DOI: https://doi.org/10.29244/ijsa.v6i2p245-260

## Identification Pharmacodynamic Interactions of Active Compounds of Diabetes Mellitus Type 2 Herbal Plants Using the
Random Forest Method*
M. Aiman Askari 1 , Farit M. Afendi 2‡ , Anwar Fitrianto 3 , and Sony Hartono Wijaya 4
1,2,3,4 Department of Statistics, IPB University, Indonesia,
‡ corresponding author : fmafendi@apps.ipb.ac.id
Copyright © 2022 M. Aiman Askari, Farit M. Afendi, Anwar Fitrianto, and Sony Hartono Wijaya.  This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

## Abstract
Drug-drug  interactions  is  defined  as  the  modification  of  the  effect  of  a  drug  as  a result of another drug given simultaneously or with an interval or when two or more drugs interact  so  that  the  effectiveness  or  toxicity  of  one  or  more  drugs  changes. Pharmacodynamic interactions are one type of interaction that needs special attention because  these  interactions  work  directly  on  the  body's  physiological  systems  and compete on the same receptors so that they can be antagonistic, additive, or synergistic. The  use  of  medicinal  plants  is  becoming  an  alternative  because  in  addition  to  their relatively  safer  side  effects,  medicinal  plants  consisting  of  active  compounds  are appropriate in treating degenerative metabolic diseases triggered by mutations in many genes. As in the case of polypharmacies, interactions of active compounds in medicinal plants can also lead to phapharmodynamic interactions. Therefore, it is also necessary to identify the active compounds so that it can then be known whether the interaction of the  compounds  will  be  beneficial  or  detrimental.  In  this  study,  pharmacodynamic identification  was  applied  to  Diabetes  Mellitus  Type  2  medicinal  plant  compounds  by using  the  independent  variables  Target  Protein  Connectedness  (TPC),  Side  Effect Similarity  (SES),  and  Chemical  Similarities  (CS)  using  Random  Forest  classification method. From a search of various databases, 21 active compounds were obtained and then only 100 compound interactions could be calculated as independent variables. With an accuracy value and AUC of 0,96, there were 93 pairs of compounds that interacted pharmacodynamically and the remaining 7 did not interact.
Keywords : chemical similarities, pharmodinamic interaction, random forest, side effect similarity, target protein connectedness.
__________________________
* Received: Aug 2021; Reviewed: May 2022; Published: Aug 2022

## 1. Pendahuluan
Interaksi  obat-obat  adalah  suatu  interaksi  yang  terjadi  pada  penggunaan  konsumsi lebih  dari  satu  obat  dalam  proses  penyembuhan  suatu  penyakit  atau  polifarmasi. Interaksi obat-obat didefinisikan sebagai modifikasi efek suatu obat karena obat lain yang diberikan bersamaan atau pada interval waktu atau ketika dua atau lebih obat berinteraksi sehingga efektivitas atau toksisitas suatu obat atau lebih berubah (Merle et al. 2005). Interaksi yang terjadi pada obat dikelompokkan menjadi tiga jenis yaitu farmasetik, farmakokinetik (PK), dan farmakodinamik (PD). Interaksi farmasetik terjadi karena ketidakcocokan fisik atau kimiawi antar obat. Interaksi farmakokinetik terjadi ketika suatu obat mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme, atau ekskresi obat lain  dan  mengubah  konsentrasi  obat  di  lokasi  sasaran.  Interaksi  farmakodinamik terjadi jika suatu obat memiliki sifat antagonis, aditif, sinergis, atau efek farmakologis tidak  langsung  yang  lain  (Huang et  al. 2013).  Interaksi  farmakodinamik  bekerja langsung  pada  sistem  fisiologis  tubuh  dan  berkompetisi  pada  reseptor  yang  sama sehingga efek suatu obat dapat berubah karena dipengaruhi oleh obat lain. Identifikasi Interaksi  farmakodinamik  perlu  dilakukan  agar  selanjutnya  dapat  diketahui  apakah kedua obat yang berinteraksi tersebut akan berdampak baik atau justru menghambat proses penyembuhan.
Konsumsi obat untuk proses penyembuhan suatu penyakit dalam jangka panjang akan menimbulkan efek samping yang terakumulasi dan dapat merugikan kesehatan. Untuk  mengantisipasi  hal  tersebut,  pemanfaatan  tanaman  obat  menjadi  salah  satu alternatif.  Meskipun digunakan dalam jangka  waktu  yang  lama,  efek samping pada tanaman  obat  lebih  sedikit  sehingga  relatif  lebih  aman.  Keuntungan  lain  dari  obat berbasis tanaman atau jamu yaitu kemampuannya untuk memiliki lebih dari satu efek farmakologi karena terdiri dari banyak senyawa aktif. Sehingga tanaman obat  lebih tepat dalam menangani penyakit metabolik degeneratif yang dipicu oleh mutasi pada banyak gen (Katno dan Pramono 2008).
Seperti  halnya  pada  interaksi  obat-obat,  tahapan  penyembuhan  menggunakan tanaman obat yang melibatkan banyak komponen senyawa aktif yang bekerja pada satu  atau  beberapa  target  juga  dapat  menyebabkan  terjadinya  interaksi farmakodinamik.  Evaluasi  interaksi  farmakodinamik  pada  tanaman  obat  dapat dilakukan  secara  eksperimental  untuk  meramu  senyawa-senyawa  aktif  yang  dapat meningkatkan  efektivitas  penyembuhan.  Namun  hal  ini  membutuhkan  biaya  dan tenaga yang besar serta waktu yang lama karena dilakukan secara kasus per kasus. Oleh karena itu, pendekatan komputasi muncul sebagai suatu alternatif untuk dapat mengidentifikasi interaksi senyawa aktif secara lebih cepat dan efisien.
Penelitian  terkait  interaksi  obat-obat  telah  dilakukan  oleh  beberapa  peneliti sebelumnya. Huang et al. (2013) mengukur kekuatan Target Protein Connectedness (TPC) antar obat dan menggunakan Side Effect Similarity (SES) dengan menerapkan pendekatan  bayes  untuk  memprediksi  interaksi  obat.  (Mulia  2017)  memprediksi senyawa protein menggunakan fungsi Chemical Similarities (CS) dengan fingerprint Klekota-Roth dan menghasilkan fungsi kemiripan Tanimoto memiliki nilai akurasi dan nilai Area  Under  Curve (AUC)  yang  terbaik.  AUC  merupakan  kuantifikasi  performa dari  suatu  pengujian  berupa  luas  daerah  di  dalam  grafik Receiver  Operating Characteristic (ROC) yang merepresentasikan titik seimbang ( tradeoff ) relatif antara keuntungan  ( true  positive )  dan  biaya  ( false  negative )  (Fawcett  2006).  Kemudian
Hasnita et al. (2020) dan Winata et al. (2019) memprediksi interaksi farmakodinamik pada obat menggunakan peubah penjelas TPC, SES, dan CS. Hasnita et al. (2020) membandingkan model Random Forest , Support Vector Machine (SVM), dan Regresi Logistik Biner dengan menggunakan gugus data obat dari DrugBank berupa interaksi farmakodinamik  ( Golden  Standard  Positive /GSP)  dan  tidak  berinteraksi  ( Golden Standard  Negative /GSN).  Penelitian  ini  menghasilkan  model  SVM  dengan  nilai kebaikan terbaik.  Winata et al. (2019) mengelaborasi dataset obat untuk menemukan GSN yang benar-benar tidak berinteraksi menggunakan algoritma Density-Property Cluster ( DP-Clust ).  DP-Clust  dikembangkan  oleh  Amin et  al .  (2007)  dengan mengelompokkan  grafik  berdasarkan  kepadatan-pinggiran  untuk  mendeteksi komplek protein dalam jaringan interaksi.
Selanjutnya pada penelitian ini, identifikasi farmakodinamik akan diterapkan pada tanaman  jamu  guna  pengobatan  salah  satu  penyakit  metabolik  degeneratif  yaitu Diabetes Melitus Tipe 2 menggunakan informasi keterhubungan protein target (TPC), kesamaan  efek  samping  (SES),  dan  kesamaan  struktur  kimia  (CS)  pada  senyawa aktif. Tanaman jamu Diabetes Melitus Tipe 2 yang digunakan adalah pare, sembung, bratawali,  dan  jahe  berdasarkan  penelitian  Nurishmaya  (2014).  Nurishmaya  (2014) menggunakan  pendekatan  bioinformatika  dengan  ikan  Zebra  ( Danio  rerio )  sebagai hewan  model  serta  ramuan  jamu  yang  sedang  dikembangkan  di  Pusat  Studi Biofarmaka Tropika Bogor dan menemukan bahwa 4 tanaman yaitu pare ( Momordica charantia ),  sembung  ( Blumea  balsamifera ),  bratawali  ( Tinospora  crispa ),  dan  jahe ( Zingiber officinale ) mampu menurunkan kadar gula darah dibandingkan 20 kelompok tanaman  lainnya  pada  ikan  Zebra.  Gugus  data  model  yang  digunakan  merupakan data obat berinteraksi farmakodinamik (GSP) yang telah dikumpulkan  Hasnita et al. 2020) dan Winata et al. (2019) dengan menggunakan semi-automatic text mining dari DrugBank dan  hasil  pengelompokkan  GSN  terbaik  dari  Winata et  al. (2019). Kemudian  model  klasifikasi  terbaik Random  Forest akan  digunakan  untuk mengidentifikasi  kelas  interaksi  farmakodinamik  senyawa  aktif  pada  tanaman  jamu Diabetes Melitus Tipe 2.

## 2. Metodologi

## 2.1 Data
Dalam  pembuatan  model  klasifikasi,  gugus  data  yang  digunakan  merupakan kombinasi  data  obat  yang  berinteraksi  farmakodinamik  (PD/GSP)  hasil  pengolahan data yang dilakukan oleh Hasnita et al . (2020) dan Winata et al . (2019) menggunakan metode semi-automatic text mining dan data obat yang tidak berinteraksi (GSN) yang diolah oleh Winata et al. (2019) menggunakan metode DP-Clust . GSP dicari melalui metode semi-automatic text mining dengan cara mengeliminasi interaksi farmasetik (mengandung  salah  satu  kata  kunci  “ physicochemical ”,  “ non-absobable ”,  dan ” solution ”)  dan  interaksi  farmakokinetik  (mengandung  salah  satu  kata  kunci  “ CYP ”, “ distribution ”,  “ absorption ”,  ” metabolism ”,  “ concentration ”,  “ excrection ”,  “ level ”, “ metabolite ”, “ metabolized ”, “ clearance ”, “ enzyme inducer ”). Data pasangan obat yang tidak  mengandung  salah  satu  kata  kunci  di  atas  (baik  kata  kunci  untuk  interaksi farmasetik maupun farmakokinetik) merupakan interaksi farmakodinamik. Data GSN yang merupakan pasangan obat yang tidak memiliki interaksi dibangun dari metode DP-Clust dengan tuning parameter optimum yaitu cluster = 37, cluster property (cp)=
0,5, density (d) = 0,9 sehingga menghasilkan nilai kebaikan model AUC terbaik 0,610 (Winata et  al. 2019).  Total  data  yang  digunakan  sebagai  data  model  yaitu  11.736 (10.546 GSP dan 1.190 GSN).
Kemudian data model akan diterapkan pada senyawa aktif yang terdapat dalam tanaman untuk pengobatan Diabetes Melitus Tipe 2 yang terdiri dari pare ( Momordica charantia ),  sembung  ( Blumea  balsamifera ),  bratawali  ( Tinospora  crispa ),  dan  jahe ( Zingiber  officinale ).  Data  senyawa  aktif  diperoleh  dari  pangkalan  data Knapsack Family , Indonesia Jamu –Herbs (IJAH) Analytics , dan Dictionary of Natural Products . Selanjutnya  akan  dihitung  peubah  penjelas  berupa Target  Protein  Connectedness (TPC), Side  Effect  Similarities (SES),  dan Chemical  Similarities (CS)  berdasarkan informasi dari senyawa aktif tanaman untuk diidentifikasi interaksi farmakodinamiknya.

## 2.2 Prosedur Analisis Data
Prosedur analisis data yang akan dilakukan adalah sebagai berikut:
1.  Mengumpulkan data obat yang berinteraksi (GSP) sebagai data dalam pembuatan model klasifikasi sebanyak 10.546.
2.  Mengumpulkan  data  obat  tidak  berinteraksi  (GSN)  menggunakan  algoritma Density-Property Cluster dengan parameter optimal cluster = 37, cp = 0,5, d = 0,9 sebagai data dalam pembuatan model klasifikasi sebanyak 1.190 data GSN.
3.  Membuat peubah baru (interaksi peubah) dengan cara mengalikan setiap peubah.
4.  Melakukan  metode oversampling untuk  menangani  kelas  data  pasangan  obat yang tidak seimbang dengan menambah data GSN sebagai kelas data minoritas agar seimbang dengan jumlah kelas data GSP dengan teknik resampling .
5.  Membuat  model  untuk  mengklasifikasikan  pasangan  obat  yang  berinteraksi farmakodinamik  (GSP)  dan  tidak  berinteraksi  (GSN)  menggunakan  metode Random Forest dengan menggunakan 5 fold validation dan kombinasi parameter hingga diperoleh nilai akurasi dan AUC terbaik ( tuning parameter ) .
6.  Mencari senyawa aktif dengan target khusus terhadap manusia dan protein target yang terdapat dalam tanaman obat Diabetes Melitus Tipe 2.
7.  Menghitung nilai TPC sebagai peubah penjelas 𝑥 1 . Nilai TPC dihitung berdasarkan informasi  bobot  protein  ( weight score )  yang  diperoleh  dari Human  Protein Reference Database (HPRD) (https://www.hprd.org/) . Data dari HPRD dapat juga digunakan  untuk  mengetahui  pasangan  senyawa  mana  saja  yang  saling berinteraksi  dengan  cara  melakukan  proses mapping yang  kemudian  dihitung dengan persamaan berikut:
𝑇𝑃𝐶 = 𝑥̅ −   µ 0
𝑠/√𝑛
dimana 𝑥̅ merupakan  nilai  rata-rata, 𝑠 merupakan  nilai  simpangan  baku, 𝑛 merupakan banyaknya Pearson Correlation Coefficient (PCC) ekspresi jaringan- silang dari data yang menghubungkan dua sistem yang berpusat pada senyawa, dan 𝜇 0 merupakan nilai rata-rata PCC pada seluruh data dalam jaringan.
8.  Menghitung  nilai  SES  sebagai  peubah  penjelas 𝑥 2 dengan  menghitung  jarak kesamaan efek samping senyawa. Data efek samping diperoleh dari data Adverse Drug  Reaction (ADR)  pada website VigiAcces  (http://www.vigiaccess.org/)  yang kemudian dilakukan penyaringan data untuk menemukan data yang benar-benar
merupakan  efek  samping  di  pangkalan  data Side  Effect  Resource (SIDER). Perhitungan nilai SES menggunakan persamaan berikut:
SES = ∑ (−𝑙𝑜𝑔𝑓 𝑖 𝑖∈𝑋∩𝑌 ). 𝑔 𝑖
dimana 𝑋 dan 𝑌 merupakan dua senyawa yang berbeda, 𝑓 𝑖 merupakan frekuensi efek samping, dan 𝑔 𝑖 merupakan nilai bobot pada efek samping yang berkorelasi. 9.  Menghitung  jarak  kemiripan  CS  sebagai  peubah  penjelas 𝑥 3 . Nilai  CS  dihitung menggunakan  koefisien Tanimoto yang  dibangkitkan  melalui fingerprint Klekota Roth melalui aplikasi web ChemDes (https://www.scbdd.com/chemdes/). Aplikasi web ChemDes digunakan  untuk  menerima  rangkaian SMILES yang berkesesuaian  dengan  struktur  kimia  dari  senyawa  pada  pembangkitan  data fingerprint . Perhitungan koefisien Tanimoto menggunakan persamaan berikut:
𝐶𝑆 = 𝑎
𝑎 + 𝑏 + 𝑐 dimana 𝑎 , 𝑏 , dan 𝑐 merupakan frekuensi kemunculan dari kejadian (𝑥 = 1 dan 𝑦 = 1) , (𝑥 = 1 dan 𝑦 = 0) ,  dan (𝑥 = 0 dan 𝑦 = 1) untuk  tiap  bit  pada  rangkaian  dua pasang senyawa.
10.  Membuat  peubah  penjelas  baru  dengan  menginteraksikan  setiap  peubah  TPC, SES, dan CS.
11.  Menentukan  kelas  pasangan  senyawa  aktif  menggunakan  nilai-nilai  TPC,  SES, dan CS menggunakan model pada langkah (5).

## 3. Hasil dan Pembahasan

## 3.1 Pengumpulan Data
Pengumpulan data diperoleh dari penelusuran berbagai pangkalan data yang relevan. Pengumpulan informasi ketiga variabel yang digunakan diperoleh dari pangkalan data yang berbeda-beda. Tabel 1 menunjukkan informasi berbagai jenis data,  pangkalan data yang menyediakan informasi data tersebut,  beberapa informasi yang diperoleh dari  pangkalan  data  (terutama  informasi  yang  diperlukan  dalam  metode),  dan  hasil pencarian pada pangkalan data.
Tabel 1: Informasi penelusuran data.
Jenis Data  Pangkalan Data Informasi yang diperoleh dari Pangkalan Data Hasil Penelusuran Data Senyawa KNApSAcK family , Indonesia Jamu –Herbs
(IJAH) Analytics dan The Dictionary of Natural Products (DNP) Daftar senyawa alami yang terdapat pada tanaman tertentu (Afendi et al., 2012; Chapman 2008) 250 senyawa pada 4 tanaman yaitu 102 pada pare, 18 pada sembung, 6 pada bratawali, dan 124 pada jahe Protein target PubChem BioAssay Informasi rinci mengenai protein target beserta organismenya (Wang et al. 2009) Dari 250 senyawa, hanya 97 senyawa yang memiliki protein target terhadap manusia
dengan total 9.201 protein target Adverse Drug Reaction (ADR) VigiAccess Informasi Adverse Drug Reaction (ADR) dari otoritas obat nasional di lebih dari 110 negara World Health Organization (WHO) Diperoleh  21  senyawa dan  2.186  ADR  dari  97 senyawa  tanaman  obat pada  pangkalan  data VigiAccess Efek samping senyawa Side Effect Resource (SIDER) Informasi data efek samping obat (Campillos et al. 2008) Dari  2.186  ADR  pada pangkalan data VigiAccess , diperoleh 594 efek samping Struktur kimia senyawa PubChem Informasi rangkaian Canonical SMILES senyawa (Wang et al . 2009) 21 struktur kimia senyawa  dalam  bentuk Canonical SMILES Fingerprint senyawa Chemdes Integrasi struktur Canonical SMILES senyawa ke rangkaian bit fingerprint (Dong et al. 2015) Rangkaian  biner  4.860 fitur Klekota Roth dari 21
struktur senyawa

## 3.2  Senyawa Aktif Tanaman Jamu
Setelah penelusuran senyawa aktif dengan seluruh informasi yang diperlukan dari berbagai  sumber  pangkalan  data,  terdapat  21  senyawa  aktif  dari  tanaman  jamu Diabetes  Melitus  Tipe  2  yang  memiliki  semua  informasi  yang  dibutuhkan  dalam pencarian peubah penjelas TPC, SES, dan CS. Senyawa-senyawa aktif itu tersebut adalah Quercetin , Benzoic  acid , Lycopene , beta-Carotene , Zeaxanthin , Chlorogenic  acid , beta-Sitosterol , Squalene , Lutein , Rutin , Melatonin , Eucalyptol , Camphor , Geraniol , Ascorbic  acid , Genistein , Curcumin , Linalool , Methylglyoxal , Propyl alcohol , dan Glafenine .

## 3.3  Perhitungan Nilai TPC
Nilai  TPC  dihitung  dengan  menggunakan  informasi  protein  target  terhadap manusia  dan  jejaring  interaksi  protein-protein  dari  21  senyawa  hasil  irisan  pada penelusuran  data  untuk  ketiga  peubah  penjelas.  Protein  target  diperoleh  dari informasi  aktifitas  biologis  pada  data BioAssay yang  terdapat  di  pangkalan  data Pubchem . Protein target yang terdapat pada senyawa tidak semuanya merupakan protein target terhadap manusia sehingga perlu diidentifikasi lagi yang benar-benar spesifik  merupakan  protein  target  manusia.  Tiap  protein  target  memiliki  ID  unik yang  disebut  dengan Target  Entrez  ID . Genistein merupakan  senyawa  dengan protein  target  terbanyak  terhadap  manusia  yaitu  491  protein  target,  kemudian Curcumin 405 protein target, dan Melatonin 363 protein target.
Dalam  perhitungan  TPC,  tidak  semua  pasangan  senyawa  memiliki  nilai  TPC. Hal ini disebabkan tidak semua senyawa memiliki minimal satu protein target yang
sama  sehingga  hanya  pasangan  senyawa  yang  memiliki  minimal  satu  protein target yang sama yang dapat dihitung nilai TPC-nya.
Setelah informasi protein target manusia dan jaringan interaksi protein-protein diperoleh, langkah selanjutnya yaitu menghitung nilai TPC menggunakan Bahasa pemrograman Pearl yang dikembangkan oleh Huang et al. (2013). Dari 21 senyawa, diperoleh  100  pasangan  senyawa  yang  berbagi  protein  target  yang  sama.  100 pasangan  senyawa  inilah  yang  kemudian  menjadi  pasangan  senyawa  final  yang akan diprediksi interaksinya karena tidak ada lagi penyeleksian pasangan senyawa pada peubah penjelas lainnya.

## 3.4  Perhitungan Nilai SES
Efek  samping  senyawa  dapat  diperoleh  di  pangkalan  data DrugBank dengan informasi  kode Anatomical  Therapeutic  Chemical (ATC)  yang  kemudian  dapat dicari efek sampingnya di pangkalan data Side Effect Resource (SIDER). Namun, dari  97  senyawa  yang  terdapat  di  tanaman  pare,  sembung,  bratawali,  dan  jahe yang  memiliki  protein  target  terhadap  manusia,  tidak  ada  satupun  yang  memiliki informasi kode ATC sehingga tidak dapat diketahui efek sampingnya di pangkalan data  SIDER. VigiAcces merupakan  suatu  website  yang  dapat  menelusuri  dan melihat  data  tentang  dugaan  efek  samping  dari  berbagai  produk  obat  yang  juga dikenal  sebagai Adverse  Drug  Reaction (ADR).  Semua  data  yang  terdapat  di VigiAcces bersumber  dari VigiBase ,  pangkalan  data  ADR  global World  Health Organization (WHO),  yang  dikelola Uppsala  Monitoring  Centre (UMC)  yang berbasis  di  Upssala,  Swedia.  Data  tersebut  berisi  laporan  dugaan  ADR  yang dikumpulkan oleh otoritas obat nasional di lebih dari 110 negara. Dari 97 senyawa, hanya 21 senyawa yang memiliki data efek samping di VigiAcces .
Dari  21  senyawa  ini  terdapat  2.186  ADR  yang  kemudian  dilakukan  proses penyaringan untuk memastikan data yang benar-benar merupakan efek samping yang terdapat di SIDER. Proses penyaringan ini menghasilkan 594 data ADR yang benar-benar  merupakan  efek  samping  dan  terdapat  di  SIDER. Hypersensitivity , Palpitations , dan Death merupakan efek samping terbanyak dari tanaman obat ini. Kemudian untuk menghitung nilai SES, pertama-tama yaitu mencari nilai bobot dari efek  samping  menggunakan The  Gerstein –Sonnhammer–Chothia algorithm atau dikenal dengan pembobotan GSC. Pembobotan GSC digunakan untuk menghitung bobot  berdasarkan  pengelompokan  berhirarki  matriks  jarak Tanimoto/Jacquard pada efek samping senyawa. Nilai bobot GSC ( 𝑔 𝑖 ) kemudian dimasukkan ke dalam persamaan langkah analisis (8) untuk kemudian mendapatkan nilai SES dari tiap pasangan senyawa.
Gambar 1: Frekuensi kemunculan efek samping dari senyawa aktif tanaman jamu Diabetes Melitus Tipe 2 ( http://www.vigiaccess.org ).

## 3.5  Perhitungan Nilai CS
Nilai Chemical Similarity (CS) merupakan kesamaan struktur molekul senyawa yang  diperoleh  dari  integrasi  ID Chemical  Abstracts  Service (ID  CAS)  yang merupakan  ID  senyawa  dari  pangkalan  data  Knapsack,  DNP,  dan  IJAH  ke Chemical ID  (CID)  yang  merupakan  ID  senyawa  di  pangkalan  data Pubchem . Kemudian  struktur  senyawa  tanaman  diperoleh  dari Canonical  SMILES yang kemudian  di  konversi  melalui  aplikasi  web Chemdes untuk  mendapatkan Fingerprint Klekota-Roth .  Selanjutnya Fingerprint  Klekota-Roth dikonversi menggunakan  program Python untuk  mendapatkan  rangkaian binary  digit (bit) sepanjang  4.860  fitur.  Setiap  pasangan  senyawa  kemudian  dihitung  kemiripan strukturnya berdasarkan rangkaian bit menggunakan rumus kesamaan Tanimoto. Rentang  nilai  pada  rumus  kesamaan Tanimoto berada  antara  0  dan  1  dimana semakin mirip molekul senyawa maka nilai Tanimoto- nya akan semakin mendekati 1  dan  begitu  juga  sebaliknya.  Senyawa Lycopene dan Squalene memiliki  nilai Tanimoto tertinggi yaitu 0,923.
A B 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 7 7 7 7 9 9 10 Anaemia Thrombocytopenia Cardiac failure Application site reaction Liver disorder Dyskinesia Hypoaesthesia Depression Vertigo Oedema Visual impairment Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased Hypoglycaemia Palpitations Death Hypersensitivity

## C                                                                              D
Gambar 2: Perbandingan struktur molekul senyawa Lycopene dan Squalene .
(A) Struktur 2D Lycopene (B) Struktur 2D Squalene (C) Struktur makromolekul Lycopene (D) Struktur makromolekul Squalene .
Tabel 2 memberikan informasi deskripsi data peubah penjelas yang digunakan dalam  analisis.  Nilai  TPC  dan  SES  memiliki range data  yang  jauh.  Sedangkan range nilai CS berada diantara 0 dan 1. Semakin tinggi nilai TPC mengindikasikan semakin  kuatnya  hubungan  antara  dua  senyawa  berdasarkan  target  proteinnya. Semakin  banyak  kesamaan  efek  samping  antara  dua  senyawa  maka  semakin besar juga nilai SES-nya. Semakin mirip struktur molekul senyawa maka nilai CS- nya akan mendekati 1, begitu juga sebaliknya. Tabel 3 menampilkan nilai korelasi antar peubah. Jika dilihat hubungan korelasi antara masing-masing peubah, ketiga peubah penjelas memiliki hubungan korelasi yang sangat lemah.
Tabel 2: Deskripsi nilai TPC, SES dan CS data senyawa aktif tanaman.
TPC SES CS jumlah 100 100 100 rata-rata 8,299 136,871 0,209 simpangan baku 4,802 72,993 0,154 minimum 0,002 10,023 0,024 kuartil 1 4,595 95,678 0,113 kuartil 2 7,181 133,537 0,181 kuartil 3 12,233 172,042 0,252 maksimum 17,879 274,842 0,923 Tabel 3: Korelasi antar peubah data senyawa aktif tanaman. TPC SES CS TPC 1 0,188 -0,157 SES 0,188 1 -0,237 CS -0,157 -0,237 1

## 3.6  Pembuatan Model Klasifikasi
Pembuatan model klasifikasi menggunakan data obat yang telah dikumpulkan oleh Hasnita et  al. (2020)  dan  Winata et  al. (2019)  dengan  total  11.736  pasangan senyawa  (10.546  pasangan  senyawa  berinteraksi  farmakodinamik  (GSP)  dan 1.190 non interaksi (GSN)).
Tabel 4: Deskripsi nilai TPC, SES dan CS data obat. TPC SES CS jumlah 11.736 11.736 11.736 rata-rata 2,922 7,559 0,168 simpangan baku 3,575 45,121 0,097 minimum -22,781 0 0 kuartil 1 1,066 0 0,1 kuartil 2 3,411 0 0,154 kuartil 3 5,151 0 0,214 maksimum 17,320 606,567 1 Tabel 5: Korelasi antar peubah data obat. TPC SES CS TPC 1 0,032 0,014 SES 0,032 1 -0,002 CS 0,014 -0,002 1
Berdasarkan Tabel 4 dan Tabel 5, range peubah TPC dan SES memiliki sebaran yang jauh dibandingkan peubah CS, serta korelasi antara ketiga peubah juga sangat lemah.

## A                                      B                                      C
Gambar 3: Plot perbandingan sebaran nilai data model pasangan obat berinteraksi farmakodinamik (PD/GSP) dan tidak berinteraksi (GSN) pada peubah (A) TPC; (B) SES; dan (C) CS.
Berdasarkan  Gambar  3,  nilai  TPC  pada  interaksi  PD  memiliki  nilai median yang sedikit lebih besar daripada nilai median pada kelas GSN. Pada kelas PD juga memiliki sebaran data yang lebih lebar daripada sebaran data pada kelas GSN. Nilai SES pada interaksi PD dan kelas GSN memiliki sebaran data yang relatif sama. Sementara itu nilai CS pada interaksi PD memiliki nilai median yang sedikit lebih besar daripada nilai median pada kelas GSN. Pada kelas PD juga memiliki sebaran data yang lebih lebar daripada sebaran data pada kelas GSN.
A
B
Gambar 4: Plot perbandingan peubah penjelas data model pasangan obat (A) sebelum normalisasi data; (B) sesudah normalisasi data.
Sebaran  data  nilai  TPC  dan  SES  yang  cukup  jauh  dikhawatirkan  akan menyebabkan  kesalahan  dalam  memprediksi  kelas  data  dalam  model  klasifikasi. Untuk  menangani  hal  ini,  dilakukan  proses  normalisasi  data  menggunakan MinMax Scaling untuk membuat rentang data peubah TPC dan SES berada diantara 0 dan 1 (sama dengan rentang data peubah CS).
Dalam pembuatan model klasifikasi Random Forest, berbagai tahapan persiapan dan perlakuan data dilakukan untuk menghasilkan model yang terbaik. Tahapan yang dilakukan yaitu membuat interaksi peubah penjelas untuk meningkatkan nilai kebaikan model dan penanganan data imbalance berupa oversampling agar kelas data menjadi seimbang  sehingga  meminimalisir  kesalahan  dalam  prediksi  kelas  data.  Kemudian tuning parameter  dilakukan  untuk  mengoptimalkan  kebaikan  model  yang  diukur dengan  nilai  akurasi  dan  AUC. Tuning dilakukan  pada  parameter  penggunaan pemilah, jumlah pohon, fitur pemilah, kedalaman pohon maksimum, jumlah minimum sampel yang diperlukan untuk membagi simpul internal, jumlah minimum sampel yang diperlukan untuk berada pada simpul daun, dan penggunaan bootstrap . Sementara itu parameter lainnya menggunakan mode default Random Forest Classifier pada modul sklearn perangkat lunak Python . Pada penelitian ini digunakan 5- fold validation untuk menjaga kestabilan kebaikan model dan nilai kebaikan model Random Forest terbaik diperoleh dengan akurasi dan AUC sebesar 0,963.

## 3.7  Variable Importance
Permutation Importance adalah algoritma untuk mendapatkan informasi Feature Importance dengan  melakukan  permutasi  (menyusun  ulang  kumpulan  data)  di peubah  yang  digunakan  dalam  melatih  model  prediksi.  Berdasarkan  Gambar  5, TPC  merupakan  peubah  yang  paling  berpengaruh.  TPC  dapat  mempengaruhi performa  nilai  AUC  sebesar  0,3478  dengan  dilakukan  permutasi  data  dengan variasi sebesar 0.0119. Selain itu peubah berikutnya yang memberikan  pengaruh penting  terhadap  klasifikasi  kelas  yaitu  peubah  TPCxCS  (interaksi  TPC  dan  CS) dan peubah CS.
Weight Feature 0,3478 ± 0,0119 TPC 0,1576 ± 0,0031 TPCxCS 0,0917 ± 0,0039 CS 0,0060 ± 0,0005 TPCxSESxCS 0,0059 ± 0,0004 SESxCS 0,0056 ± 0,0005 TPCxSES 0,0046 ± 0,0003 SES Gambar 5: Tingkat kepentingan peubah penjelas berdasarkan Permutation Importance.
Shapley Additive exPlanations (SHAP) adalah sebuah algoritma untuk melihat bagaimana  setiap  peubah  secara  spesifik  mempengaruhi  setiap  prediksi  yang dibuat.  Algoritma  ini  akan  menghitung  nilai  SHAP  dari  setiap  peubah  terhadap prediksi  yang  dilakukan.  Nilai  yang  dihasilkan  merupakan  seluruh  perhitungan SHAP  untuk  setiap  kelas.  Peubah  penjelas  itu  sendiri  akan  menghasilkan  nilai dasar dimana secara umum merupakan rata-rata output model berdasarkan data training yang  dimasukkan.  Nilai  SHAP  ini  nantinya  yang  akan  memperhitungkan seberapa  jauh  masing-masing  peubah  berkontribusi  untuk  mengurangi  atau menambah nilai dasar ke output yang dihasilkan.
Gambar 6 menampilkan plot nilai SHAP pada amatan data ke 100. Untuk kelas 1  (interaksi  farmakodinamik), probability  output yang  dihasilkan  adalah  1.  Hal  ini dilakukan karena dimulai dari base value 0,5, nilai ini bergeser ke kanan menuju 1 berdasarkan  peubah-peubah  yang  berwarna  merah.  Peubah  TPC  =  0,682 merupakan peubah yang paling berkontribusi, kemudian CS = 0,105, dan TPCxCS = 0,072 yang mempengaruhi nilai SHAP. Gambar 7 menampilkan plot nilai SHAP secara menyeluruh untuk tiap amatan terhadap kelas 1.
Gambar 6: Plot nilai SHAP pada amatan ke 100.
Gambar 7: Plot nilai SHAP pada seluruh amatan.
Kemudian  untuk  menggambarkan  tingkat  kepentingan  peubah  terhadap  tiap amatan digunakan Mean Absolute (rata-rata absolut) dari nilai SHAP untuk setiap peubah dalam bentuk stacked barplot (Gambar 8). Plot ini menjelaskan, seberapa besar kontribusi suatu peubah terhadap prediksi tiap kelas. Peubah TPC, TPCxCS, dan CS sekali lagi menjadi peubah yang paling berkontribusi untuk membedakan kelas interaksi farmakodinamik pada model.
Gambar 8: Mean absolute nilai SHAP untuk setiap peubah di setiap kelas.

## 3.8  Hasil Klasifikasi Interaksi Senyawa
Gambar 9: Hasil klasifikasi interaksi senyawa.
Setelah model terbaik diperoleh, prediksi interaksi senyawa dilakukan terhadap 100 pasangan  senyawa  yang  telah  dihitung  nilai  TPC,  SES,  dan  CS  pada  tahapan sebelumnya.  Pada  data  yang  ingin  diprediksi  dilakukan  tahapan  perlakuan  yang sama seperti pembuatan data model yaitu membuat interaksi antar peubah menjadi TPC,  SES,  CS,  TPC-SES,  TPC-CS,  SES-CS,  dan  TPC-SES-CS.  Pada  hasil prediksi  diperoleh  93  pasangan  senyawa  berinteraksi  farmakodinamik  dan  7 senyawa  tidak  berinteraksi  farmakodinamik.  Tabel  6  menyajikan  status  interaksi senyawa aktif beserta informasi peubah penjelasnya.
Tabel 6: Status interaksi senyawa aktif. Senyawa 1 Senyawa 2 TPC SES CS Status Benzoic acid Melatonin 15,625 224,229  0,094 GSP/PD Benzoic acid Camphor 11,521 104,628  0,063 GSP/PD Benzoic acid Eucalyptol 15,622 127,414  0,058 GSP/PD Benzoic acid Glafenine 4,500 162,267  0,179 GSP/PD Benzoic acid Linalool 11,677 116,140  0,135 GSP/PD Benzoic acid Geraniol 10,318 114,500  0,185 GSP/PD Benzoic acid Curcumin 12,090 159,369  0,159 GSP/PD Benzoic acid Quercetin 12,319 128,149  0,182 GSP/PD Benzoic acid beta-Carotene 4,379 153,587  0,024 GSP/PD Benzoic acid Rutin 4,339 152,859  0,104 GSP/PD Benzoic acid Genistein 15,707 119,274  0,194 GSP/PD Benzoic acid Ascorbic acid 15,715 233,781  0,145 GSP/PD Melatonin Curcumin 13,837 211,889  0,186 GSP/PD Propyl alcohol Glafenine 1,674 141,638  0,190 GSP/PD Camphor Melatonin 11,942 233,865  0,099 GSP/PD Camphor Eucalyptol 11,926 71,385 0,366 GSP/PD Camphor Glafenine 3,669 160,277  0,091 GSP/PD Camphor Linalool 12,546 55,127 0,183 GSP/PD Camphor Geraniol 5,212 53,487 0,138 GSP/PD Camphor Curcumin 10,918 117,088  0,208 GSP/PD Camphor Quercetin 8,609 67,136 0,068 GSP/PD Camphor beta-Carotene 3,034 126,231  0,355 GSP/PD
93% 7% Interaksi Farmakodinamik Non Interaksi
Camphor Rutin 4,029 131,517  0,124 GSP/PD Camphor Genistein 11,794 58,261 0,076 GSP/PD Camphor Ascorbic acid 12,204 258,140  0,117 GSP/PD Eucalyptol Melatonin 16,832 228,424  0,101 GSP/PD Eucalyptol Glafenine 4,585 154,836  0,173 GSP/PD Eucalyptol Linalool 12,447 62,112 0,365 GSP/PD Eucalyptol Geraniol 10,936 48,708 0,220 GSP/PD Eucalyptol Curcumin 13,137 120,943  0,143 GSP/PD Eucalyptol Quercetin 12,951 45,895 0,080 GSP/PD Eucalyptol beta-Carotene 5,798 135,557  0,392 GSN Eucalyptol Rutin 5,965 107,317  0,239 GSP/PD Eucalyptol Genistein 16,760 53,482 0,075 GSP/PD Eucalyptol Ascorbic acid 16,558 260,323  0,211 GSP/PD Glafenine Methylglyoxal 1,984 138,896  0,100 GSP/PD Glafenine Melatonin 4,824 202,065  0,126 GSP/PD Glafenine Linalool 3,780 158,307  0,155 GSP/PD Glafenine Lycopene 2,350 139,323  0,065 GSP/PD Glafenine Geraniol 4,800 144,903  0,161 GSP/PD Glafenine Squalene 1,242 142,430  0,066 GSP/PD Glafenine Curcumin 4,966 169,732  0,152 GSP/PD Glafenine Quercetin 6,171 142,089  0,150 GSP/PD Glafenine beta-Carotene 4,348 151,672  0,051 GSP/PD Glafenine Rutin 4,172 158,584  0,263 GSP/PD Glafenine Zeaxanthin 0,822 141,168  0,200 GSP/PD Glafenine Genistein 4,760 143,486  0,122 GSP/PD Glafenine Lutein 0,989 151,101  0,190 GSP/PD Glafenine Ascorbic acid 4,660 227,669  0,431 GSN Linalool Melatonin 12,469 245,255  0,104 GSP/PD Linalool Curcumin 11,436 120,833  0,241 GSP/PD beta-Sitosterol Glafenine 1,658 150,191  0,182 GSP/PD Lycopene Squalene 1,080 35,846 0,923 GSP/PD Geraniol Melatonin 10,765 244,052  0,123 GSP/PD Geraniol Linalool 5,731 18,653 0,600 GSP/PD Geraniol Curcumin 7,072 107,429  0,295 GSN Chlorogenic acid Benzoic acid 7,076 119,681  0,090 GSP/PD Chlorogenic acid Melatonin 8,097 237,033  0,076 GSP/PD Chlorogenic acid Camphor 6,937 58,668 0,218 GSP/PD Chlorogenic acid Eucalyptol 7,557 53,890 0,302 GSP/PD Chlorogenic acid Glafenine 4,357 150,084  0,252 GSP/PD Chlorogenic acid Linalool 7,181 23,834 0,214 GSP/PD Chlorogenic acid Geraniol 0,479 10,430 0,139 GSP/PD Chlorogenic acid Curcumin 7,949 112,611  0,252 GSP/PD Chlorogenic acid Quercetin 6,214 24,080 0,205 GSP/PD Chlorogenic acid beta-Carotene 0,045 91,207 0,168 GSP/PD Chlorogenic acid Rutin 1,068 114,644  0,355 GSP/PD Chlorogenic acid Genistein 9,385 15,204 0,125 GSP/PD Chlorogenic acid Ascorbic acid 7,909 273,071  0,460 GSN Quercetin Melatonin 14,154 235,108  0,135 GSP/PD
Quercetin Linalool 9,170 32,302 0,153 GSP/PD Quercetin Geraniol 10,104 18,898 0,184 GSP/PD Quercetin Curcumin 13,667 104,616  0,351 GSP/PD Quercetin beta-Carotene 6,001 105,747  0,063 GSP/PD Quercetin Rutin 7,177 106,649  0,542 GSN Quercetin Genistein 17,805 23,672 0,605 GSN Quercetin Ascorbic acid 12,785 271,147  0,203 GSP/PD beta-Carotene Melatonin 5,937 224,855  0,072 GSP/PD beta-Carotene Linalool 3,598 105,501  0,349 GSP/PD beta-Carotene Geraniol 4,542 92,097 0,297 GSP/PD beta-Carotene Curcumin 6,467 146,379  0,175 GSP/PD beta-Carotene Rutin 4,817 136,925  0,110 GSP/PD beta-Carotene Genistein 7,181 96,871 0,073 GSP/PD beta-Carotene Ascorbic acid 5,330 243,530  0,097 GSP/PD Rutin Melatonin 6,450 215,623  0,114 GSP/PD Rutin Linalool 4,631 122,866  0,202 GSP/PD Rutin Geraniol 4,598 109,463  0,182 GSP/PD Rutin Curcumin 8,239 158,133  0,294 GSP/PD Rutin Genistein 9,127 114,237  0,342 GSP/PD Rutin Ascorbic acid 5,655 239,032  0,341 GSN Zeaxanthin Lutein 0,002 42,632 0,915 GSP/PD Genistein Melatonin 17,879 237,300  0,136 GSP/PD Genistein Linalool 12,338 23,427 0,157 GSP/PD Genistein Geraniol 10,622 10,023 0,195 GSP/PD Genistein Curcumin 16,697 112,203  0,283 GSP/PD Genistein Ascorbic acid 16,538 273,339  0,194 GSP/PD Ascorbic acid Melatonin 16,686 178,972  0,105 GSP/PD Ascorbic acid Linalool 12,564 269,530  0,254 GSP/PD Ascorbic acid Geraniol 10,563 274,842  0,255 GSP/PD Ascorbic acid Curcumin 13,113 243,209  0,222 GSP/PD
Berdasarkan  penelusuran  yang  mengidentifikasi  efek  sinergitas  antar  pasangan senyawa aktif tanaman jamu Diabetes Melitus Tipe  2 yang dilakukan oleh Syahrir et  al .  (2016)  menggunakan  metode Network  target-based  Identification  of Multicomponent  Synergy (NIMS),  dari  93  pasangan  senyawa  yang  berinteraksi farmakodinamik, terdapat tiga pasang senyawa yang secara signifikan berinteraksi sinergi yaitu Eucalyptol-Linalool , Eucalyptol-Geraniol , dan Linalool-Geraniol .

## 4. Simpulan
Berdasarkan  hasil  dan  pembahasan  pada  penelitian  ini,  dapat  disimpulkan  bahwa terdapat 100 interaksi senyawa yang diperoleh dari tanaman jamu untuk pengobatan Diabetes  Melitus  Tipe  2  yaitu  pare,  sembung,  bratawali,  dan  jahe.  Dengan menggunakan model klasifikasi terbaik yaitu Random Forest dengan peubah penjelas TPC, SES, dan CS, 93 interaksi senyawa diidentifikasi berinteraksi farmakodinamik dan hanya 7 pasangan senyawa yang tidak berinteraksi farmakodinamik. Pasangan senyawa yang tidak berinteraksi yaitu Eucalyptol-beta-Carotene , Glafenine-Ascorbic acid , Geraniol-Curcumin , Chlorogenic acid-Ascorbic acid , Quercetin-Rutin , Quercetin- Genistein , dan Rutin-Ascorbic acid .

## Daftar Pustaka
Afendi, F. M., Okada, T., Yamazaki, M., Hirai-Morita, A., Nakamura, Y., Nakamura, K.,
…  others.  (2012).  KNApSAcK  family  databases:  integrated  metabolite–plant species databases for multifaceted plant research. Plant and Cell Physiology , 53 (2): e1 –e1.
Altaf-Ul-Amin, M., Tsuji, H., Kurokawa, K., Ashahi, H., Shinbo, Y., & Kanaya, S. (2007). A density-periphery based graph clustering software developed for detection of protein  complexes  in  interaction  networks. 2007  International  Conference  on Information and Communication Technology , 37 –42. IEEE.
Campillos, M., Kuhn, M., Gavin, A.-C., Jensen, L. J., & Bork, P. (2008). Drug target identification using side-effect similarity. Science , 321 (5886): 263 –266. Chapman,  J.  (2008). Chapman  and  Hall  dictionary  of  natural  products .  CRC  Press, Hampden Data Services Ltd.
Dong,  J.,  Cao,  D.-S.,  Miao,  H.-Y.,  Liu,  S.,  Deng,  B.-C.,  Yun,  Y.- H.,  …  Chen,  A.  F. (2015). ChemDes: an integrated web-based platform for molecular descriptor and fingerprint computation. Journal of Cheminformatics , 7 (1): 1 –10.
Fawcett,  T.  (2006).  An  introduction  to  ROC  analysis. Pattern  Recognition  Letters , 27 (8): 861 –874.
Hasnita,  H.,  Afendi,  F.  M.,  &  Fitrianto,  A.  (2020).  Perbandingan  beberapa  metode klasifikasi dalam memprediksi interaksi farmakodinamik. Indonesian Journal of Statistics and Its Applications , 4 (1): 11 –21.
Huang, J., Niu, C., Green, C. D., Yang, L., Mei, H., & Han, J.-D. J. (2013). Systematic prediction of pharmacodynamic drug-drug interactions through protein-protein- i nteraction network. PLoS Computational Biology , 9 (3): e1002998.
Katno,  P.  S.,  Prapti,  I.,  Rahmawati,  N.,  &  Mujahid,  R.  (2008).  Tingkat  Manfaat, Keamanan dan Efektifitas Tanaman Obat dan Obat Tradisional.  Balai Penelit Tanam Obat Tawangmangu.
Merle,  L.,  Laroche,  M.-L.,  Dantoine,  T.,  &  Charmes,  J.-P.  (2005).  P redicting  and preventing adverse drug reactions in the very old. Drugs & Aging , 22 (5): 375 – 392.
Mulia,  I.  (2017).  Model  Prediksi  Interaksi  Senyawa  Protein  Menggunakan  Fungsi Kemiripan  dan Fingerprint  Klekota-Roth (PhD  Thesis).  Bogor  Agricultural University (IPB).
Nurishmaya,  M.  R.  (2014).  Pendekatan  Bioinformatika  Formulasi  Jamu  Baru Berkhasiat  Antidiabetes  dengan  Ikan  Zebra  (Danio  rerio)  sebagai  Hewan Model.
Syahrir,  N.  H.  A.,  Afendi,  F.  M.,  &  Susetyo,  B.  (2016).  Efek  sinergis  bahan  aktif tanaman  obat  berbasiskan  jejaring  dengan  protein  target. Jurnal  Jamu Indonesia , 1 (1): 35 –46.
Wang,  Y.,  Xiao,  J.,  Suzek,  T.  O.,  Zhang,  J.,  Wang,  J.,  &  Bryant,  S.  H.  (2009). PubChem:  a  public  information  system  for  analyzing  bioactivities  of  small molecules. Nucleic Acids Research , 37 (suppl_2): W623 –W633.
Winata,  H.  M.,  Afendi,  F.  M.,  &  Fitrianto,  A.  (2019).  Peningkatan  akurasi  klasifikasi interaksi farmakodinamik obat berbasis seleksi pasangan obat takberinteraksi. Indonesian Journal of Statistics and Its Applications , 3 (3): 247 –259.