## Pengaruh Indeks Massa Tubuh terhadap Disease-Free Survival Lima Tahun Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Kanker “Dharmais” Jakarta
SAFARUDIN 1 , NURHAYATI A. PRIHARTONO 2 , WALTA GAUTAMA 3
1 Jurusan Farmasi, FMIPA, Universitas Tadulako Kampus Tondo, Palu, Sulawesi Tengah, Indonesia
2 Departemen Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia Kampus UI Depok, Indonesia
3 SMF Bedah Onkologi, Rumah Sakit Kanker “Dharmais” Jakarta, Indonesia
Diterima: 26 Oktober 2015; Direview: 28 Oktober 2015; Disetujui: 23 Februari 2016

## ABSTRACT
There are some evidences that the metabolic changes in breast cancer patients with high body mass index (BMI) associated with insulin resistance and, in particular, the related alteration in cytokine production by adipose tissue which are major contributors to the aggressive behavior of breast cancer that develop through their effects in angiogenesis and stimulation of invasive capasity of cancer cells. Retrospective cohort study conducted at the “Dharmais” National Cancer Hospital aimed to determine the effect of BMI on five-year disease-free survival (DFS) breast cancer patients. This study was conducted from August to November 2014. The samples in this study were collected consecutively as many as 127 patients. From this study, it is known that the five-year DFS of breast cancer patients was 70.0%. Based on the category of BMI, breast cancer patients with high BMI (>22.9 kg/m 2 ) had the biggest DFS, followed by low BMI (<18.5 kg/m 2 ) and normal BMI (18.5 – 22.9 kg/m 2 ) that the precentages successively were 75.5%, 68.6%, and 60.4%. Multivariate analysis showed that BMI was not associated with the events of recurrence or metastases (HR 1.055; 95% CI 0.413-2.678) after being controlled by other variables, such as education, sosioeconomic, staging, lymph node involvement, histopathology, occupation, and biological subtypes.
Keyword: “Dharmais”; Disease-Free Survival;; Body Mass Index; Breast Cancer

## ABSTRAK
Beberapa bukti menunjukkan perubahan metabolik pada pasien kanker payudara dengan indeks massa tubuh (IMT) tinggi berhubungan resistansi insulin dan khususnya perubahan terkait produksi sitokin oleh jaringan adiposa yang merupakan kontributor utama terhadap sifat agresif dari kanker payudara yang berkembang melalui pengaruhnya terhadap angiogenesis dan stimulasi kemampuan invasif dari sel kanker. Studi kohort retrospektif yang dilakukan di Rumah Sakit Kanker “Dharmais” ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh IMT terhadap disease-free survival (DFS) lima tahun pasien kanker payudara. Penelitian ini dilakukan dari Agustus sampai November 2014. Sampel yang digunakan pada studi ini diambil secara konsekutif sebanyak 127 pasien. Dari studi ini, diketahui bahwa DFS lima tahun pasien kanker payudara adalah 70,0%. Berdasarkan kategori IMT, pasien kanker payudara dengan IMT tinggi (>22,9 kg/ m 2 ) memiliki DFS lima tahun yang paling besar, yaitu 75,5% ; diikuti pasien dengan IMT rendah (<18,5 kg/m 2 ) sebesar 68,6%; dan 60,4% untuk pasien dengan IMT normal (18,5–22,9 kg/m 2 ). Hasil analisis multivariat menunjukkan bahwa IMT tidak memiliki asosiasi dengan kejadian kekambuhan atau metastase (HR=1,052, 95% CI 0,413-2,678) setelah dikontrol oleh variabel pendidikan, sosioekonomi, stadium, keterlibatan kelenjar getah bening, histopatologi, pekerjaan, dan subtipe biologis.
Kata Kunci: “Dharmais”, Disease-Free Survival, Indeks Massa Tubuh, kanker payudara
KORESPONDENSI:
Safarudin Staf Pengajar Departemen Farmasi FMIPA Universitas Tadulako
Palu, Sulawesi Tengah Email: safarudin.pharmacy @gmail.com

## PENDAHULUAN
S ejauh ini, kanker payudara merupakan kanker yang paling sering terjadi pada wanita dengan perkiraan 1,38 juta kasus kanker baru yang didiagnosis pada tahun 2008 (23% dari semua kanker), dan menempati posisi kedua secara keseluruhan (10,9% dari semua kanker) setelah kanker paru. Insiden rate bervariasi, dari 19,3 per 100.000 perempuan di Afrika Timur ke 89,9 per 100.000 perempuan di Eropa Barat, dan tinggi (lebih dari 80 per 100.000) di daerah-daerah maju di dunia (kecuali Jepang) dan rendah (kurang dari 40 per 100.000) di sebagian besar negara berkembang, termasuk Indonesia. 1 Salah satu faktor yang dikaitkan berperan dalam perkembangan dan pertumbuhan kanker payudara adalah status gizi yang dapat dihubungkan dengan indeks massa tubuh pasien dewasa. Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan perubahan metabolik pada pasien kanker payudara dengan indeks massa tubuh (IMT) tinggi berhubungan dengan resistansi insulin dan khususnya perubahan terkait produksi sitokin oleh jaringan adiposa yang merupakan kontributor utama terhadap sifat agresif dari kanker payudara yang berkembang melalui pengaruhnya terhadap angiogenesis dan stimulasi kemampuan invasif dari sel kanker. 2,3,4,5
Studi mengenai korelasi antara indeks massa tubuh (IMT) pasien dan karakteristik tumor yang berhubungan dengan prognosis telah banyak dilakukan, namun masih menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Sebagai contoh, Turkoz dkk., (2013) dan Xing dkk., (2013) menemukan bahwa pasien obesitas memiliki risiko 1,5 kali mengalami rekurensi (HR 1.5, 95% CI 1,1-2,1) dibandingkan pasien dengan IMT normal; sedangkan Berclaz dkk., (2004) dan Chen dkk., (2010) menemukan bahwa IMT yang lebih tinggi memiliki survival yang lebih rendah dibandingkan pasien dengan IMT normal.
Dengan mengetahui Rumah Sakit Kanker “Dharmais” (RSKD) sebagai rumah sakit rujukan nasional untuk kanker di Indonesia maka dianggap penting untuk melakukan penelitian ini sebagai salah satu tambahan referensi dan masukan yang baik dalam edukasi pasien terkait faktor-faktor yang memengaruhi perjalanan kanker payudara.

## MATERI DAN METODE
Penelitian ini menggunakan metode analitik observasional dengan rancangan studi kohort retrospektif dengan mengikuti riwayat medis selama 5 tahun terhadap penderita kanker kanker payudara
yang memenuhi kriteria inklusi berupa: (1) Pasien wanita stadium I, II, dan III; (2) Berusia minimal 18 tahun saat pertama kali didiagnosa; (3) Waktu pertama kali didiagnosis adalah antara 1 Januari 2008 – 31 November 2009; (4) Menerima treatment  pertama/ operasi di RSKD. Kriteria ekslusi berupa: (1) sebelumnya memiliki riwayat atau sedang memiliki kanker selain kanker payudara dalam 5 tahun terakhir; (2) pasien stadium IV; (3) follow up kurang dari satu tahun. Definisi operasional IMT (variabel independen utama) yang digunakan pada penelitian ini adalah berdasarkan cut-off point ≤  18,5  kg/m 2 ; 18,5 – 22,9 kg/m 2 ;  dan  ≥  23  kg/m 2 , sedangkan Disease-Free Survival (DFS) 5 tahun (variabel dependen) mengacu kepada outcome berupa rekurensi locoregional, kontralateral, atau metastasis jauh. Penderita dikatakan sensor bila masih hidup dan belum mengalami kekambuhan/metastasis dan penderita yang meninggal atau hilang dari follow-up selama pengamatan lima tahun. Data penelitian ini diambil dari Bagian Rekam Medik pasien kanker payudara RSKD dan dicatat dalam formulir pengumpulan data.
Data yang telah diperoleh kemudian diolah melalui tiga tahap pengolahan, yang meliputi coding, editing,  dan entry, serta dianalisis lebih lanjut sebagai berikut:
(1) Analisis univariat (untuk melihat gambaran distribusi frekuensi dan besarnya proporsi dari masing-masing variabel yang disajikan secara deskriptif).
(2) Analisis bivariat (untuk melihat besarnya hubungan, meliputi nilai Hazard Ratio/HR) dan Confidence Interval (CI) antara variabel independen dengan variabel dependen menggunakan metode Kaplan Meier, sedangkan untuk melihat ke- maknaannya dengan menggunakan log rank test). Ini dilanjutkan dengan uji asumsi propotional hazard  menggunakan Tes Goodness of Fit (GOF). (3)  Analisis multivariat menggunakan Cox Regression Proportional Hazard. Untuk sebisanya memurnikan pengaruh IMT terhadap DFS 5 tahun, di mana variabel-variabel lain seperti umur, pendidikan, marital, etnik, sosioekonomi, stadium, keterlibatan kelenjar getah bening/KGB, subtipe biologis [kelompok reseptor estrogen, progesteron, dan Her-2], dan jenis histopatologi). Sebelumnya telah dievaluasi potensi konfoundingnya dengan tidak mutlak hanya berdasarkan hasil statistik (p<0,05; HR>10%), namun juga berdasarkan adanya hubungan substansi biologis variabel tersebut dengan outcome/variabel dependen.
Pengaruh Indeks Massa Tubuh terhadap Disease-Free Survival Lima Tahun Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Kanker “Dharmais” Jakarta 19-28

## Pasien kanker payudara terdaftar di RSKD Januari 2008-November 2009 = 1060

## 338 pasien
- RM Dipindahkan ke kelompok RM meninggal (338)
722 pasien Laki-Laki (5) Stadium IV (249) Follow up < 1 tahun operasi di RS lain yang hanya             (341) melanjutkan pengobatan di RSKD
Populasi eligible 127 pasien
- Tidak memiliki data tinggi badan (4)
Populasi eligible yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi= 123 pasien
Kelompok terpajan: ≥ 23 kg/m 2 Kelompok tidak terpajan IMT < 23 kg/m2 N = 77 Event  = 16 Sensor = 61 N = 46 Event  = 15 Sensor = 31
Gambar 1: Diagram Pengambilan Sampel

## HASIL

## Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Status
Outcome
Tabel 1: Frekuensi status outcome DFS 5 tahun berdasarkan karakteristik subjek penelitian
Variabel
Kekambuhan/metastase
Ya Tidak Jumlah (n) Persentase (%) Jumlah (n) Persentase (%) IMT 18,5 - 22,9 kg/m 2 13 10,57% 26 21,14% < 18,5 kg/m 2 2 1,63% 5 4,07% > 22,9 kg/m 2 16 13,01 61 49,59% Umur ≤ 49 tahun 15 12,20% 54 43,90% > 49 tahun 16 13,01% 38 30,89% Tingkat Pendidikan ≥ SMA 21 17,59% 91 73,98% < SMA 7 3,25% 1 0,81% Status Marital Menikah 27 21,95% 91 73,98% Belum menikah 4 3,25% 1 0,81% Etnik Indonesia Bagian Barat 31 25,20% 86 69,92% Indonesia Bagian Timur/Tengah 0 0,00% 6 4,88% Tingkat Sosial Ekonomi Ruang VIP/I/II 11 9,24% 41 34,45% Ruang Kelas III 19 15,97% 48 40,34% Stadium Stadium 1 dan 2 19 15,45% 69 56,10% Stadium 3 12 9,76% 23 18,70% Jenis Hispatologi ILC 3 2,50% 7 5,83% IDC/other 27 22,50% 83 69,17% Nodus (KGB) Tidak ada 15 12,71% 48 40,68% Ada 15 12,71% 40 33,90% Pekerjaan Bekerja 8 6,72% 33 27,73% Tidak Bekerja 21 17,65% 57 47,90% Subtipe Luminal A 11 9,40% 26 22,22% Luminal B 3 2,56% 16 13,68% Tripel negative 6 5,13% 30 25,64% Her2-type 9 7,69% 16 13,68%

## Kesetaraan Karakteristik Dasar ( Baseline Characteristics)
Tabel 2: Kesetaraan karakteristik dasar pada tiap kelompok indeks massa tubuh
Variabel IMT 18,5 - 22,9 IMT < 18,5
IMT 22,9
Nilai p kg/m 2 (n=39) kg/m 2 (n=7) kg/m 2 (n=77) n % n % n % Umur ≤ 49 tahun 21 17,07% 1 0,81% 47 38,21% 0,055 > 49 tahun 18 14,63% 6 4,88% 30 24,39% Tingkat Pendidikan ≥ SMA 29 24,79% 5 4,27% 55 47,01% 0,528 < SMA 6 5,13% 2 1,71% 20 17,09% Status Marital Menikah 37 30,08% 7 5,69% 74 60,16% 0,812 Belum menikah 2 1,63% 0 0,00% 3 2,44%% Etnik Indonesia Bagian Barat 38 30,89% 7 5,69% 72 58,54% 0,537 Indonesia Bagian Timur/Tengah 1 0,81% 0 0,00% 5 4,07% Tingkat Sosial Ekonomi Ruang VIP/I/II 16 13,45% 4 3,36% 32 26,89% 0,756 Ruang Kelas III 22 18,49% 3 2,52% 42 35,29% Stadium Stadium 1 dan 2 25 20,33% 3 2,44% 60 48,78% 0,066 Stadium 3 14 11,38% 4 3,25% 17 13,82% Jenis Hispatologi ILC 3 2,50% 1 0,83% 6 5,00% 0,841 IDC/other 35 29,17% 6 5,000% 69 57,50% Nodus (keterlibatan KGB) Tidak ada 17 14,41% 4 3,39% 42 35,59% 0,43 Ada 21 17,80% 3 2,54% 31 26,27% Pekerjaan Bekerja 11 9,24% 0 0,00% 30 25,21% 0,105 Tidak Bekerja 24 20,17% 7 5,88% 47 39,50% Subtipe Luminal A 6 5,13% 1 0,85% 30 25,64% 0,053 Luminal B 4 3,42% 1 0,85% 14 11,97% Tripel negative 15 12,82% 2 1,71% 19 16,24% Her2-type 11 9,40% 3 2,56% 11 19,40%
Tabel 3: Kesetaraan karakteristik dasar pada kelompok sensor ( lost to follow up) dan kelompok studi Variabel Sensor berupa lost to follow-up Studi Nilai p n % n % IMT < 23 kg/m 2 18 14,63% 28 22,76% 0,828 ≥ ≥ 23 kg/m 2 33 26,83% 44 35,77% Umur ≤ 49 tahun 27 21,95% 42 34,15% 0,682 > 49 tahun 24 19,51% 30 24,39% Tingkat Pendidikan ≥ SMA 35 28,46% 54 43,90% 0,436 < SMA 14 11,38% 14 11,38% Missing 2 1,63% 4 3,25% Status Marital Menikah 50 40,65% 68 55,28% 0,402 Belum menikah 1 0,81% 4 3,25% Etnik Indonesia Bagian Barat 46 37,40% 71 57,72% 0,081 Indonesia Bagian Timur/Tengah 5 4,0% 1 0,81% Tingkat Sosial Ekonomi Ruang VIP/I/II 22 17,89% 30 24,39% 0,974 Ruang Kelas III 27 21,95% 40 32,52% Missing 2 1,63% 2 1,63% Stadium Stadium 1 dan 2 35 28,46% 53 43,09% 0,689 Stadium 3 16 13,01% 19 15,45% Jenis Hispatologi ILC 3 2,44% 7 5,69% 0,281 IDC/other 46 37,40% 64 52,03% Missing 2 1,63% 1 0,81% Nodus (keterlibatan KGB) Tidak ada 26 21,14% 37 30,08% 1 Ada 23 18,70% 32 26,02% Missing 2 1,63% 3 2,44% Pekerjaan Bekerja 14 11,38% 27 21,95% 0,231 Tidak Bekerja 37 30,08% 41 33,33% Missing 0 0,00% 4 3,25% Subtipe Luminal A 11 8,94% 26 21,14% 0,137 Luminal B 7 5,69% 12 9,76% Tripel negative 20 16,26% 16 13,01% Her2 12 9,76% 13 10,57% Missing 1 0,81% 5 4,07%
Gambar 2: Disease free survival – 5 tahun kumulatif
Tabel 4: Disease free survival rate pasien kanker payudara berdasarkan kategori indeks massa tubuh Variabel IMT N outcome sensor Diseas free survival (%) SE Normal (18,5 - 22,9 kg/m 2 ) 39 13
26 60,4 0,089 Rendah (< 18,5 kg/m 2 ) 7 2 5 68,6 0,186 Tinggi (> 22,9 kg/m 2 ) 77 16
61 75,5 0,054 SAFARUDIN, NURHAYATI A. PRIHARTONO, WALTA GAUTAMA 19-28
Berdasarkan analisis survival dengan metode Kaplan Meier, didapatkan disease free survival rate pasien kanker payudara sebesar 70%.
Dalam studi ini, didapatkan nilai hazard rate untuk kejadian outcome (metastasis atau kekambuhan) dari pasien kanker payudara sebesar 3,6/10 orang-bulan. Artinya, dari 10 pasien kanker
payudara, akan ditemukan 3 sampai 4 pasien yang mengalami metastase atau kekambuhan setiap bulan.
Dengan alasan substansi biologis dan jumlah sampel pada IMT rendah (<18,5 kg/m 2 ) maka dalam proses analisis selanjutnya peneliti hanya akan membagi IMT dalam dua kelompok, yaitu < 23 kg/ m 2 dan  ≥  23  kg/m 2 .

## Analisis Bivariat
Tabel 5: Hubungan indeks massa tubuh dan variabel kovariat dengan disease-free survival pasien kanker payudara Variabel Diseas-free survival Log rank tesk Cox Regression1, 806 % (Nilai p) HR crude (95% CI) Nilai p IMT < 23 kg/m 2 60,7 0,06 0,514 0,065 ≥ ≥ 23 kg/m 2 75,5 (0,254 - 1,041) Umur ≤ 49 tahun 74 0,376 1,373 0,378 > 49 tahun 65 (0,679 - 2,777) Tingkat Pendidikan ≥ SMA 71,2 0,822 1,103 0,822 < SMA 71,5 (0,469 - 2,597) Status Marital Menikah 73,1 0,001* 0,207 0,004* Belum menikah 0 (0,072 - 0,596) Etnik Indonesia Bagian Barat 68,7 0,202 21,715 0,4 Indonesia Bagian Timur/Tengah - (0,017 - 28246,780) Tingkat Sosial Ekonomi Ruang VIP/I/II 75,7 0,398 1,375 0,4 Ruang Kelas III 65,5 (0,654 - 2,891) Stadium Stadium 1 dan 2 74,4 0,016* 2,378 0,002* Stadium 3 59,9 (1,148 - 4,925) Jenis Hispatologi ILC 62,2 0,778 0,843 0,779 IDC/other 71 (0,255 - 2,779) Nodus (keterlibatan KGB) Tidak ada 71,3 0,78 1,107 0,781 Ada 67,3 (0,541 -2,265) Pekerjaan Bekerja 66,7 0,209 0,596 0,214 Tidak Bekerja 77,6 (0,264 - 1,349) Subtipe Luminal A 65,1 0,083 Reference 0,104 Luminal B 82,9 0,512 0,304 (0,143 - 1,835) Tripel negative 80,2 0,584 0,289 (0,216 - 1,579) Her2-type 51,9 1,806 0,191 (0,744 - 4,379) Keterangan: * = nilai p < 0,05
Pengaruh Indeks Massa Tubuh terhadap Disease-Free Survival Lima Tahun Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Kanker “Dharmais” Jakarta 19-28

## Analisis Multivariat
Tabel 6: Model akhir analisis multivariat Variabel Sig. (p) HR 95,0% CI for HR Lower Upper IMT 0,916 1,052 0,413 2,678 Pendidikan 0,099 0,382 0,122 1,199 Sosek 0,299 1,58 0,666 3,747 Stadium 0,087 2,345 0,882 6,236 KGB 0,883 1,066 0,456 2,493 Histopatologi 0,471 1,793 0,366 8,792 Pekerjaan 0,218 0,551 0,214 1,42 Subtipe_biologis 0,02 Luminal B 0,321 0,459 0,099 2,137 Triple negative 0,049 0,258 0,067 0,997 Her2-Type 0,166 2,02 0,748 5,459

## PEMBAHASAN
Studi ini menemukan bahwa disease-free survival (DFS) pasien kanker payudara selama 5 tahun sebesar 70%. Dari 127 pasien kanker payudara di RS Kanker “Dharmais” (RSKD) yang diamati selama 5 tahun, sebanyak 31 pasien mengalami rekurensi locoregional, kontralateral, atau metastasis jauh. DFS yang ditemukan dalam studi ini sedikit lebih rendah jika dibandingkan dengan studi yang dilakukan oleh Lin et al., (2005) pada 446 pasien kanker payudara di Chang Gung Memorial Hospital antara tahun 1990-1998 yang menemukan angka sekitar 71,5%. Hal ini disebabkan oleh perbedaan dari karakteristik pasien kanker payudara yang menjadi sampel studi. Pada studi ini, sebagian besar pasien kanker payudara dalam penelitian ini tergolong kelompok reseptor luminal B, triple negatif dan Her2 type (68,4%), di mana pada kelompok tersebut sel kanker tumbuh lebih cepat dan prognosisnya lebih buruk dibandingkan dengan luminal A. 6,7,8
Definisi DFS 5 tahun pada penelitian ini tidak memasukkan kematian sebagai salah satu outcome karena kesulitan dalam mengakses data pasien meninggal (31,89%) yang ditempatkan terpisah dari rekam medik pasien hidup. Hal ini menyebabkan berkurangnya validitas internal penelitian, di mana kemungkinan besar, juga secara teori, pasien-pasien yang meninggal tersebut memiliki risiko kambuh yang lebih besar daripada yang tidak meninggal. Juga terdapat kemungkinan pasien-pasien yang
meninggal tersebut mempunyai berat badan yang lebih besar (IMT > 23).
Adanya kelompok sensor (lost to follow up) yang cukup besar pada studi ini (41,5%) di mana sebagian besar terjadi di awal pengamatan juga memungkinkan adanya pengaruh pada besaran DFS (kemungkinan mengalami overestimasi). Proporsi kelompok luminal B, triple negatif, dan Her2-type pada kelompok sensor lebih besar dibandingkan pada kelompok yang ada di dalam studi. Kelompok reseptor luminal A tergolong kelas low, di mana perkembangan sel kankernya cenderung cukup lambat dan memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan kelompok reseptor luminal B, triple negatif, dan Her2-type. Jika melihat karakteristik tersebut, terlihat bahwa kelompok sensor memiliki peluang yang lebih besar untuk mengalami kekambuhan, metastase, maupun meninggal.
Berdasarkan grafik Kaplan Meier pada analisis bivariat, DFS pada masing-masing kategori indeks massa tubuh diketahui sebesar 60,4% untuk pasien dengan IMT 18,5-22,9 kg/m 2 ; 68,6% untuk pasien dengan IMT < 18,5 kg/m 2 ; dan 75,5% untuk pasien dengan  IMT  ≥  23  kg/m 2 . Walaupun hasil tersebut tidak berbeda signifikan secara statistik, terlihat bahwa DFS pada kelompok IMT IMT ≥ 23 kg/m 2 lebih tinggi dibandingkan kelompok IMT yang lain. Hasil ini berbeda dengan beberapa penelitian sebelumnya yang menemukan bahwa indeks massa tubuh yang tinggi memiliki survival yang lebih rendah. 9,10,11,12 Hal di atas kemungkinan disebabkan oleh perbedaan karakteristik responden yang digunakan oleh studi. Pada studi-studi lain diketahui bahwa sebagian besar pasien dengan IMT tinggi cenderung memiliki kondisi yang lebih buruk dibandingkan pasien dengan IMT normal. Sedangkan pada studi ini, pasien dengan IMT tinggi cenderung memiliki kondisi yang lebih baik (tergolong kelompok reseptor luminal A, umur ≤ 49 tahun, berada pada stadium awal).  Berdasarkan karakteristik tersebut, kelompok IMT tinggi memiliki peluang yang lebih kecil untuk mengalami kekambuhan, metastase, maupun meninggal.
Hasil analisis multivariat menunjukkan bahwa Hazard Ratio (HR) pengaruh IMT terhadap DFS 5 tahun pasien kanker payudara adalah sebesar 1,052 dengan 95% CI 0,413-2,678. Ini berarti bahwa menurut penelitian ini, IMT tidak memiliki pengaruh terhadap DFS 5 tahun. Hal ini kurang sejalan dengan beberapa bukti yang menunjukkan bahwa obesitas atau indeks massa tubuh yang tinggi ditemukan memiliki hubungan dengan survival yang lebih rendah, yaitu karena perubahan metabolik pada pasien kanker

## SAFARUDIN, NURHAYATI A. PRIHARTONO, WALTA GAUTAMA 19-28
payudara yang memiliki IMT tinggi (obesitas) berhubungan dengan resistansi insulin dan khususnya perubahan terkait produksi sitokin oleh jaringan adiposa. Seperti adipocytokines-vascular endothelial growth factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF), leptin, tumor necrosis factor –alpha (TNF-a), heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HBEGF), dan interleukin-6 (IL-6)) yang merupakan kontributor utama terhadap sifat agresif dari kanker payudara yang berkembang melalui pengaruhnya terhadap angiogenesis dan stimulasi kemampuan invasif dari sel kanker. 2,3,4,5,12
Ketidaksesuaian hasil di atas mungkin disebabkan oleh bias yang terjadi selama penelitian seperti yang telah dijelaskan sebelumnya.
Penelitian ini menggunakan data sekunder dari pencatatan rekam medis di sekitar tahun 2008-2014, di mana terdapat beberapa keterbatasan, antara lain kelengkapan pencatatan di RS dan akses kepada Medical Record dari pasien yang telah meninggal. Selain itu, terdapat faktor-faktor lain yang juga memiliki pengaruh besar terhadap DFS pasien kanker payudara yang mungkin menjadi residual confounder, misalnya penanda molekuler lain:
– BRCA1 - uPA - Ploidi DNA – BRCA2 - KI67 - S-phase – p53 - Cathepsin D.

## KESIMPULAN
Berdasarkan studi di atas, dapat dikatakan bahwa indeks massa tubuh (IMT) tidak memiliki asosiasi dengan kejadian kekambuhan atau metastase ( DFS events) (HR=1,052 dengan 95% CI 0,413-2,678) setelah dikontrol oleh variabel pendidikan, sosek, stadium, KGB, histopatologi, pekerjaan, dan subtipe biologis. Namun, hasil penelitian ini dikatakan masih kurang valid untuk dijadikan dasar dalam pengambilan kesimpulan atau keputusan klinis terkait pengaruh indeks massa tubuh terhadap disease-free survival 5 tahun pasien kanker payudara, sehubungan dengan masih ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini seperti yang dijelaskan di atas.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Union for International Cancer Control. Estimates Of Worldwide Burden Of Cancer In 2008: Globocan 2008. Int. J. Cancer: 127, 2893–2917 (2010).
2. Caldeﬁe-Chezet  F,  Damez  M,  de  Latour  M,  dkk.  Leptin:  A proliferative factor for breast cancer? Study on human ductal carcinoma. Biochem Biophys Res Commun 2005;334:737–41.
3. Neels JG, Thinnes T, Loskutoff DJ. Angiogenesis in an in vivo model of adipose tissue development. Faseb J;18:983–5. Epub: 14 April 2004.
4. Silha JV, Krsek M, Sucharda P, Murphy LJ. Angiogenic factors are elevated in overweight and obese individuals. Int J Obes 2005;29:1308–14.
5. Rose DP, Gilhooly EM, Nixon DW. Adverse effects of obesity on breast cancer prognosis and the biological actions of leptin (review). Int J Oncol 2002;21:1285–92.
6. Moon YW, dkk. Clinical Significance Of Progesterone Receptor And Her2 Status In Estrogen Receptor-Positive, Operable Breast Cancer With Adjuvant Tamoxifen. J Cancer Res Clin Oncol 2011 137: 1123-1130.
7. Nguyen PL, dkk.. Breast Cancer Subtype Approximated by Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, and HER-2 Is Associated With Local and Distant Recurrence After Breast- Conserving Therapy. J Clin Oncol 2008 26:2373-2378. by American Society of Clinical Oncology.
8. Soerjomataram I, dkk. An Overview Of Prognostic Factors For Long-Term Survivors of Breast Cancer. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:309-330. DOI 10.1007/s10549-007-9556-1. Springer Science and Business Media.
9. Turkoz FP, Solak M, Petekkaya I, dkk. The prognostic impact of obesity on molecular subtypes of breast cancer in premenopausal women. JBUON 2013; 18(2): 335-341 10.  Berclaz G, Li S, Price KN, dkk. Body Mass Index As A
Prognostic Feature In Operable Breast Cancer: The International Breast Cancer Study Group Experience. Ann Oncol 2004 15:875– 884
11.  Chen X, Lu W, Zheng W dkk. Obesity and weight change in relation to breast cancer survival. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:823-833.
12.  Yin N, Wang D, Zhang H, dkk. Molecular mechanisms involved in the growth stimulation of breast cancer cells by leptin. Cancer Res 2004;64:5870–5.
Pengaruh Indeks Massa Tubuh terhadap Disease-Free Survival Lima Tahun Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Kanker “Dharmais” Jakarta 19-28