Empirical Antibiotic Therapy Assessment of Patients diagnosed with Sepsis in Intermediate Care Ward of Internal Medicine Department of Dr. Soetomo General
Hospital according to Gyssens Method
Ronald Pratama Adiwinoto 1 , Florentina Sustini 2 , Hardiono 3 , Agung Dwi Wahyu Widodo 4 , Boerhan Hidajat 5 , Usman Hadi 6
1 Student of Master Program of Tropical Medicine, Airlangga University School of Medicine, Surabaya.
2 Section of Epidemiology, Department of Public Health and Preventive Medicine, Airlangga University School of  Medicine, Surabaya.
3 Critical Care Medicine, Department of Anesthesiology and Reanimation, Dr. Soetomo General Hospital, Surabaya.
4 Department of Microbiology Dr. Soetomo General Hospital, Surabaya.
4 Head of Master Program of Immunology Department, Airlangga University School of Medicine, Surabaya.
5 Professor of Clinic, Infection Prevention and Control, Department of Pediatric, Dr. Soetomo General Hospital Surabaya.
6 Professor of Clinic, Section of Infectious Diseases and Tropical Medicine, Department of Internal Medicine, Dr. Soetomo General Hospital Surabaya.
Corresponding author : dr.ronaldpratama@gmail.com

## ABSTRACT
Rational  empirical  antimicrobial  therapy  is  an  important  component  of  sepsis  patient management. This study aimed to assess the rationality of empirical antimicrobial therapy in patients  diagnosed  with  sepsis  admitted  in  intermediate  care  ward  of  internal  medicine department (RPI) of Dr. Soetomo General Hospital from January 2016 to July 2017. Medical records  of  91  patients  diagnosed  with  sepsis  were  collected  and  studied  retrospectively  in period  from  July  2017  to  November  2017.  91  (85.05%)  medical  records  from  107  sepsis patients  were  evaluated.  Cultures  and  antimicrobial  sensitivity  tests  were  carried  out  in  21 (23.07%)  patients.  14  patients  yielded  positive  culture  results,  9  of  which  were  MDRO positive with ESBL as resistant marker. Empirical antibiotic therapies for these patients were reviewed according to Gyssens method.
73 (80.2%) of 91 patients were deemed receiving appropriate empirical antibiotic therapies. Ceftriaxone  IV  injection  as  monotherapy  or  combination  therapy  were  the  most  common empirical antibiotic therapies (82 in 91 patients, 90.1%), despite local microbiologic flora and antibiogram show most pathogens were resistant to ceftriaxone. Mortality rate in this study was high, 92.3% (84 patients died) despite rational empirical antibiotic therapies were high. This  study  concluded  that  empirical  antibiotic  therapies  in  sepsis  patients  according  to guidelines  adopted  in  Soetomo  General  Hospital,  albeit  deemed  rational,  was  no  longer appropriate according to local antibiogram issued by microbiological department of Soetomo General Hospital.
Keywords: Empirical  Antibiotics  Therapy,  Gyssens  criteria,  Intermediate  Care  Ward, Sepsis, Septic Shock.

## PENDAHULUAN
Pemberian  terapi  antibiotik  empiris  yang  rasional  dengan  segera  tanpa  menunda dalam tatalaksana kasus infeksi terbukti menurunkan morbiditas dan menyelamatkan banyak nyawa,  dengan  contoh  terkini  yaitu  pemberian  terapi  antibiotik  sesegera  mungkin  dalam manajemen  sepsis  (Dellinger  RP,  Levy  MM,  Rhodes  A,  dkk..  2012).  Meskipun  demikian, sekitar  20-50%  peresepan  antibiotik  di  unit  perawatan  akut  di  Amerika  Serikat  tidak  tepat atau tidak rasional  (Davey P,  Brown  E, Charani E, et  al,  2013). Seperti halnya pengobatan lainnya, pengobatan dengan antibiotik berpotensi menimbulkan reaksi simpang  yang serius.
Khusus  untuk  penggunaan  antibiotik  yang  tidak  tepat,  dapat  meningkatkan  timbulnya mikroorganisme resisten (bahkan multiresisten) terhadap antibiotik. The Centers for Disease Control  and  Prevention (CDC)  memperkirakan  lebih  dari  2  juta  pasien  terinfeksi mikroorganisme  yang  resisten  antibiotik,dengan  dampak  yang  ditimbulkan  yaitu  sekitar 23.000 mortalitas setiap tahunnya (CDC, 2013).
Data rasionalitas pemakaian antibiotik di Indonesia umumnya memang masih terbatas.
Penelitian  tim  AMRIN  ( AntiMicrobial  Resistance  in  Indonesia ) Study di  dua  rumah  sakit pendidikan  di  Indonesia,  RSUD  Dr  Soetomo,  Surabaya  dan  RSUP  Dr  Kariadi,  Semarang, mendapatkan  hanya  21%  peresepan  antibiotik  yang  tergolong  rasional  (Hadi  dkk.,  2008). Sejumlah mikroorganisme patogen yang diteliti di Indonesia diketahui telah resisten terhadap antibiotik (Lestari dkk., 2007). Kekerapan pemakaian antibiotik yang tidak tepat merupakan isu besar dalam kesehatan masyarakat dan keamanan pasien. Pemberian terapi antibiotik yang tidak  tepat  dapat  menimbulkan  berbagai  masalah,  diantaranya  pengobatan  menjadi  lebih mahal, efek samping, resistensi dan timbulnya kejadian superinfeksi yang sulit diobati.
Gyssens  (2005)  mengembangkan  penelitian  rasionalitas  pemberian  terapi  antibiotik secara  kualitatif  untuk  menilai  ketepatan  pemberian  terapi  antibiotik,  berdasarkan pengelompokan  kategori  0–6  yang  didasarkan  atas  ketepatan  indikasi,  ketepatan  pemilihan berdasarkan efektivitas, toksisitas, harga dan spektrum, lama pemberian, dosis, interval, rute dan  waktu  pemberian.  Metode  Gyssens  merupakan  suatu  alat  untuk  mengevaluasi  kualitas pemberian terapi antibiotik yang telah digunakan secara luas di berbagai negara.
Sepsis ( The 3 rd National Consensus of Sepsis (Sepsis-3), 2016) didefinisikan sebagai disregulasi respons inflamasi host terhadap kejadian infeksi. Konsekuensi klinis sepsis adalah disfungsi  multi  organ.  Disfungsi  multi  organ  untuk  operasionalisasi  klinis  didefinisikan
sebagai kenaikan nilai Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessment sebesar 2 poin atau lebih, yang berkaitan dengan angka mortalitas di rumah sakit lebih besar dari 10%. Syok Septik  didefinisikan  sebagai  pasien  sepsis  dengan  hipotensi  persisten  yang  memerlukan vasopressor untuk mempertahankan MAP > 65 mmHg DAN kadar serum laktat > 2 mmol/L (18mg/dL) walaupun telah dilakukan resusitasi cairan adekuat.
Salah  satu  komponen  penting  dalam  penatalaksanaan  kasus  sepsis  dan  syok  septik adalah pemberian antibiotik. Terapi antibiotik termasuk komponen penting dalam manajemen sepsis,  dengan  pemberian  terapi  antibiotik  empiris  berspektrum  luas  di  awal  terapi  (Davey dkk, 2013).  Berbagai  penelitian menunjukkan bahwa pemberian  antibiotik  cepat dan sesuai (minimal satu agen terbukti efektif terhadap mikroorganisme pathogen dibuktikan dari hasil kultur dan uji kepekaan) berhasil menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien dengan sepsis (Diaz-Martin dkk, 2012). Kegagalan pemberian terapi antibiotik empiris intravena yang tepat berkaitan  dengan  peningkatan  angka  kegagalan  terapi  dan  angka  mortalitas,  sehingga pemberian terapi  antibiotik empiris  yang rasional harus menjadi  prioritas di  samping upaya memperoleh akses vascular, terapi resusitasi cairan agresif dan pengambilan kultur (Dellinger dkk, 2012).
Ruang  perawatan  intermediet  (RPI)  adalah  suatu  bagian  dari  SMF  Ilmu  Penyakit Dalam  RSUD  Dr  Soetomo  dengan  staf  dan  perlengkapan  yang  ditujukan  untuk  observasi, perawatan dan terapi pasien kritis. RPI ini merupakan unit ‘ step down’ dari unit gawat darurat di  mana  pasien  dengan  penyakit  kritis  distabilkan  kondisinya  sebelum  dapat  dilakukan perawatan di bangsal. RPI juga berfungsi sebagai ‘ high care unit’ pada kelompok pasien dari bangsal  rawat  inap  medik  lainnya  yang  memerlukan  perawatan  dan  pemantauan  ketat khususnya  terhadap  instabilitas  hemodinamik.  Karakteristik  pasien  yang  dirawat  di  RPI umumnya  dengan  kondisi  hemodinamik  tidak  stabil,  seperti  pada  kasus  sepsis  dan  syok septik.
Penelitian ini bertujuan untuk menilai rasionalitas pemberian terapi antibiotik empiris menurut  metode  Gyssens  pada  pasien  dengan  diagnosis  sepsis  di  RPI  RSUD  Dr.  Soetomo. Lokasi penelitian dipilih di RSUD Dr Soetomo karena merupakan rumah sakit pusat rujukan nasional  di  wilayah  Indonesia  bagian  timur,  dan  diharapkan  dapat  menjadi  masukan  bagi rumah sakit untuk meningkatkan penggunaan antibiotik pada pasien secara lebih rasional dan bijak khususnya dalam penanganan penderita sepsis.

## BAHAN DAN METODE
Desain studi penelitian dilakukan dengan metode retrospektif. Kelaikan etik diperoleh dari  komite  etik  penelitian  kesehatan  RSUD  Dr  Soetomo,  nomer  surat: 414/Panke.KKE/VI/2017.    Data  diambil  dari  rekam  medik  pasien  sepsis  yang  mendapat terapi  antibiotik  yang  dirawat  di  Ruang  Perawatan  Intermediet  (RPI)  SMF  Ilmu  Penyakit Dalam  RSUD  Dr.  Soetomo.  Selain  itu  juga  dilakukan  penelusuran  data  hasil  pemeriksaan mikrobiologis  di  instalasi  mikrobiologi  klinik. Sampling dilakukan  secara consecutive sampling terhadap  semua  pasien  sepsis  dewasa  dirawat  inap  di  RPI  periode  Januari  2016 hingga  Juli  2017.  Evaluasi  secara  kualitatif  dilakukan  untuk  melihat  ketepatan  pemberian antibiotik empiris menurut metode Gyssens yaitu:
0
: pemberian terapi antibiotik tepat (rasional) I
: tidak rasional karena timing yang tidak tepat IIa : tidak rasional karena dosis yang tidak tepat IIb : tidak rasional karena interval dosis yang tidak tepat IIc : tidak rasional karena rute pemberian yang salah IIIa : tidak rasional karena pemberian antibiotik lama IIIb : tidak rasional karena pemberian antibiotik terlalu singkat IVa : tidak rasional karena ada antibiotik lain yang lebih efektif IVb : tidak rasional karena ada antibiotik lain yang kurang toksik IVc : tidak rasional karena ada antibiotik lain yang lebih murah IVd : tidak rasional karena ada antibiotik lain yang spektrumnya lebih sempit V : tidak rasional karena tidak ada indikasi pemberian terapi antibiotik VI : data tidak lengkap atau tidak dapat dievaluasi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  pasien karakteristik  pasien  dievaluasi  berdasarkan  umur,  jenis  kelamin,  asal ruangan saat awal MRS(Masuk Rumah Sakit), status rujukan, sumber pembiayaan kesehatan, dan durasi rawat inap di RPI.

## Tabel 1 Karakteristik Pasien
Demografi Pasien Jumlah Pasien Persentase (%) Umur 19-40 41-55 >56 7 32 52 7.7 35.2 57.1 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 41 50 45.1 54.9 Asal Ruangan saat awal MRS IGD Non IGD 1 86 5 94.5 5.5 Status Rujukan Rujukan (dari luar RSUD Dr Soetomo) Non Rujukan 47 44 51.6 48.4 Sumber Pembiayaan Umum
Penjamin dari Institusi BPJS PBI 2 BPJS NonPBI 3 Non BPJS
Tidak jelas 4
8
35 38 8
2 8.8
38.5
41.7 8.8 2.2 Durasi Rawat Inap 1-3 hari 4-7 hari >7  hari 57 26 8 62.6 28.6
8.8
Sumber  infeksi Pasien  sepsis  di  RPI  dikelompokkan  menurut  sumber  infeksinya  ( sepsis source ),  terbagi  menjadi  3  (tiga)  kelompok  yaitu:  Kelompok  pasien  sepsis  yang  sumber infeksinya  diketahui,  kelompok  pasien  sepsis  yang  sumber  infeksinya  tidak  diketahui,  dan kelompok pasien tanpa indikasi antibiotik. Penjelasan selengkapnya dapat dilihat pada tabel 2 berikut.
Keterangan:
1 5  pasien  berasal  dari  masing- masing:  IRNA(Instalasi  Rawat  Inap) Paru,  Bedah,  Jantung,  Saraf,  dan Tropik wanita.
2 PBI  (Penerima  Bantuan  Iuran) meliputi jamkesmas (jaminan kesehatan masyarakat) dan jamkesda (jaminan kesehatan daerah) 3 Non  PBI:  PPU  (Pekerja  Penerima Upah) dan peserta BPJS mandiri 4 Tidak dapat dikonfirmasi dari catatan rekam medik

## Tabel 2 Sumber Infeksi
Sumber Infeksi Pasien % SUMBER INFEKSI DIKETAHUI INFEKSI SALURAN PERNAPASAN Community Acquired Pneumonia HealthCare Associated Pneumonia Sinusitis 12 8 1 13.2 8.8 1.1 INFEKSI KULIT/ADNEKSA
Luka Kronis terinfeksi a Abses skrotum Selulitis b 21 13 1 5 19 23.1 14.3 1.1 5.5 20.9 INFEKSI GASTROINTESTINAL
Peritonitis Bakterial Spontan(terkait sirosis)
Perdarahan  gastrointestinal c Cholangitis akut Ileus Paralitik 7 8 1 2 7.7 8.7 1.1 2.2 INFEKSI TRAKTUS URINARIUS Infeksi Saluran Kemih d
Urosepsis e 18 12 7 19
19.7 13.2 7.7 20.9 SUSPEK HAI ( Healthcare/Hospital Associated Infection ) Phlebitis (pasien alih rawat dari bangsal  tropik wanita) 1 1.1 SUMBER INFEKSI TIDAK DIKETAHUI f 6 6.6

## TAK ADA INDIKASI ANTIBIOTIK
Infeksi Viral g Syok Hipovolemik Syok Kardiogenik 1 3 3 1.1 3.3 3.3 TOTAL 91  100.0

## Profil Pemberian terapi Antibiotik Empiris pada Pasien Sepsis di RPI
Penelitian  ini  ditemukan  sembilan  jenis  terapi  antibiotik  empiris,  yaitu  1  terapi  antibiotik empiris    monoterapi  dan  8  jenis  terapi  antibiotik  empiris  kombinasi.  86  pasien  (94.5%) mendapatkan  injeksi  intravena  sefalosporin  generasi  ketiga  sebagai  salah  satu  komponen terapi  antibiotik  empiris,  dengan  penggunaan  terbanyak  yaitu  injeksi  intravena  seftriakson 2x1 gram sebagai monoterapi maupun kombinasi. Injeksi intravena sefalosporin monoterapi sebagai terapi empiris diberikan pada 39 pasien. Penggunaan antibiotik sefalosporin generasi ketiga  lainnya  sebagai  monoterapi  empiris  adalah  injeksi  intravena  sefotaksim  3x1  gram
Keterangan: a Ulkus  Diabetikum,  Gangrene Pedis, Decubitus, dll b Selulitis  orbita,  antebrachii, cruris, pedis c SRMD,  gastritis  erosiva, terkait sirosis d Batu  Saluran  Kemih,  Ca Cerviks, Ca Buli e dibuktikan  dengan  Kultur Urine  +,  terbanyak  E  coli ESBL+ f Hepatitis Viral Akut g Penyebab infeksi tidak diketahui bahkan hingga pasien KRS
pada 2 pasien. Klinisi cenderung mengkombinasi injeksi seftriakson dengan injeksi intravena metronidazole  3x500  mg  pada  pasien  dengan  sumber  infeksi  gastrointestinal  (seperti  pada pasien  sirosis  dan  ileus  paralitik)  dan  pasien  dengan  sumber  infeksi  luka  kronis  antara  lain ulkus  dan  gangrene  (kelompok  pasien  dengan  riwayat  DM).  Kombinasi  injeksi  seftriakson dengan  injeksi  kuinolon  (Levofloksasin  1x750  mg  tiap  48  jam)  terbanyak  diberikan  pada pasien  dengan  pneumonia  komunitas  (12  pasien).  Kombinasi  antibiotik  empiris  ini  dipilih berdasarkan  rekomendasi  pedoman  penatalaksanaan  klinis  setempat  di  departemen  Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Soetomo.

## Tabel 3 Kombinasi Terapi Antibiotik dan Luaran Pasien
Jenis Antibiotik Kombinasi Jumlah Pasien Rasionalitas Terapi Antibiotik Empiris menurut metode Gyssens Luaran % Appropriate (Kategori 0) Inappropriate (Kategori I-VI) Sefalosporin IV monoterapi 41 pasien 1 36 pasien 5 pasien (2 pasien Tak ada indikasi AB/ Kategori V) 41 pasien meninggal. 45.1 Sefalosporin IV + Sefalosporin per oral. 1 pasien 2 1 pasien Hidup . Pulang Paksa di akhir perawatan. 1.1
Sefalosporin IV + Sefalosporin IV generasi berbeda + Sefalosporin per oral. 1 pasien 3 1 pasien Hidup. Pasien KRS dilanjutkan rawat jalan. 1.1 Sefalosporin IV + Metronidazole IV 19 pasien 4 18 pasien 1 pasien (Tak ada indikasi AB/ Kategori V) 17 pasien Meninggal 2 pasien Hidup. 20.8 Sefalosporin IV + Kuinolon IV 14 pasien 5 10 pasien 4 pasien (4 pasien tak ada indikasi AB/ Kategori V) 11 pasien meninggal, 3 pasien Membaik KRS Hidup. 15.4 Sefalosporin IV + Kuinolon IV + Metronidazole IV 6 pasien 6 6 pasien 6 pasien meninggal 6.6 Sefalosporin IV + Kuinolon IV + Karbapenem IV 4 pasien 7 3 pasien 1 pasien (ada pilihan AB lain yg lebih efektif selain sefalosporin dan 4 pasien meninggal 4.4
kuinolon)
Kuinolon IV + Karbapenem IV 3 pasien 8 3 pasien 3 pasien meninggal 3.3 Kuinolon IV+Metronidazole IV 2 pasien 9 2 pasien 2 pasien meninggal 2.2 78 pasien Kategori Terapi Ab empiris rasional 13 pasien Kategori Terapi Ab empiris tidak rasional 7 pasien hidup 84 pasien meninggal Total 7.7 92.3 100.0 Keterangan:
1 Seftriakson injeksi IV 2x1 g (39 pasien); Sefotaksim injeksi IV 3x1 g (2 pasien)
2 Seftriakson injeksi IV 2x1 g + Sefiksim Per oral 2x100 mg
3 Seftriakson injeksi IV 2x1 g + Sefotaksim injeksi IV 3x1 g + Sefiksim peroral 2x 200 mg
4 Seftriakson injeksi IV 2x1 g + Metronidazole injeksi IV 3x500 mg (19 pasien)
5 Seftriakson injeksi IV 2x1 g (14pasien); Levofloksasin injeksi IV 1x750 mg q48 jam (12pasien); Siprofloksasin injeksi IV 2x400 mg  (2 pasien)
Satu pasien mendapatkan injeksi Seftazidim 3x1 g, dikombinasi dengan Levofloksasin injeksi IV 1x750 mg q48 jam.
6 Seftriakson  injeksi  IV  2x1  g  +  Levofloksasin  injeksi  IV  1x750  mg  q48  jam  +    Metronidazole  Injeksi  IV  3x500  mg  (6 pasien)
7 Seftriakson injeksi IV 2x1 g (4 pasien) + Levofloksasin injeksi IV 1x750 mg q48 jam (4 pasien); Meropenem injeksi IV 3x500 mg (3 pasien); Meropenem injeksi IV 3x1 g (1 pasien)
8 Levofloksasin injeksi IV 1x750 mg q48 jam (3 pasien) + Meropenem injeksi IV 3x500 mg (3 pasien),
Satu pasien ditambah dengan injeksi seftazidim 3x1 g.
9 Levofloksasin injeksi IV 1x750 mg q48 jam (2 pasien) + Metronidazole injeksi IV 3x500 mg (2 pasien)

## Peta  Bakteri  dan  Pola  Sensitivitas  Antimikroba  Instalasi  Rawat  Inap  RSUD  Dr Soetomo Ilmu Penyakit Dalam Periode Januari - Desember 2016
Peta  bakteri  dan  pola  sensitivitas  antimikroba  instalasi  rawat  inap  departemen  ilmu penyakit dalam RSUD Dr Soetomo periode Januari – Desember 2016 adalah (Lampiran 1) :
1.  Isolat  bakteri  gram  positip  total  sebanyak  494,  terbanyak  ditemukan  di  spesimen  darah (254 dari 494) dan urin (162 dari 494) dengan 3 isolat terbanyak yaitu:
Enterococcus faecalis (133 dari 494, 26.92%), 115 isolat positip spesimen urin.
Staphylococcus  aureus (99  dari  494,  20.04%),  45  isolat  positip  spesimen  darah,  34  isolat positip spesimen pus.
Staphylococcus hominis (85 dari 494, 17.21%), 79 isolat positip spesimen darah.
Antibiotik  empiris  yang direkomendasikan dari  temuan  kumulatif  uji  sensitivitas antimikroba untuk bakteri gram positip adalah:
Clindamycin,  Daptomycin,  Linezolid,  Moxifloxacin,  Rifampycin,  dan  Vancomycin  (uji sensitivitas  pada  3  atau  lebih  isolat  bakteri  gram  positip  di  atas  50%,  dengan  rentang  60- 97 %).
Antibiotik empiris yang sebaiknya dihindari antara lain:
Penicillin G, Cotrimoxasole, Erythromycin dan Levofloxacin.
Hal ini disebabkan karena sensitivitas yang rendah dan bahkan beberapa isolat bakteri gram positip sudah resisten.
2.  Isolat  bakteri  gram  negatip  total  sebanyak  1343,  terbanyak  ditemukan  di  urin  (619  dari 1343) dan sputum (193 dari 1343) dengan 3 isolat terbanyak yaitu:
Escherichia coli (506 dari 1343), terbanyak di spesimen urin (331 dari 506)
Klebsiella  pneumoniae (232  dari  1343),  terbanyak  di  spesimen  sputum  (105  dari  232)  dan urin (87 dari 232)
Acinetobacter  baumanii (185  dari  1343),  terbanyak  di  spesimen  sputum  (99  dari  185)  dan urin (49 dari 185).
Antibiotik  empiris  yang direkomendasikan dari  temuan  kumulatif  uji  sensitivitas antimikroba untuk bakteri gram negatip adalah:
Amikacin,  Ceftazidim,  Gentamycin,  Meropenem,  Imipenem,  Ertapenem  dan  Piperacillin Tazobactam (uji sensitivitas pada 3 atau lebih isolat bakteri gram positip di atas 50%, dengan rentang 53-100 %).
Antibiotik empiris yang sebaiknya dihindari antara lain:
Amoxycillin,  Ampicillin,  Aztreonam,  Ceftriaxone,  Cefotaxime,  Cephazoline,  Cefepim,
Tetracycline. Hal ini disebabkan karena sensitivitas yang rendah dan bahkan beberapa isolat bakteri gram positip sudah resisten.
3. Isolat MDRO terbanyak di RPI Ilmu Penyakit Dalam adalah:
Escherichia coli dengan marker resistensi ESBL (58 dari 68 isolat + ESBL).
Klebsiella pneumonia dengan marker resistensi ESBL (20 dari 31 isolat + ESBL)
Staphylococcus aureus dengan marker resistensi MRSA (2 dari 6 isolat + MRSA).

## Kesesuaian  Pemberian  Terapi  Antibiotik  Empiris  dengan  Pedoman  Penatalaksanaan Klinis Setempat di SMF Ilmu Penyakit Dalam
Pemberian  terapi  antibiotik  empiris  seluruhnya  sesuai  dengan  pedoman  penatalaksanaan klinis  setempat  atau  formularium  rumah  sakit,  yang  menyatakan  bahwa  antibiotik  injeksi
intravena  sefalosporin  golongan  ketiga  dapat  dipilih  sebagai  terapi  antibiotik  empiris  pada pasien dengan diagnosis sepsis.

## References
Anggriani  Y,  Banun  A,  Erliana,  2012. Evaluation  of  Antibiotic  Usage  in  HCU  and  ICU Wards  in  “Dharmais”  Cancer  Hospital  February  to  March  2012 .    Jurnal  Ilmu Kefarmasian Indonesia, September 2013, Vol. 11, No. 2 Hlm. 182-190.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2013. Antibiotic resistance threats in the United States,. Atlanta, GA: CDC; 2013.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2014. Core Components of Antimicrobial Stewardship Programs . Atlanta, GA: CDC; 2014.
Davey  P,  Brown  E,  Charani  E,  et  al,  2013.  Interventions  to  improve  antibiotic  prescribing practices for hospital inpatients. The Cochrane database of systematic reviews. 2013; 4 : CD00354.
Dellinger  RP,  Levy  MM,  Rhodes  A,  Dkk.  2012. Surviving  Sepsis  Campaign . https://survivingsepsiscampaign.org
Díaz-Martín,A, Martínez-González  ML, Ferrer  R,Ortiz-Leyba  C, Piacentini  E,  2012. Antibiotic prescription patterns in the empiric therapy of severe sepsis: combination of  antimicrobials  with  different  mechanisms  of  action  reduces  mortality . J.  Critical Care, Volume 16, November 2012.
Gyssens,  IC.  Gould,  I.M.,  Van  der  Meer,  2005. Audit  for  Monitoring  the  Quality  of Antimicrobial  Prsescription ,  Policies:  Theory  and  Practice,  Kluwer  Academic Publishers, New York, h.197-226.
Gyssens,  I.C.,  Van  den  Broek  PJ,  Kullberg  BJ,  Hekster  YA,  Van  der  Meer  JMW.,  1992. Optimizing  antimicrobial  therapy.  A  method  for  antimicrobial  drug  use  evaluation. Journal of Antimicrobial Chemotherapy . 1992, Nov; 30(5):724-727. Gyssens  IC,  Van  den  Broek  PJ,  Kullberg  BJ,  Hekster  YA,  Van  der  Meer  JMW.,  2001. Quality  of  Antimbicrobial  Drug  Prescription  inHospital ,  Clinical  Microbiology Infection, Volume 7, Supplement 6,Desember 2001.
Hadi  U,  2009. Antibiotic  usage  and  antimicrobial  resistance  in  Indonesia .  Folia  Medica Indonesiana Vol. 42 No. 3 July-September 2006: 183-195.
Hadi, U., Duerink DO, Lestari ES, Nagelkerke NJ, Keuter M, Suwandojo E, 2008. Audit of antibiotic  prescribing  in  two  governmental  teaching  hospitals  inIndonesia ,  Clinical Microbiology and Infectious Disease Journal, Volume 14, halaman 698–707, 2008. Lestari,  ES,  Severin  JA,  Filius  PMG,  Kuntaman  K,  Duering  DO,  Hadi  U,  et  al,  2007. Antimicrobial  resistance  among  commensal  isolats  of  Escherichia  coli  and Staphylococcus aureus in the Indonesian population inside and outside hospitals . Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Jan; 27(1):45-51. Epub 2007 Oct 13.
Sepsis  Task  Force,  2016. The  3 rd National  Consensus  of  Sepsis. Diunduh  dari: http://preview.thenewsmarket.com/Previews/JOUR/DocumentAssets/422334.pdf pada 7 Maret 2017.
Trisnadewi IGA, Suharjono, Hardiono, Widodo ADW, 2012. Analysis of Antibiotic Usage in Patients with Bacteremia In The ICU Unit of Dr. Soetomo Hospital, Surabaya . Folia Medica Indonesiana Vol. 50 No. 4 October - December 2014: 254-261.