## JURNAL RESPIRASI JR
Vol. 2 No. 2 Mei 2016

## Peran  Imunitas  Mukosa  terhadap  Infeksi Mycobacterium
Tuberculosis
Irmi Syafa’ah, Resti Yudhawati Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## ABSTRACT
Tuberculosis (TB) is one of major health problems in the world, with high morbidity and mortality rates. According to Global Tuberculosis Report 2015, Indonesia ranks as country with the 2nd highest number of TB cases in the world. Airway was described as a ‘gateway’ to the main pathogens, allergens and particles from the external environment. It has surveillance function that filtering beneficial and non-beneficial antigens, including Mycobacterium tuberculosis (MTB) as the causative agent of TB. MTB is a mucosal transmitted pathogen, infects human through mucosal tissue of respiratory tract. Airway mucosa was considered as the first barrier as well as inductive sites to initiate mucosal immune response against MTB. In this literature, the role of mucosal immune system, in this case especially airway mucosa, and its role against Mycobacterium tuberculosis infection in humans will be further discussed.
Key words: bronchiectasis, “Lung TB, Airway mucosa, Immune response
Correspondence: Irmi Syafa’ah, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/ RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen. Prof Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. Email: irmi_s@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit menular kronis yang  masih  menjadi  permasalahan  di  dunia  kesehatan hingga saat ini, dengan angka morbiditas dan mortalitasnya yang  tinggi.  Saat  ini, Global  Tuberculosis  Report  2014 melaporkan sebanyak 9 juta kasus baru TB di seluruh dunia pada tahun 2013, dengan perkiraan 126 kasus per 100.000 penduduk.  Enam  negara  yang  dilaporkan  dengan  angka kejadian TB tertinggi di dunia adalah India, Cina, Nigeria, Pakistan, Indonesia dan Afrika Selatan. 1 Saluran  napas  digambarkan  sebagai  ‘pintu  masuk’ utama untuk patogen, alergen, dan berbagai partikel dari lingkungan  eksternal.  Saluran  napas  atau  yang  dikenal sebagai traktus respiratorius, dimulai dari lubang hidung (nares) dan berlanjut ke bawah hingga alveoli. 2 Mycobacterium  tuberculosis (Mtb),  sebagai  agen penyebab TB, tersebar melalui udara ketika individu yang sakit TB, menyebarkan kuman tersebut, misalnya dengan cara  batuk.  Sebagai  patogen  menular,  Mtb  menginfeksi manusia terutama melalui mukosa saluran napas tersebut.
Selain sebagai dinding penghalang terhadap invasi patogen, fungsi utama mukosa saluran napas adalah sebagai situs induksi,  yaitu  tempat  awal  dimulainya  respons  imun mukosa  yang  selanjutnya  secara  bertahap  memberikan pertahanan lini pertama bagi host untuk mempertahankan diri dari patogen. 3
Pada  kepustakaan  ini  akan  dibahas  lebih  lanjut mengenai  peran  sistem  imun  mukosa,  dalam  hal  ini terutama  mukosa  saluran  napas,  dan  perannya  terhadap infeksi Mycobacterium tuberculosis pada manusia.

## Sistem Mukosa Saluran Napas
Sistem imun terdiri dari dua kompartemen utama, yaitu sistem imun mukosa dan sistem imun sistemik. Permukaan mukosa yang menyusun saluran pernapasan, pencernaan dan  urogenital,  merupakan  tempat  utama  masuknya patogen. Oleh karena itu, sistem imun mukosa berperan sebagai lini pertama pertahanan terhadap pathogen tersebut. Proteksi  pada  membrane  mukosa  merupakan  kombinasi mekanisme  spesifik  dan  non  spesifik.  Mekanisme  non spesifik yaitu berupa barrier fisik dan sekresi zat seperti
mucin, defensin, dll. Sedangkan mekanisme spesifik adalah berupa respons imun yang meliputi sel limfosit, sitokin pro inflamasi serta jaringan limfoid. 4
Sebagian  besar  permukaan  mukosa  berisi  jaringan limfoid khusus yaitu mucosal associated lymphoid tissue (MALT) yang diperlukan untuk pengenalan antigen dan induksi respons imun mukosa. Sistem imun pada saluran napas atas dan bawah dapat dibagi menjadi tiga bagian, yaitu: (1) kompartemen epithelial berupa permukaan epitel dan jaringan penghubung di bawahnya yang mengandung sel imunokompeten; (2) MALT, yang dibagi berdasarkan letak anatomisnya, yaitu nasal associated lymphoid tissue (NALT), larynx  associated  lymphoid  tissue (LALT) dan bronchiole  associated  lymphoid  tissue (BALT);
(3) drainase kelenjar limfe pada sistem respirasi. 2,5
Respons  imun  spesifik  antigen  mukosa  diawali  oleh MALT, di mana benda asing pada epitel permukaan dapat diambil dan dibawa oleh sel microfold (M), dan selanjutnya diteruskan oleh sel dendrit (DC) juga makrofag. Folikel dari MALT mengandung berbagai jenis sel imuno kompeten seperti sel T, sel B dan APC yang diperlukan untuk inisiasi respons imun. 4 Sistem imun mukosa ini terdiri dari situs induktif  dan  efektor.  Situs  induktif  bertanggung  jawab untuk  pengambilan  anti  gen  dan priming sel  T  dan  B naïve yang kemudian bermigrasi ke situs efektor mukosa lainnya,  sementara  situs  efektor  adalah  mukosa  dimana Ig  Asekretori  (sIgA)  diproduksi  dan  tempat  imunitas mukosa  dimulai.  Pada  permukaan  mukosa,  selepitel berbaris untuk membentuk barrier dan melakukan “fungsi penghalang”-nya, sedang kansel imun memerankan peran penting  dalam  pertahanan host terhadap  infeksi  patogen dengan bermigrasi ke lamina propria dari saluran napas dan tempat lainnya begitu mereka diaktivasi. 3
Nasofaringeal Associated Limfoid Tissue (NALT) NALT  adalah  situs  limfoid  pertama  yang  akan mengalami kontak dengan antigen dari lingkungan dan telah ditemukan pada beberapa spesies mamalia termasuk tikus. Namun, belum banyak diketahui mengenai respons imun NALT pada manusia. Pada hewan, NALT ini terletak di pintu masuk ke saluran faring dimana NALT membentuk agregat  limfoid  spesifik  (Gambar  1).  Diduga  bahwa NALT memiliki respons imun yang serupa dengan GALT dan BALT karena secara struktural sangat mirip. 2 Sebuah lapisan sel epitel, bersama-sama dengan sel M, sel goblet dan limfosit intra epitel melapisi folikel limfoid sekunder  yang  tersusun  di  bawahnya.  Lapisan  sel  epitel yang  melapisi  langsung  setiap  folikel  seringkali  disebut sebagai follicle-associated epithelium (FAE). Sama seperti high  endothelial  venules (HEVs),  folikel  ini  ditandai dengan folikel sel B pusat yang dikelilingi oleh area sel T parafolikular. Seperti di MALT lainnya, sel B matur (sel plasma) secara predominan menghasilkan IgA. Sel T CD4+ yang ada sebagian besar dalam kondisi naive (sel Th0) yang mencerminkan kemampuan mereka untuk berdiferensiasi menjadi baik Th1 maupun Th2. 2

## Bronchiole Associated Lymphoid Tissue (BALT)
Struktur  jaringan  limfoid  yang  ditemukan  sepanjang lumen  saluran  napas  dikenal  sebagai  BALT.  Saluran napas  atas  mengandung  struktur  limfoid  yang  tersusun sangat rapi sedangkan pada saluran napas bawah tersebar jaringan sistem imun yang berkarakteristik seperti sistem imun  sistemik.  Kombinasi  dari  kedua  tipe  sistem  imun tersebut dapat ditemukan pada saluran napas yang lebih kecil, umumnya dalam bentuk sel B yang tersebar tanpa adanya area sel T yang terkait. Struktur limfoid dari BALT yang tersusun rapi ini dapat ditemukan pada percabangan bronkiolus (Gambar 2). Struktur BALT terdiri dari lapisan atas sel epitel yang mengandung sel M dan limfosit intra epitel tetapi tidak memiliki sel goblet. Pada saluran napas normal, sel M ditemukan dalam jumlah yang sedikit, hal ini menunjukkan bahwa diferensiasi sel epitel menjadi sel M terjadi mengikuti stimulasi antigen. 2
Serupa  dengan  situs  limfoid  lain  dari  MALT,  area folikuler  BALT  terdiri  dari  folikel  sel  B  danarea  sel  T parafolikuler yang diselingi oleh makrofag dan sel dendrit. Folikel  dikelilingi  limfosit  T  dan  B,  makrofag  dan  sel dendrit yang tersusun berselang seling. Sel B folikeluler, sebagian besar akan berproliferasi menjadi sel B memori, sedangkan  sel  B  yang  terletak  di  daerah  antarfolikel cenderung menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi. Kebanyakan  sel  B  mengekspresikan  IgM  atau  IgA, sedangkan populasi sel T merupakan campuran dari sel T CD4+ αβ , sel TCD8+ αβ dan CD8+ γδ . Satu-satunya cara limfosit dapat bermigrasi ke BALT adalah melalui darah melewati HEVs ( high endothelial venule ). 2 Jumlah frekuensi BALT dapat meningkat di sepanjang saluran  napas  mengikuti  adanya  proses  inflamasi  atau stimulus antigenik, dan setiap fokus limfoid dapat meluas. Bila  tidak  ada  rangsangan  inflamasi,  BALT  seringkali sangat  sulit  dideteksi  dan  bahwa  BALT  seringkali ditemukan  hanya  pada  anak-anak  dan  dewasa  muda, menyebabkan timbul dugaan bahwa BALT adalah suatu kelompok limfoid yang bersifat inducible . 2
Gambar 1 .  Struktur NALT 2
Peran Sel Epitel Mukosa pada Imunitas Mukosa terhadap Mtb
Pada manusia dan hewan, permukaan mukosa dilapisi oleh sel epitel dan sel penghasil mucus yang membentuk barrier yang sangat rapat yang memisahkan lingkungan eksternal  dari  kompartemen  internal.  Hal  ini  adalah ‘jembatan penghubung’ sel host dan lingkungan sekitarnya. Oleh  karena  sel  mukosa  secara  konstan  terekspos lingkungan  eksternal,  mereka  rentan  terhadap  serangan mikroba dan berperan aktif dalam mengatur respons imun dengan beradaptasi secara local dari pengenalan mikroba, mempertahankan  homeostasis  imun;  dan  memodulasi antigen-presenting cells (APC) dan respons imunadaptif, selama interaksi host dan pathogen eksternal berlangsung. 6 Selain  itu,  interaksisel  epitel  dengan  Mtb  merupakan langkah penting untuk Mtb dapat masuk ke dalam tubuh host .  Sel  epitel  M  dikatakan  memainkan  peran  penting dalam  proses  ini.  Selain  itu,  serangan  mikroba  dapat merusak lapisan mukosa. Namun, sel epitel mukosa tersebut dapat dengan cepat mengembalikan integritasnya setelah cedera. 3 Sel  epitel  mukosa  memainkan  peran  penting  dalam melindungi host dari serbuan pathogen dengan mensekresi berbagai  jenis  zat  anti  mikrobake  dalam  cairan  mukosa (misalnya,  musin,  defensin,  lisozim, nitric  oxide , dan  lain-lain),  di  antaranya  produksi  sIgA  adalah salah  satu  kegiatan  penting  dari  sel  epitel  mukosa. Komponen defensive dipermukaan mukosa ini membentuk barrier fisik  dan  memiliki  aktivitas  anti  mikroba langsung. 3
Musin  adalah  famili  gliko  protein  yang  dihasilkan baik  oleh  sel  goblet  yang  ditemukan  di  seluruh  saluran napas  atau  dari  kelenjar  submukosa  yang  ditemukan di  saluran  napas  bagian  atas,  hidung,  dan  trakea.  Gliko protein musin disekresikan dalam jumlah besar oleh epitel mukosa, dan memainkan peran sentral dalam menampung florakomensalis  dan  membatasi  penyakit  menular. 7 Fungsi utama musin adalah membentuk lapisan pelindung
yang dikenal sebagai mukus yang melapisi lapisan epitel di  bawahnya.  Mukus  terdiri  dari  air,  ion,  dan  berbagai macam  makro  molekul  yang  diantaranya  memiliki fungsi protektif seperti anti mikrobial, anti protease, dan anti oksidan. 8 Lapisan mukus ini membantu melindungi permukaan epitel dari pengeringan, mencegah partikel yang terhirup agar tidak terakumulasi di paru dan menghambat perlekatan dan invasi mikroba. 2
Beberapa jenis sel di sepanjang saluran napas mampu memproduksi  dan  mensekresi  peptida  antimikrobial, termasuk  sel  epitel  silia,  sel  epitel  alveolar,  sel  kelenjar submukosa  dan  sel  imun  yang  terletak  di  subepitelial. Defensin  atau  pada  manusia  lebih  dikenal  sebagai β -defensin merupakan famili peptida antimikrobial yang diekspresi  secara  luas  di  permukaan  mukosa,  termasuk di saluran napas, namun lebih bersifat inducible oleh adanya produk bakterial atau sitokin proinflamasi. β -defensin juga berperan sebagai kemokin bagi sel imun adaptif termasuk sel dendrit imatur dan sel T, juga menghubungkan respons imunbawaan ( innate ) dan adaptif. 9 Nitric  oxide dan reactive  nitrogen  intermediate (RNI)  lainnya  yang  diproduksi  oleh  makrofag  alveolar juga  membantu  pertahanan host terhadap  infeksi  Mtb dengan  menginduksi  aktifitas  anti- mycobacterial oleh TNF- α dan IFN- γ . 10 Selepitel mukosa juga memproduksi senyawa penting lainnya bagi host untuk melawan invasi Mtb.  Sebagai  contoh,  surfaktan  protein  A  dan  protein surfaktan D, yang diproduksi oleh selepitel paru, berperan penting  pada  imunitas  seluler  dengan  memengaruhi kemampuan  pathogen  yang  akan  diambil  alihsel host dan  atau  dihancurkan  oleh  mekanisme  pertahanan host . Bersama dengan famili Toll-like receptors (TLR), protein surfaktan juga memainkan peran kunci dalam pengenalan dan  pengikatan  pathogen  pada  sel  epitel  selama  infeksi Mtb. 3,11

## Peran sIgA pada Imunitas Mukosa terhadap Mtb
Sudah menjadi rahasia umum bahwa imunitas seluler atau cell-mediated  immunity (CMI)  memainkan  peran penting  dalam  respons  imun  terhadap  infeksi  Mtb. Di  sisi  lain,  peran  protektif  imunitas  humoral  spesifik Mtb masih bersifat kontroversial. Beberapa tahun terakhir ini, beberapa bukti menunjukkan peran protektif antibodi terhadap  Mtb 5,12 ,  di  mana  sIgA  adalah  isotope  antibodi alami  yang  secara  berlimpah  dihasilkan  oleh  jaringan mukosa. 3
Sekitar 60% dari total immunoglobulin yang diproduksi oleh manusia adalah IgA. Meskipun IgA hanya 10-15% dari immunoglobulin serum, tapi produksi terbanyaknya berasal  dari  mukosa.  Pada  individu  dengan  defisiensi IgA, seringkali ditemukan dengan infeksi saluran napas, malabsorpsi, dan kelainan autoimun. Dari percobaan pada hewan,  diketahui  bahwa  inokulasi  atau  pembiakan  IgA untuk  melawan  antigen  Mtb  mengakibatkan  hilangnya infeksi tuberkulosis pada paru, sehingga hal ini menjadi dasar pemberian vaksin intranasal pada Mtb. 12
Gambar 2 .  Struktur BALT 2
lymph node (LDLN) sebelum proses priming sel T dapat muncul,  sehingga  membutuhkan  waktu  lebih  lama. Faktor host juga diyakini berpengaruh pada respons sel T tersebut. Selain itu, terdapat pula pendapat yang menyatakan bahwa Mtb ini bersembunyi di tempat yang bersifat aman atau ímmuneprivileged pada fase awal infeksi . 14 Hasil  diferensiasi  Sel  T  CD4+  lainnya,  seperti selTh17,SelTEM  CD4,  dan  sel  T  regulator  (Treg),  juga telah terbukti penting dalam respons imun mukosa terhadap Mtb.  Sebagai  contoh,  sel  Th  17,  yang  merupakan  hasil diferensiasi jauh dari sel T CD4+, berperan penting dalam respons imun mukosa terhadap pathogen pernapasan secara umum, dan mereka mampu mengatur produksi protein anti mikroba pada epitel mukosa dan membersihkan berbagai patogen. 3 Th17 memproduksi sitokin unik seperti IL-17, IL-17F,  IL-21  dan  IL-22,  yang  dapat  memicu  produksi defensin  dan  merekrut  neutrofil  dan  monosit  ke  situs inflamasi.  Selain  itu,  Th17  juga  terlibat  pada  fase  awal pertahanan tubuh host (Gambar 3) . Th17 akan dibahas lebih lanjut di bab selanjutnya. 15,16
SelTreg diketahui juga penting untuk mempertahankan toleransi perifer dan homeostasis pada permukaan mukosa. Namun,  peningkatan  proses  proliferasi  dan  aktivitas berlebihan dari sel T regulator, yang cenderung melemahkan imunitas anti-infeksi terhadap organisme, merupakan salah satu mekanisme supresif respons imun yang bergantung pada Th1, sehingga akhirnya dapat mengeliminasi patogen dari  dalam  tubuh.  Treg  dapat  menekan  sel  CD4+  dan CD8+ dari proliferasi hingga diferensiasi menjadi Thelper. Treg juga menginduksi apoptosis, menekan aktivasi sel B sehingga dapat menghambat respons imun humoral. Pada infeksi  TB,  peningkatan  sel  Treg  menunjukkan  adanya imunosupresi.  Jumlah  FoxP3  yang  mengekspresi  sel Treg meningkat dalam darah pasien TB dan menghambat memori  sel  T γδ untuk  memproduksi  IFN- γ sebagai respons masuknya antigen Mtb. Sel Treg CD4(+)CD25(+) FoxP3(+)  juga  memproduksi  TGF- β untuk  menurunkan respons sel T CD4+, dan menekan respons imun efektor, serta  menginduksi  penyebaran  bakteri  dan  manifestasi penyakit. 15,17
Sel  TCD8  +  adalah  bagian  lain  dari  sel  T  yang diperlukan  untuk  membersihkan  pathogen  intra  seluler
Diketahui bahwa sIgA dapat berfungsi sebagai pembawa antigen;  juga  memiliki  potensi  dalam  menghambat perlekatan  bakteri,  netralisasi  racun  dan  virus,  dan pencegahan pengambilan antigen oleh sel epitel, sebagian dengan cara mengikat dan menginterupsi invasi pathogen dan/atau  menetralisir  produk  beracun  mereka  selama berada dalam cairan mukosa. Hal ini menunjukkan bahwa sIgA yang disekresi mukosa dapat berperan penting dalam pertahanan awal host terhadap invasi patogen pada saluran napas. 3,5 Sayangnya, dibutuhkan waktu beberapa hari untuk mendapatkan respons sIgA spesifik yang dibutuhkan pada situs invasi dan replikasi suatu infeksi antigen. Pada masa tersebut, respons imun innate -lah, yang dapat merespons segera tetapi berfungsi tidak spesifik pada antigen tertentu, yang akan melawan patogen dengan memproduksi sitokin proinflamasi dan IFN- γ . 13
Sel Efektor Imunitas Mukosa terhadap Infeksi Mtb
Jenis  sel  imun  pada  MALT  meliputi  berbagai  sel  T, sel B, dan sub populasi sel aksesori yang dapat berbeda fenotip maupun fungsi, dimana MALT memainkan peran sentral dalam mengatur respons imun mukosa. Sudah jelas bahwa respons imun seluler merupakan pertahanan utama terhadap patogen intraseluler seperti Mtb, tentunya dengan berbagai macam sel yang menjadi ‘efektor’. Pada infeksi Mtb, CD4+ dan CD8+ dari populasi sel T, serta makrofag alveolar  dan  sel  dendrit,  adalah  jenis  sel  efektor  imun utama. Dengan banyaknya penelitian yang membahas hal tersebut, kepustakaan ini akan difokuskan pada fungsi sel imun tersebut dalam lingkungan mikro mukosa.

## CD4+, CD8+, dan Subset Sel T lainnya
Sebagai pathogen intraseluler, Mtb ‘tinggal’ di dalam vakuola makrofag dari host ; selT CD4+ dan sel T CD8+ adalah  hal  terpenting  pada  perlindungan host terhadap Mtb.  Sel  T  CD4+  terlibat  dalam  perlawanan  utama terhadap Mtb dengan memproduksi IFN- γ dan sitokin lain untuk mengaktifkan makrofag yang sangat penting dalam mengendalikan dan mengeliminasi Mtb. Hal ini dibuktikan dengan  beberapa  penelitian  pada  hewan  coba  yang menunjukkan aktivasi sel T CD4+ begitu terpajan bakteri Mtb.  Yang  menarik,  beberapa  penelitian  menunjukkan adanya delay pada respons CD4+ begitu bakteri Mtb masuk ke dalam tubuh. 3
Onset dari sel imun adaptif pada TB diketahui memang lebih terlambat dibandingkan pada infeksi lainnya. Pada keadaan normal, sel T CD4+ akan aktif 3-5 hari setelah infeksi awal, puncak aktivitas adalah 7-8 jam pascainfeksi. Penelitian  pada  hewan  coba  menunjukkan  respons sel T yang muncul justru 9-11 hari pascainfeksi. Penyebab pastinya  masih  belum  diketahui,  namun  hal  ini  seakan- akan memberikan waktu bagi bakteri untuk memastikan proses  infeksi  terjadi.  Pendapat  awal  yang  menjelaskan adanya delay pada  respons  imun  adaptif  terhadap  TB adalah  penemuan  bahwa  setelah  infeksi  melalui  udara, bakteri  hidup  harus  diantarkan  menuju lung  draining (juga  disebut  ‘mediastinal’,  ‘pulmonal’  dan  ‘torakal’)
Gambar 3. Respons Imun Adaptif pada Penyakit TB 15
imun,  tetapi  seperti  yang  telah  dijelaskan  sebelumnya, mereka  juga  dapat  mengganggu  fungsi  DC  untuk memberikan respons imun yang cukup untuk menghindar dari Mtb. 3

## Makrofag Alveolar
Makrofag,  terutama  makrofag  alveolar,  merupakan sel imun yang penting untuk melawan infeksi Mtb. Sudah diketahui secara umum bahwa makrofag alveolar adalah salah  satu  jenis  sel  yang  pertama  kali  menghadang  Mtb diparu  dan  mewakili  sistem  imun  bawaan  untuk  berada di  garis  depan  melawan  invasi  bakteri.  Mereka  adalah sel host primer tempat Mtb ‘tinggal’ dan pertahanan lini pertama paru dalam menghadapi infeksi bakteri ini. Efikasi makrofag  untuk  membendung  dan  mengeliminasi  Mtb intraseluler  menentukan  apakah  pasien  terinfeksi  atau tidak. Mtb dapat bertahan dan tumbuh di dalam makrofag teraktifasi, atau dibunuh oleh sel host melalui mekanisme produksi reactive nitrogen intermediate . Mtb yang virulen mampu melarikan diri dari sistem imun host dan hidup dan bereplikasi dalam resting makrofag, sebagian dengan cara mengacaukan perbaikan membrane plasma makrofag. 3,19 Makrofag  teraktifasi  membunuh  bakteri  yang  telah ditelan  melalui  beberapa  mekanisme  yang  berbeda, termasuk di antaranya phagolysosome fusion , pembentukan reactive nitrogen intermediates , terutama nitric oxide, dan pembentukan reactive  oxygen  species .  Pada  makrofag teraktifasi,  fagosom  yang  telah  menelan  patogen, bergabung dengan lisosom yang selanjutnya membentuk fagosom matur dan membunuh pathogen tersebut dengan zat intralysosomal  acidic  hydrolases . Phagolysosome fusion ini  merupakan  mekanisme  antimikroba  yang penting  untuk  melawan  patogen  intraseluler,  termasuk Mtb. Namun, Mtb dapat berevolusi dengan menciptakan mekanisme  untuk  menghambat  pematangan  fagosom, mencegahnya bergabung dengan lisosom, mengasamkan, dan  mengekspos  bakteri  pada  lisosom  hidrolase.  Oleh karena itu, penghambatan pembentukan autofagosom dapat menjadi  salah  satu  mekanisme  paling  penting  bagi  Mtb untuk melarikan diri dari sistem imun host . 3,14,19
Sitokin pada Imunitas Mukosa terhadap Mtb Sitokin telah diketahui memiliki peran penting dalam menentukan hasil akhir dari suatu proses infeksi, termasuk pada  Mtb.  Pada  respons  imun  adaptif,  sitokin  berperan sebagai  efektor  utama  dalam  pertahanan host sekaligus regulator terhadap infeksi mikobakterium. Respons imun host terhadap  Mtb  dimediasi  oleh  sistem  imun  bawaan, dengan sitokin dan Th1 berperan penting di dalamnya. 20 Sitokin  ini  berperan  baik  di  fase  awal  infeksi  untuk memulai  respons  imun;  maupun  pada  fase  akhir  untuk menahan  dan  mengatur  respons  imun  tersebut.  Dengan memahami mekanisme kerja sitokin ini, diharapkan kita dapat  memahami  lebih  jauh  bagaimana  patogen,  dalam hal ini Mtb, menghindari atau memanipulasi respons alami sitokin tersebut. 21
pada mukosa. Tampaknya ada tiga fungsi efektor utama untuk  sel  T  CD8+  terhadap  TB  dibandingkan  dengan sel T CD4+ termasuk lisis sel yang terinfeksi dipermukaan mukosa (misalnya, makrofag dan DC), eliminasi langsung dari bakteri intraseluler, dan produksi sitokin IFN- γ . Mirip dengan sel CD4+, sel CD8+ juga merupakan sumber penting dari IFN- γ terhadap infeksi Mtb, meskipun produksinya relative kurang jika disbanding kansel T CD4+. Pentingnya sel  CD8+  juga  dibuktikan  dengan  munculnya  sel  CD8+ spesifik antigen(Ag) Mtb dalam lumen saluran napas pada saat infeksi Mtb terjadi. 3 Selain sel T CD4+ dan sel T CD8+, subset lain dari sel T seperti sel T αβ dan sel T γδ juga ditemukan berperan penting dalam imunitas mukosa terhadap Mtb. Misalnya, jumlah sel T γδ ini berlimpah pada mukosa dan permukaan epitel; mereka mampu melisiskan makrofag terinfeksi dan menahan pertumbuhan Mtb. 3

## Sel Dendrit Mukosa
Dendritic  cells (DCs)  atau  sel  dendrite  merupakan salah  satu  sel  kunci  yang  menjembatani  respons  imun bawaan  dan  adaptif  melalui  peran  nyata  mereka  dalam menangkap, memproses, dan mempresentasi antigen. Hasil akhir dari interaksi antara Mtb dan DC sayangnya belum diketahui secara jelas, dan beberapa penelitian yang ada saat ini menunjukkan hasil yang bertolak belakang, di mana beberapa  menyatakan  bahwa  DC  memperkuat  respons imun  seluler  terhadap  infeksi  Mtb,  sedangkan  yang  lain menyatakan bahwa Mtb merusak fungsi DC, dan bahwa DC yang terinfeksi merupakan stimulator yang buruk bagi sel T spesifik antigen Mtb. 18 Terdapat  duajenissel  dendrite  atau dendritic  cell (DC),  yaitu  DC  jaringan  (DC  yang  berada  dijaringan perifer  seperti  mukosa,  kulit,  dan  organ  internal) dan DC darah. DC mukosa, terutama DC mukosa saluran napas, merupakan efektor utama dalam respons terhadap infeksi Mtb. Pada tuberkulosis, DC terlibat dalam induksi respons imun sel T anti mikobakterium; DC yang terinfeksi Mtb memiliki kemampuan untuk menghasilkan interferon dan memfagosit Mtb pada hewan coba tikus. Pada mukosa saluran napas, DC terdapat pada epitel dan lamina propria di bawahnya, serta pada parenkim paru dan ruang alveolar dari saluran napas bagian bawah. Merekalah yang pertama kali  merespons  infeksi  pada  permukaan  epitel  mukosa, di  mana  DC  didistribusikan  di  seluruh  bagian  intra  dan subepitel. DC mukosa mampu mengenali pathogen melalui keterlibatan pattern recognition receptors (PRRs). Dengan stimulasi yang tepat, DC mengalami maturasi lebih lanjut dan bermigrasi ke jaringan limfoid sekunder dimana mereka mempresentasikan  antigen  ke  sel  T.  Sel  T  efektor  yang diaktifkan kemudian bermigrasi kembali ke situs infeksi untuk menghasilkan sitokin, mengaktifkan makrofag, dan melisiskan sel target untuk menghilangkan patogen. Dengan demikian, DC adalah antigen-presenting cell (APC) unik dengan  kemampuan  untuk  menstimulasi  sel  T naive . Invasi Mtb dapat merangsang DC untuk memulai respons
sebagai sitokin utama yang dapat menyebabkan destruksi jaringan paru. 20 Dengan meningkatkan produksi TNF- α , Mtb dapat memiliki kemampuan untuk menembus epitel alveolar setelah infeksi. Seperti IFN- γ , TNF- α merupakan komponen  yang  penting  untuk  aktivasi  makrofag,  serta induksi apoptosis dan nekrosis makrofag yang terinfeksi. Meskipun berperan penting dalam imunitas host terhadap infeksi  Mtb,  kelebihan  produksi  TNF- α pada  TB  paru dapat menyebabkan demam, kelemahan, keringat malam, nekrosis, dan penurunan berat badan secara progresif. 3 Selain  IFN- γ dan  TNF- α ,  beberapa  sitokin  seperti IL-12,  IL-17  dan  IL-23  berkontribusi  dalam  respons host terhadap  Mtb  dengan  memicu  peran  sel  Th1. IL-12 adalah sitokin lain dengan fungsi immuno regulator yang  menjembatani  respons  imun  bawaan  dan  adaptif. IL-12  terutama  diproduksi  oleh  makrofag,  yang  penting untuk  respons  imun  terhadap  infeksi  Mtb.  Diperkirakan bahwa  pemberian  eksogen  IL-12  pada  tikus  mampu meningkatkan resistensi terhadap infeksi dan pembentukan granuloma,  sementara  deplesi  IL-12  dengan  antibodi spesifik  ternyata  menghambat  pembentukan  granuloma. Studi-studi  ini  menunjukkan  peran  penting  IL-12  pada pembentukan  protektif  granuloma.  Namun,  IL-12  tidak dapat  menginduksi  proteksi  terhadap  Mtb  tanpa  adanya IFN- γ. Fungsi  biologis  lain  dari  IL-12  adalah  termasuk kemampuannya untuk meningkatkan produksi IFN- γ dan mengaktivasi NK dan sel T naïve . 3 GM-CSF  merupakan  sitokin  penting  lain  yang berkontribusi  dalam  mengendalikan  infeksi  Mtb  dan membendung  pertumbuhan  Mtb,  yang  diproduksi  oleh banyak jenis sel termasuk sel epitel saluran napas, makrofag, dan sel epitel alveolar tipe II. Produksi GM-CSF diinduksi oleh BCG untuk meningkatkan respons antimikobakterium sel T dan dapat meningkatkan perlindungan sistem imun. GM-CSF  juga  diduga  berperan  dalam  pembentukan granuloma. 3
Saat ini ditemukan populasi sel terbaru yang dinamakan Th17,  muncul  karena  adanya  IL-23,  dan  memproduksi IL-17,  IL21,  IL-22  sebagai  sitokin  khasnya.  Sel  Th17 diketahui  juga  berperan  dalam  respons  inflamasi  pada fase awal infeksi Mtb dan menggiatkan respons memori. Selain  itu,  sel  Th-17  juga  merekrut  netrofil,  monosit, sel  CD4+  T  yang  memproduksi  IFN- γ dan  menstimulasi kemokin. Namun, produksi IL-17 di paru umumnya bersifat imunosupresif bagi IFN- γ . 15,20 Berbeda dengan IFN- γ danTNF- α , terdapat juga IL-10 dan transforming growth factor - β (TGF- β ) yang ditengarai sebagai sitokin penghambat utama, penting dalam menjaga keseimbangan antara respons inflamasi dan imunopatologi. Adanya kedua sitokin ini dapat menekan efek mekanisme anti mikobakterium dan peningkatan IL-10 diduga dapat meningkatkan daya tahan Mtb dalam tubuh host . 15,20 Adjuvan Mukosa dan Kandidat Vaksin terhadap Mtb
Imunitas mukosa telah terbukti memiliki peran penting pada  infeksi  Mtb.  Saat  ini,  vaksin  Mtb  konvensional
Gambar 4. Respons Imun Alamiah pada Penyakit TB 15
Infeksi Mtb umumnya menyebabkan induksi sejumlah besar sitokin. Sitokin efektor, di antaranya IFN- γ , TNF- α , IL-12, IL-17, IL-23 dan granulocyte-macrophage colony s imulating factor (GM-CSF) memiliki peran penting dalam respons  imun  mukosa  terhadap  Mtb.  Hal  penting  yang harus dipahami tentang produksi sitokin pada infeksi MTB adalah aktivasi makrofag sebagai respons stimulasi IFN- γ danTNF- α . Makrofag yang tidak teraktifasi adalah habitat umum kuman Mtb, berada dalam lingkungan intraseluler, yang berarti mencegah terjadinya fusi fagosom dan lisosom, mencegah  terpajannya  Mtb  pada  pH  rendah  dan  RNI yang seharusnya penting untuk eliminasi Mtb. 3,20 IFN- γ merupakan  sitokin  utama  yang  terlibat  dalam respons imun terhadap Mtb, dan fungsi utamanya adalah mengaktivasi  makrofag  untuk  memerankan  fungsi anti-mikrobialnya. 20 IFN- γ dan jalur sinyal TLR menginduksi aktivasi autofagi di dalam sel makrofag, yang kemudian produksi  ubiquitin  untuk  berkonjugasi  dengan  lisosom dan  terjadilah phagolysosome  fusion yang  berfungsi sebagai  anti  mikroba.  Respons  imun  alamiah  dapat dilihat pada Gambar 4. 15 Selain sel T CD4+, Sel T CD8+, dan  sel natural  killer (NK),  sel  epitel  mukosa  paru adalah sumber lain dari IFN- γ sebagai respons terhadap infeksi Mtb. Terlepas dari fungsinya dalam mengaktifkan makrofag untuk menghambat pertumbuhan Mtb intraseluler, IFN- γ juga  merupakan  regulator  penting  bagi  APC dengan meningkatkan MHC dan costimulatorymolecular expression . 3 TNF- α adalah  mediator  yang  penting  bagi  respons imun  yang  disekresi  oleh  makrofag  teraktifasi  dan  sel epitel  paru,  yang  mampu  memicu  reaksi  fase  akut  pada respons terhadap infeksi Mtb.Sitokin ini bersinergi dengan IFN- γ, menstimulasi produksi RNI, lalu memediasi fungsi makrofag terhadap Mtb, dan juga memicu migrasi sel imun ke situs infeksi dan berperan pada pembentukan granuloma yang  mengontrol  progresivitas  penyakit.  TNF- α mampu berperan banyak dalam respons imun host, tetapi beberapa bukti  menunjukkan  bahwa  sitokin  ini  berhubungan dengan  respons  imunopatogenesis  tuberkulosis,  bahkan
yang  paling  populer  diberikan  melalui  jalur  sistemik, dengan efek yang besar pada imunitas sistemik tetapi hanya menginduksi  sedikit  respons  imun  pada  mukosa  tempat patogen masuk. Oleh karena itu, semakin banyak studi yang membuktikan  bahwa  mukosa  saluran  napas  merupakan target yang sangat tepat untuk imunisasi terhadap patogen yang  khususnya  masuk  melalui  mukosa  saluran  napas, termasuk Mtb. 3
Terdapat  tiga  hal  penting  yang  menentukan  sukses tidaknya  strategi  vaksinasi  mukosa,  yaitu  penyampaian antigen ke situs induksi respons imun mukosa yang efektif, adanya imunomodulator ( adjuvan ) yang dapat meningkatkan imunogenisitas  vaksin,  dan  rute  pemberian  vaksinasi. Tentunya, sebuah vaksin yang mampu menginduksi respons mukosa secara efisien dapat menjadi solusi proteksi yang diinginkan  terhadap  Mtb.  Banyak  penelitian  yang  telah dilakukan untuk mengembangkan vaksin Mtb, di antaranya vaksin auxotrophic ,  rBCG,  vaksin  DNA  dan  subunit. Beberapa antigen subunit Mtb yang diuji sebagai kandidat vaksin  antimikobakterium,  yaitu 6-kDaearly  secretory antigenic target (ESAT-6), 10-kDa culture filtrate protein (CFP-10),  famili  30-32  kDa  dari  tiga  protein  (Ag85A, Ag85B, and Ag85C), MPT64, MPT83, Hsp65, serta KATG dari bakteri. 3 Antigen sub unit ini digunakan baik secara tunggal  maupun  kombinasi.  Pada  sejumlah  penelitian menggunakan  hewan  coba,  vaksinasi  dengan  kombinasi subunit Ag85B dan ESAT-6 (Ag85B-ESAT-6) diketahui memicu  respons  imun  yang  sangat  kuat  dan  bersifat protektif terhadap Mtb. 22
Vaksinasi  mukosa  terhadap  tuberkulosis  ini  masih menghadapi  beberapa  kendala,  salah  satunya  dalam menemukan adjuvan yang cocok. Pemilihan adjuvan yang tepat dapat meningkatkan imunogenisitas dari suatu vaksin, khususnya vaksinasi mukosa yang menggunakan protein atau  peptide  yang  mudah  larut.  Untuk  vaksinasi  yang menggunakan  protein  jenis  ini,  ketiadaan  adjuvan  dapat memicu  suatu  toleransi  imun  terhadap  antigen  spesifik. Contoh adjuvan yang sering digunakan untuk vaksin adalah cholera  enterotoxin (CT), Escherichia  coli  heat-labile enterotoxin (LT), emulsi dan partikel ( immunostimulating complexes (ISCOMs),  Eurocine  L3  dan  saponin. 3 Penelitian oleh Jes Dietrich, dkk menunjukkan penggunaan adjuvan  mukosal  LTK63  pada  vaksin  Mtb  intranasal membantu meningkatkan respons Th1 yang dimediasi oleh sekresi IFN- γ oleh sel CD4, memberikan proteksi jangka panjang  terhadap  TB,  sebanding  dengan  proteksi  yang diberikan  oleh  vaksin  BCG.  Pemberian  vaksin booster BCG  yang  mengandung  LTK63  dapat  memicu  respons imun spesifik mikrobial yang mencegah patogen pada port of entry , serta respons sistemik dengan meningkatkan efek vaksin BCG sebelumnya yang mulai menurun. 22 Semakin  banyak  bukti  yang  menunjukkan  bahwa pemberian  vaksinasi  melalui  jalur  mukosa  (misalnya, intranasal)  menghasilkan  efek  proteksi  yang  lebih  baik daripada  pemberian  secara  intramuskular  konvensional maupun  injeksi  subkutan  untuk  menghadapi  penyakit infeksi  mukosa.  Selain  itu,  pemberian  vaksin  secara
intranasal dirasa lebih mudah dan fleksibel, dan yang lebih penting,  dapat  memicu  respons  imun  mukosa  maupun sistemik.  Vaksinasi  Mtb  melalui  mukosa  terbukti  dapat menginduksi respons imun mukosa melalui peningkatan jumlah  sIgA,  yang  dianggap  berperan  penting  dalam pertahanan host melawan patogen mukosa, termasuk Mtb. Dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut  untuk  menciptakan vaksin yang benar-benar efisien dalam melawan Mtb 3,23

## KESIMPULAN
Saluran  napas  digambarkan  sebagai  ‘pintu  masuk’ utama untuk patogen, alergen, dan berbagai partikel dari lingkungan eksternal, termasuk Mtb. Mtb adalah pathogen yang ditularkan melalui udara, dan respons imun, terutama pada mukosa, memainkan peran yang sangat mendasar bagi host untuk  mempertahankan  imunitasnya  dan  menahan infeksi Mtb tersebut. Baik sel epitel dan hasil sekresinya, sel efektor maupun sitokin yang terbentuk, masing-masing berperan besar pada imunitas mukosa terhadap Mtb.
Terdapat  tiga  hal  penting  yang  menentukan  sukses tidaknya  strategi  vaksinasi  mukosa,  yaitu  penyampaian antigenke  situs  induksi  respons  imun  mukosa  yang efektif,  adanya  imunomodulator  ( adjuvan )  yang  dapat meningkatkan imunogenisitas vaksin, dan rute pemberian vaksinasi. Pemahaman yang lebih baik mengenai imunitas mukosa dapat membantu menciptakan vaksin yang lebih efisien terhadap Mtb.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Global  Tuberculosis  Report  2014.  World  Health  Organization, 2014.
2.  Williams A, Hussell T, Lloyd C. Immunology: mucosal and body surface defences. Chichester, West Sussex ; Hoboken, NJ: Wiley- Blackwell; 2012. xvii, 380 p. p.
3.  Li W, Deng G, Li M, Liu X, Wang Y. Roles of Mucosal Immunity against Mycobacterium tuberculosis Infection. Tuberculosis research and treatment. 2012;2012:791728.
4.  Tjärnlund A. Does IgA play a role in protection against pulmonary tuberculosis? Sweden: Stockholm University; 2005.
5.  Abebe F, Bjune G. The protective role of antibody responses during Mycobacterium  tuberculosis  infection.  Clinical  and  experimental immunology. 2009;157(2):235–43.
6.  Mayer  AK,  Dalpke  AH.  Regulation  of  local  immunity  by  airway epithelial cells. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis. 2007;55(6):353–62.
7.  Linden  SK,  Sutton  P,  Karlsson  NG,  Korolik  V,  McGuckin  MA. Mucins in the mucosal barrier to infection. Mucosal immunology. 2008;1(3):183–97.
8.  Lillehoj ER, Kim KC. Airway mucus: its components and function. Archives of pharmacal research. 2002;25(6):770–80.
9.  Schutte BC, McCray PB, Jr. [beta]-defensins in lung host defense. Annual review of physiology. 2002;64:709–48.
10.  Flynn JL. Immunology of tuberculosis and implications in vaccine development. Tuberculosis. 2004;84(1-2):93–101.
11.  Li Y, Wang Y, Liu X. The role of airway epithelial cells in response to mycobacteria infection. Clinical & developmental immunology. 2012;2012:791392.
12.  de Larrea CF, de Waard JH, Giampietro F, Araujo Z. The secretory immunoglobulin  A  response  to  Mycobacterium  tuberculosis  in  a
childhood population. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2006;39(5):456–61.
13.  Sato S, Kiyono H. The mucosal immune system of the respiratory tract. Current opinion in virology. 2012;2(3):225–32.
14.  Urdahl KB, Shafiani S, Ernst JD. Initiation and regulation of T-cell responses  in  tuberculosis.  Mucosal  immunology.  2011;4(3):288– 93.
15.  Dheda K, Schwander SK, Zhu B, van Zyl-Smit RN, Zhang Y. The immunology of tuberculosis: from bench to bedside. Respirology. 2010;15(3):433–50.
16.  Kolls JK, Khader SA. The role of Th17 cytokines in primary mucosal immunity. Cytokine & growth factor reviews. 2010;21(6):443–8.
17.  Chen X, Zhou B, Li M, Deng Q, Wu X, Le X, et al. CD4(+)CD25(+) FoxP3(+) regulatory T cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity  in  patients  with  active  disease.  Clinical  immunology (Orlando, Fla). 2007;123(1):50–9.
18.  Mihret A. The role of dendritic cells in Mycobacterium tuberculosis infection. Virulence. 2012;3(7):654–9.
19.  Weiss  G,  Schaible  UE.  Macrophage  defense  mechanisms  against intracellular bacteria. Immunological reviews. 2015;264:182–203.
20.  Cavalcanti YV, Brelaz MC, Neves JK, Ferraz JC, Pereira VR. Role of  TNF-Alpha,  IFN-Gamma,  and  IL-10  in  the  Development  of Pulmonary Tuberculosis. Pulmonary medicine. 2012;2012:745483.
21.  Cooper AM, Mayer-Barber KD, Sher A. Role of innate cytokines in mycobacterial infection. Mucosal immunology. 2011;4(3):252–60.
22.  Dietrich  J,  Andersen  C,  Rappuoli  R,  Doherty  TM,  Jensen  CG, Andersen  P.  Mucosal  administration  of  Ag85B-ESAT-6  protects against  infection  with  Mycobacterium  tuberculosis  and  boosts prior  bacillus  Calmette-Guerin  immunity.  Journal  of  immunology (Baltimore, Md: 1950). 2006;177(9):6353–60.
23.  Reljic R, Sibley L, Huang JM, Pepponi I, Hoppe A, Hong HA, et al. Mucosal  vaccination  against  tuberculosis  using  inert  bioparticles. Infect Immune. 2013;81(11):4071–80.