## Efek Hipotyroidisme terhadap Keterlambatan Usia Menarche
Sinu Andhi Jusup 1 , Setyo S Raharjo 2 , Jarot Subandono 3 , Endang Listyaningsih 4
1. Laboratorium Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
2. Laboratorium Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
3. Laboratorium Biokimia, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
4. Laboratorium Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
Korespondensi : andhijusup@ymail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan  : Hormon  Tiroid  memiliki  peran  yang  penting  terhadap  perkembangan  dan fungsi organ reproduksi wanita. Pasien wanita dengan hipotiroidisme seringkali mengalami abnormalitas pada sistem reproduksi, termasuk terlambatnya usia menarche , gangguan siklus haid  dan  gangguan  kesuburan.  Mekanisme  abnormalitas  menstruasi  pada  hipotiroidisme belum sepenuhnya diketahui. Tujuan penelitian untuk mengetahui hubungan hipotyroidisme sebagai salah satu penyebab keterlambatan menarche.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  analitik  dengan  metode cross sectional .  Penelitian  ini  dilakukan  di  kecamatan  Ngargoyoso,  kabupaten  Karanganyar. Sampel wanita usia 20-45 tahun, jumlah sampel 80 sampel yaitu 40 sampel untuk kelompok hipotiroidisme  (+)  dan  40  sampel  untuk  kelompok  hipotiroidisme  (-).  Diagnosis hipotiroidisme dilakukan dengan menggunakan Zulewski’s Clinical Scoring dengan kriteria WHO/ICCIDD.  Pasien  dengan  skor  5  atau  lebih  mengindikasikan  adanya  hipotiroidisme, sedangkan skor 0-2 mengindikasikan eutiroid . Data yang diperoleh dianalisis menggunakan uji t . Hasil  : Pada  group  hipotiroidisme  (+)  kelompok  usia  terbanyak  usia  40-45  tahun  (35%). Mayoritas  memiliki  pekerjaan  petani  (40%)  dan  ibu  rumah  tangga  (37,5%).  Pendidikan terakhir SLTP (40%) dan diikuti dengan pendidikan terakhir SD (32,5%). Rata rata usia menarche pada group hipotyroidisme (+)  (14,08 tahun ), lebih tinggi dibanding group  hipotyroidisme  (-)    (12,53  tahun),  namun  secara  statistik  perbedaan  usia menarche pada kedua group itu tidak signifikan (p=0,098). Kesimpulan Status  hipotyroidisme  (+)  tidak  berpengaruh  secara  signifikan  terhadap permulaan  usia menarche. Hipotyroidisme  tidak  berbengaruh  signifikan  terhadap keterlambatan usia menarche
Kata Kunci: hipotiroidisme; menarche; hormon tyroid

## ABSTRACT
Introduction . Thyroid hormones have an important role in the development and function of the  female  reproductive  organs.  Female  patients  with  hypothyroidism  often  experience abnormalities in the reproductive system, including the late age of menarche, menstrual cycle disorders  and  fertility  disorders.  The  mechanism  of  menstrual  abnormalities  in hypothyroidism is not yet fully known. The aim to know the reproductive system dysfunction earlier, so treatment of advanced reproductive disorders can be prevented.
Method. This  study  was  an  observational  analytic  study  with  case  control  method.  This research was conducted in Ngargoyoso sub-district, Karanganyar district. The samples were womens 20-45 years old,  40 samples for the hypothyroidism (+) group  and 40 samples for the hypothyroidism (-) group. The diagnosis of hypothyroidism  was done using Zulewski’s Clinical Scoring with WHO / ICCIDD criteria. Patients with a score of 5 or more indicate
hypothyroidism, while a score of 0-2 indicates euthyroid.  The data obtained were analyzed using the t test.
Results. In the hypothyroidism (+) group  the most age group  was 40-45 years old (35%). The majority have farmer jobs (40%) and housewives (37.5%). Whereas the last education was junior high school (40%) and was followed by the last primary education (32.5%). The average age of menarche in the hypothyroidism (+) group (14.08 years), was higher than the hypothyroidism (-) group  (12.53 years), but statistically the age difference in menarche in the two groups was not significant (p = 0.098).
Conclusion .  Hypothyroidism  status  didn’t  significantly  influence  the  onset  of  menarche. H ypothyroidism has no significant effect on the late age of menarche
Keywords: hypothyroidism; menarche; thyroid hormone

## PENDAHULUAN
Hormon tiroid memiliki peranan besar dalam  pertumbuhan,  perkembangan,  dan metabolisme jaringan tubuh 1 . Hormon ini juga memiliki  peran  yang  penting  terhadap  organ reproduksi wanita 2 .
Pasien  wanita  dengan  hipotyroidisme seringkali  mengalami  abnormalitas  pada sistem reproduksi seperti gangguan menstruasi termasuk  usia  menarche  yang  terlambat, infertilitas,  dan  aborsi  spontan.  Mekanisme abnormalitas  menstruasi  pada  hipotiroidisme belum sepenuhnya diketahui, tetapi didapatkan fungsi  menstruasi  kembali  normal  dengan penggantian  hormon  tiroid  pada  pasien  post operasi 3 . Hasil  Rikesdas  2010 menunjukkan bahwa  rata-rata  usia menarche di  Indonesia adalah  13  tahun,  dengan  kejadian  lebih  awal pada usia kurang dari 9 tahun dan lebih lambat sampai usia 20 tahun. Di Jawa Tengah sekitar 0,1% remaja mengalami menarche lebih awal pada usia 6-8 tahun, dan sekitar 26,3% lainya mendapatkan menarche pada usia lebih dari 14 tahun 4 .
Iodium  merupakan  unsur  penting dalam proses tumbuh kembang, dan merupakan zat gizi mikro. Kebutuhan  iodium pada remaja adalah 150 μg/hari, jika asupan di bawah  50  μg/hari,  maka  kelenjar  ini  tidak mampu untuk mempertahankan sekresi hormon  yang  adekuat.  Jika  kebutuhan fisiologis tidak terpenuhi akan terjadi kelainan hipotyroidisme,  yang  akan  berakibat  pada
gangguan  fungsi  dan  pematangan  organ reproduksi 5 .
Salah satu daerah endemik gondok di Provinsi  Jawa  Tengah  yaitu  Kecamatan Ngargoyoso, Kabupaten Karanganyar. Daerah tersebut  memiliki Total  Goiter  Rate sebesar 51,9%,    sehingga  dapat  diklasifikasikan  ke dalam daerah endemik berat 6, 7, 8 . Dengan latar belakang tersebut di atas, peneliti  tertarik  untuk  melakukan  penelitian mengenai  pengaruh  hipotiroid  terhadap  awal usia  menarche  pada  wanita  di  Kecamatan Ngargoyoso, Kabupaten Karanganyar.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional  analitik  melalui  pendekatan cross  sectional. Penelitian  dilaksanakan  di Kecamatan Ngargoyoso, Kabupaten Karanganyar  pada  bulan  November  dan Desember 2018. Pengambilan sampel dilakukan  dengan  menggunakan  teknik fixed
exposure sampling, s ampel dipilih berdasarkan status  hipotiroidisme,  pada  wanita  usia  subur berusia 20 – 45 tahun. Diagnosis hipotiroidisme menggunakan  skoring  klinis  terhadap  tanda fisik dan gejala hipotiroidisme serta pemeriksaan pada kelenjar tiroid 9 . Zulewski et al (1997) merumuskan skoring untuk mendiagnosis hipotiroidisme dengan mengkolaborasikan dengan hasil pemeriksaan laboratorium. Skor 5 atau lebih mengindikasikan adanya hipotiroidisme,
sedangkan  skor  0-2  mengindikasikan  eutiroid 10 .
Gejala atau Tanda Skor Ditemukan Tidak Ditemukan Keringat berkurang 1 0 Suara serak 1 0 Parestesia 1 0 Kulit kering 1 0 Konstipasi 1 0 Gangguan pendengaran 1 0 Peningkatan berat badan 1 0 Gerakan melambat 1 0 Keterlambatan reflex ankle 1 0 Kulit kasar 1 0 Pembengkakan daerah periorbital 1 0 Kulit dingin 1 0
Pemeriksaan  goiter  dilakukan  dengan posisi  pasien  berdiri,  leher  dan  kepala  tegak, kemudian  dilanjutkan  dengan  posisi  ekstensi. Pemeriksa melakukan inspeksi pada area leher, dilanjutkan  dengan  palpasi  pada  lobus  dan isthmus  tiroid.  Klasifikasi  hasil  pemeriksaan sebagai berikut :
Grade I :  Tidak  ditemukan  goiter  pada
inspeksi maupun palpasi
Grade II :  Ditemukan  goiter  pada  palpasi
tetapi  tidak  ditemukan  pada inspeksi  dengan  posisi  leher normal Grade III :  Ditemukan  goiter  baik  pada inspeksi  posisi  normal  maupun palpasi 11 .

## HASIL
Pengambilan  data  dilakukan  pada bulan Januari 2019 di Kecamatan Ngargoyoso. Sampel  yang  didapatkan  sebanyak  40  wanita usia  subur  dengan  hipotiroidisme  (+)  dan  40 wanita usia subur dengan hipotiroidisme (-).

## 1. Karakteristik Subjek Penelitian
Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian berdasar
Umur. Karakteristik Usia Hipotyroidi sme (+) Hipotyroidis me (-) n % n % 20 – 24 th 3 7.5% 6 15% 25 – 29 th 3 7.5% 3 7,5% 30 – 34 th 11 27,5% 13 32.5% 35 – 39 th 9 22,5% 12 30% 40 – 45 th 14 35% 8 20% Jenis Pekerjaan Petani 15 37,5% 18 45% Wiraswasta 16 40% 13 32,5% PNS 9 20% 5 12,5% Pendidikan Terakhir SD 13 32,5% 8 20% SLTP 16 40% 13 32,5% SLTA 10 25% 14 35% Diploma 0 0 4 10% Sarjana S1 1 2,5% 1 2,5%

## 2. Usia menarche terhadap Status Hipotyroidisme
Tabel 2. Usia menarche terhadapStatus Hipotiroidisme Usia Menarche (Th) Terendah Tertinggi x ± SD Hipotyroid isme (+) 10 16 14,08 ± 4,78 Hipotyroid isme (-) 11 15 12,53 ± 1,01
Dari  tabel  4  tampak  bahwa  usia  rata- rata menarche pada group Hipotyroidisme (+) adalah 14,08 tahun, lebih tinggi dibanding pada group  Hipotyroidisme (-)
Data  yang  diperoleh  dari  hasil penelitian  ini  dianalisis  dengan  menggunakan Statistical  Product  and  Service  Solution (SPSS)  22.0 for  ows .  Uji  statistik  yang digunakan adalah uji t. Hasil yang didapatkan
pada penelitian ini adalah p = 0,98 yang berarti tidak terdapat hubungan yang signifikan antar hipotiroidisme dengan uisia menarche.

## PEMBAHASAN
Subyek  penelitian  berusia  20  –  45 tahun  telah  sesuai  dengan  penelitian  yang dilakukan Kakuno et al (2010), di mana pada usia tersebut wanita sedang dalam usia subur. Berdasarkan  karakteristik  usia,  pada  group hipotiroidisme  (-)  prevalensi  tertinggi  pada kelompok  usia30-34  tahun  dengan  prevalensi 32,5%,  sedang  group  hipotiroidisme  (+) prevalensi tertinggi pada kelompok usia 40-45 tahun  dengan  prevalensi  35%.  Hal  ini  sesuai dengan pernyataan Vanderpump et al (2011) di mana  prevalensi  hipotiroidisme  meningkat seiring bertambahnya usia 12, 13 .
Karakteristik subjek penelitian berdasarkan  pekerjaan,  diperoleh  gambaran bahwa  mayoritas  subjek  memiliki  pekerjaan petani  (40%)  dan  ibu  rumah  tangga  (37,5%). Pekerjaan  subjek  berdampak  pada  tingkat sosial ekonomi keluarga yang dapat mempengaruhi  insidensi  hipotiroidisme.  Pada tingkat sosial ekonomi yang rendah,
kemungkinan terjadi kesulitan dalam pemenuhan kebutuhan gizi sehingga
memungkinkan terjadinya hipotiroidisme.
Karakteristik subjek penelitian berdasar  tingkat  pendidikan  terakhir,  juga  di dapatkan  gambaran  bahwa  pada  group hipotiroidisme  (+)  terbanyak  pendidikan terakhir  SLTP  (40%)  dan  diikuti  dengan pendidikan  terakhir  SD  (32,5%).  Tingkat pendidikan  ini  relatif  rendah  dibanding  group hipotyroidisme  (-)  ,  yang  tingkat  pendidikan tertinggi  adalah  SLTA  (35%).  Tingkat pendidikan  yang  rendah  akan  mempengaruhi pengetahuan  subyek  dalam  hal  kesehatan terutama  dalam  hal  pemenuhan  gizi  terutama konsumsi  Yodium,  sehingga  berperan  dalam tingginya prevalensi hipotyroidisme 5 . Rikesdas  2010  menunjukkan  bahwa rata-rata usia menarche di Indonesia adalah 13
tahun,  dengan  kejadian  menarche  lebih  awal pada usia kurang dari 9 tahun dan lebih lambat sampai usia 20 tahun. Di Jawa Tengah sekitar 0,1% remaja mengalami menarche lebih awal pada  usia  6-8  tahun,  dan  sekitar  26,3% lainyamendapatkan menarche pada  usia  lebih dari 14 tahun 4 .
Faktor  status  gizi  remaja  sangat mempengaruhi  terjadinya menarche, semakin baik nutrisi dalam diet dan pemenuhan energi serta protein yang lebih tinggi akan mendorong anak  mencapai  berat  dan  lemak  tubuh  kritis pada usia yang lebih muda, sehingga memiliki kadar  leptin  yang  dapat  menstimulasi  sekresi gonadotropin.  Selain  protein  dan  energi, iodium merupakan unsur penting dalam proses tumbuh  kembang,  dan  merupakan  zat  gizi mikro.  Iodium  digunakan  untuk  sintesis hormon Triiodothyronin (T 3 ) dan Tiroksin (T 4 ), mekanismenya  diatur  oleh  hormon  yang merangsang tiroid ( ThyroidStimulating
Hormon /TSH)  dan  hormone Thyrotropin Releasing  Hormon (TRH)  yang  dikeluarkan oleh  hipotalamus.  Kebutuhan  iodium  pada remaja  adalah  150μg/hari,  jika  asupan  di bawah  50μg/hari,  maka  kelenjar  ini  tidak mampu untuk mempertahankan sekresi hormon yang adekuat. Jika kebutuhan Yodium tidak terpenuhi akan terjadi gangguan fungsional hormon tyroid, yang akan mempengaruhi  sistem  sistem  dalam  tubuh termasuk sistem reproduksi 5 .
Kadar TRH pada pasien
hipotiroidisme  akan  meningkat.  TRH  selain merangsang sekresi T 3 dan T 4 juga merangsang laktotrof untuk mensintesis prolaktin berlebihan.  Selain  itu  hormon  tiroid  terutama T 4 memiliki  efek  inhibisi  terhadap  sekresi prolaktin,  sehingga  biosintesis prolactin inhibiting  factor (PIF)  menurun,  sehingga wanita  dengan  hipotiroidisme  primer  juga mengalami hiperprolaktinemia 2 .
Hormon  prolaktin  memiliki  efek inhibisi  terhadap  sekresi  GnRH  hipotalamus. Inhibisi  ini  sekaligus  membuat  supresi  pada pembentukan LH dan FSH, sehingga
menghambat pematangan folikel. Peningkatan TRH  merangsang  pelepasan  prolaktin  oleh hipofisis  dan  sering  mengakibatkan  pubertas terlambat dan juga gangguan sistem reproduksi yang  lain  seperti  gangguan  kesuburan  serta gangguan  siklus    menstruasi  oligomenorrhea, poli menorrhea, amenorrhea 2, 5 .
Di  samping  itu,  prolaktin  yang  tinggi juga menyebabkan peningkatan sekresi androgen dari kelenjar adrenal, yaitu dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAs).
Tingginya  kadar  androgen  ini  juga  turut menghambat  pematangan  folikel,  sehingga dapat mengganggu siklus menstruasi 2,14 . Hormon  tiroid  yang  tidak  adekuat mempengaruhi metabolisme sex-steroid
sehingga  produksi Sex-Hormone  Binding Globulin (SHBG)  berkurang.Hormon  tiroid meningkatkan  produksi  SHBG,  yang  juga dipengaruhi oleh hepatocyte nuclear factor-4α (HNF-4α)  sebagai  respon  dari  metabolisme liver. Selain itu, hormon tiroid  juga meningkatkan  akumulasi  SHBG  pada  sel HepG2 dan meningkatkan level mRNA SHBG seluler 15 .  Pada  pasien  hipotiroidisme,  terjadi reduksi  jumlah  SHBG  yang  menyebabkan abnormalitas  pada  hormon  lainnya 16 .  SHBG memiliki fungsi lain yaitu untuk
memperpanjang  masa  ketahanan  testosteron dalam peredaran darah. Penurunan SHBG pada pasien hipotiroid akan diikuti dengan penurunan kadar testosteron total dalam serum, tetapi  kadar  testosterone  bebas  meningkat 17 . Peningkatan  kadar  testosteron  akan  diikuti dengan terjadinya penurunan FSH dan LH 18,19 . Adanya  penurunan  kadar  FSH  dan  LH  dapat menyebabkan  terjadinya  gangguan  siklus menstruasi pada wanita 2 .
Hasil  penelitian  hipotyroid  terhadap usia  menarche  menunjukkan  bahwa  rata  rata usia menarche pada group hipotyroidisme (+) (14,08  tahun  ),  lebih  tinggi  dibanding  group hipotyroidisme  (-)    (±12,53  tahun).  Hal  ini kemungkinan  ada  kaitan  antara  gangguan hipotyroid dengan uisa menarche. Pada wanita dengan  hipotiroidisme  terjadi  perubahan-
perubahan  hormonal,  salah  satunya  yaitu penurunan  SHBG  yang  kemudian  diikuti dengan penurunan androgen, fluktuasi estrogen,  dan  penurunan  total  testosteron  dan estrogen.  Disamping  itu,  terjadi  manipulasi pada  aksis  hipotalamus-pituitari  sehingga menyebabkan  inkoordinasi  antara  GnRH  dan LH.  Sebagai  akibat  dari  ketidakstabilan  ini, terjadi  peningkatan  TRH  dari  hipotalamus yang  diikuti  dengan  peningkatan  TSH  dan prolaktin  yang  dilepaskan  oleh  pituitari.  Pada wanita  usia  subur,  ketidakstabilan  ini  dapat menyebabkan gangguan pada siklus menstruasi seperti oligomenorrhea, amenorrhea, polimenorrhea, dan menorrhagia 16 .
Namun secara statistik perbedaan usia menarche pada kedua group itu tidak signifikan p=0,098.  Hal  ini  dapat  disebabkan  karena beberapa  hal,  antara  lain  usia  menarche  tidak hanya  berhubungan  dengan  fungsi  hormon tyroid,  masih  ada  beberapa  faktor  lain  yang diperkirakan sebagi penyebab mundurnya usia menarche seperti status gizi, konsumsi energi, protein dll.
Kemungkinan lain yaitu :
- Desain penelitian cross sectional sehingga variabel  hanya  dinilai  pada  1  waktu  saja, sehingga tidak dapat diketahui berapa lama subjek  telah  mengalami  hipotiroidisme, yang  dapat  berpengaruh  terhadap  kejadian gangguan siklus menstruasi.
- Selain  itu  karena  keterbatasan  dana, sehingga  status  hipotiroidisme  dinilai menggunakan skoring, sehingga dimungkinkan terjadi bias selama
pengambilan  data.  Hal  ini  dapat  diatasi dengan  pemeriksaan  laboratoriumberupa pemeriksaan  kadar  TSH  dan  T 4 untuk mengetahui kadar hormon tiroid.
Penelitian  dari  Budi  M.R,  juga menunjukkan  hasil  tidak  signifikan  antara komsumsi  yodium  dengan  kejadian  usia menarche  (p=0,285).  Kejadian  usia  menarche tidak  hanya  berhubungan  dengan  konsumsi yodium  tetapi juga  oleh  status  gizi,  konsumsi
energi,  keterpaparan  media  informasi,  dan pendidikan dari orang tua.

## SIMPULAN
Dalam penelitian ini, dapat
disimpulkan bahwa awal usia menarche tidak terdapat  perbedaan  yang  signifikan  (p=0,098) antara group hipotyroidisme (+) dengan group hipotyroidisme  (-).  Status  Hipotyroidisme tidak menyebabkan mundurnya usia menarche.

## SARAN
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan  disertai  pemeriksaan  laboratorium kadar  hormon  T 4 dan  TSH  untuk  diagnosis hipotiroidisme.
Perlu dilakukan edukasi kepada warga kecamatan Ngargoyoso, kabupaten Karanganyar mengenai hipotiroidisme sehingga dapat mencegah terjadinya gangguan siklus  menstruasi  dan  pencegahan  terjadinya penyakit lain yang diakibatkan oleh hipotyroidisme.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terimakasih keluarga  besar  Puskesmas  dan  masyarakat Ngargoyoso  yang  telah  membantu  dalam terlaksananya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Sherwood  L.  Human  physiology:  From cells to system, Edisi 9. Boston: Cengage Learning; 2014.
2. Simanjuntak  P.  Gangguan  Haid  dan Siklusnya. Dalam: Wiknjosastro H,
Saifuddin  A  B,  Rachimhadhi  T.  Ilmu Kandungan Edisi 2. Jakarta: Yayasan Bina
Pustaka  Sarwono  Prawirohardjo,  2007:
204-229.
3. Gardner DG, Shoback D (2007).
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 8 th Edition. San Fransisco: The McGraw Hill Company.
4. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan. Riset  Kesehatan  Dasar  2010 . Jakarta: Kementrian Kesehatan RI; 2010 5. Budi  M.R.  (2012).  Hubungan  Tingkat Konsumsi  Energi,  Protein,  Dan  Iodium Dengan Kejadian Menarche Pada Remaja Putri  Di  Smp  Negeri  1  Tegalrejo Kabupaten Magelang 2012. Jurnal Kesehatan Masyarakat , Volume 1, Nomor 2, Tahun 2012, Halaman 605 – 616. 6. Suprapto B, Widardo, Suhanantyo.
Pengaruh  penghentian  kapsul  iodium terhadap  prevalensi  gondok  pada  anak sekolah  dasar  di  daerah  kekurangan iodium. Program Studi Ilmu Gizi Program Pasca  Sarjana  Universitas  Sebelas  Maret;
2010.
7. Dewi YLR, Widardo, Suprapto B. Iron and iodine supplementation in school children in  Ngargoyoso  sub-district,  Karanganyar regency,  Central  Java,  Indonesia.  Journal of  Biology,  Agriculture,  and  Health  Care 2013, 3(18): 18-92.
8. World  Health  Organization  (WHO). Goitre as a Determinant of the Prevalence and  Severity  of  Iodine  Deficiency Disorders in Populations . Geneva. 2014.
9. Kalra  S,  Khandelwal  SK,  Goyal  A. Clinical scoring scales in thyroidology: A compendium.  Ind  J  Endocrinol  Metab 2011, 15(2): 89-94.
10. Zulewski  H,  Muller  B,  Exer  P,  Miserez
AR, Staub JJ (1997). Estimation of tissue hypothyroidism  by  a  new  clinical  score: Evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism82(3):771-776. 11. World  Health  Organization  (WHO).
Goitre as a Determinant of the Prevalence and  Severity  of  Iodine  Deficiency Disorders in Populations . Geneva. 2014.
12. Kakuno Y, Amino N, Kanoh M, Kawai M, Fujiwara M, Kimura M, Kamitani A, et al. Menstrual  disturbances  in  various  thyroid diseases. Endocrinol J 2010, 57(12): 1017- 1022.
13. Vanderpump  MPJ.  The  epidemiology  of thyroid disease. BMB 2011 , 99: 39-51. 14. Neema A, Sourya A, Samarth S, Inamdar SA, Khatri M, Mahajan SN. Gonadotropin levels in hypothyroid women of reproductive  age  group.  Ind J  Obstet Gynaecol 2011 , 61(5):550-553.
15. Selva  DM,  Hammond  GL.  Thyroid hormones  act  indirectly  to  increase  sex hormone-binding  globulin  production  by liver  via  hepatocyte  nuclear  factor-4α. Journal of Molecular Endocrinology 2009 , 43:19-27.
16. Mansourian  AR.  Female  reproduction physiology  adversely  manipulated  by thyroid  disorders:  A  review  of  literature. PJBS 2013 , 16 (3): 112-120. 17. Nakhla  AM,  Hryb  DJ,  Rosner  W,  Romas NA,  Xiang  Z,  Kahn  SM.  Human  sex hormone binding globulin gene expression- multiple promoters and complex alternative splicing. BMC
Molecular Biology 2009 , 10(37): 1- 18.
18. Caminos-Torres  R,  Ma  L,  Snyder  PJ.
Testosterone-Induced Inhibition of the LH and  FSH  Responses  to  Gonadotropin- Releasing Hormone Occurs Slowly. J Clin Endocrinol  Metab  2016,  44  (6)  :  1142- 1153 . 19. Krassas  GE,  Tziomalos  K,  Papadopoulou F,  Pontikides  N,  Perros  P.  Erectile dysfunction  in  patient  with  hyper  and hypothyroidism: how common and should we threat. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93(5): 1815-1819.