Jurnal Pharmascience, Vol 2, No. 1, Februari 2015, hal: 44 – 49 ISSN : 2355 – 5386
Research Article

## Pengaruh Pemberian Simvastatin Terhadap Profil Farmakokinetika Rivaroxaban
*Yusella Budi Paradina, Destria Indah Sari, Nani Kartinah Prodi Farmasi FMIPA Universitas Lambung Mangkurat
*Email: budiparadina@gmail.com

## Abstrak
Rivaroxaban  dan  simvastatin  merupakan  dua  obat  yang  digunakan  dalam  terapi  Fibrillasi atrium  (FA)  dan  keduanya  dimetabolisme  oleh  enzim  CYP3A4.  Pengunaan  dua  obat  atau  lebih pada  waktu  bersamaan  dapat  meningkatkan  atau  menurunkan  kadar  obat  dalam  darah.  Tujuan dari penelitian yaitu untuk mengetahui pengaruh simvastatin terhadap nilai Cpmaks, t1/2 dan AUC rivaroxaban pada tikus jantan Wistar. Penelitian ini terdiri dari kelompok kontrol (rivaroxaban 10 mg.kgBB-1) dan kelompok perlakuan (ribaroxaban 10 mg.kgBB-1 dan simvastatin 10 mg.kgBB-1). Cuplikan darah diambil pada waktu 0,25; 0,50; 0,75; 1,00; 1,50; 2,00; 3,00; 4,00; 5,00; 6,00 dan 7,00 jam. Analisis kadar rivaroxaban menggunakan metode spektrofotometri UV-Vis derivatif pertama yang  telah  divalidasi.  Analisis  profil  farmakokinetika  menggunakan  SPSS  dengan  metode t-test , menunjukkan tidak ada peningkatan yang signifikan pada nilai Cp maks dan t 1/2 rivaroxaban (p>0,05) dari  9,946  g.mL -1 menjadi  11,799  g.mL -1 dan  dari  3,90  jam  menjadi  4,39  jam.  Nilai  AUC meningkat secara signifikan (p<0,05) dari 37,220  g.jam.mL -1 menjadi 46,560  g.jam.mL -1 . Dengan demikian, pemberian simvastatin dapat mempengaruhi farmakokinetika rivaroxaban.
Kata kunci : Rivaroxaban, Simvastatin, Interaksi Farmakokinetika.

## Abstract
Rivaroxaban and simvastatin are two drugs used in the treatment of atrial fibrillation (AF) and based on research both metabolized by the CYP3A4 enzyme. The use of two or more drugs at the same time may increases or decreases the blood levels of plasma. The purpose of this study was to determine the effect of simvastatin on Cp max , t 1/2 and AUC of rivaroxaban in Wistar male rats. This study consisted of  a  control  group  (rivaroxaban  10  mg.kgBB -1 )  and  treatment  group  (rivaroxaban  10  mg.kgBB -1 and simvastatin 10 mg.kgBB -1 ). Blood  sample  were  taken  at  the time of 0.25; 0.50; 0.75; 1.00; 1.50; 2.00; 3.00; 4.00; 5.00; 6.00 and 7.00 hours. Analysis of rivaroxaban in plasma were using a first derivative method  of  UV-Vis  spectrophotometry  that  has  been  validated.  Pharmacokinetics  profile  analysis  were using  SPSS  method  of  t-test,  showed  no  significant  increased  in  the  value  of  Cp maks and  t 1/2 of rivaroxaban (p> 0.05) from 9.946  g.mL -1 to 11.799  g.mL -1 and 3.90 hours to 4.39 hours. AUC value increased  significantly  (p  <0.05)  from  37.220  g.hour.mL -1 to  46.560  g.hour.mL -1 .  Therefore, simvastatin can affect the pharmacokinetics of rivaroxaban.
Keywords : Rivaroxaban, Simvastatin, Pharmacokinetics Interaction.

## I. PENDAHULUAN
Fibrillasi atrium (FA) adalah takikardia supraventricular  dengan  karakteristik aktivasi atrium  yang  tidak  terkoordinasi  (gangguan  irama jantung),  dimana  FA  juga  dihubungkan  dengan peningkatan  5  kali  kejadian  stroke  (Yansen  & Yuinadi,  2013).  Obat  golongan  antikoagulan  telah lama  digunakan  untuk  pencegahan  stroke  pada pasien dengan fibrillasi atrium (FA). Seiring dengan berkembangnya  pengobatan  FA  dan  banyaknya interaksi obat antikoagulan warfarin, dikembangkan juga  beberapa  antikoagulan  baru,  salah  satunya adalah  rivaroxaban  yang  memiliki  indeks  terapi yang lebih luas, dapat ditoleransi  dengan baik oleh pasien  dewasa,  dan  efek  antikoagulan  yang  dapat diramalkan  pada  rentang  dosis  5-80  mg  (Nursalim & Setiabudi, 2012).
Rivaroxaban  dapat  menurunkan  kekambuhan stroke  13  %,  dibandingkan  dengan  warfarin (Riyanto, 2011). Rivaroxaban diberikan secara oral satu  kali  sehari  sehingga  dapat  meningkatkan kepatuhan minum obat. Rivaroxaban juga digunakan sebagai pencegahan munculnya kardiovaskular  sekunder  pada  pasien  dengan sindrom  koroner  akut.  Namun  obat  ini  harus digunakan  dalam  jangka  panjang  sehingga  perlu diperhatikan penggunaannya jika diberikan bersamaan dengan obat lain.
Salah  satu  obat  yang  direkomendasikan  untuk pencegahan  primer  dan  sekunder  pada  pasien  FA adalah  obat golongan  statin  (ESC,  2010). Penggunaan  rutin  simvastatin  pada  pasien  dengan FA tidak hanya dapat  mengurangi  Total  Cholestrol
(TC)  serum  dan  Low  Density  Lipoprotein Cholestrol (LDL-C), tetapi juga mengurangi tingkat kekambuhan FA paroksimal, mengurangi terjadinya FA persisten, dan selanjutnya mengurangi terjadinya  peristiwa  iskemik  terkait  (Chi et  al ., 2007).  Golongan  statin  yang  bekerja  dengan menurunkan  LDL  dan  meningkatkan  HDL  telah terbukti  dapat  menurunkan  progresi  aterosklerosis koroner (Neal, 2006). Aterosklerosis karotid berada pada  risiko  tinggi  mengembangkan  FA  (Willeit, 2013).
Meningkatnya  kompleksitas  obat-obat  yang digunakan  dalam  pengobatan  saat  ini  dan kecenderungan  praktik  polifarmasi  memungkinan terjadinya  interaksi  obat  (Kee  and  Hayes,  1996). Interaksi obat pola farmakokinetika dapat mempengaruhi  nilai  Cpmaks  (Konsentrasi  obat maksimum);  AUC  (Luas  area  dibawah  kurva)  dan t1/2  (waktu  paruh)  dari  suatu  obat  karena  adanya pemberian  obat  lain  secara  bersamaan  (Aslam, 2003). Beberapa obat seperti ketokonazol, ritonavir, klaritromisin,  dan  eritromisin  dapat  meningkatkan nilai  Cpmaks  dan  AUC  dari  rivaroxaban  (Jenssen, 2011).  Penggunaan  bersamaan  rivaroxaban  dengan naproxen  juga  dapat  meningkatkan  nilai  Cpmaks dan AUC, serta mempercepat t1/2 obat rivaroxaban (Kubitza, 2006).
Dua  jenis  obat  atau  lebih  dapat  berinteraksi  satu sama  lain  dalam  tubuh  karena  dimetabolisme  di tempat yang sama seperti interaksi siklosporine dan simvastatin  yang  dimetabolisme  di  CYP3A4, interaksi  yang  terjadi  yaitu  inhibisi  kompetitif (Beaird,  2000).    Inhibisi  kompetitif  merupakan
interaksi  di  mana  kedua  senyawa  yang  memiliki struktur substrat yang sama bersaing menempati sisi aktif  enzim  sehingga  terbentuk  kompleks  enzim. Interaksi  ini  juga  dapat  terjadi  antara  obat rivaroxaban  dengan  simvastatin  yang  digunakan bersamaan    untuk  terapi  pada  pasien  FA  karena kedua  obat  ini  merupakan  substrat  enzim  CYP3A4 (Bjelaković et al ., 2002). Hasil penelitian Cohen et al (2000)  menyatakan  bahwa  simvastatin  mampu menginhibisi  metabolisme  substrat  testosteron 6beta-hydroxylation  dan  nifedipine  aromatization pada enzim CYP3A4. Inhibisi enzim menyebabkan kecepatan  eliminasi  obat  secara  keseluruhan menurun  dan Cpmaks lebih tinggi (Joenoes, 2006). Oleh  karena  itu  perlu  dilakukan  penelitian  untuk mengetahui terjadinya perubahan profil farmakokinetika  rivaroxaban  yang  merupakan substrat  enzim  CYP3A4  akibat  penggunaan bersamaan dengan simvastatin.

## II. METODE PENELITIAN

## A. Model Penelitian
Model  penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental.

## B. Bahan
Bahan  yang  digunakan  pada  penelitian  kali  ini adalah  aquades,  metanol  (Merck®),  PEG  400 (Merck®), Na-CMC (Merck®), Rivaroxaban (Joye®),  dan  Simvastatin  (Zheiang  Jiangbei Pharmaceutical®).

## C. Variabel Penelitian
Variabel  bebas  dalam  penelitian  ini  yaitu pemberian  simvastatin  secara  oral    dalam  waktu bersamaan.  Variabel  terikat  dalam  penelitian  ini adalah  Cpmaks,  AUC  dan  t1/2  dari  rivaroxaban pada  tikus  jantan  galur  Wistar.  Variabel  kontrol dalam  penelitian  ini  yaitu  jenis  tikus  yang digunakan,  merupakan  jenis  tikus  galur  Wistar dengan berat 200-300 gram yang berumur 3-4 bulan.

## D. Prosedur Penelitian
Penentuan  profil  farmakokinetika  rivaroxaban menggunakan metode rancangan acak lengkap pola searah dengan menggunakan 2 kelompok hewan uji, Kelompok  I  berupa  kelompok  kontrol  dan kelompok  II  yaitu  kelompok  perlakuan,  yang masing-masing kelompok berisi 5 ekor tikus jantan galur  Wistar.  Kelompok  I  diberikan  larutan  stok rivaroxaban  secara  oral  dengan  dosis  10  mg/kg (Wienz et  al .,  2009).    Kelompok  II  diberikan larutan  stok  rivaroxaban  dengan  dosis  yang  sama seperti  kelompok  I  dan  larutan  stok  simvastatin dengan  dosis  10  mg/kg  secara  oral.  Hewan  uji diadaptasikan  terlebih  dahulu  terhadap  lingkungan selama  1  minggu  dan  dipuasakan  selama  14  jam terlebih  dahulu  sebelum  diberi  perlakuan.  Darah kemudian diambil sebanyak ± 0,5 mL melalui vena lateralis ekor pada waktu 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6 dan 7 jam.
Sampel  darah  yang  telah  dikumpulkan  dalam selang  waktu  yang  telah  ditentukan,  kemudian disentrifugasi  dengan  kecepatan  2000  rpm  selama
20  menit.  Supernatan  yang  terbentuk  diambil  dan ditambahkan  asetonitril  dengan  perbandingan  1:2. Serum  yang  didapat  kemudian  dibaca  serapannya dengan menggunakan metode spektrofotometri UV- Vis derivatif pada panjang gelombang analisis yang telah didapatkan. Amplitudo yang didapat digunakan  untuk  menghitung  kadar  dan  nilai-nilai dari parameter farmakokinetika rivaroxaban (Cpmaks,  AUC  dan  t1/2).  Hasil  perhitungan
Cpmaks,  AUC  dan  t1/2  rivaroxaban  dari  kedua kelompok  dibandingkan  secara  statistika  dengan menggunakan metode t-test (uji tidak berpasangan) dengan  taraf  kepercayaan  95  %.  Perhitungan dilakukan dengan menggunakan piranti lunak SPSS.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Panjang  gelombang  analisis  untuk  pencarian kadar  rivaroxaban  yaitu  236  nm,  yaitu  panjang gelombang  yang  didapatkan  dari  metode  zero crossing.
Tabel  I. Kadar rata-rata rivaroxaban dalam plasma pada kelompok kontrol dan perlakuan
Gambar  1. Kurva  kadar  rata-rata  rivaroxaban dalam  serum  pada  waktu  tertentu  untuk kelompok kontrol dan uji
Gambar  1  menunjukkan  terjadinya  peningkatan kadar  rivaroxaban  pada  kelompok    perlakuan  jika dibandingkan  dengan  kadar  kelompok  kontrol. Hasil  perhitungan  rata-rata  profil  farmakokinetika rivaroxaban dapat dilihat pada tabel II.
Tabel  II. Hasil  perhitungan  profil  farmakokinetika rivaroxaban
Berdasarkan hasil perhitungan parameter farmakokinetika  rivaroxaban  yang  dapat  dilihat pada tabel  III, terlihat  peningkatan nilai  Cp maks , t 1/2 dan  AUC    rivaroxaban  pada  kelompok  perlakuan jika dibandingkan dengan kelompok kontrol. Kadar puncak  rivaroxaban  terjadi  peningkat  dari  9,964
 g/mL  menjadi  11,799  g/mL.  Inhibisi  enzim
CYP3A4  oleh  simvastatin  menyebabkan  obat  yang termetabolisme  menjadi  lebih  sedikit  sehingga kadar  obat  bebas  di  dalam  darah  dan  kadar maksimal obat meningkat.
Inhibisi enzim CYP3A4 menyebabkan proses metabolisme obat menurun mengakibatkan semakin lama waktu tinggal rivaroxaban di dalam tubuh, dan menyebabkan  waktu  yang  diperlukan  rivaroxaban untuk tereliminasi setengahnya (t 1/2 ) meningkat dari 3,90  jam  menjadi  4,39  jam. Dari  uji  statistik t  test tidak  berpasangan,  nilai  Cp maks dan  t 1/2 dari kelompok  perlakuan  mengalami  peningkatan  yang tidak  signifikan  jika  dibandingkan  kelompok kontrol,  sedangkan  pada  nilai  AUC  rivaroxaban terjadi  peningkatan  yang  signifikan.  Hal  ini  dapat terjadi  karena  nilai  AUC  yang  juga  dipengaruhi oleh  kadar  Cp maks dan  t 1/2 ,  dimana  semakin  tinggi kadar  pada  tiap  waktu  maka  semakin  besar  pula nilai AUC untuk waktu tersebut, dan semakin lama t 1/2 obat  semakin  banyak  waktu  yang  diperlukan untuk menurunkan kadar obat menjadi setengahnya. Hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa pemberian simvastatin bersamaan dengan
rivaroxaban dapat mempengaruhi profil farmakokinetika rivaroxaban.
Mekanisme  inhibisi  enzim  CYP3A4  oleh simvastatin terhadap kadar rivaroxaban belum dapat diketahui  secara  pasti.  Mekanisme  inhibisi  yang terjadi  pada  enzim  CYP3A4    diduga  melalui inhibisi  reversibel  secara  kompetitif.  Inhibisi  inilah yang  menyebabkan  kadar  obat  bebas    rivaroxaban di dalam darah meningkat.

## IV. KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  dan  analisis  data  yang telah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa pemberian simvastatin bersamaan dengan rivaroxaban  dapat  meningkatkan  nilai  Cp maks rivaroxaban  dari  9,946  g/mL  menjadi  11,799  g/mL (P>0,05). Pemberian simvastatin bersamaan dengan  rivaroxaban  dapat  memperpanjang  waktu t 1/2 rivaroxaban  dari  3,90  jam  menjadi  4,39  jam (P>0,05). Pemberian simvastatin bersamaan dengan rivaroxaban  dapat  meningkatkan  jumlah  AUC rivaroxaban dari 37,220  g.jam/mL menjadi 46,560  g.jam/mL. (P<0,05).

## DAFTAR PUSTAKA
Aslam.  2003. Farmasi  Klinik  (Clinical  Pharmacy) . PT. Elex Media Koputindo, Jakarta.
Beaird S.L. 2000. HMG-CoA Reductase Inhibitors:
Assessing  Differences  in  Drug  Interaction  and Safety  Profils. Journal  of  the  American Pharmacists Association .
Bjelaković  G.,  I.  Stojanović,  G.  B.  Bjelaković,  D. Pavlović,  G.  Kocić,  &  A.D.  Milić.  2002. Competitive  Inhibitors  of  Enzymes  and  Their Therapeutic Application. Medicine and Biology . 9: 201 – 206.
Chi H., S. Wang, J. Chen, & J. Zhang. 2007. Long- term  effects  of  simvastatin  on  protection  against atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction. Journal  of  Geriatric  Cardiology .  4: 144-147.
Cohen L.H., R.E Van Leeuwen RE., G.C van Thiel, J.F  van  Pelt,  &  Yap  SH.  2000.  Equally  Poten Inhibitor  of  Cholesterol  Synthesis  in  Human Hepatocytes  have  Distinguishable  Effects  on
Different  Cytochrome  P450  Enzymes. Biophram Drug Dispos . 21: 353-64.
European  Society  of  Cardiology  (ESC).  2010. Guidelines  For  The  Management  Of  Atrial Fibrillation. European  Heart  Journal .  31:  2269- 2429.
Jenssen. 2011. Highlights of Prescribing Information  Xarelto®  (Rivaroxaban).  Bayer
Healthcare. Germany.
Joenoes  N.Z.  2006. Ars  Prescribendi  Resep  Yang Rasional . Airlangga University Press.,Surabaya. Kee,  J.L.  &  E.R.  Hayes.  1996. Farmakologi Pendekatan  Proses  Keperawatan .  Penerbit  Buku
ECG, Jakarta.
Kubitza D., M. Becka, W. Mueck & M. Zuehlsdorf. 2006.  Rivaroxaban(BAY  59-7939)  –  An  Oral, Direct  Factor  Xa  Inhibitor  –  Has  No  Clinically Relevant  Interaction  With  Naproxen. British Journal of Clinical Pharmacology . 63: 469-476. Neal.  M.J.  2006.  At  a  Glance  Farmakologi  Medis
Edisi Kelima. Erlangga. Jakarta.
Nursalim  A.,  &  E.  Setiabudi.  2012.  Efektifitas
Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin  dalam  Mencegah  Stroke  pada  Pasien Atrial Fibrialis. Indon Med Assoc . 62: 407-411. Limvosit Akut. Jurnal Kimia 7. 2: 186-194.
Riyanto B.W.
2011. Rivaroxaban untuk Pencegahan  Stroke  Sekunder  pada  Pasien  AF. CDK (Cermin Dunia Kedokteran) 187. 38: 464. Weinz C., T. Schwarz, D. Kubitza, W. Mueck & D.
Lang.  2009.  Metabolism  And  Excretion  Of Rivaroxaban, An Oral, Direct Faktor Xa Inhibitor, In  Rats,  Dogs  And  Humans. Drugs  Metabolism and Disposition . 37: 1056-1064.
Willeit  K.,  R.  Pechlaner,  G.  Egger,  S.  Weger,  M. Oberhollenzer,  J.  Willeit,  &  S.  Kiechl.  2013. Carotid  Atherosclerosis  and  Incident  Atrial Fibrillation .  American Heart Association.
Yansen  I.,  &  Y.  Yuniadi.  2013.  Tata  Laksana Fibrialis Atrium: Kontrol Irama atau Laju Jantung.
Cermin Dunia Kedokteran . 40: 171-175.