Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2022; 2 (2): 130 – 142 ISSN : 2775-3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v2i2.11449
Gambaran Penggunaan Obat Off-Label Pada Pasien Pediatrik Rawat Inap di Rumah Sakit
Teti Sutriati Tuloli 1* , Nur Rasdianah 2 , Andi Makkulawu 3 , Dizky Ramadani Putri Papeo 4 , Maimun Datau 5
1,2,3,4,5 Jurusan Farmasi, Fakultas Olahraga dan Kesehatan, Universitas Negeri Gorontalo, Gorontalo *E-mail: tetisutriyati@gmail.com
Article Info: Received:  16 Maret 2022 in revised form: 12 April 2022 Accepted: 25 April  2022
Available Online: 30 April 2022

## ABSTRACT
Off-label  drugs  can  be  interpreted  as  drugs  that  are  used  not  in accordance  with  drug  information,  distribution  permits  and  sales licenses from the Marketing Authorization (MA) related to indications, age, dosage, route of administration and contraindications. The use of off-label  drugs  in  children  occurs  because  of  incomplete  data  on pharmacokinetics,  pharmacodynamics  and  side  effect  of  a  drug.  It  is because  clinical  research  in  children  is  quite  difficult  and  not  in accordance  with  research  ethics  and  morals,  so  it  has  the  potential  to cause errors in treatment and unwanted drug reactions. This study aims to describe the use of off-label drugs in hospitalized pediatric patients at RSUD  of  Dr.  M.M  Dunda  Limboto,  Gorontalo  District,  Gorontalo Province.  This is an    observational  study  using  cross  sectional  design and  retrospective  data  collection.  The  sampling  technique  applies  a purposive sampling technique with a total of 155 patients who meet the inclusion  criteria  during  the  January-June  2020  period.  The  finding shows that from 155 patient medical records, there are 172 (16,51%) off- label drug used with a total of 1042 drugs. The off-label drugs used in the  indication  category  are  64,53%,  the  off-label  drugs  used  in  dose category are 17,44%, the off-label drugs used in age category are 14,53%, the off-label drugs used in route of administration category are 3,49% and the off-label drugs used in contraindications category are not found. The  are  the  most  off-label  drugs  used  in  each  category,  including domperidone (off-label in indications and dose), rhinofed (off-label in age) and salbutamol (off-label in route of administration).
Keywords : Off-Label Drugs; Marketing Authorisation (MA); Pediatric Patiens; purposive sampling

## Corresponding Author:
Teti Sutriati Tuloli Jurusan Farmasi Fakultas Olahraga dan Kesehatan Universitas Negeri Gorontalo E-mail: tetisutriyati@gmail.com
Copyright © 2022  IJPE-UNG
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6th Style):
Tuloli.T.S., Rasdianah.N.,Makkulawu.A.,Pappeo,D.R.P.,Datau.M.,  (2022). Gambaran Penggunaan Obat Off-Label Pada Pasien Pediatrik Rawat Inap di Rumah Sakit. Indonesian Journal of Pharmaceutical (e-Journal),2 (2), 130-142.

## ABSTRAK
Obat off-label dapat diartikan sebagai obat yang digunakan tidak sesuai dengan informasi obat, izin edar  dan  izin  ketentuan  penjualan  dari Marketing  Authorisation (MA),  yang  berhubungan  dengan indikasi, usia, dosis, rute pemberian dan kontraindikasi. Penggunaan obat off-label pada anak terjadi karena tidak lengkapnya data farmakokinetik, farmakodinamik, dan efek samping dari suatu obat karena penelitian klinik pada anak cukup sulit dan tidak sesuai dengan etika dan moral penelitian sehingga  berpotensi  menimbulkan  kesalahan  dalam  pengobatan  dan  reaksi  obat  yang  tidak diinginkan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  gambaran  penggunaan  obat off-label pada pasien  pediatrik  rawat  inap  di  RSUD  Dr.  M.M  Dunda  Limboto,  Kabupaten  Gorontalo,  Provinsi Gorontalo.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  menggunakan  rancangan cross sectional dan  pengambilan  data  secara  retrospektif.  Teknik  pengambilan  sampel  menggunakan teknik purposive sampling dengan jumlah pasien sebanyak 155 sampel yang memenuhi kriteria inklusi selama periode Januari-Juni 2020. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari 155 data rekam medik pasien didapatkan 172 (16,51%) penggunaan obat off-label dengan total penggunaan obat sebanyak 1042 obat. Penggunaan obat off-label kategori indikasi sebanyak 64,53%, off-label dosis 17,44%, off-label usia 14,53%, off-label rute pemberian 3,49% dan off-label kontraindikasi  tidak ditemukan. Terdapat penggunaan  obat off-label terbanyak  tiap  kategori  yaitu  domperidon  ( off-label indikasi  dan  dosis), rhinofed ( off-label usia) dan salbutamol ( off-label rute pemberian).
Kata Kunci: Obat Off-Label ; Marketing Authorisation (MA); Pasien Pediatrik; purposive sampling
1.  Pendahuluan
Obat yang yang beredar di pasaran harus melalui persetujuan dan lisensi dari Food and  Drug  Administration (FDA).  Berdasarkan  prosedur  dari  FDA (Food  and  Drug Administration) ,  obat  yang  sudah  mendapatkan  izin  edar  dari  FDA  dikenal  dengan  obat berizin (licensed) namun ada beberapa obat yang sudah diakui oleh FDA tapi tidak masuk dalam kelompok terdaftar, obat ini biasa disebut dengan obat tidak berlisensi (unlicensed) atau biasa dikenal juga dengan obat off-label . Obat off-label didefinisikan sebagai obat yang tidak lolos dalam proses persetujuan dari beberapa lembaga izin edar seperti Food and Drug Administration (FDA) dan BPOM (Badan Pengawasan Obat dan Makanan) atau penggunaan obat diluar ketentuan dari MA ( Marketing Authorisation ) yang berkaitan dengan dosis, rute pemberian, usia, kontraindikasi dan indikasi [1] .
Penggunaan  obat  secara off-label dapat  berpotensi  menimbulkan  kesalahan  dalam pengobatan  ( Medication  Error )  atau  menimbulkan  reaksi  obat  yang  tidak  dikehendaki ( Adverse Drug Reaction ). Peresepan obat diluar label ( Off-Label Drug) lebih sering terjadi pada pasien anak-anak (pediatrik) karena sediaan formulasi khusus untuk anak masih sangat terbatas sedangkan uji klinis untuk obat-obat yang berlisensi lebih banyak dilakukan pada pasien dewasa. Penelitian penggunaan obat pada anak cukup sulit dan jarang dilakukan karena tidak sesuai dengan etika dan moral penelitian, hal ini disebabkan karena kurang
lengkapnya data farmakokinetik, farmakodinamik, dan efek samping suatu obat sehingga pemberian obat pada anak berdasarkan penggunaan obat untuk dewasa [2] .
Sejumlah negara maju telah meningkatkan keamanan dan efikasi dari penggunaan obat  pada  pasien  bayi  dan  anak.  Namun  demikian  tetap  ditemukan  prevalensi  adanya penggunaan  obat off-label pada  pasien  pediatrik  di  sejumlah  negara  baik  pada  pasien pediatrik  rawat  inap  maupun  pasien  rawat  jalan.  Berdasarkan  laporan  hasil  analisis  di Rumah Sakit Anak Prancis 2015 didapatkan sebanyak 315 resep obat yang diperiksa pada 120 pasien anak, setengah dari pasien menerima obat diluar label (Off-Label Drug) sekitar 36% sedangkan berdasarkan laporan hasil analisis di Apotek Kota Yogyakarta pada tahun 2015 didapatkan sekitar 21% penggunaan obat off-label pada pasien anak dari 828 resep obat hal  ini  menimbulkan  adanya  efek  samping  dan  kejadian  yang  serius  dari  dampak penggunaan obat off-label [3] , [4] .
Berdasarkan  hasil  observasi  awal  di  RSUD  Dr.  M.M  Dunda  Limboto  Kabupaten Gorontalo Provinsi Gorontalo didapatkan data pasien pediatrik rawat inap selama periode bulan  Januari-Juni  2020  sebanyak  416  pasien  dengan  berbagai  jenis  diagnosa  penyakit. Selain itu, didapatkan penggunaan obat secara off-label di rumah sakit tersebut untuk pasien pediatrik. Hal ini sesuai dengan ulasan diatas dimana pasien anak (pediatrik) lebih rentan diresepkan obat diluar label (Off-Label Drug) dikarenakan sediaan formulasi khusus untuk anak masih sangat terbatas.
Mengetahui  banyaknya  jumlah  pasien  pediatrik  dan  sejauh  ini  belum  ada  yang melakukan penelitian tentang penggunaan obat off-label pada pasien pediatrik di RSUD Dr. M.M Dunda Limboto Kabupaten Gorontalo Provinsi Gorontalo maka peneliti tertarik untuk melakukan  penelitian  terkait  penggunaan  obat off-label baik  untuk  kategori  dosis,  usia, indikasi, kontraindikasi dan rute pemberian dengan tujuan untuk mengetahui persentase pasien pediatrik yang mendapatkan obat off-label dan untuk memastikan pemberian obat yang tepat bagi pasien pediatrik.

## 2.    Metode Penelitian Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan jenis penelitian observasional dengan rancangan penelitian yang  digunakan  adalah  deskriptif  kuantitatif  dengan  pendekatan cross  sectional dimana proses  pengambilan  data  menggunakan  metode  retrospektif  yang  diperoleh  dari  data rekam medik pasien pediatrik rawat inap di RSUD Dr. M.M Dunda Limboto Kabupaten Gorontalo Provinsi Gorontalo selama periode bulan Januari-Juni 2020. Tempat yang akan digunakan  dalam  pengambilan  data  yaitu  RSUD  Dr.  M.M  Dunda  Limboto  Kabupaten Gorontalo Provinsi Gorontalo dan waktu pengambilan data dilaksanakan pada bulan April 2021. Teknik pengambilan sampel yang digunakan yaitu Purposive Sampling dengan kriteria inklusi dan eksklusi sebagai berikut : Kriteria Inklusi
a) Pasien pediatrik yang berusia 0-12 tahun
b) Pasien pediatrik yang menjalani  perawatan di instalasi rawat inap RSUD Dr. M.M Dunda Limboto Kabupaten Gorontalo Provinsi Gorontalo
c) Pasien pediatrik yang menerima resep dari bulan Januari-Juni 2020
Tuloli  et al., 2021; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 2(2): 130-142
d) Pasien  pediatrik  yang  mempunyai  data  rekam  medik  lengkap  meliputi  identitas pasien  (nama,  usia,  jenis  kelamin  dan  berat  badan),  nama  obat,  dosis  obat,  aturan pakai, bentuk sediaan, cara pemberian, keluhan pasien dan diagnosa dokter.
Kriteria Ekslusi
a) Pasien pediatrik yang mempunyai data rekam medik tidak dapat dibaca
b) Pasien pediatrik yang pulang paksa
c) Pasien pediatrik yang data rekam mediknya hilang
Variabel  dalam  penelitian  ini  menggunakan  variabel  tunggal  yang  memiliki  sub variabel dengan mengklasifikasikan obat off-label pada resep pasien anak menjadi off-label dosis, off-label indikasi, off-label kontraindikasi, off-label usia  dan off-label rute  pemberian. Analisis data yang digunakan adalah univariate . Data yang diperoleh kemudian disajikan dan dilaporkan dalam bentuk persentase yang memuat tabel, diagram dan narasi.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi Penelitian
Populasi  yang  digunakan  adalah  sejumlah  pasien  pediatrik  yang  ada  di  instalasi rawat  inap  RSUD  Dr.  M.M  Dunda  Limboto  Kabupaten  Gorontalo  Provinsi  Gorontalo selama periode bulan Januari-Juni 2020 dengan jumlah pasien sebanyak 416.

## Sampel Penelitian
Sampel  dalam  penelitian  ini  adalah  data  rekam  medik  pasien  pediatrik  yang memenuhi kriteria inklusi yang telah ditentukan oleh peneliti. Adapun untuk menentukan besar sampel dalam penelitian ini digunakan rumus Lemeshow sebagai berikut [5] :
n   = N.Z 2 1- α/2.p.q d 2 ( N - 1 ) + Z 2 1 –α/2.p.q Keterangan : n   :   Jumlah sampel p   :   Perkiraan proporsi (0.2) q   :    1 – p d   :    Presisi absolut (5%) Z 1- α/2 : Statistic Z (Z= 1.96 untuk α= 0.05) N   :    Besar populasi
n   = N.Z 2 1- α/2.p.q d 2 ( N - 1 ) + Z 2 1 –α/2.p.q
n   = 416 × (1,96) 2 × (0,2) × (1-0,2) (0,05) 2 × ( 416 - 1 ) + (1,96) 2 × (0,2) × (1-0,2)
n   = 416 × 3,8416 × 0,2 × 0,8 0,0025 × 415 + 3,8416 × 0,2 × 0,8 n   = 255,697 1,6525 = 154,73 dibulatkan 155
Jadi jumlah sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah 155 pasien.

## Instrumen Penelitian
Instrumen  penelitian  yang  digunakan  adalah  lembar  pengumpulan  data  yang berisikan  informasi  tentang  nomor  rekam  medik,  nama  pasien,  usia,  berat  badan,  jenis kelamin,  nama  obat,  dosis  obat,  aturan  pakai,  bentuk  sediaan,  cara  pemberian,  keluhan pasien  dan  diagnosis  dokter.  Buku-buku  resmi  seperti Drug  Information  Handbook 2015 , Pediatric Dosage Handbook 2010 , British National Formulary Children 2020 , Informatorium Obat
Tuloli  et al., 2021; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 2(2): 130-142
Nasional Indonesia ( IONI) 2015, brosur obat, serta jurnal-jurnal terkait penggunaan obat off- label pada anak-anak digunakan sebagai referensi untuk menentukan penggunaan obat off- label pada anak-anak.

## 3. Hasil Dan Pembahasan
Penelitian ini menggunakan data rekam medik pasien pediatrik di instalasi rawat inap RSUD Dr. M.M Dunda Limboto.  Berdasarkan tabel 1, terdapat 87 (56%) pasien pediatrik berjenis kelamin laki-laki dan 68 (44%) berjenis kelamin perempuan dari jumlah total pasien pediatrik sebanyak 155 pasien.
Tabel 1. Karakteristik Berdasarkan Jenis Kelamin Jenis Kelamin Jumlah Persentase (%) Laki-Laki 87 56 Perempuan 68 44 Total 155 100
Anak dengan jenis kelamin laki-laki pada umumnya lebih banyak beraktivitas di luar rumah, lebih suka bermain di tempat kotor dan berdebu sehingga lebih rentan terhadap penyakit  sedangkan  anak  perempuan  mempunyai  17  hormon Beta-estradiol yang  akan menstabilisasi dan meningkatkan reaksi imunitas bila terpapar suatu penyakit. Meskipun demikian  penelitian  lain  menunjukkan  bahwa  jenis  kelamin  tidak  berhubungan  secara signifikan dengan timbulnya suatu penyakit pada anak laki-laki [4] .
Tabel 2. Karakteristik Berdasarkan Usia Usia Jumlah Persentase (%) 1 Tahun 14 9,03 2 Tahun 29 18,71 3 Tahun 22 14,19 4 Tahun 9 5,81 5 Tahun 10 6,45 6 Tahun 13 8,39 7 Tahun 11 7,10 8 Tahun 10 6,45 9 Tahun 7 4,52 10 Tahun 9 5,81 11 Tahun 11 7,10 12 Tahun 10 6,45 Total 155 100
Berdasarkan tabel 2, dapat dilihat bahwa pasien usia 2 tahun sebanyak 29 (18,17%) usia 3 tahun sebanyak 22 (14,19%), usia 4 tahun sebanyak 9 (5,80%), usia 5 tahun sebanyak 10 (6,45%), usia 6 tahun sebanyak 12 (7,74%), usia 7 tahun sebanyak 11 (7,16%), usia 8 tahun
sebanyak 10 (6,45%), usia 9 tahun sebanyak 8 (5,16%), usia 10 tahun sebanyak 9 (5,80%), usia 11 tahun sebanyak 11 (7,16%) dan usia 12 tahun sebanyak 10 (6,45%) pasien dari jumlah total pasien pediatrik sebanyak 155 pasien. Dalam penelitian ini pasien yang berusia 1-3 tahun  merupakan  pasien  yang  paling  banyak.  Karakteristik  usia  ini  dilihat  berdasarkan klasifikasi usia pediatrik. Hal ini karena pada rentang usia 1-12 tahun merupakan rentang usia anak yang banyak mendapatkan terapi. Anak pada rentang usia 1-12 tahun merupakan masa anak yang aktif melakukan aktivitas diluar ruangan sehingga apabila tidak diimbangi dengan gizi yang cukup maka akan mudah sekali terserang penyakit. Hal ini juga dikaitkan dengan  struktur  dan  anatomi  organ  tubuh  serta  sistem  kekebalan  tubuh  yang  belum berkembang sempurna [4] .
Tabel 3. Karakteristik Berdasarkan Diagnosis No. Diagnosis Penyakit Jumlah Persentase (%) 1 Infeksi Saluran Pernapasan Akut (ISPA) 83 24,05 2 Demam Tifoid 71 20,58 3 Dehidrasi Sedang 42 12,17 4 Diare Akut 25 7,25 5 Demam Berdarah Dengue (DBD) 22 6,38 6 Kejang Demam 19 5,51 7 Infeksi Bakterial Akut 17 4,93 8 Demam Paratifoid 12 3,48 9 Sindrom Dispepsia 6 1,74 10 Stomatitis 5 1,45 11 Infeksi Saluran Kemih (ISK) 5 1,45 12 Tuberkulosis 4 1,16 13 Gastritis 4 1,16 14 Erupsi Gigi 3 0,87 15 Konstipasi 3 0,87 16 Epilepsi 2 0,58 17 Epitaxis Anterior 2 0,58 18 Candidiasis Oral 2 0,58 19 Otitis Media Supuratif Kronik (OMSK) 2 0,58 20 Anemia 2 0,58 21 Gastroenteritis Akut 2 0,58 22 Asma 2 0,58 23 Attention  Deficit  Hyperactivity  Disorder (ADHD) 1 0,29 24 Penyakit Jantung Bawaan 1 0,29 25 Abses Regio Colli Sinistra 1 0,29 26 Furunkulosis 1 0,29 27 Hand Mouth And Diseases (HMFD) 1 0,29 28 Mastoiditis 1 0,29 29 Pendarahan Gusi 1 0,29
30 Limfoma Non Hodkin 1 0,29 31 Dermatitis Akut 1 0,29 32 Bengkak/Edema 1 0,29 Total 345 100
Berdasarkan tabel 3, terdapat 32 jenis diagnosis penyakit yang dialami pasien dengan keterangan satu pasien dapat memiliki lebih dari satu diagnosis penyakit. Dalam penelitian ini terdapat 3 diagnosis penyakit terbanyak yaitu infeksi saluran pernapasan akut (ISPA) sebanyak 83 (24,05%), demam tifoid sebanyak 71 (20,58%) dan dehidrasi sedang sebanyak 42  (12,17%)  dari  jumlah  total  diagnosis  penyakit  pada  pasien  pediatrik  sebanyak  345 diagnosis penyakit.
Sebagian besar anak-anak sering menderita infeksi saluran pernapasan akut (ISPA) hal ini karena sistem kekebalan tubuh anak belum berkembang sempurna, respon imunitas yang masih berkembang dan dilihat dari faktor lingkungan berupa gizi dan polusi udara dimana dalam kelompok usia yang tergolong masih anak-anak lebih banyak beraktivitas diluar  rumah,  lebih  suka  bermain  di  tempat  kotor  dan  berdebu  sehingga  lebih  rentan terhadap penyakit [5] . Demam tifoid da dehidrasi (kekurangan cairan) juga sering terjadi pada anak-anak [6] , [7] .
Tabel 4. Karakteristik Penggunaan Obat Pada Pasien Pediatrik Berdasarkan Metode ATC
(Anatomical Therapeutic Chemical) No. ATC Jumlah Persentase (%) 1 Anti Infeksi 280 26,87 2 Saluran Cerna dan Metabolisme 275 26,40 3 Analgesik Antipiretik dan Antiinflamasi Non Steroid 152 14,59 4 Sistem Respirasi 143 13,72 5 Antihistamin/Antialergi 69 6,62 6 Vitamin, Mineral dan Suplemen 56 5,37 7 Kortikosteroid (Sistem Hormonal) 34 3,26 8 Sistem Saraf 33 3,17 Total 1042 100
Berdasarkan  tabel  5,  menunjukkan  bahwa  dari  1042  resep  atau  penggunaan  obat ditemukan sebanyak 870 (83%) penggunaan obat on-label dan 172 (17%) penggunaan obat off-label .  Hal  ini  sesuai  dengan  laporan hasil  analisis  di  Rumah  Sakit Anak  Prancis  pada tahun 2015 dimana terdapat sebanyak 315 resep obat yang diperiksa pada 120 pasien anak, setengah  dari  pasien  menerima  obat  diluar  label (Off-Label  Drug) sekitar  36%  hal  ini menimbulkan  kesalahan  pengobatan  ( Medication  Error )  dan  reaksi  obat  yang  tidak diinginkan (ROTD) [3] .
Tabel 5. Karakteristik Penggunaan Obat Pada Pasien Pediatrik Berdasarkan Jumlah Penggunaan Obat/Resep
Kategori Jumlah Persentase (%) On-Label 870 83 Off-Label 172 17 Total 1042 100
Penggunaan  obat off-label lebih  sering  terjadi  pada  pasien  anak-anak  dikarenakan penelitian penggunaan obat pada anak cukup sulit dan jarang dilakukan sebab tidak sesuai dengan  etika  dan  moral  penelitian.  Hal  ini  juga  dapat  ditimbulkan  karena  kurang lengkapnya data farmakokinetik, farmakodinamik, dan efek samping suatu obat sehingga pemberian obat pada anak berdasarkan penggunaan obat untuk dewasa. Penggunaan obat off-label dapat dikategorikan menjadi 5 kelompok yaitu berdasarkan indikasi, dosis, usia, rute pemberian dan kontraindikasi [2] .
Tabel 6. Karakteristik Penggunaan Obat Off-Label Pada Pasien Pediatrik No. Kategori Off-Label Jumlah Persentase (%) 1 Indikasi 111 64,53 2 Dosis 30 17,44 3 Usia 25 14,53 4 Rute Pemberian 6 3,49 5 Kontraindikasi 0 0 Total 172 100
Berdasarkan  tabel  6,  menunjukkan bahwa  terdapat  penggunaan  obat off-label pada pasien  pediatrik  yang  meliputi off-label indikasi  sebanyak  111  (64,53%), off-label dosis sebanyak 30 (17,44%), off-label usia sebanyak 25 (14,53%), off-label rute pemberian sebanyak 6 (3,49%) dan off-label kontraindikasi tidak ditemukan. Hasil ini didapatkan dari jumlah total penggunaan obat off-label pada pasien pediatrik sebanyak 172 penggunaan obat.
Off-Label Indikasi
Suatu obat dikategorikan sebagai obat off-label indikasi jika obat tersebut digunakan di luar indikasi yang tertera pada brosur obat atau tidak sesuai dengan izin edar yang telah ditetapkan  oleh  lembaga  yang  berwenang  [8].  Berdasarkan  tabel  7,  dapat  dilihat  bahwa penggunaan obat off-label indikasi sebanyak 111, yang meliputi obat domperidon sebanyak 83  (74,77%),  salbutamol  sebanyak  17  (15,31%),  ondansetron  sebanyak  8  (7,21%),  inolin sebanyak  2  (1,81%)  dan  ranitidin  sebanyak  1  (0,90%).    Domperidon  digunakan  untuk indikasi mual muntah akut pada dewasa, dan pada anak hanya diindikasikan untuk mual muntah akibat kemoterapi dan radioterapi [9] . Pada penelitian ini domperidon digunakan untuk  pengobatan  pada  pasien  yang  didiagnosa  demam,  ISPA,  bronkopneumonia, gastroenteritis akut, konstipasi dan lainnya yang mempunyai keluhan mual muntah tanpa akibat  kemoterapi  dan  radioterapi [10] .  Selain  domperidon,  penggunaan  obat off-label indikasi dalam penelitian ini yaitu salbutamol. Salbutamol diindikasikan untuk meredakan bronkospasme pada asma dan obstruksi saluran napas reversibel [9] . Pada penelitian ini salbutamol  digunakan  untuk  pengobatan  ISPA  dan  diagnosis  penyakit  lain  yang  tidak memiliki keluhan batuk, sesak napas dan bahkan tidak memiliki gejala atau riwayat asma. Salbutamol yang diberikan secara oral tidak dapat mengurangi frekuensi dan durasi batuk
Tuloli  et al., 2021; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 2(2): 130-142
pada  anak  non-asma.  Salbutamol  memiliki  beberapa  efek  samping jika  tidak  digunakan dengan benar [11] .
Tabel 7. Karakteristik Penggunaan Obat Off-Label Indikasi Pada Pasien Pediatrik Kategori Off-Label Nama Obat Jumlah Persentase (%) Indikasi Domperidon 83 74,77 Salbutamol 17 15,31 Ondansetron 8 7,21 Inolin 2 1,81 Ranitidin 1 0,90 Total 111 100
Ondansetron dalam penelitian ini juga masuk dalam kategori penggunaan obat off- label indikasi karena digunakan untuk pasien yang didiagnosa demam, bronkopneumonia, gastroenteritis akut, infeksi bakteri dan konstipasi tanpa adanya riwayat pengobatan pasca operasi,  kemoterapi  ataupun  radioterapi.  Ondansetron  diindikasikan  pada  anak  untuk mual  muntah  yang  disebabkan  oleh  pasca  operasi,  kemoterapi  dan  radioterapi [9] , [12] . Inolin  merupakan  obat  yang  memiliki  kandungan  trimetoquinol  HCL  yang  termasuk dalam golongan obat antiasmatik serta berfungsi sebagai bronkodilator.. Pada penelitian ini inolin digunakan untuk pengobatan demam tifoid tanpa adanya keluhan batuk dan sesak napas serta tidak memiliki riwayat penyakit asma sehingga dapat dikategorikan sebagai penggunaan  obat off-label indikasi  karena  tidak  digunakan  sesuai  dengan  indikasi  yang tertera  pada  brosur  atau  izin  edar  yang  telah  ditetapkan [13] .  Penggunaan  obat off-label indikasi dalam penelitian ini juga ditemukan adanya penggunaan ranitidin hal ini karena ranitidin digunakan untuk pasien anak yang didiagnosis bronkopneumonia tanpa adanya keluhan  mual  atau  muntah  yang  merupakan  gejala  umum  dari  penyakit  refluks  asam lambung  (GERD).  Ranitidin  merupakan  golongan  antagonis  reseptor  H-2  yang diindikasikanuntuk pengobatan tukak lambung, tukak duodenum, refluks esofagitis dan hipersekresi [9] . Off-Label Dosis
Obat diberikan dengan dosis lain, atau di luar pedoman dari yang tercantum pada izin edar atau izin penjualan dikategorikan sebagai obat off-label dosis. Penggunaan obat diklasifikasikan sebagai off-label dosis jika frekuensi  dosis,  atau umur/berat pasien tidak sesuai dengan keterangan khusus dalam pelabelan obat. Kategori penggunaan obat off-label dosis ketika dosis obat ±10% yang didapatkan berbeda dari sumber acuan [2] . Tabel 8. Karakteristik Penggunaan Obat Off-Label Dosis Pada Pasien Pediatrik Kategori Off-Label Nama Obat Jumlah Persentase (%) Dosis Domperidon 21 70 Paracetamol 9 30 Total 30 100
Tuloli  et al., 2021; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 2(2): 130-142
Berdasarkan  tabel  8,  terdapat  penggunaan  obat off-label dosis  yang  meliputi  obat domperidon  sebanyak  21  (70%)  dan  paracetamol  sebanyak  9  (30%).  Dosis  domperidon untuk  anak  yaitu  0,25-0,5  mg/kg  BB  sampai  3  kali  sehari  sedangkan  dosis  paracetamol untuk anak yaitu 10-15 mg/kg BB tiap 4-6 jam. Jika dilihat pada brosur obat maka dosis penggunaan paracetamol untuk anak 0-1 tahun adalah 60 mg, 1-2 tahun 120 mg, 2-6 tahun 120-240 mg yang diberikan 3-4 kali  dalam satu hari [9] . Pada penelitian ini  domperidon sering diresepkan dalam bentuk sediaan sirup sedangkan paracetamol sering diresepkan dalam  bentuk  sediaan  tablet,  puyer,  sirup,  drops  dan  suppositoria.  Domperidon  dan paracetamol termasuk dalam kategori penggunaan obat off-label dosis karena pemberiannya tidak sesuai dengan dosis yang telah dicantumkan untuk penggunaan anak-anak dimana terdapat pemberian dengan dosis yang lebih kecil (underdose) dan dosis yang lebih besar (overdose) . Pernyataan bahwa obat tersebut masuk dalam kategori underdose dan overdose dihitung berdasarkan berat badan pasien [14] .

## Off-Label Usia
Obat memiliki batasan-batasan usia dalam penggunaannya dimana tidak semua obat boleh  digunakan  terutama  dalam  penggunaan  obat  untuk  anak-anak  harus  lebih diperhatikan.  Suatu  obat  dikategorikan  sebagai  obat off-label usia  apabila  obat  tersebut digunakan  diluar  daripada  rentang  umur  yang  telah  disetujui  oleh  lembaga  yang berwenang misalnya FDA ataupun BPOM [2] .
Tabel 9. Karakteristik Penggunaan Obat Off-Label Usia Pada Pasien Pediatrik Kategori Off-Label Nama Obat Jumlah Persentase (%) Usia Rhinofed 12 48 Domperidon 4 16 Sukralfat 3 12 Cetirizin 3 12 Asam Valproat 2 8 Vitamin B6 1 4 Total 25 100
Berdasarkan  tabel  9,  terdapat  penggunaan  obat off-label usia  yang  meliputi  obat rhinofed  sebanyak  12  (48%),  domperidon  sebanyak  4  (16%),  sukralfat  sebanyak  3 (12%), cetirizin sebanyak 3 (12%), asam valproat sebanyak 2 (8%) dan vitamin B6 sebanyak 1 (4%). Rhinofed  merupakan  obat  yang  digunakan  untuk  meringankan  pilek  dan  gangguan pernapasan  akibat  alergi.  Obat  ini  mengandung  zat  pseudoefedrin  dan  triprolidin. Rhinofed tidak dianjurkan penggunaannya untuk anak usia dibawah 6 tahun karena dapat menimbulkan  beberapa  efek  samping  yaitu  mengantuk,  gugup,  pusing,  mulut  kering, gangguan pencernaan, halusinasi (terutama pada anak-anak) dan gangguan detak jantung [13] . Akan tetapi pada penelitian ini digunakan pada anak usia  2, 3 dan 5 tahun. Dalam penelitian ini domperidon juga dikategorikan sebagai off-label usia karena diberikan pada anak usia 1 tahun dengan berat badan dibawah 35 kg. Domperidon merupakan obat yang diindikasikan  untuk  terapi  mual  muntah,  obat  ini  belum  disetujui  penggunaannya  oleh FDA dalam peresepan pada anak usia dibawah 2 tahun dengan berat badan dibawah 35 kg [9].  Efek  samping  domperidon  yang sering  terjadi  pada lebih  dari  satu kasus  untuk  100 orang pasien adalah nyeri kepala dan mulut kering [10] .
Tuloli  et al., 2021; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 2(2): 130-142
Sukralfat  tidak  dilisensikan  untuk  anak  usia  dibawah  15  tahun  karena  belum  ada penelitian yang relevan. Akan tetapi dalam penelitian ini sukralfat diberikan pada anak usia 11 tahun. Sukralfat merupakan kelompok obat yang bekerja di lambung atau golongan obat sistem  pencernaan  dan  metabolisme  yang  digunakan  dalam  mengobati  tukak  lambung, ulkus  duodenum  dan  gastritis  (peradangan  pada  lambung).  Penggunaan  sukralfat  yang tidak  tepat  khususnya  pada  anak-anak  dapat  menyebabkan  beberapa  efek  samping diantaranya  konstipasi,  diare,  mual,  gangguan  pencernaan,  gangguan  lambung,  mulut kering,  ruam,  reaksi  hipersensitivitas,  nyeri  punggung,  pusing,  sakit  kepala,  vertigo, mengantuk dan pembentukan bezoar [9] . Cetirizin dalam penelitian ini juga dikategorikan sebagai off-label usia  karena  diberikan  untuk  anak  usia  1  tahun.    Cetirizin  adalah antihistamin  yang  diindikasikan  untuk  rinitis  menahun,  rinitis  alergi  seasonal, konjungtivitis, pruritus, urtikaria dan idiopati kronis. Selain itu, cetirizin juga efektif dalam pengobatan batuk karena alergi. Obat ini tidak dilisensikan untuk anak dibawah 2 tahun karena  masuk  dalam  golongan  obat  keras  sehingga  dalam  pemeriannya  membutuhkan pengawasan khusus dari dokter atau tenaga medis [9] .
Asam valproat merupakan golongan obat anti konvulsi (anti-kejang) yang digunakan untuk  mencegah  dan  mengobati  bangkitan  epilepsi  dan  bangkitan  non  epilepsi  yang bekerja  dengan  menyeimbangkan  substansi  alami  dalam  otak  (neurotransmitter).  Asam valproat menyebabkan peningkatan bilirubin serum dan perubahan abnormal fungsi hati sebagai  tanda  terjadinya  hepatotoksisitas [16] .  Dalam  penelitian  ini  asam  valproat dikategorikan sebagai off-label usia karena diberikan pada anak usia 6 dan 8 tahun. Tingkat evidence dari penelitian ini adalah high evidence sehingga dapat disimpulkan dengan kuat bahwa pemberian asam valproat pada neonatus , bayi dan anak belum mempunyai evidence yang mendukung [17] . Vitamin B6 juga masuk dalam kategori off-label usia dalam penelitian ini karena digunakan secara tunggal pada anak usia 10 tahun. Vitamin B6 tidak dilisensikan untuk digunakan pada anak-anak dibawah 12 tahun dengan pemakaian tunggal [9] , [18] . Off-Label Rute Pemberian Obat dikatakan off-label rute pemberian jika obat tersebut digunakan atau diberikan dengan cara pemberian yang tidak diizinkan oleh lisensi produknya [8]. Berdasarkan tabel 10, terdapat penggunaan obat off-label rute pemberian yaitu salbutamol sebanyak 6 (100%). Salbutamol merupakan obat golongan Beta 2-agonis yang berperan pada tatalaksana asma atau chronic  obstructive  pulmonary  disease (COPD) [9] .  Pada  penelitian  ini  salbutamol dikategorikan sebagai off-label rute pemberian karena diberikan secara oral untuk anak usia dibawah 2 tahun. Salbutamol dilisensikan pada anak dibawah 2 tahun secara inhalasi [9] . Hal  ini  juga  sesuai  dengan  salah  satu  monografi  obat  dari  Inggris,  yang  menyebutkan bahwa salbutamol secara per oral tidak dianjurkan untuk anak kurang dari 2 tahun dan secara  intravena  tidak  dianjurkan  untuk  anak  kurang  dari  12  tahun [17] .  Selain  itu, salbutamol untuk anak usia <18 bulan masih diragukan sehingga dapat disimpulkan bahwa pemberian salbutamol pada pasien populasi bayi dan neonatus belum atau tidak memiliki evidence [13] . Tabel 10. Karakteristik Penggunaan Obat Off-Label Rute Pemberian Pada Pasien Pediatrik Kategori Off-Label Nama Obat Jumlah Persentase (%)
Rute Pemberian Salbutamol 6 100 Total 6 100
Salbutamol  yang  diberikan  secara  per  oral  memiliki  efek bronkodilator  yang  lebih lambat sehingga memiliki risiko tertelan secara tidak sengaja oleh anak dibawah 2 tahun. Terapi dengan oral bronkodilator tidak dianjurkan karena mula kerja obat (onset of action) yang lebih lambat dan kejadian efek samping yang lebih tinggi dibandingkan dengan rute inhalasi.  Penggunaan  salbutamol  oral  untuk  mengatasi  asma  kurang  direkomendasikan mengingat efek samping yang dapat ditimbulkan. Efek samping yang dapat ditimbulkan dari penggunaan salbutamol oral yaitu gemetar, takikardia, dan vasodilatasi [11] .

## 4. Kesimpulan
Penggunaan obat off-label pada pasien pediatrik rawat inap di RSUD Dr. M.M Dunda Limboto, Kabupaten Gorontalo, Provinsi Gorontalo, tahun 2020, dari 155 data rekam medik pasien didapatkan 172 (16,51%) penggunaan obat off-label dengan total 1042 penggunaan obat. Penggunaan obat pada pasien pediatrik rawat inap di RSUD Dr. M.M Dunda Limboto, Kabupaten Gorontalo, Provinsi Gorontalo, tahun 2020, ditemukan adanya penggunaan obat kategori off-label yaitu off-label indikasi sebanyak 111 (64,53%), off-label dosis sebanyak 30 (17,44%), off-label usia sebanyak 25 (14,53%), off-label rute pemberian sebanyak 6 (3,49%) dan untuk off-label kontraindikasi  tidak  ditemukan.  Terdapat  penggunaan  obat off-label terbanyak tiap kategori yaitu domperidon ( off-label indikasi dan dosis), rhinofed ( off-label usia) dan salbutamol ( off-label rute pemberian).

## Referensi
[1] Wittich, Christopher M et al. “Ten common questions (and their answers) about off- label  drug  use.” Mayo  Clinic  proceedings vol.  87,10  (2012):  982-90. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.04.017
[2] Pratiwi,  Ami  A.,  et  al.  "Peresepan  Obat-obat  Off-Label  pada  Pasien  Anak  Usia  0 Hingga 2 Tahun di Apotek Kota Bandung." Jurnal Farmasi Klinik Indonesia 2.2 (2013): 39-50.
[3] Teigen, Arna, et al. "Off-label and unlicensed medicines to hospitalised children in Norway." Journal  of  Pharmacy  and  Pharmacology 69.4  (2017):  432-438. . https://Doi.Org/10.1111/Jphp.12581 .
[4] Setyaningrum, Ndaru, Viara Gredynadita, and Suci Gartina. "Penggunaan obat off- label pada anak di apotek kota Yogyakarta." Jurnal Sains Farmasi & Klinis 4.1 (2017): 30-35. https://doi.org/10.29208/jsfk.2017.4.1.169 .
[5] Tefera,  Yonas  G.,  et  al.  "Off ‐ label  drug  use  in  hospitalized  children:  a  prospective observational  study  at  Gondar  University  Referral  Hospital,  Northwestern Ethiopia."
Pharmacology research & perspectives 5.2 (2017):
e00304. https://doi.org/10.1002/prp2.304 .
[6] Zaidan, Zaidan, and Santriani Hadi.  "Karakteristik Penderita Demam Tifoid di RS. Ibnu  Sina  Kota  Makassar  Tahun  2016-2017." UMI  Medical  Journal 5.1  (2020):  57-68. https://doi.org/10.33096/umj.v5i1.81 .
[7] Christy, Meivi Yusinta. "Faktor yang berhubungan dengan kejadian dehidrasi diare pada  balita  di  wilayah  kerja  Puskesmas  Kalijudan." Jurnal  berkala  epidemiologi 2.3 (2014): 297-308 .
[8] Rusli. Bahan Ajar Farmasi: Farmasi Klinik Edisi 2018 . Kementerian Kesehatan Republik Indonesia : Makasar. (2018).
[9] Eyers, Sally, et al. "British National Formulary for Children: the risk of inappropriate paracetamol  prescribing." Archives  of  disease  in  childhood 97.3  (2012):  279-282. http://dx.doi.org/10.1136/archdischild-2011-300464 .
[10] Marchetti, Federico, et al. "Oral ondansetron versus domperidone for symptomatic treatment  of  vomiting  during  acute  gastroenteritis  in  children:  multicentre randomized controlled trial." BMC pediatrics 11.1 (2011): 1-9.
https://doi.org/10.1186/1471-2431-11-15 .
[11] Global  Initiative  for  Asthma  (GINA).  "Pocket  guide  for  asthma  management  and prevention  in  children  5  years  and  younger."  (2009). . Citting  Internet  Source  URL https://ginasthma.org/pocket-guide-for-asthma-management-and-prevention-in- children-5-years-and-younger/ .
[12] Zanon,  Davide,  et  al.  "Off–label  prescribing  patterns  of  antiemetics  in  children:  a multicenter  study  in  Italy." European  journal  of  pediatrics 172.3  (2013):  361-367. https://doi.org/10.1007/s00431-012-1894-2 .
[13]   IONI. Informasi  Obat  Nasional  Indonesia .  Departemen  Kesehatan  RI.  Jakarta.  Citting Internet (Mei 01, 2020). Source URL http://pionas.pom.go.id/ioni .
[14] Ramatillah, Diana Laila, and Aprilita Rinayanti Eff. "DRUG RELATED PROBLEMS THAT  OCCURRED  IN  PATIENT  SEPSIS  MACROVASCULAR  DISEASE COMPLICATIONS GENERAL HOSPITAL TREATMENT ROOM CENTRAL OF THE ARMY (ARMY HOSPITAL) GATOT SUBROTO." Wood Industry/Drvna Industrija 6.1
(2015) .
[15] Pappas,  Diane  E.,  and  J.  Owen  Hendley.  "The  common  cold  and  decongestant therapy." Pediatrics in review 32.2 (2011): 47-55. https://doi.org/10.1542/pir.32-2-47.
[16] Agustina, Sri, Johanes Singoreto Widjaja, and Riska Puspasari.  "Penggunaan Asam Valproat pada Pasien Epilepsi di Poliklinik Saraf Rumah Sakit Tingkat III Brawijaya Surabaya Periode Maret-Agustus 2021." Cermin Dunia Kedokteran 49.3 (2022): 126-128 .
[17] Ogden, Joy. "The British National Formulary: past, present and
future." Prescriber 28.12 (2017): 20-24. https://doi.org/10.1002/psb.1632 .
[18] Ikawati, Zullies. "Farmakoterapi Penyakit Sistem Syaraf Pusat." (2011). Hal 85-102 .