KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53 p-ISSN 2354-6565 / e-ISSN 2502-3438 DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658

## EFEKTIVITAS-BIAYA PENGGUNAAN BEVACIZUMAB DAN RANIBIZUMAB SEBAGAI ANTI- VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN MATA: TINJAUAN SISTEMATIS
COST-EFFECTIVENESS OF BEVACIZUMAB AND RANIBIZUMAB AS ANTI- VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR FOR PATIENTS WITH EYE DISORDERS: A SYSTEMATIC REVIEW
Nur Sidik Cahyono 1 , Elin Yulinah Sukandar 2
1 Program Studi Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Indonesia
*Corresponding author email: cahyono.sidik@gmail.com

## Abstrak
Anti- vascular  endothelial  growth  factor (VEGF)  injeksi  intravitreal  dapat  digunakan untuk terapi pasien dengan gangguan mata. Obat anti-VEGF yang digunakan di antaranya bevacizumab,  ranibizumab,  aflibercept,  dan  brolucizumab.  Obat  tersebut  termasuk  ke dalam obat dengan biaya tinggi sehingga harus dipertimbangkan efektivitas-biaya dari setiap obat agar dapat menghemat biaya pengobatan. Tinjauan sistematis ini bertujuan untuk memberikan gambaran secara komprehensif terkait efektivitas-biaya bevacizumab dan ranibizumab. Database yang digunakan adalah PubMed, Science Direct dan Google Scholar. Kriteria inklusi pada penelitian ini  adalah penelitian randomized control trial (RCT), clinical trial , dan research article , penelitian yang menjelaskan efektivitas-biaya pemberian  injeksi  intravitreal  bevacizumab  dan  ranibizumab  dan  obat  lainnya  sebagai anti-VEGF  untuk  pasien  dengan  gangguan  mata.  Penelusuran  berbasis  data elektronik menghasilkan 2414 artikel; 27 artikel dipilih yang dapat diakses full text dan membahas efektivitas-biaya  ranibizumab  atau  bevacizumab,  namun  hanya  12  artikel  yang  sesuai dengan inklusi yang ingin ditinjau. Dalam semua penelitian yang ditinjau, pengukuran hasil  terapi  dinyatakan  dengan  menilai  perbaikan  ketajaman  penglihatan  dan quality adjusted life years (QALY), serta efektivitas dinyatakan dengan nilai incremental cost effectiveness ratio (ICER). Berdasarkan nilai ICER dapat dilihat terapi mana yang lebih efektif-biaya  terhadap terapi  yang  lain.  Bevacizumab  lebih  efektif-biaya  dibandingkan dengan ranibizumab.
Kata kunci :  Anti-VEGF, bevacizumab, efektivitas-biaya, ranibizumab

## Abstract
Anti-vascular endothelial growth  factor (VEGF) given by intravitreal injection can be used  to  treat  patients  with  eye  disorders.  The  anti-VEGF  drugs  used  include bevacizumab,  ranibizumab,  aflibercept,  and  brolucizumab.  These  drugs  are  high-cost drugs,  so  the  cost-effectiveness  of  each  drug  must  be  considered  in  order  to  save  on treatment costs. This systematic review aims to provide a comprehensive picture of the cost-effectiveness  of  bevacizumab  and  ranibizumab.  The  databases  used  to  identify relevant studies are PubMed, Science Direct and Google Scholar. This research is limited to randomized control trials (RCT), clinical trials, and research articles,   studies    that
explain the cost- effectiveness of intravitreal injections of bevacizumab and ranibizumab and  other  drugs  as  anti-VEGF  for  patients  with  eye  disorders,  as  well  as  articles  in English.  Electronic  data-based  searches  resulted  in  2414  articles;  27  articles  were selected that had full text access and discussed the cost-effectiveness of ranibizumab or bevacizumab, but only 12 articles suitable for inclusion were considered. In all the studies reviewed, the measurement of therapy results was expressed by assessing improvements in visual acuity and quality adjusted life years (QALY), and effectiveness was expressed by the value of the incremental cost effectiveness ratio (ICER). Based on the ICER values, it  can  be  seen  which  therapy  is  more  cost-effective  compared  to  other  therapies. Bevacizumab is more cost-effective than ranibizumab.
Keywords : Anti-VEGF, bevacizumab, cost-effectiveness, ranibizumab.

## PENDAHULUAN
Anti- vascular endothelial growth factor (Anti-VEGF) secara luas diberikan  melalui  injeksi  intravitreal untuk pengobatan patologi okular seperti degenerasi  makula  terkait  usia  ( age related  macular  degeneration /AMD),
edema  makula  diabetik  ( diabetic macular edema /DME), retinopati diabetik proliferatif ( proliferative diabetic  retinopathy /PDR)  dan  oklusi vena retina ( retinal vein occlusion /RVO) (Porta et al. 2019).
Obat  anti-VEGF  yang  telah dipelajari penggunaannya secara injeksi intravitreal  di  antaranya  bevacizumab, ranibizumab,  dan  aflibercept.  Ketiga obat  ini  sudah  banyak  dilakukan  studi terkait  perbandingan  efektivitasnya, termasuk efektivitas biayanya mengingat obat-obat  anti-VEGF  termasuk  obat- obatan dengan biaya tinggi.
Dalam  beberapa  tahun  terakhir, agen anti-VEGF telah digunakan dalam pengobatan  degenerasi  makula  terkait usia eksudatif dan mampu meningkatkan tajam  penglihatan  atau visual  acuity (VA)  (Nunes  et  al.  2019).  Degenerasi makula  terkait  usia  adalah  gangguan degeneratif  progresif  makula  yang umum dan kronis serta terjadi pada orang
yang  lebih  tua  dan  menyebabkan kehilangan  penglihatan  sentral  karena perubahan  pada  fotoreseptor,  epitel pigmen  retina,  membran Bruch ,  atau kompleks koroid, yang sering
menyebabkan  atrofi  geografis  dan/atau neovaskularisasi (Gheorghe et al. 2015).
Anti-VEGF  juga  telah  diketahui bermanfaat  dalam  perbaikan  ketajaman penglihatan  pada  pasien  edema  makula diabetik.  Dalam  salah  satu  studi disebutkan bahwa bevacizumab, ranibizumab dan aflibercept menunjukkan  peningkatan  ketajaman penglihatan  selama  dua  tahun,  dengan penurunan  jumlah  suntikan  pada  tahun kedua.  Hasil  ketajaman  penglihatan sebanding di antara kelompok perlakuan untuk  mata  dengan  nilai  ketajaman penglihatan awal 20/32 – 20/40. Aflibercept,  rata-rata,  menunjukkan hasil  ketajaman  penglihatan  yang  lebih baik  selama  dua  tahun  dibandingkan dengan bevacizumab pada mata dengan ketajaman  penglihatan  awal  yang  lebih buruk,  namun  keunggulan  aflibercept dibandingkan ranibizumab yang
dilaporkan  selama  satu  tahun  tidak  lagi teridentifikasi (Wells et al. 2016). Oklusi vena retina juga diketahui sebagai salah satu  penyebab  penurunan
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658
ketajaman penglihatan. Prevalensi penyakit  ini  menempati  urutan  kedua tertinggi dari semua gangguan pembuluh darah retina yang mempengaruhi sekitar 0,5% orang dewasa di atas usia 30 tahun. Lima  belas  persen  kasus  dapat diklasifikasikan  sebagai  oklusi  vena retina  sentral  ( central retinal  vein occlusion /CRVO)  yang  merupakan kejadian akut dan menyebabkan
kehilangan  penglihatan  terus-menerus melalui  edema  makula,  kerusakan  pada sel retina bagian dalam yang membawa informasi  visual  dari  makula  serta kerusakan  pada  fotoreseptor  makula  itu sendiri.  Dari  salah  satu  studi  diketahui bahwa  terjadi  peningkatan  ketajaman visual pada CRVO yang dipersulit oleh edema  makula  setelah  pengobatan dengan  anti-VEGF.  Neovaskularisasi setelah  CRVO  juga  dapat  secara substansial  ditunda  oleh  pengobatan anti-VEGF (Hogg et al. 2020).
Penggunaan  anti-VEGF  dalam mengobati  gangguan  mata  terkait degenerasi dan edema makula dilakukan dalam beberapa siklus. Hal ini membuat pasien  melakukan  kunjungan  beberapa kali  ke  fasilitas  pelayanan  kesehatan untuk  dilakukan  tindakan  intravitreal. Biaya-biaya yang timbul dalam satu kali tindakan injeksi intravitreal dapat berupa biaya  kunjungan  ke  rumah  sakit, konsultasi  dokter,  obat  anti-VEGF, bahan  medis  habis  pakai,  sarana  dan prasarana, serta obat pascainjeksi. Total biaya tersebut dapat berkisar antara dua hingga tujuh juta rupiah dalam satu kali tindakan.
Mengingat harga obat anti-VEGF yang relatif tinggi dan juga biaya-biaya lain  dalam  setiap  kunjungan  pasien,
menjadikan  terapi  intravitreal  anti- VEGF  ini  merupakan  terapi  dengan biaya tinggi. Untuk itu kajian efektivitas biaya diperlukan untuk mengetahui anti- VEGF yang paling hemat biaya sehingga dapat  menghemat  pengeluaran  biaya Kesehatan,  baik  bagi  pasien  maupun bagi fasilitas pelayanan kesehatan.

## METODE PENELITIAN Bahan
Penelitian  ini  menggunakan bahan  literatur  yang  bersumber  dari PubMed , Science  Direct dan  database Google  Scholar untuk  mengidentifikasi semua  artikel  yang  berkaitan  dengan efektivitas-biaya bevacizumab dan ranibizumab  sebagai  anti-VEGF  untuk pasien dengan gangguan mata.

## Tahapan Penelitian
Pencarian  literatur  dilakukan dengan  menggunakan  istilah/kata  kunci dan  strategi  sebagai  berikut:  “cost - effectiveness”  AND  “bevacizumab” AND  “ranibizumab”.  Pemilihan  jangka waktu  tahun  terbit  artikel  dibatasi  dari tahun  2013  sampai  2022.  Pengambilan data  dilakukan  pada  bulan  Mei  tahun 2023.
Kriteria inklusi pada tinjauan ini yaitu: (1) Penelitian randomized control trial (RCT), clinical  trial dan research article ; (2) Penelitian yang menjelaskan efektivitas-biaya  pemberian  injeksi intravitreal bevacizumab dan ranibizumab  dan  obat  lainnya  sebagai anti-VEGF  untuk  pasien  dengan gangguan mata; (3) Artikel full text yang menggunakan bahasa Inggris, sedangkan kriteria eksklusi pada tinjauan ini yaitu:
(1)    Penelitian     berjenis         tinjauan
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658 sistematis dan meta-analisis; (2) Penelitian  yang  tidak  tersedia  teks lengkapnya;  dan  (3)  Penelitian  yang menggunakan injeksi intravitreal bevacizumab, ranibizumab dan obat lain yang  hanya  membahas  efektivitas  atau hanya  membahas  salah  satu  zat  aktif tanpa dibandingkan dengan zat aktif lain.
Data  lalu  diekstraksi  meliputi penulis pertama, tahun publikasi, negara, jumlah  pasien,  pasien,  diagnosis, intervensi, desain studi dan pengukuran hasil, hasil, serta kesimpulan efektivitas- biaya  dari  setiap  artikel  yang  ditinjau. Proses penyaringan artikel yang ditinjau disajikan  dalam  diagram  PRISMA ( preferred  reporting  items  for  systemic reviews and meta analysis ) pada Gambar
1.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil Pencarian Artikel Langkah-langkah pencarian
artikel untuk tinjauan ini disajikan dalam diagram  PRISMA  pada  Gambar  1. Jumlah  keseluruhan  artikel  yang  telah teridentifikasi  dari  database  yang digunakan  yakni  sebanyak  2414  artikel yang diperoleh dari Pubmed (47 artikel), Science Direct (307 artikel), dan Google Scholar (2060 artikel). Judul dan abstrak dari 2414 artikel telah diidentifikasi dan terdapat  27  artikel  yang  dapat  diakses full text . Sebanyak 15 artikel dikeluarkan disebabkan  sesuai  dengan  kriteria eksklusi.  Sebanyak  12  artikel  diperoleh untuk dilakukan peninjauan.

## Gambar 1 . Diagram PRISMA

## Karakteristik Penelitian
Karakteristik  penelitian  artikel yang  dilakukan  analisis  dalam  tinjauan
ini  adalah  penelitian  yang  telah dilakukan di beberapa negara, antara lain Inggris, Amerika Serikat, Finlandia,  dan 2414 artikel yang telah diidentifikasi dari Pubmed (47),
Science Direct (307), dan Google Scholar (2060)
27 artikel dipilih yang dapat diakses full text dan membahas efektivitas-biaya
ranibizumab atau bevacizumab
12 artikel dianalisis 140 artikel dipilih yang meliputi penelitian
dengan randomized clinical trial , clinical trial
dan research article
15 artikel dikeluarkan karena hanya membahas efektivitas atau hanya membahas salah satu zat aktif tanpa dibandingkan dengan zat aktif lain
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658
Brazil.  Penelitian  yang  dilakukan  ada yang  berupa randomized  control  trial , clinical  trial ,  atau  suatu  pemodelan Markov  dari  data  penelitian  klinis. Semua  penelitian  yang  dilakukan menggunakan  parameter  efektivitas pengobatan  berdasarkan  VA  ( visual aquity )  atau  perbaikan  ketajaman penglihatan  dan  perolehan  nilai  QALY ( quality adjusted life years ). Cakrawala penelitian yang dilakukan berada dalam rentang  1  tahun  sampai  dengan  seumur hidup. Dalam penelitian-penelitian tersebut  mempertimbangkan  diskon biaya tahunan yang besarnya antara 3%- 5%.  Hasil  efektivitas  biaya  dilihat  dari nilai ICER ( incremental cost-
effectiveness  ratio )  suatu  pengobatan dibandingkan dengan pengobatan lain.

## Bevacizumab  dibandingkan  dengan Ranibizumab
Terdapat empat penelitian terkait efektivitas  biaya  bevacizumab  dan ranibizumab  seperti  terlihat  pada  Tabel 1.  Pada  penelitian  Dakin  et  al.  kepada pasien dengan degenerasi makula terkait usia,  cakrawala  waktu  penelitian dilakukan  selama  2  tahun  dengan membandingkan pengobatan bevacizumab kontinu dan diskontinu, di mana  didapatkan  nilai  ICER  sebesar £30.220  ($47.316)/QALY.  Penelitian Stein  et  al.  melakukan  pembandingan pemberian bevacizumab bulanan dengan bevacizumab  sesuai  kebutuhan  dalam cakrawala  waktu  20  tahun  di  mana diperoleh  nilai  ICER  $242  357/QALY,
selain itu juga membandingkan pemberian ranibizumab bulanan dengan bevacizumab bulanan di mana diperoleh nilai  ICER  lebih  dari  $10  juta/QALY.
Penelitian lain dilakukan oleh Nunes et al. dalam cakrawala waktu 1 tahun yang memperoleh  nilai  ICER  ranibizumab terhadap  bevacizumab  sebesar  R$ 2,093,350/QALY. Penelitian Chakravarthy  et  al.  dalam  cakrawala waktu 2 tahun, membandingkan pemberian ranibizumab kontinu terhadap  bevacizumab  kontinu  di  mana diperoleh  nilai  ICER  £3.5  juta/QALY, juga membandingkan pemberian bevacizumab  kontinu  dibandingkan terhadap  bevacizumab  diskontinu  di mana  diperoleh  nilai  £30,220/QALY. Dari  semua  penelitian  ini,  diperoleh bahwa  bevacizumab  lebih  efektif-biaya dibandingkan ranibizumab.

## Bevacizumab  dibandingkan  dengan
Ranibizumab dan Aflibercept Terdapat  tiga  penelitian  terkait efektivitas biaya bevacizumab dibandingkan  dengan  ranibizumab  dan aflibercept seperti terlihat pada Tabel 1. Penelitian  Ross  et  al.  kepada  pasien dengan edema makula diabetik dilakukan  dalam  cakrawala  waktu  1 tahun  dilanjutkan  dengan  pemodelan matematika  untuk  10  tahun.  Penelitian ini membandingkan pemberian aflibercept  terhadap  bevacizumab  di mana  diperoleh  nilai  ICER  sebesar $1,110,000/QALY  (untuk  1  tahun)  dan $349,000/QALY  (untuk  10  tahun), selain itu juga membandingkan pemberian ranibizumab terhadap bevacizumab  di  mana  diperoleh  nilai ICER sebesar $1,730,000/QALY (untuk
1 tahun) dan $603,000/QALY (untuk 10 tahun).  Pemberian  aflibercept  juga dibandingkan  dengan  ranibizumab  di mana   diperoleh  nilai   ICER     sebesar
$648,000/QALY  (untuk  1  tahun)  dan $203,000/QALY  (untuk  10  tahun). Penelitian yang dilakukan oleh Vottonen et  al.  kepada  pasien  dengan  degenerasi makula terkait usia basah menggunakan cakrawala waktu 8 tahun dan didapatkan nilai ICER aflibercept terhadap be vacizumab bulanan sebesar € 1.801.228/QALY  dan  nilai  ICER aflibercept terhadap ranibizumab sesuai kebutuhan  sebesar  €  1.801.228/QALY. Penelitian  berikutnya  dilakukan  oleh Pennington et al. kepada pasien dengan oklusi  vena  retina  sentral  dalam cakrawala  waktu  100  minggu  di  mana diperoleh nilai ICER terhadap bevacizumab  sebesar  £30,000/QALY. Dari semua penelitian tersebut diperoleh bevacizumab paling
efektif-biaya
dibandingkan obat lain.

## Ranibizumab  dibandingkan  dengan Aflibercept
Terdapat empat penelitian terkait efektivitas  biaya  bevacizumab  dan ranibizumab  seperti  terlihat  pada  Tabel 1. Penelitian yang dilakukan Holekamp et al. pada pasien edema makula diabetik pada cakrawala waktu 2 tahun diperoleh ICER  aflibercept  terhadap  ranibizumab pada  kelompok  kohort  penuh  sebesar $986.159/QALY dan kelompok ketajaman  penglihatan  20/50  atau  lebih buruk sebesar $523.377/QALY. Penelitian  Hernandez  et  al.  yang dilakukan  pada  pasien  degenerasi makula terkait usia pada cakrawala.
Tabel 1. Ringkasan hasil tinjauan
No. Penulis dan Tahun Negara Pasien Diagnosis Intervensi Desain Studi dan Pengukuran Hasil Hasil Kesimpulan Efektivitas-Biaya 1 Dakin et al., 2014 Inggris 610 Degenerasi Makula terkait Usia Ranibizumab 0,5 mg Bevacizumab 1,25 mg Diberikan kontinu (bulanan) atau diskontinu (sesuai kebutuhan) Randomized controlled trial Cakrawala waktu: 2 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan Quality-adjusted life-years (QALY) Nilai diskon biaya tahunan: 3,5% Ranibizumab secara signifikan lebih mahal daripada bevacizumab untuk pengobatan kontinu dan diskontinu. Ranibizumab kontinu hanya akan hemat biaya dibandingkan dengan bevacizumab kontinu jika Pelayanan Kesehatan Nasional Inggris bersedia membayar £3,5 juta ($5,5 juta) per tambahan QALY yang diperoleh.
ICER bevacizumab kontinu dibandingkan bevacizumab diskontinu sebesar £30.220 ($47.316) per QALY. Jika Pelayanan Kesehatan Nasional Inggris bersedia membayar £20.000/QALY, ada kemungkinan 37% bahwa bevacizumab kontinu lebih efektif-biaya dibandingkan bevacizumab diskontinu. Ranibizumab tidak efektif-biaya dibandingkan dengan bevacizumab. 2 Ross et al., 2016 Amerika Serikat 660 Edema Makula Diabetik Aflibercept 2 mg Ranibizumab 0,3 mg Bevacizumab 1,25 mg Analisis post-hoc dari randomized clinical trial Cakrawala waktu: 1 tahun Dilanjutkan dengan pemodelan matematika 10 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan Quality-adjusted life-years (QALY) Nilai diskon biaya tahunan: 3% ICER aflibercept dan ranibizumab dibandingkan dengan bevacizumab: Selama 1 tahun
Aflibercept: $1,110,000/QALY
Ranibizumab: $1,730,000/QALY
Proyeksi 10 tahun Aflibercept: $349,000/QALY
Ranibizumab: $603,000/QALY
ICER aflibercept dibandingkan dengan ranibizumab:
Selama 1 tahun $648,000/QALY Selama 10 tahun $203,000/QALY Aflibercept dan ranibizumab relatif tidak efektif-biaya terhadap bevacizumab
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658 No. Penulis dan Tahun Negara Pasien Diagnosis Intervensi Desain Studi dan Pengukuran Hasil Hasil Kesimpulan Efektivitas-Biaya Untuk grup dengan penglihatan dasar yang lebih buruk, ICER aflibercept dan ranibizumab dibandingkan dengan bevacizumab: Selama 10 tahun Aflibercept: $287,000/QALY Ranibizumab: $817,000/QALY 3 Holekamp et al., 2019 Amerika Serikat 660 Edema Makula Diabetik Aflibercept 2 mg Ranibizumab 0.3 mg Analisis  2  tahun  data  protocol  T dari randomized clinical trial yang dilakukan oleh Diabetik Retinopathy  Clinical  Research Network Cakrawala waktu: 2 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan Quality-adjusted life-years (QALY) Nilai diskon biaya tahunan: 3% Total biaya 2 tahun kelompok kohort penuh: Aflibercept: $44.423; QALY: 1.476 Ranibizumab: $34.529; QALY: 1.466
Total biaya 2 tahun kelompok ketajaman penglihatan 20/40 atau yang lebih baik: Aflibercept: $40.854; QALY: 1.517 Ranibizumab: $31.897: QALY: 1.519
Total biaya 2 tahun kelompok ketajaman penglihatan 20/50 atau lebih buruk Aflibercept: $48.214; QALY: 1.433
Ranibizumab: $37.246; QALY: 1.412
ICER  aflibercept  terhadap  ranibizumab  dalam  dalam  2 tahun: kelompok kohort penuh: $986.159/QALY kelompok  ketajaman  penglihatan  20/50  atau  lebih  buruk: $523.377/QALY Aflibercept tidak efektif-biaya dibandingkan ranibizumab 4 Stein et al., 2014 Amerika Serikat 1208 Degenerasi Makula terkait Usia Neovaskular Bevacizumab 1,25 mg Ranibizumab 0,5 mg Analisis efektivitas-biaya menggunakan  model  matematika, data berasal dari uji perbandingan pengobatan AMD (Comparison of Age-related makular degeneration ICER  bevacizumab  bulanan  dibandingkan  dengan bevacizumab sesuai kebutuhan: $242 357/QALY Bevacizumab memberikan nilai efektivitas yang jauh lebih besar daripada
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658 No. Penulis dan Tahun Negara Pasien Diagnosis Intervensi Desain Studi dan Pengukuran Hasil Hasil Kesimpulan Efektivitas-Biaya Keduanya masing- masing diberikan pada kelompok pemberian bulanan dan sesuai kebutuhan Treatment  Trial/CATT),  jadwal biaya  medis  dan  literatur  medis. CATT  merupakan  randomized clinical trial. Cakrawala waktu: 20 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3% ICER  ranibizumab  bulanan  dibandingkan  dengan  ICER bevacizumab bulanan: Lebih dari $10 juta/ QALY ranibizumab untuk pengobatan degenerasi makula terkait usia neovaskular. Penggunaan bevacizumab intravitreal sebagai terapi lini pertama untuk AMD neovaskular, karena dapat membatasi beberapa biaya yang meningkat pesat. 5 Vottonen et al., 2016 Finlandia  1000 Degenerasi Makula terkait Usia Basah Bevacizumab 1,25 mg Ranibizumab 0,5 mg Aflibercept 2 mg Model Markov model dua mata Cakrawala waktu: 8 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3% ICER aflibercept terhadap bevacizumab bulanan: € 1.801.228/QALY ICER aflibercept terhadap ranibizumab sesuai kebutuhan: € -3.716.943/QALY Bevacizumab bulanan paling efektif-biaya dan ranibizumab bulanan paling tidak efektif. 6 Hernandez et al., 2018 Amerika Serikat 2419 Degenerasi Makula terkait Usia Aflibercept 2 mg setiap bulan (3 bulan), lalu setiap 8 minggu (2 bulan) Model Markov cohort, data berasal dari penelitian aflibercept intravitreal  untuk  Degenerasi Makula terkait Usia (VIEW) ICER  aflibercept  terhadap  ranibizumab  bulanan  adalah $2,583/QALY. Pemberian Aflibercept 2 mg setiap 8 minggu dapat menghemat biaya dibandingkan
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658 No. Penulis dan Tahun Negara Pasien Diagnosis Intervensi Desain Studi dan Pengukuran Hasil Hasil Kesimpulan Efektivitas-Biaya Ranibizumab 0.5 mg bulanan dan PRN ( pro re nata ) Cakrawala waktu: 2 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3% dengan Ranibizumab bulanan dan Ranibizumab PRN dalam pengobatan Degenerasi Makula terkait Usia. 7 Nunes et al., 2020 Brazil Tidak disebut kan Degenerasi Makula terkait Usia Bevacizumab 1,25 mg Ranibizumab 0,5 mg Kedua obat masing- masing diberikan bulanan Cakrawala waktu: 1 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 5% ICER ranibizumab terhadap bevacizumab: R$ 2,093,350/QALY Bevacizumab  lebih efektif-biaya daripada ranibizumab  dalam pengobatan  AMD neovaskular. 8 Yu et al., 2021  Amerika Serikat Tidak disebut kan Degenerasi Makula terkait Usia Basah Brolucizumab: 3 mg setiap 8 minggu atau 12 minggu (q8w)/q12w Aflibercept: 2 mg setiap 8 minggu (q8w) Ranibizumab: 0,5 mg setiap 4 minggu (q4w) Model Markov Cakrawala  waktu:  seumur  hidup dan 5 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3% • Cakrawala waktu seumur hidup: Biaya total: Brolucizumab: $ 63.614
Aflibercept: $72.189 Ranibizumab: $128.163
QALY:
Brolucizumab: 4.580
Aflibercept: 4.572
Ranibizumab: 4.572
• Cakrawala waktu 5 tahun: Brolucizumab: $ 44.644 Aflibercept: $50.772 Ranibizumab: $89.665
Brolucizumab lebih murah dan lebih hemat biaya daripada aflibercept dan ranibizumab dalam pengobatan AMD basah
No. Penulis dan Tahun Negara Pasien Diagnosis Intervensi Desain Studi dan Pengukuran Hasil Hasil Kesimpulan Efektivitas-Biaya QALY: Brolucizumab: 2.953 Aflibercept: 2.948 Ranibizumab: 2.948 9 Regnier et al., 2015 Inggris 345 Edema Makula Diabetik Ranibizumab 0,5 mg diberikan secara PRN, serta secara perawatan dan perpanjangan (treat and extend / T&E) Aflibercept 2 mg setiap 8 minggu, setelah 5 dosis inisial bulanan (2q8) Model  Markov  dari  randomized clinical  trial  studi  RESTORE (Ranibizumab  Monotherapy  or Combined with Laser versus Laser Monotherapy for Diabetik Makular Edema) Cakrawala  waktu:  seumur  hidup dan 3 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3,5% Biaya seumur hidup per pasien: Ranibizumab PRN: £20.019 Ranibizumab T&E: £22.930 Aflibercept 2q8: £25.859 Penghematan biaya ranibizumab dibandingkan dengan aflibercept: Ranibizumab PRN: £5.841 Ranibizumab T&E: £2.930
Peningkatan  hidup  ranibizumab  dibandingkan  aflibercept per tahun: 0,05 tahun hidup
Hemat  biaya  relatif  terhadap  aflibercept  (pada  ambang kesediaan membayar sebesar £20.000/QALY): Ranibizumab PRN: 79% Ranibizumab T&E: 67% Ranibizumab memberikan keuntungan kesehatan yang lebih  besar  dengan biaya  keseluruhan yang  lebih  rendah daripada aflibercept 10 Pennington et al., 2021 Inggris 462 Oklusi  Vena Retina Sentral Aflibercept 2 mg Ranibizumab 0.5 mg Bevacizumab 1.25 mg Randomized clinical trial Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Biaya obat: Analisis percobaan: bevacizumab: £6292 ranibizumab: £13,014 Bevacizumab paling efektif biaya
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658 No. Penulis dan Tahun Negara Pasien Diagnosis Intervensi Desain Studi dan Pengukuran Hasil Hasil Kesimpulan Efektivitas-Biaya Ketiga obat masing- masing diberikan pada minggu ke- 0, 4, 8 dan 12 diikuti kunjungan pada minggu ke-16 dan 20. Cakrawala waktu: 100 minggu Nilai diskon biaya tahunan: 3,5% afibercept: £14,328 Model jangka panjang: bevacizumab: £18,353 ranibizumab: £30,226 afibercept: £35,026 ICER bevacizumab: £30,000/QALY 11 Chakravarthy et al., 2015 Inggris 610 Degenerasi makula terkait usia neovaskular Ranibizumab 0.5 mg Bevacizumab 1.25 mg Diberikan saat kunjungan 0, 1, 2, dan setelahnya bulanan Randomised controlled trial Cakrawala waktu: 2 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3,5% ICER  ranibizumab  kontinu  dibandingkan  terhadap bevacizumab kontinu: £3.5 juta per QALY ICER  bevacizumab  kontinu  dibandingkan  terhadap bevacizumab diskontinu: £30,220 per QALY Ranibizumab  tidak efektif biaya 12 Adedokun et al., 2016 Inggris 397 Oklusi  Vena Retina Cabang Ranibizumab 0,5 mg, sekali sebulan Aflibercept 2 mg setiap 4 minggu Model Markov, menggunakan data dari uji BRAVO Cakrawala  waktu:  seumur  hidup dan 2 tahun Pengukuran hasil: perbaikan ketajaman penglihatan dan QALY Nilai diskon biaya tahunan: 3,5% Biaya seumur hidup: Ranibizumab: £15,273 Aflibercept: £17,347 Efektivitas biaya ranibizumab dibandingkan aflibercept: Peningkatan  kesehatan  0,012  QALY,  dan  penghematan biaya £2074 Ranibizumab  lebih efektif-biaya dibanding aflibercept
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658
Penelitian  selanjutnya  dilakukan oleh  Regnier  et  al.  pada  pasien  edema makula diabetik pada cakrawala waktu 3 tahun dan seumur hidup diperoleh hasil penghematan biaya ranibizumab dibandingkan  aflibercept  yaitu  untuk ranibizumab PRN ( pro re nata ) sebesar £5.841  dan  ranibizumab  T&E  sebesar £2.930  dengan  peningkatan  hidup ranibizumab  dibandingkan  aflibercept per  tahun  sebesar  0,05  tahun  hidup. Penelitian  lainnya  dilakukan  Adedokun et  al.  pada  pasien  oklusi  vena  retina cabang dalam cakrawala waktu 2 tahun, di mana diperoleh hasil efektivitas biaya ranibizumab  dibandingkan  aflibercept terjadi  peningkatan  kesehatan  0,012 QALY,  dan  penghematan  biaya  £2074. Dari semua penelitian tersebut diperoleh hasil  bahwa  ranibizumab  efektif-biaya dibandingkan aflibercept.

## Ranibizumab  dibandingkan  dengan
Aflibercept dan Brolucizumab Terdapat  satu  penelitian  terkait efektivitas biaya ranibizumab dibandingkan  dengan  aflibercept  dan brolucizumab yaitu yang dilakukan oleh Yu  et  al.  kepada  pasien  degenerasi makula  terkait  usia  basah  dalam cakrawala  waktu  5  tahun  dan  seumur hidup seperti terlihat pada Tabel 1. Dari penelitian  untuk  cakrawala  waktu  5 tahun,  diperoleh  biaya  total  dari brolucizumab, aflibercept dan ranibizumab berturut-turut adalah $44.644, $50.772, dan $89.665,
sedangkan  nilai  QALY  yang  diperoleh berturut-turut  adalah  2.953,  2.948,  dan 2.948.  Sedangkan,  untuk  cakrawala waktu  seumur  hidup,  diperoleh  biaya total  dari  brolucizumab, aflibercept  dan
ranibizumab berturut-turut adalah
$63.614,  $72.189,  dan  $128.163, sedangkan  nilai  QALY  yang  diperoleh berturut-turut  adalah  4.580,  4.572,  dan 4.572.  Dari  penelitian  diketahui  bahwa Brolucizumab  lebih  murah  dan  lebih hemat  biaya  daripada  aflibercept  dan ranibizumab.
Anti-VEGF  yang  digunakan dalam penelitian yang ditinjau ini terdiri dari bevacizumab, ranibizumab, aflibercept  dan  brolucizumab.  Keempat anti-VEGF  tersebut  memang  sudah dipakai dalam penelitian terhadap pasien dengan gangguan makula pada
degenerasi  makula  terkait  usia,  edema makula diabetik, atau oklusi vena retina. Cakrawala  waktu  yang  dipilih dari  setiap  penelitian  yang  ditinjau berada  dalam  rentang  1  tahun  sampai seumur  hidup.  Cakrawala  waktu  yang lebih lama dipilih untuk penelitian yang menggunakan  pemodelan  Markov.  Hal ini  untuk  memperkirakan  efektivitas- biaya  dari  obat  yang  diamati  dalam jangka waktu yang lebih lama.
Penelitian yang ditinjau ada yang bersifat randomized controlled trial dan ada juga yang berupa analisis pemodelan
Markov  untuk  melihat  efek  dalam cakrawala waktu yang lebih lama. Model Markov dapat digunakan untuk memperkirakan kejadian di masa depan berdasarkan data-data yang ada saat ini, sehingga  pemodelan ini  sangat  berguna dalam  analisis  farmakoekonomi  dalam menentukan keefektifan biaya dari suatu pengobatan.  Model  transisi  Markov dapat  digunakan  untuk  menganalisis keefektifan  biaya  penyakit  kronis dengan kondisi kesehatan yang berbeda yang dikombinasikan   dengan   masing-
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53 DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658
masing  utilitas  dan  biaya  perawatan kesehatan yang berbeda (Vottonen et al. 2016).
Penilaian  hasil  yang  dipilih  dari semua  artikel  menggunakan  perbaikan ketajaman  penglihatan  untuk  melihat sejauh mana efektivitas pengobatan yang diberikan. Ketajaman penglihatan sudah digunakan  sebagai  pemastian  hasil perbaikan  terapi  berdasarkan  penelitian CATT  ( The  CATT  Research  Group 2011).  Selain  itu  juga  digunakan penghitungan  QALY  dari  masing- masing  obat  yang  diberikan.  Dan selanjutnya  ditentukan  nilai  ICER  dari suatu  obat  dibandingkan  dengan  obat lainnya.  Melalui  perhitungan  ICER, akan dapat dilihat rasio efektivitas biaya tambahan antara dua intervensi terhadap efek yang dihasilkan.
Dosis  obat  yang  digunakan dalam penelitian-penelitian yang ditinjau yaitu bevacizumab 1,25 mg, ranibizumab  0,3  mg  dan  0,5  mg, aflibercept 2 mg, dan brolucizumab 3 mg yang diberikan secara injeksi intravitreal.  Pemberian  bevacizumab 1,25  mg  dan  ranibizumab  0,5  mg memiliki  hasil  perbaikan  ketajaman penglihatan  yang  setara  pada  pasien degenerasi makula terkait usia neovaskular  berdasarkan  penelitian
CATT  ( The  CATT  Research  Group 2011). Pemberian bevacizumab 1,25 mg, ranibizumab  0,3  mg  dan  aflibercept sebesar  2  mg  diketahui  memberikan hasil  perbaikan  ketajaman  penglihatan serupa  di  antara  kelompok  perlakuan untuk       mata       dengan       ketajaman penglihatan awal 20/32-20/40 (Wells et al. 2016). Brolucizumab 3 mg diketahui memberikan  hasil  perbaikan  ketajaman
penglihatan  yang  tidak  kalah  dengan aflibercept (Dugel et al. 2019).
Dari  setiap  penelitian  dalam Tabel  1,  semuanya  mempertimbangkan diskon biaya tahunan dalam menganalisis  biaya.  Diskon  biaya tahunan berada dalam rentang 3-5% dan berbeda  di  setiap  negara  karena tergantung  dari  tingkat  perubahan  nilai mata  uang  pada  negara  tersebut. Perhitungan biaya dengan mempertimbangkan diskon biaya tahunan ini berguna dalam memberikan gambaran nilai saat ini. Berdasarkan penelitian dari artikel  yang  ditinjau,  terlihat  bahwa ketika bevacizumab dibandingkan dengan  ranibizumab,  biaya  pengobatan ranibizumab lebih tinggi dari bevacizumab  sehingga  menghasilkan nilai  ICER.  Hal  ini  menjadikan bevacizumab bersifat lebih efektif-biaya dibandingkan  ranibizumab.  Begitu  pula ketika bevacizumab dibandingkan dengan  ranibizumab  dan  aflibercept, biaya  pengobatan  ranibizumab  dan aflibercept  masih  lebih  tinggi  daripada bevacizumab,  sehingga  diperoleh  nilai ICER untuk masing-masing ranibizumab dan  aflibercept  terhadap  bevacizumab. Hal ini menggambarkan bahwa bevacizumab  masih  lebih  efektif-biaya bila  dibandingkan  dengan  ranibizumab dan  aflibercept.  Ketika  ranibizumab dibandingkan  dengan  aflibercept,  biaya pengobatan  aflibercept  lebih  tinggi daripada
ranibizumab, sehingga menghasilkan  nilai  ICER  aflibercept terhadap  ranibizumab.  Penggunaan ranibizumab juga diketahui memberikan penghematan  biaya  jika  dibandingkan dengan aflibercept.   Pada    salah    satu
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658
penelitian  yang  ditinjau,  terdapat penggunaan  anti-VEGF  brolucizumab yang dibandingkan dengan ranibizumab dan  aflibercept  yang  ternyata  biaya pengobatan  dengan  brolucizumab  lebih rendah dari ranibizumab dan aflibercept. Berdasarkan panduan nasional pelayanan kedokteran degenerasi makula  karena  usia  dan  retinopati diabetika,  obat  anti-VEGF  yang  dapat digunakan dalam penatalaksanaan terapi adalah  bevacizumab,  ranibizumab  dan aflibercept  (Persatuan  Dokter  Spesialis Mata Indonesia, 2018).

## KESIMPULAN
Bevacizumab lebih efektif-biaya dibandingkan dengan ranibizumab pada pengobatan  degenerasi  makula  terkait usia  neovaskular.  Bevacizumab  lebih efektif-biaya dibandingkan dengan
ranibizumab  dan  aflibercept  pada pengobatan  edema  makula  diabetik, degenerasi makula terkait usia dan oklusi vena  retina  sentral.  Ranibizumab  lebih efektif-biaya dibandingkan dengan aflibercept  pada  pengobatan  edema makula  diabetik,  degenerasi  makula terkait usia basah dan oklusi vena retina cabang.  Brolucizumab  lebih  efektif biaya daripada aflibercept dan ranibizumab pada pengobatan degenerasi  makula  terkait  usia.  Urutan obat dengan biaya relatif rendah sampai tinggi berturut-turut adalah bevacizumab, brolucizumab, aflibercept dan  ranibizumab.  Berdasarkan  panduan nasional pelayanan kedokteran degenerasi  makula  karena  usia  dan retinopati  diabetika,  obat  anti-VEGF yang dapat digunakan dalam penatalaksanaan terapi adalah
bevacizumab, ranibizumab
dan aflibercept.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  menyatakan  tidak  ada potensi  konflik  kepentingan  dalam penelitian,  kepenulisan  ( authorship ) dan/atau publikasi artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Adedokun, L., & Burke, C., 2016. Cost- Effectiveness of Ranibizumab Versus  Aflibercept  for  Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein  Occlusion:  A  UK  Healthcare
Perspective. Advances  in  Therapy ,
33 (1), 116 – 128.
Chakravarthy,  U.,  Harding,  S.  P., Rogers, C. A., Downes, S., Lotery, A. J.,  Dakin, H.  A., Reeves, B. C., 2015. A randomised controlled trial to  assess  the  clinical  effectiveness and cost-effectiveness of alternative treatments to Inhibit VEGF in Age- related choroidal Neovascularisation (IVAN). Health Technology Assessment , 19 (78),  1 – 298.
Dakin,  H.  A.,  Wordsworth,  S.,  Rogers, C.  A.,  Abangma,  G.,  Raftery,  J., Harding  S.  P.,  Lotery,  A.  J.,
Downes,  A.  M.,  Chakravarthy,  U., Reeves,  B.  C.,  2014.  Cost- effectiveness  of  ranibizumab  and bevacizumab for age-related macular degeneration: 2-year findings from the IVAN randomised trial. BMJ Open;4:e005094.
Dugel, P. U., Koh, A., Ogura, Y., Jaffe,
G.  J.,  Schmidt-Erfurth,  U.,  Brown, D.  M.,  Holz,  F.  G.,  2020.  HAWK and     HARRIER:               Phase 3,
Multicenter,  Randomized,  Double- Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular  Age-Related  Macular
Degeneration.  In Ophthalmology
(Vol. 127, pp. 72 – 84). Elsevier Inc.
Hernandez,  L.,  Lanitis,  T.,  Cele,  C.,
Toro-Diaz,  H.,  Gibson,  A.,  & Kuznik,  A.,  2018.  Intravitreal Aflibercept Versus Ranibizumab for Wet Age-Related Macular Degeneration: A Cost-effectiveness Analysis. Journal of Managed Care
& Specialty Pharmacy , 1 – 9. Hogg, H. D. J., Talks, S. J., Pearce, M., &  Di  Simplicio,  S.,  2020.  Real- World Visual and Neovascularisation  Outcomes  from anti-VEGF  in  Central  Retinal  Vein Occlusion. Ophthalmic Epidemiology , 70 – 76.
Holekamp, N., Duff, S. B., Rajput, Y., & Garmo, V., 2020. Cost-effectiveness of  ranibizumab  and  aflibercept  to treat diabetic macular edema from a
US  perspective:  analysis  of  2-year Protocol T data. Journal of Medical Economics , 23 (3), 287 – 296.
Nunes, R. P., Hirai, F. E., Rodrigues, E. B.,  &  Farah,  M.  E.,  2020.  Cost- effectiveness of Anti-VEGF treatments  for  age-related  macular degeneration: A Brazilian perspective. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia , 83 (1), 48 – 54.
Pennington, B., Alshreef, A., Flight, L., Metry,  A.,  Poku,  E.,  Hykin,  P., Brazier, J., 2021. Cost Effectiveness of  Ranibizumab  vs  Aflibercept  vs
Bevacizumab  for  the  Treatment  of Macular  Oedema  Due  to  Central Retinal  Vein  Occlusion:  The LEAVO Study.
PharmacoEconomics , 39 (8),  913 – 927.
Persatuan  Dokter  Spesialis  Mata
Indonesia, 2018. Pedoman Nasional
Pelayanan  Kedokteran  Degenerasi Makula  karena  Usia.  Kementerian Kesehatan  Republik  Indonesia,  22- 27.
Persatuan  Dokter  Spesialis  Mata Indonesia, 2018. Pedoman Nasional Pelayanan  Kedokteran  Retinopati Diabetika.  Kementerian  Kesehatan
Republik Indonesia, 18-23
Porta,  M.,  &  Striglia,  E.,  2020. Intravitreal  anti-VEGF  agents  and cardiovascular  risk. Internal  and Emergency Medicine . Springer. Régnier, S. A., Malcolm, W., Haig, J., & Xue,  W.,  2015.  Cost-effectiveness of ranibizumab versus aflibercept in the  treatment  of  visual  impairment due  to  diabetic  macular  edema:  A UK healthcare perspective. ClinicoEconomics  and  Outcomes Research , 7 , 235 – 247.
Ross, E. L., Hutton, D. W., Stein, J. D.,
Bressler,  N.  M.,  Jampol,  L.  M.,  & Glassman,  A.  R.,  2016.  Cost- effectiveness of aflibercept, bevacizumab,  and  ranibizumab  for diabetic  macular  edema  treatment analysis from the diabetic retinopathy clinical research network  comparative  effectiveness trial. JAMA Ophthalmology , 134 (8),
888 – 896.
Stein,  J.  D.,  Newman-Casey,  P.  A., Mrinalini, T., Lee, P. P., Hutton, D. W.,  2014.  Cost-Effectiveness  of Bevacizumab  and  Ranibizumab  for Newly   Diagnosed       Neovascular
KARTIKA: JURNAL ILMIAH FARMASI , April 2024, 9 (1), 37-53
DOI: 10.26874/kjif.v9i1.658
Macular Degeneration. Ophthalmology; 121(4): 936 – 945.
Vottonen,  P.,  &  Kankaanpää,  E.,  2016.
Cost-effectiveness  of  treating  wet age-related macular degeneration at the Kuopio University   Hospital   in Finland based on a two-eye Markov transition model. Acta Ophthalmologica , 94 (7), 652 – 656. Wells, J. A., Glassman, A. R., Ayala, A.
R., Jampol, L. M., Bressler, N. M., Bressler,  S.  B.,  Brucker,  A.  J.,
Ferris,  F.  L.,  Hampton,  G.  R., Jhaveri, C., Melia, M., Beck, R. W., 2016. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab  for  Diabetic  Macular Edema:  Two-year  Results  from  a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Ophthalmology;  123(6):  1351 – 1359.
Yu,  J.  S.,  Carlton,  R.,  Agashivala,  N., Hassan, T., & Wykoff, C. C., 2021. Brolucizumab  vs  aflibercept  and ranibizumab  for  neovascular  age- related  macular  degeneration:  A cost-effectiveness  analysis. Journal of  Managed  Care  and  Specialty Pharmacy , 27 (6), 743 – 752.