## HUBUNGAN ANTARA EKSPRESI CYCLIN D1 DAN SMOOTH MUSCLE ACTIN DENGAN KARSINOMA SEL BASAL KELOMPOK RISIKO REKURENSI RENDAH DAN TINGGI
Berlian Anggraeni Putri 1  , Diah Prabawati Retnani 1 , Hendy Setyo Yudhanto 1 , Holipah 2 Rose Khasana Dewi 1 , Hery Susilo 3

## Abstrak
Kanker  kulit  yang  tersering  dikelompokkan  menjadi  kanker  kulit  melanositik  dan  nonmelanositik. Kanker kulit nonmelanositik menempati urutan kelima terbanyak dari seluruh jenis kanker di dunia dengan jenis  yang  paling  sering  adalah  karsinoma  sel  basal.  Secara  histopatologis  karsinoma  sel  basal  dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok risiko rekurensi rendah dan tinggi. Sifat Karsinoma sel basal yang proliferatif dan invasif membutuhkan marker yang dapat memprediksi keduanya, di antaranya adalah cyclin D1 dan smooth muscle actin (SMA). Penelitian ini untuk membuktikan adanya hubungan antara ekspresi cyclin  D1  dengan  karsinoma  sel  basal  kelompok  risiko  rendah  dan  tinggi.  Desain  penelitian  adalah observasional  analitik  dengan  metode  cross-sectional,  sampel  penelitian  karsinoma  sel  basal  ditetapkan sebanyak  30  sampel,  terdiri  dari  15  sampel  kelompok  risiko  rekurensi  rendah  dan  15  sampel  kelompok risiko  rekurensi  tinggi.  Ekspresi  cyclin  D1  dan  SMA  pada  sediaan  imunohistokimia  dinilai  secara  semi kuantitatif  pada  masing-masing  kelompok  kemudian  akan  dilakukan  uji  chi-square.  Hasil  penelitian  ini menunjukkan bahwa ekspresi  cyclin D1 memiliki hubungan dengan karsinoma sel basal kelompok risiko rekurensi rendah dan tinggi (p = 0,008 < 0,05), namun tidak berhubungan dengan ekspresi SMA (p = 0,389 >  0,05).  Ekspresi  cyclin  D1  pada  karsinoma  sel  basal  kelompok  risiko  rendah  memiliki  skor  yang  lebih rendah  dibandingkan  dengan  kelompok  risiko  rekurensi  tinggi.  Sementara  pada  SMA  tidak  didapatkan perbedaan  yang  bermakna.  Kesimpulan  penelitian  ini,  ekspresi  cyclin  D1  memiliki  hubungan  dengan karsinoma sel basal kelompok risiko rekurensi rendah dan tinggi, sedangkan SMA tidak berhubungan.
Kata kunci: cyclin D1, karsinoma sel basal, kelompok risiko rekurensi, smooth muscle actin (SMA)

## CORRELATION BETWEEN CYCLIN D1 AND SMOOTH MUSCLE ACTIN EXPRESSIONS WITH LOW AND HIGH RECURRENCE RISK GROUPS OF BASAL CELL CARCINOMA

## Abstract
Skin  cancers  are  categorized  into  melanocytic  and  non-melanocytic  types.  The  number  of  non- melanocytic skin cancer cases was ranked as the fifth highest of all types of cancer around the world with basal cell carcinoma being the most common. Histopathologically, basal cell carcinoma is divided into two recurrence groups, i.e. low and high recurrence risk groups. The proliferative and invasive nature of basal cell carcinoma requires markers that can predict both risks, including cyclin D1 and smooth muscle actin (SMA). This study aimed to approve the relationship between cyclin D1 and SMA expressions in low and high  recurrence  risk  groups  of  basal  cell  carcinoma.  This  study  was  analytic  observational  with  a  cross- sectional design. A total of 30 paraffin tissue embedded basal cell carcinoma from low-recurrence-risk (n = 15) and high-recurrence-risk categories (n = 15) were evaluated semi-quantitatively for the expression of cyclin D1 and SMA by immunocytochemistry method. The relationship was analyzed with chi-squared sta- tistic. This study revealed the relationship between the expression of cyclin D1 with low and high recurrence risk groups of basal cell carcinoma (p = 0.008 < 0.05), The expression of SMA was not related to recurrence risk (p = 0.389 > 0.05). The expression of cyclin D1 in the low recurrence risk group of basal cell carcinoma has a lower score than the high recurrence risk group. The expression of SMA was no statistical difference between groups. To conclude, there is a relationship between the expressions of cyclin D1 and the low and high recurrence risk groups of basal cell carcinoma, but not for the expression of SMA.
Keywords: basal cell carcinoma, cyclin D1, recurrence risk groups, smooth muscle actin
1 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya–RSUD Dr. Saiful Anwar Malang 2 Departemen Ilmu Kesehatan Masyarakat-Kedokteran Pencegahan, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya–RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
3 Departemen Bedah Onkologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya–RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
 E-mail: berliananggraeniputri@gmail.com
Putri BA et al.                                                                           Hubungan antara Ekspresi Cyclin D1 dan…….

## Pendahuluan
Kanker kulit di Indonesia termasuk salah satu  dari  lima  besar  keganasan  yang tersering didiagnosa. Kanker kulit menempati urutan kelima setelah kanker payudara, leher rahim,  rektum,  dan  nasofaring,  yang  secara umum dibagi menjadi kanker kulit melanositik dan  nonmelanositik    dengan  problematika yang  berbeda. 1 Kanker  kulit  melanositik cenderung  memiliki  tingkat  mortalitas  yang tinggi  apabila  tidak  didiagnosa  secara  dini. Sementara, kanker kulit nonmelanositik, yang merupakan jenis yang paling banyak, adalah karsinoma  sel  basal  memiliki  sifat  yang mudah  melakukan  invasi  dan  mudah rekurensi  apabila  tidak  diterapi  secara adekuat,  walaupun  angka  metastasisnya rendah.  Sebaliknya,  kanker  kulit nonmelanositik  lain  yaitu  karsinoma  sel skuamosa  cenderung  lebih  mudah  untuk metastasis. 2,3
Karsinoma  sel  basal  adalah  karsinoma yang  berasal  dari  sel  basal  interfolikular epidermis dan atau folikel rambut. 4 Karsinoma sel  basal  memiliki  berbagai  macam  pola morfologi,  namun  secara  umum  terdiri  dari pulau-pulau maupun sarang-sarang sel tumor dengan  gambaran  sel  yang  memiliki  inti hiperkromatik dengan sitoplasma cukup yang membentuk struktur seperti pagar (palisading) pada  tepinya  yang  seringkali  mengenai pasien  dengan  paparan  sinar  ultra  violet  B (UVB) intermiten pada usia tua. Namun pada usia yang lebih muda kejadian karsinoma sel basal  seringkali  dikaitkan  dengan  kelainan genetik  seperti  xeroderma  pigmentosum, sindroma  nevus  basaloid,  dan  sindroma bazex. 4,5 Paparan  UVB  dalam  kurun  waktu lama  serta  beberapa  faktor  genetika menyebabkan  adanya  mutasi  pada  gen PTCH1,  sehingga  menimbulkan  hipersekresi cyclin  D1  yang  berperan  dalam  siklus  sel sebagai  proto  onkogen.  Hal  ini  akan menyebabkan  proliferasi  sel  yang  sulit dihentikan  sehingga  terjadilah  proses
karsinogenesis dari karsinoma sel basal. 2,5 Di samping  itu,  karsinoma  sel  basal  yang memiliki  sifat  mudah  terjadi  rekurensi  serta invasi  ke  jaringan  sekitarnya,  membutuhkan protein  actin  atau  disebut  juga  dengan smooth  muscle  actin  (SMA)  untuk menginduksi  motilitas  sel  tumor  ke  jaringan sekitarnya. 6,7,8
Berdasarkan  gambaran  histopatologi serta kaitannya dengan risiko rekurensi, WHO tahun 2018 mengklasifikasikan karsinoma sel basal  menjadi  2  kelompok,  yaitu  karsinoma sel  basal  kelompok  risiko  rekurensi  rendah yang  terdiri  dari  subtipe  nodular,  superficial, pigmented, infundibulokistik, dan fibroepitelial. Lalu,  karsinoma  sel  basal  kelompok  risiko rekurensi  tinggi  yang  terdiri  dari  subtipe basoskuamosa,  sclerosing,  infiltrating, karsinoma  sel  basal  dengan  diferensiasi sarcomatoid,  dan  mikronodular. Keduanya memiliki  gambaran  histopatologi  dan  risiko rekurensi  yang  berbeda. 4 Cyclin  D1  sebagai marker  proliferasi  diharapkan  memiliki ekspresi yang lebih tinggi pada karsinoma sel basal  kelompok  risiko  tinggi,  sejalan  dengan SMA  sebagai  protein  yang  menginduksi motilitas  sel  tumor  diharapkan  pula  memiliki ekspresi yang lebih tinggi pada karsinoma sel basal  kelompok  risiko  tinggi.  Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan ekspresi  cyclin  D1  dan  SMA  dengan karsinoma sel basal kelompok risiko rekurensi rendah  dan  tinggi,  sehingga  dapat  menjadi faktor  prediksi  tingkat  agresifitas  dan  risiko rekurensi  karsinoma  sel  basal  di  masa mendatang.

## Bahan dan Metode

## Sampel Penelitian
Sampel  penelitian  adalah  blok  parafin jaringan  dari  kasus  karsinoma  sel  basal  di Instalasi  Patologi    Anatomi  RSUD  dr.  Saiful Anwar  Malang  sebanyak  30  sampel  yang didapatkan mulai tahun 2018 hingga 2020.
Teknik pengambilan sampel secara purposive sampling  dengan  cara  pengambilan  minimal sampling yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah sediaan  blok  parafin  dari  kasus  yang  telah didiagnosis histopatologi karsinoma sel basal di  Instalasi  Patologi  Anatomi RSUD  dr  Saiful Anwar Malang sejak tahun 2018 hingga 2020 dengan data rekam medis yang lengkap. Apa- bila didapatkan blok parafin yang telah rusak, hasil  pengecatan  kurang  baik,  serta  blok parafin  yang  hanya  tersisa  sedikit  jaringan akan dikeluarkan dari penelitian ini. Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan dari Komi- si  Etik  Penelitian  Kesehatan  RSUD  Saiful Anwar  Malang  dengan  nomor:  400/020/ K.3/302/2021.

## Prosedur Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain observasional  analitik  dengan  metode  cross- sectional.  Diagnosis  ditetapkan  dengan  cara tinjauan  ulang  pada  sampel  karsinoma  sel basal  hingga  subtipe  histopatologinya, kemudian  dikelompokkan  menjadi  dua  yaitu kelompok  karsinoma  sel  basal  rekurensi rendah  yang  terdiri  dari  subtipe  nodular, superficial,  pigmented,  infundibulokistik,  dan fibroepitelial,  serta  karsinoma  sel  basal kelompok  risiko  rekurensi  tinggi  yang  terdiri dari  subtipe  basoskuamosa,  sclerosing, infiltrating,  karsinoma  sel  basal  dengan diferensiasi sarcomatoid, dan mikronodular .
Selanjutnya  dilakukan  pemotongan ulang pada parafin blok dan dilakukan penge- catan dengan hematoksilin eosin serta imuno- histokimia  dengan  antibodi  cyclin  D1 menggunakan  rabbit  monoclonal  antibody (IGg) anti-human receptor dan antibody SMA dengan  teknik  pewarnaan  sesuai  dengan prosedur  staining  kit. 9,10 Hasil  pengecatan menunjukkan  ekspresi  positif  cyclin  D1  pada inti sel tumor yang terpulas berwarna cokelat, sedangkan  ekspresi  SMA  positif  akan terpulas berwarna cokelat pada membran dan
sitoplasma  sel  tumor.  Pengamatan  dilakukan menggunakan  mikroskop  binokuler  yang dibaca  oleh  2  ahli  patologi  dan  1  peneliti. Penghitungan  dilakukan  pada  200  sel  dari  5 lapang  pandang  besar  lensa  objektif  (40x) secara  acak.  Kemudian  dilakukan  penilaian secara  semi  kuantitatif  pada  masing-masing sampel  dengan  kriteria  persentase  positif pada cyclin D1 dibagi menjadi tiga skor, yaitu: 0  (0-1%),1  (1-10%),  2  (10-50%),  dan  3  (50- 100%).  Pada  SMA  dibagi  menjadi  4  skor, yaitu:  0  apabila  tidak  didapatkan  ekspresi positif  pada  seluruh  lapang  pandang,  1  (0- 25%),  2  (25-50%),  3  (50-75%),  4  (75- 100%). 11,12
Pada  variabel  ekspresi  cyclin  D1  dan SMA  sebelum  dilakukan  analisis  parametrik dilakukan  uji  normalitas  (untuk  mengetahui sebaran  data  normal  atau  tidak)  dengan menggunakan  Shapiro-Wilk  karena  jumlah sampel  <50,  kemudian  hubungan  antara skoring cyclin D1 dan SMA dengan karsinoma sel  basal  kelompok  risiko  rekurensi  rendah dan  tinggi  dianalisa  menggunakan  uji  chi square.

## Hasil
Tiga  puluh  sampel  karsinoma  sel  basal yang  telah  memenuhi  kriteria  inklusi  dan eksklusi  dibagi  menjadi  dua  kelompok berdasarkan  risiko  rekurensi,  yaitu  kelompok risiko  rendah  sejumlah  15  sampel  dan kelompok  risiko  tinggi  sejumlah  15  sampel. Dari kedua kelompok tersebut masing-masing dilakukan pengecatan imunohistokimia meng- gunakan  antibodi  cyclin  D1  (Gambar  1)  dan SMA (Gambar 2).
Kemudian  dilakukan  penilaian  semi kuantitatif  berdasarkan  skoring  yang  telah ditetapkan. 6,11,12 Hasil  penilaian  menunjukkan ekspresi cyclin D1 pada karsinoma sel basal kelompok  risiko  rendah  yang  terbanyak adalah skor 1 dengan jumlah 9 kasus (60%), dan  pada  kelompok  risiko  tinggi  terbanyak dengan skor 2 dengan jumlah 13 (86,7%).
Putri BA et al.                                                                           Hubungan antara Ekspresi Cyclin D1 dan…….

## Gambar 1. Ekpresi cyclin D1 pada karsinoma sel basal dengan metode imunohistokimia
Keterangan: A. Gambaran imunohistokimia cyclin D1 pada karsinoma sel basal kelompok risiko rekurensi rendah tampak seluruh area berwarna biru (40x), B. Perbesaran 400x area kotak kuning dari gambar A  tampak ekspresi  cyclin D1 terpulas coklat pada kurang dari 3 sel tumor dengan intensitas lemah (panah hitam), C. Ekspresi  cyclin D1 pada kelompok risiko rekurensi tinggi tampak pulasan cyclin D1 berwarna cokelat (40x), D. Perbesaran 400x dari area kotak kuning pada gambar C, tampak sebagian besar sel tumor terpulas cokelat dengan pewarnaan cylin D1 (panah hitam)

## Gambar 2. Ekspresi SMA pada karsinoma sel basal dengan metode imunohistokimia
Keterangan: A. Ekspresi SMA tampak tidak terpulas cokelat pada karsinoma sel basal kelompok risiko reku- rensi rendah (40x), B. Pada area kotak kuning (A) tampak ekspresi SMA terpulas coklat pada kontrol internal yaitu dinding pembuluh darah (panah hitam) dan hanya sedikit sel tumor terpulas cokelat dengan intensitas lemah (panah merah) (400x). C. Pada karsinoma sel basal kelompok risiko rekurensi tinggi ekspresi SMA terpulas berwarna cokelat tampak dominan pada kelompok sel tumor (40x), D. Tampak dari area kotak kuning (C) sebagian besar sel tumor terpulas cokelat pada membran dan sitoplasma (400x)
Pada  kelompok  risiko  rendah  tidak didapatkan skor 3, sedangkan pada kelompok risiko tinggi didapatkan skor 3 dengan jumlah 2  sampel  (13,3%).  Hasil  penilaian  ekspresi SMA  pada  karsinoma  sel  basal  kelompok risiko    rendah  terbanyak  adalah  skor  3 dengan  jumlah  6  sampel  (40%),  dan  pada kelompok  risiko  tinggi  terbanyak  adalah  skor 4 (40%). Pada kedua kelompok risiko memiliki jumlah yang sama pada skor 2 yaitu sejumlah
5 sampel (33,3%) (Tabel 1).
Pada penelitian ini didapatkan hubungan signifikan  antara  ekspresi  cyclin  D1  dengan kedua  kelompok  risiko  rekurensi  karsinoma sel  basal  (p  =  0,008;  p  <  0,05),  sedangkan ekspresi  SMA    tidak  berhubungan  dengan kedua  kelompok  risiko  rekurensi  karsinoma sel basal (p = 0,389; p > 0,05) (Tabel 1).
Tabel  1.  Hasil  skor  cyclin  D1  dan  SMA  pada karsinoma  sel  basal  kelompok  risiko  rendah  dan tinggi
Skor Risiko p value Rendah n(%) Tinggi n(%) Cyclin D1 0 1 1(6,7) 9(60) 0 0 0,008* 2 3 5(33,%) 0 13(86,7) 2(13,3) SMA 0 1 0 5(33,3) 0 5(33,3) 0,389 2 3 6(40) 3(20) 4(26,6) 0 4 1(6,7) 6(40)
Keterangan: * Signifikan p < 0,05
Gambar 3. Distribusi masing-masing kelompok risiko rekurensi karsinoma sel basal berdasarkan ekspresi cyclin D1 dan SMA
Keterangan:  Pada  karsinoma  sel  basal  risiko  rekurensi  rendah  ekspresi  cyclin  D1  terbanyak  didapatkan dengan skor 1, sedangkan pada risiko tinggi lebih banyak didapatkan skor 2; Pada karsinoma sel  basal  risiko  rendah  ekspresi  SMA  skor  3  menempati  jumlah  terbanyak  dan  pada  risiko rekurensi tinggi, yang paling banyak didapatkan adalah skor 4
Putri BA et al.                                                                           Hubungan antara Ekspresi Cyclin D1 dan…….

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini  didapatkan  ekspresi cyclin  D1  pada  karsinoma  sel  basal berhubungan  dengan  tinggi  rendahnya  risiko rekurensi,  namun  ekspresi  SMA  pada karsinoma  sel  basal  tidak  berhubungan dengan  risiko  rekurensi.  Cyclin  D1  dinilai berperan  dalam  menentukan  derajat agresifitas  karsinoma  sel  basal  berdasarkan pembagian  kelompok  risiko  histopatologinya, sejalan  dengan  hasil  penelitian  oleh  Liang (2000)  dan  Sivrikoz  (2015)  yang menyebutkan  bahwa  cyclin  D1  menunjukkan imunopositifitas  yang  lebih  tinggi  pada karsinoma  sel  basal  yang  lebih  agresif. 13,14
Cyclin  D1 merupakan  hasil  aktivasi  dari  jalur transduksi  sinyal  PTCH1  yang  merupakan satu  dari  tiga  jalur  paling  berperan  dalam patogenesis  karsinoma  sel  basal.  Jalur  ini bisa  teraktivasi  salah  satunya  bila  terdapat mutasi dari gen PTCH1 dan SMO yang akan menyebabkan ekspresi berlebihan dari cyclin D1. Sejalan dengan peran pentingnya dalam siklus  sel,  khususnya  pada  regulasi  transisi dari  fase  G1  ke  S  serta  mengendalikan beberapa  fungsi  sebagai  onkogen  yaitu dengan  meningkatkan  beberapa  proses selama  transformasi  sel  ganas,  meliputi pertumbuhan  abnormal,  angiogenesis  dan resistensi terhadap apoptosis, maka ekspresi cyclin  D1  yang    berlebihan  akan menyebabkan  proliferasi  sel  terjadi  secara terus  menerus.  Hal  ini  yang  menjadi  dasar penggunaan  cyclin  D1  sebagai  marker proliferasi sel pada beberapa jenis karsinoma yang  akan  menandai  bahwa  semakin  tinggi kadar  cyclin  D1  pada  inti  sel  maka  semakin tinggi tingkat proliferasi sel tersebut. 14,15
Berbeda  dengan  gambaran  cyclin  D1, pada penelitian ini SMA dinilai tidak memiliki hubungan dengan kelompok risiko karsinoma sel  basal.  Hal  ini  bertentangan  dengan penelitian  Piloni  (2009)  yang  menyebutkan bahwa  SMA  adalah  marker  yang  potensial untuk  menilai  agresifitas  karsinoma  sel
basal. 16 Smooth  Muscle  Actin  (SMA) merupakan  protein  ubiquitin  yang  ditemukan pada  seluruh  sel  tubuh  manusia  yang berperan  dalam  motilitas  dan  kontraksi  sel termasuk  pula  pada  sel  karsinoma. 14 Pada karsinoma sel basal, ekspresi SMA berkaitan pula  dengan  sifat  invasi  dan  degragasi lingkungan  ekstraselular  di  sekitar  tumor dengan  cara  induksi  sitokin  yang  akan membentuk  kompleks  actin  dan  myosin, sehingga terjadi reorganisasi sitoskeleton dan produksi  stromyolisin-3  yang  akan mendegradasi  matriks  stroma  jaringan  di sekitar  sel  tumor,  sehingga  terjadi  invasi  sel tumor  ke  jaringan  sekitarnya.  Dengan mengetahui  ekspresi  SMA  pada  sel karsinoma diharapkan dapat diprediksi tingkat agresifitas  sel  tumor  berdasarkan  sifat invasinya  ke  jaringan  sekitar. 11,14 Pada penelitian  Dos-santos  (2021)  didapatkan korelasi yang signifikan antara ekspresi SMA dengan  subtipe  histopatologi  karsinoma  sel basal. 6 Namun  pada  penelitian  lain  disebut- kan  bahwa  rendahnya  imunopositifitas  SMA bisa  didapatkan  pada  tumor  dengan  risiko metastatik  tinggi. 17 Pada  penelitian  lain  oleh Adeboyega  et  al  (2010)  disebutkan  bahwa meskipun  tidak  didapatkan  korelasi  antara ekspresi SMA pada membran dan sitoplasma karsinoma  sel  basal  dengan  agresifitasnya, namun ekspresi SMA pada stroma di sekitar tumor dapat pula menjadi penanda agresifitas KSB. 11,18
Pada penelitian ini, ekspresi SMA hanya dinilai  pada  sel  tumor,  tanpa  melihat ekspresinya  pada  stroma  di  sekitar  tumor atau  yang  disebut  juga  dengan  stroma peritumoral.  Selain  itu  kemungkinan  adanya gambaran  histopatologi  campuran  belum dapat  disingkirkan. 19,20 Law  et  al  (2003) menyebutkan  bahwa  didapatkan  perbedaan ekspresi  SMA  pada  sel  tumor  dan  stroma peritumoral pada karsinoma sel basal subtipe nodular  dan  nodular  infiltatif.  Pada  subtipe nodular  infiltratif  yang  merupakan  subtipe dengan gambaran campuran memiliki sifat
Majalah Kesehatan                                                                                       Volume 9, Nomor 2, Juni 2022
yang  lebih  agresif  dan  menunjukan  ekspresi SMA  yang  jauh  lebih  kuat.  Oleh  karena  itu, meskipun  pada  penelitian  ini  ekspresi  SMA tidak  berhubungan  secara  signifikan  dengan karsinoma  sel  basal  kelompok  risiko  rendah dan  tinggi,  maka  hasil  yang  berbeda  bisa didapatkan  apabila  dilakukan  penilaian ekspresi SMA pada sel tumor sekaligus pada stroma peritumoral.
Selain  itu,  adanya  kemungkinan gambaran  histopatologi  campuran  antara karsinoma  sel  basal  risiko  rendah  dan  tinggi dalam  satu  kasus  yang  sama  seperti  pada karsinoma  sel  basal  subtipe  nodular  infiltratif juga  belum  dapat  disingkirkan.  Diagnosa secara  detail  perlu  dilakukan  apabila didapatkan  kemungkinan  dua  subtipe  dalam satu  kasus  sangat  penting  untuk  dapat menilai perbedaan ekspresi SMA. 19,21,22
Penambahan  marker  lain  yang  dapat menilai invasi tumor pada karsinoma sel basal juga  dapat  dilakukan,  seperti  penggunaan marker yang berfungsi untuk degradasi mem- brana basalis yaitu laminin dan integrin, serta matrix  metalloproteinase-9  yang  berfungsi sebagai  faktor  yang  mendegradasi  stroma peritumoral  dapat  menjadi  pertimbangan untuk penelitian selanjutnya. 15

## Kesimpulan
Kesimpulan  penelitian  ini  didapatkan hubungan antara cyclin D1 dengan karsinoma sel  basal  kelompok  risiko  rendah  dan  tinggi. Pada  kelompok  risiko  tinggi  ekspresi  cyclin D1  lebih  kuat  dibandingkan  pada  kelompok risiko  rendah.  Namun,  SMA  tidak  memiliki hubungan  dengan  karsinoma  sel  basal kelompok risiko rendah ataupun risiko tinggi.

## Saran
Diperlukan  penilaian  SMA  pada  sel  tu- mor  dan  stroma  peritumoral  untuk  menge- tahui  derajat  invasi  karsinoma  sel  basal. Selain  itu  penambahan  marker  invasi  tumor lainnya  juga  dapat  dilakukan  pada  penelitian
selanjutnya. Sangat penting bagi patolog un- tuk mendiagnosa karsinoma sel basal hingga subtipe baik tunggal maupun campuran agar dapat menilai sifat tumor secara individual.

## Daftar Pustaka
1.  Badan  Registrasi  Kanker  Perhimpunan Dokter  Spesialis  Patologi  Indonesia. Kanker  di  Indonesia  Tahun  2014  Data Histopatologik.  Jakarta:  Yayasan  Kanker Indonesia. 2018.
2.  Leiter U, Keim U, Garbe C. Epidemiology of Skin Cancer Update 2019. In: Sunlight, Vitamin D and Skin Cancer. Springer.  P. 123-142.
3.  Berwick M, Garcia A. Solar UV Exposure and  Mortality  from  Skin  Tumours:  an Update. In:  Sunlight, Vitamin D and Skin Cancer. Springer. P.143-154.
4.  Messina  J,  Epstein  EH,  Kossard  S,
McKenzie  C,  Patel  RM,  Patterson  JW, Scolyer  RA.  Basal  Cell  Carcinoma.  In: World  Health  Organization  Classifcation of  Skin  Tumours.  David  E,  Daniella  M, Richard AS Rein W (Editors). Lyon: IARC Press. 2017. P. 26-35.
5.  Elder  DE,  Elenitsas  R,  Rosenbach  M, Murphy  GF,  Rubin  A,  Xu  X.  Lever’s Histopathology  of  the  Skin.  Wolters Kluwer. 2015. P 2147-2182.
6.  Dos-santos  ACK,  Lima  D,  Bakos  RM, cartel  AD,  Bonamigo  RR.  Stromal  Alpha Smooth  Muscle  Actin  Positivity  is Associated  with  High  Risk  Basal  Cell Carcinoma.  Am  J  dermatopathol.  2021. 2021  Dec  1;43(12):e137-e140.  doi:
10.1097/DAD.0000000000002007.
7.  KEGG.  Basal  Cell  Carcinoma-Homo sapiens  (human).  (Online).  2022. Accessed  from:  www.kegg.jp/pathway/ hsa05210 .
8.  Boeckmann  L,  Martens  S,  Emmert  . Molecular  Biology  of  Basal  and Squamous  Cell  Carcinoma.  In:  Sunlight, Vitamin  D  and  Skin  Cancer.  Springer Nature. 2020. P. 171-194.
Putri BA et al.                                                                           Hubungan antara Ekspresi Cyclin D1 dan…….
9.  Biocare Medical. Cyclin D1 Concentrated and  Prediluted  Rabbit  Monoclonal  Anti- body.  Catalog  Number  ACR  432  A,C. Pacheco: Biocare Medical. 2020.
10.  Biocare Medical. Cyclin D1 Concentrated and  Prediluted  Rabbit  Monoclonal  Anti- body  Catalog  Number  CM  001  A,B,C. Pacheco: Biocare Medical. 2020.
11.  Yass  NS,  Sarkis  SA,  Al  Drobie  BF, Majeed  AH.  Immunohistochemical Evaluation  of  Actin  Expression  in  Basal Cell Carcinoma and Oral Squamous Cell Carcinoma.  Tikrit  Journall  for  Dental Sciences. 2015; 112-118. 12.  B a r t o s   V .   E v a l u a t i o n   o f Immunohistochemical  Expressions  of Cyclin D1 (Bcl-1) and Ki67 Antigen (MIB- 1)  in  Cutaneous  Basal  Cell  Carcinoma and  Adjacent  Epidermis.  IARJ  Med  Ser. 2021; 2(2):10-15.
13.  Sivrikoz ON, Kandiloglu G. The Effects of Cyclin  D1  and  BCL-2  Expression  on Agressive  Behavior  in  Basal  Cell  and Basosquamous Carcinoma.  Iranian Jour- nal of Pathology. 2015;  10(3):185-191. 14.  Liang SB, Furihata M, Takeuchi T, Iwata
J, Chen BK, Sonobe H, Ohtsuki Y. Over- expression of Cyclin D1 in Nonmelanocyt- ic  Skin  Cancer.  Virchow  Archiv.  2000; 436:370-376.
15.  Kumar  V,  Abbas  AK,  Aster  JC.  Robbins Basic  Pathology.  10 th Edition.  Elsevier.
2018. P. 190-237.
16.  Pilloni LP, Bianco C, Manielli G, Senes P, Coni  L,  Atzori  N,  Atse  G. Immunoreactivity  for  Alpha-Smooth Muscle  Actin  Characterizes  a  Potentially Aggressive  Subgroup  of  Little  Basal  Cell
Carcinomas.  European  Journal  of Histochemistry. 2009; 53(2):113-116.
17.  Uzquiano MC, Prieto VG, Nash JW, Ivan DS, Gong Y, Lazar AJF, Diwan AH. Meta- static Basal Cell Carcinoma Exhibits Re- duced  Actin  Expression.  Modern
Pathology. 2008; 21:540–543.
18.  Adegboyega  PA,  Rodriguez  S  ,  McLarty J. Stromal Expression of Actin is a Marker of Aggressiveness in Basal Cell Carcino- ma.  Human  Pathology.  2010;  41:1128–
1137.
19.  Christian MM, Moy RL,  Wagner RF, Yen- Moore  A.2005.  A  Correlation  of  Alpha- Smooth  Muscle  Actin  and  Invasion  in Micronodular  Basal  Cell  Carcinoma. Dermatol Surg. 2001; 27:441–445
20.  Motegi SI, Yamada K, Ishikawa O. Twist1 in  Tumor  Cells  and  α-Smooth  Muscla Actin  in  Stromal  Cells  are  Possible  Bi- omarkers for Metastatic Giant Basal Cell Carcinoma.  Journal  of  Dermatology. 2013;  40(8):661-3.doi:  10.1111/1346- 8138.12188.
21.  Mercut  R,  Ciurea  ME,  Margaritescu  C,
Popescu  SM,  Crait  MM,  Coto  OS,
Voinescu  DC.  Expression  of  p53,  D2-40 and  α-Smooth  Muscle  Actin  in  Different Histological Subtypes of Facial Basal Cell Carcinoma.  Rom  J  Morphol  Embryol. 2014; 55(2):263–272.
22.  Law  MA,  Oliveri  CV,  Pacheco-Quinto  X, Horenstein MG. Actin Expression in Pure- ly Nodular versus Nodular Infiltrative Ba- sal Cell Carcinoma.  Journal of Cutaneus Pathology.  2003;  30(4):232-236.  https:// doi.org/10.1046/j.0303-6987.2003.054.x.