## Tromboemboli Vena pada Kanker

## C. Suharti
Divisi Hematologi-Medical Onkologi, Departemen Penyakit Dalam/RSUP Dr. Kariadi Semarang Indonesia
Trombosis  merupakan  komplikasi  yang  sering  terjadi  pada penderita  kanker,  angka  kejadiannya  makin  meningkat,  dan merupakan  penyebab  kematian  kedua  pada  penderita  dengan kanker.  Trombosis  pada  kanker  mempunyai  angka  kekambuhan dan risiko perdarahan yang tinggi, dan memerlukan pengobatan dengan antikoagulan jangka panjang.
Patogenesis  trombosis  pada  kanker  meliputi  beberapa mekanisme yang saling berhubungan termasuk antara lain faktor jaringan yang berasal dari tumor dan peranan trombosit. Faktor jaringan  diekspresikan  oleh  sel  tumor  yang  diinduksi  oleh pengaktifan onkogen, inaktivasi gen yang menekan tumor, serta berbagai mediator termasukantara lain tumor necrosis factor-α, interleukin -1β, liganC , trombin and vascular endothelial growth factor . Selain itu juga prokoagulan kanker, yakni suatu protease sistein  yang  hanya  didapatkan  pada  sel  kanker  dan  jaringan amnion.  Faktor  ekstrinsik  seperti  pemberian  kemoterapi,  agen terapi  target  seperti  bevacizumab,  thalidomide, lenalidomide, sunitinib dan  sorafenib,  juga  sering  menimbulkan  kejadian trombosis.
Pencegahan  dan  terapi  yang  efektif  untuk  tromboemboli  vena dapat menurunkan angka morbiditas dan memperpanjang usia. Heparin berat molekul rendah merupakan pilihan yang efektif dan aman  untuk  pencegahan  maupun  terapi  tromboemboli  vena, dibanding unfractionated heparin and antagonis vitamin K. Saat ini telah terdapat panduan baru untuk pencegahan maupun terapi, yang  direkomendasikan  bagi  penderita  kanker  yang  dirawat  di rumah  sakit  maupun  penderita  kanker  yang  akan  menjalani tindakan bedah mayor.

## Abstrak
Cancer-associated thrombosis is a common complication seen in oncology  patients,  and  its  incidence  is  increasing. Thromboembolism is the second most common cause of death in cancer  patients.  Cancer-  associated  venous  thromboemblism  is associated with high rate of recurrence, increased risk of bleeding, and a requirement for long-term anticoagulation.
The mechanisms of cancer-associated thrombosis involves several complex interdependent mechanisms including emerging roles for tumor-derived  tissue  factor  and  platelets.  Tissue  factor  is expressed  by  malignant  cells,  and  is  induced  by  activation  of oncogenes, inactivation of tumor suppressor genes and by various mediators including tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, CD40 ligand, thrombin and vascular endothelial growth factor. Cancer procoagulant is a cysteine protease found only on malignant cells and  in  amniotic  tissue.  Extrinsic  factors  such  chemotherapy administration,  newer  targeted  therapy  agents  such  as bevacizumab, thalidomide,  lenalidomide, sunitinib and sorafenib are associated with thrombotic events.
Effective prophylaxis and treatment of venous thromboembolism reduced morbidity and increased survival. Low - molecular-weight heparin is preferred as an effective and save means for prophylaxis and  treatment  of  venous  thromboembolism.  It  has  largely replaced unfractionated heparin and vitamin K antagonist. New guidelines for prophylaxis and treatment are now available and prophylaxis are recommended  in hospitalized cancer patients and patients undergoing major surgery.

## Abstract
Cancer-associated Thromboembolism
Med Hosp 2013; vol 1 (3) : 143-149

## Medica Hospitalia

## Review Article

## PENDAHULUAN
Tromboemboli  vena  (TEV),  termasuk  didalamnya trombosis  vena  dalam  (TVD)  dan  emboli  paru  (EP), bersama  dengan  trombosis  arteri,  yang  meliputi  stroke dan infark jantung, merupakan komplikasi yang sering dialami  penderita  kanker.  Angka  kejadian  TEV  pada kanker  makin  meningkat,  dan  merupakan  penyebab kematian  ke  dua  pada  kanker.  Lebih  lanjut,  TEV  pada
kanker  mempunyai  angka  kekambuhan  yang  tinggi, risiko  perdarahan  yang  meningkat  dan  memerlukan 1 terapi dengan antikoagulan dalam jangka panjang.
Patofisiologi  terjadinya  kondisi  hiperkoagulasi pada  kanker  bersifat  kompleks,  melibatkan  berbagai mekanisme  yang  saling  berhubungan,  termasuk  faktor jaringan  yang  berasal  dari  tumor  dan  trombosit. Identifikasi  faktor  risiko  untuk  TEV  pada  penderita dengan  risiko  tinggi,  serta  penatalaksanaan  komplikasi

## Current Concept
TEV bilamana timbul selama perjalanan penyakit kanker atau  pada  saat  penggunaan  obat  anti  kanker  seperti k e m o t e r a p i ,   t e r a p i   h o r m o n ,   o b a t   g o l o n g a n antiangiogenesis  dan  agen  imunomodulator  sangatlah penting.
Pemahaman  yang  baik  tentang  epidemiologi, patofisiologi  TEV  dan  faktor  risiko  pada  penderita kanker  merupakan  inti  dari  pencegahan  dan penatalaksanaan  komplikasi  serius  ini  pada  penderita kanker,  guna  menurunkan  angka  morbiditas, meningkatkan  kualitas  hidup,  serta  meningkatkan ketahanan hidup penderita kanker.

## EPIDEMIOLOGI
Hubungan  antara  kanker  dan  trombosis  pertama  kali diutarakan  oleh  Armand  Trousseau  pada  tahun  1965
2 (1801–1867).  Sejak itu, banyak studi tentang hubungan antara trombosis dan kanker dilakukan, dan didapatkan bukti  adanya  peningkatan  risiko  trombosis  pada beberapa bulan setelah diagnosis kanker ditegakkan dan pada kondisi dimana telah terjadi penyebaran jauh dari kanker.
Angka kejadian trombosis pada kanker bervariasi sangat  luas  akibat  populasi  yang  amat  heterogen  dan sulitnya  melakukan  studi  dengan  skala  besar. Berdasarkan  data  studi  prospektif  di  Amerika  (US), angka  kejadian  setiap  tahun  untuk  TVD  dan  EP  pada 3 populasi  umum  sebesar  0,1%,   sementara  untuk trombosis  pada  populasi  kanker  diperkirakan  sebesar 4,5 0,5%.  Prevalensi trombosis akibat kanker diperkirakan lebih rendah dari sesungguhnya lebih dari 10 kali lipat, mengingat data dari studi autopsi pada penderita kanker menunjukkan  angka  kejadian  TEV  yang  jauh  lebih 6 tinggi.  Dari suatu studi populasi skala besar didapatkan sebanyak  20%  kasus  baru  TEV  mempunyai  penyakit 3 dasar kanker, 26% lainnya bersifat idiopatik TEV.

## FAKTOR RISIKO
Risiko TEV untuk berbagai kanker telah diketahui, yang meliputi  limfoma  non-Hodgkin,  kanker  usus  besar, ovarium,  paru,  dan  payudara.  Kanker  padat  seperti kanker  pankreas,  ovarium  dan  kanker  otak    dianggap mempunyai  risiko  yang  jauh  lebih  besar  untuk  terjadi TEV  dibanding  keganasan  hematologi.  Namun, beberapa studi baru menganggap bahwa angka kejadian TEV  pada  keganasan  hematologi  sama  seperti  pada 3 kanker padat.
Studi  prospektif  menunjukkan  bahwa  TEV mempunyai  risiko  yang  lebih  tinggi  untuk  terjadi komplikasi  buruk  pada  penderita  dengan  kanker termasuk  terjadinya  kekambuhan  TEV,  komplikasi perdarahan  sewaktu  mendapat  terapi  antikoagulan, meningkatkan  mortalitas  baik  jangka  pendek  maupun 7,8 jangka  panjang.   Faktor  risiko  yang  potensial  untuk
terjadi TEV pada penderita kanker dapat dikategorikan atas  faktor  yang  berhubungan  dengan  penderita, penyakit kanker dan pengobatan kanker itu sendiri. Usia lanjut,  jenis  kelamin  wanita,  ras  Amerika-Afrika  dan mutasi  protrombotik  merupakan  faktor  risiko  untuk 9 TEV.  Lokasi kanker primer merupakan salah satu faktor risiko  yang  paling  kuat  untuk  TEV,  dimana  angka tertinggi didapatkan pada penderita dengan kanker otak,
9 pankreas,  gaster,  ginjal,  ovarium,  paru  dan  limfoma. Laporan  dari  suatu  studi  yang  berbasis  populasi menunjukkan bahwa risiko tertinggi TEV pada 3 bulan pertama  setelah  diagnosis  kanker  (OR  53,5,  95%  CI 10 8,6–334,3).
Obat kanker tertentu dapat meningkatkan risiko trombosis.  Thalidomide  dan  lenalidomide  adalah  obat golongan  imunomodulator  yang  mempunyai  efek  anti angiogenik  melalui  blokade basic  fibroblast  growth  factor dan  VEGF (vascular  endothelial  growth  factor) dapat meningkatkan  risiko  trombosis  bila  dikombinasikan steroid,  doxorubicin,  dan  agen  kemoterapi  lain  untuk pengobatan  mieloma.  Bevacizumab,  suatu  antibodi monoklonal  untuk  melawan  molekul  pro-angiogenik VEGF  (digunakan  untuk  pengobatan  beberapa  tumor padat)  telah  dihubungkan  dengan  peningkatan  risiko tromboemboli  arteri,  sedangkan  hubungan  antara bevacizumab  dengan  TEV  tidak  jelas.  Angiogenesis adalah  suatu  proses  proliferasi  pembuluh  darah  baru yang  mempunyai  peran  dalam  pertumbuhan  dan metastasis   kanker. Sunitinib dan sorafenib, suatu agen antiangiogenesis, dapat meningkatkan risiko trombosis arteri  (RR  3 , 03,  95%  CI 1,25–7,37).  Agen  stimulasi eritropoesis  dan  transfusi  darah  juga  meningkatkan risiko TEV.
Penderita kanker yang menjalani tindakan bedah mempunyai  risiko  dua  kali  lipat  dibanding  penderita bukan  kanker.  Beberapa  studi  menunjukkan  lamanya waktu  di  kamar  bedah,  lamanya  dalam  anestesi,  dan tindakan  re-eksplorasi  meningkatkan  risiko  TEV  pada penderita  kanker.  Penggunaan  kateter  vena  sentral (CVC, Central  Venous  Catheters )  memudahkan penatalaksanaan penderita kanker dalam hal pemberian kemoterapi,  nutrisi  parenteral,  antibiotik  dll.  Namun, penggunaan  CVC  sering  diikuti  komplikasi  trombosis (CAT, catheter  associated  thrombosis ).  Penderita  yang m e n g a l a m i   C A T   m e n g e l u h   n y e r i ,   a d a n y a pembengkakan,  parestesi,  gambaran  vena  yang  jelas sepanjang lengan dan bahu. Namun beberapa penderita kadang tidak menunjukkan gejala.
Akhir-akhir  ini  telah  dapat  didentifikasi  suatu biomarker baru yang bersifat prediktif untuk TEV pada penderita  kanker.  Suatu  studi  observasional menunjukkan  bahwa  hitung  trombosit  sebelum
3 kemoterapi  ≥350.000/mm   dan  peningkatan  hitung 3 leukosit >11.000/mm  berhubungan secara independen 11 dengan  risiko  TEV.   Beberapa  biomarker  lain  seperti ekspresi faktor jaringan yang tinggi pada sel tumor dan

## TABEL 1
9

## Faktor risiko tromboemboli vena pada kanker
Faktor risiko klinik • Usia >60 tahun • Jenis kelamin • Ras • Episode trombosis sebelumnya 2 • Obesitas: BMI≥35kg/m
• Kondisi komorbid medik kronik
• Mutasi protrombotik yang diturunkan
Faktor berhubungan dengan pasien • Jenis tumor • Kanker stadium lanjut • Periode awal sejak diagnosis kanker ditegakkan Faktor berhubungan dengan penyakit (kanker) Faktor • Kemoterapi
• Agen antiangiogenik dan imunomodulator
• Penggunaan faktor pertumbuhan  hemopoetik
• Tindakan bedah
• Indwelling central venous catheter
• Radiasi • Terapi hormon Faktor yang berhubungan dengan pengobatan kanker Biomarker Biomarker 3 • Hitung leukosit >11.000/mm
3 • Hitung trombosit >350.000/mm
• D-dimer
• F. VIII, Fragmen protrombin, Faktor jaringan
• P-selectin yang larut
• C-reactive protein
meningkatnya  kadar  biomarker  dalam  sirkulasi  seperti faktor jaringan, P-selectin yang larut, D-dimer dan C-reactive protein telah dihubungkan dengan risiko TEV 12 pada kanker.
145

## SISTEM SKOR UNTUK PENILAIAN RISIKO TEV PADA PENDERITA KANKER
Pada  penderita  kanker,  stratifikasi  risiko  merupakan proses  yang  dinamik  tergantung  jenis  dan  stadium

## TABEL 2
11
Model prediktif untuk TEV yang berhubungan dengan kemoterapi
Karakteristik Pasien Skor Risiko

## Lokasi kanker
-  Risiko sangat tinggi (lambung, pankreas) -  Risiko tinggi (paru, limfoma, ginekologi, kandung kencing, testis) 3
Hitung trombosit prakemoterapi >350.000/mm
Kadar hemoglobin  10g/dl atau pemakaian eritropoietin
3 Hitung leukosit prakemoterapi lebih dari 11.000/mm
2 Massa indeks tubuh 35kg/m  atau lebih
Risiko rendah : skor 0
Risiko menengah : skor 1–2 Risiko tinggi : skor ≥ 3
2 1 1
1 1 1
kanker,  kemampuan  penderita  beraktifitas  (status performance )  terapi  spesifik  kanker  maupun  terapi suportif. Khorana AA dkk telah menyusun suatu model yang sederhana untuk prediksi TEV pada kanker yang berhubungan dengan kemoterapi dengan menggunakan 11 variabel dasar klinik dan laboratorik (Tabel 2).

## MEKANISME TROMBOSIS PADA KANKER
Patofisiologi trombosis pada kanker belum sepenuhnya dipahami.  Kondisi  hiperkoagulabel  pada  kanker melibatkan  mekanisme  yang  saling  berhubungan  dan kompleks  (Gambar  1.)  Peran  kunci  patofisiologi dimainkan  oleh  (i)  faktor  jaringan,  (ii)  sitokin proinflamasi, dan (iii) trombosit.
Faktor jaringan. Faktor jaringan terdiri atas glikoprotein transmembran,  berperan  sebagai  kunci  inisiator koagulasi fisiologik, diekspresikan oleh berbagai jenis sel kanker,  termasuk  kanker  padat  maupun  sel  blas leukemia,  sel  makrofag  yang  berhubungan  dengan kanker  dan  sel  endotel.  Pada  pembuluh  darah  normal faktor  jaringan  tidak  diekspresikan,  kecuali  bila diinduksi  oleh  sitokin  proinflamasi  seperti  interleukin (IL)-1β  dan  TNF (tumor  necrosis  factor) -α  atau  oleh liposakarida bakteri.
Ekspresi faktor jaringan dari berbagai jenis kanker diinduksi oleh onkogen yang diaktifkan atau gen supresi
13 tumor  yang  dinonaktifkan.   Faktor  jaringan  juga diinduksi oleh berbagai mediator termasuk TNF-α, IL-1β,  ligan  CD40,  trombin,  LDL  yang  teroksidasi,  dan
14 VEGF.   Pada  penderita  kanker  faktor  jaringan  dapat dideteksi  di  sirkulasi  darah.  Faktor  jaringan  yang bersirkulasi dalam darah menyatu dengan mikropartikel yang  berasal  dari  sel  endotel,  sel  otot  polos  pembuluh darah, leukosit atau trombosit. Ekspresi berlebihan faktor jaringan  pada  sel  tumor  dan  peningkatan  kadar  faktor jaringan  dalam  darah  menyebabkan  kondisi hiperkoagulabel.
Suatu  studi  yang  dilakukan  oleh  Kakkar  dkk menunjukkan  bahwa  kadar  faktor  jaringan  dalam plasma,  faktor  VIIa,  faktor  XIIa,  kompleks  trombin- antitrombin,  dan  fragmen  protrombin  meningkat  pada penderita  dengan  kanker  dibanding  kontrol.  Faktor jaringan  dan  faktor  VIIa  yang  keduanya  tinggi  secara bermakna,  menunjukkan  pengaktifan  secara  signifikan 15 dari  jalur  ekstrinsik.   Di  pihak  lain,  kadar  faktor  XIIa hanya  meningkat  sangat  sedikit,  membuktikan  bahwa jalur  intrinsik  tidak  terlibat  secara  signifikan  untuk terjadinya  kondisi  hiperkoaguabel  pada  penderita 16 kanker.
Sitokin  proinflamasi. Sel  tumor  juga  melepas  sitokin proinflamasi  dan  kemokin,  seperti  TNF-α,  IL-1,  dan VEGF, yang selanjutnya mempengaruhi leukosit dan sel endotel  untuk  mengekspresikan  faktor  jaringan  dan sejumlah  molekul  adesi  lain  yang  mungkin  sebagai predisposisi maupun memacu trombosis vena.
Peran  trombosit. Sel  tumor  dapat  mengakibatkan pengaktifan  dan  agregasi  trombosit  melalui  interaksi langsung  antar  sel  atau  melalui  mediator  yang  larut, termasuk ADP, trombin dan protease lain. Lebih lanjut,
Inflammatory Cytokines (TNF-α IL-1) and VEGF Tumor Cells Procoagulant Molecules (Tissue Factor and Others) Platelets Thrombosis Extrinsic Factors Central Venous Catheters • Chemotherapy • Anti-angiogenic therapy • Hormonal therapy Drug Discovery Today: Mechanisms 1
Gambar 1. Mekanisme potensial trombosis pada kanker
Medica Hospitalia | Vol. 1, No. 3, Mei 2013
ekspresi  sitokin  tertentu  oleh  sel  tumor,  seperti  TNF-α dan IL-β, menginduksi ekspresi faktor jaringan pada sel e n d o t e l   d a n   s e r e n t a k   m e n u r u n k a n   e k s p r e s i t r o m b o m o d u l i n ,   y a n g   m e n g a k i b a t k a n   s t a t u s protrombotik pada dinding pembuluh darah.
Terdapat  bukti  klinik  luas  dari  berbagai  studi adanya  hubungan  klinik  dua  arah  antara  kanker  dan TEV,  dimana  kanker  dapat  memicu  ekspresi  aktifitas prokoagulan, yang mengakibatkan status protrombotik pada  pasien,  dan  aktifitas  prokoagulan  sendiri  dapat memicu sel kanker dalam hal pertumbuhan, proliferasi dan metastasis. Deposit fibrin dan trombosit   di sekitar sel  tumor  padat  memicu  angiogenesis    melalui  faktor proangiogenik  yang  berasal  dari  trombosit,  dan  dapat “menyembunyikan”  pembuluh  darah  tumor  imatur sehingga melindungi sel kanker dari sistem imun. Telah dibuktikan  juga  bahwa  fibrin  dapat  meningkatkan ekspresi faktor jaringan dan menginduksi ekspresi IL-8
17 dan VEGF yang dapat  meningkatkan angiogenesis.
Blokade secara eksperimental reseptor trombosit yang penting seperti GP1b/IX/V, GPIIb/IIIa dan GPVI mengakibatkan  penurunan  kolonisasi  kanker  paru, mengindikasikan adanya penurunan proses metastasis. Pemberian aspirin yang  dikombinasikan dengan terapi bedah pada kanker paru jenis non-small cell dan kanker 18,19 kolorektal dapat meningkatkan survival . Prokoagulan  kanker. Sel  tumor  juga  mengekspresikan prokoagulan kanker, suatu protease sistein yang hanya diekspresikan oleh jaringan kanker. Prokoagulan kanker langsung  mengaktifkan  faktor  X  dalam  jalur  bersama, tanpa  tergantung  faktor  VII.  Aktifitas  protease  ini dipengaruhi  stadium  kanker.  Pada  periode  awal diagnosis  kanker  kadar  protease  biasanya  tinggi, kemudian  secara  perlahan  menurun.  Kondisi  ini  dapat membantu  menerangkan  kecenderungan  terjadinya tromboemboli  pada  3  bulan  pertama  setelah  diagnosis 20 kanker.
Sel tumor selain mengekspresikan faktor jaringan dan  prokoagulan  kanker  yang  dapat  meningkatkan status prokoagulasi, juga mengekspresikan protein yang mengatur  sistem  fibrinolitik,  termasuk  aktivator plasminogen,  inhibitor  aktivator  plasminogen  1  dan  2, d a n   r e s e p t o r   a k t i v a t o r   p l a s m i n o g e n ,   y a n g mengakibatkan  gangguan  keseimbangan  mekanisme 21 fibrinolisis.

## PENCEGAHAN TROMBOEMBOLI VENA  PADA PENDERITA KANKER
Dengan  menggunakan  model  penentuan  skor  dari Khorana,  seorang  hematologis/onkologis  dapat menggolongkan  penderita  kanker  kedalam  kelompok risiko  TEV:  rendah,  menengah  dan  tinggi  serta mempertimbangkan pemberian tromboprofilaksis untuk pasien.
Pencegahan  trombosis  pada  penderita  kanker  yang menjalani operasi
Tindakan  bedah  pada  penderita  kanker  akan meningkatkan  risiko  TEV  dan  pemberian  pencegahan yang  sesuai  dapat  menurunkan  angka  TEV  secara bermakna.  Sejumlah  studi  menunjukkan  bahwa penderita kanker yang menjalani tindakan bedah mayor spesifik mempunyai insiden TEV pasca operasi dan risiko EP fatal 2–4 kali lipat lebih tinggi dibandingkan penderita tanpa kanker. Risiko untuk terjadi trombosis vena dalam yang  dibuktikan  secara  venografi  bervariasi  mulai  dari 20%  hingga  40%  dan  risiko  untuk  terjadi  emboli  paru yang bersifat fatal sekitar 1%. Oleh karena itu pencegahan rutin dengan menggunakan terapi antikoagulan sangat direkomendasikan  pada  kondisi  segera  setelah  operasi dan periode yang diperpanjang setelah tindakan bedah 2 mayor.
Obat yang digunakan sebagai terapi pencegahan secara  luas  adalah unfractionated  heparin (UFH)  dan heparin  berat  molekul  rendah  (LMWH).  Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna antara UFH dan LMWH dalam hal TEV simptomatik, perdarahan mayor, transfusi  dan  kematian.  Studi  ENOXACAN  II  telah melakukan  penilaian  efek  terapi  pencegahan  yang diperpanjang  (misalnya  21  hari)  yang  terbukti  dapat mengurangi angka kejadian TVD dari 12% menjadi 4,8%
22 ( p =0,02).
Pencegahan  trombosis  pada  penderita  kanker  yang dirawat di rumah sakit atau tirah baring
Oleh karena angka kejadian TEV pada penderita kanker yang dirawat di rumah sakit sangat tinggi, oleh sebab  itu  pemberian  pencegahan  primer  dengan antikoagulan mungkin bermanfaat. Akan tetapi, manfaat tromboprofilaksis  primer  baik  absolut  maupun  relatif bervariasi secara luas antara kelompok penderita akibat heterogenitas  dari  penderita  kanker.  Tromboprofilaksis kemungkinan  sangat  bermanfaat  pada  penderita  yang didiagnosis awal sebagai kanker lanjut, khususnya yang merupakan  kandidat  kemoterapi.  Juga  penderita  yang pada awalnya didiagnosa sebagai kanker stadium lokal atau  regional  yang  mengalami  progresifitas  menjadi kanker yang bermetastasis atau bilamana mereka dirawat di rumah sakit dengan penyakit akut. Jadi, pasien selalu harus  dipertimbangkan  untuk  pemberian  pencegahan primer baik secara farmakologik maupun mekanik.

## Pencegahan  trombosis  pada  penderita  kanker  rawat jalan
Angka  kejadian  TEV  simptomatik  pasien  rawat  jalan dengan  kanker  lanjut  atau  kanker  yang  telah bermetastasis  rendah  (3%).  Pemberian  pencegahan primer  pada  penderita  kelompok  ini  dianggap  tidak praktis  dengan  alasan:  (i)  angka  kejadian  TEV simptomatik  pada  pasien  rawat  jalan  dengan  kanker lanjut maupun kanker yang telah bermetastasis dianggap
rendah;  (ii)    risiko  perdarahan  menjadi  permasalahan bagi penderita kanker; (iii) periode optimal untuk durasi profilaksis belum bisa ditentukan.
Penderita  mieloma  multipel  yang  mendapat terapi  kombinasi  dianggap  termasuk  kelompok  risiko tinggi.  Semua  penderita  mieloma  baru  yang  mendapat terapi  dengan  regimen  yang  mengandung  thalidomide atau  lenalidomide  sebaiknya  diberikan  terapi pencegahan trombosis.

## Pengaruh trombosis pada penderita kanker
a. Angka mortalitas tinggi
b. Risiko perdarahan lebih tinggi
c. Biaya pengobatan tinggi
d. Angka kekambuhan TEV tinggi
e. Post-thrombotic syndrome
f. Hipertensi pulmonal

## TERAPI TEV PADA PENDERITA KANKER
Terdapat  beberapa  studi  tentang  terapi  TEV  pada penderita  kanker.  Studi  CLOT  ( Comparison  of  Low- molecular-weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy for  the  prevention  of  recurrent  venous  thromboembolism  in patient  with  cancer) ,  merupakan  studi  besar  dengan melibatkan sebanyak 672 pasien, yang membandingkan antara terapi dengan dalteparin dan antagonis vitamin K. Studi  ini  melaporkan  adanya  penurunan  risiko  (RRR) sebesar  52%  untuk  kejadian  TEV  pada  kelompok 23 dalteparin  selama  periode  studi  6  bulan.   Atas  dasar b u k t i   k l i n i k   y a n g   a d a ,   A S C O   d a n   N C C N
merekomendasikan  penggunaan  LMWH  minimal s e l a m a   6   b u l a n   s e b a g a i   t e r a p i   b a k u   d a l a m penatalaksanan TEV pada kanker. Masalah jangka waktu yang  optimal  untuk  pemberian  antikoagulan  pada penderita  kanker  dengan  TEV  masih  belum  dapat didefinisikan, penderita ini tetap mempunyai risiko TEV sepanjang  kanker  masih  aktif.  Panduan  ini merekomendasikan  bahwa  penderita  dengan  kanker aktif  dipertimbangkan  untuk  pemberian  antikoagulan dalam waktu yang tak terbatas, namun keputusan harus didasarkan  atas  evaluasi  yang  cermat  dari  rasio  antara 24,25 manfaat dan risiko.
Penggunaan  obat  generasi  baru  seperti  inhibitor trombin  maupun  inhibitor  faktor  Xa  ( direct  thrombin inhibitor dan direct  Xa  inhibitor ),  seperti  dabigatran  dan rivaroxaban,  menunjukkan  bahwa  kedua  obat  tersebut sebanding  dengan  warfarin  dalam  hal  efektifitas  dan keamanan,  namun  baru  sedikit  penderita  kanker  yang
26 terlibat  dalam  studi  ini.   Hasil  studi  lanjutan  yang mengamati  efektifitas  rivaroxaban  sebagai  pencegahan s e k u n d e r   m e n u n j u k k a n ,   b a h w a   r i v a r o x a b a n memberikan penurunan secara bermakna (1,3% vs 7,1%) untuk risiko kejadian TEV berulang pada penderita yang dapat  menyelesaikan  jadwal  terapi  antikoagulan  yang 27 diberikan.   Obat  baru  ini  cukup  menarik  sebab pemberian  secara  oral  dan  tidak  memerlukan pemantauan  laboratorium,  namun  efektifitas  dan keamanan  pada  penderita  kanker  perlu  diteliti  secara menyeluruh.

## Agent

## UFH, LMWH, FPX
Low dose UFH, LMWH or FPX, consider long-term LMWH for some patients LMWH or adjusted-dose warfarin

## Recommendation
In the absence of bleeding or other contraindications, hospital  inpatients  should  be  considered  candidates for VTE prophylaxis
Prophylaxis  not  generally  recommended  except  for patients at very high risk (those receiving thalidomide or lenalidomide with chemotherapy)
Patients  undergoing    major  surgical  intervention should  be  considered  candidates  for  prioperative prophylaxis
For  patients  with  proximal  DVT  or  pulmonary embolism,  extended  prophylaxis  with  LMWH (preferred over warfarin) is recommended
ACCP, ASCO, ESMO, NCCN ASCO, ESMO, NCCN
ACCP, ASCO, ESMO, NCCN ACCP,ASCO, NCCN Guideline TABEL 3 28 Summary of antithrombotic guidelines for patients with cancer Hospital inpatients Patient Group
Ambulatory patients receiving chemotherapy
Patients scheduled to undergo surgery
Patients with established VTE
ACCP, American College of Clinical Pharmacy; ASCO, American Society of Clinical Oncology; ESMO, European Society for Medical Oncology; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; VTE, venous thromboembolism; UFH, unfractionated heparin; LMWH, low molecular weight heparin; FPX, fondaparinux; DVT, deep vein thrombosis.

## PENUTUP
Tromboemboli vena merupakan komplikasi yang sering terjadi pada penderita kanker dan merupakan penyebab kematian  penting  bagi  penderita  kanker.  Obat antikoagulan yang ada saat ini cukup efektif dan relatif aman  untuk pencegahan maupun terapi trombosis pada kanker, namun tidak nyaman bagi penderita. Obat baru seperti  penghambat  trombin  langsung  maupun penghambat  F.  Xa  langsung  (dabigatran,  rivaroxaban) nampaknya menjanjikan; namun perlu lebih banyak lagi data pada populasi penderita kanker.
Pemahaman patofisiologi trombosis pada kanker dan pengaruh terhadap biologi tumor amat penting guna mengidentifikasi  penderita  dengan  risiko  tinggi  yang sangat bermanfaat apabila diberikan obat antikoagulan sebagai pencegahan primer.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Shelke  AR,  Khorana  AA.  Cancer-associated  thrombosis:  an update.  Drug  discovery  today:  disease  mechanisms. Hematology 2011;8:e39–e45.
2. Zaher GF, Abdelaal A. Venous thromboembolism in cancer. In: Abdeaal  A.  Pathophysiology  and  clinical  aspects  of  venous thromboembolism  in  neonates,  renal  disease  and  cancer patients. Croatia. Intech. Croatia. 2012:73–114.
3. Silverstein  MD,  Heit  JA,  Mohr  DN,  Petterson  TM,  O'Fallon WM,  Melton  III  LJ.  Trend  in  the  incidence  of  deep  vein thrombosis  and  pulmonary  embolism:  a  25–year  population- based study. Arc Int med 1998;158(6):585–93.
4. Sallah S, Wan Jy, Nguyen NP. Venous thromboembolisme in patients with solid tumors: determinations on frequency and characteristics. Thromb Haemost 2002;87(4):575–9.
5. Stein PD, Beemath A, Meyers FA, Skaf E, Sanchez J, Olson RE. Incidence  of  venous  thromboembolisms  in  patients hospitalized with cancer. Am J Med 2006;119 (1):60–8.
6. Lee  AY,  Levine  MN.  Venous  thromboembolism  and  cancer. Risks and outcomes. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):117–21.
7. Prandoni  P,  Lensing  AW,  Piccioli  A,  Bernardi  E,  Simioni P,Girolami  B,  et  al.  Recurrent  venous  thromboembolism  and bleeding  complications  during  anticoagulant  treatment  in patient  with  cancer  and  venous  thrombosis.  Blood 2002;100:3484–8.
8. Chew HK, Wun T, Harvey DJ, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and the impact on survival in breast cancer patients. J Clin Oncol 2007;25:70–76.
9. Khorana,  AA  et  al.  Frequency,  risk  factors,  and  trends  for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339–2346.
10. Blom  JW,  Osanto  S,  et  al.  Malignancies,  prothrombotic mutations,  and  the  risk  of  venous  thrombosis.  JAMA  2005;
;293:715–722.
11. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH,  Francis CW.  Development  and  validation  of  a  predictive  model  for c h e m o t h e r a p y   a s s o c i a t e d   t h r o m b o s i s .   B l o o d 2008;111(10):4902–4907).
12. Gale AJ, et al. Update on tumor cell procoagulant factors. Acta Haematol 2001;106:25–32.
13. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and  vascular  development.  Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol 2004;24:1015–1022.
14. Khorana  AA,  Francis  CW,  Cuakova  E,  et  al.  Tissue  factor expression, angiogenesis, and thrombosis in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2007;13:2870–2875.
15. Kakkar  AK,  DeRuvo  N.  Chinswangwatanakul  V,  Tebbutt  S, Williamson  RC.  Extrinsic  pathway  activation  in  cancer  with high factor VIIa and tissue factor. Lancet 1995;346:1004–1005.
16. Rickles FR. Brenner B. Tissue factor and cancer. Semin Thromb Hemost 2008;34:143–145.
17. Fernandez PM, Patierno SR, Rickles FR. Tissue factor and fibrin in tumor angiogenesis. Semin Thromb Hemost 2004;30:31–44.
18. Fontaine  E,  et  al.  Aspirin  and  non-small  cell  lung  cancer resections:  effect  on  longterm  survival.  Eur  JP  Cardiothorac Surg 2010;38:21–26.
19. Rothwel  PM  et  al.  Long  term  effect  of  aspirin  on  colorectal cancer  incidence  and  mortality:20–year  follow-up  of  five randomized trials. Lancet2010;376:1741–1750.
20. Mielicki  WP,  Tenderenda  M,  Rutkowski  P,  Chojnowski  K. Activation  of  blood  coagulation  and  the  activity  of  cancer procoagulant  (EC3.4.22.26)  in  breast  cancer  patients.  Cancer Lett 1999;146:61–66.
21. Prandoni P, Villalta S, Bagatella P, Rossi L, Marchiori A, Piccoli A, et al. The clinical course of deep vein thrombosis. Porspective long-term  follow  up  of  528  symptomatic  patients. Haematologica 1997b)82:423–428.
22. A double-blind randomized multicenter trial with venographic assessment.  ENOXACAN  study  group.  Br.J  Surg 1997;84(8):1099–103.
23. Lee  AY,  et  al.  Low-molecular-weight  heparin  versus  a coumarin  for  the  prevention  of  recurrent  venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane database syst.Rev.2011;4. Cdoo6649.
24. Lyman GH, et al. American Society Clinical Oncology guidline: recommendations  for  venous  thromboembolism  prophylaxis and treatment in patients with cancer. J. Clin.Oncol. 2007; 25: 5490–5505.
25. Wagman  LD,  et  al.  Venous  thromboembolic  disease.  NCCN clinical practice guidelines in oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2008;6:716–753.
26. Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of  acute  venous  thromboembolism.  N.  Engl.  J.  Med. 2009;361:2342–2352.
27. Bauersach R, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010;23:2499–2510.
28. Semchuk  WM,  Sperlich  C.  Prevention  and  treatment  of venousthromboembolism  in  patients  with  cancer.CPJ/RPC 2012;145:24–29.