## Original Research

## PERBEDAAN NILAI RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT PRE DAN POST OPERASI CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING ON-PUMP TERHADAP KEJADIAN ACUTE KIDNEY INJURY DAN NON-ACUTE KIDNEY INJURY
Septa Ariany a , Ivan Joalsen b , Mangara Tua b , Danial c , Nataniel Tandirogang d
a Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Mulawarman, Samarinda, Indonesia
b Laboratorium Ilmu Bedah, Fakultas Kedokteran, Universitas Mulawarman, Samarinda, Indonesia
c Laboratorium Ilmu Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Mulawarman, Samarinda, Indonesia c Laboratorium Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Mulawarman, Samarinda, Indonesia
Korespondensi: ariany0704@gmail.com

## Abstrak
Acute  Kidney  Injury (AKI)  adalah  sindrom  kompleks  yang  ditandai  dengan  penurunan  fungsi  ginjal.  Pada penelitian ini, rasio neutrofil-limfosit (RNL) yang tinggi dikaitkan dengan perkembangan AKI setelah Coronary Artery Bypass Grafting On-Pump (CABG on-pump) . Penggunaan RNL sebagai parameter yang tersedia dengan mudah untuk mendeteksi pasien yang berisiko terkena AKI. Tujuan penelitian untuk mengetahui perbedaan nilai  RNL  pasca  operasi  CABG on-pump terhadap  kejadian  AKI  dan  Non-AKI.  Penelitian  ini  merupakan penelitian  analitik  dengan  pendekatan cross  sectional .  Semua  data  klinis preoperative dan postoperative diambil sebagai data sekunder dari rekam medik pasien yang menjalani CABG di Rumah Sakit Umum Daerah Abdul  Wahab  Sjahranie  (RSUD  AWS)  Samarinda  periode  Januari  2017-Desember  2020.  Penelitian menggunakan uji statistik dengan Mann-Whitney dan Uji Regresi. Hasil penelitian ini ditemukan 41,1% dari 56 sampel mengalami AKI. Hasil didapatkan bahwa terdapat perbedaan nilai RNL pasca operasi pada sampel AKI dan Non-AKI dengan nilai p=0,008. Peningkatan RNL ≥ 10 kali risiko sebesar 6,352 kali lipat.
Kata kunci : AKI, CABG on-pump, RNL

## ABSTRACT
Acute Kidney Injury (AKI) is a complex syndrome characterized by decreased kidney function. In this study, an  increase  in  neutrophil- lymphocyte  ratio  (RNL)  was  associated  with  AKI’s  development  after  Coronary Artery Bypass Grafting (CABG) On-Pump. RNL is used as a readily available parameter to detect patients at risk for AKI. This research aims to determine the difference in the value of RNL on the incidence of AKI and Non-AKI in the early postoperative period of CABG on-pump. This study method is an analytic study with the cross-sectional approach. All preoperative and postoperative clinical data were taken as secondary data from patients’ medical records who underwent CABG at Regional Public Hospital Samarinda from January 2017 to December 2020. The study used statistical tests with Mann-Whitney and Regression Tests. The results of this study found that 41,1% of 56 samples experienced AKI. The results showed that there was a difference in RNL value between the AKI and Non-AKI samples with p = 0,008 (p < 0, 5). An increase in RNL ≥ 10 could increase AKI incidence by 6,352 times.
Keywords: AKI, CABG on-pump, RNL

## PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskular merupakan
masalah  global  dengan  angka  morbiditas  dan mortalititas  yang  tinggi.  Data  dari World  Health
Organization (WHO) menunjukkan bahwa urutan pertama penyebab kematian di dunia selama 15 tahun  (2000-2015)  adalah  penyakit  jantung koroner (PJK). 1 Data Riset Kesehatan Dasar tahun
2018  menunjukkan  prevalensi  penyakit  jantung koroner  di  Indonesia  berdasarkan  diagnosis dokter mencapai 1,5%. 2
Prosedur coronary  artery  bypass  graft
(CABG)  merupakan  prosedur  operatif  yang dilakukan  untuk  mengatasi  penyakit  jantung koroner  ketika  terapi  medikamentosa  dan intervensi  perkutan  tidak  mampu  mengatasi kondisi  patologis.  Data  di  Indonesia  khususnya pulau  Kalimantan,  CABG  merupakan  salah  satu prosedur  terbanyak  berkisar  1,7%  dari  seluruh prosedur bedah thoraks di Indonesia tahun 2018. 3
Komplikasi  yang  mungkin  terjadi  setelah operasi  CABG  diantaranya  adalah  komplikasi kardiovaskular,  komplikasi  hematologi  dan komplikasi  ginjal.  Komplikasi  ginjal  yang  dapat terjadi yaitu kerusakan parenkim ginjal tepatnya pada  sistem  tubular  yang  dapat  menyebabkan timbulnya acute kidney injury (AKI) yang ditandai dengan peningkatan kreatinin dalam kurun waktu 48 jam atau penurunan keluaran urin dalam kurun waktu  6  jam. 4 Angka  kejadian  AKI  pasca  operasi jantung  berkisar  antara  7,7%  hingga  40%. 5,6
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Parlar  &  Saskin. 7 mengidentifikasi  angka  kejadian  AKI  pasca prosedur  CABG  sebesar  19,9%  dari  total  506 pasien.  AKI  meningkatkan  risiko  kematian  pada
pasien  pasca  operasi  jantung  dengan  angka mortalitas mencapai 60%. 8
Penggunaan mesin jantung paru
( Cardiopulmonary bypass/CPB) saat operasi CABG
( CABG  on-pump )  menjadi  kontributor  penting terhadap munculnya disfungsi ginjal. Penggunaan
CPB dalam waktu yang lama, hipoperfusi medulla ginjal, dan vasokonstriksi selama  prosedur CABG menyebabkan risiko AKI lebih tinggi. 9 Durasi CPB yang lama dapat meningkatkan angka mortalitas pasien  yang  menjalani  CABG  karena  pengaruh paparan  darah  terhadap  permukaan  non- fisiologis,  hemodilusi  dan  respon  stress  yang berlebihan. 10
AKI postoperative CABG on-pump dapat terjadi  karena  hipoperfusi,  cedera  iskemia- reperfusi, hemolisis intravaskular, aktivasi neurohumoral, inflamasi, stres oksidatif, nefrotoksin,  dan  faktor  mekanis.  Biomarker peradangan  dan  hubungannya  dengan  operasi CABG  sudah  banyak  dijelaskan  dalam  beberapa literatur.  Penelitian  dari  Parlar  &  Saskin. 7 menemukan bahwa rasio neutrofil-limfosit dapat menjadi  bioprediktor  inflamasi  setelah  operasi CABG (p<0,05).
Penelitian Kim et al., 11 meneliti lebih jauh lagi  menggunakan  pembagian  kuartil  dari  RNL postoperative dan  didapatkan  bahwa  kuartil  ke- empat dengan nilai  RNL ≥ 18  berpengaruh  paling
dominan terhadap kejadian AKI dengan odd ratio
4,13. Berbeda dengan penelitian Parlar & Saskin. 7
yang mendapatkan bahwa peningkatan RNL 3 kali lipat sudah berhubungan dengan kejadian AKI dan penelitian Parlar et al ., 12 bahwa peningkatan RNL
6 kali lipat berhubungan dengan kejadian AKI.
Rasio  neutrofil-limfosit  menggambarkan dua  jalur  sistem  imun  yang  penting  dan  bersifat prediktif.  Neutrofil  sebagai  penanda  reaksi inflamasi  nonspesifik  dan  limfosit  sebagai penanda  jalur  regulator,  mengintegrasikan  dua peran  subtipe  leukosit  dengan  jalurnya  masing- masing menjadi satu faktor prediktor yang dapat diaplikasikan  untuk  pasien  yang  menjalani CABG. 13
Tingginya  presentasi  peningkatan  risiko kematian  yang  disebabkan  AKI  dan  hubungan antara  AKI  dan  RNL,  sehingga  peneliti  ingin mengetahui perbedaan nilai RNL preoperative dan postoperative pada pasien AKI dan non-AKI pasca operasi CABG on-pump sebagai faktor terjadinya
AKI,  di  Rumah  Sakit  Abdul  Wahab  Sjahranie
Samarinda  sebagai  rumah  sakit  pusat  rujukan operasi jantung di Kalimantan Timur.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian analitik  dengan  rancangan cross  sectional .
Penelitian ini dilaksanakan di RSUD Abdul Wahab Sjahranie  Samarinda  pada  bulan  Agustus  2020 dan Januari 2021. Sampel penelitian diambil dari pasien yang menjalani operasi CABG on-pump di
RSUD  Abdul  Wahab  Sjahranie  selama  periode Januari  2017 – Desember  2020  yang  memenuhi kriteria inklusi.  Sumber data yang digunakan pada
penelitian  ini  adalah  rekam  medik.  Data preoperative diambil  sesaat  pasien  dirawat  di
RSUD  AWS.  Diagnosis  AKI  dibuat  dengan membandingkan baseline dan  kadar  kreatinin serum postoperative untuk  menentukan  adanya perubahan  berdasarkan  definisi  KDIGO,  yaitu peningkatan  kreatinin  serum  sebesar  0,3  mg/dl dalam  waktu  48  jam postoperative. Data  RNL postoperative diambil 1 hari postoperative CABG
on-pump ,  sebelum  ditetapkan  bahwa  sampel tergolong  AKI  atau  Non-AKI.  Data  dianalisis menggunakan SPSS  analyze student’s  t -test
apabila data berdistribusi normal  atau tes Mann
Whitney  U apabila  distribusi  tidak  normal  dan dilanjutkan  dengan  uji  regresi  logistik  untuk mengetahui  seberapa  besar  pengaruh  faktor- faktor yang dapat menyebabkan AKI.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  penelitian  ini  didapatkan  sampel sebanyak  56.  AKI  pada  penelitian  ini  didapatkan sebanyak  23  sampel,  sedangkan  33  sampel tergolong  Non-AKI.  Data  klinis  sampel  yang didapat  dirangkum  dalam  tabel  1.  Variabel  yang menunjukkan  adanya  perbedaan  antara  2 kelompok  sampel  adalah  kelompok  usia  45-64 tahun  (p=0,032), lamanya waktu penggunaan CPB (p=0,016), postoperative limfosit (p=0,008).
Tabel 1. Uji Komparasi Kelompok AKI dan Non-AKI
Variabel AKI (n=23) Non-AKI (n=33) Nilai p Mean N % Mean N % Usia (tahun) 0,032** 18-44 0 - 7 21,2 45-64 17 73,9 20 60,6 ≥ 65 6 26,1 6 18,2 Jenis Kelamin 0,214** Laki-laki 21 91,3 26 78,8 Perempuan 2 8,7 7 21,2 Peningkatan sCr (mg/dL) 0,96 0,05 0,000** Pre. Limfosit (10^3/µL) 2,11 2,5 0,061* Pre. Neutrofil (10^3/µL) 4,59 5,16 0,208** Durasi CPB (menit) 153,13 129,88 0,016* Postoperative Limfosit (10^3/µL) 0,86 1,21 0,008* Postoperative Neutrofil (10^3/µL)  15,08 13,36 0,248* *T-test; **Mann-Whitney U test
CPB= Cardiopulmonary Bypass ; NLR= neutrophil to lymphocyte ratio ; Pre.=preoperative; sCr=serum creatinine;
AKI= acute kidney injury
Tabel 2. Uji Komparasi Nilai NLR Kelompok AKI dan Non-AKI
Nilai NLR AKI (n=23) Non-AKI (n=33) Nilai p Preoperative (mean) 2,28 2,36 0,769* Postoperative (mean) 20,55 13,14 0,008** Peningkatan NLR (n) 0,021* NLR < 4 kali lipat 3 11 4 ≤ NLR < 7 kali lipat 5 9 7 ≤ NLR < 10 kali lipat 4 5 NLR ≥ 10 kali lipat 11 8 *T-test; **Mann-Whitney U test
NLR= neutrophil to lymphocyte ratio ; AKI= acute kidney injury
Respon  inflamasi  terlihat  jelas  pada  pasien paska CABG pada penelitian ini. RNL postoperative
meningkat  lebih  dari  2  kali  lipat  dari  nilai  RNL preoperative .  Nilai  RNL preoperative yang
awalnya  tidak  ada  perbedaan  antara  kelompok AKI  dan  Non-AKI  (p=0,769)  setelah  melakukan prosedur  CABG on-pump menunjukkan  bahwa terdapat  perbedaan  nilai  RNL postoperative terhadap  kelompok  AKI  dan  Non-AKI  (p=0,008)
(tabel  2).  Peningkatan  nilai  RNL  terbanyak  pada kelompok  AKI  didapatkan  RNL ≥  10 kali  lipat,
sedangkan  pada  kelompok  Non-AKI  peningkatan RNL < 4 kali lipat merupakan jumlah terbanyak.
Penelitian ini sejalan dengan penelitian yang telah dilakukan oleh Parlar & Saskin 7 dan Kim et al., 12 yang  menunjukkan  bahwa  terdapat
perbedaan RNL pada kelompok AKI dan Non-AKI dan  berhubungan  dengan  kejadian  AKI.  RNL merupakan  indikator  respon  pasien  terhadap cedera inflamasi, terutama berdasarkan hubungan  fisiologis  antara  neutrofil  dan  limfosit dengan inflamasi sistemik dan stress. 13
Neutrofil dan limfosit menyebabkan
terjadinya  cedera  epitel tubulus  dan  endotelium
dengan melepaskan radikal bebas serta menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang meningkatkan  inflamasi  di  ginjal  serta  dapat memperpanjang cedera sel. Neutrofil menandakan fase akut peradangan dalam 24 jam pertama, sebagai penanda awal keparahan AKI. 8
Neutrofil  yang  menempel  pada  sel  endotel, bersama dengan trombosit dan  sel darah merah juga  menyebabkan  penyumbatan  kapiler  yang mengakibatkan kongesti vaskular. Deplesi limfosit, terutama sel T, memperburuk kerusakan ginjal  dan  mengakibatkan  lebih  banyak  infiltrasi neutrofil dan makrofag di ginjal dan peningkatan sitokin  di  ginjal.  Inflamasi  yang  terjadi  karena peningkatan  neutrofil  dan  penurunan  limfosit menyebabkan insufisiensi ginjal. 14
Pengaktifan  sistem  kontak  terjadi  oleh karena  darah  terpapar  oleh  sirkuit  CPB  yang dikenali  sebagai  benda  asing  oleh  tubuh.  Proses tersebut menyebabkan terjadinya aktivasi
leukosit.  Peradangan  yang  diinduksi  CPB meningkatkan  nilai  rata-rata  neutrofil  dan penurunan nilai limfosit. 13
Tabel  3  menunjukkan  hasil  uji  regresi logistik biner yang dilakukan dan didapatkan hasil bahwa yang memiliki hubungan dengan kejadian AKI  adalah  peningkatan  RNL ≥  10  kali  lipat  dan durasi CPB. Sampel yang mengalami peningkatan RNL ≥  10  kali  lipat  memiliki risiko  terjadi  AKI sebesar  5,042  kali  dari  sampel  yang  mengalami peningkatan RNL < 4 kali lipat. Peningkatan durasi CPB  memiliki  risiko  mengalami  AKI  meningkat 1,020 kali.
Uji regresi multivariat dilakukan lagi pada faktor  yang  memiliki  hubungan  dengan  kejadian AKI,  yaitu  peningkatan  RNL ≥  10  kali  lipat dan durasi  CPB.  Hasil  dari  uji  yang  dilakukan didapatkan bahwa peningkatan RNL ≥ 10 kali lipat sebagai  faktor  dominan  dengan  meningkatkan risiko terjadinya AKI sebesar 6,352 kali lipat. (tabel 4).

## Tabel 3. Analisis Regresi
Variabel Odds Ratio 95% CI Nilai p Lower Upper Umur (tahun) tabel 18-44 Reference 45-64 0 0 - 1 ≥ 65 0 0 - 1 Jenis Kelamin Laki-laki 2,827 0,530 15,068 0,224 Perempuan Reference Durasi CPB 1,020 1,003 1,037 0,023 NLR preoperative 0,917 0,523 1,611 0,764 Peningkatan NLR NLR < 4 kali lipat Reference 4 ≤ NLR < 7 kali lipat 2,037 0,379 10,938 0,407 7 ≤ NLR < 10 kali lipat 2,933 0,469 18,333 0,250 NLR ≥ 10 kali lipat 5,042 1,051 24,189 0,043 CPB= Cardiopulmonary Bypass ; NLR= neutrophil to lymphocyte ratio
Tabel 4. Analisis Regresi Faktor
Variabel Odds Ratio 95% CI Nilai p Lower Upper Durasi CPB 1,022 1,004 1,040 0,019 Peningkatan NLR ≥ 10 kali lipat 6,352 1,119 36,050 0,037 CPB= Cardiopulmonary Bypass ; NLR= neutrophil to lymphocyte ratio

## SIMPULAN
Terdapat  perbedaan  nilai  RNL  pada kelompok  AKI  dan  Non-AKI postoperative CABG on-pump (p=0,008)  dengan  faktor  peningkatan
RNL ≥ 10 kali lipat meningkatkan risiko terjadinya
AKI sebesar 6,352 kali lipat.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Cardiovascular diseases (CVDs) [Internet].
WHO. 2020 [cited 2020 Jan 10]. Available from: https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/cardiovascular- diseases-(cvds)
2. Kemenkes RI. Hasil Riset Kesehatan Dasar
Tahun  2018.  Kementrian  Kesehat  RI. 2018;53(9):1689 – 99.
3. Putra  MA.  Clinical  Perspective  Operasi Bedah  Jantung  Katup  ,  Bawaan  ,  dan Aneurisma dalam Era JKN. In 2019.
4. Snell A, Parizkova B. Organ damage during cardiopulmonary  bypass.  In:  Anesthesia for Congenital Heart Disease. 2009. p. 93 –
120.
5. O’Neal  J B,  Shaw  AD,  Billings  FT.  Acute kidney  injury  following  cardiac  surgery: Current understanding and future directions. Crit Care [Internet]. 2016;20(1):1 – 9. Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s13054-016- 1352-z
6. Nadim MK, Forni LG, Bihorac A, Hobson C, Koyner  JL,  Shaw  A,  et  al.  Cardiac  and vascular  surgery-associated  acute  kidney injury:  The  20th  International  Consensus
Conference  of  the  ADQI  (Acute  Disease
Quality  Initiative)  Group.  J  Am  Heart Assoc. 2018;7(11).
7. Parlar  H,  Şaşkın  H.  Are  pre  an d postoperative  platelet  to  lymphocyte ratio  and  neutrophil  to  lymphocyte  ratio associated  with  early  postoperative  aki following  CABG?  Brazilian  J  Cardiovasc Surg. 2018;33(3):233 – 41.
8. Gameiro  J,  Lopes  JA.  Complete  blood count in acute kidney injury prediction: a narrative  review.  Ann  Intensive  Care [Internet].  2019;9(1).  Available  from: https://doi.org/10.1186/s13613-019- 0561-4
9. Wang  Y,  Bellomo  R.  Cardiac  surgery- associated  acute  kidney  injury:  Risk factors,  pathophysiology  and  treatment. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2017;13(11):697 – 711.  Available  from:
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2017.1 19
10. Afina HK. Analisa Durasi Cardiopulmonary
Bypass  Terhadap  Nilai  Rasio  Neutrofil Limfosit  Pasien  Rawatan  ICU  Bedah Jantung  Paska  Coronary  Artery  Bypass Grafting di RSUP Haji Adam Malik Medan.
Universitas Sumatera Utara. 2020. 11. Kim WH, Park JY, Ok SH, Shin IW, Sohn JT. Association between the
neutrophil/lymphocyte  ratio  and  acute kidney injury after cardiovascular surgery:a  retrospective  observational study. Med (United States). 2015;94(43):1 – 10.
12. Parlar  H,  Arıkan  AA,  Önmez  A.  Dynamic Changes in Perioperative Cellular Inflammation  and  Acute  Kidney  Injury after  Coronary  Artery  Bypass  Grafting.
Brazilian J Cardiovasc Surg. 2021;36(3):354 – 64.
13. Kounis NG, Soufras GD, Tsigkas G, Hahalis
G.  White  blood  cell  counts,  leukocyte ratios,  and  eosinophils  as  inflammatory markers in patients with coronary artery disease. Clin Appl Thromb. 2015;21(2):139 – 43.
14. Edelstein  CL,  Akcay  A,  Nguyen  Q.
Mediators  of  inflammation  in  acute kidney injury. Mediators Inflamm. 2009;2009.