## Artikel Review

## Mixed Dementia: Tinjauan Diagnosis dan Tatalaksana
Wiwit Ida Chahyani 1 , Murni Sri Hastuti 1*
1) Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran dan Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Jakarta
* Corresponding author : m.srihastuti@umj.ac.id

## ABSTRACT
Background: The prevalence of dementia is currently increasing, regarding the age above 65 years and the risk increases 2 times every 5 years of addition. One type of dementias is mixed dementia.  The  diagnosis  of  mixed  dementia  is  very  difficult  and  presents  the  challenges  for clinicians. Therefore, in this article, the author wants to discuss a review of the diagnosis and management  of  mixed  dementia.  Results:  The  diagnosis  of  mixed  dementia  uses  several criterias  such  as  the  International  Classification  of  Diseases  and  Health  Related  Problems 10th Revision (ICD-10), the Alzheimer's Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC), and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour  la  Recherche  et  l'Enseignement  en  Neurosciences  (NINDS-AIREN).  Management  of mixed dementia consists of pharmacological therapy for symptoms of  cognitive disorders by administering  the  cholinesterase  inhibitor  and  NMDA  antagonist.  Pharmacological  therapy for  psychological  and  behavioral  disorders  with  antipsychotics  or  antidepressants. Management of risk factors for hypertension, consumption of healthy nutrition, and regular exercise  can  be  a  preventive  measure  and  prevent  the  progression  of  mixed  dementia. Conclussion: The Diagnosis of mixed dementia includes the clinical symptoms of Alzheimer’s dementia  and  dementia  in  cerebrovascular  diseases.  Management  of  mixed  dementia  are therapy  for  cognitive,  psychological,  behavioral  disorders,  and  risk  factors  for cerebrovascular  disease.  Further  research  is  needed,  as  well  as  national  and  international consensus  on  the  diagnosis  and  management  of  mixed  dementia  in  order  to  achieve  a comprehensive management.
Keywords: Mixed Dementia, Alzheimer's Disease, Cerebrovascular Disease.

## ABSTRAK
Latar Belakang : Prevalensi demensia saat ini semakin meningkat, mengenai usia diatas 65 tahun  dan  risikonya  meningkat  2  kali  setiap  penambahan  usia  5  tahun.  Salah  satu  bentuk demensia  adalah mixed  dementia. Diagnosis mixed  dementia sangat  sulit  dan  memberikan tantangan  tersendiri  bagi  para  klinisi.  Pada  artikel  ini,  penulis  ingin  membahas  mengenai tinjauan  diagnosis  dan  tatalaksana mixed  dementia. Hasil :  Diagnosis mixed  dementia dapat menggunakan  beberapa  kriteria  yaitu International  Classification  of  Diseases  and  Health Related Problems 10th Revision (ICD-10), the Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers  (ADDTC), dan the  National  Institute  of  Neurological  Disorders  and  Stroke  and Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences (NINDS- AIREN). Tatalaksana mixed  dementia berupa  terapi  farmakologi  untuk  gejala  gangguan kognitif  dengan  pemberian  golongan  inhibitor  kolinesterase dan antagonis  NMDA.  Terapi farmakologi  untuk  gangguan  psikis  dan  perilaku  dengan  antipsikotik  atau  antidepresan. Managemen faktor risiko hipertensi, konsumsi nutrisi yang sehat, dan olah raga teratur sebagai
Vol. 1 No. 2 Tahun 2020 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG uptjurnal.fkkumj@gmail.com e-issn: 2721 – 6837
upaya preventif dan mencegah progresivitas mixed dementia . Kesimpulan : Diagnosis mixed dementia meliputi  gejala  demensia  Alzheimer  dan  demensia  pada  penyakit  serebrovaskuler. Tatalaksana mixed  dementia meliputi  terapi  gangguan  kognitif,  psikis,  dan  perilaku,  serta tatalaksana  faktor  risiko  penyakit  serebrovaskuler.  Dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut  serta adanya  konsensus  diagnosis  dan  tatalaksana mixed  dementia baik  nasional  maupun internasional agar tercapai tatalaksana secara komprehensif.
Kata kunci: Mixed dementia , Penyakit Alzheimer, Penyakit Serebrovaskuler.

## PENDAHULUAN
Di  seluruh  dunia  terdapat  47  juta  orang hidup  dengan  demensia  dan  pada  tahun 2050 jumlahnya diperkirakan akan meningkat menjadi 131 juta (1). Demensia merupakan  bagian  dari  masalah  geriatri yang  umum  ditemukan,  mengenai  usia diatas  65  tahun.  Kejadian  demensia meningkat dua kali lipat setiap pernambahan  usia  5  tahun.  Demensia merupakan  salah  satu  penyebab  utama disabilitas  pada  usia  lanjut.  Orang  dengan demensia  memiliki  kesulitan  untuk  hidup mandiri, kesulitan dalam fungsi sosial, dan pekerjaan.  Ketidakmampuan  ini  akan bertambah seiring dengan beratnya demensia (2).
Salah  satu  bentuk  demensia  yang paling  umum  adalah mixed  dementia , biasanya merupakan kombinasi dari penyakit  neurodegeneratif  yang  umum terjadi  saat  penuaan.  Kasus  yang  paling sering  adalah  penyakit  Alzheimer  dan adanya  kontribusi  vaskuler.  Penyakit neurodegeneratif  umum  lainnya  yang menyebabkan  demensia  adalah  penyakit Lewy  body dan  demensia  frontotemporal (1).  Pada  studi  patologi, mixed  dementia ditemukan pada 46% orang yang didiagnosis  secara  klinis  sebagai  penyakit Alzheimer (3). Studi neuropatologi lainnya menyebutkan  prevalensi mixed  dementia mencapai 22% (4,5).
Diagnosis mixed  dementia sangat sulit  dan  memberikan  tantangan  tersendiri
bagi  para  klinisi.  Oleh  karena  itu  pada artikel  ini,  penulis  ingin  membahas mengenai tinjauan diagnosis dan tatalaksana mixed dementia.

## TINJAUAN LITERATUR Definisi
Secara  definisi  demensia  membutuhkan penurunan  lebih  dari  satu  domain  kognitif (memori, praksis, gnosis, bahasa, keterampilan visuospasial, fungsi eksekutif),  dan  mungkin  disertai  dengan satu atau lebih gangguan perilaku (depresi, kecemasan, perubahan kepribadian, halusinasi, dan delusi) (6). Mixed dementia adalah  koeksistensi  penyakit  Alzheimer dan penyakit serebrovaskuler pada seorang pasien demensia (4).

## Patogenesis
Seperti pada demensia lainnya, patogenesis mixed dementia dapat mulai pada beberapa tahun sebelum gejala klinis muncul. Sudah disampaikan  sebelumnya  bahwa mixed dementia adalah  koeksistensi  penyakit Alzheimer  dan  penyakit  serebrovaskuler. Perubahan mikrovaskuler yang terjadi pada otak  orang  tua  dan  penyakit  Alzheimer dapat berupa menurunnya perfusi pembuluh  darah  otak,  transport,  dan penggunaan  glukosa,  hilangnya  inervasi vaskuler  yang  berpengaruh  pada  defisit kolinergik  dan  neurotransmiter  lainnya, gangguan  pada  regulasi  serebrovaskuler neurogenik, perubahan ultrastruktural pada
kapiler  dan  membran  basal,  deposit  dari beta  amiloid  (Aß)  dengan  kerusakan  pada sawar  darah  otak  dan  gangguan clearance amyloid. Berbagai perubahan patogenik ini pada akhirnya akan menghasilkan disintegrasi  struktur  serebral  (lesi  lakuner, infark, lesi white matter ) yang mengganggu metabolisme neuronal, defisiensi mitokondria, stres oksidatif, dan degradasi protein  menyebabkan  lesi  sitoskeletal  dan deposisi dari Aß dan pembentukan neuritic lesions ( fibrillary tangles ). Kedua faktor ini pada  akhirnya  akan  menyebabkan  atropi otak dengan gangguan memori dan kognitif (Gambar 1) (7).
Baik hipertensi dan amiloid angiopati serebri  berhubungan  dengan  peningkatan prevalensi infark serebri. Faktor serebrovaskuler  terhadap  peptida  Aß menyebabkan  otak  pada  usia  tua  mudah untuk mengalami iskemik. Baik aterosklerosis dan amiloid angiopati serebri menyebabkan perubahan autoregulasi pada
mikrovaskuler  menyebabkan  hilangnya mielin  (sering  ditemui  pada  usia  tua  dan penyakit  serebrovaskuler).  Faktor  risiko yang  saling  berbagi  ini  ada  pada  penyakit Alzheimer,  demensia  vaskuler,  dan mixed dementia. Lesi white matter pada penyakit Alzheimer  berhubungan  dengan  atropi korteks  dan  lobus  temporal  medial  dan berhubungan  dengan  penurunan  kognitif. Kombinasi penyakit Alzheimer dan vaskuler seperti pada mixed dementia dapat bersamaan pada stadium awal penyakit dari penurunan  kognitif  dan  mempengaruhi keparahan penyakit (Gambar 1) (7).

## Diagnosis Klinis
Diagnosis  klinis  yang  adekuat  untuk masing-masing  tipe  demensia  sangat penting  untuk  mendapatkan  hasil  terapi yang  optimal,  namun  untuk  menentukan perbedaan diantaranya merupakan hal yang sangat  sulit  (4).  Terdapat  beberapa pedoman untuk diagnosis mixed dementia,
Gambar 1 . Patofisiologi Mixed Dementia (Sumber: Jellinger KA, et al., 2007)
Vol. 1 No. 2 Tahun 2020 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG uptjurnal.fkkumj@gmail.com e-issn: 2721 – 6837 seperti International Classification  of Diseases  and  Health  Related  Problems 10th  Revision  (ICD-10), the  Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC), dan the  National  Institute  of Neurological  Disorders  and  Stroke  and Association
Internationale pour la
Recherche
et l’Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) (4).
Berdasarkan ICD-10, diagnosis mixed  dementia, ditegakkan  pada  pasien yang memenuhi kriteria demensia vaskuler dan  penyakit  Alzheimer.  Berdasarkan kriteria ADDTC, diagnosis mixed dementia ,  ditegakkan  jika  terdapat  adanya gejala  tipikal  penyakit  Alzheimer  dan demensia  yang  berhubungan  erat  dengan penyakit  serebrovaskuler.  Berdasarkan kriteria  NINDS-AIREN  diagnosis mixed dementia ditegakkan jika ada bukti sebagai berikut: gangguan memori dan ≥ 2 domain area  kognitif  lainnya,  terdapatnya  injuri vaskuler  serebri  berupa  tanda  defisit neurologis  fokal  dan  deteksi  adanya  lesi white  matter dari  pencitraan  otak,  serta onset  demensia  terjadi  dalam  3  bulan pertama setelah stroke (4).
Karena kurangnya konsensus tentang kriteria  diagnostik mixed  dementia dan gambaran karakteristik neuropatologi yang heterogen,  maka mixed  dementia belum banyak  dipelajari.  Namun,  menentukan profil  kognitif  dalam  kaitannya  dengan penyakit  Alzheimer,  dapat  berguna  untuk mengukur kontribusi penyakit serebrovaskuler terhadap gangguan kognitif  dan  hal  ini  dapat  membantu manajemen  klinis  dan  strategi  terapeutik pada pasien dengan mixed dementia (4). Terdapat penelitian yang menunjukkan  bahwa  tampilan  kognitif pada pasien  mixed  dementia lebih  rendah daripada yang diamati pada pasien dengan demensia  Alzheimer,  terutama  pada  ranah
atensi, memori, denominasi, visuokonstruksi,  dan  fungsi  eksekutif. Demikian  pula,  pada  pasien  dengan demensia  Alzheimer,  subkelompok  yang mengalami  infark  serebri  menunjukkan keterlibatan yang lebih besar pada memori, bahasa,  denominasi,  verbal  fluensi,  dan praksis  konstruktif  (4).  Selain  gangguan kognitif,  pada mixed  dementia dapat muncul  gangguan  psikologi  dan  perilaku berupa  apatis,  depresi,  agitasi,  agresi, wandering, gangguan  tidur,  dan  gejala psikotik  (delusi  dengan/  tanpa  halusinasi) (2).
Pemeriksaan  pencitraan  otak  sangat berguna  untuk  meningkatkan  diagnosis secara  pasti  terutama  pada silent  lesions seperti infark lakuner dan lesi white matter. Bagaimanpun tidak ada gambaran pencitraan  otak  yang  patognomik  dari mixed dementia. Hasil temuan klinis harus diinterpretasikan secara klinis pada masing- masing  individu.  Menurut  VASCOG hubungan  yang  dekat  antara  kejadian vaskuler  dan  tanda/  gejala  kognitif  harus ada dalam waktu 3 bulan kejadian vaskuler (4).

## Tatalaksana
Tatalaksana mixed dementia bersifat simptomatik dan preventif. Terapi farmakologi dibagi menjadi dua yaitu terapi untuk  gejala  kognitif  dan  terapi  untuk gejala  psikologi  serta  gangguan  perilaku (2). Penggunaan inhibitor asetilkolinesterase  (donepezil,  galantamin, rivastigmin)  dan  antagonis N-methyl-D- aspartate / NMDA  (memantin)  dapat digunakan pada pasien penyakit Alzheimer dan  demensia  vaskuler.  Pada  suatu  studi penggunaan  obat  tersebut  pada mixed dementia menunjukkan  perbaikan  yang minimal pada fungsi kognitif dan tidak ada keunggulan  obat  secara  statistik  mengenai
efektivitas  setiap  obat  terhadap  aktivitas sehari-hari  dan  status  global.  Pada  kasus demensia  dengan  gangguan  psikologi  dan perilaku  dapat  diberikan  antipsikotik seperti risperidon atau antidepresan golongan selective  serotonin  reuptake inhibitors (SSRI) seperti citalopram (2).
Tatalaksana  non  farmakologi  dapat berupa  pola  makan  yang  sehat  mencakup lebih banyak sayuran, buah-buahan, kacang-kacangan,  protein  kedelai,  biji- bijian,  dan  ikan,  serta  kurangi  konsumsi daging merah. Penelitian longitudinal telah menunjukkan bahwa regimen diet ini dapat menurunkan  laju  progresivitas  gangguan kognitif dan risiko berkembangnya demensia  Alzheimer  (8).  Begitu  juga dengan olahraga teratur (≥ 30 menit selama ≥  3  kali  per  minggu)  menunjukkan penurunan  perkembangan  gejala  kognitif yang  terkait  dengan  demensia  Alzheimer dan  demensia  vaskuler,  meningkatkan kemandirian, dan menjaga aktivitas kehidupan sehari-hari (9). Terakhir, dukungan  psikologis  dan  sosial  sangat penting,  terutama  saat  pasien  sedang bekerja. Dukungan ini juga harus mencakup keluarga, yang harus memahami hilangnya  kemandirian  pasien  secara progresif (4).

## KESIMPULAN
Diagnosis mixed dementia didasarkan pada adanya  gejala  klinis  yang  tipikal  dari penyakit Alzheimer dan koeksistensi faktor risiko  penyakit  serebrovaskuler.  Diagnosis mixed  dementia ditegakkan  berdasarkan temuan  klinis  dan  pemeriksaan  pencitraan otak.  Tatalaksana mixed  dementia berupa pemberian obat golongan inhibitor kolinesterase (donepezil, galantamin,
rivastigmin), antagonis
NMDA
(memantin), antipsikotik, dan antidepresan sesuai  indikasi.  Tatalaksana  faktor  risiko
hipertensi,  diet  sehat,  dan  olah  raga  harus diberikan untuk mencegah dan memperlambat progresifitas penyakit. Dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut,  serta adanya konsensus nasional maupun internasional  mengenai  diagnosis  dan tatalaksana mixed dementia untuk pemahaman lebih lanjut mengenai demensia.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terimakasih  kepada Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran dan Kesehatan (FKK)
Universitas Muhammadiyah Jakarta (UMJ) yang  telah  membantu  penyusunan  artikel ini.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada konflik kepentingan antar penulis dan FKK UMJ.

## REFERENSI
1. Arvanitakis  Z,  Shah  RC,  Bennett DA.  Diagnosis  and  Management  of Dementia:  Review.  JAMA.  2019 Oct;322(16):1589–99.
2. Shaji  KS,  Sivakumar  PT,  Rao  GP, Paul  N.  Clinical  practice  guidelines for management of dementia. Indian
J Psychiatry. 2018;60(7):S312–28.
3. Schneider JA, Arvanitakis Z,
Leurgans  SE,  Bennett  DA.  The neuropathology
of probable Alzheimer disease and mild cognitive  impairment.  Ann  Neurol [Internet].  2009  Aug;66(2):200–8.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19 743450
4. Custodio  N,  Montesinos  R,  Lira  D, Herrera-Pérez E, Bardales Y, Valeriano-Lorenzo L. Mixed
dementia: A review of the evidence.
e-issn: 2721 – 6837
Dement Neuropsychol. 2017;11(4):364–70. 5. Suemoto CK, Ferretti-Rebustini REL,  Rodriguez  RD,  Leite  REP,
Soterio  L,  Brucki  SMD,  et  al. Neuropathological  diagnoses  and clinical  correlates  in  older  adults  in Brazil:  A  cross-sectional  study.
Brayne  C,  editor.  PLOS  Med [Internet]. 2017 Mar 28;14(3):e1002267. Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal. pmed.1002267
6. Turner  RS,  Stubbs  T,  Davies  DA,
Albensi BC. Potential New Approaches for Diagnosis of Alzheimer’s  Disease  and  Related Dementias. Front Neurol. 2020;11(496):1–10. 7. Jellinger KA, Attems J. Neuropathological  evaluation  of mixed dementia. J Neurol Sci. 2007 Jun;257(1–2):80–7.
8. Ngandu T,  Lehtisalo J, Solomon  A, Levälahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R,  et  al.  A  2  year  multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and  vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive  decline  in  at-risk  elderly people  (FINGER):  a  randomised controlled  trial.  Lancet  (London,
England). 2015 Jun;385(9984):2255–63.
9. Safouris A, Tsivgoulis G,
Sergentanis  TN,  Psaltopoulou  T. Mediterranean  Diet  and  Risk  of
Dementia.  Curr  Alzheimer  Res. 2015;12(8):736–44.