Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023
Uji toksisitas akut ekstrak seledri (apium graveolens l.) terhadap histopatologi hepar tikus (sprague dawley)
Asih Rahayu 1* , Desty Apritya 2 , Andreas Berny Yulianto 3 , Edwina Yunanda Putri 4 1234 Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Email : rahayuasih@uwks.ac.id Received : 14 April 2023 Accepted : 15 Mei 2023 Published : 15 Mei 2023

## Abstract
This  study  aims  to  determine  acute  toxicity  effect  of  celery  to  histophatology  liver  of Sprague dawley rat with oral method. Inflammation, degeneration, necrosis and hemorrhage is observed parameters. Maseration is method to extraction with ethanol 70%. Type of this research is Experimental method was conducted by complete random design. The sampel consisted of 24 rats consisting of 4 group namely P0 is control group, P1 treatment with dose 50 mg/kg BB, P2 treatment with dose 500 mg/Kg BB and P3 treatment with dose 5000 mg/kg BB. Treatment given for 14 days. Hepar sample collected by necropsy of all rats method in last day. The sample were by Hematoxyllin-eosin method and histopatology examination by using 100x magnificence under the microscope. Data were analyzed by Kruskal-wallis then Mann Whitney test. The results of the analysis showed p≤0,05 in inflammation, degeneration and necrosis parameters. The conclusion of this study is celery extract give influence to histophatology liver was treatment with 500 mg/kg BB in group P2 and dose 5000 mg/kg BB in group 2.
Keywords: Acute toxicity, extract celery,histhopatology, liver

## PENDAHULUAN
Indonesia  merupakan  negara  dengan keanekaragaman  hayati  yang  berlimpah. Memiliki kurang lebih 30.000 jenis tanaman yang tersebar diseluruh
Indonesia
diantaranya  9600  tanaman  yang  efektif sebagai  obat  dan  300  spesies  dimanfaatkan industri  obat  tradisional  (Aidah,  2020). Tanaman  obat  merupakan  tanaman  yang efektif  digunakan  sebagai  obat  untuk penyembuhan  atau  pencegahan  penyakit. Sejak  zaman  nenek  moyang,  tanaman  obat asli Indonesia sudah ada yang dimanfaatkan untuk  memelihara  kesehatan  dan  mengobati penyakit, selanjutnya pengetahuan ini
diwariskan  ke  generasi  baru  (Pratama  dan Firzatullah, 2021).
Seledri  dengan  nama  ilmiah Apium graveolans L. merupakan salah satu tanaman di  Indonesia  yang  saat  ini  mudah  didapat (Chevallier, 2016) dan tanaman ini memiliki jangkauan  penggunaan  serta  budidaya  yang sangat  luas  (Kooti, et  al .,  2014).  Seledri merupakan  tumbuhan  yang  berasal  dari negeri  Eropa  dan  banyak  ditanam  sebagai sayuran (Chevallier, 2016). Tanaman seledri dapat  dimanfaatkan  untuk  bumbu  segar  dan rempah-rempah  lainnya  yang  digunakan untuk  penyedap  makanan  (Ambrose, et  al., 2016 ).  Khasiat  seledri  untuk  pengobatan diantaranya  untuk  rematik,  artritis,  tekanan darah  tinggi,  antinflamasi,  memperlancar
Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023
urinasi  (Chevallier,  2016)  dan  mengurangi jumlah  perlemakan  sel  hepar  (Dwinanda, dkk.,  2019).  Biji  seledri  juga  berkhasiat sebagai  karminatif  dengan  efek  penenang ringan (Chevallier, 2016). Kandungan kimia seledri  pada  bagian  daun  dan  batangnya mengandung  vitamin  A,  C  dan  zat  besi (Gauri, et al. , 2015). Seledri juga mengandung  Protein  0,8%,  kandungan  air 80,3-93,5%,  lemak  0,6-0,1%,  kalsium  0,23- 0,3%,  serat  1,2-1,4%,  mineral  0,9-2,1%, vitamin  A  5800-7500  IV,  vitamin  C  62,6 mg/10g (Fazal and Rajeef, 2012).  Sejumlah senyawa  kimia  lain  yang  terkandung  dalam seledri  yaitu tannin,  saponin,  apigenin, luteolin dan kaempferol yang  berfungsi sebagai antioksidan (Rusdiana, 2018).
Tanaman  seledri  dalam  penggunaannya juga  harus  dipertimbangkan  keamanannya. Uji  toksisitas  diperlukan  untuk  mengetahui ada  atau  tidaknya  kandungan  kimia  seledri yang bersifat toksik bagi tubuh. Uji toksisitas adalah  uji  yang  menentukan  toksisitas  suatu zat dan memberikan informasi tentang dosis yang  aman  dalam  sediaan  yang  uji.  Tujuan hewan  uji  yang  digunakan  dalam  uji toksisitas  adalah  untuk  mengetahui  apakah produk yang diuji memiliki respon biokimia, fisiologis atau patologis (Lestari, dkk., 2017). Beberapa  penelitian  seperti  toksikologi, penelitian  klinis  atau  beberapa  penelitian yang di lihat diliteratur seperti paparan bahan kimia  menggunakan  tikus  sebagai  hewan laboratorium (Krinke, 2000).
Hepar  merupakan  target  organ  yang umum  digunakan  dalam  uji  toksikologi (McInnes,  2017)  karena  hepar  merupakan organ terpenting untuk detoksifikasi berbagai macam  senyawa.  Struktur  histopatologi hepar  merupakan  salah  satu  parameter  yang dapat  digunakan  untuk  mengevaluasi  efek toksik suatu senyawa (Yudhani, dkk., 2020).

## MATERI DAN METODE
Penelitian  dilakukan  di  Laboratorium Terintegrasi  Fakultas  Kesehatan  Universitas Muhammadiyah  Sidoarjo  pada  bulan  Maret 2022. Jenis penelitian yang digunakan adalah penelitian eksperimental menggunakan rancangan  penelitian  yaitu  Rancangan  Acak Lengkap (RAL).
Alat-alat yang diperlukan dalam penelitian ini meliputi kandang tikus, tempat pakan  dan  minum  tikus,  timbangan,  skalpel dan  mata  skalpel,  gunting,  oven,  blender, gloves ,  botol  spesimen, rotary evaporator, pinset, oral sonde, embedding cassete, mold , mikrotom, water  bath,  objek glass, cover glass dan mikroskop.
Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam penelitian ini meliputi hewan percobaan tikus Sprague  dawley sebanyak  24  ekor  tikus dengan  jenis  kelamin  jantan,  umur  8-12 minggu dan berat badan 200  – 250g, seledri sebanyak 25 kg, sekam, etanol 70%, alkohol 70%  alkohol  80%  alkohol  90%,  alkohol absolut,  formalin  10%,  xylol,  paraffin  cair, pewarna Haris  Hematoxylin  dan  Eosin , entelan, minyak emersi, air dan aquades.

## Persiapan Hewan Coba
Persiapan  hewan  percobaan  yaitu  tikus putih  strain Sprague  dawley diadaptasi selama  tujuh  hari  di  dalam  kandang  yang kedap  air,  kuat  dan  mudah  dibersihkan dengan  ruang  pemeliharaan  tidak  bising. Kandang tikus diberi alas sekam,
ditempatkan pada ruangan dengan suhu 22  C  3  C  dan  pemberian  pakan  sesuai  standar laboratorium  diberikan  tanpa  batas  ( ad libitum ) (BPOM, 2014).
Pembuatan Ekstrak Seledri (Apium graveolens L.) Bahan  seledri  yang  digunakan  untuk pembuatan ekstrak dibersihkan menggunakan  air  mengalir  dan  dipotong menggunakan  gunting.  Pengeringan  seledri dilakukan pada suhu ruang dengan menghindari paparan sinar matahari langsung dan  menggunakan oven.  Seledri  yang  sudah kering  dihaluskan  menggunakan  blender. Ekstrak seledri dibuat menggunakan metode maserasi  dengan  pelarut  etanol  70  %  dan perbandingan  seledri  dengan  pelarut  yaitu 1:4.  Campuran  seledri  dengan  pelarut kemudian  disaring  dan  direndam  kembali dengan  etanol  sehingga  akan  menjadi  lebih jernih.  Filtrat  etanol  kemudian  diuapkan dengan rotary evaporator pada suhu kurang lebih 40  C (Rahmi, dkk., 2017).
e-ISSN 2685-8894; p-ISSN 2460-9773 Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023

## Teknik Perlakuan
Hewan  percobaan  dipuasakan  makan selama  enam  jam  sebelum  diberikan perlakuan  dan  air  minum  tetap  diberikan. Sediaan  uji  diberikan  dalam  dosis  tunggal dengan menggunakan oral sonde. Kelompok Kontrol (P0) tidak diberikan ekstrak seledri, kelompok Perlakuan 1 (P1) diberikan ekstrak seledri dengan dosis 50 mg/kg BB, Perlakuan 2 (P2) diberikan ekstrak seledri dengan dosis 500  mg/kg  BB  dan  Perlakuan  3  (P3) diberikan  ekstrak  seledri  dengan  dosis  5000 mg/kg BB. Pakan diberikan setelah pemberian  ekstrak  seledri.  Pengamatan hewan  coba  dilakukan  diakhir  penelitian pada hari ke-14. Tikus kemudian di euthanasi dengan cara dislokasi cervicalis untuk semua kelompok (BPOM, 2014).

## Pembuatan Preparat Histopatologi
Pengambilan  sampel  hepar  dilakukan pada  saat  tikus  dinekropsi  pada  hari  ke-14 paska  pemberian  ekstrak  seledri.  Sampel hepar kemudian di masukkan ke tempat yang berisi  formalin  10%  kemudian  dilakukan pembuatan  preparat  histologi  dengan  teknik pewarnaan H&E (Isdadiyanto, 2015).
Preparat histopatologi kemudian diamati di bawah mikroskop untuk melihat perbedaan antara  kelompok  kontrol  serta  kelompok perlakuan.  Parameter  yang  diamati  pada preparat histopatologi yaitu adanya nekrosis, degenerasi, inflamasi dan hemoragi.

## Analisis Data
Data yang diperoleh diolah menggunakan uji Kruskal-wallis . Uji Kruskal-wallis untuk mengetahui ada tidaknya pengaruh pemberian ekstrak seledri terhadap  parameter  nekrosis,  degenerasi,
infiltrasi  sel  radang  dan  hemoragi  pada gambaran histopatologis hepar tikus
( Sprague dawley) .

## HASIL
Hasil  dari  preparat  histopatologi  yang telah  dilakukan  skoring  didapatkan  bahwa pemberian  ekstrak  seledri  dengan  dosis  50 mg/kg  BB  (Gambar  2)  tidak  menimbulkan perubahan  histopatologi  pada  parameter inflamasi, nekrosis, degenerasi dan hemoragi. Pemberian ekstrak seledri dengan
dosis 500 mg/kg (Gambar 3) BB menimbulkan  efek  toksisitas  terlihat  adanya inflamasi dan nekrosis. Efek toksisitas paling berat diperlihatkan adanya inflamasi, degenerasi  dan  nekrosis  pada  pemberian ekstrak seledri dengan dosis 5000 mg/kg BB (Gambar 4).
Gambar  1. Histopatologi  hepar  kelompok kontrol (P0) Perbesaran 100x
Histopatologi  hepar  pada  Gambar  1 kelompok  kontrol  terlihat  vena  sentralis ditunjukkan  dengan  huruf  “V”.  Hepatosit terlihat  disekitar  vena  sentralis  ditunjukkan dengan anak panah dan terlihat sel kupffer di dalam  sinusoid  ditunjukkan  dengan  mata panah.  Kelompok  kontrol  (P0)  tidak ditemukan  adanya  parameter  inflamasi, nekrosis, degenerasi maupun hemoragi.
Gambar    1. Histopatologi  hepar  kelompok perlakuan dosis rendah (P1) Perbesaran 100x
Histopatologi  hepar  pada  Gambar  2 kelompok  perlakuan  dosis  rendah  tidak ditemukan adanya perubahan baik parameter inflamasi,  nekrosis,  degenerasi  maupun hemoragi. Terlihat vena sentralis ditunjukkan dengan huruf “V” yang dikelilingi hepatosit terlihat  disekitar  vena  sentralis  ditunjukkan dengan anak panah dan terlihat sel kupffer di
V
V
e-ISSN 2685-8894; p-ISSN 2460-9773 Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023
dalam  sinusoid  ditunjukkan  dengan  mata panah.
Gambar  2. Histopatologi  hepar  kelompok perlakuan dosis sedang (P2) Perbesaran 100x
Hasil  histopatologi  pada  kelompok perlakuan  dosis  sedang  (500  mg/kg  BB) terlihat  adanya  perubahan yaitu  infiltrasi  sel radang yang lebih dominan limfosit ditunjukkan dengan huruf “i” pada gambar 3.
Parameter  nekrosis  juga  ditemukan  pada histopatologi  hepar  tikus  yang  diberikan ekstrak seledri dosis sedang yang ditunjukkan  dengan  huruf  “n”.  Degenerasi juga ditemukan pada kelompok perlakuan P2 ditunjukkan dengan anak panah.
Gambar    3. Histopatologi  hepar kelompok  perlakuan  dosis  tinggi  (P3) Perbesaran 100x
Histopatologi  hepar  pada  Gambar  4 kelompok perlakuan dosis tinggi
menunjukkan  adanya  infiltrasi  sel  radang yang  dominan  limfosit  ditunjukkan  dengan huruf  “i”.  Parameter  lain  yang  ditemukan pada  kelompok  perlakuan  P3  ini  adalah degenerasi hidropik yang ditunjuukan dengan anak  panah,  kemudian  ditemukan  parameter
nekrosis yang ditunjukkan dengan huruf “n” pada gambar Tabel 1. Rerata Skor Histopatologi Parameter Inflamasi pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Tabel  2 .    Rerata  Skor  Histopatologi Parameter Nekrosis pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Tabel 3. Rerata Skor Histopatologi Parameter  Degenerasi  pada  Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Hasil uji Kruskal-wallis pada parameter degenerasi menunjukkan terdapat perbedaan yang signifikan 0,002 (p≤0,05) Tabel 4. Rerata Skor Histopatologi Parameter Hemoragi pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Parameter  hemoragi  pada  uji Kruskal- wallis menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang  signifikan  (p≥0,05)  antar  kelompok Kelompok Rerata skor ± standar deviasi Kontrol (P0) 0,00±0,0 a Dosis Rendah (P1) 0,0±0,0 a Dosis Sedang (P2) 0,83±0,98 b Dosis Tinggi (P3) 1,50±0,54 c Kelompok Rerata skor ± standar deviasi Kontrol (P0) 0,00±0,0 a Dosis Rendah (P1) 0,0±0,0 a Dosis Sedang (P2) 0,50±0,54 b Dosis Tinggi (P3) 1,00±0,0 c Kelompok Rerata skor ± standar deviasi Kontrol (P0) 0,00±0,0 a Dosis Rendah (P1) 0,0±0,0 a Dosis Sedang (P2) 0,16±0,40 b Dosis Tinggi (P3) 1,00±0,63 b Kelompok Rerata skor ± standar deviasi Kontrol (P0) 0,00±0,0 a Dosis Rendah (P1) 0,0±0,0 a Dosis Sedang (P2) 0,0±0,0 a Dosis Tinggi (P3) 0,0±0,0 a n i n
e-ISSN 2685-8894; p-ISSN 2460-9773 Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023
kontrol dengan perlakuan, hal ini disebabkan karena  parameter  hemoragi  tidak  ditemukan pada semua kelompok.

## PEMBAHASAN
Hasil  dari  penelitian  pemberian  ekstrak seledri  secara  peroral  terhadap  histopatologi hepar tikus Sprague dawley yaitu menimbulkan  adanya  kerusakan  preparat histopatologi hepar berupa inflamasi,
nekrosis dan degenerasi.
Parameter inflamasi, nekrosis dan degenerasi ditemukan pada  kelompok  perlakuan  P2  atau  dosis sedang  500  mg/kg  BB  dan  P3  dosis  tinggi 5000  mg/kg  BB.  Kelompok  perlakuan  P1 atau  dosis  rendah  50  mg/kg  BB  dan  kontrol atau  P0  tidak  ditemukan  adanya  parameter inflamasi, nekrosis dan degenerasi atau dapat dikatakan  tidak  ada  kerusakan  preparat histopatologi. Semakin tinggi dosis pemberian  ekstrak  seledri,  semakin  banyak ditemukan adanya perubahan pada histopatologi hepar tikus.
Ekstrak  seledri  yang  mengandung berbagai  senyawa  kimia  dapat  berpotensi menyebabkan  terjadinya  keracunan  bahan kimia.  Sejumlah  senyawa  kimia  dalam seledri  yaitu  alkaloid,  tannin,  saponin, apigenin  dan  luteolin.  Beberapa  individu yang sensitif terhadap tannin dapat menyebabkan  iritasi  pada  ginjal,  hepar  dan lambung  (Nugroho, et  al .,  2020).  Hepar merupakan  salah  satu  organ  sasaran  zat toksik karena sebagian besar zat toksik yang masuk  ke  dalam  tubuh  melalui  system pencernaan  kemudian  diserap  tubuh.  Zat toksik yang sudah diserap tubuh akan dibawa oleh  vena  porta  ke  hepar.  Hepar  memiliki aktivitas  enzim  yang  dapat  memetabolisme mengubah  zat  toksik  menjadi  berkurang tingkat  ketoksikannya,  tetapi  jika  tingkat toksisitas terlalu tinggi dapat terjadi kerusakan  ataupun  kematian  sel  hepatosit (Huda, dkk., 2017).
Inflamasi kronis ditandai dengan adanya infiltrasi  sel  mononuklear  seperti  limfosit, makrofag dan sel plasma, kerusakan jaringan dan proliferasi pembuluh darah.  Infiltrasi sel radang  berupa  limfosit  dan  sel  kupffer  di hepar dapat diartikan inflamasi yang bersifat kronis  atau  peralihan  (Dewi,  dkk.,  2017), sehingga  inflamasi  yang  ditemukan  pada
penelitian dapat dikatakan peralihan inflamasi akut ke inflamasi kronis berdasarkan  literatur  Dewi,  dkk  (2017). Senyawa kimia alkaloid memiliki sifat toksik karena membutuhkan waktu yang lama untuk dieksresikan  dan  dimetabolisme,  sehingga paparan  alkaloid  dengan  sel  hepatosit menjadi  lebih  lama  dan  akhirnya  dapat merusak hepar (Yusuf, dkk., 2018).
Degenerasi  hidropik  bersifat  reversibel (Fitria, dkk., 2021) tidak jauh berbeda dengan degenerasi  parenkim.  Tingkat  kerusakan degenerasi hidropik lebih tinggi dibandingkan  tingkat  kerusakan  degenerasi parenkim. Terlihat vakuola dalam sitoplasma mengandung  air  dan  tidak  terdapat  lemak yang  selanjutnya  menyebabkan  transportasi aktif  terganggu  sehingga  terjadi  penurunan kemampuan sel memompa ion Na + dan akan terjadi pembengkakan sel. Sel hepatosit akan mengalami  degenerasi  parenkim  terlebih dahulu  sebelum  terjadi  degenerasi  hidropik, selanjutnya sel hepatosit yang terus-menerus terpapar zat toksik akan mengalami kerusakan  sel  berupa  nekrosis.  Degenerasi hidropik dengan kata lain muncul disebabkan oleh sel yang tidak mampu mempertahankan homeostatis ion dan cairan (Maulina, 2018). Efek  toksik  dari  ekstrak  yang  dimurnikan disebabkan karena senyawa metabolit sekunder  tanaman  seperti  alkaloid,  steroid dan  saponin.  Saponin  dapat  menyebabkan hemolisis  sel  darah  merah,  sehingga  dapat mengganggu  lingkungan  ekstra  sel  dari  sel hepatosit (Yusuf, dkk., 2018).
Parameter  nekrosis  ditemukan  pada histopatologi  hepar  tikus  pada  kelompok perlakuan  P2  dan  P3.  Nekrosis  merupakan suatu kondisi cedera karena adanya kematian sel  pada  jaringan  yang  hidup  dan  bersifat ireversibel (Nazarudin, dkk., 2017). Penyebab  terjadinya  nekrosis  yaitu  salah satunya  terpapar  zat-zat  toksik  atau  paparan sinar radio aktif (Yana dan Widowati, 2022). Nekrosis merupakan kelanjutan dari degenerasi  sel.  Terjadinya  nekrosis  diawali dengan  piknosis  atau  perubahan  morfologi inti.  Piknosis  terjadi  saat  adanya  senyawa aktif  yang  bersifat  toksik  dalam  konsentrasi tinggi  masuk  ke  dalam  sel,  sehingga menyebabkan  kondisi  ekstrim  dan  terjadi integritas dinding sel yang akan mengakibatkan kebengkakan dan ukuran sel
e-ISSN 2685-8894; p-ISSN 2460-9773 Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023
menjadi  kecil  (Maliza,  dkk.,2019).  Tahap terjadinya nekrosis selanjutnya terjadi karioheksis yaitu inti sel yang pecah dan inti sel  akan  menghilang  yang  disebut  dengan kariolisis  (Dewi,  dkk.,  2017).  Menurut penelitian  Sundaryono  (2012),  flavonoid merupakan  salah  satu  senyawa  kimia  dalam seledri yang memiliki konsentrasi 300mg/kg memberikan  efek  toksik  dan  teratogenik. Mekanisme  flavonoid  sebagai  antioksidan dapat  menyebabkan  stress  oksidatif  akibat ketidakseimbangan  kadar  antioksidan  dalam sel, sehingga antioksidan yang berlebih akan berinteraksi  dengan  makro  molekul  selular seperti protein, lemak dan karbohidrat untuk diambil  elektronnya.  Antioksidan  yang berinteraksi  dengan  makromolekul  seluler menyebabkan kerusakan sel sampai kematian sel.

## KESIMPULAN
Kesimpulan  dari  penelitian  yang  telah dilakukan  yaitu  ekstrak  seledri  ( Apium Graveolans L.) menimbulkan efek toksisitas secara  akut  pada  histopatologi  hepar  tikus Sprague dawley  pada  perlakuan  P2  dengan dosis  500  mg/kg  BB  dan  P3  dengan  dosis 5000mg/kg BB.

## REFERENSI
Aidah, S.N. 2020. Tanaman Obat Keluarga . Yogyakarta:  Penerbit  KBM  Indonesia: 1-2.
Ambrose, D.C.P., Annamalay, M., Ravindra,
N.  2016. Leafy  Medicinal Herbs: Botany, Chemistry, Postharvest Technology  and  Uses.  UK:UK  CPI
Group: 74-85.
Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan Republik  Indonesia.  2014. Peraturan Kepala  Badan  Pengawasan  Obat  dan Makanan  Republik  Indonesia  Nomor  7
Tahun  2014  Tentang  Pedoman  Uji Toksisitas  Non  Klinik  Secara  In  Vivo . Kepala  Badan  Pengawas  Obat  dan Makanan Republik Indonesia. Chevallier, A. 2016. Encyclopedia of Herbal Medicine  550  Herbs  and  Remedies  for Common  Ailments .  New  York:  DK Publishing:64.
Dewi,  N.K.N.L.,  Ida  Bagus,  O.  W., Nyoman,  S.D.  2017. Gambaran Histopatologi  Hati  dan  Ginjal  Babi Landrace  yang  Diberi  Pakan  Eceng Gondok  dari  Perairan  Tercemar Timbal .  Bulletin  Veteriner  Udayana Volume 9Nol.1.
Dwinanda, A., Afriani N., Hardisman. 2019. Pengaruh Jus Seledri (Apium graveolens L.)  Terhadap  Gambaran  Mikroskopis Hepar  Tikus  (Rattus  norvegicus)  yang Diinduksi  Diet  Hiperkolesterol .  Jurnal Kesehatan Andalas 8(1). Fazal, S.S., dan Rajeev, K.S. 2012. Review on the Pharmacognostical & Pharmacologi
Characterization  of  Apium  Graveolens L . Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences 2 (1):36-42. Fitria, N., Herlina P., Edwin W., Angelia P., Novia D.A., Nurfitriani., Nadia F. 2021. Pengaruh  Pemberian  Ekstrak  Biji Tanaman Jarak Pagar (Jatropha Curcas. L) Terhadap Gambaran Histopatologi  Hepar  dan  Kadar  SGPT (Serum  Glutamic  Piruvic  Transminase) pada Tikus (Rattus norvegicus) . VetBio Jurnal Vol. 3, No. 2Hal:1-6.
Gauri,  M.,  Ali  S.K,.  Khan  M.S.  2015. A Review  of  Apium  Graveolens  (Karafs) with  Special  Reference  to  Unani Medicine .  International  Archives  of Intergrated Medicine Vol. 2 Issue 1.
Huda, M.N., Diana H., Fifteen A.F. 2017. Uji Toksisitas  Subkronik  Jamu Asam  Urat pada  Hati  MEncit  Galur  Balb-C (Subchronic  Toxicity  Study  of  Jamu Asam Urat) . E-journal Pustaka Kesehatan Vol.5 No.1. Isdadiyanto,  S.  2015. Efek  Chitosan  pada
Histopatologis  Aorta  Tikus  Putih  yang Diberi  Pakan  Lemak  Tinggi .  Buletin Anatomi dan Fisiologi Vol. XXIII No. 1.
Krinke, G.J. 2000. The Laboratory Rat . New York: Academic Press: 3-4.
Kooti,  W.,  Sara  Ali-Akbari.,  Majid  Asadi- Samani.,  Hosna  G.,  Damoon  Asthary- Larky.  2014. A  Review  on  Medicinal Plant  of  Apium  Graveolens .  Advanced Herbal Medicine, 1 (1):48-59.
Lestari, B., Setyawati S., Nurdiana., Umi K., Nur  Permatasari.,  Husnul  K.,  Dian  N.,
e-ISSN 2685-8894; p-ISSN 2460-9773 Jurnal Vitek Bidang Kedokteran Hewan Vol. 13 No 1, Mei 2023
Elly, M. 2017. Buku Ajar Farmakologi . Malang:UB Press:74. Maliza, R., Alimuddin T., Haris S., Stephanie
F.H.P.  2019. Uji  Toksisitas  Subkronis EKstrak  Metanol  Kulit  Buah  Kopi Arabika (Coffea Arabica L.) pada Ginjal
Mencit  (Mus  Musculus  L.)  Galur BALB/c . Seminar Nasional Bioteknologi Vol VI . Maulina, M. 2018. Zat-zat yang Mempengaruhi  Histopatologi  Hepar . Sulawesi: Unimal Press:17. McInnes, E. 2017. Phatology for Toxicologyst Principles and Practices of Laboratory Animal Phatology for Study Personnel . India: Willey: 41-45.
Nazarudin,  Z.,  Izzati  M.,  Ika  F.  2017.
Segmentasi  Citra  untuk  Menentukan Skor  Kerusakan  Hati  secara  Histologi .
Seminar  Nasional  Informatika  MEdis (SNIMED) VIII, p.15.
Nugroho,  R.A.,  Ni  Cening,  S.P.,  Retno, Aryani., Widha, P., Rudianto., Hetty, M., 2020. Subchronic Toxicity Test of Indian Almond  (Terminalia  catappa)  Leaves Water Extract on The Liver Histology of Mice (Mus musculus). BIOEDUSCIENCE 04(20):164-169. Pratama,  A.B.,  dan  Firzatullah  D.R.  2021.
Khasiat Tanaman Obat Herbal . Jakarta: Penerbit Pustaka Media: 48-150. Rahmi,  I.A.,  Fajrin,  N.,  Dina,  P.,  2017. Uji Efektivitas  Ekstrak  Etanol  70%  Herba Seledri  (Apium  graveolens  L.)  sebagai Diuretik pada Tikus Putih Jantan Galur Sprague Dawley). Farmagazine Vol. IV No, 1. Rusdiana, T. 2018. Telaah Tanaman Seledri (Apium  Graveolens  L.)  sebagai Sumber
Bahan  Alam  Berpotensi  Tinggi  dalam Upaya  Promotif  Kesehatan .  Indonesia Natural Research Pharmaceutical Journal Vol. 3No.1. Sundaryono, A. 2012. Teratogenitas Senyawa  Flavonoid  Dalam  Ekstrak Metanol  Daun  Benalu .  Jurnal  Rxacta, Vol IX No. 1.
Yana,  E.K.,  dan  Widowati  B.  2022. Gambaran Histopatologi Toksisitas
Hepar  Tikus  Jantan  (Rattus  norvegicus)
Pasca  Pemberian  Sirup  Umbi  Yakon (Smallanthus sonchifolius) . Journal Unesa Vol 11, Nomor 1:202-207. Yudhani, R.D., Rizka H, Riza N.P. 2020. The Liver Histopathology Structure of Wistar Rats  on  The  Acute  Toxicity  Test  of Kapulaga (Amomum cardamomum) Seeds Extract . IJPTher Volume1. Number2: 47-53. Yusuf, M.I., Randa W., Hawsika., Wahyuni. 2018. Uji Toksisitas AKut dan Gambaran  Histopatologi  Hepar  Mencit yang Diberi Ekstrak Terpurifikasi Daun Galing  (Cayratia  trifolis  L.  Domin) . Jurnal  Farmasi,  Sains  dan  Kesehatan ISNN  2442—9792  Pharmauho  Volume
4, No 1.