## Pemodelan Kekambuhan Pasien Kanker Serviks di RSUD dr. Soetomo Surabaya Menggunakan Regresi Cox Extended
Tannassia Winda Adharina, dan Santi Wulan Purnami Departemen Statistika, Fakultas MIPA, Institut Teknologi Sepuluh Nopember (ITS) e-mail : winda9595@gmail.com, santiwulan08@gmail.com
Abstrak — Kanker  leher  rahim  atau  lebih  sering  disebut  kanker serviks  merupakan  kanker  yang  tumbuh  di  dalam  leher rahim/serviks  yang  terdapat  didalam  organ  bagian  reproduksi pada  tubuh  wanita.  Penyakit  ini  menyebabkan  kematian  dan lebih  dari  85%  terjadi  di  Negara  berkembang  di  seluruh  dunia. Analisis  survival  merupakan  salah  satu  metode  yang  dapat digunakan  untuk  menganalisis  data  berdasarkan  waktu.  Pada penelitian  ini  membahas  mengenai  kekambuhan  pasien  kanker serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  menggunakan pemodelan  regresi  Cox  Extended.  Berdasarkan  hasil  analisis, probabilitas pasien  kanker serviks  di RSUD dr. Soetomo selama dua  tahun  penelitian  yang  tidak  mengalami  kambuh  pertama kali  dibawah  50%.  Pasien  kanker  serviks  cenderung  mengalami penurunan  kondisi  setelah  dua  bulan  pertama.  Variabel  yang tidak  memenuhi  asumsi  proportional  hazard  adalah  status operasi.  Variabel  yang  signifikan  mempengaruhi  kekambuhan pasien  kanker  serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo  adalah  status operasi. Model terbaik berdasarkan kriteria AIC terkecil adalah pemodelan  regresi  cox  extended  menggunakan  fungsi  waktu. Laju  kekambuhan  pasien  kanker  serviks  yang  melakukan tindakan  operasi  memiliki  laju  kekambuhan  yang  berbeda-beda karena bergantung waktu.
Kata  Kunci — Analisis Survival Kanker  Serviks  dan Uji Proportional Hazard.

## I. PENDAHULUAN
ANKER  serviks  merupakan  salah  satu  penyakit  kanker yang  cukup  sering  diderita  oleh  wanita  di  Indonesia. Kasus kanker yang terletak di leher rahim tersebut menempati peringkat teratas didunia  yang  menyebabkan  kematian  wanita dan  lebih  dari  85%  terjadi  di  Negara  berkembang.  Sebanyak 270.000  wanita  meninggal  dunia  setiap  tahunnya  karena menderita  kanker  serviks  [1].  Sebanyak  20  hingga  25  wanita di  Indonesia  meninggal  karena  menderita  kanker  serviks tersebut  [2].  Perlunya  mendeteksi  kanker  pada  stadium  dini merupakan  cara  yang  cukup  efektif  karena  sebesar  85% mampu mengurangi angka kematian dan angka kejadian yang disebabkan oleh kanker serviks [2].
Suatu  negara  dianggap  telah  berhasil  dalam  menangani kasus  kanker  serviks  apabila  negara  tersebut  mampu meningkatkan  probabilitas  ketahanan  hidup  pasien  yang mengalami kanker serviks [3]. Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi  ketahananan  hidup  pasien  kanker  serviks berdasarkan penelitian yang telah dilakukan yaitu usia sebagai faktor  yang  mempengaruhi  ketahanan  hidup  pasien,  stadium kanker  serviks  sebagai  faktor  yang  berhubugan  dengan ketahanan  hidup  pasien  [4],  stadium  dan  kelengkapan pengobatan  [5],  anemia  dan  kelengkapan  pengobatan  juga
sebagai  faktor  yang  berpengaruh  terhadap  ketahanan  hidup pasien [6] dan komplikasi merupakan faktor yang berpengaruh terhadap ketahanan hidup pasien kanker serviks [7].
Analisis Survival merupakan  salah  satu  metode  yang  dapat digunakan  untuk  menganalisis  kekambuhan  pasien  kanker serviks berdasarkan waktu hingga terjadinya event. Pengolahan  data survival biasanya  menggunakan  asumsi cox proportional  hazard dimana  suatu  individu  akan  mengalami kejadian pada suatu waktu tertentu dinyatakan dengan hazard rate [8].  Apabila  asumsi proportional  hazard  tidak  terpenuhi metode  yang  sering  digunakan  adalah  dengan  menggunakan Regresi Cox Stratifikasi atau Regresi Cox Extended. Penelitian sebelumnya  stadium  IV  dan  jenis  pengobatan  berpengaruh signifikan  pada  data  survival  kanker  serviks  di  RSUD  dr. Soetomo  Surabaya  [9].  Berdasarkan  permasalahan  tersebut maka  pada  penelitian  kali  ini  dilakukan  pemodelan kekambuhan  pasien  kanker  serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo Surabaya menggunakan Regresi Cox Extended.

## II. TINJAUAN PUSTAKA

## A. Analisis Survival
Analisis  survival telah  menjadi  metode  yang penting untuk menganalisis  data  mengenai  waktu  antar  kejadian  (time  to event  data)  atau  menganalisis  data  yang  berhubungan  dengan waktu[10].  Kejadian  didalam  analisis  survival  dibagi  menjadi dua  kejadian  dimana  kejadian  tersebut  ditentukan  oleh peneliti.  Kejadian  pertama  yaitu  (failure  event)  merupakan kejadian  seperti  kegagalan,  kematian,  kambuhnya  suatu penyakit, respon dari suatu percobaan, atau peristiwa lain yang dipilih. Selain failure event pada analisis survival juga terdapat kejadian  positif  seperti  kelahiran,  kelulusan  sekolah, kesembuhan  dari  suatu  penyakit.  Analisis survival secara umum memiliki tiga tujuan yaitu a. Mengestimasi  dan  menginterpretasikan survivor  function dan/atau hazard function dari data survival . b. Membandingkan survivor  function dan/atau hazard function .
c. Mengetahui  pengaruh  dari  variabel  prediktor  terhadap waktu survival .
Pada analisis Survival sering ditemukan istilah penyensoran. Penyensoran  terjadi  apabila  data  tidak  dapat  diamati  secara lengkap  karena  individu  selama  penelitian  hilang  atau mengundurkan  diri  atau  sampai  akhir  penelitian  subjek tersebut  belum  mengalami  kejadian  tertentu,  sedangkan  data yang  tidak  tersensor  dapat  diamati  secara  lengkap  sampai penelitian berakhir.
K

## B. Kurva Kaplan-Meier dan Uji Log-Rank
Kurva  Kaplan-Meier  digunakan  untuk  menaksir  fungsi survival [10].  Apabila  probabilitas  dari  Kaplan-Meier  adalah ̂ maka perasamaan umumnya adalah sebagai berikut.
̂( ) = ∏ ̂ > | = ≥ (1) Selain mengetahui kurva Kaplan-Meier untuk membandingkan  kurva  survival  dalam  kelompok  yang berbeda  terdapat  pula  uji  Uji  Log-Rank  yang  merupakan  uji statistik  nonparametrik.  Berikut  merupakan  statistik  uji  Log- Rank
𝑋 ℎ 𝑔 = ∑ − 𝐸 𝐸 = (2)

## C. Pengujian Asumsi Proportional Hazard
Asumsi proportional  hazard merupakan  suatu  kondisi dimana  nilai hazard ratio bersifat  konstan [10]. Terdapat tiga metode untuk memenuhi asumsi cox proportional hazard yaitu sebagai berikut.
1) Grafik
Grafik  yang  digunakan  dalam  pengujian  asumsi  PH  yaitu plot kurva Kaplan-Meier pengamatan ( observed ) dan prediksi ( expected )  dari  model Cox PH  dan  plot −ln⁡ − ln terhadap  waktu survival .  Berikut  ini  adalah  gambar  plot observed versus expected dan plot survival – ln⁡ − ln
.
(a) (b)
Gambar 1. Ilustrasi Grafik untuk Asumsi PH.
Pada  gambar  (a),  asumsi  PH  terpenuhi  apabila  garis  antar kategori  sejajar  sedangkan  untuk  gambar  (b)  asumsi proportional  hazard terpenuhi  apabila  kurva survival pengamatan  ( observed )  dan  prediksi  ( expexted )  saling berhimpit.
2) Uji Goodness of Fit
Berikut  ini  adalah  langkah-langkah  pengujian  asumsi proportional hazard dengan uji goodness of fit (GOF). a. Mendapatkan  residual schoenfeld menggunakan  model Cox  Proportional  Hazard untuk  setiap  variabel  prediktor. Residual schoenfeld ada  pada  setiap  variabel  prediktor pada model dan kejadian yang dialami oleh suatu objek. b. Membuat  variabel rank waktu survival yang  telah diurutkan  berdasarkan  waktu survival mulai  dari  individu yang mengalami event pertama kali.
c. Melakukan  pengujian  korelasi  antara  variabel  residual schoenfeld dan rank waktu survival .
Residual  schoenfeld  dari  variabel  prediktor  ke-k  dari individu  yang  mengalami  event  pada  waktu t j dapat dirumuskan sebagai = − 𝐸 | ( ) dimana 𝐸 | ( ) = ∑ exp⁡ 𝜷 ′ 𝒙 𝒍 𝜖𝑅 ∑ exp⁡ 𝜷 ′ 𝒙 𝒍 𝜖𝑅 (2)
Selanjutnya  adalah  melakukan  pengujian  antara  residual schoenfeld dengan rank waktu survival untuk  setiap  variabel digunakan koefisien korelasi pearson sebagai berikut
𝑅𝑇,𝑃𝑅 = ∑ ( − ̅̅̅̅ )( − ̅̅̅̅ ) = √∑ ( − ̅̅̅̅ ) = √∑ ( − ̅̅̅̅ ) = (3)
dengan hipotesis sebagai berikut 𝐻 ⁡ :⁡𝜌 = 𝐻 ∶ 𝜌 ≠ Statistik uji
ℎ = 𝑅𝑇,𝑃𝑅 √ − √ − 𝑅𝑇,𝑃𝑅 (4)
Tolak H 0 jika | ℎ | > ∝⁄ , − atau p-value kurang dari 

## 3) Pendekatan Variabel Time Dependent
Variabel time dependent pada survival menggunakan fungsi waktu dengan hipotesis sebagai berikut Hipotesis: 𝐻 ∶ ⁡ 𝛿 = 𝛿 = ⋯ = 𝛿 = 𝐻 ∶ ⁡minimal⁡terdapat⁡satu⁡𝛿 ≠ ; ⁡⁡⁡ = , , , … , ⁡ Koefisien  regresi  dari  m  variabel  prediktor  yang  tidak memenuhi  asumsi  proportional  hazard  diwakili  oleh δ m . Sehingga statistik uji yang digunakan menggunakan likelihood ratio sebagai berikut
= − ln 𝑃 ⁡ − − ln 𝑥 . 𝑥⁡ ~𝑋 (5)

## D. Model Cox Extended
Jika  terdapat  variabel  prediktor  yang  bergantung  pada waktu  sehingga  asumsi  proportional  hazard  tidak  dipenuhi maka  dapat  menggunakan  metode  regresi Cox  Extended . Definisi  variabel  yang  nilainya  bisa  berubah  setiap  saat merupakan  variabel  yang  bergantung  terhadap  waktu  [10]. Apabila  terdapat  q  variabel  prediktor  yang  tidak  memenuhi asumsi  proportional  hazard,  maka  sebanyak  q  variabel  yang harus  dilakukan  untuk  membentuk  model cox  extended yaitu sebagai berikut
ℎ( , 𝒙 ) = ℎ
𝑒 [∑ 𝛽 = + ∑ 𝛿 𝑔
= ] (6)

## E. Kanker Serviks
Kanker leher rahim atau lebih sering disebut kanker serviks merupakan kanker yang tumbuh di dalam leher Rahim/serviks yang  terdapat  didalam  organ  bagian  reproduksi  pada  tubuh wanita.  Kanker  serviks  menempati  urutan  ketiga  setelah kanker ovarium dan kanker endometrium [11].
Terdapat  beberapa  faktor  yang  mempengaruhi  ketahanan kekambuhan  pasien  kanker  serviks  [12]  yaitu  usia,  status sosial  ekonomi,  adanya  komplikasi  [13],  operasi  dan kemoterapi [14]. Penelitian sebelumnya [9] memberikan hasil bahwa  stadium  IV  dan  jens  pengobatan  merupakan  faktor
yang  signifikan  mempengaruhi  ketahanan  hidup  penderita kanker  serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  dan probabilitas ketahanan hidup 1 tahun penderita kanker serviks di RSUD dr. Soetomo Surabaya.

## III. METODOLOGI PENELITIAN

## A. Sumber Data
Sumber  data  yang  digunakan  adalah  data  sekunder  berupa data  rekam  medis  pasien  kanker  serviks  di  Rumah  Sakit Umum  Daerah  dr.  Soetomo  Surabaya  selama  dua  tahun  yaitu dimulai  dari  tanggal  1  Januari  2015  hingga  29  November 2016.

## B. Variabel Penelitian
Variabel yang digunakan pada penelitian ini adalah sebagai berikut
Skema survival pada  penelitian  kali  ini  adalah  sebagai berikut 1. Kejadian  yang  diteliti  adalah  kondisi  pada  saat  pasien kanker  serviks  selama  menjalani  rawat  inap  kembali  atau kambuh di RSUD dr. Soetomo Surabaya
2. Skala  pengukuran  yang  digunakan  adalah  dalam  satuan hari
3. Tipe sensor pada penelitian ini adalah sensor kanan dimana kondisi  pasien  dinyatakan  meninggal  atau  pindah pengobatan hingga penelitian berakhir yaitu hingga tanggal 29 November 2016.

## C. Tahapan Analisis Data
Berikut  ini  adalah  tahapan  yang  dilakukan  dalam  analisis data pada penelitian kali ini:
1. Mendapatkan  kurva  survival  pasien  kanker  serviks  dan menguji perbedaan kurva survival dengan uji Log-Rank
2. Menguji  asumsi proportional  hazard pada  variabel prediktor  yang  diduga  mempengaruhi  kekambuhan  pasien kanker serviks dengan tiga pendekatan grafik, goodness of fit dan time dependent.
3. Memodelkan kekambuhan pasien kanker serviks menggunakan  regresi cox  extended dengan  fungsi  waktu dan fungsi Heaviside . 4. Pemilihan model terbaik dengan kriteria nilai AIC terkecil 5. Interpretasi model regresi cox extended.

## IV. ANALISIS DAN PEMBAHASAN

## A. Kurva Kaplan-Meier dan Uji Log-rank
Kurva  survival  Kaplan-Meier  yaitu  suatu  kurva  yang menggambarkan  hubungan  antara  estimasi  fungsi  survival dengan  waktu  survival  pasien  kanker  serviks  yang  kambuh pertama  kali  berdasarkan  enam  faktor  yang  diduga berpengaruh terhadap kekambuhan pasien kanker serviks.
1) Faktor Usia
Gambar 2. Kurva Survival Faktor Usia.
Berdasarkan kurva gambar diatas warna merah menunjukkan  kurva  survival  pasien  kanker  serviks  dalam kelompok  usia  muda  sedangkan  warna  biru  masuk  kedalam kelompok  usia  dewasa.  Kedua  kurva  dalam  kelompok  yang berbeda  tersebut  berhimpit  dari  awal  hingga  penelitian berakhir.  Sehingga  pasien  kanker  serviks  usia  muda  dengan usia  dewasa  relatif  memiliki  probabilitas  kambuh  yang  sama yaitu dibawah 50%.
2) Faktor Kemoterapi

## Gambar 3. Kurva Survival Faktor Kemoterapi.
Warna  hitam  menunjukkan  kurva  survival  pasien  kanker serviks  dalam  kategori  tidak  melakkukan  kemoterapi sedangkan warna merah masuk kedalam kategori pasien yang melakukan  kemoterapi.  Kedua  kurva  dalam  kelompok  yang berbeda  tersebut  berhimpit  dari  awal  hingga  penelitian
0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 0 T 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0
4 0 0 S T RA T A : k u s i a = 0
Ce n s o r e d   k u s i a = 0 k u s i a = 1 Ce n s o r e d   k u s i a = 1 0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 0 T 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0
3 5 0 S T RA T A : k e mo t e r a p i = 0 Ce n s o r e d   k e mo t e r a p i = 0 k e mo t e r a p i = 1
Ce n s o r e d   k e mo t e r a p i = 1
Tabel 1. Variabel Penelitian
No Variabel Nama Variabel Keterangan Skala 1 T Waktu Survival Waktu Pasien kanker Serviks menjalani perawatan hingga dinyatakan kambuh atau meninggal atau berhenti /pindah pengobatan selama penelitian berlangsung Rasio 2 d Status Pasien
0 = Pasien kanker serviks pindah pengobatan atau meninggal( tersensor ) 1 = Pasien datang kembali menjalani rawat inap/kambuh( event ) Nominal 3 X 1 Usia Usia pasien kanker serviks Rasio 4 X 2 Kemoterapi 0 = Tidak 1 = Ya Nominal 5 X 3 Komplikasi 0 = Tidak 1 = Ya Nominal 6 X 4 Penyakit Penyerta 0 = Tidak (Sebagai penyakit utama) 1 = Ya (Sebagai penyakit penyerta) Nominal 7 X 5 Status Anemia 0 = Tidak 1 = Ya Nominal 8 X 6 StatusOperasi 0 = Tidak 1 = Ya Nominal
berakhir.  Sehingga  pasien  kanker  serviks  yang  melakukan kemoterapi  maupun  tidak  melakukan  kemoterapi  relatif memiliki probabilitas kambuh yang sama yaitu dibawah 50%.

## 3) Faktor Komplikasi

## Gambar 4. Kurva Survival Faktor Komplikasi.
Gambar diatas memperlihatkan kurva pasien kanker serviks berwarna  hitam  yang  tidak  mengalami  komplikasi  memiliki probabilitas untuk kambuh selama dua tahun berhimpit dengan kurva  pasien  dengan  kanker  serviks  yang  mengalami komplikasi  yang  berwarna  merah,  dimana  kedua  kelompok tersebut  masih  memiliki probabilitas kambuh  yang cenderung sama yaitu di bawah 50%.
4) Faktor Penyakit Penyerta

## Gambar 5. Kurva Survival Faktor Penyakit Penyerta.
Gambar  diatas  memperlihatkan  bahwa  pasien  yang mengidap  kanker  serviks  sebagai  penyakit  penyerta  yang ditunjukkan dengan plot berwarna merah memiliki probabilitas  untuk  tidak  mengalami  kambuh  pertama  kali selama dua tahun lebih tinggi daripada pasien yang mengidap kanker  serviks  sebagai  penyakit  utama.  Namun  pada  kurva kedua  kelompok  tersebut  masih  memiliki  probabilitas  di bawah  50%.  Selain  itu,  setelah  dua  bulan  pertama  pasien kanker  serviks  sebagai  penyakit  utama  cenderung  mengalami penurunan  kondisi  apabila  dibandingkan  dengan  pasien dengan kanker serviks sebagai penyakit penyerta.
5) Faktor Status Anemia
Gambar 6. Kurva Survival Faktor Status Anemia.
Gambar  tersebut  dapat  dilihat  bahwa  probabilitas  pasien kanker  serviks  yang  mengalami anemia  memiliki probabilitas yang lebih tinggi untuk tidak mengalami kambuh pertama kali dari pada pasien kanker serviks yang tidak mengalami anemia. Kurva  tersebut  tidak  sesuai  didalam  medis  bahwa  pasien kanker serviks  yang  mengalami anemia  memiliki resiko lebih tinggi  untuk  kambuh  daripada  pasien  kanker  serviks  yang tidak  mengalami  anemia.  Probabilitas  kedua  kelompok  masih sama yaitu dibawah 50% hingga akhir pengamatan.
6) Faktor Status Operasi

## Gambar 7. Kurva Survival Faktor Status Operasi.
Berdasarkan  faktor  operasi  menunjukkan  bahwa  pasien yang  melakukan  tindakan  operasi  memiliki  probabilitas  tidak kambuh  yang  lebih  besar  daripada  pasien  yang  tidak melakukan  operasi.  Probabilitas  tidak  kambuh  pada  pasien yang melakukan operasi diatas 0,5 namun setelahnya menurun hingga  penelitian  berakhir.  Sedangkan  probabilitas  pasien yang  tidak  melakukan  operasi  dibawah  0,5  artinya  setelah bulan  kedua  pasien  kanker  serviks  yang  tidak  melakukan operasi cenderung lebih beresiko untuk mengalami penurunan kondisi.
Perbedaan atau tidak adanya  perbedaan dari kurva  survival kelompok  pasien  kanker  serviks  berdasarkan  faktor  yang diduga  mempengaruhi  kekambuhan  pasien  kanker  serviks digunakan uji  Log-Rank . Hasil uji Log-Rank ditunjukan pada tabel sebagai berikut
Tabel 2. Uji Log-Rank Variabel Log-Rank Df p-Value Keputusan Usia 0,0461 1 0,83 Gagal Tolak H 0 Kemoterapi 14,001 1 0,2367 Gagal Tolak H 0 Komplikasi 0,1439 1 0,7045 Gagal Tolak H 0 Penyakit Penyerta 211,359 1 <0,0001 Tolak H 0 Status Anemia 17,293 1 <0,0001 Tolak H 0 Status Operasi 107,729 1 0,001 Tolak H 0
Berdasarkan tabel diatas dapat diketahui hasil uji Log-Rank kelompok  kanker  serviks  dari  keenam  faktor.  Nilai  uji  Log- Rank  yang  diperoleh  nilai p-value yang  nilainya  kurang  dari α=0,05 yaitu pada faktor penyakit penyerta, status anemia dan status operasi maka keputusan yang dihasilkan adalah tolak H 0 sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat  perbedaan  antara kurva survival paada ketiga faktor tersebut.
B. Pengujian Asumsi Proportional Hazard
1) Metode Goodness of Fit
Pengujian asumsi dengan metode goodness of fit merupakan pendekatan  yang  digunakan  untuk  memperkuat  keputusan
0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 0 T 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 S T RA T A : k o mp l i k a s i = 0 Ce n s o r e d   k o mp l i k a s i = 0 k o mp l i k a s i = 1 Ce n s o r e d   k o mp l i k a s i = 1 0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 0 T 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 S T RA T A : p e n y e r t a = 0 Ce n s o r e d   p e n y e r t a = 0 p e n y e r t a = 1 Ce n s o r e d   p e n y e r t a = 1 0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 0 T 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 S T RA T A : a n e mi a = 0 Ce n s o r e d   a n e mi a = 0 a n e mi a = 1 Ce n s o r e d   a n e mi a = 1 0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 0 T 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 S T RA T A : o p e r a s i = 0 Ce n s o r e d   o p e r a s i = 0 o p e r a s i = 1
Ce n s o r e d   o p e r a s i = 1
pemenuhan  asumsi  setelah  menggunakan  metode  grafik. Berikut  merupakan  tabel goodness  of  fit untuk  setiap  faktor yang  diduga  mempengaruhi  kekambuhan  pasien  kanker serviks.
Tabel 3. Uji Asumsi Proportional Hazard Metode Goodness Of Fit Variabel Korelasi p-Value Keputusan Usia 0,07009 0,0700 Gagal Tolak H 0 Kemoterapi -0,05845 0,1310 Gagal Tolak H 0 Komplikasi 0,03459 0,3717 Gagal Tolak H 0 Penyakit Penyerta 0,03450 0,3729 Gagal Tolak H 0 Status Anemia 0,02840 0,4633 Gagal Tolak H 0 Status Operasi 0,13923 0,0003 Tolak H 0
Berdasarkan tabel diatas dapat diketahui bahwa pada faktor status  operasi  memiliki  nilai  korelasi  yang  tinggi  dengan waktu survival. Jika α yang digunakan sebesar 0,05 keputusan yang  diperoleh  adalah  tolak  H 0 sehingga  dapat  disimpulkan bahwa  variabel  status  operasi  tidak  memenuhi  asumsi proportional  hazard. Pada  kasus  ini  metode  regresi Cox Proportional  Hazard tidak  dapat  digunakan  karena  terdapat salah  satu  faktor  yang  tidak  memenuhi  asumsi proportional hazard yang menunjukkan bahwa status operasi pasien kanker serviks di RSUD dr. Soetomo Surabaya memiliki probabilitas untuk kambuh yang bergantung pada waktu.
2) Metode Time Dependent
Tabel 4. Uji Asumsi Proportional Hazard Metode Time Dependent Variabel W 2 p-Value Keputusan Usia 2,3553 0,1249 Gagal Tolak H 0 Kemoterapi 3,4464 0,0634 Gagal Tolak H 0 Komplikasi 2,2819 0,1309 Gagal Tolak H 0 Penyakit Penyerta 1,6453 0,1996 Gagal Tolak H 0 Status Anemia 0,9433 0,3314 Gagal Tolak H 0 Status Operasi 12,7613 0,0004 Tolak H 0
Berdasarkan  tabel  diatas  merupakan  hasil  dari  uji  asumsi proportional  hazard menggunakan  variabel time  dependent. Fungsi  waktu  yang  digunakan  adalah ln ,  jika  yang digunakan  sebesar  0,05  maka  faktor  status  operasi  pasien kanker serviks memiliki keputusan tolak H 0 sehingga variabel tersebut  tidak  memenuhi  asumsi proportional  hazard .  Hasil pengujian  asumsi  menggunakan  variabel time  dependent mampu memperkuat hasil dari pengujian asumsi menggunakan goodness  of  fit sehingga  dapat  disimpulkan bahwa  faktor  status  operasi  tidak  memenuhi  asumsi proportional  hazard dan  dalam  penelitian  ini  tidak  dapat menggunakan metode regresi cox proportional hazard .
C. Pembentukan Model Cox Extended
Metode  alternatif  jika  asumsi proportional  hazard tidak terpenuhi adalah menggunakan regresi cox extended . Variabel status operasi yang diduga mempengaruhi kekambuhan pasien kanker  serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  tidak memenuhi  asumsi proportional  hazard sehingga  perlu diinteraksikan  terhadap  waktu.  Interaksi  dapat  dilakukan
dengan  dua  cara  yaitu  dengan  fungsi  waktu  dan  fungsi Heaviside .

## 1) Fungsi Waktu
Tabel 5. Estimasi Parameter Model Cox Extended dengan Fungsi Waktu Variabel Estimasi Parameter Chi- Square p-Value Usia 0,004 0,819 0,365 Kemoterapi 0,018 0,051 0,821 Komplikasi 0,304 0,842 0,359 Penyakit Penyerta -0,201 2,305 0,129 Status Anemia -0,258 2,745 0,098 Status Operasi -5,017 13,958 0,0002 Status Operasi  ln⁡ 1,307 12,761 0,0004 Likelihood Ratio 51,743 <0,0001
Sehingga  model  yang  didapatkan  berdasarkan  tabel  diatas adalah sebagai berikut
ℎ̂( , 𝒙 ) = ℎ̂ exp[ ,
⁡ 𝑎 + , ⁡ 𝑒 𝑒 𝑎 + , ⁡ 𝑎 − , ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑒 𝑎 − , ⁡ 𝑎 ⁡𝐴 𝑒 𝑎
− , ⁡ 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 + , 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ ×⁡ln ]
Berdasarkan  tabel  variabel  yang  memiliki p-value kurang dari α sebesar 0,05 adalah  variabel  status  operasi  dan Status Operasi  ln⁡ . Sehingga kedua faktor tersebut berpengaruh signifikan  terhadap  kekambuhan  pasien  kanker  serviks  di RSUD dr. Soetomo Surabaya. Selanjutnya adalah mengeluarkan  variabel  yang  tidak  signifikan  dari  model  dan melakukan estimasi parameter model cox extended yang telah signifikan dengan interaksi fungsi waktu.
Tabel 6.
Estimasi Parameter Model Cox Extended dengan Fungsi Waktu Variabel yang
Signifikan Variabel Estimasi Parameter W 2 p-Value Status Operasi -5,222 14,534 0,0001 Status Operasi  ln⁡ 1,363 13,339 0,0003 Likelihood Ratio 29,359 <0,0001
Dari  tabel  diatas  dapat  dibentuk  model  baru  berdasarkan variabel  yang  signifikan  mempengaruhi  kekambuhan  pasien kanker serviks yaitu sebagai berikut.
ℎ̂( , 𝒙 ) = ℎ̂ exp[− , ⁡ 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 + , 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ ×⁡ln ]
Nilai hazard ratio dapat diketahui dengan permisalan waktu karena  variabel  status  operasi  berubah-ubah  dan  bergantung pada waktu. Berikut merupakan nilai hazard ratio berdasarkan variabel status operasi pada waktu-waktu tertentu.
Tabel 7.
Hazard Ratio Model Cox Extended dengan Fungsi Waktu
Waktu (Hari) Hazard Ratio 𝐻̂ 7 0,076 46 0,996 117 3,556
Dari  tabel  diatas  dapat  dilihat  bahwa  semakin  lama  pasien kanker  serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  tidak mengalami kambuh setelah melakukan tindakan operasi maka semakin  besar  laju  kekambuhan  pertama  kali  pasien  kanker serviks. Pasien yang tidak mengalami kambuh selama 117 hari setelah  melakukan operasi  memiliki laju kekambuhan  sebesar 3,556 kali lebih besar daripada yang tidak melakukan tindakan operasi.  Hal  tersebut  disebabkan  oleh  keberhasilan  tindakan operasi  yang  dilakukan  pada  pasien  kanker  serviks  di  RSUD dr.  Soetomo  Surabaya  sehingga  mampu  bertahan  untuk  tidak mengalami kambuh.
2) Fungsi Heaviside
Hazard  ratio sebelum  hari  ke-40  dicurigai  berbeda  dengan hazard  ratio setelah  hari  ke-40  sehingga  digunakan  fungsi heaviside sebagai berikut
𝑔 = { ⁡ 𝑎⁡ < ⁡ℎ𝑎 ⁡ 𝑎⁡ ≥ ⁡ℎ𝑎
Tabel 8. Estimasi Parameter Model Cox Extended dengan Fungsi Heaviside Variabel Estimasi Parameter Chi-Square p-value Usia 0,004 0,947 0,330 Kemoterapi 0,016 0,045 0,831 Komplikasi 0,299 0,821 0,364 Penyakit Penyerta -0,201 2,319 0,127 Status Anemia -0,260 2,811 0,093 Status Operasi  g⁡ -1,222 12,982 0,000 Status Operasi  g⁡ 0,333 0,478 0,489 Likelihood Ratio 44,691 <0,0001
Model cox  extended kekambuhan  pasien  kanker  serviks dengan fungsi heaviside adalah sebagai berikut ℎ̂( , 𝒙 ) = ℎ̂
exp[ , ⁡ 𝑎 + , ⁡ 𝑒 𝑒 𝑎 + , ⁡ 𝑎 − , ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑒 𝑎 − , ⁡ 𝑎 ⁡𝐴 𝑒 𝑎 − , ⁡ 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ × 𝑔 + , 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ × ⁡𝑔 ]
Dari  tabel  tersebut  dapat  diketahui  bahwa  variabel  yang berpengaruh  signifikan  terhadap  kekambuhan  pasien  kanker serviks  di  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  adalah  status  anemia dan status operasi  g⁡ . Selanjutnya dilakukan pembentukan model baru cox extended yang melibatkan variabel yang telah signifikan yaitu sebagai berikut.
Tabel 9.
Estimasi Parameter Model Cox Extended dengan Fungsi Heaviside Variabel
yang Signifikan Variabel Estimasi Parameter Chi- Square p-Value Status Operasi  g -1,251 13,826 0,0002 Likelihood Ratio 21,353 <0,000
Berikut merupakan model cox extended baru yang terdiri atas variabel yang signifikan mempengaruhi kekambuhan pasien kanker serviks
ℎ̂( ,
) = ℎ̂
exp[− , 𝑎 ⁡ 𝑒 𝑎 ⁡ ×⁡g ]
Pengaruh  dari  setiap  variabel  tersebut  dapat  diketahui dengan  menghitung  nilai  dari hazard  ratio dari  variabel  yang signifikan ditunjukkan pada tabel berikut .
Tabel 10.
Hazard Ratio Model Cox Extended dengan Fungsi Heaviside
Variabel Hazard Ratio 𝐻̂ Status Operasi  𝑔 0,286
Berdasarkan  tabel  diatas  diketahui  pasien  kanker  serviks yang melakukan tindakan operasi sebelum hari ke-40 memiliki laju  untuk  kambuh  0,282  lebih  kecil  daripada  yang  tidak melakukan tindakan operasi.

## D. Pemilihan Model Cox Terbaik
Berikut merupakan perbandingan model terbaik berdasarkan kriteria AIC.
Tabel 11.
Nilai AIC Model Cox Extended dengan Fungsi Waktu dan Fungsi Heaviside
Model Cox Extended Nilai AIC Fungsi Waktu 7533.342 Fungsi Heaviside 7539,347
Model dari cox extended terbaik dilihat berdasarkan kriteria nilai  AIC  terkecil.  Berdasarkan  tabel  diatas  nilai  AIC  pada model cox  extended menggunakan  fungsi  waktu  lebih  kecil daripada  model cox  extended menggunakan  fungsi heaviside. Sehingga  kesimpulan  model  terbaik  yang  dapat  digunakan untuk  memodelkan  kekambuhan  pasien  kanker  serviks  di RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  adalah  model cox  extended menggunakan fungsi waktu.

## V. KESIMPULAN DAN SARAN
Kurva  survival  Kaplan-Meier  dari  keenam  faktor  yang diduga  mempengaruhi  kekambuhan  pasien  kanker  serviks menunjukkan  bahwa  probabilitas  pasien  kanker  serviks mengalami  tidak  kambuh  pertama  kali  selama  2  tahun cenderung rendah yaitu dibawah 50% pada dua bulan pertama dan  dilanjutkan  dengan  kondisi  pasien  yang  cenderung mengalami  penurunan.  Variabel  status  operasi  tidak memenuhi asumsi proportional hazard sehingga metode yang digunakan  untuk  memodelkan  kekambuhan  pasien  kanker serviks  adalah  metode  regresi cox  extended .  Model cox extended terbaik  yaitu  dengan  menggunakan  fungsi  waktu berdasarkan  kriteria  nilai  AIC  terkecil.  Variabel  yang signifikan  berpengaruh  terhadap  model  adalah  status  operasi. Pasien  kanker  serviks  yang  melakukan  tindakan  operasi memiliki  laju  untuk  mengalami  kambuh  yang  berbeda-beda karena bergantung pada waktu.
Saran  yang  diberikan  untuk  penelitian  selanjutnya  adalah lebih baik menggunakan variabel stadium dan variabel penting lainnya  karena  diduga  faktor  tersebut  berpengaruh  terhadap pemodelan kekambuhan pasien kanker serviks

## DAFTAR PUSTAKA
[1] WHO  (World  Health  Organization).  (2013).  Comprehensive  Cervical Cancer Prevention and Control: a Healhier Future for Girls and Women . WHO Guidance Note, 1-12.
[2] Yayasan  Kanker  Indonesia.  (2013).  Press  Release  Training  of  Trainers Pap Tes dan IVA Serviks.
[3] International Agency for Research on Cancer. (2015). IARC Handbooks of  Cancer  Prevention  Vol  10:  Cervix  Cancer  Screening.  France:  IARC Press.International  Agnecy  for  Research  on  Cancer.  (2005). IARC Handbooks  of  Cancer  Prevention  Vol  10  :  Cervix  Cancer  Screening. Prancis: IARC press.
[4] Gayatri, D. (2002). Hubungan Stadium dengan Ketahanan Hidup 5tahun Pasien  Kanker  Serviks  di  RSUPN  Cipto  Mangun  Kusumo  dan  RSK Dharmais. Jakarta: Tesis UI..
[5] Sirait,  A.  M.,  Ryadina,  W.,  &  Sihombing,  M.  (2004). Survival  Kanker Serviks  di  RS  dr.  Kariadi  Semarang. Jurnal  Kedokteran  Media  Medika Indonesiana FK UNDIP.0.
[6] Wijayanti,  R.  (2014).  Perbandingan  Analisis  Regresi Cox dan  Analisis Survival Bayesian pada Ketahanan Hidup Kanker Serviks di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Tesis ITS .
[7] Inayati,  K.  (2015).  Analisis  Survival  pada  Pasien  Kanker  Serviks  di RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  Menggunakan  Model  Cox  Stratifikasi. Surabaya:  Tugas  Akhir  ITS.Kleinbaum,  D.  G.,  &  Klein,  M.  (2012).
Survival  Analysis  A  Self-Learning  Text  Third  Edition. Newyork: Springer.
[8] Aini,  I.  N.  (2011). Extended  Cox  Model untuk Time  Independent Covariate yang  Tidak  Memenuhi  Asumsi Proportional  Hazard Pada Model Cox Proportional Hazard . Skripsi Universitas Indonesia . [9] Afifah, A. (2016). Regresi Cox Extended untuk Memodelkan Ketahanan hidup Pasien Kanker Serviks di RSUD dr. Soetomo Surabaya. Surabaya: TA ITS.Datta, M. (2010). Rujukan Cepat Obstetri & Ginekologi . Jakarta : EGC.
[10] Kleinbaum, D. G., & Klein, M. (2012). Survival Analysis A Self Learing Text  Third  Edition. New  York:  SpringerAmerican  Cancer  Society.
(2014). Cancer  Facts  in  Medical  Research. Atlanta:  American  Cancer Society.
[11] American  Cancer  Society.  (2013). Cancer  Facts  in  Medical  Reseach. Atlanta: American Cancer Society .
[12] Diananda,  R.  (2007).  Mengenal  Seluk  Beluk  Kanker.  Yogyakarta: Katahati.
[13] Iskandar, J. (2007). Kanker. Jakarta: PT. Bhuana Ilmu Populer.
[14] Hendry,  d.  (2007).  Penuntun  Pelayanan  Pendidikan  Penelitian  Bagian Obstetri Ginekologi. Jakarta: FKUI.