Majalah Farmaseutik Vol. 19 No. 2 : 289-296
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Perbandingan Kemoterapi Chop dan Rchop Terhadap Kejadian Anemia pada Pasien Kanker Limfoma Non-Hodgkin
Comparison  of  Chop  and  Rchop  Chemotherapy  on  Anemia  in  Non-Hodgkin's Lymphoma Cancer Patients
Widya Leontin Susanti 1 , Arief Nurrochmad 2* , Retno Murwanti 2 1 Program Pascasarjana Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Arief Nurrochmad: Email: ariefnr@ugm.ac.id Submitted: 04-10-2022 Revised: 22-12-2022 Accepted: 23-12-2022

## ABSTRAK
Anemia merupakan kejadian efek samping obat akibat  pemberian kemoterapi  pada pasien kanker Limfoma Non-Hodgkin (LNH). CHOP dan RCHOP merupakan kemoterapi lini pertama yang diberikan pada pasien kanker LNH. Anemia dapat digunakan sebagai salah satu prediktor kematian pada pasien kanker LNH. Perbandingan efek kemoterapi lini pertama berupa anemia belum pernah dilakukan, sehingga tujuan penelitian ini membandingkan kemoterapi CHOP dan RCHOP terhadap kejadian anemia pada pasien. Desain penelitian adalah Kohort retrospektif pada pasien kanker LNH yang  dirawat  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  selama  periode  Januari  2017-April  2022.  Subjek penelitian  adalah  pasien  kanker  LNH  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  dibagi  menjadi  dua kelompok yaitu CHOP dan RCHOP. Anemia didefinisikan sebagai penurunan nilai Hemoglobin <14 g/dL pada pria dan <12g/dL pada wanita. Analisis statistik yang digunakan dalam penelitian adalah analisis non parametrik berupa Chi-Square. Pasien CHOP mempunyai risiko 0,943 kali mengalami kejadian  anemia  dibandingkan  dengan  pasien  RCHOP  (p-value=0,132,  RR  0,943,  IK  95%=0,879- 1,012).  Kesimpulannya,  tidak  ada  perbedaan  kemoterapi  CHOP  dan  RCHOP  terhadap  kejadian anemia pada pasien kanker LNH.
Kata kunci: Anemia; Kemoterapi; Limfoma Non-Hodgkin.

## ABSTRACT
Anemia is  a side effect  of  drugs due to chemotherapy  in Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) cancer patients. CHOP and RCHOP are the first-line chemotherapy given to patients with NHL cancer. Anemia can be used as a predictor of death in NHL cancer patients. The effect of two chemotherapy on anemia has not been analyzed. So, the purpose of this study was to compare CHOP and RCHOP to the event of anemia in patients. The study design was a retrospective cohort of NHL cancer patients treated at RSUP Dr. Kariadi Semarang during the period of January 2017-April 2022. The research subjects were LNH cancer patients who met the inclusion criteria and were divided into two groups, namely CHOP and RCHOP. Anemia was defined as a decrease in hemoglobin values <14 g/dL in men and <12g/dL in women. Statistical analysis used in this research is non-parametric analysis in the form of a Chi-Square. CHOP patients had a 0.943 times risk of developing anemia compared to RCHOP patients (p-value = 0.132, RR 0.943, 95% CI =  0.879-1.012). In conclusion, there is no difference between CHOP and RCHOP chemotherapy in the incidence of anemia in LNH cancer patients.
Keywords: Anemia; Chemotherapy; Non-Hodgkin's Lymphoma; Anemia.

## PENDAHULUAN
Limfoma Non-Hodgkin merupakan salah satu  bentuk  keganasan  pada  kelenjar  getah bening  yang  berasal  dari  limfosit  B,  limfosit  T dan  Sel  Natural  Killer  (NK).  Kemoterapi dilakukan  sebagai  salah  satu  penanganan kanker  Limfoma  Non-Hodgkin  (LNH)  dengan atau   tanpa   radiasi  (Komite    Penanggulangan
Kanker  Nasional,  2015).  Kemoterapi  pada pasien kanker
LNH
yang paling banyak  digunakan  adalah  kemoterapi  CHOP dengan  atau  tanpa  Rituksimab  sebesar 58,7%  (Cannavale  et  al.,  2019).  RCHOP merupakan  kemoterapi  yang  terdiri  dari Rituximab (Rituksimab), Cyclophosphamide (Siklofosfamid), Hydroxydaunorubicin
(Doksorubisin), Oncovin (Vinkristin)  dan Prednison  (National  Comprehensive  Cancer Network, 2021). Limfoma Non-Hodgkin (LNH)
merupakan  salah  satu  penyakit  kanker  yang masih ditemukan dan menduduki urutan ke 13 di  dunia.    Prevalensi  kasus  baru  ditemukan sebesar  2,8%  dengan  kematian  sebesar 2,6%(Bray  et  al.,  2018).  Jumlah  penderita limfoma ditemukan di Indonesia sebesar 14.905 pada  tahun  2013.  Daerah  dengan  prevalensi penderita  limfoma  tertinggi  di  Indonesia  yaitu Provinsi  DI  Yogyakarta  0,25%.  Penderita Limfoma  di  Jawa  Tengah  memiliki  prevalensi yang lebih rendah dari Provinsi DI Yogyakarta sebesar  0,06%  (Kementerian  Kesehatan  RI, 2015). Pada tahun 2017 diketahui terdapat 36 pasien LNH yang menjalani kemoterapi di RSUP Dr  Kariadi  Semarang  dengan  karakteristik 52,80% berusia lebih dari 50 tahun dan 58,30% masih  bertahan  hidup  dalam  waktu  3  tahun (Istiadi et al., 2021). Pada tahun 2020 terdapat
34  pasien  LNH  yang  menjalani    kemoterapi  di RSUP
Dr. Kariadi Semarang dengan karakteristik  64,70%  menggunakan  CHOP  dan 25,30% menggunakan RCHOP (Kusulistyo et al.,
2021).
RCHOP  sendiri  merupakan  standar pengobatan  untuk  penderita  LNH  di  negara- negara  dengan  pendapatan  tinggi  tetapi  perlu dilakukan  penelitian  mengenai  efektitivitas biaya  pada  negara-negara  yang  tidak  memiliki pendapatan  yang  tinggi.  Penelitian  CEA  ( Cost Effective  Analysis )  yang  dilakukan  di  Malawi, Afrika  menyebutkan  bahwa  biaya  yang diperlukan  untuk  pengobatan  Limfoma  Non- Hodgkin  lebih  besar  dengan  RCHOP  daripada CHOP.  Penelitian  menyebutkan  bahwa  biaya pengobatan  setiap  pasien  dengan  terapi  CHOP sebesar  1776  USD  (Rp.+  25.408.610,40)  dan RCHOP  5100  USD  (Rp+72.963.915,00).  ICER ( Incremental  Cost  Effectiveness  Ratio )  yang ditemukan sebesar 1204 USD
(Rp+17.202.330,60)  untuk  setiap  DALY.  DALY atau disability  adjusted  life  year merupakan jumlah  tahun  yang  hilang  untuk  hidup  sehat karena kematian dini, penyakit atau disabilitas (Painschab et al., 2021).
Salah  satu  efek  samping  pemberian kemoterapi  pada  pasien  adalah  anemia. Penelitian  sistematik  review  menyebutkan adanya keterbatasan penelitian yang membandingkan pemberian kemoterapi RCHOP
dan  CHOP  terhadap  kejadian  anemia.  Hasil penelitian  menjelaskan  bahwa  pasien  kanker LNH  yang  menerima  kemoterapi  RCHOP mengalami anemia dengan OR 1,10
dibandingkan pasien dengan kemoterapi CHOP (p- value =0,42,  IK95%=0,87-1,40)  (Gao  et  al., 2010).      Penelitian  di  Indonesia,  pasien  yang mengalami anemia dengan terapi CHOP sebesar 15,49%  dan  dengan  terapi  RCHOP  sebesar 56,34%(Parastuti  &  Rena,  2019).  Penelitian Fadhlia et al., (2020) menunjukan bahwa pasien LNH yang mengalami anemia sebanyak 93,75% dengan  kemoterapi  yang  paling  banyak digunakan  adalah  CHOP  (56,25%)  dan  RCHOP (34,37%).  Anemia  didefinisikan  sebagai penurunan  nilai  hemoglobin  dalam  darah dengan  nilai  yang  berbeda  antara  pria  dan wanita.  Pria  mengalami  anemia  bila  nilai hemoglobin  dalam  darah  kurang  dari  14  g/dL dan  wanita  mengalami  anemia  bila  nilai hemoglobin  kurang  dari  12  g/dL(National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2018). Penelitian Cannavale et al., (2019) menyebutkan bahwa  pasien  kanker  LNH  yang  mendapatkan kemoterapi CHOP dengan atau tanpa Rituksimab  kurang  lebih  90%  mengalami  CIA ( Chemotherapy-induced Anemia ). Pasien dengan nilai hemoglobin kurang dari 10 g/dL memiliki rerata  waktu  survival  lebih  pendek  daripada nilai  hemoglobin  lebih  dari  sama  dengan  10 g/dL (Winarto et al., 2018).
Jadi,  Limfoma  Non-Hodgkin  masih merupakan beban penyakit di Jawa Tengah dan masih  membutuhkan  penanganan  berupa kemoterapi  yang  dapat  dilaksanakan  di  RSUP Dr.  Kariadi Semarang dengan  biaya yang tidak sedikit.  Apabila  terjadi  efek  samping  obat berupa  anemia  maka  biaya  yang  dikeluarkan tidak hanya untuk kebutuhan kemoterapi tetapi juga  untuk  perawatan  kondisi  anemia  yang dapat  berupa  farmakoterapi  ataupun  tranfusi. Penelitian Gao dkk; Parastuti dan Rena; Fadhlia dkk; Cannavale dkk.  yang telah dijelaskan telah memberikan  gambaran  terkait  efek  samping kemoterapi dari kemoterapi CHOP dan RCHOP (Cannavale et al., 2019; Fadhlia et al., 2020; Gao et  al.,  2010;  Parastuti  &  Rena,  2019).Efek samping  berupa  anemia  dapat  dialami  oleh pasien  kanker  Limfoma  Non-Hodgkin  tetapi belum ada penelitian yang menyajikan analisis statistik  perbandingan  CHOP  dan  RCHOP terhadap  kejadian  anemia  pada  pasien  kanker LNH di Indonesia secara signifikan.

## METODE
Desain penelitian yang digunakan adalah Kohort  Retrospektif  pada  pasien  kanker  LNH yang  dirawat  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang. Penelitian  ini  dilakukan  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang.  Penelitian  dilaksanakan  pada  bulan Maret-Juli  2022.  Periode  pengambilan  data rekam  medik  adalah  pasien  yang  menerima kemoterapi  CHOP  dan  RCHOP  selama  periode Januari  2017-April  2022.  Subjek  penelitian adalah  pasien  kanker  LNH  yang  mendapat kemoterapi  CHOP  dan  RCHOP  di  RSUP  Dr. Kariadi Semarang selama periode Januari 2017 – April 2022. Kriteria Inklusi: 1) Pasien kanker LNH  yang  dirawat  dan  menerima  kemoterapi CHOP dan RCHOP di RSUP Dr. Kariadi Semarang. 2)Pasien  dengan  data  rekam  medik  lengkap meliputi  :  identitas  pasien  (nama,  usia,  jenis kelamin, stadium, komorbid), protokol kemoterapi,  daftar  pemberian  obat,  hasil penunjang  berupa  pemeriksaan  laboratorium patologi anatomi, hemoglobin dan radiologi. 3) Pasien yang dilakukan pemeriksaan hemoglobin dalam  rentang  waktu  7-10  hari  paska kemoterapi.  Kriteria  Eksklusi  :  1)  Pasien menderita kanker LNH tetapi tidak mendapatkan  kemoterapi.  2)Pasien  menderita kekambuhan  ( relaps )  dan  telah  mendapat kemoterapi CHOP dan RCHOP selama satu seri kemoterapi  CHOP  atau  RCHOP  (6-8  siklus).  3) Pasien menjalani kemoterapi CHOP atau RCHOP bersamaan dengan  radioterapi. 4)Pemeriksaan hemoglobin  dilaksanakan  lebih  dari  10  hari paska  kemoterapi  CHOP  dan  atau  RCHOP.  5) Pasien  mendapatkan  terapi  yang  dapat meningkatkan  kadar  hemoglobin  selama
kemoterapi  dan  atau  setelah  kemoterapi. Penelitian  ini  menggunakan  teknik purposive sampling yaitu  mengambil  data  penelitian dengan  cara  memilih  subjek  penelitian  yang memenuhi  kriteria  inklusi  yang  sudah ditetapkan oleh peneliti. Data tersebut dianalisis deskriptif untuk karakteristik sampel kemudian dilakukan  uji  normalitas Kolmogorov-Smirnov . Data  pemeriksaan  Hb  setelah  pemberian kemoterapi  dianalisis  dengan  uji Chi-square (non  parametrik).  Semua  uji  analisis  dalam penelitian menggunakan software SPSS dengan signifikasi statistik pada nilai p<0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  subjek  penelitian  anemia dideskripsikan  dalam  bentuk  tabel  yang memuat siklus kemoterapi, kejadian anemia dan tingkat  anemia.  Analisis  proporsi  subyek penelitian  dikatakan  berbeda  signifikan  jika nilai p<0,05. Data subjek penelitian anemia yang masuk  kriteria  inklusi  adalah  289  (53,4%) untuk kelompok CHOP dan 252 (46,6%) untuk kelompok RCHOP. Pemberian protokol kemoterapi  CHOP  dan  RCHOP  dalam  satu  seri adalah 6-8 siklus kemoterapi(National Comprehensive  Cancer  Network,  2021).  Obat- obat yang dapat mengakibatkan anemia adalah Rituksimab,  Siklofosfamid,  Doksorubisin  dan Vinkristin. Adapun onset kejadian efek samping berupa anemia untuk setiap obat adalah 7 hari untuk
Siklofofamid, Doksorubisin dan
Vinkristin.  Prednison  tidak  menimbulkan  efek samping berupa anemia (Aberg et al., 2009).
Pemeriksaan Hb dalam rentang waktu 7- 10  hari  paska  kemoterapi  paling  banyak
Tabel I. Deskripsi Subjek Penelitian Anemia berdasarkan Siklus Kemoterapi
Jenis Kemoterapi Chi-Square CHOP RCHOP p-value Siklus n (%) n (%)
0,911
Tidak ada perbedaan bermakna 1 71 24,6% 59 23,4% 2 63 21,8% 51 20,2% 3 53 18,3% 44 17,5% 4 45 15,6% 36 14,3% 5 34 11,8% 32 12,7% 6 18 6,2% 23 9,1% 7 3 1,0% 4 1,6% 8 2 0,7% 3 1,2% Total 289 100,0% 252 100,0%
dilakukan pada siklus 1 pada kedua kelompok. Tabel I menjelaskan bahwa tidak semua pasien diperiksa  nilai  Hb  paska  kemoterapi  dalam rentang waktu 7-10 hari.  Pada kelompok CHOP terdapat  2  pasien  (0,7%)  dan  pada  kelompok RCHOP terdapat 3 pasien (1,2%) yang dilakukan pemeriksaan Hb paska kemoterapi siklus 8. Hal ini  dikarenakan  tidak  adanya  program pemeriksaan  Hb  paska  kemoterapi  dalam rentang  waktu  yang  ditentukan  atau  pasien mendapat terapi yang dapat meningkatkan nilai Hb atau rekam medik tidak lengkap.
Penelitian  Cannavale  et  al.,  (2019) menjelaskan  bahwa  anemia  akibat  kemoterapi CHOP  dengan  atau  tanpa  Rituksimab  sudah terjadi  setelah  pemberian  siklus  1  (13%)  dan meningkat  sampai  siklus  ke  5  (21%)  dan berkurang  pada  siklus  ke  6  (14%).  Pada penelitian  ini,  pasien  juga  telah  mengalami kejadian anemia setelah siklus 1, yaitu 24,6 pada kelompok  CHOP  dan  23,4%  pada  kelompok RCHOP.  Pada  siklus  8,  ada  pasien  yang mengalami kejadian anemia tetapi keterbatasan penelitian  ini  adalah  tidak  dapat  menjelaskan kejadian  anemia  setiap  siklus  kemoterapi dikarenakan  keterbatasan  data  tindakan kemoterapi dan hasil pemeriksaan hemoglobin setiap siklusnya. Adapun beberapa patogenesis anemia dijelaskan sebagai akibat dari hipoplasia eritroid di sumsum tulang, ketahanan hidup sel darah  merah  yang  memendek,  penurunan produksi  eritropoietin dan  peningkatan produksi sitokin inflamasi oleh sel limfoma(Yasmeen et al., 2018).
Pada  tabel  II  dijelaskan  bahwa  kedua kelompok  mengalami  kejadian  anemia  paska pemberian  kemoterapi.  Pada  kelompok  CHOP 82,7%  mengalami  anemia  dan  16,3%  tidak mengalami  anemia.  Pada  kelompok  RCHOP 87,7%  mengalami  anemia  dan  12,3%  tidak mengalami  anemia.  Berdasarkan  tingkat anemia,  kedua  kelompok  paling  banyak mengalami  anemia  ringan  yaitu  60,6%  pada kelompok  CHOP  dan  70,2%  pada  kelompok RCHOP. Berbeda dengan penelitian sebelumnya, pasien  kanker  Limfoma  Non-Hodgkin  paling banyak  mengalami  anemia  tingkat  sedang sebesar  30,4%.  Hal  ini  dikarenakan  subjek penelitian  42,30%  merupakan  pasien  kanker stadium  IV(Yasmeen  et  al.,  2018)  sedangkan jumlah  subjek  penelitian  ini  hanya  14  pasien (9,86%) yang terdiagnosa stadium IV. Penelitian Gao et al., (2010) menjelaskan bahwa  tidak  ada  perbedaan  kejadian  anemia antara  pasien  kanker  LNH  yang  menerima kemoterapi  RCHOP  dan  CHOP  ( p-value =0,42). Hasil  penelitian  tersebut  memiliki  hasil  yang sama  dengan  penelitian  ini  bahwa  tidak  ada perbedaan  signifikan  antara  kedua  kelompok kemoterapi  CHOP  dan  RCHOP  terhadap kejadian anemia ( p-value =0,132). Tidak adanya perbedaan  kejadian  anemia  antara  kedua protokol  dikarenakan  obat  Rituksimab  dapat menimbulkan anemia sebesar 8% dengan grade 3 atau 4 sebesar 3% kurang dari 48 jam (Aberg et al., 2009) sedangkan pemeriksaan Hb paska kemoterapi  dalam  penelitian  paling  cepat dilaksanakan dalam waktu 7 hari.
Tabel II. Deskripsi Subjek Penelitian Anemia berdasarkan  Kejadian Anemia dan Tingkat
Anemia Jenis Kemoterapi Chi-Square CHOP RCHOP p-Value Kejadian Anemia n (%) n (%) 0,132 Tidak ada perbedaan bermakna Anemia 239 82,7% 221 87,7% Tidak Anemia 50 17,3% 31 12,3% Total 289 100,0% 252 100,0% Tingkat Anemia n (%) n (%) 0,139 Tidak ada perbedaan bermakna Normal 45 15,6% 31 12,3% Ringan 175 60,6% 177 70,2% Sedang 60 20,8% 41 16,3% Berat 8 2,8% 3 1,2% Mengancam Nyawa 1 0,3% 0 0 Total 289 100,0% 252 100,0%
Perbandingan Kejadian Anemia Analisis yang digunakan untuk membandingkan  kejadian  anemia  dari  kedua jenis  kemoterapi  adalah  analisis Chi-Square . Hasil  analisis  (Tabel  III)  menunjukan  bahwa kedua  kelompok  mengalami  anemia,  82,7% untuk  kelompok  CHOP  dan  87,7%  untuk kelompok  RCHOP.  Hasil  analisis  hipotesis  ( p- value =0,132)  adalah  tidak  terdapat  perbedaan secara  signifikan  antara  jenis  kemoterapi dengan  kejadian  anemia.  Parameter  kekuatan yang  digunakan  pada  penelitian  desain  kohort adalah Risk Ratio (RR) sebesar 0,943 dengan IK 95% (0,879-1,012). Kesimpulan, pasien kanker Limfoma Non-Hodgkin yang menerima kemoterapi  CHOP  mempunyai  probabilitas 0,943  kali  mengalami  kejadian  anemia dibandingkan  dengan  pasien  yang  menerima kemoterapi RCHOP.
Analisis regresi logistik bertujuan untuk mengetahui  pengaruh  variabel  pengganggu yaitu usia, jenis kelamin, stadium dan komorbid terhadap  variabel  terikat  (kejadian  anemia). Analisis Chi-Square perlu  dilakukan  pada variabel  pengganggu  terlebih  dahulu  untuk menilai  variabel  pengganggu  yang  perlu dilakukan  analisis  regresi  logistik.  Intepretasi hasil analisis Chi-Square pada subjek penelitian anemia  dengan  nilai p-value <0,025  adalah variabel  yang  dapat  dilakukan  analisis  regresi logistik.  Hasil  analisis  (Tabel  IV)  menunjukan bahwa usia dan komorbid tidak mempengaruhi kejadian  anemia.  Variabel  pengganggu  yang mempengaruhi  kejadian  anemia  adalah  jenis kelamin dan stadium.
Hasil penelitian berbeda dengan penelitian  sebelumnya  dimana  terdapat perbedaan kejadian anemia pada pasien kanker Limfoma Non-Hodgkin yang memiliki komorbid (p-value<0,05).  Penelitian  Cannavale  et  al., (2019) mendeskripsikan bahwa ada perbedaan kejadian anemia pada pasien dengan komorbid kardiovaskular  termasuk  hipertensi  dan jantung  (p-value=0,01)  maupun  komorbid diabetes  (p-value=0,03).  Kardiovaskular  dan
diabetes  merupakan  komorbid  yang  banyak dimiliki  oleh  pasien  kanker  Limfoma  Non- Hodgkin.  Presentase  komorbid  kardiovaskular sebesar 46,4% dan diabetes sebesar 22,6%.
Penelitian  Wieringa  et  al.,  (2014) menjelaskan  bahwa  tidak  semua  komorbid dapat  memperburuk  kondisi  pasien.  Beberapa pasien  diketahui  memiliki  komorbid  seperti penyakit jantung, diabetes,  penyakit ginjal dan penyakit  hati.  Penyakit  jantung  dan  diabetes tanpa  komplikasi  yang  dimiliki  pasien  kanker Limfoma  Non-Hodgkin  memiliki survival yang lebih  baik  daripada  pasien  dengan  penyakit ginjal  dan  hati  tingkat  sedang-berat.  Pasien dengan  skor  komorbid  >  2  memang  berkaitan dengan luaran klinik yang buruk tetapi dengan menerapkan  RDI  dapat  meningkatkan  luaran klinik  pasien.  RDI  (Relative  Dose  Intensity) merupakan  rasio  intensitas  dosis  yang diberikan  dengan  intensitas  dosis  standar referensi untuk rejimen kemoterapi
(Yamamoto,  2020).  Pada  penelitian  diketahui bahwa  komorbid  tidak  mempengaruhi  anemia atau  survival  pasien  dikarenakan  komorbid terkontrol  dengan  pemberian  obat  dan  dosis yang diberikan juga sudah  disesuaikan dengan kondisi atau komorbid pasien.
Parameter  RR  (Tabel  IV)  jenis  kelamin adalah  1,182  artinya  pasien  yang  berjenis kelamin  pria  memiliki  probabilitas  1,182  kali mengalami  anemia  daripada  pasien  yang berjenis  kelamin  perempuan.  Perhitungan  RR (Tabel IV) untuk stadium tidak dapat dilakukan dikarenakan  tabel  analisis  stadium  terhadap kejadian anemia adalah tabel 4x2 sehingga perlu dilakukan konversi ke dalam bentuk tabel 2x2. Stadium I dan II dikelompokan menjadi stadium local  (awal)  dan  stadium  III  dan  IV dikelompokan  menjadi  stadium  advanced (lanjut). Hasil pengelompokan stadium, menunjukan  bahwa  pasien  kanker  Limfoma Non-Hodgkin  pada  stadium  local  mempunyai probabilitas  1,131  kali  dapat  mengalami kejadian  anemia  dibandingkan  dengan  pasien dengan stadium advanced.
Tabel III. Perbandingan Kejadian Anemia berdasarkan Kemoterapi
Kemoterapi Kejadian Anemia P-value RR IK 95% Anemia Tidak Anemia Bawah Atas CHOP 82,7% 17,3% 0,132 0,943* 0,879 1,012 RCHOP 87,7% 12,3%
Hasil  analisis  multivariat  menunjukan bahwa  jenis  kelamin  dan  stadium  memiliki pengaruh  terhadap  kejadian  anemia  pada pasien kanker Limfoma Non-Hodgkin (P<0,05). Besar  nilai  OR  (Tabel  V)  menunjukan  bahwa jenis  kelamin  lebih  mempengaruhi  kejadian anemia  daripada  stadium  kanker.  Pasien berjenis  kelamin  pria  memiliki  probabilitas 3,429  kali  lebih  besar  mengalami  anemia daripada pasien berjenis kelamin
perempuan. Berbeda dengan penelitian sebelumnya(Dhyanti,  2020),  pria  mengalami kejadian  anemia  lebih  sedikit  daripada  wanita (OR=0,47, p-value =  0,002,  IK95%=0,29-0,76). Perbedaan ini dikaitkan dengan tingginya kadar Interleukin-6 (IL-6) pada pria yang merupakan salah satu faktor penyebab kejadian anemia ( p- value =0,002)  (Tisi  et  al.,  2014).  Penelitian Carella et al., (2013) menyebutkan bahwa pria merupakan  salah  satu  variabel  yang  tidak berkaitan dengan umur, stadium kanker, serum LDH,  status  performa  dan  keterlibatan ekstranodal  dalam  International  Prognostic Index  (IPI).  Sehingga,  pada  penelitian  ini  jenis kelamin  pria  mempengaruhi  kejadian  anemia tetapi belum tentu mempengaruhi survival.
Berdasarkan  stadium  pasien  diketahui bahwa  pasien  dengan  stadium  III  dan  IV memiliki  risiko  2,616  kali  mengalami  kejadian anemia dibandingkan pasien dengan stadium I dan  II  ( p-value =  0,000,  IK  95%,  1,336-5,125). Hasil      penelitian      tidak     berbeda      dengan
penelitian  Dhyanti  (2020)  yang  menjelaskan bahwa  stadium  III  dan  IV  memiliki  risiko  2,28 kali  mengalami  kejadian  anemia  daripada stadium I  dan II  ( p-value =0,000, IK 95%=1,43- 3,60). Frekuensi kejadian anemia pada stadium III dan IV lebih tinggi daripada stadium I dan II, terutama pada kasus yang melibatkan sumsum tulang.  Tingkat  stadium  berkaitan  dengan produksi mediator inflamasi pada pasien kanker (Yasmeen  et  al.,  2018).  Penelitian  Tisi  et  al.,
(2014) menyelidiki peran eritropoietin, hepsidin  dan  interleukin-6  (IL-6)  pada  pasien DLBCL.  Diantara  ketiganya,  peningkatan  IL-6 yang  paling  berpotensi  terhadap  kejadian anemia.  Selain  IL-6,  mediator  lain  yang menyebabkan  anemia  adalah  tumor  nekrosis faktor alpa (TNF- α). Peningkatan produksi TNF - α  berkaitan  dengan  kejadian  anemia  pada pasien LNH stadium awal (Asmara, I Gede Yasa, 2018).  Interleukin 1, interferon gama dan TNF bekerja secara sinergis menghambat eritropoiesis  (pembentukan  eritrosit).  Adanya mediator  inflamasi  tersebut  menyebabkan abnormalitas  penggunaan  besi,  rendahnya serum eritropoietin dan berkurangnya kemampuan  sumsum  tulang  terhadap  respon eritropoietin pada pasien LNH (Yasmeen et al., 2018).  Adapun  perbedaan  tempat  penelitian diperkirakan mempengaruhi kepatuhan pasien terhadap penyakit dan pengobatannya, ketersediaan  obat  kemoterapi,  dan  higienitas dari pasien (Suryadiarsa et al., 2019).
Tabel IV.Hasil Analisis Bivariat Variabel Pengganggu  terhadap Kejadian Anemia
Variabel Pengganggu Kejadian Anemia P-Value RR IK 95% Anemia  Tidak Anemia Bawah Atas Usia < 60 Tahun 83,2% 16,8% 0,025 0,900 0,840 0,964 > 60 Tahun 92,5% 7,5% Jenis Kelamin Pria 91,1% 8,9% 0,000* 1,182 1,093 1,278 Wanita 77,1% 22,9% Stadium I 90,0% 10,0% 0,000* Stadium I-II (Local) dan Stadium III-IV (Advanced) II 76,8% 23,2% III 66,7% 33,3% 1,131 0,981 1,305 IV 78,4% 21,6% Komorbid Dengan Komorbid 87,5% 12,5% 0,382 1,041 0,967 1,121 Tanpa Komorbid 84,1% 15,9%
*p<0,025

## KESIMPULAN
Pasien  kanker  LNH  yang  menerima kemoterapi  CHOP  mempunyai  probabilitas 0,943  kali  mengalami  kejadian  anemia dibandingkan  dengan  pasien  yang  menerima kemoterapi RCHOP.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  menyampaikan  terima  kasih kepada  Program  Studi  Pascasarjana  Magister Farmasi  Klinik  Universitas  Gadjah  Mada Yogyakarta  dan  pihak  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang  yang  telah  menolong  sehingga penelitian terlaksana dengan baik. Penulis tidak memiliki konflik interest terhadap instansi yang terlibat dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Aberg, J. A., Lacy, C. F., Amstrong, L., Goldman, M.
P., Lance, L. L., Alvarez, W., Bachmann, K. A., Baughman, V. L., Beizer, J. L., Bonfiglio, M.  F.,  &  Bragalone,  D.  L.  (2009). Drug Information  Handbook (17th  ed.).  Lexi- Comp for The American Pharmacists. Asmara, I Gede Yasa. (2018). Penanda Biologis Limfoma  Maligna. Jurnal  Kedokteran Universitas Mataram , 7 (4) , 40 – 48. Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre,  L.  A.,  &  Jemal,  A.  (2018).  Global Cancer  Statistics  2018:  GLOBOCAN
Estimates  of  Incidence  and  Mortality
Worldwide  for  36  Cancers  in  185 Countries. CA:  A  Cancer  Journal  for Clinicians , 68 (6), 394 – 424.
Cannavale,  K.,  Xu,  Hairong,  Xu,  Lanfang, Sattayapiwat, Olivia, Rodriguez, Roberto, Bohac,  Chet,  Page,  John,  &  Chao,  Chun. (2019). Epidemiology of Chemotherapy- Induced  Anemia  in  Patients  with  Non- Hodgkin  Lymphoma. The  Permanente Journal . Carella,  A.  M.,  de  Souza,  C.  A.,  Luminari,  S.,
Marcheselli, L., Chiappella, A., di Rocco, A.,
Cesaretti,  M.,  Rossi,  A.,  Rigacci,  L., Gaidano, G., Merli, F., Spina, M., Stelitano,
C.,  Hohaus,  S.,  Barbui,  A.,  Puccini,  B., Miranda,  E.  C.,  Guida,  A.,  &  Federico,  M. (2013).  Prognostic  role  of  gender  in diffuse  large  B-cell  lymphoma  treated with  rituximab  containing  regimens:  A Fondazione  Italiana  Linfomi/Grupo  de Estudos em Moléstias Onco-
Hematológicas retrospective study.
Leukemia & Lymphoma , 54 (1), 53 – 57. Dhyanti,  A.  L.  (2020).  Anemia  Among  B-Cell Non- Hodgkin’s Lymphoma Patients in Dr. Sardjito  Hospital:  Correlation  with International  Prognostic  Index  (IPI) Score Components. Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat Dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta .
Fadhlia,  F.,  Kurnia,  B.,  Setiani,  L.,  Karnita,  Y., Juniar,  J.,  &  Berliananda,  I.  (2020). Characteristics of Non-Hodgkin Lymphoma Patients in Otorhinolaryngology-HNS  Department Zainoel  Abidin  General  Hospital  Banda Aceh. Oto Rhino Laryngologica
Indonesiana , 50 (1), 46.
Gao, G., Liang, X., Jiang, J., Zhou, X., Huang, R., Chu,
Z., & Zhan, Q. (2010). A systematic review and meta-analysis of immunochemotherapy  with  rituximab for B-cell non- Hodgkin’s lymphoma. Acta Oncologica , 49 (1), 3 – 12.
Istiadi, H., Sadhana, U., Puspasari, D., Miranti, I. P., Karlowee, V., Listiana, D. E., & Prasetyo, A.  (2021).  Role  of  Cell-Origin  Profiling Using  Immunohistochemistry  to  Predict the Survival of Patients with Diffuse Large B-Cell  Lymphoma  in  Indonesia. Yonago Acta Medica , 64 (2), 200 – 206.
Kementerian  Kesehatan  RI.  (2015).  Data  dan Kondisi  Penyakit  Limfoma  di  Indonesia. Pusat  Data  Dan  Informasi  Kementerian Kesehatan RI , 1 – 6. Komite  Penanggulangan  Kanker  Nasional.
(2015). Panduan Penatalaksanaan Limfoma  Non  Hodgkin. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia .
Tabel V. Hasil Regresi Logistik Variabel Pengganggu terhadap Kejadian Anemia
Variabel Pengganggu df Nilai OR IK 95% Bawah Atas Jenis Kelamin 1 0,000 3,429 2,049 5,739 Stadium 1 0,005 2,616 1,336 5,125
http://kanker.kemkes.go.id/guidelines/ PPKLimfoma.pdf.
Kusulistyo,  F.,  Suprihati,  S.,  Yusmawan,  W., Antono,  D.,  Budiarti,  R.,  Farokah,  F.,  & Widodo, P. (2021). Pengaruh Suplementasi  Koenzim  Q10  terhadap Kadar  Laktat  Dehidrogenasi  Penderita Limfoma  Non  Hodgkin  yang  Menjalani
Kemoterapi  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang. Medica  Hospitalia :  Journal  of Clinical Medicine , 8 (2), 207 – 212. National  Comprehensive  Cancer  Network.
(2021). NCCN Clinical Practice Guidelines B-Cell Lymphomas. NCCN . National  Comprehensive  Cancer  Network (NCCN).  (2018).  NCCN  Clinical  Practice Guideline  in  Oncology  Cancer  and Chemotheraphy Induced Anemia. NCCN . Painschab, M. S., Kohler, R., Kimani, S., Mhango, W.,  Kaimila,  B.,  Zuze,  T.,  Mithi,  V., Kasonkanji, E., Mumba, N., Nyasosela, R., Wheeler,  S.,  &  Gopal,  S.  (2021). Comparison  of  Best  Supportive  Care, CHOP,  or  R-CHOP  for  Treatment  of Diffuse  Large  B-cell  Lymphoma  in Malawi:  A  Cost-Effectiveness  Analysis. The  Lancet  Global  Health , 9 (9),  e1305 – e1313.
Parastuti, N. P. Y. R., & Rena, N. M. R. A. (2019). Gambaran Klinis Efek Samping Kemoterapi  pada  Pasien  Limfoma Maligna  yang  Dirawat  di  RSUP  Sanglah
Denpasar  Periode  Januari  2015-Agustus 2016. Jurnal Medika Udayana , 9 (1) , 27 – 32.
Suryadiarsa,  I.  P.  D.  P.,  Rena,  N.  M.  R.  A.,  & Dharmayuda,  T.  G.  (2019).  Tingkat Harapan  Hidup  Pasien  Limfoma  Non- Hodgkin Berdasarkan Skor IPI yang
Mendapatkan  Kemoterapi  Lini  Pertama di  RSUP  Sanglah  Denpasar  Tahun  2014. E-Journal Medika , 8 (5), 1 – 6. Tisi, M. C., Bozzoli, V., Giachelia, M., Massini, G., Ricerca,  B.  M.,  Maiolo,  E.,  D’Alo’,  F., Larocca,  L.  M.,  Piciocchi,  A.,  Tjalsma,  H.,
Swinkels, D. W., Voso, M. T., Leone, G., &
Hohaus, S. (2014). Anemia in diffuse large B-cell  non-Hodgkin  lymphoma:  The  role of interleukin-6, hepcidin and erythropoietin. Leukemia  &  Lymphoma , 55 (2), 270 – 275. Wieringa,  A.,  Boslooper,  K.,  Hoogendoorn,  M., Joosten,  P.,  Beerden,  T.,  Storm,  H., Kibbelaar, R. E., Veldhuis, G. J., van Kamp,
H.,  van  Rees,  B.,  Kluin-Nelemans,  H.  C.,
Veeger,  N.  J.  G.  M.,  &  van  Roon,  E.  N. (2014).  Comorbidity  is  an  Independent Prognostic  Factor  in  Patients  with Advanced-Stage  Diffuse  Large  B-cell Lymphoma  Treated  with  R-CHOP:  A Population-Based  cohort  study. British Journal of Haematology , 165 (4), 489 – 496.
Winarto,  D.,  Rena,  N.  M.  R.  A.,  Adnyana,  W.  L.,
Dharmayuda, T. G., Suega, K., & Bakta, I. M. (2018). Kadar Hemoglobin Awal sebagai Faktor  Prognostik  Penderita  Limfoma Non-Hodgkin  (LNH)  yang  Menjalani
Kemoterapi. Jurnal  Penyakit  Dalam Udayana , 2 (2), 38 – 43.
Yamamoto,  M.  (2020).  Impact  of  Comorbidity and Relative Dose Intensity on Outcomes in  Diffuse  Large  B-cell  Lymphoma Patients treated with R-CHOP. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology , 8. Yasmeen,  T.,  Ali,  J.,  Khan,  K.,  &  Siddiqui,  N. (2018). Frequency and causes of anemia in  Lymphoma  patients. Pakistan  Journal of Medical Sciences , 35 (1).