## ANTIBODI MONOKLONAL ANTI-CD38 (DARATUMUMAB) DALAM TERAPI KANKER MIELOMA MULTIPEL

## ANTI-CD38 MONOCLONAL ANTIBODY (DARATUMUMAB) IN THE THERAPY OF MULTIPLE MYELOMA CANCER
Info artikel Diterima:13 Maret 2024        Direvisi:08 Mei 2024 Disetujui: 08 Juni 2024 Salwa Nur Afifah 1 , Desi Oktariana 2 1,2 Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya (E-mail penulis korespondensi: salwaanrff@gmail.com)

## ABSTRAK
Latar Belakang: Mieloma multipel (MM) merupakan jenis keganasan hematologi yang belum  dapat dibudidayakan  dan  prevalensinya  terus  meningkat  secara  global,  termasuk  di  Indonesia.  Antibodi monoklonal  Anti-CD38,  khususnya  daratumumab,  telah  membuktikan  efektivitasnya  dalam pengobatan MM dengan memicu berbagai mekanisme anti tumor.
Metode: Penelitian ini berbentuk tinjauan literatur terhadap artikel, jurnal, atau buku terkait mieloma multipel  dan  antibodi  monoklonal  Anti-CD38.  Data  diperoleh  dari  sumber-sumber  seperti  PubMed, Frontiers,  Wiley,  dan  Google  Scholar.  Pemilihan  referensi  dilakukan  dengan  memeriksa  abstrak  dan teks untuk identifikasi artikel, jurnal, atau buku yang relevan. Artikel, jurnal, atau buku yang ditelaah dan dijadikan referensi dalam kurun waktu 10 tahun terakhir.
Hasil: Penelitian  menunjukkan  daratumumab,  antibodi  monoklonal  Anti-CD38,  memiliki  aktivitas anti-tumor  kuat  melalui  berbagai  mekanisme  seperti  CDC,  ADCC,  ADCP,  dan  induksi  apoptosis dengan  profil  pengikatan  unik  pada  CD38  serta  efek  imunomodulator  dalam  mengeliminasi  sel-sel penekan  kekebalan  tubuh,  meningkatkan  respon  imun  anti  tumor.  Meskipun  baru,  daratumumab berpotensi  dalam  pengobatan  mieloma  multipel  namun  penelitian  lanjutan  masih  diperlukan  untuk mengeksplorasi lebih jauh potensinya.
Kesimpulan: Antibodi  monoklonal  Anti-CD38,  terutama  daratumumab,  merupakan  pendekatan imunoterapi  yang  menjanjikan  dalam  pengobatan  mieloma  multipel  berkat  aktivitas  anti  tumor  yang kuat melalui berbagai mekanisme aksi.
Kata kunci : Multiple Myeloma, Antigen CD38, Antibodi Monoklonal Anti-CD38, Daratumumab

## ABSTRACT
Background: Multiple myeloma (MM) is a type of hematologic malignancy that cannot be cured, and its prevalence continues to increase globally, including in Indonesia. Anti-CD38 monoclonal antibody, especially daratumumab, has proven its effectiveness in MM treatment by triggering various anti-tumor mechanisms.
Methods: This study is a literature review of articles, journals, or books related to multiple myeloma and anti-CD38  monoclonal antibody.  Data  were  obtained  from  sources  such  as  PubMed, Frontiers, Wiley,  and  Google  Scholar.  Reference  selection  was  performed  by  examining  abstracts  and  texts  to identify relevant articles, journals, or books. Articles, journals, or books were reviewed and referenced within the last 10 years.
Results: The  study  showed  that daratumumab, an  Anti-CD38  monoclonal antibody, has potent  anti- tumor activity through various mechanisms such as CDC, ADCC, ADCP, and apoptosis induction with a  unique  binding  profile  to  CD38,  as  well  as  immunomodulatory  effects  in  eliminating  immune suppressor cells, enhancing anti-tumor immune responses. Although new, daratumumab has potential in the treatment of multiple myeloma, but further research is still needed to further explore its potential. Conclusion: Anti-CD38  monoclonal  antibody,  especially  daratumumab,  is  a  promising immunotherapeutic  approach  in  the  treatment  of  multiple  myeloma  thanks  to  its  potent  anti-tumor activity through multiple mechanisms of action.
Keywords : Multiple Myeloma, CD38 Antigen, Anti-CD38 Monoclonal Antibody, Daratumumab

## PENDAHULUAN
Mieloma  multipel  (MM)  adalah  jenis keganasan hematologi yang bersifat tidak dapat disembuhkan,  disebabkan  kelainan  proliferasi sel  plasma  klonal  yang  ditandai  dengan peningkatan  imunoglobulin  monoklonal  yang tidak normal. Jika tidak dikendalikan, kelebihan produksi sel plasma ini pada akhirnya dapat  menyebabkan  kerusakan  organ  akhir tertentu. Paling  umum,  hal  ini  terlihat  ketika setidaknya  ada  satu  dari  manifestasi  klinis berikut: hiperkalsemia, disfungsi ginjal, anemia, atau nyeri tulang disertai lesi litik. 1,2
Secara  global,  diperkirakan  terdapat 160.000  kasus  baru  multiple  myeloma  yang terdiagnosis  setiap  tahunnya,  Leukemia Lymphoma Society pada tahun 2016 melaporkan  bahwa  30.330  orang  diperkirakan akan  didiagnosis  dengan  myeloma  dan diperkirakan  ada  103.463  orang  yang  hidup dengan,  atau  dalam  proses  pemulihan  dari, mieloma  di  Amerika  Serikat. 3 Di  Indonesia kasus  Mieloma  multipel  (MM)  meningkat setiap  tahunnya  penelitian  khema  dkk  tahun 2019  menyebutkan  prevalensi  kasus  multiple myeloma  di  RSUP  Sanglah  adalah  4,64% dengan kasus terbanyak terjadi pada tahun 2017 (33,3%).  Sekitar  45,8%  pasien  multiple myeloma  berada  pada  kelompok  umur  51-60 tahun. 4 Di  tahun  2021  menurut  Global  Cancer Observatory  kasus  multiple  myeloma  di Indonesia  sebanyak  3  151  kasus  baru  dengan angka kematian pasien sebanyak 2 743 kasus. 5
Antibodi  monoklonal  terbukti  sangat efektif  dalam  beberapa  jenis  kanker  padat  dan kanker darah. 6 Pengembangan antibodi monoklonal  terhadap  target  molekuler  yang menjanjikan  untuk  MM  mulai  terbentuk  pada tahun 1990-an. Pada tahun 2008, daratumumab, antibodi  monoklonal  G1-k  yang  sepenuhnya manusiawi  terhadap  epitop  CD38  pada permukaan sel plasma diperkenalkan ke dalam penelitian pada manusia sebagai uji klinis Fase I. 7 Efek  menguntungkan  dari  daratumumab dengan  cepat  menjadi  jelas,  mendorong  uji klinis  lebih  lanjut  yang  menggabungkannya dengan  terapi  antiplasma  sel  yang  sudah  ada, baik pada populasi yang belum pernah diobati maupun  yang  mengalami  kekambuhan.  Pada November  2015,  daratumumab  disetujui  oleh Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan pasien dengan Mieloma Multipel yang mengalami kekambuhan,  diikuti  oleh  Badan  Pengawas
Obat  Eropa  pada  Mei  2016.  Penggunaannya dalam  praktik  klinis  secara  drastis  mengubah paradigma  pengobatan  MM  dan  secara signifikan meningkatkan hasil dengan memperpanjang  masa  hidup  bebas  progresi (PFS)  dan  dalam  beberapa  kasus,  masa  hidup keseluruhan (OS) dengan profil toksisitas yang relatif aman. 8

## METODE
Artikel  ini  berbentuk literature  review terhadap  artikel,  jurnal  atau  buku  terkait Mieloma  multiple  dan  monoclonal  antibody CD38 dengan menggunakan data yang diambil dari  PubMed,  Frontiersin,  wiley  dan  Google Scholar. Pemilihan referensi dilakukan dengan memeriksa abstrak dan teks untuk mengidentifikasi  artikel,  jurnal  atau  buku. Pencarian jurnal, artikel atau buku menggunakan  kata  kunci  manifestasi  klinis Mieloma multiple, monoclonal antibody daratumumab,  target  terapi,  mekanisme  kerja daratumumab.  Artikel,  jurnal  atau  buku  yang ditelaah  dan  dijadikan  referensi  dalam  kurun waktu 10 tahun terakhir. Kami juga mengambil data dari website WHO dan data dari Leukemia Lymphoma  Society  untuk  menunjang  data pada artikel ini.

## HASIL
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa daratumumab,  antibodi  monoklonal  Anti- CD38, memiliki aktivitas anti-tumor yang kuat dalam  model  tumor  in  vivo  melalui  beberapa mekanisme aksi, seperti sitotoksisitas bergantung  komplemen  (CDC),  sitotoksisitas seluler bergantung antibodi (ADCC), fagositosis seluler bergantung antibodi (ADCP),  dan  induksi  apoptosis.  Antibodi  ini memiliki profil pengikatan yang unik terhadap CD38 dan secara efektif memicu fungsi efektor bergantung  Fc,  seperti  CDC,  ADCC,  dan ADCP  pada  sel-sel  mieloma  multipel.  Selain itu, daratumumab juga memiliki efek imunomodulator dengan mengeliminasi sel-sel penekan  kekebalan  tubuh  positif  terhadap CD38,  seperti  sel  T  regulator,  sel  B  regulator, dan sel penekan turunan mieloid, meningkatkan respons imun inang terhadap tumor. Meskipun relatif baru, daratumumab menunjukkan potensi  yang  menjanjikan  dalam  pengobatan mieloma  multipel,  namun  penelitian  lebih lanjut  terus  berlanjut  untuk  mengembangkan
dan  menemukan  potensi  baru  dari  antibodi monoklonal  Anti-CD38  ini  dalam  mengatasi penyakit yang belum dapat disembuhkan.

## PEMBAHASAN

## Antigen CD38
Antigen  CD38  adalah  glikoprotein transmembran  tipe  II  46  kilodalton  (kDa) dengan  ekor  sitoplasma  terminal  N  yang pendek dan domain ekstraseluler yang panjang. CD38 dapat diinternalisasi dan diluruhkan, dan juga  terdapat  dalam  bentuk  yang  larut  dalam cairan biologis. Gen yang mengkode CD38 ada di  Kromosom  4.  Antigen  ini  hadir  dalam  sel hematopoietik (distribusinya tampaknya tergantung pada aktivasi dan distribusi sel) dan dapat  diekspresikan  juga  di  berbagai  jaringan. Gen ini juga diekspresikan pada sel T regulator, sel  B  regulator,  dan  sel  penekan  turunan mieloid dengan ekspresi permukaan yang tinggi yang  terkait  dengan  gangguan  pengawasan kekebalan terhadap keganasan. 9 CD38 terdapat pada sebagian besar sel T dan B yang bersirkulasi, dan sel B dan T yang teraktivasi,  juga  terdapat  pada  monosit,  sel natural killer, sel dendritik, dan sel plasma. Sel punca progenitor dapat mengekspresikan CD38 namun  tidak  pada  sel  punca  yang  belum matang, CD38 juga terdapat pada eritrosit dan trombosit. 10
CD38  merupakan  target  yang  tepat untuk terapi MoA pada MM karena sel plasma MM mengekspresikan tingkat CD38 yang lebih tinggi  dibandingkan  dengan  sel  normal.  MM bukan satu-satunya penyakit yang mengekspresikan CD38, CD38 juga diekspresikan  tinggi  pada  leukemia  akut, leukemia  limfositik  kronis  dan  berbagai  jenis limfoma  (sel  mantel,  folikel,  limfoma  sel  B besar  yang  menyebar).  Karena  sel  penekan kekebalan seperti sel T regulator ( Treg ) dan sel penekan turunan mieloid (MDSC)
mengekspresikan  CD38,  maka  sel  ini  dapat menjadi target daratumumab. 9,11

## Daratumumab
Daratumumab
adalah
human immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ) MoA yang dikembangkan oleh Genmab 63 dan dilisensikan  oleh  Janssen  Biotech  pada  tahun 2012 yang secara khusus mengikat epitop unik yang  ada  pada  molekul  CD38.  Daratumumab digunakan  untuk  pengobatan  MM  dan  juga
sedang  dikembangkan  untuk  limfoma,  terapi leukemia, dan amiloidosis AL sistemik. 9,12
Ikatan daratumumab yang spesifik dan kuat  terhadap  CD38  yang  diekspresikan  pada permukaan  sel  pada  sel  Daudi  serta  sel  muda MM. Analisis BIAcore mengkonfirmasi bahwa daratumumab  berikatan  dengan  afinitas  tinggi terhadap CD38, dengan konstanta afinitas (KD) 4,36  nM.  Daratumumab  dipilih  dari  panel  42 mAbs  spesifik  CD38  yang  dihasilkan  dengan teknologi  HuMAb  yang  telah  divalidasi menggunakan tikus transgenik Ab manusia. 12 Daratumumab unggul dalam
kemampuannya yang luar biasa untuk memediasi sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen  (CDC)  dari  garis  sel  yang mengekspresikan CD38 secara berlebihan serta sel  MM  yang  berasal  dari  pasien.  Pengobatan profilaksis dengan daratumumab menunjukkan efektivitas anti tumor yang sangat tinggi dalam model  tumor  Daudi  pada  tikus.  Daratumumab juga  menginduksi  aktivitas  anti-tumor  yang nyata  dalam  model  xenograft  MM  dalam pengobatan yang terlambat, di mana daratumumab  diberikan  3  minggu  setelah inokulasi sel tumor. 12

## Mekanisme Kerja Daratumumab
Daratumumab dapat memiliki mekanisme  kerja  yang  berbeda-beda  yakni, sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen  (CDC),  sitotoksisitas  seluler  yang bergantung pada antibodi (ADCC),  fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi (ADCP), apoptosis melalui ikatan silang dan penghambatan  fungsi  ektoenzimatik  CD38 dapat  menyebabkan  sitotoksisitas  langsung melalui  induksi  apoptosis  dengan  dimediasi oleh  reseptor  gamma  Fc.  Daratumumab  dapat menghilangkan  sejumlah  besar  subset  Tregs CD38+  yang  sangat  imunosupresif,  MDSC CD38+, dan sel B regulator (B-regs) CD38+. 8,9
(JPP) Jurnal Kesehatan Poltekkes Palembang Vol. 19, No. 1, Juni 2024, e ISSN 2654-3427 DOI : https://doi.org/10.36086/jpp.v19i1.2196
Gambar  1. Mekanisme Kerja Daratumumab(9)

## Complement-dependent cytotoxicity (CDC)
Aktivasi komplemen
adalah mekanisme kerja yang sangat kuat yang sangat bergantung  pada  epitop  dan  oleh  karena  itu hanya  digunakan  oleh  sebagian  kecil  antibodi. Pengikatan  C1q  pada  bagian  Fc  dari  antibodi terapeutik  memulai  kaskade  komplemen. Aktivasi komplemen ini menyebabkan generasi opsonin,  kemoatraktan,  anafilatoksin,  dan kompleks  serangan  membran.  Seperti  yang disebutkan, daratumumab dipilih dari sejumlah antibodi  CD38  berdasarkan  aktivitas  CDC superior-nya secara in vitro. 10,13 Kemampuan daratumumab untuk menginduksi  CDC  lebih  lanjut  ditunjukkan secara in vitro pada berbagai sel tumor dan garis sel  dalam  kehadiran  serum  manusia  yang mengandung  komplemen.  Daratumumab  juga terbukti  dapat  menginduksi  streamer,  yang merupakan  indikasi  dari  induksi  CDC.  Secara signifikan, daratumumab menginduksi pembunuhan  sel  MM  yang  baru  diisolasi  dari sumsum  tulang  dari  pasien  MM  sebelumnya yang  belum  diobati  atau  refrakter.  Dalam  uji CDC dengan sampel sumsum tulang dari pasien MM,  teramati  heterogenitas  yang  mencolok dalam kerentanan sel MM terhadap daratumumab, yang tidak dapat dijelaskan oleh tingkat  terapi  sebelumnya.  Perbedaan  ini mungkin  dapat  dijelaskan  oleh  variasi  dalam tingkat ekspresi CD38. 14
Gambar 2. Proses CDC dengan

## Daratumumab(12)

## Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)
Studi  preklinis  menunjukkan  bahwa daratumumab  memicu  pembunuhan  sel  tumor yang  tergantung  pada  reseptor  Fc,  termasuk ADCC. 9 Uji in vitro menggunakan PBMC dari donor  sehat  sebagai  sel  efektor,  ditunjukkan bahwa daratumumab menginduksi ADCC yang
bergantung  pada  dosis  terhadap  sel  Daudi  dan sekelompok  garis  sel  MM  yang  peka  dan resisten  terhadap  obat, baik  dengan  atau  tanpa keberadaan sel punca sumsum tulang. 9
Tidak  ada  sitotoksisitas  yang  diamati pada  sel  yang  tidak  mengandung  CD38  yang diobati dengan daratumumab, mengkonfirmasi bahwa  induksi  ADCC  bergantung  pada ekspresi  target.  Daratumumab  menginduksi ADCC  terhadap  sel  MM  yang  berasal  dari pasien, dimana pembunuhan maksimal berbeda untuk  setiap  sampel  tumor  dan  sebagian tergantung pada frekuensi sel efektor. 9,14
Pentingnya, daratumumab juga menginduksi  lisis  efektif  pada  subset  sel  MM yang  berasal  dari  pasien  dengan  sel  efektor autologous, yang ditingkatkan ketika dikombinasikan  dengan  lenalidomide.  Dalam sampel  sumsum  tulang  dari  pasien  MM,  tidak ada  perbedaan  dalam  ADCC  yang  dimediasi oleh  daratumumab  yang  diamati  antara  pasien yang  baru  didiagnosis  atau  yang  mengalami kekambuhan  atau  refrakter.  Heterogenitas responsivitas sel MM primer terhadap daratumumab dikaitkan dengan ekspresi CD38. 9, 11, 15

## Gambar 3. Proses ADCC dengan Daratumumab(12)

## Antibody-dependent  cellular  phagocytosis
(ADCP)
Proses  ADCP,  fagositosis  sel  tumor yang  diopsonisasi  oleh  IgG1  terjadi  melalui ikatan  dengan  FcγR,  khususnya  melalui FcγRIIa dan FcγRIIIa beraffinitas rendah yang terdapat pada monosit dan makrofag. Fagositosis  berkontribusi  pada  aktivitas  anti tumor dari antibodi penargetan CD38. 16, 17
Dalam  kultur  bersama  makrofag  dan berbagai jenis garis sel tumor yang berasal dari MM dan limfoma Burkitt, daratumumab secara efisien menginduksi fagositosis yang dimediasi makrofag,  seperti  yang  diamati  dalam  uji sitometri aliran in vitro. 17
Menariknya,  dalam  studi  pemantauan sel  hidup,  diamati  bahwa  makrofag  individu
secara  berurutan  menelan  beberapa  sel  tumor dalam  rentang  waktu  yang  relatif  singkat. Selanjutnya,  dalam  model  mencit  xenograft leukemik  subkutan  dan  intravena  in  vivo, daratumumab menginduksi aktivitas anti-tumor yang  signifikan  lebih  kuat  dibandingkan dengan suatu isotype IgG2 sepadan yang tidak mampu menginduksi fagositosis oleh makrofag mencit.  Ini  menunjukkan  bahwa  fagositosis berkontribusi pada mekanisme tindakan daratumumab  secara  in  vivo.  Yang  penting, fagositosis yang tergantung pada daratumumab telah  ditunjukkan  secara  ex  vivo  pada  11  dari 12  isolat  sel  MM  yang  berasal  dari  pasien dengan tingkat ekspresi CD38 yang bervariasi, menunjukkan bahwa fagositosis adalah mekanisme  tindakan  yang  klinis  relevan  yang mungkin berkontribusi pada aktivitas terapeutik daratumumab. 17

## Gambar 4. Proses ADCP dengan Daratumumab(12)

## Apoptosis
Bukti  terbaru  menunjukkan  bahwa pengaitan silang FcγR dari antibodi monoklonal  yang  terikat  pada  tumor  dapat memicu  kematian  sel  terprogram  pada  sel tumor. Daratumumab, dalam studi in vitro dan in  vivo,  menunjukkan  bahwa  pengaitan silangnya melalui FcγR menyebabkan memicu kematian  sel  terprogram  pada  sel  tumor mieloma multipel (MM)
yang mengekspresikan CD38. Meskipun mekanisme seluler  yang  mendasarinya  dan  kontribusinya terhadap  efek  anti-tumor  secara  keseluruhan masih perlu diteliti lebih lanjut. 18
Gambar 5 . Proses Apoptosis dengan Daratumumab(12)

## Efek Imunomodulator
Selain  melalui  mekanisme  aksi  yang bergantung  pada  fragmen  Fc,  daratumumab juga  memiliki  efek  imunomodulator  dengan mengeliminasi  sel  penekan  kekebalan  tubuh positif  terhadap  CD38,  seperti  sel  T  regulator (Tregs), sel B regulator, dan sel penekan yang berasal  dari  sumsum  tulang  ( myeloid-derived suppressor  cells ). 11,  12,  19 Menipisnya  sel-sel penekan  ini  di  lingkungan  mikro  sumsum tulang  (BM)  menjelaskan  peningkatan  jumlah sel  T,  klonalitas  sel  T,  serta  aktivitas  sel  T setelah dimulainya pengobatan daratumumab. 11, 20
Selain  itu,  sel  T  juga  mengandung granzyme  B  dalam  kadar  yang  lebih  tinggi setelah terpapar daratumumab, yang menunjukkan  bahwa  sel  tersebut  memiliki peningkatan  kapasitas  membunuh. 21,  22 Secara keseluruhan,  hal  ini  menunjukkan  bahwa pengobatan  daratumumab  mengarah  pada peningkatan  respons  imun  inang-antitumor, yang  mungkin  penting  untuk  pengendalian penyakit berkelanjutan. 11, 19

## KESIMPULAN DAN SARAN
Antibodi monoklonal Anti-CD38 merupakan  pendekatan  imunoterapi  pertama dalam mieloma multipel. Daratumumab adalah antibodi  spesifik  CD38  yang  menunjukkan aktivitas  anti-tumor  yang  kuat  dalam  model tumor  in  vivo  dan  melibatkan  beberapa mekanisme  aksi.  Antibodi  ini  memiliki  profil pengikatan  yang  unik  dan  secara  efektif memicu  fungsi  efektor  yang  bergantung  pada Fc,  termasuk  CDC,  ADCC,  dan  ADCP, sementara cross-linking Fc menginduksi kematian  sel  terprogram  dari  sel  yang diopsonisasi oleh daratumumab. Daratumumab adalah agen yang relatif baru dalam pengobatan MM,  hasil  penelitian  terus  menunjukkan potensi  yang  dibawa  oleh  obat  ini  dalam mengatasi penyakit yang tidak dapat disembuhkan.  Namun  penelitian  akan  terus berlanjut  terhadap  pengembangan  antibody monoklonal  Anti-CD38  untuk  mendapati temuan  baru  yang  dapat  bermanfaat  pada bidang kedokteran.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Kiss S, Gede N, Soós A, Hegyi P, Nagy B, Imrei  M,  et  al.  Efficacy  of  first-line treatment  options  in  transplant-ineligible
(JPP) Jurnal Kesehatan Poltekkes Palembang Vol. 19, No. 1, Juni 2024, e ISSN 2654-3427 DOI : https://doi.org/10.36086/jpp.v19i1.2196
multiple    myeloma:  A  network  meta- analysis.  Crit  Rev  Oncol  Hematol.  2021 Dec;168:103504. 2.   Blommestein  HM,  van  Beurden-Tan
CHY,  Franken  MG,  Uyl-de  Groot  CA, Sonneveld  P,  Zweegman  S.  Efficacy  of first-line treatments for multiple myeloma patients  not  eligible  for    stem  cell transplantation:  a  network  meta-analysis. Haematologica.  2019  May;104(5):1026– 35.
3.   Information P. Facts 2015-2016 Survivor.
2016; Available from: https://www.lls.org/sites/default/files/file_ assets/facts.pdf
4.   Wijaya  KM.  WGE.    SGB.  Prevalensi Multiple  Myeloma  Berdasarkan  Umur,
Jenis  Kelamin,  dan  Lesi  pada  Tulang  di
RSUP SanglahFK UNUD Periode 20132017. E-Jurnal Med Udayana [Internet]. 2019;8(4):1–7. Available from:
https://ojs.unud.ac.id/index.php/eum/articl
e/view/50151
5.   KOUWENAAR  W.  On  cancer  incidence in  Indonesia.  Acta  Unio  Int  Contra Cancrum [Internet]. 2021;7(1 Spec. No.):61–71. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/po pulations/360-indonesia-fact-sheets.pdf
6.   Lu  R-M,  Hwang  Y-C,  Liu  I-J,  Lee  C-C, Tsai  H-Z,  Li  H-J,  et  al.  Development  of therapeutic antibodies for the treatment of diseases. J Biomed Sci. 2020 Jan;27(1):1.
7.   Lokhorst  HM,  Plesner  T,  Laubach  JP, Nahi  H,  Gimsing  P,  Hansson  M,  et  al. Targeting  CD38  with  Daratumumab Monotherapy  in  Multiple  Myeloma.  N Engl J Med. 2015 Sep;373(13):1207–19.
8.   Dima D, Dower J, Comenzo RL, Varga C. Evaluating Daratumumab in the Treatment of Multiple Myeloma: Safety, Efficacy and Place  in  Therapy.  Cancer  Manag  Res. 2020;12:7891–903.
9.   Gozzetti  A,  Ciofini  S,  Simoncelli  M, Santoni  A,  Pacelli  P,  Raspadori  D,  et  al. Anti  CD38  monoclonal  antibodies  for multiple myeloma treatment. Hum Vaccin Immunother. 2022 Nov;18(5):2052658.
10.   Van  De  Donk  NWCJ,  Richardson  PG, Malavasi  F.  CD38  antibodies  in  multiple myeloma:  Back  to  the  future.  Blood. 2018;131(1):13–29.
11.   Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, Verbist B, Bald  J,  Plesner  T,  et  al.  Daratumumab
depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion,  and skews T- cell  repertoire  in  multiple  myeloma. Blood. 2016 Jul;128(3):384–94. 12.   Janmaat  ML,  Ahmadi  T,  Sasser  AK, Parren  PWHI.  Monoclonal  antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. 2016;95–112.
13.   Melis  JPM,  Strumane  K,  Ruuls  SR, Beurskens FJ, Schuurman J, Parren PWHI. Complement  in  therapy  and  disease: Regulating  the  complement  system  with antibody-based therapeutics. Mol Immunol. 2015 Oct;67(2 Pt A):117–30.
14.   Nijhof IS, Groen RWJ, Lokhorst HM, van Kessel B, Bloem AC, van Velzen J, et al. Upregulation  of  CD38  expression  on multiple  myeloma  cells  by  all-trans retinoic    acid  improves  the  efficacy  of daratumumab. Leukemia. 2015
Oct;29(10):2039–49.
15.   Yeap WH, Wong KL, Shimasaki N, Chi E, Teo  Y.  CD16  is  indispensable  for antibody-  dependent  cellular  cytotoxicity by  human  monocytes.  Nat  Publ  Gr. 2016;(March).
16.   Bueren  JL  Van,  Roza  M,  Jakobs  D, Kaldenhoven N, Meesters J, Voorhorst M, et  al.  Direct  in  Vitro  Comparison  of
Daratumumab  with  Surrogate  Analogs  of CD38 Antibodies MOR03087 ,
SAR650984  and  Ab79.  Blood  [Internet].
2014;124(21):3474. Available from: http://dx.doi.org/10.1182/blood.V124.21.
3474.3474
17.   Overdijk  MB,  Verploegen  S,  Bögels  M, Egmond M Van, Bueren JJL Van, Mutis T, et  al.  Antibody-mediated  phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic  antibody  daratumumab  in lymphoma and multiple myeloma Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic  antibody  daratumumab  in. 2015;0862.
18.   Donk  NWCJ  Van  De, Usmani  SZ.  CD38 Antibodies  in  Multiple  Myeloma : Mechanisms  of  Action  and  Modes  of Resistance. 2018;9(September):1–12.
19.   van  de  Donk  NWCJ.  Immunomodulatory effects  of  CD38-targeting  antibodies. Immunol Lett [Internet]. 2018;199:16–22. Available
from:
https://www.sciencedirect.com/science/art
icle/pii/S0165247818301470
20.   Chiu C, Axel A, Lysaght A, Bald J, Chan
K, Goldschmidt H, et al. Daratumumab in Combination  with  Lenalidomide  Plus Dexamethasone Induces Clonality Increase  and  T-Cell  Expansion :  Results from  a  Phase  3  Randomized  Study  ( POLLUX ). Blood
[Internet].
2016;128(22):4531. Available from: http://dx.doi.org/10.1182/blood.V128.22. 4531.4531
21.   Van De Donk NWCJ, Adams H, Vanhoof G,  Krejcik  J,  Van  der  Borght  K,  Casneuf T,  et  al.  Daratumumab  in  Combination with  Lenalidomide  Plus  Dexamethasone Results  in  Persistent  Natural  Killer  (NK)
Cells  with  a  Distinct  Phenotype  and Expansion of Effector Memory T-Cells in Pollux,  a  Phase  3  Randomized  Study. Blood [Internet]. 2017;130:3124. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/art
icle/pii/S0006497119836406
22.   Adams H, Stevenaert F, Krejcik J, Van der
Borght K, Casneuf T, Smets T, et al. High- Parameter  Mass  Cytometry  (CyTOF)
Evaluation
of Relapsed/Refractory
Multiple Myeloma (MM) Pts (Pts) Treated with  Daratumumab  Supports  Immune Modulation  As  a  Novel  Mechanism  of Action. Blood [Internet].
2016;128(22):4521. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/art icle/pii/S0006497119345227