida···amida atau asam karboksilat···amida (11).
Nikotinamid  dikenal  sebagai  bahan  penghidrotropi.  Istilah  hidrotropi  dikenal sebagai  proses  solubilisasi  non-stoikiometrik  suatu  zat  terlarut  dengan  adanya konsentrasi  tinggi  senyawa  aromatik  anionik  di  dalam  larutan.  Hidrotropi  adalah suatu  fenomena  molekular  dimana  peningkatan  kelarutan  di  dalam  air  suatu  zat tidak hanya disebabkan penambahan bahan penghidrotropi aromatik anionik, tetapi juga  aromatik  kationik  dan  nonionik.  Nikotinamid  dikenal  memiliki  kemampuan untuk  meningkatkan  kelarutan  berbagai  BAF.  Nikotinamid  mampu  meningkatkan kelarutan  berbagai  BAF  melalui  pembentukan  stacking  complex.  Pembentukan stacking complex antara nikotinamid dan BAF umumnya berkaitan dengan interaksi antara donor π dan akseptor π elektron. Kompleks terbentuk antara bagian datar hidrofobik  (aromatik)  bahan  pengompleks  dan  BAF.  Susunan  bertumpuk  mirip sandwich melindungi bagian hidrofobik BAF dari air. Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan obat dalam air. Nikotinamid memiliki kelarutan yang tinggi dalam air. Nikotinamid banyak digunakan untuk meningkatkan kelarutan beberapa obat. Pembentukan kompleks dapat memperbaiki stabilitas kimia BAF (18).
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122

## Pembahasan

## Metode-metode modifikasi kokristal menggunakan koformer nikotinamid
Tabel I. Nilai kelarutan modifikasi kokristal menggunkan koformer nikotinamid Zat aktif Metode Nilai kelarutan Ref Asam mefenamat (6.62 µg/mL) Melt crystallization 10.45 µg/mL (19) Kalsium  atorvastatin  (0,152 mg/mL) Solvent drop grinding 0,206  mg/mL (7) Simvastatin (9 µg/mL) Solvent evaporation 30 µg/mL (14) Diflunisal (47 μg/mL) Solvent evaporation 66 µg/mL (11) Artesunate (1,2 mg/mL) Slurry Solvent evaporation 1,3 mg/mL 1,4 mg/mL (20) Furosemide (0.006 mg/mL) Solvent drop grinding 1000 mg/mL (17) Carvedilol (0,093 mg/mL) HME 1,41 mg/mL (5) Prulifloxacin (20 µg/ml) Solvent evaporation 120 µg/ml (21) Didanosin (26,42 mg/mL) Slurry 49,13 mg/mL (18)

## Physical Mixtures
Campuran  fisik  antara  bahan  aktif  farmasi  dan  koformer  biasanya  selalu dilakukan  dalam  setiap  percobaan  pembuatan  kokristal.  Utami  dkk  melakukan sitesis  kokristal  asam  mefenamat  dengan  koformer  nicotinamid.  Dilakukan  juga pencampuran  fisik  antara  asam  mefenamat  dengan  nikotinamid  sebagai pembanding  yang  kemudian  dilakukan  evaluasi  terhadap  kelarutannya  terhadap air,  terlihat  dari  hasil  nilai  kelarutan  jenuh  campuran  fisik  asam  mefenamat- nicotinamid  meningkat  dibandingkan  dengan  asam  mefenamat  murni.  Masing masing nilai kelarutannya 7.35 µg/mL dan 6.62 µg/mL (19). Pada kesempatan lain, Iyan  S  dkk,  juga  melakukan  sintesis  kokristal  simvastatin  dengan  koformer nikotinamid  dan  dibuat  campuran  fisik  sebagai  pembanding.  Setelah  dilakukan  uji kelarutan jenuh Hasil kelarutan jenuh co-kristal menunjukkan peningkatan tiga  kali lipat  dibandingkan  dengan  simvastatin  murni  dan  campuran  fisik  (14).  Dwi  S,  dkk juga  melkukan  percobaan  sintesis  kokristal  dari  Artesunate  sebagai  obat  malaria. Dilakukan  juga  campuran  fisik  antara  Artesunate-nicotinamidserta  dilakukan  uji kelarutan. Dari uji kelarutan, diketahui bahwa kelarutan Artesunate pada campuran fisik  sedikit  meningkat  (20).    Peningkatan  kelarutan  campuran  fisik  antara  bahan aktif  farmasi  dengan  nikotinamid  sebagai  koformer  karena  dipengaruhi  oleh  sifat kelarutan  nikotinamid  sehingga  bahan  aktif  farmasi  lebih  mudah  dibasahi  oleh pelarut.

## Solvent Evaporation
Penguapan  pelarut  merupakan  teknik  yang  paling  sederhana  dalam  sintesis kokristal.  Teknik  ini  menggunakan  prinsip  pelarutan  bahan  aktif  farmasi  dan koformer dengan pelarut yang sesuai.  Interaksi molekuler diharapkan terjadi pada proses  pelarutan  kedua  senyawa  tersebut  sehingga  terbentuk  ikatan  hidrogen
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
dimana  interaksi  ini  merupakan  hal  yang  diharapkan  dalam  proses  kokristalisasi. Kemudian  proses  penguapan  pelarut  bertujuan  untuk  manghilangkan  pelarut hingga  terbentuk  padatan  kristal  yang  memiliki  sifat  fisiko  kimia  yang  berbeda dengan zat murninya.
Dalam  penelitiannya  Iyan  S  dkk  melakukan  sintesis  kokristal  simvastatin dengan  penambahan  nicotinamide  sebagai  koformer  dengan  tehnik  solvent evaporation untuk memperbaiki sifat fisikokimia simvastatin yang memiliki kelarutan kecil  dalam  air.  Setelah  terbentuk  kokristal  simvastatin-nicotinamid  terjadi peningkatan kelarutan 3 kali dari kelarutan simvastatin murni. Kokristal simvastatin- nikotinamid menunjukanan nilai kelarutan dalam air sebesar 30 µg/mL (14).
Lianyan W, dkk juga melakukan penelitian sintesis kokristal degan bahan aktif diflunisal  dan  nikotinamide  sebagai  koformer  dengan  teknik  solvent  evaporation. Kokristal  yang  terbentuk  memiliki  kelarutan  yang  lebih  tinggi  dari  pada  diflunisal murni, kelarutan kokristal mencapai 66 μg/mL, yaitu 1.5 kali dari diflunisal, diflunisal murni  memiliki  kelarutan  sedang  47  μg  /  mL,  Peningkatan  kelarutan  1,5  kali  lipat juga  menawarkan  pilihan  potensial  untuk  mengurangi  dosis  bahan  aktif  farmasi yang  dibutuhkan  oleh  pasien  dan,  akibatnya,  kemungkinan  besar  dapat menurunkan biaya pengobatan (11).
Pada sintesis kokristal artesunate dengan nikotinamide sebagai koformer yang dilakukan  oleh  Dwi.  S  dkk,  nampak  perubahan  dari  kemampuan  artesunate  larut jenuh  dalam  air  suling  pada  37  ±  0,5  °  C.  Hasil  uji  kelarutan  jenuh  artesunate menunjukkan bahwa terjadi peningkatan kelarutan karena adanya ikatan hidrogen antara  artesunate  dan  nikotinamid.  Nikotinamid  larut  dalam  air  sehingga  ketika artesunate  -  nikotinamid  terikat  dalam  bentuk  kokristal,  kelarutan  AR  juga  akan meningkat.  Peningkatan  kelarutan  AR  juga  dapat  dilihat  dari  penurunan  titik  leleh yang  terjadi  pada  kokristal.  Analisis  termal  dengan  analisis  termal  diferensial,  titik leleh  kokristal  artesunate-nicotinamid  adalah  98,4  °  C.  Berkurangnya  titik  leleh mengindikasikan berkurangnya energi kisi kristal, sehingga menghasilkan kokristal yang lebih mudah larut (20).
Kelarutan prulifloxacin juga dapat dimodifikasi melalui pembentukan cocrystal. Studi  kelarutan  jenuh  awal  dilakukan  untuk  kokristal  prulifloxacin-  nikotinamid dengan  menggunakan  air  dalam  water  bath  shaker  pada  suhu  35  ±  2 o C.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  kokristal  prulifloxacin-nikotinamid  memiliki  nilai kelarutan lebih tinggi yaitu 120 µg/ml dari prulifloxacin murni 20 µg/ml dalam air. Ini menunjukkan  prulifloxacin  murni  memiliki  memiliki  masalah  kelarutan.  Masalah yang  mungkin  terjadi  dapat  diatasi  dengan  modifikasi  kokristal,  yang  dapat meningkatkan  kelarutan.  Peningkatan  kelarutan  5-6  kali  lipat  juga  menawarkan pilihan  potensial  untuk  mengurangi  dosis  obat  yang  dibutuhkan  oleh  pasien  dan dapat menurunkan biaya perawatan (21).

## Solvent Drop Grinding
Solvent  drop  grinding  adalah  metode  alternatif  untuk  menghasilkan  kokristal. Teknik  ini  dianggap  mudah  dan  ramah  lingkungan  yang  memungkinkan  untuk menghasilkan kokristal dengan penggunaan pelarut yag sedikit, dan bahkan dalam beberapa  kasus  penggunaan  pelarut  tidak  diperlukan.  solvent  drop  grinding merupakan modifikasi dari teknik penggilingan padat dimana dengan teknik ini dua bahan  dapat  digiling  dengan  menambahkan  sejumlah  kecil  pelarut.  Kriteria  teknik ini  adalah  pelarut  yang  ditambahkan  dalam  jumlah  yang  sangat  kecil  yang  bila ditambahkan  bertindak  sebagai  katalis  (22).  Rajesh  dkk  melakukan  sintesis kokristal  furosemide  dengan  nikotinamid  sebagai  koformer.  Sintesis  kokristal dilakukan  dengan  tehnik  solvent  drop  grinding.  Dari  hasil  uji  kelarutan  terlihat  ada peningkatan kelarutan pada kokristal furosemide-nikotinamid dibandingkan dengan furosemide murni dengan nilai kelarutan 1000 mg/mL dan 0,006 mg/mL (17).
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
Dolih  G  dkk  melakukan  penelitian  sintesis  kokristal  kalsium  atovarstatin dengan koformer isonikotinamid. Kokristal yang terbentuk dari metode solvent drop grinding  antara  zat  aktif  dan  koformer  masing-masing  diuji  kelarutannya  dan dibandingkan  dengan  kalsium  atorvastatin  standarnya.  Pengujian  ini  dilakukan dengan  menambahkan  sampel  yang  mengandung  20mg  kalsium  atorvastatin  ke dalam10  mL  air  dan  dikocok  dengan  agitator  mekanik  selama  48  jam  pada  suhu 25 o C  dengan  kecepatan  120  rpm.  Terlihat  bahwa  kokristal  kalsium  atorvastatin yang  terbentuk  memiliki  kelarutan  yang  lebih  tinggi  bila  dibandingkan  dengan kalsium  atorvastatin  standarnya.  Kokristal  yang  dibentuk  melalui  metode  solvent drop grinding memperlihatkan peningkatan kelarutan sebesar 35,52% dengan nilai kelarutan  0,206  mg/mL.  Peningkatan  kelarutan  tersebut  dapat  disebabkan  oleh beberapa mekanisme diantaranya karena adanya pembentukkan fase kristalin baru kokristal  yang  memiliki  sifat  fisikokimia  yang  lebih  baik  termasuk  kelarutannya. Isonikotinamida  dilaporkan  dapat  membentuk  kompleks  dengan  senyawa  obat seperti kalsium atorvastatin melalui mekanisme sebagai donor dan akseptor dalam pembentukan  ikatan  hidrogen.  Hal  ini  juga  menyebabkan  adanya  peningkatan kelarutan melalui pembentukan kompleks kokristal. (7)

## Slurry
Metode  slurry  digunakan  dengan  mencampur  bahan  aktif  farmasi  dengan koformer,  kemudian  ditambahkan  pelarut  yang  tepat  dalam  suhu  kamar  sehingga didapat  campran  seperti  bubur.  Campuran  itu  diuapkan  sampai  semua  pelarut hilang  dari  campuran  padat  dan  dianggap  sebagai  metode  sintesis  kokristal  yang sederhana.(8)
Pada sintesis kokristal artesunate dengan nikotinamide sebagai koformer, Dwi. S dkk, juga mensintesis kokristal dengan tehnik slurry. Perubahan terlihat dari hasil uji  kelarutan  jenuh  artesunate.  Hasil  uji  menunjukkan  bahwa  terjadi  peningkatan kelarutan  kokristal  artesunate-nikotinamide  dengan  tehnik  slurry  dibandingkan dengan artesunate murni. Namun peningkatan yang terjadi nilai kelarutannya masil lebih kecil dibanding dengan kokristal artesunate-nikotinamide yang dibuat dengan tehnik  solvent  evaporation.  Peningkatan  kelarutan  ini  terjadi  juga  karena  adanya ikatan  hidrogen  antara  artesunate  dan  nikotinamid,  namun  pada  tehnik  slurry pelarut  yang  digunakan  sedikit  sehingga  reaksi  yang  terjadi  antara  bahan  aktif farmasi  dan  koformer  tidak  maksimal.  Jika  dibandingkan  dengan  metode  solvent evaporation  proses  melarutnya  kedua  komponen    yaitu  bahan  aktif  farmasi  dan koformer  merupakan  saat  terjadinya  interaksi  diantara  kedua  komponen tersebut.(20)
Pada  penelitian  fikri  alatas,  dkk,  Hasil  pengujian  kelarutan  kokristal  DDI-NKT menunjukkan  hasil  1,86  kali  lipat  dari  kelarutan  DDImurni.  Kelarutan  DDI  dan kokriatal  DDI-NKT  berturut-turut  adalah  26,42  ±  0,41  mg/mL  dan  49,13±  0,36 mg/mL.

## Hot Melt Extrusion
Gasper  dkk,  melakukan  penelitian  tentang  sintesis  kokristal  carvedilol- nicotinamide yang diproduksi melalui HME menunjukkan hasil kelarutan yang lebih tinggi  dibanding  zat  murninya,  dengan  itu  HME  menunjukkan  teknik  yang  baik untuk  meningkatkan  kelarutan.  Ekstrusi  juga  merupakan  metode  yang  berguna untuk  sintesis  kokristal,  pencampuran  yang  terjadi  sangat  efisien  dan  kontak permukaan  antar  zat  lebih  baik,  pembentukan  kokristal  tanpa  menggunakan pelarut.  Pemilihan  Metode  ini  terutama  tergantung  pada  stabilitas  termodinamika senyawa.  Teknik  HME  biasanya  digunakan  pada  zat  yang  tahan  terhadap pemanasan. Sehingga tidak terjadi kerusakan senyawa obat yang disebabkan oleh suhu tinggi pada proses produksi. Pada kokristal carvedilol nilai kelarutan terhadap
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
larutan  0.1N  HCl  pada  pH  1.2  dan  suhu  37 o C  adalah  1.41  mg/ml  sedangkan kelarutan carvedilol murni adalah 0.093 mg/ml.
Disolusi Kokristal
Disolusi  merupakan  suatu  proses  dimana  obat  menjadi  terlarut  dalam  suatu pelarut  dalam  waktu  tertentu.  Disolusi  juga  menjadi  parameter  dalam  melihat perubahan sifat fisikokimia suatu bahan aktif farmasi yang di sertakan dengan data kelarutan.  Modifikasi  kokristal  bahan  aktif  farmasi  juga  dapat  maningkatkan  laju disolusi dari bahan aktif farmasi itu sendiri dibandingkan kecepatan disolusi bahan aktif  farmasi  murninya.  Kokristal  DIF-NIC  menunjukkan  laju  disolusi  lebih  cepat daripada  DIF  murni(11),  terlihat  peningkatan  laju  disolusi  kokristal  furosemide-nic dalam 10% EtOH –Water 111 x 10-3(mg/cm 2 )/min dibandingkan dengan furosemide murni dengan nilai 44 x 10-3(mg/cm 2 )/min(17)
Hasil uji disolusi AR, CoAR-NIC dengan tehnik Slurry dan CoAR-NIC dengan tehnik  Solvent  Evaporation  dapat  dilihat  bahwa  co-kristal  AR  -  nicotinamide  yang disiapkan oleh kedua teknik ini memiliki laju disolusi yang lebih tinggi daripada AR murni.  CoAR-NIC  dengan  tehnik  Solven  Evaporation  memberikan  nilai  disolusi tercepat.  Dari  efisiensi  disolusi  (ED30),  diketahui  bahwa  disolusi  dari  CoAR-NIC dengan tehnik Solven Evaporation dan CoAR-NIC dengan tehnik Slurry meningkat dibandingkan  dengan  AR  murni.  Laju  disolusi  meningkat  karena  meningkatnya kelarutan AR (20).
Pada  penelitan  Gasper  dkk,  Carvedilol  murni  menunjukkan  profil  disolusi maksimum  18,35%  dalam  60  menit.  Persentase  pelepasan  obat  pada  akhir  60 menit  untuk  kokristal  carvedilol-nikotinamid  adalah  88%  dalam  60  menit. Peningkatan pelepasan obat mungkin karena pembentukan ikatan hidrogen antara kelompok  fungsional  amida  dan  kelompok  karboksil  nikotinamid.  Karena nikotinamid  dalam  kaitannya  dengan  carvedilol,  ia  meningkatkan  polaritas  hidro- karboksil  hidroksil  sehingga  meningkatkan  kelarutannya  (5)  dan  Nilai  disolusi  dari co-kristal  SV-Nic  menunjukkan  peningkatan  sekitar  empat  kali  dibandingkan dengan nilai SV murni selama periode 60 menit (14).
Menurut  zaini  dkk,  Trimetoprim  memiliki  kelarutan  dan  laju  disolusi  yang rendah  dalam  air.  Dapat  dilaukan  modifikasi  dengan  teknik  ko-kristalisasi menggunakan  nikotinamida  sebagai  koformer  dapat  meningkatkan  laju  disolusi dalam  medium  air  dibandingkan  dengan  trimetoprim  tunggal.  Peningkatan kelarutan  dan  laju  disolusi  trimetoprim  disebabkan  berbagai  mekanisme, diantaranya  pembentukan  eutektik  antara  nikotinamida  dan  trimetoprim  yang memperkecil  ukuran  partikel  trimetoprim.  Efek  solubilisasi  dari  nikotinamida  yang mudah  larut  air  juga  ikut  berkontribusi  terhadap  peningkatan  laju  disolusi trimetoprim, karena trimetoprim terdispersi dalam nikotinamida.(10)
Dilakukan  juga  penelitin  untuk  memperbaiki  sifat  fisikokimia  dari  Naproxen terlihat adanya peningkatan laju disolusi untuk co-kristal Naproxen-Nic adalah 51,0 μg  min  /  cm 2 .  Nilai  ini  7,08  kali  lebih  tinggi  dari  itu  untuk  NAP  7,2  μg  min  /  cm 2 . Demikian pula dalam buffer fosfat pH 7,4 untuk co- kristal 1520 μg min / cm 2 . Nilai ini 2,75 kali lebih tinggi dari itu untuk NAP 552 μg min / cm 2 . Nikotinamid menjadi koformer  hidrofilik  yang  mungkin  menjadi  penyebab  untuk  meningkatkan pembasahan partikel obat hidrofobik dengan media disolusi  dan memberikan efek positif pada profil disolusinya (23).

## Kesimpulan
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
Kokristal  dapat  dijadikan  suatu  tehnik  modifikasi  untuk  memperbaiki  sifat sisikokimia  bahan  aktif  farmasi  yang  memiliki  kelarutan  yang  rendah.  Kokristal dapat  terbentuk  antara  suatu  bahan  aktif  farmasi  dengan  koformer  yang  memiliki ikatan  hidrogen  dengan  bahan  aktif  farmasi  tersebut  untuk  membentuk  sebuah kristal  baru.  Bahan aktif  farmasi  yang  dapat membentuk  ikatan  hydrogen memiliki gugus  OH,  sedangkan  nikotinamida  yang  berfungsi  sebagai  koformer  memiliki gugus  amida  sehingga  memungkinkan  terjadinya  ikatan  hidrogen  antara  bahan aktif  farmasi  dengan  nikotinamida  melalui  suatu  metode  pembentukan  kokristal sehingga terbentuk kokristal BAF-nikotinamida yang diharapkan dapat meningkatkan sifat-sifat fisikokimia katekin, terutama kelarutannya.
Nikotinamid memiliki sifat hidrotropik, dengan memiliki cincin piridin hidrofobik dan gugus amida hidrophillik. Beberapa hidrotrop agregat secara bertahap proses agregasi  diri,  meningkatkan  ukuran  agregasi  dan  dengan  demikian  melarutkan senyawa  hidrofobik.  Tehnik  pembentukan  juga  dapat  mempengaruhi  efisiensi terbentuknya  kokristal  dari  BAF  dan  koformer.  Pada  penggunaan  nikotinamid sebagai koformer tehnik solvent evaporator sepertinya menjadi tehnik  yang paling sederhana  dan  efisien  dalam  pembentukan  kokristal  BAF-Nikotinamid.  Namun untuk keberhasilan modifikasi BAF dalam bentuk kokristalikasi harus memperhatikan  sifat  sifat  BAF  yang  akan  dimodifikasi  agar  dapat  disesuaikan untuk  memilih  bahan  yang  akan  dijadikan  koformer  dan  tehnik  yang  akan  dipilih dalam pembuatan kokristal.

## Daftar Pustaka
1. Blagden  N,  de  Matas  M,  Gavan  PT,  York  P.  Crystal  engineering  of  active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates. Adv Drug Deliv Rev. 2007;59(7):617 –30.
2. Berry DJ, Steed JW. Pharmaceutical cocrystals, salts and multicomponent systems; intermolecular interactions and property based design. Adv Drug Deliv Rev. 2017;117:3 –24.
3. Korotkova EI, Kratochvíl B. Pharmaceutical cocrystals. Procedia Chem. 2014;10:473 –6.
4. Bakhtiar A, Gaesari SR, Zaini E. Pembentukan kokristal katekin dengan nikotinamida. J Farm Sains dan Terap. 2015;2(2).
5. Fernandes GJ, Rathnanand M, Kulkarni V. Mechanochemical Synthesis of Carvedilol Cocrystals Utilizing Hot Melt Extrusion Technology. J Pharm Innov. 2018;1 –9.
6. Sopyan I, Fudholi A, Muchtaridi M, Sari IP. Co-crystallization: A Tool to Enhance Solubility and Dissolution Rate of Simvastatin. J Young Pharm. 2017;9(2).
7. Gozali D, Bahti HH, Soewandhi SN. Pembentukan Kokristal antara kalsium Atovarstatin dengan Isonikotinamid dan Karakterisasinya. Indones J Mater Sci. 2012;15(2):103 –10.
8. Kharisma RM, Sopyan I. Dissolution Rate Repairing of Simvastatin as A New Approach in Cocrystallization. Der Pharm Lett. 2017;9(6):18 –27.
9. Tomaszewska I, Karki S, Shur J, Price R, Fotaki N. Pharmaceutical characterisation and evaluation of cocrystals: importance of in vitro dissolution conditions and type of coformer. Int J Pharm. 2013;453(2):380 –8.
10. Zaini E, Halim A, Soewandhi SN, Setyawan D, Farmasetika D, Farmasi F, et al. Peningkatan Laju Pelarutan Trimetoprim Melalui Metode Ko-Kristalisasi Dengan. J Farm Indones. 2011;5(4):205 –12.
11. Wang L, Tan B, Zhang H, Deng Z. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal with nicotinamide or isonicotinamide. Org Process Res Dev. 2013;17(11):1413 –8.
Vol. 10 ; No. 2 ; 2019 Halaman 113-122
12. Raghuram M, Sarwar Alam M, Prasad M, Has Khanduri C. Pharmaceutical cocrystal of prulifloxacin with nicotinamide. Int J Pharm Pharm Sci. 2014;6(10):180 –4.
13. Kotak U, Prajapati V, Solanki H, Jani G, Jha P. Co-crystallization technique its rationale and recent progress. World J Pharm Pharm Sci. 2015;4(4):1484 –508. 14. Sopyan I, Fudholi A, Muchtaridi M, Puspita Sari I. Simvastatin-nicotinamide co- crystal : design , preparation and preliminary characterization. Trop J Pharm Res. 2017;16(2):297 –303.
15. Sopyan I, Fudholi A, Muchtaridi M, Puspitasari I. A Novel of Cocrystalization to Improve Solubility and Dissolution rate of Simvastatin. Int J PharmTech Res. 2016;9(6):483 –91.
16. Yuliandra Y, Zaini E, Syofyan S, Pratiwi W, Putri L, Pratiwi Y, et al. Cocrystal of Ibuprofen –Nicotinamide: Solid-State Characterization and In Vivo Analgesic Activity Evaluation. Sci Pharm. 2018;86(2):23.
17. Gangavaram S, Suresh K, Pal S, Manjunatha SG, Nambiar S, Nangia A. Novel Furosemide Cocrystals and Selection of High Solubility. J Pharm Sci. 2012;101(2):664 –80.
18. Alatas F, Soewandhi SN, Sasongko L, Ismunandar I. Kelarutan dan Stabilitas Kimia Kompleks Didanosin dengan Nikotinamid atau L-Arginin. Jusami| Indones J Mater Sci. 2018;15(2):94 –102.
19. Utami D, Nugrahani I, Ibrahim S. Mefenamic acid-nicotinamide co-crystal synthesized by using melt crystallization method and its solubility study. Asian J Pharm Clin Res. 2017;10(5):135 –9.
20. Setyawan D, Wardhana NK, Sari R. Solubility, dissolution test and antimalarial activity of artesunate nicotinamide co-crystal prepared by solvent evaporation and slurry methods. Asian J Pharm Clin Res. 2015;8(2):164 –6.
21. Raghuram M, Alam MS, Prasad M, Khanduri CHAS. Innovare Academic Sciences PHARMACEUTICAL COCRYSTAL OF PRULIFLOXACIN WITH NICOTINAMIDE. 2014;6(10):1 –5.
22. Hernández-paredes J, Carrillo-pesqueira FJ, Esparza-ponce HE, Hernández- negrete O, Alvarez-ramos ME. L -Proline – sodium nitrate obtained from solvent drop grinding. Polyhedron. 2015;91:84 –8.
23. Abbas N, Latif S, Afzal H, Arshad MS, Hussain A, Sadeeqa S, et al. Simultaneously Improving Mechanical , Formulation , and In Vivo Performance of Naproxen by Co-Crystallization. AAPS PharmSciTech. 2018;19(7):3249 –57.