## Ghidza: Jurnal Gizi dan Kesehatan
Volume 8 No 1 (2024): 48-59 P-ISSN: 2615-2851 E-ISSN: 2622-7622 Published by Tadulako University Journal homepage: http://jurnal.fkm.untad.ac.id/index.php/ghidza/index DOI: https://doi.org/10.22487/ghidza.v8i1.1213

## Rasio Platelet Limfosit (PLR) sebagai Penanda Risiko Gangguan Fungsi Kognitif pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2
Platelet Lymphocyte Ratio (PLR) Could Be A Predictor Biomarker of Cognitive Impairment in DMT2 Patients
Nurwapina Langga Wulaa 1 *, Abdul Muis 2 , Nadra Maricar 2 , Rina Masadah 3 , Andi Weri Sompa 1 , Husaini Umar 4
Correspondensi e-mail: langgawulaanurwapina@gmail.com
1 Medical Specialist Education Program Student, Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
2 Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia 3 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
4 Departemen Interna, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
ABSTRAK

## INFO ARTIKEL
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan ratio platelet limfosit (PLR)  dengan  fungsi  kognitif  pada  pasien  DMT2.  Penelitian  ini menggunakan  rancangan  penelitian  observasional  analitik  dengan  desain cross-sectional. Populasi penelitian adalah penderita DMT2 yang datang ke
Poli  Rawat  Jalan  RSWS  dan  RS  Jejaring  Pendidikan  yang  telah  didiagnosis DMT2 oleh dokter spesialis penyakit dalam sesuai kriteria PERKENI 2015.
Adapun  besar  sampel  penelitian  ditetapkan  sebanyak  41  pasien.  Variabel yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah:  Variabel  Independen  (Rasio platelet  limfosit),  Variabel  Dependen  (Gangguan  kognitif),  Variabel  Antara (Proses  inflamasi  kronik),  Variabel  Perancu  (Usia,  jenis  kelamin,
Pendidikan,  lama  onset  DMT2,  komorbiditas),  Variabel  Kontrol  (Stroke, Alzheimer,  dementia  lewy’s  body,  epilepsy).    Analisis  data  yaitu  analisis bivariat  menggunakan  uji  Pearson  atau  Rank  Spearman  untuk  menilai koefisien  R,  dan  analisis  multivariate  menggunakan  analisis  regresi  linier berganda. Data diolah melalui program SPSS. Hasil penelitian yaitu korelasi negatif antara nilai PLR dengan fungsi kognitif pada pasien DMT2. Semakin tinggi nilai PLR maka akan fungsi kognitif semakin rendah. Kemudian, Pada tingkat  domain  fungsi  kognitif  terdapat  korelasi  negatif  antara  nilai  PLR dengan  domain  fungsi  eksekutif,  visuospasial,  dan  memori  pada  pasien DMT2.  Adapun  nilai  cut-off  pada  nilai  PLR  untuk  mendiagnosis  gangguan kognitif  adalah  186,1  dengan  sensitivity:  57.58%  dan  specificity:  87,50%. Kesimpulan  yaitu  PLR  dapat  menjadi  penanda  risiko  terjadinya  gangguan fungsi  kognitif  pada  pasien  DMT2.  Peningkatan  nilai  PLR  dapat  dikaitkan dengan  penurunan  fungsi  kognitif  pada  pasien  DMT2,  terutama  pada domain fungsi eksekutif, visuospasial, dan memori.

## ORIGINAL RESEARCH
Submitted: 04 04 2024 Accepted:07 04 2024
Kata Kunci: Rasio  Platelet  Limfosit  (PLR), Fungsi  Kognitif,  Diabetes  Mellitus Tipe  2  (DMT2),  Gangguan  Fungsi Kognitif, Penanda Risiko
Copyright (c) 2024 Authors. Akses artikel ini secara online
Quick Response Code

## ABSTRACT
This study aims to determine the relationship between platelet lymphocyte ratio (PLR) and cognitive function in T2DM patients. This research uses an analytical observational research design with a cross-sectional design. The research population was T2DM sufferers who came to the RSWS Outpatient Clinic and Education Network Hospital who had been diagnosed with T2DM by a specialist in internal medicine according to the 2015 PERKENI criteria. The research sample size was set at 41 patients. The variables used in this study are: Independent Variable (Platelet
Lymphocyte  Ratio),  Dependent  Variable  (Cognitive  Impairment),  Intermediate  Variable  (Chronic  Inflammatory Process), Confounding Variables (Age, Gender, Education, time of onset of T2DM, comorbidities), Control Variables (Stroke,  Alzheimer's,  Lewy's  body  dementia,  epilepsy).  Data  analysis  is  bivariate  analysis  using  the  Pearson  or Spearman Rank test to assess the R coefficient, and multivariate analysis using multiple linear regression analysis. Data is processed through the SPSS program. The results of the research were a negative correlation between PLR values and cognitive function in T2DM patients. The higher the PLR value, the lower the cognitive function. Then, at the  cognitive  function  domain  level,  there  is  a  negative  correlation  between  the  PLR  value  and  the  executive, visuospatial and memory function domains in T2DM patients. The cut-off value for the PLR value for diagnosing cognitive disorders is 186.1 with sensitivity: 57.58% and specificity: 87.50%. The conclusion is that PLR can be a risk  marker  for  impaired  cognitive  function  in  T2DM  patients.  Increased  PLR  values  may  be  associated  with decreased cognitive function in T2DM patients,  especially in the domains of  executive function, visuospatial, and memory.
Keywords: Platelet-to-Lymphocyte  Ratio  (PLR),  Cognitive  Function,  Type  2  Diabetes  Mellitus  (T2DM),  Cognitive Impairment, Risk Marker

## PENDAHULUAN
Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) merupakan penyakit metabolisme kronis yang ditandai dengan hiperglikemi  persisten.  Diketahui  penyakit  ini  karena  gangguan  sekresi  insulin,  resistensi  terhadap perifer insulin, atau keduanya (Zheng et al., 2018). Menurut International Diabetes Federation (IDF), sekitar  415  juta  orang  berusia  antara  20  -  79  tahun  menderita  diabetes  melitus  pada  tahun  2015. DMT2  terbukti  menjadi  beban  kesehatan  masyarakat  global  karena  jumlah  ini  diperkirakan  akan meningkat  menjadi  200  juta  lagi  pada  tahun  2040.  Peningkatan  prevalensi  terbesar  dipredisikan terjadi  pada  daerah  Asia,  Timur  tengah  dan  Afrika  (International  Diabetes  Federation,  2021). Berdasarkan data RISKESDAS 2018, prevalensi penderita DMT2 di Indonesia mengalami peningkatan 1,6%  bila  dibandingkan  pada  tahun  2013  dengan  jumlah  perempuan  lebih banyak dari  laki-laki  dan lebih  banyak  dialami  pada  umur  dekade  4-6  (Kemenkes  RI,  2019).  Peningkatan  prevalensi  DMT2 terjadi  karena  perubahan  gaya  hidup  sehat  seperti  jenis  makanan  dan  berkurangnya  aktivitas  fisik (Galicia-Garcia et al., 2020).
DMT2  dapat  mempengaruhi  kognitif  melalui  gangguan  pada  pembuluh  darah  di  otak.  Glukosa darah  tidak  terkontrol  menyebabkan  efek  toksik  di  otak.  Adanya  stress  oksidatif  dan  akumulasi advanced  glycation  and  products  (AGEs)  berpotensi  pada  kerusakan  jaringan  otak  di  hipokampus. Disfungsi mitokondria adalah salah satu alasan gangguan kognitif akibat diabetes. Selain itu, ekspresi sitokin  proinflamasi  di  otak  dalam  kondisi  diabetes  dan  ini  memainkan  peran  penting  dalam kerusakan  neuron  (Okaniawan  &  Agustini,  2021).  Pencegahan  perburukan  gangguan  kognisi  dan demensia pada pasien DMT2 dapat dilakukan dengan cara deteksi dan intervensi dini dari gangguan kognisi yang terjadi (Biessels et al., 2014). Cara deteksi dini gangguan fungsi kognitif terbagi menjadi 3 kelompok,  yaitu  pemeriksaan  biomarkerserum  terkait  komplikasi,  perubahan  metabolisme  dan pencitraan fungsional neuron, serta pemeriksaan variasi genetik (Zhao et al., 2017). Disamping itu low- grade chronic inflammatory responses berperan terhadap patogenesis DMT2. Respon inflamasi dapat dinilai dengan penanda hematologi rutin sederhana.
Rasio platelet limfosit (PLR) adalah penanda peradangan sistemik yang banyak dipelajari (He et al., 2016; Kumarasamy et al., 2019). Biomarker peradangan dapat menunjukkan nilai prognostik serta menjadi penanda peradangan klasik (Balta & Ozturk, 2015). Rasio platelet limfosit (PLR) yang tinggi merupakan penanda inflamasi kronik yang terjadi pada pasien DMT2 (Kaban, 2020). Studi klinis telah menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  DMT2  sering  disertai  dengan  peningkatan  konsentrasi  berbagai faktor inflamasi dan penanda inflamasi yang dapat memprediksi terjadinya DMT2, serta menginduksi atau memperburuk diabetes. Peradangan telah dilaporkan berperan dalam patogenesis sebagai salah satu  penyebab  disfungsi  kognitif  atau  demensia.  Adanya  hubungan  peningkatan  konsentrasi  faktor inflamasi dan penanda inflamasi pada pasien DMT2 serta adanya gangguan fungsi mitokondria yang memperburuk  kognitif  pada  pasien  DMT2,  sehingga  diharapkan  PLR  dapat  menjadi  indikator. Mengingat  bahwa  masih  terbatasnya  studi  tentang  hubungan  antara ratio  platelet  limfosit dan gangguan  fungsi  kognitif  pada  pasien  DMT2  serta  kemungkinan  manfaat  dari  pemeriksaan  ratio platelet limfosit pada pasien DMT2. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan ratio platelet limfosit (PLR) dengan fungsi kognitif pada pasien DMT2.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  rancangan  penelitian  observasional  analitik  dengan  desain  cross- sectional.  Penelitian  dilakukan  di  RSUP  dr.  Wahidin  Sudirohusodo  (RSWS)  dengan  melakukan anamnesis, pemeriksaan neurologi, pemeriksaan MocaIna, dan pemeriksaan platelet dan limfosit pada pasien DMT2 yang kontrol di RSWS dan RS Jejaring Pendidikan sejak September 2023.
Populasi penelitian adalah penderita DMT2 yang datang ke Poli Rawat Jalan RSWS dan RS Jejaring Pendidikan yang telah didiagnosis DMT2 oleh dokter spesialis penyakit dalam sesuai kriteria PERKENI 2015. Adapun kriteria inklusi: a) Merupakan pasien DMT2 berusia lebih dari 30 tahun hingga 65 tahun yang kontrol ke RSWS dan terdokumentasi dalam rekam medis dengan diagnosis DMT2 berdasarkan kriteria PERKENI 2015 sejak bulan September 2023; b) Pasien dan keluarga bersedia menandatangani lembar  persetujuan  untuk  dilakukan  pengambilan  darah  untuk  pemeriksaaan  platelet  dan  limfosit serta  dilakukan  pemeriksaan  kognitif.  Adapun  kriteria  ekslusi  yaitu:  a)  Pasien  DMT2  yang  telah terdiagnosis  dementia  Alzheimer  ataupun  penyakit  neurodegenerative  lainnya  seperti  penyakit Parkinson, dementia lewy’s body; b) Pasien dengan riwayat stroke, trauma kepala, infeksi sistem saraf pusat,  epilepsi,  multiple  sclerosis;  c)  Pasien  dengan  riwayat  keganasan,  pengobatan  kemoterapi, pengobatan  tuberculosis,  penyakit  gagal  ginjal  kronis  dengan  HD,  dengan  penyakit  liver  kronis;  d) Pasien  dengan  riwayat  penyakit  gagal  jantung  berat  dan  riwayat  operasi  Jantung;  e)  Pasien  dengan Riwayat  depresi  dan  penyakit  psikiatri  yang  telah  terdiagnosa  oleh  spesialis  Ilmu  Kesehatan  jiwa. Sampel  diambil  dari  populasi  terjangkau  yang  memenuhi  kriteria  yang  telah  ditentukan.  Sampel diperoleh  berdasarkan  urutan  masuknya  ke  rumah  sakit  berdasarkan  tekhnik  pengambilan  sampel consecutive sampling selama kurun waktu yang ditentukan. Berdasarkan perhitungan ukuran sampel dengan menggunakan prediksi nilai koefisien korelasi dengan rumus (Lemeshow, 1997) maka ukuran sampel penelitian ditetapkan sebanyak 41 pasien.
Variabel  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah:  Variabel  Independen  (Rasio  platelet limfosit), Variabel Dependen (Gangguan kognitif), Variabel Antara (Proses inflamasi kronik), Variabel Perancu (Usia, jenis kelamin, Pendidikan, lama onset DMT2, komorbiditas), Variabel Kontrol (Stroke, Alzheimer,  dementia  lewy’s  body,  epilepsy).  Diabetes  melitus  tipe  2  (DMT2)  didefinisikan  sebagai pasien yang berusia lebih dari 30 tahun yang kontrol ke RSWS dan terdokumentasi dalam rekam medis dengan  diagnosis  DMT2  berdasarkan  kriteria  PERKENI  2015.  Ratio  platelet  limfosit  dihitung berdasarkan hasil pemeriksaan darah rutin dilakukan di Laboratorium Klinik Prodia Makassar, dengan menggunakan alat Sysmex XN1000 metode flow cytometri. Dihitung dengan membagi jumlah platelet dengan absolut lymphocyte counts. Absolut lymphocyte count dihitung dengan mengalikan presentasi limfosit  dengan  jumlah  leukosit.  Skor  kognitif  didefinisikan  pemeriksaan  fungsi  kognitif  global  yang terdiri dari pemeriksaan visuospatial, fungsi eksekutif, penamaan, memori, atensi, Bahasa, abstraksi, delayed, recall, dan orientasi. Skor yang diperoleh didiapat dengan cara menjumlahkan semua domain yang  ada  dengan  rentang  skor  0-  30.  Cut  Off  dengan  nilai  26  dianggap  normal  berdasarkan  Skoring MoCa Ina. Usia didefinisikan usia kronologis pasien pada saat pemeriksaan. Jenis kelamin merupakan identitas  ciri  fisik  biologis  yang  menunjukkan  jenis  kelamin.  Lama  onset  penyakit  yaitu  lama  waktu sejak  pertama  kali  diketahui  DMT2  sampai  diketahui  pemeriksaan  saat  ini.  Pendidikan  didefiniskan tingkat  pendidikan  pasien  DMT2  minimal  pendidikan  terakhir  Sekolah  Menengah  Pertama  (SMP). Merokok didefiniskan apabila pasien DMT2 dengan riwayat rutin merokok selama lebih dari 1 bulan berdasarkan  anamnesis  pasien  atau  keluarganya.  Stroke  didefinisikan  pasien  DMT2  yang  memiliki riwayat  defisit  neurologis  fokal  secara  tiba-tiba  dan  dalam  pengobatan  berdasarkan  rekam  medis. Alzheimer  didefinisikan  pasien  DMT2  yang  telah  terdiagnosis  gangguan  neurogenerative. Dementia lewy’s body didefinisikan pasien DMT2 yang telah terdiagnosis gangguan neurogenerative berdasarkan anamnesis,  pemeriksaan  neurologi,  dan  berdasarkan  rekam  medis.  Keganasan  didefiniskan  apabila pasien  DMT2  memiliki  Riwayat  neoplasma  pada  satu  atau  lebih  organ/sistem  organ,  didapat  dari anamnesis dan rekam medis. Penyakit ginjal kronis (PGK) didefinisikan apabila pasien DMT2 pernah terdiagnosis  gagal  ginjal  kronis  (GGK)  melalui  anamnesis  atau  Riwayat  medis  yang  memiliki  hasil pemeriksaan  glomerular  filtration  rate/  creatinine  clearence  <  60  ml/menit/1,722  berdasarkan pemeriksaan  laboratorium  atau  rumus  Cockroft  Gault.  Epilepsi  didefinisikan  sebagai  pasien  DMT2 yang telah terdiagnosis epilepsi dimana dari anamnesis dengan adanya riwayat bangkitan serta hasil penunjang  pemeriksaan  EEG  gambaran  epileptiform  dan  sedang  dalam  pengobatan  yang  tercantum pada  rekam  medis.  Hipertensi  didefinisikan  apabila  pasien  memiliki  tekanan  darah  sistolik  ≥  140 mmHg  atau  tekanan  darah  diastolik  ≥  90  mmHg  (sesuai  dengan  Eight  Joint  National  Commite Classification (JNC VIII)) pada dua kali pengukuran atau memiliki riwayat hipertensi dari anamnesis maupun rekam medis.  Penyakit jantung coroner didefinisikan Pasien DMT2 yang memiliki komorbid berdasarkan  rekam  medis.  Insulin  didefinisikan  pasien  DMT2  yang  memiliki  pengobatan  insulin berdasarkan  anamnesis  dan  rekam  medis.  Obat  anti  Diabetes  didefinisikan  pasien  DMT2  yang
memiliki Riwayat pengobatan antidiabetik oral berdasarkan anamnesis dan rekam medis. Dislipidemia didefinisikan apabila pasien memiliki kadar kolestrol total ≥200 mg/dl, atau kadar kolestrol LDL ≥100 mg/dl dan berdasarkan rekam medis. Obesitas didefinisikan dengan pengukuran berat badan pasien dengan  menggunakan  Indeks  masa  tubuh  (IMT).  HBA1C  didefinisikan  sebagai  hemoglobin  terglikasi mewakili  glukosa  darah  rata-rata  selama  2  sampai  3  bulan.  MoCa  Ina  fungsi  eksekutif  didefinisikan sebagai  indikator  penilaian  fungsi  penilaian,  perencanaan,  mengambil  keputusan,  regulasi  diri, berargumentasi  dan  penyelesaian  masalah  yang  dipengaruhi  oleh  komplikasi  mikrovaskular  pada pasien  DMT2.  MoCa  Ina  visuospatial  didefinisikan  sebagai  indikator  penilaian  fungsi  asosiasi  visual yang berkaitan dengan integrasi informasi somatosensorik, visual, dan motorik yang dipengaruhi oleh komplikasi  makrovaskular  pada  pasien  DMT2.  MoCa  Ina  atensi  didefinisikan  sebagai  indikator penilaian kemampuan seseorang untuk dapat memusatkan perhatian terhadap suatu stimulus, tanpa dipengaruhi oleh stimulus yang lain, baik internal maupun eksternal yang dipengaruhi oleh komplikasi mikrovaskular pada pasien DMT2. MoCa Ina Bahasa didefinisikan sebagai indikator penilaian proses berbicara  dan  penyusunan  kalimat  yang  dipengaruhi  oleh  komplikasi  makrovaskular  pada  pasien DMT2. MoCa Ina memori didefinisikan sebagai indikator penilaian proses penerimaan dan penyediaan informasi,  proses  penyimpanan  serta  proses  mengingat  yang  dipengaruhi  oleh  komplikasi makrovaskular  dan  down  regulation  dari  reseptor  insulin  pada  pasien  DMT2.  MoCa  ina  orientasi didefinisikan sebagai indikator penilaian proses pengenalan tempat dan waktu yang dipengaruhi oleh komplikasi mikro dan makrovaskular pada pasien DMT2.
Pengumpulan  data  melalui  beberapa  tahapan  yaitu:  a)  Mengidentifikasi  pasien  DMT2  melalui anamnesis, pemeriksaan fisis neurologi yang datang ke Poli rawat jalan RSWS pada bulan September 2023;  b)  Melakukan  pemeriksaan  fungsi  dengan  mocaina  adalah  nilai  yang  diperoleh  dengan melakukan semua domain yang ada dengan rentang skor 0-30, kemudian dikelompokkan berdasarkan skor kognitif; c) Dilakukan pengambilan darah vena sebanyak 3 cc kemudian dibawa ke laboratorium Prodia Makassar untuk pemeriksaan platelet dan limfosit, kemudian dilakukan penilaian ratio platelet limfosit .
Analisis data yaitu analisis bivariat menggunakan uji Pearson atau Rank Spearman untuk menilai koefisien  R,  dan  analisis  multivariate  menggunakan  analisis  regresi  linier  berganda.  Data  diolah melalui program SPSS.

## KODE ETIK KESEHATAN
Protokol  studi  telah  disetujui  Komisi  penelitian  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Hasanuddin dengan No. surat No.772/UN4.6.4.5.31//PP36/2023.

## HASIL
Tabel  1  menunjukkan  bahwa  karakteristik  subjek  penelitian  ini  adalah  mayoritas  berjenis kelamin perempuan 23 (56,1%) dan berusia produktif dengan rerata usia 54,73± 5,29 tahun dengan mayoritas  subjek  berusia  44-60  tahun.  Karakteristik  demografi  lainnya  adalah  tingkat  pendidikan, mayoritas  pendidikan  terakhir  subjek  penelitian  ini  adalah S1  (48.8%).  Rerata  skor  MoCA-INA  pada subjek penelitian ini adalah 23,98 (± 2,12).
Tabel Error! No text of specified style in document. . Karakteristik Demografi Subjek Penelitian
Karakteristik Rerata ( ± SD) Range N = 41 (100%) Usia 54,73 ( ± 5,29) 25-44 Tahun 4 (9,7) 44-60 Tahun 35 (85,3) 60-75 Tahun 2 (4,8) Jenis Kelamin Perempuan 23 (56,1) Laki-laki 18 (43,9) Tingkat Pendidikan SMP 4 (9,8) SMA/SMK 13 (31,7) S1 20 (48,8) S2 4 (9,8) Skor MoCa-Ina 23,98 ( ± 2,12) 19-28
Tabel 2 menunjukkan rentang nilai MoCA-INA dari yang paling kecil yaitu 0 sampai terbesar yaitu 30,  maka  seluruh  subjek  penelitian  terbagi  menjadi  2  kelompok,  yaitu  kelompok  gangguan  kognitif (skor  MoCA-INA  <  26)  dan  kelompok  kognitif  normal  (skor  MoCA-INA  ≥  26).  Kelompok  kognitif terganggu  ditemukan  lebih  banyak  daripada  kognitif  normal  pada  penelitian  ini,  yaitu  sebanyak  33 orang. Tabel 2 menunjukan lamanya durasi DMT2 serta adanya komorbid hipertensi dan dislipidemia secara bermakna lebih sering terjadi pada kelompok dengan gangguan kognitif (p<0,05). Berdasarkan tabel  2,  didapatkan  hasil  pada  kelompok  pasien  DMT2  dengan  gangguan  kognisi  secara  signifikan memiliki  komorbiditas  lebih  banyak.  Subjek  dengan  multiple  komorbid  lebih  banyak  mengalami gangguan  kognitif.  Sedangkan  untuk  IMT  serta  komorbid  merokok  dan  PJK  tidak  menunjukkan perbedaan  bermakna  antara  kelompok  gangguan  kognisi  dibandingkan  normal  (P>0.05).  Profil laboratorium pada pasien DMT2 menunjukan nilai PLR terbukti signifikan lebih tinggi pada kelompok kognitif  terganggu  dibandingkan  kognitif  normal  secara  statistik  (P<0.05),  sedangkan  kadar  HbA1c tidak  memiliki  perbedaan  yang  signifikan  (P>0.05).  Pemilihan  terapi  DMT2  antara  insulin  dan  oral antidiabetes  tidak  terdapat  perbedaan  bermakna  pada  kelompok  gangguan  kognitif  dan  kognitif normal.
Tabel 2. Perbandingan Profil Pasien DMT2 yang Mengalami dan tidak Mengalami Gangguan Kognitif
Variabel Kelompok Kognisi Terganggu (N=33) Kelompok Kognisi Normal (N=8) P - Value Klinis Durasi DMT2 (Tahun), Me (IQR) 5 (0,16- 11) 1 (0,08-10) 0,019 IMT (kg/m2), Me (IQR) 25,9 ( ±3,9) 24,4 ( ± 2,0) 0,254 Merokok (%) 10 (90,9) 1 (9,1) 0,412 Hipertensi (%) 22 (95,7) 1 (4,3) 0,013 PJK (%) 6 (100) 0 (0) 0,323 Dislipidemia (%) 25 (92,6,) 2 (7,4) 0,012 Laboratorium Hb1AC (%) , Me (IQR) 8,06 (6,00 – 11,00) 7,88 (6,00-9,00) 0,851 Terapi (%) OAD 17 (73,9) 6 (26,1) 0,429 Insulin 16 (88,9) 2 (11,1) 0,429
Tabel 3 menunjukkan adanya korelasi atau hubungan yang moderat dan signifikan antara kadar PLR  dengan  domain  fungsi  eksekutif,  visuospasial  dan  memori.  Sedangkan  skor  MoCA-Ina,  domain atensi, bahasa, dan orientasi tidak memiliki hubungan yang erat dan dapat diabaikan.
Tabel 3. Hubungan antara Nilai PLR dan skor masing- masing Domain Kognitif
Variabel Korelasi Spearman R P-Value Skor MoCA-Ina -0,362 0,020 MoCA-Ina Fungsi Eksekutif/ Visuospasial -0,497 0,001 MoCA-Ina penamaan 0,188 0,237 MoCA-Ina Atensi -0,387 0,002 MoCA-Ina Bahasa 0,158 0,323 MoCA-Ina Memori -0,437 0,004 MoCA-Ina Abstraksi 0,232 0,082 MoCA-Ina Orientasi 0,278 0,079
Tabel 4 menunjukkan  analisis regresi linier dilakukan setelah dikontrol berdasarkan usia, jenis kelamin,  tingkat  pendidikan,  durasi  DM,  komorbid  hipertensi  dan  dislipidemia  menghasilkan kesimpulan, bahwa kadar PLR berkorelasi secara independen terhadap skor MoCA-Ina yang dikontrol berdasarkan usia (β=−0.214, P<0.001) dan durasi DM (β=−0.020, P<0.012).
Tabel 4. Hubungan antara Nilai PLR dengan MOCA-Ina yang dikontrol berdasarkan Usia, Jenis kelamin,
Pendidikan, Durasi DM, Hipertensi, dan Dislipidemia MOCA Koefisien Nilai p CI 95% Lower Bound Upper Bound (Constant) 35.804 0.000 28.025 43.584 Usia -0.214 0.000 -0.324 -0.104 Jenis kelamin -0Q.806 0.132 -1.870 0.257 Pendidikan 0.604 0.084 -0.086 1.295 Durasi DM -0.020 0.012 -0.034 -0.005 Hipertensi 0.243 0.709 -1.070 1.555 Dislipidemia 0.019 0.980 -1.466 1.503
Hasil  analisis  ROC  didapat  nilai  AUC  dengan  akurasi  yang  baik  yaitu  sebesar  0,750  (95%  CI, P<0.001),  nilai  cut-off  pada  PLR  untuk  mendiagnosis  gangguan  kognitif  adalah  186,1  (sensitivity: 57.58%,  specificity:  87,50%)  (Tabel  5).  Nilai  AUC  mencerminkan  ukuran  akurasi  tes  yang  memiliki rentang nilai dari 1 hingga 0. Kurva ROC (Gambar 1) menunjukan titik temu tawar menawar (trade off) antara true positive rate (sensitivitas) dengan false positive rate (1-spesifisitas). Semakin kurva ROC mendekati  bagian  kiri  dan  atas  ruang ROC,  maka  menunjukan  tes  semakin  akurat.  Nilai  AUC  0,8-0,9 menunjukan  tes  diagnostik  yang  diuji  bernilai  baik  terhadap  kemampuan  mendiagnosis  suatu penyakit. Analisis ROC lanjutan dilakukan setelah sampel dikontrol berdasarkan usia, dan durasi DM menghasilkan kesimpulan, bahwa kadar PLR berkorelasi terhadap skor MoCA-Ina dengan  nilai cut-off usia  52  tahun  (sensitivity:  93.94%,  specificity:  100%)  dan  durasi  DM  2  tahun  (sensitivity:  75.76%, specificity: 75%) (Tabel 6 dan Gambar 2).
Tabel 5. Analisis ROC Nilai PLR terhadap Gangguan Fungsi Kognitif
ROC  = Reciever  Operating  Characteristic  Curve ,  AUC  = area  under  curve,  Sen  =  sensitivity,  Spes  =  specificity,  PPV  =  positive predictive value, NPV = negative predictive value
Gambar 1. Kurva ROC PLR dengan Gangguan Kognisi
PLR
MOCA P value Sen Spes PPV NPV AUC Terganggu Normal ≥186.1 n 19 1 0.045 57.58 87.50 95.00 33.33 0.750 % 95.0% 5.0% <186.1 n 14 7 % 66.7% 33.3%
Tabel 6. Analisis ROC Nilai PLR terhadap Gangguan Fungsi Kognitif yang dikontrol berdasarkan Usia dan Durasi DM
Gambar 2. Kurva ROC PLR dengan Gangguan Kognitif yang dikontrol berdasarkan usia dan Durasi DM.

## PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  ini  didapatkan  mayoritas  pasien  DMT2  berusia  produktif  dengan  rentan  usia terbanyak adalah 44-60 tahun dan berjenis kelamin perempuan. Hasil ini sesuai dengan studi global yang  melaporkan  bahwa  kejadian  diabetes  melitus  meningkat  secara  global  dan  lajunya  jauh  lebih cepat  di  negara  maju  dengan  angka  kejadiannya  mencapai  puncak  pada  usia  sekitar  55  tahun.  Pada tahun 2017, sekitar 462 juta orang terkena DMT2 atau setara dengan 6,28% populasi dunia dimana 15% dari mereka berusia 50–69 tahun dan 22% berusia 70+ tahun (Khan et al., 2019). Hasil ini juga sesuai  laporan  RISKESDAS  2018  bahwa  usia  pasien  DMT2  terbanyak  adalah  usia  produktif  berkisar 55-64 tahun dengan jenis kelamin perempuan lebih banyak daripada laki-laki (Biessels et al., 2014). Namun,  konsensus  dunia  melaporkan  bahwa  laki-laki  menunjukkan  prevalensi  yang  sedikit  lebih tinggi dibandingkan perempuan (6219 berbanding 5898 kasus per 100.000), meskipun perbedaan ini masih dalam batas ketidakpastian (Khan et al., 2019). Selain itu, studi IDF Diabetes Atlas tahun 2021 menyatakan  bahwa  prevalensi  diabetes  sama  pada  laki-laki  dan  perempuan  dan  tertinggi  pada kelompok umur 75-79 tahun (Sun et al., 2022).
Karakteristik  tingkat  pendidikan  subjek  pada  penelitian  ini  mayoritas  telah  menyelesaikan tingkat pendidikan SMA dan perguruan tinggi, hasil ini cenderung berbeda dari kepustakaan yang ada. Studi  sebelumnya  melaporkan  bahwa,  pendidikan  yang  lebih  tinggi  cenderung  menurunkan  risiko diabetes melitus, temuan ini telah dijelaskan dalam beberapa penelitian sebelumnya (Kim et al., 2015). Tingkat pendidikan merupakan salah satu faktor penentu perilaku seseorang. Tingkat pendidikan yang lebih tinggi memberikan individu lebih banyak pengetahuan untuk memahami faktor risiko kesehatan, meningkatkan pilihan kesehatan individu, dan mendapatkan penghasilan, sehingga memberikan akses dan kualitas layanan kesehatan yang lebih baik, dan dapat mengurangi risiko diabetes mellitus (Espelt et  al.,  2008).  Studi  di  Yogyakarta  juga  telah  melaporkan  bahwa,  individu  dengan  tingkat  pendidikan lebih rendah mempunyai kemungkinan lebih besar menderita diabetes melitus dibandingkan dengan tingkat  pendidikan  lebih  tinggi  (OR=1.42;  CI  95%:  1.21-1.67),  risiko  lebih  tinggi  juga  terdapat  pada mereka yang tidak bekerja. (OR=1,55; CI 95%: 1,33-1,82) (Indrahadi et al., 2021).
Secara keseluruhan  rata-rata skor MoCa-Ina telah menunjukkan adanya gangguan  kognitif pada pasien  DMT2.    Studi  Sun  dkk  di  Cina  yang  mengatakan  bahwa  tingkat  keparahan  gangguan  kognitif pada pasien DMT2 erat kaitannya dengan usia dan tingkat pendidikan. Hubungan usia dan gangguan
PLR MOCA P value Sen Spes PPV NPV AUC Terganggu  Normal Usia >52 n 31 0 0.000 93.94 100 100 80 0.966 % 100 0 <52 n 2 8 % 20 80 Durasi >2 n 25 2 0.012 75.76 75 92.59  42.86  0.767 % 92.6 7.4 <2 n 8 6 % 57.1 42.9
fungsi  kognitif  dapat  terjadi  karena  seiring  bertambahnya  usia  maka  proses  atrofi  otak  dan  infark lakunar  akan  lebih  sering  terjadi  pada  pasien  DMT2.  Sedangkan,  individu  dengan  pendidikan  yang lebih  tinggi  memiliki  kesempatan  untuk  melatih  otak  sehingga  mempunyai  kepadatan  sinaps  yang lebih tinggi (Sun et al., 2022).
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  beberapa  profil  klinis  dan  laboratorium  berbeda  bermakna antara  kelompok  pasien  DMT2  yang  mengalami  gangguan  kognitif  dengan  kognitif  normal.  Durasi penyakit DMT2 yang lebih lama dan adanya komorbid hipertensi dan dislipidemia ditemukan berbeda bermakna  pada  profil  klinis  pasien  DMT2  yang  mengalami  gangguan  kognitif  pada  penelitian  ini. Untuk  profil  klinis  lainnya  seperti  adanya  obesitas  yang  dilihat  dari  IMT,  faktor  risiko  merokok,  dan adanya  komorbid  kardiovaskular  tidak  didapatkan  perbedaan  bermakna  pada  penelitian  ini.  Sebuah penelitian  terdahulu  menunjukkan  bahwa  pasien  yang  telah  didiagnosis  dengan  DMT2  selama  lima tahun  atau  lebih  memiliki  luaran  yang  lebih  buruk  dalam  aspek  kognitif  seperti  memori  logis  dan kefasihan  kata  dibandingkan  dengan  mereka  yang  baru  didiagnosis  (Elias  et  al.,  1997).  Sebuah penelitian  terhadap  populasi  Iran  melaporkan  korelasi  negatif  antara  skor  MMSE  dan  durasi  T2DM (Gottesman  et  al.,  2014).  Demikian  pula,  sebuah  penelitian  lawas  lainnya  yang  dilakukan  di  India menunjukkan bahwa individu penderita diabetes dengan durasi diabetes selama lebih dari 10 tahun memiliki kemungkinan 4,34 kali lebih besar untuk mengalami gangguan kognitif dibandingkan dengan penderita diabetes yang baru didiagnosis (Abbott et al., 1999).
Manning et al. melaporkan bahwa onset dan durasi DMT2 dikaitkan dengan degenerasi neurit dan hilangnya neuron yang berhubungan dengan kejadian gangguan kognitif. Seiring dengan meningkatnya durasi  DMT2,  maka  proses  resistensi  insulin  dan  stres  oksidatif  yang  terjadi  akan  meningkatkan kejadian  komplikasi  makrovaskular  dan  mikrovaskular.  Hal  tersebut  menyebabkan  proses neuroinflamasi  sehingga  terjadi  kerusakan  sel  neuron  yang  berdampak  pada  kejadian  gangguan kognitif  (Sun  et  al.,  2022).  Resistensi  insulin  dan  obesitas  (yang  merupakan  faktor  risiko  bersama untuk  diabetes  dan  gangguan  kognitif),  peradangan  kronis  tingkat  rendah  dan  hiperglikemia  atau hipoglikemia,  dan  komplikasi  kardiovaskular  diabetes  mungkin  merupakan  beberapa  faktor  risiko yang terlibat dalam perkembangan gangguan kognitif pada pasien (Malik et al., 2022).
Awad et al. melaporkan bahwa fungsi kognitif lebih terganggu pada pasien DMT2, yang memiliki berbagai  komplikasi  terkait  seperti  hipertensi  dan  dislipidemia,  penelitian  tersebut  sesuai  dengan hasil pada penelitian ini. Studi lainnya juga menunjukkan hasil yang sama (Kelly et al., 2016). Terdapat dua  teori  keterkaitan  gangguan  kognitif  pada  diabetes  dan  hipertensi:  pertama,  gangguan  kognitif merupakan  komplikasi  yang  berhubungan  dengan  penyakit  dan  mungkin  mengindikasikan  pasien memiliki  metabolisme  glukosa  yang  tidak  memadai  dan/atau  tekanan  darah  tinggi.  Kedua,  disfungsi kognitif  mempunyai  dampak  besar  pada  pengelolaan  penyakit  secara  mandiri  dan  dapat mempengaruhi kualitas dan perkembangan penyakit di masa depan (Ka lcza Ja nosi & Luka cs, 2023).
Secara  umum  hipertensi  dianggap  sebagai  faktor  risiko  yang  paling  penting  untuk  lesi  di substansia  putih/  daerah  subkortikal.  Hipertensi  yang  terjadi  dalam  jangka  panjang  menyebabkan lipohialinosis pada lapisan media pembuluh daran dan penebalan dinding pembuluh darah sehingga menyebabkan  penyempitan  lumen  arteriol  dan  arteri  di  daeah  kortikal  serta  leptomeningeal  yang berfungsi sebagai vaskularisasi daerah subkortikal (Mok & Kim, 2015). Hipertensi juga mempengaruhi autoregulasi  aliran  darah  otak  dengan  mempersempit  rentang  proses  autoregulasi.  Selanjutnya  lesi subkotikal  yang  lebih  dalam  lebih  rentan  terjadi  akibat  penurunan  aliran  darah  otak.  Hal  tersebut menunjukkan bahwa hipoperfusi dan hipoksia mungkin terjadi lebih awal sebagai penyebab dari lesi subkortikal (Rosenberg, 2017).
Profil  klinis  seperti  IMT,  faktor  risiko  merokok,  dan  komorbid  kardiovaskular  tidak  memiliki perbedaan bermakna pada penelitian ini. Penelitian di India menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna diantara pasien DMT2 dengan kognitif terganggu dan kognitif normal, terdapat lebih banyak pasien  dengan  kognitif  normal  yang  memiliki  BMI  overweight  (Yerrapragada  et  al.,  2019).  Perokok aktif  saat  ini,  terutama  paparan  kumulatif  seumur  hidup  yang  tinggi  dibandingkan  dengan  mantan perokok  dan  bukan  perokok,  lebih  dikaitkan  dengan  gangguan  kognitif  ringan,  sebagaimana  dinilai menggunakan MMSE pada pasien diabetes di Jepang (Sonoda et al., 2016). Pada penelitian ini faktor risiko merokok tidak dikategorikan secara spesifik, sehingga dapat menjadi alasan mengapa merokok tidak  bermakna  pada  penelitian  ini.  Sedangkan,  ketidakbermaknaan  komorbid  kardiovaskular  pada penelitian ini bertentangan pada kebanyakan penelitian yang telah dilaporkan (Dove et al., 2020).
Selain  itu,  hasil  dari  penelitian  ini  juga  didapatkan  bahwa  profil  laboratorium  yang  berbeda bermakna antara subjek yang mengalami gangguan kognitif dan kognitif normal adalah nilai PLR. PLR telah  dilaporkan  memiliki  efek  prediktif  tentang  diabetes  mellitus  dan  komplikasi  diabetes.  PLR menggabungkan  risiko  prediktif  dari  jumlah  platelet  dan  limfosit  juga  menjadi  penanda  prognostik inflamasi  (Kaban,  2020).  Platelet  dapat  berinteraksi  dengan  berbagai  jenis  sel  yang  berbeda,  yang
memulai  peradangan  di  dinding  arteri,  dan  dianggap  sebagai  mekanisme  patogenetik aterosklerosis. Penelitian lain menunjukkan peran platelet teraktivasi yang mungkin merupakan peran penting dari peningkatan  aterogenesis,  sedangkan  limfosit  menunjukkan  komponen  pelindung  inflamasi.  Tingkat PLR yang lebih tinggi ditemukan pada pasien dengan ulkus kaki dan kaki diabetes risiko tinggi (Kaban, 2020). Low-grade chronic inflammatory responses berperan terhadap patogenesis diabetes mellitus. Respon  inflamasi  dapat  dinilai  dengan  penanda  hematologi  rutin  sederhana.  PLR  yang  tinggi merupakan penanda inflamasi kronik yang terjadi pada pasien DM tipe 2 (Kaban, 2020).
Studi klinis telah menunjukkan bahwa pasien dengan DMT2 sering disertai dengan peningkatan konsentrasi  berbagai  faktor  inflamasi  dan  penanda  inflamasi  yang  dapat  memprediksi  terjadinya DMT2, serta menginduksi atau memperburuk diabetes. Peradangan telah dilaporkan berperan dalam patogenesis  sebagai  salah  satu  penyebab  disfungsi  kognitif  atau  demensia  (Du  et  al.,  2021).  Seperti yang disebutkan sebelumnya bahwa patogenesis diabetes mellitus berhubungan dengan proses Low- grade chronic inflammatory responses, yang dapat menjadi dasar tingginya nilai sel inflamasi seperti limfosit  pada  pasien  DMT2  dan  berhubungan  dengan  kejadian  gangguan  kognitif  (He  et  al.,  2016; Kumarasamy et al., 2019).
Penelitian ini menunjukkan ada korelasi atau hubungan yang signifikan antara kadar PLR dengan gangguan kognitif secara umum serta pada domain fungsi eksekutif/visuospasial, atensi dan memori, yang  kemudian  setelah  dikontrol  berdasarkan  variable  potensial  kadar  PLR  tetap  berkorelasi  secara independen terhadap skor MoCA-Ina pada variabel usia dan durasi DM. Penelitian Du et al. 2021 juga melaporkan  hasil  yang  sama  bahwa  setelah  dua  kali  kontrol  termasuk  variabel  usia,  masih  terdapat korelasi antara PLR dan gangguan kognitif, yang menunjukkan bahwa PLR kemungkinan merupakan faktor dampak independen pada pasien DMT2 dengan gangguan kognitif, dan pada studi ini durasi DM signifikan berkorelasi setelah dilakukan kontrol menggunakan analisis multivariat regresi logistik (Du et al., 2021).
Individu penderita DMT2 dengan lama menderita DM lebih dari 10 tahun memiliki kemungkinan 4,35  kali  lebih  besar  untuk  mengalami  gangguan  kognisi  dibandingkan  dengan  penderita  DM  yang baru didiagnosis DM. Lama menderita DM berhubungan dengan keadaan hiperglikemia kronik dimana dapat  merubah  fungsi  dan  struktur  mikrovaskular  pada  sistem  saraf  pusat  sehingga  dapat menginduksi penurunan fungsi kognitif. Hiperglikemia kronik juga dapat meningkatkan pembentukan AGEs  yang  memiliki  efek  toksik  pada  neuron.  AGEs  akan  bersama  dengan  radikal  bebas  dan menyebaban  kerusakan  oksidatif  yang  dapat  memicu  kerusakan  neuron  sehingga  akan  terjadi penurunan fungsi kognitif (Salim, 2018).
Kemudian,  berdasarkan  analisis  ROC  nilai  PLR  186,1  menjadi  cut-off  dalam  menentukan gangguan  kognitif  pada  penelitian  ini,  dimana  nilai  PLR  pasien  DMT2  yang  lebih  tinggi  dari  cut-off, akan memiliki gangguan kognitif lebih besar dibandingkan pada pasien DMT2 dengan PLR yang lebih rendah,  usia  >52  tahun  dan  durasi  DM  >2  tahun  juga  menjadi  cut-off  dalam  menentukan  gangguan kognitif  yang  berhubungan  dengan  nilai  PLR  pada  penelitian  ini.  Hasil  ini  sesuai  dengan  studi sebelumnya  (Du  et  al.,  2021).  Neutrofil,  limfosit,  dan  trombosit  memiliki  peran  penting  dalam mengendalikan peradangan, dan peradangan sistemik dikaitkan dengan kadar sel-sel ini dalam darah (yaitu,  neutrofilia,  limfopenia,  dan  trombositosis).  Trombosit,  yang  mengatur  permeabilitas  endotel dan rekrutmen neutrofil dan makrofag, merupakan penanda inflamasi lini pertama lainnya (Dietrich- Muszalska & Wachowicz, 2017). Telah ditentukan bahwa peningkatan kadar trombosit berhubungan erat dengan molekul proinflamasi dan reaktan fase akut (Balta & Ozturk, 2015). Jumlah trombosit yang tinggi  berkontribusi  terhadap  peningkatan  efek  destruktif  dari  proses  proinflamasi  (Alexandrakis  et al., 2003). Oleh karena itu, PLR yang tinggi merupakan penanda inflamasi kronik.
Peradangan  yang  terus-menerus,  membuat  defisit  neurokognitif  yang  signifikan  dan  luas  yang mencakup memori episodik, kecepatan pemrosesan, memori kerja, dan fungsi eksekutif, dengan relatif sedikit  pengetahuan  verbal  yang  terkristalisasi  dan  keterampilan  visuospasial  (Adamowicz  et  al., 2022).  Patofisiologi  terkait  hal  tersebut  masih  kurang  dipahami  tetapi  peradangan  telah  terlibat berdasarkan  hubungan  klinis  dengan  infeksi  sistemik  dan  pembedahan  serta  data  praklinis  yang menunjukkan  bahwa  peradangan  sistemik  berdampak  buruk  pada  memori  yang  bergantung  pada hipokampus.  Studi  hewan  model  melaporkan  bahwa  peradangan  sistemik  secara  selektif  akan mengganggu fungsi atensi dan fungsi eksekutif pada model hewan yang tua dan menjelaskan bahwa defisit kognitif tidak tergantung pada perubahan kortikal frontal (Culley et al., 2014).
PLR  pasien  dengan  gangguan  kognitif  secara  signifikan  lebih  tinggi  daripada  pasien  dengan DMT2,  karena  selama  respon  inflamasi,  produksi  terus  menerus  dari  faktor  proinflamasi  seperti interleukin-6 (IL-6), interleukin-1β (IL-1β) dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) dapat menyebabkan berbagai  lesi  sistem  saraf,  termasuk  amiloidosis,  kematian  neuron,  penipisan  kortikal,  volume  otak berkurang,  kejadian  terkait  penyakit  pembuluh  darah  otak  seperti  perdarahan  mikro,  infark  dan
neurodegenerasi. Semua lesi tersebut dapat menyebabkan penurunan kognitif (Du et al., 2021). Hingga saat  ini,  sudah  banyak  studi  mengenai  topik  ini  namun  belum  ada  yang  mengkaji  secara  spesifik hubungan nilai PLR dan domain fungsi kognitif pada pasien DMT2.

## KESIMPULAN
Kesimpulan penelitian yaitu terdapat korelasi negatif antara nilai PLR dengan fungsi kognitif pada pasien  DMT2.  Semakin  tinggi  nilai  PLR  maka  akan  fungsi  kognitif  semakin  rendah.  Kemudian,  Pada tingkat  domain  fungsi  kognitif  terdapat  korelasi  negatif  antara  nilai  PLR  dengan  domain  fungsi eksekutif,  visuospasial,  dan  memori  pada  pasien  DMT2.  Adapun  nilai  cut-off  pada  nilai  PLR  untuk mendiagnosis gangguan kognitif adalah 186,1 dengan sensitivity: 57.58% dan specificity: 87,50%.
Adapun  saran  penelitian  yaitu  perlu  dilakukan  penelitian  kohort  prospektif  dengan  koleksi sampel  berkala  untuk  menentukan  risiko  gangguan  kognitif pada  pasien  DMT2  dan  besarnya  cut-off nilai  PLR  sebagai  biomarker  gangguan  kognitif.  Untuk  penelitian  selanjutnya  dapat  diperiksakan parameter gangguan kognitif lainnya berupa pencitraan otak menggunakan MRI dan PET Scan untuk melihat  perubahan  anatomi  dan  fungsi  metabolisme  otak.  Penelitian  selanjutnya  dapat  ditujukan untuk mengetahui dampak gangguan fungsi kognitif terhadap kualitas hidup dan evaluasi terapi pada pasien DMT2
SUMBER DANA PENELITIAN : Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.
UCAPAN  TERIMA  KASIH :  Ucapan  terima  kasih  kepada  Pimpinan  RSWS  dan  RS  Jejaring  Pendidikan, dan ke Pasien Rawat Jalan di Poli Rawat Jalan RSWS dan RS Jejaring Pendidikan.
KONFLIK KEPENTINGAN : Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

## DAFTAR PUSTAKA
Abbott,  M.-A.,  Wells,  D.  G.,  &  Fallon,  J.  R.  (1999).  The  Insulin  Receptor  Tyrosine  Kinase  Substrate p58/53 and the Insulin Receptor Are Components of CNS Synapses. The Journal of Neuroscience , 19 (17), 7300–7308. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.19-17-07300.1999 Adamowicz, D. H., Shilling, P. D., Palmer, B. W., Nguyen, T. T., Wang, E., Liu, C., Tu, X., Jeste, D. V., Irwin, M. R., & Lee, E. E. (2022). Associations between inflammatory marker profiles and neurocognitive functioning  in  people  with  schizophrenia  and  non-psychiatric  comparison  subjects. Journal  of Psychiatric Research , 149 , 106–113. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2022.02.029 Alexandrakis, M. G., Passam, F. H., Moschandrea, I. A., Christophoridou, A. V., Pappa, C. A., Coulocheri, S. A., & Kyriakou, D. S. (2003). Levels of serum cytokines and acute phase proteins in patients with essential  and  cancer-related  thrombocytosis. American  Journal of  Clinical  Oncology , 26 (2),  135– 140. https://doi.org/10.1097/00000421-200304000-00007
Balta,  S.,  &  Ozturk,  C.  (2015).  The  platelet-lymphocyte  ratio:  A  simple,  inexpensive  and  rapid prognostic marker for cardiovascular events. Platelets , 26 (7), 680–681. https://doi.org/10.3109/09537104.2014.979340
Biessels, G. J., Strachan, M. W. J., Visseren, F. L. J., Kappelle, L. J., & Whitmer, R. A. (2014). Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages: Towards targeted interventions. The Lancet.  Diabetes  &  Endocrinology , 2 (3),  246–255.  https://doi.org/10.1016/S2213- 8587(13)70088-3
Culley, D. J., Snayd, M., Baxter, M. G., Xie, Z., Lee, I. H., Rudolph, J., Inouye, S. K., Marcantonio, E. R., & Crosby,  G.  (2014).  Systemic  Inflammation  Impairs  Attention  and  Cognitive  Flexibility  but  Not Associative  Learning  in  Aged  Rats:  Possible  Implications  for  Delirium. Frontiers  in  Aging Neuroscience , 6 (107), 1–7. https://doi.org/10.3389/fnagi.2014.00107
Dietrich-Muszalska, A., & Wachowicz, B. (2017). Platelet haemostatic function in psychiatric disorders:
Effects of antidepressants and antipsychotic drugs. The World Journal of Biological Psychiatry: The Official  Journal  of  the  World  Federation  of  Societies  of  Biological  Psychiatry , 18 (8),  564–574. https://doi.org/10.3109/15622975.2016.1155748
Dove,  A.,  Shang,  Y.,  Grande,  G.,  Laukka,  E.  J.,  Fratiglioni,  L.,  Xu,  W.,  &  Marseglia,  A.  (2020).  Type  2 diabetes and cardiovascular disease increase the risk of cognitive impairment and accelerate the progression  to  dementia  in  Swedish  older  adults. Alzheimer’s  &  Dementia , 16 (S10),  e041025. https://doi.org/10.1002/alz.041025
Du, L., Hu, X., Zhang, B., Miao, X., Wang, J., Shen, J., Ding, K., Zeng, T., Sun, F., Yang, H., & Lin, H. (2021). The  relationship  of  platelet-to-lymphocyte  ratio  with  cognitive  decline  in  T2DM. Diabetology  & Metabolic Syndrome , 13 (1), 151. https://doi.org/10.1186/s13098-021-00772-y
Elias,  P.  K.,  Elias,  M.  F.,  D’Agostino,  R.  B.,  Cupples,  L.  A.,  Wilson,  P.  W.,  Silbershatz,  H.,  &  Wolf,  P.  A. (1997).  NIDDM  and  blood  pressure  as  risk  factors  for  poor  cognitive  performance.  The Framingham Study. Diabetes Care , 20 (9), 1388–1395. https://doi.org/10.2337/diacare.20.9.1388 Espelt, A., Borrell, C., Roskam, A. J., Rodríguez-Sanz, M., Stirbu, I., Dalmau-Bueno, A., Regidor, E., Bopp,
M.,  Martikainen,  P.,  Leinsalu,  M.,  Artnik,  B.,  Rychtarikova,  J.,  Kalediene,  R.,  Dzurova,  D., Mackenbach,  J.,  &  Kunst,  A.  E.  (2008).  Socioeconomic  inequalities  in  diabetes  mellitus  across Europe  at  the  beginning  of  the  21st  century. Diabetologia , 51 (11),  1971–1979. https://doi.org/10.1007/s00125-008-1146-1
Galicia-Garcia, U., Benito-Vicente, A., Jebari, S., Larrea-Sebal, A., Siddiqi, H., Uribe, K. B., Ostolaza, H., & Martín, C. (2020). Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. International Journal of Molecular Sciences , 21 (17), Article 17. https://doi.org/10.3390/ijms21176275
Gottesman, R. F., Rawlings, A. M., Sharrett, A. R., Albert, M., Alonso, A., Bandeen-Roche, K., Coker, L. H., Coresh,  J.,  Couper,  D.  J.,  Griswold,  M.  E.,  Heiss,  G.,  Knopman,  D.  S.,  Patel,  M.  D.,  Penman,  A.  D., Power, M. C., Selnes, O. A., Schneider, A. L. C., Wagenknecht, L. E., Windham, B. G., … Mosley, T. H. (2014).  Impact  of  Differential  Attrition  on  the  Association  of  Education  With  Cognitive  Change Over 20 Years of Follow-up: The ARIC Neurocognitive Study. American Journal of Epidemiology , 179 (8), 956–966. https://doi.org/10.1093/aje/kwu020
He, Q., He, Q., Qin, X., Li, S., Li, T., Xie, L., Deng, Y., He, Y., Chen, Y., & Wei, Z. (2016). The Relationship between Inflammatory Marker Levels and Hepatitis C Virus Severity. Gastroenterology Research and Practice , 2016 , 2978479. https://doi.org/10.1155/2016/2978479
Indrahadi,  D.,  Wardana,  A.,  &  Pierewan,  A.  C.  (2021).  The  prevalence  of  diabetes  mellitus  and relationship with socioeconomic status in the Indonesian population. Jurnal Gizi Klinik Indonesia , 17 (3), 103–112. https://doi.org/10.22146/ijcn.55003 International  Diabetes  Federation.  (2021). IDF  Diabetes  Atlas  2021  |  IDF  Diabetes  Atlas . https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/ Kaban, D. Y. (2020). Pengaruh Latihan Pasrah Diri Terhadap Platelet to Lymphocyte Ratio pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 Tanpa Depresi [Universitas Gadjah Mada].
https://etd.repository.ugm.ac.id/penelitian/detail/185775
Kálcza  Jánosi,  K.,  &  Lukács,  A.  (2023).  Independent  and  interactive  effect  of  type  2  diabetes  and hypertension  on  memory  functions  in  middle  aged  adults. BMC  Endocrine  Disorders , 23 (1),  59. https://doi.org/10.1186/s12902-023-01308-3
Kelly, A., Calamia, M., Koval, A., Terrera, G. M., Piccinin, A. M., Clouston, S., Hassing, L. B., Bennett, D. A., Johansson,  B.,  &  Hofer,  S.  M.  (2016).  Independent  and  interactive  impacts  of  hypertension  and diabetes  mellitus  on  verbal  memory:  A  coordinated  analysis  of  longitudinal  data  from  England, Sweden, and the United States. Psychology and Aging , 31 (3), 262–273. https://doi.org/10.1037/pag0000078 Kemenkes RI. (2019). Hasil Riset Kesehatan Dasar Tahun 2018 . Kementrian Kesehatan RI.
Khan, M. A. B., Hashim, M. J., King, J. K., Govender, R. D., Mustafa, H., & Al Kaabi, J. (2019). Epidemiology of  Type  2  Diabetes  –  Global  Burden  of Disease  and  Forecasted  Trends: Journal  of  Epidemiology and Global Health , 10 (1), 107–111. https://doi.org/10.2991/jegh.k.191028.001 Kim, Y. J., Jeon, J. Y., Han, S. J., Kim, H. J., Lee, K. W., & Kim, D. J. (2015). Effect of socio-economic status on the prevalence of diabetes. Yonsei Medical Journal , 56 (3), 641–647. https://doi.org/10.3349/ymj.2015.56.3.641 Kumarasamy,  C.,  Sabarimurugan,  S.,  Madurantakam,  R.  M.,  Lakhotiya,  K.,  Samiappan,  S.,  Baxi,  S., Nachimuthu,  R.,  Gothandam,  K.  M.,  &  Jayaraj,  R.  (2019).  Prognostic  significance  of  blood inflammatory  biomarkers NLR,  PLR,  and  LMR  in  cancer—A  protocol for  systematic  review and meta-analysis. Medicine , 98 (24), e14834. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000014834 Malik, A., Ahmed, M., Mansoor, S., Ambreen, S., Usman, B., & Shehryar, M. (2022). Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes Mellitus. Cureus , 14 (2), e22193. https://doi.org/10.7759/cureus.22193 Mok, V., & Kim, J. S. (2015). Prevention and Management of Cerebral Small Vessel Disease. Journal of Stroke , 17 (2), 111–122. https://doi.org/10.5853/jos.2015.17.2.111 Okaniawan, P. E. P., & Agustini, N. N. M. (2021). Penurunan Fungsi Kognitif Akibat Diabetes Melitus. Ganesha Medicina , 1 (1), Article 1. https://doi.org/10.23887/gm.v1i1.31708
Rosenberg,  G.  A.  (2017).  Extracellular  matrix  inflammation  in  vascular  cognitive  impairment  and dementia. Clinical Science (London, England:
1979) , 131 (6), 425–437. https://doi.org/10.1042/CS20160604
Salim,  I.  O.  (2018).  Hubungan  Kadar  Glukosa  Darah  sewaktu  dan  Gangguan  Fungsi  Kognitif  pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 di Puskesmas Purnama Pontianak. Jurnal Cerebellum , 2 (1), 385– 401.
Sonoda,  N.,  Morimoto,  A.,  Ugi,  S.,  Morino,  K.,  Sekine,  O.,  Nemoto,  K.,  Maegawa,  H.,  &  Miyamatsu,  N. (2016).  Smoking  status  is  associated  with  mild  cognitive  impairment  assessed  with  the  mini- mental state examination in Japanese diabetic patients. Diabetology International , 7 (4), 361–367. https://doi.org/10.1007/s13340-016-0256-0
Sun, H., Saeedi, P., Karuranga, S., Pinkepank, M., Ogurtsova, K., Duncan, B. B., Stein, C., Basit, A., Chan, J. C. N., Mbanya, J. C., Pavkov, M. E., Ramachandaran, A., Wild, S. H., James, S., Herman, W. H., Zhang, P., Bommer, C., Kuo, S., Boyko, E. J., & Magliano, D. J. (2022). IDF Diabetes Atlas: Global, regional and  country-level  diabetes  prevalence  estimates  for  2021  and  projections  for  2045. Diabetes Research and Clinical Practice , 183 , 109119. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109119 Yerrapragada, D. B., Rao, C. R., Karunakaran, K., & Lee, H. S. E. (2019). Cognitive Dysfunction Among Adults  With  Type  2  Diabetes  Mellitus  in  Karnataka,  India. Ochsner  Journal , 19 (3),  227–234. https://doi.org/10.31486/toj.18.0160
Zhao, X., Han, Q., Lv, Y., Sun, L., Gang, X., & Wang, G. (2017). Biomarkers for cognitive decline in patients with  diabetes  mellitus:  Evidence  from  clinical  studies. Oncotarget , 9 (7),  7710–7726. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23284
Zheng, Y., Ley, S. H., & Hu, F. B. (2018). Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nature Reviews. Endocrinology , 14 (2), 88–98. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.151