## Analisis Fibrinogen dan D-Dimer pada Pasien Covid-19 Rawat Inap

## Aditya Sri Listyoko, Susanthy Djajalaksana, Yani Jane Sugiri
Latar  belakang  : Hiperkoagulopati  merupakan  salah  satu  komplikasi  pada  COVID-19. Mekanisme  koagulopati  pada  COVID-19  masih  belum  diketahui  secara  pasti,  dimana salah satunya adalah peningkatan fibrinogen bebas dalam darah yang merupakan salah satu  mekanisme  penyebab  koagulopati  pada  COVID-19.  Tujuan  penelitian  ini  adalah menganalisis faktor koagulopati pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dan hubungannya dengan derajat oksigenasi.
Metode  : Kami  melakukan  analisis  observasional, cross  sectional pada  25  pasien terkonfirmasi  COVID-19  di  RS  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  dari  April  –  Juni  2020. Mann Whitney dipergunakan  untuk  menilai  hubungan  faktor-faktor  koagulasi  seperti fibrinogen, D-dimer, trombosit dan hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit. Korelasi Pearson dipergunakan untuk menilai korelasi faktor koagulasi dengan derajat oksigenasi yang dinilai dari PaO2/FiO2.
Hasil : Subjek terdiri dari 12 pasien (48%) pada kelompok ringan–sedang dan 13 pasien (52%) pada kelompok berat. Penelitian ini didapatkan peningkatan faktor koagulasi yang dinilai  dari  kadar  D-dimer    dan  fibrinogen  pada  kedua  kelompok  baik  kelompok ringan–sedang maupun kelompok berat, dengan rerata masing-masing untuk D-dimer dan fibrinogen 1,30 mg/L (0,43 mg/L – 4,08 mg/L) dan 399,73 mg/dL (235,10 mg/dL – 529 mg/dL) serta pada kelompok berat didapatkan masing-masing rerata11,42 mg/L (0,34 mg/L – 66,30 mg/L) dan 444,31 mg/dL (284,7 mg/dL – 543,0 mg/dL). Analisis statistik menunjukkan  D-dimer  berkaitan  dengan  derajat  keparahan  penyakit  ( p =0,039)  dan fibrinogen  berkorelasi  terbalik  dengan  derajat  oksigenasi  yang  dinilai  dari  PaO2/FiO2 ( p =0.019; Pearson correlation = -4,67). Simpulan : D-dimer berhubungan dengan derajat keparahan penyakit pasien COVID-19 rawat inap, sedangkan peningkatan kadar fibrinogen berkorelasi terbalik dengan derajat oksigenasi yang dinilai dari PaO2/FiO2.
Kata kunci : COVID-19, D-dimer, Fibrinogen Koagulopati
SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya / RS Dr. Saiful Anwar

## Abstrak
Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 172–178 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.549
Diajukan: 25 Januari 2021 Diterima: 26 April 2021

## Afiliasi Penulis:
SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya – RS Dr Saiful Anwar
Korespondensi Penulis: Aditya Sri Listyoko Jl. Jaksa Agung Suprapto no 2 Malang, Jawa Timur, 65111, Indonesia
E-mail: adityalistyoko@ub.ac.id
Background  : Hipercoagulable  state  is  a  one  complication  of  COVID-19.  The  exact  mechanism  are  still  unclear,  however hyperfibrinogenemia  is  considered  one  of  the  mechanisms  for  COVID-19  coagulopathy.  Objective  of  the  study  was  to  analyze  the parameters of coagulation factors of COVID-19 patients and its correlation with degree of oxygenation Methods : We conducted an observational analytic, cross sectional, including 25 laboratory-confirmed COVID-19 patients in Dr. Saiful Anwar General Hospital, Malang, Indonesia from April–Juni 2020. Mann whitney performed to determine association coagulation factors like fibrinogen, D-dimer, thrombocyte to disease severity. Pearson correlation performed to determine coagulation factors to degree of oxygenation measured by PaO2/FiO2.
Results : Subjects consisted of 12 patients (48%) in the mild-moderate group and 13 patients (52%) in severe group. This study revealed that D-dimer and fibrinogen increase in both of mild-moderate and severe group with mean value 1.30 mg/L (0.43 mg/L – 4.08 mg/L) and 399.73 mg/Dl (235.10 mg/Dl – 529 mg/Dl) respectively vs 11.42 mg/L (0.34 mg/L – 66.30 mg/L) and 444.31 mg/Dl (284.7 mg/Dl – 543.0 mg/Dl) respectively. Statistical analysis revealed that D-dimer associated with disease severity ( p =0.039) and fibrinogen was inversely correlated with degree of oxygenation measured by PaO2/FiO2 ratio with moderate correlation strength ( p = 0.019; Pearson correlation = -4.67). Conclusion  : D-dimer  asscociated  with  disease  severity  in  COVID-19  hospitalized  patients,  while  increasing  of  fibrinogen  inversely correlated with degree of oxygenation measured by PaO2/FiO2 ratio.
Keywords : Coagulation ,COVID-19, D-dimer, Fibrinogen

## Abstract

## Analysis Fibrinogen and D-Dimer in Hospitalized Covid-19 Patients

## PENDAHULUAN
Pada  31  Desember  2019  ditemukan  kasus  pneumonia yang  tidak  diketahui  penyebabnya  di  Wuhan,  Hubei, China  dan  pada  tanggal  7  Januari  2020  otoritas  China mengidentifikasi  penyebabnya  adalah  tipe  baru  dari
1 Coronavirus.  Secara global prevalensi kasus COVID-19 semakin  meningkat  dimana  per  tanggal  28  Maret  2021 data  di  Indonesia  didapatkan  1.496.085  kasus 2 terkonfirmasi dengan tingkat mortalitas 2,7%.    Data di Jawa  Timur  per  tanggal  29  Maret  2021  didapatkan 3 138.966  kasus  konfirmasi  dengan  kematian  9854  jiwa sedangkan di Kota Malang per 29 Maret 2021 didapatkan 3 6187 kasus konfirmasi dengan 566 kasus meninggal. Pada  fase  awal  SARS-CoV-2  akan  berikatan dengan sel targetnya antara lain sel epitel nasal, bronkial dan pneumocyte melalui protein spike (S) yang terikat pada reseptor Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) dimana reseptor  ini  sangat  melimpah  pada  permukaan  sel 4 pneumocyte  tipe  2  alveolar.   Inflamasi  menjadi  dasar pathogenesis  COVID-19,  dimana  SARS-CoV-2 menginfeksi sel endothel kapiler pulmoner yang memicu respon  inflamasi  yang  mengawali  masuknya  neutrofil dan  monosit.  Kerusakan  barier  endothel,  disfungsi transport  oksigen  dari  alveolar-kapiler,  dan  gangguan pada  kapasitas  difusi  oksigen  merupakan  karakteristik
5 gambaran  COVID-19.   Interaksi  antara  inflamasi  dan koagulasi  –  thromboinflamasi  –  telah  dideskripsikan dengan  baik  pada  COVID-19.  Infeksi  COVID-19 berhubungan  dengan  abnormalitas  faktor  koagulasi seperti  peningkatan  faktor  pro-koagulan  termasuk fibrinogen  dan  D-dimer  dikaitkan  dengan  tingkat
6 mortalitas yang lebih tinggi.  Pasien COVID-19 dengan
kondisi  kritis  mengalami  hiperkoagulasi.  Meskipun belum  ada  data  epidemiologi  terpublikasi  yang  dapat dijadikan  rujukan  tentang  komplikasi  tromboemboli, berbagai  pengalaman  klinis  menyatakan  terdapatnya kejadian  tromboemboli  pada  COVID-19.  Berbagai laporan  kasus  menyatakan  kejadian  thrombosis  seperti
7 kejadian Deep Vein Thrombosis (DVT),  infark akut pada
8 cerebral,  studi post mortem yang didapatkan adanya DVT 9 dan  emboli  paru.   Pemantauan  kondisi  tersebut  juga didukung oleh berbagai temuan pada pasien COVID-19 rawat  inap  didapatkan  peningkatan  D-dimer  dan 10 fibrinogen.   Studi  ini  menilai  faktor  koagulasi  pada pasien COVID yang dilakukan rawat inap serta korelasi dengan  derajat  oksigenasi  yang  didapatkan  dari penilaian analisis gas darah.

## METODE
Desain  penelitian  ini  adalah  analitik  observasional dengan  pendekatan  potong  lintang (cross–sectional) . Penelitian dilaksanakan di RS Dr. Saiful Anwar Malang pada bulan April sampai Juli 2020 dengan menggunakan data sekunder dari rekam medis pasien yang dirawat di ruang  COVID  non  intensif  maupun  intensif.  Penelitian merupakan bagian penelitian berdasarkan etik penelitian dengan  nomer:  400/116/K.3/302/2020  dengan  judul Karakteristik Klinik Coronavirus Disease di Ruang Pinere RSUD Dr. Saiful Anwar Malang. Kriteria inklusi adalah seluruh pasien dewasa berusia lebih dari 18 tahun, pasien terkonfirmasi  COVID-19  baik  melalui  metode pemeriksaan  Tes  Cepat  Molekuler  (TCM)  SARS-CoV-2 menggunakan  metode  GeneXpert®  SARS-CoV-2 ataupun yang menggunakan metode real-time Polymerase
Chain Reaction (rt-PCR) yang dirawat di Ruang COVID RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.
T i n g k a t   d e r a j a t   k e p a r a h a n   p e n y a k i t dikelompokkan  menjadi  ringan–sedang,  dan  berat dimana  “Gejala  Ringan”  mencakup  demam  >38°C, batuk,  nyeri  tenggorokan,  hidung  tersumbat,  dan malaise,  tanpa  gejala  pneumonia;  “gejala  sedang” mencakup  gejala  ringan  ditambah  sesak  napas;  dan “gejala  berat”  mencakup  demam  >38°C  yang  menetap ditambah gejala ISPA berat atau pneumonia (mencakup frekuensi napas >30 x/menit, distres pernapasan berat, atau  saturasi  oksigen  <90%  pada  udara  kamar).  Pasien dengan  kondisi critically  ill mencakup  kondisi  syok, Multiple  Organ  Dysfunction  Syndrome (MODS), Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  dan  gagal  napas 11 dikelompokkan ke dalam kategori berat.
Pemeriksaan  parameter  laboratorium  dilakukan di  Laboratorium  Patologi  Klinik  RS.  Dr.  Saiful  Anwar Malang  dimana  nilai  normal  D-dimer  <0,5  mg/L  dan
f i b r i n o g e n   < 3 9 7 , 9   m g / d L .   A n a l i s i s   s t a t i s t i k menggunakan Chi–Square , Mann  Whitney atau independent  t  test dan  korelasi Pearson untuk  menilai korelasi  antara  variabel.  Semua  analisis  statistik dikerjakan  dengan  menggunakan  program  SPSS  versi 16.0.

## HASIL
Subjek  terdiri  dari  total  25  pasien  terkonfirmasi COVID-19  terbagi  menjadi  12  subjek  (48%)  kelompok ringan–sedang  dan  13  subjek  berat  (52%).  Karakterisik demografis dan gejala klinis diperlihatkan pada Tabel 1, dimana  usia  dengan cut-off 60  tahun  dan  gejala  sesak berhubungan  dengan  derajat  keparahan  penyakit ( p =0,035 dan p =0,019).
P e n i l a i a n   d a r i   p a r a m e t e r   l a b o r a t o r i u m ditunjukkan  pada  tabel  2  dimana  penelitian  kami menunjukkan bahwa peningkatan leukosit berhubungan
Parameter TABEL 1 Karakteristik Subjek
Jenis kelamin
Ringan Sedang (n=12)
Perempuan
7 (58,33%)
5 (38,46%)
8 (61,54%) 5 (41,67%) Berat (n=13) Laki-laki Usia ≥ 60 tahun Demam 7 (53,85%) 1 (8,33%) 11 (91,67%) 6 (46,15%) 9 (75%) 12 (92,31%) < 60 tahun Ada Tidak Ada Ada 9 (75%)
11 (84,62%)
3 (25%)
2 (15,38%)
Batuk Tidak Ada Sesak Tidak Ada 6 (50%) 1 (7,69%) 12 (92,31%) 6 (50%) Ada Produksi sputum
Ada 3 (25%) 4 (30,77%) 9 (75%) 9 (69,23%) Tidak Ada
Penurunan kesadaran atau hemiparese
Tidak Ada 11 (91,67%) 11 (84,62%) 2 (15,38%) 1 (8,33%)
Ada
p Value
0,320 0,035
0,238 0,548 0,019 0,748 0,588 3 (25%) 1 (7,69%) Data ditampilkan dalam n (%); uji statistik dengan Chi Square
dengan derajat keparahan penyakit ( p =0,05). Hitung jenis leukosit  didapatkan  peningkatan  kadar  neutrofil  dan penurunan  kadar  limfosit  yang  berhubungan  dengan derajat keparahan penyakit (masing masing p =0,022 dan p =0,017).  Trombositopenia  ( cut-off <142.000  /µL)  tidak berhubungan  dengan  derajat  keparahan  penyakit ( p =0,588).
D-dimer  didapatkan  peningkatan  pada  kedua kelompok  (Gambar  1),  dimana  pada  kelompok ringan–sedang  didapatkan  peningkatan  di  atas  batas normal  ( cut-off 0,5  mg/L)  sebanyak  11  pasien  (91,67%) dengan nilai rerata 1,3 mg/L dan pada kelompok berat didapatkan  peningkatan  di  atas  normal  sebanyak  11 pasien  (84,61%)  dengan  nilai  rerata  11,42  mg/L.
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Parameter

## TABEL 2
Parameter Laboratorium Hb (g/dL) Ringan Sedang (n=12) Neutrofil (/µL) 6137,83 (2117,70 – 9507,08) 10785,03 (3478,64 – 26502,40) 12231,54 (5080 – 27280) 8210,83 (3900 – 12600) Berat (n=13) Leukosit (/µL) Limfosit (/µL) Monosit (/µL) SGOT (U/L) 234.846,15 (128.000 – 471.000) 659,78 (290,25 – 1152,8) 335.833,33 (166.000 – 766.000) 505,59 (152,4 – 1408,33) 46,33 (9 – 86) 54,54 (16 – 130) Trombosit (/µL) SGPT (U/L) P/F rasio Fibrinogen (mg/dL) 399,73 (235,10 – 529) 444,31 (284,7 – 543,0) 1 (8,33%) 2 (15,38%) D-dimer (mg/L) Trombosit <142.000 /µL (batas bawah nilai normal lab RSSA)
p Value
D-dimer > 0, 5 mg/L (batas atas nilai normal lab RSSA) 10 (76,92%) 7 (58,33%) Fibrinogen > 397,9 mg/dL (batas atas nilai normal lab RSSA) 238,13 (72,5 – 592,85) 100,71 (48,3 – 202,86) 12,59 (8,4 – 15,0) 1431,83 (628,0 – 2609,50) 51,5 (17 – 106) 1,30 (0,43 – 4,08) 11 (91,67%) 14,4 (11,4 – 17,50) 929,66 (526,75 – 1540) 66,38 (30 – 113) 11,42 (0,34 – 66,30) 11 (84,61%) 0,605 0,193
0,588 0,319 0,008 0,022 0,05 0,073 0,073
0,034 0,017
0,128 0,039
0,588
Data ditampilkan dalam rerata (nilai terendah – nilai tertinggi) atau n (%); uji statistik dengan independent t test atau Mann Whitney
Gambar 1. Perbandingan Kadar D-dimer Kelompok Ringan–Sedang dan Berat
Peningkatan  D-dimer  berhubungan  dengan  derajat keparahan penyakit ( p =0,039). Fibrinogen (Gambar 2; cut- off 397,9  mg/dL)  didapatkan  lebih  meningkat  pada kelompok berat sebanyak 10 pasien (76,92%) walaupun analisis  statistik  tidak  berhubungan  signifikan  dengan derajat keparahan penyakit, tetapi fibrinogen (gambar 3) berkorelasi  dengan  derajat  penurunan  oksigenasi  yang dinilai  dari  PaO2/FiO2  ( p =0,019, Pearson  correlation –0,467).

## PEMBAHASAN
Komplikasi  dari  suatu  infeksi  pada  kondisi critically  ill adalah aktivasi koagulasi sistemik dan respon inflamasi yang penting untuk pertahanan tubuh host , tetapi di satu sisi  dapat  menyebabkan Disseminated  Intravascular
12 Coagulation (DIC).   DIC  ini  merupakan  sindroma dapatan  yang  ditandai  dengan  aktivasi  koagulasi intravaskuler  dimana  kondisi  ini  dapat  timbul  dari berbagai  sebab  serta  menyebabkan  kerusakan  pada 13 mikrovaskulatur dan menyebabkan disfungsi organ. COVID-19 associated  coagulopathy (CAC)  dipergunakan untuk  mendeskripsikan  perubahan  koagulasi  pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 sendiri tidak memiliki pro-koagulan intrinsik, walaupun hal ini memerlukan  pembuktian  lebih  lanjut.  Abnormalitas berbagai  parameter  faktor  koagulasi  pada  pasien COVID-19  menunjukkan  adanya  kemungkinan  respon 9 inflamasi tahap lanjut.
Studi  kami  menunjukkan  baik  pada  kondisi penyakit  ringan–sedang  dan  kelompok  berat menunjukkan  peningkatan  faktor  koagulasi  yaitu
Gambar 2. Perbandingan Kadar Fibrinogen Kelompok Ringan–Sedang dan Berat
600,00 0,00 Rasio PaO2/FiO2 Fi b ri n o ge n ( m g /d L) 100,00 300,00 500,00 600,00 500,00 400,00 300,00 200,00 200,00 400,00 P=0,019 Pearson Correlation - 0,467 R Sq Linear = 0,218
Gambar 3. Korelasi Fibrinogen dengan Derajat Oksigenasi dinilai dari PaO2/FiO2 ( p =0,019, Pearson correlation – 0,467)
D-dimer  dan  fibrinogen,  dimana  rerata  peningkatan D-dimer  ini  berhubungan  dengan  derajat  keparahan penyakit  sedangkan  fibrinogen  lebih  meningkat  pada kelompok  yang  berat.  Studi  kami  sejalan  dengan  studi Ranucci  dkk.  yang  menilai  pada  pasien  pneumonia COVID-19 dengan ARDS dimana pada baseline penelitian didapatkan peningkatan D-dimer, hiperfibrinogenemia, clot strength (CS), platelet contribution to clot strength (PCS) dan fibrinogen  contribution  to  clot  strength (FCS).  Studi Ranucci dkk. juga menilai penurunan kadar fibrinogen dan D-dimer serta CS, PCS dan FCS setelah pemberian
14 thromboprofilaksis.   Studi  lain  Guan  dkk.  juga menyatakan  didapatkan  peningkatan  D-dimer  ≥0,5
15 mg/L pada kelompok non–severe 43,2% vs severe 59,6%. Studi Tang dkk. Menunjukkan kelainan hasil koagulasi yang  ditandai  peningkatan  D-dimer, Fibrin  degradation product (FDP)  pada  kelompok non-survivor COVID-19 dimana angka keseluruhan kematian sebesar 11,5% dan juga didapatkan pemanjangan prothrombin time (PT) dan activated  partial  thromboplastin  time (a-PTT).  Studi  Tang dkk.  juga  menilai  pada  kelompok non-survivor didapatkan memenuhi kriteria DIC berdasarkan kriteria diagnosis International  Society  on  Thrombosis  and Haemostasis (ISTH) selama masa perawatan (71,4% non- 16 survivor vs 0,6% survivor ).
Pada  studi  kami,  fibrinogen  didapatkan  lebih meningkat  pada  kelompok  berat  dan  kadar  fibrinogen berkorelasi  dengan  rendahnya  derajat  oksigenasi  yang dinilai dari PaO2/FiO2. Peningkatan kadar fibrinogen ini berhubungan dengan respon hiperinflamasi yang terjadi pada  COVID-19.  Peningkatan  fibrinogen  merupakan bagian  dari  mekanisme  pertahanan  tubuh.  Pada  fase awal  fibrinogen  berperan  dalam  pengaturan  respon inflamasi, dimana tahap ini fungsi fibrinogen fase akut berhubungan  dengan  pembentukan  thrombus  yang terjadi  pada  tingkat  yang  rendah  dan  ditandai  dengan adanya peningkatan ringan dari D-dimer. Hal yang sama terlihat pada kondisi klinis lainnya terkait dengan respon fase akut, seperti pada kehamilan, trauma, pascaoperasi dimana  peningkatan  fibrinogen  bersifat  fisiologis  dan peningkatan  D-dimer  dilihat  tanpa  adanya  bukti  klinis kejadian thrombosis. Meskipun demikian, jika inflamasi terus  berlanjut  maka  sistem  homeostasis  dapat membentuk thrombus luas yang membatasi penyebaran mikroba  atau damage-associated  proteins .  Pembentukan thrombus  tersebut  ditandai  dengan  peningkatan D-dimer dan menyebabkan penurunan platelet sehingga fibrinogen  tidak  dikeluarkan  lagi  dari  platelet  dan kadarnya  menurun  seiring  dengan  peningkatan
17 D-dimer.
Penyebab  DIC  yang  paling  umum  adalah  sepsis yang  dapat  memproduksi  produk  koagulopati trombotik. Patogenesis Sepsis Induced Coagulopathy (SIC) sangat  kompleks.  Mikororganisme  dan  berbagai komponennya yang disebut Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMPs)  menginduksi  ekspresi  faktor  jaringan
pada  monosit  dan  makrofag  dengan  mengikat  PAMPs pada Pattern Recognizing Receptor (PRR). Faktor jaringan mengawali  jalur  yang  menginduksi  respon  pro- thrombotik dan pro-inflamasi melalui Protease Activated Receptors (PARs).  Faktor  jaringan  dan phosphatidyserine pada vesikel ekstraseluler juga berperan penting dalam aktivasi koagulan. Pada SIC tipe kogulopatinya adalah trombotik dimana gambarannya didapatkan penurunan trombosit, peningkatan D-dimer dan FDP, peningkatan PT,  peningkatan  fibrinogen,  peningkatan  PAI-1  dan 12 penurunan aktivitas antithrombin.
Profil  koagulasi  yang  dinilai  dari  studi  Spiezia d k k .   M e n g g a m b a r k a n   h i p e r k o a g u l a s i   b e r a t dibandingkan  dengan  koagulopati  konsumtif  yang ditandai adanya peningkatan fibrinogen dan berlebihnya polymerase fibrin yang disebabkan oleh infeksi. SARS- CoV-2 kecenderungan menyebabkan pembentukan dan deposisi fibrin yang sangat banyak yang ditandai dengan peningkatan  D-dimer.  Deposisi  fibrin  pada  interstitial dan  alveolar  paru  sebagai  bagian  dari  thrombosis mikrovaskuler  mungkin  juga  berkontribusi  pada perburukan dari gagal napas, prognosis yang buruk dan 18 kematian.
Kelemahan  dari  studi  kami  adalah  tidak menggambarkan  secara  lengkap  berbagai  faktor koagulasi yang berpengaruh pada proses hiperkoagulasi maupun DIC. Penilaian secara lengkap skoring DIC oleh ISTH  dengan  menilai  trombosit,  D-dimer,  Fibrinogen, pemanjangan  PT  serta  penilaian  faktor  koagulasi sistemik lainnya dapat dilakukan lebih lanjut pada studi berikutnya  untuk  menilai  abnormalitas  parameter koagulasi  pada  pasien  COVID-19  dan  mungkin  dapat memberikan  nilai  prognostik  dan  mengevaluasi keberhasilan  pemberian  antikoagulan,  antikoagulan sistemik  termasuk  pemberian  thromboprofilaksis  pada pasien COVID-19 yang dilakukan rawat inap.
Studi kami menunjukkan D-dimer berhubungan dengan  derajat  keparahan  penyakit  pasien  COVID-19 rawat  inap,  sedangkan  peningkatan  kadar  fibrinogen berkorelasi  terbalik  dengan  derajat  oksigenasi  yang dinilai  dari  PaO2/FiO2.  D-dimer  kemungkinan merupakan  faktor  kunci  berkembangnya  COVID-19 menjadi  kondisi  yang  lebih  berat  melalui  mekanisme koagulopati.  Fibrinogen  dapat  merupakan  marker hiperinflamasi yang dapat bekorelasi dengan gangguan oksigenasi pada pasien COVID-19 rawat inap.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization.  Novel Coronavirus (2019-nCoV) S i t u a t i o n   R e p o r t - 1   2 1   J a n u a r i   2 0 2 0 . h t t p s : / / w w w . w h o . i n t / d o c s / d e f a u l t - source/coronaviruse/situation-reports/20200121-sitrep-1- 2019-ncov.pdf?sfvrsn=20a99c10_4.  Dipublikasikan  21  Januari 2020. Diakses 12 Maret 2020 jam 20.00.
2. Kemenkes  RI.  Infeksi  Emerging  :  Media  Informasi  Resmi T e r k i n i   P e n y a k i t   I n f e k s i   E m e r g i n g .
https://infeksiemerging.kemkes.go.id/dashboard/covid-19. Dipublikasikan 28Maret 2021. Diakses 29 Maret 2021 jam 15.00.
3. Pemerintah  Provinsi  Jawa  Timur.  Jatim  Tanggap  Covid-19. http://infocovid19.jatimprov.go.id/#peta. Dipublikasikan 29 Maret 2021. Diakses 29 Maret 2021 jam 15.00.
4. Bourgonje  AR,  Abdulle  AE,  Timens  W, et  al .  Angiotensin converting  enzyme  2  (ACE2),  SARS‐ CoV‐
2  and  the pathophysiology  of  coronavirus  disease  2019  (COVID-19). J pathol . 2020 Jul;251(3):228–48..
5. Wiersinga  WJ,  Rhodes  A,  Cheng  AC, et  al .  Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. Jama . 2020 Aug 25;324(8):782–93.
6. Connors  JM,  Levy  JH.  Thromboinflammation  and  the hypercoagulability  of  COVID-19. J.  Thromb.  Haemost ..  2020 Jul;18(7):1559–61.
7. Davoodi,  L.,  Jafarpour,  H.,  Taghavi,  M. et  al .  Covid-19 presented with deep vein thrombosis: an unusual presenting. Journal of investigative medicine high impact case reports . 2020 June 4; 8, p.2324709620931239.
8. Zhou B, She J, Wang Y, Ma X. A Case of Coronavirus Disease 2019  With  Concomitant  Acute  Cerebral  Infarction  and  Deep Vein Thrombosis. Front Neurol . 2020 April 22;11:296.
9. Wichmann, D., Sperhake, J.P., Lütgehetmann, M., Steurer, S., Edler, C., Heinemann, A., Heinrich, F., Mushumba, H., Kniep, I., Schröder, A.S. and Burdelski, C., 2020. Autopsy findings and venous  thromboembolism  in  patients  with  COVID-19:  a prospective cohort study. Ann. Intern. Med , 173(4), pp.268–277.
10. Barrett  CD,  Moore  HB,  Yaffe  MB,  Moore  EE.  ISTH  interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19:  A  Comment. J.  Thromb.  Haemost .  2020 Aug;18(8):2060–3.
11. Kementrian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Pedoman Kesiapsiagaan Menghadapi COVID-19 Revisi 4, 27 Maret 2020. Jakarta:  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  2020; 45–47
12. Iba  T,  Levy  JH,  Thachil  J,  Wada  H,  Levi  M.  The  progression from coagulopathy to disseminated intravascular coagulation in representative underlying diseases. Thrombosis research . 2019 Jul 1;179:11–4.
13. F.B.  Taylor,  C.H.  Toh,  W.K.  Hoots, et  al .  Towards  definition, clinical  and  laboratory  criteria,  and  a  scoring  system  for disseminated  intravascular  coagulation. Thromb.  Haemost .  86 (2001) 1327–1330.
14. Ranucci  M,  Ballotta  A,  Di  Dedda  U,  et  al.  The  procoagulant pattern  of  patients  with  COVID-19  acute  respiratory  distress syndrome. J. Thromb. Haemost . 2020 Jul;18(7):1747–51.
15. Guan  WJ,  Ni  ZY,  Hu  Y, et  al .  Clinical  characteristics  of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J.  Med . 2020 Apr 30;382(18):1708–20.
16. Tang  N,  Li  D,  Wang  X,  Sun  Z.  Abnormal  coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel  coronavirus  pneumonia. J.  Thromb.  Haemost .  2020 Apr;18(4):844–7.
17. Thachil J. The protective rather than prothrombotic fibrinogen in COVID-19 and other inflammatory states. J. Thromb. Haemost . 2020 Aug;18(8):1849–52.
18. Spiezia L, Boscolo A, Poletto F, Cerruti L, Tiberio I, Campello E, Navalesi  P,  Simioni  P.  COVID-19-related  severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for  acute  respiratory  failure. Thromb.  Haemost. .  2020 Jun;120(6):998.
Analisis Fibrinogen dan D-Dimer pada Pasien Covid-19 Rawat Inap