## Review: Patofisiologi, Epidemiologi, dan Lini Sel Kanker Payudara
Review: Pathophisiology, Epidemiology, and Cell Line of Breast Cancer
Indra Saputra Liambo 1 , Adryan Frisitiohady 2 , Muhammad Hajrul Malaka 2*
1 Instalasi Farmasi Rumah Sakit Jiwa Provinsi Sulawesi Tenggara, Jl. Dr. Sutomo No.29, Tobuuha, Kendari 93112
2 Fakultas  Farmasi  Universitas  Halu  Oleo,  Kampus  Hijau  Bumi  Tridharma  Anduonohu  Jl.  H.  E.  A. Mokodompit Kendari 93232
Email: mhmalaka@uho.ac.id

## Abstract
Breast cancer is one of the health problems in the world. This disease is often suffered by women and men but the chances are very small. The literature search was carried out using online-based  library  search  instruments  such  as  NCBI-PubMed,  Google  Scholar,  and Elsevier  with  articles  from  2014-2020.  The  results  of  a  review  obtained  based  on epidemiological data in 2018 the World Health Organization (WHO) noted that  breast cancer cases in Indonesia reached 348,809 and from these cases, the number of deaths reached 207,210. The American Cancer Society (2019) says that around 41,760 women
and 500 men are expected to die from breast cancer in 2019. Based on estimates from the International Agency for Research on Cancer, in 2020 there will be 1.15 million cases of breast cancer with 411,000 deaths. As many as 70% of new cases and 55% of deaths are predicted to occur in developing countries. Breast cancer usually starts from ductal hyperproliferation which then develops into  a  benign tumor or even metastatic carcinoma  after  being  continuously stimulated by various carcinogenic factors. Many risk factors may increase breast cancer growth, such as sex, aging, estrogen, family history, gene mutations, and an unhealthy lifestyle
Keywords: Breast cancer, pathophysiology, epidemiology, cell line

## Abstrak
Kanker Payudara merupakan salah satu masalah kesehatan yang ada didunia. Penyakit ini sering diderita oleh wanita dan  pria  tetapi  kemungkinannya  sangat  kecil.  Penelusuran  pustaka  dilakukan  menggunakan  instrument  pencarian pustaka berbasis online seperti NCBI-PubMed, Google Scholar , dan Elsevier dengan artikel berasal dari tahun 2014- 2020. Hasil review yang didapat berdasarkan data epidemiologi pada tahun 2018 World Health Organization (WHO) mencatat bahwa kasus kanker payudara di Indonesia mencapai angka 348,809 dan dari kasus tersebut jumlah yang meninggal mencapai angka 207,210. American Cancer Society (2019) mengatakan bahwa sekitar 41.760 wanita dan 500 pria diperkirakan meninggal akibat kanker payudara pada tahun 2019. Berdasarkan estimasi International Agency for Research on Cancer, pada tahun 2020 akan ada 1,15 juta kasus kanker payudara dengan 411.000 kematian. Sebanyak 70% kasus baru dan 55% kematian diprediksi terjadi di negara berkembang. Kanker payudara biasanya dimulai dari hiperproliferasi  ductus  yang  kemudian  berkembang  menjadi  tumor  jinak  atau  bahkan  karsinoma  metastasis  setelah terus-menerus  distimulasi  oleh  berbagai  faktor  karsinogenik.  Ada  banyak  faktor  risiko  yang  dapat  memungkinan peningkatkan pertumbuhan kanker payudara seperti seks, penuaan, estrogen, riwayat keluarga, mutasi gen dan gaya hidup tidak sehat.
Kata kunci: kanker payudara, patofisiolaogi, epidemiologi, lini sel

## 1. Pendahuluan
Kanker hingga saat ini menjadi masalah kesehatan di dunia  termasuk  Indonesia.  Jenis  kanker  yang  banyak diderita  dan  ditakuti  oleh  perempuan  adalah  kanker payudara.  Pada  umumnya  kanker  payudara  menyerang kaum  wanita,  kemungkinan  menyerang  kaum  laki-laki sangat  kecil  yaitu  1:1000  [1].  Pada  tahun  2018,  World
Health Organization (WHO) mencatat bahwa kasus kanker payudara  di  Indonesia  mencapai  angka  348.809  dan  dari kasus  tersebut  jumlah  yang  meninggal  mencapai  angka 207.210.  Tahun  2019,  diperkirakan  268.600  kasus  baru kanker payudara invasif akan didiagnosis pada wanita dan sekitar 2.670 kasus akan didiagnosis pada pria. Selain itu,

## Article Info:
Received: 7 Nov 2021
Accepted: 8 Mar 2022 DOI:
10.33772/pharmauho.v8i 1.12309
diperkirakan  48.100  kasus  DCIS  akan  didiagnosis  pada wanita.  Sekitar  41.760  wanita  dan  500  pria  diperkirakan meninggal  akibat  kanker  payudara  pada  tahun  2019  [2]. Berdasarkan estimasi International Agency for Research on Cancer, setelah tahun 2020 akan ada 1,15 juta kasus kanker payudara dengan 411.000 kematian. Sebanyak 70% kasus baru  dan  55%  kematian  diprediksi  terjadi  di  negara berkembang [3].
Kanker  payudara  adalah  penyebab  utama  kematian akibat  kanker  pada  wanita  di  seluruh  dunia,  dan  kanker payudara  triple-negative  (TNBC)  menyumbang  sekitar 15% hingga 20% dari semua kasus baru [4]. Kanker adalah penyakit tidak menular yang ditandai dengan pertumbuhan sel tidak normal/ terus-menerus dan tidak terkendali yang dapat merusak jaringan sekitarnya serta dapat menyebar ke tempat yang jauh dari asalnya yang disebut metastasis. Sel kanker bersifat ganas dapat berasal atau tumbuh dari setiap jenis sel di tubuh manusia [1]. Review jurnal ini bertujuan untuk  memberikan  informasi  mengenai  kanker  payudara yang merupakan salah satu masalah kesehatan yang banyak diderita  oleh  wanita,  epidemiologi  kanker  payudara, patofisiologi  kanker  payudara,  faktor  penyebab  kanker payudara serta jenis lini sel kanker payudara.

## 2. Metode
Data yang digunakan dalam penulisan review jurnal ini dikumpulkan menggunakan metode studi pustaka, baik yang  berasal  dari  pustaka  primer  maupun  sekunder. Penelusuran  pustaka  dilakukan  menggunakan  instrument pencarian  pustaka  berbasis  online  seperti NCBI-PubMed, Google Scholar , dan Elsevier. Kata kunci yang digunakan untuk  penelusuran  pustaka  terkait  dengan  “kanker payudara”,  “ breast  cancer ”,  “ epidemiology  of  breast cancer ”, “ pathophysiology of breast cancer ”, “ factors that cause breast cancer ”, “ type of breast cancer cell line ” dan “lini  sel  kanker  payudara”.  Jurnal  studi  literatur  tersebut berasal dari tahun 2014-2020. Pustaka yang sudah didapat kemudian disusun sesuai kerangka, dimulai dari pengertian kanker  payudara,  epidemiologi  kanker  payudara, patofisiologi  kanker  payudara,  faktor  penyebab  kanker payudara dan jenis lini sel kanker payudara.

## 3. Hasil dan Pembahasan

## 3.1 Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker yang sering terjadi pada perempuan di Indonesia. Kanker payudara memiliki kontribusi sebesar 30% dan merupakan jenis  kanker  yang  paling  mendominasi  di  Indonesia, mengalahkan kanker leher rahim atau kanker serviks yang berkontribusi  sebesar  24%  [5].  Kanker  payudara merupakan  salah  satu  penyakit  ganas  yang  paling  umum pada wanita di seluruh dunia [6]. Kanker payudara adalah tumor ganas yang paling sering didiagnosis di antara high- income  countries (HICs)  dan low  and  middle-income countries (LMICs) [7]. Keganasan pada kanker payudara terjadi akibat terganggunya sistem pertumbuhan sel dalam jaringan  payudara  yang  berasal  dari  lobulus  ataupun duktus.  Klasifikasi  keganasan  ini  dapat  digolongkan
menurut  observasi  morfologis, grade  tumor ,  histologis, status nodus limfe, dan molekular [8].

## 3.2 Epidemiologi Kanker Payudara
Kanker  masih  menjadi  masalah  kesehatan  bagi masyarakat, baik di Indonesia maupun di negara lain karena tingginya  angka  kematian  akibat  kanker  [9].  Kanker payudara  adalah penyebab utama kematian  akibat kanker pada wanita di seluruh dunia, dan kanker payudara triple- negative  (TNBC)  menyumbang  sekitar  15%  hingga  20% dari  semua  kasus  baru  [4].  Kanker  disebut  sebagai penyebab kedua kematian dikarenakan lebih dari 500.000 kematian  di  Amerika  Serikat  per  tahun  disebabkan  oleh kanker setelah penyakit jantung. Di Indonesia diperkirakan setiap  tahun  terdapat  100  penderita  kanker  baru  dari 100.000 penduduk [9].
Kanker hingga saat ini menjadi masalah kesehatan di dunia termasuk Indonesia. Pada umumnya kanker payudara menyerang kaum wanita, dan dapat menyerang pria namun dengan  kemungkinan  yang  sangat  kecil  yaitu 1:1000 [1]. Kanker  payudara  baru  didiagnosis  pada  sekitar  252.710 orang  di  Amerika  Serikat  pada  tahun  2017  dan  tetap menjadi  salah  satu  jenis  kanker  yang  paling  umum didiagnosis. Sebagian besar kanker payudara pada wanita pascamenopause  sensitif  terhadap  hormon  dan  biasanya dari  fenotip  positif  reseptor  estrogen.  Insiden  kanker payudara standar usia di Amerika Serikat diperkirakan 92,9 per  100.000  orang.  Kanker  payudara  metastatik  (mBC) tidak  dapat  disembuhkan  dengan  terapi  saat  ini  dan diperkirakan memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 27% [10].
Berdasarkan  Database  World  Health  Organisasi (WHO)  dan  Eurostat  bahwa  Kematian  akibat  kanker payudara  di  USA  yang  diderita  wanita  pada  tahun  2019 sebanyak 92.800 [11]. Data WHO memperlihatkan bahwa pada  tahun  2018,  total  penderita  kanker  payudara dibandingkan  kanker  lainnya  di  Asia  sebanyak 270.401 (13.5%), di Afrika sebanyak 168.690 (16%), dan di  Eropa  sebanyak  522 513  (12.4%).  Sedangkan  jumlah penderita kanker payudara pada  wanita  dibanding kanker lainnya yang sering diderita oleh wanita di Asia sebanyak 270.401 (26.4%), di Afrika sebanyak 168 690 (27.7%), dan di Eropa sebanyak 522 513 (26.4%) [12].

## 3.3 Patofisiologi Kanker Payudara
Kanker  disebabkan  oleh  senyawa  karsinogenik. Benzo(a)pyrene adalah salah satu senyawa prekarsinogenik yang dikonversi menjadi karsinogen aktif oleh sitokrom P- 450. Karsinogen aktif sangat reaktif dan mudah menyerang kelompok nukleofilik dalam DNA, RNA, dan protein, yang menyebabkan mutasi. Gen P53 mengkode protein p53 yang berfungsi  sebagai  protein penekan  tumor.  Karsinogenesis dimulai  dengan kerusakan atau mutasi gen p53. Gen  p53 bermutasi  mensintesis  protein  p53  mutan.  Pada  pasien kanker,  protein  p53  mutan  terakumulasi  dalam  jaringan tumor  dan  serum  darah.  Protein  p53  mutan  dalam  serum pasien tumor meningkat dengan tingkat  bahaya penyakit, sehingga  dapat  digunakan  sebagai  biomarker  awal  tumor [13].
Fase  awal  kanker  payudara  adalah  asimptomatik (tanpa  ada  gejala  dan  tanda).  Adanya  benjolan  atau penebalan pada payudara merupakan tanda dan gejala yang paling  umum,  sedangkan  tanda  dan  gejala  tingkat  lanjut kanker payudara meliputi kulit cekung, retraksi atau deviasi puting  susu  dan  nyeri,  nyeri  tekan  atau  rabas  khususnya berdarah dari puting. Kulit tebal dengan pori-pori menonjol sama  dengan  kulit  jeruk  dan atau  ulserasi  pada  payudara merupakan tanda lanjut dari penyakit. Jika ada keterlibatan nodul,  mungkin  menjadi  keras,  pembesaran  nodul  limfa aksilaris  membesar  dan  atau  nodus  supraklavikula  teraba pada daerah leher. Metastasis yang luas meliputi gejala dan tanda  seperti  anoreksia  atau  berat  badan  menurun;  nyeri pada bahu, pinggang, punggung bagian bawah atau pelvis; batu  menetap; gangguan pencernaan; pusing; penglihatan kabur  dan  sakit  kepala.    Proses  terjadinya  metastasis karsinoma belum dapat ditentukan secara pasti, namun para ahli membuktikan bahwa  ukuran tumor berkaitan dengan kejadian  metastatis,  yaitu  semakin  kecil  tumor  maka semakin  kecil  juga  kejadian  metastatisnya.  Apabila penyakit kanker payudara dapat dideteksi lebih awal, maka pengobatan akan lebih mudah dilakukan, biaya pengobatan yang dikeluarkan lebih murah serta peluang untuk sembuh lebih besar dibandingkan kanker payudara yang ditemukan pada stadium lanjut [1].
(a) (b)
Gambar 1. Patofisiologi kanker payudara; (a) teori sel induk kanker; (b) teori stokastik
Terdapat  dua  teori  hipotesis  pada  inisiasi  dan perkembangan kanker payudara: teori sel induk kanker dan
teori stokastik. Teori sel induk kanker menunjukkan bahwa semua subtipe tumor berasal dari sel batang yang sama atau sel  yang  memperkuat  transit  (sel  progenitor).  Mutasi genetik dan epigenetik yang didapat dalam sel batang atau sel progenitor akan menyebabkan berbagai fenotipe tumor (Gambar 1(a)). Teori stokastik menyatakan bahwa setiap subtipe tumor dimulai dari jenis sel tunggal (sel induk, sel progenitor, atau sel terdiferensiasi) (Gambar 1(b)). Mutasi acak  dapat  berangsur-angsur  menumpuk  di  setiap  sel payudara, menyebabkan transformasi sel tersebut menjadi sel  tumor  ketika mutasi  yang  memadai  telah  menumpuk. Meskipun kedua teori tersebut didukung oleh banyak data, tidak  ada  yang  dapat  sepenuhnya  menjelaskan  asal  usul kanker payudara manusia [14].

## 3.4 Faktor Risiko Kanker Payudara
Ada  banyak  faktor  risiko  yang  dapat  memungkinan peningkatkan pertumbuhan  kanker payudara  seperti  seks, penuaan  (usia),  hormone  estrogen,  riwayat  keluarga (genetik),  mutasi  gen,  gaya  hidup  tidak  sehat,  riwayat terkena  kanker  payudara,  struktur  sel  payudara,  radiasi thoraks,  dan  jumlah  siklus  menstruasi  [14,  15].  Adanya kerusakan genetik juga merupakan faktor penyebab kanker payudara  baik  itu  secara  internal,  seperti  hormon  atau metabolisme  nutrisi  dalam  sel,  maupun  faktor  eksternal, seperti  penggunakan  tembakau  (rokok),  terpapar  bahan kimia, dan paparan sinar matahari yang berlebihan [16]

## 3.5 Lini Sel Kanker Payudara
Terdapat sekitar 84 lini sel yang telah dikarakterisasi berdasarkan  status  tiga  reseptor  yang  penting  digunakan untuk  subtipe  kanker  payudara  yaitu,  reseptor  estrogen (ER),  reseptor  progesteron  (PR),  dan  reseptor Human Epidermal  Growth  Factor Reseptor  2  (HER2),  dan mengklasifikasikannya  dalam  nomenklatur  yang  sama yaitu, luminal A, luminal B, HER2 positif, dan subtipe tiga sel negatif atau biasa disebut Triple Negative , dengan tiga sel  negatif  dibagi  lagi  menjadi  A  dan  B  untuk  melihat heterogenitasnya,  serta  memberikan  kaitan  yang  mudah digunakan untuk nama yang lebih banyak digunakan yaitu basal A dan B. Meskipun dalam sebagian besar penelitian kultur sel luminal tidak lagi dibedakan menjadi subtipe A dan  B  berdasarkan  status  HER2,  beberapa  laporan mengklasifikasikan  kultur  sel  ER+HER2+,  seperti MDAMB330, sebagai subtipe luminal-ERBB2+. Kultur sel dengan status triple negative ER, PR dan HER2 dibedakan sebagai kultur sel basal A dan basal B, dengan basal A lebih seperti  luminal  dan  basal  B  lebih  seperti  basal.  Sebagai contoh, lini sel MDAMB468 diklasifikasikan sebagai basal A  yang  digambarkan  sebagai  luminal  lemah  terhadap Hs578T,  MDAMB231  diklasifikasikan  sebagai  basal  B [17].

## MCF-7
MCF-7 merupakan sel kanker payudara subtipe ER + , PR + , HER2 - [17]. Sel kanker payudara MCF-7 adalah sel yang sensitive terhadap estrogen (E2) dan bergantung pada E2 untuk berkembang. Mereka mengekspresikan transkrip Estrogen  Reseptor  α  (ERα)  tingkat  tinggi  tetapi  kadar
Estrogen  Reseptor  β  (ERβ)  rendah.  Meskipun  beberapa penulis  berpendapat  bahwa  ekspresi  estrogen  reseptor lemah pada garis orangtua bila dibandingkan dengan yang dari  sub-lini  resisten  tamoxifen,  yang  lain  telah menunjukkan bahwa MCF-7 mengandung sejumlah besar reseptor 17β-estradiol [18].

## 4T1
Lini  sel  4T1  merupakan  salah  satu  lini  sel  kanker payudara.  Lini  sel  kanker  ini  termasuk  lini  sel  kanker metastatik  [19].  Sel  4T1  merupakan  lini  sel  kanker payudara manusia yang sangat metastasis dengan estrogen receptor-progesterone  receptor (ER-PR)  negatif,  berasal dari  tikus  putih  (BALB/c)  sel  kanker  payudara  muncul secara spontan. Sel-sel 4T1 menunjukkan karakteristik sel kanker  payudara  yang  sangat  metastatik,  dan  biasanya digunakan  sebagai  model  yang  sesuai  dalam  studi metastatik [20].

## T47D
Lini  sel  T47D  termasuk  pada  subtipe  luminal  A dengan marker ER+,  PR+,  HER2-, dan Ki-6 HER2 [21]. Sel T47D adalah sel kanker payudara manusia yang bersifat ER/progesterone  receptorpositif  dan  berasal  dari  cairan pleural. Sel ini mengekspresikan suatu mutan dari protein p53 dan sel ini sangat sensitif terhadap efek stimulan dari estradiol [22].

## SKBR3
Lini sel SKBR3 merupakan model kanker payudara yang  positif  mengekspresikan  HER2.  Ekspresi  HER2 dihubungan  dengan  penyakit  yang  lebih  agresif,  angka kekambuhan  yang  tinggi,  dan  juga  angka  harapan  hidup yang lebih rendah. Sel SKBR3 berasal dari sel kultur yang ditumbuhkan  pada  plat  kultur  dan  ditunggu  hingga konfluen  70%  [23].  Lini  sel  ini  berasal  dari  tumor adenokarsinoma [17].

## MDA-MB231
MDA-MB-231  merupakan  sel  kanker  payudara manusia  dengan  subtipe  ER(-).  MDA-MB231  sebagai salah  satu  jenis  lini  sel  kanker  payudara  triple  negative (TNBC).  Sel  ini  digunakan  pada  penelitian  untuk membuktikan  daya  hambat  suatu  ekstrak  terhadap metastatis  Sel  ini  berasal  dari  efusi  pleura  dan  berupa adenokarsinoma. Selain itu, lini sel ini memiliki tingkatan tumor  yang  diklasifikasikan  dalam  tumor  yang berdiferensiasi buruk [25].

## MDA-MB-435
Lini sel MDA-MB-435 merupakan salah satu lini sel kanker  payudara  manusia  dengan  subtipe  ER(-).  Sel  ini termasuk  dalam  lini  sel  kanker  payudara  triple  negative (TNBC).  Sel  kanker  payudara manusia  ini  diperoleh dari American  Type  Culture  Collection  (ATCC,  Manassas, VA).  Sel  ini  dikultur  menggunakan  cara  Dulbecco  yang dimodifikasi [24]. Lini sel ini berasal dari efusi pleura dan secara  molecular  diklasifikasikan  dalam  basal  B.  Sel  itu,
lini sel ini secara patologi menginfiltrasi karsinoma duktus [25].

## MDA-MB-468
Lini  sel  MDA-MB-468  merupakan  sel  kanker payudara  manusia  dengan  subtipe  ER(-).  Lini  sel  ini termasuk  dalam  lini  sel  kanker  payudara  triple-negative (TNBC). Sel ini dikultur dalam DMEM ditambah dengan 10%  FBS  dalam  inkubator  yang  dilembabkan  di  37°C dengan  5%  CO2  sesuai  dengan  budaya  standar  prosedur [26].  Sel  ini  berasal  dari  tumor  primer  berupa adenokarsinoma,  serta  menurut  klasifikasi  secara molecular termasuk basal A [25].

## HCC-1954
Lini  sel  HCC -1954 merupakan  jalur  sel  kanker payudara HER2+ yang resisten trastuzumab. Sel-sel HCC- 1954  tumbuh  dalam  media  RPMI  yang  ditambah  dengan 10%  serum  janin  sapi  (FBS)  dan  1%  streptomisin penicillin.  Sel-sel  HCC-1954  dikultur  dalam  inkubator pada  suhu  37 o C  yang  mengandung  5%  karbon  dioksida [27].

## AU565
Lini  sel  AU565  merupakan  jenis  lini  sel  kanker payudara  subtipe  ER - ,  PR - ,  HER2 + dan  berasal  dari adenokarsinoma  [17].  Sel  kanker  payudara  AU565 memiliki  afinitas  pengikatan  yang  lebih  tinggi  terhadap nanocarrier polimer  yang  ditargetkan.  Spesifisitas  target dan  seluler  serapan  peptida  18  berlabel  nanocarrier polimerik  ditentukan  melalui  sitometri  aliran  dan mikroskop konfokal [28].

## BT-20
Lini sel BT-20 merupakan salah satu jenis sel kanker payudara  subtipe  ER - ,  PR - ,  HER2 - [17].  Lini  sel  BT-20 dikultur  dalam  medium  kultur  RPMI  1640  yang mengandung  10% Fetal  Bovine  Serum /  FBS  ditambah dengan antibiotik streptomisin/penisilin dengan konsentrasi masing-masing 0,1 dan 0,06 mg/ml [29].

## BT474
Lini  sel  BT474  merupakan  sel  kanker  payudara subtipe  ER + ,  PR + ,  HER2 + .  Sel  kanker  payudara  BT474 yang  merupakan  turunan  karsinoma  duktus,  yang digunakan sebagai model lini sel kanker payudara. Lini sel ini dikategorikan dalam subtype Luminal  B dimana sel ini berasal dari tumor karsinoma ductus yang invasif  [17].

## BT483
Lini  sel  BT483  merupakan  sel  kanker  payudara subtipe  ER + , HER2 - (Dai, dkk., 2017).  BT483 digunakan untuk mengetahui aktivitas antikanker sekunder metabolit yang dimurnikan dengan ekstraksi soxhlet berurutan dalam air,  etanol,metanol,  dan  etil  asetat  (EtOAc)  [30].  Sel  ini berasal dari tumor karsinoma ductus yang invasif [17].

## BT549
Lini  sel  BT549  adalah  suatu  sel  kanker  payudara subtipe  ER - ,  PR - ,  HER2 - atau  diklasifikasikan  sebaga  sel kanker  payudara  triple  negative  (TNBC).  Sel  BT549 digunakan untuk menilai efek sitotoksik suatu zat terhadap sel  kanker  payudara  [31].  Sel  ini  berasal  dari  tumor karsinoma ductal yang invasif [17].

## CAMA-1
CAMA-1  merupakan  sel  kanker  payudara  subtipe ER + , HER2 - [17]. CAMA-1 sel kanker ini digunakan untuk menguji pengaruh globularifolin pada proliferasi. Tingkat proliferasi sel kanker CAMA-1 dan sel CMMT ditentukan dengan uji MTT [32]. Sel ini berasal dari adenokarsinoma dan termasuk dalam subtype luminal A [17].

## HCC202
HCC202  adalah sel kanker payudara yang memiliki ER-HER2+  di  tingkat  molekul.  HCC202  disebut  sel luminal-ERBB2+  [17].  Hepatoceluler  Carcinoma  (HCC) dihasilkan  dari  transformasi  maligna  hepatosit.  Pada tingkat patologis, HCC adalah tumor heterogen morfologis [33].

## 4. Kesimpulan
Pucuk  daun  rukam  ( Florencia  rukam) mengandung metabolit  sekunder  berupa  senyawa  alkaloid,  flavonoid, triterpenoid, tanin dan karbohidrat. Bagian pucuk daun ini memiliki  potensi  aktivitas  antioksidan  dengan  inhbisi menghambat  radikal  bebas  sebesar  84-88  %  pada konsentrasi 25, 50 dan 100 μ g/mL.

## Ucapan Terima Kasih
Ucapan  terima  kasih  kepada  Fakultas  Farmasi Universitas Halu Oleo dalam penyusunan review ini.

## Daftar Pustaka
1. Arafah ABR, Hari BN, Faktor Yang Berhubungan Dengan Perilaku  Ibu  Rumah  Tangga  Melakukan  Pemeriksaan Payudara  Sendiri  (SADARI), The  Indonesian  Journal  of Public Health , 2017, 12(2);143–153, https://doi.org/10.20473/ijph.v12i1.2017.143-153 .
2. American  Cancer Society. Breast Cancer Facts  & Figures 2019-2020 . Atlanta: American Cancer Society, 2019.
3. Sinthya  H,  Diny  A,  Nurmaizar  NS,  Hopelessness  Ditinjau Dari Kepuasan Hidup Pada Pasien Kanker Payudara di Rsud Arifin  Achmad  Provinsi  Riau, Jurnal  Psikologi  Talenta , 2019, 5(1); 1-7, https://doi.org/10.26858/talenta.v5i1.8010 . 4. Sporikova  Z,  Vladimira  K,  Radek  T,  Marian  H,  Genetic Markers in Triple-Negative Breast Cancer, Journal Clinical Breast Cancer , 2018, 18(5);841-850. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2018.07.023 .
5. Dewi  GAT,  Lucia  YH,  Analisis  Risiko  Kanker  Payudara Berdasar  Riwayat  Pemakaian  Kontrasepsi  Hormonal  Dan Usia  Menarche, Jurnal  Berkala  Epidemiologi ,  2015,  3(1), 12–23.
6. Wen  C,  Lanxiang  W,  Lijuan  F,  Bing  W,  Honghao  Z, Unifying Mechanism in The Initiation of Breast Cancer by Metabolism  of  Estrogen, Journal  Molecular  Medicine Reports , 2017, 16;1001-6, https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6738 .
7. Setyowibowo H, Fredrick DP, Joke AMH, Aulia I, Sawitri SS,  Jan  P,  Marit  S,  Quality  of  life  and  health  status  of Indonesian women with breast cancer symptoms before the definitive diagnosis: A comparison with Indonesian women in  general, Journal  Plos  One ,  2018,  13(7);1- 11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200966.
8. Sari YP, Ali H, Asri A, Identifikasi Ekspresi Gen Myc pada Subkultur MCF-7 Breast Cancer Cell Line dengan Sel Punca, Jurnal Kesehatan Andalas , 2018, 7(3), 424-429.
9. Swantara IMD, Rita WS, Suartha N, Karang A, Anticancer activities  of  toxic  isolate  of Xestospongia  testudinaria sponge, Veterinary  World ,  2019,  12(9);1434-1440, https://doi.org/ 10.14202/vetworld.2019.1434-1440
10. Brufsky  A,  Mitra  D,  Davis  KL,  Nagar  SP,  McRoy  LM, Cotter  MJ,  Stearns  V,  Treatment  Patterns  and  Outcomes Associated with  Palbociclib Plus  Letrozole for Postmenopausal Women With HR + /HER2 - Advanced Breast Cancer  Enrolled in an Expanded  Access Program, Journal Clinical Breast Cancer , 2019, 19(5), 317-325. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2019.04.005 .
11. Malvezzi  M,  Carioli  G,  Bertuccio  P,  Boffetta  P,  Levi  F, Vechia L, Negri E, European cancer mortality predictions for the  year  2019  with  focus  on  breast  cancer, Annals  of Oncology , 2019, 30, 781–787, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz051.
12. The  Global  Cancer  Observatory.  (2020).  WHO  Europe. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908- europe-fact-sheets.pdf .
13. Sa’adah NN, Awik PDN, Maya S, The Anticancer Activity of the Marine Sponge Aaptos suberitoides to Protein Profile of Fibrosarcoma Mice ( Mus musculus ). IPTEK, The Journal for  Technology  and  Science ,  2016,  27(3),  53-58. https://doi.org/10.12962/j20882033.v27i3.1183.
14. Sun,  Y.S.  Zhao,  Z.  Zhang-Nv,  Y.  Fang,  X.  Hang-Jing,  L. Zhi-Yong, Z. Wen, S. Jianmin, J. Ping-Ping, Y. & Han-Ping, Z.  (2017).  Risk  Factors  and  Preventions  of  Breast  Cancer. International  Journal  of  Biological  Sciences,13(11),  1387- 1397, https://doi.org/10.7150/ijbs.21635 .
15. Dieterich  M,  Johannes  S,  Toralf  R,  Nicole  E,  Anika  B, Inﬂuence of Lifestyle Factors on Breast Cancer Risk. Breast Care,9, 407–414. https://doi.org/10.1159/000369571 .
16. Nabila, H., & Yuni, E.H. (2020). Aktivitas Antikanker Spons Laut Genus Xestospongia. Jurnal Farmaka , 2014, 17(3);53- 60.
17. Dai X, Hongye C, Zhonghu B, Jia L, Breast Cancer Cell Line Classification  and  Its  Relevance  with  Breast  Tumor Subtyping, Journal  of  Cancer ,  2017,  8(16);3131-41, https://doi.org/10.7150/jca.18457 .
18. Comsa S, Anca MC, Marius R, The Story of Mcf-7 Breast Cancer  Cell  Line:  40  Years  of  Experience  in  Research, Journal Anticancer Research, 2015, 35(6);3147-3154.
19. Sutedjo  IR,  Putri  H,  Meiyanto  E,  Ekstrak  Etanolik  Awar- Awar  ( Ficus  septica )  sebagai  Antikanker  Komprehentif Selektif  pada  Berbagai  Macam  Sel  Kanker, NurseLine Journal , 2016, 1(2);190-197,
20. Haryanti  S,  Nuning  R,  Yuli  W,  Cytotoxic  and  MMPs inhibitory  activities  of  Sappan  Wood  ( Caesalpinia  sappan L.) various  extracts  on  4T1  breast  cancer  cell  line, Health Science  Journal  of  Indonesia ,  2018,  9(1);51-56. https://doi.org/10.22435/hsji.v9i1.483 .
21. Pertiwi  W,  Arisanty  D,  Linosefa,  Pengaruh  Ekstrak  Daun Sirsak ( Annona muricata lin) Terhadap Viabilitas Cell Line
Kanker Payudara T47D  Secara In Vitro, Jurnal Kesehatan Andalas , 2020, 9(1);165-170, https://doi.org/10.25077/jka.v9i1S.1173 22. Mahardika  AB,  Subagus  W,  Mae  SHW,  Sitotoksisitas Senyawa Hasil Isolasi Daun Tithonia diversifolia (Hemsley) A. Gray) Terhadap Sel T47D, MCF7 dan EVSA-T, Majalah Farmaseutik , 2016, 12(2);401-410,
23. Elliyanti A, Tenny PW, Noormartany, Johan SM, Achmad TH, Deteksi Natrium/Iodide Symporter (NIS) pada Galur Sel Kanker  Payudara  SKBR3  dengan  Imunositofluoresens.
MKB , 2016, 48(1), 15-18, http://dx.doi.org/10.15395/mkb.v48n1.729 .
24. Noratto G, Weston P, David B, Luis CZ, Polyphenolics from peach ( Prunus persica var. Rich Lady) inhibit tumor growth and metastasis of MDA-MB435 breast cancer cells in vivo. The Journal of Nutritional Biochemistry, 2014, 25(7);1-19, https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2014.03.001 .
25. Chavez  KJ,  Garimella  SV,  Lipkowitz  S.  (2012).  Triple Negative Breast Cancer Cell Lines: One Tool in the Search for  Better  Treatment  of  Triple  Negative  Breast  Cancer. Breast Dis.
2010; 32(1-2): 35–48. Doi: https://dx.doi.org/10.3233/BD-2010-0307 .
26. Yang T, Hui Y, Guangchun H, Liujiang S, Ning L, Yan W, Yingke  Y,  Evan  TK,  Xiyun  D,  Effects  of  Lovastatin  on MDA-MB-231  Breast  Cancer  Cells:  An  Antibody Microarray  Analysis, Journal  of  Cancer ,  2016,  7(2);192- 199, https://doi.org/10.7150/jca.13414.
27. Jannah JN, Fianza PI, Putri T, Basha MH, The Ethyl Acetate Fraction  of  Sponge Stylissa  carteri Decreases  Viability  in
HER2+  Trastuzumab-Resistant  Breast  Cancer  Cells, Indonesian  Journal  of  Medicine  and  Health ,  2019, 10(3);239-245,
https://doi.org/10.20885/JKKI.Vol10.Iss3.art6
28. Bolat ZB, Umut CO, Ayca EN, Umut UO, Ozgur Y, Asuman B, Dilek T, Fikrettin S, Doxorubicin and BikDD delivery to AU565  breast  cancer  cell  line  by  targeted  polymeric nanocarriers, Journal of Cancer Science & Therapy , 2018, 10;73-74, https://doi.org/10.4172/1948-5956-C10-151 . 29. Kanaani L, Iraj J, Meysam E, Hasan ES, Azim AK, Torkan M,  Effects  of  Cisplatin-Loaded  Niosomal  Nanoparticleson BT-20  Human  Breast  Carcinoma  Cells, Asian  Pacific Journal  of  Cancer  Prevention ,  2017,  18(2);365-368. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.2.365 .
30. Huang C, Chung-Kuang L, Ming-Chin T, Jia-Hua C, Yen-Ju C,  Yu-Hsuan  T,  Hsiu-Chen  H,  Polyphenol-rich  Avicennia marina  leaf extracts  induce apoptosis  in  human  breast  and liver  cancer  cells  and  in  a  nude  mouse  xenograft  model,
Oncotarget , 2016, 7(24);35874-93, 10.18632/oncotarget.8624
31. Albaqami  J,  Lewis  ME,  Venkataswarup  T,  William  B, Nicole D, The Effect of Onosma bracteatum in cancer cells, MOJ Bioequivalence & Bioavailability , 2018, 5(6);321‒325. https://doi.org/10.15406/mojbb.2018.05.00122 .
32. Chen Y, Zhenwu W, Mei L, Xiaodong W, Linghan Z, Can G, Globularifolin inhibits CAMA-1 human breast cancer cell line  via  cell  cycle  arrest,  apoptosis  and  inhibition  of PI3K/AKT  signaling  pathway, Tropical  Journal  of Pharmaceutical Research , 2018, 17(9);1711-1716. http://dx.doi.org/10.4314/tjpr.v17i9.4 .
33. Calderaro J, Gabrielle C, Sandrine I, Giuliana A, Eric L, Jean FB, Christophe L, Yacine H, Daniel A, Paulette BS, Jean CN, Jessica  ZR,  Histological  Subtypes  of  Hepatocellular Carcinoma  are  Related  to  Gene  Mutations  and  Molecular Tumor Classification, Journal of Hepatology , 2017, 67;727– 738. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.05.014