## Perbandingan Efektivitas
Sacubitril/Valsartan
dengan  Enalapril  pada  Pasien  Gagal  Jantung:

## Literature Review
The Effectiveness of Sacubitril/Valsartan Comparisons with Enalapril in Heart Failure Patients: Literature Review
Jitayu Sekarininta Mumpun 1 *, Laksmi Maharani 2 , Nialiana Endah Endriastuti 3
1,2,3 Jurusan Farmasi, Fakultas Ilmu-Ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman, Jl Dr. Soeparno Karangwangkal, Purwokerto 53123, Indonesia *E-mail: jitayu.sm@gmail.com

## Abstrak
ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor) adalah terapi baru untuk pasien gagal jantung yang diakui pada 2016,  yang merupakan kombinasi antara sacubitril (Neprilisin Inhibitor)  dengan  valsartan  (ARB).  Penelitian  ini bertujuan  untuk  melakukan  review terhadap  perbandingan  efektivitas  pengunaaan  sacubitril/valsartan  dengan  enalapril pada pasien gagal jantung melalui metode literature review. Pencarian artikel dilakukan pada  database  Cochrane  dan  PubMed.  Kata  kunci  yang  digunakan  disusun berdasarkan  PICO  (heart  failure,  sacubitril/valsartan  atau  LCZ696,  enalapril,  dan efficacy  or  effectiveness).  Kriteria  inklusi  pada  penelitian  yaitu  artikel  dalam  bahasa inggris,  full  text  dan  bebas  akses,  publikasi  2010-2020,  dan  penelitian  RCT.  Kriteria eksklusi yaitu artikel review. Pencarian dilakukan pada 10 Juli hingga 23 Juli 2020 dan 20  Desember  2020. Didapatkan  hasil  pencarian  160  artikel,  setelah  dilakukan  seleksi dan  eligibilitas diperoleh  16  artikel  sesuai  kriteria  inklusi  sebagai  arikel  primer,  dan  2 artikel  ditambahkan  sebagai  artikel  sekunder.  Penelitian  ini  membuktikan  bahwa sacubitril/valsartan  menurunkan  kejadian  re-admisi  dan  memiliki  skor  kualitas  hidup lebih  baik  dibandingkan  enalapril,  serta  dapat  menurunkan  resiko  kematian. Berdasarkan penelitian primer PARADIGM-HF dan 15 artikel analisis lanjutan, diketahui bahwa  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  dibandingkan  enalapril  pada  pasien  gagal jantung.
Kata kunci: sacubitril/valsartan, enalapril, gagal jantung, literature review

## Abstract
ARNI  (Angiotensin  Receptor-Neprilysin  Inhibitor)  is  a  new  therapy  for  heart  failure patients  that  have  been  approved  since  2016,  which  is  a  combination  of  sacubitril (Neprilisin  Inhibitor)  and  valsartan  (ARB).  The  aim  of  this  study  was  to  review  the comparison of the effectiveness sacubitril/valsartan and enalapril in heart failure patients through  a  literature  review  method.  Database  used  were  Cochrane  and  PubMed. Keywords  search  based  on  PICO  (heart  failure,  sacubitril/valsartan  or  LCZ696,

## Review Artikel
enalapril,  and  efficacy  or  effectiveness).  The  inclusion  criteria  were  articles  in  English, available in full text and free access, published in 2010-2020, and RCT. The exclusion criteria were review articles. The searching was conducted from 10 July to 23 July 2020 and 20 December 2020. From this searching, researcher obtained 160 articles, after the process  of  selection and  eligibility,  16 articles  were  included  in  the  inclusion  criteria  as primary articles, and 2 articles were included as secondary articles. Studies showed that sacubitril/valsartan  reduces  the  incidence  of  readmission  and  has  a  better  QoL  score than  enalapril,  and  also  decreases  the  risk  of  death.  According  to  primary  research  of PARADIGM-HF  and  15  advanced  analysis  article,  it’s  known  that  the  usage  of sacubitril/valsartan is more beneficial than enalapril in heart failure patients.
Keywords: sacubitril/valsartan, enalapril, heart failure, literature review

## PENDAHULUAN
Penyakit  kardiovaskular  menjadi  masalah  kesehatan  utama  dalam  kehidupan masyarakat,  salah  satunya  gagal  jantung.  Gagal  jantung  adalah  sindrom  klinis  akibat adanya  kelainan  fungsional  maupun  struktural  pada  jantung  sehingga  menyebabkan gangguan  pada  pengisian  ventrikel  dan  ejeksi  darah  ke  dalam  seluruh  tubuh (Alldredge,  2013).  Prevalensi  gagal  jantung  lebih  dari  26  juta  di  seluruh  dunia (Savarese  et  al.,  2017).  Di  Indonesia  prevalensi  penyakit  jantung  dari  tahun  ke  tahun semakin  meningkat.  Berdasarkan data  Riset Kesehatan  Dasar  (2013)  prevalensi gagal jantung  di  Indonesia  sebesar  0,3%.  Pada  2018,  prevalensi  gagal  jantung  meningkat menjadi  1,5%  (Kemenkes,  2018).  Terapi  farmakologi  yang  digunakan  untuk  gagal jantung  yaitu  diuretik,  Angiotensin  Converting  Enzym  Inhibitor  (ACEI),  Angiotensin Receptor  Blockers  (ARB),  Beta-blocker,  antagonis  aldosteron,  digoksin,  Isosorbid Dinitrat (ISDN) dan hidralazin (Yancy et al., 2013). ACEI dan ARB memiliki manfaat yang  sama  yaitu  vasodilatasi.  ACEI  bekerja  dengan  menghambat  perubahan angiotensin  I  menjadi  angiotensin  II,  sehingga  menurunkan  angiotensin  II  dan  ARB bekerja dengan mengeblok reseptor angiotensin II subtipe I (AT1), sehingga efek dari angiotensin II terhambat (Dézsi, 2014; Menendez, 2016). Berdasarkan penilaian efikasi rennin angiotensin aldosterone system (RAAS) inhibitor pada mortalitas, ACEI dapat mengurangi  penyebab  kematian  dan  kejadian  kematian  kardiovaskular  dibandingkan dengan  ARB  pada  pasien  gagal  jantung  (Tai  et  al.,  2017).  ACEI  direkomendasikan sebagai  pilihan  pertama  pada  pasien  gagal  jantung  dengan  penurunan  fraksi  ejeksi (HFrEF).  Pada  pasien  yang  intoleran  terhadap  ACEI,  dapat  digunakan  ARB  untuk menurunkan resiko kejadian masuk rumah sakit karena gagal jantung (Savarese et al., 2015).  Penggunaan  enalapril  lebih  dipilih  sebagai  pembanding  terapi  terhadap golongan ARNI. Berdasarkan penelitian oleh Fröhlich et al (2018), enalapril, lisinopril, dan ramipril memiliki efektivitas yang sama pada pasien HFrEF. Enalapril merupakan terapi  yang lebih sering digunakan untuk  menurunkan morbiditas dan mortalitas pada pasien gagal jantung (Bratsos, 2019; Yancy et al., 2016).
Angiotensin  Receptor-Neprilysin  Inhibitor  (ARNI)  telah  ditambahkan  sebagai  terapi baru  yang  efektif  untuk  meningkatan  kualitas  hidup  pasien  gagal  jantung.  Dalam ARNI,  ARB  dikombinasikan  dengan  inhibitor  neprilisin,  yaitu  valsartan/sacubitril (Yancy  et  al.,  2016).  Kombinasi  ARB  dengan  neprilysin  inhibitor  lebih  memberikan manfaat  klinis  pada  gangguan  kardiovaskular,  seperti  hipertensi  dan  gagal  jantung daripada penggunaan monoterapi ARB (valsartan) (Ruilope et al., 2010). ARNI secara signifikan  mengurangi  resiko  terjadinya  efek  samping  yang  serius  dan  kematian dibandingkan  dengan  ACEI  atau  ARB  (Li  et  al.,  2017).  Selain  itu,  kombinasi sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  dalam  mengurangi  kejadian  rawat  inap  dan kematian, meningkatkan kualitas hidup, dan menurunkan kejadian efek samping pada
pasien  gagal  jantung  dibandingkan  dengan  golongan  ACEI  dan  ARB  (Buggey  et  al., 2015; Solomon et al., 2019). Penelitian terkait ARNI dibandingkan dengan terapi gagal jantung  lainnya  dilakukan  diantaranya  oleh  Al-Gobari  et  al  (2018),  Elahham  (2018), Aljuaid  et  al  (2018),  Yandrapalli  et  al  (2017),  dan  Buggey  et  al  (2015).  Penelitian literature  review  ini  membahas  penelitian  berdasarkan  PARADIGM-HF  (Prospective Comparison  of  ARNI  with  ACEI  to  Determine  Impact  on  Global  Mortality  and Morbidity  in  Heart  Failure)  dengan  data  yang  lebih  lengkap,  yaitu  berupa  penelitian lanjutan pada lima belas artikel. Oleh karena itu, literature review ini bertujuan untuk membandingkan  efektivitas  penggunaan  sacubitril/valsartan  dengan  enalapril  pada pasien gagal jantung yang dibagi menjadi beberapa subkelompok.

## METODE

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskritif  non  eksperimental  dengan  desain penelitian  literature  review  menggunakan  mesin  pencarian  elektronik  Cochrane Library  dan  PubMed.  Pencarian  kata  kunci  menggunakan  metode  PICO  yaitu  patient (P),  intervention  (I),  comparison  (C),  dan  outcome  (O).  Kata  kunci  yang  digunakan menggunakan Mesh dan text word dari “Heart Failure” (P), “Sacubitril/Valsartan” OR “LCZ696” (I), “Enalapril” (C), dan “Efficacy” OR “Effectiveness” (O).

## Kriteria Inklusi
Kriteria  inklusi  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  yaitu  artikel  penelitian  pada manusia  berjenis  Randomized  Controlled  Trial  (RCT),  tahun  publikasi  antara  2010- 2020, artikel dalam Bahasa Inggris dan tersedia full text serta bebas akses.

## Kriteria Eksklusi
Kriteria eksklusi yang  digunakan  pada  penelitian  ini  yaitu artikel  dalam  bentuk review.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Pencarian dan Seleksi Artikel
Penelitian  literature  review  mengenai  efektivitas  sacubitril/valsartan  dibandingkan dengan enalapril pada pasien gagal jantung dilakukan pada database Cochrane Library dan PubMed. Pencarian artikel dilakukan 10 Juli hingga 23 Juli 2020. Didapatkan total pencarian  sebanyak  143  artikel  dari  Cochrane  Library  dan  17  artikel  dari  PubMed. Sebanyak 34 artikel dieksklusi karena merupakan duplikasi artikel dan 52 artikel dari Cochrane Library dieksklusi karena tidak menjelaskan perbandingan sacubitril/valsartan  dengan  enalapril  dalam  menurunkan  resiko  kematian,  readmisi, dan/atau  kualitas  hidup.  Artikel  yang  memenuhi  seleksi  judul  dan  abstrak  kemudian diseleksi  berdasarkan  kesesuaian  kriteria  inklusi.  Lima  puluh  delapan  (58)  artikel dieksklusi  karena  49  artikel  tidak  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  sembilan  (9)  artikel memenuhi  kriteria eksklusi yaitu artikel review. Artikel  yang tidak memenuhi  kriteria inklusi sebanyak empat puluh sembilan (49) artikel, diantaranya adalah 2 artikel tidak menggunakan  bahasa  inggris,  4  artikel  merupakan  artikel  berbayar,  20  artikel merupakan  abstrak, 11 artikel  merupakan  kumpulan  abstrak,  8  artikel penelitian yang belum  selesai  dilaksanakan,  dan  4  artikel  tidak  terdapat  hasil  penelitian. Artikel  yang
memenuhi  kriteria  inklusi  sebanyak  enam  belas  (16)  artikel  dan  keseluruhan  artikel tersebut  termasuk  kedalam  PARADIGM-HF  yang  digunakan  sebagai  artikel  primer dalam penelitian ini. Kemudian dilakukan pencarian pada database PubMed untuk data sekunder pada 20 Desember 2020. Pencarian ini dilakukan untuk melengkapi data dari artikel  primer  dan  sebagai  dasar  artikel  dalam  PARADIGM-HF.  Artikel  yang didapatkan  sebagai  artikel  sekunder  sebanyak  2  artikel.  Hasil  pemilihan  artikel  dapat dilihat pada gambar 1.
Gambar 1.1 Algoritma Pemilihan Artikel

## Uji PARADIGM-HF
PARADIGM-HF  (Prospective  Comparison  of  ARNI  with  ACEI  to  Determine  Impact on  Global  Mortality  and  Morbidity  in  Heart  Failure)  merupakan  penelitian  yang membandingkan  penggunaan  ACE  Inhibitor  (enalapril)  dengan  ARNI  (kombinasi antara  sacubitril  dengan  valsartan)  pada  pasien  gagal  jantung  kelas New  York  Heart Association  ( NYHA)  II-IV  dengan nilai  EF ≤35%  (McMurray et  al.,  2013) . Penelitian dilakukan  pada  wilayah  Amerika  Utara,  Amerika  Latin,  Eropa  Barat  dan  sekitarnya, Eropa  Tengah,  dan  Asia-Pasifik.  Total  populasi  penelitian  yang  dirandomisasi sebanyak 8442 pasien. Empat puluh tiga (43) pasien dieksklusi, sehingga menghasilkan 4187  pasien  pada  kelompok  sacubitiril/valsartan  dan  4212  pasien  pada  kelompok enalapril.  Dosis  yang  digunakan  pada  sacubitril/valsartan  sebesar  200mg  dua  kali sehari dan pada enalapril sebesar 10mg dua kali sehari (McMurray et al., 2014) .
Perbandingan PARADIGM-HF dengan Penelitian Sebelumnya
Uji coba PARADIGM-HF merupakan penelitian mortalitas dan morbiditas terbesar dan paling  beragam  secara  geografis  pada  pasien  HFrEF.  Karakteristik  usia  pasien  pada PARADIGM-HF  sama  seperti  penelitian  sebelumnya,  yaitu  memiliki  rata-rata  usia
2 artikel dimasukkan dalam literature review 18 artikel digunakan dalam literature review Eligibilitas Inklusi Seleksi Identifikasi Identifikas artikel dilakukan dengan 2 elektronik database: Cochrane Library (143) dan Pubmed (17)
160 artikel diseleksi berdasarkan judul dan abstrak 34  artikel dieksklusi karena merupakan duplikasi 52  artikel dieksklusi karena bukan merupakan perbandingan sacubitril/valsartan dengan enalapril berdasarkan penurunan resiko kematian,
readmisi, dan/atau kualitas hidup 74 artikel memenuhi seleksi judul dan abstrak 49 artikel tidak memenuhi kriteria inklusi 2 artikel tidak menggunakan bahasa inggris 4 artikel merupakan artikel berbayar
20 artikel tidak tersedia dalam bentuk full text
11 artikel merupakan kumpulan abstrak 8 artikel penelitian yang belum selesai dilaksanakan 4 artikel tidak terdapat hasil penelitian 9 artikel memenuhi kriteria eksklusi 9 artikel merupakan artikel review 16 artikel dimasukkan dalam literature review Pencarian artikel pendukung (data sekunder) pada database elektronik PubMed Kesesuaian dengan artikel yang dibutuhkan pada artikel primer
lebih dari 60 tahun dan didominasi oleh pasien laki-laki, serta mayoritas pasien berada pada  NYHA  kelas  II.  PARADIGM-HF  memiliki  cakupan  ras  yang  lebih  luas dibandingkan  pada  penelitian  sebelumnya,  selain  penelitian  HEAAL  (Konstam  et  al., 2009).  Presentasi  EF  pasien  PARADIGM-HF  lebih  tinggi  dibandingkan  pada penelitian  SOLVD-T  (The  SOLVD  Investigators  et  al.,  1991),  sedangkan  tekanan darah  pasien  PARADIGM-HF  lebih  rendah.  Proporsi  pasien  yang  memilki  riwayat diabetes  melitus  lebih  tinggi  pada  PARADIGM-HF  dibandingkan  dengan  penelitian lain,  kecuali  pada  RAFT  (Tang  et  al.,  2010)  yang  memiliki  presentasi  pasien  yang sama dengan PARADIGM-HF (McMurray et al., 2014) .

## Analisis Lanjutan PARADIGM-HF
Perbandingan  efektivitas  sacubitril/valsartan  dengan  enalapril  dalam  PARADIGM-HF yang  didapatkan  pada  literature  review  ini  terdiri  dari  beberapa  analisis  lanjutan. Penggunaan  sacubitril/valsartan  secara  konsisten  lebih  bermanfaat  dibandingkan enalapril  pada  semua  subkelompok  penelitian  berdasarkan  penurunan  resiko  kematian dan  readmisi,  serta  peningkatan  kualitas  hidup.  Perbandingan  efektivitas  terapi  pada masing-masing analisis lanjutan PARADIGM-HF yaitu:
1. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  pada  Pasien  DM  dan  non-DM (Kristensen et al., 2016)
Penelitian  ini  dilakukan  pada  8274  pasien,  yang  dibagi  menjadi  4  kelompok  yaitu pasien  yang memiliki  riwayat  diabetes  mellitus  (DM)  =  2907 pasien,  HbA1c <6  = 2158  pasien,  HbA1c  6-6,4  =  2103  pasien,  dan  HbA1c  >6,4  =  1106  pasien.  Hasil penelitian  menunjukkan,  kejadian  outcome  primer  dan  kematian  karena  semua penyebab paling sering terjadi pada pasien DM dan paling jarang terjadi pada pasien dengan HbA1c <6. Penggunaan sacubitril/valsartan lebih  bermanfaat pada masing- masing  kelompok  namun  tidak  berbeda  signifikan.  Nilai  HR  pada  keseluruhan kategori yaitu outcome primer sebesar 0,8 (p=0,13), kematian karena kardiovaskular sebesar 0,80 (p=0,09), kematian karena semua penyebab sebesar 0,84 (p=0,06), dan kejadian  rawat  inap  HF  sebesar  0,80  (p=0,78).  Skor  KCCQ  pada  bulan  ke-8  lebih baik  pada  kelompok  sacubitril/valsartan  dibandingkan  enalapril  namun  tidak berbeda  signifikan  (p=0,14)  dengan  nilai  HR  pada  kategori  glikemik  0,83, normoglikemik  0,73,  pre-DM  0,86,  DM  tidak  terdiagnosis  0,93,  dan  pasien  DM 0,86.
2. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  pada  Pasien  dengan  Dosis  yang Diturunkan (Vardeny et al., 2016)
Pasien yang mengalami penurunan dosis disebabkan oleh adanya resiko peningkatan efek  samping  (hiperkalemia,  hipotensi,  gangguan  ginjal,  angioedema,  batuk)  dan penurunan  dosis  karena  permintaan  dari  pasien.  Penelitian  ini  dibagi  menjadi  3 kelompok, yaitu kelompok penurunan dosis kurang dari 50%, kelompok penurunan dosis  antara  50%  -  <100%,  dan  kelompok  yang  tidak  menerima  penurunan  dosis. Waktu  rata-rata  penurunan  dosis  kelompok  enalapril  255  hari  dan  kelompok sacubitril/valsartan  249  hari.  Hasil  penelitian  menunjukkan  penggunaan sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  pada  setiap  kelompok  dilihat  dari  outcome primer  kelompok  penurunan  dosis  <50%  (HR  0,79)  dan  penurunan  dosis  50%  - <100%  (HR  0,79).  Adanya  penurunan  dosis,  mempengaruhi  peningkatan  resiko outcome primer pada pasien (HR 2,5). Meskipun demikian, sacubitril/valsartan lebih
bermanfaat dalam menurunkan resiko outcome primer baik pada dosis normal (HR 0,79) maupun pada dosis yang diturunkan (0,80).
3. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  pada  Pasien  Berdasarkan  Penurunan Nilai Systolic Blood Pressure (Böhm et al., 2017)
Pada  penelitian Ambrosy  et  al  (2013) pasien  dengan  tekanan  darah  sistolik  yang lebih  rendah  memiliki  prognosis  yang  lebih  buruk  dibandingkan  pasien  gagal jantung dengan tekanan darah sistolik yang tinggi. Perubahan tekanan darah sistolik (Systolic  Blood  Pressure  /  SBP)  dianalisis  selama  empat  bulan,  dengan membandingkan  outcome  pada  kelompok  sacubitril/valsartan  (4187  orang)  dan enalapril (4212 orang). Hasil penelitian menunjukkan, penggunaan
sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  dibandingkan  penggunaan  enalapril. Sacubitril/valsartan  menurunkan  resiko  kejadian  outcome  primer  (HR  0,80),  rawat inap HF (HR 0,80), kematian kardiovaskular (HR 0,80), dan kematian karena semua penyebab  (HR  0,84).  Resiko  kejadian  outcome  primer,  rawat  inap  HF,  kematian karena kardiovaskular, dan kematian karena semua penyebab lebih rendah pada SBP 140mmHg  dibandingkan  pada  SBP  100mmHg.  Penggunaan  sacubitril/valsartan lebih  efektif  namun  tidak  berbeda  signifikan  dibandingkan  enalapril  dilihat  pada skor KCCQ (p=0,47).
4. Efektivitas Sacubitril/Valsartan  vs Enalapril pada Pasien dengan Riwayat Kejadian Masuk Rumah Sakit Karena Gagal Jantung (Solomon et al., 2016)
Rawat  inap  merupakan  salah  satu  contoh  ketidakstabilan  klinis  pada  pasien  gagal jantung.  Adanya  kejadian  rawat  inap  sebelumnya  digunakan  sebagai  ukuran stabilitas klinis yang dihubungkan dengan efektivitas penggunaan terapi. Penelitian ini  dibagi  menjadi  5  kelompok,  yaitu  rawat  inap  kurang  dari  3  bulan  sebelumnya (1611 orang), rawat inap 3-6 bulan sebelumnya (1009 orang), rawat inap 6-12 bulan sebelumnya  (886  orang),  rawat  inap  lebih  dari  12  sebelumnya  (1746  orang),  dan tidak  ada  rawat  inap  sebelumnya  (3125  orang).  Hasil  penelitian  menunjukkan, adanya rawat inap terbaru meningkatkan kejadian outcome primer, dengan nilai HR pada kelompok rawat inap HF kurang dari 3 bulan sebelumnya sebesar 1,46;  rawat inap HF 3-6 bulan sebelumnya sebesar 1,46; rawat inap HF 6-12 bulan sebelumnya sebesar  1,29;  dan  rawat  inap  HF  lebih  dari  12  bulan  sebelumnya  sebesar  1,26 (p<0,001). Sacubitril/valsartan lebih efektif pada semua kategori dengan atau tanpa rawat  inap  sebelumnya  dibandingkan  dengan  enalapril  (HR<1),  kecuali  pada outcome  primer  pasien  yang  mengalami  rawat  inap  HF  3-6  bulan  sebelumnya HR=1.  Penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  pada  masing-masing kelompok  dibandingkan  dengan  enalapril  namun  tidak  signifikan  pada  outcome primer  (p=0,16),  kematian  karena  kardiovaskular  (p=0,66),  dan  kematian  karena semua penyebab (p=0,89).

## Hasil Utama PARADIGM-HF
Tabel 1 Hasil Utama PARADIGM-HF (McMurray et al., 2014)
Identitas Artikel Desain Penelitian Populasi dan Diagnosa Hasil Penelitian Efektivitas Efek Samping McMurray et al, 2014 RCT 4187 dan 4212 HFrEF kelas II-IV Outcome  primer 1 21,8%  vs  26,5%  (HR 2 0,80; P<0,001). Penurunan fungsi ginjal 94 vs 108 (p=0,28). Pasien mengalami ESRD 4 8 vs 16.
Kelompok  sacubitril/valsartan  lebih  sering mengalami  hipotensi  simtomatik  dengan SBP 5 <90mmHg (p<0,001).
Kematian  karena  kardiovaskular  13,3%  vs 16,5% (HR 0,80; P<0,001). Kematian  karena  semua  penyebab  17%  vs 19,8% (HR 0,84; P<0,001). Rawat  inap  HF  12,8%  vs  15,6%  (HR  0,79 P<0,001). Penurunan  skor  KCCQ 3 selama  8  bulan 2,99  poin  vs  4,63  poin  (perbedaan  1,64
(p=0,001).
Skor KCCQ apabila pasien meninggal tidak diikutsertakan, sacubitril/valsartan meningkat  dan  enalapril  menurun  dengan perbedaan 0,95 poin (p=0,004). Kelompok  enalapril  lebih  sering  mengalami peningkatan  serum  kreatinin  ≥2,5  mg/dl
(p=0,007) dan batuk (p<0,001).
Onset baru atrial fibrillation 84 vs 83 pasien (p=0,84).
Penghentian  terapi  karena  efek  samping 10,7%  vs  12,0%  (p=0,03)  dan  karena gangguan ginjal 0,7% vs 1,4% (p=0,002).
Keterangan:  Outcome    primer 1 =  kematian  karena  kardiovaskular  dan  rawat  inap  HF; HR 2 =  Hazard  Ratio; KCCQ 3 = Kansas  City Cardiomyopathy Questionnaire; ESRD 4 = End Stage Renal Disease; SBP 5 = Systolic Blood Pressure.
Acta Pharm Indo (2021) 9(2): hal 139-154
5. Efektivitas Sacubitril/Valsartan vs Enalapril pada Pasien dengan Skor MAGGIC dan EMPHASIS-HF (Simpson et al., 2015)
Penelitian  ini  dilakukan  pada  pasien  yang  dikategorikan  menggunakan  skor MAGGIC (8375 orang) dan menggunakan skor EMPHASIS-HF (6112 orang) yang masing-masing dibagi menjadi 5 kelompok. Skor MAGGIC (Meta-Analysis Global Group  in  Chronic  Heart  Failure)  digunakan  untuk  memprediksi  prognosis  pada pasien gagal jantung (Sartipy et al., 2014) dan EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients  Hospitalization  and  Survival  Study  in  Heart  Failure)  digunakan  untuk memprediksi  prognosis  pada  pasien  gagal  jantung  dengan  gejala  ringan  (Collier  et al.,  2013).  Adanya  peningkatan  1  poin  pada  skor  MAGGIC  dikaitkan  dengan peningkatan  6%  pada  resiko  kejadian  outcome  primer  (p<0,001)  dan  peningkatan 7%  pada  resiko  kejadian  kematian  karena  kardiovaskular  (p<0,001). Penggunaan sacubitril/valsartan  berdasarkan  kategori  skor  MAGGIC  lebih  bermanfaat  secara signifikan  dbandingkan enalapril  dilihat  dari rawat  inap  HF  (p=0,02), namun  tidak signifikan  pada  outcome  primer  (p=0,159)  dan  kematian  karena  kardiovaskular (p=0,88). Pada kategori skor EMPHASIS-HF, penggunaan sacubitril/valsartan lebih bemanfaat  pada  semua  kategori,  dilihat  dari  outcome  primer,  kematian kardiovaskular, kematian karena semua penyebab, rawat inap HF (HR<1).
6. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  Pada  Resiko  Perkembangan  Klinis (Packer et al., 2015)
Penelitian  ini  menilai  outcome  penggunaan  sacubitril/valsartan  (4187  orang) dibandingkan  dengan  enalapril  (4212  orang).  Selain  penilaian  terhadap  outcome kematian, perburukan gejala gagal jantung merupakan masalah yang sering terjadi. Perburukan  non-fatal  ini  dapat  memerlukan  tambahan  terapi,  termasuk  rawat  inap, perawatan  intensif,  atau  intervensi  medis,  untuk  dapat  menjaga  stabilitas  klinis pasien . Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih efektif secara signifikan dibandingkan enalapril dilihat  dari resiko kematian karena semua  penyebab  (HR  0,84;  p=0,0009);  outcome  primer  (HR  0,87;  p<0,0001); adanya  penambahan  terapi  HF,  terapi  intravena,  atau  peningkatan  dosis  harian diuretik  lebih  dari  1  bulan  (HR  0,84;  p=0,003);  kunjungan  gawat  darurat  karena perburukan  HF  tanpa  rawat  inap  (HR  0,66;  p=0,001);  kunjungan  gawat  darurat karena HF ≥1 kali (p=0,017); rawat inap HF (HR 0,79; p<0,001); rawat inap karena kardiovaskular  (HR  0,88;  p<0,001);  rawat  inap  karena  semua  penyebab  (HR  0,88; p<0,001);  kejadian  rawat  inap  kembali  (p=0,001);  kejadian  masuk  rumah  sakit karena semua penyebab (p<0,001), karena kardiovaskular (p<0,001), dan karena HF (p<0,001);  adanya  perawatan  insentif  (p=0,005),  menerima  agen  inotropik  positif intravena  (p<0,001)  Pada  penilaian  skor  KCCQ,  sacubitril/valsartan  lebih bermanfaat dibandingkan enalapril secara signifikan pada bulan ke 4 (p=0,002), ke 8 (p=0,001), dan ke 12 (p=0,03).
7. Efektivitas Sacubitril/Valsartan vs Enalapril pada Expanded Composite (Okumura et al., 2016)
Expanded composite merupakan analisis dengan perluasan outcome selain outcome primer  (6090  orang),  yang  dilakukan  untuk  mengurangi  waktu  tercapainya  1000 pasien  dalam  analisis  time-to-first.  Perluasan  outcome  dilakukan  dengan menambahkan outcome kematian karena kardiovaskular (763 orang), rawat inap HF
(1107  orang),  kunjungan  gawat  darurat  (78  orang),  dan  intensifikasi  terapi  rawat jalan  (361  orang).  Hasil  penelitian  menunjukkan,  penggunaan  sacubitril/valsartan lebih  bermanfaat  dalam  mengurangi  resiko  outcome  primer  (HR  0,80),  kematian kardiovaskuler  (HR  0,80),  dan  rawat  inap  HF  (HR  0,79).  Manfaat sacubitril/valsartan secara konsisten lebih baik pada semua kategori outcome dalam expanded composite (HR 0,79).
8. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  Berdasarkan  Nilai  GDF-15 (Bouabdallaoui et al., 2018)
GDF-15  atau  Growth  Differentiation  Factor-15  merupakan  biomarker  yang dikaitkan  sebagai  penanda  hasil  yang  buruk  pada  pasien  gagal  jantung  (George  et al.,  2016).  Penelitian  ini  dilakukan  pada  pasien  yang  dikategorikan  menggunakan nilai  GDF-15  sebanyak  1938  orang.  Adanya  peningkatan  20%  GDF-15  linear dengan  peningkatan  resiko  outcome  primer  pada  bulan  pertama  dan  bulan kedelapan, dengan hasil yang signifikan pada outcome primer (p<0,001), rawat inap HF  (p<0,001),  kematian  karena  kardiovaskular  (p<0,001),  kematian  karena  semua penyebab (<0,001). kematian HF (p<0,001), dan rawat inap kardiovaskular non-HF (p=0,001). Perubahan nilai GDF-15 pada bulan ke 1 dan 8 tidak berbeda signifikan pada  kedua  terapi  (p≥0,1).  Penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat dibandingkan  enalapril  namun  tidak  berbeda  bermakna  pada  outcome  primer (p=0,56), kematian kardiovaskular (p=0,18), rawat inap HF (p=0,28), dan kematian HF (p=0,08).
9. Efektivitas Sacubitril/Valsartan vs Enalapril Berdasarkan Perbedaan Usia (Jhund et al., 2015)
Penelitian ini dikategorikan menjadi 4 kelompok pasien, yaitu usia <55 tahun (1624 pasien), 55-64 tahun (2655 pasien), 65-74 tahun (2557 pasien), dan ≥75 tahun (1563 pasien). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penggunaan sacubitril/valsartan lebih bermanfaat  namun  tidak  signifikan  terhadap  seluruh  kategori  usia  pada  outcome primer (p=0,94), kematian karena kardiovaskular (p=0,92), rawat inap HF (p=0,81), dan kematian karena semua penyebab (p=0,99). Pada bulan kedelapan, penggunaan sacubitril/valsartan  memiliki  skor  KCCQ  yang  lebih  baik  dibandingkan  kelompok enalapril pada seluruh kategori usia (p=0,90).
10. Efektivitas Sacubitril/Valsartan vs Enalapril Berdasarkan Nilai  EF (Solomon et al., 2016)
Nilai  Ejection  Fraction  (EF)  merupakan  salah  satu  parameter  untuk  menilai kemampuan  fungsi  jantung  (Sari  et  al.,  2013).  Penelitian  ini  dilakukan  pada  5 kelompok  pasien  yang  dikategorikan  berdasarkan  nilai  EF,  yaitu  <17,5%  (339 pasien),  17,5%  -  <22,5%  (930  pasien),  22,5%  -  27,5%  (1500  pasien),  27,5%  - <32,5%  (2486  pasien),  dan  ≥32,5%  (3143  pasien).  Lama  pengamatan  dilakukan rata-rata selama 27 bulan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penurunan nilai EF sebesar  5  poin  linier  dengan  peningkatan  resiko  outcome  primer  sebesar  9%  (HR 1,09;  p<0,001),  kematian  kardiovaskular  sebesar  9%  (HR  1,09),  rawat  inap  HF sebesar 9% (HR 1,09), dan kematian karena semua penyebab sebesar 7% (HR 1,07). Penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  namun  tidak  signifikan  pada
semua kategori nilai EF terhadap outcome primer (p=0,87), kematian kardiovaskular (p=0,55), rawat inap HF (p=0,78), dan kematian karena semua penyebab (p=0,93).
11. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  Berdasarkan Background  Terapi (Okumura et al., 2016b)
Penelitian ini dibagi menjadi beberapa kategori berdasarkan penggunaan atau tanpa penggunaan  background  terapi  yang  dilakukan  untuk  menilai  manfaat  penggunaan sacubitril/valsartan  dan  enalapril  dengan  atau  tanpa  adanya  terapi  lainnya. Background terapi dibagi menjadi 6 kelompok penggunaan terapi, yaitu penggunaan diuretik  (80%  pasien),  betablocker  (93%  pasien),  Mineralocorticoid  Receptor Antagonists (4671 pasien), digoksin (2539 pasien), alat defibrilasi (124 pasien), dan pasien  dengan  revaskulerisasi  sebelumnya  (2640  pasien).  Hasil  penelitian menunjukkan,  penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  pada  setiap kelompok  namun  tidak  berbeda  signifikan  pada  outcome  primer  (p>0,1)  dan kematian karena kardiovaskular (p>0,3).
12. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  Berdasarkan  Penyebab  Kematian (Desai et al., 2015)
Penelitian  dilakukan  untuk  menilai  outcome  penggunaan  sacubitril/valsartan berdasarkan  penyebab  kematian.  Kategori  penyebab  kematian  dibagi  menjadi  2 kelompok utama, yaitu kematian karena kardiovaskular (1546 orang) dan kematian karena  non  kardiovaskular  (295  orang).  Periode  follow  up  dilakukan  selama  27 bulan.  Hasil  penelitian  menunjukkan,  kematian  tertinggi  disebabkan  oleh kardiovaskular  (80,9%).  Mayoritas  penyebab  kematian  karena  kardiovaskular dikarenakan oleh kematian mendadak (44,8%) dan kematian karena perburukan HF (26,5%).  Penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  dalam  menurunkan resiko  kematian  karena  semua  penyebab  (HR  0,84)  dan  kematian  karena kardiovaskular (HR 0,80; p<0,001). Pada masing-masing kategori  kematian karena kardiovaskular,  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  secara  signifikan  dalam menurunkan  resiko  kematian  pada  kematian  mendadak  (HR  0,80;  p=0,008), kematian karena perburukan HF (HR 0,79; p=0,034), dan alasan kardiovaskuler lain (HR  0.81;  P=0.045).  Pada  kematian  karena  non  kardiovaskular,  penggunaan sacubitril/valsartan dibandingkan dengan enalapril memiliki nilai HR 1.09 (p=0.53).
13. Efektivitas Sacubitril/Valsartan vs Enalapril Berdasarkan Etiologi Pasien (Balmforth et al., 2019)
Penelitian  ini  mengkategorikan  pasien  berdasarkan  etiologi  pasien  gagal  jantung, yang  dibagi  menjadi  2  kelompok  yaitu  iskemik  (5036  pasien)  dan  non  iskemik (3363 pasien). Etiologi non iskemik dibagi menjadi kardiomiopati dilatasi idiopatik (1595  pasien),  hipertensi  (968  pasien),  dan  karena  penyebab  lainnya  (800  pasien). Etiologi  merupakan  salah  satu  aspek  yang  dapat  digunakan  untuk  menentukan pilihan  terapi.  Hasil  penelitian  menunjukkan,  pasien  iskemik  lebih  berpotensi meningkatkan  resiko  kejadian  outcome  primer,  kematian  kardiovaskular,  kematian karena semua penyebab, dan rawat inap HF namun tidak berbeda signifikan dengan etiologi  lainnya.  Penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  pada  setiap kelompok  namun  tidak  berbeda  signifikan  pada  outcome  primer  (p=0,11)  dan kematian karena kardiovaskular (p=0,55).
Acta Pharm Indo (2021) 9(2): hal 139-154
14. Efektivitas  Sacubitril/Valsartan  vs  Enalapril  pada  Pasien  dengan  Skor  KCCQ (Chandra et al., 2018)
KCCQ  digunakan  untuk  mengukur  aktivitas  fisik  dan  sosial  pasien  gagal  jantung. Pada  penelitian  ini,  pasien  yang  menyelesaikan  kuesioner  KCCQ  berjumlah  7618 pasien. Hasil penelitian menunjukkan, pada bulan ke-8 penggunaan sacubitril/valsartan  lebih  baik  secara  signifikan  pada semua  kategori  aktivitas  fisik dan  sosial  kecuali  pada aktivitas  berpakaian  sendiri  (p=0,59),  mandi  (p=0,15),  dan menaiki  tangga tanpa berhenti (p=0,10).  Sedangkan pada bulan ke-36, penggunaan sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  secara  bermakna  pada  seluruh  kategori aktivitas  fisik  dan  sosial  kecuali  pada  berpakaian  sendiri  (p=0,14).  Selain dipengaruhi oleh penggunaan terapi, skor KCCQ juga dipengaruhi oleh peningkatan nilai  BMI,  usia,  kelas  NYHA,  NT-proBNP,  jenis  kelamin  perempuan,  dan  adanya riwayat penyakit sebelumnya.
15. Efektivitas Sacubitril/Valsartan vs Enalapril pada Pasien dengan Kejadian Readmisi (Mogensen et al., 2018)
Kejadian  rawat  inap  kembali  (readmisi)  merupakan  salah  satu  outcome  yang digunakan untuk membandingkan efektivitas terapi pada pasien gagal jantung. Hasil penelitian  menunjukkan,  penggunaan  sacubitril/valsartan  menurunkan  resiko kejadian  rawat  inap  HF,  baik  rawat  inap  pertama  maupun  readmisi.  Pasien  yang mengalami  readmisi  pada  kelompok  sacubitril/valsartan  sebanyak  170  orang  dan pada kelompok enalapril sebanyak 240 orang (HR 79; p<0.001). Pada penelitian ini, analisis  data  dilakukan  dengan  beberapa  model.  Berdasarkan  metode  insiden kumulatif  dan  metode  Ghosh  dan  Lin,  resiko  kejadian  outcome  primer  dan  rawat inap  HF  lebih  rendah  pada  kelompok  sacubitril/valsartan  dan  berdasarkan  model joint  frailty,  sacubitril/valsartan  menurunkan  resiko  rawat  inap  gagal  jantung berulang (kematian kardiovaskuler diperhitungkan) dengan nilai RR 0,75 (p<0,001). Sacubitril/valsartan  lebih  menurunkan  kejadian  readmisi  sesuai  dengan  model  Lin, Wei, Ying and Yang atau LWYY (RR 0,78; p<0,001), model Wei, Lin and Weissfeld atau  WLW  (HR  0,79;  p<0,001),  dan  model  model  binomial  negatif  (RR  0,77; p<0,001).
Berdasarkan  penelitian  PARADIGM-HF  dan  analisis  lanjutannya,  perbandingan efektivitas  terapi  ARNI  dibagi  berdasarkan  penurunan  resiko  kematian  dan  readmisi, serta peningkatan kualitas hidup.
1. Efektivitas sacubitril/valsartan dalam menurunkan resiko kematian Penyebab  kematian  pada  pasien  gagal  jantung  dibagi  menjadi  kematian  karena kardiovaskular dan kematian karena semua penyebab. Pada penelitian PARADIGM- HF,  ditambahkan  outcome  primer,  yang  merupakan  gabungan  antara  kematian karena  kardiovaskular  dan  rawat  inap  HF.  Kematian  merupakan  titik  akhir  secara klinis  yang  bersifat  objektif,  relatif  mudah  dinilai,  dan  dapat  diperoleh  secara retrospektif    (Allen  and  Spertus,  2013).  Manfaat  bermakna  penggunaan sacubitril/valsartan  dilihat  dari  kematian  karena  kardiovaskular  didapatkan  pada penelitian McMurray  et  al (2014), resiko perkembangan  klinis  pasien  (Packer et  al, 2015),  dan  penyebab  kematian  (Desai  et  al,  2015).  Penggunaan  sacubitril/valsartan bermanfaat  untuk  menurunkan  resiko  kematian  karena  semua  penyebab  secara
signifikan  pada  penelitian  McMurray  et  al  (2014)  dan  resiko  perkembangan  klinis pasien (Packer et al, 2015). Manfaat penggunaan sacubitril/valsartan dalam outcome primer  signifikan  pada  penelitian  McMurray  et  al  (2014),  pasien  dengan  skor MAGGIC  dan  EMPHASIS-HF  (Simpson  et  al,  2015),  resiko  perkembangan  klinis pasien (Packer et al, 2015), dan background terapi (Okumura et al., 2016).
2. Efektivitas sacubitril/valsartan dalam menurunkan angka re-admisi Manfaat penggunaan terapi pada pasien gagal jantung salah satunya dapat dilihat dari kejadian  readmisi  (Krive  et  al.,  2014).  Adanya  readmisi  dikaitkan  dengan  adanya perburukan gejala atau penurunan status klinis (Volz et al., 2011). Penurunan angka readmisi  dapat  mengurangi  biaya  sistem  perawatan  kesehatan  (Van  Spall  et  al., 2017). Pada penelitian Packer et al (2015), disebutkan bahwa pasien dengan minimal 2 kali rawat inap pada kelompok enalapril sebanyak 240 pasien dan pada kelompok sacubitril/valsartan  sebanyak  170  pasien  (p<0,001).  Penggunaan  sacubitril/valsartan dapat  menurunkan  kejadian  rawat  inap  pertama  dan  berulang  pada  pasien  gagal jantung (Mogensen et al., 2018).
3. Efektivitas sacubitril/valsartan dalam meningkatkan kualitas hidup Penelitian  McMurray  et  al  (2014)  dan  Packer  et  al  (2015)  menunjukkan  bahwa penggunaan enalapril memiliki nilai KCCQ yang lebih rendah dibandingkan dengan sacubitril/valsartan.  Perbedaan  kedua  kelompok  signifikan  dengan  nilai  p<0,05. Berdasarkan  penelitian  oleh  (Chandra  et  al.,  2018),  penggunaan  sacubitril/valsartan memiliki  skor  yang  lebih  baik  pada  sebagian  besar  aktivitas  fisik  dan  sosial dibandingkan  kelompok  enalapril.  Semakin  tinggi  skor  pada  KCCQ,  menandakan semakin baik penilaian kualitas hidup pasien (Allen and Spertus, 2013).

## KETERBATASAN
Pada penelitian ini, pencarian artikel hanya menggunakan 2 database saja. Artikel yang digunakan  terbatas  pada  artikel  yang  bebas  akses  atau  tidak  berbayar.  Artikel  yang didapatkan berbatas pada PARADIGM-HF saja.

## SIMPULAN
Penggunaan  sacubitril/valsartan  lebih  bermanfaat  dibandingkan  enalapril  pada  pasien gagal  jantung  dalam  menurunkan  resiko  kematian  karena  kardiovaskular  berdasarkan hasil  penelitian  utama,  resiko  perkembangan  klinis  pasien,  dan  penyebab  kematian pasien;  dan  menurunkan  resiko  kematian  karena  semua  penyebab  berdasarkan  hasil penelitian  utama  dan  resiko  perkembangan  klinis  pasien;  serta  dapat  menurunkan angka kejadian rawat inap kembali dan meningkatkan sebagian besar aktivitas fisik dan sosial pasien.

## REFERENSI
Alldredge, B.K., 2013, Applied therapeutics: The clinical use of drugs, 10th ed.  Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
Allen,  L.A.,  Spertus,  J.A.,  2013,  End  points  for comparative  effectiveness research  in  heart  failure,  Heart Failure Clinics, 9: 15–28. https://doi.org/10.1016/j.hfc.2012.09.002
Ambrosy,  A.P.,  Vaduganathan,  M.,  Mentz,  R.J.,  Greene,  S.J.,  Subačius,  H.,  Konstam,  M.A.,  Maggioni, A.P.,  Swedberg,  K.,  Gheorghiade,  M.,  2013,  Clinical  profile  and  prognostic  value  of  low  systolic
blood pressure in  patients hospitalized for heart failure  with  reduced  ejection fraction:  Insights from the  efficacy  of  vasopressin  antagonism  in  heart  failure:  Outcome  study  with  tolvaptan  (EVEREST) trial, American Heart Journal, 165: 216–225. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2012.11.004 Balmforth,  C.,  Simpson,  J.,  Shen,  L.,  Jhund,  P.S.,  Lefkowitz,  M.,  Rizkala,  A.R.,  Rouleau,  J.L.,  Shi,  V.,
Solomon, S.D., Swedberg, K., Zile, M.R., Packer, M., McMurray, J.J.V., 2019, Outcomes and effect of treatment
according to etiology in HFrEF, JACC: Heart Failure 7:457–465. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2019.02.015
Böhm, M., Young, R., Jhund, P.S., Solomon, S.D., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi,  V.C.,  Swedberg,  K.,  Zile,  M.R.,  Packer,  M.,  McMurray,  J.J.V.,  2017,  Systolic  blood  pressure, cardiovascular  outcomes  and  efficacy  and  safety  of  sacubitril/valsartan  (LCZ696)  in  patients  with chronic  heart  failure  and  reduced  ejection  fraction:  Results  from  PARADIGM-HF,  European  Heart Journal 38:1132–1143. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw570
Bouabdallaoui,  N.,  Claggett,  B.,  Zile,  M.R.,  McMurray,  J.J.V.,  O’Meara,  E.,  Packer,  M.,  Prescott,  M.F., Swedberg, K., Solomon, S.D., Rouleau, J.L., for the PARADIGM‐HF Investigators and Committees, 2018,  Growth  differentiation  factor‐15  is  not  modified  by  sacubitril/valsartan  and  is  an  independent marker of risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction: the PARADIGM‐HF trial, Eur J Heart Fail 20:1701–1709. https://doi.org/10.1002/ejhf.1301
Bratsos, S., 2019, Efficacy of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor-neprilysin inhibitors  in  the  treatment  of  chronic  heart  failure:  a  review  of  landmark  trials,  Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.3913
Buggey, J., Mentz, R.J., DeVore, A.D., Velazquez, E.J., 2015, Angiotensin receptor neprilysin inhibition in heart  failure:  mechanistic  action  and  clinical  impact,  Journal  of  Cardiac  Failure,  21:741–750. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2015.07.008
Chandra, A., Lewis, E.F., Claggett, B.L., Desai, A.S., Packer, M., Zile, M.R., Swedberg, K., Rouleau, J.L.,
Shi,  V.C.,  Lefkowitz,  M.P.,  Katova,  T.,  McMurray,  J.J.V.,  Solomon,  S.D.,  2018,  Effects  of sacubitril/valsartan  on  physical  and  social  activity  limitations  in  patients  with  heart  failure:  a secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol 3:498–505. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.0398
Collier,  T.J.,  Pocock,  S.J.,  McMurray,  J.J.V.,  Zannad,  F.,  Krum,  H.,  van  Veldhuisen,  D.J.,  Swedberg,  K., Shi, H., Vincent, J., Pitt, B., 2013, The impact of eplerenone at different levels of risk in patients with systolic heart failure and mild symptoms: Insight from a novel risk score for prognosis derived from the EMPHASIS-HF trial, European Heart Journal 34:2823–2829. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht247 Desai, A.S., McMurray, J.J.V., Packer, M., Swedberg, K., Rouleau, J.L., Chen, F., Gong, J., Rizkala, A.R., Brahimi,  A.,  Claggett,  B.,  Finn,  P.V.,  Hartley,  L.H.,  Liu,  J.,  Lefkowitz,  M.,  Shi,  V.,  Zile,  M.R.,
Solomon,  S.D.,  2015,  Effect  of  the  angiotensin-receptor-neprilysin  inhibitor  lcz696  compared  with enalapril  on  mode  of  death  in  heart  failure  patients,  Eur.  Heart  J.,  36:1990–1997. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv186
Dézsi,  C.A.,  2014,  Differences  in  the  clinical  effects  of  angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  and angiotensin  receptor  blockers:  a  critical  review  of  the  evidence,  Am.  J.  Cardiovasc  Drugs  14,  167–
173. https://doi.org/10.1007/s40256-013-0058-8
Ellahham, S., 2018. Sacubitril/Valsartan in Management of Heart Failure: A Review of Safety, Efficacy and
Cost-Effectiveness. Cardiovasc Pharm Open Access 07. https://doi.org/10.4172/2329-6607.1000250
Fröhlich,  H.,  Henning,  F.,  Täger,  T.,  Schellberg,  D.,  Grundtvig,  M.,  Goode,  K.,  Corletto,  A.,  Kazmi,  S.,
Hole,  T.,  Katus,  H.  A.,  Atar,  D.,  Cleland,  J.  G.  F.,  Agewall,  S.,  Frankenstein,  L.,  &  Clark,  A.  L.
(2018).  Comparative  effectiveness  of  enalapril,  lisinopril,  and  ramipril  in  the  treatment  of  patients with  chronic  heart  failure:  A  propensity  score-matched  cohort  study.  European  Heart  Journal  -
Cardiovascular Pharmacotherapy, 4(2): 82–92. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvx013 George, M., Jena, A., Srivatsan, V., Muthukumar, R., Dhandapani, V., 2016, GDF 15 - A Novel biomarker in the offing for heart failure, CCR 12:37–46. https://doi.org/10.2174/1573403X12666160111125304
Jhund, P.S., Fu, M., Bayram, E., Chen, C.-H., Negrusz-Kawecka, M., Rosenthal, A., Desai, A.S., Lefkowitz,
M.P., Rizkala, A.R.,  Rouleau, J.L., Shi, V.C., Solomon, S.D., Swedberg, K., Zile, M.R., McMurray,
J.J.V., Packer, M., 2015, Efficacy and Safety of lcz696 (sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGM-HF, Eur Heart J 36:2576–2584. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv330 Kemenkes RI, 2018. Riset Kesehatan Dasar; RISKESDAS. Balitbang, Jakarta. Kemenkes RI, 2013. Riset Kesehatan Dasar; RISKESDAS. Balitbang, Jakarta. Konstam,  M.A.,  Neaton,  J.D.,  Dickstein,  K.,  Drexler,  H.,  Komajda,  M.,  Martinez,  F.A.,  Riegger,  G.A.,
Malbecq,  W.,  Smith,  R.D.,  Guptha,  S.,  Poole-Wilson,  P.A.,  2009.  Effects  of  high-dose  versus  low- dose  losartan  on  clinical  outcomes  in  patients  with  heart  failure  (HEAAL  Study):  A  randomised, double-blind trial, The Lancet, 374:1840–1848. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61913-9
Kristensen, S.L., Preiss, D., Jhund, P.S., Squire, I., Cardoso, J.S., Merkely, B., Martinez, F., Starling, R.C., Desai, A.S., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi, V.C., Solomon, S.D., Swedberg, K., Zile,  M.R.,  McMurray,  J.J.V.,  Packer,  M.,  2016.  Risk  related  to  pre–diabetes  mellitus  and  diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: Insights from prospective comparison of arni with acei to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial. Circ Heart Fail 9. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002560
Krive,  J.,  Shoolin,  J.S.,  Zink,  S.D.,  2014.  Effectiveness  of  evidence-based  congestive  heart  failure  (CHF)
CPOE Order Sets Measured by Health Outcomes 10.
Li,  B.,  Zhao,  Y.,  Yin,  B.,  Helian,  M.,  Wang,  X.,  Chen,  F.,  Zhang,  H.,  Sun,  H.,  Meng,  B.,  An,  F.,  2017,
Safety of
The neprilysin/renin-angiotensin system inhibitor LCZ696, Oncotarget, 8.
https://doi.org/10.18632/oncotarget.18312
McMurray, John J. V., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi,
V.C.,  Solomon,  S.D.,  Swedberg,  K.,  Zile,  M.R.,  on  behalf  of  the  PARADIGM‐HF  Committees Investigators,  2014,  Baseline  Characteristics  and  treatment  of  patients  in  prospective  comparison  of ARNI  with  ACEI  to  determine  impact  on  global  mortality  and  morbidity  in  heart  failure  trial ( PARADIGM‐HF ), Eur. J. Heart Fail 16:817–825. https://doi.org/10.1002/ejhf.115
McMurray, J.J.V., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J., Shi, V.C.,
Solomon,  S.D.,  Swedberg,  K.,  Zile,  M.R.,  on  behalf  of  the  PARADIGM-HF  Committees  and Investigators,  2013,  Dual  angiotensin  receptor  and  neprilysin  inhibition  as  an  alternative  to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: Rationale for and design of the prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact, European Journal of Heart Failure, 15:1062–1073. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hft052
McMurray, John J.V., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi,
V.C.,  Solomon,  S.D.,  Swedberg,  K.,  Zile,  M.R.,  2014,  Angiotensin–neprilysin  inhibition  versus enalapril in heart failure, N Engl. J. Med. 371:993–1004. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409077
Menendez,  J.T.,  2016,  The  mechanism  of  action  of  LCZ696,  Cardiac  Failure  Review,  2:40.
https://doi.org/10.15420/cfr.2016:1:1 Mogensen,  U.M.,  Gong,  J.,  Jhund,  P.S.,  Shen,  L.,  Køber,  L.,  Desai,  A.S.,  Lefkowitz,  M.P.,  Packer,  M., Rouleau,  J.L.,  Solomon,  S.D.,  Claggett,  B.L.,  Swedberg,  K.,  Zile,  M.R.,  Mueller-Velten,  G., McMurray,  J.J.V.,  2018.  Effect  of  Sacubitril/valsartan  on  recurrent  events  in  the  prospective comparison  of  ARNI  with  ACEI  to  determine  impact  on  global  mortality  and  morbidity  in  heart failure  trial  (PARADIGM-HF):  Effect  of  sacubitril/valsartan  on  recurrent  events,  Eur.  J.  Heart  Fail 20:760–768. https://doi.org/10.1002/ejhf.1139
Okumura, N., Jhund, P.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi, V.C., Swedberg, K., Zile, M.R., Solomon, S.D., Packer, M., McMurray, J.J.V., 2016a, Importance of Clinical worsening of heart failure treated in the outpatient setting: Evidence from the prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Circulation, 133:2254–2262. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020729
Okumura, N., Jhund, P.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi, V.C., Swedberg, K., Zile, M.R., Solomon, S.D., Packer, M., McMurray, J.J.V., 2016b, Effects of sacubitril/valsartan in the PARADIGM-HF  trial  (prospective  comparison  of  ARNI  with  ACEI  to  determine  impact  on  global mortality  and  morbidity  in  heart  failure)  according  to  background  therapy.  Circ.  Heart  Fail,  9. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003212 Packer,  M.,  McMurray,  J.J.V.,  Desai,  A.S.,  Gong,  J.,  Lefkowitz,  M.P.,  Rizkala,  A.R.,  Rouleau,  J.L.,  Shi, V.C., Solomon, S.D., Swedberg, K., Zile, M., Andersen, K., Arango, J.L., Arnold, J.M., Bělohlávek, J.,  Böhm,  M.,  Boytsov,  S.,  Burgess,  L.J.,  Cabrera,  W.,  Calvo,  C.,  Chen,  C.-H.,  Dukat,  A.,  Duarte, Y.C.,  Erglis,  A.,  Fu,  M.,  Gomez,  E.,  Gonzàlez-Medina,  A.,  Hagège,  A.A.,  Huang,  J.,  Katova,  T., Kiatchoosakun,  S.,  Kim,  K.-S.,  Kozan,  Ö.,  Llamas,  E.B.,  Martinez,  F.,  Merkely,  B.,  Mendoza,  I., Mosterd,  A.,  Negrusz-Kawecka,  M.,  Peuhkurinen,  K.,  Ramires,  F.J.A.,  Refsgaard,  J.,  Rosenthal, A., Senni, M., Sibulo, A.S., Silva-Cardoso, J., Squire, I.B., Starling, R.C.,  Teerlink, J.R., Vanhaecke, J.,
Vinereanu,  D.,  Wong,  R.C.-C.,  2015.  Angiotensin  receptor  neprilysin  inhibition  compared  with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure, Circulation, 131: 54–61. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748
Ruilope,  L.M.,  Dukat,  A.,  Böhm,  M.,  Lacourcière,  Y.,  Gong,  J.,  Lefkowitz,  M.P.,  2010.  Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised,  double-blind, placebo-controlled,  active  comparator  study,  The Lancet,  375:1255–1266. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61966-8
Sari, P.R., Rampengan, S.H., Panda, A.L., 2013. Hubungan kelas NYHA dengan fraksi ejeksi pada pasien gagal jantung kronik di BLU/RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou Manado. eCl 1.
https://doi.org/10.35790/ecl.1.2.2013.3266
Sartipy, U., Dahlström, U., Edner, M., Lund, L.H., 2014. Predicting survival in heart failure: Validation of the  MAGGIC  heart  failure  risk  score  in  51  043  patients  from  the  swedish  heart  failure  registry: validation of the MAGGIC heart failure risk score in 51 043 patients. Eur. J. Heart Fail, 16, 173–179. https://doi.org/10.1111/ejhf.32
Savarese,  G.,  Division  of  Cardiology,  Department  of  Medicine,  Karolinska  Insitutet,  Stockholm,  Sweden, Department of Cardiology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden, Lund, L.H., Division of  Cardiology,  Department  of  Medicine,  Karolinska  Insitutet,  Stockholm,  Sweden,  Department  of Cardiology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden, 2017. Global Public Health Burden of Heart Failure. Cardiac Failure Review 03, 7. https://doi.org/10.15420/cfr.2016:25:2 Savarese,  G.,  Edner,  M.,  Dahlström,  U.,  Perrone-Filardi,  P.,  Hage,  C.,  Cosentino,  F.,  Lund,  L.H.,  2015,
Comparative  associations  between  angiotensin  converting  enzyme  inhibitors,  angiotensin  receptor blockers  and  their  combination,  and  outcomes  in  patients  with  heart  failure  and  reduced  ejection
Acta Pharm Indo (2021) 9(2): hal 139-154
fraction. International Journal of Cardiology, 199:415–423. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.07.051 Simpson, J., Jhund, P.S., Silva Cardoso, J., Martinez, F., Mosterd, A., Ramires, F., Rizkala, A.R., Senni, M., Squire, I., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Shi, V.C., Desai, A.S., Rouleau, J.L., Swedberg, K., Zile, M.R.,
McMurray, J.J.V., Packer, M., Solomon, S.D., 2015, Comparing LCZ696 with enalapril according to baseline risk using the MAGGIC and EMPHASIS-HF risk scores, Journal of the American College of Cardiology, 66:2059–2071. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.08.878
Solomon,  S.D.,  Claggett,  B.,  Desai,  A.S.,  Packer,  M.,  Zile,  M.,  Swedberg,  K.,  Rouleau,  J.L.,  Shi,  V.C., Starling, R.C., Kozan, Ö., Dukat, A., Lefkowitz, M.P., McMurray, J.J.V., 2016a, Influence of ejection fraction  on  outcomes  and  efficacy  of  sacubitril/valsartan  (LCZ696)  in  heart  failure  with  reduced ejection  fraction:  the  prospective  comparison  of  ARNI  with  ACEI  to  determine  impact  on  global mortality  and  morbidity  in  heart  failure  (PARADIGM-HF)  Trial,  Circ  Heart  Fail,  9. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744 Solomon,  S.D.,  Claggett,  B.,  Packer,  M.,  Desai,  A.,  Zile,  M.R.,  Swedberg,  K.,  Rouleau,  J.,  Shi,  V., Lefkowitz,  M.,  McMurray,  J.J.V.,  2016b,  Efficacy  of  Sacubitril/valsartan  relative  to  a  prior decompensation. JACC: Heart Failure 4:816–822. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2016.05.002 Solomon, S.D., McMurray, J.J.V., Anand, I.S., Ge, J., Lam, C.S.P., Maggioni,  A.P., Martinez, F., Packer, M., Pfeffer, M.A., Pieske, B., Redfield, M.M., Rouleau, J.L., van Veldhuisen, D.J., Zannad, F., Zile, M.R., Desai, A.S., Claggett, B., Jhund, P.S., Boytsov, S.A., Comin-Colet, J., Cleland, J., Düngen, H.- D., Goncalvesova, E., Katova, T., Kerr Saraiva, J.F., Lelonek, M., Merkely, B., Senni, M., Shah, S.J., Zhou, J., Rizkala, A.R., Gong, J., Shi, V.C., Lefkowitz, M.P., 2019, Angiotensin–neprilysin inhibition in  heart  failure  with  preserved  ejection  fraction,  N  Engl.  J.  Med.  381:1609–1620. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908655
Tai,  C.,  Gan,  T.,  Zou,  L.,  Sun,  Y.,  Zhang,  Y.,  Chen,  W.,  Li,  J.,  Zhang,  J.,  Xu,  Y.,  Lu,  H.,  Xu,  D.,  2017, Effect  of  angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  and  angiotensin  ii  receptor  blockers  on cardiovascular  events  in  patients  with  heart  failure:  A  meta-analysis  of randomized  controlled  trials, BMC Cardiovasc Disord 17:257. https://doi.org/10.1186/s12872-017-0686-z
Tang, A.S.L., Wells, G.A., Talajic, M., Arnold, M.O., Sheldon, R., Connolly, S., Hohnloser, S.H., Nichol, G.,  Birnie,  D.H.,  Sapp,  J.L.,  Yee,  R.,  Healey,  J.S.,  Rouleau,  J.L.,  2010,  Cardiac-resynchronization therapy for
mild-to-moderate heart failure. N Engl. J. Med. 363:2385–2395. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009540
The SOLVD Investigators, Yusuf, Salim, Pitt, Bertram, Davis, Clarence, Hood, William, Cohn, Jay, 1991,
Effect  of  Enalapril  on  survival  in  patients  with  reduced  left  ventricular  ejection  fractions  and congestive heart failure. N Engl. J. Med., 325:293–302.
https://doi.org/10.1056/NEJM199108013250501
Van Spall, H.G.C., Rahman, T., Mytton, O., Ramasundarahettige, C., Ibrahim, Q., Kabali, C., Coppens, M., Brian  Haynes,  R.,  Connolly,  S.,  2017,  Comparative  effectiveness  of  transitional  care  services  in patients  discharged  from  the  hospital  with  heart  failure:  A  Systematic  review  and  network  meta- analysis:  comparative  effectiveness  of  transitional  care  services  in  patients  hospitalized  with  heart failure, Eur. J. Heart Fail 19:1427–1443. https://doi.org/10.1002/ejhf.765
Vardeny,  O.,  Claggett,  B.,  Packer,  M.,  Zile,  M.R.,  Rouleau,  J.,  Swedberg,  K.,  Teerlink,  J.R.,  Desai,  A.S.,
Lefkowitz,  M.,  Shi,  V.,  McMurray,  J.J.V.,  Solomon,  S.D.,  2016,  Efficacy  of  sacubitril/valsartan  vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: The PARADIGM‐ HF Trial, Eur. J. Heart Fail, 18:1228–1234. https://doi.org/10.1002/ejhf.580 Volz, A., Schmid, J.-P., Zwahlen, M.,  Kohls, S., Saner, H., Barth, J., 2011, predictors of readmission and health  related  quality  of  life  in  patients  with  chronic  heart  failure:  a  comparison  of  different psychosocial aspects, J. Behav. Med., 34:13–22. https://doi.org/10.1007/s10865-010-9282-8 Yancy, C.W., Jessup, M., Bozkurt, B., Butler, J., Casey, D.E., Drazner, M.H., Fonarow, G.C., Geraci, S.A., Horwich, T., Januzzi, J.L., Johnson, M.R., Kasper, E.K., Levy, W.C., Masoudi, F.A., McBride, P.E., McMurray,  J.J.V.,  Mitchell,  J.E.,  Peterson,  P.N.,  Riegel,  B.,  Sam,  F.,  Stevenson,  L.W.,  Tang,
W.H.W.,  Tsai,  E.J.,  Wilkoff,  B.L.,  2013,  2013  ACCF/AHA  guideline  for  the  management  of  heart failure, Journal of the American College of Cardiology 62, e147–e239. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.05.019 Yancy,  C.W.,  WRITING  COMMITTEE  MEMBERS,  Jessup,  M.,  Bozkurt,  B.,  Butler,  J.,  Casey,  D.E., Colvin,  M.M.,  Drazner,  M.H.,  Filippatos,  G.,  Fonarow,  G.C.,  Givertz,  M.M.,  Hollenberg,  S.M.,
Lindenfeld,  J.,  Masoudi,  F.A.,  McBride,  P.E.,  Peterson,  P.N.,  Stevenson,  L.W.,  Westlake,  C.,  2016, 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: An update of  the  2013  ACCF/AHA  guideline  for  the  management  of  heart  failure:  A  report  of  the  american college  of  cardiology/american  heart  association  task  force  on  clinical  practice  guidelines  and  the heart failure society of America, Circulation 134. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000435

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada  apt.  Masita  Wulandari  S.,  M.  Sc.  Serta  Dr. apt.  Sarmoko,  M.Sc.  yang  telah  memberikan  masukan  dalam  proses  penyempurnaan penelitian ini.

## KONTRIBUSI PENULIS
JSM  berperan  dalam  membuat  konsep,  mengumpulkan  data,  dan  membahas  hasil penelitian.  LM  dan  NEE  berkontribusi  dalam  merancang  konsep  penelitian,  review artikel, dan penulisan naskah publikasi.
Akses  Terbuka  Artikel  ini  dilisensikan  di  bawah  Creative  Commons Lisensi  Internasional  Attribution  4.0,  yang  memungkinkan  penggunaan,  berbagi, adaptasi,  distribusi,  dan  reproduksi  dalam  media  atau  format  apa  pun,  selama  Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke  lisensi  Creative  Commons,  dan  menerangkan  jika  perubahan  telah  dilakukan. Gambar  atau  materi  pihak  ketiga  lainnya  dalam  artikel  ini  termasuk  dalam  lisensi Creative  Commons  artikel,  kecuali  dinyatakan  sebaliknya  dalam  batas  kredit  untuk materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.id .
© The Author(s) 2021