e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Suryadinata, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1SP (December 2022). 59-63

## ABSTRACT
Background : Liver disease is still a health problem in the world. In Indonesia, liver disease is dominated by liver cirrhosis. One of the causes of liver damage is an increase in the number of free radicals in the body. This will result in damage and death of liver cells and cause fibrotic tissue. A decrease in the number of liver cells will result in impaired overall liver function. Giving antioxidants  can  reduce  free  radicals  that  enter  the  body.  One  of  the  plants  that  contain  antioxidants  is  the  terung  pipit (Solanum torvum).
Objectives : This study aims to determine the antioxidant efficacy of terung pipit root (Solanum torvum) against liver damage by CCL 4 induction in Rattus norvegicus. Methods : This research is experimental using a Randomized Controlled Trial (RCT) design. The research process was carried out for 11 days by dividing the experimental animals into 6 groups with 5 individuals in each group. Each treatment group will be induced with CCL4 for 5 days and followed by 7 days of administration of terung pipit root (Solanum torvum) with different doses (0.5; 1.0; 1.5 mg/grBB/day). The parameters used are the levels of SGOT-SGPT and bilirubin in the blood. Results : The results showed a decrease in the levels of SGOT-SGPT and bilirubin in the blood in the group given the terung pipit root (p≤0,05). Increasing the dose of terung pipit root administration further decreased the research parameters, although it did not reach the value of the negative control group.
Efikasi Antioksidan Akar Terung Pipit ( Solanum torvum ) terhadap Kerusakan Hati Dengan Induksi CCL 4 pada Rattus norvegicus

## Antioxidant Efficacy of Terung Pipit Root (Solanum torvum) Against Liver Damage by CCL4 Induction in Rattus norvegicus
Rivan Virlando Suryadinata* 1 , Dwi Martha Nur Aditya 1 , Ryu Okiku Christina Gunawan 1 , Mudita Lestari Utami 1 , Bambang Wirjatmadi 2
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Surabaya (UBAYA), Surabaya, Indonesia
2 Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia

## ARTICLE INFO
Received: 26-09-2022 Accepted: 15-12-2022 Published online: 23-12-2022
*Correspondent: Rivan Virlando Suryadinata rivan.virlando.s@staff.ubaya.ac.id
DOI: 10.20473/amnt.v6i1SP.2022.59-63
Available online at: https://e- journal.unair.ac.id/AMNT
Keywords: Induksi CCL 4 , Kerusakan hati, Rattus norvegicus, Solanum torvum

## ABSTRAK
Latar belakang : Peningkatan penyakit hati masih menjadi permasalahan kesehatan di dunia.  Di  Indonesia,  sebagian  besar  penyakit  hati  didominasi  oleh  sirosis  hepatis. Salah satu penyebab kerusakan hati adalah peningkatan jumlah radikal bebas dalam tubuh.  Hal  ini  akan  mengakibatkan  kerusakan  dan  kematian  sel  hati  serta menimbulkan  jaringan  fibrotik.  Penurunan  jumlah  sel  hati  akan  mengakibatkan gangguan fungsi hati secara keseluruhan. Pemberian antioksidan dapat mengurangi radikal  bebas  yang  masuk  ke  dalam  tubuh.  Salah  satu  tanaman  yang  memiliki kandungan antioksidan adalah terung pipit ( Solanum torvum ). Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efikasi antioksidan pada rebusan akar terung pipit ( Solanum torvum ) terhadap kerusakan hati dengan induksi CCL 4 pada Rattus norvegicus . Metode :  Pada  penelitian  ini  adalah  eksperimental  dengan  menggunakan  desain Randomized Controlled Trial (RCT). Proses penelitian dilakukan selama 11 hari dengan membagi  hewan  coba  menjadi  6  kelompok  dengan  masing-masing  kelompok berjumlah 5 ekor. Setiap kelompok perlakuan akan dilakukan 5 hari diinduksi dengan CCL 4 dan dilanjutkan dengan 7 hari pemberian rebusan akar terung pipit ( Solanum torvum )  dengan  dosis  berbeda  (0,5;  1,0;  1,5  mg/grBB/hari).  Parameter  yang digunakan adalah kadar SGOT-SGPT dan bilirubin dalam darah.
Hasil :  Penelitian  menunjukkan  adanya  penurunan  kadar  SGOT-SGPT  dan  bilirubin dalam  darah  pada  kelompok  yang  diberikan  rebusan  akar  terung  pipit  (p≤0,05). Peningkatan  dosis  pemberian  akar  terung  pipit  semakin  menurunkan  parameter penelitian, walaupun tidak mencapai nilai kelompok kontrol negatif.
Kesimpulan :  Kandungan  antioksidan  pada  rebusan  akar  terung  pipit  ( Solanum torvum )  dapat  menurunkan  kadar  SGOT-SGPT  dan  bilirubin  dalam  darah  akibat kerusakan hepar pada hewan coba yang diinduksi CCL 4 .

## OPEN ACCESS
RESEARCH STUDY
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Suryadinata, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1SP (December 2022). 59-63
Conclusions : The antioxidant content in terung pipit root (Solanum torvum) can decrease in SGOT-SGPT and bilirubin levels in the blood due to liver damage in experimental animals induced by CCL 4 .
Keywords: CCL4 induction, Liver damage, Rattus norvegicus, Solanum torvum

## PENDAHULUAN
Penyakit  hati  masih  menjadi  salah  satu masalah kesehatan utama yang masih dihadapi di dunia. Diperkirakan  sekitar  1,32  juta  orang  meninggal  setiap tahunnya  akibat  penyakit  hati  dengan  berbagai  faktor penyebab  pada  negara  maju  dan  berkembang 1 .  Pada tahun  2017,  jumlah  kasus  penyakit  hati  telah  mencapai 1,5  miliar  orang  dengan  prevalensi  peningkatan  standar usia sebesar 10,4% dibandingkan dengan 2007 2 . Sebagian besar  kematian  akibat  penyakit  hati  disebabkan  oleh sirosis hati. Hal ini menempatkan penyakit sirosis sebagai penyakit  dengan  jumlah  kematian  terbanyak  keempat belas  didunia  pada  kelompok  usia  dewasa  di  dunia, sedangkan  di  Eropa  dan  Amerika  menempati  peringkat keempat  dan  kesembilan.  Selain  itu,  jumlah  kematian yang diakibatkan oleh sirosis hati mencapai 1,3 juta per tahun  dari  total  penduduk  dunia 3 .  Wilayah  Asia-Pasifik menjadi  salah  satu  tempat  dengan  angka  kematian terbanyak  akibat  penyakit  hati,  diperkirakan  lebih  dari separuh kematian akibat penyakit hati atau sekitar 62,6% berasal dari wilayah tersebut 4 .
Penderita  sirosis  diperkirakan  40%  bersifat asimtomatik  dengan  jangka  waktu  yang  cukup  lama. Namun,  ketika  komplikasi  berkembang  akan  terjadi perburukan  yang  menyebabkan  kematian  secara  cepat. Sebagian besar pasien akan mengalami kematian sekitar usia 50 hingga 60 tahun 5 . Sebagian besar faktor penyebab terjadinya  sirosis  hati  adalah Non-Alkoholic  Fatty  Liver Disease (NAFLD), kemudian dilanjutkan dengan hepatitis B, hepatitis C dan Alkoholic Liver Disease (ALD). Penderita NAFLD  diperkirakan  telah  mencapai  sekitar  310  juta  di seluruh  dunia 6 .  Komplikasi  lanjut  yang  disebabkan  oleh sirosis  hati  adalah  asites,  perdarahan  esofagus,  infeksi bakteri  peritonitis,  sindrom  hepatorenal  hingga ensefalopati hepatis 7 . Asites merupakan komplikasi lanjut yang  paling  sering  ditemukan  dengan  prevalensi kematian  mencapai  20%.  Tingkat  kematian  tertinggi ditemukan  pada  perkembangan  penyakit  hati  yang mengalami komplikasi ensefalopati berkisar 64% (Rahimi & Rockey, 2012) 8 .
Hati merupakan salah satu organ utama yang diserang oleh radikal bebas. Pembentukan radikal bebas secara  fisiologis  merupakan  bagian  alami  dari metabolisme  tubuh  manusia  serta  berfungsi  sebagai sistem  pertahanan  tubuh.  Jumlah  yang  berlebihan  akan memicu  stres  oksidatif,  sehingga  akan  merusak  sel parenkim 9 . Radikal bebas yang paling sering mengakibatkan  kerusakan  sel  kuffer  di  jaringan  hati adalah jenis Reactive Oxygen Spesies (ROS) yaitu radikal superoksida 10 .  Kerusakan  sel  hati  akan  mengakibatkan penurunan fungsi hati yang ditandai dengan peningkatan Serum  Glutamic  Oxaloacetic  Transaminase (SGOT)  dan Serum  Glutamic  Pyruvic  Transaminase (SGPT) 11 .  Hal  ini dikarenakan enzim  tersebut  mengalami  kebocoran, sehingga akan keluar dari sel kemudian masuk ke dalam peredaran darah dan mengakibatkan peningkatan dalam darah melebihi batas normal 12 . Selain itu, kerusakan hati
yang  disebabkan  oleh  disfungsi  hepatoseluler  dapat menyebabkan gangguan metabolisme bilirubin.
Peningkatan  kadar  bilirubin  dalam  darah  akan meningkatkan  mengakibatkan  adanya  gambaran  klinis mata yang menguning atau sering disebut dengan icterus 13 .  Pencegahan  terhadap  berbagai  faktor  risiko  sangat penting  untuk  dilakukan  sedini  mungkin.  Hal  ini dikarenakan  penyakit  hati  menyerang  pada  usia produktif,  sehingga  tidak  hanya  berdampak  secara personal  dan  sistem  kesehatan  melainkan  pada  sosial ekonomi hingga produktivitas suatu negara 5 . Pemberian antioksidan dari luar tubuh dapat mengurangi  radikal  bebas  dalam  tubuh.  Kemampuan dalam menetralisir radikal bebas akan melindungi hepar dari  stres  oksidatif 14 .  Hal  tersebut  diharapkan  mampu mencegah dan mengurangi kerusakan sel hepar. Sebagian besar  makanan  dan  tanaman  banyak  mengandung antioksidan, salah  satunya adalah tanaman Terung Pipit ( Solanum torvum ) 15,16 . Tanaman ini merupakan salah satu tanaman  yang  banyak  mengandung  nutrisi,  daunnya dimakan  sebagai  sayuran  sedangkan  buahnya  dapat dimakan. Kandungan senyawa fenol sebagai anti oksidan banyak ditemukan pada tanaman terung pipit. Selain itu, tanaman  ini  juga  bermanfaat  sebagai  anti  mikroba, memperlancar ASI, meningkatkan imunitas dan perbaikan kondisi  anemia  terutama  pada  wanita  hamil  dan  anak- anak 17,18 .    Tanaman  ini  sudah  banyak  digunakan  oleh masyarakat  sebagai  salah  satu  obat  alternatif  dalam mengurangi  radikal  bebas  yang  merusak  sel  hati  yang dikonsumsi dengan cara direbus dalam beberapa waktu tertentu.  Oleh  karena  itu,  peneliti  ingin  mengetahui efikasi  rebusan  akar  Terung  Pipit  ( Solanum  torvum ) terhadap kerusakan hati. Sebagai penelitian awal, peneliti menggunakan  hewan  coba  ( Rattus  novergicus )  yang diinduksi oleh CCL 4 .

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian eksperimental berupa Randomized Controlled Trial (RCT) dengan  desain post-test  only  control  group  design . Penelitian ini telah lolos Ethical Clearance di Komite Etik Universitas  Surabaya  (No:  41/KE/IV/2022).  Pada penelitian  dibagi  menjadi  6  kelompok  yaitu  kelompok negatif,  kelompok  positif  CCL 4 ,  kelompok  positif hepatoprotektor  dan  3  kelompok  perlakuan  yang diberikan  dosis  rebusan  akar  terung  pipit  ( Solanum torvum ) yang berbeda (0,5 ml/grBB/hari; 1 ml/grBB/hari; 1,5  ml/grBB/hari).  Subyek  penelitian  yang  digunakan adalah  hewan  coba  tikus  wistar  ( Rattus  novergicus ) dengan usia kurang lebih 2-3 bulan dengan berat badan berkisar 200-250 gr. Perlakuan pada penelitian ini adalah pemberian  induksi  CCL 4 per  oral  selama  5  hari  yang selanjutnya  akan  diberikan  rebusan  akar  terung  pipit ( Solanum  torvum ).  Parameter  yang  digunakan  pada penelitian  ini  adalah  kadar  SGOT-SGPT  dan  bilirubin dalam darah.
Prosedur  penelitian  pada  kelompok  I  adalah kelompok  kontrol  negatif,  dimana  hewan  coba  hanya
Suryadinata, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1SP (December 2022). 59-63
diberi makan dan minum sesuai standar tanpa diberi hasil rebusan  tanaman  ataupun  induksi  CCL 4 .  Kelompok  II merupakan  kelompok  kontrol  positif  hepatoprotektor, dimana  hewan  coba  diberi  makan  dan  minum  sesuai standar  dengan  intervensi  berupa  induksi  CCL 4 dan curcuma (hepatoprotektor) dengan dosis 1 mg/ekor/hari. Kelompok  III  merupakan  kelompok  kontrol  positif  CCL 4 , dimana  hewan  coba  diberi  makan  dan  minum  sesuai standar dengan intervensi berupa induksi CCL 4 . Kelompok IV merupakan kelompok perlakuan, dimana hewan coba diberikan makanan dan minum dengan intervensi berupa induksi  CCL 4 dan  rebusan  akar  terung  pipit  ( Solanum torvum )  dengan  dosis  0,5  ml/grBB/hari.  Kelompok  V merupakan  kelompok  perlakuan,  dimana  hewan  coba diberikan makanan dan minum dengan intervensi berupa induksi  CCL 4 dan  rebusan  akar  terung  pipit  ( Solanum torvum )  dengan  dosis  1  ml/grBB/hari.  Kelompok  VI merupakan  kelompok  perlakuan,  dimana  hewan  coba diberikan makanan dan minum dengan intervensi berupa induksi  CCL 4 dan  rebusan  akar  terung  pipit  ( Solanum torvum ) dengan dosis 1,5 ml/grBB/hari.
Setelah  dilakukan  intervensi,  maka  hewan coba  dilakukan  pengambilan  darah  secara  intracardiac untuk  dilakukan  pengukuran  kadar  SGOT-SGPT  dan bilirubin.  Penilaian  parameter  dilakukan  dengan menggunakan  spektrofotometri  dengan  satuan  u/L  dan ng/ml.  Data  yang  telah  diperoleh  akan  dilakukan  uji normalitas  ( Shapiro  wilk )  dan  uji  homogenitas  sebagai salah  satu  persyaratan  dalam  menggunakan  uji  Anova untuk mengetahui perbedaan antar kelompok.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  tabel  1.  memperlihatkan  hasil  rerata kadar  SGOT.  Nilai  rerata  tertinggi  diperoleh  pada kelompok  positif  CCL 4 sebesar  107,55±1,29,  sedangkan nilai terendah diperoleh pada kelompok negatif sebesar 23,74±1,68.  Data  yang  diperoleh  selanjutnya  akan dilakukan  uji  normalitas  dan  homogenitas  antar kelompok. Hasil pengujian Shapiro wilk didapatkan data berdistribusi normal ( p value >0,05) dan bersifat homogen (p=0,067).

## Tabel 1. Rerata kadar SGOT antara kelompok
Kelompok Rerata Maksimal Minimal Uji Normalitas Uji Homogenitas Negatif 23,74±1,68 26,19 21,83 0,923 0,067 Positif Curcuma 49,25±5,06 57,62 44,52 0,332 Positif (CCL 4 ) 107,55±1,29 109,13 105,63 0,777 Perlakuan I 80,14±1,68 82,06 77,70 0,928 Perlakuan II 68,44±4,56 74,21 62,86 0,919 Perlakuan III 59,71±2,10 61,98 56,75 0,787
Kelompok  yang  diberikan  induksi  CCL 4 mengalami  peningkatan  pada  kadar  SGOT-SGPT  dan bilirubin dibandingkan dengan kelompok negatif. Hal ini dikarenakan  hati  yang  diberikan  induksi  CCL4  akan merangsang pembentukan radikal bebas yaitu triklorometil  (CCL 3 ● )  dan  ketika  berinteraksi  dengan oksigen  akan  menghasilkan  radikal  triklorometil  peroksi (CCL 3 OO ● ) 19 .  Kedua  radikal  bebas  akan  menyebabkan serangan  asam  lemak  tak  jenuh  ganda  atau  stress oksidatif  sehingga  menyebabkan  peroksidasi  lipid  pada membran sel hati yang menyebabkan cedera dan memicu kerusakan sel 10 . Stres oksidatif memainkan peran dalam perlemakan  hati,  fibrosis  hati  dan  penyakit  lainnya 20 .
Radikal  bebas  juga  akan  memicu  sekresi  sitokin  pro inflamasi seperti Transforming Growth Factor-Beta (TGF-
β),  Interleukin -6  (IL-6),  Interleukin-8  (IL-8),  dan  NF- κB.
Sitokin  ini  akan  menyebabkan  infiltrasi  neutrofil, meningkatkan respon inflamasi, dan akhirnya menyebabkan cedera sel hati 21 .
Pada  pemberian  curcuma  pada  hewan  coba yang  diberikan  induksi  CCL 4 memperlihatkan  penurunan kadar  SGOT-SGPT  dan  bilirubin.  Curcuma  dapat
menurunkan, namun tidak dapat mencapai nilai normal, dikarenakan  hati  telah  mengalami  kerusakan.  Hal tersebut  dikarenakan  cucuma  merupakan  antioksidan dan  anti-inflamasi  yang  potensial,  sehingga  memainkan peran penting dalam mencegah dan mengurangi dampak radikal bebas 22 23 . Namun curcuma memiliki penyerapan yang rendah dan kelarutan dalam air yang buruk. Selain itu,  metabolisme  hati  dan  usus  yang  cepat  juga meningkatkan  ekskresi  yang  cepat 24 .  Curcuma  dapat menurunkan  radikal  bebas  secara  baik  dikarenakan kandungan  antioksidan  larut  pada  lemak  dan  memiliki aktivitas yang kuat.
Pada  tabel  2  memperlihatkan  hasil  rerata kadar  SGPT.  Nilai  rerata  tertinggi  diperoleh  pada kelompok  positif  CCL 4 sebesar  121,46±8,10,  sedangkan nilai terendah diperoleh pada kelompok negatif sebesar 26,47±5,18.  Data  yang  diperoleh  selanjutnya  akan dilakukan  uji  normalitas  dan  homogenitas  antar kelompok.  Hasil  pengujian  didapatkan  data  terdistribusi normal  ( p  value >0,05)  dan  bersifat  tidak  homogen
(p=0,001).  Sehingga  dilakukan  penggunaan  uji  Kruskal Wallis untuk mengetahui perbedaan antar kelompok.

## Tabel 2. Rerata kadar SGPT antara kelompok
Kelompok Rerata Maksimal Minimal Uji Normalitas Uji Homogenitas Negatif 26,47±5,18 32,71 21,22 0,378 0,001 Positif Curcuma 61,00±1,65 63,65 59,23 0,476 Positif (CCL 4 ) 121,46±8,10 129,95 112,27 0,377 Perlakuan I 92,47±1,61 94,59 91,05 0,254
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Suryadinata, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1SP (December 2022). 59-63
Kelompok Rerata Maksimal Minimal Uji Normalitas Uji Homogenitas Perlakuan II 76,38±2,13 78,68 73,37 0,787 Perlakuan III 69,30±2,84 73,37 66,30 0,794
Pada  tabel  3.  memperlihatkan  hasil  rerata kadar  bilirubin.  Nilai  rerata  tertinggi  diperoleh  pada kelompok positif CCL 4 sebesar 0,66±0,04, sedangkan nilai terendah  diperoleh  pada  kelompok  negatif  sebesar 0,19±0,02.  Data  yang  diperoleh  selanjutnya  akan dilakukan  uji  normalitas  dan  homogenitas  antar kelompok.  Hasil  pengujian  didapatkan  data  terdistribusi normal  ( p  value >0,05)  dan  bersifat  tidak  homogen (p=0,108).
Kelompok  perlakuan  yang diberikan  rebusan akar  terung  pipit  ( Solanum  torvum )  menurunkan  kadar
SGOT-SGPT  dan  bilirubin.  Peningkatan  dosis  pemberian akan  semakin  menurunkan  kadar  SGOT-SGPT  dan bilirubin  dibandingkan  dengan  kelompok  yang  diinduksi CCL 4 .  Hal  ini  dikarenakan  kandungan  akar  terung  pipit ( Solanum  torvum )  mengandung  tinggi  antioksidan  yaitu flavonoid  (Rezzani et  al., 2019).  Kandungan  antioksidan yang melimpah akan memiliki kemampuan menurunkan radikal bebas dan melindungi hati dari stres oksidatif 14 .
Peroksidasi lipid dan hasil metabolisme dari mitokondria akan  meningkatkan  produksi  radikal  bebas  ( Reactive Oxygen Species ) yang menyebabkan inflamasi.

## Tabel 3. Rerata kadar Bilirubin antara kelompok
Kelompok Rerata Maksimal Minimal Uji Normalitas Uji Homogenitas Negatif 0,19±0,02 0,22 0,17 0,274 0,108 Positif Curcuma 0,51±0,02 0,53 0,48 0,754 Positif (CCL 4 ) 0,66±0,04 0,70 0,62 0,487 Perlakuan I 0,58±0,03 0,60 0,53 0,676 Perlakuan II 0,47±0,02 0,49 0,44 0,651 Perlakuan III 0,38±0,01 0,39 0,37 0,859
Flavonoid  merupakan  golongan  polifenol alami  dan  terakumulasi  dengan  konsentrasi  yang  relatif tinggi  yang  berasal  dari  tumbuhan.  Peran  flavonoid sebagai  antioksidan  akan  mengurangi  proses  inflamasi dengan  cara  menghambat  COX-2  yang  berperan  dalam menyintesis prostaglandin sebagai penginduksi inflamasi
dan  nyeri.  Selain  itu,  COX  yang  merupakan  enzim endogen juga berfungsi mengkatalisasi asam arakidonat menjadi prostaglandin dan tromboxan 25 . Oleh karena, itu dengan  penurunan  proses  inflamasi  maka  dapat mencegah  kerusakan  sel  hati  dan  mengurangi pembentukan jaringan fibrotik.
Tabel 4. Hasil uji komparasi parameter Keterangan Jenis Pengujian P Value Kadar SGOT Anova 0,000 Kadar SGPT Kruskal Wallis 0,000 Kadar Bilirubin Anova 0,000
Pada  tabel  4.  memperlihatkan  hasil  uji komparasi  pada  setiap  parameter.  Hasil  uji  komparasi pada  kadar  SGOT  (p=0,000),  kadar  SGPT  (p=0,000)  dan kadar bilirubin (p=0,000). Hal ini memperlihatkan adanya perbedaan antar kelompok.

## KESIMPULAN
Kandungan  antioksidan  pada  rebusan  akar terung pipit ( Solanum torvum ) dapat menurunkan kadar SGOT-SGPT  dan  bilirubin  dalam  darah  akibat  kerusakan hepar pada hewan coba yang diinduksi CCL 4.

## ACKNOWLEDGEMENT
Penulis mengucapkan terimakasih kepada seluruh pihak yang terlibat dalam penelitian dan penulisan artikel ini.

## REFERENSI
1. Seto  W-K,  Mandell  MS.  Chronic  liver  disease: Global  perspectives  and  future  challenges  to delivering  quality  health  care. PLoS  One . 2021;16(1):e0243607.
2. Lozano  R,  Fullman  N,  Abate  D,  et  al.  Measuring progress  from  1990  to  2017  and  projecting attainment  to  2030  of  the  health-related Sustainable Development Goals for 195 countries and  territories:  a  systematic  analysis  for  the Global  Burden  of  Disease  Study  2017. Lancet . 2018;392(10159):2091-2138.
3. Wong  M,  Huang  J.  The  growing  burden  of  liver cirrhosis:  implications  for  preventive  measures. Hepatol Int . 2018;12(3):201-203.
4. Sarin SK, Kumar M, Eslam M, et al. Liver diseases in the Asia-Pacific region: a lancet gastroenterology  &  hepatology  commission. lancet Gastroenterol Hepatol . 2020;5(2):167-228.
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Suryadinata, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1SP (December 2022). 59-63
5. Pimpin L, Cortez-Pinto H, Negro F, et al. Burden of liver disease in Europe: epidemiology and analysis of  risk  factors  to  identify  prevention  policies. J Hepatol . 2018;69(3):718-735.
6. Xu  J-H,  Yu  Y-Y,  Xu  X-Y.  Management  of  chronic liver  diseases  and  cirrhosis:  current  status  and future directions. Chin Med J (Engl) . 2020;133(22):2647-2649.
7. Nusrat S, Khan MS, Fazili J, Madhoun MF. Cirrhosis and its complications: evidence based treatment. World J Gastroenterol WJG . 2014;20(18):5442.
8. Suk KT, Kim DJ. Staging of liver fibrosis or cirrhosis: The  role  of  hepatic  venous  pressure  gradient measurement. World J Hepatol . 2015;7(3):607.
9. Sánchez-Valle  V,  C  Chavez-Tapia  N,  Uribe  M, Méndez-Sánchez  N.  Role  of  oxidative  stress  and molecular changes in liver fibrosis: a review. Curr Med Chem . 2012;19(28):4850-4860.
10. Suryadinata RV, Sukarno DA, Sardjono SC, Adriani M.  Antioxidant  activity  in  red  mulberries  on sperm development exposed by cigarette smoke. Bali Med J (Bali MedJ) . 2021;10(2):583-586.
11. Woreta TA, Alqahtani SA. Evaluation of abnormal liver tests. Med Clin . 2014;98(1):1-16.
12. Dimitriou AM, Dapunt O, Knez I, et al. Liver failure in  total  artificial  heart  therapy. J  Thorac  Dis . 2016;8(7):1546.
13. Gondal B, Aronsohn A. A systematic approach to patients  with  jaundice.  In: Seminars  in Interventional Radiology . Vol 33. Thieme Medical Publishers; 2016:253-258.
14. Suryadinata  RV,  Prawitasari  DS,  Rochim  IP.  The Efficacy of Flavonoid in Red Mulberry on Reducing Free  Radicals  and  Alveolar  Macrophages  Due  to Cigarette Smoke Exposure in Wistar Rats. Media Gizi  Mikro  Indones  (Indonesian  J  Micronutr . 2021;12(2):85-92.
15. Deng  G-F,  Lin  X,  Xu  X-R,  Gao  L-L,  Xie  J-F,  Li  H-B. Antioxidant capacities and total phenolic contents of  56  vegetables. J  Funct  Foods .  2013;5(1):260- 266.
16. Suryadinata RV, Wirjatmadi B. Selenium linked to increased  antioxidant  levels  and  decreased  free radicals in lung tissue of Wistar rats exposed to e- cigarette  smoke. J  Glob  Pharma  Technol .
2020;12(9):32-39.
17. Nguta J. M., Appiah-Opong R., Nyarko A. K., et al.
Antimycobcterial  and  cytotoxic  activity  of selected  medicinal  plant  extracts  journal ethnopharmacology. Journal of Ethnopharmacology . 2016;182:10 – 15. 18. Nyadanu D., Lowor S. T. Promoting competitiveness  of  neglected  and  underutilized crop species:  comparative  analysis  of  nutritional composition  of  indigenous  and  exotic  leafy  and fruit vegetables in Ghana. Genetic Resources and Crop Evolution . 2015;62(1):131 – 140.
19. Singh  D,  Arya  PV,  Aggarwal  VP,  Gupta  RS. Evaluation  of  antioxidant  and  hepatoprotective activities  of  Moringa  oleifera  Lam.  leaves  in carbon tetrachloride-intoxicated rats. Antioxidants . 2014;3(3):569-591.
20. Kayesh MEH, Ezzikouri S, Sanada T, et al. Oxidative stress  and  immune  responses  during  hepatitis  C virus  infection  in  Tupaia  belangeri. Sci  Rep . 2017;7(1):1-13.
21. Choudhury  S,  Ghosh  S,  Mukherjee  S,  et  al. Pomegranate  protects  against  arsenic-induced p53-dependent ROS-mediated inflammation and apoptosis  in  liver  cells. J  Nutr  Biochem . 2016;38:25-40.
22. Osawa  T,  Sugiyama  Y,  Inayoshi  M,  Kawakishi  S. Antioxidative activity of tetrahydrocurcuminoids. Biosci  Biotechnol  Biochem .  1995;59(9):1609- 1612.
23. Riccardo  BA,  Riccardo  S,  Salvatore  N,  et  al.  The role  of  curcumin  in  liver  diseases. Arch Med  Sci . Published online 2017.
24. Xie  X,  He  D,  Wu  Y,  Wang  T,  Zhong  C,  Zhang  J. Catanionic hybrid lipid nanovesicles for improved bioavailability  and  efficacy  of  chemotherapeutic drugs. In: Bio-Carrier Vectors . Springer; 2021:57- 68.
25. Diwan  AD,  Ninawe  AS,  Harke  SN.  Gene  editing (CRISPR-Cas) technology and fisheries sector. Can J Biotechnol . 2017;1(2):65-72.