## FORMULASI  TABLET FUROSEMIDA DENGAN PENAMBAHAN PVP SEBAGAI ZAT PEMBENTUK KOMPLEKS TERHADAP SIFAT FISIK TABLET
1 Dedy Frianto
2 Iin Lidia Putama Mursal
1 Prodi Farmasi  Fakultas Teknologi dan Ilmu Komputer Universitas Buana Perjuangan Karawang (dedyfrianto@ubpkarawang.ac.id)
1 Universitas Buana Perjuangan Karawang (iin.lidia@ubpkarawang.ac.id)

## ABSTRAK
Furosemida merupakan diuretik golongan sulfonamida yang praktis tidak larut dalam air dan  mempunyai  ketersediaan  hayati  yang  kurang  baik.  Pada  penelitian  sebelumnya pembentukan  kompleks  furosemida  dengan  (PVP)  meningkatkan  disolusi  dan ketersediaan  hayati  furosemida  secara  bermakna  (P<0,05).  Oleh  karena  itu  perlu dilakukan  penelitian  tentang  bagaimana  formulasi  untuk  pembuatan  tablet  furosemida yang dibuat dari kompleks furosemida-PVP. Tablet  furosemida-PVP  dibuat  dengan metode  granulasi  basah.  Masing-masing  formula memiliki  kadar  PVP  yang  bervariasi, pada formula II 25% dan formula III 50% dari zat aktifnya yaitu furosemida, formula I sebagai kontrol  dipakai tablet furosemida ® . Pada  formula II dan III dilakukan uji sifat fisik granul, serta uji sifat fisik tablet dan uji disolusi untuk semua formula. Hasil uji sifat fisik tablet dan uji disolusi diuji statistik menggunakan perangkat lunak SPSS. Hasil uji sifat alir granul untuk setiap formula memiliki waktu alir kurang dari 10 detik dan sudut diamnya  kurang  dari  42°  sehingga  memiliki  sifat  alir  granul  yang  baik.  Uji  sifat  fisik tablet diperoleh hasil  yang memenuhi syarat.
Kata kunci : Furosemida, Kelarutan, Kompleksasi, Disolusi

## ABSTRACT
Furosemide is a diuretic sulfonamid groups which not in soluble  practically and has  poor  bioavalaibility.  The   research  of  complex  formation  between furosemide and PVP increased the dissolution and bioavalaibility significantly with 95% reliable level. The interaction of furosemide-PVP complex were determined by infrared spectrum which show the string of functional compounds couse by complecxation.  The tablet of furosemide-PVP made by wet granulation.  Each formulas consist of various contain of PVP as carrier. On  formula II 25% and formula III 50% from its active compound that is  furosemide,  formula  I  use  as  control.  Each  formulas  II  and  III  were  evaluated  its physical properties of granules and physical properties evaluation of tablet. Statistic done by SPSS. The result of flow properties of granules test for each formulas has flow time less than 10 second and the repose of angle were less than 42º it concluded that is has    good  flow  properties.  From  physical  properties    test  resulted    were  fulfill  the requirements.
Keywords : Furosemide, soluble, Complecxation, Dissolution

## Pendahuluan
Furosemida  merupakan  salah  satu  obat  yang  berfungsi  sebagai  diuretik  atau peluruh  air  seni.  Banyak  sekali  jenis  obat  peluruh  air  seni  dan  salah  satu  yang  cukup populer adalah furosemida, dalam perdagangan terkenal produk patennya yaitu Lasix®. Furosemida merupakan obat diuretik turunan sulfonamida yang praktis tidak larut dalam air  ini  berarti  bahwa  profil  disolusi  dari  tablet  furosemida  itu  sendiri  buruk  dan  dalam pustaka dilaporkan mempunyai ketersediaan hayati yang kurang baik.
Obat-obat  yang  kelarutannya  kecil  dalam  air  merupakan  suatu  problem  dalam industri  farmasi.  Berbagai  pendekatan  telah  dilakukan  untuk  meningkatkan  kelarutan, kecepatan disolusi dan ketersediaan hayati suatu obat. Salah satunya dengan teknologi dispersi  padat  yang  pernah  dilaporkan  memberikan  hasil  yang  baik.  Dengan  dispersi padat bahan obat yang sukar larut dalam air akan didispersikan dalam suatu matrik yang mudah  larut  sehingga  akan  mengurangi  ukuran  partikel,  sehingga  memungkinkan terjadinya kompleksasi dan polimorfi yang lebih mudah larut. Peristiwa ini akan dapat meningkatkan  kelarutan,  mempercepat  proses  disolusi  dan  meningkatkan  ketersediaan hayati suatu obat. Polivinilpirolidon (PVP) merupakan pembawa stabil yang larut dalam air  dan  telah  banyak  digunakan  sebagai  pembawa  dalam  dispersi  padat  (Chiou  dan Riegelman, 1971).
Akbuga et al melaporkan bahwa sistem dispersi padat furosemida  PVP dengan perbandingan  1:7  memberikan  profil  disolusi  yang  paling  baik.  Pengaruh  dari  berat molekul  PVP  terhadap  laju  disolusi  furosemida  dilaporkan  bahwa  PVP  dengan  berat molekul 49.000 (K-30) memberikan hasil yang terbaik dibanding dengan berat molekul 25.000 (K-25) dan 110.000 (K-90) Penelitian  ini lalu dilanjutkan oleh Syukri pada tahun 2001  yang    menyimpulkan  bahwa  pembentukan  kompleks  furosemida-PVP  dapat meningkatkan  disolusi  furosemida  secara  signifikan  (P<0,05),  tetapi  menyebabkan perpanjangan waktu awal pelepasan furosemida, hal ini disebabkan oleh terbentuknya gel akibat dispersi padat menghalangi difusi. ( cit . Syukri, 2001).
Berdasarkan penelitian tersebut di atas maka perlu dilakukan penelitian lanjutan mengenai formulasi tablet furosemida-PVP.
Dengan  adanya  penelitian  ini  diharapkan  akan  diperoleh  suatu  formulasi  tablet furosemida-PVP yang baik dan dapat menghasilkan tablet furosemida dengan sifat fisik yang baik sehingga efek farmakologis yang ditimbulkan juga jauh lebih maksimal.

## Metode Penelitian
Alat
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah: alat-alat gelas,mesin cetak tablet single punch (Kikusui No-2-A,Kyoto), lemari pengering (Erweka), spektrofotometri UV (Shimadzu,1601 PC), FTIR (Digilab),  ayakan (Endecotts), roche friabilator (Erweka),
Stokes  monsanto  hardness  tester (Hoshinos  Jule), disintegrator , Stopwatch ,  Neraca analitik (Metler Toledo AG 283), seperangkat alat pengukur sifat alir granul.
Bahan
Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini meliputi: serbuk furosemida, PVP K- 30  (Polivinilpirolidon),  amilum  manihot,  talkum  venetum,  laktosa,  magnesium  stearat (masing-masing dengan derajat farmasetis), metanol, alkohol 96%, NaOH, aquadestilata, larutan  kalium  fosfat  pro  analisis  (E  Merck).  Sebagai  pembanding  digunakan  tablet Furosemide ® (Generik).

## Pembuatan Dispersi Padat
Serbuk dispersi padat furosemida-PVP dibuat dengan perbandingan 40 mg furosemida dan  PVP masing-masing 10 mg dan 20 mg.
a. Pembuatan sistem dispersi padat
Dispersi  padat  furosemida-PVP  dibuat  dengan  metode  pelarutan,  dengan melarutkan  kedua  zat menggunakan  metanol  sebagai  pelarut  hingga  tepat  larut,  segera diuapkan pelarutnya dengan cepat pada suhu < 50°C diatas penangas air sambil diaduk dan diangin-anginkan, furosemida  dan PVP ditimbang sesuai perbandingan formula, lalu digerus  halus  hingga  homogen  kemudian  dilewatkan  pada  ayakan mesh no.  40/60. Kemudian  sebelum  dibuat  tablet,  kompleks  diuji  terlebih  dahulu  menggunakan  FTIR, dengan  cara  mengukur  serapan  furosemida  tunggal,  PVP  tunggal,  dispersi  padat furosemida-PVP,  campuran  fisik  furosemida-PVP    dan  kemudian  dianalisa  gugus fungsionalnya .
Formulasi Tablet Furosemida
Tabel 1. Formula tablet furosemida
No. Bahan Formula F.I (mg) F.II (mg) F.III (mg) 1. Furosemida - 40 40 2. PVP - 10 20 3. Laktosa - 98 91 4. Amilum Manihot - 42 39 5. Alkohol 96% - qs qs 6. Talk:Mg (9:1) - 4 4 7. Amilum Manihot kering - 6 6
Keterangan : F.I adalah tablet furosemida generik.
Dengan formula tabel II dibuat tablet dengan  perhitungan bahan untuk pembuatan sebanyak 300 tablet tiap formula dengan bobot masing-masing 200 mg. Formula I tablet Furosemide ® generik digunakan sebagai pembanding.

## Pembuatan Tablet Furosemida
Amylum  manihot,  laktosa  dan  dispersi  padat  dicampur  hingga  homogen,  lalu ditambahkan  sedikit  demi  sedikit  alkohol  96  %  sampai  diperoleh  massa  yang  kompak yang ditandai dengan massa yang dikepal dan mudah dipatahkan.
Kemudian  massa  tersebut  dibuat  menjadi  granul  yaitu  dengan  cara  mengayak pada mesh no.14, granul yang terbentuk dikeringkan dalam lemari pengering dengan suhu 40-60 o C sampai dicapai kekeringan yang diinginkan selama 10 menit, lalu diayak dengan ayakan mesh no.20/50.  Granul  yang  diperoleh  lalu  diuji  sifat  alirnya,  dan  dicampur dengan bahan yang lain sampai homogen. Kemudian dengan menggunakan mesin cetak tablet granul dicetak menjadi tablet.
Evaluasi Terhadap Sifat Fisik Granul :
a. Waktu Alir b. Sudut diam
Evaluasi Terhadap Sifat Fisik Tablet :
a. Keseragaman bobot.
b. Kekerasan
c. Kerapuhan( Friabilitas)
d. Waktu hancur tablet.

## Analisis Data
Hasil uji sifat fisik tablet dan disolusi dilakukan dengan pendekatan pustaka dan parameter  yang  telah  ditetapkan  di  pustaka  serta  dilakukan  pula  uji  statistika  dengan menggunakan perangkat lunak SPSS dengan taraf kepercayaan 95%   untuk mengetahui formula yang terbaik sifat fisik dan disolusinya.

## Pembahasan

## Analisis Interaksi Obat dengan Zat Pembawa PVP
Untuk  mengetahui  interaksi  antara  furosemida  dengan    PVP  maka  dilakukan  analisis menggunakan spektroskopi inframerah dari senyawa furosemida tunggal, PVP  tunggal, dispersi  padat  furosemida-PVP  1:  0,5,  serta  campuran  fisik  furosemida-PVP  dengan perbandingan  yang  sama.  Interpretasi  spektra  inframerah  ditekankan  pada  pergeseran pita-pita  puncak,  pola  serta  intensitas  spektra  pada  daerah  bilangan  gelombang  yang karakteristik pada masing-masing  spektra. Pergeseran puncak dan bilangan gelombang yang penting dan karakteristik tersebut dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Karakteristik bilangan gelombang jenis vibrasi yang terpenting dalam pergeseran pola spektra (Sastrohamidojo, 1992 dan Silverstein et al, 1986 ). Gugus Bilangan puncak spektra inframerah (cm -1 ) PVP Furosemida Campuran fisik Kompleks Perubahan Rentangan N- H amina sekunder - 3351 (lemah, tajam) 3301 (lemah, tajam) 3350 (lemah, tajam) Bergeser profil berubah Rentangan N- H Sulfonamida - 3284 (lemah, tajam) 3285 (lermah, tajam) 3283 (lemah, tajam) Bergeser, profil berubah Rentangan C- H Alkana 2959 (lemah, tajam) - 2959 (lemah, tajam) 2954 (lemah tajam) Bergeser profil berubah C=O 1649 (kuat, tajam) 1672 (kuat, tajam) 1670 (kuat, tajam) 1669 (kuat, tajam ) Tetap Bengkokan N- H - 1563 dan 1592(kuat, tajam) 1564 dan 1592 (lemah, tajam 1563 dan 1592 (lemah, tajam) Tetap Bengkokan CH 2 1463 (kuat, tajam) - - - Hilang Bengkokan C- N 1375 (lemah, tajam) - - - Hilang
Rentangan S=O Asimetrik - 1143 dan 1323  (kuat, tajam) 1143 dan 1323 (sedang, tajam) 1142 dan 1322 (sedang, tajam) Bergeser profil berubah
Pergeseran  rentangan S=O asimetrik furosemida terlihat pada kompleks bergeser ke  kanan  dan terjadi  penurunan  intensitas  serapan  pada  campuran  fisik  dan  kompleks. Gugus C=O pada masing-masing spektra tidak menunjukkan pergeseran yang bermakna, sedangkan bengkokan CH 2 dan C-N pada PVP akan hilang. Pergeseran ini disebabkan terjadinya  delokalisasi  elektron  karena  ada  interaksi    antara  molekul  furosemida  dan molekul  PVP.  Pada  senyawa  furosemida  gugus  Cl  akan  bermuatan  positif  karena mengalami delokalisasi elektron dan inti benzen bermuatan negatif . Di sisi lain, dengan adanya pasangan elektorn bebas pada atom N, pada inti pirolidon akan terjadi delokalisasi elektron ke atom O (elektronegatif kuat) gugus karbonil, sehingga elektron density inti pirolidon  rendah  dan  bermuatan  positif.  Muatan  positif  dari  inti  pirolidon    ini  akan berinteraksi  dengan  muatan  negatif  dari  inti  benzen  furosemida  sehingga  akan  terjadi ikatan kompleks molekuler.
Tabel 3. Hasil Uji sifat Fisik tablet dari setiap Formula

## Kesimpulan
Setelah dilakukan penelitian dapat diambil kesimpulan sebagai berikut:
1. Hasil analisis spektra inframerah dari PVP tunggal, furosemida tunggal, campuran fisik  furosemida-PVP  dan  kompleks  furosemida-PVP  1:  ½    didapatkan  hasil bahwa  ada interaksi kompleksasi antara keduanya.
Parameter Uji FORMULA
F.I F.II F.III Statistika Keterangan Keseragaman Bobot (mg) 169.7 210.0 214.6 Berbeda bermakna Memenuhi syarat Kekerasan Tablet (kg) 6.8 5.9 7.2 Tidak berbeda bermakna Memenuhi syarat Kerapuhan (%) 0.16 0.83 0.82 Tidak berbeda bermakna Memenuhi syarat Waktu Hancur (menit) 9.31 3.89 9.93 Berbeda bermakna Memenuhi syarat
2. Pembentukkan  kompleks  furosemida  dengan  polivinilpirolidon  (PVP)  dapat menghasilkan  tablet  furosemida  yang  memuhi  persyaratan  sifat  fisik  tablet furosemida yang baik.
B. Saran.
1. Diharapkan untuk penelitian lebih lanjut perlu dilakukan optimasi formulasi tablet furosemida  yang dibuat  melalui pembentukkan kompleks dengan PVP.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang studi bioekivalensinya.

## DAFTAR PUSTAKA
Anonim,  1979, Farmakope  Indonesia, Edisi  III , 6-8,  263,  Departemen  Kesehatan  RI Jakarta.
Anonim, 1986 a , Handbook of Pharmaceutical Excipient, 433, American Pharmaceutical Association, Washington.
Anonim, 1986 b , Beberapa Aspek Pokok Pengujian Mutu Perbekalan Farmasi , Direktorat Jenderal Pemeriksaan Obat dan Makanan, Departemen Kesehatan RI, Japan International Cooperation Agency (JICA).
Anonim,  1995, Farmakope  Indonesia, Edisi  IV,  4-6,    400-402,  999-1000,  1083-1085. Departemen Kesehatan RI Jakarta.
Ansel,  H.C.,  1989, Pengantar  Bentuk  Sediaan  Farmasi, Alih  bahasa  Farida  Ibrahim  , Edisi IV,  244-272, UI Press, Jakarta.
Bates, T.R. and Gibaldi, M.,1970, Gastrointestinal Absorbtion of Drug ., Swarbrick.J, (ed) Current  Concept  in  Pharmaceutical  Sciences  Biopharmaceutic 1 st Edition, 58-99,  LEA and FEBIGER Philadelpia.
Cartensen,  J.T.,  1973, Theory  of  Pharmaceutical  Systems, Vol 2 ,  221-224,  Academic Press, New York.
Cartensen, J.T., 1977, Pharmaceutic of Solids and Solid Dosage Forms ,  209-214, Wiley,
Intercinnce Publication John Wiley and Sons, New York.
Chiou, W.L., and Riegelman,  S., 1971, Pharmaceutuical Application of Solid Dispersion System, J. Pharm. Sci., 60 (9), 1281-1301.
Fonner,  D.E.,  Anderson,  N.R.,  and  Banker,  G.S.,  1981,  Granulation  and  Tablet Characteristic , in  Lieberman,  H.A.,  Lachman,  L.,  (eds) Pharmaceutical Dosage Form, Tablets , Vol 2 , 185, 242-248, Marcel Dekker Inc., New York.
Fudholi, A., 1983, Metodologi Formulasi dalam Kompresi Direk, Medika, No.7, , 585- 593, Gabungan Perusahaan Farmasi Indonesia,  Jakarta.
Gandjar,  I.G.,  1991, Kimia  Analisis  Instrumental, 15-27,  Fakultas  Farmasi  UGM,
Yogyakarta.
Gibaldi, M., and  Feldman, S., 1970, Mechanis of Surfactant effect on drug absorbtion, J.Pharm Sci , 59 ,579-589.
Gunsel,  W.C.,  and  Kanig  J.L.,  1976,  Tablets  in  Lachman,    L.,  Lieberman,  H.A.,  and Kanig,  J.L.,  (Eds) The  Theory  and  Practice  of  Industial  Pharmacy ,  2 nd
edition, 328-331, LEA and FEBIGER, Philadelphia.
Indariyani, K., 2001, Peningkatan kelarutan furosemida melalui pembentukan Kompleks dengan  PEG-4000, Skripsi ,  Fakultas  Farmasi  Universitas  Ahamad  Dahlan,
Yogyakarta.
Khan, K.A.,1975, The Concept of Dissolution Efficiency, J.Pharm, Pharmacol ., 27 ,  48- 49.
63
Lachman,  L.,  Lieberman,  H.A.,  dan  Kanig,  J.L.,  1976,  Bentuk  sediaan Berkesinambungan  dalam Teori  dan  Praktek  Industri  Farmasi, Edisi  III, diterjemahkan oleh Siti Suyatmi dan Iis Aisyah,  430-431,UI Press,  Jakarta.
Martin, A.N., Swarbrick, J., and Cammarata, A., 1983, Farmasi Fisika , diterjemahkan oleh Yoshita,  Edisi IV, 314-346 UI Press, Jakarta.
Novtyana,  T.,  2001,  Peningkatan  kecepatan  disolusi  intrinsik  furosemida  melalui pembentukan  dispersi  padat  dengan  PEG-4000, Skripsi ,  Fakultas  Farmasi Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta.
Parrott, E.L., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, 3 rd. . Ed,
73-83,  Burgess Publishing Company, Minneapolis.
Sastrahamidjojo, H., Sardjoko (editor), 1992, Spektroskopi Inframerah , 17-46,  Liberty,
Yogyakarta.
Shargel, L dan Yu, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Edisi II,  95-100,  445-446,  452-477,  diterjemahkan  Fasich  dan  Siti  Syamsiah,
University Airlangga Press, Surabaya.
Sheth, B.B., Bandellin, and F.J Shangraw, K.F, 1980, Compressed Tablet. In Lieberman ,  H.A.,    Lachman  L.,  (eds) Pharmaceutical  Dosage  Form  :  Tablets Vol 1 , 109-120 Marcel Dekker Inc, New York.
Silverstein, Basler dan Morril, 1986, Penyidikkan Spektrofotometrik Senyawa Organik, diterjemahkan oleh : Hartomo, A.J., Purba, A.V., Edisi 4, 95-114, Erlangga, Jakarta.
Syukri,  Y.,  2001,  Peningkatan  kelarutan,  disolusi  dan  ketersediaan  hayati  furosemida melalui  pembentukan  dispersi  padat, Tesis, Fakultas  Farmasi  Universitas Gadjah Mada., Yogyakarta.
Villiers, M.M., Liebenberg, W., Malan, S.F., and Gieber, J.J., 1999, The Dissolution and Complexing Properties of Ibuprofen and  Ketoprofen when Mixing with N- Metylglucamine, Drug-Dev. Ind. Pharm., 25 (8), 967-972.
Voigt,  R.,  1971, Buku  Pelajaran  Teknologi  Farmasi ,  alih  bahasa  Soendani  Noerono Soewandi, 165-202, Gadjah Mada University Press,  Yogyakarta.
Wagner,    J.G.,  Taylor,  P.W.,  1969,  Interpretation  of  Percent  Dissolved-Time  Plots Derived  from  In  Vitro  Testing  of  Conceptional  Tablets  and  Capsules, J Pharm. Sc i ., 58 ,  10.