## PEMODELAN DAN ANALISIS QSAR TURUNAN AMINOSULFENIL METILKARBAMAT SEBAGAI INSEKTISIDA MENGGUNAKAN METODE SEMIEMPIRIK AUSTIN MODEL 1
Dwi Siswanta 1 dan Gerry Nugraha 2
1 Kimia, Universitas Gadjah Mada
2 Kimia, Fakultas Sains dan Teknologi, UIN Raden Fatah Palembang

## ABSTRAK
Telah  diteliti  pemodelan  insektisida  turunan  aminosulfenil  metilkarbamat berdasarkan  model  QSAR  ( Quantitative  Structure  Activity  Relationship ).  Senyawa  turunan aminosulfenil metilkarbamat dan data aktivitas inhibitor asetilkolinesterasenya diperoleh dari literatur.  Perhitungan  deskriptor  elektronik,  polaritas  dan  pemodelan  struktur  senyawa turunan aminosulfenil metilkarbamat dilakukan dengan metode semiempirik Austin Model 1 (AM1).  Analisis  QSAR  dilakukan  dengan  analisis  regresi  multilinier  untuk  memperoleh persamaan  QSAR  terbaik  untuk  memprediksi  aktivitas  inhibitor  asetilkolinesterase  pada serangga dan mamalia, persamaan tersebut adalah:
Serangga Log  LD 50 =  28,655  +  409,682  qC2  +  111,990  qO4  –  68,932  qC5  +  79,603  qC9  +  36,628 qO12 + 14,228 qO15 + 18,116 qC16 – 15,488 qS17 + 5,022 qN18 – 0,105 dipol – 0,044 Log P + 0,054 Polarisabilitas
(n= 43, R= 0,928, SD= 0,176, F hitung /F tabel = 6,865, PRESS= 0,242) Mamalia Log LD 50 = 6,984 + 28,671 qO15 - 6,986 qN18 - 0,091 dipol -0,180 Log P + 0,053 Polarisabilitas (n = 13, R = 0,977, SD = 0,042, F hitung /F tabel = 7,326, PRESS = 0,006)
Berdasarkan model diatas, dirancang senyawa insektisida baru turunan aminosulfenil metilkarbamat  dengan  aktivitas  inhibitor  asetilkolinesterase  yang  tinggi  terhadap  serangga tapi  rendah  terhadap  mamalia.  Senyawa  yang  tersubstitusi  ganda  dengan  kurkumin  dan  – (CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 yaitu  etil  3-((((((2,2-      dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)oksi)karbonil) (metil)amino)tio)  ((4-((1E,6E)-7-(4–hidroksi-3-metoksifenil)-  3,5-  dioksohepta-  1,6-dien-1- il) -2-metoksifenoksi) metil)amino) propanoat memiliki aktivitas inhibitor asetilkolinesterase yang  tinggi  terhadap  serangga  (LD 50 =0,71  µg/g)  dan  aktivitas  inhibitor  asetilkolinesterase yang  rendah  terhadap  mamalia  (LD 50 =20.769,86  g/kg).  Senyawa  ini  direkomendasikan untuk disintesis di laboratorium sebagai senyawa insektisida baru.
Kata kunci : AM; Insektisida metilkarbamat; QSAR; semiempir

## PENDAHULUAN
Pesatnya perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi telah mempengaruhi perkembangan ilmu kimia, salah satu penerapannya yaitu penggunaan komputer dalam menunjang kerja eksperimen  di  laboratorium  yang  dikenal sebagai  kajian  kimia  komputasi.  Kimia komputasi  menghubungkan  data  prediksi secara teoritis dengan data hasil eksperimen  di  laboratorium,  hubungan struktur  dan  sifat  yang  digambarkan sebagai  aktivitas  biologis  dikenal  dengan Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR). Pemodelan    untuk  mendapatkan senyawa  baru  dengan  aktivitas  yang  lebih baik  dilakukan  menggunakan  penalaran yang  rasional  dan  semaksimal  mungkin mengurangi faktor coba-coba, pemanfaatan QSAR dalam bidang pertanian salah satunya berupa pemodelan senyawa-senyawa  kimia  yang  digunakan untuk  mencegah  atau  membasmi  hama dan  penyakit  tanaman.  Pada  awalnya penemuan senyawa pestisida sering didapatkan  dengan  proses  yang  bisa dikatakan  hanya  kebetulan  saja  daripada didesain secara khusus, pendekatan eksperimental yang lebih rasional diusulkan melalui hipotesis antara struktur senyawa dengan efek inhibitornya.
Salah  satu  jenis  pestisida  yang telah  direkomendasikan  oleh  pemerintah adalah  pestisida  dengan  bahan  aktif metilkarbamat (karbofuran), diantara berbagai  kelas  insektisida  organik  yang digunakan  saat  ini,  urutan  metilkarbamat berada  pada  jajaran  atas  dalam  hal toksisitas akut terhadap mamalia.
Penelitian  yang  dilakukan  Fukuto 1) dan Umetsu 2) telah  menunjukkan bahwa toksisitas  insektisida  metilkarbamat  dapat dirubah kedalam turunannya yang memiliki  toksisitas  mamalia  lebih  rendah. Pada  tahun  1988,  Goto  dkk.  melaporkan bahwa  beberapa  turunan  aminosulfenil baru  dari  karbofuran  yang  telah  disintesis
menunjukkan  aktivitas  insektisida  bagus, hampir semua turunan yang diuji memiliki efektifitas  inhibitor  asetilklorinesterase lebih  rendah  daripada  karbofuran,  tetapi masih terdapat kelemahan dimana aktivitas  insektisidanya  tidak  lebih  baik daripada  induk  metalkarbamat,  yaitu karbofuran.
Berdasarkan penemuan diatas, maka  diperlukan analisis  QSAR  pada  seri senyawa turunan
aminosulfenil metilkabamat untuk mendapatkan prediksi senyawa  baru  yang  memiliki  aktivitas inhibitor asetilkolinesterase pada serangga yang  lebih  baik  dari  senyawa  yang  telah ada dengan tetap mempertahankan tingkat inhibitor  asetilklorinesterase  yang  rendah terhadap mamalia.

## METODE PENELITIAN
1. Rancang bangun struktur aminosulfenil metilkarbamat
Sebanyak  43  senyawa  turunan aminosulfenil metilkarbamat pada Tabel 1 yang  digunakan  sebagai  bahan  penelitian dibuat  dengan  menggambar  struktur  2D, kemudian struktur senyawa tersebut diubah  ke  dalam  bentuk  3D  sehingga menyerupai bentuk struktur senyawa yang sebenarnya  dengan  penambahan  atom  H pada tiap-tiap atom. Selanjutnya dua atom hidrogen  yang  berikatan  dengan  atom nitrogen  paling  ujung  yang  merupakan substituen  R  dan  R'  pada  struktur  dasar diganti  dengan  gugus  senyawa  yang diambil dari penelitian Goto dkk 3) .
2. Optimasi geometri struktur aminosulfenil metilkarbamat Struktur  yang  telah  digambar  3D dioptimasi menggunakan
metode semiempirik  Austin  Model  1  (AM1), setelah  proses  optimasi  selesai  dan diperoleh  konformasi  yang  paling  stabil, disimpan  dengan  perintah start  log , kemudian  dilakukan  perhitungan single point dan stop  log untuk  mengakhiri proses  perekaman  hasil  perhitungan.
Tabel 1. Data aktivitas senyawa turunan aminosulfenil metilkarbmat
Gambar 1. Struktur induk senyawa Aminosulfenil metilkarbamat 3.  Analisis  QSAR  dengan  Statistik Regresi Multilinier
Analisis  QSAR  dilakukan  dengan program  SPSS  15 evaluation  version dengan  metode backward dan  metode enter untuk mendapatkan hubungan matematis antara deskriptor dengan aktivitas  senyawa,  persamaan  ini  akan digunakan  untuk  memprediksi  pengaruh variabel bebas (deskriptor) terhadap variabel tidak bebas (aktivitas senyawa).
No. R R ' LD 50 serangga (µg/g) LD 50 mamalia (mg/kg) 1 -CH 2 COOCH 3 -CH 2 COOCH 3 43 46 2 -CH 2 COOC 2 H 5 -CH 2 COOCH 3 56 118 3 -CH 2 COOCH(CH 3 ) 2 -CH 2 COOCH(CH 3 ) 2 243 - 4 -CH 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 90 >100 5 -CH 2 COOC 2 H 5 C 2 H 5 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 74 >100 6 -CH 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 3 COOC 2 H 5 66 - 7 -CH 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 2 CN 60 - 8 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 225 - 9 -(CH 2 ) 2 CN -(CH 2 ) 2 CN 297 >50 10 -CH 2 COOC 2 H 5 -CH 3 20 50 11 -CH 2 COOC 2 H 5 -CH(CH 3 ) 2 41 110 12 -CH 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 3 CH 3 37 100 13 -CH 2 COOC 2 H 5
-
76 >100
14 -CH 2 COOC 2 H 5 H 2 C 141
>100 15 -CH 2 COOC 2 H 5
-
68 >50
16 -CH 2 COOC 2 H 5 OCH 3 - 133
>100 17 -CH 2 CN -CH(CH 3 ) 2 19 55 18 -CH 2 CN -(CH 2 ) 3 CH 3 21 62 19 -(CH 2 ) 2 CN -CH(CH 3 ) 2 35 50 20 -(CH 2 ) 2 CN -(CH 2 ) 3 CH 3 28 82 21 -(CH 2 ) 2 CN -CH 2 CH(CH 3 ) 2 70 50-100 22 -(CH 2 ) 2 CN -(CH 2 ) 5 CH 3 90 50-100 O R R' CH 3 O O N S N
Tabel 1. Lanjutan
No. R R ' LD 50 serangga (µg/g) LD 50 mamalia (mg/kg) 23 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 3 CH 3 40 96 24 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -CH(CH 3 ) 2 22 106 25 -(CH 2 ) 2 COO(CH 2 ) 3 CH 3 -CH(CH 3 ) 2 89 50-100 26 -(CH 2 ) 2 COOCH 3 -(CH 2 ) 3 CH 3 42 >100 27 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 3 CH 3 34 118 28 -(CH 2 ) 2 COO(CH 2 ) 3 CH 3 -(CH 2 ) 3 CH 3 38 >100 29 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5
-CH 2 CH(CH 3 ) 2 64 186 30 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -CH(CH 3 )C 2 H 5 52 >100 31 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -C(CH 3 ) 3 27 - 32 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 2 CH(CH 3 ) 2 41 100 33 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 -(CH 2 ) 5 CH 3 38 50-100 34 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 - 71 >100 35 -CH 2 COOC 2 H 5 -CH 2 P OC 2 H 5 OC 2 H 5 O 609 - 36 -CH 2 CN -CH 2 P OC 2 H 5
OC 2 H 5 O 835 -
37 -CH 2 COOC 2 H 5 COOCH 3 56 >50 38 -CH 2 COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 43 >50 39 -(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 67 50-100 40 -CH 2 COOC 2 H 5 COC 2 H 5 22 - 41 -CH 2 COOC 2 H 5 COCH 2 Cl 99 >50 42 -CH 2 COOC 2 H 5 OC 219 - 43 -CH 2 COOC 2 H 5 OC Cl
696 >100 Sumber: Goto dkk. (1988)
Dilakukan  dua  kali  analisis  QSAR  yaitu analisis untuk serangga dan untuk mamalia,  pada  analisis  QSAR  untuk serangga,  data  43  senyawa  turunan aminosulfenil metilkarbamat dibagi menjadi  dua,  yaitu  37  data  senyawa digunakan  untuk  mencari  persamaan QSAR  terpilih  dan  6  senyawa  digunakan untuk  uji  validitas.  Persamaan  QSAR terpilih  digunakan  untuk  menghitung aktivitas  insektisida.  Pada  analisis  QSAR untuk  mamalia,  13  senyawa  dipisahkan menjadi  8  senyawa fitting dan  5  senyawa uji.
4. Pemodelan struktur senyawa baru Pemodelan dilakukan dengan memodifikasi  jenis  dan  posisi  substituen yang  difokuskan  pada  atom-atom  yang bertanggung jawab secara dominan terhadap aktivitas inhibitor asetilkolinesterase,  struktur  senyawa  baru kemudian  dihitung  untuk  mendapatkan harga deskriptor sebagaimana pada senyawa fitting dan uji. Dengan menggunakan  persamaan  QSAR  yang telah  diperoleh  sebelumnya,  dihitung aktivitas  relatif  turunan  aminosulfenil metilkarbamat  teoritik  (log  LD 50 )  dari senyawa hasil desain.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
1. Optimasi geometri struktur aminosulfenil metilkarbamat Senyawa  aminosulfenil  metilkarbamat dioptimasi menggunakan metode
semiempirik  AM1,  metode ini merupakan metode  perbaikan  serta  pengembangan dari  metode  CNDO  dan  MNDO 4) , keunggulan AM1 adalah dapat melakukan koreksi terhadap adanya tolakan antar inti dan  pengaruh  ikatan  hidrogen.  Metode semiempirik  sendiri  akan  menghitung sistem  senyawa  pada  tingkatan  elektron valensi  dengan    menggunakan  data percobaan sebagai parameter dalam proses perhitungannya 5) .
Gambar 2. Struktur hasil optimasi senyawa menggunakan metode semiempirik AM1
2. Analisis QSAR dengan Statistik Regresi Multilinier
Sebelum dilakukan analisis QSAR, dilakukan  pemisahan  data  menjadi  data fitting dan  data  uji  dari  senyawa  turunan aminosulfenil
metilkarbamat menggunakan metode leave one out .
3. Analisis QSAR dengan Statistik
Regresi Multilinier
Sebelum dilakukan analisis QSAR, dilakukan  pemisahan  data  menjadi  data fitting dan  data  uji  dari  senyawa  turunan aminosulfenil metilkarbamat menggunakan metode leave one out . Deskriptor-deskriptor berupa momen  dipol,  log  P,  polarisabilitas  dan muatan  bersih  atom  digunakan  sebagai variabel  bebas,  sedangkan  data  aktivitas insektisida  dari  senyawa  aminosulfenil metilkarbamat yang didapat dari eksperimen laboratorium dijadikan
sebagai variabel tak bebas.
Analisis statistik regresi multilinier metode backward menghasilkan  5  model persamaan  QSAR  untuk  insektisida  dan 4 model  persamaan  QSAR  untuk  mamalia, semua model persamaan dikaji lebih lanjut menggunakan  kriteria  statistik  untuk mendapatkan  satu  model  yang  akan digunakan  dalam  memperoleh  persamaan QSAR terbaik. Menurut Kubinyi 6) ,
parameter-parameter R atau R 2 , SD dan F
digunakan  sebagai  parameter  penentu dalam pengambilan keputusan pada analisis  regresi  multilinier.  R  adalah ukuran  relatif  terhadap  kualitas  model, harganya harus mendekati satu. SD adalah ukuran  absolut  dari  kualitas  model, harganya  harus  mendekati  nol  dan  tidak lebih  dari  1,5.  F  adalah  perbedaan tingkat signifikan  dari  model  regresi,  harga  rasio antara F hitung dengan  F tabel harus lebih dari satu  untuk  tingkat  signifikansi  95%. Parameter statistik terakhir adalah PRESS ( Predicted  Residual  Sum  of  Square ), harganya harus mendekati nol.
Tabel 2. Pemisahan data senyawa fitting dan senyawa uji untuk aktivitas insektisida Nomor senyawa Senyawa fitting 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,
32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43. Senyawa uji 1, 3, 6, 14, 31, 41
Tabel 3. Pemisahan data senyawa fitting dan senyawa uji untuk aktivitas mamalia Kelompok data Nomor senyawa Senyawa fitting 1, 11, 12, 17, 18, 24, 27, 32 Senyawa Uji 2, 10, 19, 20, 23 Data diatas digunakan untuk memilih satu model persamaan yang akan digunakan,  setelah  dilakukan  analisis QSAR  berdasarkan  parameter  statistik  R, SD, F hit /F tab dan PRESS, maka uji validitas dilakukan dengan membuat kurva hubungan antara aktivitas inhibitor asetilkolinesterase hasil eksperimen dengan  hasil  prediksi,  penentuan  model terpilih  dilihat  dari  harga  slope  yang mendekati  satu,  dari  data  yang  ada  maka dapat  diambil  keputusan  bahwa  model persamaan  2  merupakan  model  QSAR
terpilih  untuk  insektisida  dan  model QSAR terpilih untuk mamalia.
Persamaan QSAR terbaik didapatkan dengan menguji model persamaan terpilih melalui analisis regresi multilinier  terhadap  seluruh  senyawa menggunakan metode enter dengan deskriptor  yang  diambil  dari  model persamaan terpilih. Dari regresi multilinier metode enter didapatkan model persamaan sebagai berikut:
Serangga Log  LD 50 =  28,655  +  409,682  qC2  + 111,990  qO4  –  68,932  qC5  + 79,603  qC9  +  36,628  qO12  + 14,228  qO15  +  18,116  qC16  – 15,488  qS17  +  5,022  qN18  – 0,105  dipole  –  0,044  Log  P  +
0,054 Polarisabilitas n = 43, r = 0,928, r 2 = 0,862 SD = 0,176, F hitung /F tabel = 6,865, PRESS = 0,242
Mamalia Log  LD 50 = 6,984 + 28,671 qO15  - 6,986
qN18  -  0,091  dipol  -0,180 Log P + 0,053 Polarisabilitas n = 13, R = 0,977, SD = 0,042, F hitung /F tabel = 7,326, PRESS = 0,006
3. Pemodelan Struktur Senyawa Baru Senyawa-senyawa  baru  dengan berbagai  variasi  gugus  pada  substituen  R dan  R'  telah  dioptimasi  menggunakan merode  semiempirik  AM1,  aktivitas biologisnya
didapatkan dengan memasukkan deskriptor-deskriptor terpilih pada  persamaan  QSAR  terbaik.  Variasi gugus pada substituen R dan R' menggunakan  beberapa  senyawa  sintetis, senyawa  bahan  alam  dan  beberapa senyawa  golongan  halogen.  Senyawa- senyawa  bahan  alam  diwakili  oleh  asam salilisat, eugenol, isoeugenol asetat, kurkumin  dan  vanilin.  Selain  senyawa- senyawa  diatas,  digunakan  juga  gugus  - (CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 sebagai substituen karena  gugus  ini  merupakan  substituen terbaik  yang  dihasilkan  dalam  penelitian
Goto  dkk.  dengan  aktivitas  insektisida tertinggi.
Dari  lima  senyawa  usulan  terbaik  yang memiliki  aktivitas  serangga  lebih  besar dari  induk  karbofuran  serta  memiliki aktivitas  biologis  terhadap  mamalia  lebih rendah  dari  induk  karbofuran,  maka dipilih  senyawa  nomor  83  sebagai senyawa  yang  diusulkan  untuk  disintesis, sedangkan  senyawa  nomor  41,  42  dan  43 tidak  direkomendasikan  untuk  disintesis karena dalam kenyataannya unsur halogen sangat  sulit  untuk  berikatan  dengan  unsur nitrogen  yang  memiliki  elektronegativitas tinggi.

## KESIMPULAN
1. Fitting regresi  multilinier  terhadap harga  aktivitas  dan  sifat-sifat  senyawa serta  struktur  elektronik  menghasilkan dua  persamaan  QSAR  terbaik  untuk aktivitas serangga dan mamalia, persamaan  tersebut  adalah  sebagai berikut:
Serangga Log LD 50 = 28,655 + 409,682 qC2 + 111,990 qO4 – 68,932 qC5 + 79,603 qC9 + 6,628 qO12 + 14,228 qO15 + 18,116 qC16 – 15,488 qS17 + 5,022 qN18 – 0,105 dipole – 0,044 Log P + 0,054 Polarisabilitas n= 43, r= 0,928, r 2 = 0,862 SD= 0,176, F hitung /F tabel = 6,865, PRESS= 0,242
Mamalia Log LD 50 = 9,881 + 34,313 qO15 – 5,123 qS17 – 10,76 qN18
– 0,108 dipol – 0,253 Log
P + 0,057 Polarisabilias
n= 13, r= 0,989, r 2 = 0,979 SD= 0,031, F hitung /F tabel = 10,789, PRESS= 0,742 2. Persamaan QSAR terbaik yang
digunakan  dalam  pemodelan  senyawa baru  menghasilkan  senyawa  turunan aminosulfenil metilkarbamat yang tersubstitusi  ganda  dengan  kurkumin
dan –(CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 memiliki aktivitas yang bagus terhadap serangga dengan  nilai  LD 50 sebesar  0,71  (µg/g) dan  sangat  aman  terhadap  aktivitas mamalia  dengan  nilainya  yang  sangat tinggi  yaitu  sebesar  60.316,23  (g/kg) sehingga senyawa ini sangat direkomendasikan  untuk  disintesis  di laboratorium sebagai senyawa insektisida baru.

## DAFTAR PUSTAKA
Fukuto, R., 1983, Synthesis and Structure- Activity  Relationship , J.  Pes.  Sci. , 01,  203.
Umetsu,  N.,  1986,  Studies  on  Synthesis
and Metabolism of Selective Toxic Derivatives of
Methylcarbamates  Insecticides, J. Pest. Sci., 11, 493-503.
Goto, T., Norio  Y.,  Akira  K.T., Norio O., Hisasi  T.,  Mitsuyasu  K.,  Junji  I., Yoshinori  E.,  and  Noriharo  U., 1988,  Synthesis  and  Biological Activity  of  New  Aminosulfenyl Derivatives  of  Methylcarbamate Insecticide,  Carbofuran, J.  Pes. Sci. , 13, 39- 47. Leach,  A.R.,  2001, Molecular  Modelling, Principles  and  Applicationm  2 nd Edition, Longman, Singapore. Jensen, F., 2007, Introduction to Computational  Chemsitry, John Wiley & Sons, Canada. Kubinyi,  H.,  1993, QSAR:  Hansch Analysis  and  Related  Approaches, VCH Verlagsgesellshaft, Weinhem..