DESAIN DAN STUDI INTERAKSI SENYAWA KOMPLEKS COBALT (II)-(1- BENZOYL-3-METHYL THIOUREAS)  DENGAN DNA SEBAGAI KANDIDAT ANTIKANKER
Ruswanto Ruswanto 1* , Richa Mardianingrum 2 , Fahmi Muhamad Naser 1
1 Prodi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Bakti Tunas Husada, Tasikmalaya
2 Prodi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Perjuangan, Tasikmalaya *Email: ruswanto@universitas-bth.ac.id
Received: 03/05/2023 , Revised: 27/06/2023 , Accepted: 10/07/2023, Published: 31/08/2023

## ABSTRAK
Kompleks  logam  Cobalt  (II)  dengan  ligan  turunan  tiourea  telah  banyak  diteliti  dan  dipelajari dalam  pengembangan  obat  anti  kanker.  Tujuan  penelitian  adalah  untuk  menemukan  kandidat antikanker yang lebih poten dari senyawa Cobalt (II)-tiourea dengan cara mempelajari interaksi pada  DNA  Dodecamer.  Metode  yang  digunakan  adalah  simulasi  docking  dan  prediksi farmakokinetik dan toksisitas.  Dua senyawa Cobalt (II)-tiourea  yaitu senyawa Bis-[3-methyl-1- (naphthalene-2-carbonyl)thiourea]  Cobalt (III)  dan  Bis -[1-(4-heptylbenzoyl)-3-methylthiourea] Cobalt  (III) yang  diprediksi  sebagai  kandidat  antikanker  melalui  interaksi  dengan  DNA Dodecamer.
Kata kunci : Cobalt (II), DNA Dodecamer, docking, tiourea.

## ABSTRACT
A The  cobalt  (II)  metal  complexes  with  thiourea-derived  ligands  have  been  extensively researched and studied in the development of anti-cancer drugs. The aim of the research was to find a more potent anticancer candidate than Cobalt(II)-thiourea by studying the interactions on Dodecamer  DNA.  The  method  used  is  docking  simulation  and  pharmacokinetics  and  toxicity prediction.  Two  Cobalt  (II)-thiourea  compounds,  namely  Bis-[3-methyl-1-(naphthalene-2- carbonyl)thiourea]  Cobalt  (III)  and  Bis-[1-(4-heptylbenzoyl)-3-methylthiourea]  Cobalt  (III) compounds  which  are  predicted  as  an  anticancer  candidate  through  interaction  with  DNA Dodecamer.
Keywords : Cobalt (II), DNA Dodecamer, docking, thiourea.

## PENDAHULUAN
Agen  kemoterapi  yang  dikenal  sebagai obat antikanker digunakan untuk mengobati tumor  kanker.  Obat  sitotoksik,  sitostatik, dan antineoplastik adalah istilah yang sering
digunakan  untuk  menggambarkan  obat antikanker.  Ketidakteraturan  jaringan  yang tidak  mengancam  jiwa  disebut  sebagai tumor  pada  umumnya.  Tumor  berkembang sebagai akibat dari kelainan pada biosintesis
Ruswanto et al./Pharmacoscript, Volume 6, No, 2, Agustus 2023, 152-163
Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12
sel,  termasuk  penambahan  dan  integrasi materi  genetik  virus  ke  dalam  gen, kesalahan  dalam  urutan  DNA  karena dipotong,  diganti,  atau  disusun  ulang,  dan modifikasi ekspresi genetik (Farrell, 1999). Tumor yang membahayakan
( malignant tumor ) disebut sebagai kanker,  sedangkan penyebab kanker disebut karsinogen  (Siswandono  dan  Soekardjo, 2000).
Banyak obat antikanker bekerja dengan cara  mempengaruhi  metabolisme  asam nukleat,  terutama  DNA,  atau  biosintesis protein.  Kelompok  pengalkilasi  contohnya adalah kompleks cis -diaminadikloro platina(II)  [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ]  atau  yang  dikenal sebagai cisplatin , diduga sebagai obat antikanker yang pertama (Effendy, 2007).
Salah  satu  senyawa  yang  digunakan dalam  pengembangan  obat  adalah  thiourea. Turunan tiourea mempunyai aktivitas sebagai  analgesik,  antibiotik,  antimalaria, anti kanker, dan anti tuberculosis.
Tiourea banyak digunakan dalam penemuan  obat  baru  untuk  anti  kanker  dan anti  tumor,  antibakteri,  antimikroba  dan anti-tuberkulosis, penghambat hidrolase epoksida terlarut dan juga sebagai antivirus. (Upadhayaya et al., 2009; Vega-Pérez et al., 2012;  North  et  al.,  2013;  Bielenica  et  al., 2015;  Schwartz  et  al.,  2015;  Binzet  et  al.,
2018;  Burmistrov  et  al.,  2018;  Lan  et  al., 2018; Pingaew et al., 2018).
Keterbatasan  senyawa  tiourea  terdapat kekurangannya  pada  kestabilan,  fisiko kimia, peningkatan aktivitas dan bioavailabilitas.    Salah  satu  cara  yang digunakan untuk memperbaiki keterbatasannya  adalah  dengan  dibentuk menjadi  senyawa  kompleks,  salah  satunya dengan  logam  cobalt  (II).  Kompleks  Co(II) telah  mendapatkan  aplikasi  yang  lebih signifikan  di  bidang  biologi  (Shahabadi  et al.,  2010;  Hettichdan  Schneider,  1997; Dixon dkk., 1996; Peng et al., 2007).
Pada  penelitian  sebelumnya,  telah dilakukan  pengujian  antikanker  dari  14 senyawa turunan 1-benzoyl-3- methylthiourea  dan  dilihat  interaksinya dengan  reseptor  ribonukleotida  reduktase. Hasilnya  diperoleh  bahwa  semua  senyawa turunan 1- benzoyl-3-methylthiourea memiliki  energi  ikat  yang  lebih  rendah dibanding hidroksiurea (pembanding).
Selain  itu  terdapat  6  senyawa  turunan  1- benzyl-3-methylthiourea  memiliki  toksisitas yang  rendah,  sehingga  senyawa  turunan  1- benzoyl-3-methylthiourea  dapat  berpotensi sebagai  kandidat  antikanker  (Ruswanto  et al., 2017). Untuk meningktkan sifat farmakokinetik  dan  aktivitasnya  terutama melalui  interaksi  dengan  DNA  maka  pada
penelitian  ini  turunan  tiourea  dikompleks dengan  Cobalt  (III)  dan  melakukan  uji interaksinya pada DNA
untuk
pengembangannya sebagai kandidat
antikanker.  Tujuan  khusus  penelitian  ini adalah untuk mendapatkan senyawa kompleks  logam  dari  turunan  1-benzoil-3- metil tiourea yang selektif, efektif dan aman dalam  penanganan  penyakit  kanker  melalui interaksinya dengan DNA.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian ini  yaitu  berupa  perangkat  keras  dan  lunak komputer. Perangkat tersebut berupa personal  komputer  dengan  spesifikasi  Acer E1-471  dengan  spesifikasi  intel  core  i3- 2348M,  2,3  GHz,  3  MB  dan  perangkat lunak  seperti  ChemDraw, AutodockTool , MMV,  pKCSM,  Desmond  dan  beberapa aplikasi berbasis server.
Gambar  1 .  Struktur  kristal  DNA  (Drew  et al., 1981)
Bahan  untuk  studi  molekuler  docking yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  yaitu
struktur kristal DNA (kode pdb: 1BNA.pdb) yang didownload (https://www.rcsb.org/structure/1BNA) (terlihat  pada Gambar  1 )    dan  senyawa- senyawa kompleks) yang didesain.
Jalannya Penelitian
1. Simulasi Docking
Proses docking dilakukan menggunakan software  AutodockTools-1.5.6 antara  ligan kompleks Co (III)-(1-benzoyl)-3-
Methylthiourea) dengan  DNA    melalui beberapa tahapan.
Struktur ligan digambar dalam bentuk 2 dimensi.  Kemudian,  ligan  yang  telah digambar  dilakukan  optimasi  geometri meggunakan software  MarvinSketch  5.2 . Ligan  mula-mula  diprotonasi  pada  pH  7,4. Protonasi tersebut dilakukan untuk menyesuaikan  kondisi  pH  darah  dalam tubuh  manusia.  Selanjutnya dilakukan optimasi  geometri untuk  mendapatkan posisi molekul paling stabil untuk berinteraksi  dengan  sisi  aktif  reseptor.
Kemudian file disimpan dengan format .mrv dan .pdb untuk proses docking (Ramadiansyah,  2018).  Preparasi  reseptor dilakukan menggunakan software AutodockTools-1.5.6 untuk  menghilangkan molekul air dan penambahan atom hydrogen.
Proses docking dilakukan dengan menggunakan sofware AutodockTools-1.5.6 .
Proses  docking  ligan  dilakukan  dengan menggunakan  parameter-parameter  yang dipakai pada proses validasi docking. Dalam melakukan simulasi docking antara senyawa kompleks  dengan  DNA  Dodecamer  dengan pengaturan parameter gridbox x y z (40 x 40 x 40 Å), spacing 0,375 Å dan grid centre x y z  (1,914;  -3,283  dan  -0,365  Å)  dan  GA  run 100.  Dari  proses  docking  dapat  diperoleh binding  affinity (ΔG)  dari  masing-masing ligan  yang  didocking.  Untuk  melihat interaksi antara ligan dengan sisi aktif DNA dari  hasil  docking  dilakukan  dengan software Discovery Studio version 16.1.

## 2. Prediksi ADME dan Toksisitas
Untuk  mengetahui  parameter  ADME dan  toksisitas  dilakukan  melalui  program PreADMET ynag diakses di www.biosig.unimelbedu.au/pkcsm/predicttio n. Struktur senyawa terlebih dahulu dikonversi dalam format molfile (*.mol) dan program  PreADMET  akan  secara  otomatis menghitung  penyerapan  prediksi  untuk  sel Caco-2,
HIA ( Human Intestinal
Absorption ),  plasma  protein  binding  (PPB) dan  parameter  toksisitas  nya  melalui  amest test.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## 1. Simulasi Docking
Dari  hasil  simulasi  docking  yang dilakukan senyawa kompleks terhadap DNA Dodecamer  didapatkan  data-data  hasil penelitian  seperti  yang  tercantum  pada Tabel  1.  Dari  hasil  pada  Tabel  1,    dapat dijelaskan  bahwa  terdapat  lima  urutan  yang paling  stabil  interaksi  sampai  terendah dengan DNA yaitu Bis-[3-methy-1- (naphthalene-2-carbonyl)thiourea]  Cobalt (III), Bis-[1-(4-heptylbenzoyl)-3-methyl thiourea]
Cobalt (III), Bis-[1-(4- hexylbenzoyl)-3-methylthiourea] Cobalt
(III), Bis-[1-(3-chlorobenzoyl)-3-methyl thiourea]  Cobalt  (III) dan Bis-[3-methyl-1- (4-nitrobenzoyl)thiourea]  Cobalt  (III), hal ini  diketahui  bahwa  semakin  rendah  energi menyatakan bahwa interaksinya lebih stabil.
Dari hasil simulai docking dapat dilihat juga  visualisasi baik dua dimensi ataupun 3 tiga  dimensi  dari  interaksi  yang  terjadi antara  senyawa  kompleks  dengan  DNA. Berdasarkan Gambar 2 dan Gambar 3 dapat dilihat  interaksi  antara  dua  senyawa  yang diprediksi  mempunyai  interaksi  paling  baik atau  stabil,  yaitu  senyawa Bis-[3-methyl-1- (naphthalene-2-carbonyl)thiourea]  Cobalt (III) dan Bis-[1-(4-heptylbenzoyl)-3-
methylthiourea] Cobalt(III) .

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023
Tabel 1. Data Hasil Docking Terhadap DNA Dodecamer
No. Nama Senyawa  G (k.kal/mol) GA_run Ki (  M) 1 Bis-[1-(2,4-dichlorobenzoyl)-3- methylthiourea] cobalt (III) -8,53 63 0,5578 2 Bis-[1-(2-chlorobenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -8,23 71 0,92625 3 Bis-[1-(3-chlorobenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -9,51 65 0,10736 4 Bis-[1-(3,4-chlorobenzoyl)-3- methylthiourea] cobalt (III) -9,29 97 0,15461 5 Bis-[1-(4-bromobenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -8,10 71 1,16 6 Bis-[1-(4-fluorobenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -7,85 28 1,77 7 Bis-[1-(3,5-dinitrobenzoyl)-3- methylthiourea] cobalt (III) -8,80 59 0,35230 8 Bis-[1-(4-chlorobenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -8,24 3 0,91640 9 Bis-[3-methyl-1-(3-nitrobenzoyl)thiourea] cobalt (III) -9,30 61 0,1523 10 Bis-[3-methyl-1-(4-nitrobenzoyl)thiourea] cobalt (III) -9,41 19 0,12649 11 Bis-[3-methyl-1-[4- (trifluoromethyl)benzoyl]thiourea] cobalt (III) -6,59 70 14,86 12 Bis-[3-methyl-1-(naphthalene-2- carbonyl)thiourea] cobalt (III) -10,33 78 0,02701 13 Bis-[1-(4-hexylbenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -9,89 83 0,05648 14 Bis-[1-(4-heptylbenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -10,18 61 0,03460 15 Bis-[1-(4-decylbenzoyl)-3-methylthiourea] cobalt (III) -8,80 75 0,35533 16 Bis-[1-(4-methoxybenzoyl)-3- methylthiourea] cobalt (III) -8,33 72 0,78407 17 Bis-[1-(4-tertbutylbenzoyl)-3- methylthiourea] cobalt (III) -8,07 43 1,21 18 Bis-[1-Benzoyl-3-Methylthiourea] cobalt (III) +0,55 50 - Berdasarkan Tabel 1 dapat
dijelaskan  bahwa  terdapat  lima  urutan  yang paling  stabil  interaksinya  sampai  terendah dengan DNA yaitu Bis-(3-methyl-1- (naphthalene-2-carbonyl)thiourea) Cobalt
(III), Bis-(1-(4-heptylbenzoyl)-3-
methylthiourea)  Cobalt  (III),  Bis-(1-(4-
hexylbenzoyl)-3-methylthiourea)
Cobalt (III), Bis-(1-(3-chlorobenzoyl)-3-
methylthiourea)  Cobalt  (III) dan Bis-(3- methyl-1-(4-nitrobenzoyl)thiourea) Cobalt (III).
Ruswanto et al.;Desain dan Studi Interaksi Senyawa…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
Gambar  2 .  Visualisasi  3D  (a)  dan  2D  (b)  interaksi  antara  senyawa Bis-(3-methyl-1- (naphthalene-2-carbonyl)thiourea) Cobalt (III)- DNA
(a)
(b)
Gambar 3 . Visualisasi 3D (a) dan 2D (b) interaksi antara senyawa Bis- [3-methyl-1-(naphthalene-2-carbonyl)thiourea]  Cobalt  (III)- DNA
2. Prediksi Farmakokinetik
dan

## Toksisitas
Profil  farmakokinetik  dan  toksisitas menentukan  kemampuan  suatu  senyawa dalam menghasilkan efektivitas dan berhasil secara  terapeutik.  Sifat  farmakokinetik  dari suatu  senyawa  menentukan  sifat  absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME)  dari  senyawa  tersebut.  Sifat ADME  yang  baik  dapat  memastikan senyawa obat mencapai binding site dengan konsentrasi  yang  cukup  dan  menghasilkan efek fisiologis yang baik (Pires et al., 2015).
Salah satu perangkat lunak berbasis website yang  dapat  digunakan  untuk  prediksi  profil farmakokinetik dan toksisitas adalah pkCSM.  Parameter  yang  dianalisis  yaitu Caco-2 permeability >0.90, Human Intestinal Absorption <30%, Volume distribusi  (VDss)  sedang  <  -0.15  dan  tinggi >0.45, Blood  Brain Barrier (BBB)  Log  BB >0,3  dan  Log  BB  <  -1,  Renal  OCT2 substrate .  Prediksi  farmakokinetik  dari  4 senyawa uji terbaik dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Hasil Pengujian Farmakokinetik Pada Senyawa Kompleks Cobalt (III)-Thiourea
No Nama Senyawa Parameter
Caco2
(10 -6 cm/s)
Human Intestinal Absorption (%) VDss (log L/kg) BBB CYP3A4 Substrat CYP3A4 Inhibitor Renal OCT2 substrat 3 Bis-(1-(3- chlorobenzoyl)-3- methylthiourea) Cobalt (III) 1.221 87,114 1,079 0,304 Yes No No 10 Bis-(3-methyl-1-(4- nitrobenzoyl)thiourea) Cobalt (III) 0,796 100 0,526 -1,07 Yes Yes No 12 Bis-(3-methyl-1- (naphthalene-2- carbonyl)thiourea) Cobalt (III) 1,433 87,718 0,765 0,467 Yes Yes No 13 Bis-(1-(4- hexylbenzoyl)-3- methylthiourea) Cobalt (III) 1.455 85,683 0.966 -0,182 Yes Yes No 14 Bis-(1-(4- heptylbenzoyl)-3- methylthiourea) Cobalt (III) 1,381 85 0,783 -0,267 Yes Yes No Parameter Caco-2 permeability
digunakan  untuk  memprediksi  penyerapan obat  melaui  epitel  intestinal  pada  sel adenokarsinoma  kolon  manusia  Nursamsiar
et  al.,  2016).  HIA ( Human  Intestinal Absorption )  digunakan  untuk  memprediksi baik  tidaknya  penyerapan  senyawa  manusia obat.  Suatu  senyawa  dikatan  mempunyai
absorpsi  yang  baik  apabila  memiliki  nilai >80%  dan  kurang  baik  apabila  memiliki nilai <30% (Pires et al., 2015).
Volume  distribusi  (VDss)  dilakukan untuk  memprediksi  konsentrasi  obat  dalam plasma  darah,  semakin  tinggi  nilai  volume distribusi,  semakin  banyak  obat  yang didistribusikan  dalam  jaringan  daripada dalam  plasma,  suatu  senyawa  dikatakan mempunyai  VDss  rendah  apabila  <  -0,15 dan tinggi apabila > 0,45 (Pires et al., 2015). BBB  ( Blood  Brain  Barrier )  digunakan untuk  memprediksi  suatu  obat  untuk  dapat menembus  sawar  darah  otak.  Parameter  ini penting  untuk  membantu  megurangi  efek samping dan toksisitas obat. Suatu senyawa dikatakan  mampu  menembus  sawar  darah otak  dengan  baik  apabila  mempunyai  nilai Log  BB  >  0,3  dan  tidak mampu  menembus
sawar  darah  otak  dengan  baik  apabila  nilai Log BB < -1 (Pires et al., 2015).
Renal OCT2 substrate adalah transporter  pada  ginjal  yang  memegang peran penting dalam pembersihan ginjal dari obat. Renal OCT2 juga berpotensi menimbulkan interaksi pada inhibitor OCT2 yang diberikan bersama (Pires et al., 2015).
Toksisitas merupakan kemampuan bahan  kimia  untuk  menyebabkan  kerusakan sebagai  racun.  Obat  memiliki  efek  terapi dan  efek  samping  atau  racun,  sehingga prediksi  toksisitas  dari  obat  diperlukan untuk  mengetahui  potensi  racun  dari  obat sebagai bahan pertimbangan dalam penggunaannya,  parameter  yang  di  analisis yaitu  AMES  toxicity,  Oral  Rat  Acute Toxicity  (LD50)    dan  Hepatotoxicity  pada seenyawa  kompleks    besi(III)-tiourea  dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 3. Hasil Pengujian Toksisitas No Nama Senyawa Parameter AMES toxicity LD 50 Hepatotoxicity Yes/No Mol/kg Yes/No 1 Bis-[1-(3-chlorobenzoyl)-3-methylthiourea] Cobalt (III) No 2,749 No 2 Bis-[3-methyl-1-(4-nitrobenzoyl)thiourea] Cobalt (III) Yes 2,557 No 3 Bis-[3-methyl-1-(naphthalene-2- carbonyl)thiourea] Cobalt (III) Yes 3,034 Yes 4 Bis-[1-(4-hexylbenzoyl)-3-methylthiourea] Cobalt (III) No 3,532 No 5 Bis-[1-(4-heptylbenzoyl)-3-methylthiourea] Cobalt (III) No 3,514 No

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023
AMES Toxicity bertujuan untuk memprediksi  senyawa  yang  berpotensi mutagenic  dengan  menggunakan  bakteri, hasil uji positif menunjukan bahwa senyawa tersebut  bersifat  mutagenik  dan  dapat bertindak  sebagai  karsinogetik  (Krihariyani et al., 2020).
Oral Rat Acute Toxicity (LD 50 ) bertujuan  untuk  mengetahui  pengukuran standar  toksisitas  akut  untuk  menilai toksisitas  relatif  dari  berbagai  senyawa. LD 50 merupakan  dosis  senyawa  diberikan sekaligus yang menyebabkan kematian 50% kelompok hewan uji (Pires et al., 2015).
Hepatotoxicity bertujuan
untuk memprediksi senyawa bersifat toksik terhadap  organ  hati,  hasil  uji  positif menunjukan  bahwa  senyawa  bersifat  tosik terhadap  organ  hati  (Krihariyani  et  al., 2020).

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang dilakukan, senayawa-senyawa yang
diprediksi mempunyai interaksi paling stabil adalah senyawa Bis-[3-methyl-1- (naphthalene-2-carbonyl)thiourea]  Cobalt (III)  dengan  besarnya  nilai  binding  affinity sebesar  -10,33  kkal/mol  dengan  nilai konstanta  inhibisi  sebesar  27,01  nM,  dan diikuti oleh Bis-[1-(4-heptylbenzoyl)-3-
methylthiourea]  Cobalt  (III) dengan  nilai binding  affinity  -10,18  kkal/mol  dengan konstanta inhibisi 34,60 nM.
Sedangkan berdasarkan prediksi farmakokinetik  dan  toksisitas  dapat  dilihat bahwa  senyawa Bis-(1-(4-heptylbenzoyl)-3- methylthiourea)  Cobalt  (III) mempunyai sifat  yang  lebih  baik  daripada  senyawa Bis- (3-methyl-1-(naphthalene-2- carbonyl)thiourea) Cobalt (III).
Dari  hasil  ini,  disarankan  bahwa  kedua senyawa ini dapat dilakukan sintesis dan uji in vitro untuk membuktikan hasil prediksi.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahmed  M.,  Lei,  Ali  M,  Imran  et  al.  2019.
Synthesis, characterization and anticancer activity of isonicotinylhydrazide metal
complexes,  J.  Chem.  Soc.  Pak.  Vol.
41(1). pp. 113-121.
Bielenica,  A.,  Stefanska,  J.,  Stepien,  K.,
Napiorkowska,  A.,  Augustynowicz- Kopec,  E.,  Sanna,  G.,  Madeddu,  S., Boi, S.,  Giliberti, G., Wrzosek, M., & Struga, M. (2015). Synthesis,
cytotoxicity and antimicrobial activity of  thiourea  derivatives  incorporating 3-(trifluoromethyl)phenyl moiety. European Journal of Medicinal Chemistry, 101, 111–125.
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015. 06.027
Binzet,  G.,  Gumus,  I.,  Dogen,  A.,  Flörke,
U.,  Kulcu,  N.,  &  Arslan,  H.  (2018). Nickel(II)  and  copper(II)  complexes
of
N,N-dialkyl-N′-3- chlorobenzoylthiourea:
Synthesis, characterization,  crystal  structures,
Hirshfeld  surfaces  and  antimicrobial activity. Journal of Molecular Structure, 1161, 519–529.
https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2018.02.0
73
Burmistrov,  V.,  Morisseau,  C.,  Pitushkin, D.,  Karlov,  D.,  Fayzullin,  R.  R., Butov,  G.  M.,  &  Hammock,  B.  D.
(2018). Adamantyl thioureas as soluble  epoxide  hydrolase  inhibitors.
Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry
Letters, 28(13),
2302–2313. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.05
.024.
Drew,  H.  R.,  Wing,  R.  M.,  Takano,  T., Broka,  C.,  Tanaka,  S.,  Itakura,  K.,  & Dickerson, R. E. (1981). Structure of a B-DNA dodecamer: conformation and dynamics. Proceedings of the National Academy  of  Sciences,  78(4),  2179- 2183.
Effendy,  2007,  Perspektif  Baru  Kimia
Koordinasi, Jilid 1, Bayumedia Publishing, Indonesia
Farrell,  N.  (Ed.).  (1999).  Uses  of  inorganic chemistry  in  medicine.  Royal  Society of Chemistry.
Hettich, R., Schneider, H.J., 1997.
Cobalt(III)  polyamine  complexes  as catalysts for the hydrolysis of phosphate  esters  and  of  DNA.  A measurable 10 million-fold rate increase.  J.  Am.  Chem.  Soc.  119, 5638–5647.
Kong,  P.-C.,  and  Rochon,  F.D.  ,  1978,
Reactions of K 2 PtCl 4 with pyridine derivatives in dimethylformamide and synthesis of potassium trichloro(pyridine)platinum(II) , . Can.
J. Chem. 56, 441–445.
Krihariyani, D., Wasito, E. B.,
Siswodihardjo, S., Yuniarti, W. M., & Kurniawan,  E.  (2020).  In  silico  study on  antibacterial  activity  and  brazilein adme  of  sappan  wood  (Caesalpinia sappan  L.)  against  Escherichia  coli (strain  K12).  Systematic  Reviews  in Pharmacy, 11(10), 290-296.
Lan,  J.,  Huang,  L.,  Lou,  H.,  Chen,  C.,  Liu,
T.,  Hu,  S.,  Yao,  Y.,  Song,  J.,  Luo,  J., Liu,  Y.,  Xia,  B.,  Xia,  L.,  Zeng,  X., Ben-David,  Y.,  &  Pan,  W.  (2018).

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023
Design  and  synthesis  of  novel  C14- urea-tetrandrine derivatives with potent  anti-cancer  activity.  European Journal  of  Medicinal  Chemistry,  143, 1968–1980. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017. 11.007.
Miftah,  A.M.,  and  Tjahjono,  D.H.  ,  2015,
Synthesis  and  in  vitro  Cytotoxicity  of
1-Benzoyl-3-methyl thiourea Derivatives,  .  Procedia  Chem.  17,
157–161.
North, E. J., Scherman, M. S., Bruhn, D. F.,
Scarborough,  J.  S.,  Maddox,  M.  M., Jones,  V.,  Grzegorzewicz,  A.,  Yang, L.,  Hess,  T.,  Morisseau,  C.,  Jackson, M.,  McNeil,  M.  R.,  &  Lee,  R.  E.
(2013).  Design,  synthesis  and  anti- tuberculosis  activity  of  1-adamantyl- 3-  heteroaryl  ureas  with  improved  in vitro pharmacokinetic properties.
Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry,
21(9), 2587–2599.
https://doi.org/10.1016/j.bmc.2013.02.
028.
Nursamsiar,  Toding,  A.  T.,  &  Awaluddin,
A.  (2016).  Studi  In  Silico  Senyawa Turunan Analog Kalkon dan Pirimidin sebagai Antiinflamasi: Prediksi Absorpsi,  Distribusi,  dan  Toksisitas. Pharmacy, 13(01), 92–100.
Pires,  D.  E.,  Blundell,  T.  L.,  &  Ascher,  D. B.  (2015).  pkCSM:  predicting  small- molecule pharmacokinetic and toxicity  properties  using  graph-based signatures. Journal of medicinal chemistry, 58(9), 4066-4072.
Peng,  B.,  Chao,  H.,  Sun,  B.,  Gao,  F.,  Ji, L.N.,  Zhang,  J.,  2007.  Synthesis, DNA-binding and photocleavage studies of cobalt(III) complexes
[Co(bpy)2(dpta)]3+
and
Co(bpy)2(amtp)]3+.    Trans.  Met. Chem. 32, 271–277. Pingaew, R., Prachayasittikul, V., Anuwongcharoen, N.,
Prachayasittikul, S., Ruchirawat, S., & Prachayasittikul,  V.  (2018).  Synthesis and  molecular  docking  of  N,N′- disubstituted  thiourea  derivatives  as novel  aromatase  inhibitors  (pp.  171– 178).
Ruswanto.  (2016):Studi  in  silico,  sintesis dan  uji  sitotoksisitas  senyawa  1- benzoil-3-metiltiourea  dan  turunannya sebagai kandidat antikanker, Disertasi, ITB Bandung.
Shahabadi,  N.,  Kashanian,  S.,  Darabi,  F., 2010.  DNA  binding  and  DNA cleavage  studies  of  a  water  soluble cobalt(II) complex containing dinitrogen  Schiff  base  ligand:  the
effect  of  metal  on  the  mode  of binding.  Eur.  J.  Med.  Chem.  45, 4239–4245.
Siswandono, dan Soekardjo, B. 2000. Kimia
Medisinal, Edisi 2. Surabaya: Airlangga  University  Press,  Hal  291- 303.
Silverstein, R.M.,Webster F.X., dan KiemLe, D.J. (2005):
Spectrofotometric  Identification  of Organic  Compound,  John  Wiley  and Sons, Inc., New York, 7th Edition.
Schwartz,  B.  D.,  Skinner-Adams,  T.  S.,
Andrews,  K.  T.,  Coster,  M.  J., Edstein,  M.  D.,  MacKenzie,  D., Charman, S. A., Koltun, M., Blundell, S.,  Campbell,  A.,  Pouwer,  R.  H., Quinn, R. J., Beattie, K. D., Healy, P. C.,  &  Davis,  R.  A.  (2015).  Synthesis and  antimalarial  evaluation  of  amide and  urea  derivatives  based  on  the thiaplakortone  A  natural  product scaffold.  Organic  and  Biomolecular Chemistry, 13(5), 1558–1570. https://doi.org/10.1039/c4ob01849d.
Timofeev,  O.;  Stiewe,  T.  Rely  on  Each
Other:  DNA  Binding  Cooperativity Shapes  p53  Functions  in  Tumor Suppression  and  Cancer  Therapy.
Cancers 2021, 13, 2422.
https://doi.org/10.3390/cancers131024 22.
Upadhayaya,  R.  S.,  Kulkarni,  G.  M.,
Vasireddy,  N.  R.,  Vandavasi,  J.  K.,
Dixit, S. S., Sharma, V., & Chattopadhyaya,  J.  (2009).  Design, synthesis  and  biological  evaluation  of novel  triazole,  urea  and  thiourea derivatives of quinoline against
Mycobacterium tuberculosis.
Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry, 17(13), 4681–4692.
https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.04.
069
Vega-Pérez,  J.  M.,  Periñán,  I.,  Argandoña, M.,  Vega-Holm,  M.,  Palo-Nieto,  C., Burgos-Morón, E.,  López-Lázaro, M., Vargas,  C.,  Nieto,  J.  J.,  &  Iglesias- Guerra,  F.  (2012).  Isoprenyl-thiourea and  urea  derivatives  as  new  farnesyl diphosphate  analogues:  Synthesis  and in  vitro  antimicrobial  and  cytotoxic activities. European Journal of Medicinal  Chemistry,  58,  591–612. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2012. 10.042.