## STUDI IN SILICO SENYAWA AKTIF ASAM JAWA (Tamarindus indica L.) SEBAGAI ANTIDIABETES MELALUI INHIBISI PROTEIN

## TYROSINE PHOSPHATASE
Tri Setyo Pamungkas 1 , Rosario Trijuliamos Manalu 2 *
1 Program Studi Farmasi, Institut Sains Teknologi Nasional
2 Departemen Bioteknologi, Institut Sains dan Teknologi Nasional
*Email: rio@istn.ac.id
Artikel diterima: 27 Januari 2023 ; Disetujui: 11 Maret 2023 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v8i1.1277

## ABSTRAK
Daun  asam  jawa  ( Tamarindus  indica L.)  banyak  dibudidayakan  di  negara- negara  tropis,  termasuk  di  Indonesia.  Secara  empiris,  daun  asam  jawa  diketahui memiliki  khasiat  sebagai  antidiabetes.  Dalam  penelitian  ini,  metode in  silico digunakan  untuk  menguji  senyawa  aktif  yang  terdapat  dalam  daun  asam  jawa ( Tamarindus  indica L.)  sebagai  agen  antidiabetes  melalui  analisis  skor docking . Protein target yang digunakan adalah Protein Tyrosine Phosphatase (5JNT) yang terkait  dengan  resistensi  insulin.  Glimepiride  dan  ligan  alami  5JNT  digunakan sebagai ligan pembanding, sementara senyawa aktif daun asam jawa ( Tamarindus indica L.) digunakan sebagai ligan uji. Terdapat 12 senyawa aktif yang diuji sifat mirip obat berdasarkan kaidah Lipinski Rule of Five , dan 12 senyawa memenuhi kriteria  yang  kemudian  diuji  melalui  proses molecular  docking menggunakan perangkat  lunak  PLANTS.  Berdasarkan  hasil docking ,  terdapat  empat  senyawa yang  berpotensi  sebagai  antidiabetes,  yaitu  linalool  anthranilate,  hexadecanol, pentadecanol, dan benzyl benzoate, dengan skor docking masing-masing adalah - 85.889,  -84.23032,  -83.12325,  dan  -81.54821.  Meskipun  skor docking senyawa- senyawa tersebut melampaui skor ligan alami 5JNT, namun tidak melampaui skor ligan pembanding glimepiride.
Kata kunci: Diabetes, Asam jawa, Resistensi insulin

## ABSTRACT
Tamarind  leaves  (Tamarindus  indica  L.)  are  widely  cultivated  in  tropical countries,  including  Indonesia.  Empirically,  tamarind  leaves  are  known  to  have anti-diabetic properties. In this study, an in-silico method was used to test the active compounds found in tamarind leaves (Tamarindus indica L.) as anti-diabetic agents through  docking  score  analysis.  The  target  protein  used  was  Protein  Tyrosine Phosphatase (5JNT) which is related to insulin resistance. Glimepiride and native ligand  5JNT  were  used  as  reference  ligands,  while  the  active  compounds  of tamarind leaves (Tamarindus indica L.) were used as the test ligands. There were 12 active compounds tested for drug-like properties based on the Lipinski Rule of Five, and 12 compounds met the criteria which were then tested through molecular docking using the PLANTS software. Based on the docking results, there were four
compounds that had potential as anti-diabetic agents, namely linalool anthranilate, hexadecanol, pentadecanol, and benzyl benzoate, with docking scores of -85.889, - 84.23032, -83.12325, and -81.54821 respectively. Although the docking scores of these compounds exceeded the score of the native ligand 5JNT, they did not exceed the score of the reference ligand glimepiride.
Keywords: Diabetes, Tamarind, Insulin resistance

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  adalah  jenis penyakit  metabolik  yang  ditandai dengan  tingginya  kadar  glukosa dalam  darah  karena  kekurangan produksi  insulin,  resistensi  insulin, atau  keduanya.  (Adikusuma  et  al., 2016).  Komplikasi  dari  DM  dapat menyebabkan  gagal  ginjal,  penyakit jantung  dan stroke (Pahlevi  et  al.,
2018). Berdasarkan laporan

## International  Diabetes  Federation
(IDF)  pada  tahun  2013,  Indonesia menempati peringkat ketujuh di dunia dengan jumlah penderita diabetes 8,5 juta  orang  (Alfian,  2016).  WHO melaporkan  bahwa  Indonesia  berada di  peringkat  keempat  negara  dengan tingkat  kejadian  diabetes  tertinggi  di dunia,  setelah  India,  Cina,  dan Amerika  Serikat.  (Lahamado  et  al., 2017).
Diabetes  dibagi  menjadi  tipe  1 dan tipe 2, di mana penyakit DM tipe 2  disebabkan  oleh  resistensi  insulin (Isnani  et  al.,  2018).  Penderita
diabetes dapat menggunakan pengobatan  tradisional  sebagai  salah satu  cara  untuk  menyembuhkan penyakitnya (Putra et al., 2017).
Ada  30.000  spesies  tanaman obat  di  Indonesia  dan  sekitar  80.000 tanaman obat di seluruh dunia. (Yasin et al., 2020). Di Indonesia, daun asam jawa  ( Tamarindus  indica L.)  mudah ditemukan karena tanaman ini banyak dibudidayakan  di  negara  tropis (Suherman  et  al.,  2020).  Daun  asam jawa memiliki potensi sebagai alternatif  pengobatan  untuk  diabetes mellitus  tipe  2  (Lahamado  et  al., 2017).
Reseptor insulin adalah protein tirosin kinase  (Stanford et al., 2017). Sinyal  insulin  dilawan  oleh protein tyrosine  phosphatase (PTP)  yang mengakibatkan defosforilasi dan
menonaktifkan reseptor insulin.
Penelitian ini dilakukan untuk menguji potensi senyawa yang terkandung  dalam  daun  asam  jawa sebagai  inhibitor protein  tyrosine
phosphatase secara in silico . Metode
yang  digunakan  dalam  penelitian  ini
adalah docking  protein-ligand ,  yang bertujuan untuk memprediksi struktur
kompleks dari interaksi antara senyawa dan protein. (Manalu, 2021).

## METODE PENELITIAN
Untuk  menjalankan  penelitian
ini, digunakan perangkat keras
( hardware ): Prosesor AMD®
Ryzen™  5  2600x  dengan  kecepatan
3,6  GHz,  RAM  sebesar  16  GB,  dan
harddisk  berkapasitas  1  TB,  serta perangkat  lunak  ( software )  sistem operasi Windows 11, perangkat lunak
PLANTS ® (Korb  et  al.,  2006),
YASARA ® , marvinSketch ® dan
PyMOL ® .
Dalam  menunjang  penelitian ini, diperlukan data struktur senyawa- senyawa  dari  bahan  alam  senyawa asam  jawa  ( Tamarindus  indica L.)
yang diperoleh dari penelitian
Escalona  pada  tahun  2010  dan suherman pada tahun 2020 (Escalona et  al.,  2010;  Suherman  et  al.,  2020).
Dan struktur Protein Tyrosine
Phosphatase yang  diperoleh  melalui
Protein  Data  Bank ,  PDB  ID:  5JNT
dengan resolusi 1.45 Å.

## Preparasi  Reseptor  dan  Ligan
Alami
Protein  target  yang  memiliki binding pocket untuk docking dihapus ligannya  dari  file protein  tyrosine phosphatase . Kemudian, protein target  disimpan  dalam  format  mol2.
Koordinat binding  pocket dapat ditemukan dengan menggunakan koordinat  ligan  alami  sebagai  acuan, yang  memerlukan  file  mol2  yang berisi  ligan  alami.  Untuk  itu,  file 5JNT.YOB  dibuka  kembali  dengan menggunakan YASARA, lalu protein dihapus  dan  hanya  ligan  alami  yang disimpan dalam format mol2.

## Validasi
Validasi merupakan suatu tahap penting  dalam  penelitian  molekuler, termasuk  dalam  penelitian  dengan metode molecular  docking .  Validasi dilakukan untuk menjamin keakuratan dan kepercayaan hasil dari protokol  yang  digunakan.  Validasi dilakukan dengan melakukan docking ulang  ligan  alami  ke  dalam  protein menggunakan  PLANTS.  Tujuan  dari validasi ini adalah untuk menentukan nilai root  mean  square  deviation
(RMSD).  Suatu  protokol  dinyatakan
valid  jika  hasil  RMSD-nya  kurang dari 2Å.
Preparasi  Ligan  Uji  dan  Ligan

## Pembanding
Data  ligan  yang  dibutuhkan diunduh  melalui  situs  PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ )
dengan  format  SDF.  Setelah  itu,  file SDF dibuka menggunakan
marvinSketch dan tampilannya diratakan  menjadi  2  dimensi.  Lalu, dilakukan protonasi pada pH 7,4 dan disimpan dalam 10 konformasi.
Penambatan Molekul
Dengan

## PLANTS
File  yang  diperlukan,  yaitu cmd.exe,  mingwm10.dll,  plants.exe, dan  pc_5jnt.txt,  disalin  ke  dalam folder  kerja.  Kemudian,  program cmd.exe dibuka dan dilakukan
penentuan situs ikatan. Hasil
penentuan situs ikatan beserta
radiusnya  disalin  ke  dalam  file pc_5jnt.txt.  Setelah  mendapatkan koordinat  situs  ikatan,  dilakukan docking antara ligan.mol2 dan protein.mol2.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hasil Validasi
Validasi dilakukan untuk mengetahui  kemiripan  konformasi antara  ligan alami kristalografi
dengan ligan alami optimasi docking
(Saputri  et  al.,  2016).  Pada  tahap validasi diperoleh nilai RMSD sebesar  1,2680  Å.  Dengan  demikian protokol  penelitian  ini  valid  karena mempunyai  nilai  RMSD  dibawah  2 Å.

## Hasil  Preparasi  Ligan  Uji  dan

## Ligan Pembanding
Preparasi ligan dilakukan dengan perangkat lunak marvinSketch berhasil
diubah protonasi  menjadi  pH  7,4  lalu dibuatnya menjadi 10 konformasi.

## Hasil Uji Sifat Mirip Obat Lipinski

## Rule of Five
Uji sifat  mirip  obat Lipinski's rule  of  five ,  aturan  yang  digunakan
yaitu:
- Ligan  tidak  memiliki  lebih  dari  5 donor ikatan hidrogen
- Ligan tidak memiliki lebih dari 10 akseptor ikatan hidrogen.
- Berat  molekul  ligan  kurang  dari 500
- Ligan  memiliki  nilai  logP    5  atau kurang
- Refraksi molar di antara 40-130
Berdasar  hasil  yang  disajikan Tabel  1  semua  ligan  uji  mempunyai sifat mirip obat. Docking Ligan-Reseptor Tabel 1 menyajikan skor docking ligan  uji  beserta  ligan pembanding (bercetak tebal)
glimepiride  dan  ligan  natif  5JNT. Linalool  anthranilate,  hexadecanol, pentadecanol  dan  benzyl  benzoate melampaui  ligan  natif  5JNT  namun
tidak melampaui glimepiride.
Tabel 1.  Skor docking dan sifat mirip obat
Ligand Mass Hydrogen bond donor Hydrogen bond acceptor LogP Mollar refactivity Skor Docking Glimepiride 490 3 9 4.15 128.566055 -96.339 Linalool anthranilate 250 0 3 0.386 64.107 -85.889 Hexadecanol 208 0 1 1.781 57.8485 -84.230 Pentadecanol 196 0 1 1.626 54.3355 -83.123 Benzyl Benzoate 212 0 2 2.180 52.712 -81.548 Ligan natif 5JNT  195 1 4 -1.472 40.991089 -78.871 Cryptopinone 256 0 0 2.3497  71.412 -76.843 Caryophyllene 204 0 0 4.1341  67.67098 -69.934 Methyl 3,5-di- tert-butyl-4- hydroxybenzoate 264 0 3 3.4264  74.48548 -69.197 logifolene 204 0 0 3.8225  66.87898 -68.336 Limonene 136 0 0 3.3088  45.91199 -67.377 1-Methyl-4- propylbenzene 134 0 0 2.9475  45.17399 -66.541 2,6-ditertbutyl-4- methylphenol 196 0 1 1.076 51.759 -66.51 Diphenyl ether 170 0 1 3.4788  52.95799 -55.377

## Visualisasi Hasil Docking
Linalool anthranilate membentuk  10  ikatan  hidrofobik dengan  residu  asam  amino  yaitu
cys12,  arg18,  ser43,  ile21,  pro20,
cys149,  phe26,  ala22,  val41  dan leu116. Selain itu terdapat 5 interaksi ikatan  ligan  dengan  val11,  met91, glu23, leu89 dan cys 90.
Hexadecanol  membentuk  11 ikatan hidrofobik dengan residu leu9, ile88,  cys12,  phe10,  arg18,  ile  21, phe26, pro20, ser43, ala24 dan val25.
Terdapat pula 7 interaksi ikatan ligan dengan  residu  val11,  sys90,  leu89, ser19, met91, cys149 dan glu23.
Pentadecanol  membentuk  8 interaksi  ikatan  hidrofobik  dengan residu  leu9,  cys90,  ile88,  cys12, pro20, ser43, asp42 dan ile21. Dan 9 interaksi  ikatan  ligan  dengan  residu asam  amino  met91,  leu89,  val11, phe10, glu23, ser19, ala22, phe26 dan cys149.
Benzyl benzoate hanya membentuk 8 interaksi ikatan
hidrofobik dengan residu asam amino
arg18,  ile16,  asp129,  gly14,  leu13, cys17, glu50 dan tyr49.
Glimepiride  membentuk  13 interaksi  ikatan  hidrofob  dengan residu  ala24,  asp42,  val41,  phe26, ala22, gly117, ile127, cys148, cys145, leu9, arg18, ile88 dan ala44.
Dan  9  interaksi  ikatan  hidrogen dengan  residu  ser43,  pro20,  glu23, cys90,  leu116,  met91,  cys12,  ser19 dan asn15.
Ligan natif 5JNT membentuk 5 interaksi  ikatan  hidrofob  dengan
residu cys12, tyr131, glu50, tyr49 dan leu13. Dan 5 interaksi ikatan hidrogen dengan  residu  arg18,  cys17,  ile16, gly14 dan asp129.
Residu cys12 pada Low Molecular  Weight  Protein  Tyrosine Phosphatase (LMPTP) berperan
sebagai  situs  katalitik  atau  tempat reaksi  pada  enzim  tersebut.  LMPTP
adalah enzim fosfatase yang mengkatalisis  hidrolisis  gugus  fosfat pada  protein  dan  peptida  yang mengandung  fosfotirosin.  Residu cys12  pada  LMPTP  memainkan peran  penting  dalam  proses  katalisis reaksi  enzim,  di  mana  ia  berfungsi sebagai  nukleofil  yang  menyerang gugus fosfat pada substrat, membentuk  intermediate  reaksi  dan kemudian  melepaskan  gugus  fosfat dari  substrat,  menghasilkan  produk dan  cys12  kembali  ke  bentuk  awal. Residu  arg18  pada Low  Molecular
Weight Protein Tyrosine Phosphatase
(LMPTP)  berperan  sebagai  penstabil struktur  protein.  LMPTP  adalah enzim  fosfatase  yang  mengkatalisis hidrolisis  gugus  fosfat  pada  protein dan peptida yang mengandung fosfotirosin (Stanford et al., 2017).
Gambar 1. Visualisasi linalool anthranilate
Gambar 2. Visualisasi hexadecanol
Gambar 3. Visualisasi pentadecanol
Gambar 4. Visualisasi benzil benzoate
Gambar 5. Visualisasi glimepiride
Gambar 6. Visualisasi ligan alami
Tabel 2 . Jenis ikatan ligan-residu asam amino (situs katalitik bercetak tebal)
Ikatan hidrogen Ikatan hidrofob Ikatan ligan Glimepiride ser43, pro20, glu23, cys90, leu116, met91, cys12 , ser19, asn15 ala24,asp42, val41,phe26, ala22,gly117, ile127, cys148,cys145,leu9, arg18 , ile88, ala44 Linalool anthranilate cys12, arg18, ser43, ile21, pro20,cys149, phe26, ala22, val41, leu116. val11,met9, glu23,leu89, cys 90 Hexadecanol leu9, ile88, cys12, phe10, arg18 , ile21, phe26, pro20, ser43, ala24, val25 val11,sys9, leu89,ser19, met91,cys149, glu23 Pentadecanol leu9, cys90, ile88, cys12, pro20, ser43, asp42, ile21 met91, leu89, val11, phe10, glu23, ser19, ala22, phe26, cys149 Benzyl Benzoate arg18, ile16, asp129, gly14, leu13, cys17, glu50, tyr49 Ligan alami 5JNT arg18, cys17, ile16, gly14, asp129 cys12, tyr131, glu 50, tyr49, leu13

## Uji Sifat Farmakokinetik dan

## Toksisitas
Obat  yang  masuk  dalam  tubuh kita melalui berbagai cara pemberian, yang meliputi absorpsi (A), distribusi (D),  metabolisme  (M),  dan  ekskresi (E) dan toksisitas (T). Kelima kriteria ini  mempengaruhi  tingkat  kinetika
paparan  obat  ke  jaringan.  Serta pengikatan  untuk  sampai  ditempat kerja  dan  menimbulkan  efek  yang diinginkan.
Webserver yang
digunakan  pada  uji  ADMET  adalah
https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/pr ediction (Nursanti, 2019).

## Tabel 3. Tabel uji sifat farmakokinetik dan toksisitas
Parameter Linalool anthranilate Hexadecanol Pentadecanol Benzyl Benzoate Absorbsi Water solubility -4.041 -6.889 -6.499 -3.267 Caco2 permeability 1.473 1.464 1.465 1.857 Intestinal absorption 90.999 89.803 90.147 95.935 Skin Permeability -2.702 -2.461 -2.271 -1.967 Pgp substrate No No No No Pgp I inhibitor No No No No Pgp II inhibitor No No No No Distribusi VDss (human) 0.317 0.476 0.467 0.061 Fraction unbound 0.09 0.108 0.14 0.049
Parameter Linalool anthranilate Hexadecanol Pentadecanol Benzyl Benzoate BBB permeability 0.102 0.798 0.779 0.264 CNS permeability -1.973 -1.737 -1.792 -1.377 Metabolisme CYP2D6 substrate No No No No CYP3A4 substrate Yes Yes Yes Yes CYP1A2 inhibitior No Yes Yes Yes CYP2C19 inhibitior Yes No No Yes CYP2C9 inhibitior No No No No CYP2D6 inhibitior No No No No CYP3A4 inhibitior No No No No Ekskresi Total Clearance 0.708 1.872 1.836 0.685 Renal OCT2 substrate No No No No Toksisitas AMES toxicity No No No No Max. tolerated dose 0.997 0.029 0.09 1.182 hERG I inhibitor No No No No hERG II inhibitor No No No No Oral Rat Acute Toxicity 2.381 1.574 1.563 1.921 LOAEL 2.181 1.139 1.173 2.255 Hepatotoxicity No No No No Skin Sensitisation No Yes Yes Yes T.Pyriformis toxicity 1.499 2.056 2.243 1.371 Minnow toxicity -0.159 -0.929 -0.688 0.427
Berdasarkan  Tabel  3  keempat senyawa  larut  dalam  air,  memiliki permeabilitas  Caco-2  yang  tinggi, diserap  oleh  usus  dengan  baik,  tidak ada  yang  menjadi  substrat  maupun inhibitor  Pgp.  Pentadecanol  dan hexadecanol  mempunyai  nilai  VDss yang tinggi. keempat senyawa di atas tidak  ada  yang  menjadi  substrat CYP2D6  tetapi  keempat  senyawa tersebut juga diprediksi dapat menjadi substrat CYP3A4 dan dimetabolisme di  hati.  Linalool  anthranilate  dan benzyl  benzoate  dapat  menjadi inhibitor  CYPC19.  Meskipun  dalam
prediksi  toksisitas T.  Pyriformis semua  senyawa  uji  dianggap  toksik, namun dalam prediksi hepatotoksisitas,  tidak  ada  senyawa uji yang bersifat hepatotoksik.

## KESIMPULAN
Terdapat  empat  senyawa  aktif asam  jawa  yang  berpotensi  sebagai antidiabetes
yaitu linalool anthranilate, hexadecanol
pentadecanol  dan  benzil  benzoate. Mempunyai  ikatan  diantara  residu katalitik  cys12,  arg18  dan  asp129.
Mempunyai  skor docking yang lebih baik dari ligan natif 5JNT.

## DAFTAR PUSTAKA
Adikusuma,  W.,  Perwitasari,  D.  A., Supadmi, W., & Al., E. (2016). Pengukuran  Kualitas  Hidup
Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Yang  Mendapat  Antidiabetik Oral  Di  Rumah  Sakit  Pku Muhammadiyah Bantul Yogyakarta. Jurnal Ilmiah Ibnu Sina , 1 (1), 1–8. Alfian,  R.  (2016).  Hubungan  Antara Pengetahuan Dengan Kepatuhan Tentang Penggunaan Insulin Pada Pasien  Diabetes  Mellitus  Di Poliklinik Penyakit Dalam Rsud.  Dr.  H.  Moch.  Ansari Saleh Banjarmasin. Jurnal Ilmmiah Ibnu Sina , 1 (1), 9–18.
Escalona-Arranz, J., Péres-Roses, R.,
Urdaneta-Laffita,  I.,  Camacho-
Pozo,  M.,  Rodríguez-Amado, J.,  &  Licea-Jiménez,  I.  (2010). Antimicrobial activity of extracts from Tamarindus indica L. leaves. Pharmacognosy Magazine ,
6 (23), 242–247.
Isnani,  N.,  &  Muliyani,  M.  (2018). Studi  Farmakovigilans  Obat Antidiabetes Pada Pasien Rawat  Jalan  Diabetes  Melitus Tipe  Ii  Di  Rsud  Dr.  H.  Moch. Ansari Saleh Banjarmasin. Jurnal Ilmiah Ibnu Sina (JIIS):
Ilmu  Farmasi  Dan  Kesehatan , 3 (Vol  3,  No  2  (2018)),  285– 293.
Korb, O., Stützle, T., & Exner, T. E.
(2006).  PLANTS:  Application of  ant  colony  optimization  to structure-based  drug  design. Lecture  Notes  in  Computer Science  (Including  Subseries Lecture  Notes  in  Artificial Intelligence  and  Lecture  Notes in Bioinformatics) , 4150 LNCS , 247–258.
Lahamado,  O.  T.,  Sabang,  S.  M.,  & Mustapa,  K.  (2017).  Ekstrak Daun  Asam  Jawa  (Tamarindus Indica L.) Sebagai Antidiabetes. Jurnal Akademika Kimia , 6 (1), 1.
Manalu,  R.  T.  (2021).  Molecular docking senyawa aktif buah dan daun  jambu  biji  (Psidium guajava  L.)  terhadap  main protease  pada  SARS-CoV-2. Forte Jurnal , 1 (2), 9–16.
Maulana  Perdana  Putra,  A.,  Pratiwi Sari,  R.,  &  Alfian,  R.  (2017). Uji  Aktivitas  Hipoglikemik Ekstrak  Etanol  Semut  Jepang (Tenebrio Sp.) Pada Tikus Putih Galur  Sprague  Dawley  yang Diinduksi Aloksan. Jurnal Ilmiah Ibnu Sina , 2 (1), 68–73. Nursanti O. (2019). Validasi Penambatan  Molekul  Untuk Mendapatkan Ligan Aktif Pada
Reseptor  Cyclooxygenase  2. Prosiding  Seminar  Informasi
Kesehatan Nasional .
Pahlevi, M. R., Rahem, A., Metasartika,  V.,  Alfian,  R. (2018). Pengaruh Brief Counseling  Terhadap  Kadar Gula  darah  Pasien  Diabetes Melitus  Tipe  2  di  RSUD Dr.H.Moch.Ansari Saleh Banjarmasin. Jurnal  Ilmiah Ibnu Sina , 3 (2), 224–233.
Saputri, K. E., Fakhmi, N.,
Kusumaningtyas, E., Priyatama,  D.,  &  Santoso,  B. (2016).  Docking  Molekular Potensi  Anti  Diabetes  Melitus Tipe  2  Turunan  Zerumbon Sebagai Inhibitor Aldosa Reduktase  Dengan  Autodock-
Vina. Chimica  et  Natura  Acta ,
4 (1), 16.
Stanford,  S.  M.,  Aleshin,  A.  E., Zhang,  V.,  Ardecky,  R.  J., Hedrick,  M.  P.,  Zou,  J.,  Ganji, S. R., Bliss, M. R., Yamamoto, F.,  Bobkov,  A.  A.,  Kiselar,  J., Liu, Y., Cadwell, G. W., Khare, S., Yu, J., Barquilla, A., Chung, T. D. Y., Mustelin, T., Schenk, S.,  …  Bottini,  N.  (2017). Diabetes  reversal  by  inhibition of  the  low-molecular-weight
tyrosine  phosphatase. Nature
Chemical  Biology , 13 (6),  624–
632.
Suherman,  M.,  Prasetiawati,  R.,  & Ramdani,  D.  (2020).  Skrining Virtual  Senyawa  Aktif  Asam Jawa  ( Tamarindus  indica L.) Terhadap  Selektif  Inhibitor Siklooksigenase-2. Jurnal Ilmiah Farmako Bahari , 11 (2), 125.
Yasin, S. A., Azzahra, A., Ramadhan,
N.  E.,  &  Mylanda,  V.  (2020). Studi  Penambatan  Molekuler dan Prediksi ADMET Senyawa Bioaktif Beberapa Jamu Indonesia terhadap SARS- CoV-2  Main  Protease  (Mpro). Berkala Ilmiah Mahasiswa Farmasi  Indonesia  (BIMFI) ,
7 (2), 24–41.