## Seleksi dan Tindakan Medis Istri Sebelum Program Bayi Tabung

## Syarief Thaufik Hidayat
Bayi tabung merupakan salah satu alternatif untuk pengobatan pasangan tidak subur yang belum berhasil hamil dengan cara alami. WHO memperkirakan  50–80  juta  pasangan  di  dunia  mengalami  infertlitas,  dimana  7–15%  nya  berada  pada  usia  reproduksi  (15–40  tahun). Kejadian terbanyak sebagai penyebab infertilitas adalah wanita yaitu sebesar 40–60%.
Kemajuan tehnologi pada dekade ini cukup pesat dengan ditemukannya berbagai cara diagnostik untuk membantu memecahkan masalah gangguan  fertilitas. Pilihan cara pengobatan berkaitan dengan kemungkinan mendapatkan kehamilan dengan terapi yang mudah dan murah tetapi dengan keberhasilan kehamilan yang rendah atau dengan pengobatan yang lebih komplek dan mahal.
Untuk mempersiapkan pasien yang akan mengikuti program bayi tabung dilakukan beberapa pemeriksaan mengenai usia wanita, lama perkawinan,  penyebab  gangguan  fertilitas,  pemeriksaan  dan  pengobatan  yang  pernah  dilakukan  dan  yang  tak  kalah  pentingnya memberikan penjelasan yang rinci tentang proses bayi tabung.
Tim Pengembangan Infertilitas dan Bayi Tabung RSUP Dr. Kariadi Semarang
Abstrak

## Clinical Practice
Med Hosp 2013; vol 2 (1) : 62-70

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Infertilitas  diartikan  sebagai  gagalnya  pasangan  pada usia reproduksi untuk mendapatkan kehamilan setelah dua  belas  bulan  atau  lebih  usia  perkawinan  dengan frekuensi koitus teratur tanpa perlindungan kontrasepsi. Pengertian ini didasarkan pada penelitian epidemiologi bahwa secara umum 80–90% pasutri akan hamil dalam 12  bulan  usia  perkawinannya,  dan  5–10%  akan  hamil 1,2 dalam duapuluh empat bulan usia perkawinannya.
Pada  umumnya  pasutri  yang  memanfaatkan fasilitas  klinik  reproduksi  karena  mengeluh  tentang kesulitannya  mendapatkan  anak,  namun  banyak  juga yang datang dengan keluhan lain seperti sakit saat haid, sakit waktu bersanggama, keputihan dan adanya masa tumor  yang  ditemukan  secara  tidak  sengaja  waktu datang  ke  dokter.  Bahwa  di  negara  berkembang diperkirakan  15%  pasutri  mengalami  masalah  dengan fertilitasnya  dan  terjadi  kecenderungan  peningkatan upaya  untuk  mendapatkan  pelayanan  yang  terpadu  di klinik reproduksi dengan fasilitas pelayanan bayi tabung yang  dapat  memberikan  pemecahan  masalah  secara 1,3 tuntas.
Namun ada kalanya setelah semua pemeriksaan dilalui secara bertahap dengan hasil normal dan upaya konvensional  untuk  mendapatkan  kehamilan  belum memberikan hasil, maka sering menimbulkan rasa  putus asa.  Kejadian  ini  diperkirakan  terjadi  pada  15–30%
pasutri  dengan  usia  perkawinan  3–5  tahun,  yang 4–6 disebut  sebagai “unexplained infertility“ .
Oleh karena itu sangat rasional bila pasutri yang mengikuti  program  bayi  tabung  sangat  mengharapkan hasilnya  berupa  kehamilan.  Akan  tetapi  masih  banyak faktor  yang  mempengaruhi  keberhasilan  kehamilan, antara  lain  etiologi,  metoda  pengelolaan,  sentuhan 7,8 pendekatan individual dan tehnologi yang dipakai.

## Seleksi pasien

## Faktor tuba
Salah satu penyebab infertilitas terbanyak adalah faktor tuba, hal ini disebabkan karena terjadinya perlengketan dengan  jaringan  sekitarnya  seperti  omentum,  dinding pelvis, uterus, dan perlengketan di antara fimbria tuba.
Fungsi  tuba  berkaitan  dengan  fungsi  silia  yang terdapat didalam lumen tuba dan fimbria di ujung tuba, keduanya  berperan  dalam  menangkap  sel  telor  dan mengantarkannya  untuk  bertemu  dengan  sperma. Adanya  organisme  yang  menginfeksi  tuba  akan menyebabkan endosalpingitis yang kemudian berlanjut menjadi  sumbatan. Chlamydia merupakan  penyebab terbanyak  kerusakan  tuba.  Pemeriksaan  serologi terhadap Chlamydia sebagai  skrining  terbaik  untuk menetukan  adanya  kerusakan  pada  tuba.  Adanya kenaikan titer antibody (>1 : 256) menunjukkan terjadinya 2,3,11,12 kerusakan tuba.

## TABEL 1
Time specific intra uterine pregnancy rates after tubal microsurgery. From Donnez and Casanas-Roux 1986 (1), Mc Comb 1986 (2), Laatikanen et al 1988 (3),  Winston and Mangara 1991 (4)
Salpingoliysis (1)
Operative procedure Patients
42
3 years Total actual pregnancy – 64% Fimbryoplasti  (1) (patent phymosia) Salpingostomi Tubes non distsended (1) Hydrosalpynges (1) Mixed (3) Mixed (4) Tubocornual anastomosis (2) Overall 132 56 93 230
26 606
60%
20% 16% 31% 74% 37% 60% 23% 13% 33% 58% 39% 2 years 62% 57% 11% 13% 28% 56% 34%
1 year 43% 37%
5% 9% 17% 48% 22% 27 45% 48%
40% 15%
Beberapa  preparat  antibiotik  dapat  dipakai mengobati antau mencegah terjadinya reaktifasi infeksi baru  di  tuba,  seperti  golongan  oxytetrasiklin,
2 eritrythromicin, azytromicin atau ofloxacin.
Pemeriksaan  yang  terpadu  dan  teliti  tentang adanya kelainan pada tuba sebelum mengikuti program bayi  tabung  sangat  diperlukan.  Pemeriksaan hysterosalpingografi  adalah  pemeriksaan  awal  yang cukup  mudah  dan  murah,  namun  mempunyai  nilai diagnosa  yang  cukup  tinggi,  Secara  meta  analisa pemeriksaan HSG mempunyai nilai sensitivitas 65% dan 12 spesifisitas 83%.
Adanya  hydrosalping  yang  ditemukan  pada pemeriksaan  HSG  memberikan  pengaruh  yang  kurang baik  terhadap  implantasi  berupa  pengaruh  mekanisme pencucian  cairan  tuba  ke  cavum  uteri  dan  pengaruh toksin  cairan  tuba  sehingga  akan  meningkatkan terjadinya keguguran. Oleh karena itu timbul pertanyaan mana  yang  lebih  baik  mengambil  tuba  yang  sakit  atau 10–12 mendiamkannya sebelum ikut program bayi tabung.
Ada  dua  pilihan  untuk  pengobatan  infertilitas karena  gangguan  tuba  yaitu  pembedahan  rekonstruksi dan bayi tabung. Secara keseluruhan pembedahan tuba (rekonstruksi) tidak lebih baik dari bayi tabung. Cheung LP mendapatkan secara kumulatip rata-rata kehamilan dalam  dua  tahun  setelah  dilakukan  rekonstruksi  tuba sebesar  20%,  sedangkan  Hull  dkk  (1998)  mendapatkan hasil  lebih rendah yaitu 19%.
Tindakan  pembedahan  pada  tuba  harus dilakukan  secara  selektif,  oleh  karena  beragamnya bentuk  kelainan  tuba  akan  memberikan  hasil  yang berbeda-beda  pula.  Komplikasi  yang  sering  timbul setelah  tindakan  pembedahan  adalah  adesi  pelvis, obstruksi  tuba  proksimal  atau  sumbatan  sebagian  tuba
distal  yang  nantinya  justru  akan  memperkecil  peluang untuk hamil tidak lebih dari 50% setelah ditunggu selama 9,10,12 dua tahun.
Beberapa  peneliti  lain  mendapatkan  bahwa adanya  hydrosalping  unilateral  maupun  bilateral  akan menurunkan  tingkat  keberhasilan  kehamilan  apabila mengikuti  program  bayi  tabung.  Strandel  dkk  (2001) melaporkan bahwa pasien dengan oklusi tuba distal akan meningkatkan  tekanan  osmotik  pada  salah  satu  atau kedua tuba, ini akan menurunkan tingkat keberhasilan kehamilan dan meningkatkan keguguran.
Anderson  dkk  (2002)  melakukan  pemeriksaan hydrosalping dengan menggunakan ultrasonografi pada hari  kedua  sebelum  dilakukan  stimulasi  ovarium. Adanya  hydrosalping  tidak  berpengaruh  pada  saat tandur alih embrio tetapi secara signifikan menurunkan pregnancy  rate  per  ovum  pick  up , implantation  rate dan peningkatan  keguguran. Freeman  dkk  (2000) mengatakan bahwa tindakan salpingektomi  pada hydrosalping akan  menurunkan  tingkat  kejadian keguguran  dan  meningkatkan  tingkat  kelahiran  bayi hidup dibandingkan dengan yang tidak melakukannya.
Pada  1998,  Zeyneloglu  dkk  melakukan  meta analisa terhadap terhadap pengaruh hydrosalping pada pasien  yang  melakukan  bayi  tabung  dengan mengikutsertakan  13  publikasi  ilmiah  dan  10  abstrak. Ternyata hydrosalping menurunkan kesempatan untuk hamil  kira-kira  setengahnya  dibandingkan  pasien dengan  kelainan  tuba  non  hydrosalping.  Tingkat implantasi  embrio  dan  tingkat  kehamilan  pada  pasien hydrosalping  50%  lebih  rendah  dari  yang  tidak hydrosalping.  Kemungkinan  untuk  terjadinya keguguran  dan  kehamilan  ektopik  pada  pasien hydrosalping juga lebih tinggi.
Pengaruh  salpingektomi  pada  pasien  sebelum ikut  program  bayi  tabung  menunjukkan  keberhasilan yang  memadai,  seperti  yang  dilaporkan  oleh  beberapa peneliti.  Freeman  dkk  (1999)  mendapatkan  rata-rata peningkatan  kelahiran  hidup  pada  pasien  yang sebelumnya  dilakukan  salpingektomi.  Strandel  dkk (2001) melaporkan pengalamannya pada 204 pasien yang ikut dalam penelitiannya, dimana 192 pasien kemudian ikut fertilisasi in vitro . Kehamilan klinis didapatkan pada 36,6% pasien yang dilakukan salpingektomi sebelumnya dan  24%  pada  yang  tidak  melakukan  salpingektomi. Tidak  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  diantara keduanya, namun pada tingkat persalinan bayi terdapat perbedaan  yang  bermakna  di antara  keduanya  yaitu 28,6%  dibandingkan  16,3%. Peneliti  lain  mendapatkan sampai  72%  keberhasilan  persalinan  pada  pasien  yang sebelum  ikut  program  bayi  tabung  melakukan 10 salpingektomi.
Pada kasus hydrosalping yang dilakukan aspirasi sebelum  fertilisasi in  vitro menghasilkan  adanya reakumulasi cairan hydrosalping pada hari kedua yang berlanjut menjadi serometra dan akhirnya menggagalkan 9 tandur alih embrio.
Penggunaan  laparoskopi  untuk  melakukan kauterisasi  proksimal  tuba  pada  kasus  hydrosalping sangat dianjurkan oleh karena prosedurnya mudah dan dapat dilakukan pada adhesi pelvis. Tindakan salpingektomi  dikerjakan  sesuai  dengan  kelainan  yang 9,10,12 didapat yaitu uni atau bilateral.

## Faktor endometriosis
Sampai  saat  ini  endometriosis  masih  merupakan  salah satu  problem  yang  belum  sepenuhnya  terpecahkan  di bidang  ginekologi  menyangkut  masalah  fertilitasnya. Beberapa  mekanisme  telah  dilaporkan  mengenai terjadinya endometriosis namun sampai sekarang belum ada yang tepat, oleh karena itu diperlukan pendekatan terpadu dan individual untuk mengatasi masalah ini .
Pada  wanita  usia  reproduksi  yang  mengalami gangguan  fertilitas  setelah  dilakukan  laparoskopi ditemukan  adanya  endometriosis  pada  25–35%. Tingginya prevalensi ini dapat diasumsikan bahwa ada hubungan  yang  erat  antara    kasus  infertilitas  dengan terjadinya endometriosis. Pada kasus yang berat terjadi p e n g a r u h   b u r u k   d a r i   e n d o m e t r i o s i s   b e r u p a terganggunya motilitas tuba, gangguan ovulasi, distorsi anatomi  pelvis,  gangguan  sekresi  hormon  androgen, gangguan fertilisasi, perubahan kondisi cairan peritonial, turunnya  kualitas  oosit,  gangguan  proses  implantasi embrio  dan  gangguan  imunitas.  Penelitan  lebih  lanjut tentang gangguan imunitas pada endometriosis pertama kali  berdasarkan  hipotesa  bahwa  imunitas  berperan penting dalam menerangkan patogenesis endometriosis. Beberapa  kelainan  imunologis  yang  berperan  dalam penurunan  tingkat  fertilitas  mulai  banyak  dilakukan untuk  membantu  menerangkan  sebab  terjadinya
endometriosis.  Para  peneliti  melaporkan  terjadinya peningkatan aktifitas B-cell yang memproduksi antibodi spesifik  yang  berperan  dalam  melawan  antigen endometrium,  T-cell  dan  disfungsi  makrofag  dan nonspesifik polyclonal  B-cell  activation .  Dalam  kondisi tertentu  para  peneliti  mendapatkan  peningkatan produksi sitokin dan eikosanoid dalam cairan peritoneal dan  serum,  yang  berperan  dalam  penurunan  gerak, kecepatan  dan  kemampuan  penetrasi    sperma,  serta 13–15 penurunan implantasi  dan perkembangan embrio. D a r i   s e k i a n   b a n y a k   p e n g a r u h   b u r u k endometriosis  ini  hanya  ada  dua  keluhan  yang  sering didapati yaitu nyeri daerah pelvis dan infertilitas. Nyeri pelvis  sangat  tergantung  dari  kerusakan  yang ditimbulkan  dan  jaringan  syaraf  yang  terganggu, sedangkan  keluhan  infertilitas  pada  umumnya dikarenakan terjadinya distorsi genitalia interna  karena adanya  perlengketan  atau  zat-zat  yang  ditimbulkan akibat  perlengketan  tadi  sperti  prostaglandin,  sitokin,
5,14,16,17 growth factor dan faktor embrio toksik. Evaluasi  pengobatan  endometriosis  pada dasarnya  diukur  dari  tercapainya  tujuan  pengobatan yaitu  menghilangkan  nyeri  pelvis  dan  mengembalikan tingkat kesuburannya.

## Pengobatan endometriosis
Terapi yang ditujukan langsung pada endometriosisnya adalah  terapi  hormon  yang  berupa  pengaturan  siklus haid  atau  menimbulkan  pseudo  pregnansi,  pseudo menopause  atau  anovulasi  kronis.  Kondisi  yang ditimbulkan  ini  dipercaya  dapat  mengendalikan perkembangan sel-sel endometriosis .
Dalam  dua  dasawarsa  terakhir  ini  tindakan laparoskopi  menjadi  lebih  sering  dilakukan  untuk diagnostik  mapun  tindakan  operatif  terutama  pada kasus  dengan  infertilitas  yang  sudah  diupayakan kehamilannya beberapa kali belum berhasil, kasus yang diidentifikasi adanya endometriosis, dan sekaligus untuk menentukan  tingkat  kerusakan  yang  terjadi (grading endometriosis  sesuai  r-AFS) .  Oleh  karena  itu  laparoskopi 15,16 merupakan “baku emas” untuk evaluasi infertilitas.
Pada kasus-kasus endometriosis tertentu kadang- kadang kita menggunakan beberapa pemeriksaan bantu untuk mendeteksi perluasan penyakitnya seperti CT scan (computerized  tomography) atau  MRI (magnetic  resonance imaging) ,  dengan  cara  ini  dapat  diidentifikasi  adanya kista pada ovarium atau kelainan organ genitalia interna lain demikian pula dengan pemeriksaan  petanda tumor CA  125  yang  dapat  memantau  progresifitas endometriosis  meskipun  tes  ini  tidak  spesifik  untuk endometriosis saja.

## 14,18,19 Beberapa preparat dapat dipakai di antaranya
Preparat progesteron banyak  dipakai  sebagai pengobatan  endometriosis  yaitu  dengan  menekan
Medica Hospitalia | Vol. 2, No. 1, November 2013
jaringan  endometrium.  Preparat  yang  paling  sering digunakan  adalah  medroksiprogesteron  asetat 100 mg/hari yang digunakan sampai enam bulan tanpa henti. Pengaruh samping yang timbul adalah perdarahan uterus, mual, perasaan tak enak di payudara, depresi dan tertimbunnya cairan.
G o l o n g a n a n t i   p r o g e s t e r o n ( g e s t r i n o n   a t a u ethylnorgestrienone )  juga  sering  dipakai  yang  dapat menekan  reseptor  estrogen  dan  progesteron, menurunkan  serum  estradiol  dan sex  hormon  binding globulin . Diberikan secara oral dengan dosis 5–10 mg per minggu,  diikuti  selang  sehari,  kemudian  seminggu sekali,  dan  terakhir  seminggu  tiga  kali.  Memberikan pengaruh androgenisme dan anti estrogenik. Pengaruh sampingnya  berupa  hirsutisme,  hipertrofi  klitoris,  dan gangguan  suara,  yang  akan  menghilang  di kemudian hari.
Kombinasi estrogen  dan progesteron untuk menimbulkan pseudopregnancy sudah  dipakai  sejak 40  tahun  yang  lalu  dengan  hasil  cukup  memuaskan.
Pengobatan  yang  dilakukan  dengan  minum  pil  setiap hari  seperti  pada  penggunaan  pil  kontrasepsi,  dan amenorhoe  yang  terjadi  dengan  penggunaan  terus menerus  jangka  lama  akan  membantu  menekan dismenore. Komplikasi yang terjadi berupa penambahan berat badan, perdarahan abnormal dan hipertensi, yang pada umumnya dapat ditoleransi .
Gonadotropin  releasing  hormon (GnRH) agonist atau analog akan  menekan  sekresi  FSH  dan  LH  yang menghasilkan kondisi hipogonadotropik hipogonadism yang  pada  akhirnya  menyebabkan  hipoestrogen sehingga endometrium menjadi atrofi. Preparat ini dapat diberikan secara intra nasal, subcutan atau intramuskuler selama  tiga  bulan.  Pengaruh  sampingnya  berupa perdarahan pervaginam, hot flushes , kekeringan vagina, penurunan  libido,  depresi,  insomnia,  osteoporosis  dan penurunan elastisitas kulit. Namun pengaruh buruk ini dapat  dikurangi  dengan  modifikasi  pengobatan menggunakan add  back therapy (estrogen  progesteron terapi).

## TABEL 2
Outcome of IVF in women with endometriosis, Tubal factor and Unexplain infertility
Pregnancy Rate / transfer Unexplain infertility 23,3% Implantation Rate Abortion rate 7,2% Endometriosis 14,8% 3,8% 41,7% Tuba factor 25,7% 8,1% 25,7% 40%

## TABEL 3
The effect of Endometriosis on Pregnancy rate and Implantation rate after IVF : Review Literatur
Jones et al, 1984 Implantation rate %
No of cycle Per no of patients
Pregnancy rate per transfer % Autor per year 20/11 Endomet 454/249* Control 40 Endomet 24 Control – Endomet –
Control Chilik et al, 1985 Yovich et al, 1988
Oehninger et al, 1988 Mills et al, 1992 Inoue et al, 1992 Simon et al, 1994
Dmowski et al, 1995 Arici et al, 1995 24/18 57/30& 226/113 67/67 476/309 96/59 119/84 89/35 15/8@ 40/28* 54/23@ 122/122* 701/372# 78/96* 118/109# 147/70* 33,3 1,9$ 26,7 27 30,9 15,1$ 29 14,8$ 33 17,5$ 20 29 27 37,3$ 25 25,7 – 0,9$ – 12 – 5,8$ – 3,9$ – 8,2$ – 14 – 13,4$ – 8,1$ Control group is women with : *  tubal factor infertility #   allother indication of IVF @ previous history of but treated endometriosis $ statistically significant difference & only stage IV endometriosis
Laparoskopi operatif merupakan pilihan pertama pada kasus  endometriosis  ringan  sampai  sedang,  sedangkan pada  kasus  berat  dengan  reaksi  inflamasi  sebaiknya diberikan  terapi  hormonal  dahulu  sebelum  dilakukan laparoskopi.
Bayi tabung segera dikerjakan pada kasus endometriosis sedang  sampai  berat  setelah  sebelumnya  dilakukan tindakan operatif.
Arici  A  (2002)  pada  Tabel  2  mendapatkan  pada  hasil pregnancy  rate pada  endometriosis  lebih  rendah dibandingkan  faktor  tuba  atau unexplain .  Sedangkan pada  Tabel  3  ditampilkan  beberapa  penelitian  yang membandingkan pregnancy  rate dan implantation  rate kasus endometriosis.
Faktor unexplained infertility
Diperkirakan  antara  20–30%  pasangan  tidak  berhasil hamil setelah berupaya mendapatkan kehamilan secara konvensional. Pada umumnya mereka telah melakukan “pemeriksaan  dasar  infertilitas”  sebelumnya  seperti analisa  sperma,  tes  ovulasi,  tes  patensi  tuba,  dan beberapa  pemeriksaan  pendukung  lainnya  seperti antisperm  antibodi,  tes  mukus  serviks,  adanya perlengketan  organ  genitalia  interna,  respons endometrium  fase  sekresi,  endometriosis  subklinis, faktor psikologis dan gangguan fase luteal. Namun hasil pemeriksaan  di atas  tidak  menampakkan  adanya kelainan  yang  berarti.  Oleh  karena  itu unexplained infertility sulit diartikan secara tepat, namun akan lebih berkenan  diartikan  sebagai  “rendahnya  tingkat 1,6,7,20 kesuburan”.
Kehamilan  secara  konvensional  (spontan)  akan menjadi semakin menurun apabila dalam tiga tahun usia perkawinannya  belum  menghasilkan  kehamilan.  Hull dkk 1985 mengatakan di samping beberapa faktor seperti di  atas  ternyata  umur  istri  dan  lama  infertilitas memegang peranan sangat penting, oleh karena setelah tiga  tahun  usia  perkawinan  untuk  mengharapkan terjadinya  kehamilan  spontan  semakin  menurun  yang 1,7 diperkirakan  1–3% setiap bulan.
Dengan  demikian  terapi  pada unexplained infertility tanpa  koreksi  penyebab  infertilitasnya  akan menemui kegagalan. Banyak metoda yang dapat dipakai untuk mengelola kasus unexplained infertility diantaranya inseminasi,  superovulasi  dengan  obat-obatan  oral  atau injeksi, kombinasi inseminasi dengan superovulasi dan 1,7,20 bayi tabung.
Terapi pada unexplained infertility
Terapi clomiphen citrat (CC)
Biasanya CC dipakai untuk merangsang folikulogenesis yang  diharapkan  bisa  meningkatkan  kesuburan  pada upaya merangsang terjadinya kehamilan spontan pada
kasus unexplained  infertility . Fish  dkk  (1998) menggunakan  100  mg  CC  dari  hari  ke  5–9  dan mendapatkan  kehamilan  spontan  pada  10/290  siklus pengobatan  (3,4%),  sedangkan  Glazner  dkk  (2002) mendapatkan hasil 24/295 (8,1%). Namun penggunaan CC 50 mg tidak memberikan hasil yang optimal, seperti yang ditunjukkan Fuji dkk(2001) yang membandingkan penggunaan  CC  50  mg  dan  100 mg. Kehamilan didapatkan 4/66 (6,1%) pada  penggunaan  CC  50  mg dibandingkan  11/51  (21,5%)  yang  menggunakan  CC 14 100 mg.

## Terapi inseminasi
Stimulasi  ovulasi  dipakai  klomifen  sitrat  dan  atau gonadotropin.  Glazener  dkk  (1990)  mendapatkan kehamilan  3–5%  setelah  dilakukan  3–4  siklus
7 pengobatan. Kirby (2002) membandingkan keberhasilan inseminasi  dengan  sanggama  biasa,  didapatkan  hasil 6/145  siklus  inseminasi  hamil  (4,1%)  dan  3/123  siklus 20 sanggama  biasa  hamil  (2,4%).   Namun  apabila  telah menjalani  inseminasi  sampai  enam  kali  belum  berhasil
1 hamil sebaiknya ikut bayi tabung.

## Terapi gonadotropin
Pada  penelitian  secara  random,  penggunaan gonadotropin   untuk   kasus unexplained lebih   efektif, khususnya  bila  dikombinasikan  dengan  inseminasi. Karlson dkk (1999) mendapatkan hasil pada penggunaan gonadotropin/inseminasi  hasilnya  secara  signifikan lebih  baik  dari  CC/inseminasi. Pengamatan  27  peneliti yang mengikutsertakan 2.939 siklus terapi, mendapatkan hasil  8%  kehamilan  bila hanya menggunakan g o n a d o t r o p i n s a j a d i b a n d i n g k a n 1 8 %   y a n g 20 menggunakan gonadotropin/inseminasi.

## Terapi bayi tabung
Bayi  tabung  banyak  dianjurkan  oleh  para  klinisi berdasarkan  penelitian  retrospektif control  trial atau uncontrol  trial .  Kehamilan  rata-rata  pada  18  penelitian yang berbeda didapatkan 20,7% pada IVF dan  27% pada GIFT.  Penelitian multisenter  ESHRE  mendapatkan kehamilan  per  siklus  terapi  adalah  15,2%  pada penggunaan gonadotropin saja, 27,4% pada penggunaan gonadotropin/inseminasi,  dan  27%  pada  fertilisasi in vitro .
Pengobatan  pada unexplained  infertility pada umumnya  masih  rendah  keberhasilannya,  akan  lebih baik  melakukan  terapi  dari  yang  paling  sederhana dahulu sebelum melakukan terapi yang lebih komplek.
Reserve dan Response ovarium
Reaksi  yang  ditimbulkan  ovarium  terhadap  stimulasi ovarium  dengan  GnRH  untuk  memacu  pertumbuhan dan  perkembangan  folikel  berbeda-beda.  Pada  wanita yang  akan  mengikuti  bayi  tabung  akan  dilakukan evaluasi  sebelumnya  terhadap reserve dan response
ovarium  untuk  memperkirakan  seberapa  besar kemungkinan  mendapatkan  kehamilan  apabila mengikuti program bayi tabung.
Reserve ovarium  adalah  kemampuan  ovarium untuk menghasilkan folikel dalam jumlah dan kualitas, dengan reserve ovarium  yang  jelek  maka  keberhasilan kehamilan  akan  menurun  sejalan  dengan  jumlah  dan kualitas  oosit  yang  jelek. Sedangkan response ovarium adalah  kemampuan  ovarium  menghasilkan  folikel 22,23 setelah dilakukan stimulasi.
Beberapa tes untuk menilai reserve ovarium dan respon ovarium Tes reserve ovarium meliputi Clomiphen Citrate Chalenge Test :
- konsentrasi FSH pada H3  (normal < 10 mIU/ml)
- clomiphen citrate 100 mg mulai H 5–9
-   pada hari ke-10 dilakukan pemeriksaan FSH (normal <  10  mIU/ml).  Pemeriksaan  ini  dilakukan  pada kasus-kasus  :
1.  Usia ≥ 35 tahun
2. Unexplained infertility
3.  Riwayat pernah dilakukan uni lateral ooforekti
4. Riwayat  respon  pada  gonadotropin  sebelumnya jelek
5.  Perokok
6.  Riwayat endometriosis stadium III/IV(AFS)
Hoffman  dkk  (1996)  melakukan  evaluasi  terhadap 219  wanita  kategori  diatas  dan  mendapatkan  bahwa 16%  CCCTnya  tidak  normal,  sedang  pada  perokok didapati  tiga  kali  lebih  tinggi  untuk  mendapatkan penurunan fungsi ovarium.
CCC  test  pertama  kali  dilaporkan  pemakaiannya  oleh Navot  (1987),  tes  ini  sangat  bagus  untuk  melakukan evaluasi  reserve  ovarium  dan  lebih  baik  dari penghitungan  FSH  basal  oleh  karena  CCCT  tidak terpengaruh oleh variabilitas  interna.
Tes  respon  ovarium  (Basal  Anthral  Folikel) menggunakan ultrasonografi transvaginal untuk menilai jumlah  basal  anthral  folikel  yang  berdiameter  2–5  mm pada H 2/3 dan hasilnya dikelompokkan dalam :
- Hyporespon bila jumlah folikel < 5
- Normorespon bila jumlah folikel 5–15
-   Hyper respon bila jumlah folikel >15 Dengan mengetahui jumlah BAF maka dapat ditentukan saat yang tepat untuk memulai stimulasi ovarium.

## Hyporespon
Terapi bertujuan untuk mengoptimalkan pertumbuhan dan  pengambilan  folikel,  dengan  cara  menggunakan gonadotropin dosis tinggi. Cara ini cukup efektif untuk meningkatkan sirkulasi gonadotropin endogen sehingga terjadi  keseimbangan  antar  endogen  dan  eksogen 22,23 gonadotropin.
21–24 Beberapa protokol terapi pada Hyporespon
1. Discontinous Long GnRHa + Gonadotropin
Menurunkan  penekanan  GnRHa  pada  proses steroidogenesis ovarium.
Sama  efektifnya  dengan  pemberian  GnRHa long protokol untuk mencegah pelepasan LH, sepanjang pemberian  hCG  masih  dalam  10  hari  pemberian GnRHa.
Didapatkan  32%  rata-rata  kehamilan  pada hiporespon bila menggunakan gonadotropin   dosis tinggi (450 IU).
Protokol: Kontrasepsi oral dipergunakan tiga minggu sebelum stimulasi  dengan  GnRHa,  yang    bertujuan  untuk menurunkan  kemungkinan  mendapatkan  formasi kista dan dapat menekan terjadinya efek flare selama pemakaian GnRHa.   Namun pada beberapa   pasien kombinasi ini sangat menekan ovarium. Bila jumlah BAF  kecil  pemakaian  kontrasepsi  oral  dapat diabaikan dan GnRHa saja yang dipakai.
Monitor perkembangan folikel dan E2 setiap 2–3 hari mulai hari keempat stimulasi.
Pemberian  gonadotropin  diatur  sesuai  dengan perkembangan  folikel  dan  konsentrasi  estradiol. hCG diberikan dengan dosis 5.000–10.000 IU apabila ada 4 atau lebih folikel yang berdiameter ≥ 18mm.

## 2. Gonadotropin dan GnRH antagonis
Ada  beberapa  keuntungan  yang  didapat  dari kombinasi ini oleh karena tidak ada penekanan pada perkembangan awal folikel (rekruitmen folikel) dan steroidogenesis  ovarium.  GnRH  antagonis memberikan  penekanan  pada  pelepasan  LH  lebih baik.
Protokol:
Diberikan kontrasepsi oral mulai H3 pada siklus haid sebelumnya, Recombinan FSH atau HMG 300–450 IU diberikan mulai H3 siklus berikutnya.
Cetrorelix 3 mg (dosis tunggal) diberikan  pada saat diameter folikel > / = 14 mm, apabila setelah 96 jam belum  terpenuhi  syarat  pemberian  hCG,  dapat ditambahkan cetrorelix 0,25 mg perhari.
Pemberian  hCG  5.000–10.000  IU  apabila  diameter folikel 18–20 mm.
3. GnRHa flare dan Gonadotropin
Kombinasi  ini  memberikan  keuntungan  dapat m e n y e i m b a n g k a n   e n d o g e n   d a n   e k s o g e n gonadotropin pada saat stimulasi ovarium.
Pada  metode  ini  dapat  dipakai ultra  short dengan pemberian  GnRHa  mulai  H2–5  ,  sedangkan short protocol dengan GnRHa mulai pada H2 dilanjutkan bersama-sama  dengan  gonadotropin  sampai  saat pemberian hCG. Pada keduanya tidak dijumpai efek samping.
Ultra  short menyebabkan  terjadinya  penekanan  LH sehingga menurunkan sekresi estradiol sedang pada protokol  pendek  dapat  mengakibatkan  pelepasan LH lebih awal dan peningkatan produksi androgen ovarium.
Protokol: Kontrasepsi oral diberikan pada siklus sebelumnya. Evaluasi  dasar  dengan  TVUS (trans  vaginal ultrasonografi) mulai H 1 2.
Leuprolid  accetat  diberikan  0,25–1,0  mg  subcutan pada siklus H2 diteruskan sampai pemberian hCG. Rec FSH/HMR 300–450 IU mulai H 3.
Monitor dengan TVUS dan konsentrasi E2 setiap 2–3 hari,  dimulai H4.
Dosis gonadotropin diatur sesuai dengan kenaikan E2 dan pertumbuhan folikel.
Pemberian hCG 5.000–10.000 apabila ≥ 4 atau lebih folikel berdiameter ≥ 18 mm.
4 . Microdose GnRHa flare dan Gonadotropin Banyak digunakan pada hiporespon , menggunakan leuprolide  asetat  50  mgr  subkutan  dikombinasi dengan  gonadotropin,  yang  akan  melepas  FSH endogen tanpa menaikkan LH dan testosteron. Protokol:
Kontrasepsi oral sebelum siklus terapi dimulai. Evaluasi TVUS dimulai  H1–2.
Pada H2 mulai diberikan leuprolide 50 mcg duakali sehari.
Start recombinan  FSH/hMG  300–450 IU pada H3. Monitor dengan TVUS dan E2 tiap 2–3 hari, dimulai pada  hari  4  stimulasi  mengatur  pemberian g o n a d o t r o p i n   u n t u k   m e m p e r t a h a n k a n perkembangan folikel dan kenaikan konsentrasi E2. Pemberian  HCH  5.000–10.000  U  apabila  ≥  4  folikel berdiameter 18mm.

## 5. Clomiphen citrat (CC) dan Gonadotropin
Merupakan  kombinasi  tertua  dalam  pengelolaan reproduksi  buatan.  Menggunakan  kombinasi endogen  gonadotropin  dan  eksogen  gonadotropin. CC  merangsang  secara  tidak  langsung  endogen gonadotropin  dengan  mempertahankan  dengan kuat ikatan reseptor estrogen di   hipotalamus, dan membuat  pengaruh  balik  seolah-olah  konsentrasi estrogen rendah .
Hipotalamus  mengeluarkan  sejumlah  GnRH  yang menyebabkan kenaikan sekresi gonadotropin.
Pengaruh  jelek  CC  pada  endometrium  berupa penipisan  endometrium  sehingga  kemampuan menempel  embrio  pada  endometrium  rendah. Angka  penghentian terapi sampai dengan 25%–30% karena terjadi  pelepasan LH.
Protokol: Berikan CC 100 mg mulai H 3–7. Recombinan FSH/HMG 375 IU mulai pada hari H 5.
Pada  H4  pemberian  gonadotropin  dengan melakukan  monitor  dengan  TVUS,  E2  dan  LH  dan diulangi setiap 2–3 hari.
Dosis gonadotropin disesuaikan secara individual. Pemberian hCG bila ≥ 4 folikel berdiameter ≥ 18 mm.

## Hiperespon
Wanita  dengan  hiperespon  menampakkan  beberapa kemungkinan  yaitu  respon  yang  cukup  sampai hiperespon.  Pada  umumnya  termasuk  dalam  WHO group  II  anovulasi  yang  ditandai  dengan  dengan kenaikan estrogen endogen dan peningkatan ratio FSH : LH  (  >  2,5).  Banyak  diantaranya  adalah  PCOS  yang ditandai dengan adanya insulin resisten, sehingga terjadi h i p e r i n s u l i n e m i a   y a n g   m e n g a k i b a t k a n h i p e r a n d r o g e n e m i a   o v a r i u m   K e a d a a n   i n i membahayakan   reseptor insulin di teka ovarium. Pasien ini sangat berisiko terjadinya gangguan implantasi dan abortus.  Yang  paling  mengkhawatirkan  adalah terjadinya hiperstimulasi ovarium tingkat berat.
Tujuan pengobatan:
- Meningkatkan konsentrasi FSH pada fase folikuler
- Menurunkan konsentrasi LH pada fase folikuler
- Menurunkan insulin dan androgen darah
- Mengurangi kemungkinan kenaikan estradiol yang sangat tinggi
- Menaikkan jumlah folikel matur secara bersamaan
- M e n u r u n k a n   k e m u n g k i n a n   t e r j a d i n y a hiperstimulasi ovarium
Protokol:
1.  Metformin
Mekanisme kerja:
-  Menurunkan konsentrasi gula darah dengan : meningkatkan penyerapan glukosa di intestinal meningkatkan penyerapan glukosa di jaringan perifer merangsang pembuangan glukosa oleh insulin
-  Meningkatkan  sensitifitas  insulin  pada  tingkat reseptor
Akibat kerja:
-  Secara  tidak  langsung  menurunkan  sirkulasi insulin  darah
-  Menurunkan aktivitas cytochrome P-450c 17 alpha -  Menurunkan  kandungan  androgen  dan  estrogen cepat.
- Menaikkan  IGFBP-1,  dan  menekan  IGF-1 (insulin like growth factor)
- Menaikkan SHBG (sex hormon)
- Metformin  dapat  digunakan  sebagai  pengobatan awal  dan  sebagai  ajuvan  berbagai  protokol pengobatan khususnya PCOS
2. Stimulasi ovarium
Dapat  menggunakan  protokol  Gonadotropin
dikombinasikan  dengan  GnRHa  atau  GnRH Antagonis.
3. Leuprolide acetat dapat diberikan untuk membantu GnRH  untuk  menaikkan  rangsangan  hCG membantu pematangan  oosit .
4. Simpan  beku  embrio  dan  melakukan  tandur  alih pada siklus  berikut tanpa stimulasi.
Beberapa cara stimulasi pada  Hiperespon ovarium:
1. Gonadotropin + GnRH antagonis Protokol:
- Gonadotropin diberikan mulai H 2 dengan dosis kecil (100 IU  150 IU)
- GnRH antagonis (cetrorelix) dosis tunggal 3 mg diberikan pada  saat diameter folikel  dominan  ≥ 14 mm , namun bila setelah 96 jam   belum ada tanda untuk dilakukan pengambilan oosit maka dapat dberikan tambahan 0,25 mg, atau dengan multiple dose yaitu 0,25 mg diberikan mulai H 6 – 8 tiap hari sampai ukuran folikel terbanyak sudah ≥ 18 mm.
- GnRH  antagonis  tidak  menekan  fase  folikuler sejak awal sehingga proses steroidogenesis dan rekruitmen  folikel  tidak  terganggu,  menahan pelepasan  LH  lebih  baik,  mengurangi  hari pemakaian  gonadotropin  dan  dapat  mencegah hiperstimulasi.
- hCG  diberikan    dengan  dosis  5.000–10.000  IU atau leuprolide asetat 1 mg pada  34 jam sebelum dilakukan  pengambilan  sel  oosit  atau  dengan leuprolide  asetat  0,5  mg  subkutan  18  jam sebelum pengambilan oosit .
Coasting akan  lebih  sering  dijumpai  bila  menggunakan GnRH  analog.  Dapat  dikerjakan  apabila  setelah diberikan stimulasi ovarium terjadi kenaikan konsentrasi estradiol (E2)   ≥ 3.000 pg/ml sebelum waktu pemberian hCG. Gonadotropin diberhentikan 1–3 hari secara total, sementara  GnRHa  terus  diberikan.  Apabila  waktu coasting konsentrasi E2 > 4.000 pg/ml   maka pengaruh coasting tidak ada.
2. Kontrasepsi oral + Long GnRHa + r FSH step down Penggunaan  kontrasepsi  oral  untuk  menekan gonadotropin endogen terutama LH rFSH step  down diperlukan  untuk  rekruitmen  awal folikel  agar  dapat  mendapat  jumlah  folikel  yang optimal, tindakan ini dilakukan secara individual. Protokol: Kontrasepsi oral digunakan pada siklus sebelumnya Pada  H  15  setelah  minum  kontrasepsi  oral, leuprolide acetat diberikan 0,5 mg empat kali sehari.
Monitor dengan TVUS pada siklus H 1–3 . Pada  siklus  hari  ke  3,  dosis  leuprolide  asetat diturunkan ke 0,25 mg dan rhFSH mulai diberikan dengan dosis 150  225 IU/tiap hari.
3. Kontrasepsi oral + Long GnRH + r FSH
Protokol:
Kontrasepsi oral diberikan pada siklus sebelumnya Stimulasi dengan gonadotropin mulai pada H4 Monitor dengan TVUS dan E2 setiap 2–3 hari Dosis diturunkan sampai 37,5–75 IU apabila 4 folikel sudah berdiameter ≥ 12mm Pemberian  hCG  5.000  IU  bila  paling  sedikit  ada  4 folikel berdiameter > 18mm

## 4. Kontrasepsi oral + r FSH + GnRH antagonis
Cara  ini  merupakan  cara  terbaru  terutama  untuk kasus-kasus sulit.
Penggunaan  kontrasepsi  oral  untuk  menekan gonadotropin endogen, terutama LH.
Dapat  mengurangi  pemakaian  obat  (rFSH), menurunkan hiperstimulasi.
Protokol:
Kontrasepsi  oral  dipergunakan  mulai  H  3, seterusnya pada 5 hari sebelum stimulasi Gonadotropin diberikan tidak teratur. rFSH atau hMG dengan dosis 150–225 IU diberikan mulai H 3 dan diatur sesuai dengan respon folikel

## SIMPULAN
Diperlukan seleksi yang terarah untuk melakukan bayi tabung  agar  didapatkan  hasil  yang  optimal,  karena program  ini  memerlukan  biaya  yang  tinggi  dengan tingkat  keberhasilan  relatif  belum  memuaskan  dan memerlukan  waktu  persiapan  dan  pelaksanaan  yang cukup lama.
Beberapa kriteria seleksi telah ditetapkan namun ada beberapa yang cukup penting untuk diketahui agar supaya  pelayanan  yang  diberikan  pada  pasutri  tidak menjadi lebih panjang dan melelahkan . Oleh karena itu diperlukan  kearifan  dalam  mengelola  pasutri  yang mengalami  masalah  infertilitas  karena  harus  diingat bahwa keberhasilan  kehamilan  sangat  ditentukan  oleh umur wanita, dengan demikian pada umur wanita ≥ 35 tahun  dengan  masalah  infertilitas  dan  telah mendapatkan  terapi  yang  memadai  sebelumnya  tetapi belum berhasil hamil, akan sangat bijaksana kalau segera merujuk  pada  klinik  infertilitas  yang  mempunyai pelayanan  bayi tabung, sedangkan pada wanita dengan usia 40 tahun   harus lebih agresif lagi dalam mengelola status fertilitasnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Cheung  LP.  Patient  selection  for  assisted  reproduktive technology treatments. HKMJ. 2000 ; 6 ; 2 ;  177–183.
2. Chalil  DJ,  Wardle  PG.  Clinical  review:  Management  of infertility. BMJ. 2002;  325; 28–32.
3. da Motta  ELA and  Serafini P. The treatment  of  infertility and its  hystorical  context.  Edward  R  and  Risquez  F:  Modern Assisted  Conception.  Reproductive  Health  Care  Ltd,  United Kingdom  2003; 8–20.
4. Guzick  DS.  When  infertility  can't  be  Explained.  Journal  of Paediatrics,Obstetrics and Gynaecology Jan/Feb 2001; 41–46.
5. Wesson N. Alternative Infertility treatment. Vermilion, London 2006, ed.3.
6. Yan I et al. Patiens selection for invitro fertilisation. Gardner Text Book IVF, 2010, ed.6.
7. Hull  M.G.R.  Infertility  treatment:  relative  effectiveness  of conventional  and  assisted  conception  methode.  Human Reproduction 1998; 7; 6; 785–796.
8. Montoya  JM.  Diagnostics  in  assisted  human  reproductions. Edward  R  and  Risquez  F:  Modern  Assisted  Conception. Reproductive Health Care Ltd. United Kingdom 2003; 35–47.
9.    A  Practice  Committee  Report  (a  committee  opinion). Salpingectomy  for  Hydrosalpinx  prior  to  IVF.  ASRM,  July, 2001.
10.  Barmat LI et al. The effect of hydrosalping on IVF-ET outcor (clinical  assisisted  reproduction).  Journal  of  Assisted Reproduction and Genetocs 1999; 16; 7; 1–5.
11. Macklon NS, Pieter M HEP, Fauser B CJM. Indication for IVF treatment: from diagnosis to prognosis. Gardner DK et al: A text book  of  Assisted  areproductive  Techniques,  Laboratory  and Clinical Perspective. Martin Dunitz .Ltd, London ; 394–440.
12. Johnson NP, Mark W, Sowter MC. Surgical treatmen for tubal desease in women due to undergo in vitrovertilisation (cohrane review) . The Cochrane Library, Oxford,  Issue 1, 2003; 1– 2.
13.  Arici A et al. The effect of endometriosis on implantation : result from  the  Yale  University  in  vitro  fertilization  and  embryo transfer program. Fertil Steril 1996; 65; 3; 603–607.
14. Olive  DL  and  Pritts  EA.  Treatment  of  endometriosis.(review article).  N  Engl  J  Med  2002;  345; 4; 266–274.
15.  The  Beach  Center  for  Infertility,  Endocrinology  and  IVF- Endometriosis Endometriosis, http://www.beachcenter.com/ surgical/endometriosis.shtml.
16.  Tanahatoe SJ, Hompes P.G.A and Lambalk CB. Investigation of the infertility couple. Human  Reproducton 2003; 18; 1; 8–11.
17.  Gulekli B, Buckett WM and Tan SL. Stages of Endometriosis : Does  It  Affect  S.htm.  http://www.beachcenter.com/ surgical/endometriosis.shtml of Endometriosis Does It Affect the Success of IVF ?
18. The role of MAP (medical assisted procreation) in the treatment o f   e n d o m e t r i o s i s   r e l a t e d   i n f e r t i l i t y . http://www.beachcenter.com/surgical/endometriosis.shtml; 1–10.
19. The Sher Insitute of Reproductive Medicine. Sample tratment plan  mild endometriosis. The Endometriosis Center 2002; 1–3
20. A  Practice  Committee  Report  (an  educational  bulletin). Effectiveness  and  treatment  for  Unexplain  Infertility.  ASRM, September, 2000.
21. Klein Jand Sauer WV. Assessing fertility in women of advanced reproductive age. Am J Obstet Gynecol, September 2001; 759 770.
22.  Scott RT and Hoffman GE. Prognostic assessment of ovariaarn reseve. Fertil Steril 1993; 63; 1; 1–11.
23. Maclin  VM.  The  Balancing  Act:  Treating  Hyper  and  Hypo Responders.  Heartland  Center  for  Reproductive  Medicine. Omaha, Nebraska 2001; 1–50.
24. Templeton  A,  Cooke  I  and  O'Brien  PMS.  Evidence-based Fertility Treatment. RCOG Press.London;  2006; 397–403.