## EKSPRESI ANTI-HELICOBACTER PYLORI PADA GASTRITIS KRONIS, LESI PRAKANKER, DAN KARSINOMA GASTER
Lina Damayanti, Bambang Endro Putranto,Udadi Sadhana
Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi, Jl. Dr.Sutomo 16-18 Semarang
Korespondensi: Lina Damayanti email: lina.pa75@yahoo.com

## ABSTRAK
Pevalensi infeksi Helicobacter  pyloridi Indonesia adalah 36-46.1%. Di Jakarta dan Surabaya infeksi H Pylori mencapai 85,7%-93,9%. Infeksi H pylori diduga merupakan penyebab utama ulkus peptikum (peptic ulcer), gastritis kronis, karsinoma lambung dan gastric lymphoma.Studi epidemiologis menunjukkan lebih dari 80% kasus karsinoma lambung dikaitkan dengan adanya infeksi H Pylori.Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui ekspresi kuman  H  pylori  pada  lesi  gastritis  kronik,  lesi  prakanker,  dan  karsinoma  lambung.  Penelitian  inimerupakan penelitian  deskriptif  observasional  dengan  desain  cross  sectional.  Tiga  puluh  blok  paraf fi n  yang  didiagnosis sebagai gastritis kronis, lesi prakanker dan karsinoma lambung pada tahun 2013 di RS Dokter Kariadi dilakukan pulasan  hematoksilin,  giemsa  dan  immunohistokimia  anti-helicobacter  pylori.  Data  yang  diperoleh  dilakukan analisis deskriptif. Tiga puluh sampel terdiri dari 13  gastritis kronis, 11 lesi prakanker, dan 6 carcinoma. Gastritis kronis dapat terjadi pada semua umur, sedangkan  carcinoma gaster terbanyak terjadi pada laki-laki usia lebih dari 40 tahun. Ekspresi  Helicobacter pylori pada gastritis kronis 84,6%, lesi prakanker 54,5% dan carcinoma gaster  83,3%.  Terjadi  false  positive  23,3%  dan  false  negative  20%  dengan  menggunakan  pengecatan  giemsa. Ekspresi Helicobacter pylori dapat ditemukan pada gastritis kronis, lesi prakanker maupun carcinoma gaster.
Kata Kunci: Gastritis kronis, karsinoma gaster, Helicobacter pylori.

## ABSTRACT
Prevalence  of  Helicobacter  pylori  infection  in  Indonesia  was  36-46%.  In  Jakarta  and  Surabaya,  the prevalence were 85,7%-93,9%. Helicobacter pylori infection play role in pathogenesis of  pectic ulcers, chronic gastritis, carcinoma of gaster and gastric lymphoma. Epidemiologic study showed 80% of carcinoma of gaster related  with  H  pylori  infection.This  study  analyzed  expression  of  anti-Helicobacter  pylori  in  chronic  gastritis, precancer lesion , and carcinoma of gaster. This study was a observational descriptive study with case control design.  Thirty  (30)  samples  from  paraf fi n  bloc  that  were  diagnosed  with  chronic  gastritis,  precancer  lesion, and  carcinoma  of  gaster  at  Dokter  Kariadi  hospital  in  2013  was  stained  by  hematoxylin  eosin,  giemsa  and immunohistochemistry of anti-helicobacter pylori. Data was analyzed by descriptive analysis. Thirty (30) samples were  diagnosed  as  gastritis  chronis  13  (43,3%  ),  pra  cancer  lesion(36.6%),  and  carcinoma(20.1%).  Chronic gastritis can be occurred at all age and no distinct difference on sex, while gastric carcinoma predominant in male older than 40 years. Expresion of Helicobacter pylori on chronic gastritis was 84.6%, precancer lesion was 54.5%, and gastric carcinoma was 83.3%. The Giemsa stain gave 23.3% false positive and 20% false negative. Helicobacter pylori expression can be showed in chronic gastritis, precancer lesion, and gastric carcinoma.
Keywords: Chronic gastritis, gastric carcinoma, Helicobacter pylori

## PENDAHULUAN
Infeksi Helicobacter  pylori merupakan penyebab  utama  ulkus  peptikum  ( peptic  ulcer ), gastritis  kronis,  karsinoma  lambung  dan gastric lymphoma . H.pylori ini masih merupakan masalah besar  di  Indonesia  karena  angka  insidennya yang tinggi dan peranan infeksi H.pylori dengan
timbulnya  gastritis  kronis  dan  karsinoma  gaster diduga  sangat  besar.  Prevalensi  infeksi H.pylori di Indonesia adalah 36-46,1% dengan 5,3-15,4% diantaranya  ditemukan  pada  pasien  berusia  di bawah 5 tahun, namun data penelitian di Jakarta dan  Surabaya  menunjukkan  prevalensi H.pylori pada penderita ulkus masing-masing sebesar 100%
dan  85,7-93,9%.  Prevalensi  gastritis  kronis  yang disebabkan  oleh  infeksi Hpylori yang  dilakukan pemeriksaan  histopatologi  di  RS  Ulin  mencapai 70%.Tahun 2005 dilakukan penelitian di Semarang dengan  melakukan  uji  urease  pada  kelompok masyarakat dan menunjukkan angka prevalensiH pylori  yang  rendah  2  %  (Oktaviyanti&Rosida, 2013;Syaifudin, 2008; Tokudome, 2005).
Gastritis  kronis  secara  epidemiologi  dan biologi  dihubungkan  dengan  terjadinya  kanker gaster.  Beberapa  penelitian  juga  menyebutkan H    pylori di  duga  mempunyai  peran  dalam patogenesis  gastritis  kronis  dan  kanker  gaster. Namun  demikian  faktor  carcinogenesis  ini dipengaruhi  oleh  berbagai  faktor  meliputi lingkungan,  strain  bakteri  dan  respon  imun tubuh ( Ahmed, 2014; Parsonett et al, 1991) . Studi epidemiologis  saat  ini,  juga  menunjukkan  lebih dari  80%  kasus  karsinoma  lambung    dikaitkan dengan  adanya  infeksi H  pylori (Eugenia,  2011; Miehlke et al , 1997; Nagini, 2012). Penelitian di negara-negara maju menunjukkan pula hubungan infeksi  bakteri  ini  dengan  karsinoma  lambung, namun  masih  menjadi  kontroversi  di  Jepang (Maeda et  al ,  2000).Fukuda  et  al.  melaporkan bahwa  tidak  ada  hubungan  antara H.pylori dan perkembangan  karsinoma  lambung  (rasio  odds 1,04),  sedangkan  Kikuchi  et  al.  melaporkan terdapat  hubungan  antara  keduanya  (rasio  odds 13,3).  Maeda  et  al  juga  menyebutkan  bahwa karsinoma  lambung  disebabkan  oleh H.pylori sebagai  akibat  atro fi maupun  metaplasia  yang berlangsung  lama(Komoto et al,  1998;  Maeda et al ,  2000;  Semino-Mora et  al ,  2003;  Zhang et  al , 2005; ).
Penelitian  ekspresi  anti H.  pylori pada karsinoma  lambung  di  Indonesia    belum  pernah dilakukan,  epidemiologi  penyebab  karsinoma lambung  di  Indonesia  juga  belum  pernah diteliti,  untuk  itu  penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  ekspresi  kuman H.pylori pada  lesi gastritis  kronik,  lesi  prekanker  dan  karsinoma lambung  dan  membandingkan  hasil  pengecatan giemsa dan immunohistokimia anti- H pylori .

## METODE
Penelitian ini adalah penelitian observational  dengan  rancangan  cross  sectional. Sampel  penelitian  sebanyak  30  blok  paraf fi n
dari  gaster  yang  didiagnosis  sebagai  gastritis kronik,atro fi ,  metaplasia  intestinal,  dysplasia, dan carcinoma gaster baik yang tipe diffuse atau intestinal  dilakukan  pulasan  hematoksilin  eosin, giemsa,  dan  immunohistokimia  anti-helicobacter pylori.
Data-data primer yang dikumpulkan meliputi jenis  kelamin,  umur,  jenis  lesi  berupa  gastritis kronik, jenis in fl amasinya, atro fi , metaplasia, dan displasia.Pemeriksaan  mikroskopis  dilakukan oleh 2 pemeriksa.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini  didapatkan  jumlah sampel  sebanyak  30  buah  yang  diambil  selama periode tahun 2013.Dari 30 sampel, 24 merupakan kasus  gastritis  kronis  dan  lesi  prakanker  dan  6 sampel berupa lesi kanker yaitu adenocarcinoma. Data  yang  kami  ambil  meliputi  jenis  kelamin, usia,  jenis  lesi,  jenis  in fl amasi  kronis  aktif  dan non  aktif,  atro fi ,  metaplasia  intestinal,  displasia, dan  pengecatan  hematoksilin  eosin,  giemsa  dan immunohistokimia anti- H pylori.
Berdasarkan  jenis  kelamin  lesi  gastritis terbanyak terjadi pada perempuan 7 orang (53,8%), sedangkan lesi prakanker terbanyak pada laki-laki yaitu  8 orang (72,7% ). Adenocarcinoma terjadi terbanyak pada laki-laki sebanyak 5 orang (83,3% ).  Menurut  kelompok  umur,  lesi  gastritis  kronik terjadi  terbanyak  pada  usia  41-50  tahun  yaitu  5 orang (38,5 %), sedangkan lesi prakanker terjadi terbanyak  pada  kelompok  umur  lebih  dari  60 tahun (54,5%). Untuk carcinoma, usia terbanyak terjadi  pada  kelompok  umur  51-60  tahun(  50  % ).  Ekspresi H  pylori terdapat  pada  83,3%  sampel gastritis kronis, 54,5% lesi prakanker, dan 83,3% karsinoma  gaster.  Terdapat  hasil false  positive sebesar  23,3%  dan false  negative 20%  dengan pengecatan giemsa.
Sebagai bakteri patogen, H pylori bisa hidup di lingkungan asam, untuk kemudian mempenetrasi mukosa  gaster,  dan  akhirnya  mengkolonisasi mukosa  gaster.  Bakteri  ini  mempunyai  beberapa faktor  yang  penting  meliputi  urease  (Ure  A-1), endotoxin lipopolisaccharide(LPS), fl agellin ( fl a A, fl a B), adhesion (hpa,bab A1, hopZ, alp A, alp B)  dan  protein  yang  mengaktifkan  netro fi l  (nap, neutro fi l activating protein). Semua faktor diatas ditemukan pada semua strain H Pylori, sedangkan
faktor-faktor  seperti  antigen  cagA,  molekul  PAI, vacA/s1,  ice-A1  tidak  ditemukan  pada  semua strain H Pylori (Paz-Bouzal et al , 1991). Gastritis  karena H  pylori lebih  banyak terjadi  didaerah  antrum  daripada  corpus. Resistennya  corpus  terhadap  kolonisasi H  pylori dan in fl amasi disebabkan karena konsentrasi asam lambung yang tinggi di corpus. H pylori memiliki mekanisme  yang  menyebabkan  bakteri  ini  bisa bertahan  pada  kondisi  lingkungan  lambung yang  asam.  Pada  pH  yang  berkisar  antara  3.5 sampai 5.0 dengan adanya urea, bakteri ini dapat menyeimbangkan proton  motive  force(PMF) di membran  periplasmiknya,  memastikan  adanya suplai  energi  yang  berkesinambungan  melalui sintesis  ATP.  Urea  akan  dirubah  oleh  urease  di dalam  sitoplasma  menghasilkan  ammonia  yang menetralkan ion hidrogen yang berlebihan untuk mempertahankan  pH  6.2  di  celah  periplasmik dan  mempertahankan  PMF.  Meskipun  begitu, jika  konsentrasi  asam  sangat  tinggi,  mekanisme protektif gagal untuk menjaga peningkatan kadar ion hidrogen, sehingga terjadi penurunan sintesis ATP,  dan  bakteri  akan  mati,  atau  kehilangan faktor virulensinya. Corpus menjadi daerah yang kurang cocok untuk bakteri ini, sehingga densitas kolonisasi dan in fl amasi terfokus di daerah antrum.. Diatas  pH  8  sel  tidak  dapat  berfungsi,sehingga dalam kondisi gaster yang achlorhydric , H pylori akan  hancur  dengan  sendirinya  dan  infeksi  akan secara spontan tereliminasi (Dixon, 2001).
Secara  histologi,  respon  tubuh  terhadap infeksi H  pylori ditandai  dengan  in fi ltrasi      sel plasma,  limfosit,  netro fi l  dan    monosit  di  dalam mukosa  gaster.  Respon  in fl amasi  imun  tubuh mempunyai  peran  penting  dalam  menginduksi kerusakan  mukosa  gaster  oleh  karena  infeksi H  pylori .Pada  gastritis  akut  yang  disebabkan infeksi H  pylori ,  netro fi l  memenuhi  komponen in fl amasi  awal  sebagai  respon  terhadap  patogen yang masuk.Netro fi l yang teraktivasi mempunyai banyak komponen yang mungkin berperan dalam kerusakan  jaringan.Kemotaksis  netro fi l  dan aktivasinya dapat dipicu langsung dari produk H pylori dan dapat juga secara tidak langsung melalui kaskade  sitokin  proin fl amasi  (Charalabopoulos et al , 2003).
H pylori telah ditetapkan oleh  WHO/IARC sebagai carcinogen untuk terjadinya kanker gaster. Mekanisme  infeksi H pylori sampai berkembang menjadi  kanker  gaster  adalah  sebagai  berikut:
infeksi H  pylori yang  persisten  menyebabkan gastritis  yang  persisten  secara  histologi,  dimana eksfoliasi  dan  repair  mukosa  terjadi  sangat cepat.  Dengan  pengaruh  genetik  dan  faktor lingkungan  berkembang  menjadi  atro fi mukosa, yang  akhirnya  berkembang  menjadi  atro fi mukosa gaster, dilanjutkan perubahan metaplasia intestinal  menjadi  dysplasia  (Suzuki et  al ,  2005). Pada penelitian ini terdapat enam sampel dengan karsinoma  gaster,  5  kasus  terjadi  pada  laki-laki dengan usia lebih 40 tahun, dan satu kasus pada perempuan. Ekspresi H pylori terdapat pada 5 buah sampel (83,3%) dari 6 buah sampel karsinoma.
H pylori mempunyai efek carcinogen secara langsung  melalui  faktor  virulensinya  dan  secara tidak  langsung  melalui  respon  in fl amasi  dari  sel host. Faktor-faktor  virulen H pylori seperti urease, phofolipase A, enzim proteolitik, yang semuanya terdapat pada seluruh strain H pylori dan cagA ( terdapat pada 60-70%) dan vacA ( pada 60-65%) sangat  berperan  dalam  mekanisme  terjadinya keganasan pada gaster.Faktor seperti cagA, cagE dan vacA mempengaruhi apoptosis sel epitel gaster. CagA  mempunyai  peran  dalam  resiko  terjadinya kanker gaster pada populasi barat, sedang di Asia, faktor  yang  berpengaruh  dalam  lesi  sel  epitel adalah vacA s1 dan vacA m1 (Charalabopoulos et al,  2003;  Dixon,  2001;Paz-Bouzal et  al ,  1991). H pylori melalui  cagA  mengaktifkan  reseptor faktor  pertumbuhan,  meningkatkan  proliferasi, menghambat apoptosis, meningkatkan invasi dan angiogenesis (Nagini, 2012).
Respon  in fl amasi  menjadi  faktor  yang secara  tidak  langsungberperan  dalam  terjadinya kanker.  Mukosa  gaster  yang  terinfeksi H  pylori menunjukkan  peningkatan    nyata  sitokin  seperti IL-1, IL-1 β , Il-2, IL-8,TNF α . Sitokin dan kemokin tidak  hanya  bekerja  sebagai  mediator  in fl amasi, tetapi  juga  berpengaruh  terhadap  sekresi  asam lambung  dan  kerusakan  mukosa  gaster.  Ekspresi sitokin  secara  sekunder  juga  mengaktivasi faktor  transkripsi  NF-kB,  dimana  mengaktivasi sel-sel  epitel  melalui  translokasi  gen  cagA (Charalabopoulos et al , 2003 Suzuki et al, 2005). Reaksi  in fl amasi,  terutama  yang  kronis, dapat  menjadi  sumber  signi fi kan  dari  kerusakan oksidatif. Leukosit seperti makrofag dan neutro fi l aktif  akan  melepaskan  sejumlah  ROS,  termasuk H 2 O 2 , oksida nitrat (NO •), super oksida (O 2 • 2 ), hidroksil  (OH  •),  dan  hipoklorit  (hocl),  yang dapat  merusak  sel  DNA  di  dekatnya.  Diantara
semuanya,  superokside,  hidroksi  peroksida  dan radikal hidroksil telah banyak diteliti berhubungan dengan  pathogenesis  kanker. .  Radikal  hidroksil diketahui  bereaksi  dengan  seluruh  komponen molekul  DNA  yaitu  purin  dan  pirimidin  serta deoxyribose (Micu et al , 2010; Yuan et al , 2004) . Terbentuknya  stress  oksidatif  dikenali sebagai  faktor  virulensi  pada  individu  yang terinfeksi H pylori . Infeksi H pylori menginduksi produksi  oksigen  reaktif  dan  nitrogen  spesies dan menekan mekanisme antioksidan faktor host menyebabkan kerusakan DNA. Walaupun H pylori tidak  secara  langsung  bersifat  mutagen  ,  namun diduga  pembentukan  zat  yang  bersifar  mutagen
melalui  mediator  in fl amasi  atau  lewat  gangguan pada proses repair. Kim et al membuktikan bahwa infeksi H Pylori meningkatkan proses karsinogen pada gaster dengan cara meningkatkan kerusakan DNA endogen dengan cara menurunkan akti fi tas repair dan menginduksi mutasi pada mitokondria dan inti DNA. Proses metilasi DNA yang diinduksi infeksi H  Pylori merupakan  faktor  resiko  yang signi fi kan  untuk  kanker  gaster  (Miehlke et  al , 1997;  Noda  &  Wakasugi,  200;Valko et al,  2004; Yuan et al , 2004).
Di  bawah  ini  adalah  gambar  mikroskopis dari sampel penelitian
Gastritis kronik aktif Gastritis kronik non aktif
Gambar 3. A. Dengan pembesaran 400X menunjukkan sebaran sel polimorfonuklear yaitu eosino fi l dan netro fi l dengan latar belakang sel radang kronis
B. Dengan pembesaran 400X menunjukkan sebaran sel radang limfosit, dan histiosit
Gastritis atro fi k Metaplasia intestinal (+)
Gambar 4. A. Pembesaran 400X menunjukan  gastritis atro fi .
B. Pembesaran 400X menunjukkan lesi metaplasia intestinal
Displasia(+)
Adenocarcinoma
Gambar 5. A. Pembesaran 400X menunjukan lesi displasia
B. Pembesaran 400X menunjukkan carcinoma
H pylori (+) pada gastritis H pylori (-) pada gastritis Gambar 6. A. Pembesaran  400X  menunjukkan  pulasan  immunohistokimia  positif  berwarna  coklat  disertai kuman bentuk coccoid
B. Pembesaran 200X menunjukkan pulasan immunohistokimia negatif
H pylori (+) pada lesi prakanker H pylori (+) pada carcinoma
Gambar 7. A. Pembesaran 400. Menunjukkan pulasan immunohistokimia positif pada daerah sekitar crypte B. Pembesaran 400X. Menunjukkan pulasan immunohistokimia positif pada lesi carcinoma disertai bakteri bentuk spiral, dan cocoid

## SIMPULAN
1.  Berdasarkan  dasar  teori  yang  menunjukkan bahwa H  pylori berperan  dalam  pathogenesis gastritis  kronik,  atro fi ,  metaplasia  intestinal, displasia  dan  meningkatkan  resiko  terjadinya karsinoma  gaster,  serta  hasil  penelitian  ini yang  menyebutkan  ekspresi H  pylori dapat ditemukan  pada  gastritis  kronis(84,6%), lesi  prakanker  (54,5%)  dan  karsinoma gaster(83,3%)  ,maka dapat disimpulkan bahwa H  pylori dapat  berperan  dalam  pathogenesis terjadinya  gastritis  kronis  dan  menjadi  faktor resiko terjadinya karsinoma gaster.
2.  Pengecatan giemsa memberi hasil false positive 23,3% dan false negative 20%.

## SARAN
1.  Dengan  adanya  data  ekspresi H  pylori pada gastritis kronis, lesi prakanker, dan karsinoma gaster peneliti mengusulkan adanya penelitian berkelanjutan dengan bagian gastroenterology untuk lebih menganalisis peran H pylori pada gastritis kronis, lesi prakanker, dan karsinoma gaster dengan jumlah sampel yang lebih besar dan jangka waktu yang lebih lama.
2.  Pengecatan  immunohistokimia  untuk  deteksi H pylori yang lebih akurat.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahmed N, Tenguria S, Nandawar N., 2014.Helicobacter pylori-  a  seasoned  pathogen  by  any  other name. Gutpathogen. Available from http:// www.gutpathogens.com/content/1/1/24
Charalabopoulos  K,  Papalimneou  V,  Agnantis NJ.2003., Pathogenetic mechanism involved in stomach infection caused by Helicobacter pylori. Hipokratia, 7(4):173-76
Dixon  M.F.,  2001.  Pathology  of  gastritis  and  peptic ulceration in Mobley HLT, Mendz GL, Hazell SL,(eds). Helicobacter pylori:Pysiology and genetics .Washington:ASM Press
Eugenia  SD.  2011., Histopathological  study  and immunohisthochemical  studi  of  gastric carcinoma . Doctoral thesisSummary.
E, Oktaviyanti I.K, Rosida L., 2013.Gambaran derajat in fi ltrasi sel radang dan infeksi Helicobacter pylori pada biopsi lambung pasien gastritis. Berkala Kedokteran . 9(1):47-551.
Komoto K, Haruma K, Kamada T, Tanaka S, Yoshihara
M, Sumii K, et al., 1998.  Helicobacter pylori Infection and gastric neoplasia: Correlation with  histological  gastritis  and  tumor histology. Am  J  Gastroenterol .  93(8):1271-
7.
Maeda S, Yoshida H, Ogura K, Yamaji Y, Ikenoue T, Mitsushima  T, et  al .,  2000.  Assessment of  gastric  carcinoma  risk  associated  with Helicobacter pylori may vary depending on the  antigen  used.  CagA  speci fi c  Enzyme- Linked  Immunoadsorbent  Assay  (ELISA) versus  commercially  available  H.pylori ELISAs. Cancer .88 (7):1530-5.
Micu G, staniceanu F, Zurac S, Bastian A, Gramada E, Nichita  L, et  al .,  2010.Carcinogenesis  and infection  with  Helicobacter  pylori. Rom  J Intern .48(4):299-306
Miehlke  S,  Hackelsberger  A,  Meining  A,  Arnim  IV, Muller P, et al .. 1997. Histological diagnosis of Helicobacter pylori gastritis is predictive of a high risk gastric cancer carcinoma. Int J.Cancer . 73:837-9.
Nagini  S.,2012.  Carcinoma  of  the  stomach:  a  review of  epidemiology,  pathogenesis,  molecular genetics  and  chemoprevention. World  J Gastrointest Oncol . 15: 4(7): 156-69
Noda  N,  Wakasugi  H.  2004.  Cancer  and  Oxidative stress. J JMA , 124(11):1571-74
Parsonett  J,  Friedman  G.D,  Daniel  M.S,  Vandersteen D.P,  Chang  Y,  Vogelman  J.H et.al .,  1991. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. NEng JMed, 325:1127-31 Paz-Bouzal J.I. Garcia, Abad M.M, Muaozl E, Rincon M.R,  Bullon  A.,  1991.  Chronic  gastritis associated with helicobacter pylori. Correlation  between  histological  and bacteriogical. Histol Histopath .6:485-9 Semino-Mora C, Doi SQ, Marty A, Simko V, Caristedt I,  Dubois  A.,  2003.Intracellular  and interstitial expression of Helicobacter pylori virulence  genes  in  gastric  precancerous intestinal  metaplasia  and  adenocarcinoma. J Inf Dis. 187 : 1165-77.
Suzuki H, Nishizawa T, Masaoka T, Mori M, Iwasaki E, Tsicimoto K, et al. , 2005. Helicobacter pylori and gastric cancer. JMAJ , 48(10):497-04 Syaifudin  M.  2008. Pengembangan  teknik  biologi molekuler untuk deteksi Helicobacter pylorI pada  penderita  dyspepsia .available  from http://www.nhc.batan.go.id / syaifudin.php1
Tokudome  S,  Samsuria  W.D,  Soeripto,  Triningsih F.X.E,  Suzuki  S,  Hosono  A,et al .,  2005. Helicobacter  pylori  infection  appears
essential  for  stomach  carcinogenesis  : observations in Semarang, Indonesia. Cancer Sci , 96(12):873-75.
Valko  M,  Izakovic  M,  Mazur  M,  Rhodes  CJ,  Telser J.,  2004.  Role  of  oxygen  radicals  in  DNA damage  and  cancer  incidence. Mol  cell Biochem ,266:37-56
Yuan  JP,  Li  T,  Chen  HB,  Li  ZH,  Yang  GZ,Hu  BY, et  al.,  2004.  Analysis  of  gene  expression
pro fi le in gastric cancer cells stimulated with Helicobacter  pylori  isogenic  strains. J  Med Microbiol , 53:965-74
Zhang  C,  Yamada  N,  Wu  YL,  Wen  M,  Matsuhisa  T, Matsukura  N.,  2005.  Helicobacter  pylori infection,  glandular  atrophy  and  intestinal metaplasia  in  super fi cial  gastritis,  gastric erosion,  erosive  gastritis,  gastric  ulcer,  and early gastric cancer. World J Gastroenterol , 11(6): 791-6.