Jurnal Pro-Life, Volume 10 Nomor 1, Maret 2023
Pemanfaatan, Toksisitas dan Glikosida Jantung dari Digitalis purpurea L
Marina Silalahi*
Prodi Pendidikan Biologi, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan, Universitas Kristen Indonesia, Jl. Mayjen Sutoyo No. 2 Cawang, Jakarta Timur * Corresponding author : marina_biouki@yahoo.com; marina.silalahi@uki.ac.id

## Article History
Received    :   12 January 2023 Approved   :   24 February 2023 Published   :  31 March 2023

## Keywords
Digitalis purpurea, cardiac glycosides, cardenolides

## ABSTRACT
Digitalis  purpurea  (Schrophulariaceae)  is  used  by  the  local Indonesian  community  as  an  ornamental  plant,  even  though  this plant has high toxicity and has the potential to treat heart problems. This  study  aims  to  explain  the  botany,  bioactivity  and  toxicity  of  D. purpurea based on literature studies. Literature was obtained online, especially  Google  scholar  using  the  keywords  Digitalis  purpurea, bioactivity D. purpurea, and glycoside heart. In Europe, D. purpurea is  very  popular  to  treat  congestive  heart  failure  and  has  been  used since  200  years  ago,  but  it  is  very  toxic  to  humans.  Digitalis poisoning  causes  anorexia,  nausea,  vomiting,  and  diarrhea,  yellow or  jaundice  vision,  appearance  of  blurred  lines,  decreased  heart rate, and weight loss. D. purpurea's bioactivity includes overcoming heart  failure,  antioxidants,  anti-cancer/tumor.  Cardiac  glycosides present  in  D.  purpurea  include  cardenolides,  digitoxin,  gitoxin, purpureaside  A,  purpureaside  B,  acteoside  and  purpureaside  C, which  are  related  to  their  bioactivity.  The  toxicity  and  inotropic effects  of  cardiac  glycosides  result  directly  from  inhibition  of membrane-bound  Na+K+_ATPase,  an  enzyme  involved  in  the transport of Na+K+ across cell membranes. The use of D. purpurea needs strict control so that side effects can be minimized.

## PENDAHULUAN
Digitalis
purpurea
(Schrophulariaceae)  merupakan  salah  satu tumbuhan  yang  mudah  ditemukan  di Indonesia  terutama  daerah  yang  terletak  di dataran  tinggi.  Digitalis  purpurea  dikenal juga sebagai foxglove (“sarung tangan”)
karena  struktur  bunganya  mirip  sarung tangan  gadis.  Tumbuhan  ini  memiliki struktur  dan  warna  bunga  yang  menarik sehingga sering digunakan sebagai tanaman hias  (Gambar  1).  Penyebaran  tanaman  ini hingga  sampai  ke  Indonesia  sulit  untuk

## Prolife

## Jurnal Pendidikan Biologi, Biologi, dan Ilmu Serumpun
https://ejournal.uki.ac.id/index.php/prolife
© 2023 Universitas Kristen Indonesia Under the license CC BY-SA 4.0
ditelusuri,  namun  diduga  berhubungan dengan ketertarikan sebagai hiasan. Penelusuran kami lebih lanjut, pemanfaatan sebagai obat tradisional di Indonesia belum pernah  dilaporkan.  Di  Eropa, D.  purpurea sangat  popular  untuk  mengatasi  gagal jantung  kongestif  (Medarde  et  al  2001; Maier et al 1986).
Sediaan  digitalis  telah  digunakan dalam  pengobatan  penyakit  jantung  selama lebih dari 200 tahun (Wiesner & Tsai 1986) dan  telah  dituliskan  dalam  Farmakope Edinburgh (Medarde et al 2001). Walaupun D.  purpurea telah  lama  dituliskan  dalam farmakope,  namun  penelitian  ilmiahnya berkembang  sejak  tahun  1980-an.  Hal tersebut dipicu dengan laporan Deluca et al (1989)  bahwa  serangkaian  kematian  tak terduga  rusa  merah  di  di  Skotlandia,  pada musim gugur dan musim dingin 1975-1976 yang  disebabkan  oleh D.  purpurea .  Lebih lanjut  dinyatakan  bahwa  temuan post mortem dari  rusa  merah  mati  disebabkan keracunan  yang  disebabkan D.  purpurea yang  ditemukan  pada  rumen  semua  rusa merah  yang  mati. D.  purpurea sangat beracun  bagi  manusia  dan  bisa  berakibat fatal jika tertelan (Wu et al 2012) sehingga pemanfaatannya perlu dikontrol.
Senyawa  bioaktif  dari D.  purpurea adalah glikosida jantung khususnya cardenolides (Medarde et al 2001). Glikosida  digitalis  termasuk  yang  teratas sepuluh obat yang paling banyak
diresepkan  (Wiesner  & Tsai 1986). Cardenolides  memiliki  sifat  unik    yaitu sebagai agen inotropik positif yang meningkatkan  kekuatan  kontraktil  dan volume  ejeksi  darah  tetapi  mengurangi denyut  jantung  (Suwanditya  et  al  2019; Medarde et al 2001). Cardenolides diindikasikan  dan  banyak  digunakan  untuk pasien  dengan  gagal  jantung  sistolik  yang terkait  dengan  fibrilasi  (Medarde  et  al 2001).  Glikosida  kardioaktif D.  purpurea memiliki  aktivitas  memperlambat  detak jantung dan pada saat yang sama meningkatkan  kontraktilitas  otot  jantung (aktivitas inotropik, terkait dengan pelepasan  Ca++)  dan  dengan  demikian meningkatkan, secara umum, fungsi jantung (Suwanditya et al 2019; Wiesner & Tsai  1986).  Senyawa  turunan  gitoxin (digitalinum verum dan strospeside) merupakan  senyawa  yang  paling  banyak diperoleh  dari  daun  Digitalis  purpurea (Navarro et al 2000).
Glikosida digitalis memiliki toksisitas tinggi sehingga pemakaiannya harus dengan control yang sangat ketat. Kebanyakan  pasien  menerima  60%  dari dosis  toksik  untuk  mendapatkan  respon terapeutik yang diinginkan (Wiesner & Tsai 1986). D.  purpurea memiliki  toksisitas yang tinggi berhubungan dengan kandungan  utama  senyawa  yang  banyak ditemukan  khususnya  daunnya  khususnya digitoksin  dan  gitoxin  (Maier  et  al  1986).
Toksisitas  dan  efek  inotropik  Glikosida digitalis  adalah  akibat  langsung  dari
penghambatan Na + K + ATPase terikat membran  yaitu  enzim  yang  terlibat  dalam transpor  Na + K + melintasi  membran  sel (Wiesner & Tsai 1986).
D.  purpurea sangat  beracun  bagi manusia  dan  bisa  berakibat  fatal  jika tertelan  (Wu  et  al  2012)  sehingga pemanfaatannya  perlu  dikontrol.  Fakta empirik di  berbagai  daerah  di  Indonesia D. purpurea banyak ditemukan sebagai hiasan dipekarangan  rumah  (Gambar  1a).  Fakta empirik  menunjukkan  informasi  ilmiah D. purpurea banyak  ditemukan  sekitar  1980- an,  oleh  karena  itu  perlu  informasi  terbaru. Hal  tersebut  mengakibatkan  literature dalam  kajian  ini  banyak  menggunakan referensi  dari  tahun  1980  hingga  2020. Kajian  ini  bertujuan  untuk  menjelaskan biaokativitas dan toksisitasnya D. purpurea sehingga  pemanfatan  dapat  dioptimalkan dan keracunannya dapat dihindari.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  studi literatur  pada  berbagai  kajian  ilmiah  dan jurnal  yang  terbit  secara  online  khususnya di  Google  scholar  dengan  menggunakan beberapa kata kunci yaitu Digitalis purpurea ,  bioactivity D.  purpurea ,  and glycoside  heart .  Informasi  yang  diperoleh disintesakan  untuk  menjelaskan  botani D.
purpurea ,  glikosida  jantung,  bioaktivitas dan toksisitas D. purpurea .

## HASIL DAN PEMBAHASAN Botani Digitalis purpurea
Digitalis  purpurea  (Scrophulariaceae) merupakan  tumbuhan  tersebar  di  seluruh benua  Eropa  (Zahid  &  Rizwani  2016). Spesies Digitalis ,  adalah  tumbuhan  dua tahunan  atau  abadi,  jarang  semak  kecil dengan  daun  sederhana  bergantian,  yang sering  ramai  di  roset  basal.  Bunganya zigomorfik dan tersusun dalam terminal, ras bracteate.  kelopaknya  adalah  sama-sama berlobus  lima  dan  lebih  pendek  dari mahkota  tabung.  Corolla,  dengan  silinder- tubular  untuk  tabung  globose,  sering menyempit  di  dasarnya  dan  anggota  badan kurang  lebih  berbibir  dua.  Itu  bibir  atas biasanya  lebih  pendek  dari  bawah,  yang berbintik  atau  berurat  di  dalam.  Beberapa spesies Digitalis (misalnya D. purpurea, D. lanata )  adalah  sumber  ampuh  glikosida jantung  dan  sejak  ditemukannya  efek menguntungkan  oleh  Withering  (1785) mereka  telah  digunakan  secara  terapeutik untuk  pengobatan  dari  insufisiensi  jantung. Herbal abadi atau dua tahunan; sering puber padat;  daun  lebih  atau  kurang  berkerut; tangkai  sangat  panjang  (>  8mm);  bunga dalam  ras  satu  sisi;  daun  mahkota  tabung campanulate, ungu, merah muda pucat atau putih, biasanya berbintik atau runcing
dalam (Bräuchler et al 2004).
Warna  bunga  bervariasi  dari  ungu  ke merah  muda,  kuning  atau  putih.  Karena bunganya  yang  mencolok, D.  purpurea memiliki  nilai  hias  dan  dibudidayakan secara  luas  di  dunia.  Namun,  tanaman  ini sangat  beracun  bagi  manusia  dan  bisa
berakibat fatal jika tertelan (Wu et al 2012). Digitalis  adalah  genus  yang  terdiri  dari sekitar  20  spesies  herba  dua  tahunan, tanaman  keras  dan  semak  dalam  keluarga foxglove  Scrophulariaceae,  seperti D. purpurea (Pérez-Alonso et al 2009).
Gambar 1 . Digitalis purpurea L. A. Ditanam di pekarangan rumah sebagai tanaman hias; B. Mahkota bunga bewrna ungu dengan corak merah tua.

## Pemanfaatan dan Bioaktivitas
Digitalis  purpurea adalah  tanaman obat  aromatik  yang  digunakan  dalam Ayurveda, memiliki sifat diuretik, antiseptik,  antitumor,  dan  berbagai  sifat terapeutik lainnya. ( Nengroo & Rauf 2020).
Ekstrak  daun D.  purpurea menunjukkan aktivitas  antioksidan,  antibakteri  yang  kuat ( Nengroo  &  Rauf  2020),  sedangkan c ardenolide glycosides bijinya menghambat leukimia (Kuroda et al 2013). Glikosida D. purpurea dianggap memiliki stimulan
jantung  tetapi  juga  memiliki  penyembuhan luka,  hepatoprotektif,  antioksidan  dan aktivitas  sitotoksik  (Zahid  &  Rizwani 2016).  Berikut  ini  akan  dikaji  lebih  lanjut biaoktivitas D.  purpurea untuk  mengatasi gagal  jantung,  antiokasidan,  dan  anti kanker/tumor.
1. Mengatasi Gagal Jantung
Genus Digitalis menghasilkan glikosida  jantung,  yaitu  digoksin,  yang banyak  digunakan  untuk  gagal  jantung kongestif  (Gavidia  et  al  2007).  Bagian
A
B
utama  yang  digunakan  sebagai  obat  adalah daun.  Daun D.  purpurea mengandung glikosida  jantung,  flavonoid,  antrakuinon dan  triterpen  (Zahid  &  Rizwani  2016), waluapun  demikian  yang  paling  banyak dimanfaatkan  adalah  glikosida  jantung. Glikosida jantung atau kardioaktif glikosida D.  purpurea telah  terbukti  paling  banyak obat  penting  dalam  mengobati  kegagalan jantung kongestif (Zahid & Rizwani 2016).
Komponen  aktif  sebagai  obat  dari D. purpurea adalah  Digoxin,  Digitoxigenin, Digoxigenin,  dan  Saponin  (Sharma  & Purkait  2012).    Senyawa  bioaktif  dari D. purpurea adalah glikosida jantung khususnya  cardenolides  (Medarde  et  al 2001).  Cardenolides  merupakan  senyawa, sekaligus bertanggung jawab atas keracunan  ternak  dan  pengobatan  banyak orang  dengan  kongestif  gagal  jantung (Maier et al 1986). Cardenolides merupakan racun steroid karena kardenolida  menghambat  enzim  esensial Na+  K+-ATPase  (Sharma  &  Purkait  2012; Suwanditya  et  al  2019 ).  Senyawa  aktif utama D. purpurea adalah glikosida jantung (cardenolides),  yang  merupakan  kelompok agen kardio-aktif dengan kemampuan untuk menghambat Na+/K+-ATPase ( Suwanditya et  al  2019; Sharma  &  Purkait  2012;  Kuate et  al  2008).  Pengobatan  dengan  glikosida jantung masih merupakan satu-satunya obat inotropik  yang  aman  untuk  penggunaan oral yang meningkatkan hemodinamik pada
pasien  dengan  gangguan  fungsi  jantung (Schwinger  et  al.  2003).    Sekelompok glikosida jantung seperti digitoksin, digoxin dan  lanatoside  C  adalah  diekstraksi sebagian  besar  dari  daun D.  purpurea (Roca-Pe´rez  et  al.  2004).  Aktivitas farmakologi  ekstrak  berkaitan  dengan turunan  gitoxin  (digitalinum  verum  dan strospeside),  senyawa  yang  paling  banyak diperoleh  dari  daun  Digitalis  purpurea (Navarro et al 2000).
Saat  ini,  glikosida  jantung  banyak digunakan  sebagai  obat  inotropik  untuk meningkatkan  hemodinamik  pada  pasien dengan gangguan fungsi jantung ( Pérez‐Bermúdez et al 2010; Suwanditya et al  2019) .  Ekstrak  glikosida D.  purpurea pada konsentrasi 20 dan 40 g/ml menghasilkan peningkatan kekuatan kontraksi  daun  telinga  dengan  cara  yang bergantung pada dosis (Navarro et al 2000).

## 2. Antioksidan
Senyawa antioksidan merupakan senyawa yang mampu menghambat radikal bebas,  yang  secara  langsung  maupun  tidak langsung  berhubungan  dengan  berbagai penyakit  degenerative  seperti  diabetes mellitus.  Empat  glikosida  fenilethanoid yang berbeda (purpureaside A, desrhamnosyl  acteoside,  calceolarioside  B dan  plantainoside  D)  dari  daun  Digitalis purpurea.  Senyawa  purpureaside  A  yang diisolasi dari daun D. purpurea menghambat induksi inducible Nitric Oxide
Synthase (iNOS)  oleh  lipopolisakarida (LPS).  Tingkatkan  iNOS  mRNA  oleh  LPS sepenuhnya  ditekan  oleh  purpureaside  A (Oh  et  al  2005). D.  purpurea mengandung glikosida  fenilethanoid  yaitu  purpureaside D,  purpureaside  E,  skrosida  D,  dan forsythiaside g meliliki aktivitas antioksidannya pada Uji pembilasan superoksida  Nitrobluetetrazolium  (NBT) (Jin et al 2011).
3. Anti-tumor
Senyawa  anti  kanker  merupakan senyawa yang mampu menghamat pembelahan sela tau senyawa yang merusak sel  kanker  tetapi  bukan  sel  normal. D. purpurea juga merupakan sumber potensial obat  anti-tumor  karena  sitotoksisitasnya yang  tinggi  terhadap  garis  sel  kanker manusia  (Lopez-Lazaro  et  al  2003). Glikosida dari daun daun D. purpurea yaitu acteoside  secara  signifikan  menghambat sitotoksisitas yang diinduksi oleh aflatoksin B1  (AFB1)  dan  juga  secara  selektif meningkatkan  kadar  protein  glutathione  S- transferase-α (GSTα) (Lee et al 2006).
Senyawa  glikosida  kardenolida  yaitu glukodigifucoside, 3′-O- asetilglukoevatromonosida,  digitoksigenin 3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D- glucopyranosyl-(1→4)-3-O-asetil-β-D- digitoxopyranoside,  dan  purpureaglikosida A  dari  biji D.  purpurea ,  menunjukkan sitotoksisitas  yang  kuat  terhadap  garis  sel adenokarsinoma  ginjal  manusia  ACHN.
Glukodigifucoside menunjukkan yang paling  kuat  dan  sitotoksisitas  spesifik karsinoma,  dengan  enam  kali  lipat  nilai IC50 lebih rendah terhadap ACHN daripada melawan HK-2. Senyawa glukodigifucoside  dari  daun D.  purpurea menunjukkan sitotoksisitas spesifik karsinoma  terhadap  garis  sel  karsinoma hepatoseluler (Fujino et al 2015).
4. Toksisitas D. purpurea
Tahun  1975-1976  pada  saat  musim gugur di Skotlandia, ditemukan serangkaian kematian  tak  terduga  rusa  merah  yang disebabkan oleh D. purpurea . Temuan post mortem  dari  rusa  merah  mati  disebabkan keracunan  yang  disebabkan D.  purpurea yang  ditemukan  pada  rumen  semua  rusa merah yang mati (Deluca et al 1989). Selain beracun  sama  rusa,  Wu  et  al  (2012) melaporkan  bahwa D.  purpurea sangat beracun  bagi  manusia  dan  bisa  berakibat fatal jika tertelan. Keracunan yang diakibatkan oleh D. purpurea berhubungan dengan  kandungan  metabolit  sekunder daunnya khususnya glikosida jantung (Fujii et  al  1990),  walupun  disisi  lain  senyawa tersebut  bermanfaat  untuk  mengatasi  gagal jantung  (Maier  et  al  1986).  Keracunan Digitalis menyebabkan  anoreksia,  mual, muntah, dan diare, penglihatan kuning atau kuning, munculnya garis-garis  kabur, penurunan  denyut  jantung,  dan  penurunan berat  badan  (Sharma  &  Purkait  2012). Toksisitas  dan  efek  inotropik  Glikosida
digitalis  adalah  akibat  langsung  dari penghambatan Na + K + ATPase terikat membran  yaitu  enzim  yang  terlibat  dalam transpor  Na + K + melintasi  membran  sel (Wiesner & Tsai 1986).
5. Kandungan Glikosida Jantung

## Digitalis purpurea
Senyawa glikosida merupakan senyawa  flavonoid  dari  kelompok  fenolik yang  telah  lama  telah  digunakan  sebagai obat  dan  nutraceuticals  (Yang  et  al  2018). Glikosida  adalah  senyawa  yang  terdiri  atas gabungan  dua  bagian  senyawa,  yaitu  gula (glikon)  dan  bukan  gula  (aglikon)  yang dihubungkan  berbagai  ikatan  seperti  ikatan karbon, oksigen, nitrogen, sulfur. Glikosida jantung  atau  glikosida  steroid  terdiri  dari  2 tipe  yaitu  bufadienolida  &  kardenolida  (O- glikosida).  Pada  tumbuhan  kardenolida berfungsi  sebagai  pertahanan  tumbuhan khususnya terhadap herbivora.
Berdasarkan cincin laktonya, glikosida  jantung  dikelompokkakn  menjadi dua  yaitu  kardenolides  (cincin  5)  dan bufadienolides (cincin 6). Senyawa bufadienolides,  pertama  kali  ditemukan sebagai racun kulit pada kodok (Agrawal et al  2012).  Cardenolides  digitalis  dicirikan oleh  inti  steroid  dengan  cincin  terhubung cis-transcis;  ia  memiliki  gugus  14β- hidroksi,  dan  beranggota  lima  tak  jenuh cincin  lakton  tersubstitusi  pada  C-17β (Kreis et al 1998) .
Salah  satu  kelompok  glikosida  yang dimanfaatkan sebagai obat adalah glikosida jantung atau glikosida kardenolida. Glikosida  kardenolida  adalah  sekelompok senyawa alami yang ditemukan di sejumlah tanaman tertentu keluarga, termasuk Scrophulariaceae,  Apocynaceae,  Liliaceae, dan  Ranunculaceae  (Fujino  et  al  2015). Sekitar 80 glikosida yang berbeda dari jenis cardenolide  terdapat  di  genus  Digitalis (Kreis  et  al  1998). D. purpurea merupakan salah satu species dari famili Scrophulariaceae  yang  banyak  dilaporkan sebagai  tumbuhan  penghasil  glikosida jantung  khusunya  cardenolide.  Berbagai senyawa  glikosida  jantung  yang  pernah dilaporkan dari D. purpurea yaitu digitoksin  gitoxin  (Maier  et  al  1986), purpureaside  A,  purpureaside  B,  acteoside dan  purpureaside  C  (Matsumoto  et  al 1987). Senyawa digitoksin, gitoksin, gitaloksin,  purpurea  glikosida  A,  purpurea glikosida B, dan glukogitaloksin ditemukan sampel  bubuk  daun  Digitalis  purpurea (Fujii  et  al  1990).  Glikosida  jantung  dalam daun D.  purpurea ,  berupa  digitoksin, gitoxin,  gitaloxin  dan  strospeside  per  100 mg  serbuk  daun  kering  diperkirakan masing-masing sebesar 22,6, 14,0, 54,7 dan 1,9 µg (Fujii et al 1989).
Kandungan  metabolit  sekunder D. purpurea termasuk  cardenolides  sangat bervariasi tergantung pada umur. Pada
tahun  pertama D.  purpurea ,  konsentrasi tertinggi  kardenolida  terjadi  antara  enam dan  tujuh  bulan  setelah  perkecambahan, sementara spirostanol terakumulasi menjelang akhir tahun pertama. Daun tahun kedua D. purpurea yang matang mengandung  konsentrasi  spirostanol  yang relatif tinggi tetapi daun muda mengakumulasi  kardenolida.  Perbungaan dan  buah-buahan  yang  berkembang  kaya akan kedua kelompok steroid.
Digitoxigenin adalah komponen utama dari fraksi  cardenolide  dengan  pengecualian perbungaan  dan  akar,  yang  terutama mengandung gitoxigenin. Pada fraksi spirostanol  proporsi  gitogenin  paling  besar terdapat  pada  daun  muda,  batang,  akar, kuncup  bunga  dan  tanaman  yang  sedang tumbuh.  Digitogenin  terakumulasi  dalam bunga  dewasa,  buah-buahan  dan  daun  tua (Evans & Cowley 1972).
Campuran  sterol  yang  diisolasi  dari biji dan bibit Digitalis purpurea mengandung kolesterol, campesterol, stigmasterol, dan -sitosterol. Total kandungan sterol sangat bervariasi dipengaruhi oleh cahaya dan umur tanaman.  Bibit  yang  tumbuh  ringan  umur 25 hari memiliki kandungan sterol sekitar 8 kali  lebih  tinggi  dari  bibit  asli  per  bibit. Tanaman  yang  ditanam  di  tempat  gelap memiliki kandungan sterol  hampir dua kali lipat  dari  yang  ditanam  dengan  cahaya (Usai  et  al  2007b).  Daun D.  purpurea
berumur  2  tahun  menunjukkan  bahwa jumlah digitoxigenin dan gitoxigenin masing-masing  berkisar  antara  11,34  dan 240,59 mg/kg  dan  4,05  dan  178,07 mg/kg, dihitung  pada  bahan  segar  (Usai  et  al 2007a).

## SIMPULAN
D.  purpurea sangat  popular  untuk mengatasi gagal jantung kongestif dan telah digunakan  sejak  200  tahun  yang  lalu. Keracunan Digitalis menyebabkan anoreksia,  mual,  muntah,  dan  diare, penglihatan kuning atau kuning, munculnya garis-garis kabur, penurunan denyut jantung,  dan  penurunan  berat  badan. Bioaktivitas D.  purpurea antara  lain Mengatasi gagal jantung, antiokasidan, anti kanker/tumor. D.  purpurea mengandung glikosida  jantung  seperti  cardenolides, digitoksin, gitoxin, purpureaside A, purpureaside B, acteoside dan purpureaside C yang berhubungan dengan bioaktivitasnya.

## DAFTAR PUSTAKA
Agrawal,  A.  A.,  Petschenka,  G.,  Bingham, R. A., Weber, M. G., & Rasmann, S. (2012). Toxic cardenolides: chemical  ecology  and  coevolution of specialized plant–herbivore interactions. New Phytologist , 194(1), 28-45.
Bräuchler,  C.,  Meimberg,  H.,  &  Heubl,  G.
(2004).  Molecular  phylogeny  of  the genera Digitalis L.  and Isoplexis
(Lindley) Loudon (Veronicaceae)
based  on  ITS-and  trnL-F  sequences.
Plant  Systematics  and  Evolution ,
248(1), 111-128.
Deluca,  M.E.,  Seldes,  A.M.,  &  Gros,  E.G.
(1989).  Biosynthesis  of  digitoxin  in Digitalis  purpurea .  Phytochemistry, 28(1), 109-111.
Evans,  F.J.,  &  Cowley,  P.S.  (1972). Cardenolides  and  spirostanols  in Digitalis  purpurea at  various  stages of development. Phytochemistry , 11(10), 2971-2975.
Fujii,  Y.,  Ikeda,  Y.,  &  Yamazaki,  M. (1989). High-performance liquid chromatographic  determination  of secondary  cardiac  glycosides  in
Digitalis  purpurea leaves. Journal  of Chromatography , 479, 319-325.
Fujii,  Y.,  Ikeda,  Y.,  &  Yamazaki,  M. (1990).  Quantitative  determination  of digitalis glycosides in Digitalis purpurea leaves  by  reversed-phase thin-layer  chromatography. Journal of  liquid  chromatography ,  13(10), 1909-1919.
Fujino,  T.,  Kuroda,  M.,  Matsuo,  Y.,  Kubo, S.,  Tamura,  C.,  Sakamoto,  N., Yoshihiro  Mimaki  &  Hayakawa,  M. (2015).  Cardenolide  glycosides  from the  seeds  of Digitalis  purpurea exhibit carcinoma-specific cytotoxicity toward renal adenocarcinoma  and  hepatocellular carcinoma cells. Bioscience, Biotechnology,  and  Biochemistry , 79(2), 177-184.
Gavidia,  I.,  Tarrío,  R.,  Rodríguez-Trelles, F., Pérez-Bermúdez, P., & Seitz, H.U.
(2007).  Plant  progesterone  5β-
reductase  is  not  homologous  to  the animal enzyme. Molecular
evolutionary characterization of P5βR
from Digitalis purpurea .
Phytochemistry , 68(6), 853-864.
Jin, Q., Jin, H.G., Shin, J.E., Hong, J.K., & Woo,  E.R.  (2011).  Phenylethanoid Glycosides  from Digitalis  purpurea L. Bulletin  of  the  Korean  Chemical Society , 32(5), 1721-1724.
Kuroda,  M.,  Kubo,  S.,  Matsuo,  Y.,  Atou,
T., Satoh, J., Fujino, T., M hayakawa
& Mimaki, Y. (2013). New cardenolide glycosides from the seeds of  Digitalis  purpurea  and  their cytotoxic activity. Bioscience, biotechnology, and biochemistry , 77(6), 1186-1192.
Kuate  S.P.,  Padua  R.M.,  Eisenbeiss  W.F.,
Kreis  W.  (2008)  Purification  and characterization of malonyl- coenzyme  A:  21-hydroxypregnane 21-Omalonyltransferase  (Dp21MaT) from  leaves  of Digitalis  purpurea L.
Phytochemistry 69, 619-626.
Kreis,  W.,  Hensel,  A.,  &  Stuhlemmer,  U.
(1998).  Cardenolide  Biosynthesis  in Foxglove1. Planta  medica ,  64(06), 491-499.
Lee,  J.Y.,  Woo,  E.,  &  Kang,  K.W.  (2006). Screening  of  new  chemopreventive compounds  from  Digitalis  purpurea.
Die Pharmazie-An International
Journal  of  Pharmaceutical  Sciences ,
61(4), 356-358.
Lopez-Lazaro  M.,  Palma  De  La  Pena  N,
Pastor N., Martin-Cordero C.,
Navarro  E.,  Cortes  F.,  Ayuso  M.J., Toro  M.V.:  Anti-tumor  activity  of Digitalis purpurea L. subsp. heywoodii. Planta Med 2003, 69:701- 704.
Matsumoto,  M., Koga, S., Shoyama, Y., &
Nishioka, I. (1987). Phenolic glycoside  composition  of  leaves  and callus  cultures  of Digitalis  purpurea . Phytochemistry , 26(12), 3225-3227.
Maier,  M.S.,  Seldes,  A.M.,  &  Gros,  E.G.
(1986). Biosynthesis of the butenolide ring  of  cardenolides  in Digitalis purpurea . Phytochemistry , 25(6),
1327-1329.
Medarde,  M.,  Caballero,  E.,  Tomé,  F.,  & San Feliciano, A. (2001). Cardenolides  and  diterpenes  as  a source  of  and  model  for  positive ionotropic  agents. Pharmaceutical biology , 39(sup1), 53-62.
Navarro,  E.,  Alonso,  P.J.,  Alonso,  S.J.,
Trujillo,  J.,  Pérez,  C.,  Toro,  M.V.,  &
Ayuso,  M.J.  (2000).  Cardiovascular activity  of  a  methanolic  extract  of
Digitalis  purpurea  spp.  heywoodii.
Journal of Ethnopharmacology , 71(3), 437-442.
Nengroo,  Z.R.,  &  Rauf,  A.  (2020). Inula racemosa and Digitalis  purpurea from Kashmir: fatty acid composition, antioxidant, antibacterial activities, and functional group evaluation. Flavour and fragrance journal 35(6), 653-665
Oh,  J.W.,  Lee,  J.Y.,  Han,  S.  H.,  Moon,
Y.H.,  Kim,  Y.G.,  Woo,  E.R.,  & Kang,  K.W.  (2005).  Effects  of phenylethanoid glycosides from Digitalis purpurea L. on the expression  of  inducible  nitric  oxide synthase. Journal  of  pharmacy  and pharmacology , 57(7), 903-910.
Pérez-Alonso,  N.,  Wilken,  D.,  Gerth,  A., Jähn,  A.,  Nitzsche,  H.M.,  Kerns,  G., &  Jiménez,  E.  (2009).  Cardiotonic glycosides  from  biomass  of  Digitalis purpurea  L.  cultured  in  temporary immersion systems. Plant Cell, Tissue  and  Organ  Culture  (PCTOC) , 99(2), 151-156.
Pérez‐Bermúdez,  P.,  Moya  Garcia,  A.A.,
Tuñón,  I.,  &  Gavidia,  I.  (2010). Digitalis  purpurea  P5βR2,  encoding
steroid  5β‐reductase,  is  a  novel defense‐related  gene  involved  in cardenolide
biosynthesis. New Phytologist , 185(3), 687-700.
Roca-Pe´rez  L.,  Boluda  R.,  Gavidia  I.,
Pe´rez-Bermu´dez P. (2004) Seasonal cardenolide  production  and  Dop5br gene expression in natural populations  of Digitalis  obscura . Phytochemistry 65,1869–1878
Schwinger  R.H.G.,  Bundgaard  H.,  Muller- Ehmsen  J.,  Kjeldsen  K.  (2003)  The Na,  K-ATPase  in  the  failing  human heart. Cardiovasc Res 57:913–920.
Sharma,  A.,  &  Purkait,  B.  (2012).
Identification  of  medicinally  active ingredient  in  ultra-diluted Digitalis purpurea : Fluorescence spectroscopic and cyclic-volta-metric study.
Journal  of  Analytical  Methods  in Chemistry .
Suwanditya,  R.K.,  Sumiwi,  S.A.,  & Wardhana, Y.W. (2019). Peran senyawa  flavonoid  dan  glikosida jantung dalam aktivitas
kardiotonik. Farmaka , 17 (1), 58-65.
Usai,  M.,  Atzei,  A.D.,  &  Marchetti,  M. (2007).  Cardenolides  content  in  wild Sardinian Digitalis purpurea L. populations. Natural Product Research , 21(9), 798-804.
Usai,  M.,  Atzei,  A.D.,  &  Marchetti,  M.
(2007b). Cardenolides content in wild Sardinian Digitalis  purpurea L.
populations. Natural Product Research , 21(9), 798-804.
Wiesner,  K.,  &  Tsai,  T.Y.R.  (1986).  Some recent  progress  in  the  synthetic  and medicinal  chemistry  of  cardioactive steroid  glycosides. Pure  and  Applied
Chemistry , 58(5), 799-810.
Wu,  B.,  Li,  Y.,  Yan,  H.,  Ma,  Y.,  Luo,  H.,
Yuan,  L.,  S  Chen  &  Lu,  S.  (2012). Comprehensive transcriptome
analysis reveals novel genes involved in  cardiac  glycoside  biosynthesis  and mlncRNAs associated with secondary metabolism  and  stress  response  in Digitalis  purpurea. BMC  genomics , 13(1), 1-22.
Yang, B., Liu, H., Yang, J., Gupta, V.K., & Jiang,  Y.  (2018).  New  insights  on bioactivities  and  biosynthesis  of
flavonoid  glycosides. Trends  In Food Science & Technology, 79, 116-124. Zahid,  H.,  &  Rizwani,  G.H.  (2016).
Digitalis purpurea L.: A concise drug review  with  probable  clinical  uses.
Hamdard Medicus , 59(2), 25-32.