Legis Ocktaviana Saputri 1 , Bagus Komang Satriyasa 2 , Wayan Putu Sutirta Yasa 2
1 Program Studi Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana 2 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Jl. P.B. Sudirman Denpasar, Bali, Indonesia 80114 1 legisocktavia@gmail.com

## Abstrak
Hiperkolesterolemia merupakan kelainan metabolisme lemak yang dianggap sebagai faktor yang berkontribusi dalam  peningkatan  risiko  PJK.  Biji  pepaya  diduga  memiliki  aktivitas  hipolipidemik  karena  mengandung senyawa  fitokimia  yang  berpengaruh  pada  metabolisme  lemak.  Penelitian  ini  menggunakan  model eksperimental randomized  pretest-posttestcontrol-group  design terhadap  30  ekor  tikus  yang hiperkolesterolemia setelah diinduksi pakan tinggi kolesterol selama 48 hari. Tikus tersebut dibagi ke dalam 3 kelompok  yaitu  kelompok  kontrol  negatif  (P 0 ),  kontrol  positif  (P 1 ),  dan  kelompok  perlakuan  (P 2 ).Aktivitas antihiperkolesterolemik  dinilai  melalui  pengukuran  kadar  kolesterol  total  dan  SGPT pretest dan posttest . Berdasarkan hasil penelitian, ekstrak air biji pepaya dosis 300 mg/kg/hari mampu menurunkan kadar kolesterol total  sebesar  13,39%  dan  kadar  SGPT  sebesar  31,4%  (p<0,05).  Uji  One  Way  Anova  menunjukkan  bahwa kadar kolesterol total dan SGPT posttest antar kelompok berbeda bermakna (p<0,05). Uji LSD menunjukkan bahwa pemberian ekstrak air biji pepaya dapat secara signifikan menurunkan kadar kolesterol total pada tikus yang  hiperkolesterolemia  jika  dibandingkan  dengan  kelompok  placebo.  Kadar  tersebut  tidak  berbeda signifikan dengan kelompok yang diberi simvastatin (beda rerata 0,6 mg/dL; p>0,05). Penurunan kadar SGPT diketahui berbeda bermakna jika dibandingkan kelompok placebo. Hasil tersebut dapat  membuktikan bahwa pemberian ekstrak air biji pepaya dapat menurunkan kadar kolesterol total dan SGPT pada tikus putih jantan galur wistar yang hiperkolesterolemia.
Kata Kunci: hipekolesterolemia, ekstrak biji papaya, kolesterol total, SGPT.

## Abstract
[Aqueous Extract of Papaya (Carica Papaya) Seeds Decreased Total Cholesterol and Alanine Aminotransferase (Alt) Levels in Hypercholesterolemic Male Wistar Rats]
Hypercolesterolemic is fat metabolism disorder which contributes to increase the risk of CHD. Papaya seeds  issuspected  having  anti-hipercholesterolemic  activity,  because  contains  several  phytochemical compounds.  This  study  uses a  model  of  experimental  randomized  pretest-posttestcontrol-group  design  in  30 rats that had induced hypercholesterolemia with high cholesterol diet for 48 days.  Rats were  divided into 3 groups: negative  control  (P 0 ),  positive  control  (P 1 ),  and  the  treatment  group  (P 2 ).  Antihypercholesterolemic activities were assessed through total cholesterol and ALT pretest and posttest levels. Results of this study has shown that aqueous extract of papaya seeds dose 300 mg/kg/day can reduce total cholesterol by 13.39% and ALT by 31.4% (p<0.05). One Way ANOVA test showed that the levels of total cholesterol and SGPT posttest are significantly different between groups (p<0.05). Further test with LSD showed that the aqueous extract of papaya  seeds  can  significantly  reduce  total  cholesterol  when  compared  to  P 0 .  These  results  do  not  differ significantly from group that given simvastatin (mean difference 0.6 mg/dL; p>0.05). Decreased levels of ALT are also known significantly different when compared to P 0 .These result proved that aqueous extract of Carica papaya seeds can decreased total cholesterol and ALT levels in hypercholesterolemic male wistar rats.
Keywords: hypercholesterolemic, papaya seeds extract, total cholesterol, ALT.
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2 No.1 Mei 2017, Hal. 1-10

## Ekstrak Air Biji Pepaya (Carica Papaya) Dapat Menurunkan Kadar Kolesterol Total dan Kadar Serumglutamat Piruvat Transaminase (Sgpt) pada Tikus Putih Jantan Galur Wistar yang Hiperkolesterolemia

## PENDAHULUAN
Penyakit  jantung  koroner  disebut sebagai  salah  satu  penyebab  kematian utama  di  dunia.  Hiperkolesterolemia merupakan  suatu  kelainan  metabolisme lemak  yang  dianggap  sebagai  salah  satu faktor  utama  yang  berkontribusi  dalam peningkatan risiko penyakit jantung koroner,  sehingga  kelainan  ini  perlu ditangani  sebaik  mungkin  untuk  mencegah risiko  berkembangnya  kearah  penyakit jantung koroner. Hiperkolesterolemia diketahui juga dapat menyebabkan gangguan  fungsi  metabolisme  hati  akibat akumulasi a sam  lemak  bebas  dalam hepatosit pada keadaan hiperkolesterolemia dapat menstimulasi NF-kB sitokin inflamasi seperti TNF-alpha, IL-6 dan IL-1 beta oleh sel  Kupffer  yang  merupakan  makrofag spesifik  yang  ditemukan  pada  hati  dan merupakan  pencetus  proses  inflamasi  pada hati.  Representasi  dini  kerusakan  hepatosit tersebut  dapat  melalui  peningkatan  kadar Serum  Glutamat  Piruvat  Transaminase (SGPT) [1,2] . Terapi
awal untuk hiper- kolesterolemia adalah terapi non- farmakologi melalui perubahan gaya hidup, namun  Jika  perubahan  gaya  hidup  tidak cukup  potensial  dalam  menurunkan  kadar lipid  plasma,  maka  agen  hipolipidemik harus dipilih berdasarkan kelainan lipoprotein  spesifik [3] .  Produk  dari  bahan alam  telah  menjadi  alternatif  terbaik  dalam pengembangan  obat  hipolipidemik  yang aman  dikarenakan  pengembangan  obat kimia  sintetik  memerlukan  biaya  yang tinggi  dan  memiliki  beragam  efek  samping [4] .
Senyawa  fenolik  dalam  bahan  alam telah terbukti memiliki efek antioksidan dan mampu menghambat oksidasi LDL.
Flavonoid telah dilaporkan dapat menurunkan  oksidasi kolesterol LDL, menurunkan peroksidasi lemak, dan menghambat
perkembangan lesi-lesi aterosklerosis pada penyakit kardiovaskular [5] .  Tannin  telah  terbukti  memiliki  efek antihiperkolesterolemik  yang  kuat  dengan cara mereduksi absorpsi kolesterol. Saponin juga dapat menurun-kan kadar kolesterol di
plasma  dengan  cara  menghambat  absorpsi kolesterol  di  usus [5] .  Flavonoid  dan  tannin masing-masing atau secara sinergis  mampu memberikan  efek  protektif  pada  hati [6] . Ekstrak  biji  pepaya  diketahui  mengandung flavonoid,  tannin,  dan  saponin  sehingga diduga  memegang  peranan  penting  dalam metabolisme  lemak  dan  menurunkan  kadar SGPT dalam darah [7,8] . Penelitian ini dilakukan untuk membuktikan  pengaruh  pemberian  ekstrak air  biji  pepaya  ( Carica  papaya )  terhadap kadar  kolesterol  total  plasma  dan  kadar SGPT  tikus  putih  jantan  galur  wistar  yang telah  diinduksi  hiperkolesterolemia.  Hasil yang  bermakna  pada  pengujian  statistik menunjukkan bahwa ekstrak air biji pepaya dapat  dipertimbangkan  untuk  digunakan dalam  pengobatan  hiperkolesterolemia  dan dapat  mencegah  pengaruh  perkembangan penyakit ke arah kerusakan sel hati.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  model rancangan penelitian eksperimental r andomized pretest-posttestcontrol-group design . Sampel dalam penelitian ini adalah tikus putih jantan galur wistar berumur 2-3 bulan  dengan  berat  150-250  gram  yang dinilai  sehat  berdasarkan  pergerakan  yang aktif, mau makan, dan rambut tidak rontok. Tikus  dieksklusi  sebagai  sampel  jika  tikus tersebut  mati  dan/atau  tidak  sehat. Jumlah sampel dihitung berdasarkan rumus Pocock dengan mempertimbangkan jumlah kelompok (3 kelompok), sehingga dibutuhkan  sejumlah  30  ekor  tikus  sebagai sampel.
Ekstraksi Biji Pepaya Buah  pepaya  matang  segar  diperoleh dari  Desa  Ayunan  Kecamatan  Abiansemal Kabupaten  Badung  dibelah  dan  bijinya dikumpulkan. Biji buah pepaya yang masih basah/muda dicuci pada air mengalir secara hati-hati  sebanyak  2  kali  pengulangan.Biji tersebut dikeringkan dengan oven pada suhu 55 o C selama 40 jam, selanjutnya dihaluskan menggunakan metode penggilingan mekanik dengan blender . Sebanyak  344  gram  serbuk  biji

## WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.2
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
pepaya  tersebut  dimaserasi  dengan  1000 mL  aquadest  diatas water  bath .  Maserasi dilakukan  selama  72  jam  pada  suhu  ruang. Pada saat proses maserasi dilakukan, wadah harus  ditutup  rapat  dan  terlindung  dari cahaya sambil diaduk menggunakan stirer . Setelah  didiamkan  selama  1  hari, rendaman  tersebut  disaring  menggunakan kertas  saring.  Maserat  yang  diperoleh disimpan  dalam  toples  kaca  bersih, sedangkan  ampasnya  kembali  dimaserasi menggunakan prosedur yang sama sebanyak  3  kali  dengan  kuantitas  pelarut yang  sama  hingga  larutan  menjadi  jenuh. Seluruh maserat digabungkan dan diuapkan dengan menggunakan oven pada suhu 60 o C selama  1  minggu  hingga  diperoleh  ekstrak kental  biji  pepaya.  Ekstrak  tersebut ditimbang dan disimpan pada wadah bersih yang  kedap  air  dan  udara  dalam  lemari pendingin hingga saat digunakan.

## Induksi Hiperkolesterolemia
Sebanyak  30  ekor  tikus  tersebut kemudian dibagi rata secara acak ke dalam 3  kelompok  yang  terdiri  dari  kelompok kontrol  positif  ( P 0 ),  kelompok  kontrol negatif  ( P 1 ),  dan  kelompok  perlakuan  ( P 2 ). Selanjutnya  tikus-tikus  di  tiap  kelompok tersebut d iinduksi hiperkolesterolemia dengan menggunakan campuran lemak babi 6%,  kuning  telur  bebek  1,5%,  minyak goreng curah 6% dan pakan standar hingga 100%.  Diet  tinggi  lemak  ini  diberikan sebanyak 20 g/ekor/hari selama 30 hari dan air ad  libitum. Terhadap  seluruh  sampel pada  masing-masing  kelompok  diinduksi dengan komposisi lemak babi, kuning telur bebek, dan minyak goreng curah yang sama dilanjutkan dengan metode sonde selama 18 hari  dengan  tetap  memberikan  pakan standar sebanyak 20 g/ekor/hari.
Pengukuran Kadar Kolesterol Total dan SGPT
Pengukuran kadar kolesterol total dan
SGPT dilakukan setelah dilakukan pengambilan darah menggunakan spuit  1cc melalui  jantung  tikus  yang  sebelumnya telah  dipuasakan  selama  12  jam  (tanpa pemberian  makan  apapun  kecuali  air
minum ad  libitum ).  Pada  proses  ini,  tikus dianastesi  menggunakan  ketamine  50  mg/ mL. Pengukuran kadar ini dilakukan di UPT Balai Laboratorium Kesehatan Provinsi Bali pada Bulan September 2016.
Kadar  kolesterol  total  diketahui melalui  metode Cholesterol  Oxidase- Peroxidase Aminoantipyrine Phenol (CHOD-PAP), dimana kadar kolesterol total normal pada tikus berkisar antara 10-54 mg/
dL [9] .  Tikus  dikatakan  hiperkolesterolemia jika  kadar  kolesterol  total  mencapai  ≥130 mg/dL [10] . Kadar SGPT diukur menggunakan  metode  IFCC  ( International Federation  of  Clinical  Chemistry ),  dimana kadar  SGPT  normal  pada  tikus  berkisar antara 17,5-30,2 U/ L [11] . Proses  pengukuran  kadar  kolesterol total  dan  SGPT  ini  dilakukan  sebanyak  2 kali, yaitu setelah tikus diinduksi hiperkolesterolemia  dengan  pakan  tinggi kolesterol atau pengukuran sebelum perlakuan  ( pretest )  dan  pengukuran  setelah tikus-tikus yang terdiagnosa hiper- kolesterolemia tersebut  diberikan perlakuan spesifik pada tiap-tiap kelompok ( posttest ).

## Pemberian Perlakuan pada Tiap Kelompok
Sebanyak  30  ekor  tikus  yang hiperkolesterolemia  diberikan  perlakuan yang berbeda selama 10 hari berturut-turut. Kelompok  P 0 diberikan  larutan  pembawa CMC-Na  0,5%  peroral  (p.o)  sekali  sehari, kelompok P 1 diberikan suspensi simvastatin p.o  1,8  mg/kg/hari,  dan  kelompok  P 2 diberikan  ekstrak  air  biji Carica  papaya p.o 300  mg/kg/hari.  Selama  proses  pemberian perlakuan  ini,  masing-masing  kelompok tetap  diberikan  diet  standar  sebanyak  20g/ ekor/hari.
Analisis Statistik Analisis untuk membandingkan kadar kolesterol  total  maupun  kadar  SGPT sebelum dan setelah perlakuan pada masing -masing  kelompok  dilakukan  dengan menggunakan uji t  berpasangan. Perbedaan bermakna  ditunjukkan  dengan  nilai  p<0,05 [12] .
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.3
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
Uji  statistik One  W ay  Anova selanjutnya dipilih untuk melihat perbandingan  kadar  kolesterol  total  dan SGPT  antara  semua  kelompok.  Uji  ini dilakukan untuk membandingkan lebih dari 2  kelompok  yang  datanya  terdistribusi normal dan homogen. Perbedaan bermakna dari  hasil  uji One  way  Anova ditunjukkan dengan  nilai  p<0,05.  Selanjutnya  uji Least Significant  Difference (LSD)  digunakan untuk  memastikan  kelompok  mana  yang benar-benar  menunjukkan  perbedaan  yang bermakna  pada  hasil  Uji One  W ay  Anova
[12] .
HASIL Skrining  fitokimia  dilakukan  di  UPT Laboratorium Forensik Sains dan Kriminologi  Universitas  Udayana  dengan tujuan untuk menjamin kandungan senyawa aktif  yang  terdapat  pada  ekstrak  air  biji pepaya  ( Carica  papaya )  yang  digunakan dalam  penelitian  ini.  Hasil  Uji  Fitokimia yang dilakukan
sebagaimana yang ditampilkan  pada  Tabel  1  menunjukkan bahwa  pada  ekstrak  air  biji  pepaya  yang digunakan  terkandung  senyawa  berupa flavonoid, tannin, dan polifenol.
Berdasarkan  teori  diketahui  bahwa dalam  ekstrak  air  biji  pepaya  terkandung senyawa seperti flavonoid, tannin, polifenol
[5] ,  saponin [4,5] ,  serta  glikosida  aglikon seperti  benzil  isotiosianat [13] . Saponin merupakan  senyawa  yang  cenderung bersifat  polar  sehingga  mudah  larut  dalam pelarut aquadest [14] . Dengan kelarutan yang demikian,  maka  dapat  diketahui  bahwa ekstrak  air  biji  pepaya  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  tidak  memiliki kandungan  senyawa  saponin.  Sebaliknya,
benzil isotiosianat merupakan suatu senyawa berbasis minyak sehingga cenderung  bersifat  non-polar [14] .  Sifatnya yang  non-polar  tersebut  menyebabkan senyawa  ini  tidak  dapat  larut  di  dalam pelarut  aquadest  yang  digunakan  dalam penelitian ini.
Hasil  uji  ini  menunjukkan  bahwa diperlukan suatu penelitian lanjutan menggunakan variasi beberapa jenis pelarut yang  berbeda  sehingga  dapat  menarik
komponen spesifik yang dianggap memiliki efek  hipolipidemik.  Selain  itu,  diperlukan pula  pengukuran  kadar  secara  kuantitatif terhadap senyawa fitokimia yang terkandung  dalam  ekstrak  air  biji  papaya tersebut. Hal ini bertujuan untuk mengetahui  senyawa  mana  yang  memiliki aktivitas  hipolipidemik  paling  besar  dan paling  potensial  untuk  dikembangkan, sehingga penggunaan ekstrak air biji papaya dapat  memberikan  efek  penurunan  kadar kolesterol total yang seoptimal mungkin.
Tabel 1. Hasil Uji Fitokimia Ekstrak Air Biji Pepaya ( Carica papaya )
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.4
Tabel 2. Perbandingan Kadar Kolesterol Total dan SGPT antar Kelompok.
No Uji Fitokimia Hasil Simpulan 1. Alkaloid Tidak terbentuk endapan jingga (-) Tidak terbentuk endapan kuning (-) 2 Flavonoid Fluoresensi kuning intensif (+) 3 Saponin Tidak terbentuk busa (-) 4. Tanin dan Polifenol Larutan berwarna hitam kehijauan (+) Terbentuk endapan (+) 5. Steroid dan triterpenoid Tidak terbentuk cincin biu kehijauan (-) Tidak terbentuk cincin kecoklatan/ violet (-) Beda Rerata p Kolesterol total pretest P 0 vs P 1 0,50 mg/dL 0,738 P 0 vs P 2 3,70 mg/dL 0,019 P 1 vs P 2 4,20 mg/dL 0,009 Kolesterol total posttest P 0 vs P 1 30,70 mg/dL 0,000 P 0 vs P 2 31,30 mg/dL 0,000 P 1 vs P 2 0,60 mg/dL 0,844 Kadar SGPT pretest P 0 vs P 1 1,30 U/L 0,560 P 0 vs P 2 0,70 U/L 0,753 P 1 vs P 2 2,00 U/L 0,372 Kadar SGPT posttest P 0 vs P 1 3,40 U/L 0,284 P 0 vs P 2 17,80 U/L 0,000 P 1 vs P 2 21,20 U/L 0,000 WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010
DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10

## Gambar 1. Perbandingan Kadar Kolesterol Total
Pretest dan Posttest pada Tiap Kelompok (Uji t- berpasangan).
dipilih  karena  sifatnya  yang  inert,  namun pemberian  larutan CMC  Na  0,5% pada kelompok  P 0 juga  bertujuan  untuk mengeliminasi bias efek hipolipidemik yang mungkin  disebabkan oleh larutan pembawa tersebut.
Perbandingan  rerata  kadar  kolesterol total dan SGPT posttest dengan pretest pada kelompok P 0 menunjukkan bahwa pemberian larutan pembawa CMC Na 0,5% tidak memberikan pengaruh signifikan pada perubahan  kadar  kolesterol  total  maupun SGPT posttest pada  hewan  uji  (p>0,05). CMC Na dipilih sebagai pensuspensi karena mempunyai  toksisitas  yang  rendah  dan terdispersi  baik  di  dalam  air  dibandingkan dengan  pensuspensi  lain [15] .  Mengingat pelarut yang digunakan dalam penelitian ini adalah  aquadest,  maka  CMC  Na  dianggap sebagai  larutan  pensuspensi  yang  tepat. Hasil  yang  diperoleh  juga  menunjukkan bahwa  tidak  terdapat  pengaruh  yang bermakna  akibat  pemberian  larutan  CMC Na  0,5%  terhadap  kadar  kolesterol  total dan SGPT sehingga benar larutan pembawa yang dipilih bersifat inert.
Pada  terapi  farmakologis  kasus hiperkolesterolemia,  obat  golongan  statin cenderung  menjadi  pilihan  utama  karena umumnya  dapat  ditoleransi  dengan  baik oleh  pasien  selain  harganya  yang  masih mungkin  dapat  diterima.  Untuk  itu, pemberian  simvastatin  pada  kelompok P 1 bertujuan  untuk  melihat  perbandingan efektivitas  terapi  ekstrak  air  biji  pepaya yang  diberikan  pada  kelompok  P 2 terhadap simvastatin pada durasi terapi yang sama.
Penurunan signifikan kadar kolesterol total  (p<0,05)  pada  tikus  kelompok  yang diberikan  simvastatin  dosis  1,8  mg/kg/hari disebabkan  karena  simvastatin  merupakan salah  satu  obat  penghambat  enzim  HMG CoA  reduktase  yang  secara  kompetitif menghambat  proses  sintesis  kolesterol  di hati sehingga dapat menurunkan kadar LDL darah [16] .  Obat  golongan  ini  dapat meningkatkan  jumlah  dan  afinitas  reseptor LDL  sehingga  katabolisme  kolesterol semakin  meningkat  dan  mengurangi simpanan LDL di plasma [17] .

## WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.5
Gambar 2. Perbandingan Kadar SGPT Pretest dan Posttest pada Tiap Kelompok (Uji t-berpasangan).
Pada  Gambar  1  diketahui  bahwa kadar  kolesterol  total posttest pada kelompok  P 0 mengalami  peningkatan sebesar  1,42%  dibandingkan  dengan  kadar kolesterol  total pretest ,  sedangkan  kadar kolesterol  total posttest pada  kelompok  P 1 dan P 2 mengalami penurunan berturut-turut sebesar 14,99% dan 13,39%. Pada Gambar 5.2  diketahui  bahwa  kadar  SGPT posttest pada  kelompok  P 0 mengalami  penurunan sebesar  2,38%.  Kadar  SGPT posttest pada kelompok  P 1 mengalami  peningkatan sebesar  3,84%,  sedangkan  kadar  kolesterol total posttest pada kelompok P 2 mengalami penurunan sebesar 31,4%. Kelompok P 0 digunakan sebagai tolak ukur  untuk  melihat  seberapa  besar penurunan kadar kolesterol total dan SGPT pada  kelompok  P 1 dan  kelompok  yang diberi  perlakuan  dengan  ekstrak  air  biji pepaya  dosis  300  mg/kg/hari.  Meskipun larutan CMC Na merupakan pembawa yang
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
Pemberian  suspensi  simvastatin  dosis
1,8mg/kg/hari pada kelompok P 1 dinyatakan  tidak  memberikan  pengaruh yang  signifikan  pada  penurunan  kadar SGPT (p>0,05). Hal ini membuktikan teori yang dikemukakan sebelumnya bahwa obat golongan statin dapat menyebabkan peningkatan  kadar  enzim  transaminase hingga  melebihi  3  kali  nilai  normal  pada kira-kira 1-2% pasien
yang menggunakannya [16] .  Untuk  itu  penurunan kadar  SGPT  yang  tidak  signifikan  pada kelompok  P 1 dapat  disebabkan  karena  efek samping  pemberian  dari  simvastatin  itu sendiri.
Kelompok  P 2 mengalami  penurunan kadar  kolesterol  total  dan  kadar  SGPT posttest yang  signifikan  jika  dibandingkan hasil  pengukuran pretest (p<0,05).  Kedua hasil  ini  menunjukkan  bahwa  pemberian perlakuan  dengan ekstrak  air  biji  pepaya dosis  300  mg/kg/hari  selama  10  hari  dapat menyebabkan  penurunan  kadar  kolesterol total dan SGPT yang signifikan pada hewan uji.

## PEMBAHASAN
Pengaruh Pemberian Ekstrak Air Biji Pepaya Terhadap Kadar Kolesterol Total
Berdasarkan  hasil  uji One  W ay Anova diketahui  bahwa  kadar  kolesterol total posttest antar  kelompok  berbeda bermakna (p<0,05).
Hasil tersebut
menunjukkan bahwa paling tidak terdapat 2 kelompok yang memiliki varians data kadar kolesterol total posttest yang berbeda secara bermakna, sehingga perlu dilakukan analisis lanjutan dengan menggunakan uji LSD.
Berdasarkan  hasil  uji  LSD  diketahui bahwa perbedaan bermakna terdapat  antara kelompok P 0 dengan kelompok P 1 (p=0,000 atau p<0,05) dengan beda rerata 30,70 mg/ dL.  Selain  itu  antara  kelompok  P 0 dengan kelompok  P 2 juga  menunjukkan  hasil  yang berbeda  bermakna  (p=0,000  atau  p<0,05) dengan  beda  rerata  31,20  mg/dL.  Akan tetapi  tidak  terdapat  perbedaan  bermakna kadar  kolesterol  total posttest antara kelompok P 1 dengan kelompok P 2 (p>0,05) dengan  beda  rerata  hanya  sebesar  0,6  mg/
dL.
Hasil  tersebut  menunjukkan  bahwa pemberian  ekstrak  air  biji  pepaya  dapat menurunkan  kadar  kolesterol  total  pada tikus  yang  hiperkolesterolemia.  Penurunan kadar  kolesterol  total  akibat  pemberian ekstrak  air  biji  pepaya  tersebut  tidak berbeda  bermakna  secara  statistik  dengan pemberian simvastatin.
Meskipun menunjukkan  penurunan  kadar  kolesterol total yang  signifikan,  namun  baik pemberian  ekstrak  air  biji  pepaya  maupun suspensi  simvastatin  pada  dosis  dan  durasi yang digunakan dalam penelitian ini  belum mampu  mengembalikan  kadar  kolesterol total ke dalam rentang normal.
Penurunan kadar kolesterol total yang signifikan setelah pemberian ekstrak air biji pepaya  dalam  penelitian  ini  didukung  oleh penelitian  yang  dilakukan  oleh  Nwangwa dan  Ekhoye  (2013).  Penelitian  tersebut menyatakan  bahwa  pemberian  ekstrak  air biji  pepaya  dosis  200  mg/kg/hari  dan  dosis 300  mg/kg/hari  secara  signifikan  dapat menurunkan  kadar  seluruh  parameter  lipid plasma  seperti  kolesterol  total,  trigliserida, dan  LDL  (p<0,05)  dengan  peningkatan signifikan  HDL  (p<0,05)  pada  tikus  yang hiperkolesterolemia.  Penurunan  tersebut signifikan  jika  dibandingkan  kelompok konrol yang juga diinduksi hiperkolesterolemia  (p<0,05).Penelitian  ini juga membuktikan bahwa peningkatan dosis sebanding dengan penurunan kadar kolesterol  total  pada  hewan  uji,  dimana dosis  300  mg/kg/hari  menghasilkan  efek hipolipidemik yang lebih tinggi [18] . Menurut
Afolabi et al. (2011),
penurunan  kadar  kolesterol  total  setelah pemberian ekstrak air biji pepaya disebabkan karena adanya benzil isotiosianat  yang  merupakan  komponen volatil  yang  terdapat  pada  biji  pepaya. Senyawa  ini  merupakan  senyawa  golongan glikosida  aglikon  yang  cenderung  mudah untuk menembus sel hati atau barier sel otak menyebabkan  penghambatan  HMG-CoA reduktase  pada  kedua  organ  tersebut sehingga  menghambat  sintesis  kolesterol insitu 13 .  Efek  penghambatan  enzim  HMG- CoA  reduktase  akibat  adanya  benzyl
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.6
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
isotiosianat  yang terkandung dalam ekstrak air  biji  pepaya  yang  digunakan  dalam penelitian ini memiliki mekanisme hipolipidemik  yang  sama  dengan  yang dihasilkan  akibat  pemberian  simvastatin.
Untuk itu pemberian ekstrak air biji pepaya dapat memberikan kemampuan menurunkan  kadar  kolesterol  total  yang tidak  berbeda  signifikan  dengan  pemberian suspensi simvastatin.
Berdasarkan hasil uji fitokimia dalam penelitian  ini, p enurunan  signifikan  kadar kolesterol  total  setelah  pemberian  ekstrak air  biji  pepaya  dapat  diduga  disebabkan karena  kandungan  senyawa  flavonoid, tannin,  dan  polifenol.  Polifenol  memiliki sifat antioksidan sehingga dapat menurunkan  kadar  kolesterol  total  melalui penghambatan  oksidasi  LDL. Flavonoid juga dilaporkan dapat menurunkan oksidasi kolesterol LDL,  menurunkan  peroksidasi lemak, dan menghambat perkembangan lesi -lesi aterosklerosis pada penyakit kardiovaskular [5] . Efek  antioksidan  dalam ekstrak  air  biji  pepaya  ini  memegang peranan  penting  dalam  melawan  produksi reactive  oxygen  species (ROS)  dan  produk peroksidasi lipid [19] .
Tannin  diketahui  telah  terbukti memiliki efek antiplatelet
dan antihiperkolesterolemik  yang  kuat  dengan cara  mereduksi  absorpsi  kolesterol  di  usus [20] .  Selain  itu,  tannin  juga  diketahui memiliki  aksi  mengikat  asam  empedu sehingga dapat menurunkan kadar kolesterol  total  di  plasma.  Menurut  Gato et al .  (2013),  cara  menurunkan  kolesterol dalam  darah  adalah  dengan  memperbesar jumlah pengeluaran kolesterol sebagai asam empedu. Tannin membentuk gel dalam usus halus  dan  mengikat  lemak,  kolesterol  dan asam empedu, sehingga asam empedu tidak lagi  bisa  diserap  dalam  usus  halus melainkan terbuang melalui usus besar [21] . Ekstrak  biji  pepaya  diketahui  juga mengandung saponin yang merupakan salah satu senyawa yang memiliki aksi hipolipidemik yang poten [4] . Saponin dapat menurunkan  kadar  kolesterol  di  plasma melalui  penghambatan  absorpsi  kolesterol di usus [5] . Saponin diketahui memiliki aksi
yang menyerupai resin, sehingga menurunkan  sirkulasi  enterohepatik  dari asam empedu [4] .
Pengaruh Pemberian Ekstrak Air Biji Pepaya Terhadap Kadar SGPT Kadar  SGPT posttest antar  tiap kelompok  pada  uji One  W ay  Anova menunjukkan hasil  yang berbeda bermakna (p=0,00 atau p<0,05). Berdasarkan hasil uji LSD  terhadap  kadar  SGPT  setelah pemberian perlakuan dengan ekstrak air biji pepaya,  diketahui  bahwa  kadar  SGPT posttest berbeda bermakna antara kelompok  P 2 dengan  kelompok  P 0 (p=0,00 atau  p<0,05)  maupun  antara  kelompok  P 2 dengan  kelompok  P 1 (p=0,00  atau  p<0,05). Beda  rerata  antara  kelompok  P 2 dengan kelompok  P 0 sebesar  17,80  U/L  dan  beda rerata antara kelompok P 2 dengan kelompok P 1 sebesar  21,20  U/L.  Hasil  tersebut menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak  air biji  pepaya  mampu  menurunkan  kadar SGPT  pada  tikus  dalam  penelitian  ini, dimana  penurunan  tersebut  signifikan  jika dibandingkan  dengan  pemberian  placebo dengan  larutan  pembawa  CMC  Na  0,5% dan  bahkan  signifikan  jika  dibandingkan pemberian  suspensi  simvastatin  dosis 1,8mg/kg/hari.
Hasil  ini  didukung  oleh  penelitian yang dilakukan oleh Venkateshwarlu (2013) yang  menyimpulkan  bahwa  pemberian ekstrak air biji pepaya dosis 200 mg/kg/hari secara  signifikan  dapat  menurunkan  kadar SGOT  (p<0,01)  dan  SGPT  (p<0,05).  Hasil ini  diperoleh  setelah  pemberian  per-oral ekstrak air biji pepaya pada tikus selama 14 hari.  Hal  ini  diduga  karena  kandungan fitokimia  dari  ekstrak  air  biji  pepaya  yang digunakan dalam penelitian ini [20] . Flavonoid  dan  tannin  masing-masing atau  secara  sinergis  memiliki  efek antioksidan yang diketahui dapat memberikan  efek  protektif  pada  hati [22] . Beberapa  efek  yang  berhubungan  dengan stres  oksidatif  terlibat  dalam  proses inflamasi. ROS dapat mengaktifkan ekspresi  gen  pro-inflamasi  atau  memulai reaksi berantai radikal bebas dalam merusak fungsi biomolekul dan menyebabkan cedera
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.7
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
selular [23] . Untuk itu efek antioksidan baik pada  senyawa  polifenol,  flavonoid,  dan tannin  yang  terkandung  dalam  ekstrak  air biji  pepaya  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  dapat  memegang  peranan dalam  mengatasi  proses  inflamasi  yang terjadi pada hepatosit.
Sebagaimana  diketahui  bahwa  pada penderita
hiperkolesterolemia, fungsi metabolisme  hati  akan  terganggu  akibat adanya akumulasi a sam lemak bebas dalam hepatosit [2] .  Akumulasi  a sam  lemak  bebas dalam  hepatosit  dapat  memicu  proses inflamasi melalui mediator pro- inflamasi 1 . Senyawa  fenolik  diketahui  dapat menurunkan  kadar  ROS  dan  membatasi respon inflamasi melalui beberapa mekanisme,  terutama  melalui  reduksi langsung  radikal  bebas  dan  ROS  lainnya ( scavenging  action ),  penghambatan  ROS untuk  menghasilkan  enzim  pro-inflamasi, dan  pengkelatan  ion  logam  transisi [23] . Namun  senyawa  polifenol  yang  paling efektif dalam proses ini adalah polyhydroxylatedfenolat seperti  flavonoid 24 dan proanthocyanidins [23] . Penelitian  yang  dilakukan  oleh Gonzales et  al (2011)  mendukung  hal tersebut, dimana disebutkan bahwa flavonoid  dan  senyawa  polifenol  lainnya memiliki  efek  antiinflamasi.  Mekanisme antiinflamasi  ini  telah  dipelajari  terutama dalam  sel  myeloid,  dimana  efek  dominan adalah  dengan  penghambatan  NF-kB signaling dan downregulation dari ekspresi penanda proinflamasi [24] . Telah  disebutkan  bahwa  SGPT merupakan  indikator  biokimia  dini  yang dapat  menginterpretasikan  kondisi  organ hati.  Penurunan  kadar  SGPT  setelah pemberian  ekstrak  biji  pepaya  dapat menjadi  hipotesa  awal  bahwa  ekstrak tersebut dapat memberikan efek hepatoprotektif.  Perbedaan  kadar  SGPT pada  kelompok  P 2 dan  P 1 menunjukkan bahwa  penggunaan  ekstrak  air  biji  papaya dapat  menurunkan  kadar  kolesterol  total pada tikus yang hiperkolesterolemia namun tidak  memberikan  efek  peningkatan  kadar SGPT  pada  tikus  tersebut  sebagaimana ditunjukkan  pada  kelompok  P 1 akibat
pemberian simvastatin. Akan tetapi, diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk melihat keadaan jaringan secara makroskopis.  maupun  mikroskopis  setelah dilakukan biopsi untuk memastikan pengaruh pemberian ekstrak air biji pepaya terhadap jaringan hati.

## SIMPULAN
Hasil  yang  diperoleh  pada  penelitian ini  menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak air  biji  pepaya  dapat  menurunkan  kadar kolesterol total dan SGPT secara signifikan jika  dibandingkan  kelompok  yang  hanya diberikan  placebo  berupa  larutan  pembawa CMC-Na  0,5%.  Penurunan  kolesterol  total bahkan  diketahui  sama  dengan  penurunan kadar  kolesterol  total  akibat  pemberian simvastatin,  yaitu  agen  farmakologi  yang sudah  umum  digunakan  dalam  terapi hiperkolesterolemia. Hasil ini menunjukkan bahwa  ekstrak  air  biji  pepaya  dapat dipertimbangkan  sebagai  salah  satu  agen hipolipidemik yang potensial untuk dikembangkan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  disampaikan  kepada Dr.dr.  Bagus  Komang  Satriyasa,  M.Repro. selaku  Pembimbing  I;  Dr.dr.I  Wayan  Putu Sutirta  Yasa,  M.Si.  selaku  Pembimbing  II. Ucapan  terimakasih  juga  ditujukan  kepada Dr.dr.  I  Made  Jawi,  M.  Kes.,  Prof.  dr. I.G.M.  Aman,  Sp.FK,  dan  dr.  Desak  Made Wihandani, M.Kes., dosen dan staf pegawai di Magister Biomedik Universitas Udayana.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Al-Jameil,  N.,  Khan,  F.A.,  Arjumand,
S.,  Khan,  M.F.,  and  Tabassum,  H. (2014).  Associated  Liver  Enzymes  with HyperlipidemicProfie in Type 2 Diabetes Patients. Int J ClinExpPathol , 7 (7), 4345-4349.
2. Krisnansari,  D.,  Sulistyo,  H.,  dan  Ati, V.R.B.  (2014). Efek Propolis Terhadap Fungsi dan Perlemakan Hati Tikus Putih (Rattusnorvegicus)
Model Hiperkolesterolemia. Penel Gizi Makan, 37(1), 77-85.
3.  Talbert,  R.L.  (2008).  Hyperlipidemia.
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.8
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
In: Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M., editors.
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic  Approach (pp.778-
780).  7th  Ed.  USA:  The  McGraw-Hill Companies.
4.  Nwodo,  N.J.,  Nnadi,  C.O.,  Ibezim,  A., Mbah,  C.J.  (2007).  Plants  with Hypolipidaemic  Effects  from  Nigerian Flora. Intech , 7(2), 241-225.
5. Baskaran,  G.,  Salvamani,  S.,  Ahmad,
S.A., Shaharuddin, N.A., Pattiram, P.D., and  Shukor,  M.Y.  (2015).  HMG-Coa Reductase  Inhibitory  Activity  and Phytocomponent Investigation of BasellaalbaLeafExtract  as  a  Treatment for Hypercholesterolemia. Drug Design, Development  and  Therapy ,15(9),  509- 517.
6.  Nale,  L.P.,  More,  P.R.,  More,  B.K., Ghumare, B.C., Shendre, S.B. and Mote,
C.S. (2012). Protective  Effect of Carica papaya  L.  Seed  Extract  in  Gentamicin Induced Hepatotoxicity and Nephrotoxicity in Rats. Int J Pharm Bio Sci , 3(3), 508-515.
7.  Abolaji,  A.O.,  Adebayo,  A.H.,  and Odesanmi,  O.S.  (2007).  Effect  of Ethanolic  Extract  of  Parinaripolyandra (Rosaceae)  on  Serum  Lipid  Profile  and Some  Electrolytes  in  Pregnant  Rabbits. Research Journal of Medicinal
Plants, 7(1), 121 -127.
8.  Elgadir,  M.A.,  Salama,  M.,  and  Adam,
A.(2008). Carica Papaya as a Source of
Natural  Medicine  and  Its  Utilization  in SelectedPharmacetical
Applications. International  Journal  of  Pharmacy andPharmaceutical Sciences , 6(1), 881-
884.
9.  Ratnayanti,  D.  (2011).  “Pemberian Growth  Hormone  Memperbaiki  Profil Lipid  dan  Menurunkan  Kadar  MDA (Malondyaldehide)  pada  Tikus  Jantan yang  Dislipidemia”  (Tesis).  Denpasar:
Universitas Udayana.
10. Agustina,  S.  (2015).  “Pemanfaatan
Kitosan  Kulit  Udang  Sebagai  Penurun
Kadar  Kolesterol  Darah  Tikus  Sprague Dawley”  (tesis).  Denpasar:  Universitas Udayana.
11. Sadikin  M.  (2008). Biokimia  Enzim. Jakarta: Widya Medika.
12. Dahlan,  M.  S.  (2012). Statistika  untuk Kedokteran  dan  Kesehatan .  Jakarta: SalembaMedika.  pp.  167-174,  184-187, 189-208.
13. Afolabi,  I.S.,  Akuiyibo,  S.M.,  Rotimi, S.O., and Adeyemi, A.O. (2011). Invivo Evaluation  of  Lipid  and  Antioxidants Qualities  of Carica  papaya Seed  Oil. Journal of  Natural  Products , 4(1), 125- 135.
14. Sweetman, S.C. (2009). Martindale: The Complete  Drug  Reference .  Thirty-sixth Edition. USA. Pharmaceutical Press. pp. 2264.
15. Raymond,  C.R.  and  Paul,  S.  (2008). Handbook of  Pharmaceutical  Excipient . 4th Ed. USA: Pharmaceutical Press.
16. Suyatna,  F.D.  (2011).  Hipolipidemik. Dalam: Gunawan,  S.G.,  Nafrialdi,  R.S., Elysabeth.  2011. Farmakologi  dan Terapi. Edisi  Kelima.  Jakarta:  Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. p. 373-388. 17. Lacy,  C.F.,  Amstrong,  L.L.,  Goldman, M.P.,  and  Lance  L.L.  (2011). Drug Information Handbook . Twentieth Edition.  USA:  Lexicomp’s.  p.  1370-
1372.
18. Nwangwa,  E.K.  and  Ekhoye,  E.I.
(2013). Anti-Hyperlipidemic Activity of Aqueous Extract of Carica papaya Seed in  Albino  Rats  fed  with  High  Fat  Diet. Current  Trends  in  Technology  and Science , 3(2), 1-6.
19. Nwanjo,  H.U.  (2007).  Free  Radicals Scavenging  Potential  of  The  Aqueous Extract  Of  Viscum  Album  (Mistletoe) Leaves  In  Diabetic  Wistar  Rats Hepatocytes. Internet Journal of Nutrition and Wellness , 1(1), 1-4.
20. Venkateshwarlu,  E.,  Dileep,  Reddy, R.K.,  and  Sandhya.  (2013).  Evaluation of  Anti  Diabetic  Activity  of Carica Papaya Seeds on Streptozotocin-Induced Type-II Diabetic Rats. J Adv Sci Res, 4
(2), 4-41
21. Gato, N., Kadowaki, A., Hashimoto, N., Yokoyama,  S.,  Matsumoto,  K.  (2013). Persimmon  Fruit  Tannin-Rich  Fiber
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.9
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10
Reduces Cholesterol Levels in Humans. Ann NutrMetab, 62(1), 1-6. 22. Nale,  L.P.,  More,  P.R.,  More,  B.K., Ghumare, B.C., Shendre, S.B. and Mote,
C.S. (2012). Protective  Effect of Carica papaya  L.  Seed  Extract  in  Gentamicin Induced Hepatotoxicity and Nephrotoxicity in Rats. Int J Pharm Bio
Sci , 3:508-515.
23. Michel, P., Dobrowolska, A., Kicel, A.,
Owczarek, A., Bazylko, A., Granica, S., Piwowarski,  J.P.,  Olszewska,  M.A. (2014). Polyphenolic Profile, Antioxidant  and  Anti-Inflammatory Activity of Eastern Teaberry ( Gaultheria procumbens L.) Leaf Extracts. Molecules, 19(1), 20498-20520. 24. González,  R.,  Ballester,  I.,  López-
Posadas, R., Suárez, M.D., Zarzuelo, A., Martínez-Augustin,  O.,  Sánchez-de- Medina, F. (2011). Effects of flavonoids and Other Polyphenols on Inflammation. Crit Rev Food Sci Nut, 51(1), 331-362.
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol. 2 No. 1, Mei 2017, Hal.10
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.2, No.1, Mei 2017, p-ISSN 2527-4627, e-ISSN 2579-9010 DOI: 10.22225/WMJ.2.1.73.1-10