## Hubungan Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron dan Ekspresi Her-2/Neu Dengan Grading Histopatologi  pada Pasien Kanker Payudara di RSUD dr. Moewardi Surakarta
Warjianto 1 , Widyanti Soewoto 1 , Untung Alifianto 1 , Hari Wujoso 2
1.   Bagian/SMF  Bedah  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sebelas  Maret  RSUD  Dr.
Moewardi Surakarta
2.   Medical  Forensik  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sebelas  Maret  Surakarta  RSUD Dr. Moewardi Surakarta
Korespondensi : berlimacom@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan :  Kanker  payudara  merupakan  keganasan  pada  wanita    yang  memiliki prosentasi dan angka mortalitas cukup tinggi baik di dunia maupun Indonesia. Pada kanker payudara  memiliki  reseptor  untuk  hormon  estrogen,  progesteron,  dan  protein  Her–2  yang berperan  dalam  proses  terjadinya  sel  kanker.  Dimana  keberadaan  ER,  PR  dan  Her-2/Neu serta  Grading  Histopatologi  sangat  mempengaruhi  manajemen  dan  prognosis  pada  pasien dengan karsinoma payudara.
Tujuan :  Mengetahui  hubungan  antara  Reseptor  Estrogen,  Reseptor  Progesteron  dan ekspresi  Her-2/neu  dengan grading histopatologi  pada  penderita  wanita  dengan  kanker payudara.
Bahan  &  Metode :  Pasien  kanker  payudara  sejumlah  73  orang  yang  berobat  di  Poliklinik dan dirawat di bangsal serta pengambilan sample di sub Bagian Bedah Onkologi RSUD dr. Moewardi  Surakarta antara April sd Desember 2018. Pemeriksaan Immunohistokimia dan Histopatologi  di  bagian  Patologi  Anatomi  RSUD  dr.  Moewardi  Surakarta.  Penelitian prospektif analitik korelasi dengan cross sectional. Kesimpulan :  Tidak  terdapat  hubungan  antara  reseptor  estrogen  dengan  grading histopatologi pada pasien kanker payudara di RSUD dr. Moewardi Surakarta Jawa Tengah (p=0,901).Tidak  terdapat  hubungan  antara  reseptor  progesteron  dengan  grading histopatologi pada pasien kanker payudara di RSUD dr. Moewardi Surakarta Jawa Tengah (  p=0,512).Tidak  terdapat  hubungan  antara  ekspresi  Her-2/neu  dengan  grading Histopatologi pada pasien kanker payudara di RSUD dr. Moewardi Surakarta Jawa Tengah ( p=0,629).
Kata Kunci : Kanker payudara, ER, PR, Her-2/Neu, Grading Histopatologi

## ABSTRACT
Introduction :  Breast  cancer  is  a  malignancy  in  women  who  have  a  high  percentage  and mortality rate both in the world and Indonesia. Breast cancer has receptors for the hormones estrogen, progesterone, and Her-2 protein which play a role in the process of cancer cells. Where the existence of ER, PR and Her-2 / Neu and Histopathology Grading greatly affect the management and prognosis in patients with breast carcinoma.
Objective :  To  determine  the  relationship  between  Estrogen  Receptor,  Progesterone Receptor and Her-2 / neu expression  with histopathological  grading in women with breast cancer.
Material  &  Methods :  There  were  73  breast  cancer  patients  who  were  treated  at  the Polyclinic  and  treated  in  the  ward  and  taking  samples  in  the  sub-section  of  Surgical Oncology  Hospital  Dr.  Moewardi  Surakarta  between  April  to  December  2018. Immunohistochemistry and Histopathology Examination in the Anatomy Pathology section of  RSUD  dr.  Moewardi  Surakarta.  Prospective  analytic  correlation  research  with  cross sectional study.
Conclusion :  There  is  no  relationship  between  estrogen  receptors  with  histopathological grade in breast cancer patients at dr. Moewardi Surakarta, Central Java (p = 0,901). There was  no  relationship  between  progesterone  receptors  and  histopathological  grade  in  breast cancer  patients  at  dr.  Moewardi  Surakarta,  Central  Java  (p  =  0.512).  There  was  no relationship between Her-2 / neu expression and histopathological grading in breast cancer patients at dr. Moewardi Surakarta, Central Java (p = 0.629).
Keywords : Breast cancer, ER, PR, Her-2 / Neu, Histopathology grading.

## PENDAHULUAN
Salah  satu  kanker  yang  sering  terjadi, bahkan  memiliki  angka  kejadian  yang  tinggi pada  wanita  adalah  kanker  payudara  diama kejadian  kasus  baru  setiap  tahun  mencapai angka  1,7  juta  dan  merupakan  25%  dari semua  jenis  kanker.  Tingkat  kejadian  kanker payudara  tertinggi    di  Eropa  Barat  mencapai 89,7  per  100.000  dan  terendah  di  Afrika Timur mencapai 19,4 per 100.000 orang. Pada tahun  2012,  228.926  kematian  terjadi  akibat kanker payudara di Asia. Di Indonesia, kanker payudara  merupakan  jenis  kanker  paling tinggi,  baik  pasien  rawat  jalan  maupun  rawat inap  yang  mencapai  12.014  orang  (28,7%) berdasarkan  data  dari  Sistem  Informasi Rumah  Sakit  pada  2010.  Bahkan  pada  tahun 2013, kanker payudara di Indonesia mencapai 0,5  per  1000  perempuan  dan  merupakan prevalensi  tertinggi  kedua  di  Indonesia sebesar  0.5%  dari  Riset  Kesehatan  Dasar. Dimana  angka  kejadian  kanker  payudara tertinggi  sebesar  2.4%  terdapat  di  Provinsi D.I. Yogyakarta dibanding 34 provinsi lain di Indonesia 1 .
Data  kanker  payudara  yang  dilakukan pemeriksaan  di  Bagian  Patologi  Anatomi
RSUD  Dr  Moewardi  dari  tahun  2015  sampai dengan  tahun  2017,  baik  yang  berkunjung  ke poliklinik  sub  bedah  onkologi  maupun  yang menjalani  rawat  inap  cukup  banyak.  Pada tahun  2015  pasien  kanker  payudara  adalah sebanyak  434  pasien,  tahun  2016  sebanyak 343  pasien,  sedangkan  pada  tahun  2017 sebanyak 312 pasien.
Banyak faktor resiko sebagai penyebab  kanker  payudara,  termasuk:  usia, BRCA1  dan  BRCA2  mutasi  gen,  riwayat keluarga,  paparan  sinar  radiasi  di  dada, reproduksi,    estrogen  endogen,  hormonal terapi, obesitas dan konsumsi alcohol. 2
Pada kanker payudara memiliki reseptor  untuk  hormon  estrogen,  progesteron, dan  protein  Her–2,  yang  memungkinkan hormon  atau  protein  yang  berperan  dalam proses terjadinya sel kanker. Analisis
Reseptor Estrogen (ER), Reseptor Progesteron (PR)  dan  Her-2  /  neu  telah  diterima  sebagai prosedur  tetap  dalam  manajemen  pasien dengan  kanker  payudara.  Gabungan  ekspresi tiga  reseptor  hormon  ini  menjadi  yang  paling informatif  dalam  klasifikasi  molekul  tumor payudara dan penilaian klinis untuk pengobatan dan hasil lebih lanjut. 3
Manajemen  dan  prognosis  kanker payudara  dipengaruhi  oleh  beberapa  variabel, seperti: grade, staging, status reseptor hormon estrogen  (ER),  progesteron  (PR)  &  over ekspresi  Her-2  /  neu.  Pada  beberapa  studi telah  menemukan  bahwa  ekspresi  ER,  PR sebagai  sebagai  faktor  yang  berpengaruh terhadap grading histopatologi  tumor  dengan grade I (diferensiasi baik)  tertinggi dan grade III (diferensiasi buruk) memiliki ekspresi ER / PR  terendah.  AdanyaHer-2  /  neu  yang  over ekspresi  dikaitkan  dengan  grade  histologis burukdan  juga  karsinoma  payudara  dengan triple  negative .  Bhurgri et  al menyatakan bahwa  didapatkan  hubungan  yang  signifikan antara  profil  hormonal  reseptor  estrogen, reseptor  progesteron  dan  ekspresi  her-2/neu dengan grading histopatologi  pada  penderita wanita dengan kanker payudara 4 .
Dari  hasil  penelitian  mendapatkan hasil  yang  berbeda,  yaitu  tidak  terdapat hubungan  yang  signifikan  antara  profil hormonal reseptor estrogen, reseptor
progesterone dengan grading histopatologi 5.,6 . Penelitian  lain  yang  menyatakan  bahwa tingginya  kadar  estradiol  dalam  plasma  darah tidak  berhubungan  dengan  tingginya  grading histopatologi  kanker  payudara,  tetapi  yang berpengaruh  terhadap  grading  histopatologi kanker  payudara  adalah  lamanya  paparan terhadap estradiol. Hasil dari sebuah penelitian  bahwa  antara  Ekspresi  Her-2/neu dengan grading histopatologi kanker payudara tidak terdapat hubungan yang signifikan 6,7 . Dari beberapa perbedaan hasil penelitian  di  atas  penulis  tertarik  untuk merancang penelitian terkait adakah hubungan antara Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron  dan  Ekspresi  Her-2/neu  dengan
grading Histopatologi  pada  pasien  kanker payudara  di  RSUD  dr.  Moewardi  Surakarta Jawa  Tengah?  Sehingga  diharapkan  bisa menambah  referensi  terkait  reseptor  estrogen, reseptor  progresteron  dan  ekpresi  Her-2/Neu dengan grading histopatologi  pada  pasien
kanker  payudara  dan    menjadi  bahan pertimbangan  dalam  menentukan  manajemen terapi  dan  mengetahui  prognosis  pasien dengan kanker payudara.

## METODE
Desain  penelitian  ini  adalah  observasional analitik  dengan  metode cross  sectional dengan lokasi dan waktu penelitian dilaksanakan  di  Sub  Bagian  Bedah  Onkologi RSUD  dr.  Moewardi  Surakarta  selama  9 bulan,  terhitung  mulai  bulan  April  2018 dengan  Populasi  Sasaran  Semua  pasien kanker  payudara  yang  berobat  di  Poli  dan dirawat dibangsal sub Bagian Bedah Onkologi RSUD dr. Moewardi Surakarta. Sampel dalam penelitian  ini  adalah  pasien  dengan  kanker payudara  baik  perempuan  pra  dan  pasca menopause  yang  berobat  di  Poli  dan  dirawat dibangsal sub Bagian Bedah Onkologi RSUD dr.  Moewardi  Surakarta  dengan  teknik Accidental  Sampling dengan  kriteria  Eksklusi adalah kanker payudara residif atau rekuren. Sumber  data  primer  adalah  data-data  tentang hasil  pemeriksaan  reseptor  hormon,  Her- 2/Neu  dan grading histopatologi  daribiopsi jaringanpayudara  yang  periksa  di  Bagian patologi  Anatomi  RSUD  dr.  Moewardi Surakarta.  Sumber  data  primer  dikumpulkan dengan  cara  mengukur  pemeriksaan  reseptor hormon,  Her-2/Neudan grading histopatologi dari  biopsi  jaringanpayudara  secara  langsung dengan responden. Sebelum dilakukan pengukuran kepada responden, peneliti
menjelaskan kepada responden tentang
maksud dan tujuan dari penelitian ini dan data responden akan dijaga kerahasiaannya, kemudian dimintai kesediaannya untuk menjadi  sampel.  Penelitian  dan  pengumpulan data  pada  saat  peneliti  melakukan  penelitian saat itu juga.

## HASIL
Jumlah subjek penelitian ini adalah 73 pasien  kanker  payudara  yang  berobat  di  Poli
dan  dirawat  dibangsal  serta  pasien  yang menjalani  operasi  atau  pengambilan  sample PA di sub Bagian Bedah Onkologi RSUD dr. Moewardi  Surakarta.  Pemeriksaan  reseptor hormonal, Her-2/Neu dan grading histopatologidari  hasil  biopsi  dan  operasi jaringan payudara dengan metode Immunohistokimia (IHK) dengan alat mikroskop  cahaya.  Pemeriksaan  dilakukan  di Laboratorium  Patalogi  Anatomi  RSUD  dr. Moewardi Surakarta.
Gambaran data penelitian ini disajikan dalam model distribusi frekuensi  dan  prosentase,  yaitu  berupa:  usia,
Reseptor Estrogen (ER), Reseptor Prgresteron
(PR),  Human  epidermal  growth  faktor receptor-2 (HER-2/neu), dan Grading
Histopatologi  diketahui  bahwa  usia  pasien sebagian  besar  antara  46-55  tahun  dan sebagian  kecil  <  36  tahun.  Reseptor  Estrogen (ER) positif ada 26 pasien (35.5%), sedangkan Reseptor  Progresteron  (PR)  positif  ada  26 pasien  (35.6%).Human  epidermal  growth faktor  receptor-2  (HER-2/neu)  positif  ada  15
pasien (20.59%). Grading Histopatologi
kanker payudara dalam penelitian ini mayoritas  grade  3  yaitu  ada  47  pasien (64.4%).

## Tabel  1.  Hubungan  Reseptor  Estrogen(ER) dengan  Grading  Hipatologi  Kanker Payudara
Hubungan  reseptor  estrogen  (ER) dengan  grading  hispatologi  kanker  payudara berdasarkan  tabel  1  diketahui  bahwa  pasien dengan Reseptor Estrogen(ER) negatif terdapat47  pasien  dan  sebagian  besar  dengan kanker  payudara  grade  3  yaitu  ada  30  pasien (63.8%). Pasien
dengan
Reseptor
Estrogen(ER)  positif  terdapat  26  pasien  dan sebagian besar dengan kanker payudara grade 3 yaitu ada 17 pasien (65,4%). Hasil  uji  penelitian  pada  tabel  1 didapatkan nilai p=0,901 (p>0,05),ini menunjukkan  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  Reseptor  Estrogen(ER) dengan grading histopatologi kanker payudara.
4.    Hubungan  Reseptor  Progresteron  (PR) Dengan Grading Hipatologi Kanker Payudara

## Tabel 2. Hubungan Reseptor Progresteron (PR) dengan  Grading  Hipatologi  Kanker
Payudara
Berdasarkan  tabel  2  diketahui  bahwa pasien  dengan  Reseptor  Progresteron  (PR) negatif  ada  47  pasien  dan  sebagian  besar dengan kanker payudara grade 3 yaitu ada 28 pasien  (59.6%).  Pasien  dengan  Reseptor Reseptor  Progresteron  (PR)  positif  ada  26 pasien  dan  sebagian  besar  dengan  kanker payudara grade 3 yaitu ada 19 pasien (73.1%)
Hasil  uji  penelitianmelalui  tabel  2
didapatkan nilai p=0,512(p>0,05),ini menunjukkan  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  Reseptor  Prgresteron  (PR) dengan grading histopatologi kanker payudara.
Berdasarkan  tabel  3  diketahui  bahwa pasien  dengan  Human  epidermal  growth faktor  receptor-2  (HER-2/neu)  negatif  ada  58 pasien  dan  sebagian  besar  dengan  kanker payudara grade 3 yaitu ada 36 pasien (62.1%). Pasien  dengan  Human  epidermal  growth faktor  receptor-2  (HER-2/neu)  positif  ada  15
ER
Grade Total P 1 2 3 Negatif 3 14 30 47 0,901 Positif 1 8 17 26 Total 4 22 47 73 5.5 % 30.1% 64.4% 100,0 % PR Grade Total PR 1 2 3 Negatif 3 16 Negatif 3 0.512 Positif 1 6 Positif 1 Total 4 22 Total 4 5.5 % 30.1
%
5.5%
pasien  dan  sebagian  besar  dengan  kanker payudara grade 3 yaitu ada 11 pasien (73.3%)
Tabel  3 . Hubungan  Human  epidermal  growth faktor receptor-2 (HER-2/neu) dengan  Grading  Hipatologi  Kanker Payudara Hasil  uji Chi  Square melalui  tabel  3
didapatkan nilai p=0,629(p>0,05), ini menunjukkan  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  Human  epidermal  growth faktor receptor-2 (HER-2/neu) dengan grading histopatologi kanker payudara.

## PEMBAHASAN
Hasil uji Chi Square melalui tabel 1 didapatkan nilai p=0,901(p>0,05) yang berarti bahwa tidak terdapat hubungan yang
signifikan  antara  Reseptor  Estrogen  (ER) dengan grading histopatologi kanker payudara.
Pada wanita post menopause memiliki  kadar  ER  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  wanita  premenopause,  dimana  kanker payudara  dengan  ER-  dan  /  atau  PR- mempunyai  resiko  mortalitas  lebih  tinggi daripada  ER+  dan  /  atau  PR+.  Penelitian  lain menunjukkan  bahwa  sekitar  50-60%  dari wanita  dengan  tumor  ER-positif  berespon baik  pada  terapi  hormon  dan  kemoterapi dibandingkan  dengan  sekitar  8%  dari  wanita dengan tumor ER-negatif, dan relatif memiliki prognosis yang lebih buruk 4 .
Kejadian  karsinoma  payudara  pada wanita  yang  berumur  <50  tahun  memiliki  ER positif  yang  tinggi  bahkan  bisa  mencapai
duapertiga,  sedangkan  pada  wanita  berusia >50  tahun  sekitar  80%  tumor  adalah  ER positif,  sehingga  akan  berpengaruh  yang signifikan dalam teraupetik 8
Dari  hasil  studi  epidemiologis  secara konsisten  menunjukkan  peningkatan  2-3  kali lipat  dalam  risiko  kanker  payudara  pada wanita  dengan  peningkatan  kadar  estradiol darah.  Di  sisi  lain,  hasil  yang  tidak  konsisten pada peran metabolit estrogen 2 .
Pada  wanita  premenopause  masih sedikit  dilakukan  penelitian  terhadap  efek estrogen endogen pada risiko kanker payudara dibandingkan dengan wanita pascamenopause.  Dengan  demikian,  peran estrogen  dalam  karsinogenesis  payudara  pada populasi  ini  tidak  sepenuhnya  dipahami  dan tetap  relatif  tidak  jelas.  Kecilnya  dari  kasus kanker  payudara  pada  wanita  premenopause dan  variasi  inter-  dan  intra-individu  yang besar  dalam  konsentrasi  hormon  seks  selama siklus menstruasi 2 .
Peran estrogen endogen sebagai
karsinogen  pada  wanita  premenopause  tidak setinggi  pada  wanita  pasca  menopause sehingga  belum  didapatkan  kesimpulan  yang pasti 2 . Secara keseluruhan, hasil dari penelitian  terhadap  peran  metabolit  estrogen sebagai  karsinogen  tidak konsisten,    mungkin karena  kecilnya  ukuran  penelitian  dan penetrasi  mutasi  yang  rendah  dalam  gen  di jalur multigenik 2,8 .
Pada penelitian yang pernah
dilakukan  oleh  Aryandono  et  al  dari  238 pasien  dengan  kanker  payudara  didapatkan ER  positif  pada  124  pasien  (52.1%)  lebih tinggi  dibanding  ER  negatif  pada  114  pasien (47.9%). Dari hasil uji Chi Square didapatkan nilai  p=0,334  (p>0,05)  yang  berarti  bahwa tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan antara Reseptor Estrogen(ER) dengan grading histopatologi kanker payudara. 5
Hasil  ini  didukung  penelitian  lain bahwa tingginya kadar estradiol dalam plasma
HER- 2/neu Grade Total P 1 2 3 Negatif 3 19 36 58 0.629 Positif 1 3 11
15 Total 4 22 47 73 5.5% 30.1% 64.4 % 100.0 %
darah  tidak  berhubungan  dengan  tingginya grading  histopatologi  kanker  payudara,  tetapi yang berpengaruh
terhadap grading
histopatologi kanker payudara adalah lamanya paparan terhadap estradiol 7 .
Hasil  penelitian  lain,  bahwa  dari 195 pasien terdapat pasien dengan ER negatif sebanyak 132 pasien (68%) dibanding dengan PR  positif  sebanyak  63  pasien  (32%).  Dari hasil uji Chi Square didapatkan nilai p=0,089 (p>0,05)  yang  berarti  bahwa  tidak  terdapat hubungan  yang  signifikan  antara  Reseptor Estrogen(ER)  dengan  grading  histopatologi kanker payudara 6 .
Hasil  penelitian  ini  juga  menunjukan bahwa  pasien  dengan  Reseptor  Estrogen(ER) negatif  ada  50  pasien  dan  sebagian  besar dengan kanker payudara grade 3 yaitu ada 35 pasien  (70,0%).  Pasien  dengan  Reseptor Estrogen(ER)  positif  ada  23  pasien  dan sebagian besar dengan kanker payudara grade 3 yaitu ada 15 pasien (65,2%).
Pada  hasil  penelitian  ini  terdapat kecenderungan dengan ER negatif lebih tinggi yaitu  47  pasien  dibanding  dengan  ER  positif yaitu  26  pasien.  Begitu  juga  pasien  dengan high  grade  (grade  3)  sebanyak  47  pasien (64.4%)  cenderung  lebih  tingi  dibanding dengan low grade (grade 1) sebanyak 4 pasien (5.5%). Data ini sesuai dengan hasil penelitian lain  yang  menyatakan  bahwa  pada  populasi Asia cenderung mempunyai high grade (grade 3)  lebih  tingi  dibanding  dengan  low  grade (grade 1) 5,6 .
Diketahui bahwa tidak terdapat
hubungan  yang  signifikan  antara  Reseptor Prgresteron (PR) dengan grading histopatologi kanker  payudara  (p=0,512). Progesterone
Receptors (PR) merupakan gen yang diregulasi  oleh  estrogen,  sehingga  adanya ekspresi  PR  sebagai  tanda  adanya  jalur  ER yang  sedang  aktif  serta  bermanfaat  dalam memprediksi perilaku karsinoma payudara 9 . Proses  metabolisme  progresteron dalam jaringan menghasilkan metabolit
progesteron pada sel yang akan mempengaruhi proliferasi, mitosis, dan apoptosis.
Tingginya ekspresi PR berimplikasi terhadap  respons  terapi  hormonal  tamoxifen yang  lebih  bagus  pada  penderita  kanker payudara  sebagai  terapi  adjuvant  dan  juga pada penderita yang mengalami metastase.
Pada penelitian yang pernah dilakukan  oleh  Aryandono  et  al.,  2006, didapatkan  PR  negatif  pada  117  pasien (51.5%)  lebih  tinggi  dibanding  ER  positif pada  110  pasien  (48.5%) 5 .  Hal  ini  juga didukung dari hasil penelitian lain, bahwa dari 195 pasien terdapat pasien dengan PR negatif sebanyak  135  pasien  (70.32%)  dibanding dengan  PR  positif  sebanyak  57  pasien (29.68%).  Dari  hasil  uji Chi  Square didapatkan  nilai  p=0,117  (p>0,05)  yang berarti  bahwa  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  Reseptor  Progesteron(PR) dengan grading histopatologi kanker payudara 6 .
Pada  hasil  penelitian  ini  terdapat kecenderungan dengan PR negatif lebih tinggi yaitu  47  pasien  dibanding  dengan  PR  positif yaitu  26  pasien.  Begitu  juga  pasien  dengan high  grade  (grade  3)  sebanyak  47  pasien (64.4%)  cenderung  lebih  tingi  dibanding dengan low grade (grade 1) sebanyak 4 pasien (5.5%). Data ini sesuai dengan hasil penelitian lain  yang  menyatakan  bahwa  pada  populasi Asia cenderung mempunyai high grade (grade 3)  lebih  tingi  dibanding  dengan  low  grade (grade 1) 5,6 .
Reseptor  estrogen(ER)  tidak  memiliki hubungan  yang  signifikan  dengan  grading kanker  payudara  karena  hasil  dari  penelitian terhadap  peran  metabolit  estrogen  sebagai karsinogen  tidak  konsisten,    mungkin  karena kecilnya  ukuran  penelitian  dan  penetrasi mutasi  yang  rendah  dalam  gen  di  jalur multigenik  maka  tentunya  memiliki  pengaruh terhadap  hubungan    Progesterone  Receptors
(PR)  dengan  grading  histopatologi  kanker payudara.
Her-2 adalah
anggota family erbB/Her  dari  reseptor  transmembran  tirosin kinase  terletak  pada  kromosom  17q21  yang dikode  oleh  gen  Her-2  yang    mempunyai fungsi dalam pertumbuhan sel, proliferasi dan pembelahan  sel  normal.  Overekspresi  dan amplifikasi  gen ErbB2 tampak pada  beberapa jenis karsinoma, terutama karsinoma payudara 10 .
Hasil  penelitian  menunjukan  bahwa tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan antara  Human  epidermal  growth  faktor receptor-2  (HER-2/neu)  dengan  grading kanker payudara (r=0,112; p=0,629).
Her-2  onkogen  sangat  berkaitan dengan sifat keagresifan tumor  meningkatnya amplifikasi dan juga berperan dalam tumorigenesis  dan  metastasis.  Apabila  terjadi overekspresi Her-2 dan amplifikasi gen Her-2 mempengaruhi  prognostik  pada  karsinoma payudara  dan  dapat  digunakan  sebagai petanda  target  terapi,  sehingga  pemeriksaan imunohistokimia  Her-2/neu menjadi  suatu prosedur  standar  pada  kasus  karsinoma payudara duktal invasif 10 .
Reseptor HER sebagai monomer yang terdapat  pada  permukaan  sel.  Setelah  ligan mengikat  domain  ekstraselulernya,  protein
HER mengalami dimerisasi dan transfosforilasi domain intraselulernya. HER2 tidak  memiliki  ligan  pengaktivasi  langsung yang diketahui dan dapat dalam keadaan aktif secara  konstitutif  atau  menjadi  aktif  setelah heterodimerisasi  dengan  anggota  keluarga lainnya seperti HER1 dan HER3.
Reseptor  HER  tidak  berpengaruh signifikan  terhadap  grading  kanker,  karena dimerisasi HER2 mempromosikan
mislocalization  dan  degradasi  cepat  protein penghambat siklus sel p27Kip1 yang mengarah  ke  perkembangan  siklus  sel.  HER2 juga  dapat  diaktifkan  dengan  pengompleksan
dengan reseptor membran lain seperti reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin
Hasil  penelitian  menunjukan  bahwa tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan antara  Human  epidermal  growth  faktor receptor-2  (HER-2/neu)  dengan  grading hisyopatologi kanker payudara (p=0,389).
Hal  ini  juga  didukung  dari  hasil penelitian  lain,  bahwa dari  54  pasien  terdapat pasien  dengan  her-2  negatif  sebanyak  33 pasien  (61.1%)  dibanding  dengan  Her-2 positif sebanyak 21 pasien (38.9%). Dari hasil uji Chi  Square didapatkan  nilai  p=0,53 (p>0,05)  yang  berarti  bahwa  tidak  terdapat hubungan  yang  signifikan  antara  Ekspresi Her-2/neu dengan  grading histopatologi kanker payudara 11 .
Hasil  tersebut  bisa  disebabkan  oleh adanya mutasi yang lain selain dari gen HER– 2  (protoonkogen)  yang  merupakan  penyebab terjadinya  kanker  payudara.  Sebagaimana diketahui  bahwa  terdapat  empat  kelompok gen  pengatur  regulasi  normal,  yaitu  gen  yang merangsang pertumbuhan protoonkogen, penghambatan  tumor  supresor  gen,  regulasi terhadap  apoptosis  ( programmed  cell  death ) dan  gen  yang  melibatkan  DNA  repair.  Bila terjadi  ganguan  pada  salah  satu  gen  tersebut dapat  menyebabkan  kanker  payudara.  Hal  ini tidak sejalan dengan Chabner & Longo (2011) yang  mengatakan  bahwa  pasien  kanker payudara  dengan  over  ekespresi  HER2+ berhubungan  dengan  differensiasi  buruk, keganasan  tumor  yang  lebih  tinggi,  resistensi terhadap  terapi,  kekambuhan  yang  tinggi, insiden yang lebih tinggi dari metastasis otak, prognosis buruk, presentase sel yang berproliferasi  lebih  tinggi,  aneuploid  DNA, dan  reseptor  hormonal  yang  lebih  sedikit (reseptor  estrogen  dan  reseptor  progesteron) 11 .

## SIMPULAN
1. Tidak  terdapat  hubungan  antara Reseptor  Estrogen  dengan grading
Histopatologi  pada  pasien  kanker payudara  di  RSUD  dr.  Moewardi Surakarta Jawa Tengah (p=0,901).
2. Tidak  terdapat  hubungan  antara Reseptor Progesteron dengan grading Histopatologi  pada  pasien  kanker payudara  di  RSUD  dr.  Moewardi Surakarta Jawa Tengah ( p=0,512).
3. Tidak  terdapat  hubungan  antara Ekspresi  Her-2/neu  dengan grading Histopatologi  pada  pasien  kanker payudara  di  RSUD  dr.  Moewardi Surakarta Jawa Tengah ( p=0,629).

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kementerian Kesehatan RI (2015). Buletin Kanker. Pusat Data dan Informasi Kementrian Kesehatan RI 2015, pp. 1–35.
2. Samavat  H,  Kurzer  MS  (2015).  Estrogen metabolism  and  breast  cancer, Cancer Letters .  Elsevier  Ireland  Ltd,  356(2),  pp. 231–243.
3. Ambroise M, Ghosh M, Mallikarjuna VS,
Kurian  A  (2011).  Immunohistochemical
Profile  of  Breast  Cancer  Patients  at  a
Tertiary Care Hospital in South
India. Asian Pacific J Cancer Prev , 12, pp. 625–629.
4. Bhurgri  Y,  Nisa  A,  Raza  F,  Kayani  N (2008). Comparison  of  ER,  PR  &  HER- 2/neu (C-erb B 2) Reactivity Pattern with Histologic Grade, Tumor Size and Lymph NodeStatus  in  Breast  Cancer .  Pakistan.
Asian Pacific J Cancer Prev, 9, 553-556.
5. Aryandono  T,  Harijadi,  Soeripto  (2006). Hormone  reseptor  status  of  operable breast  cancer  in  Indonesia:  Correlation with other prognostic faktors and survival.  Asian  Pacific  Journal  of  Cancer Prevention. Vol 73. p321-324.
6. Kamil  M,  Khalid,  Khalid  I,  Hashim  H, Biswas  M,  KaurG  and  Islam    R  (2010). Association  of  Carcinoma  Breast:  Grade and  Estrogen.  Journal  of  the  College  of Physicians  and  Surgeons  Pakistan.  Vol. 20 (4): 250-252
7. Soewoto  W,  Mudigdo  A,  Aryandono  T, Dirgahayu  P  (2018).  The  Association Between  Estradiol  Level,  Remission,  and Survival  in  Breast  Cancer  Patients  at  Dr. Moewardi  Hospital  Surakarta  Central Java.  In  : Mid  International  Conference On  Public  Health  2018 ;  April  18  –  19,
2018.
8. Yager JD, Davidson NE (2006). Mechanisms of Disease, Estrogen
Carsinogenesis  in  Breast  Cancer .  New
England J Med; 354(3):270-79.
9. Ellis  IO,  Schinitt  SJ,  Sastre  GX  (2003). Invasive  Breast  Carcinoma  in  World Health  Organization  Classification  of Tumours  Pathology  &  Genetics  Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC, p13-59.
10. Hutagulung  SB,  Mulyadi  IK,  Artha  IGA (Mei  2014).Ekspresi  Ki-67  dan  HER- 2/neu Berhubungan dengan Derajat Histopatologik Karsinoma Payudara Invasif No Special Type (NST). Departemen  Patologi  Anatomik,  Fakultas Kedokteran, Universitas UdayanaDenpasar-Bali.Vol 23 No. 2.Awolaran OT(2015). Cellular Mechanisms  of  Oestrogen  in  Breast Cancer  Development.The  Open  Access
Journal  of  Science  and  Technology  Vol.
3.
11. Muhartono,  ramanisa  S,  Mutiara  H, Riduan RJ (2016).Hubungan antara status reseptor  estrogen,  reseptor  progesteron dan  human  epidermal  growth  faktor receptor  2  dengan  derajat  keganasan karsinoma payudara invasif.Majalah
Kedokteran Andalas, Vol.39, No.2, Agustus 2016, hal. 65-72.
12. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan  (2013). Riset  Kesehatan  Dasar (RISKESDAS)  2013 , Laporan  Nasional
2013 . Jakarta.
13. Duffy MJ (2006). ESTROGEN RECEPTORS:  Role  in  Breast  Cancer.
Critical  Reviews  in  Clinical  Laboratory Sciences , 43(4):325–347 14. Geethamala  K,  Murthy  S,  Vani  BR,  Rao S (2015). Histopathological Grade Versus Hormone  Receptor  Status  in  Breast
Carcinoma - Treasure The Past. International  Journal  of  Biomedical
Research , 6(7), pp. 466–471. 15. Ghoncheh  M,  Mirzaei  M,  Salehiniya  H (2016). Incidence and Mortality of Breast
Cancer  and  their  Relationship  with  the Human Development Index ( HDI ) in the World  in  2012. Asian  Pac J Cancer Prev, 17,  Cancer  Control  in  Western  Asia Special Issue, 43-46.
16. Guyton  A,  Hall  J  (2008).Buku  Ajar Fisiologi  Kedokteranedisi  11.  Jakarta:
EGC.
17. Iqbal N, Iqbal N 2014. Human Epidermal
Growth  Faktor  Receptor  2  (HER2)  in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Hindawi Publishing Corporation.
18. Lange  CA,  Yee  D  (2008).  Progesterone and  breast  cancer. Womens  Health  (Lond
Engl) . March ; 4(2): 151–162.
19. Rakha  EA,  Filho  JSR,  Baehner  F,  Dabbs D,  Decjer T,  Eusebi  V,  Fox SB, Ichihara S,  Jacquemier  J,  Lakhani  SR,  Palacios  J,
Richardson  AL,  Schnitt  SJ,  Schmit  FC, Tan  PH,  Tse  GM,  Budve  S,  Ellis  IO (2010). Breast cancer prognostic classification  in  the  molecular  era:  the role  of  histological  grade .  Nottingham. http://breast-cancer- research.com/content/12/4/207 20. Utomo  ARH  (2017).  Memahami  Proses
Karsinogenesis Kanker
Payudara.
Manajemen  Terkini  Kanker  Payudara. Jakarta, media Aeskulapius. 21. Wiebe JP (2006). Progesterone
metabolites  in  breast  cancer. Endocrine-
Related Cancer , 13(3), pp. 717–738.