DOI: https://doi.org/10.31934/mppki.v2i3
The Indonesian Journal of Health Promotion
ISSN 2597– 6052

## MPPKI Media Publikasi Promosi Kesehatan Indonesia

## Pengenalan Neurosifilis: Komplikasi Sifilis Susunan Saraf Pusat sebagai upaya
Pencegahan : Literature Review
Abstract
Introduction: Neurosyphilis is a neurological disease caused by Treponema pallidum. This disease is a form of complication of syphilis whose infection stages are uncertain in primary, secondary, or tertiary syphilis. This is a challenge for clinicians.
Purpose: This study aims to determine the introduction of neurosyphilis: a complication of central nervous system syphilis as a preventive measure.
Method: The method used involves searching and analyzing relevant scientific articles. First, identification of keywords such as "neurosyphilis," "complications of syphilis," "central nervous system," and "prevention." Then, databases such as PubMed, Scopus, and Google Scholar are used to find articles related to the topic. Searches are carried out using identified keywords, with the application of a time filter to obtain the latest articles.
Results: Neurosyphilis can also occur early from the first infection. The clinical manifestations of neurosyphilis are more diverse and there are parts of this disease that are asymptomatic, making it difficult to diagnose as early as possible.
Conclusion: This study concluded that the management of this disease is also very crucial to know so that these complications do not continue to get worse so that they cannot have a permanent impact or damage to the patient's body.
Keywords: Neurosyphilis; T. Pallidum; Clinical Manifestations; Diagnosis; Governance

## Abstrak
Latar belakang: Neurosifilis merupakan penyakit saraf yang disebabkan oleh Treponema pallidum. Penyakit ini merupakan bentuk komplikasi dari sifilis yang dalam tahapan infeksinya tidak menentu pada sifilis primer, sekuder, ataupun tersier. Hal ini menjadi tantangan oleh para klinisi.
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengenalan neurosifilis: komplikasi sifilis susunan saraf pusat sebagai upaya pencegahan. Metode: Metode yang digunakan melibatkan pencarian dan analisis artikel ilmiah yang relevan. Pertama,  dilakukan identifikasi kata kunci seperti "neurosifilis," "komplikasi sifilis," "susunan saraf pusat," dan "pencegahan." Kemudian, basis data seperti PubMed, Scopus, dan Google Scholar digunakan untuk mencari artikel yang terkait dengan topik tersebut. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci yang telah diidentifikasi, dengan penerapan filter waktu untuk memperoleh artikel terbaru
Hasil: Neurosifilis pun bisa saja terjadi dini dari infeksi pertama, Manifestasi klinis dari neurosifilis pun lebih beragam dan terdapat bagian dari penyakit ini yang asimtomatik, sehingga sulit untuk terdiagnosis sedini mungkin.
Kesimpulan: Penelitian ini menyimpulkan bahwa tatalaksana dari penyakit ini pun sangat krusial untuk diketahui agar komplikasi ini tidak berlanjut lebih parah sehingga tidak dapat memberikan dampak ataupun kerusakan yang permanen pada tubuh pasien.
Kata Kunci: Neurosifilis; T. Pallidum; Manifestasi Klinis; Diagnosis; Tatalaksana
Mutmainnah Ahmad 1 *, Ashari Bahar 2 1 Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, Fakultas Kedokteran, Universitas Bosowa, Makassar
2 Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar *Korespondensi Penulis : mutmainnahahmad79@gmail.com
Introduction to Neurosyphilis: Complications of Syphilis in the Central Nervous System as a Prevention Measure : Literature Review
Literature Review Open Access

## MPPKI (Juli, 2023) Vol. 6. No. 7

## PENDAHULUAN
Berdasarkan  temuan  klinis,  sifilis  adalah  penyakit  infeksius  sistemik  yang  disebabkan  oleh  spirochete Treponema  pallidum, penyakitnya  terbagi  menjadi  sifilis  primer,  sekunder,  dan  tersier.  Sifilis  telah  menyerang manusia  selama  lebih  dari  500  tahun  dan  komplikasi  klinis  yang  merujuk  pada  keterlibatan  susunan  saraf  pusat (SSP)/ central nervous system (CNS) membuat kasus sifilis ini menjadi jauh lebih sulit (1). Keterlibatan CNS pada proses infeksi T. pallidum menyebabkan neurosifilis (NS) (2).
Neurosifilis  merupakan  manifestasi  tersier  dari  sifilis  dan  merupakan  komplikasi  lanjut  dari  sifilis  yang menyerang sistem saraf (3). Neurosifilis ini telah menyibukkan bidang dermatologi dan neurologi selama dua abad, namun prevalensi kasusnya tetap rendah. Neurosifilis umum terjadi pada sifilis tersier, tetapi juga dapat terjadi pada stadium lain, termasuk stadium primer. Semua bentuk neurosifilis diakibatkan oleh invasi T. pallidum ke sistem saraf pusat. Infeksi ini biasanya terjadi berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah infeksi pertama, dan dapat tanpa gejala selama bertahun-tahun. Penyakit ini ada di mana-mana, dan para praktisi harus dapat mengenali penyakit ini dari manifestasi klinis sekecil apa pun (4),(5).
Neurosifilis asimtomatik (ANS) terjadi pada awal infeksi CNS. Pasien ANS memiliki bukti serologis atau klinis sifilis, atau keduanya, dengan pleositosis CSF, peningkatan protein, veneral reactive research laboratory (VDRL) CSF reaktif atau beberapa kombinasi dari kelainan ini. Pasien ANS dengan infeksi persisten atau tanpa pengobatan berisiko  untuk  berkembang  menjadi  neurosifilis  simtomatik  (SNS),  terutama  termasuk  neurosifilis  meningeal, neurosifilis meningovaskular, gumma intrakranial, paresis general, dan tabes dorsalis. Perawatan pasien SNS dapat menghentikan penyakit yang berkembang, tetapi akan ada sisa gejala seperti stroke dan tanda-tanda demensia, atau ataksia sensorik (proprioseptik) (6).
Neurosifilis  dapat  memiliki  manifestasi  klinis  yang  bervariasi,  seperti  meningitis  sifilitik,  sifilis  pembuluh darah di otak, dan penyakit neurologis degeneratif seperti tabes dorsalis dan general paresis. Gejala neurosifilis dapat meliputi sakit kepala, gangguan penglihatan, kejang, gangguan keseimbangan, perubahan perilaku, dan gangguan kognitif. Komplikasi ini dapat menyebabkan kerusakan permanen pada sistem saraf pusat dan mempengaruhi kualitas hidup penderitanya (6).
Pencegahan neurosifilis menjadi sangat penting untuk mengurangi dampak penyakit ini. Pencegahan dilakukan dengan  cara  mencegah  penularan  sifilis  itu  sendiri  melalui  praktik  seks  yang  aman,  edukasi  publik  mengenai penyebaran  penyakit  menular  seksual,  serta  melakukan  skrining  dan  pengobatan  yang  tepat  pada  individu  yang berisiko tinggi(4),(5). Upaya pencegahan yang tepat dapat membantu mengurangi angka kejadian neurosifilis dan komplikasi serius lainnya yang terkait dengan sifilis pada susunan saraf pusat.
Tujuan dari literature review ini adalah untuk menyelidiki dan menganalisis penelitian dan artikel ilmiah terbaru yang berkaitan dengan neurosifilis sebagai komplikasi sifilis pada susunan saraf pusat dan upaya pencegahan yang dilakukan. Dengan melibatkan penelitian terkini, kita dapat memperoleh pemahaman yang lebih baik tentang faktor risiko neurosifilis, gejala dan diagnosisnya, serta pengobatan yang efektif. Literature review ini juga bertujuan untuk mengidentifikasi  kesenjangan  pengetahuan  yang  masih  ada  dalam  bidang  ini  dan  memberikan  panduan  bagi penelitian  lebih  lanjut.  Melalui  pemahaman  yang  lebih  baik  dan  upaya  pencegahan  yang  tepat,  diharapkan  dapat mengurangi angka kejadian neurosifilis dan meningkatkan penanganan yang lebih baik untuk penderita.

## METODE
Metode  yang  digunakan  melibatkan  pencarian  dan  analisis  artikel  ilmiah  yang  relevan.  Pertama,  dilakukan identifikasi  kata  kunci  seperti  "neurosifilis,"  "komplikasi  sifilis,"  "susunan  saraf  pusat,"  dan  "pencegahan." Kemudian, basis data seperti PubMed, Scopus, dan Google Scholar digunakan untuk mencari artikel yang terkait dengan  topik  tersebut.  Pencarian  dilakukan  dengan  menggunakan  kata  kunci  yang  telah  diidentifikasi,  dengan penerapan filter waktu untuk memperoleh artikel terbaru.
Setelah  mendapatkan  artikel  yang  relevan,  dilakukan  evaluasi  terhadap  abstrak  dan  ringkasan  artikel  untuk menentukan relevansinya dengan topik penelitian. Artikel yang paling relevan dipilih untuk dipelajari secara lebih mendalam. Selain itu, referensi dari artikel yang dipilih juga diteliti untuk menemukan artikel lain yang mungkin relevan dan tidak muncul dalam pencarian awal.
Artikel yang terpilih kemudian dibaca dan dianalisis dengan cermat. Poin-poin penting seperti tujuan penelitian, metodologi, temuan, dan kesimpulan dievaluasi. Kelebihan dan kelemahan dari setiap artikel diidentifikasi untuk memberikan pemahaman yang lebih holistik.
Informasi  yang  diperoleh  dari  artikel-artikel  tersebut  kemudian  disintesis.  Tema,  kesamaan,  perbedaan,  dan temuan utama diidentifikasi dan digabungkan untuk membentuk literature review. Hasilnya dituliskan dalam satu atau dua paragraf yang memberikan gambaran tentang neurosifilis sebagai komplikasi sifilis pada susunan saraf pusat dan upaya pencegahan yang dilakukan.
Metode ini memastikan bahwa literature review mengenai neurosifilis didasarkan pada informasi yang relevan, akurat, dan terbaru, sehingga menghasilkan pemahaman yang komprehensif tentang topik tersebut.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Neurosifilis adalah penyakit infeksi kronis pada CNS yang disebabkan oleh Treponema pallidum , dapat terjadi selama  setiap  tahap  sifilis  dan  mewakili  sekitar  30%  dari  kasus  penyakit  yang  tidak  diobati.5  Secara  klinis, neurosifilis terbagi ke dalam 5 bentuk yang dijelaskan secara umum, yakni (1) neuroinvasi asimptomatik, ditandai dengan adanya invasi bakteri ke dalam CNS tetapi tidak didapatkan adanya gejala klinis, (2) neurosifilis meningeal, (3) neurosifilis meningovaskular, dengan gejala seperti penyakit stroke, (4) tabes dorsalis, ditandai dengan adanya demyelinasi traktus posterior dari kolumna spinal, (5) general paresis, ditandai dengan adanya demensia progresif (7).
Sifilis disebabkan oleh bakteri Treponema pallidum subspesies pallidum, Treponema patogen yang tidak dapat dikultur secara in vitro.8 Bakteri Treponema pallidum , merupakan organisme dengan bentuk tubuh yang panjang, ramping,  berbentuk  gulungan  yang  panjangnya  6–15  µm,  dan  lebarnya  hanya  0,15  µm.  Organisme  ini  memiliki bentuk spiral teratur yang berjumlah 5 sampai 20 dan secara aktif bergerak dengan gaya rotasi, fleksi, dan gerakan bolak-balik.  Studi  mikroskop  elektron  mengungkapkan  bahwa  organisme  ini  memiliki  lapisan  mukopolisakarida amorf, membran luar, lapisan peptidoglikan padat elektron, dan membran sitoplasma. Tiga flagela yang memanjang dari setiap ujung organisme terletak di antara membran luar dan lapisan padat elektron. Flagella ini berputar di sekitar tubuh organisme dan menjadikan bentuk serta gaya geraknya seperti spiral (8),(9).
Treponema  pallidum termasuk  salah  satu  dari  lima  famili  dalam  ordo  Spirochaetales.  Tiga  dari  famili  ini bersifat patogen bagi manusia, termasuk Treponema (sifilis), Leptospira (leptospirosis), dan Borrelia (louse borne relapsing  fever). Organisme  yang  menjadi  penyebab  untuk  kasus  sifilis  endemik  ( T.  pallidum ),  frambusia  ( T. pertenue ), dan pinta ( T. carateum ) identik secara morfologis dan mirip secara antigenik. Hal ini telah dibuktikan melalui pemeriksaan homologi DNA. Treponema pallidum tumbuh paling baik dalam 3–5% oksigen, dan 5% karbon dioksida dalam histamin, tetapi penanamannya secara in vitro sulit dilakukan (9).
Susunan saraf pusat dapat terinfeksi dalam beberapa bulan, tahun atau dekade setelah infeksi awal (Skalnaya, 2019). Di era prepenicillin, CSF (cerebrospinal fluid) yang umumnya dianalisis pada semua pasien dengan sifilis, menunjukkan bahwa T. pallidum menginvasi CSF pada awal perjalanan penyakit. Temuan ini telah dikonfirmasi di era modern: 25% hingga 40% pasien asimptomatik neurologis yang tidak diobati dengan sifilis primer, sekunder, atau laten dini memiliki pleositosis CSF dan 20% hingga 30% memiliki CSF - Venereal Disease Research Laboratory (CSF- VDRL) yang positif (8).
Treponema  pallidum melalui  pemeriksaan  rutin  dapat  terdeteksi  di  CSF  individu  pada  sifilis  dini  dan  laten menggunakan  PCR  dan  tes  lainnya.  Peneliti  dari  Jepang  mendeteksi  mikroorganisme  ini  terdapat  pada  CSF  dari 28,6% pasien dengan sifilis primer dan sekunder. Hal ini mengindikasikan bahwa invasi T. pallidum ke CNS dapat terjadi  lebih  cepat. Treponema tidak  hanya  dapat  menyebar  ke  bagian  yang  jauh  dari  tubuh,  namun  juga  dapat menetap  pada  jaringan  dan  menyebabkan  infeksi  kronis  lalu  bermigrasi  ke  bagian  tubuh  yang  lain. T.  pallidum mampu  bertahan  lama  di  dalam  organisme  yang  terinfeksi  karena  metabolismenya  yang  lambat  dan  kemampuan untuk dapat menembus jaringan yang dipisahkan oleh blood-tissue barrier (CNS, mata, dan plasenta) (2).

## Patogenensis
Bakteri T. pallidum saat ini dapat diteliti perkembangbiakannya melalui transmisi penyakit dari orang ke orang, dimana organisme masuk ke inang baru melalui mikroabrasi kulit atau melalui selaput lendir. Organisme tersebut juga dapat ditularkan melalui transfusi darah, transplantasi organ, atau secara vertikal (ibu ke janinnya). Treponema melintasi barrier vaskular dengan mengikat sel endotel dan kemudian melakukan penetrasi interjunctional (10).
Treponema  pallidum dapat  menginvasi  CNS  dalam  berbagai staging infeksi  dan  menginduksi  respon  imun seluler dalam jumlah besar. Invasi sistem saraf terjadi selama beberapa minggu atau bulan pertama infeksi, dengan kelainan  cairan  serebrospinal  (CSF)  pada  sekitar  40%  pasien  pada  tahap  sekunder.  Infeksi  mikroorgnisme  ini memiliki bentuk yang sama dengan meningitis kronis-pada komponen ventrikel, seringkali terjadi hidrosefalus, dan komponen leptomeningeal terjadi gangguan dengan keterlibatan vaskular yang terkait. Hal yang menjadi penanda adalah tingkat infiltrasi parenkim oleh organisme dan kecenderungan untuk penyakit yang mempengaruhi pembuluh darah (11),(12).
Setelah menginfeksi, bentuk infeksius dari T. pallidum akan menyebar ke berbagai organ termasuk sistem saraf pusat (CNS). Imunitas humoral dan seluler berperan dalam infeksi selanjutnya. Pada model kelinci, T. pallidum akan dibersihkan  oleh tubuh  dari  sistem  darah  perifer  dengan  opsonisasi, diikuti proses ingesti  dan fagositosis melalui aktivasi makrofag. Hal ini dimediasi oleh imunoglobulin G spesifik patogen dan tidak bergantung pada komplemen. Proses serupa mungkin terjadi pada manusia, dan aktivitas opsonisasi dalam sistem darah perifer berkurang pada
orang yang terinfeksi virus h uman immunodeficiency (HIV) dengan sifilis dibandingkan dengan orang yang tidak terinfeksi HIV dengan sifilis. Respon imun predominan Th1 yang terdiri dari sel CD4 dan interferon-γ (IFN-γ) telah dideskripsikan pada lesi kulit sifilis primer dan sekunder, yang selanjutnya mendukung hipotesis bahwa makrofag yang diaktifkan IFN-γ adalah efektor utama pada pembersihan teponema. Treponema pallidum memiliki beberapa mekanisme  yang  memungkinkannya  untuk  menghindari respon imun  inang, termasuk  membran  permukaan  yang relatif minimal antigen, dan adanya protein permukaan varian antigenic selama proses infeksi (10),(11).
Chemokine CXCL13 diproduksi dalam antigen-precenting cel dan juga berperan dalam sel B dan sel T Helper dalam  cairan  serebrospinal  (CSF)  pada  penyakit  neuroinfkesius.  Level  CXCL13  juga  pada  CSF  pasien  dengan neurosifilis bisa tinggi seperti pada pasien dengan LNB ( Lyme neurobrreoliosis ).13 Antibodi terhadap T. pallidum terdeteksi dalam 10-21 hari setelah infeksi. Apabila respon humoral tidak mengikat bakteri dalam perkembangan penyakit,  maka  perjalanan  penyakit  dapat  menjadi  lebih  lama.  Kekebalan  seluler  tampaknya  efektif  dalam mengendalikan  infeksi  yang  dibuktikan  dengan  kekebalan  selama rechallenge .  Tingkat  perlindungan  berbanding lurus dengan tingkat respons (9).
Hal  yang  menjadi  poin  penting  dalam  patologi  neurosifilis  adalah  (1)  invasi  CNS  oleh T.  pallidum dan  (2) respon imunologi terkait yang ditimbulkan oleh invasi ini. Pada meningitis sifilis, komplikasi neurologis paling awal dari sifilis, invasi meninges oleh spirochete menyebabkan terjadinya infiltrasi meninges oleh limfosit dan sel plasma. Infiltrasi seluler ini terjadi melalui pembuluh darah menuju ke batang otak dan sumsum tulang belakang di sepanjang ruang Virchow-Robin. Nekrosis media dan proliferasi pembuluh darah intima meningeal kecil menyertai invasi T. pallidum ke dinding pembuluh darah (10).
Tahap akhir neurosifilis dapat dibagi menjadi penyakit meningovaskular dan parenkim. Peradangan diamati pada  persamaan  sebelumnya  yang  diamati  dengan  meningitis  sifilis.  Lesi  klasiknya  adalah  endarteritis  obliterans pada pembuluh darah sedang dan besar yang pertama kali dideskripsikan oleh Huebner pada tahun 1874. Penebalan fibroblastik  intima  dan  penipisan  media  pembuluh  darah  kecil  disebut  sebagai  arteritis  Nissl-Alzheimer.  Bahkan tanpa adanya penyakit meningovaskular yang tampak secara klinis, kelainan aliran darah otak dapat terlihat melalui single photon emission computed tomography (SPECT) pada sifilis dini (9),(10).
Lesi  sifilis  pada  otak  dan  sumsum  tulang  belakang  terjadi  sebagai  proses  sekunder.  Neurosifilis  parenkim ditandai dengan tabes dorsalis dan paresis general. Patologi tabes dorsalis mendominasi di radix dorsalis dan kolumna posterior medulla spinalis lumbosakral dan regio torakal yang lebih rendah (9),(10)
Saat ini temuan dominan yang diyakini adalah adanya perubahan ireversibel pada serat radix dorsalis, tetapi patogenesis yang tepat dari gangguan ini tidak diketahui. Biasanya, pada paresis general, otak mengalami atrofi dan meningen menebal pada pemeriksaan patologis; namun, otak mungkin tampak sangat normal pada sebagian kecil kasus. Bagian otak yang selanjutnya dapat mengalami kerusakan adalah korteks serebral, striatum, dan hipotalamus. Struktur korteks serebral menjadi terganggu, terjadi penurunan jumlah neuron yang menyertai proliferasi astrositik dan  mikroglia. Treponema  pallidum dapat  ditemukan  di  korteks  serebral  yaitu  dengan  ditemukannya  granulasi ependymal pada parenkim otak dan terdapat peradangan meningeal yang terutama terdiri dari sel plasma (9),(10).

## Manifestasi klinis
Treponema menyerang sistem saraf dalam beberapa hari setelah infeksi primer, lalu gejala akan mulai terlihat, baik cepat (1 hingga 2 tahun setelah infeksi primer) ataupun lambat. Bentuk akhir dari neurosifilis meliputi paresis general  dan  tabes  dorsalis.  Sebagian  besar  informasi  tentang  neurosifilis  berasal  dari  era  sebelum  pengenalan penisilin,  tetapi  deskripsi klinis  dari tahun  1970 hingga  1984 tidak jauh  berbeda dengan  periode  dari  tahun 1930 hingga  1940.  Pasien  dengan  koinfeksi  HIV  mungkin  memiliki  perkembangan  fitur  neurologis  yang  lebih  awal daripada orang tanpa infeksi HIV (9)

## MPPKI (Juli, 2023) Vol. 6. No. 7
Gambar 1. Perjalanan penyakit sifilis yang tidak diobati berdasarkan waktu.
Pasien  dengan  sifilis  primer  dan  sekunder  dapat  menjadi  neurosifilis  yang  asimptomatik.  Organisme  dapat dibersihkan  dari  dalam  CNS  atau  dapat  berkembang  menjadi  neurosifilis  awal/dini  atau  neurosifilis  lanjut.  Jika neurosifilis asimptomatik tidak terjadi maka pasien akan masuk ke fase infeksi laten yang dapat berkembang menjadi sifilis tersier. Sangat penting untuk diketahui bahwa neurosifilis asimptomatik dan neurosifilis awal/dini dapat terjadi dalam beberapa tahun setelah terinfeksi (dimodifikasi dari referensi 15).
Presentasi  klinis  dari  neurosifilis  telah  berubah  dalam  40  tahun  terakhir.  Saat  ini,  keluhan  yang  biasanya dirasakan oleh pasien pada neurosifilis simptomatik adalah kejang atipikal, penurunan kualitas penglihatan, stroke, gangguan  cemas,  dan  gangguan  kepribadian.  Bentuk  awal  NS  dapat  muncul  dengan  meningitis,  sakit  kepala, penglihatan kabur atau, seperti pada kebanyakan kasus, tanpa gejala. Hal tersebut terjadi dalam tahun pertama setelah infeksi awal (9),(14).
Pasien dengan keterlibatan meningeal ( aseptic meningitis ) memiliki gejala seperti nyeri kepala, fotofobia dan kaku  kuduk  dan  dapat  berkomplikasi  sampai  pada cranial  nerve  palsy  ( 16).  Kerusakan  pada  meningeal  yang berkepanjangan  (meningitis  kronik)  akan  menyebabkan  kerusakan  pada  parenkim  otak  ( parenchymatous neurosyphilis ). Terjadinya kerusakan pada upper brainstem dan sisterna akan menyebabkan terjadinya pupil Argyll Robertson (pupil kecil, irregular, yang tidak reaktif terhadap cahaya tetapi reaktif terhadap akomodasi) (16),(17). Neurosifilis  meningovaskular  dapat  memberikan  kerusakan  pada  pembuluh  darah  yang  memperdarahi  otak atau  medulla  spinalis,  seperti  stroke  iskemik,  dan  tergantung  dari  regio  pembuluh  darah  yang  terlibat  sehingga megakibatkan defisit neurologis yang berbeda. Neurosifilis juga harus selalu menjadi diagnosis banding pada pasien dengan stroke iskemik yang tidak diketahui penyebabnya, khususnya pada pasien muda (16).
Bentukan  lain  dan  lebih  lanjut  dari  neurosifilis  adalah  paresis  general  dan  tabes  dorsalis.  Paresis  general merupakan proses peradangan dari meningitis kronik yang tidak terobati, dan dapat membentuk suatu gejala seperti demensia (17). Pola bicara yang repetitif juga merupakan ciri khas dari neurosifilis.18 Jika tidak diobati, gangguan tersebut  berkembang  menjadi  keadaan  mental  dan  fisik  yang  buruk,  seringkali  dengan  kejang.  Saat  ini,  general paresis  dapat  ditandai  dengan  klinis  psikosis,  depresi,  perubahan  kepribadian,  atau  demensia  progresif  yang mencolok (5).
Tabes  dorsalis  terjadi  akibat  adanya  keterlibatan  kerusakan  organ  pada  radix  ganglia  dorsalis  dan  kolumna posterior  (17).  Tabes  ditandai  dengan  abnormalitas  gait,  yakni  gait  ataxia  disertai  tanda  Romberg  yang  positif (terjatuh pada satu sisi saat berdiri dengan kaki rapat dan mata tertutup) dan dalam banyak kasus juga dapat terjadi pupil Argyll Robertson . Gaitnya dapat juga dikenali dengan sebutan “stamp and stick” sound , yaitu kakinya menapak dengan begitu keras lalu menghentakkan tongkat ke lantai agar posisi tubuhnya stabil. Bunyi dan irama gaya berjalan tabetik ini masih menjadi manifestasi klinis dari seseorang dengan neurosifilis tabes dorsalis, akan tetapi sekarang lebih  sering  disebabkan  oleh  bentuk  lain  dari  ataksia  sensorik  seperti  neuropati  diabetik  atau  sklerosis  multipel vertebra (5).

## MPPKI (Juli, 2023) Vol. 6. No. 7
Pasien dengan tabes dorsalis memiliki gejala sensorik positif dan negatif yang meningkat dengan nyeri tabetik seperti sensasi tersengat listrik dan kehilangan sensorik yang nyata. Hilangnya persepsi nyeri dan proprioseptif dapat membuat pasien tidak menyadari kerusakan sendi yang berulang dan parah, sehingga menyebabkan kerusakan sendi (yaitu, sendi Charcot) (5),(17).
Kasus  tabes  dorsalis  lebih  jarang  terjadi  dibandingkan  dengan  general  paresis  karena  alasan  yang  tidak diketahui. Dalam serangkaian 161 pasien dengan neurosifilis di Afrika Selatan, hanya 2 yang memiliki tabes dan 13 memiliki bentuk mielopati lainnya.5 Namun, meski memiliki bentuk manifestasi yang bebeda, semua manifestasi klinis neurosifilis mewakili spektrum dari proses patofisiologis yang sama, serta tanda dan gejalanya dapat tumpang tindih pada suatu kasus (19).

## Penunjang Diagnostik
Tes  serologi  darah  dan  CSF  untuk  neurosifilis  diklasifikasikan  sebagai  non- Treponemal (tes  menggunakan Venereal  Disease  Research  Laboratory [VDRL]  atau  teknik rapid  plasma  reagin [RPR])  atau the  fluorescent treponemal  antibody  absorption [FTA-ABS]  dan  teknik  terkait).  Perkiraan  sensitivitas  dan  spesifisitas  serologi tergantung pada pilihan kontrol, prevalensi dan stadium sifilis, keakuratan diagnosis laboratorium dan klinis yang digunakan sebagai referensi (5).
Tes  CSF-VDRL  memiliki  spesifitas  yang  tinggi,  namun  sensitivitasnya  30  sampai  70%.  Sebaliknya,  tes Treponemal CSF, The fluorescent treponemal  antibody  absorption CSF (CSF-FTA-ABS),  lebih  sensitif  daripada CSF-VDRL,  tetapi  spesifitasnya  kurang.  Sensitivitas  tes Treponemal CSF  lebih  besar  dari  90%  ketika  tes  CSF- VDRL reaktif pada suatu kasus, namun lebih rendah apabila didapatkan hanya berdasar pada temuan klinis (20).
Kriteria  diagnostik  yang  umum  digunakan,  dikembangkan oleh  The  Centers  for  Disease  Control  and Prevention (CDC)  Amerika  Serikat  menyebutkan  bahwa  neurosifilis  dapat  dibagi  menjadi  dua  kategori.  Salah satunya adalah neurosifilis yang “dikonfirmasi” yang dapat didiagnosis menggunakan tes VDRL reaktif dalam cairan serebrospinal (CSF). Yang lainnya adalah neurosifilis "dugaan" yang dapat didiagnosis dengan kriteria berikut: (1) VDRL nonreaktif di CSF, (2) peningkatan protein CSF atau jumlah leukosit, dan (3) gejala atau tanda klinis sesuai dengan neurosifilis tanpa hasil penunjang yang positif (21). Menurut pedoman CDC Eropa, CSF TT ( Treponema pallidum  haemaglutination  assay [TPHA]/ Treponema  pallidum  particle  agglutination [TPPA])  dan  sintesis imunoglobulin intratekal harus dipertimbangkan dalam penegakan diagnosis penyakit ini (22).
Neurosifilis  biasanya  disertai  dengan  pleositosis  CSF,  yang  menurun  selama  beberapa  dekade,  dan  kadar protein sedikit meningkat. Pleositosis kurang spesifik pada pasien dengan infeksi HIV dibandingkan pasien tanpa infeksi HIV; terutama pada pasien terinfeksi HIV yang tidak menerima pengobatan HIV dan pada mereka dengan jumlah sel T CD4+ darah perifer yang tinggi. Tes serum non-treponemal reaktif di hampir semua kasus neurosifilis selama  dan  setelah  tahap  sekunder  sifilis  tetapi  dapat  menjadi  negatif  pada  neurosifilis  lanjut  karena  titer  yang memudar seiring waktu, terutama setelah pengobatan (5).
Tes CSF VDRL spesifik untuk neurosifilis (kecuali kontaminasi darah) tetapi sensitivitasnya 30 sampai 70%; tingkat  negatif  palsu  untuk  tes  RPR  CSF  mungkin  lebih  tinggi.  Jika  tes  VDRL  CSF  negatif  pada  pasien  dengan sindrom yang konsisten dengan neurosifilis, tes treponemal CSF dianjurkan. CSF adalah indikator sensitif dari infeksi neurosifilis yang aktif. Kelainan CSF terdiri dari (1) pleositosis hingga 100 sel/mm3, kadang-kadang lebih tinggi, yang  sebagian  besar  diwakili  oleh  limfosit  dan  beberapa  sel  plasma  dan  sel  mononuklear  lainnya  (jumlahnya mungkin lebih rendah pada pasien AIDS dan mereka dengan leukopenia); (2) peningkatan total protein dari 40 mg/dL menjadi  200  mg/dL;  (3)  peningkatan  imunoglobulin  G  (IgG),  biasanya  dengan  ikatan  oligoklonal;  dan  (4)  tes serologis positif. Kandungan glukosa CSF biasanya normal (5),(18).
Perubahan  NS  paling  awal  di  CSF  terdiri  dari  pleositosis  dan  peningkatan  protein,  yang  dapat  terjadi  pada beberapa minggu pertama infeksi  sebelum tes  serologis  positif.  Kemudian,  perubahan  CSF  bervariasi  dari remisi penyakit  secara  spontan  atau  terapeutik  ketika  seluleritas  kembali  ke  jumlah  normal  diikuti  dengan  normalisasi protein total, dan setelah itu konsentrasi IgG berkurang. Kemudian tes serologis positif kembali menjadi normal.18
Saat ini, kecurigaan klinis terhadap NS semakin meningkat sehingga harus segera dilakukan pemeriksaan serum VDRL  dan  FTA-ABS.  Pungsi  lumbal  direkomendasikan  untuk  pasien  dengan  gejala  neurologis,  otologis,  atau okular,  terlepas  dari  stadium  sifilis,  termasuk  kasus  kegagalan  pengobatan  (pasien  dengan  diagnosis  sifilis sebelumnya dan titer VDRL serum yang tinggi meskipun pengobatan memadai) (23). ELISA dengan sensitivitas dan spesifitas  yang  tinggi  dapat  dilakukan  untuk  menganalisa  cairan  serebrospinal  dan  juga  dapat  menentukan  jenis bakterinya dari antibody yang dihasilkan (24).
Menurut CDC 2018, diagnosis neurosifilis dapat diketahui melalui kriteria berikut: (a)” Possible”: Seseorang dengan tes non-treponemal reaktif (mis., VDRL, RPR, atau metode serologi yang setara) dan tes treponemal reaktif (mis.,  TP-PA,  EIA,  CIA,  atau  metode  serologi  yang  setara)  dan  gejala  atau  tanda  klinis  yang  konsisten  dengan neurosifilis tanpa penyebab lain yang diketahui untuk kelainan klinis ini. (b)“Likely”: Seseorang dengan tes non-
treponemal reaktif (mis., VDRL, RPR, atau metode serologi yang setara) dan tes treponemal reaktif (mis., TP-PA, EIA, CIA, atau metode serologi yang setara) dengan kedua hal berikut: (1) Gejala atau tanda klinis yang konsisten dengan neurosifilis tanpa penyebab lain yang diketahui untuk kelainan klinis ini, dan (2) Peningkatan protein cairan serebrospinal (CSF) (>50 mg/dL2) atau jumlah leukosit (>5 sel darah putih/milimeter kubik CSF) tanpa penyebab lain  yang  diketahui  dari  kelainan ini. (c)  “Verified”: Seseorang dengan  tes  non-treponemal  reaktif  (mis.,  VDRL, RPR, atau metode serologi yang setara) dan tes treponemal reaktif (mis., TP-PA, EIA, CIA, atau metode serologi yang setara) dengan kedua hal berikut: (1) Gejala atau tanda klinis yang konsisten dengan neurosifilis tanpa penyebab lain yang diketahui untuk kelainan klinis  ini, dan (2) VDRL reaktif di CSF tanpa adanya kontaminasi darah CSF (25).
Pada pemeriksaan pencitraan, MRI lebih sensitif daripada CT-Scan dalam mendeteksi infark otak, seperti yang diharapkan karena keunggulannya dalam mendeteksi lesi pada infratentorial yang kecil. Temuan MRI yang paling umum adalah infark lakuna dari otak yang terdeteksi neurosifilis. Neurovaskulitis pada gambar MRI biasanya muncul dengan area fokal dengan intensitas sinyal tinggi. Prosedur MRI yang lebih maju, termasuk perfusi, spektroskopi, dan pencitraan berbobot difusi (DWI), juga sangat berguna dalam pencitraan vaskulitis serebral (26).
Perfusi  resonansi  magnetik  menunjukkan  aliran  mikroskopis  darah  melalui  jaringan  otak.  Ini  memberikan ukuran aliran darah otak, volume darah otak, dan waktu transit rata-rata unit darah melalui unit jaringan. MRI dapat langsung  menunjukkan  peradangan  dinding  pembuluh  darah,  mungkin  dengan  akurasi  diagnostik  yang  tinggi.26 Meski secara klinis dan pencitraan neurosifilis mirip dengan ensefalitis virus, skrining sifilis harus tetap dilakukan apabila MRI menunjukkan perubahan pada lobus mesiotemporal (27).

## Tatalaksana
Diagnosis dini neurosifilis sangat penting agar regimen obat yang diberikan bisa bekerja secara optimal dan mencegah  terjadinya  proses  yang  lebih  lanjut  (28).  Secara  umum,  semua  gejala  benar-benar  sembuh  setelah pengobatan antibiotik pada pasien dengan neurosifilis meningeal dini, dengan pengecualian pasien terinfeksi HIV yang mungkin memiliki tanda dan gejala persisten selama lebih dari satu tahun setelah terapi tersebut. Namun, karena kerusakan parenkim otak, remisi lengkap gejala tidak selalu terjadi pada pasien dengan neurosifilis lanjut, meskipun perkembangan penyakit dapat dicegah (29).
Penicillin parenteral dapat diberikan pada semua bentuk neurosifilis. Pedoman pengobatan di Amerika Serikat, Inggris,  dan  Eropa  sedikit  berbeda  dalam  pemberian  terapi  penicillin.  Penicillin  G  benzatin  kerja  lama,  yang digunakan untuk mengobati tahap lain dari sifilis tidak dapat mencapai target CSF yang adequat dan sebaiknya tidak digunakan  untuk  pengobatan  neurosifilis.  Aquoeus  Penicillin  G  yang  diberikan  secara  intravena  dapat  mencapai tingkat  CSF  yang  adequat  dan  merupakan  terapi  pilihan  untuk  penyakit  ini.  Meski  dalam  pengalaman  sejarah, penicillin mungkin tidak akan memberikan efek terapi total pada neurosifilis tipe lanjut namun dapat menghentikan perkembangan peyakitnya (5),(30).
Untuk pasien dengan alergi penicillin, tes kulit dan desensitisasi direkomendasikan. Penambahan kortikosteroid telah  disarankan  untuk  menghindari  reaksi  Jarisch-Herxheimer,  respon  inflamasi  yang  sering  menyertai  inisiasi pengobatan antimikroba pada sifilis dan yang dapat memperburuk komplikasi sifilis lainnya pada mata seperti uveitis (31).
Amerika Serikat (CDC) merekomendasikan terapi Aquous Crystalline penicillin G, 3-4 juta unit IV setiap 4 jam atau 18-24 juta unit setiap 24 jam via infus kontinyu, selama 10-14 hari; atau, jika kepatuhan dipastikan, prokain penisilin G, 2,4 juta unit IM setiap hari, ditambah probenesid, 500 mg per oral empat kali sehari, selama 10-14 hari. Untuk wilayah Eropa, mereka meggunakan rekomendasi terapi benzylpenicillin, 3-4 juta unit IV setiap 4 jam selama 10-14 hari (alternatifnya, ada bukti lemah untuk ceftriaxone, 1-2 g IV setiap hari selama 10-14 hari); atau penisilin G prokain, 1,2-2,4 juta unit IM setiap 24 jam, ditambah probenesid, 500 mg per oral empat kali sehari, selama 10-14 hari (5).
Ceftriaxone  juga  menjadi  salah  satu  pilihan terapi  selain  benzylpenicillin  untuk mengobati  neurosifilis  baik tahap awal maupun tahap akhir. Penelitian yang dilakukan oleh Bettuzzi, dkk sebanyak 365 pasien terhitung dari 1997-2017  yang terdiagnosis  neurosifilis menyatakan bahwa  keefektifan  ceftriaxone  sebagai pilihan terapi dalam neurosifilis  memiliki  kesamaan  dengan  benzylpenicillin.  Melalui  penelitian  tersebut,  mereka  menyarankan  untuk menjadikan ceftriaxone sebagai pilihan terapi alternatif setelah benzylpenicillin, terutama pada pasien yang memiliki alergi terhadap penicillin. Dosis ceftriaxone yang digunakan adalah 2 g perhari secara IV ataupun IM selama 10 – 14 hari (3), (32).
Dosis yang digunakan dalam pilihan antibiotik lainnya adalah doksisiklin 100 mg per oral, 2 kali sehari, selama 21-30 hari. Eritromisin 500 mg peroral, 4 kali sehari, selama 30 hari. Kloramfenikol 1 g secara IV selama 14 hari, namun dapat memberikan efek samping berupa anemia aplastik ireversibel. Meski berbagai regimen antibiotik bisa diberikan, namun benzylpenicillin tetap menjadi pilihan terapi utama dalam pengobatan neurosifilis (3).

## MPPKI (Juli, 2023) Vol. 6. No. 7

## KESIMPULAN
Studi ini menyimpulkan bahwa sebagian besar dari kasus ini menjadi sulit terdiagnosis oleh klinisi karena gejalanya yang asimptomatik. Beberapa tes yang memungkinkan untuk dilakukan dalam diagnosis neurosifilis adalah CSF-VDRL, CSF-RPR, dan CSF-FT-ABS. Namun tidak ada dari tes tersebut yang memiliki nilai sensitivitas dan spesifitas yang tinggi sebab masing-masing memiliki kekurangan dan kelebihan masing-masing. Oleh karena itu, CDC  mengeluarkan  guideline  dalam  menetapkan  diagnosis  neurosifilis.  Terapi  pada  penyakit  ini  pun  memiliki beberapa  regimen  antibiotik  yang  berbeda,  namun  pilihan  terapi  utama  adalah  Aquous  Penisilin  G,  ataupun seftriakson yang dapat dijadikan sebagai regimen terapi kedua.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Smibert,  Olivia,  Adam  W.  J.  Jenney,  Denis  W.  Spelman.  Management  of  Neurosyphilis:  time  for  a  new approach. Internal Medicine Journal. Royal Australian College of Physicians. 2018.48:204-206.
2. Skalnaya, A, Forminukh, R. Ivaschenko, dkk. Neurosyphilis in the modern era: Literature review. Journal of Clinical Neuroscience. Elsevier. 2019. p1-7.
3. Garcia,  Buitrago,  Marti  Crvajal  AJ,  Jiemenez  A,  dkk.  Antibiotic  Therapy  for  Adults  with  Neurosyphilis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019.5:1-15.
4. De Voux, Alex, Sarah Kidd, Elizabeth A Torrone. Reported Cases of Neurosyphilis Among Early Syphilis Cases United States, 2009 to 2015. Sex Transmission Disease. 2018. 45(1):39-41.
5. Ropper, Alan H. “Neurosyphilis.” The New England Journal of Medicine. 2019. 381:1358-1363.
6. Li, Wurong, Meijuan Jiang, Dongmei Xu, dkk. Clinical and Laboratory Characteristics of Symptomatic and Asymptomatic Neursyphilis in HIV-Negative Patients: A Retrospective study of 264 cases. Biomed Research International. Hindawi. 2019. p1-6.
7. Marks,  Michael,  David  Lawrence,  Christian  Kositz,  dkk.  Diagnostic  performance  of  PCR  assays  for  the diagnosis of neurosyphilis: a systematic review. Sex Transmission Infect. 2018.0:1-4.
8. Marra, Christina M. Neurosyphilis. American Academy of Neurology. Continuum Journal. 2015;21(6):1714– 1728.
9. Berger, Josep R, Dawson Dean. Neurosyphilis. Neurologic Aspect of Systemic Disease. Elsevier. 2014. 121. 98:161-1472.
10. Gonzalez, Hemil, Igor J Koralnik, Christina M Marra. Neurosyphilis. Neuroinfectious Disease. Semin Neurol. 2019. 39:448-455.
11. Wang, Cuini, Lin Zhu, Zixiao Gao, dkk. Increased Interleukin-17 in Peripheral Blood and Cerebrospinal Fluid of Neurosyphilis Patients. Neglected Tropical Disease. PLOS. 2014. 8. 7:1-10.
12. Carr, Jonathan. Neurosyphilis. Practical Neurology. South Africa. Blackwell Publishing. 2003. 3:328-341.
13. Dersch, R. T Hottentrott, M Senel, dkk. The Chemokine CXCL 13 is Elevated in the Cerebrospinal Fluid of Patients with Neurosyphilis. Fluid and Barrier of The CNS. Cross Mark. 2015. 12:1-5.
14. Khamaysie, Ziad, Reuvan Bergman, Gregory Telman, dkk. Cllinical and Imaging Findings in Patients with Neurosyphilis: a study cohort of a cohort review of the literature. 2013.p1-8.
15. Prahit  AK,  Jose  AS.  Neuroshypilis.  In:  Rodrigo  H,  editor.  Meningitis  and  Encephalitis  Management  and Prevention Challenges. Houston: Springer International Publishing; 2018, p. 191-205.
16. Hobbs, Emily, Jaime H Vera, Michael Maks, dkk. Neurosyphilis in patients with HIV. Practical Neurology. 2018.0:1-8.
17. Halperin, John J. Neuroborreliosis and Neurosyphilis. Neuroinfection Disease. Continuum. 2018. 24:1439- 1458.
18. Crozatti, Lucas Lonardoni, Marcelo Houat de Brito, Beatriz Noele Azevedo Lopes, etc. Atypical Behavior and Psychiatric Symptoms: neurosyphilis should always be considered. Autosy Case Report. 2015.5(3):43- 47.
19. Zhang, Hui Lin, Li-Rong Lin, Gui-Li Liu, dkk. Clinical Spectrum of Neurosyphilis among HIV-Negative Patients in the Modern Era. Karger. 2013.226:148-156.
20. Christina M. Marra, Clare L. Maxwell, Shelia B. Dunaway, dkk. Cerebrospinal Fluid Treponema pallidum Agglutination Assay for Neurosyphilis Diagnosis. Journal of Clinical Microbiology. American Society of Microbiology. 2017.55:1885-1870.
21. Lu, Yong, Wujian Ke, Ligang Yang, dkk. Clinical Prediction and Diagnosis of Neurosyphilis in HIV-negative Patients:  A case-control study. BMC Infectious Disease. 219. 19:1017.
22. Janier M, Hegyi  V, Dupin N, dkk. European guideline on the management of syphilis. Journal European Academy Dermatology and Venereology. 2014.28:1581–1593
23. Boog, Gustavo Henrique Pereira, Joao Vitor Ziroldo Lopes, Joao Vitor Mahler, dkk. Diagnostic Tools for
Neurosyphilis: a systematic review. BMC Infectious Disease. 2021.21:568.p1-12.
24. Makarov, S O, O I Kalbus, Yu V Bukreiva, dkk. Case Report of Neurosyphilis with intratechal Synthesis of Oligoclonal Antibodies. International Neurological Journal. 2023.19.2:55-60.
25. Center  for  Diesease  Control.  Syphilis  (Treponema  pallidum)  2018  Case  Definition.  [Tersitasi  2021 16.04.2021]; diakses pada laman https://ndc.services.cdc.gov/case-definitions/syphilis-2018/
26. Cubala, Monika Czarnowska, Mariusz S Wiglusz, Wieslaw Jerzy Cubala, dkk. MR Findings In Neurosyphilis – A Literature Review with A Focus on A Practical Approach to Neuroimaging. 2013. 25:153-157.
27. Xiang,  Tao,  Guoliang  Li,  Lan  Xiao,  dkk.  Neuroimaging  of  Six  Neurosyphilis  cases  Mimicking  Viral Encephalitis. Journal of The Neurological Science. Elsevier. 2013. 334:164-166.
28. Ouwens, Daey, Koedijk FDH, Fiolet ATL, dkk. Neurosyphilis in the mixed Urban-rural community of the Netherlands. Acta Neurspsychiatrica. 2014. 53:186-192
29. Chaline, ML., Ramy, NK. The changing face of Neurosyphilis. International Journal of Stroke. 2011 World Stroke Organization vol 6. April 2011. 136-143.
30. Singh, Ameeta E. Ocular and neurosyphilis: epidemiology and approach to management. Wolters Kluwer Health. 2019. 32:1-7.
31. Fathilah J, Choo MM. The Jarisch-Herxheimer reaction in ocular syphilis. Med J Malaysia 2003; 58:437–439
32. Bettuzzi, Thomas, Aurelle Jordes, Olivier Robineau, dkk. Ceftriaxone Compared with Benzylpenicillin in the Treatment of Neurosyphilis in France: a Retrospective Multicentre Study. Elsevier. 2021.20:30857.