## Hubungan Hemoglobin Terglikosilasi (HbA1c) dengan Risiko Kardiovaskular pada Pasien Diabetes Mellitus
1 2

## Hadian Widyatmojo , Lisyani Budipradigda Suromo
Latar  belakang  : Diabetes  Mellitus  (DM)  dengan  kondisi  hiperglikemik  kronik  dapat mengakibatkan  gangguan  sistem  kardiovaskular  dan  peningkatan  mortalitas. Hemoglobin terglikosilasi (HbA1c) merupakan salah satu parameter untuk pengendalian DM. Tujuan penelitian untuk membuktikan adanya hubungan antara kadar HbA1c serum dengan risiko kardiovaskular pada pasien DM.
Metode : Penelitian belah lintang dilakukan pada 42 penderita DM yang dirawat di RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  periode  Agustus  –  September  2017.  Diagnosis  DM  didapatkan melalui  rekam  medis.  Dilakukan  pemeriksaan  HbA1c  dan  dinilai  faktor  risiko  yang terdapat  pada  rekam  medis  menggunakan  skor interheart (IHR).  Analisa  statistik menggunakan uji korelasi Spearman . Hasil : Terdapat hubungan antara HbA1c dengan skor IHR dengan nilair=0,887, p =0,001. Pasien dengan kategori risiko kardiovaskular tinggi memiliki nilai HbA1c dengan rerata 10,12 ± 2,29, skor kategori sedang 6,62 ± 1,67 dan skor kategori rendah 5,75 ± 0,78. Simpulan : Terdapat hubungan positif kuat antara HbA1c dengan risiko kardiovaskular pada pasien DM. Perlu dilakukan penelitian prospektif dengan sampel yang lebih besar.
Kata kunci : DM, HbA1c, Skor risiko Interheart
1 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2020; vol 7 (2) : 379–383
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i2.500
Diajukan: 28 Agustus 2019 Diterima: 01 November 2019
Afiliasi Penulis: Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
Korespondensi Penulis: Hadian Widyatmojo Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang Jawa Tengah 50244 Indonesia
E-mail: hadianwidyatmojo@yahoo.com
Background : Diabetes mellitus (DM) with a chronic hyperglicemic condition may cause cardiovascular system dysfunction and related to high mortality. The glycosylated hemoglobin (HbA1c) is one of the parameter used to control DM. The aim of this study was to prove the correlation between HbA1c serum and cardiovascular risk in a DM patients.
Methods : A cross sectional study had been conducted to 42 DM  patients that treated in Dr. Kariadi Hospital Semarang between August – September 2017. The diagnosis of DM was based on medical record. HbA1c test was performed and risk factors in the medical record was scored using interheart risk (IHR) score. The statistical analysis was performed using Spearman correlation test. Results : There was a significant correlation between HbA1c and IHR score with r=0.887, p =0.001. Patients in the high risk category had mean levels of HbA1c 10.12 ± 2.29, intermediate risk 6.62 ± 1.67 and low risk 5.75 ± 0.78. Conclusion : There is a strong positive correlation between HbA1c and cardiovascular risk in DM Patients. A prospective study is needed to be done with a larger sample size.
Keywords : DM, HbA1c, Interheart risk score

## Abstract

## Correlation of glycosylated hemoglobin (HbA1c) with cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  penyakit  metabolik akibat  gangguan  sekresi  insulin,  kerja  insulin  maupun
1 keduanya.   Diabetes  melitus  dapat  menyebabkan berbagai  komplikasi  seperti  retinopati,  nefropati,  dan neuropati. World  Health  Organization (WHO) memprediksi  kenaikan  jumlah  penderita  DM  di Indonesia dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 3 21,3  juta  pada  tahun  2030.   Gangguan  vaskuler  akibat diabetes  dibagi  menjadi  dua  kategori,  yaitu
4 mikrovaskuler  dan  makrovaskuler.   Penyakit kardiovaskular seperti infark miokard terjadi 3 sampai 5  kali  lebih  sering  pada  DM  dan  termasuk  penyebab kematian paling banyak, oleh karena itu menilai faktor risiko  kardiovaskular  sangat  penting  dalam
4 penatalaksanaan DM.
Hemoglobin  terglikosilasi  (HbA1c)  merupakan pemeriksaan untuk monitoring DM. HbA1c merupakan bentuk ikatan glukosa dengan asam amino valin di ujung
5 rantai beta hemoglobin.  HbA1c stabil selama ± 2 bulan dan proporsional dengan rata-rata glukosa 6–12 minggu. Menurut Diabetes Control and Complications Trial (DCTT), kadar  HbA1c  <7,0%  dapat  mencegah  progresifitas 6,7 komplikasi DM. Skor Interheart  risk (IHR)  merupakan  salah  satu sistem  skoring  yang  menilai  risiko  kardiovaskular berdasarkan faktor risiko, antara lain usia, jenis kelamin, riwayat  keluarga  dan  juga  faktor  risiko  yang  dapat dimodifikasi  misalnya  diet,  merokok,  IMT,  stres  dan aktifitas  fisik.  Berdasarkan  hasil  skoring  maka  akan didapatkan  klasifikasi  risiko  yaitu  rendah,  sedang  dan 8 risiko tinggi.
Nilai HbA1c yang menjadi sasaran pengendalian DM  adalah  <7%  dan  semakin  tinggi  nilai  HbA1c 3 dipercaya  semakin  tinggi  pula  risiko  komplikasinya. Komplikasi utama penyebab kematian adalah penyakit
kardiovaskular,  Penelitian  ini  bertujuan  membuktikan adanya  hubungan  antara  HbA1c  dengan  risiko kardiovaskular menggunakan skor IHR.

## METODE
Penelitian ini menggunakan desain belah lintang (cross- sectional) .  Protokol  penelitian  ini  sudah  disetujui  oleh Komite  Etik  Penelitian  Kedokteran  Universitas Diponegoro  dengan  nomor  550/EC/FK–RSDK/ VIII/2017, dan seluruh prosedur penelitian sudah sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinski (2013). Penelitian ini menginklusi subjek laki-laki dan perempuan berusia di atas 18 tahun dengan diagnosis diabetes melitus yang dirawat  di  RSUP  Dr.  Kariadi  periode  Agustus  – September  2017,  sedangkan  kriteria  eksklusi  adalah pasien  dengan  penyakit  atau  riwayat  penyakit  arteri coroner,  keganasan,  autoimun  dan  hemoglobinopati. Karakteristik  dasar  seperti  usia,  jenis  kelamin,  riwayat hipertensi, dan data antropometri didapatkan dari rekam medik  rumah  sakit.  Skor  IHR  dikalkulasi  dengan memasukkan  data  dasar  dalam  kuesioner  sederhana berbasis web .  Pemeriksaan  HbA1c  menggunakan spesimen  darah  EDTA  dan  diperiksa  dengan  alat otomatis metode capillary electrophoresis .

## ANALISIS STATISTIK
Data  ditampilkan  sebagai mean  ±  standar deviasi  atau median  dengan  jarak  interkuartil.  Data  karakteristik dasar antara kelompok penelitian dibandingkan dengan uji  tuntuk  data  yang  berdistribusi  normal  dan Mann–Whitney  U  test untuk  distribusi  data  yang  tidak normal.  Hubungan  antara  nilai  HbA1c  dengan  skor risiko kardiovaskular menggunakan IHR diuji dengan uji korelasi Spearman .  Kebermaknaan  ditegakkan berdasarkan  nilai p <0,05.  Analisis  statistik  pada
penelitian ini menggunakan SPSS versi 16.0.

## HASIL
Sebanyak 42 pasien ikut serta dalam penelitian ini. Data perbandingan  karakteristik  dasar  dapat  dilihat  pada tabel  1.  Karakteristik  dasar  pasien  diabetes  mellitus dibandingkan  setelah  sebelumnya  dibagi  menjadi  dua kelompok  berdasarkan  nilai  HbA1c,  yaitu  kelompok–1 dengan  nilai  HbA1c  <7  dan  kelompok–2  dengan  nilai HbA1c ≥7.
Terdapat  beberapa  perbedaan  bermakna  pada data dasar antara kedua kelompok meliputi indeks massa tubuh  (IMT)  dimana  didapatkan  nilai  lebih  besar bermakna  pada  kelompok–2  (27,61±2,79  cm) dibandingkan  kelompok–1  (23,01±1,99  cm)  dengan p <0,001.  Pada  nilail  ingkar  pinggang  juga  didapatkan nilai lebih tinggi bermakna pada kelompok-2 (90,24±9,68 cm) dibandingkan kelompok–1 (73,26±7,54 cm) dengan p <0,001.  Pada  nilai  lingkar  panggul  didapatkan  nilai lebih  tinggi  bermakna  pada  kelompok–2  (97,62  ±10,21 cm)  dibandingkan  kelompok–1  (79,8  ±7,81  cm)  dengan
Hubungan Hemoglobin Terglikosilasi (HbA1c) dengan Risiko Kardiovaskular pada Pasien Diabetes Mellitus
HbA1c 25 5,00 IH R 7,50 10,00 12,50 15,00 r=0,887 p<0,001 20 15 10 5
Gambar 1. Korelasi antara HbA1c (%) dengan skor interheart risk pada pasien diabetes mellitus
Karakteristik

## TABEL 1
Karakteristik dasar pasien penelitian
Jenis kelamin (Laki-laki %) p 0,212 0,937
0,353 <0,001 Merokok (%) 0,699 SBP (mmHg) 0,818 <0,001 0,927 <0,001 Lingkar pinggang (cm) GDP (mg/dl)
<0,001
0,979 <0,001 7 (38,9)
55,39 ± 11,51 5 (27,8) 23,01 ± 1,99 120 (110 – 135) 80 (65 – 90)
100 (63 – 121) 73,26 ± 7,54 79,83 ± 7,81 20 (16 – 24) 85 (60 – 100) 131,94 ± 18,25 HbA1c <7 (n=18) Usia (tahun) 2 IMT (kg/m ) DBP (mmHg) RR (x/mnt) HR (x/mnt)
Lingkar panggul (cm) GD2PP (mg/dl) 14 (58,3) 55,63 ± 5,88 10 (41,7) 27,61 ± 2,79 120 (100 – 135) 80 (65 – 90)
141 (104 – 282)
90,24 ± 9,68
97,62 ± 10,21
20 (16 – 24) 80 (60 – 100) 215,04 ± 46,24 HbA1c ≥7
(n=24)
p<0,001.  Pada  nilai  gula  darah  puasa  (GDP)  dan post prandial  (GD2PP)  juga  didapatkan  nilai  lebih  tinggi bermakna  pada  kelompok–2  dengan  nilai  masing- masing 141 (104 – 282) mg/dl dan 215,04 ± 46,24 mg/dl dibandingkan kelompok–1 dengan nilai masing-masing 100 (63 – 121) mg/dl dan 131,94 ± 18,25 mg/dl dengan nilai signifikansi keduanya p <0,001.
Terdapat  korelasi  yang  bermakna  antara  nilai HbA1c  dengan  skor  IHR  dengan  r=0,887  dan p <0,001 (Gambar  1).  Pada  penelitian  ini,  pasien  dibagi  menjadi tiga tertil berdasarkan skor IHR. Pasien dengan kategori risiko tinggi mempunyai nilai HbA1c yang lebih tinggi dengan  rerata  10,12±2,29  dibandingkan  dengan  pasien yang  memiliki  risiko  rendah  5,75±0,78  dan  sedang 6,62±1,67 (Gambar 2).

## PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini  didapatkan  kadar  HbA1c  memiliki hubungan bermakna dengan skor risiko kardiovaskular yang  dinilai  menggunakan  skor  IHR.  Beberapa mekanisme  biologis  diduga  mempunyai  hubungan langsung  antara  peningkatan  gula  darah  kronik  dan penyakit kardiovaskular. Glukosa dapat bereaksi dengan banyak  protein  yang  berbeda,  membuat advanced glycation end product yang berkontribusi pada komplikasi jangka  panjang  diabetes  seperti  disfungsi  endotel, perubahan  tekanan  arteri,  pembentukan  plak,  dan atherosclerosis.  Patofisiologi  kondisi  ini  tidak  hanya terkait  langsung  dengan  hiperglikemia  melainkan  juga dengan dyslipidemia, hipertensi dan inflamasi yang akan meningkatkan  kerusakan  vaskular  dan  risiko  penyakit 11,12 kardiovaskular.
Pada  penelitian  observasional  yang  dilakukan oleh  SNDR (Swedish  National  Diabetic  Register) (2010) menyebutkan  bahwa  risiko  mengalami  penyakit kardiovaskular  dan  mortalitas  semakin  tinggi  seiring
9 dengan tingginya nilai HbA1c.  Simpulan ini juga sejalan
dengan penelitian lain yang dilakukan oleh Arnold W, et  al .  (2015)  yang  menyebutkan  bahwa  semakin  tinggi nilai  HbA1c  pada  pasien  diabetes  memiliki  risiko
10 kardiovaskular  yang  meningkat  pula.   Penelitian  ini juga  sejalan  dengan  studi  lain  yang  menggunakan metodologi berbeda. Penelitian yang dilakukan Moss, et al .(1994) melaporkan adanya peningkatan risiko 10% lebih tinggi menderita miokard infark pada peningkatan 1% HbAIc. Studi observasional UKPDS (United Kingdom Prospective  Diabetes  Study) (2000)  melaporkan  14–16% lebih tinggi risiko menderita miokard infark dan stroke 9 pada peningkatan 1% HbA1c.
Keterbatasan  dari  penelitian  ini  adalah penggunaan desain penelitian belah lintang yang tidak memungkinkan  untuk  dilakukan  pemantuan progresifitas  penyakit  kardiovaskular.  Pada  penelitian ini, tidak mengklasifikasikan penderita DM berdasarkan onsetnya yang dapat mempengaruhi komplikasi kronik pada DM.

## SIMPULAN
Terdapat  hubungan  positif  kuat  antara  HbA1c  dengan risiko  kardiovaskular  yang  dinilai  dengan  skor  IHR. Semakin  buruk  kontrol  glikemik  yang  dinilai  dengan HbA1c,  maka  akan  semakin  meningkatkan  risiko penyakit  kardiovaskular.  Pada  penelitian  selanjutnya, perlu  dilakukan  penelitian  dengan  pendekatan prospektif. Perlu dilakukan penelitian dengan membagi kelompok DM berdasarkan onsetnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World  Health  Organization.  Part  1:  Diagnosis  and Classification of Diabetes Mellitus. WHO/NCD/NCS/99.2 ed. Geneva:  World  Health  Organization;  1999.  Definition, Diagnosis  and  Classification  of  Diabetes  Mellitus  and  its Complications.
2. World  Health  Organization.  Use  of  Glycated  Hemoglobin
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 2, November 2020
0 30 25 20 15 10 5 5,75 Low risk Intermediate risk High risk IHR R er at a H b A 1 c 6,62 10,12 HbA1c
Gambar 2. Nilai HbA1c terkait dengan skor IHR pada pasien diabetes
( H b A 1 c )   i n   t h e   D i a g n o s i s   o f   D i a b e t e s   M e l l i t u s . WHO/NMH/CHP/CPM/11.1  ed.  Geneva:  World  Health Organization; 2011. Abbreviated report of a WHO consultation.
3. PERKENI. Konsensus pengendalian dan pencegahan diabetes melitus Tipe 2 di Indonesia. Jakarta: PERKENI;  2015.
4. Masharani  U,  German  M.  Pancreatic  hormones  and  Diabetes Mellius. In: Gardner D, Shoback D, Editors. Greenspan's Basic & th Clinical  Endocrinology.  9   Ed.  China:  Mcgraw-Hill;  2011. p.573–644.
5. Suryaatmadja M. Pemeriksaan kadar HbA1c untuk diagnosis prediabetes.  In  :  Pendidikan  Berkesinambungan  Patologi Klinik  2013. Jakarta : FKUI;2013. p.57–69.
6. Pramudiati  M.  Glycated  Hemoglobin  (A1c)  dan  Glycated Albumin  sebagai  prediktor  komplikasi  diabetes.  In  : JOGLOSEMAR  V  Menuju  pelayanan  laboratorium  yang berkelas dunia. Solo : CPD CPLM Joglosemar V; 2013. p.217–21.
7. Kementerian  Kesehatan  RI.  Keputusan  Menteri  Kesehatan Republik  Indonesia  Nomor  1792/MENKES/SK/XII/2010 tentang Pedoman pemeriksaan Kimia Klinik. 2009.
8. McGorian  C,  Yusuf  S,  Islam  S,  Jung  H, et  al .  Estimating modifiable coronary heart disease risk in multiple regions of the world:  the  INTERHEART  Modifiable  Risk  Score.  European heart journal 2011; 5(1): 581–1400.
9. Eeg-OlofssonK,  Cederholm  J,  Nilsson  PM,  Zethelius  B, Svensson AM, Gudbjornsdottir S, et al. New aspects of HbA1c as a risk factor for cardiovascular diseases in type 2 diabetes: an observational  study  from  the  Swedish  National  Diabetes Register  (NDR).  Journal  of  Internal  Medicine  2010;  268  (3): 471–82.
10. Arnold L, Hoy W, Sharma S, Wang Z. The Association between HbA1c  and  Cardiovascular  disease  markers  in  a  remote indigenous Australian Community with and without diabetes. Journal of Diabetes Research  2016: 1–8.
11. Beckman  JA,  Creager  MA,  Libby  P.  Diabetes  And atherosclerosis:epidemiology,  pathophysiology,  and management. JAMA 2002; 287(1):2570–81.
12. Sheetz  MJ,  King  GL.  Molecular  understanding  of hypergycaemia's  adverse  effects  for  diabetic  complications. JAMA 2002; 288(1) :2579–88.
Hubungan Hemoglobin Terglikosilasi (HbA1c) dengan Risiko Kardiovaskular pada Pasien Diabetes Mellitus