Journal Syifa Sciences and Clinical Research Volume 5 Nomor 1, 2023
Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/jsscr , E-ISSN: 2656-9612 P-ISSN:2656-8187 DOI : https://doi.org/10.37311/jsscr.v5i1.8731

## Studi Interaksi Obat Pasien Diabetes Melitus  Tipe 2 dengan penyakit penyerta : Studi Kasus Rumah Sakit X Gorontalo
Nur Rasdianah 1* , Madania 2 , Meilan Pakaya 3
1 Jurusan Farmasi, Fakultas Olahraga dan Kesehatan, Universitas Negeri Gorontalo,
Jl. Jenderal Sudirman No. 06 Kota Gorontalo 96128, Indonesia
* Penulis Korespondensi.. Email: nr.apoteker@gmail.com

## ABSTRAK
Diabetes melitus (DM) tipe 2 adalah penyakit menahun yang disebabkan oleh insulin yang tidak  dapat  bekerja  dengan  baik  atau  disebut  dengan  resistensi  insulin,  keadaan  ini menyebabkan  munculnya  penyakit  penyerta  DM.  Pengobatan  penyakit  DM  dan  penyakit penyerta ini didasarkan pada gejala yang muncul sehingga mengarah kepada polifarmasi dan menyebabkan masalah terkait obat salah satunya yaitu interaksi obat. Penelitian ini bertujuan untuk  mengetahui  hubungan  antara  jumlah  obat  dengan  kejadian  interaksi  obat.  Desain penelitian  yang  digunakan  yaitu  penelitian non-eksperimental dengan  rancangan  analisis deskriptif, pengambilan data bersifat retrospektif. Sampel penelitian yang memenuhi kriteria inklusi terdiri dari 97 lembar resep. Data dianalisis secara univariat menggunakan uji chi square test .  Hasil  penelitian  menunjukkan  Interaksi  obat  berdasarkan  mekanisme  interaksi  yaitu unknown (49%), farmakodinamik (30%), dan farmakokinetik (21%). Interaksi obat berdasarkan derajat keparahan moderate (76,23%), minor (23,13%), mayor (1,64%). Ada hubungan antara jumlah obat dalam satu resep dengan kejadian interaksi obat (P= 0,042<0,05). Jumlah obat yang digunakan pasien 2- 4 obat (70%) dan ≥5 obat (30%). Penggunaan obat yaitu glimepirid (31%), Metformin  (24%),  insulin  aspart+insulin  detemir  (13,5%),  insulin  aspart  (13,5%), metformin+glimepirid  (8%),  insulin+OHO  (5%),  insulin  aspart+insulin  glargine  (2%), metformin+glibenklamid  (1%),  kombinasi  2  insulin  aspart  (1%),  dan  metformin+gliclazide (1%).
Kata Kunci: Interaksi Obat; Diabetes Melitus Tipe 2; Penyakit Penyerta
Diterima: 13-12-2022 Disetujui: 28-02-2023 Online: 01-03-2023

## ABSTRACT
Diabetes mellitus (DM) type 2 is a chronic disease caused by insulin that does not work properly or is called insulin resistance. Such a condition causes the emergence of DM comorbidities. The treatment of diabetes mellitus and comorbidities is based on the symptoms that appear, leading to polypharmacy and causing drug-related problems; one of which is drug interactions. This study aimed to determine the correlation  between  the  number  of  drugs  and  the  incidence  of  drug  interactions.  It  employed  non- experimental research with descriptive analysis design, retrospective data collection. The research sample that met the inclusion criteria consisted of 97 recipe. Further, data were then analyzed univariately using the chi-square test. The results showed the use of the drugs was glimepiride (31%), metformin (24%), insulin aspart + insulin detemir (13.5%), insulin aspart (13.5%), metformin + glimepirid (8%), insulin. + OHO (5%), insulin aspart + insulin glargine (2%), metformin + glibenclamide (1%), a combination of 2 insulin aspart (1%), and metformin + gliclazide (1%). Moreover, the number of drugs used  by patients  was  2- 4  drugs  (70%)  and  ≥5  drugs  (30%).  Drug  interactions  based  on  the  mechanism  of interaction  are  unknown  (49%),  pharmacodynamics  (30%),  and  pharmacokinetics  (21%).  Drug
interactions based on the degree of severity were moderate (76.23%), minor (23.13%), major (1.64%). There  was  a  correlation  between  the  number  of  drugs  in  one  prescription  and  the  incidence  of  drug interactions (P = 0.042 <0.05).
Copyright © 2023 Jsscr. All rights reserved.
Keywords: Drug Interaction; Diabetes Mellitus Type 2; Complementary Disease Received: 2022-12-13 Accepted: 2023-02-28 Online: 2023-03-01

## 1. Pendahuluan
Penyakit tidak menular/PTM merupakan penyakit yang tidak dapat ditularkan dari satu orang ke orang lain. Penyakit tidak menular dikelompokkan dalam empat tipe yaitu penyakit kanker, kardiovaskuler, diabetes dan penyakit pernapasan [15]. Diabetes melitus  merupakan  penyakit  yang  termasuk  dalam  kelompok  penyakit  gangguan metabolisme  tubuh  dengan  karakteristik  meningkatnya  glukosa  darah  atau hiperglikemia sebagai akibat dari defisiensi kinerja insulin, sekresi insulin, atau dapat disebabkan oleh kedua-duanya [1]. Seiring dengan meningkatnya angka kemakmuran di negara-negara berkembang sehingga terjadi peningkatan konsumsi minuman dengan kadar gula yang tinggi dan juga makanan cepat saji menyebabkan penderita DM terus meningkat  setiap  tahunnya.  Pada  tahun  2019,  di  fasilitas  rawat  jalan  Rumah  Sakit  X terdapat 900 pasien diabetes melitus dalam daftar rekam medik.
Diabetes mellitus adalah penyakit degeneratif kronis yang jika tidak ditangani dengan  baik,  dapat  secara  bertahap  menimbulkan  berbagai  komplikasi  atau  disebut dengan penyakit penyerta diabetes melitus [13]. Pengobatan suatu penyakit cenderung pada  gejala  penyakit  yang  dirasakan  sehingga  menyebabkan  pemberian  berbagai macam  obat  kepada  pasien.  Penggunaan  berbagai  macam  obat  tentunya  memiliki kecenderungan  untuk  meningkatkan  risiko  gangguan  kesehatan  dan  juga  dapat meningkatkan  risiko  terjadinya  interaksi  obat  atau drugs-drugs interactions (DDI’s). Interaksi obat mengacu pada modifikasi reaksi suatu obat bila dikonsumsi bersamaan [5].  Kejadian  interaksi  obat  semakin  besar  pada  pasien  yang  diberikan  obat  dalam jumlah yang banyak.
Berdasarkan hasil pengamatan observasi awal yang telah dilakukan ditemukan beberapa interaksi obat dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda. Penurunan atau peningkatan efek obat yang dihasilkan oleh interaksi obat dapat mempengaruhi outcome terapi yang diterima pasien. Interaksi obat merupakan hal yang perlu diperhatian oleh profesional kesehatan, khususnya dokter dan apoteker, karena interaksi obat ini dapat mempengaruhi hasil terapi pasien [13].  Kajian interaksi obat ini dirasa sangat penting untuk memastikan pengobatan yang tepat bagi pasien diabetes melitus. Dari penjelasan tersebut, penelitian ini diperlukan untuk mengetahui gambaran obat yang berinteraksi pada pasien tipe 2 diabetes rawat jalan di Rumah Sakit X untuk memperoleh informasi mengenai interaksi antar obat yang diterima pasien secara teoritik.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian ini adalah jenis penelitian non-eksperimental, menggunakan rancangan analisis deskriptif, cara pendataan dilakukan dengan retrospektif. Teknis pengumpulan data menggunakan teknik dokumentasi yaitu dari penelusuran dokumen sebelumnya dalam  lembar  resep  penderita  diabetes  melitus  tipe  2  dengan  penyakit  penyerta  di Instalasi Rawat Jalan di RS X.
Pengambilan  sampel  pada  penelitian  yaitu  menggunakan  teknik purposive sampling dengan kriteria inklusi dan eksklusi yaitu inklusi: resep yang mencantumkan dua obat atau lebih dan resep memuat data lengkap (nomor resep, nama pasien, tanggal
lahir,  jenis  kelamin,  diagnosis,  daftar  nama  obat  dan  aturan  pakai).  Eksklusi:  wanita hamil  dan  lembar  resep  yang  tidak  dapat  dibaca.  Penentuan  jumlah  sampel menggunakan rumus cross-sectional [6].
Data  dianalisis  secara  univariat  untuk  menilai  distribuis  frekuensi.  Analisis bivariat  digunakan  untuk  melihat  adanya  hubungan  antara  jumlah  obat  dalam  satu resep  dengan  kejadian  interaksi  obat,  menggunakan  uji chi  square  test (kai  kuadrat) dengan SPSS 16.0.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Penelitian ini dilakukan di Instalasi rawat Jalan Rumah Sakit (RS) X Kabupaten Bone Bolango Kecamatan Tilongkabila pada bulan Oktober tahun 2020. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui gambaran interaksi yang terjadi pada obat yang diterima pasien diabetes melitus tipe 2 dengan penyakit penyerta di Instalasi rawat Jalan RS X.
Tabel 1. Distribusi frekuensi subyek penelitian berdasarkan jenis kelamin Jenis Kelamin Frekuensi Persentase (%) Laki-laki Perempuan 30 67 31% 69% Total 97 100
Berdasarkan tabel di atas  jenis kelamin pasien diabetes melitus tipe 2 dengan penyakit penyerta lebih banyak berjenis kelamin perempuan yaitu 67 (69%) dan pada laki-laki  30  pasien  (31%).  Hal  ini  ini  disebabkan  karena  perempuan  memiliki  masa menopause  dan  pramenopause  serta  faktor  lain  seperti  stress,  gaya  hidup  dan kurangnya aktifitas fisik [9].
Tabel 2. Distribusi frekuensi profil subyek penelitian berdasarkan usia Usia (Tahun) Frekuensi Persentase (%) >17-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 2 4 8 21 43 18 1 2% 4% 8% 22% 44% 19% 1% Total 97 100%
Tabel 2 menunjukkan kelompok usia 50-59 tahun adalah kelompok usia pasien terbanyak yang menderita diabetes melitus tipe 2 yaitu 43 pasien (44%) dan usia 70-79 tahun  yang  paling  sedikit  1  pasien  (1%).  Berdasarkan  diagnosis  dokter  prevalensi diabetes melitus di In donesia pada umur ≥15 tahun dan gejala akan meningkat dengan bertambahnya umur, namun mulai umur ≥65 tahun penderita diabetes akan cenderung menurun [4].
Tabel 3. Distribusi frekuensi profil subyek penelitian berdasarkan penyakit penyerta Diabetes melitus-penyakit penyerta Frekuensi Persentase (%) Diabetes melitus-hipertensi 22 22,7% Diabetes melitus-gastritis 5 5,2% Diabetes melitus-dislipidemia 2 2,1% Diabetes melitus-neuropati 12 12,3% Diabetes melitus-dispepsia 6 6,2% Diabetes melitus-osteoarthtritis 1 1% Diabetes melitus-cefalgia 2 2,1% Diabetes melitus-gingivitis 4 4,1% Diabetes melitus-pneumonia 1 1% Diabetes melitus-CKD 2 2,1% Diabetes melitus-ulkus pedis DM 2 2,1% Diabetes melitus-hipertensi-goutarthritis 1 1% Diabetes melitus-hipertensi-dislipidemia 6 6,2% Diabetes melitus-hipertensi-neuropati 9 9,2% Diabetes melitus-hipertensi-dispepsia 3 3,1% Diabetes melitus-neuropati-TB 2 2,1% Diabetes melitus-neuropati-pneumonia 1 1% Diabetes melitus-dispepsia-dislipidemia 2 2,1% Diabetes melitus-dispepsia-TB 1 1% Diabetes melitus-hipertensi-neuropati-dispepsia 6 6,2% Diabetes melitus-hipertensi-neuropati-dislipidemia 5 5,2% Diabetes melitus-dislipidemia-neuropati-TB 1 1% Diabetes melitus-dislipidemia-dispepsia- osteoarthtritis 1 1% Total 97 100%
Berdasrkan hasil yang ditampilkan pada tabel 3. Terlihat bahwa pasien DM tipe 2 dengan penyakit penyerta hipertensi adalah kelompok terbanyak 22 pasien (22,7%) dan pasien DM tipe 2 dengan penyakit penyerta neuropati adalah kelompok terbanyak kedua  12  pasien  (12,3%).  Pada  ada  penderita  DM,  kadar  glukosa  darah  meningkat sehingga terjadi resistensi cairan intravascular yang berakibat pada peningkatan volume cairan  tubuh  serta  diikuti  dengan  kerusakan  sistem  vascular  yang  menyebabkan peningkatan resisten arteri perifer. Kedua keadaan ini yang menjadi dasar  terjadinya hipertensi  [2].  Neuropatik  diabetik  terjadi  pada  penderita  diabetes  ketika  kadar  gula darah yang tinggi melemahkan dinding pembuluh darah yang memberi asupan oksigen dan nutrisi untuk sel saraf akibatnya terjadi kerusakan dan gangguan pada fungsi saraf [10].
Tabel 4. Distribusi frekuensi jumlah obat Jumlah Obat Frekuensi Persentase (%) 2-4 68 70% ≥5 29 30% Total 97 100%
Tabel 4 terlihat bahwa kelompok dengan jumlah obat 2-4 obat 68 resep (70%) dan kelompok  dengan  jumlah  obat  ≥5  obat  29  resep  (30%). Saat  usia  lanjut,  penggunaan kombinasi beberapa obat sekaligus sangat dibutuhkan. Kombinasi ini diperlukan karena pada  saat  usia  lanjut,  seseorang  akan  mengidap  diabetes  melitus  dengan  penyakit
penyerta lainnya sehingga kombinasi ini tidak dapat dihindari. Pemberian kombinasi obat  pada  pasien  DM  digunakan  untuk  mengendalikan  kadar  gula  darah  dan  juga sebagai upaya pengendalian dari beberapa komplikasi yang muncul [12].
Tabel 5. Distribusi frekuensi terapi diabetes melitus yang diberikan Jenis Terapi Jumlah Persentase Metformin Glimepirid Kombinasi (metformin dan glimepirid) Kombinasi (metformin dan gliclazide)
Kombinasi (metformin dan glibenclamide) Insulin aspart
Kombinasi 2 insulin aspart Kombinasi (insulin dan OHO) Kombinasi (insulin aspart+insulin detemir) Kombinasi (insulin aspart+insulin glargine) 23 30 8 1 1 13 1 5 13 2 24% 31% 8% 1% 1% 13,5% 1% 5% 13,5% 2% Total 97 100%
Berdasarkan hasil di atas jenis obat yang paling banyak digunakan yaitu glimepirid 30 resep (31%), kemudian obat kedua yang paling banyak digunakan adalah metformin 23 resep (24%) dan insulin yang paling banyak digunakan adalah insulin aspart  dan kombinasi  insulin  aspart+insulin  detemir  masing-masing 13  resep  (13,5%).  Golongan sulfonilurea  (glimepirid)  paling  banyak digunakan  karena merupakan  pilihan  utama untuk  pasien  dengan  berat  badan  normal  dan  kurang,  selain  itu  bertujuan  untuk meningkatkan  produksi  insulin  [14].  untuk  golongan  biguanid  (metformin)  memiliki dasar  bukti  yang  sudah  bertahan  lama  untuk  efikasi  dan  keamanannya,  harga terjangkau, dan dapat menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler dan kematian [14]. Penggunaan insulin dimaksudkan untuk efek yang lebih cepat pada penderita diabetes melitus  tipe  2.  Walaupun  sebagian  besar  penderita  diabetes  melitus  tipe  2  tidak memerlukan terapi insulin, namun hampir 30% pasien DM tipe 2 ternyata memerlukan insulin disamping terapi hipoglikemik [8].

## Tabel 6. Distibusi frekuensi terapi penyakit penyerta yang diberikan
Jenis Terapi Jumlah /R Persentase Anti  hipertensi  (candesartan,  amlodipin,  captopril, domperidon, furosemid) Vitamin B12 (neurodex, symcobal, biocombin) Obat saluran cerna (sucralfat sirup, omeprazole, lansoprazol) NSAID  (natrium  diklofenak,cefixim,  meloxicam,  asam mefenamat) Antihiperlipidemia (atorvastatin, simvastatin) Terapi yang tidak sering digunakan 63 39 28 24 13 59 27,8% 17,3% 12,4% 10,6% 5,8% 26,1% Total 226 100%
Tabel  6  Terapi  yang  diberikan  untuk  penyakit  yang  menyertai  DM  tipe  2 terbanyak yaitu obat antihipertensi /R 63 (27,8%) yang paling sedikit diberikan yaitu obat  antihiperlipidemia  /R  13  (5,8%).  Hipertensi  pada  DM  tipe  2  disebabkan hiperglikemia  yang  meningkatkan  angiotensin  II  dan  menyebabkan  terjadinya hipertensi.  Pengobatan  penyakit  yang  menyertai  DM  tipe  2  diperlukan  untuk
menurunkan morbiditas pasien [7]. Pada penelitan lainnya menunjukkan bahwa pasien diabetes melitus tipe 2 juga disertai dengan penyakit hiperlipidemia dan diberikan obat antihiperlipidemia [11].
Tabel 7. Jumlah kejadian interaksi obat pasien diabetes melitus tipe 2 berdasarkan
mekanisme interaksi Mekanisme Interaksi ∑R/ Persentase Farmakokinetik 25 21% Farmakodinamik 37 30% Unknown 60 49% Total 122 100%
Tabel  7  Mekanisme  interaksi  paling  banyak  terjadi  yaitu  mekanisme  interaksi yang  tidak  diketahui  ( Unknown )  R/  60  (49%)  dan  yang  paling  sedikit  terjadi  yaitu farmakokinetik R/ 25 (21%). Obat-obatan terbanyak yang mengalami interaksi unknown yaitu    kombinasi  insulin  aspart  (novomix,  novorapid)-candesartan  13  kasus,  insulin detemir  (levemir)-candesartan  7  kasus,  Candesartan  dapat  meningkatkan  risiko hipoglikemia  dengan  meningkatkan  sensitivitas  insulin.  Metformin-vitamin  B12 (neurodex,  symcobal,  biocombin)  11  kasus,  metformin  dapat  mengembangkan defisiensi vitamin B12. Metformin-sukralfat sirup 2 kasus,  glimepirid-sukralfat sirup 6 kasus,  suspensi  sukralfat  mengandung  banyak  karbohidrat  sehingga  menyebabkan hiperglikemia. Metformin-natrium diklofenak 4 kasus, glimepirid-natrium diklofenak 4 kasus dan metformin-asam mefenamat 3 kasus, kombinasinya dapat memppotensiasi risiko  asidosis  laktat.  Obat-obatan  terbanyak  yang  termasuk  dalam  interaksi farmakokinetik  yaitu  kombinasi    omeprazole-vitamin  B12  (symcobal)  4  kasus, glimepirid-omeprazole  4  kasus,  dengan  mengurangi  atau  menekan  sekresi  asam lambung, antagonis  reseptor  H2  dan  penghambat  pompa  proton  dapat mengganggu absorbsi vitamin B12 melalui saluran cerna. Glimepirid-omeprazole 4 kasus, omeprazole menghambat  metabolisme  sulfonilurea  sehingga  meningkatkan  kadar  serum sulfonilurea menyebabkan hipoglikemik. Sukralfat sirup-lansoprazol 2 kasus, sukralfat sirup  dapat  menunda  penyerapan  dan  mengurangi  ketersediaan  hayati  lansoprazol 30%. amlodipin-simvastatin 1 kasus, amlodipin meningkatkan konsentrasi simvastatin dan menyebabkan miopati yang di induksi statin.
Level  kemaknaan  klinis  interaksi  paling  banyak  terjadi  yaitu  moderate  R/  93 (76,23%),  yang  paling  sedikit  terjadi  interaksi  mayor  R/  2  (1,64%).  Obat-obatan terbanyak  yang  berinteraksi  termasuk  dalam  kategori  moderate  yaitu  insulin  aspart (novomix,  novorapid)-candesartan  13  kasus,  insulin  detemir  (levemir)-candesartan  7 kasus,  metformin-amlodipine  10  kasus,  metformin-glimepirid  9  kasus,  glimepirid- sukralfat  sirup  6  kasus,  metformin-natrium  diklofenak  4  kasus,  glimepirid-natrium diklofenak  4  kasus  dan  metformin-asam  mefenamat  3  kasus.  Obat-obatan  yang berinteraksi termasuk dalam kategori mayor yaitu amlodipin-simvastatin 1 kasus dan omeprazole-digoxin 1 kasus.
Tabel 8. Hubungan jumlah obat dalam satu resep dengan kejadian interaksi obat
Kriteria subjek Kategori Ada interaksi N % Tidak ada interaksi N % Tota l % P Value Jenis obat 2-4 obat 32 48 35 52 67 100 0.042 ≥5 obat 21 70 9 30 30 100
Tabel 8 menunjukkan bahwa penggunaan 2-4 obat berpotensi terjadi interaksi 48%  dan  tidak  berpotensi  interaksi  67%,  sedangkan  penggunaan  ≥5  obat  berpotensi terjadi  interaksi  70%  dan  tidak  berpotensi  interaksi  30%  sehingga  hasil  analisis hubungan antara jumlah obat dalam satu resep dengan kejadian potensi interaksi obat menggunakan uji chi-square menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara  jumlah  obat  dalam  satu  resep  dengan  kejadian  potensi  interaksi  obat.  Hal  ini ditunjukkan  dari  nilai  probabilitas  sebesar  0,042  (lebih  kecil  dari  P value 0,05)  maka dengan  hal  ini  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara jumlah obat dalam satu resep dengan kejadian interaksi obat. Kemungkinan terjadinya interaksi  obat  lebih  tinggi  seiring dengan  makin  kompleksnya  obat  yang  diresepkan. Kejadian potensi interaksi obat 6 kali lebih besar pada resep yang mengandung jumlah obat ≥5 dibandingkan dengan resep yang mengandung jumlah obat <5 [3].

## 4. Kesimpulan
Dari hasil penelitian diperoleh bahwa terdapat interaksi yang terjadi pada obat yang  diterima  pasien  diabetes  melitus  tipe  2  dengan  penyakit  penyerta  di  Instalasi Rawat Jalan RS X, yaitu interaksi obat berdasarkan mekanisme interaksi yaitu unknown (49%),  farmakodinamik  (30%),  dan  farmakokinetik  (21%).  Interaksi  obat  yang  terjadi pada pasien berdasarkan derajat keparahan moderate (76,23%), minor (22,13%), mayor (1,64%).  Terdapat  hubungan  antara  jumlah  obat  dalam  satu  resep  dengan  kejadian interaksi obat (P= 0,042 <0,05). Jumlah obat yang digunakan pasien 2-4 obat sebanyak 70%  dan  ≥5  obat  sebanyak  30%. Penggunaan  obat  yang  digunakan  yaitu  glimepirid (31%), Metformin (24%), insulin aspart+insulin detemir (13,5%), insulin aspart (13,5%), metformin+glimepirid  (8%),  insulin+OHO  (5%),  insulin  aspart+insulin  glargine  (2%), metformin+glibenklamid (1%), kombinasi 2 insulin aspart (1%),  dan metformin+gliclazide (1%).

## Referensi
[1]. American Diabetes Association (ADA). 2017. Standars of Medical Care in Diabetes 2017. Volume 40, Supplement 1. January 2017.
[2]. Ayuttahaya,  Sara  Sonnya  dan  Nurhayati  Adam.  2020. Faktor  Risiko  Hipertensi pada Penderita Diabetes Mellitus Tipe 2 . Jurnal ilmu kesehatan masyarakat, volume 9 nomor 2, 60-71.
[3]. Handayani,  K  dan  Yardi  Saibi.  2019. Potensi  Interaksi  Obat  Pada  Resep  Pasien Diabetes Melitus Rawat Jalan Di RS X Jakarta Pusat. Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, volume 1: 1, 43-47.
[4]. Kementrian kesehatan RI. 2013. Riset Kesehatan Dasar 2013 . Jakarta: Kementrian Kesahatan RI Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan.
[5]. Lestari,  Bayu,  Setyawati  Soeharto,  Nurdiana,  Nur  Permatasari,  Umi  Kalsum, Husnul  Khotimah,  Dian  Nugrahenny,  dan  Elly  Mayangsari.  2017. Buku  Ajar Farmakologi Dasar . Malang:  Penerbit UB Press.
[6]. Muffarikoh,  Z.  2020. Statistika  Pendidikan  (Konsep  Sampling  dan  Uji  Hipotesis. Surabaya: CV. Jakad Media Publishing .
[7]. Muthoharoh,  Ainun,  Wiga  Arum  Safitri,  Dwi  Bagus  Pambudi  dan  Fadila Rahman. 2020. Pola Pengobatan Antidiabetik Oral Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe
2 rawat jalan RSUD Kajen Pekalongan . Pharmacon: Jurnal Indonesia: 29-36.
[8]. PERKENI. 2015. Konsensus Pengelolaan Dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia. Pengurus  Besar  Perkumpulan  Endokrinologi  Indonesia  (PB
PERKENI).
[9]. Poluan,  O.A,  Weny  I.  Wiyono  dan  Paulina  V.  Y.  Yamlean.  2020.  Pharmacon Jurnal Ilmiah Farmasi – UNSRAT, volume 9: 1, 38-46.
[10]. Putri,  Rima  Novia  dan  Agung  Waluyo.  2020. Faktor  Resiko  Neuropati  Perifer Diabetik  Pada  Pasien  Diabetes  Melitus  Tipe  2  :  Tinjauan  Literatur. Jurnal keperawatan abdurrab, volume 3 no. 2: 17-25.
[11]. Rasyid, Nur Qadri, Muawanah dan rahmawati. 2018. Gangguan Dislipidemia Pada Pasien diabetes Melitus. Prosiding seminar ahsil penelitian (SNP2M) : 149-152.
[12]. Reinhard, Ezra, M.T Kamaluddin, dan Ardesy Melizah. 2019. Potensi Terjadinya Interaksi  Obat  Antidiabetik  Oral    Pada  Pasien  Diabetes  Melitus  Tipe  2  Usia  Lanjut . Sriwijaya Journal of Medicine, Volume 2 No.3 2019 , Hal 205-210.
[13]. Saibi, Yardi, Delina Hasan dan Verona Shaqila. 2018. Potensi Interaksi Obat pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 di Rumah Sakit X Tangerang Selatan. JMPF, volume 8:3, 100-104.
[14]. Saputri, S.W, Antonius Nugraha Widhi Pratama dan Diana Holidah. 2016 . Studi Pengobatan Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Komplikasi Hipertensi di Instalasi Rawat Jalan  RSU  dr.  H.  Koesnadi  Bondowoso  Periode  Tahun  2014. e-Jurnal  Pustaka Kesehatan, volume 4: 3, 479-483.
[15]. Warganegara, Efrida dan Nidaa Nabilah Nur. 2016. Faktor Risiko Perilaku Penyakit Tidak Menular . Majority, volume 5:2, 88-94.