## Optimasi Jumlah Hidroksipropil Metilselulosa dan Lama
Pengadukan dalam Preparasi Hollow Microspheres Captopril
( Optimization of Hydroxypropyl Methylcellulose and Stirring Time in Captopril Hollow Microspheres Preparation )

## Eka Deddy Irawan, Firdatus Sholehah, Lidya Ameliana
Fakultas Farmasi, Universitas Jember Jln. Kalimantan 37, Jember 68121 e-mail korespondensi: eka.deddyi@unej.ac.id

## Abstract
Captopril is an antihypertensive class of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) used as one of the  treatment  of  hypertension.  Low  bioavailability  and  short  half-life  of  captopril  caused  side  effects  on gastrointestinal tract, thus it can be prepared into hollow microspheres. Hollow microspheres is spherical microparticles  with  1-1000  µm  hollow  nucleus.  Many  factors  influence  the  preparation  of  hollow microspheres including the amount of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) polymer and stirring time. In this  study  we  investigated  the  best  composition  of  the  number  of  HPMC  and  stirring  times  which  can produce  captopril  hollow  microspheres  with  entrapment  efficiency  (EE),  buoyancy,  and  optimum  particle size.  Hollow  microspheres  captopril  was  prepared  using  a  non-aquoeous  solvent  evaporation  method. The result was captopril hollow microspheres with 25 mg HPMC and  2 hours  of stirring can  produce  an entrapment  efficiency (EE) 97,796% , buoyancy 86,747% and particle size 205,655 µm .  The yield  hollow microspheres  captopril  91.903%  ±  2.547  with  spherical  shape,  uneven  surface  morphology  and  hollow core.  The  results  of  FT-IR  analysis  showed  that  there  was  no  interaction  between  the  drug  and  the polymer used in the formulation.
Keywords: hollow microspheres, HPMC, stirring time, non-aquoeous solvent evaporation.

## Abstrak
Captopril  merupakan  antihipertensi  golongan Angiotensin-Converting  Enzyme  Inhibitor (ACEI)  yang digunakan  sebagai  terapi  pilihan  pada  pengobatan  hipertensi.  Bioavailibilitas  yang  rendah  dan  waktu paruh yang singkat captopril menyebabkan efek samping pada saluran cerna sehingga dapat di preparasi menjadi  sediaan hollow  microspheres . Hollow  microspheres merupakan  mikropartikel  berbentuk  sferis dan  inti  berongga  berukuran  1-1000  µm.  Banyak  faktor  yang  mempengaruhi  preparasi hollow microspheres diantaranya  adalah  jumlah  polimer  hidroksipropil  metilselulosa  (HPMC)  dan  lama pengadukan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  komposisi  terbaik  dari  jumlah  HPMC  dan  lama pengadukan yang dapat menghasilkan hollow microspheres captopril dengan entrapment efficiency (EE), buoyancy, dan  ukuran  partikel  optimum. Hollow  microspheres captopril  di  preparasi  menggunakan metode non-aquoeous  solvent  evaporation .  Hasilnya  adalah hollow  microspheres captopril  dengan jumlah HPMC 25 mg dan lama pengadukan 2 jam mampu menghasilkan nilai entrapment efficiency (EE) 97,796%, buoyancy 86,747% , dan  ukuran partikel 205,655 µm. Nilai yield  hollow microspheres captopril 91,903% ± 2,547 dengan bentuk sferis, morfologi permukaan tidak rata dan inti berongga. Hasil analisis FT-IR  menunjukkan  bahwa  tidak  ada  interaksi  antara  obat  dengan  polimer  yang  digunakan  dalam formulasi.
Kata kunci: hollow microspheres, HPMC, lama pengadukan, non-aquoeous solvent evaporation.

## Pendahuluan
Captopril  adalah  antibiotik  golongan Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) yang  digunakan  sebagai  terapi  pilihan  dalam pengobatan  hipertensi  [1].  Captopril  memiliki waktu paruh yang singkat 2-3 jam menyebabkan peningkatan  frekuensi  dari  pemberian  obat untuk  mempertahankan  konsentrasi  obat  dalam plasma  [2].  Peningkatan  frekuensi  pemberian dapat  menyebabkan  fluktuasi  dari  konsentrasi menghasilkan efek terapi yang lebih rendah dan efek samping yang lebih tinggi berupa toksisitas [3]. Sediaan controlled release sistem gastroretentive merupakan  salah  satu  sistem yang  dirancang  untuk  meningkatkan  waktu tinggal  obat  didalam  lambung  sehingga  dapat meningkatkan  bioavailibilitas  obat  dan  waktu tinggal  obat  di  dalam  lambung,  mengurangi dosis  pemberian,  dan  meningkatkan  efisiensi terapi  [4].  Salah  satu  bentuk  pengembangan  ini adalah hollow microspheres. Hollow microspheres merupakan  partikel  kosong  tanpa inti  berbentuk  sferis  dengan  ukuran  1-1000  µm [5].  Sistem  ini  akan  mengapung  diatas permukaan  cairan  lambung  dan  melepaskan obat  secara  perlahan  sehingga  mengurangi fluktuasi konsentrasi obat di dalam plasma [6].
HPMC  merupakan  polimer  yang  sering digunakan  untuk  menyiapkan  sistem  matriks hidrofilik.  Kemampuan  HPMC  membentuk  gel dengan  air  dapat  mengontrol  pelepasan  obat. Penggunaan  HPMC  efektif  dapat  meningkatkan durasi  pelepasan  obat  untuk  memperpanjang efek  terapeutik  [7,8].  Penelitian  yang  dilakukan oleh  Srivastava  dkk.,  2005,  peningkatan  jumlah HPMC  yang  digunakan  dapat  menurunkan  % entrapment  efficiency dan buoyancy dari hollow microspheres . Preparasi hollow  microspheres captopril menggunakan  metode non-aquoeous  solvent evaporation. Faktor yang mempengaruhi preparasi hollow  microspheres diantaranya komposisi  polimer,  rasio  antara  obat dan polimer,  rasio  pelarut,  kecepatan  dan  lama pengadukan [10].
Peningkatan
waktu pengadukan  dapat  menurunkan  % entrapment efficiency dan ukuran partikel serta meningkatkan  % buoyancy [11] . Berdasarkan uraian  tersebut,  maka  perlu  dilakukan  optimasi jumlah  HPMC  dan  lama  pengadukan  untuk memperoleh  formula hollow  microspheres yang optimum. Factorial  design dipilih sebagai metode optimasi dalam penelitian untuk menentukan  komposisi  optimum  jumlah  HPMC dan lama pengadukan yang menghasilkan %
entrapment  efficiency,  buoyancy, dan  ukuran partikel optimum.

## Metode Penelitian

## Alat dan Bahan
Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah  Spektrofotometer  UV-Vis  ( Genesys  10S, Thermo  Scientific,  USA ), Four-blades  Propeller ( IKA Labortechnik, Germany ), Scanning Electron  Microsopy  /  SEM ( TM  3000  Hitachi ), Spektrofotometer  FT-IR  ( Alpha  Brucher ),  Oven ( Memmert, Germany ), Corong Buchner , Magnetic  stirrer ,  Desikator, Hot  Plate ,  pH  meter ( Elmetron ), Stopwatch , Mortir dan stemper, Alat- alat  gelas,  Kertas  saring Whatman ,  Kertas saring biasa.
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini  adalah  Captopril  ( Phapros,  Tbk  Indonesia ), HPMC  K4M  ( Phapros,  Tbk  Indonesia ),  Etil Selulosa N22 ( Phapros, Tbk Indonesia ), Diklorometana  ( Bratachem  Indonesia ),  Etanol 96  %  ( Bratachem  Indonesia ),  Paraffin  Liquid ( Bratachem Indonesia ), Petroleum Eter ( Bratachem  Indonesia ),  Span  80  ( Bratachem Indonesia ),  Tween  80  ( Bratachem  Indonesia ), Aquadestilata ( Bratachem Indonesia ), HCl 0,1 N ( Bratachem Indonesia ), NaCl ( Bratachem Indonesia ),  Asam  asetat  1%  ( Bratachem Indonesia ).

## Pembuatan hollow microspheres
Ditimbang polimer HPMC 25 dan 75 mg sesuai dengan komposisi masing-masing formula  dengan  EC  dicampur  dan  dilarutkan dalam pelarut diklorometana  5 ml dan  etanol  10 ml hingga diperoleh larutan polimer. Captopril 50 mg  dilarutkan  dalam  larutan  polimer  hingga diperoleh  larutan  obat-polimer.  Larutan  obat- polimer  selanjutnya  diteteskan  ke  dalam  fase eksternal  mengadung  paraffin  100  ml  dan  span 80  2  ml  dengan  pengadukan  menggunakan four-blades  propeller kecepatan  500 rpm dengan  suhu  30 o C  selama  2  dan  4  jam  sesuai masing-masing formula hingga terbentuk droplet yang  stabil.  Serbuk hollow  microspheres yang terbentuk disaring menggunakan corong buchner dan  kertas  saring whatmann kemudian dicuci  menggunakan  petroleum  eter. Hollow microspheres yang didapat selanjutnya dikeringkan dengan oven suhu 40 o C selama 24 jam  kemudian  disimpan  dalam  desikator. Susunan formula dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel  1.  Susunan  Formula Hollow  Microspheres Captopril

## Penetapan entrapment efficiency
Ditimbang  serbuk hollow  microspheres yang  mengandung  captopril  setara  dengan  10 mg,  dilarutkan  ke  dalam  asam  asetat  pH  1,2 dengan  bantuan  ultrasonik  selama  30  menit untuk  melarutkan  polimer  dan  mengekstraksi obatnya.  Larutan  kemudian  disaring  dan  filtrat yang diperoleh dianalisis menggunakan spektrofotometer  UV  pada  panjang  gelombang 221  nm  [12].  Konsentrasi  obat  yang  didapat dimasukkan  dalam  persamaan  (1) untuk mengetahui  nilai entrapment  efficiency yang dihasilkan.
%EE = Konsentrasi obat hasil analisis x 100% ............. (1) Konsentrasi obat teoritis

## Penetapan buoyancy
Ditimbang  serbuk hollow  microspheres yang  mengandung  captopril  setara  10  mg didispersikan  ke  dalam  HCl  0,1  N  mengandung 0,02%  Tween  80  pada  suhu  35 o C.  Campuran diaduk  dengan  kecepatan  100  rpm  selama  ±4 jam  kemudian  dipisahkan hollow  microspheres yang  mengapung  dan  dikeringkan  selama  24 jam pada suhu  40 o C  [13]. Hollow microspheres yang  telah  kering  ditimbang  dan  dihitung  nilai buoyancy dengan persamaan (2).
% Buoyancy = Berat 𝐻𝑀 yang mengapung 𝑥 100% … (2) Total berat 𝐻𝑀

## Penetapan ukuran partikel
Penetapan ukuran partikel hollow microspheres dengan  menggunakan  mikroskop optik.  Ukuran  partikel  rata-rata  dihitung  dengan mengukur 50 partikel dengan bantuan mikrometer okuler yang dikalibrasi [13].

## Analisis Data
Data nilai entrapment efficiency, buoyancy, dan  ukuran  partikel  yang  diperoleh dianalisis  menggunakan software  design  expert versi 11.0  untuk  menghasilkan formula optimum yang  selanjutnya  di  verifikasi  menggunakan SPSS 16.0.

## Penetapan nilai yield
Nilai yield formula  optimum  ditentukan dengan  cara  membandingkan  berat hollow microspheres sebenarnya  dengan  berat hollow microspheres teoritis yang didapat dari penjumlahan berat  bahan aktif dan polimer [13]. Nilai yield dapat  ditentukan  menggunakan persamaan (3).
% Yield = Berat HM yang sebenarnya x 100% ............ (3)
Berat HM teotitis
Analisis scanning electron microscopy (SEM)
Ukuran partikel  ditentukan  dengan menggunakan Scanning  Electron  Microscope (SEM) dengan perbesaran 100-200 kali. Sejumlah hollow  microspheres diletakkan  pada glass  tube untuk  kemudian  diletakkan  di Scanning  Electron  Microscope  Chamber diukur dengan tegangan 20KV [14].

## Analisis fourier transform infrared (FT-IR)
Analisis  FT-IR  digunakan  untuk  melihat ada  tidaknya  interaksi  antara  captopril  dengan polimer  HPMC  dan  etil  selulosa, scanning dilakukan dengan spektroskopi FT-IR
menggunakan  resolusi  2  cm -1 dan  dengan rentang scanning 600-4000 cm -1 . Sampel hollow microspheres yang  mengandung  bahan  obat dan  polimer  di scanning untuk  mendapatkan spektra.  Kemudian  masing-masing  spektra dibandingkan  untuk  mengetahui  interaksinya [10].

## Hasil
Secara  organoleptis  keempat  formula hollow  microspheres captopril  F(1),  F(A),  F(B), dan  F(AB)  yang  dihasilkan  berupa  serbuk, berwarna putih dan  berbau khas captopril. Hasil pembuatan hollow  microspheres captopril  dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar  1.  Serbuk hollow  microspheres captopril F(1), F(A), F(B), dan F(AB)
Hasil perhitungan entrapment efficiency, buoyancy, dan  ukuran  partikel  dari  masing- masing formula dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Hasil perhitungan entrapment efficiency,  buoyancy, dan  ukuran  partikel masing-masing formula
Penentuan  formula  optimum  diperoleh dengan  memasukkan  nilai  respon entrapment efficiency,  buoyancy, dan  ukuran  partikel  ke dalam software  design  expert versi  11.0 menggunakan  metode factorial  design .  Hasil yang  didapat  berupa solution, persamaan, contour  plot dan overlay  plot  entrapment efficiency, buoyancy, dan ukuran partikel.
Tabel  3. Solution dan  nilai  prediksi entrapment efficiency,  buoyancy serta  ukuran  partikel  hasil optimasi
Gambar 2. Contour plot entrapment efficiency
Gambar 2 menunjukkan contour plot 2D entrapment  efficiency .  Semakin  tinggi  jumlah HPMC (sumbu x) dan lama pengadukan (sumbu y)  maka  nilai entrapment  efficiency yang dihasilkan akan semakin rendah.
Gambar 3. Contour plot buoyancy
Gambar 3 menunjukkan contour plot 2D buoyancy. Semakin tinggi jumlah HPMC (sumbu x)  yang  digunakan  akan  menurunkan  nilai buoyancy. Semakin  tinggi  lama  pengadukan (sumbu  y)  yang  digunakan  akan  meningkatkan nilai buoyancy .
Gambar  4. Contour  plot ukuran  partikel
Gambar 4 menunjukkan contour plot 2D ukuran  partikel . Semakin  tinggi  jumlah  HPMC (sumbu  x)  yang  digunakan  akan  meningkatkan ukuran  partikel,  sedangkan  lama  pengadukan (sumbu y) yang tinggi akan menurunkan  ukuran partikel.
Persamaan entrapment efficiency : Final Equation in Terms of Coded Factors : EE = +89,82 – 3,30*A – 5,01*B – 0,0349*AB..(1)
Final Equation in Terms of Actual Factors : EE  =  +110,63817 –  0,115873*Jumlah  HPMC  – 4,93758*Lama  Pengadukan  -  0,001397*Jumlah HPMC*Lama Pengadukan..(2)
Persamaan buoyancy : Final Equation in Terms of Coded Factors : Buoy  =  +72,99 –  17,13*A  +  2,77*B  – 0,6108*AB…(3)
Final Equation in Terms of Actual Factors : Buoy = +95,28800 – 0,612093*Jumlah HPMC + 3,99133*Lama  Pengadukan  -  0,024433*Jumlah HPMC*Lama Pengadukan…(4)
Persamaan ukuran partikel: Final Equation in Terms of Coded Factors : Uk.partikel  =  +197,62  +  12,57*A –  20,04*B  + 0,5718*AB..(5)
Final Equation in Terms of Actual Factors : Uk.partikel = +236,01800 + 0,434267*Jumlah HPMC –  21,18183*Lama  Pengadukan  + 0,022873*Jumlah HPMC*Lama Pengadukan..(6)
Nilai  koefisien  pada  persamaan  (1)  dan (2) menunjukkan bahwa jumlah HPMC dan lama pengadukan  memberikan  nilai  negatif  terhadap entrapment  efficiency ,  persamaan  (3)  dan  (4) menunjukkan  jumlah  HPMC  memberikan  nilai negatif sedangkan lama pengadukan memberikan  nilai  positif,  sebaliknya  pada persamaan (5) dan (6) jumlah HPMC memberikan  nilai  positif  dan  lama  pengadukan memberikan  nilai  negatif.  Hal  ini  menunjukkan bahwa  jumlah  HPMC  yang  tinggi  dapat menurunkan  persen entrapment  efficiency dan buoyancy yang dihasilkan serta dapat meningkatkan  ukuran  partikel.  Sedangkan  lama pengadukan  yang  tinggi  dapat  menurunkan persen entrapment  efficiency dan ukuran partikel yang dihasilkan serta dapat meningkatkan persen buoyancy . Grafik overlay  plot  hollow  microspheres captopril dapat dilihat pada Gambar 5.
Gambar 5. Grafik overlay plot hollow microspheres captopril Verifikasi dan Karakterisasi Formula Optimum
Hasil  verifikasi  formula  optimum hollow microspheres dapat dilihat pada Tabel 4.
Tabel 4. Hasil verifikasi formula optimum
Karakterisasi  formula  optimum  meliputi nilai yield ,  analisis  SEM  dan  FT-IR.  Semakin besar  nilai yield yang  dihasilkan  maka  semakin efisien metode preparasi yang digunakan. Rata- rata  nilai yield  hollow  microspheres yang dihasilkan  formula  optimum  dapat  dilihat  pada Tabel 5.
Tabel  5.  Hasil  perhitungan yield  hollow microspheres.
Morfologi permukaan dan bentuk hollow microspheres captopril  diamati  menggunakan SEM  pada  perbesaran  100x  dan  200x.  Hasil SEM  menunjukkan  bahwa hollow  microspheres captopril  yang  dihasilkan  memiliki  bentuk mendekati  sferis  dengan  morfologi  permukaan tidak rata yang dapat dilihat pada Gambar 6.
Gambar  6.  Hasil  analisis  SEM  (A) hollow microspheres inti berongga; (B) hollow microspheres bentuk sferis
Dari hasil analisis FT-IR formula optimum  diketahui  bahwa  tidak  ada  perbedaan spektra  yang  signifikan  antara  spektra  sampel hollow  microspheres captopril  dengan  spektra obat  captopril  murni.  Hal  ini  menunjukkan  tidak adanya  interaksi  antara  obat  dengan  polimer yang  digunakan.  Hasil  FT-IR  dapat  dilihat  pada Gambar 7. Hasil analisis spektra FT-IR captopril, HPMC, EC, dan hollow microspheres
Gambar  7.  Spektra overlay captopril  murni  dan hollow microspheres captopril
Tabel  6.  Hasil  Analisis  Spektra  FT-IR  Captopril, HPMC, EC, dan Hollow Microspheres .

## Pembahasan
Hasil  perhitungan entrapment  efficiency dari  masing-masing  formula  berada  pada rentang 81,778 - 97,796 % dan nilai entrapment efficiency tertinggi  dihasilkan  oleh  F(1).  Hasil perhitungan buoyancy masing-masing  formula berada  pada  rentang  53,699 –  93,508  %  dan nilai buoyancy tertinggi  dihasilkan  oleh  F(B). Hasil  perhitungan  ukuran  partikel  masing- masing formula berada pada  rentang  164,435 – 229,655  µm  dan  ukuran  partikel  tertinggi dihasilkan oleh F(A).
Penggunaan  polimer  HPMC  yang  tinggi dapat menyebabkan peningkatan viskositas dari larutan,  semakin  tinggi  viskositas  larutan  dapat menyebabkan peningkatan tegangan antarmuka dari  kedua  fase  sehingga  droplet yang dihasilkan  tidak  sempurna  menjadi  lebih  besar sehingga proses pembentukan hollow
microspheres kurang  optimal  hal  tersebut menyebabkan  penurunan  kemampuan  dari hollow  microspheres dalam  menjerap  obat sehingga  konsentrasi  obat  yang  terukur  rendah menghasilkan  nilai entrapment  efficiency kecil [9].  Lama  pengadukan  juga  dapat  menurunkan nilai entrapment  efficiency karena  peningkatan lama  pengadukan  menghasilkan  ukuran  partikel hollow  microspheres yang  kecil  sehingga  dapat menurunkan  kemampuan  dari  sediaan  untuk menjerap bahan aktif obat [11] .
Jumlah  polimer  HPMC  yang  digunakan dan lama pengadukan akan mempengaruhi nilai buoyancy dari hollow  microspheres yang dihasilkan.
Dalam
preparasi hollow microspheres, rongga di dalam hollow microspheres terbentuk karena adanya penguapan dari pelarut selama proses pengadukan  menggunakan  suhu.  Pelarut  yang menguap  akan  menarik  obat  dan  polimer  yang ada di poros membentuk rongga dan mengeras. Rongga  yang  terbentuk  menyebabkan hollow microspheres memiliki  densitas  yang  lebih rendah  sehingga  meningkatkan  daya  apung dalam  cairan  lambung.  Polimer  HPMC  memiliki kemampuan  dalam  mengapung,  mengembang dan  membentuk  gel  pada  sediaan.  Semakin banyak polimer HPMC yang digunakan menyebabkan  media  cair  yang  diserap  akan semakin  besar  sehingga  dapat  menggantikan udara didalam rongga hollow microspheres yang dapat menyebabkan penurunan daya apung dari suatu  sediaan hollow  microspheres captopril [15].  Lama  pengadukan  mempengaruhi  nilai buoyancy yang  dihasilkan.  Menurut  penelitian yang  dilakukan  oleh  Tubati  dkk.,  2016  semakin tinggi  waktu  yang  diperlukan  dalam  proses pengadukan maka nilai buoyancy yang dihasilkan juga akan semakin besar.
Jumlah polimer HPMC yang digunakan dan lama  pengadukan  akan  mempengaruhi  ukuran partikel yang dihasilkan. Penelitian yang dilakukan  oleh  Bandana  dkk  tahun  2010 , semakin  banyak  jumlah  HPMC  yang  digunakan maka  semakin  besar  ukuran  partikel  yang dihasilkan. Lama pengadukan juga berpengaruh terhadap  ukuran  partikel hollow  microspheres yang dihasilkan. Semakin tinggi lama pengadukan maka semakin kecil ukuran partikel yang dihasilkan [18].
Data entrapment  efficiency,  buoyancy, dan ukuran  partikel  yang  dihasilkan  dianalisa menggunakan software  design expert versi 11.0 dan One  Way  ANOVA (syarat  p<0,05)  yang terdapat  didalamnya.  Berdasarkan  hasil  analisa menunjukkan  bahwa  jumlah  HPMC  dan  lama pengadukan memberikan pengaruh yang signifikan  dengan  nilai  masing-masing  0,0044 dan  0,0002  untuk  repon entrapment  efficiency, <0,0001  dan  0,0048  untuk  respon buoyancy , dan  <0,0001  untuk  respon  ukuran  partikel. Sedangkan untuk interaksi keduanya dari ketiga respon  memberikan  pengaruh  yang  tidak signifikan dengan nilai p>0,05.
Pada  penelitian  ini,  kriteria entrapment efficiency,  buoyancy, dan  ukuran  partikel  yang dihasilkan  adalah  maksimum.  Hasil  optimasi
yang  dihasilkan  oleh design  expert berupa solution yaitu jumlah HPMC sebesar  25,000 mg dan  lama  pengadukan  2,000  jam,  prediksi  nilai entrapment efficiency sebesar 97,796%; buoyancy sebesar 86,747%; dan ukuran partikel sebesar  205,655  µm  serta  nilai desirability sebesar 0,838.
Desirability tersebut menggambarkan  kedekatan  komposisi  formula optimum  yang  di  prediksi design  expert dengan nilai  respon  maksimal. Desirability ditunjukkan oleh  angka  0  sampai  1,  semakin  mendekati angka  1  maka  formula  semakin  dekat  dengan respon maksimal yang diharapkan.
Hasil verifikasi nilai prediksi dan percobaan dari  formula  optimum  menunjukkan  p  0,376 untuk entrapment  efficiency, p  0,236  untuk buoyancy, dan  p  0,790  untuk  ukran  partikel. Ketiga  nilai  p  >  0,05  yang  menunjukkan  bahwa hasil  prediksi  dengan  hasil  percobaan  berbeda tidak  signifikan  dan  persamaan entrapment efficiency,  buoyancy, dan  ukuran  partikel  yang dihasilkan design expert dapat digunakan. Rata-rata nilai yield yang dihasilkan formula optimum sebesar 91,903% ± 2,547. Berdasarkan  hasil  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  preparasi  menggunakan  metode non- aquoeous solvent evaporation dapat menghasilkan  nilai yield yang  tinggi  karena jumlah hollow microspheres yang didapat cukup besar yaitu ≥ 70% [19].
Hasil  analisis  FT-IR  juga  menunjukkan bahwa  preparasi hollow  microspheres captopril dengan metode non-aquoeous solvent evaporation tidak  menghasilkan  pembentukan kompleks  maupun  interaksi  antara  captopril dengan  polimer  yang  digunakan  sehingga  tidak mempengaruhi efek terapi dari captopril.

## Simpulan dan Saran
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa penggunaan  polimer  HPMC  dalam  jumlah  yang tinggi  dapat  menurunkan  nilai entrapment efficiency dan buoyancy serta  meningkatkan ukuran  partikel hollow  microspheres yang dihasilkan.  Sedangkan  lama  pengadukan  yang tinggi  akan  menurunkan  nilai entrapment efficiency dan ukuran partikel serta meningkatkan  nilai buoyancy yang  dihasilkan. Formula  optimum hollow  microspheres captopril berdasarkan design  expert versi  11.0  memiliki komposisi  HPMC  sebesar  25  mg  dan  lama pengadukan  2  jam  dengan  nilai  prediksi  EE 97,796%, buoyancy 86,747%  dan ukuran partikel 205,655um. Karakterisasi hollow microspheres captopril  berupa  nilai yield sebesar  91,903%,  dengan  bentuk  partikel
mendekati sferis dan morfologi permukaan yang tidak  rata,  serta  tidak  adanya  interaksi  antara obat-polimer yang dihasilkan.
Berdasarkan hasil penelitian ini maka saran dari  peneliti  adalah  perlu  adanya  uji  disolusi untuk  melihat profil pelepasan  dan keberhasilan hollow  microspheres captopril  sebagai  sistem penghantaran obat terkontrol.

## Daftar Pustaka
[1]  DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells  BG,  Posey  LM.  Pharmacotherapy  A Pathophysiologic  Approach,  Tenth  Edition. America: McGraw-Hill Education; 2017.
[2]  Sweetman  SC.  Martindale  The  Complete Drug Refrence, Thirty-sixth edition. Chicago: Pharmaceutical Press; 2009.
[3]  Habeeb  AS,  Shahidulla  SM.  Formulation and  In  Vitro  Evaluation  of  Combined Floating Mucoadhesive Tablet of
Clarithromycin  by  Using  Natural  Polymers. Pharma Innov J. 2018;7(8):82 –9.
[4]  Kumar  R,  Kamboj  S,  Chandra  A,  Gautam PK,  Sharma  VK.  Microballoons: An Advance  Avenue  for  Gastroretentive  Drug Delivery  System-  A  Review.  UK  J  Pharm Biosci [Internet]. 2016;4(4):29.
[5]  Zou Y, Luo Y, Wen N, Ye T, Xu C, Yu J, et al. Fabricating BaZrO3
Hollow
Microspheres  by  A  Simple  Reflux  Method. R  Soc  Chem  Cent  Natl  la  Rech  Sci. 2014;38:2548 –53.
[6]  Saxena  A,  Gaur  K,  Singh  V,  Singh  RK, Dashora  A.  Floating  Microspheres  as  Drug Delivery  System.  Am  J  Pharm  Pharm  Sci [Internet].  2014;1(2):27.  Available  from: http://www.sciknow.org/article/detail/id/1178
[7]  Huichao W, Shouying D, Yang L, Ying L, Di
W.  The  application  of  biomedical  polymer material hydroxy propyl methyl cellulose(HPMC) in pharmaceutical preparations. J Chem Pharm Res. 2014;6(5):155 –60.
[8]  Phadtare  D,  Phadtare  G,  Asawat  M. Hypromellose :   A   Choice   of   Polymer   in Extended  Release  Tablet  Formulation. World  J  Pharm  Pharm  Sci.  2014;3(9):551 –
66.
[9]  Srivastava  AK,  Ridhurkar  DN,  Wadhwa  S. Floating     microspheres     of     cimetidine : Formulation  ,  characterization  and  in  vitro evaluation. Acta Pharm. 2005;55:277 –85.
[10]  Yadav  A,  Jain  DK.  Formulation  and characterization  of sustained  release floating  microballoons  of  metformin hydrochloride.  Trop J  Pharm  Res. 2012;11(4):561 –8.
[11]  Rathod  UC,  Patel  AK,  Shah  DA.  Statistical Evaluation  and  Optimization  of  Influence  of Stirring  Speed  and  Polymer  Concentration on  Hollow  Microspheres  of  Diltiazem  HCl. Der Pharm Lett. 2012;4(3):972 –8.
[12]  Gopinath  H,  Pasupuleti  K,  S  DBD. Formulation  and  evaluation  of  captopril microencapsules :    a    sustained    release approach. Elixir Pharm. 2013;58:14546 –50.
[13]  Kapoor D, Patel R. Formulation,
Optimization  and  Evaluation  of  Floating Microspheres  of  Captopril.  Asian  J  Biomed Pharm Sci. 2012;2(1 –10):9.
[14]  Sabitha P, Vijaya Ratna J, Ravindra Reddy K.  Design  and  evaluation  of  controlled release chitosan-calcium
alginate
microcapsules  of  anti  tubercular  drugs  for oral use. Int J ChemTech Res. 2010;2(1):88 –98.
[15]  Garg  R,  Gupta  G.  Gastroretentive  Floating Microspheres  of  Silymarin :  Preparation  and In  Vitro  Evaluation.  Trop  J  Pharm  Res. 2010;9(1):59 –66.
[16]  Tubati VP, Murthy GK, Rao SS. Formulation  Development  and  Statistical Optimization  of  Ivabradine  Hydrochloride Floating  Pulsatile  Microspheres  Using Response  Surface  Methodology.  Asian  J Pharm. 2016;10(2):10 –20.
[17]  Bandana  S,  Jovita  K,  Manisha  P,  A  SS. Formulation  and  Evaluation  of  Floating Microspheres of Famotidine. Int J PharmTech Res. 2010;2(2):1415 –20.
[18]  Ekta,  Rahul,  Aviral.  Preparation  and Characterization of Gastroretentive Floating Microballoons  of  Acrycoat  S-100  Bearing Carvedilol. Asian J Pharm. 2015;
[19]  Taneja, Kataria, Bilandi. International
Journal for Pharmaceutical Research Scholars  (  IJPRS  ).  Int  J  Pharm  Res  Sch. 2014;1(2):48 –57.