## ORIGINAL ARTICLE

## DIABETES INSIPIDUS DENGAN HIPOKALEMIA REFRAKTER
Achmad Rifa’i 1* , Ade Rahmawati 2
1,2 Universitas Brawijaya
Corresponding author:

## Achmad Rifa’i
Universitas Brawijaya Email: achmad_rifai.fk@ub.ac.id
Article Info: Dikirim: 07 Agustus 2022 Ditinjau: 15 Agustus 2022 Diterima: 12 Oktober 2022

## Abstract
Diabetes insipidus is a poluuria polydipsia syndrome with hyperexcretion of hypotonic urine. It is still rare in the world. Generally, diagnosed by dehydration and vasopressin test. It was reported that woman experienced with recurrent  hypokalemia,  the  cause  is  unknown.  After  examination  of  collected  urine  and  urine  and  plasma osmolarity, it was found that diabetes insipidus waspresent. A test was performed using intranasal desmopressin and  it  was  proven  that  patient  had  nephrogenic  diabetes  insipidus.  Woman,  44-years  old  with  refractory hypokalemia and polyuria,  suspected of having diabetes insipidus. The patient underwent a desmopressin test using 20mcg of intranasal desmopressin and there was no change in urine osmolarity. The patient was diagnosed with nephrogenic diabetes insipidus and received supportive treatment using NDAIDs.
Keywords : diabetes insipidus; refractory hypokalemia.

## Abstrak
Penyakit  Diabetes  Insipidus  merupakan  sindroma  polyuria  polidipsi  dengan  hiperekskresi  urin  yang  hipotonis. Kejadiannya masih sangat jarang di dunia. Penentuan diagnosis umumnya dengan tes dehidrasi dan tes vasopressin. Dilaporkan  seorang  wanita  dengan  hipokalemia  berulang,  belum  diketahui  sebabnya.  Setelah  pemeriksaan  urin tampung  dan  osmolaritas  urin  serta  plasma  diketahui  adanya  diabetes  insipidus.  Dilakukan  tes  menggunakan desmopressin intranasal dan terbukti bahwa pasien menderita diabetes insipidus nefrogenik. Wanita 44 tahun dengan hipokalemia refrakter dan polyuria, dicurigai diabetes insipidus. Pasien menjalani tes desmopressin menggunakan 20 mcg desmopressin intranasal dan tidak didapatkan perubahan dari osmolarita urin. Pasien didiagnosa diabetes insipidus nefrogenik dan mendapatkan pengobatan suportif menggunakan NSAID.
Kata kunci: diabetes insipidus; hypokalemia refrakter.
© 2021 The Author(s). This  is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License. which  permits  unrestricted  non-commercial use, distribution, and   reproduction  in  any   medium,  provided   the original  work  is properly cited.
ISSN: 2655-4917 (online) ISSN: 2252-9101 (cetak)

## PENDAHULUAN
Diabetes  insipidus  (DI)  merupakan  gangguan yang ditandai dengan ekskresi berlebihan dari urin yang hipotonis  (polyuria  >50  ml/kg  berat  badan;  dan polydipsia  >  3  l/hari)  (Christ-Crain et  al .,  2019).
Prevalensi  DI  terjadi  pada  1  dari  25.000  orang, kebanyakan  diantaranya  adalah  orang  dewasa,  namun dapat terjadi pada usia berapapun (Graczyk et al , 2011;
Kalra et  al .,  2016).  Diabetes  insipidus  sendiri berdasarkan  patofisiologinya  dibagi  menjadi  beberapa tipe, yaitu sentral, nefrogenik, gestasional, dan primary polydipsia (Christ-Crain et al ., 2019). Manifestasi awal dari diabetes insipidus berupa sering berkemih, berkemih saat  malam  hari  dan  sering  minum,  produksi  urin melebihi 3L/hari. Nephrogenic Diabetes Insipidus (NDI) terjadi karena adanya kegagalan ginjal dalam mengonsentrasikan  urin.  Bentuk  NDI  sekunder  lebih sering ditemukan pada individu dewasa (Bockenhauer & Bichet,  2015).  Karena  penegakan  diagnosis  jenis Diabetes  Insipidus  cukup  sulit  maka  dilakukan  terapi trial terhadap Diabetes Insipidus pada kasus yang sangat jarang ini.

## Ilustrasi Kasus
Wanita  44  tahun  datang  dengan  keluhan  lemas terutama ekstrimitas bawah, dikeluhkan bertahap.  Pasien sering  berkemih,  bahkan  di  malam  hari.  6  tahun  lalu terdiagnosa dengan kalium rendah, rutin berobat namun hasil  kalium  tidak  pernah  mencapai  normal,  berkisar antara  2-2,5  meq/L.  Pasien  juga  mempunyai  hipertensi dan rutin mengonsumsi Candesartan. Pasien mempunyai kadar kalium 1,43 meq/L dan produksi urin mencapai 8 L sehari, berat jenis urin < 1,005, osmolaritas plasma 260 mOsm/kg dan hyponatremia 130mg/dL.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  laporan  kasus  ( case report ).  Pasien  menjalani desmopressin  test . Water deprivation test atau Desmopressin test atau DDAVP test dapat  membantu  untuk  membedakan  antara cranial diabetes  insipidus dan nephrogenic  diabetes  insipidus (Rose  &  Post,  2001).  Berikut  adalah  tata  cara pelaksanaannya sesuai  pedoman NHS:
Catatan:
- Makan  seperti  porsi  biasanya,  tanpa  minuman beralkohol ata berkafein
- Jam  7  pagi  sarapan  namun  tanpa  air,  teh,  maupun kopi atau merokok.
- Prosedur  harus  dihentikan  bila  berat  badan  pasien turun  >  3  %  atau  osmolaritas  serum  naik  >  300 mOsm/kg

## Prosedur:
Jam 8 pagi
- Kosongkan kandung kemih, catat volume urin dan kirim untuk diperiksa osmolaritas urin.
- Cek osmolaritas serum
- Ukur BB pasien
Lalu 8 jam berikutnya ukur:  osmolaritas urin dan serum serta berat badan pasien.
Jam 16.00 dimulai tes desmopressin:
- Menggunakan  desmopressin  (DDAVP)  20  mcg intranasally atau 2 mcg intramuskuler
- Dapat makan dan minum seperti biasa
- Cek volume urin dan osmolaritas pada jam 20.30
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  11,  Nomor  2,  November 2022

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil pemeriksaan test desmopressin didapatkan sebagai berikut :

## Interpretasi:
Osmolaritas  >  600  mOsm/kg  eksklusi  diabetes insipidus.  Osmolaritas  <  400  mOsm/kg  dan  serum osmolaritas meningkat mengindikasikan ketidakmampuan  dalam  mengonsentrasikan  urin  dan pada  keadaan  tidak  adanya  penyakit  tubulus  renal mengindikasikan  diabetes  insipidus.  Hasil  test  tersebut adalah  osmolaritas urin 302 mOsm/kg, setelah deprivasi air 303 mOsm/kg, dan setelah pemberian desmopressin 0-2 mcg intranasal menjadi 197 mOsm/kg. Dengan tidak adanya  peningkatan  konsentrasi  urin  maka  pasien  ini menderita  nefrogenik Diabetes Insipidus. Pada pasien ini diberikan terapi Ibuprofen dengan harapan memberikan efek  antidiuretik.  Produksi  urin  pasien  berkurang menjadi 2200cc/hari.
Pada  pasien  ini  telah  dilakukan desmopressin test untuk  mendiagnosa  nefrogenik  Diabetes  Insipidus.
Didapatkan  hasil osmolaritas urin tidak berubah setelah deprivasi  air  dan  penambahan  dari  AVP.  Hal  ini menunjukkan bahwa ginjal gagal dalam
mengkonsentrasikan urin. Untuk mendiagnosa nefrogenik  Diabetes  Insipidus  dapat  dilakukan  dua  hal, yaitu tes deprivasi air dan pengukuran copeptin (Bichet, 2020).    Kami  melakukan  tes  deprivasi  air  dan  hasilnya menunjukkan sesuai dengan karakteristik dari nefrogenik diabetes  insipidus  dimana  tidak  berespon  dengan pemberian  desmopressin.  Desmopressin  adalah  bentuk sintetis  dari  vasopressin.  Rasa  haus  dan  pelepasan arginine-vasopressin (AVP) diregulasi oleh homeostatik klasik,  sebuah negative  feedback dari  intrasensori osmolaritas plasma, dan ekstrasensori sinyal antisipatori. Sinyal  antisipatori  untuk  rasa  haus  dan  pelepasan vasopressin  merupakan  homeostatic  neuron  dan
curcumventrikel  yang  sama  yang  bertugas  memonitor komposisi darah (Bichet, 2019).
Tes  copeptin  tidak  kami  lakukan  karena  tidak tersedia  di  fasilitas  kesehatan  kami.  Diketahui  bahwa mutasi  dari  gen  AVPR2  yang  disinyalir  menjadi penyebab  adanya  sindrom  nefrogenik  ini  juga mempengaruhi  V2R  (V2 vasopressin  receptor ).  V2R diekspresikan  pada  pada  membrane  plasma  oleh  sel prinsip  pada  ginjal,  dan  mengatur  homeostasis  air  dan meregulasi  AVP  melalui  produksi  G s - dependent  cyclic adenosine  monophosphate (cAMP)  yang  diatur  oleh aktivasi adenylyl cyclase . Binding dari  AVP  pada  V2R akan  menyebabkan  translokasoi  aquaporin-1  pada membrane  apical  plasma,  hal  tersebut  dimediasi  oleh cAMP.  Regulasi  aquaporin-2  merupakan  hal  krusial dalam  meningkatkan  osmolalitas  urin  dan  menurunkan output  urin  pada  manusia.  Sehingga  bila  terjadi kerusakan atau mutasi pada reseptor G-protein coupled (GPCR)  yang,  akan  menyebabkan  disfungsi  dan penyakit,  salah  satunya  pada  kasus  V2R,  dapat menyebabkan  nefrogenik  diabetes  insipidus  (Erdelyi et al., 2015). Aquaporin terletak pada sisi luminal dari sel principal  dari  ductus  kolektivus,  aquaporin  merupakan channel  air  yang  berfungsi  untuk  konsentrasu  urin terakhir sebagai respon dari AVP (Peces et al ., 2015)
Pasien  dengan  nefrogenik  diabetes  insipidus mempunyai resistensi terhadap hormon antidiuretik, baik parsial  maupun  total.  Penanganannya  tidak  berespon terhadap  pemberian  desmopressin.  Untuk  penanganan pasien  dalam  kasus  ini  dengan  nefrogenik  diabetes insipidus  dapat  diberikan  modifikasi  dari  pola  makan pasien.  Diberikan  diet  rendah  garam  <  2,3  gram  sehari dan  rendah  protein ≤1.0  g/kg .  hal  tersebut  bertujuan untuk  menurunkan  keluaran  urin  pada  pasien  (Rose  & Post, 2001; Kavanagh et al., 2019)
Komplikasi  dari  nefrogenik  diabetes  insipidus dapat dicegah dengan konsumsi air yang cukup (Bichet, 2020). Pemberian diuretic (thiazide 3 mg/kg/hari, disertai dengan amiloride 0,3 mg/kg/hari atau OAINS contohnya Indometachin  juga  dapat  menurunkan  output  urin, namun  penggunaannya  harus  mempertimbangkan  efek samping pada pasien (ketidakseimbangan elektrolit pada penggunaan  thiazide  dan  efek  samping  pencernaan dalam  penggunaan  indomethacin).  Kehilangan  natrium akan  memicu  menurunnya  volume  plasma  sehingga meningkatkan  reabsorbsi  proksimal  pada  filtrasi glomerular,  sehingga  air  yang  dikeluarkan  pada  ductus kolektivus  menjadi  lebih  sedikit.  Pada  nefrogenik diabetes insipidus, rendahnya osmolalitas urin berkaitan dengan hilangnya fungsi AVPR2 (Bichet et al ., 2019).
Pasien juga diberikan OAINS untuk mengantagonis  ADH  sehingga  memicu  ginjal  untuk mengonsenstrasikan  urin.  Penggunaan  OAINS  dapat mengurangi  25-50  persen  reduksi  dari  keluaran  urin (Bichet et al. , 2019). Tidak semua OAINS memberikan efek yang sama, sebagai contoh, indometachin  memiliki efek  yang  lebih  besar  dibandingkan  dengan  ibuprofen. Penggunaan ADH eksogen sendiri dapat diberikan pada Nefrogenik diabetes insipidus parsial, namun tidak akan banyak  membantu  pada  kasus  nefrogenik  diabetes insipidus total. Pemberian desmopressin dikatakan dapat meningkatkan  osmolalitas  urin  sebesar  40-45  persen, sehingga diharapkan terjadi penurunan volume urin yang sama.  Dikatakan  pemberian  desmopressin  bersamaan dengan  OAINS  memiliki  keuntungan  dibandingkan hanya  memberikan  desmopressin  saja  (Bichet et  al.,
2019).

## KESIMPULAN
Telah  dilaporkan  pasien  wanita,  44  tahun, dengan diagnosis nefrogenik Diabetes Insipidus melalui terapi trial desmopressin  test pada  kondisi  perangkat diagnosis yang tidak memadai.

## DAFTAR RUJUKAN
Bichet,  Daniel  G.  (2019)  Regulation  of    Thrist  and Vasopressin Release. Annu. Rev. Physiol . 81:359– 73
Bichet,  Daniel  G.,  Sterns,  Richard,  H.,  Mattoo,  Tej  K.
2019 Treatment of nephrogenic diabetes insipidus. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of- nephrogenic-diabetes-insipidus#references
Bichet,  D.G.  (2020)  Pathophysiology,  diagnosis  and treatment  of  familial  nephrogenic  diabetes insipidus. European  Journal  of  Endocrinology
183 , R29–R40
Bockenhauer,  D.  &  Bichet,  D.  G.  (2015) Nat.  Rev. Nephrol. 11, 576–588
doi:10.1038/nrneph.2015.89
Christ-Grain,  M.,  Bichet,  DG,  Fenske,  WK,  Goldman, MB,  Rittig,S,  Verbalis,JG.,  Verkman,AS.  (2019) Diabetes  Insipidus.  Nature  Reviews/Disease Primer, 5:54 https://doi.org/10.1038/ s41572-019- 0103-2
Erdelyi,  Laszlo  S.,  Mann,    W.  Alexander.,  Morris- Rosendahl,  Deborah  J.,  Varnai,  Peter  (2015) Mutation  in  the  V2  vasopressin  receptor  gene, AVPR2,  causes  nephrogenic  syndrome  of inappropriate  diuresis.    Volume  88,  issue  5, P1070-1078, November 1, 2015.
Graczyk,  M.,  Kaminska,  A.,  Kaminski,  M.,  Junik,R., Krajnik  M.  (2011)  Diabetes  insipidus  in  the diagnosis  of  polyuria.  Advances  in  Palliative Medicine vol. 10, no. 3–4 www.advpm.eu Kalra,  Sanjay,  Zargar,  Abdul  H.,  Jain,  Sunil  M.,  Sethi,
Bipin,  Chowdhury,  Subhankar,  Singh,  Awadesh K., Thomas, Nihal, Unnikrishnan A.G., Thakkar, Piya  B.,  Malve,  Harshad.  (2016)  Diabetes insipidus: The other diabetes. Indian J Endocrinol
Metab. 20(1): 9–21. doi: 10.4103/2230- 8210.172273
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  11,  Nomor  2,  November 2022
Cite this article as: Ahcmad Rifa’i, Ade Rahmawati (2022).
Diabetes Insipidus Dengan Hipokalemia Refrakter. Jurnal Ilmiah Kesehatan Media Husada. 11(2), 105-109.
Kavanagh, C. (2019) Nephrogenic Diabetes Insipidus. Pediatr Clin North Am ; 66(1):227 234. DOI: 10.1016/j.pcl.2018.09.006
Peces R, Mena R, Peces C, Santos Simarro F, Fernandez L, Afonso S, Lapunzina P, Selgas R & Nevado J. (2019)  Severe  congenital  nephrogenic  diabetes insipidus in a compound heterozygote with a new large  deletion  of  the  AQP2  gene.  A  case  report. Molecular  Genetics  and  Genomic  Medicine,  7 e00568. https://doi.org/10.1002/ mgg3.568
Rose BD, Post TW. (2001) Clinical Physiology of Acid- Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, New York: McGraw-Hill. p.754,782.