Volume 1 Nomor 1, Januari 2021

## Efikasi dan Tolerabilitas Karbamazepin untuk Nyeri Neuropati Diabetik
Hanik Badriyah Hidayati * * Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga; RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
Penulis Korespondensi: Hanik Badriyah Hidyati (hanikhidayati@fk.unair.ac.id)

## ABSTRAK
Neuropati  perifer  merupakan  salah  satu  alasan  paling  sering  pasien  dirujuk  ke  klinik  neurologi.  Neuropati diabetik, salah satu neuropati  perifer, merupakan penyebab neuropati tersering di dunia sehingga masih merupakan masalah besar dunia. Nyeri neuropati diabetik (NND) merupakan komplikasi umum dari diabetes baik diabetes tipe 1 maupun  tipe  2.  NND  mempengaruhi  kualitas  hidup  pasien  secara  substansial  akibat  dari  kurang  tidur,  kelelahan konstan, kesulitan mempertahankan konsentrasi secara penuh, gangguan melakukan aktivitas harian, gangguan mood, depresi dan ansietas. Karbamazepin merupakan salah satu terapi nyeri neuropati. Artikel ini menjelaskan efikasi dan tolerabilitas karbamazepin untuk nyeri neuropati diabetik.
Kata kunci: diabetes , efikasi, nyeri neuropati diabetik, tolerabilitas, karbamazepin.

## ABSTRACT
Peripheral  neuropathy  is  one  of  the  most  common  reasons  for  patient  referral  to  neurologic  clinics.  Diabetic neuropathy, one of peripheral neuropathy, is the most common cause of neuropathy in the world so it is still a major problem in the world. Painful diabetic neuropathy (PDN) is a common complication of diabetes, both of type 1 and type 2 diabetes. PDN substantially affects quality of life of the patients as a result from sleep deprivation, constant fatigue, difficulty  to  maintaine  full  concentration,  disruption  of  daily  activities,  mood  disorders,  depression  and  anxiety. Carbamazepine  is  one  of  therapy  for  neuropathic  pain.  This  article  explains  the  efficacy  and  tolerability  of Carbamazepine for PDN.
Keywords: diabetes, efficacy, painful diabetic neuropathy, tolerability, carbamazepine

## PENDAHULUAN
Nyeri adalah alasan paling banyak pasien mengunjungi dokter. 1 Salah  satu  jenis  nyeri  adalah  Nyeri  Neuropati (NN).  NN  menurut International  Association  Study  of Pain  (IASP) didefinisikan  sebagai  “Nyeri  yang  timbul sebagai  konsekuensi  langsung  dari  lesi  atau  penyakit yang  mempengaruhi  sistem  somatosensori”. 2,3 Penyakit yang  mempengaruhi  sistem  somatosensorik  antara  lain: Trigeminal  Neuralgia, Guillain  Barre  Syndrome (GBS), Lupus  Eritematosus  Sistemik  (LES),  Nyeri  Punggung Bawah  (NPB),  pasca  herpes, Piriformis  syndrome (PS), Carpal Tunnel Syndrome (CTS) is dan Diabetes mellitus (DM). 4–11 NN  merupakan  keadaan  kronik  akibat  perubahan atau kerusakan patologis pada sistem saraf perifer atau
pusat. 12,13 NN  terjadi  pada  20%  pasien  dengan  nyeri kronik. 14 NN  masih  merupakan  beban  global.  Prevalensi NN kronik yang berlangsung lebih dari 3 bulan dilaporkan dalam  survei  Perancis  sebesar  6,9%  dan  usia  menengah (50-64  tahun)  adalah  yang  tersering  menderita  penyakit ini.  Intensitas  dan  durasi  NN  kronik  lebih  besar  secara signifikan  dibandingkan  dengan  jenis  nyeri  lainnya. 15 Nyeri Neuropati Diabetik (NND) merupakan komplikasi mikrovaskular  tersering  dari  diabetes  melitus  (DM)  dengan disfungsi saraf perifer. 13,16
NND terjadi pada 16-26% dari semua penderita diabetes di  mana  penderita  DM  di  dunia  diketahui  sebanyak  382 juta  orang (International  Diabetes  Federation). 17–19 NND  berdampak  luas  dan  masih  menjadi  beban  global, menyebabkan  pasien  kurang  tidur,  kelelahan  konstan, kesulitan  mempertahankan  konsentrasi  secara penuh,
gangguan  melakukan  aktivitas  harian,  gangguan mood , depresi  dan  ansietas. 17,19,20 NND  mengganggu  kegiatan dasar  kehidupan  sehari-hari  dan  menurunkan  kualitas hidup.  Kualitas  hidup  secara  substansial  terganggu  pada pasien DM dengan NND dibandingkan pasien DM tanpa NND. 13 NND  juga  dapat  menjadi  alasan  terhentinya rekreasi dan aktivitas sosial. 17
Antikonvulsan  sering  digunakan  sebagai  terapi simtomatik pada beberapa gangguan nyeri neuropati dan merupakan  terapi  pilihan  yang  paling  sering  digunakan untuk  neuropati  diabetik. 13,21 Salah  satu  antikonvulsan yang digunakan untuk meredakan nyeri dan memperbaiki gejala pasien dengan NND adalah Karbamazepin (KBZ) , berguna  untuk  meredakan  nyeri  dan  memperbaiki  simptom pasien dengan NND. 13,18 Artikel ini akan membahas tentang efektivitas dan tolerabilitas KBZ sebagai terapi NND.

## PEMBAHASAN

## Nyeri Neuropati Diabetik (NND)
Neuropati  diabetik  (ND)  merupakan  penyebab neuropati  tersering  di  dunia.  Sekitar  50-90%  pasien diabetes  mengalami  ND. 17,18 Salah  satu  simptom  utama ND  adalah  nyeri. 17 NND  merupakan  komplikasi  umum diabetes,  baik  tipe  1  maupun  tipe  2  diabetes. 17,18 NND ditandai  dengan  rasa  kesemutan,  terbakar,  tajam,  tertusuk, dan tersayat atau bahkan seperti sensasi tersengat listrik. 17 Nyeri  umumnya  sedang hingga berat dan  sering  lebih  berat pada malam hari, menyebabkan gangguan tidur. 17,19 Davies et al mengungkapkan bahwa manifestasi klinis neuropati diabetes (ND) berdampak negatif secara signifikan terhadap kualitas hidup. 13

## Patofisiologi Nyeri Neuropati Diabetik (NND)
Hipotesis yang menjelaskan mengapa beberapa pasien mengalami bentuk neuropati dengan rasa nyeri sementara lainnya tidak masih belum didapatkan. Secara umum, nyeri dan manifestasi sensorik lain adalah akibat langsung dari neuropati.  Menariknya,  intensitas  nyeri  tidak  berhubungan dengan tingkat keparahan neuropati, bahkan dapat terjadi saat tidak didapatkan cedera saraf. 17
Mekanisme NND tidak sepenuhnya dipahami, namun konsensus menyebutkan bahwa efek toksik hiperglikemia sebagai  faktor  penting  pada  terjadinya  NND.  Faktor- faktor  selain  hiperglikemia  yang  tidak  dapat  diabaikan dianggap  yang  terlibat  dalam  patofisiologi  NND  antara lain:  hiperaktivitas  jalur polyol, stres  oksidatif  dan nitrosatif,  perubahan  mikrovaskuler, channels  sprouting dan  plastisitas  otak.  Kami  akan  membatasi  pembahasan patofisiologi NND ini pada pembahasan channels sprouting karena terkait dengan cara kerja KBZ. 17

## Channels Sprouting
Kerusakan  akhiran  saraf  ( nerveendings )  diyakini menimbulkan nyeri pada NND. Hipotesis yang diterima
secara  luas  menyatakan  bahwa  gangguan  potensial aksi  dapat  disebabkan  oleh  kerusakan nerveendings , diinterpretasikan  oleh  sistem  saraf  pusat  (SSP)  sebagai nyeri atau disesthesia. Perubahan ekspresi kanal ion pada serabut  saraf  perifer  merupakan  konsekuensi  langsung jejas  saraf,  menyebabkan  hipereksitablitias  yang  terkait dengan  nyeri  neuropati.  Karena  hal  tersebut,  up-regulasi dari voltage-gated Na+ channels (Nav) telah tampak pada model  nyeri  neuropati  secara  luas.  Kanal-kanal  tersebut terlibat  pada  munculnya  dan  transmisi  aksi  potensi,  dan dapat  diklasifikasikan  menjadi  sensitif  (TTX-S)  atau resisten  (TTX-R)terhadap  tetrodotoxin.  Terdapat  beberapa laporan tentang kanal TTX-S Nav1.3, yang fungsi utamanya bisa  dilihat  selama  perkembangan  embrio,  dan  Nav1.7 yang diekspresikan pada neuron sensori perifer, di mana keduanya  di  up-regulasi  di dorsal  root  ganglion (DRG) pada  binatang  dengan  diabetes.  Ekspresi  Nav1.3  juga ditemukan meningkat pada neuron DRG dengan diameter kecil dan besar pada tikus dengan diabetes yang mengalami allodynia. Mengenai kanal Na+TTX-R, Nav1.8 dan Nav1.9 secara normal diekspresikan di neuron nosiseptif perifer, dan  berperan  penting  pada  munculnya  aktifitas  listrik  di DRG. Selain itu, DRG pada tikus diabetik dengan allodinia menunjukkan  reduksi  ekspresi  Nav1.8  beberapa  hari setelah induksi  diabetes,  dan  penurunan  ini  berlangsung hingga 6 bulan pasca induksi diabetes, yang mengindikasikan  bahwa  kanal  Na+  lainnya  mungkin berperan  penting  pada NND.  Reduksi  yang  sama  juga terdeteksi  pada  Nav1.6,  kanal  TTX-S  lainnya,  yang secara normal ditemukan pada nodus Ranvier. 17 Peningkatan  fosforilasi  Nav1.6,  Nav1.7  dan  Nav1.8 merupakan  proses  lainnya  yang  ditemukan  pada  kondisi diabetes,  memicu  terjadinya  augmentasi  aktivitas  mereka. Sehingga,  ekspresi  abnormal  dan  fungsi  kanal  Na+  TTX-R dan TTX-S juga berhubungan dengan aktivitas abnormal serabut  nosiseptif.  Sun  et  al  menunjukkan  bahwa  kanal Na+ TTX-S dan TTX-R meningkat pada neuron kecil di DRG  binatang  dengan  diabetes,  dimana  tidak  hanya  terkait dengan  gangguan  sensori,  tapi  juga  dengan  peningkatan efisiensi konduktansi pada serabut polimodal C, yang pada gilirannya memfasilitasi transmisi nosisepsi. Dalam sebuah studi  in  vitro  terbaru,  dijelaskan  bahwa  hiperglikemia memicu aliran TTX-R Na+ lebih tinggipada suatu waktu dan concentration-dependent  manner ,  sehingga  secara langsung  menujukkan  adanya  hubungan  antara  kadar glukosa  dengan  perubahan  biofisika.  Pada  pasien  NND, telah  dilaporkan  adanya  peningkatan  aliran  Na+  jika dibandingkan pada pasien diabetes yang tanpa nyeri, yang juga berkontribusi pada terjadinya hipereksitabilitas pada saraf  perifer.  Sebuah  konsep  baru  yang  diajukan  oleh Hoeijmakers et  al ,  yang  mengaitkan  awal  mula  proses kegagalan sel beta pankreas dan NND dengan gangguan genetik pada kanal Nav1.7. Karena sel beta pankreas dan neuron  perifer  sama-sama  mengekspresikan  kanal  Nav1.7, maka  diduga  adanya  latar  belakang  genetik  yang  dapat memfasilitasi  terjadinya  mutasi  Nav1.7,  sehingga  terjadi lesi  sel  beta  yang  mengganggu  fungsi  normalnya  dan
berakibat  pada  terjadinya  diabetes  dan  hipereksitablitas neuron.Teori ini bisa menjelaskan kenapa beberapa pasien mengalami neuropati sebelum onset diabetes. 17
Sebuah  temuan  yang  menarik  lainnya  terkait dengan  modulasi  kanal  Na+  adalah  peningkatan  kadar methylglyoxal pada  pasien  diabetes  tipe  2  dengan  NND, dibandingkan dengan pasien tanpa nyeri dan pada pasien diabetes  tipe  1  tanpa  komplikasi.  Hasil  metabolisme glikolitik ini bisa mengaktivasi akhiran saraf ( nerveendings ) melalui  potensi  aksi  aktivasi transient  receptor  potential cation channel subfamily A member 1 di DRG, dan juga perubahan  fungsi  Nav1.7 dan  Nav1.8 melalui  perubahan post-translasi.  Melalui  observasi  klinis  ini,  diketahui  bahwa pada  model  metilglioksal  preklinik  dapat  menurunkan kecepatan konduksi saraf untuk meningkatkan pelepasan calcitonin  gene-related peptide dari saraf  sensori dan untuk menginduksi  sensibilitas  termal  dan  mekanik.  Sebagai tambahan, saatstatus diabetik, methylglyoxal juga terlibat dalam pembentukan AGE. 17 Pada kondisi diabetik, fungsi kanal kalsium juga bisa terganggu,  menyebabkan  peningkatan  influks  kalsium pada  neuron  sensori,  yang  dapat  menurunkan  pelepasan substansi  P  dan  glutamat.  Telah  dipastikan  melalui  dua model  binatang  yang  berbeda  bahwapada  diabetes  yang bergantung  pada  insulin,  amplitudo  aliran high  voltage activated Ca2+ meningkat pada neuron dengan diameter kecil,  dan  aktivitas  kanal  tipe-T  (Cav3.2)  membesar  di serabut  yangberdiameter  kecil,  dan  dapat  dinormalkan melalui knockdown molekular  kanal  kalsium  ini,  namun belum  ada  penjelasan  mengenai  hasil  ini  pada  pasien  di percobaan  klinis.  Sebuah  target  intervensi  farmakologi di  masa  yang  akan  datang  pada  kanal  kalsium  telah diajukan  oleh  Orestes  dkk  (2013),  yang  mengobservasi glikosilasi  dari  Cav3. 2 meningkatkan  densitas  aliran, mengakselerasi  kinetik,  dan  juga  meningkatkan  jumlah kanal membran neuron, yang terkait langsung dengan NND. Menariknya,  terapi  deglikosilasi  dengan  neuraminidase dapat menginhibisi aliran kalsium native pada nosiseptor. NND  secara  selektif  membalik  hiperalgesia  pada  model preklinik diabetes tipe 2. Resting membrane potential juga bisa  diubah  oleh K+  voltage  dependent  channels  (Kv) , yang juga berperan pada aktivitas elektrik neuron. Terkait dengan  aliran  yang  diaktivasi  oleh  kanal  Kv  tersebut pada aferen primer, dapat dibagi menjadi dua tipe: secara cepat menginaktivasi aliran tipe A (IA) dan secara lambat menginaktivasi  aliran  (IK).  Telah  diverifikasi  bahwa densitas total dari aliran Kv dan juga mRNA dari subunti IA  pada  KV  1,4;  3,4;  4,2 dan  4,3  mengalami  penurunan pada neuron  DRG yang berdiameter  sedang dan besar  pada tikus  dengan  diabetes  sehingga down -regulasi  tersebut  bisa meningkatkan eksitailitas neuron dan melepaskan peptida, yang mungkin juga berperan pada hipereksitabilitas saraf perifer pada subyek diabetes. 17 Sel  glial  berperan  penting  pada  patogenesis  banyak penyakit  sistem  saraf,  termasuk  kondisi  nyeri  kronik.  Glia terdiri dari baik makroglia (termasuk, astrosit, sel radial, dan oligodendrosit) dan sel mikroglia, yang utamanya berperan
untukmempertahankanhomeostasis, pembentukanmyelin, dan  memberi  dukungan  dan  proteksi  baik  dari  sistem saraf  sentral  maupun  perifer.  Normalnya,  sel  mikroglia mengandung  kurang  dari  20%  sel  glial  spinal,  namun sebagai respon terhadap dorsal root ganglia dan myelum pasca jejas saraf didapatkan adanya proliferasi yang kuat pada level spinal. Aktivasi mikroglia terjadi setelah jejas saraf perifer, berlangsung selama kurang dari 3 bulan dan bertanggung jawab terjadinya produksi beberapa mediator inflamasi seperti sitokin, kemokin dan substansi sitotoksik seperti nitrit oksida dan radikal bebas, yang mendorongpada terjadinya suasana inflamasi. 17
Diabetes berdampak pada semua sel glia pada myelum karena  adanya  aktivasi  persisten  mikroglia  yang  terlihat pada  tikus  diabetes  yang  diinduksi  oleh  streptozotocin, yang  berlangsung  selama  4  minggu,  sampai  6  atau  8 bulan.  Aktivasi  mikroglial  ini  berhubungan  dengan  adanya perubahan sensoris dan up- regulasi kanal Na+ Nav 1.3 di DRG,  yang  kemungkinan  besar  melalui  mekanisme p38 mitogen  activated  protein  kinase  dependent .  Sebaliknya, diabetes erat kaitannya dengan reduksi glial fibrillary acidic protein (misalnya: glial  fibrillary  acidic  protein )  astrosit immuno  reaktif  pada  myelum,  yang  bisa  mempengaruhi dukungan fungsional dan peran sel astrosit di jaringan sel saraf,  seperti  klirens  neurotransmitter  pada  celah  sinaps. Terkait  dengan  potensi  aktivasi  mikroglial  pada  proses sensitisasi  spinal,  di  masa  yang  akan  datang,  obat  yang menargetkan sel tersebut bisa menjadi alternatif terapeutik untuk mengontrol nyeri kronik. Sensitisasi sentral, seperti yang  telah  didemonstrasikan  pada  beberapa  status  nyeri neuropatik,  NND  bisa  jadi  merupakan  konsekuensi baik  perubahan  sistem  saraf  pusat  maupun  perifer.Telah dijelaskan bahwa  selama  NND, aferen  primer  tersensitisasi, menginduksi hiperaktivitas kornu dorsalis dan perubahan neuroplastik  pada  neuron  sensori  pusat.  Seringnya timbul  allodynia  pada  pasien  NND  mendukung  fakta bahwa  proses  nyeri  pada  sistem  saraf  pusat  (SSP)  telah dirubah. Diantara beberapa faktor yang bisa menyebabkan hiperaktivitas neuron  spinal pada neuropati diabetik,  adalah peningkatan  pelepasan  glutamat  dari  aferen  primer  pada myelum.  Terlebih  lagi,  ekspresi  reseptor N-Methyl-D- aspartate (NMDA) spinal memperbesar kondisi tersebut, sehingga  terjadi  peningkatan  dan  lebih  seringnya  aliran eksitasi  post  sinaptik  pada  lamina.  Selain  itu,  juga  telah dijelaskan  bahwa cAMP  response  element-  binding  protein signaling ,  yang  langsung  meregulasi  aktivitas  reseptor NMDA meningkat pada NND. Sehingga, wajar saja jika peningkatan ekspresi NMDA dan pelepasan glutamatbisa berperan pada hiperaktivitas myelum. Di sisi lain, fungsi reseptor GABA B mengalami down -regulasi pada myelum pada neuropati diabetik. 17
Aktivasi  reseptor  GABA B menyebabkan  inhibisi aktivitas  reseptor  NMDA  melalui  inhibisi  langsung voltage-sensitive  Ca2+  channels dan  membuka  jalan masuknya kanal K+. Aktivasi reseptor GABA B lebih lanjut menyebabkan down regulasi reseptor NMDA pada tingkat spinal  pada  tikus  dengan  diabetes.  Karena  pentingnya
sensitisasi  sentral  pada  hipersensitivitas  yang  terkait dengan  NND,  strategi  yang  bertujuan  untuk  mengontrol hipereksitabilitas  neuron  spinal  sangat  bermanfaat  untuk mengontrol nyeri pada kondisi ini. 17

## TERAPI NND

## Terapi Umum
NND seringkali sulit ditangani. 19 Konsesus menyebutkan bahwa  mengontrol  glukosa  darah  secara  intensif  adalah langkah pertama terapi untuk semua bentuk polineuropati diabetik,  merupakan  salah  satu  pengobatan  untuk mencegah  terjadinya  neuropati  khususnya  pada  DM tipe  1  dan  bisa  menurunkan  insidensi  neuropati  pada DM  tipe  1.  Pengendalian  penyakit  pembuluh  darah besar,  seperti  hipertensi,  obesitas,  hiperlipidemia,  dan merokok,  membantu  menurunkan  resiko  terjadinya  atau berkembangnya polineuropati. 19,22

## Terapi Farmakologis
Terapi  NND  masih  merupakan  tantangan  karena patofisiologinya yang masih tidak dipahami sepenuhnya dan karena penurunan nyeri yang masih belum memuaskan. 17 Terapi  farmakologis  dapat  menjadi  pilihan  untuk menurunkan  nyeri  dan  meningkatkan  kualitas  hidup. 16 Terapi  farmakologis,  dengan  pengecualian  terhadap obat  yang  ditargetkan  pada  kontrol  glikemik,  bersifat simtomatik,  tidak  terfokus  pada  mekanisme  patofisiologis, terbatas oleh efek samping dan oleh adanya toleransi. 17 Berbagai  variasi  obat,  digunakan  secara  tunggal atau  dalam  kombinasi,  telah  terbukti  mengurangi  nyeri neuropati secara signifikan dibandingkan dengan plasebo dalam  uji  acak  terkontrol,  tetapi  penurunan  nyeri  masih tidak adekuat bagi sebagian besar pasien. Terapi dianggap berhasil  jika  pasien  mencapai  penurunan  tingkat  nyeri 50%  yang  berkaitan  dengan  beberapa  efek  menguntungkan tambahan  seperti  tidur,  kelelahan,  depresi,  dan  kualitas hidup.  Tatalaksana  kondisi  ini  pada  dasarnya  terdiri dari menyingkirkan  penyebab  lain  nyeri  neuropati  perifer, meningkatkan kontrol glikemik sebagai terapi profilaksis dan  menggunakan  obat-obatan  untuk  mengurangi nyeri. 17
Pendekatan  tatalaksana  untuk  NND  adalah  multimodal dan  multidisiplin,  namun  utamanyaadalah  berbasis farmakologis.  Peredaan  nyeri  yang  didapatkan  dari pengobatan  farmakologis  masih  bersifat  suboptimal  dan masih merupakan tantangan bagi dokter, sehingga digunakan obat-obatan dari berbagai kelas farmakologis. 17

## Karbamazepin (KBZ) sebagai Terapi NND
Karbamazepin (KBZ) merupakan salah satu pengobatan ND, NND, dan termasuk dalam salah satu antikonvulsan yang paling  banyak  digunakan  untuk  pengobatan  neuropati. 22–25 Farmakodinamik  dari  KBZ  tidak  sepenuhnya  dipahami, tetapi  diyakini  melibatkan  kanal  Na+  (Gambar  1)  yaitu
antagonisme voltage-gated Na+ channels (Nav) sepertidi Nav  1,7  di  neuron. 4,26–29 Beberapa  uji  klinis  menunjukkan bahwa  antagonis  NaV1.7  memiliki  relevansi  klinis  yang potensial  untuk  nyeri  neuropatik. 30 Penelitian  terdahulu telah  membuktikan  bahwa  KBZ  dapat  mempotensiasi reseptor gammaaminobutyricacid (GABA) yang memiliki banyak subunit seperti: subunit alfa 1, beta 2, dan gamma 2 serta terbukti mempotensiasi reseptor dari GABA sub unit alfa 2. Hal ini mungkin relevan dengan kemanjuran KBZ dalam menurunkan nyeri neuropatik. 4 Baru-baru ini sebuah systematic review menganjurkan penggunaan  antikonvulsan  klasik,  seperti  KBZ, dibandingkan dengan antikonvulsan generasi baru. Cepeda dan  Farrar  mengungkapkan  bahwa  antikonvulsan  klasik lebih  murah  untuk  terapi  NND  dibandingkan  dengan antikonvulsan terbaru seperti gabapentin. 13
Pada NND, KBZ diberikan dengan dosis 600 mg/hari (200 mg 3 kali sehari) sampai 800 mg sehari (200 mg 4x sehari).16  KBZ  bisa  meringankan  minimal  50% penurunan  nyeri  pada  lebih  dari  70%  pasien  setelah  12 minggu  terapi.  Penurunan  signifikan  terhadap  rerata tingkat  nyeri  dan  skor  gangguan  rerata  tampak  pada minggu  ke  12.  Penurunan  tingkat  nyeri  dan  skor gangguan  nyeri  adalah  30%  di  antara  kunjungan.  Pada sebuah  uji double-blind dan  terkontrol  dengan  plasebo terhadap  40  pasien  selama  4  minggu,  KBZ  secara signifikan  meningkatkan  perbaikan  nyeri  dibandingkan baseline (p=0,01) dibandingkan dengan plasebo (penilaian baik  pada  pasien  maupun  peneliti).  Uji  terkontrol  aktif lainnya menunjukkan bahwa KBZ memperbaiki parestesia  dan  nyeri  pada  pasien  dengan  neuropati diabetik,  dibandingkan  dengan  pasien  yang  diberikan kombinasi  nortriptiline  dan  flufenzine,  meskipun perbedaan antar kelompok terapi tidak begitu signifikan.
Temuan  tersebut  sama  dengan  hasil  dari  beberapa studi  sebelumnya  di  mana  KBZ  memperbaiki  keluhan gejala. 13 Pruritus  yang  tidak  diketahui  asalnya  terjadi  lebih sering  terjadi  pada  pasien dengan  diabetes dibandingkan dengan  mereka  yang  tidak  menderita  diabetes  (11,3% vs  2,9%).  Bentuk  pruritus  ini  dikaitkan  dengan karakteristik  lain  dari  poli-neuropati  diabetik,  termasuk gangguan  tekanan  darah  respon  dalam  tes tilt  head-up , mati  rasa  di  jari  kaki  dan  telapak  kaki,  dan  tendon Achilles  areflexia.  Salah  satu  pilihan  pengobatan pruritus  adalah  obat  KBZ.  KBZ  merupakan  pilihan pengobatan pruritus neuropati  yang jenis gatal berat.26
KBZ memperbaiki nyeri dan menghasilkan peningkatan substansial  dalam  kualitas  tidur  dan  peningkatan  mobilitas, aktivitas umum, dan suasana hati. KBZ secara signifikan meningkatkan  skor  kualitas  hidup  padapasien  NND.  Pasien dapat  bekerja/  sukarela  selama  setidaknya  6  jam  setiap hari, memiliki energi untuk membuat rencana untuk satu malam  kegiatan  sosial  selama  seminggu  dan  tetap  aktif selama akhir pekan.
Profil keamanan KBZ dalam penelitian ini konsisten dengan penelitian sebelumnya. Hanya sepuluh pasien (2,2%) yang mengalami  satu  atau lebih adverse effect (AE) selama masa  studi. 13 AE  yang  paling  sering  dilaporkan  selama
periode  penelitian  adalah  mengantuk  (sedasi),  eritema, mulut kering, ataksia, nyeri kepala, atypical drug-induced hypersensitivity ,  disfungsi  AV  node,  pusing  ringan,  agitasi, mual,  muntah,  penglihatan  kabur,  kebingungan,  kelelahan, nistagmus,  dan  anemia  aplastik  (jarang). 13,31,16 Populasi Asia beresiko mengalami reaksi kulit akibat penggunaan KBZ. 32 Monitor darah lengkap, dengan jumlah trombosit, retikulosit, besiserum, panel lipid, tes fungsihati, urinalisis, BUN, kadar KBZ serum, tes fungsi tiroid, natrium serum, pemeriksaan mata (refleks papiler); mengobservasipasien yang mengalami sedasi berlebihan diperlukan. 16
Sebuah  studi  pengalaman real-life durasi  12  minggu telah  mengevaluasi  efektivitas,  tolerabilitas,  dan  QoL KBZ  pada  populasi  besar  dengan  NND  di  Pakistan. Studi  ini  menggambarkan  bahwa  KBZ  efektif  untuk menurunkan  nyeri  dan  meningkatkan  QoL  pada  pasien NND. Kekurangan studi ini adalah desain studinya yang open-label dan  non-intervensional.  Adanya  efek  plasebo terhadap  efektifitas  KBZ  tidak  dapat  dibantahkan  dalam studi  ini.  Kondisi  studi  yang real-life dan  jumlah  pasien yang tinggi dalam studi ini memberikan bukti baik untuk penggunaan KBZ pada pasien NND. Untuk menilai lebih lanjut efektifitas KBZ pada NND, penelitian denganskala besar, double-blind , randomized, dan placebo-controlled masih perlu diperlukan. 13

## KESIMPULAN
Neuropati  adalah  penyebab  utama  morbiditas  pada pasien dengan diabetes. Banyak pengobatan farmakologis telah digunakan untuk mengurangi rasa nyeri pada NND dan untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Pengobatan ini meliputi antidepresan, antikonvulsan, analgesik, dan obat topikal. KBZ, salah satu obat antikonvulsan, mempunyai efekasi  untuk  pengobatan  polineuroopati  diabetik  dan memiliki profil tolerabilitas yang baik. Pada kasus NND KBZ  bisa  mengurangi  nyeri  serta  meningkatkan  QoL secara  signifikan.  Pendekatan  empati  dengan  dukungan multidisiplin  diperlukan  karena  disfungsi  psikologis pada  pasien  diabetes  merupakan  faktor  penting  dalam meningkatkan penderitaan terkait semua aspek penyakit.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Hidayati  H,  Kustriyani  A.  Paracetamol,  migraine,  and  medication over  use  headache  (MOH). JPHV  (J  pain,  Vertigo  Headache) . 2020;1(2):42-7. doi:10.21776/ub.jphv.2020.001.02.5
2. Haroutounian S, Finnerup B, Pharmacotherapy P. Recommendations for  pharmacologic  therapy  of  neuropathic  pain.  4th  Edi. Elsevier ; 2018. doi:10.1016/B978-0-323-40196-8.00050-4
3. Hidayati  HB,  Machfoed  MH,  Kuntoro,  Subadi  I,  Khaerunnisa  S, Widjiati. Increase in the glutamate transporter 1 and time withdrawal latency  following  wet  cupping  therapy  in  chronic  constriction injury in rats. Anaesthesia, Pain Intensive Care . 2021;25(1):48-54. doi:10.35975/apic.v25i1.1441
4. Hidayati H. Carbamzepine asapain treatment oftrigeminal neuralgia. JPHV (J Pain, Vertigo Headache) . 2020;1(2):37-41. doi:10.21776/ ub.jphv.2020.001.02.4
5. Chandra Imelda N, Baktir F, Hidayati HB, Basuki M. Updates in the management ofguillain barre syndrome. Anesth, Pain Intensive Care . 2018;22(1):S54-S57. doi:10.35975/apic/v22i1.1102 6. Rana  NRE,  Awalia,  Hernaningsih  Y,  Hidayati  HB.  Manifestasi neuropsikiatrik  pada  lupus  eritematosus  sistemik  di  RSUD  Dr. Soetomo Surabaya. Neurona . 2019;36(4):293-98. 7. Ilmanita  D,  Hidayati  HB. Tricyclic  antidepressants in  chronic  low back pain: A review. J Islamic Pharm . 2019;4(2):21-6. doi:10.18860/ jip.v4i2.8217 8. Hidayati HB, Machfoed  HM, Kutoro, Soetojo, Santoso B, Utomo B.  Bekam  sebagai  terapi  alternatif  untuk  nyeri  (cupping  as  a  pain alternative). Neurona .2019;36(2):148-56. 9. Setianti  AR,  Hidayati  HB.  Effectiveness  of  triamcinolone  and lidocaine  in  patient  with  piriformis  syndrome:  a  case  serie s . Pharmaceutical Journal indonesia . 2019;5(1):31-5. 10. Kadarusman TA, Badriyah Hidayati H, Sugianto P. Profil ofanalgesic drugs  administration  for  carpal  tunnel  syndrome  in  Dr.Soetomo general  hospital  surabaya. JUXTA .  2019;10(1):1-4.  doi:10.20473/ juxta.V10I12019.1-4 11. Kurniawati N, Suharjanti I, Hamdan M, Rahardjo JE, Ardiansyah D, Hidayati HB. Efficacy ofacetaminophen plusamitriptyline compared to  acetaminophen  to  reduce  pain  intensity  in  nonspecific  chronic lowerback pain. Indian JForensic Med Toxicol. 2020;14(2):1819-25. doi:10.37506/ijfmt.v14i2.3202 12. Dureja  GP,  Iyer  RN,  Das  G,  Ahdal  J,  Narang  P.  Evidence  and consensus  recommendations  for  the  pharmacological  management of  pain  in  India. J  Pain  Res .  2017;10:709-36.  doi:10.2147/JPR. S128655 13. Saeed T, Nasrullah M, Ghafoor A, Shahid R, Islam N, Khattak MU, et  al.  Efficacy  and  tolerability  of  carbamazepine  for  the  treatment of  painful  diabetic  neuropathy  in  adults  :  a  12-week,  open-label, multicenter study. Int J Gen Med . 2014;4(7):339-43. 14. Hidayati HB, Sugianto P, Khotib J, Ardianto C, Kuntoro, Machfoed MH.  Pengukuran  tingkah  laku  pada  model  nyeri  neuropatik perifier: Tikus dengan CCI (chronic constriction injury). Neurona . 2018;35(3):209-14.
15. Nickel FT, Seifert F, Lanz S, Maihöfner C. Mechanisms of neuropathic pain. Eur Neuropsychopharmacol . 2012;22(2):81-91. doi:10.1016/j. euroneuro.2011.05.005
16. Cohen K, Shinkazh N, Frank J, Israel I, Fellner C. Pharmacological Treatment  Of  Diabetic  Peripheral Neuropathy .  P  T.  2015;40(6): 372-88.
17. Schreiber  AK,  Nones  CFM,  Ceis  RC,  Chichorro  JG,  Cunha  JM. Diabetic neuropathic pain: Physiopathology and treatment. World J Diabetes . 2015;6(3):432-44. doi:10.4239/wjd.v6.i3.432 18. Iqbal Z, Azmi S, Yadav R, Ferdousi M, Kumar M, Cuthbertson DJ, et  al.  Diabetic  peripheral  neuropathy  :  Epidemiology,  diagnosis, and pharmacotherapy. Clin Ther . 2018;40(6):828-49. doi:10.1016/j. clinthera.2018.04.001 19. Tesfaye  S.  Neuropathy  in  diabetes. Medicine .  2015;43(1):26-32. doi:10.1016/j.mpmed.2014.10.013
20. Lindsay TJ, Rodgers BC, Savath V, Hettinger K. Treating diabetic peripheral neuropathic pain. Am Fam Physician . 2010;82(2):151-8. 21. Marcum ZA, Duncan NA, Makris UE. Pharmacotherapies in geriatric chronic  pain  management. Clin  Geriatr  Med .  2016;32(4):705-24.
doi:10.1016/j.cger.2016.06.007
22. Hanewinckel R, Ikram MA, Doorn PA Van. Peripheral neuropathies. Vol 138. 1st ed. Elsevier BV . 2016. doi:10.1016/B978-0-12-802973- 2.00015-X 23. Dimachkie MM, Barohn RJ. Peripheral neuropathies. Vol 2. Elsevier Ltd . 2015. 857-88p. doi:10.1016/B978-0-12-802653-3.00104-4
24. Chill  V,  McCorry  D,  Soryal  I,  Rajabally  YA.  Newer  anti- epileptic  drugs,  vitamin  status  and  neuropathy  :  A  cross-sectional analysis. Rev  Neurol  (Paris) .  2017:173(1-2):62-6.  doi:10.1016/j. neurol.2016.09.008
25. Petropoulos IN, Javed S, Azmi S, Khan A, Ponirakis G, Malik RA. Diabetic neuropathy and painful diabetic neuropathy in the Middle East and North Africa ( MENA ) region : Much work needs to be done. J  Taibah  Univ  Med  Sci .  2016;11(4):284-94.  doi:10.1016/j. jtumed.2016.06.002
26. Rosen JD, Fostini AC, Yosipovitch G. Diagnosis and management of  neuropathic  itch. Dermatol  Clin .  2018.  doi:10.1016/j. det.2018;36(3):213-24.02.005 27. Lee  JTC,  Shanina  I,  Chu  YN,  Horwitz  MS,  Johnson  JD. Carbamazepine, a beta-cell protecting drug, reduces type 1 diabetes incidence  in  NOD  mice. Sci  Rep .  2018;15(1):1-9.  doi:10.1038/ s41598-018-23026-w 28. Montero  AA,  Carnerero  CIS,  García  CG.  Revista  Española  de Anestesiología  y  Reanimación  Emerging  therapies  in  clinical development  and  new  contributions  for  neuropathic  pain ଝ . Rev Española  Anestesiol  Y  Reanim  (English  ed). 2019;66(6):324-34. doi:10.1016/j.redare.2019.02.004
29. Vinik A, Ullal J, Parson HK, Casellini CM. Diabetic neuropathies : clinical manifestations and current treatment options. Nat Clin Pract Endocrinol Metab . 2006;2(5):269-81. doi:10.1038/ncpendmet0142 30. Montero  AA,  Carnerero  CIS,  García  CG.  Revista  Española  de Anestesiología  y  Reanimación  Emerging  therapies  in  clinical development  and  new  contributions  for  neuropathic  pain ଝ . Rev Española  Anestesiol  Y  Reanim  (English  ed) .  2019;66(6):324-34. doi:10.1016/j.redare.2019.02.004
31. Beckett RD, Klemke N, Bessesen M, Ray SD. Antiepileptics. Side Eff Drugs Annu. 2017;39:91-106. doi:10.1016/bs.seda.2017.07.009
32. Spoelhof  B,  Frendak  L,  Kiehle  N,  Martinelli  A,  Lara  LR. Antiepileptics:  Side  effects  of  drugs  annual. Elsevier  B  V . 2016;38(16):55-70. doi:10.1016/bs.seda.2016.07.013

## LAMPIRAN
Gambar  1 .  Mekanisme  nyeri dan obat  anti  nyeri.  Obat  antiepileptik  seperti  KBZ  dapat  menurunkan  nyeri  melalui  kanal  Na+  dan menghambat pertukaran Na+ melalui serabut A  . Antikonvulsan KBZ mempotensiasi GABA, menghambat saluran Na+ dan Ca2+ dan menghambat reseptor NMDA dan reseptor  - amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid . 5HT: 5-hydroxytryptamine ; AMPA:  -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid ; CR: controlled release ; GABA:
 -aminobutyric acid ; NMDA: N-methyl-D-aspartate ; SNRIs: serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors ; SSRIs: selective serotonin reuptake inhibitors ; TCA: tricyclic antidepressants. 29