## Studi Penggunaan Natrium Valproat Kurang Dari Tiga Bulan Terhadap Magnesium Serum Dan Jumlah Kejang Pasien Epilepsi Di RSUD Dr. Soetomo
Ivana Rahayu Latuasan a* , Paulus Sugianto b,c , Elisabeth Kasih a , Evi Octavia d a Fakultas Farmasi, Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya, Indonesia b Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya, Indonesia c Departemen Neurologi Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya, Indonesia c Instalasi Farmasi Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya, Indonesia
Epilepsi adalah kelainan otak yang ditandai dengan kecenderungan untuk menimbulkan bangkitan epileptik yang terus-menerus  dengan  konsekuensi  neurobiologis,  kognitif,  psikologis  dan  sosial.  Terjadinya  tanda  atau  gejala yang  bersifat  sesaat  akibat  aktivitas  neuronal  yang  abnormal  dan  berlebihan  di  otak.  Natrium  valproat  dapat digunakan sebagai terapi epilepsi karena efektif dalam menghambat absence seizure, partial seizure dan tonic- clonic  seizure. Mekanisme  kerja  natrium  valproat  dalam  pengobatan  epilepsi  adalah  dengan  meningkatkan inaktivasi kanal Na + , sehingga menurunkan kemampuan saraf untuk menghantarkan muatan listrik. Magnesium adalah modulator potensi aktivitas kejang karena kemampuannya untuk menghambat eksitasi melalui reseptor N-metil  D-aspartate. Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  kadar  magnesium  dalam  serum  dengan pengobatan  natrium  valproat  dan  jumlah  kejang  serta  mengidentifikasi Drug  Related  Problems pada  pasien epilepsi  kurang  dari  tiga  bulan  yang  diperoleh  di  ruang  Elektroensefalografi  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Dr. Soetomo  Surabaya,  dilakukan  dengan  metode  observasional  berupa  studi  prospektif  dengan  menggunakan lembar pengumpul data dan kuesioner. Pengambilan sampel dilakukan pada periode 1 Juli sampai 30 September 2017.  Berdasarkan  hasil  laboratorium,  perolehan  kadar  magnesium  rata-rata  pasien  yang  mengalami  kejang 2,22  mg/dL  sedangkan  pasien  yang  tidak  mengalami  kejang  2,08  mg/dL.  Penggunaan  natrium  valproat  tidak mempengaruhi kadar magnesium dalam serum pada pasien epilepsi dan pasien epilepsi yang mendapat terapi natrium valproat memiliki resiko terjadinya kejang yang lebih kecil dibandingkan dengan tidak menggunakan obat natrium valproat.
Kata kunci: Epilepsi, Magnesium, Natrium Valproat, Jumlah Kejang.

## Drug Utilization Study Of Sodium Valproate Therapy Less Than Three Months On Serum Magnesium Level And The Frequency Of Seizures Of  Epilepsy Patients In Dr. Soetomo Regional General Hospital
Epilepsy is a brain disorder characterized by a tendency to cause continuous epilepsy attacks with neurobiological, cognitive, psychological and social consequences. The appearance of temporary signs or symptoms is caused by abnormal and excessive neuron activity in the brain. Sodium valproate can be used as epilepsy therapy because it is effective in inhibiting seizures, partial seizures, and tonic-clonic seizures. The mechanism of action of sodium valproate  in  the  treatment  of  epilepsy  is  to  increase  the  inactivation  of  Na  +  channels,  thereby  reducing  the nerve's ability to transmit electric charges. Magnesium is a potential modulator of seizure activity because of its ability to inhibit excitation through N-methyl D-aspartate receptors. The aim of this study was to determine serum magnesium levels with sodium valproate treatment and the number of seizures as well as to identify drug-related problems  in  epilepsy  patients  who  were  less  than  three  months  old.  The  research  was  conducted  in  the Electroencephalography Room of the Regional Hospital Dr. Soetomo Surabaya by using observational methods in the form of prospective studies using data collection sheets and questionnaires. Samples were taken from July 1 to September 30, 2017. Based on laboratory results, the average magnesium content of patients with seizures was 2.22 mg / dL while non-seizure patients were 2.08 mg / dL. The conclusion of this study is that the use of sodium  valproate  does  not  affect  magnesium  levels  in  epilepsy  patients  and  epilepsy  patients  who  get  sodium valproate therapy have a lower risk of seizures than those who do not get sodium valproate medication.
Keywords: Epilepsy, Magnesium, Sodium Valproate, Number of Seizures.
* Corresponding  author:  Fakultas  Farmasi  Universitas  Katolik  Widya  Mandala  Surabaya , Jl.  Raya  Kalisari Selatan No. 1 Surabaya, e-mail: ivanarahayu_latuasan@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Epilepsi adalah kelainan otak yang ditandai dengan  kecendrungan  untuk  menimbulkan bangkitan  epileptik  yang  terus-menerus  dengan konsekuensi  neurobiologis,  kognitif,  psikologis dan  sosial  (Fisher et  al .,  2014).  Natrium  valproat adalah  obat  antiepilepsi  yang  efektif  dalam menghambat absence seizure, partial seizure dan tonic-clonic seizure (McNamara, 1999). Mekanisme  kerja  natrium  valproat  dalam pengobatan epilepsi adalah dengan meningkatkan inaktivasi  kanal  Na + ,  sehingga  menurunkan kemampuan  saraf  untuk  menghantarkan  muatan listrik  (Ikawati,  2011).  Magnesium  (Mg 2+ )  adalah modulator  potensi  aktivitas  kejang  karena kemampuannya  untuk  menghambat  eksitasi melalui  reseptor N-metil  D-aspartate (NMDA). Berkurangnya magnesium ekstraseluler menurunkan  ambang  batas  dari  asam  amino eksitatorik  yang  diperlukan  untuk  mengaktifkan NMDA  dan  meningkatkan  aktivitas epileptiform spontan  pada  neuron  korteks  serebri.  Penelitian baru  menyatakan  bahwa  pemberian  suplemen magnesium  pada  pasien  dengan  terapi  asam valproat  yang  subefektif  dapat  meningkatkan potensial  antikejang dari obat antiepilepsi (Safar, Abdallah and Arafa, 2010). Berdasarkan latar belakang diatas, penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui hubungan  kadar  serum  magnesium  dengan pengobatan  natrium  valproat  serta  jumlah kejadian  kejang  pasien  epilepsi  dan  juga  untuk mengetahui  keefektifan  natrium  valproat  selama terapi  kurang  dari  tiga  bulan  yang  diperoleh  di ruang  EEG  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  (RSUD) Dr. Soetomo Surabaya.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  termasuk  jenis  penelitian observasional  menggunakan  metode  penelitian prospektif  dimana  data  yang  diamati  adalah perkembangan subyek penelitian. Subyek penelitian  ini  merupakan  pasien  rawat  jalan elektroensefalografi yang terdiagnosis epilepsi dan memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  :  berusia  12-65 tahun,  menggunakan  natrium  valproat  kurang dari  tiga  bulan,  bersedia  melakukan informed consent .
Penelitian  dimulai  dengan  pengajuan permohonan  izin  berupa Ethical  Clearance ke Komisi  Etik  Penelitian  dan  Pengembangan Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Dr.Soetomo Surabaya. Setelah mendapat perijinan, pengajuan permohonan ke Departemen Saraf dan Neurologi untuk melakukan penelitian di bagian Elektroensefalografi (EEG).
Data  yang  diperoleh  dianalisis  secara deskriptif dengan menggunakan lembar pengumpul data dan kuisioner untuk mengetahui pengaruh  kadar  magnesium  dan  jumlah  kejang yang  terjadi  pada  pasien  epilepsi  dengan  terapi natrium valproat.

## Tahapan Penelitian
Penelitian  dilakukan  dari  1  Juli  2017 sampai 30 September 2017 di Ruang EEG, Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengumpulan data dilakukan pada 6 pasien dengan  diagnosis  epilepsi  yang  memperoleh terapi  natrium  valproat  kurang  dari  tiga  bulan yang melakukan pengobatan di ruang EEG RSUD Dr.  Soetomo  Surabaya  terdiri  dari  4  pasien dengan  jenis  kelamin  laki  –  laki  (66,67%)  dan  2 pasien dengan jenis kelamin perempuan (33,33%) dengan  rentang  usia  antara  12-65  tahun.  Tabel dan  grafik  persentase  pasien  epilepsi  dengan terapi natrium valproat berdasarkan jenis kelamin dapat  dilihat  pada  tabel  1  dan  gambar  1. Persentasi pasien epilepsi berdasarkan usia dapat dilihat pada tabel 2 dan gambar 2.
Tabel  1. Persentase  pasien  epilepsi  berdasarkan jenis kelamin.
No Jenis kelamin Jumlah pasien Persentase 1. Laki-laki 4 66.67 2. Perempuan 2 33.33 Total 6 100% Gambar 1. Persentase pasien epilepsi berdasarkan jenis kelamin Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan  metode  prospektif  di  ruang  EEG RSUD Dr.
Soetomo Surabaya dengan pengambilan  sampel  darah  pasien  untuk mengetahui  kadar  magnesium  dalam  serum, menggunakan  lembar  pengumpul  data  dan kuesioner.  Hasil  penelitian  demografi  pasien berdasarkan  jenis  kelamin  terdiri  dari  4  pasien laki-laki  dan  2  pasien  perempuan.  Data menunjukkan bahwa epilepsi lebih banyak terjadi pada  laki-laki  dibandingkan  perempuan,  hal  ini disebabkan  karena  kebiasaan  hidup,  jenis pekerjaan  dan  kondisi  fisiologis.  Epilepsi  dapat menyerang  segala  umur.  Pada  penelitian  ini, epilepsi  banyak  terjadi  pada  usia  dewasa  >18 tahun.
Tabel 2 . Persentase pasien epilepsi berdasarkan usia. No  Usia Jumlah pasien Persentase (%) 1. 12-20 tahun 3 50 % 2. 21-29 tahun 0 0 % 3. 30-38 tahun 1 17 % 4. 39-47 tahun 1 17% 5. 48-56 tahun 1 17 % 6. 57-65 tahun 0 0 % Gambar 2. Persentase pasien epilepsi berdasarkan usia.
Magnesium adalah elektrolit penting untuk organisme  hidup.  Hipermagnesemia  berat  atau intoksikasi  magnesium  jarang  terjadi  pada penyakit  manusia.  Kondisi  seperti  itu  hanya terjadi  pada  insufisiensi  ginjal  berat.  Namun gejala  klinis  lebih  sering  diamati  pada hipomagnesemia  atau  kekurangan  magnesium yang tidak mencukupi dalam pengobatan internal. Hipomagnesemia didefinisikan sebagai konsentrasi  serum  magnesium  <0,75  mmol/L. Tanda  awal  hipomagnesemia  seperti  kehilangan nafsum makan, lesu, mual, muntah, kelelahan dan kelemahan. Defisiensi Magnesium harus dipertimbangkan sebagai faktor pendukung dalam banyak  gangguan  kejang  karena  bertanggung jawab  untuk  menjaga  homeostasis  dari  elektrolit lain  seperti  potasium  dan  kalsium  dan  untuk
mengatur  potensial  aksi  di  dalam  sistem  saraf. Kehilangan  magnesium  magnesium  pada  tikus menurunkan  resistansi  seizure  NMDA,  dan defisiensi  magnesium  yang  parah  telah  terbukti menyebabkan  kejang  pada  manusia.  Selanjutnya, di  antara  anak-anak  dengan  hipomagnesemia, kejang  adalah  kondisi  klinis  yang  paling  sering ditemui (16%) (Osborn et al ., 2015).
Dari  hasil  kuisioner  yang  diperoleh,  pasien yang  mengalami  1-2  kali  kejang  dalam  sebulan terakhir  setelah  mengkonsumsi  obat  disebabkan kurangnya  kepatuhan  pasien  akan  terapi  atau pasien yang sering lupa untuk minum obat, pasien mengalami  kelelahan  karena  bekerja.  Ada beberapa  faktor  yang  menyebabkan  pasien  tidak mengalami  kejang  yaitu,  pasien  patuh  terhadap terapi  yang  sedang  dijalaninya  /  teratur  minum obat,  pasien  tersebut  termasuk  pasien  baru  yang cepat menyadari kondisinya kemudian melakukan pemeriksaan  dini  untuk  mengecek  kondisi sebenarnya  sehingga  pasien  tersebut  dapat mengatasi  atau  mengontrol  terjadinya  kejang. Pola  penggunaan  obat  natrium  valproat  pada pasien  epilepsi  dapat  dilihat  pada  tabel  3  dan persentasi  jumlah  kejang  pada  pasien  epilepsi dapat  dilihat  pada  gambar  3.  Perolehan  rata-rata nilai  kadar  magnesium  pasien  epilepsi  yang mengalami  kejang  dalam  satu  bulan  terakhir adalah  2,22  mg/dL  sedangkan  rata-rata  kadar magnesium  pasien  yang  tidak  mengalami  kejang adalah  2,08  mg/dL.  Hasil  laboratorium  tersebut menunjukkan  bahwa  semua  pasien  epilepsi  yang mengikuti  penelitian  ini  memiliki  nilai  kadar magnesium  yang  masuk  dalam  rentang  nilai normal (1,58-2,55 mg/dL). Pasien yang mendapat terapi  natrium  valproat  tidak  mempengaruhi kadar magnesium. pasien epilepsi yang mengkonsumsi  sayuran  hijau  dan  kacang- kacangan tidak meningkatkan maupun menurunkan  kadar  magnesium  dalam  serum pasien.  Rata-rata  kadar  magnesium  pasien epilepsi  yang    mengalami  atau  tidak  mengalami kejang dapat dilihat pada tabel 4.
Tabel 3 . Pola penggunaan natrium valproat. Pasien Usia Lama peng- guna an Dosis Bentuk sediaan Frek Rute Kadar Mg 2+ (1,58- 2,55 mg/dL) Jumlah pasien Konsumsi sayuran / kacangan Jmlh kejang (1 bln terakhir) % AM 19 th 2 bln 250 mg/tab Tablet salut enterik 2 x 1 Per oral 2.44 mg/dL 1 Sering 1 x 16,6 7 DH 20 th 1 bln 250 mg/tab Tablet ER 1 x 1 Per oral 2.04 mg/dL 1 Kadang 0 x 0 MRAK 12 th 1 bln 250 mg/tab Tablet salut enterik 2 x 1 Per oral 1.91 mg/dL 1 Kadang 2 x 33,3 3 MZ 35 th 1 bln 250 mg/tab Tablet ER 2 x 1 Per oral 2.15 mg/dL 1 Tidak pernah 2 x 33,3 3 SP 44 th 2 bln 250 mg/tab Tablet ER 2 x 1 Per oral 2.39 mg/dL 1 Sering 1 x 16,6 7 WLT 52 th 1 bln 500 mg/tab Tablet ER 2 x 1 Per oral 2.13 mg/dL 1 Kadang 0 x 0
Sedian  natrium  valproat  terdiri  dari  dua bentuk sediaan, yaitu sediaan tablet lepas lambat ( extended  release) dan  sediaan  tablet  salut enterik. Tablet lepas lambat merupakan obat yang diinginkan  melepaskan  obat  selama  periode waktu tertentu. Menggerus obat dalam sediaan ini tentu  akan  mengakibatkan  perubahan  pada pelepasan  obat,  obat  yang  seharusnya  dilepaskan secara  perlahan  justru  kemungkinan  dilepaskan sekali  waktu  sehingga  kemungkinan  akan  terjadi overdosis  atau underdose. Tablet  salut  enterik merupakan obat yanng diinginkan pecah pada pH asam di usus kecil. Tablet salut enterik  digunakan untuk  menunda  pelepasan  obat  yang  rusak  oleh cairan lambung, agar diabsorbsi dengan baik dan tidak mengiritasi lambung. Penggerusan terhadap sediaan  tablet  salut  enterik  sangat  tidak direkomendasikan  karena  dapat  merubah  bentuk sediaan.
DRPs  ( Drug  Related  Problems )  adalah berbagai  kondisi  yang  tidak  diinginkan  yang dialami oleh pasien atau diduga melibatkan terapi obat  yang  secara  aktual  atau  potensial mempengaruhi  hasil  yang  diinginkan  dapat dicapai  pada  pasien.  Setiap  obat  pasti  memiliki efek  samping  mulai  dari  yang  ringan,  sedang hingga  berat.  Begitu  juga  dengan  natrium valproat.  Berdasarkan  data  yang  diperoleh  dari lembar  pengumpul  data,  dari  6  pasien  yang menggunakan  natrium  valproat  2  pasien diantaranya  mengalami  mual  dan  pusing.  Efek samping yang terjadi berkaitan dengan dosis obat atau karena masih dalam tahap awal terapi.
Gambar 3. Persentase jumlah kejang pasien epilepsi
Tabel  4 .  Rata-  rata  kadar  magnesium  pasien epilepsi yang tidak atau mengalami kejang.
Pada  terapi  epilepsi  tidak  hanya  natrium valproat yang digunakan tetapi ada beberapa obat lain  seperti  fenitoin,  parasetamol,  diazepam, amlodipin,  vitamin  B6  dan  asam  folat.  Adanya interaksi dalam penggunaan suatu obat disebabkan  karena  adanya  obat  lain,  makanan, minuman.  Interaksi  obat  yang  terjadi  dapat menyebabkan hal yang tidak diinginkan akibatnya
terapi  yang  dilakukan  memberikan  hasil  yang tidak  optimal.  Penggunaan  obat  lain  selain natrium valproat dapat dilihat pada tabel 5.
Interaksi  natrium  valproat  dan  fenitoin termasuk  dalam  kelas  moderat  dimana  natrium valproat dalam jumlah besar terikat pada albumin dan  konsentrasi  molar  valproat  yang  tinggi  pada saat  pengobatan  menyebabkan  penghambatan metabolisme  obat  oleh  valproat  diimbangi penggeseran  fenitoin  dari  albumin.  Interaksi natrium  valproat  dengan  diazepam  termasuk dalam kelas minor dimana valproat menggantikan diazepam  dari  pengikatan  albumin,  menghambat metabolisme  diazepam,  meningkatkan  fraksi bebas dari diazepam sehingga bisa memungkinkan  terjadinya  penurunan  aktivitas fungsional  sistem  saraf  pusat.  Oleh  karena  itu, sebaiknya  diberi  jarak  waktu  2  jam  saat  minum kedua  obat  yang  berinteraksi  tersebut.  Interaksi natrium  valproat  dengan  obat  lain  yang dikonsumsi oleh pasien epilepsi dapat dilihat pada tabel 6.
Tabel  5. Penggunaan  obat  selain  natrium valproat.
Pasien Golongan obat Jenis obat Dosis Antiepilepsi WLT - Hidantoin Fenitoin 1x250 mg/tab MZ - Benzodiazepin Diazepam 2x5 mg/tab Antihipertensi WLT - Calcium Channel Blockers (CCBs) Amlodipin 1x10 mg/tab MZ Analgesik Parasetamol 1x500 mg/tab SP, WLT Vitamin Vitamin B6 3x10 mg/tab SP, WLT Asam folat 1x1 mg/tab
Natrium  valproat  seringkali  diberikan bersama  vitamin  B6  dan  asam  folat.  Vitamin  B6 adalah  vitamin  yang  larut  dalam  air  dengan bentuk aktif berupa piridoksal 5 'fosfat (PLP). PLP adalah  kofaktor  penting  dalam  sintesis  asam  γ- aminobutyric  (GABA)  dari  glutamat  karena keterlibatannya dalam mekanisme dekarboksilasi. Oleh  karena  itu,  defisiensi  PLP  menghasilkan penurunan  ambang  kejang  dengan  merintangi sintesis  GABA.  Pemberian  vitamin  B6  dapat membantu meningkatkan kinerja obat antikonvulsan (Lee et al ., 2015).
Asam  folat  (asam  pteroilmonoglutamat,  PmGA) terdiri  atas  bagian-bagian  pteridin,  asam  para- aminobenzoat  dan  asam  glutamat.  PmGA bersama-sama dengan konjugat yang mengandung  lebih  dari  satu  asam  glutamat membentuk  suaru  kelompok  zat  yang  dikenal sebagai  folat.  Pemberian  asam  folat  pada  pasien
No Kejadian Rata-rata kadar magnesium 1. Kejang 2,22 mg/dL 2. Tidak Kejang 2,08 mg/dL
epilepsi  bertujuan  untuk  mengobati  defisiensi folat  yang  disebabkan  akibat  penggunaan  obat antikonvulsan.  Studi  literatur  melaporkan  bahwa valproat  tidak  mengurangi  kadar  folat  namun dapat  mengganggu  metabolisme  folat  dengan menghambat  glutamat  formil  transferase,  enzim yang  memediasi  jalur  yang  menghasilkan  asam folinat (Morrel, 2002).

## KESIMPULAN
Penggunaan natrium valproat tidak mempengaruhi  kadar  magnesium  dalam  serum pada  pasien  epilepsi  dan  pasien  epilepsi  yang mendapat terapi natrium valproat memiliki resiko terjadinya  kejang  yang  lebih  kecil  dibandingkan dengan  tidak  menggunakan  obat  natrium valproat.  DRPs  yang  dialami  oleh  2  pasien    yang menggunakan  natrium  valproat  adalah  mual  dan pusing. Tabel 6. Interaksi obat natrium valproat dan obat lain. No Obat Dampak Interaksi Manajemen Terapi 1. Natrium valproat tab + fenitoin tab Natrium valproat berkaitan dengan penurunan konsentrasi plasma fenitoin dan peningkatan frekuensi kejang dan dengan peningkatan konsentrasi plasma bebas fenitoin dan keracunan fenitoin. Pantau konsentrasi plasma fenitoin kapan terapi natrium valproat ditambahkan atau ditarik dari pasien dan menyesuaikan dosis fenitoin sesuai kebutuhan. 2. Natrium valproat tab + diazepam tab Menggantikan diazepam dari pengikatan albumin, menghambat metabolisme diazepam, meningkatkan fraksi bebas dari diazepam, kemungkinan terjadi depresi SSP aditif. Hati-hati dengan penggunaan secara bersamaan.

## DAFTAR PUSTAKA
Fisher, R.S., Acevedo, C., Arzimanoglou, A., Bogacz, A., Cross, J.H., Elger, C.E., Engel, J.Jr., Forsgren, L., French, J.A., Glynn,
M.,  Hesdorffer,  D.C.,  Lee,  B.I.,  Mathern,  G.W.,  Moshé,  S.L., Perucca,  E.,  Scheffer,  I.E.,  Tomson,  T.,  Watanabe,  M.  And Wiebe,  S.  2014.  A  Practical  Clinical  Definition  of  Epilepsy, Epilepsia, 55(4): 475-482.
Ikawati, Z. 2011, Farmakoterapi Penyakit Sistem Saraf Pusat, Bursa Ilmu, Yogyakarta.
Lee,  D.G.,  Lee,  Y.,  Shin,  H.,  Kang,  K.,  Park,  J.M.,  Kim,  B.K., Kwon,  O.,  Lee,  J.J.  2015,  Seizures  related  to  vitamin  B6 deficiency  in  adults,  Department  of  Neurology, Journal  of Epilepsy Research, 5(1): 23-24.
McNamara,    J.O.      1999,  ‘    Obat-obat      yang      Efektif  Dalam Terapi
Epilepsi’  dalam  Joel,  G.,  Hardman,  Limbird,  L.E.  and Goodman and Gilman, Dasar Farmakologi Terapi Vol.1. EGC, Jakarta.
Morrel, M.J, 2002, Folic Acid and Epilepsy, Epilepsy Current , 2(2): 31-34.
Osborn,  K.  E.,  Shytle,  D.,  Frontera  A.F.,  Soble,  J.R.  and Schoenberg,  M.R.  2015,  Addressing  potential  role  of magnesium  dyshomeostatis  to  improve  treatment  efficacy  for epilepsy:  a  reexamination  of  the  literature, The  Journal  of Clinical Pharmacology, 20(20): 1-6.
Safar, M.M., Abdallah D.M. and Arafa N.M. 2010, Magnesium supplementation  enhances  the  anticonvulsant  potential  of valproate  in  pentylenetetrazol-treated  rats, Brain  Research, 1334: 58-64.