Vol. 4, No. 1 Mei 2022, ISSN 2723-4371, E-ISSN 2723-5912

## Identifikasi Interaksi Protein-Protein Meningitis Menggunakan ClusterONE dan Analisis Jaringan
Mohammad Hamim Zajuli Al Faroby *1) , Helisyah Nur Fadhilah 2) , dan Fikri Hartanta Sembiring 3)
1,2,3) Sains Data, Fakultas Teknologi Informasi dan Bisnis, Institut Teknologi Telkom Surabaya Jalan Ketintang No.156, Surabaya, 60231, Indonesia
Email: alfaroby@ittelkom-sby.ac.id 1) , helisyah07@ittelkom-sby.ac.id 2) , fikriehartanta@gmail.com 3 )

## Abstrak
Patogen penyebab Meningitis menyebabkan peradangan pada selaput otak. Kondisi ini menyebabkan kondisi kronis jika dibiarkan dalam jangka waktu lama. Patogen Meningitis menyerang protein tertentu yang berkaitan langsung dengan fungsional selaput otak. Dengan mendeteksi protein signifikan dari Meningitis dapat kita dapat menganalisis lebih jauh untuk menemukan inhibitor dari patogen tersebut. Menemukan protein yang signifikan dengan menganalisis jaringan interaksi protein yang terlibat ketika meningitis  menginfeksi.  Data  jaringan  protein  diolah  untuk  mendapatkan  klaster  protein  yang signifikan. Data jaringan pada klaster terbaik digunakan untuk mencari protein tertentu yang memiliki pengaruh signifikan. Skor sigifikansi protein berdasarkan nilai karakterisktik simpul pada jaringan graf dengan mendapatkan nilai eigen dan vektor eigen. Nilai keseluruhan karakteristik diperoleh dari hasil perkalian  vektor  eigen  dengan  vektor  karakteristik  simpul  yang  menghasilkan  nilai  skalar.  Kami menemukan  protein  yang  paling  signifikan  terhadap  Meningitis  adalah  TLR2,  hal  ini  diketahui  dari nilai keseluruhan karakteristiknya yang paling tinggi dibandingkan protein lainnya.

## Kata kunci: ClusterOne, Analisis Jaringan, Meningitis, Interaksi Jaringan Protein

## 1. Pendahuluan
Meningitis  merupakan  penyakit  yang  disebabkan  oleh  virus  maupun  bakteri  yang  menyerang selaput otak. Penyakit ini menyebabkan peradangan pada membran otak, sehingga penderita mengalami gejala pusing yang sangat parah (Kohil et al., 2021). Infeksi akibat Meningitis berkembang cukup cepat pada tahap akut, perkembangannya akan meningkat dalam hitungan jam atau hari. Penyebab patogenik meningitis belum sepenuhnya terungkap sejauh ini. Beberapa penelitian menunjukkan beberapa protein yang menjadi target utama patogen Meningitis itu sendiri (Principi & Esposito, 2019). Akan tetapi, hasil dari  penelitian  yang  dilakukan  belum  menunjukkan  peran  protein  yang  paling  signifikan  terhadap Meningitis.
Protein  menjadi  pembentuk  utama  jaringan  dasar  pada  tubuh.  Fungsional  protein  tidak  berjalan secara  independen,  melainkan  saling  terhubung  dengan  protein-protein  lainnya  .  Jaringan  hubungan protein satu dengan yang lainnya ini disebut interaksi protein-protein (PPI) (Tang et al., 2014). Struktur PPI mirip dengan graf atau jaringan yang memiliki simpul dan tepi. Simpul dari graf merepresentasikan protein itu sendiri dan tepi yang menghubungkan dua simpul merupakan relasi fungsional dari protein (Cook et al., 2018). Untuk menganalisis kondisi jaringan protein yang cukup besar, peranan algoritma komputasi sangat membantu untuk mempermudah dan mempercepat analisis.
Algoritma-algoritma  pengelompokan  yang  tergolong  dalam  jenis  pembelajaran  mesin  tidak semuanya bisa mempelajari data berbentuk graf. Sebut saja seperti K-means dan Self  Organizing Map’s tidak  mampu  beradaptasi  terhadap  jenis  data  graf.  Metode  pengelompokan  dengan  data  graf dikembangkan pada tahun 2012 bernama ClusterONE (Nepusz et al., 2012). Metode pengelompokan dengan  data  khusus  berupa  graf  sangat  membantu  untuk  menyelesaikan  masalah  tersebut.  Data  graf dapat  dikelompokkan  menjadi  beberapa  kelompok  bergantung  dengan  keterhubungan  antara  data simpul dan tepi pada graf.
Hasil analisis ini bertujuan untuk menemukan protein-protein yang memiliki pengaruh signifikan terhadap  Meningitis.  Pengaruh  dari  protein  dihitung  berdasarkan  nilai  karakteristik  simpul  pada jaringan. Sehingga, dari perhitungan secara matematis dengan mencari nilai eigen maupun vektor eigen pensekoran setiap protein akan lebih mudah dan terbukti secara kuantitatif.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mendapatkan  protein-protein  yang  memiliki  keterkaitan  dengan Meningitis.  Protein-protein  hasil  dari  penelitian  ini  memiliki  kemungkinan  sebagai  protein  target patogen  penyebab  meningitis.  Apabila  terkonfirmasi  benar  protein  tersebut  menjadi  target  injeksi patogen maka akan lebih memudahkan dalam penemuan ligan yang efektif untuk mencegah penyakit tersebut.  Tahap  pelaksanaan  penelitian  terlihat  pada  Gambar  1  yang  menunjukkan  alur  pelaksanaan penelitiannya. Penelitian ini dimulai dari mengoleksi data protein-protein pada database OMIM ( Online Mendelian  Inheritance  in  Man )  (Amberger  et  al.,  2019).  Proses  mengoleksi  data  pada  OMIM,  kami mendapatkan sebanyak 117 data entri yang cocok terhadap Meningitis. Data hasil unduhan dari OMIM dibersihkan terlebih dahulu dan kami menemukan sebanyak 317 gen lokus unik. Data ini berupa kode protein yang dapat divalidasi pada database protein UniProt. Tahap selanjutnya yakni mencari interaksi terhadap semua protein unik yang ditemukan. Pencarian interaksi tersebut pada aplikasi STRING-DB (Szklarczyk et al., 2021). Hasil tersebut menunjukkan sebanyak 1995 interaksi yang terjadi dan hanya sebanyak 118 dari 317 protein yang saling berinteraksi.
Gambar 1. Alur penelitian untuk mengidentifikasi interaksi protein-protein Meningitis.
Vol. 4, No. 1 Mei 2022, ISSN 2723-4371, E-ISSN 2723-5912
Proses  selanjutnya  yakni  membuat  graf  yang  merepresentasikan  interaksi  dari  masing-masing protein. Graf yang terbentuk akan menjadi dataset untuk menganalisis data dengan mengklasterkan data graf  tersebut.  Algoritma  klaster  yang  digunakan  adalah  ClusterOne,  yakni  salah  satu  algoritma  yang dikhususkan  untuk menyelesaikan  klister  berupa  data  graf.  Klaster  terbaik  dipilih  untuk  menentukan protein  yang  memiliki  interaksi  paling  tinggi.  Untuk  merengking  skor  dari  setiap  data  protein,  kami memanfaatkan analisis jaringan dan menghitung nilai vektor eigen sebagai skor setiap protein.

## 2.1. ClusterONE
Metode  ini  termasuk  dalam  metode  klaster  yang  dikhususkan  pada  data  graf.  Karena  sifatnya tersebut,  metode  ini  sangat  berguna  untuk  mendeteksi  kompleks  protein  dalam  jaringan  interaksi protein-protein. ClusterONE berusaha untuk menemukan wilayah yang terhubung rapat dan mungkin tumpang  tindih  dalam  jaringan.  ClusterONE  bekerja  dengan  membangkitkan  daerah  padat  dari  kecil (biasanya satu atau dua simpul), didorong oleh fungsi kualitas yang disebut keterpaduan ( cohesiveness ).
Fungsi kohesivitas 𝑉 dari ClusterONE direpresentasikan dalam bentuk (Nepusz et al., 2012),
𝑓 ( 𝑉 ) = 𝑊 i 𝑛 ( 𝑉 ) 𝑊 i 𝑛 ( 𝑉 ) + 𝑊 𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑 ( 𝑉 ) + 𝑃 ( 𝑉 ) (1)
dimana 𝑊 i 𝑛 ( 𝑉 ) menunjukkan  bobot total tepi  dalam kelompok  simpul 𝑉 , 𝑊 𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑 ( 𝑉 ) mewakili  bobot total  tepi  yang  menghubungkan  suatu  grup  ke  seluruh  grafik,  dan 𝑃 ( 𝑉 ) adalah  penalti.  Kualitas  dari setiap klaster yang teridentifikasi dapat dinilai dari kohesivitas klaster tersebut.

## 2.2. Analisis Jaringan
Peran analisis jaringan sangat penting dalam menentukan karakteristik dan pembobotan nilai dari simpul graf. Beberapa karakteristik jaringan yang dapat dihitung seperti Degree, Radiality dan Stress. Nilai-nilai  ini  dapat  dicari  dengan  menggunakan  aplikasi  Cytoscape  (Cook  et  al.,  2018).  Selain karakteristik  graf,  pembobotan  graf  terhadap  simpul  juga  dapat  dijadikan  salah  satu  fitur.  Metode centrality dapat  dijadikan  pilihan  utama  untuk  mendapatkan  nilai  bobot  dari  simpul  graf.  Metode centrality yang sering digunakan yakni Betweenness Centrality dan Closeness Centrality (Al Faroby et al., 2020) .
Metode Betweenness  Centrality (BC)  merupakan  metode  untuk  mengetahui  besarnya  pengaruh sebuah simpul terhadap aliran edge pada suatu graf. Metode ini sering digunakan untuk menemukan simpul  yang  berfungsi  sebagai  jembatan  dari  satu  bagian  graf  lain.  Algoritmanya  menghitung  jalur terpendek dari graf yang tidak berbobot antara semua pasangan simpul pada graf. Skor BC dari suatu simpul 𝑣 diberikan sebagai (Barthélemy, 2004),
𝑔 ( 𝑣 ) = + 𝜎 𝑠𝑡 ( 𝑣 ) (2)
𝑠 ) 𝑣 ) 𝑡 𝜎 𝑠𝑡 dimana 𝜎 𝑠𝑡 merupakan banyaknya jalur terpendek dari simpul 𝑠 ke simpul 𝑡 dan 𝜎 𝑠𝑡 ( 𝑣 ) adalah jumlah jalur yang melewati 𝑣 (dimana 𝑣 bukan simpul akhir).
Metode Closeness  Centrality (CC)  merupakan  pengukuran  sentralitas  yang  dihitung  sebagai kebalikan  dari banyaknya  jalur  Panjang  dan  pendek  simpul  terhadap semua simpul  dalam  graf.  Jadi, semakin terpusan kedudukan suatu simpul, maka semakin dekat juga simpul tersebut ke simpul lainnya. Nilai CC didefinisikan sebagai (Du et al., 2015),
𝐶 ( 𝑣 ) = 1 ∑ 𝑦 𝑑 ( 𝑦 , 𝑥 ) (3)
dimana 𝑑 ( 𝑦 , 𝑥 ) merupakan jarak antara simpul 𝑥 dan 𝑦 . Banyak orang menyebutkan, kedekatan sentral mengacu pada bentuk normal yang mewakili panjang rata-rata dari jalur terpendek dari semua kondisi.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Pada bagian ini menjelaskan hasil dari penelitian dan beberapa bahasan terkait analisis pada hasil. Beberapa hasil terkait data dan graf yang terbentuk berdasarkan analisis interaksi pada setiap protein.
Selain itu bagian ini juga memaparkan model dan parameter kluster yang digunakan. Setelah itu, kami menjelaskan  juga  bagaimana  hasil  pemeringkatan  dan  protein  apa  saja  yang  berpotensi  memiliki interaksi signifikan.

## 3.1. Jaringan Interaksi Protein
Interaksi antara protein satu dengan yang lainnya di interpretasikan dalam bentuk jaringan. Jaringan pada  protein  digambarkan  dengan  graf  tak  berarah. Node pada  graf  merepresentasikan  protein  itu sendiri,  sedangkan edge graf  merupakan  representasi  interaksi.  Apabila  dua  buah node terhubung dengan edge berarti kedua protein tersebut memiliki interaksi. Hasil dari pencarian interaksi terhadap 317  protein  unik  hanya  terdapat  117  yang  memiliki  interaksi.  Protein  yang  berinteraksi  tersebut menghasilkan  1995  interaksi  yang  dihasilkan.  Pembentukan  graf  untuk  memvisualisasikan  jaringan pada  protein  menggunakan  aplikasi  Cytoscape  (Ragueneau  et  al.,  2021).  Hasil  dari  visualisasi  graf jaringan protein tersebut disajikan pada Gambar 2. Pada gambar tersebut terlihat bahwa setiap node ada yang  memiliki edge banyak  dan  ada  yang  memiliki edge sedikit.  Semakin  banyak  suatu  protein berinteraksi  dengan  protein  lainnya,  kemungkinan  protein  tersebut  memiliki  pengaruh  signifikan terhadap  terjadinya  meningitis  juga  semakin  besar.  Data  berupa  graf  ini  selanjutnya  akan  di kelompokkan,  tujuannya  untuk  menemukan  kelompok  jaringan  mana  yang  memiliki  nilai  signifikan lebih  tinggi,  semakin  bagus  klaster  yang  terbentuk  maka  kemungkinan  keberadaan  protein  yang berpengaruh pada jaringan tersebut juga akan semakin besar.
Gambar 2. Penampakan graf yang terbentuk berdasarkan data yang diperoleh dari analisis interaksi pada STRING-DB.
Vol. 4, No. 1 Mei 2022, ISSN 2723-4371, E-ISSN 2723-5912

## 3.2. Parameter dan Model Klaster
Metode  ClusterOne  sangat  cocok  digunakan  terhadap  jenis  data  graf.  Model  klaster  bergantung dengan nilai parameter yang dimasukkan. Pada algoritma ClusterOne ini, jumlah klaster tidak menjadi parameter. Sehingga jumlah klaster yang terbentuk akan ditentukan sendiri oleh algoritma. Beberapa parameter yang diatur pada penelitian ini terdaftar pada Tabel 1. Parameter ini merupakan hasil uji coba dan parameter ini menghasilkan model yang optimal.
Tabel 1. Parameter model ClusterOne yang digunakan untuk membentuk model klaster Parameter Deskripsi Nilai minimum_size Minimal data untuk membentuk klaster 8 minimum_density Kepadatan minimum klaster, yakni jumlah total bobot 0 edge dalam klaster dibagi dengan jumlah edge yang mungkin. node_penalty Nilai penalty yang sesuai untuk setiap simpul. 5 overlap_threshold Rasio overlap yang memungkinkan penggabungan klaster 0.8
Klaster 1
Klaster 3
Gambar 3. Visualisasi dari masing-masing klaster yang terbentuk, Klaster 1 memiliki anggota lebih banyak dibandingkan lainnya.
⎛ ⎞
Algoritma ClusterOne mengelompokkan graf berdasarkan sifat-sifat graf yang dimiliki setiap node . Proses pelatihan algoritma terhadap data menghasilkan tiga klaster utama dari graf. Parameter masukan pada  Tabel  1,  mempengaruhi  kondisi  klaster  yang  terbentuk.  Visualisasi  dari  klaster  yang  terbentuk dapat dilihat pada Gambar 3. Klaster 1 memiliki anggota sebanyak 98 node, Klaster 2 memiliki anggota sebanyak 17 node , sedangkan Klaster 3 memiliki anggota 25 node . Simpul pada masing-masing klaster terhubung  berdasarkan  fungsional  setiap  protein.  Tampak  pada  Gambar  3,  graf  yang  dihasilkan  oleh Klaster  1  memiliki node yang  saling  terhubung  dengan edge ,  dari  98 node pada  Klaster  1  tersebut menghasilkan edge sebanyak  1932.  Sedangkan  untuk  Klaster  2  dan  Klaster  3  memiliki edge yang menghubungkan node sebanyak 29 dan 226.
Tabel 2. Atribut-atribut dari klaster yang dihasilkan oleh algoritma ClusterOne Klaster Ke- Jumlah Node Jumlah Edge Density Quality p-value 1 98 1932 0.406 0.978 0.000 2 17 29 0.213 0.216 0.370 3 25 226 0.753 0.362 0.283
Analisis  klaster  yang  dihasilkan  algoritma  tidak  berhenti  sampai  visualisasi  grafnya  saja.  Akan tetapi,  kita  juga  memilih  klaster  yang  dianggap  memiliki  struktur  lebih  baik  dari  lainnya.  Nilai-nilai evaluasi yang digunakan untuk menganalisis klaster disajikan pada Tabel 2. 𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑦 merupakan ukuran kepadatan pada setiap klaster. 𝑄𝑢𝑎𝑙𝑖𝑡𝑦 merupakan ukuran untuk menentukan kualitas dari setiap klaster didukung dengan nilai 𝑝 − 𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒 pada klaster. Kualitas klaster yang baik berisi banyak edge dengan bobot tinggi pada simpul anggota klaster (Li et al., 2017). Penentuan klaster terbaik menggunakan rasio pada 𝑞𝑢𝑎𝑙𝑖𝑡𝑦 dan 𝑝 −  𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒 .  Kebanyakan  peneliti  menentukan  klaster  terbaik  dengan  melihat  nilai p −𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒 terkecil  pada  semua  klaster  yang  terbentuk.  Klaster  dengan  nilai 𝑝 −  𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒 terkecil merupakan  kaster  yang  lebih  signifikan.  Oleh  karena  itu,  untuk  analisis  selanjutnya  kami  memilih Klaster 1 yang memiliki 𝑞𝑢𝑎𝑙𝑖𝑡𝑦 paling tinggi dan 𝑝 − 𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒 paling kecil dibandingkan klaster-klaster lainnya.

## 3.3. Hasil Analisis Jaringan
Analisis jaringan ini mengukur karakteristik dari setiap node berdasarkan nilai pembobotan graf dan  ketetanggaan.  Kami  menggunakan  tujuh  karakteristik  graf  untuk  menentukan  perangkingan  dari setiap data. Ketujuh karakteristik graf tersebut antara lain, Betweenness Centrality, Closeness Centrality, Clustering  Coefficient,  Degree,  Radiality,  Stress  dan  Topological  Coefficient.  Nilai  perhitungan karakteristik graf tersebut kami sajikan dalam tabel pada Tabel 3 di Lampiran 1. Ketujuh karakteristik graf ini selanjutnya akan dihitung nilai eigen dan vektor eigennya untuk selanjutnya dirangkinkan. Hasil rangking  tersebut  sebagai  tolak  ukur  menentukan  protein  mana  yang  memiliki  pengaruh  signifikan terhadap Meningitis.

## 3.4. Nilai Eigen dan Vektor Eigen Sebagai Perangkingan
Perangkingan terhadap 98 protein yang menjadi node pada Klaster 1 dengan menggunakan operasi vektor untuk mendapatkan nilai eigen dan vektor eigen dari keseluruhan data. Karakter atau fitur yang digunakan  pada  penelitian  ini  sebanyak  tujuh  fitur,  sehingga  vector  eigen  yang  dihasilkan  memiliki dimensi  7  juga.  Hasil  perhitungan  dengan  menggunakan  bantuan  computer  dengan  Bahasa  Python menghasilkan nilai eigen sebesar 4,2514 , dan vektor eigen sebegai berikut;
−0,30427763
0.47832745 −0.14566613 𝑒 = 0.47433375 ⎜ 0.47377421 ⎟ 0.44959276 𝗁− 0.07623121 ⎠
Nilai vektor eigen ini apabila dioperasikan secara perkalian titik dengan data hasil network analisis yang memiliki ukuran matriks 𝑀 9-×/ akan menghasilkan nilai scalar (Joo et al., 2021). Nilai skalar hasil operasi tersebut menjadi rasio perangkingan terhadap node-node pada Klaster 1.
Vol. 4, No. 1 Mei 2022, ISSN 2723-4371, E-ISSN 2723-5912

## 3.5. Protein Signifikan terhadap Meningitis
Pensekoran dari node pada Klaster 1 menunjukkan hasil yang bervariatif. Node pada graf Klaster 1 merupakan representasi dari jenis protein tertentu. Dengan mengoperasikan titik antara vektor eigen dan vektor karakteristik dari setiap data menghasilkan skor yang merepresentasikan keseluruhan nilai dari karakteristik jaringan terhadap node . Secara grafik hasil perangkingan dapat di lihat pada Gambar 4 di Lampiran 2. Grafik bar menunjukkan skor keseluruhan dari setiap protein. Semakin ke kiri bentuk grafik  bar  menandakan  bahwa  pengaruh  dari  protein  tersebut  terhadap  meningitis  tidak  signifikan. Sedangkan apabila grafik bar yang dihasilkan mendekati ujung kanan, maka protein tersebut signifikan terhadap Meningitis.
Tabel 4. Skor sepuluh teratas dari nilai keseluruhan karakteristik jaringan pada Klaster 1. Kode Protein Kode UniProt Nama Protein Skor Keseluruhan TLR2 O60603 Toll-like receptor 2 4,216316 IFNG P01579 Interferon gamma 4,125732 CCL2 P13500 C-C motif chemokine 2 4,069983 TLR3 O15455 Toll-like receptor 3 3,343972 SPI1 P17947 Transcription factor PU.1 3,275224 MYD88  Q99836 Myeloid differentiation primary response protein 3,120324 BTK Q06187 Tyrosine-protein kinase 2,945953 C3 P01024 Complement C3 2,879677 CXCR4  P61073 C-X-C chemokine receptor type 4 2,874741 MMP9 P14780 Matrix metalloproteinase-9 2,629301
Kami  menyajikan  data  pada  Tabel  4  yang  merupakan  rangking  10  teratas  dari  protein-protein signifikan. Sebagai contoh protein Tol-like receptor 2 (TLR2), protein ini memiliki skor paling tinggi dibandingkan protein lainnya. Sehingga, protein TLR2 menjadi protein yang paling signifikan terhadap Meningitis  dari  pada  lainnya.  Fungsional  dari  protein  TLR2  sebagai  mediasi  respon  imun  bawaan terhadap  lipoprotein  bakteri  dan  komponen  dinding  sel mikroba  lainnya (Hu  et al.,  2021).  Sehingga, protein ini merupakan pemicu imun ketika ada pathogen yang masuk ke dalam tubuh (Al-Sadi et al., 2021).

## 4. Kesimpulan
Data interaksi protein-protein dapat klasterkan dengan algoritma ClusterOne dengan baik. Dengan parameter yang telah dioptimalkan, algoritma ini menghasilkan klaster data sebanyak tiga. Model yang dihasilkan menunjukkan  kualitas  yang sangat  bagus dengan rasio  kualitas  sebesar  0,978 dan  p-value sebesar 0,000 pada Klaster 1. Sehingga, model pada Klaster 1 digunakan untuk analisis jaringan untuk menemukan protein yang signifikan.
Analisis jaringan pada graf Klaster 1 menggunakan tujuh karakteristik graf. Data karakteristik graf diolah untuk mendapatkan nilai eigen dan vektor eigen yang digunakan untuk menentukan penyekoran dari keseluruhan nilai karakteristik. Hasil penyekoran menunjukkan protein TLR2 memiliki skor paling tinggi dibanding protein lainnya. Hal ini sejalan dengan bukti fungsional biologis dari protein tersebut sebagai mediator imun tubuh untuk menanggapi pathogen Meningitis yang masuk ke tubuh.

## Daftar Pustaka
Al-Sadi,  R.,  Nighot,  P.,  Nighot,  M.,  Haque,  M.,  Rawat,  M.,  &  Ma,  T.  Y.  (2021).  Lactobacillus acidophilus  Induces  a  Strain-specific  and  Toll-Like  Receptor  2–Dependent  Enhancement  of Intestinal  Epithelial  Tight  Junction  Barrier  and  Protection  Against  Intestinal  Inflammation. The American Journal of Pathology , 191 (5), 872–884.
https://doi.org/10.1016/J.AJPATH.2021.02.003
Al  Faroby,  M.  H.  Z.,  Irawan,  M.  I.,  &  Puspaningsih,  N.  N.  T.  (2020).  Prediction  insulin-protein interactions  associated  based  on  ontology  genes  using  extreme  gradient  boosting  and  centrality method. Kinetik:  Game  Technology,  Information  System,  Computer  Network,  Computing, Electronics, and Contr , 4 (5), 253–262. https://doi.org/10.22219/kinetik.v5i4.1076
Amberger,  J.  S.,  Bocchini,  C.  A.,  Scott,  A.  F.,  &  Hamosh,  A.  (2019).  OMIM.org:  Leveraging knowledge  across  phenotype-gene  relationships. Nucleic  Acids  Research , 47 (D1),  D1038– D1043. https://doi.org/10.1093/nar/gky1151 Barthélemy, M. (2004). Betweenness centrality in large complex networks. European Physical Journal B , 38 (2), 163–168. https://doi.org/10.1140/epjb/e2004-00111-4 Cook, H. V., Doncheva, N. T., Szklarczyk, D., von Mering, C., & Jensen, L. J. (2018).
Viruses.STRING:  A  virus-host  protein-protein  interaction  database. Viruses , 10 (10),  519. https://doi.org/10.3390/v10100519
Orang,  Y.,  Gao,  C.,  Chen,  X.,  Hu,  Y.,  Sadiq,  R.,  &  Deng,  Y.  (2015).  A  new  closeness  centrality measure  via  effective  distance  in  complex  networks. Chaos:  An  Interdisciplinary  Journal  of Nonlinear Science , 25 (3), 033112. https://doi.org/10.1063/1.4916215 Hu, S., Kuwabara, R., Navarro Chica, C. E., Smink, A. M., Koster, T., Medina, J. D., de Haan, B.  J., Beukema,  M.,  Lakey,  J.  R.  T.,  García,  A.  J.,  &  de  Vos,  P.  (2021).  Toll-like  receptor  2- modulating  pectin-polymers  in  alginate-based  microcapsules  attenuate  immune  responses  and support
islet-xenograft survival. Biomaterials , 266 , 120460.
https://doi.org/10.1016/J.BIOMATERIALS.2020.120460 Joo,  H.,  Kim,  H.  S.,  Kim,  S.,  &  Sivakumar,  B.  (2021).  Complex  networks  and  integrated  centrality measure to assess the importance of streamflow stations in a River basin. Journal of Hydrology , 598 , 126280. https://doi.org/10.1016/J.JHYDROL.2021.126280 Kohil, A., Jemmieh, S., Smatti, M. K., & Yassine, H. M. (2021). Viral meningitis: an overview.
Archives of Virology , 166 (2), 335–345. https://doi.org/10.1007/S00705-020-04891-1 Li,  M.,  Li,  D.,  Tang,  Y.,  Wu,  F.,  &  Wang,  J.  (2017).  CytoCluster:  A  Cytoscape  Plugin  for  Cluster Analysis and Visualization of Biological Networks. Orang Journal of Molecular Sciences , 18 (9).
https://doi.org/10.3390/IJMS18091880
Nepusz,  T.,  Yu,  H.,  &  Paccanaro,  A.  (2012).  Detecting  overlapping  protein  complexes  in  protein-
protein interaction networks. Nature Methods 2012 9:5 , 9 (5), 471–472. https://doi.org/10.1038/nmeth.1938
Principi, N., & Esposito, S. (2019). Bacterial meningitis: new treatment options to reduce the risk of brain damage. Expert Opinion on Pharmacotherapy , 21 (1), 97–105.
https://doi.org/10.1080/14656566.2019.1685497 Ragueneau, E., Shrivastava, A., Morris, J. H., del-Toro, N., Hermjakob, H., & Porras, P. (2021).
IntAct App: a Cytoscape application for molecular interaction network visualization and analysis.
Bioinformatics , 37 (20), 3684–3685. https://doi.org/10.1093/BIOINFORMATICS/BTAB319
Szklarczyk,  D.,  Gable,  A.  L.,  Nastou,  K.  C.,  Lyon,  D.,  Kirsch,  R.,  Pyysalo,  S.,  Doncheva,  N.  T.,
Legeay, M., Fang, T., Bork, P., Jensen, L. J., & von Mering, C. (2021). The STRING database in 2021:  Customizable  protein-protein  networks,  and  functional  characterization  of  user-uploaded gene/measurement sets. Nucleic Acids Research , 49 (D1), D605–D612.
https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1074
Tang,  X.,  Wang,  J.,  Zhong,  J.,  &  Pan,  Y.  (2014).  Predicting  essential  proteins  basedon  weighted degree centrality. IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics , 11 (2),
407–418. https://doi.org/10.1109/TCBB.2013.2295318
Vol. 4, No. 1 Mei 2022, ISSN 2723-4371, E-ISSN 2723-5912

## Lampiran 1
Tabel 3. Data hasil analisis jaringan dari Klaster 1 Node Name Betweenness Centrality Closeness Centrality Cluster Coefficient Degree  Radiality  Stress Topological Coefficient JAK3 0,0077 0,6783 0,6941 51 0,9938 1076 0,50839 IRAK4 0,0043 0,6554 0,7324 46 0,9931 742 0,53743 CXCR4 0,0138 0,7578 0,6121 66 0,9958 2346 0,49547 C1QB 0,0159 0,6929 0,5912 54 0,9942 2234 0,48167 C4B 0,0064 0,6510 0,6768 45 0,9929 1516 0,50011 RELA 0,0091 0,7029 0,6877 56 0,9944 1260 0,50608 C4A 0,0086 0,6644 0,6640 48 0,9934 1766 0,50451 NCKAP1L 0,0014 0,5640 0,7391 23 0,9898 192 0,51857 TIRAP 0,0021 0,6299 0,7782 40 0,9923 394 0,53119 SPI1 0,0212 0,7698 0,5891 68 0,9961 2740 0,48044 CFB 0,0081 0,6467 0,6406 44 0,9928 1492 0,48454 ARPC1B 1,0739 0,4974 0,9333 6 0,9867 2 0,52963 DGKE 0,0000 0,4850 1,0000 11 0,9860 0 0,50455 GBA 6,7443 0,4899 0,4722 9 0,9863 48 0,45515 TBK1 0,0020 0,6218 0,8178 39 0,9920 344 0,55208 C1QA 0,0106 0,6929 0,6247 54 0,9942 2020 0,49504 RFX5 6,4197 0,5079 0,7821 13 0,9872 116 0,54907 C1QC 0,0085 0,6690 0,6284 49 0,9935 1624 0,49022 DOCK8 0,0070 0,6258 0,6731 40 0,9921 774 0,50208 IL2RG 0,0055 0,6783 0,7114 51 0,9938 1074 0,52416 MMP9 0,0159 0,7462 0,6007 64 0,9955 2120 0,49066 G6PD 0,0011 0,5389 0,6813 14 0,9887 122 0,51767 CARD9 0,0027 0,6382 0,7329 42 0,9925 602 0,53166 WAS 0,0076 0,6101 0,6556 36 0,9916 662 0,50318 SH2D1A 1,0414 0,5330 0,9123 19 0,9885 30 0,59123 NFKB2 0,0069 0,6783 0,7114 51 0,9938 918 0,51526 FPR2 0,0050 0,5988 0,7298 32 0,9912 484 0,53576 CFI 0,0045 0,5543 0,6708 26 0,9894 328 0,38932 IFNGR1 0,0037 0,6831 0,7451 52 0,9939 800 0,53232 BTK 0,0282 0,7519 0,5827 65 0,9957 2514 0,47423 C8B 0,0037 0,5543 0,6449 24 0,9894 320 0,40987 CXCL9 0,0099 0,7348 0,6584 62 0,9953 1738 0,51247 PSMB9 0,0116 0,6424 0,6346 43 0,9927 1604 0,50995 SIGLEC14 2,3255 0,5330 0,8167 16 0,9885 52 0,56720 CFH 0,0060 0,6299 0,6487 40 0,9923 1328 0,48376 MBL2 0,0089 0,6510 0,6293 45 0,9929 1494 0,48339 SPINK5 7,1557 0,5079 0,3214 8 0,9872 88 0,44505 PTPN22 0,0162 0,6879 0,6176 53 0,9940 2210 0,50511 FPR3 6,6116 0,5607 0,8261 23 0,9897 124 0,57437 C8A 0,0065 0,5607 0,5667 25 0,9897 458 0,37548 NLRP3 0,0095 0,7405 0,6703 63 0,9954 1610 0,51645 HBB 0,0049 0,5879 0,6299 30 0,9908 626 0,51007 IGLL1 6,3595 0,5243 0,5729 16 0,9881 66 0,53472 CFD 0,0032 0,5879 0,7333 31 0,9908 508 0,49779
C6 5,0909 0,5132 0,9064 19 0,9875 36 0,45022 C7 4,8688 0,5215 0,8889 19 0,9879 46 0,45594 SP110 0,0033 0,5480 0,5947 20 0,9891 260 0,49570 SOX2 0,0012 0,5449 0,7810 21 0,9890 140 0,56470 MALT1 5,0174 0,5879 0,8602 31 0,9908 136 0,55144 IRGM 0,0010 0,5988 0,8165 32 0,9912 206 0,54414 CD209 0,0057 0,6879 0,6996 53 0,9940 1048 0,52500 C2 0,0027 0,5543 0,7246 24 0,9894 270 0,40625 LTA4H 0,0020 0,5480 0,6959 19 0,9891 218 0,54404 MAL 1,3098 0,4802 0,5000 4 0,9858 12 0,63095 FADD 4,6702 0,5988 0,8877 34 0,9912 130 0,57276 RAG1 0,0071 0,6554 0,6928 46 0,9931 976 0,51658 C9 8,9981 0,5480 0,7899 24 0,9891 168 0,46759 TLR3 0,0193 0,7760 0,6083 69 0,9962 2798 0,49111 CCR5 0,0096 0,7519 0,6389 65 0,9957 1840 0,50325 IRF8 0,0110 0,7462 0,6354 64 0,9955 1916 0,49791 CFP 0,0136 0,6644 0,5771 48 0,9934 1936 0,47530 IL7 0,0027 0,6644 0,7748 48 0,9934 592 0,53845 ALDOB 0,0016 0,5272 0,3455 11 0,9882 162 0,35133 MKL1 2,1535 0,4949 0,7143 8 0,9866 22 0,54023 TCF3 0,0014 0,5843 0,7931 30 0,9906 242 0,54632 TNFRSF13 B 0,0019 0,6101 0,7603 36 0,9916 452 0,54022 TLR2 0,0243 0,8220 0,5607 76 0,9972 3250 0,47504 C5 0,0047 0,6178 0,6787 37 0,9919 998 0,47896 IL1RN 0,0037 0,6879 0,7315 53 0,9940 794 0,54036 SERPINE1 0,0075 0,6382 0,6481 42 0,9925 980 0,50270 C3 0,0197 0,7348 0,5838 62 0,9953 2872 0,48254 IKBKG 0,0048 0,6736 0,7388 50 0,9936 802 0,51814 IRF1 0,0172 0,7293 0,6388 61 0,9951 2506 0,50127 PTGIR 3,1036 0,4826 0,3333 6 0,9859 22 0,41270 CIITA 0,0104 0,6929 0,6827 54 0,9942 1796 0,51699 TNFSF10 0,0057 0,6783 0,7176 51 0,9938 1022 0,53265 RAG2 0,0014 0,6025 0,8067 35 0,9913 278 0,55098 SLC11A1 0,0049 0,6599 0,6901 47 0,9932 862 0,51941 FPR1 0,0035 0,6063 0,7966 35 0,9915 444 0,56220 IFNG 0,0213 0,8083 0,5709 74 0,9969 3436 0,47841 CD19 0,0138 0,7405 0,6318 63 0,9954 2298 0,49926 RFXANK 6,3092 0,4974 0,7121 12 0,9867 84 0,52183 CASP1 0,0108 0,7519 0,6457 65 0,9957 1908 0,50611 CCL2 0,0290 0,8017 0,5647 73 0,9967 3470 0,47635 LBP 0,0013 0,5673 0,7433 25 0,9900 246 0,51705 TYK2 0,0015 0,6510 0,8111 45 0,9929 394 0,55189 MPO 0,0170 0,7239 0,5808 60 0,9950 2156 0,48402 IKBKB 0,0062 0,6783 0,7059 51 0,9938 958 0,52335 MEFV 0,0017 0,6467 0,7970 44 0,9928 434 0,55061 CISH 0,0043 0,6554 0,7913 46 0,9931 646 0,54550 TNFRSF1A 0,0068 0,7348 0,6758 62 0,9953 1458 0,51630 MYD88 0,0162 0,7760 0,6151 69 0,9962 2370 0,49425
Vol. 4, No. 1 Mei 2022, ISSN 2723-4371, E-ISSN 2723-5912
IRF2 0,0028 0,6178 0,7733 37 0,9919 462 0,53525 EFEMP2 0,0025 0,5132 0,2222 10 0,9875 160 0,36067 PRF1 0,0057 0,6978 0,7064 55 0,9943 1218 0,52933 TGFBR1 0,0031 0,5988 0,7576 33 0,9912 406 0,55398 RFXAP 3,5986 0,4597 0,8667 6 0,9845 6 0,53153 SAMD9 4,6970 0,4874 0,8095 7 0,9862 8 0,65042

## Lampiran 2
Gambar 4. Skor keseluruhan karakteristik simpul setelah dikalikan dengan vektor eigen