## EFEK TERAPI IRON DEXTRAN PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIK HEMODIALISIS RUTIN DI RUMAH SAKIT

## EFFECTS OF IRON DEXTRAN THERAPY ON CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS RECEIVING REGULAR HEMODIALYSIS AT HOSPITAL
Tety Nuryati 1) , Dhiyan Kusumawati 2) , Tri Murti Andayani 1) , Fredie Irijanto 2) 1) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta 2) Unit Hemodialisis, Rumah Sakit Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

## ABSTRAK
Anemia berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan morbiditas yang signifikan pada pasien penyakit ginjal kronik yang menjalani hemodialisis (PGK-HD). Anemia defisiensi besi terjadi pada sebagian besar pasien dengan PGK-HD. Anemia defisiensi besi dapat membatasi efikasi terapi epoetin (EPO)pada pasienPGK-HD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek terapi  iron dextran  pada  pasien  PGK-HD  rutin  ditinjau  dari  parameter  perubahan  nilai  status  besi  (SI,  TIBC,  ST)  dan  kadar  hemoglobin  (Hb) pasien sebelum dan sesudah terapi iron dextran, dan kemungkinan muncul adverse drug event (ADE) selama terapi iron dextran.
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik  dengan  menggunakan  desain  cross  sectional  retrospektif  berdasarkan  data rekam medis pasien PGK dengan HD rutin 2x/minggu, pasien dengan pemeliharaan EPO, nilai SI < 60 µg/dl, ST < 50%, usia ≥ 18 tahun yang mendapat iron dextran selama 5 minggu dengan frekuensi pemberian 2x/minggu, pada periode Januari 2015-Desember 2015 di RS UGM Yogyakarta. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dilihat rata-rata perubahan nilai status besi dan kadar Hb setelah terapi  iron  dextran  diberikan  selama  5  minggu.  Data  dianalisis  dengan  uji  statistik  paired-t-test.  Pasien  juga  dilihat  kemungkinan muncul ADE dengan melihat perkembangan kondisi pasien yang tercatat di rekam medik pasien selama terapi iron dextran.
Hasil penelitian terhadap 33 pasien menunjukkan bahwa penggunaan iron dextran untuk terapi anemia pada pasien PGK- HD memiliki efek dapat meningkatkan nilai SI dari 39 µg/dl menjadi 62 µg/dl( ΔSI 23 µg/dl), TIBC dari 148 µg/dl menjadi 170 µg/dl ( ΔTI BC 22 µg/dl), ST dari 26,70 % menjadi 38,64% ( Δ ST 11,94 %) dan kadar Hb dari 10,13 g/dl menjadi 10,72 g/dl ( Δ Hb 0,59 g/dl) serta tidak ditemukan ADE selama penggunaan iron dextran. Hasil analisis statistik menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan terhadap perubahan nilai status besi dan Hb (p < 0,05).

## Kata kunci: anemia, defisiensi besi, iron dextran

## ABSTRACT
Anemia  is  related  to  significant  increased  mortality  and  morbidity  in  chronic  kidney  disease  patients  with  hemodialysis (CKD-HD). Iron deficiency anemia happens to most patients with  CKD-HD. Iron deficiency anemia can limit the efficacy of epoetin therapy (EPO) on CKD-HD patients. This study aimed to determine the effects of iron dextran therapy on routine CKD-HD patients using the parameters of change of iron status value (SI, TIBC, ST) and hemoglobin level (Hb) of patients before and after iron dextran therapy, and possibility of adverse drug event (ADE) during iron dextran therapy.
This study is an analytical study using cross sectional retrospective design based on the medical record data of CKD patients with HD 2x/week, patients with EPO therapy, SI value <60 µg/dl, ST < 50%, age ≥ 18 years old who received iron dextran for5weeks with frequency of administration 2x/week on January 2015-December2015 in UGM Hospital of Yogyakarta. Patients who met the inclusion criteria were observed for average iron status value and Hb level changes after 5 weeks of iron dextran therapy. Data was analyzed by paired-t- test statistical test. Patients were also observed for possibility of ADE by observing the development of patients’ conditions in their medical records during iron dextran therapy.
The  result of  the  study  on  33  patients  showed  that  the  usage of  iron  dextran  for  therapy  of  anemia  on  CKD-HD  patients increased SI value from 39 µg/dlto 62 µg/dl( ΔSI 23 µg/dl), TIBC valuefrom 148 µg/dlto 170 µg/dl ( ΔTIBC 22 µg/dl),ST value from 26,70 % to 38,64% ( ΔST 11,94 %) and Hb level from 10,13 g/dl to 10,72 g/dl ( ΔHb 0,59 g/dl) and no ADE was observed during iron dextran treatment. The result of statistical analysis showed significant differences in the changes of  iron status and Hb values (p < 0,05).

## Keywords: anemia, iron deficiency, iron dextran

## PENDAHULUAN
Anemia  sering  terjadi  pada  pasien- pasien dengan PGK-HD. Anemia pada PGK-HD terutama disebabkan oleh berkurangnya produksi  eritropoietin  (EPO)  karena  penyakit
Korespondensi: Tety Nuryati, S.Farm., Apt. Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada Jl. Sekip Utara Yogyakarta Email   : tetynuryati@mail.ugm.ac.id
ginjalnya  dan  faktor  lain  yang  berkontribusi terhadap  anemia  pada  PGK  termasuk  defisiensi besi  (Weiss,  dkk.,  2005).  Terapi  zat  besi  adalah first-line  terapi  untuk  anemia  pada  pasien  PGK yang didiagnosa  mengalami defisiensi besi, dan pada  beberapa pasien dengan kadar  Hb  normal tanpa  terapi  epoetin(KDIGO,  2013;  NKF- K/DOQI,  2006).  Kombinasi  terapi  besi  dan epoetin dibutuhkan untuk menstimulasi
eritropoiesis  dan  mencegah  anemia  mikrositik, yang  terjadi  karena  defisiensi  besi  (NKF- K/DOQI,  2006;  Pollock  dkk.,  2014).  Pemberian zat  besi  peroral  sering  menimbulkan  keluhan gastrointestinal  berupa  keluhan  gastritis,  kejang perut,  obstipasi  dan  diare  yang  sulit  ditoleransi oleh  penderita.  Jika  terapi  oral  gagal  untuk memperbaiki  defisiensi  besi,  maka  penggantian besi  secara  parenteral  harus  dilakukan.  The National  Kidney  Foundation’s  Kidney  Dialy sis Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI) merekomendasikan  pemberian  preparat  besi secara  intravean  (IV)  pada  pasien  PGK  dengan HD. Efektifitas terapi besi pada pasien PGK-HD adalah  dapat  berupa  perubahan  kadar  Hb  dan status  besinya  meningkat.  Penelitian  Litton, dkk.,(2013) menyatakan bahwa terapi besi secara IV  efektif  dalam  meningkatkan  konsentrasi  Hb dari 5,1 g/dl menjadi 7,9 g/dl (ΔHb 6,5 g/dl) dan mengurangi  risiko  transfusi  sel  darah  merah alogenik (Litton dkk., 2013). Penelitian prospektif oleh Besarab
dkk., (2000) menunjukkan  bahwa  besi  dekstran  secara  IV diberikan  sebagai  dosis  awal  dan  pemeliharaan untuk  mempertahankan  ST  >  30%  dapat meningkatkan  eritropoiesis  pada  pasien  PGK- HD  kronis  dan  secara  bersamaan  dapat menurunkan  dosis    epoetin  untuk  menjaga  Hb di  kisaran  10-12  g/dl  (Besarab  dkk.,  2000). Penggunaan  iron  dextran  memiliki  risiko timbulnya  reaksi  hipersensitifitas  lebih  tinggi dari  pada  penggunaan  iron  sucrose  (Bailie  dkk., 2005).  Insiden  reaksi  terhadap  iron  dextran  yang membutuhkan  obat  resusitasiper  paparan  atau per  pasien,  adalah  sekitar  0,035%.  Reaksi  dari keparahan ini terjadi setelah dilakukan dosis uji coba  (test  dose)  sebelum  mulai  terapi  besi  IV pertama  kali  atau  dosis  inisiasi  iron  dextran (Walters dan van Wyck, 2005). Penelitian kali ini berbeda dengan penelitian-penelitian sebelumnya karena penelitian ini menitikberatkan  pada  perubahan  nilai  status besi,  Hb  dan  kemungkinan  muncul  ADE  dari terapi  iron  dextran  pada  pasien  PGK-HD  dan penelitian ini belum pernah dilakukan di daerah Yogyakarta.  Penanganan  anemia  pada  pasien PGK  mempunyai  kemungkinan  efek  samping yang  poten,  namun  berbagai  bukti  klinis menunjukkan  bahwa  pengelolaan  anemia  yang optimal  akan  meningkatkan  kualitas  hidup,
menurunkan  morbiditas  dan  mortalitas  pasien serta angka perawatan di rumah sakit.
Semakin  tersedianya  berbagai  macam modalitas  terapi  anemia  dan  defisiensi  besi, serta  makin  banyaknya  pihak  asuransi  yang menanggung  biaya  pengobatan  anemia  dapat meningkatkan  kemungkinan  penyalahgunaan terapi  ini.Pentingnya  pengelolaan  anemia  pada pasien PGK-HD dan permasalahan terkait terapi besi yang belum optimalserta belum dilakukannya penelitian tentang efek terapi besi untuk  terapi  anemia  pada  pasien  PGK-HD  di Rumah  Sakit  Universitas  Gadjah  Mada  (RS UGM) Yogyakarta, mendorong untuk dilakukannya  penelitian  ini.  Tujuan  penelitian ini adalah untuk mengetahui peningkatan kadar status  besi  dan  kadar  Hb  serta  kemungkinan timbulnya  adverse drug event (ADE) pada pasien PGK-HD  dengan  terapi  iron  dextrandi  RS  UGM Yogyakarta.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian analitik  dengan  menggunakan  desain  cross sectional retrospektif  pada  pasien PGK-HD  yang diberikan  terapi  iron  dextran  untuk  mengetahui status  besi  dan  kadar  Hb  pasien  berdasarkan parameter perubahan nilai status besi dan kadar Hb. Pengolahan data secara statistik menggunakan  paired  t-test.  Populasi    penelitian ini  adalah  semua  pasien  PGK-HD  di  RS  UGM Yogyakarta  periode  Januari  2015-Desember 2015.  Teknik  pengambilan  sampel  dalam penelitian ini adalah total sampling. Sampel pada penelitian  ini  adalah  semua  pasien  PGK-HD  di RS  UGM  Yogyakarta  periode  Januari  2015- Desember 2015 yang memenuhi kriteria inklusi.
Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini adalah  pasien  dengan  PGK  yang  menjalani  HD rutin 2 kali seminggu dengan terapi pemeliharaan  EPO  yang  mendapat  terapi  iron dextran  selama  5  minggu  dengan  frekuensi pemberian  2  kali  per  minggu  di  RS  UGM Yogyakarta dengan data laboratorium kadar SI < 60  µg/dl,  ST  <  50%,  pasien  berusia  ≥  18  tahun dan  pasien  datang  rutin  untuk  melakukan  HD selama  periode  penelitian,  data  rekam  medik pasien lengkap (data laboratorium Hb, SI, TIBC, ST). Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah pasien  PGK-HD  yang  mendapatkan  tranfusi
darah  selama  periode  penelitian,  pasien  PGK- HD dengan tanda-tanda infeksi akut dan kronis, kondisi  komorbiditas  utama  seperti  malignansi, pasien dengan kemoterapi, perdarahan gastrointestinal akut atau kronis, hiperparatiroid,  gangguan  hati,  HIV/AIDS, wanita  hamil,  pasien  dengan  transplantasi ginjal,    malnutrisi,  serta    pasien  PGK-HD  yang meninggal  dunia  selama  periode  penelitian, dimana  data  dilihat  melalui  data  subyektif (riwayat  penyakit,  keluhan  pasien),  dan  data objektif  (pemeriksaan  fisik,  hasil  pemeriksaan laboratorium)  pada  rekam  medik  pasien. Penelitian  ini  diperoleh  sampel  33  pasien  yang memenuhi kriteria inklusi.
Analisis  data  dalam  penelitian  ini dilakukan  dengan  cara  analisis  deskriptif  dari data  hasil  penelitian  mengenai  karakteristik subyek disajikan dalam bentuk narasi dan tabel- tabel.  Karakteristik  yang  dimaksudkan  adalah usia,  jenis  kelamin,  komorbid,  lama  menjalani HD,  frekuensi  HD,  data  status  besi  awal penelitian,  data  pola  terapi  anemia  renal,  pola terapi  iron  dextran  (dosis,  frekuensi,  lama pemberian)  yang  digunakan  selama  periode penelitian.  Efek  terapi  iron  dextran  terhadap status  besi  dan  Hb  dianalisa  dengan  melihat perubahan  kadar  status  besi  dan  kadar  Hb pasien  yang  mendapatkan  terapi  iron  dextran selama  periode  penelitian.  Status  besi  dan  Hb dengan  melihat  rata-rata  perubahan  nilai  SI, TIBC,  ST  dan  rata-rata  perubahan  kadar  Hb  5 minggu  setelah  pemberian  iron  dextran.  Data yang  diperoleh  dilakukan  analisis  dengan pengolahan  data  secara  statistik  menggunakan paired t-test untuk  mengetahui perubahan status besi  pasien  sebelum  dan  sesudah  terapi  iron dextran.  Selama  pasien  mendapatkan  terapi  iron dextran  dianalisa  ada  atau  tidak  ADE-nya dengan  memantau  perkembangan  kondisi pasien  melalui catatan rekam medik pasien dan wawancara  langsung  staf  unit  HD  RS  UGM Yogyakarta.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Data  pasien  PGK-HD  yang  diperoleh dari  RS  UGM  Yogyakarta  dengan  terapi  besi yang  memenuhi  kriteria  inklusi  sebanyak  33 pasien  dengan  9  karakteristik  dasar  subjek penelitian seperti pada tabel I.
Berdasarkan  data  karakteristik  jenis kelamin,  terdiri  dari  13  pasien  (39%)  berjenis kelamin  laki-laki  dan  20  pasien  (61%)  berjenis kelamin  perempuan.  Hasil  penelitian  ini persentase  pasien  perempuan  lebih  banyak  dari pada laki-laki.  Faktor risiko anemia lebih  besar pada  perempuan  dari  pada  laki-laki.  Hal  ini dapat  disebabkan  adanya  perbedaan  simpanan dan  kebutuhan  zat  besi  antara  laki-laki  dan perempuan.Kadar hemoglobin pada perempuan lebih  rendah  dari  pada  kadar  hemoglobin  laki- laki  karena  pada  perempuan  mengalami kehilangan besi lebih banyak dibanding laki-laki akibat  menstruasi  setiap  bulannya  (Hall  dan Guyton, 2007).
Berdasarkan  data  karakteristik  usia, pasien  dengan  usia  40-65  tahun  memiliki persentase  yang  lebih  besar  dibandingkan dengan  kelompok  usia  yang  lain.  Peningkatan usia akan meningkatkan angka kejadian anemia pada PGK oleh karena proses inflamasi (O’Hare dkk.,  2007).  Interleukin-6  (IL-6)  diketahui  akan menginduksi pelepasan dari  hepcidin. Hepcidin adalah  peptida  yang  disintesis  oleh  hepar  yang berfungsi  untuk  menghambat  absorpsi  zat  besi, pelepasan  besi  dari  makrofag,  dan  peningkatan proteolisis  oleh  ferroportin.  (Vanasse  dan Berliner, 2010; Nicolas, 2002). Penelitian Zaritsky dkk  (2009)  menyatakan  bahwa  peningkatan kadar  hepcidin  berperan  pada  gangguan pengaturan besi dan proses eritropoesis (Zaritsky dkk., 2009; Malyszko, dkk., 2006).
Berdasarkan
data karakteristik komorbiditas,  didapatkan  33  pasien  (100%) PGK-HD  memiliki  komorbid.  Jenis  komorbid pasien  PGK-HD  dari  penelitian  ini  meliputi hipertensi,  DM,  HHD,  CHF,  riwayat  stroke, asma, dispepsia, urolitiasis. Berdasarkan perhitungan  menggunakan  indek  komorbiditas Charlson  diperoleh  pasien  dengan  kategori komorbiditas  dengan  skor  3  atau  lebih  yang paling banyak yaitu 28 pasien (85 %). Hipertensi, gagal  jantung  (CHF),  anemia,  dan  gastritis merupakan salah satu komplikasi kardiovaskuler dari efek metabolik progresifitas penyakit  ginjal  (Lippincott,  2012).  Hipertrofi nefron yang terjadi terus-menerus akan menyebabkan  hipertensi  intraglomerular  yang diperantarai  angiotensin  II.  Angiotensin  II  akan memicu stres oksidatif yang pada akhirnya akan
meningkatkan  ekspresi  sitokin  dan  sitokin- sitokin proinflamasi mempengaruhi pengembangan anemia melalui induksi ekspresi hepcidin  (anemia  inflamasi)  dan  penghambatan proliferasi  dan  diferensiasi  prekursor  eritroid dan  /  atau  penurunan  respon  terhadap  EPO
(eritropoetin)  sehingga  timbul  resistensi  EPO (Vanasse  dan  Berliner,  2010).  Sejalan  dengan penelitian  dari  Vanasse  dan  Berliner  (2010) bahwa  peningkatan  usia  akan  meningkatkan angka  kejadian  anemia  oleh  karena  proses inflamasi (Vanasse dan Berliner, 2010).
Tabel I. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian di RS UGM Periode Januari 2015 Desember 2015
Variabel Pre Post n = 33 Persentase (%) n = 33 Persentase (%) Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Usia < 40 40 – 65 > 65

## Komorbiditas
Skor 2 Skor 3 atau lebih

## Lama HD
< 1 tahun
1 - 2 tahun
> 2 – 3 tahun
> 3 tahun

## Frekuensi HD
2x / minggu

## SI
< 60 µg/dl
60 – 180 µg/dl

## TIBC
< 250 µg/dl
250 - 460 µg/dl

## ST
< 20 %
20 – 50 % > 50 %

## Hb
< 10 g/dl 10 – 13 g/dl 13 20 9 22 2 5 28 11 9 9 4 33 31 2 33 0 5 28 0 15 18 39 61 27 67 6 15 85 34 27 27 12 100 94 6 100 0 15 85 0 44 53 13 20 9 22 2 5 28 11 9 9 4 33 15 18 33 0 0 30 3 8 25 39 61 27 67 6 15 85 34 27 27 12 100 45 55 100 0 0 91 9 23 74 TOTAL 33 100 33 100
Pre = sebelum terapi iron dextran ; Post = sesudah terapi iron dextran; HD= hemodialisis, n = jumlah pasien ; SI= serum      iron ; TIBC = total iron binding capacity; ST= saturasi transferin; Hb = hemoglobin; Skor komorbiditas berdasarkan perhitungan dari indek komorbiditas Charlson.
Tabel II. Efek Terapi Iron Dextran Berdasarkan Nilai SI dan TIBC pada Pasien PGK-HD di RS UGM
Yogyakarta Periode Januari 2015-Desember 2015 Status Besi Median (Minimum-Maksimum) Selisih (Δ) Nilai p Pre                                                 Post SI (n=33) TIBC (n=33) 39 (18 - 61) 148 (58 - 241) 62 (37 - 127) 170 (115 - 242) 23 22 0,000 0,004
SI  =  serum  iron,  TIBC  =  total  iron  binding  capacity,  n  =  jumlah  pasien,  Pre  =  sebelum  terapi  iron  dextran  ;  Post  = sesudah terapi iron dextra; p= signifikansi.
Tabel III. Efek Terapi Iron Dextran Berdasarkan Nilai ST dan Kadar Hb pada Pasien PGK-HD di RS UGM
Yogyakarta Periode Januari 2015-Desember 2015 Status besi Rata-rata ± SD Rata-rata ± SD ΔST Nilai p Pre                                Post ST Hb 26,70 ± 7,88 10,13 ± 0,92 38,64 ± 9,58 10,72 ± 1,08 11,94 ± 10,77 0,59 ± 0,99 0,000 0,002
SD = stdandar deviasi ; ST = saturasi transferin ; Hb = hemoglobin ; Pre = sebelum terapi iron dextran ; Post = sesudah terapi iron dextran ; p= signifikansi.
Karakteristik  pasien  berdasarkan  lama menjalani  HD  pada  penelitian  ini  menunjukkan bervariasi,  dari  mulai  3  bulan  sampai  yang paling  lama  yaitu  6,5  tahun,  dengan  frekuensi HD pada semua pasien sama yaitu 2 kali dalam seminggu  dengan  rata-rata  memerlukan  waktu 4,5 jam setiap kali HD. Jumlah terbanyak adalah pasien  dengan  lama  HD  <  1  tahun  (34%).  Lama HD  mempengaruhi  kejadian  anemia  pada  PGK karena  kehilangan  darah  akibat  waktu  yang cukup  lama  dari  terapi  HD.  pasien-pasien  HD dapat  kehilangan  darah  rata-rata  4,6  L/tahun dan  proses  HD  dapat  menyebabkan  kehilangan 3-5  gram  besi  per  tahun.  Normalnya,  individu kehilangan  besi  1-2  mg  per  hari  sehingga kehilangan  besi  pada  pasien  dialisis  10-20  kali lebih  banyak  (Suwitra,  2009).  Semakin  lama pasien sudah menjalani HD, maka akan semakin meningkatkan faktor resiko penyebab kematian, seperti penyakit kardiovaskuler, anemia, hiperglikemia,  hiperfosfatemia,  hiperkalemia, dan  malnutrisi  (Almeida  dkk.,  2010;  KDIGO, 2013).
Pola  terapi  besi  pada  penelitian  ini adalah  iron  dextran  100  mg  secara  intravena diberikan  per  dialisis,  2x/minggu  selama  5 minggu.  Pada  pasien  PGK-HD  pemberian  zat besi  yang  dianjurkan  adalah  secara  intravena dengan  target  terapi  zat  besi  adalah  FS  >  200
ng/mL  dan  ST  >20%  atau  CHr  (content  of hemoglobin  in  reticulocyte)  >  29  pg/  sel  (NKF- K/DOQI,  2006;  PERNEFRI,  2011).  Berdasarkan hasil konferensi KDIGO (2014) tentang manajemen terapi
besi
pada PGK, merekomendasikan pemberian dosis besi glukonat  atau  ironsucrose  atau  iron  dextran  tidak boleh  melebihi  125  atau  200  mg  per  dialisis karena berpotensi risiko untuk besi tidak terikat segera  dengan  transferin  dan  mengakibatkan reaksi  (Pollock  dkk.,  2014).  Penelitian  Miskulin, dkk.,  (2014)  menunjukkan  bahwa  pemberian terapi besi secara intravena dengan dosis ≤ 1050 mg  dalam  3  bulan  atau  2100  mg  dalam  6  bulan tidak  berhubungan  dengan  penyebab  kematian terkait  kardiovaskuler  atau  infeksi  (Miskulin dkk., 2014)
Terapi  anemia  yang  banyak  digunakan bersama  terapi  iron  dextran  pada  penelitian  ini adalah  kombinasi  ESA,  asam  folat,  dan  vitamin B12  dengan  jumlah  pasien  28  (85%),  dan  untuk terbanyak  kedua  adalah  kombinasi  ESA  dan vitamin  B12  berjumlah  5  pasien  (15%).  Pasien HD sering mengalami defisiensi vitamin karena pembatasan asupan buah-buahan dan kehilangan  vitamin  yang  larut  dalam  air  pada proses  HD.  Sehingga,  pemberian  vitamin tersebut  tetap  dianjurkan  pada  pasien  HD dengan  tujuan  untuk  melengkapi  nutrisi  bukan
untuk optimalisasi terapi  ESA. Belum ada  bukti ilmiah  yang  cukup  untuk  menganjurkan penggunaan asam folat, vitamin B6, vitamin B12, vitamin  B12,  vitamin  C,  vitamin  D,  vitamin  E, dan  carnitin  sebagai  terapi  penunjang  untuk meningkatkan  optimalisasi  ESA  (KDIGO,  2013; PERNEFRI, 2011).
Penelitian ini pemeriksaan laboratorium yang  diambil  untuk  menentukan  status  besi pasien PGK-HD yaitu berdasarkan pemeriksaan SI,  TIBC,  dan  ST.  Pemeriksaan  tersebut  untuk menetapkan  anemia  defisiensi  besi.  Pada penelitian  ini,  pasien  PGK-HD  tidak  ada  data pemeriksaan  feritin  serum  (FS)  karena  terkait dengan  biaya  pemeriksaan  serum  feritin  yang mahal.
Zat besi yang berikatan dengan transferin akan terukur sebagai kadar besi serum atau serum iron (SI) yang dalam keadaan normal hanya  sepertiga  transferin  yang  terikat  jenuh dengan  zat  besi.  Transferin  adalah  protein pembawa  zat  besi,  yang  bertanggung  jawab terhadap transportasi zat besi ke sumsum tulang untuk  pembentukan  Hb  (Hall  dan  Guyton, 2007).  Nilai  normal  SI  yaitu  60  –  180  µg/dl (Lippincott, 2012). Pemeriksaan  status  besi awal penelitian ini menunjukkan bahwa 31 pasien (94 %) mempunyai SI < 60 µg/dl, dan 2 pasien (6 %) dengan  nilai  SI  60-180  µg/dl  (SI  normal). Kapasitas  ikat  transferin  seluruhnya  disebut kapasitas  ikat  besi  total  (KIBS)  atau  TIBC. Berbeda dengan kadar SI, TIBC tidak berfluktuasi  terhadap  faktor  teknis,  sehingga secara  inheren  lebih  stabil  sebagai  indikator status besi (Ineck dkk., 2008). Nilai TIBC normal yaitu  250-460  µg/dl  (Lippincott,  2012).  Nilai TIBC  biasanya  lebih  tinggi  dari  normal  ketika cadangan  besi  tubuh  rendah.  Kadar  SI  rendah dan TIBC tinggi menunjukkan anemia defisiensi besi.  Hasil  penelitian  ini  semua  pasien  (33 pasien)  memiliki  nilai  TIBC  <  250  µg/dl.  Nilai TIBC  yang  menurun  pada  penelitian  ini  dapat disebabkan  sindrom  uremia  karena  penyakit ginjalnya    atau  dapat  terjadi  pada  anemia penyakit  kronis  yang  terjadi  inflamasi.  Saturasi transferin  (ST)  menggambarkan  jumlah  zat  besi yang terikat dengan transferin dan menunjukkan  jumlah  zat  besi  yang  tersedia untuk  eritropoiesis  (Ineck  dkk.,  2008).  Rasio kadar  SI  dengan  TIBC  menunjukkan  ST  yang
dinyatakan  sebagai  persentase  (%).  Menurut KDOQI  (2006),  dikatakan  anemia  defisiensi  besi pada PGK-HD bila ST < 20 %. Pengukuruan nilai ST pada penelitian ini menjadi parameter status besi  pada  pasien  PGK-HD  (NKF-K/DOQI, 2006;).  Hasil  penelitian  ini  terdapat  5  pasien dengan  ST  <  20%  dan  28  pasien  dengan  ST normal (20-50%).

## Efek Terapi Iron Dextran terhadap Status Besi
Hasil  uji  statistik  menunjukkan  adanya perubahan positif nilai SI, TIBC, dan ST (Tabel II dan  III)  setelah  terapi  iron  dextran  dengan  nilai rata-rata  ΔSI  sebesar  23  µg/dl,  dengan  nilai rerata  SI  sebelum  terapi  iron  dextran  39  µg/dl dalam  rentang  minimum-maksimum  18  -  61 µg/dl dan nilai rerata sesudah terapi iron dextran 62 µg/dl dalam rentang minimum-maksimum 37 -  127  µg/dl  (p=0,000).  Nilai  rata-rata  ΔTIBC sebesar  22  µg/dl,  dengan  nilai  rerata  TIBC sebelum  terapi  iron  dextran    148  µg/dl  dalam rentang  minimum-maksimum  58  –  241  µg/dl dan  nilai  rerata  sesudah  terapi  iron  dextran  170 µg/dl  dalam  rentang  minimum-maksimum  115- 242  µg/dl  (p=0,004).  Nilai  rata-rata  ΔST  sebesar 11,94  %,  dengan  nilai  rerata  ST  sebelum  terapi iron  dextran  26,70  %  dan  nilai  rerata  sesudah terapi  iron  dextran  38,64%.  Hal  ini  berarti pemberian  iron  dextran  dosis  100  mg  dengan frekuensi  pemberian  2x/minggu  selama  5 minggu  dapat  meningkatkan  nilai  status  besi secara  bermakna  pada  pasien  PGK  HD  di  RS UGM Yogyakarta periode Januari 2015-
Desember 2015.

## Efek Terapi Iron Dextran terhadap Kadar Hb
Hasil uji statistik menunjukkan adanya perubahan  positif  pada  kadar  Hb  (Tabel  III) setelah  terapi  iron  dextran  dengan  nilai  rata-rata ΔHb  sebesar  0,59  g/dl,  dengan  nilai  rerata  Hb sebelum  terapi  iron  dextran  10,13  g/dl  dan  nilai rerata sesudah terapi iron dextran 10,72 g/dl. Hal ini  berarti  pemberian  iron  dextran  dosis  100  mg dengan  frekuensi  pemberian  2x/minggu  selama 5 minggu dapat meningkatkan kadar Hb sebesar 0,59 g/dl dari kadar Hb awal 10,29 g/dl sebelum terapi  iron  dextran  menjadi  10,88  g/dl  setelah terapi  iron  dextran  pada  pasien  PGK-HD  di  RS UGM Yogyakarta periode Januari 2015-
Desember tahun 2015.
Sejalan  dengan  penelitian  yang  telah dilakukan  oleh  Besarab,dkk.,  pada  tahun  2000 pada  42  pasien  PGK-HD  yang  mendapatkan terapi Iron dextrandan epoetin, dimana 19 pasien mendapatkan  iron  dextran  dengan  dosis  25-150 mg/minggu  selama  6  bulan  (kelompok  kontrol) dan 23 pasien lainnya mendapatkan dosis inisial 100  mg  selama  sesi  HD  berturut-turut  untuk meningkatkan  ST  >  30%  dan  kemudian  dengan dosis  pemeliharaan  25-150  mg/minggu  untuk menjaga ST 30 - 50%, keduanya diberikan terapi EPO  dengan  dosis  sesuai  dengan  algoritma terapi  EPO.  Hasil  penelitian  menunjukkan kedua kelompok dapat meningkatkan eritropoiesis  pada  pasien  PGK-HD  dan  secara bersamaan dapat menurunkan dosis EPO untuk menjaga  Hb  di  kisaran  10-12  g/dl.  Penelitian yang sejalan telah dilakukakan oleh Litton, dkk., (2013) bahwa terapi besi secara IV efektif dalam meningkatkan  konsentrasi  Hb  dari  5,1  g/dl menjadi 7,9 g/dl (ΔHb 6,5 g/dl).
Efek  Terapi  Iron  Dextran  terhadap  ADE  Efek samping yang terpenting yang harus diwaspadai  pada  pemberian  terapi  besi  secara intravena  adalah  reaksi  hipersensitifitas  (NKF- K/DOQI, 2006). Efek samping yang sering terjadi pada pasien yang mendapatterapi iron dextranantara  lain  nyeri  perut,  diare,  mual, muntah,  arthralgia,  arthritis,  inflamasi,  pruritis, ruam,  urtikaria  (Anonim,  2015).  Keterbatasan penelitian  ini  (retrospektif),  sehingga  selama pasien  mendapat  terapi  iron  dextran  tidak  bisa dideteksi  ADE-nya.  Hasil  penelusuran  rekam medik  pasien  dan  wawancara  secara  langsung dengan  staf  unit  HD  menunjukkan  tidak ditemukan  adanya  ADE  selama  diberikan  iron dextran.  Hal  ini  bisa  diasumsikan  bahwa  terapi iron  dextrantidak  menimbulkan  ADE  pada pasien PGK-HD di RS UGM Yogyakarta periode Januari-Desember 2015.
Hasil  penelitian  ini  berbeda  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Bailie,  dkk.,
(2005)  yang  menyatakan  bahwa  penggunaan iron  dextran  memiliki  risiko  timbulnya  reaksi hipersensitifitas lebih tinggi dari pada penggunaan iron sucrose (Bailie dkk., 2005). Hasil penelitian  ini  berbeda  dengan  penelitian  yang dilakukan  oleh  Walters  dan  Van  Wyck  (2005) bahwa insiden reaksi terhadap iron dextran yang membutuhkan  obat  resusitasiper  paparan  atau per  pasien,  adalah  sekitar  0,035%.  Reaksi  dari keparahan ini terjadi setelah dilakukan dosis uji coba  (test  dose)sebelum  mulai  terapi  besi  IV pertama kali atau dosis inisiasiiron dextran(Walters dan van Wyck, 2005).akan tetapi iron  dextran  masih  digunakan  di  seluruh  dunia dan  banyak  ahli  nefrologi  yang  menyatakan bahwa  iron  dextran  dapat  digunakan  secara aman  dan  efektif  pada  pengobatan  anemia pasien PGK (Horl, 2007; Pollock dkk., 2014).

## KESIMPULAN
Terapi  iron  dextran  dapat  meningkatkan kadar  status  besi  dan  Hb  yaitu  nilai  SI  dari  39 µg/dl  menjadi  62  µg/dl,  ΔSI  23  µg/dl  (p=0,000), nilai  TIBC  dari  148  µg/dl  menjadi  170  µg/dl, ΔTIBC  22  µg/dl  (p=0,004),  nilai  ST  dari  26,70  % menjadi 38,64%, ΔST 11,94% (p=0,000), kadar Hb dari 10,13 g/dl menjadi 10,72 g/dl (ΔHb 0,59 g/dl) (p  =  0,002)  dan  terapi  iron  dextran  tidak menimbulkan ADE pada pasien PGK-HD.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada  Dr.  Tri  Murti  Andayani,  Sp.FRS.,  Apt. dan  dr.  Fredie  Irijanto,  Ph.D,  Sp.PD.,  KGH selaku  pembimbing  I  dan  II,  Mba  Dhiyan Kusumawati  selaku  pembimbing  teknis  di  RS UGM  Yogyakarta  yang  telah  meluangkan waktu,  pikiran,  nasehat  serta  motivasi  kepada penulis  demi  kesempurnaan  penelitian  ini. Penulis  juga  mengucapkan  terimakasih  kepada semua  pihak  yang  telah  membantu  dan mendo’akan suksesnya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Almeida,  F.A.A.,  Machado,  F.C.,  Moura,  J.A.,
dan Guimarães, A.C., 2010. Global And Cardiovascular  Mortality  And  Risk Factors in Patients Under Hemodialysis Treatment. Arquivos Brasileiros  De  Cardiologia,  94:  187–192, 201–206, 190–195. Bailie,  G.R.,  Clark,  J.A.,  Lane,  C.E.,  dan  Lane, P.L.,  2005.  Hypersensitivity  Reactions And Deaths Associated with

## Volume 6 Nomor 2 – Juni 2016
Intravenous Iron Preparations. Nephrology  Dialysis  Transplantation,  20: 1443–1449.
Besarab,  A.,  Amin,  N.,  Ahsan,  M.,  Vogel,  S.E., Zazuwa,  G.,  Frinak,  S.,  dkk.,  2000.
Optimization  of  epoetin  therapy  with intravenous iron therapy in
hemodialysis  patients.  Journal  of  the American Society of Nephrology, 11: 530–
538.
Hall,  J.E.  dan  Guyton,  A.C.,  2007.  Guyton  dan

## Hall buku ajar fisiologi kedokteran.
Horl, W.H., 2007. Clinical Aspects of Iron Use in the  Anemia  of  Kidney  Disease.  Journal of the American Society of Nephrology, 18:
382–393.
Ineck,  B.A.,  Mason,  B.J.,  dan  Lyons,  L..,  2008. Anemia,  dalam:  Dipiro  J.T.  (Ed.)
Pharmacotherapy A Pathophysiologic
Approach.  McGraw  Hill  Professional, USA, hal. 1639–1664.
KDIGO,  2013.  KDIGO  2012  Clinical  Practice
Guideline  for  the  Evaluation  and Management of Chronic Kidney
Disease. Kidney Int, 2: 1. Lippincott, W.& W., 2012. Koda- Kimble & Young’s
Applied  Therapeutics,  The  Clinical  Use  of Drugs,  10th  ed.  Lippincott  Williams  &
Wilkins.
Litton,  E.,  Xiao,  J.,  dan  Ho,  K.M.,  2013.  Safety and  efficacy  of  intravenous  iron therapy  in  reducing  requirement  for allogeneic blood
transfusion: systematic review and meta-analysis of randomised  clinical  trials.  BMJ,  347: f4822–f4822.
Malyszko  J,  Malyszko  JS,  Pawlak  K  et  al. Hepcidin,  iron  status,  and  renal function  in  chronic  renal  failure,
kidney
transplantation and hemodiafsis-Am  J  Hematol2006;  81:
832-837.
Miskulin,  D.C.,  Tangri,  N.,  Bandeen-Roche,  K., Zhou,  J.,  McDermott,  A.,  Meyer,  K.B., dkk.,  2014.  Intravenous  iron  exposure and mortality in patients on hemodialysis.  Clinical  journal  of  the
American  Society  of  Nephrology:  CJASN, 9: 1930–1939.
Nicolas  G.  The  gene  encoding  the  iron regulatory peptide hepcidin is
regulated  by  anemia,  hypoxia,  and inflammation. J Clin
lnvest
2002;11O:1037-1444. NKF-K/DOQI,  2006.  KDOQI  Clinical  Practice Guidelines and Clinical Practice
Recommendations  for  Anemia  in Chronic  Kidney  Disease.  American
Journal  of  Kidney  Diseases:  The  Official Journal of the National Kidney Foundation, 47: S11–145.
O’Hare,  A.M.,  Choi,  A.I.,  Bertenthal,  D., Bacchetti, P., Garg, A.X., Kaufman, J.S., dkk.,  2007.  Age  Affects  Outcomes  in Chronic  Kidney  Disease.  Journal  of  the American  Society  of  Nephrology:  JASN, 18: 2758–2765.
Pollock, P.S., Swinkels, D.W., Wanner, C., Weiss, G.,  dan  Glenn,  M.,  2014.  Iron Management in Chronic Kidney Disease: Report from a Kidney Disease: Improving  Global  Outcomes  (KDIGO) Controversies Conference.
Suwitra, K., 2009. Penyakit Ginjal Kronik, dalam: Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam.  hal. 1035–40.
Vanasse,  G.J.  dan  Berliner,  N.,  2010.  Anemia  in
Elderly Patients: an Emerging Problem for  The  21st  Century.  ASH  Education Program Book, 2010: 271–275.
Walters,  B.A.J.  dan  van  Wyck,  D.B.,  2005.
Benchmarking Iron Dextran Sensitivity: Reactions Requiring
Resuscitative  Medication  in  Incident and  Prevalent  Patients.  Nephrology

## Dialysis Transplantation, 20: 1438–1442.
Weiss,  G.,  Goodnough  LT.  Anemia  sf  chronic disease,  N  Engl  J  Med  2005;352:1011- 1023.
Zaritsky  J,  Young  B,  Wang  HJ  et  al.  Hepcidin  a potential  novel  biomarker  for  iron status in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1051 - 1056.