## REVIEW ARTICLE
Kekambuhan asma pada perempuan dan berbagai faktor yang memengaruhinya: sebuah tinjauan
Andriani Litanto,1 Kartini2

## ABSTRAK
Asma merupakan penyakit multifaktorial yang terjadi pada saluran  napas  akibat  reaksi  inflamasi  kronik  yang  menyebabkan hiperresponsif jalan napas dengan gejala mengi, sesak napas dan dada terasa berat disertai batuk dan gejalanya umumnya terjadi malam hari atau menjelang pagi. Bila asma tidak terkontrol dapat menyebabkan kematian. Sesungguhnya asma tidak dapat sembuh sempurna hanya dapat menghilangkan gejalanya. Setelah pubertas, asma menjadi lebih umum terjadi bahkan dapat semakin parah pada seorang perempuan, dan paling tinggi terjadi pada perempuan dengan menarche dini atau dengan kehamilan banyak. Mekanisme yang mendasari perbedaan gender dalam prevalensi asma masih diselidiki tetapi sebagian besar merujuk pada perbedaan hormon dan perbedaan dalam kapasitas paru-paru. Peranan reseptor estrogen ditemukan pada banyak sel pengatur imun dan memengaruhi respons imunologis ke arah perkembangan alergi. Beberapa faktor yang memengaruhi kekambuhan asma pada perempuan antara lain faktor genetik dengan adanya polimorfisme pada gen yang berhubungan dengan asma, faktor pulmoner yaitu adanya penghambatan produksi surfaktan oleh estrogen yang meningkatkan kerentanan terhadap alergi, faktor persepsi dan perilaku perempuan terhadap gejala asma yang dialami sehingga menyebabkan kualitas hidup lebih buruk, dan faktor obesitas menyebabkan peningkatan aromatase yang berefek meningkatkan estrogen serta peningkatan kadar leptin yang berperan dalam pengaturan berat badan dan meningkatkan mediator proinflamasi.
Kata kunci : kekambuhan, asma, perempuan, jenis kelamin
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia 2 Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Indonesia
Korespondensi: Kartini Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia Jalan Kyai Tapa, Kampus B Usakti,
Grogol, Jakarta, Indonesia 11440
Email: kartiniedwin@trisakti.ac.id
J Biomedika Kesehat 2021;4(2):79-86 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2021. v4.79-86
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution 4.0 International
(CC-BY 4.0)

## Asthma recurrence in women and the factors that influence it: a review
Asthma is a multifactorial chronic inflammatory disease of the bronchi that cause hyperresponsive airway with symptoms including wheezing, shortness of breath, and chest tightness or pain accompanied by coughing. This usually occurs at night or in the morning. Indeed asthma can not recover perfectly, only can eliminate the symptoms. After puberty, asthma becomes more common and can even get worse in a woman, especially women with  early  menarche  or  with  multiple  pregnancies.  The  underlying  mechanisms  of  gender  differences  in  the prevalence of asthma are still being investigated but mostly refer to hormonal and lung capacity distinctions. The role of estrogen receptors was found in many immune regulating cells and affects the immunological response towards the progression of allergies. Some factors that affect the recurrence of asthma in women include genetic factors with the presence of polymorphism in genes related to asthma, pulmonary factors with the inhibition of surfactant production by estrogen that increases susceptibility to allergies, perception and behavior factors of women to asthma symptoms experienced resulting in a worse quality of life, and obesity factors lead to increased aromatase enzyme that had the effect of increasing estrogen as well as increased leptin levels that play a role in setting weight and increasing pro-inflammatory mediators.
Keywords : recurrence, asthma, female, gender

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Perempuan memiliki peran yang penting dalam kehidupan manusia terkait kodrat reproduksinya, yaitu mengalami menstruasi, mengandung, melahirkan, dan menyusui. (1) Fungsi reproduksi seorang perempuan berhubungan dengan fungsi hormon seks estrogen dan juga reseptornya. Sel pengatur imun di dalam tubuh mengekspresikan reseptor estrogen dan ikatan hormon estrogen pada reseptornya memengaruhi respons imunologis ke arah perkembangan alergi yang merupakan salah satu dari beberapa faktor pencetus asma. Asma merupakan gangguan pada saluran napas akibat reaksi inflamasi kronik yang menyebabkan hiperresponsif jalan napas dengan gejala  mengi  ( wheezing) , sesak napas dan dada terasa berat disertai batuk. Gejala asma biasanya terjadi malam hari atau menjelang pagi. (2-3) Faktor lain pencetus asma pada perempuan adalah faktor genetik, pulmoner, obesitas, persepsi, dan peran masa pubertas. (3) Data  RISKESDAS  tahun  2014  mencatat bahwa jumlah kasus asma di Indonesia adalah sebesar  4.5%  dengan  prevalensi  tertinggi  adalah provinsi  Sulawesi  Tengah  (7.8%).  Provinsi  lain yang memiliki prevalensi cukup tinggi adalah Jawa Tengah yaitu sekitar 4.3%. (2) Seseorang yang mengidap asma sesungguhnya tidak dapat sembuh sempurna. Penggunaan obat-obatan yang ada hanya berfungsi menekan gejala kekambuhannya seperti batuk, mengi, napas cenderung pendek, mudah lelah setelah berolahraga dan mengalami kesulitan tidur akibat asmanya. (2) Perempuan lebih sering terkena asma. Mekanisme yang mendasari perbedaan gender dalam prevalensi asma masih
diselidiki tetapi sebagian besar merujuk pada perbedaan hormon dan perbedaan dalam kapasitas paru-paru. (3-4)
Tujuan penulisan kepustakaan ini adalah untuk meningkatkan kualitas hidup penderita asma khususnya perempuan dengan menganalisis faktor yang memengaruhi kekambuhan gejala asma akibat perburukan obstruksi jalan napasnya. Diharapkan dengan menganalisis temuan literatur yang berkaitan dengan kekambuhan asma ini, masyarakat khususnya perempuan dapat mengetahui dan mencegah terjadinya kekambuhan asma serta memiliki kualitas hidup yang lebih baik. Perempuan memiliki peran yang sangat penting dalam rumah tangga, yaitu melayani suami, hamil, melahirkan, mengasuh anak, dan berkarir. Oleh karenanya, perempuan perlu memiliki kualitas hidup yang lebih baik. Manfaat lainnya adalah agar hasil penelusuran literatur ini membantu masyarakat dalam menghadapi penyakit asma, khususnya penanganan penyakit asma pada perempuan.

## Asma bronkiale
Asma merupakan gangguan hiperresponsif jalan napas akibat inflamasi kronik yang ditandai dengan  mengi  ( wheezing ),  sulit  bernapas,  dada terasa  berat/sesak dan batuk, terutama terjadi pada malam hari atau menjelang pagi. (2-3) Gangguan aliran udara pada asma terjadi melalui 2 mekanisme yaitu  inflamasi  (peradangan)  dan  hiperresponsif jalan napas, dan kondisi ini bersifat intermiten dan reversibel serta hanya memengaruhi saluran napas, tidak sampai pada alveoli. Pada lumen (bagian dalam) jalan napas terjadi reaksi inflamasi
dan konstriksi otot bronkial yang menyebabkan penyempitan dan berakibat hiperresponsif jalan napas. (5-6) Menurut Global Initiative For Asthma (GINA)  tahun  2017  penyakit  asma  ini  menjadi masalah kesehatan global yang serius karena memengaruhi  sekitar  300  juta  orang  di  semua kelompok usia di seluruh dunia dan menyebabkan meningkatnya biaya pengobatan sehingga menjadi beban bagi pasien dan masyarakat. (7) Prevalensi asma  di  masyarakat  adalah  sekitar  3-5%  dan ditemukan riwayat alergi dan serangan asma yang dipicu oleh pemajanan terhadap alergen pada sebagian besar penderita asma. (8-9) Prevalensi asma di Indonesia adalah yang terendah yaitu sebesar  1.6%  untuk  kelompok  usia  yang  sama. Keberagaman  angka  kejadian  ini  kemungkinan disebabkan  oleh  perbedaan  demografi  dan lingkungan antar negara. (10)
Patofisiologi dan manifestasi klinis asma Gejala asma umumnya dimulai sejak masa kanak-kanak dan berhubungan dengan sensitisasi terhadap alergen yang terinhalasi.
(11) Kepekaan  individu  terhadap  alergen  dapat memicu asma alergik. Alergen dapat berupa debu, spora jamur, serbuk sari yang dihirup, bulu halus binatang, serat kain, bahan kimia atau yang lebih jarang adalah makanan seperti coklat dan susu sapi.  Selain  itu,  faktor  nonspesifik  juga  dapat mencetuskan  asma  diantaranya  latihan  fisik, flu  biasa  dan  emosi. (6) Pajanan alergen tersebut memicu  reaksi  inflamasi  secara  terus  menerus dan menyebabkan bronkokonstriksi, edema dan hipersekresi saluran napas dengan hasil akhir berupa obstruksi saluran napas bawah. (8,12) Oleh karena  mekanisme  inflamasi  yang  terjadi  pada serangan  asma  maka  pemberian  antiinflamasi misalnya pemberian kortikosteroid inhalasi masih memegang peranan penting dalam mengontrol gejala asma dan menurunkan mortalitas akibat asma. (11) Penelitian Patel et al . menyatakan adanya penurunan  jumlah  sel  inflamasi  dan  penanda permukaan sel secara bermakna pasca pemberian inhalasi kortikosteroid pada biopsi bronkoalveolar.
(12) Pemberian bronkodilator saja tidak dapat mengatasi reaksi inflamasi dengan baik. (12) Berbagai  sel  dan  mediator  inflamasi terlibat  dalam  patofisiologi  asma.  Alergen  yang terinhalasi akan difagosit oleh sel dendritik
kemudian diproses dan dipresentasikan ke sel T helper (Th) naïve yang spesifik terhadap alergen tersebut. Saat ini diketahui bahwa sel Th yang terlibat dalam patofisiologi asma bukan hanya Th2 namun juga melibatkan Th17 dan Th9. (13) Sel Th2 menyekresi sitokin Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, kemokin dan juga GM-CSF  (faktor penstimulasi koloni granulosit dan makrofag). (11,13) Sel Th17 menyekresi IL-17A, IL-17F dan IL-22 yang  menginduksi  terjadinya  inflamasi  saluran napas dan memperkuat kontraksi sel otot polos saluran napas. Faktor kemotaktik oleh sel mast, limfosit, dan makrofag yang terpajan alergen dan menyebabkan migrasinya eosinofil dan sel radang lain (neutrophil) serta peningkatan IgE. (11,13) Selain itu, pada pasien asma ternyata ada penurunan jumlah maupun fungsi sel Treg, padahal sel ini penting dalam menginduksi toleransi terhadap antigen dan pada kasus asma Treg akan mengurangi  proliferasi  Th2. (13) Proses  inflamasi pada saluran napas mengakibatkan hiperresponsif saluran napas, obstruksi, hiperproduksi mukus dan pada akhirnya menyebabkan remodeling dinding saluran napas. Transisi sel epithelial ke mesenkimal berperan penting dalam remodeling ini.  Perubahan  ini  menyebabkan  infiltrasi  sel inflamasi  persisten  dan  menginduksi  perubahan histologi dinding saluran napas, peningkatan ketebalan membran basal, deposisi kolagen, serta hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos. (11)
Obstruksi saluran napas menyebabkan gangguan ventilasi berupa kesulitan napas pada saat  ekspirasi  ( air trapping ). (8) Terperangkapnya udara saat ekspirasi mengakibatkan peningkatan tekanan CO 2 dan penurunan tekanan O 2 yang menyebabkan penimbunan asam laktat atau asidosis metabolik. Obstruksi yang terjadi menyebabkan terjadinya peningkatan tahanan paru akibat  hiperinflasi  paru,  hal  ini  mengakibatkan peningkatan usaha untuk bernapas sehingga pada pasien tampak ekspirasi yang memanjang ( wheezing ). Akibat peningkatan tekanan CO 2 dan penurunan tekanan O 2 serta asidosis menyebabkan vasokonstriksi pulmonar yang berakibat pada penurunan surfaktan dan keadaan tersebut memicu atelektasis. (8) Hipersekresi juga memicu atelektasis akibat sumbatan oleh sekret yang banyak ( mucous plug ). (8)
Faktor risiko kekambuhan asma pada perempuan
Di seluruh dunia, data epidemiologi menunjukkan bahwa insiden, prevalensi maupun derajat keparahan asma yang berbeda secara gender. Gejala asma lebih lazim terjadi pada anak laki-laki dibanding perempuan berusia sekitar 4-14 tahun, namun setelah pubertas gejala dan kekambuhan asma menjadi lebih umum dan semakin memberat pada perempuan, terutama yang memiliki riwayat menarche dini atau dengan kehamilan multiple, (10,14) dan hal ini berakibat penurunan kualitas hidup akibat asma dan peningkatan kebutuhan mencari pertolongan medis pada perempuan penderita asma. (14) Pada lansia gejala asma kembali lebih berat pada laki- laki. Seorang penderita asma memiliki faktor yang berhubungan dengan peningkatan reaktivitas bronkusnya seperti riwayat atopi, merokok dan penurunan fungsi paru saat istirahat termasuk hormonal, (14) yang menunjukkan adanya peran hormon seks dalam patogenesis asma. Bukti yang mendukung efek gender dalam patofisiologi dan keparahan asma adalah penelitian yang dilakukan oleh Patel et al . yang menunjukan bahwa jenis kelamin perempuan memiliki hubungan yang kuat dengan eksaserbasi asma. (12) Namun peran hormon seks  dalam  patofisiologi  asma  terkait  gender masih membingungkan dan sulit dibedakan dari usia, obesitas, atopi, dan paparan lingkungan. Memahami perbedaan gender dalam asma penting untuk memberikan pendidikan yang efektif dan rencana manajemen yang disesuaikan untuk penderita asma di seluruh siklus hidupnya. (10) Pasien perempuan yang mengalami serangan asma sampai harus dirawat di rumah sakit dilaporkan lebih tinggi prevalensinya dibandingkan pasien laki-laki. Data American Lung Association menunjukkan bahwa di antara orang  dewasa  yang  berusia  >18  tahun,  sebesar 62% perempuan lebih mungkin mengalami gejala asma dan angka prevalensinya sebesar 35% lebih tinggi dibandingkan laki-laki. Selain itu mortalitas akibat asma pada pasien perempuan juga lebih tinggi. Data dari Center for Disease, Control and Prevention menyatakan bahwa prevalensi asma dikonfirmasi lebih tinggi pada perempuan dewasa dibandingkan laki-laki. (14) Alasan perbedaan gender terhadap kekambuhan asma sesungguhnya
belum jelas namun kemungkinan berhubungan dengan  faktor  imunologis  dan  hormonal,  dan/ atau perbedaan respons  spesifik gender terhadap paparan lingkungan atau pekerjaan. Sebagai contoh, anak-anak yang tinggal di lingkungan pertanian memiliki insiden asma yang lebih rendah, yang telah dikaitkan dengan modulasi sistem kekebalan oleh paparan kehidupan awal, perbedaan  dalam  tingkat  aktivitas  fisik  atau kebiasaan makan. (10)
Asma pada anak usia dini umumnya dikaitkan dengan jenis kelamin laki-laki, status sosial ekonomi yang buruk, dan paparan jelaga, asap  knalpot  dan/atau  rumah  tangga,  kayu,  atau asap minyak. (15-16) Namun dalam dua seri penelitian potong silang di Cina dan Belanda dan penelitian Kohort longitudinal di Inggris dan Taiwan, asma pada anak usia dini berjenis kelamin perempuan hanya terkait dengan obesitas. (17-18) Studi lain di Inggris dengan subyek anak menemukan bahwa indeks  massa  tubuh  (BMI)  yang  lebih  tinggi dikaitkan dengan peningkatan mengi pada anak perempuan namun gejala ini tidak meningkat pada anak laki-laki. (19) Studi oleh Ho et al . di Taiwan secara  prospektif  pada  remaja  selama  12  bulan melaporkan bahwa perempuan remaja dengan obesitas memiliki risiko lebih tinggi terkena asma.
(20) Leptin yang memainkan peran penting dalam pengaturan berat badan, mempromosikan respon imun Th1 dan meningkatkan produksi mediator proinflamasi. (20) Peningkatan risiko asma pada perempuan dapat dikaitkan dengan prevalensi obesitas sedangkan pada laki-laki berkaitan dengan kebiasaan merokok. (21) Berikut akan dibahas mengenai beberapa faktor risiko kekambuhan asma yang lebih sering pada perempuan.

## Peran hormon seks pada asma
Hormon seks memiliki peranan dalam kesehatan sistem respirasi dan adanya fluktuasi  hormon  pada  perempuan  kemungkinan memengaruhi eksaserbasi asma. (13) Kekambuhan asma pada perempuan sering dikaitkan dengan siklus reproduksinya. Fluktuasi hormon yang terjadi selama siklus menstruasi kemungkinan berperan  penting  dalam  patofisiologi  asma  yang mengakibatkan perburukan gejala yang bersifat siklik. (14) Gejala asma yang dialami seorang penderita perempuan  menjadi lebih berat selama fase pre sampai menstruasi sehingga meningkatkan
kebutuhan untuk mencari pertolongan medis. Penelitian Matteis et al . menunjukkan bahwa sekitar  30%  perempuan  mengalami  penurunan volume  ekspirasi  paksa  detik  pertama  (FEV1) selama fase folikular siklus haidnya dan ini berhubungan dengan terjadinya bronkokonstriksi yang ditandai penurunan kadar cAMP dalam sputum. (14) Brenner et al . mengatakan bahwa perubahan hormonal selama fase pre ovulasi dan perimenstruasi dapat menjadi faktor tambahan yang mencetuskan eksaserbasi asma selain faktor pencetus lainnya. (14) Mekanisme yang terjadi kemungkinan adalah karena peningkatan respon inflamasi  yang  bertepatan  dengan  fluktuasi hormonal selama siklus menstruasi dan hal ini dibuktikan dengan peningkatan marker inflamasi seperti konsentrasi leukotriene C4 serum, jumlah eosinofil di sputum, kadar nitrit oksida ekshalasi pada perempuan yang menderita gejala asma berat. (14) Hormon steroid seks memengaruhi sistem imun dengan memodulasi aktivitas sel B, sel T sel mast dan sel natural killer (NK) dan memengaruhi sel fagosit dan produksi sitokin, selain itu reseptor estrogen juga diekspresikan oleh banyak sel pengatur imun yang dapat memengaruhi respon imunologi ke arah perkembangan alergi. Pengaruh hormon  seks  pada  respon  inflamasi  di  paru, kelihatannya secara langsung dipengaruhi baik estrogen maupun progresteron.  Estrogen dan progesteron bertindak via reseptornya yang  juga terekspresi di paru manusia  karena hormon seks berperan dalam perkembangan paru. (13) Pada pasien asma, estrogen memfasilitasi pemisahan nitric oxide synthetase dan menghasilkan  aktivasi  jalur  NO  (nitrit  oksida), vasodilatasi  dan  peningkatan  inflamasi.  Selain itu peningkatan kadar progesteron berhubungan dengan peningkatan ekshalasi NO dan mengindikasikan proses inflamasi. Study Loza et al . menunjukkan adanya peningkatan akumulasi IL-13 dari Th2 yang diobservasi pada perempuan tetapi tidak terjadi pada laki-laki. (13) Hormon seks memiliki  berbagai  efek  di  luar  adrenoseptor  β2 misalnya hormon seks mengubah fungsi sel epitel. Progesteron akan menghambat frekuensi denyut silia yang dapat memengaruhi klirens mukosiliar selama siklus menstruasi di kalangan perempuan.
(22)
Efek steroid dari hormon seks juga berpengaruh pada asma bronkial. Diakui bahwa asma adalah penyakit multifaktorial yang melibatkan efek pemicu alergi, infeksi, dan lingkungan terhadap sistem kekebalan, struktur maupun fungsional saluran napas bronkial. Secara keseluruhan, peradangan yang terjadi menyebabkan obstruksi jalan napas akibat penebalan epitel, peningkatan produksi lendir, proliferasi sel epitel, otot  polos  dan  fibroblast,  remodeling  matriks ekstraseluler dan hiperreaktivitas keseluruhan jalan  napas  dan  fibrosis. (3) Penelitian sampai saat ini menunjukkan efek kompleks estrogen vs progesteron vs testosteron pada jenis sel yang relevan, yang melibatkan efek kooperatif maupun antagonis dari hormon seks terhadap tipe sel yang berbeda misalnya sel dendritik, sel mast, limfosit T CD4 + (Th2), dan eosinofil. Efek estrogen (E), progesteron (P), atau testosteron (T) pada sel-sel kekebalan ini dapat bervariasi secara substansial, terutama dalam konteks konsentrasi, waktu dan durasi. (3)

## Peran masa pubertas
Selama masa kanak-kanak, prevalensi asma lebih tinggi pada anak laki-laki namun setelah pubertas frekuensi dan kekambuhan asma meningkat pada perempuan. (13) Adanya perbedaan dalam pertumbuhan relatif antara saluran udara dan parenkim paru, menjelaskan mengapa anak laki-laki yang memiliki paru-paru lebih besar, tidak harus memiliki saluran udara yang lebih besar dibandingkan dengan anak perempuan. Pertumbuhan parenkim dan jalan napas ini pada masa selanjutnya mengalami kebalikan dan mungkin sebagian bertanggung jawab untuk peningkatan keparahan asma pada perempuan dewasa. Berdasarkan data hasil penelitian dikatakan usia tepat di mana  terjadi peralihan kapasitas paru berdasarkan jenis kelamin terjadi bervariasi antara usia 11 hingga 18 tahun. (6) Sebuah laporan baru-baru ini meneliti peran hormon seks pada perkembangan asma dan menemukan bahwa pergeseran usia dalam prevalensi asma dimulai setelah usia 11.1 tahun dan tetap sampai usia 16.3 tahun. Banyak laporan mengaitkan hormon seks perempuan dengan keparahan asma. Perempuan penderita asma saat perimenstruasi memiliki risiko yang lebih tinggi untuk asma parah, membutuhkan lebih banyak terapi kortikosteroid, dan memiliki
risiko lebih tinggi untuk kunjungan ruang gawat darurat, rawat inap, dan masuk ke unit perawatan intensif. (23)

## Faktor genetik
Polimorfisme  genetik  juga  dipengaruhi oleh  gender.  Kadar  imunoglobulin  E  (IgE)  dan asma  telah  dikaitkan  dengan  polimorfisme nukleotida  tunggal  (SNP)  dalam  limfopoietin stroma  timus  (TSLP).  Adanya  polimorfisme  ini dihubungkan dengan tingkat risiko asma yang lebih rendah pada pria dan risiko asma yang lebih tinggi pada perempuan. Apakah efek diferensial ini diatur oleh jenis kelamin, atau perbedaan terkait jenis kelamin dalam profil hormonal tidak diketahui. (22) Demikian juga dalam serangkaian penelitian  dengan  1.261  anak  dan  remaja  yang memiliki asma derajat sedang hingga berat, tingkat IgE lebih tinggi di antara anak laki- laki  berusia  6  hingga  17  tahun  dibandingkan dengan anak perempuan, tetapi anak perempuan memiliki tingkat IgE yang lebih tinggi selama masa pubertas (12-14 tahun). (10) Tingkat IgE yang lebih tinggi dikaitkan dengan lebih banyak gejala yang dipicu oleh debu, serbuk sari dan hewan, dan dikaitkan dengan rasio FEV1/FVC yang lebih rendah bahkan setelah penyesuaian usia, jenis kelamin dan ras. Perbedaan spesifik gender dalam respons antioksidan terhadap stres oksidatif telah dilaporkan. Dalam analisis yang tidak disesuaikan, aktivitas superoksida dismutase, glutathione peroksidase, dan glutathione reduktase lebih tinggi di antara perempuan asma dibandingkan pria. (10)
Beberapa penelitian telah menemukan bahwa  terdapat  polimorfisme  pada  gen berhubungan dengan asma yang ditemukan hanya pada perempuan. Penelitian Yang et al . melaporkan adanya hubungan antara genotip reseptor 4 terkait limfosit T sitotoksik (CTLA-4) dan kadar serum imunoglobulin  (Ig)  E  yang  hanya  ditemukan pada perempuan populasi dewasa di Cina. (24)
CTLA-4 mungkin penting dalam pengembangan atopi dan asma, karena terlibat dalam jalur co- stimulator yang mengatur aktivasi sel T dan produksi  IgE  berikutnya.  Polimorfisme  CTLA-4 telah terbukti mengubah aktivasi sel T dalam sel manusia. Namun, sejauh ini, tidak ada penjelasan mengenai mekanisme biologis terkait perbedaan gender yang diamati dalam asosiasi genetik ini.
(24) Penelitian oleh Szczeklik W et al . menunjukan
asosiasi  polimorfisme  nukleotida  tunggal  (SNP) dalam  gen  untuk  siklooksigenase-2  (COX-2) khususnya pada perempuan. COX-2 adalah enzim yang terlibat dalam produksi prostaglandin, suatu mediator  penting  dalam  reaksi  inflamasi  asma bronkial. Kesimpulan penelitian ini adalah bahwa pada kasus asma homosigositas gen COX-2-765C dikaitkan dengan jenis kelamin perempuan dan berperan dalam peningkatan kapasitas monosit untuk memproduksi prostaglandin. (25)
Faktor pulmoner Dalam perkembangan paru-paru, dua aspek penting harus diperhatikan yaitu pematangan  dan  pertumbuhan  fisik  dan  kedua faktor ini kemungkinan memengaruhi kerentanan dan keparahan asma pada perempuan. (26) Selama masa janin, laki-laki dan perempuan memiliki kecepatan pematangan paru yang berbeda dimana perkembangan paru janin laki-laki lebih tertinggal dibanding perempuan. Hal ini disebabkan keterlambatan sintesis surfaktan pada janin laki- laki, (13) akibat efek penghambat dihidro-testosteron dan mengalami percepatan ekspresi estrogen pada periode dimulainya sintesis surfaktan. (26) Anehnya, laki-laki tampaknya mengejar ketinggalannya dan dalam perkembangan prenatal hampir tidak ada perbedaan perkembangan paru yang diamati antara janin laki maupun perempuan. Sejauh ini tidak ada perbedaan tingkat surfaktan yang dikaitkan dengan gender pada paru dewasa. Menariknya, pada tikus betina dewasa yang kekurangan reseptor estrogen beta  (ERβ),  akumulasi  surfaktan  protein-A  (SP- A)  ditemukan.  SP-A  juga  merupakan  mediator penting dalam imunitas bawaan di paru-paru dan telah terbukti menghambat respons alergi pada asma. Hal ini menunjukan adanya kemungkinan bahwa estrogen, melalui ER, menghambat produksi SP-A pada perempuan dewasa, yang akan meningkatkan kerentanan terhadap alergi, namun hipotesis ini perlu penelitian lebih lanjut.
(26)

## Faktor persepsi dan perilaku
Asma pada perempuan dilaporkan lebih parah dan berhubungan dengan pemanfaatan perawatan kesehatan yang lebih tinggi. Persepsi gejala asma dan obstruksi aliran udara berbeda antara laki- laki dan perempuan dan mungkin tergantung pada usia. Sementara perempuan dengan asma
memiliki kualitas hidup yang lebih buruk karena perempuan memiliki persepsi yang lebih tinggi tentang dispnea, pemanfaatan layanan kesehatan terkait asma, tingkat depresi, penggunaan inhaler penyelamatan, dan lebih banyak keterbatasan fisik dibandingkan dengan laki-laki asma, walaupun keduanya memiliki fungsi paru yang lebih baik dan keparahan asma serupa. Tingkat kecemasan yang lebih tinggi, kantuk berlebihan di siang hari, dan insomnia dilaporkan terjadi pada perempuan dengan asma saat ini dibandingkan laki-laki. (10,27)

## Faktor obesitas dan leptin
Banyak penelitian saat ini menunjukan bahwa kejadian asma pada perempuan dewasa berhubungan dengan obesitas yang sudah ada sebelumnya dan dapat memengaruhi tingkat keparahan penyakit pada perempuan dibandingkan pada laki-laki. Salah satu penjelasan untuk fenomena ini adalah adanya peningkatan kadar estrogen pada perempuan yang gemuk oleh karena enzim aromatase dalam jaringan adiposa mengubah androgen menjadi estrogen. (28) Kemungkinan lainnya adalah adanya efek leptin yaitu adipokin proinflamasi  yang  diproduksi  oleh  adiposit. Leptin dapat memengaruhi respon imun bawaan maupun adaptif yaitu dengan meningkatkan proliferasi sel Th dan monosit, meningkatkan fungsi sel NK, menggiatkan fagositosis makrofag, meningkatkan produksi sitokin Th1 dan menekan sitokin Th2. Selain itu leptin juga meningkatkan pelepasan  VEGF  ( vascular endothelial growth factor )  oleh  sel  otot  polos  saluran  napas  yang akan merangsang neovaskularisasi subepitelial dan permeabilitas vaskular yang berpengaruh pada  patogenesis  inflamasi  paru  seperti  asma. (29)
Baik leptin maupun reseptornya diekspresikan di paru manusia, sel epitel alveolus dan bronkus, otot polos dan makrofag. Penelitian Sood et al . menemukan hubungan positif antara konsentrasi serum leptin dan risiko asma pada perempuan (29) dan protein ini meningkat pada obesitas namun kadar leptin plasma juga ditemukan lebih tinggi pada perempuan yang tidak obesitas. Penelitian Sood et al . menyatakan bahwa kadar serum leptin berhubungan dengan tingkat keparahan asma khususnya pada anak laki pra pubertas juga anak perempuan peri/pasca pubertas. Namun penelitian ini juga melaporkan hubungan yang lemah antara indeks massa tubuh (IMT) dan asma pada
perempuan dengan memperhatikan konsentrasi leptin serum dan hal ini kemungkinan karena adanya pengaruh jalur metabolik serta faktor mekanik lain terhadap hubungan obesitas-asma.
(29) Efek leptin tampaknya tidak tergantung pada hormon seks karena kadar leptin terus meningkat pada  perempuan  berusia  80  tahun  dibandingkan dengan  laki-laki  berusia  80  tahun,  meskipun kadar estrogen mereka lebih rendah daripada laki-laki. (26) Studi oleh Ho et al . melaporkan bahwa perempuan remaja yang obesitas memiliki risiko lebih tinggi terkena asma dan leptin yang memainkan peran penting dalam pengaturan berat badan dapat mempromosikan respon imun Th1 dan meningkatkan produksi mediator proinflamasi. (20)

## KESIMPULAN
Perempuan lebih sering terkena asma terutama setelah pubertas. Mekanisme yang mendasari perbedaan gender dalam prevalensi asma masih diselidiki tetapi sebagian besar merujuk pada perbedaan hormon dan perbedaan dalam kapasitas paru-paru. Peranan reseptor estrogen ditemukan pada banyak sel pengatur imun dan memengaruhi respons imunologis ke arah perkembangan alergi. Beberapa faktor yang memengaruhi kekambuhan asma pada perempuan antara lain faktor genetik dengan adanya polimorfisme pada gen yang berhubungan dengan asma, faktor pulmoner yaitu adanya penghambatan produksi surfaktan oleh estrogen yang meningkatkan kerentanan terhadap alergi, faktor persepsi dan perilaku perempuan terhadap gejala asma yang dialami sehingga menyebabkan kualitas hidup lebih buruk, dan faktor obesitas menyebabkan peningkatan aromatase yang berefek meningkatkan estrogen serta peningkatan kadar leptin yang berperan dalam pengaturan berat badan  dan  meningkatkan  mediator  proinflamasi. Disarankan bagi penderita asma perempuan memantau perubahan hormonalnya, sehingga dapat mengantisipasi serangan asma.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis tidak mempunyai konflik kepentingan saat melakukan penyusunan artikel ini

## REFERENSI
1.  Lestari NF, Hartini, N. Hubungan antara tingkat stres dengan frekuensi kekambuhan pada wanita
penderita asma usia dewasa awal yang telah menikah.  J  Unair  [Internet].  2014;2(1):7–13.
Available  from:  http://www.journal.unair.ac.id/ filerPDF/jpkkddf4c28894full.pdf
2. Lorensia A, Wahjuningsih E, Sungkono EP. Hubungan pengaruh tingkat keparahan asma dengan kualitas hidup dalam memicu timbulnya depresi pada pasien asma kronis. J Ilm Sains dan Teknol [Internet]. 2015;8(2):21–30. Available from: https://www.researchgate. net/publication/319066639_HUBUNGAN_ PENGARUH_TINGKAT_KEPARAHAN_ ASMA_DENGAN_KUALITAS_HIDUP_ DALAM_MEMICU_TIMBULNYA_DEPRESI_ PADA_PASIEN_ASMA_KRONIS
3.  Koper  I,  Hufnagl  K,  Ehmann  R.  Gender  aspects and influence of hormones on bronchial asthma - Secondary publication and update. World Allergy Organ  J.  2017;10(1):1–5.    doi:  10.1186/s40413- 017-0177-9
4.  Ekarini NP. Analisis faktor-faktor pemicu dominan terjadi serangan asma pada penderita asma [tesis]. Depok:  Fakultas  Ilmu  Keperawatan  Universitas Indonesia; 2012.
5. Wagner J. Pediatric emergencies: asthma, status  asthmaticus.  In:  Ruskin  KJ,  Rosenbaum SH, editors. Anesthesia emergencies. Oxford University Press; 2011. p. 206–8.
6.  Wahyudi A, Fitry Yani F, Erkadius E. Hubungan faktor risiko terhadap kejadian asma pada anak di  RSUP  Dr.  M.  Djamil  Padang.  J  Kes Andalas. 2016;5(2):312–3.  doi: 10.25077/jka.v5i2.514
7. Global Initiative for Asthma. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention: For Adults and  Children  older  than  5.  Global  Initiative  for Asthma; 2017. p.3–4.
8. Liansyah T. Pendekatan kedokteran keluarga dalam penatalaksanaan terkini serangan asma pada anak. J Ked Syiah Kuala. 2014;14(3):175–80.
9. Supriyatno B. Tatalaksana serangan asma berat pada anak. In: Pardede S, Dier M, Soesanti F, editors. Tata laksana berbagai keadaan gawat darurat pada anak. 1st ed. Dept IKA FKUI-RSCM; 2013. p.147.
10. Zein  JG,  Erzurum  SC.  Asthma  is  different  in women. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(6):28. doi: 10.1007/s11882-015-0528-y
11. Kudo  M,  Ishigatsubo  Y,  Aoki  I.  Pathology of  asthma.  Front  Microbiol.  2013;4:263.  doi: 10.3389/fmicb.2013.00263
12.  Patel  M,  Pilcher  J,  Reddel  HK,  et  al.  Predictors of severe exacerbations, poor asthma control, and β-Agonist overuse for patients with asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(6):751-8.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2014.06.001
13. Baldaçara RP de C, Silva I. Association between asthma and female sex hormones. Sao Paulo Med  J.  2017;135(01):4–14.  doi:  10.1590/1516- 3180.2016.011827016
14.  Pignataro FS, Bonini M, Forgione A, et al. Asthma and gender: the female lung. Pharmacol Res. 2017;119:384–90. doi: 10.1016/j.phrs.2017.02.017 15. Balmes JR, Cisternas M, Quinlan PJ, et al. Annual average ambient particulate matter exposure estimates, measured home particulate matter, and hair nicotine are associated with respiratory outcomes in adults with asthma. J Env Res. 2014;129:1–10. doi: 10.1016/j.envres.2013.12.007 16.  Hafkamp-de Groen E, Sonnenschein-van Der Voort AMM, Mackenbach JP, et al. Socioeconomic and
sociodemographic factors associated with asthma related outcomes in early childhood: the generation R  study.  PLoS  One.  2013;8(11):e782661.  doi: 10.1371/journal.pone.0078266
17.  Wang D, Qian Z, Wang, J  et al. Gender-specific differences  in  associations  of  overweight  and obesity with asthma and asthma-related symptoms in  30  056  children:  result  from  25  districts  of Northeastern  China.  J  Asthma.  2014;51(5):508– 14. doi: 10.3109/02770903.2014.892963
18. Willeboordse M, van den Bersselaar DLCM, van de Kant KDG, et al. Sex differences in the relationship between asthma and overweight in Dutch children: a survey study. PLoS One. 2013;8(10):e7757. doi: 10.1371/journal.pone.0077574
19. Murray CS, Canoy D, Buchan I, et al. Body mass index in young children and allergic disease: gender differences in a longitudinal study. Clin Exp Allergy.  2011;41(1):78–85.  doi:  10.1111/j.1365- 2222.2010.03598.x
20.  Ho WC,  Lin YS,  Caffrey  JL,  et  al.  Higher  body mass index may induce asthma among adolescents with pre-asthmatic symptoms: A prospective cohort  study.  BMC  Public  Health.  2011;11:542. doi: 10.1186/1471-2458-11-542 21. Blosnich JR, Lee JGL, Bossarte R, et al. Asthma disparities  and  within-group  differences  in  a national, probability sample of same-sex partnered adults.  Am  J  Public  Health.  2013;103(9):e83-7. doi: 10.2105/AJPH.2013.301217
22. Jain R, Ray JM, Pan JH, et al. Sex hormone- dependent regulation of cilia beat frequency in airway epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;46(4):446–53.  doi:  10.1165/rcmb.2011- 0107OC
23.  Rao  CK,  Moore  CG,  Bleecker  E,  et  al. Characteristics of perimenstrual asthma and its relation to asthma severity and control: data from the Severe Asthma Research Program. Chest. 2013;143(4):984–92. doi: 10.1378/chest.12-0973
24.  Yang KD, Liu CA, Chang JC, et al. Polymorphism of  the  immune-braking  gene  CTLA-4  (+49) involved in gender discrepancy of serum total IgE levels and allergic diseases. Clin Exp Allergy.  2004;34(1):32–7.  doi:  10.1111/j.1365- 2222.2004.01776.x
25. Szczeklik W, Sanak M, Szczeklik A. Functional effects  and  gender  association  of  COX-2  gene polymorphism  G  -765C  in  bronchial  asthma.  J Allergy Clin Immunol. 2004;114(2):248–53. doi: 10.1016/j.jaci.2004.05.030
26. Melgert BN, Ray A, Hylkema MN, et al. Are there reasons why adult asthma is more common in females? Curr Allergy Asthma Rep. 2007;7(2):143– 50. doi: 10.1007/s11882-007-0012-4
27. Syamlal G, Mazurek JM, Dube SR. Gender differences  in  smoking  among  U.S.  working adults. Am J Prev Med. 2014;47(4):467–75. doi: 10.1016/j.amepre.2014.06.013
28. Sood A, Ford ES, Camargo CA. Association between leptin and asthma in adults. Thorax. 2006;61(4):300–5. doi: 10.1136/thx.2004.031468
29. Ali Assad N, Sood A. Leptin, adiponectin and pulmonary diseases. Biochimie. 2012;94(10):2180– 9. doi: 10.1016/j.biochi.2012.03.006