Pengembangan Dan Optimasi Formula Self Mikroemulsi Drug Delivery System (SMEDDS) Kurkumin Untuk Meningkatkan Bioavaibilitas Development And Optimization of Self Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) Curcumin to Increase Bioavaibility
Ilham kuncahyo 1 ), Pudiastuti RSP 2 ), Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi 1)2)

## ABSTRAK
Kurkumin  terbukti  memiliki  aktivitas  sebagai  anti-tumor,  anti-inflamasi,  anti-virus,  anti- oksidasi  dan  anti  HIV.  Penggunaan  kurkumin  dalam  proses  pengobatan  jangka  panjang memberikan toksisitas yang rendah sehingga secara klinis akan sangat menguntungkan untuk dikembangkan. Kandungan aktif kurkumin yang berasal dari ekstrak tanaman curcuma longa ini mempunyai bioavaiblitas yang sangat rendah. Hal ini berkaitan karena kelarutan kurkumin yang jelek dalam air (11 ng/ml, p H 5,0) sehingga sedikit diserap di saluran pencernaan. Permasalahan ini dapat diatasi dengan membuat sediaan kurkumin dalam bentuk Self Mikroemulsi Drug Delivery System (SMEDDS)
Penelitian  awal  dilakukan  skrining  terhadap  kelarutan  kurkumin  dengan  pembawa berbagai  jenis  minyak,  surfaktan  dan  kosurfaktan.  Hasil  skrining  dilanjutkan  dengan  pemilihan formula  optimum  SMEDDS  kurkumin  dengan  menggunakan  metode Simpelx  Lattice  Design (SLD).  Tiga  variabel  akan  memberikan  14  formula  SMEDDS  kurkumin  yang  masing-masing formula dilakukan pengujian terhadap karakteristiknya sebagai titik kritis meliputi : % transmitan, waktu emulsifikasi dan drug loading . Hasil masing-masing pengujian dianalisis datanya dengan Design  Exspert versi  7  dan  dilanjutnya  validasi  formula  optimum  dengan  uji  T  dengan  taraf kepercayaan 95%.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  skrining  awal  terhadap  kurkumin  didapatkan kelarutan yang terbesar pada jenis minyak zaitun, surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan PEG 400. Ketiga jenis bahan ini dilakukan optimasi dengan SLD memberikan formula optimum komposisi SMEDDS kurkumin dengan komposisi 0,026 minyak zaitun ; 0,0913 Tween 80 dan 0,061 PEG 400.
Kata kunci: Kurkumin, SMEDDS, Minyak zaitun, Tween 80, PEG 400

## ABSTRACT
Curcumin has been shown to have activity as an anti-tumor, anti-inflammatory, anti-viral, anti-oxidizing and anti-HIV. The use of curcumin in a long-term treatment process provides a low toxicity so it is clinically very beneficial to develop. The active ingredient of curcumin derived from curcuma  longa  plant  extract  has  a  very  low  bioavaiblity.  This  is  due  to  the  poor  solubility  of curcumin in water (11 ng / ml, pH 5.0) so that it is slightly absorbed in the gastrointestinal tract. This  problem  can  be  overcome  by  making  the  preparation  of  curcumin  in  the  form  of  Self Microemulsion Drug Delivery System (SMEDDS).
Initial studies were screened for the solubility of curcumin with carriers of various types of  oils,  surfactants  and  cosurfactants.  The  screening  results  continued  with  the  selection  of optimum  formula  SMEDDS  kurkumin  using  Simpelx  Lattice  Design  (SLD)  method.  Three variables  will  give  14  SMEDDS  curcumin  formulas  each  of  which  the  formula  is  tested  for  its characteristics as a critical point include:% transmittance, emulsification time and drug loading. The results of each test were analyzed with Exspert version 7 and continued validation of optimum formula with T test with 95% confidence level.
The  results  showed  that  the  initial  screening  of  curcumin  was  found  to  be  the  highest solubility in olive oil, Tween 80 surfactant and PEG 400 cosurfactant. The three types of materials were optimized with SLD giving optimum formula of SMEDDS curcumin composition with 0,026 olive oil composition; 0.0913 Tween 80 and 0.061 PEG 400.
Keywords : SMEDDS curcumin, Olive Oil, Tween 80, PEG 400, SLD
PENDAHULUAN Kurkumin  yang  diekstrak  dari tanaman curcuma longa memiliki aktivitas  anti-tumor,  anti-inflamasi,  anti- virus,  anti-oksidasi  dan  anti-HIV  serta memiliki toksisitas  yang rendah (Araujo dan Leon 2001; Hsu dan Cheng 2007). Namun,  kurkumin  sedikit  diserap  di saluran  pencernaan  karena  kelarutan yang rendah dalam air (11 ng / ml, pada pH  5.0)  (Tonnesen et  al .  2002).  Hal  ini menyebabkan  bioavailabilitas  kurkumin yang  digunakan  secara  oral  sangat rendah  (hanya  1%  pada  tikus)  (Pan et al . 1999;. Yang et al . 2007.).
Strategi  untuk  meningkatkan bioavailabilitas  kurkumin  telah  banyak dilakukan  seperti  pembuatan  kurkumin dalam liposom atau nanopartikel, membentuk kompleks
kurkumin-
fosfolipid  dan  sintesis  struktur  analog dari    kurkumin  (Marzcylo et  al .  2007;
Anand et al . 2008). Self- microemulsifying  system pengiriman obat  (SMEDDS)  baru-baru  ini  telah muncul sebagai salah satu pendekatan yang paling menarik untuk meningkatkan kelarutan, pelepasan dan penyerapan  oral  untuk  obat  yang mempunyai kelarutan yang jelek dalam air  (Zhang et  al .  2008).  SMEDDS merupakan campuran isotropik minyak, surfaktan dan ko-surfaktan yang
mengandung obat
yang
bersifat
hidrofobik ini akan membentuk mikroemulsi  secara  spontan  pada  saat berada  pada  cairan  gastrointestinal dengan agitasi
ringan setelah pemberian  oral.  Mikroemulsi  yang dihasilkan  mempunyai  ukuran  partikel kurang  dari  100  nm  dan  mampu meningkatkan kelarutan dari obat hidrofobik sehingga meningkatkan
absorpsi  di  saluran  pencernaan  (Patel dan Sawant 2007).

## METODOLOGI
Alat
Spektrofotometr  UV-Vis  (UV- 1800 Shimadzu, Jepang), alat sonikator (Philips  Sonikator  PW  1710,  Jepang), alat  magnetic  stirer  (Perkin  Elmeter  6,
USA), alat sentrifuse Shimadzu, Jepang, Neraca analitik (Mettler Toledo AL204, USA), filter membran berukuran 0,45 µm. Bahan Kurkumin, propilen glikol, Cremorphor EL, minyak kacang, minyak jarak, minyak zaitun, PEG 400 , Tween 80, aquades, metanol Jalannya  Penelitian Jalannya penelitian
pembuatan
SMEDDS kurkumin  :

## 1.   Uji Kelarutan SMEDDS
Kurkumin  berlebihan  ditambahkan  ke dalam masing-masing vial yang berisi 1 ml  minyak  zaitun,  minyak  kacang, minyak  jarak,  Tween  80,  cremophor, PEG 400,   kemudian dicampur  dengan magnetic stirrer pada suhu 37 ◦ C selama
24 jam.
Campuran suspensi
disentrifugasi  pada  12000  rpm  selama 10 menit. 0,1 ml supernatan diambil dan diencerkan  dengan  50%  ethanol  untuk analisa lebih lanjut. Kelarutan kurkumin di  masing-masing  pembawa  diperoleh dengan mengukur absorbsinya menggunakan  alat  spektrofotometer UV-Vis  pada  panjang  gelombang  342 nm.

## 2.  Formulasi SMEDDS
SMEDDS  disiapkan  dengan  proporsi minyak, surfaktan dan kosurfaktan yang terpilih  dari  hasil  skrining  ditambahkan ke dalam vial 5 ml dan dicampur dengan alat  magnetic  stirer.      Setelah  semua
tercampur    akan  didapatkan  campuran isotropik  yang  jelas  dan  transparan. Berdasarkan hasil penelitian (Holm et al . 2006;.  Chen et  al .  2008;..  Cirri et  al .
2007),  proporsi  SMEDDS  yang  berisi surfaktan, kosurfaktan dan minyak  pada kisaran 30-65%, 30-65% dan 5-40%,
3.  Optimasi Formula SMEDDS Simplex Lattice Design (LSD) digunakan untuk mengoptimalkan komposisi  SMEDDS  (Subramanian et al .  2004).  Dalam  desain  ini,  tiga  faktor dievaluasi dengan mengubah konsentrasi komponen secara bersamaan dan menjaga total
konsentrasi    konstan.  Tujuh  formula SMEDDS kurkumin disiapkan, termasuk tiga  vertexes  (A,  B,  C),  tiga  setengah jalan  poin  antara  simpul  (AB,  BC,  AC), dan  satu titik  pusat (ABC).  Konsentrasi surfaktan,  kosurfaktan  dan  minyak terpilih  sebagai  variabel  independen. Kelarutan kurkumin di SMEDDS, transmitan  dan  waktu  emulsifikasi sebagai respon.
Respon    tujuh  formulasi  yang digunakan  dimasukkan  sebagai  model simplex lattice (Mao et al . 2004; Patel et al . 2007), yang dapat memprediksi sifat dari  semua  kemungkinan    formulasi. Grafik sifat ini dalam bentuk kontur plot dibangun oleh Matlab Software
(Kompany-zareh  dan  Khoshkam  2008; Casanova et al . 2007.). Dengan bantuan Matlab  Software ,  persamaan  model
yang dikembangkan sebagai
representasi  terbaik  dari  hubungan antara  kelarutan  atau  ukuran  partikel dan diukur karakteristik.
4. Karakterisasi SMEDDS
a. Drug  load :  Diambil  SMEDDS  yang mengandung kurkumin setara dengan 4
mg  dan  dilarutkan  dengan  10  ml metanol.  Larutan  disonikasi  selama  10 menit  dan  disaring..  Absorbansi  filtrat diukur  pada  342  nm  menggunakan spektrofotometer UV-Visible.
b. Waktu  emulsifikasi  :  Diambil  0,1  ml SMEDDS dan dimasukkan ke dalam 10 vial  yang  berisi  10  mL  aquades  pada suhu  37 o C  dan  dicampur  dengan perlahan menggunakan pengaduk
magnet  pada  100  rpm.  Diamati  secara visual  kejernihan  dan  diukur  waktu terbentuknya mikroemulsi
c. % Transmitan
Diambil  0,1  ml  SMEDDS  dimasukkan dalam  vial  yang  berisi  10  ml  aquades dan dicampur selama 1 menit menggunakan cyclomixed. Hasil campuran kemudian diuur Transmitannya menggunakan spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang gelombang 650 nm.

## Metode analisis
Data    dianalisis  dan  dilihat kesesuaian  dengan  persyaratan  baku yang  berlaku,  serta  dibandingkan  satu sama  lainnya.  Data  kuantitatif  hasil optimasi dilakukan verifikasi dan dianalisis secara statistik menggunakan uji  T  dengan  taraf  kepercayaan  95%. Pengujian uji T dibantu  program SPSS versi 17.0.0
HASIL DAN PEMBAHASAN 1.  Skrining  Minyak,  Surfaktan  dan Kosurfaktan
Tahap  skrining  ini  bertujuan untuk  mengetahui  komposisi  SMEDDS kurkumin  yang  meliputi  pemilihan  jenis minyak,  surfaktan  dan  kosurfaktan.
Penentuan
pembawa
SMEDDS kurkumin akan berpengarauh terhadap

## Tabel 1. Hasil skrining dan kelarutan kurkumin
MInyak Kelarutan (mg/ml) Surfaktan –Ko- surfaktan Kelarutan (mg/ml) Minyak Kacang 0.137 ± 0.011 Cremophor 1.115 ± 0.142 MInyak Jarak 0.243 ± 0.075 Tween 80 1.322 ± 0.043 Minyak Zaitun 0.385 ± 0.012 PEG 400 1.752 ± 0.251 kemampuan formula SMEDDS kurkumin  untuk  menghasilkan  kriteria SMEDDS yang memenuhi persyaratan. Hasil skrining terhadap kelarutan kurkumin dapat dilihat pada table 1. Minyak  zaitun  sebagai  fase  minyak terpilih  yang  mampu  menghasilkan kelarutan kurkumin paling besar karena dalam minyak zaitun mengandung asam oleat  yang  cukup  tinggi  yaitu  sekitar oleat  56-85%  dan  asam  oleat  ini  dapat digunakan  sebagai  agen  pengemulsi serta dapat memperbaiki kelarutan yang rendah  dalam  air  (Ansel et  al .  2009).
Tween  80  sebagai  surfaktan  terpilih dengan memberikan kelarutan kurkumin paling  besar  karena  memiliki  nilai  HLB
( Hydrophilic  Lypophilic  Balance )  yang tinggi,  hal  ini  akan  berpengaruh  pada ukuran droplet mikroemulsi  sehingga mendukung  sistem  dispersi  yang  cepat dalam  pengadukan  ringan  pada  media cerna.
2.  Pembuatan  Formula  SMEDDS

## Kurkumin
Penentuan formula untuk membuat SMEDDS kurkumin dilakukan menggunakan  aplikasi Simplex  Lattice Design, dimana  terdiri  tiga  komponen yaitu minyak zaitun, tween 80 dan PEG 400  dengan order digunakan  model quadratic sehingga  diperoleh  empat belas  formula.  Hasil  formula  dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Formula SNEDDS kurkumin berdasarkan Simplex Lattice Design Formula SMEDDS Komponen SMEDDS Minyak zaitun Tween 80 PEG 400 1 1 - - 2 0,5 0,5 - 3 0,5 - 0,5 4 - 1 - 5 - 0,5 0,5 6 - - 10 7 0,67 0,17 0,17 8 0,17 0,67 0,17 9 0,17 0,17 0,67 10 0,33 0,33 0,33 11 1 - - 12 - 1 - 13 - - 1 14 0,5 0,5 -
*Masing-masing komponen SNEDDS dari formula 1-14 diketahui dalam satuan ml. Minyak zaitun sebagai fase minyak, tween 80 sebagai surfaktan dan PEG 400 sebagai kosurfaktan.

## 3. Karakterisasi SMEDDS Kurkumin
Karakterisasi SMEDDS kurkumin dilakukan dengan menggunakan  alat magnetic  stirrer untuk waktu emulsifikasi dan spektrofotometer UV-Vis untuk penentuan drug  loading serta  persen transmitan. 3.1. Waktu emulsifikasi
Hasil yang diperoleh pada Tabel 3  tersebut  yang  menunjukkan  waktu emulsifikasi paling cepat adalah formula 4 dan 12, keduanya memiliki konsistensi agak  jernih  dibandingkan  formula  lain yang  cenderung  keruh  dan  ukuran globulnya  masih  besar.  Penampakan visual keduanya juga menunjukkan tidak terjadi pemisahan fase setelah dilakukan proses mixing dengan magnetic stirrer. Keseluruhan  formula  (F1-F14) mampu membentuk mikroemulsi dengan rata-rata waktu yang dibutuhkan kurang dari satu menit.
Hasil uji ANOVA model persamaan waktu emulsifikasi
menunjukkan  model  yang  nilainya signifikan  (p<0,05)  yaitu  tertera  pada komponen  campuran  antara  minyak zaitun  dengan  tween  80,  campuran tersebut  menunjukkan  pengaruh  yang bermakna  (p<0,05).  Pemilihan  model kemungkinan juga kurang tepat menurut data  yang  dihasilkan.  Nilai  pada  uji ANOVA tertera pada Tabel 4.
Nilai  koefisien  determinasi  ( R-
Square ) pada karakterisasi waktu emulsifikasi  diperoleh  sebesar  0,9559, hasil  tersebut  menunjukkan  besarnya pengaruh  waktu  emulsifikasi  yang mencapai  95,59%  dipengaruhi  oleh karakterisasi  SNEDDS  kurkumin  yang dioptimasi.
Hasil perhitungan waktu emulsifikasi SNEDDS kurkumin dilakukan  pendekatan  dengan  aplikasi Desain  Expert  versi  7.1.5  metode Simplex Lattice Design kemudian diperoleh persamaan : Y = 58,5 (A) + 16,33 (B) + 26,29 (C) + 53,72 (A)(B) + 20,91 (A)(C) + 11,77 (B)(C) – 280,73 (A)(B)(C)
Keterangan : Y = Waktu emulsifikasi (detik) A = Minyak zaitun B = Tween 80 C = PEG 400
Tabel 3. Hasil perhitungan waktu emulsifikasi menggunakan stopwatch Formula Waktu emulsifikasi (detik) Visualisasi SMEDDS 4 45,13 Agak jernih 12 46,42 Agak jernih Tabel 4. Hasil uji ANOVA pada karakteristik waktu emulsifikasi R-Square Adj R-Square Pred R-Square Adequate precision 0,9559 0,9181 0,4231 13,460
Contour plot waktu emulsifikasi dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Contour plot waktu emulsifikasi
3.2. Drug Loading
Hasil drug loading formula
SMEDDS  kurkumin  yang  paling  tinggi tertera dalam Tabel 5.
Hasil  penentuan drug  loading menunjukkan  bahwa  nilai  kadar  obat yang  diperoleh  paling  tinggi  diantara keempat belas formula SMEDDS kurkumin adalah formula 9 yaitu sebesar 29,193 ppm. Hasil uji ANOVA model persamaan drug  loading menunjukkan
model  yang  nilainya  signifikan  ( p<0,05)
hal tersebut menunjukkan bahwa
terdapat    pengaruh  yang  bermakna ( p<0,05 )  antara  komponen  yang  satu dengan yang lain (minyak zaitun, tween 80  dan  PEG  400).  Nilai  uji  ANOVA tertera pada Tabel 6.
Hasil  penentuan drug  loading SMEDDS kurkumin dilakukan pendekatan  dengan  aplikasi Desain
Expert  versi  7.1.5 metode Simplex
Lattice  Design kemudian  diperoleh persamaan Y = 3,25 (A) + 21,86 (B) + 28,77 (C) Keterangan : Y = Drug loading (ppm) A = Minyak zaitun B = Tween 80 C = PEG 400 Tabel 5. Hasil penentuan drug loading dengan blanko metanol p.a Formula Serapan Kadar obat (ppm) 9 0,684 29,193 0,004 Tabel 6. Hasil uji ANOVA pada karakteristik penentuan drug loading R-Square Adj R-Square Pred R-Square Adequate precision 0,7195 0,6685 0,5907 9,771
Y = 3,25 (A) + 21,86 (B) + 28,77 (C) Keterangan :
Y = Drug loading (ppm) A = Minyak zaitun B = Tween 80 C = PEG 400
Gambar 2. Contour plot penentuan drug loading
Contour  plot penentuan drug  loading dapat  dilihat  pada  Gambar  2.  Hasilnya menandakan  bahwa  terdapat  interaksi antara  komponen  SMEDDS  yang  satu dengan lainnya, hal tersebut ditunjukkan dengan  adanya  gradasi  warna  pada contour  plot nya.  Hasil contour  plot tersebut  menunjukkan  bahwa  warna merah  adalah  batas  dari  nilai  yang paling tinggi, sedangkan warna biru tua merupakan batas paling rendah, apabila drug  loading semakin  besar,  maka pergerakan contour plot semakin mendekati warna merah yaitu pada PEG 400,  begitupun  sebaliknya,  jika drug loading semakin  kecil  nilainya  maka
contour plot tidak akan terjadi perbedaan warna 3.3. Persen Transmitan Hasil pemeriksaan persen transmitan dapat dilihat pada Tabel 7. Hasil  ini  menunjukkan  bahwa sediaan SMEDDS yang dibuat memiliki karakteristik agak jernih sehingga
ukuran partikel tersebut tergolong mikroemulsi. Hasil uji ANOVA persen
transmitan  menunjukkan  model  yang nilainya signifikan ( p<0,05), hal tersebut menunjukkan bahwa terdapat  pengaruh yang bermakna ( p<0,05 ) antara komponen  yang satu  dengan  yang  lain (minyak zaitun, tween 80 dan PEG 400).
Nilai pada uji ANOVA tertera pada Tabel
8.

## Tabel 7. Hasil penentuan persen transmitan
Formula Panjang gelombang (nm) Transmitan (%) 11 650 77,35

## Tabel 8. Hasil uji ANOVA pada karakteristik penentuan % Transmitan
R-Square Adj R-Square Pred R-Square Adequate precision 0,9576 0,9213 0,6614 13,634 Y = 72,85 (A) + 59,23 (B) + 61,44 (C) – 217,76 (A)(B) + 1,19 (A)(C) – 3,03 (B)(C) Keterangan : Y = Persen transmitan (%) A = Minyak zaitun B = Tween 80 C = PEG 400
Gambar 3. Contour plot persen transmitan
Hasil penentuan drug loading SMEDDS kurkumin dilakukan pendekatan dengan aplikasi Desain  Expert  versi  7.1.5 metode Simplex Lattice Design
kemudian  diperoleh  persamaan  diatas. Contour  plot persen  transmitan  dapat dilihat  pada  Gambar  3.  Hasilnya menandakan  bahwa  terdapat  interaksi antara  komponen  SMEDDS  yang  satu dengan lainnya, hal tersebut ditunjukkan dengan  adanya  gradasi  warna  pada contour  plot nya.  Hasil contour  plot tersebut  menunjukkan  bahwa  warna merah  adalah  batas  dari  nilai  yang paling tinggi, sedangkan warna biru tua merupakan batas paling rendah, apabila persen transmitan semakin besar, maka pergerakan contour plot semakin keatas
mendekati  warna  merah,  begitupun sebaliknya,  jika  persen  transmitan semakin  kecil  maka contour  plot tidak akan terjadi perbedaan warna.
4.  Penentuan  Formula  Optimum

## SMEDDS Kurkumin
Formula optimum SMEDDS kurkumin  ditentukan  berdasarkan  hasil uji karakterisasi dari waktu emulsifikasi, penentuan drug  loading ,  dan  persen transmitan,  kemudian  dilakukan  studi optimasi menggunakan Simplex  Lattice Design pada  program Design  Expert 7.1.5. Hasil penentuan formula optimum menggunakan  bobot  dan goal dari  uji karakterisasi  SMEDDS  seperti  yang tercantum pada Tabel 9.

## Tabel 9. Nilai dan bobot uji karakteristik yang optimum SMEDDS kurkumin
Uji karakterisasi Bobot Lower limit Upper limit  Goal Waktu emulsifikasi +++++ 17 50 In range Drug loading +++ 3 29 In range Persen transmitan ++++ 20 100 In range Nilai  yang  maksimum  pada desirability menandakan bahwa pemilihan goal pada ketiga uji
karakterisasi  sudah  tepat.  Hasil  dari optimasi dapat dilihat pada Tabel 9.
Gambar 14. Contour plot desirability formula optimum
Tabel 10. Prediksi formula optimum menggunakan Simplex Lattice Design
Komponen SMEDDS Formula optimum Karakterisasi SMEDDS Waktu emulsifikasi Drug loading Persen transmitan Minyak zaitun 0,026 20,8 detik 21,27 ppm 49,12% Tween 80 0,913 PEG 400 0,061

## 5.  Verifikasi Formula Optimum SMEDDS Kurkumin
Hasil verifikasi formula optimum  SMEDDS kurkumin pada Tabel 10. Tabel 11. Hasil uji karakterisasi SMEDDS kurkumin sesuai formula optimum
Karakterisasi SMEDDS Prediksi SLD Hasil penelitian Waktu emulsifikasi (detik) 20,8 20,6 0,47* Drug loading (ppm) 21,27 26,52 0,9* Persen transmitan (%) 49,12 47,86 0,47* *   : tidak berbeda bermakna ( p > 0,05 ), ** : terdapat perbedaan bermakna
Hasil  analisa  tersebut  menunjukkan bahwa formula optimum valid dan telah terverifikasi.

## KESIMPULAN
Hasil dari penelitian dapat disimpulkan sebagai berikut :
1.  Hasil  uji  skrining  terhadap  kelarutan kurkumin menunjukkan bahwa kelarutan  kurkumin  paling  banyak didapatkan  pada  minyak  zaitun, tween  80  sebagai  surfaktan  dan PEG 400 sebagai kosurfaktan. 2.  Optimasi terhadap formula SMEDDS kurkumin dengan metode Simplex  Lattice  Design didapatkan formula optimum SMEDDS kurkumin  pada  konsentrasi  minyak zaitun  sebesar  0,026  ml;  tween  80 sebesar  0,913  ml  dan  PEG  400
sebesar 0,061 ml.
3.  Hasil  verifikasi  terhadap  titik  kritis formula  optimum  SMEDDS  yang meliputi uji transmitan waktu emulsifikasi dan drug load memberikan hasil karakteristik yang tidak berbeda bermakna antara hasil prediksi  formula  optimum  dengan hasil percobaan

## Saran
Perlu  dilakukan  penelitian  lebih lanjut  untuk  pengembangan  formula sediaan  padat  SMEDDS  kurkumin  dan dilakukan uji in vivo

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih penulis sampaikan kepada Yayasan  Pendidikan  Universitas  Setia Budi  Surakarta  atas  bantuan  yang diberikan sehingga penulis dapat
menyelesaikan  penelitian  ini.  Semoga penelitan internal ini memberikan wawasan
keilmuan dalam
mengembangkan  visi  misi  yayasan Universitas Setia Budi Surakarta

## DAFTAR PUSTAKA
Araujo,  C.C.,  Leon,  L.L.,  2001. Biological activities of Curcuma    longa L.  Mem. Inst.Oswaldo Cruz. 96, 723 –728. Borhade,  V.,  Nair,  H.,  Hegde,  D., 2008. Design and evaluation of self- microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) of tacrolimus. AAPS PharmSciTech 9, 13 –21.
Casanova, R., Srikanth, R., Baer, A.,
Laurienti, P.J., Burdette, J.H.,
Hayasaka,  S.,  Flowers,  L., Wood,  F.,  Maldjian,  J.A., 2007.  Biological  parametric mapping: a statistical toolbox  for  multimodality brain image analysis. Neuroimage 34, 137 –143.
Chen,  Y.,  Li,  G.,  Wu,  X.G.,  Chen, Z.Y.,  Hang,  G.J.,  Qin,  B., Chen,  S.,  Wang,  R.H.,  2008. Self-microemulsifying drug delivery  system  (SMEDDS) of  vinpocetine:  formulation development  and  in  vivo assessment.  Biol.  Pharm. Bull. 31, 118 –125. Holm, R., Jensen, I.H.M., Sonnergaard, J., 2006. Optimization of self- microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) using  a  D-optimal  design and the desirability function.
Drug  Dev.  Ind.  Pharm.  32,
1025 –1032. Subramanian, N., Ray, S., Ghosal,  S.K.,  Bhadra,  R., Moulik, S.P., 2004. Formula-  tion  design  of self-microemulsifying  drug delivery systems for improved oral bioavailability of celecoxib. Biol. Pharm. Bull. 27, 1993 –1999. Tonnesen,  H.H.,  Masson,  M., Loftsson, T., 2002. Studies of curcumin and curcuminoids. XXVII. Cyclodextrin complexation: solubility, chemical and pho- tochemical  stability.  Int.  J.
Pharm. 244,  127 –135. Wang,  D.K.,  Shi,  Z.H.,  Liu,  L.,
Wang,  X.Y.,  Zhang,  C.X., Zhao, P., 2006. Development of self- microemulsifying drug delivery  systems  for  oral bioavailability enhance- ment  of  alpha-Asarone  in beagle dogs. PDA J.
Pharm. Sci. Technol. 343 – 349.
Yang, K.Y., Lin, L.C., Tseng, T.Y.,
Wang,  S.C.,  Tsai,  T.H., 2007. Oral bioavailability of
curcumin  in  rat  and  the herbal analysis
from
Curcuma  longa by  LC –
MS/MS.  J.  Chromatogr.  B Analyt.  Technol.  Biomed. Life Sci. 853, 183 –189.
Zeng,  Y.,  Qiu,  F.,  Liu,  Y.,  Qu,  G., Yao,  X.,  2007.  Isolation
and identiﬁcation of phase 1 metabolites of demethoxycurcumin in rats.  Drug  Metab.  Dispos. 35, 1564 –1573.
Zhang, P., Liu, Y., Feng, N., Xu, J.,
2008. Preparation and evaluation of self- microemulsifying drug delivery system of oridonin.  Int.  J.  Pharm. 355, 269 –276.