## Penghambat Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2)
Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitor
David Christianto Yohanes 1 *
1 Rumah Sakit Advent Bandung Jl. Cihampelas No 161 Bandung, Jawa Barat, Indonesia
*E-mail: christiandaved25@yahoo.com 2018

## Abstrak
Penghambat Sodium-Glucose co-transporter-2 (SGLT2) merupakan salah satu golongan obat untuk menangani diabetes melitus tipe 2 (DMT2). Beberapa obat dari golongan ini yang  tersedia  yaitu  canagliflozin  (Invokana),  dapagliflozin  (Forxiga),  empagliflozin (Jardiance),  dan  ertugliflozin  (Steglatro).  Obat-obat  dalam  golongan  ini  digunakan sebagai terapi tambahan untuk menangani DMT2 dan juga direkomendasikan ketika ada indikasi untuk menurunkan berat badan. Beberapa bukti klinis terhadap beberapa indikasi baru  membuat  potensi  penggunaan  obat  ini  lebih  jauh.  Untuk  beberapa  pasien  yang berisiko  amputasi,  diabetik  ketoasidosis,  berisiko  atau  mengalami  gagal  ginjal, penggunaan obat ini perlu diperhatikan dengan seksama.
Kata kunci: diabetes mellitus tipe 2, penghambat SGLT2, transporter glukosa

## Abstract
Sodium-glucose  co-transporter-2  (SGLT2)  is  one  class  for  diabetes  meilitus  type  2 (DMT2) medication.  Some  available drugs from this class are canagliflozin (Invokana), dapagliflozin  (Forxiga),  empagliflozin  (Jardiance),  and  ertugliflozin  (Steglatro).  These drugs used as adjuvant therapy for treating DMT2 and also recommended when indicated for reducing body weight. Some clinical evidence against some novel indication made the potention of these drugs to used more. For some patient have risk of amputated, diabetic ketoacidocis, risk or have  kidney failure, these drug used need to be  considered more carefully.
Keywords: diabetic mellitus type 2, SGLT2 inhibitor, glucose transport
Review

## PENDAHULUAN
Penghambat  Sodium-Glucose  Cotransporter-2  (SGLT2)  merupakan  salah satu golongan obat untuk menangani diabetes melitus tipe 2 (Myrna, 2018; Anonim,  2019).  Banyak  uji  klinis  mendukung  efektivitas  penghambat SGLT2  dalam  menurunkan  kadar  gula  darah,  tetapi  sangat  penting  untuk mengerti  kapan  menggunakan  obat-obatan  ini  dengan  tepat.  Penghambat SGLT2  paling  menguntungkan  sebagai  pengobatan  tambahan  dengan metformin  pada  pasien dengan riwayat  kardiovaskuler  atau  penyakit  ginjal yang membutuhkan penurunan Hemoglobin A1c (HbA1c) lebih jauh (Bryce dan Gordon, 2019).
Beberapa  penggunaan  baru  dari  penghambat  SGLT2  ini  mulai  ditemukan. Pasien  diabetes  dengan  penyakit  perlemakan  hati  non-alkoholik  (non- alcoholic  fatty  liver  disease,  NAFLD),  yang  memiliki  peningkatan  risiko sirosis  dan  karsinoma  hepatoseluler  mengalami  penurunan  kadar  serum alanine  aminotransferase  (ALT)  yang  signifikan  secara  klinis  (Seko  et  al., 2018). Penghambat SGLT2 juga efektif dalam menurunkan berat badan pada individu yang obesitas dan menurunkan tekanan darah sistolik.
Hasil dari sebuah penelitian pada awal 1930, hampir semua glukosa difiltrasi oleh  glomerulus  lalu  selanjutnya  direabsorbsi  oleh  tubulus  proksimal  pada ginjal. Ginjal yang sehat dapat mereabsorbsi glukosa hingga 180 g dari filtrasi glomerulus setiap harinya (Wright et al., 2007). Namun, mekanisme pasti dari reabsorbsi glukosa ini belum sepenuhnya dimengerti hingga saat ini.
Peneliti  mempelajari sel pada lapisan usus ditemukan dua kategori berbeda dari  transporter  glukosa, yaitu Glucose transporters (GLUTs) dan Sodium- Glucose cotransporters (SGLTs). GLUTs merupakan transporter pasif yang mana substratnya mengikuti gradien konsentrasi tanpa menggunakan energi. SGLTs  merupakan  transporter  aktif  sekunder  yang  memanfaatkan  energi untuk mengangkut suatu substrat.
Pada  manusia,  terdapat  6  SGLTs  dan  14  GLUTs  (Mueckler  dan  Thorens, 2013;  Gallo  et  al.,  2015).  Tiga  dari  transporter  glukosa  ini  ditemukan bertanggung jawab terhadap reabsorbsi glukosa pada tubulus proksimal, yaitu SGLT1, SGLT2 dan GLUT2 (Wright et al., 2007). SGLT1 ditemukan paling banyak  pada  usus  halus  dan  ginjal,  sementara  SGLT2  ditemukan  hampir eksklusif  pada  ginjal  (Nishimura  dan  Naito,  2005).  SGLT2  merupakan transporter  glukosa  yang  memiliki  kapasitas  rendah  dan  memiliki  afinitas yang tinggi, sedangkan  SGLT1 memiliki  kapasitas yang tinggi dan afinitas yang rendah (Quamme dan Freeman, 1987).
Obat-obatan penghambat SGLT2 hanya dapat menghambat 50% reabsorbsi glukosa meskipun memiliki afinitas yang tinggi untuk SGLT2 (Komoroski et al.,  2009;  Ghezzi  et  al.,  2014).  Hal  ini  mengartikan  kedepannya  obat yang menghambat SGLT1 dan SGLT2 memiliki potensi untuk lebih efektif dalam pengobatan DMT2.

## MEKANISME AKSI
Penghambat  SGLT2  berbeda  dari  obat  antihiperglikemik  lainnya  dengan menawarkan  mekanisme  aksi  tidak  tergantung  insulin.  Obat-obatan  ini menurunkan kadar gula darah melalui glikosuria dan natriuresis yang diawali dengan penghambatan reabsorbsi glukosa pada tubulus proksimal pada ginjal (Komoroski et al., 2009).
Gambar  1.  Mekanisme  kerja  penghambatan  SGLT2.  Penghambatan SGLT2 menyebabkan penurunan reabsorbsi glukosa pada tubulus proksimal ginjal. Glukosa tersebut akan diekskresikan melalui urin (modifikasi dari John Anderson, Medscape.org)
Studi  farmakodinamik  telah  mengungkapkan  bahwa  penghambat  SGLT2 difiltrasi  dari  darah  melalui  glomerulus  dan  mengeluarkan  efek penghambatannya  secara  eksklusif  pada  sisi  ekstraseluler  pada  membran plasma (Ghezzi et al., 2014).

## PENGHAMBAT SGLT2 YANG TERSEDIA SAAT INI
Terdapat  empat  penghambat  SGLT2  yang  disetujui  oleh  Food  and  Drug Administration  (FDA)  sejak  2013,  yaitu  canagliflozin  (Invokana), dapagliflozin  (Forxiga),  empagliflozin  (Jardiance),  dan  ertugliflozin (Steglatro).  Obat  tersedia  kombinasi  obat  untuk  pasien  DMT2,  baik metformin atau penghambat dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) sebagai zat aktif kedua. Penghambat SGLT2 berbeda kebanyakan pada ikatannya, afinitasnya, dan  selektivitasnya  pada  transporter  SGLT  (Grempler  et  al.,  2011;  Isaji, 2011).

## Pertimbangan penggunaan
Canagliflozin memiliki efek terkuat dalam mengurangi tekanan darah, tetapi memiliki  peningkatan  risiko  amputasi  pada  bagian  bawah  tubuh.  Pada program CANVAS (Canagliflozin  Cardiovascular Assessment Study),  obat ini  menunjukan  penurunan  risiko  kematian  dari  kejadian  kardiovaskuler, miokardial infark nonfatal, dan stroke non-fatal (Neal et al., 2017).
Dapagliflozin memiliki efek positif terhadap kolesterol LDL dan HDL. Pada program  DECLARE-TIMI  5829  (Dapagliflozin  Effect  on  Cardiovascular Events) menunjukkan bahwa obat ini menurunkan HHF (Hypertensive Heart Failure) dan CVD (Cardiovascular Disease) (Wiviott et al., 2019).
Empagliflozin digunakan pada pasien dengan yang sebelumnya stroke atau infark miokardium. Pada EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Removal of Excess of Glucose) menunjukkan obat ini menurunkan HHF dan kematian dari penyebab kardiovaskuler sebesar 38% dibandingkan plasebo (Zinman et al., 2015).
Ertugliflozin memiliki restriksi eGFR yang lebih ketat (<60 mL/min/1,73m 2 ) (Merck Sharp & Dohme Corp, 2018).

## Penggunaan pada DM tipe 2
American  Diabetes  Association  (ADA)  pada  2019  menerbitkan  pedoman untuk  menggunakan  pengobatan  penurun  gula  darah  pada  terapi  DMT2 (Verma  et  al.,  2019).  Modifikasi  gaya  hidup  yang  komprehensif  dan penggunaan  metformin  masih  menjadi  terapi  lini  pertama  dalam  mencapai target  HbA1c  kurang  dari  7,0.  Penghambat  SGLT2  dipilih  sebagai  terapi tambahan pada pasien yang  memiliki  eGFR  yang dapat  diterima. Pedoman ADA  juga  merekomendasikan  penghambat  SGLT2  ketika  ada  kebutuhan untuk menurunkan berat badan (ADA, 2018).
Terapi tunggal atau kombinasi pada DM
Obat  golongan  ini  dicadangkan  sebagai  obat  lini  kedua  atau  ketiga  pada pengobatan  DMT2,  tetapi  dapat  juga  digunakan  sebagai  monoterapi  ketika pasien  memiliki  kontraindikasi  terhadap  metformin.  Sebuah  studi  menilai efikasi  ertugliflozin  sebagai  monoterapi  pada  DMT2,  dilaporkan  terdapat penurunan nilai rata-rata HbA1c dari 0,99% hingga 1,16% untuk ertugliflozin 5 mg dan 15 mg (Terra et al., 2017).

## POTENSI PENGGUNAAN PADA NON-DM
Obat-obatan penghambat SGLT-2 berpotensi digunakan untuk gagal jantung, perlemakan  hati  non  alkoholik,  penurunan  berat  badan/obesitas,  dan  pada tingkat awal adenokarsinoma paru (Bryce dan Gordon, 2019).

## Gagal jantung
Pengujian  empagliflozin  (uji  EMPA-REG)  menunjukkan  35%  penurunan dari  pengobatan  untuk  gagal  jantung  dan  38%  penurunan  risiko  kematian yang  disebabkan  kardiovaskuler  (Zinman  et  al.,  2015).  Dihipotesiskan pengaruh  diuretik  dan  natriuretik  dari  empagliflozine  bertanggung  jawab terhadap penurunan risiko kardiovaskuler (McMurray, 2016).
Perlemakan hati non-alkoholik
Perlemakan hati non alkoholik (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) didefinisikan  sebagai  akumulasi  lemak  pada  hati  yang  dikaitkan  dengan resistensi insulin dan dan munculnya steatosis pada lebih dari 5% hepatosit pada analisis secara histologis. NAFLD melibatkan juga steatosis hati yang disebabkan oleh non-alcoholic steatohepatitis (NASH), sirosis, atau steatosis sederhana. NAFLD tidak termasuk pada penyakit yang disebabkan kelebihan konsumsi alkohol, hepatitis, obat atau kondisi langka lainnya (EASL-EASD- EASO,  2016).  DMT2  dan  resistensi  insulin  sangat  berkaitan  dengan  kuat dengan NAFLD. Diperkirakan prevalensi NAFLD pada DMT2 diantara 69- 87%  tergantung  pada  modalitas  pencitraan  yang  digunakan  dibandingkan dengan  30%  pada  populasi  umum  (Saponaro  et  al.,  2015).  Pasien  dengan NAFLD mengalami peningkatan risiko sirosis dan karsinoma hepatoselular (Younossi et al., 2016).
Penurunan pada  serum  alanin  aminotransferase  (ALT)  dari  30%  atau  lebih dari  baseline  ditemukan  sebagai  prediktor  progresi  pada  fibrosis  hati  pada pasien NASH (Seko et al., 2016). Sebuah studi pilot oleh Seko et al (2018) melakukan  investigasi  penggunaan  100  mg  canagliflozin  lebih  dari  12 minggu  pada  DMT2  pasien  dengan  berbagai  tingkat.  Mereka  menemukan canagliflozin menurunkan ALT rata-rata 23,9 U/L dan keuntungan tertinggi
yaitu  untuk  pssien-pasien  dalam  tingkat  NASH  awal  dibandingkan  pada fibrosis  tingkat  yang  lebih  tinggi  (Seko  et  al.,  2018).  Studi  pada  hewan menunjukan  canagliflozin  menunjukan  mengatur  kadar  zinc-alfa  2- glikoprotein (ZAG), mengurangi sitokin inflamatori, hati dan meningkatkan ekspresi  Bcl-2.  Obat  ini  juga  menurunkan  stress  oksidatif  pada  hati  dan meningkatkan kapasitas antioksidan (Kabil dan Mahmoud, 2018).
Penurunan berat badan/obesitas
Penghambat  SGLT2  menyebabkan  penurunan  berat  badan  pada  subjek perlakuan yang tergantung dosis. Sebuah studi meta analisis memperkirakan pengaruh  penurunan  berat  badan  sekitar  1,5-2,5  kg  (Zaccardi  et  al.,  2016). Terdapat beberapa uji klinis yang baru saja diinvestigasi terkait penggunaan penghambat  SGLT2  pada  individu  obesitas  tanpa  diabetes  yang  mana nampaknya  tidak  begitu  efektif  sebagai  monoterapi  pada  obesitas. Penghambat  SGLT2  berpotensi  dapat  digunakan  untuk  menurunkan  berat badan  ketika  dikombinasikan  dengan  obat  lainnya  yang  mengurangi konsumsi makanan (Bryce dan Gordon, 2019).

## Tingkat awal adenokarsinoma paru
Penelitian terbaru dari Scafoglio et al (2018) menunjukkan ekspresi SGLT2 pada  awal  pengembangan  tumor  paru  pada  lesi  pari  premalignan  dan adenokarsinoma tingkat awal. Mereka menemukan bahwa canagliflozin yang secara  selektif  menyasar  SGLT2  secara  signifikan  meningkatkan  tingkat bertahan  hidup  pada  tikus.  Penelitian  lebih  lanjut  diperlukan  untuk menentukan  signifikansi  klinis  dari  obat  ini  terhadap  indikasi  tersebut (Scafoglio et al., 2018).

## KONTRAINDIKASI
Klinisi  perlu  menilai  fungsi  ginjal  sebelum  memulai  pengobatan  dengan penghambat  SGLT2  dan  secara  periodik  setelah  meresepkan  obat  tersebut. Empagliflozin,  dapagliflozin,  dan  canagliflozin  sebaiknya  tidak  diberikan pada pasien dengan  eGFR  kurang dari  45 mL/min/1,73m 2 , dan pengobatan tersebut sebaiknya dihentikan jika eGFR turun di bawah batas. Ertugliflozin sebaiknya tidak  diberikan atau  dilanjutkan  pada  pasien  dengan eGFR yang secara konsisten kurang dari 60 mL/min/1,73 m 2 . Seluruh kelas penghambat SGLT2  dikontraindikasikan  pada  pasien  dengan  eGFR  kurang  dari  30 mL/min/1,73m 2 (Boehringer  Ingelheim  Pharmaceuticals,  2018;  Janssen Pharmaceuticals, 2018; AstraZeneca Pharmaceuticals, 2018; Merck Sharp & Dohme Corp, 2018).

## EFEK SAMPING
Obat-obatan  penghambat  SGLT-2  memiliki  beberapa  efek  samping  dan sebagian besar perlu di waspadai penggunaannya pada pasien dengan kondisi tertentu.
Infeksi saluran kemih
Terdapat  peningkatan  risiko  infeksi  saluran  kemih  pada  pasien  DMT2. Faktor-faktor yang mengkontribusikan keluhan ini yaitu glukosuria, imunitas yang buruk, dan hiperglikemia yang dikombinasikan dengan lingkungan yang hangat dan lembab (Dryden et al., 2015).

## Amputasi
Uji  CANVAS  melaporkan  penggunaan  canagliflozin  meningkatkan  risiko amputasi  anggota  tubuh  bawah  hingga  97%  dibandingkan  dengan  plasebo (Neal  et  al.,  2017).  Mekanismenya  belum  dimengerti  dengan  baik,  tetapi dihipotesiskan  bahwa  penurunan  volume  yang  diinduksi  oleh  penghambat SGLT2 berperan dalam gagalnya sirkulasi pada distal arterial beds (Tanaka dan  Node,  2017).  Empagliflozin  belum  dikaitkan  dengan  risiko  amputasi anggota tubuh bagian bawah (Kohler et al., 2017).

## Fraktur tulang
Konsekuensi  penghambat  SGLT2  pada  efek  fraktur  tulang  pada  diabetes belum  jelas  dan  masih  kontroversial  (Bryce  dan  Gordon,  2019).  Terdapat studi  pada  hewan  yang  mendemonstrasikan  canagliflozin  secara  buruk mempengaruhi mikroarsitektur tulang, kekuatan tulang, dan densitas mineral tulang (Thrailkill et al., 2017).

## Ketidakseimbangan elektrolit
Beberapa  studi  meta  analisis  menemukan  bahwa  penghambat  SGLT2 menyebabkan  sedikit  perubahan  persentase  pada  kadar  elektrolit  serum (Bryce  dan  Gordon,  2019).  Canagliflozin  dikaitkan  dengan  peningkatan magnesium  serum  secara  signifikan.  Empagliflozin  dan  dapagliflozin  juga ditemukan  mampu  meningkatkan  magnesium  serum.  Dapagliflozin  hanya meningkatkan  kadar  magnesium  serum  hanya  pada  dosis  10  mg. Empagliflozin  dan  canagliflozin  memberikan  pengaruh  yang  berbeda terhadap kadar natrium. Empagliflozin 25 mg meningkatkan serum natrium dan canagliflozin 300 mg  menurunkan  kadar natrium. Penghambat  SGLT2 sedikit meningkatkan fosfat serum, sementara kadar kalium dan kalsium tidak dipengaruhi oleh golongan obat ini (Tang et al., 2016; Forst et al., 2014; Weir et al., 2014).

## Diabetik ketoasidosis
Penggunaan  penghambat  SGLT2  menurunkan  rasio  insulin  terhadap glukagon dan meningkatkan lipolisis yang akan menstimulasi pembentukan keton pada hati (Daniele et al., 2016). Studi pada tikus diabetes yang diobati dengan penghambat SGLT2 menunjukan bahwa insulinopenia dan dehidrasi merupakan  faktor  kunci  dari  pengembangan  diabetes  ketoasidosis  (DKA) (Perry et al., 2019). Sebelum memulai terapi dengan golongan obat ini, perlu dipertimbangkan  faktor  risiko  ketoasidosis  (Boehringer  Ingelheim Pharmaceuticals,  2018;  Janssen  Pharmaceuticals,  2018;  AstraZeneca Pharmaceuticals, 2018; Merck Sharp & Dohme Corp, 2018).

## Hipotensi
Hipotensi simtomatik dapat terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal, usia lanjut,  pasien  dengan  tekanan  darah  sistolik rendah,  atau  pada  pasien yang menggunakan diuretik, penghambat Angiotensin Converting Enzyme (ACE), atau  Angiotensin  Receptor  Blocker  (ARB) (Janssen  Pharmaceutical,  2018). Perlu  dilakukan  pemantauan  tanda  dan  gejala  hipotensi  setelah  terapi  pada kondisi-kondisi  di  atas  (Boehringer  Ingelheim  Pharmaceuticals,  2018; Janssen Pharmaceuticals, 2018; AstraZeneca Pharmaceuticals, 2018; Merck Sharp & Dohme Corp, 2018).

## Peningkatan lipid
Penghambat  SGLT2  dapat  menyebabkan  sedikit  peningkatan  pada  kadar kolesterol  HDL  dan  LDL  tergantung  dosisnya  (Bryce  dan  Gordon,  2019).
Empagliflozin  terkait  dengan  peningkatan  pada  kolesterol  HDL  dan  LDL ketika  dibandingkan  dengan  plasebo  (Zinman  et  al.,  2015).  Mekanisme bagaimana  penghambat  SGLT2  mengubah  kadar  lipid  belum  sepenuhnya dimengerti, tetapi mungkin disebabkan oleh kombinasi hemokonsentrasi dan penurunan  aktivitas  LDL  di  hati.  Penurunan  ekspresi  reseptor  LDL  di  hati sepertinya meningkatkan aktivitas HMG-KoA reduktase (Pieber et al., 2015; Briand et al., 2016).
Asam urat dan penyakit ginjal kronis
Penghambat  SGLT2  dikaitkan  dengan  penurunan  kadar  serum  asam  urat. Obat ini menurunkan kadar serum asam urat sekitar 0,6 - 0,7 mg/dL. Obat ini juga  efektif  sebagai  tambahan  pada  penghambat  xanthin  oksidase  pada pengobatan gout (Jabbour et al., 2013). Empagliflozin memiliki efek terkuat, sedangkan  dapagliflozin  dapat  menurunkan  kadar  serum  asam  urat tergantung dosisnya. Penurunan ini ditemukan pada pasien diabetes awal, dan efeknya  berkurang  pada  pasien  dengan  penyakit  ginjal  kronis  (Kato  et  al., 2019).

## Peningkatan risiko kanker kandung kemih
Keterkaitan antara penghambat SGLT2 terhadap kanker masih diteliti secara luas dan tetap menjadi kontroversi hingga saat ini. Sebanyak 22 studi klinis, kasus  diagnosis  baru  dari  kanker  kandung  kemih  dilaporkan  pada  10  dari 6.045 pasien (0,17) yang diobati dengan dapagliflozin dan 1 dari 3.512 pasien (0,03%) yang diobati dengan plasebo/komparator (AstraZeneca
Pharmaceuticals, 2018). Pasien yang terlibat pada studi kurang dari satu tahun pada  waktu  didiagnosis  kanker  kandung  kemih  dikeluarkan  dari  data,  dan hasil akhirnya menunjukkan terdapat 4 kasus kanker kandung kemih dengan dapagliflozin  dan  tidak  ada  kasus  dengan  plasebo/komparator.  Kasus  yang terjadi terlalu sedikit untuk menentukan  apakah  kejadian ini terkait dengan penggunaan obat ini (AstraZeneca Pharmaceuticals, 2018).

## KESIMPULAN
Penghambat SGLT2 merupakan sebuah golongan obat yang sangat berguna untuk  dokter  yang  mengobati  pasien  dengan  DMT2,  terutama  pada  pasien dengan riwayat kardiovaskuler atau penyakit perlemakan hati non-alkoholik. Mekanisme aksi tidak tergantung insulin dari obat ini membuat golongan obat ini menjadi terapi tambahan yang kuat ketika penggunaan metformin tunggal tidak memadai. Bagaimanapun, penggunaan obat ini diperlukan pemantauan yang ketat pada pasien dengan gangguan ginjal.

## REFERENSI
American  Diabetes  Association.  2019.  Standards  of  Medical  Care  in  Diabetes—2019. Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes. 37(1):11–34. Doi: 10.2337/cd18-0105
Anonim. Diabetes.co.uk. (15 Jan 2019). SGLT2 Inhibitors (Gliflozins) Diakses 4 Maret 2020. < https://www.diabetes.co.uk/diabetes-medication/sglt2-inhibitors.html >
AstraZeneca  Pharmaceuticals  LP;  2019.  Farixga  (dapagliflozin  tablets,  for  oral  use) Highlights of Prescribing Information. Wilmington, DE
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2018. Jardiance (empagliflozin tablets, for oral use) Highlights of Prescribing Information. Ridgefield, CT.
Briand  F,  Mayoux  E,  Brousseau  E,  et  al.  2016.  Empagliflozin,  via  switching  metabolism toward lipid utilization, moderately increases LDL cholesterol levels through reduced LDL catabolism. Diabetes. 65(7):2032–38. doi: 10.2337/db16-0049
Bryce CS and Gordon GM. 2019. Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Clinician’s Guide. Diabetes Metab Syndr Obes. 12: 2125-36. doi: 10.2147/DMSO.S212003
Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. 2016. Dapagliflozin enhances fat oxidation and ketone  production  in  patients  with  type  2  diabetes.  Diabetes  Care.  39(11):2036–41.  doi: 10.2337/dc15-2688
Dryden M, Baguneid M, Eckmann C, et al. 2015. Pathophysiology and burden of infection in  patients  with  diabetes  mellitus  and  peripheral  vascular  disease:  focus  on  skin  and  soft- tissue infections. Clin Microbiol Infect. 21. doi: 10.1016/j.cmi.2015.03.024
EASL,  EASD,  EASO,  2016.  EASL–EASD–EASO  Clinical  Practice  Guidelines  for  the management  of  non-alcoholic  fatty  liver  disease.  J  Hepatol.  64(6):1388–1402. 10.1016/j.jhep.2015.11.004
Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, et al. 2014. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone. Diabetes Obesity Metab. 16(5):467–77. doi: 10.1111/dom.12273
Gallo LA, Wright EM, Vallon V. 2015, Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic  physiology  and  consequences.  Diabetes  Vasc  Dis  Res.  12(2):78–89.  doi: 10.1177/1479164114561992
Ghezzi C, Hirayama BA, Gorraitz E, et al. 2014. SGLT2 inhibitors act from the extracellular surface of the cell membrane. Phys Rep. 2:6. doi: 10.14814/phy2.12058
Grempler  R, Thomas L,  Eckhardt M, et  al. 2011. Empagliflozin, a novel  selective sodium glucose  cotransporter-2  (SGLT-2)  inhibitor:  characterisation  and  comparison  with  other SGLT-2  inhibitors.  Diabetes  Obesity  Metab.  14(1):83–90.  doi: 10.1111/j.1463- 1326.2011.01517.x
Isaji M. 2011. SGLT2 inhibitors: molecular design and potential differences in effect. Kidney Int. 2011;79 (Suppl 120):S14–S19. doi: 10.1038/ki.2010.511
Jabbour  SA,  Hardy E,  Sugg  J,  et  al.  2013.  Dapagliflozin  is effective as  add-on  therapy  to sitagliptin  with  or  without  metformin:  a  24-week,  multicenter,  randomized,  double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 37(3):740–50. doi: 10.2337/dc13-0467
Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2018. Invokana (canagliflozin tablets, for oral use) Highlights of Prescribing Information. Titusvlle, NJ.
Kabil SL, Mahmoud NM. 2018. Canagliflozin protects against non-alcoholic steatohepatitis in  type-2  diabetic rats  through  zinc  alpha-2  glycoprotein  up-regulation.  Eur  J  Pharmacol. 828:135–45. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.03.043
Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, et al. 2019. Effect of dapagliflozin on heart failure and  mortality  in  type  2  diabetes  mellitus. Circulation.  139(22):2528–36.  doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130
Kohler S, Zeller C, Iliev H, et al. 2017. Safety and tolerability of empagliflozin in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of phase I–III clinical trials. Adv Ther. 34(7):1707–26. doi: 10.1007/s12325-017-0573-0
Komoroski  B,  Vachharajani  N,  Boulton  D,  et  al.  2009.  Dapagliflozin,  a  novel  SGLT2 inhibitor,  induces  dose-dependent  glucosuria  in  healthy  subjects.  Clin  Pharmacol  Ther. 85(5):520–26. doi: 10.1038/clpt.2008.251
Mcmurray  J. 2016.  EMPA-REG  –  the  “diuretic  hypothesis.”. J  Diabetes  Complications. 30(1):3–4. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.10.012
Merck Sharp & Dohme Corp, 2018. Steglatro (ertugliflozin tablets, for oral use) Highlights of Prescribing Information. Whitehouse Station, NJ
Mueckler M,  Thorens B.  2013, The  SLC2  (GLUT) family of  membrane  transporters. Mol Aspects Med. 34(2–3):121–38. doi: 10.1016/j.mam.2012.07.001
Myrna  B.  Schnur.  Nursingcenter.com.  (26  Nov  2018).  SGLT  and  SGLT1:  What’s  the Difference?.  Diakses  4  Maret  2020.  < https://www.nursingcenter.com/ncblog/november- 2018/sglt2-and-sglt1 >
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. 2017. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 377(7):644–57. doi: 10.1056/NEJMoa1611925
Nishimura  M,  Naito  S.  2005.  Tissue-specific  mRNA  Expression  Profiles  of  Human ATP- binding Cassette and Solute Carrier Transporter Superfamilies. Drug Metab Pharmacokinet. 20(6):452–77. doi: 10.2133/dmpk.20.452
Perry RJ, Rabin-Court A, Song JD, et al. 2019. Dehydration and insulinopenia are necessary and  sufficient  for  euglycemic  ketoacidosis  in  SGLT2  inhibitor-treated  rats.  Nat  Commun. 10(1):548. doi: 10.1038/s41467-019-08466-w
Pieber TR, Famulla S, Eilbracht J, et al. 2015. Empagliflozin as adjunct to insulin in patients with  type  1  diabetes:  a  4-week,  randomized,  placebo-controlled  trial  (EASE-1).  Diabetes Obesity Metab. 17(10):928–35. doi: 10.1111/dom.12494
Quamme GA, Freeman HJ. 1987. Evidence for a high-affinity sodium-dependent D-glucose transport  system  in  the  kidney.  Am  J  Physiol  Renal  Physiol.  253:1.  doi: 10.1152/ajprenal.1987.253.1.F151
Saponaro  C,  Gaggini  M,  Gastaldelli  A.  2015.  Nonalcoholic fatty  liver  disease  and  type  2 diabetes: common pathophysiologic mechanisms. Curr Diab Rep. 15:6. doi: 10.1007/s11892- 015-0607-4
Scafoglio  CR,  Villegas  B,  Abdelhady  G,  et  al.  2018.  Sodium-glucose  transporter  2  is  a diagnostic  and  therapeutic  target  for  early-stage  lung  adenocarcinoma.  Sci  Transl  Med. 10:467. doi: 10.1126/scitranslmed.aat5933
Seko Y, Nishikawa T, Umemura A, et al. 2018. Efficacy and safety of canagliflozin in type 2  diabetes  mellitus  patients  with  biopsy-proven  nonalcoholic  steatohepatitis  classified  as stage 1–3 fibrosis. Diabetes Metab Syndrome Obesity. 11:835-43. doi: 10.2147/DMSO.S184767
Seko  Y,  Sumida  Y,  Tanaka  S,  et  al.  2014.  Serum  alanine  aminotransferase  predicts  the histological course of non-alcoholic steatohepatitis in Japanese patients. Hepatol Res. 45:10. doi: 10.1111/hepr.12456
Tanaka A, Node K. 2017. Increased amputation risk with canagliflozin treatment: behind the large  cardiovascular  benefit?  Cardiovasc  Diabetol.  16(1):129.  doi: 10.1186/s12933-017- 0611-x
Tang H, Zhang X, Zhang J, et al. 2016. Elevated serum magnesium associated with SGLT2 inhibitor  use  in  type  2  diabetes  patients:  a  meta-analysis  of  randomised  controlled  trials. Diabetologia. 59(12):2546–51. doi: 10.1007/s00125-016-4101-6
Terra SG, Focht K, Davies M, et al. 2017. Phase III, efficacy and safety study of ertugliflozin monotherapy in people with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise alone. Diabetes Obesity Metab. 19(5):721–28. doi: 10.1111/dom.12888
Thrailkill KM, Nyman JS, Bunn RC, et al. 2017. The impact of SGLT2 inhibitors, compared with insulin, on diabetic bone disease in a mouse model of type 1 diabetes. Bone. 94:141–51. doi: 10.1016/j.bone.2016.10.026
Verma S, Jüni P, Mazer CD. 2019. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Lancet. 2019;393(10166):3–5. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32824-1
Weir MR, Kline I, Xie J, et al. 2014. Effect of canagliflozin on serum electrolytes in patients with type 2 diabetes in relation to estimated glomerular filtration rate (eGFR). Curr Med Res Opin. 30(9):1759–68. doi: 10.1185/03007995.2014.919907
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. 2019. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 380(4):347–57. doi: 10.1056/NEJMoa1812389
Wright  EM,  Hirayama  BA,  Loo DF.  2007.  Active sugar  transport in  health and  disease. J Intern Med. 261(1):32–43. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x
Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. 2016. Global epidemiology of nonalcoholic fatty  liver  disease-meta-analytic  assessment  of  prevalence,  incidence,  and  outcomes. Hepatology. 64:73–84. doi: 10.1002/hep.28431
Zaccardi  F,  Webb  DR,  Htike  ZZ,  et  al.  2016.  Efficacy  and  safety  of  sodium-glucose  co- transporter-2  inhibitors  in  type  2  diabetes  mellitus:  systematic  review  and  network  meta- analysis. Diabetes Obesity Metab. 18(8):783–94. doi: 10.1111/dom.12670
Zhao  Y,  Xu  L,  Tian  D,  et  al.  2017.  Effects  of  sodium ‐ glucose  co ‐ transporter  2  (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: a meta ‐ analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obesity Metab. 20(2):458–62. doi: 10.1111/dom.13101
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. 2015. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 373(22):2117–28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terima kasih disampaikan kepada Prof. Dr. Zullies Ikawati dan Dr. Sarmoko atas masukan-masukan yang diberikan terhadap artikel ini.
Akses  Terbuka  Artikel  ini  dilisensikan  di  bawah  Creative  Commons Lisensi  Internasional  Attribution  4.0,  yang  memungkinkan  penggunaan,  berbagi,  adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang  sesuai  kepada  penulis  asli  dan  sumbernya,  memberikan  tautan  ke  lisensi  Creative Commons, dan menerangkan jika perubahan telah dilakukan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan sebaliknya dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi
Creative  Commons  artikel  dan  penggunaan  yang  Anda  maksudkan  tidak  diizinkan  oleh peraturan  perundang-undangan  atau  melebihi  penggunaan  yang  diizinkan,  Anda  harus mendapatkan  izin  langsung  dari  pemegang  hak  cipta.  Untuk  melihat  salinan  lisensi  ini, kunjungi https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.id .
.
© The Author(s) 2020