Perbedaan kadar oksigen serebral (RSO2) pada penggunaan sevofluran dan isofluran sebagai anestesi inhalasi dengan pengukuran Near Infrared Spectroscopy (NIRS) pada pasien laparatomi Difference levels of cerebral oxygen (RSO2) on the use of sevoflurane  and isoflurane as inhalation anesthesia with Near Infrared Spectroscopy (NIRS) measurement in laparatomy patients
Rian Army 1* , Yutu Solihat 2 , Andriamuri P. Lubis 3 , Rina Amelia 4

## Abstract
Background: Changes in cerebral oxygen are due to the effect of inhalation anesthesia on cerebral blood flow, which can reduce cerebral oxygenation if cerebral blood flow decreases. This study aims to analyze the difference in cerebral oxygen levels in sevoflurane compared to isoflurane as an inhalation anesthetic.
Objective: The study aims to analyze the difference in cerebral oxygen levels in using sevoflurane versus isoflurane as an inhalation anesthetic.
Methods: This  study  is  a  double  blind  Randomized  Controlled  Clinical  Trial.  This  study was  conducted  at  Haji  Adam Malik Hospital Medan. This study was conducted in August 2022. The research sample was patients with Laparotomy surgery at the Haji Adam Malik Medan Central General Hospital who met the research criteria. The number of subjects who met  the inclusion criteria  was 26 patients, with 13 patients in the group receiving sevoflurane and 13 patients receiving isoflurane. Data to be collected were analyzed with statistic-independent T-test and Mann-Whitney. Results: Of  the  26  patients  13  patients  in  the  group  received  sevoflurane,  and  13  patients  in  the  group  received isoflurane. Furthermore, the two groups were randomized to obtain a balanced group of 13 patients per group. In this study, it was found that the cerebral saturation value of rSO2 in the sevoflurane group before induction (T) compared to 5 minutes after induction (T1) or after surgery (T2) showed no statistically significant difference, while the cerebral saturation value of rSO2 in the isoflurane group there was a significant change in rSO2 value (p<0,05) before induction (T) compared to 5 minutes after induction (T1) or after surgery (T2). In this study, it was found that the comparison of the rSO2 values of the sevoflurane and isoflurane groups showed significant differences at the time of examination of the rSO2 value 5 minutes after induction (T1) and after surgery (T2).
Conclusion: The role of sevoflurane as an inhalation drug in Laparotomy surgery is more to maintain cerebral oxygenation than isoflurane, as indicated by the rSO2 value on NIRS, which does not have a significant decrease for surgery.

## Keywords
rSO2, Sevoflurane, Isoflurane

## Abstrak
Latar Belakang: Perubahan oksigen dari otak dikarenakan adanya pengaruh anestesi inhalasi pada aliran darah otak yang jika aliran darah otak menurun dapat menurunkan oksigenasi otak. Penelitian ini bertujuan Untuk menganalisis perbedaan kadar oksigen serebral pada penggunaan sevofluran  dibandingkan isofluran sebagai anestesi inhalasi.
Tujuan: Penelitian  bertujuan  untuk  menganalisis  perbedaan  kadar  oksigen  serebral  pada  penggunaan  sevofluran dibandingkan isofluran sebagai anestesi inhalasi.
1 Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Indonesia.
2 Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Indonesia.
3 Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Indonesia.
4 Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Indonesia.
Penulis Koresponding:
Rian  Army :  Program  Studi  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Sumatera  Utara  /  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Haji Adam Malik Medan, Indonesia. E-mail: prima989323@gmail.com
SAGO: Gizi dan Kesehatan 2023, Vol. 5(1) 177-182 © The Author(s) 2023
DOI: http://dx.doi.org/10.30867/gikes.v5i1.1357 https://ejournal.poltekkesaceh.ac.id/index.php/ gikes Poltekkes Kemenkes Aceh
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian double blind Randomised Controlled Clinical Trial. Penelitian ini dilaksanakan di RSUP Haji Adam Malik Medan. Penelitian ini lakukan pada Agustus 2022. Sampel penelitian adalah pasien dengan operasi Laparatomi di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria penelitian. Jumlah subyek yang memenuhi kriteria inklusi  adalah  26  pasien  dengan  13  pasien  kelompok  yang  mendapat  sevofluran    dan  13  pasien  kelompok  yang  mendapat isofluran. Data yang akan terkumpul dianalisa menggunakan uji statistik Independent T-test dan Mann-Whitney.
Hasil: Dari  26  pasien  dengan  13  pasien  kelompok  yang  mendapat  sevofluran  dan  13  pasien  kelompok  yang  mendapat isofluran.  Selanjutnya  kedua  kelompok  dilakukan  randomisasi  sehingga  diperoleh  kelompok  yang  seimbang  sebanyak  13 pasien setiap kelompok. Pada penelitian ini didapatkan nilai saturasi serebral rSO2 pada kelompok sevofluran  pada sebelum induksi (T) dibandingkan 5 menit setelah induksi (T1) maupun setelah operasi (T2) tidak menunjukkan perbedaan bermakna secara statistik, sedangkan nilai saturasi serebral rSO2 pada kelompok isofluran terjadi perubahan nilai rSO2 yang signifikan (p<0,05) pada sebelum induksi (T) dibandingkan 5 menit setelah induksi (T1) maupun setelah operasi (T2). Pada penelitian ini  didapatkan  perbandingan  nilai  rSO2  kelompok    sevofluran    dan  isofluran  didapatkan  perbedaan  yang  signifikan  pada waktu pemeriksaan nilai rSO2 5 menit setelah induksi (T1) dan setelah operasi (T2) Kesimpulan: Peran  sevofluran    sebagai  obat  inhalasi  pada  operasi  Laparatomi  lebih  menjaga  oksigenasi  serebral dibandingkan isofluran yang ditunjukkan dengan nilai rSO2 pada NIRS yang tidak memiliki penurunan yang signifikan untuk operasi.

## Kata Kunci
rSO2,  Sevofluran , Isofluran

## Pendahuluan
nestesi umum adalah tindakan menghilangkan kesadaran yang bersifat pulih kembali (reversible) dan meniadakan  nyeri  secara  sentral. Trias  anestesia  terdiri  dari  analgesia,  hipnotik dan  arefleksia/  relaksasi.  Selama  prosedur anestesi  berlangsung  akan  terjadi  perubahan kardiovaskuler  dan  hormon  pemicu  stress, sehingga perlu dilakukan monitoring suhu tubuh, fungsi kardiovaskuler, pernafasan dan kesadaran pasien  (Doyle  et  al.,  2022;  Mariam  &  Dewi, 2019).  Oksigen serebral  sangat  dipengaruhi oleh autoregulasi  serebri  yang  dapat  mengatur  aliran darah ke otak sehingga menyebabkan masuknya oksigen  bisa  bertambah  maupun  berkurang. (Juhász et al., 2019; Prisasanti, 2012).
Tingkat  konsentrasi  rendah  isofluran  dan sevofluran    dapat  menyebabkan  vasokontriksi pembuluh  darah  sekunder  sehingga  menekan Cerebral  Blood  Flow (CMRO2)  (Bauer  &  Lovich- Sapola,  2023).  Sejalan  dengan  peningkatan konsentrasi  menyebabkan  efek  vasodilatasi langsung  menjadi  lebih  dominan,  sehingga meningkatkan Cerebral  Blood  Flow (CBF)  serta Cerebral  Blood  Volume (CBV)  dan  akhirnya Intracranial Pressure Pressure (ICP) juga meningkat. Namun kenaikan ICP pada pemberian sevofluran    lebih  sedikit  dibandingkan  isofluran dan  desflurane  serta  dapat  dihambat  oleh hiperventilasi. Hal ini mempertahankan autoregulasi serebral dan reaktivitas CO2 terjaga
dengan  baik  (Greisen,  2005;  Rumantika  & Burhan, 2021).
Selama  anestesi  umum,  ahli  anestesi memiliki  beberapa  alat  untuk  memantau  status otak. Salah satu opsi ini Oksimetri serebral, yang memperkirakan oksigen jaringan regional dengan  pengukuran  transkutan  korteks  frontal. (Butterworth  et  al.,  2015).  Perubahan  oksigen dari otak dikarenakan adanya pengaruh anestesi inhalasi  pada  aliran  darah  otak  yang  jika  aliran darah otak menurun  dapat menurunkan oksigen (Setiawan, 2012).
Penelitian  ini  sangat  penting  dilakukan karena  penggunaan  sevofluran  dan  isoflurane yang  masih  menjadi  kontroversi.  Tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  mennganalisis perbedaan  konsentrasi  oksigen  serebral  pada penggunaan sevofluran dibandingkan isofluran sebagai anestesi inhalasi pada pasien operasi  laparotomi  di  RSUP  Haji  Adam  Malik Medan.

## Metode
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik dengan  desain  penelitian  experimental  double blind randomized clinical trial dengan pemberian obat  inhalasi  isofluran  dan  sevofluran    dan melihat  efek  oksigen  cerebal  pada  pasien laparotomi.
Penelitian  ini  terdiri  dari  26  sampel penelitian yang akan di bagi menjadi 2 kelompok
A
Perbedaan Kadar Oksigen Serebral (RSO2) Pada ....
yang  mendapatkan  isofluran  dan  sevofluran yang menjalani operasi  laparotomi,  kemudian  di nilai  rSO2  pada  setiap  kelompok.  Penelitian  ini dilakukan  di  Rumah  Sakit  Haji  Adam  Malik Medan.
Kriteria  inklusi  adalah  usia  18  -  65  tahun, ASA I, II atau III, suhu tubuh normal, BMI 18,5 – 30,  dan  akan  menjalankan  operasi  laparatomi dengan anastesi umum dengan anastesi inhalasi. Kriteria  eksklusi  adalah  memiliki  riwayat penyakit pernapasan yang tercatat dalam rekam medis,  perokok,  memiliki  penyakit  jantung coroner,  dan  pasien  dengan  peningkatan tekanan intracranial.
Pengumpulan data dilakukan secara langsung  kepada  pasien  dengan  menggunakan ceklist  dan  mengumpulkan  sebagian  data  dari rekam medis. Pengolahan Data dilakukan dengan menggunakan  bantuan  program  komputer.  Data demografi  disusun  dalam  tabel  distribusi frekuensi.
Analisis  uji  normalitas  dilakukan  dengan menggunakan  Shapiro  Wilk  Test.  Data  dinilai signifikan apabila nilai p <0,05. Data terdistribusi normal  dilakukan  Uji  T  tidak  berpasangan, sedangkan  data  tidak  terdistribusi  normal menggunakan Mann Whitney.

## Hasil
Tabel 1 Karakteristik Sampel Karakteristik Sevofluran Isofluran Umur (tahun, rerata ±SD) 46,23 ± 14,06 50,92  ± 10,49 Jenis kelamin (n, %) Laki-Laki Perempuan 6 (46,2) 7 (53,8) 4 (30,8) 9 (69,2) BMI 24,09 ± 2,10 25,21  ± 1,04 ASA (n,%) ASA II ASA III 7 (53,8%) 6 (46,2%) 5(38,5%) 8 (61,5%)
Tabel  1  di  atas  menunjukkan  bahwa  distribusi karakteristik sampel pada penelitian ini memiliki rerata usia  46,23  ±  14,06  pada  kelompok  sevofluran    dan rerata  usia  50,92    ±  10,49  pada  kelompok  isofluran. Dengan  jumlah  sampel  laki-laki  sebanyak  6  (46,2%) sampel perempuan sebanyak 7 (53,8) pada kelompok sevofluran    dan  pada  kelompok  isofluran  dengan jumlah  sampel  laki-laki  sebanyak  4  (30,8%)  sampel perempuan  sebanyak  6  (69,2).  Berdasarkan    rerata BMI  24,09  ±  2,10  pada  kelompok  sevofluran    dan rerata BMI 25,21  ± 1,04 pada kelompok Isofluran.
Tabel 2. Karakteristik Hemodinamik Sevofluran dan Isofluran
Variable Karekteristik hemodinamik Sebelum induksi (T) Setelah 5 menit (T1) Setelah operasi (T2) Sevofluran Sysolic 122,46±5,62 119,1±5,5 120,15±5,53 Diastolic 73,53± 3,99 70,3±3,8 71,30±3,81 HR 83,84±3,78 84,2±3,5 84,07 ±3,94 RR 18,38±0,86 14±0,01 19,07 ±0,95 Temp 36,4±0,06 36,1±0,06 36,40±0,04 Isofluran Sistolik 119,46 ± 5,57 109,92 ± 5,33 111 ± 5,61 Diastolik 66,46 ± 4,07 74,,92 ± 3,94 66,83 ± 4,11 HR 85,61 ±2,96 90,23 ± 2,51 91,7 ± 2,69 RR 18,07 ± 0,75 18 ± 0,01 18,92 ±1,03 Suhu 36,40 ± 0,41 36,14 ± 0,08 36,40 ± 0,10
Tabel 2 menunjukkan bawa menunjukkan bahwa  hemodinamik  sevofluran  lebih  baik dibandingkan  dengan  isofluran.  Perubahan hemodinamik  yang  terjadi  pasien  dengan sevofluran  tampak  lebih  kecil  dibandingkan dengan isofluran.
Berdasarkan Tabel 3 didapatkan perbedaa  nilai  rSO 2 pada  penggunaan  agent sevofluran    dibandingkan  isofluran.  Pada pengamatan  T  didapatkan  rata-rata  nilai  T kanan  penggunaan sevofluran  73,69 dan pada penggunaan isofluran 72,46 memiliki
perbedaan  yang  tidak  signifikan  (p  >  0,05). Selanjutnya  pada  rata-rata  nilai  T  kiri penggunaan  sevofluran    73,07  dan  pada penggunaan isofluran 71,04 memiliki perbedaan  yang  tidak  signifikan  (p  >  0,05). Rata-rata nilai T1 kanan penggunaan sevofluran    72,38  dan  pada  penggunaan Isofluran  61,76  memiliki  perbedaan  yang signifikan (p < 0,05).
Tabel  3. Perbandingan  rSO2  Pada  Penggunaan Agent Sevofluran dibandingkan Agen Isofluran
Sevofluran  Isofluran  p F T Kanan 73,69 72,46 0,366  27,59 T Kiri 73,07 71,04 0,243 T1Kanan 72,38 61,76 0,001 T1 Kiri 71,76 61,53 0.001 T2 Kanan 73,07 62,79 0,001 T2 Kiri 72,30 63,00 0,001 *Uji T-Independen
Selanjutnya,  rata-rata  nilai  T1  Kiri penggunaan  sevofluran    71,76  dan  pada penggunaan isofluran 61,53 memiliki perbedaan yang signifikan (p < 0,05). Rata-rata nilai  T2  Kanan  penggunaan  sevofluran    73,07 dan  pada penggunaan isofluran 62,79 memiliki perbedaan yang signifikan (p < 0,05). Rata-rata nilai T2 Kiri  penggunaan  sevofluran   72,30 dan pada  penggunaan  isofluran  63,00  memiliki perbedaan  yang  signifikan  (p  <  0,05).  Pada tabel  3  juga  menjelaskan  bahwa  di  dapatkan nilai  rSO 2 pada  sisi  kanan  di  dapatkan  dengan Analisa ANOVA nilai p 0.001 yang menandakan didapatkan  perbedaan  yang  signifikan  antara T,  T1,  T2.  Pada  rSO 2 Kiri  didapatkan  nilai  p 0.001 yang menandakan didapatkan perbedaan yang signifikan pada T, T1, dan T2.

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini  tidak  di  dapatkan  banyak perubahan  dari  nilai  tekanan  darah  pada pasien  baik  di  kelompok  anestesi  inhalasi dengan  sevofluran    dan  juga  pada  kelompok yang  mendapatkan  anestesi  inhalasi  dengan isofluran,    dan  pada  penelitian  ini  tidak  ada perbedaan dalam hemodinamik antara sevofluran    dengan  Isofluran  (Freiermuth  et al.,  2016;  Yang  et  al.,  2021).  Hal  ini  berbeda dengan penelitian sebelumnya yang
menyatakan  sevofluran    memiliki  keunggulan dalam  menjaga  hemodinamik  seperti  tekanan darah di bandingkan dengan isofluran, dijelaskan  juga  sevofluran    dapat  terjadi penurunan  tekanan  darah  sebanyak  30%  dari rerata  tekanan  darah  arteri  daru  rentang normal pasien (Setiawan, 2012).
Hasil penelitian menunjukkan penggunaan    sevofluran    lebih  baik  menjaga oksigen serebral dibandingkan isofluran, hal ini sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Juhaz  (2019)  dan  penelitian  Setiawan  (2012) pemberian sevofluran setelah induksi dijumpai  sevofluran    mampu  menjaga  oksigen cerebral lebih stabil dibandingkan  penggunaan propofol.  Pada  kelompok  yang  memakai sevofluran    dapat  terjadi  peningkatan  yang flutuatif  dalam  menjaga  oksigen  cerebral dibandingkan pada kelompok Iiofluran (Ganjoo & Kapoor, 2017; Setiawan, 2012).
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  pada penggunaan  isofluran  diketahui  terdapat perubahan  nilai  rSO2  yang  signifikan  (p  <0,05) sebelum  induksi  (T)  dibandingkan  5  menit setelah  induksi  (T1),  dan  sebelum  induksi dibandingkan  setelah  operasi  (T2).  Hal  ini sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Setiawan (2012) yang menjelaskan penggunaan  isofluran  menunjukkan  tingkat saturasi yang lebih berfluktuasi (Hudson et al., 2013; Setiawan, 2012). Sementara penggunaan sevofluran  didapatkan tidak terjadi perubahan nilai  rSO2  yang  signifikan  (p  <0,05)  pada pemeriksaan rSO2 sebelum induksi (T) dibandingkan 5 menit setelah induksi (T1), dan pemeriksaan rSO2 sebelum induksi dibandingkan  setelah  operasi  (T2),  dimana hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian yang  dilakukan  oleh  cigdem  et  al  yang menyatakan  sevofluran    sebagai  anestesi inhalasi  tingkat  saturasi  yang  lebih  stabil (Arisandi, 2021; Végh, 2016).
Penelitian  ini  memiliki  keterbatasan, bahwa  derat  penyakit  atau  level  ASA  pasien pada  penelitian  ini  tidak  sama,  sehingga dikhawatirkan  dapat  mempengaruhi  rSO2 pasien.

## Kesimpulan
Terdapat  perbedaan  yang  signifikan  kadar oksigen serebral terhadap penggunaan
Perbedaan Kadar Oksigen Serebral (RSO2) Pada ....
sevofluran    dibandingkan  isofluran  dimana sevofluran    lebih  baik  menjaga  oksigen serebral  dibandingkan  isofluran.  Nilai  rSO2 pada penggunaan sevofluran tidak
mengalami perubahan yang signifikan sehingga  mampu  mempertahankan  oksigenasi serebral. Nilai rSO2 pada penggunaan isofluran mengalami perubahan yang signifikan, sehingga kurang mampu mempertahankan oksigenasi serebral.
Saran,  peneliti  mengharapkan  dilakukan penelitian  dengan  menggunakan  parameter lain  yang  dapat  menilai  perfusi  otak  seperti menilai cerebral blood flow (CBF).

## Deklarasi Konflik Kepentingan
Tidak ada potensi konflik kepentingan baik dari penulis  maupun  instansi  sehubungan  dengan penelitian,  kepengarangan,  dan/atau  publikasi pada artikel ini.

## Daftar Rujukan
Arisandi, C. (2021). The Effect of Sevoflurane and
Isofluran Inhalation Anesthesia on
Hemodynamic  Changes  in  Operational Patients  at  Rsup  Dr.  M.  Djamil  Padang. Journal of Innovative Science and Research Technolog , 6 (7), 128 – 189.
Bauer,  A.  M.,  &  Lovich-Sapola,  J.  A.  (2023). Inhalational  Anesthetic. Anesthesia  Oral Board  Review:  Knocking  Out  the  Boards , 45 – 46. https://doi.org/10.1017/CBO97805116575
59.018
Butterworth, J. F., Mackey, D. C., & Wasnick, J. D.
(2015).  Clinical  Pharmacology.  In Morgan
&  Mikhail  Clinical  Anesthesiology (5th  ed., pp. 143 – 277). McGraw Hill.
Doyle,  D.  J.,  Hendrix,  J.  M.,  &  Garmon,  E.  H.
(2022). American Society of Anesthesiologists Classification. StatPearls .
Freiermuth, D., Mets, B., Bolliger, D.,
Reuthebuch,  O.,  Doebele,  T.,  Scholz,  M., Gregor, M., Haschke, M., Seeberger, M. D.,
&  Fassl,  J.  (2016).  Sevoflurane  and Isoflurane-Pharmacokinetics, Hemodynamic Stability, and Cardioprotective Effects During
Cardiopulmonary Bypass. Journal of Cardiothoracic  and  Vascular  Anesthesia , 30 (6), 1494 – 1501. https://doi.org/10.1053/J.JVCA.2016.07.01 1 Ganjoo, P., & Kapoor, I. (2017). Neuropharmacology. Essentials of Neuroanesthesia , 1 , 103 – 122.
Greisen,  G.  (2005).  Autoregulation  of  cerebral blood  flow  in  newborn  babies. Early Human  Development , 81 (5),  423 – 428.
https://doi.org/10.1016/J.EARLHUMDEV.2 005.03.005
Hudson,  A.  E.,  Herold,  K.  F.,  &  Hemmings,  H.  C.
(2013). Pharmacology of Inhaled Anesthetics. Pharmacology and Physiology for  Anesthesia:  Foundations  and  Clinical Application , 159 – 179. https://doi.org/10.1016/B978-1-4377- 1679-5.00010-7
Juhász, M., Molnár, L., Fülesdi, B., Végh, T., Páll, D.,  &  Molnár,  C.  (2019).  Effect  of sevoflurane  on  systemic  and  cerebral circulation,  cerebral  autoregulation  and CO2 reactivity. BMC Anesthesiology , 19 (1). https://doi.org/10.1186/S12871-019-0784- 9
Mariam,  S.,  &  Dewi,  K.  (2019).  Perbandingan penurunan  tekanan  darah  pasien  bedah fraktur  dengan  premedikasi  anestesi petidin  dan  fentanil  di  RSUD  Kota  Bogor. Jurnal Farmamedika , 4 (1), 18 – 22.
Prisasanti,  D.  (2012). Efek  Anestesi  Inhalasi
Sevoflurane dan Isofluran terhadap Perubahan  Tekanan  Darah  Arteri  Rerata . Universitas Sumatera Utara.
Rumantika,  F.,  &  Burhan,  A.  (2021). Efek Hypotermia  Pasca  General  Anestesi:  A Scoping Review .
Setiawan,  P.  (2012). Perbandingan  Pengaruh Anestesi Inhalasi Isofluran dan Sevoflurane Terhadap  Saturasi  Oksigen .  Universitas
Sumatera Utara.
Végh,  T.  (2016).  Cerebral  Oximetry  in  General
Anaesthesia. Turkish Journal of Anaesthesiology  and  Reanimation , 44 (5), 247.
https://doi.org/10.5152/TJAR.2016.26092 016
Yang, H., Yin, Q., Huang, L., Zhang, M., Zhang, X., Sun, Q., Liu, X., Wang, Q., Yang, X., Tan, L.,
Ye, M., & Liu, J. (2021). The Bioequivalence of  Emulsified  Isoflurane  With  a  New Formulation  of  Emulsion:  A  Single-Center, Single-Dose,  Double-Blinded,  Randomized, Two-Period  Crossover  Study. Frontiers  in
Pharmacology , 12 .
https://doi.org/10.3389/FPHAR.2021.6263 07