Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN

## Risk Prediction Acute Kidney Injury Pada Pasien Sepsis
Nafisa Zulpa Elhapidi 1* , Priska Amanda Kalew 2 , Edlin Gisela Darmadji 3 , Indry Agatha Rihi Pake 4 , Sheren Regina 5
1 Program Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia; napisazulpa123@gmail.com
2 Program Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia; Priska.amanda19@gmail.com
3 Program Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia; edlingisela98@gmail.com
4 Program Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia; indry.agatha@gmail.com
5 Program Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia; regsher12@gmail.com
*(Korespondensi e-mail: napisazulpa123@gmail.com )

## ABSTRAK
Sepsis merupakan kondisi disfungsi organ yang disebabkan oleh terganggunya respon inflamasi tubuh dalam  mengatasi  infeksi. Acute  kidney  injury (AKI)  merupakan  keadaan  penurunan laju  filtrasi glomerulus (LFG) secara tiba-tiba selama ≤ 7 hari, peningkatan kreatinin serum ≥0.3 mg/dL dalam 48 jam  atau  peningkatan  kreatinin  serum  ≥1.5  kali  dari  nilai  awal  dalam  7  hari  atau  volume  urin  <0.5 mL/kgBB/jam  selama  6  jam. Sepsis-associated  acute  kidney injury (S-AKI)  adalah  komplikasi  yang umumnya terjadi pada pasien sepsis yang dirawat dan meningkatkan risiko perburukan penyakit dan risiko mortalitas. Beberapa faktor risiko dikatikan dengan terjadinya S-AKI tetapi faktor risiko secara lengkap  belum  sepenuhnya  diketahui.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  faktor  risiko terjadinya S-AKI. Desain penelitian yang digunakan adalah tinjauan pustaka terkait faktor risiko ter- jadinya AKI pada pasien sepsis. Sumber pustaka diperoleh dari Pubmed, Google Scholar, ScienceDi- rect, Ebsco dan Hindawi yang dipublikasikan dalam 5 tahun terakhir. Secara keseluruhan faktor risiko terjadinya AKI pada pasien sepsis adalah jenis kelamin, ras, riwayat gagal jantung, diabetes, obesitas, penggunaan Angiotensin-converting  enzyme  inhibitors (ACEI)  atau angiotensin  II  receptor  blockers (ARB), bilirubin, kreatinin, blood urea nitrogen (BUN) dan ventilasi mekanik. S-AKI merupakan kom- plikasi  yang    umum  terjadi  pada  pasien  sepsis.  Faktok    risiko  S-AKI  harus  dinilai  sejak  dini  untuk mengurangi risiko mortalitas.
Kata kunci: Risk Factor, Acute Kidney Injury, Sepsis, Adult

## Abstract
Sepsis is a condition of organ dysfunction caused by disruption of the body's inflammatory response in dealing with infection. Acute kidney injury (AKI) is a sudden decrease in  Glomerulus Filtration Rate (GFR) for ≤ 7 days, an increase in serum creatinine ≥0.3 mg/dL within 48 hours or an increase in serum creatinine ≥1.5 times from the baseline within 7 days or urine volume <0.5 mL/kg body weight/hour for 6  hours.  Sepsis-associated  acute  kidney  injury  (S-AKI)  is  a  complication  that  commonly  occurs  in treated septic patients and increases the risk of disease worsening and the risk of mortality. Several risk factors are associated with the occurrence of S-AKI but the full risk factors are not fully known. This study  is  a  literature  review  of  studies    in  the  following  database:  Pubmed,  Google  Scholar, ScienceDirect, Ebsco and Hindawi that were published in the last 5 years. After finding a variety of
appropriate  literature,  the  writing  of  the  manuscript  began.  Overall  risk  factors  of  S-AKI  that  were found are gender, race, history of heart failure, diabetes, obesity, use of Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin II receptor blockers (ARB), bilirubin, creatinine, blood urea nitrogen (BUN) and mechanical ventilation. S-AKI is a complication that commonly occurs in \ septic patients. Risk factors should be assessed early for initial treatment to reduce mortality
Keywords: Risk Factor, Acute Kidney Injury, Sepsis, Adult

## PENDAHULUAN
Sepsis  merupakan  kondisi  mengancam  jiwa  dimana  terdapat  disfungsi  organ  yang disebabkan  oleh  terganggunya  respon  inflamasi  tubuh  dalam  mengatasi  infeksi  (Santoso  & Nainggolan,  2017).  Berdasarkan  data World  Health  Organization (WHO),  sepsis  menjadi  1 dari  5  penyebab  tertinggi  kematian  di  dunia  dengan  11  juta  orang  meninggal  tiap  tahunnya karena sepsis. Angka kematian di rumah sakit akibat sepsis diperkirakan sebesar 27% dengan 42% diantaranya adalah pasien yang dirawat di Intensive Care Unit (ICU). Prevalensi kejadian di Amerika Serikat yang mengalami sepsis yaitu sekitar 750.000 kasus per tahun (World Health Organization,  2020).  Prevalensi  di  Indonesia  masih  cukup  tinggi  yaitu  mencapai  30.29% dengan angka kematian 11.56-49% (Batara et al., 2018).
Sepsis-related Organ Failure (SOFA) menjadi penilaian dalam disfungsi atau kegaga- lan organ pada pasien sepsis. Versi terbaru kriteria SOFA yang telah disederhanakan yang dise- but quick SOFA (qSOFA) menilai 3 faktor pada pasien yaitu status mental, kardiovaskular dan pernapasan.  Kriteria  hipotensi  adalah  tekanan  sistolik  <100  mmHg,  laju  pernapasan  dimana terdapat takipnea >22 kali per menit dan skor Glasglow Coma Scale (GCS) <15. Dua kriteria atau lebih pada qSOFA berhubungan dengan meningkatnya angka mortalitas lebih dari 10% pada pasien. Syok sepsis didefinisikan sebagai subtipe dari sepsis dengan manifestasi berupa ketidakstabilan sirkulasi, seluler dan metabolisme. Kriteria untuk mendiagnosa syok sepsis an- tara lain hipotensi yang memerlukan terapi vasopressor untuk mempertahankan Mean Arterial Pressure (MAP) >65 mmHg dan kadar laktat serum lebih dari 2 mmol/L setelah penatalaksa- naan hipovolemia yang tepat (Srzić et al., 2022).
Acute  kidney  injury (AKI)  adalah  gangguan  klinis  kompleks  yang  ditandai  dengan penurunan Glomerulus Filtration Rate (GFR) secara tiba-tiba, selama ≤7 hari dan didiagnosis menurut Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) sebagai peningkatan kreatinin serum ≥0.3 mg/dL (≥26.5 μmol/L) dalam 48 jam atau peningkatan kreatinin serum ≥1.5 kali dari nilai awal yang terjadi dalam 7 hari atau volume urin <0.5 mL/kgBB/jam selama 6 jam. Acute  Kidney  Injury  Network (AKIN)  mendefinisikan  AKI  sebagai  gangguan  fungsi  dan struktur ginjal yang terjadi secara mendadak (dalam 48 jam) yang disebabkan oleh kerusakan apapun.  Kriteria  AKIN  juga  mencakup  peningkatan  serum  kreatinin  dan  penurunan pengeluaran urin yang dapat menjadi indikator AKI (Gameiro, Fonseca, et al., 2018; Lameire, 2022). Sepsis-associated Acute Kidney Injury (S-AKI) adalah komplikasi yang umum terjadi pada pasien  yang dirawat di rumah sakit dan pasien dengan penyakit kritis. Kejadian S-AKI meningkatkan risiko bertambah beratnya penyakit komorbid kronis yang diderita pasien serta berkaitan  dengan  meningkatnya  risiko  mortalitas  yang  sangat  tinggi  (Zhou  et  al.,  2019). Patofisiologi AKI akibat sepsis masih belum sepenuhnya diketahui dengan jelas namun diduga karena adanya respon imun yang terganggu dan inflamasi sistemik, gangguan hemodinamik, disfungsi sel endotelial mikrovaskular ginjal dan kerusakan pada sel epitel tubular ginjal.
Epidemiologi terkait S-AKI ditemukan sangat bervariasi. Hal ini mungkin disebabkan karena kurangnya definisi standar untuk S-AKI, penerapan nomenklatur standar untuk sepsis
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
dan AKI, serta keragaman pengaturan klinis dan populasi pasien pada beberapa penelitian sebe- lumnya  terkait  S-AKI  (J.  Liu  et  al.,  2020).  Insiden  S-AKI  di  dunia  per  tahun  diperkirakan sebanyak 6 juta kasus atau hampir 1 per 1000 populasi. Pada pasien kritis dengan sepsis atau syok sepsis diperkirakan 25%-75% diantaranya mengalami AKI (J. Liu et al., 2020; Zhou et al., 2019). Angka kejadian AKI diantara pasien sepsis dilaporkan sebesar 54% dalam studi ko- hort prospektif multisenter pada pasien dengan penyakit kritis di 24 negara Eropa dan 47.1% dalam  studi  kohort  retrospektif  multisenter  pada  pasien  rawat  inap  di  seluruh  China (Peerapornratana et al., 2019). Di Indonesia sendiri belum ditemukan adanya penelitian yang melaporkan angka kejadian AKI pada pasien sepsis.
Selama beberapa dekade terakhir, banyak studi yang meneliti faktor risiko AKI dengan berfokus  pada  pasien  sepsis.  Pada  analisis  studi  yang  dilakukan  oleh  Liu et  al .  faktor  risiko paling  umum  untuk  terjadinya  S-AKI  adalah  syok  septik,  adanya  penyakit  komorbid  seperti hipertensi  dan  diabetes  melitus,  infeksi  pada  abdomen,  riwayat  merokok,  kultur  darah  yang positif, penggunaan vasopressor dan ventilator mekanik  (J. Liu et al., 2020). Pada penelitian oleh Zhou et al . didapatkan beberapa prediktor independen S-AKI yaitu usia, penyakit komor- bid seperti hipertensi/penyakit jantung coroner, diabetes, Chronic Kidney Disease (CKD), ga- gal  jantung, Penyakit  Paru  Obstruktif  Kronis (PPOK),  pankreatitis  akut,  hipotensi,  hipopro- teinemia, asidosis laktat, lamanya perawatan di ICU, kadar Hemoglobin (Hb) dan jumlah organ yang mengalami  kerusakan  (Zhou et  al.,  2019). Setiawan et  al . melaporkan bahwa beberapa penanda biologis seperti Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), cystatin C, Kid- ney Injury Molecule-1 (KIM-1) dan interleukin-18 dapat digunakan sebagai komponen untuk deteksi awal AKI pada pasien sepsis (Setiawan et al., 2018) Pemahaman terkait faktor risiko apa saja yang dapat menyebabkan terjadinya AKI pada pasien sepsis belum diketahui secara lengkap,  oleh  karena  itu  penulisan  literatur  ini  ditujukan  untuk  mengetahui  lebih  dalam mengenai faktor-faktor risiko yang dapat menjadi prediktor terjadinya AKI pada pasien sepsis sehingga  dapat  dilakukan  pencegahan  lebih  dini serta  intervensi  suportif  dalam  menurunkan mortalitas dan morbiditas terkait S-AKI.

## METODE
Desain  penelitian  yang  digunakan  adalah  metode  tinjauan  pustaka  menggunakan  kata kunci risk factor, acute kidney injury, sepsis, dan adult untuk mendapatkan studi terkait faktor risiko terjadinya AKI pada pasien dewasa yang mengalami sepsis yang dipublikasikan dalam 5 tahun terakhir. Sumber literatur  yang penulis gunakan, antara lain Pubmed, Google Scholar, Science  Direct,  Ebsco dan Hindawi Berdasarkan  hasil  pencarian,  total  jurnal  yang  penulis dapatkan  dengan  menggunakan  pencarian  dari  kata  kunci  yaitu  sebanyak  278.690  jurnal, kemudian  dilakukan  seleksi  jurnal  dengan  kriteria  akses  terbuka  dan  didapatkan  105 jurnal yang memenuhi kriteria.
Penulis kemudian meninjau setiap jurnal  yang memenuhi kriteria, bertukar pikiran dan melakukan  pemeriksaan  silang  dengan  sumber-sumber  primer  lainnya.  Hal  diskusi  disusun dalam sebuah format yang terorganisir yaitu dimulai dari definisi, faktor riskio terjadinya AKI pada  pasien  sepsis  secara  umum  hingga  faktor-faktor  yang  lebih  spesifik  seperti  hasil laboratorium dan biomarker .

## HASIL

## Faktor Risiko Terjadinya AKI pada Pasien Sepsis Secara Umum
Sepsis  merupakan penyakit  beratyang  ditandai  dengan  cedera  beberapa  organ  akibat respon  berlebihan  pasien  terhadap  infeksi.  Ginjal  merupakan  salah  satu  organ  yang  paling umum  cedera  oleh  sepsis,  dapat  mengakibatkan  S-AKI.  S-AKI  berkontribusi  terhadap mortalitas  yang  tinggi  dan  prognosis  yang  buruk  pada  pasien  dengan  sepsis.  Beberapa  studi
telah  melaporkan  faktor  risiko  yang  dapat  mempercepat  kejadian  AKI  pada  pasien  sepsis, seperti studi retrospektif yang dilakukan di Beth Israel Deaconess Medical Center, dari 2415 subjek yang mengalami syok sepsis 1566 diantaranya (64.84%) mengalami AKI dalam kurun waktu  48  jam  setelah  masuk  ICU.  Dari  38  variabel  berdasarkan  analisis  regresi  logistik univariat ditemukan hanya 11 variabel yang berpengaruh pada perkembangan AKI pada pasien sepsis  yaitu  jenis  kelamin,  ras,  riwayat  gagal  jantung,  diabetes,  obesitas, Simplified  Acute Physiology  Score (SAPS  II),  riwayat Angiotensin  Converting  Enzyme/Angiotensin  Receptor Blocker (ACEI/ARB),  bilirubin,  kreatinin, Blood  Urea  Nitrogen (BUN)  dan  ventilasi mekanik.  Dapat disimpulkan bahwa bahwa jenis kelamin, ras, riwayat gagal jantung, diabetes, obesitas, penggunaan ACEI/ARB, bilirubin, kreatinin, BUN dan ventilasi mekanik merupakan faktor risiko independen terjadinya AKI pada sepsis (Yue et al., 2022). Studi yang dilakukan oleh  Zhou et  al .  menyatakan  bahwa  faktor  risiko  AKI  pada  sepsis  ialah  usia  >  60  tahun, hipertensi,  diabetes,  gagal  jantung, Acute  Respiratory  Distress  Sydrome (ARDS), hipoproteinemia, asidosis laktat 60 g/L < Hb <90 g/L serta adanya 2 kegagalan organ (Zhou et al., 2019).
Berdasarkan  studi  retrospektif yang  dilakukan  oleh  Suh et  al. dari 992  pasien  dengan sepsis didapatkan 573 pasien mengalami AKI. Pasien dengan AKI mayoritas berjenis kelamin laki-laki,  memiliki  riwayat  Diabetes  Mellitus  (DM)  dan  hipertensi.  Lokasi  infeksi  juga berpengaruh  dalam  terbentuknya  AKI.  Ditemukan  bahwa  lokasi  primer  yang  berasal  dari jantung, saluran pernafasan, saluran kemih dan intraabdomen memiliki persentase terkena AKI yang lebih tinggi (Suh et al., 2013). Studi kohort yang dilakukan oleh Plataki et al . dari 390 pasien sepsis yang masuk dalam kriteria inklusi, 237 diantaranya mengalami AKI. Penelitian ini  menemukan  bahwa  lokasi  primer  yang  berasal  dari  intra  abdominal  meningkatkan  risiko terjadinya AKI. Selain itu disebutkan bahwa pemberian antibiotik yang inadekuat, pemberian ACEI/ARB, serta indeks massa tubuh (IMT)juga berpengaruh terhadap terbentuknya AKI pada pasien  sepsis  (Plataki  et  al.,  2011).  Kadar High-Density  Lipoprotein (HDL) yang  menurun drastis  menjadi  salah  satu  faktor  risiko  terbentuknya  AKI  pada  pasien  sepsis.  Satu  studi mengemukakan bahwa rendahnya kadar HDL pada permulaan sepsis meningkatkan 2.8 risiko terbentuknya  AKI  dibandingkan  dengan  pasien  sepsis  dengan  kadar  HDL  normal  (Smith, 2020).
Hal  tersebut  sesuai  dengan  penelitian  kohort  yang  dilakukan  oleh  Genga et  al. di Vancouver, Kanada pada Januari 2011 sampai Juli 2013, dari 200 pasien, 180 dianalisis dan disimpulkan bahwa pasien sepsis dengan kadar HDL rendah memiliki skor Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), kreatinin lebih tinggi dibandingkan dengan pasien  dengan  kadar  HDL  yang  tinggi  (Genga  et  al.,  2017).  Pasien  sepsis  dengan  obesitas cenderung mengalami AKI lebih sering daripada pasien sepsis non-obesitas. Ditemukan bahwa kebanyakan pasien sepsis dengan obesitas berjenis kelamin perempuan. Pasien sepsis dengan obesitas  lebih  banyak  yang membutuhkan  terapi  pengganti  ginjaldibandingkan  yang  non- obesitas    (Gameiro,  Gonçalves,  et  al.,  2018).  Genetik  juga  menjadi  salah  satu  faktor  risiko terjadinya  AKI  pada  sepsis.  Studi  kohort  yang  dilakukan  oleh  Cardinal-Fernández et  al. melakukan analisis Deoxyribonucleic Acid (DNA) dan dilakukan analisis univariat ditemukan bahwa subjek dengan genotip VEGF + 936 CC dan PBEF 1001 GG lebih sering muncul pada pasien sepsis dengan AKI dibanding dengan pasien sepsis tanpa AKI  (Cardinal-Fernández et al., 2013) Studi eksperimental yang dilakukan oleh  Liu et al. ditemukan bahwa berdasarkan analisis DNA terhadap sel l, ekspresi gen miR-574-5p lebih rendah daripada pasien non AKI pada pasien sepsis. Maka dari itu miR-574-5p dapat dijadikan biomarker KI pada pasien sepsis (S. Liu et al., 2021)
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## Faktor  Risiko  Terjadinya  AKI  pada  Pasien  Sepsis  Secara  Khusus/Lebih  Spesifik Berdasarkan Biomarker/ Labolatorium / Pemeriksaan Khusus
Pada  penelitian  sebelumnya,  diagnosis  klinis  sepsis  memerlukan  identifikasi  fokus infeksi, jumlah sel darah abnormal (> 12 × 103/mm3, <4 × 103/mm3, atau > 10% band count), dan setidaknya dua dari berikut ini tanda-tanda sindrom respon inflamasi sistemik: suhu > 38 °C atau  <  36  °C,  denyut  jantung  >  90  kali/menit,  laju  pernapasan  >  20  kali/menit,  dan  tekanan parsial  CO2  arteri  >  32  mmHg.  Di  antara  16  faktor  risiko  independen  untuk  SA-AKI  yang diidentifikasi, lima diantaranya baru: SAP, hipoproteinemia, asidosis laktat, anemia berat, dan LOS di ICU ≥ 14 hari. SAP adalah penyakit perut akut dengan perjalanan klinis yang tidak dapat  diprediksi.  Ini  adalah  penyebab  paling  umum  dari  infeksi  perut  dan  meningkatkan kejadian AKI pada pasien yang sakit kritis. Hipoproteinemia (albumin plasma ≤ 30 g/L) adalah prediktor independen AKI dan kematian setelah AKI dalam meta-analisis dari 17 studi klinis dengan total 3917 pasien. Albumin adalah pengatur utama perfusi ginjal, filtrasi glomerulus, dan reabsorpsi cairan medula. Karena kemampuannya untuk mengais spesies oksigen reaktif, sehingga  mencegah  kerusakan  oksidatif,  dan  untuk  mengikat  dan  mengangkut  asam lysophosphatid,  bersifat  renoprotektif.  Laktat  serum  adalah  biomarker  terkenal  untuk mengevaluasi status hemodinamik pada pasien yang sakit kritis. Gangguan asam-basa sangat umum pada pasien dengan sepsis. Asidosis laktat  (kadar laktat  darah  > 5 mmol/L dan pH < 7,35) merupakan penanda sepsis berat. Nilai kreatinin serum kebanyakan pasien diukur setiap 2 hari selama tinggal di ICU, dan kejadian AKI dapat dihitung secara akurat. Penelitian Zhou et al. mendefinisikan kreatinin serum awal sebagai tingkat kreatinin serum terendah dalam 2 hari sebelum masuk ICU.
Pada  sebuah  meta-analisis,  didapatkan  infeksi  paru  dan  abdomen  merupakan  sumber infeksi  pasien  sepsis  yang  mengalami  AKI  terbanyak.  Infeksi  paru  merupakan  faktor  risiko pada populasi Cina (OR: 1.62, 95% CI 1.06-2.49) namun faktor protektif pada populasi lain (OR:  0.61,  95%  CI  0.50-0.74)  (J.  Liu  et  al.,  2020).  Penggunaan  diuretik,  vasopresor, ACEI/ARB  dapat  dikaitkan  dengan  terjadinya  AKI.  Paparan  ACEI/ARB  pada  pasien  tanpa CKD  meningkatkan  risiko  AKI.  Penelitian  multi-center  sebelumnya  menunjukkan  bahwa diuretik menyebabkan 22.2% dari semua kasus AKI yang disebabkan oleh obat. Loop diuretic memblokir uptake sodium  klorida di makula densa tanpa dipengaruhi keseimbangan sodium dan  air,  sehingga  menstimulasi  sistem Renin-Angiotensin-Aldosterone  System (RAAS)  dan dapat  menyebabkan  AKI.  Terkadang  AKI  disebabkan  oleh  kombinasi  diuretik  dan  obat  lain seperti  antibiotik,  media  kontras,  ACEI/ARB  dan Non-Steroid  Anti  Inflammatory  Drugs (NSAIDs).  Ventilasi  mekanik  juga  merupan  faktor  risiko  AKI.  Didapatkan  sebanyak  68% pasien sepsis dengan AKI mendapatkan ventilasi mekanik, dengan proporsi yang lebih tinggi pada  pasien  syok  sepsis  dan  sepsis  berat.  Hipoksemia,  hiperkapnia  dan  kadar Positive-End Expiratory Pressure (PEEP) berlebih semua merupakan faktor risiko AKI (J. Liu et al., 2020). Kreatinin serum dan BUN adalah indikator umum disfungsi fungsi ginjal. Beberapa studi menunjukkan  bahwa  peningkatan  kadar  kreatinin  serum  dan  BUN  secara  signifikan  terkait dengan  peningkatan  risiko  AKI  setelah  masuk  ICU.  Selain  itu,  perubahan  sederhana  serum kreatinin secara signifikan terkait dengan kematian yang lebih tinggi, durasi tinggal di rumah sakit lebih lama dan biaya yang lebih berat pada pasien dengan AKI. Faktor risiko lain secara independen  terkait  dengan  risiko  AKI  adalah  jenis  kelamin,  penyakit  komplikasi  (diabetes, gagal jantung kongestif, dan obesitas), ventilasi mekanik dan terapi ACEI/ARB. Wanita lebih rentan mengalami  AKI  karena efek kadar  estradiol pada pasien  yang menderita syok septik. Kadar estradiol ovarium >40 pg/ml merupakan faktor risiko independen AKI terkait syok septik pada wanita.
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Namun terdapat penelitian yang mengatakan serum kreatinin merupakan indikator yang kurang sensitif terhadap kerusakan ginjal dan kondisi oliguria dapat menjadi hal tidak spesifik pada S-AKI.  Penurunan perfusi otot ditemukan pada binatang yang mengalami sepsis sehingga produksi kreatinin menurun, ditambah dengan efek dilusi terhadap resusitasi cairan pada syok sepsis dan penggunaan diuretik, membatasi deteksi awal AKI dengan kreatinin dan urine output (Peerapornratana  et  al.,  2019).  Studi  lain  melaporkan  adanya  hubungan  signifikan  antara albuminuria dipstik onset baru dalam 24 jam admisi ICU dan terjadinya AKI berat setelah 72 jam  pada  pasien  dengan  sepsis  berat  atau  syok  sepsis  (Neyra  et  al.,  2014).    Sebuah  studi prospektif pada pasien sepsis meneliti hubungan kadar anti-trombin III (ATIII). Dengan AKI pada  pasien  sepsis.  Didapatkan  kadar  plasma  ATIII  pada  kelompok  non-AKI  lebih  tinggi dibandingkan kelompok AKI, kelompok non-CKD lebih tinggi dibandingkan kelompok CKD dan  kelompok survival dibandingkan  non survival .  ATIII  juga  secara  signifikan  lebih  tinggi pada  kelompok  dengan  infeksi  paru  dibandingkan  tanpa  infeksi  paru.  Sehingga,  penurunan ATIII sangat dikaitkan dengan prognosis pasien dengan sepsis. Penurunan ATIII merupakan risiko faktor independen untuk S-AKI dan mortalitas pada pasien sepsis (Xie et al., 2021)
Prokalsitonin  (PCT)  merupakan  prekursor  hormon  kalsitonin  yang  dikeluarkan  ke pembuluh darah sebagai respons terhadap infeksi bakteri. Umumnya kadar PCT hampir tidak terdeteksi pada pasien sehat dan meningkat secara drastis setelah infeksi sistemik dan sepsis. Pada studi retrospektif pada pasien ICU dengan AKI, didapatkan PCT dengan batas14 ng/mL (sensitivitas 63%, spesifisitas 67%) dapat memprediksi AKI. Terjadinya AKI menurun dengan peningkatan PCT ketika kadarnya diantara 25 – 120 ng/mL (or 0.963, 95% CI 0.9299-0.999, p:0.042).  Kadar  PCT  juga  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  pasien  wanita  usia  ≤75  tahun (p=0.001) (Fu et al., 2021).
Neutrophil  gelatinase-associated  lipocalin (NGAL)  adalah  protein  anti-inflamasi  dan anti-apoptotic  yang  terlibat  dalam  sintesis  dan  transport  besi  ke  epitel  tubular  renal. NGAL merupakan  biomarker  sensitif  untuk  memprediksi  AKI  dan  merupakan  alat  prognostik  baik untuk  kebutuhan  terapi  pengganti  renal  dan  mortalitas  dalam  rumah  sakit.  Pasien  dengan  S- AKI umumnya mempunyai kadar NGAL dalam plasma dan urin lebih banyak dibandingkan pasien  AKI  dengan  penyebab  lain.  Namun  NGAL  plasma  dapat  meningkat  pada  infeksi sistemik  dan  inflamasi  tanpa  bukti  adanya  AKI  (Peerapornratana  et  al.,  2019). NGAL urin mempunyai spesifisitas lebih tinggi dibandingkan plasma (80%vs 57%) (A. Zhang et al., 2016) Pada satu penelitian observasional pasien sepsis, Area Under the Curve (AUC) NGAL serum untuk memprediksi AKI pada pasien sepsis adalah 0.90 (M. Wang et al., 2014).
Kidney  injury  molecule-1 (KIM-1)  merupakan  penanda  cedera  ginjal,  diregulasi  di TECs  proksimal  renal  setelah  cedera  iskemik  dan  nefrotoksik.  Sebuah  meta  analisis  dengan total 2979 pasien menunjukkan bahwa KIM-1 urin adalah prediktor AKI yang baik (AUC 0.86, sensitivitas 74% dan spesifisitas 86%) (Shao et al., 2014). Pada satu studi prospektif terhadap pasien sepsis di ICU yang menggunakan KIM-1 urin dalam 24 jam untuk memprediksi AKI dini  mendapatkan  AUC  0.91  dan non  survivors mempunyai  kadar  yang  lebih  tinggi  secara signifikan pada jam 24 dan 48. Puncak kadar KIM-1 pada 24 jam meningkat sebanyak 45 kali lipat dibandingkan tanpa AKI. Dibandingkan kadar serum kreatinin yang meningkat setelah 24 jam di ICU, kadar KIM-1 meningkat setelah 6 jam dan memuncak pada 24 jam (Tu et al., 2014). Netrin-1  adalah  protein  yang  diekspresikan  oleh  berbagai  jaringan,  termasuk  ginjal.  Diduga bahwa  netrin-1  mempunyai  fungsi  proteksi  renal.  Kadar  urin  netrin-1  didapatkan  meningkat secara signifikan mulai dari satu jam setelah admisi ICU. Kadarnya memuncak setelah 3-6 jam dan bertahan meningkat sampai 24 jam. Puncak kadar netrin-1 pada 3 jam meningkat hingga 7 kali lipat dibandingkan pasien tanpa AKI (AUC: 0.858) (Tu et al., 2014)
Liver-type fatty acid binding protein (LFABP) terdapat di tubulus proksimal ginjal, akan terekskresi  melalui  urin  sebagai  respons  terhadap  cedera  ginjal.  Kadar  LFABP  pada  urin
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
didapatkan secara signifikan lebih tinggi pada pasien syok sepsis dan pasien gagal ginjal akut. Pada pasien syok sepsis dengan AKI, kadar tersebut di awal secara signifikan lebih tinggi pada non-survivors dibandingkan survivors (Doi et al., 2010).
Netrofil-Limfosit Ratio (NLR) atau rasio netrofil-limfosit merupakan indikator inflamasi sistemik  dan  dapat  dihitung  secara  mudah,  dengan  membagi  jumlah  netrofil  dengan  jumlah limfosit. Rasio yang tinggi umumnya didapatkan pada kondisi inflamasi atau infeksi berat. Pada penelitian  kohort  retrospektif,  didapatkan  bahwa  NLR  (OR:  3.25,  CI:  2.72–4.19,  p50.001), APACHE II (OR: 1.72 CI: 1.61–1.92, p 1⁄4 0.038) and duration of invasive MV (OR: 1.28, per one hour, CI: 1.07– 1.41, p 1⁄4 0.048) secara signifikan berhubungan dengan terjadinya AKI pada  pasien  sepsis.  AUC  untuk  memprediksi  AKI  adalah  0.951  untuk  NLR.  Menggunakan batas nilai 10.15, sensitivitas setinggi 90.2% dan spesifisitas. Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) dan insulin-like growth factor binding protein 7 product (IGFBP7) merupakan protein regulator, marker stres seluler pada fase awal cedera sel tubular.  Pada studi dengan 728 pasien, dimana 20% mengalami sepsis, didapatkan AUC 0.80 untuk kadar TIMP-2 dan IGFBP7 dalam urin dapat memprediksi AKI. Kegagalan organ  non-renal  dalam  sepsis  tidak  menyebabkan  peningkatan  TIMP-2  dan  IGFBp7 (Peerapornratana et al., 2019) Pada penelitian lain dengan 232 pasien sepsis, diantaranya 17% mengalami AKI. Didapatkan AUC TIMP-2 dan IGFBP7 0.84 dan 0.85 (Honore et al., 2016).
MicroRNA-22-3p ditemukan terlibat dalam perkembangan SA-AKI. Didapatkan bahwa kedua kadar dalam  serum  dan urin berkorelasi secara negatif dengan biomarker  gagal  ginjal pada pasien SA-AKI, sehingga ekspresi miR-22-3p  merupakan faktor risiko AKI. Kadar yang lebih ditemukan pada pasien  yang meninggal,  sehingga dapat  menjadi  biomarker prognostik untuk memprediksi survival dalam 28 hari pada pasien SA-AKI (H. Zhang et al., 2021). Pada penelitian  lain  ditemukan  bahwa  ekspresi  tinggi  miR-210  dan  miR-494  berkorelasi  secara positif pada kadar  BUN, Cr dan cystatin C, sedangkan  ekspresi  rendah  miR-205 berkorelasi secara negatif. miR-210 dan miR-494 secara signifikan menurun dan mir-305 meningkat pada survivors dengan SA-AKI. BUN, CR, dan miR-205 merupakan faktor risiko independen untuk prognosis SA-AKI (Lin et al., 2019).
Pemeriksaan bedside  ultrasound  doppler merupakan  alat  untuk  menilai  perfusi  renal yang cepat dannon-invasif, umum digunakan pada pasien kondisi kritis . Renal resistive index (RI) berubah sebelum kadar serum kreatinin saat perkembangan AKI. Central venous pressure (CVP) atau tekanan vena sentral juga dapat menentukan tekanan perfusi mikrosirkulasi. Kadar yang lebih tinggi dikaitkan dengan gangguan aliran darah dan terjadinya AKI. Pada suatu studi prospektif yang terdiri dari 124 pasien sepsis, didapatkan CVP tinggi (OR 1.92, p=0.012) dan RI (OR 2.58, p=0.009), tekanan perfusi diastolik rendah (OR 2.15, p=0.010) di awal perawatan merupakan  faktor  risiko  SA-AKI.  Nilai  AUROC  kombinasi  RI  dan  CVP  lebih  besar dibandingkan RI atau CVP sendiri dalam memprediksi SA-AKI. (0.858) (Song et al., 2018). Pada  satu  studi,  dikembangkanya  satu   nomogram  untuk  memprediksi  S-AKI  pada  pasien sepsis. Faktor yang termasuk merupakan lama perawatan di ICU, serum kreatininawal, glukosa, anemia  dan  obat  vasoaktif.  Didapatkannya  diskriminasi  dan  kalibrasi moderate dalam memprediksi risko SA-AKI dengan unadjusted C-index of 0.752, 95 %Cl (0.730–0.774) (Yang et al., 2021). Studi lain juga mencoba membuat nomogram untuk memprediksi S-AKI. Faktor prediktif yang terkait AKI secara independen yang dimasukkan termasuk kadar BUN, volume infus, kadar laktat, berat badan, kadar klorida darah, suhu tubuh dan usia. Didapatkan C-indexes 0.80  [95% confidence  interval (CI):  0.78–0.82]  and  0.79  (95%  CI:  0.76–0.82)  (Deng  et  al., 2020).
Studi  lain  memasukkan  skor  APACHE  II,  kadar  serum  kreatinin,  obat  vasopresor, sCyscC dan Unag ke dalam nomogram untuk memprediksi SA-AKI, mempunyai AUC 0.784 (Ma et al., 2021). Penelitian lain membuat model prediksi AKI menggunakan regresi logistik
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
biner dengan rumus seperti berikut:  risiko AKI = 1/[1 + exp - (x3.368 + heart failure x 1.163 + sepsis   1.158 + CKD   1.452 + total bilirubin   0.039 + emergency surgeryx0 .735)] dengan AUROC 0.81, sensitivitas 69.8% dan spesifisitas 83.4%.  Pada penelitian ini didapatkan gagal jantung,  CKD, emergency  surgery ,  sepsis,  hipoalbuminemia  dan  bilirubin  total  merupakan faktor risiko AKI (p<.05) (Y. Chen et al., 2019).
Sebuah  studi  prospektif  meneliti  AKI  pada  pasien  sepsis  dengan  HIV.  Didapatkan insidensi kumulatif AKI dalam 48 jam 19.2%. Trombositopenia atau kadar trombosit <150.000 dikaitkan  secara  signifikan  dengan  AKI  (RR  8.21,  95%  CI:  2.0-33.8,  p=0.004).  Hal  ini kemungkinan  besar  disebabkan  oleh  kadar  sitokin  akibat  sepsis  yang  dikaitkan  dengan trombositopenia  yang  memanjang,  sehingga  kadar  trombosit  yang  rendah  dapat mengindikasikan respons imunologi berat yang menyebabkan AKI (Kimweri et al., 2021).
Satu studi meneliti apakah polimorfisme genetik menggunakan analisa high-resolution melting  curve dapat  mempredisposisi  pasien  sepsis  berat  pada  kejadian  AKI.  Ditemukan genotip  polimorfisme  TNF-a  (-308  G/A)  dan  IL-10  (-1082  G/A)  yang  dapat  menjadi  faktor risiko  AKI  pada  pasien  dengan  sepsis  berat  (Hashad  et  al.,  2016).Pada  penelitian  lain,  dua polimorfisme  nukleotida  tunggal  di  gen  BCL  2  dan  polimorfisme  tunggal  di  gen SERPINA$  ditemukan  terkait  dengan  penurunan  risiko  terjadinya  AKI  pada  pasien  sepsis (Frank et al., 2012).
Hiperbilirubinemia dapat ditemukan pada 60% pasien AKI serta merupakan komplikasi umum  pada  pasien  sepsis.  Tingkat  bilirubin  pada  pasien  syok  septik  secara  signifikan meningkat dalam 72 jam setelah masuk ICU. Peningkatan bilirubin dapat menghasilkan stres oksidatif pada sel tubulus ginjal, memicu apoptosis dan memperburuk cedera iskemia-reperfusi ginjal yang berkontribusi terhadap perkembangan AKI.
Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Fug  G et  al .  bahwa  PCT  diidentifikasi sebagai faktor risiko untuk perkembangan AKI, yang secara rutin diuji untuk diagnosis infeksi potensial  serta  menambah  signifikansi  klinis  PCT.  Disfungsi  respons  inflamasi  adalah mekanisme patofisiologi kunci dari septic-AKI. Ada beberapa penanda inflamasi (IL-1, IL-16, TNF-α,  PCT,  protein  C-reaktif,  trombosit,  limfosit,  trombosit/limfosit,  dll.)  yang  telah digunakan untuk memantau respons inflamasi dalam praktik klinis. Parameter klinis tersebut digunakan untuk mendeteksi hubungan AKI dengan analisis regresi univariat dan multivariat..
Diperkirakan selama bertahun-tahun bahwa kerusakan organ akibat sepsis disebabkan oleh peningkatan sitokin pro-inflamasi (badai sitokin) seperti TNF-a dan IL-1b yang dilepaskan sebagai  respons  terhadap  patogen  infeksius.  Boomer et  al. menemukan  penurunan  yang signifikan dari sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi pada splenosit yang diisolasi dari pasien yang meninggal akibat sepsis, menunjukkan adanya defek pada fungsi kekebalan pada beberapa pasien septik. Dalam penelitian yang dilakukan Doaa I Hashad et al . teknik HRM digunakan untuk genotip polimorfisme TNF-a (–308 G/A) dan IL-10 (–1082 G/A) sebagai faktor risiko potensial  untuk  cedera  ginjal  akut  septik.  Teknik  HRM  didasarkan  pada  analisis  peleburan DNA  dari  DNA  beruntai  ganda  menjadi  DNA  beruntai  tunggal  dengan  peningkatan  suhu (Hashad et al., 2016).
Jumlah sel CD4 sedang di antara peserta penelitian yang dilakukan oleh Davis Kimweri et al . adalah 67, median kreatinin adalah 0.93 (IQR 0,77–1,12) mg/dl, median baseline urea adalah 26,8 (IQR 19,6–48,7) mg/dl, median jumlah sel darah putih awal adalah 4,52 (IQR 3,1– 6,6) sel per mikroliter, median hemoglobin adalah 10,5 (IQR 7,9–12,4) g/dl, sedangkan jumlah trombosit rata-rata adalah 185 (IQR 128–304) sel/mikroliter. Pada analisis multivariat, adanya trombositopenia  (jumlah  trombosit  kurang  dari  150)  secara  signifikan  berhubungan  dengan AKI.
Trombositopenia  secara  bermakna  dikaitkan  dengan  AKI  pada  pasien Human Immunodeficiency Virus (HIV) positif yang dirawat dengan sepsis. Temuan serupa dalam studi
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
yang dilakukan di  Korea Selatan oleh  Suh et  al . juga menunjukkan trombositopenia sebagai faktor risiko independen untuk AKI pada pasien dengan sepsis. Asosiasi trombositopenia dan AKI  kemungkinan  karena  pola  kadar  sitokin  serum  akibat  sepsis  yang  berhubungan  dengan trombositopenia  yang  berkepanjangan,  oleh  karena  itu  jumlah  trombosit  yang  lebih  rendah dapat  mengindikasikan  respons  imunologis  yang  lebih  parah  yang  kemudian  menyebabkan AKI. Trombosit rendah dapat menjadi penanda mikroangiopati trombotik berat akibat infeksi HIV,  yang juga merupakan faktor risiko  independen untuk  AKI bahkan tanpa adanya sepsis (Kimweri et al., 2021).
Pada pasien yang didiagnosis dengan sepsis, konsentrasi HDL plasma di rumah sakit berhubungan berbanding terbalik dengan mortalitas di rumah sakit dan perkembangan disfungsi multi  organ.  Dalam  satu  studi  kecil,  konsentrasi  HDL  di  rumah  sakit,  ketika  dikategorikan sebagai  kurang dari 20 mg/dL  atau 20 mg/dL atau lebih, menunjukkan sensitivitas 92% dan spesifisitas  80%  untuk  memprediksi  kematian  30  hari.  Konsentrasi  HDL  plasma  menurun dengan  cepat  selama  sepsis  awal,  dan  pola  pemulihan  partikel  HDL  versus  penurunan  yang berlanjut  selama  7  hari  pertama  sepsis  dikaitkan  dengan  kelangsungan  hidup  dari  sepsis. Sebagai  contoh,  dalam  satu  penelitian  pasien  dengan  nilai  HDL  rendah  selama  sepsis  dini ditemukan  memiliki  peningkatan  risiko  2.8  kali  lipat  untuk  mengembangkan  S-AKI dibandingkan  pasien dengan konsentrasi HDL normal atau tinggi. (Lameire, 2022).
Studi in  vivo menunjukkan  bahwa  tikus  yang  memiliki  konsentrasi  HDL  tinggi  akibat ekspresi  berlebih  apoA-I  manusia  memiliki  konsentrasi  kreatinin  serum  yang  lebih  rendah setelah pemberian lipopolisakarida (LPS) dibandingkan dengan tikus tipe liar. Ada sejumlah fungsi HDL yang dapat memberikan perlindungan ginjal selama sepsis, termasuk pembersihan LPS  melalui  SR-B1.  SR-B1  adalah  reseptor  HDL  yang  diekspresikan  pada  hepatosit,  sel endotel,  makrofag  dan  sel  tubulus  proksimal  ginjal  yang  memediasi  transfer  ester  kolesterol dari  partikel  HDL  ke  sel.  Studi  in  vitro  menunjukkan  bahwa  keberadaan  HDL  dapat meningkatkan  klirens  LPS  hepatik  melalui  SR-B1. High-density  Lipoprotein juga  dapat mempengaruhi  perkembangan  AKI  selama  sepsis  dengan  meredam  respon  inflamasi  secara langsung dan tidak langsung (Lameire, 2022).
High-density  Lipoprotein dan  apoA-I  dapat  menghambat  peradangan  sistemik  dengan menerima  kolesterol  bebas  dari  membran  sel  makrofag  dan  menghabiskan  kandungan kolesterol bebas  dalam rakit lipid  membran makrofag. Pengurangan kolesterol  rakit lipid  ini menghambat  perdagangan  reseptor Toll-like  Receptor (TLR2)  dan  TLR4  yang  baru ditranskripsi  ke  rakit  ini  dan  karenanya  mengurangi  pensinyalan  yang  dimediasi  TLR proinflamasi. HDL juga dapat meredam respon inflamasi selama sepsis dengan menginduksi ekspresi aktivasi faktor transkripsi 3, regulator transkripsi yang mengurangi produksi IL6 dan TNF-a  intraseluler  dalam  makrofag.  Konsentrasi  ICAM-1  endotel  berhubungan  dengan kerusakan ginjal selama sepsis (Lameire, 2022).
Selama AKI, peningkatan ekspresi ICAM-1 menyebabkan infiltrasi neutrofil ginjal dan peningkatan  produksi  spesies  oksigen  reaktif,  yang  berkontribusi  terhadap  kerusakan  sel tubulus proksimal. Oleh karena itu, penekanan HDL dari ekspresi ICAM-1 endotel melindungi organisme  dari  AKI.  Pada  kelinci,  satu  dosis  apoA-I  intravena,  yang  diubah  dengan  cepat menjadi  HDL  dalam  sirkulasi,  diberikan  pada  induksi  inflamasi  vaskular  akut,  menurunkan ekspresi ICAM-1 endotel dan infiltrasi neutrofil perivaskular. Pada tikus, dosis tunggal partikel HDL rekombinan 5 menit sebelum pemberian LPS mengurangi ekspresi ICAM-1 glomerulus ginjal  dan  mengurangi  nitrogen  urea  darah  plasma  dan  peningkatan  kreatinin.  HDL  juga memainkan  peran  penting  dalam  respon  stres  hormonal  terhadap  sepsis  karena  pengiriman kolesterol HDL ke kelenjar adrenal mendukung produksi glukokortikoid. Banyak pasien septik dianggap memiliki insufisiensi adrenal relatif dan beberapa uji coba acak glukokortikoid pada
pasien  septik  telah  melaporkan  penyelesaian  syok  yang  lebih  cepat  dengan  pengobatan glukokortikoid (Lameire, 2022).
Risk Prediktor untuk Melihat Tingkat Keparahan/  Prognostik/Mortalitas Acute Kidney Injury pada Pasien Sepsis
Acute  Kidney  Injury adalah  salah  satu  komplikasi  paling  umum  yang  mempengaruhi pasien  bedah  besar  yang  dirawat  di  ICU.  Saat  ini  beberapa  penelitian  yang  mencoba  untuk mengidentifikasi  AKI  dengan  menggunakan  biomarker.  Akan  tetapi,  biomarker  komersial untuk mendeteksi AKI tetap tidak dapat diperoleh di banyak negara. Pilihan alternatif lainnya yaitu menggunakan skoring prediksi AKI untuk meningkatkan deteksi dini AKI terutama pada pasien  sepsis.  Prediktor  terakhir  yang  dipilih  termasuk  usia  pasien,  skor  SOFA  non-ginjal, sepsis, operasi darurat, kehilangan darah perioperatif dan output urin perioperatif (Trongtrakul et al., 2020).
Studi  retrospekstif  menggunakan  data  bank  trauma  nasional  Nadim et  al. yaitu mengidentifikasi prediktor mortalitas di rumah sakit diantara pasien trauma yang mengalami sepsis  sebagai  komplikasi  rumah  sakit.  Usia  yang  lebih  tua,  CKD,  sirosis  hati  dan perkembangan  serangan  jantung,  stroke,  AKI  dan  ARDS  dikaitkan  dengan  peningkatan mortalitas  di  rumah  sakit.  Skor  GCS  yang  lebih  tinggi  dikaitkan  dengan  penurunan kemungkinan kematian di rumah sakit (Kattouf et al., 2022).  Studi analisis yang dilakukan Liu et  al .  faktor  risiko  yang  paling  umum  yang  meningkatkan  mortalitas  dan  morbiditas  S-AKI yaitu  syok  septik,  hipertensi,  diabetes  melitus,  infeksi  perut,  riwayat  merokok,  kultur  darah positif,  penggunaan  vasopresor  dan  ventilasi  mekanis.  Faktor  risiko  lain  termasuk  penyakit kardiovaskular  dan  arteri  koroner,  penyakit  hati,  infeksi  yang  tidak  diketahui,  penggunaan diuretik, penggunaan ACEI atau ARB, infeksi bakteri gram negatif dan transplantasi organ (J. Liu et al., 2020).

## DISKUSI
Faktor Risiko Acute Kidney Injury Secara Umum
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  diperoleh,  faktor  risiko  terjadinya  AKI  pada  sepsis adalah  jenis  kelamin,  komplikasi  penyakit  seperti  DM,  penyakit  gagal  jantung  dan  obesitas, ventilasi  mekanis,  serta  terapi  ACEI/ARB.  Wanita  diketahui  lebih  rentan  mengalami  AKI dikarenakan level estradiol yang tinggi pada pasien sepsis meningkat drastis. Level estradiol > 40 pg/ml merupakan faktor risiko independen terjadinya AKI pada pasien sepsis  (Yue et al., 2022).
Studi yang dilakukan oleh Xie et al . mengemukakan bahwa terdapat ketidakkonsistenan dalam  beberapa  studi,  sehingga  tidak  dapat  ditarik  kesimpulan  apakah  jenis  kelamin meningkatkan risiko  AKI pada sepsis. Terdapat  satu  studi  yang mengemukakan bahwa laki- laki dengan sepsis lebih berisiko terkena AKI. Hal ini dikarenakan testosteron memiliki efek penghambatan respon imun sehingga meningkatkan kerentanan terhadap banyak infeksi yang menyebabkan  peningkatan  risiko  terjadinya  kerusakan  ginjal  terkait  sepsis.  Studi  lainnya mengemukakan defisiensi estrogen dapat menginduksi kerusakan tubulus ginjal sehingga laki- laki dengan sepsis lebih rentan terjadi AKI (Xie et al., 2021).
Diabetes  mellitus  dapat  meningkatkan  kerentanan  terjadinya  iskemia  pada  ginjal  dan terjadinya  penurunan  perfusi  pada  ginjal.  Penurunan  perfusi  ginjal  merupakan  faktor  utama yang bertanggung jawab akan perkembangan AKI. Penyakit gagal jantung dapat menyebabkan interaksi  kompleks  antara  jantung  dan  ginjal  yang  mengakibatkan  kerusakan  fungsi  ginjal. Pasien sepsis dengan obesitas juga berisiko tinggi untuk terjadinya AKI. Mekanisme terjadinya AKI pada pasien sepsis dengan obesitas seperti glomerulopati, disfungsi endotel, peningkatan stress oksidatif, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron serta peningkatan aktivitas sistem
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
saraf simpatik. Pasien sepsis dengan ventilasi mekanik juga rentan terhadap AKI dikarenakan adanya  cedera  paru  yang  diinduksi  ventilator  selama  penggunaan  ventilasi  mekanik. Penggunaan ACE/ARB dapat menyebabkan dilatasi arteriol, menurunnya perfusi ginjal, serta berkurangnya  tekanan  glomerulus  yang  dapat  meningkatkan  risiko  AKI  pada  pasien  sepsis. Hipoproteinemia (plasma albumin 30 g/L) merupakan faktor independen terjadinya AKI pada pasien  sepsis.  Albumin  berperan  penting  dalam  perfusi  ginjal,  filtrasi  glomerulus  serta reabsorbsi cairan di medula ginjal (Zhou et al., 2019).
AKI  pada  sepsis  dikaitkan  dengan  gangguan  hemodinamik  dan  terjadinya  proses inflamasi. Resusitasi dan pemberian antibiotik yang memadai dapat membuat pasien tertangani dengan  baik.  Beberapa  studi  menyebutkan  bahwa  durasi  hipotensi  yang  lama,  serta keterlambatan inisiasi  antimikroba dikaitkan dengan peningkatan risiko  terjadinya AKI pada sepsis.  Pada  studi  ini  ditemukan  bahwa  lokasi  awal  infeksi  yang  berasal  dari  intra-abdomen merupakan faktor risiko  independen dari sepsis.  Korelasi ini dapat  dikaitkan dengan kontrol yang tertunda (Plataki et al., 2011).

## Risk Prediction Acute Kidney Injury pada Pasien Sepsis
Pemeriksaan  kadar  serum  kreatinin  merupakan  salah  satu  dasar  diagnosa  AKI,  namun walaupun pemeriksaan tersebut mudah, praktis dan tidak mahal terdapat beberapa keterbatasan. Hipoperfusi  ginjal  akibat  kondisi  pre-renal  dapat  menyebabkan  peningkatan  kadar  serum kreatinin tanpa adanya kerusakan parenkim ginjal. Selain itu lebih dari kerusakan ginjal 50% dapat  terjadi  tanpa  peningkatan  kreatinin  (K.  Wang  et  al.,  2018).  Tidak  semua  pasien  juga mempunyai data baseline kadar serum kreatinin. Hal ini membuat kreatinin menjadi indikator yang  kurang  sensitif  sehingga  menyebabkan  keterlambatan  dalam  mendiagnosa  S-AKI. Neutrophil  Gelatinase-Associated  Lipocalin adalah  glikoprotein  yang  terdiri  dari  178  residu asam  amino  dan  terdapat  pada  permukaan  neutrofil. Neutrophil  Gelatinase-Associated Lipocalin difiltrasi  melalui  glomerulus  dan  direabsorbsi  di  tubulus  proksimal.  Pada  keadaan cedera iskemik, NGAL diupregulasi secara signifikan dalam 3 jam (Dai et al., 2015).
TIMP-2 dan IGFBP7 merupakan protein regulator yang berperan dalam pertumbuhan sel  dan  apoptosis.  Pada  pasien AKI, ekspresi  TIMP-2 dan  IGFBP7 meningkat di  sel  tubular renal sehingga menyebabkan cell cycle arrest, yang merupakan mekanisme protektif pada stres seluler.  TIMP-2  dan  IGFBP7  didapatkan  tidak  meningkat  pada  gagal  organ  non-renal  pada pasien  sepsis,  sehingga  telah  digunakan  sebagai  salah  satu  indikator  stratifikasi  risiko (Peerapornratana  et  al.,  2019).    KIM-1  merupakan  glikoprotein  transmembran  yang  di upregulated pada AKI nefrotoksik dan iskemik. Fragmen ekstraseluler KIM-1 dapat keluar dari sel  tubulus  proksimal  dan  dideteksi  oleh  metode  imunologis.  Banyak  penelitian  sebelumnya terutama  meneliti  terhadap  kadar  KIM-1  dalam  urin. Urinary Kidney  Injury  Molecule-1 merupakan biomarker sensitif dan spesifik untuk kerusakan ginjal dan telah digunakan sebagai biomarker pada nefrotoksisitas akibat obat. Kidney Injury Molecule-1 tidak hanya menandakan kerusakan, namun juga meningkat pada proses pemulihan dan regenerasi, sehingga tidak dapat digunakan sebagai prediktor derajat keparahan AKI (C. F. Zhang et al., 2020).
Netrin-1 merupakan protein neuronal guidance yang terdapat pada berbagai jaringan, termasuk ginjal terutama pada kondisi kerusakan ginjal. Netrin-1 didapatkan meningkat secara drastis pada pasien AKI akibat kontras, obat dan sepsis. Pada penelitian sebelumnya didapatkan netrin-1 lebih dini terdeteksi dibandingkan kreatinin sehingga dapat menjadi biomarker dalam deteksi dini AKI pada pasien sepsis (Tu et al., 2014).
Prokalsitonin merupakan prekursor kalsitonin yang diekskresi melalui ginjal dan hepar. Prokalsitonin  didapatkan  sangat  berkaitan  dengan  berkembangnya  AKI  pada  pasien  sepsis maupun  non-sepsis.  AKI  dikaitkan  dengan  peningkatan  sitokin  dan  kemokin  proinflamasi, meningkatkan  kadar  PCT.  Prokalsitonin  dapat  diinduksi  oleh  toksin  bakteri  dan  dapat
memediasi  sitotoksisitas  langsung  pada  sel  mesangial  dengan  meningkatkan  sintesis  sitokin pro-inflamasi.  Selain  itu,  PCT  juga  telah  terbukti  bertindak  sebagai  kemoatraktan  untuk monosit di lokasi peradangan dan tingkat PCT yang lebih tinggi akan merekrut lebih banyak monosit dan berkontribusi pada cedera sel yang dimediasi peradangan (Fu et al., 2021). PCT meningkat secara drastis dalam 3-4 jam pertama pada kondisi infeksi dan inflamasi. Penurunan klirens PCT dari ginjal pada fase awal AKI bahkan sebelum peningkatan serum kreatinin dapat meningkatkan  kadar  PCT  dan  menyebabkan  kerusakan  ginjal  (Kan  et  al.,  2021).  Beberapa kondisi non-infektif seperti trauma, luka bakar dan pankreatitis juga dapat meningkatkan kadar PCT.  Serupa  dengan  sepsis,  kadar  tinggi  katekolamin  juga  dapat  mengaktifkan  kaskade inflamasi. Beberapa penelitian mendapatkan kadar PCT bermanfaat dalam mendiagnosa infeksi dan  untuk  memprediksi risiko  AKI  pada  pasien  sepsis,  dan  pada  penelitian  lain  gagal  untuk mendapatkan  PCT  sebagai  biomarker  prognostik  untuk  AKI  pada  pasien  sepsis  (Hu  et  al., 2021).
Neutrophil  Leucocyte  Ratio adalah  penanda  inflamasi  yang  dapat  dikalkulasi  dengan mudah menggunakan hasil darah lengkap. Sebagai respons terhadap stres fisiologik termasuk infeksi atau inflamasi, katekolamin endogen meningkat sehingga meningkatkan kadar neutrofil dan  menyebabkan  limfopenia. Neutrophil  Leucocyte  Ratio meningkat  dalam  6  jam, mengindikasikan respons yang lebih cepat dibandingkan total leukosit dan left shift . Neutrophil Leucocyte Ratio didapatkan berkaitan dengan perkembangan AKI pada pasien sepsis dan non- sepsis sehingga dapat menjadi potensi untuk stratifikasi S-AKI (J. J. Chen et al., 2022).
Risk  Prediktor  untuk  Melihat Tingkat  Keparahan/Progostik/Mortality Acute  Kidney Injury pada Pasien Sepsis
Berdasarkan  hasil  penelitian  faktor  risiko  yang  dapat  meningkatkan  morbiditas  dan mortalitas  pada  pasien  S-AKI  yaitu  syok  septik,  hipertensi,  diabetes  melitus,  infeksi  perut, riwayat  merokok, kultur  darah positif, penggunaan vasopresor dan ventilasi mekanis.  Faktor risiko  lain  termasuk  penyakit  kardiovaskular  dan  arteri  koroner,  penyakit  hati,  infeksi  yang tidak diketahui, penggunaan diuretik, penggunaan ACEI atau ARB, infeksi bakteri gram negatif dan transplantasi organ. Beberapa komorbid yang dapat memperparah sakit dan meningkatkan kematian pada pasien S-AKI yaitu usia yang lebih tua, CKD, sirosis hati, dan perkembangan serangan  jantung,  stroke,  AKI,  ARDS,  serta  Skor  GCS  yang  rendah  ketika  dirumah  sakit (Kattouf et al., 2022).

## KESIMPULAN
Berdasarkan  pencarian  literatur  yang  telah  dilakukan,  dapat  disimpulkan  bahwa  faktor risiko terjadinya AKI pada sepsis adalah jenis kelamin, komplikasi penyakit seperti diabetes mellitus, penyakit gagal jantung dan obesitas, ventilasi mekanis, serta terapi ACEI/ARB. Salah satu pemeriksaan penunjang untuk memprediksi AKI pada pasien sepsis yang aman dan mudah dilakukan adalah pemeriksaan serum kreatinin namun masih banyak pemeriksaan penunjang lain  yang  dapat  dilakukan  untuk  memprediksi  S-AKI  Faktor-faktor  yang  meningkatan morbiditas  dan  mortalitas  adalah  syok  septik,  penyakit  serta  penggunaan  obat-obatan. Penelitian  lebih lanjut  dapat  dilakukan untuk  menilai  pemeriksaan penunjang  yang memiliki spesifisitas dan sensitifitas terbaik untuk AKI.

## DAFTAR PUSTAKA
Batara, M., Darmawati, S., & Prastiyanto, M. E. (2018). Keanekaragaman dan Pola Resistensi Bakteri  pada  Ppasien  yang  Terdiagnosa  Sepsis. Jurnal  Labora  Medika , 2 (2),  1–5. https://doi.org/10.26714/JLABMED.2.2.2018.1-5
Cardinal-Fernández, P., Ferruelo, A., El-Assar, M., Santiago, C., Gómez-Gallego, F., Martín- Pellicer, A., Frutos-Vivar, F., Peñuelas, O., Nin, N., Esteban, A., & Lorente, J. A. (2013). Genetic predisposition to acute kidney injury induced by severe sepsis. Journal of Critical Care , 28 (4), 365–370. https://doi.org/10.1016/J.JCRC.2012.11.010
Chen, J. J., Kuo, G., Fan, P. C., Lee, T. H., Yen, C. L., Lee, C. C., Tian, Y. C., & Chang, C. H. (2022).  Neutrophil-to-lymphocyte  ratio  is  a  marker  for  acute  kidney  injury  progression and  mortality  in  critically  ill  populations:  a  population-based,  multi-institutional  study. Journal  of  Nephrology , 35 (3),  911–920.  https://doi.org/10.1007/S40620-021-01162- 3/FIGURES/3
Chen, Y., Feng, F., Li, M., Chang, X., Wei, B., Dong, C., & Chen, Y. C. (2019). Development of a risk stratification-based model for prediction of acute kidney injury in critically ill patients. Medicine , 98 (33). https://doi.org/10.1097/MD.0000000000016867
Dai, X., Zeng, Z., Fu, C., Zhang, S., Cai, Y., & Chen, Z. (2015). Diagnostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin, cystatin  C, and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in critically ill patients with sepsis-associated acute kidney injury. Critical Care , 19 (1), 1–10. https://doi.org/10.1186/S13054-015-0941-6/FIGURES/5
Deng, F., Peng, M., Li, J., Chen, Y., Zhang, B., & Zhao, S. (2020). Nomogram to predict the risk of septic acute kidney injury in the first 24 h of admission: an analysis of intensive care unit data. Renal Failure , 42 (1), 428.
https://doi.org/10.1080/0886022X.2020.1761832
Doi, K., Noiri, E., Maeda-Mamiya, R., Ishii, T., Negishi, K., Hamasaki, Y., Fujita, T., Yahagi, N.,  Koide,  H.,  Sugaya,  T.,  &  Nakamura,  T.  (2010).  Urinary  L-type  fatty  acid-binding protein as a new biomarker of sepsis complicated with acute kidney injury. Critical Care Medicine , 38 (10), 2037–2042. https://doi.org/10.1097/CCM.0B013E3181EEDAC0
Frank, A. J., Sheu, C. C., Zhao, Y., Chen, F., Su, L., Gong, M. N., Bajwa, E., Taylor Thompson, B., & Christiani,  D. C. (2012). BCL2  genetic variants are associated with acute kidney injury in septic shock*. Critical Care Medicine , 40 (7), 2116–2123. https://doi.org/10.1097/CCM.0B013E3182514BCA
Fu, G., Zhan, H. C., Li, H. L., Lu, J. F., Chen, Y. H., Wu, L. F., Yang, Z. L., Huang, J. J., Feng, Y.  W.,  Luan,  Y.  Y.,  &  Wu,  M.  (2021).  Association  between  Procalcitonin  and  Acute Kidney Injury in Patients with Bacterial Septic Shock. Blood Purification , 50 (6), 790–799. https://doi.org/10.1159/000512351
Gameiro, J., Fonseca, J. A., Jorge, S., & Lopes, J. A. (2018). Acute Kidney Injury Definition and  Diagnosis:  A  Narrative  Review. Journal  of  Clinical  Medicine , 7 (10),  307. https://doi.org/10.3390/JCM7100307
Gameiro, J., Gonçalves, M., Pereira, M., Rodrigues, N., Godinho, I., Neves, M., Gouveia, J., e Silva, Z. C., Jorge, S., & Lopes, J. A. (2018). Obesity, acute kidney injury and mortality in  patients  with  sepsis:  a  cohort  analysis. Renal  Failure , 40 (1),  120. https://doi.org/10.1080/0886022X.2018.1430588
Genga, K. R., Lo, C., Cirstea, M., Zhou, G., Walley, K. R., Russell, J. A., Levin, A., & Boyd, J. H. (2017). Two-year follow-up of patients with septic shock presenting with low HDL: the effect upon acute kidney injury, death and estimated glomerular filtration rate. Journal of Internal Medicine , 281 (5), 518–529. https://doi.org/10.1111/JOIM.12601
Hashad, D.  I., Elsayed,  E. T., Helmy, T. A.,  &  Elawady, S. M. (2016).  Study of the role of
tumor  necrosis  factor-α  (–308  G/A)  and  interleukin-10  (–1082  G/A)  polymorphisms  as potential  risk  factors  to  acute  kidney  injury  in  patients  with  severe  sepsis  using  high- resolution melting curve analysis. Renal Failure , 39 (1), 77–82. https://doi.org/10.1080/0886022X.2016.1244081
Honore, P. M., Nguyen, H. B., Gong, M., Chawla, L. S., Bagshaw, S. M., Artigas, A., Shi, J., Joannes-Boyau, O., Vincent,  J. L., &  Kellum,  J. A. (2016). Urinary Tissue  Inhibitor of Metalloproteinase-2  and  Insulin-Like  Growth  Factor-Binding  Protein  7  for  Risk Stratification  of  Acute  Kidney  Injury  in  Patients  With  Sepsis. Critical  Care  Medicine , 44 (10), 1851–1860. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001827
Hu, Q., Zhang, Y., Xu, H., Zhu, L., Chen, L., & Hao, C. (2021). Association between admission serum  procalcitonin  and  the  occurrence  of  acute  kidney  injury  in  patients  with  septic shock: A retrospective cohort study. Science Progress , 104 (3). https://doi.org/10.1177/00368504211043768/ASSET/IMAGES/LARGE/10.1177_00368 504211043768-FIG2.JPEG
Kan, W. C., Huang, Y. T., Wu, V. C., & Shiao, C. C. (2021). Predictive Ability of Procalcitonin for Acute Kidney Injury: A Narrative Review Focusing on the Interference of Infection. International Journal of Molecular
Sciences , 22 (13), 6903. https://doi.org/10.3390/IJMS22136903
Kattouf, N., Assaf, M., Haidar, S., Bachir, R., Sayed, M. El, & Bouchebl, R. (2022). The Risk Factors for Mortality among Septic Trauma Patients: A Retrospective Cohort Study Using the National Trauma Data Bank. Emergency Medicine International . https://doi.org/10.1155/2022/6386078
Kimweri, D., Ategeka, J., Ceasor, F., Muyindike, W., Nuwagira, E., & Muhindo, R. (2021). Incidence  and  risk  predictors  of  acute  kidney  injury  among  HIV-positive  patients presenting  with  sepsis  in  a  low  resource  setting. BMC  Nephrology , 22 (1),  1–5. https://doi.org/10.1186/S12882-021-02451-6/TABLES/2
Lameire,  N.  (2022).  Reflections  on  the  KDIGO  Definition  of  Acute  Kidney  Injury  and  Its Integration in the Concept of Acute Diseases and Disorders and Chronic Kidney Diseases. Kidney and Dialysis , 2 (1), 68–79. https://doi.org/10.3390/KIDNEYDIAL2010008
Lin,  Y.,  Ding,  Y.,  Song,  S.,  Li,  M.,  Wang,  T.,  &  Guo,  F.  (2019).  Expression  patterns  and prognostic value of miR-210, miR-494, and miR-205 in middle-aged and old patients with sepsis-induced  acute  kidney  injury. Bosnian  Journal  of  Basic  Medical  Sciences , 19 (3), 249. https://doi.org/10.17305/BJBMS.2019.4131
Liu, J., Xie, H., Ye, Z., Li, F., & Wang, L. (2020). Rates, predictors, and mortality of sepsis- associated acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology , 21 (1). https://doi.org/10.1186/S12882-020-01974-8
Liu, S., Zhao, L., Zhang, L., Qiao, L., & Gao, S. (2021). Downregulation of miR-574-5p inhibits HK-2 cell viability and predicts the onset of acute kidney injury in sepsis patients. Renal Failure , 43 (1), 942. https://doi.org/10.1080/0886022X.2021.1939051
Ma, J., Deng, Y., Lao, H., Ouyang, X., Liang, S., Wang, Y., Yao, F., Deng, Y., & Chen, C. (2021). A nomogram incorporating functional and tubular damage biomarkers to predict the  risk  of  acute  kidney  injury  for  septic  patients. BMC  Nephrology , 22 (1),  1–13. https://doi.org/10.1186/S12882-021-02388-W/FIGURES/4
Neyra, J. A., Manllo, J., Li, X., Jacobsen, G., Yee, J., & Yessayan, L. (2014). Association of
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
De Novo Dipstick Albuminuria with Severe Acute Kidney Injury in Critically Ill Septic Patients. Nephron. Clinical Practice , 128 (0), 373. https://doi.org/10.1159/000368902
Peerapornratana,  S.,  Manrique-Caballero,  C.  L.,  Gómez,  H.,  &  Kellum,  J.  A.  (2019).  Acute kidney injury from sepsis: current concepts, epidemiology, pathophysiology, prevention and treatment.
Kidney International , 96 (5), 1083–1099. https://doi.org/10.1016/J.KINT.2019.05.026
Plataki, M., Kashani, K., Cabello-Garza, J., Maldonado, F., Kashyap, R., Kor, D. J., Gajic, O., & Cartin-Ceba, R. (2011). Predictors of Acute kidney injury in septic shock patients: An observational cohort study. Clinical Journal of the American Society of Nephrology , 6 (7), 1744–1751. https://doi.org/10.2215/CJN.05480610
Santoso, W. D., & Nainggolan, L. (2017). Jakarta Antimicrobial Update (JADE) 2017 . Interna Publishing.
Setiawan,  D.,  Harun,  H.,  Azmi,  S.,  &  Priyono,  D.  (2018).  Biomarker  Acute  Kidney  Injury (AKI) pada Sepsis.
Jurnal
Kesehatan Andalas , 7 (0), 113–118. https://doi.org/10.25077/JKA.V7I0.838
Shao, X., Tian, L., Xu, W., Zhang, Z., Wang, C., Qi, C., Ni, Z., & Mou, S. (2014). Diagnostic Value of Urinary Kidney Injury Molecule 1 for Acute Kidney Injury: A Meta-Analysis. PLoS ONE , 9 (1). https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0084131
Smith,  L.  E.  (2020).  High-Density  Lipoproteins  and  Acute  Kidney  Injury. Seminars  in Nephrology , 40 (2), 232–242. https://doi.org/10.1016/J.SEMNEPHROL.2020.01.013
Song, J., Wu, W., He, Y., Lin, S., Zhu, D., & Zhong, M. (2018). Value of the combination of renal resistance index and central venous pressure in the early prediction of sepsis-induced acute kidney injury. Journal of Critical
Care ,
45 , 204–208.
https://doi.org/10.1016/J.JCRC.2018.03.016
Srzić, I., Adam, V. N., & Pejak, D. T. (2022). Sepsis Definition: What’s New in the Treatment
Guidelines. Acta Clinica Croatica , 61 (1), 67. https://doi.org/10.20471/ACC.2022.61.S1.11
Suh, S. H., Kim, C. S., Choi, J. S., Bae, E. H., Ma, S. K., & Kim, S. W. (2013). Acute Kidney Injury  in  Patients  with  Sepsis  and  Septic  Shock:  Risk  Factors  and  Clinical  Outcomes. Yonsei Medical Journal , 54 (4), 965–972. https://doi.org/10.3349/YMJ.2013.54.4.965
Trongtrakul,  K.,  Patumanond,  J.,  Kongsayreepong,  S.,  Morakul,  S.,  Pipanmekaporn,  T., Akaraborworn, O., & Poopipatpab, S. (2020). Acute kidney injury risk prediction score for critically-ill surgical patients . 20 (140). https://doi.org/10.1186/s12871-020-01046-2
World Health Organization. (2020). Global report on the epidemiology and burden of sepsis: Current evidence, identifying gaps and future directions .
Yang, S., Su, T., Huang, L., Feng, L. H., & Liao, T. (2021). A novel risk-predicted nomogram for sepsis associated-acute kidney injury among critically ill patients. BMC Nephrology , 22 (1), 1–11. https://doi.org/10.1186/S12882-021-02379-X/FIGURES/5
Yue,  S.,  Li,  S.,  Huang,  X.,  Liu,  J.,  Hou,  X.,  Wang,  Y.,  &  Wu,  J.  (2022).  Construction  and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury in Patients Suffering from Septic Shock. Disease Markers , 2022 . https://doi.org/10.1155/2022/9367873
Zhang, A., Cai, Y., Wang, P. F., Qu, J. N., Luo, Z. C., Chen, X. D., Huang, B., Liu, Y., Huang, W. Q., Wu, J., & Yin, Y. H. (2016). Diagnosis  and prognosis of neutrophil gelatinase-
associated  lipocalin  for  acute  kidney  injury  with  sepsis:  a  systematic  review  and  meta- analysis. Critical Care , 20 (41). https://doi.org/10.1186/S13054-016-1212-X
Zhang, C. F., Wang, H. J., Tong, Z. H., Zhang, C., Wang, Y. S., Yang, H. Q., Gao, R. Y., & Shi, H. Z. (2020). The diagnostic and prognostic values of serum and urinary kidney injury molecule-1  and  neutrophil  gelatinase-associated  lipocalin  in  sepsis  induced  acute  renal injury  patients. European  Review  for  Medical  and  Pharmacological  Sciences , 24 (10), 5604–5617. https://doi.org/10.26355/EURREV_202005_21346
Zhou, J., Bai, Y., Wang, X., Yang, J., Fu, P., Cai, D., & Yang, L. (2019). A simple risk score for prediction of sepsis associated-acute kidney injury in critically ill patients. Journal of Nephrology , 32 (6), 947–956. https://doi.org/10.1007/S40620-019-00625-Y