Volume 1 Nomor 2, Juli 2021

## Penyakit Parkinson: Tinjauan Tentang Salah Satu Penyakit Neurodegeneratif yang Paling Umum
Safia Alia*, Hanik Badriyah Hidayati **, Muh.Hamdan **,  Priya Nugraha **, Achmad Fahmi***, Agus Turchan***, Yudha Haryono ** *     Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia **   Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga; RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia *** Departemen Bedah Saraf, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia

## ABSTRAK
Penyakit Parkinson (PP) adalah penyakit neurodegeneratif paling umum ke dua yang melibatkan hilangnya neuron dopaminergik di otak tengah yang menyebabkan gejala motorik dan nonmotorik pada pasien yang mengalaminya. Gejala motorik ini dapat dikelola dan dikendalikan dalam  jangka waktu tertentu dengan menggunakan obat-obatan seperti levodopa. PP mempengaruhi jutaan  orang  di  seluruh  dunia,  oleh  karena itu tinjauan  pustaka  tinjauan  pustaka  tentang  PP  menjadi  penting  dan  kami akan menyampaikan berbagai hal penting dari PP mulai dari patofisiologi hingga tindakan pengobatan baik medikamentosa maupun tindakan intervensi.
Kata kunci : Gangguan gerak, Jalur nigrostriatal, Kehilangan dopamin, Penyakit parkinson, Stimulasi otak dalam

## ABSTRACT
Parkinson’s Disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease that involves the loss of dopaminergic neurons in the midbrain, which causes both motor and non-motor symptoms in patients who suffer from it. With drugs such as levodopa, motor symptoms of this movement disorder can be managed and controlled for a period of time. PD affects millions of people all over the world, therefore a literature review is important and we will discuss the essentials of PD from its pathophysiology to treatment measures.
Keyword : Deep brain stimulation, Dopamine loss, Movement disorder, Nigrostriatal pathway, Parkinson’s disease
Penulis Korespondensi Hanik Badriyah Hidayati Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga; RSUD Dr.Soetomo, Surabaya, Indonesia Email: hanikhidayati@fk.unair.ac.id

## PENDAHULUAN
Penyakit Parkinson (PP) adalah salah satu penyakit neurodegeneratif  yang  paling  umum,  dan  menempati urutan  ke  dua  setelah  penyakit  Alzheimer.  Telah diketahui  bahwa  sebanyak  0,3%  dari  populasi  umum telah mengalami PP. 1 Penyakit ini digambarkan sebagai " shaking  palsy "  oleh  Dr.  James  Parkinson.  Efek degeneratif pada mobilitas dan kontrol otot dapat dilihat melalui gejala yang sekarang dikenal sebagai tiga tanda utama  PP  seperti  tremor  saat  istirahat (resting  tremor) , gerakan  yang lambat (bradikinesia), dan  kekakuan  otot (rigiditas) yang disebabkan oleh berkurangnya produksi dopamin dalam otak. Sekitar 1 juta orang Amerika saat ini  mengidap  penyakit  tersebut,  di  mana  terdapat  20 kasus per 100.000 orang per tahun dengan total sejumlah 60.000 pasien dengan PP per tahun, 2 namun masih tidak sebanyak penyakit Alzheimer yang dihadapi oleh 5 juta orang Amerika. 3
Obat  untuk  mengendalikan  gejala  yang  timbul akibat  PP  bervariasi  pada  tiap  pasien  sehingga  tidak ada  satu  obat  pasti  yang  menjadi  pilihan.  Hal  ini mungkin  karena  alasan  nonklinis  seperti  latar belakang sosial ekonomi dan ras. 4 Namun, obat yang paling umum  digunakan untuk  mengendalikan gejala PP  antara  lain  Levodopa,  agonis  dopamin,  inhibitor kolinesterase, obat antimuskarinik, inhibitor monoamine oksidase-B  (MAO-B),  dan  amantadine. 5 Obat-obat tersebut  sebagian  memiliki  kemampuan  untuk melewati sawar darah otak dan digunakan secara terus menerus  untuk  mengendalikan  gejala  PP  bila  telah mempengaruhi kualitas hidup pasien, terutama untuk mengontrol gejala motorik PP. 6
Selain  obat,  tindakan  bedah  juga  dapat  dilakukan untuk  mengendalikan  gejala  yang  terjadi  pada  pasien dengan PP. Stereotactic brain lesion seperti talamotomi maupun  palidotomi  telak  banyak  digunakan  oleh  para ahli  sejak  lama.  Pemasangan Deep  Brain  Stimulation (DBS)  juga  merupakan  tindakan  yang  dapat  dilakukan untuk  mengendalikan  gejala  yang  timbul  akibat  PP. Tindakan  bedah  ini  dilakukan  jika  pasien  masih menunjukkan  respon  dengan  Levodopa,  namun  masih belum  optimal  mengontrol  gejala  PP,  atau  pasien  PP yang  durasi  efek  obatnya  (periode ON )  sangat  pendek. Kombinasi  antara  tindakan  bedah  dan  medikamentosa merupakan  pilihan  yang  dapat  dipertimbangkan  untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dengan PP.
Gejala  nonmotorik  juga  menjadi  masalah  yang berdampak negatif pada pasien PP. 7 Dampak psikologis PP juga terjadi pada pasien. Depresi ditemukan sebagai salah  satu  penyakit  mental  paling  umum  yang  terkait dengan  PP.  Tingkat  kejadian  depresi  pada  PP  berkisar antara 4%-70%. Data ini diambil dari berbagai penelitian yang sesuai metodologi dan kriteria diagnostik. 8 Sebuah studi  longitudinal  yang  dilakukan  selama  2  tahun menunjukkan  tentang  gejala  nonmotorik,  seperti gangguan tidur, mood, dan perhatian yang berpengaruh
secara  signifikan  terhadap  kualitas  hidup  pasien dengan PP. 7
Pasien  dengan  PP  bersama  dengan  keluarga pasien harus diberikan pengertian dengan baik tentang penyakit  ini,  terutama  karena  penyakit  ini  sangat umum. Tanda dan gejalanya harus dikenali, sehingga pasien  dapat  segera  mencari  pertolongan  pada profesional.  Informasi  tambahan  tentang  PP  ini  akan memberikan  pemahaman  yang  lebih  dalam  sehingga pasien dan orang yang dicintainya memiliki persiapan yang baik untuk menghadapi penyakit ini.

## PEMBAHASAN

## Definisi dan Observasi Klinis Penyakit Parkinson
Penyakit Parkinson (PP) adalah penyakit neurodegeneratif kronik yang ditandai dengan tiga tanda utama  yaitu  kelambatan  gerakan  (bradikinesia), kekakuan  otot  (rigiditas),  dan  tremor  saat  istirahat (resting  tremor) .  Kompleksitas  tiga  gejala  PP  tersebut disebabkan  oleh  berkurangnya  fungsi  dopamin  yang sering  digambarkan  sebagai  parkinsonisme.  Pada mulanya Dr. James Parkinson, orang yang pertama kali menemukan  dan  menamai  penyakit  ini,  menyebutnya dengan  sebutan  " shaking  palsy ". 2 Tanda-tanda  PP tersebut  kemudian  disempurnakan  oleh  Jean-Martin Charcot,  dengan  penambahan  gangguan  postural  dan gaya berjalan sebagai komponen penyakit yang penting diobservasi. 9

## Patofisiologi Penyakit Parkinson
Patofisiologi  PP  dijelaskan  dari  hilangnya  atau degenerasi  neuron  dopaminergik  pada  substansia  nigra pars  kompakta. 2,9–14 Di  dalam  basal  ganglia  terdapat sejumlah  struktur  yang  terlibat  dalam  fungsi  motorik, termasuk  neostriatum (nukleus kaudatus dan putamen), segmen globus palidus eksternal dan internal (GPe, GPi, nukleus subtalamik (STN), substansia nigra dengan pars retikulata (SNr), serta pars kompakta (SNc). Struktur ini berfungsi  bersama-sama  membuat  "lingkaran"  untuk fungsi  motorik  dan  merupakan  bagian  dari  jalur nigrostriatal.  Ketidakseimbangan  pada  jalur  tersebut dapat  menjadi  penyebab  utama  timbulnya  tanda-tanda utama PP. 10,11,15
Pada  striatum,  terdapat  dua  kelompok  terpisah dari  neuron  reseptif  dopamine  yaitu  neuron  reseptor D1  dan  neuron  reseptor  D2.  Neuron  reseptor  D1 menstimulasi  putamen  untuk  menghambat  GPi  dan disebut  jalur  langsung  atau  “ direct  pathway ”, sedangkan  neuron  reseptor  D2  menghambat  inhibisi yang  dilakukan  putamen  terhadap  GPe,  sehingga meningkatkan  inhibisi  terhadap  STN  yang  secara tidak  langsung  menurunkan  stimulasi  STN  terhadap GPi  oleh  sebab  itu  disebut  juga  jalur  tidak  langsung atau “ indirect  pathway ”. Kedua jalur ini  membentuk keseimbangan  aktivitas  ke  GPi  yang  dilanjutkan  ke
Safia A, Hanik BH, Muh Hamdan, Priya N, Achmad F, Agus T, Yudha H: Penyakit Parkinson...
thalamus  dan  korteks  motorik  mengatur  keluaran fungsi motorik. 11
Ketidakseimbangan  jalur  langsung  dan  tidak langsung dalam ganglia basal akibat penurunan produksi dopamin mengakibatkan timbulnya bradikinesia maupun rigiditas pada PP. Gejala tremor pada PP berdiri dalam  pola  patofisiologis  yang  terpisah  dari  gejala  PP, mekanisme  terjadinya  tremor  dapat  dijelaskan  melalui dua jalur, yaitu jalur basal ganglia dan jalur serebelum. 13

## Mendiagnosis Penyakit Parkinson
Akibat  adanya  heterogenitas  fitur  motorik  yang disajikan  pada  pasien  dengan  PP, 9 maka  dalam mendiagnosis  PP  bukanlah  tugas  yang  mudah. 16,17 Sering  terjadi  kesalahan  diagnosis  PP  pada  kunjungan awal  pasien  dengan  tingkat  kesalahan  sebesar  46%. Pasien dengan dugaan PP dianjurkan untuk mengunjungi spesialis  gangguan  gerak,  karena  bukti  di  Inggris menunjukkan  bahwa  tingkat  kesalahan  diagnostik  di klinik gangguan gerak yang diagnosisnya dilakukan oleh ahli adalah hanya 2%-8%. 18
Cara  mendiagnosis  PP  adalah  melalui  diagnosis klinis terutama berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik, dengan peningkatan kemungkinan pasien mengalami PP  apabila  terdapat  riwayat  keluarga  dengan  PP  pada kerabat tingkat pertama. Seseorang dikatakan menderita parkinsonisme saat  mereka  datang  dengan bradikinesia dan  tremor  saat  istirahat (resting  tremor) ,  kekakuan (rigiditas),  atau  keduanya. 17 Pasien  dapat  didiagnosis menagalami PP, apabila menunjukkan ciri-ciri "parkinsonisme"  terlebih  dahulu. 19 Akurasi  diagnosis meningkat  selama  beberapa  kunjungan  ke  depan, 20 bersama dengan respons pasien terhadap Levodopa dan fluktuasi  motoric. 1 Satu-satunya  diagnosis  dengan akurasi  100%  berasal  dari  neuropatologi  yang  dapat diperiksa saat kematian pasien melalui otopsi. 20
Terdapat  pedoman  atau  kriteria  untuk  membantu diagnosis  pasien  dengan  PP,  yang  paling  signifikan adalah kriteria diagnostik formal pertama yang diusulkan oleh United Kingdom\Parkinson's Disease Society Brain Bank (UKPDSBB). 20 Kriteria  tersebut  digunakan  oleh sebagian  besar  ahli, 18 dan  memiliki  akurasi  diagnostik sebesar 90%. 1

## Gejala Nonmotorik Penyakit Parkinson
Meskipun PP dikenal sebagai gangguan pergerakan, gejala  nonmotorik  yang  timbul  pada  penyakit  ini  tidak dapat  diabaikan  begitu  saja  karena  akan  berkontribusi pada kepastian diagnosis, dibuktikan dengan adanya fase pramotorik  yang  menjadi  permulaan  degenerasi  saraf. 19 Fase " prodromal " diketahui dapat terjadi mulai dari 12-14 tahun sebelum gejala motorik muncul. 14 Beberapa gejala nonmotorik dapat terjadi setelah diagnosis PP saat gejala motorik yang memburuk. 19
Gejala  umum  nonmotorik  prodromal  PP  antara lain  gangguan  perilaku  tidur  salah  satunya  adalah Rapid Eye Movement (REM), kehilangan penciuman,
konstipasi, kantuk berlebihan  di siang  hari, disfungsi saluran  kemih,  dan  hipotensi  ortostatik. 1,2,14,17–19
Meskipun  gejala  ini  tidak  spesifik  untuk  PP,  namun terbukti adanya peningkatan jumlah pasien diagnosis PP  ketika  gejala  nonmotorik  ini  muncul  bersamaan dengan gejala motorik. 17
Pengobatan gejala nonmotorik adalah simptomatik serta memerlukan pengobatan yang fokus, contoh pada pasien  dengan  depresi  diobati  dengan  antidepresan, 2 pasien  yang  menunjukkan  kantuk  berlebihan  di  siang hari  dikelola  dengan  pemberian  Modafinil,  dan  pasien dengan gangguan tidur REM diberikan Clonazepam. 21

## Kondisi Lain dengan Sifat Parkinsonisme
Meskipun penyebab paling umum dari parkinsonisme  adalah  penyakit  idiopatik  atau  Parkinson primer,  ada  banyak  diagnosis  banding  yang  harus dieliminasi.  Kondisi  yang  dikenal  sebagai  sindrom Parkinson-plus mencakup atrofi sistem ganda, degenerasi ganglionik  kortikal-basal,  kelumpuhan  supranuklear progresif,  dan  demensia  dengan  badan  Lewy. 22 Parkinsonisme  sekunder,  yang  biasanya  tidak  responsif terhadap  obat,  antara  lain  hidrosefalus  tekanan  normal (Normal  Pressure  Hydrocephalus/ NPH ) ,  parkinsonisme akibat  penyakit  neurovaskular,  parkinsonisme  yang diakibatkan obat, parkinsonisme akibat toksin, ensefalopati  traumatik  kronis,  tumor  otak,  dan parkinsonisme  yang  timbul  saat  usia  remaja. 22,23 Gejala parkinsonisme  tidak  selalu  menunjukkan  bahwa  pasien menderita PP. 18

## Pengobatan Gejala Motorik
Tujuan  utama  pengobatan  PP  adalah  peningkatan kualitas hidup (KH), hal tersebut dapat diperoleh melalui pengobatan gejala motorik dan nonmotorik. Perawatannya  dapat  mencakup intervensi farmakologis dan  nonfarmakologis  untuk  memaksimalkan  hasil klinis. 2 PP  adalah  penyakit  yang  diakibatkan  oleh hilangnya sel dopaminergik di otak tengah, 1,13 sehingga pengobatan PP adalah dengan memberikan peningkatan konsentrasi  dopamin  atau merangsang  reseptor dopamine, 9 sebagai metode kompensasi untuk menurunkan  DA. 24 Levodopa  pertama  kali  ditemukan pada tahun 1960-an, dan telah  digunakan sejak saat itu bersama  dengan  agonis  dopamin  lainnya  yaitu penghambat MAO-B dan amantadine. 5,17
Penghambat MAO-B sering diberikan bersama Levodopa  karena  ia  menghambat  enzim  yang menurunkan dopamin, sehingga efek Levodopa dapat lebih  lama  didalam  tubuh. 17 Penggunaan  Levodopa dalam jangka panjang seiring dengan progresifitas PP dapat  mengakibatkan  efek  yang  tidak  konsisten  dan menyebabkan  fluktuasi  motorik  (fenomena on-off ) dan  diskinesia. 5,21,24 Meskipun ada efek samping dan keterbatasan,  namun  terdapat  perbaikan  besar  yang diamati  pada  beberapa  pasien  dan  karenanya  tidak mencegah  dalam  penggunaannya,  bahkan  setelah  60
tahun  masih  tetap  menjadi  baku  emas  untuk pengobatan PP. 24
Ada  juga  strategi  kunci  untuk  memperbaiki diskinesia  yang  diinduksi  Levodopa  yaitu  mengurangi dosis Levodopa, menggunakan obat yang memperbaiki diskinesia, dan pembedahan. Amantadine adalah contoh obat  yang  telah  dikenal  untuk  memperbaiki  diskinesia yang  diinduksi  Levodopa  tanpa  mengurangi  dosis levodopa  itu  sendiri. 21 Karbidopa  juga  digunakan bersama  Levodopa,  dan  merupakan  obat  yang  tidak dapat  melewati  sawar  darah  otak  serta  bekerja  pada inhibitor  dekarboksilase  perifer.  Efek  karbidopa  adalah untuk mengurangi pemecahan levodopa dalam darah dan membantu mengurangi efek sistemik obat. 5

## Penyakit Parkinson Lanjutan
Meskipun  ada  " landmark "  atau  "penanda" keparahan  PP,  tidak  ada  satu  konsensus  yang mengklasifikasikan pasien secara resmi dengan istilah Penyakit Parkinson Lanjutan (PPL). 25,26,27 Istilah PPL itu  sendiri  diterapkan  secara  luas  dan  longgar  pada pasien  yang  menderita  PP  untuk  durasi  yang  lama, atau pada pasien  yang  mengalami "fenomena on-off " terhadap  Levodopa. 25,26,27 The  Unified  Parkinson’s Disease  Rating  Scale (UPDRS)  secara  luas  dapat digunakan  untuk  mengukur  tingkat  keparahan  dan perkembangan penyakit dengan tingkat ringan/sedang dan sedang/berat. 26,27

## Pembedahan untuk Penyakit Parkinson Lanjut
Ketika  sudah  jelas  bahwa  pasien  menderita  PPL,  di mana efek durasi fenomena on Levodopa mulai berkurang atau menyebabkan dyskinesia 25,26,27 , tindakan pembedahan dapat menjadi pilihan. Stereotactic brain lesion dan Deep Brain Stimulation (DBS) merupakan tindakan bedah yang sudah diakui di dunia untuk membantu fungsi obat dalam mengendalikan  gejala  yang  timbul  akibat  PP.  Sifat adjustable pada  DBS  menjadi  pilihan  yang  dapat dipertimbangkan pada pasien PP dengan fluktuasi motorik yang  sangat  sering. 28 Stereotactic  brain  lesion dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan hemiparkinson atau tremor  pada  satu  sisi  tubuh.  Studi  telah  menunjukkan adanya efektivitas untuk PPL sedang hingga berat setelah dilakukan DBS pada GPi atau STN. 9 DBS  menerapkan pola  impuls  listrik  intermiten  ke  otak  dengan  frekuensi tertentu melalui kabel dibawah kulit yang dipasang mulai dari  GPi  atau  STN  menuju  ke  baterai (internal  pulse generator/IPG) di  bawah  kulit  dada. 17 Pada DBS,  impuls listrik  (amplitudo,  frekuensi,  panjang  gelombang,  dan pilihan  elektrode  yang  diaktifkan)  yang  dialirkan  dapat diatur menyesuaikan dengan respon UPDRS pasien.

## KESIMPULAN
Masih banyak hal yang perlu dipahami tentang PP seperti  patogenesis,  etiologi,  dan  pengobatannya.
Kompleksitas  dan  heterogenitas penyakit  ini  merupakan alasan untuk dilakukannya penelitian yang lebih banyak lagi, terutama terhadap tindakan pencegahan penyakit ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Rizek  P,  Kumar  N,  Jog  MS.  An  update  on  the  diagnosis  and treatment of Parkinson disease. CMAJ . 2016;188(16):1157–65. 2. DeMaagd G, Philip A. Parkinson’s disease and its management part  1 :  Disease  entity,  risk  factors,  pathophysiology,  clinical presentation and diagnosis. P T . 2015;40(8):504–32.
3. Safitri  I,  Hidayati  HB,  Turchan  A,  Suhartati,  Khaerunnisa  S. Solanum betaceum improves cognitive function by decreasing N- Methyl-D-aspartate on Alzheimer rats model. Int J Appl Pharm . 2019;11(Special Issue 5):167–70.
4. Dahodwala  N,  Willis  AW,  Li  P,  Doshi  JA.  Prevalence  and Correlates  of  Anti-Parkinson  Drug  Use  in  a  Nationally Representative Sample. Mov Disord Clin Pract . 2016;4(3):335– 41.
5. Haddad  F,  Sawalha  M,  Khawaja  Y,  Najjar  A,  Karaman  R. Dopamine  and  levodopa  prodrugs  for  the  treatment  of Parkinson’s disease. Molecules . 2018;23(1).
6. Levodopa - drug and medication information. US Natl Libr Med Natl Cent Biotechnol Inf. 2020;
7. Prakash KM, Nadkarni N V., Lye WK, Yong MH, Tan EK. The impact  of  non-motor  symptoms  on  the  quality  of  life  of Parkinson’s disease patients: A longitudinal study. Eur J Neurol . 2016;23(5):854–60.
8. Menon  B,  Nayar  R,  Kumar  S,  Cherkil  S,  Venkatachalam  A, Surendran K, et al. Parkinson’s disease, depression, and quality- of-life. Indian J Psychol Med . 2015;37(2):144–8.
9. Kalia  L  V.,  Lang  AE.  Parkinson’s  disease. Lancet . 2015;386(9996):896–912.
10. Sonne J, Reddy V, Beato MR. Neuroanatomy, Substantia Nigra. StatPearls. StatPearls Publishing; 2018.
11. Young  CB,  Reddy  V,  Sonne  J.  Neuroanatomy,  Basal  Ganglia. StatPearls. StatPearls Publishing; 2019.
12. Suppa  A,  Bologna  M,  Conte  A,  Berardelli  A,  Fabbrini  G.  The effect  of  L-dopa  in  parkinson’s  disease  as  revealed  by neurophysiological  studies  of  motor  and  sensory  functions. Expert Rev Neurother . 2017;17(2):181–92.
13. Helmich  RC,  Dirkx MF.  Pathophysiology  and  Management  of Parkinsonian Tremor. Semin Neurol . 2017;37(2):127–34. 14. Kouli  A,  Torsney  KM,  Kuan  W-L.  Parkinson’s  Disease: Etiology,  Neuropathology,  and  Pathogenesis.  In:  Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects. Codon Publications; 2018. p. 3–26.
15. Magrinelli F, Picelli A, Tocco P, Federico A, Roncari L, Smania N,  et al.  Pathophysiology  of  Motor  Dysfunction  in  Parkinson’s Disease as the Rationale for Drug Treatment and Rehabilitation. Parkinsons Dis. 2016;2016.
16. Blanco R, Ferro A. The diagnosis of parkinson’s disease: Current clinical partice and future trends. In: Pathology, Prevention and Therapeutics  of  Neurodegenerative  Disease.  1st  ed.  Singapura: Springer; 2019. p. 103–16.
17. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA - J Am Med Assoc . 2020;323(6):548– 60.
18. Clarke CE. Parkinson’s disease. Br Med J . 2007;335(7617):441– 5.
19. Greenland  JC,  Barker  RA.  The  Differential  Diagnosis  of Parkinson ’ s Disease. In: Parkinson’s Disease. Exon; 2018. p. 109–28.
20. Marsili  L,  Rizzo  G,  Colosimo  C.  Diagnostic  criteria  for Parkinson’s  disease:  From  James  Parkinson  to  the  concept  of prodromal disease. Front Neurol . 2018;9(156):1–10.
21. Ellis  JM,  Fell  MJ.  Current  approaches  to  the  treatment  of Parkinson’s Disease. Bioorganic Med Chem Lett .
Safia A, Hanik BH, Muh Hamdan, Priya N, Achmad F, Agus T, Yudha H: Penyakit Parkinson...
2017;27(18):4247–55.
22. Keener  AM,  Bordelon  YM.  Parkinsonism. Semin  Neurol . 2016;36(4):330–4.
23. Shrimanker  I,  Tadi  P,  Sánchez-Manso  JC.  Parkinsonism.  In: Encyclopedia of the Neurological Sciences. Elsevier Inc.; 2014. p. 820–3.
24. Iarkov A, Barreto GE, Grizzell JA, Echeverria V. Strategies for the Treatment of Parkinson’s Disease: Beyond Dopamine. Front Aging Neurosci . 2020;12(January):1–20.
25. Krüger R, Klucken J, Weiss D, Tönges L, Kolber P, Unterecker S, et al. Classification of advanced stages of Parkinson’s disease: translation  into  stratified  treatments. J  Neural  Transm . 2017;124(8):1015–27.
26. Martinez-Martin,  Chaudhuri  K.  Comprehensive  grading  of
parkinson’s  disease  using  motor  and  non-motor  assessments: addressing  a  key  unmet  need. Expert  Rev  Neurother . 2018;18(1):41–50.
27. Antonini A, Stoessl A, Kleinman L, Skalicky A, Marshall T, Sail K,  et  al.  Developing  consensus  among  movement  disorder specialists  on  clinical  indicators  for  identification  and management  of  advanced  Parkinson’s  disease:  a  multi-country delphi-panel approach. Curr Med Res Opin . 2018;34(12):2063– 73.
28. Fang  JY,  Tolleson  C.  The  role  of  deep  brain  stimulation  in parkinson’s  disease:  An  overview  and  update  on  new developments. Neuropsychiatr Dis Treat . 2017;13:723–32.

## LAMPIRAN
Gambar 1. Sistem SOB ( Kabel elektrode ditempatkan di Stn dan dihubungkan oleh kabel ekstensi ke internal pulse generator (IPG) di dada (26)).