49
JBP Vol.23, No.02, Desember 2021- Rian Anggia Destiawan, Anas Fadli Wijaya, M. Elyas Arif Budiman, Septyana Eka Rahmawati DOI 10.20473/jbp.v5i2.2021.49-54

## REGULASI RESEPTOR CYTOTOXIC T LYMPHOCYTE ASSOCIATED PROTEIN 4 LIMFOSIT T TERHADAP KANKER DAN AUTOIMUN: LITERATURE REVIEW
Rian Anggia Destiawan* 1 , Anas Fadli Wijaya 2 , M. Elyas Arif Budiman 3 , Septyana Eka Rahmawati 4
1 Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas dr. Soebandi
2 Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas dr. Soebandi
3 Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas dr.
Soebandi
4 Sekolah Pascasarjana, Universitas Airlangga * 1 e-mail : rianad@uds.ac.id
2 e-mail : anasfw@uds.ac.id

## Abstract
Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4) is a T lymphocyte receptor that binds to the B7-1 and B7-2 of dendritic cells. CTLA-4 inhibits the work of T lymphocytes. CTLA-4 is expressed by T lymphocytes at rest or after activation. CTLA-4 is found in dendritic cells, monocytes, B lymphocytes, T lymphocytes, granulocytes, and CD34+ stem cells. CTLA-4 plays an important role in tumor development, cancer and autoimmune disease. This review literature aims to discuss the regulation of CTLA-4 T lymphocytes against cancer and autoimmune diseases. Method: systematic search on three databases namely NCBI, science direct, and nature with the keyword "CLTA-4 and T cell and cancer and autoimmune" in 2021. Results: 6 intervention options to reduce CTLA-4 expression and 1 intervention  to  improve  CTLA-4  expression.  Conclusion:  Based  on  an  analysis  of  7  research  articles,  decreased CTLA-4  expression  can  inhibit  cancer  growth  and  increased  CTLA-4  expression  can  inhibit  the  development  of autoimmune.
Keywords: CTLA-4, T lymphocytes, Cancer , and Autoimmune

## Abstrak
Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4) adalah reseptor limfosit T yang berikatan dengan B7-1  dan  B7-2  dari  sel  dendritik.  CTLA-4  berperan  menghambat  kerja  limfosit  T.  CTLA-4  diekspresikan  oleh limfosit  T  pada  fase  istirahat  atau  setelah  teraktivasi.  CTLA-4  ditemukan  pada  sel  dendritik,  monosit,  limfosit  B, limfosit  T,  granulosit,  dan  stem  sel  CD34+.  CTLA-4  berperan  penting  dalam  perkembangan  tumor,  kanker  serta autoimun. Literatur review ini bertujuan untuk membahas regulasi CTLA-4 limfosit T terhadap penyakit kanker dan autoimun. Metode: pencarian sistematis pada tiga database yaitu NCBI, science direct, dan nature dengan kata kunci “CLTA-4  and  T  cell  and  cancer  and  autoimmune”  tahun  2021.  Hasil:  didapatkan  6  pilihan  intervensi  untuk mengurangi  ekspresi  CTLA-4  dan  1  intervensi  untuk  meningkatkan  ekspresi  CTLA-4.  Kesimpulan:  berdasarkan analisis  terhadap  7  artikel  penelitian,  penurunan  ekspresi  CTLA-4  dapat  menghambat  pertumbuhan  kanker  dan peningkatan ekspresi CTLA-4 dapat menghambat berkembangnya autoimun maka dapat.
Kata Kunci: CTLA-4 , Limfosit T, Kanker, dan Autoimun.

## 1. PENDAHULUAN
Kanker  dan  autoimun  merupakan penyakit  yang  disebabkan  karena  terjadinya abnormalitas secara genetik. Kanker
merupakan penyakit yang disebabkan abnormalitas  pada  genetik  dan  epigenetik, abnormalitas tersebut menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang terus menerus (Khan et  al .,  2021).  Autoimun  adalah
penyakit
yang disebabkan karena
abnormalitas  sistem  imunitas  menyerang jaringan  tubuh  sendiri  sehingga  terjadi kerusakan atau disfungsi organ.
Abnormalitas  ini  disebabkan  karena  faktor genetik,  lingkungan,  dan  infeksi  yang  terus menerus (Xiao et al., 2021).
Sel  imunitas  adaptif  yang  berperan untuk menekan terjadinya penyakit adalah sel limfosit, salah satunya limfosit T. Limfosit T dibagi  menjadi  dua  yaitu  limfosit  T  CD8 + (limfosit  T  sitotoksik)  dan  limfosit  CD4 + (limfosit T Helper).  Limfosit T memiliki dua sifat reseptor yaitu costimulator dan inhibitor yang  berperan  dalam  meregulasi  kerja  dari limfosit T. reseptor yang bersifat costimulator adalah  CD28  dan  ICOS,  berperan  dalam mestimulasi  sel  T  menjadi  aktif,  reseptor yang  bersifat  coinhibitor  adalah  CTLA-4, PD-1,  BTLA,  TIGIT),  berperan  dalam menghambat kerja sel T (Karimi et al ., 2021; Rowshanravan et al ., 2018).
Penyakit kanker dan autoimun dapat ditekan  dengan  meregulasi  salah  satu reseptor  limfosit  T  yaitu Cytotoxic  T Lymphocyte  Associated  Protein  4 (CTLA-
4). Cytotoxic  T  Lymphocyte  Associated Protein  4 (CTLA-4)  adalah  reseptor  yang berfungsi  sebagai immune  checkpoint dengan fungsi sebagai coinhibitor (Tiemann et al ., 2021). Penulisan Literature Review ini bertujuan untuk membahas tentang regulasi CTLA-4  limfosit  T  terhadap  penyakit autoimun dan kanker.

## 2. METODE
Desain  penelitian  ini  adalah  dengan mengidentifikasi  jurnal  penelitian  1  tahun terakhir  dari  tahun  Januari  2021  sampai Desember  2021.  Jurnal  penelitian  yang direview adalah regulasi CTLA-4 limfosit T terhadap  kanker  dan  autoimun  (penurunan CTLA-4 limfosit T pada penyakit kanker dan peningkatan  CTLA-4  limfosit  T  pada penyakit autoimun).

## 2.1 Metode Seleksi Artikel
Kriteria beberapa inklusi pada penelitian ini adalah 1) artikel yang di review pada  penelitian  ini  berkaitan  dengan penurunan CTLA-4 limfosit T pada penyakit kanker  dan  peningkatan  CTLA-4  limfosit  T pada  penyakit  autoimun  dengan  pendekatan true  eksperimental,  metode  penelitian  ini melalui Randomized Controlled Trial (RCT) atau  uji  acak  terkontrol.  2)  Populasi  dalam artikel  review  adalah  manusia,  mencit  ( Mus muscullus ),  atau  tikus  ( Rattus  novergicus ) yang  mengalami  kanker  dan  autoimun dengan  parameter  CTLA-4  limfosit  T.  3) menggunakan intervensi famakologis ataupun  non  farmakologis  pada  penyakit kanker  dan  autoimun  dengan  meregulasi CTLA-4 pada limfosit T.
Kriteria  eksklusi  pada  penelitian  ini adalah  tidak  ada  hubungan  antara  terapi dengan  peningkatan  atau  penuruan  CTLA-4 limfosit  T,  tidak  mencantumkan  hasil  yang diperoleh, dan jurnal terbit sebelum 2021.
Ide n ti fi k as i NCBI (n: 173 Artikel) Nature (n: 52 Artikel) Science Direct (n: 204 Artikel) S kri ni ng
Judul (disesuaikan dengan kirterian penelitian) NCBI (n: 1 Artikel) Nature (n: 7 Artikel) Science Direct (n: 20 Artikel) K el aya ka n
Ditentukan dari full text artikel NCBI (n: 1 Artikel) Nature (n: 5 Artikel) Science Direct (n: 1 Artikel) Total (n: 7 Artikel) Inkul si Setelah membaca semua (7 artikel jurnal penelitian), dapat disimpulkan semua sesuai dengan inklusi yang ditentukan
yaitu
N: 7 artikel Kriteria eksklusi tidak ada N: 0 Artikel
Gambar 1. Proses pencarian literatur

## 2.2 Metode Pencarian Artikel
Metode pencarian artikel pada penelitian ini ditinjau secara sistematis  yaitu mulai  dari  menetukan  topik  penelitian  serta membuat  kata  kunci  untuk  mencari  jurnal menggunakan  bahasa  inggris.  Pencarian jurnal  dilakukan  melalui  tiga  database  yaitu NCBI,  Nature,  dan  Science  direct  dalam rentang  1  tahun  dimulai  dari  Januari  2021 sampai  Desember  2021.  Kata  kunci  bahasa inggris yang digunakan adalah “ CTLA-4 and T  cell  and  Cancer  and  Autoimmune ”. Kemudian,  dilakukan  identifikasi  judul  dari setiap artikel yang mendekati penelitian yang kita inginkan. Kemudian dilakukan indentifikasi  abstrak  dan  isi  keseluruhan jurnal  untuk  mendapatkan  hasil  penelitian yang sesuai dengan keinginan peneliti.
Hasil  pencarian  pada  tiga  database tersebut,  menemukan  pada  database  NCBI terdapat  173  artikel,  Nature  terdapat  51 artikel,  dan  Science  direct  terdapat  204 artikel.  Total  semua  artikel  yang  ditemukan adalah  428  artikel.  Setelah  dilakukan penyaringan  judul  artikel,  didapatkan  28 delapan judul yang dianggap relevan dengan penelitian ini.  Kemudian peneliti  menyaring lagi dengan membaca semua artikel tersebut yang  dihubungkan  dengan  kriteria  inklusi, didapatkan 7 artikel yang relevan dan sesuai dengan kriteria inklusi. Artikel-artikel tersebut tidak memliki faktor eksklusi.

## 2.3 Studi Analisis
Artikel  yang  diperoleh  dan  sesuai dengan  metode randomized  controlled  trial (RCT)  kemudian  disesuaikan  dengan  tujuan penelitian.

## 3. HASIL PENELITIAN
Berdasarkan  penelitian  yang  telah dilakukan dengan melihat berbagai populasi, terdapat  7  artikel  yang  memenuhi  kriteria inklusi.  Berbagai  jenis  terapi/pengobatan digunakan  dalam  pengobatan  kanker  dan autoimun, diantaranya menggunakan pengobatan antibodi monoklonal, dan menggunakan  obat-obat  kimia.  Intervensi atau  pengobatan  yang  digunakan  pada penelitian ini menggunakan beberapa intervensi/pengobatan
Berbagai  macam  terapi  digunakan untuk  menurunkan  kejadian  kanker  dan autoimunitas,  dan  terapi  tersebut  sangat berdampak  pada  penderita  kanker  dan autoimun.  Pada  penderita  kanker  beberapa terapi  yang  digunakan  adalah  antibodi  anti CTLA-4  digunakan  untuk  menghambat pertumbuhan  tumor  dan  kanker.  Modifikasi epigenetik yaitu N6-methyladenosine (m6A) yang digunakan untuk menghambat terjadinya lung adenocarcinoma . Tremelimumab
digunakan untuk menghambat  pertumbuhan metastatic  renal cell carcinoma . Ipilimumab digunakan untuk menghambat  pertumbuhan  leptomeningeal carcinomatosis.    Pembrolizumab  berperan dalam  menghambat  metastasis  tumor,  dan anti  CTLA-4  ipilimumab  dan  NY-ESO-1 berperan  dalam  menghambat  metastasis melanoma. Sedangkan pada penderita autoimun dapat menggunakan terapi Growth and  Diferentiation  Factor 7  (GDF-7), Interleukine-10 (IL-10), dan Interferon alpha 7 (IFNα-7), terapi tersebut dalam menurunkan kejadian autoimunitas (Brastianos et  al .,  2021;  Campbell et  al ., 2021;  Cindy  Yang et  al .,  2021;  Ding et  al ., 2021; Slingluff et al ., 2021; Tian et al ., 2021; Wu and Bai, 2021).
Berdasarkan  data  diatas,  Obat  atau terapi  pada  kanker  merupakan  terapi  yang menghambat ekspresi CTLA-4 pada limfosit T, CTLA-4 merupakan reseptor yang dimiliki oleh limfosit T untuk menghambat kerja dari
limfosit  T.  Sehingga,  menurunnya  ekspresi CTLA-4  pada  limfosit  T  menyebabkan limfosit  T  akan  aktif  untuk  menghambat pertumbuhan  tumor  dan  kanker.  Berbeda dengan  kanker,  pada  penyakit  autoimunitas, obat atau terapi  yang digunakan adalah obat yang  meningkatkan  ekspresi  CTLA-4. Meningkatnya ekspresi CTLA-4 akan menghambat  respon  dari  sel  limfosit  T, menyebabkan menurunnya kerja dari limfosit T.

## 4. PEMBAHASAN
Reseptor  yang  berperan  penting terhadap  penyakit  kanker  dan  autoimun adalah  reseptor  CTLA-4  yang  bersifat inhibitor.  Kanker  memanfaatkan  reseptor CTLA-4  untuk  berkembang.  CTLA-4  akan berikatan  dengan  CD80  dan  CD86  (CTLA- 4;CD80  dan  CTLA-4:86)  pada antigen presenting  cell (APC).  Ikatan  tersebut  lebih kuat  dibandingkan  dengan  CD28  (yang merupakan  kostimulator)  dengan  CD80  dan CD86  (CD-28:CD80  dan  CD28:Cd86)  pada antigen presenting cell (APC), ikatan tersebut menyebabkan  terjadinya  imunosupresif  dan menghambat kerja limfosit T (Sobhani et al ., 2021).
Terapi  yang  digunakan  di  atas bertujuan  untuk  menurunkan  atau  menekan proliferasi  kanker  adalah  dengan  cara menghambat atau memblok ekspresi CTLA- 4 pada limfosit T sehingga membatasi ikatan antara  CTLA-4  dengan  CD80  dan  CD  86 (CTLA-4:CD80  dan  CTLA-4:86)  yang menyebabkan menurunnya respon imunosupresif. Menurunnya respon imunosupresif  dapat  meningkatnya  respon imunitas limfosit T sehingga terjadi infiltrasi sel  limfosit  T  helper  (CD4 + )  dan  limfosit  T (CD8 + )  serta  dan  menurunnya  limfosit  T regulator  (Limfosit  Treg)  di  lingkungan tumor dan kanker (Sugawara et al ., 2021).
Berbeda  dengan  tumor  dan  kanker. Pada penyakit autoimunitas terjadi penurunan ekspresi  reseptor  CTLA-4  yang  disebabkan
karena mutasi CTLA-4. Menurunnya ekspresi  CTLA-4  menyebabkan  terjadi penurunan  ikatan  dengan  CD80  dan  CD86 (CTLA-4:CD80  dan  CTLA-4:86)  pada  sel antigen presenting cell (APC), dan meningkatnya  ikatan  reseptor  CD28  dengan CD80  dan  CD86 (CD-28:CD80  dan CD28:Cd86)  yang  bersifat  kostimulator. Kejadian  tersebut  menyebabkan  penurunan respon penekanan sistem imun (imunosupresif), terjadinya peningkatan respon  imunitas  yang  tidak  terkontrol,  serta menurunnya  limfosit  T  regulator  (menekan kerja dari limfosit T supaya tidak berlebihan), hal tersebut menyebabkan kegagalan homeostasis  sistem  imunitas  (Gámez-Díaz and Grimbacher, 2021; Tiemann et al ., 2021). Terapi  yang  digunakan  di  atas bertujuan  untuk  meningkatkan  reseptor CTLA-4 sehingga terjadi peningkatan ikatan dengan CD80 dan CD86 (CTLA-4:CD80 dan CTLA-4:86) pada sel antigen presenting cell (APC).  Peningkatan  ikatan  tersebut  dapat menurunkan  infiltrasi  proliferasi  limfosit  T (Dong et al ., 2021). Selain itu, meningkatnya limfosit T regulator, serta dapat meningkatkan  homeostasis  sistem  imunitas, sehingga dapat menekan kerja limsofit T pada penderita autoimunitas

## 5. KESIMPULAN
Penelitian  ingin  menggambarkan bahwa  penyakit  kanker  dan  autoimun memiliki  mekanisme  terapi  yang  berbeda. Pada penyakit kanker terapi yang digunakan adalah  terapi  yang  dapat  menekan  reseptor CTLA-4  yang  bersifat  koinhibitor  sehingga dapat  meningkatkan  reseptor  CD28  yang bersifat kostimulator, sedangkan pada penyakit  autoimun,  terapi  yang  digunakan adalah  terapi  yang  dapat  meningkatkan reseptor  CTLA-4  yang  bersifat  koinhibitor, sehingga dapat menekan CD28 yang bersifat kostimulator  dan  meningkatkan  CTLA-4 yang  bersifat  koinhibitor,  sehingga  akan
tercapai  homeostasis  sistem  imunitas  dalam tubuh.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terimakasih  kepada  seluruh  tim penulis  yang  telah  membantu  dalam  proses penyelesaian literatur review ini.

## DAFTAR PUSTAKA

## Brastianos, Priscilla K. et al. 2021. “Phase II
Study of Ipilimumab and Nivolumab in Leptomeningeal Carcinomatosis.”
Nature  Communications 12(1):  1–7. http://dx.doi.org/10.1038/s41467-021- 25859-y.
Campbell,  Matthew  T.  et  al.  2021.  “Pilot Study  of  Tremelimumab  with  and without  Cryoablation  in  Patients  with Metastatic  Renal  Cell  Carcinoma.”
Nature Communications 12(1): 1–12.
Cindy Yang, S. Y. et al. 2021. “Pan-Cancer
Analysis  of  Longitudinal  Metastatic
Tumors  Reveals  Genomic  Alterations and  Immune  Landscape  Dynamics Associated with Pembrolizumab
Sensitivity.” Nature  Communications 12(1): 1–15.
Ding, Mei et al. 2021. “Secretome Screening Reveals  Immunomodulating  Functions of  IFNα-7,  PAP  and  GDF-7  on Regulatory T-Cells.” Scientific Reports 11(1):
1–13.
https://doi.org/10.1038/s41598-021-
96184-z.
Dong, Li, Yu Min Zheng, Xiao Guang Luo, and  Zhi  Yi  He.  2021.  “High Inflammatory  Tendency  Induced  by Malignant Stimulation through
Imbalance  of  Cd28  and  Ctla-4/Pd-1 Contributes  to  Dopamine  Neuron
Injury.” Journal  of  Inflammation Research 14: 2471–82. Gámez-Díaz,  Laura, and Bodo  Grimbacher. 2021. “Immune Checkpoint
Deficiencies and Autoimmune
Lymphoproliferative
Syndromes.” Biomedical Journal 4.
Karimi,  Mohammad  M.  et  al.  2021.  “The Order  and  Logic  of  CD4  versus  CD8 Lineage  Choice  and  Differentiation  in Mouse Thymus.” Nature Communications 12(1): 1–14. Khan,  Haroon  et  al.  2021.  “Flavonoids Nanoparticles  in  Cancer:  Treatment, Prevention  and  Clinical  Prospects.” Seminars  in  Cancer  Biology 69(June 2019): 200–211. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.20 19.07.023.
Rowshanravan,  Behzad,  Neil  Halliday,  and David M. Sansom. 2018. “CTLA-4: A Moving  Target  in  Immunotherapy.”
Blood 131(1): 58–67.
Slingluff,  Craig  L.  et  al.  2021.  “A  Phase  1 Study  of  NY-ESO-1  Vaccine  +  Anti- CTLA4  Antibody  Ipilimumab  (IPI)  in
Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma.” OncoImmunology 10(1): 1–12. https://doi.org/10.1080/2162402X.202 1.1898105.
Sobhani,  Navid  et  al.  2021.  “CTLA-4  in
Regulatory T Cells for Cancer Immunotherapy.” Cancers 13(6): 1–18. Sugawara,  Kotaro  et  al.  2021.  “Oncolytic Herpes Virus G47Δ Works Synergistically with CTLA-4 Inhibition via  Dynamic  Intratumoral  Immune Modulation.” Molecular  Therapy  - Oncolytics 22(September):  129–42. https://doi.org/10.1016/j.omto.2021.05. 004.
Tian, En ming et al. 2021. “RORγt Agonist Synergizes  with  CTLA-4  Antibody  to
Inhibit Tumor Growth through Inhibition  of  Treg  Cells  via  TGF-β
Signaling in Cancer.” Pharmacological Research 172(April): 105793. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105
793.
Tiemann,  Markus,  Dmitri  Atiakshin,  Vera Samoilova, and Igor Buchwalow. 2021.
“Identification of Ctla-4-Positive Cells in the Human Tonsil.” Cells 10(5):  1– 20.
Wu,  Xincheng,  and  Zhengping  Bai.  2021. “Multi-Omics  Analysis  of  M6A Modification-Related  Patterns  Based on  M6A  Regulators  and  Tumor Microenvironment  Infiltration  in  Lung Adenocarcinoma.” Scientific  Reports
11(1):
1–16. https://doi.org/10.1038/s41598-021- 00272-z.
Xiao,  Ze  Xiu,  Joseph  S.  Miller,  and  Song Guo  Zheng.  2021.  “An  Updated
Advance of Autoantibodies in Autoimmune  Diseases.” Autoimmunity Reviews 20(2): 102743.
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020. 02743.