## HIPERTENSI, DIABETES MELITUS, DAN OBESITAS SEBAGAI FAKTOR KOMORBIDITAS UTAMA TERHADAP MORTALITAS PASIEN COVID-19: SEBUAH STUDI LITERATUR
Luh Ade Dita Rahayu, 1 Jannatul Cahya Admiyanti, 1 Yumna Iftinan Khalda, 1 Fatikha Rudia Ahda, 1 Nur Feby Febiana Agistany, 1 Sastraningsih Setiawati, 1 Nabila Indah Shofiyanti, 1 Cut Warnaini 2
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram, Mataram
2 Departemen Ilmu Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran Universitas Mataram, Mataram

## ABSTRAK
Pendahuluan: Pasien  COVID-19  dengan  penyakit  penyerta  atau  komorbid memiliki  tingkat  kematian  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  pasien tanpa  penyakit  bawaan.  Komorbid  yang  paling  umum  dijumpai  pada  pasien COVID-19  adalah  diabetes  melitus,  hipertensi,  dan  obesitas.  Prevalensi pasien  COVID-19  dengan  diabetes  melitus  mencapai  41,7%,  hipertensi mencapai 56,6%, dan obesitas mencapai 41,7%.
Metode: Metode  yang  digunakan  dalam  penulisan  ini  adalah  studi  literatur yang  relevan  dari  berbagai  referensi  dan  terfokus  pada  hubungan  komorbid dengan risiko kematian pada pasien COVID-19. Adapun mesin pencari yang digunakan  dalam  pencarian  literatur  antara  lain  NCBI  dan Google  Scholar. Secara  keseluruhan  digunakan  sebanyak  21  sumber  yang  didapat  dari berbagai basis meliputi PubMed, ScienceDirect, Researchgate, dan WHO. Pembahasan: Pada  penderita  hipertensi  yang  menderita  COVID-19  terjadi peningkatan  ekspresi  ACE-2  yang  menyebabkan  tingginya  kerentanan terhadap  infeksi  SARS-CoV-2.  Gangguan  fungsi  sel-T  dan  peningkatan kadar  interleukin-6  (IL-6) juga memainkan  peran  penting  dalam  peningkatan derajat  keparahan  penyakit  COVID-19  pada  penderita  diabetes.  Obesitas dapat  menyebabkan  abnormalitas  pada  sekresi  sitokin,  adipokin,  dan inferferon  yang  akan  menyebabkan  terganggunya  sistem  imun  pada  tubuh manusia.
Simpulan: Mekanisme  patofisiologi  komorbid  hipertensi,  diabetes  melitus, dan  obesitas  yang  kompleks  pada  pasien  COVID-19  meningkatkan  derajat keparahan dan risiko kematian.
Kata Kunci: COVID-19, Diabetes, Hipertensi, Kematian, Obesitas
Korespondensi:

## Cut Warnaini
Email author:
cut.warnaini@unram.ac.id

## Riwayat Artikel
Diterima: 11 April 2021 Selesai revisi: 10 Juni 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i1.342

## JIMKI : JURNAL ILMIAH MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA
HYPERTENSION, DIABETES MELLITUS, AND OBESITY AS THE MAIN COMORBIDITY FACTORS OF MORTALITY IN COVID-19 PATIENTS: A LITERATURE REVIEW

## ABSTRACT
Background:  COVID-19  patients  with  comorbid  diseases  have  a  higher  mortality  rate than patients without congenital diseases. The most common comorbid found in COVID- 19  patients  are  diabetes  mellitus,  hypertension,  and  obesity. The  prevalence  of  COVID- 19  patients  with  diabetes  mellitus  reached  41.7%,  hypertension  reached  56.6%,  and obesity reached 41.7%.
Methods: The method used in this paper is literature review from various references and focused  on the correlation  of  comorbid  with the  risk  of  death  in  COVID-19  patients. The references are being retrieved from NCBI and Google Scholar. Overall, 21 sources were used  which  were  obtained  from  various  data  bases  including  PubMed,  ScienceDirect, Researchgate, and WHO.
Discussion: There is an increase in ACE-2 expression which causes a high susceptibility to SARS-CoV-2 infection on COVID-19 patient with hypertension. Impaired T-cell function and  increased  levels  of  interleukin-6  (IL-6)  also  play  an  important  role  in  increasing  the severity  on  COVID-19  patient  with  diabetes.  Obesity  can  cause  abnormalities  in  the secretion of cytokines, adipokines, and interferon which will disrupt the immune system in the human body.
Conclusion:  The  complex  pathophysiological  mechanisms  of  hypertension,  diabetes mellitus,  and  obesity  as  comorbid  in  COVID-19  patients  increase  the  severity  and mortality risk.
Keywords: COVID-19, Diabetes, Hypertension, Mortality, Obesity
1.  PENDAHULUAN Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) saat ini mencapai lebih dari
120  juta  kasus  dengan  angka  kematian mencapai  2  juta  kasus. [1] COVID-19 merupakan  penyakit  menular  yang diakibatkan oleh Severe Acute Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 dapat menyerang siapa saja dan mengakibatkan gejala atau tingkat keseriusan  yang  berbeda-beda,  namun individu  yang  berusia  di  atas  60  tahun dengan penyakit penyerta seperti diabetes,  penyakit  pernapasan  kronis, dan  penyakit  kardiovaskular  berisiko lebih  tinggi  terkena  infeksi. [2] Pasien COVID-19  dengan  penyakit  penyerta atau komorbid memiliki tingkat kematian yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan pasien tanpa penyakit bawaan. [3] Hal ini didukung dengan penelitian yang menunjukan 88% kematian pada pasien positif  SARS-CoV-2  disebabkan  oleh riwayat komorbiditas. [4] Selain itu, faktor prediktor  lain  yang  menjadi  penyebab tingginya mortalitas pada pasien pneumonia  COVID-19  meliputi  usia ≥65 tahun,  riwayat  penyakit  kardiovaskular atau  serebrovaskular,  sel  T  CD3 + CD + ≤75 sel/μL, dan troponin I ≥0,05 ng/mL. [5]
Komorbid  yang  paling  umum dijumpai  pada  pasien  COVID-19  adalah diabetes melitus, hipertensi, dan obesitas. [6] Prevalensi pasien COVID-19 dengan  diabetes  melitus  mencapai 41,7%,  hipertensi  mencapai  56,6%,  dan obesitas mencapai 41,7%. [7]
Peningkatan  risiko  kematian  mencapai 1,95 kali pada pasien COVID-19 dengan hipertensi. [8] Sedangkan risiko kematian meningkat  sebanyak  2  kali  pada  pasien COVID-19  dengan  diabetes  melitus. [9]
Pasien COVID-19 dengan obesitas yang mendapatkan  perawatan  di  rumah  sakit juga  mengalami  peningkatan  risiko kematian sebanyak 2 kali. [10] Tujuan dari studi literatur ini adalah untuk mengetahui hubungan hipertensi, diabetes  melitus,  dan  obesitas  yang merupakan  faktor  komorbiditas  utama sebagai penyebab kematian pada pasien COVID-19. Studi ini menjabarkan patofisiologi  dari  hipertensi,  diabetes melitus, dan obesitas yang berpengaruh terhadap  perburukan  kasus  infeksi
COVID-19  hingga  meningkatkan  risiko kematian.

## 2. METODE
Metode  yang  digunakan  dalam penulisan  ini  adalah  studi  literatur  yang relevan  dari  berbagai  referensi  dan terfokus pada hubungan komorbid dengan  risiko  kematian  pada  pasien COVID-19.  Adapun  mesin  pencari  yang digunakan  dalam  pencarian  literatur antara lain National Center for
Biotechnology  Information (NCBI)  dan Google  Scholar dengan  kata  kunci COVID-19, 2019-nCoV, comorbid , hypertension , diabetes , obesity, mortality ,  dan mortality  rate .  Basis  data diambil dari referensi yang dipublikasikan pada PubMed, ScienceDirect, Researchgate, dan World  Health  Organization (WHO). Secara keseluruhan digunakan sebanyak  30  sumber  yang  didapat  dari berbagai basis data.

## 3. PEMBAHASAN
Epidemiologi  dapat  membantu kita  memahami  penyebaran  COVID-19 melalui  tiga  komponen    yaitu  agen, lingkungan,  dan  inang.  Dalam  konteks COVID-19, agen tersebut adalah SARS- CoV-2,  termasuk  patogenisitas  dan virulensi  berbagai  strain.  Lingkungan mengacu  pada  faktor  ekstrinsik  yang mempengaruhi  agen  dan  peluang  untuk terpapar seperti droplet pernapasan dan permukaan  yang  terkontaminasi.  Inang atau host adalah setiap orang yang tidak terinfeksi  dan  karakteristik  kerentanan individu  mereka,  seperti  usia,  jenis kelamin, dan penyakit penyerta. Dengan meminimalkan interaksi antara komponen-komponen ini akan
mengurangi penyebaran COVID-19.

## 3.1 Faktor Komorbiditas Utama
Data  tahun  2020  menunjukan bahwa  hipertensi  menjadi  komorbid dengan  jumlah  kasus  terbanyak  pada pasien  COVID-19  di  Indonesia,  yakni sebanyak
52,1%. [11] Kedudukan hipertensi  sebagai  komorbid  terbanyak pada  pasien  COVID-19  didukung  oleh meta-analisis  yang  dilakukan  pada tahun 2020 dan didapatkan hasil bahwa hipertensi  menjadi  komorbid  terbanyak, yakni  21,1%. [12] Sebuah  kajian  literatur
menunjukan  bahwa  hipertensi  menjadi komorbid  yang  paling  sering  pada pasien  COVID-19  di  berbagai  negara seperti Cina, Italia, dan Amerika Serikat. [13] Diabetes  melitus  menempati posisi kedua sebagai komorbid terbanyak  pada  pasien  COVID-19  di Indonesia,  yakni  sebesar  33,6%. [11] Meta-analisis lainnya menunjukan bahwa  diabetes  melitus  menempati posisi kedua sebagai komorbid terbanyak pada pasien COVID-19, yakni 9,7%. [12] Diabetes juga menjadi komorbid  dengan  jumlah  terbanyak kedua  di  berbagai  negara  seperti  Cina, Korea Selatan, dan Amerika Serikat. [13] Penelitian  yang  dilakukan  pada awal  pandemi  COVID-19  menunjukan bahwa  obesitas  menjadi  salah  satu faktor  komorbid  tertinggi  pada  pasien COVID-19. [7,  14] Studi  yang  dilakukan  di New York menunjukan obesitas memiliki prevalensi  41,7%  sebagai  komorbid pada  pasien  COVID-19. [7] Meskipun saat  ini  penelitian  menunjukan  bahwa obesitas  tidak  termasuk  sebagai  faktor komorbid  tertinggi,  obesitas  dikaitkan dengan  komorbid  lainnya  pada  pasien COVID-19.  Pasien  COVID-19  dengan obesitas  memiliki  risiko  lebih  tinggi terhadap  diabetes  melitus  tipe  2, penyakit  kardiovaskular,  dan  gagal ginjal. [15]

## 3.2 Hipertensi dan COVID-19
Angiotensin  Converting  Enzyme tipe  2  (ACE-2)  teridentifikasi  sebagai reseptor  target  terhadap  SARS-CoV- 2. [16] ACE-2 menjadi reseptor fungsional spesifik  bagi  SARS-CoV-2  dan  menjadi permulaan infeksi COVID-19. [17, 18]
Coronavirus terdiri dari 4 protein struktural,  yakni spike (S),  membran (M), envelope (E),  dan  nukleokapsid (N). [19] Spike pada  SARS-CoV-2  dapat berikatan  dengan  reseptor  ACE-2. [19]
Setelah spike SARS-CoV-2  berikatan dengan  reseptor  ACE-2,  selanjutnya akan  terjadi  aktivasi  fusi  membran  virus dengan  sel  pejamu. [17,  18,  19] Selain  itu RNA virus akan dilepaskan ke sitoplasma dan memulai infeksi. [17] Virus akan memasuki sel epitel pulmoner dan mampu  bereplikasi. [16] Reseptor  ACE-2 tersebar  di  berbagai  jaringan  berbeda terutama  paru-paru,  jantung,  ileum, ginjal, dan vesika urinaria. [19]
Pada  penderita  hipertensi  yang menderita COVID-19 terjadi peningkatan ekspresi ACE-2 yang menyebabkan tingginya kerentanan terhadap  infeksi  SARS-CoV-2, terutama pengobatan dengan angiotensin II receptor blocker (ARB) dan angiotensin- converting enzyme inhibitor (ACEi). [20, 21]
Hal  tersebut  dapat  berujung  pada perburukan dan keparahan infeksi SARS-CoV-2  akibat  peningkatan  ikatan virus dengan sel target yang memanfaatkan ACE-2. [20, 21, 22] Reseptor ACE-2 diekspresikan oleh sel endotelial, sehingga  disfungsi  pada  sel  endotel vaskular yang sering terjadi pada pasien hipertensi dapat meningkatkan
peningkatan  ekspresi  reseptor  ACE-2.
[21] Sehingga  disfungsi  endotel  vaskular pada pasien COVID-19 dengan hipertensi meningkatkan keparahan infeksi dan hingga risiko kematian. [21] Beberapa penelitian justru menunjukan bahwa ACE-2 memiliki efek protektif  dari  cedera  paru. [23] ACE-2 mengubah bentuk angiotensin II menjadi angiotensin 1-7 yang menurunkan reaksi  inflamasi  dari  angiotensin  II  dan meningkatkan potensi efek anti- inflamasi pada angiotensin 1-7. [23] Pada pasien  yang  menderita  hipertensi,  ACEi dan  ARB  sering  digunakan  sebagai pilihan  terapi  untuk  mempertahankan tekanan  darah. [21] Meskipun  terdapat penelitian  yang  menunjukan  bahwa penggunaan  ARB  dan  ACEi  dapat meningkatkan  ekspresi  ACE-2,  saat  ini rekomendasi  terapi  yang  dianjurkan pada  pasien  COVID-19  adalah  dengan melanjutkan  pilihan  terapi  antihipertensi sebelumnya karena belum banyak penelitian yang mendukung teori tersebut. [24] Penggunaan ACEi dan ARB sebagai  terapi  antihipertensi  dapat menghambat  formasi  angiotensin  II yang  berkontribusi  pada  penurunan inflamasi pada paru, jantung, dan ginjal.
[23] Hal  tersebut  memungkinkan  ACEi dan  ARB  untuk  menurunkan  potensi perburukan  kondisi  pasien  meliputi gangguan pernapasan berat akut, miokarditis,  atau  gagal  ginjal  akut  yang dapat terjadi pada pasien COVID-19. [23] Meskipun  masih  terdapat  kontroversi mengenai  penggunaan  ACEi  dan  ARB sebagai  pilihan  terapi  antihipertensi pada pasien COVID-19 dengan hipertensi,  namun  didapatkan  bahwa
Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron
(RAAS)  berperan  dalam  peningkatan risiko  kematian  pada  pasien  COVID-19 dengan hipertensi.

## 3.3 Diabetes dan COVID-19
Patofisiologi  utama  virus  SARS- CoV-2  pada  manusia  adalah  respon proinflamasi  berat  atau  badai  sitokin yang distimulasi oleh virus tersebut saat masuk ke tubuh manusia. [9] SARS-CoV-
2 menggunakan reseptor ACE-2 sebagai  pintu  masuk  ke  sel  tubuh manusia  melalui  ikatan  dengan  S- glikoprotein yang terdapat pada permukaan  SARS-CoV-2. [25] Masuknya virus  ke  dalam  sel  memicu  respon inflamasi  melalui  sel  T  pembantu  yang memproduksi interferon γ yang berujung pada  badai  sitokin. [25] Penelitian  yang dilakukan  pada  tikus  menunjukan  pada kondisi  diabetes  terjadi  peningkatan ekspresi  pada  reseptor  ACE-2. [25]
Penelitian  tersebut  juga  didukung  oleh didapatkannya  peningkatan  ekspresi ACE-2  pada  pasien  dengan  diabetes melitus tipe 1 maupun tipe 2. [20] Selain  itu,  pada  kondisi  diabetes juga  terjadi  peningkatan  furin,  protease membran  tipe  1,  yang  berperan  dalam proses  masuknya  SARS-CoV-2  ke dalam  sel  dan  memfasilitasi  replikasi virus. [25] Gangguan  fungsi  sel-T  dan peningkatan  kadar  interleukin-6  (IL-6) juga  memainkan  peran  penting  dalam peningkatan derajat keparahan penyakit COVID-19  pada  penderita  diabetes. [2] Diabetes dapat meningkatkan keparahan  infeksi  COVID-19  bahkan meningkatkan  risiko  kematian  yang diakibatkan  oleh  memanjangnya  waktu membersihkan  virus  dari  tubuh. [26] Pemanjangan  tersebut  dapat  terjadi akibat  penghentian  aktivitas  enzim Dipeptidyl  Peptidase  IV (DPP4)  oleh penggunaan obat antidiabetes. [26] Obat- obatan  tersebut  memiliki  aktivitas  target pada  DPP4  yang  meningkatkan  sekresi insulin  dan  menurunkan  kadar  gula darah,  sedangkan  DPP4  merupakan aminopeptidase  pada  membran  sel yang  berperan  pada  berbagai  proses fisiologi termasuk respon imun. [26] Penurunan  fungsi  makrofag  juga menyebabkan  peningkatan  keparahan COVID-19 pada pasien dengan diabetes melitus. [26] Hiperglikemia  kronis  dan inflamasi  dikenal  sebagai  penyebab
respon  imun  yang  abnormal  dan  tidak efektif  akibat  penurunan  mobilisasi  dari leukosit  polimorfonuklear,  kemotaksis, aktivitas  fagosit,  penurunan  sekresi sitokin,  serta  inhibisi  aktivitas Tumor Necrosis Alpha (TNF α) pada sel T. [26, 27]
Melalui mekanisme patofisiologi tersebut meningkatkan  risiko  kematian  pada pasien  COVID-19  dengan  diabetes melitus.

## 3.4 Obesitas dan COVID-19
Obesitas dapat menyebabkan abnormalitas pada sekresi sitokin, adipokin,  dan  interferon  yang  akan menyebabkan terganggunya sistem imun  pada  tubuh  manusia. [2] Jaringan adiposa pada obesitas disertai tingginya leptin  yang  merupakan  proinflamasi yang  dapat  meningkatkan  ekspresi sitokin  dan  adipokin. [28] Selain  itu, terdapat disregulasi pada ekspresi leukosit  jaringan  dan  makrofag  yang berperan  dalam  respon  inflamasi  serta limfoid  alami  ( innate  lymphoid) yang berujung dengan gangguan pada respon  imun. [28] Obesitas  menginduksi inflamasi  kronis  dengan  peningkatan  IL- 6  dan  TNF α  yang  konsisten  pada sirkulasi. [7] Hal  tersebut  menginduksi peningkatan infiltrasi makrofag ke jaringan adiposa. [7]
Konsentrasi  IL- 6  dan  TNFα  pada
serum menjadi faktor prediktor peningkatan  derajat  keparahan  dan risiko  kematian  pada  pasien  COVID-19.
[7] Gangguan  pada  respon  imun  akibat obesitas menurunkan respon sel sitotoksik pada sel imunokompeten yang menjadi  peran  utama  sebagai  anti-viral.
[29] Reseptor  ACE-2  yang  diekspresikan pada  jaringan  adiposa  lebih  banyak dibandingkan  pada  paru. [30] Sehingga pada  obesitas  dengan  peningkatan massa  jaringan  adiposa  menyebabkan peningkatan  jumlah  ekspresi  reseptor ACE-2. [28,  29] Hal  ini  menjadi  alasan pasien  COVID-19  dengan  obesitas berisiko  mengalami  peningkatan  derajat keparahan infeksi. [29]
Pasien  obesitas  berisiko  lebih tinggi untuk mengalami gangguan lainnya  seperti  diabetes,  hipertensi, penyakit  kardiovaskular,  dan  penyakit serebrovaskular yang meningkatkan derajat  keparahan  dan  risiko  kematian pada  pasien  COVID-19. [28,  29] Obesitas juga  memengaruhi  volume,  fungsi,  dan
ekspansi  paru  yang  berdampak  pada derajat  keparahan  penyakit. [29] Pada obesitas  terdapat  penurunan Forced Expiratory  Volume dalam  satu  detik (FEV1)  dan Forced  Volume  Capacity (FVC)  serta  menyebabkan  penurunan kontraktilitas  Diafragma. [28] Obesitas menyebabkan  peningkatan  resistensi saluran  pernapasan,  penurunan  otot pernapasan,  penurunan  volume  paru, dan  gangguan  pertukaran  gas  pada pasien. [30] Hal  tersebut  menyebabkan prognosis  yang  buruk  dengan  risiko komplikasi  paru  pada  pasien  COVID-19 dengan obesitas. [30]

## 4. KESIMPULAN
Komorbid yang menjadi penyebab utama  kematian  pada  kasus  COVID-19 antara  lain  hipertensi,  diabetes  melitus, dan  obesitas.  Hipertensi  meningkatkan risiko  kematian  pada  kasus  COVID-19 melalui RAAS yang menstimulasi
ekspresi ACE-2 sehingga meningkatkan kemampuan  SARS-CoV-2  untuk  masuk ke sel target. Pada  pasien  COVID-19  dengan diabetes melitus memiliki derajat keparahan  infeksi  yang  lebih  tinggi seperti  mengalami  badai  sitokin  hingga risiko kematian. Penggunaan obat antidiabetes  memiliki  aktivitas  target pada  DPP4  yang  meningkatkan  sekresi insulin dengan DPP4 sebagai aminopeptidase  pada  membran  sel yang  berperan  pada  berbagai  proses fisiologis termasuk respon imun. Hiperglikemia kronis menyebabkan respon  imun  yang  abnormal  dan  tidak. Mekanisme tersebut selanjutnya meningkatkan  risiko  kematian  pasien COVID-19 dengan diabetes melitus. Obesitas  sebagai  komorbid  pada pasien COVID-19 menimbulkan mekanisme respon yang serupa dengan hipertensi  dan  diabetes.    Mekanisme tersebut  antara  lain  peningkatan  respon proinflamasi dan ekspresi reseptor ACE- 2  yang  memperburuk  badai  sitokin. Obesitas juga memicu terjadinya gangguan  sistem  lain  dengan  risiko peningkatan  derajat  keparahan  hingga risiko kematian.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   World  Health  Organization,  "WHO
Coronavirus (COVID-19) Dashboard," 2021.
2.   Ejaz  H.,  A.  Alsrhani,  A.  Zafar,  H. Javed,  K.  Junaid,  A.  E.  Abdalla,  K. O.  Abosalif,  Z.  Ahmed  and  S. Younas, "COVID-19 and comorbidities: Deleterious impact on infected patients," Journal of
Infection  and  Public  Health, vol.  13, pp. 1833-1839, 2020.
3.   Parveen R., N. Sehar, R. Bajpai and N.  B.  Agarwal,  "Association  of diabetes  and  hypertension  with disease severity in covid-19 patients:  A  systematic  literature review and exploratory meta-
analysis," Diabetes  Research  and Clinical  Practice, vol.  166,  no.
108295, pp. 1-8, 2020.
4.   Grippo  F.,  S.  Navarra,  C.  Orsi,  V. Manno,  E.  Grande,  R.  Crialesi,  L. Frova,  S.  Marchetti,  M.  Pappagallo, S.  Simeoni,  L.  D.  Pasquale,  A. Carinci,  C.  Donfrancesco,  C.  L. Noce,  L.  Palmieri,  G.  Onder  and  G. Minelli,  "The  Role  of  COVID-19  in the  Death  of  SARS-CoV-2-Positive Patients:  A  Study  Based  on  Death Certificates," Journal  of  Clinical Medicine, vol. 9, no. 3459, pp. 1-12, 2020.
5.   Du  R.-H.,  L.-R.  Liang,  C.-Q.  Yang, W.  Wang,  T.-Z.  Cao,  M.  Li,  G.-Y. Guo, J. Du, C.-L. Zheng, Q. Zhu , M. Hu,  Xu-Yan,  Peng  Peng  and  H.-Z.
Shi,  "Predictors  of  Motality  for
Patients  with  COVID-19  Pneumonia
Caused by SARS-CoV-2: A Prospective Cohort Study," European  Respiratory  Journal, vol.
55, no. 2000524, pp. 1-8, 2020.
6.   Sanyaolu A., C. Okorie and M. Altaf, "Comorbidity  and  its  impact  on patients with COVID-19," Sn Comprehensive  Clinical  Medicine,
vol. 2, pp. 1-8, 2020.
7.   Caci G., A. Albini, M. Malerba, D. M.
Noonan,  P.  Pochetti  and  R.  Polosa, "COVID-19  and Obesity:  Dangerous Liaisons," Journal of Clinical Medicine, vol. 9, no. 2511, pp. 1-12, 2020.
8.   Biswas  M.,  S.  Rahaman,  T.  K. Biswas,  Z.  Haque  and  B.  Ibrahim, "Association  of  Sex,  Age,  and Comorbidities with Mortality in COVID-19  Patients:  A  Systematic Review and Meta-Analysis," Intervirology, vol.  64,  pp.  36-47,
2021.
9.   Alkundi  A.  and  R.  Momoh,  "COVID- 19  infection  and  diabetes  mellitus," Journal of Diabetes, Metabolic Disorders  &  Control, vol.  7,  no.  4, pp. 119-120, 2020.
10.  Czernichow S., N. Beeker, C. Rives- Lange,  E.  Guerot,  J.-L.  Diehl,  S. Katsahian, J.-S. Hulot, T.
Poghosyan,  C.  Carette  and  A.-S.
Jannot,  "Obesity  Doubles  Mortality in  Patients  Hospitalized  for  (SARS- CoV-2) in Paris Hospitals, France: A Cohort  Study  on  5,795  Patients,"
Obesity  Journal, vol.  28,  no.  2,  pp. 2282-2289, 2020.
11.  Karyono D. R. and A. L. Wicaksana, "Current  prevalence,  characteristics, and  comorbidities  of  patients  with
COVID-19  in  Indonesia," Journal  of Community Empowerment For Health, vol.  3,  no.  2,  pp.  77-84, 2020.
12.  Yang J., Y. Zheng, X. Gou, K. Pu, Z. Chen,  Q.  Guo,  R.  Ji,  H.  Wang,  Y. Wang  and  Y.  Zhou,  "Prevalence  of comorbidities  and  its  effects  in patients  infected  with  SARS-CoV-1: a  systematic  review  and  meta- analysis," International  Journal  of Infectious  Diseases, vol.  94,  pp.  91- 95, 2020.
13.  Bajgain  K.  T.,  S.  Badal,  B.  B. Bajgain and M. J. Santana, "Prevalence  of  comorbidities  among individuals  with  COVID-19:  A  rapid review of current literature," American Journal of Infection Control, vol. 49, pp. 238-246, 2021. 14.  Zhou  Y.,  Q.  Yang,  J.  Chi,  B.  Dong, W.  Lv,  L.  Shen  and  Y.  Wang, "Comorbidities and the risk of severe or  fatal  outcomes  associated  with coronavirus disease 2019" A systematic review and meta- analysis," International  Journal  of Infectious  Diseases, vol.  99,  pp.  47- 56, 2020.
15.  Aghili  S.  M.  M.,  M.  Ebrahimpur,  B. Arjmand,  Z.  Shadman,  M.  P.  Sani,
M.  Qorbani,  B.  Larijani  and  M. Payab,  "Obesity  in  COVID-19  era, implications for mechanisms, comorbidities,  and  prognosis:  a review and meta-analysis," International  Journal  of  Obesity, vol. 45, pp. 998-1016, 2021. 16.  Cevik  M.,  K.  Kuppalli,  J.  Kindrachuk and M. Peiris, "Virology, transmission,  and  pathogenesis  of
SARS-CoV-2," BMJ  Journal, vol. 371, pp. 1-6, 2020.
17.  Ni W., X. Yang, D. Yang, J. Bao, R. Li, Y. Xiao, C. Hou, H. Wang, J. Liu, D. Yang, Y. Xu, Z. Cao and Z. Gao,
"Role of angiotensin-converting enzyme  2  (ACE2)  in  COVID-19," Critical Care, vol. 24, no. 422, pp. 1- 10, 2020.
18.  Parasher  A.,  "COVID-19:  Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation  and  treatment," BMJ Journal, vol. 97, pp. 312-320, 2021.
19.  Yuki K., M. Fujiogi and S. Koutsogiannaki, "COVID-19 pathophysiology:  A  review," Clinical Immunology, vol. 215, pp. 1-7, 2020.
20.  Pititto B. d. A. and S. R. G. Ferreira, "Diabetes  and  covid-19:  more  than the  sum  of  two  morbidities," Revista de  Saude  Publica, vol.  54,  no.  54,
pp. 1-6, 2020. 21.  Kario K., Y. Morisawa, A. Sukonthasarn,  Y.  Turana,  Y.-C. Chia,  S.  Park,  T.-D.  Wang,  C.-H. Chen,  J.  C.  Tay,  Y.  Li  and  J.-G. Wang, "COVID-19 and hypertension-evidence  and  practical management:  Guidance  from  the
HOPE Asia Network," The Journal of Clinical Hypertension, vol. 22, no. 7, pp. 1109-1119, 2020.
22.  Kulkarni  S.,  B.  L.  Jenner  and  I. Wilkinson,
"COVID-19 and hypertension," Journal  of  the  Renin- Angiotensin-Aldosterone System, vol. 21, no. 2, pp. 1-5, 2020.
23.  Schiffrin E. L., J. M. Flack, S. Ito, P. Muntner and R. C. Webb, "Hypertension and COVID-19,"
American  Journal  of  Hypertension, vol. 33, no. 5, pp. 373-374, 2020.
24.  Azer S. A., "COVID-19: pathophysiology, diagnosis, complications  and  investigational therapeutics," New  Microbes  and New  Infections, vol.  37,  no.  100738, pp. 1-8, 2020.
25.  Singh  A.  K.,  R.  Gupta,  A.  Misra  and A.  Ghosh,  "Diabetes  in  COVID-19:
Prevalence, pathophysiology, prognsis and practical considerations," Diabetes &
Metabolic  Syndrome, vol.  14,  no.  4, pp. 303-310, 2020.
26.  Abdi A., M. Jalilian, P. A. Sarbarzeh and  Vlaisavljevic,  "Diabetes  and
COVID-19:  A  systematic  review  on the  current  evidences," Diabetes Research  and  Clinical  Practice, vol. 166, no. 108347, pp. 1-13, 2020.
27.  Holman  N.,  P.  Knighton,  P.  Kar,  J. O. Keefe, M. Curley , A. Weaver, E. Barron,  C.  Bakhai,  K.  Khunti,  N.  J.
Wareham,  N.  Sattar,  B.  Young  and J. Valabhji, "Risk factors for COVID-
19-related  mortality  in  people  with type  1  and  type  2  diabetes  in England:  a  population-based  cohort study," Lancet  Diabetes  Endocrinal, vol. 8, pp. 823-833, 2020.
28.  Sattar  N.,  I.  B.  McInnes  and  J.  J.  V. McMurray, "Obesity Is a Risk Factor for  Severe  COVID-19  Infection," American  Heart  Association, vol. 142, no. 1, pp. 1-6, 2020.
29.  Hussain  A.,  K.  Mahawar,  Z.  Xia,  W. Yang  and  S.  EL-Hasani,  "Obesity and  mortality  of  COVID-19:  Meta- analysis," Obesity Research &
Clinical  Practice, vol.  15,  no.  1,  pp.
100-105, 2021.
30.  Yu  W.,  K.  E.  Rohli,  S.  Yang  and  P. Jia, "Impact of obesity on COVID-19 patients," Journal of Diabetes and Its
Complications, vol.  35,  no.  107817, pp. 1-14, 2021.