## Thrombositosis sebagai Prediktor Kanker pada Keganasan Ginekologi: a Narrative Review
Fitriyadi Kusuma 1,2* , Kemal Akbar Suryoadji 2 , Muhammad Raoul Taufiq Abdullah 2 , Abdul Hafiidh Surya Putra 2 , Gatot Purwoto 1,2 , Hariyono Winarto 1,2 , Tofan Widya Utami 1,2
1 Divisi Onkologi Ginekologi, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia - RSUPN Cipto Mangunkusumo
2 Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia *Corresponding Author: kusumafitriyadi@gmail.com

## Abstrak
Kanker ginekologi sering kali dikaitkan dengan trombositosis, yaitu peningkatan jumlah trombosit dalam darah, yang dapat dipicu oleh pelepasan sitokin dari tumor ganas. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa trombositosis pada  kanker  ovarium  epitelial  berhubungan  dengan  peningkatan  kadar  interleukin-6  (IL-6)  dalam  serum,  yang merangsang  produksi  trombosit  melalui  trombopoiesis.  Tinjauan  literatur  ini  mengumpulkan  dan  menganalisis studi-studi  terkait  untuk  memberikan  wawasan  komprehensif  tentang  peran  trombositosis  dalam  prediksi  dan prognosis kanker ginekologi. Metode yang diterapkan dalam penyusunan karya ilmiah ini adalah tinjauan pustaka atau literature review. Sumber data yang digunakan meliputi Google Scholar, Science Direct, Springerlink, NCBI, dan  Wiley  Online  Library.Tinjauan  pustaka  menyajikan  berbagai  aspek  keterkaitan  antara  trombositosis  dan keganasan ginekologi. Dalam keseluruhan, terdapat 42 referensi yang terkait dengan semua bagian dalam tinjauan pustaka ini. Trombositosis berkontribusi pada perkembangan kanker dengan melindungi sel tumor, mempengaruhi proses angiogenesis, dan mendukung invasi dan metastasis. Trombositosis memiliki keterkaitan yang signifikan dengan  perkembangan  kanker  ginekologi.  Hubungan  ini  terkait  dengan  produksi  interleukin-6  (IL-6)  dan memengaruhi mekanisme angiogenesis, invasi, serta metastasis sel tumor.  Diharapkan penelitian tersebut dapat memberikan  wawasan  lebih  lanjut  dalam  prediksi  dan  prognosis  kanker  serta  potensi  pengembangan  metode deteksi dini dan terapi yang lebih efektif dalam penanganan kanker ginekologi.
Kata kunci : Keganasan Ginekologi, Trombositosis

## Abstract
Gynecological  cancers  are  often  associated  with  thrombocytosis,  an  increase  in  the number  of  platelets  in  the blood,  which  can  be  triggered  by  cytokine  release  from  malignant  tumors.  Previous  studies  have  shown  that thrombocytosis  in  epithelial  ovarian  cancer  is  associated  with  an  increase  in  interleukin-6  (IL-6)  levels  in  the serum,  stimulating  platelet  production  through  thrombopoiesis.  This  literature  review  collects  and  analyzes relevant studies to provide comprehensive insights into the role of thrombocytosis in predicting and prognosing gynecological cancer. The method applied in the preparation of this scientific work is a literature review. The data sources  used  include  Google  Scholar,  Science  Direct,  Springerlink,  NCBI,  and  Wiley  Online  Library.  The literature  review  presents  various  aspects  of  the  relationship  between  thrombocytosis  and  gynecological malignancies. Overall, there are 42 references related to  all sections in this literature  review. Thrombocytosis contributes to cancer development by protecting tumor cells, influencing angiogenesis processes, and supporting invasion  and  metastasis.  Thrombocytosis  has  a  significant  association  with  the  development  of  gynecological cancer.  This  relationship  is  linked  to  the  production  of  interleukin-6  (IL-6)  and  affects  the  mechanisms  of angiogenesis, invasion, and tumor cell metastasis. It is hoped that this research can provide further insights into the prediction and prognosis of cancer, as well as the potential development of early detection methods and more effective therapies in managing gynecological cancer.
Keywords : Gynecological Malignancies, Thrombocytosis

## ARTIKEL PENELITIAN

## Pendahuluan
Penelitian mengenai
hubungan trombositosis  dan  kanker  pada  keganasan ginekologi  telah  menarik  perhatian  para  peneliti selama beberapa dekade terakhir. Kanker adalah kondisi  patologis  yang  sering  dikaitkan  dengan trombositosis, yaitu peningkatan jumlah trombosit  dalam  darah.  Kondisi  ini  dapat disebabkan  oleh  pelepasan  sitokin  dari  beberapa jenis tumor ganas. Studi sebelumnya menunjukkan  bahwa  trombositosis  pada  kanker ovarium epitelial berhubungan dengan peningkatan kadar IL-6 dalam serum, yang pada akhirnya  akan  merangsang  produksi  trombosit dengan cara merangsang trombopoiesis. 1 Trombositosis
dapat mempengaruhi perkembangan kanker melalui mekanisme seperti perlindungan  terhadap  sel  tumor  dan  produksi faktor-faktor  pertumbuhan  serta  enzim  tertentu, seperti  asam  lisofosfatidat,  Metalloproteinase Matrix  (MMP),  timidin  fosforilase,  dan  faktor pertumbuhan  endotel  pembuluh  darah  (vascular endothelial growth factor/VEGF), yang berperan dalam  angiogenesis,  invasi,  dan  metastasis  sel tumor. Penelitian  ini  memiliki  justifikasi  yang kuat  karena  telah  terbukti  melalui  studi  global bahwa  adanya  korelasi  antara  trombositosis  dan kanker.  Data  dari  berbagai  negara  menunjukkan bahwa peningkatan jumlah trombosit dalam darah sering terkait dengan jenis kanker tertentu, seperti kanker  pankreas  dan  ovarium.  Sebagai  contoh, studi di beberapa negara mengindikasikan bahwa pasien dengan kanker ovarium memiliki persentase  trombositosis  sekitar  30-40%.  Di tingkat  nasional,  meskipun  ada  bukti  terbatas, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menggali hubungan ini dalam konteks Indonesia, mengingat  perbedaan  etnis,  lingkungan,  dan faktor gaya hidup. Penelitian ini dapat memberikan  wawasan  yang  lebih  mendalam tentang  potensi  trombositosis  sebagai  prediktor kanker ginekologi di Indonesia, serta memungkinkan  langkah-langkah  pencegahan yang lebih efektif. 1-3
Tinjauan  literatur  ini  bertujuan  untuk mengumpulkan  dan  menganalisis  penelitian- penelitian terkait yang telah dilakukan sebelumnya, guna memberikan pemahaman yang lebih  komprehensif  tentang  peran  trombositosis sebagai  prediktor  kanker  pada  keganasan ginekologi.  Harapannya,  tinjauan  literatur  ini dapat memberikan wawasan baru dan mendukung penelitian lanjutan dalam pengembangan metode
deteksi  dini  dan  terapi  yang  lebih  efektif dalam  penanganan  kanker  pada  keganasan ginekologi.

## Metode
Metode  yang  diterapkan  dalam penyusunan  karya  ilmiah  ini  adalah  tinjauan pustaka  atau  literature  review.  Sumber  data yang  dipakai  meliputi  Google  Scholar, Science  Direct,  Springerlink,  NCBI,  dan Wiley  Online  Library.  Pada  penelusuran digunakan  kata  kunci  "(thrombocytosis) AND (gynecology malignancy)".

## Hasil
Pada  bagian  hasil,  tinjauan  pustaka menyajikan berbagai aspek keterkaitan antara trombositosis  dan  keganasan  ginekologi. Pertama,  penjelasan  tentang  trombositosis sebagai peningkatan jumlah trombosit dalam darah didukung oleh 5 referensi. Mekanisme produksi  trombosit  dan  peran  trombopoietin (TPO)  dalam  regulasi  trombosit  dibahas dengan  total  3  referensi.  Bagian  ini  juga mengulas bagaimana trombositosis terhubung dengan  faktor  pertumbuhan  dan  sitokin, khususnya  interleukin-6  (IL-6),  dengan  total 1  referensi.  Selanjutnya,  tinjauan  pustaka membahas  mekanisme  hubungan  antara trombositosis dan kanker ginekologi, mencakup aktivasi trombosit oleh sel tumor, pengaruh  trombosit  terhadap  metastasis  dan angiogenesis, serta peran faktor-faktor pertumbuhan seperti VEGF dan TGF-β dalam proses  ini,  dengan total  24  referensi.  Bagian ketiga  membahas  peran  trombositosis  dalam prognosis  kanker  ovarium,  endometrium, serviks, dan vulva, serta mengutip penelitian yang  mengaitkan  trombositosis  dengan tingkat  kelangsungan  hidup  yang  berbeda- beda  pada  pasien-pasien  tersebut,  dengan total 13 referensi. Terakhir, bagian keterbatasan  dan  tantangan  mengidentifikasi beberapa  kendala  dalam  penelitian  ini, termasuk  jumlah  sampel  yang  terbatas  dan kompleksitas mekanisme biologis yang perlu lebih dipahami, tanpa referensi yang disebutkan.  Dalam  keseluruhan,  terdapat  42 referensi  yang  terkait  dengan  semua  bagian dalam tinjauan pustaka ini.

## Pembahasan
1. Thrombocytosis dan Keganasan
Kusuma F,  Suryoadji KA, Taufiq Abdullah MR, Surya Putra AH,
Purwoto G , Winarto H, Utami TW
Trombositosis  adalah  kondisi  di  mana  terjadi peningkatan  jumlah  trombosit  dalam  darah, melebihi  angka  4,5  ×  109/L.  Trombosit  sendiri merupakan fragmen sel kecil yang tidak memiliki inti  dan  memiliki  bentuk  tidak  teratur.  Mereka terbentuk melalui pemecahan megakariosit, yaitu sel pendahulu yang ada di sumsum tulang. 4
Produksi trombosit diatur oleh trombopoietin  (TPO),  sebuah  hormon  yang umumnya  diproduksi  oleh  hati  dan  ginjal.  TPO berperan penting dalam merangsang pembentukan  dan  kematangan  megakariosit. Ketika  terjadi  peningkatan  kebutuhan  akan trombosit  dalam  tubuh,  produksi  TPO  akan meningkat  sebagai  respons  untuk  meningkatkan produksi trombosit. Trombosit yang telah tua atau rusak akan dihancurkan melalui proses fagositosis di limpa, organ yang berperan dalam membersihkan  darah  dari  komponen  yang  tidak diperlukan.  Selain  itu,  trombosit  juga  dapat dihancurkan  oleh  sel  Kupffer  yang  terdapat  di hati. 5-7

## Gambar 1. Mekanisme produksi dan destruksi trombosit.
Tubuh manusia memproduksi sekitar 2 x 1011 trombosit setiap hari. Produksi trombosit diawali  oleh  megakaryositopoeisis  dan  diatur oleh  beberapa  faktor  humoral  yang  beredar dalam  darah,  termasuk  thrombopoietin.  Sel progenitor yang berkembang primitif berkomitmen  menjadi  megakariosit  imatur  dan akhirnya  berdiferensiasi  menjadi  megakariosit pasca-mitotik, kehilangan kemampuan proliferatif  dalam  proses  tersebut.  Sel  stroma sumsum tulang memproduksi sitokin larut yang memungkinkan peremajaan diri dan diferensiasi trombopoiesis. Sampai saat ini, telah diidentifikasi  19  faktor  pertumbuhan  sitokin yang  mengatur  trombopoiesis  mulai  dari  sel punca  awal  hingga  megakariosit  pasca-mitotik
(interleukin 1-13, G, M, GM-CSF, leukemia inhibitory factor, SCF, dan erythropoietin). Meskipun  sitokin-sitokin  ini  tidak  spesifik dalam merangsang trombopoiesis, thrombopoietin merupakan stimulator khusus  dalam  produksi  trombosit  yang meningkatkan  jumlah  megakariosit  dan status  kematangannya.  Sistem  inilah  yang mengatur  perkembangan  megakariosit  dan produksi trombosit harian. 8
Tingkat thrombopoietin yang tinggi telah  ditemukan  pada  pasien  dengan trombositosis  reaktif  dan  tumor  padat. Pasien  dengan  trombositosis  reaktif  dan tumor padat memiliki tingkat thrombopoietin yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang memiliki kondisi non-neoplastik yang terkait dengan trombositosis  reaktif  atau  trombositosis esensial. 9 Faktor  humoral  terkait  tumor dengan  aktivitas  yang  mirip  dengan thrombopoietin 10-11 dan megakariositopoeisis yang terlalu kompensasi akibat diseminasi intravaskular koagulopati yang disebabkan oleh tumor 11-13
telah diusulkan dalam etiologi trombositosis reaktif pada pasien dengan penyakit ganas.
Interleukin-6  (IL-6),  granulocyte- macrophage  colony  stimulating  factor (GmCSF), erythropoietin, dan tumor necrosis  factor  diduga  memainkan  peran dalam  perkembangan  trombopoiesis  dan trombositosis. 14-19 IL-6 merupakan
stimulator  kuat  megakariositopoeisis  dan bertanggung  jawab  terhadap  kematangan megakariosit. 20,21 Berbagai jenis sel kanker ovarium epitelial telah ditemukan menghasilkan  IL-6. 22-24 Tingkat  IL-6  yang tinggi  telah  ditemukan  dalam  cairan  asites dan serum pasien dengan kanker ovarium. 14, 25 Tingkat  IL-6  yang  tinggi  dalam  cairan asites  secara  signifikan  berkorelasi  dengan jumlah trombosit yang beredar, menunjukkan peran IL-6 dalam
perkembangan trombositosis terkait tumor. 14 Begitu  pula,  tingkat  IL-6  yang tinggi dalam cairan dari kista ovarium ganas secara signifikan berkorelasi dengan peningkatan  jumlah  trombosit  dan  tingkat hemoglobin  yang  rendah. 25 Selain  itu, pemberian  IL-6  manusia  rekombinan meningkatkan jumlah trombosit dan
menurunkan tingkat hemoglobin. 26-28 Beberapa jenis  sel  kanker  serviks  telah  ditemukan mengeluarkan  IL-6  dan  menggunakannya sebagai  faktor  pertumbuhan  autokrin 29-30 atau parakrin 31 , atau keduanya 31 . Tingkat IL-6 yang tinggi  telah  ditemukan  dalam  serum 32-33 dan sekresi  servikovaginal 34 pada  pasien  dengan kanker  serviks  lanjut.  Namun,  studi  tentang tingkat  IL-6  pada  pasien  dengan  kanker endometrium memiliki  hasil yang kontradiktif. Chopra et al. 35 menemukan tingkat IL-6 normal pada 59  wanita dengan  stadium  I-IV  penyakit, sementara Scambia et al. 36 menemukan tingkat yang tinggi pada 37% dari pasien mereka.
Chopra  et  al.  menemukan  tingkat GmCSF  yang  tinggi  pada  pasien  dengan karsinoma  endometrium  tahap  lanjut,  tetapi tingkat  GmCSF  tidak  dibandingkan  dengan jumlah trombosit. 35 Meskipun telah diusulkan bahwa erythropoietin berperan dalam perkembangan  trombositosis  dalam  studi hewan,  erythropoietin  rekombinan  tidak ditemukan  memiliki  efek  signifikan  pada jumlah trombosit pada manusia. 37,38
2. Mekanisme Hubungan antara

## Thrombocytosis dan Keganasan Ginekologi
Trombosit
berperan dalam perkembangan tumor dengan berkontribusi pada kaskade  metastasis,  melindungi  sel  tumor  dari pengawasan  kekebalan  tubuh,  mengatur  invasi sel tumor, dan angiogenesis. 39,40
Trombin dihasilkan baik melalui kontak langsung dengan trombosit maupun secara tidak langsung  dengan  merangsang  aktivasi  sistem koagulasi  melalui  faktor  jaringan. 41 Aktivasi trombosit  yang  diinduksi  oleh  kanker  ovarium dimediasi  oleh  adenosin  5'-diphosphate  yang dilepaskan dari sel tumor dan dapat diblokir oleh antagonis  reseptor  adenosin  5'-diphosphate (P2Y12 dan P2Y1). 42 Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa sel tumor dapat menyebabkan  sekresi  granula  padat  yang mengandung adenin nukleotida melalui reseptor Fcg  trombosit  IIa. 43 Aktivasi  trombosit  oleh tumor sepanjang kaskade metastasis menyebabkan  pelepasan  faktor-faktor  yang disimpan  dalam  granula  trombosit  yang menyebabkan  aktivitas  inflamasi,  proliferasi, dan proangiogenik trombosit untuk mempromosikan  pertumbuhan  tumor,  invasi jaringan,  dan  metastasis. 44 Trombospondin-1 yang  dikeluarkan  oleh  trombosit  memfasilitasi
penempelan  sel  tumor  pada  endotel  dan mempromosikan ekstravasasi dalam kaskade metastasis. 45 Tingkat trombospondin  juga  ditemukan  meningkat pada  wanita  dengan  keganasan  ginekologi. Setelah  sel  tumor  keluar  dari  sirkulasi, faktor-faktor  yang  berasal  dari  trombosit yang diaktifasi mampu memicu neoangiogenesis,  sehingga  memungkinkan pertumbuhan di lokasi metastasis. 46

## Gambar 2. Efek aktivitas sel tumor.
Trombositosis reaktif atau sekunder yang  terkait  dengan  keganasan  telah diketahui sejak awal tahun 1870-an, dengan insidensi antara 10-57%. 45 Mekanisme yang mungkin  meliputi  produksi  berlebihan sitokin/faktor pertumbuhan
yang
merangsang  megakariosit  dan  prekursor mereka. Interleukin serum (IL-6) meningkat pada sebagian besar pasien dengan trombositosis  reaktif,  dan  peningkatan sitokin  ini  juga  terdeteksi  pada  sejumlah signifikan pasien dengan kanker. Sel endotel sumsum  tulang,  ginjal,  dan  limpa  mampu memproduksi  TPO.  TPO  diproduksi  dan dilepaskan  ke  dalam  sirkulasi  dengan  laju konstan  oleh  hati. 47 Fisiologi  normal produksi trombosit melibatkan penghapusan TPO  oleh  reseptor  TPO  dengan  afinitas tinggi  pada  trombosit  dan  pembentukan konsentrasi  TPO  yang  stabil,  sehingga memberikan stimulasi basal pada megakariosit  sumsum  tulang  dan  produksi trombosit  yang  normal.  Namun,  pada trombositosis  sekunder  yang  dapat  terjadi dengan keganasan, produksi TPO oleh hati dapat  meningkat  sehingga  meningkatkan trombopoiesis.  Tingkat  TPO  dalam  plasma juga  terbukti  berkorelasi  dengan  IL-6. 48 Trombosit  memiliki  kemampuan  untuk meningkatkan  penyerapan,  pelekatan,  dan
Kusuma F,  Suryoadji KA, Taufiq Abdullah MR, Surya Putra AH,
Jurnal Ilmiah Kebidanan Indonesia
Purwoto G , Winarto H, Utami TW
penetrasi  sel  ganas  melalui  dinding  endotel. 45 Mereka juga dapat mencegah sistem kekebalan tubuh  menghilangkan  sel  tumor  dari  sistem peredaran darah. Pertumbuhan tumor bergantung pada pembentukan pembuluh darah baru  dari  kapiler  yang  sudah  ada  (yaitu angiogenesis). 49 Angiogenesis  tumor  tidak hanya  bergantung  pada  sel  endotel  dan  sel kanker,  tetapi  juga  pada  interaksi  trombosit- endotel.  Trombosit  melekat  pada  endotel  yang terkait dengan tumor dan melepaskan konsentrasi  tinggi  faktor  pertumbuhan  endotel vaskuler (VEGF), yang merupakan penginduksi angiogenesis yang kuat.
Granula trombosit
mengandung berbagai faktor seperti VEGF, faktor pertumbuhan fibroblas dasar, faktor pertumbuhan  yang  berasal  dari  trombosit, transforming growth factor beta (TGF-β), IL-6, trombin, dan fibrinogen. 50 Modulator- modulator  ini  disekresikan  segera  setelah aktivasi  trombosit,  dan  banyak  di  antaranya telah terlibat dalam berbagai langkah perkembangan  tumor dan perkembangan metastasis.  TGF-β  memiliki  peran  aktif  dalam agregasi trombosit, pengaturan aktivitas megakariosit, dan aktivitas sistem VEGF. 51
3. Peran Thrombocytosis dalam Prognosis
Keganasan Ginekologi TROMBOSITOSIS PADA KANKER

## OVARIUM
Trombositosis lebih umum terjadi pada kanker  ovarium  dibandingkan  tumor  jinak. 52
Dalam berbagai penelitian, prevalensi trombositosis berkisar antara 7% hingga 43%. 53- 55 Crasta et al. menemukan bahwa pasien dengan trombositosis  sebelum  operasi  memiliki  kadar hemoglobin  yang  lebih  rendah  (P  <  0,0002), stadium yang lebih lanjut (P < 0,05), dan tumor dengan tingkat keganasan yang lebih tinggi (P < 0,02). 54 Zeimet  et  al.  menginvestigasi  130 wanita  dengan  tumor  ovarium  epitelial  dan menemukan bahwa trombositosis terkait dengan penyakit  stadium  lanjut,  kadar  serum  CA  125 yang lebih tinggi, asites, dan peluang yang lebih besar untuk sitoreduksi suboptimal. 53
Menczer  et  al.  melakukan  penelitian retrospektif  serupa  pada  sekelompok  tujuh puluh  pasien  dengan  karsinoma  ovarium epitelial  invasif  dan  melaporkan  insiden trombositosis  yang  lebih  tinggi  pada  wanita
dengan penyakit stadium lanjut dan periode kelangsungan  hidup  yang  signifikan  lebih singkat. 56 Penelitian  lain  juga  menemukan bahwa  trombositosis  secara  signifikan berkorelasi  dengan  tingkat  stadium  yang lanjut  dan  tingkat  keganasan  yang  lebih tinggi  pada  tumor  ovarium  epitelial, metastasis ke kelenjar getah bening, volume asites  yang  lebih  besar,  serta  sitoreduksi tumor  yang  kurang  optimal  dengan kelangsungan  hidup  yang  signifikan  lebih pendek  secara  bebas  penyakit  maupun keseluruhan. 57,58

## TROMBOSITOSIS  PADA  KANKER ENDOMETRIUM
Trombositosis sebelum operasi adalah  faktor  prognostik  independen  pada kanker  endometrium  Stadium  III  dan  IV yang  diteliti  oleh  Scholz  et  al.  Mereka melaporkan  bahwa  kelangsungan  hidup bebas  penyakit  selama  5  tahun  dan kelangsungan hidup keseluruhan dipengaruhi  secara  signifikan  oleh  stadium FIGO,  trombositosis,  dan  keterlibatan serviks. 59
Gorelick  et  al.  mengevaluasi  peran trombositosis sebelum operasi dan hubungannya  dengan  kelangsungan  hidup pada  populasi  perkotaan  yang  sebagian besar beretnis Afrika-Amerika dan Karibia- Amerika.  Empat  belas  (18,2%)  dari  77 pasien menunjukkan trombositosis. Median kelangsungan  hidup  keseluruhan  pada pasien tanpa trombositosis adalah 24,0 ± 4,5 bulan  (n  =  21)  dan  pada  pasien  dengan trombositosis adalah 7,0 ± 3,8 bulan (n = 8, P  =  0,015).  Data  menunjukkan  bahwa trombositosis  sebelum  operasi  pada  pasien kanker endometrium Stadum III hingga IV berisiko  tinggi  adalah  indikator  prognostik independen. 60 Dalam penelitian terbaru, Gu et  al.  menunjukkan  bahwa  prevalensi trombositosis  meningkat  seiring  dengan stadium. Selain itu, pasien dengan trombositosis  meninggal  pada  usia  yang lebih  muda  dibandingkan  dengan  mereka yang  memiliki  jumlah  trombosit  normal (64,3  tahun  dan  74,5  tahun,  masing- masing). 61

## TROMBOSITOSIS PADA KANKER
SERVIKS
Trombositosis  telah  diusulkan  sebagai indikator prognostik buruk pada pasien dengan kanker  serviks.  Dalam  penelitian  retrospektif oleh De Jonge et al., tingkat kelangsungan hidup kumulatif  untuk  93  pasien  dengan  jumlah trombosit normal adalah 65%, sedangkan untuk 20 pasien dengan trombositosis adalah 25%. 62
Lopes et al. meninjau jumlah trombosit sebelum  pengobatan  dari  643  wanita  yang diobati  karena  kanker  serviks  antara  1983  dan 1992  dan  dikorelasikan  dengan  usia  masing- masing pasien, stadium penyakit, tipe histologis,  status  nodus  (bila  tersedia),  dan hasilnya. Tingkat kelangsungan hidup selama 5 tahun bagi pasien dengan trombositosis adalah 57,1%,  yang  signifikan  lebih  buruk  daripada 76,5%  bagi  mereka  dengan  jumlah  trombosit normal  (P  <  0,01).  Trombositosis  tidak ditemukan sebagai faktor prognostik independen  pada  pasien  dengan  karsinoma serviks dalam penelitian ini. 63
Kawano  et  al.  menunjukkan  bahwa trombositosis  berhubungan  dengan  usia  yang lebih  muda  (P  =  0,0003),  stadium  klinis  yang lanjut  (P  <  0,0001),  ukuran  tumor  yang  lebih besar  (P  =  0,0025),  kadar  hemoglobin  yang lebih  rendah  (P  <  0,0001),  dan  frekuensi kegagalan  pengobatan  yang  lebih  tinggi  (P  = 0,0015). 64

## TROMBOSITOSIS PADA KANKER VULVA
Ofer  et  al.  meninjau  jumlah  trombosit sebelum  pengobatan  dari  201  wanita  yang diobati  karena  kanker  vulva  dan  dikorelasikan dengan  usia  pasien,  stadium  penyakit,  status nodus, tipe histologis, dan hasilnya.
Trombositosis  ditemukan  pada  14,92%  pasien dengan  keganasan  vulva  dan  15,46%  pasien dengan  karsinoma  sel  skuamosa  vulva.  Tidak ditemukan korelasi antara trombositosis dengan ukuran  tumor,  kejadian  metastasis  kelenjar getah  bening,  atau  stadium  penyakit.  Tingkat kelangsungan hidup selama 5 tahun bagi pasien dengan  trombositosis  adalah  89,29%,  yang tidak signifikan berbeda dari tingkat kelangsungan  hidup  selama  5  tahun  sebesar 76,47%  bagi  pasien  dengan  jumlah  trombosit normal (P = 0,586). Setelah disesuaikan dengan usia,  diferensiasi  histologis,  jumlah  tumor, staging,  kejadian  metastasis  nodal,  jumlah trombosit,  kadar  hemoglobin,  dan  jumlah  sel darah  putih,  hanya  staging,  jumlah  tumor,  dan
diferensiasi  histologis  yang  terkait  dengan prognosis  yang  buruk  (P  =  0,0001,  P  = 0,003,  P  =  0,03,  secara  berurutan). Trombositosis  tidak  ditemukan  sebagai faktor  prognostik  pada  pasien  dengan karsinoma vulva dalam rangkaian penelitian ini dengan 201 pasien. 65
Sebuah studi oleh Hefler et al. pada 62 pasien juga menunjukkan bahwa anemia tumor  sebelum  pengobatan  (hemoglobin  < 12 g/dL) dan jumlah trombosit yang tinggi (>300.000/µL) secara signifikan berhubungan  dengan  kelangsungan  hidup keseluruhan yang buruk. 66

## 4. Keterbatasan dan Tantangan
Keterbatasan  dan  tantangan  terkait dengan  hubungan  antara  trombositosis  dan kanker pada keganasan ginekologi melibatkan beberapa aspek. Pertama, keterbatasan  dalam  penelitian  sebelumnya termasuk  jumlah  sampel  yang  terbatas  dan perbedaan  dalam  metode  pengukuran trombositosis. Selain itu, definisi trombositosis yang  bervariasi  juga menjadi tantangan  dalam  membandingkan  hasil penelitian  yang  ada.  Hal  ini  dapat menyebabkan
kesulitan dalam menggeneralisasi temuan dan mendapatkan kesimpulan yang konsisten.
Selanjutnya,
kompleksitas mekanisme  biologis  yang  terlibat  dalam hubungan  antara  trombositosis  dan  kanker juga merupakan tantangan. Beberapa faktor seperti  interleukin-6  (IL-6),  granulocyte- macrophage  colony  stimulating  factor (GmCSF), dan faktor pertumbuhan endotel pembuluh  darah  (vascular  endothelial growth  factor/VEGF)  telah  diidentifikasi sebagai mediator potensial dalam perkembangan  trombositosis  dan  kanker ginekologi. Namun, interaksi antara faktor- faktor  ini  dan  bagaimana  mereka  saling mempengaruhi  masih  perlu  dipelajari  lebih lanjut.
Selain  itu,  sulit  untuk  menentukan apakah  trombositosis  merupakan  penyebab atau konsekuensi dari keganasan ginekologi. Beberapa penelitian
menunjukkan  bahwa  trombositosis  dapat menjadi  prediktor  kanker  pada  keganasan ginekologi, sementara yang lain
Kusuma F,  Suryoadji KA, Taufiq Abdullah MR, Surya Putra AH,
Jurnal Ilmiah Kebidanan Indonesia
Purwoto G , Winarto H, Utami TW
menyarankan  bahwa  trombositosis  mungkin merupakan respons tubuh terhadap tumor. Oleh karena  itu,  diperlukan  penelitian  lebih  lanjut untuk  memahami  peran  sebenarnya  dari trombositosis dalam perkembangan dan progresi kanker ginekologi.
Selanjutnya,  dalam  hal  prognosis,  ada variasi  dalam  temuan  mengenai  hubungan antara trombositosis dan hasil klinis pada pasien dengan kanker ginekologi. Beberapa penelitian menunjukkan  bahwa  trombositosis  terkait dengan  stadium  yang  lebih  lanjut,  tingkat keganasan  yang  lebih  tinggi,  dan  hasil  yang buruk, sementara penelitian lain tidak menemukan  hubungan  yang  signifikan.  Oleh karena itu, perlu dilakukan penelitian yang lebih luas dan komprehensif untuk menyelidiki peran trombositosis  sebagai  faktor  prognostik  yang dapat diandalkan dalam kanker ginekologi.

## Kesimpulan
Trombositosis  pada  kanker  ovarium epitelial berhubungan dengan peningkatan kadar IL-6  dalam  serum,  yang  dapat  merangsang produksi trombosit. Trombositosis dapat mempengaruhi  perkembangan  kanker  melalui mekanisme  perlindungan  terhadap  sel  tumor, produksi faktor pertumbuhan, dan enzim tertentu yang  berperan  dalam  angiogenesis,  invasi,  dan metastasis sel tumor.

## Saran
Secara keseluruhan, meskipun penelitian sebelumnya telah memberikan wawasan tentang hubungan antara trombositosis dan  kanker  pada  keganasan  ginekologi,  masih ada  keterbatasan  dan  tantangan  yang  perlu ditangani.  Penelitian  lanjutan  dengan  metode yang  lebih  standar,  jumlah  sampel  yang  lebih besar,  dan  analisis  yang  lebih  mendalam diperlukan untuk memahami  dengan lebih  baik mekanisme  biologis,  prediksi  kanker,  dan prognostik trombositosis dalam konteks keganasan  ginekologi  dengan  harapan  dapat mendukung penelitian lanjutan dalam pengembangan  metode  deteksi  dini  dan  terapi yang lebih efektif.

## Daftar Pustaka
1. Stone  RL,  Nick  AM,  McNeish  IA,  Balkwill  F,
Han HD, Bottsford-Miller J, et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366(7):610-8.
2. Manenti L, Paganoni P, Floriani I, Landoni F, Torri V, Buda A, et al. Expression levels of vascular  endothelial  growth  factor,  matrix metalloproteinases  2  and  9  and  tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and 2 in the plasma  of  patients  with  ovarian  carcinoma. Eur J Ca. 2003;39(13):1948-56.
3. Gupta  GP,  Massagué  J.  Platelets  and metastasis revisited: a novel fatty link. J Clin Invest. 2004;114(12):1691.
4. Burstein SA, Harker LA. Control of platelet production. Clin Haematol 1983;12:3‐22.
5. Qian S, Fu F, Li W, Chen Q, de Sauvage FJ. Primary  role  of  the  liver  in  thrombopoietin production shown by tissue‐specific knockout. Blood 1998;92:2189‐91.
6. Kaushansky  K.  The  molecular  mechanisms that  control  thrombopoiesis.  J  Clin  Invest. 2005;115(12):3339–3347.
7. Kaushansky  K.  Determinants  of  platelet number  and  regulation  of  thrombopoiesis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;2009:147–152.
8. Gücer  F,  Tamussino  K,  Keil  F,  Balkanli- Kaplan  P,  Yüce  MA.  Thrombocytosis  in gynecologic  malignancies.  Anticancer  Res. 2004;24(3b):2053-2059.
9. Espanol I, Hernandez A, Cortes M, Mateo J and Pujol-Moix N: Patients with thrombocytosis  have  normal  or  slightly elevated thrombopoietin levels. Haematologica 84: 312-316, 1999.
10. Corbet  G  and  Perry  DJ:  Significance  of thrombocytosis. Lancet I: 77, 1983.
11. von Knorring J, Selroos O and Scheinin TM: Haematologic findings in patients with renal carcinoma. Scand J Urol Nephrol 15: 279-83, 1981.
12. Dutcher  JA:  Hematologic  abnormalities  in patients  with  nonhematologic  malignancies. Hematol  Oncol  Clin  North  Am  I:  281-99, 1987.
13. Edwards  RL,  Rickles  FR,  Moritz  TE, Henderson WG, Zacharski LR, Forman WB, Cornell  CJ,  Forcier  RJ,  O’Donnel  JF  and Headley E: Abnormalities of blood coagulation  tests  in  patients  with  cervical cancer. Am J Clin Pathol 88: 596-602, 1988.
14. Gastl  G,  Plante  M,  Finstad  CL,  Wong  GY, Federici MG, Bander NH and Rubin SC: High IL-6  levels  in  ascitic  fluid  correlate  with reactive  thrombocytosis  in  patients  with epithelial  ovarian  cancer.  Br J  Haematol  83: 433-41, 1993.
15. Obata  NH,  Tamakoshi  K,  Shibata  K, Kikkawa  F  and  Tomoda  Y:  Effects  of interleukin-6  on  in  vitro  cell  attachment, migration  and  invasion  of  human  ovarian
carcinoma. Anticancer Res 17: 337-342, 1997.
16. Erroi  A,  Sironi  M,  Chiaffarino  F,  Zhen-Guo, Mengozzi  M  and  Mantovani  A:  IL-1  and  IL-6 release  by  tumor-associated  macrophages  from human  ovarian  carcinoma.  Int  J  Cancer  44:  795- 801, 1989.
17. Estrov Z, Talpaz M, Mavligit G, Pazdur D, Harris D,  Greenberg  SM  and  Kurzrock  R:  Elevated plasma  thrombopoietic  activity  in  patients  with metastatic  cancer  related  thrombocytosis.  Am  J Med 98: 551-8, 1995.
18. Dan K, Gomi S, Inokuchi K, Ogata K, Yamada T, Ohki  I,  Hasegawa  S  and  Nomura  T:  Effects  of interleukin-1  and  tumor  necrosis  factor  on megakaryocytopoiesis:  mechanism  of  reactive thrombocytosis. Acta Haematol 93: 67-72, 1995.
19. Salgado R, Vermeulen PB, Benoy I, Weytjens R, Huget  P,  Van  Marck  E  and  Dirix  LY:  Platelet number  and  interleukin  -6  correlate  with  VEGF but  not  with  bFGF  serum  levels  of  advanced cancer patients. Br J Cancer 80: 892-7, 1999.
20. Imai T, Koike K, Kubo T, Kikuchi T, Amano Y, Okumuro  N  and  Nakahata  T:  Interleukin-6 supports human megakaryocyte proliferation and differentiation in vitro. Blood 78: 1969-74, 1991.
21. Ishibashi  T,  Kimura  H,  Shikama  Y,  Uchida  T, Kariyone  S,  Hirano  T,  Kishimoto  T  et  al: Interleukin-6 is a potent thrombopoietic factor in vivo in mice. Blood 74: 1241-44, 1989.
22. Watson  JM,  Sensintaffar  JL,  Berek  JS  and Martinez-Maza  O:  Constitutive  production  of interleukin 6  by  ovarian  cancer  cell  lines  and by primary  ovarian  tumor  cell  cultures.  Cancer  Res 50: 6959-65, 1990.
23. Serve H, Steinhauser G, Oberberg D, Flegel WA, Northoff  H  and  Berdel  WE:  Studies  on  the interactions  between  interleukin-6  and  human malignant  nonhematopoietic  cell  lines.  Cancer Res 51: 3862-6, 1991.
24. Guillame T, Sekhavat M, Rubinstein DB, Hamdan O  and  Symann  ML:  Transcription  of  genes encoding granulocyte-macrophage colony- stimulating factor, interleukin 3 and interleukin 6 receptors  and  lack  of  proliferative  response  to exogenous cytokines in nonhematopoietic human malignant  cell  lines.  Cancer  Res  53:  3139-44, 1993.
25. Van der Zee AGJ, De Cuyper EMJ, Limburg PC, De  Bruijn  HWA,  Hollema  H,  Bijzet  J,  Krans  M and De Vires EGE: Higher levels of interleukin-6 in  cystic  fluids  from  patients  with  malignant versus  benign  ovarian  tumors  correlate  with decreased  hemoglobin  levels  and  increased platelet counts. Cancer 75: 1004-9, 1995.
26. Van Gameren MM, Willemse PHB; Mulder NH, Limburg  PC,  Groen  HJM,  Vellenga  E  et  al: Effects  of  recombinant  human  interleukin-6  in cancer  patients;  a  phase  I-II  study.  Blood  84: 1434-41, 1994.
27. D’Hondt V, Humblet Y, Guillame T, Baatout
S, Chatelain C and Berliere M: Thrompopoietic  effects  and  toxicity  of interleukin -6 in patients with ovarian cancer before and after chemotherapy: a multicenter placebo-controlled  randomized  phase  Ib study. Blood 85: 2347-53, 1995.
28. Weber J, Yang JC, Topalian SL, Schwartzentruber DS, Ettinghausen SE, Gunn H  et  al:  Phase  I  trial  of  subcutaneous interleukin-6  in  patients  with  advanced malignancies.  J  Clin  Oncol  11:  499-504, 1993.
29. Eustace D, Han X, Gooding R, Rowbottom A, Riches  P  and  Heyderman  E:  Interleukin-6 (IL-6) functions as an autocrine growth factor in  cervical  carcinomas  in  vitro.  Gynecol Oncol 50: 15-9, 1993.
30. Iglesias  M,  Plowman  GD  and  Woodworth CD:  Interleukin-6  and  interleukin-6  soluble receptor  regulate  proliferation  of  normal, human papillomavirus-immortalized and carcinoma- derived cervical cells in vitro. Am J Pathol 146: 944-52, 1995.
31. Castrilli G, Tatone D, Diodoro MG, Rosini S, Piantelli M and Musiani P: Interleukin 1alpha and interleukin 6 promote the in vitro growth of both normal and neoplastic human cervical epithelial cells. Br J Cancer 75: 855-9, 1997.
32. Facchini V and Bianchi R: Serum interleukin- 6 levels in uterine malignancies. Preliminary data. Anticancer Res 14: 735-7, 1994.
33. Chopra  V,  Dinh  TV  and  Hannigan  EV: Circulating  serum  levels  of  cytokines  and angiogenic  factors  in  patients  with  cervical cancer. Cancer Invest 16: 152-9, 1998.
34. Tjong  MY,  Van  der  Vange  N,  ten  Kate  FJ, Tjong-A-Hung SP, ter Schegget J, Burger MP and Out TA: Increased IL-6 and IL- 8 levels in  cervicovaginal  secretions  of  patients  with cervical  cancer.  Gynecol  Oncol  73:  285-91, 1999.
35. Chopra V, Dinh TV and Hannigan EV: Serum levels  of  interleukins,  growth  factors  and angiogenin  in  patients  with  endometrial carcinoma.  J  Cancer  Res  Clin  Oncol  123: 167-172, 1997.
36. Scambia G, Testa U, Panici PB, Martucci R, Foti E, Petrini M, Amoroso M, Mascuillo V, Peschle  G  and  Mancuso  S:  Interleukin-6 serum  levels  in  patients  with  gynecological tumors. Int J Cancer 57: 318-23, 1994.
37. Sowade O, Ziemer S, Sowade B, Franke W, Messinger  D,  Ziebell  E,  Scigalla  P  and Warnke  H:  The  effect  of  preoperative recombinant human erythropoietin therapy on platelets and hemostasis in patients undergoing cardiac surgery. J Lab Clin Med 129: 376-83, 1997.
Kusuma F,  Suryoadji KA, Taufiq Abdullah MR, Surya Putra AH,
Jurnal Ilmiah Kebidanan Indonesia
Purwoto G , Winarto H, Utami TW
38. Biesma  DH,  Marx  JJ,  Kraaijenhagen  RJ,  Franke W,  Messinger  D  and  van  de  Wiel  A:  Lower homologous  blood  requirement  in  autologous blood  donors  after  treatment  with  recombinant human erythropoietin. Lancet 344: 367-70, 1994.
39. Palumbo  JS,  Talmage  KE,  Massari  JV,  La Jeunesse  CM,  Flick  MJ,  Kombrinck  KW,  et  al. Platelets  and  fibrin  (ogen)  increase  metastatic potential by impeding natural killer cell‐mediated elimination of tumor cells. Blood 2005;105:178‐
85.
40. Battinelli EM, Markens BA, Kulenthirarajan RA, Machlus  KR,  Flaumenhaft  R,  Italiano  JE  Jr. Anticoagulation  inhibits  tumor  cell‐mediated release  of  platelet  angiogenic  proteins  and diminishes  platelet  angiogenic  response.  Blood 2014;123:101‐12.
41. Bambace  NM,  Holmes  CE.  The  platelet contribution  to  cancer  progression.  J  Thromb Haemost 2011;9:237‐49.
42. Egan K, Crowley D, Smyth P, O’Toole S, Spillane C,  Martin  C,  et  al.  Platelet  adhesion  and degranulation  induce  pro‐survival  and  pro‐ angiogenic  signalling  in  ovarian  cancer  cells. PLoS One 2011;6:e26125.
43. Mitrugno A, Williams D, Kerrigan SW, Moran N. A  novel  and  essential  role  for  FcγRIIa  in  cancer cell‐induced platelet activation. Blood 2014;123:249‐60.
44. Sharma D, Brummel‐Ziedins KE, Bouchard BA, Holmes CE. Platelets in tumor progression: A host factor that offers multiple potential targets in the treatment of cancer. J Cell Physiol 2014;229:1005‐15.
45. Levin  J,  Conley  CL.  Thrombocytosis  associated with  malignant  disease.  Arch  Intern  Med 1964;114:497‐500.
46. Tuszynski GP, Gasic TB, Rothman VL, Knudsen KA, Gasic GJ. Thrombospondin, a potentiator of tumor cell metastasis. Cancer Res 1987;47:4130‐ 3.
47. Kopp  HG,  Placke  T,  Salih  HR.  Platelet‐derived transforming  growth  factor‐beta  down‐regulates NKG2D  thereby  inhibiting  natural  killer  cell antitumor  reactivity.  Cancer  Res  2009;69:7775‐ 83.
48. Hollen CW, Henthorn J, Koziol JA, Burstein SA. Elevated  serum  interleukin‐6  levels  in  patients with  reactive  thrombocytosis.  Br  J  Haematol 1991;79:286‐90.
49. Suppiah  R,  Shaheen  PE,  Elson  P,  Misbah  SA, Wood  L,  Motzer  RJ,  et  al.  Thrombocytosis  as  a prognostic  factor  for  survival  in  patients  with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2006;107:1793‐800.
50. Möhle  R,  Green  D,  Moore  MA,  Nachman  RL, Rafii  S.  Constitutive  production  and  thrombin‐ induced  release  of  vascular  endothelial  growth
factor  by  human  megakaryocytes  and platelets.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A 1997;94:663‐8.
51. Viñals F, Pouysségur J. Transforming growth factor beta1 (TGF‐beta1) promotes endothelial  cell  survival  during  in  vitro angiogenesis  via  an  autocrine  mechanism implicating  TGF‐alpha  signaling.  Mol  Cell Biol 2001;21:7218‐30.
52. Hakverdi  AU,  Yayla  M,  Göcmen  A,  Gül  T, Erden  AC,  Demiroglu  S.  The  clinical significance  of  preoperative  serum  CA‐125 levels  and  thrombocytosis  in  patients  with pelvic  mases.  Jinekoloji  Obstetrik  Dergisi 1995;9:205‐9.
53. Zeimet  AG,  Marth  C,  Müller‐Holzner  E, Daxenbichler  G,  Dapunt  O.  Significance  of thrombocytosis  in  patients  with  epithelial ovarian  cancer.  Am  J  Obstet  Gynecol 1994;170:549‐54.
54. Crasta  JA,  Premlatha  TS,  Krishnan  SM, Vallikad E, Rameshkumar K. Significance of preoperative  thrombocytosis  in  epithelial ovarian  cancer.  Indian  J  Pathol  Microbiol 2010;53:54‐6.
55. Cohen JG, Tran AQ, Rimel BJ, Cass I, Walsh CS,  Karlan  BY,  et  al.  Thrombocytosis  at secondary cytoreduction for recurrent ovarian cancer predicts suboptimal resection and poor survival. Gynecol Oncol 2014;132:556‐9.
56. Menczer  J,  Schejter  E,  Geva  D,  Ginath  S, Zakut  H.  Ovarian  carcinoma  associated thrombocytosis.  Correlation  with  prognostic factors  and  with  survival.  Eur  J  Gynaecol Oncol 1998;19:82‐4.
57. Li  AJ,  Madden  AC,  Cass  I,  Leuchter  RS, Lagasse  LD,  Karlan  BY.  The  prognostic significance  of  thrombocytosis  in  epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2004;92:211‐4.
58. Gungor  T,  Kanat‐Pektas  M,  Sucak  A, Mollamahmutoglu L. The role of thrombocytosis  in  prognostic  evaluation  of epithelial  ovarian  tumors.  Arch  Gynecol Obstet 2009;279:53‐6.
59. Scholz  HS,  Petru  E,  Gücer  F,  Haas  J, Tamussino  K,  Winter  R.  Preoperative thrombocytosis is an independent prognostic factor in stage III and IV endometrial cancer. Anticancer Res 2000;20:3983‐5.
60. Gorelick C, Andikyan V, Mack M, Lee YC, Abulafia  O.  Prognostic  significance  of preoperative  thrombocytosis  in  patients  with endometrial  carcinoma  in  an  inner‐city population. Int J Gynecol Cancer 2009;19:1384‐9.
61. Gu  D,  Guo  T,  Szallasi  A.  Prognostic significance  of  preoperative  thrombocytosis
in  patients  with  endometrial  carcinoma:  Our experience  and  review  of  the  literature.  Gynecol Oncol Trends 2015;1:1.
62. De Jonge ET, Viljoen E, Lindeque BG, Amant F,
Nesland JM, Holm R. The prognostic significance of  p53,  mdm2,  c‐erbB‐2,  cathepsin  D,  and thrombocytosis in stage IB cervical cancer treated by  primary  radical  hysterectomy.  Int  J  Gynecol
Cancer 1999;9:198‐205.
63. Lopes  A,  Daras  V,  Cross  PA,  Robertson  G, Beynon  G,  Monaghan  JM.  Thrombocytosis  as  a prognostic factor in women with cervical cancer.
Cancer 1994;74:90‐2.
64. Kawano M, Mabuchi S, Matsumoto Y, Sasano T, Takahashi  R,  Kuroda  H,  et  al.  Prognostic significance  of  pretreatment  thrombocytosis  in cervical  cancer  patients  treated  with  definitive radiotherapy. Int J Gynecol Cancer 2015;25:1656‐
62. 65. Ofer  L,  Giuseppe  C,  Vasillas  D,  Brendan  SB, Alberto  L,  John  M.  Thrombocytosis  in  women with vulvar carcinoma. Gynecol Oncol
1999;72:82‐6.
66. Hefler L, Mayerhofer K, Leibman B, Obermair A, Reinthaller A, Kainz C, et al. Tumor anemia and thrombocytosis  in  patients  with  vulvar  cancer. Tumour Biol 2000;21:309‐14.