Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## GAMBARAN PASIEN KARSINOMA HEPATOSELULER  BERDASARKAN
USIA, JENIS KELAMIN, MANIFESTASI KLINIS, FAKTOR RISIKO,

## DAN STADIUM
(OVERVIEW OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA PATIENT BASED ON AGE, GENDER, CLINICAL MANIFESTATION, RISK FACTORS, AND STADIUM)
Endah Hamidah Abbas 1 , Ilma Fiddiyanti 2 , Ashria Tiara Agustina 3 , Ris Kristiana 1
1 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
2 Departemen Radiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat,  Indonesia
3 Program Studi Sarjana Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
Email korespondensi: endah.hamidah123@yahoo.co.id

## ABSTRAK
Karsinoma hepatoseluler merupakan keganasan berasal dari sel hepatosit. Kanker ini menjadi penyebab kematian terbanyak ke-3 di seluruh dunia akibat kanker pada tahun 2020. Pasien karsinoma  hepatoseluler  banyak  terdiagnosa  pada  stadium  akhir  dimana  prognosis  buruk. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui gambaran pasien karsinoma hepatoseluler di Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Hasan Sadikin Bandung periode 2018-2020. Penelitian ini menggunakan metode  deskriptif  dengan  sampel  dari  data  rekam  medis  pasien  terdiagnosa  karsinoma hepatoseluler dari bagian Rekam Medis RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung periode 2018-2020 dengan teknik pengambilan total sampling . Hasil penelitian didapatkan 156 pasien terdiagnosa karsinoma hepatoseluler dengan 69 pasien memenuhi kriteria inklusi. Faktor risiko terbanyak adalah sirosis hati dengan 27 pasien (39,1%). Kelompok usia 56-65 tahun merupakan kelompok dengan  diagnosa  terbanyak  dengan  21  pasien  (30,4%).  Laki-laki  lebih  banyak  ditemukan dibanding  wanita  dengan  perbandingan  3:1.  Manifestasi  klinis  terbanyak  ditemukan  adalah nyeri abdomen dan letargia masing-masing sebanyak 20 pasien (29,0%). Stadium D menurut Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) merupakan stadium terbanyak ditemukan dengan 26 pasien (37,7%). Dapat disimpulkan bahwa sirosis hepatis merupakan faktor risiko terbanyak karsinoma  hepatoseluler.  Banyak  diderita  pada  usia  tua,  jenis  kelamin  laki-laki,  dan manifestasi klinis terbanyak nyeri abdomen dan letargia dengan stadium terbanyak menurut BCLC  adalah  stadium  D.  Pada  sirosis  hati,  terjadi  aktivasi  sel  stelata  hati  menyebabkan proliferasi  sel  hepatosit  terus-menerus  yang  menjadi  faktor  risiko  terbanyak  penelitian  ini.
Abbas, EH. Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan (2024); PIT : 37-47
DOI:

## DOI
ARTIKEL PENELITIAN 10.35990/mk.v7n0.p37-47
EH Abbas : Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler  Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin,..

## Karsinoma hepatoseluler banyak terjadi pada laki-laki disebabkan reseptor androgen berikatan EZH2 memiliki efek hambatan gen p-53.
Kata kunci : Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), hepatosit, karsinoma hepatoseluler

## ABSTRACT
Hepatocellular carcinoma is malignancy originates from hepatocyte cells. This cancer are the 3 rd leading  cause  death  worldwide  due  to  cancer  in  2020.  Many  patients  with hepatocellular carcinoma are diagnosed at late stage where a poor prognosis. The purpose of this study was to describe hepatocellular carcinoma patients at Central General Hospital Dr. Hasan Sadikin Bandung. This study uses descriptive method and sample was taken from medical record of patients diagnosed with hepatocellular carcinoma from Medical Record Center  of  Hasan  Sadikin  Hospital  2018-2020  period  with  total  sampling  technique.  The results  showed  that  156 patients  were  diagnosed  with  hepatocellular  carcinoma  with  69 patient meets our inclusion criteria. The most risk factor was liver cirrhosis with 27 patients (39,1%). 56-65 years age group was the most diagnosed with 21 patients (30.4%). Men were found more often than women with ratio 3:1. The most common clinical manifestations were abdominal  pain  and  lethargy in 20 patients (29.0%). Stage D according to BCLC was the most common stage found with 26 patients (37.7%). The conclusions are liver cirrhosis was the most common risk factor of hepatocellular carcinoma. Most suffered in old age, male sex, and the most common clinical manifestations are abdominal pain and lethargy with the most common stage according to BCLC was stage D. In liver cirrhosis, activated liver stellate cell causing continuous hepatocyte cell proliferation which the most common risk factor in this study. Hepatocellular carcinoma mostly occurs in men due to androgen receptor binding to EZH2 which inhibits p-53 gene.
Keywords :  Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), hepatocellular carcinoma, hepatocyte

## PENDAHULUAN
Karsinoma hepatoseluler adalah keganasan  berasal  dari  sel  hepatosit, merupakan  epitel  polihedral  atau  kuboid besar. 1,2 Kanker ini merupakan kanker hati primer  tersering,  menduduki  75%  dari seluruh  kanker  organ  hati. 3,4 Merupakan kanker tersering ke-4 di Indonesia menurut World  Health  Organization (WHO)  pada tahun  2020. 5 Kanker  hati  terbagi  menjadi dua  jenis,  kanker  hati  primer  berasal  dari sel  parenkim  hati,  sedangkan  kanker  hati sekunder  disebabkan  metastasis  organ sekitar  seperti  usus,  payudara,  paru-paru,
pankreas,  ginjal,  dan  kulit. 3,6 Kanker  hati primer terdiri dari karsinoma hepatoseluler, kolangiokarsinoma,  dan  hepatoblastoma. 7
Karsinoma hepatoseluler menjadi penyebab kematian utama terkait kanker di seluruh dunia. 3,4 Dengan angka kejadian 1 miliar  penduduk  di  dunia  menjadikan karsinoma hepatoseluler menduduki peringkat  ke-5  pada  pria  dan  ke-7  pada wanita  sebagai  penyebab  kanker  tersering dan  penyebab  kematian  ke-3  disebabkan kanker  di  dunia  tahun  2020. 8 Tingkat harapan hidup rata-rata kurang dari 5 bulan, dengan  sebagian  besar  pasien  stadium
lanjut  dimana  tingkat  kelangsungan  hidup sangat  rendah. 9 Faktor  risiko  karsinoma hepatoseluler  adalah  infeksi  kronis  virus hepatitis  B,  hepatitis  C,  sirosis  hati, diabetes  melitus  tipe,  dislipidemia,  dan obesitas  sentral. 10–12 Menurut Global Cancer Statistics, karsinoma hepatoseluler banyak  pada  usia  50-70  tahun. 13 Laki-laki lebih banyak dari perempuan dengan rasio (2-4:1). 4,14
Penegakan diagnosa karsinoma hepatoseluler memerlukan kombinasi antara  anamnesis,  pemeriksaan  fisik,  dan pemeriksaan penunjang. Dari hasil tersebut ditemui  manifestasi  klinis  bervariasi  dari mulai  asimtomatik  sampai  simtomatik seperti  nyeri  abdomen,  letargia,  diare, ikterus, edema anasarka, asites, perdarahan variseal,  manifestasi  kulit  seperti  tanda Leser-Trélat dan  lain-lain.  Pada  90-95% pasien  bergejala  akan  mengalami  trias (nyeri  abdomen  kuadran  kanan  atas, penurunan berat badan, dan massa/benjolan yang teraba pada abdomen). 15 Selanjutnya diperlukan  pemeriksaan  penunjang  untuk mengkonfirmasi diagnosa berupa pemeriksaan  radiologi  melalui  prosedur Ultrasonografi  (USG)  pada  tahap  skrining dilanjutkan Magnetic  Resonance  Imaging (MRI)  atau Computed  Tomography (CT) transabdominal multifase dan pemeriksaan patologi  anatomi  melalui  prosedur Fine Needle  Aspiration  Biopsy (FNAB), Core
Needle Biopsy (CNB), atau Open Biopsy . 9,16 Untuk  menentukan  keparahan dari  suatu  kanker,  diperlukan  penentuan stadium. Stadium karsinoma hepatoseluler yang  menghubungkan  gejala  dan  temuan klinis adalah stadium dari Barcelona Clinic Liver  Cancer (BCLC).  Direkomendasikan oleh American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). 11 Penelitian oleh Nadhim  M  dkk.  di  Rumah  Sakit  Kariadi Semarang  tahun  2013-2015  didapatkan sebagian besar pasien berada pada stadium B  ( intermediate )  dan  terbanyak  ke-2 stadium terminal (stadium D). 13
Didasarkan  uraian  di  atas,  penulis tertarik melakukan penelitian terkait karsinoma  hepatoseluler  di  Rumah  Sakit Umum Pusat Dr. Hasan Sadikin Bandung. merupakan Rumah Sakit Rujukan Nasional sehingga diharapkan mencerminkan kondisi  sebenarnya  masyarakat  Indonesia. Karsinoma hepatoseluler merupakan kanker tersering, banyak merengut korban jiwa  terutama  pasien  berusia  lanjut,  dan sering  lambat  terdeteksi  menjadi  alasan kuat  bagi  penulis  untuk  meneliti  hal tersebut.

## METODE
Digunakan metode penelitian deskriptif dengan  data retrospektif dari  data  rekam medis  bagian  Rekam  Medis  Pusat  Rumah Sakit  Umum  Pusat  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung  periode  2018-2020.  Kriteria
EH Abbas : Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler  Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin,..
inklusi  pada  penelitian  ini  yakni  rekam medis  pasien  dengan  diagnosa  karsinoma hepatoseluler  yang  berisikan  riwayat penyakit, usia, jenis kelamin, stadium, dan manifestasi klinis. Kriteria eksklusi meliputi data rekam medis yang rusak dan tidak  terbaca.  Besar  sampel  dan  cara pengambilan  digunakan total  sampling sampai  seluruh  anggota  populasi  dalam sampel  memenuhi  kriteria  penelitian. Penelitian  ini  diawali  dengan  pembuatan proposal,  permohonan  izin  dan  etik penelitian.  Setelah  disetujui,  peneliti melakukan  pencatatan,  pengolahan  dan analisis  data  rekam  medis  menggunakan Microsoft excel dan Statistical Package for Social Science (IBM SPSS) Statistic 26.
Penelitian dilaksanakan mulai Oktober- November  2021.  Telah  disetujui  oleh
Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung dengan nomor LB.02.01/X.6.5/273/2021.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Didapatkan total 156 kasus dengan 69 kasus  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  87 kasus memenuhi kriteria eksklusi. Disebabkan  oleh  data  rekam  medis  yang rusak, hilang, tidak terbaca, dan pernyataan pasien  yang  menolak  tindakan  lanjut sehingga data rekam medis yang didapatkan tidak lengkap.
Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler Berdasarkan Faktor Risiko
Tabel 1 Gambaran Karsinoma Hepatoseluler berdasarkan faktor risiko No Riwayat Penyakit n % 1 Hepatitis Kronis 21 30,4 2 Sirosis Hati 27 39,1 3 Diabetes Melitus 2 2,9 4 Dislipidemia 19 27,5 Jumlah 69 100,0 Faktor  risiko  penelitian  ini  yakni riwayat penyakit pasien sebelum terdiagnosis karsinoma hepatoseluler.
Berdasarkan  tabel  1  didapatkan  faktor risiko  terbanyak  sirosis  hati  dengan  27 kasus  (39,1%).  Selanjutnya  hepatitis kronis, dari 21 kasus (30,4%) sebanyak 16
kasus  dengan  riwayat  hepatitis  B  dan  5 kasus dengan riwayat hepatitis C. Dislipidemia dan diabetes melitus ditemukan pada 2 kasus (2,9%).
Hasil penelitian sejalan dengan penelitian  oleh  Jasirwan  dkk.  tahun  2015- 2017 dimana 61% memiliki riwayat sirosis
hati di Rumah Sakit
Cipto Mangunkusuomo dan 54% di Rumah Sakit Dharmais Jakarta. Berbeda dengan Purba S dkk.  di  Rumah  Sakit  Haji  Adam  Malik Medan  tahun  2016-2017  dimana  riwayat hepatitis B lebih banyak (47%) dibandingkan sirosis hati (33%). 9,17
Diperkirakan  sepertiga  pasien  sirosis hati  menjadi  karsinoma  hepatoseluler.  60- 80% kasus diawali infeksi virus hepatitis B. Indonesia  merupakan  negara  endemik hepatitis B ke-2 di Asia Tenggara. 1,4 juta penduduk  dengan  hepatitis  B  berisiko kanker  hati  dikemudian  hari.  Patogenesis karsinoma  hepatoseluler  belum  diketahui
secara pasti, ditemukan adanya aktivasi sel stelata  hati  pada  kondisi  sirosis  hati  dapat disebabkan  oleh  kondisi  diabetes  melitus, dislipidemia  karena  pengaruh  peningkatan asam  lemak  bebas,  infeksi  kronis,  dan faktor lain menyebabkan terjadinya proliferasi sel hati. Ketika terjadi proliferasi terus  menerus,  dapat  terjadi  kesalahan duplikasi  DNA  atau  tersisipnya  gen  virus dalam  molekul  DNA  manusia  sehingga memicu karsinoma hepatoseluler. 18–23
Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler Berdasarkan Usia Tabel 2 Gambaran Karsinoma Hepatoseluler berdasarkan usia No. Usia (tahun) n (%) 1 ≤35 tahun 7 10,1 2 36-45 tahun 11 15,9 3 46-55 tahun 19 27,5 4 56-65 tahun 21 30,4 5 ≥66 tahun 11 15,9 Jumlah 69 100,00 Berdasarkan tabel 2 dapat disimpulkan, sebagian besar pasien karsinoma hepatoseluler  terdiagnosa  ketika  berusia 56-65  tahun  dengan  jumlah  21  kasus (30,4%). Usia tertinggi adalah 73 tahun dan termuda  9  tahun.  Hal  ini  sejalan  dengan data epidemiologi karsinoma hepatoseluler di  Indonesia  menurut Global  Cancer Statistics yakni pada kelompok usia 50-70 tahun dan Puri dkk. di Rumah Sakit Abdul
Wahab  Sjahranie  Samarinda  tahun  2017- 2020  paling  banyak  pada  kelompok  usia 50-59  tahun.  Anak  dengan  karsinoma hepatoseluler berhubungan dengan transmisi virus hepatitis B
perinatal. 13,19,23,24
Menurut Pascual S dkk. bertambahnya usia bukan faktor risiko tunggal perkembangan  karsinoma  hepatoseluler, melainkan  akumulasi  keadaan-keadaan yang  merusak  fungsi  hati  seperti  infeksi
EH Abbas : Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler  Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin,..
virus  hepatitis  baik  secara  vertikal  dan horizontal,  diabetes  melitus,  dislipidemia, dan mutasi genetik. 10,19,22–24 Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler Berdasarkan Jenis Kelamin
Tabel 3 Gambaran Karsinoma Hepatoseluler berdasarkan jenis kelamin
Berdasarkan tabel 3 dapat disimpulkan laki-laki lebih banyak terdiagnosa karsinoma  hepatoseluler  dibandingkan perempuan  dengan  jumlah  52  kasus  laki- laki  (75,4%)  dan  17  kasus  perempuan (24,6%). Perbandingan jenis kelamin laki- laki  dan  perempuan  pada  penelitian  ini didapatkan  sejumlah  3:1.  Hasil  penelitian ini sejalan dengan penelitian oleh Puri dkk. di  Rumah  Sakit  Abdul  Wahab  Sjahranie Samarinda  tahun  2017-2020  dan Global Cancer Observatory (GCO) dimana perbandingan laki-laki dibanding perempuan  pada  penderita  karsinoma hepatoseluler  ditemukan  antara  2-4:1  di Asia pasifik. 19,25–27
Hormon  seks  diperkirakan  berperan, dimana  hormon  androgen  pada  laki-laki memiliki  efek  stimulasi  yaitu  reseptor androgen  berikatan enhancer  of  zeste homolog
2 (EZH2)
memicu hepatokarsinogenesis dan hambatan gen p- 53  sebagai  gen  supresor  tumor.  Hormon estrogen  pada  wanita  memiliki  efek proteksi, dimana ekspresi reseptor estrogen ꞵ  (ERꞵ)  berefek  anti-onkogenik  sehingga menurunkan progresi karsinoma
hepatoseluler
dan
menurunkan
inflammation-induced
carcinogenesis.
19,25–27 Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler  Berdasarkan  Manifestasi Klinis Tabel 4 Gambaran Karsinoma Hepatoseluler berdasarkan manifestasi klinis No Manifestasi Klinis n (%) 1 Asimtomatik 3 4,3 2 Nyeri Abdomen 20 29,0 3 Massa abdomen 13 18,8 4 Penurunan Berat Badan 2 2,9 5 Letargia 20 29,0 6 Diare 2 2,9 7 Ikterus 9 13,0 Jumlah 69 100,00 No. Jenis Kelamin n (%) 1 Laki-laki 52 75,4 2 Perempuan 17 24,6 Jumlah 69 100,00
Hasil  penelitian  yang  dilampirkan berupa  tanda  dan  gejala  sebagai  keluhan utama  pasien.  Berdasarkan  tabel  4 didapatkan  manifestasi  klinis  terbanyak yaitu nyeri abdomen dan letargia sebanyak 20  kasus  (29%).  Manifestasi  klinis terbanyak  ke-2  adalah  teraba  massa  pada abdomen  sebanyak  13  kasus  (18,8%). Paling sedikit yaitu penurunan berat badan dan diare sebanyak 2 orang (2,9%).
Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan Charach  L  dkk.  di  Universitas  Tel  Aviv Israel  tahun  2017,  dimana  pada  90-95% pasien karsinoma hepatoseluler mengalami trias  (nyeri  abdomen  kuadran  kanan  atas, penurunan  berat  badan,  dan  teraba  massa pada  abdomen)  dan  Aljumah  AA  dkk.  di Rumah Sakit King Abdulaziz Saudi Arabia tahun 2011 dimana gejala tersering adalah nyeri  abdomen  (28%)  kasus.  Penurunan berat badan sebagai keluhan utama sedikit pada  penelitian  ini  karena  tidak  disadari oleh pasien. 13,15,28
Berdasarkan data rekam medis, keluhan  nyeri  abdomen  paling  singkat dirasakan 2 minggu sebelum masuk rumah sakit  (SMRS)  dan  terlama  dirasakan  6
bulan  SMRS.  Gejala  awal  karsinoma hepatoseluler  seringkali  diabaikan  oleh pasien  sehingga  pasien  datang  dengan keluhan  letargia  dan  penurunan  kesadaran dapat  disertai  riwayat  perdarahan  saluran cerna  bagian  atas,  metastasis  ke  organ lainnya,  dan  ensefalopati  hepatik. Ikterus disebabkan perbesaran tumor menyebabkan  kompresi  lumen  duktus biliaris menyebabkaan peningkatan bilirubin terkonjugasi lebih tinggi daripada bilirubin  tidak  terkojugasi. Ketidaktahuan pasien  terkait  manifestasi  klinis  awal, infeksi hepatitis yang sering kali diabaikan sehingga  tidak  diberikan  tatalaksana  yang cukup, dan skrining pada populasi berisiko yang  seringkali  diabaikan  menjadi  salah satu penyebab banyaknya pasien karsinoma hepatoseluler  datang  ketika  berusia  lanjut atau  terdiagnosa  pada  stadium  lanjut sehingga  prognosis  menjadi  semakin buruk. 10,13,19,20
Gambaran Pasien Karsinoma
Hepatoseluler  Berdasarkan  Stadium
BCLC
EH Abbas : Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler  Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin,..
Tabel 5 Gambaran Karsinoma Hepatoseluler berdasarkan Stadium BCLC
No BCLC F (%) 1 Stadium 0 3 4,3 2 Stadium A 13 18,8 3 Stadium B 22 31,9 4 Stadium C 5 7,2 5 Stadium D 26 37,7 Jumlah 69 100,00 Berdasarkan tabel 5 dapat disimpulkan,
stadium  paling  banyak  ditemukan  adalah stadium  D  (terminal  stage)  sebanyak  26 kasus (37,7%) diikuti stadium B (intermediate  stage)  sebanyak  22  kasus (31,9%).  Hasil  penelitian  ini  berbeda dengan penelitian sebelumnya oleh Nadhim  dkk.  di  Rumah  Sakit  Kariadi Semarang  tahun  2013-2015  dan  Puri  dkk. di  Rumah  Sakit  Abdul  Wahab  Sjahranie Samarinda  tahun  2017-2020  dimana stadium paling banyak yaitu stadium B dan peringkat  ke-2  terbanyak  yaitu  stadium D. 13,17,29,30
Pada penelitian ini, stadium terbanyak adalah  stadium  D  yaitu  stadium  akhir dimana  hanya  dapat  diberikan  terapi palitatif  atau  simtomatik  dengan  tingkat harapan  hidup  kurang  dari  3  bulan.  Dapat disebabkan  oleh  kurangnya  pengawasan (pemeriksaan  awal  atau  skrining  rutin) pada  risiko  tinggi  dan  ketidakmawasan terhadap  gejala  awal menyebabkan  pasien terdiagnosa  ketika  terjadi  perburukan manifestasi  klinis  dan  keadaan  pasien sudah dalam stadium lebih lanjut. 19,30,31 .

## KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  pada  pasien karsinoma  hepatoseluler  di  Rumah  Sakit Umum  Pusat  Dr.  Hasan  Sadikin  Bandung periode  2018-2020,  dapat  disimpulkan jumlah  kasus  karsinoma  hepatoseluler adalah  156  kasus  dan  kriteria  inklusi penelitian  ini  sebanyak  69  kasus.  Faktor risiko  terbanyak  adalah  sirosis  hati sebanyak 27 pasien (39,1%). Paling banyak ditemukan  pada  usia  tua  dengan  puncak pada  kelompok  56-65  tahun  sejumlah  21 kasus  (30,4%).  Laki-laki  lebih  banyak dengan jumlah 52 pasien (75,4%) dibandingkan perempuan dengan 17 pasien (24,6%).  Perbandingan  laki-laki  dengan perempuan 3:1. Manifestasi klinis tersering yaitu nyeri abdomen dan letargia, masing- masing sejumlah 20 pasien (29%). Stadium BCLC  terbanyak  yang  pada  penelitian  ini yaitu stadium D pada 26 pasien (37,7%).

## KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak  terdapat  konflik  kepentingan dalam artikel ilmiah yang ditulis.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  hendak  mengucapkan  terima kasih kepada pihak Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung dan Universitas Jenderal Achmad Yani Cimahi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Markman  M.  Carcinoma  [Internet]. 2021  [cited  2021  Aug  27].  Available from:  https://www.cancercenter.com/ carcinoma.
2.   Mescher AL. Junqueira Basic
Histology. 14th ed. The McGraw-Hill Companies, editor. Vol. 1. Bloomington: The McGraw-Hill Companies; 2016. p. 384–392
3.   Watson J. Primary and secondary liver tumours. Sage journals. 2016;9(8).
4.   Balogh  J.  Hepatocelullar  carcinoma. Journal Hepatocell Carcinoma.
2016;3:41–12.
5.   World  Health  Organization.  Global
Cancer Observatory [Internet]. World Health Organization. 2020 [cited 2021 Aug 27]. Available
from:
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheet s/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf
6.   Sia  D.  Liver  cancer  cell  of  origin,
molecullar  class,  and  effects  on patients prognosis. American Gastroentrology  Association  .  2017; 152(4):745–61.
7.   Risge J. Liver Cancer [Internet]. 2020 [cited  2021  May  6].  Available  from:
http:/www.healthline.com/health/liver -cancer.2020.
8.   Giannitrapani L. The changing epidemiology of hepatocelullar carcinoma:  experience  of  a  single center. Hindawi. 2020;2020:1–9.
9.   Jasirwan  COM.  Risk  factors  of mortality in the patients with hepatocellular carcinoma:
A
multicenter study in Indonesia.
Jasirwan COM, Hasan I, Sulaiman AS, et al. 2019;14(15):1–11.
10.  Guo  H.  Hepatocellular  carcinoma  in elderly: Clinical characteristics, treatments  and  outcomes  compared with younger adults. Public Library of
Science One
Journal One. 2017;12(9):1–13.
11.  Subramaniam S. A review of hepatocelullalar  carcinoma  (HCC) staging  systems.  Chinese  Clinical Oncology. 2013;2(4):1–12.
12.  Suresh  D.  Etiology  of  hepatocelullar carcinoma: Special focus on fatty liver disease. Front Oncol. 2020;10.
13.  Nadhim  M.  Distribusi  geografis  dan tingkat  keparahan  pasien  karsinoma hepatoseluler etiologi virus hepatitis B di RS. Dr. Kariadi. Jurnal kedokteran diponegoro. 2016;5(4):1291–10. 14.  Puoti C. New insights on hepatocellular carcinoma: epidemiology  and  clinical  aspects. Hepatoma Res . 2018;5(4):1291–10.
EH Abbas : Gambaran Pasien Karsinoma Hepatoseluler  Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin,..
15.  Charach L. Hepatocellular carcinoma.
part2: clinical presentation and diagnosis. European medical journal .
2017;81(7):81–7.
16.  Péus  D.  Appraisal  of  the  karnofsky performance  statusand  proposal  of  a simple  algorithmic  system  forits evaluation. BMC Medical Informatics and Decision Making. 2013;13(72):1– 7.
17.  Purba  S.  Profile  and  risk  factor  of
hepatocellular  carcinoma  patients. Science  and  Technology  Publication.
2020;4:425–3.
18.  Kumar  V.  Robbins  Basic  Pathology.
9th  ed.  Singapore:  Elsevier;  2013.  p.
594–632
19.  Puri  D.  Insidensi  dan  karakteristik
karsinoma  hepatoseluler  di  RSUD
Abdul  Wahab  Sjahranie  Samarinda.
Jurnal Sains dan Kesehatan.
2021;3(2):158–7.
20.  Mak  LY.  Global  epidemiology, prevention,  and  management  of hepatocellular  carcinoma.  American Society of Clinical Oncology Educational Book. 2018;38:262–7. 21.  Pusat Data Dan Informasi Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Situasi dan Analisis Hepatitis  [Internet].  2014  [cited  2021 Aug 27]. Available from:
https://dinkes.jatimprov.go.id/userfile /dokumen/infodatin-hepatitis.pdf
22.  Zhou  F.  Cholesterol  metabolism:  a double-edged  sword  in  hepatocellular carcinoma.  Frontiers  in  cell  and Developmental Biology. 2021;9:1–10.
23.  Kresnowidjojo S. Pengantar Genetika Medik.  1st  ed.  Jakarta:  EGC;  2012. 168–173 p.
24.  Yantie  NP.  Karsinoma  hepatoselular pada  anak  usia  11  tahun:  laporan kasus.  Sari  Pediatri.  2011;13(3):179– 6.
25.  Korah  M.  Relation  between  sex hormones and hepatocellular carcinoma. Andrologia. 2015;48(9):1– 8.
26.  Wei Q. Estrogen suppresses
hepatocellular carcinoma cells through ERβ-mediated  upregulation  of  the NLRP3  inflammasome.  Laboratory Investigation. Laboratory Investigation. 2015;95:804–12. 27.  Song  H.  Androgen  receptor  drives hepatocellular carcinogenesis by activating enhancer  of  zeste  homolog 2-mediated  Wnt/ꞵ-catenin  signaling. EBio Medicine. 2018;35:155–11.
28.  Aljumah  AA.  Clinical  presentation,
risk  factors,  and  treatment  modalities of hepatocellular carcinoma: A single tertiary care center experience. Hindawi. 2016;2016:1–9.
29.  Karademir S. Staging of
hepatocellular  carcinoma.  Hepatoma.
Hepatoma Research. 2018;58:1–4.
30.  Forner  Alejandro.  Diagnosis  and treatment of hepatocellular carcinoma. Update consensus document from the AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI and SETH.  Elsevier.  2016;146(11):511– 22.
31.  Naar  L  HI.  Liver  resection  for hepatocellular  carcinoma  and  the barcelona clinic liver cancer criteria: is it  time  to  push  the  limits?  Ann  Surg Oncol. 2020;27:2122–2.