## PENDAHULUAN
Diabetes melitus (DM) merupakan salah satu penyakit metabolik  yang  menjadi  perhatian  dunia.  Menurut World  Health  Organization (WHO),  Indonesia
menempati posisi ke-4 di dunia sebagai negara dengan jumlah  penderita  diabetes  melitus  terbanyak  setelah China,  India  dan  Amerika  Serikat  (WHO,  2016). Penyakit  metabolik  dengan  karakteristik  hiperglikemia

## LITERATUR REVIEW : HUBUNGAN MODEL HEWAN COBA (FAKTOR JENIS KELAMIN DAN HORMON) PADA SENSITIVITAS INDUKSI STREPTOZOTOCIN SEBAGAI AGEN DIABETOGENIK
Literature Review: The Relationship Model Of Test Animal (Factors Of Gender And Hormones) On The Sensitivity Of The Induction Of Streptozotocin As An Agent Of Diabetogenic
Egi Claudia Pratiwi 1*
Elsa Trinovita 2
Agnes Immanuela Toemon 2
*1 Mahasiswa Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Palangka Raya, Universitas Palangka Raya, Palangka Raya, Kalimantan Tengah, Indonesia
2 Dosen Pengajar Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Palangkaraya, Palangkaraya, Kalimantan Tengah, Indonesia.
*email: egiclaudiapratiwi@gmail.com

## Abstrak
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  salah  satu  penyakit  metabolik  yang  menjadi perhatian  dunia  dan  mempunyai  karakteristik  hiperglikemik.  Pengujian  agen antidiabetes  baik  penemuan  obat  baru  ataupun  komponen  antidiabetes  telah dikembangkan  dengan  menggunakan  hewan  coba  yang  diinduksi  dengan  agen diabetogenik  streptozotocin.  Efek  samping  penggunaan  streptozotocin  dilaporkan lebih  rendah  dibandingkan  aloksan.  Sensitivitas  induksi  streptozotocin  dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti jenis kelamin dan hormon. Terdapat perbedaan hasil pada  beberapa  penelitian  tentang  hubungan  sensitivitas  induksi  streptozotocin dengan  jenis  kelamin.  Metode  penelitian  menggunakan  Literatur  review  atau menggunakan  pendekatan  secara  systematic  review.  Artikel  dikumpulkan  melalui mesin pencari seperti NCBI, Google Scholar dan ResearchGate dengan memasukan kata  kunci.  Berdasarkan  hasil  sintesis  data  tentang  hubungan  sensitivitas  induksi streptozotocin dengan jenis kelamin hewan coba didapatkan 15 artikel berhubungan dan  3  artikel  tidak  berhubungan.  Jenis  kelamin  memiliki  hubungan  dengan sensitivitas  induksi  streptozotocin melalui  hormon  yang  dimiliknya  yaitu estrogen, progesteron dan testosteron.
Kata Kunci:
Streptozotocin Jenis Kelamin
Hormon Diabetes melitus
Keywords : Streptozotocin Gender Hormones Diabetes melitus

## Abstract
Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease that global concern and characterized by hyperglycemia. Tests for antidiabetic agents, either discovering new drugs or antidiabetic components,  have  been  developed  using  experimental  animals  induced  with  the diabetogenic  agent  streptozotocin.  The  side  effects  of  streptozotocin  were  reported lower than alloxan. The sensitivity of streptozotocin induction can be relied on by several factors such as sex and hormones—the difference in results in several studies regarding the  relationship  between  streptozotocin  induction  sensitivity  with  gender.  The  research method  is  a  literature  review  by  using  a  systematic  approach.  Articles  are  collected through  search  engines  like  NCBI,  Google  Scholar,  and  ResearchGate  by  entering keywords.  Based  on  the  results  of  data  synthesis  on  the  relationship  between streptozotocin induction sensitivity and the sex of the experimental animal, it found that fifteen  articles  were  related  and  three  articles  were  not.  Sex  has  a  relationship  with streptozotocin induction's sensitivity through the hormones  estrogen, progesterone, and testosterone.
©  year  The  Authors.  Published  by  Institute  for  Research  and  Community  Services  Universitas  Muhammadiyah Palangkaraya.  This  is  Open  Access  article  under  the  CC-BY-SA  License  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/). DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.vxix.xxx .
disebut  diabetes  melitus  yang  terjadi  karena  kelainan kerja  insulin  dan  kelainan  pengeluaran  insulin,  dapat juga  karena  kedua-duanya  (Setiati  et  al.,2017). Pengujian  agen  antidiabetes  baik  penemuan  obat  baru ataupun  komponen  antidiabetes  telah  dikembangkan dengan menggunakan hewan coba. Model hewan coba diabetes  mellitus  dilakukan  dengan  melibatkan komponen  kimia  yang  memiliki  agen  diabetogenik sehingga dapat menyebabkan penyakit diabetes melitus pada hewan coba. Streptozotocin dan aloksan, namun kini  penggunaan  aloksan  sebagai  agen  diabetogenik jarang digunakan jika dibandingkan dengan streptozotocin  karena  tingkat  keberhasilan  aloksan tidak cukup menguntungkan dan memiliki efek samping berupa  nefrotoksik  dan  hepatotoksik  pada  model hewan coba. Efek samping penggunaan  streptozotocin dilaporkan  lebih  rendah  dibandingkan  aloksan,  dimana efek  toksik  streptozotocin  menjadi  lebih  ketat terhadap  sel β pankreas  karena  struktur  kimia  yang dimiliki  oleh  streptozotocin  berupa  gugus  glukosa sehingga  mempermudah  masuknya  streptozotocin  ke sel β pankreas (Husna et al.,2019). Faktor-faktor yang mempengaruhi sensitivitas pada variabel streptozotocin  meliputi  strain,  dosis  pemberian,  jalur pemberian,  persiapan  hewan  coba  dan  jenis  kelamin hewan coba (Deeds et al., 2011).
Namun,  pada  literatur  review  ini  hanya  akan membahas  faktor    jenis  kelamin  dari  model  hewan coba  yang  mempengaruhi  sensitivitas  pada  variabel streptozotocin.  Tikus  atau  mencit  jantan  cenderung lebih  rentan  terhadap  streptozotocin  dibandingkan dengan  tikus  atau  mencit  betina  (Deeds  et.al.,2011).
Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Aseer  et.al melaporkan  bahwa  saat  peneliti  menilai  kadar  gula darah  yang  diindusi  streptozotocin  bergantung  jenis kelamin, tikus betina maupun tikus jantan menunjukkan bahwa  kadar  gula  darah  sama  tinggi  pada  kedua  jenis kelamin,  sehingga  tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan pada kadar gula darah dari masing-masing jenis kelamin (Aseer  et.al.,2015).  Namun,  pada  penelitian  lainnya
menunjukkan  penggunaan  induksi  streptozotocin pada kedua  jenis  kelamin,  ditemukan  adanya  pengaruh perbedaan  jenis  kelamin  pada  hasil  induksi  karena kadar  glukosa  pada  tikus  jantan  lebih  tinggi dibandingkan  tikus  betina  (Lorena  et.al.,2014). Penelitian sebelumnya menunjukkan hasil yang berbeda antara satu sama lain, hal ini membuat peneliti tertarik untuk  melakukan  Literatur  review  tentang  hubungan jenis  kelamin  dan  hewan  coba  terhadap  sensitivitas induksi  streptozotocin.  Parameter  yang  akan  dinilai pada  penelitian  literature  review  ini  adalah  faktor  apa saja  yang  mempengaruhi  jenis  kelamin  sehingga berpengaruh  terhadap  sensitivitas  dari  pemberian streptozotocin  pada  model  hewan  coba  diabetes melitus.  Penelitian  ini  diharapkan  dapat  memberikan informasi tentang peran jenis kelamin dan faktor-faktor yang mempengaruhi jenis kelamin terhadap sensitivitas dari streptozotocin dalam menghasilkan model hewan coba  diabetes  melitus  sehingga  bisa  menjadi pertimbangan  pemilihan  jenis  kelamin  tikus  yang digunakan dalam penelitian diabetes melitus.

## METODOLOGI

## Desain Penelitian
Desain  penelitian  menggunakan  metode Literature review ,  dimana  proses  penelitiannya  menggunakan metode  pengumpulan  data  dari  penelitian  yang  sudah pernah  dilakukan  yaitu  dengan  menggali  dari  berbagai kepustakaan seperti buku, jurnal ilmiah yang dipublikasi dari  sumber  terpercaya  atau  dokumen  yang  disimpan dan lain-lain.

## Sumber Data
Penelitian  ini  menggunakan  data  sekunder.  Data skunder  adalah  data  yang  di  hasilkan  bukan  dari pengamatan langsung di lapangan namun diperoleh dari penelitian  yang  sudah  dilakukan  oleh  peneliti-peneliti terdahulu  tentang  metode  induksi  streptozotocin dalam  menghasilkan  model  hewan  coba  diabetes melitus. Sumber data sekunder yang dimaksud berupa
buku,  laporan  ilmiah,  jurnal  yang  berkenaan  dengan metode  induksi  streptozotocin  pada  model  hewan coba.

## Kriteria Pemilihan (Inklusi dan Ekslusi)
Kriteria  pemilihan  terdiri  dari  kriteria  inklusi  dan kriteria  eksklusi.  Kriteria  inklusi  biasanya  adalah karakteristik  umum  literatur  atau  data  yang  akan digunakan  sedangkan  kriteria  eksklusi  adalah  literatur atau  data  yang  tidak  akan  digunakan  dalam  penelitian literatur review dan akan dikeluarkan dari studi karena berbagai hal dan sebab.
1.) Kriteria Inklusi
a. Lama publikasi jurnal maksimal 10 tahun, dari rentang tahun 2010-2020.
b. Bahasa  yang  digunakan  adalah  Bahasa Indonesia atau Bahasa Inggris.
c. Tersedia full text.
d. Jurnal  yang  memiliki  pembahasan  mengenai faktor  jenis  kelamin  yang  mempengaruhi sensitivitas dari streptozotocin
e. Model hewan coba yang digunakan pada jurnal adalah  tikus  (Rattus)  dan  mencit  (Mus musculus)
2.) Kriteria Eklusi
a. Jurnal  memuat  model  hewan  coba  kelinci, monyet, anjing, dan kucing,
b. Jurnal  membahas  faktor  lingkungan  yang mempengaruhi sensitivitas streptozotocin
c. Jurnal tidak dapat diakses
d. Jurnal hanya menyediakan abstrak
e. Model  hewan  coba  dengan  diabetes  melitus pada  masa  kehamilan  (gestasional)  dan diabetes melitus tipe lain.

## Proses Penelusuran Data
Jurnal yang digunakan dalam literatur review didapatkan melalui metode pencarian jurnal dengan menggunakan electronic  data  base yaitu  melalui  NCBI,  Wiley  Online Library, Google Scholar, PubMed, Europe PMC, Portal
Garuda,  ResearchGate  dan  DOAJ.  Kata  kunci  yang digunakan  dalam  penelusuran  data  adalah  “Sensitivitas induksi  streptozotocin”,  “sensitivitas  jenis  kelamin terhadap STZ”, “Peran hormon terhadap induksi STZ” untuk  jurnal  nasional  dan  " Factors  affecting streptozotocin  sensitivity ",  " Role  of  gender  differences  in streptozotocin  sensitivity "  dan  " Role  of  sex-hormone  in streptozotocin  induction  sensitivity "  untuk  jurnal internasional dipilih full text dalam rentang waktu 2010- 2020.  Bersamaan  dengan  proses  pengumpulan, dilakukan  skrining  sesuai  dengan  kriteria  eksklusi  dan kriteria  inklusi  pada  jurnal  ilmiah  tersebut  yang memiliki kesamaan topik. Jurnal yang telah masuk dan sesuai  dengan  kriteria  inklusi  kemudian  di  analisis kualitas datanya dengan Quality Assesment (QA). Telaah pustaka dilakukan untuk mendapatkan data yang dapat dipertanggung jawabkan keabsahan dan keakuratannya.

## Sintesis Data
Sintesis  data  literatur  review  menggunakan  metode naratif yaitu mengelompokkan data-data hasil literatur review  demi  menjawab  tujuan  dan  pertanyaan penelitian.  Jurnal  penelitian  dikumpulkan  dan  dipilih yang  sesuai  dengan  kriteria  inklusi  peneliti,  kemudian dilakukan ringkasan pada jurnal meliputi nama peneliti, tahun  terbit  jurnal,  negara  tempat  dilakukannya penelitian, judul penelitian dan metode yang digunakan oleh  peneliti  serta  hasil  atau  temuan  yang  didapatkan oleh  peneliti.  Hasil  ringkasan  jurnal  dimasukkan  ke dalam  tabel  yang  sudah  di  susun  sesuai  alphabet  dan sesuai tahun terbit dari jurnal.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  Tabel  I  dibawah  ini  menunjukkan  ringkasan terkait  beberapa  hasil  sintesis  data  berdasarkan penggelompokkan jurnal nasional dan jurnal internasional yang telah memenuhi kriteria inklusi yang telah ditentukan.

## Tabel 1. Hasil Sintesis Data
No. Referensi Metode Penelitian Hasil Penelitian 1. Minji Choi et al , 2013 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih strain Sprague-Dawley dengan total sampel 48 ekor tikus yang diberikan induksi STZ 50 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  dan  testosteron  tikus betina  lebih  tinggi  secara  signifikan dibandingkan  tikus  jantan  dan  kadar estrogen didapatkan sama. 2. Imam et.al , 2012 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih strain Sprague-Dawley dengan total sampel 30 ekor tikus yang diberikan induksi STZ 65 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Kadar glukosa darah pada tikus jantan diabetes  secara  signifikan  lebih  tinggi dibandingkan  tikus  betina  diabetes. Tikus jantan lebih rentan dibandingkan  tikus  betina  dalam menghadapi induksi streptozotocin. 3. Takenouchi et.al ,2010 Penelitian menggunakan hewan coba jenis mencit  strain ICR yang diberikan induksi STZ 200 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  darah  pada  mencit jantan  dan  mencit  betina  kelompok perlakuan  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan. 4. Aseer et.al , 2013 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih strain Sprague-Dawley dengan total sampel 48 ekor tikus yang diberikan induksi STZ 50 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  tikus  betina  lebih rendah  secara  tidak  signifikan dibandingkan  tikus  jantan  diabetes. Kadar  insulin  plasma  tikus  betina diabetes  ditemukan  lebih  rendah secara signifikan dibandingkan tikus jantan  diabetes.  Kadar  testosteron ditemukan  lebih  tinggi  secara signifikan pada tikus betina dibandingkan  tikus  jantan,  dan kadar  estrogen  ditemukan  tidak ada perbedaan signifikan. 5. Chaudhari et.al , 2014 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih strain Sprague-Dawley dengan total sampel 48 ekor tikus yang diberikan induksi STZ 50 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  insulin  plasma  secara signifikan  lebih  rendah  pada  tikus betina  diabetes  dan  kadar  glukosa darah  lebih  tinggi  secara  signifikan pada tikus betina diabetes dibandingkan tikus jantan diabetes. 6. Virgen-Ortiz et.al ,2018 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel  32  ekor  tikus  yang  diberikan  induksi STZ 60 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  darah  tikus  betina diabetes  didapatkan  lebih  rendah secara  tidak  signifikan  dibandingkan tikus jantan diabetes. 7. Chaudhari et.al , 2015 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel  48  ekor  tikus  yang  diberikan  induksi STZ 50 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  darah  tikus  betina dan tikus jantan diabetes didapatkan  tidak  ada  perbedaan yang  signifikan.  Kadar  plasma insulin  tikus  betina  diabetes didapatkan  lebih  rendah  secara
signifikan  dibandingkan  tikus  jantan diabetes. 8. Sang-Hyun et.al.,2011 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel  30  ekor  tikus  yang  diberikan  induksi STZ 60 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  darah  tikus betina  dan tikus jantan diabetes didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan. 9. Witcher et.al.,2010 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel  57  ekor  tikus  yang  diberikan  induksi STZ 58 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Pada  hasil  penelitian  didapatkan bahwa kadar glukosa darah pada tikus betina  lebih  tinggi  secara  signifikan dibandingkan  tikus  jantan  yang diberikan perlakuan sama. 10. Solleiro et.al.,2018 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Wistar  dengan  total  sampel  84 ekor  tikus  yang  diberikan  induksi  STZ  50 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Hasil  penelitian  didapatkan  bahwa ada  perbedaan  pada  kadar  glukosa darah  antara  tikus  jantan  diabetes dan  tikus  betina  diabetes.  Kadar glukosa  darah  pada  tikus  jantan diabetes lebih tinggi secara signifikan  jika  dibandingkan  tikus betina dengan perlakuan sama. 11. Ariza et.al.,2014 Penelitian  menggunakan  hewan  coba  jenis mencit strain ICR dengan total sampel 40 ekor mencit yang diberikan induksi STZ 40 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Pengaruh  perbedaan  jenis  kelamin terlihat  jelas  pada  efek  yang didapatkan setelah injeksi
streptozotocin, konsentrasi glukosa darah  mencit  jantan  lebih  tinggi secara  signifikan  jika  dibandingkan mencit  betina  yang  diberikan perlakuan sama. 12. Aseer et.al., 2015 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel  48  ekor  tikus  yang  diberikan  induksi STZ 50 mg/kgBB melalui intravena. Nilai  kadar  glukosa  darah  pada  tikus jantan  diabetes  maupun  tikus  betina diabetes  didapatkan  sama  sehingga tidak  signifikan.  Nilai  insulin  plasma pada tikus betina diabetes didapatkan lebih rendah secara signifikan dibandingkan tikus jantan diabetes 13. Boyoung et.al.,2020 Penelitian  menggunakan  hewan  coba  jenis mencit strain C57BL/6J dengan total sampel 40 ekor  mencit  yang  diberikan  induksi  STZ  40 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Didapatkan bahwa kadar gula darah puasa  dan  kadar  HbA1C  pada kelompok  jantan  yang  diinduksi dengan streptozotocin secara
signifikan lebih tinggi dari kelompok betina  yang  diberikan  perlakuan sama selama masa percobaan. 14. Zhang et.al.,2012
Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus  Kadar  glukosa  darah  tikus  betina
putih  strain  Sprague-Dawley  yang  diberikan induksi STZ 60 mg/kgBB melalui intravena. diabetes didapatkan lebih tinggi secara signifikan  jika  dibandingkan  tikus jantan diabetes. 15. Jung-won et.al.,2013 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel 48 ekor tikus yang Kadar  glukosa  dan  testosteron  pada tikus betina diabetes didapatkan lebih tinggi secara signifikan jika dibandingkan  tikus  jantan  diabetes. Kadar insulin plasma pada tikus diberikan induksi STZ 50 mg/kgBB melalui intravena. betina  diabetes  didapatkan  lebih rendah secara signifikan jika dibandingkan  tikus  jantan  diabetes. Kadar estrogen didapatkan sama. 16. Ibias et.al.,2018 Penelitian menggunakan hewan coba jenis tikus putih  strain  Sprague-Dawley  dengan  total sampel  178  ekor  tikus  yang  diberikan  induksi STZ 45 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Kadar glukosa darah pada tikus jantan diabetes didapatkan lebih tinggi secara signifikan  jika  dibandingkan  tikus betina. 17. Kataoka et.al.,2013 Penelitian  menggunakan  hewan  coba  jenis mencit  strain  ICR  yang  diberikan  induksi  STZ 50 mg/kgBB melalui intraperitoneal. Kadar  glukosa  darah  mencit  betina dan mencit jantan diabetes didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan 18. Kintoko et.al., 2014 Penelitian  menggunakan  hewan  coba  jenis mencit  strain  KM  yang  diberikan  induksi  STZ 100 mg/kgBB melalui intravena. Kadar  glukosa  darah  mencit  jantan didapatkan lebih tinggi secara signifikan  dibandingkan  mencit  betina hal  ini  berkaitan  dengan  adanya estrogen  yang  berperan  dominan pada mencit betina
Diabetes  melitus  (DM)  salah  satu  penyakit  metabolik yang  hingga  saat  ini  menjadi  masalah  kesehatan  di Indonesia  bahkan  di  seluruh  dunia.  Diabetes  melitus ditandai  dengan  hiperglikemia  yang  disebabkan  oleh terjadinya  gangguan  pada  pengeluaran  insulin,  kerja insulin  atau  keduanya.  Pengujian  agen  antidiabetes dikembangkan  menggunakan  model  hewan  coba  yang pada  awal  penelitian  memiliki  kadar  glukosa  yang normal,  sehingga  dibutuhkan  agen  diabetogenik  untuk menyebabkan  penyakit  diabetes  melitus  pada  hewan coba.  Streptozotocin  merupakan  agen  diabetogenik yang paling sering digunakan  dalam penelitian diabetes melitus.  Keberhasilan  induksi  streptozotocin  salah satunya  bergantung  pada  sensitivitas  variabel streptozotocin.  Beberapa  faktor  diketahui  berperan dalam  mempengaruhi  sensitivitas  dari  streptozotocin yaitu  strain,  dosis  pemberian,  jalur  pemberian,
persiapan  hewan  coba  dan  jenis  kelamin.  Salah  satu faktor  yang  mempengaruhi  sensitivitas  streptozotocin adalah jenis kelamin pada model hewan coba.
Tikus  atau  mencit  jantan  lebih  rentan  terhadap streptozotocin  dibandingkan  tikus  atau  mencit  betina. Berdasarkan hasil penelitian didapatkan total 18 jurnal penelitian,  15  jurnal    mendapatkan  hasil  signifikan antara  jenis  kelamin  dengan  sensitivitas  induksi streptozotocin pada model hewan coba tikus maupun mencit dan 3 jurnal yang mendapatkan hasil yang tidak signifikan  antara  jenis  kelamin  dengan  sensitivitas induksi  streptozotocin.  Berdasarkan  hasil  penelitian dari  18  jurnal  penelitian,  8  jurnal  mendapatkan  hasil bahwa  tikus  atau  mencit  betina  lebih  rentan  secara signifikan  dibandingkan  tikus  atau  mencit  jantan diabetes  dan  5  jurnal  mendapatkan  tikus  atau  mencit jantan secara signifikan lebih rentan dibandingkan tikus
atau  mencit  betina  terhadap  induksi  streptozotocin dan  4  hasil  ditemukan  tidak  ada  perbedaan  signifikan. Adapun  data  hasil  penelitian  mengenai  sensitivitas dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Hubungan Sensitivitas Induksi STZ dengan Jenis Kelamin Hewan Coba.
Pada beberapa penelitian  didapatkan bahwa tikus atau mencit  betina  didapatkan  cenderung  lebih  rentan terhadap  induksi  streptozotocin  jika  diberikan  melalui jalur  intravena  dan  tikus  jantan  lebih  rentan  terhadap induksi  streptozotocin  jika  diberikan  melalui  jalur intraperitoneal.  Berdasarkan  hasil Literature  review didapatkan  dari  total  18  jurnal,  sebanyak  12  jurnal mendapatkan  hasil  signifikan  bahwa  jalur  induksi mempengaruhi  sensitivitas  induksi  streptozotocin berdasarkan  jenis  kelamin  hewan  coba  dan  6  jurnal mendapatkan  hasil  yang  tidak  signifikan.  Adapun  hasil penelitian tentang hubungan jalur induksi streptozotocin  dengan  sensitivitas  jenis  kelamin  dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Hubungan Sensitivitas Jenis Kelamin Dengan Jalur Induksi
Berdasarkan  hasil  18  jurnal literatur  review yang  didapatkan,  faktor  hormon  yang  berperan  dalam sensitivitas streptozotocin adalah estrogen, testosteron  dan  progesteron.  Adapun  jumlah presentase masing-masing dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Hormon Yang Berperan Dalam Sensitivitas Induksi STZ
Hormon  estrogen  yang  dimiliki  hewan  coba  menjadi faktor yang diduga berperan dalam melindungi sel beta pankreas  dari  apoptosis  oleh  agen  diabetogenik streptootocin  yang  menyebabkan  defisiensi  insulin. Pada  diabetes melitus tipe 1 maupun  diabetes  melitus tipe  2,  sitokin  proinflamasi  dan  hiperglikemia menghasilkan  stres  oksidatif  di  pulau  pankreas  yang pada  akhirnya  menyebabkan  terjadinya  kematian  sel (apoptosis).  Pada  model  hewan  coba  tikus  maupun mencit,  didapatkan  bahwa  estrogen  melindungi  model hewan  coba  betina  maupun  jantan  dari  kematian  sel dan  hiperglikemia.  Estrogen  mengatur  fungsi  sel β melalui estrogen reseptor dan sebagian besar estrogen memberikan sinyal melalui dua reseptor yaitu ER α dan ER β melalui  tiga  jalur  berbeda.  Estradiol  dibiosintesis oleh  kompleks  enzim  sitokrom  P450  yang  disebut aromatase  dan  bekerja  terutama  melalui  estrogen reseptor (ER) yaitu ER α dan ER β . Estrogen reseptor α (Er α )  diketahui  menjadi  dominan  pada  sebagian  besar fungsi biologis dari estradiol (Tiano et.al ., 2012). Dalam neuron  diketahui  estradiol  menekan  apoptosis  dan dianggap bahwa efek dari estrogen dimediasi terutama melalui  estrogen  reseptor  (ER).  Estrogen  reseptor (ER)  mendukung  sekresi  insulin,  biosintesis  dan melindungi  pankreas  dari  rangsangan  inflamasi  pro-
apoptosis  yang  disebabkan  oleh  diabetes  melitus  baik yang diinduksi dengan agen diabetogenik maupun tidak. Efek  perlindungan  ini  kebanyakan  dimediasi  melalui estrogen  reseptor  ekstranuklear  yang  terletak  di membran  sitosol  atau  plasma.  ER α melindungi  sel β dari stres oksidatif dan apoptosis yang diinduksi sitokin dengan  menghambat  aktivasi  Caspase  3  melalui rapid actions .  ER α memperkuat  transkripsi  gen  insulin  yang diinduksi glukosa dan sintesis insulin melalui jalur yang melibatkan Src, ERK dan NeuroD1. ER β meningkatkan sekresi  insulin  yang  distimulasi  glukosa  melalui penghambatan  saluran  K ATP ,  dan  ER  menekan  sintesis asam  lemak  dan  melindungi  terhadap  lipotoksisitas dengan  cara  yang  bergantung  pada  STAT3.  Penelitian yang  dilakukan  oleh  Joseph  Tiano et.al (2012) mendapatkan  pada  model  tikus  diabetes  yang kekurangan insulin 17 β -estradiol (E2) melindungi sel β pankreas  penghasil  insulin  dari  stres  oksidatif, toksisitas dan apoptosis. Tiga reseptor estrogen (ERs)- ER α ,  ER β ,  and  the G  protein-coupled  estrogen  receptors (GPER)  teridentifikasi  dihewan  pengerat  dan  sel β manusia.  Reseptor  estrogen  memiliki  fungsi  masing- masing,  saat  aktivasi  pada  estrogen  reseptor α (ER α ) akan  meningkatkan  kelangsungan  sel β pankreas, biosintesis  insulin  dan  homeostasis  lipid.  Aktivasi estrogen  reseptor β (ER β )  meningkatkan  sekresi insulin  distimulasi  glukosa  dan  aktivasi  G  protein- coupled  receptor  ER  (GPER)  melindungi  sel β pankreas  dari  apoptosis  serta  meningkatkan  sekresi insulin  yang  distimulasi  glukosa  dan  homeostasis  lipid. (Tiano et.al ., 2012).
Hormon  yang  diketahui  memiliki  efek  perlindungan terhadap pankreas selain estrogen adalah testosteron. Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Martin  Palomar et.al (2010) mendapatkan  bahwa  hormon  testosteron mencegah apoptosis yang disebabkan oleh induksi agen diabetogenik streptozotocin. Testosteron menunjukkan perlindungan alami pada pankreas model hewan  coba  dan  diketahui  efek  perlindungan  ini dimediasi oleh reseptor androgen. Pada penelitian yang
pernah  dilakukan  pada  jaringan  prostat,  testosteron didapatkan berpartisipasi dalam mekanisme pertahanan stress oksidatif pada tikus dengan meningkatkan enzim antioksidan  (Morales et.al .,2010).  Peneliti  melakukan serangkaian  percobaan  menggunakan  estradiol, progesteron  dan  testosteron  dan  didapatkan  bahwa testosteron  menunjukkan  penurunan  apoptosis  yang signifikan  pada  tikus  diabetes  dibandingkan  yang lainnya.  Progesteron  dan  estradiol  didapatkan  tidak melindungi  sel  beta  pankreas  dari  kerusakan  yang disebabkan  oleh  streptozotocin  dikarenakan  tidak menunjukkan  perlindungan  yang  signifikan  jika dibandingkan dengan testosteron. Testosteron didapatkan  tidak  melindungi  tikus  betina  dan  hanya melindungi tikus jantan dari apoptosis yang disebabkan oleh  streptozotocin.  Tikus  jantan  didapatkan  lebih resisten  terhadap  kerusakan  sel  yang  disebabkan induksi  streptozotocin  dibandingkan  tikus  betina,  hal ini  dibuktikan  dengan  peningkatan  signifikan  apoptosis pada pulau langerhans pankreas pada kedua kelompok tikus  betina  dibandingkan  dengan  tikus  jantan.  Disisi lain  didapatkan  juga  bahwa  nilai  insulin  plasma  tikus jantan  lebih  tinggi  dibandingkan  tikus  betina  meskipun tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan  antara  keduanya. Perbedaan  nilai  ini  berkaitan  dengan  pemberian hormon  testosteron  yang  diketahui  hanya  melindungi sel beta pankreas pada tikus jantan namun tidak  tikus betina,  hingga  menyebabkan  apoptosis  pada  pulau langerhans  pankreas  pada  tikus  betina  mengalami peningkatan  yang  lebih  signifikan  dibandingkan  tikus jantan. Induksi  streptozotocin  diketahui  menyebabkan proses apoptosis sebagai bentuk utama kematian pada sel β pankreas  baik  pada  diabetes  melitus  tipe  1 ataupun tipe 2. Mekanisme kematian sel melibatkan IL- 1 β dan  nuklear  factor  (NF)- κ B.  Respon  imun  pada insulitis  diabetes  melitus  tipe  1  menyebabkan dilepaskannya  sitokin-sitokin  inflamasi  seperti  IL-1 β , TNF- α ,  dan  IFN- γ .  Ketiganya  menginduksi  apoptosis sel β melalui aktivasi jejaring gen sel β dibawah kontrol faktor-faktor  transkripsi  seperti  NF- κ B  dan  STAT-1.
Aktivasi  NF κ B  memicu  produksi  Nitrit  Oksida  (NO), kemokin dan deplesi Ca 2+ pada retikulum endoplasma. Hasil  akhir  kematian  sel β terjadi  melalui  aktivasi mitogen  activated  protein  kinases (MAPK)  yang  memicu stress  retikulum  endoplasma  dan  pelepasan  sinyal apoptosis  oleh  mitokondria.  Apoptosis  yang disebabkan  oleh  induksi  streptozotocin  akan menyebabkan kerusakan sel β pankreas. Kerusakan sel β pankreas  akan  menyebabkan  turunnya  produksi insulin  sehingga  tubuh  tidak  akan  mampu  mengubah glukosa  menjadi  energi  yang  disebarkan  ke  seluruh tubuh  akibatnya  akan  terjadi  penumpukan  glukosa hingga  mengakibatkan  kadar  glukosa  darah  meningkat (Morales et.al .,2010).

## KESIMPULAN
Faktor hormon dari jenis kelamin yang mempengaruhi sensitivitas  induksi  streptozotocin  adalah  estrogen, testosteron  dan  progesteron.  Pada  hasil  sintesis  data didapatkan  15  artikel  yang  memuat  pengaruh  faktor hormon  terhadap  jenis  kelamin,  yaitu  estrogen sebanyak 9 jurnal artikel, testosteron sebanyak 5 jurnal artikel  dan  progesteron  sebanyak  1  jurnal  artikel. Berdasarkan  hasil  sintesis  data  tentang  hubungan sensitivitas  induksi  agen  diabetogenik  streptozotocin dengan jenis kelamin hewan coba didapatkan 15 artikel berhubungan  dan  3  artikel  tidak  berhubungan. Sensitivitas jenis kelamin hewan coba terhadap induksi streptozotocin  didapatkan  sebanyak  4  jurnal menyatakan  tikus  atau  mencit  jantan  lebih  sensitif terhadap  induksi  streptozotocin,  sebanyak  8  jurnal mendapatkan hasil tikus  atau mencit betina yang  lebih sensitif  dan  sebanyak  4  jurnal  mendapatkan  hasil  yang tidak signifikan.

## REFERENSI
1. World  Health  Organization  (WHO).  2020. Diabetes  melitus. https://www.who.int/health- topics/diabetes#tab=tab_1
2. Setiati  S,  Alwi  I,  Sudoyo  AW,  Simadibrata  M, Setiyohadi  B,  Syam  AF.  2017.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit  Dalam  Jilid  II.  IV.  Jakarta  : InternaPublishing; p2325.
3. Husna F, Suyatna FD, Arozal W, Purwaningsih EH. 2019.  Model  Hewan  Coba  Pada  Penelitian Diabetes. Pharmaceutical Sciences Research. 6(3): 131–41.
4. Deeds  MC,  Anderson  JM,  Armstrong  AS, Gastineau  DA.  2011.  Single  Dose  Streptozotocin Induced  Diabetes:  Considerations  for  Study Design in Islet Transplantation Models. Lab Anim. 45(3): p131-140.
5. Aseer KR, Sangwoo WK, Myung-sook C, Yun JW. 2015.  Opposite  Expression  of  SPRAC  between the Liver and Pancreas in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Plos One.
6. Guyton  AC,  Hall  JE.  2014.  Buku  Ajar  Fisiologi Kedokteran. Edisi 12. Jakarta : EGC.
7. Choi M, Choi J, Chaudhari H, Aseer K, Mukherjee R,  Yun  J.  2013.  Gender-Dimorphic  Regulation  of Skeletal  Muscle  Proteins  in  Streptozotocin- Induced  Diabetic  Rats.  Cellular  Physiology  and Biochemistry. 31(2-3): 408-420.
8. Imam K, Sarwar M, Wali U, Siddique L, Perveen S. 2012.  Gender  and  Contractile  Functions  of  Slow and  Fast  Skeletal  Muscles  in  Streptozotocin Induced Diabetic Sprague Dawley Rats. Romanian Journal  of  Diabetes  Nutrition  and  Metabolic Diseases. 19(4): 417-424.
9. Takenouchi  Y,  Kobayashi  T,  Taguchi  K, Matsumoto  T,  Kamata  K.  2010.  Gender Differences in Vascular Reactivity of Aortas from Streptozotocin-Induced  Diabetic  Mice.  Biological & Pharmaceutical Bulletin. 33(10): 1692-1697.
10. Aseer  K,  Yun  J.  2013.  Gender-dependent expression of pancreatic proteins in streptozotocin-induced diabetic rats. Biotechnology  and  Bioprocess  Engineering.  18(6):
1122-1134.
11. Chaudhari  H,  Yun  J.  2014.  Gender-dimorphic regulation  of  liver  proteins  in  Streptozotocin- induced  diabetic  rats.  Biotechnology  and Bioprocess Engineering. 19(1):93-107.
12. Virgen-Ortiz  A,  Alejandro  AI,  and  Muñiz  J.  2018. Gender-effect  on  the  contractile  properties  of skeletal muscle in streptozotocin-induced diabetic rats.  Journal  of  Musculoskeletal  &  Neuronal Interactions. 18(2): p255.
13. Chaudhari  H,  Kim  S,  Yun  J.  2015.  Gender ‐ dimorphic  regulation  of  DJ  1  and  its  interactions with metabolic proteins in streptozotocin ‐ induced diabetic  rats.  Journal  of  Cellular  and  Molecular Medicine. 19(5): 996-1009.
14. Park  S,  Bahk  J,  Oh  A,  Gil  N,  Huh  J,  Lee  J.  2011. Gender  difference  and  change  of α 1- adrenoceptors in the distal mesenteric arteries of streptozotocin-induced  diabetic  rats.  Korean Journal of Anesthesiology. 61(5): 419.
15. Witcher  D,  Sakai  N,  Williams  B,  Rahimian  R, Anderson  L.  2010.  Gender  differences  in  the effects  of  streptozotocin-induced  diabetes  on parasympathetic  vasodilatation  in  the  rat submandibular  gland.  Archives  of  Oral  Biology. 55(10): 745-753.
16. Rebolledo-Solleiro  D,  Fernández-Guasti  A.  2018. Influence  of  sex  and  estrous  cycle  on  blood glucose  levels,  body  weight  gain,  and  depressive- like  behavior  in  streptozotocin-induced  diabetic rats. Physiology & Behavior. 194: 560-567.
17. Ariza L, Zaguirre M, García M,  Blasco E, Rabanal R, Bosch A et al. 2014. Hyperglycemia and hepatic tumors  in  ICR  mice  neonatally  injected  with streptozotocin. Lab Animal. 43(7): 242-249.
18. Aseer  K,  Kim  S,  Choi  M,  Yun  J.  2015.  Opposite Expression  of  SPARC  between  the  Liver  and Pancreas in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. PLOS ONE. 10(6).
19. Kim B, Kim Y, Nguyen P, Nam H, Suh J. 2020. Sex differences in glucose metabolism
of streptozotocin-induced  diabetes  inbred  mice (C57BL/6J). Applied Biological Chemistry. 63(1).
20. Zhang  R,  Thor  D,  Han  X,  Anderson  L,  Rahimian R. 2012. Sex differences in mesenteric endothelial function of streptozotocin-induced diabetic rats: a shift  in  the  relative  importance  of  EDRFs. American  Journal  of  Physiology-Heart  and Circulatory Physiology. 303(10): p1183-98.
21. Choi JW, Aseer KR, Chaudhari HN, Mukherjee R, Choi  M,  Yun  JW.  2013.  Gender  dimorphism  in regulation  of  plasma  proteins  in  streptozotocin- induced diabetic rats.  Proteomics. 13(16): p2482- 94.
22. Íbias  J,  O'Dell  LE,  Nazarian  A.  2018.  Insulin dependent  and  independent  normalization  of blood  glucose  levels  reduces  the  enhanced rewarding effects of nicotine in a rodent model of diabetes. Behav Brain Res. 351:p75-82.
23. Kataoka,  M.,  Kawamuro,  Y.,  Shiraki,  N.,  Miki,  R., Sakano,  D.,  Yoshida,  T.,  Yasukawa,  T.,  Kume,  K., &  Kume,  S.  2013.  Recovery  from  diabetes  in neonatal  mice  after  a  low-dose  streptozotocin treatment.  Biochemical  and  biophysical  research communications. 430 (3):p1103–08.
24. Kintoko  K,  Wen  Q,  Lin  X,  Zheng  N.  2014. Diabetogenic  Activity  of  Streptozotocin  on Kunming Strain Mice as Animal Model of Diabetes Mellitus.  Pharmacy  and  Biological  Sciences. 9(1):p48-53.
25. Tiano  J.P,  Mauvais-Jarvis  F.  2014.  Importance  of oestrogen receptors to preserve functional β -cell mass in diabetes. Nat. Rev. Endocrinol. 4: p342-51
26. Morales  MP,  Marimoto  S,  Mendoza-Rodriguez CA,  Cerbon  MA.  2010.  The  Protective  Effect  of Testosterone on Streptozotocin-Induced Apoptosis in β -Cells Is Sex Specific. Pancreasjournal.  39(2): p10