Patofisiologi Penyakit Meniere pada Pasien Autoimun : Tinjauan Literatur
Dwi Hidayanti Universitas tarumanagara Febri Angreani Wilyo Universitas tarumanagara Melinda Saragih Universitas tarumanagara Oktavia Setyaningrum Universitas tarumanagara Alvin Rinaldo Universitas tarumanagara
Latar Belakang: Patofisiologi penyakit meniere pada penyakit autoimun masih menjadi perdebatan. Terdapat beberapa hal yang mengaitkan penyakit meniere dengan autoimun . Pemahaman mengenai patofisiologi penyakit meniere pada pasien autoimun penting untuk diketahui untuk memudahkan diagnosis, namun literatur terkini yang membahas mengenai patofisiologi mengenai penyakit meniere pada pasien autoimun masih sulit dijumpai. Tujuan: Penulis ingin menggabungkan berbagai literatur mengenai patofisiologi penyakit meniere pada autoimun. Metode: Menggunakan kata kunci “ Meniere’s disease ”, “ autoimmune” sampel diambil menggunakan database Google Scholar , PubMed dalam kurung waktu 5 (lima) tahun. Hasil: Beberapa penyakit autoimun yang dikaitkan dengan penyakit ini, antara lain; lupus eritematosus sistemik, ankylosing spondylitis, dan rheumatoid arthritis. Hal ini terjadi karena adanya autoantigen pada telinga dalam dan proses biokimiawi lain sehingga menyebabkan keluhan pada penyakit meniere. Kesimpulan: Penyakit meniere diketahui berhubungan dengan proses autoimun dengan melibatkan beberapa proses biokimiawi, diperlukan pembahasan lebih rinci mengenai patofisiologi penyakit meniere dengan autoimun sehingga didapatkan pemahaman mendalam dan tatalaksana yang sesuai.

## PENDAHULUAN
Kelainan audiovestibular dapat ditemukan pada berbagai penyakit autoimun. Salah satu kelainan audiovestibular seperti penyakit meniere. Patofisiologi antara penyakit meniere pada penyakit autoimun masih menjadi perdebatan. Beberapa hal yang mengaitkan penyakit meniere dengan autoimun adalah adanya peningkatan prevalensi penyakit meniere dengan autoimun, adanya peningkatan jumlah autoantibodi dan kompleks imun pada pasien dengan penyakit meniere, adanya hubungan penyakit meniere dengan tipe HLA dan polimorfik genetik, dan ditemukannya respons kortikosteroid pada penyakit meniere (Kangasniemi & Hietikko, 2018).
Gambaran klinis penyakit meniere pada pasien dengan autoimun meliputi, gejala vestibular, seperti rotasi vertigo atau disequilibrium, diikuti oklusi sementara labirin atau arteri vestibular anterior, dan gangguan telinga bagian dalam primer seperti penyakit meniere (Ralli et al., 2018).
Pemahaman mengenai patofisiologi penyakit meniere pada pasien autoimun penting untuk diketahui untuk memudahkan diagnosis sehingga dapat dilakukan tatalaksana yang sesuai. Literatur terkini yang membahas mengenai patofisiologi mengenai penyakit meniere pada pasien autoimun masih sulit dijumpai. Berdasarkan paparan sebelumnya maka penulis bertujuan menggabungkan berbagai literatur sehingga dapat membantu meningkatkan pemahaman mengenai patofisiologi penyakit meniere pada pasien autoimun.

## METODE
Sumber literatur yang memenuhi kriteria inklusi seperti studi yang menggambarkan mengenai penyakit meniere dan penyakit autoimun dimasukan ke dalam studi. Pencarian literatur diambil menggunakan database Google Scholar , PubMed dengan kata kunci “ Meniere’s disease ”,
“ autoimmune” dalam kurung waktu 5 (lima) tahun. Literatur yang telah sesuai, maka akan diambil dan dilakukan analisis sehingga dapat dilakukan penyusunan literatur terkait penyakit meniere.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Definisi
Penyakit Meniere (Meniere’s disease/ MD) adalah gangguan telingabagian dalam kronis yang ditandai dengan serangan episodik vertigo yangtiba-tiba, dapat berlangsung dari menit ke jam, disertai dengan gangguanpendengaran sensorineural (SNHL), tinitus, dan sensasi aural penuh(Hilton et al., 2022).

## Gejala klinis
Pada studi yang dilakukan oleh Robert Gürkov et al didapatkan bahwasepertiga dari pasien tidak mengalami gejala pendengaran pada saatvertigo menyerang. Gejala mual, muntah, berkeringat, keinginan untukbuang air besar, keinginan untuk buang air kecil, phosphenes, sakitkepala, fotofobia, fonofobia dan kehilangan kesadaran sementara;serangan vertigo berlangsung kurang dari 20 menit pada sekitarseperempat pasien; gangguan pendengaran subjektif mendahului vertigoselama perjalanan penyakit pada sebagian besar pasien; gangguanpendengaran audiometri memiliki nilai diagnostik terbesar pada frekuensi1 kHz; gangguan migren dan autoimun tidak berhubungan secara signifikandengan penyakit telinga hidropik; riwayat keluarga yang positif terdapatpada sekitar 4% kasus (Gürkov et al., 2019).

## Patofisiologi
Penyakit meniere secara umum disebabkan karena akumulasi endolimfatikdi koklea dan organ vestibular dalam tulang temporal. Kelebihan produksiendolimfe, dan/atau penurunan mekanisme penyerapan di telinga bagiandalam akan menyebabkan hidrops endolimfatik. Hal ini akan mengakibatkandistensi ruang endolimfatik karena peningkatan volume endolimfatik.
Etiologi dari kelainan ini tidak pasti dan beberapa faktor dapat berperan dalam patofisiologinya seperti faktor genetika dan lingkungan. Beberapa penyakit autoimun yang dikaitkan dengan penyakit ini, antara lain; lupus eritematosus sistemik, ankylosing spondylitis, dan rheumatoid arthritis (Alrowythy et al., 2020). Tsirves et al menyebutkan bahwa terdapat keterlibatan koklea pada penyakit autoimun terutama penyakit rheumatoid artritis, hal ini menyebabkan peningkatan prevalensi terjadinya gangguan pendengaran sensorineural/SNHL (Tsirves et al., 2019). Hal ini didukung oleh penelitian Caulley et al, didapatkan bahwa penyakit artritis autoimun memiliki prevalensi yang tinggi terhadap penyakit meniere (Caulley et al., 2018). Berbeda pada studi Kim et al, tidak terdapat hubungan penyakit meniere dengan rheumatoid arthritis dengan mempertimbangkan komorbid lain (Kim et al., 2021).
Ralli et al dalam studinya menyebutkan bahwa penyakit autoimun yang menyebabkan penyakit meniere adalah cogan’s syndrome. Pada cogan’s syndrome terdapat manifestasi klinis yang luas meliputi gejala okular, yang secara klasik muncul sebagai keratitis interstitial nonsifilis, gejala audiovestibular mirip dengan penyakit Meniere (episode berulang gangguan pendengaran, tinitus, dan vertigo), dan interval antara onset manifestasi okular dan audiovestibular kurang dari 2 tahun. Kelainan autoimun lain yaitu Susac’s syndrome, didapatkan keluhan kehilangan pendengaran menyerupai penyakit Meniere (Ralli et al., 2018).
Penyakit autoimun ditandai dengan produksi autoantibodi spesifik akibat hilangnya toleransi imun,
pengenalan antigen diri dan aktivasi sel T dan sel B, dan ini menyebabkan kerusakan pada banyak organ karena disregulasi respon imun adaptif. Sitokin, seperti TNFα, IL-1β, dan IL-6, terlibat dalam proses yang dimodulasi oleh pengirimannya dalam vesikel ekstraseluler (Zou et al., 2022).
Penelitian Zou et al mengidentifikasi mekanisme molekuler yang mungkin terjadi pada penyakit meniere dan didapatkan bahwa G-CSF, IL8, HGF, CTACK, dan MIP1a memiliki relevansi diagnostik untuk penyakit meniere yang menunjukkan bahwa mekanisme autoimun dan autoinflamasi terlibat dalam penyakit meniere (Zou et al., 2022).

## Penyakit meniere bilateral pada autoimun
Penyakit meniere bilateral memiliki hubungan kuat dengan penyebabautoimun dan faktor genetik serta memiliki prognosis yang lebih buruk(Lee et al., 2019). Penelitian yang dilakukan oleh Teggi et almenyebutkan adanya 31.7% autoantibodi pada sampel. Autoantibodi lebihsering terjadi pada penderita migren. Pada penelitian ini jugamenyebutkan bahwa nilai yang diamati (15,9%) dari subjek penyakitmeniere dengan gangguan autoimun sesuai dengan penelitian lain,dilaporkan sekitar 17% penyakit meniere unilateral dan lebih dari 20%pada penyakit meniere bilateral (Teggi et al., 2020). Frejo et almeringkas bukti untuk mendukung penyakit meniere autoimun sebagaiendofenotipe dalam penyakit meniere bilateral yang terkait dengan varianalelik rs4947296 dan faktor nuklir-kappa B (peradangan yang dimediasiNF, peran faktor sitokin (terutama interleukin-1b dan tumor necrosis-a)dalam menentukan pasien dengan peradangan, dan peran sitokin sebagaibiomarker untuk membedakan antara pasien dengan penyakit meniere danmigrain vestibular (Frejo & Lopez-Escamez, 2022).

## Keterlibatan telinga dalam terhadap patogenesis penyakitmeniere pada autoimun
Studi oleh Carpenna et al menyebutkan salah satu penyebab penyakitmeniere adalah akibat adanya autoantigen pada telinga dalam. Beberapahipotesis menjelaskan respons autoimun di telinga bagian dalam, termasukterdapatnya reaksi silang dengan epitop antara protein telinga dalam danprotein mikroba, induksi kerusakan yang terkait dengan sitokin dankemokin tingkat tinggi yang berkelanjutan, atau adanya faktor imunogenikyang menghasilkan respons peradangan persisten di telinga bagian dalam.Bukti yang mendukung keterlibatan autoimun dengan penyakit menierebilateral adalah adanya HLA dengan lokus 6p21.33, dengan sinyal utamars4947296, yang merupakan varian umum yang terletak di wilayah nonkodedari kompleks histokompatibilitas mayor/MHC (Perez-Carpena &Lopez-Escamez, 2020). Penurunan regulasi kompleks protein MHC kelas IIakan mengakibatkan kerusakan toleransi imunologis terhadap patogen yangmendasari atau antigen penyakit meniere (Choi et al., 2022).
Hasil ini bertentangan dengan studi yang dilakukan oleh Kangasniemi et al. Studi tersebut menyimpulkan bahwa faktor imunologi berperan dalam patogenesis penyakit meniere, namun adanya bukti autoimun tidak meyakinkan dan hanya merupakan sebuah teori. Hal ini disebabkan karena adanya penelitian yang membahas tipe HLA dan polimorfisme genetik mendapatkan hasil yang bertentangan dan tidak terdapat antibodi tunggal, tipe HLA atau polimorfisme yang ditemukan pada semua atau bahkan pada subpopulasi pasien penyakit meniere yang signifikan (Kangasniemi & Hietikko, 2018).
Pasien dengan penyakit meniere menunjukkan peningkatan kadar autoantibodi dan kompleks antigen-antibodi yang bersirkulasi. Serum mereka terbukti bereaksi dengan autoantigen yang tidak diketahui, beberapa di antaranya diekspresikan di telinga bagian dalam (Luryi et al., 2019).

## Keterlibatan TWEAK terhadap patogenesis penyakit meniere padaautoimun
Studi kohort lain menyebutkan varian yang mengatur ekspresi beberapagen di jalur TWEAK/Fn14
dalam sel mononuklear perifer, menginduksirespon inflamasi yang dimediasi oleh faktor nuklir-.ß di penyakitmeniere. TWEAK adalah sitokin multifungsi dari superfamili tumornekrosis yang terlibat dalam penyakit autoimun lainnya, seperti kolitisulserativa dan lupus eritematosus sistemik. Varian ini juga ditemukanpada 18% pasien dengan kondisi autoimun (Perez-Carpena &Lopez-Escamez, 2020). Hal ini didukung oleh Liu et al, susunan genotipimun mengidentifikasi lokus pertama, di 6p21.33. Analisis pensinyalanmemprediksi jalur TWEAK/Fn14, yang terlibat dalam modulasi inflamasipada beberapa penyakit autoimun manusia, dapat menginduksi responsinflamasi yang dimediasi oleh nuklir factor Ⱪβ pada penyakit meniere(Liu et al., 2020).
Didukung oleh Escamez et al bahwa terdapat beberapa hipotesis penyakit meniere yaitu, adanya reaksi silang epitop bersama protein telinga bagian dalam dan mikroba protein, seperti cochlin; kerusakan tambahan, karena tingkat sitokin dan kemokin yang persisten dapat memicu reaksi kekebalan yang tertunda, hal ini mungkin menjelaskan perjalanan penyakit meniere yang kambuh / hilang; intoleransi diri terhadap antigen telinga bagian dalam; dan faktor imunogenetik yang menyebabkan respons inflamasi persisten. Jalur TWEAK/Fn14 telah terlibat dalam beberapa penyakit autoimun, termasuk multiple sklerosis, lupus eritematosus sistemik, rheumatoid arthritis, atau kolitis ulserativa. Wilayah pada kromosom 6 ini adalah lokus sifat kuantitatif trans-ekspresi dan mengatur ekspresi beberapa gen dalam jalur TWEAK / Fn14 dalam sel mononuklear perifer, yang mengarah ke respons inflamasi yang dimediasi NFKb pada penyakit meniere (Flook & Lopez Escamez, 2018).

## Keterlibatan GSTM1 terhadap patogenesis penyakit meniere padaautoimun
Teknologi RNA-seq dapat digunakan untuk mengkarakterisasi danmengidentifikasi gen yang diekspresikan secara berbeda dalam penyakitmeniere. Penelitian yang dilakukan oleh Sun Y et al, menyelidikikemungkinan hubungan antara gen terkait sistem kekebalan potensial danpenyakit meniere. GSTM1 didapatkan sebagai salah satu tingkat ekspresigen yang diekspresikan secara berbeda (DEG) menggunakan qRT-PCR dalam 30sampel berpasangan.
Berdasarkan paparan tersebut, GSTM1 mungkin merupakan gen yang dapat digunakan untuk biomarker diagnostik penyakit meniere dan memberikan dasar untuk penyelidikan biologis dan fungsional lebih lanjut (Sun et al., 2018).

## Respons pengobatan penyakit meniere pada autoimun
Pasien yang memiliki komorbiditas autoimun lebih mungkin untukmenanggapi terapi dengan suntikan steroid, hal ini menjadikan terapisteroid sebagai salah satu pilihan pengobatan penyakit meniere (Hiltonet al., 2022). Studi oleh Zhang et al menunjukkan bahwa memblokirtranspor IgE yang dimediasi CD23 dapat menjadi salah satu upaya dalampengobatan penyakit meniere. Hal ini disebabkan karena peningkatan kadarIgE dan sitokin proinflamasi yang terdeteksi dalam darah dan Vestibular End Organs /VEO pasien dengan transporterIgE, yang diatur oleh IL-4. Hal ini menyebabkan kadar IgE dapatberfungsi sebagai biomarker yang berguna untuk menilai perkembanganpenyakit meniere (Zhang et al., 2022).

## KESIMPULAN
Berdasarkan berbagai literatur terkait, telah dibahas mengenai patofisiologi penyakit meniere pada autoimun. Penyakit meniere diketahui berhubungan dengan proses autoimun dengan melibatkan beberapa proses biokimiawi, namun belum dijelaskan secara terperinci. Diperlukan pembahasan lebih rinci mengenai patofisiologi penyakit meniere dengan autoimun sehingga didapatkan pemahaman mendalam dan dapat dilakukan tatalaksana yang sesuai.

## DAFTAR PUSTAKA
Alrowythy, S. S., Alattas, A. G. A., Alamri, A. A. A., Alabdullah, F.I., Alfarasani, M. M., Alshehri, S. A., Alshehri, B. H. K., Alhalal, D.A., Alqahtani, Y. J. J., & Alsamaan, S. S. E. (2020). Overview onMeniere Disease in a Primary Health Care setting. InternationalJournal of Pharmaceutical Research & Allied Sciences , 9 (4).
Caulley, L., Quimby, A., Karsh, J., Ahrari, A., Tse, D., &Kontorinis, G. (2018). Autoimmune arthritis in Ménière’s disease: asystematic review of the literature. Seminars in Arthritis andRheumatism,
Choi, K.-D., Oh, E. H., Kim, H. S., Kim, H.-S., Park, J.-Y., Choi, S.Y., & Choi, J.-H. (2022). Transcriptional down-regulation of majorhistocompatibility complex as a possible pathogenesis for Meniere'sdisease. Frontiers in Neurology , 13 .
Flook, M., & Lopez Escamez, J. A. (2018). Meniere’s disease:Genetics and the immune system. Current OtorhinolaryngologyReports , 6 , 24-31.
Frejo, L., & Lopez-Escamez, J. A. (2022). Cytokines andinflammation in meniere disease. Clinical and ExperimentalOtorhinolaryngology , 15 (1), 49-59.
Gürkov, R., Jerin, C., Flatz, W., & Maxwell, R. (2019). Clinicalmanifestations of hydropic ear disease (Menière’s). EuropeanArchives of Oto-Rhino-Laryngology , 276 ,27-40.
Hilton, A., McClelland, A., McCallum, R., & Kontorinis, G.(2022). Duration of symptom control following intratympanicdexamethasone injections in Meniere’s disease. European Archivesof Oto- Rhino-Laryngology , 279 (11),5191-5198.
Kangasniemi, E., & Hietikko, E. (2018). The theory ofautoimmunity in Meniere’s disease is lacking evidence. AurisNasus Larynx , 45 (3), 399-406.
Kim, S. Y., Yoo, D. M., Kim, J. H., Kwon, M. J., Kim, J.-H., &Choi, H. G. (2021). Association between Rheumatoid Arthritis andMeniere’s Disease: A Longitudinal Follow-Up Study Using a NationalHealth Screening Cohort. Journal of Clinical Medicine , 10 (23), 5694.
Lee, H. J., Lee, J. M., Shim, D. B., Jung, J., Kwak, S. H., &Kim, S. H. (2019). Is Early Progression to Bilateral Involvement inMenière's Disease a Poor Prognostic Indicator? Otology &Neurotology , 40 (10), 1333-1338.
Liu, Y., Yang, J., & Duan, M. (2020). Current status onresearches of Meniere’s disease: a review. Actaoto-laryngologica , 140 (10), 808-812.
Luryi, A. L., Morse, E., & Michaelides, E. (2019).Pathophysiology and diagnosis of Meniere’s disease. Diagnosisand treatment of vestibular disorders , 165-188.
Perez-Carpena, P., & Lopez-Escamez, J. A. (2020). Currentunderstanding and clinical management of Meniere's disease: a systematicreview. Seminars in neurology,
Ralli, M., D’Aguanno, V., Di Stadio, A., De Virgilio, A., Croce, A.,Longo, L., Greco, A., & de Vincentiis, M. (2018). Audiovestibularsymptoms in systemic autoimmune diseases. Journal of immunologyresearch , 2018 .
Sun, Y., Zhang, D., Sun, G., Lv, Y., Li, Y., Li, X., Song, Y., Li,J., Fan, Z., & Wang, H. (2018). RNA- sequencing study of peripheralblood mononuclear cells in sporadic Ménière's disease patients: possiblecontribution of immunologic dysfunction to the development of thisdisorder. Clinical & Experimental Immunology , 192 (1), 33-45.
Teggi, R., Battista, R. A., Di Berardino, F., Familiari, M.,Cangiano, I., Gatti, O., & Bussi, M. (2020).
Evaluation of a largecohort of adult patients with Ménière’s disease: bedside and clinicalhistory. Acta Otorhinolaryngologica Italica , 40 (6), 444.
Tsirves, G. K., Voulgari, P. V., Pelechas, E., Asimakopoulos, A. D.,& Drosos, A. A. (2019). Cochlear involvement in patients withsystemic autoimmune rheumatic diseases: a clinical and laboratorycomparative study. European Archives ofOto-Rhino-Laryngology , 276 , 2419-2426.
Zhang, N., Lyu, Y., Guo, J., Liu, J., Song, Y., Fan, Z., Li, X., Li,N., Zhang, D., & Wang, H. (2022). Bidirectional transport of IgE byCD23 in the inner ear of patients with Meniere’s disease. TheJournal of Immunology , 208 (4), 827-838.
Zou, J., Zhao, Z., Song, X., Zhang, G., Li, H., Zhang, Q., &Pyykkö, I. (2022). Elevated G-CSF, IL8, and HGF in patients withdefinite Meniere’s disease may indicate the role of NET formation intriggering autoimmunity and autoinflammation. ScientificReports , 12 (1), 16309.