Jurnal Farmasi Sains dan Terapan (Journal of Pharmacy Science and Practice) pISSN 2338-8404 and eISSN 2657-2311 Journal Homepage: http://journal.wima.ac.id/index.php/JFST/ DOI: 10.33508/jfst.v11i1.5378
Efektivitas Terapi Tocilizumab Terhadap Mortalitas Pasien COVID- 19 Derajat Berat di Rumah Sakit “ X ” Surabaya: Studi Observasional
Effectiveness of Tocilizumab Therapy on Mortality Severe COVID-19 Patients at "X" Hospital Surabaya: Observational Study
Vania Denise Djunaidy a) , Ida Ayu Andri Parwitha a) , Intan Sari Yati Dinilah a) , Galuh Nawang Prawesti a) , Nika Lestyaningtyas b)
a) Fakultas Farmasi, Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya, Indonesia
b) Instalasi Farmasi Rumah Sakit Gotong Royong Surabaya, Indonesia
,
Article info:
Received Date : 14/02/2024 Revised Date   : 16/04/2024 Accepted Date : 17/04/2024 Abstrak
Tocilizumab  merupakan  agen  inhibitor  IL-6  yang  direkomendasikan untuk  terapi  pasien  COVID-19  derajat  berat  hingga  kritis.  Beberapa penelitian menunjukkan hasil yang bervariasi terkait waktu pemberian Tocilizumab yang optimal. Peningkatan kadar sitokin yang terjadi pada fase  awal  COVID-19  memunculkan  hipotesis  bahwa  pemberian Tocilizumab  lebih  awal  dapat  menurunkan  resiko  mortalitas  pasien. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  efektivitas  pemberian Tocilizumab dalam waktu 72 jam setelah dirawat di rumah sakit dalam menurunkan  angka  mortalitas  pasien  COVID-19  derajat  berat  yang dirawat di rumah sakit X di Surabaya. Desain penelitian yang digunakan adalah observasional retrospektif pada pasien COVID-19 derajat berat. Subyek  dipilih  dengan  menyamakan  karakteristik  demografi menggunakan  metode propensity  score  matching untuk  kelompok kontrol.  Analisis  hasil  luaran  mortalitas  dianalisis  menggunakan multivariable logistic regression . Sebanyak 98 pasien COVID-19 derajat berat diikutsertakan dalam penelitian, 49 subyek (50%) mendapatkan terapi Tocilizumab dan 49 subyek tidak mendapatkan Tocilizumab. Dari 49  subyek  yang  mendapat  terapi  Tocilizumab,  sebanyak  30  subyek mendapatkan  terapi  Tocilizumab  dalam  waktu  72  jam  setelah  masuk rumah  sakit.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  pemberian Tocilizumab dapat menurunkan angka mortalitas yang  tidak signifikan (aOR:  0,79;  95%  CI:  0,305-2,049;  p:  0,629).  Meskipun  demikian, penurunan angka mortalitas yang lebih besar teramati pada subyek yang mendapatkan Tocilizumab lebih awal (aOR: 0,77; 95% CI: 0,42 – 1,85). Kesimpulan  pada  penelitian  ini  adalah  pemberian  Tocilizumab  dalam waktu 72 jam pada pasien COVID-19 derajat berat dapat menurunkan resiko mortalitas yang tidak signifikan.

## Abstract
Tocilizumab, an IL-6 inhibitor, is recommended for the therapy of severe to  critical  COVID-19  patients.  Studies  have  shown  varied  outcomes regarding  the  optimal  timing  of  Tocilizumab  administration.  The hypothesis  that  early  Tocilzumab  administration  may  reduce  patient mortality risk arises from the increased cytokine levels in the early phase of COVID-19. This study employs a retrospective observational design on severe  COVID-19  patients.  The  aims  of  this  study  is  to  assess  the effectiveness of administering  Tocilizumab  within  72 hours of hospital admission in reducing mortality rates among severe COVID-19 patients at  Hospital  X  in  Surabaya.  Subjects  were  selected  by  matching demographic  characteristics  using  propensity  score  matching  for  the
Keywords: Tocilizumab COVID-19 Derajat Berat Mortalitas Efektivitas Corresponding Authors*: Vania Denise Djunaidy Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya
Jl. Raya Kalisari Selatan No. 1, Surabaya e-mail: vania.denise@ukwms.ac.id
control group.  An  analysis of mortality outcomes  was conducted  using multivariable logistic regression. A total of 98 severe COVID-19 patients were included, with 49 subjects (50%) receiving Tocilizumab therapy and 49 patiens not receiving Tocilizumab. Among the 49 subjects receiving Tocilizumab,  30  subjects  received  therapy  within  72  hours  of  hospital admission.  The  research  findings  indicate  that  Tocilizumab administration  may  reduce  mortality  rates  insignificantly  (aOR  :  0.79  ; 95% CI : 0.305-2.049 ; p : 0.629). A greater reduction in mortality rates was observed in subjects receiving Tocilizumab earlier (aOR : 0.77 ; 95% CI  : 0.42-1.85).  Tocilizumab  administration within  72 hours for severe COVID-19 patients may reduce mortality risk insignificantly.

## PENDAHULUAN
COVID-19  merupakan  suatu  isu  kesehatan global  yang  menyita  perhatian  dunia  secara internasional  sejak  Desember  2019.  Sejak dinyatakan sebagai kejadian pandemi pada Maret 2020, tidak kurang dari  500 juta kasus terjadi di Indonesia  dengan  tingkat  keparahan  yang bervariasi,  mulai  dari  asimptomatik  hingga  berat disertai  dengan  gagal  nafas  yang  berakibat  pada kematian  (Widysanto, et  al .,  2021).  Pada  kasus COVID-19  yang  berat,  pasien  dapat  mengalami peningkatan kadar kemokin dan sitokin proinflamasi  yang  kemudian  mengakibatkan adanya  inflamasi  dan  kerusakan  jaringan  paru. Kenaikan sitokin tersebut umumnya terjadi setelah 10 hari munculnya gejala COVID-19 (Darif, et al ., 2021).  Beberapa  sitokin  proinflamasi,  antara  lain interleukin-6 (IL-6), C- reactive protein (CRP), dan ferritin  telah  digunakan  sebagai  prediktor mortalitas kasus COVID-19 (Kewan, et al ., 2020). Secara spesifik, kadar IL-6 pada pasien COVID-19 juga disebut berkorelasi erat dengan jumlah virus, tingkat  keparahan  penyakit,  dan  prognosis penyakit  (Huang  &  Jordan,  2020).  Dalam  suatu studi  yang  melibatkan  99  pasien  COVID-19, sebanyak  17%  dari  pasien  mengalami Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  dan sekitar  11%  di  antaranya  mengalami  kematian disertai  dengan  peningkatan  kadar  IL-6  (Tleyjeh, et al ., 2021). Tingkat kematian pada pasien dengan peningkatan  kadar  IL-6  lebih  tinggi  (5%)  bila dibandingkan dengan pasien yang memiliki kadar IL-6  normal  (0,16%)  (Doyle,  Bentley  and  Dodds, 2022).
Berdasarkan  pedoman  penatalaksanaan COVID-19  di  Indonesia,  salah  satu  terapi  yang direkomendasikan  adalah  Tocilizumab  dengan dosis 8 mg/kgBB berupa dosis tunggal atau dapat diberikan satu kali dosis tambahan apabila belum terjadi  perbaikan  gejala  (Kemenkes  RI,  2021). Tocilizumab  merupakan  antibodi  monoklonal terhadap IL-6 (anti IL-6) yang menghambat ikatan antara  IL-6  dengan  reseptornya.  Beberapa systematic  reviews dan  meta  analisis  menunjuk- kan  hasil  yang  tidak  konsisten  terhadap  manfaat
Tocilizumab sebagai terapi COVID-19 (Nugroho, et al .,  2021).  Berdasarkan  hasil  penelitian  oleh Guaraldi, et  al. (2020),  penggunaan  Tocilizumab baik  secara  subkutan  maupun  intravena  pada pasien  COVID-19  berat  berhubungan  dengan penurunan kebutuhan penggunaan ventilator dan penurunan mortalitas (HR 0,61, 95% CI 0,40-0,92; p=0,020) (Guaraldi, et al ., 2020). Hal serupa juga didapatkan  dari  penelitian  oleh  Gupta,  Marzook and Ahmed (2021) yang menyatakan bahwa risiko mortalitas pada kelompok pasien yang mendapatkan  Tocilizumab  pada  2  hari  pertama perawatan  di  rumah  sakit  lebih  rendah dibandingkan pasien yang di awal terapinya tidak mendapatkan  Tocilizumab  (HR,  0,71  ;  95%  CI, 0,56-0,92)  (Gupta,  Marzook  and  Ahmed,  2021). Sementara itu, penelitian lain yang dilakukan oleh Rosas, et  al .  (2021)  menunjukkan  hasil  yang berbeda  di  mana  penggunaan  Tocilizumab  pada pasien  COVID-19  berat  tidak  memberikan  status klinis yang lebih baik atau tingkat kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan plasebo selama 28 hari (Rosas, et al ., 2021).
Rekomendasi  pedoman  penatalaksanaan COVID-19 masih akan terus mengalami perubahan secara dinamis seiring dengan hasil uji klinis yang masih  berlangsung.  Pelaksanaan  uji  klinis,  baik secara randomized  controlled  trial maupun observasional  dapat  memberikan  kontribusi  yang penting terkait rekomendasi penggunaan Tocilizumab  dalam  tata  laksana  COVID-19.  Di Indonesia,  data  uji  klinis  Tocilizumab  mengenai pengaruhnya  terhadap  mortalitas  pada  pasien COVID-19 masih sangat terbatas. Oleh karena itu, penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui efektivitas pemberian Tocilizumab dalam waktu 72 jam  setelah  dirawat  di  rumah  sakit  dalam menurunkan  angka  mortalitas  pasien  COVID-19 derajat  berat  yang  dirawat  di  rumah  sakit  X  di Surabaya.

## METODE
Desain  penelitian  ini  adalah  observasional retrospektif  menggunakan  data  rekam  medis pasien  yang  telah  disteujui  oleh  komite  etik  dari
Fakultas  Kedokteran  Universitas  Katolik  Widya Mandala  Surabaya  Nomor  0013/WM12/KEPK/ MHS/T/2023.  Penelitian  dilaksanakan  di  salah satu rumah sakit swasta tipe C di Surabaya dengan 100- bed di mana pada periode tersebut lebih dari 50%  kapasitas  tempat  tidur  digunakan  untuk ruang  perawatan  pasien  COVID-19.  Data  rekam medis  pasien  dianalisis  secara  retrospektif  dari Januari  hingga  Desember  2021.  Subyek  yang diinklusi  dalam  penelitian  berusia ≥ 18  tahun dengan hasil pemeriksaan antigen nasofaring atau polymerase  chain  reaction  test (RT-PCR) menunjukkan  hasil  positif,  terdapat  informasi minimal  data  klinis  (SpO2,  IL-6,  dan  CRP),  data demografi (usia, jenis kelamin, penyakit komorbid, terapi  standar  selain  Tocilizumab)    dan  tidak menggunakan  ventilator  mekanis  invasif  selama masa  rawat  inap.  Kriteria  subyek  pada  kelompok paparan  adalah  mendapatkan  terapi  Tocilizumab 8mg/kgBB  (maksimal  800  mg)  melalui  rute intravena  dengan  standar  terapi.  Berdasarkan pedoman tata laksana COVID-19 yang diimplementasikan  di  rumah  sakit  di  Indonesia, standar  terapi  yang  dimaksud  adalah  antivirus, antibiotik, mukolitik, dan multivitamin. Kelompok kontrol merupakan subyek yang tidak  mendapat- kan Tocilizumab selama rawat inap. Subyek pada kelompok  kontrol  dipilih  menggunakan  metode propensity  score  matching rasio  1:1  berdasarkan karakteristik  demografi  pasien  (usia,  jenis kelamin, penggunaan deksametason, dan penyakit komorbid).  Apabila  selama  masa  rawat  inap, pasien  dirujuk  ke  rumah  sakit  lain  maka  akan dieksklusi  dari  penelitian.  Pengumpulan  data dilakukan  dengan  teknik  total sampling .  Seluruh analisa  data  menggunakan  aplikasi  SPSS  ver  26. Data demografi dan laboratorium pasien ditampil- kan  dalam  median  (IQR)  untuk  variabel  kontinu dan  variabel  kategorik  dalam  frekuensi  (%). Perbedaan  demografi  serta  laboratorium  subyek pada kelompok paparan dan kontrol dibandingkan dengan  menggunakan Mann-Whitney  test atau Student ’s t-test untuk variabel kontinu dan Fisher’s exact atau Pearson’s test untuk variabel kategorik. Analisis luaran klinis mortalitas dilakukan dengan menggunakan multivariable  logistic  regression model dan dinyatakan dalam adjusted odd ratio (aOR).

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Demografi Subyek
Tercatat  sebanyak  1083  subyek  dengan diagnosis COVID-19 dirawat di rumah sakit selama periode  2021.  Hanya  terdapat  120  subyek  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dikarenakan  pada periode  tersebut  pemeriksaan  IL-6  penggunaan- nya  masih  sangat  terbatas.  Seluruh  subyek  yang mendapatkan terapi Tocilizumab digunakan dalam
penelitian  ini  dan  masuk  dalam  kelompok paparan. Total terdapat 49 subyek pada kelompok paparan  dan  49  subyek  pada  kelompok  kontrol berdasarkan  hasil propensity  score  matching (Gambar  1).  Setelah  proses propensity  score matching untuk meminimalkan terjadinya selection bias tidak ditemukan perbedaan baseline yang signifikan antara variabel: usia, jenis kelamin, penyakit  komorbid,  saturasi  oksigen,  penyakit komorbid, kadar CRP, dan kadar IL-6 (Tabel 1).
Pada  populasi  yang  belum  dilakukan pencocokan  dengan propensity  score  matching (PSM),  subyek  yang  mendapatkan  terapi Tocilizumab  minimal  satu  kali  lebih  tua disbandingkan 71 subyek yang tidak mendapatkan Tocilizumab  (median  usia  64  tahun  [IQR  53,5 – 75,0] vs 52 tahun [IQR 41,0 – 78,5]). Baseline CRP subyek  pada  kelompok  kontrol  lebih  tinggi dibandingkan pada kelompok paparan. Karakteristik  jumlah  penyakit  komorbid  antara dua  kelompok  tidak  ada  perbedaan  signifikan. Penyakit  komorbid  terbanyak  di  kedua  kelompok adalah  diabetes  melitus  dan  hipertensi.  Menurut Bajhgain et al., ( 2021), penyakit komorbid seperti diabetes  melitus  dapat  melemahkan  sistem  imun tubuh  dan  meningkatkan  kerentanan  terhadap penyakit  infeksi  COVID-19.  Selain  itu,  menurut penelitian  tersebut  sebanyak  84,1%  pasien COVID-19  derajat  sedang  sampai  kritis  memiliki penyakit  komorbid  lebih  dari  satu  dengan  risiko kematian  2,57  kali  lebih  tinggi  dibandingkan pasien  COVID-19  tanpa  penyakit  komorbid  (OR 0,83 ; 95% confidence interval (CI): 0,60-0,99, p : 0,05).  Berdasarkan  hasil  uji  beda  dengan chi- square didapatkan  hasil  bahwa  tidak  terdapat perbedaan  signifikan  pada  kedua  kelompok dengan nilai  p>  0,005  yang menunjukkan bahwa metode propensity score  matching telah berhasil meminimalkan terjadinya selection bias . Pada  kelompok  paparan  seluruh  subyek menerima  Tocilizumab  dengan  dosis  8mg/kgBB, 45 subyek (91,8%) menerima sebanyak 1 dosis dan 4 subyek (8,2%) menerima 2 dosis. Median waktu inisiasi terapi Tocilizumab adalah 5 hari (IQR 3 – 12)  sejak  hari  pertama  pasien  dirawat  di  rumah sakit.  Berdasarkan  karakteristik  jumlah  penyakit komorbid  tidak  terdapat  perbedaan  bermakna antara  kedua  kelompok.  Penyakit  komorbid terbanyak  pada  subyek  penelitian  ini  adalah diabetes  melitus  dan  hipertensi.  Subyek  dengan penyakit  komorbid  diabetes  melitus  pada kelompok  paparan  sebanyak  49%  dan  36,7  di kelompok  kontrol.  Pasien  yang  juga  menderita hipertensi  tidak  terkontrol  selama  rawat  inap sebanyak  40,8%  di  kelompok  paparan  (Tabel  2). Sebanyak 30 subyek (61,2%) mendapatkan terapi Tocilizumab dalam waktu 72 jam setelah admisi di rumah sakit. Subyek yang menerima  Tocilizumab
dalam  waktu  72  jam  setelah  admisi  secara signifikan memiliki median usia yang lebih muda dibandingkan  kelompok  kontrol  (median  usia  58 tahun [IQR 55,0 – 63,0] vs 65 tahun [IQR 55,0 – 73,5];  p:  0,05).  Subyek  penelitian  dengan komorbid  diabetes  melitus  dan  hipertensi  yang mendapatkan inisiasi Tocilizumab dalam waktu 72 jam lebih banyak dibandingkan kelompok kontrol (Tabel 2).

## Mortalitas
Berdasarkan hasil  pengamatan  terhadap tingkat  mortalitas  pada  kedua  kelompok  setelah PSM  (Gambar  1),  sebanyak  12  pasien  (24,5%) meninggal  pada  kelompok  kontrol  dan  10  pasien (20,4%)  pasien  meninggal  pada  kelompok
paparan.  Tingkat  mortalitas  pada  subyek  yang menerima Tocilizumab lebih rendah namun tidak signifikan  OR  0,791  ;  95%  CI  0,305-2,049;  p  : 0,629.  Hal  tersebut  dapat  disebabkan  karena adanya  perbedaan  waktu  pemberian  Tocilizumab pada pasien saat dirawat di rumah sakit. Menurut literatur,  pemberian  Tocilizumab  maksimal  pada 2-3 hari pertama di rumah sakit dapat mengurangi angka  mortalitas  secara  signifikan  dibanding pasien yang tidak mendapatkan Tocilizumab lebih awal.  Pemberian  Tocilizumab  pada  hari  keempat terbukti  tidak  dapat  menurunkan  progresivitas penyakit  maupun  angka  mortalitas  pada  pasien COVID-19 derajat berat (Gupta, et al ., 2021; Abidi, et al ., 2022).
Gambar 1. Alur Pemilihan Subyek Penelitian
Pada  sub-grup  analisis  menggunakan subyek  yang  mendapatkan  terapi  Tocilizumab lebih awal (dalam waktu 72 jam setelah dirawat di rumah  sakit)  menunjukkan  hasil  yang  sama. Sebanyak 6 subyek (13%) meninggal dengan nilai aOR: 0,77; 95% CI: 0,42 – 1,85. Terdapat beberapa faktor yang dapat berkontribusi pada menurunnya efektivitas  Tocilizumab  dalam  menekan  angka
mortalitas  dalam  penelitian  ini,  antara  lain: terbatasnya  jumlah  subyek  penelitian  yang menggunakan
Tocilizumab,
keterbatasan parameter  penunjang  pada  pasien  COVID-19 derajat  berat,  dan  tingginya  pasien  dengan penyakit komorbid diabetes melitus dan hipertensi. Pada saat awal Tocilizumab direkomendasikan  sebagai  agen  terapi  IL-6
inhibitor  untuk  pasien  COVID-19  derajat  berat tidak  semua  pasien  bisa  mendapatkan  obat tersebut karena kekosongan stok secara nasional. Tidak semua pasien bisa melakukan pemeriksaan kadar ferritin,  D-dimer, dan IL-6 yang umumnya signifikan  meningkat  pada  pasien  derajat  berat karena  keterbatasan  alat  serta  reagen  pada  masa pandemi.  Hal  tersebut  membuat  beberapa  data penunjang  tidak  mampu  ditampilkan  dalam penelitian ini. Penyakit komorbid terbanyak dalam subyek  penelitian  ini  adalah  hipertensi  dan diabetes melitus. Hal yang sama juga terjadi pada penelitian yang dilakukan oleh Zhu, et al . (2020)
yang  melibatkan  7337  pasien  dengan  COVID-19 dengan  komorbid  diabetes  melitus  memiliki tingkat mortalitas yang lebih tinggi (7,8% vs 2,7%, crude hazard ratio (HR) : 2,90; 95% CI : 2,21-3,81; p  <  0,001)  serta  kegagalan  fungsi  multiorgan dibandingkan  kelompok  yang  tidak  memiliki komorbid diabetes melitus. Selain itu, pengendalian profil glikemik yang baik berhubungan dengan tingkat kematian yang lebih rendah  selama  perawatan  di  rumah  sakit dibandingkan  pasien  yang  kadar  gula  darahnya tidak terkendali ( adjusted HR 0,14; 95% CI : 0,03- 0,60; p=0,008) (Zhu, et al ., 2020).
Tabel 1. Karakteristik Demografi Subyek Karakteristik Sebelum PSM Setelah PSM Kontol (n: 71) Paparan (n: 49) Nilai P Kontrol (n: 49) Paparan (n: 49) Nilai P Usia , tahun, median (IQR) 61,0 (41,0 – 78,5) 66,0 (53,5 - 75,0) 0,0003 65,0 (55,0-73,5) 66,0 (53,5 - 75,0) 0,0830 Jenis kelamin , n (%) Perempuan 44 (61,9) 24 (49,0) 0,2120 29 (59,18) 24 (49,0) 0,4180 Pria 27 (38,0) 25 (51,0) 20 (40,82) 25 (51,0) Baseline SpO2 , median (IQR) (a) 92 (87 – 95) 93 (88-96) 0,0081 91 (87-94) 93 (88-96) 0,9980 Baseline C- reactive protein (mg/dL) , median (IQR) (a) 80 (35 – 120) 59 (40-78) 0,0000 63 (35 – 85) 59 (40 - 78) 0,019 Baseline IL-6 (mg/dL), median (IQR) (a) 29,5 (7 – 48)  39,5 (10 – 69) 0,056 27,8 (8,1-42) 39,5 (10-69) 0,069 Jumlah penyakit komorbid, n (%) 0 (tidak ada komorbid) 20 (28,2) 14 (28,6) 0,0598 8 (16,3) 14 (28,6) 0,0783 1 18 (25,4) 8 (16,3) 15 (30,6) 8 (16,3) 2 19 (26,8) 15 (30,6) 19 (38,7) 15 (30,6) ≥ 3 14 (19,7) 12 (24,5) 7 (14,3) 12 (24,5) Terapi Penunjang, n (%) Steroid 62 (87,3) 48 (97,9) 0,002 48 (97,9) 48 (97,9) 1,0000 Azitromisin 5 (10,2) 6 (12,2) 0,875 5 (10,2) 6 (12,2) 0,9995 Vasopresor 2 (4,1) 4 (8,2) 0,340 2 (4,1) 4 (8,2) 0,9998 Remdesivir 23 (46,9) 18 (36,7) 0,120 23 (46,9) 18 (36,7) 0,5338
Keterangan: IQS ( Interquartile Ranges ); (a) pemeriksaan pertama selama pasien dirawat inap Gambar 1 Data Pengamatan Tingkat Mortalitas Kelompok Kontrol dan Paparan 12 37 10 39 Meninggal Sembuh Kelompok Kontrol
Kelompok Paparan
Pada penelitian yang lain oleh Wu, Chen and Cai  (2020)  dinyatakan  bahwa  pasien  COVID-19 dengan komorbid diabetes melitus memiliki risiko acute respiratory distress syndrome (ARDS) yang lebih tinggi (Wu, Chen and Cai, 2020). Hal tersebut diduga  disebabkan  karena  adanya  kondisi resistensi  insulin  dan  hiperglikemia  pada  kondisi diabetes  melitus  dapat  memicu  sintesis  sitokin proinflamasi  dan advanced  glycation  end products (AGEs),  serta  produksi  molekul  adesi yang memicu reaksi inflamasi di berbagai jaringan tubuh.  Timbulnya  badai  sitokin  pada  pasien COVID-19  dapat  berujung  pada  terjadinya  ARDS tersebut  (Dallavalasa, et  al .,  2023).  Menurut penelitian  sebelumnya,  pemberian  Tocilizumab sebagai  terapi  COVID-19  derajat  sedang-berat pada  pasien  dengan  komorbid  diabetes  melitus diketahui kurang efektif untuk menurunkan risiko
mortalitas  bila  tidak  disertai  dengan  kendali glikemik  yang  baik.  Selain  itu,  kondisi hiperglikemia  berhubungan  dengan  tingginya konsentrasi  IL-6  dalam  plasma  yang  akan menurunkan efektivitas dari Tocilizumab (Marfella, et  al .,  2020).  Hipertensi  merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi durasi rawat inap.  Hubungan  antara  COVID-19  dengan hipertensi  telah  banyak  diteliti  dan  diduga berhubungan dengan peran angiotensin- converting  enzyme  2 (ACE2).  ACE2  merupakan reseptor utama yang memfasilitasi masuknya virus SARS-CoV-2  ke  dalam  sel  tubuh  inang.  Pada pasien  hipertensi  terjadi over-expression ACE2, sehingga  hipertensi  seringkali  dikaitkan  dengan tingkat  kejadian  ARDS  yang  seringkali  dialami oleh pasien COVID-19 derajat berat-kritis (Gupta, et al ., 2023).
Tabel 2. Karakteristik Demografi Subyek yang Mendapatkan Terapi Tocilizumab Lebih Awal
Karakteristik Kelompok Paparan Kelompok Kontrol (n: 49) Nilai P Total (n: 49) Inisiasi Awal (n: 30) Total Inisiasi Awal Usia , tahun, median (IQR) 66,0 (53,5 - 75,0) 58 (55,0 – 63,0) 65,0 (55,0-73,5) 0,0830 0,05 Jenis kelamin (pria), n (%) 25 (51,0) 20 (66,7) 20 (40,82) 0,4180 1,000 Baseline SpO2 , median (IQR) 93 (88-96) 90 (89 – 91) 91 (87-94) 0,9980 0,0068 Baseline C- reactive protein (mg/dL) , median (IQR) 59 (40 - 78) 48 (42 – 50) 63 (35 – 85) 0,019 0,4501 Baseline IL-6 ( mg/dL), median (IQR) 39,5 (10 – 69) 34 (20 – 44) 27,8 (8,1 – 42) 0,069 0,003 Diabetes Melitus, n (%) 24 (49,0) 24 (80,0) 18 (36,7) 0,005 0,082 Hipertensi, n (%) 20 (40,8) 10 (33,3) 8 (16,3) 0,0152 0,063

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan pada 98 subjek COVID-19 derajat berat di rumah sakit  X  di  Surabaya,  Indonesia  pada  periode
Januari-Desember
2021
diketahui bahwa penggunaan  Tocilizumab  dalam  waktu  72  jam tidak  dapat  menurunkan  tingkat  mortalitas  pada pasien COVID-19 secara signifikan.

## DAFTAR PUSTAKA
Abidi, E., El Nekidy, W.S., Alefishat, E., Rahman, N., Petroianu G.U.,  El  Lababidi,  R.,  and  Mallat  J.,  2022,  Tocilizumab  and COVID-19 : Timing of Administration and Efficacy, Frontiers in Pharmacology, 13 :825749, DOI: 10.3389/fphar.2022.825749.
Dallavalasa,  S.,  Tulimilli,  S.V.,  Prakash,  J.,  Ramachandra  R., Madhunapantula,S.V.,  and  Veeranna  R.P.,  2023,  Diabetes Perspective  -  Pathophysiology  and  Management, Pathogens,
12 (2):184, DOI: 10.3390/pathogens12020184.
Darif,  D.,  Hammi  I.,  Kihel,  A.  Saik,  I.E.,  Guessous,  F.,  and Akarid K., 2021, The Pro-Inflammatory Cytokines in COVID-19 Pathogenesis  :  What  Goes  Wrong?, Microbial  Pathogenesis, 153 :104799, DOI: 10.1016/j.micpath.2021.104799.
Doyle, E.B., Bentley, D., and Dodds, M.G., 2022, Covid-19 Acute Respiratory  Distress  Syndrome  :  A  Stimulation  Study  of  The Effects  of  Combination  Therapy  with  Tocilizumab  and Siltuximab, British  Journal  of  Clinical  Pharmacology,  88 : 1043-1053, DOI: 10.1111/bcp.15009.
Guaraldi, G., Meschiari, M., Cozzi-Lepri A., Milic, J., Tonelli, R., Menozzi,  M., et  al .,  2020,  Tocilizumab in  Patient  with Severe COVID-19  :  A  Retrospective  Cohort  Study, Lancet Rheumatology,  2 :474-484,  DOI:  10.1016/S2665-9913(20) 30173-9.
Gupta,  A.,  Marzook,  H.,  and  Ahmad,  F.,  2023,  Comorbidities and  Clinical  Complications  Associated  with  SARS-CoV-2 Infection : an Overview, Clinical and Experimental Medicine,
23 :313-331, DOI: 10.1007/s10238-022-00821-4.
Gupta,  S.,  Wang,  W.,  Hayek,  S.S.,  Chan,  L.,  Mathews,  K.S., Melamed,  M.L., et  al .,  2021,  Association  Between  Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients  with  COVID-19, Journal  of  the  American  Medical Association  internal  medicine,  181 (1):1-12.  DOI:  10.1001/ jamainternmed.2020.6252.
Huang, E. and Jordan, S.C., 2020, Tocilizumab for COVID-19 - The Ongoing Search for Effective Therapies, The New England
Journal  of  Medicine,  383 (24):2387-2388,  DOI:  10.1056/ NEJMe2032071.
Kemenkes  RI,  2021, Protokol  Tata  Laksana COVID -19  Buku Saku, 2 ed, Jakarta: Kemenkes RI.
Kewan,  T.,  Covut,  F.,  Jaghbeer,  M.J.,  and  Rose,  L.,  2020, Tocilizumab for Treatment of Patients with Severe COVID-19 : A  Retrospective  Cohort  Study, EClinicalMedicine,  24 :100418,
DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100418.
Marfella  R.,  Paolisso  P.,  Sardu  C.,  Bergamaschi  L.,  D'Angelo, E.C.,  Barbieri  M., et  al .,  2020,  Negative  Impact  of Hyperglycaemia on Tocilizumab Therapy in COVID-19 Patients, Diabetes  and  Metabolism,  5 (403-405):46,  DOI:  10.1016/ j.diabet.2020.05.005.
Nugroho,  C.W.,  Suryantoro,  S.D.,  Yuliasih,  Y.,  Rosyid,  A.N., Asmarawati,  T.P.,  Andrianto,  L., et  al .,  2021,  Optimal  Use  of Tocilizumab  for  Severe  and  Critical  COVID-19  :  A  Systematic Review and Meta-Analysis [ version 1 ; peer review : 1 Approved, 2  Approved  with  Resevations], F1000  Research,  10 :73,  DOI: 10.12688/f1000research.45046.1.
Rosas,  I.O.,  Bräu,  M.D.N.,  Waters,  M.D.M.,  Ronaldo,  M.D., Hunter,  B.D.,  Bhagani,  M.D.S., et  al .,  2021,  Tocilizumab  in Hospitalized  Patient  with  Severe  COVID-19  Pneumonia, The
New  England  Journal  of  Medicine,  384 (16):1503-1516,  DOI: 10.1056/NEJMoa2028700.
Tleyjeh, I.M., Kashour Z., Riaz, M., Hassett , L., Veiga, V.C., and Kashour,  T.,  2021,  Efficacy  and  Safety  of  Tocilizumab  in COVID-19  Patients:  A  Living  Systematic  Review  and  Meta- Analysis, Clinical  Microbiology  and  Infection,  27 :1076-1082, DOI: 10.1016/j.cmi.2021.04.019.
Widysanto,  A.,  Kurniawan,  A.,  Lugito,  N.P.H.,  Yuniarti,  M., Gunawan,  C.,  Angela ,  et  al .,  2021,  Experience  of  Using Tocilizumab for Treatment in Indonesian Patients with Severe COVID-19, Cytokine,  138 :155393,  DOI:  10.1016/j.cyto.2020. 155393.
Wu,  C.,  Chen,  X.,  and  Cai,  Y.,  2020,  Risk  Factors  Associated with  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome  and  Death  in Patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China, Journal of the American Medical Association internal medicine, 180 (7):934-943, DOI: 10.1001/jamainternmed.2020. 0994.
Zhu,  L.,  She,  Z.,  Cheng,  X.,  Qin,  J.,  Zhang,  X.,  Cai,  J., et  al ., 2020,  Association  of Blood Glucose  Control  and  Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type-2 Diabetes, Cell Metabolism, 31(6):1068-1077,  DOI:  10.1016/j.cmet.2020.04. 021 .