## INDONESIA
Tinjauan Molekular Proses Loading dan Unloading Rifampisin pada Etil Selulosa dan Etil Selulosa-graft-poli(2-di(metilamino)etil akrilat)
Ikhsan Ibrahim 1 , Rachmawati 1 , Mia Ledyastuti 1*
1 Program Studi Kimia, Institut Teknologi Bandung (Jalan Ganesa no.10, Bandung 40132, Indonesia)
*alamat email korespondensi: mia.ledyastuti@itb.ac.id

## Abstrak
Tuberkulosis merupakan penyakit menular dengan jumlah kematian 34 orang per 100.000 penduduk. Oleh karena itu, penelitian mengenai pengobatan tuberkulosis menjadi penting dari segi penghantaran obat maupun efektivitas obat. Kopolimer etil selulosa-graft-poli(2- di(metilamino)etil akrilat) atau ES-g-PDMAEA mempunyai potensi sebagai pembawa obat karena  dapat membentuk misel yang sesuai untuk jenis obat hidrofobik yaitu rifampisin. Pemahaman  perilaku  molekular  dan  interaksi  ES-g-PDMAEA  terhadap  rifampisin menjadi  bagian  yang  penting  dalam  sintesis  dan  aplikasi  kopolimer  dari  etil  selulosa kedepannya. Berdasarkan simulasi dinamika molekul menggunakan GROMACS 2020.6, ES-g-PDMAEA  menghasilkan  pola  loading  rifampisin  yang  mirip  dengan  pola  loading dari etil selulosa (ES). Pola unloading dari ES-g-PDMAEA menunjukkan tren data yang lebih  baik  dibandingkan  dengan  ES  dari  segi  pergeseran  puncak  Radial  Distribution Function yang diamati untuk rifampisin dari jarak 0,86 menuju 0,96 nm.
Kata Kunci: simulasi, loading, unloading, rifampisin

## I. PENDAHULUAN
Kementrian Kesehatan RI telah melansir  kasus  TBC  di  Indonesia  terjadi sebanyak  301  kasus  insiden  per  100.000 penduduk, dan kematian 34 orang per 100.000 penduduk  [1].  Hal  ini  menjadikan  Indonesia
sebagai penyumbang korban TBC yang cukup besar  di  dunia.  Oleh  karena  itu,  penanganan TBC  seperti  efektivitas  pengobatan,  fasilitas kesehatan,  dan  pola  hidup  sehat  perlu ditingkatkan.  Penelitian  ini  berfokus  pada

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
efektivitas  pengobatan  dalam  bidang  sistem penghantaran obat .
Dalam  proses  penghantaran  obat  TBC, suatu pembawa dibutuhkan untuk menghasilkan  pola  penghantaran  obat  yang terkontrol  [2].  Penghantaran  obat  melalui polimer  banyak  digunakan  karena  dapat meningkatkan  keamanan  dan  efikasi  dengan kontrol laju, waktu, dan lokasi pelepasan obat di  dalam  tubuh  [3].  Penelitian  terkini mengenai  polimer  yang  digunakan  untuk sistem  penghantaran  obat,  adalah  polimer berstruktur  amfifilik  yang  dihasilkan  dari kopolimerisasi  monomer  hidrofilik  dan monomer  hidrofobik.  Struktur  amfifilik diperlukan  untuk  membentuk  suatu  misel ( self-assembly  polymer )  yang  dapat  memuat ( loading ) obat tertentu [4].
Tahap penting dalam penelitian mengenai  polimer  yang  digunakan  untuk sistem  penghantaran  obat  adalah  proses loading suatu obat. Proses loading obat untuk kopolimer  amfifilik  hasil  pencangkokan melalui pembentukan misel. Polimer pembentuk  misel  dapat  menghasilkan  sistem pengiriman yang efektif untuk obat yang sulit larut  dalam  air  atau  bersifat  hidrofobik  [5]. Proses loading dan unloading obat  dapat diamati  dengan  simulasi  dinamika  molekul. Penelitian  sebelumnya  yang  menggunakan simulasi dinamika molekul untuk topik sistem penghantaran  obat  adalah  penelitian  oleh
Morrow et al ., (2015) mengenai self-assembly dari  kitosan  dalam  variasi  pH  [6].  Eslami  et al.,  (2020)  juga  melaporkan  interaksi  antara polimer  kitosan,  PBCA,  dan  Pst80  dalam proses  enkapsulasi Tacrine [7].  Penelitian oleh  Li et  al .,  (2020)  membahas  proses loading dan unloading obat doxorubicin oleh 4 rantai kitosan dalam variasi pH [8].  Sejauh pemahaman  penulis,  belum  ada  artikel  yang melaporkan  tentang  simulasi  kopolimer berstruktur amfifilik untuk sistem penghantaran  obat.  Dalam  penelitian  ini, simulasi  kopolimer  etil  selulosa- g -  poli(2- (dimetilamino)etil akrilat) atau ES- g - PDMAEA  dilakukan  untuk  mempelajari proses loading dan unloading obat.
Rantai utama kopolimer yang dimodelkan  adalah  rantai  etil  selulosa  (ES). ES merupakan polimer yang bersifat biokompatibel  dan biodegradable sehingga dapat  dimanfaatkan  untuk  aplikasi  industri, makanan,  dan  farmasi  [9,10].  ES  bersifat hidrofobik  dan  umum  digunakan  sebagai pembawa obat yang membentuk misel dalam bidang farmasi [11,12].   Rantai samping yang dimodelkan  dalam  simulasi  ini  adalah monomer 2-(dimetilamino)etil akrilat (DMAEA). Poli-(2-(dimetilamino)etil akrilat) (PDMAEA)  merupakan  polimer  hidrofilik yang dapat dicangkokkan dengan rantai utama ES,  untuk  membentuk  kopolimer  amfifilik yang  dapat  melakukan self-assembly untuk

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
membentuk misel. Obat TBC yang disimulasikan adalah rifampisin yang mempunyai  potensi  untuk  pengobatan  TBC secara  langsung  menuju  paru-paru  [13]. Rifampisin merupakan obat bersifat hidrofobik  yang  dapat  terenkapsulasi  pada bagian hidrofobik kopolimer sehingga membentuk misel [14,15].
Model rantai kopolimer secara keseluruhan  dalam  simulasi  merupakan kopolimer yang disintesis berdasarkan metode
kopolimerisasi Atomic  Transfer  Radical Polymerization (ATRP). Kopolimerisasi dengan  metode  ATRP  merupakan  metode yang sangat umum digunakan untuk pencangkokan  ES.  Polidispersitas  polimer hasil  polimerisasi  ATRP  mempunyai  nilai mendekati  satu  atau  distribusi  massa  sempit [16]. Skema kopolimer ES- g -PDMAEA yang dapat  membentuk  misel  ditampilkan  dalam Gambar 1.
Gambar 1. Kopolimer ES-g-PDMAEA yang membentuk suatu misel
II. METODE PENELITIAN
2.1 Sistem Awal
Pemodelan untuk sistem awal pelarutan ES dan ES- g -PDMAEA dalam air  mengikuti prosedur  pelarutan  selulosa  dalam  air  yang telah dilakukan oleh Ledyastuti et al., (2021) dengan  kotak  berukuran  10x10x10  nm 3 [17].
Empat  rantai  polimer  digunakan  dalam simulasi  sesuai  dengan  prosedur  simulasi mengenai enkapsulasi obat doxorubicin yang dilakukan  oleh  Li  et  al.,  (2021)  [8].  Struktur ES  dimodelkan  dengan  delapan  unit  ulang glukosa  tersubtitusi  gugus  etoksi,  dengan derajat  subtitusi  dua  yang  dibuat  pada

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
CHARMM-GUI [18–20]. Rantai polimer dan obat  dalam  kotak  disusun  menggunakan PACKMOL  [21].  Struktur  kopolimer  ES- g -
PDMAEA dibuat menggunakan
AVOGADRO 1.2.0 [22]. Struktur rifampisin
yang disimulasikan didapatkan dari Automatic Topology  Builder (ATB)  [23].  Struktur rifampisin, ES, dan ES- g -PDMAEA ditunjukkan pada Gambar 2.
Gambar 2. Struktur molekul a) rifampisin b) ES, dan c) ES -g- PDMAEA

## 2.2  Detail Simulasi
Parameter non-bonding (potensial Lennard  Jones ) dan bonding (ikatan,  sudut, dan  sudut  dihedral)  yang  digunakan  untuk setiap  molekul  dalam  sistem  adalah General Amber  Force  Field (GAFF),  penyusunan force  field menggunakan  TLEaP  [24,25].
Gaya  elektrostatik  diperhitungkan  dengan metode Particle Mesh Ewald summation dan digunakan cut off 12 Å untuk interaksi van der Waals [26]. Semua simulasi dijalankan
menggunakan  GROMACS  2020.6  [27–29] dengan time  step 2 fs .  Sistem  polimer dilarutkan dengan model air tipe SPC/E dalam kotak. Dalam ekuilibrasi sistem simulasi MD menggunakan ensemble NVT, dengan termostat Nose-Hoover untuk  menjaga  suhu yang  diinginkan  konstan  [30].  Dalam ekuilibrasi  tekanan  menggunakan ensemble NPT dengan  barostat Parrinelo-Rahman untuk menjaga tekanan 1 atm secara isotropik

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
[31].  Simulasi  MD  dilakukan  selama  50 ns menggunakan ensemble NPT .
Analisis hasil simulasi meliputi analisis visualisasi trajektori untuk meninjau perubahan  konformasi  struktur  dari  ES  dan ES- g -PDMAEA sebelum dan setelah simulasi seperti yang dilakukan oleh Chen at al., [32] . Analisis Solvent  Accessible  Surface  Area (SASA)  pada  rifampisin  untuk  meninjau proses loading obat serta pada rantai polimer untuk  meninjau  proses  agregasi  polimer seperti  yang  dilakukan  oleh  Razavi  et  al., (2023)  [33].  Perhitungan  radius  girasi  ( Rg ) dilakukan  untuk  menghitung  kekompakan molekul seperti yang dilakukan oleh Eslami et al., (2020) [7]. Selain itu, perhitungan Radial Distribution Function (RDF) dan Root-Mean Square  Deviation (RMSD)  dilakukan  untuk meninjau  jarak  antara  rifampisin  dengan rantai  polimer  dan  meninjau  deviasi  posisi
rantai  polimer  saat  simulasi  seperti  yang dilakukan oleh Li et al. , (2020) [8].

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1  Proses loading  rifampisin
Proses loading rifampisin  terhadap  ES dapat  ditinjau  dengan  mengamati  trajektori dari hasil simulasi terhadap waktu. Mula-mula posisi  ES  terpisah  dari  satu  rantai  dengan rantai lain.  Saat  0  ns  tampak  pula  rifampisin belum  terenkapsulasi  oleh  ES.  Setelah  30  ns simulasi, dua rantai polimer  teramati mendekati  rifampisin.  Saat  50  ns,  tiga  rantai ES  dengan  jarak  yang  sangat  dekat  dengan rifampisin terlihat membentuk agregat. Hal ini sesuai  dengan  pemanfaatan  ES  sebagai pembawa obat yang dalam simulasi menunjukkan adanya agregasi dengan rifampisin  [34].  Trajektori  hasil  simulasi  ES terhadap  waktu  dapat  ditinjau  pada Gambar
3 . 0 ns 30 ns 50 ns
Gambar 3. Hasil simulasi ES dan rifampisin (biru tua) (air tidak ditampilkan)

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
Proses loading rifampisin oleh kopolimer ES- g -PDMAEA dapat ditinjau dengan mengamati  trajektori  dari  hasil  simulasi
terhadap waktu. Trajektori hasil simulasi ES- g -PDMAEA  terhadap  waktu  dapat  ditinjau pada Gambar 4.
0 ns 30 ns 50 ns
Gambar 4. Hasil simulasi ES-g-PDMAEA dan rifampisin (biru tua) (air tidak ditampilkan)
Berdasarkan  simulasi  pada Gambar  4 , tampak  adanya  proses  pembentukan  agregat seiring berjalannya waktu. Hal ini tampak dari perbedaan  lokasi  keempat  rantai  ES- g - PDMAEA  di  waktu  awal  simulasi  (0  ns) berjauhan  satu  sama  lain.  Saat  30  sampai  50 ns,  keempat  rantai  ES- g -PDMAEA  terlihat berkumpul  di  satu  lokasi  untuk  enkapsulasi rifampisin.  Proses  enkapsulasi  ini  mirip dengan  rantai  ES.  Namun,  pada  sistem  ini terdapat  perbedaan  yaitu  ES- g -PDMAEA membutuhkan  empat  rantai  polimer  yang membentuk agregat, sedangkan ES hanya tiga rantai  yang  terlibat  dalam  pembentukan agregat.  Hal  ini  mengindikasikan  ES- g - PDMAEA  mempunyai  potensi  untuk  dapat menjadi pembawa rifampisin yang lebih baik dibandingkan ES.
Peninjauan  lebih  lanjut  untuk  mengkaji potensi ES- g -PDMAEA dan ES dalam proses enkapsulasi rifampisin adalah analisis Solvent Accessible Surface Area (SASA). Nilai SASA mengindikasikan  area  yang  dapat  terekspos oleh pelarut (dalam kasus ini air) kepada suatu molekul  yang  dijadikan  referensi  [35].  Nilai SASA untuk rifampisin dalam ES dan ES- g - PDMAEA ditampilkan pada Gambar 5.
Berdasarkan tren SASA terhadap waktu simulasi  untuk  molekul  rifampisin  sebagai referensi,  didapati  tidak  adanya  perbedaan nilai yang signifikan untuk sistem ES dan ES- g -PDMAEA.  Nilai  rata-rata  SASA  untuk  ES sebesar 10,11 nm 2 dan untuk ES- g -PDMAEA sebesar  10,16  nm 2 yang  tidak  berbeda  secara signifikan.  Hal  ini  menandakan  ES- g - PDMAEA  mempunyai  kemampuan  untuk

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
melindungi  rifampisin  dari  paparan  air  yang mirip dengan ES yang sudah biasa dimanfaatkan sebagai pembawa obat.
Selain  SASA,  analisis  radius  girasi rantai  polimer  dilakukan  untuk  mengamati proses  pembentukan  misel  ES- g -PDMAEA.
Radius girasi didefinisikan sebagai jarak akar kuadrat  dari  rata-rata  jarak  elemen  dalam molekul  terhadap  pusat  massa  dari  molekul yang  disimulasikan  [35–37].  Nilai  radius girasi untuk ES dan ES- g -PDMAEA ditampilkan pada Gambar 6
Gambar 5. Nilai SASA untuk rifampisin dalam ES dan ES-g-PDMAEA
Gambar 6. Nilai radius girasi untuk ES dan ES-g-PDMAEA
Berdasarkan  hasil  radius  girasi,  ES- g - PDMAEA  menunjukkan  tren  radius  girasi
yang cenderung stabil di 1,2 nm dibandingkan dengan  ES  yang  bernilai  fluktuatif  0,9  –  1,2
Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
nm.  Hal  ini  menandakan  polimer  ES- g - PDMAEA cenderung mempertahankan kekompakannya  saat  simulasi  dibandingkan ES.  Sifat  ini  dibutuhkan  dalam  proses enkapsulasi  agar  obat  dapat  terenkapsulasi kedalam  rantai  polimer  yang  mempunyai kekompakan lebih tinggi dan dapat mempertahankan kekompakannya [38].
Terdapat  dua  alasan  mengapa  polimer  ES- g - PDMAEA  mempunyai  nilai  kekompakan yang lebih tinggi: (1) meningkatnya kekakuan dari  rantai  polimer  dan  (2)  meningkatnya
interaksi  polar  antar  rantai  ES- g -PDMAEA [39].

## 3.2  Proses unloading rifampisin
Dalam  meninjau  proses unloading dari rifampisin,  trajektori  hasil  simulasi  dalam proses loading digunakan untuk sistem awal. Suhu yang digunakan dalam proses unloading adalah  37°C  untuk  meniru  suhu  tubuh manusia  [40].  Hasil  simulasi  untuk  ES  dan ES- g -PDMAEA ditampilkan pada Gambar 7 .
ES
10 ns 30 ns
50 ns ES- g -PDMAEA 10 ns
30 ns
50 ns
Gambar 7. Hasil simulasi ES (atas) dan ES-g-PDMAEA (bawah) terhadap waktu

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
Hasil  simulasi  menunjukkan  keempat  rantai ES membentuk agregat pada 37°C saat 30 ns. Hal  berbeda  terjadi  pada  ES- g -PDMAEA yang tidak memperlihatkan perbedaan signifikan dalam susunan rantai jika dibandingkan pada trajektori di 10 ns.
Pembentukan  agregat  pada  rantai  ES pada  37°C  ini  dapat  diamati  dari  hasil  nilai SASA. Nilai SASA untuk rantai ES dan ES- g - PDMAEA  ditampilkan  pada Gambar  8.
Dalam  grafik  tersebut  dapat  diamati  bahwa
tren nilai SASA untuk rantai ES turun seiring berjalannya  waktu  simulasi.  Penurunan  nilai SASA menandakan adanya sebagian rantai ES tertutupi satu sama lain akibat interaksi gaya van  der  Waals yang  mengakibatkan  bagian rantai  tersebut  menjadi  susah  diakses  oleh pelarut  saat  proses  agregasi  [33].  Penurunan nilai SASA ini tidak didapati pada nilai SASA untuk rantai ES- g -PDMAEA yang menandakan  tidak  terjadinya  proses  agregasi untuk rantai ES- g -PDMAEA pada 37°C.
Gambar 8. Nilai SASA untuk rantai ES dan ES-g-PDMAEA
Peninjauan lebih lanjut melalui analisis Radial Distribution Function (RDF) dilakukan untuk mengkonfirmasi  pelepasan  rifampisin  dari sistem  enkaptulasi  oleh  rantai  polimer.  RDF merupakan analisis yang digunakan untuk
menghitung  distribusi  suatu  molekul  dalam jarak  tertentu  terhadap  referensi  [41]. Perbandingan  RDF  untuk  sistem  saat  proses loading dan  proses unloading untuk  ES  dan ES- g -PDMAEA ditampilkan pada Gambar 9.

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
Gambar 9. RDF untuk ES dan ES-g-PDMAEA saat proses loading dan unloading
Berdasarkan hasil RDF, jarak antara rifampisin dengan ES lebih kecil dibandingkan  dengan ES- g -PDMAEA, yaitu 0,6  dan  0,8  nm  saat  proses loading .  Hal  ini mengindikasikan adanya gaya van der Waals yang lebih lemah untuk ES- g -PDMAEA  dan rifampisin dibandingkan ES dengan rifampisin . Kekuatan interaksi van der Waals berkaitan  dengan  jarak  antar  molekul  [42]. Hal ini diakibatkan adanya rantai samping dari PDMAEA,  yang  menjadi  penjeda  ( spacer) antara  rantai  utama  ES- g -PDMAEA  dengan rifampisin, sehingga hasil RDF menunjukkan puncak pada jarak yang lebih jauh. Hasil RDF
saat unloading menunjukkan adanya penambahan  jarak  rifampisin  dengan  ES- g - PDMAEA  dari  0,86  nm  menjadi  0,96  nm. Penambahan  jarak  menunjukkan  adanya proses  pelepasan  rifampisin  dalam  proses unloading . Namun, penambahan jarak antara rifampisin  ini  tidak  diamati  pada  hasil simulasi  ES.  Pengurangan  jarak  untuk  ES justru teramati yaitu semula 0,65 nm menjadi 0,51  nm.  Hal  ini  mengindikasikan  proses unloading tidak terjadi untuk sistem simulasi ES.  Penambahan  jarak  antara  rifampisin dengan  ES- g -PDMAEA  ini  dapat  ditinjau pula dari hasil simulasi pada Gambar 7 . Saat

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
30 ns dan 50 ns, rifampisin tampak menjauhi rantai ES- g -PDMAEA.
Pembahasan  perubahan  konformasi selama  simulasi  dapat  dilakukan  dengan analsis Root Mean Square Deviation (RMSD).
RMSD  dapat  diartikan  sebagai  ukuran kemiripan  suatu  struktur  makromolekul
dengan  struktur  referensi  [43].  Dalam penelitian  ini,  struktur  referensi  yang digunakan  adalah  struktur  semua  rantai polimer  pasca  proses loading .  Nilai  RMSD untuk  ES  dan  ES- g -PDMAEA  ditampilkan pada Gambar 10 .
Gambar 10. Hasil RMSD untuk ES dan ES- g -PDMAEA
Berdasarkan hasil RMSD tersebut, kesamaan tren  terlihat  untuk  ES  dan  ES- g -PDMAEA, yaitu  kenaikan  nilai  RMSD  >  0,4  nm.  Nilai rata-rata  RMSD  untuk  ES  dan  ES- g - PDMAEA  secara  berturut-turut  adalah  0,42 dan  0,41  nm.  Nilai  RMSD  yang  lebih  besar dari  0,4  nm  mengindikasikan  polimer mengalami  perubahan  konformasi  (deviasi posisi)  yang  cukup  signifikan  saat  proses unloading [44].

## IV. KESIMPULAN
Peninjauan proses loading dan unloading rifampisin ke dalam ES dan ES- g - PDMAEA dilakukan dengan simulasi dinamika  molekul.  Simulasi  ES  dilakukan sebagai  pembanding  pada  kinerja  proses loading dan unloading sebagai  polimer  yang umum  digunakan  sebagai  pembawa  obat. Pada proses loading teramati tren yang mirip antara ES dan ES- g -PDMAEA baik dari hasil

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
peninjauan  SASA  maupun  radius  girasi.
Namun  terdapat  perbedaan  pada  hasil trajektori, molekul ES yang teragregasi hanya tiga  rantai  sedangkan  untuk  ES- g -PDMAEA dibutuhkan  empat  rantai.  Pada  proses unloading , analisis RDF sistem ES dan ES- g -
PDMAEA  menunjukkan  hasil  yang  berbeda. Kenaikan jarak terjadi pada rifampisin dengan ES- g -PDMAEA  dari  0,86  nm  menjadi  0,96 nm,  sedangkan  rifampisin  dengan  ES  tidak teramati  hal  serupa.  Berdasarkan  analisis- analisis  simulasi  tersebut,  ES- g -PDMAEA mempunyai  potensi  sebagai  pembawa  obat yang  dapat  dimanfaatkan  untuk  aplikasi sistem penghantaran obat.

## V. KONTRIBUSI PENULIS
Penulis  pertama  menjalankan  semua tahap simulasi dan analisis, dan menulis jurnal yang akan dipublikasikan. Penulis kedua dan ketiga menyediakan fasilitas untuk perhitungan  simulasi  berupa  server renoir serta  memberi  arahan  terkait  pekerjaan  yang akan  dilakukan  selama  penelitian.  Semua penulis  setuju  untuk  mempublikasikan  data yang didapat.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Novrizaldi,  2022,  Butuh  Peran  Multi Sektor Untuk Turunkan Penyakit
Tuberkulosis  Di  Indonesia.  Available
at: https://www.kemenkopmk.go.id
(Accessed: March 16, 2023).
[2] Liechty,  W.  B.,  Kryscio,  D.  R., Slaughter,  B.  V.,  and  Peppas,  N.  A., 2010,  Polymers  for  drug  delivery systems, Annu.  Rev.  Chem.  Biomol. Eng. , 1, 149–173.
[3] Sung,  Y.  K.,  and  Kim,  S.  W.,  2020, Recent  advances  in  polymeric  drug delivery systems, Biomater. Res. , 341, .
[4] Osorno,  L.  L.,  Brandley,  A.  N., Maldonado,  D.  E.,  Yiantsos,  A., Mosley, R. J., and Byrne, M. E., 2021,
Review of contemporary self-assembled systems  for  the  controlled  delivery  of therapeutics in medicine, Nanomaterials , 11 (2), 1–28.
[5] Zhang, Y., Huang, Y., and Li, S., 2014, Polymeric  micelles:  Nanocarriers  for cancer-targeted  drug  delivery, AAPS PharmSciTech , 15 (4), 862–871.
[6] Morrow, B. H., Payne, G. F., and Shen, J.,  2015,  PH-responsive  self-assembly of  polysaccharide  through  a  rugged energy  landscape, J.  Am.  Chem.  Soc. , 137 (40), 13024–13030.
[7] Eslami, M., Nikkhah, S. J., Eslami, E., and  Hashemianzadeh,  S.  M.,  2020,  A new  insight  into  encapsulation  process of a drug molecule in the polymer/surfactant system: a molecular simulation study, Struct. Chem. , 31 (5),
2051–2062.

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
[8] Li, J., Ying, S., Ren, H., Dai, J., Zhang, L.,  Liang,  L.,  Wang,  Q.,  Shen,  Q., and Shen, J. W., 2020, Molecular dynamics study  on  the  encapsulation  and  release of  anti-cancer  drug  doxorubicin  by chitosan, Int.  J.  Pharm. ,  580  (March),
119241.
[9] Seddiqi,  H.,  Oliaei,  E.,  Honarkar,  H., Jin, J., Geonzon, L. C., Bacabac, R. G., and  Klein-Nulend,  J.,  2021,  Cellulose and its derivatives: towards biomedical applications, Cellulose ,  28  (4),  1893– 1931.
[10]  Fidale, L. C., Heinze, T., and El Seoud, O. A., 2013, Perichromism: A powerful tool  for  probing  the  properties  of cellulose and its derivatives, Carbohydr. Polym. , 93 (1), 129–134.
[11]  Wang, D., Tan, J., Kang, H., Ma, L., Jin, X.,  Liu,  R.,  and  Huang,  Y.,  2011, Synthesis,  self-assembly  and  drug release  behaviors  of  pH-responsive copolymers ethyl cellulose-graft- PDEAEMA through ATRP, Carbohydr. Polym. , 84 (1), 195–202.
[12]  Yan,  Q.,  Yuan,  J.,  Zhang,  F.,  Sui,  X., Xie, X., Yin, Y., Wang, S., and Wei, Y., 2009, Cellulose-based dual graft
molecular  brushes  as  potential  drug nanocarriers: Stimulus-responsive micelles, self-assembled phase
transition behavior, and tunable
crystalline morphologies,
Biomacromolecules , 10 (8), 2033–2042.
[13]  Patil,  J.  S.,  Devi,  V.  K.,  Devi,  K.,  and Sarasija, S., 2015, A novel approach for lung  delivery  of  rifampicin‐loaded liposomes  in  dry  powder  form  for  the treatment of tuberculosis,.
[14]  Guo,  Y.,  Wang,  X.,  Shu,  X.,  Shen,  Z., and Sun, R. C., 2012, Self-assembly and paclitaxel loading capacity of cellulose- graft-  poly(lactide)  nanomicelles, J.
Agric.  Food  Chem. ,  60  (15),  3900– 3908.
[15]  Dai, L., and Si, C. L., 2017, Cellulose- graft-poly(methyl methacrylate) nanoparticles
with high
biocompatibility  for  hydrophobic  anti- cancer drug delivery, Mater. Lett. , 207,
213–216.
[16]  Braunecker, W. A., and Matyjaszewski, K., 2008, Erratum to:“Controlled/living radical polymerization: Features, developments  and  perspectives”[Prog. Polym.  Sci.  32  (2007)  93--146], Prog. Polym. Sci. , 1 (33), 165.
[17]  Ledyastutia, M., Jason, J., and Aditama, R.,  2021,  Effect  of  nanocellulose  on water-oil  interfacial  tension, Key  Eng. Mater. , 874 KEM, 13–19.
[18]  Jo, S., Kim, T., Iyer, V. G., and Im, W., 2008,  CHARMM-GUI:  A  Web-based Graphical User Interface for

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
CHARMM,.
[19]  Brooks,  B.  R.,  Brooks  III,  C.  L., Mackerell  Jr.,  A.  D.,  Nilsson,  L., Petrella,  R.  J.,  Roux,  B.,  Won,  Y., Archontis,  G.,  Bartels,  C.,  Boresch,  S., Caflisch, A., Caves, L., Cui, Q., Dinner, A.  R.,  Feig,  M.,  Fischer,  S.,  Gao,  J., Hodoscek,  M.,  Im,  W.,  Kuczera,  K., Lazaridis,  T.,  Ma,  J.,  Ovchinnikov,  V., Paci, E., Pastor, R. W., Post, C. B., Pu, J. Z., Schaefer, M., Tidor, B., Venable, R. M., Woodcock, H. L., Wu, X., Yang, W., York, D. M., and Karplus, M., 2009, CHARMM: The biomolecular simulation program, J. Comput. Chem. , 30 (10), 1545–1614.
[20]  Lee, J., Cheng, X., Swails, J. M., Yeom, M.  S.,  Eastman,  P.  K.,  Lemkul,  J.  A., Wei, S., Buckner, J., Jeong, J. C., Qi, Y., Jo, S., Pande, V. S., Case, D. A., Brooks, C. L., MacKerell, A. D., Klauda, J. B.,
and  Im,  W.,  2016,  CHARMM-GUI Input Generator for NAMD, GROMACS,  AMBER,  OpenMM,  and CHARMM/OpenMM Simulations
Using the CHARMM36 Additive Force
Field, J. Chem. Theory Comput. , 12 (1), 405–413.
[21]  Martinez, L., Andrade, R., Birgin, E. G., and Martínez, J. M., 2009, PACKMOL: a package for building initial configurations  for  molecular  dynamics
simulations, J. Comput. Chem. , 30 (13),
2157–2164.
[22]  Hanwell, M. D., Curtis, D. E., Lonie, D. C.,  Vandermeersch,  T.,  Zurek,  E.,  and Hutchison,  G.  R.,  2012,  Avogadro:  an advanced  semantic  chemical  editor, visualization,  and  analysis  platform, J.
Cheminform. , 4 (1), 17.
[23]  Malde,  A.  K.,  Zuo,  L.,  Breeze,  M., Stroet,  M.,  Poger,  D.,  Nair,  P.  C., Oostenbrink, C., and Mark, A. E., 2011, An  Automated  force  field  Topology Builder  (ATB)  and  repository:  Version 1.0, J.  Chem.  Theory  Comput. ,  7  (12), 4026–4037.
[24]  Wang, J., Wolf, R. M., Caldwell, J. W., Kollman, P. A., and Case, D. A., 2004, Development  and  testing  of  a  general amber force field, J. Comput. Chem. , 25 (9), 1157–1174.
[25]  Wang,  J.,  Wang,  W.,  Kollman,  P.  A., and Case, D. A., 2006, Automatic atom type  and  bond  type  perception  in molecular  mechanical  calculations, J.
Mol. Graph. Model. , 25 (2), 247–260.
[26]  Essmann, U., Perera, L., Berkowitz, M. L., Darden, T., Lee, H., and Pedersen, L. G., 1998, A smooth particle mesh Ewald method, J. Chem. Phys. , 103 (19), 8577.
[27]  Pronk, S., Páll, S., Schulz, R., Larsson, P.,  Bjelkmar,  P.,  Apostolov,  R.,  Shirts, M. R., Smith, J. C., Kasson, P. M., Van

## Ikhsan Ibrahim, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(1), 2023, 58-73
Der Spoel, D., Hess, B., and Lindahl, E., 2013, GROMACS 4.5: a high- throughput  and  highly  parallel  open source  molecular  simulation  toolkit, Bioinformatics , 29 (7), 845–854.
[28]  Szilárd, P., Abraham, M. J., Kutzner, C., Hess,  B.,  and  Lindahl,  E.,  2015, Tackling Exascale Software Challenges in  Molecular  Dynamics  Simulations with GROMACS, Lect. Notes Comput. Sci. (including Subser. Lect. Notes Artif. Intell.  Lect.  Notes  Bioinformatics) , 8759, 3–27.
[29]  Abraham, M. J., Murtola, T., Schulz, R., Páll,  S.,  Smith,  J.  C.,  Hess,  B.,  and Lindah,  E.,  2015,  GROMACS:  High performance molecular simulations through  multi-level  parallelism  from laptops  to  supercomputers, SoftwareX , 1–2, 19–25.
[30]  Evans,  D.  J.,  and  Holian,  B.  L.,  1985, The Nose-Hoover thermostat, J. Chem. Phys. , 83 (8), 4069–4074.
[31]  Parrinello,  M.,  and  Rahman,  A.,  1981, Polymorphic transitions in single crystals:  A  new  molecular  dynamics method, J. Appl. Phys. , 52 (12), 7182– 7190.
[32]  Chen, L., Jiang, T., Lin, J., and Cai, C., 2013,  Toroid  formation  through  self- assembly  of  graft  copolymer  and homopolymer  mixtures:  Experimental
studies and dissipative particle dynamics  simulations, Langmuir ,  29 (26), 8417–8426.
[33]  Razavi,  L.,  Raissi,  H.,  and  Farzad,  F., 2023,  Validation  of  an  MD  simulation approach  for  electrical  field  responsive micelles  and  their  application  in  drug delivery, Sci. Rep. , 13 (1), 1–12.
[34]  Wasilewska,  K.,  and  Winnicka,  K., 2019,  Ethylcellulose-A  Pharmaceutical Excipient with Multidirectional Application  in  Drug  Dosage  Forms Development, Mater. (Basel,
Switzerland) , 12 (20), .
[35]  Fenwick, S., Vanga, S. K., DiNardo, A., Wang, J., Raghavan, V., and Singh, A., 2019,  Computational  evaluation  of  the effect  of  processing  on  the  trypsin  and alpha-amylase  inhibitor  from  Ragi (Eleusine coracana) seed, Eng. Reports ,
1 (4), 1–13.
[36]  Sneha, P., and Priya Doss, C. G., 2016, Molecular  Dynamics:  New  Frontier  in Personalized  Medicine, Adv.  Protein Chem. Struct. Biol. , 102, 181–224.
[37]  Rhodes,  G.,  2006,  Other  Diffraction Methods, Crystallogr.  Made  Cryst. Clear , 211–235.
[38]  Deka, H., Sarmah, R., Sharma, A., and Biswas,  S.,  2015,  Modelling  and Characterization  of  Glial  Fibrillary Acidic  Protein, Bioinformation ,  11  (8),
393.
[39]  Bhattacharya,  A.,  and  Misra,  B.  N., 2004,  Grafting:  A  versatile  means  to modify  polymers:  Techniques,  factors and applications, Prog. Polym. Sci. , 29
(8), 767–814.
[40]  Patience,  G.  S.,  and  Patience,  P.  A., 1990,  Temperature, Exp.  Methods Instrum. Chem. Eng. , 159–199.
[41]  Sha,  W.,  Wu,  X.,  and  Keong,  K.  G., 2011, Molecular dynamics (MD) simulation  of  the  diamond  pyramid structure in electroless copper deposits, Electroless  Copp.  Nickel–Phosphorus Plat. , 82–103.
[42]  Schmidt, B., and Hildebrandt, A., 2018,
Dedicated bioinformatics analysis hardware, Encycl. Bioinforma. Comput.
Biol.  ABC  Bioinforma. ,  1–3,  1142– 1150.
[43]  Sargsyan, K., Grauffel, C., and Lim, C., 2017,  How  Molecular  Size  Impacts RMSD  Applications  in  Molecular Dynamics Simulations, J. Chem. Theory
Comput. , 13 (4), 1518–1524.
[44]  Nurbaiti,  S.,  Martoprawiro,  M.  A., Akhmaloka, and Hertadi, R., 2012, The role  of  electrostatic  interactions  on klentaq1 insight for domain separation., Bioinform. Biol. Insights , 6, 225–234.