## Pengaruh  Penggunaan  Simvastatin  Terhadap  Penurunan  Skor  Child-Pugh Pada Pasien Dengan Sirosis Hati
The Effect of Simvastatin Use on Decreased Child-Pugh Score in Patients with Liver Cirrhosis
Rahmaningtyas Nurifahmi, Zullies Ikawati * , Tri Murti Andayani Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author:  Zullies Ikawati : Email: llies_ikawati@ugm.ac.id
Submitted: 09-05-2022 Revised: 26-05-2022 Accepted: 27-05-2022

## ABSTRAK
Simvastatin merupakan antihiperlipidemia yang diketahui memiliki efek pleiotropic dan saat ini mulai digunakan sebagai terapi tambahan pada pasien sirosis hati. Simvastatin bekerja dengan meningkatkan ketersediaan nitrat oksida (NO), memperbaiki disfungsi mikrovaskuler hepatik, dan dapat memperbaiki derajat fibrosis hati. Penggunaan simvastatin jangka panjang diharapkan dapat memperbaiki prognosis pada pasien sirosis hati yang digambarkan dengan adanya penurunan skor Child-Pugh.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  adanya  perbedaan  penurunan  skor  Child- Pugh  pada  kelompok  pasien  yang  menggunakan  simvastatin  10  mg,  simvastatin  20  mg,  dan kelompok pasien yang tidak menggunakan simvastatin. Metode yang digunakan pada penelitian ini adalah  observasional  analitik  dengan  rancangan  kohort  retrospektif  dan  dilakukan  pada  pasien rawat jalan yang terdiagnosa sirosis hati di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta pada periode Januari 2017 hingga  Desember  2021.  Skor  Child-Pugh  diamati  penurunannya  setelah  3  bulan  pasien menggunakan  simvastatin.  Diperoleh  sebanyak  40  sampel  dengan  13  sampel  sebagai  kelompok kontrol,  13  sampel  kelompok  simvastatin  10  mg,  dan  14  sampel  kelompok  simvastatin  20  mg. Perbedaan penurunan skor Child-Pugh pada 3 kelompok sampel dianalisis menggunakan uji Kruskal Wallis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan pada penurunan Skor Child- Pugh  diantara  kelompok  pasien  yang  tidak  menggunakan  simvastatin,  kelompok  pasien  yang menggunakan  simvastatin  10  mg,  dan  kelompok  pasien  yang  menggunakan  simvastatin  20  mg selama 3 bulan ( p= 0,964). Diperlukan penelitian selanjutnya dengan jumlah sampel yang lebih besar untuk mengonfirmasi hasil ini.
Kata Kunci: simvastatin; sirosis hati; skor Child-Pugh

## ABSTRACT
Simvastatin is an antihyperlipidemic known to have pleiotropic effects and is currently being used as adjunctive therapy in patients with liver cirrhosis. Mechanism of action of simvastatin is to increase  the  availability  of  nitric  oxide  (NO),  improve  hepatic  microvascular  dysfunction,  and improve  the  degree  of  liver  fibrosis.  Long-term  use  of  simvastatin  is  expected  to  improve  the prognosis in patients with liver cirrhosis as shown by a decrease of Child-Pugh score. This study aims to determine the difference in the decrease in Child-Pugh scores between groups of patients who consumed simvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg, and the group of patients who did not consume simvastatin. The method used in this study was analytic observational with a retrospective cohort design and was performed on outpatients diagnosed with liver cirrhosis at Dr. Sardjito Yogyakarta Hospital in the period January 2017 to December 2021. Child-Pugh scores were observed to decrease after 3 months of patients using simvastatin. A total of 40 samples were obtained consisting of 13 samples as the control group, 13 samples in the simvastatin 10 mg group, and 14 samples in the simvastatin  20  mg group. The difference of the decrease in Child-Pugh scores  between 3 sample groups were analyzed using the Kruskal Wallis test. The result showed that there was no difference in the reduction in Child-Pugh scores between the group of patients not taking simvastatin, the group of patients taking simvastatin 10 mg, and the group of patients taking simvastatin 20 mg for 3 months (p=0.964). Further research with a larger sampel size is needed to confirm this result.
Keywords: Child-Pugh score; liver cirrhosis; simvastatin

## PENDAHULUAN
Sirosis hati merupakan kerusakan organ hati secara struktural dan fungsional akibat adanya proses fibrosis dan regenerasi nodular yang disertai adanya disfungsi hepatoseluler. Hal ini dipicu oleh adanya infeksi virus hepatitis, alkoholisme, gangguan imunitas, kelainan genetik dan metabolik, serta  akibat  kondisi  sindrom  lainnya. 1 Perubahan  arsitektur  hati  akibat  munculnya  nodul-nodul jaringan  parut  memicu  adanya  gangguan  aliran  darah  pada  hati  dan  menurunkan  fungsi  hati. Resistensi  aliran  darah  tersebut  menyebabkan  adanya  konsekuensi  berupa  peningkatan  tekanan pada  vena  porta.  Pada  umumnya  tekanan  vena  porta  berkisar  antara  5-10  mmHg,  namun  pada penderita sirosis hati tekanan vena porta dapat meningkat hingga di atas 12 mmHg yang disebut sebagai  hipertensi  portal. 2 Proses  fibrosis  yang  progresif  dan  munculnya  hipertensi  portal  pada penderita  sirosis  hati  memicu  berbagai  komplikasi  akut  yang  dapat  menurunkan  kondisi  klinis penderita.  Komplikasi  tersebut  antara  lain  asites,  varises  gastro-esofagus,  ensefalopati  hepatik, peritonitis bakterialis spontan, sindrom hepatorenal, dan lainnya. 3,4
Simvastatin merupakan antihiperlipidemia yang saat ini mulai digunakan pada pasien sirosis hati  sebagai  terapi  tambahan  untuk  memperbaiki  kondisi  hipertensi  portal  dan  pencegahan pendarahan  varises  berulang. 5,6 Berdasarkan  penelitian,  efek pleiotropic simvastatin  dapat bermanfaat  untuk  menurunkan  disfungsi  endotel  mikrovaskuler  hepatik  dengan  memperbaiki ketersediaan  nitrat  oksida  (NO),  menurunkan  gradien  tekanan  vena  porta  hepatik,  memperbaiki perfusi hati, dan menurunkan fibrogenesis dalam pemberian selama 1 bulan pada dosis 20-40 mg. 3,7 – 9 Data meta-analisis menyebutkan bahwa statin dapat mempengaruhi parameter tekanan pembuluh portal dalam pemberian jangka pendek, sedangkan dalam pemberian jangka panjang statin dapat memperbaiki prognosis pada pasien sirosis hati. Efektivitas dan profil keamanan penggunaan statin pada  pasien  sirosis  hati  telah  terkonfirmasi,  namun  penelitian  mengenai  manfaat  statin  untuk perbaikan prognosis pada pasien sirosis hati masih belum banyak dilakukan. 10
Skor  Child-Pugh  pada  pasien  sirosis  hati  hingga  saat  ini  masih  sering  digunakan  sebagai parameter  untuk  mengetahui  gambaran  prognosis  jangka  pendek  pada  pasien  sirosis  hati.  Skor Child-Pugh  menstratifikasi  keparahan  sirosis  hati  dengan  beberapa  komponen  parameter  yaitu kadar bilirubin total, kadar  albumin, nilai international  normalized ratio (INR) untuk pembekuan darah, adanya asites, dan adanya ensefalopati hepatik. 4 Penelitian mengenai pengaruh simvastatin terhadap skor Child-Pugh pernah dilakukan oleh Narulita 11 dengan membandingkan perubahan skor Child-Pugh pada pasien sirosis hati yang telah menggunakan simvastatin 10 mg dan 20 mg selama 3 bulan. Pada penelitian tersebut didapatkan penurunan skor Child-Pugh yang bermakna pada pasien yang mendapatkan simvastatin 10 mg. 11 Hal ini berbeda dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang  menunjukkan  manfaat  simvastatin  pada  dosis  20-40  mg.  Selain  itu,  penelitian  mengenai perbandingan  skor  Child-Pugh  pada  pasien  sirosis  hati  yang  telah  menggunakan  simvastatin  dan yang tidak pernah menggunakan simvastatin belum pernah dilakukan sebelumnya. Oleh karena itu, penelitian ini dilakukan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan penurunan skor Child-Pugh pada  kelompok  yang  tidak  pernah  menggunakan  simvastatin,  kelompok  yang  menggunakan simvastatin 10 mg, dan kelompok yang menggunakan simvastatin 20 mg selama 3 bulan.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  analitik  dengan  rancangan  kohort retrospektif  yang  membandingkan  perbedaan  perubahan  skor  Child-Pugh  pada  kelompok  pasien sirosis hati yang menggunakan simvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg, dan kelompok pasien yang tidak pernah menggunakan simvastatin (kontrol) selama 3 bulan. Penelitian ini dilakukan dengan mengobservasi data catatan medik pasien sirosis hati rawat jalan pada periode Januari 2017 hingga Desember  2021  di  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta  dan  telah  mendapatkan  ijin  kelaikan  etik  dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada nomor KE/FK/1072/EC/2021.
Sampel  yang  digunakan  adalah  sampel  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi penelitian. Kriteria inklusi penelitian ini yaitu pasien dewasa usia ≥ 18 tahun yang terdiagnosa sirosis hati dengan skor Child-Pugh <10, dan memiliki catatan medik yang lengkap. Sampel yang diambil merupakan pasien dengan atau tanpa pengobatan pendukung pada sirosis hati berupa penghambat beta  non-spesifik,  diuretik,  dan  obat  lainnya.  Kriteria  eksklusi  penelitian  ini  yaitu  pasien  dengan alcoholic  fatty  liver ,  pasien  sirosis  hati  yang  mengalami  karsinoma  hepatoseluler,  pasien  yang
mengalami hepatorenal  syndrome,  acute  liver  failure, dan  pasien  yang  mengalami  komorbiditas sepsis, gagal ginjal kronik dengan hemodialisa atau kegawatdaruratan, gagal jantung kronik dengan kegawatdaruratan, stroke akut, infeksi akibat coronavirus disease 2019, mengalami komplikasi akut diabetes  melitus  (koma  hiperglikemia  hiperosmolar),  dan  keganasan  selain  di  hati  dalam  kurun waktu pengambilan data skor Child-Pugh. Pengambilan sampel dilakukan dengan teknik consecutive sampling pada bulan Februari hingga Maret 2022 dan diperoleh jumlah sampel penelitian sebanyak 40 subjek dengan 13 subjek sebagai kelompok kontrol, 13 subjek sebagai kelompok simvastatin 10 mg, dan 14 subjek sebagai kelompok simvastatin 20 mg.
Penelitian ini menggunakan instrumen berupa blanko pengumpul data untuk mengumpulkan data demografi pasien (usia, jenis kelamin), penggunaan obat lain, penyakit komorbid, serta data hasil laboratorium dan pemeriksaan lainnya untuk mengetahui skor Child-Pugh subjek penelitian yang  bersumber  dari  data  catatan  medik  pasien  dan  catatan  pengobatan  pasien  dalam  sistem informasi rumah sakit. Analisis data penelitian menggunakan perangkat lunak analisis statistik. Uji Shapiro-Wilk digunakan untuk menentukan distribusi data penelitian. Uji perbedaan data variabel kontinyu  hasil  pengukuran  awal  dan  akhir  dilakukan  menggunakan Paired-T  test apabila  data terdistribusi  normal  atau  menggunakan  uji  Wilcoxon  apabila  data  tidak  terdistribusi  normal, sedangkan uji perbedaan data variabel kontinyu antara ketiga kelompok menggunakan uji one-way ANOVA apabila data terdistribusi normal atau menggunakan uji Kruskal Wallis apabila dara tidak terdistribusi normal. Data variabel kategorik diuji perbedaan proporsinya menggunakan uji Pearson Chi-Square. Penelitian ini menggunakan interval kepercayaan 95% dan taraf signifikansi 5% atau nilai p < 0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Karakteristik Subjek Penelitian
Pada  penelitian  ini  dilakukan  analisis  terhadap  karakteristik  subjek  penelitian  dari  ketiga kelompok sampel. Karakteristik tersebut meliputi karakteristik dasar berupa jenis kelamin dan usia serta karakteristik klinis berupa etiologi sirosis hati, komorbiditas, terapi rutin yang digunakan oleh subjek,  kadar  SGOT,  SGPT,  dan  lima  komponen  parameter  Child-Pugh  awal  ( baseline ).  Tabel karakteristik subjek penelitian disajikan pada Tabel I. Berdasarkan uji proporsi Pearson Chi-Square terhadap jenis kelamin, tidak terdapat perbedaan proporsi antara ketiga kelompok ( p =0,213). Secara keseluruhan dari 40 subjek penelitian ini, 26 subjek merupakan laki-laki dan 14 lainnya merupakan perempuan. Hal ini sesuai dengan penelitian bahwa jenis kelamin laki-laki merupakan salah satu faktor risiko terhadap perkembangan sirosis hati. 4 Seperti halnya dengan jenis kelamin laki-laki, usia yang lebih tua juga merupakan faktor risiko yang dapat meningkatkan progresivitas fibrosis pada hati dan perkembangan pada sirosis hati. 2,12,13 Pada penelitian ini, rata-rata usia penderita sirosis hati berada di atas 50 tahun dan tidak ada perbedaan di antara ketiga kelompok dengan uji one-way ANOVA ( p =0,594).
Terdapat beberapa tipe penyebab penyakit hati kronik yang berkembang menjadi sirosis hati pada  subjek  penelitian  ini.  Etiologi  sirosis  hati  tersebut  dikategorikan  menjadi  4  macam  yaitu hepatitis B, hepatitis C, non hepatitis B dan C, dan penyebab lain yang tidak diketahui. Berdasarkan uji Pearson Chi-Square, tidak ada perbedaan proporsi dari etiologi sirosis hati pada ketiga kelompok sampel ( p= 0,072). Hepatitis B pada penelitian ini merupakan penyebab yang paling sering dijumpai yaitu  sebanyak  28  dari  40  subjek  atau  mencapai  70%.  Hal  ini  sesuai  dengan  data  global  yang menyebutkan bahwa virus hepatitis B merupakan penyebab utama penyakit hati kronis yang dapat berkembang menjadi sirosis hati di Asia dan Afrika. 14 Penyebab sirosis hati lain yang dijumpai pada penelitian ini adalah hepatitis C, hepatitis A, dan hepatitis autoimun.
Komorbiditas  dan  penggunaan  obat-obatan  lain  pada  subjek  penelitian  ini  dicatat  dan dianalisis  perbedaan  proporsinya  menggunakan  uji  Pearson  Chi-Square.  Sebanyak  5  subjek menderita diabetes melitus tipe 2 (DMT2) dan 1 subjek menderita congestive heart disease (CHF) disertai ischemic  heart  disease (IHD)  yang  stabil.  Tidak  terdapat  perbedaan  proporsi  pada komorbiditas dari ketiga kelompok ( p =0,668).
Seluruh subjek dalam penelitian ini menggunakan obat-obatan lain berupa penghambat beta yaitu propranolol atau karvedilol, diuretik, vitamin K, dan beberapa jenis antivirus hepatitis yang digunakan sesuai dengan tipe dan kondisi masing-masing subjek. Tidak terdapat perbedaan pada
penggunaan penghambat beta ( p= 0,813), spironolakton ( p= 0,813), vitamin K ( p= 0,089), tenofovir ( p= 0,180),  telbivudin  ( p= 0,373),  entekavir  ( p= 0,345),  dan  kombinasi  sofosbuvir-daklatavir ( p= 0,112)  pada  ketiga  kelompok  sampel.  Terdapat  perbedaan  pada  penggunaan  furosemid ( p= 0,016) dan lamivudin ( p= 0,001) pada ketiga kelompok sampel. Kadar enzim transaminase hati berupa SGOT dan SGPT pada ketiga kelompok sampel diuji perbedaannya menggunakan  uji  Kruskal Wallis.  Tidak  terdapat  perbedaan pada ketiga kelompok sampel terhadap kadar SGOT ( p= 0,476) dan SGPT ( p= 0,636). Nilai rujukan untuk kadar SGOT dan SGPT normal berkisar antara 0-35 U/L. 15 Pada pasien yang telah mengalami sirosis hati, nilai SGOT dan SGPT seringkali cenderung normal atau mengalami kenaikan namun masih berkisar di bawah 100 U/L kecuali pada kondisi akut tertentu, sedangkan rasio SGOT/SGPT meningkat hingga >1. 16,17 Hal ini sesuai dengan karakteristik kadar SGOT dan SGPT rata-rata pada subjek penelitian ini yang
Tabel I. Karakteristik Subjek Penelitian Karakteristik Kontrol (n=13) Simvastatin 10 mg (n=13) Simvastatin 20 mg (n=14) p Jenis Kelamin 0,213 a Laki-laki 6 (46,2) 10 (76,9) 10 (71,4) Perempuan 7 (53,8) 3 (23,1) 4 (28,6) Usia (tahun) 57,23 ± 10,90 53,69 ± 7,41 56,21 ± 8,54 0,594 b
Etiologi Sirosis Hati
0,072 a Hepatitis B 5 (38,5) 11 (84,6) 12 (85,7) Hepatitis C 5 (38,5) 1 (7,7) 0 (0) Non Hepatitis B dan C 1 (7,7) 0 (0) 1 (7,1) Tidak Diketahui 2 (15,4) 1 (7,7) 1 (7,1) Komorbid 0,668 a Tidak ada 11 (84,6) 12 (92,3) 11 (78,6) DMT2 2 (15,4) 1 (7,7) 2 (14,3) CHF & IHD 0 (0) 0 (0) 1 (7,1) Terapi Propranolol/Karvedilol 12 (92,3) 11 (84,6) 12 (85,7) 0,813 a Spironolakton 12 (92,3) 11 (84,6) 12 (85,7) 0,813 a Furosemid 6 (46,2) 1 (7,7) 1 (7,1) 0,016 a Vitamin K 4 (30,8) 0 (0) 2 (14,3) 0,089 a Tenofovor 3 (23,1) 2 (15,4) 0 (0) 0,180 a Lamivudin 0 (100) 3 (23,1) 9 (64,3) 0,001 a Telbivudin 1 (7,7) 3 (23,1) 1 (7,1) 0,373 a Sofosbuvir + Daklatavir 2 (5,4) 0 (0) 0 (0) 0,112 a Entekavir 1 (7,7) 0 (0) 0 (0) 0,345 a SGOT (U/L) 39,40 ± 13,98 50,00 ± 38,29 34,57 ± 15,68 0,476 c SGPT (U/L) 29,20 ± 9,37 39,31 ± 22,75 32,36 ± 16,71 0,636 c Bilirubin Total (mg/dL) 1,25 ± 0,94 1,32 ± 0,38 1,30 ± 0,51 0,373 c Albumin (g/dL) 3,55 ± 0,75 3,67 ± 0,64 3,58 ± 0,59 0,894 b INR 1,32 ± 0,19 1,40 ± 0,19 1,31 ± 0,15 0,404 b Asites 0,358 a Tidak asites 11 (84,6) 13 (100) 14 (100) Asites ringan 1 (7,7) 0 (0) 0 (0) Asites sedang-berat 1 (7,7) 0 (0) 0 (0) Ensefalopati Hepatik 0 (100) 0 (100) 0 (100) -
Data dinyatakan dengan n (%) atau rata-rata ± SD Keterangan: p =  signifikansi  uji  beda;  SD  =  standar  deviasi; a =  uji  Chi-Square; b =  uji  One-Way ANOVA; c = uji Kruskal-Wallis
menggambarkan kadar enzim transaminase yang cenderung normal atau mengalami peningkatan namun masih berada di bawah 100 U/L. Rasio kadar rata-rata SGOT/SGPT pada subjek penelitian ini juga mengalami peningkatan >1 pada masing-masing kelompok.
Lima  komponen  parameter  skor  Child-Pugh  awal  pada  penelitian  ini  diikutkan  sebagai karakteristik subjek dan dilakukan analisis uji perbedaannya pada ketiga kelompok sampel. Tidak terdapat  perbedaan  terhadap  kadar  bilirubin  total  ( p= 0,373)  berdasarkan  uji  Kruskal  Wallis, demikian juga dengan kadar albumin ( p= 0,894), dan nilai INR ( p= 0,404) berdasarkan hasil uji one- way ANOVA. Kadar bilirubin total dikatakan meningkat apabila kadarnya melebihi 1,4 mg/dL. 18 Pada penelitian ini, rata-rata kadar bilirubin total pada masing-masing kelompok sampel masih berada dalam  batas  normal  namun  cenderung  mendekati  1,4  mg/dL.  Hal  ini  dapat  terjadi  pada  pasien dengan  sirosis  hati  kompensata  yang  masih  dapat  mengkompensasi  kerusakan  hati  yang  terjadi. Kadar bilirubin total juga dapat mengalami peningkatan yang progresif pada pasien dengan sirosis hati yang telah mengalami disfungsi hati yang parah dan menjadi prediktor untuk mortalitas jangka pendek pada pasien. 19,20 Albumin merupakan protein  yang disintesis  oleh  sel hati, sehingga pada pasien  dengan  sirosis  hati  dapat  dijumpai  adanya  hipoalbuminemia  yaitu  apabila  kadar  serum albumin <3,5 mg/dL akibat terganggunya fungsi sintesis sel hati. 15,18 Pada subjek penelitian ini, kadar albumin rata-rata masih berada dalam batas normal di atas 3,5 mg/dL. Hal ini menandakan bahwa sel hati pada subjek penelitian ini masih memiliki fungsi sistesis yang baik atau belum mengalami disfungsi  yang  parah.  INR  merupakan  turunan  dari protrombine  time (PT)  yang  dihitung  sebagai rasio PT pasien terhadap PT kontrol. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati berat, sintesis faktor koagulasi akan berkurang sehingga mengakibatkan adanya pemanjangan PT atau nilai INR. 21 Nilai INR yang normal berkisar antara 0,8-1,2. 18 Berdasarkan Tabel I, terlihat bahwa rata-rata nilai INR pada ketiga kelompok sampel mengalami peningkatan dibandingkan dengan nilai normal.
Berdasarkan catatan medik, pada kelompok kontrol dijumpai subjek yang mengalami asites ringan sebanyak 1 subjek (7,7%), asites sedang sebanyak 1 subjek (7,7%), dan 11 subjek lainnya tidak  mengalami  asites,  sedangkan  pada  kelompok  simvastatin  10  mg  maupun  20  mg  tidak  ada subjek  yang  mengalami  asites.  Namun,  tidak  terdapat  perbedaan  proporsi  asites  pada  ketiga kelompok  sampel  ( p= 0,358).  Pada  penelitian  ini,  tidak  ditemukan  subjek  yang  mengalami ensefalopati hepatik pada ketiga kelompok sampel. Seluruh subjek  pada penelitian ini merupakan pasien rawat jalan yang melakukan kunjungan rutin setiap bulan dan tidak ada subjek yang memiliki tambahan diagnosis berupa jaundice maupun pendarahan varises. Oleh karena itu, dapat dikatakan bahwa sebanyak 38 subjek dari 40 subjek pada penelitian ini merupakan pasien dengan sirosis hati kompensata, sedangkan 2 subjek yang menderita asites mengalami sirosis hati dekompensata. 4
Perbedaan  Kadar  Enzim  Transaminase  Hati  dan  Parameter  Skor  Child-Pugh  pada Pemeriksaan Awal dan Akhir serta Selisih Perubahannya pada Ketiga Kelompok Sampel
Kadar SGOT, SGPT, bilirubin total, albumin, nilai INR, tingkat asites, ensefalopati hepatik, dan skor  Child-Pugh  pada  pemeriksaan  awal  sebelum  pemberian  simvastatin  dan  setelah  3  bulan pemberian  simvastatin  dianalisis  perbedaannya.  Analisis  juga  dilakukan  untuk  mengetahui perbedaan selisih dari seluruh parameter tersebut pada ketiga kelompok sampel. Hasil analisis ini disajikan pada Tabel II.
Pada  kelompok  kontrol,  tidak  terdapat  perbedaan  kadar  SGOT  maupun  SGPT  pada pemeriksaan awal dan pemeriksaan akhir yang dilakukan setelah 3 bulan. Hanya terdapat sedikit peningkatan rata-rata kadar SGOT dan SGPT yaitu sebanyak 3,00 ± 19,20 U/L pada SGOT dan 1,86 ± 17,62  U/L  pada  SGPT.  Peningkatan  kadar  SGOT  dan  SGPT  yang  lebih  tinggi  terjadi  pada  kedua kelompok  sampel  yang  menggunakan  simvastatin.  Apabila  dibandingkan  dari  kedua  kelompok tersebut,  rata-rata peningkatan kadar SGOT dan  SGPT  pada kelompok subjek yang menggunakan simvastatin 20 mg adalah yang paling tinggi yaitu meningkat sebanyak 15,50 ± 25,99 U/L pada SGOT dan 12,29 ± 45,85 U/L pada SGPT. Namun, berdasarkan uji Kruskal Wallis tidak terdapat perbedaan selisih kadar SGOT ( p= 0,184) dan SGPT ( p= 0,744) pada ketiga kelompok sampel. Peningkatan kadar enzim hati pada kelompok simvastatin 10 mg dan 20 mg tersebut merupakan salah satu bentuk efek samping  yang  paling  sering  terjadi  setelah  penggunaan  golongan  statin. 22 Beberapa  penelitian mendasari  pola  efek  samping  hepatotoksisitas  akibat  statin  dan  disimpulkan  bahwa  kejadian hepatotoksisitas akibat statin jarang terjadi dengan tingkat kejadian <2%. 23 Salah satu manifestasi
Ta be l II. Uj i Be d a Pa ra met er S k or C h il d -Pugh A w al d an Ak h ir se rt a Pe ru ba h an n ya V ar ia bel K on tr ol (n =1 3) Simva st at in 10 mg (n= 13 ) Simva st at in 20 mg (n= 14 ) p Δ Aw al Ak h ir p Aw al
Ak h ir p Aw al Ak h ir p SGOT ( U/ L) 39 ,40 ± 13 ,98 42,67 ± 25,19 1,000 b 50,00 ± 38,29 63,31 ± 93,17 0,726 b 34 ,57 ± 15 ,68 50,07 ± 30,94 0,038 b Se lisih ( Δ ) SGO T -3,00 ± 19, 20 -13,31 ± 98 ,44 -15,50 ± 25 ,99 0,184 d SGPT (U/ L) 29,20 ± 9,37 36,33 ± 19,52 0,790 a 39,31 ± 22,75 47,77 ± 68,25 0,506 b 32 ,36 ± 16 ,71 44,64 ± 42,05 0,780 b Se lisih ( Δ ) SGP T -1,86 ± 17, 62 -8,46 ± 67, 12 -12,29 ± 45 ,85 0,744 d B ilir ubi n to ta l (mg/ dL ) 1,25 ± 0,94 1,35 ± 0,23 0,649 b 1,3 2 ± 0,3 8 1,58 ± 0,78 0,173 a 1,3 0 ± 0,5 1 1,56 ± 0,73 0,121 a Se lisih ( Δ ) B ilir ub in To ta l -0,10 ± 0,6 2 -0,25 ± 0,6 4 -0,26 ± 0,5 8 0,437 d A lb umin ( g/ dL ) 3,55 ± 0,75 3,62 ± 0,87 0,401 a 3,6 7 ± 0,6 4 4,01 ± 0,51 0,007 a 3,5 8 ± 0,5 9 4,05 ± 0,72 0,000 a Se lisih ( Δ ) A lb umi n -0,07 ± 0,3 0 -0,34 ± 0,3 8 -0,47 ± 0,3 6 0,018 c IN R 1,32 ± 0,19 1,33 ± 0,23 0,848 a 1,4 0 ± 0,1 9 1,32 ± 0,16 0,011 a 1,3 1 ± 0,1 5 1,31 ± 0,19 0,933 a Se lisih ( Δ ) IN R -0,01 ± 0,2 4 0,07 ± 0,08 0,00 ± 0,09 0,124 d
A site s 0,513 e 1,000 e 1,000 e Ti da k as ite s 11 (84,6) 11 (84,6) 13 ( 10 0) 13 (100) 14 (100) 14 (100) R in ga n 1 (7,7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Se da ng -b er at 1 (7,7) 2 (15,4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) En se fa lopa ti he pa tik 0 (100) 0 (100) - 0 (100) 0 (100) - 0 (100) 0 (100) - Sk or C hil d- Pugh 6,31 ± 1,49 6,31 ± 2,17 1,000 b
5,6 2 ± 1,1 9 5,46 ± 0,87 0,317 b 5,7 1 ± 0,9 1 5,50 ± 0,94 0,180 b Se lisih (Δ ) S kor Chil d- Pugh 0,00 ± 1,29 0,15 ± 0,56 0,21 ± 0,58 0,964 d
Da ta din ya ta ka n de nga n n (%) a ta u r ata -r ata ± S D Ke te ra nga n: p = sig nifi ka ns i uji b eda ; SD = sta nda r de via si;; a = uji Pa ir ed -T; b = uji W ilc oxon ; c = uji On e- W ay AN OV A , d = uji Kr us ka l W al lis; e = uji Pe ar son C hi -S qua re
hepatotoksisitas  tersebut  berupa  peningkatan  SGOT  dan  SGPT  tanpa  disertai  gejala. 23,24 Risiko peningkatan ini umumnya berbanding lurus dengan dosis statin yang digunakan dan biasanya terjadi pada  12  minggu  pertama  setelah  pemberian  serta  bersifat  reversibel  apabila  pemberian  statin dihentikan. 23 Suatu  penelitian  membuktikan  bahwa  manifestasi  hepatotoksisitas  lebih  banyak dijumpai  pada  penggunaan  dosis  simvastatin  40-80  mg  dibandingkan  10-20  mg. 25 Namun,  pada penelitian ini peningkatan kadar SGOT dan SGPT >3x nilai batas atas normal dialami oleh 1 subjek yang  menggunakan  simvastatin  10  mg.  Menurut  ACC/AHA,  penghentian  statin  dapat direkomendasikan apabila terjadi peningkatan enzim transaminase ≥3x nilai batas atas normal. 26 Peneliti  lain  menyebutkan  bahwa  peningkatan  enzim  ini  kemungkinan  bukan  merupakan  suatu ekspresi  hepatotoksisitas  melainkan  respon  terhadap  penurunan  lipid. 27 Berdasarkan  penelitian pada  pasien  dengan  sirosis  hati,  penggunaan  statin  disebutkan  tidak  menyebabkan  peningkatan enzim hati yang signifikan serta tidak ada bukti kontraindikasi penggunaannya. 28,29
Tidak ada perbedaan rata-rata kadar bilirubin total awal dan akhir pada kelompok kontrol ( p= 0,649) berdasarkan uji Wilcoxon, begitu juga pada kelompok simvastatin 10 mg ( p= 0,173) dan kelompok simvastatin 20 mg ( p= 0,121) berdasarkan uji Paired-T . Secara umum, terjadi peningkatan rata-rata  kadar  bilirubin  total  pada  ketiga  kelompok  setelah  3  bulan.  Peningkatan  paling  tinggi dijumpai pada kelompok yang menggunakan simvastatin 20 mg dengan kadar peningkatan rata-rata sebesar 0,26 ± 0,58 mg/dL. Namun, tidak ada perbedaan selisih kadar bilirubin total di antara ketiga kelompok  dengan  uji  Kruskal  Wallis  ( p= 0,437).  Penelitian  menyebutkan  bahwa  bentuk hepatotoksisitas lain yang disebabkan oleh statin dapat disertai dengan peningkatan kadar bilirubin total. Berdasarkan data yang ada, hingga saat ini belum ada bukti yang kuat dan konsisten mengenai hubungan penggunaan statin dengan peningkatan kadar bilirubin secara sistemik. 25,30,31 Rata-rata kadar albumin pada ketiga kelompok meningkat setelah 3 bulan. Namun, tidak ada perbedaan kadar albumin awal dan akhir pada kelompok kontrol berdasarkan uji Paired-T ( p= 0,401). Pada  kelompok  simvastatin  10  mg  dan  20  mg,  rata-rata  kadar  albumin  meningkat  signifikan berdasarkan uji Paired-T dengan rata-rata peningkatan sebesar 0,34 ± 0,38 mg/dL pada kelompom simvastatin 10 mg ( p= 0,007) dan 0,47 ± 0,36 mg/dL pada kelompok simvastatin 20 mg ( p= 0,000). Berdasarkan uji one-way ANOVA, terdapat perbedaan  yang signifikan pada rata-rata selisih kadar albumin  pada  ketiga  kelompok  ( p= 0,018).  Hingga  saat  ini,  belum  ada  data  penelitian  yang mendukung pengaruh pemberian simvastatin atau golongan statin lainnya  terhadap peningkatan serum albumin pada manusia. Namun, penelitian dalam lingkup sel menyebutkan bahwa simvastatin dapat menstimulasi peningkatan sintesis dan sekresi serum albumin. Hal ini dikaitkan dengan efek pleiotropic simvastatin yaitu sebagai modulator ekspresi gen. 32 Diperlukan penelitian lebih  lanjut mengenai hubungan kausalitas simvastatin terhadap peningkatan serum albumin ini pada manusia. Peningkatan nilai INR menandakan adanya pemanjangan PT. Pada kasus sirosis hati,  hal ini terjadi  akibat  penurunan  fungsi  sintesis  faktor  koagulasi  oleh  hati  kecuali  ditemukan  penyebab lainnya seperti defisiensi vitamin K dan/atau steatorrhea . 33 Perbaikan disfungsi pada sel hati oleh simvastatin diharapkan dapat mengembalikan fungsi sintesis faktor koagulasi ini yang digambarkan oleh parameter PT atau INR. Pada kelompok kontrol, terjadi sedikit peningkatan rata-rata nilai INR sebesar 0,01 ± 0,24 dan tidak ada perbedaan nilai INR awal dan setelah 3 bulan dengan uji Paired-T ( p= 0,848).  Pada  kedua  kelompok  yang  menggunakan  simvastatin,  rata-rata  nilai  INR  menurun setelah  3  bulan.  Rata-rata  nilai  INR  menurun  signifikan  setelah  penggunaan  simvastatin  10  mg sebesar  0,07  ±  0,08  berdasarkan  uji Paired-T ( p= 0,011),  sedangkan  pada  kelompok  yang menggunakan simvastatin 20 mg tidak ditemukan adanya perbedaan yang signifikan ( p= 0,933). Pada kelompok  simvastatin  10  mg,  tidak  terdapat  subjek  yang  menggunakan  vitamin  K  rutin.  Hal  ini menandakan  bahwa  perubahan  nilai  INR  ini  tidak  dipengaruhi  oleh  konsumsi  vitamin  K  pada kelompok  tersebut.  Selisih  rata-rata  nilai  INR  diuji  perbedaannya  dan  ditemukan  tidak  ada perbedaan di antara ketiga kelompok menggunakan uji Kruskal Wallis ( p= 0,124). Efek pleiotropic lain dari statin berupa sifat antitrombotik sehingga memungkinkan statin untuk berperan sebagai antikoagulan  ringan. 34 Hal  ini  didukung  oleh  penelitian  lainnya  yang  menunjukkan  bahwa simvastatin  dapat  mempengaruhi  parameter  hemostatis  secara  signifikan  yaitu  menyebabkan adanya penurunan kadar fibrinogen, pemanjangan PT dan partial thromboplastin time (PTT). 35 Hasil penelitian  ini  berbanding  terbalik  dengan  penelitian-penelitian  tersebut  dan  menemukan  bahwa rata-rata  nilai  INR  kelompok  simvastatin  cenderung  menurun  dibandingkan  dengan  kelompok
kontrol setelah 3 bulan. Perbedaan hasil ini dapat dipengaruhi karena menggunakan populasi subjek yang berbeda yaitu penderita sirosis hati, sehingga diperlukan penelitian selanjutnya dengan sampel yang lebih besar untuk mengonfirmasi hasil ini.
Berdasarkan catatan medik, tidak ada subjek yang menderita asites  pada kedua kelompok yang menggunakan simvastatin. Setelah 3 bulan penggunaan simvastatin 10 mg dan 20 mg juga tidak dijumpai subjek yang mengalami asites. Pada kelompok kontrol, 1 subjek mengalami asites ringan dan 1 subjek mengalami asites sedang-berat pada pemeriksaan awal. Setelah 3 bulan, tidak terdapat subjek yang mengalami asites ringan, namun subjek yang mengalami asites sedang-berat bertambah menjadi  2  subjek.  Meskipun  demikian,  tidak  terdapat  perbedaan  proporsi  tingkat  asites  pada kelompok kontrol pada pemeriksaan awal dan setelah 3 bulan berdasarkan uji Pearson Chi-Square ( p= 0,513). Namun, data tingkat asites pada subjek penelitian ini dikhawatirkan kurang akurat karena hanya berdasarkan pada dokumentasi diagnosa dan catatan perkembangan pasien terintegrasi pada catatan  medik.  Kejadian  asites  dianggap  tidak  ada  selama  tidak  ada  diagnosa  maupun  catatan keluhan pasien yang mengarah pada tanda dan gejala asites seperti distensi perut. Data mengenai adanya  asites  ini  akan  lebih  akurat  apabila  dilakukan  pemeriksaan  langsung  menggunakan ultrasonografi  (USG)  pada  subjek,  terutama  untuk  mengetahui  adanya  asites  ringan  yang  hanya terdeteksi melalui pemeriksaan USG. 36 Pada penelitian ini, tidak terdapat subjek yang mengalami ensefalopati hepatik pada ketiga kelompok sampel baik pada pemeriksaan awal maupun akhir.
Skor  Child-Pugh  awal  dan  akhir  setelah  3  bulan  dihitung  berdasarkan  parameter  sesuai dengan kriteria perhitungan pada Tabel III . Ketiga kelompok sampel mengalami penurunan rata-rata skor Child-Pugh dan penurunan paling banyak didapatkan pada kelompok simvastatin 20 mg yaitu sebesar 0,21 ± 0,58. Namun, tidak terdapat perbedaan skor Child-Pugh awal dan akhir dari masing- masing  kelompok  sampel.  Selisih  rata-rata  skor  Child-Pugh  pada  ketiga  kelompok  sampel  juga dianalisis perbedaannya dan didapatkan hasil tidak ada perbedaan rata-rata selisih skor pada ketiga kelompok  sampel  berdasarkan  uji  Kruskal  Wallis  ( p= 0,964).  Penelitian  ini  memiliki  hasil  yang berbeda  dari  penelitian Narulita yang menunjukkan hasil bahwa terdapat perbedaan selisih skor Child-Pugh yang bermakna pada kelompok subjek yang menerima simvastatin 10 mg per hari selama 3 bulan dibandingkan kelompok simvastatin 20 mg. 11
Arah perubahan skor Child-Pugh pada masing-masing kelompok subjek pada penelitian ini dilihat dan dibagi menjadi 3 kategori yaitu subjek yang mengalami penurunan skor, subjek dengan skor  tetap,  dan  subjek  yang  mengalami  peningkatan  skor.  Proporsi  pada  3  kategori  tersebut dianalisis perbedaannya di antara ketiga kelompok sampel. Hasil analisis ini disajikan pada Tabel IV.
Tidak terdapat perbedaan proporsi arah perubahan skor Child-Pugh pada ketiga kelompok berdasarkan uji  Pearson Chi-Square ( p =0,915). Proporsi subjek yang mengalami penurunan skor paling banyak merupakan subjek pada kelompok kontrol sebanyak 30,8%, namun pada kelompok ini subjek yang mengalami peningkatan skor juga memiliki proporsi yang paling besar yaitu 15,4%. Kelompok simvastatin memiliki subjek dengan skor tetap yang lebih banyak dibandingkan dengan kelompok kontrol dan kelompok simvastatin 20 mg memiliki populasi subjek dengan penurunan skor yang lebih besar yaitu 28,6%  dibandingkan pada  kelompok simvastatin 10 mg yaitu 23,1%. Penelitian Narulita memiliki hasil yang berbeda dengan menunjukkan bahwa populasi subjek yang
Tabel III. Kriteria Perhitungan Skor Child-Pugh 37 Parameter 1 Poin 2 Poin 3 Poin Bilirubin total (µmol/L) <34 34 – 50 >50 mg/dL <2 2 – 3 >3 Serum albumin (g/L) >35 28 – 35 <28 INR <1,7 1,71 – 2,30 >2,30 Ascites Tidak ada Ringan (terkontrol dengan diuretik) Sedang – Berat Ensefalopati hepatik Tidak ada Grade I – II (atau tidak ada dengan terapi) Grade III – IV (atau kekambuhan)
mengalami  penurunan  skor  Child-Pugh  paling  banyak  didapatkan  pada  kelompok  subjek  yang menggunakan simvastatin 10 mg selama 3 bulan yaitu sebesar 57,1%. 11 Hasil pada penelitian ini tidak sesuai dengan hipotesis yang ditetapkan bahwa penggunaan simvastatin 10 mg maupun 20 mg dengan jangka waktu 3 bulan diharapkan mampu menurunkan skor Child-Pugh secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Simvastatin merupakan obat golongan 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors yang ditawarkan sebagai terapi  tambahan  baru  pada  pasien  dengan  sirosis  hati  karena  menunjukkan  manfaat  dari  efek pleiotropic -nya. 3 Simvastatin  dengan  dosis  20-40  mg  telah  terbukti  bermanfaat  pada  hipertensi portal  dan  pencegahan  pendarahan  varises  berulang  dengan  target  farmakologi  memperbaiki disfungsi  mikrovaskuler  intrahepatik  dengan  meningkatkan  ketersediaan  NO. 3,5,6 Pemberian simvastatin dengan dosis 20 mg selama 15 hari yang dilanjutkan dengan dosis 40 mg selama 15 hari pada pasien sirosis dengan skor Child-Pugh < 11 menunjukkan adanya penurunan hepatic venous pressure gradient (HPVG) dan peningkatan perfusi hati. 5 Penurunan HPVG  pada hipertensi portal dapat  mencegah  timbulnya  berbagai  komplikasi  akibat  adanya  resistensi  aliran  darah  hepatik terutama  asites  dan  varises  esofagus. 2,36,38 Selain  itu,  Peningkatan  ketersediaan  NO  juga  terbukti berperan dalam mengurangi aktivitas proliferasi sel stelata hati sehingga dapat memperbaiki derajat fibrosis pada sirosis hati. 3,39 Pemberian rutin simvastatin 20 mg per hari selama 4 minggu terbukti dapat  menurunkan  skor fibroscan pada  pasien  sirosis  hati  dibandingkan  dengan  plasebo. 7 Bukti penelitian-penelitian  ini  mendukung  bahwa  simvastatin  mampu  memperbaiki  fungsi  hati  dan kondisi klinis pada pasien yang digambarkan oleh parameter pengukuran skor Child-Pugh.
Hasil penelitian ini menggambarkan bahwa pemberian rutin simvastatin mungkin bermanfaat dalam  memperbaiki  fungsi  sintesis  hati  yang  ditunjukkan  oleh  adanya  peningkatan  kadar  serum albumin yang signifikan dan perbaikan PT serta mencegah perkembangan asites  dan ensefalopati hepatik. Namun, hasil ini  tidak bernilai signifikan dengan variabel  berupa  penurunan skor Child- Pugh apabila dibandingkan pada kelompok kontrol. Hal ini dapat dipengaruhi oleh  faktor berupa dosis terapi simvastatin yang digunakan dan beberapa keterbatasan pada penelitian ini. Penelitian- penelitian  sebelumnya  menggunakan  dosis  simvastatin  20-40  mg  untuk  memperoleh  hasil  yang signifikan. Besarnya manfaat efek pleiotropic statin juga diketahui bergantung pada dosis. Semakin besar dosis yang digunakan, maka semakin besar manfaat efek pleiotropic yang diperoleh . 40 Hal yang menjadi  keterbatasan  dalam  penelitian  ini  berupa  jumlah  sampel  yang  sangat  sedikit  sehingga dikhawatirkan  mempengaruhi  hasil  penelitian  karena  tidak  dapat  menggambarkan  kondisi  pada populasi  yang  sebenarnya.  Pada  penelitian  ini,  diperlukan  minimal  sebanyak  300  sampel  dari masing-masing kelompok untuk mencapai kekuatan uji sebesar 80%. Selain itu, penggunaan data retrospektif juga membatasi ketersediaan data aktual pada kejadian asites dan kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi simvastatin. Namun demikian, penelitian ini merupakan penelitian baru yang menggunakan  parameter  dan  skor  Child-Pugh  untuk  menilai  manfaat  simvastatin  dibandingkan dengan  kontrol  terhadap  prognosis  jangka  pendek  pada  pasien  dengan  sirosis  hati.  Penelitian- penelitian selanjutnya dengan menggunakan metode eksperimen, jumlah sampel yang sesuai, serta mempertimbangkan  faktor-faktor  lain  yang  mungkin  mempengaruhi  perubahan  skor  Child-Pugh
Tabel IV. Uji Beda Arah Perubahan Skor Child-Pugh antara Kelompok Kontrol, Kelompok Simvastatin 10 mg, dan Kelompok Simvastatin 20 mg
Variabel Kontrol (n=13) Simvastatin 10 mg (n=13) Simvastatin 20 mg (n=14) p Proporsi arah perubahan skor Child-Pugh 0,915 Mengalami penurunan 4 (30,8) 3 (23,1) 4 (28,6) Tetap 7 (53,8) 9 (69,2) 9 (64,3) Mengalami peningkatan 2 (15,4) 1 (7,7) 1 (7,1)
Data dinyatakan dengan n (%) atau rata-rata ± SD Keterangan: p = signifikansi uji Pearson Chi-Square; SD = standar deviasi
seperti  skor  Child-Pugh  awal,  obat-obatan  lain,  komorbiditas,  asupan  nutrisi,  dan  faktor  lainnya diperlukan untuk mengonfirmasi hasil pada penelitian ini.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  yang  diperoleh  pada  penelitian  ini,  dapat  disimpulkan  bahwa  dengan jumlah sampel total 40 subjek tidak ditemukan adanya perbedaan penurunan skor Child-Pugh antara kelompok pasien sirosis hati yang menggunaan simvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg, dan kelompok yang  tidak  menggunakan  simvastatin  setelah  3  bulan.  Masing-masing  kelompok  sampel menunjukkan  bahwa  lebih  dari  80%  pasien  tercapai  tujuan  terapinya  dengan  tidak  mengalami peningkatan skor Child-Pugh.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terima kasih diberikan kepada semua pihak yang telah terlibat dalam penelitian ini, khususnya kepada pihak RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta yang telah memberikan ijin penelitian dan membantu  peneliti  dalam  proses  pengambilan  data  penelitian  serta  kepada  pihak  Lembaga Pengelola Dana Pendidikan (LPDP) Kementerian Keuangan Republik Indonesia selaku lembaga yang mendanai penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Koffas A, Kennedy  P. Liver  Disease. In: Whittlesea C, Hodson K, eds. Clinical Pharmacy and Therapeutics . Vol 16. 6th ed. Elsevier; 2019:258-277. Accessed February 17, 2021. https://b- ok.asia/book/3700593/3fa48d
2. Ryan L. Portal Hypertension and Cirrhosis. In: Chisholm-Burns M, Schwinghammer T, Malone P, Kolesar J, Lee KC, Bookstaver PB, eds. Pharmacotherapy Principles and Practice, Fifth Edition . Vol 22. 5th ed. McGraw-Hill Education / Medical; 2019:357-369.
3. Bosch J, Berzigotti A. Portal Hypertension in Cirrhosis. In: Dooley JS, Lok ASF, Garcia-Tsao G, Pinzani M, eds. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System . Vol 11. 13th ed. John Wiley & Sons Ltd; 2018:180-208. Accessed April 8, 2021. www.wiley.com/go/sherlock/liver13e
4. McCormick PA, Jalan R. Hepatic Cirrhosis. In: Dooley JS, Lok ASF, Garcia-Tsao G, Pinzani M, eds. Sherlock’s  Diseases  of  the  Liver  and  Biliary  System .  Vol  8.  13th  ed.  John  Wiley  &  Sons  Ltd; 2018:107-126. Accessed April 8, 2021. www.wiley.com/go/sherlock/liver13e
5. Abraldes JG, Albillos A, Bañares R, et al. Simvastatin Lowers Portal Pressure in Patients with Cirrhosis  and  Portal  Hypertension:  a  Randomized  Controlled  Trial. Gastroenterology . 2009;136(5):1651-1658.
6. Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, et al. Addition of Simvastatin to Standard Therapy for the Prevention  of  Variceal  Rebleeding  Does  Not  Reduce  Rebleeding  but  Increases  Survival  in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology . 2016;150(5):1160-1170.e3.
7. Prabowo  NA. Pengaruh  Simvastatin  Terhadap  Kadar  Transforming  Growth  Factor  ß1,  Skor Fibroscan dan Skor Aspartat Transaminase to Platelet Index pada Pasien Sirosis Hati . Thesis. UNS (Sebelas Maret
University); 2016. Accessed
July 13, 2021. https://digilib.uns.ac.id/dokumen/51015/Pengaruh-simvastatin-terhadap-kadar- transforming-growth-factor-ß1-skor-fibroscan-dan-skor-aspartat-transaminase-to-platelet- index-pada-pasien-sirosis-hati
8. Husin A. Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrite Oxide dan Gastropati Hipertensi Portal pada Pasien Sirosis Hepatis . Thesis. UNS (Sebelas Maret University); 2016. Accessed July 13, 2021. https://digilib.uns.ac.id/dokumen/53172/Pengaruh-Simvastatin-Terhadap-Kadar- Nitrite-Oxide-dan-Gastropati-Hipertensi-Portal-pada-Pasien-Sirosis-Hepatis
9. Elwan N, Salah R, Hamisa M, Shady E, Hawash N, Abd-Elsalam S. Evaluation of Portal Pressure by Doppler Ultrasound in Patients with Cirrhosis Before and After Simvastatin Administration - A Randomized Controlled Trial. F1000Res . 2018;7:256.
10.   Gu Y, Yang X, Liang H, Li D. Comprehensive Evaluation of Effects and Safety of Statin on The Progression of Liver Cirrhosis: a Systematic Review and Meta-Analysis. BMC  Gastroenterol . 2019;19(231):231.
11.   Narulita N. Perbedaan Perubahan Child Pugh Score Pada Penderita Sirosis Hati yang Diterapi dengan Simvastatin 20 mg Dibandingkan dengan Simvastatin 10 mg . Universitas Gadjah Mada; 2018.
12.   Bansal MB, Friedman SL. Hepatic Fibrogenesis. In: Dooley JS, Lok ASF, Garcia-Tsao G, Pinzani M, eds. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System . Vol 6. 13th ed. John Wiley & Sons Ltd; 2018:82-92. Accessed April 8, 2021. www.wiley.com/go/sherlock/liver13e
13.   Cai G, Chen Y, Li L, et al. Meta-Analysis of Risk Factors for Development of Liver Cirrhosis in Chronic  Hepatitis  B  Patients. Global  Journal  of  Infectious  Diseases  and  Clinical  Research . 2018;4(2):004-006.
14.   GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The Global, Regional, and National Burden of Cirrhosis by Cause  in  195  Countries  and  Territories,  1990 – 2017:  a  Systematic  Analysis  for  The  Global Burden  of  Disease  Study  2017  -  The  Lancet  Gastroenterology  &  Hepatology. Lancet Gastroenterology & Hepatology . 2020;5:245-266.
15.   Schwartz CR, Garrison MW. Interpretation of Clinical Laboratory Test. In: Alldredge BK, Corelli RL, Ernst ME, Guglielmo BJ, Jacobson PA, eds. Koda- Kimble & Young’s Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs . 10th edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
16.   Johnston  DE.  Special  Considerations  in  Interpreting  Liver  Function  Tests. AFP . 1999;59(8):2223.
17. Hall  P,  Cash  J.  What  is  the  Real  Function  of  the  Liver  ‘Function’  Tests? Ulster  Med  J . 2012;81(1):30-36.
18.   Kementerian Kesehatan RI. Pedoman Interpretasi Data Klinik. Published online 2011.
19.   Fevery J. Bilirubin in Clinical Practice: A Review. Liver International . 2008;28(5):592-605.
20.   Méndez-Sánchez  N,  Vítek  L,  Aguilar-Olivos  NE,  Uribe  M.  Bilirubin  as  a  Biomarker  in  Liver Disease.  In:  Patel  VB,  Preedy  VR,  eds. Biomarkers  in  Liver  Disease .  Biomarkers  in  Disease: Methods, Discoveries and Applications. Springer Netherlands; 2017:281-304.
21.   Shikdar  S,  Vashisht  R,  Bhattacharya  PT.
International  Normalized  Ratio  (INR) .  StatPearls Publishing; 2021. Accessed April 19, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507707/
22.   Davies  JT,  Delfino  SF,  Feinberg  CE,  et  al.  Current  and  Emerging  Uses  of  Statins  in  Clinical Therapeutics: A Review. Lipid Insights . 2016;9:13-29.
23.   Russo MW, Jacobson IM. How to Use Statins in Patients with Chronic Liver Disease. Cleve Clin J Med . 2004;71(1):58-62.
24. Bełtowski J, Wójcicka G, Jamroz - Wiśniewska A. Adverse Effects of Statins - Mechanisms and Consequences. Curr Drug Saf . 2009;4(3):209-228.
25.   Clarke  AT,  Johnson  PCD,  Hall  GC,  Ford  I,  Mills  PR.  High  Dose  Atorvastatin  Associated  with Increased Risk of Significant Hepatotoxicity in Comparison to Simvastatin in UK GPRD Cohort. PLoS One . 2016;11(3):e0151587.
26.   Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood  Cholesterol  to  Reduce  Atherosclerotic  Cardiovascular  Risk  in  Adults. Circulation . 2014;129(25_suppl_2):S1-S45.
27.   Armitage J. The Safety of Statins in Clinical Practice. Lancet . 2007;370(9601):1781-1790.
28.   Onofrei MD, Butler KL, Fuke DC, Miller HB. Safety of Statin Therapy in Patients with Preexisting Liver Disease. Pharmacotherapy . 2008;28(4):522-529.
29.   Cohen  DE,  Anania  FA,  Chalasani  N.  An  Assessment  of  Statin  Safety  by  Hepatologists. The American Journal of Cardiology . 2006;97(8, Supplement 1):S77-S81. 30.   Ong KL, Wu BJ, Cheung BMY, Barter PJ, Rye KA. Association of Lower Total Bilirubin Level with Statin Usage: The United States National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2008. Atherosclerosis . 2011;219(2):728-733.
31.   Szabó  M,  Veres  Z,  Bátai-Konczos  A,  et  al.  Statins  Alter  The  Hepatobiliary  Transport  of Unconjugated  and  Conjugated  Bilirubin  in  Sandwich-Cultured  Rat  Hepatocytes. Toxicol  In Vitro . 2014;28(6):1136-1143.
32.   Ha CE, Ha JS, Theriault AG, Bhagavan NV. Effects of Statins on The Secretion of Human Serum Albumin in Cultured HepG2 Cells. J Biomed Sci . 2009;16(1):32. doi:10.1186/1423-0127-16-32
33.   Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol . 2017;112(1):18-35.
34.   Undas  A,  Brummel-Ziedins  KE,  Mann  KG.  Statins  and  Blood  Coagulation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 2005;25(2):287-294.
35.   Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Bolaman Z. Hemostatic Effects of Atorvastatin Versus Simvastatin. Ann Pharmacother . 2003;37(4):478-484. doi:10.1345/aph.1C189
36.   Hou W, Sanyal AJ. Ascites: Diagnosis and Management. Med Clin North Am . 2009;93(4):801- 817, vii.
37.   Durand F, Valla D. Assessment of The Prognosis of Cirrhosis: Child – Pugh Versus MELD. Journal of Hepatology . 2005;42(1):S100-S107.
38.   Maruyama H, Yokosuka O. Pathophysiology of Portal Hypertension and Esophageal Varices. Int J Hepatol . 2012;2012.
39.   Laroux  FS,  Lefer  DJ,  Kawachi  S,  et  al.  Role  of  Nitric  Oxide  in  The  Regulation  of  Acute  and
Chronic Inflammation. Antioxid Redox Signal . 2000;2(3):391-396.
doi:10.1089/15230860050192161
40.   Wang CY, Liu PY, Liao JK. Pleiotropic Effects of Statin Therapy. Trends Mol Med . 2008;14(1):37- 44.