## REVIEW ARTICLE

## Dapagliflozin : manfaat dan risiko pada diabetes melitus tipe 2
Joice Viladelvia Kalumpiu 1

## ABSTRAK
Dapagliflozin merupakan salah satu obat antidiabetes pemberian oral golongan penghambat sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) yang digunakan pada penderita diabetes melitus tipe 2 (DMT2). Berbeda dengan antidiabetes oral lain yang bekerja menstimulasi sekresi insulin atau  meningkatkan  sensitivitas  insulin,  dapagliflozin  bekerja  di  ginjal dengan cara menghambat secara kompetitif protein SGLT2 secara reversibel yang berperan dalam reabsorpsi glukosa di glomerulus sehingga menurunkan kadar gula dalam darah penderita DMT2. Beberapa studi telah dilakukan untuk melihat efek penghamabat SGLT2 dalam menurunkan kejadian kardiovaskular seperti Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type-2 Diabetes Patients-Remove Excess  Glucose,  Canagliflozin  Cardiovascular  Assessment  Study , dan studi  multisenter  yang  mengevaluasi  efek  dapagliflozin  pada  insiden kejadian kardiovaskular yaitu Dapagliflozin  Effect  on  Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI 58) menunjukkan hasil yang kontradiksi. DECLARE-TIMI58  menunjukkan  dapagliflozin  tidak  meningkatkan atau menurunkan risiko major adverse cardiovascular events (MACE) berbeda dengan obat golongan penghambat SGLT2 lainnya, namun studi ini menunjukkan dapagliflozin dapat menurunkan tingkat kematian dan rawat inap akibat penyakit gagal jantung.
The American College of Cardiology, the American Diabetes Association (ADA) , dan The European Society of Cardiology guideline saat ini sudah merekomendasikan penggunaan penghambat SGLT2 (empagliflozin  dan  canagliflozin)  sebagai  obat  tambahan  pada  pasien DMT2  dengan  aterosklerosis.  Hingga  saat  ini  dapagliflozin  belum direkomendasikan penggunaannya untuk penyakit kardiovaskular pencegahan aterosklerosis pada pasien DMT2 karena masih kurangnya studi-studi yang mendukung. Ketoasidosis  merupakan risiko yang perlu dipantau pada penggunaan obat penghambat SGLT2. Baru-baru ini FDA mengeluarkan adanya peringatan kejadian Fournier’s gangrene. Selain itu, peningkatan risiko fraktur dilaporkan pada penggunaan dapagliflozin dan perlu dipantau bila dimanfaatkan pada penderita DMT2 dalam praktik klinik.
Kata kunci : dapagliflozin, penghambat SGLT2, manfaat, risiko
1 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Trisakti
Korespondensi:
Joice Viladelvia Kalumpiu Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Trisakti, Jalan Kyai Tapa No. 260, Grogol,
Jakarta Barat 11440
Email: joice.vk@trisakti.ac.id Phone: +6289651364766
J Biomedika Kesehat 2019;2(2):81-89 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2019. v2.81-89
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution 4.0 International (CC-BY 4.0)

## Dapagliflozin : advantages and risks in type 2 diabetes mellitus
Dapagliflozin  is  an  oral  antidiabetic  drugs  in  the  class  of  sodium-glucose  cotransporter-2  (SGLT2) inhibitors used in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). In contrast to other oral antidiabetic which works to stimulate insulin secretion or increase insulin sensitivity, dapagliflozin works in the kidneys by competitively inhibiting SGLT2 proteins which play a role in glucose reabsorption in the glomerulus, thereby reducing sugar levels in the blood of people with T2DM. Several studies have been carried out to look at the effect of SGLT2 in reducing cardiovascular events such as Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type-2 Diabetes Patients- Remove  Excess  Glucose,  Canagliflozin  Cardiovascular Assessment  Study,  and  multicenter  studies  evaluating the  effects  of  Dapagliflozin  on  cardiovascular  events,  namely  Dapagliflozin  Effect  on  Cardiovascular  Events (DECLARE-TIMI 58) show contradictory results. DECLARE-TIMI58 shows that dapagliflozin does not increase or decrease the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in contrast to other SGLT2 inhibitors, but this study shows dapagliflozin can reduce mortality rate and hospitalization due to heart failure. The American College of Cardiology, the American Diabetes Association (ADA), and the European Society of Cardiology guidelines now recommend the use of SGLT2 inhibitors (empagliflozin and canagliflozin) as  additional  drugs  in  T2DM  patients  with  atherosclerosis.  Until  now,  the  use  of  dapagliflozin  has  not  been recommended for cardiovascular disease prevention of atherosclerosis in T2DM patients because of the lack of supporting studies. Ketoacidosis is a risk that needs to be monitored for the use of SGLT2 inhibitors. The FDA recently issued a warning about the Fournier's gangrene event, in addition to the increased risk of fracture reported in the use of dapagliflozin and needs to be monitored if used in T2DM patients in clinical practice.
Keywords : dapagliflozin, SGLT2 inhibitors, benefits, risks

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Diabetes melitus (DM) adalah penyakit kronik yang ditandai dengan ketidakmampuan tubuh untuk menggunakan insulin secara efektif, sehingga terjadi peningkatan gula darah. (1) Berdasarkan data The International Diabetes Federation (IDF) terdapat peningkatan prevalensi penderita DM dari 415 juta (8.8%) pada tahun 2015 menjadi 642 juta (10.4%) pada tahun 2040 di seluruh dunia. (1) Prevalensi penyakit ini semakin meningkat di dunia, termasuk di Indonesia. Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) prevalensi DM di Indonesia juga mengalami peningkatan dari 5.7% pada tahun 2007 menjadi 10.9% pada tahun 2018. (2,3) DM merupakan penyebab mortalitas ketiga tertinggi di Indonesia. (4) DM  dapat  dilklasifikasikan  menjadi  dua tipe yaitu tipe 1 dan tipe 2, dari kedua tipe tersebut diabetes melitus tipe 2 (DMT2) menempati proporsi terbanyak yaitu hampir 90% dari populasi DM. (1) Di dalam tata laksana DMT2, menurunkan dan mempertahankan kadar gula darah penderita DMT2 mempunyai peran penting untuk mencegah terjadinya komplikasi. (5) Salah satu tata laksana DMT2 adalah terapi medikamentosa yaitu pemberian obat antidiabetes oral (ADO). (1) Ada banyak golongan obat ADO yang telah digunakan saat ini antara lain golongan biguanid, sulfonilurea, tiazolidinedion,  penghambat  α-glukosidase,
glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), dan penghambat sodium glucose cotransporter -2 (SGLT2 inhibitor /penghambat SGLT2). (1,6) Beberapa studi telah dilakukan untuk melihat efek SGLT2 terhadap kejadian kardiovaskular dengan hasil yang kontradiksi. Studi Empagliflozin  Cardiovascular  Outcome Event Trial in Type-2 Diabetes Patients- Remove Excess Glucose (The EMPA-REG OUTCOME)  menunjukkan  bahwa  empagliflozin dapat menurunkan kejadian kardiovaskular dan kematian akibat penyakit kardiovaskular. (7) Studi Canagliflozin  Cardiovascular  Assessment  Study (CANVAS) menunjukkan adanya penurunan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien DMT2 yang mempunyai risiko tinggi terhadap penyakit kardiovaskular. (8) Namun, studi Dapagliflozin Effect  on  Cardiovascular  Events (DECLARE- TIMI58) (9) dengan jumlah subjek yang lebih besar  memperlihatkan  bahwa  dapagliflozin  tidak meningkatkan atau menurunkan risiko major adverse cardiovascular events (MACE) yaitu kematian akibat penyakit kardiovaskular, infark miokard, atau stroke iskemik dibandingkan placebo, studi ini melaporkan bahwa dapagliflozin dapat menurunkan tingkat kematian dan rawat inap akibat penyakit gagal jantung.
Food and Drug Administration (FDA) Amerika dan European Medicines Agency telah merekomendasikan penggunaan 3 jenis obat dari
golongan penghambat SGLT2 dalam tata laksana DMT2  yaitu  canagliflozin,  dapagliflozin,  dan empagliflozin. (10) Di Indonesia obat golongan penghambat SGLT2 yang telah beredar adalah dapagliflozin dan empagliflozin. (11,12) The American college of cardiology, American Diabetes Association (ADA), dan European Society of Cardiology guideline sudah merekomendasikan penggunaan  penghambat  SGLT2  (empagliflozin dan  canagliflozin)  sebagai  obat  tambahan  pada pasien DMT2 dengan aterosklerosis. (6,13,14) Ada banyak obat yang telah ditemukan untuk mengatasi DMT2, namun sebagian besar pasien DMT2 tidak dapat mempertahankan kontrol gula darah dalam jangka panjang walaupun telah menggunakan kombinasi obat. (15) Oleh karena itu, penemuan obat baru sangat diperlukan untuk menurunkan komplikasi dan kematian akibat DMT2. Review artikel ini bertujuan untuk menelaah manfaat dan risiko penggunaan dapagliflozin pada penderita DMT2.
Diabetes Melitus Tipe 2 DMT2 merupakan penyakit kronis dengan karakteristik ketidakmampuan tubuh untuk menghasilkan insulin dan menggunakan insulin (resistensi insulin), sehingga menyebabkan peningkatan gula dalam darah (hiperglikemia).
(1,6) Beberapa faktor risiko yang berkontribusi menimbulkan DMT2 adalah usia > 45 tahun, berat badan berlebih atau kegemukan (obesitas), gaya hidup yang tidak baik (kurang aktivitas fisik, pola makan rendah serat, merokok, konsumsi alkohol), tekanan darah tinggi (hipertensi), gangguan lemak darah (dislipidemia), genetik dan sebagainya. (16)
Pengobatan DMT2 bertujuan untuk mempertahankan kontrol gula darah dan mengurangi faktor risiko terkait komplikasi. (5)
Komplikasi yang timbul akibat penyakit DM dapat berupa komplikasi mikrovaskular (nefropati, retinopati, dan neuropati) dan atau komplikasi makrovaskular (penyakit kardiovaskular, serebrovaskular, dan penyakit pembuluh darah perifer) serta komplikasi lain yaitu kanker (hati, ginjal, kandung kemih, payudara, dan kolorektal). (1,5,17) Penyakit kardiovaskular merupakan komplikasi DMT2 yang paling sering menyebabkan kematian (± 70%). (18,19) Tata laksana DMT2 diawali dengan terapi non-medikamentosa yaitu modifikasi gaya
hidup (olahraga dan pengaturan pola makan) dan terapi medikamentosa (obat-obatan). (6) Terapi farmakologi yang digunakan untuk mengatasi DMT2 antara lain adalah golongan biguanid, sulfonilurea, tiazolidinedion, penghambat α-glukosidase, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP- 1), penghambat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), penghambat sodium glucose cotransporter -2 (SGLT2 inhibitor /penghambat SGLT2) dan insulin. (1,6)
Dapagliflozin Dapagliflozin  adalah  salah  satu  ADO golongan penghambat SGLT2 yang bekerja menurunkan kadar gula darah melalui mekanisme kerja yang tidak tergantung dari keberadaan insulin (independen terhadap insulin). Mekanisme ini berbeda dibandingkan kebanyakan ADO lainnya yang bekerja dengan cara menstimulasi sekresi insulin atau meningkatkan sensitivitas insulin. (20)
Farmakodinamik dan Farmakokinetik Dapagliflozin  merupakan  ADO  yang bekerja di ginjal dengan cara menghambat secara kompetitif protein sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) secara reversibel sehingga menurunkan reabsorpsi glukosa yang di filtrasi  oleh  glomerulus  (90%). (20) Penghambatan SGLT2  oleh  dapagliflozin  akan  menyebabkan terjadinya peningkatan ekskresi glukosa pada urin dan penurunan kadar glukosa darah. (21,22) SGLT2 merupakan suatu protein yang terletak di segmen S1 tubulus proksimal ginjal dan berfungsi memasukkan sodium dan glukosa kembali ke dalam tubulus proksimal secara bersamaan (ko- transporter) melalui mekanisme transport aktif. (23) Mekanisme kerja dapagliflozin dapat dilihat pada Gambar 1. Pada  pemberian  oral,  dapagliflozin diabsorpsi secara cepat ke dalam sirkulasi sistemik, di mana kadar obat yang mencapai sistemik (bioavailibilitas) ±78%. (25) Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kadar maksimum di plasma (Tmax) berkisar ±1-2 jam (tergantung ada tidaknya makanan). (21,26) Dapagliflozin  berikatan dengan protein plasma sebesar ± 91%, (27) dengan waktu paruh ( half life ) berkisar 12.9 jam. (26) Dapagliflozin  dosis  10  mg  memperlihatkan  efek penghambatan reabsorpsi glukosa di ginjal yang
stabil selama 24 jam, sehingga dosis tersebut digunakan dalam praktik klinis dengan frekuensi pemberian satu kali sehari. (21)
Metabolisme  dapagliflozin  terjadi  di  hati dan ginjal terutama melalui jalur glukuronidasi oleh  perantaraan  enzim uridine diphosphate- glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) menjadi dapagliflozin  3-O-glucuronide  (D3OG)  yang inaktif. (21,22) Metabolisme  dapagliflozin  melalui sitokrom P450 (CYP P450) sedikit sekali. Dapagliflozin    tidak  menghambat  maupun menginduksi  isoenzim  CYP  P450. (28) Penelitian interaksi  dapagliflozin  dengan  obat-obat  lain (ADO lain, obat kardiovaskular, dan obat-obat yang mempunyai jalur metabolisme atau ekskresi yang sama) memperlihatkan bahwa obat ini cukup aman. (21,29,30) Studi mengenai interaksi dapagliflozin  dengan  obat  rifampin  atau  asam mefenamat memperlihatkan adanya perubahan pada kadar obat dalam plasma terhadap waktu ( area under curve (AUC)), namun perubahan yang didapatkan tersebut secara klinis tidak bermakna.
(31)
Pada gangguan fungsi hati, pemberian dapagliflozin memperlihatkan
kenaikkan kadar  dapagliflozin  yang  diukur  melalui  kadar maksimum obat dalam plasma (Cmax) dan AUC. Pada gangguan fungsi hati ringan, sedang dan berat (klasifikasi Child-Pugh ), nilai Cmax dapagliflozin meningkat masing-masing sebesar 12%, 12%, dan 40% sedangkan AUC meningkat masing- masing sebesar 3%, 36% dan 67%. (32) Penyesuaian
dosis tidak diperlukan pada gangguan fungsi hati ringan dan sedang, namun perlu penurunan dosis (menjadi 5 mg) pada gangguan fungsi hati berat.
(26,32)
Eliminasi  dapagliflozin  melalui  ginjal sebagian besar dalam bentuk metabolit (D3OG), dan  hanya  sebagian  kecil  (<2%)  dalam  bentuk utuh ( parent drug ). (22,28) Ekskresi glukosa akibat pemberian  dapagliflozin  tergantung  dari  dosis yang diberikan ( dose-dependent ) dan umumnya mencapai  maksimal  pada  dosis  ≥20mg/ hari pada pasien DMT2 dengan fungsi ginjal normal. (21) Pada pasien DMT2 dengan keadaan gangguan  fungsi  ginjal,  pemberian  dafagliflozin memperlihatkan terjadinya peningkatan Cmax dan AUC seiring dengan penurunan klirens ginjal.
(22) Pada gangguan fungsi ginjal ringan, sedang dan berat (dinilai melalui persentase penurunan nilai glomerulus  filtration  rate (GFR)), terdapat peningkatan  nilai  Cmax  dapagliflozin  masing- masing sebesar 4%, 6%, dan 9%, sedangkan pajanan sistemik meningkat sebesar 32%, 60%, dan 87%, sedangkan klirens glukosa menurun masing-masing sebesar 42%, 83% dan 84%. (21) Penyesuaian dosis dapagliflozin tidak diperlukan pada gangguan fungsi ginjal ringan, namun obat ini dikontraindikasikan pada gangguan fungsi ginjal sedang dan berat. (22,26)
Dapagliflozin  dapat  menurunkan  kadar asam urat plasma dengan cara memfasilitasi transport asam urat ke urin akibat pertukaran dengan glukosa ( urate transporter ). Ekskresi asam
Gambar 1. Mekanisme kerja dapagliflozin pada DMT2 (24)
Gambaran tubulus proksimal, tempat 90% gula darah di reabsorbsi oleh sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) di tubulus proksimal awal dan 10% oleh sodium-glucose cotransporter-1 (SGLT1) di tubulus proksimal akhir.
urat dapat meningkat selama 3-7 hari dan diikuti oleh penurunan asam urat serum yang bertahan selama 24 minggu. (26)
Dosis dan Cara Pemberian Dapagliflozin  pada  umumnya  digunakan pada pasien DMT2 jika tata laksana non- farmakoterapi tidak berhasil. Dapagliflozin dapat diberikan per oral sebagai obat tunggal (pada pasien intolerant terhadap metformin) maupun kombinasi dengan obat antidiabetik lain. (20) Obat ini tidak direkomendasikan untuk pasien kurang dari 18 tahun. Sediaan yang beredar adalah 5 mg dan 10 mg dalam bentuk tablet. Rekomendasi dosis monoterapi maupun kombinasi dengan antidiabetik lain untuk pasien DMT2 adalah 10 mg  sekali  sehari.  Dapagliflozin  dapat  diminum sebelum dan sesudah makan. (26) Pada penggunaan kombinasi  dapagliflozin  dengan  ADO  golongan sulfonilurea atau insulin, dosis dapagliflozin tetap diberikan sebesar 10 mg/hari, namun penyesuaian dosis  diperlukan  bila  dapaglifozin  diberikan Bersama dengan ADO lain untuk menurunkan risiko hipoglikemia. (26,33) Penyesuaian dosis dapagliflozin tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan fungsi hati ringan dan sedang, namun pada gangguan fungsi hati berat dosis awal yang dianjurkan adalah 5 mg/hari. (26,32) Penggunaan dapagliflozin  dibatasi  pada  pasien  gangguan fungsi ginjal sedang dan dikontraindikasikan pada gangguan fungsi ginjal berat. (22) Obat ini tidak direkomendasikan pada wanita hamil dan menyusui. (26)
Studi-studi yang Melihat Manfaat Dapaglifozin Metaanalisis yang dilakukan oleh Zhang et al . (34) menggunakan data dari 10 randomized clinical trial (RCT)  menunjukkan  dapagliflozin dapat menurunkan secara bermakna  rerata kadar HbA1c sebesar 0.53%, gula darah puasa 1,06 mmol/L,  dan  berat  badan  1.63  kg  (p<0.00001). Metaanalisis ini juga menunjukkan bahwa dapagliflozin dapat meningkatkan risiko kejadian hipoglikemia sebesar 1.44 kali lebih besar dibandingkan plasebo, di mana risiko ini dapat meningkat  bila  dapagliflozin  diberikan  bersama ADO lainnya, namun tidak bermakna secara klinis (p=0.14). Studi RCT yang dilakukan oleh Henry et al . (35) menunjukkan bahwa pemberian
dapagliflozin  10  mg  sebagai  obat  tunggal  sama efikasinya  dengan  pemberian  metformin  sebagai lini pertama tata laksana DMT2 dalam menurunkan HbA1c (rerata penurunan 1.45 mmol/L vs. 1.44 mmol/L; p<0.0001), bahkan bila dapagliflozin dan metformin diberikan bersamaan maka penurunan HbA1c lebih efektif dibandingkan terapi tunggal dapagliflozin saja (rerata penurunan 1.98 mmol/L vs. 1.45 mmol/L; p<0.0001).
Studi a randomized, 52-week, double- blind, active-controlled noninferiority trial yang dilakukan oleh Nauck et al . (36) bertujuan membandingkan pemberian kombinasi metformin dan  dapagliflozin  vs.  metformin  dan  glipizide memperlihatkan hasil bahwa terapi kombinasi metformin  dan  dapagliflozin  tidak  lebih buruk (non-inferior) dibandingkan kombinasi metformin  dan  glipizide  (penurunan  rata-rata HbA1c 0.52% vs. 0.52%). Pada studi ini juga menunjukkan bahwa pada kelompok yang menerima kombinasi metformin dan dapagliflozin terlihat penurunan berat badan sebesar 3.2 kg, sebaliknya  kombinasi  metformin  dan  glipizide memperlihatkan peningkatan berat badan sebesar 1.2 kg (p<0.0001). Studi di atas juga menunjukkan kejadian hipoglikemia lebih tinggi secara bermakna pada kelompok yang memperoleh kombinasi metformin dan glipizide dibandingkan kelompok yang memperoleh kombinasi metformin dan dapagliflozin (3.5% vs. 40.8%; p<0.0001).
Studi oleh Bolinder et al . (37) yang bertujuan untuk  melihat  efek  pemberian  dapagliflozin  10 mg sehari (kombinasi dengan metformin 1500 mg/hari) terhadap penurunan berat badan, massa lemak total, dan distribusi jaringan adiposa regional menunjukkan kombinasi kedua obat ini terbukti efektif dalam menurunkan berat badan total (perbedaan penurunan berat badan total dibanding  plasebo  adalah  2.08  kg;  p<0.00001). Penurunan berat badan ini dapat ditimbulkan akibat  kemampuan  kerja  dapagliflozin  dalam mengurangi kalori melalui ekskresi gula di urin (diuresis osmotik dan volume depletion ). Studi yang dilakukan oleh Sjöström et al . (38) menunjukkankan pemberian dapagliflozin 10 mg/ hari dapat menurunkan tekanan darah pada pasien DMT2 dengan hipertensi maupun tanpa hipertensi. Efek penurunan tekanan darah (sistolik/diastolik) pada kedua kelompok yang diberikan dapagliflozin masing-masing sebesar 3.6/1.2 mmHg vs. 2.6/1.2
mmHg. Studi oleh Musini et al. (39) melaporkan efek penurunan tekanan darah oleh antihipertensi golongan  tiazid  (hidroklorotiazid)  dengan  dosis terendah (6.25mg) mampu menurunkan tekanan darah sistolik ± 4 mmHg dan diastolik ± 2 mmHg. Berdasarkan kedua studi di atas, maka efek  antihipertensi  dapagliflozin  10  mg/hari sedikit  di  bawah  hidroklorotiazid  6.25  mg  yang merupakan terapi lini pertama hipertensi, di mana hal ini menguntungkan pada pasien DMT2 yang memiliki hipertensi.
Studi Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI58)
yang melibatkan lebih dari 17.000 penderita DMT2 dengan lama studi 4.2 tahun melaporkan bahwa keamanan  dan  efikasi  pemberian  dapagliflozin 10 mg/hari tidak lebih buruk ( noninferior ) dibandingkan plasebo dalam kejadian MACE (8.8% vs. 9.4%; p=0.14), akan tetapi studi ini juga  memperlihatkan  bahwa  dapagliflozin  10 mg/hari dapat menurunkan tingkat kematian akibat penyakit kardiovaskular atau rawat inap akibat penyakit gagal jantung secara bermakna dibandingkan plasebo (4.9% vs. 5.8%; p=0.005).
(9)
Berdasarkan studi-studi yang telah dibahas di  atas,  dapaglifozin  sediaan  tunggal  maupun kombinasi mempunyai efek dalam menurunkan gula darah puasa (34) , HbA1c (34,35) , penurunan tekanan darah (36) dan berat badan (36,37) , tetapi dalam penggunaan suatu obat, selain manfaat juga perlu diperhatikan efek samping dari obat tersebut. Studi-studi yang melaporkan tentang risiko penggunaan dapagliflozin akan dibahas di bawah ini.
Studi-studi yang Melihat Risiko Dapaglifozin Secara  umum  dapagliflozin  dapat ditoleransi dengan baik. Pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events oleh Ptaszynka et al . (33) yang  bertujuan melihat profil keamanan  dapagliflozin  pada  penderita  DMT2 menunjukan bahwa kejadian hipoglikemia pada kelompok  dapagliflozin  lebih  tinggi  dibanding plasebo (11.8% vs. 7%). Menurut peneliti efek ini  terjadi  karena  dapagliflozin  ditambahkan pada terapi antidiabetik lain yaitu insulin dan sulfoniluria. Studi ini juga melaporkan penggunaan dapagliflozin  bersama  dengan loop diuretics atau diuretik kuat akan meningkatkan risiko
kejadian hipotensi, dehidrasi dan hipovolemia dibandingkan plasebo (6.1 vs. 1.8 %). (33) Pooled analysis studies yang meliputi 12 RCT placebo controlled oleh Johnsson et al . (40) bertujuan untuk melihat hubungan glukosuria dengan kejadian infeksi saluran kemih (ISK) memperlihatkan  bahwa  pemberian  dapagliflozin 2.5 mg, 5 mg dan 10 mg/hari  dapat meningkatkan kejadian ISK masing-masing sebesar 3.6%, 5.7% dan 4.3% bila dibandingkan dengan plasebo (3.7%).  Studi ini menunjukkan pada penggunaan dapagliflozin dosis 5 dan 10 mg/hari terjadi peningkatan persentase ISK dibandingkan plasebo.
Mekanisme kejadian ini masih belum diketahui dengan pasti, namun adanya hiperglikemia pada pasien DMT2 dapat mengganggu mekanisme pertahanan tubuh normal (seperti fungsi lekosit) dan timbulnya glukosuria menciptakan lingkungan yang menguntungkan untuk pertumbuhan organisme komensal seperti candida albicans . (40,41) Studi pooled analysis lain oleh Johnsson et al . (42) melihat hubungan glukosuria dengan kejadian infeksi genital (terutama vulvovaginitis atau balanitis) memperlihatkan bahwa pemberian dapagliflozin  2.5  mg,  5  mg  dan  10  mg  dapat meningkatkan kejadian infeksi genital masing- masing sebesar 4.1%, 5.7% dan 4.8% bila dibandingkan dengan plasebo (0.9%). Berdasarkan kedua studi pooled analysis yang dilakukan oleh Johnsson et al . (40,42) tampaknya tidak terlihat dose- response relationship yang jelas antara besarnya dosis dapagliflozin dengan kejadian infeksi (ISK atau genital).
Salah satu kejadian laporan infeksi genital yang jarang dijumpai namun berbahaya pada penggunaan dapagliflozin adalah Fournier’s gangrene atau necrotizing fasciitis perineum (infeksi bakteri yang menyerang dan merusak jaringan perineum). (43) Saat ini FDA telah mengeluarkan peringatan terhadap risiko terjadinya Fournier’s gangrene pada pasien yang mendapatkan penghambat SGLT2 setelah mengidentifikasi 12 kejadian Fournier’s gangrene (tahun 2013-2018). (44)
Kejadian ketoasidosis diabetik belum pernah dilaporkan pada pemberian dapagliflozin, namun obat lain dari golongan ini yaitu canagliflozin (kombinasi  dengan  metformin  dan  glipizide),
tofogliflozin, dan empagliflozin dilaporkan dapat menimbulkan ketoasidosis diabetik, (45) FDA pada bulan Mei 2015 mengeluarkan peringatan tentang kejadian ketoasidosis diabetik pada penggunaan obat golongan SGLT2. (46) Mekanisme ketoasidosis akibat penghambat SGLT2 belum jelas, pada penelitian  dilaporkan  bahwa  dapagliflozin  dan empagliflozin dapat meningkatkan kadar glukagon yang dapat memicu ketogenesis hepatik. (45) Studi yang dilakukan oleh Kohan et al . (47) pada pasien DMT2 dengan gagal ginjal derajat sedang dengan lama studi 104 minggu menunjukkan terdapat peningkatan insidens fraktur pada kelompok yang memperoleh dapagliflozin  5  mg/hari  (5%)  dan  10  mg/hari (8%) dibandingkan kelompok yang memperoleh plasebo (0%).
Terlepas dari risiko yang dilaporkan pada  penggunaan  obat  dapagliflozin,  saat  ini beberapa pedoman seperti The American college of cardiology, American Diabetes Association (ADA), dan European Society of Cardiology guideline sudah merekomendasikan penggunaan penghambat SGLT2 (empagliflozin 25mg/hari dan canagliflozin 300mg/hari) sebagai obat tambahan pada pasien DMT2 dengan aterosklerosis. (6,13,14)

## KESIMPULAN
Dapagliflozin merupakan obat antidiabetik oral golongan penghambat SGLT2 dengan mekanisme kerja yang unik karena independen terhadap  insulin.  Hingga  saat  ini  dapagliflozin belum direkomendasikan penggunaannya untuk penyakit kardiovaskular dengan aterosklerosis pada pasien DMT2 karena masih kurangnya studi-studi yang mendukung. Adanya peringatan kejadian Fournier’s gangrene oleh FDA pada penggunaan dapagliflozin, dan risiko ketoasidosis pada kelompok penghambat SGLT2 maupun peningkatan risiko fraktur menyebabkan diperlukan monitoring pada penggunaan dapagliflozin pada penderita DMT2 dalam praktik klinik.

## DAFTAR REFERENSI
1.  International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas.
8th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2017. Available at: https://www.idf.org/e-library/ epidemiology-research/diabetes-atlas.html.  Accessed February 26, 2019.
2.  Laporan Riset Data Kesehatan Nasional: RISKESDAS
2007. Indonesia Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2008. Available at:  https://www. k4health.org/sites/default/files/laporanNasional%20
Riskesdas%202007.pdf. Accessed February 20, 2019.
3.  Laporan Riset Data Kesehatan Nasional: RISKESDAS 2018. Indonesia Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2018. Available at:  http://www. depkes.go.id/resources/download/infoterkini/materi_ rakorpop_2018/Hasil%20Riskesdas%202018.pdf. Accessed February 22, 2019.
4.  Usman Y, Iriawan RW, Rosita T, Lusiana M, Kosen S, Kelly M, et al. Indonesia’s sample registration system in 2018: A work in progress. Journal of Population and Social Studies (JPSS) 2019;27:39-52. doi: 10.25133/ JPSSv27n1.003.
5.  Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, Matthews DR, Manley SE, Hadden D, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405–12. doi: 10.1136/bmj.321.7258.405.
6.  American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care 2019;42:S90– S102. Available at:  http://care.diabetesjournals.org/ content/diacare/suppl/2018/12/17/42.Supplement_1. DC1/DC_42_S1_2019_UPDATED.pdf. Accessed June 12, 2019.
7.  Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Empagliflozin,  Cardiovascular  Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.
8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644- 57.doi: 10.1056/NEJMoa1611925.
9. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-357 doi: 10.1056/NEJMoa1812389.
10.  Scheen AJ. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical Use of SGLT2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease. Clin Pharmacokinet. 2015;54:691-708. doi: 10.1007/s40262- 015-0264-4.
11.  BPOM. Forxiga. 2018. Available at: https:// cekbpom.pom.go.id/index.php/home/produk/ hcurq6to1oddjvgvlmhinmfv36/all/row/10/page/0/ order/4/DESC/search/0/1735301317A1. Accessed June 19,2019.
12.  BPOM. Jardiance. 2017. Available at: https:// cekbpom.pom.go.id/index.php/home/produk/ hcurq6to1oddjvgvlmhinmfv36/all/row/10/page/1/ order/4/DESC/search/0/1752503417A1.Accessed June 19,2019.
13.  Das SR, Everett BM, Birtcher KK, Brown JM, Cefalu WT, Januzzi JL Jr, et al. 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2018;72:3200-23. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.020.
14.  Piepoli MF,  Hoes AW,  Agewall S,  Albus C,  Brotons C,  Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited
experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37:2315-81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.
15. Inzucchi  SE ,  Bergenstal RM,  Buse JB,  Diamant M,  Ferrannini E,  Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1364-79. doi: 10.2337/dc12-0413.
16.  Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Zhang W. Risk factors contributing to type 2 diabetes and recent advances in the treatment and prevention. Int J Med Sci 2014;11:1185- 200.
17.  Suh S, Kim K-W. Diabetes and cancer: is diabetes causally related to cancer? Diabetes Metab J. 2011;35:193–8. doi: 10.4093/dmj.2011.35.3.193
18.  Soewondo P, Ferrario A, Tahapary DL. Challenges in diabetes management in Indonesia: a literature review. Global Health. 2013; 9: 63. doi: 10.1186/1744-8603-9- 63.
19.  Laakso M. Cardiovascular disease in type2 diabetes: challenge for treatment and prevention. J Intern Med. 2008; 249:225-35.
20.  Plosker GL . Dapagliflozin: A review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2012;72:2290-302.
21.  Kasichayanula S, Liu X, Lacreta F, Griffen SC , Boulton DW. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2. Clin Pharmacokinet. 2014;53: 17- 27. doi: 10.1007/s40262-013-0104-3.
22.  Scheen AJ. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical Use of SGLT2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease. Clin Pharmacokinet. 2015;54:  691-708. doi: 10.1007/ s40262-015-0264-4.
23.  Poulsen SB,  Fenton RA,  Rieg T.  Sodium- glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24:463-9. doi: 10.1097/
MNH.0000000000000152.
24.  Idris I,  Donnelly R. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: an emerging new class of oral antidiabetic drug. Diabetes Obes Metab. 2009;11:79-88. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00982.x.
25.  Boulton DW,  Kasichayanula S,  Keung CF,  Arnold ME,  Christopher LJ,  Xu XS,  et al. Simultaneous oral  therapeutic  and  intravenous  ¹⁴C-microdoses  to determine the absolute oral bioavailability of saxagliptin and dapagliflozin. Br J Clin Pharmacol. 2013;75:763-8. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04391.x.
26.  Forxiga: Summary of Product Characteristics. AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product _Information/human/002322/ WC500136026.pdf. Accessed 28 February 2019. 27.  Kasichayanula S, Liu X, Pe Benito M, Yao M, Pfister M,  LaCreta FP ,  et  al.  The  influence  of  kidney function  on  dapagliflozin  exposure,  metabolism and pharmacodynamics in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:432-44. doi: 10.1111/bcp.12056.
28.  Obermeier M,  Yao M,  Khanna A, Koplowitz B,  Zhu M,  Li W ,  et  al.  In  vitro  characterization  and pharmacokinetics  of  dapagliflozin  (BMS-512148),  a potent sodium-glucose cotransporter type II inhibitor, in animals and humans. Drug Metab Dispos. 2010;38:405- 14. doi: 10.1124/dmd.109.029165.
29.  Kasichayanula S,  Liu X,  Shyu WC,  Zhang W, Pfister M, Griffen SC , et al. Lack of pharmacokinetic interaction
between  dapagliflozin,  a  novel  sodium-glucose transporter  2  inhibitor,  and  metformin,  pioglitazone, glimepiride or sitagliptin in healthy subjects. Diabetes Obes Metab. 2011;13:47-54. doi: 10.1111/j.1463- 1326.2010.01314.x.
30.  Scheen AJ. Drug-drug interactions with sodium-glucose cotransporters type 2 (SGLT2) inhibitors, new oral glucose-lowering agents for the management of type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacokinet. 2014;53:295- 304. doi: 10.1007/s40262-013-0128-8.
31.  Kasichayanula S,  Liu X, Griffen  SC ,  Lacreta FP,  Boulton DW .  Effects  of  rifampin  and  mefenamic acid on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin. Diabetes Obes Metab. 2013;15:280-3. doi: 10.1111/dom.12024.
32.  Kasichayanula S, Liu X, Zhang W, Pfister M , LaCreta FP,  Boulton DW .  Influence  of  hepatic  impairment on  the  pharmacokinetics  and  safety  profile  of dapagliflozin: an open-label, parallel-group, single-dose study. Clin Ther. 2011;33:1798-808. doi: 10.1016/j. clinthera.2011.09.011.
33. Ptaszynska  A ,  Johnsson KM,  Parikh SJ,  de Bruin TW,  Apanovitch AM,  List JF .  Safety  profile  of dapagliflozin  for  type  2  diabetes:  pooled  analysis  of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf. 2014;37(10):815-29. doi: 10.1007/s40264-014- 0213-4.
34.  Zhang M,  Zhang L,  Wu B,  Song H,  An Z,  Li S. Dapagliflozin treatment for type 2 diabetes: a systematic review  and  meta-analysis  of  randomized  controlled trials. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:204-21. doi: 10.1002/dmrr.2479.
35.  Henry RR,  Murray AV,  Marmolejo MH,  Hennicken D, Ptaszynska A , List JF . Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2012;66:446- 56. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02911.x.
36.  Nauck MA,  Del Prato S,  Meier JJ,  Durán-García S,  Rohwedder K, Elze  M ,  et al.  Dapagliflozin  versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34:2015-22. doi: 10.2337/dc11-0606.
37.  Bolinder J,  Ljunggren Ö,  Kullberg J,  Johansson L,  Wilding J,  Langkilde AM, et al. Effects  of dapagliflozin  on  body  weight,  total  fat  mass,  and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1020-31. doi: 10.1210/jc.2011-2260.
38.  Sjöström CD,  Johansson P, Ptaszynska  A ,  List J,  Johnsson E .  Dapagliflozin  lowers  blood  pressure  in hypertensive and non-hypertensive patients with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:352-8. doi: 10.1177/1479164115585298.
39.  Musini VM, Nazer  M ,  Bassett K,  Wright JM. Blood pressure -lowering  efficacy  of  monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2014;29:CD003824. doi: 10.1002/14651858.CD003824.
40.  Johnsson KM, Ptaszynska  A , Schmitz  B ,  Sugg J, Parikh SJ, List JF. Urinary tract infections in patients with  diabetes  treated  with  dapagliflozin. J Diabetes Complications. 2013;27:473-8. doi: 10.1016/j. jdiacomp.2013.05.004.
41.  Goswami R,  Dadhwal V,  Tejaswi S,  Datta K,  Paul A,  Haricharan RN ,  et  al.  Species-specific  prevalence of vaginal candidiasis among patients with diabetes mellitus and its relation to their glycaemic status. J
Infect. 2000;41:162-6. 42.  Johnsson KM, Ptaszynska A , Schmitz B , Sugg J, Parikh SJ,  List JF. Vulvovaginitis and balanitis in patients with  diabetes  treated  with  dapagliflozin. J Diabetes Complications. 2013;27:479-84. doi: 10.1016/j. jdiacomp.2013.04.012.
43. Onder  CE,  Gursoy  K,  Kuskonmaz  SM,  Kocer U, Culha C. Fournier’s gangrene in a patient on  dapagliflozin  treatment  for  type  2  diabetes.  J Diabetes.2019;11(5):348-50. doi: 10.1111/1753-
0407.12896.
44.  Food and Drug Administration. FDA warns about rare occurrences serious infection genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes. Available at: https:// professionals.optumrx.com/content/dam/optum3/ professional-optumrx/news/rxnews/drug-safety/ drugsafety_sodiumglucosecotransporter2_2018-0830. pdf. Accessed 12 June 2019.
45.  Taylor SI, Blau JE, Rother KI. SGLT2 Inhibitors May Predispose to Ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2849-52. doi: 10.1210/jc.2015-1884.
46.  Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood. Available at: http://www.fda. gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. Accessed 28
February 2019.
47.  Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int. 2014;85:962-71. doi: 10.1038/ki.2013.356.