## TINJAUAN
PUSTAKA Efektivitas, Dosis, dan Pertimbangan Penggunaan Aspirin Jangka Panjang Sebagai Agen Kemopreventif Kanker Kolorektal
Bella Stevanny 1 , Arindi Maretzka 1
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia

## ABSTRAK
Pendahuluan : Kanker kolorektal merupakan kanker paling umum ketiga untuk laki-laki dan paling umum kedua untuk perempuan dengan 1,65 juta kasus baru dan hampir 835.000 kematian  di  seluruh  dunia  pada  tahun  2015.  Tingginya  insiden  dan  angka  kematian menunjukkan  krusialnya  upaya  pencegahan  kanker  kolorektal.  Aspirin  sudah  banyak diselidiki  sebagai  agen  pencegahan  kanker  kolorektal.  Meski  demikian,  Komite Penanggulangan  Kanker  Nasional  Kemenkes  RI  mengikuti  pedoman American  Cancer Society tidak merekomendasikan penggunaannya karena efektivitas, dosis yang tepat, dan potensi toksik yang belum diketahui secara pasti.
Metode : Artikel ini dibuat dengan metode telaah pustaka sistematis dari jurnal online dan buku.  Sumber  pustaka  diperoleh  dari  basis  data  online  ScienceDirect,  EBSCO  Host, Proquest, dan PubMed. Setelah penyaringan dan pemilihan literatur dengan kriteria inklusi, analisis dan sintesis dibuat dari studi-studi ilmiah yang terpilih.
Pembahasan :  Penggunaan  aspirin  efektif  menurunkan  risiko  kanker  kolorektal  hingga 29%  dengan  memengaruhi  jalur  neoplastik  dalam  karsinogenesisnya.  Aspirin  sebagai kemopreventif  diberikan  pada  pasien  usia  50-69  tahun  dengan  risiko  tinggi  kanker kolorektal dengan dosis optimal 75-325 mg/hari sebanyak 2-7 kali/minggu selama minimal 5 tahun. Penggunaan jangka panjang dengan dosis tersebut tidak menjadi masalah karena aspirin mudah didapatkan dan relatif murah serta memiliki efek samping minimal.
Kesimpulan : Aspirin dapat digunakan sebagai agen kemopreventif primer dan sekunder kanker kolorektal yang efektif, murah, dan mudah didapat dengan efek samping minimal.
Kata Kunci: agen kemopreventif, aspirin, dosis, efektivitas, kanker kolorektal

## ABSTRACT
Introduction: Colorectal cancer is the third most common cancer in men and second in women  with  1,65 million  new  cases  dan about  835.000  deaths  worldwide  in  2015.  High prevalence and mortality rate point out the cruciality of colorectal cancer prevention. Aspirin have been widely investigated as preventive agent of colorectal cancer. However, Komite Penanggulangan  Kanker  Nasional  Kemenkes  RI  following  American  Cancer  Society guideline  does  not  recommend  its  use  because  the  effectivity,  appropiate  dosage,  and potential harms have not yet known for certain.
Method:  This  article  was  made  using  systematic  literature  review  method  from  online journals  and  textbooks.  Literatures  were  obtained  from  online  databases  ScienceDirect, EBSCO Host, Proquest, and PubMed. After filtering and selecting literatures with inclusion criteria, analysis and synthesis were made from selected scientific studies.
Discussion: Aspirin is effective in decreasing colorectal cancer risk up to 29% by affecting neoplastic  pathways  in  the  carcinogenesis.  Aspirin  as  chemopreventive  agent  is administered to 50-69years-old patients with high risk of colorectal cancer with an optimal dose  of  75-325  mg/day  2-7  times/week  for  at  least  5  years.  Long-term  use  with  the
mentioned dose is not a problem as aspirin is easily obtained and relatively cheap, as well as has minimal side effect
Conclusion:  Aspirin  can  be  use  as  primary  and  secondary  chemopreventive  agent  of colorectal cancer that is effective, cheap, and easily obtained with minimal side effect.
Keywords: aspirin, chemopreventive agent, colorectal cancer, dosage, effectivity

## 1. PENDAHULUAN
Pada tahun 2015, kanker kolorektal atau Colorectal Cancer (CRC) adalah kanker paling umum ketiga untuk laki-laki  dan  paling  umum  kedua  untuk perempuan dengan 1,65 juta kasus baru dan hampir 835.000 kematian di seluruh dunia. [1] Insiden  dan  angka  mortalitas CRC  berbeda-beda  di  setiap  negara. Data  WHO  tahun  2014  menunjukkan bahkan  CRC  merupakan  kanker  paling umum  kedua  untuk  laki-laki  dan  paling umum  ketiga  untuk  perempuan  di Indonesia  dengan  angka  mortalitas tertinggi  keempat  di  antara  semua  jenis kanker. [2] Tingginya  insiden  dan  angka mortalitas  akibat  CRC  ini  menunjukkan pentingnya usaha pencegahan CRC.
Selain melakukan skrining dengan Faecal  Occult  Blood  Testing (FOBT) serta colonoscopy atau flexible sigmoidoscopy ,  kemoprevensi  sudah banyak diselidiki sebagai agen pencegahan  demi  menurunkan  angka kematian akibat CRC. [3] Konsumsi  aspirin  sebagai  usaha pencegahan  primer  maupun  sekunder CRC  sudah  banyak  diteliti.  Komite Penanggulangan Kanker Nasional menegaskan  bahwa American  Cancer Society (ACS) belum merekomendasikan  penggunaan  aspirin sebagai  upaya  pencegahan  kanker karena potensi efek samping pendarahan  saluran  cerna. American Cancer Society tidak merekomendasikan obat-obat  atau  suplemen  apapun  untuk mencegah CRC karena efektivitas, dosis yang  tepat,  dan  potensi  toksik  yang belum  diketahui  secara  pasti. [4] Namun, dalam hal ini, ACS juga tidak menentang penggunaannya. [5]
Artikel ini akan menganalisis dan merangkum beberapa studi ilmiah mengenai efektivitas, dosis optimal, dan keamanan  penggunaan  aspirin  sebagai agen  kemopreventif  CRC.  Dengan
demikian,  diharapkan  studi  ini  menjadi dasar  penelitian  selanjutnya  agar  di kemudian hari pemberian aspirin terhadap  pasien  berisiko  tinggi  CRC dapat  diterapkan  secara  luas  di  praktik sehari-hari  guna  menurunkan  insiden dan  angka  kematian  akibat  CRC khususnya di Indonesia.

## 2.  METODE
Artikel  ini  dibuat  dengan  metode telaah  pustaka  sistematis  ( systematic literature  review )  dari  jurnal online dan textbook .  Penulis  melakukan  pencarian literatur  jurnal  melalui  basis  data online dengan  repositori  besar  untuk  studi bidang  kedokteran  yaitu  ScienceDirect, EBSCO  Host,  Proquest,  dan  PubMed dengan kata kunci aspirin, CRC prevention , chemoprevention , dosage ,
serta cyclooxygenase-2
inhibitor . Penyaringan  dan  pemilihan  literatur dilakukan  dengan  kriteria  inklusi  yaitu artikel  ilmiah  berbahasa  inggris  yang dipublikasikan 6 tahun terakhir, membahas  seputar  pengunaan  aspirin dalam  pencegahan  kanker  kolerektal, serta  dapat  diakses  secara  menyeluruh ( full  text ).  Selanjutnya,  penulis  mengkaji kembali  daftar  referensi  dari  artikel terpilih  untuk  menemukan  studi  relevan lainnya.  Penulis  kemudian  menganalisis dan membuat sintesis dari bab pembahasan  dan  diskusi  studi-studi ilmiah yang telah terpilih.

## 3.  PEMBAHASAN

## 3.1  Kanker Kolorektal
Gambar 1. Letak Kanker Kolorektal. [6]
Kanker  kolorektal  timbul  akibat abnormalitas pembelahan dan apoptosis sel  yang  terjadi  di  bagian  ujung  saluran cerna yakni kolon atau rektum. [6] Patogenesis  CRC  dihubungkan dengan  inflamasi  lokal  di  usus.  Sel-sel radang  dan  sitokin  bertanggung  jawab terhadap karsinogenesis sel kolorektal. [7]
Di  antaranya,  prostaglandin  diketahui sebagai  faktor  ketahanan,  proliferasi, dan invasi sel-sel CRC. [8]
3.2  Aspirin
Gambar 2. Struktur Kimia Aspirin. [9]
Aspirin ( acetylsalicylic acid )
adalah obat berusia lebih dari 100 tahun yang  luas  digunakan  karena  sifat
analgesik,  antipiretik,  antiinflamasi,  dan antiplateletnya. [10]
Aspirin  masuk  dalam  golongan NSAIDs  ( Non-Steroid  Antiinflammatory
Drugs ), coxibs ( COX-2 inhibitors ), nonopioid  analgesics ,  dan antiplatelet agents .  Aspirin  menghambat  aktivitas enzim cylcooxigenase (COX)  sehingga menghambat  biosintesis  prostaglandin E2  (PGE2)  dan  tromboksan  A2.  Durasi kerjanya 4-6 jam. [11-12] 3.3  Pedoman Terbaru Pemberian Aspirin sebagai Agen Kemopreventif Kanker Kolorektal Pedoman  Nasional  Pelayanan Kedokteran  Kanker  Kolorektal  yang dikeluarkan  Komite  Penanggulangan
Kanker  Nasional  (KPKN)  Kemenkes  RI tahun 2017 mencantumkan penggunaan aspirin  dan  NSAID  secara  teratur  dan jangka panjang untuk menurunkan risiko CRC  sebagai  rekomendasi  tingkat  B (berdasar  bukti  level  II:  uji  klinis  tidak terandomisasi). KPKN menegaskan bahwa American  Cancer  Society  (ACS) belum  merekomendasikan  penggunaan obat-obat tersebut sebagai upaya pencegahan kanker karena potensi efek samping  pendarahan  saluran  cerna. Lebih tepatnya, ACS tidak merekomendasikan obat-obat atau suplemen apapun untuk mencegah CRC karena efektivitas, dosis yang tepat, dan potensi  toksik  yang  belum  diketahui secara pasti. Namun, dalam hal ini, ACS juga tidak menentang penggunaannya. [4] Di sisi lain, American Gastroenterological  Association  and  the National  Comprehensive  Care  Network sejak tahun 2015 membatasi rekomendasi  penggunaan  aspirin  ini kepada  pasien  dengan  risiko  tinggi CRC. [13] Di  tahun  2016, U.  S.  Preventive Services Task Force (USPSTF) mengeluarkan guideline baru  mengenai penggunaan  aspirin  utnuk  mencegah CRC dan penyakit kardiovaskular
(Lampiran  1).  Pemberian  aspirin  dosis rendah  sebagai  kemoprevensi  primer
CRC  sekaligus  penyakit  kardiovaskular direkomendasikan  pada  pasien  dewasa usia 50-59 tahun dengan syarat: memiliki risiko    ≥10%  penyakit  kardiovaskular dalam  10  tahun,  tidak  ada  peningkatan risiko  pendarahan,  punya  ekspentasi hidup  minimal  10  tahun,  dan  bersedia mengonsumsi aspirin setidaknya selama 10 tahun. Pemberian aspirin ini masuk ke rekomendasi  kelas  B,  artinya  USPSTF menyarankan  pemberian  aspirin  ini dengan tingkat kepastian sedang hingga tinggi  bahwa  lebih  besar  untung  dari pada  bahaya  pemberian  obat.  Untuk pasien  usia  60-69  tahun,  pemberian aspirin  masuk  ke  rekomendasi  kelas  C dengan tingkat kepastian sedang sehingga aspirin hanya diberikan selektif pada  pasien  tertentu.  Syarat  tambahan pemberiannya  adalah  pasien  berkenan memandang  keuntungan  pemakaian aspirin  dibandingkan  potensi  bahaya penggunaan  jangka  panjangnya.  Belum ada  rekomendasi  pemberian  aspirin untuk pasien usia <50 tahun maupun >70 tahun karena kurangnya kurangnya bukti valid dari studi ilmiah untuk mendukungnya. [5] 3.4  Efektivitas dan Mekanisme Aspirin sebagai Agen Kemopreventif Kanker Kolorektal Studi kohort dilakukan oleh
Soriano,  Gabarro,  dan  Rodriguez  tahun 2017  terhadap  109.426  pasien  yang mengonsumsi  aspirin  dosis  rendah dengan kriteria eksklusi riwayat penyakit kardiovaskular  dan  konsumsi  aspirin atau obat antikanker sebelumnya dengan kelompok kontrol 154.056 pasien yang tidak mengonsumsi aspirin. Dilakukan follow- up  selama  5  tahun terhadap  kedua  kelompok.  Hasilnya terdapat  penurunan  insiden  CRC  pada kelompok  yang  diberikan  aspirin  kecuali pada kelompok usia ≥80 tahun. [14]
Pemakaian reguler aspirin dihubungkan  dengan  turunnya  risiko CRC
dibandingkan pemakaian nonreguler  dengan  prevalensi  28% banding  38%. Selain  itu,  data  dari  studi observasional  dan Randomized  Clinical Trials (RCTs)  dari  tahun  1950  hingga 2011  menunjukkan  konsumsi  aspirin juga  dapat  menurunkan  risiko  jangka
panjang CRC serta mencegah metastasis jauh dari kanker kolorektal. [15] Aspirin  juga  efektif  digunakan setelah  diagnosis  CRC  sebagai  terapi adjuvan  yakni  agen  preventif  sekunder yang  menurunkan  angka  kekambuhan dan  mortalitas  di  stadium  awal  CRC (stadium  I  dan  II). [16] Dengan  demikian, aspirin  dapat  berperan  sebagai  agen kemopreventif  ataupun  kemoterapeutik melawan CRC.
Aspirin  dapat  mencegah  CRC dengan  memengaruhi  beberapa  jalur neoplastik  dalam  karsinogenesis  CRC.
Efektivitasnya sebagai agen kemopreventif CRC dapat diukur dengan beberapa biomarker. [17]
Peran  aspirin  sebagai  agen kemopreventif  CRC  dimediasi  oleh inhibisi  COX-2.  Overekspresi  enzim
Cyclooxigenase 2 (COX-2) atau Prostaglandin Endoperoxide Synthase 2 (PTGS-2) terjadi saat adenoma berkembang  menjadi  CRC. [18] COX-2 mengkatalisis produksi PGE2 menyebabkan induksi proliferasi, migrasi dan  invasi,  angiogenesis,  resistensi terhadap apoptosis, serta imunitas dalam tumor (Lampiran 2). [17,19] PGE2 menstimulasi jalur Wnt/β-catenin melalui aktivasi G  protein –dependent  signaling pathway saat  PGE2  berikatan  dengan reseptor  EP2.  Aktivasi  jalur  Wnt/β- catenin menstimulasi cyclin D dan c-myc yang  berperan  dalam  pertumbuhan  sel kanker di CRC. [20-21]
Gambar 3. Mekanisme Kerja Aspirin
Dalam Mencegah CRC melalui Inhibisi Jal ur Wnt/β-catenin. [20-23]
COX-2  terdeteksi  di  sebagian besar  pasien  CRC  dan  dihubungkan dengan  ukuran  tumor  lebih  besar  dan invasi  lebih  dalam  ke  dalam  jaringan.
Namun, tidak semua CRC mengekspresikan COX-2 dan menghasilkan  PGE2. [24-25] Pada  CRC
dengan COX-2 rendah ini peran kemopreventif aspirin masih ada. Hal ini disebabkan  karena  selain  mekanisme inihibisi  COX-2,  beberapa  studi  juga menunjukkan  mekanisme  lain  yang mendukung aspirin sebagai agen kemopreventif CRC. Aspirin menginhibisi protein phosphatase 2A (PP2A),
menyebabkan  peningkatan  forforilasi  β- catenin  sehingga  juga  menurunkan aktivitas jalur Wnt/β-catenin. [23]
Konsentrasi  aspirin  yang  tinggi juga  menginduksi  apoptosis  melalui  15- lipoxygenase -1  pada  sel  CRC  HT-29. [25]
Aspirin  juga  menyebabkan upregulation dari sex-determining  region  Y-box  7 (SOX-7)  melalui  kaskade  p38/MAPK sehingga menghambat pertumbuhan sel CRC  SW480.  Aspirin  juga  menstimulasi apoptosis dan menurunkan viabilitas sel kanker CRC dengan menginduksi
sekresi Transforming  Growth  Factor (TGF)- β1  oleh  sel  CT26.  Hal  ini  juga menyebabkan down-regulation dari Bcl2, caspase 3, dan caspase 8. [26]
Downregulation terhadap  jalur signaling  IL-6-Signal  Transducer  and Activator  of  Transcription  (STAT)3 serta faktor  transkripsi Special  protei  n (Sp)1, Sp3, Sp4, dan produk-produknya, aktivasi  p38/ Mitogen-Activated  Protein
Kinase (MAPK),  induksi  autofagi  sel kanker,  dan  inihibisi  aktivasi Nuclear Factor(NF)- κB juga merupakan mekanisme  aspirin  dalam  menurunkan risiko CRC. [26]
3.5  Dosis,  Frekuensi,  dan  Durasi Konsumsi  Aspirin  sebagai  Agen
Kemopreventif Kanker Kolorektal Meta-analisis  dari  12  studi  cohort tahun  1990  sampai  2012  oleh  Ye  et  al menunjukkan  bahwa  konsumsi  aspirin dapat menurunkan risiko kanker kolorektal  sekitar  20-26%.  Penggunaan aspirin  dengan  dosis  rendah  (<75 mg/hari)  hanya  menurunkan  risiko  CRC kurang  dari  10%.  Konsumsi  aspirin 1x325  mg/hari  menurunkan  20%  risiko CRC,  sedangkan  dosis  ganda  2x325 mg/hari  mampu  menurunkan  26% risiko CRC.  Dengan  hasil  yang  relatif  tidak berbeda  jauh,  penggunaan  dosis  tinggi aspirin sebagai agen kemopreventif CRC perlu  dipertimbangkan  lagi. Selain  tidak
cost-effective , aspirin dosis tinggi meningkatnya risiko komplikasi perdarahan saluran cerna. [27]
Tabel 1. Hubungan Dosis Aspirin dengan Penurunan Risiko CRC. [27] Dosis (mg/hari) Penurunan Risiko CRC <1x75 10% 1x325 20% 2x325 26%
Studi  ini  sesuai  dengan  studi kohort oleh Rodriguez et al di tahun 2017 terhadap  340.672  pasien  berusia  40-89 tahun yang di follow-up selama 12 tahun di mana pemberian aspirin dosis rendah (75  mg/hari)  efektif  menurunkan  insiden CRC.  Aspirin  dosis  hingga  empat  kali lebih  besar  (300  mg/hari)  dengan  tidak menunjukkan peningkatan manfaat signifikan dan justru meningkatkan risiko pendarahan saluran cerna. [28]
Tabel 2. Angka Kejadian CRC dengan Dosis dan Durasi Pemakaian Berbeda. [28]
Daily Dose Low- dose aspirin use Controls N = 10,000 n (%) Cases N = 3033 n (%) RR (95% CI) 75 mg 4128 (41.3) 1137 (37.5) 0.66 (0.60 –0.73) 150 mg 402 (4.0) 107 (3.5) 0.62 (0.50 –0.78) 300 mg 32 (0.3) 11 (0.4) 0.82 (0.41 –1.64)
Duration of use
< 1 year 1430 (14.3) 433 (14.3) 0.72 (0.63 –0.82) 1-5 years 2370 (23.7) 632 (20.8) 0.64 (0.57 –0.72) ≥ 5 years 762 (7.6) 190 (6.3) 0.61 (0.51 –0.73)
Semakin  lama  durasi  konsumsi aspirin,  semakin  berkurang  risiko  CRC. Penggunaan  aspirin  jangka  panjang ≥5 tahun  namun  dengan  dosis  rendah direkomendasikan. [27-30] USPSTF merekomendasikan penggunaan selama minimal 10 tahun. [5]
Konsumsi aspirin frekuensi rendah (2-7  kali  seminggu)  menunjukkan  lebih banyak  penurunan  risiko  CRC  semakin sering  konsumsi,  namun  konsumsi frekuensi  tinggi  (>7  kali  seminggu)  tidak menunjukkan perbedaan berarti. 27
Dosis, frekuensi, dan durasi optimal  aspirin  sebagai  kemopreventif CRC  adalah  dosis  rendah  75-325 mg/hari dengan frekuensi 2-7
kali/minggu  selama  minimal  5  tahun.
Konsumsi aspirin dengan dosis tersebut tidak  dipengaruhi  jenis  kelamin  serta dapat  sekaligus  sebagai  pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular. [27-29] 3.6  Subjek Pemberian Aspirin sebagai Agen Kemopreventif Kanker Kolorektal Guideline USPSTF menyebutkan bahwa aspirin direkomendasikan untuk mencegah CRC dengan  beberapa  syarat,  salah  satunya memiliki risiko ≥10% penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun berdasarkan  usia,  jenis  kelamin,  ras, profil lipid dan tekanan darah, DM, rokok, serta konsumsi obat. Perhitungan perkiraan  risiko  dapat dilakukan  dengan mudah  dengan  mengisi  data  secara online  di  website American  College  of Cardiology ASCVD Risk Estimator Plus . [31]
Pemberian  aspirin  sebagai  agen kemopreventif juga dipertimbangkan pada pasien dengan risiko tinggi kanker kolorektal secara genetik maupun lingkungan.  CRC  secara Age-Specific Relative  incidence (ASRi)  lebih  tinggi pada pria (20,6 tiap 100.000 individu) dari
pada wanita (14,3 tiap 100.000 individu). Mayoritas pasien dengan kanker
sporadik  memiliki  usia  >50  tahun, dengan  tiga  perempat  pasien  tidak memiliki riwayat keluarga. [32]
Meski  begitu,  sebanyak  15-20% pasien  CRC  memiliki  anggota  keluarga dengan riwayat CRC. Di sebagian besar populasi  barat,  risiko  seseorang  untuk mengidap  CRC  adalah  sekitar  3-5%. Risiko naik menjadi dua kali lipat apabila terdapat anggota keluarga tingkat pertama  seperti  adik,  kakak,  atau orangtua  yang  terdiagnosis  CRC  pada usia 50-70 tahun. Risiko menjadi tiga kali lipat  apabila  CRC  didiagnosis  di  usia lebih muda (kurang dari 50 tahun). Risiko akan jauh meningkat pada individu yang memiliki  ≥2  anggota  keluarga  yang menderita CRC. [32]
Sindrom  Lynch  atau  sindrom Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)  adalah  sindrom  CRC herediter  paling  umum.  Sindrom  CRC herediter  paling  umum  kedua  adalah Familial  Adenomatous  Polyposis (FAP). Banyak  pasien  dengan  FAP mengalami adenoma kolorektal dan berlanjut menjadi  CRC  di  usia  muda.  Sindrom CRC  herediter  lainnya  adalah  poliposis. Selain itu, kolitis kronis akibat Inflammatory  Bowel  Disease (IBD)  juga berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya CRC. [32] 3.7  Pertimbangan Pemberian Aspirin sebagai Agen Kemopreventif
Kanker Kolorektal di Indonesia
Pemberian  aspirin  sebagai  agen kemopreventif  CRC  di  Indonesia  sangat mungkin  diterapkan.  Selain  harganya yang terjangkau, aspirin merupakan obat rumah  tangga  yang  lazim  dan  sangat mudah didapat tanpa resep (obat bebas). Penggunaan jangka panjang aspirin juga tidak  menyebabkan  toleransi  maupun adiksi. [33]
Hal  utama  yang  menyebabkan KPKN dan ACS tidak merekomendasikan  penggunaan  jangka panjang aspirin sebagai agen kemopreventif CRC adalah risiko
pendarahan  saluran  cerna.  Studi  kohort oleh Huang, et al terhadap 87.680 wanita pengguna aspirin jangka panjang menunjukkan  bahkan  risiko  pendarahan saluran cerna sangat bergantung dengan dosis pemberian, dengan risiko terbesar
pada konsumsi >14 tablet 325 mg/minggu.  Di  sisi  lain,  peningkatan durasi konsumsi aspirin tidak
meningkatkan  risiko  pendarahan  secara signifikan setelah dilakukan penyesuaian dosis. [34] Maka  dari  itu,  penggunaan aspirin  dosis  panjang  dengan minimal effective  dose dapat  diterapkan  utnuk menghindari  risiko  pendarahan  saluran cerna.
Elwood  dan  Morgan  bahkan menuliskan  bahwa  bahaya  pendarahan pada  penggunaan  aspirin  dosis  rendah dan  jangka  panjang  itu  terlalu  dilebih- lebihkan dibandingkan dengan manfaatnya  mencegah  kanker  dan penyakit kardiovaskular.   Pernyataan ini didukung  data  telaah  sistematis  mereka di  tahun  2016  bahwa  meskipun  ada peningkatan signifikan risiko pendarahan saluran cerna karena penggunaan aspirin,  tidak  ada  bukti  sahih  adanya peningkatan  pendarahan  saluran  cerna yang fatal. Risiko substantif penggunaan aspirin jangka panjang adalah 1
kematian  dan  1  stroke  yang  terjadi  tiap 1000  penggunaan  aspirin  selama  10 tahun. [35] Keputusan pemberian aspirin jangka panjang sebagai agen kemopreventif CRC harus mempertimbangkan  keuntungan  dan potensi  bahaya  penggunaannya.  Untuk itu,  selain  pertimbangan  matang  dari dokter  berdasarkan guideline dan  studi terbaru,  keputusan  pasienlah  yang menjadi  dasar  utama  pemberian  resep.
Dokter berkewajiban
menjelaskan semua  keuntungan  dan  kerugian  yang mungkin  didapat  dari  konsumsi  aspirin jangka panjang.

## 4.  KESIMPULAN
Aspirin  dikenal  masyarakat  luas sebagai  obat  dengan  beragam  khasiat, murah,  dan  mudah  didapatkan.  Aspirin juga  efektif  digunakan  sebagai  agen kemopreventif primer dan sekunder yang menurunkan insiden dan angka
mortalitas  akibat  kanker  kolorektal. Aspirin  sebagai  agen  kemopreventif diberikan  pada  pasien  usia  50-69  tahun dengan  risiko  tinggi  kanker  kolorektal dengan  dosis  rendah  75-325  mg/hari sebanyak 2-7 kali/minggu selama minimal  5  tahun.  Risiko  pendarahan saluran cerna akibat penggunaan jangka
panjang  aspirin  dapat  diminimalisasi dengan  pemberian  dosis  efektif  terkecil ( minimal effective dose ).

## DAFTAR PUSTAKA
1. Global  Burden  of  Disease  Cancer Collaboration, et al. “Global,
Regional,  and  National  Cancer Incidence,  Mortality,  Years  of  Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted  Life-years  for  32 Cancer  Groups,  1990  to  2015:  A Systematic  Analysis  for  the  Global Burden  of  Disease  Study”. JAMA Oncol . 3:4 (2017): 524-8. 2.  "Indonesia: Estimated Age- Standardised Incidence and Mortality Rates: Both Sexes". GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer  Incidence,  Mortality,  and Prevalence  Worldwide  in  2012 . 2012. WHO. 6 Juni 2018. < http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_s heets_population.aspx >
3. Cooper, K., et al. “Chemoprevention of  Colorectal  Cancer:  Systematic
Review  and  Economic  Evaluation”. Health Technol Assess . 14:31
(2010): 1 –206. 4.  A  Komite  Penanggulangan  Kanker Nasional  (KPKN)  Kemenkes  RI. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran  Kanker  Kolorektal .  Oleh Ibrahim  Basir,  et  al.  Juli  2017.  12 Agustus 2018. < http://kanker.kemkes.go.id/guidelin es/PNPKkolorektal.pdf >. 5.  "Final  Recommendation  Statement Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication". U.S. Preventive Services  Task  Force .  2016.  12 Agustus 2018. < https://www.uspreventiveservicesta skforce.org/Page/Document/Recom mendationStatementFinal/aspirin-to- prevent-cardiovascular-disease-and- cancer#table-of-contents >. 6.  American Cancer Society. Colorectal Cancer  Facts  &  Figures  2017-2019 . Atlanta:  American  Cancer  Society, 2017.
7. Landskron,  G.,  et  al.  “Chronic
Inflammation  and  Cytokines  in  the Tumor Micr oenvironment.” J Immunol Res . (2014): 149185.
8.  Menter,  D.  G.  dan  Dubois,  R.  N.. “Prostaglandins  in  Cancer  Cell Adhesion,  Migration,  and  Invasion”.
Int J Cell Biol . 723419 (2012).
9. “Acetylsalicylic  Acid”.  Drugbank. 2018. 8 Juni 2018. https://www.drugbank.ca/drugs/DB0 0945 10. Ugurlucan, M., et al. “Aspirin: From a Historical  Perspective. Recent  Pat Cardiovasc Drug Discov . 7:1 (2012): 71-6.
11.  Boutaud,  O.  "Inhibition  of  the Biosynthesis of Prostaglandin E2 By Low-Dose  Aspirin:  Implications  for Adenocarcinoma
Metastasis". Cancer  Prev  Res  (Phila) .  9:11
(2016): 855-65.
12. “Aspirin”. MIMS  (The  Monthly  Index of Medical Specialities). 2018. 8 Juni 2018. http://www.mims.com/
indonesia/drug/info/aspirin?mtype=g eneric 13.  Chubak, J., et al. "Aspirin Use for the Prevention of Colorectal Cancer: An Updated Systematic Evidence Review  for  the  U.S.  Preventive Services  Task  Force". Evidence Synthesis .  133 (2015).
14.  Soriano,  L.  C.,  Gabarro,  M.  S.,  dan Rodriguez,  L.  A.  G.  "Incidence  of colorectal  cancer  in  new  users  and non-users of low-dose aspirin without existing  cardiovascular  disease:  A cohort  study  using  The  Health Improvement Network". Int J Cardiol . 248 (2017): 378 –81.
15.  Algra,  A.  M.  dan  Rothwell,  P.  M.. “Effects of Regular Aspirin on Long-
Term Cancer Incidence and Metastasis: a Systematic Comparison of Evidence from Observational Studies versus
Randomised  Trials”. Lancet  Oncol . 13:5 (2012): 518 –27.
16.  Soon, S. S., et al. "Cost- Effectiveness  of  Aspirin  Adjuvant Therapy  in  Early  Stage  Colorectal Cancer  in  Older  Patients". PLoS One . 9:9 (2014): e107866.
17.  Drew,  D.  A.,  et  al.  "ASPirin Intervention  for  the  REDuction  of Colorectal  Cancer  Risk  (ASPIRED): a  Study  Protocol  for  a  Randomized Controlled Trial". Trials . 18:1 (2017): 50.
18. Dixon,  D.  A.,  et  al.  “Chapter  2: Mechanistic  Aspects  of  COX-2
Expression in Colorectal Neoplasia.” Recent  results  Cancer
Res. 191 (2013): 7 –37. 19. “The  Crosstalk  of  PTGS2  and  EGF Signaling  Pathways  in  Colorectal Cancer - Scientific Figure”. Research Gate .  2018.  11  Agustus  2018. < https://www.researchgate.net/The- crosstalk-between-COX-2-and-EGF- signaling-pathway-in- CRC_fig1_258429924 >. 20. Jang,  K.  Y.,  et  al.  “Expression  of Cyclin  D1  is  Associated  with  β- Catenin  Expression  and  Correlates with  Good  Prognosis  in  Colorectal Adenocarcinoma”.
Translational Oncology . 5:5 (2012):370 –8.
21.  Wang,  Q .,  et  al.  “Deptor  Is  a  Novel Target  of  Wnt/β-Catenin/c-Myc  and Contributes to Colorectal Cancer Cell Growth”. Cancer Res. 78:12 (2018): 3163 –75.
22. Gong, A. dan Huang, S. “FoxM1 and Wntβ-Catenin  Signaling  in  Glioma Stem Cells.” Cancer research . 72:22
(2012): 5658 –62.
23.  Dovizio,  M.,  et  al.  "Mechanistic  and Pharmacological Issues of Aspirin as an Anticancer Agent". Pharmaceuticals . 5:12 (2012): 1346 –
71. 24. Qin, Z. Y., et al. “Cyclooxygenase-2 expression  and  Its  Association With Vascular Endothelial Growth Factor, Microvessel Density and Clinicopathologic  Characteristics  of Colorectal  Carcinoma”. Bangladesh
J Pharmacol . 11 (2016): 110 –5.
25. Rao, C.V., et al. “Lipoxygenase and Cyclooxygenase Pathways and Colorectal Cancer Prevention.” Current Colorectal Cancer  Reports. 8:4  (2012):  316 – 24. 26.  Wang,  Y.,  et  al.  "TGF-ß1  Mediates The  Effects  of  Aspirin  on  Colonic Tumor Cell Proliferation and Apoptosis". Oncol  Lett. 15:4  (2018): 5908 –9.
27.  Ye,  X.,  et  al.  "Dose –Risk  and Duration –Risk Relationships between  Aspirin  and  Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of
Published  Cohort  Studies". PLoS
One . 8:2 (2013): e57578.
28.  Rodriguez, L. A. G., et al. "New Use of  Low-Dose  Aspirin  and  Risk  of Colorectal  Cancer  by  Stage  at
Diagnosis:  A  Nested  Case –Control
Study in  UK  General  Practice. BMC Cancer . 17 (2017): 637.
29.  Algra,  A.  M.  dan  Rothwell,  P.  M.. “Effects of Regular Aspirin on Long- Term Cancer Incidence and Metastasis: a Systematic Comparison of Evidence from Observational Studies Versus
Randomised  Trials”. Lancet  Oncol. 13:5 (2012): 518 –27.
30.  Garcia-Albeniz,  X.,  and  Chan,  A.T. “Aspirin  for  the  Prevention  of Colorectal  Cancer.” Best  Pract  Res Clin  Gastroenterol .  25  (2012):  461 –
72. 31.  31 D "Atherosclerotic Cardiovascular Disease  (ASCVD)  Risk  Estimator Plus". American College of Cardiology. 2018. 12 Agustus 2018. < http://tools.acc.org/ASCVD-Risk Estimator-Plus/#!/calculate/ estimate/ >.
32.  Kuipers,  E.J.,  et  al.  "Colorectal Cancer". Nat  Rev  Dis  Primers .  1
(2015):15065.
33.  Gilman,  A.  G.. Goodman  &  Gilman Dasar  Farmakologi  Terapi,  Ed.  10, Vol. 2. Penerjemah Tim Alih Bahasa Sekolah Farmasi ITB. Jakarta: EGC, 2012. Terjemahan dari Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th Ed , 2001. 675 –
6.
34. Huang, E. S., et al. “Long Term Use
of Aspirin and the Risk of Gastrointestinal Bleeding.” The American Journal Of Medicine . 124:5 (2011): 426 –33.
35. Elwood,  P.  C.,  et  al.  “Systematic Review and Meta-Analysis of
Randomised Trials to Ascertain Fatal Gastrointestinal  Bleeding  Events Attributable  to  Preventive  Low-Dose
Aspirin:  No  Evidence  of  Increased Risk.” PLoS  One .  11:11  (2016): e0166166.

## LAMPIRAN
Population Recommendation Grade Adults aged 50 to 59 years with a ≥10% 10-year CVD risk The USPSTF recommends initiating low-dose aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD) and colorectal cancer (CRC) in adults aged 50 to 59 years who have a 10% or greater 10-year CVD risk, are not at increased risk for bleeding, have a life expectancy of at least 10 years, and are willing to take low-dose aspirin daily for at least 10 years. B Adults aged 60 to 69 years with a ≥10% 10-year CVD risk The decision to initiate low-dose aspirin use for the primary prevention of CVD and CRC in adults aged 60 to 69 years who have a 10% or greater 10-year CVD risk should be an individual one. Persons who are not at increased risk for bleeding, have a life expectancy of at least 10 years, and are willing to take low-dose aspirin daily for at least 10 years are more likely to benefit. Persons who place a higher value on the potential benefits than the potential harms may choose to initiate low-dose aspirin. C Adults younger than 50 years The current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of initiating aspirin use for the primary prevention of CVD and CRC in adults younger than 50 years. I Adults aged 70 years or older The current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of initiating aspirin use for the primary prevention of CVD and CRC in adults aged 70 years or older. I Grade Definition Suggestions for Practice A The USPSTF recommends the service. There is high certainty that the net benefit is substantial. Offer or provide this service. B The USPSTF recommends the service. There is high certainty that the net benefit is moderate or there is moderate certainty that the net benefit is moderate to substantial. Offer or provide this service. C The USPSTF recommends selectively offering or providing this service to individual patients based on professional judgment and patient preferences. There is at least moderate certainty that the net benefit is small. Offer or provide this service for selected patients depending on individual circumstances. D The USPSTF recommends against the service. There is moderate or high certainty that the service has no net benefit or that the harms outweigh the benefits. Discourage the use of this service. I State ment The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of the service. Evidence is lacking, of poor quality, or conflicting, and the balance of benefits and harms cannot be determined. Read the clinical considerations section of USPSTF Recommendation Statement. If the service is offered, patients
should understand the uncertainty about the balance of benefits and harms.
Lampiran  1.  USPSTF  Final  Recommendation  Statement  Aspirin  Use  to  Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication. [5]
Lampiran  2. Mekanisme  Aspirin  dalam  Pencegahan  CRC  melalui  Inihibisi  COX-2  dan Penurunan Produksi PGE 2 ( COX-Dependent Mechanism ). [19]