## Penggunaan Surfaktan pada Sistem Dispersi Padat Terner: Manfaat dan Risiko
Use of Surfactants in Ternary Solid Dispersion Systems: Benefits and Risks Muhammad Seftian 1 , Marlyn Dian Laksitorini 2 , Teuku Nanda Saifullah Sulaiman 2* 1 Magister Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada 2 Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
Corresponding author:  Teuku Nanda Saifullah Sulaiman : Email: tn_saifullah@ugm.ac.id Submitted: 10-07-2023 Revised: 24-07-2023 Accepted: 24-07-2023

## ABSTRAK
Beberapa  decade  terakhir,  kelarutan  menjadi  tantangan  besar  dalam  pengembangan  obat. Diperkirakan lebih dari 90%  kandidat obat  baru  memiliki kelarutan dalam air yang kurang  baik. Berbagai inovasi teknologi telah diaplikasikan guna meningkatkan kelarutan obat dalam air, salah satunya  dispersi  padat.  Seiring  berkembangnya  teknologi,  dispersi  padat  generasi  baru menambahkan  surfaktan  sebagai  sistem  terner.  Penelitian  sebelumnya  mengungkapkan peningkatan  kecepatan  disolusi  pada  sistem  terner  obat-polimer-surfaktan  terjadi  lebih  tinggi dibandingkan dengan dispersi padat tanpa surfaktan. Akan tetapi penelitian lain juga mengungkapan efek  negatif  dari  surfaktan  terhadap  stabilitas  sistem  dispersi  padat.  Review  ini  mendiskusikan penggunaan surfaktan sebagai sistem terner  dispersi padat.  Salah  satu  tantangan  pengembangan sistem  dispersi  padat  adalah drug  loading yang  terbatas  dan  adanya  rekristalisasi  selama  proses disolusi. Surfaktan mencegah kristalisasi obat selama proses disolusi melalui efek solubilisasi dengan cara mendispersikan molekul obat dalam bentuk nanodroplet . Di sisi lain, beberapa penelitian lain mengungkapkan hasil yang kontradiktif yang menyatakan surfaktan justru mempercepat nukleasi dan memberikan efek negatif terhadap stabilitas sistem dispersi padat. Efek surfaktan pada sistem dispersi padat akan tergantung pada struktur, afinitas interaksi, dan konsentrasi yang digunakan. Seleksi surfaktan yang kompatibel dengan sistem yang dikembangkan perlu dilakukan karena pada titik tertentu surfaktan dapat menjadi kompetitor yang menekan interaksi obat-polimer dan memicu kristalisasi Kata kunci: surfaktan; dispersi padat; kelarutan; disolusi; stabilitas

## ABSTRACT
In the last few decades, solubility has become a major challenge in drug development. More than 90% of new drug candidates are estimated to have poor water solubility. Various technological innovations  have  been  applied  to  increase  the  solubility  of  drugs  in  water,  one  of  which  is  solid dispersion.  As  technology  develops,  a  new  generation  of  solid  dispersions  adds  surfactants  as  a ternary  system.  Previous  studies  revealed  a  higher  improvement  in  dissolution  rate  in  the  drug- polymer-surfactant  ternary  system  than  in  solid  dispersions  without  surfactants.  However,  other studies  have  also  revealed  the  negative  effect  of  surfactants  on  the  stability  of  solid  dispersion systems. This review discusses the use of surfactants as solid dispersion ternary systems. One of the challenges in developing solid dispersion systems is the limited drug loading and the presence of recrystallization during the dissolution process. Surfactants prevent drug crystallization during the dissolution  process  through  a  solubilizing  effect  by  dispersing  drug  molecules  in  the  form  of nanodroplets. On the other hand, several other studies have revealed contradictory results which state that surfactants accelerate nucleation and harm the stability of solid dispersion systems. The effect of surfactants on solid dispersion systems will depend on the structure, interaction affinity, and concentration used. Selection of a compatible surfactant needs to be done because, at a certain point,  the  surfactant  can  become  a  competitor  which  suppresses  drug-polymer  interaction  and triggers crystallization.
Keywords : surfactant; solid dispersion; solubility; dissolution; stability

## PENDAHULUAN
Beberapa  decade  terakhir,  kelarutan  menjadi  tantangan  besar  dalam  pengembangan  obat. Diperkirakan lebih dari 90% kandidat obat baru memiliki kelarutan dalam air yang kurang baik (Kim et al., 2021). Berbagai inovasi teknologi telah diaplikasikan guna meningkatkan kelarutan obat dalam air  seperti  pembentukan  garam  (Gao  &  Zhang,  2022)  ,  pengecilan  partikel  (Aguiar  et  al.,  2018), prodrug  (Antraygues  et  al.,  2022),  dan  dispersi  padat  (De  Mohac  et  al.,  2020;  Kim  et  al.,  2021). Dispersi padat menjadi teknik yang menjanjikan untuk meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas obat  dengan  cara  mendispersikan  obat  pada  tingkat  molekuler  pad  amatrik  polimer  hidrofilik. Dispersi  membuat  struktur crystalline obat  menjadi  amorf  dan  meningkatkan  energi  bebasnya sehingga meningkatkan aktivitas termodinamik obat. Hal tersebut membuat kelarutan obat dalam air dapat meningkat (Song et al., 2016).  Dispersi padat dapat dibuat dengan berbagai metode seperti spray drying (Browne et al., 2019), freeze drying (Valkama et al., 2021), hot melt extrusion (Palekar et al., 2023), dan supercritical fluid precipitation (Djuris et al., 2019). Spray drying, freeze drying, dan hot melt extrusion adalah 3 teknik pembuatan yang paling popular. Masing-masing teknik menawarkan kelebihan dan kelemahan tersendiri.
Dispersi padat mampu meningkatkan kelarutan dan kecepatan disolusi obat yang dikontrol oleh  jumlah  polimer  dalam  sistem.  Polimer  memainkan  peranan  penting  karena  harus  cukup adequate untuk mendispersikan obat secara amorf dan mempertahankankan saturasi obat dalam media  (Szafraniec- Szczęsny  et  al.,  2021) .  Akan  tetapi  banyaknya  polimer  tak  selalu  memberikan peningkatan  respon  yang  proporsional  karena  jumlah  polimer  yang  berlebihan  justru  dapat menghambat  pelepasan  obat  (Indulkar  et  al.,  2019).  Seiring  berkembangnya  teknologi,  dispersi padat generasi baru menambahkan surfaktan sebagai sistem terner. Penggunaan surfaktan diketahui dapat  meningkatkan  disolusi  dan  stabilitas  fisik  obat  (Que  et  al.,  2019;  Vasconcelos  et  al.,  2021). Penelitian sebelumnya mengungkapkan  peningkatan kecepatan disolusi pada sistem terner obat- polimer-surfaktan terjadi lebih tinggi dibandingkan dengan dispersi padat tanpa surfaktan (J. Guan et al., 2019a; Yang et al., 2022; Yen et al., 2021). Surfaktan menurunkan tegangan antarmuka obat dan  media  sehingga  meningkatkan wettability obat.  Di  sisi  lain,  selama  disolusi  surfaktna memberikan  efek  solubilisasi  melalui  pembentukan  misel  dan  meningkatkan  laju  disolusi  obat sekaligus mencegah rekristalisasi obat (J. Chen et al., 2015; Y. Chen et al., 2016). Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mengkaji dan menyeleksi berbagai jenis surfaktan baik ionik (Bhanderi et al., 2021; Dave et al., 2012) maupun non ionik (Vasconcelos et al., 2021)  . Akan tetapi penelitian lain juga mengungkapan efek negatif dari surfaktan terhadap stabilitas sistem dispersi padat (Y. Chen et al., 2016). Oleh karena itu diperlukan kajian mengenai penggunaan surfaktan pada sistem dispersi padat. Review ini akan mendiskusikan penggunaan surfaktan sebagai sistem terner dispersi padat disertai  mekanisme  surfaktan  dalam  meningkatkan  kecepatan  disolusi  serta  manfaat  dan  risiko penggunaannya.

## METODOLOGI
Artikel yang penulis tulis merupakan jenis artikel review yang merangkum banyak informasi dari  berbagai  referensi  melalui  analisis  terhadap  relevansi  pustaka  acuan  terhadap  topik  yang diangkat. Referensi dikoleksi dari 3 portal jurnal meliputi ScienceDirect, Google Scholar, dan Scopus. Pustaka  acuan  diseleksi  berdasarkan  kriteria  yang  penulis  tetapkan  yakni:  ditulis  dalam  Bahasa Inggris, dapat diakses secara penuh dan terbit dalam rentang maksimal 10 tahun terakhir. Kriteria dikecualikan bagi pustaka acuan fundamental. Kata kunci yang digunakan pada pencarian pustaka acuan meliputi: surfactan AND solid dispersion; surfactan AND crystallization AND solid dispersion AND stability; surfactan AND dissolution AND micellization
HASIL DAN PEMBAHASAN Surfaktan Surfaktan merupakan  bahan tambahan yang digunakan sebagai bahan pembasah, emulsifier, suspending agent ,  maupun plasticizer yang  bergantung  pada  tujuan  dan  jumlah  yang  digunakan. Surfaktan  memiliki  struktur  yang  terdiri  dari  bagian  hidrofil  dan  hidrofob  dengan  perbandingan tertentu (JH Collett, 2005). Bagian hidrofil/polar biasanya disebut “kepala” yang tersusun dari gugus
fungsi  heteroatom  seperti  alkohol,  tiol,  sulfat,  sulfonate,  fosfat,  amida,  maupun  amin.  Struktur tersebut  memungkinkan  surfaktan  untuk  dapat  berinteraksi  dengan  senyawa  hidrofil  maupun hidrofob  dengan  menata  diri  pada  tiap  mukanya.  Oleh  karena  itu  surfaktan  memiliki  aktivitas superfisial  dan  interfasial  (Correa-Soto  et  al.,  2022).  Surfaktan  dikategorikan  menjadi  4  kelas berdasarkan perilaku disosiasinya di air.

## Surfaktan Anionik
Surfaktan  anionic  merupakan  jenis  surfaktan  yang  mengalami  disosiasi  menjadi  anion amfifilik  dan  kation.  Jenis  surfaktan  ini  adalah  yang  paling  umum  digunakan.  Sesuai  namanya, surfaktan ini memiliki muatan negatif pada strukturnya (Hao et al., 2023). Muatan ini memungkinkan surfaktan membentuk interaksi ionik yang kuat dengan counter ion- nya. Namun, toksisitas surfaktan ionik relatif lebih tinggi dibanding surfaktan non ionik sehingga perlu menjadi perhatian(Lechuga et al.,  2023).  Surfaktan  anionik  memiliki  ciri  khusus  gugus  fungsi  sulfonate,  fosfat,  sulfat,  dan karboksilat pada bagian polarnya (Abbot et al., 2021). Beberapa contoh surfaktan anionik adalah natrium lauril sulfat, alkil benzene sulfonate, dan natrium stearat.

## Surfaktan Kationik
Surfaktan kationik memiliki sifat kebalikan dari surfaktan anionic saat terdisosiasi di air. Surfaktan kationik akan membentuk kation ampifilik dan anion. Surfaktan kationik memiliki muatan positif  dan  terkenal  dengan  sifat  antiseptik  dan  antibakteri.  Selain  itu  surfaktan  kationik  juga memiliki efek preservative. Hal tersebut membuat surfaktan jenis ini lebih umum digunakan sebagai bahan pengawet pada formulasi. Surfaktan kationik memiliki ciri khas gugus fungsi amin kuarterner (Hao et al., 2023; Muzzalupo et al., 2017). Contoh surfaktan kationik yang banyak digunakan adalah benzalkonium klorida.
Surfaktan Non Ionik Surfaktan  non  ionik  tidak  mengalami  disosiasi  dalam  air  sehingga  tetap  utuh  sebagai molekul. Akan tetapi surfaktan ini  memiliki kelebihan terkait biokompatibilitas dan toksisitasnya (Nachari & Jabbari, 2021). Surfaktan non ionik relatif memiliki toksisitas yang lebih rendah serta tidak iritan dibanding surfaktan ionik. Hal tersebut  membuat  surfaktan non  ionik  lebih tolerable . Surfaktan non ionik umumnya memiliki bagian polar dari struktur polipropilen, polioksietilen, atau turunan poliol dan bagian non polar dari struktur asam lemak atau lemak alkohol (S. Chen et al., 2019; JH Collett, 2005). Contoh surfaktan non ionik yang banyak digunakan adalah poloxamer dan polisorbat.

## Surfaktan Amfoterik
Surfaktan amfoterik memiliki perilaku disosiasi dalam air yang tergantung pada pH. Surfaktan jenis  ini dapat berperilaku  seperti surfaktan anionik maupun kationik. Oleh  karenanya surfaktan amfoterik dapat  memiliki muatan positif, negatif, maupun kedua muatan yang  berkesetimbangan dalam nilai pH tertentu (S. Lu et al., 2023). Contoh surfaktan amfoterik adalah betain.

## Dispersi Padat
Dispersi padat merupakan strategi peningkatan kelarutan obat dengan cara mendispersikan obat dalam suatu pembawa. Biasanya digunakan polimer hidrofilik sebagai pembawa. Dispersi akan membentuk kristal amorf yang lebih stabil dibandingkan bentuk amorf  murni. Formulasi tersebut dapat meningkatkan kelarutan obat dengan meningkatkan dan mempertahankan supersaturasi obat. Pada  keadaan  lewat  jenuh,  obat  akan  mulai  membentuk  inti  kristal  dan  mengalami  kristalisasi kemudian mengendap. Pembentukan inti dapat terjadi bila larutan lewat jenuh memiliki sejumlah energi  untuk  melawan  tegangan  antar  muka  partikel  halus/molekul  sehingga  partikel  dapat bergabung membentuk inti. Energi tersebut disebut energi aktivasi. Proses pembentukan inti tidak akan terjadi selama energi aktivasi belum terlampaui (Pinto et al., 2018; Tian et al., 2015). Pada sistem dispersi padat, polimer dapat menghambat proses pembentukan kristal dengan menurunkan  konsentrasi  obat  bebas  yang  diperlukan  untuk  pembentukan  inti.  Polimer  juga meningkatkan  viskositas  sistem  dan   berinteraksi   dengan   molekul   obat   sehingga  menurunkan
mobilitas molekuler ke permukaan inti. Interaksi yang terjadi ditentukan oleh struktur dan gugus- gugus  fungsi  obat  dan  polimer.  Jenis  interaksi  dapat  berupa  ikatan  hidrogen,  elektrostatis,  ionik, maupun hidrofobik. Interaksi yang terjadi akan meningkatkan stabilitas dispersi sehingga obat tidak mudah mengalami kritalisasi (Baghel et al., 2016; Butreddy, 2022). Selain itu, polimer juga memiliki entropi konfigurasi yang tinggi karena strukturnya yang besar, kompleks, dan fleksibel. Hal tersebut meningkatkan  energi  bebas  sistem  sehingga  menurunkan  laju  kristalisasi.  Sistem  ASD  dapat meningkatkan  kelarutan  obat  karena  meningkatkan  energi  bebas  sistem  dibandingkan  bentuk crystalline-nya namun memiliki stabilitas yang lebih baik dibanding bentuk amorf murni (Surwase et al., 2015).

## Karakterisasi Dispersi Padat
Amorphous solid dispersion (ASD) dibuat untuk memperbaiki kelarutan obat yang rendah. Peningkatan kelarutan juga disertai dengan perubahan karakteristik dari partikel maupun kristal yang terbentuk. Oleh karena itu diperlukan karakterisasi untuk melihat bagaimana sistem ASD dapat mempengaruhi sifat fisikokimia dari obat.

## Kelarutan dan Disolusi
Kelarutan dan disolusi merupakan endpoint goal dari sistem ASD. Pengujian kelarutan dan disolusi perlu dilakukan untuk memastikan bahwa formulasi benar dapat meningkatkan kelarutan dan  laju  disolusi  dari  obat.  Kelarutan  biasanya  diuji  dengan  air  sebagai  pelarutnya  sedangkan disolusi dilakukan berdasarkan karateristik dari masing-masing zat aktif (Baghel et al., 2016).

## Karakteristik Partikel
Analisis partikel dilakukan untuk melihat pengaruh formulasi dan proses terhadap bentuk, dimensi, dan densitas dari partikel yang diproduksi. Karakterisasi dilakukan menggunakan scanning electron  miscroscope  (SEM)  untuk  melihat  morfologi  partikel,  particle  size  analyzer  (PSA)  untuk mengetahui dimensi partikel, dan X-ray diffraction analysis untuk mengetahui polimorfisme pada partikel  (Browne  et  al.,  2019).  Perbedaan  metode  pembuatan  biasanya  dapat  mempengaruhi karakteristik partikel yang dihasilkan. Browne dkk  (2019) menggunakan SEM untuk menganalisa morfologi partikel ASD berbasis PVP dan turunannya dengan metode spray drying. Metode spray drying diketahui menghasilkan bentuk partikel yang cenderung spheric sehingga dapat memberikan keuntungan terkait sifat alir dari partikel yang dihasilkan (Ekdahl et al., 2019).
A B C D
Gambar 1. Struktur Kimia Surfaktan: A. Sodium dodecyl sulfate ; B. Poloxamer; C. Sodium laureth sulfate ; D. Betain

## Kristalografi
Karakteristik kristal atau kristalografi yang dimaksud adalah melihat apakah formulasi yang dilakukan berhasil mendispersikan obat menjadi ASD. Karakterisasi kristal dapat dilakukan dengan beberapa  teknik  analisis  seperti  analisis  termal  menggunakan  differential  scanning  calorimetry (DSC) dan X-ray diffraction analysis. Analisis termal dapat memberikan gambaran mengenai glass transition, amorfikasi partikel, polimorfisme, kristalisasi, dan degradasi termal dari obat (Baghel et al., 2016). Amorfikasi partikel lebih lanjut dapat dideteksi dengan lebih sensitif menggunalan X-ray diffraction analysis (Haser et al., 2017).

## Interaksi Intermolekular
Interaksi molecular merupakan salah satu mekanisme stabilisasi ASD yang penting. Stabilisasi sistem ASD pada solid state maupun liquid state sangat tergantung pada interaksi yang terjadi antara obat  dengan  matrik  pembawa.  Interaksi  dapat  menyebabkan  perubahan  termodinamik  seperti perubahan pada glass transition temperature dan penurunan mobilitas molekul. Karakterisasi dapat dilakukan  dengan  analisis  FTIR  untuk  melihat  adanya  interaksi  intermolecular  antar  komponen dalam  sistem  ASD  (Davis  et  al.,  2017).  Lu  dkk  (2019)  menggunakan  metode  FTIR  untuk mengonfirmasi adanya interaksi intermolekuler antara felodipine dengan PVP-VA. Polimer dan obat dapat membentuk interakksi seperti ikatan hydrogen, interaksi polar-polar, maupun interaksi fisik berupa entrapment obat dalam matrik 3D dari polimer (Y. Lu et al., 2019).

## Penggunaan Surfaktan dalam Sistem Dispersi Padat
Formulasi  amorphous  solid  dispersion  terus  mengalami  perkembangan  seiring berkembangnya teknologi. Awalnya ASD hanya diformulasikan dengan mendispersikan obat dalam matrik  hidrofilik  dan  kedua  komponen  masih  dalam  bentuk  crystalline.  Formulasi  kemudian berkembang  ketika  pengembangan  partikel  amorf  mulai  banyak  diteliti  karena  berbagai kelebihannya. Tren terbaru dari formulasi ASD menambahkan komponen lain sebagai aditif yang dapat memberikan efek sinergis terhadap kelarutan dan disolusi obat. Zat aditif yang ditambahkan dapat  berupa  pengatur  pH  atau  surfaktan  (De  Mohac  et  al.,  2020).  Salah  satu  tantangan pengembangan sistem dispersi padat adalah drug loading yang terbatas dan adanya rekristalisasi selama  proses  disolusi.  Sistem  biner  obat-polimer  dengan drug  loading tinggi  memiliki kecenderungan  untuk  mengalami  rekristalisasi  yang  lebih  tinggi,  terutama  pada  proses  disolusi. Selama  proses  disolusi,  matriks  polimer  mengalami  relaksasi  karena swelling serta  tererosi  dan menyebabkan interaksi obat-polimer menjadi melemah sehingga mobilitas molekul obat meningkat. Peningkatan mobilitas molekul meningkatkan kemungkinan terjadinya rekristalisasi selama proses disolusi atau disebut solution-phase crystallization (Correa-Soto et al., 2022; Yen et al., 2021). Dewasa  ini,  penggunaan  surfaktan  sebagai  sistem  terner  dispersi  padat  semakin  popular. Surfaktan  dapat  ditambahkan  dalam  sistem  sebagai  fase  eksternal  maupun  internal.  Surfaktan sebagai fase eksternal ditambahkan pada bulk pada formula akhir sediaan obat, sedangkan sebagai fase internal surfaktan ikut ditambahkan pada proses pembuatan dispersi padat sebagai co-carrier dari  polimer.  Penelitian  menunjukkan  penggunaan  surfaktan  sebagai  fase  eksternal  memberikan efek yang kurang optimal dibanding bila surfaktan digunakan sebagai fase internal (Xi et al., 2023). Penggunaan  surfaktan  sebagai  fase  internal  memberikan  efek  lebih  baik  karena  selama  proses pembuatan,  surfaktan  dapat  bercampur  dengan  obat  pada  tingkat  molekuler.  Hal  tersebut memungkinkan  interaksi  yang  terjadi  lebih  dominan  dibandingkan  fase  eksternal  yang  hanya dicampur secara fisik (Bhanderi et al., 2021).
Penelitian mengungkapkan penambahan poloxamer 407 dan cremophor RH40 dalam sistem dispersi  padat  itrakonazol  meningkatkan  laju  disolusi  secara  signifikan  (p<0,05)  serta mempertahankan saturasi obat dalam media (Lang et al., 2014). Poloxamer 407 ditambahkan pada sistem terner dispersi padat untuk meningkatkan ketercampuran dan homogenitas obat dan polimer serta memberikan efek sinergis pada proses disolusi obat. Surfaktan meningkatkan wettability dari obat  dan  juga  menghambat  rekristalisasi  selama  proses  disolusi  obat.  Penambahan  poloxamer diketahui dapat meningkatkan disolusi carbamazepin dan juga docetaxel yang diformulasikan dalam bentuk ASD. Poloxamer meningkatkan profil disolusi obat dengan membentuk barier yang mencegah
aglomerasi molekul obat sehingga rekristalisasi dapat dihambat (Medarević et al., 2018; Song et al., 2016).
Manfaat dan Risiko Penggunaan Surfaktan pada Sistem Dispersi Padat Selain meningkatkan kelarutan dan laju disolusi obat, surfaktan juga mencegah rekristalisasi obat selama proses disolusi.   Surfaktan mencegah kristalisasi obat selama proses disolusi melalui efek  solubilisasi  dengan  cara  mendispersikan  molekul  obat  dalam  bentuk nanodroplet .  Struktur ampifilik surfaktan memungkinkannya menata diri di interface dua fase sehingga gugus nonpolar akan menyelubungi molekul obat dan memberikan barier untuk mencegah interaksi antar molekul obat (Y. Lu et al., 2019; Que et al., 2019). Hasil yang sama diperoleh pada sistem dispersi padat terner dengan  PVP-VA  dan sodium  lauryl  surfate (SLS).    Polimer  dan  surfaktan  diketahui  membentuk kompleks PVP-VA/SLS dengan critical aggregation concentration yang rendah yang secara signifikan kelarutan  sorafenib  (Liu  et  al.,  2016).  Penelitian  lain  mengunkapkan  surfaktan  meningkatkan kelarutan  dan  laju  disolusi  obat  secara  signifikan  dibandingkan  sistem  biner  obat-polimer (Vasconcelos et al., 2021). Studi pada kasus Ledipasvir pada drug loading >5% menyebabkan hanya sebagian  kecil  obat  yang  terlepas.  Penambahan  surfaktan  mampu  mempertahankan  laju  disolusi dengan drug loading mencapai 30%. Surfaktan meningkatkan wettability dan bekerja sebagai co- solubilizer karena sifat ampifiliknya (Que et al., 2019). s Kendati  efek  sinergis  surfaktan  dalam  sistem  dispersi  padat  telah  banyak  diteliti,  efek surfaktan terhadap stabilitas larutan lewat jenuh ( supersaturated solution ) cukup kompleks untuk dipahami.  Beberapa  penelitian  mengungkapkan  efek  sinergis  surfaktan  dalam  mempertahankan saturasi dengan menghambat nukleasi sehingga mencegah rekristalisasi obat (Bhanderi et al., 2021; Yang et al., 2022). Di sisi lain, beberapa penelitian lain mengungkapkan hasil yang kontradiktif yang menyatakan  surfaktan  justru  mempercepat  nukleasi  dan  memberikan  efek  negatif  terhadap stabilitas sistem dispersi padat. Dua hasil yang saling berkebalikan tersebut diperkirakan berkorelasi dengan jenis dan konsentrasi surfaktan yang digunakan. Surfaktan dengan gugus hidrofob berupa rantai  lurus  seperti sodium  lauryl  sulfate (SLS)  dan  tween  80  memiliki  fleksibilitas  konformasi sehingga meningkatkan laju nukleasi karena membantu proses agregasi molekul obat. Di sisi lain, surfaktan dengan gugus hidrofob yang lebih kompleks dan bulky tidak memberikan efek yang sama karena konfirmasinya yang rigid (Y. Chen et al., 2016). Efek  surfaktan  dalam  mempertahankan  saturasi  obat  juga  diketahui  berbanding  terbalik dengan konsentrasinya. Surfaktan memberikan efek sinergis dalam mempertahankan saturasi obat hanya pada konsentrasi rendah (J. Guan et al., 2019a; Q. Guan et al., 2021). Apabila digunakan pada konsentrasi  yang  tinggi  surfaktan  justru  dapat  mempercepat  kristalisasi.  Penelitian  sebelumnya mengungkapkan penurunan efek inhibisi kristalisasi dari PVP-VA karena penambahan SLS (Liu et al., 2016). Hasil yang sama juga diperoleh Chen et al. (2016) yang mengungkapkan kristalisasi obat pada sistem dispersi padat posokonazol-HPMCAS karena penambahan SLS. Analisis FTIR mengonfirmasi bagian  non  polar  dari  SLS  berinteraksi  kuat  dengan  HPMCAS  melalui  interaksi  hidrofobik  dan menjadi  kompetitor  interaksi  obat-polimer.  Interaksi  SLS-HPMCAS   mendesak   obat   keluar  dari
Tabel I. Aplikasi Surfaktan pada Sistem Dispersi Padat Obat Polimer Surfaktan Referensi Atanazavir PVP-VA Tween 80, Span 80, TPGS, SDS  (Correa-Soto et al., 2022) Indometasin PVP K29/32 SLS (Dave et al., 2012) Lasidipin Soluplus TPGS (J. Guan et al., 2019b) Alektinib HCl Povidone Copovidone Soluplus Poloxamer 188 Poloxamer 407 Gelucire 44/14 (Saha et al., 2023)
PVP-VA: Polivinil pirolidon ko-vinil asetat; PVP: Polivinil pirolidon; TPGS: Tokoferil polietilen glikol suksinat; SDS: Sodium dodecyl sulphate ; SDS: Sodium lauryl sulphate
matriks  dan  menginduksi  kristalisasi.  Hal  tersebut  mengakibatkan  penurunan  bioavailabilitas posokonazol hingga 30% dibanding dispersi padat tanpa SLS. Dengan demikian dapat dikatakan efek surfaktan  pada  sistem  dispersi  padat  akan  tergantung  pada  struktur,  afinitas  interaksi,  dan konsentrasi yang digunakan (Y. Chen et al., 2016).

## KESIMPULAN
Surfaktan  sebagai  zat  aditif  dalam  sistem  dispersi  padat  memberikan  efek  sinergis  bagi kelarutan  dan  profil  disolusi  obat.  Namun  demikian  penggunaannya  harus  melalui  evaluasi  dan pertimbangan  yang  detil  karena  penggunaan  surfaktan  dalam  sistem  dispersi  padat  dapat memberikan efek sinergis maupun antagonis bagi stabilitas dispersi padat yang dihasilkan. Seleksi surfaktan  yang  kompatibel  dengan  sistem  yang  dikembangkan  perlu  dilakukan  karena  pada  titik tertentu  surfaktan  dapat  menjadi  kompetitor  yang  menekan  interaksi  obat-polimer  dan  memicu kristalisasi.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih  kepada  Dr.  apt.  Teuku  Nanda  Saifullah  Sulaiman,  M.  Si  dan  apt.  Marlyn  Dian Laksitorini sebagai pembimbing yang membantu penyempurnaan penyusunan artikel review ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abbot, V., Bhardwaj, V., & Sharma, P. (2021). Investigation of intermolecular interactions of anionic surfactant SDS and rutin: A physico-chemical approach for pharmaceutical application. Journal of Molecular Liquids , 337 . Aguiar, G. P. S., Arcari, B. D., Chaves, L. M. P. C., Magro, C. D., Boschetto, D. L., Piato, A. L., Lanza, M., & Oliveira,  J.  V.  (2018).  Micronization  of  trans-resveratrol  by  supercritical  fluid:  Dissolution, solubility and in vitro antioxidant activity. Industrial Crops and Products , 112 (April 2017), 1 – 5.
Antraygues, K., Maingot, M., Schellhorn, B., Trebosc, V., Gitzinger, M., Deprez, B., Defert, O., Dale, G. E., Bourotte, M., Lociuro, S., & Willand, N. (2022). Design and synthesis of water-soluble prodrugs of  rifabutin  for  intraveneous  administration. European  Journal  of  Medicinal  Chemistry , 238 (May).
Baghel, S., Cathcart, H., & O’Reilly, N. J. (2016). Polymeric Amorphous Solid Dispersions: A Review of Amorphization,  Crystallization,  Stabilization,  Solid-State  Characterization,  and  Aqueous Solubilization  of  Biopharmaceutical  Classification  System  Class  II  Drugs. Journal  of Pharmaceutical Sciences , 105 (9), 2527 – 2544. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2015.10.008 Bhanderi, A., Bari, F., & Al-Obaidi, H. (2021). Evaluation of the impact of surfactants on miscibility of griseofulvin in spray dried amorphous solid dispersions. Journal of Drug Delivery Science and Technology , 64 (February).
Browne, E., Charifou, R., Worku, Z. A., Babu, R. P., & Healy, A. M. (2019). Amorphous solid dispersions of  ketoprofen  and  poly-vinyl  polymers  prepared  via  electrospraying  and  spray  drying:  A comparison  of  particle  characteristics  and  performance. International  Journal  of Pharmaceutics , 566 (May), 173 – 184.
Butreddy, A. (2022). Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate as an exceptional polymer for amorphous solid dispersion formulations: A review from bench to clinic. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 177 (July), 289 – 307.
Chen, J., Ormes, J. D., Higgins, J. D., & Taylor, L. S. (2015). Impact of surfactants on the crystallization of  aqueous  suspensions  of  celecoxib  amorphous  solid  dispersion  spray  dried  particles. Molecular Pharmaceutics , 12 (2), 533 – 541.
Chen, S., Hanning, S., Falconer, J., Locke, M., & Wen, J. (2019). Recent advances in non-ionic surfactant vesicles ( niosomes ): Fabrication , characterization , pharmaceutical and cosmetic applications . 144 (May), 18 – 39.
Chen, Y., Wang, S., Wang, S., Liu, C., Su, C., Hageman, M., Hussain, M., Haskell, R., Stefanski, K., & Qian, F.  (2016).  Sodium  Lauryl  Sulfate  Competitively  Interacts  with  HPMC-AS  and  Consequently Reduces  Oral  Bioavailability  of  Posaconazole/HPMC-AS  Amorphous  Solid  Dispersion. Molecular Pharmaceutics , 13 (8), 2787 – 2795.
Correa-Soto, C. E., Gao, Y., Indulkar, A. S., Zhang, G. G. Z., & Taylor, L. S. (2022). Role of surfactants in improving  release  from  higher  drug  loading  amorphous  solid  dispersions. International Journal of Pharmaceutics , 625 (May).
Dave, R. H., Patel, A. D., Donahue, E., & Patel, H. H. (2012). To evaluate the effect of addition of an anionic surfactant on solid dispersion using model drug indomethacin. Drug Development and Industrial Pharmacy , 38 (8), 930 – 939.
Davis, M. T., Potter, C. B., Mohammadpour, M., Albadarin, A. B., & Walker, G. M. (2017). Design of spray dried  ternary  solid  dispersions  comprising  itraconazole,  soluplus  and  HPMCP:  Effect  of constituent compositions. International Journal of Pharmaceutics , 519 (1 – 2), 365 – 372.
De Mohac, L. M., Raimi-Abraham, B., Caruana, R., Gaetano, G., & Licciardi, M. (2020). Multicomponent solid dispersion a new generation of solid dispersion produced by spray-drying. Journal of Drug Delivery Science and Technology , 57 (April). Djuris, J., Milovanovic, S., Medarevic, D., Dobricic, V., Dapčević, A., & Ibric, S. (2019). Selection of the suitable polymer for supercritical fluid assisted preparation of carvedilol solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics , 554 (July 2018), 190 – 200.
Ekdahl, A., Mudie, D., Malewski, D., Amidon, G., & Goodwin, A. (2019). Effect of Spray-Dried Particle Morphology  on Mechanical and Flow Properties of Felodipine in PVP VA  Amorphous Solid Dispersions. Journal of Pharmaceutical Sciences , 108 (11), 3657 – 3666.
Gao,  L.,  &  Zhang,  X.  R.  (2022).  Pharmaceutical  salt  hydrates  of  vortioxetine  with  maleic  acid  and fumaric  acid:  Crystal  structures,  characterisation  and  solubility  performance. Journal  of Molecular Structure , 1250 , 1 – 10. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.131847
Guan, J., Jin, L., Liu, Q.,  Xu,  H., Wu,  H., Zhang, X.,  & Mao, S. (2019a). Exploration of  supersaturable lacidipine  ternary  amorphous  solid  dispersion  for  enhanced  dissolution  and  in  vivo absorption. European Journal of Pharmaceutical Sciences , 139 (June).
Guan, J., Jin, L., Liu, Q., Xu, H., Wu, H., Zhang, X., & Mao, S. (2019b). Exploration of supersaturable lacidipine  ternary  amorphous  solid  dispersion  for  enhanced  dissolution  and  in  vivo absorption. European Journal of Pharmaceutical Sciences , 139 (April).
Guan, Q., Ma, Q., Zhao, Y., Jiang, X., Zhang, H., Liu, M., Wang, Z., & Han, J. (2021). Cellulose derivatives as effective recrystallization inhibitor for ternary ritonavir solid dispersions: In vitro-in vivo evaluation. Carbohydrate Polymers , 273 (August).
Hao, L. S., Wang, H. X., Wang, Y. S., Meng, Y. Q., & Nan, Y. Q. (2023). Inclusion complexation of surfactant with β -cyclodextrin and its effect on the mixed micellization of cationic/anionic surfactants.
Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects , 668 (April).
Haser, A., Cao, T., J, L., Listro, T., Acquarulo, L., & Zhang, F. (2017). Melt Extrusion vs. Spray Drying: The Effect of Processing Methods on Crystalline Content of Naproxen-Povidone Formulations. European Journal of Pharmaceutical Sciences , 102 (115 – 125).
Indulkar, A. S., Lou, X., Zhang, G. G. Z., & Taylor, L. S. (2019). Insights into the Dissolution Mechanism of Ritonavir-Copovidone Amorphous Solid Dispersions: Importance of Congruent Release for Enhanced Performance. Molecular Pharmaceutics , 16 (3), 1327 – 1339. JH Collett. (2005). Poloxamer. In Handbook of Pharmaceutical Excipient (pp. 506 – 509). Kim, D. H., Kim, Y. W., Tin, Y. Y., Soe, M. T. P., Ko, B. H., Park, S. J., & Lee, J. W. (2021). Recent technologies for amorphization of poorly water-soluble drugs. Pharmaceutics , 13 (8). Lang, B., McGinity, J. W., & Williams, R. O. (2014). Dissolution enhancement of itraconazole by hot- melt extrusion alone and the combination of hot-melt extrusion and rapid freezing-effect of formulation and processing variables. Molecular Pharmaceutics , 11 (1), 186 – 196.
Lechuga, M., Avila-Sierra, A., Lobato-Guarnido, I., García-López, A. I., Ríos, F., & Fernández-Serrano,
M.  (2023).  Mitigating  the  skin  irritation  potential  of  mixtures  of  anionic  and  non-ionic surfactants  by  incorporating  low-toxicity  silica  nanoparticles. Journal  of  Molecular  Liquids , 383 (April).
Liu, C., Chen, Z., Chen, Y., Lu, J., Li, Y., Wang, S., Wu, G., & Qian, F. (2016). Improving Oral Bioavailability of  Sorafenib  by  Optimizing  the  “spring”  and  “parachute”  Based  on  Molecular  Interaction Mechanisms. Molecular Pharmaceutics , 13 (2), 599 – 608.
Lu,  S., Dong, J.,  & Li, X. (2023). Gradual transformation  of anionic/zwitterionic  wormlike micelles from  viscous  to  elastic  domains:  Unravelling  the  effect  of  anionic  surfactant  chain  length. Journal of Colloid and Interface Science , 641 , 319 – 328.
Lu,  Y.,  Chen,  J.,  Yi,  S.,  &  Xiong,  S.  (2019).  Enhanced  felodipine  dissolution  from  high  drug  loading amorphous  solid  dispersions  with  PVP/VA  and  sodium  dodecyl  sulfate. Journal  of  Drug Delivery Science and Technology , 53 (April).
Medarević, D., Cvijić, S., Dobričić, V., Mitrić, M., Djuriš, J., & Ibrić, S. (2018). Assessing the potential of solid dispersions to improve dissolution rate and bioavailability of valsartan: In vitro-in silico approach. European Journal of Pharmaceutical Sciences , 124 (August), 188 – 198.
Muzzalupo,  R.,  Pérez,  L.,  Pinazo,  A.,  &  Tavano,  L.  (2017).  Pharmaceutical  versatility  of  cationic niosomes  derived  from  amino  acid-based  surfactants:  Skin  penetration  behavior  and controlled drug release. International Journal of Pharmaceutics , 529 (1 – 2), 245 – 252.
Nachari,  Y.,  &  Jabbari,  M.  (2021).  A  case  study  on  the  partitioning  of  pharmaceutical  compound naproxen in edible oil-water system in the presence of ionic and non-ionic surfactants. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers , 119 , 1 – 5.
Palekar,  S.,  Mamidi,  H.  K.,  Guo,  Y.,  Vartak,  R.,  &  Patel,  K.  (2023).  Corroborating  various  material- sparing techniques with hot melt extrusion for the preparation of triclabendazole amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics , 640 (April).
Pinto, J. M. O., Leão, A. F., Riekes, M. K., França, M. T., & Stulzer, H. K. (2018). HPMCAS as an effective precipitation inhibitor in amorphous solid dispersions of the poorly soluble drug candesartan cilexetil. Carbohydrate Polymers , 184 (September 2017), 199 – 206.
Que, C., Lou, X., Zemlyanov, D. Y., Mo, H., Indulkar, A. S., Gao, Y., Zhang, G. G. Z., & Taylor, L. S. (2019).
Insights  into  the  Dissolution  Behavior  of  Ledipasvir-Copovidone  Amorphous  Solid Dispersions: Role of Drug Loading and Intermolecular Interactions. Molecular Pharmaceutics , 16 (12), 5054 – 5067.
Saha, S. K., Joshi, A., Singh, R., Jana, S., Dubey, K., Joshi, A., Singh, R., Jana, S., & Dubey, K. (2023). An investigation  into  solubility  and  dissolution  improvement  of  Alectinib  Hydrochloride  as  a third-generation amorphous solid dispersion. Journal of Drug Delivery Science and Technology ,
1 – 8. Song, C. K., Yoon, I.-S., & Kim, D.-D. (2016). Poloxamer-based solid dispersions for oral delivery of docetaxel: Differential effects of F68 and P85 on oral docetaxel bioavailability. International Journal of Pharmaceutics , 507 , 102 – 108.
Surwase, S. A., Itkonen, L.,  Aaltonen, J.,  Saville, D., Rades, T., Peltonen, L.,  & Strachan, C. J. (2015).
Polymer incorporation method affects the physical stability of amorphous indomethacin in aqueous suspension. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 96 (June), 32 – 43.
Szafraniec- Szczęsny,  J.,  Antosik - Rogóż,  A.,  Kurek,  M.,  Gawlak,  K.,  Górska,  A.,  Peralta,  S.,  Knapik - Kowalczuk, J., Kramarczyk, D., Paluch, M., & Jachowicz, R. (2021). How does the addition of kollidon®va64  inhibit  the  recrystallization  and  improve  ezetimibe  dissolution  from amorphous solid dispersions? Pharmaceutics , 13 (2), 1 – 15.
Tian, Y., Jones, D. S., & Andrews, G. P. (2015). An investigation into the role of polymeric carriers on crystal growth within amorphous solid dispersion systems. Molecular Pharmaceutics , 12 (4),
1180 – 1192.
Valkama, E., Haluska, O., Lehto, V. P., Korhonen, O., & Pajula, K. (2021). Production and stability of amorphous solid dispersions produced by a Freeze-drying method from DMSO. International Journal of Pharmaceutics , 606 (April).
Vasconcelos, T., Prezotti, F., Araújo, F., Lopes, C., Loureiro, A., Marques, S., & Sarmento, B. (2021). Third-generation solid dispersion combining Soluplus and poloxamer 407 enhances the oral bioavailability of resveratrol. International Journal of Pharmaceutics , 595 (November 2020). Xi, Z., Fei, Y., Wang, Y., Lin, Q., Ke, Q., Feng, G., & Xu, L. (2023). Solubility improvement of curcumin by crystallization inhibition from polymeric surfactants in amorphous solid dispersions. Journal of Drug Delivery Science and Technology .
Yang, R., Zhang, G. G. Z., Kjoller, K., Dillon, E., Purohit, H. S., & Taylor, L. S. (2022). Phase separation in surfactant-containing amorphous solid dispersions: Orthogonal analytical methods to probe the  effects  of  surfactants  on  morphology  and  phase  composition. International  Journal  of Pharmaceutics , 619 (March). Yen, C.-W., Kuhn, R., Hu, C., Zhang, W., Chiang, P.-C., Chen, J. Z., Hau, J., Estevez, A., Nagapudi, K., & H.Leung, D. (2021). Impact of surfactant selection and incorporation on in situ nanoparticle formation from amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics , 607 .