ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Gambaran  dan  Luaran  Klinik  Terapi  Anemia  Pada  Pasien Chronic  Kidney Disease Dengan Hemodialisis di RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta
Overview  and  Clinical  Outcomes  of  Anemia  Therapy  in  Chronic  Kidney  Disease  Patients  with Hemodialysis at PKU Muhammadiyah Hospital Yogyakarta
Nurfina Dian K * , Tri Murti Andayani, Dwi Endarti Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Nurfina Dian K: Email: nurfina.dian@mail.ugm.ac.id
Submitted: 25-05-2022 Revised: 14-06-2022 Accepted: 20-06-2022

## ABSTRAK
Adanya penurunan fungsi pada ginjal dapat mempengaruhi proses eritropoiesis yang beresiko terjadinya anemia. Prevalensi anemia meningkat seiring meningkatnya stage penyakit ginjal kronik. Penelitian  ini  untuk  melihat  gambaran  terapi  anemia  dan  luaran  klinis  terapi  eritropoetin  pada pasien CKD dengan hemodialisis di RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta. Penelitian dilakukan dengan design cohort retrospektif secara observasional-analitik. Kriteria inklusi berupa pasien dengan usia >18 tahun, pasien penyakit ginjal kronik stage 4 dan 5  yang menjalani rawat jalan dan hemodialisis rutin minimal selama 3 bulan dengan kondisi yang stabil, pasien dengan diagnosis anemia normositik normokromik  dan  mendapatkan  terapi  anemia  berupa  eritropoetin,  tersedia  data  rekam  medis. Pengumpulan data dilakukan dilakukan selama 3 bulan berdasarkan rekam medis periode Januari – Desember 2020. Analisis statistik independent t-test dilakukan untuk  membandingkan perbedaan peningkatan  kadar  Hb  antara  eritropoetin  alfa  dan  beta  dalam  3  bulan.  Terdapat  113  pasien memenuhi kriteria inklusi. Karakteristik pasien didominasi pasien laki-laki (58,41%); rentang usia 41-60 tahun (44,25%); CKD stage V (98,23%); frekuensi hemodialisis 2x setiap minggu (92,04%); dan terapi menggunakan epoetin alfa (84,96%). Rata-rata peningkatan nilai Hb selama 3 bulan pada kelompok epoetin beta (0,26 ± 1,15 mg/dl) lebih tinggi dibandingkan pada kelompok epoetin alfa (0,19 ± 1,32 mg/dl) dan tidak berbeda signifikan secara statistik (p>0,05).
Kata kunci: Anemia; CKD; Eritropoetin

## ABSTRACT
A  decrease  in  kidney  function  can  affect  the  process  of  erythropoiesis  which  is  at  risk  for anemia. The prevalence of anemia increases as the stage of chronic kidney disease increases. This study was to see the description of anemia therapy and clinical outcomes of erythropoietin therapy in  CKD  patients  on  hemodialysis  at  PKU  Muhammadiyah  Hospital,  Yogyakarta.  The  study  was conducted  with  an  observational-analytic  retrospective  cohort  design.  Inclusion  criteria  were patients >18 years old, patients with chronic kidney disease stage 4 and 5 who underwent outpatient and routine hemodialysis for at least 3 months with a stable condition, patients with a diagnosis of normochromic  normocytic  anemia  and  receiving  anemia  therapy  in  the  form  of  erythropoietin, available record data. medical. Data collection was carried out for 3 months based on medical records for the period January to December 2020. Statistical analysis of independent t-test was carried out to compare the difference in the increase in Hb levels between erythropoietin alpha and beta in 3 months. There were113 patients were meeting the inclusion criteria. Patient characteristics were dominated  by  male  patients  (58.41%);  age  range  41-60  years  (44.25%);  CKD  stage  V  (98.23%); hemodialysis  frequency  2x  every  week  (92.04%);  and  therapy  using  epoetin  alfa  (84.96%).  The average increase in Hb values for 3 months in the epoetin beta group (0.26 ± 1.15 mg/dl) was higher than in the epoetin alpha group (0.19 ± 1.32 mg/dl) and was not statistically significant. (p>0.05). Keywords: Anemia; CKD; Eritropoetin
PENDAHULUAN Perubahan homeostatis secara signifikan dapat  terjadi  pada  pasien  CKD.  Anemia merupakan komplikasi kronis yang tidak dapat
dihindari dan sering terjadi pada pasien CKD 1,2 . Definisi  anemia  berdasarkan World  Health
Organization (WHO) jika konsentrasi hemoglobin rendah atau  < 13,0 gr/dl pada laki-
laki dan wanita postmenopause dan < 12,0 gr/dl pada  wanita  lainnya 3 .  Kategori  anemia berdasarkan KDOQI pada pasien penyakit ginjal kronik  jika  kadar  hemoglobin  <  11,0  gr/dl (hematokrit < 33%) pada wanita premenopause dan  pasien  prepubertas,  dan  <12,0  gr/dl (hematokrit < 37%) pada laki-laki dewasa dan wanita postmenopause 4 .  Terdapat  hubungan eksponensial  antara  penurunan  laju  filtrasi glomerulus dan anemia. Perkembangan anemia terjadi ketika laju filtrasi glomerulus menurun < 0,5 mL/s, atau < 0,75 mL/s pada pasien dengan nefropati  diabetik.  Anemia  sering  terjadi  pada pasien penyakit ginjal kronik stage 4 dan dapat memburuk  seiring  berkembangnya  penyakit ginjal kronik 5 .    Perbedaan  progesivitas antara individu  dapat  terjadi  berdasarkan  derajat penurunan fungsi ginjal dan keparahan anemia. Secara  morfologis,  anemia  yang  menyertai pasien
CKD merupakan normositik normokromik 6,7 . Penatalaksanaan  anemia    mengalami perkembangan  yang  pesat,  dengan  semakin berkembangnya  riset  mengenai  anemia  pada penyakit
ginjal kronik 8 .
Prinsip penatalaksanaan  awal  anemia  pada  penyakit ginjal  kronik  yaitu  dengan  mengidentifikasi faktor-faktor  yang  memperberat  anemia tersebut dan melakukan koreksi secara spesifik dan  terapi erythropoietin  stimulating  agent (ESA).  Sebelum  ditemukannya  ESA,  hanya transfusi  darah  yang  dianggap  aman  dalam terapi  anemia  pada  pasien  dengan  penyakit ginjal  kronik 9 .  Eritropoetin  merupakan  terapi anemia yang efektif dan telah digunakan selama beberapa dekade pada pasien dengan penyakit ginjal  kronis  (CKD)  dengan  prevalensi  efek samping  yang  sedikit.  Pemberian  terapi  ESA dapat dilakukan setelah adanya koreksi faktor- faktor  yang  dapat  memperberat  anemia  dan status  zat  besi  cukup.  Indikasi  terapi  ESA dilakukan  jika  nilai  Hb  <  10g/dl,  tidak  ada penyebab  anemia  lainnya,  tidak  ada  anemia defisiensi  besi  absolut  dan  tidak  ada  infeksi berat.  Inisiasi  pemberian  terapi  ESA  dan maintenance terapi ESA perlu dipertimbangkan antara  potensi  manfaat  mengurangi  transfusi darah,  menurunkan  gejala  anemia  terhadap risiko  yang  dapat  terjadi  seperti  stroke, thrombosis  akses  vaskuler dan  hipertensi 10,11 . Target nilai Hb dan Hct berdasarkan PERNEFRI diharapkan  mencapai  Hb>  10g/dL  dan  Hct  > 30%  setelah  diberikan  terapi  anemia.  Pasien PGK  yang  mendapatkan  terapi  epoetin
diharapkan  terjadi  kenaikan  Hb  1-1.5  g/dL perbulan berdasarkan pedoman dari PERNEFRI, sementara KDIGO 2012 merekomendasikan 1-2 g/dL/  bulan  pada  koreksi  anemia  fase inisiasi/awal, dengan menghindari kenaikan Hb yang cepat > 2g/dL 8,9 . Terapi ESA dapat merangsang eritropoesis  secara  langsung  ataupun  secara tidak  langsung  pada  eritropoetin  reseptor. Pemberian  ESA  secara  intravena  lebih direkomendasikan  ketika  pasien  CKD  dengan anemia  yang  melakukan  hemodialisis  untuk menurunkan risiko aplasia sel darah  merah 12 . Penelitian  Collister  dkk  (2016)  menyebutkan bahwa terapi anemia dengan ESA memiliki nilai target Hb yang lebih tinggi dibandingkan terapi anemia lainnya pada pasien dengan hemodialisis 13 .  Penelitian  di  Spanyol  oleh Vilaplana dkk (2013) menyatakan bahwa tidak ada  perbedaan  efikasi  dan  keamanan penggunaan EPO α dan EPO β 14 . Pemakaian EPO alfa dalam  prakteknya lebih banyak digunakan dibandingkan  dengan  EPO  beta.  Pemilihan terapi  EPO  alfa  lebih  umum  digunakan  karena dipengaruhi oleh faktor harga yang lebih murah dibandingkan  Eritropoetin  beta.  Adanya perbedaan secara farmakokinetik dan farmakodinamik  menyebabkan  EPO  beta memiliki volume distribusi yang lebih besar dan waktu  paruh  yang  lebih  panjang  20% dibandingkan dengan EPO alfa 15 . Penelitian ini untuk  melihat  bagaimanakah  gambaran  terapi anemia  dan  efektivitas  luaran  klinis  dengan eritropoetin  pada  pasien  CKD  dengan hemodialisis  di  RS  PKU  Muhammadiyah Yogyakarta. Perbedaan penelitian ini dibandingkan dari penelitian sebelumnya yaitu penelitian ini dilakukan pada pasien CKD stage 4  dan  5  dengan  anemia  normokromik normositik  dengan  terapi  eritropoetin  di  RS PKU  Muhammadiyah  Yogyakarta  berdasarkan target kadar Hb.
METODOLOGI Design  penelitian  yang  dilakukan merupakan cohort
retrospektif secara observasional-analitik. Pengumpulan data dilakukan dilakukan
selama 3 bulan berdasarkan  rekam  medis  secara purposive nonrandom  sampling pada  pasien  dengan  CKD dengan  hemodialisis  stage  4  dan  5  periode Januari – Desember  2020.  Kriteria  inklusi berupa  pasien  dengan  usia  >18  tahun,  pasien penyakit  ginjal  kronik stage 4  dan  5    yang
menjalani  rawat  jalan  dan  hemodialisis  rutin minimal  selama  3  bulan  dengan  kondisi  yang stabil,  pasien  dengan  diagnosis  anemia normositik  normokromik  dan  mendapatkan terapi anemia berupa eritropoetin, tersedia data rekam  medis.  Pasien  dengan  data  yang  tidak lengkap  akan  dieksklusikan  dari  penelitian. Penelitian  ini  dilakukan  setelah  mendapatkan persetujuan ethical  clereance dari  RS  PKU
Muhammadiyah  Yogyakarta  dengan  nomor 00203/KT.7.4/VIII/2021  dan  FK-KMK  UGM dengan nomor KE/FK/0091/EC/2021.
Pencatatan  data  selama  3  bulan  berupa  nama pasien,  nomor rekam medis, tanggal lahir, jenis kelamin,  frekuensi  hemodialisis  setiap  bulan, terapi  yang  diperoleh  setiap  bulan,  komorbid, dan  data  laboratorium  yang  mendukung penelitian  yaitu  nilai  pemeriksaan  darah. Dilakukan  analisis  statistik independent  t-test untuk membandingkan nilai rata-rata peningkatan  nilai  Hb  dalam  3  bulan  pada kelompok  eritropoetin  alfa  dan  eritropoetin beta.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Terdapat  139  pasien PGK  menggunakan epoetin  yang  menjalani  hemodialisa  rutin,  26 pasien yang tidak memenuhi kriteria inklusi.Karakteristik  subyek  penelitian  ini adalah jenis kelamin, usia, stage CKD, frekuensi hemodialisis, dan jenis epoetin yang digunakan.
Berdasarkan hasil
penelitian menunjukkan  bahwa  prevalensi  anemia  pada pasien CKD dengan jenis kelamin laki-laki lebih tinggi  dibandingkan  pada  perempuan.  Hal  ini sejalan  dengan  penelitian  Okada  dkk  (2014) menunjukkan bahwa lebih banyak pria memiliki CKD  stadium  lanjut  daripada  perempuan 16 . Progresefitas CKD pada  pria dan wanita dengan CKD  memiliki  tingkat  disfungsi  ginjal  yang berbeda.  Pada  wanita  memiliki  risiko perkembangan yang lebih rendah daripada pria. Disisi  lain,  setidaknya  satu  penelitian melaporkan  bahwa  CKD  berkembang  lebih cepat  pada  wanita  usia  pasca  menopause dibandingkan  pada  pria.  Sebuah  meta-analisis menunjukkan  bahwa  pria  dengan  CKD menunjukkan  penurunan  fungsi  ginjal  yang lebih cepat dibandingkan wanita dari waktu ke waktu. Perbedaan jenis kelamin ini tidak hanya berhubungan  dengan  hipertensi,  diabetes melitus, dislipidemia, dan faktor diet tetapi juga dengan  struktur  dan  fungsi  ginjal  secara langsung. Efek seluler dari hormon seks, sistem
renin-angiotensin, prostaglandin, sitokin, faktor pertumbuhan,  dan  estrogen 16,17 .  Usia  subyek penelitian  didominasi  oleh  pasien  dengan  usia 41-60  tahun  sebanyak  44,25%.  Fungsi  ginjal akan  menurun  seiring  bertambahnya  usia, sehingga kejadian PGK akan semakin meningkat dengan  bertambahnya  usia.  Berdasarkan sebuah  studi  epidemiologis  menunjukkan bahwa  terjadi  peningkatan  penurunan  fungsi ginjal dan meningkatnya faktor risiko CVD pada pasien  geriatri 18 .  Berdasarkan  penelitian sebelumnya  prevalensi  geriatri  dengan  CKD lebih  tinggi  (39,4%)  daripada  pasien  dengan umur  40-59  tahun  (12,6)  dan  20-39  tahun (8,5%) 19 .  Data  USRDS  pada  tahun  2020, kejadian PGK meningkat 4 kali lebih umum pada pasien  geriatri .  Pada  usia  ≥ 40  tahun  akan terjadi  penurunan  jumlah  nefron  fungsional sebesar  10%  setiap  sepuluh  tahun  sehingga akan mempengeruhi fungsi ginjal 20,21 .
Subyek penelitian hampir 100%
merupakan  pasien  CKD stage V.  Penelitian Adiatma  (2014)  di  RSUP  Kariadi  Semarang menunjukkan  bahwa  71%  pasien  CKD  stage  V mengalami  anemia.  Berdasarkan  NHANES, secara  umum  prevalensi  anemia  pada  pasien CKD sebesar 15,4%. CKD merupakan silent killer yang  berkembang  tanpa  memberikan  gejala sehingga  pasien  akan  cenderung  melakukan pengobatan  ketiga stage akhir  dari  gangguan ginjal.  Prevalensi  anemia  meningkat  seiring meningkatnya stage CKD 22,23 .  Sebagian  besar pasien  pada  penelitian  2  kali  dalam  seminggu untuk HD. Pada umumnya tindakan hemodialisis  pasien  CKD  yaitu  2x  seminggu, pasien  menjalani  hemodialisis  3x  seminggu dapat  terjadi  karena  tingkat  keparahan  yang lebih serius. BPJS menanggung biaya hemodialisis  dengan  besaran  tarif  InaCBG (Indonesian  Casemix  Based  Group)  yang berbeda  menurut  kelas  RS.  Frekuensi hemodialisis pasien gagal ginjal yang ditanggung oleh BPJS adalah dua kali seminggu atau dalam satu bulan bisa delapan sampai dua belas kali 24,25 . Anjuran hemodialisis secara ideal dilakukan  dengan  frekuensi  3  kali  per  minggu dengan durasi 4-5 jam per dialisis. Pelaksanaan dialisis  yang  lebih  sering  dapat  mengontrol anemia  dengan  lebih  baik.  Di  Indonesia frekuensi hemodialisis dibatasi oleh BPJS untuk pemerataan  pelayanan  hemodialisis  dan pembatasan  pengeluaran  biaya  sehingga mencukupi untuk pelayanan sebanyak mungkin pasien  CKD 26,27 .  Pada  penelitian  ini,  diperoleh
epoetin  yang  paling  banyak  digunakan  yaitu epoetin  alfa.    Hal  ini  sejalan  dengan  penelitian Hidayati  (2011)  yang  menyatakan  bahwa epoetin yang digunakan oleh pasien CKD dengan hemodialisis  didominasi  oleh  epoetin  alfa. Sekitar  (69%)  pasien  pasien  CKD  dengan anemia  menggunakan  apoetin  alfa.  Penelitian Mafazadara (2015) menyatakan bahwa sebesar (52%)  pasien  CKD  dengan  anemia  yang menjalani hemodialisis di RS Soetomo Surabaya yang  mendapatkan  epoetin  alfa  sebesar  (51, 85%)  sedangkan  epoetin  beta  sebesar  (41, 15%).  Hal  ini  dapat  disebabkan  harga  epoetin alfa  lebih  murah  dibandingkan  epoetin  beta, sediaan  epoetin  alfa  yang  lebih  bervariasi sehingga  memudahkan  dalam  penyesuaian dosis dan ketersediaan epoetin alfa 28,29 . Pemeriksaan  nilai  Hb  dilakukan  setiap satu  bulan  sekali  untuk  mengevaluasi  terapi yang  didapatkan  oleh  pasien.  Pada  3  kali pengambilan  data  nilai  Hb,  diperoleh  bahwa rata-rata  peningkatan  nilai  Hb  pada  pasien kelompok epoetin beta lebih tinggi
dibandingkan  pada  kelompok  epoetin  alfa. Kelompok  epoetin  beta  memiliki  rata-rata peningkatan  Hb  sebesar  0,26  g/dl  sedangkan pada  kelompok  epoetin  alfa  sebesar  0,19  g/dl. Nilai  rata-rata  peningkatan  nilai  Hb  diperoleh dengan  membandingkan  nilai  Hb  baseline dengan  nilai  Hb  pada  terakhir  penelitian  yaitu pada  bulan  ketiga.  Penelitian  Widianti  (2018) menyimpulkan  bahwa  terapi  anemia  dengan epoetin beta dapat mencapai taret nilai Hb yang lebih tinggi dan lebih baik dalam mempertahan nilai  Hb  dalam  rentang  terapi  dibandingkan dengan  epoetin  alfa 30 .  Berdasarkan  uji independent  t  test pada  perbedaan  rata-rata peningkatan nilai Hb kelompok epoetin alfa dan epoetin  beta  selama  3  bulan  pada  tabel  2 menunjukkan  nilai  p=  0,213  sehingga  tidak terdapat perbedaan signifikan secara statistik (p <0,05).  Epoetin diberikan dengan  frekuensi  2x per  minggu  jika  nilai  Hb  8-10  g/dl,  1x  per minggu jika nilai Hb 10-11 g/dl. Hasil penelitian ini sama dengan penelitian sebelumnya dimana rata-rata  peningkatan  nilai  Hb  pada  pasien
Tabel I. Karakteristik pasien pada penelitian Karakteristik Jumlah (n = 113) Persentase Jenis kelamin Laki-laki 66 58,41 Perempuan 47 41,59 Usia 20-40 22 19,47 41-60 50 44,25 ≥ 61 35 30,97 Stage CKD Stage 4 2 1,77 Stage 5 111 98,23 Frekuensi hemodialisis per minggu 2x 104 92,04 3x 9 7,96 Epoetin Alfa 96 84,96 Beta 17 15,04 Tabel II. Rata-rata peningkatan nilai Hb pada pasien CKD dengan terapi Epoetin dari baseline dibandingkan bulan ketiga Kelompok Rata-rata kenaikan Hb p value epo alfa 0,19 ± 1,32 0,213 epo beta 0,26 ± 1,15
dengan epoetin  beta lebih  tinggi dibandingkan pada  kelompok  epoetin  alfa  namun  tidak berbeda signifikan secara statistik 26,31 . Terapi anemia lainnya  pada pasien CKD yang  sering  diberikan  yaitu  asam  folat  dan vitamin b complex. Pemberian asam folat dapat mempengaruhi  regulasi  homosistein  dalam tubuh.  Meningkatnya  homosistein  pada  pasien CKD  dapat  meningkatkan  resiko  terjadinya cardiovascular  disease .  Asam  folat  dapat berperan  dalam  pemeliharaan  eritropoiesis sebagai
pemulihan dan pemeliharaan hematopoiesis  normal 32 .  Vitamin  B  termasuk vitamin B9 (folat) dan vitamin B12 (cobalamin) merupakan vitamin larut dalam air yang terlibat dalam  beberapa  fungsi  sel  normal.  Vitamin  B memberikan residu karbon untuk sintesis purin dan  pirimidin,  sintesis nucleoprotein ,  dan pemeliharaan eritropoiesis
33 . Proses eritropoiesis  yang  efektif  bergantung  pada ketersediaan  eritropoietin  dan  zat  besi  yang memadai.  Kekurangan  zat  besi  sering  terjadi pada  pasien  dengan  CKD.  Defisiensi  besi  yang terjadi  pada  CKD  dapat  disebabkan  akibat berkurangnya  penyerapan  besi  dari  usus  dan berkurangnya pelepasan besi dari penyimpanan di  makrofag  dan  hati.  Sebelum  memulai pengobatan  eritropoetin,  dianjurkan  untuk melakukan  pemeriksaan  status  zat  besi 1,34 . Transfusi  darah  diberikan  pada pasien dengan Hb <7 mg/dl. Pada pasien dengan Hb<7 mg/dl diperlukan terapi yang dapat meningkatkan Hb secara  cepat.  Satu  kantong  transfusi  darah dengan  RBC  dapat  meningkatkan  Hb  ~1  g/dl dan  hematokrit  ~3%.  Terapi  anemia  yang adekuat  dapat  memepertahankan  target  nilai Hb  pasien  sehingga  mengurangi  kebutuhan pasien      untuk     dilakukan     transfusi     darah.
Pemberian  terapi  eritropoetin  dapat menurunkan kebutuhan transfusi darah karena penggunaan  eritropoetin  secara  konsisten menjaga  dan  memeperbaiki  kadar  Hb  dan hematokrit 5,35,36 . Keterbatasan pada penelitian ini  yaitu  tidak  dilakukan  identifikasi  interaksi dan  DRP,  sehingga  tidak  diketahui  pengaruh kedua  hal  tersebut  terhadap  luaran  klinis  dan efektivitas terapi pada penelitian.

## KESIMPULAN
Terapi  anemia  pada  pasien  CKD  dengan hemodialisa  yang  paling  banyak  digunakan yaitu  epoetin  alfa  dibandingkan  epoetin  beta. Nilai  rata-rata  peningkatan  Hb  dalam  3  bulan pada  terapi  epoetin  beta  lebih  tinggi dibandingkan pada terapi epoetin alfa dan tidak berbeda signifikan secara statistik dengan nilai p>0,05.  Terapi  anemia  lainnya  yang  sering digunakan yaitu asam folat.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Fishbane  S,  Spinowitz  B.  Update  on Anemia  in  ESRD  and  Earlier  Stages  of CKD:  Core  Curriculum  2018. American Journal of Kidney Diseases . 2018;71(3):423-435. 2. Jing  Z,  Wei-jie  Y,  Nan  Z,  Yi  Z,  Ling  W. Hemoglobin  Targets  for  Chronic  Kidney Disease  Patients  with  Anemia:  A Systematic  Review  and  Meta-analysis.
James
LR, ed. PLoS ONE .
2012;7(8):e43655. 3. WHO.  The global  prevalence of anaemia in 2011. Geneva: World Health Organization .  Published  online  2015. Accessed June 5, 2021. http://apps.who.int/iris/bitstream/han Tabel III. Terapi anemia lain yang diperoleh oleh pasien pada penelitian Terapi Anemia Lainnya Jumlah (n=113) Persentase Asam folat 98 86,73 Vitamin b complex 32 28,32 Suplemen besi 18 15,93 Transfusi darah 25 22,12
dle/10665/177094/9789241564960_en g.pdf;jsessionid=AD3FE29D9F96972022 9498470F335E52?sequence=1 4. KDIGO.  KDIGO  2012  Clinical  Practice Guideline  for  the  Evaluation  and
Management of Chronic Kidney  Disease. Published online 2012.
5. Cases  A,  Egocheaga  MI,  Tranche  S,  et  al. Anemia  of  chronic  kidney  disease: Protocol  of  study,  management  and referral  to  Nephrology. Nefrología (English Edition) . 2018;38(1):8-12.
6. Zadrazil  J,  Horak  P.  Pathophysiology  of anemia  in  chronic  kidney  diseases:  A review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub . 2015;159(2):197- 202.
7. Fassett RG, Venuthurupalli  SK, Gobe GC, Coombes  JS,  Cooper  MA,  Hoy  WE. Biomarkers in chronic  kidney  disease: a review. Kidney International . 2011;80(8):806-821. 8. PERNEFRI. Konsensus Manajemen Anemia  Pada  Penyakit  Ginjal  Kronik.
Published online 2011.
9. Kandarini  Y.  Penatalaksanaan  Anemia Pada Penyakit Ginjal Kronik. In: ; 2017.
10.   Del Vecchio L, Locatelli F. An overview on safety  issues  related  to  erythropoiesis- stimulating  agents  for  the  treatment  of anaemia in patients with chronic kidney disease. Expert  Opinion  on  Drug  Safety . 2016;15(8):1021-1030.
11.   Dowling  TC.  Prevalence,  etiology,  and consequences of anemia and clinical and economic  benefits  of  anemia  correction in  patients  with  chronic  kidney  disease: An overview. American Journal of Health-System Pharmacy . 2007;64(13_Supplement_8):S3-S7. 12. O’Mara  NB.  Anemia  in  Patients  With Chronic Kidney  Disease. Diabetes Spectrum . 2008;21(1):8.
13.   Collister  D,  Komenda  P,  Hiebert  B,  et  al. The  Effect  of  Erythropoietin-Stimulating Agents on Health-Related Quality of Life in  Anemia  of  Chronic  Kidney  Disease:  A Systematic  Review  and  Meta-analysis.
Ann Intern Med . 2016;164(7):472.
14.   Escudero-Vilaplana  V,  Martínez-Nieto  C, López-Gómez  JM,  Vega-Martínez  A, Bellón-Cano JM, Sanjurjo-Sáez M. Erythropoiesis-stimulating agents in a
naemia due to chronic kidney disease: a cost-minimization  analysis. Int  J  Clin Pharm . 2013;35(3):463-468.
15.   Prasetya  AANPR,  Suprapti  B,  Shanti  BD.
Effectivity  of  Erythropoietin  Alpha Compared  to  Erythropoietin  Beta  in Patients  with  Chronic  Kidney  Disease- Anemia on Hemodialysis. FMI . 2019;55(2):82. 16.   Okada K, Yanai M, Takeuchi K, et al. Sex Differences in the Prevalence, Progression,  and  Improvement  of Chronic  Kidney  Disease. Kidney  Blood
Press Res . 2014;39(4):279-288.
17.   Jafar TH. The rate of progression of renal disease  may  not  be  slower  in  women compared  with  men:  a  patient-level meta-analysis. Nephrology Dialysis Transplantation . 2003;18(10):2047- 2053.
18.   International  Society  of  Nephrology. Definition  and  classification  of  CKD. Kidney Int Suppl (2011) . 2013;3(1):19-62. 19.   Mallappallil M, Friedman EA, Delano BG,
McFarlane  SI,  Salifu  MO.  Chronic  kidney disease  in  the  elderly:  evaluation  and management. Clin Pract (Lond) .
2014;11(5):525-535.
20.   CDC.  Chronic  Kidney  Disease  in  the United  States  2021. Atlanta,  GA:  US Department  of  Health  and  Human Services,  Centers  for  Disease  Control  and Prevention . Published online 2021:4.
21.   USRDS. Unites States Renal Data System Annual  Data  Report  2020.  USRDS. Published  2020.  Accessed  December  6, 2021. https://adr.usrds.org/
22.   Adiatma DC. Prevalensi dan Jenis Anemia Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronik yang Menjalani Hemodialisis Reguler (Studi Di RSUP  Kariadi  Semarang). Jurnal  Media Medika Muda . Published online 2014:16.
23.   Gunaseelan R, Surudarma IW, Wihandani DM,  Sutadarma  IWG.  Prevalence  of anemia on chronic kidney disease and its influenced  factors  in  Sanglah  General Hospital  2015-2017,  Bali. Intisari  Sains Medis . 2020;11(1):248.
24.   Tania F, Thabrany H. Biaya dan Outcome Hemodialisis di Rumah Sakit Kelas B dan C. jurnaleki . 2017;1(1).
25.   BPJS.  BPJS  Kesehatan  Kembangkan Sistem        Penyederhanaan         Prosedur
Hemodialisa. Published January 25, 2020. Accessed May 24, 2022. https://www.bpjs-kesehatan.go.id/bpjs/ post/read/2020/1420/BPJS-Kesehatan-
Kembangkan-Sistem-Penyederhanaan- Prosedur-Hemodialisa 26.   Sihombing JP. Cost Effectiveness Analysis Eritropoetin  α  Ddibandingkan  dengan Eritropoetin β Pada Pengobatan Anemia Pasien  Penyakit  Ginjal  Kronik  yang Menjalani Hemodialisa Rutin. Universitas Gadjah Mada . Published online 2019:202.
27.   Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialysis. N Engl J Med . 2010;363(19):1833-1845. 28.   Hidayati,  Nugroho  AE,  Inayati.  Evaluasi
Penggunaan Terapi Anemia Pada Pasien ASKES Dengan Gagal Ginjal Kronik Yang Menjalani  Hemodialisi  Rutin  Di  RS  PKU Muhammadiyah Yogyakarta. Jurnal
Manajemen  dan  Pelayanan  Farmasi . 2011;Vol. 1 No. 3:147-152.
29.   Mafazadara  D. Studi  Penggunan  Epoetin Alfa  Dan  Epoetin  Beta  Pada  Pasien Penyakit  Ginjal  Kronik  Yang  Menjalani Hemodialisis .  Universitas  Brawijaya; 2015. Accessed May 17, 2022. https://repository.unair.ac.id/19949/2/ 2.%20ABSTRAK%20.pdf 30.   Widianti  C,  Anggriani  Y,  Kusumaeni  T, Meila  O.  Analisis  Efektivitas  Biaya Penggunaan  Eritropoetin  (HEMAPO®, EPOTREX®,  NEORECORMON®)  Pada Pasien Hemodialisis Di RSUP Persahabatan. Published online 2018:5.
31.   Srinivasan R, Fredy IC, Chandrashekar S, Saravanan   J,   Mohanta   GP,   Manna    PK.
Assessment of
erythropoietin for treatment  of  anemia  in  chronic  kidney failure-  ESRD  patients. Biomedicine  & Pharmacotherapy . 2016;82:44-48.
32.   Alvionita  A,  Ayu  WD,  ...  Pengaruh
Penggunaan Asam Folat terhadap Kadar
Hemoglobin  Pasien  Penyakit  Ginjal Kronik  yang  Menjalani  Hemodialisis  Di RSUD Abdul Wahab Sjahranie. Journal of Tropical  … .  Published  online  2016. http://jtpc.farmasi.unmul.ac.id/index.ph
p/jtpc/article/view/104
33.   Capelli  I,  Cianciolo  G,  Gasperoni  L,  et  al.
Folic Acid and Vitamin B12 Administration  in  CKD,  Why  Not?
Nutrients . 2019;11(2):383.
34.   de Boer IH, Caramori ML, Chan JCN, et al. KDIGO  2020  Clinical  Practice  Guideline for  Diabetes  Management  in  Chronic Kidney  Disease. Kidney  International . 2020;98(4):S1-S115.
35.   Carson  JL,  Guyatt  G,  Heddle  NM,  et  al.
Clinical  Practice  Guidelines  From  the AABB:  Red  Blood  Cell  Transfusion Thresholds and Storage. JAMA .
2016;316(19):2025. 36.   Banzi  R,  Gerardi  C. Application  for Erythropoietin-Stimulating Agents (Erythropoietin  Type  Blood  Factors)
Version  3 .  Vol  Version  3.  (Bertele  V, Garattini  S,  Schieppati  2  Arrigo,  eds.). WHO  EML  2016-2017;  2016.  Accessed July 13, 2021. https://www.who.int/selection_medicin es/committees/expert/21/applications/ s10_erythropoietins_add.pdf?ua=1