## Perbedaan Visus Dan Ketebalan Makula Pasca Terapi Bevacizumab Pada Oklusi Vena Retina Dengan Edema Makula
The Difference Of Visual Acuity And Macular Thickness Post Bevacizumab Therapy In Secondary Macular Edema Retinal Vein Occlusion
Citra Rahmadani 1 , Nur Khoma Fatmawati 2 , Rahmat Bakhtiar 3
1 Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman, Samarinda
2 Laboratorium Mata Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman, Samarinda
3 Laboratorium Ilmu Kesehatan Masyarakat Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman, Samarinda Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman Jalan Kerayan, Kampus Gn. Kelua Telp.(0541) 748581,748449 Samarinda 75119 e-mail korespondensi: rahmadanicitra01@gmail.com

## Abstrak
Oklusi  vena  retina  merupakan  penyebab  kebutaan  ke  dua  dalam  penyakit  vaskuler  retina  setelah  diabetik retinopati  dan  dapat  menimbulkan  komplikasi  edema  makula.  Bevacizumab  merupakan  tatalaksana  yang berpengaruh sebagai anti vascular endotelial  growth factor (VEGF). Tujuan dari penelitian  ini adalah untuk mengetahui  perbedaan  terhadap  visus  dan  ketebalan  makula  sebelum  dan  sesudah  terapi  Bevacizumab. Penelitian  ini  merupakan  penelitian  quasi  eksperimental  pada  pasien  oklusi  vena  retina  dengan  edema makula  yang  telah  memenuhi  kriteria  inklusi.  Visus  dan  ketebalan  makula  dievaluasi  setelah  satu  bulan terapi. Penelitian ini dilakukan selama dua bulan terhitung sejak bulan Mei-Juni 2017 dengan mengumpulkan data sekunder dari rekam medik di SMEC Samarinda priode Januari 2016 – Juni 2017. Data dianalisis dengan mengunakan Wilcoxon .  Hasil  dari  penelitian  ini  didapatkan  dari  enam  belas  mata  dari  16  pasien  yang terdiagnosis oklusi vena retina dengan edema makula diberi terapi bevacizumab. Rerata visus sebelum terapi adalah 1,106  LogMAR  ±  0,509 dan  meningkat  menjadi 0,889  logMAR  ±  0,608 (p=0,116)  setelah  terapi sedangkan  rerata  ketebalan  makula  sebelum  terapi  adalah 504,06 μm ±  301,273 dan  menurun  menjadi 348,81 μm ±  181,17 (p=0,017)  setelah  terapi.  Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah  terjadi  penurunan ketebalan  makula  yang  bermakna  dan  tidak  didapatkan  adanya  perbaikan  visus  pada  pasien  oklusi  vena retina dengan edema makula di SMEC Samarinda.
Kata Kunci: Oklusi vena retina, edema makula, bevacizumab

## Abstract
Retinal vein occlusion is the second most common cause of blindness in retinal vascular disease after diabetic retinopathy and may lead to complications of macular edema. Bevacizumab is an influential treatment as an anti vascular endothelial growth factor (VEGF) . This study  aims t o determine the difference  of visual acuity and  macular  thickness  before  and  after  treatment  of  Bevacizumab.  This  is  a  quasi  experimental  study  in patients with secondary macular edema retinal vein occlusion who meets the inclusion criteria. Visual acuity and  macular  thickness  were  evaluated  after  one  month  of  treatment.  This  study  was  conducted  for  two months  since  May-June  2017  by  collecting  secondary  data  from  medical  record  at  SMEC  Samarinda  from January 2016 – June 2017. Data were analyzed using Wilcoxon. Sixteen eyes from 16 patients were diagnosed with macular edema secondary retinal vein occlusion given bevacizumab treatment. The mean visual acuity before  therapy  was  1.106  LogMAR  ±  0.509  and  increased  to  0.889  logMAR  ±  0.608  (p  =  0.116)  after treatment  while  the  mean  macular  thickness  before  therapy  was  504.06  μm  ±  301.273  and  decreased  to 348.81 μm ± 181.17 (p =  0.017) after treatmen t. There was a significant effect on the decrease in macular thickness but no significant effect on visual acuity improvement in patients with macular edema secondary retinal vein occlusion at SMEC Samarinda.
Keywords: Retinal vein occlusion, macular edema, bevacizumab

## Pendahuluan
Penyakit vaskuler retina adalah penyakit mata  yang mempengaruhi    pembuluh    darah    pada  mata.  Hal ini dipengaruhi oleh penyakit vaskuler yang menjadi faktor  risiko  seperti,  hipertensi,  diabetes  meillitus, dislipidemia,  penyakit  kardiovaskuler,  dan  kondisi koagulasi.  Oklusi  vena  retina  (RVO)  merupakan penyakit vaskuler retina terbanyak nomer dua yang berpotensi  menimbulkan    penurunan  pengelihatan hingga  kebutaan  setelah  diabetik  retinopati (DR)  (Wong  &  Scott,  2010;  National  Institutes  of Health [NIH], 2011).
RVO diklasifikasikan berdasarkan lokasi oklusinya,  yaitu    oklusi    vena  retina  sentral  (CRVO) yang terjadi pada daerah lamina kribrosa dan oklusi vena  retina  cabang  (BRVO).  Secara  umum manifestasi klinis dari RVO adalah penurunan visus tanpa disertai rasa nyeri. Pada pemeriksaan fundus didapatkan  vena  mengalami  dilatasi  dan  berkelok- kelok,  terdapat dot/blot  hemoragic,  cotton  wool spot ,  edema  diskus    optikus,    dan    edema    makula (Nerad,Carter,  &  Alfard,  2008;  Ilyas,  2010; Hayreh,2011;  Christine  &  Agni,  2012;  Fletcher, et al .,2014).
Pasien  RVO  dapat  mengalami  penurunan  visus dengan  penyebab  tersering  adalah  edema  makula. Menurut National  Institute  for  Health  and  Care Excellence ( NICE)  2011 ,  diperkirakan bahwa  sekitar 5700 kasus dengan CRVO  dan  11600 kasus dengan BRVO  menderita  gangguan  penglihatan  karena edema makula (Frank & Glybina, 2011; Hykin, 2015; Fletcher, et al .,2014).
Hipoksia    yang    terjadi    dapat    mengakibatkan peningkatan  produksi  dari  endotel  vaskuler faktor pertumbuhan    (VEGF)    yang    kemudian  akan meningkatkan  permeabilitas  vaskuler.  Hal  ini merupakan  keadaan  yang  paling  sering  menjadi penyebab  dari  edema  makula  dan  neovaskularisasi pada  oklusi  vena  retina  (Sophie  &  Campochiaro, 2013).  Terapi  bevacizumab  adalah  antibodi monoklonal  dan  merupakan  Anti-VEGF  yang berguna  untuk  mencegah  pertumbuhan  pembuluh darah  baru  dengan  menghambat  atau  mengikat VEGF.  Terapi  ini  diharapkan  dapat  memberikan perbaikan  dalam  struktur  bagian  belakang  mata, misalnya ukuran ketebalan makula  (Evans & Virgili, 2014; Lip & Mitra, 2011; Fletcher et al ., 2014).
Berdasarkan  data  diatas  peneliti  tertarik  untuk meneliti pengaruh bevacizumab karena RVO dengan edema  makula  merupakan  penyakit  yang  dapat timbul mendadak tanpa rasa nyeri dan menyebabkan kebutaan jika tidak ditangani dengan
tepat.  Disamping  itu  belum  ada  penelitian  yang menggambarkan karakteristik serta perbedaan visus dan  ketebalan  makula  pasca  terapi  bevacizumab pada  pasien  oklusi  vena  retina  dengan  edema makula  di  kota  Samarinda.  Adanya  faktor  layanan BPJS  untuk  terapi  bevacizumab  membuat  peneliti memilih  SMEC  dibanding  dengan  Rumah  Sakit Umum  Daerah  dan  Klinik  Mata  lainnya  dan  untuk Kota  Samarinda  baru  SMEC  yang  menyediakan  alat Optical Coherence Tomography ( OCT ) untuk melihat ketebalan  makula  yang  merupakan  variabel  yang diteliti oleh peneliti.

## Metode Penelitian
Jenis  penelitian  ini  adalah  penelitian  quasi ekperimental dengan desain one group pretest and posttest  yang  diambil  dari  rekam  medis  pasien  di SMEC  Samarinda  periode  1  Januari  2016 – 30  Juni 2017  dengan  kriteria  inklusi  adalah  semua  pasien RVO  dengan  edema  makula  dan  mendapat  terapi bevacizumab,  serta  melakukan  pemeriksaan  ulang pre-post  terapi  selama  1  bulan.  Kriteria  ekslusi adalah  riwayat  operasi  mata  sebelumnya  seperti vitrektomi.  Penelitian  ini  dilakukan  selama  bulan Mei - Juni 2017 dan telah mendapatkan persetujuan dari komisi etik FK Unmul.
Hasil utama yang dicari adalah perbandingan ukuran visus  dan  ketebalan  makula  pre  post  terapi bevacizumab pada follow up 1 bulan. Visus dianggap meningkat  bila  terdapat  kenaikan ≥  0, 1  LogMAR atau  perubahan  dari  persepsi  cahaya  ke  lambaian tangan, lambaian tangan ke hitung jari, maupun dari hitung  jari  ke chart. Ketebalan  makula  dianggap menurun bila terdapat perbedaan ≤ 0,1 µm dengan cara pasien duduk dengan rileks dengan arah mata melihat  kamera  OCT  yang  tidak  invasif  sehingga aman bagi pasien, kemudian dokter pemeriksa akan mengambil  data  dari  makula  pasien  untuk ditentukan apakah terdapat ketebalan makula atau tidak.
Data  dianalisis  dengan  menggunkan Software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 20 . Dalam menganalisis perbedaan visus dan ketebalan makula  pre-post  terapi,  sebelumnya  dilakukan  uji Shapiro-Wilk untuk mengetahui normalitas data. Uji Shapiro-Wilk dipilih  karena  jumlah  sampel  yang kurang  dari  30.  Kemudian  dilakukan  analisis perbedaan  visus  dan  ketebalan  makula  pre-post terapi  dengan  uji  non  parametrik Wilcoxon .  Jika didapatkan  p<0,5  artinya  terdapat  pengaruh bevacizumab yang bermakna.

## Hasil Penelitian
Delapan belas kasus RVO dengan edema makula yang  tercatat  dari  data  rekam  madis.  Terapat  2 kasus  tereksklusi  sehingga  didapatkan  16  kasus RVO  dengan  edema  makula  yang  menjadi sampel pada penelitian ini (Gambar 1).

## RVO dengan
edema makula
18 kasus Kriteria
Eksklusi Kriteria 2 kasus Inklusi 16 kasus Mata Kanan
Mata Kiri
5 kasus
11 kasus

## Gambar 1. Diagram kerangka konsep
Tabel  1.  Memperlihatkan  karakteristik  pasien.  Dari 16  kasus  RVO  dengan  edema  makula  didapatkan  5 kasus  pada  mata  kanan,  11  kasus  pada  mata  kiri. Usia rerata adalah 53,19 tahun. Rasio jenis kelamin laki-laki  dengan  perempuan  adalah  3:5.  Kemudian terdapat 10 kasus mengalami hipertensi dan 2 kasus mengalami diabetes meillitus. Tabel 2. Memperlihatkan  16  kasus  RVO  dengan  edema makula  dimana  rerata  nilai  visus  sebelum  terapi adalah  1,1056  LogMAR  menjadi  0,8875  logMAR setelah  terapi,  sedangkan  rerata  nilai  ketebalan makula  sebelum  terapi  adalah  504,06  µm  menjadi 348,81 µm setelah terapi bevacizumab.
Hasil  analisis  visus  dengan  menggunakan  uji Wilcoxon didapatkan  7  kasus  dengan peningkatan visus,  4  kasus  dengan  visus  tetap,  dan  5  kasus dengan penurunan visus dengan nilai p = 0,116, nilai p  ini  berarti  lebih  besar  dari  0,05  (p  >  0,05). Sehingga secara statistik dapat  disimpulkan bahwa tidak  ada  perbedaan  terapi  bevacizumab  terhadap visus,  sedangkan  hasil  analisis  ketebalan  makula diperoleh nilai  p=0,017 nilai  p ini  berarti lebih kecil dari  0,05  (p  <0,05).  Sehingga  secara  statistik  dapat disimpulkan terdapat perbedaan terapi bevacizumab  yang  signifikan  terhadap  ketebalan makula, hal ini seperti yang tercantum pada tabel 3 dan 4.
Tabel 1 . Karakteristik pasien RVO dengan edema makula
Karakteristik Sampel
RVO dengan edema makula Jumlah mata (n) Kanan (n) 5 Kiri (n) 11 Usia (tahun) Rerata (±SD) 53,19 (2,422) Rentang 32 - 72 Jenis Kelamin Laki-laki (n)
6 Perempuan (n) 10 Riwayat Penyakit 10 Hipertensi (n)
2
Diabetes meillitus (n)
Tabel 2 . Karakteristik visus dan ketebalan makula pasien RVO dengan edema makula Karakteristik visus dan ketebalan makula RVO dengan edema makula
Preterapi Bevacizumab
1,106 (0,509) Rerata (±SD)
Rentang Rentang 0,3 – 1,77 Post Terapi Bevacizumab 0,889 (0,608) Rerata (±SD) Rentang 0,17 – 1,77 Ketebalan  Makula  (µm) Preterapi  Bevacizumab Rerata (±SD) 504,06 (301,273) Rentang 168 – 1365 Post Terapi Bevacizumab Rerata (±SD) 348,81 (181,17) Rentang 104 - 701
Tabel  3 .  Tabulasi  silang  pengaruh  bevacizumab terhadap visus
Visus RVO dengan Edema Makula p- value (LogMAR) Jumlah (n(%)) Meningkat 7 (44%) 0,116 Tidak Meningkat 9 (56%) Total 16 (100%)

## Pembahasan
Hasil penelitian menunjukkan tidak ada pengaruh bevacizumab  terhadap  visus  pada  pasien  RVO dengan edema makula di SMEC Samarinda. Hasil penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  Febiana, Sovani, Dahlan, & Karfiati (2015), didapatkan nilai p  =  0,120  sehingga  secara  statistik  tidak didapatkan  hubungan  pengaruh  bevacizumab terhadap  visus.  Ogino et  al .  (2011),  melaporkan rerata  peningkatan  visus  adalah  dari  0.66±0.35 menjadi  0.37±0.30  pada  BRVO  dengan  edema makula  dengan  nilai  p<0.001,  dan  0.91  ±0.38 menjadi  0.69±0.26  dengan  nilai  p  =  0.067  pada CRVO dengan edema makula. Pikkel et al. (2013), melaporkan  bahwa  tidak  ada  pengaruh  yang signifikan terhadap pemakaian terapi bevacizumab pada visus dengan nilai p = 0,111.
Tabel  4 .  Tabulasi  silang  pengaruh  bevacizumab terhadap ketebalan makula
Ketebalan RVO dengan Edema p- Makula Makula value (µm) Jumlah (n(%)) Tidak Terjadi 2 (12,5%) 0,017 Penurunan Terjadi 14 (87,5%) Penurunan Total 16 (100%)
Berbeda  dengan  hasil  penelitian  S.A  Mehany et  al. (2010),  yang  melaporkan  terdapat  peningkatan  visus dari  1,08  LogMAR  menjadi  0,40  LogMAR  satu  minggu setelah injeksi dan masih sama setelah 1 bulan  injeksi (p < 0,001).
Tajam  penglihatan  dapat  menurun  pada  kasus  RVO karena  adanya  edema  makula  yang  menyebabkan kerusakan  fotoreseptor  di  retina.  Selain  itu  untuk perbaikan  dan  kekambuhan  bergantung  pula  pada tingkat iskemia makula, jumlah perdarahan retina dan perkembangan  RVO  dari  waktu  ke  waktu  (Febiana, Soviani, Dahlan, & Karfiati, 2015; Fletcher et al. , 2014; Mehany et al ., 2010).
RVO  dan  edema  makula  yang  terjadi  juga  dapat menyebabkan  peningkatan  konsentrasi  dari  VEGF. Ketika VEGF berproliferasi secara abnormal dan pecah akan  menyebabkan  perdarahan  dibagian  retina  yang akan menyebabkan penurunan penglihatan. Pemberian bevacizumab
sebagai terapi merupakan  hal  yang  aman  dan  efektif  untuk mengurangi  edema  makula  dan  meningkatkan  tajam penglihatan,  namun  kelemahan  utama  dari  terapi bevacizumab  adalah  untuk  menjaga  dari  perbaikan visus  diperlukan  injeksi  berulang  (Demir et  al. ,  2011; Thapa et al. , 2012; Febiana, Soviani, Dahlan, & Karfiati, 2015).
Hasil  penelitian  ketebalan  makula  menunjukkan terdapat  pengaruh  bevacizumab  terhadap  ketebalan makula  pada  pasien  RVO  dengan  edema  makula  di SMEC  Samarinda.  Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan S.A  Mehany et  al. (2010),  yang  melaporkan  rerata ketebalan  makula  455  µm±126  menurun  menjadi  356 µm±118  setelah follow  up satu  bulan  (P<0.02).  Pai et al. (2007), menunjukkan empat minggu setelah injeksi bevacizumab  16  dari  21  kasus  memperlihatkan perubahan  rerata  ketebalan  makula  dari  647,81  µm menurun menjadi 293,43 µm (P < 0,001).
Penelitian  ini  sesuai  dengan  teori  yang  menyatakan bahwa  edema  makula  terjadi  karena  adanya  proses koagulasi  dalam  darah  yang  berlebihan  sehingga menghambat aliran darah vena retina. Proses ini dapat menyebabkan produksi dari VEGF yang abnormal yang dapat  meningkatkan  permeabilitas  kapiler  retina  dan kebocoran  cairan  ke  ruang  ekstraselular  yang  akan menyeababkan perkembangan lebih lanjut dari edema makula  (Hykin,  2015).  Bevacizumab  merupakan  suatu injeksi Anti-VEGF yang bermanfaat dalam terapi edema makula, dimana injeksi yang dilakukan secara berulang ditoleransi sangat baik oleh retina namun pengelolaan terapi  menggunakan  bevacizumab  yang  ideal  masih dalam penelitian lebih lanjut. Menurut Rosenfeld et al. (2005)  pertama  kali  melaporkan  terjadi    peningkatan dari  visus  dan  penurunan  dari  edema  makula  yang
diukur  menggunakan  OCT  setelah  pemberian  terapi bevacizumab  (Rehak  &  Rehak,  2008;  Fletcher et  al. , 2014).  Injeksi  bevacizumab  telah  digunakan  sebagai pengobatan  primer  untuk  RVO  dan  diketahui  bahwa ketajaman  visual  dapat  meningkat  dan  ketebalan makula  dapat  menurun  dalam  waktu  yang  relatif singkat  yaitu  1  minggu  setelah  injeksi  bevacizumab yang pertama (Mehany et al ., 2010).

## Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian  terjadi  penurunan ketebalan makula yang bermakna dan tidak didapatkan adanya perbaikan visus pada pasien oklusi vena retina dengan  edema  makula  di  SMEC  Samarinda.  Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan mengikutsertakan variabel visus dan ketebalan makula dengan  jumlah  sampel  yang  lebih banyak pada kasus RVO  dengan  edema  makula.  Selain  itu  penelitian selanjutnya  dapat  mengkombinasi  terapi  bevacizumab dengan laser  photocoagulation sehingga  diharapkan dapat menunjukkan hasil  peningkatan visus yang signifikan.

## Ucapan Terima Kasih
Pada  kesempatan  kali  ini  peneliti  mengucapkan terimakasih kepada Klinik  Mata SMEC  Samarinda  yang telah memberikan izin dan bantuan selama pelaksanaan penelitian ini.

## Daftar Pustaka
Christine, R. N., & Agni, A. N. (2012). Diagnosis Oklusi Pembuluh  Darah  Retina. Majalah Kedokteran FK UKI , 28(4).
Evans,  J.,  &  Virgili,  G.  (2014).  Anti-VEGF  drugs: Evidence  for  Effectiveness. Community  Eye
Health Journal , 27(87).
Febiana, M., Sovani, I., Dahlan, M. R., & Karfiati, F. (2015). Visual Improvement in Retinal Vein Occlusion Patient  Who Had Intravitreal Bevacizumab  with and without Laser Photocoagulation. Ophtalmol Ina , 41(2);200-204.
Fletcher,  E.  C.,  MBChB,  MRCOphth,  Chong,  N.  V., Mphil, DO, . . . MD. (2014). Retina. Dalam P. Riodan-Eva, & J. P. Whitcher, Vaughan and Asbury  Oftalmologi  Umum (Vol.  17,  hal. 193-194). Jakarta: EGC.
Frank,  R.  N.,  &  Glybina,  I.  (2011).  Macular  Edema.
Dalam  J.  C.  Besharse,  &  D.  Bok  (Eds.), The Retinal  and  Its  Disorders (Hal.  426-432). USA:ELSEVIER.
Hayreh,  S.  S.  (2011).  Central  Vein  Occlusion.  In  J.  C. Besharse, & D. Bok (Eds.), The Retinal and Its Disorder (Hal. 75-86). USA: Elsevier Ltd.
Hykin,  P.  (2015).  Retinal  Vein  Occlusion  (RVO) Guidelines. Clinical Guidelines , 6-9.
Ilyas, S. (2010). Ilmu Penyakit Mata (ed. 3.).  Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
Joseph  Pikkel,  O.  C.-N.  (2013).  Bevacizumab  for  CRVO Associated  CME:  Effect  of  Timing  and Frequency  of  Injections  on  Final  Visual Outcome. Journal of Ophthalmology , 24:1-4.
Ken  Ogino,  A.  T.  (2011).  Grid  photocoagulation combined  with  intravitreal  bevacizumab  for recurrent  macular  edema  associated  with retinal vein occlusion. Clinical Ophthalmology , 5:1031 – 1036.
Lip, A. Mitra. (2011) . Ranibizumab for Macular Edema Secondary  to  Retinal  Vein  Occlusion.  Expert Rev Ophthalmol, 6(6), 623-629.
Mehmet Demir, E. O. (2011). Intravitreal  bevacizumab for macular edema due to branch retinal vein occlusion: 12-month results. Clinical Ophthalmology , 5:745-749.
Nerad, J. A., Carter, K. D., & Alfard, M. (2008). Rapid Diagnoses  In  Opthalmology  Retina. Mosby Elsevier , 36.
National Institutes of Health. (2011). The Prevalence of Retinal  Vein  Occlusion:  Data  disatukan  dari Population  Studies  From  the  United  States, Europe, Asia, and Australia. Ophtalmology .
Raba Thapa,  N. M. (2012). Intravitreal  bevacizumab in macular  edema  secondary  to  branch  retinal vein  occlusion:  12-month  results. Clinical Ophthalmology , 6:1057-1062.
Rehak,  J.,  &  Rehak,  M.  (2008).  Mini  Review  Branch Retinal  Vein  Occlusion:  Pathogenesis,  Visual Prognosis, and Treatment Modalities. Informa Heathcare, 33 :111-131.
Shaaban  A.  Mehany,  K.  M.  (2010).  Early  Avastin management  in  acute  retinal  vein  occlusion. Saudi Journal of Ophthalmology , 24:87-94.
Sivakami  A.  Pai,  R.  S.  (2007,  April).  Clinical,  Anatomic, and  Electrophysiologic  Evaluation  Following Intravitreal  Bevacizumab  for  Macular  Edema in Retinal Vein Occlusion. American Journal Of
Ophthalmology, 143 (4), 601-606.
Sophie, R., & Campochiaro, P. A. (2013). Treatment of Macular  Edema following Branch  Retinal Vein
Occlusion. US Ophthalmic Review, 148-153. Wong,  T.  Y.,  &  Scott,  I.  U.  (2010).  Retinal-Vein Occlusion. The  New  England  Jurnal  of Medicine , 2135-2136.