## ANALISIS EFEK SAMPING KANAMISIN DAN KAPREOMISIN TERHADAP FUNGSI GINJAL PADA PASIEN TB RO DI RSUD DR. SOETOMO
Syefi Nuraeni Fitriana 1 , Bambang Subakti Zulkarnain 2* , Herri Yulimanida 3 1-3 Program Studi Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia Email: bambang-s-z@ff.unair.ac.id

## ABSTRAK
Tingginya  efek  samping  dan  lamanya  terapi  pengobatan  TB  resisten  menjadi  kendala  utama  dalam keberhasilan terapi TB resisten. Salah satu efek samping obat yang serius dan dapat mengancam jiwa adalah  gangguan  ginjal.  Kanamisin  dan  kapreomisin  merupakan  obat  TB  MDR  yang  dapat menyebabkan efek samping gangguan ginjal. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui insidensi efek samping hipokalemia dan nefrotoksik pada pasien TB MDR, berapa lama onsetnya, dan bagaimana cara pengatasannya. Pengambilan data dilakukan secara retrospektif dari rekam medis pasien di poli rawat jalan TB MDR RSUD dr. Soetomo Surabaya selama periode Januari 2018-Juni 2020. Didapatkan 183 rekam medis pasien dan yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 112 rekam medis. Efek samping yang diteliti  adalah  hipokalemia  dan  nefrotoksik  yang  dianalisis  berdasarkan  kadar  kalium  dan  serum kreatinin.  Hasil  penelitian  menunjukkan  efek  samping  terhadap  gangguan  ginjal  lebih  banyak ditemukan pada kelompok pasien yang menggunakan kapreomisin dibandingkan pada kelompok pasien yang  menggunakan  kanamisin,  yaitu  hipokalemia  70,45%  dan  nefrotoksik  30,23%  pada  kelompok kapreomisin, sedangkan pada kelompok kanamisin hipokalemia 38,24% dan nefrotoksik 20,29%.
Kata Kunci : Kanamisin, Kapreomisin, TB MDR, Gangguan Ginjal

## ABSTRACT
The high of adverse effect of resistant TB treatment and the long duration of the treatment is the main obstacle in the success of resistant TB therapy. One of the serious and life-threatening adverse effect of the  treatment  is  nephrotoxic.  Kanamycin  and  capreomycin  are  MDR  TB  drugs  that  can  induce nephrotoxic  and  kidney  disorder.  This  study  aims  to  determine  the  incidence  of  hypokalemia  and nephrotoxic  induced  by  kanamycin  and  capreomycin,  the  onset  of  the  kidney  disorder,  and  its management. Data were collected retrospectively from the medical records of patients in the MDR TB outpatient clinic at Dr. Soetomo Hospital Surabaya during the period January 2018-June 2020. There were  183  patient  medical  records  and  only  112  medical  records  that  met  the  inclusion  criteria.  The adverse effects studied were hypokalemia and nephrotoxicity which were analyzed based on potassium and  creatinine  serum  levels.  The  result  showed  that  adverse  effect  on  kidney  disorders  were  more common in the group of patients taking capreomycin than in the group of patients taking kanamycin. Hypokalemia were  found 70.45% and nephrotoxicity  were  found 30.23%  in  the  capreomycin  group, while in the kanamycin group, hypokalemia were found 38.24% and nephrotoxicity were found 20.29%.
Keywords: Kanamycin, Capreomycin, MDR TB, Nephrotoxicity
Cendekia Journal of Pharmacy ITEKES Cendekia Utama Kudus P-ISSN 2559 – 2163           E-ISSN 2599 – 2155 Vol. 7, No. 1, Mei 2023 http://cjp.jurnal.stikescendekiautamakudus.ac.id

## LATAR BELAKANG
Di  Indonesia  pada  tahun  2018  diperkirakan  terdapat  845.000  total  kasus  TB dengan  kasus  TB  MDR/RR  sebanyak  24.000  kasus.  Dari  total  kasus  TB  di  Indonesia, diperkirakan  sebanyak  2,4%  merupakan  kasus  TB  resisten  yang  merupakan  kasus  baru dan  sebanyak  13%  merupakan  kasus  TB  resisten  yang  telah  ditangani  sebelumnya  (WHO, 2020).  Di  Provinsi  Jawa  Timur  terdapat  kasus  TB  terbanyak  kedua  setelah  Provinsi Jawa  Barat  (Kemenkes,  2014).  Data  Dinas  Kesehatan  Provinsi  Jawa  Timur  tahun  2018 menunjukkan  kasus  TB  mencapai  229.961  kasus  (Dinkes,  2018).  Kota  Surabaya  memiliki kasus  TB  terbanyak  di  Provinsi  Jawa  Timur  yaitu  3990  kasus,  diikuti  Kabupaten  Jember dengan 3334 kasus. Kematian TB di Kota Surabaya diperkirakan mencapai 10.108 penderita BTA positif (Izza, 2013). Tingginya kasus TB dan TB resisten di Indonesia perlu mendapat perhatian  khusus.  Berbagai  macam  efek  samping  yang  cukup  tinggi  dan  lamanya  terapi pengobatan TB resisten menjadi kendala utama dalam keberhasilan terapi TB resisten.
Dari penelitian Reviono tentang efek samping TB MDR di Rumah sakit dr. Moewardi Surakarta  pada  tahun  2011-2013  didapatkan  data  efek  samping  yang  paling  banyak terjadi  adalah  mual  yang  terjadi  pada  79,8%  pasien,  muntah  dan  artralgia  yang  terjadi pada  78,9%  pasien. Efek  samping  yang jarang  terjadi adalah  hipokalemia  yang terjadi  pada 17,5% pasien (Reviono, 2014). Beberapa peneliti melaporkan angka keberhasilan pengobatan TB  MDR  hanya  mencapai  52%  yang  terdiri  dari  37,2%  sembuh  dan  14,5%  pengobatan lengkap, sehingga menimbulkan kegagalan terapi yang tinggi. Salah satu penyebab tingginya hasil  pengobatan  yang  buruk  adalah  akibat  efek  samping  obat  sehingga  perlu  perhatian khusus  terhadap  timbulnya  efek  samping  pada  pengobatan  TB  MDR.  WHO  mencatat efek  samping  cukup  banyak  dan  sangat  bervariasi  mulai  dari  yang  ringan  seperti  mual muntah sampai yang berat, misalnya gagal ginjal (Reviono, 2018).
Pada penelitian Reviono pada tahun 2018 tentang efek samping penggunaan kanamisin pada  pasien  TB  MDR  yang  dilakukan  di  RSUD  Moewardi  Surakarta  pada  238  pasien  TB MDR,  didapatkan  efek  samping  gangguan  fungsi  ginjal  pada  147  pasien  (61,76%), gangguan  ini  mulai  diderita  dalam  4  minggu  pertama  oleh  sebanyak  30  pasien  (12,6%). Jumlah  terbanyak  terjadi  pada  bulan  ke-6  (38,2%).  Efek  samping  gangguan  elektrolit (hipokalemia)  dialami  169  pasien  (71,08%)  yang  pada  4  minggu  pertama  terjadi  pada 64 pasien (12,6%). Jumlah terbanyak terjadi pada bulan ke-3(29,0%). Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Soerot  di  RS  Hasan  Sadikin  Bandung  dengan mengambil  data  rekam  medik  pasien  sejak  tahun  2012-2017  mengungkapkan  setelah bulan  pertama  pengobatan  TB  MDR,  ada  penurunan  secara  signifikan  rata-rata  serum kalium  (4,0  +  0,4  mEq/L  menjadi  3,7  +  0,5  mEq/L)  pada  pasien  yang  menggunakan kanamisin  dan  (4,1  +  0,5  mEq/L  menjadi  3,2  +  0,6  mEq/L)  pada  pasien  yang  mendapat terapi  kapreomisin.  Insiden  rawat  inap  dan  kebutuhan  untuk  perubahan  regimen  terapi pengobatan  akibat  ketidakseimbangan  elektrolit  lebih  tinggi  pada  kelompok  pasien yang  mendapat  kapreomisin.  Berdasarkan  penelitian-penelitian  sebelumnya,  kedua  obat tersebut  memiliki  efek  samping  berupa  gangguan  fungsi  ginjal  dan  gangguan  elektrolit. Penggunaan obat-obat tersebut jangka panjang memerlukan monitoring terhadap fungsi ginjal dan serum elektrolit secara berkala, setidaknya sekali setiap bulan. Banyaknya kemungkinan faktor  risiko  yang  dapat  mempengaruhi  fungsi  ginjal  selama  pengobatan  juga  menjadi pertimbangan  tersendiri.  Oleh  karena  itu,  peneliti  tertarik  untuk  meneliti  efek  samping kanamisin dan kapreomisin terhadap ginjal pada pasien TB RO.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  retrospektif  yaitu  dengan penelusuran  dan  pencatatan  data  dari  rekam  medik  pasien TB  MDR  rawat  jalan  di  Poli  TB
MDR  RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya  selama  periode  1  Januari  2018  sampai  dengan  30  Juni 2020.  Pengambilan  data  dilakukan  selama  bulan  September  2020  dan  telah  mendapat persetujuan kelaikan etik oleh Komite Etik Penelitian Kesehatan RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Terdapat  183  pasien  yang  menjadi  populasi  dalam  penelitian  ini,  yaitu  pasien  yang mendapatkan terapi kanamisin atau kapreomisin selama menjalani terapi rawat jalan di poli TB MDR RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Namun, sebanyak 71 pasien tidak diambil karena tidak lengkap  data  rekam  mediknya  dengan  tidak  adanya  2  data  laboratorium  pemeriksaan  ginjal selama  pasien  menjalani  rawat  jalan,  sehingga  hanya  112  pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi  penelitian.  Dari  112  pasien  yang  masuk  kriteria  inklusi,  terdiri  dari  69  pasien menggunakan kanamisin dan 43 pasien menggunakan kapreomisin.
Data  hasil  penelitian  ini  kemudian  diolah  berdasarkan  data  demografi  pasien,  data laboratorium pasien sebelum menjalani terapi, data hasil pemeriksaan laboratorium dan klinis selama pasien menjalani terapi, serta adanya efek samping terhadap ginjal yang dialami pasien selama pasien menjalani terapi. Data ditampilkan dalam bentuk tabel dan grafik. Analisis data dilakukan  secara  deskriptif  dan  statistik  untuk  mengetahui  perbedaan  pada  pasien  yang menggunakan  kanamisin  dan  kapreomisin.  Efek  samping  yang  diteliti  adalah  kejadian hipokalemia dan nefrotoksik yang disertai pemeriksaan obyektif.

## Data demografi pasien
Data ini meliputi jenis kelamin, usia, komorbid, status merokok dan alkoholik, regimen terapi, hasil gene Xpert, dan status awal pasien dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel 1. Tabel Demografi Pasien Karakteristik Pasien Jumlah Persentase Jenis Kelamin Laki laki 63 pasien 56.25% Perempuan 49 pasien 43.75% Usia < 20 tahun 9 pasien 8,04% 21-40 tahun 38 pasien 33,93% 41-60 tahun 56 pasien 50% > 60 tahun 9 pasien 8,04% Komorbid DM 42 pasien 37,5% DM + HT 6 pasien 5,36% HT 4 pasien 3,57% Hepatitis B kronik 1 pasien 0,89% Tidak ada komorbid 59 pasien 52,68% Status Merokok dan alkoholik Merokok 40 pasien 35,71% Alkohol 6 pasien 5,36% Regimen yang didapatkan Regimen jangka pendek 82 73,21% Regimen Individual 10 8,93% STR pindah ke individual 20 17,86% Alasan pindah regimen Resisten 7 pasien ESO 10 pasien tidak konversi setelah 3 bulan 1 pasien
tidak diketahui 2 pasien Hasil gene Xpert Very Low 4 pasien 3,6% Low 20 pasien 17,86% Medium 60 pasien 53,57% High 28 pasien 25% Status Awal Baru 31 pasien 27,68% Kambuh 39 pasien 34,82% DO/lalai 9 pasien 8,04% Gagal Kategori 1 31 pasien 27,68% Gagal Long regimen 2 pasien 1,79% Obat yang digunakan Kanamisin 69 pasien 61,61% Kapreomisin 43 pasien 38,39% ESO hipokalemia Kanamisin 26 pasien 37,68% Kapreomisin 31 pasien 72,09% ESO nefrotoksik Kanamisin 14 pasien 20,29% Kapreomisin 13 pasien 30,23%
Pada penelitian ini, didapatkan pasien laki-laki 63 orang atau 56,25% dan pasien wanita 49 orang atau 43,75%. Pada penelitian-penelitian yang lain juga dijumpai jumlah pasien TB MDR  laki-laki  lebih  banyak  daripada  pasien perempuan,  di  antaranya  penelitian  yang dilakukan oleh Farid Setyo Nugroho di RS Dr Moewardi Surakarta pada bulan Maret 2018. Laki-laki  lebih  mudah  terkena  TB MDR  karena  beratnya  beban  kerja,  istirahat  yang  tidak teratur, gaya hidup yang tidak sehat seperti merokok dan minum alkohol. Hal ini sesuai dengan data yang didapatkan dari penelitian ini, ada 40 pasien yang memiliki riwayat merokok, dimana 39  pasien  diantaranya  adalah  laki-laki  dan hanya  ada  1  pasien  perempuan  yang  memiliki riwayat merokok. Begitu juga dengan riwayat minum alkohol, 6 pasien dalam penelitian ini merupakan  pasien laki-laki  dan tidak  ada  satupun  pasien  perempuan  yang memiliki  riwayat mengkonsumsi alkohol. Sedangkan perempuan lebih sering terlambat ke pelayanan kesehatan dan kemungkinan  berkaitan  dengan  rasa  malu  dan  khawatir  jika  dikucilkan  oleh  keluarga dan  lingkungan  sekitarnya  akibat  penyakitnya.  (Safitri,  N.A.R,  Huda,  M.,  Marhamah, M., 2017).
Sebagian  besar  pasien  berada  pada  rentang  usia  41-60  tahun,  yaitu  56  pasien (50%).  Kemudian  disusul  kelompok  usia  21-40  tahun,  yaitu  38  pasien  (33,93%).  Pada rentang  usia  tersebut,  seseorang  cenderung  memiliki  mobilitas  yang  tinggi,  sehingga risiko  untuk  terpapar  kuman  TB  lebih  besar.  Hanya  sedikit  pasien  yang  masuk  dalam kelompok  usia  <  20  tahun  dan  >  60  tahun,  yaitu  masing-masing  9  pasien  (8,04%). Terdapat  59  pasien  (52,68%)  yang  tidak  memiliki  komorbid,  42  pasien  (37,5%) dengan  komorbid  diabetes  mellitus,  6  pasien  (5,36%)  dengan  komorbid  diabetes mellitus  dan  hipertensi,  4  pasien  (3,57%)  dengan  komorbid  hipertensi,  dan  1  pasien (0,89%)  dengan  komorbid  hepatitis  B  kronik.  Tingginya  komorbid  diabetes  mellitus pada  pasien  TB  MDR  karena  diabetes  mellitus  merupakan  salah  satu  faktor  risiko tuberkulosis.  Kejadian  infeksi  lebih  sering  terjadi  pada  pasien  diabetes  karena munculnya lingkungan hiperglikemik, salah satunya tuberkulosis (Perkumpulan Endokrinologi  Indonesia,  2021).  Penderita  diabetes  mellitus  memiliki  gangguan  respon imun  tubuh  sehingga  memfasilitasi Mycobacterium  tuberculosis untuk  berkembang biak  dan  menyebabkan  penyakit  TB  paru.  Pasien  diabetes  mellitus  memiliki  risiko  2-3
kali  terkena  penyakit  TB  paru  dibandingkan  orang  tanpa  diabetes  mellitus  dan  banyak dijumpai  pada  usia  di  atas  40  tahun  (Wijaya,  2015).  Penderita  TB  paru  dengan  DM memiliki  tingkat  kematian  yang  lebih  tinggi  selama  terapi  dibandingkan  penderita  TB paru  tanpa  DM  dan  juga  tingkat  risiko  kekambuhan  dan  penularan  yang  lebih  tinggi setelah  pengobatan.  Komorbiditas  DM  dan  TB  MDR  diduga  berkaitan  dengan terhambatnya pembasmian Mycobacterium tuberculosis , kegagalan pengobatan, kambuh, atau reinfeksi (Adam, 2017).
Berdasarkan  regimen  terapi  yang  didapatkan,  sebagian  besar  pasien mendapatkan regimen jangka pendek, yaitu 82 pasien (73,21%), 10 pasien (8,93%) mendapatkan regimen terapi  individual,  dan  20  pasien  (17,86%)  awalnya  mendapatkan regimen  jangka  pendek kemudian pindah ke regimen individual. Adapun alasan pindah regimen yang paling banyak ditemui  karena efek  samping  obat  yang dialami  pasien, yaitu  pada  10  pasien (50%),  karena mengalami resistensi obat pada 7 pasien (35%), karena tidak konversi setelah 3 bulan pada 1 pasien (5%), dan tidak diketahui alasannya pada 2 pasien (10%).
Berdasarkan status awal pasien, pasien TB MDR yang paling banyak merupakan pasien baru dan pasien gagal kategori I, masing-masing sebanyak 31 pasien (27,68%), pasien kambuh sebanyak 39 pasien (34,82%), pasien drop out / lalai sebanyak 9 pasien (8,04%), dan pasien gagal regimen jangka panjang sebanyak 2 pasien (1,79%).

## Efek samping hipokalemia
Efek  samping  hipokalemia  didefinisikan  sebagai  penurunan  kadar  kalium  di  dalam darah dimana kadar kalium darah berada di bawah batas normal, yaitu 3,5 mmol/L (Kemenkes, 2019). Dari 69 pasien yang menggunakan kanamisin, sebanyak 26 pasien (38,24%) mengalami hipokalemia. Tingkat keparahan hipokalemia, jumlah pasien, dan manajemennya dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Rekapitulasi ESO Hipokalemia Pada Pasien Yang Menggunakan Kanamisin
No Grade keparahan Jumlah pasien Persentase Manajemen 1 Ringan 21 80,77% Suplemen kalium oral (100%) Penurunan frekuensi kanamisin setiap 48 jam (9,52%) 2 Sedang 4 15,38% Suplemen kalium oral (100%) 3 Berat 1 3,85% KCL intravena dan infus kalium (100%) Tabel 3. Rata-Rata Onset Munculnya ESO Hipokalemia Pada Kelompok Pasien Kanamisin No Waktu Jumlah pasien Rata-rata onset 1 Bulan ke-1 6 14,3 hari 2 Bulan ke-2 10 8,9 hari 3 Bulan ke-3 3 10 hari 4 Bulan ke- 4 2 5 hari 5 Bulan ke-5 3 7 hari
Waktu tercepat munculnya ESO adalah 9 hari. Rata rata kadar kalium awal kelompok pasien  yang  menggunakan  kanamisin  adalah  4.3  mEq/L  dan  rata  rata  kadar  kalium  ketika pertama kali mengalami ESO hipokalemia adalah 3.13 mEq/L.
Pada  TB-MDR,  kanamisin  menyebabkan  hilangnya  kalium  dan  magnesium dengan  mekanisme  yang  mirip  dengan  kerja  obat  diuretik,  yaitu  menghalangi  jalur klorida yang berkaitan dengan reabsorbsi natrium yang akan menghambat pengangkutan  di  membrane  protein.  Hal  tersebut  mengakibatkan  peningkatan  natrium di  tubulus  kolektivus  yang  ditukar  dengan  kalium.  Kanamisin  juga  dapat  menimbulkan
hiperaldosteron  sekunder  yang  menyebabkan  hilangnya  kalium  dan  magnesium. Magnesium  merupakan  kofaktor  adenosin  trifosfat  pada  pompa  kalium  dan  natrium, sehingga kalium yang hilang merupakan umpan balik positif dari hipomagnesium (Suparyatmo dkk., 2014).
Berdasarkan  data  penelitian,  didapatkan  69  pasien  menggunakan  kanamisin dan  26  (38,24%)  di  antaranya  mengalami  efek  samping  obat  hipokalemia.  Hasil  ini lebih tinggi dibandingkan penelitian Suparyatmo tahun 2014 dimana hipokalemia terjadi pada 14,7%  pasien  yang  mendapatkan  kanamisin  dalam  terapi  TB-MDR.  Dari  26  pasien yang  mengalami  hipokalemia,  sebagian  besar  merupakan  hipokalemia  ringan,  yaitu sebanyak  21  pasien  (80,77%).  Sisanya,  4  pasien  (15,39%)  mengalami  hipokalemia sedang  dan  1  (3,85%)  pasien  mengalami  hipokalemia  berat.  Manajemen  pengatasan efek  samping  hipokalemia  yang  diberikan  untuk  pasien  umumnya  berupa  pemberian suplemen  kalium.  Pada  pasien  hipokalemia  ringan,  diberikan  kalium  oral  2-3  kali sehari.  Sedangkan  pada  pasien  hipokalemia  berat,  diberikan  suplementasi  kalium intravena. Hal ini sesuai dengan guideline dari Kemenkes tahun 2019.

## ESO Hipokalemia Pada Kelompok Kapreomisin
Dari  43  pasien  yang  menggunakan  kapreomisin,  ada  31  pasien  (70,45%)  yang mengalami hipokalemia. Tingkat keparahan hipokalemia, jumlah pasien, dan manajemennya dapat dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Rekapitulasi ESO Hipokalemia Pada Pasien Yang Menggunakan Kapreomisin No   Grade keparahan   Jumlah   Persentase   Manajemen
1 Ringan 14 45,16% Suplemen kalium oral (100%) 2 Sedang 13 41,94% Suplemen kalium oral (100%) 3 Berat 3 9,68% MRS, suplemen kalium intravena (33,33%) Penghentian kapreomisin (66,67%) 4 Mengancam Jiwa 1 3,23% MRS, suplemen kalium intravena (100%) Tabel 5. Rata-Rata Onset Munculnya ESO Hipokalemia Pada Kelompok Pasien Kapreomisin No Waktu Jumlah Pasien Rata-rata onset 1 Bulan ke-1 10 20,9 2 Bulan ke-2 12 10,16 3 Bulan ke-3 3 11,67 4 Bulan ke-4 2 13 5 Bulan ke-5 2 10
Waktu  tercepat  munculnya  onset  adalah  5  hari.  Rata  rata  kadar  kalium  awal  pada kelompok  kapreomisin  adalah  4.02  mEq/L  dan  rata  rata  kadar  kalium  ketika  pertama  kali mengalami ESO hipokalemia adalah 2.86 mEq/L.
Kapreomisin  menyebabkan  hipokalemia  dengan  mekanisme  yang  hampir  sama dengan  kanamisin.  Kanamisin  dan  kapreomisin  dapat  menyebabkan  keseimbangan elektrolit  melalui  stimulasi  reseptor  penginderaan  kalsium  (CaSR)  pada  cabang  tebal menaik  dari  lengkung  Henle  (Magno  et  al.,  2011).  Kapreomisin  dapat  menyebabkan hipokalemia,  hipomagnesemia,  dan  hipokalsemia.  Hiperaldosteronisme  sekunder  yang disebabkan  kapreomisin  mengakibatkan  hipomagnesemia.  Selanjutnya  hipomagnesemia menyebabkan hipokalsemia karena efek supresif kadar magnesium yang rendah pada hormon paratiroid (Shin et al., 2004).
Pada kelompok pasien yang menggunakan kapreomisin, dari total 44 pasien, 31 pasien (70,45%) mengalami efek samping hipokalemia. Dari 31 pasien tersebut, sebanyak 14 pasien (45,16%) mengalami hipokalemia ringan, 13 pasien (41,94%) mengalami hipokalemia sedang, 3 pasien (9,67%) mengalami hipokalemia berat, dan 1 pasien (3,22%) mengalami hipokalemia mengancam  jiwa.  Manajemen  pengatasan  efek  samping  yang  diberikan  pada  pasien  yang menggunakan  kapreomisin  dan  mengalami  efek  samping  hipokalemia  sama  dengan  yang diberikan  pada  pasien  yang  menggunakan  kanamisin  dan  mengalami  efek  samping hipokalemia,  yaitu  dengan  pemberian  suplementasi  kalium,  baik  secara  oral  atau  intravena. Pada  beberapa  kasus,  juga  dilakukan  penurunan  frekuensi  pemberian  kapreomisin  dan penghentian obat.
Berdasarkan  data  penelitian,  terlihat  bahwa  persentase  pasien  yang  mengalami efek  samping  hipokalemia  jauh  lebih  banyak  pada  pasien  yang  menggunakan kapreomisin  jika  dibandingkan  dengan  pasien  yang  menggunakan  kanamisin.  Hal  ini sesuai  dengan  penelitian  Amalia  tahun  2016  dimana  rata-rata  kadar  kalium  pasien  yang menggunakan  kapreomisin  lebih  rendah  secara  signifikan  dibandingkan  pada  pasien yang  menggunakan  kanamisin  pada  bulan  pertama  sampai  bulan  kelima.  Selain  itu, penelitian  Soeroto  pada  tahun  2019  juga  menunjukkan  hasil  yang  sama,  yaitu  terdapat perbedaan  signifikan  kadar  kalium  pada  kelompok  pasien  yang  menggunakan kanamisin  dan  kapreomisin  sejak  bulan  pertama  pemberian  terapi.  Kejadian  efek samping  hipokalemia  berat  dan  mengancam  jiwa  juga  ditemukan  lebih  banyak  pada kelompok pasien yang menggunakan kapreomisin.

## Efek Samping Nefrotoksik
Efek  samping  nefrotoksik  didefinisikan  sebagai  peningkatan  kadar  kreatinin  dimana digolongkan sebagai grade 1 jika terjadi peningkatan sebesar >0.3 mg/ml atau 1,5-2x di atas baseline (Kemenkes,  2019).  Dari  69  pasien  yang  menggunakan  kanamisin,  ada  14  pasien (20,29%)  pasien  yang  mengalami  efek  samping  nefrotoksik.  Grade  keparahan  dan  jumlah pasien yang mengalaminya dapat dilihat pada tabel 6.

## Tabel 6. Rekapitulasi ESO Nefrotoksik Pada Kelompok Kanamisin
No   Grade keparahan Jumlah pasien Presentase 1 Ringan 11 78,57% 2 Sedang 2 14,28% 3 Mengancam jiwa 1 7,14% Tabel 7. Rata-Rata Onset Munculnya ESO Nefrotoksik Pada Kelompok Kanamisin No Waktu Jumlah pasien Rata-rata onset 1 Bulan ke-1 Tidak ada Tidak ada 2 Bulan ke-2 9 12,22 hari 3 Bulan ke-3 4 6,25 hari
Rata-rata kadar serum kreatinin pasien sebelum mendapat terapi kanamisin adalah 1,15 mg/dL dan rata-rata kadar serum kreatinin pasien setelah mendapat terapi kanamisin adalah 2,56 mg/dL. Kanamisin merupakan antibiotik golongan aminoglikosida yang salah satu efek sampingnya  berupa  nefrotoksik.  Nefrotoksik  yang  disebabkan  antibiotik  ini  karena memiliki  gugus  amino  yang  bersifat  kationik  sehingga  menyebabkan  terakumulasinya obat  di  tubulus  proksimal  (Purnasari,  2019).  Kanamisin  terakumulasi  di  dalam  lisosom  sel tubulus  proksimal  ginjal  dan  dapat  mencapai  1000  kali  lipat  lebih  tinggi  kadarnya dibandingkan  dengan  kadar  dalam  serum.  Kanamisin  kemudian  masuk  ke  dalam  sitosol, bekerja pada mitokondria, menginduksi apoptosis, nekrosis, dan akan menghambat transporter
di tubulus proksimal yang mempengaruhi reabsorbsi tubular dan viabilitas sel. Nekrosis tubular akan  menyebabkan  gangguan  reabsorbsi  tubular  serta  obstruksi  tubular  kemudian  akan menurunkan GFR dan menyebabkan gangguan fungsi ginjal yang ditandai dengan peningkatan kadar serum kreatinin (Lopez-Novoa et al., 2011; Wargo dan Edwards, 2011).
Pada  penelitian  ini,  didapatkan  data  jumlah  pasien  yang  mengalami  efek samping  nefrotoksik  sebanyak  14  pasien  (20,29%)  dari  total  69  pasien  yang menggunakan  kanamisin.  Dari  14  pasien  tersebut,  11  (78,57%)  di  antaranya  termasuk nefrotoksik  kategori  ringan,  yaitu  peningkatan  kadar  kreatinin  >  0,3  mg/dL  atau peningkatan kadar kreatinin 1,5-2 kali dari nilai baseline . Sisanya, 2 pasien (14,29%) termasuk nefrotoksik kategori sedang, yaitu kreatinin meningkat 2-3 kali dari nilai baseline dan  1  pasien  (7,14%)  termasuk  nefrotoksik  kategori  mengancam  jiwa,  yaitu indikasi untuk dilakukan dialisis.
Pada  penelitian  Reviono  tahun  2014  efek  samping  gangguan  renal  pada  pasien TB  MDR  dijumpai  pada  59,6%  pasien.  Sedangkan  pada  penelitian  Shin  pada  tahun  2004 ditemukan efek samping terhadap ginjal pada pasien TB MDR hanya 9,8%. Aminoglikosida bersifat  nefrotoksik  karena  menginduksi  nekrosis  tubulus  proksimal  mulai  dari  lesi fokal  sampai  difus.  Aminoglikosida  sebagian  besar  diekskresi  melalui  filtrasi  di glomerulus.  Kecepatan  nekrosis  dan  kecepatan  regenerasi  sel  tubulus  proksimal menentukan ambang klinis nefrotoksisitas aminoglikosida (Huth et al., 2011).
Dari  43  pasien  yang  menggunakan  kapreomisin,  terdapat  13  pasien  (30,23%)  yang mengalami efek samping nefrotoksik. Grade keparahan dan jumlah pasien yang mengalaminya dapat dilihat pada tabel 8.
Tabel 8. Rekapitulasi ESO Nefrotoksik Pada Kelompok Kapreomisin
No   Grade keparahan Jumlah pasien Presentase 1 Ringan 12 92,31% 2 Sedang 1 7,69% Tabel 9 Rata-Rata Onset Munculnya ESO Nefrotoksik Pada Kelompok Kapreomisin No Waktu Jumlah pasien Rata-rata onset 1 Bulan ke-1 Tidak ada Tidak ada 2 Bulan ke-2 12 19,67 3 Bulan ke-3 1 13
Rata-rata  kadar  serum  kreatinin  pasien  sebelum  mendapat  terapi  kapreomisin  adalah 1,09  mg/dL  dan  rata-rata  kadar  serum  kreatinin  pasien  setelah  mendapat terapi  kapreomisin adalah 1,78 mg/dL.
Pada  kelompok  pasien  yang  menggunakan  kapreomisin,  ditemukan  efek  samping nefrotoksik  pada  13  pasien  (29,54%).  Dari  13  pasien  yang  mengalami  efek  samping nefrotoksik tersebut, hanya ada 1 pasien yang mengalami nefrotoksik kategori sedang, yang lainnya  mengalami  nefrotoksik  ringan.  Kapreomisin  memiliki  t1/2  lebih  panjang  dari kanamisin, sedangkan interval pemberian obat pada pasien kedua obat ini sama, sehingga kadar obat kapreomisin dalam darah lebih tinggi dibandingkan kadar obat kanamisin dalam darah. Hal ini menyebabkan saturasi kadar obat di tubulus proksimal yang merupakan faktor penting dalam nefrotoksik. Sifat nefrotoksik aminoglikosida ditentukan oleh jumlah gugus amin dalam strukturnya. Kanamisin memiliki 4 buah gugus amin, sedangkan kapreomisin memiliki 5 gugus amin terprotonasi dan 9 gugus amin tidak terprotonasi, sehingga terdapat perbedaan afinitas kanamisin  dan  kapreomisin  terhadap  fosfolipid membran  sel.  Hal  ini  menyebabkan kapreomisin relatif lebih nefrotoksik dibandingkan kanamisin.

## SIMPULAN DAN SARAN Simpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian  retrospektif  terhadap  112  sampel  pasien  TB  MDR di  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya,  didapatkan  bahwa    ESO  terhadap  gangguan  ginjal  lebih banyak ditemukan pada kelompok pasien yang menggunakan kapreomisin dibandingkan pada kelompok  pasien  yang  menggunakan  kanamisin,  yaitu  hipokalemia  70,45%  dan  nefrotoksik 30,23%  pada  kelompok  kapreomisin,  sedangkan  pada  kelompok  kanamisin  hipokalemia 38,24% dan nefrotoksik 20,29%.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Syefi  Nuraeni  Fitriana  dan  Heri  Yulimanida  sebagai  peneliti  dan  Bambang  Subakti Zulkarnain sebagai pembimbing penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
A.  L.  Magno,  B.  K.  Ward,  dan  T.  Ratajczak.  (2011).  The  calcium-sensing  receptor:  A molecular perspective, Endocr. Rev. , vol. 32, no. 1, hal. 3–30, doi: 10.1210/er.2009- 0043.
A.  Y.  Soeroto et  al. ,  (2019).  Comparison  of  Serum  Potassium,  MagnEsium,  and  Calcium Levels  between  Kanamycin  and  Capreomycin-BASEd  Regimen-Treated  MultiDrug- Resistant  TuBerculosis  Patients  in  Bandung  (CEASE  MDR-TB):  A  Retrospective Cohort Study, Int. J. Microbiol. , vol. 2019, doi: 10.1155/2019/5065847. B. R. Nailul Izza. (2013). Peningkatan tuberkulosis di puskesmas pacarkeling, surabaya tahun 2009-2011, Bul. Penelit. Sist. Kesehat. , vol. 16, no. 1, hal. 29–37.
C.  Purnasari,  M.  A.  Manggau,  dan  H.  Kasim.  (2019).  Studi  Pengaruh  Dosis  Dan  Lama Penggunaan  Terapi  Aminoglikosida  Terhadap  Fungsi  Ginjal, Maj.  Farm.  dan Farmakol. , vol. 22, no. 3, hal. 76–80, doi: 10.20956/mff.v22i3.5807 Dinkes Jatim. (2018). Profil Kesehatan Jawa Timur 2018 .
F. S. Nugroho, Z. Shaluhiyah, dan S. Adi. (2018). Gambaran Perilaku Pengobatan Pasien Tb Mdr Fase Intensif Di Rs Dr Moewardi Surakarta, J. Kesehat. , vol. 11, no. 1, hal. 32–42, doi: 10.23917/jk.v11i1.7003.
H. Adam dan M. Tahun. (2017). Diabetes Melitus Di Rumah Sakit Umum Pusat Program Studi Pendidikan Dokter .
I. Wijaya. (2015). Continuing Medical Education Tuberkulosis Paru pada Penderita Diabetes Melitus, Cdk-229 , vol. 42, no. 6, hal. 412–417.
J. M. Lopez-Novoa, Y. Quiros, L. Vicente, A. I. Morales, dan F. J. Lopez-Hernandez. (2011). New  insights  into  the  mechanism  of  aminoglycoside  nephrotoxicity:  An  integrative point of view, Kidney Int. , vol. 79, no. 1, hal. 33–45, doi: 10.1038/ki.2010.337. J.  Suparyatmo,  R.  AS,  Harsini,  dan  Sukma.  (2014).  Kalium  di  Multi  Drug  Resistance Tuberkulosis  dengan  Pengobatan  Kanamisin, Indones.  J.  Clin.  Pathol.  Med. Laboratoty , vol. 21, no. 1, hal. 16–19, [Daring]. Tersedia pada: file:///C:/Users/USER/Downloads/1009-1744-1-SM.pdf .
K. A. Wargo dan J. D. Edwards. (2014). Aminoglycoside-induced nephrotoxicity, J. Pharm. Pract. , vol. 27, no. 6, hal. 573–577, doi: 10.1177/0897190014546836. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. (2019). Panduan Pelayanan Tuberkulosis Resistan Obat Untuk Fasilitas Pelayanan Kesehatan, no. 3, hal. 40.
Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2014). Profil  Kesehatan  Indonesia  2014 ,  vol. 1227, no. July.
L.  Amalia,  I.  M.  Zulfa,  dan  A.  Y.  Soeroto.  (2016).  Comparative  study  of  kanamycin  and capreomycin on serum potassium level of multidrug resistance tuberculosis patientsat
a hospital in Bandung, Indonesia, Int. J. Pharm. Pharm. Sci. , vol. 8, no. 1, hal. 307– 310.
M. E. Huth, A. J. Ricci, dan A. G. Cheng. (2011). Mechanisms of Aminoglycoside Ototoxicity and  Targets  of  Hair  Cell  Protection, Int.  J.  Otolaryngol. ,  vol.  2011,  hal.  1–19,  doi: 10.1155/2011/937861.
Reviono, P. Kusnanto, V. Eko, H. Pakiding, dan D. Nurwidiasih. (2014). Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR-TB): Tinjauan Epidemiologi, Maj. Kedokt. Bandung , vol. 46, no. 4, hal. 189–196.
Reviono. (2018). TUBERCULOSIS : Unfinished Battle Melawan Efek Samping Pada Kasus TB. UNS Press , hal. 1–213.
S. Shin et al. , (2004). Hypokalemia among patients receiving treatment for multidrug-resistant tuberculosis, Chest , vol. 125, no. 3, hal. 974–980, doi: 10.1378/chest.125.3.974. Soelistijo SA, Lindarto D, Decroli E, Permana H, Sucipto KW, Kusnadi Y. (2021). Pedoman pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia 2021. hal. 46.
World Health Organization. (2020). Global Tuberculosis Report 2019 .