Perbedaan  Morfologi  Kelenjar  Mammae  Dan  Jaringan  Ikat  Pada Kanker Payudara Dan Fibrokistik Di Rumah Sakit Islam Jakarta
The Differences in Mammary Gland Morphology And Connective Tissue In Breast Cancer And Fibrocistics In Jakarta Islamic Hospita
Triana Intan Sari 1 , Saffa Hasanah 1 , Muhammad Arsyad 2 , Nunung Ainur Rahmah 3 , Yulia Suciati 4 1 Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas YARSI
2 Staf Pengajar Bagian Agama Islam Universitas YARSI
3 Staf Pengajar Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universtitas YARSI
4 Staf Pengajar Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universtitas YARSI Corresponding author: yulia.suciati@yarsi.ac.id
KATA KUNCI Kanker payudara, penyakit fibrokistik, jaringan ikat ABSTRAK Kanker payudara adalah keganasan yang berasal dari epitel duktus maupun  lobules  di  jaringan  payudara.  Di  sisi  lain,  penyakit fibrokistik  adalah  benjolan  teraba  di  payudara  dan  terkait  dengan siklus menstruasi. Karena gejala awal yang mirip, pada pemeriksaan klinis, penyakit fibrokistik sering salah didiagnosis sebagai kanker payudara.  Oleh  karena  tingginya  kasus  kanker  payudara  di Indonesia, penentuan stadium klinis dan pemeriksaan histopatologi diperlukan untuk menentukan diagnosis dan tata laksana lebih lanjut. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  bagaimana  perbedaan kepadatan jaringan ikat dan perbedaan luas sel pada kanker payudara dan penyakit fibrokistik. Jenis penelitian ini adalah eksperimen dengan rancangan penelitian cross  sectional. Sampel  dalam  penelitian  ini  adalah  blok  paraffin pasien  kanker  payudara  dan  penyakit  fibrokistik  di  Rumah  Sakit Islam  Cempaka  Putih  Jakarta.  Pengumpulan  data  ini  dilakukan dengan  data  primer  sediaan  biopsi  eksisi  atau  mastektomi  pasien kanker payudara dan penyakit fibrokistik dan diolah menjadi sediaan slide  menggunakan  pewarnaan masson’s  trichrome  dan Hematoxylin Eosin . Analisis dilakukan menggunakan uji komparatif dua  sampel  yang  tidak  berpasangan  dan  distribusi  tidak  normal dengan uji Kolmogorov Smirnov . Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  rerata  luas  morfologi  kelenjar pada kanker payudara lebih besar dibandingkan penyakit fibrokistik ( 226,324 µm : 60,522 µm). Berdasarkan hasil uji analisis didapatkan perbedaan  yang  bermakna  secara  statistik  antara  luas  morfologi kelenjar pada kanker payudara dan penyakit fibrokistik. Semenetara jumlah  jaringan  ikat  pada  fibrokistik  lebih  banyak  dibandingkan kanker  invasif  payudara.  Kepadatan  rata-rata  jaringan  ikat  pada fibrokistik  payudara  sebesar  52%.  Sedangkan  kepadatan  rata-rata jaringan  ikat  pada  kanker  payudara  sebesar  29,17%.  Berdasarkan

## 2 PERBEDAAN MORFOLOGI KELENJAR MAMMAE DAN JARINGAN IKAT PADA KANKER PAYUDARA DAN FIBROKISTIK DI RUMAH SAKIT ISLAM JAKARTA
hasil  uji  analisis Kolmogorov  Smirnov didapatkan  hasil  yang signifikan  secara  statistik  antara  variabel  kepadatan  jaringan  ikat pada kanker payudara dan penyakit fibrokistik (p<0.05). Terdapat perbedaan bermakna jaringan ikat antara kanker payudara dengan penyakit fibrokistik. Sementara luas morfologi kelenjar pada kanker payudara lebih besar dibandingkan penyakit fibrokistik. KEYWORDS Breast Cancer, Fibrocystic Disease, Connective Tissue ABSTRACT Breast  cancer  is  a  malignancy  originating  from  ductal  or  lobule epithelium in breast tissue. On the other hand, fibrocystic disease is a palpable lump in the breast and is linked to the menstrual cycle. Because of the similarity of the first symptoms, fibrocystic disease is frequently misdiagnosed as breast cancer on clinical examination.. Due to the high number of breast cancer cases in Indonesia, clinical staging and histopathological examination are needed to determine the diagnosis and further treatment.. This  study  aims  to  determine  the  differences  in  connective  tissue density  and  cell  area  differences  in  breast  cancer  and  fibrocystic disease. This  type  of  research  is  an  experiment  with  a  cross  sectional research design. The samples in this study were paraffin blocks of patients with breast cancer and fibrocystic disease at the Cempaka Putih  Islamic  Hospital,  Jakarta.  Primary  data  from  excisional  or mastectomy biopsy preparations for patients with breast cancer and fibrocystic  disease  were  collected  and  processed  into  slides  using Masson's  trichrome  staining  and  Hematoxylin  Eosin..  The Kolmogorov  Smirnov  test  was  used  to  analyze  an  abnormal distribution and a comparative test of two unpaired samples. This study showed that the mean area of gland morphology in breast cancer was greater than in fibrocystic disease (226,324 m : 60,522 m).  The  analytical  test  findings  revealed  a  statistically  significant difference between the area of gland morphology in breast cancer and  fibrocystic  disease.  Further,  fibrocystic  cancer  has  more connective tissue than invasive breast cancer. The average density of connective tissue in fibrocystic breasts is 52%. In breast cancer, the average density of connective tissue is 29.17%. The Kolmogorov Smirnov  analysis  test  yielded  statistically  significant  correlations between  the  density  of  connective  tissue  in  breast  cancer  and fibrocystic disease (p<0.05). Breast cancer and fibrocystic illness have distinct connective tissue differences.  Furthermore,  breast  cancer  has  a  larger  region  of gland morphology than fibrocystic disease.

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  merupakan keganasan yang berasal dari epitel duktus maupun  lobulus  di  jaringan  payudara (Kemenkes, 2015). Menurut Data Global Cancer  Observatory dari World  Health
Organization (WHO)  tahun  2018  di Indonesia,  angka  kejadian  kanker tertinggi  pada  perempuan  yaitu  kanker payudara  dengan  nilai  42,1  per  100.000 penduduk  dengan  rata-rata  kematian  17 per 100.000 penduduk (Riskesdas, 2018).
Penyakit  fibrokistik  merupakan keadaan ditemukan benjolan yang teraba di  payudara dan umumnya berhubungan dengan  rasa  nyeri  yang  berubah-ubah karena  pengaruh  siklus  menstruasi  dan memburuk  sampai  saat  menopause (Cesariana  et  al.,  2019).  Prevalensi penyakit  fibrokistik  diperkirakan  terjadi pada  lebih  dari  50%−60%  wanita. The Nurses’  Health  Study  II melaporkan insidensi  FCC  maupun  jenis  kelainan jinak payudara lainnya ditemui pada 30,9 per 1000 orang (3,1%) per tahun (Webb et al ., 2002).
Penyakit  fibrokistik  memiliki gejala  benjolan  payudara  yang  sering dibandingkan  dengan  adanya  keganasan kanker  payudara.  Perlu  dilakukan pemeriksaan lebih lanjut untuk memastikan  diagnosis  banding  tersebut
(Cesariana et al ., 2019).
Pada  pemeriksaan  klinik,  kanker payudara  di  diagnosis  banding  dengan penyakit  fibrokistik.  Oleh  karena tingginya  kasus  kanker  payudara  di Indonesia, penentuan stadium klinis dan histopatologi diperlukan untuk
menentukan  diagnosis  dan  tata  laksana lebih  lanjut.  Pengetahuan  mengenai gambaran stadium dan jenis histopatologi merupakan  salah  satu  indikator  penting dalam  penentuan  prognosis  kanker payudara.  Dari  beberapa  metode  yang bisa  digunakan  untuk  mendiagnosis kanker payudara, pemeriksaan histopatologi  merupakan gold  standard
untuk  menentukan  diagnosis  kanker payudara.  Gambaran  histopatologi  yang
dimaksud berupa morfologi dan jaringan ikat  payudara  secara  mikroskopis  dari pemeriksaan  patologi  anatomi  (Satya Wangsa et  al. ,  2018).  Penelitian  ini dilakukan  untuk  menilai  perbedaan kepadatan  jaringan  ikat  antara  kanker payudara dan penyakit fibrokistik.

## METODE PENELITIAN
Jenis  penelitian  yang  digunakan  adalah eksperimental. Sampel  berupa  blok paraffin  hasil  biopsi  atau  mastektomi pasien  kanker  payudara  dan  penyakit fibrokistik yang dioperasi di Rumah Sakit Islam  Cempaka  Putih  Jakarta.  Sampel yang  memenuhi  kriteria  didapatkan  5 sampel kanker payudara tipe invasif NST dan  3  sampel  penyakit  fibrokistik.
Selanjutnya dilakukan pewarnaan Masson’s  Trichrom untuk  menilai kepadatan  jaringan  ikat  dan  pewarnaan Hematoxylin-Eosin untuk melihat morfologi  jaringan.  Selanjutnya  analisis menggunakan  ImageJ  untuk  mengukur rerata luas sel per lapang pandang kanker payudara dan penyakit fibrokistik dengan pembesaran 40 x 10 memakai mikroskop cahaya.
Sediaan  yang  sudah  diwarnai Masson’s  Trichrom akan  dihitung kepadatan  jaringan  ikat  10 lapang pandang  dengan  pembesaran  100x memakai  mikroskop  cahaya.  Untuk pengukuran  kepadatan  jaringan  ikat, masing-masing  lapang  pandang  dibuat garis  vertikal  dan  horizontal  untuk mempermudah  pengamatan.  Ada  4 kategori  kepadatan,  yaitu  (1)  Kepadatan jaringan ikat sedikit kurang dari 25 %; (2) Kepadatan jaringan ikat sedang 50%; (3) Kepadatan  jaringan  ikat  rapat  75%;  (4)
Kepadatan jaringan ikat lebih 75%. Analisis Data menggunakan program Statistical  Package  for  Social Sciene (SPSS)  versi  25  for Windows dengan uji komparatif kategorik Kolmogorov Smirnov dan Mann Whitney. Penyajian data dalam bentuk gambar dan diagram.

## HASIL

## Kepadatan jaringan ikat pada Kanker Payudara dan Penyakit Fibrokistik
Gambar 1. Kanker payudara tipe invasif (pembesaran 100x dengan mikroskop cahaya)
(A) Kepadatan jaringan ikat sedikit kurang dari 25 %
(B) Kepadatan jaringan ikat sedang 50%
(C) Kepadatan jaringan ikat rapat 75%
Gambar 2. Penyakit Fibrokistik (pembesaran 100x dengan mikroskop cahaya)
(A) Kepadatan jaringan ikat sedikit kurang dari 25 %
(B) Kepadatan jaringan ikat sedang 50%
(C) Kepadatan jaringan ikat rapat 75%
(D) Kepadatan jaringan ikat lebih dari 75%
Gambar 3 . Kepadatan jaringan ikat pada kanker payudara dan penyakit fibrokistik. Kepadatan jaringan ikat pada penyakit fibrokistik lebih tinggi dibandingkan pada kanker payudara (p=0,007).

## Luas sel kelenjar pada Kanker Payudara dan Penyakit Fibrokistik
Gambar 4A dan 4B. Karsinoma invasive mamma, no special type, grade 2. Massa tumor epitelial yang membentuk struktur pulau-pulau solid, berinti pleomorfik, kromatin vesikuler, anak inti sebagian jelas.
Gambar 5A dan 5B. Penyakit fibrokistik.
Fokus-fokus adenosis dan duktus sebagian melebar.
24 5 1 0 11 6 13 1 0 5 10 15 20 25 30 Sedikit kurang dari 25 % Sedang 50% Rapat 75% Kepadatan jaringan ikat lebih 75% P er sen tase Kepadatan jaringan ikat Kanker payudara Penyakit Fibrokistik B A A B
Gambar 6. Rata-rata luas morfologi kelenjar pada kanker payudara dan penyakit fibrokistik.

## PEMBAHASAN
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa  jumlah  jaringan  ikat  pada fibrokistik  lebih  banyak  dibandingkan kanker  invasif  payudara.  Hal  ini  sejalan dengan teori bahwa fibrokistik merupakan salah satu penyakit proliferasi sel  payudara  terbanyak  (Talaei et  al. , 2017).  Fibrokistik  dikaitkan  dengan hiperproliferasi  jaringan  ikat  yang ditemukan  karena  tingginya  proporsi estrogen  dan  defisiensi  progesteron, sehingga  dapat  meningkatkan  risiko kanker  payudara  2−4  kali  lipat (E  De León Antoni, 1986; Vorherr, 1986). Pada penyakit  fibrokistik  ditandai  dengan adanya  adenosis  yaitu  peningkatan jumlah duktus/duktulus dan pembentukan kista yang berupa
pelebaran  duktus  dan  lobulus  berisi cairan (Haka et al. , 2006).
Pada  sampel  fibrokistik  yang digunakan  pada  penelitian  ini,  adenosis dan  kista  yang  ditemukan  jauh  lebih sedikit  dibandingkan  jaringan  ikat khususnya  tipe  kolagen  yang  tersusun padat. Sedangkan pada gambaran sampel kanker  invasif  payudara  menunjukkan dominan  jaringan  yang  mengandung massa  tumor  tersusun  solid,  dengan struktur  tubulus  (kelenjar)  sehingga gambaran  jaringan  ikat  yang  terlihat tampak  lebih  sedikit  dibandingkan  sel yang  sudah  diinvasi  tumor.  Secara keseluruhan,  hasil  pada  penelitian  ini didapatkan  bahwa  presentase  jaringan
ikat  pada  kanker  invasif  payudara  lebih sedikit dibandingkan penyakit fibrokistik.
Hasil ini sesuai dengan Haka dkk (2006) yang menunjukkan hasil fibrokistik mempunyai presentasi jaringan ikat lebih banyak dibandingkan karsinoma  duktal  in  situ  (Haka et  al ., 2006).  Hasil  penelitian  ini  berbeda dengan  penelitian  Elasbali  (2018)  yang menyatakan bahwa jaringan ikat pada lesi payudara ganas lebih banyak dibandingkan jinak. Pada hasil penelitian tersebut  menunjukan  bahwa  presentase jaringan ikat pada fibrokistik lebih sedikit dibandingkan  kanker  payudara  tipe duktal  dan  jumlah  sampel  yang digunakan  lebih  besar  (Elasbali  & Elasbali, 2018).
Sel  kanker  cenderung  memiliki ukuran yang bervariasi atau tidak serupa. Namun  secara  keseluruhan  sel  kanker memiliki  ukuran  yang  lebih  besar  bila dibandingkan dengan sel normal atau lesi jinak  lainnya.  Hasil  penelitian  ini memperlihatkan bahwa terdapat perbedaan yang bermakna antara ukuran atau  luas  area  sel  pada  kanker  payudara dan  penyakit  fibrokistik  payudara (p=0,000).
Hasil penelitian ini serupa dengan penelitian  oleh  Moore et  al yang melaporkan  bahwa  sel  kanker  memiliki ukuran yang lebih besar bila
dibandingkan dengan sel normal. Namun penelitian  ini  tidak  mengukur  langsung pada  sediaan  sel  dari  payudara  namun
226.324 µm 60.522 µm

## Rata-rata Luas Morfologi Kelenjar
Kanker payudara Penyakit Fibrokistik
pada  sel  kanker  di  darah  (Moore et  al., 1960).  Penelitian  lain  juga  melaporkan bahwa sel kanker memiliki lebar diameter lebih besar dibanding sel normal (Sashni et al , 2017). Perkembangan  sel  kanker  tidak hanya menyebabkan hilangnya pengaturan  terhadap  proliferasi  sel normal  tetapi  juga  berujung  pada hilangnya  kontrol  pertumbuhan  ( cell growth  control )  dan  pengaturan  siklus apoptosis  normal  yang diperlukan untuk memproduksi  dan mempertahankan massa  sel  tambahan.  Jalur  sinyal  yang terlibat  terutama  dalam  pengaturan terhadap  pertumbuhan  ukuran  sel mengalami  mutasi.  Secara  khusus,  jalur pensinyalan PI3K-AKT-mTOR
diaktifkan  secara  berlebihan  di  sebagian besar  tumor.  Aktivasi  jalur  tersebut melalui aktivasi regulator seperti Ras atau dengan  hilangnya  regulator  negatif seperti PTEN. Selain itu aktivasi jalur Rb juga  telah  terbukti  menjadi  pengatur penting pertumbuhan sel yang bermutasi sehingga  mendorong  pertumbuhan  sel secara abnormal (Llyoid, 2013).
Mutasi  genetik yang terjadi pada kanker  payudara  berbeda  dengan  proses pembentukan  fibrokistik  payudara.  Pada proses  fibrokistik  payudara,  perubahan secara  histologikal  cendrung  dirangsang oleh hormonal seperti estrogen,
progesteron,  tiroid,  dan  beberapa  faktor lain.  Perubahan  yang  terjadi  cendrung lebih  mengarah  kepada  proliferasi jaringan  stroma  dan  epitel  duktus. Perubahan  baik  pada  jalur  modulator pertumbuhan  sel  maupun  penurunan supresi terhadap pertambahan ukuran sel tidak  terjadi  pada  proses  patogenesis fibrokistik  (Ghozali  &  Soeripto,  1994). Perubahan  diawali  oleh  rangsangan  dari estrogen kepada proliferasi  jaringan ikat dan
jaringan epitel, sementara
progesteron  memodulasi  efek  estrogen. Selain  pada  stroma,  stimulasi  estrogen juga  menyebabkan  proliferasi  epitel duktus-alveolar.  Proliferasi  stroma  ini yang  akan  menyebabkan  terjadinya
hambatan pada duktus dan menyebabkan terbentuknya kista (Vorherr, 1986).
Tehnik  pewarnaan masson’s trhicome yang dipakai kurang sempurna, terlihat dari perbedaan warna tiap sampel yang terlihat. Oleh karena itu menyulitkan  proses  identifikasi  dalam membedakan  jaringan  ikat  dengan jaringan lainnya. Walaupun upaya untuk mengurangi bias sudah dilakukan dengan cara  pewarnaannya  dilakukan  secara bersamaan,  dan  diawasi  oleh  tenaga terlatih  yang  sama.  Hal  lain  yang mungkin  mendasari  perbedaan  hasil penelitian  dari  beberapa  literatur  yang ada. Jumlah sampel kanker payudara dan fibrokistik  yang  dipakai  pada  penelitian ini  juga  kurang  besar  dan  beragam,
sehingga kurang menggambarkan keseluruhan  jenis  kanker  payudara  serta fibrokistik.

## Simpulan
Kepadatan  rata-rata  jaringan  ikat pada  fibrokistik  payudara  lebih  besar dibandingkan kepadatan rata-rata jaringan  ikat  pada  kanker  payudara, sementara  hal  sebaliknya  terlihat  pada luas sel pada kanker payudara lebih besar dibanding pada tumor  fibrokistik payudara.  Hal  ini  dapat  disimpulkan bahwa  terjadi  perubahan  morfologi  baik dari luas sel maupun komponen jaringan ikat  pada  jaringan  payudara  yang mengalami  keganasan.  Hal-hal  yang mendasari  perubahan  dapat  dikaitkan dengan  perubahan  molekuler  yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

## Saran
Diharapkan  penelitian  ini  dapat dilanjutkan  kembali  dengan  jumlah sampel  lebih  besar  sehingga  dapat diketahui hasil yang lebih tepat.

## DAFTAR PUSTAKA
Anstey EH, Shoemaker ML, Barrera CM, O’Neil ME, Verma AB, & Holman
DM 2017. Breastfeeding and Breast Cancer Risk Reduction:

## DAN FIBROKISTIK DI RUMAH SAKIT ISLAM JAKARTA
Implications  for  Black  Mothers.
American  Journal  of  Preventive Medicine , 53 (3), S40 – S46. https://doi.org/10.1016/j.amepre.20 17.04.024 Cesariana V, Dewi C, & Dalilah D 2019. Prevalensi, Insidensi, dan Karakteristik  Klinikohistopatologi Fibrocystic  Change. SRIWIJAYA JOURNAL  OF  MEDICINE , 2 (2),
112 – 121. https://doi.org/10.32539/sjm.v2i2.6 5 E  De León  Antoni  1986.  Is  “fibrocystic disease” of the breast precancerous? A consensus report from the College of  American  Pathologists. Indiana Medicine :  The  Journal  of  the Indiana  State  Medical  Association ,
79 (9), 753 – 754. Elasbali  AM,  &  Elasbali  AM  2018. Histochemical Patterns of Collagenic Fibers in the Benign and Malignant Breast Lesions. Advances in Breast Cancer Research , 8 (1), 1 – 10. https://doi.org/10.4236/ABCR.2019
.81001
Haka  AS,  Volynskaya  Z,  Gardecki  JA, Nazemi  J,  Lyons  J,  Hicks  D,
Fitzmaurice  M,  Dasari  RR,  Crowe JP, & Feld MS 2006. In vivo margin assessment during partial mastectomy  breast  surgery  using Raman spectroscopy. Cancer Research , 66 (6), 3317 – 3322. https://doi.org/10.1158/0008- 5472.CAN-05-2815 Kemenkes 2015. Panduan Penatalaksanaan  Kanker  Payudara. Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia , 1 – 50. http://kanker.kemkes.go.id/guidelin es/PPKPayudara.pdf
Riskesdas 2018. Kementerian Kesehatan Republik  Indonesia. Kementerian Kesehatan  RI , 4247608 (021),  613 – 614. https://www.kemkes.go.id/article/vi ew/19020100003/hari-kanker-
sedunia-2019.html Sari,  dr. W, Kes, M., Indrawati,  dr. L.,
Harjanto, D. B. D., & M., M. (2012). Panduan Lengkap Kesehatan Wanita . https://books.google.co.id/books?hl =id&lr=&id=N8pPCgAAQBAJ&oi =fnd&pg=PP1&dq=Panduan+Leng kap+Kesehatan+Wanita+-
+dr.+Wening+Sari,+M.+Kes.+,+dr.
+Lili+Indrawati,+M.+Kes.+,+Drs.+
Basuki+Dwi+Harjanto,+M.+M.+-
+Google+Buku&ots=Kdb4kASNu L&sig=6ZuTxPP3NyGzIZRLLteb9
U Satya  Wangsa  IGMSW,  Niryana  IW, Anda  Tusta  Adiputra  PATA,  & Pande  Arista  Dewi  NPA  2018. Gambaran  stadium  dan  jenis histopatologi  kanker  payudara  di Subbagian  Bedah  Onkologi  RSUP Sanglah Denpasar tahun 2015-2016. Intisari Sains Medis , 9 (1). https://doi.org/10.15562/ism.v9i1.1 65 Talaei A, Moradi A, & Rafiei F 2017. The evaluation of the effect of metformin on breast fibrocystic disease. Breast Disease , 37 (2), 49 – 53. https://doi.org/10.3233/BD-160256
Vorherr  H  1986.  Fibrocystic  breast disease: Pathophysiology, pathomorphology,  clinical  picture,
and management. American Journal of  Obstetrics  and  Gynecology ,
154 (1), 161 – 179. https://doi.org/10.1016/0002-
9378(86)90421-7
Webb PM, Byrne C, Schnitt SJ, Connolly JL, Jacobs T, Peiro G, Willett W, & Colditz GA 2002. Family history of breast cancer, age and benign breast disease. International  Journal  of
Cancer , 100 (3), 375 – 378. https://doi.org/10.1002/ijc.10490