## JUMLAH MONOSIT, KADAR INTERLEUKIN-6, DAN KADAR FAKTOR PENGHAMBAT MIGRASI MAKROFAG LEBIH TINGGI PADA KONDISI PREEKLAMPSIA DENGAN SEPSIS
Bambang Rahardjo 1  , Edy Mustofa 1 , Margie Cassie Sanggelorang 1 , Linda Ratna Wati 2

## Abstrak
Preeklampsia  merupakan  komplikasi  kehamilan  yang  ditandai  dengan  peningkatan  tekanan  darah >140/90 mmHg, proteinuria, dan edema, yang terjadi setelah 20 minggu kehamilan. Penyebab terjadinya preeklampsia tidak diketahui secara pasti, tetapi kemungkinan terkait dengan respons inflamasi sistemik. Monosit dan makrofag yang telah distimulasi oleh endotoksin akan menghasilkan interleukin-6 (IL-6) yang dapat  memicu respons inflamasi berlebih, dan mungkin memainkan peran sentral dalam respons inflamasi pada  preeklampsia  dan  sepsis.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  membandingkan  jumlah  sel  monosit, kadar IL-6, dan kadar macrophage migration inhibitory factors (MIF) pada preeklampsia dan preeklamsia dengan sepsis. Penelitian ini menggunakan desain penelitian cross-sectional. Sampel darah dikumpulkan dari  partisipan  di  RSUD  dr.  Saiful  Anwar  Malang  dan  RS.  Bangil  yang  dikategorikan  dalam  kelompok normotensif, preeklampsia, dan preeklampsia dengan sepsis. Sel monosit dinilai pada hitung darah lengkap dengan  metode  flow  cytometry.  Kadar  IL-6  dan  kadar  MIF  dinilai  menggunakan  enzyme-linked immunosorbent assay. Hasil penelitian menunjukkan bahwa jumlah sel monosit, kadar IL-6, dan MIF pada kelompok preeklampsia dengan sepsis secara signifikan lebih tinggi dibanding kelompok kontrol (p < 0,001) dan preeklampsia (p < 0,001).  Didapatkan hubungan yang signifikan antara jumlah monosit dengan  kadar IL-6 (r = 0,781; p < 0,001), jumlah monosit dengan kadar MIF (r = 0,798; p < 0,001), dan kadar IL-6 dengan kadar MIF (r = 0,654; p = 0,003)  pada kelompok preeklampsia dengan sepsis. Pada kondisi preeklamsia dengan sepsis, peningkatan jumlah sel monosit dan MIF dapat memicu peningkatan kadar IL-6.
Kata kunci: interleukin-6, macrophage migration inhibitory factors, monosit, preeklamsia, sepsis

## NUMBER OF MONOCYTES, INTERLEUKIN-6 LEVELS, AND MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTORS LEVELS ARE HIGHER IN PREECLAMPSIA WITH SEPSIS

## Abstract
Preeclampsia is a pregnancy complication characterized by an increase in blood pressure >140/90 mmHg, proteinuria, and edema, which occurs after 20 weeks of pregnancy. The cause of preeclampsia is uncertain, but it may be related to a systemic inflammatory response. Monocytes and macrophages stimu- lated by endotoxin will produce interleukin-6 (IL-6) which can trigger an excessive inflammatory response and may play a central role in the inflammatory response in preeclampsia and sepsis. This study aimed to compare the number of monocyte cells, level of IL-6, and macrophage migration inhibitory factor (MIF) in preeclampsia and preeclampsia with sepsis. This research used a cross-sectional research design. Blood samples were collected from participants at dr. Saiful Anwar Malang Public Hospital and Bangil Hospital, and then were included in the normotensive, preeclampsia, and preeclampsia with sepsis groups. Mono- cyte cells were measured in a complete blood count using the flow cytometry method. IL-6 levels and MIF levels  were  measured  using  an  enzyme  immunosorbent  assay.  The  results  showed  that  the  number  of monocyte cells, levels of IL-6, and MIF in the preeclampsia group with sepsis were significantly higher than the control (p < 0.001) and preeclampsia group (p < 0.001). There was a significant relationship between the number of monocytes and IL-6 levels (r = 0.781; p < 0.001), MIF levels (r = 0.798; p < 0.001), and IL-6 levels and MIF levels (r = 0.654; p = 0.003) in the preeclampsia and sepsis group. In cases of preeclampsia with sepsis, an increase in the number of monocytes and MIF can lead to elevated IL-6 levels.
Keywords: interleukin-6, macrophage migration inhibitory factors, monocyte, preeclampsia, sepsis
1 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya 2 Departemen Kebidanan, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: bar_obg@ub.ac.id

## Pendahuluan
Preeklampsia adalah suatu kondisi yang ditandai  dengan  tekanan  darah  tinggi, proteinuria,  dan  edema,  yang  terjadi  setelah 20 minggu kehamilan. 1,2 Preeklamsia menjadi penyebab  utama  morbiditas  ibu  dan    janin, termasuk  kelahiran  prematur,  pembatasan pertumbuhan  intrauterin,  solusio  plasenta, gawat janin, dan kematian janin dalam rahim. 3
Preeklampsia/eklampsia  menyebabkan  lebih dari  50.000  kematian  ibu  di  seluruh  dunia setiap  tahunnya. 4 Selain  itu,  preeklampsia dapat  menyebabkan  tingginya  tingkat  mor- biditas  dan  mortalitas  neonatal.  Sehingga, perawatan  antenatal  harus  memprioritaskan pengembangan  obat  yang  aman  untuk preeklampsia  selama  periode  kehamilan, serta  kemampuan  untuk  mengantisipasi  dan mencegah  dampak  buruk  preeklamsia  pada ibu dan janin. 3,4
Preeklamsi  merupakan  gambaran ekstrim  respons  inflamasi  sistemik  pada  tri- mester  ketiga  kehamilan,dan  menjadi  salah satu  faktor  risiko  non  infeksi  untuk  kejadian sepsis berat dan syok septik pada kehamilan dan  masa  nifas  awal. 5 Kondisi  ini  terkait dengan  adanya  peningkatan  konsentrasi sitokin proinflamasi (IL-6) dan tumor necrosis factor a (TNF-α) pada preeklamsia dan SIRS (Systemic  Inflammatory  Response Syndrome). 6-10 Penyebab  pasti  preeklampsia saat  ini  tidak  diketahui.  Beberapa  penelitian menunjukkan  bahwa  pada  awal  kehamilan, lingkungan  mikro  plasenta  mengalami perubahan  tekanan  oksigen  dan  aktivitas imunologi  yang  meyebabkan  stres  iskemik- hipoksia plasenta, sehingga terjadi plasentasi yang abnormal dengan kondisi hipoksia. 1,7,11
Penyebab  kematian  yang  paling  umum di  unit  perawatan  intensif  adalah  sepsis, reaksi  inflamasi  sistemik  yang  berkembang setelah  penyakit  serius. 12 Sepsis digambarkan  oleh  Singer  et  al.  sebagai kegagalan organ yang mengancam jiwa, yang disebabkan oleh disregulasi sistem kekebalan
tubuh  pasien. 13 Menurut  operasionalisasi klinis,  disfungsi  organ  dapat  ditunjukkan dengan  adanya  peningkatan  skor  sepsis- related  organ  failure  assessment  (SOFA) sebesar 2 poin atau lebih . 14 Sedangkan, syok septik merupakan kondisi lanjutan dari sepsis di  mana  sudah  terdapat  gangguan  sirkulasi darah,  gangguan  seluler,  dan  gangguan metabolik yang memiliki risiko kematian lebih tinggi. 15,16
Penghasil  sitokin  utama  dalam  syok septik adalah monosit dan makrofag. Monosit dan  makrofag  yang  telah  dirangsang  oleh lipopolisakarida  yang  mengandung  endo- toksin akan menghasilkan sitokin proinflamasi (TNF-α,  IL-1,  dan  IL-6)  yang  akan  memicu respons  inflamasi. 17-19 Sitokin  proinflamasi (TNF-α,  IL-1,  dan  IL-6)  mampu  merangsang ekspresi  mRNA  migration  inhibitory  factor (MIF).  Produksi  MIF  oleh  neutrofil  sangat dipengaruhi  oleh  endotoksin  bakteri  dan eksotoksin  serta  sejumlah  mediator  pro- inflamasi seperti TNF-α, INF-γ, dan C5a. MIF merangsang  respons  imun  bawaan  dan buatan    dengan  mengaktivasi  makrofag  dan sel  T.  Ekspresi  regulasi  makrofag  meningkat oleh  faktor  penghambat  migrasi,  yang  juga menginduksi  dan  meningkatkan  produksi sitokin  proinflamasi  lainnya.  Dalam  kasus sepsis akut, peningkatan produksi MIF dapat memperburuk penyakit. 20,21
Peningkatan  sitokin  yang  paling  sering ditemukan pada sepsis adalah interleukin 6. 11 Berbeda  dengan  TNF-α  dan  IL-1,  yang kadarnya  meningkat  lebih  lambat. 22,23 Interleukin-1,  dan  IL-6,  yang  sebagian  besar diproduksi  oleh  monosit  dan  makrofag,  telah dikaitkan  dengan  timbulnya  multiple  organ failure  (MOF)  dan  prognosis  yang  buruk. Interleukin-6  mampu  mengontrol  diferensiasi sel  limfosit  B  dan  T.  Selain  itu,  IL-6 merupakan  pirogen  endogen  yang menimbulkan  demam  pada  pasien  dengan kondisi  sepsis.  Tubuh  akan  dengan  cepat memproduksi  lebih banyak  IL-6  dalam  darah ketika  terpapar  produk  bakteri.  Tingkat  IL-6
akan memuncak setelah 2-4 jam infeksi, dan kemudian  menurun  kembali  setelah  8 jam. 15,17,18 Monosit,  IL-6  serta  MIF  memiliki peran  penting  dalam  respons  inflamasi  pada preeklamsia  maupun  sepsis.  Pemahaman lebih  dalam  mengenai  interaksi  dari ketiganya, dapat membantu memahami lebih baik  respons  inflamasi  yang  terjadi  pada preeklamsia  dan  sepsis.  Pada  preeklamsia terjadi  kondisi  inflamasi  sistemik  yang berlebih  dan  disfungsi  endotel.  Hal  ini menyerupai kondisi pada sepsis. Oleh karena itu,  tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk membandingkan  jumlah  sel  monosit,  kadar interleukin-6  (IL-6),  dan  kadar  migration inhibitory factor (MIF) pada preeklampsia dan preeklamsia dengan sepsis.

## Bahan dan Metode

## Populasi dan Sampel
Penelitian  dilakukan  di  Rumah  Sakit Umum  Daerah  dr.  Saiful  Anwar  Malang  dan Rumah  Sakit  Bangil  dengan  desain  cross- sectional  study.  Penelitian  ini  dilaksanakan pada  bulan  Mei  2021  hingga  jumlah  sampel yang  dibutuhkan  terpenuhi.  Perhitungan sampel  dalam  penelitian  ini  menggunakan rumus  Slovin 24 dengan  tingkat  kepercayaan 95%,  dengan  jumlah  populasi  ibu  hamil  dan postpartum  yang  menderita  preeklamsia dengan  sepsis  pada  2  rumah  sakit  yang digunakan  dalam  1  tahun  terakhir  sebanyak 62 orang.
dibulatkan 54
Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah wanita  hamil  dan  postpartum  dengan preeklampsia  dan  sepsis.  Wanita  dengan hipertensi  kronis,  diabetes  mellitus, hipertiroidisme,  gangguan  autoimun,  dan wanita  yang  mengonsumsi  antibiotik  atau steroid  antiinflamasi  dikeluarkan  dari
penelitian. Penelitian ini melibatkan 54 pasien yang dibagi menjadi tiga kelompok: 18 wanita hamil/postpartum  normal  sebagai  kontrol,  18 wanita  hamil/postpartum  preeklampsia,  dan 18  wanita  hamil/postpartum  preeklampsia dengan sepsis. Sampel diambil satu kali saat pasien  hamil/postpartum  preeklampsia  dan sepsis datang ke IGD RSUD dr. Saiful Anwar Malang dan RS Bangil. Seluruh pasien yang berpartisipasi  dalam  penelitian  ini  diberi penjelasan  dan  menandatangani  informed consent  sebelum  dilakukan  pengambilan data.  Protokol  penelitian  ini  disetujui  oleh Komisi  Etik  RSUD  dr.  Saiful  Anwar  Malang (No.400/087/K.3/302/2018).

## Sampel Darah
Sebanyak  10  cc  darah  vena  perifer diambil  dari  semua  sampel  penelitian, kemudian dimasukkan ke dalam tabung yang mengandung  EDTA.  Darah  vena disentrifugasi  pada  6000  rpm  selama  10 menit  dan  platelet  poor  plasma  yang diperoleh disimpan pada suhu -20 °C, analisis dilakukan  48  jam  setelah  persiapan  sampel. Jumlah  sel  monosit  dinilai  secara  kuantitatif menggunakan  metode  flow  cytometry. 25 Nilai normal  sel  monosit  dalam  darah  adalah  2  - 5%  dari  total  jumlah  leukosit.  Konsentrasi kadar  interleukin-6  (IL-6)  dan  faktor penghambat  migrasi  makrofag  (MIF)  dinilai secara  kuantitatif  menggunakan  uji  enzyme- linked immuno sorbent assay (Thermo Fisher Scientific)  dengan  batas  deteksi  0,92  pg/mL untuk  IL-6. 26 ,  dan  39  pg/mL  untuk  faktor penghambat migrasi makrofag. 21

## Analisis Statistik
Analisis  statistik  dilakukan  dengan menggunakan SPSS versi 24 (IBM Corp., NY, USA).  Uji  Kruskal-Wallis  digunakan  untuk menganalisis  perbedaan  karakteristik  sampel berdasarkan  kelompok.  Uji  one-way  ANOVA digunakan  untuk  menganalisis  perbedaan jumlah  monosit,  kadar  IL-6,  dan  kadar  MIF pada  preeklampsia,  preeklampsia  dengan
Rahardjo B et al.                                                             Jumlah Monosit, Kadar Interleukin-6, dan Kadar .......

## sepsis,  dan  kelompok  kontrol.  Least
Significance Difference (LSD) sebagai uji post hoc  digunakan  untuk  menganalisis  ketika  F- ratio  menyarankan  penolakan  hipotesis  nol atau  perbedaan  antara  kelompok  signifikan. Uji  korelasi  Pearson  digunakan  untuk menganalisis  hubungan  antara  jumlah monosit,  kadar  IL-6,  dan  kadar  MIF  pada kelompok  preeklampsia  dan  preeklampsia dengan  sepsis.  Nilai  p  <  0,05  dianggap menunjukkan signifikansi statistik.

## Hasil
Karakteristik Maternal
Sebanyak 54 pasien yang berpartisipasi dalam  penelitian  ini,  57,4%  merupakan multipara,  dengan  usia  rata-rata  27,6  ±  7,9 tahun dan indeks massa tubuh rata-rata  24,4 ±  5,1.  Selain  itu,  53,7%  memiliki  tingkat pendidikan  yang  rendah.  Sedangkan  untuk usia  kehamilan,  74,1%  berada  di  usia kehamilan  37-40  minggu.  Tabel  1  me- nampilkan  hasil  analisis  data,  yang menunjukkan  variasi  antar  kelompok  terkait usia  kehamilan  (p  <  0,001),  sistolik  (p  < 0,001),  dan  diastolik  (p  <  0,001).  Namun, tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan  antar kelompok dalam variabel usia (p = 0,094) dan paritas (p = 0,451). Tabel 1. Karakteristik partisipan Variabel Kelompok p Normal Preeklampsia Preekampsia & Sepsis Rerata ± SD Umur (tahun) 25,4 ± 8,4 26,6 ± 7,4 30,9 ± 7,2 0,094 IMT 22,4 ± 4,1 25,8 ± 5,2 24,8 ± 5,6 0,170 Sistolik (mmHg) 109,44 ± 8,73 164,44 ± 5,11 157,78 ± 9,43 <,0,001 Diastolik (mmHg) 73,33 ± 4,85 107,22 ± 8,26 95 ± 8,57 <,0,001 Jumlah (%)
Paritas (kali) 0,451 0 5 (27,8%) 10 (55,6%) 8 (44,4%) 1 6 (33,3%) 5 (27,8%) 4 (22,2%) 2 7 (38,9%) 3 (16,7%) 6 (33,3%) Usia Kehamilan (minggu) 34 - 36 0 (0%) 0 (0%)
5 (9,3%)
< 0,001 36 - 37 0 (0%) 0 (0%) 5 (9,3%) 37 - 38 7 (13%) 7 (13%) 6 (11,1%) 38 - 39 1 (1,9%) 1 (1,9%) 2 (3,7%) 39 - 40 10 (18,5%) 10 (18,5%) 0 (0%)
Keterangan:  SD:  Standar  Deviasi;  IMT,  Indeks  Massa  Tubuh    Dari  3  kelompok  yang  diteliti,  jumlah multipara  terbanyak  ada  pada  kelompok  kontrol  dan  ada  kecenderungan  kehamilan  lebih dapat  dipertahankan  jika  dibandingkan  dengan  kelompok  preeklamsia  dan  kelompok preeklamsia dan sepsis. Selain itu juga terlihat perbedaan yang bermakna pada sistolik dan diastolik antara kelompok kontrol dan kelompok lainnya.
Majalah Kesehatan                                                                                      Volume 11, Nomor 2, Juni 2024

## Analisis Komparasi Jumlah Monosit
Jumlah  rata-rata  monosit  adalah  5,46  ± 2,10%,  dengan  jumlah  minimum  1,71%  dan maksimum  9,62%.  Uji  one-way  ANOVA menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan dalam  jumlah  monosit  antara  masing-masing kelompok  dengan  p  <  0,001  (Tabel  2). Selanjutnya,  hasil  uji  perbandingan  berganda dengan  uji  LSD  menunjukkan  bahwa  jumlah rata-rata monosit pada kelompok preeklampsia dengan  sepsis  (7,31  ±  1,30%)  secara  sig- nifikan  lebih  tinggi  dibandingkan  kelompok normal  (3,15  ±  0,99%)  (p  <  0,001)  dan preeklampsia (5,93 ± 1,26%) (p < 0,001).

## Analisis Komparasi Kadar IL-6
Kadar rata-rata IL-6 adalah 29,06 ± 6,52 ng/mL,  dengan  kadar  minimum  12,58  ng/mL dan  maksimum  42,89  ng/mL.  Uji  one-way ANOVA  menunjukkan  bahwa  terdapat  per- bedaan  yang  signifikan  kadar  IL-6  antar kelompok  dengan  p  <  0,001  (Tabel  3). Selanjutnya,  hasil  uji  perbandingan  berganda
dengan uji LSD menunjukkan bahwa rata-rata kadar  IL-6  pada  kelompok  preeklampsia dengan  sepsis  (35,63  ±  3,23%)  secara signifikan  lebih  tinggi  dibandingkan  kelompok normal  (23,22  ±  4,84%)  (p  <  0,001)  dan kelompok preeklampsia (28,34 ± 4,09%) (p < 0,001).

## Analisis Komparasi Kadar MIF
Kadar  rata-rata  MIF  adalah  5,88  ±  1,05 ng/mL,  dengan  kadar  minimum  3,51  ng/mL dan kadar maksimum 9,00 ng/mL. Uji one-way ANOVA  menunjukkan  perbedaan  yang signifikan  pada  kadar  MIF  antar  kelompok, dengan p < 0,001 (Tabel 4). Selanjutnya, hasil uji  perbandingan  berganda  dengan  uji  LSD menunjukkan bahwa rata-rata kadar MIF pada kelompok preeklampsia dengan sepsis (6,66 ± 1,15%)  secara  signifikan  lebih  tinggi dibandingkan kelompok normal (5,16 ± 0,77%) (p < 0,001) dan kelompok preeklampsia (5,83 ±  0,59%) (p = 0,006).
Tabel 2. Perbandingan jumlah sel monosit (%)
Keterangan:  SD:  Standar  Deviasi;  Terdapat  peningkatan  jumlah  monosit  yang  linear,  dengan  rata-rata jumlah monosit tertinggi pada kelompok preeklamsia dan sepsis
Tabel 3. Perbandingan kadar IL-6 (ng/mL)
Keterangan: SD: Standar Deviasi; Terdapat peningkatan Kadar IL-6 yang linear, dengan rata-rata kadar IL- 6 tertinggi pada kelompok preeklamsia dan sepsis
Kelompok Rerata ± SD p Normal 3,15 ± 0,99 < 0,001 Preekampsia 5,93 ± 1,26 < 0,001 Preeklampsia & sepsis 7,31 ± 1,30 < 0,001 Kelompok Rerata ± SD p Normal 23,22 ± 4,84 < 0,001 Preeklampsia 28,34 ± 4,09 < 0,001 Preeklampsia & sepsis 35,63 ± 3,23 < 0,001

## Tabel 4. Perbandingan kadar MIF (ng/mL)
Kelompok Rerata ± SD p Normal 5,16 ± 0,77 < 0,001 Preeklampsia 5,83 ± 0,59 < 0,001 Preeklampsia & sepsis 6,66 ± 1,15 < 0,001
Keterangan: SD:  Standar Deviasi; Terdapat peningkatan Kadar MIF yang linear, dengan rata-rata kadar MIF tertinggi pada kelompok preeklamsia dan sepsis
Tabel 5. Hubungan jumlah monosit, kadar IL-6, dan kadar MIF kelompok preeklampsia dan preeklampsia dengan sepsis
Hubungan antara Jumlah Sel Monosit, Kadar IL-6,  dan  Kadar  MIF  pada  Kelompok Preeklamsia dan Preeklamsia dengan Sepsis Berdasarkan  Tabel  5,  terdapat hubungan  yang  kuat  antara  jumlah  monosit dan kadar IL-6 pada kelompok preeklampsia (r  =  0,763;  p  <  0,001)  dan  preeklampsia dengan  sepsis  (r  =  0,781;  p  <  0,001).  Pada kelompok  preeklampsia  juga  menunjukkan hubungan  yang  signifikan  antara  jumlah monosit  dan  kadar  MIF  (p  =  0,017)  dengan koefisien korelasi  r  =  0,554. Hubungan yang lebih  kuat  antara  jumlah  monosit  dan  kadar IMF ditunjukkan pada kelompok preeklampsia dengan sepsis (r = 0,798; p < 0,001). Hal ini menunjukkan  bahwa  ketika  jumlah  monosit meningkat, ada peningkatan kadar MIF yang signifikan  pada  kelompok  preeklampsia  dan preeklampsia dengan sepsis.
Pada  kelompok  preeklampsia,  terdapat hubungan  yang  signifikan  antara  kadar  IL-6 dengan  kadar  MIF  (p  =  0,030)  dengan koefisien  korelasi  (r)  sebesar  0,512.  Pada kelompok  preeklampsia  dengan  sepsis, menunjukkant hubungan yang lebih kuat (r = 0,654;  p  =  0,003).  Hal  ini  berarti  bahwa tingkat IL-6 yang lebih tinggi dikaitkan dengan tingkat MIF  yang lebih  tinggi pada  kelompok preeklampsia  dan  preeklampsia  dengan sepsis.

## Pembahasan
Monosit  adalah  komponen  penting  dari sistem  kekebalan  bawaan  dan  merupakan penghasil  utama  sitokin  pada  preeklamsia maupun  syok  septik.  Monosit  dan  makrofag yang  telah  diaktivasi  oleh  lipopolisakarida yang  mengandung  endotoksin  akan menghasilkan sitokin proinflamasi (TNF-α, IL- 1,  dan  IL-6)  yang  akan  memicu  respons inflamasi  di  dalam  tubuh. 17-19 Pada  kondisi preeklamsia,  terdapat  reaksi  sistemik  yang ditandai  dengan  peningkatan  kadar  sitokin proinflmasi  seperti  IL-1,  IL-6  dan  TNF-α dengan  sumber  utama  produksi  sitokin proinflamasi  adalah  monosit  yang teraktivasi. 10 Hal  ini  serupa  dengan  kondisi yang terjadi pada sepsis. Dalam penelitian ini, secara  umum  menunjukkan  bahwa,  terdapat perbedaan  yang  signifikan  antara  jumlah monosit,  kadar  IL-6  dan  kadar  MIF  pada kelompok  kontrol,  dengan  kelompok preeklamsia dan preeklamsia dengan sepsis. Kelompok  preeklampsia  dengan  sepsis memiliki  jumlah  rata-rata  monosit  terbesar (7,31  ±  1,30%)  dibandingkan  dengan kelompok kontrol dan kelompok preeklamsia, didukung  oleh  penelitian  Barbro  dkk.  (2012), yang  menunjukkan  bahwa  persentase monosit pada pasien preeklamsia lebih tinggi (9,9%[7,8–38,7%])  jika  dibandingkan  dengan pasien hamil normal. 25
Variabel Preeklampsia Preeklampsia & sepsis Rerata ± SD p Rerata ± SD p Jumlah monosit dengan kadar IL-6 0,763 < 0,001 0,781 < 0,001 Jumlah Monosit dengan kadar MIF 0,554 0,017 0,798 < 0,001 Kadar IL-6 dengan kadar MIF 0,512 0,030 0,654 0,003
Keterangan: SD: Standar Deviasi; Terdapat hubungan yang signifikan antara jumlah monosit dengan kadar IL-6 dan MIF pada kelompok preeklamsia dan kelompok preeklamsia dan sepsis
Selama  kehamilan  normal,  terjadi proses  pembaruan  dan  perbaikan  pada syncytiotrophoblast,  proses  ini  mendorong syncytiotrophoblast  micro  fragments  (STBM) meluruh    ke  dalam  sirkulasi  darah  ibu. Aktivasi  STBM  memicu  respons  inflamasi sistemik  dengan  mengaktifkan  endotelium, monosit, dan granulosit. Dalam plasma wanita hamil  yang  sehat,  mikropartikel  plasenta STBM dapat diukur, dan konsentrasinya jauh lebih  tinggi  pada  wanita  hamil  dengan preeklampsia. Penelitian yang dilakukan oleh Germain  dkk.  (2007)  menyatakan  semua komponen  peredaran  darah  tepi  yang  terkait dengan kehamilan juga mengaktifkan monosit dan  menurunkan  aktivasi  limfosit,  dan terdapat  bukti  in  vitro  bahwa  STBM mengaktifkan monosit. 6,7,19
Interleukin-6  adalah  sitokin  pleiotropik yang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh dan pengaturan pertumbuhan sel. Interleukin- 6  disekresi  oleh  monosit,  fibroblas,  dan  sel endotel. 5 Hasil  penelitian  ini  menunjukkan bahwa kelompok preeklamsia dengan sepsis memiliki  kadar  IL-6  yang  paling  tinggi dibandingkan kelompok kontrol dan kelompok preeklamsia,  dengan  rerata  kadar  35.63 ± 3.23  ng/mL.  Hal  ini  kemungkinan  terkait dengan  tingginya  jumlah  monosit  pada kelompok preeklamsia dengan sepsis, karena monosit  mampu  mensekresikan  sitokin proinflamasi termasuk IL-6. Luppi dan Deloia (2006), meneliti tentang kemampuan monosit dalam sirkulasi darah ibu  preeklamsia dalam memproduksi sitokin proinflamasi (IL-1β, TNF -α,  IL-6,  dan  IL-8)  dan  menemukan  bahwa tingkat  ekspresi  IL-1β,  TNF-α,  IL-6,  dan  IL-8 dari  monosit  wanita  preeklamsia  secara signifikan  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan wanita  yang  hamil  normal. 28 Hal  ini menunjukkan  bahwa  selama  preeklampsia, monosit  ibu  adalah  sumber  sitokin proinflamasi.  Saat  ini  tidak  diketahui  secara pasti  apa  yang  menyebabkan  aktivitas monosit  pada  preeklampsia,  apakah disebabkan  oleh  induksi  STBM  atau  oleh
maladaptasi respons imun ibu. 6,7,19 Beberapa penelitian lain menyatakan, penyebab aktivasi monosit  pada  sirkulasi  darah  ibu  pada preeklamsia  adalah stres  oksidatif  dan stimulasi  dari  sFlt-1.  Monosit  merupakan komponen  pertama  dari  sistem  imun  yang mengalami  stimulasi  oleh  produk  plasenta sehingga  memicu  produksi  sitokin proinflamasi. 6,8,17,28
Selain peningkatan jumlah monosit dan IL-6,  pada  kelompok  preeklampsia  dengan  l sepsis  juga  memiliki  tingkat  MIF  rata-rata terbesar  (6,66  ±  1,15  ng/mL)  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol  dan  kelompok preeklamsia.  Menurut  sebuah  studi  yang dilakukan oleh Todros et al. 2005, konsentrasi MIF  lebih  tinggi  pada  serum  wanita preeklampsia. 27 Hal  ini  terkait  dengan  peran MIF  sebagai  regulator  inflamasi  dan  respons imun.  Peningkatan  kadar  MIF  terjadi  pada sepsis  dan  sejumlah  penyakit  autoimun, s e p e r t i   a r t r i t i s   r e u m a t o i d   d a n glomerulonefritis. 17,18,20,29 Pada kondisi sepsis terjadi inflamasi sistemik yang serupa dengan kondisi  preeklampsia.  Stimulasi  inflamasi pada  sepsis  adalah  lipopolisakarida  (LPS) yang  meningkat  pada  proses  infeksi. Inflamasi  sistemik  yang  tinggi  akan  memicu disfungsi  endotel  yang  parah,  bahkan menyebabkan  kerusakan  organ  mulipel. 17-19
Pada  penelitian  ini  didapatkan  bahwa  kadar IL-6,  TNFα,  serta  MIF  mengalami peningkatan  pada  preeklampsia  dan  akan lebih meningkat lagi jika kondisi preeklampsia dengan  sepsis.  Hal  ini  dapat  diasumsikan bahwa  stimulasi  inflamasi  pada  kondisi preeklampsia  oleh  produk  plasenta  dapat bersinergi  dengan  LPS  pada  waktu  proses infeksi.  Kondisi  ini  sejalan  dengan  kondisi klinis dimana pada pasien preeklampsia bisa menjadi sepsis jika terjadi infeksi baik selama kehamilan maupun proses persalinan. 2,4
Pada  hasil  uji  korelasi  Pearson, menunjukkan  adanya  hubungan  yang signifikan antara jumlah monosit dengan IL-6, jumlah monosit dengan MIF dan IL-6 dengan
Rahardjo B et al.                                                             Jumlah Monosit, Kadar Interleukin-6, dan Kadar .......
MIF  pada  kelompok  preeklamsia  dan kelompok preeklamsia dengan sepsis. Jumlah monosit  berhubungan  secara  signifikan dengan  kadar    IL-6  pada  kelompok preeklamsia  (r  =  0,763)  (p  <  0,001)  dan kelompok  preeklamsia  dengan  sepsis  (r  = 0,781)  (p  <  0,001).  Peningkatan  jumlah monosit  mampu  meningkatkan  jumlah  IL-6 pada  preeklamsia,  karena  interleukin  6 diproduksi  di  beberapa  jenis  sel  limfoid maupun  non  limfoid,  antara  lain  sel  T,  sel  B, monosit, fibroblast, keratinosit, sel endotel, sel mesangial,  dan  beberapa  sel  tumor. 30 Selain itu, penghasil sitokin utama dalam syok septik adalah  monosit  dan  makrofag.  Monosit  dan makrofag yang diaktivasi oleh lipopolisakarida akan menghasilkan sitokin proinflamasi (TNF- α, IL-1, dan IL-6). 17
Temuan  lain  dari  penelitian  ini  adalah adanya  hubungan  yang  signifikan  antara jumlah  monosit  dengan  kadar  IMF  pada kelompok  preeklamsia  dan  kelompok preeklamsia  dengan  sepsis  (p  <  0,001,  r  = 0,798).  Peningkatan  jumlah  monosit  memicu peningkatan  kadar  MIF  pada    preeklampsia dan  juga  preeklamsia  dengan  sepsis.  Hal  ini kemungkinan  disebabkan  oleh  adanya peningkatan  IL-6  akibat  dari  peningkatan jumlah sel monosit. Sitokin proinflamasi (TNF- α,  IL-1,  dan  IL-6)  mampu  merangsang ekspresi  mRNA  macrophage  migration inhibitory factor (MIF). 20
Faktor  penghambat  migrasi  makrofag (MIF)  dikenal  sebagai  pusat  regulasi  respons imun  bawaan  dan  berkontribusi  terhadap proliferasi dan diferensiasi sel. MIF diproduksi oleh berbagai jenis sel, termasuk sel endokrin, epitel,  endotel  dan  sel  imun  seperti  monosit serta  sel  B  dan  sel  T. 31 Hasil  penelitian  ini menunjukkan hubungan yang signifikan antara tingkat  IL-6  dan  tingkat  MIF  (r  =  0,512)  (p  = 0,030)  pada  kelompok  preeklamsia  dan  (r  = 0,654) (p = 0,003) pada kelompok preeklamsia dengan  sepsis.  Peningkatan  kadar  IL-6  akan menyebabkan  peningkatan  kadar  MIF  pada pasien  preeklampsia.  MIF  berperan  sebagai
mediator  proinflamasi.  MIF  telah  terbukti meningkatkan  produksi  dan  ekspresi  dari sejumlah  besar  sitokin  seperti  TNFα,  IL-1β, IFNγ,  dan  IL-6.  Melalui  mekanisme  umpan balik,  TNFα  dan  IL-6  juga  mampu menginduksi  produksi  MIF. 27 Sitokin proinflamasi  (TNF-α,  IL-1,  dan  IL-6)  mampu merangsang  ekspresi  mRNA  migration inhibitory factor (MIF). 20 Selain itu, persentase monosit  yang  lebih  tinggi  yang  ditemukan selama  kehamilan  dan  preeklampsia menegaskan  hubungannya  dengan  respons inflamasi. 28 Todros  et  al.  (2005)  menemukan bahwa  kadar  sitokin  pro-inflamasi  IL-6  dan TNF-α  yang  jauh  lebih  tinggi,  pada  wanita dengan  preeklampsia  berat  dibandingkan dengan  wanita  yang  memiliki  kehamilan normotensif. 29,30 Hal  ini  menunjukkan  bahwa kadar MIF yang tinggi dapat mengindikasikan respons  yang  terlalu  aktif  terhadap peradangan  atau  infeksi,  yang  dapat berdampak negatif pada kesehatan kehamilan dan  janin,  seperti  abortus  dan  kelahiran prematur. 31
Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan dan  keterbatasan.  Sepengetahuan  kami, penelitian  ini  adalah  studi  pertama  yang menganalisis  jumlah  sel  monosit,  kadar  IL-6, dan  kadar  makrofag  MIF  pada  preeklampsia dan  sepsis  yang  dilakukan  secara  klinis  di rumah  sakit.  Penelitian  ini  didasarkan  pada pengamatan  bahwa  pasien  dengan preeklamsia,  terutama  preeklamsia  berat banyak yang menjadi sepsis. Selain parameter klinis  dalam  menilai  sepsis,  digunakan  juga parameter  biokimiawi  seperti  IL-6.  Pada preeklampsia  dan  sepsisterjadi  peningkatan sitokin  proinflamasi  yang  menyebabkan banyak  disfungsi  sel  dan  organ  serta memperburuk kondisi dan prognosis pada ibu dan janin. 18,19

## Kesimpulan
Monosit memainkan peran penting dalam respons  inflamasi  pada  preeklamsia  dan
Majalah Kesehatan                                                                                      Volume 11, Nomor 2, Juni 2024
preeklamsia  dengan  sepsis.  Jumlah  sel monosit, kadar IL-6, dan MIF lebih tinggi pada preeklampsia  dengan  sepsis.  Terdapat peningkatan  jumlah  sel  monosit,  kadar  IL-6, dan  kadar  MIF  pada  preeklampsia  dan didapatkan  peningkatan  lebih  tinggi  pada kondisi  preeklampsia  dengan  sepsis.  Pada kondisi sepsis terjadi stimulasi tambahan pada respons  imun  sehingga  menyebabkan peningkatan  sitokin  proinflamasi  yang  lebih tinggi.

## Saran
Perlu  dilakukan  penelitian  kohort  untuk mengidentifikasi  kemungkinan  MIF  sebagai prediktor  preeklamsia.  Selain  itu  juga  diper- lukan  identifikasi  karakteristik  sampel penelitian  yang  lebih  lengkap,  terutama  yang dapat  menjadi  faktor  presdiposisi  mening- katnya kejadian preeklamsia.

## Daftar Pustaka
1. Elliot MG. Oxidative Stress and the Evolu- tionary  Origins  of  Preeclampsia.  J  Reprod Immunol.  2016;  114:75-80.  doi:10.1016/ j.jri.2016.02.003
2. Phipps  EA,  Thadhani  R,  Benzing  T,  Karu- manchi  SA.  Pre-Eclampsia:  Pathogenesis, Novel  Diagnostics  and  Therapies [published  correction  appears  in  Nat  Rev Nephrol. 2019 Jun;15(6):386. doi: 10.1038/ s41581-019-0156-1].  Nat  Rev  Nephrol. 2019;  15(5):275-289.  doi:10.1038/s41581- 019-0119-6 3. Fox R, Kitt J, Leeson P, Aye CYL, Lewan- dowski  AJ.  Preeclampsia:  Risk  Factors, Diagnosis,  Management,  and  the  Cardio- vascular  Impact  on  the  Offspring.  J  Clin
Med.  2019;  8(10):1625.  Published  2019 Oct 4. doi:10.3390/jcm8101625 4. Gathiram P, Moodley J. Pre-eclampsia: Its Pathogenesis  and  Pathophysiolgy.  Cardio- vasc J Afr. 2016; 27(2):71-78. doi:10.5830/ CVJA-2016-009
5. Redman  CW,  Sargent  IL.  Immunology  of Pre-Eclampsia.  Am  J  Reprod  Immunol. 2010;  63(6):534-543.  doi:10.1111/j.1600-
0897.2010.00831.x
6. Germain  SJ,  Sacks  GP,  Sooranna  SR, Sargent IL, Redman CW. Systemic Inflam- matory  Priming  in  Normal  Pregnancy  and Preeclampsia: the Role of Circulating Syn- cytiotrophoblast  Microparticles  [published correction appears in J Immunol. 2007 Jul 15;  179(2):1390.  Soorana,  Suren  R [corrected to Sooranna, Suren R]]. J Immu-
nol.  2007;  178(9):5949-5956.  doi:10.4049/ jimmunol.178.9.5949
7. Liu Y, Zhang R, Qu H, Wu J, Li L, Tang Y. Endothelial  Microparticles  Activate  Endo- thelial  Cells  to  Facilitate  the  Inflammatory
Response. Mol Med Rep. 2017; 15(3):1291 -1296. doi:10.3892/mmr.2017.6113 8. Ramma  W,  Ahmed  A.  Is  Inflammation  the Cause  of  Pre-Eclampsia?.  Biochem  Soc Trans  1  December  2011;  39  (6):  1619–
1627.  doi:  https://doi.org/10.1042/
BST20110672
9. Redman  CW,  Sacks  GP,  Sargent  IL. Preeclampsia:  an  Excessive  Maternal  In- flammatory Response to Pregnancy.  Am J Obstet  Gynecol.  1999;  180(2  Pt  1):499- 506. doi:10.1016/s0002-9378(99)70239-5
10. Redman  CW,  Sargent  IL.  Pre-Eclampsia, the  Placenta  and  the  Maternal  Systemic Inflammatory  Response--A  Review.  Pla- centa.  2003;  24  Suppl  A:S21-S27. doi:10.1053/plac.2002.0930
11. Saito  S,  Nakashima  A.  A  Review  of  the Mechanism for Poor Placentation in Early- Onset Preeclampsia: the Role of Autopha- gy  in  Trophoblast  Invasion  and  Vascular Remodeling. J Reprod Immunol. 2014; 101 -102:80-88. doi:10.1016/j.jri.2013.06.002 12. Sakr  Y,  Jaschinski  U,  Wittebole  X,  et  al. Sepsis  in  Intensive  Care  Unit  Patients: Worldwide  Data  From  the  Intensive  Care over Nations Audit. Open Forum Infect Dis. 2018;  5(12):ofy313.  Published  2018  Nov
19. doi:10.1093/ofid/ofy313
13.  Singer  M,  Deutschman  CS,  Seymour
CW,  et  al.  The  Third  International  Con- sensus  Definitions  for  Sepsis  and  Septic Shock  (Sepsis-3).  JAMA.  2016;  315 (8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287 14.  Machado FR, Nsutebu E, Abdulaziz S, et al. Sepsis 3 from the Perspective of Clini- cians and Quality Improvement Initiatives.
J  Crit  Care.  2017;  40:315-317. doi:10.1016/j.jcrc.2017.04.037 15.  Abraham  E,  Singer  M.  Mechanisms  of Sepsis-Induced  Organ  Dysfunction.  Crit Care  Med.  2007;  35(10):2408-2416. doi:10.1097/01.ccm.0000282072.56245.9 1 16.  Levy  MM,  Fink  MP,  Marshall  JC,  et  al. 2001  SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS  In- ternational  Sepsis  Definitions  Con- ference. Crit Care Med. 2003; 31(4):1250 - 1 2 5 6 . doi:10.1097/01.CCM.0000050454.01978. 3B 17.  Cavaillon  JM,  Adib-Conquy  M.  Mono- cytes/Macrophages  and  Sepsis.  Critical
Care  Medicine.  2006;  33.  S506-9. 10.1097/01.CCM.0000185502.21012.37.
18.  Haveman  JW,  Muller  Kobold  AC,  Ter- vaert JW, et al. The Central Role of Mon- ocytes  in  the  Pathogenesis  of  Sepsis:
Consequences  for  Immunomonitoring and  Treatment.  Neth  J  Med.  1999;55(3): 132-141.  doi:10.1016/s0300-2977(98) 00156-9 19.  Oberhoffer M, Stonans I, Russwurm S, et al.  Procalcitonin  Expression  in  Human Peripheral  Blood  Mononuclear  Cells  and Its  Modulation  by  Lipopolysaccharides and  Sepsis-Related  Cytokines  In  Vitro.  J Lab  Clin  Med.  1999;  134(1):49-55. doi:10.1016/s0022-2143(99)90053-7 20.  Hristoskova  S,  Holzgreve  W,  Zhong  XY, Hahn S. Macrophage Migration Inhibition Factor is Elevated in Pregnancy, but Not to a Greater Extent in Preeclampsia. Arch Gynecol  Obstet.  2006;  274(1):25-28.
doi:10.1007/s00404-005-0109-8 21.  Roger T, Schlapbach LJ, Schneider A, et al.  Plasma  Levels  of Macrophage Migra- tion  Inhibitory  Factor  and  d-Dopachrome Tautomerase  Show  a  Highly  Specific Profile in Early Life. Front Immunol. 2017; 8:26.  Published  2017  Jan  25. doi:10.3389/fimmu.2017.00026 22.  El  Maraghi  S,  Yehia  A,  Mahmoud  O,  El Hamid  A.  Procalcitonin  Versus  C- Reactive  Protein  at  Different  SOFA Scores in I.C.U. Sepsis: Diagnostic Value and  Therapeutic  Implications.  Med  J Cairo Univ. 2014; 82(1): 29-36
23.  Schulte W, Bernhagen J, Bucala R. Cyto- kines in Sepsis: Potent Immunoregulators and  Potential  Therapeutic  Targets--an Updated View. Mediators Inflamm. 2013; 2013:165974. doi:10.1155/2013/165974 24.  Memon M, Ting H, Cheah JH, Ramayah T.  Chuah  F,  Cham  TH.  Sample  Size  for Survey  Research:  Review  and  Recom- mendations.  2020.  4.  i-xx.  10.47263/ JASEM.4(2)01 25.  Marimuthu  R,  Francis  H,  Dervish  S,  Li SCH, Medbury H, Williams H. Characteri- zation  of  Human  Monocyte  Subsets  by Whole Blood Flow Cytometry Analysis. J Vis  Exp.  2018;  (140):57941.  Published 2018 Oct 17. doi:10.3791/57941
26.  Xu  J,  Ye  Y,  Zhang  H,  et  al.  Diagnostic and  Prognostic  Value  of  Serum  Interleu- kin-6  in  Colorectal  Cancer.  Medicine (Baltimore).  2016;  95(2):e2502. doi:10.1097/MD.0000000000002502 27.  Melgert BN, Spaans F, Borghuis T, et al. Pregnancy  and  Preeclampsia  Affect  Mo- nocyte  Subsets  in  Humans  and  Rats. PLoS  One.  2012;  7(9):e45229. doi:10.1371/journal.pone.0045229 28.  Luppi  P,  Deloia  JA.  Monocytes  of Preeclamptic  Women  Spontaneously Synthesize  Pro-Inflammatory  Cytokines. Clin  Immunol.  2006;  118(2-3):268-275. doi:10.1016/j.clim.2005.11.001
Majalah Kesehatan                                                                                      Volume 11, Nomor 2, Juni 2024
29.  Todros  T,  Bontempo  S,  Piccoli  E,  et  al. Increased  Levels  of  Macrophage  Migra- tion  Inhibitory  Factor  (MIF)  in
PREECLAmpsia.  Eur  J  Obstet  Gynecol Reprod  Biol.  2005;  123(2):162-166.
doi:10.1016/j.ejogrb.2005.03.014 30.  Yip  RML,  Yim  CW.  Role  of  Interleukin  6 Inhibitors in the Management of Rheuma- toid Arthritis. J Clin Rheumatol. 2021; 27 ( 8 ) : e 5 1 6 - e 5 2 4 .   d o i : 1 0 . 1 0 9 7 /
RHU.0000000000001293
31.  Todros T, Paulesu L, Cardaropoli S, et al.
Role of the Macrophage Migration Inhibi- tory Factor in the Pathophysiology of Pre- Eclampsia.  Int  J  Mol  Sci.  2021;  22 (4):1823.  Published  2021  Feb  12. doi:10.3390/ijms22041823