Trend Pola Resistensi Antimikroba pada Pasien Sepsis di Intensive Care Unit :

## Studi Retrospektif selama 5 tahun
Trend Antimicrobial Resistance Patterns in Patients with Septic at The Intensive Care Unit : A Five years Retrospective Study
Rachmi Nurkhalika 1 , Ika Puspitasari 2* , Titik Nuryastuti 3
1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi & Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
3 Departemen Mikrobiologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada
Corresponding author:  Ika Puspitasari: Email: Ika.puspitasari@gmail.com Submitted: 07-07-2022 Revised: 25-08-2022 Accepted: 26-08-2022

## ABSTRAK
Sepsis  merupakan  kondisi  medis  yang  mengancam  jiwa  karena  adanya  penurunan  fungsi organ runkan angka mortalitas dan mencegah terjadinya resistensi. Resistensi dapat terjadi karena penggunaan  antibiotik  yang  berlebihan  dan  penggunaan  yang  tidak  tepat  indikasi.  WHO mengeluarkan AWaRe classification untuk mengelompokkan antibiotik berdasarkan kekuatan dan potensi dampaknya terhadap Antibiotic Multidrug Resistant (AMR). Klasifikasi ini akan memudahkan dalam mengkategori, memilih antibiotik dan dapat menekan terjadinya resistensi. Tujuan dilakukan penelitian  ini  untuk  mengetahui  pola  resistensi  bakteri  terhadap  antibiotik  pada  pasien  sepsis selama  5  tahun  dari  tahun  2017  hingga  2021  dikelompokkan  dalam  WHO  AWaRe classification . Penelitian ini menggunakan rancangan non eksperimental deskriptif yang dilakukan di RS Akademik UGM.  Data  diambil  secara  retrospektif  dari  catatan  rekam  medis  pasien  terdiagnosis  sepsis  di Intensive Care Unit yang dirawat selama periode Januari 2017 - Desember 2021 yang masuk dalam kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Berdasarkan  pola  resistensi  yang  terjadi  selama  2017  hingga  2021 didapatkan bakteri gram negatif yang paling banyak menjadi bakteri penyebab sepsis sebesar 55 isolat. Pseudomonas  aeruginosa dan Acinetobacter  baumannii merupakan  bakteri  paling  banyak menyebabkan sepsis. Antibiotik kategori access yaitu golongan penisilin dan/ inhibitor beta laktam dan  sefalosporin  generasi  pertama  paling  banyak  mengalami  resistensi  dibandingan  antibiotik kategori reserve yaitu meropenem dan vankomisin. Kata Kunci : resistensi; antibiotic; sepsis
ABSTRACT
Sepsis  is  a  potentially  fatal  medical  condition  characterized  by  decreased  organ  function, lower mortality, and increased resistance. Antibiotic resistance can develop as a result of overuse and inappropriate indications. The WHO AWaRe classification to categorize antibiotics based on their potency and potential impact on antimicrobial multidrug resistance (AMR). This classification will make it easier to categorize and select antibiotics, as well as reduce the occurrence of resistance. The goal of this study was to identify the pattern of bacterial resistance to antibiotics in septic patients from 2017-2021, as categorized by  the WHO AWaRe classification. This study used a descriptive, non-experimental design and was carried out at the UGM Academic Hospital. The information was collected retrospectively from the medical records of patients diagnosed with sepsis in the intensive care  unit  and  treated  between  January  2017-December  2021,  who  fulfilled  the  inclusion  and exclusion criteria. According to the resistance pattern that occurred between 2017-2021, the most gram-negative  bacteria  that  caused  sepsis  were  55  isolates.  The  most  common  bacteria  causing sepsis were Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. When compared to antibiotics in the  reserve  category  (meropenem  and  vancomycin),  antibiotics  in  the  access  category  (penicillin and/or  beta-lactam  inhibitors  and  first-generation  cephalosporins),  experienced  the  most resistance.
Keywords : resistance; antibiotic; septic

## PENDAHULUAN
Kematian  yang  disebabkan  penyakit  sepsis  mencapai  20%  dari  semua  penyebab  kematian secara  global.  Sebanyak  42%  pada  pasien  yang  dirawat  secara  intensif  meninggal  akibat  sepsis (World Health Organization, 2020). Sumber infeksi yang menjadi penyebab terjadinya sepsis bisa bersumber  dari  berbagai  infeksi  yang  terjadi  di  paru – paru,  genitourinari,  jaringan  kulit, gastrointestinal, pemakaian alat secara intravaskuler (pemakaian kateter) dan lainnya (Jeganathan et al ., 2017; Rowe et al ., 2016). Pseudomonas spp., S.aureus, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas spp., Enterobacteriaceae dan bahkan Candida menjadi penyebab infeksi pada pasien sepsis (Busch and Kadri, 2020). Resistensi sering sekali terjadi pada bakteri Pseudomonas . Pada bakteri gram negatif umumnya terjadi resistensi pada E.coli serta Klebsiella dan Enterobacter . Sebagian penyebab sepsis dengan bakteri gram positif yang terjadi di rumah sakit dikaitkan dengan Staphylococcus terutama pada Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)(Dolin et al ., 2019).
Pola resistensi antibiotik diperkirakan terjadi perubahan dikarenakan penggunaan antibiotik yang overuse saat terjadinya pandemi COVID-19. Penelitian yang dilakukan pada pra-pandemi dan era pandemi secara retrospektif mengenai resistensi  antibiotik pada COVID-19 ditemukan terjadi peningkatan Acinetobacter baumannii yang merupakan patogen utama yang menyebabkan infeksi saluran pernafasan pada pasien COVID-19 sebesar 9,76%. Angka ini secara signifikan lebih tinggi dari pra-pandemi yaitu 3,49%  dan kelompok kontrol  era pandemi sebesar 3,11% (Karataş et al ., 2021). Penelitian  lain  juga  menyebutkan  terjadinya  peningkatan  pola  bakteri  antara  tahun  2019 dengan 2020 dimana bakteri gram negatif terjadi peningkatan dari 69,27% menjadi 82,08% (Saini et  al .,  2021). Antibiotik  yang  digunakan  secara  berlebihan  dapat  meningkatkan  resistensi,  tidak hanya resisten terhadap antibiotik tertentu tetapi juga resisten pada antibiotik yang satu golongan (Founou et al ., 2021).
WHO  mengeluarkan  alat  untuk  mengkategori  antibiotik  yaitu  AWaRe classification yang merupakan singkatan dari Access, Watch dan Reserve . Alat AWaRe ini telah diadopsi oleh beberapa negara.  Alat  ini  bertujuan  untuk  mengelompokkan  antibiotik  berdasarkan  kekuatan  dan  potensi dampaknya  terhadap Antibiotic  Multidrug  Resistant (AMR).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui pola resistensi bakteri terhadap antibiotik pada pasien sepsis selama 5 tahun dari tahun 2017 hingga 2021 dikelompokkan dalam WHO AWaRe classification.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  rancangan  non  eksperimental  deskriptifyang  dilakukan  di  RS Akademik  UGM.  Data  diambil  secara  retrospektif  dari  catatan  rekam  medik  pasien  terdiagnosis sepsis  di intensive  care  unit yang  dirawat  selama  periode  Januari  2017  sampai  Desember  2021. Kriteria inklusi pada penelitian ini meliputi a pasien dewasa dirawat di ICU umur ≥ 18 tahun dengan diagnosis  sepsis, b pasien  melakukan  pemeriksaan  kultur  sensitivitas  bakteri  dan  mendapat antibiotik  yang  spesifik.  Kriteria  eksklusi  dari  penelitian  ini  adalah  pasien  sepsis immunocompromised (TBC dan HIV) dan pasien tanpa data kultur sensitivitas bakteri.Kultur yang digunakan  berasal  dari  darah,  sputum,  dasar  luka,  urin,  pus,  dan  cairan  pleura.  Prosedur  yang pertama dilakukan dengan Sejak Januari 2017 hingga Desember 2021 terdapat 135 pasien sepsis yang dirawat di ICU RS Akademik UGM. Sekitar 31 pasien masuk dalam kriteria inklusi.Isolat yang didapatkan sebanyak 68 isolat.
Data spesies bakteri, jenis gram, jumlah isolat resistensi terhadap antibiotik dianalisis dalam bentuk  frekuensi  dan  presentase.  Penelitian  ini  telah  mendapatkan  persetujuan  dari  komite  etik FKKMK UGM No. KE/FK/1173/EC/2021.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada penelitian ini spesimen yang digunakan dari darah, sputum, dasar luka, urin, pus, dan cairan pleura. Jenis sampel yang diambil untuk kultur akan mempengaruhi validitas dari hasil kultur. Hal  tersebut  dapat  terjadi,  apabila  jenis  bakteri  yang  terdapat  pada  sampel  merupakan  bakteri komersal  yang  terdapat  di  tubuh.  Sumber  infeksi  lain  dapat  mendasari  pasien  mengalami  sepsis (Singer et al ., 2016). Spesimen yang paling banyak digunakan yaitu sputum. Pasien dengan sepsis banyak yang disebabkan karena infeksi pneumonia (Rhee et al ., 2019; Zhou et al ., 2014). Penelitian
lain menyebutkan sekitar 50.5% pada  infeksi sepsis berasal dari adanya infeksi yang terjadi di paru – paru (Rhee et al ., 2019).
Distribusi bakteri yang diisolasi dari pasien sepsis dapat dilihat pada Tabel 2. Pada penelitian ini, 63 bakteri penyebab sepsis terdiri dari 48 bakteri gram negatif dan 15 bakteri gram positif. Hal ini sejalan dengan penelitian lain yang mengatakan penyebab infeksi sepsis terbanyak disebabkan oleh  bakteri  gram  negatif  (Wahyuni et  al .,  2018).  Pelaporan  pada  bakteri Multi  Drug  Resistant dilakukan secara terpisah. Bakteri MDRO dapat dilihat pada Tabel III.
Setelah melihat perkembangan bakteri yang terjadi pada pasien sepsis yang dirawat di ICU RS Akademik UGM dari tahun 2017 hingga 2021 yang menjadi bakteri paling banyak selama 5 tahun berturut – turut adalah Staphylococcus sp. (n=13) , Acinetobacter baumannii (n=12) , Pseudomonas sp (n=11), dan Klebsiella sp. (n=9) . Pseudomonas aeruginosa dan Acinetobacter baumannii merupakan penyebab infeksi nosokomial yang sering terjadi di ICU (Gellatly and Hancock, 2013; Munoz-Price and Weinstein, 2008). Staphylococcus aureus dianggap sebagai bakteri dengan morbiditas yang lebih tinggi dan tingkat kematian yang meningkat karena terjadinya beberapa mutasi yang memberikan resistensi terhadap berbagai bakteri (Aslam et al ., 2018). Berdasarkan pada penggunaan antibiotik kategori Access cenderung mengalami peningkatan resistensi.  Antibiotik  golongan  penisilin  dan/  inhibitor  beta  laktam  dan  sefalosporin  generasi pertama  sering  digunakan  sebagai first  line terapi  pada  berbagai  infeksi.  Resistensi  dapat  terjadi karena overuse dan misuse pada penggunaan antibiotik tersebut (Mittal et al ., 2020). Pada  penggunaan  antibiotik  kategori Watch, pola  resistensi  pada  penggunaan  antibiotik amikasin mengalami peningkatan pada tahun 2019 dan 2021, sedangkan pada tahun 2017, 2018 dan 2020 resistensi tidak terjadi pada antibiotik ini. Antibiotik amikasin digunakan dengan hati – hati karena memiliki efek samping ototoksik dan  nefrotoksik (Lexicomp, 2022). Antibiotik ceftazidime dan ceftriaxone mengalami peningkatan resistensi sampai tahun 2019 dan mengalami penurunan
Gambar 1. Skema Pengambilan Subyek Penelitian
Tabel I. Sebaran Spesimen yang digunakan untuk Pemeriksaan Bakteri Penyebab Sepsis
Spesimen Jumlah Isolat Pasien Sepsis (n) Cairan Pleura 2 Darah 21 Dasar luka 2 PUS 1 Sputum 38 Urin 4
Tabel II. Pola Bakteri pada Pasien Sepsis di ICU RS Akademik UGM tahun 2017 – 2021 Jenis bakteri 2017 2018 2019 2020 2021 n % n % n % n % n % Gram negatif Acinetobacter baumannii 1 11.1 4 30.8 5 17.2 2 16.7 Bukholderia cepacia 1 3.4 Escherichia coli 2 18.2 1 3.4 3 25.0 Stenotrophonas maltophilia 1 7.7 1 8.3 Klebsiella sp Klebsiella pneumonia 1 9.1 2 15.4 3 10.3 1 8.3 Klebsiella oxytoca 1 9.1 1 3.4 Pseudomonas sp Pseudomonas aeruginosa 3 27.3 3 23.1 2 6.9 1 8.3 Pseudomonas fluorescens 1 3.4 Pseudomonas lutela 1 11.1 Enterobacter sp Enterobacter cloacae 1 3.4 Enterobacter aerogenes 1 7.7 Pantoea 1  11.1 Proteus sp Proteus mirabilis 2 6.9 Proteus penneri 1 3.4 Elizabethkingia meningoseptica 1 11.1 Gram positif Enterococcus faecalis 1 3.4 Staphylococcus sp Staphylococcus aureus 3 10.3 Staphylococcus epidermidis 2 6.9 Staphylococcus hominis 1 11.1   1 9.1 Staphylococcus haemolyticus 2 22.2   2 18.2 1 8.3 Staphylococcus sciuri 1 11.1 Streptococcus agalactiae 2
Tabel IV. Trend Pola Resistensi Bakteri pada Pasien Sepsis Tahun 2017 – 2021 Antibiotik 2017 (%) 2018 (%) 2019 (%)  2020 (%)  2021 (%) Kategori Access Amoxicillin/Clavulanic acid 75.0 66.7 60.0 63.6 100.0 Ampicillin 80.0 100.0 100.0 71.4 85.7 Ampicillin/Sulbactam 66.7 33.3 100.0 66.7 25.0 Cefadroksil 100.0 100.0 50.0 55.6 33.3 Cefazolin 85.7 83.3 100.0 80.0 33.3 Kategori Watch Amikasin 0.0 0.0 8.3 0 14.3 Ceftazidime 66.7 75.0 66.7 35.3 33.3 Ceftriaxone 66.7 62.5 77.8 33.3 37.5 Levofloxacin 33.3 66.7 45.5 50.0 50.0 Kategori Reverse Meropenem 50.0 50.0 45.5 26.1 11.1 Vankomisin 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pada 2020 – 2021. Antibiotik golongan fluoroquinolon yaitu levofloksasin mengalami peningkatan resistensi pada 2020 – 2021. Hal ini dikarenakan levofloksasin direkomendasikan didalam guideline sebagai  terapi  pada  pasien  COVID-19.  Jumlah  pasien  COVID-19  yang  meningkat  terutama  pada pasien  yang  di  isolasi  di  rumah  sakit  dengan  kondisi  sedang  hingga  berat,  direkomendasikan pemberian  levofloksasin.  Peningkatan  resistensi  pada  kategori Watch juga  bisa  terjadi  karena antibiotik golongan Access tidak lagi efektif untuk melawan bakteri penyebab sepsis. Antibiotik  kategori Reverse yaitu  meropenem  mengalami  penurunan  resistensi  dari  tahun 2018 – 2021.  Berdasarkan  PPAB  RS  Akademik  UGM,  meropenem  digunakan  sebagai  antibiotik empirik yang dapat diberikan pada pasien sepsis di ICU. Antibiotik yang digunakan dengan tepat dapat  menurunkan  terjadinya  resistensi  (Mittal et  al .,  2020).  Pada  antibiotik  vankomisin,  tidak terjadi  resistensi  pada  semua  tahun.  Pada  kategori Reverse ,  penggunaan  antibiotik  harus  melalui persetujuan  dari  tim  Komite  Pengendalian  Resistensi  Antimikroba  (KPRA)  sehingga  tingkat resistensi  pada  antibiotik  golongan  ini  masih  rendah.  Meskipun  jumlah  sampel  yang  digunakan dalam penelitian ini tidak banyak, hal ini perlu menjadi perhatian rumah sakit untuk mewaspadai terjadinya peningkatan resistensi bakteri terhadap antibiotik khususnya pada infeksi sepsis.

## KESIMPULAN
Berdasarkan pola resistensi yang terjadi selama 2017 hingga 2021 didapatkan bakteri gram negatif  yang  paling  banyak  menjadi  bakteri  penyebab  sepsis  sebesar  56  isolat. Pseudomonas aeruginosa dan Acinetobacter  baumannii merupakan  bakteri  gram  negatif  penyebab  infeksi nosokomial  yang  paling  banyak  menyebabkan  sepsis.  Antibiotik  kategori access yaitu  golongan penisilin dan/ inhibitor beta laktam dan sefalosporin generasi pertama paling banyak mengalami resistensi dibandingan antibiotik kategori reserve yaitu meropenem dan vankomisin.

## DAFTAR PUSTAKA
Aslam,  B.,  Wang,  W.,  Arshad,  M.I.,  Khurshid,  M.,  Muzammil,  S.,  Rasool,  M.H.,  Nisar,  M.A.,  Alvi,  R.F., Aslam, M.A., Qamar, M.U., Salamat, M.K.F., Baloch, Z., 2018. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect. Drug Resist. 11, 1645 – 1658.
Busch, L.M., Kadri, S.S., 2020. Antimicrobial Treatment Duration in Sepsis and Serious Infections. J. Infect. Dis. 222, S142 – S155. Dolin, H.H., Papadimos, T.J., Chen, X., Pan, Z.K., 2019. Characterization of Pathogenic Sepsis Etiologies and  Patient  Profiles:  A  Novel  Approach  to  Triage  and  Treatment.  Microbiol.  Insights  12, 1178636118825081.
Founou, R.C., Blocker, A.J., Noubom, M., Tsayem, C., Choukem, S.P., Dongen, M.V., Founou, L.L., 2021. The COVID-19 pandemic: a threat to antimicrobial resistance containment. Future Sci. OA 7, FSO736.
Gellatly, S.L., Hancock, R.E.W., 2013. Pseudomonas aeruginosa : new insights into pathogenesis and host defenses. Pathog. Dis. 67, 159 – 173.
Jeganathan, N., Yau, S., Ahuja, N., Otu, D., Stein, B., Fogg, L., Balk, R., 2017. The characteristics and impact of source of infection on sepsis-related ICU outcomes. J. Crit. Care 41, 170 – 176.
Karataş, M., Yaşar - Duman, M., Tünger, A., Çilli, F., Aydemir, Ş., Özenci, V., 2021. Seconda ry bacterial infections and antimicrobial resistance in COVID-19: comparative evaluation of pre-pandemic and pandemic-era, a retrospective single center study. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 20, 51. Mittal,  A.K.,  Bhardwaj,  R.,  Mishra,  P.,  Rajput,  S.K.,  2020.  Antimicrobials  Misuse/Overuse:  Adverse Effect, Mechanism, Challenges and Strategies to Combat Resistance. Open Biotechnol. J. 14, 107 – 112.
Munoz-Price, L.S., Weinstein, R.A., 2008. Acinetobacter Infection. N. Engl. J. Med. 358, 1271 – 1281.
Rhee, C., Jones, T.M., Hamad, Y., Pande, A., Varon, J., O’Brien, C., Anderson, D.J., Warren, D.K., Dantes,
R.B.,  Epstein,  L.,  Klompas,  M.,  for  the  Centers  for  Disease  Control  and  Prevention  (CDC) Prevention Epicenters Program, 2019. Prevalence, Underlying Causes, and Preventability of Sepsis-Associated  Mortality  in  US  Acute  Care  Hospitals.  JAMA  Netw.  Open  2,  e187-571. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2018.7571
Rowe,  T.,  Araujo,  K.L.B.,  Van  Ness,  P.H.,  Pisani,  M.A.,  Juthani-Mehta,  M.,  2016.  Outcomes  of  Older
Adults With Sepsis at Admission to an Intensive Care Unit. Open Forum Infect. Dis. 3, ofw010.
Saini, V., Jain, C., Singh, N.P., Alsulimani, A., Gupta, C., Dar, S.A., Haque, S., Das, S., 2021. Paradigm Shift in  Antimicrobial  Resistance  Pattern  of  Bacterial  Isolates  during  the  COVID-19  Pandemic. Antibiotics 10, 954.
Singer,  M.,  Deutschman,  C.S.,  Seymour,  C.W.,  Shankar-Hari,  M.,  Annane,  D.,  Bauer,  M.,  Bellomo,  R., Bernard, G.R., Chiche, J.-D., Coopersmith, C.M., Hotchkiss, R.S., Levy, M.M., Marshall, J.C., Martin, G.S., Opal, S.M., Rubenfeld,  G.D., van  der  Poll, T., Vincent,  J.-L., Angus, D.C., 2016.  The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315, 801 –
810.
Wahyuni, W., Nurahmi, N., Rusli, B., 2018. Pattern of Bacteria and its Antibiotic Sensitivity in Sepsis Patients (Pola Kuman dan Kepekaan terhadap Antibiotik bagi Pasien Sepsis). Indones. J. Clin. Pathol. Med. Lab. 23, 80 – 83.
World Health  Organization,  2020. Global report on the epidemiology and burden of sepsis: current evidence, identifying gaps and future directions. World Health Organization.
Zhou, J., Qian, C., Zhao, M., Yu, X., Kang, Y., Ma, X., Ai, Y., Xu, Y., Liu, D., An, Y., Wu, D., Sun, R., Li, S., Hu, Z., Cao, X., Zhou, F., Jiang, L., Lin, J., Mao, E., Qin, T., He, Z., Zhou, L., Du, B., Group (CCCCTG),  for the C.C.C.C.T., 2014. Epidemiology and Outcome of Severe Sepsis and Septic Shock in Intensive Care Units in Mainland China. PLOS ONE 9, e107181.