## CHIKUNGUNYA VIRUS REVIEW
REVIEW VIRUS CHIKUNGUNYA
Grenshannya Anasthasya Pua 1)* , Fatimawali 1) , Irma Antasionasti 1)
1) Program Studi Farmasi FMIPA UNSRAT Manado, 95115
* 18101105047@student.unsrat.ac.id

## ABSTRACT
Chikungunya is a virus belonging to the family Togaviridae and genus Alphavirus which was first isolated in Tanzania in 1953. This virus transmission by mosquito vectors, namely Aedes aygepti and Aedes albopictus. Indonesia itself is included as the country that has the largest burden of Chikungunya in Southeast Asia. Symptoms caused by this viral infection are severe enough to cause temporary paralysis and prolonged joint pain. Chikungunya virus drugs and vaccines  are  not  yet  officially  available  and  are  licensed  only  in  the  form  of  symptomatic treatment that can be given to reduce symptoms. Research and development of Chikungunya virus  treatment  and  vaccines  are  currently  being  developed  to  control  the  spread  of  the Chikungunya virus.
Keywords : Chikungunya virus, transmission, symptoms, symptomatic, treatment, vaccine.

## ABSTRAK
Virus  Chikungunya  merupakan  virus  yang  termasuk  dalam  famili Togaviridae dan  genus Alphavirus yang pertamakali diisolasi di Tanzania pada tahun 1953. Virus ini ditransmisikan oleh  vektor  nyamuk,  yakni Aedes  aygepti dan Aedes  albopictus . Indonesia  sendiri  termasuk dalam  negara  yang  mempunyai  beban terbesar Chikungunya di  Asia Tenggara. Gejala  yang ditimbulkan akibat infeksi virus ini cukup berat sampai menyebabkan kelumpuhan sementara dan  nyeri  sendi  berkepanjangan.  Untuk  pengobatan  dan  vaksin  virus  Chikungunya  belum tersedia  secara  resmi  dan  berlisensi  hanya  berupa  pengobatan  simptomatik  yang  dapat diberikan untuk mengurangi gejala. Penelitian dan pengembangan akan obat dan vaksin virus Chikungunya sampai saat ini terus dikembangkan dengan tujuan untuk mengatasi penyebaran virus Chikungunya.
Kata Kunci : Virus Chikungunya, transmisi, gejala, simptomatik, pengobatan, vaksin.

## PENDAHULUAN
Chikungunya adalah penyakit zoonosis yang  disebabkan  oleh  virus
Chikungunya
(CHIKV) dan dapat melumpuhkan  serta  melemahkan  sendi manusia.  Chikungunya  terdaftar  pada patogen  prioritas  Cetak  Biru  WHO (https://www.who.int/cetak biru/en/) karena dalam 5 tahun terakhir peningkatan yang  mengkhawatirkan  dan  belum  pernah terjadi sebelumnya dalam penyebaran telah terjadi  dengan  kasus  yang  dilaporkan  dari lebih  dari  100  negara  di  seluruh  Amerika, Afrika,  Eropa,  dan  Asia  (Vairo et  al ., 2019).  Indonesia  sendiri  di  Asia  tenggara merupakan  negara  yang  memiliki  beban Chikungunya  terbesar  dikarenakan  wabah ini  terjadi  secara  teratur  selama  hampir setengah abad (Pramestuti et al ., 2021).

## I. GENOM VIRUS
Virus  Chikungunya  termasuk  dalam famili Togaviridae dan  genus Alphavirus . Virus ini memiliki virion yang berdiameter 70nm, kuran genom 11,8 Kb, dan merupakan  virus  RNA  positif berselubung yang memiliki simetri ikosahedral  (Solignat et  al .,  2009).  Pada tahun  1953,  Chikungunya  untuk  pertama kalinya diisolasi dari Tanzania. Berdasarkan  analisis  pohon  filogenetik dari  sekuens  gen  E1  virus  chikungunya diklasifikasikan  menjadi  3  genotip,  yaitu Afrika  Barat,  Afrika  Timur-Tengah- Selatan  (ECSA),  dan  Asia  (Galan-Huerta et  al ., 2015). Genotip tersebut  merupakan genotip  yang  bertanggungjawab  dalam menyebabkan  epidemi  di  wilayahnya masing-masing, namun tidak untuk genotip  ECSA  yang  telah  ditemukan  di Asia  dalam  beberapa  tahun  terakhir (Singh & Unni, 2011).
Virus  Chikungunya  terdiri  atas  230 heterodimer  glikoprotein  transmembrane (E1 dan E2) yang berulang satu demi satu dan  membentuk  paku  trimetrik  pada permukaannya. 80 paku trimetrik ditemukan pada permukaan virion dewasa. Beberapa  peptida  kecil  juga,  yaitu  E3  dan 6K  ada  pada  struktur  virus  ini.  E3  sendiri berfungsi untuk berinteraksi dengan glikoprotein  E2,  membentuk  paku,  dan mengarahkan protein struktural ke retikulum  endoplasma  untuk  memastikan perikatan  yang  tepat  (Lum et  al., 2015).
Disisi  lain,  6K  terlibat  dalam  proses perakitan  itu  sendiri  dan  yang  membentuk virus,  serta  membentuk  kanal  ion  selektif kation  pada Alphavirus (Melton et  al .,
2002) . Pada  Chikungunya  juga  terdapat protein non struktural yang berperan dalam proses replikasi virus. Protein non struktural  tersebut  terdiri  atas  nsP1yang bertanggungjawab  dalam  inisiasi  sintesis RNA  dan  RNA capping, nsP2  yang bertanggungjawab  pada  aktivitas  protease dan RNA helicase , nsP3 dalam pembentukan  dan  lokalisasi  kompleks replikasi  yang  melibatkan  3  domain,  dan nsP4 yang memediasi aktivitas RNAdependent-RNApolymerase (RdRp) yang  penting  untuk  replikasi  dan  sintesis genom  virus  Chikungunya  (Chen et  al ., 2002).

## II. EPIDEMIOLOGI
Chikungunya
pertama kali
diidentifikasi pada tahun 1952 di Tanzania, Afrika. CHIKV diisolasi pertama  kali  dari  serum  seorang  pasien demam.  Sekarang  ini  CHIKV  masih menjadi  perhatian  Otoritas  Kesehatan  di seluruh dunia (Hoque et al ., 2021). Infeksi yang  disebabkan  oleh  virus  yang  dibawa oleh arthropoda ini, pertama kali dilaporkan di Afrika dan kemudian secara
khusus  wabah  ini  sekarang  banyak ditemui  pada  daerah  tropis  seperti  Asia Tenggara juga di Kepulauan Pasifik Barat (Navqi et  al .,2017).  Indonesia  wabah Chikungunya  ini  pertama  kali  dilaporkan pada  tahun  1982  dan  sampai  saat  ini provinsi yang pernah melaporkan terjadinya wabah  ini antara  lain Sumatera Utara,  Jawa  Barat,  Jawa  Tengah,  Bali,
Kalimantan Barat, Aceh, Bangka,
Sumatera  Selatan,  dan  Sulawesi  Utara (Pramesti et al ., 2021).

## III. TRANSMISI
Ada  2  siklus  transmisi  utama  yang terlibat  dalam  virus  Chikungunya,  yaitu siklus  domestik  dan  siklus  silvatik.  Siklus domestik merupakan siklus yang melibatkan manusia-nyamuk-manusia, sedangkan  siklus  silvatik melibatkan manusia-hewan-nyamuk. Dalam kasus siklus  domestik,  tubuh  manusia  berperan sebagai  inang  dan  vektor  nyamuk  utama ( Aedes  aygepti dan Aedes  albopictus ) dalam siklus penularan di daerah perkotaan. Disisi lain dalam siklus silvatik primata  liar  dan  nyamuk  spesies  hutan ( Aedes  furcifer,  Aedes  luteocephalus,
Aedes  taylor,  dan  Aedes  africanus ) termasuk  dalam  siklus  penularan  dan umumnya  ini  terjadi  di  Afrika  (Singh  & Unni, 2011).
Diantara kedua siklus, siklus domestik merupakan  siklus  yang  mendominasi dalam transmisi virus chikungunya dimana dalam  beberapa  tahun  terakhir  dilaporkan bahwa Aedes aygepti dan Aedes albopictus yang  menyebabkan  epidemi  dibanyak daerah. Kedua spesies tersebut dapat hidup berdampingan  dengan  manusia  didaerah pedesaan maupun diperkotaan dan mempunyai  kemampuan  berkembang  biak dalam  air  yang  tergolong  relatif  bersih (Horwood et al ., 2015).

## IV. MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi  klinis  atau  gejala  yang ditimbulkan  ketika  orang  terinfeksi  virus chikungunya  meliputi  sakit  kepala,  nyeri sendi dan nyeri otot, pembengkakan sendi, demam,  ruam,  bahkan  sampai  lumpuh sementara.  Gejala  chikungunya  biasanya mulai  terasa  setelah  pasien  digigit  oleh nyamuk  yang  membawa  virus  tersebut atau  dapat  dikatakan  terinfeksi  (Galan- Huerta et al ., 2015).
Meskipun  akibat  infeksi  virus  ini  tidak mematikan, namun gejala yang ditimbulkan dapat bertahan selama berbulan-bulan  atau  bahkan  lebih  ari  itu. Parahnya  lagi  bisa  sampai  menyebabkan nyeri  sendi  yang  berkepanjangan.  Orang yang  beresiko  penyakitnya  lebih  parah ketika terinfeksi ialah bayi yang baru lahir, lansia  >65  tahun,  dan  orang  dengan hipertensi,  diabetes  atau  penyakit  jantung (Rashad et al ., 2014).

## V. PENGOBATAN DAN VAKSIN
Sampai  saat  ini,  tidak  ada  terapi  atau vaksin anti-CHIKV berlisensi yang tersedia  hanya  perawatan  paliatif  yakni menggunakan  analgesik,  antipiretik,  dan NSAID  yang  direkomendasikan  untuk meringankan  gejala  seperti  nyeri  sendi dan demam. Disisi lain untuk pengendalian  vektor  tradisional  yang
dilakukan  hanya  berhasil  terbatas  dalam pengendalian CHIKV, makanya kebutuhan yang  signifikan  untuk  pengobatan  atau vaksin  CHIKV  yang  aman,  efektif,  dan ekonomis  untuk  mengurangi  penyebaran virus  dan  membatasi  beban  penyakit sangat  diutamakan  (Abdelnabi et  al ., 2015).
Sejumlah strategi terapi untuk memerangi CHIKV telah diselidiki. Sampai saat ini, ribavirin merupakan satu- satunya  obat  berlisensi Food  and  Drug Administration (FDA)  yang  telah  diuji pada manusia dan dapat memberikan hasil positif  pada  pasien  terinfeksi  CHIKV (Silva  &  Dermody,  2017).  Skrining throughput dari  perpustakaan  kimia  dan
sintesis obat perancang telah mengidentifikasi kandidat antivirus
CHIKV  yang  menjanjikan  (Das et  al , 2016).  Terapi  anti-CHIKV  juga  telah ditemukan  atau  dikembangkan  untuk secara langsung menargetkan siklus replikasi  virus,  termasuk  tahapan  masuk, sintesis  protein,  replikasi  genom,  atau fungsi enzimatik (Abdelnabi et al ., 2015).
Obat-obatan  yang  secara  tidak  langsung menargetkan faktor inang yang diperlukan untuk  replikasi  yang  efisien  juga  telah diidentifikasi. Meskipun penemuan senyawa  telah  mendapatkan  sejumlah antivirus  CHIKV  yang  diduga  mampu menginisiasi  respons  imun  humoral  serta mengontrol infeksi dan persistensi
CHIKV, penggunaan antibodi monoklonal sebagai  profilaksis  atau  terapi  terhadap CHIKV  dapat  dapat  ditawarkan  sebagai alternatif juga untuk pengendalian CHIKV  (Clayton,  2016).  Lebih  lanjut, dalam percobaan terapeutik pasca pajanan, antibodi monoklonal dapat melindungi tubuh bahkan ketika diberikan pada  masa  infeksi  yang terlambat (Smith,
2016) dimana ditunjukkan bahwa
imunoterapi akan efektif untuk pengobatan  infeksi  CHIKV.  Namun, strategi terbaik dan efektif untuk mencegah  penyebaran  CHIKV  adalah vaksin.  Buktinya  adalah  vaksin  tunggal terhadap CHIKV dapat melindungi terhadap  semua jenis  CHIKV  dan
memberikan kekebalan seumur hidup, dan manusia  adalah  penjamu  utama  selama epidemi perkotaan, vaksinasi yang dilakukan  dengan  cepat  pada  populasi berisiko  dapat  mengurangi  peningkatan epidemi. Selanjutnya, imunisasi wisatawan  dan  personel  militer  yang bepergian  ke  daerah  endemik  atau epidemi  akan  melindungi  pelancong  dan mengurangi  impor  virus  ke  populasi dalam negeri (Schwameis et al ., 2016).
Vaksin  Chikungunya  yang  pernah dikembangkan ialah sebagai berikut.
1. Vaksin  CHIKV  hidup,  yaitu  strain 181/25  (juga  disebut  TSI-GSD-218), yang dikembangkan dengan melewatkan  isolat  klinis  AF15561 secara  ekstensif  dalam  kultur  sel. Strain 181/25 tidak menunjukkan efek samping  dalam  uji  klinis  fase  I (McClain et  al .,  1998),  dan  meskipun sangat  imunogenik  dalam  uji  klinis fase  II,  namun  sekitar  8%  dari  subjek mengalami  efek  samping  artralgia ringan dan sementara (Edelman et al ., 2000).
2. Vaksin  CHIKV/IRES,  yaitu  vaksin dari  strain  ECSA  yang  dilemahkan mengandung  situs  masuk  ribosom internal  (IRES)  sebagai  pengganti promotor  subgenomik.  Modifikasi  ini menurunkan ekspresi protein struktural  virus  (Roy et  al .,  2014), yang  melemahkan  replikasi  dalam  sel mamalia dan mencegah
replikasi dalam sel nyamuk, karena IRES  tidak  berfungsi  dalam  sel serangga  (Plante et  al .,  2011). Vaksin CHIKV/IRES aman, sangat imunogenik, dan manjur pada tikus dan  NHP,  namun  Karena  reversi merupakan masalah keamanan utama  dengan  vaksin  hidup  yang dilemahkan,  vaksin  CHIKV  yang mengandung  kombinasi  strategi atenuasi  dapat  mengurangi  reversi dan  patogenisitas  (Plante et  al ., 2015).
3. Vaksin Virus-Like  Particles (VLPs). Vaksin  ini  merupakan  vaksin  yang mengandung partikel mirip virus yang dihasilkan oleh ekspresi protein struktural  dari  CHIKV  dimana  dari plasmid  ekspresi  DNA  ditransfusikan ke  dalam  sel  manusia  (Akahata et  al .,
2010).  Dalam  uji  coba  fase  I  eskalasi tiga dosis, vaksin VLP aman, ditoleransi dengan baik, sangat imunogenik, dengan tingkat serokonversi 100% di semua
kelompok  dosis  setelah  imunisasi booster  (Chang et  al., 2014),  dan perlindungan silang terhadap beberapa galur  CHIKV  Goo el  al .,  2016). Meskipun  vaksin  VLP  saat  ini  dalam uji  klinis  fase  II  (NCT02562482 , ClinicalTrials.gov), kekhawatiran  atas biaya  dan  efisiensi  manufaktur  telah mendorong strategi lain untuk menghasilkan  VLP  (Metz et  al ., 2013).
Berbagai  strategi vaksin CHIKV telah diselidiki,  dengan  banyak  dalam  studi praklinis  dan  klinis  namun  sampai sekarang  belum  ada  vaksin  yang  secara resmi dan belisensi yang bisa digunakan . pendekatan vaksin CHIKV terbaru
lainnya  yang  diselidiki  dalam  studi
praklinis  termasuk  partikel  yang  tidak aktif,  subunit,  dan  vaksin  vektor  virus DNA  dan  rekombinan  (Schwameis et  al ., 2016).  Meskipun  kemajuan  substansial telah  dibuat  dalam  pengembangan  vaksin CHIKV,  sejumlah  kesulitan  harus  diatasi. Karena  epidemi  CHIKV  sebagian  besar terjadi di negara berkembang, vaksin yang paling  bermanfaat  harus  menginduksi respon  imun  yang  kuat  dan  tahan  lama dengan  dosis  tunggal  dengan  biaya rendah.  Namun,  meskipun  vaksinasi adalah  cara  yang  paling  menjanjikan untuk  melindungi  orang-orang  di  daerah dengan  CHIKV  endemik,  keseimbangan yang  menantang  antara  keamanan  vaksin, imunogenisitas,  dan  kendala  produksi yang ekonomis dapat menghambat pengembangan  dan  perizinan  vaksin CHIKV.

## KESIMPULAN
CHIKV  adalah  virus  yang  terus muncul  dan  menyebar,  jutaan  orang  akan mengalami  beban  yang  signifikan  dari penyakit CHIKV kronis yang melumpuhkan.  Virus  ini  ditransmisikan oleh  vektor  nyamuk,  yaitu Aedes  aygepti dan Aedes  albopictus. Gejala yang diakibatkan  oleh  infeksi  CHIKV  bisa sampai  berat,  namun  untuk  pengobatan secara resmi dan vaksinnya belum tersedia dipasaran hanya pengobatan secara simptomatik untuk mengurangi gejalanya.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdelnabi,  R.,  Neyts,  J.,  &  Delang,  L. (2015).  Towards  Antivirals  Against
Chikungunya  Virus. Antiviral  Res.
121, 59–68.
Akahata,  W.,  Yang,  Z-Y.,  Andersen,  H., Sun,  Siyang.,  Holdaway,  H.A.,  Kong, W-P.,  Lewis,  M.G.,  Higgs,  S., Rossmann,  M.G.,  Rao,  S.,  &  Nabel, G.J.  (2010).  .  A  Virus-like  Particle
Vaccine  for  Epidemic  Chikungunya Virus  Protects  Non-human  Primates Against  Infection. Nat  Med.  16 (3), 334–338.
Chang,  L.J.,  Dowd,  K.A.,  Mendoza,  F.H., Saunders,  J.G.,  Sitar,  S.,  Plummer, S.H., Yamshchikov, G., Sarwar, U.N., Hu,  Z.,  Enama,  M.E.,  Bailer,  R.T., Koup, R.A., Schwartz, R.M., Akahata,
W.,  Nabel,  G.J.,  Mascola,  J.R., Pierson, T.C., Graham, B.S., Ledgerwood,  J.E.,  &  VRC  311  Study Team.  (2014).  Safety  and  Tolerability of  Chikungunya  Virus-like  particle Vaccine in Healthy Adults: A Phase 1
Dose-escalation Trial. Lancet (London,  England) . 384 (9959),  2046– 2052.
Chen, K.C., Kam, Y.W., Lin, R. P.T., Ng, M.M.L.,  Ng,  L.F.,  &  Chu,  J.H.J. (2013).  Comparative  Analysis  of  The Genome  Sequences  and  Replication Profiles of Chikungunya Virus Isolates  within  The  East,  Central  and South African (ECSA) Lineage. Virology Journal. 10 (1), 169.
Clayton,  A.M.  Monoclonal  Antibodies  As Prophylactic  and  Therapeutic  Agents Against  Chikungunya  Virus. J  Infect Dis. 214 (suppl 5), S506–S509.
Das,  I.,  Basantray,  I.,  Mamidi,  P.,  Nayak, T.K.,  Pratheek,  B.M.,  Chattopadhyay, S.,  Chattopadhyay,  S.  (2014).  Heat Shock Protein 90 Positively  Regulates
Chikungunya  Virus  Replication  by
Stabilizing Viral Non-structural
Protein  nsP2  During  Infection. PLoS One. 9 (6), e100531.
Edelman,  R.,  Tacket,  C.O.,  Wasserman,
S.S.,  Bodison,  S.A.,  Perry,  J.G.,  & Mangiafico,  J.A.  (2000).  Phase  II safety  and  immunogenicity  study  of live  Chikungunya  virus  vaccine  TSI- GSD-218. Am J Trop Med Hyg. 62 (6), 681–685.
Galan-Huerta,  K.A.,  Rivas-Estilla,  A.M.,
Frenandez-Salas,  I.,  Farfan-Ale,  J.A.,
& Ramos-Jimenez, J. (2015).
Chikungunya Virus: A General Overview. Medicina  Universirata .
17 (68), 175-183.
Goo, L., Dowd, K.A., Lin, T.Y., Mascola, J.R., Graham, B.S., Ledgerwood, J.E.,
&  Pierson,  T.C.  (2016).  A  Virus-Like Particle Vaccine Elicits Broad
Neutralizing  Antibody  Responses  in Humans  to  All  Chikungunya  Virus Genotypes. The  Journal  of  infectious diseases . 214 (10), 1487–1491.
Hoque, H., Islam, R., Ghosh, S., Rahaman, M.,  Azad,  P.N.,  &  Miah,  A.  (2021). Implementation of in silico methods to predict  common  epitopes  for  vaccine development  against  Chikungunya and  Mayaro  viruses. Heliyon.  7, e06396
Horwood,  P.F.,  &  Buchy,  P.  (2015).
Chikungunya. Revue  Scientifique  et Technique  (International  Office  of Epizootics). 34 (2): 479-489.
Lum,  F.M.,  &  Ng,  L.F.  (2015).  Cellular
and Molecular Mechanisms of Chikungunya  Pathogenesis. Antiviral Research. 120, 165-174.
Malvy,  D.,  Ezzedine,  K.,  Mamani- Matsuda,  M.,  Autran,  B.,  Tolou,  H., Receveur, M-C., Pistone, T., Rambert, J.,  Moynet,  D.,  &  Mossalayi,  D.
(2009).  Destructive  Arthritis  in  A
Patient  with  Chikungunya  Virus Infection  Persistent  Spesific  IgM Antibodies. BMC Infect Dis. 9 , 200.
McClain, D.J., Pittman, P.R., & Ramsburg, H.H. Immunologic Interference from Sequential Administration  of  Live  Attenuated
Alphavirus  Vaccines. J  Infect  Dis. 177, 634-641.
Melton,  J.V.,  Ewart,  G.D.,  Weir,  R.C., Board,  P.G.,  Lee,  E..  &  Gage,  P.W. (2002).  Alphavirus  6K  Protein  Form Ion  Channels. Journal  of  Biological Chemistry. 277 (49), 46923-46931.
Naqvi,  S.,  Bashir,  S.,  Rupareliya,  C., Shams,  A.,  Giyanwani,  P.R.,  Ali,  Z., Qamar  F.,  Kumar,  V.,  Talib,  V. (2017). Clinical spectrum of chikungunya  in  Pakistan. Cureus.  9 , e1430.
Plante  K,  Wang  E,  Partidos  CD,  et  al.
(2011).  Novel  Chikungunya  Vaccine Candidate with An IRES-based
Attenuation and Host Range Alteration Mechanism. Plos
Pathogens. 7 (7), e1002142.
Plante,  K.S.,  Rossi,  S.L.,  Bergren,  N.A., Seymour,  R.L.,  &  Weaver,  S.C. (2015).  Extended  Preclinical  Safety, Efficacy  and  Stability  Testing  of  A Live-attenuated Chikungunya Vaccine Candidate. PLoS Negl  Trop Dis. 9 (9), e0004007.
Pramestuti,  N.,  Sari,  I.Z.R.,  Setiyani,  E., Trisnawati,  U.F.,  Lestari,  E.,  & Ustiawan, A. (2021). Gambaran
Epidemiologi Peningkatan Kasus Chikungunya di Desa Kajongan Kecamatan Bojongsari Kabupaten Purbalingga. BALABA.  17 (2),  127- 136.
Rashad,  A.A.,  Mahalingam,  S.,  &  Keller, P.  A.  (2014).  Chikungunya  Virus:
Emerging Targets and New
Opportunities  for  Medical  Chemistry.
Journal  of  Medical  Chemistry.  57 (4), 1147-1166.
Roy,  C.J.,  Adams,  P.,  Wang,  E.,  Plante, K.,  Gorxhakov,  R.,  Seymour,  R.L., Vinent-Oliphant,  H.,  &  Weaver,  S.C. (2014). Chikungunya Vaccine
Candidate  Is  Highly  Attenuated  and
Protects  Nonhuman  Primates  Against Telemetrically Monitored Disease Following a Single Dose. The Journal of Infectious Diseases. 209 (12), 1891- 1899.
Schwameis,  M.,  Buchtele,  N.,  Wadowski, P.P.,  Schoergenhofer,  C.,  &  Jilma,  B. (2016).  Chikungunya  Vaccines  in Development. Human  Vaccines  & Immunotherapeutics. 12 (3), 716-731.
Silva,  L.A.,  &  Dermody,  T.S.  (2017). Chikungunya  Virus:  Epidemiology, Replication, Disease Mechanisms, and Prospective  Intervention  Strategies. The  Journal  of  Clinical  Investigation. 127 (3), 737-749.
Singh,  S.  K.,  &  Unni,  S.K.  (2011). Chikungunya  Virus:  Host  Pathogen Interaction. Review in Medical Virology. 21 (2), 78-88.
Smith, S.A., Silva, L.A., Fox, J.M., Flyak, A., Kose, N., Sapparapu, G., Khomadiak,  S.,  Ashbrook,  A.W., Kahie, K.M., Fong, R.H., Swayne, S., Doranz,  B.J.,  McGee,  C.E.,  Heise,
M.T.,  Pal,  P.,  Brien,  J.D.,  Austin, S.K., Diamond, M.C., Dermody, T.S.,
& Crowe Jr, J.E. (2015). Isolation and
Characterization of Broad and Ultrapotent Human Monoclonal Antibodies  with  Therapeutic  Activity
Against Chikungunya Virus. Cell Host
Microbe. 18 (1), 86–95.
Solignat,  M.,  Gay,  B.,  Higgs,  S.,  Briant, L.,  &  Devaux,  C.  (2009).  Replication Cycle  of  Chikungunya: A Re- emerging Arbovirus. Virology . 393 (2),
183-197.
Metz,  S.W.,  Gardner,  J.,  Geertsema,  C., Le,  T.T.,  Goh,  L.,  Vlak,  J.M.,
Suhrbier,  A.,  &  Pijlman,  G.P.  (2013). Effective Chikungunya Virus-like Particle  Vaccine  Produced  in  Insect Cells. PLoS neglected
tropical
diseases . 7 (3), e2124 .
Vairo,  F.,  Haider,  N.,  Kock,  R.,  Ntoumi, F.,  Ippolito,  G.,  &  Zumla,  A.  (2019). Chikungunya:
Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Features, Management, and
Prevention. Infectious  disease  clinics
of North America . 33( 4), 1003–1025.