DOI: 10.35311/jmpi.v9i1.307
Optimasi Transcutol dan Propilenglikol Sebagai Peningkat Penetrasi  dalam Gel Natrium Diklofenak Menggunakan Simplex Lattice Design
Sani Ega Priani * , Muhammad Taufik Septian, Budi Prabowo Soewondo Program Studi Farmasi, FMIPA, Universitas Islam Bandung

## ABSTRAK
Penggunaan  natrium  diklofenak  sebagai  analgetik  dan  antiinflamasi  topikal  dibatasi oleh  stratum  korneum  sebagai  barrier  penetrasi  kulit  sehingga  dibutuhkan penambahan  zat  peningkat  penetrasi.  Transcutol  dan  propilenglikol  merupakan senyawa  yang  diketahui  mampu  meningkatkan  penetrasi  perkutan.  Tujuan  dari penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  pengaruh  penambahan  transcutol  dan propilenglikol  serta  kombinasinya  terhadap  penetrasi  natrium  diklofenak  dalam sediaan  gel.  Rancangan  formula  sediaan  ditentukan  dengan metode  Simplex  Lattice Design (SLD).  Terhadap  semua  formula  sediaan  gel  hasil  desain  SLD    dilakukan  uji difusi in vitro sebagai pengukuran profil respon dengan sel difusi Franz.  Profil respon berupa  nilai  flux  difusi  dianalisis  kembali  dengan  SLD  untuk  mengetahui  pengaruh kombinasi dan juga formula optimum.  Berdasarkan hasil pengujian diketahui bahwa penambahan  transcutol  dan  propilenglikol  mampu  meningkatkan  penetrasi  natrium diklofenak dalam bentuk sediaan gel. Penambahan transcutol dan propilenglikol dalam bentuk  kombinasi,  memberikan  efek  peningkat  penetrasi  yang  lebih  rendah, dibandingkan  dengan  penggunaan  tunggal.  Penggunaan  propilenglikol  tunggal sebagai peningkat penetrasi lebih baik dibandingkan dengan penggunakan kombinasi ataupun penggunaan transcutol tunggal.  Formula optimum berdasarkan SLD adalah formula  dengan  perbandingan  transcutol  dan  propilenglikol  0:1,  yang  memberikan nilai  flux  416,33  ±13,89  μg/cm2.menit  yang  tidak  berbeda  bermakna  secara  statistik dengan hasil prediksi software.
Kata  kunci: Natrium  Diklofenak,  Transcutol,  Propilenglikol,  Optimasi,  Simplex Lattice Design

## ABSTRACT
Topical administration of diclofenac sodium as an analgesic and anti-inflammatory agent is limited by stratum corneum as skin penetration barrier.  The addition of a penetrant  enhancer  is  needed  to  enhance  the  topical  effect.  Transcutol  and propyleneglycol are compounds that known could increase skin penetration of active substances.  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  effect    of  addition transcutol and propyleneglycol and their combination in the diclofenac sodium gel. The  formulation  design  for  this  research  was  made  using    Simplex  Lattice  Design (SLD). In vitro penetration profiles of diclofenac, sodium gels were determined using Franz diffusion cell. The diffusion flux of all formula were analyzed using SLD to determined the combination effect and the optimum formula. The result showed that the  addition  of  transcutol  and  propyleneglycol  can  increase  the  penetration  of diclofenac  sodium  in  gel  dosage  form.  Based  on  SLD  analysis,  the  combination  of transcutol and propylene glycol as a penetration enhancer of diclofenac sodium gel has a negative effect. The use of propylene glycol as a penetration enhancer is better than a combination or single transcutol. The optimum formula based on SLD was a formula with a ratio of 0:1 (transcutol and propylene glycol), which gave a flux value of 416.33 ±13.89 g/cm 2 .min,  which was not significantly different from the predicted results of the software.
Keywords: Diclofenac  Sodium,  Transcutol,  Propylene  Glycol,  Optimization, Simplex Lattice Design
Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia (JMPI), 9(1), 2023, 87-93
Sitasi: Priani, S. A., Septian, M. T., & Soewondo, B.P. (2023). Optimasi Transcutol dan Propilenglikol Sebagai Peningkat Penetrasi dalam
Gel Natrium Diklofenak
Menggunakan Simplex Lattice Design . Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, 9(1), 87- 93. https://doi.org/10.35311/jmpi .v9i1.307
Submitted: 03 Mei 2023 Accepted: 19 Juni 2023
Published: 30 Juni 2023
*Penulis Korespondensi: Sani Ega Priani Email: egapriani@gmail.com
Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Priani, et al.

## PENDAHULUAN
Natrium  diklofenak  merupakan  salah satu obat anti inflamasi non steroid (AINS) yang banyak  digunakan  untuk  pengobatan  nyeri  dan peradangan  bagian  tubuh.  Penggunaan  natrium diklofenak secara
oral
menghasilkan bioavailabilitas  55%  akibat  terjadinya first  pass effect (Hinz et  al. ,  2005).    Penggunaan  obat  AINS secara  oral  diketahui  memiliki  efek  samping gangguan  saluran  gastrointestinal,  ulkus  pada mulut,  esofagus,  lambung,  dan  duodenum (Dhikav et al. , 2003). Alternatif untuk mengurangi masalah  dalam  pemberian  secara  oral  tersebut adalah  diberikan  dengan  rute    topikal  atau transdermal (Shah and Seth, 2019).
Obat AINS yang diberikan secara topikal atau transdermal diketahui mempunyai konsentrasi obat dalam plasma yang lebih rendah dibandingkan pemberian oral (Heyneman, Lawless-Liday  and  Wall,  2000).  Hal  ini dikarenakan  terdapat barrier penetrasi  obat melintasi  kulit  yaitu  bagian  stratum  korneum. Beberapa  penelitian  menunjukkan  natrium diklofenak  dalam  bentuk  gel  tanpa  peningkat penetrasi  memiliki  kemampuan  penetrasi  yang rendah sehingga perlu dilakukan penambahan zat peningkat  penetrasi  atau penetrant  enhancer (Sukmawati  and  Suprapto,  2010).  Secara  umum peningkat penetrasi bekerja dengan cara memodifikasi struktur stratum korneum sehingga lebih mudah untuk dilewati oleh zat aktif. (Pham et al. , 2016)
Zat  peningkat  penetrasi  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  kombinasi  antara transcutol  dengan  propilenglikol.  Transcutol merupakan  senyawa diethylene  glycol  monoethyl ether (DEGEE).  Transcutol  dapat  langsung berpenetrasi  menuju  stratum  korneum  dan dengan cepat berinteraksi dengan air yang ada di ruang interselular sehingga memodifikasi permeabilitas  stratum  korneum  (Osborne  and Musakhanian,  2018) .  P ropilenglikol  menjadi peningkat penetrasi dengan meningkatkan partisi
obat  dalam  stratum  korneum  dan  juga mengurangi ikatan obat dengan jaringan  (Haque and  Talukder,  2018).  Terdapat  penelitian  yang telah menggunakan transcutol dan propilenglikol dalam  bentuk  kombinasi  untuk  meningkatkan penetrasi clonazepam (Mura et al. , 2000).
Untuk  melihat  pengaruh  kombinasi transcutol  dan  propilenglikol  terhadap  penetrasi dari  natrium  diklofenak  digunakan  metode simplex lattice design (SLD). Pengaplikasian simplex lattice  design digunakan  untuk  menentukan formula  optimal  ketika  kita  menggunakan  suatu campuran  bahan  (LDH  and  Bolton,  1999;  Wati, Rohman  and  Mufrod,  2019).  Metode  tersebut menghasilkan  suatu  persamaan  polinomial sehingga  profil  efek  kombinasi  terhadap  suatu parameter  dapat  diketahui.  Optimasi  dengan metode simplex  lattice  design ini  berlangsung secara cepat dan praktis karena dapat menghindari penentuan formula secara coba-coba ( trial  and  error ).  (Mandlik  Satish,  Saugat  and Deshpande Ameya, 2012)
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut, tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui  pengaruh  kombinasi  transcutol  dan propilenglikol  terhadap  difusi  perkutan  natrium diklofenak  dalam  bentuk  sediaan  gel  yang dilakukan dengan simplex lattice design .

## METODE PENELITIAN Bahan Penelitian
Natrium  diklofenak  (PT.  Kimia  Farma), Viscolam  Mac  10  (Lamberti  Spa),  Transcutol (Gattefosse),
Propilenglikol
(Bratachem), Membran HT Tufrin. Rancangan formula sediaan berdasarkan SLD Variasi kombinasi transcutol dan propilenglikol  dalam  formula  gel  natrium diklofenak  ditentukan  dengan  metode simplex lattice  design (SLD)  menggunakan software  Design Expert versi  11 . Sistem  SLD  memberikan  8 rancangan  formula  dengan  variasi  perbandingan transcutol dan propilenglikol (Tabel 1).
Tabel 1. Perbandingan Transcutol dan Propilenglikol Berdasarkan SLD
No. Formula Transcutol Propilenglikol 1 F1 0,75 0,25 2 F2 0,25 0,75 3 F3 1 0 4 F4 1 0 5 F5 0 1 6 F6 0,5 0,5 7 F7 0,5 0,5 8 F8 0 1
Priani, et al.
Selanjutnya perbandingan transcutol dan propilenglikol  yang  ditampilkan  pada  tabel  1, dikonversi menjadi konsentrasi dengan rumus 1:
% konsentrasi = f x (batas atas - batas bawah) + batas bawah (1)
Dimana  f  merupakan  komposisi  peningkat penetrasi pada formula.  Nilai 0  merupakan  batas bawah  (1%)  dan  1  merupakan  batas  atas  (30%). Penentuan  nilai  batas  bawah  dan  atas  merujuk pada  konsentrasi  umum  yang  digunakan  untuk propilenglikol  dan  transcutol  sebagai  peningkat penetrasi yakni 1-30%.  (Qisti,  et al, 2018; Hidayat and Sopyan, 2020)

## Pembuatan Sediaan Gel Natrium Diklofenak
Gel  dibuat  pada  konsentrasi  natrium diklofenak 1% dengan basis gel viscolam mac 10. Campurkan  viscolam  dalam  sejumlah  aquadest dan  tambahkan  natrium  diklofenak  yang  juga sudah dilarutkan dalam air. Tambahkan ke dalam campuran  propilenglikol  dan  transcutol  pada berbagai perbandingan sesuai rancangan SLD dan sudah  dikonversi  menjadi  konsentrasi  (Tabel  2). Lakukan pengaturan pH  gel dengan menambahan trietanolamin  (TEA)  sampai  terbentuk  masa  gel yang jernih dan kental dengan pH pada rentang 6- 7. (Priani, Dewi and Gadri, 2019)
Penentuan  Panjang  gelombang  maskimum  dan kurva kalibrasi
Panjang  gelombang  serapan  maksimum natrium diklofenak ditentukan pada konsetrasi zat 10  µg/mL  dalam  larutan  dapar  fosfat  pH  7,4 menggunakan  spektrofotometri  UV/Vis.  Kurva kalibrasi  dibuat  dengan  mengukur  larutan natrium diklofenak dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 pada konsentrasi 8, 12, 16, 20, dan 24 µg/mL.

## Uji Difusi Sediaan
Uji  difusi  dilakukan  dengan  sel  difusi  franz menggunakan  membran  sintesis  HT-Tuffryn. Kompartemen cairan reseptor diisi dengan larutan dapar  fosfat  7,4  sebanyak  15  mL.  Masing-masing formula  gel  ditimbang  sebanyak  0,5  g  lalu dioleskan  secara  merata  pada  membran  sintetis yang  diletakkan  pada  alat  difusi  Franz.  Suhu  air pada  bejana  kaca  diatur  pada  suhu  37°C±1°C. pengambilan sampel dilakukan  pada menit ke  30, 45, 60, 90, 120, 150 dan 180. Penentuan kadar dari sampel  ditentukan  dengan  spektrofotometri  UV- Vis (Wardhana et al., 2014). Selanjutnya, dilakukan
perhitungan fluks (kecepatan penetrasi tiap satuan waktu)  obat  berdasarkan  hukum  Ficks  I (Persamaan 2) (Iskandarsyah, Puteri and
Ernysagita, 2017).
J= M S.t = Q t (2)
Keterangan:
J= Fluks (μg/cm
2 .menit) S= Luas area difusi (cm 2 )
M  =  Jumlah  kumulatif  natrium  diklofenak  yang melalui membran (μg)
Q  =  Jumlah  kumulatif  natrium  diklofenak  yang terpenetrasi per area difusi (μg/cm 2 ) t= Waktu (menit)

## Penentuan Formula Optimum
Penentuan  formula  optimum  ditentukan oleh  software Design  Expert versi  11  dengan menggunakan metode Simplex Latice Design . Nilai flux  pada  setiap  formula  dimasukkan  ke  dalam sistem  untuk  mendapatkan  prediksi  formula optimum  yang  mampu  menghasilkan  nilai  flux paling baik.

## Verifikasi Formula Optimum
Verifikasi formula bertujuan untuk menguji kebenaran solusi formula yang diperoleh melalui Simplex Lattice Design. Dibuat gel natrium diklofenak  berdasarkan  pada  formula  optimum hasil  prediksi  software  dengan  7  kali  repetisi. Seluruh  sediaan  gel  dengan  formula  optimum diuji  difusi  dengan  metode  yang  sama  seperti sebelumnya. Hasil uji difusi, kemudian dianalisis secara  statistik  dengan  metode  uji  sampel  t-test untuk  melihat  kesamaannya  dengan  prediksi software dalam hal nilai flux.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Suatu  zat  yang  diberikan  melalui  rute topikal dapat mengalami masalah penetrasi dalam menembus kulit karena adanya  stratum korneum sebagai  pembatas  penetrasi.  Peningkat  penetrasi yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  yaitu transcutol  dan  propilenglikol  yang  termasuk  ke dalam  peningkat  penetrasi  kimia.  Propilenglikol bekerja dengan cara melarutkan gugus polar pada α-keratin    stratum  korneum  sehingga  akan meningkatkan  jarak  pada  lamelar  yang  nantinya akan  meningkatkan  partisi  obat  pada  stratum korneum (Benson and Watkinson, 2012). Sedangkan  transcutol  bekerja  dengan  cara memfasilitasi  partisi  dan  difusi  obat  ke  dalam kulit. Untuk mengetahui pengaruh dari kombinasi propilenglikol  dan  transcutol  sebagai  peningkat
Priani, et al.
penetrasi  natrium  diklofenak  digunakan  metode simplex  lattice  design (Hidayat,  Zuhrotun  and Sopyan, 2020). Metode ini memberikan rancangan formula  dengan  memodifikasi  jumlah  transcutol dan  propilenglikol  yang  digunakan  pada  tiap formula.  Terdapat  8  formula  dengan  variasi
perbandingan  transcutol  dan  propilenglikol  hasil dari analisis SLD (Tabel 1). Perbandingan tersebut kemudian dikonversi menjadi konsentrasi peningkat  penetrasi  dalam  formula  sediaan  gel (Tabel 2).
Tabel 2. Formulasi Sediaan Gel Natrium Diklofenak Merujuk Optimasi SLD No.  Bahan (%) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 1 Na diklofenak 1 1 1 1 1 1 1 1 2 Transcutol 22,75 8,25 30 30 1 15,5 15,5 1 3 Propilenglikol 8,25 22,75 1 1 30 15,5 15,5 30 4 Metil paraben 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 5 Propilparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 6 TEA qs qs qs qs qs qs qs qs 7 Viscolam 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Aquadest ad 100 100 100 100 100 100 100 100
Sediaan  gel  dibuat  pada  konsentrasi natrium diklofenak 1% dan gelling agent viscolam 8%. Viscolam banyak digunakan dalam formulasi sediaan gel karena dapat menghasilkan karakteristik  gel  yang  baik.  Viscolam  memiliki sifat yang asam sehingga penambahan trietanolamin  (TEA)  dalam  formula  sangat diperlukan.  Penambahan  TEA  dapat  membantu
mengembangkan viscolam karena viscolam hanya dapat mengembang pada pH di atas 6.
Tahapan  selanjutnya  adalah  melakukan penetapan profil respon, dengan uji difusi in vitro . Uji  difusi  dilakukan  dengan  menggunakan  sel difusi  Franz,  setelah  sebelumnya  dilakukan pembuatan  kurva  kalibrasi  natrium  diklofenak pada  panjang  gelombang  maksimum  275,4  nm (Gambar 1).
Gambar 1. Kurva Kalibrasi Natrium Diklofenak
Hasil uji difusi ditampilkan dalam bentuk data  nilai  flux  (Goci et  al. ,  2014)  (Tabel  3). Selanjutnya  nilai  flux  dari  semua  formula dimasukkan  ke  dalam  software simplex  lattice design untuk  mengetahui  pengaruh  kombinasi transcutol  dan  propilenglikol  terhadap  proses difusinya. Dihasilkan suatu persamaan polinomial sehingga  profil  efek  kombinasi  terhadap  suatu parameter dapat diketahui (Mandlik Satish, Saugat and Deshpande Ameya, 2012). Dalam hal ini yang akan dilihat adalah efek kombinasi transcutol dan propilenglikol sebagai peningkat penetrasi
terhadap parameter flux difusi. Hasil analisis SLD diperoleh persamaan polynomial (Persamaan 3).
Y = 369,29A + 423,31B  72,46AB
(3)
Keterangan:
Y= Respon difusi A= Transcutol
B=Propilenglikol y = 0.0291054 x + 0.00963135 R² = 0.9993 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0 5 10 15 20 25 30 A b so rb an si konsentrasi (ppm)
Priani, et al.
Tabel 3. Nilai flux sediaan gel natrium diklofenak No. Formula Fluks (μg/cm 2 .menit) 1 F1 363,03 2 F2 391,76 3 F3 355,72 4 F4 384,63 5 F5 424,58 6 F6 397,72 7 F7 366,64 8 F8 422,94
Persamaan  linear  merupakan  persamaan yang  paling  sederhana.  Persamaan  ini  dapat diartikan  bahwa  semakin  besar  variabel  bebas maka  akan  semakin  besar  pula  respon  uji  difusi yang  dihasilkan.  Berdasarkan  formula  tersebut, diketahui  transcutol  (A)  dan  propilenglikol  (B) memiliki  nilai  koefisien  yang  positif.  Hal  ini menunjukkan bahwa transcutol dan propilenglikol  yang  digunakan  secara  tunggal mampu  meningkatkan  nilai  fluks  natrium diklofenak.  Namun  berdasarkan  persamaan tersebut  dapat  dilihat  bahwa  propilenglikol memberikan  pengaruh  yang  lebih  besar  dalam meningkatkan  fluks  ditunjukkan  dengan  nilai koefisien yang lebih besar daripada nilai koefisien transcutol.
Pada kombinasi transcutol dengan propilenglikol  (AB)  menunjukkan  nilai  negatif. Hal  ini  dapat  diartikan  bahwa  kombinasi  antara transcutol  memberikan  efek  peningkat  penetrasi yang lebih rendah dibandingkan dengan penggunaan  transcutol  dan  propilenglikol  secara tunggal.  Berdasarkan  hasil  tersebut,  kombinasi antara  transcutol  dan  propilenglikol  tidak disarankan  untuk  digunakan  sebagai  peningkat penetrasi  natrium  diklofenak  dalam  sediaan  gel (Mutalik and Udupa, 2003). Penggunaan propilenglikol  secara  tunggal  lebih  disarankan untuk meningkatkan penetrasi natrium diklofenak.  Untuk  lebih  mengetahui  mekanisme antagonisme antara propilenglikol dan transcutol sebagai  peningkat  penetrasi  perlu  dilakukan penelitian lebih lanjut.
Gambar 2. Grafik campuran 2 komponen berdasarkan software
Efek  penambahan  transcutol  dan  propilenglikol juga  bisa  terlihat  dari  grafik  campuran  dua
komponen  pada  Gambar  2.  Terlihat  bahwa perbandingan  transcutol  dan  propilenglikol  0:1
Priani, et al.
memberikan nilai fluks paling tinggi dibandingkan  dengan  kombinasi  dan  transcutol tunggal.  Dari  paparan  di  atas  dapat  disimpulkan bahwa, prediksi formula optimum adalah formula pada perbandingan transcutol dan propilenglikol 0:1,  dengan  nilai  desirability  0,866  (paling mendekati 1).
Berdasarkan  prediksi  software  pada perbandingan  transcutol  dan  propilenglikol  0:1 akan  menghasilkan  nilai  flux  maksimal  sebesar 415,387 (μg/cm 2 .menit). Untuk memastikan
kebenaran  hasil  prediksi software, dilakukan  uji verifikasi.
Uji ini dilakukan dengan membandingkan  nilai  flux  dari  prediksi software dengan nilai flux hasil percobaan. Dibuat sediaan gel menggunakan formula optimum dengan 7 kali pengulangan agar memenuhi persyaratan statistik. Terhadap ke-tujuh sediaan gel, dilakukan uji difusi in  vitro dan  kemudian  ditentukan  nilai  fluxnya. Terhadap  data  nilai  flux  hasil  prediksi  dan  hasil percobaan  ditentukan  signifikansi  perbedaannya dengan analisis statistik. (Tabel 4)
Tabel 4. Hasil verifikasi dan analisis statistik
Pengujian statistik pertama diawali dengan uji normalitas menggunakan Shapiro-Wilk dan  dihasilkan  signifikasi  sebesar  0,263.  Hal tersebut  menunjukkan  bila  data  terdistribusi normal  karena  nilai  signifikansi  lebih  dari  0,05. Selanjutnya  karena  data  terdistribusi  normal dilanjutkan  dengan  uji  sampel  t-test  untuk membandingkan  data  dua  kelompok.  Siginifikasi yang  dihasilkan  sebesar  0,862.  Nilai  tersebut mengindikasikan  bahwa nilai fluks  hasil prediksi software tidak berbeda bermakna dengan nilai fluks hasil  percobaan.  Dapat  disimpulkan  bahwa  nilai prediksi dari software benar dan dapat dipercaya.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  pengujian  diketahui bahwa penambahan transcutol dan propilenglikol mampu meningkatkan penetrasi natrium diklofenak dalam bentuk sediaan gel. Penambahan transcutol  dan  propilenglikol  dalam  bentuk kombinasi,  memberikan  efek  peningkat  penetrasi yang lebih rendah dibandingkan dengan penggunaan  tunggal.  Penggunaan  propilenglikol tunggal  sebagai  peningkat  penetrasi  lebih  baik dibandingkan  dengan  penggunakan  kombinasi ataupun penggunaan transcutol tunggal.  Formula optimum  berdasarkan  SLD  adalah  formula dengan perbandingan transcutol dan propilenglikol  0:1,  yang  memberikan  nilai  flux 416,33  ±13,89  μg/cm2.menit  yang  tidak  berbeda bermakna  secara  statistik  dengan  hasil  prediksi software.

## DAFTAR PUSTAKA
Benson,  H.  A.  E.  and  Watkinson,  A.  C.  (2012)
Transdermal  and  Topical  Drug  Delivery: Principles  and  Practice , Transdermal  and Topical Drug Delivery: Principles and Practice . doi: 10.1002/9781118140505.
Dhikav,  V. et  al. (2003)  ‘Non-Steroidal  Drug- induced Gastrointestinal Toxicity : Mechanisms  And  Management’, Journal,
Indian Academy of Clinical Medicine , 4(4).
Goci,  E. et  al. (2014)  ‘Formulation  and  in  vitro evaluation  of  diclofenac  sodium  gel’, International  Journal  of  Pharmacy  and Pharmaceutical Sciences , 6(6).
Haque, T. and Talukder, M. M. U. (2018) ‘Chemical enhancer:  A  simplistic  way  to  modulate barrier  function  of  the  stratum  corneum’, Advanced Pharmaceutical Bulletin . doi: 10.15171/apb.2018.021.
Heyneman, C. A., Lawless-Liday, C. and Wall, G.
C.  (2000)  ‘Oral  versus  topical  NSAIDs  in rheumatic  diseases:  A  comparison’, Drugs . doi: 10.2165/00003495-200060030-00004.
Hidayat, I. R., Zuhrotun, A. and Sopyan, I. (2020) ‘Design-Expert  Software  sebagai  Alat Optimasi  Formulasi  Sediaan  Farmasi’,
Majalah Farmasetika , 6(1). doi: 10.24198/mfarmasetika.v6i1.27842.
Hinz,  B. et  al. (2005)  ‘Bioavailability  of  diclofenac potassium  at  low  doses’, British  Journal  of Clinical Pharmacology , 59(1). doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02226.x. Respon Rata-Rata Hasil Uji Hasil Prediksi Signifikansi Flux difusi (μg/cm 2 .menit) 416,33 ±13,89 415,387 0,862 (tidak berbeda bermakna)
Priani, et al.
Iskandarsyah,  I.,  Puteri,  A.  W.  and  Ernysagita,  E.
(2017)  ‘Penetration  test  of  caffeine  in ethosome  and  desmosome  gel  using  an  in vitro method’, International Journal of Applied
Pharmaceutics . doi: 10.22159/ijap.2017.v9s1.69_76. LDH  and  Bolton,  S.  (1999)  ‘Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications’, Journal  of  the  American Statistical Association , 94(447). doi:
10.2307/2670032.
Mandlik  Satish,  K.,  Saugat,  A.  and  Deshpande Ameya,  A.  (2012)  ‘Application  of  simplex lattice design in formulation and
development  of  buoyant  matrices  of dipyridamole’, Journal of Applied Pharmaceutical Science , 2(12).
doi:
10.7324/JAPS.2012.21221. Mura, P. et al. (2000) ‘Evaluation of transcutol as a clonazepam transdermal permeation enhancer from hydrophilic gel formulations’, European Journal of Pharmaceutical Sciences , 9(4). doi:
10.1016/S0928-0987(99)00075-5.
Mutalik,  S.  and  Udupa,  N.  (2003)  ‘Effect  of  some penetration enhancers on the permeation of glibenclamide and glipizide through mouse skin’, Pharmazie , 58(12).
Osborne,  D.  W.  and  Musakhanian,  J.  (2018)  ‘Skin
Penetration  and  Permeation  Properties  of Transcutol®—Neat  or  Diluted  Mixtures’, AAPS  PharmSciTech .  doi:  10.1208/s12249- 018-1196-8.
Pham,  Q.  D. et  al. (2016)  ‘Chemical  penetration enhancers  in  stratum  corneum  -  Relation between  molecular  effects  and  barrier function’, Journal  of  Controlled  Release ,  232. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.04.030.
Priani,  S.  E.,  Dewi,  W.  K.  and  Gadri,  A.  (2019) ‘Formulasi  Sediaan  Mikroemulsi  Gel  Anti Jerawat  Mengandung  Kombinasi  Minyak Jinten Hitam (Nigella sativa L.) dan Minyak Zaitun  (Olea  europaea  L.)’, Kartika :  Jurnal Ilmiah Farmasi , 6(2). doi:
10.26874/kjif.v6i2.143.
Qisti, B. W. K., Nurahmanto, D. and Rosyidi, V. A.
(2018) ‘Optimasi Propilen Glikol dan Etanol sebagai  Peningkat  Penetrasi  Ibuprofen dalam Sediaan Gel dengan Metode Simplex Lattice  Design  (Propylene  Glycol  and Ethanol
Optimization as Ibuprofen
Penetration  Enhancer  in  Gel  Dosage  using Simplex  Lattice  Design  Metho’, Pustaka Kesehatan , 6(1). doi: 10.19184/pk.v6i1.6611.
Shah,  A.  and  Seth,  A.  K.  (2019)  ‘In  Silico
Identification of Novel Flavonoids Targeting Epidermal Growth Factor Receptor’, Current Drug Discovery Technologies , 18(1). doi:
10.2174/1570163816666191023102112.
Sukmawati, A. and Suprapto (2010) ‘Efek Berbagai Peningkat  Penetrasi  Terhadap  Penetrasi Perkutan Gel Natrium Diklofenak Secara In Vitro’, Jurnal Penelitian Sains & Teknologi , 11.
Wati,  D.  S.,  Rohman,  A.  and  Mufrod  (2019) ‘Optimization of bentonite liquid detergent for cleansing of extreme najs using simplex lattice design’, International Journal of Applied
Pharmaceutics , 11(1). doi:
10.22159/ijap.2019v11i1.30367.
Windhu  Wardhana,  Y.,  Nur  Hasanah,  A.  and Dwiestri, P. O. (2014) ‘Studi Permeabilitas In Vitro  Sediaan  Gel  Natrium  Diklorofenak dan Dietilamin Diklorofenak’, Ijpst , 1(2).