## CROSS TALK ANTARA SEL PUNCA KANKER DENGAN LINGKUNGAN MIKRO
Ruby Riana Asparini
Fakultas  Kedokteran  Universitas  Muhammadiyah  Malang jl.  Bendungan  Sutami  No.  188a  Malang
Email  :  rubyriana16@gmail.com

## ABSTRAK
Pengetahuan  tentang  biologi  tumor  dan  terapi  tumor  telah  berkembang.  Namun    tumor  tetap merupakan penyakit umum yang mematikan di seluruh dunia. Sel punca kanker adalah bagian dari sel kanker dengan kemampuan sel punca, yang dapat mendorong pertumbuhan tumor, kekambuhan dan tahan terhadap banyak perawatan  antikanker  saat  ini.Tumor padat  dianggap sebagai “organ”  yang terdiri  dari sel  kanker dan stroma  tumor.  Lingkungan  mikro  tumor  membentuk  stroma  tumor,  yang  menempati  sebagian  besar  massa tumor, termasuk matriks ekstraselular (ECM), sel induk mesenchymal (MSC), sel endotel, sel imun, dan, lebih dari itu, jaringan sitokin dan faktor pertumbu han. Lingkungan mikro atau nichesekitarsel punca kanker sebagian besar mengatur nasib seluler mereka. Pengetahuan terbaru mengungkapkan bahwa lingkungan mikro mendukung pembaharuan diri sel punca kanker dan sekaligus berfungsi sebagai penghalang fisik terhadap pemberian obat. Lingkungan mikro tumor memainkan peran  penting  dalam setiap tahap  perkembangan tumor.

## Kata Kunci : Cross Talk, sell punca.

## ABSTRACT
Knowledge  of  tumor  biology  and  tumor  therapy  has  grown.  But  tumors  remain  a  deadly  common  disease worldwide. Cancer stem cells are part of  cancer cells with stem cell capability, which can promote tumor growth, recurrence and resistance to many current anticancer treatments. Solid tumors are considered as “organs” comprising cancer cells and tumor stroma. The tumor microenvironment forms tumor stroma, which occupies most of the tumor mass, including the extracellular matrix (ECM), mesenchymal stem cells (MSC), endothelial cells, immune cells, and, moreover, cytokine tissue and growth factors. The microcosms or nichesekitarsel of cancer stem largely regulate their cellular fate. Recent knowledge reveals that the microenvironment supports the self-renewal of  cancer stem cells and also serves as a physical barrier to drug delivery. The tumor microenvironment plays an important role in every stage of  tumor development.
Keyword : cross talk, stem cells.

## 22 VOLUME 13 NOMOR 1 JUNI 2017

## PENDAHULUAN
Sel  punca  kanker  didefinisikan  sebagai subpopulasi sel dalam massa tumor yang memiliki kemampuan  sebagai  sel  induk.  Sel  punca  kanker dapat  diturunkan  dari  sel  punca  dewasa  atau  sel progenitor,  dan  dari  sel  yang  terdiferensiasi  akhir yang  mengalami  perubahan  epigenetik.Sel  ganas memanfaatkan  sinyal  spesifik  sel  punca  untuk mendorong perkembangan tumor (Garcia-Mazas et al., 2017) .
Peran  sel  punca  kanker  pertama  kali  diketahui pada  tahun  1994  dengan  studi  leukemia  myeloid akut  manusia.Penelitian  tersebut  melakukan transplantasi populasi sel inisiator AML dari pasien AML ke tikus, yang kemudian terjadi Severe Combined Immune  Deficient (SCID).Sel  inisiator  leukemia berkembang  berdasarkan  ekspresi  marker permukaan sel (CD34+/ CD38). Sel punca kanker manusia diidentifikasi pada tumor padat, termasuk payudara    dan  kanker  otak  pada  tahun  2003. Laporan  selanjutnya  mengidentifikasi  sel  punca kanker dalam berbagai jenis tumor, termasuk kolon, pankreas,  paru-paru,  prostat,  melanoma,  dan glioblastoma.  Paling  sedikit  100  sel  punca  kanker mampu membentuk tumor pada tikus non-obesitas /  SCID (Yua  et  al.,  2012) .
Tumor  padat  dianggap  sebagai  “organ” yang terdiri dari sel kanker dan lingkungan mikro tumor.Lingkungan  mikro  tumor  mencakup extracellular matrix (ECM),  sel  induk  mesenchymal (MSC), sel endotel,  sel imun, dan, lebih jauh lagi, jaringan sitokin dan faktor pertumbuhan. Sel punca kanker juga membutuhkan lingkungan mikro khusus yang  dikenal  sebagai  “niche  sel  punca  kanker  “ untuk mengatur proliferasi dan menyelamatkan sel induk  dari  pengurangan (Xie  &  Li,  2007) .
Lingkungan  mikro  yang  mengelilingi  sel punca  kanker  memainkan banyak  peran termasuk sebagai jangkar mekanis  untuk sel induk dan cross talk yang  dimediasi  oleh  faktor  kontak  langsung dan  /  atau  faktor  ekstraselular  tidak langsung.Makalah ini bertujuan memahamkan cross talk antara sel punca kanker dan lingkungan mikro.
Diskusi
Prinsip dasar sistem evolusi Darwin adalah variasi genetik tanpa tujuan dari individu reproduktif, disertai  seleksi  alam  varian  terkuat.Kanker  adalah contoh yang jelas dari sistem semacam itu. Sebagian besar  proses  mutasi  memiliki  bias  pada  tingkat
urutan  DNA.  Spektrum  mutasi  tertentu  dalam  sel kanker  dapat  menjadi  cerminan  dari  proses perbaikan rawan kesalahan ( error prone ) atau terkait dengan pemaparan genotoksik (misalnya, karsinogen rokok, sinar ultraviolet dan obat kemoterapi (Greaves &  Maley,  2012) . Heterogenitas  sel  tumor  sekarang merupakan  ciri  kanker  yang  dapat  diterima  secara luas  dan  dapat  didiskusikan  pada  tingkat  genetik dan  perkembangan,  keduanya  saling  terkait  erat. Pada  tingkat  genetik,  sel  tumor  menyajikan variabilitas  genetik  intrinsik,  yang  menghasilkan beberapa  subclone  kanker  yang  berkembang mengikuti  proses  Darwin  dalam  usaha  untuk beradaptasi  terhadap  lingkungan.  Proses  ini menyebabkan  pengayaan  sel  menghadirkan  mutasi yang menguntungkan dan fenotip yang lebih agresif (Greaves & Maley, 2012) . Pada tingkat perkembangan, telah  dikonfirmasi  bahwa  inisiasi  dan  rekurensi tumor didorong oleh subpopulasi sel tumor terpilih yang  memiliki  ketahanan  tinggi  terhadap  terapi konvensional dan yang memanfaatkan fitur spesifik sel punca.
Sel  punca  kanker  secara  struktural  dan fungsional berbeda dari sel lain dalam massa tumor dan  dianggap  memainkan  peran  sentral  dalam perkembangan  tumor.  Sel  punca  kanker  ditandai dengan  resistensi  terhadap  terapi  antikanker  dan merupakan  akar  metastasis  tumor  dan kekambuhan.Radiasi  dan  kemoterapi  saat  ini membunuh  sebagian  besar  sel  kanker  namun seringkali  tidak  mampu  menghilangkan  sel  punca kanker,  yang  dilindungi  oleh  mekanisme  resistensi spesifik (Magee et al., 2012) .
Sel  punca  kanker  memiliki  interaksi kompleks  dengan  komponen  lingkungan  mikro tumor.Sitokin  memainkan  peran  penting  dalam komunikasi  interselular,  dan  banyak  di  antaranya mengatur fenotip sel punca dalam berbagai konteks termasuk  tumor.  Sel  di  lingkungan  mikro  tumor dapat  menghasilkan  faktor  seperti  ligan  VEGF, TGF-â, matriks metalo- proteinase (MMPs), FGF, HGF,  EGF,  SDF-1,  IGF,  PDGF,  Wnt,  Notch ligand, dan Hedgehog, yang merangsang sel punca kanker memperbarui diri, menginduksi angiogenesis, dan  merekrut tumor-  associated  macrophages (TAM), neutrofil,  dan  sel  mast,  yang  mengeluarkan  faktor pertumbuhan tambahan yang mendorong invasi sel tumor dan metastasis seperti tampak pada gambar 1.
Gambar  1.  Skematik  interaksi  antara  sel punca kanker dan lingkungan mikro.Progresi tumor memerlukan  interaksi  dan  kerjasama  yang  baik antara sel punca kanker dan “niche” atau lingkungan mikro.Umpan  balik  2  arah  antara  molekul  sel punca  kanker  dan  ECM,  sel  stroma,  dan,  lebih dari itu, jaringan sitokin dan eksosom meningkatkan proliferasi dan kelangsungan hidup sel punca kanker dan juga memiliki efek langsung terhadap keganasan sel kanker.
Beberapa sel kanker memerlukan kerjasama dari  sel  stroma  untuk  membentuk  tumor, menunjukkan  bahwa  sel  punca  kanker  didukung oleh faktor lingkungan sekitarnya.Sel punca kanker dapat  meningkatkan  angiogenesis  tumor,  dan keberhasilan terapi signifikan dapat dicapai dengan pengobatan inhibitor angiogenesis.Diketahui bahwa sel  punca  kanker  tidak  hanya  sekedar  beradaptasi dengan  niche  yang  ada  tapi  lebih  agresif menghasilkan  lingkungan  seperti  itu (Xie  &  Li, 2007) .
Banyak  upaya  telah  dilakukan  untuk menentukan  bagaimana  komponen  seluler  dari lingkungan  mikro  kanker  memulai  dan mempromosikan  perkembangan  kanker.Sel  punca kanker  dianggap  membentuk  lingkungan  mikro mereka sendiri dengan merekrut dan mengaktifkan jenis sel tertentu.MSC adalah salah satu komponen penting  yang  mengeluarkan  berbagai  sitokin  yang
memiliki fungsi parakrin dan autokrin di lingkungan tumor.Mereka immunoprivileged ,  berperan  penting dalam  kanker,  dan  memberikan  lingkungan  mikro kanker  yang  menguntungkan  untuk  pemulihan  sel punca  kanker (Waterman  et  al.,  2012) .
Sel  punca  kanker  payudara  dapat menghasilkan  interleukin-6  yang  menarik  dan mengaktifkan MSC untuk menghasilkan sitokin sel punca  kanker  yang  mendukung  CXCL7.MSCs mempromosikan  pertumbuhan  tumor  dan mendukung  angiogenesis  di  niche  tumor ovarium.Selain  itu,  MSC  telah  terlibat  dalam tumorigenesis  melalui  beberapa  mekanisme, termasuk mempromosikan proliferasi dan metastasis sel  kanker  dan  meningkatkan  angiogenesis,  di samping  pembentukan  lingkungan  mikro  yang imunosupresif (Liu  et  al.,  2011) .
Nichetumor  mengacu  pada  lingkungan mikro  yang  berinteraksi  dengan  sel  tumor  dan mengatur nasib mereka.Niche tumor telah dinyatakan sebagai penghalang penting untuk pengobatan kanker dan melalui empat fitur yang berbeda: niche vaskular, niche  inflamasi  dan  imunosupresif,  niche  hipoksia dan  ECM.Semua  terkait  erat  di  antara  mereka sendiri, dengan fenotipe sel punca kanker.Lingkungan mikro tumor di masa lalu dilihat sebagai keuntungan, karena meningkatkan permeabilitas dan retensi obat berukuran  nano  dalam  tumor  (yaitu  efek enhanced

## Cross talk
Sel imun Sel endotelial Mesenkimal stem cell Extracellular matrix Hipoksia Sel punca kanker Sitokin Sitokin Sitokin Sitokin
24 VOLUME 13 NOMOR 1 JUNI 2017
permeability  and  retention /EPR) (Garcia-Mazas  et  al., 2017) . Namun,  pembuluh  darah  tumor  sangat tidak  teratur  dan  bisa  menyempit  di  beberapa tempat,  sementara  bocor  di  tempat  lain. Pertumbuhan  pembuluh  darah  tumor  yang  tidak teratur ini juga menghasilkan cabang non-fungsional, yang menyebabkan area yang tidak mudah diakses dengan kemoterapi (Jain, 2005) . Selain itu, akumulasi stroma pada tumor dan tekanan intratumoral tinggi juga  mencegah  pengangkutan  obat  ke  daerah dalam.Sebuah  survei  literatur  baru-baru  ini menunjukkan  bahwa  hanya  0,7%  dari  dosis pembawa  nano  yang  masuk  ke  tumor  padat, menunjukkan  kegagalan  keseluruhan  konsep penargetan  pasif  seperti  yang  dipahami  saat  ini.
Selain  efek  penghalangnya  terhadap pemberian obat,  niche tumor juga memberi  sinyal penting,  seringkali  dikaitkan  dengan  fenotipe  sel induk  kanker,  yang  mendorong  penyebaran  dan perlindungan  tumor.Sel  punca  kanker  dan  niche mereka  telah  diakui  sebagai  fitur  penting perkembangan  kanker  pada  tahun-tahun  terakhir, dan  saat  ini  sedang  dalam  fokus  program  intens untuk  pengembangan  obat.  Memang,  beberapa prototip  telah  dikembangkan  sampai  pada  tahap implementasi  klinis  atau  sedang  dalam  uji  klinis lanjutan.Sebagian  besar  program  masih  berfokus pada aspek sel punca kanker dan niche tumor yang terpisah,  padahal  saling  terkait  erat  dan penanganannya menjadi tidak efektif (Garcia-Mazas et  al.,  2017) .
Hipoksia  adalah  salah  satu  fenomena biologis  mendasar  yang  terkait  secara  intrinsik dengan  berbagai  tumor  padat  dan  dapat meningkatkan fenotipe sel punca kanker.Ini adalah kondisi penting dari lingkungan mikro tumor terjadi karena vaskularisasi kacau dan difusi oksigen yang buruk  pada  kanker  yang  solid.Banyak  bukti menunjukkan  bahwa  sel  punca  kanker  ada  di lingkungan  mikro  hipoksia,  yang  mungkin bermanfaat untuk pemeliharaan sel-sel ini di hampir semua  jaringan  tubuh.  Hipoksia  adalah  indikator yang baik untuk keluaran penyakit karena memilih sel  kanker  yang  paling  invasif  dan  meningkatkan resistensi  terhadap terapi (Gaelzer et al.,  2017) .
Ringkasan dan implikasi klinis
Teori  sel  punca  kanker  sangat  menarik bagi  peneliti  dan  dokter,  karena  sel  punca  kanker sangat  penting  bagi  biologi  sel  kanker  dan  terapi
kanker.  Perkembangan  kanker  bukan  semata-mata merupakan  proses  intrinsik  sel  yang  digerakkan oleh pengumpulan kesalahan epigenetik atau genetik pada  sel  yang  berubah,  namun  juga  bergantung pada lingkungan mikro mereka. Lingkungan mikro yang  mengelilingi  sel  punca  kankermemainkan banyak  peran  termasuk  sebagai  jangkar  mekanis untuk  sel  induk  dan  komunikasi  cross  talk  yang dimediasi  oleh  faktor  kontak  langsung  dan  atau faktor  ekstraselular  tidak  langsung.Sel  punca kankermelindungi  niche  mereka  dan,  sebaliknya, niche berkontribusi untuk meningkatkan ketahanan terapi sel punca kanker.

## DAFTAR  PUSTAKA
Gaelzer,  M.M.  et  al.,  2017.  Hypoxic  and Reoxygenated  Microenvironment:  Stemness and  Differentiation  State  in  Glioblastoma. Mol  Neurobiol ,  54,  pp.6261–6272.
Garcia-Mazas,  C.,  Csaba,  N.  &  Garcia-Fuentes, M.,  2017.  Biomaterials  to  suppress  cancer stem  cells  and  disrupt  their  tumoral  niche. International  Journal  of   Pharmaceutics ,  523  , pp.490–505.
Greaves, M. & Maley, C.C., 2012. Clonal evolution in  cancer. Nature ,  481,  pp.306-13. Jain, R., 2005. Normalization of  tumor vasculature: an  emerging  concept  in  antiangiogenic therapy. Science ,  80  (307),  pp.58-62.
Liu,  S.  et  al.,  2011.  Breast  cancer  stem  cells  are regulated by mesenchymal stem cells through cytokine  networks. Cancer  Res ,  71,  pp.614– 24. Magee, J.A., Piskounova, E. & Morrison, S.J., 2012. Cancer  Stem  Cells:  Impact,  Heterogeneity, and  Uncertainty. Cancer  Cell ,  21,  pp.283-96.
Waterman, R., Henkle, S. & Betancourt, A., 2012.
Mesenchymal  stem  cell  1  (MSC1)-based therapy  attenuates  tumor  growth  whereas MSC2-  treatment  promotes  tumor  growth and  metastasis. PloS  One ,  7,  p.e45590.
Xie, T. & Li, L., 2007.  Stem cells and their niche: an inseparable relationship. Development , 134, pp.2001-2006.
Yua,  Z.,  Pestellc,  T.G.,  Lisantic,  M.P.  &  Pestell, R.G., 2012. Cancer stem cells. The International Journal  of   Biochemistry  &  Cell  Biology ,  44  , pp.2144–2151.