DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80

## Artikel Review

## Pengaturan MicroRNA pada Penuaan dan Kanker
Ana Lucia Ekowati 1* , Havian Daulung Telium 2
1 Departemen Biologi Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan (FKIK) Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Indonesia
2 Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan (FKIK) Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Indonesia
* Corresponding author : ana.lucia@atmajaya.ac.id

## ABSTRACT
The  aging  problem  is  a  global  problem  because  the  number  of  older  adults  worldwide continues to increase. To overcome aging problems, it is necessary to manage the life of the elderly so that they have a good and healthy quality of life. Aging is a condition associated with decreased physiological function and is accompanied by various degenerative diseases that can increase susceptibility to morbidity and mortality. One of the aging-related diseases with a high prevalence in Indonesia is cancer. MicroRNA (miRNA) is a short non-coding RNA (22  nucleotides)  that  can  regulate  gene  expression  post-transcriptionally  by  an  epigenetic mechanism. From various studies that have been conducted, it has been proven that there is a change in the expression of certain miRNAs found in the circulatory system in the elderly and people with cancer. This could indicate the regulation of miRNAs in aging and cancer, and certain miRNAs  could  be developed as biomarkers  of  aging  and cancer.  This  study aims  to understand the regulation of miRNAs in aging and cancer incidence. From various studies, it can be concluded that miRNA regulates the expression of genes that play a role in signaling pathways related to  aging and cancer through several  aging  hallmarks that are compatible with the pathogenesis of certain types of cancer. Although several candidate miRNAs for aging and cancer have been found, research is still ongoing to examine the application of miRNAs as biomarkers .

## Keywords: aging, cancer, microRNA

## ABSTRAK
Masalah penuaan merupakan masalah global karena jumlah populasi orang lanjut usia di dunia terus  meningkat.  Untuk  mengatasi  masalah  penuaan,  perlu  dilakukan  penatalaksanaan kehidupan para lansia supaya memiliki kualitas hidup yang baik dan sehat. Penuaan merupakan kondisi terkait penurunan fungsi fisiologis dan disertai dengan berbagai penyakit degeneratif yang dapat meningkatkan kerentanan terhadap morbiditas dan mortalitas. Salah satu penyakit terkait  penuaan  yang  prevalensinya  cukup  tinggi  di  Indonesia  adalah  kanker.  MicroRNA (miRNA) merupakan non-coding RNA pendek (22 nukleotida) yang dapat mengatur ekspresi gen pada pasca transkripsi dengan mekanisme epigenetik. Dari berbagai penelitian yang telah dilakukan terbukti bahwa terjadi perubahan ekspresi miRNA tertentu yang terdapat pada sistem sirkulasi pada orang tua dan penderita kanker.  Hal ini dapat menunjukkan pengaturan miRNA pada  penuaan  dan  kanker  serta  miRNA  tertentu  tersebut  dapat  dikembangkan  sebagai biomarker penuaan dan penyakit kanker. Tujuan dari studi ini adalah memahami pengaturan miRNA  pada  penuaan  dan  kejadian  kanker.  Dari  berbagai  studi  dapat  disimpulkan  bahwa miRNA  mengatur  ekspresi  gen  yang  berperan  dalam  jalur  persinyalan  terkait  penuaan  dan
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
Vol. 3 No. 2 Tahun 2022 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG mujgfkk@umj.ac.id e-issn: 2721 –6837
penyakit kanker melalui beberapa hallmark penuaan yang kompatibel dalam patogenesis jenis kanker  tertentu.  Meskipun  telah  ditemukan  beberapa  kandidat  miRNA  terkait  penuaan  dan kanker, namun untuk sampai pada aplikasi miRNA sebagai biomarker masih terus dilakukan penelitian hingga saat ini.
Kata kunci: kanker, microRNA, penuaan

## PENDAHULUAN
Usia  harapan  hidup  mengalami peningkatan  dan  menyebabkan  populasi orang  lanjut  usia  atau  disebut  lansia meningkat  drastis  pada  beberapa  tahun terakhir  ini  di  seluruh  dunia  termasuk  di Indonesia  (1).  Data  dari  Badan  Pusat Statistik Penduduk Lanjut Usia pada tahun 2020,  persentase  lansia  mencapai  9.92  % atau  sekitar  26,82  juta  orang  dan  berada dalam  transisi  menuju  kondisi  penuaan penduduk  (persentase  penduduk  lansia lebih dari 7 %) (2).
Orang  lansia  umumnya  mengalami berbagai  kemunduran  fungsi  tubuh  baik secara  fisik  maupun  fisiologis  karena mengalami  penuaan.  Penuaan  merupakan proses  yang  kompleks  dan  multi  faktor yang dapat menyebabkan kerusakan seluler dan  molekuler  pada  seluruh  jaringan  dan organ  tubuh.  Kondisi  seperti  ini  dapat menyebabkan kehilangan integritas fisiologi  secara  progresif,  mengarah  pada ketidakseimbangan  fungsi  organ  tubuh, serta  bertambah  kerentanan  terhadap penyakit dan kematian individu (3,4).
Beberapa penyakit yang telah diketahui  terkait  dengan  penuaan  adalah penyakit  kardiovaskular,  kanker,  artritis, demensia,  katarak,  osteoporosis,  diabetes, hipertensi  dan  penyakit  neurodegeneratif seperti Alzheimer’s disease (AD), Huntington  disease (HD), Parkinson disease (PD)  dan amyotrophic  lateral sclerosis (ALS) (5).
Salah  satu  penyakit  terkait  penuaan yang cukup tinggi prevalensinya dan angka mortalitasnya  adalah  penyakit  kanker. Kanker  yang  ditandai  dengan  terjadinya pembelahan sel abnormal, tidak terkendali, menjadi  ganas  dan  metastasis  merupakan penyakit tidak menular yang masih menjadi masalah  Kesehatan  dunia  dan  Indonesia (6,7).  Berdasarkan  data cancer  Indonesia 2020  country  profile dari World  Health Organization (WHO)  pada  tahun  2018, jumlah angka kejadian kanker di Indonesia adalah  348.809  kasus  dengan  angka kematian  mencapai  hampir  60%  dari  total kejadiannya,  yaitu  207.210  kematian  (7). Selain  itu  menurut  Riset  Kesehatan  Dasar (Riskesdas), prevalensi kanker di Indonesia mengalami peningkatan dari 1,4 per 1.000 penduduk  pada  tahun  2013  menjadi  1,79 per 1.000 penduduk pada tahun 2018 (8).
Jumlah  populasi  lansia  yang  terus meningkat secara drastis dapat mempengaruhi  berbagai  aspek  kehidupan baik  secara  individu  maupun  masyarakat. Berbagai aspek kehidupan tersebut, seperti kualitas hidup dan kesehatan individu para lansia,  kesehatan  masyarakat,  ekonomi, sosial,  dan  kebijakan  publik  yang  belum ada atau belum terjadi sebelumnya. Banyak orang  muda  terutama  dari  negara  maju dengan  tingkat  pendapatan  tinggi  yang mengharapkan  kehidupan  lebih  lama  dan umur  panjang  serta  telah  merencanakan kehidupan di masa dewasa dan tua dengan berbagai  aktivitas yang  produktif. Peluang untuk memperoleh umur panjang ini dapat
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
dipengaruhi beberapa faktor dan salah satu faktor  kunci  yang  sangat  penting  adalah kesehatan.  Meskipun  peningkatan  umur panjang  seringkali  diasumsikan  dengan kesehatan yang baik, namun kenyataannya tidak sepenuhnya benar. Berbagai penelitian  di  bidang  ini  telah  menemukan bahwa  hubungan  antara  panjang  usia  dan kesehatan yang baik sangat tidak konsisten dan bervariasi secara geografis (9,10).
WHO telah melaporkan data mengenai  penuaan  dan  kesehatan  sebagai pedoman  dalam  penentuan  kebijakan  dan program  yang  terkait  masalah  lansia  bagi negara-negara  di  dunia  guna  menghadapi peningkatan  jumlah  populasi  lansia  (11). Salah  satu  program  yang  penting  adalah peningkatan  kualitas  hidup  dan  kesehatan lansia dengan didukung riset dan penelitian di bidang kesehatan lansia untuk mengurangi  biaya  perawatan  kesehatan yang  cukup  tinggi  yang  dapat  menjadi beban  negara.  Pemahaman  mengenai proses  dan  mekanisme  penuaan  pada tingkat seluler merupakan dasar pengetahuan untuk mengupayakan penyelesaian atau paling tidak mengurangi masalah  penuaan  untuk  mencapai  kondisi tua yang tetap sehat atau healthy aging (12). Penelitian mengenai mekanisme penuaan  pada  tingkat  seluler  telah  banyak dilakukan,  namun  hingga  saat  ini  belum sepenuhnya  dipahami  dan  masih  terus diteliti.  Penulisan  artikel  review  ini bertujuan  untuk  memahami  pengaturan microRNA  (miRNA)  pada  penuaan  dan kejadian penyakit kanker sebagai penyakit terkait penuaan yang cukup tinggi prevalensinya  dan  angka  mortalitasnya  di Indonesia.  Metode  yang  digunakan  dalam studi artikel review ini adalah menggunakan instrumen pencarian literatur/jurnal  ilmiah  berbasis online , seperti  NCBI-PubMed, Google  Scholar ,
dan Elsevier menggunakan  kata  kunci “ aging  and  cancer  and  microRNA ”  yang terbit  antara  tahun  2016-2022.  Perolehan data  berupa  berbagai  artikel  penelitian  di seleksi  berdasarkan  kebaruan,  validitas penelitian, dan spesifitas terkait topik, yaitu pengaturan  microRNA  pada  penuaan  dan kanker. Setelah diseleksi dengan sistematik, kemudian dibuat kesimpulan.

## Hallmark Penuaan
Penuaan merupakan proses yang kompleks yang digambarkan sebagai partisipasi yang terpadu  dari  sekelompok  sel  fungsional dalam proses penuaan sel yang menyebabkan kehilangan mekanisme homeostasis yang memelihara struktur dan fungsi  jaringan  (12).  Penuaan  ditandai dengan  kehilangan  integritas  fisiologi mengarah  pada  ketidakseimbangan  fungsi dan penurunan secara progresif pada fungsi fisik,  mental,  dan  kemampuan  reproduksi seiring  bertambahnya  kerentanan  pada morbiditas dan mortalitas (12,13).
Umumnya, penuaan kronologis dianggap sebagai hasil akumulasi kerusakan  karena  waktu  yang  disebabkan faktor  stokastik  dan  keausan  ( wear  and tear ) yang menyebabkan degenerasi secara bertahap. Penuaan kronologis berhubungan dengan  waktu,  tetapi  terdapat  faktor  lain yang  berbeda-beda  pada  setiap  individu sehingga  mempengaruhi  laju  penuaan secara signifikan. Kerusakan dan penurunan  fungsional  dengan  level  yang berbeda  dan  bersifat tissue  specific serta bervariasi dalam setiap individu. Perubahan karena  penuaan  secara  keseluruhan  dalam profil  ekspresi  gen  sangat tissue  specific dan penuaan bukan sebagai proses generik dan  sistemik  (14).  Variabilitas  dalam kecepatan  penuaan  dan  rentang  usia  antar individu dalam spesies yang sama menunjukkan pengaruh akumulasi
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
e-issn: 2721 –6837
kesalahan  sistem  perbaikan  seluler  dan penurunan  fungsi stem  cell yang  menua. Hal ini disebabkan faktor genetik, epigenetik,  lingkungan,  dan  faktor-faktor stokastik (penuaan yang terjadi secara acak, misalnya  disebabkan  oleh  radikal  bebas) (15,16).
Perkembangan teknologi dalam bidang  penelitian  biologi  molekuler  yang pesat dan tidak terduga pada akhir-akhir ini menemukan  bahwa  kecepatan  penuaan dapat dikontrol, setidaknya dapat dipertahankan oleh jalur persinyalan genetik  dan  biokimia  yang conserved dipertahankan  dalam  evolusi.  Selain  itu, telah  dirumuskan  penanda  atau hallmark penuaan  yang  secara  umum  terjadi  pada berbagai organisme, terutama pada mamalia (14).
Menurut  López-otín  et  al  (14), terdapat sembilan hallmark penuaan yaitu:
(1)  Ketidakstabilan  genom.  Lesi  genetik seperti mutasi gen, translokasi, delesi pada kromosom,  dan  pemendekan  telomer menyebabkan  ketidakstabilan  genom  dan dapat pula menyebabkan sindrom premature aging ; (2) Pemendekan telomer. Telah terbukti pada penelitian hewan coba tikus dan manusia bahwa semakin tua usia sel  semakin  pendek  telomer  dan  disfungsi telomer mempercepat penuaan; (3) Perubahan  epigenetik.  Epigenetik  adalah proses yang dapat mempengaruhi perubahan  gen  tanpa  ada  perubahan sekuens DNA. Berbagai perubahan epigenetik  seperti  pola  metilasi  DNA,
modifikasi
histon post-translasi, remodeling kromatin  dan  perubahan non- coding RNA, diantaranya miRNA mempengaruhi  semua  sel  dan  jaringan seumur hidup termasuk perubahan epigenetik dapat juga merubah transkriptom (menambah kekacauan transkripsi,  gangguan  pada  produksi,  dan
maturasi messenger RNA (mRNA)). Tanda epigenetik  yang  berhubungan  dengan penuaan  diantaranya  adalah  peningkatan asetilasi  histon  H4K16;  trimetilasi  H4K20 atau trimetilasi H3K4, sebagaimana penurunan  peristiwa  metilasi  H3K9  atau H3K27.  Hal  ini  dapat  menyebabkan gangguan  transkripsi,  perbaikan  DNA, penyimpangan  pembentukan  RNA  dan ketidakstabilan kromosom; (4) Kehilangan proteostasis.  Gangguan  proteostasis  atau homeostasis protein dapat memicu patologi yang  berhubungan  dengan  penuaan;  (5) Deregulasi  respon  sel  terhadap  nutrisi ( deregulated  nutrient-sensing ).  Penelitian telah membuktikan bahwa sinyal metabolik mempercepat  proses  penuaan,  sedangkan penurunan  respons  sinyal  sel  terhadap nutrien  memperpanjang  rentang  usia;  (6) Disfungsi mitokondria. Mitokondria merupakan  penghasil  sekaligus  target reactive  oxygen  species (ROS).  Disfungsi mitokondria diketahui mempercepat penuaan  pada  mamalia;  (7)  Penuaan seluler. Hal ini dapat mempercepat penuaan ketika sel mengalami penuaan dan jaringan kehilangan
kemampuannya untuk regenerasi;
(8) Kelelahan atau
ketidakmampuan stem  cell .  Penurunan fungsi stem  cell merupakan  konsekuensi gabungan  dari  beberapa  jenis  kerusakan yang  berhubungan  dengan  penuaan  dan mungkin  merupakan  salah  satu  penyebab utama dari penuaan jaringan dan organisme; (9) Perubahan komunikasi antar sel.  Terdapat  bukti  yang  kuat  bahwa penuaan bukan fenomena biologi sel secara eksklusif, namun terintegrasi dalam perubahan secara umum dalam komunikasi antar  sel,  yang  memberikan  kesempatan dalam  memodulasi  penuaan  pada  tingkat ini. Perubahan komunikasi antar sel dalam kondisi tertentu dapat menyebabkan penuaan.  Sebagai  contoh  dari  pensinyalan
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
e-issn: 2721 –6837
neurohormonal, misalnya pensinyalan renin-angiotensin,  adrenergik,  dan insulin- like  growth  factor (IGF-1)  cenderung mengalami deregulasi dalam proses penuaan  akibat  reaksi  inflamasi  yang meningkat, imunosurveilans terhadap patogen dan sel pramaligna menurun, serta perubahan  lingkungan  ekstraseluler  yang mempengaruhi sifat mekanik dan fungsional dari semua jaringan (14).
Secara umum, dari sembilan hallmark penuaan  dapat  dikelompokkan menjadi tiga kategori yaitu hallmark utama, hallmark antagonis, dan hallmark integratif. Karakteristik umum dari hallmark utama  adalah  semua  bersifat negatif,  yaitu  penyebab  kerusakan  seluler seperti kerusakan DNA termasuk aneuploidi kromosom, mutasi DNA mitokondria, pemendekan telomer, perubahan  epigenetik,  dan  gangguan  atau kehilangan  proteostasis.  Berbeda  dengan hallmark utama, hallmark antagonis memiliki  efek  antagonis/  berlawanan  dan tergantung  pada  intensitasnya.  Pada  kadar yang  rendah  sebagai  perantara  yang memberikan  efek  menguntungkan,  namun pada  kadar  yang  tinggi  menjadi  perusak. Sebagai contoh adalah ROS yang merupakan mediator dalam jalur
persinyalan  sel  dalam  kelangsungan  hidup sel,  tetapi  pada  tingkat  kadar  yang tinggi/kronis dapat menyebabkan kerusakan sel, seperti juga nutrient-sensing yang optimal dan anabolisme jelas penting untuk  kelangsungan  hidup.  Akan  tetapi apabila berlebihan dan dalam waktu  lama, maka  dapat  menjadi  patologis.  Kategori hallmark ketiga  atau hallmark integratif,
yaitu kelelahan/penurunan fungsi stem cell dan  perubahan  atau  gangguan  komunikasi antar sel yang secara langsung mempengaruhi  fungsi  dan  homeostasis jaringan.  Meskipun  keterkaitan  antara
semua hallmark , namun terdapat hirarki di antara  mereka. Hallmark utama  dapat menjadi pemicu memulai peristiwa kerusakan  dan  semakin  terakumulasi sejalan dengan waktu. Hallmark antagonis secara  prinsip  menguntungkan,  sebagai penghambat (respon negatif) dalam proses yang  dipercepat  oleh hallmark utama. Akhirnya, hallmark integratif timbul ketika akumulasi kerusakan yang disebabkan oleh hallmark utama  dan  antagonis  tidak  dapat dikompensasikan atau diatasi oleh mekanisme homeostasis jaringan (14).
Berdasarkan Copenhagen  ageing meeting tahun  2022,  telah  diusulkan hallmark penuaan  yang  baru.  Sembilan hallmark asli  menurut  López-otín  et  al. ditambah  lima hallmark baru,  yaitu compromised  autophagy , dysregulation  of RNA processing, microbiome disturbances, altered mechanical properties, dan inflammation (15). ( Gambar 1) Penggabungan Hallmark lama  dan  baru memberikan penjelasan yang lebih komprehensif  terkait  penuaan,  penyakit, intervensi dan terapeutik terhadap penyakit untuk  memperoleh  kesehatan,  kebugaran, dan tetap produktif pada kehidupan lansia.
Gambar  1. Hallmark penuaan  baru.  Sembilan hallmark  penuaan  yang  asli  (dalam ruang ruang segitiga hitam) ditambah lima hallmark penuaan  baru  (dalam ruang  ruang  segitiga  merah)  yang
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
e-issn: 2721 –6837
dibahas dan diusulkan dalam Copenhagen  ageing  meeting tahun 2022.  Untuk  memenuhi  kualifikasi sebagai hallmark , proses harus berubah  seiring  usia  biologis,  tidak hanya secara korelatif tetapi memiliki peran  kausal.  Oleh  karena  itu, intervensi  untuk  mengatasi hallmark penuaan tersebut paling tidak menghentikan  aspek  penuaan  lebih lanjut yang merugikan, dan sebaiknya memperbaiki fenotipe  terkait dengan penuaan (15)

## MicroRNA (miRNA)
Salah satu hallmark penuaan adalah terjadi perubahan epigenetik dan miRNA merupakan  salah  satu non-coding RNA yang  bersifat  epigenetik  yang  akan  diulas lebih lanjut. Epigenetik adalah proses yang dapat  mempengaruhi  perubahan  gen  tanpa ada  perubahan  sekuen  DNA.  Perubahan ekspresi  miRNA  dapat  mempengaruhi semua proses sepanjang kehidupan individu (13,14,16).
MicroRNA merupakan non-coding single  stranded RNA  dengan  panjang sekitar  18-25  pasang  basa  nukleotida, namun umumnya 22 pasang basa nukleotida.  Mekanisme  miRNA  adalah bersifat epigenetik dan mengontrol ekspresi gen  pada  tingkat  pasca  transkripsi  melalui pengikatan dengan mRNA yang merupakan targetnya.  Satu  miRNA  dapat  mentarget ratusan mRNA, dan bekerja pada transkrip mRNA  targetnya  yang  menyebabkan hambatan  atau  degradasi  pada  proses translasi  sesuai  dengan  tingkat  pengikatan dan  komplementer  antara  miRNA  dan mRNA  targetnya  (17,18). Gambar  2 menjelaskan  biogenesis  dan  mekanisme kerja dari miRNA.
Gambar 2. Skema biogenesis dan mekanisme kerja microRNAs dalam sel mamalia. miRNA ditranskripsi oleh RNA polimerase  II (Pol  II)  membentuk miRNA primer (pri- miRNA), selanjutnya  diproses  Drosha  menjadi prekursor  (pre-miRNA)  di  dalam nukleus.  Pre-miRNA  diekspor  dalam sitoplasma oleh jalur exportin -5 (Exp5)/EXPO5,  selanjutnya  diproses Dicer membentuk 22 nukleotida miRNA  yang mature. miRNA  yang menempel pada mRNA targetnya dapat menghambat atau meniadakan translasi (18)
Pada jalur biogenesis miRNA, berawal  dari  pri  miRNA  ditranskripsi  di dalam nukleus oleh RNA polimerase II dan diproses  oleh Drosha menjadi  prekursor (pre-miRNA)  yang  lebih  pendek  dengan panjang 60-70 nukleotida. Tahap selanjutnya  pre-miRNA  diekspor  keluar dari nukleus ke dalam sitoplasma oleh jalur exportin -5  (Exp5)/EXPO5.  Di  dalam sitoplasma,  pre-miRNA  dipotong  oleh Dicer yang  menghasilkan  22  nukleotida miRNA  dengan  struktur  dupleks  dan penghilangan loop terminal menjadi miRNA  yang mature .  Umumnya,  lengan ujung  5  yang  bebas  secara  khusus dimasukkan ke dalam RISC (RNA- induced silencing  complex )  untuk  meniadakan/non aktifkan aktivitas mRNA targetnya.
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
–6837
Namun, fungsi biologis lengan/untai lainnya  masih  belum  diketahui  dan  masih dalam proses penelitian. Pasangan komplementer  antara  mRNA  dan  miRNA mature yang terbentuk menentukan mekanisme gene  silencing .  Bila  miRNA menempel  pada  mRNA  targetnya  secara komplementer sempurna maka akan mendegradasi  mRNA  tersebut  sehingga meniadakan  translasi  namun  bila  miRNA menempel  mRNA  target  nya  secara  tidak sempurna  maka  terjadi  hambatan  proses translasi (18–20).
MicroRNA diperkirakan  mengatur 60%  dari  seluruh  mRNA  manusia  dan sering disebut sebagai “ master- coordinators ”  yang  mendasari  efisiensi regulasi  dalam  proses  seluler.  Selain  itu, miRNA  telah  diketahui  berperan  sebagai kunci dalam regulasi transkriptom termasuk proses perkembangan embrionik, diferensiasi,  proliferasi  sel,  apoptosis, metabolism,  dan  adaptasi  terhadap  stress lingkungan (21).
Selain  diekspresikan  pada  sel  dan jaringan,  miRNA  juga  disekresikan  di sistem sirkulasi dan cairan tubuh. Circulatory microRNAs (c-miRNAs)  telah dibuktikan dan ditemukan dalam 12 cairan tubuh  manusia,  termasuk  serum/plasma, saliva, cairan serebrospinal, cairan amnion, dan  urin.  c-miRNAs  sangat  berlimpah dalam  tubuh  manusia,  bersifat  stabil,  dan telah  terbukti  berubah  seiring  dengan bertambahnya  usia  (3,5,21). MicroRNA disekresikan dari sel ke dalam cairan tubuh melalui mikrovesikel dan eksosom, misalnya  dengan  membentuk  kompleks dengan  protein  pengikat  RNA  seperti Argonaute 2  atau  dapat  berikatan  dengan HDL ( high density lipoprotein ) (3,5).
Beberapa penelitian telah melaporkan terdapat miRNA di sirkulasi yang berhubungan  dengan  adanya  penyakit
terkait penuaan, misalnya penyakit neurodegeneratif  seperti  AD,  HD,  PD  dan ALS. Hal ini menunjukkan indikasi bahwa miRNA  ekstraseluler  dapat  berpotensi dalam hubungan fungsional antar sel yang terlibat dalam berbagai macam mekanisme penuaan  maupun  patogenesis  penyakit terkait  penuaan.  Selain  itu,  c-miRNAs dapat  dikembangakan  sebagai  biomarker yang non-invasif terhadap penyakit penyakit terkait penuaan (3,5,19).

## MicroRNA, Penuaan dan Kanker
Penemuan  miRNA  pertama  kali  yang menunjukkan  pengaruhnya  pada  rentang usia  adalah  pada  hewan  coba C.elegans baik  pengaruh  positif  maupun  negatif. Sebagai contoh, miRNA lin-4 dan targetnya lin-14 mengontrol  panjang  usia  pasca perkembangan;  kehilangan  fungsi  mutasi miRNA lin-4 memperpendek  usia  dan mempercepat penuaan jaringan, sedangkan knock-down target lin-14 memperpanjang rentang usia. Sebaliknya, ekspresi berlebih dari lin-4 memperpanjang usia (22).
Ekspresi miRNA pada berbagai organ dan jaringan telah diketahui dapat menjadi regulator  penting  pada  proses  penuaan ataupun penuaan seluler yang dapat bersifat menguntungkan  karena  dapat  berperan sebagai anti-aging (memperpanjang  usia) atau merugikan karena dapat berperan pro- aging (memperpendek  usia).  Beberapa penelitian  eksperimental  menggunakan metode knockout ataupun overexpression untuk  memperoleh  berbagai  miRNA  yang memiliki  efek anti-aging atau pro-aging , misalnya  pada  otak,  jantung,  tulang,  dan otot,  telah  memberikan  bukti  bahwa miRNA  memiliki  peran  fungsional  dalam proses penuaan normal (23).
Penelitian menggunakan sampel populasi orang Indonesia terkait hubungan miRNA dengan penuaan kronologis
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
manusia  telah  dilakukan.  Teridentifikasi perbedaan ekspresi 50 miRNA pada plasma darah 2 pasang kakek-cucu laki laki dari 2 famili  etnik  Jawa. Pada  studi  ini menunjukkan  bahwa  untuk  pertama  kali diidentifikasi hsa-miR-376c-3p dalam plasma darah yang mengalami peningkatan regulasi pada penuaan fisiologis (meningkat  ekspresinya  pada  populasi orang  tua)  (24).  Dari  hasil in  silico berdasarkan profil 50 miRNA pada 2 famili yang terdiri dari kakek (tua) dan cucu laki- laki  (muda)  etnik  Jawa  tersebut  dapat diidentifikasi hsa-miR-331-3p yang diprediksi mengalami peningkatan regulasi pada penuaan kronologis berdasarkan profil perbedaan  ekspresi  miRNA  plasma  darah pada  orang  tua  dan  orang  muda  dari  dua keluarga  subjek.  Berdasarkan  analisis in silico ,  hsa-miR-331-3p  diduga  mentarget gen  ERBB2  dan  NRP2  yang  diprediksi berperan dalam mekanisme penuaan kronologis  dan  mungkin  mempengaruhi patogenesis kanker (25).
Peran  dan  pengaturan  miRNA  pada penuaan  manusia  berkaitan  dengan  sifat miRNA  dan hallmark penuaan.  Dengan kemajuan  teknik  bioinformatika,  dapat diprediksi target gen dan jalur persinyalan yang  diatur  oleh  miRNA.  Perubahan epigenetik, penuaan seluler, dan perubahan komunikasi  antar  sel  merupakan hallmark penuaan yang diduga berkaitan erat dengan peran miRNA dalam mempengaruhi penuaan.
Salah  satu  penyakit  terkait  penuaan yang  dipengaruhi  aktivitas  miRNA  adalah kanker.  Kanker  merupakan  salah  satu penyakit  terkait  penuaan  yang  masih menjadi  masalah  kesehatan  di  dunia  dan Indonesia  karena  cukup  tinggi  prevalensi dan  angka  mortalitasnya  (7).  Seluruh  sel tubuh  berpotensi  sebagai  kanker.  Kanker merupakan  proliferasi  sel  secara  terus
menerus  dan  tidak  terkendali.  Kanker adalah  sel  yang  tumbuh  secara  terus- menerus  secara  tidak  terkendali,  tidak terbatas,  dan  abnormal  dapat  diakibatkan oleh  lesi  gen  yang  mengatur  pembelahan, diferensiasi  dan  pertumbuhan  sel.  Sel kanker  dapat  melakukan  invasi  ke  sel sekitarnya dan dapat metastasis sampai sel yang  jauh  letaknya.  Metastasis  sel  kanker merupakan penyebab utama kematian pada penderita kanker (26).
Sekitar  50%  gen  manusia  yang diregulasi  oleh  miRNA  merupakan  gen terkait tumor atau terletak pada lokus yang rapuh  atau  daerah  genom  terkait  kanker. Deregulasi  miRNA  dalam  sel  tumor berkaitan  dengan  perkembangan  tumor. Namun  faktanya,  beberapa  miRNA  dapat bertindak  sebagai  gen  tumor  ( oncogene ), dan  yang  lainnya  dapat  bertindak  sebagai gen  penekan  tumor  ( tumor  suppressor gene ).  Yang  menarik  adalah  beberapa miRNA dapat bertindak sebagai keduanya, tergantung pada jaringan tempat diekspresikan (27).
Dari  berbagai  penelitian  telah  di paparkan beberapa miRNA yang berkaitan dengan  beberapa  jenis  kanker,  misalnya miR p-27-5p, yang  mentarget  3’- untranslated  region (3’-UTR) dari mRNA cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) mRNA yang  bersifat down-regulation ekspresi CDK4  dan  menekan retinoblastoma 1 (RB1) protein phosphorylation sehingga proliferasi  sel  terhambat  pada  kanker payudara.  Pada  kanker  lambung  telah diidentifikasi kandidat miR-130a dan miR- 495  yang  bersifat  sebagai  onkogenik.
Eksperimen  secara in  vitro dengan penghambatan  miR-22  atau  pengaktifan miR-125b mengganggu migrasi dan potensi invasive sel kanker prostat (28).
Hirschfeld  dkk.  menunjukkan  miR- 424, miR-423, dan miR-660 dalam sampel
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
urin mampu menjadi biomarker diagnostik dalam  mendeteksi  kanker  payudara  (29). Pada  beberapa  tahun  terakhir  telah  diteliti mengenai  beberapa  gen  yang  diregulasi miRNA  berhubungan  dengan  respon  sel tumor  terhadap  obat  kemoterapi.  Sebagai contoh  miR-136  yang  langsung  mentarget gen  Notch3  yang  berfungsi  sebagai onkogen  pada  kanker  ovarium  dapat meningkatkan  sensitisasi  ovarium  yang resisten  terhadap  obat paclitaxel (PTX).
Hal  ini  menunjukkan  bahwa  miR-136 mungkin  merupakan  penekan  tumor  dan faktor untuk pengaturan tumorigenesis dan kemoresistensi (30).
Wawasan tentang mekanisme komprehensif  ekspresi  miRNA  dengan ekspresi  genom  secara  luas  dan  prediksi targetnya diperoleh berdasarkan analisis in silico dengan  bioinformatika,  uji in  vitro , dan in  vivo pada berbagai  kanker. Dengan demikian telah diidentifikasi bahwa mekanisme  utama  miRNA  dan  fungsi pengaturannya  terhadap  kanker  tertentu bervariasi  yaitu  dapat  berperan  dalam proliferasi  sel,  diferensiasi,  metastasis, angiogenesis  dan  sebagai onco -miRNA maupun penekan tumor (31).
Terlepas  dari  pengetahuan  mengenai miRNA,  mempelajari  dan  memahami kompleksitas miRNA dan semua faktor lain yang terlibat dalam memodulasi interaksinya dengan genom sangat penting dalam dunia kesehatan termasuk patogenesis  penyakit.  Terdapat  kebutuhan yang mendesak dalam memperoleh terobosan  baru  untuk  menerjemahkan biologi  kanker  pada  aplikasi  klinik.  Oleh karena  itu,  perlu  dikembangkan  penelitian mengenai  peran  miRNA  sebagai  pengatur gen  yang  baru  yang  terlibat  dalam diferensiasi dan metabolisme seluler termasuk penuaan dan patogenesis penyakit terkait penuaan, misalnya kanker. Regulasi
beberapa miRNA yang terkait penuaan dan kanker dapat di jelaskan dalam bagan pada Gambar 3 .
Gambar 3 . Regulasi peristiwa terkait penuaan dan kanker melalui miRNA tertentu. Kolom tengah  menunjukkan  miRNA  yang mengatur  masing-masing  peristiwa terkait penuaan (kolom kiri) dan terkait kanker (kolom kanan)
Pada  gambar  bagan  tersebut,  miRNA tertentu  dapat  berperan  dalam  jalur persinyalan  tertentu  terkait  penuaan  pada beberapa hallmark penuaan yang kompatibel  dalam  pengaturan  patogenesis jenis kanker tertentu (20).

## SIMPULAN
Melakukan  studi  yang  berkaitan  dengan penuaan manusia dan penyakit kanker pada tingkat  seluler  yang  melibatkan  miRNA sebagai  pengatur  ekspresi  gen  pada  pasca transkripsi dapat membantu dalam memahami mekanisme penuaan dan patogenesis penyakit kanker. Regulasi dan peran miRNA dalam penuaan dan patogenesis  penyakit  kanker  berkaitan dalam  pengaturan  ekspresi  gen  secara negatif yang terlibat dalam jalur persinyalan  dan hallmark penuaan  dan patogenesis  kanker.  Peran  miRNA  dalam
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
penuaan  diharapkan  dapat  dikembangkan sebagai biomarker dan anti-aging medicine . Dalam  penyakit  kanker,  miRNA  dapat mengatur berbagai gen targetnya baik pada gen tumor ( oncogene ), gen penekan tumor ( tumor suppressor gene ), gen yang terlibat dalam kemoresistensi, dan berperan sebagai biomarker.  Namun  hingga  saat  ini,  masih terus  diteliti  untuk  memperoleh  kandidat miRNA  yang  berperan  dalam  mekanisme penuaan dan patogenesis kanker yang valid sehingga dapat diaplikasikan pada manusia.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kepada  Fakultas  Kedokteran dan  Ilmu  Kesehatan  Unika  Atma  Jaya Jakarta,  yang  telah  memberikan  dukungan dalam melaksanakan tugas belajar sehingga penulis  dapat  memperoleh  pengetahuan terbaru mengenai biologi sel penuaan.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan bahwa tidak memiliki konflik  kepentingan,  afiliasi,  atau  koneksi dengan  organisasi  apapun  yang  berkaitan dengan isi naskah.

## REFERENSI
1. United  Nations.  World  Population
Ageing  [Internet].  Economic  and Social Affairs United Nations. 2020. 1–47 p. Available from: http://link.springer.com/chapter/10. 1007/978-94-007-5204-7_6
2. Badan  Pusat  Statistik.  Statistik Penduduk Lanjut Usia 2020 [Internet].  2020.  Available  from: https://www.bps.go.id/publication/2
020/12/21/0fc023221965624a644c1
111/statistik-penduduk-lanjut-usia- 2020.html
3. Kinser HE, Pincus Z. MicroRNAs as modulators  of  longevity  and  the aging  process.  Hum  Genet.  2020
Mar;139(3):291–308.
4. Dodig  S,  Čepelak  I,  Pavić  I. Hallmarks of senescence and aging. Biochem medica. 2019 Oct;29(3):30501. 5. Kumar  S,  Vijayan  M,  Bhatti  JS, Reddy PH. MicroRNAs as Peripheral Biomarkers in Aging and
Age-Related  Diseases.  Prog  Mol Biol Transl Sci. 2017;146:47–94.
6. Meirson  T,  Gil-Henn  H,  Samson AO.  Invasion  and  metastasis:  the elusive hallmark of cancer. Vol. 39, Oncogene. England; 2020. p. 2024– 6.
7. World  Health  Organization.  Cancer in  Indonesia  2020  country  profile. 2020.
8. Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia. Laporan Riskesdas 2018. Jakarta; 2018.
9. Yan  G,  Shen  JI,  Harford  R,  Yu  W,
Nee  R,  Clark  MJ,  et  al.  Racial  and Ethnic Variations in Mortality Rates for Patients Undergoing Maintenance Dialysis Treated in US Territories Compared with the US 50
States. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jan;15(1):101–8.
10. Wu  Y-T,  Fratiglioni  L,  Matthews FE, Lobo A, Breteler MMB, Skoog I, et al. Dementia in western Europe: epidemiological evidence and implications  for  policy  making. Lancet Neurol [Internet]. 2016;15(1):116–24. Available from: https://www.sciencedirect.com/scie nce/article/pii/S1474442215000927
11. Rudnicka E, Napierała P, Podfigurna A,  Męczekalski  B,  Smolarczyk  R,
Grymowicz  M.  The  World  Health Organization  (WHO)  approach  to healthy  ageing.  Maturitas.  2020 Sep;139:6–11.
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
e-issn: 2721 –6837 12. Rollandi  GA,  Chiesa  A,  Sacchi  N,
Castagnetta  M,  Puntoni  M,  Amaro
A,  et  al.  Biological  Age  versus Chronological Age in the Prevention of  Age  Associated  Diseases.  OBM Geriatr. 2019;
13. Saul D, Kosinsky RL. Epigenetics of Aging and Aging-Associated
Diseases.  Int  J  Mol  Sci.  2021 Jan;22(1).
14. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L,  Serrano  M,  Kroemer  G.  The hallmarks  of  aging.  Cell.  2013
Jun;153(6):1194–217.
15. Schmauck-Medina  T,  Molière  A, Lautrup  S,  Zhang  J,  Chlopicki  S, Madsen HB, et al. New hallmarks of ageing:  a  2022  Copenhagen  ageing meeting  summary.  Aging  (Albany NY). 2022 Aug;14(16):6829–39.
16. Melzer  D,  Pilling  LC,  Ferrucci  L. The  genetics  of  human  ageing.  Nat Rev Genet. 2020 Feb;21(2):88–101.
17. Annese T, Tamma R, De Giorgis M, Ribatti  D.  microRNAs  Biogenesis, Functions  and  Role  in  Tumor Angiogenesis. Front Oncol. 2020;10:581007.
18. Pulignani S, Andreassi MG. MicroRNAs  and  Congenital  Heart Disease: Where Are We Now? Vol.
72,  Revista  espanola  de  cardiologia (English ed.). Spain; 2019. p. 7–9.
19. O’Brien J, Hayder H, Zayed Y, Peng
C. Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and  Circulation.  Front  Endocrinol (Lausanne). 2018;9:402.
20. Iswariya  GT,  Paital  B,  Padma  PR, Nirmaladevi R. microRNAs:
Epigenetic  players  in  cancer  and aging. Front Biosci (Schol Ed). 2019 Mar;11(1):29–55.
21. Wagner  K-H,  Cameron-Smith  D,
Wessner  B,  Franzke  B.  Biomarkers of  Aging:  From  Function  to Molecular  Biology.  Nutrients.  2016 Jun;8(6).
22. Huan T, Chen G, Liu C,
Bhattacharya A, Rong J, Chen BH, et al. Age-associated microRNA expression  in  human  peripheral blood  is  associated  with  all-cause mortality  and  age-related  traits.
Aging Cell. 2018;17(1):1–10.
23. Eshkoor  SA,  Ghodsian  N,  Akhtari- Zavare  M.  MicroRNAs  influence and  longevity.  Egypt  J  Med  Hum Genet. 2022;23.
24. Ekowati A, Pramono  ZAD, Soeselo
D, Budiyanto A, Astuti I, Mubarika
S. hsa-miR-376c-3p in The
Circulating Plasma is Upregulated in
The  Elderly  Javanese  Male  When Compared to Their Younger Counterparts.  Indones  Biomed  J. 2019 Dec 3;11:304–13.
25. Ekowati  A,  Soeselo  D,  William  W, Nathania  I.  Identifikasi  Perbedaan Ekspresi hsa-miR-331-3p di Plasma Darah  Kelompok  Usia  Tua  dan Muda:  Peran  dalam  Mekanisme Penuaan.  eJournal  Kedokt  Indones.
2022 Jun 15;10:26–32.
26. Peng  Y,  Croce  CM.  The  role  of MicroRNAs in human cancer. Signal Transduct Target Ther. 2016;1:15004. 27. Si W, Shen J, Zheng H, Fan W. The role  and  mechanisms  of  action  of microRNAs in cancer drug resistance [Internet]. Vol. 11,
Clinical  epigenetics.  Program  of Innovative  Cancer  Therapeutics,
Division of  Hepatobiliary  and Pancreatic  Surgery,  Department  of Surgery,  First  Affiliated  Hospital, College  of  Medicine,  Zhejiang
DOI: 10.24853/mujg.3.2.69-80
e-issn: 2721 –6837 University,  79  Qingchun  Road, Hangzhou, 310003, Zhejiang Province,  China.;  2019.  p.  25. Available from: http://europepmc.org/abstract/MED/ 30744689 28. Ji  W,  Sun  B,  Su  C.  Targeting
MicroRNAs in Cancer Gene
Therapy.  Genes (Basel).  2017 Jan;8(1).
29. Hirschfeld  M,  Rücker  G,  Weiss  D, Berner  K,  Ritter  A,  Jäger  M,  et  al. Urinary  Exosomal  MicroRNAs  as Potential  Non-invasive  Biomarkers in  Breast  Cancer  Detection.  Mol Diagn Ther. 2020 Feb 28;24.
30. Jeong J-Y, Kang H, Kim TH, Kim G,
Heo  J-H,  Kwon  A-Y,  et  al. MicroRNA-136 inhibits cancer stem cell  activity  and  enhances  the  anti- tumor    effect  of  paclitaxel  against chemoresistant  ovarian  cancer  cells by  targeting  Notch3.  Cancer  Lett. 2017 Feb;386:168–78.
31. Magouliotis DE, Karamolegkou AP, Zotos  P-A,  Tatsios  E,  Samara  AA,
Alexopoulou D, et al. Bioinformatic
Analysis  of  the  BCL-xL/BCL2L1 Interactome in Patients with Pancreatic Cancer. Medicina (Kaunas). 2022 Nov;58(11).