## Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
|19

## PENENTUAN METODE KOMPUTASI UNTUK ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS SENYAWA TURUNAN TRIAZOLOPIPERAZIN AMIDA

## Anjar Purba Asmara
Program Studi Kimia, Fakultas Sains dan Teknologi, UIN Ar Raniry Banda Aceh, anjarpa@ar-raniry.ac.id
Mudasir, Dwi Siswanta Jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,

## UGM Yogyakarta
Abstrak: Penentun metode komputasi untuk analisis hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas ( HKSA) telah dilakukan pada senyawa turunan triazolopiperazin amida sebagai inhibitor enzim DPP IV yang merupakan penyebab diabetes melitus tipe 2 (DM2). Metode komputasi yang digunakan untuk analisis ini adalah metode semiempirik. Analisis dilakukan dengan pemodelan struktur senyawa turunan triazolopiperazin amida dan perhitungan deskriptor HKSA dilakukan menggunakan program Hyperchem  . Parameter yang digunakan adalah pergeseran kimia 13 C NMR, panjang ikatan antaratom, sudut ikatan antaratom, dan muatan atom bersih. Hasil perhitungan parameter tersebut dibandingkan dengan data empiris dan hasil perhitungan metode ab initio. Hasil penelitiannya menunjukkan bahwa metode semiempirik yang sesuai untuk analisis HKSA senyawa turunan triazolopiperazin amida adalah AM1 dan PM3.
Keywords: HKSA, triazolopiperazine amide, enzyme DPP IV, semiempirical.

## Pendahuluan
Kimia komputasi adalah cabang ilmu kimia yang memanfaatkan program komputer untuk menghitung parameter- parameter yang dimiliki oleh atom. Parameter yang selalu dilibatkan dalam perhitungan ini adalah elektron-elektron yang dimiliki oleh atom. Dengan perhitungan ini, atom atau senyawa dapat dipelajari secara lengkap tanpa melalui studi empiris di laboratorium. Studi ini dapat memenuhi kebutuhan informasi tentang materi kimia yang sulit diperoleh dari studi laboratorium karena obyek yang susah dideteksi, kondisi reaksi yang berbahaya, dan faktor-faktor yang lain.
Salah satu ruang lingkup kimia komputasi yang banyak
Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
20|
digunakan adalah HKSA. HKSA dapat digunakan untuk mempelajari hubungan antara struktur molekul dengan aktivitas biologisnya yang dinyatakan secara kuantitatif. Salah satu metode yang sering digunakan adalah metode semiempirik. Metode ini banyak dipilih karena parameter yang dihitung hanya elektron valensi atom-atomnya sehingga waktu analisisnya relatif singkat. Teknik ini menggunakan data algoritma secara statistika yang secara kuantitatif menentukan perbedaan antara aktivitas senyawa dengan perubahan deskriptor tiap molekulnya. Deskriptor tersebut dapat dinyatakan sebagai angka yang merupakan transformasi dari struktur molekuler.
Metode ini sangat cocok untuk memprediksikan senyawa obat untuk penyakit-penyakit yang mematikan. Salah satu penyakit tersebut adalah penyakit gula atau diabetes mellitus . Diabetes mellitus dibagi menjadi dua tipe, yaitu tipe 1 karena kegagalan produksi insulin dan tipe 2 karena kegagalan sel dalam menggunakan insulin. Secara global, sekitar 90% dari 285 juta orang penderita diabetes adalah penderita diabetes jenis 2 pada tahun 2010. Jumlah ini diperkirakan akan meningkat menjadi hampir dua kali lipatnya pada tahun 2030.
Penyebab timbulnya penyakit diabetes tipe 2 adalah adanya enzim DPP IV atau yang dikenal sebagai protein kompleks adenosin deaminase 2. Enzim ini berperan penting dalam metabolisme glukosa yang bertanggungjawab terhadap degradasi inkresi atau hormon insulinotropik seperti GLP-1 dan GIP. GLP- 1 dan GIP merupakan hormon dalam usus yang meningkatkan jumlah  insulin  saat  pencernaan  makanan  berlangsung.  Namun hormon ini dilumpuhkan secara cepat oleh enzim DPP IV. DPP IV menonaktifkan hormon GLP-1 dan GIP dengan memotong ikatan N-penghubung dari dua asam aminonya.
Dengan diketahuinya DPP IV sebagai penyebab timbulnya diabetes tipe 2, para ilmuwan bidang kimia medisinal mengembangkan senyawa yang dapat berfungsi sebagai penghambat kinerja enzim DPP IV. Saqib dan Siddiqi (2009) telah mampu melakukan studi HKSA terhadap senyawa turunan triazolopiperan amida. Deskriptor fisikokimia menjadi parameter untuk menghitung hidrofobisitas, topologi, sifat elektronik, dan efek sterik secara komputasional.

## Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie) |21
Penelitian ini bermaksud untuk mengetahui metode semiempirik yang paling sesuai untuk menggambarkan hubungan struktur turunan triazolopiperazin amida. Penelitian ini menguji empat buah metode semiempirik yang memiliki tingkat ketelitiannya cukup tinggi dan waktu perhitungannya relatif cepat. Parameter yang dilibatkan dalam penelitian ini adalah pergeseran kimia 13 C NMR, panjang ikatan antaratom, sudut ikatan antaratom, dan muatan atom bersih.
Metode Penelitian ini menggunakan data struktur senyawa turunan triazolopiperazin amida sebagai inhibitor DPP IV beserta data aktivitasnya secara eksperimen yang diujikan pada tikus.
Gambar 1. Kerangka utama senyawa turunan triazolopiperazin amida
Tabel 1 . Data informasi senyawa turunan triazolopiperazin amida dan aktivitas biologisnya
No R -log IC50 Eksp. No R -log IC50 Eksp. 1 2-F 7,0 12 3-CF3 6,4 2 3-F 6,9 13 4-CF3 6,3 3* 4-F 6,6 14 2-Cl 6,8 4 3,4-Di-F 6,9 15 3-Cl 7,2 5* 2,4-Di-F 7,1 16 4-Cl 6,6 6 2,5-Di-F 7,57
17* 3,4-Di-Cl 5,8 N N H 2 O N N N F F F R
Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
22|
7 2,3,5-Tri-F 6,1 18 2,4-Di-Cl 7,6 8 2,3,6-Tri-F 6,8 19 2,5-Di-Cl 6,7 9 2,4,6-Tri-F 7,1 20* 2-F, 5-Cl 7,7 10 2,3,4,5,6-Penta-F 6,0 21 2,5-Di-F, 4-Cl 7,1 11 2-CF3 6,3 22 2-Cl, 4,5-Di-F 7,1
Penelitian ini menggunakan perangkat komputer dengan procesor Intel  Pentium 4 3GHz, RAM 512 GB, Harddisk 60 GB. Penelitian ini menggunakan perangkat lunak ( software ) Hyperchem  7.0 for Windows  untuk pemodelan molekul senyawa dan software SPSS  13 for Windows  untuk analisis persamaan QSAR.
Salah satu struktur senyawa induk triazolopiperazin amida dimodelkan menggunakan program Hyperchem  7.0 dengan metode ab initio (tipe Basis set : HF/ Medium (6-31G * )) dan metode semiempirik untuk mencari struktur yang paling stabil. Untuk membandingkan metode semiempirik yang paling sesuai digunakan metode CNDO, MNDO, AM1, dan PM3. Struktur paling stabil yang dihasilkan dari masing-masing metode semiempirik tersebut dianalisis harga panjang ikatan, sudut ikatan antaratom, dan muatan atom bersih rantai utamanya. Hasil analisis tersebut dibandingkan dengan data yang diberikan dari optimasi molekul induk triazolopiperazin amida dengan metode ab initio .
Gambar 2. Diagram prosedur optimasi geometri senyawa

## Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
|23

## turunan triazolopiperazin amida

## Hasil dan Pembahasan
Evaluasi  keakuratan  metode  semiempirik  CNDO, MNDO,  AM1,  dan  PM3  dilakukan  dengan  membandingkan data  perhitungan  pergeseran  kimia  13C  NMR  hasil  perhitungan program HyperChemÒ senyawa sitagliptin hasil optimasi keempat metode tersebut dengan data hasil analisis Sohajda et al. Untuk mengetahui sejauh mana keakuratan keempat metode semiempirik yang dibandingkan, data hasil perhitungan program HyperChemÒ dikorelasikan dengan data eksperimen. Hasil analisisnya ditampilkan di Gambar 3.

## Gambar 3a Kurva pergeseran kimia perhitungan
HyperChem Ò untuk metode CNDO dengan pergeseran kimia eksperimen
Gambar 3b Kurva pergeseran kimia perhitungan HyperChem Ò
Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
24|

## untuk metode MNDO dengan pergeseran kimia eksperimen

## Gambar 3c Kurva pergeseran kimia perhitungan
HyperChem Ò untuk metode AM1dengan pergeseran kimia eksperimen
Gambar 3d Kurva pergeseran kimia perhitungan HyperChem Ò untuk metode PM3 dengan pergeseran kimia eksperimen

## Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
|25

## Tabel 2.1
Data panjang ikatan antaratom dalam satuan amstrong (Å) senyawa triazolopiperazin amida hasil pemodelan dengan berbagai metode perhitungan
Ikatan Metode Komputasi Ab initio CNDO MNDO AM1 PM3 C1-C7 1,531 1,467 1,516 1,488 1,495 C7-C8 1,556 1,484 1,561 1,541 1,538 C8-C9 1,557 1,483 1,560 1,539 1,533 C9-C10 1,553 1,477 1,532 1,514 1,514 10-N11 1,461 1,434 1,457 1,401 1,482 C8-N24 1,494 1,425 1,475 1,456 1,492 C10-O25 1,218 1,322 1,222 1,246 1,213
Tabel 2.2 Data sudut ikatan antaratom dalam satuan derajat (°) senyawa triazolopiperazin amida hasil pemodelan dengan berbagai metode perhitungan
Ikatan Metode Komputasi Ab initio CNDO MNDO AM1 PM3 C1-C7- C8 112,594 111,417 115,516 111,879 111,774 C7-C8-C9 113,593 113,743 116,106 108,745 112,74 C8-C9-C10 117,82 112,459 116,561 110,489 116,934 C9-C10-N11 116,299 116,582 115,753 120,567 117,366 C7-C8-N24 110,005 110,782 110,363 112,3 108,537 C9-C8-N24 109,624 107,811 108,509 110,978 111,777 C9-C10-O25 112,696 118,321 125,263 119,749 123,864 N11-C10-O25 120,495 117,512 118,983 119,522 118,705
Tabel 2.3 Data muatan atom bersih dalam satuan Mulliken senyawa triazolopiperazin amida hasil pemodelan dengan berbagai metode perhitungan
Atom Metode Komputasi Ab initio CNDO MNDO AM1 PM3 C7 -0,110506 0,013026 0,048226 -0,125733 -0,062721 C8 0,058709 0,154193 0,064436 -0,022078 -0,065377 C9 -0,129321 -0,052839 0,011604 -0,170054 -0,120445 C10 0,288707 0,362214 0,370476 0,308240 0,297334
Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
26|
Berdasarkan Gambar 3 di atas, keempat metode semiempirik menunjukkan perbedaan keakuratan yang tidak begitu signifikan. Hal ini terlihat dari harga slope yang tidak jauh berbeda kecuali CNDO  dan  harga  r 2 yang  selisihnya  juga  tidak  signifikan. Berdasarkan hasil analisis ini, perbandingan harga pergeseran kimia ini belum mampu menunjukkan metode terbaik untuk optimasi senyawa turunan triazolopiperazin amida.
Penentuan metode yang lebih layak untuk optimasi senyawa turunan triazolopiperazin amida dilakukan dengan cara membandingkan perhitungan keempat metode semiempirik dengan metode ab initio. Metode mekanika ini menghitung struktur molekul dengan melibatkan seluruh elektron yang berada pada kulit atom dari suatu atom sehingga hasil perhitungannya sangat akurat dan mendekati data yang sebenarnya. Parameterisasi ini bertujuan untuk memilih jenis metode semiempirik yang tepat untuk senyawa yang dianalisis agar mendekati data yang sesuai dengan senyawa sebenarnya.
Dengan pertimbangan-pertimbangan tersebut, validasi pemodelan dalam penelitian ini dilakukan dengan cara menghitung besarnya panjang ikatan, sudut ikatan antaratom, dan muatan bersih atom dengan metode CNDO, MNDO, AM1, dan PM3 yang dibandingkan dengan hasil perhitungan metode ab initio yang lebih akurat. Perhitungan dilakukan hanya pada atom-atom rantai utama senyawa induk triazolopiperazin amida sebelum tersubstitusi. Atom-atom yang dimaksud adalah atom C7, C8, C9, dan C10 seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4.
Hasil perhitungan panjang ikatan, sudut ikatan antar atom, dan muatan atom bersih dengan metode ab initio dan empat metode semiempirik (CNDO, MNDO, AM1, dan PM3) beruturut- turut disajikan dalam Tabel 2.1; 2.2; dan 2.3.

## Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
|27
Gambar 4 Struktur 2D senyawa induk triazolopiperazin amida dengan nama:(2 R )-4-Okso-4- [3-(Trifluoromet il)-5,6- dihidro[1,2,4] triazolo[4,3- a ]pirazin-7(8 H )-il]-1-fenilbutan-2- amina Dari hasil perhitungan muatan atom bersih, metode semiempirik yang lebih mendekati hasil perhitungan metode ab initio adalah metode AM1 dan PM3. Dari empat atom C yang diuji, kedua metode ini memberikan hasil perhitungan untuk tiga atom C yang mendekati hasil perhitungan metode ab initio . Jumlah data yang relatif sama dengan data ab initio dari metode AM1 dan PM3 lebih banyak daripada data perhitungan metode CNDO dan  MNDO.  Secara  teoritis,  metode AM1  dan  PM3  juga  lebih disukai karena kedua metode ini merupakan hasil parameterisasi metode sebelumnya. Kedua metode ini juga tepat digunakan untuk senyawa organik yang mengandung gugus fenil di dalamnya.

## Kesimpulan
Dari hasil penelitian dan pembahasan di atas, metode semiempirik yang paling tepat untuk memodelkan senyawa turunan triazolopiperazin amida dengan baik adalah AM1 dan PM3 karena hasil perhitungannya mendekati hasil perhitungan metode ab initio yang akurat.
Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
28|

## Daftar Kepustakaan
[1.]  Ananto, A. D., 2011, Analisis Hubungan Kuantitatif Antara Struktur dan Aktivitas Insektisida Turunan Karbamat Menggunakan Metode Semiempirik PM3 , Tesis, Fakultas MIPA
UGM, Yogyakarta.
[2.]  Asmara, A.P., 2012, Studi QSAR Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida sebagai Inhibitor Enzim DPP-IV Menggunakan Metode Semiempirik AM1 dan PM3, Tesis, Fakultas MIPA UGM, Yogyakarta.
[3.]  Asmara, A.P., Mudasir, Dwi Siswanta, Studi QSAR Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida sebagai Inhibitor Enzim Dipeptidil Peptidase-IV (DPP IV) Menggunakan Metode Semiempirik AM1, Berkala MIPA, 23(3), September 2013.
[4.]  Azra, F., 2002, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Elektronika dan Aktivitas Antiplasmodium dari Seri Senyawa Turunan 1,10-Fenantrolin, Tesis, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
[5.]  Chyan, Y. J., dan Chuang, L. M., 2007, Dipeptidyl Peptidase- IV Inhibitors: An Evolving Treatment for Type 2 Diabetes from the Incretin Concept, Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery Vol. 1 hal. 15-24.
[6.]  Drucker, D. J., 2007, Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition and the Treatment of Type 2 Diabetes, Diabetes Care Vol. 30 no. 6 hal. 1335-1343.
[7.]  Hadanu, R., Idris, S., dan Sutapa, I W., QSAR Analysis of Benzothiazole Derivatives of Antimalarial Compounds Based on AM1 Semi-Empirical Method, Indones. J. Chem., 2015, 15 (1), 86 – 92.
[8.]  Harun, M., 2002, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Fungisida Turunan 1,2,4-Thiadiazolin Berdasarkan Muatan Bersih Atom , Skripsi, Fakultas MIPA UGM, Yogyakarta.
[9.]  Hansch, C., Kiehs, K., dan Lawrence, G., 1965, Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Study on Phenol Derivatives Series, J. Am. Chem. Soc . Vol. 87 hal. 5770.
[10.]  Jensen, F., 1999, Introduction for Computational Chemistry, second edition, John Willey and Sons, Inc, Ney York.
[11.]  Kim, D., Wang, L., Beconi, M., Eiermann, G. J., Fisher, M. H., He, H.,  Hickey, G. J., Kowalchick, J. E., Leiting, B., Lyons, K., Marsilio, F., McCann, M. E., Patel, R. A., Petrov, A., Scapin, G., Patel, S. B., Roy, R. S., Wu, J. K., Wyvratt, M. J., Zhang, B. B., Zhu, L., Thornberry, N. A., dan  Weber , A. E., 2005, (2 R )-4-Oxo- 4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]triazolo [4,3- a ]pyrazin-
7(8 H )-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)  butan-2-amine:  A  Potent,

## Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015 (www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
|29
Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes, J. Med. Chem. Vol. 48 hal. 141-151.
[12.]  Kowalchick, J. E., Leiting, B., Pryor, K. A. D., Marsilio, F., Wu, J. K., He, H., Lyons, K. A., Eiermann, G. J., Petrov, A., Scapin, G., Patel, R. A., Thornberry, N. A., Weber, A. E., dan Kim, D. , 2007,
Design, synthesis, and biological evaluation of triazolopiperazin- based β -amino amides as potent, orally active dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 17 hal. 5934–5939.
[13.]  Kubinyi, H, 1993, QSAR: Hansh Analysis and Related Approaches, VCH verlagsgesellshaft, Weinhem.
[14.]  Lambert, P., dan Bingley, P. J., 2010, “What is Type 1 Diabetes?”, Medicine 30: 1–5, doi:10.1383/medc.30.1.1.28264 .
[15.]  Maryono, I. P. A., 2004, Analisis Hubungan Kuantitatif antara Struktur dan Aktivitas Fungisida Turunan 1,2,-Thiadiazoline Berdasarkan Parameter Molekular , Skripsi, Fakultas MIPA, UGM.
[16.]  Mudasir, Iqmal T., dan Ida P. A. M. P., 2003, Quantitative Structure and Activity Relationship Analysis of 1,2,4-Thiadiazoline Fungicides Based on Molecular Structure Calculated by AM1 Method, Indo. J. Chem., Gadjah Mada University, Yogyakarta.
[17.] Nurhadi,  D.,  2006, Analisis Hubungan Kuantitatif Sruktur Elektronik dan Aktivitas Antiinflamasi Senyawa Turunan Kurkumin Menggunakan Pendekatan Principal Component Regression ,
Tesis, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
[18.]  Pranowo, H. D., 2003, Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia-Austria, Kimia FMIPA UGM, Yogyakarta.
[19.]  Santa, E. W., 2008, Analisis Hubungan Kuantitatif Antara Struktur dan Aktivitas Insektisida Turunan Pirol Menggunakan Deskriptor Muatan Bersih Atom, Momen Dwikutub dan Log P , Tesis S2 Pascasarjana, Fakultas MIPA UGM, Yogyakarta.
[20.]  Saqib, U., dan Siddiqi, M. I., 2009, 3D-QSAR studies on triazolopiperazin amide inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV as anti-diabetic agents, SAR QSAR Environ. Res. Vol. 20 No. 5 Hal.
519-535.
[21.]  Scapin, G., 2008, Structural Biology and Molecular Modeling in the Design of Novel DPP-4 Inhibitors , International School of Crystallography, Erice (Italy).
[22.]  Sebaugh, J. L., 2011, Guidelines for Accurate EC 50 /IC 50 Estimation,
Pharmaceut. Statist. ,  Vol 10, hal. 128–134.
[23.]  Shoback, David, G., Gardner, dan Dolores, 2011, Greenspan’s
Anjar Purba Asmara: Penentuan Metode Komputasi Untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Senyawa Turunan Triazolopiperazin Amida
Elkawnie: Journal of Islamic Science and Technology Vol. 1, No.1, Juni  2015
(www.jurnal.ar-raniry.com/index.php/elkawnie)
30|
basic & clinical endocrinology (9th ed.), McGraw-Hill Medical, New York.
[24.]  Tahir, I, 2000, Hubungan Kuantitatif Struktur Elektronik- Aktivitas Senyawa Turunan N,N-dimetil-2Bromo Fenil Etil Amina Menggunakan metode Validasi Silang , Tesis S2 Pasca Sarjana, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
[25.]  Thiel, Walter, 2000, Semiempirical Methods, Mod. Meth. and Alg. of Quan. Chem. , Vol. 3, hal. 261-283.
[26.]  Vilsbøll, T ., Hare, K. J., Bagger, J. O., dan Knop, F. K., 2009, Glucagon-like peptide-1 and diabetes treatment, International Diabetes Monitor Vol. 21 no. 1.
[27.]  Widiatmoko, A., 2003, Analisis HKSA Turunan Kurkumin sebagai Penghambat Aktivitas Enzimatiktokrom P450 pada Reaksi Ethoxyresorufin-O-Dealkylation  (EROD)  dengan  Deskriptor Teoritis , Tesis, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
[28.]  Widiyantoro, P., 1997, Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas untuk  N,N-Dimetil-β-Bromo-Fenetilamin  Tersubstitusi:  Sebuah Pendekatan Kimia Kuantum , Skripsi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
[29.]  Wild, S., Roglic, G., Green, A., Sicree, R., dan King, H., 2004. Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care 27 (5): 1047–53